(57)【要約】【課題】優れたＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有し、アレルギー性疾患に有効な化合物及びその医薬組成物を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）【化１】2005247833.tif 000034〔式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基等であり；Ｒ３は、置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基等であり；Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基等であり；Ｒ６は水素原子等であり；Ｗは−ＳＯ２−等であり；Ｘはイオウ原子等である。〕で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005247833.tif 000030
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基であり；
Ｒ３は置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基であり；
あるいは、Ｒ１および−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｎ−ＯＲ６が隣接する炭素原子に結合する場合、Ｒ１およびＲ３は結合する炭素原子と一緒になって、５−８員環を形成する。当該５−８員環は置換基として、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよい；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にヘテロ原子を環上に１−２個含んでもよい５−８員環を形成し、さらに当該５−８員環はＣ６−１０アリール基または５−１０員ヘテロアリール基と縮合する。当該５−８員環は、置換基として置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよい。
Ｒ６は水素原子、−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ（式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基である。）または−ＣＯＲ７ｃ（式中、Ｒ７ｃは置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｗは−ＳＯ２−または−ＣＯ−であり；
Ｘはイオウ原子または酸素原子である。
但し、Ｒ１が３位で置換され、−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｎ−ＯＲ６が４位で置換され、−Ｗ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５が５位で置換されている場合またはＲ１が４位で置換され、−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｎ−ＯＲ６が３位で置換され、−Ｗ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５が２位で置換されている場合は、Ｒ１およびＲ３は結合する炭素原子と一緒になって、５−８員環を形成しない。
置換基群α：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群β：ハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群γ：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキチオ基、３−８員へテロシクリル基、３−８員ヘテロシクリルオキシ基、３−８員へテロシクリルチオ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基］で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２】
一般式（Ｉ−ａ）
【化２】
2005247833.tif 000031
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基であり；
Ｒ３は、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基であり；
あるいは、Ｒ１および−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｎ−ＯＲ６が隣接する炭素原子に結合する場合、Ｒ１およびＲ３は結合する炭素原子と一緒になって、５−８員環を形成する。当該５−８員環は置換基として、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよい；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にヘテロ原子を環上に１−２個含んでもよい５−８員環を形成し、さらに当該５−８員環はＣ６−１０アリール基または５−１０員ヘテロアリール基と縮合する。当該５−８員環は、置換基として置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよい。
Ｒ６は水素原子、−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ（式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基である。）または−ＣＯＲ７ｃ（式中、Ｒ７ｃは置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｗは−ＳＯ２−または−ＣＯ−である。
置換基群α：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群β：ハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群γ：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキチオ基、３−８員へテロシクリル基、３−８員ヘテロシクリルオキシ基、３−８員へテロシクリルチオ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基］で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３】
一般式（Ｉ−ａ´）
【化３】
2005247833.tif 000032
［式中、Ｒ２は水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にヘテロ原子を環上に１−２個含んでもよい５−８員環を形成し、さらに当該５−８員環はＣ６−１０アリール基または５−１０員ヘテロアリール基と縮合する。当該５−８員環は置換基として置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよい。
Ｒ６は水素原子、−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ（式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基である。）または−ＣＯＲ７ｃ（式中、Ｒ７ｃは置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基であり；
Ｗは−ＳＯ２−または−ＣＯ−である。
置換基群α：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群β：ハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群γ：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキチオ基、３−８員へテロシクリル基、３−８員ヘテロシクリルオキシ基、３−８員へテロシクリルチオ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基］で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、置換基群βから選択される置換基を１−２個有していてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基または置換基群γから選択される置換基を１−３個有していてもよい３−８員ヘテロシクリル基である請求項１−２いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項５】
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基またはＣ１−６アルキル基である請求項１、２または４記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項６】
Ｒ１が、水素原子またはハロゲン原子、水酸基、アミノ基またはＣ１−６アルキル基である請求項１、２または４記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項７】
Ｒ１が、水素原子である請求項１、２または４いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項８】
Ｒ２が、水素原子、置換基群βから選択される置換基を１−２個有していてもよいアミノ基、置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基群γから選択される置換基を１−３個有していてもよい３−８員ヘテロシクリル基である請求項１−７いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項９】
Ｒ２が、水素原子、置換基群βから選択される置換基を１−２個有していてもよいアミノ基またはＣ１−６アルコキシ基である請求項１−７いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素原子、アミノ基またはメトキシ基である請求項１−７いずれか記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１１】
Ｒ３が、置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１−２および４−１０いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１２】
Ｒ３が、水酸基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいアミノ基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基（以下「置換基群α１」という）から選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１−２および４−１０いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１３】
Ｒ３が、置換基群α１から選択される置換基を１−３個有していてもよいメチル基である請求項１−２および４−１０いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１４】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基１−３個を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基群γから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基である請求項１−１３いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１５】
Ｒ４が、置換基群αから選択される置換基を１−２個有していてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１−１４いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１６】
Ｒ４が、式−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ４ａ）Ｒ４ｂ
［式中、Ｒ４ａは、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員へテロアリール基であり、Ｒ４ｂは水素原子または置換基群αから選択される置換基であり、ｍは０，１，２，３，４または５である。］で表される請求項１−１４いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１７】
Ｒ４ａが、置換基群γから選択される置換基を１−３個有していてもよいフェニル基、置換基群γから選択される置換基を１−３個有していてもよいピリジル基または置換基群γから選択される置換基を１−３個有していてもよいチエニル基である請求項１６記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１８】
Ｒ４ａが、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルチオ基からなる群（以下、「置換基群γ１」という）から選択される置換基を１−３個有していてもよいフェニル基、置換基群γ１から選択される置換基を１−３個有していてもよいピリジル基または置換基群γ１から選択される置換基を１−３個有していてもよいチエニル基である請求項１６記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項１９】
Ｒ４ａが、置換基群γ１から選択される置換基を１−３個有していてもよいフェニル基である請求項１６記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２０】
Ｒ４ａが、ハロゲン原子、ニトロ基またはＣ１−６アルコキシ基を１−３個有していてもよいフェニル基である請求項１６記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２１】
Ｒ４ａが、フッ素原子、ニトロ基またはメトキシ基を１−３個有していてもよいフェニル基である請求項１６記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２２】
Ｒ４ａが、４−フルオロフェニル基である請求項１６記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２３】
Ｒ４ｂが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基群βから選択される置換基を１−２個有していてもよいアミノ基、カルボキシル基、置換基群βから選択される置換基を１−２個有していてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ２−７アルキルカルボニルオキシ基である請求項１６−２２いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２４】
Ｒ４ｂが、水素原子、フッ素原子、水酸基、メチルカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メトキシ基またはエチルカルボニルオキシ基である請求項１６−２２いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２５】
Ｒ４ｂが、水素原子または水酸基である請求項１６−２２いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２６】
ｍが０、１または２である請求項１６−２５いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２７】
ｍが１である請求項１６−２５いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２８】
Ｒ５が、水素原子、置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基群γから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基である請求項１−２７いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項２９】
Ｒ５が、水素原子、シアノメチル基、カルバモイルメチル基、イソプロピル基、プロピン−１−イル基、シクロプロピル基である請求項１−２８いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３０】
Ｒ５が、水素原子またはメチル基である請求項１−２８いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３１】
Ｒ６が、水素原子、−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ（式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アルコキシ基から選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ６−１０アリール基である。）または−ＣＯＲ７ｃ（式中、Ｒ７ｃはＣ１−６アルキル基である）である請求項１−３０いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３２】
Ｒ６が、水素原子、ピバロイル基、カルバモイル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｔ−ブチルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、ベンジルアミノカルボニル基、フルオロフェニルアミノカルボニル基、エチルフェニルアミノカルボニル基、メトキシフェニルアミノカルボニル基、エトキシフェニルアミノカルボニル基、シアノフェニルアミノカルボニル基、トリルアミノカルボニル基またはメチレンジオキシフェニルアミノカルボニル基である請求項１−３０いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３３】
Ｒ６が、水素原子、ピバロイル基、カルバモイル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、エチルフェニルアミノカルボニル基またはメトキシフェニルアミノカルボニル基である請求項１−３０いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３４】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、置換基群βから選択される置換基を１−２個有していてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である請求項３、８−１０または１４−３３いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３５】
Ｒａが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である請求項３、８−１０または１４−３３いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３６】
Ｒａが、水素原子、水酸基、シアノ基またはメチル基である請求項３、８−１０または１４−３３いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３７】
Ｒａが、水素原子である請求項３、８−１０または１４−３３いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３８】
Ｒｂが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である請求項３、８−１０または１４−３７いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項３９】
Ｒｂが、水素原子、水酸基、シアノ基またはメチル基である請求項３、８−１０または１４−３３いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４０】
Ｒｂが、水素原子である請求項３、８−１０または１４−３７いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４１】
Ｒｃが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である請求項３、８−１０または１４−４０いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４２】
Ｒｃが、水素原子、水酸基、シアノ基またはメチル基である請求項３、８−１０または１４−４０いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４３】
Ｒｃが水素原子である請求項３、８−１０または１４−４０いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４４】
Ｗが−ＳＯ２−である請求項１−４３いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４５】
Ｘが硫黄原子である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４６】
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド、（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド、（７Ｚ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−７−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド、（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−メチル−アミド、（７Ｚ）−７−（｛［（エチルアミノ）カルボニル］オキソ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン、（７Ｚ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−７−（｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］オキシ｝イミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン、（７Ｚ）−７−（｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］オキシ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン、（７Ｚ）−７−｛［（アミノカルボニル）オキシ］イミノ｝−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェンまたは（７Ｚ）−７−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］イミノ｝−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミドから選択される一の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
【請求項４７】
一般式（Ｉ´）
【化４】
2005247833.tif 000033
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基であり；
Ｒ３は置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基であり；
あるいは、Ｒ１および−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｎ−ＯＲ６が隣接する炭素原子に結合する場合、Ｒ１およびＲ３は結合する炭素原子と一緒になって、５−８員環を形成する。当該５−８員環は置換基として、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよい；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にヘテロ原子を環上に１−２個含んでもよい５−８員環を形成し、さらに当該５−８員環はＣ６−１０アリール基または５−１０員ヘテロアリール基と縮合する。当該５−８員環は、置換基として置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよい。
Ｒ６は水素原子、−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ（式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基である。）または−ＣＯＲ７ｃ（式中、Ｒ７ｃは置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｗは−ＳＯ２−または−ＣＯ−であり；
Ｘはイオウ原子または酸素原子である。
置換基群α：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群β：ハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群γ：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキチオ基、３−８員へテロシクリル基、３−８員ヘテロシクリルオキシ基、３−８員へテロシクリルチオ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基］
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬組成物。
【請求項４８】
請求項４７記載の一般式（Ｉ´）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるＳＴＡＴ６活性化阻害剤。
【請求項４９】
請求項４７記載の一般式（Ｉ´）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるＩＬ−４および／またはＩＬ−１３のシグナル伝達阻害剤。
【請求項５０】
請求項１−４７いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるアレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染症、肥満、過食症、悪性腫瘍または後天性免疫不全症候群の予防または治療剤。
【請求項５１】
請求項１−４７いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるアレルギー性疾患の予防または治療剤。
【請求項５２】
アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、過敏性肺炎または肺アスペルギルスである請求項５１記載のアレルギー性疾患の予防または治療剤。
【請求項５３】
請求項１−５１いずれか１項記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの水和物の薬理学上有効量を投与して、ＳＴＡＴ６活性化阻害作用及び／またはＩＬ−４及び／またはＩＬ−１３のシグナル伝達阻害作用が有効な疾患を予防または治療する方法。
【請求項５４】
ＳＴＡＴ６活性化阻害作用及び／またはＩＬ−４及び／またはＩＬ−１３のシグナル伝達阻害作用が有効な疾患に対する予防または治療剤を製造するための請求項１−５１いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有する新規なオキシム基を有する複素環化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
免疫グロブリンの一つであるＩｇＥは気管支喘息、アトピー性皮膚炎あるいは花粉症等といったアレルギー性疾患の発症に何らか関与していると言われている。
抗原特異的ＩｇＥは、アレルゲンの感作によりＢ細胞で産生された後、マスト細胞上のＩｇＥレセプターと結合する。人体が再度アレルゲンに曝されると、アレルゲンとＩｇＥとの結合が引き金となり、マスト細胞が脱顆粒し、ヒスタミン等の炎症メディエーターを放出することで、アレルギー性の炎症を呈することが知られている。（非特許文献１参照）
【０００３】
ここで、ＩｇＥを産生するＢ細胞の活性化、マスト細胞の増殖、ヒスタミンの分泌促進といった一連のアレルギー反応において、ヘルパーＩＩ型Ｔ細胞（Ｔｈ２細胞）から産生されるサイトカインであるＩＬ−４やＩＬ−１３は中心的役割を担っていると言われている。（非特許文献１参照）
【０００４】
ＩＬ−４やＩＬ−１３といったサイトカインのシグナルを伝達する重要な転写因子としてＳＴＡＴ６タンパク質が知られているが、ＳＴＡＴ６を介するシグナル伝達経路が遮断されると、ＩＬ−４やＩＬ−１３の作用は無効になることやＳＴＡＴ６ノックアウトマウスでは、アレルゲンの感作による気道炎症と気道過敏症の増加は全く認められないことが報告されている。（非特許文献２−４参照）
【０００５】
従って、ＳＴＡＴ６の活性化阻害作用を有する化合物は、アレルギー性疾患の予防または治療に有効であると考えられる他、免疫系のバランスや調節にも作用すると考えられることから、自己免疫疾患、種々の感染症、肥満、過食症、悪性腫瘍または後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）等の予防や治療においても有効であると考えられる。
【０００６】
現在、ＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有する化合物に関しては、例えば特許文献１−４等の記載がある。しかしながら、特許文献１−４記載の化合物は、本願発明にかかる化合物であるオキシム基を有する５員環化合物とは全く化学構造が異なるものである。
【０００７】
一方、オキシム基を有する５員環化合物であって、本願発明にかかる化合物と構造が類似する化合物が、特許文献５―８、非特許文献５―６等に記載されている
しかし、かかる文献には、本願に包含される化合物は記載されておらず、またこれらの文献にはいずれもＳＴＡＴ６活性化阻害作用について何ら記載もなく、かかる文献の用途は、本願の用途と全く相違する。
【０００８】
【特許文献１】特開平１０−１７５９６４
【特許文献２】特開平１０−１７５９６５
【特許文献３】特開平１１−１０６３４０
【特許文献４】特開平１１−１１６４８１
【特許文献５】ＷＯ０３／１１８５１
【特許文献６】ＷＯ００／５０３９０
【特許文献７】ＵＳ４１０８８６７
【特許文献８】特開２００３−２３８５６５
【非特許文献１】メディカル用語ライブラリー  アレルギー  、羊土社、（１９９６）
【非特許文献２】Izuhara K., J. Biol. Chem. 271, 619 (1996)
【非特許文献３】Arimoto,T et al., J. Exp. Med. , 187, 16537, 1998;
【非特許文献４】Kuperman D et al,  J. Exp. Med. , 187, 939, 1998
【非特許文献５】Bulletin de la Societe Chimique de France,479-484,1963
【非特許文献６】Khimiya Geterosiklicheskikh Soedinenii,9,1178-1180,1986
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従来よりアレルギー性疾患治療薬としてステロイド剤などが知られているが、副作用の問題がある他、ステロイド剤に対して抵抗性を有する患者に対しては効果が小さいといった問題がある。また、前記ＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有する化合物の提供が切望されているが、優れたＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有し、且つ、医薬として、十分な薬理活性、安全性、体内動態を有し臨床で有効に作用する化合物は未だ見出されていない。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
以上の現状を鑑みて、本発明者らは、ＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有する化合物は、ＩＬ−４とＩＬ−１３のシグナルを遮断することによりＩｇＥ抗体産生抑制、抗炎症作用、等の多彩な作用を示すと期待することができ、また、ＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有する化合物によって、アトピー型から感染型まで幅広い疾患の予防または治療が可能になるだけでなく、該化合物を併用することにより副作用のおそれのあるステロイドの減量を可能にし、ステロイド抵抗性患者に対する新たな治療法も提供することができると考え、より優れたＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有する化合物及びその医薬組成物の提供を目的として鋭意検討を行った結果、新規な構造を有する「オキシム基を有する５員環化合物」が優れたＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有し、ひいてはアレルギー性疾患の予防または治療に有効であることを見出し、本発明を完成した。
【００１１】
すなわち、本発明は、
１）一般式（Ｉ）
【００１２】
【化１】
2005247833.tif 000002
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基であり；
Ｒ３は置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基であり；
あるいは、Ｒ１および−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｎ−ＯＲ６が隣接する炭素原子に結合する場合、Ｒ１およびＲ３は結合する炭素原子と一緒になって、５−８員環を形成する。当該５−８員環は置換基として、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよい；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にヘテロ原子を環上に１−２個含んでもよい５−８員環を形成し、さらに当該５−８員環はＣ６−１０アリール基または５−１０員ヘテロアリール基と縮合する。当該５−８員環は、置換基として置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよい。
Ｒ６は水素原子、−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ（式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基である。）または−ＣＯＲ７ｃ（式中、Ｒ７ｃは置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｗは−ＳＯ２−または−ＣＯ−であり；
Ｘはイオウ原子または酸素原子である。
但し、Ｒ１が３位で置換され、−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｎ−ＯＲ６が４位で置換され、−Ｗ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５が５位で置換されている場合またはＲ１が４位で置換され、−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｎ−ＯＲ６が３位で置換され、−Ｗ−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５が２位で置換されている場合は、Ｒ１およびＲ３は結合する炭素原子と一緒になって、５−８員環を形成しない。
置換基群α：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群β：ハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群γ：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキチオ基、３−８員へテロシクリル基、３−８員ヘテロシクリルオキシ基、３−８員へテロシクリルチオ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基］で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
２）一般式（Ｉ−ａ）
【００１３】
【化２】
2005247833.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基であり；
Ｒ３は、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基であり；
あるいは、Ｒ１および−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｎ−ＯＲ６が隣接する炭素原子に結合する場合、Ｒ１およびＲ３は結合する炭素原子と一緒になって、５−８員環を形成する。当該５−８員環は置換基として、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよい；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にヘテロ原子を環上に１−２個含んでもよい５−８員環を形成し、さらに当該５−８員環はＣ６−１０アリール基または５−１０員ヘテロアリール基と縮合する。当該５−８員環は、置換基として置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよい。
Ｒ６は水素原子、−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ（式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基である。）または−ＣＯＲ７ｃ（式中、Ｒ７ｃは置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｗは−ＳＯ２−または−ＣＯ−である。
置換基群α：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群β：ハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群γ：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキチオ基、３−８員へテロシクリル基、３−８員ヘテロシクリルオキシ基、３−８員へテロシクリルチオ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基］で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
３）一般式（Ｉ−ａ´）
【００１４】
【化３】
2005247833.tif 000004
［式中、Ｒ２は水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基であり；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にヘテロ原子を環上に１−２個含んでもよい５−８員環を形成し、さらに当該５−８員環はＣ６−１０アリール基または５−１０員ヘテロアリール基と縮合する。当該５−８員環は置換基として置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよい。
Ｒ６は水素原子、−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ（式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基である。）または−ＣＯＲ７ｃ（式中、Ｒ７Ｃは置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基であり；
Ｗは−ＳＯ２−または−ＣＯ−である。
置換基群α：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群β：ハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群γ：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキチオ基、３−８員へテロシクリル基、３−８員ヘテロシクリルオキシ基、３−８員へテロシクリルチオ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基］で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
４）Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、置換基群βから選択される置換基を１−２個有していてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基または置換基群γから選択される置換基を１−３個有していてもよい３−８員ヘテロシクリル基である１）−２）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
５）Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基またはＣ１−６アルキル基である１）、２）または４）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
６）Ｒ１が、水素原子またはハロゲン原子、水酸基、アミノ基またはＣ１−６アルキル基である１）、２）または４）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
７）Ｒ１が、水素原子である請求項１）、２）または４）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
８）Ｒ２が、水素原子、置換基群βから選択される置換基を１−２個有していてもよいアミノ基、置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、置換基群γから選択される置換基を１−３個有していてもよい３−８員ヘテロシクリル基である１）−７）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
９）Ｒ２が、水素原子、置換基群βから選択される置換基を１−２個有していてもよいアミノ基またはＣ１−６アルコキシ基である１）−７）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
１０）Ｒ２が、水素原子、アミノ基またはメトキシ基である１）−７）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
１１）Ｒ３が、置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ１−６アルキル基である１）−２）および４）−１０）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
１２）Ｒ３が、水酸基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいアミノ基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基（以下「置換基群α１」という）から選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ１−６アルキル基である１）−２）および４）−１０）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
１３）Ｒ３が、置換基群α１から選択される置換基を１−３個有していてもよいメチル基である１）−２）および４）−１０）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
１４）Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基１−３個を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基群γから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基である１）−１３）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
１５）Ｒ４が、置換基群αから選択される置換基を１−２個有していてもよいＣ１−６アルキル基である請求項１）−１４）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
１６）Ｒ４が、式−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ４ａ）Ｒ４ｂ
［式中、Ｒ４ａは、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員へテロアリール基であり、Ｒ４ｂは水素原子または置換基群αから選択される置換基であり、ｍは０，１，２，３，４または５である。］で表される１）−１４）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
１７）Ｒ４ａが、置換基群γから選択される置換基を１−３個有していてもよいフェニル基、置換基群γから選択される置換基を１−３個有していてもよいピリジル基または置換基群γから選択される置換基を１−３個有していてもよいチエニル基である１６）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
１８）Ｒ４ａが、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルチオ基からなる群（以下、「置換基群γ１」という）から選択される置換基を１−３個有していてもよいフェニル基、置換基群γ１から選択される置換基を１−３個有していてもよいピリジル基または置換基群γ１から選択される置換基を１−３個有していてもよいチエニル基である１６）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
１９）Ｒ４ａが、置換基群γ１から選択される置換基を１−３個有していてもよいフェニル基である１６）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
２０）Ｒ４ａが、ハロゲン原子、ニトロ基またはＣ１−６アルコキシ基を１−３個有していてもよいフェニル基である１６）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
２１）Ｒ４ａが、フッ素原子、ニトロ基またはメトキシ基を１−３個有していてもよいフェニル基である１６）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
２２）Ｒ４ａが、４−フルオロフェニル基である１６）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
２３）Ｒ４ｂが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基群βから選択される置換基を１−２個有していてもよいアミノ基、カルボキシル基、置換基群βから選択される置換基を１−２個有していてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ２−７アルキルカルボニルオキシ基である１６）−２２）いずれか１項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
２４）Ｒ４ｂが、水素原子、フッ素原子、水酸基、メチルカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メトキシ基またはエチルカルボニルオキシ基である１６）−２２）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
２５）Ｒ４ｂが、水素原子または水酸基である１６）−２２）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
２６）ｍが０、１または２である１６）−２５）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
２７）ｍが１である１６）−２５）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
２８）Ｒ５が、水素原子、置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基群γから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基である１）−２７）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
２９）Ｒ５が、水素原子、シアノメチル基、カルバモイルメチル基、イソプロピル基、プロピン−１−イル基、シクロプロピル基である１）−２８）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
３０）Ｒ５が、水素原子またはメチル基である１）−２８）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
３１）Ｒ６が、水素原子、−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ（式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アルコキシ基から選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ６−１０アリール基である。）または−ＣＯＲ７ｃ（式中、Ｒ７ｃは水素原子またはＣ１−６アルキル基である）である１）−３０）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
３２）Ｒ６が、水素原子、ピバロイル基、カルバモイル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｔ−ブチルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、ベンジルアミノカルボニル基、フルオロフェニルアミノカルボニル基、エチルフェニルアミノカルボニル基、メトキシフェニルアミノカルボニル基、エトキシフェニルアミノカルボニル基、シアノフェニルアミノカルボニル基、トリルアミノカルボニル基またはメチレンジオキシフェニルアミノカルボニル基である１）−３０）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
３３）Ｒ６が、水素原子、ピバロイル基、カルバモイル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、エチルフェニルアミノカルボニル基またはメトキシフェニルアミノカルボニル基である１）−３０）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
３４）Ｒａ、ＲｂおよびＲｃがそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、置換基群βから選択される置換基を１−２個有していてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である３）、８）−１０）または１４）−３３）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
３５）Ｒａが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である３）、８）−１０）または１４）−３３）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
３６）Ｒａが、水素原子、水酸基、シアノ基またはメチル基である３）、８）−１０）または１４）−３３）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
３７）Ｒａが、水素原子である３）、８）−１０）または１４）−３３）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
３８）Ｒｂが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である３）、８）−１０）または１４）−３７）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
３９）Ｒｂが、水素原子、水酸基、シアノ基またはメチル基である３）、８）−１０）または１４）−３３）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
４０）Ｒｂが、水素原子である３）、８）−１０）または１４）−３７）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
４１）Ｒｃが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である３）、８）−１０）または１４）−４０）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
４２）Ｒｃが、水素原子、水酸基、シアノ基またはメチル基である３）、８）−１０）または１４）−４０）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
４３）Ｒｃが水素原子である３）、８）−１０）または１４）−４０）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
４４）Ｗが−ＳＯ２−である１）−４３）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
４５）Ｘが硫黄原子である１）記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
４６）（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド、（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド、（７Ｚ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−７−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド、（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−メチル−アミド、（７Ｚ）−７−（｛［（エチルアミノ）カルボニル］オキソ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン、（７Ｚ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−７−（｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］オキシ｝イミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン、（７Ｚ）−７−（｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］オキシ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン、（７Ｚ）−７−｛［（アミノカルボニル）オキシ］イミノ｝−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェンまたは（７Ｚ）−７−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］イミノ｝−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミドから選択される一の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物；
４７）一般式（Ｉ´）
【００１５】
【化４】
2005247833.tif 000005
［式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基であり；
Ｒ３は置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基であり；
あるいは、Ｒ１および−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｎ−ＯＲ６が隣接する炭素原子に結合する場合、Ｒ１およびＲ３は結合する炭素原子と一緒になって、５−８員環を形成する。当該５−８員環は置換基として、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよい；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にヘテロ原子を環上に１−２個含んでもよい５−８員環を形成し、さらに当該５−８員環はＣ６−１０アリール基または５−１０員ヘテロアリール基と縮合する。当該５−８員環は、置換基として置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよい。
Ｒ６は水素原子、−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ（式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基である。）または−ＣＯＲ７ｃ（式中、Ｒ７ｃは置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。）であり；
Ｗは−ＳＯ２−または−ＣＯ−であり；
Ｘはイオウ原子または酸素原子である。
置換基群α：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群β：ハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群γ：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキチオ基、３−８員へテロシクリル基、３−８員ヘテロシクリルオキシ基、３−８員へテロシクリルチオ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基］
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなる医薬組成物；
４８）４７）記載の一般式（Ｉ´）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるＳＴＡＴ６活性化阻害剤；
４９）４７）記載の一般式（Ｉ´）で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるＩＬ−４および／またはＩＬ−１３のシグナル伝達阻害剤；
５０）１）−４７）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるアレルギー性疾患、自己免疫疾患、感染症、肥満、過食症、悪性腫瘍または後天性免疫不全症候群の予防または治療剤；
５１）１）−４７）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を含有してなるアレルギー性疾患の予防または治療剤；
５２）アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、過敏性肺炎または肺アスペルギルスである５１）記載のアレルギー性疾患の予防または治療剤。
５３）１）−５１）いずれか１記載の化合物もしくはその塩、またはそれらの水和物の薬理学上有効量を投与して、ＳＴＡＴ６活性化阻害作用及び／またはＩＬ−４及び／またはＩＬ−１３のシグナル伝達阻害作用が有効な疾患を予防または治療する方法；
５４）ＳＴＡＴ６活性化阻害作用及び／またはＩＬ−４及び／またはＩＬ−１３のシグナル伝達阻害作用が有効な疾患に対する予防または治療剤を製造するための１）−５１）いずれか１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使用；
に関する。
本願明細書において使用する用語の定義は以下のとおりである。
【００１６】
本願明細書中の「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
【００１７】
本願明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１ないし６個の直鎖状または分枝上のアルキル基を意味する。具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉｓｏ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、２，２−ジメチルプロピル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、１−エチル−２−メチルプロピル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１−エチルブチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、２−エチルブチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基等があげられる。
【００１８】
本願明細書中の「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２ないし６個の直鎖状または分枝上のアルケニル基を意味する。具体的には例えばビニル基、アリル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、３−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、３−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサンジエニル基、１，６−ヘキサンジエニル基等があげられる。
【００１９】
本願明細書中の「Ｃ２−６アルキニル基」とは、炭素数が２ないし６個の直鎖状または分枝状のアルキニル基を意味する。具体的には例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−メチル−１−プロピニル基、１−エチニル−２プロピニル基、２−メチル−３−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサンジインイル基、１，６−ヘキサンジインイル基等があげられる。
【００２０】
本願明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したオキシ基であることを意味する。具体的には例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｉｓｏ−ペンチルオキシ基、ｓｅｃ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｉｓｏ−ヘキシルオキシ基、１，１−ジメチルプロポキシ基、１，２−ジメチルプロポキシ基、２，２−ジメチルプロポキシ基、２−メチルブトキシ基、１−エチル−２−メチルプロポキシ基、１，１，２−トリメチルプロポキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基等があげられる。
【００２１】
本願明細書中の「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルコキシ基」が結合したカルボニル基であることを意味する。
【００２２】
本願明細書中の「Ｃ２−７アルキルカルボニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したカルボニル基であることを意味する。具体的には例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等があげられる。
【００２３】
本願明細書中の「Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキルカルボニル基」が結合したオキシ基であることを意味する。具体的には例えばアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、バレリルオキシ基、イソバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等があげられる。
【００２４】
本願明細書中の「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したチオ基を意味する。具体的には例えばメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉｓｏ−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉｓｏ−ブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、１，１−ジメチルプロピルチオ基、１，２−ジメチルプロピルチオ基、２，２−ジメチルプロピルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、１−エチル−２−メチルプロピルチオ基、１，１，２−トリメチルプロピルチオ基、１−エチルブチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、２−メチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、３−メチルペンチルチオ基等が挙げられる。
【００２５】
本願明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したスルホニル基を意味する。具体的には例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、ｉｓｏ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｉｓｏ−ブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、１，１−ジメチルプロピルスルホニル基、１，２−ジメチルプロピルスルホニル基、２，２−ジメチルプロピルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、１−エチル−２−メチルプロピルスルホニル基、１，１，２−トリメチルプロピルスルホニル基、１−エチルブチルスルホニル基、１−メチルブチルスルホニル基、２−メチルブチルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、１，２−ジメチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，３−ジメチルブチルスルホニル基、２−エチルブチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基等が挙げられる。
【００２６】
本願明細書中の「Ｃ１−６アルキルスルフィニル基」とは、前記定義の「Ｃ１−６アルキル基」が結合したスルフィニル基を意味する。具体的には例えばメチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、ｎ−プロピルスルフィニル基、ｉｓｏ−プロピルスルフィニル基、ｎ−ブチルスルフィニル基、ｉｓｏ−ブチルスルフィニル基、ｓｅｃ−ブチルスルフィニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル基、ｎ−ペンチルスルフィニル基、１，１−ジメチルプロピルスルフィニル基、１，２−ジメチルプロピルスルフィニル基、２，２−ジメチルプロピルスルフィニル基、１−エチルプロピルスルフィニル基、ｎ−ヘキシルスルフィニル基、１−エチル−２−メチルプロピルスルフィニル基、１，１，２−トリメチルプロピルスルフィニル基、１−エチルブチルスルフィニル基、１−メチルブチルスルフィニル基、２−メチルブチルスルフィニル基、１，１−ジメチルブチルスルフィニル基、１，２−ジメチルブチルスルフィニル基、２，２−ジメチルブチルスルフィニル基、１，３−ジメチルブチルスルフィニル基、２，３−ジメチルブチルスルフィニル基、２−エチルブチルスルフィニル基、２−メチルペンチルスルフィニル基、３−メチルペンチルスルフィニル基等が挙げられる。
【００２７】
本願明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味する。具体的には例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロへプチル基、シクロオクチル基等があげられる。
【００２８】
本願明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基」とは、前記「Ｃ３−８シクロアルキル基」が結合したオキシ基を意味する。具体的には例えばシクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロへプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等があげられる。
【００２９】
本願明細書中の「Ｃ３−８シクロアルキルチオ基」とは、前記「Ｃ３−８シクロアルキル基」が結合したチオ基を意味する。具体的には例えばシクロプロピルチオ基、シクロブチルチオ基、シクロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基、シクロへプチルチオ基、シクロオクチルチオ基等があげられる。
【００３０】
本願明細書中の「３−８員ヘテロシクリル基」とは、
１）  環式基の環を構成する原子が３ないし８個であり、
２）  環式基の環を構成する原子中に窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子1種以上を１個以上含有し、
３）  環中にカルボニル基を１ないし３個含んでいてもよく、
４）  一価または二価であり、
５）  単環式の非芳香族性のヘテロ環式基である、
を意味する。具体的には例えば、ピロリジニル基、、ピペリジル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基、アジリジニル基、オキシラニル基またはオキサチオラニル基等が挙げられ、ピリドン環から誘導される基および非芳香族性の縮合環式基（例えば、フタルイミド環、スクシンイミド環等から誘導される基）をも含む。
【００３１】
本願明細書中の「３−８員ヘテロシクリルオキシ基」とは、前記「３−８員ヘテロシクリル基」が結合したオキシ基を意味する。具体的には例えば、ピロリジニルオキシ基、ピペリジルオキシ基、ピペリジノオキシ基、ピペラジニルオキシ基、モルホリニルオキシ基、モルホリノオキシ基、テトラヒドロフリルオキシ基、テトラヒドロピラニルオキシ基、アジリジニルオキシ基、オキシラニルオキシ基またはオキサチオラニルオキシ基等が挙げられる。
【００３２】
本願明細書中の「３−８員ヘテロシクリルチオ基」とは、前記「３−８員ヘテロシクリル基」が結合したチオ基を意味する。具体的には例えば、ピロリジニルチオ基、ピペリジルチオ基、ピペリジノチオ基、ピペラジニルチオ基、モルホリニルチオ基、モルホリノチオ基、テトラヒドロフリルチオ基、テトラヒドロピラニルチオ基、アジリジニルチオ基、オキシラニルチオ基またはオキサチオラニルチオ基等が挙げられる。
【００３３】
本願明細書中の「Ｃ６−１０アリール基」とは、６ないし１０個の炭素原子で構成されたアリール基を意味し、単環性環式基、または二環性環式基等の縮合環式基が含まれる。具体的には例えばフェニル基、インデニル基、ナフチル基またはアズレニル基等が挙げられる。なお、インダンやテトラヒドロナフタレンといった縮合環もアリール基に含まれる。
【００３４】
本願明細書中の「Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基」とは、前記「Ｃ６−１０アリール基」が結合した前記Ｃ１−６アルキル基を意味する。具体的には例えばベンジル基、フェニルエチル基またはナフチルメチル基等が挙げられる。
【００３５】
本願明細書中の「Ｃ６−１０アリールオキシ基」とは、前記「Ｃ６−１０アリール基」が結合したオキシ基を意味する。具体的には例えばフェノキシ基、インデニルオキシ基、ナフチルオキシ基またはアズレニルオキシ基等が挙げられる。
【００３６】
本願明細書中の「Ｃ６−１０アリールチオ基」とは、前記「Ｃ６−１０アリール基」が結合したチオ基を意味する。具体的には例えばフェニルチオ基、インデニルチオ基、ナフチルチオ基、またはアズレニルチオ基等が挙げられる。
【００３７】
本願明細書中の「Ｃ６−１０アリールカルボニル基」とは、前記「Ｃ６−１０アリール基」が結合したカルボニル基を意味する。具体的には例えばベンゾイル基、インデニルカルボニル基、ナフチルカルボニル基またはアズレニルカルボニル基等が挙げられる。
【００３８】
本願明細書中の「Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ基」とは、前記「Ｃ６−１０アリールカルボニル基」が結合したオキシ基を意味する。具体的には例えばベンゾイルオキシ基、インデニルカルボニルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基またはアズレニルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００３９】
本願明細書中の「Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル基」とは、前記「Ｃ６−１０アリールオキシ基」が結合したカルボニル基を意味する。具体的には例えばフェノキシカルボニル基、インデニルオキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基またはアズレニルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４０】
本願明細書中の「５−１０員へテロアリール基」とは、環を構成する原子が５ないし１０個であり、窒素原子、硫黄原子、および酸素原子からなる群から選ばれるヘテロ原子１種以上を１個以上含有する、単環式または二環式のヘテロアリール基を意味する。具体的には例えば、１）含窒素ヘテロアリール基としてはピロリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、インドリジニル基、プリニル基、インダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、キノリジニル基、フタラジル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、イミダゾトリアジニル基、ピラジノピリダジニル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基等；２）含硫黄ヘテロアリール基としてはチエニル基、ベンゾチエニル基等；３）含酸素ヘテロアリール基としてはフリル基、ピラニル基、ベンゾフリル基、イソベンゾフリル基等；４）２個以上の異種ヘテロ原子を含んでなるヘテロアリール基としてはチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基、フェノチアジニル基、イソキサゾリル基、フラザニル基、フェノキサジニル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピラゾロオキサゾリル基、イミダゾチアゾリル基、チエノフラニル基、フロピロリル基またはピリドオキサジニル基等が挙げられる。
【００４１】
本願明細書中の「５−１０員ヘテロアリールオキシ基」とは、前記「５−１０員ヘテロアリール基」が結合したオキシ基を意味する。具体的には例えば、ピロリルオキシ基、ピリジルオキシ基、ピリダジニルオキシ基、ピリミジニルオキシ基、ピラジニルオキシ基、トリアゾリルオキシ基、テトラゾリルオキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、ベンズイミダゾリルオキシ基、インドリルオキシ基、イソインドリルオキシ基、インドリジニルオキシ基、プリニルオキシ基、インダゾリルオキシ基、キノリルオキシ基、イソキノリルオキシ基、キノリジニルオキシ基、フタラジルオキシ基、ナフチリジニルオキシ基、キノキサリニルオキシ基、キナゾリニルオキシ基、シンノリニルオキシ基、プテリジニルオキシ基、イミダゾトリアジニルオキシ基、ピラジノピリダジニルオキシ基、アクリジニルオキシ基、フェナントリジニルオキシ基、チエニルオキシ基、ベンゾチエニルオキシ基、フリルオキシ基、ピラニルオキシ基、ベンゾフリルオキシ基、イソベンゾフリルオキシ基、チアゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、ベンゾチアゾリルオキシ基、ベンゾチアジアゾリルオキシ基、フェノチアジニルオキシ基、イソキサゾリルオキシ基、フラザニルオキシ基、フェノキサジニルオキシ基、オキサゾリルオキシ基、ベンゾオキサゾリルオキシ基、オキサジアゾリルオキシ基、ピラゾロオキサゾリルオキシ基、イミダゾチアゾリルオキシ基、チエノフラニルオキシ基、フロピロリルオキシ基またはピリドオキサジニルオキシ基等が挙げられる。
【００４２】
本願明細書中の「５−１０員ヘテロアリールチオ基」とは、前記「５−１０員ヘテロアリール基」が結合したチオ基を意味する。具体的には例えば、ピロリルチオ基、ピリジルチオ基、ピリダジニルチオ基、ピリミジニルチオ基、ピラジニルチオ基、トリアゾリルチオ基、テトラゾリルチオ基、ベンゾトリアゾリルチオ基、ピラゾリルチオ基、イミダゾリルチオ基、ベンズイミダゾリルチオ基、インドリルチオ基、イソインドリルチオ基、インドリジニルチオ基、プリニルチオ基、インダゾリルチオ基、キノリルチオ基、イソキノリルチオ基、キノリジニルチオ基、フタラジルチオ基、ナフチリジニルチオ基、キノキサリニルチオ基、キナゾリニルチオ基、シンノリニルチオ基、プテリジニルチオ基、イミダゾトリアジニルチオ基、ピラジノピリダジニルチオ基、アクリジニルチオ基、フェナントリジニルチオ基、チエニルチオ基、ベンゾチエニルチオ基、フリルチオ基、ピラニルチオ基、ベンゾフリルチオ基、イソベンゾフリルチオ基、チアゾリルチオ基、イソチアゾリルチオ基、ベンゾチアゾリルチオ基、ベンゾチアジアゾリルチオ基、フェノチアジニルチオ基、イソキサゾリルチオ基、フラザニルチオ基、フェノキサジニルチオ基、オキサゾリルチオ基、ベンゾオキサゾリルチオ基、オキサジアゾリルチオ基、ピラゾロオキサゾリルチオ基、イミダゾチアゾリルチオ基、チエノフラニルチオ基、フロピロリルチオ基またはピリドオキサジニルチオ基等が挙げられる。
【００４３】
本願明細書中の「５−１０員ヘテロアリールカルボニル基」とは、前記「５−１０員ヘテロアリール基」が結合したカルボニル基を意味する。具体的には例えば、ピロリルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、ピリダジニルカルボニル基、ピリミジニルカルボニル基、ピラジニルカルボニル基、トリアゾリルカルボニル基、テトラゾリルカルボニル基、ベンゾトリアゾリルカルボニル基、ピラゾリルカルボニル基、イミダゾリルカルボニル基、ベンズイミダゾリルカルボニル基、インドリルカルボニル基、イソインドリルカルボニル基、インドリジニルカルボニル基、プリニルカルボニル基、インダゾリルカルボニル基、キノリルカルボニル基、イソキノリルカルボニル基、キノリジニルカルボニル基、フタラジルカルボニル基、ナフチリジニルカルボニル基、キノキサリニルカルボニル基、キナゾリニルカルボニル基、シンノリニルカルボニル基、プテリジニルカルボニル基、イミダゾトリアジニルカルボニル基、ピラジノピリダジニルカルボニル基、アクリジニルカルボニル基、フェナントリジニルカルボニル基、チエニルカルボニル基、ベンゾチエニルカルボニル基、フリルカルボニル基、ピラニルカルボニル基、ベンゾフリルカルボニル基、イソベンゾフリルカルボニル基、チアゾリルカルボニル基、イソチアゾリルカルボニル基、ベンゾチアゾリルカルボニル基、ベンゾチアジアゾリルカルボニル基、フェノチアジニルカルボニル基、イソキサゾリルカルボニル基、フラザニルカルボニル基、フェノキサジニルカルボニル基、オキサゾリルカルボニル基、ベンゾオキサゾリルカルボニル基、オキサジアゾリルカルボニル基、ピラゾロオキサゾリルカルボニル基、イミダゾチアゾリルカルボニル基、チエノフラニルカルボニル基、フロピロリルカルボニル基またはピリドオキサジニルカルボニル基等が挙げられる。
【００４４】
本願明細書中の「５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基」とは、前記「５−１０員ヘテロアリールカルボニル基」が結合したオキシ基を意味する。具体的には例えば、ピロリルカルボニルオキシ基、ピリジルカルボニルオキシ基、ピリダジニルカルボニルオキシ基、ピリミジニルカルボニルオキシ基、ピラジニルカルボニルオキシ基、トリアゾリルカルボニルオキシ基、テトラゾリルカルボニルオキシ基、ベンゾトリアゾリルカルボニルオキシ基、ピラゾリルカルボニルオキシ基、イミダゾリルカルボニルオキシ基、ベンズイミダゾリルカルボニルオキシ基、インドリルカルボニルオキシ基、イソインドリルカルボニルオキシ基、インドリジニルカルボニルオキシ基、プリニルカルボニルオキシ基、インダゾリルカルボニルオキシ基、キノリルカルボニルオキシ基、イソキノリルカルボニルオキシ基、キノリジニルカルボニルオキシ基、フタラジルカルボニルオキシ基、ナフチリジニルカルボニルオキシ基、キノキサリニルカルボニルオキシ基、キナゾリニルカルボニルオキシ基、シンノリニルカルボニルオキシ基、プテリジニルカルボニルオキシ基、イミダゾトリアジニルカルボニルオキシ基、ピラジノピリダジニルカルボニルオキシ基、アクリジニルカルボニルオキシ基、フェナントリジニルカルボニルオキシ基、チエニルカルボニルオキシ基、ベンゾチエニルカルボニルオキシ基、フリルカルボニルオキシ基、ピラニルカルボニルオキシ基、ベンゾフリルカルボニルオキシ基、イソベンゾフリルカルボニルオキシ基、チアゾリルカルボニルオキシ基、イソチアゾリルカルボニルオキシ基、ベンゾチアゾリルカルボニルオキシ基、ベンゾチアジアゾリルカルボニルオキシ基、フェノチアジニルカルボニルオキシ基、イソキサゾリルカルボニルオキシ基、フラザニルカルボニルオキシ基、フェノキサジニルカルボニルオキシ基、オキサゾリルカルボニルオキシ基、ベンゾオキサゾリルカルボニルオキシ基、オキサジアゾリルカルボニルオキシ基、ピラゾロオキサゾリルカルボニルオキシ基、イミダゾチアゾリルカルボニルオキシ基、チエノフラニルカルボニルオキシ基、フロピロリルカルボニルオキシ基またはピリドオキサジニルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
【００４５】
本願明細書中の「５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基」とは、前記「５−１０員ヘテロアリールオキシ基」が結合したカルボニル基を意味する。具体的には例えば、ピロリルオキシカルボニル基、ピリジルオキシカルボニル基、ピリダジニルオキシカルボニル基、ピリミジニルオキシカルボニル基、ピラジニルオキシカルボニル基、トリアゾリルオキシカルボニル基、テトラゾリルオキシカルボニル基、ベンゾトリアゾリルオキシカルボニル基、ピラゾリルオキシカルボニル基、イミダゾリルオキシカルボニル基、ベンズイミダゾリルオキシカルボニル基、インドリルオキシカルボニル基、イソインドリルオキシカルボニル基、インドリジニルオキシカルボニル基、プリニルオキシカルボニル基、インダゾリルオキシカルボニル基、キノリルオキシカルボニル基、イソキノリルオキシカルボニル基、キノリジニルオキシカルボニル基、フタラジルオキシカルボニル基、ナフチリジニルオキシカルボニル基、キノキサリニルオキシカルボニル基、キナゾリニルオキシカルボニル基、シンノリニルオキシカルボニル基、プテリジニルオキシカルボニル基、イミダゾトリアジニルオキシカルボニル基、ピラジノピリダジニルオキシカルボニル基、アクリジニルオキシカルボニル基、フェナントリジニルオキシカルボニル基、チエニルオキシカルボニル基、ベンゾチエニルオキシカルボニル基、フリルオキシカルボニル基、ピラニルオキシカルボニル基、ベンゾフリルオキシカルボニル基、イソベンゾフリルオキシカルボニル基、チアゾリルオキシカルボニル基、イソチアゾリルオキシカルボニル基、ベンゾチアゾリルオキシカルボニル基、ベンゾチアジアゾリルオキシカルボニル基、フェノチアジニルオキシカルボニル基、イソキサゾリルオキシカルボニル基、フラザニルオキシカルボニル基、フェノキサジニルオキシカルボニル基、オキサゾリルオキシカルボニル基、ベンゾオキサゾリルオキシカルボニル基、オキサジアゾリルオキシカルボニル基、ピラゾロオキサゾリルオキシカルボニル基、イミダゾチアゾリルオキシカルボニル基、チエノフラニルオキシカルボニル基、フロピロリルオキシカルボニル基またはピリドオキサジニルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４６】
本願にかかる一般式（Ｉ）で示される化合物の範囲と一般式（Ｉ´）で示される化合物の範囲は特許文献９に記載の化合物の有無の点で相違する。言い換えれば、一般式（Ｉ）で示される化合物の範囲が化合物として新規の範囲であり、一方、一般式（Ｉ´）で示される化合物の範囲はＳＴＡＴ６阻害活性を有する用途が新規の範囲である。
【００４７】
本願明細書中の「Ｒ１および−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｎ−ＯＲ６が隣接する炭素原子に結合する場合、Ｒ１およびＲ３は結合する炭素原子と一緒になって、５−８員環を形成する」とは、Ｒ１およびＲ３が結合して、Ｒ１およびＲ３がそれぞれ結合している炭素原子と一緒になって、５−８員環を形成することを言う。具体的には例えば、下記構造式を挙げることができ、
【００４８】
【化５】
2005247833.tif 000006
好ましくは下記構造式
【００４９】
【化６】
2005247833.tif 000007
が挙げられる。
【００５０】
本願明細書中の「置換基群αから選択される置換基を有していてもよい」とは、特に明記していない限り置換基群αに列記されている置換基の中から同種又は異種の置換基を１−３個有していてもよいことを意味する。
【００５１】
前記と同様、「置換基群βから選択される置換基を有していてもよい」および「置換基群γから選択される置換基を有していてもよい」にも各置換基群に列記されている置換基の中から同種又は異種の置換基を１−３個有していてもよいことを意味する。
【００５２】
以下に一般式（Ｉ）〜（Ｉ−ｄ´）で示される本発明に係る化合物における置換基または部分構造について説明する。
Ｒ１は水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基であるが、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基またはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基またはＣ１−６アルキル基である。最も好ましくは水素原子である。
【００５３】
Ｒ２は水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基であるが、好ましくは水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいアミノ基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、水素原子、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいアミノ基またはＣ１−６アルコキシ基であり、最も好ましくは水素原子、アミノ基またはメトキシ基である。
【００５４】
Ｒ３は置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基であり、好ましくは置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−３アルキル基であり、最も好ましくは置換基群αから選択される置換基を有していてもよいメチル基である。
【００５５】
Ｒ４は水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基であるが、好ましくは置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、下式
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ（Ｒ４ａ）Ｒ４ｂ
〔式中、Ｒ４ａは、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員へテロアリール基であり、Ｒ４ｂは水素原子または置換基群αから選択される置換基であり、ｍは０，１，２，３，４または５である。〕で表される部分構造である。
【００５６】
Ｒ４ａは置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員へテロアリール基であるが、好ましくは、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいフェニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいピリジル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいチエニル基であり、より好ましくはハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびＣ１−６アルキルチオ基からなる群（以下、「置換基群γ１」という）から選択される置換基を１−３個有していてもよいフェニル基、置換基群γ１から選択される置換基を１−３個有していてもよいピリジル基または置換基群γ１から選択される置換基を１−３個有していてもよいチエニル基であり、より好ましくは置換基群γ１から選択される置換基を１−３個有していてもよいフェニル基であり、最も好ましくはハロゲン原子、ニトロ基またはＣ１−６アルコキシ基を１−３個有していてもよいフェニル基であり、より最も好ましくはフッ素原子、ニトロ基またはメトキシ基を１−３個有していてもよいフェニル基であり、最も好ましくは４−フルオロ−フェニル基である。
【００５７】
Ｒ４ｂは水素原子または置換基群αから選択される置換基であるが、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換基群βから選択される置換基を１−２個有していてもよいアミノ基、カルボキシル基、置換基群βから選択される置換基を１−２個有していてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはＣ２−７アルキルカルボニルオキシ基であるが、好ましくは水素原子、フッ素原子、水酸基、メチルカルボニルアミノ基、メチルスルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、メトキシ基またはエチルカルボニルオキシ基であり、最も好ましくは、水素原子または水酸基である。
【００５８】
ｍは０、１、２、３、４または５であるが、好ましくは０、１または２であり、最も好ましくは１である。
【００５９】
Ｒ５はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基であるが、好ましくは、水素原子、置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ２−６アルキニル基または置換基群γから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基であり、さらに好ましくは、水素原子、シアノメチル基、カルバモイルメチル基、イソプロピル基、プロピン−１−イル基、シクロプロピル基であり、最も好ましくは、水素原子またはメチル基である。
【００６０】
Ｒ６は水素原子、−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ（式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基である。）または−ＣＯＲ７ｃ（式中、Ｒ７ｃは置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である）であるが、好ましくは水素原子、−ＣＯＮＲ７ａＲ７ｂ（式中、Ｒ７ａおよびＲ７ｂはそれぞれ独立して水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基またはハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１−６アルキル基もしくはＣ１−６アルコキシ基から選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基である。）または−ＣＯＲ７ｃ（式中、Ｒ７ｃは水素原子またはＣ１−６アルキル基である）であり、さらに好ましくは、水素原子、ピバロイル基、カルバモイル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ｔ−ブチルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、ベンジルアミノカルボニル基、フルオロフェニルアミノカルボニル基、エチルフェニルアミノカルボニル基、メトキシフェニルアミノカルボニル基、エトキシフェニルアミノカルボニル基、シアノフェニルアミノカルボニル基、トリルアミノカルボニル基またはメチレンジオキシフェニルアミノカルボニル基であり、最も好ましくは、水素原子、ピバロイル基、カルバモイル基、ジメチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、シクロヘキシルアミノカルボニル基、エチルフェニルアミノカルボニル基またはメトキシフェニルアミノカルボニル基である。
【００６１】
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃはそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基であるが、好ましくは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、置換基群βから選択される置換基を１−２個有していてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよいＣ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基である。
【００６２】
Ｒａは好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは水素原子、水酸基、シアノ基またはメチル基であり、最も好ましくは水素原子である。
【００６３】
Ｒｂは好ましくは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは水素原子、水酸基、シアノ基またはメチル基であり、最も好ましくは水素原子である。
【００６４】
Ｒｃは好ましくは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基であり、より好ましくは、水素原子、水酸基、シアノ基またはメチル基であり、最も好ましくは水素原子である。
【００６５】
Ｗは−ＣＯ２−または−ＳＯ２−であるが、好ましくは−ＳＯ２−である。
【００６６】
Ｘは酸素原子または硫黄原子であるが、好ましくは硫黄原子である。
【００６７】
本願発明にかかる化合物のうち、好ましい化合物としては、（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド、（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド、（７Ｚ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−７−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド、（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−メチル−アミド、（７Ｚ）−７−（｛［（エチルアミノ）カルボニル］オキソ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン、（７Ｚ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−７−（｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］オキシ｝イミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン、（７Ｚ）−７−（｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］オキシ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン、（７Ｚ）−７−｛［（アミノカルボニル）オキシ］イミノ｝−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェンまたは（７Ｚ）−７−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］イミノ｝−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミドがあげられる。
【００６８】
本願の一般式において、波線部はｓｙｎ（Ｚ）体／ａｎｔｉ（Ｅ）体いずれの構造もとりうることを示すが、好ましくは、ｓｙｎ（Ｚ）体である。
【００６９】
化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すように記載されることがあるが、本発明には化合物の構造上生じうる、幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等のすべての異性体を含み、単独の異性体（例えば、エナンチオマー）であるか、異性体の混合物（例えば、ラセミ体）であるかを問わず、便宜上の式の記載に限定されるものではない。
【００７０】
本発明に係る化合物が遊離体として得られた場合は、常法で塩又はそれらの水和物に変換することができる。
ここで、本発明にかかる「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば限定されないが、好適な例としては、ハロゲン化水素酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等）、無機酸塩（例えば、硫酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩等）、有機カルボン酸塩（例えば、酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩等）、有機スルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等）、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等）、四級アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（マグネシウム塩、カルシウム塩等）等が挙げられる。また、本発明に係る化合物の「薬理学的に許容できる塩」としては、塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩等が好ましい。
【００７１】
さらに、本発明に係る化合物が、各種の異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体、回転異性体、互変異性体等）をとり得る場合には、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジアステレオマー塩法等の光学分割、酵素分割法、各種のクロマトグラフィー（例えば、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガラスクロマトグラフィー等）を用いることにより、精製して単一の異性体とすることもできる。ただし、ここでいう単一の異性体とは、１００％の純度を有するもののみではなく、通常の精製操作を経てもなお残存する目的以外の異性体を含有する場合をも含む。また、医薬の原料として本発明に係る化合物を用いる場合には、前述の単一の異性体を用いてもよく、また、任意の割合における異性体の混合物を用いてもよい。
本発明に係る化合物、その塩、またはそれらの水和物には、結晶多形が存在することがあるが、本発明にはそれらのすべての結晶多形が含まれる。結晶多形については単一である場合と混合物である場合とがあり、いずれも本発明に含まれる。
【００７２】
さらに、本発明に係る化合物が生体内で酸化、加水分解等の代謝を受けてもなお所望の薬理活性を示す化合物についても本発明に含まれる。
くわえて、本発明には、生体内で酸化、還元、加水分解等の代謝を受けて本発明に係る化合物を生成するような化合物、いわゆるプロドラッグも含まれる。
【００７３】
本発明に係る化合物もしくはその塩またはそれらの水和物は、慣用される方法により製剤化することが可能である。好ましい剤形としては、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等が挙げられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、抗酸化剤などの添加剤を使用することができる。さらに、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して、常法により製剤化することも可能である。これらの成分としては、例えば、（１）大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動物油；（２）流動パラフィン、スクワラン、固形パラフィン等の炭化水素；（３）ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；（４）セトステアリルアルコール、ベヘニルアルコール等の高級アルコール；（５）シリコン樹脂；（６）シリコン油；（７）ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブブロックコポリマー等の界面活性剤；（８）ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース等の水溶性高分子；（９）エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；（１０）グリセリン、プロピレングルコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；（１１）グルコース、ショ糖等の糖；（１２）無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ケイ酸アルミニウムなどの無機粉体；（１３）精製水などが挙げられる。
前述の添加剤のうち、１）賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等；２）結合剤としては、例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シュラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリプロピレングリコール・ポリオキシエチレン・ブロックコポリマー、メグルミン、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン等；３）崩壊剤としては、例えば、澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、カルボキシメチルセルロース・カルシウム等；４）滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等；５）着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものであれば、いかなるものでもよく；６）矯味矯臭剤としては、例えば、ココア末、ハッカのう、芳香剤、ハッカ油、桂皮末当；７）抗酸化剤としては、例えば、アスコルビン酸、α―トコフェノール等の医薬品に添加することが許可されているものが、それぞれ用いられる。
【００７４】
本発明に係る医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態や塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は、１日当たり経口投与で約３０μｇないし１０００ｍｇ、好ましくは１００μｇないし５００ｍｇ、さらに好ましくは１００μｇないし１００ｍｇを、注射投与で約１ないし３０００μｇ／ｋｇ、好ましくは３ないし１０００μｇ／ｋｇを、それぞれ１回又は数回に分けて投与すればよい。
【００７５】
以下に本願発明にかかる化合物の一般製造法を示すが、これらに限定されるものではない。
［一般的合成法］
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、以下のＡ法ないしＧ法により合成することができる。
（Ａ法）
【００７６】
【化７】
2005247833.tif 000008
Ａ法は、極性溶媒中、酸もしくは塩基の存在下または非存在下、カルボニル化合物（ＩＩ）にヒドロキシルアミン塩酸塩を反応させることで本発明にかかる化合物（Ｉ−１）を得る製造方法である。
前記スキームにおいて、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基であり；
Ｒ３は置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基または置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基であり；
あるいは、Ｒ１および−Ｃ（−Ｒ３）＝Ｎ−ＯＲ６が隣接する炭素原子に結合する場合、Ｒ１およびＲ３は結合する炭素原子と一緒になって、５−８員環を形成する。当該５−８員環は置換基として、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよい；
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して、水素原子、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルケニル基、置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基であり；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は結合する窒素原子と一緒になって、該窒素原子の他にヘテロ原子を環上に１−２個含んでもよい５−８員環を形成し、さらに当該５−８員環はＣ６−１０アリール基または５−１０員ヘテロアリール基と縮合する。当該５−８員環は、置換基として置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群αから選択される置換基を１−３個有していてもよい。
Ｗは−ＳＯ２−または−ＣＯ−であり；
Ｘはイオウ原子または酸素原子である。
置換基群α：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいアミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、置換基群βから選択される置換基を有していてもよいカルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群β：ハロゲン原子、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員ヘテロシクリルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい３−８員へテロシクリルチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニルオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリール基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールチオ基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および置換基群γから選択される置換基を有していてもよい５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基；
置換基群γ：ハロゲン原子、水酸基、メルカプト基、アミノ基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、カルバモイル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ２−７アルキルカルボニル基、Ｃ２−７アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、Ｃ１−６アルキルスルフィニル基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ３−８シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−８シクロアルキチオ基、３−８員へテロシクリル基、３−８員ヘテロシクリルオキシ基、３−８員へテロシクリルチオ基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールＣ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、Ｃ６−１０アリールチオ基、Ｃ６−１０アリールカルボニル基、Ｃ６−１０アリールカルボニルオキシ基、Ｃ６−１０アリールオキシカルボニル基、５−１０員ヘテロアリール基、５−１０員ヘテロアリールオキシ基、５−１０員ヘテロアリールチオ基、５−１０員ヘテロアリールカルボニル基、５−１０員ヘテロアリールカルボニルオキシ基および５−１０員ヘテロアリールオキシカルボニル基を意味する。
使用されるヒドロキシルアミン塩酸塩の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して１．０５乃至２．５モル当量の範囲、好ましくは１．０５乃至２．０モル当量の範囲である。
使用される溶媒としては、出発物質をある程度溶解し、かつ、反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、酢酸、ピリジン、水、といった極性溶媒あるいはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、エタノール、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンまたは水である。
使用される酸としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸のような有機酸類または塩酸もしくはリン酸のような無機酸類を挙げることができ、好ましくは酢酸である。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、酢酸ナトリウム、トリエチルアミンもしくはピリジンのような有機塩基類または炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムもしくは水素化ナトリウムのような無機塩基類を挙げることができ、好ましくは酢酸ナトリウムまたはピリジン等が挙げられる。
酸または塩基の使用量は、反応を促進するのであれば特に限定は無いが、通常、化合物（ＩＩ）１モルに対して０．１乃至２．０モル当量であり、好ましくは０．１乃至１．１モル当量である。
反応温度は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、２０乃至２００℃であり、好ましくは、６０乃至１６０℃である。
反応時間は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、０．５乃至７２時間であり、好ましくは、０．５乃至２４時間である。
【００７７】
（Ｂ法）
【００７８】
【化８】
2005247833.tif 000009
Ｂ法は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（Ｉ−１）にイソシアネート（ｂ）を反応して、本発明にかかる化合物（Ｉ−２）を得る製造方法である。
前記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ及びＸは前記と同意義であり、Ｒ７ａは水素原子、前記置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基、前記置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ３−８シクロアルキル基または前記置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリール基を意味する。
化合物（ｂ）の使用量は、化合物（Ｉ−１）１モルに対し、１．０５乃至３．０モル当量、好ましくは１．０５乃至２．０モル当量である。
使用される溶媒としては、出発物質をある程度溶解し、かつ、反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、クロロホルム、ジクロロメタンもしくは四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテルもしくはテトラヒドラフランのようなエーテル類またはホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドもしくはＮ−メチルピロリドンのようなアミド類あるいはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリエチルアミンもしくはピリジンのような有機塩基類または水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムのような無機塩基類を挙げることができ、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジンまたは水素化ナトリウムである。
反応温度は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、０乃至１５０℃であり、好ましくは、１０乃至１２０℃である。
反応時間は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、０．５乃至７２時間であり、好ましくは、０．５乃至２４時間である。
【００７９】
（Ｃ法）
【００８０】
【化９】
2005247833.tif 000010
Ｃ法は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（Ｉ−１）にイソシアネート（ｃ）を反応し、得られる化合物の保護基を除去することにより本発明にかかる化合物（Ｉ−３）を得る製造方法である。
前記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ及びＸは前記と同意義であり、Ｌはいわゆる脱離基を示し、具体的には、トリクロロメチル基のようなトリハロメチル基、t-ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基のようなトリアルキルシリル基等が挙げられるが、好ましくはトリメチルシリル基である。
使用される溶媒としては、出発物質をある程度溶解し、かつ、反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、クロロホルム、ジクロロメタンもしくは四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテルもしくはテトラヒドラフランのようなエーテル類またはホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドもしくはＮ−メチルピロリドンのようなアミド類あるいはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリエチルアミンもしくはピリジンのような有機塩基類または水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムのような無機塩基類を挙げることができ、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジンまたは水素化ナトリウムである。
反応温度は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、０乃至２００℃であり、好ましくは、１０乃至１２０℃である。
反応時間は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、０．５乃至７２時間であり、好ましくは、０．５乃至２４時間である。
【００８１】
（Ｄ法）
【００８２】
【化１０】
2005247833.tif 000011
Ｄ法は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（Ｉ−１）にＮ−置換カルバモイルハライド（ｄ）を反応して、本発明にかかる化合物（Ｉ−４）を得る製造方法である。
前記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｗ及びＸは前記と同意義であり、Ｒ７ｃはＨａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくは塩素原子である。
使用される溶媒としては、出発物質をある程度溶解し、かつ、反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、クロロホルム、ジクロロメタンもしくは四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンもしくはキシレン芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテルもしくはテトラヒドラフランのようなエーテル類またはホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドもしくはＮ−メチルピロリドンのようなアミド類あるいはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリエチルアミンもしくはピリジンのような有機塩基類または水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムのような無機塩基類を挙げることができ、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジンまたは水素化ナトリウムである。
反応温度は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、１０乃至２００℃であり、好ましくは、１０乃至１２０℃である。
反応時間は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、０．５乃至７２時間であり、好ましくは、０．５乃至２４時間である。
【００８３】
（Ｅ法）
【００８４】
【化１１】
2005247833.tif 000012
Ｅ法は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（ＩＩ）に化合物（ｅ）を反応して、本発明にかかる化合物（Ｉ−４）を得る製造方法である。
前記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｗ及びＸは前記と同意義である。
使用される溶媒としては、出発物質をある程度溶解し、かつ、反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、クロロホルム、ジクロロメタンもしくは四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテルもしくはテトラヒドラフランのようなエーテル類またはホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドもしくはＮ−メチルピロリドンのようなアミド類あるいはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリエチルアミンもしくはピリジンのような有機塩基類または水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムのような無機塩基類を挙げることができ、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジンまたは水素化ナトリウムである。
反応温度は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、１０乃至２００℃であり、好ましくは、２０乃至１１０℃である。
反応時間は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、０．５乃至７２時間であり、好ましくは、０．５乃至２４時間である。
【００８５】
（Ｆ法）
【００８６】
【化１２】
2005247833.tif 000013
Ｆ法は、不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下、化合物（Ｉ−１）に化合物（ｆ）を反応して、本発明にかかる化合物（Ｉ−５）を得る方法である。
前記スキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｗ及びＸは前記と同意義であり、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくは塩素原子であり、Ｒ７ｃは置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。
使用される溶媒としては、出発物質をある程度溶解し、かつ、反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、クロロホルム、ジクロロメタンもしくは四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテルもしくはテトラヒドラフランのようなエーテル類またはホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドもしくはＮ−メチルピロリドンのようなアミド類あるいはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリエチルアミンもしくはピリジンのような有機塩基類または水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムのような無機塩基類を挙げることができ、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジンまたは水素化ナトリウムである。
反応温度は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、−７２乃至１００℃であり、好ましくは、０乃至６０℃である。
反応時間は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、０．５乃至７２時間であり、好ましくは、０．５乃至２４時間である。
【００８７】
本発明の一般的製造法において用いられる中間体は下記スキーム１乃至１５に記載する製法等により合成される。
スキーム１
【００８８】
【化１３】
2005247833.tif 000014
前記スキームにおいて、Ｒ７ａおよびＲ７ｂは前記と同意義であり、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくは塩素原子である。
前記Ｆ法で使用する化合物（ｅ）はＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−ヒドロキシルアミン（ｅ−１）を出発原料として合成することができる。すなわち、化合物（ｅ−１）を化合物（ｂ）で表されるイソシアネート誘導体を不活性溶媒中において、塩基の存在下または非存在下で反応させることにより化合物（ｅ−２）を合成した後、次に化合物（ｅ−２）を酸で処理することにより、化合物（ｆ）が得られる。
使用される溶媒としては、出発物質をある程度溶解し、かつ、反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、クロロホルム、ジクロロメタンもしくは四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテルもしくはテトラヒドラフランのようなエーテル類またはホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドもしくはＮ−メチルピロリドンのようなアミド類あるいはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリエチルアミンもしくはピリジンのような有機塩基類または水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムのような無機塩基類を挙げることができ、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジンまたは水素化ナトリウムである。
使用される酸としては、具体的には、酢酸もしくはトリフルオロ酢酸のような有機酸類または塩酸もしくはリン酸のような無機酸類を挙げることができ、好ましくは塩酸である。
反応温度は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、１０乃至１２０℃であり、好ましくは、２０乃至８０℃である。
反応時間は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、０．５乃至７２時間であり、好ましくは、０．５乃至２４時間である。
別法として化合物（ｅ）は、不活性溶媒中、塩基の存在下化合物（ｅ−１）をＮ−置換カルバモイルハライド（ｄ）と反応させることで合成することもできる
使用される溶媒としては、出発物質をある程度溶解し、かつ、反応を阻害するものでなければ特に限定されないが、具体的には、クロロホルム、ジクロロメタンもしくは四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテルもしくはテトラヒドラフランのようなエーテル類またはホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドもしくはＮ−メチルピロリドンのようなアミド類あるいはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好ましくは、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフランまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定されないが、具体的には、トリエチルアミンもしくはピリジンのような有機塩基類または水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸水素ナトリウムのような無機塩基類を挙げることができ、好ましくは、トリエチルアミン、ピリジンまたは水素化ナトリウムである。
反応温度は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、１０乃至２００℃であり、好ましくは、２０乃至１１０℃である。
反応時間は、出発原料、溶媒、試薬等により異なるが、通常、０．５乃至７２時間であり、好ましくは、０．５乃至２４時間である。
【００８９】
スキーム２
【００９０】
【化１４】
2005247833.tif 000015
スキーム２において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前記と同意義である。
式（ＩＩ）において、Ｗが−ＳＯ２−である化合物（ＩＩ−２）は、以下の方法で合成することができる。すなわち、化合物（ＩＩＩ）１モル当量とアミンＲ４Ｒ５ＮＨ１．０５乃至３．０モル当量、好ましくは１．０５乃至２．０モル当量を、１．０乃至３．０モル当量のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、アセトニトリル等の不活性溶媒中で氷冷下乃至５０℃で、０．５乃至７２時間反応させることにより、化合物（ＩＩ−２）が得られる。
【００９１】
スキーム３
【００９２】
【化１５】
2005247833.tif 000016
スキーム３において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは前記と同意義である。
式（ＩＩ）において、Ｗが−ＣＯ−である化合物（ＩＩ−３）は、化合物（ＩＶ）とアミンＲ４Ｒ５ＮＨを公知のアミド結合形成反応により得ることができる。
スキーム４
【００９３】
【化１６】
2005247833.tif 000017
スキーム４に記載の化合物の各記号は、前記と同意義を示し、Ｒ８はＣ１-４のアルキル基、好ましくはメチル基またはエチル基を示し、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくは塩素原子であり、Ｐｒｏはベンジルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基といった保護基を意味し、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基である。
一般式（ＩＩ）においてＸがＳであり、Ｗが−ＳＯ２−であり、Ｒ２がＨである化合物（ＩＩ−４）は、以下の方法で合成することができる。すなわち、化合物（Ｖ−ｂ）は、ジケトン（Ｖ−ａ）、シアノ酢酸アルキルエステル（ｇ）及び粉末硫黄を不活性溶媒中、塩基の存在下、K. Gewald et.al., Chem. Ber.99, 94(1966)記載の方法に準じることにより合成することができる。副生成物（Ｖ−ｂ'）はカラムクロマトグラフィーもしくは再結晶等といった通常の分離手段により分離することができる。化合物（Ｖ−ｂ）は、硫酸もしくは塩酸等といった酸の水溶液中、氷冷下で亜硝酸ナトリウムの水溶液もしくは酢酸溶液で処理して得られたジアゾニウム塩を、Ｃｕ２Ｏで処理すること（方法ａ）か、あるいは、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、１．０５乃至５．０モル当量、好ましくは１．０５乃至３．０モル当量の亜硝酸イソアミルおよび１．０５乃至３．０モル当量、好ましくは１．０５乃至２．０モル当量のＣｕ２Ｏを触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させることで、脱アミノ化すること（方法ｂ）により化合物（Ｖ−ｃ）を得ることができる。次に化合物（Ｖ−ｃ）を公知のエステル加水分解条件でカルボン酸にした後、ｔ−ブタノール等の溶媒中、前記カルボン酸１モル当量に対して１．０５乃至３．０モル当量、好ましくは１．０５乃至２．０モル当量の(PhO)2P(O)-N3(ジフェニルホスホリルアジド)と１．０５乃至３．０モル当量、好ましくは１．０５乃至２．０モル当量のトリエチルアミン等の塩基を加えて加熱してCurtius転位反応を行うことにより、化合物（Ｖ−ｄ）を得ることができる。化合物（Ｖ−ｄ）は、塩酸／酢酸エチル、塩酸／１，４−ジオキサンあるいはトリフルオロ酢酸等の酸と反応させることにより、脱保護された化合物（Ｖ−ｅ）が得られる。化合物（Ｖ−ｅ）は塩酸塩等の塩であっても、そのまま次の反応に用いることができる。化合物（Ｖ−ｅ）を硫酸あるいは濃塩酸／酢酸あるいは濃塩酸／酢酸／硫酸の混合液中で亜硝酸ナトリウム水溶液を加えジアゾニウム塩を形成させ、ＣｕＣｌ２を含む亜硫酸ガス飽和酢酸溶液と氷冷下乃至室温の条件下で反応させることで化合物（Ｖ−ｆ）を得ることができる。化合物（Ｖ−ｆ）とアミン（ＨＮＲ４Ｒ５）から、前記スキーム２に記載の化合物（ＩＩ−２）の合成と同様の条件で酸アミド（ＩＩ−４）を合成することができる。
【００９４】
スキーム５
【００９５】
【化１７】
2005247833.tif 000018
スキーム５に記載の化合物の各記号は、前記と同意義を示し、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくは塩素原子または臭素原子であり、Ｐｒｏはベンジルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基といった保護基を意味し、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基である。なお、本スキームでのＲ２−Ｈは、Ｃ１−６アルコール、Ｃ１−６アルキルチオール、アンモニア、１級アミンまたは２級アミンが好ましく、Ｘはイオウ原子が好ましい。
一般式（ＩＩ）において、Ｗが−ＳＯ２−である化合物（ＩＩ−５）は、以下の方法で合成することができる。すなわち、スキーム４記載の化合物（Ｖ−ｄ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはメタノールもしくエタノール等のアルコールといった不活性溶媒中、氷冷乃至室温の条件下で１．０５乃至３．０モル当量、好ましくは１．０５乃至２．０モル当量のＮ−ハロスクシンイミドと反応させハロゲン化体（ＶＩ−ａ）を得ることができる。アミノ基の保護基を脱保護することによるアミン（ＶＩ−ｂ）の合成、アミノ基のジアゾニウム塩を経由するスルホニルハライド（ＶＩ−ｃ）の合成、スルホン酸アミド（ＶＩ−ｄ）の合成は、各々、前記スキーム３の（Ｖ−ｅ）、（Ｖ−ｆ）、スキーム２の（ＩＩ−２）の合成と同様の反応によって得ることができる。（ＶＩ−ｄ）はアルコール、チオール、アンモニア、1級アミンまたは２級アミン等であるＲ２−Ｈと反応させることで、ＨａｌをＲ２に置換した化合物（ＩＩ−５）を得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、メタノール、エタノール、水等の溶媒が挙げられ、塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン等が挙げられ、反応温度としては室温乃至１６０℃で反応させることができる。なお、Ｒ２Ｈがアミンの場合には、必ずしも塩基を必要としない。
【００９６】
スキーム６
【００９７】
【化１８】
2005247833.tif 000019
スキーム６に記載の化合物の各記号は、前記と同意義を示し、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくは塩素原子または臭素原子であり、Ｐｒｏはベンジルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基といった保護基を意味し、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基である。なお、本スキームでのＸはイオウ原子が好ましい。
一般式（ＩＩ）において、Ｗが−ＳＯ２−であり、Ｒ１、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチル基である化合物（ＩＩ−６）は、方法６−１の方法で合成することができる。すなわち、３−カルボン酸化合物（ＶＩＩ−ａ）をメタノールもしくはエタノール等のアルコール、水あるいはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶媒中、Ｎ−ハロスクシンイミドと反応させることで、５−ハロ−３−カルボン酸化合物を得ることができる。副生するハロゲンの２置換体は、次の工程のカラム精製操作で分離することができる。５−ハロ−３−カルボン酸化合物から、スキーム４の化合物（Ｖ−ｄ）の合成に記載と同様のCurtius転位反応を行うことで化合物（ＶＩＩ−ｂ）を得ることができる。化合物（ＶＩＩ−ｃ）は、化合物（ＶＩＩ−ｂ）１モル当量に対して（１−エトキシビニル）トリブチルスズ１．０５乃至３．０モル当量、好ましくは１．０５乃至２．０モル当量とをテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム；Pd(PPh3)4あるいはトリスジベンジリデンアセトンジパラジウム−トリｔ−ブチルホスフィン；Pd2(dba)3−PBut3等のパラジウム触媒存在下、トルエンもしくはキシレンのような芳香族炭化水素あるいは１，４−ジオキサンといった溶媒中、６０乃至１１０℃でStille反応を行い、続いて、１乃至１０Nの塩酸あるいは硫酸等で酸加水分解することで得られる。Stille反応において、所望すれば添加剤としてフッ化セシウム等フッ化物を添加することもできる。（ＶＩＩ−ｄ）、（ＶＩＩ−ｅ）及び（ＩＩ−６）の合成は、それぞれ、前記化合物（Ｖ−ｅ）、化合物（Ｖ−ｆ）、化合物（ＩＩ−２）の合成と同様にして行われる。
（ＩＩ−６）は方法６−２あるいは方法６−３によって合成することもできる。方法６−２は化合物（ＶＩＩ−ｇ）から化合物（ＩＩ−２）の合成と同様の条件でスルホンアミド（ＶＩＩ−ｈ）を合成し、続いて、テトラヒドロフラン等の溶媒中、−７０℃乃至室温でｎ−ブチルリチウムと反応させて選択的に５員環の２位をリチオ化し、水を加え処理することで（ＶＩＩ−ｉ）を得て、（ＶＩＩ−ｃ）の合成と同様のStille反応を行い（ＩＩ−６）に変換する方法である。方法６−３は化合物（ＶＩＩ−ｊ）を出発物質とし、スキーム２（ＩＩ−２）合成と同様のスルホンアミドの合成法、スキーム４の（Ｖ−ｄ）合成と同様のエステル加水分解とCurtius転位反応、方法６−１（ＶＩＩ−ｂ）合成と同様のハロゲン化、（ＶＩＩ−ｃ）合成と同様のアセチル化、スキーム４（Ｖ−ｅ）合成と同様の脱保護、スキーム４の（Ｖ−ｃ）合成と同様の脱アミノ化反応を経由して化合物（ＩＩ−６）を得る方法である。
【００９８】
スキーム７
【００９９】
【化１９】
2005247833.tif 000020
スキーム７に記載の化合物の各記号は、前記と同意義を示し、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくは塩素原子または臭素原子であり、Ｐｒｏはベンジルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基といった保護基を意味し、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基である。なお、本スキームでのＸはイオウ原子が好ましく、Ｒ２ｂは、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基が好ましく、Ｒ２ｃは置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ２−６アルキルカルボニル基、Ｃ２−６アルコキシカルボニル基、置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールカルボニル基または置換基群γから選択される置換基を有していてもよいＣ６−１０アリールオキシカルボニル基が好ましい。
一般式（ＩＩ）においてＷが−ＳＯ２−であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２が置換基群βから選択される置換基を有していてもよいアミノ基であり、Ｒ３がメチル基である一般式（ＩＩ−７−１）または（ＩＩ−７−２）で表すことができる化合物は、それぞれ方法７−１あるいは方法７−２に従って合成することができる。スキーム６記載の１モル当量の化合物（ＶＩＩ−ｌ）と１．０５乃至３．０モル当量、好ましくは１．０５乃至２．０モル当量のＲ２ｂ−ＨａｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンといった溶媒中、トリエチルアミン、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウム等の塩基の存在下、氷冷下乃至６０℃の温度で反応を行い（ＩＩ−７−１）を得ることができる（方法７−１）。
スキーム６記載の１モル当量の化合物（ＶＩＩ−ｍ）と１．０５乃至３．０モル当量、好ましくは１．０５乃至２．０モル当量のＲ２ｃ−ＨａｌをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンといった溶媒中、トリエチルアミン、炭酸カリウムあるいは水素化ナトリウム等の塩基の存在下、氷冷下乃至６０℃の温度で反応を行うか、あるいはジクロロメタン/１乃至５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液中で反応させることにより化合物（ＩＩ−７−２）を合成することができる（方法７−２）。
【０１００】
スキーム８
【０１０１】
【化２０】
2005247833.tif 000021
スキーム８に記載の化合物の各記号は、前記と同意義を示し、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくは塩素原子または臭素原子である。なお、本スキームでのＸはイオウ原子が好ましい。
化合物（ＩＸ−ａ）は、スキーム６の化合物（ＶＩＩ−ｉ）または化合物（ＶＩＩ−ｍ）等の合成と同様の方法により合成することができる。１モル当量の化合物（ＩＸ−ａ）と１．０５乃至３．０モル当量、好ましくは１．０５乃至２．０モル当量のビニルトリブチルスズを触媒量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム等のパラジウム触媒およびフッ化セシウムとともに１，４−ジオキサンあるいはトルエンを溶媒として８０乃至１２０℃の条件下で反応して化合物（ＩＸ−ｂ）を得ることができる。化合物（ＩＸ−ｂ）を、ジエチルエーテル、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフラン等の有機溶媒と水の混液中、四酸化オスミウムあるいはルテニウムトリクロライドと過ヨウ素酸ナトリウムと反応させることにより、化合物（ＩＸ−ｂ）中の二重結合を酸化開裂してアルデヒド（ＩＸ−ｃ）を得ることができる。次に、公知の方法であるGrignard試薬（Ｒ３−ＭｇＨａｌ）あるいはリチオライド（Ｒ３−Ｌｉ）と反応させてアルコール（ＩＸ−ｄ）を得た後、これを公知のアルコールの酸化によるケトンの合成反応により化合物（ＩＩ−８）を合成することができる。
【０１０２】
スキーム９
【０１０３】
【化２１】
2005247833.tif 000022
スキーム９に記載の化合物の各記号は、前記と同意義を示す。なお、本スキームにおいてＸはイオウ原子が好ましい。
一般式（ＩＩ）において、Ｒ１、Ｒ２がＨである化合物（ＩＩ−９−１）は、方法９−１に従って合成することができる。一方、一般式（ＩＩ）においてＲ１、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がメチル基である化合物（ＩＩ−９−２）は、方法９−２に従って合成することができる。
化合物（Ｘ−ａ）は、Ｗが−ＣＯ−で表される基の場合には、スキーム３記載の化合物（ＩＩ−３）の合成と同様の方法で合成できる。また、Ｗが−ＳＯ２−で表される基の場合には、スキーム２の化合物（ＩＩ−２）の合成と同様の方法で合成できる。化合物（Ｘ−ａ）を出発物質として、スキーム８に記載の合成方法と同様の方法で（ＩＩ−９−１）を合成することができる。
また、Ｒ３がメチル基である（ＩＩ−９−２）は、化合物（Ｘ−ａ）をスキーム６記載の化合物（ＶＩＩ−ｃ）の合成と同様の方法でアセチル基に変換することにより合成することができる。
【０１０４】
スキーム１０
【０１０５】
【化２２】
2005247833.tif 000023
スキーム１０に記載の化合物の各記号は、前記と同意義を示し、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくは塩素原子または臭素原子であり、Ｐｒｏはｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基といった保護基を意味し、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル基である。本スキームにおいてＸはイオウ原子が好ましい。
一般式（ＩＩ）においてＲ１、Ｒ２がＨである化合物（ＩＩ−１０）は、以下の方法で合成することができる。スルホニルハライド（ＸＩ−ｄ）は、３−カルボキシアルデヒド（ＸＩ−ａ）からJ.M. Holmeset.al., J. Med. Chem. 37, 1646記載の方法に従って合成できる。すなわち、（ＸＩ−ａ）からスキーム８（ＩＸ−ｄ）の合成と同様の方法で、アルコール（ＸＩ−ｂ）を合成し、水酸基をｔ−ブチルジメチルジメチルシリル基等の保護基で保護して得られた（ＸＩ−ｃ）をテトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、−７０乃至１００℃でｓ−ブチルリチウムによるリチオ化、続いて二酸化硫黄ガスを３０分乃至３時間バブリングし、続いて、Ｎ−ハロスクシンイミドと反応させて  スルホニルハライド（ＸＩ−ｄ）を合成することができる。以下、スキーム２の化合物（ＩＩ−２）の合成と同様の方法で化合物（ＸＩ−ｅ）を合成し、テトラｎ−ブチルアンモニウム  フルオリド等で保護基を脱保護して化合物（ＸＩ−ｆ）が得られる。スキーム８の化合物（ＩＩ−８）の合成と同様の方法で酸化することにより化合物（ＩＩ−１０）を得ることができる。
【０１０６】
スキーム１１
【０１０７】
【化２３】
2005247833.tif 000024
スキーム１１に記載の化合物の各記号は、前記と同意義を示す。Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくは塩素原子または臭素原子であり、ｎは１、２、３または４、好ましくは１または２を表し、Ｒ８はＣ１-４のアルキル基、好ましくはメチル基またはエチル基を表す。
一般式（ＩＩ）においてＸがＳであり，Ｒ２がＨであり、Ｒ１とＲ３が結合する炭素と一緒になって５−８員環を形成する化合物（ＩＩ−１１）は、スキーム１１の合成ルートで合成することができる。シクロアルキルケトン（ＸＩＩ−ａ）から、スキーム４の（Ｖ−ｂ）の合成と同様の方法で、チオフェン誘導体（ＸＩＩ−ｂ）を合成し、（ＸＩＩ−ｂ）のアミノ基を、ピリジン等の不活性溶媒中０乃至５０℃で１．０５モル乃至３．０モル当量の塩化アセチルまたは１．０５モル乃至３．０モル当量無水酢酸と反応させるか、ジクロロメタン等の不活性溶媒中トリエチルアミン等の塩基の存在下で塩化アセチルと反応させてＮ−アセチル体（ＸＩＩ−ｃ）が得られる。化合物（ＸＩ−ｄ）は化合物（ＸＩＩ−ｃ）をテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサンを含んでいても良い、酢酸−水の混合液中で硫酸セリウム（ＩＶ）を酸化剤として酸化することにより得ることができる。あるいは、クロロホルム等の不活性溶媒中、クロム酸を酸化剤として酸化してもよい。（ＸＩＩ−ｄ）を水酸化カリウム等のアルカリ水溶液でアセチル基を加水分解し、アミノ基をスキーム４の（Ｖ−ｃ）の合成と同様の方法で脱アミノ化して、（ＸＩＩ−ｅ）を得、続いて、エステル加水分解してカルボン酸（ＸＩＩ−ｆ）を合成することができる。スキーム４の化合物（Ｖ−ｄ）、化合物（Ｖ−ｅ）、化合物（Ｖ−ｆ）の合成と同様の方法を経て、（ＸＩＩ−ｆ）をスルホニルハライド（ＸＩＩ−ｈ）に変換することができる。化合物（ＸＩＩ−ｆ）は、スキーム３（ＩＩ−３）合成と同様の方法でアミンＨＮＲ４Ｒ５と反応させることにより、Ｗが−ＣＯ−である化合物（ＩＩ−１１）を合成することができる。化合物（ＸＩＩ−ｈ）は、スキーム２の化合物（ＩＩ−２）の合成と同様の方法でアミンＨＮＲ４Ｒ５と反応させることにより、Ｗが−ＳＯ２−である化合物（ＩＩ−３）を合成することができる。
【０１０８】
スキーム１２
【０１０９】
【化２４】
2005247833.tif 000025
スキーム１２に記載の化合物の各記号は、前記と同意義を示し、Ｒｂは水素原子、前記置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または前記置換基群αから選択される置換基を示し、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくは塩素原子または臭素原子であり、ｎは１、２、３または４、好ましくは１または２を表し、Ｒ８はＣ１-４のアルキル基、好ましくはメチル基またはエチル基を表す。
一般式（ＩＩ）において、Ｒ１及びＲ３が結合して６員環を形成し、Ｒ２が水素原子であり、かつＸがイオウ原子である化合物（ＩＩ−１２）は、スキーム１２の合成ルートに従って合成することができる。すなわち、４位がＲｂで置換されたシクロヘキサノン（ＸＩＩＩ−ａ）から、スキーム４の化合物（Ｖ−ｂ）の合成と同様の方法で、チオフェン誘導体（ＸＩＩＩ−ｂ）を合成し、以下は、スキーム１１と同様の合成ルートにより、化合物（ＩＩ−１２）を合成することができる。
【０１１０】
スキーム１３
【０１１１】
【化２５】
2005247833.tif 000026
スキーム１３に記載の化合物の各記号は、前記と同意義を示し、Ｒａは水素原子、前記置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または前記置換基群αから選択される置換基を示すが、好ましくは前記置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基である。本スキームにおいて、Ｒａはアルキルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、チオアルキル基、置換されてもよいアミノ基が好ましい。本スキームにおいてＸはイオウ原子が好ましい。
一般式（ＩＩ）において、Ｒ１及びＲ３が結合して６員環を形成し、かつＲ２がＨである化合物（ＩＩ−１３）は、スキーム１３の方法１３−１または方法１３−２に従って合成することができる。１モル当量の前記スキーム１２の化合物（ＸＩＩＩ−ｅ）においてＲａが水素原子である化合物（ＸＩＩＩ−ｅ´）と１．０５乃至３．０モル当量、好ましくは１．０５乃至２．０モル当量のＲａ−Ｈａｌをリチウムヘキサメチルジシラジドまたはリチウムジイソプロピルアミン等の強塩基の存在下で反応して、ケトンのα位にＲａ基が導入された化合物（ＸＩＶ−ａ）を合成することができる（方法１３−１）。以下、化合物（ＸＩＶ−ｂ）、化合物（ＸＩＶ−ｃ）、化合物（ＸＩＶ−ｄ）及び化合物（ＩＩ−１３）の合成は、それぞれ前記スキーム１１の化合物（ＸＩＩ−ｆ）、化合物（ＸＩＩ−ｇ）、化合物（ＸＩＩ−ｈ）及び化合物（ＩＩ−１２）の合成方法と同様である。
また、化合物（ＩＩ−１２’）は、方法１３−２に従って合成することもできる。すなわち、スキーム１２の化合物（ＩＩ−１２）を四塩化炭素等の不活性溶媒中で、Ｂｒ２のようなハロゲンと反応させるか、ジクロロメタン等の不活性溶媒中、トリエチルアミンといった塩基とｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（t-BuMe2Si-OSO2CF3）でシリルエノールエーテルを形成し、次いでＮ−ハロスクシンイミドと反応させることにより化合物（ＸＩＶ−ｆ）を得ることができる。炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の塩基の存在下、１モル当量の化合物（ＸＩＶ−ｆ）と１．０５乃至３．０モル当量、好ましくは１．０５乃至２．０モル当量のＲａ−Ｈを反応することにより、化合物（ＩＩ−１３）が得られる。
【０１１２】
スキーム１４
【０１１３】
【化２６】
2005247833.tif 000027
スキーム１４に記載の化合物の各記号は、前記と同意義を示し、Ｒｃは水素原子、前記置換基群αから選択される置換基を有していてもよいＣ１−６アルキル基または前記置換基群αから選択される置換基を示し、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味し、好ましくは塩素原子または臭素原子であり、Ｐｒｏはベンジルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基といった保護基を意味し、好ましくはｔ−ブトキシカルボニル基である。本スキームにおいて、Ｒ２はＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基または置換されてもよいアミノ基が好ましく、Ｘはイオウ原子が好ましい。
一般式（ＩＩ）においてＲ１及びＲ３が結合して６員環を形成し、かつＷが−ＳＯ２−である化合物（ＩＩ−１４）は、スキーム１４の合成ルートに従って合成することができる。スキーム１２の（ＸＩＩＩ−ｇ）あるいは、スキーム１３の（ＸＩＶ−ｃ）の合成中間体として合成される（ＸＶ−ａ）をスキーム５（ＶＩ−ａ）の合成と同様の方法によりハロゲン化することで（ＸＶ−ｂ）を得ることができ、続いて、スキーム４（Ｖ−ｅ）の合成と同様の方法で保護基を脱保護して（ＸＶ−ｄ）を得ることができる。また、（ＸＶ−ｄ）は、（ＸＶ−ｃ）を前記と同様の方法でハロゲン化しても得ることができる。（ＸＶ−ｄ）をスキーム４記載の化合物（Ｖ−ｆ）の合成と同様の方法でアミノ基をスルホニルハライド（ＸＶ−ｅ）に変換し、続いて、スキーム２記載の化合物（ＩＩ−２）の合成と同様の方法でアミンＨＮＲ４Ｒ５と反応させスルホンアミド（ＸＶ−ｆ）が得られる。化合物（ＸＶ−ｆ）は、スキーム５記載の化合物（ＩＩ−５）の合成と同様の方法で、Ｒ２−Ｈと反応させることにより化合物（ＩＩ−１４）を得ることができる。
【０１１４】
スキーム１５
【０１１５】
【化２７】
2005247833.tif 000028
スキーム１５に記載の化合物の各記号は、前記と同意義を示し、Ｐｒｏはアセチル基、ベンゾイル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フルオレニルメトキシカルボニル基といった保護基を意味し、好ましくはｔ−ブチルジメチルシリル基を表す。本スキームにおいて、Ｘはイオウ原子が好ましく、Ｒｃは−ＣＯＯＲ８、−ＣＮ、−ＣＯＲ８、−ＣＯＰｈ、−ＳＯ２Ｐｈ等の電子吸引基であることが好ましい。Ｒ８はＣ１-４アルキル基であり、好ましくはメチル基またはエチル基を表す。
一般式（ＩＩ）において、Ｒ１及びＲ３が結合して６員環を形成している化合物（ＩＩ−１５）は、スキーム１５の合成ルートに従って合成することができる。化合物（ＸＶＩ−ａ）は、スキーム５記載の化合物（ＶＩ−ｅ）、スキーム６記載の化合物（ＶＩＩ−ｍ）、スキーム７記載の化合物（ＶＩＩＩ−ｂ）および化合物（ＶＩＩＩ−ｃ）と同様の反応により合成できる。化合物（ＸＶＩ−ａ）に、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の塩基存在下、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネートあるいはｔ−ブチルジメチルシリルクロリド等の保護基を導入して、化合物（ＸＶＩ−ｂ）を合成し、次いで、化合物（ＸＶＩ−ｂ）1モル当量に対して１．０５乃至３．０モル当量、好ましくは１．０５乃至２．０モル当量のジエノフィル（ＸＶＩ−ｃ）とDiels-Alder反応を行なうことで化合物（ＸＶＩ−ｄ）が得られる。Diels-Alder反応は、触媒として四塩化スズ等のルイス酸を用いるか、あるいは２００Ｗのマイクロ波を照射して、反応温度を１００乃至１５０℃とすることで反応を加速することができる。
化合物（ＩＩ−１５）は化合物（ＸＶＩ−ｄ）を、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒中、テトラｎ−ブチルアンモニウム  フルオリド等で脱保護して得られたアルコールをスキーム８記載の化合物（ＩＩ−８）と同様の方法で酸化することにより得ることができる。
【発明の効果】
【０１１６】
以下の試験に従って、 本発明化合物のＳＴＡＴ６活性化阻害作用の評価を行った。
試験例
１）STAT6レポーター遺伝子の構築
ヒト免疫グロブリンgermlineε遺伝子プロモーター上のSTAT6結合領域を３個つないだ配列番号１のオリゴヌクレオチドおよびその相補鎖を混合し、熱変性、アニール後、５'および３'末端を制限酵素Kpn I(宝酒造 Code No. 1068A)およびXba I(宝酒造Code No. 1093A)でそれぞれ切断し、pUG-BGH-PLAPベクター(Molecular Pharmacology, 49: 860-873 1996に記載)のKpn I/Xba I部位にクローニングした。また、基本転写因子を誘導するためにヘルペスウイルスのTK promoter領域をpUG-BGH-PLAPベクターのXba I/Hind III(宝酒造Code No. 1060A)部位にクローニングした。次に安定発現細胞株をとるためにこのベクターのSal I(宝酒造, Code No. 1080A)部位にネオマイシ耐性遺伝子PGK-neo expression cassetteを組み込んだ。TK promoterおよびPGK-neo expression cassetteのクローニングはMolecular Pharmacology, 49: 860-873 1996に従って行った。
（配列番号１）
5'-AGCGGTACCTCGACTTCCCAAGAACAGAATCGACTTCCCAAGAACAGAAT
CGACTTCCCAAGAACAGAATCTAGAGCT-3'
下線部はそれぞれKpn I認識部位とXba I認識部位である。
２）STAT6発現ベクターの構築
STAT6遺伝子の開始コドンを含む配列番号２のオリゴヌクレオチドとストップコドンを含む配列番号３のオリゴヌクレオチドを使用し、ヒト末梢血細胞よりRNeasy Mini kit (OIAGEN, Code No. 74104) を用いてTotal RNAを調製した。次に、Takara RNA LA PCR kit （宝酒造, Code No. RR012A）にて逆転写反応を行いcDNAを調製し、配列番号２および３のプライマーを用いてPCR反応を行い、STAT6遺伝子の増幅を行った。
（配列番号2）
5'-CGGAATTCATGTCTCTGTGGGGTCTGGTCTCCA-3'
下線部はEcoR I認識部位である。
（配列番号3）
5'-CCGCTCGAGTCACCAACTGGGGTTGGCCCTTAGG-3'
下線部はXho I認識部位である。
PCR産物をEcoR I(宝酒造, Code No. 1040A)およびXho I(宝酒造, 1094A)で消化し、次いで消化したフラグメントをアガロースゲル上で単離した。単離したフラグメントをpcDNA3.1(+) (invtrogen, Code No. U790-20)ベクターのEcoR I/Xho I消化由来のベクターフラグメントに組み込んだ。
３）遺伝子導入および安定発現細胞株の作製
ヒト胎児腎臓由来293細胞（American Type Culture Collection）3.0x105個を、Falcon組織培養用６ウェルプレート（Becton Dickinson, Code No. 35-3046）にまき、一晩培養した。作製したSTAT6レポーター遺伝子1.5ug、STAT6遺伝子1.5ugとリポフェクトアミン（GIBCO BRL, Code No. 18324-012）20ulをOPTI-MEM培地（GIBCO BRL, Code No. 31985-070）0.3ml中で混合し、室温で２０分静置した。その後OPTI-MEM培地1.2mlをさらに加えて、牛胎児血清を含まないOPTI-MEM培地で洗浄した細胞に添加し、２時間培養した。牛胎児血清を含む培地1.5mlを添加してさらに１９時間培養した。培地交換を行いGeneticin（SIGMA, Code No. G-5013）を1mg/mlになるようにして添加して培養を継続、薬剤耐性細胞を選択した。得られた薬剤耐性細胞をGeneticin 1mg/mlを含む培地に浮遊させ、0.5個/ウェルとなるように９６ウェルマイクロプレート（Becton Dickinson, Code No. 35-3072）にまいてクローニングをおこない、IL-4に応答してアルカリフォスファターゼを発現するクローンを取得した。
４）STAT6活性化阻害試験
STAT6遺伝子およびSTAT6レポーター遺伝子を安定に発現し、IL-4に応答してアルカリフォスファターゼを発現する細胞を５０００個/１８０μl/ウェルとなるように、９６ウェルマイクロプレート（Becton Dickinson, Code No. 35-3072）にまき、一晩培養した。翌日、１０mMの本願化合物（ジメチルスルホキシドに溶解し培地で希釈してジメチルスルホキシド濃度が0.1%以下になるようにして使用）およびヒト組み替え型IL-4 1ng/ml（CALBIOCHEM, Code No. 407635）を添加して200μl/ウェルとし、１６時間培養後、上清を回収し、回収液を６５度で１０分間処理した。次に、蛍光測定用ブラックプレート（大日本製薬、Code No. TS-1001）の各ウェルに炭酸バッファー（16mM NaHCO3, 12mM Na2CO3, 0.8mM MgSO4）100ulをいれ、熱処理した培養上清を10ul添加した。さらに、各ウェルにルミステイン（株式会社ゲノムサイエンス研究所、Code No. R02-ES）を50ul添加し、室温で１時間静置した。尚、アルカリフォスファターゼ活性はMicroLumat ((EG&G BERTHOLD)で測定した。
本願化合物の非存在下にIL-4刺激で誘導されるアルカリフォスファターゼ活性を１００％とした場合の本願化合物の抑制率(%)を以下の式で算出し、 IL-4で誘導されるアルカリフォスファターゼ活性の５０％抑制の本願化合物濃度（IC50）を求めた。
抑制率(%)=(E-B)/(C-B)x100
E: 本願化合物の存在下にIL-4刺激で誘導されるアルカリフォスファターゼ活性
C: 本願化合物の非存在下にIL-4刺激で誘導されるアルカリフォスファターゼ活性
B: 本願化合物の非存在下、無刺激時に誘導されるアルカリフォスファターゼ活性
表１に、 IL-4で誘導されるアルカリフォスファターゼ活性の５０％抑制の本願化合物濃度（IC50）を示す。
【０１１７】
【表１】
2005247833.tif 000029
【０１１８】
以上のように、本発明にかかる化合物は、ＩＬ−４シグナル伝達阻害作用を有し、かつ、優れたＳＴＡＴ６活性化阻害作用を有する。従って、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患に対して有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１９】
以下に本発明にかかる実施例および製造例を示すが、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１２０】
製造例１
２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  エチルエステル
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  エチルエステル  １２５ｇをピリジン７５０ｍＬに溶解し、氷冷下に塩化アセチル６２ｍＬを滴下した。室温で３０分攪拌後、水２．２Ｌに注ぎ、生成した固体をろ過して集め水洗後、５５℃で一晩乾燥して表題化合物１４０ｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 1.38(t, J=7.2Hz, 3H), 1.73-1.83(m, 4H), 2.25(s, 3H), 2.61-2.66（m, 2H）, 2.74-2.79（m, 2H）, 4.31（q, J=7.2Hz, 2H）, 11.2（brs, 1H）
【０１２１】
製造例２
２−アセチルアミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  エチルエステル
２−アセチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  エチルエステル  １４０ｇを酢酸１．５Ｌと水１．５Ｌに懸濁させ、激しく攪拌しながら、硫酸セリウム（ＩＶ）・４水和物９００ｇを徐々に加えた。一晩攪拌後、ろ過で固体を除き、ロ液を濃縮した。アンモニア水で中和し、酢酸エチル−テトラヒドロフラン（＝４：１）で３回抽出した。有機層を減圧濃縮して得られた固体をテトラヒドロフランで洗浄して表題化合物４４ｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 1.43(t, J=7.2Hz, 3H), 2.12-2.20(m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.54-2.60(m, 2H), 3.04-3.10（m, 2H）, 2.74-2.79（m, 2H）, 4.38（q, J=7.2Hz, 2H）, 11.5（brs, 1H）
【０１２２】
製造例３
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  エチルエステル
２−アセチルアミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  エチルエステル  ５５ｇをエタノール１Ｌに懸濁し、水酸化カリウム１３．３ｇを水３０ｍＬに溶かした溶液を加え１．５時間攪拌した。水１Ｌを加え、生成した固体をろ過して集め、テトラヒドロフランで洗い、無色固体として３１．１ｇを得た。この固体のテトラヒドロフラン６５０ｍＬとＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８ｍＬの混液溶液に、亜硝酸イソアミル２６．２ｍＬと粉末の酸化銅（Ｉ）１８．６ｇを加え、１時間加熱還流した。亜硝酸イソアミル７ｍＬ、粉末の酸化銅（Ｉ）５ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬを追加し、さらに２．５時間加熱還流した。反応液をろ過し、ロ液を減圧濃縮した。ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物２１．６ｇを淡褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 1.43(t, J=7.2Hz, 3H), 2.16-2.24(m, 2H), 2.60-2.66(m, 2H), 3.16-3.22（m, 2H）, 4.34（q, J=7.2Hz, 2H）, 8.37（s, 1H）
【０１２３】
製造例４
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  エチルエステル  ２１．６ｇをメタノール５０ｍＬとテトラヒドロフラン５０ｍＬの混合液に溶かし、氷冷下で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７７ｍＬを数回に分けて加えた。４５分攪拌し、２Ｎ塩酸水でｐＨ２に調整した後、有機溶媒を留去した。残渣に水を加えて懸濁し、固体をろ過して集め、水、続いてエタノールで洗浄した。固体を乾燥させ、表題化合物１８．１ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3-CD3OD) 
δ: 2.15-2.25(m, 2H), 2.60-2.66(m, 2H), 3.16-3.22(m, 2H), 8.43（s, 1H）
【０１２４】
製造例５
（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−カルバミン酸  ｔ−ブチル  エステル
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  １８ｇ、トリエチルアミン１５．３ｍＬ、ジフェニルホスホリル  アジド  ３０．３ｇをｔ−ブチルアルコール  ３６０ｍＬ中で１時間加熱還流した。有機溶媒を減圧留去後、ＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。ジクロロメタン−ヘキサンから再結晶し、表題化合物１９．１ｇを無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 1.52(s, 9H), 2.16-2.25(m, 2H), 2.59-2.69(m, 4H), 6.36（brs, 1H）, 7.77（brs, 1H）
【０１２５】
製造例６
３−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン・  塩酸塩
（７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−カルバミン酸  ｔ−ブチル  エステル１８．９ｇを４Ｎ塩酸／酢酸エチル  ２００ｍＬ中で１時間攪拌した。生成した固体をろ過して集め、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物１３．９ｇをオフホワイト固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.05-2.12(m, 2H), 2.53-2.58 (m, 2H), 2.73-2.78(m, 2H), 7.57（s, 1H）
【０１２６】
製造例７
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニル  クロライド
３−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン・塩酸塩  １３．８ｇを濃塩酸４３ｍＬ、酢酸５０ｍＬ、濃硫酸７ｍＬの混液に懸濁させた。氷冷下で激しく攪拌しながら、亜硝酸ナトリウム５ｇの水溶液（８．４ｍＬ）を内温が５℃以下に保たれるように滴下した。３０分攪拌した後、この反応溶液に、亜硫酸ガスで飽和させた塩化第二銅・２水和物１．３５ｇを含む酢酸５６ｍＬ溶液を加えた。室温まで昇温し、室温で３時間攪拌した。氷水に反応液を注ぎ、酢酸エチルで２度抽出した。有機層を水で２回、飽和食塩水で１回洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。表題化合物１４．８ｇを赤燈色アメ状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.27-2.35(m, 2H), 2.67-2.73(m, 2H), 3.17-3.22(m, 2H), 8.48（s, 1H）
【０１２７】
製造例８
３−アミノ−２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン・  塩酸塩
３−アミノ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン・塩酸塩（製造例６化合物）１．２ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ３３ｍＬに懸濁し、氷冷下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド  １．０５ｇを加えた。３０分攪拌後、溶媒を減圧留去し、炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ１０に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、４Ｎ塩酸／酢酸エチルを加えｐＨ１にした。生成した固体をろ過して集め酢酸エチルで洗浄して、表題化合物１．５５ｇを黄土色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.01-2.09(m, 2H), 2.47-2.52 (m, 2H), 2.61-2.66(m, 2H)
【０１２８】
製造例９
２−ブロモ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニル  クロライド
製造例７と同様にして、３−アミノ−２−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン・塩酸塩  １．４８ｇから表題化合物０．６３ｇを赤褐色油状物（氷冷後固形化）として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.23-2.31(m, 2H), 2.64-2.69(m, 2H), 3.14-3.19(m, 2H)
【０１２９】
製造例１０
６−メチル−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  エチルエステル
７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  エチルエステル（製造例３化合物）１．０ｇのテトラヒドロフラン９ｍＬ溶液に、−７０℃で１．０Ｍリチウムヘキサメチルジシラジド−テトラヒドロフラン溶液４．９ｍＬを滴下し１５分攪拌した。ヨウ化メチル０．３４ｍＬを加え、室温に昇温し３０分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、さらに水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物４２６ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 1.38(t, J=7.2Hz, 3H), 1.86-2.00(m, 1H), 2.19-2.32(m, 1H), 2.56-2.70(m, 1H), 2.94-3.07(m, 1H), 3.31-3.48(m, 1H), 4.34(q, J=7.2Hz, 2H), 8.36(s, 1H)
【０１３０】
製造例１１
６−メチル−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸
製造例４と同様にして、６−メチル−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  エチルエステル４２６ｍｇから表題化合物３６７ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.28(d, J=6.8Hz, 3H), 1.87-2.09(m, 1H), 2.20-2.36(m, 1H), 2.58-2.72(m, 1H), 2.95-3.10(m, 1H), 3.33-3.48(m, 1H), 8.47(s, 1H)
【０１３１】
製造例１２
３−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン・塩酸塩
６−メチル−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸３６７ｍｇから、製造例５および製造例６と同様にして、表題化合物２７３ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.10(d, J=7.2Hz, 3H), 1.72-1.91(m, 1H), 2.08-2.26(m, 1H), 2.40-2.92(m, 3H), 7.53(s, 1H)
【０１３２】
製造例１３
６−メチル−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド
製造例７と同様にして、３−アミノ−６−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン・塩酸塩２７３ｍｇから表題化合物２８０ｍｇを褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.30(d, J=6.8Hz, 3H), 1.99-2.14(m, 1H), 2.26-2.41(m, 1H), 2.61-2.78(m, 1H), 3.00-3.14(m, 1H), 3.30-3.41(m, 1H), 8.47(s, 1H)
【０１３３】
製造例１４
［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチルアミン
Ｎ−メチルベンジルアミン１１ｇのジクロロメタン溶液と炭酸水素ナトリウム１６ｇの水溶液との混合液を激しく攪拌しながら、室温で、４−フルオロフェニル  アセチルクロライド１２ｇのジクロロメタン溶液を滴下した。１時間攪拌した後、有機層を分離し、２Ｎ塩酸水、水、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、１８ｇの無色油状物を得た。水素化アルミニウムリチウム４．５ｇのテトラヒドロフラン２５０ｍＬの懸濁液に、前記で得られた油状物１８ｇのテトラヒドロフラン５０ｍＬの溶液を滴下した。１時間攪拌後、水４．５ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム水溶液４．５ｍＬ、水１３．５ｍＬをこの順に加え、生成した沈殿をろ過し除いた。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をＮＨシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、１３．６ｇの無色油状物を得た。この油状物をメタノール２００ｍＬに溶解させ、水素雰囲気下、５０℃で５％パラジウム−炭素１ｇによる接触還元を行い、表題化合物８．５５ｇを淡褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.57(br, 1H), 2.43(s, 3H), 2.72-2.86(m, 4H), 6.93-7.00(m, 2H), 7.12-7.18(m, 2H), 
【０１３４】
製造例１５
メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン
ａ）ベンジル−メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル−）アミン
ピリジン−３−イル−酢酸  塩酸塩５ｇ、ベンジル−メチル−アミン３．５ｇ、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート１４ｇのジクロロメタン５０ｍＬ溶液に、トリエチルアミン８．８ｍＬを加え１５分撹拌した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、無色油状物を得た。この油状物をテトラヒドロフラン溶液６０ｍＬに溶解し、水素化アルミニウムリチウム２．１ｇを懸濁させた無水テトラヒドロフラン３００ｍＬ中に滴下し、１時間撹拌した。反応液に、ジエチルエーテル６０ｍＬ、水２．１ｍＬ、１５％水酸化ナトリウム水溶液２．１ｍＬ、水６．３ｍＬの順で加え３０分撹拌した。生成した固体をろ過で除き、溶媒を留去した残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、４．３５ｇの油状生成物を得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.29(s, 3H), 2.61-2.68(m, 2H), 2.76-2.84(m, 2H), 3.55(s, 2H), 7.15-7.35(m, 6H), 7.46-7.51(m, 1H), 8.43-8.47(m, 2H)
ｂ）表題化合物
ベンジル−メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル−）アミン４．３ｇのメタノール溶液中に１０％パラジウム−炭素を加え、水素雰囲気下、５０℃で１時間３０分攪拌した。セライトろ過し、ろ液を濃縮して表題化合物２．３９ｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ:2.46(s, 3H), 2.78-2.90(m, 4H), 7.15-7.35(m, 1H), 7.46-7.56(m, 1H), 8.43-8.51(m, 2H)
【０１３５】
製造例１６
メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミン
製造例１５と同様にして、ピリジン−４−イル−酢酸・塩酸塩２．６ｇから表題化合物８１０ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ:2.44(s, 3H), 2.80-2.92(m, 4H), 7.18-7.22(m, 2H), 8.44-8.52(m, 2H)
【０１３６】
製造例１７
１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルアミノ−エタノール
ａ）２−（ベンジル−メチル−アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−エタノン
ベンジル−メチル−アミン２８．９ｇ、トリエチルアミン３３．８ｍＬのジメチルホルムアミド６００ｍＬ溶液に、氷冷下で２−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−エタノン４０ｇを５回に分けて加え、室温で２時間撹拌した。酢酸エチルを加え、析出した塩をろ過により取り除き、ろ液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により粗精製を行い、無色油状物として５６．９ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.36(s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.73(s, 2H), 7.06-7.13(m, 2H), 7.25-7.35(m, 5H), 7.97-8.30(m, 2H)
ｂ）２−（ベンジル−メチル−アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−エタノール
２−（ベンジル−メチル−アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−エタノン５６．９ｇをメタノール５５０ｍＬに溶解し、氷冷下で水素化ホウ素ナトリウムを徐々に加えた。室温で１時間撹拌後、メタノールを減圧留去した残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して黄色油状物５４．６ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.31(s, 3H), 2.46-2.59(m, 2H), 3.52(d, J=13.2Hz, 1H), 3.74(d, J=13.2Hz, 1H), 4.00-4.20(brd, 1H), 4.71(dd, J=10.2, 3.8Hz, 1H), 6.97-7.04(m, 2H), 7.25-7.37(m, 7H)
ｃ）表題化合物
２−（ベンジル−メチル−アミノ）−１−（４−フルオロフェニル）−エタノール５４．６ｇ、１０％パラジウム−炭素５．８ｇを酢酸エチル−メタノール（３：１）８００ｍＬの溶液中で、水素雰囲気下５０℃で３時間撹拌した。触媒をろ過で除き、ろ液を濃縮した。エーテル−ヘキサン溶媒より固化させ、表題化合物２５．８ｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.44(s, 3H), 2.68(dd, J=12.4, 8.8Hz, 1H), 2.77(dd, J=12.4, 3.6Hz, 1H), 4.74(dd, J=8.8, 3.6Hz, 1H), 6.97-7.04(m, 2H), 7.28-7.35(m, 2H)
【０１３７】
製造例１８
２−メチルアミノ−１−ピリジン−４−イル−エタノール
製造例１７と同様にして、２−ブロモ−１−ピリジン−４−イル−エタノン・臭酸塩  ５．６２ｇから表題化合物７１１ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.47(s, 3H), 2.66(dd, J=12.4, 8.8Hz, 1H), 2.87(dd, J=12.4, 3.6Hz, 1H), 4.70(dd, J=8.8, 3.6Hz, 1H), 7.29(ddd, J=4.4, 1.6, 0.8Hz, 2H), 8.54(dd, J=4.4, 1.6Hz, 1H)
【０１３８】
製造例１９
２−メチルアミノ−１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−エタノール
製造例１７と同様にして、２−ブロモ−１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−エタノン３ｇから表題化合物８５ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 1.95-2.06(m, 4H), 2.56(s, 3H), 2.87-2.93(m, 2H), 3.23-3.30(m, 2H), 3.32-3.39(m, 2H), 4.82-4.88(m, 1H), 6.49-6.56(m, 2H), 7.20-7.25(m, 2H)
【０１３９】
製造例２０
２−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エタノール・塩酸塩
ａ）Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］−ジホルムアミド
２−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エタノン９．５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ｍＬ溶液に、ジホルミルアミド  ナトリウム塩４．９ｇを加え、室温で３時間撹拌した。酢酸エチルを加え、不溶物をろ過により除き、ろ液を減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製して淡黄色固体３ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 4.99(d, J=4.0Hz, 2H), 6.91-6.98(m, 1H), 6.99-7.05(m, 1H), 8.00-8.07(m, 1H), 9.02(brs, 2H)
ｂ）Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ホルムアミド
Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−オキソ−エチル］−ジホルムアミド１．５ｇをテトラヒドロフラン−メタノール（１：１）の溶液５０ｍＬに溶解し、室温で水素化ホウ素ナトリウム０．２５ｇを徐々に加えた。室温で３０分撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製して無色固体１．０ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 3.46-3.54(m, 1H), 3.63(d, J=4.4Hz, 1H), 3.72-3.79(m, 1H), 5.11-5.16(m, 1H), 5.97(br, 1H), 6.77-6.83(m, 1H), 6.88-6.94(m, 1H), 7.48-7.55(m, 1H), 8.21(d, J=1.2Hz, 1H)
ｃ）表題化合物
Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−ホルムアミド１．０ｇをメタノール２ｍＬに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチル６０ｍＬを加え、６０℃で３時間撹拌した。室温まで放冷し酢酸エチル５０ｍＬを加えて生成した固体をろ過で集めて酢酸エチルで洗浄し、表題化合物７７０ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 2.88(dd, J=12.8, 9.6Hz, 1H), 3.01(dd, J=12.8, 3.6Hz, 1H), 5.06(ddd, J=9.6, 4.0, 3.6Hz, 1H), 6.23(d, J=4.0Hz, 1H), 7.12-7.18(m, 1H), 7.22-7.29(m, 1H), 7.55-7.62(m, 1H), 8.09(brs, 3H)
【０１４０】
製造例２１  
［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］アセトニトリル
４−フルオロフェネチルアミン１．４ｇのアセトニトリル２０ｍＬ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２．６ｍＬおよびブロモアセトニトリル０．８４ｍＬを滴下し室温で５０分攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水、続いて、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して表題化合物２．１２ｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.77(t, J=7.2Hz, 2H), 3.00(t, J=7.2Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 6.94-7.06(m, 2H), 7.11-7.22(m, 2H)
【０１４１】
製造例２２
［２−（４−フルオロフェニル）エチル］イソプロピルアミン
４−フルオロフェネチルアミン１．４ｇの酢酸１０ｍＬ溶液に、アセトン０．８２ｍＬおよびメタノール２０ｍＬを滴下した。続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．６４ｇを加え室温で２．５時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物０．６２ｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.41(d, J=6.8Hz, 6H), 3.02-3.21(m, 4H), 3.35-3.46(m, 1H), 6.96-7.05(m, 2H), 7.16-7.23(m, 2H)
【０１４２】
製造例２３
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
４−フルオロフェニル酢酸４．５ｇおよびシクロプロピルアミン１．７ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍＬ溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４．４ｇ、引き続き氷冷下１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（ＷＳＣ）・塩酸塩６．２ｇを加え徐々に室温まで昇温しながら４．５時間攪拌した。反応液を氷冷下で水１２０ｍＬに注ぎ、生成した固体をろ過して集め、水で洗浄後、乾燥して表題化合物４．１９ｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 0.35-0.48(m, 2H), 0.60-0.90(m, 2H), 2.61-2.73(m, 1H), 3.49(s, 2H), 5.36-5.60(m, 1H), 6.96-7.11(m, 2H), 7.16-7.24(m, 2H)
【０１４３】
製造例２４
［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
ａ）３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アクリル酸  エチルエステル
４−フルオロ−３−メトキシベンズアルデヒド３．０８ｇおよびエチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート７．７ｇのアセトニトリル４０ｍＬ溶液を室温で２０時間攪拌し、さらに８０℃で１時間加熱した。反応液を冷却後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して無色固体４．５４ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.34(t, J=6.8Hz, 3H), 3.92(s, 3H), 4.27(q, J=6.8Hz, 2H), 6.34(d, J=15.6Hz, 1H), 7.00-7.17(m, 3H), 7.61(d, J=15.6Hz, 1H)
ｂ）３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）アクリル酸  エチルエステル４．５４ｇの酢酸エチル２０ｍＬ−エタノール２０ｍＬ混合溶液に１０％パラジウム−炭素４５０ｍｇを加え、水素ガス雰囲気下で２．５時間攪拌した。金属触媒をろ過して除き、溶媒を留去して４．６４ｇを油状物を得た。これを、エタノール溶液４０ｍＬに溶かし、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて室温で３０分攪拌した。５Ｎ塩酸２１ｍＬを加え酸性にすると固体が析出した。水で希釈後、固体をろ過で集め、通風乾燥して３．４ｇの無色固体を得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.67(t, J=7.2Hz, 2H), 2.92(t, J=7.2Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 6.62-7.13(m, 3H) 
ｃ）表題化合物
３−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）プロピオン酸１．９８ｇ、トリエチルアミン１．６７ｍＬおよびジフェニルフォスフォリル  アジド２．５９ｍＬのｔ−ブタノール２０ｍＬ溶液を９５〜１００℃で５時間加熱した。反応液を冷却後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物１．５９ｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.43(s, 9H), 2.66-2.83(m, 2H), 3.23-3.43(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.43-4.64(m, 1H), 6.65-6.86(m, 2H), 6.89(dd, J=11.6 and 8.0Hz, 1H)
【０１４４】
製造例２５
２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチルアミン・塩酸塩
［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル７９０ｍｇの酢酸エチル３ｍＬ溶液に、室温で４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液３ｍＬを加え２．５時間放置した。生じた固体をジエチルエーテルで希釈後ろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。通風乾燥し表題化合物４１６ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.71-3.12(m, 4H), 3.85(s, 3H), 6.72-6.88(m, 1H), 7.06(dd, J=6.4 and 2.0Hz, 1H), 7.12(dd, J=11.6 and 8.0Hz, 1H), 7.94(br)
【０１４５】
製造例２６
［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル７９５ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍＬ溶液に、室温で６０％水素化ナトリウム１５４ｍｇを加え１時間攪拌した後、ヨウ化メチル０．５５ｍＬを滴下し１４時間攪拌した。注意深く水を少量ずつ加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物５０６ｍｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.33-1.53(m, 9H), 2.69-2.90(m, 5H), 3.30-3.49(m, 2H), 3.88(s, 3H), 6.60-7.05(m, 3H)
【０１４６】
製造例２７
［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］メチルアミン・塩酸塩
［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル５０６ｍｇの酢酸エチル２ｍＬ溶液に、室温で４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液２ｍＬを加え２．５時間放置した。生じた固体をジエチルエーテルで希釈後ろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。通風乾燥して表題化合物３３８ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.47(s, 3H), 2.75-2.94(m, 2H), 3.00-3.18(m, 2H), 3.82(s, 3H), 6.71-6.84(m, 1H), 6.95-7.22(m, 2H)
【０１４７】
製造例２８
［２−（３−フェノキシフェニル）エチル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
製造例２４と同様にして、３−フェノキシベンズアルデヒド３．９７ｇから、表題化合物２．０ｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.43(s, 9H), 2.69-2.83(m, 2H), 3.23-3.43(m, 2H), 4.44-4.62(m, 1H), 6.81-6.96(m, 3H), 6.98-7.04(m, 2H), 7.06-7.15(m, 1H), 7.21-7.43(m, 3H)
【０１４８】
製造例２９
２−（３−フェノキシフェニル）エチルアミン・塩酸塩
製造例２５と同様にして、［２−（３−フェノキシフェニル）エチル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル１．０６ｇから、表題化合物６１５ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.72-2.89(m, 2H), 2.93-3.07(m, 2H), 6.79-7.21(m, 6H), 7.27-7.49(m, 3H), 7.73-8.05(m, 3H)
【０１４９】
製造例３０
［２−（３−フェノキシフェニル）エチル］メチルアミン・塩酸塩
［２−（３−フェノキシフェニル）エチル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル９３６ｍｇから製造例２６および２７と同様の反応を行い、表題化合物３９４ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.52(s, 3H), 2.81-2.97(m, 2H), 3.03-3.17(m, 2H), 6.85(dd, J=8.0 and 2.0Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.95-7.16(m, 3H), 7.08-7.16(m, 1H), 7.27-7.45(m, 3H), 8.46-8.95(m, 2H)
【０１５０】
製造例３１
１−（４−フルオロベンジル）シクロプロピルアミン
４−フルオロフェニルアセトニトリル２．７ｇのテトラヒドロフラン４０ｍＬ溶液にテトライソプロポキシチタン６．５ｍＬを加え、引き続き１．０Ｍ臭化エチルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液４０ｍＬを３０分かけて滴下し、１時間攪拌した。トリフルオロボラン−ジエチルエーテル錯体５．１ｍＬを２０分にわたって滴下後、さらに1時間攪拌した。反応液を、氷水で冷却し、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍＬを加え室温で２０分攪拌した。水およびジエチルエーテルで希釈し、セライトを用いてろ過した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、少量のＮＨ−シリカゲルを用いてろ過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を留去し得られた残渣をNAMシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し表題化合物０．７５ｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 0.48-0.75(m, H), 2.70(s, 2H), 7.01(dd, J=8.4 and 7.2Hz, 2H), 7.23(dd, J=8.4 and 5.6Hz, 2H)
【０１５１】
製造例３２
［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルアミノエタノール（製造例１７化合物）９．７ｇおよびｔ−ブチルビカーボネート１０．０ｇのテトラヒドロフラン溶液１００ｍＬ−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬ混合溶媒を室温で１．５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物９．５ｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.47(br s, 9H), 2.65-2.95(m, 4H), 3.30-4.33(m, 2H), 4.84-5.00(m, 1H), 7.04(t, J=8.8Hz, 2H), 7.27-7.43(m, 2H)
【０１５２】
製造例３３
［２−アジド−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル１．８９ｇ、ジフェニルホスホリル  アジド１．７ｍＬおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）１．２ｍＬのトルエン１５ｍＬ溶液を室温で１５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製しリン酸エステル２．９４ｇを得た。
前記リン酸エステル２．７ｇおよびアジ化ナトリウム０．９１ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１４ｍＬ溶液を室温で１時間攪拌後、５０℃で４５分さらに７０℃で５時間加熱した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物０．３５ｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.45(br s, 9H), 2.85(s, 3H), 3.21-3.56(m, 2H), 4.62-4.97(m, 1H), 6.94-7.45(m, 4H)
【０１５３】
製造例３４
［２−アジド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルアミン・塩酸塩
製造例２７と同様にして、［２−アジド−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステルから表題化合物１９７ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.58(s, 3H), 3.10-3.43(m, 2H), 5.04-5.19(m, 1H), 7.31(t, J=8.8Hz, 2H), 7.51(dd, J=8.8 and 5.2Hz, 2H), 8.60-8.95(m, 1H)
【０１５４】
製造例３５
（２Ｓ）−メトキシフェニル酢酸  （１Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルエステル
［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（製造例３２化合物）８．４６ｇおよび（Ｓ）−（＋）−α−メトキシフェニル酢酸５．７４ｇのジクロロメタン６０ｍＬ溶液に、氷冷下４−ジメチルアミノピリジン０．１９ｇおよびＮ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド７．７ｇを加え、ゆっくり室温まで昇温しながら３．５時間攪拌した。反応液をシリカゲルＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で展開すると、２つの生成物を確認できた。ジエチルエーテルで希釈後、不溶物をセライトろ過で除いた。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、低極性流出部より（Ｓ，Ｓ）異性体（ＴＬＣで高いＲｆ値を示す化合物）３．６０ｇを得た。ＮＭＲはロータマーの混合物であることを示唆した。立体構造は、ＮＭＲデータからＭｏｓｈｅｒ法を適用して決定した。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.37(s, 9H), 2.45 and 2.50[each br s, 3H(1:1)], 3.27(dd, J=14.4 and 8.0Hz, 1H), 3.37(s 3H), 3.39-3.59(m, 1H), 4.77(s, 1H), 5.86-6.06(m, 1H), 6.90-7.07(m, 2H), 7.11-7.53(m, 7H)
【０１５５】
製造例３６
（２Ｓ）−メトキシフェニル酢酸  （１Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルエステル
製造例３５において、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで高極性流出部（ＴＬＣで低いＲｆ値を示すフラクション）を単離し、表題化合物である（Ｓ，Ｒ）異性体３．４０ｇを得た。ＮＭＲはロータマーの混合物であることを示唆した。立体構造は、ＮＭＲデータからＭｏｓｈｅｒ法を適用し決定した。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.40 and 1.43[each br s, 9H(1:1)], 2.77 and 2.81[each br s, 3H(1:1)], 3.39(s, 3H), 3.40-3.54(m, 2H), 4.79(s, 1H), 5.84-6.01(m, 1H), 6.80-7.02(m, 4H), 7.28-7.42(m, 5H)
【０１５６】
製造例３７
（２Ｓ）−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
（２Ｓ）−メトキシフェニル酢酸  （１Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルエステル３．６ｇ（製造例３５化合物）のメタノール１７ｍＬ溶液に氷冷下、炭酸カリウム１．８ｇを加え、室温で３０分攪拌した。水で希釈し生じた無色固体をろ過して集めた。水で洗浄後、通風乾燥し表題化合物２．３５ｇを無色固体として得た。NMRデータは、製造例３２に記載のラセミ体と一致した。
【０１５７】
製造例３８
（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール
（２Ｓ）−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル１．２５ｇの酢酸エチル溶液に、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液１０ｍＬを滴下し、室温で１時間放置した。溶媒を留去後、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にし、食塩で飽和させた。ジクロロメタンで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。ジエチルエーテル−ヘキサン混合溶媒中で生成した固体をろ過して集め、表題化合物４８０ｍｇを無色固体として得た。ＮＭＲデータは、製造例１７に記載のラセミ体と一致した。
【０１５８】
製造例３９
（２Ｒ）−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
製造例３７と同様にして、（２Ｓ）−メトキシフェニル酢酸  （１Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル−メチルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）エチルエステル（製造例３６化合物）３．４ｇから、表題化合物１．４ｇを無色固体として得た。NMRデータは、製造例３２に記載のラセミ体と一致した。
【０１５９】
製造例４０
（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール
製造例３８と同様にして、（２Ｒ）−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］メチルカルバミン酸  ｔ−ブチルエステル９５０ｍｇから、表題化合物４４７ｍｇを無色固体として得た。ＮＭＲデータは、製造例１７に記載のラセミ体と一致した。
【０１６０】
製造例４１
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド
［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミン（製造例１４化合物）５２０ｍｇ、トリエチルアミン４７４μＬのテトラヒドロフランの溶液に、氷冷下、７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニル  クロライド  （製造例７化合物）８００ｍｇのテトラヒドロフランの溶液を加え、氷冷下で３０分、室温で３０分攪拌した。溶媒を留去した残渣をＮＨシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物８３４ｍｇを無色アメ状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.16-2.24(m, 2H), 2.59-2.65(m, 2H), 2.92(s, 3H), 3.00-3.06(m, 2H), 3.24(dd, J=14.4, 4.0Hz, 1H), 3.36(dd, J=14.2, 8.6Hz, 1H), 4.92-4.99(m, 1H), 7.00-7.08(m, 2H), 7.31-7.37(m, 2H), 8.19(s, 1H)
【０１６１】
製造例４２
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド（製造例４１化合物）２２２ｍｇを濃硫酸１．５ｍＬに溶解し、氷冷下で硝酸カリウム７４ｍｇを少量づつ加え、４５分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）では、２つの生成物のスポットが確認された。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、Ｒｆ値が高いフラクションを集め、表題化合物７８ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.15-2.24(m, 2H), 2.60-2.65(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.99-3.04(m, 2H), 3.18-3.23(m, 2H), 3.44-3.49(m, 2H), 7.32(ddd, J=8.4, 7.2, 2.4Hz, 1H), 7.43(dd, J=8.4, 5.6Hz, 1H), 7.72(dd, J=8.4, 2.4Hz, 1H), 8.17(s, 1H)
【０１６２】
製造例４３
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
製造例４２において、ＴＬＣで低いＲｆ値を示すフラクションを集め表題化合物１１８ｍｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.16-2.24(m, 2H), 2.60-2.65(m, 2H), 2.85(s, 3H), 3.97-3.03(m, 4H), 3.39-3.45(m, 2H), 7.24(dd, J=10.4, 8.4Hz, 1H), 7.49(ddd, J=8.4, 4.0, 2.0Hz, 1H), 7.89(dd, J=6.8, 2.0Hz, 1H), 8.17(s, 1H)
【０１６３】
製造例４４
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
製造例４１と同様にして、メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミン（製造例１５化合物）８２ｍｇと７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリド（製造例７化合物）１５０ｍｇから、表題化合物を無色油状物として１３８ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ:2.13-2.22(m, 2H), 2.58-2.65(m, 2H), 2.87(s, 3H), 2.90-2.97(m, 4H), 3.39-3.45(m, 2H), 7.22-7.27(m, 1H), 7.52-7.56(m, 1H), 8.17(s, 1H), 8.45-8.51(m, 2H)
【０１６４】
製造例４５
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
製造例４１と同様にして、メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミン（製造例１６化合物）８２ｍｇと７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリド（製造例７化合物）１５０ｍｇから、表題化合物を無色油状物として１００ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ:2.13-2.21(m, 2H), 2.59-2.65(m, 2H), 2.84(s, 3H), 2.90-2.98(m, 4H), 3.40-3.47(m, 2H), 7.14-7.17(m, 2H), 8.19(s, 1H), 8.52-8.55(m, 2H)
【０１６５】
製造例４６
３−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−スルフォニル］５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン
製造例４１と同様にして、１−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン９１ｍｇと７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリド（製造例７化合物）１２０ｍｇから表題化合物１４８ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ:2.19-2.27(m, 2H), 2.63-2.69(m, 2H), 3.08-3.13(m, 2H),3.15-3.21(m, 4H), 3.29-3.35(m, 4H), 6.84-6.91(m, 2H), 6.94-7.01(m, 2H), 8.24(s, 1H)
【０１６６】
製造例４７
３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−スルフォニル）５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン
製造例４１と同様にして、４−フェニル−ピペリジン−４−オール３６ｍｇと７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリド（製造例７化合物）５０ｍｇから表題化合物７２ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ:1.82-1.90(m, 2H), 2.15-2.28(m, 4H), 2.63-2.79(m, 2H), 3.00-3.09(m, 2H), 3.10-3.15(m, 2H), 3.74-3.81(m, 2H), 7.27-7.32(m, 1H), 7.35-7.40(m, 2H), 7.42-7.46(m, 2H), 8.21(s, 1H)
【０１６７】
製造例４８
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
製造例４１と同様にして、１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルアミノ−エタノール（製造例１７化合物）４３３ｍｇと７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（製造例７化合物）から、表題化合物７６９ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ:2.16-2.24(m, 2H), 2.59-2.65(m, 2H), 2.92(s, 3H), 3.00-3.06(m, 2H), 3.24(dd, J=14.4, 4.0Hz, 1H), 3.36(dd, J=14.2, 8.6Hz, 1H), 4.92-4.99(m, 1H), 7.00-7.08(m, 2H), 7.31-7.37(m, 2H), 8.19(s, 1H)
【０１６８】
製造例４９
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
製造例４１と同様にして、７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（製造例７化合物）と２８５ｍｇ（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール２３０ｍｇ（製造例３８化合物）から、表題化合物３７０ｍｇを淡褐色固体として得た。ＮＭＲデータは、製造例４８に記載のラセミ体と一致した。光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、  ヘキサン：２−プロパノール＝８：２）による測定により、＞９９％ｅ．ｅ．であった。
【０１６９】
製造例５０
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
製造例４１と同様にして、７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（製造例７化合物）２８６ｍｇと（１Ｒ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（メチルアミノ）エタノール２１２ｍｇ（製造例４０化合物）をから、表題化合物３５６ｍｇを無色固体として得た。ＮＭＲデータは、製造例４８に記載のラセミ体と一致した。光学純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、  ヘキサン：２−プロパノール＝８：２）による測定により、＞９９％ｅ．ｅ．であった。
【０１７０】
製造例５１
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド
製造例４１と同様にして、７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニル  クロライド  （製造例７化合物）２８０ｍｇと２−アミノ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−エチタノール・塩酸塩（製造例２０化合物）２８１ｍｇから、表題化合物２９０ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.18-2.27(m, 2H), 2.61-2.67(m, 2H), 2.93-3.10(m, 2H), 3.16(dd, J=13.6, 8Hz, 1H), 3.39(dd, J=13.6, 3.6Hz, 1H), 4.90-5.15(br, 1H), 5.08(dd, J=8.0, 3.6Hz, 1H), 6.74-6.81(m, 1H), 6.89-6.93(m, 1H), 7.40-7.48(m, 1H), 8.25(s, 1H)
【０１７１】
製造例５２
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−アミド
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド（製造例５１化合物）１９７ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬの溶液に炭酸カリウム１４０ｍｇ、ヨウ化メチル０．１ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。酢酸エチルを加え、沈殿物をろ過して除いた後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物１９０ｍｇを無色アメ状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.17-2.25(m, 2H), 2.61-2.67(m, 2H), 2.92(d, J=3.2Hz, 1H), 2.97(s, 3H), 3.03-3.08(m, 2H), 3.28(dd, J=14.4, 3.2Hz, 1H), 3.40(dd, J=14.4, 8.4Hz, 1H), 4.90-5.15(br, 1H), 5.08(dd, J=8.0, 3.6Hz, 1H), 5.22(ddd, J=8.4, 3.2, 3.2Hz, 1H), 6.76-6.82(m, 1H), 6.90-6.96(m, 1H), 7.55-7.61(m, 1H), 8.21(s, 1H)
【０１７２】
製造例５３
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−ヒドロキシ−２−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
製造例４１と同様にして、２−メチルアミノ−１−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−エタノール（製造例１９化合物）６３ｍｇと７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリド（製造例７化合物）７０ｍｇから、表題化合物３５ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ:1.97-2.04(m, 4H), 2.12-2.23(m, 2H), 2.55-2.62(m, 2H), 2.90-3.04(m, 2H), 2.94(s, 3H), 3.22-3.31(m, 5H), 3.36-3.45(m, 1H), 4.78-4.84(m, 1H), 6.47-6.55(m, 2H), 7.12-7.18(m, 2H), 8.17(s, 1H)
【０１７３】
製造例５４
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−メチル−アミド
ａ）７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド
製造例４１と同様にして、１−アミノ−３−（４−クロロ−フェノキシ）−プロパン−２−オル５８ｍｇと７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロリド（製造例７化合物）７０ｍｇから無色アモルファスとして４５ｍｇ得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ:2.18-2.27(m, 2H), 2.60-2.66(m, 2H), 3.03-3.09(m, 2H), 3.12-3.20(m, 1H), 3.27-3.34(m, 1H), 3.89-3.98(m, 2H), 4.09-4.18(br, 1H), 5.02-5.08(m, 1H), 6.75-6.81(m, 2H), 7.21-7.26(m, 2H), 8.26(s, 1H)
ｂ）表題化合物
製造例５２と同様にして、７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−アミド４４ｍｇとヨウ化メチル２０μＬから、表題化合物４１ｍｇを無色アモルファス得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ:2.18-2.26(m, 2H), 2.61-2.67(m, 2H), 2.98(s, 3H), 3.09(t, J=6.0Hz, 2H), 3.35-3.39(m, 2H), 3.95-4.06(m, 2H), 4.19-4.27(br, 1H), 6.80-6.86(m, 2H), 7.21-7.26(m, 2H), 8.21(s, 1H)
【０１７４】
製造例５５
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸（２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−メチル−アミド
製造例４１と同様にして、２−メチルアミノ−１−ピリジン−４−イル−エチル−エタノール（製造例１８化合物）１１７ｍｇと７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニル  クロライド  （製造例７化合物）１９２ｍｇから、表題化合物２０２ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.18-2.26(m, 2H), 2.61-2.66(m, 2H), 2.95(s, 3H), 3.00(d, J=3.2Hz, 1H), 3.02-3.07(m, 2H), 3.30-3.36(m, 2H), 4.98-5.03(m, 1H), 7.32-7.36(m, 2H), 8.21(s, 1H), 8.60-8.64(m, 2H), 
【０１７５】
製造例５６
７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−アジド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
製造例４１と同様にして、［２−アジド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルアミン・塩酸塩（製造例３４化合物）１９７ｍｇと７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（製造例７化合物）１４０ｍｇから表題化合物２２３ｍｇを褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.10-2.30(m, 1H), 2.63(t, J=6.0Hz, 2H), 2.87(s, 3H), 3.01(t, J=6.0Hz, 2H), 3.22-3.40(m, 2H), 4.82(dd, J=8.0 and 5.6Hz, 1H), 7.10(t, J=8.4Hz, 2H), 7.32(dd, J=8.4 and 5.6Hz, 2H), 8.19(s, 1H)
【０１７６】
製造例５７
７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−アジド−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド（製造例５６化合物）１００ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ−水０．２ｍＬの混合溶媒に、室温で２０％トリエチルホスフィン−テトラヒドロフラン溶液１７５μＬを滴下し３時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリカゲルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し表題化合物７０ｍｇを褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.10-2.28(m, 1H), 2.62(t, J=6.4Hz, 2H), 2.82(s, 3H), 2.90-3.11(m, 2H), 3.37(dd, J=13.6 and 8.8Hz, 1H), 4.23(dd, J=8.8 and 4.8Hz, 1H), 7.04(t, J=8.4Hz, 2H), 7.34(dd, J=8.4 and 5.6Hz, 2H), 8.19(s, 1H)
【０１７７】
製造例５８
２−ブロモ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−アミド
製造例４１と同様にして、１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルアミノ−エタノール（製造例１７化合物）１８６ｍｇと２−ブロモ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニル  クロライド（製造例９化合物）３３０ｍｇから、表題化合物３７３ｍｇを淡褐色アメ状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.15-2.24(m, 2H), 2.59-2.64(m, 3H), 2.98(s, 3H), 3.06-3.11(m, 2H), 3.37(dd, J=14.7, 4.0Hz, 1H), 3.46(dd, J=14.7, 8.4Hz, 1H), 4.96-5.02(m, 1H), 7.03-7.10(m, 2H), 8.34-8.40(m, 2H), 
【０１７８】
製造例５９
２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−アミド
２−ブロモ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−アミド２１０ｍｇに濃アンモニア水２４ｍＬを加え、１１０℃で４時間加熱した。反応液を水に注ぎ、５Ｎ塩酸でＰＨ９にして酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物１４５ｍｇを無色フィルムとして得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.05-2.14(m, 2H), 2.48-2.54(m, 2H), 2.62(br, 1H), 2.78-2.86(m, 2H), 2.88(s, 3H), 3.26(dd, J=14.4, 4.0Hz, 1H), 3.37(dd, J=14.4, 8.8Hz, 1H), 4.92(dd, J=8.8, 4.0Hz, 1H), 6.23(br, 2H), 7.01-7.08(m, 2H), 7.30-7.36(m, 2H), 
【０１７９】
製造例６０
２−メトキシ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−アミド
２−ブロモ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−アミド（製造例５８化合物）８０ｍｇのメタノール３ｍＬ溶液に２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液０．８ｍＬを加え、室温で３時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物５８ｍｇを淡褐色アメ状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.13-2.20(m, 2H), 2.56-2.60(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.91(br, 1H), 3.04-3.09(m, 2H), 3.36(dd, J=14.8, 3.6Hz, 1H), 3.40(dd, J=14.8, 8.8Hz, 1H), 4.09(s, 3H), 4.92-4.96(m, 1H), 7.03-7.10(m, 2H), 8.34-8.40(m, 2H)
【０１８０】
製造例６１
２−モルホリン−４−イル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−アミド
２−ブロモ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−アミド（製造例５８化合物）８０ｍｇ、トリエチルアミン２９ｍＬ、モルホリン２４μＬのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍＬの溶液を６０℃で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物８２ｍｇを無色アメ状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.11-2.19(m, 2H), 2.56-2.61(m, 2H), 2.88(s, 3H), 2.90(d, J=2.8Hz, 1H), 2.99-3.04(m, 2H), 3.14-3.26(m, 5H), 3.42(dd, J=14.8, 9.2Hz, 1H), 3.77-3.82(m, 4H), 4.90-4.95(m, 1H), 7.03-7.10(m, 2H), 8.34-8.37(m, 2H),
【０１８１】
製造例６２
６−メチル−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
製造例４１と同様にして、６−メチル−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（製造例１３化合物）１４０ｍｇおよび［２−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルアミン（製造例１４化合物）９８ｍｇより表題化合物１５２ｍｇを橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.26(d, J=6.8Hz, 3H), 1.80-2.01(m, 1H), 2.13-2.32(m, 1H), 2.52-3.02(m, 4H), 2.83(s, 3H), 3.09-3.52(m, 3H), 6.80-7.40(m, 4H), 8.13(s, 1H)
【０１８２】
製造例６３
６−メチル−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
製造例４１と同様にして、６−メチル−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニルクロライド（製造例１３化合物）１４０ｍｇおよび１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルアミノエタノール（製造例１７化合物）１０８ｍｇより表題化合物１５５ｍｇ（橙色油状物）をジアステレオマーの混合物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.26(d, J=6.4Hz, 3H), 1.83-2.02(m, 1H), 2.18-2.37(m, 1H), 2.52-2.78(m, 2H), 2.80-3.01(m, 1H), 2.92(s, 3H), 3.15-3.46(m, 3H), 4.90-5.03(m, 1H), 6.95-7.14(m, 2H), 7.21-7.47(m, 2H), 8.18(s, 1H)
【０１８３】
製造例６４
６−ブロモ−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
６−メチル−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド（製造例４１化合物）２０３ｍｇのジクロロメタン２ｍＬ溶液に室温でトリエチルアミン０．１２ｍＬおよびｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネート０．１６ｍＬを滴下し１５分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して粗シリルエノールエーテルを得た。
前記粗シリルエノールエーテルのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液に、氷冷下、炭酸水素ナトリウム粉末９３ｍｇおよびＮ−ブロモサクシイミド１２０ｍｇを加え３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物２４６ｍｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.42-2.53(m, 2H), 2.84(s, 3H), 2.86-3.46(m, 6H), 4.61-4.69(m, 1H), 6.91-7.04(m, 2H), 7.08-7.20(m, 2H), 8.21(s, 1H)
【０１８４】
製造例６５
６−アセトキシ−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
６−ブロモ−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド２４６ｍｇのジメチルスルホキシド溶液２ｍＬに酢酸カリウム１０８ｍｇを加え３０分攪拌した。水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して表題化合物２００ｍｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.21(s, 3H), 2.72-3.50(m, 8H), 2.84(s, 3H), 5.55(dd, J=12.8 and 5.2Hz, 1H), 6.79-7.12(m, 4H), 8.10(s, 1H)
【０１８５】
製造例６６
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド
５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド６００ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、氷冷下、トリエチルアミン０．６４ｍＬおよび４−フルオロフェネチルアミン０．３６ｍＬを滴下した。氷冷下１５分攪拌後、さらに室温で２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、５Ｎ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルろ過し、溶媒を留去して表題化合物８６０ｍｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.72-2.88(m, 2H), 3.20-3.38(m, 2H), 4.35-4.54(m, 1H), 6.90-7.40(m, 6H)
【０１８６】
製造例６７
５−アセチルチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド８６０ｍｇ、（１−エトキシビニル）トリブチルスズ９４０ｍｇおよびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２７３ｍｇのトルエン１０ｍＬ溶液を１００℃で１．５時間さらに１２０℃で１時間加熱した。反応液を室温まで冷却後、テトラヒドロフラン１０ｍＬで希釈し、１０％フッ化カリウム水溶液５ｍＬを加え２０分攪拌した。生じた不溶物をセライトろ過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去することにより粗エノールエーテルを得た。
引き続き、前記粗エノールエーテルをテトラヒドロフラン５ｍＬ−１Ｎ塩酸５ｍＬに溶解し、室温で１４時間攪拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物７２６ｍｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.60(s, 3H), 2.83(t, J=7.2Hz, 2H), 3.28-3.40(m, 2H), 4.48-4.60(m, 1H), 6.98(t, J=8.4Hz, 2H), 7.09(dd, J=8.4 and 5.6Hz, 2H), 7.52(d, J=4.0Hz, 1H), 7.58(d, J=4.0Hz, 1H)
【０１８７】
製造例６８
５−アセチルチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド５２３ｍｇおよび［２−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルアミン（製造例１４化合物）１．１４ｇから製造例４１と同様にして５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミドを合成し、続いて製造例６７と同様にして、アセチル基を導入して表題化合物２５７ｍｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.59(s, 3H), 2.81(s, 3H), 2.83-2.93(m, 2H), 3.21-3.37(m, 2H), 6.93-7.04(m, 2H), 7.10-7.20(m, 2H), 7.45-7.53(m, 1H), 7.58-7.64(m, 1H)
【０１８８】
製造例６９
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸  メチル−アミド
５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド６０２ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、氷冷下、２．０Ｍメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液３．５ｍＬを滴下した。氷冷下１５分攪拌後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルを通してろ過後、溶媒を留去して表題化合物６０８ｍｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.76(d, J=5.6Hz, 3H), 4.30-4.50(m, 1H), 7.08(d, J=4.0Hz, 1H), 7.36(d, J=4.0Hz, 1H)
【０１８９】
製造例７０
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−メチル−アミド
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸  メチル−アミド６０８ｍｇのテトラヒドロフラン５ｍＬ溶液に、６０％水素化ナトリウム１１５ｍｇを加え２０分攪拌後、２−ブロモ−１−（４−フルオロフェニル）エタノン６３０ｍｇを加えた。水と酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物４６４ｍｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.91(s, 3H), 4.56(s, 2H), 7.12 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.17(t, J=8.4Hz, 2H), 7.36(d, J=4.0Hz, 1H), 7.87-8.07(m, 2H) 
【０１９０】
製造例７１
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−オキソエチル］−メチル−アミド２７０ｍｇを氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム２６ｍｇで還元して表題化合物２５５ｍｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.67(d, J=2.8Hz, 1H), 2.85(s, 3H), 3.10(dd, J=14.0 and 3.6Hz, 1H), 3.23(dd, J=14.0 and 8.4Hz, 1H), 4.90-5.02(m, 1H), 6.96-7.17(m, 3H), 7.31(d, J=4.0Hz, 1H), 7.31-7.45(m, 2H)
【０１９１】
製造例７２
５−アセチルチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
製造例６７と同様にして、５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（製造例７１化合物）２５５ｍｇから表題化合物２１０ｍｇを茶褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.58(s, 3H), 2.63(d, J=3.2Hz, 1H), 2.89(s, 3H), 3.15(dd, J=14.4 and 4.4Hz, 1H), 3.25(dd, J=14.4 and 8.4Hz, 1H), 4.86-5.01(m, 1H), 7.06(t, J=8.4Hz, 2H), 7.36(dd, J=8.4 and 5.2Hz, 2H), 7.53(d, J=4.0Hz, 1H), 7.62(d, J=4.0Hz, 1H)
【０１９２】
製造例７３
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−メチル−アミド
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（製造例７１化合物）２１０ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＬ溶液に、６０％水素化ナトリウム３２ｍｇを加え４５分攪拌し、続いて、ヨウ化メチル１００μＬを加えた。水を加え、酢酸エチルで抽出した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物１１０ｍｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.84(s, 3H), 3.12(dd, J=14.4 and 8.0Hz, 1H), 3.21(dd, J=14.4 and 4.4Hz, 1H), 3.22(s, 3H), 4.43(dd, J=8.0 and 4.4Hz, 1H), 7.00-7.38(m, 6H)
【０１９３】
製造例７４
５−アセチルチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−メチル−アミド
製造例６７と同様にして、５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−メチル−アミド（製造例７３化合物）１１０ｍｇから、表題化合物８６ｍｇを茶褐色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.57(s, 3H), 2.88(s, 3H), 3.14(dd, J=14.8 and 8.0Hz, 1H), 3.21(s, 3H), 3.25(dd, J=14.8 and 4.4Hz, 1H), 4.43(dd, J=8.0 and 4.4Hz, 1H), 6.99-7.12(m, 2H), 7.21-7.44(m, 2H), 7.49(d, J=4.0Hz, 1H), 7.60(d, J=4.0Hz, 1H)
【０１９４】
製造例７５
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸  ［２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（製造例７１化合物）２１０ｍｇのジクロロメタン２ｍＬ溶液に−７０℃で、（ジエチルアミノ）サルファー  トリフルオライド（ＤＡＳＴ）０．１ｍＬを滴下し、１．５時間かけゆっくり０℃まで昇温した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物１６９ｍｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.92(s, 3H), 3.30(ddd, J=14.8, 14.8 and 8.4Hz, 1H), 3.59(ddd, J=34.4, 14.8 and 3.6Hz, 1H), 5.68(ddd, J=48.0, 8.4 and 3.6Hz, 1H), 7.00-7.42(m, 6H)
【０１９５】
製造例７６
５−アセチルチオフェン−２−スルホン酸  ［２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
製造例６７と同様にして、５−ブロモチオフェン−２−スルホン酸  ［２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド（製造例７５化合物）１６８ｍｇから表題化合物１１６ｍｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.58(s, 3H), 2.95(s, 3H), 3.33(ddd, J=14.8, 14.8 and 8.4Hz, 1H), 3.53(ddd, J=30.0, 14.8 and 4.8Hz, 1H), 5.68(ddd, J=48.0, 8.4 and 4.8Hz, 1H), 7.10(t, J=8.4Hz, 2H), 7.33(dd, J=8.4 and 5.2Hz, 2H), 7.21-7.44(m, 2H), 7.52(d, J=4.0Hz, 1H), 7.62(d, J=4.0Hz, 1H)
【０１９６】
製造例７７
５−アセチルチオフェン−２−スルホン酸  シクロプロピル−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド
水素化リチウムアルミニウム０．８６ｇのテトラヒドロフラン４６ｍＬ懸濁液に、氷冷下、Ｎ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（製造例２２化合物）２．１７ｇのテトラヒドロフラン２２ｍＬ溶液をゆっくり滴下し、室温で８．５時間攪拌した。水０．８５ｍＬ、５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．８５ｍＬおよび水２．５ｍＬを順次滴下し、室温で１５時間攪拌した。生じた不溶物をろ過で除き、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製してシクロプロピル−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミン４２４ｍｇ（淡黄色固体）の粗精製物を得た。５−ブロモチオフェン−２−スルホニルクロライド２４３ｍｇおよび前記アミン３５４ｍｇから、製造例４１および製造例６７と同様の２工程により表題化合物８５ｍｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 0.63-0.84(m, 4H), 2.10-2.23(m, 1H), 2.59(s, 3H), 2.92(t, J=8.0Hz, 2H), 3.40(t, J=8.0Hz, 2H), 6.85-7.20(m, 4H), 7.52-7.63(m, 2H)
【０１９７】
製造例７８
２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド
製造例４１と同様にして、２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロライド７５５ｍｇと［２−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルアミン（製造例１４化合物）５１０ｍｇから表題化合物１．１４ｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.80-2.97(m, 2H), 2.87(s, 3H), 3.35-3.48(m, 2H), 6.92-7.05(m, 2H), 7.01(s, 1H), 7.10-7.22(m, 2H)
【０１９８】
製造例７９
５−クロロチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド１．１４ｇのテトラヒドロフラン１０ｍＬ溶液に氷冷下、１．５９Ｍｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液２．３ｍＬを滴下し、３０分攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、水で希釈後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物７３９ｍｇ（淡黄色油状物）を得た（不純物を含む）。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.77(s, 3H), 2.81-2.97(m, 2H), 3.27(t, J=8.0Hz, 2H), 6.90-7.07(m, 3H), 7.09-7.20(m, 2H), 7.65(d, J=1.6Hz, 1H)
【０１９９】
製造例８０
５−アセチルチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
５−クロロチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド３４５ｍｇ、（１−エトキシビニル）トリブチルスズ４４８ｍｇ、フッ化セシウム３４６ｍｇ、トリスジベンジリデンアセトン−ジパラジウム１６ｍｇおよびトリｔ−ブチルフォスフィン１３ｍｇの１，４−ジオキサン４ｍＬ溶液を１００℃で４時間加熱した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、生じた不溶物をろ過し除き、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を減圧濃縮して粗エノールエーテルを得た。エノールエーテルをテトラヒドロフラン３ｍＬ−１Ｎ塩酸３ｍＬに溶解し、室温で３０分攪拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物１５４ｍｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.57(s, 3H), 2.80(s, 3H), 2.82-2.98(m, 2H), 3.29(t, J=8.0Hz, 2H), 6.90-7.22(m, 4H), 7.72(t, J=0.8Hz, 1H), 8.07(t, J=0.8Hz, 1H)
【０２００】
製造例８１
２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸  メチル−アミド
製造例６９と同様にして、２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホニルクロライド３．３ｇから表題化合物３．３ｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.76(d, J=5.2Hz, 3H), 4.56-4.71(m, 1H), 7.14(s, 1H)
【０２０１】
製造例８２
５−クロロチオフェン−３−スルホン酸  メチル−アミド
製造例７９と同様にして、２，５−ジクロロチオフェン−３−スルホン酸  −メチル−アミド３．３ｇから表題化合物２．５８ｇを無色油状物として得た。ただし、ｎ−ブチルリチウムは２．２等量用いた。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.73(d, J=5.6Hz, 3H), 4.30-4.50(m, 1H), 7.16(d, J=2.0Hz, 1H), 7.74(d, J=2.0Hz, 1H)
【０２０２】
製造例８３
５−クロロチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
５−クロロチオフェン−３−スルホン酸  −メチル−アミド２．５８ｇから、製造例７０および製造例７１と同様の２工程により表題化合物１．３３ｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.72(d, J=2.8Hz, 1H), 2.85(s, 3H), 3.11(dd, J=14.0 and 3.6Hz, 1H), 3.27(dd, J=14.0 and 8.4Hz), 4.89-5.02(m, 1H), 6.97-7.12(m, 3H), 7.36(dd, J=8.8 and 5.6Hz, 2H), 7.70(d, J=1.6Hz, 1H)
【０２０３】
製造例８４
５−アセチルチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
製造例８０と同様にして、５−クロロチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド１５０ｍｇから、表題化合物５８ｍｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.57(s, 3H), 2.69(d, J=2.4Hz, 1H), 2.87(s, 3H), 3.14(dd, J=14.0 and 3.6Hz, 1H), 3.31(dd, J=14.0 and 8.4Hz, 1H), 4.90-5.02(m, 1H), 6.99-7.13(m, 2H), 7.30-7.46(m, 2H), 7.78(d, J=1.2Hz, 1H), 8.13(d, J=1.2Hz, 1H)
【０２０４】
製造例８５
５−ビニルチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
５−クロロチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド７３９ｍｇ、ビニルトリブチルスズ７７２ｍｇ、フッ化セシウム７４０ｍｇ、およびビス（トリｔ−ブチルフォスフィン）パラジウム３４ｍｇの１，４−ジオキサン９ｍＬ溶液を１００℃で１６時間加熱した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルで希釈し、生じた不溶物をセライトろ過で除き、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物３２８ｍｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.77(s, 3H), 2.85(t, J=8.0Hz, 2H), 3.26(t, J=8.0Hz, 2H), 5.29(d, J=10.8Hz, 1H), 5.63(d, J=17.2Hz, 1H), 6.72(dd, J=17.2 and 10.8Hz, 1H), 6.92-7.02(m, 2H), 7.04(s, 1H), 7.09-7.20(m, 2H), 7.69(s, 1H)
【０２０５】
製造例８６
５−フォルミルチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
５−ビニルチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド３２８ｍｇのジクロロメタン２ｍＬ−アセトニトリル２ｍＬ−水３ｍＬ混合溶液に、室温でメタ過ヨウ素酸ナトリウム８６３ｍｇおよびルテニウムトリクロライド１水和物５ｍｇを加え２時間攪拌した。水および酢酸エチルで希釈後、セライトろ過した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物１３８ｍｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.82(s, 3H), 2.89(t, J=8.0Hz, 2H), 3.32(t, J=8.0Hz, 2H), 7.00(t, J=8.4Hz, 2H), 7.16(dd, J=8.4 and 5.6Hz, 2H), 7.80(s, 1H), 8.18(s, 1H), 9.90(s, 1H)
【０２０６】
製造例８７
５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
５−フォルミルチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド１３８ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液に、氷冷下、２．０Ｍ臭化イソプロピルマグネシウム−テトラヒドロフラン溶液０．２５ｍＬを滴下し、１時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物５７ｍｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 0.90(d, J=6.8Hz, 3H), 0.99(d, J=6.8Hz, 3H), 2.11(d, J=4.4Hz, 1H), 2.75(s, 3H), 2.79-2.93(m, 2H), 3.15-3.34(m, 2H), 4.59-4.72(m, 1H), 6.98(t, J=8.4Hz, 2H), 7.05(s, 1H), 7.15(dd, J=8.4 and 5.6Hz, 2H), 7.79(s, 1H)
【０２０７】
製造例８８
５−イソブチリルチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミドのジクロロメタン２ｍＬ溶液に４Åモレキュラーシーブス６０ｍｇ、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキサイド２７ｍｇおよびテトラプロピルアンモニウム  過酸化ルテニウム；（ｎ−Ｐｒ）４ＮＲｕＯ４５ｍｇを加え、室温で１．５時間攪拌した。反応液をそのままシリカゲルに吸着し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物３０ｍｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.60(d, J=6.4Hz, 6H), 2.78(s, 3H), 2.87(t, J=8.0Hz, 2H), 3.20-3.43(m, 3H), 6.99(t, J=8.4Hz, 2H), 7.17(dd, J=8.4 and 5.6Hz, 2H), 7.75(d, J=1.2Hz, 1H), 8.06(d, J=1.2Hz, 1H)
【０２０８】
製造例８９
５−クロロチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエチル］−メチル−アミド
５−クロロチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（製造例８３化合物）１．３３ｇのジクロロメタン７ｍＬ溶液に、氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン１．２ｍＬおよびクロロメチルメチルエーテル０．３４ｍＬを滴下し、ヨウ化ナトリウム２５ｍｇを加え室温で４時間攪拌した。さらに、ジイソプロピルエチルアミン１．２ｍＬおよびクロロメチルメチルエーテル０．３４ｍＬを追加し、１７時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物６４６ｍｇを無色固体として得た。原料回収５５７ｍｇ。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.88(s, 3H), 3.22(dd, J=14.4 and 4.4Hz, 1H), 3.28(dd, J=14.4 and 8.4Hz), 3.35(s, 3H), 4.53(d, J=17.2Hz, 1H), 4.54(d, J=17.2Hz, 1H), 4.85(dd, J=8.4 and 4.4Hz, 1H), 7.00-7.14(m, 3H), 7.23-7.40(m, 2H), 7.66(d, J=1.2Hz, 1H)
【０２０９】
製造例９０
５−フォルミルチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエチル］−メチル−アミド
５−クロロチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエチル］−メチル−アミド６４６ｍｇより、製造例８５および製造例８６と同様の２工程を行い、表題化合物２４３ｍｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.91(s, 3H), 3.25(dd, J=14.4 and 4.4Hz, 1H), 3.34(dd, J=14.4 and 8.4Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 4.52(d, J=17.2Hz, 1H), 4.54(d, J=17.2Hz, 1H), 4.88(dd, J=8.4 and 4.4Hz, 1H), 7.06(t, J=8.4Hz, 2H), 7.32(dd, J=8.4 and 5.2Hz, 2H), 7.86(d, J=1.2Hz, 1H), 8.20(d, J=1.2Hz, 1H), 9.91(s, 1H)
【０２１０】
製造例９１
５−イソブチリルチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
５−フォルミルチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエチル］−メチル−アミド１２８ｍｇより、製造例８７および製造例８８と同様の２工程を行い得られた化合物を、テトラヒドロフラン２ｍＬ−５Ｎ塩酸１ｍＬ混合溶媒中、６０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈し酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して表題化合物を得た。精製せず次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.27(d, J=6.8Hz, 6H), 2.69(d, J=2.8Hz, 1H), 2.84(s, 3H), 3.14(dd, J=14.4 and 3.6Hz, 1H), 3.34(dd, J=14.4 and 7.2Hz, 1H), 3.65-3.77(m, 1H), 4.89-5.06(m, 1H), 6.95-7.13(m, 2H), 7.23-7.48(m, 2H), 7.80(d, J=1.2Hz, 1H), 8.12(d, J=1.2Hz, 1H)
【０２１１】
製造例９２
５−（２−ブロモアセチル）チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
製造例６４と同様にして、５−アセチルチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド（製造例８０化合物）３１０ｍｇから表題化合物２８６ｍｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.80(s, 3H), 2.83-2.93(m, 2H), 3.20-3.35(m, 2H), 4.54(s, 2H), 6.90-7.30(m, 4H), 7.84(s, 1H), 8.14(s, 1H)
【０２１２】
製造例９３
５−（２−ジメチルアミノアセチル）チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
２．０Ｍジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液０．６ｍＬをテトラヒドロフラン２ｍＬで希釈し、室温で５−（２−ブロモアセチル）チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド４６ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍＬ溶液を滴下した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し表題化合物１６ｍｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.37(s, 6H), 2.80(s, 3H), 2.88(t, J=8.0Hz, 2H), 3.29(t, J=8.0Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 7.00(t, J=8.0Hz, 2H), 7.17(dd, J=8.0 and 5.6Hz, 2H), 8.00(d, J=0.8Hz, 1H), 8.05(d, J=0.8Hz, 1H)
【０２１３】
製造例９４
５−（２−アセトキシアセチル）チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
製造例６５と同様にして、５−（２−ブロモアセチル）チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド（製造例９２化合物）２８６ｍｇから表題化合物２３４ｍｇを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.11(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.71-2.84(m, 2H), 3.10-3.26(m, 2H), 5.06(s, 2H), 6.78-6.94(m, 2H), 6.98-7.10(m, 2H), 7.67(d, J=1.2Hz, 1H), 8.02(d, J=0.8Hz, 1H)
【０２１４】
製造例９５
３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル
１−（４−フルオロフェニル）−２−メチルアミノ−エタノール８．４ｇ、トリエチルアミン７ｍＬのテトラヒドロフラン８０ｍＬの溶液中に、氷冷下、３−クロロスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル１０ｇを２０分にわたって加え、室温に戻し１時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、生成した塩をろ過で除き、溶媒を減圧留去した。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィーグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、淡黄色油状物１５．６ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.98(s, 3H), 3.08(d, J=3.2Hz, 1H), 3.37(dd, J=14.4 and 3.2Hz, 1H), 3.55(dd, J=14.4 and 7.2Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 4.92-5.01(m, 1H), 7.00-7.11(m, 2H), 7.33-7.43(m, 2H), 7.47-7.51(m, 2H)
【０２１５】
製造例９６
（３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）−カルバミン酸  ｔ−ブチル  エステル
３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル  １５ｇのテトラヒドロフラン３０ｍＬ、メタノール３０ｍＬの混合液に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２５ｍＬを加え、室温で１時間攪拌した。２Ｎ塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して１５．２ｇの固体を得た。この固体１２ｇにｔ−ブチルアルコール２１０ｍＬ、アジ化ジフェニルホスホリル１１ｇ、トリエチルアミン５．６ｍＬを加えて９０℃−１００℃で２時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をＮＨシリカゲル（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。ジエチルエーテルから固化した固体をろ過し集め、表題化合物９．６ｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 1.53(s, 9H), 2.70(d, J=2.8Hz, 1H), 2.82(s, 3H), 3.13(dd, J=14.4, 3.6Hz, 1H), 3.29(dd, J=14.4, 8.8Hz, 1H), 3.89-4.95(m, 1H), 6.78(dd, J=6.0, 0.8Hz, 1H), 6.90(d, J=6.0,Hz, 1H), 7.01-7.08(m, 2H), 7.32-7.38(m, 2H), 9.14(brs, 1H)
【０２１６】
製造例９７
（５−ブロモ−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）−カルバミン酸  ｔ−ブチル  エステル
（３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチル  エステル（製造例９６化合物）６ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍＬの溶液に氷冷下でＮ−ブロモスクシンイミド２．６ｇを少量づつ加え、室温で１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液をＮＨシリカゲルのカラムに通して精製し、表題化合物６．６ｇを無色アメ状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 1.52(s, 9H), 2.63(d, J=3.2Hz, 1H), 2.84(s, 3H), 3.18(dd, J=14.4, 3.6Hz, 1H), 3.32(dd, J=14.4, 8.8Hz, 1H), 4.90-4.95(m, 1H), 6.84(s, 1H), 7.01-7.09(m, 2H), 7.32-7.38(m, 2H), 9.16(brs, 1H)
【０２１７】
製造例９８
（５−アセチル−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）−カルバミン酸  ｔ−ブチル  エステル
（５−ブロモ−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（製造例９７化合物）５．５ｇ、トリブチル（１−エトキシビニル）スズ  ６．７ｇ、フッ化セシウム５．３ｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム０．７３ｇを１，４−ジオキサン５０ｍＬ中、１００℃で２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、不溶物をろ過で除いた後、２Ｎ塩酸を加え１０分攪拌した。有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物３．２ｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 1.53(s, 9H), 2.47(s, 3H), 2.56(d, J=2.8Hz, 1H), 2.85(s, 3H), 3.21(dd, J=14.4, 3.6Hz, 1H), 3.37(dd, J=14.4, 8.8Hz, 1H), 4.92-4.97(m, 1H), 7.03-7.09(m, 2H), 7.32-7.38(m, 2H), 7.52(s, J=5.6, 1H), 9.34(brs, 1H)
【０２１８】
製造例９９  
５−アセチル−２−アミノ−チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−アミド
（５−アセチル−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチル  エステル１．３ｇをトリフルオロ酢酸１０ｍＬに加え、室温で１０分攪拌した。減圧濃縮した残渣に、水を加え、飽和炭酸水素ナトリウムｐＨを１１に調節した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ＮＨ−シリカゲルのショートカラムを通し溶媒を減圧留去して得られた固体を酢酸エチルで洗い、表題化合物７１３ｍｇを黄土色固体として得た。
【０２１９】
製造例１００
５−アセチル−２−メチルアミノ−チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−アミド
ａ）（５−ブロモ−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）−メチル−カルバミン酸  ｔ−ブチル  エステル
（５−ブロモ−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（製造例９７化合物）１ｇ、炭酸カリウム２７８ｍｇ、のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液中にヨウ化メチル０．７５ｍＬを加え、２時間攪拌した。酢酸エチルを加え、不溶物をろ過で除いた。ろ液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、９５８ｍｇの無色油状物を得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ:1.40(s, 9H), 2.94(s, 3H), 3.18-3.24(m, 1H), 3.21(s, 3H), 3.32-3.42(br, 1H), 4.78-4.89(br, 1H), 6.99-7.06(m, 2H), 7.11(s, 1H), 7.30-7.36(m, 2H)
ｂ）（５−アセチル−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）−メチル−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
製造例９８と同様にして、（５−ブロモ−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）−メチル−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル９４６ｍｇとトリブチル−（１−エトキシ−ビニル）スズ１．３１ｇから、無色アモルファス６００ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ:1.40(s, 9H), 2.54(s, 3H), 2.97(s, 3H), 3.21-3.27(m, 1H), 3.26(s, 3H), 3.33-3.47(br, 1H), 4.82-4.90(br, 1H), 6.99-7.07(m, 2H), 7.30-7.36(m, 2H), 7.73(s, 1H)
ｃ）表題化合物
製造例９８と同様にして、（５−アセチル−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）−メチル−カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル６００ｍｇをトリフルオロ酢酸で処理し、表題化合物４３８ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ:2.41(s, 3H), 2.74(d, J=3.2Hz, 1H), 2.82(s, 3H), 3.01(d, J=4.8Hz, 3H), 3.16(dd, J=14.2, 3.4Hz, 1H), 3.38(dd, J=14.2, 8.6Hz, 1H), 4.89-4.95(m, 1H), 7.04-7.10(m, 2H), 7.34-7.39(m, 2H), 7.47(s, 1H)
【０２２０】
製造例１０１
Ｎ−（５−アセチル−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸  アミド
５−アセチル−２−アミノ−チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−アミド（製造例９９化合物）１５０ｍｇ、トリエチルアミン５５７μＬのテトラヒドロフラン溶液にプロピオン酸クロライド１９５μＬを少量ずつ加え、室温で２０分攪拌した。さらに、トリエチルアミン５５７μＬとプロピオン酸クロライド１９５μＬを追加し、３０分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物７５ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 1.28(t, J=7.6Hz, 3H), 2.49(s, 3H), 2.54(d, J=2.8Hz, 1H), 2.55(q, J=7.6Hz, 2H), 2.86(s, 3H), 3.22(dd, J=14.4, 3.6Hz, 1H), 3.40(dd, J=14.4, 8.8Hz, 1H), 4.91-4.97(m, 1H), 7.03-7.11(m, 2H), 7.33-7.38(m, 2H), 7.56(s, 1H), 10.25(brs, 1H)
【０２２１】
製造例１０２
Ｎ−（５−アセチル−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド
５−アセチル−２−アミノ−チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］−メチル−アミド（製造例９９化合物）１２０ｍｇの酢酸エチル−テトラヒドロフラン（４：１）の溶液３０ｍＬに室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、激しく攪拌しながら室温で、４−フルオロベンゾイル−クロライド５１ｍｇを加えた。３０分後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬ続いて４−フルオロベンゾイル−クロライド１００ｍｇを追加し、３０分攪拌した。さらに、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬ続いて４−フルオロベンゾイル−クロライド１００ｍｇを追加し３０分攪拌した後、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、表題化合物５９ｍｇを黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.51(d, J=3.2Hz, 1H), 2.52(s, 3H), 2.91(s, 3H), 3.27(dd, J=14.4, 3.6Hz, 1H), 3.43(dd, J=14.4, 8.4Hz, 1H), 4.40-4.99(m, 1H), 6.99-7.07(m, 2H), 7.21-7.27(m, 2H), 7.29-7.36(m, 2H), 7.61(s, 1H), 7.96-8.02(m, 2H), 11.14(brs, 1H)
【０２２２】
製造例１０３
酢酸  ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルイミノ−４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］−メチルスルファモイル｝チオフェン−２−イル）−２−オキソエチルエステル
（５−アセチル−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］メチルスルファモイル｝チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（製造例９７化合物）２００ｍｇを用い、製造例９２および製造例９４と同様の２工程を行い、表題化合物１０６ｍｇを褐色油状物として得た。なお１工程目は、過剰の試薬ｔ−ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルフォネートを３当量使用し、水酸基の保護も同時に行った。
1H-NMR (CDCl3)
δ: -0.10(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.89(s, 9H), 1.55(s, 9H), 2.19(s, 3H), 2.78(s, 3H), 3.08-3.20(m, 2H), 4.86-4.95(m, 1H), 5.08(s, 2H), 7.04(t, J=8.4Hz, 2H), 7.32(dd, J=8.4 and 5.2Hz, 2H), 7.52(s, 1H), 9.37(br s, 1H)
【０２２３】
製造例１０４
（３−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルスルファモイル｝−５−イソブチリルチオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
（５−ブロモ−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルスルファモイル｝チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（製造例９８化合物）９８０ｍｇから、製造例８５、８６、８７および８８の４工程を同様に行い、表題化合物１２３ｍを橙色油状物として得た。ただし、製造例８５と同様の工程においては、パラジウム触媒として（テトラキストリフェニルホスフィン）パラジウムを用いた。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.20(d, J=6.8Hz, 6H), 1.54(s, 9H), 2.78(s, 3H), 2.86(t, J=7.2Hz, 2H), 3.13-3.29(m, 1H), 3.34(t, J=7.2Hz, 2H), 6.99(t, J=8.4Hz, 2H), 7.14(dd, J=8.4 and 5.2Hz, 2H), 7.49(s, 1H), 9.29(br s, 1H)
【０２２４】
製造例１０５
３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエチル］メチルスルファモイル｝チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル
製造例８９と同様にして、３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］メチルスルファモイル｝チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（製造例９５化合物）５．１ｇから、表題化合物４．９１ｇを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.99(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.47-3.57(m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.49-4.59(m, 2H), 4.86-4.93(m, 1H), 7.00-7.08(m, 2H), 7.28-7.37(m, 2H), 7.41-7.49(m, 2H)
【０２２５】
製造例１０６
（３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエチル］メチルスルファモイル｝チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
製造例９６と同様にして、３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエチル］メチルスルファモイル｝チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル４．９１ｇから、表題化合物５．３６ｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.52(s, 9H), 2.84(s, 3H), 3.22(dd, J=14.4 and 4.4Hz, 1H), 3.33(dd, J=14.4 and 8.4Hz, 1H), 3.34(s, 3H), 4.49-4.57(m, 2H), 4.84(dd, J=8.4 and 4.4Hz, 1H), 6.77(d, J=5.6Hz, 1H), 6.89(d, J=5.6Hz, 1H), 6.99-7.12(m, 2H), 7.23-7.34(m, 2H), 9.16(br s, 1H)
【０２２６】
製造例１０７
（３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエチル］メチルスルファモイル｝−５−フォルミルチオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
（３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエチル］メチルスルファモイル｝チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル５．３６から、製造例９７と同様のブロム基導入、製造例８５および８６と同様のビニル基導入と酸化的開裂反応を行い、表題化合物１．３４ｇを褐色油状物として得た。なお、製造例８５と同様の工程においては、パラジウム触媒として（テトラキストリフェニルホスフィン）パラジウムを用いた。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.52(s, 9H), 2.89(s, 3H), 3.29(dd, J=14.4 and 4.4Hz, 1H), 3.32(s, 3H), 3.42(dd, J=14.4 and 8.4Hz, 1H), 4.47-4.57(m, 2H), 4.86(dd, J=8.4 and 4.4Hz, 1H), 7.06(t, J=8.4Hz, 2H), 7.31(dd, J=8.4 and 5.6Hz, 2H), 7.56(s, 1H), 9.37(br s, 1H), 9.74(s, 1H)
【０２２７】
製造例１０８
（３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエチル］メチルスルファモイル｝−５−イソブチリルチオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
（３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエチル］メチルスルファモイル｝−５−フォルミルチオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル２００ｍｇを用い、製造例８７と同様にしてイソプロピル基を導入し、粗アルコールを得た。この化合物のジクロロメタン２ｍＬ溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬２０４ｍｇを加え１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。少量のシリカゲルを通してろ過し、表題化合物１８０ｍｇを橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.20(d, J=7.2Hz, 6H), 1.54(s, 9H), 2.87(s, 3H), 3.20-3.30(m, 2H), 3.33(s, 3H), 3.41(dd, J=14.4 and 8.4Hz, 1H), 4.45-4.60(m, 2H), 4.85(dd, J=8.4 and 4.4Hz, 1H), 7.05(t, J=8.8Hz, 2H), 7.30(dd, J=8.8 and 5.6Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 9.30(br s, 1H)
【０２２８】
製造例１０９
（３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエチル］メチルスルファモイル｝−５−フェニルアセチルチオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
（３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエチル］メチルスルファモイル｝−５−フォルミルチオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル１６０ｍｇおよび２．０Ｍベンジルマグネシウムクロライド−テトラヒドロフラン溶液０．３５ｍＬから、製造例８７と同様にして［３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエチル］メチルスルファモイル｝−５−（１−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）チオフェン−２−イル］カルバミン酸  ｔ−ブチルエステルを得た。続いて、製造例１０８と同様の酸化反応を行い、表題化合物４７ｍｇを橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.53(s, 9H), 2.81(s, 3H), 3.17(dd, J=14.4 and 4.0Hz, 1H), 3.29(s, 3H), 3.31-3.42(m, 1H), 4.07(s, 2H), 4.42-4.59(m, 2H), 4.82(dd, J=8.4 and 4.0Hz, 1H), 7.06(t, J=8.8Hz, 2H), 7.12-7.40(m, 7H), 7.52(s, 1H), 9.28(br s, 1H)
【０２２９】
製造例１１０
（３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチル  エステル
ａ）３−［２−（４−フルオロフェニル）−エチルスルファモイル］−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル
４−フルオロフェネチルアミン７．３ｇのピリジン２００ｍＬ溶液中に、氷冷下３−クロロスルホニル−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル１２ｇを２０分にわたって加えた。氷冷下で１時間、室温で３０分攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、有機層を１Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水の順で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して無色固体１１．４ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.77(t, 7.2Hz, 2H), 3.25(dt, J=7.2, 7.2Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 6.19-6.35(m, 1H), 6.89-6.96(m, 2H), 6.99-7.05(m, 2H), 7.52(d, J=5.2Hz, 1H), 7.56(d, J=5.2Hz, 1H)
ｂ）３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル
製造例５２と同様にして、３−［２−（４−フルオロフェニル）−エチルスルファモイル］−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル ３．２ｇを炭酸カリウム２．５８ｇ存在下でヨウ化メチル０．６９ｍＬと反応させ、３．３８ｇの油状物を得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.84-2.90(m, 2H), 2.93(s, 3H), 3.47-3.52(m, 2H), 3.89(s, 3H), 6.91-6.98(m, 2H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.41(d, J=5.2Hz, 1H), 7.44(d, J=5.2Hz, 1H)
ｃ）表題化合物
製造例９６と同様にして、３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル  １ｇから表題化合物１ｇを油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 1.53(s, 9H), 2.76(s, 3H), 2.80-2.86(m, 2H), 3.26-3.32(m, 2H), 6.76(dd, J=5.6, 0.8Hz, 1H), 6.86(d, J=5.6Hz, 1H), 6.94-7.00(m, 2H), 7.10-7.15(m, 2H), 9.14(brs, 1H)
【０２３０】
製造例１１１
（５−アセチル−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチル  エステル
ａ）（５−ブロモ−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチル  エステル
製造例９７と同様にして、（３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（製造例１１０化合物）３９５ｍｇから無色アメ状物３９７ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 1.52(s, 9H), 2.77(s, 3H), 2.80-2.88(m, 2H), 3.28-3.35(m, 2H), 6.76(s, J=5.6, 1H), 6.95-7.40(m, 2H), 7.11-7.16(m, 2H), 9.14(brs, 1H)
ｂ）表題化合物
製造例９８と同様にして、（５−ブロモ−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチル  エステル  ３９５ｍｇから、１８０ｍｇの黄色固体を得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 1.54(s, 9H), 2.46(s, 3H), 2.79(s, 3H), 2.83-2.89(m, 2H), 3.31-3.36(m, 2H), 6.95-7.02(m, 2H), 7.11-7.17(m, 2H), 7.43(s, J=5.6, 1H), 9.28(brs, 1H)
【０２３１】
製造例１１２
５−アセチル−２−アミノ−チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド
製造例９９と同様にして、（５−アセチル−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチル  エステル１８０ｍｇから、表題化合物８８ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.40(s, 3H), 2.79(s, 3H), 2.83-2.89(m, 2H), 3.29-3.35(m, 2H), 5.89(brs, 2H), 6.95-7.02(m, 2H), 7.11-7.17(m, 2H), 7.30(s, J=5.6, 1H), 
【０２３２】
製造例１１３
（５−［１−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ビニル］−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルスルファモイル｝チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
（５−アセチル−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルスルファモイル｝チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（製造例１１１化合物）９４６ｍｇのジクロロメタン８ｍＬ溶液に氷冷下、トリエチルアミン０．５８ｍＬおよびｔ−ブチルジメチルシリル  トリフルオロメタンスルフォネート０．７１ｍＬを滴下し３０分攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物９８５ｍｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 0.18(s, 6H), 0.94(s, 9H), 1.55(s, 9H), 2.75(s, 3H), 2.83(t, J=7.6Hz, 2H), 3.27(t, J=7.6Hz, 2H), 4.27(d, J=2.4Hz, 1H), 4.64(d, J=2.4Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.97(t, J=8.8Hz, 2H), 7.13(dd, J=8.8 and 5.2Hz, 2H), 9.11(br s, 1H)
【０２３３】
製造例１１４
（４−シアノ−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルスルファモイル｝−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル
（５−［１−（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）ビニル］−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルスルファモイル｝チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（製造例１１３化合物）２３５ｍｇおよびアクリロニトリル４１μＬのキシレン１ｍＬ溶液に２００Ｗのマイクロ波を照射し、１００℃から１５０℃で３０分反応させた。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し（４−シアノ−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルスルファモイル｝−７−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル５４ｍｇを混合物として得た。さらに、同反応を２９３ｍｇの原料より行い、４５ｍｇの混合物を得た。
前記混合物９９ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液に、氷冷下１．０Ｍテトラブチルアンモニウム  フルオライドのテトラヒドロフラン溶液０．２ｍＬを滴下し、１０分攪拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し（４−シアノ−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルスルファモイル｝−７−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル３５ｍｇを混合物として得た。
次に、前記粗アルコール３５ｍｇを製造例８８と同様の方法で酸化して、表題化合物１５ｍｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.57(s, 9H), 2.35-3.08(m, 6H), 2.85(s, 3H), 3.23-3.40(m, 1H), 3.64-3.77(m, 1H), 4.32-4.41(m, 1H), 7.00(t, J=8.4Hz, 2H), 7.18(dd, J=8.4 and 5.2Hz, 2H), 9.69(br s, 1H)
【０２３４】
製造例１１５
７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  エチルアミド
７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（製造例４化合物）９８ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液に氷冷下トリエチルアミン０．１１ｍＬおよびクロロ炭酸エチル５８μＬを滴下し３０分攪拌後、さらに２Ｍエチルアミン−テトラヒドロフラン溶液１ｍＬを滴下し２０分攪拌した。水で希釈後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去して表題化合物１００ｍｇを茶褐色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 2.12-2.25(m, 2H), 2.53-2.68(m, 2H), 3.03-3.17(m, 2H), 3.38-3.52(m, 2H), 5.83(br s, 1H), 7.86(s, 1H)
【０２３５】
製造例１１６
７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  エチル−メチル−アミド
７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（製造例４化合物）１０６ｍｇのジクロロメタン２ｍＬ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを１滴加え、さらに塩化オキザリル１００μＬを滴下し２５分攪拌した。溶媒を留去後、残溶媒をトルエンで共沸留去し、粗酸クロライドを得た。引き続き、ピリジン１ｍＬに溶解し、エチルメチルアミン９３μＬを滴下し１時間攪拌した。ピリジンを減圧留去後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥後、溶媒を留去して得られた粗生成物を酢酸エチルに溶かし、シリカゲルカラムを通して表題化合物９２ｍｇをオレンジ色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.05-1.42(m, 3H), 2.13-2.23(m, 2H), 2.58-2.70(m, 2H), 2.80-2.90(m, 2H), 2.90-3.20(m, 3H), 3.22-3.71(m, 2H), 7.60(s, 1H)
【０２３６】
製造例１１７
３−（４−フルオロフェニル）−２−［（７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）アミノ］プロピオン酸
製造例１１６と同様にして、７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（製造例４化合物）１０５ｍｇとＤＬ−４−フルオロフェニルアラニンから表題化合物１９０ｍｇを黄色粘性油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 2.18-2.30(m, 2H), 2.45-2.71(m, 2H), 2.83-3.11(m, 2H), 3.22(dd, J=14.4 and6.0Hz, 1H), 3.36(dd, J=14.4 and 5.6Hz, 1H), 4.92-5.11(m, 1H), 6.32(d, J=6.8Hz, 1H), 7.01(t, J=8.4Hz, 2H), 7.17(dd, J=8.4 and 5.2Hz, 1H), 7.88(s, 1H)
【０２３７】
製造例１１８
５−ブロモ−チオフェン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−アミド
ａ）５−ブロモ−チオフェン−３−カルボン酸
チオフェン−３−カルボン酸  １８．２ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２５０ｍＬの溶液に氷冷下で、Ｎ−ブロモスクシンイミド  ２７．８ｇを少量づつ加え、室温で一晩攪拌した。反応液を水１．５Ｌに注ぎ、生成した固体をろ過で集め水洗した。酢酸エチルに溶かし、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ過で除き、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、ヘキサンを加えて生成した固体をろ過で集め、５−ブロモ−チオフェン−３−カルボン酸の粗生成物１６ｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 7.50(d, J=1.6Hz, 1H), 8.09(d, J=1.6Hz, 1H)
ｂ）表題化合物
５−ブロモ−チオフェン−３−カルボン酸５ｇ、［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］メチル−アミン（製造例１４化合物）３．７ｇのジクロロメタン１５０ｍＬの溶液に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩  ５．１ｇを加え、１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物６ｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ:2.72-3.18(m, 5H), 3.48-3.78 (m, 2H), 6.68-7.43(m, 6H)
【０２３８】
製造例１１９
５−アセチル−チオフェン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−アミド
製造例９８と同様にして、５−ブロモ−チオフェン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−アミド（製造例１１８化合物）３．５ｇから表題化合物２．２５ｇを無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ: 2.44-2.60(m, 3H), 2.74-3.22(m, 5H), 3.55-3.78 (m, 2H), 6.88-7.80(m, 6H)
【０２３９】
製造例１２０
４−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド
ａ）４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド
製造例１１８−ｂ）と同様にして、４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸１．９８ｇと［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミン（製造例１４化合物）１．４７ｇから、２．５３ｇの無色固体を得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ:2.87-2.95(m, 2H), 3.11(s, 3H), 3.66-3.74(m, 2H), 6.93-7.02(m, 2H), 7.03-7.22(br, 3H), 7.32(brs, 1H)
ｂ）４−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド
製造例９８と同様にして、４−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド１．５ｇから表題化合物９７４ｍｇを無色油状生成物として得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ:2.52(s, 3H), 2.93(t, J=7.6Hz, 2H), 3.15(s, 3H), 3.73(t, J=7.6Hz, 2H), 6.94-7.02(m, 2H), 7.05-7.24(br, 2H), 7.63(brs, 1H), 8.07(s, 1H)
【０２４０】
製造例１２１
５−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド
ａ）５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミドの合成
製造例１１８−ｂ）と同様にして、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸１．０ｇと［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミン（製造例１４化合物）７４０ｍｇから１．３９ｇの無色固体を得た。
1H-NMR (CDCl3) 
δ:2.91(t, J=7.4Hz, 2H), 3.10(s, 3H), 3.70(t, J=7.4Hz, 2H), 6.94-7.03(m, 4H), 7.10-7.20(br, 2H)
ｂ）５−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド
製造例９８と同様にして、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド１．０ｇから表題化合物５５５ｍｇを無色固体として得た。
MS m/e(ESI)305.09(MNa+)
【０２４１】
製造例１２２
［［（アミノオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］メタン・塩酸塩
ａ）ｔ−ブチル［（ジメチルアミノ）カルボニル］オキシカルバメート
水素化ナトリウム８６５ｍｇのジメチルホルムアミド１２ｍＬとテトラヒドロフラン１５ｍＬの懸濁に、氷冷下、ｔ−ブチル−Ｎ−ヒドロキシカルバメート２．５ｇを加え３０分間撹拌した。次にジメチルカルバモイルクロライド２．３２ｇを加え１時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し溶媒を留去し得られた固体をヘキサンで洗い、３．８１ｇの無色固体を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ:1.40(s, 9H), 2.83-2.90(br, 6H), 10.3(br, 1H)
ｂ）表題化合物
ｔ−ブチル［（ジメチルアミノ）カルボニル］オキシカルバメート３．０４ｇの酢酸エチル５ｍＬ溶液に、室温で４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液１８ｍＬを加え、２時間撹拌した。析出した固体をろ過して集め、表題化合物１．８５ｇを無色固体として得た。
MS m/e(ESI)104.97(MH+)
【０２４２】
実施例１
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（製造例４８化合物）１５０ｍｇのテトラヒドロフラン３ｍＬおよびエタノール３ｍＬの混合溶液中に、ヒドロキシアミン塩酸塩１１２ｍｇと酢酸ナトリウム１３３ｍｇの水溶液２．５ｍＬを加え、７０−８０℃で３時間撹拌した。有機溶媒を留去し、水と酢酸エチルを加え分液抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；酢酸エチル１０−４０％）精製を行った。ＴＬＣ（溶媒系；ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）で反応を調べて確認された２つのスポットのうち、高極性（Ｒｆ値が低い）フラクションを集め、表題化合物１１６ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.82-1.92(m, 2H), 2.48-2.57(m, 2H), 2.78-2.85(m, 2H), 2.80(s, 3H), 3.18-3.24(m, 2H), 4.70-4.77(m, 1H), 5.64(d, J=4.0Hz, 1H), 7.10-7.18(m, 2H), 7.30-7.38(m, 2H), 8.30(s, 1H), 11.70(s, 1H) 
【０２４３】
実施例２
（７Ｅ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
実施例１の反応生成物のうち、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）による分画で、低極性溶出部（ＴＬＣで高いＲｆ値を示す）フラクションを集め、表題化合物２９ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.72-1.82(m, 2H), 2.56-2.64(m, 2H), 2.66-2.73(m, 2H), 2.77(s, 3H), 3.13-3.19(m, 2H), 4.68-4.75(m, 1H), 5.62(d, J=4.80Hz, 1H), 7.08-7.18(m, 2H), 7.28-7.36(m, 2H), 8.08(s, 1H), 11.17(s, 1H)
【０２４４】
実施例３
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド（製造例４１化合物）４００ｍｇとの反応から、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル；酢酸エチル５−３５％）精製を経て、ＴＬＣ（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１の系）で低いＲｆ値を示す化合物を単離し、表題化合物３００ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.81-1.89(m, 2H), 2.48-2.56(m, 2H), 2.75-2.84(m, 7H), 3.27-3.34(m, 2H), 7.06-7.11(m, 2H), 7.21-7.26(m, 2H), 8.32(s, 1H), 11.72(s, 1H)
【０２４５】
実施例４
（７Ｅ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド
実施例２と同様にして、実施例３の反応生成物から（Ｅ）異性体を単離し、表題化合物７０ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.75-1.83(m, 2H), 2.59-2.65(m, 2H), 2.66-2.73(m, 2H), 2.77(s, 3H), 3.77-2.83(m, 2H), 3.25-3.32(m, 2H), 7.06-7.12(m, 2H), 7.21-7.26(m, 2H), 8.13(s, 1H), 11.20(s, 1H)
【０２４６】
実施例５
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロ−２−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（製造例４２化合物）６８ｍｇから、表題化合物２７ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.82-1.92(m, 2H), 2.48-2.57(m, 2H), 2.78-2.85(m, 2H), 2.81(s, 3H), 3.07(t, J=7.0Hz, 2H), 3.38(t, J=7.0Hz, 2H), 7.57-7.62(m, 2H), 7.88-7.94(m, 1H), 8.29(s, 1H), 11.72(s, 1H)
【０２４７】
実施例６
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロ−３−ニトロ−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（製造例４３化合物）１０８ｍｇから、表題化合物７４ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.78-1.87(m, 2H), 2.46-2.54(m, 2H), 2.73-2.80(m, 2H), 2.77(s, 3H), 2.91(t, J=7.0Hz, 2H), 3.35(t, J=7.2Hz, 2H), 7.48(dd, J=8.4, 11.2Hz, 1H), 7.63-7.68(m, 1H), 8.03(dd, J=2.2, 7.4Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 11.70(s, 1H)
【０２４８】
実施例７
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
実施例１と同様にして、７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド（製造例４４化合物）７２ｍｇから、表題化合物３２ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.80-1.90(m, 2H), 2.48-2.56(m, 2H), 2.76-2.88(m, 4H), 2.78(s, 3H), 3.30-3.38(m, 2H), 7.26-7.31(m, 1H), 7.60-7.65(m, 1H), 8.33(s, 1H), 8.39-8.45(m, 2H), 11.72(s, 1H)
【０２４９】
実施例８
（７Ｅ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  メチル−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
実施例２と同様にして、実施例７の反応生成物から（Ｅ）異性体を単離し、表題化合物１０ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.75-1.84(m, 2H), 2.59-2.65(m, 2H), 2.67-2.73(m, 2H), 2.78(s, 3H), 2.80-2.88(m, 2H), 3.28-3.38(m, 2H), 7.27-7.32(m, 1H), 7.61-7.66(m, 1H), 8.13(s, 1H), 8.39-8.45(m, 2H), 11.21(s, 1H)
【０２５０】
実施例９
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
実施例１と同様にして、７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド（製造例４５化合物）１００ｍｇから、表題化合物４０ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.77-1.86(m, 2H), 2.46-2.54(m, 2H), 2.73-2.78(m, 2H), 2.75(s, 3H), 2.78-2.85(m, 2H), 3.30-3.40(m, 2H), 7.19-7.23(m, 2H), 8.31(s, 1H), 8.40-8.43(m, 2H), 11.72(s, 1H)
【０２５１】
実施例１０
（７Ｅ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  メチル−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
実施例２と同様にして、実施例９の反応生成物から（Ｅ）異性体を単離し、表題化合物１５ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.73-1.82(m, 2H), 2.59-2.65(m, 2H), 2.66-2.71(m, 2H), 2.77(s, 3H), 2.81-2.88(m, 2H), 3.57-3.63(m, 2H), 7.22-7.26(m, 2H), 8.14(s, 1H), 8.43-8.46(m, 2H), 11.21(s, 1H) 
【０２５２】
実施例１１
（７Ｚ）−３−｛［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝−５，６−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−７（４Ｈ）−オン  オキシム
実施例１と同様にして、３−［４−（４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−スルホニル］５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン（製造例４６化合物）１４８ｍｇから、表題化合物３５ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ:1.87-1.96(m, 2H), 2.54-2.61(m, 2H), 2.94-3.00(m, 2H), 3.14(br, 8H), 6.92-6.98(m 2H), 7.02-7.09(m, 2H), 8.39(s, 1H), 11.77(s, 1H)
【０２５３】
実施例１２
（７Ｚ）−３−［（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）スルホニル］−５，６−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−７（４Ｈ）−オン  オキシム
実施例１と同様にして、３−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−スルホニル）５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン（製造例４７化合物）７２ｍｇから、表題化合物２５ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.87-2.02(m, 4H), 2.55-2.62(m, 2H), 2.76-2.89(m, 2H), 2.94-3.00(m, 2H), 3.28(m, 2H), 3.52-3.60(m, 2H), 5.03(s, 1H), 7.18-7.24(m, 1H), 7.27-7.33(m 2H), 7.43-7.46(m, 2H), 8.37(s, 1H), 11.75(s, 1H)
【０２５４】
実施例１３
（７Ｚ）−Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−７−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
Ｎ−［（２Ｓ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド（製造例４９化合物）３７０ｍｇのエタノール４ｍＬおよび水２ｍＬの溶液にヒドロキシルアミン・塩酸塩１００ｍｇおよび酢酸ナトリウム１１８ｍｇを加え５０℃で４時間加熱した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈し酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン；酢酸エチル１０−４０％）で精製し、より高極性の溶媒で溶出される画分（ＴＬＣで低いＲｆ値を示すフラクション）を集め、表題化合物２８０ｍｇを無色固体として得た。本化合物のＮＭＲデータは、実施例１に記載のものと一致した。
【０２５５】
実施例１４
（７Ｚ）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−７−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
実施例１と同様にして、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド３５０ｍｇ（製造例５０化合物）から、表題化合物２６０ｍｇを無色固体として得た。本化合物のＮＭＲデータは、実施例１に記載のものと一致した。
【０２５６】
実施例１５
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−アミド
実施例１と同様にして、７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−アミド（製造例５１化合物）９０ｍｇから、表題化合物５２ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.80-1.88(m, 2H), 2.47-2.54(m, 2H), 2.80-2.86(m, 2H), 2.95(dd, J=13.2, 7.0Hz, 1H), 3.02(dd, J=13.2, 5.4Hz, 1H), 4.69-4.75(m, 1H), 5.60(br, 1H), 6.97-7.03(m, 1H), 7.60-7.12(m, 1H), 7.36-7.43(m, 1H), 7.84(br, 1H), 8.16(s, 1H), 11.61(s, 1H)
【０２５７】
実施例１６
（７Ｅ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−アミド
実施例２と同様にして、実施例１５の反応生成物から（Ｅ）異性体を単離し、表題化合物２９ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.74-1.82(m, 2H), 2.46-2.51(m, 2H), 2.57-2.63(m, 2H), 2.69-2.75(m, 2H), 2.97(dd, J=13.6, 7.0Hz, 1H), 3.03(dd, J=13.6, 5.2Hz, 1H), 4.70-4.76(m, 1H), 5.61(br, 1H), 6.98-7.04(m, 1H), 7.60-7.13(m, 1H), 7.37-7.44(m, 1H), 7.83(br, 1H), 7.95(s, 1H), 11.13(s, 1H)
【０２５８】
実施例１７
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（製造例５２化合物）１９０ｍｇから、表題化合物１３５ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.81-1.88(m, 2H), 2.48-2.54(m, 2H), 2.77-2.84(m, 5H), 3.20(dd, J=13.6, 7.6Hz, 1H), 3.26-3.33(m, 1H), 4.93-5.00(m, 1H), 5.75(d, J=4.8Hz, 1H), 7.02-7.08(m, 1H), 7.11-7.17(m, 1H), 7.46-7.53(m, 1H), 8.26(s, 1H), 11.68(s, 1H)
【０２５９】
実施例１８
（７Ｅ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
実施例２と同様にして、実施例１７の反応生成物から（Ｅ）異性体を単離し、表題化合物４５ｍｇを無色固体として得た。
δ: 1.75-1.83(m, 2H), 2.57-2.63(m, 2H), 2.67-2.73(m, 2H), 2.82(s, 3H), 3.18(dd, J=13.6, 7.2Hz, 1H), 3.24-3.30(m, 1H), 4.94-5.00(m, 1H), 5.76(d, J=4.8Hz, 1H), 7.03-7.09(m, 1H), 7.11-7.18(m, 1H), 7.46-7.54(m, 1H), 8.07(s, 1H), 11.17(s, 1H)
【０２６０】
実施例１９
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−ヒドロキシ−２−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−ヒドロキシ−２−（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−エチル］−メチル−アミド（製造例５３化合物）３５ｍｇから、表題化合物１３ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.79-1.87(m, 2H), 1.90-1.96(m, 4H), 2.70-2.83(m, 2H), 2.77(s, 3H), 3.13-3.23(m, 6H), 3.28-3.34(m, 2H), 4.52-4.58(m, 1H), 5.27(d, J=4.4Hz, 1H), 6.43(d, J=8.4Hz, 2H), 7.04(d, J=8.4Hz, 2H), 8.26(s, 1H), 11.67(s, 1H)
【０２６１】
実施例２０
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［３−（４−クロロフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［３−（４−クロロ−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−メチル−アミド（製造例５４化合物）４１ｍｇから、表題化合物２７ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.83-1.92(m, 2H), 2.50-2.57(m, 2H), 2.86(s, 3H), 2.91(t, J=6.2Hz, 2H), 3.11(dd, J=6.8, 14.0Hz, 1H), 3.27(dd, J=5.0, 13.8Hz, 1H), 3.80-3.93(m, 2H), 3.94-4.02(m, 1H), 5.34(d, J=5.2Hz, 1H), 6.89-6.94(m, 2H), 7.28-7.33(m, 2H), 8.32(s, 1H), 11.71(s, 1H)
【０２６２】
実施例２１
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−メチル−アミド
実施例１と同様にして、７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  （２−ヒドロキシ−ピリジン−４−イル−エチル）−メチル−アミド（製造例５５化合物）２０２ｍｇから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール０−１０％）精製を経て表題化合物１４０ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.80-1.88(m, 2H), 2.47-2.54(m, 2H), 2.77-2.83(m, 5H), 3.23(d, J=6.4Hz, 2H), 4.72-4.78(m, 1H), 5.81(d, J=4.4Hz, 1H), 7.29-7.32(m, 2H), 8.30(s, 1H), 8.47-8.50(m, 2H), 11.69(s, 1H)
【０２６３】
実施例２２
（７Ｅ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−メチル−アミド
実施例２と同様にして、実施例２１の反応生成物から（Ｅ）異性体を単離し、表題化合物３３ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.74-1.83(m, 2H), 2.58-2.63(m, 2H), 2.67-2.73(m, 2H), 2.80(s, 1H), 3.21(d, J=6.0Hz, 2H), 4.72-4.79(m, 1H), 5.82(d, J=4.8Hz, 1H), 7.31(d, J=5.0Hz, 2H), 8.11(s, 1H), 8.49(d, J=5.0Hz, 2H), 11.17(s, 1H)
【０２６４】
実施例２３
（７Ｚ）−Ｎ−｛１−（４−フルオロフェニル）−２−［（７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホニル）メチルアミノ］エチル｝アセトアミド
７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド（製造例５７化合物）３５ｍｇのテトラヒドロフラン２ｍＬ溶液にトリエチルアミン３９μＬおよびアセチルクロライド１０μＬを滴下し３０分攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出後、溶媒を留去してＮ−アセチル体の粗生成物を得た。この粗生成物から、実施例１と同様にして、表題化合物２３ｍｇを桃色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.71-1.90(m, 2H), 1.82(s, 3H), 2.28-3.64(m, 6H), 2.73(s, 3H), 5.08(dd, J=16.0 and 7.2Hz, 1H), 7.12(t, J=8.8Hz, 2H), 7.35(dd, J=8.8 and 5.6Hz, 2H), 8.27(s, 1H), 8.32(d, J=8.8Hz, 1H), 11.70(s, 1H)
【０２６５】
実施例２４
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［（２−（４−フルオロフェニル）−２−メタンスルホニルアミノエチル）］−メチル−アミド
７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド（製造例５７化合物）３５ｍｇおよびメタンスルホニルクロライド１１μＬより、実施例２３と同様にして、表題化合物１８ｍｇを桃色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.74-1.89(m, 2H), 2.42-3.54(m, 6H), 2.64(s, 3H), 2.75(s, 3H), 4.45-4.63(m, 1H), 7.16(t, J=8.8Hz, 2H), 7.40(dd, J=8.8 and 5.6Hz, 2H), 7.43-7.97(m, 1H), 8.28(s, 1H), 11.69(s, 1H)
【０２６６】
実施例２５
７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［（２−（４−フルオロフェニル）−２−ウレイドエチル）］−メチル−アミド
７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド（製造例５７化合物）５４ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍＬ溶液にピリジン２９μＬおよびクロロギ酸フェニル２２μＬを滴下し１２時間攪拌した。２９％アンモニア水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、対応するウレア３０ｍｇを得た。
前記ウレア３０ｍｇから、実施例１と同様にして表題化合物９ｍｇ（桃色固体）を（Ｅ）：（Ｚ）＝４：１の混合物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.70-1.90(m, 2H), 2.40-3.50(m, 6H), 2.73(s, 3H), 4.76-4.94(m, 1H), 5.56(s, 2H), 6.50(d, J=8.8Hz, 1H), 7.00-7.43(m, 4H), 8.08 and 8.28[each s, 1H(1:4)], 11.18 and 11.69[each s, 1H(1:4)]
【０２６７】
実施例２６
（７Ｚ）−２−アミノ−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、２−アミノ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（製造例５９化合物）１４３ｍｇから表題化合物７０ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.67-1.75(m, 2H), 2.32-2.37(m, 2H), 2.48-2.53(m, 2H), 2.70(s, 3H), 3.10-3.15(m, 2H), 4.63-4.69(m, 1H), 5.55(d, J=4.4Hz, 1H), 7.07-7.13(m, 4H), 7.27-7.32(m, 2H), 10.84(s, 1H)
【０２６８】
実施例２７
（７Ｅ）−２−アミノ−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
実施例２と同様にして、実施例２６の反応生成物から（Ｅ）異性体を単離し、表題化合物４０ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.63-1.72(m, 2H), 2.38-2.45(m, 2H), 2.46-2.53(m, 2H), 2.70(s, 3H), 3.11(d, J=6.4Hz, 2H), 4.64-4.71(m, 1H), 5.55(d, J=4.4Hz, 1H), 7.07-7.13(m, 2H), 7.17(brs, 2H), 7.28-7.33(m, 2H), 10.58(s, 1H)
【０２６９】
実施例２８
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−２−メトキシ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、２−メトキシ−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（製造例６０化合物）５５ｍｇから表題化合物２０ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.77-1.85(m, 2H), 2.42-2.48(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.76-2.81(m, 2H), 3.18(d, J=6.8Hz, 2H), 4.00(s, 3H), 4.66-4.73(m, 1H), 5.57(d, J=4.4Hz, 1H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.30-7.35(m, 2H), 11.39(s, 1H)
【０２７０】
実施例２９
（７Ｅ）−２−メトキシ−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
実施例２と同様にして、実施例２８の反応生成物から（Ｅ）異性体を単離し、表題化合物４０ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.72-1.80(m, 2H), 2.53-2.59(m, 2H), 2.65-2.70(m, 2H), 2.72(s, 3H), 3.16(d, J=6.4Hz, 2H), 3.98(s, 3H), 4.67-4.73(m, 1H), 5.57(d, J=4.4Hz, 1H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.30-7.36(m, 2H), 10.86(s, 1H)
【０２７１】
実施例３０
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−２−モルホリン−４−イル−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、２−モルホリン−４−イル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（製造例６１化合物）８０ｍｇから表題化合物４１ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.76-1.85(m, 2H), 2.42-2.48(m, 2H), 2.71(s, 3H), 2.77-2.83(m, 2H), 2.93-3.04(m, 4H), 3.19(dd, J=14.0, 8.0Hz, 1H), 3.27-3.34(m, 1H), 3.53-3.63(m, 4H), 4.66-4.72(m, 1H), 5.56(d, J=4.4Hz, 1H), 7.10-7.16(m, 2H), 7.30-7.35(m, 2H), 11.46(s, 1H)
【０２７２】
実施例３１
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−６−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［（２−（４−フルオロフェニル）エチル）］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、６−メチル−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド（製造例６２化合物）１５２ｍｇから、表題化合物８７ｍｇを橙色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.14(d, J=6.8Hz, 3H), 1.56-3.60(m, 9H), 2.74(s, 3H), 6.90-7.34(m, 4H), 8.30(s, 1H), 8.35(s, 1H), 11.82(s, 1H)
【０２７３】
実施例３２
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−６−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［（２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、６−メチル−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（製造例６３化合物）１５５ｍｇから、表題化合物１０９ｍｇ（橙色固体）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.10-1.27(m, 3H), 1.60-3.46(m, 7H), 2.78(s, 3H), 4.61-4.83(m, 1H), 5.61(d, J=4.4Hz, 1H), 6.90-7.45(m, 4H), 8.28(s, 1H), 8.35(s, 1H), 11.81(s, 1H)
【０２７４】
実施例３３
（７Ｚ）−６−ヒドロキシ−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［（２−（４−フルオロフェニル）エチル）］−メチル−アミド
６−アセトキシ−７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド（製造例６５化合物）２００ｍｇのピリジン２ｍＬ溶液にヒドロキシルアミン・塩酸塩６１ｍｇを加え室温で２．５時間攪拌した。ＴＬＣでは２つの生成物が観察された。酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、より高極性の溶媒で溶出される画分（ＴＬＣで低いＲｆ値を示すフラクション）を集め、（７Ｚ）−６−アセトキシ−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミドを得た。続いて、メタノール１ｍＬ中、過剰の炭酸カリウムを加え、室温で１時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した残渣をLC-MSで精製して表題化合物０．９ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.40-3.20(m, 7H), 2.83(s, 3H), 3.29-3.50(m, 2H), 4.55-4.74(m, 1H), 6.98(t, J=8.4Hz, 2H), 7.05-7.21(m, 2H), 8.13(s, 1H)
MS m/e(ESI)399.02(MH+)
【０２７５】
実施例３４
（７Ｚ）−２−アミノ−４−シアノ−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  ［（２−（４−フルオロフェニル）エチル）］−メチル−アミド
（４−シアノ−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルスルファモイル｝−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（製造例１１４化合物）１５ｍｇのピリジン１ｍＬ溶液に、過剰のヒドロキシルアミン・塩酸塩を加え、室温で１３時間攪拌した。２Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留去し、表題化合物のＮ−Ｂｏｃ保護体１５ｍｇを得た。
前記保護体１５ｍｇをトリフルオロ酢酸０．５ｍＬに溶解し、１時間放置した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物８．５ｍｇを灰色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.80-3.44(m, 8H), 2.71(s, 3H), 4.16(br, 1H), 7.08(t, J=8.8Hz, 2H), 7.24(dd, J=8.8 and 5.6Hz, 2H), 7.28(s, 2H), 11.40(s, 1H)
MS m/e(ESI)423.31(MH+)
【０２７６】
実施例３５
５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル）チオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド
５−アセチルチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］アミド（製造例６７化合物）７０６ｍｇから実施例１と同様の反応を行った。反応液を室温まで冷却後、析出した固体をろ取し、エタノール−水１：１で洗浄し、表題化合物１１５ｍｇを灰色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.26(s, 3H), 2.63-2.79(m, 2H), 2.96-3.09(m, 2H), 6.90-7.30(m, 4H), 7.45(d, J=4.0Hz, 1H), 7.51(d, J=4.0Hz, 1H), 7.83-8.02(m, 1H), 12.24(brs, 1H)
【０２７７】
実施例３６
５−［（１Ｅ）−ヒドロキシイミノ−エチル］チオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド
実施例３５の母液を氷冷して生成した固体を集め、（Ｅ）異性体１７８ｍｇを黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.14(s, 3H), 2.62-2.80(m, 2H), 2.93-3.12(m, 2H), 6.80-7.28(m, 4H), 7.32(d, J=3.6Hz, 1H), 7.45(d, J=3.6Hz, 1H), 7.80-8.10(m, 1H), 11.57(s, 1H)
【０２７８】
実施例３７
５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル］チオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、５−アセチルチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド（製造例６８化合物）２５７ｍｇから表題化合物７７ｍｇを淡黄色固体として得た（ジエチルエーテル−ヘキサンより固化）。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.27(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.74-2.90(m, 2H), 3.09-3.23(m, 2H), 6.85-7.42(m, 4H), 7.53(d, J=4.0Hz, 1H), 7.62(d, J=4.0Hz, 1H), 12.33(brs, 1H)
【０２７９】
実施例３８
５−［（１Ｅ）−ヒドロキシイミノ−エチル］チオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
実施例２と同様にして、実施例３７の反応で得られた生成物のうち、（Ｅ）異性体を単離して、表題化合物６６ｍｇを無色固体として得た（酢酸エチルより固化）。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.15(s, 3H), 2.71(s, 3H), 2.75-2.86(m, 2H), 3.12-3.22(m, 2H), 6.90-7.17(m, 4H), 7.41(d, J=4.0Hz, 1H), 7.55(d, J=4.0Hz, 1H), 11.61(s, 1H)
【０２８０】
実施例３９
５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル］チオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、５−アセチルチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（製造例７２化合物）２１０ｍｇから表題化合物８８ｍｇを淡黄色固体として得た（ジエチルエーテル−ヘキサンより固化）。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.25(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.93-3.15(m, 2H), 4.65-4.82(m, 2H), 5.63(d, J=4.8Hz, 1H), 7.13(t, J=8.8Hz, 2H), 7.35(dd, J=8.8 and 5.6Hz, 2H), 7.51(d, J=4.0Hz, 1H), 7.59(d, J=4.0Hz, 1H), 12.30(s, 1H)
【０２８１】
実施例４０
５−［（１Ｅ）−ヒドロキシイミノ−エチル）チオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
実施例２と同様にして、実施例３９の反応生成物のうち（Ｅ）異性体を単離し、表題化合物４９ｍｇを無色固体として得た（酢酸エチル−ヘキサンより固化）。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.14(s, 3H), 2.72(s, 3H), 2.98-3.14(m, 2H), 4.63-4.84(m, 2H), 5.64(d, J=4.4Hz, 1H), 7.13(t, J=8.8Hz, 2H), 7.35(dd, J=8.8 and 6.0Hz, 2H), 7.38(d, J=4.0Hz, 1H), 7.52(d, J=4.0Hz, 1H), 11.59(s, 1H)
【０２８２】
実施例４１
５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノエチル）チオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−メチル−アミド
製造例１と同様にして、５−アセチルチオフェン−２−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシエチル］−メチル−アミド（製造例７４化合物）８６ｍｇから表題化合物１５ｍｇを無色固体として得た（ジエチルエーテル−ヘキサンより固化）。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.26(s, 3H), 2.73(s, 3H), 3.08(s, 3H), 3.00-3.25(m, 2H), 4.37-4.48(m, 1H), 7.19(t, J=8.8Hz, 2H), 7.34(dd, J=8.8 and 5.6Hz, 2H), 7.51(d, J=4.0Hz, 1H), 7.61(d, J=4.0Hz, 1H), 12.31(brs, 1H)
【０２８３】
実施例４２
５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル］チオフェン−２−スルホン酸  ［２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、５−アセチルチオフェン−２−スルホン酸  ［２−フルオロ−２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド（製造例７６化合物）１１６ｍｇから表題化合物２５ｍｇを無色固体として得た（ジエチルエーテル−ヘキサンより固化）。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.27(s, 3H), 2.80(s, 3H), 3.18-3.65(m, 2H), 5.60-6.00(m, 1H), 7.24(t, J=8.8Hz, 2H),  7.47(dd, J=8.8 and 5.6Hz, 2H), 7.54(d, J=4.4Hz, 1H), 7.68(d, J=4.4Hz, 1H), 12.35(brs, 1H)
【０２８４】
実施例４３
５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル）チオフェン−２−スルホン酸  シクロプロピル−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド
実施例１と同様にして、５−アセチルチオフェン−２−スルホン酸  シクロプロピル［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド（製造例７７化合物）８５ｍｇから表題化合物２０ｍｇを無色固体として得た。NMRはロータマーの混合物となった。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 0.56-0.78(m, 4H), 2.06-2.20(m, 1H), 2.27 and 2.29[each s, 3H(1:1)], 2.74-2.90(m, 2H), 6.95-7.36(m, 4H), 7.50 and 7.55[each d, each J=4.4Hz, 1H(1:1)], 7.61 and 7.69[each d, each J=4.4Hz, 1H(1:1)], 12.28 and 12.34[each s, 1H(1:1)]
【０２８５】
実施例４４
５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、５−アセチルチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（製造例８０化合物）１５４ｍｇから表題化合物３３ｍｇを淡黄色固体として得た（ジエチルエーテル−ヘキサンより固化）。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.25(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.72-2.84(m, 2H), 3.11-3.23(m, 2H), 6.90-7.40(m, 4H), 7.57(d, J=1.6Hz, 1H), 8.33(d, J=1.6Hz, 1H), 12.03(br s, 1H)
【０２８６】
実施例４５
５−［（１Ｅ）−ヒドロキシイミノ−エチル］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド
実施例２と同様にして、実施例４４の反応生成物から（Ｅ）異性体を単離して表題化合物４４ｍｇを微黄色固体として得た（ジエチルエーテル−ヘキサンより固化）。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.15(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.73-2.90(m, 2H), 3.06-3.24(m, 2H), 6.90-7.37(m, 4H), 7.46(d, J=1.6Hz, 1H), 8.11(d, J=1.6Hz, 1H), 11.45(s, 1H)
【０２８７】
実施例４６
５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、５−アセチルチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（製造例８４化合物）５８ｍｇから表題化合物６ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.25(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.00-3.60(m, 2H), 4.67-4.81(m, 1H), 5.60(d, J=4.8Hz, 1H), 7.00-7.49(m, 4H), 7.57(d, J=1.6Hz, 1H), 8.32(d, J=1.6Hz, 1H), 12.01(br s, 1H)
【０２８８】
実施例４７
５−（１−ヒドロキシイミノ−２−メチルプロピル）チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド
５−イソブチリルチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド（製造例８８化合物）３０ｍｇのエタノール２ｍＬおよび水１ｍＬの混合溶液にヒドロキシルアミン・塩酸塩１１ｍｇおよび酢酸ナトリウム１３ｍｇを加え１２時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水で希釈し酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物２９ｍｇ（淡黄色粘性油状物）を（Ｅ）：（Ｚ）＝１：１の混合物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.17 and 1.22[each d, each J=7.2Hz, 6H(1:1)], 2.68 and 2.70[each s, 3H(1:1)], 2.62-3.42(m, 5H), 6.95-7.35(m, 4H), 7.40 and 7.62[each s, 1H(1:1)], 8.12 and 8.33[each s, 1H(1:1)], 11.45 and 12.13[each s, 1H(1:1)]
【０２８９】
実施例４８
５−（１−ヒドロキシイミノ−２−メチルプロピル）チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
実施例４７と同様にして、５−イソブチリルチオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（製造例９１化合物）より標題化合物４５ｍｇ（Ｅ：Ｚ＝１：１．７）を淡黄色粘性油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.15 and 1.21[each d, each J=6.8Hz, 6H(1.7:1)], 2.69 and 2.70[each s, 3H(1.7:1)], 2.96-3.60(m, 3H), 4.15-4.33(m, 1H), 5.52-5.70(m, 1H), 6.97-7.70(m, 5H), 8.08 and 8.29[each d, each J=1.6Hz, 1H(1:1.7)], 11.44 and 12.11[s and brs, 1H(1:1.7)]
【０２９０】
実施例４９
５−［１−ヒドロキシイミノ−（２−ジメチルアミノ）エチル］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
実施例４７と同様にして、５−（２−ジメチルアミノアセチル）チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド（製造例９３化合物）１６ｍｇより標題化合物６ｍｇ（淡黄色粘性油状物）を（Ｅ）：（Ｚ）＝１：２の混合物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.12 and 2.14[each s, 6H(2:1)], 2.70(s, 3H), 2.62-2.85(m, 2H), 3.04-3.23(m, 2H), 3.36 and 3.51[each s, 2H(2:1)], 7.00-7.35(m, 4H), 7.57 and 7.87[each s, 1H(1:2)], 8.11 and 8.31[each s, 1H(1:2)], 11.70 and 12.29[each s, 1H(1:2)]
【０２９１】
実施例５０
５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−２−アセトキシエチル］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
５−（２−アセトキシアセチル）チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド（製造例９４化合物）２３４ｍｇのピリジン２ｍＬ溶液にヒドロキシルアミン・塩酸塩６１ｍｇを加え室温で２．５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、より高極性の溶媒で溶出される画分（ＴＬＣでより低いＲｆ値を示すフラクション）を集め、標題化合物５７ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.93(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.60-2.91(m, 2H), 3.06-3.27(m, 2H), 5.08(s, 2H), 6.94-7.34(m, 4H), 7.64(s, 1H), 8.39(s, 1H), 12.77(s, 1H)
【０２９２】
実施例５１
５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−２−ヒドロキシエチル］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
５−（１−ヒドロキシイミノ−２−アセトキシエチル）チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド（実施例５０）５５ｍｇのメタノール１ｍＬ溶液に過剰の炭酸カリウム５０ｍｇを加え室温で１時間攪拌した。水で希釈し酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、少量のシリカゲル２００ｍｇを用いてろ過し標題化合物４１ｍｇを淡黄色粘性油状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.71(s, 3H), 2.63-2.86(m, 2H), 3.08-3.25(m, 2H), 4.43(d, J=5.6Hz, 2H), 5.42(t, J=5.6Hz, 1H), 7.10(t, J=8.4Hz, 2H), 7.26(dd, J=8.4 and 6.0Hz, 2H), 7.79(s, 1H), 8.35(s, 1H), 12.28(s, 1H)
【０２９３】
実施例５２
２−アミノ−５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル］−チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、５−アセチル−２−アミノ−チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（製造例９９化合物）１００ｍｇから表題化合物２２ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 2.08(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.03-3.17(m, 2H), 4.70-4.78(m, 1H), 5.59(d, J=4.4Hz, 1H), 6.97(s, 2H), 6.98(s, 1H), 7.11-7.19(m, 2H), 7.35-7.43(m, 2H), 11.23(s, 1H)
【０２９４】
実施例５３
２−アミノ−５−［（１Ｅ）−ヒドロキシイミノ−エチル］−チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
実施例２と同様にして、実施例５２の反応生成物から（Ｅ）異性体を単離し、無色アモルファスとして７４ｍｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 2.02(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.05-3.17(m, 2H), 4.72-4.79(m, 1H), 5.59(d, J=4.4Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 7.01(s, 2H), 7.11-7.17(m, 2H), 7.35-7.43(m, 2H), 10.92(s, 1H)
【０２９５】
実施例５４
［３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−スルファモイル｝−５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル］−チオフェン−２−イル］−カルバミン酸  ｔ−ブチル  エステル
実施例１と同様にして、（５−アセチル−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−スルファモイル｝−５−チオフェン−２−イル）−カルバミン酸  ｔ−ブチル  エステル（製造例９８化合物）８００ｍｇから表題化合物３２０ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.46(s, 9H), 2.17(s, 3H), 2.73(s, 3H), 3.13(dd, J=13.6, 4.8Hz, 1H), 3.25(dd, J=13.6, 8.0Hz, 1H), 4.70-4.78(m, 1H), 5.58(d, J=4.4Hz, 1H), 7.10-7.18(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.33-7.39(m, 2H), 9.16(s, 1H) 11.77(s, 1H)
【０２９６】
実施例５５
［３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−スルファモイル｝−５−［（１Ｅ）−ヒドロキシイミノ−エチル］−チオフェン−２−イル］−カルバミン酸  ｔ−ブチル  エステル
実施例２と同様にして、実施例５４の反応生成物から（Ｅ）異性体を単離し、表題化合物４５０ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.46(s, 9H), 2.08(s, 3H), 2.74(s, 3H), 3.15(dd, J=13.6, 4.8Hz, 1H), 3.24(dd, J=14.0, 8.0Hz, 1H), 4.70-4.76(m, 1H), 5.67(d, J=4.4Hz, 1H), 7.10-7.17(m, 3H), 7.32-7.39(m, 2H), 9.16(s, 1H) 11.24(s, 1H)
【０２９７】
実施例５６
５−［（１Ｅ）−ヒドロキシイミノ−エチル）−２−メチルアミノ−チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、５−アセチル−２−メチルアミノ−チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（製造例１００化合物）６０ｍｇから、表題化合物２４ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 2.04(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.84(d, J=4.8Hz, 3H), 3.09-3.15(m, 2H), 4.70-4.78(m, 1H), 5.62(d, J=4.4Hz, 1H), 6.97(s, 1H), 7.06-7.19(m, 3H), 7.35-7.42(m, 2H), 10.89(s, 1H)
【０２９８】
実施例５７
５−［（１Ｅ）−ヒドロキシイミノ−エチル］−２−メチルアミノ−チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
実施例２と同様にして、実施例５６の反応生成物から（Ｅ）異性体を単離し、表題化合物１６ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 2.10(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.85(d, J=5.2Hz, 3H), 3.08-3.16(m, 2H), 4.71-4.79(m, 1H), 5.64(d, J=4.0Hz, 1H), 7.04-7.19(m, 3H), 7.36-7.42(m, 2H), 7.72(s, 1H), 11.29(s, 1H)
【０２９９】
実施例５８
Ｎ−［３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−スルファモイル｝−５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル］−チオフェン−２−イル］−プロピオン酸アミド
実施例１と同様にして、Ｎ−（５−アセチル−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）−プロピオン酸  アミド（製造例１０１化合物）７２ｍｇから表題化合物２２ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.07(t, J=7.6Hz, 3H), 2.19(s, 3H), 2.53(q, J=7.6Hz, 2H), 2.73(s, 3H), 3.12(dd, J=13.6, 4.8Hz, 1H), 3.28(dd, J=13.6, 8.0Hz, 1H), 4.74(ddd, J=8.0, 4.4, 4.0Hz, 1H), 5.72(d, J=4.4Hz, 1H), 7.11-7.18(m, 2H), 7.32(s, 1H), 7.33-7.39(m, 2H), 10.06(s, 1H) 11.76(s, 1H)
【０３００】
実施例５９
４−フルオロ−Ｎ−［３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−スルファモイル｝−５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル］−チオフェン−２−イル］ベンズアミド
実施例１と同様にして、Ｎ−（５−アセチル−３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−スルファモイル｝−チオフェン−２−イル）−４−フルオロ−ベンズアミド（製造例１０２化合物）５６ｍｇから、表題化合物１５ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 2.22(s, 3H), 2.79(s, 3H), 3.17(dd, J=14.0, 4.8Hz, 1H), 3.26-3.34(m, 1H), 4.70-4.77(m, 1H), 5.65(d, J=4.4Hz, 1H), 7.05-7.12(m, 2H), 7.29-7.36(m, 3H), 7.41(s, 1H), 7.44-7.51(m, 2H), 7.90-7.96(m, 2H), 10.86(s, 1H) 11.89(s, 1H)
【０３０１】
実施例６０
２−アミノ−５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル］−チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド
実施例１と同様にして、５−アセチル−２−アミノ−チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド（製造例１１２化合物）８４ｍｇから表題化合物２７ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 2.09(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.74-2.80(m, 2H), 3.17-3.23(m, 2H), 6.95-6.99(m, 2H), 7.00(s, 1H), 7.06-7.14(m, 2H), 7.25-7.31(m, 2H), 11.24(s, 1H)
【０３０２】
実施例６１
２−アミノ−５−［（１Ｅ）−ヒドロキシイミノ−エチル］−チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド
実施例２と同様にして、実施例６０の反応生成物から（Ｅ）異性体を単離し、表題化合物４６ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 2.02(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.75-2.81(m, 2H), 3.18-3.23(m, 1H), 6.87(s, 1H), 6.99-7.04(m, 2H), 7.07-7.13(m, 2H), 7.25-7.31(m, 2H), 10.92(s, 1H)
【０３０３】
実施例６２
２−アミノ−５−［２−ヒドロキシ−（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
酢酸  ２−（５−ｔ−ブトキシカルボニルイミノ−４−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル］メチルスルファモイル｝チオフェン−２−イル）−２−オキソエチルエステル（製造例１０３化合物）１０６ｍｇから、実施例５０，実施例５１および実施例３４後段のトリフルオロ酢酸による保護基を除去する工程と同様にして、標題化合物２０ｍｇを褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.68(s, 3H), 2.98-3.17(m, 2H), 4.26(d, J=6.0Hz, 2H), 4.69-4.79(m, 1H), 5.23(t, J=6.0Hz, 1H), 5.60(d, J=4.4Hz, 1H), 6.97(br s, 2H), 7.14(t, J=8.8Hz, 2H), 7.24(s, 1H),  7.38(dd, J=8.8 and 5.6Hz, 2H), 11.45(s, 1H)
【０３０４】
実施例６３
２−アミノ−５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−２−メチルプロピル］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
（３−｛［２−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルスルファモイル｝−５−イソブチリルチオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（製造例１０４化合物）から、実施例１、続いて実施例３４後段の保護基を除去する工程と同様にして、標題化合物７３ｍｇを淡灰色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.11(d, J=6.8Hz, 6H), 2.67(s, 3H), 2.75(t, J=7.2Hz, 2H), 2.96-3.08(m, 1H), 3.17(t, J=7.2Hz, 2H), 6.76-7.00(m, 2H), 7.02(s, 1H), 7.08(t, J=8.8Hz, 2H), 7.25(dd, J=8.8 and 5.6Hz, 2H), 11.35(br s, 1H)
MS m/e(ESI)400.1(MH+)
【０３０５】
実施例６４
２−アミノ−５−（１−ヒドロキシイミノ−２−メチルプロピル）チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
（３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエチル］メチルスルファモイル｝−５−イソブチリルチオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（製造例１０８化合物）１８０ｍｇのピリジン１ｍＬ溶液にヒドロキシルアミン・塩酸塩４６ｍｇを加え５０℃で４．５時間攪拌した。酢酸エチルで希釈後、５Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、オキシム１３７ｍｇを得た。次に、テトラヒドロフラン１ｍＬ−５Ｎ塩酸１ｍＬ混合溶媒を５０℃で６時間加熱処理した。５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、ケトン体３８ｍｇが得られた。さらに、前記と同様のオキシム形成反応を行い、（Ｅ）：（Ｚ）＝１：３の混合物である標題化合物２２ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.02 and 1.11[each d, each J=6.8Hz, 6H(1:3)], 2.20-3.50(m, 3H), 2.67 and 2.71[each s, 3H(3:1)], 4.62-4.82(m, 1H), 5.50-5.66(m, 1H), 6.75-7.70(m, 7H), 10.87 and 11.34[each s, 1H(1:3)]
【０３０６】
実施例６５
２−アミノ−５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−２−フェニルエチル］チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド
（３−｛［２−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシメトキシエチル］メチルスルファモイル｝−５−フェニルアセチルチオフェン−２−イル）カルバミン酸  ｔ−ブチルエステル（製造例１０９化合物）４７ｍｇから、実施例６４と同様のオキシム化反応を行い対応するオキシム化合物４６ｍｇを得た。続いて、トリフルオロ酢酸０．５ｍＬに溶解し、室温で１０分放置した。溶媒を留去し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。ジエチルエーテル−ヘキサン中から固化し、標題化合物１０ｍｇを橙色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 2.27-3.60(m, 5H), 3.81(s, 2H), 4.60-4.80(m, 1H), 5.54(d, J=2.8Hz, 1H), 6.82-7.51(m, 12H), 11.49(s, 1H)
【０３０７】
実施例６６
（７Ｚ）−７−（｛［（３−エチルアニリノ）カルボニル］オキソ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（実施例１化合物）５０ｍｇとトリエチルアミン１７μＬのトルエン０．５ｍＬ溶液に、氷冷下で１−エチル−３−イソシアナート−ベンゼン１８μＬのトルエン０．５ｍＬ溶液を加え、３０分撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール；メタノール０−１％）で精製して、表題化合物４７ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CD3OD) 
δ: 1.24(t, J=7.6Hz, 3H), 1.99-2.08(m, 2H), 2.64(dd, J=7.6Hz, 15.2Hz, 2H), 2.73-2.79(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.94-3.01(m, 2H), 3.32-3.37(m, 2H), 4.81-4.87(m, 1H), 6.95-6.99(m, 1H), 7.01-7.08(m, 2H), 7.21-7.27(m, 1H), 7.33-7.42(m, 4H), 8.41(s, 1H)
【０３０８】
実施例６６と同様にして、（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（実施例１化合物）とイソシアネート誘導体から以下に記す実施例６７から実施例８５の化合物を合成した。
【０３０９】
実施例６７
（７Ｚ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−７−｛［（２−トルイジルカルボニル）オキシ］イミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物５０ｍｇと１−イソシアナート−２−メチル−ベンゼン１５μＬより、表題化合物３０ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CD3OD) 
δ: 1.99-2.08(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.72-2.78(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.94-3.00(m, 2H), 3.32-3.38(m, 2H), 4.80-4.90(m, 1H), 7.01-7.08(m, 2H), 7.13-7.29(m, 3H), 7.32-7.38(m, 2H), 7.41-7.46(m, 1H), 8.40(brs, 1H)
【０３１０】
実施例６８
（７Ｚ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−７−｛［（３−トルイジルカルボニル）オキシ］イミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物５０ｍｇと１−イソシアナート−３−メチル−ベンゼン１６μＬより、表題化合物５５ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CD3OD) 
δ: 1.98-2.08(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.71-2.78(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.95-3.00(m, 2H), 3.32-3.38(m, 2H), 4.80-4.90(m, 1H), 6.91-6.96(m, 1H), 7.00-7.08(m, 2H), 7.17-7.24(m, 1H), 7.32-7.39(m, 4H), 8.40(s, 1H)
【０３１１】
実施例６９
（７Ｚ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−７−｛［（４−トルイジルカルボニル）オキシ］イミノ｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物６０ｍｇと１−イソシアナート−４−メチル−ベンゼン２３μＬから、無色アモルファスとして６６ｍｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.89-1.98(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.65-2.73(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.83-2.90(m, 2H), 3.16-3.25(m, 2H), 4.70-4.76(m, 1H), 5.63(d, J=4.4Hz, 1H), 7.09-7.17(m, 4H), 7.30-7.37(m, 2H), 7.39-7.45(m, 2H), 8.59(s, 1H), 9.71(s, 1H)
【０３１２】
実施例７０
（７Ｚ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−７−（｛［（２−メトキシアニリノ）カルボニル］オキシ｝イミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物６０ｍｇと１−イソシアナート−２−メトキシ−ベンゼン２４μＬより、無色固体として４１ｍｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.90-2.02(br, 2H), 2.64-2.75(br, 2H), 2.82(s, 3H), 2.84-2.93(br, 2H), 3.16-3.28(br, 2H), 3.85(s, 3H), 4.70-4.78(m, 1H), 5.64(d, J=4.0Hz, 1H), 6.90-7.01(m, 1H), 7.04-7.18(m, 4H), 7.29-7.38(m, 2H), 7.76-7.83(m, 1H), 8.58(s, 1H), 9.01(s, 1H)
【０３１３】
実施例７１
（７Ｚ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−７−（｛［（３−メトキシアニリノ）カルボニル］オキシ｝イミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物６０ｍｇと１−イソシアナート−３−メトキシ−ベンゼン２４μＬより、無色アモルファスとして６７ｍｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.90-2.00(m, 2H), 2.66-2.73(m, 2H), 2.82(s, 3H), 2.84-2.90(m, 2H), 3.20-3.25(m, 2H), 3.72(s, 3H), 4.70-4.76(m, 1H), 5.63(d, J=4.4Hz, 1H), 6.62-6.67(m, 1H), 7.09-7.25(m, 5H), 7.30-7.36(m, 2H), 8.60(s, 1H), 9.82(s, 1H)
【０３１４】
実施例７２
（７Ｚ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−７−（｛［（４−メトキシアニリノ）カルボニル］オキシ｝イミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物１２０ｍｇと１−イソシアナート−４−メトキシ−ベンゼン４６μＬより、無色アモルファスとして１２８ｍｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) 
δ: 2.00-2.08(m, 2H), 2.73-2.79(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.95-3.00(m, 2H), 3.33-3.38(m, 2H), 3.79(s, 3H), 4.82-4.87(m, 1H), 6.88-6.74(m, 2H), 7.01-7.08(m, 2H), 7.32-7.39(m, 2H), 7.40-7.46(m, 2H), 8.40(s, 1H) 
【０３１５】
実施例７３
（７Ｚ）−７−（｛［（４−エトキシアニリノ）カルボニル］オキソ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物６０ｍｇと１−エトキシ−４−イソシアナート−ベンゼン２７μＬより、無色アモルファスとして６６ｍｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.13(t, J=7.0Hz, 3H), 1.92-2.01(m, 2H), 2.67-2.74(m, 2H), 2.83(s, 3H), 2.86-2.93(m, 2H), 3.19-3.28(m, 2H), 3.99(dd, J=6.9Hz, 14.0Hz, 2H), 4.72-4.78(m, 1H), 5.65(d, J=4.4Hz, 1H), 6.88-6.93(m, 2H), 7.12-7.18(m, 2H), 7.32-7.38(m, 2H), 7.41-7.46(m, 2H), 8.60(s, 1H), 9.64(s, 1H)
【０３１６】
実施例７４
（７Ｚ）−７−（｛［（２−フルオロアニリノ）カルボニル］オキソ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物５０ｍｇと１−フルオロ−２−イソシアナート−ベンゼン１６μＬより、無色固体として５０ｍｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) 
δ: 2.02-2.13(m, 2H), 2.75-2.81(m, 2H), 2.92(s, 3H), 2.97-3.03(m, 2H), 3.33-3.38(m, 2H), 4.86-4.91(m, 1H), 7.00-7.06(m, 2H), 7.11-7.21(m, 3H), 7.31-7.37(m, 2H), 7.97-8.06(m, 1H), 8.31(s, 1H)
【０３１７】
実施例７５
（７Ｚ）−７−（｛［（４−フルオロアニリノ）カルボニル］オキソ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物１２０ｍｇと４−フルオロ−４−イソシアナート−ベンゼン３４μＬより、無色アモルファスとして１０２ｍｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) 
δ: 2.01-2.08(m, 2H), 2.54-2.79(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.95-3.00(m, 2H), 3.33-3.38(m, 2H), 4.84-4.88(m, 1H), 7.01-7.12(m, 4H), 7.32-7.39(m, 3H), 7.52-7.58(m, 2H), 8.41(s, 1H)
【０３１８】
実施例７６
（７Ｚ）−７−（｛［（３−シアノアニリノ）カルボニル］オキソ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物５０ｍｇと３−イソシアナート−ベンゾニトリル１８ｍｇより、無色アモルファスとして６３ｍｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) 
δ: 2.00-2.09(m, 2H), 2.74-2.80(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.95-3.01(m, 2H), 3.33-3.38(m, 2H), 4.81-4.92(m, 1H), 7.00-7.10(m, 1H), 7.32-7.39(m, 2H), 7.41-7.60(m, 2H), 7.84-7.88(m, 1H), 7.98-8.01(m, 1H), 8.43(s, 1H)
【０３１９】
実施例７７
（７Ｚ）−７−（｛［（４−シアノアニリノ）カルボニル］オキソ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物５０ｍｇと４−イソシアナート−ベンゾニトリル１８ｍｇより、無色固体２４ｍｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) 
δ: 2.03-2.12(m, 2H), 2.76-2.82(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.96-3.02(m, 2H), 3.31-3.38(m, 2H), 4.85-4.91(m, 1H), 6.99-7.06(m, 2H), 7.31-7.37(m, 2H), 7.63-7.68(m, 2H), 7.75-7.78(m, 2H), 8.33(s, 1H)
【０３２０】
実施例７８
（７Ｚ）−７−（｛［（２，４−ジメチルアニリノ）カルボニル］オキソ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物５０ｍｇと１−イソシアナート−２，４−ジメチル−ベンゼン１７μＬより、無色固体として６８ｍｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) 
δ: 2.01-2.11(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.73-2.79(m, 2H), 2.91(s, 3H), 2.93-3.02(m, 2H), 3.30-3.42(m, 2H), 4.84-4.90(t, J=6.4Hz, 1H), 6.97-7.07(m, 4H), 7.31-7.40(m, 3H), 8.32(brs, 1H)
【０３２１】
実施例７９
（７Ｚ）−７−（｛［（３，４−ジメトキシアニリノ）カルボニル］オキソ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物５０ｍｇと４−イソシアナート−１，２−ジメトキシ−ベンゼン１８μＬから、表題化合物３３ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CD3OD) 
δ: 1.98-2.07(m, 2H), 2.72-2.78(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.94-3.00(m, 2H), 3.28-3.37(m, 2H), 3.81(s, 3H), 3.83(s, 3H), 4.80-4.88(m, 1H), 6.92(d, J=8.8Hz, 1H), 7.01-7.10(m, 3H), 7.24(d, J=2.4Hz, 1H), 7.32-7.38(m, 2H), 8.40(s,1H)
【０３２２】
実施例８０
（７Ｚ）−７−（｛［（２，４−ジメトキシアニリノ）カルボニル］オキソ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物５０ｍｇと１−イソシアナート−２，４−ジメトキシ−ベンゼン２２ｍｇより、無色アモルファスとして５０ｍｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) 
δ: 1.99-2.08(m, 2H), 2.71-2.77(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.94-3.00(m, 2H), 3.32-3.38(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.88(s, 3H), 4.82-4.88(m, 1H), 6.51(dd, J=2.6Hz, 9.0Hz, 1H), 6.61(d, J=2.4Hz, 1H), 6.99-7.09(m, 2H), 7.32-7.38(m, 2H), 7.64-7.78(br, 1H), 8.40(brs, 1H)
【０３２３】
実施例８１
（７Ｚ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−７−［（｛［３，４−（メチレンジオキシ）アニリノ］カルボニル｝オキシ）イミノ］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物５０ｍｇと５−イソシアナート−ベンゾ［１，３］ジオキソール２０ｍｇより、無色アモルファスとして４６ｍｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (CD3OD) 
δ: 1.99-2.08(m, 2H), 2.71-2.78(m, 2H), 2.90(s, 3H), 2.94-3.00(m, 2H), 3.28-3.38(m, 2H), 4.82-4.89(m, 1H), 5.94(s, 2H), 6.78(d, J=8.4Hz, 1H), 6.93(dd, J=2.0Hz, 8.4Hz, 1H), 7.00-7.09(m, 2H), 7.15(d, J=1.6Hz, 1H), 7.32-7.38(m, 2H), 8.40(s, 1H)
【０３２４】
実施例８２
（７Ｚ）−７−（｛［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］オキソ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物３０ｍｇとイソシアナート−シクロヘキサン２８μＬより、無色油状物として表題化合物３１ｍｇを得た。
1H-NMR (CD3OD) 
δ: 1.16-1.46(m, 6H), 1.62-2.06(m, 6H), 2.68-2.74(m, 2H), 2.89(s, 3H), 2.92-2.98(m, 2H), 3.32-3.37(m, 2H), 3.44-3.60(br, 1H), 4.82-4.89(m, 1H), 7.00-7.07(m, 2H), 7.32-7.37(m, 2H), 8.38(s, 1H)
【０３２５】
実施例８３
（７Ｚ）−７−（｛［（エチルアミノ）カルボニル］オキソ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物５０ｍｇとイソシアナート−エタン７１ｍｇから表題化合物４５ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.08(t, J=7.2Hz, 3H), 1.89-1.98(m, 2H), 2.62-2.69(m, 2H), 2.82(s, 3H), 2.83-2.90(m, 2H), 3.10-3.18(m, 2H), 3.21-3.26(m, 2H), 4.70-4.78(m, 1H), 5.64(d, J=4.4Hz, 1H), 7.10-7.18(m, 2H), 7.31-7.38(m, 2H), 7.58(t, J=5.6Hz, 1H), 8.55(s, 1H)
【０３２６】
実施例８４
（７Ｚ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−７−（｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］オキシ｝イミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物５０ｍｇと２−イソシアナート−プロパン８５ｍｇから表題化合物４５ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.13(d, J=6.4Hz, 6H), 1.87-1.97(m, 2H), 2.61-2.67(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.82-2.87(m, 2H), 3.18-3.24(m, 2H), 3.66-3.79(m, 1H), 4.68-4.76(m, 1H), 5.62(d, J=4.4Hz, 1H), 7.08-7.15(m, 2H), 7.28-7.36(m, 3H), 8.52(s, 1H)
【０３２７】
実施例８５
（７Ｚ）−７−（｛［（ベンジルアミノ）カルボニル］オキソ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物５０ｍｇとイソシアナートメチル−ベンゼン４１ｍｇから表題化合物６３ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.89-1.99(m, 2H), 2.63-2.69(m, 2H), 2.82(s, 3H), 2.84-2.90(m, 2H), 3.21-3.26(m, 2H), 4.28-4.34(m, 2H), 4.71-4.78(m, 1H), 5.64(d, J=4.4Hz, 1H), 7.10-7.18(m, 2H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.28-7.39(m, 6H), 8.18(t, J=6.0Hz, 1H), 8.57(s, 1H)
【０３２８】
実施例８６
（７Ｚ）−７−（｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］オキシ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（製造例４８化合物）６０ｍｇと［［（アミノオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］メタン・塩酸塩（製造例１２２化合物）２４ｍｇとを酢酸中、５０℃で３時間撹拌した。溶媒を留去した残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘキサン／酢酸エチル）で精製した。反応液をＴＬＣで展開（溶媒系；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）して確認された２つのスポットのうち、高極性（Ｒｆ値が低い）化合物のフラクションを集め、表題化合物９ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.92(m, 2H), 2.64(m, 2H), 2.81(s, 3H), 2.85(m, 2H), 2.9(brs,3H), 3.1(brs,3H), 3.2(m, 2H), 4.7(m, 1H), 5.63(d, J=4.8Hz, 1H), 7.12(m, 2H), 7.33(m, 2H), 8.50(s, 1H)
【０３２９】
実施例８７
（７Ｚ）−７−｛［（アミノカルボニル）オキシ］イミノ｝−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
ａ）（７Ｚ）−７−（｛［（トリメチルシリルアミノ）カルボニル］オキシ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例１化合物１．０ｇのトルエン１０ｍＬ溶液にトリエチルアミン１．７５ｍＬおよびトリメチルシリルイソシアネート１．７ｍＬを加え室温で２時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、生じた不溶物を除去後、溶媒を留去し得られた粗生成物をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色油状物１．０ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 0.06(s, 9H), 1.88-2.08(m, 2H), 2.52-2.69(m, 2H), 2.84(s, 3H), 2.87-3.03(m, 2H), 3.17(dd, J=14.4 and 8.0Hz, 1H), 3.31(dd, J=14.4 and 4.4Hz, 1H), 4.93(dd, J=8.0 and 4.4Hz, 1H), 7.02(t, J=8.8Hz, 2H), 7.31(dd, J=8.8 and 5.6Hz, 2H), 8.05(s, 1H)
ｂ）表題化合物
前記化合物１．０ｇのテトラヒドロフラン６ｍＬ溶液に、１．０Ｍテトラブチルアンモニウムフルオライド−テトラヒドロフラン溶液２．３ｍＬおよび酢酸０．１３ｍＬの混合溶液を滴下し、室温で３０分攪拌した。溶媒を留去して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサンおよびジクロロメタン／メタノール）で精製し、標題化合物８２７ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.91-2.08(m, 2H), 2.55-2.66(m, 2H), 2.79(brs, 1H), 2.91(s, 3H), 2.93-3.04(m, 2H), 3.23(dd, J=14.4 and 3.6Hz, 1H), 3.36(dd, J=14.4 and 8.4Hz, 1H), 4.89-5.00(m, 1H), 7.05(t, J=8.8Hz, 2H), 7.35(dd, J=8.8 and 5.2Hz, 2H), 8.11(s, 1H)
【０３３０】
実施例８８
（７Ｚ）−７−｛［（２，２−ジメチルプロパノイル）オキシ］イミノ｝−Ｎ−［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン−３−スルホンアミド
実施例１化合物３０ｍｇ、トリエチルアミン１８μＬのジクロロメタン溶液１ｍＬに、氷冷下でピバロイルクロリド１３ｍｇのジクロロメタン溶液１ｍＬを加えた。氷冷下で３０分攪拌した後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物３５ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.90-1.99(m, 2H), 2.64-2.70(m, 2H), 2.83(s, 3H), 2.84-2.90(m, 2H), 3.21-3.26(m, 2H), 4.71-4.78(m, 1H), 5.65(d, J=4.4Hz, 1H), 7.00-7.17(m, 2H), 7.32-7.38(m, 2H), 8.59(s, 1H)
【０３３１】
実施例８９
（７Ｅ）−７−（｛［（ジメチルアミノ）カルボニル］オキシ｝イミノ）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチオフェン
実施例８６の反応で、ＴＬＣで低極性を示す（Ｒｆ値が高い）化合物のフラクションを集め、表題化合物２９ｍｇを無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.86(m, 2H), 2.7(m, 4H), 2.80(s, 3H), 2.88(brs,3H), 2.90(brs,3H), 3.2(m, 2H), 4.7(m, 1H), 5.63(d, J=4.4Hz, 1H), 7.13(m, 2H), 7.33(m, 2H), 8.28(s, 1H)
【０３３２】
実施例９０
４−｛２−［｛［（７Ｚ）−７−（｛［（エチルアミノ）カルボニル］オキシ｝イミノ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾチエン−３−イル］スルホニル｝（メチル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝ピリジン
実施例６６と同様にして、（Ｅ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−スルホン酸  （２−ヒドロキシ−２−ピリジン−４−イル−エチル）−メチル−アミド（実施例２１化合物）３０ｍｇとイソシアナート−エタン５０μＬから表題化合物３１ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.08(t, J=7.2Hz, 3H), 1.88-1.98(m, 2H), 2.52-2.68(m, 2H), 2.83-2.90(m, 5H), 3.09-3.18(m, 2H), 3.25-3.30(m, 2H), 4.74-4.82(m, 1H), 5.23(d, J=4.4Hz, 1H), 7.30-7.34(m, 2H), 7.58(t, J=5.6Hz, 1H), 8.47-8.51(m, 2H), 8.55(s, 1H)
【０３３３】
実施例６６と同様にして、２−アミノ−５−［（１Ｚ）−ヒドロキシイミノ−エチル］−チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（実施例５２化合物）とイソシアネート誘導体との反応から、以下に記す実施例９１から実施例９４の化合物を得た。
【０３３４】
実施例９１
２−アミノ−５−（（１Ｚ）−Ｎ−｛［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］オキシ｝エタンイミドイル）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝チオフェン
実施例５２化合物８０ｍｇとイソシアナート−シクロヘキサン５０μＬから、表題化合物５０ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.07-1.34(m, 5H), 1.52-1.84(m, 5H), 2.20(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.06-3.20(m, 2H), 3.28-3.40(m, 1H), 4.72-4.78(m, 1H), 5.60(d, J=4.4Hz, 1H), 7.09-7.19(m, 4H), 7.26-7.42(m, 4H)
【０３３５】
実施例９２
２−アミノ−５−（（１Ｚ）−Ｎ−｛［（４−フルオロアニリノ）カルボニル］オキシ｝エタンイミドイル）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝チオフェン
実施例５２化合物４０ｍｇと１−フルオロ−４−イソシアナート−ベンゼン２８ｍｇより、無色アモルファスとして４０ｍｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 2.31(s, 3H), 2.73(s, 3H), 3.07-3.22(m, 2H), 4.73-4.79(m, 1H), 5.63(d, J=4.4Hz, 1H), 7.12-7.21(m, 4H), 7.34(s, 1H), 7.37-7.43(m, 3H), 7.53-7.58(m, 2H), 9.80(s, 1H)
【０３３６】
実施例９３
２−アミノ−５−（（１Ｚ）−Ｎ−｛［（２，４−ジフルオロアニリノ）カルボニル］オキシ｝エタンイミドイル）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝チオフェン
実施例５２化合物４０ｍｇと２，４−ジフルオロ−１−イソシアナート−ベンゼン３２ｍｇより、無色固体として３９ｍｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 2.31(s, 3H), 2.73(s, 3H), 3.07-3.22(m, 2H), 4.73-4.79(m, 1H), 5.63(d, J=4.4Hz, 1H), 7.07-7.19(m, 3H), 7.32-7.45(m, 4H), 7.54-7.62(m, 1H), 9.40(s, 1H)
【０３３７】
実施例９４
２−アミノ−５−（（１Ｚ）−Ｎ−｛［（エチルアミノ）カルボニル］オキシ｝エタンイミドイル）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝チオフェン
実施例５２化合物５２ｍｇとイソシアナート−エタン１５ｍｇより、無色固体として１４ｍｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.07(t, J=7.2Hz, 3H), 2.25(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.06-3.22(m, 4H), 4.72-4.78(m, 1H), 5.62(d, J=4.4Hz, 1H), 7.12-7.19(m, 2H), 7.28(s, 1H), 7.33-7.42(m, 2H), 7.43-7.48(m, 1H)
【０３３８】
実施例９５
２−アミノ−５−（（１Ｅ）−Ｎ−｛［（シクロヘキシルアミノ）カルボニル］オキシ｝エタンイミドイル）−３−｛［［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（メチル）アミノ］スルホニル｝チオフェン
実施例６６と同様にして、２−アミノ−５−［（１Ｅ）−ヒドロキシイミノ−エチル］−チオフェン−３−スルホン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−メチル−アミド（実施例５３化合物）１２０ｍｇとイソシアナート−シクロヘキサン８０μＬから、無色アモルファスとして６９ｍｇの表題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) 
δ: 1.03-1.38(m, 5H), 1.52-1.84(m, 5H), 2.25(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.06-3.22(m, 2H), 3.28-3.42(m, 1H), 4.72-4.79(m, 1H), 5.62(d, J=4.4Hz, 1H), 7.11-7.19(m, 3H), 7.28(s, 1H), 7.33-7.43(m, 4H)
【０３３９】
実施例９６
５−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−チオフェン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド
実施例１と同様の反応を行い、５−アセチル−チオフェン−３−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド（製造例１１９化合物）８０ｍｇから、オキシム体の（Ｅ）、（Ｚ）混合物として表題化合物７５ｍｇをとして得た（無色フィルム）。
MS m/e(ESI)342.89(MNa+)
【０３４０】
実施例９７
４−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド
実施例１と同様の反応を行い、４−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド（製造例１２０化合物）８０ｍｇから、オキシム体の（Ｅ）、（Ｚ）混合物として表題化合物８２ｍｇを得た（油状物）。
1H-NMR (CDCl3)
δ:2.22(s, 3H), 2.91(t, J=7.2Hz, 2H), 3.10(s, 3H), 3.70(t, J=7.4Hz, 2H), 6.95(t, J=8.4Hz, 2H), 7.14(br, 2H) , 7.50(s, 1H) , 7.57(s, 1H) 
【０３４１】
実施例９８
５−（１−ヒドロキシイミノ−エチル）−チオフェン−２−カルボン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド
実施例１と同様の反応を行い、５−アセチル−チオフェン−２−カルボン酸［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］−メチル−アミド（製造例１２１化合物）８０ｍｇから、オキシム体の（Ｅ）、（Ｚ）混合物として表題化合物８０ｍｇを得た（油状物）。
MS m/e(ESI)342.89(MNa+)
【０３４２】
実施例９９
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  エチルアミド
７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  エチルアミド（製造例１１５化合物）９６ｍｇのエタノール２ｍＬおよび水１ｍＬの溶液にヒドロキシルアミン・塩酸塩３９ｍｇおよび酢酸ナトリウム４６ｍｇを加え５０℃で４．５時間加熱した。反応液を室温まで冷却後、析出した固体をろ過で集め表題化合物３６ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3 - DMSO-d6)
δ: 1.07(t, J=7.2Hz, 3H), 1.73-1.88(m, 2H), 2.41-2.55(m, 2H), 2.84-2.96(m, 2H), 3.18-3.31(m, 2H), 6.73-6.88(m, 1H), 7.66(s, 1H), 10.70(s, 1H)
【０３４３】
実施例１００
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  エチル−メチル−アミド
７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  エチル−メチル−アミド（製造例１１６化合物）９２ｍｇから実施例９９と同様に反応を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製し、ｔ−ブチルメチルエーテル−ヘキサン中で固化させ、表題化合物４２ｍｇを黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.02-1.35(m, 2H), 1.91-2.07(m, 2H), 2.57-2.72(m, 2H), 2.73-2.84(m, 2H), 2.86-3.18(m, 3H), 3.20-3.70(m, 1H), 7.46(s, 1H)
【０３４４】
実施例１０１−実施例１４０については下記の方法により合成した。
７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（製造例４化合物）１８０ｍｇのジクロロメタン４ｍＬ溶液にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを２滴加え、塩化オキザリル１６０μＬを滴下し室温で３０分攪拌した。溶媒を留去して対応する酸クロライドを得た。この酸クロライドを方法αもしくは方法βによりアミンと反応させアミドを合成した。
＜方法α＞前記酸クロライドをピリジン６ｍＬに溶解し、そのうち１ｍＬをアミン（２等量）と１時間攪拌した。溶媒を留去後、１Ｎ塩酸もしくは水で希釈して酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。
＜方法β＞前記酸クロライドをテトラヒドロフラン６ｍＬに溶解し、そのうち１ｍＬをアミン（２当量）を含む無飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１ｍＬ−テトラヒドロフラン１ｍＬ混合溶媒に滴下し３０分から１時間攪拌した。水で希釈して酢酸エチルで抽出し、有機層を減圧濃縮した。
＜方法α＞もしくは＜方法β＞で得られたアミド体をエタノール１ｍＬ、水０．５ｍＬ、ヒドロキシルアミン・塩酸塩１５ｍｇおよび酢酸ナトリウム１８ｍを加え５０℃で終夜加熱した。以下の実施例で特に精製操作の記述がない場合には、反応液を室温まで冷却して生成した固体をろ過で集めることで目的物を得た。
【０３４５】
実施例１０１
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸（４−フルオロフェニル）アミド
アミンは４−フルオロフェネチルアミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。LC-MSで精製した後、表題化合物２．３ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3 - DMSO-d6)
δ: 1.80-1.90(m, 2H), 2.40-2.55(m, 2H), 2.93-3.00(m, 2H), 6.88(t, J=8.4Hz, 2H), 7.56(dd, J=8.8 and 4.8Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 9.32(s, 1H), 10.76(s, 1H)
【０３４６】
実施例１０２
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ４−フルオロベンジルアミド
アミンは４−フルオロベンジルアミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。表題化合物１６ｍｇを微黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3 - DMSO-d6)
δ: 1.80-1.95(m, 2H), 2.49-2.59(m, 2H), 2.94-3.05(m, 2H), 4.46(d, J=6.0Hz, 2H), 6.93(t, J=8.4Hz, 2H), 7.02-7.14(m, 1H), 7.18-7.32(m, 2H), 7.76(s, 1H), 10.48(s, 1H)
【０３４７】
実施例１０３
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  [２−（４−フルオロフェニル）エチル]アミド
アミンは４−フルオロフェネチルアミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。表題化合物１５ｍｇを微黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3 - DMSO-d6)
δ: 1.79-1.90(m, 2H), 2.45-2.54(m, 2H), 2.79(t, J=7.2Hz, 2H), 2.89(t, J=6.0Hz, 2H), 3.44-3.54(m, 2H), 6.62-6.76(m, 1H), 6.88(t, J=8.4Hz, 2H), 7.09(dd, J=8.4 and 5.2Hz, 2H), 7.60(s, 1H), 10.61(s, 1H)
【０３４８】
実施例１０４
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ［（２−（３−フルオロフェニル）エチル）］アミド
アミンは３−フルオロフェネチルアミンを用い、＜方法β＞による反応を行った。表題化合物２０ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.75-1.90(m, 2H), 2.35-2.60(m, 2H), 2.74-2.93(m, 4H), 3.38-3.52(m, 2H), 6.94-7.16(m, 3H), 7.26-7.40(m, 1H), 7.96(s, 1H), 8.21-8.38(m, 1H), 11.39(s, 1H)
【０３４９】
実施例１０５
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  シクロペンチルアミド
アミンはシクロペンチルアミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。表題化合物１０ｍｇを微黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3 - DMSO-d6)
δ: 1.30-1.97(m, 10H), 2.38-2.53(m, 2H), 2.90(t, J=6.4Hz, 2H), 4.21-4.24(m, 1H), 6.43-6.58(m, 1H), 7.64(s, 1H), 10.66(s, 1H)
【０３５０】
実施例１０６
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ｎ−ペンチルアミド
アミンはｎ−ペンチルアミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。表題化合物９ｍｇを微黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3 - DMSO-d6)
δ: 0.79(t, J=7.2Hz, 3H), 1.16-1.30(m, 4H), 1.39-1.54(m, 2H), 1.75-1.93(m, 2H), 2.44-2.56(m, 2H), 2.92(t, J=6.4Hz, 2H), 3.16-3.30(m, 2H), 6.52-6.68(m, 1H), 7.66(s, 1H), 10.63(s, 1H)
【０３５１】
実施例１０７
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  （２−ジメチルアミノエチル）アミド・トリフルオロ酢酸塩
アミンはＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。LC-MSで精製し、表題化合物１０．５ｍｇを無色油状物として得た。
MS m/e(ESI)282.25(MH+)
【０３５２】
実施例１０８
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  （３−ジメチルアミノプロピル）−アミド・トリフルオロ酢酸塩
アミンは３−（ジメチルアミノ）プロピルアミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。LC-MSで精製し、表題化合物６．４ｍｇを無色油状物として得た。
MS m/e(ESI)296.31(MH+)
【０３５３】
実施例１０９
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  フェネチルアミド
アミンとしてフェネチルアミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。表題化合物１４ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.92-2.04(m, 2H), 2.56-2.66(m, 2H), 2.89-3.02(m, 4H), 3.64-3.74(m, 2H), 5.77-5.89(m, 1H), 7.19-7.38(m, 5H), 7.63(s, 1H)
【０３５４】
実施例１１０
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  メチルフェネチルアミド
アミンはＮ−メチルフェネチルアミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物１６ｍｇを黄色固体として得た。
1H-NMR は、ロータマーの存在によりブロードとなった。
MS m/e(ESI)329.17(MH+)
【０３５５】
実施例１１１
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  （３−フェニルプロピル）アミド
アミンは３−フェニルプロピルアミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。表題化合物１１ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.90-2.06(m, 4H), 2.58-2.66(m, 2H), 2.69-2.79(m, 2H), 2.98-3.08(m, 2H), 3.41-3.52(m, 2H), 5.70-5.84(m, 1H), 7.16-7.34(m, 5H), 7.57(s, 1H)
【０３５６】
実施例１１２
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  （４−フェニルブチル）アミド
アミンは４−フェニルブチルアミンを用い、＜方法α＞による反応を行って、表題化合物１９ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.45-1.78(m, 4H), 1.94-2.06(m, 2H), 2.59-2.72(m, 2H), 3.00-3.08(m, 2H), 3.38-3.48(m, 2H), 5.74-5.87(m, 1H), 7.14-7.33(m, 5H), 7.71(s, 1H)
【０３５７】
実施例１１３
（７Ｚ）−３−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン  オキシム
アミンは１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンを用い、＜方法α＞による反応を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物１１ｍｇを黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.88-2.12(m, 2H), 2.57-3.09(m, 6H), 3.50-4.10(m, 2H), 4.40-5.04(m, 2H), 7.10-7.31(m, 4H), 7.54(s, 1H)
【０３５８】
実施例１１４
（７Ｚ）−３−（４−フェニルピペリジン−１−カルボニル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン  オキシム
アミンは４−フェニルピペリジンを用い、＜方法α＞による反応を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物１１ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3)
δ: 1.35-2.08(m, 6H), 2.60-2.70(m, 2H), 2.72-5.00(m, 7H), 7.18-7.36(m, 5H), 7.51(s, 1H)
【０３５９】
実施例１１５
７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  インダン−２−イルアミド
アミンはインダン−２−イルアミン・塩酸塩を用い、＜方法β＞による反応を行った。表題化合物３５ｍｇ（（Ｚ）：（Ｅ）＝３：１混合物）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.86-3.40(m, 10H), 4.54-4.69(m, 1H), 7.05-7.27(m, 4H), 7.86 and 8.06(each s, 1H(1:3)), 8.45 and 8.60(each d, each J=7.2Hz, 1H(3:1)), 10.95 and 11.39(each s, 1H(1:3))
【０３６０】
実施例１１６
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  （１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イルメチル）アミド
アミンはＣ−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）メチルアミン  シュウ酸塩を用い、＜方法β＞による反応を行った。表題化合物２７ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.57-3.49(m, 15H), 6.94-7.27(m, 4H), 8.07(s, 1H), 8.35-8.50(m, 1H), 11.40(s, 1H)
【０３６１】
実施例１１７
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  トランス−（２−フェニルシクロプロピル）アミド
アミンはトランス−２−フェニルシクロプロピルアミン・塩酸塩を用い、＜方法β＞による反応を行った。表題化合物２７ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.11-1.35(m, 2H), 1.74-1.92(m, 2H), 1.97-2.10(m, 2H), 2.41-2.57(m, 2H), 2.86-3.05(m, 3H), 7.08-7.32(m, 5H), 8.06(s, 1H), 8.48(d, J=3.6Hz, 1H), 11.41(s, 1H)
【０３６２】
実施例１１８
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ［２−（２−クロロフェニル）エチル］アミド
アミンは２−クロロフェネチルアミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。表題化合物２０ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.74-1.93(m, 2H), 2.40-2.62(m, 2H), 2.80-3.05(m, 4H), 3.37-3.53(m, 2H), 7.00-7.54(m, 4H), 7.97(s, 1H), 8.23-8.43(m, 1H), 11.39(s, 1H)
【０３６３】
実施例１１９
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ［２−（３−クロロフェニル）エチル］アミド
アミンは３−クロロフェネチルアミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。表題化合物２０ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.75-1.89(m, 2H), 2.44-2.57(m, 2H), 2.76-2.91(m, 4H), 3.24-3.50(m, 2H), 7.13-7.40(m, 4H), 7.95(s, 1H), 8.22-8.33(m, 1H), 11.39(s, 1H)
【０３６４】
実施例１２０
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ［２−（４−クロロフェニル）エチル］アミド
アミンは４−クロロフェネチルアミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。表題化合物２４ｍｇ（純度８０％）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.71-1.90(m, 2H), 2.43-2.63(m, 2H), 2.71-2.91(m, 4H), 3.15-3.51(m, 2H), 7.16-7.42(m, 4H), 7.96(s, 1H), 8.20-8.35(m, 1H), 11.39(s, 1H)
【０３６５】
実施例１２１
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ［２−（２−メトキシフェニル）エチル］アミド
アミンは２−メトキシフェネチルアミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。表題化合物２０ｍｇ（純度９０％）を黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.73-1.89(m, 2H), 2.42-2.56(m, 2H), 2.73-2.83(m, 2H), 2.86-2.93(m, 2H), 3.26-3.43(m, 2H), 3.77(s, 3H), 6.85(t, J=7.2Hz, 1H), 6.94(d, J=8.0Hz, 1H), 7.09-7.23(m, 2H), 7.97(s, 1H), 8.19-8.32(m, 1H), 11.38(s, 1H)
【０３６６】
実施例１２２
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ［２−（３−メトキシフェニル）エチル］アミド
アミンは３−メトキシフェネチルアミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。表題化合物７ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.76-1.91(m, 2H), 2.43-2.60(m, 2H), 2.73-2.97(m, 4H), 3.22-3.50(m, 2H), 3.70(s, 3H), 6.68-6.86(m, 3H), 7.19(t, J=8.0Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 8.21-8.46(m, 1H), 11.39(s, 1H)
【０３６７】
実施例１２３
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ［２−（４−メトキシフェニル）エチル］アミド
アミンは４−メトキシフェネチルアミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。表題化合物１７ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.76-1.93(m, 2H), 2.43-2.61(m, 2H), 2.77-2.80(m, 2H), 2.83-2.95(m, 2H), 3.21-3.45(m, 2H), 3.70(s, 3H), 6.84(d, J=8.4Hz, 2H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H), 7.97(s, 1H), 8.19-8.43(m, 1H), 11.39(s, 1H)
【０３６８】
実施例１２４
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−メチル−アミド
アミンは［２−（４−フルオロフェニル）エチル］メチルアミン・塩酸塩（製造例１４化合物）を用い、＜方法α＞による反応を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製して表題化合物１２ｍｇを淡黄色固体（ＮＭＲからロータマーの混合物）として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.77-1.88(m, 2H), 2.24-3.72(m, 11H), 6.90-7.38(m, 4H), 7.45(s, 0.5H), 7.64(s, 0.5H), 11.39(s, 1H)
MS m/e(ESI)347.36(MH+)
【０３６９】
実施例１２５
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  シアノメチル−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド 
アミンは［２−（４−フルオロフェニル）エチルアミノ］アセトニトリル（製造例２１化合物）を用い、＜方法β＞による反応を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物１３．２ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.80 -3.73(m, 10H), 4.38-4.68(m, 2H), 6.80-7.30(m, 4H), 8.02(s, 1H), 11.47(s, 1H)
MS m/e(ESI)372.37(MH+)
【０３７０】
実施例１２６
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］イソプロピルアミド
アミンは［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］イソプロピルアミン（製造例２２化合物）を用い、＜方法β＞による反応を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物１０．７ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 0.90-3.80(m, 17H), 6.80-7.40(m, 4H), 7.67(s, 1H), 11.41(s, 1H)
MS m/e(ESI)375.42(MH+)
【０３７１】
実施例１２７
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  （２−ピリジン−２−イル−エチル）アミド
アミンは２−ピリジン−２−イル−エチルアミンを用い、＜方法β＞による反応を行った。表題化合物２ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.74-1.89(m, 2H), 2.37-2.57(m, 2H), 2.80-3.02(m, 4H), 3.48-3.60(m, 2H), 7.20(dd, J=7.6 and 4.4Hz, 1H), 7.26(d, J=7.6Hz, 1H), 7.68(ddd, J=7.6, 7.6 and 2.0Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 8.22-8.45(m, 1H), 8.58(br d, J=4.4Hz), 11.38(s, 1H)
【０３７２】
実施例１２８
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  （２−ピリジン−３−イル−エチル）アミド
アミンは２−ピリジン−３−イル−エチルアミンを用い、＜方法β＞による反応を行った。表題化合物７ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.73-1.89(m, 2H), 2.40-2.57(m, 2H), 2.77-2.90(m, 4H), 3.38-3.50(m, 2H), 7.29(dd, J=7.6 and 4.8Hz, 1H), 7.64(d, J=7.6Hz, 1H), 7.95(s, 1H), 8.24-8.45(m, 1H), 8.39(dd, J=4.8 and 1.6Hz, 1H), 8.42(d, J=1.6Hz), 11.38(s, 1H)
【０３７３】
実施例１２９
（７Ｚ）−３−（２−ベンジルピロリジン−１−カルボニル）−５,６−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン  オキシム
アミンは２−ベンジルピロリジンを用い、＜方法α＞による反応を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、続いてジエチルエーテル−ヘキサン中で固化させて表題化合物１７ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.50-3.60(m, 14H), 4.20-4.37(m, 1H), 6.70-7.45(m, 5H), 7.80(s, 1H), 11.39(s, 1H)
MS m/e(ESI)(MH+)355.2
【０３７４】
実施例１３０
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−プロピニル−アミド
アミンは［２−（４−フルオロフェニル）エチル］−２−プロピニルアミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物２１ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.67-4.40(m, 13H), 6.85-7.80(m, 5H), 11.43(s, 1H)
MS m/e(ESI)(MH+)371.2
【０３７５】
実施例１３１
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  シクロプロピル−［２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド
アミンはＮ−シクロプロピル−２−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（製造例２３化合物）を水素化リチウムアルミニウムで還元して得たシクロプロピル−［２−（４−フルオロフェニル）−エチル］アミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物７ｍｇを茶褐色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 0.18-0.73(m, 4H), 1.10-3.86(m, 11H), 6.94-7.75(m, 5H), 11.36(s, 1H)
MS m/e(ESI)373.1(MH+)
【０３７６】
実施例１３２
（７Ｚ）−３−（３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）−５,６−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン  オキシム
アミンは３−フェニルピロリジンを用い、＜方法α＞による反応を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製、さらにジエチルエーテル−ヘキサン中で固化させて表題化合物５ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.73-3.98(m, 13H), 7.10-7.40(m, 5H), 7.89(s, 1H) 11.38(s, 1H)
MS m/e(ESI)(MH+)341.2
【０３７７】
実施例１３３
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］アミド
アミンは２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチルアミン・塩酸塩（製造例２５化合物）を用い、＜方法β＞による反応を行った。表題化合物２４ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.71-1.91(m, 2H), 2.20-2.70(m, 2H), 2.72-2.92(m, 4H), 3.10-3.62(m, 2H), 3.78(s, 3H), 6.69-6.82(m, 1H), 7.00(dd, J=8.4 and 2.0Hz, 1H), 7.08(dd, J=12.0 and 8.4Hz, 1H), 7.97(s, 1H), 8.16-8.33(m, 1H), 11.39(s, 1H)
【０３７８】
実施例１３４
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］−メチル−アミド
アミンは［２−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）エチル］メチルアミン・塩酸塩（製造例２７化合物）を用い、＜方法α＞による反応を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し表題化合物３６ｍｇを黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.62-1.90(m, 2H), 2.17-3.93(m, 14H), 6.45-7.72(m, 4H), 11.38(s, 1H)
MS m/e(ESI)377.2(MH+)
【０３７９】
実施例１３５
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ［２−（３−フェノキシフェニル）エチル］アミド
アミンは２−（３−フェノキシフェニル）エチルアミン・塩酸塩（製造例２９化合物）を用い、＜方法β＞による反応を行った。表題化合物１４ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.72-1.88(m, 2H), 2.35-2.62(m, 2H), 2.72-2.92(m, 4H), 3.35-3.50(m, 2H), 6.82(dd, J=8.0 and 2.4Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.95(d, J=8.0Hz, 1H), 7.01(d, J=8.0Hz, 1H), 7.09(t, J=8.0Hz, 1H), 7.23-7.42(m, 3H), 7.92(s, 1H), 8.20-8.33(m, 1H), 11.39(s, 1H)
【０３８０】
実施例 １３６
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ［２−（３−フェノキシフェニル）エチル］−メチル−アミド
アミンは［２−（３−フェノキシフェニル）エチル］メチルアミン・塩酸塩（製造例３０化合物）を用い、＜方法β＞による反応を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、ジエチルエーテル−ヘキサンより固化し表題化合物２１ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.65-1.88(m, 2H), 2.26-3.80(m, 11H), 6.60-7.68(m, 10H), 11.40(s, 1H)
MS m/e(ESI)421.4(MH+)
【０３８１】
実施例１３７
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ［１−（４−フルオロフェニル）−シクロプロピルメチル］アミド
アミンは１−（４−フルオロベンジル）−シクロプロピルアミン（製造例３１化合物）を用い、＜方法α＞による反応を行った。表題化合物１６ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 0.61-0.84(m, 4H), 1.71-1.90(m, 2H), 2.35-2.56(m, 2H), 2.80-2.98(m, 4H), 7.00-7.33(m, 4H), 7.83(s, 1H), 8.22(s, 1H), 11.36(s, 1H)
【０３８２】
実施例１３８
（７Ｚ）−３−（３−メチル−３−フェニルピロリジン−１−カルボニル）−５,６−ジヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−オン  オキシム
アミンは３−メチル−３−フェニルピロリジン−２，５−ジオンを水素化リチウムアルミニウムで還元して合成した３−メチル−３−フェニル−ピロリジンを用い、＜方法α＞による反応を行った。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）で精製し、表題化合物７ｍｇを無色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.18-3.04(m, 15H), 7.00-7.45(m, 5H), 7.75-7.95(m, 1H), 11.39(s, 1H)
MS m/e(ESI)355.5(MH+)
【０３８３】
実施例１３９
（７Ｚ）−７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  （２−チオフェン−２−イル−エチル）アミド
アミンは（２−チオフェン−２−イル−エチル）−アミンを用い、＜方法α＞による反応を行った。表題化合物１３ｍｇを淡黄色固体として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.73-1.95(m, 2H), 2.20-2.75(m, 2H), 2.80-3.08(m, 4H), 3.08-3.68(m, 2H), 6.77-7.02(m, 2H), 7.32(dd, J=5.2 and 0.8Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 8.25-8.45(m, 1H), 11.49(s, 1H)
【０３８４】
実施例１４０
７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  メチル−（２−チオフェン−２−イル−エチル）アミド
アミンはメチル−（２−チオフェン−２−イル−エチル）アミン・塩酸塩を用い、＜方法β＞による反応を行った。表題化合物２８ｍｇ（黄色固体）を（Ｚ）：（Ｅ）＝２．５：１の混合物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.64-3.83(m, 13H), 6.60-7.77(m, 4H), 10.95 and 11.39[each s, 1H(1:2.5)]
【０３８５】
実施例１４１
３−（４−フルオロフェニル）−２−［（７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］プロピオン酸
実施例９９と同様にして、３−（４−フルオロフェニル）−２−［（７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］プロピオン酸（製造例１１７化合物）２２ｍｇから表題化合物１５ｍｇ（無色固体）をオキシムの（Ｚ）：（Ｅ）＝２：１の混合物として得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）で精製した。
1H-NMR (DMSO-d6)
δ: 1.63-3.59(m, 8H), 4.20-4.35(m, 1H), 6.80-7.40(m, 4H), 7.57-8.08(m, 1H), 7.94 and 8.28[each s, 1H(2:1)], 10.95 and 11.40[each s, 1H(1:2)]
【０３８６】
実施例１４２
７−ヒドロキシイミノ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボン酸  ［１−カルバモイル−２−（４−フルオロフェニル）エチル］アミド
３−（４−フルオロフェニル）−２−［（７−オキソ−４,５,６,７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−カルボニル）−アミノ］プロピオン酸（製造例１１７化合物）４３ｍｇのテトラヒドロフラン１ｍＬ溶液に、トリエチルアミン５０μＬ、およびクロロ炭酸エチル１７μＬを滴下し３０分攪拌した。引き続き、２９％アンモニア水１ｍＬを加えた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混合溶媒で抽出後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣を実施例９９と同様に反応を行い、ＬＣ−ＭＳで精製して表題化合物６ｍｇを得た。
MS m/e(ESI)355.5(MH+)
【配列表】
2005247833000001.app