(57)【要約】【課題】  熱力学的および物理的な安定性に優れ、かつ、結晶形のものよりも、溶解性、薬理活性、および体内吸収性に優れた非晶質形態のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物の提供。【解決手段】  本発明によれば、非晶質である、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物が提供される。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非晶質である、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物。
【請求項２】
Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたＸ線粉末回折により得られる回析角（２θ）に対する強度を示すグラフが、結晶性のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアが示すような鋭いピークパターンを実質的に有さなものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたＸ線粉末回折により得られる回折角（２θ）に対する強度を示すグラフにおいて、回折角２〜４０°の間に存在する最大ピークの高さが１０００ｃｐｓ以下である、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
最大ピークの高さが５００ｃｐｓ以下である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
最大ピークの高さが１００ｃｐｓ以下である、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
ガラス転移温度が、１６５〜１７５℃の間に存在する、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
結晶化用溶媒中に溶解したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを結晶化し、得られた結晶を粉砕することによって得ることができる、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
結晶化用溶媒がクロロホルムである、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とからなる、非晶質組成物。
【請求項１０】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とが、固体分散体を形成してなる、請求項９に記載の非晶質組成物。
【請求項１１】
薬学上許容される添加剤化合物が、ポリビニルピロリドン、ポリエチエングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、シクロデキストリン、糖アルコール、糖類、クエン酸、胆汁酸、塩化ナトリウム、ゼラチン、および、プルランからなる群より選択される、請求項９または１０に記載の非晶質組成物。
【請求項１２】
薬学上許容される添加剤化合物が、ポリビニルピロリドンである、請求項１１に記載の非晶質組成物。
【請求項１３】
Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたＸ線粉末回折において、回析角（２θ）に対する強度を示すグラフが、結晶性のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアが示すような鋭いピークパターンを実質的に有さなものである、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の非晶質組成物。
【請求項１４】
Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたＸ線粉末回折により得られる回折角（２θ）に対する強度を示すグラフにおいて、回折角２〜４０°の間に存在する最大ピークの高さが１０００ｃｐｓ以下である、請求項９〜１３のいずれか一項に記載の非晶質組成物。
【請求項１５】
最大ピークの高さが５００ｃｐｓ以下である、請求項１４に記載の非晶質組成物。
【請求項１６】
最大ピークの高さが１００ｃｐｓ以下である、請求項１４に記載の非晶質組成物。
【請求項１７】
ガラス転移温度が、１６５〜１７５℃の間に存在する、請求項９〜１６のいずれか一項にに記載の非晶質組成物。
【請求項１８】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを、有機溶媒中に溶解させて、これから溶媒を除去することによって得ることができる、請求項９〜１７のいずれか一項にに記載の非晶質組成物。
【請求項１９】
有機溶媒が、クロロホルムまたは２−ブタノールである、請求項１８に記載の非晶質組成物。
【請求項２０】
非晶質である、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物の製造方法であって、
結晶化用溶媒中に溶解したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを結晶化し、得られた結晶を粉砕することによって非晶質化することを含んでなる、方法。
【請求項２１】
結晶化用溶媒がクロロホルムである、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
得られた結晶を、ボールミルによる粉砕によって非晶質化する、請求項２０または２１に記載の方法。
【請求項２３】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とからなる、非晶質組成物の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを、有機溶媒中に溶解し、これから溶媒を除去することによって非晶質化することを含んでなる、方法。
【請求項２４】
溶媒の除去を、減圧濃縮を急速に行うことによって実施する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とからなる、非晶質組成物の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを、有機溶媒中に溶解し、これを乾燥させることによって非晶質組成物を析出させることを含んでなる、方法。
【請求項２６】
有機溶媒が、クロロホルムまたは２−ブタノールである、請求項２３〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
薬学上許容される添加剤化合物が、ポリビニルピロリドン、ポリエチエングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、シクロデキストリン、糖アルコール、糖類、尿素、クエン酸、胆汁酸、塩化ナトリウム、ゼラチン、および、プルランからなる群より選択される、請求項２３〜２６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
薬学上許容される添加剤化合物が、ポリビニルピロリドンである、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項９〜１９のいずれか一項に記載の組成物と、薬学上許容されうる担体とを含んでなる、医薬組成物。
【請求項３０】
腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、またはカポジ肉腫の治療に用いられる、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物、または、請求項９〜１９のいずれか一項に記載の組成物を少なくとも含んでなる、血管新生阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、非晶質である、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物、およびその製造方法に関する。本発明はまた、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とからなる非晶質組成物、およびその製造方法に関する。
【０００２】
関連技術
腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、カポジ肉腫等の疾患治療の研究分野では、様々なアプローチによる多くの薬剤が臨床現場において使用されている。しかしながら、化学療法剤による治療では薬剤による副作用や患者の個体間差等の問題が存在し、より優れた薬剤が望まれている。さらに患者のＱＯＬ（クオリティー・オブ・ライフ）を考えた場合、薬剤の投与形態に多様性が求められている。
【０００３】
例えば、経口投与のための錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤に処方する場合、または、非経口投与のための座剤、テープ剤、軟膏剤に処方する場合には、原薬は医薬品として製剤上求められる条件、すなわち一定の品質および効果発現を満足する処方を実現することができる物理化学的性質を有することが求められる。
【０００４】
ＷＯ００／４３３６６（特許文献１）には、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、カポジ肉腫等の疾患の治療に有効なＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアおよびその類縁物の合成法が開示されている。しかしながら、この文献には、化合物の結晶形については何ら示唆されておらず、当然ながら、実質的に結晶を含まない非晶質であるＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアについては開示されていない。
【０００５】
ＷＯ０３／００８３８８（特許文献２）には、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの結晶形（結晶形態）およびその製造方法が開示されている。しかしながら、この文献には、実質的に結晶を含まない非晶質であるＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアについては開示されていない。
【０００６】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ００／４３３６６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ０３／００８３８８号パンフレット
【発明の概要】
【０００７】
本発明者らは今般、非晶質形態のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物が、結晶形のものよりも、優れた溶解性、薬理活性、および体内吸収性を有するものであることを見出した。また、本発明者らは、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とからなる非晶質組成物を調製したところ、この非晶質組成物が、前記非晶質化合物と同様に、結晶形の化合物よりも、優れた溶解性、薬理活性、および体内吸収性を有するものであることを見出した。
【０００８】
本発明者らはまた、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを、結晶化用溶媒を用いて溶解し、この溶液から化合物を結晶させた後に、得られた結晶を比較的高い物理的ストレスをかけて粉砕することによって、非晶質であるＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物を得ることができることを見出した。さらに、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを、有機溶媒に溶解させ、これを急速に減圧濃縮して溶媒を除去することによって、前記した非晶質組成物を得ることができることも見出した。
本発明はこれらの知見に基づくものである。
【０００９】
よって、本発明は、結晶形のものよりも、溶解性、薬理活性、および体内吸収性に優れた非晶質形態のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物の提供をその目的とする。また、本発明は、結晶形の化合物よりも、溶解性、薬理活性、および体内吸収性に優れたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを含んでなる非晶質形態の組成物の提供をその目的とする。
【００１０】
本発明による化合物は、非晶質である、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物である。なお以下においてこの化合物を「非晶質化合物」ということがある。
【００１１】
本発明による非晶質組成物は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とからなるものである。
【００１２】
本発明による化合物の製造方法は、非晶質である、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物の製造方法であって、
結晶化用溶媒中に溶解したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを結晶化し、得られた結晶を粉砕することによって非晶質化することを含んでなるものである。
【００１３】
本発明による非晶質組成物の製造方法は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とからなる、非晶質組成物の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを、有機溶媒中に溶解し、これから溶媒を除去することによって非晶質化することを含んでなるものである。
【００１４】
本発明による別の態様の非晶質組成物の製造方法は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とからなる、非晶質組成物の製造方法であって、
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを、有機溶媒中に溶解し、これを乾燥させることによって非晶質組成物を析出させることを含んでなるものである。
【００１５】
本発明による非晶質化合物および非晶質組成物は、医薬、特に悪性腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、カポジ肉腫からなる群から選択される疾患の治療剤として用いることができる。
【発明の具体的説明】
【００１６】
非晶質化合物
本明細書において、化合物が「非晶質」であるとは、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア分子が規則正しい空間的配置をもつ結晶を作らずに集合した固体状態を意味し、具体的には、慣用の粉末Ｘ線回折分析によりその非晶質状態が確認できる場合を意味する。例えば、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたＸ線粉末回析を実施して、回折角（２θ）に対する強度を示すグラフを作成すると、このグラフにおいて、結晶性のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアは、鋭い回折ピークパターンを示す。これに対し、非晶質である化合物の場合は、結晶性の化合物の場合のような鋭い回折ピークパターンを実質的に有さない。このことは、本発明において、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物が非晶質化していることを通常意味する。
【００１７】
より具体的には、化合物が「非晶質」であるとは、例えば、後述する評価試験の試験１に記載したような方法にしたがって測定される粉末Ｘ線回折図において、そのグラフが鋭いピークを実質的に持たない所謂ハローパターンを示す場合をいう。さらに具体的には、回折角２〜４０°の間において、そのグラフは、単一でなめらかなベル型状のハローパターンを示す場合をいう。例えば、該グラフは、図１の（ａ）で示される粉末Ｘ線回折パターンを実質的に示すものである。
【００１８】
本発明の好ましい態様によれば、非晶質化合物は、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたＸ線粉末回折により得られる回折角（２θ）に対する強度を示す回折グラフにおいて、回折角２〜４０°の間に存在する最大ピークの高さは、１０００ｃｐｓ以下であり、より好ましくは５００ｃｐｓ以下であり、さらに好ましくは１００ｃｐｓ以下である。
なお本明細書において、「最大ピーク」とは、回折グラフにおいて、強度が最大となる点（最大値）を含むピークのことをいう。また「最大ピークの高さ」とは、図７中に「ｈ」として示した、最大ピークの山型波形の裾の両端点を結ぶ直線と、最大ピークにおける強度（直線（β））との差を意味する。したがって、「最大ピークの高さ」は、図７中の「Ａ」で示した、ベースライン（直線（α））と最大ピークにおける強度（直線（β））との差を意味するものではない。
【００１９】
本明細書において、「非晶質」である化合物には、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物がほぼ完全に非晶質として存在する場合の他、非晶質化合物として、前記した「非晶質」としての性質を示す限りにおいて、一部に微細化された結晶状態のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを含んでいてもよい。
【００２０】
なお、本発明において「結晶性」のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアは、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア分子の実質的にすべてが規則正しい空間的配置をもつ結晶状態にあるものを意味する。本発明においてこの結晶性の化合物は、例えば、ＷＯ０３／００８３８８に記載の方法により、当業者であれば容易に得ることができる。
【００２１】
非晶質化合物の製造
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアは、例えば、ＷＯ００／４３３６６にしたがって製造することができる。
【００２２】
本発明によれば、非晶質である、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物は、結晶化用溶媒中に溶解したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを結晶化し、得られた結晶を粉砕することによって非晶質化することを含んでなる方法により製造することができる。
【００２３】
ここで、「結晶化用溶媒」は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを溶解することができ、またその溶解液から、結晶を晶析することができるものであれば特に制限されない。好ましくは、結晶化用溶媒は、クロロホルムである。
結晶化用溶媒中に溶解したＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを溶解液中から結晶化するためには、溶解液を冷却することによって、結晶を晶析させることによって行うことができる。
【００２４】
結晶化により得られた結晶は、必要に応じて、粉砕処理前に、さらに乾燥処理に付してもよい。乾燥処理としては、例えば、真空乾燥処理が挙げられる。
【００２５】
ここで「粉砕」は、結晶性のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを、圧壊、摩砕して微粒子化し、それを非晶質化することができれば、いずれの装置を使用して行ってもよいが、典型的には粉砕機を使用して行われる。
ここで、粉砕機は、機械的に圧壊、摩砕して微粒子化する機能を有するものであれば特に制限はなく、例えば、ボールミル、ロッドミル、ハンマーミル、ピンミル、またはマイクロスなどが挙げられる。本発明においては、ボールミルによる粉砕によって結晶を非晶質化することが好ましい。
【００２６】
非晶質化に要する粉砕時間は、使用する粉砕機の機種、粉砕動力の大きさ、対象物の全重量、添加剤の種類と添加割合等により変動し、当業者であれば適宜選択することができる。例えば、結晶性のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア２５．０ｇを、ボールミルで粉砕して非晶質化する場合に要する時間は、少なくとも約１０時間である。
【００２７】
非晶質組成物
本明細書において、非晶質組成物における「非晶質」とは、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア分子が規則正しい空間的配置をもつ結晶を作らずに、薬学上許容される添加剤化合物と共に集合した固体状態を形成していることを意味し、具体的には、慣用の粉末Ｘ線回折分析によりその非晶質状態が確認できる場合を意味する。例えば、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたＸ線粉末回析を実施して、回折角（２θ）に対する強度を示すグラフを作成すると、このグラフにおいて、結晶性のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアは、鋭い回折ピークパターンを示す。これに対し、非晶質組成物の場合は、結晶性の前記化合物の場合のような鋭い回折ピークパターンを実質的に有さない。このことは、本発明において、前記「非晶質組成物」が非晶質化していることを通常意味する。
【００２８】
より具体的には、非晶質組成物における「非晶質」とは、例えば、後述する評価試験の試験１に記載したような方法にしたがって測定される粉末Ｘ線回折図において、そのグラフが鋭いピークを実質的に持たない所謂ハローパターンを示す場合をいう。さらに具体的には、回折角２〜４０°の間において、そのグラフは、単一でなめらかなベル型状のハローパターンを示す場合をいう。該グラフの典型例としては、図２の（ｂ１）〜（ｂ４）で示される粉末Ｘ線回折パターンを実質的に示すものが挙げられる。
【００２９】
本発明の好ましい態様によれば、非晶質組成物は、Ｃｕ−Ｋα放射線を用いたＸ線粉末回折により得られる回折角（２θ）に対する強度を示す回折グラフにおいて、回折角２〜４０°の間に存在する強度値の最大ピークの高さは、１０００ｃｐｓ以下であり、より好ましくは５００ｃｐｓ以下であり、さらに好ましくは１００ｃｐｓ以下である。
【００３０】
本発明において、「薬学上許容される添加剤化合物」は、薬学上許容されるものであって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの活性、およびその非晶質化を阻害することのない化合物であれば、特に制限はない。具体的には、ポリビニルピロリドン、ポリエチエングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、結晶セルロース、シクロデキストリン、糖アルコール（例えばマンニトール）、糖類（例えば、乳糖、ショ糖）、尿素、クエン酸、胆汁酸、塩化ナトリウム、ゼラチン、および、プルラン等が挙げられる。これらは、２種以上混合して用いてもよい。
【００３１】
本発明による非晶質組成物において、薬学上許容される添加剤化合物の使用量は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの活性、およびその非晶質化を阻害することのない限りにおいて、特に限定されない。典型的には、薬学上許容される添加剤化合物の使用量は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアが１重量部に対して、０．１〜１００重量部であり、好ましくは１〜１０重量部である。
【００３２】
本発明による好ましい態様によれば、非晶質組成物は、固体分散体を形成してなる。
【００３３】
非晶質組成物の製造
本発明によれば、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とからなる非晶質組成物は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを、有機溶媒中に溶解し、これから溶媒を除去することによって非晶質化することを含んでなる方法によって製造することができる。
【００３４】
ここで、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを、有機溶媒中に溶解させる際に、室温で溶解しない場合には、加熱溶解させることが好ましい。
【００３５】
前記方法において、溶媒の除去は、好ましくは、急速な減圧濃縮を行うことによって実施する。ここでいう急速な減圧濃縮とは、例えば、溶媒がクロロホルム５００ｍｌである場合には、５〜１０分で溶媒を除去できるような条件をいう。
【００３６】
本発明の一つのより好ましい態様によれば、溶媒の除去は、溶解液を加熱しながら減圧濃縮することによって実施する。
【００３７】
上記方法によって得られた非晶質組成物中には、残留の有機溶媒が様々な量で存在し得る。このため必要に応じて、さらに、例えば減圧乾燥などの操作によって、残留溶媒を除去してもよい。
【００３８】
本発明の別の態様によれば、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とからなる、非晶質組成物の製造方法であって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを、有機溶媒中に溶解し、これを乾燥させることによって非晶質組成物を析出させることを含んでなる方法が提供される。
【００３９】
ここで、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物と溶解させた溶解液を乾燥させる方法としては、慣用の方法であれば適宜採用することができる。例えば、減圧下または加熱下において溶解液を乾燥させ、目的とする非晶質組成物を得ることができる。
【００４０】
本発明による非晶質組成物の製造方法において、「有機溶媒」は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと、薬学上許容される添加剤化合物とを溶解することができ、またその溶解液から、非晶質組成物を得ることができるものであれば特に制限されない。好ましくは、該有機溶媒は、クロロホルムまたは２−ブタノールである。
【００４１】
化合物および組成物の他の性質
本発明による非晶質化合物および非晶質組成物は、１６５〜１７５℃、好ましくは約１７０℃の温度において、ガラス転移温度を有する。ここで、このガラス転移温度は、サンプル化合物を用いて、当業者であれば容易に求めることができ、例えば、後述する実施例の試験２の示差走査熱分析にしたがって示差走査熱量チャートを求め、これから算出することができる。
また、本発明による非晶質化合物および非晶質組成物は、典型的には、示差走査熱量計により求められる、昇温速度４０℃／分のＤＳＣ曲線において、発熱ピークおよび吸熱ピークを実質的に有さない。好ましくは、本発明による非晶質化合物および非晶質組成物は、後述する実施例の試験２の示差走査熱分析にしたがって求められる示差走査熱量チャートにおいて、２３５〜２５０℃の範囲に、好ましくは約２４０℃に、発熱または吸熱ピークを実質的に有さないものである。
【００４２】
本発明による非晶質化合物および非晶質組成物は、典型的には遊離の塩基として使用される。さらに本発明による非晶質化合物は、その薬学上許容されうる塩の形態で使用することもできる。このような遊離の塩基の塩を形成させるためには、有機酸または無機酸を使用することができる。このような有機酸または無機酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモイック酸、２−ナフタレンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸が挙げられる。
【００４３】
用途／医薬組成物
Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアは、優れた血管新生抑制作用を有し、腫瘍（例えば悪性腫瘍）、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、カポジ肉腫、および固形癌の転移等の治療に有効である（ＷＯ００／４３３６６参照）。本発明によるＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの非晶質化合物および非晶質組成物も同様に優れた血管新生抑制作用を有し、この作用は、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＩ型結晶（ＷＯ０３／００８３８８参照）に比べて、著しく優れたものであった（後述する試験４参照）。従って、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアの非晶質化合物および非晶質組成物は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、カポジ肉腫、および固形癌の転移等の治療に有効である。
【００４４】
また、本発明による非晶質化合物および非晶質組成物は、結晶性のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと比較して、体内吸収性の点でも著しく優れたものであった（後述する試験５参照）。さらに、本発明による非晶質組成物は、結晶性のＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアと比較して、溶出性の点でも著しく優れたものであった（後述する試験３参照）。
【００４５】
本発明によれば、本発明による非晶質化合物または非晶質組成物と、薬学上許容されうる担体とを含んでなる医薬組成物が提供される。本発明による医薬組成物は、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、およびカポジ肉腫の治療に用いることができる。
【００４６】
本発明によればまた、本発明による非晶質化合物または非晶質組成物を、薬学上許容される担体と共にほ乳類に投与することを含んでなる、腫瘍、糖尿病性網膜症、慢性関節リウマチ、乾癬、アテローム性動脈硬化症、加齢黄斑変性症、およびカポジ肉腫の治療または予防方法が提供される。
【００４７】
本発明による非晶質化合物または非晶質組成物は、経口および非経口（例えば、直腸投与、経皮投与）のいずれかの投与方法で、ヒトおよびヒト以外の動物に投与することが出来る。従って、本発明による非晶質化合物または非晶質組成物を有効成分とする医薬組成物は、投与経路に応じた適当な剤形に処方される。
【００４８】
具体的には、経口剤としては、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、懸濁剤などが挙げられ、非経口剤としては、座剤、テープ剤、軟膏剤などが挙げられる。
これらの各種製剤は、通常用いられている賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、希釈剤などを用いて常法により製造することができる。
【００４９】
賦形剤としては、例えば乳糖、ブドウ糖、コーンスターチ、ソルビット、結晶セルロースなどが、崩壊剤としては例えばデンプン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン末、炭酸カルシウム、クエン酸カルシウム、デキストリンなどが、結合剤としては例えばジメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが、滑沢剤としては、例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、硬化植物油などがそれぞれ挙げられる。これらは前記した薬学上許容されうる担体に包含される。
【００５０】
本発明の別の一つの態様によれば、本発明による非晶質化合物または非晶質組成物と、薬学上許容されうる担体とを混合することを含んでなる、医薬組成物の製造方法が提供される。
【００５１】
本発明による医薬組成物中、本発明による非晶質化合物または非晶質組成物の含有量は、その剤型に応じて異なるが、通常全組成物中０．５〜５０重量％、好ましくは、１〜２０重量％である。
投与量は患者の年齢、体重、性別、疾患の相違、症状の程度などを考慮して、個々の場合に応じて適宜決定されるが、例えば０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、これを１日１回または数回に分けて投与する。
【００５２】
本発明による非晶質化合物または非晶質組成物は、他の医薬と組み合わせて投与することができる。投与は、同時に、あるいは経時的にすることができる。例えば、対象疾患が悪性腫蕩の場合、本発明による化合物により腫瘍を退縮させ、次いで、抗ガン剤を投与することにより腫瘍を効果的に消滅させることができる。抗ガン剤の種類や投与間隔等はガンの種類や患者の状態等に依存して決定できる。悪性腫瘍以外の疾患も同様に治療できる。
【００５３】
本発明によれば更に、本発明による非晶質化合物または非晶質組成物を疾患の原因となる組織（例えば、腫瘍組織、網膜症組織、関節リウマチ組織）に接触させて治療する方法が提供される。本発明による化合物と疾患の原因となる組織との接触は、例えば、全身投与（経口投与等）、局所投与（経皮投与等）により実施できる。
【００５４】
本発明の別の態様によれば、本発明による非晶質化合物または非晶質組成物を少なくとも含んでなる血管新生阻害剤が提供される。
【実施例】
【００５５】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
製造例
下記のようにして本発明に従う非晶質化合物および非晶質組成物と、結晶性化合物と、物理的混合物とを調製した。
【００５６】
製造例１：  非晶質化合物ａ
ＷＯ００／４３３６６に記載の製造方法にしたがって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを製造した。
得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物（２５．０ｇ）を、クロロホルム（１．８Ｌ）中に加え、還流条件下にて完全に溶解した。次いで、得られた溶解液を熱時ろ過した後、ろ液を５℃に冷却して、再結晶させた。これをろ過して得られたろ過物を、約６０℃にて真空乾燥した。この乾燥物をボールミルにて一晩粉砕して、非晶質であるＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物（非晶質化合物ａ）（１８．７ｇ）を得た。
【００５７】
製造例２：  非晶質組成物ｂ１〜ｂ４
ＷＯ００／４３３６６に記載の製造方法にしたがって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアを製造した。
得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア化合物（２．０ｇ）と、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ、和光純薬社製、カタログNo.165-17035）（８．０ｇ）との混合物を、クロロホルム（１００ｍＬ）中に加え、還流条件下にて完全に溶解した。次いで、得られた溶解液を熱時ろ過した後、ろ液を６０℃に加熱しながら減圧濃縮した。得られた濃縮物を５０℃にて真空乾燥して、非晶質組成物ｂ４（１０．０ｇ）を得た。
ポリビニルピロリドンの使用量を、２．０ｇ、４．０ｇ、または６．０ｇとした以外は上記非晶質組成物ｂ４の製造法場合と同様にして、それぞれ非晶質組成物ｂ１、ｂ２、およびｂ３を得た。
【００５８】
製造例３：  結晶性化合物ｃおよびｃ１
ＷＯ００／４３３６６に記載の製造方法にしたがって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア（結晶性化合物ｃ）を得た。
また、ＷＯ０３／００８３８８に記載の製造方法にしたがって、Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＩ型結晶形化合物（結晶性化合物ｃ１）を得た。
【００５９】
製造例４：  物理的混合物ｄ
製造例３において得られたＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレアのＩ型結晶形化合物を、ポリビニルピロリドンと、１：４のを重量比で混合して、物理的混合物ｄを得た。
【００６０】
評価試験
試験１：  Ｘ線粉末回折
製造例で得られた非晶質化合物、非晶質組成物、および結晶性化合物のＸ線回折パターンを、Ｘ線結晶回折装置（理学電気株式会社製 Ｘ線回折ＲＩＮＴ２２００ Ｕｌｔｉｍａ）を使用して、Ｃｕ−Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ、λ＝１．５４１オングストローム）にて測定した。このときの測定条件は下記の通りであった：  ゴニオメーター：Ｕｌｔｉｍａ＋水平ゴニオメーターＩ型、アタッチメント：薄膜回転試料台、フィルター：なし、カウンタモノクロメーター：全自動モノクロメーター、発散スリット：１ｄｅｇ、散乱スリット：１ｄｅｇ、受光スリット：０．１５ｍｍ、カウンタ：シンチレーションカウンタ、操作モード：連続、スキャンスピード：５°／ｍｉｎ、スキャンステップ：０．０１０°、走査軸：２θ／θ、走査範囲：２．００〜４０．００°、θオフセット：０．０００°、固定角：０．０００°。
【００６１】
結果は図１〜３に示される通りであった。なお、図中、(a)は、非晶質化合物ａのＸ線結晶回折パターンを表す。同様に、(b1)〜(b4)は、非晶質組成物ｂ１〜ｂ４を、(c)および(c1)は、結晶性化合物ｃおよびｃ１のＸ線結晶回折パターンをそれぞれ表す。
【００６２】
試験２：  示差走査熱分析
非晶質組成物ｂ４、結晶性化合物ｃ１、および物理的混合物ｄを、入力補償型示差走査熱量分析装置（PERKIN ELMER社製 Ｐｙｒｉｓ１）により測定した。
具体的には、各試料は、アルミ製試料容器に充填して装置の加熱炉部（サンプル側）に入れ、リファレンスとしては、空のアルミ製試料容器を用意してこれを加熱炉部（リファレンス側）に入れた。次いで、３０℃〜２６０℃まで毎分４０℃の昇温速度で加熱炉部を加熱して、この温度変化による熱量変化を連続的に測定した。なお、測定中は、乾燥窒素を一定流量で装置の加熱炉中に流した。
【００６３】
結果は図４に示される通りであった。
結晶性化合物ｃ１、および物理的混合物ｄについては、約２４０度にて、それらに含まれるＩ型結晶の含有量に応じた吸熱ピークが観測された。一方、非晶質組成物ｂ４では、融点での吸熱ピークは確認されなかった。また、約１７０℃にてガラス転移温度と考えられる熱量変化が確認された。
【００６４】
試験３：  溶出性試験
非晶質組成物ｂ４、および結晶性化合物ｃ１について、日本薬局方崩壊試験第１液（塩化ナトリウム２．０ｇに塩酸７．０ｍＬおよび水を加えて溶かし１０００ｍＬとしたもの）中で溶出試験（第１４改正日本薬局方 一般試験法「６６．溶出試験法  第２法（パドル法）」参照）を行った。このときの測定条件は下記の通りであった：  サンプル量：１００ｍｇ（Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア換算）、溶解液：日本薬局方崩壊試験第１液、溶解液量：９００ｍＬ、溶解条件：温度３７℃、パドル回転数：１００ｒｐｍ。
結果は図５に示される通りであった。
【００６５】
試験４：  薬理試験
被検薬としては、非晶質組成物ｂ４、および結晶性化合物ｃ１をそれぞれ、０．５％メチルセルロースに懸濁したものを用意した。
ヒト肺癌細胞Ａ５４９（理化学研究所より入手）をヌードマウスに皮下移植して、腫瘍体積が１００ｍｍ３程度になった時点で各群の腫瘍体積の平均が均一になるように１群５匹ずつに群分けをし、各試験群に用いた。各試験群について、被検薬とその投与量がそれぞれ下記(i)〜(v)となるように、１日１回１４日間、被検薬を経口投与した。
(i)   結晶性化合物ｃ１（投与量：  ２０ｍｇ／ｋｇ）
(ii)  結晶性化合物ｃ１（投与量：１００ｍｇ／ｋｇ）
(iii) 非晶質組成物ｂ４（投与量：  ２０ｍｇ／ｋｇ）
(iv)  非晶質組成物ｂ４（投与量：１００ｍｇ／ｋｇ）
(v)   非晶質組成物ｂ４（投与量：５００ｍｇ／ｋｇ）
対称群は、媒体であるメチルセルロースのみを被検薬の代わりに投与した。
【００６６】
各試験群について、投与開始日の腫瘍体積を１としたときの腫瘍体積を求め、これを相対腫瘍体積とした。
結果は図６に示される通りであった。
【００６７】
試験５：  薬物動態試験
非晶質組成物ｂ１およびｂ４、および結晶性化合物ｃ１について、それぞれＮ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−Ｎ’−プロピルウレア投与量が３ｍｇ／ｋｇとなるように、ＳＤ系雄性ラット（日本チャールスリバー株式会社より入手）に単回経口投与した。投与後、各試験群のラットについて、平均血清中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を求め、体内暴露量を確認した。
結果は下記の表１に示される通りであった。
【００６８】
【表１】
2005263758.tif 000002
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】実施例における試験１の結果を示すグラフであり、各サンプルについて測定された粉末Ｘ線回折図を示す。図中、（ａ）とあるのは、非晶質化合物ａのＸ線結晶回折パターンを表し、(c1)は、結晶性化合物ｃ1のＸ線結晶回折パターンを表す。
【図２】実施例における試験１の結果を示すグラフであり、各サンプルについて測定された粉末Ｘ線回折図を示す。図中、(b1)〜(b4)は、非晶質組成物ｂ１〜ｂ４のＸ線結晶回折パターンを表す。
【図３】実施例における試験１の結果を示すグラフであり、各サンプルについて測定された粉末Ｘ線回折図を示す。図中、(c)は、結晶性化合物ｃのＸ線結晶回折パターンを表す。
【図４】実施例における試験２の結果を示すグラフであり、各サンプルについて測定された示差走査熱量分析チャートを示す。図中、(b4)は、非晶質組成物ｂ４の分析チャートを表し、(c1)は、結晶性化合物ｃ1の分析チャートを表し、(d)は、物理的混合物ｄの分析チャートを表す。
【図５】実施例における試験３の結果を示すグラフであり、各サンプルについて測定された溶出曲線を示す。図中、(b4)は、非晶質組成物ｂ４の溶出曲線を表し、(c1)は、結晶性化合物ｃ1の溶出曲線を表す。
【図６】実施例における試験４（薬理試験）の結果を示すグラフである（平均値±標準偏差（ｎ＝５））。
【図７】Ｘ線結晶回折パターンにおける最大ピークの高さの概念を説明する図である。図中、ｈが最大ピークの高さを意味する。
【図１】
2005263758.tif 000003
【図２】
2005263758.tif 000004
【図３】
2005263758.tif 000005
【図４】
2005263758.tif 000006
【図５】
2005263758.tif 000007
【図６】
2005263758.tif 000008
【図７】
2005263758.tif 000009