(57)【要約】  【目的】  アルコキシアセチル基の新規なリンカーとしての利用の確立  【構成】  ポリマー担体部を形成するポリエチレングリコールモノメチルエーテルの末端をアルコキシアセチルリンカー部を形成する一般式１で表されるカルボン酸又はカルボン酸アルキルエステル修飾したエチレングリコールポリマー誘導体からなる、ＯＨ基を有する化合物のＯＨをルイス酸としてのＹｂ（ＯＴｆ）３またはトリメチルシリルジアゾメタンにより脱保護される保護基形成用化合物。  ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ  一般式１式中ｎは１〜９００までの整数であり、ＲはＨ又はメチルである。  及び、前記一般式１の化合物から誘導される化合物類。  【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー担体部を形成するポリエチレングリコールモノメチルエーテルの末端をアルコキシアセチルリンカー部を形成する一般式１で表されるカルボン酸又はカルボン酸アルキルエステル修飾したエチレングリコールポリマー誘導体からなる、ＯＨ基を有する化合物のＯＨをルイス酸としてのＹｂ（ＯＴｆ）３またはトリメチルシリルジアゾメタンにより脱保護される保護基形成用化合物。
ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ  一般式１
式中ｎは１〜９００までの整数であり、ＲはＨ又はメチルである。
【請求項２】
一般式Ａで表されるアルデヒド化合物。
【化１】
2005146068.tif 000008
【請求項３】
一般式Ｂで表されるルイス酸としてのＹｂ（ＯＴｆ）３またはトリメチルシリルジアゾメタンによりアルコキシアセチルリンカー部で切断される化合物。
【化２】
2005146068.tif 000009
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式１で表される化合物からなるＹｂ（ＯＴｆ）３またはトリメチルシリルジアゾメタンにより前記一般式１の化合物との反応で形成されるアルコキシアセチルリンカー部が切断され脱保護される保護基形成用化合物としての利用、及び前記一般式１の化合物にアルコキシアセチルリンカーを形成して得られた一般式Ａのアルデヒド誘導体、前記アルデヒド誘導体を反応ブロックとして合成した一般式Ｂの化合物に関する。
前記一般式Ｂの化合物はＹｂ（ＯＴｆ）３またはトリメチルシリルジアゾメタンにより脱保護されて官能性ＯＨを生成する。
【背景技術】
【０００２】
リンカーを介して固相担体および可溶性ポリマー担体を反応成分に結合させ、前記担体の機能を利用することにより反応生成化合物の分離、精製などを容易にすると共に、前記担体の利用後、リンカー部の持つ酸、塩基、光などの手段による分解（切断）特性を利用して反応生成物から目的化合物を脱離して、目的化合物を効率的に製造する方法はコンビナトリアル化学あるいはハイスループット合成の分野で利用されている。このような分野で利用される前記化合物類はブロック成分としてライブラリーを構成する。
前記技術において可溶性ポリマー担体を利用する方法は、反応がホモジナスな液相反応であるために高い反応性を維持できるという利点がある。反応終了後、可溶性ポリマーの貧溶媒を加え生成物を沈澱させることにより、またはポリマーを結晶化させることにより生成物の分離、精製を容易にすることができる。
【０００３】
従来分子量が5000のポリエチレングリコール(PEG) ないしはその誘導体は、多くの有機溶媒によく溶解するが、エーテル系溶媒には不溶で、沈殿する。この性質を利用して、PEGまたはその誘導体にそれ以下の分子量を有する化合物を縮合させ、縮合させた化合物に任意の反応を施して沈殿法によって簡便に反応生成物を分離、精製した後に、その化合物からPEGまたはその誘導体を化学的に切断して目的化合物を回収する有機合成法が注目されている。この方法はその簡便さから一度に多くの反応を平行して（パラレルに）行うことが可能で、かつ後処理・精製に用いる有機溶媒を減らすことができるという利点を有している。
前記のことは、ＰＥＧ誘導体の化合物製造における利用を述べたものであるが、薬剤の特性、例えば溶解性、薬剤の輸送性と薬剤の輸送サイト特異性（ＤＤＳ）の付与においても利用が期待できる。
【０００４】
【非特許文献１】K.W.Jung et al.,Tetrahedron,Vol.53,No.19,pp6645-6652(1997年)、特に頁6645-6646
【非特許文献２】S. Balasubramanian et al.,Synlett,61-62, January 1997
【非特許文献３】Junji Inanaga et al.,J.Org.Chem.Vol.61, No.13,4491-4492 1996
【０００５】
前記非特許文献１にはＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ〔ＭＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ〕のカルボキシル基と４−アミノフェニルジサルファイドとからポリマーリンカーを製造することが記載されている。前記非特許文献２には固体担体に結合したカルボキシル基がＯＨ基を有する化合物に対して有用なリンカーを有する化合物、例えば分子内ラジカルフラン環形成反応を進行させる化合物を提供することが説明されている。また、前記非特許文献３には重ランタナイドトリフラート、例えばＹｂ（ＯＴｆ）３がエステル交換反応によるメトキシアセチル基の選択的脱保護の反応を進行させるルイス酸触媒として、またメトキシ酢酸のエステル化反応の触媒として有用であることが記載されている。
しかしながら、ＭＰＥＧ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＯＯＨ化合物のカルボキシル基とＯＨ基を有する化合物とからＹｂ（ＯＴｆ）３またはトリメチルシリルジアゾメタンにより切断されるアルコキシアセチルリンカーを有する化合物を合成するの利用することを教示する記載はない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、基本的には新規なリンカー構造を見出すことであるが、リンカーとして機能する結合は、その結合の化合物の合成における安定性と、合成後の前記リンカー部の選択的開裂反応誘起試薬との組み合わせを見出すことにある。その中で本発明者らは、前記先行技術の溶媒に溶解するポリマー担体を構成するＰＥＧ誘導体において有用なリンカー化合物を前記リンカー構造の選択的開裂試薬と見出すことを計画した。そして、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＭＰＥＧ−ＯＨ）の末端にアルコキシアセチル基を導入した化合物（ＭＰＥＧ−ＯＨ誘導体）を合成し、そのＭＰＥＧ−ＯＨ誘導体がＯＨ基を有する化合物と、Ｙｂ（ＯＴｆ）３またはトリメチルシリルジアゾメタンにより分解できるアルコキシアセチルリンカーを形成できることを確認し、前記課題を解決することができた。
また、前記ＭＰＥＧ−ＯＨ誘導体に種々のＯＨ基を有する化合物を、アルコキシアセチルリンカーを介して導入することによりコンビナトリアル化学あるいはハイスループット合成の分野において有用なブロック成分を合成することが可能となった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１は、ポリマー担体部を形成するポリエチレングリコールモノメチルエーテルの末端をアルコキシアセチルリンカー部を形成する一般式１で表されるカルボン酸又はカルボン酸アルキルエステル修飾したエチレングリコールポリマー誘導体からなる、ＯＨ基を有する化合物のＯＨをルイス酸としてのＹｂ（ＯＴｆ）３またはトリメチルシリルジアゾメタンにより脱保護される保護基形成用化合物である。
ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ２−ＣＯＯＲ  一般式１
式中ｎは１〜９００までの整数であり、ＲはＨ又はメチルである。
【０００８】
本発明の第２は、一般式Ａで表されるアルデヒド化合物である。
【０００９】
【化１】
2005146068.tif 000002
【００１０】
本発明の第３は、一般式Ｂで表されるルイス酸としてのＹｂ（ＯＴｆ）３またはトリメチルシリルジアゾメタンによりアルコキシアセチルリンカーで分解（切断）される化合物である。
【００１１】
【化２】
2005146068.tif 000003
【発明の効果】
【００１２】
発明の効果として、Ｙｂ（ＯＴｆ）３またはトリメチルシリルジアゾメタンによりアルコキシアセチルリンカーのような比較的マイルドな条件により分解できるリンカーを有する多くの化合物を合成でき、コンビナトリアル化学あるいはハイスループット合成によりスクリーニング用の多数の化合物を提供可能としたことを挙げることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
Ａ．一般式１の化合物は、市販のポリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＭＰＥＧ−ＯＨ、化１）をＪｏｎｅｓ  酸化（ＣｒＯ３／Ｈ２ＳＯ４水溶液／アセトン）、またはＴＥＭＰＯ〔（2,2,6,6-テトラメチルピペリジノオキシ，フリーラジカル）〕と共酸化剤であるＢＡＩＢ〔bis(acetoxy)iodobenzene〕で酸化、特に二段階反応による酸化により製造することができる。
前記化合物の製造法を以下に示す。
市販のポリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＭＰＥＧ−ＯＨ、化１）〔アルドリッチ株式会社、商品名：poly(ethylene glycol)methyl ether〕
ＭｅＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ  ―――――→
（ｎ＝約１１０）  化１                Jones  酸化
or  1)TEMPO、2)BAIB
ＭｅＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−ＣＨ２ＣＯＯＨ
化２
可溶性ポリマー担体を構成するＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体のｎの下限は１であるが、貧溶媒を加えて結晶性の発達した沈殿物を得るためには下限は１０以上が好ましい、また上限は９００であるが、あまり大きいと溶解性が小さくなり、反応性が落ちるので好ましくない。前記範囲が均一化合物を得ることが可能な限界である。ｎは前記範囲において選択されるが、ｎの選択は導入される反応成分の反応性により決まる。好ましくは１１０±５０の範囲である。
【００１４】
Ｂ．一般式１の化合物は、種々の一級または二級アルコール化合物と１，３−ジイソプロピルカルボジイミド（1,3-diisopropylcarbodiimide）の作用により縮合させることができる。この反応は高収率で進行する。生成物はＳｅｐｈａｄｅｘ  Ｇ−２５（アマシャムバイオサイエンス株式会社製）を用いたゲル濾過カラムクロマトグラフィーによるか、エーテル添加による沈殿濾取により精製採取できる。
ＯＨを有する化合物としてＲ１−ＯＨを用いてアルコキシアセチルリンカー部を有する縮合体を製造した例を反応式１として示す。また、Ｒ１−ＯＨの化合物を図１に示す。
【００１５】
【化３】
2005146068.tif 000004
【００１６】
反応式１において、ＤＩＣは1,3-diisopropylcarbodiimide、ＤＭＡＰは4-(N,N-dimethylamino)pyridine、そしてＨＯＢｔはN-hydroxybenzotriazoleである。
Ｃ，Ｂ，で得られたＭＰＥＧ誘導体を導入した化合物は反応、例えばＵｇｉの４成分連結反応において反応選択性、分離・精製性などの良い反応を進行させるキーブロック成分として利用することができる。
すなわち、前記反応により得られた化合物は、Ｙｂ（ＯＴｆ）３またはトリメチルシリルジアゾメタンによりアルコキシアセチルリンカー部を分解（切断）して目的の低分子化合物を得ることができる。
【実施例１】
【００１７】
ここでは、アルコキシアセチル（ＡＡｃ）基をリンカーに用いたＭＰＥＧ担持化合物を製造する有機合成反応の実施例を示す。
前記反応式１におけるＲ１−ＯＨとして３−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンズアルデヒド（化３）（図１）を用い、これと一般式１においてＲがＨ、ｎが１１０の化合物（化２）とをアルコキシアセチルリンカーを形成して縮合して、一般式Ａにおいてｎが１１０の化合物を合成した例を示す。
化２の化合物３１０．０８ｍｇ（０．０６２０ｍｍｏｌ）に対して２当量２０．６ｍｇ（０．１２４ｍｍｏｌ）の化３（構造式は図１、３参照）を、０．１５当量のＨＯＢｔ、０．１７当量のＤＭＡＰ、５当量のＤＩＣ、５当量のピリジンを添加した溶媒ＣＨ２Ｃｌ２中において、室温下で２５時間反応させることにより、一般式Ａにおいてｎが１１０の化合物が定量的に１００％の収率で得られた。反応の収率は、ＰＥＧの反対側末端のエーテルメチル基の１Ｈ−ＮＭＲにおける積分値との比から求めた。物性を表１に示す。
【００１８】
【表１】
2005146068.tif 000005
【実施例２】
【００１９】
実施例１において合成した一般式Ａにおいてｎが１１０の化合物は、Ｕｇｉ  ４成分反応の１成分とし、ＲＮＣで表されるイソシアニド化合物（図２の、ＮＣ−１、ＮＣ−２）、Ｒ’ＮＨ２で表されるアミン化合物（図２の、ＮＨ−１〜ＮＨ−７）、及びＲ”ＣＯＯＨで表されるカルボン酸（図２の、ＣＯＯＨ−１、ＣＯＯ１−２）と組み合わせて表１（ＲＮＣ成分がＮＣ−１の場合）及び表２（ＲＮＣ成分がＮＣ−２の場合）で記載の４成分の組み合わせから一般式Ｂに含まれる化合物が合成された。合成された化合物の表２及び３に記載の物性（１）〜（２８）を図３〜図８に示す。
【００２０】
【表２】
2005146068.tif 000006
【００２１】
【表３】
2005146068.tif 000007
【００２２】
前記で合成された化合物はＰＥＧ部のジエチルエーテル系溶媒への不溶性を利用して、ジエチルエーテル系溶媒を添加して前記化合物を沈殿させて採取することができる。また、前記化合物はＹｂ（ＯＴｆ）３またはトリメチルシリルジアゾメタンによりアルコキシアセチルリンカーを開裂（切断）させＯＨ基を有する化合物に変換し、生成したＯＨ基を反応基とした種々の化合物の合成原料とすることができる。
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明の各化合物は前記のようにコンビナトリアル化学あるいはハイスループット合成において有用な基本的成分として適用できることが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】一般式１の化合物と反応させるＲ１ＯＨ化合物群
【図２】Ｕｇｉ  ４成分反応のＲＮＣ、Ｒ’ＮＨ２、及びＲ”ＣＯＯＨ化合物群
【図３】表２の（１）〜（６）までの化合物の物性、ＮＭＲ
【図４】表２の（７）〜（１２）までの化合物の物性、ＮＭＲ
【図５】表２の（１３）〜（１４）までの化合物の物性、ＮＭＲ
【図６】表２の（１５）〜（２０）までの化合物の物性、ＮＭＲ
【図７】表２の（２１）〜（２６）までの化合物の物性、ＮＭＲ
【図８】表２の（２７）〜（２６）までの化合物の物性、ＮＭＲ
【図１】
2005146068.tif 000010
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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