(57)【要約】      （修正有）【課題】ムピロシンおよび／またはムピロシン誘導体を含有する局所塗布のための展着可能な薬剤学的組成物、このような組成物を製造するプロセスを提供する。【解決手段】ムピロシンおよび／またはムピロシン誘導体、および／またはムピロシンの薬剤学的に受容可能な塩および少なくとも１種の硬質脂肪を含む混合物を、加熱、冷却、再加熱および周囲温度までの冷却を行うプロセスにより処理して、展着可能な薬学的組成物を得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の工程を包含する、局所塗布のための展着可能な薬学的組成物を調製するためのプロセス：
ムピロシンおよび／またはムピロシン誘導体および／またはムピロシンの薬学的に受容可能な塩および少なくとも１種の硬性脂肪を含む混合物を準備する工程；
第一温度までこの混合物を加熱する工程であって、この第一温度はこの混合物の凝結温度よりも高い工程；
第二温度までこの混合物を冷却する工程；
第三温度までこの混合物を再加熱する工程であって、この第三温度はこの混合物の凝結温度より高い工程；および
周囲温度までこの混合物を再冷却し、それによって展着可能な薬学的組成物を得る工程。
【請求項２】
前記第二温度は前記混合物の凝結温度より低い請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記混合物は遊離酸ムピロシンを含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記ムピロシンの濃度は前記組成物の総重量の約０．５重量％〜約５重量％の範囲である請求項１に記載のプロセス。
【請求項５】
前記加熱は前記混合物を撹拌しながら実施される請求項１に記載のプロセス。
【請求項６】
前記冷却は前記混合物を撹拌しながら実施される請求項１に記載のプロセス。
【請求項７】
前記再加熱は前記混合物を撹拌しながら実施される請求項１に記載のプロセス。
【請求項８】
前記第一温度は約４０℃〜約１００℃の範囲である請求項１に記載のプロセス。
【請求項９】
前記第一温度は約５０℃〜約８０℃の範囲である請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
前記第二温度は約１０℃〜約３０℃の範囲である請求項１に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記第二温度は約１８℃〜約２８℃の範囲である請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記第三温度は約３０℃〜約４０℃の範囲である請求項１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記第三温度は約３０℃〜約３５℃の範囲である請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記混合物は約１８０分〜約６００分の範囲の時間の間、前記第三温度で維持される請求項１に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記混合物は約３００分間、前記第三温度で維持される請求項１４に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記混合物は前記再加熱に引き続きかつ前記再冷却の前に、容器を前記混合物で充填することをさらに含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記充填中、前記混合物の温度は実質的に第四温度で維持される請求項１６に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記第四温度は約２０℃〜約４０℃の範囲である請求項１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
前記第四温度は約３０℃〜約３５℃の範囲である請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
前記混合物は医薬的に受容可能なキャリアをさらに含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項２１】
前記医薬的に受容可能なキャリアはヒマシ油および／またはオレイルアルコールを含む請求項２０に記載のプロセス。
【請求項２２】
前記混合物は少なくとも１種のポリアルキレングリコール（ＰＡＧ）をさらに含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項２３】
前記ＰＡＧの濃度は前記展着可能な組成物の総重量の約２０重量％未満である請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２４】
前記ＰＡＧの濃度は前記展着可能な組成物の総重量の約１０重量％未満である請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記ＰＡＧの濃度は前記展着可能な組成物の総重量の約１重量％未満である請求項２２に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記少なくとも１種の硬性脂肪の濃度は前記混合物の総重量の約２０重量％〜約９９重量％の範囲である請求項１に記載のプロセス。
【請求項２７】
前記少なくとも１種の硬性脂肪の濃度は前記混合物の総重量の約２０重量％〜約８０重量％の範囲である請求項１に記載のプロセス。
【請求項２８】
前記少なくとも１種の硬性脂肪はトリグリセリドを含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項２９】
前記トリグリセリドはカプリル酸、カプリン酸およびステアリン酸とグリセリンとの混合トリエステルである請求項２８に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記混合物は溶媒をさらに含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記溶媒は、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物からなる群より選択される請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記混合物は、抗刺激剤、抗酸化剤、緩衝剤、充填剤、着色剤、脱臭剤、皮膚科学的活性成分、希釈剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、保湿剤、閉塞性剤、オイル、浸透増強剤、皮膚浸透増強剤、芳香剤、ｐＨ調整剤、保存剤、保護剤、柔軟剤、可溶化剤、立体的安定化物質、日焼け止め剤、サンレスタンニング剤、界面活性剤およびビタミンからなる群より選択される少なくとも１種のさらなる成分をさらに含む請求項１に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記さらなる成分は界面活性剤である請求項３２に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記界面活性剤はステアリン酸プロピレングリコールである請求項３３に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記展着可能な薬学的組成物は実質的にＰＡＧを欠く請求項１に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記展着可能な薬学的組成物は約２０℃の温度で約２ポアズ〜約２５００ポアズの範囲の粘性を有する請求項１に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記展着可能な薬学的組成物は約２０℃の温度で約２ポアズ〜約１５００ポアズの範囲の粘性を有する請求項１に記載のプロセス。
【請求項３８】
展着可能な薬学的組成物は、脂ぎっておらず、閉塞性で、クリーム状で、滑らかでかつ容易に展着される請求項１に記載のプロセス。
【請求項３９】
請求項１に記載のプロセスによって実質的に調製される展着可能な薬学的組成物。
【請求項４０】
実質的にＰＡＧを欠く請求項３９に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項４１】
ムピロシンによる処置が有利である、ある状態の治療、ある状態の処置、ある状態の予防、ある状態の症状の処置、ある状態の症状の治療、ある状態の症状の緩和、ある状態の影響の処置、ある状態の影響の緩和、およびある状態の結果の予防からなる群より選択される必要性のある用途のために、包装材料に包装されて、この包装材料中でまたは包装材料上で印刷によって特定される請求項３９に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項４２】
前記状態は、皮膚状態、眼の状態、耳の状態、火傷、創傷、膿痂疹、感染、真菌感染、グラム陽性好気性細菌感染、グラム陰性好気性細菌感染、直腸感染、膣感染および粘膜の創傷からなる群より選択される請求項４１に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項４３】
前記混合物は遊離酸ムピロシンを含む請求項３９に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項４４】
前記ムピロシンの濃度は組成物の総重量の約０．５重量％〜約５重量％の範囲である請求項４３に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項４５】
薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む請求項３９に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項４６】
前記薬学的に受容可能なキャリアはヒマシ油および／またはオレイルアルコールを含む請求項４５に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項４７】
前記混合物は少なくとも１種のＰＡＧを含む請求項３９に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項４８】
前記ＰＡＧの濃度は組成物の総重量の約２０重量％未満である請求項４７に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項４９】
前記ＰＡＧの濃度は組成物の総重量の約１０重量％未満である請求項４７に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項５０】
前記ＰＡＧの濃度は組成物の総重量の約１重量％未満である請求項４７に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項５１】
前記少なくとも１種の硬性脂肪の濃度は組成物の総重量の約２０重量％〜約９９重量％の範囲である請求項３９に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項５２】
前記少なくとも１種の硬性脂肪の濃度は組成物の総重量の約２０重量％〜約８０重量％の範囲である請求項５１に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項５３】
前記少なくとも１種の硬性脂肪はトリグリセリドである請求項３９に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項５４】
前記トリグリセリドは、カプリル酸、カプリン酸およびステアリン酸とグリセリンとの混合トリエステルである請求項５３に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項５５】
前記混合物は溶媒をさらに含む請求項３９に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項５６】
前記溶媒は、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノール、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される請求項５５に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項５７】
前記混合物は、抗刺激剤、抗酸化剤、緩衝剤、充填剤、着色剤、脱臭剤、皮膚科学的活性成分、希釈剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、保湿剤、閉塞性剤、オイル、浸透増強剤、皮膚浸透増強剤、芳香剤、ｐＨ調整剤、保存剤、保護剤、柔軟剤、可溶化剤、立体的安定化物質、日焼け止め剤、サンレスタンニング剤、界面活性剤およびビタミンからなる群より選択される少なくとも１種のさらなる成分をさらに含む請求項３９に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項５８】
前記さらなる成分は界面活性剤である請求項５７に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項５９】
前記界面活性剤はステアリン酸プロピレングリコールである請求項５８に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項６０】
約２０℃の温度で約２ポアズ〜約２５００ポアズの範囲の粘性である請求項３９に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項６１】
約２０℃の温度で約２ポアズ〜約１５００ポアズの範囲の粘性である請求項３９に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項６２】
脂ぎっておらず、閉塞性で、クリーム状で、滑らかでかつ容易に展着される請求項３９に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項６３】
請求項３９に記載の展着可能な薬学的組成物の有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与する工程を包含する処置の方法。
【請求項６４】
前記哺乳動物は非ヒト哺乳動物である請求項６３に記載の方法。
【請求項６５】
前記哺乳動物はヒトである請求項６３に記載の方法。
【請求項６６】
前記投与は、前記展着可能な薬学的組成物を、耳、眼、皮膚および／または粘膜への局所塗布によって実施される請求項６３に記載の方法。
【請求項６７】
前記投与は、口腔、経皮、鼻腔、舌側、粘膜、直腸、舌下、局所、尿道および膣からなる群から選択される方式で実施投与される請求項６３に記載の方法。
【請求項６８】
前記必要性は、ムピロシンによる処置が有用である状態から生じる請求項６３に記載の方法。
【請求項６９】
前記状態は、皮膚状態、眼の状態、耳の状態、火傷、創傷、膿痂疹、感染、真菌感染、グラム陽性好気性細菌感染、グラム陰性好気性細菌感染、直腸感染、膣感染および粘膜の創傷からなる群より選択される医学的状態から生じる請求項６８に記載の方法。
【請求項７０】
前記必要性は、状態の治療、状態の処置、状態の予防、状態の症状の処置、状態の症状の治療、状態の症状の緩和、状態の影響の処置、状態の影響の緩和、および状態の結果の予防からなる群より選択される請求項６８に記載の方法。
【請求項７１】
前記展着可能な薬学的組成物は実質的にＰＡＧを欠く請求項６３に記載の方法。
【請求項７２】
前記展着可能な薬学的組成物は遊離酸ムピロシンを含む請求項６３に記載の方法。
【請求項７３】
前記ムピロシンの濃度は組成物の総重量の約０．５重量％〜約５重量％の範囲である請求項７２に記載の方法。
【請求項７４】
前記展着可能な薬学的組成物は薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む請求項６３に記載の方法。
【請求項７５】
前記薬学的に受容可能なキャリアはヒマシ油および／またはオレイルアルコールを含む請求項７４に記載の方法。
【請求項７６】
前記展着可能な薬学的組成物は少なくとも１種のＰＡＧをさらに含む請求項６３に記載の方法。
【請求項７７】
前記ＰＡＧの濃度は組成物の総重量の約２０重量％未満である請求項７６に記載の方法。
【請求項７８】
前記ＰＡＧの濃度は組成物の総重量の約１０重量％未満である請求項７６に記載の方法。
【請求項７９】
前記ＰＡＧの濃度は組成物の総重量の約１重量％未満である請求項７６に記載の方法。
【請求項８０】
前記少なくとも１種の硬性脂肪の濃度は組成物の総重量の約２０重量％〜約９９重量％の範囲である請求項６３に記載の方法。
【請求項８１】
前記少なくとも１種の硬性脂肪の濃度は組成物の総重量の約２０重量％〜約８０重量％の範囲である請求項６３に記載の方法。
【請求項８２】
前記少なくとも１種の硬性脂肪はトリグリセリドである請求項６３に記載の方法。
【請求項８３】
前記トリグリセリドは、カプリル酸、カプリン酸およびステアリン酸とグリセリンとの混合トリエステルである請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記混合物は溶媒をさらに含む請求項６３に記載の方法。
【請求項８５】
前記溶媒は、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノール、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される請求項８４に記載の方法。
【請求項８６】
前記展着可能な薬学的組成物は、抗刺激剤、抗酸化剤、緩衝剤、充填剤、着色剤、脱臭剤、皮膚科学的活性成分、希釈剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、保湿剤、閉塞性剤、オイル、浸透増強剤、皮膚浸透増強剤、芳香剤、ｐＨ調整剤、保存剤、保護剤、柔軟剤、可溶化剤、立体的安定化物質、日焼け止め剤、サンレスタンニング剤、界面活性剤およびビタミンからなる群より選択される少なくとも１種のさらなる成分をさらに含む請求項６３に記載の方法。
【請求項８７】
前記さらなる成分は界面活性剤である請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記界面活性剤はステアリン酸プロピレングリコールである請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
前記展着可能な薬学的組成物は約２０℃の温度で約２ポアズ〜約２５００ポアズの範囲の粘性を有する請求項６３に記載の方法。
【請求項９０】
前記展着可能な薬学的組成物は約２０℃の温度で約２ポアズ〜約１５００ポアズの範囲の粘性を有する請求項６３に記載の方法。
【請求項９１】
前記展着可能な薬学的組成物は、脂ぎっておらず、閉塞性で、クリーム状で、滑らかでかつ容易に展着される請求項６３に記載の方法。
【請求項９２】
ムピロシンおよび／またはムピロシン誘導体および／またはムピロシンの薬学的に受容可能な塩および少なくとも１種の硬性脂肪を含む展着可能な薬学的組成物。
【請求項９３】
ムピロシンによる処置が有利である、ある状態の治療、ある状態の処置、ある状態の予防、ある状態の症状の処置、ある状態の症状の治療、ある状態の症状の緩和、ある状態の影響の処置、ある状態の影響の緩和、およびある状態の結果の予防からなる群より選択される必要性のある用途のために、包装材料に包装されて、この包装材料中でまたは包装材料上で印刷によって特定される請求項９２に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項９４】
前記状態は、皮膚状態、眼の状態、耳の状態、火傷、創傷、膿痂疹、感染、真菌感染、グラム陽性好気性細菌感染、グラム陰性好気性細菌感染、直腸感染、膣感染および粘膜の創傷からなる群より選択される請求項９３に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項９５】
薬学的に受容可能なキャリアをさらに含む請求項９２に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項９６】
抗刺激剤、抗酸化剤、緩衝剤、充填剤、着色剤、脱臭剤、皮膚科学的活性成分、希釈剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、保湿剤、閉塞性剤、オイル、浸透増強剤、皮膚浸透増強剤、芳香剤、ｐＨ調整剤、保存剤、保護剤、柔軟剤、可溶化剤、立体的安定化物質、日焼け止め剤、サンレスタンニング剤、界面活性剤およびビタミンからなる群より選択される少なくとも１種のさらなる成分をさらに含む請求項９２に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項９７】
前記ムピロシンおよび／またはムピロシン誘導体および／またはムピロシンの薬学的に受容可能な塩の濃度は組成物の総重量の約０．５重量％〜約５重量％の範囲である請求項９２に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項９８】
前記薬学的に受容可能なキャリアはヒマシ油および／またはオレイルアルコールを含む請求項９５に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項９９】
少なくとも１種のＰＡＧを含む請求項９２に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項１００】
前記ＰＡＧの濃度は組成物の総重量の約２０重量％未満である請求項９９に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項１０１】
前記ＰＡＧの濃度は組成物の総重量の約１０重量％未満である請求項９９に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項１０２】
前記ＰＡＧの濃度は組成物の総重量の約１重量％未満である請求項９９に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項１０３】
前記少なくとも１種の硬性脂肪の濃度は組成物の総重量の約２０重量％〜約９９重量％の範囲である請求項９２に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項１０４】
前記少なくとも１種の硬性脂肪の濃度は組成物の総重量の約２０重量％〜約８０重量％の範囲である請求項１０３に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項１０５】
前記少なくとも１種の硬性脂肪はトリグリセリドである請求項９２に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項１０６】
前記トリグリセリドは、カプリル酸、カプリン酸およびステアリン酸とグリセリンとの混合トリエステルである請求項１０５に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項１０７】
前記さらなる成分は界面活性剤である請求項９６に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項１０８】
前記界面活性剤はステアリン酸プロピレングリコールである請求項１０７に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項１０９】
実質的にＰＡＧを欠く請求項９２に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項１１０】
約２０℃の温度で約２ポアズ〜約２５００ポアズの範囲の粘性を有する請求項９２に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項１１１】
約２０℃の温度で約２ポアズ〜約１５００ポアズの範囲の粘性を有する請求項９２に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項１１２】
脂ぎっておらず、滑らかでかつ容易に展着される請求項９２に記載の展着可能な薬学的組成物。
【請求項１１３】
下記のものを含む、請求項９８に記載の展着可能な薬学的組成物：
約２重量％の濃度のムピロシン；
約２０重量％〜約８０重量％の濃度の少なくとも１種の硬性脂肪；および
約２０重量％〜約８０重量％の濃度の薬学的に受容可能なキャリア。
【請求項１１４】
約１重量％〜約２０重量％の濃度の界面活性剤をさらに含む請求項１１３に記載の展着可能な薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムピロシンおよび／または誘導体を含有する局所塗布のための展着可能な薬学的組成物、このような組成物を製造するプロセス、ならびにこのような組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ムピロシン（シュードモン酸（ｐｓｅｕｄｏｍｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））は、好気的に培養されたＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｓによって生成される抗生物質である。ムピロシンは、遊離の酸、塩およびエステルの形態で、英国特許番号１３９５９０７号に記載されている。ムピロシンおよびその誘導体は主に、グラム陽性好気性細菌および同じくグラム陰性好気性菌に対して有効であり、従って皮膚、耳および眼の感染を処置するのに利用される。
【０００３】
ムピロシンは、グリセロール、鉱油、カプリル酸−カプリン酸トリグリセリド、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、オクチルドデカノール（Ｅｕｔａｎｏｌ  Ｇ）およびステアリン酸イソプロピルのような多くの周知の薬学的に受容可能なキャリアに不溶性である。ムピロシンはまた、水、酸および塩基の存在下で容易に加水分解および転位反応を受ける不安定な分子である（Ｃｌａｙｔｏｎ  Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｐｅｒｋｉｎ  １９７９：８３８〜８４６）。従って、安定したムピロシン薬学的組成物の提供における課題は、当該分野で広範に認識可能である。
【０００４】
本明細書の記載の時点で、米国において３つのムピロシン含有製品が市販されている：Ｂａｃｔｒｏｂａｎ（登録商標）Ｏｉｎｔｍｅｎｔ  および  Ｂａｃｔｒｏｂａｎ（登録商標）Ｎａｓａｌ  Ｏｉｎｔｍｅｎｔ  および  Ｂａｃｔｒｏｂａｎ（登録商標）Ｃｒｅａｍ、（これらは全て、Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ（Ｍｉｄｄｌｅｓｅｘ，ＵＫ）が製造している）。
【０００５】
Ｂａｃｔｒｏｂａｎ（登録商標）Ｎａｓａｌは、粘稠な軟膏キャリア中に結晶性ムピロシンカルシウム二水和物を含み、この軟膏の主な成分は白色ワセリンである。このペトロラタムは、防水材料として機能して、ムピロシン分解を防止する。この組成物の利点は、ペトロラタムを含む軟膏のような炭化水素型の軟膏が一般的に閉塞性であり、皮膚に塗布された場合、水の損失を軽減し従って皮膚の湿分を増大する層を形成することである。他方では、炭化水素型の軟膏は不快な脂ぎった感触を有する。このような製品は、汚れを洗い落とすことが困難で、汚れを引き付ける。均一な薄層を得るためには、ある領域に対して、このような製品をこすりつけて、負傷した領域さもなければ敏感な領域に用いるには不適切であるこのような軟膏を利用しなければならない。
【０００６】
米国特許第６０２５３８９号では、鉱油、４重量％〜８重量％のポリオキシエチレンエーテルまたはエステル（例えば、ポリエチレングリコールモノセチルエーテル）、脂肪アルコールまたは脂肪エステルおよび水とともに、有効量の結晶性ムピロシンカルシウム二水和物を含む局所用組成物を教示している。このような製品は、限られた閉塞効果しか有さない。Ｂａｃｔｒｏｂａｎ（登録商標）Ｃｒｅａｍは、米国特許第６０２５３８９号の教示に基づく製品である。
【０００７】
米国特許第４５２４０７５号においては、抗細菌的に有効な量のムピロシン、その薬学的に受容可能な塩またはその薬学的に受容可能なエステルおよび安定な量の少なくとも１重量％のポリ（アルキレン）グリコール、ポリ（アルコキシ置換アルキレン）グリコール、その薬学的に受容可能なエーテル、その薬学的に受容可能なエステル、またはそれらの混合物を含む局所軟膏剤組成物を教示している。ここで、このポリ（アルキレン）グリコールまたはポリ（アルコキシ置換アルキレン）グリコール成分は、ムピロシンを安定化するように作用する。米国特許第４５２４０７５号の教示に基づく製品である、Ｂａｃｔｒｏｂａｎ（登録商標）軟膏剤は、ＰＥＧ４００およびＰＥＧ４０００の混合物を含む。
【０００８】
ポリ（アルキレン）グリコール、ポリ（アルコキシ置換アルキレン）グリコールおよびその誘導体（ＰＡＧと総称する）に基づく軟膏剤は、このような軟膏剤の使用および消費者の受け入れを制限するいくつかの欠点を被る。
【０００９】
局所的に投与されたＰＡＧは、刺痛感、蕁麻疹および遅延型アレルギー反応を生じ得る（Ｔｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ第３版、２００２、ｐ３９６を参照のこと）。ＰＡＧに関連する最も重篤な有害な影響は、火傷患者による局所での使用後の高浸透圧性、代謝性アシドーシス、および腎不全である（「Ｔｏｐｉｃａｌ  ＰＥＧ  ｉｎ  ｂｕｒｎ  ｏｉｎｔｍｅｎｔ」ＦＤＡ  Ｄｒｕｇ  Ｂｕｌｌ．１９８２，１２：２５）。従って、ムピロシンおよびＰＥＧを含む軟膏剤を用いてラットにおける火傷の創傷を処置する場合、記録された結果の見込みにかかわらず、局所用調製物を含有するＰＥＧは、腎不全、広範な火傷、開放創傷および皮膚の損傷を有する患者には禁忌である（Ｒｏｄｅら、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８８，２１：５８９〜５９５；Ｋａｃｚｍａｒｓｋｉ  Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１９８８，２２：７７１〜７７６；およびＲｏｄｅら、Ｊ．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，１９８９，２４：７８〜７９）。結果として、高い割合のＰＡＧを含有する薬学的組成物には、警告表示を添付する必要がある。ＰＡＧを全く含有しないか、または低い割合でしか含有しない製品にはこのような表示はない。
【００１０】
ＰＡＧを含有する組成物のさらなる不利な点は、皮膚に塗布される場合、これらの組成物は、塗布された領域に不快な粘着性の感触を残し、これによって患者のコンプライアンスを減じるということである。
【００１１】
上述の従来技術の組成物のなおさらなる不利な点は、それらを粘膜に塗布できないということである。
【００１２】
当該分野では、硬性脂肪は、毒性がなく、刺激性がないことが公知であり、皮膚と接触して融解するように処方することが可能であり、種々の活性な薬学的成分と適合して、薬学的な用途について承認されている。硬性脂肪は室温で実質的に固体（バター様）の堅さを有しており、従って直腸および膣の坐剤の調製物における用途について周知である（Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，１９版、１５９２頁を参照のこと）。しかし、局所塗布のための調製における硬性脂肪の使用は一般には知られていない。
【００１３】
例外は、米国特許第６０１３６５７号に見出されるが、ここでは展着可能な堅さを有するオレイルアルコールおよび／またはヒマシ油とともに硬性脂肪を含むキャリアにムピロシンを含む組成物が教示されている。米国特許第６０１３６５７号の組成物は多くの利点を有するが、この利点としては、毒性がないこと；眼、粘膜、開放創傷および火傷に対する塗布についての適切性；皮膚適合性および展着性；ならびに優れた皮膚浸透特性が挙げられる（Ｈｅｒｍｓｄｏｒｆ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  ａｎｄ  ｔｏｉｌｅｔｒｉｅｓ  １９８０，９５：６１〜６３）。
【００１４】
米国特許第６０１３６５７号の教示を実行しても、発明者らは、この特許文献に開示される組成物を調製するための改良プロセスを明らかにしていない。この新規なプロセスは、バッチ間の粘性の高い再現性によって特徴付けられ、そして得られた組成物は、軟膏剤調製物に極めて適切である物理的特性によって特徴付けられ、そして上記の制限がない。
【００１５】
発明の要旨
本発明の教示によれば、局所塗布のための展着可能な薬学的組成物を調製するためのプロセスが提供され、このプロセスは以下の工程を包含する：ムピロシン、ムピロシン誘導体、および／またはムピロシンの薬学的に受容可能な塩、および少なくとも１種の硬性脂肪を含む混合物を準備する工程；第一温度までこの混合物を加熱する工程であって、この第一温度はこの混合物の凝結温度よりも高い工程；この混合物を第二温度まで（好ましくは、この混合物の凝結温度より低くするまで）冷却する工程；第三温度までこの混合物を再加熱する工程であって、この第三温度はこの混合物の凝結温度より高い工程；および周囲温度までこの混合物を再冷却し、それによって本発明の展着可能な薬学的組成物を得る工程。
【００１６】
好ましくは、この加熱工程、冷却工程および再加熱工程は、この混合物を撹拌しながら実施する。
【００１７】
本発明の１つの実施形態において、この第一温度は、約４０℃〜約１００℃の範囲である。本発明の別の実施形態において、この第一温度は、約５０℃〜約８０℃の範囲である。
【００１８】
本発明の１つの実施形態において、この第二温度は、この混合物の凝結温度よりも低い。本発明の別の実施形態において、この第二温度は、約１０℃〜約３０℃の範囲である。本発明の別の実施形態において、この第二温度は、約１８℃〜約２８℃の範囲である。
【００１９】
本発明の１つの実施形態において、第三温度は、約３０℃〜約４０℃の範囲である。本発明の別の実施形態において、この第三温度は、約３０℃〜約３５℃の範囲である。
【００２０】
本発明の別の実施形態において、この混合物は、約１８０分〜約６００分の範囲の時間の間、この第三温度で維持される。本発明の別の実施形態において、この混合物は、約３００分間、この第三温度で維持される。
【００２１】
本発明の１つの実施形態において、再加熱に引き続きかつ再冷却の前に、容器をこの混合物で充填する。この実施形態の特徴によれば、この混合物の充填中の温度は実質的に第四温度で維持される。本発明の特徴の１つの実施形態によれば、この第四温度は、約２０℃〜約４０℃の範囲である。本発明の別の実施形態によれば、この第四温度は、約３０℃〜約３５℃の範囲である。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態によれば、この混合物はさらに、薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００２３】
本発明の特徴によれば、この薬学的に受容可能なキャリアは、ヒマシ油および／またはオレイルアルコールを含む。
【００２４】
本発明の特徴によれば、この混合物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような少なくとも１種のポリエチレングリコール（ＰＡＧ）をさらに含む。本発明の特徴によれば、ＰＡＧの濃度は、この組成物の総重量の約２０重量％未満、１０重量％未満、または１重量％未満でさえある。本発明の異なる特徴によれば、この展着可能な薬学的組成物は実質的にＰＡＧを欠く。
【００２５】
本発明の特徴によれば、この少なくとも１種の硬性脂肪の濃度は、この組成物の総重量の約２０重量％〜約９９重量％の範囲である。好ましくは、この少なくとも１種の硬性脂肪の濃度は、この組成物の総重量の約２０重量％〜約８０重量％の範囲である。
【００２６】
本発明の１つの実施形態において、この少なくとも１種の硬性脂肪は、トリグリセリド、好ましくは、カプリル酸、カプリン酸およびステアリン酸とグリセリンとの混合トリエステルを含む。
【００２７】
本発明の特徴によれば、この混合物はさらに溶媒を含む。適切な溶媒としては、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノール、ならびにそれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２８】
本発明の特徴によれば、この混合物はさらに、抗刺激剤、抗酸化剤、緩衝剤、充填剤、着色剤、脱臭剤、皮膚科学的活性成分、希釈剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、保湿剤、閉塞性剤、オイル、浸透増強剤、皮膚浸透増強剤、芳香剤、ｐＨ調整剤、保存剤、保護剤、柔軟剤、可溶化剤、立体的安定化物質、日焼け止め剤、サンレスタンニング剤（ｓｕｎｌｅｓｓ  ｔａｎｎｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、界面活性剤およびビタミンからなる群より選択される少なくとも１種のさらなる成分を含む。
【００２９】
本発明の特徴によれば、このさらなる成分は、界面活性剤、好ましくはステアリン酸プロピレングリコールである。
【００３０】
本発明の特徴によれば、展着可能な薬学的組成物は、約２０℃の温度で、約２ポアズ〜約２５００ポアズ、好ましくは、約２ポアズ〜約１５００ポアズの範囲の粘性を有する。
【００３１】
本発明の特徴によれば、展着可能な薬学的組成物は、閉塞性で、クリーム状で、脂ぎっておらず、滑らかでかつ容易に展着される。
【００３２】
本発明の教示によれば、展着可能な薬学的組成物も提供され、好ましくは本明細書において上記されるプロセスによって実質的に調製される。
【００３３】
本発明の特徴によれば、展着可能な薬学的組成物は実質的にはＰＡＧ、例えばＰＥＧを欠く。
【００３４】
本発明の特徴によれば、展着可能な薬学的組成物は、ムピロシンによる処置が有利である、ある状態の治療、ある状態の処置、ある状態の予防、ある状態の症状の処置、ある状態の症状の治療、ある状態の症状の緩和、ある状態の影響の処置、ある状態の影響の緩和、およびある状態の結果の予防からなる群より選択される必要性のある用途のために、包装材料に包装されて、この包装材料中でまたは包装材料上で印刷によって特定される。
【００３５】
本発明の特徴によれば、この状態は、皮膚状態、眼の状態、耳の状態、火傷、創傷、膿痂疹、感染、真菌感染、グラム陽性好気性細菌感染、グラム陰性好気性細菌感染、直腸感染、膣感染および粘膜の創傷からなる群より選択される。
【００３６】
本発明の特徴によれば、この組成物はムピロシンを（遊離の酸として）含む。
【００３７】
本発明の１つの実施形態において、展着可能な薬学的組成物はさらに、薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００３８】
本発明の特徴によれば、薬学的に受容可能なキャリアは、ヒマシ油および／またはオレイルアルコールを含む。
【００３９】
本発明の特徴によれば、この展着可能な薬学的組成物はさらに、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）のような少なくとも１種のポリアルキレングリコール（ＰＡＧ）を含む。本発明の特徴によれば、ＰＡＧの濃度は、この組成物の総重量の約２０重量％未満、１０重量％未満、またはさらに１重量％未満である。本発明の異なる特徴によれば、この展着可能な薬学的組成物は実質的にはＰＡＧを欠く。
【００４０】
本発明の特徴によれば、この少なくとも１種の硬性脂肪の濃度は、この展着可能な薬学的組成物の総重量の約２０重量％〜約９９重量％の範囲である。本発明の異なる特徴によれば、この少なくとも１種の硬性脂肪の濃度は、この展着可能な薬学的な組成物の総重量の約２０重量％〜約８０重量％の範囲である。
【００４１】
本発明の１つの実施形態において、この少なくとも１種の硬性脂肪は、トリグリセリド、好ましくは、カプリル酸、カプリン酸およびステアリン酸とグリセリンとの混合トリエステルを含む。
【００４２】
本発明の特徴によれば、この展着可能な薬学的組成物はさらに溶媒を含む。適切な溶媒としては、エタノール、ｎ−プロパノールおよびイソプロパノール、ならびにそれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【００４３】
本発明の特徴によれば、この展着可能な薬学的組成物はさらに、抗刺激剤、抗酸化剤、緩衝剤、充填剤、着色剤、脱臭剤、皮膚科学的活性成分、希釈剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、保湿剤、閉塞性剤、オイル、浸透増強剤、皮膚浸透増強剤、芳香剤、ｐＨ調整剤、保存剤、保護剤、柔軟剤、可溶化剤、立体的安定化物質、日焼け止め剤、サンレスタンニング剤、界面活性剤およびビタミンからなる群より選択される少なくとも１種のさらなる成分を含む。
【００４４】
本発明の特徴によれば、この展着可能な薬学的組成物は、界面活性剤としてステアリン酸プロピレングリコールをさらに含む。
【００４５】
本発明の特徴によれば、この展着可能な薬学的組成物は、約２０℃の温度で、約２ポアズ〜約２５００ポアズの間、好ましくは約２ポアズ〜約１５００ポアズの間の範囲の粘性を有する。
【００４６】
本発明の特徴によれば、この展着可能な薬学的組成物は、閉塞性で、クリーム状で、脂ぎっておらず、滑らかでかつ容易に展着される。
【００４７】
本発明の教示によれば、本明細書において上記された本発明の展着可能な薬学的組成物の有効量を、その必要性のある哺乳動物に投与する工程を包含する処置の方法も提供される。
【００４８】
本発明の方法の特徴によれば、この哺乳動物は、非ヒト哺乳動物またはヒトのいずれかである。
【００４９】
本発明の方法の特徴によれば、この展着可能な薬学的組成物は、耳、眼、皮膚および／または粘膜への局所塗布によって投与される。
【００５０】
本発明の方法の別の特徴によれば、この展着可能な薬学的組成物は、口腔に、経皮的に、鼻腔内に、舌側に、粘膜に、直腸に、舌下に、局所に、尿道におよび膣に投与される。
【００５１】
本発明の方法の特徴によれば、この展着可能な薬学的組成物を塗布される必要性は、皮膚状態、眼の状態、耳の状態、火傷、創傷、膿痂疹、感染、真菌感染、グラム陽性好気性細菌感染、グラム陰性好気性細菌感染、直腸感染、膣感染および粘膜の創傷からなる群より選択される医学的状態から生じる。
【００５２】
本発明の方法の特徴によれば、展着可能な薬学的組成物が塗布される必要性は、状態の治療、状態の処置、状態の予防、状態の症状の処置、状態の症状の治療、状態の症状の緩和、状態の影響の処置、状態の影響の緩和、および状態の結果の予防からなる群より選択される。
【００５３】
他に規定しない限り、本明細書において用いられる全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する当該分野における当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。本明細書において記載されるのと類似または等価である方法および材料を、本発明の実施または試験において用いることができるが、適切な方法および材料を以下に記載する。矛盾する場合、定義を含む本特許明細書が支配する。さらに、材料、方法、および実施例は例示に過ぎず、限定を意図するものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
本発明は、硬性脂肪に基づく、実質的にムピロシン含有組成物である展着可能な薬学的組成物を作製するためのプロセスであり、ここでは、局所塗布に対する高い適合性によって特徴付けられる展着可能な薬学的組成物が得られる。従って、本発明はまた、展着可能な薬学的組成物、特に本発明のプロセスによって作製された展着可能な薬学的組成物、およびこの展着可能な薬学的組成物を用いる処置の方法である。
【００５５】
本発明のプロセス、組成物および方法の原理および使用は、本明細書における以下の記載および実施例を参照してさらに良好に理解することができる。
【００５６】
本発明の少なくとも１つの実施形態を詳細に説明する前に、本発明が、以下の説明に示されるかまたは実施例に例示される詳細に対するその適用に限定されないということが理解されるべきである。本発明は、他の実施形態、または種々の方法で実施もしくは実行されることが可能である。本明細書において使用される言葉遣いおよび用語は、説明の目的であって、限定と解釈されるべきではないということも理解されるべきである。
【００５７】
本明細書において上記の序章において考察されるように、ムピロシンの分解しやすさのため、ムピロシンは水なしのキャリア、好ましくは疎水性キャリアの存在下での処方を要する。従って、クリームおよびローションのようなエマルジョンは一般には、ムピロシンのキャリアとして不適切であり、一方軟膏剤は現在、これに関して好ましいキャリアとして考えられている。上記に詳細に考察されるように、現在公知のムピロシン調製物は、ペトロラタムおよび高いＰＥＧ含量に基づく軟膏であり、これは不快な「皮膚感触」を有する。さらに、ペトロラタム軟膏剤は、展着することが困難であり、一方、高いＰＥＧ含量の軟膏剤は、ムピロシン組成物が望ましい条件には、しばしば禁忌である。ＰＥＧなしのキャリア、または低ＰＥＧのキャリアにおける活性成分としてムピロシンを含む軟膏剤を提供することが困難であることは、当業者に公知である。
【００５８】
本発明者はここで驚くべきことに、局所塗布に高度に適切である、硬性脂肪およびムピロシン（遊離酸ムピロシン、ムピロシン誘導体およびムピロシンの薬学的に受容可能な塩を含む）を活性成分として含む展着可能組成物が得られる、新規なプロセスを明らかにした。本発明のプロセスは、クリーム状で、脂ぎっておらず、閉塞性で、円滑でかつ皮膚上で展着、融解するのが容易であり、そして均一な薄層を達成するためにある領域にこすりつけられる必要がない組成物を再現可能に生成する。
【００５９】
本明細書において用いる場合、「展着可能」という用語は、この組成物をある領域に塗り広げることができることを意味する。
【００６０】
「クリーム状」という用語は、この組成物がクリームに類似の塗布の特徴を有することを意味するために用いられる。
【００６１】
「閉塞性」という用語は、この組成物が塗布される領域をこの組成物が閉塞することを意味するために用いられる。
【００６２】
「脂ぎっていない」という用語は、組成物が脂っこさを欠くこと、または言い換えれば、この組成物の塗布には脂ぎった感触を伴わないことを意味するために用いられる。
【００６３】
「円滑な」という用語は、この組成物が塗布された場合に「クリームの様な」感触によって特徴付けられるということを意味するために用いられる。
【００６４】
「展着することが容易」という句は、この組成物が、均一な薄層を達成するためにある領域にこすりつけられる必要がないということを意味するために用いられる。
【００６５】
本明細書において上記に記載される特性は主に、身体の領域に接触した際に融解する傾向である硬性脂肪に基づく組成物の固有の特性に起因する。
【００６６】
本明細書において用いる場合、「活性成分」は、薬学的な活性を有する組成物の成分である。
【００６７】
本明細書において用いる場合、「局所塗布」という用語は、生物学的表面、例えば罹患した皮膚または膜への塗布をいう。従って、「局所塗布のための組成物」とは、例えば、被験者の皮膚、眼、耳、頭皮、毛髪または膜に対して好ましくは展着によって、塗布される組成物をいう。
【００６８】
本明細書において用いる場合、「プロセス」という用語、および「方法」という用語は、所定の課題を達成するための様式、手段、技術および手順をいい、これには、化学的、薬理学的、生物学的、生化学的および医学的分野の熟練者によって、公知の様式、手段、技術および手順から公知であるかまたは容易に発展される、様式、手段、技術および手順を含むがこれらに限定されない。
【００６９】
本発明の展着可能な薬学的組成物を調製するための本発明のプロセスは以下を包含する：（ムピロシン、ムピロシン誘導体および／またはムピロシンの薬学的に受容可能な塩および少なくとも１種の硬性脂肪を含む）混合物を準備する工程；第一温度までこの混合物を加熱する工程であって、この第一温度はこの混合物の凝結温度よりも高い工程；この混合物を第二温度まで冷却する工程（この第二温度は好ましくは、この混合物の凝結温度よりも低い）；この混合物を第三温度まで再加熱する工程であって、この第三温度はこの混合物の凝結温度より高い工程；および周囲温度までこの混合物を再冷却する工程。好ましくは、この加熱工程、冷却工程および／または再加熱工程を、この混合物を撹拌しながら実施する。
【００７０】
本明細書において用いる場合、「凝結温度」という用語は、この混合物が凝結する最高の温度であって、その混合物が液体ではなく固体になり始める温度をいう。
【００７１】
本発明の特徴によれば、この混合物を提供する工程は、少なくとも１種の硬性脂肪およびムピロシンを混合する工程を包含する。
【００７２】
「ムピロシン」という用語は、本明細書おいては、他に示さない限り、遊離の酸として、その薬理学的に受容可能な塩として、またはその任意の誘導体としてムピロシンを包含する。好ましくは、本発明のプロセスにおいて用いられるムピロシンは、遊離酸ムピロシンであり、これはまた本明細書において単にムピロシンと呼ばれる。
【００７３】
ムピロシンの濃度は好ましくは、この組成物の総重量のうち約０．５重量％〜約５重量％、より好ましくは約１重量％〜約５重量％、より好ましくは約１重量％〜約３重量％、そして最も好ましくは約２重量％である。
【００７４】
冷却工程または再冷却工程とは、本明細書において、この混合物の温度が能動的に（冷却によって）または受動的に（この混合物を冷却させることによって）のいずれかで低下されることを意味する。好ましくはこの混合物は、冷却プロセスの間に混合される。
【００７５】
好ましい実施形態によれば、第一温度は、約３０℃〜約１００℃、好ましくは約４０℃〜約１００℃、より好ましくは約４０℃〜約９０℃、より好ましくは約５０℃〜約９０℃、より好ましくは、約５０℃〜約８０℃、そしてさらに好ましくは約６０℃〜約８０℃の範囲である。
【００７６】
本明細書において用いる場合、「約」という用語は、±１０％をいう。
【００７７】
別の好ましい実施形態によれば、加熱工程の間、この混合物は、約１０分〜約２４０分、より好ましくは約１５分〜約１２０分、より好ましくは約１５分〜約６０分の範囲の時間の間、第一温度で維持される。
【００７８】
この加熱工程後、この混合物は、この混合物の凝結温度より低い第二温度まで冷却される。
【００７９】
本発明の硬性脂肪に基づく混合物の代表的な凝結温度は、好ましい実施形態によれば、約３０℃より低く、第二温度は、約１０℃〜約３０℃、より好ましくは約１５℃〜約３０℃、より好ましくは約１８℃〜約２８℃、そして最も好ましくは、約２０℃〜約２５℃の範囲である。
【００８０】
この混合物がいったん第二温度に達すれば、これは第三温度に再加熱されるが、この第三温度は、この混合物の凝結温度よりも高い。好ましい実施形態によれば、この第三温度は、約３０℃〜〜約４０℃、より好ましくは約３０℃〜約３５℃の範囲である。
【００８１】
好ましい実施形態において、この混合物は、約１８０分〜約６００分、より好ましくは約２４０分〜約４８０分の範囲の、好ましくは約３００分の時間、第三温度で維持される。
【００８２】
本発明の別の好ましい実施形態によれば、この混合物の再加熱に引き続きかつ再冷却の前に、容器をこの混合物で充填する。好ましくは、この容器の充填の間、この混合物の温度は実質的に、約２０℃〜約４０℃、より好ましくは約３０℃〜約３５℃の範囲の第四温度で維持される。
【００８３】
本発明のプロセスは好ましくは、実験室規模よりも大規模で実施され、そしてそのように実施される場合、特定の利点を有する。従って、本発明のプロセスは好ましくは、この混合物の容積が１リットルより大きい、より好ましくは２リットルより大きい、さらに好ましくは３リットルより大きい、なおさらに好ましくは４リットルより大きい、なおさらに好ましくは５リットルより大きい、なおさらに好ましくは６リットルより大きい、なおさらに好ましくは７リットルより大きい、なおさらに好ましくは８リットルより大きい、なおさらに好ましくは９リットルより大きい、なおさらに好ましくは１０リットルより大きい場合に実施される。
【００８４】
この容器は、例えば、チューブ（例えば、圧搾チューブ）であっても、ジャーであっても、ボトル（例えばポンプディスペンサーを備える）であってもよい。
【００８５】
本発明の特徴によれば、このように生成された展着可能な薬学的組成物は、約２０℃の温度で、約２ポアズ〜約２５００ポアズ、より好ましくは、約２ポアズ〜約１５００ポアズの範囲の粘性を有する。以下の実施例の節において実証されるように、この組成物の粘性は、少なくとも６ヶ月間実質的に不変化のまま維持される。
【００８６】
本発明のプロセスによって生成される展着可能組成物の有利な特性は主に、硬性脂肪の存在に起因する。いかなる特定の理論にも拘束されないが、これらの特性は、本明細書において上記される混合物の温度を再度変更することによって得られるということが仮定される。
【００８７】
「硬性脂肪」という用語は本明細書において、米国薬局方において理解されるとおり、そしてＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉeｎｔｓ第３版、５５０頁に実質的に規定されるとおり、用いられる。本明細書において記載されるとおり、硬性脂肪は代表的には、主に、高度に飽和された脂肪酸（Ｃ８Ｈ１７ＣＯＯＨ〜Ｃ１８Ｈ３７ＣＯＯＨ）のトリグリセリドエステルの混合物からなる。硬性脂肪は必要に応じて種々の割合のモノグリセリドおよびジグリセリドを含む。本発明について、「硬性脂肪」という用語はまた、実質的に純粋なトリグリセリドエステルを含む。好ましい硬性脂肪は、トリグリセリドを含み、好ましくは、カプリル酸、カプリン酸およびステアリン酸とグリセリンとの混合トリエステルを含む。
【００８８】
本発明の特徴によれば、少なくとも１種の硬性脂肪は好ましくは、この組成物の総重量のうち約２０重量％〜約９９重量％、より好ましくは約２０重量％〜約８０重量％、さらにより好ましくは約６０重量％〜約８０重量％の範囲である。
【００８９】
本発明の別の特徴によれば、この混合物および得られた組成物はさらに、薬学的に受容可能なキャリアを含む。
【００９０】
本明細書において用いる場合、「薬学的に受容可能なキャリア」という用語は、生物体に対して有意な刺激を生じないで、塗布された活性成分の生理学的活性および特性を排除しないキャリアまたは希釈剤をいう。
【００９１】
米国特許第６０１３６５７号に記載のとおり、オレイルアルコール、ヒマシ油、およびそれらの混合物をキャリアとして添加することが有利である。
【００９２】
他の適切なキャリアとしては、例えば、水、液体アルコール、液体グリコール、液体ポリアルキレングリコール、液体エステル、液体アミド、液体タンパク質加水分解物、液体アルキル化タンパク質加水分解物、液体ラノリンおよびラノリン誘導体、ならびに化粧品および薬用組成物において共通して使用される材料などが挙げられる。本明細書における他の適切なキャリアとしては、例えば、アルコールが挙げられ、これには、一価アルコールおよび多価アルコールの両方、例えば、エタノール、イソプロパノール、グリセロール、ソルビトール、２−メトキシエタノール、ジエチレングリコール、エチレングリコール、ヘキシレングリコール、マンニトール、およびプロピレングリコール；ジエチルエーテルまたはジプロピルエーテルのようなエーテル；ポリエチレングリコールおよびメトキシポリオキシエチレン（２００〜２００００の範囲の分子量を有するカーボワックス）；ポリオキシエチレングリセロール、ポリオキシエチレンソルビトール、ステアロイルジアセチンなどが含まれる。
【００９３】
本発明による薬学的に受容可能なキャリアの濃度は好ましくは、この組成物の総重量の約１０重量％〜約８０重量％、より好ましくは約１０重量％〜約６０重量％、より好ましくは約１０重量％〜約４０重量％、より好ましくは約１０重量％〜約３０重量％の範囲であり、最も好ましくは約２０重量％である。
【００９４】
本発明の特徴によれば、この混合物は、本明細書において詳細に記載されるように少なくとも１種のＰＡＧを含んでもよい。本発明の１つの実施態様では、ＰＡＧの濃度は、この組成物の総重量の約２０重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、そしてさらにより好ましくは約１重量％未満である。上記の背景技術の節において記載されるように組成物中でＰＡＧを用いることの不利益のため、この混合物はＰＡＧを実質的に欠き、特にＰＥＧを欠くことが好ましい。
【００９５】
本明細書において用いる場合、「ＰＡＧを実質的に欠く」とは、組成物がＰＡＧを含まないか、本明細書において上記に記載されたＰＡＧ塗布に伴う有害な副作用を何ら生じないわずかな濃度のＰＡＧを含むことを意味する。このような濃度は代表的には、この組成物の総重量の約０．１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％、より好ましくは約０．１〜５重量％、そしてより好ましくは０．１〜１重量％である。
【００９６】
本発明の特徴によれば、この混合物はさらに溶媒を含んでもよい。本発明の組成物を調製するのに用いられ得る適切な溶媒としては、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよびそれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【００９７】
好ましい実施形態において、本発明のプロセスはまた、この混合物に対して、本発明の組成物をより美容的または審美的に受容可能にするために、またはさらなる使用上の利点を有する組成物を提供するために適切である、さらなる組成物またはさらなる成分を添加する工程を包含する。
【００９８】
さらなる成分は、Ｗｅｎｎｉｎｇｅｒ  ａｎｄ  Ｃａｎｔｅｒｂｅｒｙ編のＣＴＦＡ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ  Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ  ａｎｄ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ，第８版（Ｔｈｅ  Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ  Ｆｒａｇｒａｎｃｅ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｉｎｃ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２０００）にみられるような任意の薬学的に受容可能なまたは美容的に受容可能な成分を含む。代表的な例としては、抗刺激剤、抗酸化剤、緩衝剤、充填剤、着色剤、脱臭剤、皮膚科学的活性成分、希釈剤、皮膚軟化剤、湿潤剤、保湿剤、閉塞性剤、浸透増強剤および皮膚浸透増強剤、芳香剤、ｐＨ調整剤、保存剤、保護剤、柔軟剤、可溶化剤、立体的安定化物質、日焼け止め剤、サンレスタンニング剤、界面活性剤およびビタミンが挙げられるがこれらに限定されない。
【００９９】
本発明の組成物を調製するのに用いられ得る適切な抗刺激剤としては、ステロイド性および非ステロイド性の抗炎症剤、またはアロエ、カモミール、αビサボロール、コーラ・ニチダ抽出物、緑茶抽出物、ティー・ツリー油、カンゾウ抽出物、アラントイン、カフェインもしくは他のキサンチン、グリシルリジン酸およびその誘導体のような他の材料が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１００】
本発明の組成物を調製するのにおいて使用できる適切な抗酸化剤としては、アスコルビン酸（ビタミンＣ）およびその塩、脂肪酸のアスコルビルエステル、アスコルビン酸誘導体（例えば、リン酸アスコルビルマグネシウム、リン酸アスコルビルナトリウム、ソルビン酸アスコルビル）、トコフェロール（ビタミンＥ）、ソルビン酸トコフェロール、酢酸トコフェロール、トコフェロールの他のエステル、ヒドロキシ安息香酸ブチルおよびその塩、６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチルクロマン−２−カルボン酸（商品名Ｔｒｏｌｏｘ（登録商標）として市販されている）、没食子酸およびそのアルキルエステル、特に没食子酸プロピル、尿酸およびその塩およびアルキルエステル、ソルビン酸およびその塩、リポ酸、アミン（例えば、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドロキシルアミン、アミノ−グアニジン）、スルフヒドリル化合物（例えば、グルタチオン）、ジヒドロキシフマル酸およびその塩、リシンパイドレート（ｌｙｃｉｎｅ  ｐｉｄｏｌａｔｅ）、アルギニンパイロレート（ａｒｇｉｎｉｎｅ  ｐｉｌｏｌａｔｅ）、ノルジヒドログアイアレチン酸、バイオフラボノイド、クルクミン、リジン、メチオニン、プロリン、スーパーオキシドディスムターゼ、シリマリン、茶抽出物、ブドウ果皮／種子抽出物、メラニンおよびローズマリー抽出物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０１】
本発明の組成物を調製するために用いることができる適切な皮膚科の不活性な成分としては、ホホバ油および芳香油、例えば、サリチル酸メチル、ウインターグリーン、ハッカ油、ベイ油、ユーカリ油およびかんきつ油、ならびにフェノールスルホン酸アンモニウム、次没食子酸ビスマス、フェノールスルホン酸亜鉛およびサリチル酸亜鉛が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０２】
本発明の組成物を調製するのにおいて用いられ得る適切な皮膚軟化剤としては、乳酸アンモニウム、ドデカン、スクアラン、コレステロール、イソヘキサデカン、イソノナン酸イソノニル、ＰＰＧエーテル、ペトロラタム、ラノリン、紅花油、ヒマシ油、ココナツ油、綿実油、パーム核油、パーム油、ピーナツ油、ダイズ油、ポリオールカルボン酸エステル、それらの誘導体およびそれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０３】
本発明の組成物を調製するのに用いることができる適切な湿潤剤および保湿剤としては、乳酸アンモニウム、尿素、グアニジン、グリコール酸およびグリコール酸塩（例えば、アンモニウム塩および四級アルキルアンモニウム塩）、任意の多様な形態のアロエ（例えば、アロエゲル）、アラントイン、ウラゾール、ポリヒドロキシアルコール、例えば、ソルビトール、グリセロール、ヘキサントリオール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ヘキシレングリコールなど、ポリエチレングリコール、糖およびデンプン、糖およびデンプン誘導体（例えば、アルコキシル化グルコース）、ヒアルロン酸、ラクトアミドモノエタノールアミン、アセトアミドモノエタノールアミン、およびそれらの任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０４】
本発明の組成物を調製するのに用いることができる適切な閉塞性剤としては、ペトロラタム、鉱油、蜜蝋、シリコーン油、ラノリンおよび油溶性ラノリン誘導体、飽和および不飽和の脂肪アルコール、例えば、ベヘニルアルコール、炭化水素、例えば、スクアラン、および種々の動物油および植物油、例えば、アーモンド油、ピーナツ油、小麦胚種油、リンシードオイル（アマニ油）、ホホバ油、アンズ種子、クルミ、パームナッツ、ピスタチオナッツ、ゴマ、アブラナの油、ビャクシン油、コーン油、モモの種子油、ケシ油、松根油、ヒマシ油、ダイズ油、アボガド油、紅花油、ココナツ油、ヘーゼルナッツ油、オリーブ油、ブドウ種子油、およびヒマワリ種子油が挙げられるがこれらに限定されない。またこれらの誘導体、エステル、塩および組み合わせも適切である。
【０１０５】
本発明の組成物を調製するのに用いることができる適切な浸透増強剤としては、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アラントイン、ウラゾール、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、プロピレングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）、グリセロールモノラウレート（ＧＭＬ）、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、特に１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン−２−オン、アルコールなどが挙げられるがこれらに限定されない。適切な皮膚浸透増強剤としては、例えば、紅花油、綿実油およびコーン油を含む植物油が挙げられる。
【０１０６】
本発明の組成物を調製するために用いることができる適切なｐＨ調整剤としては、１種以上のアジピン酸、グリシン、クエン酸、水酸化カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、緩衝液またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０７】
本発明の組成物を調製するのに用いることができる適切な保存剤としては、１種以上のアルカノール、ＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）二ナトリウム、ＥＤＴＡ塩、ＥＤＴＡ脂肪酸結合体、イソチアゾリノン、パラベン、例えば、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、プロピレングリコール、ソルベート、ジアゾリンジニル尿素のような尿素誘導体、またはそれらの任意の組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０８】
本発明の組成物を調製するのに用いることができる適切な柔軟剤としては、乳酸アンモニウム、ドデカン、スクアラン、コレステロール、イソヘキサデカン、イソノナン酸イソノニル、ＰＰＧエーテル、ペトロラタム、ラノリン、紅花油、ヒマシ油、ココナツ油、綿実油、パーム核油、パーム油、ピーナツ油、ダイズ油、ポリオールカルボン酸エステル、それらの誘導体およびそれらの混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１０９】
本発明の組成物を調製するのに用いることができる適切な可溶化剤としては、錯体形成可溶化剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン−四酢酸、メタリン酸ナトリウム、コハク酸、尿素、シクロデキストリン、ポリビニルピロリドン、ジエチルアンモニウム−オルト−ベンゾエートおよびミセル形成可溶化剤、例えばＴＷＥＥＮＳおよびスパン、例えばＴＷＥＥＮ  ８０が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の組成物に用いることができる他の可溶化剤は例えば、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンｎ−アルキルエーテル、ｎ−アルキルアミンｎ−オキシド、ポロキサマー、有機溶媒、リン脂質およびシクロデキストリンである。
【０１１０】
本発明の組成物を調製するために用いることができる適切な立体的安定化物質としては、ポロキサマーおよびポロキサミン（ポリオキシエチレンおよびポリオキシプロピレンのブロックコポリマー）、ソルビタン脂肪酸のエトキシル化エステル、特にポリソルベート（例えば、ポリソルベート８０またはＴｗｅｅｎ８０）、エトキシル化モノグリセリドおよびジグリセリド、エトキシル化脂質、エトキシル化脂肪アルコールまたは脂肪酸、ならびに荷電したイオン安定化剤およびしゃく解剤、例えば、リン酸ジアセチル、ホスファチジルグリセロール、ならびに飽和脂肪酸および不飽和脂肪酸、コール酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウムまたはその混合物、アミノ酸またはしゃく解剤、例えばクエン酸ナトリウムが挙げられるがこれらに限定されない（Ｌｕｃｋｓ  Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ  １９９０  ６３：１８３〜１８８）。
【０１１１】
本発明の組成物を調製するのに用いることができる適切な界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸のエトキシル化エステル、ブロックポリマーおよびブロックコポリマー（例えば、ポロキサマーおよびポロキサミン）、ポリグリセロールエーテルおよびポリグリセロールエステル、種々の起源のレシチン（例えば、卵レシチンまたはダイズレシチン）、化学的に変性されたレシチン（例えば、水素添加レシチン）、ならびにリン脂質およびスフィンゴ脂質、リン脂質とのレシチンの混合物、ステロール（例えば、コレステロールおよびその誘導体、特にスチグマステロール）、脂肪酸または脂肪アルコールと糖および糖アルコールのエステルおよびエーテル（例えば、モノステアリン酸サッカロース）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１２】
本発明の好ましい実施形態において、この混合物および結果として薬学的組成物は、界面活性剤、好ましくはステアリン酸プロピレングリコールを含む。
【０１１３】
界面活性剤の濃度、または上記の任意のさらなる成分の濃度は好ましくは、この組成物の総重量の約１重量％〜約２０重量％、より好ましくは約５重量％〜約１５重量％、より好ましくは約５重量％〜約１０重量％の範囲であり、そして最も好ましくは約８重量％である。
【０１１４】
本発明の組成物を調製するのに用いることができる適切なビタミンとしては、ビタミンＡおよびそのアナログおよび誘導体：レチノール、レチナール、パルミチン酸レチニール、レチノイン酸、トレチノイン、イソ−トレチノイン（総称的にレチノイドとして公知）、ビタミンＥ（トコフェロールおよびその誘導体）、ビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸およびそのエステルおよび他の誘導体）、ビタミンＢ３（ナイアシンアミドおよびその誘導体）、αヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸など）およびβヒドロキシ酸（例えば、サリチル酸など）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１１５】
本発明の別の局面によれば、ムピロシン、その誘導体、および／またはその薬学的に受容可能な塩、および１種以上の硬性脂肪を含む、展着可能な薬学的組成物が提供される。
【０１１６】
本発明の好ましい実施形態において、この薬学的組成物は、本明細書において上記に記載されるプロセスによって実質的に調製される。
【０１１７】
本発明の展着可能な薬学的組成物は好ましくは、ムピロシンによる処置が有利である、ある状態の治療、ある状態の処置、ある状態の予防、ある状態の症状の処置、ある状態の症状の治療、ある状態の症状の緩和、ある状態の影響の処置、ある状態の影響の緩和、およびある状態の結果の予防を含むがこれらに限定されない群より選択される必要性のある用途のために、包装材料に包装されて、この包装材料中で、または包装材料上で印刷物によって特定される。
【０１１８】
ムピロシンは、皮膚、眼、耳、鼻腔、口腔、直腸、膣、尿道および他の粘膜の創傷、火傷、感染（例えば、真菌感染、グラム陽性好気性細菌による感染、膿痂疹）を含む、皮膚状態、眼の状態、耳の状態、ならびに粘膜の状態を含むがこれらに限定されない多くの状態の処置に利点があることが公知である。
【０１１９】
この包装は好ましくは、本明細書において上記で詳細に記載されるように、この混合物の再冷却の前に、調製プロセスの間に実施される。
【０１２０】
本発明の組成物が包装されるパッケージまたは容器は、好ましくは、チューブ（例えば、圧搾チューブ）、ジャー、ボトル（例えばポンプディスペンサーを備える）、単位用量または加圧容器を含み、これには、当業者に周知であり、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ第１５版のような参照の研究に示される技術を用いる。使用の間、未使用の組成物と環境との接触が最小限になるようなパッケージまたは容器が好ましい。
【０１２１】
本明細書において記載されるプロセスによって調製された展着可能組成物は処置の方法を実施するのに有用である。
【０１２２】
従って、本発明はまた、本発明の展着可能な薬学的組成物の薬学的に有効な量を、その必要性のある哺乳動物に投与する工程を包含する、処置の方法を提供する。このような哺乳動物は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物であってもよい。
【０１２３】
展着可能な薬学的組成物の投与は好ましくは、耳、眼、皮膚および／または粘膜に対する局所塗布によって実施される。展着可能な薬学的組成物の投与はさらに、口腔に、経皮的に、鼻腔内に、舌側に、粘膜に、直腸に、舌下に、局所に、尿道におよび膣に実施されてもよい。
【０１２４】
「薬学的に有効な量」という用語は、当業者の正しい判断の範囲内である、処置されている状態において正の改変を有意に誘導するのに十分であるが、有意な副作用を回避するのには十分低い組成物の量をいう。この組成物の有効量は、処置されている特定の領域、処置されている哺乳動物の年齢および身体的状態、この状態の重篤度、この処置の期間、併用療法の性質、特定の化合物、使用される組成物または他の材料、利用される特定のキャリア、ならびに当業者の知識および専門的技術の範囲内の同様の要因によって変化し得る。
【０１２５】
本発明の処置が有用である医学的状態は一般に、本明細書において上記されるように、ムピロシンが有利であることが公知である状態である。
【０１２６】
本発明の処置が用いられる必要性としては、状態の治療、状態の処置、状態の予防、状態の症状の処置、状態の症状の治療、状態の症状の緩和、状態の影響の処置、状態の影響の緩和、および状態の結果の予防が挙げられるがこれらに限定されない。
【０１２７】
本発明のさらなる目的、利点および新規な特徴は、以下の非限定的な実施例の説明に基づいて当業者に明白になる。さらに、本明細書の上記において描写され、そして添付の特許請求の範囲において請求される本発明の種々の実施例および局面の各々は、以下の実施例において実験的に支持される。
【０１２８】
実施例
ここで以下の実施例を参照して、上記の説明とともに、本発明を非限定的な様式で例示する。
【０１２９】
材料および実験方法
材料：
試薬は、種々の商業的供給業者から購入した。
【０１３０】
用いた硬性脂肪（カプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸のトリグリセリド）は、Ｓｏｆｉｓｔａｎ３７８の商品名でＳＡＳＯＬから購入した。
【０１３１】
実験的方法：
２０リットルの容積を有するＳｃｏｔｔ  Ｔｕｒｂｏｎ  Ｍｉｘｅｒ中で、半工業的規模の合成を実施した。
【０１３２】
Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ  Ｖｉｓｃｏｍｅｔｅｒ  ＲＶＤＶ−１＋１を用いて、組成物の粘性を測定した。
【０１３３】
実施例１
展着可能組成物の小規模調製
７０グラムの硬性脂肪（カプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸のトリグリセリド）、１５グラムのヒマシ油、８グラムのステアリン酸プロピレングリコール、５グラムのオレイルアルコールおよび２グラムのムピロシンを、温度計、機械的スターラーを備えた１００ｍｌのガラスフラスコに入れて、油浴に浸した。この油浴を７５℃に加熱して、この混合物を３０分間撹拌した。このフラスコを油から取り出して、この混合物を撹拌しながら冷却させた。この混合物は、約２５℃の温度で凝結することが観察された。次いで、この混合物を含むフラスコを３２℃の油浴に浸漬して、５時間撹拌した。このフラスコをこの浴から取り出して、得られた溶融混合物をジャーに注いで、室温まで冷却させた。凝結した生成物を生成物Ｉと表示した。
【０１３４】
実施例２
展着可能組成物の半工業的調製
７０００グラムの硬性脂肪（カプリル酸／カプリン酸／ステアリン酸のトリグリセリド）、１５００グラムのヒマシ油、８００グラムのステアリン酸プロピレングリコール、５００グラムのオレイルアルコールおよび２００グラムのムピロシンを、半工業的規模の反応容器に入れた。この混合物を７５℃まで加熱して、３０分間撹拌した。この混合物を、反応容器中で撹拌しながら２５℃まで冷却させた。この混合物を、約２５℃で６０分間撹拌した。次いで、この混合物を３２℃まで油浴で再加熱して、５時間撹拌した。撹拌しながら、１５グラムのアルミニウム圧搾チューブをこの混合物で充填して、その後に室温まで冷却させた。上記の手順を４回繰り返した。各々の圧搾チューブを、生成物ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、またはＶを含むものとして表示した。
【０１３５】
実施例３
粘性
１日後、生成物Ｉ〜Ｖの粘性を測定して、２０℃で４ポアズであることを見出した。２０℃での６ケ月の保管後、生成物Ｉ〜Ｖの粘性を測定したところ、不変であることが見出された。
【０１３６】
本発明の特定の特徴であって、別々の実施形態の文脈で明白に記載される特徴は、単一の実施形態の組み合わせにおいても提供され得ることが理解される。逆に、本発明の種々の特徴であって、単一の実施形態の文脈で簡潔に記載される特徴は、別々にまたは任意の適切なサブコンビネーションでも提供され得る。
【０１３７】
本発明をその特定の実施形態と組み合わせて記載してきたが、多くの変更、改変およびバリエーションが当業者には明らかであることが明白である。従って、添付の特許請求の範囲の趣旨および広義の範囲内のこのような改変、変更およびバリエーションの全てを包含することを意図する。本明細書において言及される全ての刊行物、特許および特許出願は、各々の個々の刊行物、特許または特許出願が詳細にかつ個々に本明細書において参考として組み入れるために示されるのと同じ程度まで、本明細書中においてその全体が参考として組み入れられる。さらに、本出願における任意の参考文献の引用または特定によって、このような参考文献が本発明の先行技術として利用可能であることが承認されると解釈するべきではない。
【外国語明細書】
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