(57)【要約】【解決手段】一般式（１）【化１】2005089298.tif 000050〔式中、Ｒ１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基等であり；Ｒ２及びＲ３は水素原子、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子等であり；Ｘは−Ｓ−又は−Ｏ−であり；Ｙは−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−、−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−であり（ここでＲ４及びＲ５は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−６アルキル基等である）；Ｚは−Ｎ（Ｒ３１）−（ここで、Ｒ３１は水素原子、Ｃ１−６アルキル基等である）である〕で示されるナフタレン化合物、その製薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。【効果】本発明化合物（１）及びその医薬上許容される塩は、ＨＩＶ阻害活性をするエイズ治療薬として有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2005089298.tif 000046
〔式中、
Ｒ１は、
水素原子；
Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、
水酸基、又は
アミノ基で置換されてもよい）；
ハロゲン原子；
ニトロ基；
アミノ基；
カルボキシル基；
Ａｒ（ここでＡｒはアリール基であり、該アリール基は、
ハロアルキル基、
ハロゲン原子、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、
ニトロ基、
シアノ基、
カルボキシル基、
水酸基、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキルアミノ基、
ジＣ１−６アルキルアミノ基、
ハロＣ１−６アルコキシ基、
Ｃ３−７シクロアルキル基、
フェニル基、及び
ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個の複素原子を有する５乃至６員の芳香族複素環、飽和複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基である）から選ばれる１乃至５個の同一又は異なった置換基で置換されてもよい）；
ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、前記と同意ある）；又は
アリールアミノカルボニル基（該アリール基は、前記Ａｒにおけるアリール基と同意である）であり；
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、
水素原子；
Ｃ１−６アルキル基；
Ｃ１−６アルコキシ基；
ハロゲン原子；
アミノ基；
Ｃ１−６アルキルアミノ基；
ジＣ１−６アルキルアミノ基；
水酸基；
シアノ基；
カルバモイル基；
カルボキシル基；又は
Ｃ２−７アルキルカルボニルアミノ基であり；
Ｘは、
−Ｏ−；又は
−Ｓ−であり；
Ｙは、
−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−；
−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＣＨ２−；又は
−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−であり｛ここでＲ４及びＲ５は、同一又は異なって、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
カルボキシル基、
Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここでＲ６は、
Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、
水酸基、
Ｃ３−７シクロアルキル基、又は
Ａｒ（Ａｒは前記と同意である）であり、
ｍは０又は１乃至３の整数である）、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７（ここでＲ７は、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
Ａｒ（Ａｒは前記と同意である）、
−Ｏ−Ｒ８（ここでＲ８は、
Ｃ１−６アルキル基、又は
−Ａ−Ａｒ（ここでＡは、
アルキレン基であり、
Ａｒは前記と同意である）である）、又は
−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）（ここでＲ９及びＲ１０は、同一又は異なって、
水素原子、又は
Ｃ１−６アルキル基である）であり、
ｍは前記と同意であり、
ｎは１乃至３の整数である）、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここでＲ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ２−６アルケニル基、
Ｃ３−７シクロアルキル基、
−Ａ−Ａｒ（ここでＡ及びＡｒは前記と同意である）、又は
Ｒ１１とＲ１２が結合する窒素原子と一緒になって
【化２】
2005089298.tif 000047
（ここで、ｑは０又は１乃至４の整数である）を形成してもよく、
ｎは前記と同意である）、
−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｒ１３（ここでＲ１３は、
Ｃ１−６アルキル基、又は
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）であり、
ｎは前記と同意である）、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１４（ここでＲ１４は、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ２−６アルキルアミノカルボニル基、又は
−Ａ−Ａｒ（ここでＡ及びＡｒは前記と同意である）であり、
ｎは前記と同意である）であり、
又はＲ４とＲ５が結合する炭素原子と一緒になって下記の構造を形成しても良 い。
【化３】
2005089298.tif 000048
（ここでＷは、
−Ｏ−、又は
−Ｓ−であり、
ｒは０又は１乃至２の整数であり、
Ｒ１５は、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
アシル基、
−Ａ−Ａｒ（ここでＡ及びＡｒは前記と同意である）、
−ＳＯ２−Ｒ２３（ここでＲ２３は、
Ｃ１−６アルキル基、又は
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）である）であり、
Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なって、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
水酸基、
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）、
−Ａ−Ａｒ（ここでＡ及びＡｒは前記と同意である）であり、又は
Ｒ１６及びＲ１７が結合する炭素原子と一緒になって、
【化４】
2005089298.tif 000049
を形成してもよく、
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、同一又は異なって、
水素原子、又は
Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ２２は、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
ホルミル基、
−ＣＯＮＨ−Ｒ２４（ここでＲ２４は、
Ｃ１−６アルキル基、又は
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）であり）、
−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２５（ここでＲ２５は、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ３−７シクロアルキル基、
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）、又は
−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）（ここでＲ２６及びＲ２７は同一又は異なって、
水素原子、又は
Ｃ１−６アルキル基である）であり、
ｍは前記と同意である）、
−ＳＯ２−Ｒ２８（ここでＲ２８は、
Ｃ１−６アルキル基、又は
Ａｒ（Ａｒは前記と同意である）である）、
−Ａ−Ｒ２９（ここでＲ２９は、
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）、
Ｃ３−７シクロアルキル基、又は
ヘテロ環基（ここでヘテロ環基は前記と同意である）である）、又は
−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３０（ここでＲ３０は、
Ｃ１−６アルキル基、又は
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）であり、
ｍは前記と同意である）である）である｝；
Ｚは、
−ＣＨ２−；又は
−Ｎ（Ｒ３１）−（ここでＲ３１は、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ２−６アルケニル基、又は
−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３２（ここでＲ３２は、
水酸基、
Ｃ３−７シクロアルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、又は
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）であり、
ｔは１乃至３の整数である）である）である。
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１が同時に水素原子であり、Ｒ３がＣ１−６アルコキシ基であり、且つＹが−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−又は−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＣＨ２−である時、Ｒ４及びＲ５が同時に水素原子、又はＲ４又はＲ５の一方が水素原子であり他方がメチル基である場合は除く〕で表されるナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｙが−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−である請求項１記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ４及びＲ５が結合する炭素原子と一緒になって環を形成する請求項２記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが−Ｏ−である請求項２又は３記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｘが−Ｓ−である請求項２又は３記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のナフタレン環上の置換位置がそれぞれｈ、ｊ、ｋである請求項４又は５記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子及びＲ３がＣ１−６のアルコキシ基である請求項６記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項８】
Ｙが−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−である請求項１記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項９】
Ｒ４及びＲ５が結合する炭素原子と一緒になって環を形成する請求項８記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１０】
Ｘが−Ｏ−である請求項８又は９記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１１】
Ｘが−Ｓ−である請求項８又は９記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１２】
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のナフタレン環上の置換位置がそれぞれｈ、ｊ、ｋである請求項１０又は１１記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１３】
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子及びＲ３がＣ１−６のアルコキシ基である請求項１２記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【請求項１４】
請求項１乃至１３のいずれかに記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物と医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項１５】
請求項１乃至１４のいずれかに記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物と医薬的に許容される担体とを含有してなるＨＩＶ阻害剤。
【請求項１６】
逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤及び／又はインテグラーゼ阻害剤と請求項１乃至１４記載の化合物を併用することを特徴とするＨＩＶ阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ＨＩＶ阻害活性を有する新規なナフタレン化合物及びその医薬用途に関する。更に詳しくは、ナフタレン構造を有する化合物その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物を含有してなるＨＩＶ阻害剤に関する。
【０００２】
【発明の属する技術分野】
１９８０年代、同性愛者の間に起こる免疫不全症候群として初めて認知された後天性免疫不全症候群（ａｃｑｕｉｒｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＩＤＳ；エイズ）は、またたくまに感染が全世界的に広がり、しかも致死性の高い疾患として知られている。１９８３年、その原因ウイルスであるヒト免疫不全ウイルス（ｈｕｍａｎ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｖｉｒｕｓ，ＨＩＶ）が発見された。ＨＩＶ感染者は２０００年時点でおおよそ５０００万人に達し、しかも毎年２００万人もの患者が死亡していると報告されている。
【０００３】
ＨＩＶはエンベロープを有するＲＮＡウイルスであり、ゲノムは一本鎖プラス鎖ＲＮＡで、レトロウイルス科のレンチウイルス亜科に分類される。ＨＩＶはウイルス粒子内に逆転写酵素を持ち、ウイルス遺伝情報がＲＮＡからＤＮＡを経て伝達されるのを特徴とする。ＨＩＶはＴ細胞あるいはマクロファージを宿主細胞としており、ＨＩＶがこれらの細胞に感染すると逆転写酵素によってウイルスＤＮＡが合成され、これが細胞の染色体に組み込まれることによって感染が成立する。さらにＨＩＶは、組み込まれたウイルスゲノムの転写によりウイルスＲＮＡをつくり、引き続いて起こるウイルスタンパク質の翻訳によりウイルス材料を揃え、最終的に粒子を形成する。
ＨＩＶに感染した細胞の運命として、１）ウイルスが爆発的に増殖するために細胞の死に辿るケース、２）少量のウイルス粒子を産生し続けるかあるいは無産生状態で生き延びるケース、等が存在する。ＨＩＶが個体に感染した場合、２）のようなケースを取り、長期に亘ってウイルスゲノムは体内に潜んでいる。エイズとしての症状が現れた時には、爆発的なウイルス増殖が起こり、また、ＣＤ４陽性Ｔ細胞数の著しい低下が特徴的である。
【０００４】
ところで、エイズ治療薬の現状としては、逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤等が数多く使用されている。また一方では、新たな薬理作用を有する化合物の開発も進められている。
例えば、逆転写酵素阻害薬としては、特許番号第２９２６２５７号に以下の化合物が開示されている。
【０００５】
【化５】
2005089298.tif 000002
【０００６】
また、プロテアーゼ阻害剤としては特許番号第２９５１７２４号に以下の化合物が開示されている。
【０００７】
【化６】
2005089298.tif 000003
【０００８】
更には、ＨＩＶ−ＴＡＴ（転移活性化転写（ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ））抑制剤として、特開平４−２３０２８０号公報に以下の化合物が開示されている。
【０００９】
【化７】
2005089298.tif 000004
【００１０】
ところが、これらの化合物は本願発明化合物と構造は全く異なる。
【００１１】
一方、構造的に類似し、かつＨＩＶ抑制活性を有する化合物として、ＷＯ９５／２４４０８号公報及びＷＯ９６／２９０７７号公報に、以下の一般式で示される化合物が開示されている。
【００１２】
【化８】
2005089298.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロまたは−ＮＲ８Ｒ９（ここで、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して水素又は低級アルキルである）であり；
Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素、低級アルキル又はフェニルであり；
ＸはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ又はＮＲ７であり；
ＹはＯ、Ｓ（Ｏ）ｎ又はＮＲ８であり；
Ｒ７は水素、低級アルキル、フェニル、ベンジル、ＣＨ２ＯＲ８又はハロゲンで置換された低級アルキル、フェニル、ベンジルであり；
Ｒ８は水素、低級アルキル又はフェニルであり；
ｎは０、１または２の整数であり；
但し、ＸがＮＨであり、ＹがＮＨであり、Ｒ１がＨであり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４がＢｒである場合、Ｒ２はメチルではない。）
【００１４】
確かに、これらの文献化合物は本願発明化合物と構造的にはやや類似するが、該文献化合物がヘテロ５員環を含む縮合三環性化合物あるのに対して、本願のそれはナフタレン環を必須とする縮合三環性化合物であるところで明らかに異なる。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】
現在、エイズの治療薬としては、逆転写酵素阻害剤やプロテアーゼ阻害剤（ウイルス前駆体蛋白質の機能蛋白質及び構造蛋白質へのプロセッシングに関与する酵素の阻害剤）が使用されている。また最近は、これらの薬剤を２乃至３剤併用することによるＨＡＡＲＴ（ｈｉｇｈｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ  ｔｈｅｒａｐｙ）療法が実施されており、その効果が認められている。しかしながら、これらの薬剤に対する耐性ウイルスが容易に出現することや、また長期間に亘って服薬しなければならないために薬剤による副作用が現れることが問題となっている。更に、ＨＡＡＲＴ療法では生体内に潜んでいる状態のウイルスを完全に駆除できないため、服用を中断すると爆発的なウイルス増殖が起こってしまう。したがって、新しい作用機序のＨＩＶ阻害剤の開発が強く望まれている。
【００１６】
【課題を解決するための手段】
逆転写酵素阻害剤はウイルスのライフサイクルにおける初期過程（ウイルスＤＮＡの宿主染色体への組み込み以前の過程）で、また、プロテアーゼ阻害剤はその後期過程（ウイルス前駆体蛋白質のプロセッシングと粒子形成に関与）でＨＩＶに作用する。これに対して、下式（１）の構造を有する本発明化合物は、これまでの阻害剤と異なり、潜伏状態の感染細胞からのＨＩＶ増殖を抑制する。これにより、ＨＩＶの感染からエイズ発症までの潜伏期に見られるウイルスの増殖を抑制することが可能であることを本願発明者らは見出し、本発明を完成するに至った。また、本発明化合物はＨＡＡＲＴ治療時及び治療中断後に服用することで、生体内のＨＩＶ増殖を抑制すると考えられる。
【００１７】
より詳しくは、下記［１］〜［１６］に示す通りである。
［１］  一般式（１）
【化９】
2005089298.tif 000006
〔式中、
Ｒ１は、
水素原子；
Ｃ１−６アルキル基（該Ｃ１−６アルキル基は、
水酸基、又は
アミノ基で置換されてもよい）；
ハロゲン原子；
ニトロ基；
アミノ基；
カルボキシル基；
Ａｒ（ここでＡｒはアリール基であり、該アリール基は、
ハロアルキル基、
ハロゲン原子、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、
ニトロ基、
シアノ基、
カルボキシル基、
水酸基、
アミノ基、
Ｃ１−６アルキルアミノ基、
ジＣ１−６アルキルアミノ基、
ハロＣ１−６アルコキシ基、
Ｃ３−７シクロアルキル基、
フェニル基、及び
ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個の複素原子を有する５乃至６員の芳香族複素環、飽和複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基である）から選ばれる１乃至５個の同一又は異なった置換基で置換されてもよい）；
ヘテロ環基（該ヘテロ環基は、前記と同意ある）；又は
アリールアミノカルボニル基（該アリール基は、前記Ａｒにおけるアリール基と同意である）であり；
Ｒ２及びＲ３は同一又は異なって、
水素原子；
Ｃ１−６アルキル基；
Ｃ１−６アルコキシ基；
ハロゲン原子；
アミノ基；
Ｃ１−６アルキルアミノ基；
ジＣ１−６アルキルアミノ基；
水酸基；
シアノ基；
カルバモイル基；
カルボキシル基；又は
Ｃ２−７アルキルカルボニルアミノ基であり；
Ｘは、
−Ｏ−；又は
−Ｓ−であり；
Ｙは、
−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−；
−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＣＨ２−；又は
−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−であり｛ここでＲ４及びＲ５は、同一又は異なって、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
カルボキシル基、
Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６（ここでＲ６は、
Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、
水酸基、
Ｃ３−７シクロアルキル基、又は
Ａｒ（Ａｒは前記と同意である）であり、
ｍは０又は１乃至３の整数である）、
−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ７（ここでＲ７は、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
Ａｒ（Ａｒは前記と同意である）、
−Ｏ−Ｒ８（ここでＲ８は、
Ｃ１−６アルキル基、又は
−Ａ−Ａｒ（ここでＡは、
アルキレン基であり、
Ａｒは前記と同意である）である）、又は
−Ｎ（Ｒ９）（Ｒ１０）（ここでＲ９及びＲ１０は、同一又は異なって、
水素原子、又は
Ｃ１−６アルキル基である）であり、
ｍは前記と同意であり、
ｎは１乃至３の整数である）、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）（ここでＲ１１及びＲ１２は、同一又は異なっ
て、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ２−６アルケニル基、
Ｃ３−７シクロアルキル基、
−Ａ−Ａｒ（ここでＡ及びＡｒは前記と同意である）、又は
Ｒ１１とＲ１２が結合する窒素原子と一緒になって
【化１０】
2005089298.tif 000007
（ここで、ｑは０又は１乃至４の整数である）を形成してもよく、
ｎは前記と同意である）、
−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２−Ｒ１３（ここでＲ１３は、
Ｃ１−６アルキル基、又は
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）であり、
ｎは前記と同意である）、
−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−Ｒ１４（ここでＲ１４は、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ２−６アルキルアミノカルボニル基、又は
−Ａ−Ａｒ（ここでＡ及びＡｒは前記と同意である）であり、
ｎは前記と同意である）であり、
又はＲ４とＲ５が結合する炭素原子と一緒になって下記の構造を形成しても良 い。
【化１１】
2005089298.tif 000008
（ここでＷは、
−Ｏ−、又は
−Ｓ−であり、
ｒは０又は１乃至２の整数であり、
Ｒ１５は、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
アシル基、
−Ａ−Ａｒ（ここでＡ及びＡｒは前記と同意である）、
−ＳＯ２−Ｒ２３（ここでＲ２３は、
Ｃ１−６アルキル基、又は
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）である）であり、
Ｒ１６及びＲ１７は、同一又は異なって、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
水酸基、
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）、
−Ａ−Ａｒ（ここでＡ及びＡｒは前記と同意である）であり、又は
Ｒ１６及びＲ１７が結合する炭素原子と一緒になって、
【化１２】
2005089298.tif 000009
を形成してもよく、
Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１は、同一又は異なって、
水素原子、又は
Ｃ１−６アルキル基であり、
Ｒ２２は、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
ホルミル基、
−ＣＯＮＨ−Ｒ２４（ここでＲ２４は、
Ｃ１−６アルキル基、又は
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）であり）、
−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ２５（ここでＲ２５は、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ３−７シクロアルキル基、
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）、又は
−Ｎ（Ｒ２６）（Ｒ２７）（ここでＲ２６及びＲ２７は同一又は異なって、
水素原子、又は
Ｃ１−６アルキル基である）であり、
ｍは前記と同意である）、
−ＳＯ２−Ｒ２８（ここでＲ２８は、
Ｃ１−６アルキル基、又は
Ａｒ（Ａｒは前記と同意である）である）、
−Ａ−Ｒ２９（ここでＲ２９は、
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）、
Ｃ３−７シクロアルキル基、又は
ヘテロ環基（ここでヘテロ環基は前記と同意である）である）、又は
−ＣＯＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ３０（ここでＲ３０は、
Ｃ１−６アルキル基、又は
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）であり、
ｍは前記と同意である）である）である｝；
Ｚは、
−ＣＨ２−；又は
−Ｎ（Ｒ３１）−（ここでＲ３１は、
水素原子、
Ｃ１−６アルキル基、
Ｃ２−６アルケニル基、又は
−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３２（ここでＲ３２は、
水酸基、
Ｃ３−７シクロアルキル基、
Ｃ１−６アルコキシ基、
Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、又は
Ａｒ（ここでＡｒは前記と同意である）であり、
ｔは１乃至３の整数である）である）である。
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３１が同時に水素原子であり、Ｒ３がＣ１−６アルコキシ基であり、且つＹが−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−又は−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＣＨ２−である時、Ｒ４及びＲ５が同時に水素原子、又はＲ４又はＲ５の一方が水素原子であり他方がメチル基である場合は除く〕で表されるナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００１８】
［２］  Ｙが−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−である［１］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００１９】
［３］  Ｒ４及びＲ５が結合する炭素原子と一緒になって環を形成する［２］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２０】
［４］  Ｘが−Ｏ−である［２］又は［３］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２１】
［５］  Ｘが−Ｓ−である［２］又は［３］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２２】
［６］  Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のナフタレン環上の置換位置がそれぞれｈ、ｊ、ｋである［４］又は［５］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２３】
［７］  Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子及びＲ３がＣ１−６のアルコキシ基である
［６］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２４】
［８］  Ｙが−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−である［１］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２５】
［９］  Ｒ４及びＲ５が結合する炭素原子と一緒になって環を形成する［８］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２６】
［１０］  Ｘが−Ｏ−である［８］又は［９］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２７】
［１１］  Ｘが−Ｓ−である［８］又は［９］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２８】
［１２］  Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のナフタレン環上の置換位置がそれぞれｈ、ｊ、ｋである［１０］又は［１１］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００２９】
［１３］  Ｒ１が水素原子、Ｒ２が水素原子及びＲ３がＣ１−６のアルコキシ基である
［１２］記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物。
【００３０】
［１４］  ［１］乃至［１３］のいずれかに記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物と医薬的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
【００３１】
［１５］  ［１］乃至［１４］のいずれかに記載のナフタレン化合物、その医薬上許容し得る塩又はその水和物若しくは溶媒和物と医薬的に許容される担体とを含有してなるＨＩＶ阻害剤。
【００３２】
［１６］  逆転写酵素阻害剤及び／又はプロテアーゼ阻害剤及び／又はインテグラーゼ阻害剤と［１］乃至［１４］記載の化合物を併用することを特徴とするＨＩＶ阻害剤。
【００３３】
本明細書において使用する各置換基の定義は次の通りである。
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基であり、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基又はヘキシル基等であり、好ましくは炭素数１乃至４個の直鎖又は分枝してもよいアルキル基である。特に好ましくはメチル基、エチル基、又はイソプロピル基である。Ｒ１において好ましくはメチル基又はエチル基であり、Ｒ２及びＲ３において好ましくはメチル基又はエチル基であり、Ｒ４及びＲ５において好ましくはメチル基又はイソプロピル基であり、Ｒ７において好ましくはメチル基又はエチル基であり、Ｒ８において好ましくはエチル基であり、Ｒ９及びＲ１０において好ましくはメチル基又はエチル基であり、Ｒ１１及びＲ１２において好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基又はイソブチル基であり、Ｒ１３において好ましくはメチル基であり、Ｒ１４において好ましくはメチル基であり、Ｒ１５において好ましくはメチル基であり、Ｒ１６及びＲ１７において好ましくはエチル基であり、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１において好ましくはエチル基であり、Ｒ２２において好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はイソペンチル基であり、Ｒ２３において好ましくはメチル基であり、Ｒ２４において好ましくはメチル基であり、Ｒ２５において好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基であり、Ｒ２６及びＲ２７において好ましくはエチル基であり、Ｒ２８において好ましくはメチル基であり、Ｒ３０において好ましくはｔｅｒｔ−ブチル基であり、Ｒ３１において好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基又はブチル基である。
【００３４】
「該Ｃ１−６アルキル基は水酸基又はアミノ基で置換されてもよい」とは、上記Ｃ１−６アルキル基が水酸基又はアミノ基で置換されてもよいもので、例えば２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基又は４−ヒドロキシブチル基；２−アミノエチル基、３−アミノプロピル基又は４−アミノブチル基；等であり、好ましくは２−ヒドロキシエチル基又は２−アミノエチル基である。
【００３５】
「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等である。Ｒ１において好ましくは塩素原子又は臭素原子であり、Ｒ２及びＲ３おいて好ましくは塩素原子、臭素原子又はフッ素原子である。
【００３６】
「アリール基」とは、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等であり、好ましくはフェニル基である。
【００３７】
「該アリール基は、ハロアルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ２−７アルコキシカルボニル基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、水酸基、アミノ基、Ｃ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ３−７シクロアルキル基、フェニル基及びヘテロ環基（該ヘテロ環基は、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１乃至３個の複素原子を有する５乃至６員の芳香族複素環、飽和複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環基である）から選ばれる１乃至６個の同一又は異なった置換基で置換されされてもよい」とは、該置換基は同一又は異なってもよく、また、置換基の位置は任意であって、特に制限されるものではない。具体的には、トリフルオロメチル基等のハロアルキル基；塩素原子、臭素原子、フッ素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のＣ１−６アルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等のＣ１−６アルコキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基等のＣ１−６アルコキシカルボニル基；ニトロ基；シアノ基；カルボキシル基；水酸基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等のＣ１−６アルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基等のジＣ１−６アルキルアミノ基；クロロメトキシ基、フルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等のハロＣ１−６アルコキシ基；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル、シクロヘプチル基等のＣ３−７シクロアルキル基；フェニル基；及びチオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、１−メチルピロール−２−イル基、ピロール−１−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、イミダゾール−１−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、ピラゾール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾチオフェン−３−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾフラン−３−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキノリン−３−イル基、イソキノリン−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−基、モルホリン−４−イル基等のヘテロ環基；から選ばれる１乃至６個の同一又は異なった置換基で置換されされてもよいアリール基である。Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２８、Ｒ２９、Ｒ３０、Ｒ３２におけるアリール基の好ましい具体例としては、フェニル基、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル基、２−トリフルオロフェニル基、３−トリフルオロフェニル基、４−トリフルオロフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２，３−ジクロロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，５−ジクロロフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−ニトロフェニル基、３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、２−シアノフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、２−カルボキシフェニル基、３−カルボキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、３−メトキシカルボニルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−トリフルオロメトキシフェニル基、３−トリフルオロメトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基等である。
【００３８】
「ヘテロ環基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１乃至３個の複素原子を含む５乃至６員の芳香族複素環、飽和複素環又はこれらの複素環とベンゼン環が縮合した縮合複素環を意味し、具体的には、チオフェン−２−イル基、チオフェン−３−イル基、フラン−２−イル基、フラン−３−イル基、１−メチルピロール−２−イル基、ピロール−１−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、イミダゾール−１−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、ピラゾール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾチオフェン−３−イル基、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾフラン−３−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキノリン−３−イル基、イソキノリン−４−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−基、モルホリン−４−イル基等のヘテロ環基である。好ましいヘテロ環基の具体例としては、フラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、イミダゾール−２−イル基、１−メチルピロール−２−イル基、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル基、インドール−２−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基等である。Ｒ１において好ましくはピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基であり、Ｒ２９において好ましくはフラン−２−イル基、チアゾール−２−イル基、イミダゾール−２−イル基、１−メチルピロール−２−イル基、３，５−ジメチル−イソオキサゾール−３−イル基、インドール−２−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基等である。
【００３９】
「アリールアミノカルボニル基」とは、フェニルアミノカルボニル基、ナフチルアミノカルボニル基（ここで該フェニル基又はナフチル基は上記アリール基で述べた１乃至５個の異なってもよい置換基により置換されてもよい）であり、好ましくはフェニルアミノカルボニル基である。Ｒ１において好ましくは、フェニルアミノカルボニル基である。
【００４０】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を表し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基であり、好ましくは炭素数１乃至４個のメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基である。特に好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。Ｒ２及びＲ３において好ましくはメトキシ基であり、Ｒ３２において好ましくはメトキシ基である。
【００４１】
「Ｃ１−６アルキルアミノ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基で一置換されたアミノ基であり、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基又はヘキシルアミノ基等である。Ｒ２及びＲ３において好ましくはメチルアミノ基又はエチルアミノ基である。
【００４２】
「ジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基で二置換されたアミノ基であり、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基又はジヘキシルアミノ基等である。Ｒ２及びＲ３において好ましくはジメチルアミノ基又はジエチルアミノ基である。
【００４３】
「Ｃ２−７アルキルカルボニルアミノ基」とは、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボニル基、ヘキシルアミノカルボニル基であり、Ｒ２及びＲ３において好ましくはメチルアミノカルボニル基であり、Ｒ１４において好ましくはメチルアミノカルボニル基である。
【００４４】
「Ｃ２−７アルコキシカルボニル基」とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基又はヘキシルオキシカルボニル等のアルキル部が炭素数１乃至６個であるアルコキシカルボニル基を表す。好ましくはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基又はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。Ｒ４及びＲ５において好ましくはメトキシカルボニル基であり、Ｒ６において好ましくはメトキシカルボニル基であり、Ｒ３２において好ましくはメトキシカルボニル基である。
【００４５】
「Ｃ３−７シクロアルキル基」とは炭素数３乃至７個のシクロアルキル基を意味し、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、１−メチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基である。好ましくは炭素数３乃至６個のシクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基である。特に好ましくはシクロプロピル基又はシクロヘキシル基である。
Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ２５、Ｒ２９及びＲ３２において好ましくは、シクロプロピル基又はシクロヘキシル基である。
【００４６】
「アルキレン基」とは、具体的にエチレン基、プロピレン基、ブチレン基、アミレン基、ヘキシレン基等であり、好ましくはエチレン基である。
【００４７】
「Ｃ２−６アルケニル基」とは、炭素数２乃至６個の直鎖又は分枝してもよい基であり、例えばビニル基、；アリル基、イソプロペニル基；ブテニル基（１−、２−又は３−ブテニル）、２−メチル−２−プロペニル基；ペンテニル基（１−、２−、３−又は４−ペンテニル）；３−メチル−２−ブテニル基；ヘキセニル（１−、２−、３−、４−又は５−ヘキセニル）等であり、好ましくはアリル基である。Ｒ１１及びＲ１２において好ましくは、アリル基であり、Ｒ３１において好ましくは、アリル基である。
【００４８】
「Ｃ２−７アルキルアミノカルボニル基」とは、メチルアミノカルボニル基、エチルアミノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、イソプロピルアミノカルボニル基、ブチルアミノカルボニル基、イソブチルアミノカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル基、ペンチルアミノカルボニル基又はヘキシルアミノカルボニル基等のアルキル部が炭素数１乃至６個であるアルキルアミノカルボニル基を表す。好ましくはメチルアミノカルボニル基である。Ｒ１４において好ましくはメチルアミノカルボニル基である。
【００４９】
「アシル基」とは、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等のアルキルカルボニル基；ベンゾイル基、ナフトイル等のアリールカルボニル基；である。好ましくはアセチル基である。Ｒ１６において好ましくはアセチル基である。
【００５０】
「医薬上許容される塩」とは、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は硝酸塩等の各種無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩又はアスコルビン酸塩等の各種有機酸付加塩；アスパラギン酸塩、又はグルタミン酸塩等の各種アミノ酸との塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、場合によっては含水物、水和物あるいは溶媒和物であってもよい。
【００５１】
次に各種置換基又は置換位置についてより詳しく述べると以下の通りである。
Ｒ１において好ましくは、水素原子である。
Ｒ２において好ましくは、水素原子である。
Ｒ３において好ましくは、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロゲン原子である。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の好ましい置換位置としては、、Ｒ１がh位、Ｒ２がj位、Ｒ３がk位である。
Ｘにおいて好ましくは、−Ｏ−又は−Ｓ−である。
Ｒ４及びＲ５において好ましくは、Ｒ４とＲ５が結合する炭素原子と一緒になって
【化１３】
2005089298.tif 000010
であり（ここでＲ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１及びＲ２２は前記と同意である）、特に好ましくは、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１は水素原子である。
Ｚにおいて好ましくは、−Ｎ（Ｒ３１）−であり、特に好ましくはＲ３１が水素原子又はＣ１−６アルキル基である。
【００５２】
ここで本発明化合物は、場合によっては水和物又は溶媒和物であってもよく、またそのプロドラック化合物及び代謝物についても包含されるものである。
【００５３】
本発明をエイズの治療薬として用いる場合、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与される。投与量は年齢、体重、症状、治療効果等により異なるが、通常成人一人当たり、１回に１０ｍｇ乃至１ｇの範囲で、１日１回乃至数回が投与される。
本発明化合物は、経口投与のための個体組成物及び液体組成物、若しくは非経口投与のための注射剤等の製剤とするために適当な希釈剤、分散剤、吸着剤、溶解剤等を混合することができる。
【００５４】
【発明の実施の形態】
次に、化合物（１）で表わされるナフタレン化合物の製造方法の一例を説明するが、本発明の製造方法はこれに限定されるものではない。
また、後述の反応を行う際に、当該部位以外の官能基については必要に応じてあらかじめ保護しておき、適当な段階においてこれを脱保護してもよい。
更に、各工程において、反応は通常行われる方法で行えばよく、単離精製は結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、または組み合わせて行えばよい。
【００５５】
製造方法１乃至４
【化１４】
2005089298.tif 000011
【００５６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記と同意であり、Ｍｅはメチル基であり、Ｒ３１’はＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルケニル基、又は−（ＣＨ２）ｔ−Ｒ３２（ここでｒ及びＲ３２は前記と同意である）であり、Ｘ１はハロゲン原子であり、Ｗは、Ｃ１−６アルキル基又はベンジル基であり、環Ａは
【化１５】
2005089298.tif 000012
（ここでＲ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２及びｒは前記と同意である）である）
【００５７】
製造方法１
一般式（１）で表される化合物が、Ｘが−Ｏ−；Ｙが−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−（ここでＲ４及びＲ５は結合する炭素原子と一緒になって環を形成する）；Ｚが−Ｎ（Ｒ３１）−である場合について以下に例示する。
工程１−１
一般式（２）で表される化合物を溶媒中、塩基の存在下、アシル化剤と反応させることにより一般式（３）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
アシル化剤としては、例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジ−ｔ−ブチル、炭酸ジベンジル、ジメチルオキザレート、ジエチルオキザレート、ジ−ｔ−ブチルオキザレート等が挙げられ、好ましくは炭酸ジメチルである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は通常０℃乃至１００℃で、好ましくは室温乃至７０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００５８】
工程１−２
一般式（３）で表される化合物をハロゲン化物に誘導し、更に脱ハロゲン化水素反応を行うことにより一般式（４）で表される化合物を得ることができる。
ハロゲン化剤としては、例えば、塩素、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、ピリジニウムブロミドぺルブロミド等が挙げられ、好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
反応温度は通常―４０℃乃至１００℃で、好ましくは−１０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
生成したハロゲン化合物は単離精製して、或いは単離精製することなく次の反応に用いることができる。
引き続き行われる反応において、脱ハロゲン化水素化試薬として用いられる塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、酢酸ナトリウム、炭酸リチウム、トリエチルアミン、キノリン、ピリジン、コリジン、１，５−ジアザビシクロ［３．４．０］ノン−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン等が挙げられ、好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、テトラヒドロフランである。
温度は通常―４０℃乃至５０℃で、好ましくは−１０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至２時間である。
また、本工程は適当な酸化剤で処理することによっても実施可能である。
使用する酸化剤としては、例えば、過酸化水素、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、二酸化マンガン、二酸化セレン、２，３− ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，２−ベンゾキノン、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン等の酸化剤；白金、パラジウム、ロジウム等の金属触媒が挙げられ、好ましくは２，３− ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，２−ベンゾキノンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、ジオキサンである。
反応温度は通常０℃乃至３００℃で、好ましくは５０℃乃至１００℃である。反応時間は通常１５分乃至６時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００５９】
工程１−３
一般式（４）で表される化合物を、加水分解反応、或いは接触水素添加反応等に付すことにより一般式（５）で表される化合物を得ることができる。
例えば、Ｗがt―ブチルの場合は、トリフルオロ酢酸等の酸を用いた酸処理を行い；またＷがベンジルの場合は、パラジウム等の触媒の存在下で水素添加反応を行うが；通常は、塩基の存在下で加水分解反応を行う。
加水分解反応は、通常、酸、或いは塩基の共存下で行われ、塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等が挙げられ、好ましくは水酸化カリウムである。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒及びこれらの含水系溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒は、メタノールと水の混合溶媒である。
反応温度は通常０℃乃至１１０℃で、好ましくは５０℃乃至８０℃である。
反応時間は通常１５分乃至６時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００６０】
工程１−４
一般式（５）で表される化合物を、活性化されたカルボン酸誘導体に誘導し、更にアミド化することにより一般式（６）で表される化合物を得ることができる。
活性化されたカルボン酸誘導体としては、例えば、カルボン酸を塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロリド等の処理により得られる酸ハロゲン化物；N―ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル、N―ヒドロキシスクシンイミド等をジシクロへキシルカルボジイミド、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤で縮合することにより得られる活性エステル；或いは塩基存在下、p―ニトロフェノール、クロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリル等と反応させることにより得られるアルキル系の活性エステル；クロロ炭酸エチル、ピバロイルクロリド、クロロ炭酸イソブチル等と反応することにより得られる混合酸無水物等が挙げられ、好ましくはブロモアセトニトリルから得られる活性エステルが用いられる。
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は通常０℃乃至１００℃で、好ましくは室温乃至７０℃である。
反応時間は通常１５分乃至８時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
生成したハロゲン化合物は単離精製して、或いは単離精製することなく次の反応に用いることができる。
活性化されたカルボン酸誘導体のアミド化は、例えば、アンモニア水、アンモニア−メタノール溶液、塩化アンモニウム（該塩化アンモニウムは、トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン等の有機塩基の共存下である）、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム等が挙げられ、好ましくはアンモニア水である。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することがでる。本反応における好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
温度は通常−２０℃乃至１１０℃で、好ましくは０℃乃至４０℃である。
反応時間は通常１５分乃至１５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００６１】
工程１−５
一般式（６）で表される化合物を 酸、塩基、或いはアンモニウム塩の存在下、一般式（７）で示される化合物と反応させることにより、目的物の一つである一般式（１―１）で表される化合物を得ることができる。
酸としては、例えば、塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化亜鉛、塩化銅臭素化銅、塩化鉄、三フッ化ホウ素ジメチルエーテル、四塩化チタン等のルイス酸；硫酸、硝酸、塩酸等の鉱酸；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、p―トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは、p―トルエンスルホン酸である。
塩基としては、例えば、アンモニア、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン等の塩基等が挙げられ、好ましくはモルホリンである。
アンモニウム塩としては例えば、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、アンモニウムｐ−トルエンスルホン酸等の塩が挙げられ、これら酸、塩基、アンモニウム塩は併用することもできる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応における好ましい溶媒としては、トルエンである。
反応温度は通常０℃乃至２００℃で、好ましくは５０℃乃至１１０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００６２】
工程１−６
一般式（１―１）で表される化合物を塩基の存在下、一般式（８）で示される化合物と反応させることにより、一般式（１―１’）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応に用いる好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は通常―５０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至５０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００６３】
製造方法２
一般式（１）で表される化合物が、Ｘが−Ｏ−；Ｙが−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−；Ｚが−Ｎ（Ｒ３１）−である場合について以下に例示する。
工程２−１
工程１―４で得られた一般式（６）で表される化合物を 酸、塩基、或いはアンモニウムの塩存在下、一般式（９）で示される化合物と反応させることにより、目的物の一つである一般式（１―２）で表される化合物を得ることができる。酸としては、例えば、塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化亜鉛、塩化銅臭素化銅、塩化鉄、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、四塩化チタン等のルイス酸；硫酸、硝酸、塩酸等の鉱酸；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、p―トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、好ましくは、p―トルエンスルホン酸である。
塩基としては、例えば、アンモニア、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン等の塩基等が挙げられ、好ましくはモルホリンである。
アンモニウム塩としては例えば、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、アンモニウムｐ−トルエンスルホン酸等の塩が挙げられ、これら酸、塩基、アンモニウム塩は併用することもできる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができ、好ましくはトルエンである。
反応温度は通常０℃乃至２００℃で、好ましくは５０℃乃至１１０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
更に、得られた一般式（１−２）で示される化合物を、工程１−６と同様な反応を行なうことにより、Ｚが−Ｎ（Ｒ３１’）−で表される目的化合物の一つを得ることができる。
【００６４】
製造方法３
一般式（１）で表される化合物が、Ｘが−Ｓ−；Ｙが−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−（ここでＲ４及びＲ５は結合する炭素原子と一緒になって環を形成する）；Ｚが−Ｎ（Ｒ３１）−である場合について以下に例示する。
工程３−１
工程１−２で得られた一般式（４）で表される化合物を、塩基の存在下、ジメチルチオカルバモイルクロリドと反応させることにより一般式（１０）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応に用いる好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は通常―５０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至１５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００６５】
工程３−２
一般式（１０）で表される化合物を、加熱下で転位反応を行うことにより一般式（１１）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、ジフェニルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン、クロロベンゼン、ジメチルアニリン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができ、或は無溶媒でも可能である。本反応において用いる好ましい溶媒としては、ジフェニルエーテルである。
反応温度は通常５０℃乃至３００℃で、好ましくは１３０℃乃至２２０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００６６】
工程３−３
一般式（１１）で表される化合物を、工程１―３と同様な方法を行うことにより一般式（１２）で表される化合物を得ることができる。
【００６７】
工程３−４
一般式（１２）で表される化合物を、アンモニウム塩の存在下、一般式（７）で示される化合物と反応させることにより、目的物の一つである一般式（１―３）で表される化合物を得ることができる。
アンモニウム塩としては、例えば、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム、塩化アンモニウム等が挙げられ、好ましくは酢酸アンモニウムである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応に用いる好ましい溶媒としては、トルエンである。
反応温度は通常５０℃乃至２００℃で、好ましくは８０℃乃至１３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至８時間で、好ましくは１時間乃至４時間である。
更に、得られた一般式（１−３）で示される化合物を、工程１−６と同様な反応を行なうことにより、Ｚが−Ｎ（Ｒ３１’）−で表される目的化合物の一つを得ることができる。
【００６８】
製造方法４
一般式（１）で表される化合物が、Ｘが−Ｓ−；Ｙが−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−；Ｚが−Ｎ（Ｒ３１）−である場合について以下に例示する。
工程４−１
工程３―３で得られた一般式（１２）で表される化合物を、工程３―４と同様な方法により一般式（９）で示される化合物と反応させることにより、目的物の一つである一般式（１―４）で表される化合物を得ることができる。
更に、得られた一般式（１−４）で示される化合物を、工程１−６と同様な反応を行なうことにより、Ｚが−Ｎ（Ｒ３１’）−で表される目的化合物の一つを得ることができる。
【００６９】
製造方法５乃至６
【化１６】
2005089298.tif 000013
【００７０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ａ、Ｗ及びＭｅは前記と同じであり、Ｂはベンジル基である）
【００７１】
製造方法５
一般式（１）で表される化合物が、Ｘが−Ｏ−；Ｙが−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−（ここでＲ４及びＲ５は結合する炭素原子と一緒になって環を形成する）；Ｚが−ＣＨ２−である場合について以下に例示する。
工程５−１
工程１−２で得られた一般式（４）で表される化合物の水酸基に保護基を導入することにより一般式（１３）で表される化合物を得ることができる。
適当な保護基としては、例えば、ｔ−ブチルエーテル、ベンジルエーテル、ｐ−メトキシベンジルエーテル、各種シリルエーテル等が挙げられ、好ましくはベンジルエーテルである。例えばベンジルエーテル化による保護は塩基存在下、ハロゲン化ベンジルを用いて行われる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
ハロゲン化ベンジルとしては、例えば、臭化ベンジル、塩化ベンジル、ヨウ化ベンジル等が挙げられ、好ましくは臭化ベンジルである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができ、好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は通常−５０℃乃至１５０℃で、好ましくは０℃乃至９０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００７２】
工程５−２
一般式（１３）で表される化合物を、前述した工程１―３と同じ方法で、塩基の存在下、加水分解して一般式（１４）で表される化合物を得ることができる。
【００７３】
工程５−３
一般式（１４）で表される化合物を活性化されたカルボン酸誘導体に誘導し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン或いはその塩酸塩を用いてアミド化することにより一般式（１５）で表される化合物を得ることができる。また、必要に応じて塩基の共存下で行うことができる。
活性化されたカルボン酸誘導体としては、例えば、所望のカルボン酸を塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン、オキザリルクロリド等の処理により得られる酸ハロゲン化物；N―ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル、N―ヒドロキシスクシンイミド等をジシクロへキシルカルボジイミド、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等の縮合剤で縮合することにより得られる活性エステル、或いは塩基の存在下、p―ニトロフェノール、クロロアセトニトリル、ブロモアセトニトリル等と反応させることにより得られるのアルキル系の活性エステル；クロロ炭酸エチル、ピバロイルクロリド、クロロ炭酸イソブチル等と反応することにより得られる混合酸無水物等が挙げられ、好ましくは１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドを縮合剤としてN―ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルから得られる活性エステルが用いられる。
反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応で用いる好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
反応温度は通常−５０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５日間で、好ましくは８時間乃至２日間である。
【００７４】
工程５−４
一般式（１５）で表される化合物をメチルアニオンと反応させることにより一般式（１６）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いるメチルアニオンとしては、メチルリチウム、メチルグリニヤール試薬等が挙げられる。
グリニヤール試薬としては、例えば、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、沃化メチルマグネシウム等が挙げられ、好ましくは臭化メチルマグネシウムである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒が挙げられ、好ましくはテトラヒドロフランである。
反応温度は通常−５０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００７５】
工程５−５
一般式（１６）で表される化合物を一般的な手法により、脱水保護して一般式（１７）で表される化合物を得ることができる。例えば、ベンジルエーテル系保護基の場合、触媒の存在下、水素雰囲気下で反応させることにより目的の化合物に導くことができる。
反応に用いる触媒としては、例えば、ラネーニッケル、パラジウム黒、水酸化パラジウム、パラジウム炭素等が挙げられ、好ましくはパラジウム炭素である。溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、酢酸等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応で用いる溶媒として好ましくは、メタノールである。
反応温度は通常−５０℃乃至１００℃で、好ましくは−１０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至２４時間で、好ましくは１時間乃至６時間である。
【００７６】
工程５−６
一般式（１７）で表される化合物を 酸、塩基、或いはアンモニウム塩の存在下、一般式（７）で示される化合物と反応させることにより、目的物の一つである一般式（１―５）で表される化合物を得ることができる。
酸としては、例えば、塩化アルミニウム、塩化スズ、塩化亜鉛、塩化銅臭素化銅、塩化鉄、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル、四塩化チタン等のルイス酸；硫酸、硝酸、塩酸等の鉱酸；トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、酢酸、メタンスルホン酸、p―トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくはピロリジンである。
アンモニウム塩としては例えば、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、ギ酸アンモニウム等の塩が挙げられ、これら酸、塩基、アンモニウム塩は併用することもできる。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応に用いる溶媒として好ましくは、メタノールとテトラヒドロフランの混合溶媒である。
反応温度は通常−５０℃乃至１５０℃で、好ましくは０℃乃至８０℃である。
反応時間は通常１５分乃至４８時間で、好ましくは１時間乃至５時間である。
【００７７】
製造方法６
一般式（１）で表される化合物が、Ｘが−Ｏ−；Ｙが−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−ＣＨ２−（ここでＲ４及びＲ５は結合する炭素原子と一緒になって環を形成する）；Ｚが−Ｎ（Ｒ３１）−である場合について以下に例示する。
工程６−１
工程５−６で得られた一般式（１−５）で表される化合物を相当するオキシムに導いた後のベックマン転位反応、或いはシュミット転位反応を行うことによって一般式（１―６）で表される化合物を得ることができる。
例えばシュミット転位反応を用いる場合は酸存在下行われる。この場合、反応に用いる試薬としては、例えば、アジ化水素、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、トリメチルシリルアジド等が挙げられ、好ましくはアジ化ナトリウムである。
溶媒として、或いは酸触媒としては、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の酸が挙げられ、これらは単独または併用することができ、好ましくは酢酸と硫酸の混合溶媒である。
反応温度は通常−５０℃乃至１５０℃で、好ましくは０℃乃至１００℃である。
反応時間は通常１５分乃至２４時間で、好ましくは１時間乃至５時間である。
更に、得られた一般式（１−６）で示される化合物を、工程１−６と同様な反応を行なうことにより、Ｚが−Ｎ（Ｒ３１’）−で表される目的化合物の一つを得ることができる。
【００７８】
製造方法７
【化１７】
2005089298.tif 000014
【００７９】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ１、Ｗ及びＭｅは前記と同じであり、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、Ｗは、Ｃ１−６アルキル基又はベンジル基であり、Ｘ２はメタンスルホネート又はトシレートである。）
【００８０】
製造方法７
一般式（１）で表される化合物が、Ｘが−Ｓ−；Ｙが−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−；Ｚが−Ｎ（Ｒ３１）−である場合について以下に例示する。
工程７−１
一般式（１８）で表される化合物を塩基の存在下、ジｔ−ブチル−ジ−カルボナートと反応させることにより一般式（１９）で表される化合物を得ることができる。
反応に用いる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド；トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応で用いる溶媒として好ましくは、テトラヒドロフランである。
反応温度は通常―５０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至３０℃である。反応時間は通常１５分乃至１５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００８１】
工程７−２
一般式（１９）で表される化合物を、一般的な方法で、アルコール性水酸基を脱離能の高い置換基に変換した一般式（２０）で表される化合物を得ることができる。
脱離能の高い置換基とは、例えば、ハロゲン、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられ、好ましくはメタンスルホニル基である。例えばXがメタンスルホニル基の場合、メタンスルホニルクロリドを用いて必要に応じて塩基を共存させて反応を行う。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド；トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基等が挙げられ、好ましくはトリエチルアミンである。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応に用いる溶媒として好ましくは、クロロホルムである。
反応温度は通常―５０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至１５時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００８２】
工程７−３
一般式（２０）で表される化合物を通常行われる一般的な方法で、脱保護を行うことにより一般式（２１）で表される化合物を得ることができる。
通常行われる一般的な方法とは酸を用いたアミンの脱保護であり、例えば、酢酸、塩酸、硫酸、硝酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸等の酸が挙げられ、これらは単独または併用することができる。好ましい酸としては、塩酸である。
溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、ヘキサン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系溶媒；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応に用いる溶媒として好ましくは、酢酸エチルである。
反応温度は通常−５０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至２４時間で、好ましくは１時間乃至５時間である。
【００８３】
工程７−４
工程３−２で得られた一般式（１１）で表される化合物を塩基の存在下、反応を行うことにより一般式（２２）で表される化合物を得ることができる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムの炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは炭酸カリウムである。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応で用いる溶媒として好ましくは、メタノールである。
温度は通常０℃乃至１５０℃で、好ましくは３０℃乃至１００℃である。
反応時間は通常１５分乃至６時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
得られた一般式（２２）で表わされる化合物は、単離精製して、あるいは単離精製することなく次工程に用いることができる。
【００８４】
工程７−５
一般式（２２）で表される化合物を塩基の存在下、一般式（２１）で表わされる化合物と反応を行うことにより、目的化合物の一つである一般式（１−７）で表される化合物を得ることができる。
塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムの炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基が挙げられ、好ましくはナトリウムメトキシドである。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応で用いる溶媒として好ましくは、メタノールである。
温度は通常０℃乃至１５０℃で、好ましくは３０℃乃至１００℃である。
反応時間は通常１５分乃至６時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
更に、得られた一般式（１−７）で示される化合物を、工程１−６と同様な反応を行なうことにより、Ｚが−Ｎ（Ｒ３１’）−で表される目的化合物の一つを得ることができる。
【００８５】
製造方法８
【化１８】
2005089298.tif 000015
【００８６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、Ｘ１及びＢｏｃは前記と同じである）
【００８７】
一般式（１）で表される化合物が、Ｘが−Ｏ−；Ｙが−ＣＨ２−Ｃ（Ｒ４）（Ｒ５）−；Ｚが−Ｎ（Ｒ３１）−である場合について以下に例示する。
工程８−１
工程１−２で得られた一般式（４）で表される化合物と一般式（１９）で表わされる化合物を、ジアルキルアゾジカルボキシレートとトリアルキルホスフィンを用いて光延反応を行うことにより、一般式（２４）で表される化合物を得ることができる。
ジアルキルジエチルアゾジカルボキシレートとしては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレートが挙げられ、好ましくはジエチルアゾジカルボキシレートである。
トリアルキルホスフィンとしては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン等が挙げられ、好ましくはトリフェニルホスフィンである。
反応に用いられる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応に用いる溶媒として好ましくは、テトラヒドロフランである。
温度は通常−５０℃乃至１００℃で、好ましくは０℃乃至３０℃である。
反応時間は通常１５分乃至２４時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
【００８８】
工程８−２
一般式（２４）で表される化合物を工程７−３で用いた方法で、アミンの脱保護を行うことにより一般式（２５）で表される化合物を得ることができる。
【００８９】
工程８−３
一般式（２５）で表される化合物を塩基の存在下、反応を行うことにより、目的化合物の一つである一般式（１−８）で表される化合物を得ることができる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属；ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコシド；ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム等のアルキルリチウム；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド、リチウムビストリメチルシリルアジド等のアルカリ金属アジド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムの炭酸アルカリ金属；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のカルボン酸アルカリ金属；リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のリン酸アルカリ金属；トリエチルアミン、ピリジン、N―メチルモルホリン、ピぺリジン、ピロリジン、モルホリン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン等の有機塩基が挙げられ、好ましくは１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンである。
溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等の極性溶媒が挙げられ、これらは単独または併用することができる。本反応に用いる溶媒として好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
温度は通常０℃乃至１５０℃で、好ましくは３０℃乃至１００℃である。
反応時間は通常１５分乃至６時間で、好ましくは１時間乃至３時間である。
更に、得られた一般式（１−８）で示される化合物を、工程１−６と同様な反応を行なうことにより、Ｚが−Ｎ（Ｒ３１’）−で表される目的化合物の一つを得ることができる。
【００９０】
【実施例】
実施例１
６−メトキシ−２−アザ−４−オキサフェナントレン−１−オン−３−スピロ−４’−（１’−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
ａ）メチル  ７―メトキシ−１−オキソ−３、４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキシレート
炭酸ジメチル（１１０ｍｌ、１．３１ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０００ｍｌ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（５８．８ｇ、１．４７ｍｏｌ）を添加した。窒素気流下、反応液を内温６０℃に加熱し、７−メトキシテトラロン（２００ｇ、１．１３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液を滴下して内温６２〜６３℃で2．5時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却した後に希塩酸（１７０ｍｌ／氷水８７０ｍｌ）に注ぎ、1時間室温で攪拌した。これを酢酸エチル（５００ｍｌ）―ｎ−ヘキサン（５００ｍｌ）で抽出し、有機層を水（１０００ｍｌ）、飽和食塩水（５００ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧濃縮した後、表題化合物（２９３．６ｇ）を赤色油状物質として得た。
【００９１】
ｂ）メチル  １−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシレート
実施例１のａ）で得られたメチル  ７―メトキシ−１−オキソ−３、４−ジヒドロナフタレン−２−カルボキシレート（２９２．６ｇ）をテトラヒドロフラン（９００ｍｌ）に溶解し、窒素気流氷冷下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１１．２ｇ、１．１９ｍｏｌ）を少量ずつ添加し、室温で2時間攪拌した。反応液を冷却し、氷冷下、１、８−ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン（３７９ｍｌ、2．49ｍｏｌ）／テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を滴下し、室温で1．5時間攪拌させた。再度反応液を冷却して、濃塩酸（２４２ｍｌ、２．４９ｍｏｌ）を滴下した後にメタノール（５００ｍｌ）、水（８００ｍｌ）を順次添加した。得られた結晶を濾過して６０℃で減圧乾燥した後に、表題化合物（２１５．５８ｇ；収率８２．２％from７−メトキシテトラロン）を淡黄色結晶として得た。
【００９２】
ｃ）１−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸
実施例１のｂ）で得られたメチル  １−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシレート（１４４．２ｇ、０．６２１ｍｏｌ）のメタノール（２８８ｍｌ）懸濁液に、窒素気流下、水酸化カリウム（１０２．５ｇ、１．５５ｍｏl）／水（２８８ｍｌ）の水溶液を滴下した。反応液を更に内温８０℃で２時間加熱攪拌した後、濃塩酸（１５５ｍｌ、１．８６ｍｏｌ）を滴下して室温まで冷却した。得られた結晶を濾取し、６０℃で６時間減圧乾燥して、表題化合物（１３３．７８ｇ、収率９８．７％）を淡黄色結晶として得た。
【００９３】
ｄ）１−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボキサミド
実施例１のｃ）で得られた１−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸（１０８ｇ、０．４９５ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４３０ｍｌ）懸濁液に、窒素気流下、室温でブロモアセトニトリル（１０３．４ｍｌ、１．４９ｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２８ｍｌ、１．６３４ｍｏｌ）を順次滴下した。内温３０〜８６℃で３．５時間攪拌した後に冷却し、内温４０℃で２８％アンモニア水溶液（１７７ｍｌ、２．４８ｍｏｌ）を滴下した。更に７０分攪拌した後、氷冷下、濃塩酸（２０６ｍｌ、２．４８ｍｏｌ）を滴下した。この懸濁液に水（４３０ｍｌ）を添加し、室温で４０分攪拌した。得られた結晶を濾過し、６０℃で８時間減圧乾燥して表題の化合物（７６．２ｇ、収率７０．９％）を淡黄色結晶として得た。
【００９４】
ｅ）６−メトキシ−２−アザ−４−オキサフェナントレン−１−オン−３−スピロ−４’−（１’−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
実施例１のｄ）で得られた化合物（９００ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）、フェニルメチル ４−オキソピペリジンカルボキシラート（２．４１ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、及びｐ―トルエンスルホン酸・一水和物（７８８ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）懸濁溶液を１２０℃で１時間加熱攪拌した。その後、反応溶液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５ｍＬ）とＴＨＦ（１０ｍＬ）の混合溶媒で抽出した。水層を再び酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮し、得られた粗結晶をヘキサン ／ 酢酸エチル＝３／１（１０ｍＬ）でスラリー後、結晶を濾取、減圧乾燥することにより（１．３３ｇ、収率７４％）を得た（表１参照）。
【００９５】
実施例１−２〜１−１２０
実施例１と同様にして実施例１−２〜１−１２０の化合物を得た。得られた化合物を表１〜１２に示した。
【００９６】
【表１】
2005089298.tif 000016
【００９７】
【表２】
2005089298.tif 000017
【００９８】
【表３】
2005089298.tif 000018
【００９９】
【表４】
2005089298.tif 000019
【０１００】
【表５】
2005089298.tif 000020
【０１０１】
【表６】
2005089298.tif 000021
【０１０２】
【表７】
2005089298.tif 000022
【０１０３】
【表８】
2005089298.tif 000023
【０１０４】
【表９】
2005089298.tif 000024
【０１０５】
【表１０】
2005089298.tif 000025
【０１０６】
【表１１】
2005089298.tif 000026
【０１０７】
【表１２】
2005089298.tif 000027
【０１０８】
実施例２
３，３−ジメチル−６−メトキシ−２−アザ−４−オキサフェナンスレン−１−オン
実施例１のｄ）で合成した１−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を２，２―ジメトキシプロパン（５ｍｌ）に溶解し、ｐ―トルエンスルホン酸.・１水和物（２．６ｍｇ、０．０１３８ｍｍｏl）を添加して外温９０℃で2時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→２：１）で精製して表題化合物（２７．３ｍｇ；収率７６．９％）を得た（表１３参照）。
【０１０９】
実施例２−２〜２−１４
実施例２と同様にして実施例２−２〜２−１４の化合物を得た。得られた化合物を表１３に示した。
【０１１０】
【表１３】
2005089298.tif 000028
【０１１１】
実施例３
６−メトキシ−２−アザ−４−オキサ−フェナンスレン−１−オン−３−スピロ−４’−（１’−ｔ−ブチルオキシ−カルボニル）ピペリジン
ａ）メチル  ７−メトキシ−１−（（ジメチルアミノ）チオキソメトキシ）ナフタレン−２−カルボキシレート
実施例１のｂ）で得られたメチル  １−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシレート（１．４２６ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ―ジメチルホルムアミド（１４ｍｌ）に溶解し、窒素気流下氷冷し、６０％水素化ナトリウム（２９８ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を添加して、1時間攪拌した。反応液にＮ，Ｎ−ジメチルアミノチオカルボニルクロリド（１．１５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１０時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をあわせて水（３０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、減圧濃縮した後、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→２：１）で精製して表題化合物（１．６ｇ；収率８０．８％）を得た。
【０１１２】
ｂ）メチル  ７−メトキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）ナフタレン−２−カルボキシレート
実施例３のａ）で得られたメチル  ７−メトキシ−１−（（ジメチルアミノ）チオキソメトキシ）ナフタレン−２−カルボキシレート（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をジフェニルエーテル（４．５ｍｌ）に溶解し、外温２６０℃で０．５時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１→２：１）で精製して表題化合物（８７５．７ｍｇ；収率５８．３％）を得た。
【０１１３】
ｃ）１−メルカプト−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸
実施例３のｂ）で得られたメチル  ７−メトキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）ナフタレン−２−カルボキシレート（１．３０６ｇ、４１ｍｍｏｌ）をメタノール（４ｍｌ）に溶解し、４Ｎ水酸化ナトリウム（４ｍｌ、１６ｍｍｏｌ）を添加して３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、氷冷した２Ｎ塩酸（１５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）中に注ぎ、3時間攪拌した。得られた結晶を濾取して表題化合物（８１４ｍｇ；収率８４．８％）を得た。
【０１１４】
ｄ）６−メトキシ−２−アザ−４−オキサ−フェナンスレン−１−オン−３−スピロ−４’−（１’−ｔ−ブチルオキシ−カルボニル）ピペリジン
実施例３のｃ）で得られた１−メルカプト−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸（３５７．４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をトルエン（４ｍｌ）に懸濁し、ｔ―ブチル  ４−オキソ−１−ピペリジンカルボキシレート（３６５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１４１．１ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を添加して、窒素気流下、外温１２０℃で３時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別し、濾液を減圧濃縮した後、残さを酢酸エチル（５ｍｌ）―ｎ―ヘキサン（５ｍｌ）で洗浄して表題化合物（２７０．０ｍｇ；収率４２．７％）を得た（表１４参照）。
【０１１５】
実施例３−２〜３−１３
実施例３と同様にして実施例３−２〜３−１３の化合物を得た。得られた化合物を表１４、１５に示した。
【０１１６】
【表１４】
2005089298.tif 000029
【０１１７】
【表１５】
2005089298.tif 000030
【０１１８】
実施例４
３，３−ジメチル−６−メトキシ−２−アザ−４−チアフェナンスレン−１−オン
実施例３のｃ）で得られた１−メルカプト−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸を、実施例３のｄ）と同様な方法に付し、更にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１→１０：１）で精製して表題化合物（２１．８ｍｇ；収率３３．５％）を得た（表１６参照）。
【０１１９】
実施例４−２
実施例４と同様にして実施例４−２の化合物を得た。得られた化合物を表１６に示した。
【０１２０】
【表１６】
2005089298.tif 000031
【０１２１】
実施例５
６−メトキシ−２Ｈ−４−オキサフェナンスレン−１−オン−３−スピロ−４’−（１’−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
ａ）メチル １−（フェニルメトキシ）−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシラート
実施例１のｂ）で得られたメチル  １−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシレート（５．５３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍｌ）溶液に室温で炭酸カリウム（３．９５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びベンジルブロミド（３．１ｍｌ、２６．１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１３時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。有機層を水（５０ｍｌ×２）、飽和食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮してメチル １−（フェニルメトキシ）−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシラート（７．８０ｇ）を得た。得られた化合物はそのまま次の反応に用いた。
【０１２２】
ｂ）１−（フェニルメトキシ）−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸
実施例５のａ）で得られたメチル １−（フェニルメトキシ）−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシラート（７．８０ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に室温で４Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（２３．８ｍｌ、９５．２ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１．５時間加熱攪拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、減圧濃縮した。得られた残査に氷冷下、６Ｎ 塩酸水溶液（１６ｍｌ）を加えて酸性にした後、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。得られた有機層を合わせて飽和食塩水（４０ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、濾液を減圧濃縮し、得られた粗結晶をヘキサン ／ 酢酸エチル＝３／１（２５ｍｌ）でスラリー後、結晶を濾取、減圧乾燥することにより（５．０７ｇ、二段階収率６９％）を得た。
【０１２３】
ｃ）Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル（１−ベンジルオキシ−７−メトキシナフト−２−イル）ホルムアミド
実施例５のｂ）で得られた１−（フェニルメトキシ）−７−メトキシナフタレン−２−カルボン酸（２．４６ｇ）、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（１．０１ｇ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．６０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）混合物に、氷冷下塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（２．００ｇ）およびトリエチルアミン（１．５ｍｌ）を加えた。室温で二日間攪拌した後、反応液に５％硫酸水素カリウム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で処理することにより、表題化合物（２．６１ｇ）を得た。
【０１２４】
ｄ）１−（１−ベンジルオキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）エタノン（３）の合成
アルゴン雰囲気下、実施例５の ｃ）で得られたＮ−メトキシ−Ｎ−メチル（１−ベンジルオキシ−７−メトキシナフト−２−イル）ホルムアミド（２．６１ｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）−テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に、氷冷下、０．８７Ｍメチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（２１ｍｌ）を３０分かけて滴下した。室温で１．５時間攪拌した後、反応液を再び氷冷した。これを３Ｎ塩酸（１００ｍｌ）と氷（１００ｇ）の混合物に注ぎ、１０分攪拌した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で処理することにより、表題化合物（２．１２ｇ）を得た。
【０１２５】
ｅ）１−（１−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）エタノン
実施例５のｄ）で得られ１−（１−ベンジルオキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）エタノン（２．１２ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を、水素雰囲気下（１気圧）、１０％パラジウム炭素（２１２ｍｇ）を用いて室温で０．５時間水素添加反応を行った。析出した固体をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）で溶解した後、不溶物を濾過した。ろ液を減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で処理することにより、表題化合物（１．３２ｇ）を得た。
【０１２６】
ｆ）６−メトキシ−２Ｈ−４−オキサフェナンスレン−１−オン−３−スピロ−４’−（１’−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
N−（ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリドン（４８５ｍｇ）のメタノール（７．５ｍｌ）―テトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液に、実施例５のｅ）で合成した１−（１−ヒドロキシ−７−メトキシナフタレン−２−イル）エタノン（５００ｍｇ）を溶解させた。水冷下ピロリジン（２６５μｌ）を加えて、二日間攪拌した。反応液に４N塩酸−ジオキサン（６５０μｌ）を加えて、６０℃で１時間攪拌した。室温に冷却した後、反応液を減圧濃縮した。残査に１Ｎ塩酸（８０ｍｌ）を加えた。これをトルエンで抽出し、有機層を水、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で処理することにより、表題化合物（５９３ｍｇ）を得た（表１７参照）。
【０１２７】
実施例５−２〜５−７
実施例５と同様にして実施例５−２〜５−７の化合物を得た。得られた化合物を表１７に示した。
【０１２８】
【表１７】
2005089298.tif 000032
【０１２９】
実施例６
２−メトキシ−９−ヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−８−アザ−シクロヘプタ[a]ナフタレン−７−オン−１０−スピロ−４’−（１’−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン
実施例５で得られた６−メトキシ−２Ｈ−４−オキサフェナンスレン−１−オン−３−スピロ−４’−（１’−ベンジルオキシカルボニル）ピペリジン（５９０ｍｇ）の酢酸（３ｍｌ）溶液に、水冷下アジ化ナトリウム（２６７ｍｇ）を加えた後、濃硫酸（４５０μｌ）をゆっくりと滴下した。滴下後、５０℃で３時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水に注いだ。室温で１０分攪拌した後、氷冷下飽和炭酸水素ナトリウムを滴下して中和した。これをトルエンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：アセトン＝１：１）で処理することにより、表題化合物（４６０ｍｇ）を得た（表１８参照）。
【０１３０】
実施例６−２〜６−８
実施例６と同様にして実施例６−２〜６−８の化合物を得た。得られた化合物を表１８に示した。
【０１３１】
【表１８】
2005089298.tif 000033
【０１３２】
実施例７
９−ベンジロキシメチル−２−メトキシ−９，１０−ジヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−８−アザ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレン−７−オン
ａ）１−（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジロキシプロポキシ）−７−メトキシ−２−ナフトエ酸メチルエステル
ジエチルアゾジカルボキシレート（０．５０９ｍｌ、３．２３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（５ｍｌ）を混合し、氷冷下トリフェニルホスフィン（８４７ｍｇ、 ３．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジロキシプロパノール （９０９ｍｇ、 ３．２３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−メトキシ−２−ナフトエ酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３．５時間攪拌した後、溶媒を留去し生成した固体をヘキサン／酢酸エチル=５／１（８ｍｌ）でスラリー後、ろ別した。ろ液を減圧濃縮することにより得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=４／１)で精製することにより表題化合物を淡黄色油状物質（１．５３ｇ、 quant.)として得た。
【０１３３】
ｂ）１−（２−アミノ−３−ベンジロキシプロポキシ）−７−メトキシ−２−ナフトエ酸メチルエステル塩酸塩
実施例７のａ）で得られた１−（２−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）アミノ−３−ベンジロキシプロポキシ）−７−メトキシ−２−ナフトエ酸メチルエステル（２．１５ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（５ｍｌ）を混合し、4規定塩酸の酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加えて室温で３時間攪拌した。溶媒を留去することにより表題化合物の粗生成物を得た。これをそのまま次の工程に用いた。
【０１３４】
ｃ）９−ベンジロキシメチル−２−メトキシ−９，１０−ジヒドロ−８Ｈ−１１−オキサ−８−アザ−シクロヘプタ［ａ］ナフタレン−７−オン
実施例７のｂ）で得られた１−（２−アミノ−３−ベンジロキシプロポキシ）−７−メトキシ−２−ナフトエ酸メチルエステル塩酸塩の粗生成物にＤＭＦ（５ｍｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．６４３ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を加えて７０℃で４時間加熱した。反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過後、ろ液を減圧濃縮することにより得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム／メタノール=２０／１）で精製することにより表題化合物を白色結晶（６８０ｍｇ、８７％）として得た（表１９参照）。
実施例７−２〜７−８４
実施例７と同様にして実施例７−２〜７−８４の化合物を得た。得られた化合物を表１９〜２７に示した。
【０１３５】
【表１９】
2005089298.tif 000034
【０１３６】
【表２０】
2005089298.tif 000035
【０１３７】
【表２１】
2005089298.tif 000036
【０１３８】
【表２２】
2005089298.tif 000037
【０１３９】
【表２３】
2005089298.tif 000038
【０１４０】
【表２４】
2005089298.tif 000039
【０１４１】
【表２５】
2005089298.tif 000040
【０１４２】
【表２６】
2005089298.tif 000041
【０１４３】
【表２７】
2005089298.tif 000042
【０１４４】
実施例８
１２−アザ−１３，１３−ジメチル−４−メトキシ−１５−チアトリシクロ[８．５．０．０−２，７]ペンタデカ−１，２，３，５，８−ペンタエン−１１−オン
ａ）メチル  １−メルカプト−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシレート
実施例３のｂ）で得られたメチル  ７−メトキシ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルチオ）ナフタレン−２−カルボキシレート（３４２．４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド（２ｍｌ）を添加して2時間加熱攪拌した。反応液を室温まで冷却し、反応溶媒を減圧留去した。残さに氷水（４ｍｌ）、２Ｎ塩酸（４ｍｌ）を順次添加して結晶化して表題化合物（１３０ｍｇ；収率４８．８％）を得た。
【０１４５】
ｂ）１２−アザ−１３，１３−ジメチル−４−メトキシ−１５−チアトリシクロ[８．５．０．０−２，７]ペンタデカ−１，２，３，５，８−ペンタエン−１１−オン
実施例７のａ）で得られたメチル  １−メルカプト−７−メトキシナフタレン−２−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．０９６ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍｌ）に溶解し、２８％ナトリウムメトキシド／メタノール溶液（６３４ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を添加して、窒素気流下、４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、１−（２−アミノ−２−メチルプロポキシ）−１−チアエタ−１，１−ジエン−１，１−ジオン塩酸塩（３３５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を加えて更に１４時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去し、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝５：１→クロロホルム：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物（１２９．１ｍｇ；収率４１．０％）を得た（表２８参照）。
実施例８−２
実施例８と同様にして実施例８−２の化合物を得た。得られた化合物を表２８に示した。
【０１４６】
【表２８】
2005089298.tif 000043
【０１４７】
薬理試験
試験例（１）
潜伏感染細胞での抗ＨＩＶ試験
ＯＭ１０．１細胞（ＨＩＶ−１遺伝子を1コピー組み込んでいるＨＬ−６０細胞クローン）をＲＰＭＩ１６４０培地（ＲＰＭＩ１６４０、１０％ウシ胎児血清、１００Ｕ／ｍｌペニシリンＧ、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン）に懸濁し、９６穴マイクロタイタープレートに１×１０５  ｃｅｌｌｓ／ｍｌ、１００μｌ／ｗｅｌｌずつ播種した。被検化合物を含むＲＰＭＩ１６４０培地１００μｌを添加し、３７℃で２時間培養し、ヒト組換え型ＴＮＦ−α  ２０μｌ（ロシュ社；１ｎｇ／ｍｌ）を添加してさらに３日間培養した。被検化合物はＤＭＳＯ（Ｄｉｍｅｔｈｙｌ  ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ）で溶解し、細胞添加時の最終ＤＭＳＯ濃度は０．２％とした。培養終了後、培養上清１２０μｌを回収し、上清中に含まれるＨＩＶ  ｐ２４抗原量をＨＩＶ−１  ｐ２４  Ａｎｔｉｇｅｎ  ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔ（ＺｅｐｔｏＭｅｔｒｉｘ社）にて定量した。下記式により、被検化合物の各濃度における阻害率を算出し、被検化合物非添加ウェルのｐ２４量に対して、５０％を阻害する濃度をＩＣ５０値として化合物の活性の指標とした。
阻害率（％）＝［１−（ＶＰｔ−ＶＰｍ）／（ＶＰｃ−ＶＰｍ）］×１００
ＶＰｔ：化合物添加ウェルのｐ２４抗原量
ＶＰｃ：化合物非添加ウェルのｐ２４抗原量
ＶＰｍ：化合物非添加でＴＮＦ−α非添加ウェルのｐ２４抗原量
上記試験例の試験結果を表２９〜３０に示した。
【０１４８】
【表２９】
2005089298.tif 000044
【０１４９】
【表３０】
2005089298.tif 000045
【０１５０】
【発明の効果】
上記試験から明らかなとおり、本発明の新規化合物及びその医薬上許容される塩は、ＨＩＶの潜伏感染細胞を用いた試験で、ウイルスの増殖を強く抑制した。またこのような作用機序を有することから、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤あるいはプロテアーゼ阻害剤に対して耐性を獲得したウイルスにも有効であると考えられる。このようなことから、ＨＩＶの感染からエイズ発症までの潜伏期に見られるウイルスの増殖を抑制する新たなＨＩＶ阻害剤として有用である。