(57)【要約】【課題】  パントプラゾールナトリウム塩の別のタイプの結晶形体の提供が望まれていた。【解決手段】  本発明は、ケトン系溶媒での溶媒和物のパントプラゾールナトリウム塩の新規な結晶形体、その製造方法、パントプラゾール精製のための該形体の使用、それからなる医薬組成物および治療におけるそれの使用である。【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005306874.tif 000007
［式中、
Ｒ１およびＲ２の各々は独立して、ハロゲンで適宜置換される直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、アリール基、またはＣ４〜Ｃ８脂環式基であるか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になってＣ４〜Ｃ８脂環式基を形成する］
で表されるパントプラゾールナトリウムの約一水和物一溶媒和物の結晶形体。
【請求項２】
水分含量がパントプラゾールナトリウム１モルに対して約０.８〜１.２モルであり、
ケトン系溶媒の含量がパントプラゾールナトリウム１モルに対して約０.８〜１.２モルである、
請求項１の結晶形体。
【請求項３】
水分含量がパントプラゾールナトリウム１モルに対して約０.９〜１.１モルであり、
ケトン系溶媒の含量がパントプラゾールナトリウム１モルに対して約０.９〜１.１モルである、
請求項２の結晶形体。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２の各々が独立して、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基である、請求項１〜３のいずれかの結晶形体。
【請求項５】
約一水和物一アセトン溶媒和物の結晶形体であるパントプラゾールナトリウム、
約一水和物一メチルエチルケトン溶媒和物の結晶形体であるパントプラゾールナトリウム、
約一水和物一ジエチルケトン溶媒和物の結晶形体であるパントプラゾールナトリウム、または
約一水和物一メチルイソブチルケトン溶媒和物の結晶形体であるパントプラゾールナトリウムである、
請求項１〜４のいずれかの結晶形体。
【請求項６】
２θにて５.５２、１６.３２、２６.０４により強い回折ピークを有する、約一水和物一アセトン溶媒和物の形体である請求項５のパントプラゾールナトリウムの結晶形体。
【請求項７】
２θにて５.３１、１３.５３、１５.６６、１６.０８、１８.５１、２６.４３および２６.７６により強い回折ピークを有する、約一水和物一メチルエチルケトン溶媒和物の結晶形体である請求項５のパントプラゾールナトリウムの結晶形体。
【請求項８】
２θにて５.２２、１５.７２、２５.０５、３１.４４により強い回折ピークを有する、約一水和物一ジエチルケトン溶媒和物の結晶形体である請求項５のパントプラゾールナトリウムの結晶形体。
【請求項９】
２θにて４.８６、１２.９０、１６.６８、２１.０９、２２.７７および３１.６５により強い回折ピークを有する、約一水和物一メチルイソブチルケトン溶媒和物の結晶形体である請求項５のパントプラゾールナトリウムの結晶形体。
【請求項１０】
活性成分として請求項１の式の化合物、所望により、パントプラゾールナトリウム塩の１.５水和物およびパントプラゾールナトリウム塩の約一水和物の少なくとも１つを含み、並びに
医薬的に許容される賦形剤および／または担体を含む医薬組成物。
【請求項１１】
パントプラゾールナトリウム塩の１.５水和物またはパントプラゾールナトリウム塩の約一水和物を、請求項１に定義される約一水和物およびケトン系溶媒での一溶媒和物の結晶形体に変換し、次いでそれらをパントプラゾールナトリウム塩の１.５水和物またはパントプラゾールナトリウム塩の約一水和物にそれぞれ再変換することからなる、
パントプラゾールナトリウム塩の１.５水和物またはパントプラゾールナトリウム塩の約一水和物の精製方法。
【請求項１２】
少なくとも９９.５％以上の純度を有するパントプラゾールナトリウム塩の１.５水和物またはパントプラゾールナトリウム塩の約一水和物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パントプラゾールナトリウム塩の新規な結晶形体、特に約一水和物およびケトン系溶媒での一溶媒和物の結晶形体、その製造方法、それからなる医薬組成物、および治療におけるそれの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
パントプラゾールナトリウム、すなわち５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールナトリウム塩は、胃酸分泌の阻害剤として用いられ、潰瘍の予防および治療に有用である。パントプラゾールナトリウムは２つの水和物形体の存在が知られている：すなわち、第一の約一水和物の形体は特許文献１に開示され、一方特許文献２に開示される１.５水和物の形体は、活性成分１モルに対して約１.５モルの水が含まれ、現在市販品として入手可能である。特許文献３には、スルホキシド基を有するいくつかの活性成分（パントプラゾールを含む）の１〜４分子を含む１〜４分子のアセトンとの複合体を開示する。しかしながら、特許文献３には、該溶媒の特徴の有用な情報は提供されておらず、例えば結晶生成物に存在するパントプラゾールナトリウム１分子に対するアセトン分子の数は特定されていない。
【特許文献１】欧州特許 EP 533,790
【特許文献２】欧州特許 EP 166,287
【特許文献３】米国特許 US 6,545,024
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、従来の水和物等の結晶形体以外の結晶形体は知られておらず、種々の効果が期待できる安定な別のタイプの結晶形体の提供が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記課題を解決するために、本発明は、公知の一水和物および１.５水和物の結晶形体並びにアセトンでの溶媒和物の結晶形体の他に、パントプラゾールナトリウムが他の新規な形体でも室温で安定に存在し得ることを今回見出した。
【０００５】
その結果、本発明の第一の目的は、ケトン系溶媒での一溶媒和物としての新規な約一水和物のパントプラゾールナトリウム結晶形体である。本発明の更なる目的は、該新規な結晶形体の製造方法である。本発明はまた、活性成分としての該新規な結晶形体と共に希釈剤および／または担体を含む医薬組成物に関する。本発明は更に、パントプラゾールナトリウムの一水和物または１.５水和物の精製方法において、中間体としての該新規な結晶形体の使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の第一の目的は、式：
【化１】
2005306874.tif 000002
［式中、
Ｒ１およびＲ２の各々は独立して、ハロゲンで適宜置換される直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキル基、アリール−Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、アリール基、またはＣ４〜Ｃ８脂環式基であるか、あるいはＲ１およびＲ２が一緒になってＣ４〜Ｃ８脂環式基を形成する］
で表される新規なパントプラゾールナトリウムの約一水和物一溶媒和物の結晶形体である。
【０００７】
例示されるアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチルまたはｔ−ブチル基であり、特に好ましいのはメチル、エチルまたはｉ−ブチルである。アルキル基がハロゲンで置換される場合、フッ素、塩素および臭素から独立して選択される１〜９個、好ましくは１〜３個のハロゲン原子で置換される。アリール−アルキル基の例は、ベンジルまたはフェニルエチル基であり、ベンジルが好ましい。アリール基の例は、フェニルまたはナフチル基であり、フェニルが好ましい。例示される脂環式基または脂環はそれぞれ、シクロペンチルもしくはシクロヘキシル基またはその環である。
【０００８】
本発明の化合物の好ましい例は、上記で定義される式Ｒ１（ＣＯ）Ｒ２のケトン体において、Ｒ１およびＲ２の各々が独立して直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物である。
【０００９】
本発明の化合物の特定の例は、
・約一水和物一アセトン溶媒和物の結晶形体であるパントプラゾールナトリウム、
・約一水和物一メチルエチルケトン溶媒和物の結晶形体であるパントプラゾールナトリウム、
・約一水和物一ジエチルケトン溶媒和物の結晶形体であるパントプラゾールナトリウム、および
・約一水和物一メチルイソブチルケトン溶媒和物の結晶形体であるパントプラゾールナトリウムである。
【００１０】
本発明によれば、「約一水和物」とは、パントプラゾールナトリウム１モルに対して約０.８〜１.２モル、好ましくは約０.９〜１.１モルの水分含量を有する結晶固形物を意味する。「約一溶媒和物」とは、パントプラゾールナトリウム１モルに対して溶媒が約０.８〜１.２モル、好ましくは約０.９〜１.１モルのケトン系溶媒の含量を有する結晶固形物を意味する。
【００１１】
本発明の結晶形体の目的物は、水の存在下、上記で定義される式：Ｒ１（ＣＯ）Ｒ２のケトン系溶媒中でのパントプラゾールナトリウム溶液の形成、およびその後の約一水和物一溶媒和物の結晶形体であるパントプラゾールナトリウムの回収からなるプロセスの方法で製造できる。
【００１２】
あるいは、この結晶形体は、水および上記のケトン系溶媒に加えて、有機共溶媒、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、イソプロピルエーテル、酢酸エチル、トルエン、またはメタノール、エタノールもしくはイソプロパノールのようなアルカノール類も混合して得た溶液から出発し、次いで約一水和物一溶媒和物の結晶形体であるパントプラゾールナトリウムを回収して製造できる。
【００１３】
より詳しくは、該結晶形体のパントプラゾールナトリウムは、冷却することで生じた澄明な溶液から回収できる。
【００１４】
あるいは、該溶液は、ケトン系溶媒、水、および存在していれば共溶媒を蒸留で留去して濃縮できる。生成物は次いで冷却、濾過および乾燥（好ましくは真空下）して回収される。生じた生成物は、該ケトン系溶媒および該プロセスで用いられるいずれかの共溶媒に依る温度、好ましくは約０℃から該ケトン系溶媒またはケトン系溶媒／用いられる混合共溶媒の沸点の範囲、さらに好ましくは約２０〜５０℃で乾燥される。
【００１５】
用いられるケトン系溶媒の量に対する水のパーセントは、約０.１〜９５容積％、好ましくは約０.２〜６０容積％の範囲であり得る。
【００１６】
有機共溶媒が存在する場合は、目的の量で、好ましくはケトン系溶媒の約５倍容量までで加えられ得る。
【００１７】
該溶液中のパントプラゾールナトリウムの濃度は、１〜７０重量％、好ましくは５〜４０％の範囲であり得る。
【００１８】
出発物質として用いるパントプラゾールナトリウムは、水および必要なら共溶媒の存在下、ケトン系溶媒に溶解し得る。
【００１９】
あるいは、パントプラゾールナトリウムは、例えば、水および所望により共溶媒の存在下、ケトン系溶媒に酸の形体にあるパントプラゾールを溶解し、適当な塩基性剤を含むナトリウムを加えて、直接インシトゥーで製造できる。かかる塩基性剤の例は、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアルコキシド類（例えば、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムｔ−ブトキシド）、リン酸ナトリウム塩（例えば、Ｎａ２ＨＰＯ４およびＮａ３ＰＯ４）である。
【００２０】
あるいは、本発明の結晶形体は、パントプラゾールナトリウム塩の水溶液を、上記で定義される式：Ｒ１（ＣＯ）Ｒ２のケトン系溶媒で処理して製造できる。該パントプラゾールナトリウム水溶液は、パントプラゾールナトリウムを水に溶かすか、または酸の形体にあるパントプラゾール水懸濁液を、ナトリウムを含む適当な塩基性剤で処理してインシトゥーでパントプラゾールナトリウムを調製して製造できる。本発明の目的に有用な塩基性剤の例は、上記で述べたものである。生じたパントプラゾール塩の水溶液に、ケトン系溶媒を加える。形成した固形の生成物は次いで、上記のように濾過および乾燥して回収される。
【００２１】
生じた新規の結晶形体は少なくとも約９９.５％以上の純度を有する。
【００２２】
本発明はまた、パントプラゾールナトリウム塩の１.５水和物またはパントプラゾールナトリウム塩の約一水和物を、約一水和物およびケトン系溶媒での一溶媒和物の結晶形体に変換し、これをパントプラゾールナトリウム塩の１.５水和物またはパントプラゾールナトリウム塩の約一水和物にそれぞれ再変換することからなる、パントプラゾールナトリウム塩の１.５水和物またはパントプラゾールナトリウム塩の約一水和物の精製方法に関する。
【００２３】
本発明によれば、パントプラゾールナトリウム塩の１.５水和物またはパントプラゾールナトリウム塩の約一水和物は、溶液調製のための出発物質として用いられ、それらから約一水和物およびケトン系溶媒での一溶媒和物の結晶形体は上述のようにして得られる。後者の溶液は逆に、公知の方法に従い、パントプラゾールナトリウム塩の１.５水和物またはパントプラゾールナトリウム塩の約一水和物の製造のための出発物質である。
【００２４】
パントプラゾールナトリウム塩の１.５水和物およびパントプラゾールナトリウム塩の約一水和物は、好収率で高純度のレベル、少なくとも９９.５％以上、すなわち、規制により要求されるレベルを満たすような高純度で得られ、これら高純度のレベルの水和物の形体は本発明の更なる目的である。
【００２５】
約一水和物でケトン系溶媒での一溶媒和物の新規の結晶形体であるパントプラゾールは、パントプラゾールナトリウム塩の１.５水和物が用いられる病態の処置のための治療において同じ投与量で十分に用いられ得る。
【００２６】
本発明の更なる目的は、薬物として、特に胃酸分泌を阻害する薬剤としての使用のための上記の式の化合物を提供することである。
【００２７】
本発明はまた、医薬的に許容される賦形剤および／または担体と共に、活性成分として上記の式の化合物を含み、並びにパントプラゾールナトリウム塩の１.５水和物およびパントプラゾールナトリウム塩の約一水和物のうち少なくとも１つを適宜含む医薬組成物に関する。
【００２８】
本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物への投与の技術分野において公知のいずれかの医薬形状での公知の方法に従って、製剤化され得る。
【００２９】
本発明の新規な結晶形体の利点の１つは、医薬の技術、特に濾過、乾燥、篩過、製剤化、保存などのような方法に関しての使用である。
【００３０】
以下の実施例で更に本発明を説明する。
【００３１】
上記新規な形体は、公知のＸＲＰＤ（粉末Ｘ線回折）および１Ｈ−ＮＭＲ技術を用いて特徴を分析した。更に、試験された化合物の水分含量は、公知のカールフィッシャー法で滴定して測定した。Ｘ線回折スペクトル（ＸＲＰＤ）は、以下の操作条件、すなわちＣｕＫα線放射（λ＝１.５４１８Å）、走査角度範囲：１秒間で０.０３°にて、粉末および液体用自動θ／θ回折計であるイタル−ストラクチャーズ(Ital-Structures)製ＡＰＤ−２０００で記録した。１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、溶媒としてＤＭＳＯ−d６を用い、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００装置で記録した。ＩＲスペクトルは、パーキンエルマー(Perkin Elmer)製分光光度計のＦＴ−ＩＲシステム２０００で記録した。
【００３２】
（表の簡単な説明）
表１．２θ値，約一水和物一メチルエチルケトン溶媒和物のパントプラゾールナトリウムの回折ピークの空間距離(interspace distance)および相対強度を表し、２θにて５.３１、１３.５３、１５.６６、１６.０８、１８.５１、２６.４３および２６.７６により強い回折ピークが認められる。
【表１】
2005306874.tif 000003
【００３３】
表２．２θ値，約一水和物一メチルイソブチルケトン溶媒和物のパントプラゾールナトリウムの回折ピークの空間距離(interspace distance)および相対強度を表し、２θにて４.８６、１２.９０、１６.６８、２１.０９、２２.７７および３１.６５により強い回折ピークが認められる。
【表２】
2005306874.tif 000004
【００３４】
表３．２θ値，約一水和物一ジエチルケトン溶媒和物のパントプラゾールナトリウムの回折ピークの空間距離(interspace distance)および相対強度を表し、２θにて５.２２、１５.７２、２５.０５、３１.４４により強い回折ピークが認められる。
【表３】
2005306874.tif 000005
【００３５】
表４．２θ値，約一水和物一アセトン溶媒和物のパントプラゾールナトリウムの回折ピークの空間距離(interspace distance)および相対強度を表し、２θにて５.５２、１６.３２、２６.０４により強い回折ピークが認められる。
【表４】
2005306874.tif 000006
【実施例１】
【００３６】
パントプラゾールナトリウム塩の約一水和物一メチルイソブチルケトン溶媒和物の製造
５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールナトリウム塩の一水和物（５ ｇ、１１.８ミリモル）を、攪拌下精製水（１５ ｍＬ）に溶かす。メチルイソブチルケトン（２０ ｍＬ）を生じた溶液にゆっくり滴下し、室温で該混合物を激しく攪拌する。添加完了後１時間で、静止して沈殿物が形成し、吸引濾過で回収し、フィルターをメチルイソブチルケトンで洗浄し、恒量になるまで５０℃の温度で真空下乾燥する。生成物を得る（４.３ ｇ、モル収率：６９.６％）。
ＸＲＰＤ分析により、該固形物は十分に結晶性の生成物であり、以下の特徴を有する：回折ピークの多重度が特徴の図２Ａの粉末Ｘ線回折パターンで示されるような結晶性、表２に示されるような２θにて４.８６、１２.９０、１６.６８、２１.０９、２２.７７、３１.６５により強い強度、図２ＢのＩＲスペクトル、水分含量：３.５重量％（カールフィッシャーで測定）およびメチルイソブチルケトン含量：１８.８重量％（１Ｈ−ＮＭＲで測定）。
【実施例２】
【００３７】
パントプラゾールナトリウム塩の約一水和物一メチルエチルケトン溶媒和物の製造
パントプラゾールナトリウム塩の１.５水和物（５５ ｋｇ、１２７.３モル）を、約７５℃でメチルエチルケトン（２６５ ｋｇ）中溶解する。生じた溶液に水（４.５ ｋｇ）をゆっくり加える。生じた混合物を４２〜４５℃に冷却し、固形の生成物が形成するまでこの条件を維持する。該混合物を次いで１５〜２０℃に冷却し、少なくとも１時間この条件を維持する。形成した固形物を濾過し、メチルエチルケトンで洗浄し、次いで真空下恒量になるまで約４０℃で乾燥する。生成物を得る（５３.５ ｋｇ、モル収率：８４.９％）。
ＸＲＰＤ分析により、該固形物は十分に結晶性の生成物であり、以下の特徴を有する：回折ピークの多重度が特徴の図１Ａの粉末Ｘ線回折パターンで示されるような結晶性、表１に示されるような２θにて５.３１、１３.５３、１５.６６、１６.０８、１８.５１、２６.４３、２６.７６により強い強度、図１ＢのＩＲスペクトル、水分含量：３.６重量％（カールフィッシャーで測定）およびメチルエチルケトン含量：１４.６重量％（１Ｈ−ＮＭＲで測定）。
【実施例３】
【００３８】
パントプラゾールナトリウム塩の約一水和物一アセトン溶媒和物の製造
酸の形体にあるパントプラゾール（３１.２ ｇ、８１.５ミリモル）を、アセトン（２１０ ｍＬ）中懸濁する。次いで５０重量％ＮａＯＨ水溶液（６.５ ｇ、８１.５ミリモル）をゆっくり加える。生じた混合物を固形物が完全に溶解するまで還流し、次いで４５℃まで冷却する。沈殿物が形成し、１５℃まで冷却し、この条件を１時間維持する。固形物を濾過し、アセトンで洗浄し、真空下恒量になるまで約３０℃で乾燥する。生成物を得る（３１.５ ｇ、モル収率：８０.４％）。
ＸＲＰＤ分析により、該固形物は十分に結晶性の生成物であり、以下の特徴を有する：回折ピークの多重度が特徴の粉末Ｘ線回折パターンで示されるような結晶性、表４に示されるような２θにて５.５２、１６.３２、２６.０４により強い強度。該固形物は、水分含量：３.８重量％（カールフィッシャーで測定）およびアセトン含量：１２％重量％（１Ｈ−ＮＭＲで測定）を有する。
【実施例４】
【００３９】
パントプラゾールナトリウム塩の約一水和物一ジエチルケトン溶媒和物の製造
５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールナトリウム塩の一水和物（５ ｇ、１１.８ミリモル）を、攪拌下精製水（１５ ｍＬ）に溶解する。ジエチルケトン（２０ ｍＬ）を生じた溶液にゆっくり滴下し、室温で該混合物を激しく攪拌する。添加完了後１時間で、静止して沈殿物が形成し、吸引濾過で回収し、フィルターをジエチルケトンで洗浄し、恒量になるまで５０℃の温度で真空下乾燥する。生成物を得る（４.５ ｇ、モル収率：７４.９％）。
ＸＲＰＤ分析により、該固形物は十分に結晶性の生成物であり、以下の特徴を有する：回折ピークの多重度が特徴の図３Ａの粉末Ｘ線回折パターンで示されるような結晶性、表３に示されるような２θにて５.２２、１５.７２、２５.０５、３１.４４により強い強度、図３ＢのＩＲスペクトル、水分含量：３.６重量％（カールフィッシャーで測定）およびジエチルケトン含量：１６.８重量％（１Ｈ−ＮＭＲで測定）。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１Ａ】約一水和物一メチルエチルケトン溶媒和物のパントプラゾールナトリウムのＸＲＰＤ。
【図１Ｂ】約一水和物一メチルエチルケトン溶媒和物のパントプラゾールナトリウムのＩＲスペクトル。
【図２Ａ】約一水和物一メチルイソブチルケトン溶媒和物のパントプラゾールナトリウムのＸＲＰＤ。
【図２Ｂ】約一水和物一メチルイソブチルケトン溶媒和物のパントプラゾールナトリウムのＩＲスペクトル。
【図３Ａ】約一水和物一ジエチルケトン溶媒和物のパントプラゾールナトリウムのＸＲＰＤ。
【図３Ｂ】約一水和物一ジエチルケトン溶媒和物のパントプラゾールナトリウムのＩＲスペクトル。
【図１Ａ】
2005306874.tif 000008
【図１Ｂ】
2005306874.tif 000009
【図２Ａ】
2005306874.tif 000010
【図２Ｂ】
2005306874.tif 000011
【図３Ａ】
2005306874.tif 000012
【図３Ｂ】
2005306874.tif 000013