(57)【要約】      （修正有）【課題】式（Ｉ）2005247844.tif 000026で示される化合物（アゴメラチン）の工業的合成のための方法及び新しい結晶形の提供。  医薬組成物としての用途。【解決手段】７−メトキシ−１−テトラロンをシアノ酢酸と反応させて（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトントリルを得、これを水素化触媒とアリル化合物の存在下で反応させて２−（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルとし、次に水素還元に付して２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エタンアミンとする。次に酢酸ナトリウム、無水酢酸の作用でもって式（１）の化合物とし固体の状態で単離する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005247844.tif 000016
で示される化合物の工業的合成のための方法であって、
式（III）：
【化２】
2005247844.tif 000017
で示される７−メトキシ−１−テトラロンを、式（IV）：
【化３】
2005247844.tif 000018
で示されるシアノ酢酸と、生成する水が除去される条件で、触媒量の式（Ｖ）：
【化４】
2005247844.tif 000019
［式中、Ｒ及びＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ直鎖又は分岐の（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基、非置換又は置換アリール基、あるいは非置換又は置換の直鎖又は分岐のアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］で示される化合物の存在下で反応させ、濾過及び塩基性溶液での洗浄後に式（VI）：
【化５】
2005247844.tif 000020
で示される（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリルを得ること、そして
式（VI）の化合物を水素化触媒と、アリル化合物の存在下で反応させ、式（VII）：
【化６】
2005247844.tif 000021
で示される化合物を得ること、そして次に
これをアンモニア性エタノール媒体中でラネーニッケルの存在下で、水素での還元に付し、次いで塩酸を用いて塩に変換し、式（VIII）：
【化７】
2005247844.tif 000022
で示される化合物を得ること、そして
これを逐次、酢酸ナトリウム、次に無水酢酸の作用に付し、式（Ｉ）の化合物を得ること、そしてこれを固体の形態で単離することを特徴とする方法［ここで、
−  アリールは、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味すると理解され、
−  「アリール」及び「アリールアルキル」という用語を規定する「置換」という用語は、これらの基の芳香族残基が、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される、１〜３個の同一であるか又は異なる基により置換されていてもよいことを意味し、
−  「アリル化合物」は、３〜１０個の炭素原子を含み、更に１〜５個の酸素原子を含んでいてもよく、そして少なくとも１個の−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2基を含む、任意の分子として理解される］。
【請求項２】
式（VI）の化合物への式（III）の化合物の変換が、トルエンを還流しながら行われることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項３】
Ｒが、ヘキシル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項４】
Ｒ’が、ベンジル基を表すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項５】
式（VI）の化合物への式（III）の化合物の変換のために使用される触媒が、式（Ｖa）：
【化８】
2005247844.tif 000023
［式中、Ｒa’は、非置換であるか、又は１個以上の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されている、フェニル基を表し、ｎは、０又は１であり、そしてＲaは、直鎖（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基を表す］で示されるものであることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項６】
式（VI）の化合物への式（III）の化合物の変換のために使用される触媒が、式（IX）：
【化９】
2005247844.tif 000024
で示されるヘプタン酸ベンジルアンモニウムであることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項７】
アゴメラチンの合成における中間体として使用するための、（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）−アセトニトリルである、式（VI）の化合物。
【請求項８】
式（VII）の化合物への式（VI）の化合物の変換が、トルエンを還流しながら行われることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項９】
式（VII）の化合物への式（VI）の化合物の変換において使用される水素化触媒が、パラジウムであることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項１０】
式（VII）の化合物への式（VI）の化合物の変換において使用される水素化触媒が、５％パラジウム担持炭素であることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項１１】
式（VII）の化合物への式（VI）の化合物の変換において使用される水素化触媒の量が、基質の重量に対して５重量％の触媒であることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項１２】
式（VIII）の化合物への式（VII）の化合物の変換が、４０℃で行われることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物への式（VIII）の化合物の変換が、エタノール中で行われることを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の合成のための方法。
【請求項１４】
式（VI）の化合物から出発するアゴメラチンの合成のための方法であって、式（VI）の化合物が、請求項１〜６のいずれか１項記載の合成方法により得られること、及びこれを芳香族化、続いて還元、そして次に無水酢酸とのカップリングに付すことを特徴とする方法。
【請求項１５】
式（VII）の化合物から出発するアゴメラチンの合成のための方法であって、式（VII）の化合物が、請求項１〜６及び８〜１１のいずれか１項記載の合成方法により得られること、及びこれを還元、そして次に無水酢酸とのカップリングに付すことを特徴とする方法。
【請求項１６】
式（VIII）の化合物から出発するアゴメラチンの合成のための方法であって、式（VIII）の化合物が、請求項１〜６及び８〜１２のいずれか１項記載の合成方法により得られること、及びこれを無水酢酸とのカップリングに付すことを特徴とする方法。
【請求項１７】
３°〜９０°の２θ角度範囲、０．０１°及び１ステップ当たり３０ｓのステップを有する、ブルーカーＡＸＳ  Ｄ８高分解能回折計を用いて得られる粉末線図から得られる、下記パラメーター：
−  単斜晶系結晶格子
−  格子パラメーター：ａ＝２０．０９０３Å、ｂ＝９．３１９４Å、ｃ＝１５．４７９６Å、β＝１０８．６６７°
−  空間群：Ｐ２1／ｎ
−  単位格子の分子の数：８
−  単位格子容量：Ｖunit cell＝２７４６．７４２Å3
−  密度：ｄ＝１．１３g/cm3
を特徴とする、式（Ｉ）：
【化１０】
2005247844.tif 000025
で示されるアゴメラチンのII型結晶形。
【請求項１８】
活性成分として、請求項１７記載のアゴメラチンのII型結晶形を、１つ以上の薬剤学的に許容しうる不活性な非毒性担体と組合せて含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１９】
メラトニン作動系の障害を処置するための医薬の製造において使用するための、請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
睡眠障害、ストレス、不安、季節性情緒障害又は重度の鬱病、心血管病、消化器系の病気、時差ぼけ由来の不眠症及び疲労、統合失調症、恐慌発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、精神病性障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常又は病的老化に伴う種々の障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、脳循環障害の処置用の医薬の製造において、また性的機能不全において、排卵抑制剤、免疫調節剤として、並びに癌の処置において使用するための、請求項１８記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１１】
2005247844.tif 000002
【０００３】
で示される、アゴメラチン、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの工業的合成のための方法に関する。
【０００４】
本発明はまた、アゴメラチンのII型結晶形、その製造方法、及びこれを含む医薬組成物に関する。
【０００５】
アゴメラチン、即ちＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドは、有用な薬理学的性質を有する。
【０００６】
実際これは、一方では、メラトニン作動系受容体のアゴニストであり、他方では、５−ＨＴ2C受容体のアンタゴニストであるという二重の特色を有する。これらの性質は、中枢神経系、とりわけ重度の鬱病、季節性情緒障害、睡眠障害、心血管病、消化器系の病気、時差ぼけ由来の不眠症及び疲労、食欲障害及び肥満の治療における活性を与える。
【０００７】
アゴメラチン、その製造法及びその治療的使用は、ヨーロッパ特許明細書EP 0,447,285に記載されている。
【０００８】
この化合物の医薬品としての価値を考えると、容易に工業規模に移行可能であり、そして良好な収率でかつ卓越した純度でアゴメラチンが得られる、効果的な工業的合成方法により、これを入手できることが重要である。
【０００９】
また、完全に再現性のある、明確な結晶形のアゴメラチン（結果として、濾過及び処方の容易さに関して有用な特徴を示す）を入手できることが重要である。
【００１０】
特許明細書EP 0,447,285は、７−メトキシ−１−テトラロンから出発して、３０％未満の平均収率を与える、８工程でのアゴメラチンの製造法を記載している。
【００１１】
このプロセスは、ブロモ酢酸エチルを作用させ、続いて芳香族化及び鹸化することにより、対応する酸を得て、次にこれをアセトアミドに変換し、続いて脱水することにより、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルを得て、続いてこれを還元し、次に塩化アセチルと縮合させることを含む。
【００１２】
詳細には、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルの調製は、６反応工程を含み、工業規模に移行すると、直ちにこのプロセスの実施の困難さを立証しているが、これらは主として、レフォルマトスキー（Reformatsky）反応により（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン）エタン酸エチルが生じる、７−メトキシ−１−テトラロンに及ぼすブロモ酢酸エチルの作用を構成する、第１工程の再現性の問題により引き起こされる。
【００１３】
更に、続く（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレニリデン）エタン酸エチルの芳香族化の工程は、しばしば不完全に終わり、そして鹸化後に精製の難しい生成物の混合物が得られる。
【００１４】
文献には、７−メトキシ−１−テトラロンから出発して、ＬｉＣＨ2ＣＮを作用させ、続いてＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン）で脱水素し、最後に酸性媒体中で脱水することにより、３工程で（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルを得ることが記載されている（Synthetic Communication, 2001, 31(4), 621-629）。全収率は、可もなく不可もない（７６％）が、詳細には脱水素反応に使用されるＤＤＱ及び第３工程において必要なベンゼン還流は、費用と環境の観点からの工業的要求を満たさない。
【００１５】
出願人は、今や、再現性のあるやり方で、かつ面倒な精製を必要とせずに、医薬品活性成分としてのその使用に耐える純度のアゴメラチンが得られる、新しい工業的合成方法を開発した。
【００１６】
特許明細書EP 0,447,285に記載された方法が遭遇した困難に対する代替法は、シアノ化合物を７−メトキシ−１−テトラロンと直接縮合することにより得られている。得られる縮合化合物は、激烈な条件を必要とせずに、容易に芳香族化に付すことができ、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルが得られること、そして費用と環境の観点からの工業的要求に適合する試薬を使用できることが更に必要であった。
【００１７】
（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリルが、７−メトキシ−１−テトラロンからの直接合成の必要条件を満たす、理想的な合成中間体を構成するであろうこと、及び芳香族化工程のための優れた基質であろうことは明らかである。
【００１８】
テトラロンとアセトニトリル又はアセトニトリル化合物との直接縮合のための反応は、文献に報告されている。詳細には、特許明細書US 3,992,403は、ホスホン酸シアノメチルと６−フルオロ−１−テトラロンとの縮合を記載しており、そして特許明細書US 3,931,188は、直接次の反応に携わるシアノ中間体をもたらす、アセトニトリルとテトラロンとの縮合を記載している。
【００１９】
７−メトキシ−１−テトラロンに適用すると、アセトニトリルの縮合によって、図１：
【００２０】
【化１２】
2005247844.tif 000003
【００２１】
に照らして、「エキソ」が大部分を占め、そして「エンド」が小部分を占める異性体の混合物が得られるが、このような混合物が得られることにより、次には激烈な芳香族化条件を必要とし、そしてこの条件は、アゴメラチンの合成を実施することを目的とする工業的要求には適合しない。
【００２２】
出願人は、今や、（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリルを、再現性あるやり方で、かつ面倒な精製を必要とせずに、式（II）：
【００２３】
【化１３】
2005247844.tif 000004
【００２４】
で示される「エキソ」不純物（この不純物は、アゴメラチンの合成を実施することを目的とする工業的要求に適合する操作条件下で、続く芳香族化に付すことができない）を含まない（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリルを合成中間体として使用することにより、わずか２工程で、７−メトキシ−テトラロンから入手することができる、新しい工業的合成方法を開発した。
【００２５】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００２６】
【化１４】
2005247844.tif 000005
【００２７】
で示される化合物の工業的合成のための方法であって、
式（III）：
【００２８】
【化１５】
2005247844.tif 000006
【００２９】
で示される７−メトキシ−１−テトラロンを、式（IV）：
【００３０】
【化１６】
2005247844.tif 000007
【００３１】
で示されるシアノ酢酸と、生成する水が除去される条件で、触媒量の式（Ｖ）：
【００３２】
【化１７】
2005247844.tif 000008
【００３３】
［式中、Ｒ及びＲ’は、同一であっても異なっていてもよく、それぞれ直鎖又は分岐の（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基、非置換又は置換アリール基、あるいは非置換又は置換の直鎖又は分岐のアリール（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基を表す］で示される化合物の存在下で反応させることにより、濾過及び塩基性溶液での洗浄後に式（VI）：
【００３４】
【化１８】
2005247844.tif 000009
【００３５】
で示される（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリルを得ること、そして
式（VI）の化合物を水素化触媒と、アリル化合物の存在下で反応させることにより、式（VII）：
【００３６】
【化１９】
2005247844.tif 000010
【００３７】
で示される化合物を得て、そして次に
これをアンモニア性エタノール媒体中でラネーニッケルの存在下で、水素での還元に付し、次いで塩酸を用いて塩に変換することにより、式（VIII）：
【００３８】
【化２０】
2005247844.tif 000011
【００３９】
で示される化合物を得ること、そして
これを逐次、酢酸ナトリウム、次に無水酢酸の作用に付すことにより、式（Ｉ）の化合物を得ること、そしてこれを固体の形態で単離することを特徴とする方法［ここで、
−  アリールは、フェニル、ナフチル又はビフェニル基を意味すると理解され、
−  「アリール」及び「アリールアルキル」という用語を規定する「置換」という用語は、これらの基の芳香族残基が、直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ及び直鎖又は分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシから選択される、１〜３個の同一であるか又は異なる基により置換されていてもよいことを意味し、
−  「アリル化合物」は、３〜１０個の炭素原子を含み、更に１〜５個の酸素原子を含んでいてもよく、そして少なくとも１個の−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ2基を含む、任意の分子として理解される］に関する。
【００４０】
特に、式（VI）の化合物への式（III）の化合物の変換のための反応において、生成する水は、蒸留により除去される。好ましくは、水の沸点以上の沸点を有する反応溶媒、更に好ましくは、例えば、キシレン、トルエン、アニソール、エチルベンゼン、テトラクロロエチレン、シクロヘキセン又はメシチレンのような、水との共沸混合物を生成する溶媒が使用される。
【００４１】
好ましくは、式（VI）の化合物への式（III）の化合物の変換は、トルエン又はキシレンを還流しながら、特にトルエンを還流しながら行われる。
【００４２】
式（VI）の化合物への式（III）の化合物の変換のための反応において、有利には、使用される触媒のＲ又はＲ’基の一方は、直鎖又は分岐の（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基を表し、そしてもう一方は、アリール又はアリールアルキル基を表す。特に、好ましい触媒は、式（Ｖa）：
【００４３】
【化２１】
2005247844.tif 000012
【００４４】
［式中、Ｒa’は、非置換であるか、又は１個以上の直鎖若しくは分岐の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル基により置換されている、フェニル基を表し、ｎは、０又は１であり、そしてＲaは、直鎖（Ｃ3−Ｃ10）アルキル基を表す］で示されるものである。
【００４５】
有利には、Ｒa’は、非置換又は置換フェニル基、特に非置換フェニル基を表す。
【００４６】
好ましいＲa基は、ヘキシル基である。
【００４７】
ｎの好ましい値は、１である。
【００４８】
本発明のプロセスの式（VI）の化合物への式（III）の化合物の変換において使用される好ましい触媒は、式（IX）：
【００４９】
【化２２】
2005247844.tif 000013
【００５０】
で示されるヘプタン酸ベンジルアンモニウムである。
【００５１】
有利には、式（VI）の化合物は、濾過と、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2、Ｓｒ（ＯＨ）2又はＮＨ4ＯＨのような、無機又は有機塩基性溶液での、そして特に水酸化ナトリウム溶液での洗浄後に得られる。
【００５２】
好ましくは、式（VII）の化合物への式（VI）の化合物の変換は、トルエン又はキシレンを還流しながら、特にトルエンを還流しながら行われる。
【００５３】
式（VII）の化合物への式（VI）の化合物の変換において好ましく使用される触媒は、例えば、パラジウム、白金、ニッケル、Ａｌ2Ｏ3（そして特にパラジウム）のように、オキシド型であるか又は担持されているかのいずれかの触媒である。有利には、１〜２０％パラジウム担持炭素が、そして更に詳細には５％又は１０％パラジウム担持炭素が使用される。好ましくは、パラジウム担持炭素は、基質の重量に対して１〜１０重量％の範囲（そして特に５％）の触媒の量で使用される。式（VII）の化合物への式（VI）の化合物の変換のための反応において好ましく使用される水素受容体は、アリル化合物であり、特にアクリル酸アリル又はアリルグリシジルエーテルである。本発明のプロセスの好ましいアクリル酸アリルは、メタクリル酸アリルである。
【００５４】
有利には、本発明のプロセスの式（VIII）の化合物への式（VII）の化合物の変換は、２０〜４０℃、特に３０〜４０℃、更に有利には４０℃で行われる。
【００５５】
有利には、式（Ｉ）の化合物への式（VIII）の化合物の変換は、アルコール性媒体中、更に詳細にはエタノール性媒体中で行われる。
【００５６】
このプロセスは、以下の理由から特に興味深い：
−  工業規模で専ら式（VI）の「エンド」化合物を入手することができる。この結果は、このタイプの反応に関する文献（「エキソ」／「エンド」混合物が得られることを最も多く報告している）を考慮すると全く驚くべきことである（Tetrahedron, 1966, 22, 3021-3026）。この結果は、反応触媒として、このような反応に現在使用されている酢酸アンモニウムの代わりに式（Ｖ）の化合物を使用することに起因している（Bull. Soc. Chim. Fr., 1949, 884-890）。
−  式（VI）の化合物への式（III）の化合物の変換の比率が、酢酸を使用して観測できる値（ここでは比率は、７５％を超えない）とは異なり、非常に高い（９７％を超える）。
−  式（VII）の化合物への式（VI）の化合物の変換のための、アリル化合物の存在下での水素化触媒の使用は、現在使用されているキノンとは異なり、費用と環境の観点からの工業的要求に完全に適合する。
−  更に、特に式（Ｘ）：
【００５７】
【化２３】
2005247844.tif 000014
【００５８】
で示される対応する還元生成物を含まずに、専ら式（VII）の化合物を工業規模で入手することができる。
−  最後に、観測される式（VII）の化合物への式（VI）の化合物の変換の比率が高く、９０％を超える。
−  アンモニア性エタノール媒体中でラネーニッケルの存在下での式（VII）の化合物の水素化は、報告されている（J. Med. Chem., 1994, 37(20), 3231-3239）が、工業規模には適用の難しい条件を必要とする：この反応は、６０℃で１５時間行われ、そして最終収率は９０％未満である。更に、この反応の主要な難点は、式（XI）：
【００５９】
【化２４】
2005247844.tif 000015
【００６０】
で示される「ビス」化合物の同時生成、及びこの不純物の変換比率の制御の困難さである。出願人により開発された方法では、反応が３０〜４０℃で行われることにより、９０％を超える収率と９９．５％を超える化学純度が得られるため、工業的要求に適合する実験条件下で４％未満まで不純物のレベルを下げて式（VIII）の化合物を入手できる。
−  アルコール性媒体中、更に詳細にはエタノール性媒体中で行われるアミド化ステップにより、式（Ｉ）の化合物を非常に容易に定量的収率で単離することができるが、このタイプの反応は、無水酢酸の競合的消費が予想される溶媒とはあまり適合しないため、この結果は全く驚くべきことである。
【００６１】
本発明のプロセスにより得られる式（VI）の化合物は、新しく、かつアゴメラチンの合成における中間体として有用であり、そしてこれは、芳香族化、続いて還元、そして次に無水酢酸とのカップリングに付される。
【００６２】
本発明はまた、上述のプロセスにより得られるアゴメラチンのII型結晶形に関する。実際、明確かつ完全に再現性ある結晶形を入手できることは重要である。
【００６３】
先行技術のEP 0,447,285及びYousら（Journal of Medicinal Chemistry, 1992, 35(8), 1484-1486）により、Tinantら（Acta Cryst., 1994, C50, 907-910）に報告されている特定の結晶形でアゴメラチンを入手することができる。
【００６４】
出願人は今や、明確で完全に再現性ある結晶形でアゴメラチンを得るためのプロセスを開発したが、この結晶形は、結果として、濾過及び処方の容易さに関して有用な特徴を示す。
【００６５】
更に具体的には、本発明は、３°〜９０°の２θ角度範囲、０．０１°及び１ステップ当たり３０ｓのステップを有する、ブルーカー（Bruker）ＡＸＳ  Ｄ８高分解能回折計を用いて得られる粉末線図から得られる、下記パラメーター：
−  単斜晶系結晶格子
−  格子パラメーター：ａ＝２０．０９０３Å、ｂ＝９．３１９４Å、ｃ＝１５．４７９６Å、β＝１０８．６６７°
−  空間群：Ｐ２1／ｎ
−  単位格子の分子の数：８
−  単位格子容量：Ｖunit cell＝２７４６．７４２Å3
−  密度：ｄ＝１．１３g/cm3
を特徴とする、アゴメラチンのII型結晶形に関する。
【００６６】
この結晶形を得ることの利点は、特に迅速かつ効率的な濾過、並びに一貫性及び再現性ある組成を有する薬剤処方の調製が可能になることであり、このことは、処方が経口投与に使用されるときには特に有利である。
【００６７】
こうして得られる結晶形は、充分に安定であるため、温度、光、湿度又は酸素レベルに関しては特別な条件なしに長期貯蔵ができる。
【００６８】
こうして得られる結晶形の薬理学的試験により、これが、中枢神経系に関して、及び微小循環に関しては実質的な活性を有することが立証されており、これによって、アゴメラチンのII型結晶形が、ストレス、睡眠障害、不安、重度の鬱病、季節性情緒障害、心血管病、消化器系の病気、時差ぼけ由来の不眠症及び疲労、統合失調症、恐慌発作、メランコリー、食欲障害、肥満、不眠症、疼痛、精神病性障害、てんかん、糖尿病、パーキンソン病、老年性認知症、正常又は病的老化に伴う種々の障害、偏頭痛、記憶喪失、アルツハイマー病、及び脳循環障害の治療において有用であることを確立できる。活性の別の分野では、アゴメラチンのII型結晶形は、性的機能不全の処置において使用できそうであり、これは、排卵抑制性及び免疫調節性を持つようであり、そしてこれは癌の処置にも使用できそうである。
【００６９】
アゴメラチンのII型結晶形は、好ましくは重度の鬱病、季節性情緒障害、睡眠障害、心血管病、時差ぼけ由来の不眠症及び疲労、食欲障害及び肥満の処置に使用される。
【００７０】
本発明はまた、活性成分としてアゴメラチンのII型結晶形を、１つ以上の適切な不活性で非毒性の賦形剤と一緒に含む、医薬組成物に関する。本発明の医薬組成物としては、特に、経口、非経口（静脈内又は皮下）又は鼻内投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、顆粒剤、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤、注射用調剤、飲用懸濁剤及び崩壊性ペースト剤に言及することができる。
【００７１】
有用な用量は、障害の性質と重症度、投与経路及び患者の年齢と体重により適合させることができる。用量は、１回以上の投与にして１日当たり０．１mg〜１ｇで変化する。
【００７２】
以下の実施例により本発明を説明するが、これらは本発明を何ら限定するものではない。
【００７３】
実施例１：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリル
６７０リットル反応器中に、トルエン中の、７−メトキシ−１−テトラロン８５．０kg、シアノ酢酸６０．３kg及びヘプタン酸１５．６kgを、ベンジルアミン１２．７kgの存在下で導入した。この混合物を加熱還流した。出発基質全てが消失したら、溶液を冷却して濾過した。得られた沈殿物をトルエンで洗浄し、次に得られた濾液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて中性になるまで水で洗浄した。蒸発による溶媒の除去後、生じた固体をエタノール／水（８０／２０）混合物から再結晶することにより、標題生成物を９０％の収率で、かつ９９％を超える化学純度で得た。
融点：４８〜５０℃
【００７４】
工程Ｂ：（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリル
６７０リットル反応器中に、トルエン中の５％パラジウム担持炭素１２．６kgを導入し、これを加熱還流し；次にトルエンに溶解した（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリル９６．１kgを加え、更にはメタクリル酸アリル６３．７kgを加えた。還流しながら反応を続けて、気相クロマトグラフィーにより追跡した。出発基質全てが消失したら、反応混合物を周囲温度まで冷却し、次いで濾過した。蒸発によるトルエンの除去後、生じた固体残渣をエタノール／水（８０／２０）混合物から再結晶することにより、標題生成物を９１％の収率で、かつ９９％を超える化学純度で得た。
融点：８３℃
【００７５】
工程Ｃ：２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エタンアミン塩酸塩
１１００リットル反応器中に、工程Ｂで得られた化合物８０．０kg、エタノール中のラネーニッケル２４．０kg及び水酸化アンモニウム１７０ｌを導入した。この混合物を３０barの水素圧下で撹拌し、次に４０℃にした。出発基質全てが消失したら、溶媒を留去し、生じた残渣を酢酸エチルに再溶解して、１１Ｎ塩酸溶液４１．５ｌを加えた。濾過後、得られた沈殿物を酢酸エチルで洗浄し、次にオーブンで乾燥することにより、標題生成物を９５．３％の収率で、かつ９９．５％を超える化学純度で得た。
融点：２４３℃
【００７６】
工程Ｄ：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
工程Ｃで得られた化合物１７３kg及びエタノール中の酢酸ナトリウム６６kgを１６００リットル反応器に導入した。この混合物を撹拌し、次に無水酢酸７９kgを加えた；反応混合物を加熱還流して、水６００ｌを加えた。反応混合物が周囲温度まで戻るのを待って、得られた沈殿物を濾別して、３５／６５のエタノール／水混合物で洗浄することにより、標題化合物を９２．５％の収率で、かつ９９％を超える化学純度で得た。
融点：１０８℃
【００７７】
実施例２：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
工程Ａ：（７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１−ナフタレニル）アセトニトリル
６７０リットル反応器中に、トルエン中の、７−メトキシ−１−テトラロン８５．０kg、シアノ酢酸６０．３kg及びヘプタン酸１５．６kgを、アニリン１１．０kgの存在下で導入した。この混合物を加熱還流した。出発基質全てが消失したら、溶液を冷却して濾過した。得られた沈殿物をトルエンで洗浄し、次に得られた濾液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、続いて中性になるまで水で洗浄した。蒸発による溶媒の除去後、生じた固体をエタノール／水（８０／２０）混合物から再結晶することにより、標題生成物を８７％の収率で、かつ９９％を超える化学純度で得た。
融点：４８〜５０℃
【００７８】
工程Ｂ：（７−メトキシ−１−ナフチル）アセトニトリル
手順は実施例１の工程Ｂと同様とした。
融点：８３℃
【００７９】
工程Ｃ：２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エタンアミン塩酸塩
手順は実施例１の工程Ｃと同様とした。
融点：２４３℃
【００８０】
工程Ｄ：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミド
手順は実施例１の工程Ｄと同様とした。
融点：１０８℃
【００８１】
実施例３：Ｎ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドのII型結晶形
以下のパラメーター：３°〜９０°の２θ角度範囲、０．０１°及び１ステップ当たり３０ｓのステップでのブルーカー（Bruker）ＡＸＳ  Ｄ８高分解能回折計を用いて、データ記録を行った。実施例１で得られたＮ−［２−（７−メトキシ−１−ナフチル）エチル］アセトアミドの粉末を、透過マウント支持体に蓄積させた。Ｘ線源は銅管である（λＣｕＫα1＝１．５４０５６Å）。マウントは、前方のモノクロメータ（Ｇｅ（１１１）結晶）とエネルギー分解固体検出器（ＭＸＰ−Ｄ１、モクステク（Moxtec）−ＳＥＰＨ）からなる。化合物は充分に結晶化させた：線の半値幅は、０．０７°（２θ）程度であった。こうして下記パラメーターを測定した：
−  単斜晶系結晶格子
−  格子パラメーター：ａ＝２０．０９０３Å、ｂ＝９．３１９４Å、ｃ＝１５．４７９６Å、β＝１０８．６６７°
−  空間群：Ｐ２1／ｎ
−  単位格子の分子の数：８
−  単位格子容量：Ｖunit cell＝２７４６．７４２Å3
−  密度：ｄ＝１．１３g/cm3
【００８２】
実施例４：医薬組成物
それぞれ２５mgの用量を含む１０００錠の錠剤の調剤用処方：
実施例３の化合物                                    ２５ｇ
乳糖一水和物                                        ６２ｇ
ステアリン酸マグネシウム                          １．３ｇ
トウモロコシデンプン                                ２６ｇ
マルトデキストリン                                    ９ｇ
コロイド、無水シリカ                              ０．３ｇ
Ａ型デンプングリコール酸ナトリウム                    ４ｇ
ステアリン酸                                      ２．６ｇ
【００８３】
実施例５：医薬組成物
それぞれ２５mgの用量を含む１０００錠の錠剤の調剤用処方：
実施例３の化合物                                    ２５ｇ
乳糖一水和物                                        ６２ｇ
ステアリン酸マグネシウム                          １．３ｇ
ポビドン                                              ９ｇ
コロイド、無水シリカ                              ０．３ｇ
セルロースグリコール酸ナトリウム                    ３０ｇ
ステアリン酸                                      ２．６ｇ
【外国語明細書】
1. Title of the Invention
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2. Detailed Description of the Invention
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1. Claims
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2005247844.tif 000052
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1. Abstract
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2. Representative Drawing
None