(57)【要約】【課題】  肺高血圧症の治療方法を提供する。【解決手段】  特に化合物シルデナフィルを含む、ある種のサイクリックグアノシン3’，5’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ5型（cGMP  PDE5）阻害薬を、肺高血圧症治療のための使用する。【選択図】      図1
2005162764.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における肺高血圧症の治療又は予防のための医薬組成物であって、次の群から選ばれる有効量のPDE5阻害薬：
a）シルデナフィル；
b）（6R，12aR）−2，3，6，7，12，12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−（3，4−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［2’，1’：6，1］ピリド［3，4−b］インドール−1，4−ジオン；
c）2−［2−エトキシ−5−（4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル）−フ
ェニル］−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ［5，1−f］［1，2，4］トリアジン−4−オン；
d）
【化１】
2005162764.tif 000012
；
e）
【化２】
2005162764.tif 000013
；
f）
【化３】
2005162764.tif 000014
；及び
g）
【化４】
2005162764.tif 000015
又はそれらの医薬として許容しうる塩、溶媒和物若しくは多形を含む、前記医薬組成物。
【請求項２】
PDE5阻害薬がシルデナフィルである、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
有効量が1日50mg未満である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
有効量が1日20mg以下である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項５】
有効量が1日10mg以下である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項６】
有効量が1日1〜10mgである、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項７】
PDE5阻害薬が経口的に投与される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
PDE5阻害薬がクエン酸シルデナフィルである、請求項7に記載の医薬組成物。
【請求項９】
PDE5阻害薬が吸入される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
PDE5阻害薬がメシル酸シルデナフィルである、請求項9に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
次の群から選ばれるPDE5阻害薬：
a）シルデナフィル；
b）（6R，12aR）−2，3，6，7，12，12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−（3，4−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［2’，1’：6，1］ピリド［3，4−b］インドール−1，4−ジオン；
c）2−［2−エトキシ−5−（4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル）−フ
ェニル］−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ［5，1−f］［1，2，4］トリアジン−4−オン；
d）
【化５】
2005162764.tif 000016
；
e）
【化６】
2005162764.tif 000017
；
f）
【化７】
2005162764.tif 000018
；及び
g）
【化８】
2005162764.tif 000019
；
若しくはそれらの医薬として許容しうる塩、溶媒和物又は多形の、肺高血圧症を治療又は予防するための医薬品製造における使用。
【請求項１２】
PDE5阻害薬がシルデナフィルである、請求項11に記載の使用。
【請求項１３】
有効量が1日50mg未満である、請求項11又は12に記載の使用。
【請求項１４】
有効量が1日20mg以下である、請求項11又は12に記載の使用。
【請求項１５】
有効量が1日10mg以下である、請求項11又は12に記載の使用。
【請求項１６】
有効量が1日1〜10mgである、請求項11又は12に記載の使用。
【請求項１７】
PDE5阻害薬が経口的に投与される、請求項11〜16のいずれか1項に記載の使用。
【請求項１８】
PDE5阻害薬がクエン酸シルデナフィルである、請求項17に記載の使用。
【請求項１９】
PDE5阻害薬が吸入される、請求項11〜16のいずれか1項に記載の使用。
【請求項２０】
PDE5阻害薬がメシル酸シルデナフィルである、請求項19に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に化合物シルデナフィルを含むある種のサイクリックグアノシン3’，5’−モノホスフェートホスホジエステラーゼ5型（cGMP  PDE5）阻害薬（以下、PDE5阻害薬という）の、肺高血圧症治療のための使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
我々の国際特許出願WO94／28902の明細書によれば、我々は、cGMP  PDE5酵素の阻害薬
である化合物は男性勃起障害（MED、インポテンス）及び女性性的障害の治療に効力のあ
る有効な化合物であることを見出した。この発見が化合物シルデナフィル（5−［2−エトキシ−5−（4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル）フェニル］−1−メチル−3−n−プロピル−1，6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン）（バイアグラ（VIAGRA）（登録商標））の開発につながり、当該化合物はMEDのための初の経口的に有
効な治療薬として傑出した成功を収めたことが立証されている。
【０００３】
肺高血圧症（pulmonary  hypertension）とは、肺動脈圧が正常値を超えて上昇し、生
命の脅威となりかねない血液動態（haemodynamic）変化の後遺症をもたらしうる病理状態のことである。肺高血圧症の症状は、わずかな身体運動での息切れ呼吸困難、疲労、めまい発作及び意識消失などである。既知の原因がないのに発生した肺高血圧症は原発性肺高血圧症といわれる。原発性（primary）肺高血圧症は稀で、世界で100万人中約2人に発生
する。
【０００４】
二次性（secondary）肺高血圧症はこれよりずっと一般的で、他の医学的状態、すなわ
ち、うっ血性心不全、慢性低酸素性肺障害（例えば慢性閉塞性肺疾患）、炎症性又はコラーゲン血管疾患（例えば強皮症及び全身性エリテマトーデス）、左右シャント形成を伴う先天性心疾患、及び肺血栓塞栓症などの結果として発生する。
【０００５】
肺高血圧症は通常肺血管の収縮に起因するので、血管抵抗が疾患の有力な指標となる。肺血管抵抗（PVR）と体血管抵抗（SVR）は以下のように算出する。
PVR＝［（平均肺動脈圧−肺動脈楔入圧）／（拍出量）］×80；
SVR＝［（平均動脈血圧−体静脈圧）／（拍出量）］×80
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
SVRをあまり低下させずにPVRを選択的に低下させる因子は限られている。
肺高血圧症治療のために気管内又は気管支内に投与されるホスホジエステラーゼ阻害薬の使用についてはWO95／09636に記述されているが、使用されている化合物は特に効力あ
るcGMP  PDE阻害薬でも選択的cGMP  PDE阻害薬でもなかった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第一の態様に従って、本発明は患者における肺高血圧症の治療又は予防方法を提供する。前記治療又は予防方法は、患者を、
a）シルデナフィル；
b）（6R，12aR）−2，3，6，7，12，12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−（3，4−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［2’，1’：6，1］ピリド［3，4−b］インドール−1，4−ジオン；
c）2−［2−エトキシ−5−（4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル）−フェ
ニル］−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ［5，1−f］［1，2，4］トリアジン−4
−オン；
d）
【０００８】
【化１】
2005162764.tif 000003
【０００９】
；
e）
【００１０】
【化２】
2005162764.tif 000004
【００１１】
；
f）
【００１２】
【化３】
2005162764.tif 000005
【００１３】
；及び
g）
【００１４】
【化４】
2005162764.tif 000006
【００１５】
；
の群から選ばれる有効量のPDE5阻害薬又はそれらの医薬として許容しうる塩、溶媒和物若しくは多形；又はそれらの医薬組成物で治療することを含む。
【００１６】
第二の態様に従って、本発明は肺高血圧症を治療又は予防するための医薬品製造における、
a）シルデナフィル；
b）（6R，12aR）−2，3，6，7，12，12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−（3，4−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［2’，1’：6，1］ピリド［3，4−b］インドール−1，4−ジオン；
c）2−［2−エトキシ−5−（4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル）−フェ
ニル］−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ［5，1−f］［1，2，4］トリアジン−4
−オン；
d）
【００１７】
【化５】
2005162764.tif 000007
【００１８】
；
e）
【００１９】
【化６】
2005162764.tif 000008
【００２０】
；
f）
【００２１】
【化７】
2005162764.tif 000009
【００２２】
；及び
g）
【００２３】
【化８】
2005162764.tif 000010
【００２４】
；
の群から選ばれるPDE5阻害薬又はそれらの医薬として許容しうる塩、溶媒和物、若しくは多形の使用を提供する。
【００２５】
好適なPDE5阻害薬はシルデナフィル、好ましくはクエン酸シルデナフィルである。
化合物a）、すなわちシルデナフィル、（5−［2−エトキシ−5−（4−メチルピペラジ
ン−1−イルスルホニル）フェニル］−1，6−ジヒドロ−1−メチル−3−プロピルピラゾ
ロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン）の製造については、EP0463756の実施例12（引用す
ることにより本明細書に援用する）を参照。
【００２６】
化合物b）、すなわち（6R，12aR）−2，3，6，7，12，12a−ヘキサヒドロ−2−メチル
−6−（3，4−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［2’，1’：6，1］ピリド［3，4
−b］インドール−1，4−ジオン（IC−351）の製造については、公開国際出願WO95／19978の実施例78及び95の化合物、並びに実施例1、3、7及び8の化合物（いずれも引用するこ
とにより本明細書に援用する）を参照。
【００２７】
化合物c）、すなわち2−［2−エトキシ−5−（4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−
スルホニル）−フェニル］−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ［5，1−f］［1，2
，4］トリアジン−4−オン（バルデナフィル（vardenafil））（1−［［3−（3，4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ［5，1−f］−アス−トリアジン−2
−イル）−4−エトキシフェニル］スルホニル］−4−エチルピペラジンとしても知られる）の製造については、公開された国際出願WO99／24433の実施例20、19、337及び336の化
合物（いずれも引用することにより本明細書に援用する）を参照。
【００２８】
化合物d）の製造については、WO96／05176（引用することにより本明細書に援用する）を参照。
化合物e）の製造については、WO93／07124（引用することにより本明細書に援用する）を参照。
【００２９】
化合物f）及びg）の製造については、Rotella  D  P，J．Med．Chem．，2000，43，1257を参照。
以後、第一及び第二の態様で定義されたPDE5阻害薬を本発明の化合物といい、その製薬学的塩、溶媒和物又は多形もこれに含まれる。
【００３０】
有益なことに、我々は本発明の化合物がSVRよりもPVRを大きく低下させることを明らかにしている。
［発明の実施の形態］
本発明の化合物は単独でも投与できるが、ヒトの治療においては、意図する投与経路及び標準の製薬実施基準に基づいて選択された適切な製薬学的賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与するのが好ましいであろう。
【００３１】
本発明の化合物は、即時放出、遅延放出、モディファイされた放出、又は制御放出用として、錠剤、カプセル、オビュール、エリキシル、溶液又は懸濁液の形態で、経口、頬内又は舌下投与できる。これらは香味剤又は着色剤を含んでいてもよい。錠剤は、微結晶性セルロース、ラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、二塩基性リン酸カルシウム及びグリシンのような賦形剤、デンプン（好ましくはトウモロコシ、ジャガイモ又はタピオカデンプン）、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム（croscarmellose  sodium）、及びある種の複合ケイ酸塩のような崩壊剤、並びにポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、スクロース、ゼラチン及びアカシアのような顆粒化結合剤を含み得る。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリン及びタルクのような潤滑剤も含まれてよい。同様の種類の賦形剤はゼラチンカプセルの充填剤として使用することもできる。これに関する好適な賦形剤は、ラクトース、デンプン、セルロース、乳糖又は高分子量ポリエチレングリコールなどである。水性懸濁液及び／又はエリキシル用に本発明の化合物は、様々な甘味剤又は香味剤、着色剤又は染料；乳化剤及び／又は懸濁剤；水、エタノール、プロピレングリコール及びグリセリン、並びにそれらの組合せのような希釈剤と組み合わせることができる。
【００３２】
ヒトにおいては本発明の化合物の経口投与が好適な経路である。患者に嚥下障害や経口投与後の薬物吸収障害があるような状況下では、薬物は非経口、舌下又は頬内投与されてもよい。
【００３３】
本発明の化合物は非経口投与することもできる。例えば海綿体内、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下、心室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内又は皮下投与、又は注入技術によって投与できる。このような非経口投与には無菌水溶液の形態が最もよく使用される。該水溶液には、例えば溶液を血液と等張にするのに足る塩又はブドウ糖などの他の物質が含まれ得る。該水溶液は必要であれば適切に緩衝される（好ましくはpH3〜9）。無菌条件下での適切な非経口製剤の調製は当業者に周知の標準製薬技術によって容易に達成される。
【００３４】
本発明の化合物は鼻腔内又は吸入によって投与することもできる。吸入製剤は活性化合物を肺領域に直接送達するので、経口送達製剤よりも速効性があるという利点を有する。当該実施の形態ではエアゾールの粒径は好ましくは0．5μm〜5μmである。該エアゾール
は適切な推進剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヒドロフルオロアルカン、例えば1，1，1，2−テトラフルオロエタンもしくは1，1，1，2，3，3，3−ヘプタフルオロプロパン、二酸化炭素又は他の適
切なガスを使用して、加圧コンテナ、ポンプ、スプレー又はネブライザから発生させるのが都合がよい。加圧エアゾールの場合、用量単位の決定は計測した量を送達するためのバルブを備えることによって行う。好適な実施の形態において、本発明の化合物は吸入によって投与される。
【００３５】
吸入又は吸入されたという用語は、気管内及び気管支内投与を含む。
そのような吸入器に使用する活性成分の溶液は従来法によって製造できる。通常、活性成分を水に溶解し、これを好ましくはpHを調整するクエン酸塩、乳酸塩又はリン酸塩緩衝液のような標準緩衝系を用いてpH3〜8、更に好ましくはpH4〜7に緩衝する。製剤のエアゾール化を改良するためにエタノールを最大30％の濃度まで加えてもよい。製剤の化学安定性を改良するために追加の安定剤が必要な場合もある。すなわちメタ亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムもしくはトコフェロールのような抗酸化剤、又はエチレンジアミン四酢酸のような金属キレート化剤などである。
【００３６】
1回単位量のスプレーは、無菌的に製造又は最終的に滅菌して無菌最終生成物を製造で
きる。あるいは、多回用量計量ネブライザ、吸入器又はアトマイザを使用することもできる。
【００３７】
香味剤、香料及び湿潤剤を加えて患者の製剤受容性を高めてもよい。溶解度増強剤、例えばカフェインを加えて活性薬物の溶解度を改善することもできる。
ヒト患者に対する経口及び非経口投与の場合、本発明の化合物の1日量は通常500mg未満であろう（1回又は分割投与で）。従って、例えばシルデナフィルの錠剤又はカプセルは
、必要に応じて一時に1個又は2個以上投与するために50mg未満の活性化合物を含み得る。いずれにしても、医師が個々の任意の患者にとって最適と思われる実際の用量を決定するが、これは特定の患者の年齢、体重及び応答によって変化するであろう。上記の用量は平均的ケースの例である。当然ながら、これより高い又は低い用量範囲が有益な個々の場合もあり得るが、これらも本発明の範囲内に含まれる。当業者であれば、ある状態の治療において、本発明の化合物を“要求に応じて”（すなわち必要に応じて又は目的に応じて）、1回量として摂取しうることは理解されよう。
【００３８】
イヌモデルを用いた研究中に、我々は肺血管は本発明の化合物の作用に対して海綿体よりも感受性が高いことを明らかにしている。陰茎海綿体において、算出静脈内投与量12μg／kgのシルデナフィルは神経誘発性圧力上昇の50％最大増強（ED50）を生じた（Carter
A  J，Ballard  S  A，及びNaylor  A  M，The  Journal  of  Urology，（1998）第160巻，242−246ページ参照）。これに対し、わずか1．5μg／kgで低酸素性肺血管収縮の逆転に関して最大応答を生じた（以下の生物学的研究参照）。これは、どちらの作用もPDE5
の阻害によって媒介されたと考えられるという点で驚くべきことである。従って、肺高血圧症を治療するための本発明の化合物の好適な用量は最大50mg、更に好ましくは最大20mg、更に好ましくは最大10mg、更に好ましくは1〜10mgである。患者に対するこのような低
用量の投与は副作用のリスクを著しく削減する。
【００３９】
経口投与用に好適なPDE5阻害薬は、最大50mg、更に好ましくは最大20mg、更に好ましくは最大10mg、更に好ましくは1〜10mgの用量のシルデナフィル（好ましくはクエン酸シル
デナフィル）である。
【００４０】
シルデナフィルのクエン酸塩は経口投与用に好適な塩であるが、他の医薬として許容しうる塩も使用できる。
あるいは、当該薬物は微粉状粉末として投与できる。薬物を微粉化して粒径0．1〜5μmの範囲、好ましくは1μm未満とし、次いで適切なラクトース担体とブレンドする。該粉末は硬質ゼラチンカプセルに入れ、従来の乾燥粉末用吸入器と共に使用できる。
【００４１】
前述の吸入用製剤は本発明の化合物を最大50mg、更に好ましくは最大20mg、更に好ましくは最大10mg、更に好ましくは1〜10mgの用量送達しなければならない。しかしながら、
投与される正確な用量は治療を受ける患者、状態の重症度、投与様式、及び処方医に判断によって異なるであろう。このように患者によって変動があるため、以下に与えた用量はガイドラインにすぎず、医師は患者にとって適切と考える治療を達成するために化合物の用量を調整しうる。所望の治療程度を考慮するに際しては、医師は患者の年齢や他の疾患又は状態（例えば心臓血管疾患）の存在といった多様な因子のバランスを取らなければならない。
【００４２】
吸入投与用に好適なPDE5阻害薬は、最大50mg、更に好ましくは最大20mg、更に好ましくは最大10mg、更に好ましくは1〜10mgの用量のシルデナフィルである。
吸入投与用に好適な製剤は、エアゾールネブライザ又はアトマイザで使用するためにメシル酸シルデナフィルの水性製剤を含み、ネブライザ又はアトマイザは1投与当たり20mg
未満の用量のメシル酸シルデナフィルを提供する。
【００４３】
本発明の化合物は、プロスタサイクリン類（prostacyclins）（例えばエポプロステノ
ール（Epoprostenol））、酸素、カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ニフェジピン（Nifedipine）、ジルタゼム（Diltazem）、アムロジピン（Amlodipine））、エンドセリンアンタゴニスト（ETa）、イロプロスト（iloprost）、アデノシン及び／又は一酸化窒素
と共に投与することもできる。
【００４４】
成人患者の治療のほか、本発明はさらに先天性心疾患をもって生まれた乳幼児の治療にも応用される。本発明の化合物はそのような患者の肺高血圧症の治療に使用することができるため、緊急に必要な手術を患者が手術創によりよく耐えられるようになるまで遅らせることができる。本発明の化合物は術後又は呼吸窮迫症候群もしくは新生児低酸素による肺高血圧症を有する小児の治療にも使用できる。
【００４５】
あるいは、本発明の化合物は坐剤又はペッサリーの形態で投与したり、又はゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、クリーム、軟膏、又は散布剤の形態で局所的に塗布することもできる。また本発明の化合物は、例えば皮膚パッチの使用によって皮膚又は経皮投与することもできる。本発明の化合物は、眼、肺、直腸経路で投与することもできる。
【００４６】
本発明の化合物はシクロデキストリンと組み合わせて使用することもできる。シクロデキストリンは薬物分子と包接及び非包接複合体を形成することで知られる。薬物−シクロデキストリン複合体の形成は、薬物分子の溶解度、溶解速度、バイオアベイラビリティ、
及び／又は安定性の性質を変更しうる。薬物−シクロデキストリン複合体は、一般的に大部分の投与形態及び投与経路に有用である。薬物と直接複合体を形成させる代わりに、シクロデキストリンは補助添加剤として、例えば担体、希釈剤又は可溶化剤として使用することもできる。アルファ、ベータ、及びガンマ−シクロデキストリンは最も広く使用されており、適切な例がWO−A−91／11172、WO−A−94／02518及びWO−A−98／55148に記載されている。
【００４７】
本明細書で言及しているすべての治療という用語は、治療的、待期的及び予防的治療を含むことは理解されよう。
ある量の活性成分を含むこのような医薬組成物の製造方法は当業者には周知である。あるいは先例の文献を参照することによって決定されうる。
【００４８】
［実施例］
以下に本発明をさらに説明するために特定製剤の実施例を提供する。これらの実施例は説明を目的としたものであり、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。
【００４９】
実施例1
＜経口用錠剤の製剤＞
クエン酸シルデナフィル（20mg）をセルロース（微結晶性）、二酸化ケイ素、ステアリン酸（フュームド）とブレンドし、混合物を圧縮して錠剤とする。
【００５０】
実施例2
＜静脈内用製剤＞
以下の組成：
クエン酸シルデナフィル    100mg；
等張食塩液                1，000ml
を有する製剤を製造した。
【００５１】
実施例3
＜吸入用乾燥粉末製剤＞
クエン酸シルデナフィルの乾燥粉末製剤を以下のように製造した。微粉状薬物（1g）を、吸入用に適切なラクトース、例えばファルマトース（Pharmatose）（登録商標）、325メ
ッシュ、（10g）とブレンドし、均一なブレンドとした。生成物を硬質ゼラチンカプセル
（150mg）に充填し、市販の乾燥粉末吸入器での使用に供した。同様の製剤がメシル酸シ
ルデナフィル及びシルデナフィル遊離塩基で製造されうる。
【００５２】
実施例4
＜吸入用溶液製剤＞
以下の組成：
メシル酸シルデナフィル    10g；
リン酸二水素ナトリウム    0．69g；
蒸留水                    90ml；
エタノール                10ml
を有するメシル酸シルデナフィルの溶液を製造した。
【００５３】
溶液を攪拌して成分を溶解し、1M水酸化ナトリウム溶液を加えてpHを4．2に調整した。溶液をろ過滅菌し、褐色ネブライザびんに無菌充填した。当該溶液はこの後、10mgの活性薬物を投与するために市販のネブライザ又はアトマイザと共に使用されうる。
【００５４】
5−［2−エトキシ−5−（4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル）フェニル］−1，
6−ジヒドロ−1−メチル−3−プロピルピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン）メタ
ンスルホン酸塩（メシル酸シルデナフィル）の製造
5−［2−エトキシ−5−（4−メチルピペラジン−1−イルスルホニル）フェニル］−1，6
−ジヒドロ−1−メチル−3−プロピルピラゾロ［4，3−d］ピリミジン−7−オン（シルデナフィル、製造についてはEP0463756の実施例12を参照）（100g、0．21mol）を煮沸アセ
トン（3000ml）に溶解した。メタンスルホン酸（14．9ml、0．23mol）を熱アセトン溶液
に加えた。10秒以内に沈殿物が形成された。混合物を冷却させ、48時間粒状化させた。標記生成物をろ過により回収し、真空中で乾燥させて白色結晶固体を得た（116．0g、96．8％）。
【００５５】
【数１】
2005162764.tif 000011
【００５６】
臨床試験
ヒト患者の肺高血圧症におけるシルデナフィルの薬効を以下の試験によって実証した。
様々な原因の肺高血圧を有する数人の患者を選んだ。次に患者を評価して血液動態パラメータ（右心カテーテル法による）、血液ガス分析（動脈線及び拍動酸素（arterial  line  and  pulse  oximetry）測定法による）を含むベースラインデータを確立した。次に、患者に40ppmの一酸化窒素（NO）を5分間吸入させて試験し、肺高血圧の可逆性を評価した。NOの5分以内に血液動態パラメータを再評価し、さらに5〜20分後に評価した。肺動脈圧の水準がベースライン（＋−5％）に戻ったら吸入の血液動態パラメータを再度評価し
、患者にシルデナフィルを血漿中濃度100、300及び500ng／mlに制御する速度で連続注入
した。数人の患者には二重盲検法でシルデナフィルの代わりにプラセボを投与した。血液動態パラメータは注入中ずっと記録した。
【００５７】
検査中に得たデータからPVR及びSVRを決定した。結果を図1に示すが、数人の患者でPVRに顕著な低下が経験されたことが実証されており、この適応に対するシルデナフィルの有用性が確認される。さらに、この結果からシルデナフィルのSVRに及ぼす影響はPVRに及ぼす影響よりもかなり低いことが分かる。
【００５８】
生物学的研究
イヌの肺高血圧症治療に対するシルデナフィルの薬効を以下の試験によって示した。第一の試験は静脈内投与による薬効を検査した。第二の試験は吸入投与による薬効を検査した。
【００５９】
＜静脈内投与＞
薬物の効果を試験するために選んだモデルは麻酔したイヌである。その理由はイヌとヒトの血液動態が類似しているということのほか、薬理学的研究に使用する種と中毒学的研究に使用する種を一致させるためでもある。
【００６０】
両性のビーグル犬を静脈内ナトリウムペントバルビトン（サガタル（Sagatal）［登録
商標］、30〜45mg／kg）で麻酔し、サガタル（6mg／kg／h）を右大腿静脈に注入しながら麻酔を維持した。イヌはまず口から、次いで気管切開により挿管し、Ugo  Basilleイヌ用人工呼吸器を用いて人工的に呼吸させた。必要であればパンクロニウム（0．2mg／kg、60
〜90分おき）を投与して呼吸反射を除去した。呼吸ガス（吸気O2及び終末呼気CO2）をNormocap200（登録商標）呼吸ガスモニタ（Datex  Instrumentarium  Corp．）でモニタした。麻酔深度は動脈血圧と脈拍数を注意深くモニタすることによって評価した。左大腿静脈と動脈にはそれぞれ投与用及び動脈血圧記録用のカニューレを挿入した。右頚静脈にスワン−ガンツ（Swan Ganz）カテーテルをカニューレ挿入し、その先端を圧力モニタするこ
とにより肺動脈の分枝に位置させた。このカテーテルから肺動脈圧（PAP）と肺動脈楔入
圧を記録した。このカテーテルは心係数コンピュータ（Gould  Instruments）にも接続した。拍出量は室温で5ml食塩液を急速注入後の熱希釈法によって測定した。全カテーテル
はヘパリン添加食塩液で満たした。第II誘導ECGを右腕と左脚に皮下挿入した2本のステンレス針から記録した。全てのトランスデューサと記録電極はHSE前置増幅器に接続した。
一次信号（PAP、動脈血圧（ABP）及びECG）からのデータは全てPo−ne−mah（登録商標）データ収集システムに記録した。これらの信号から以下のパラメータ、すなわち収縮期、拡張期及び中間（平均）血圧、収縮期、拡張期及び中間肺動脈圧、肺動脈楔入圧（肺毛細血管圧）を得た。脈拍数は分析アルゴリズムの確認チェックのため血圧とECG信号の両方
から記録した。
【００６１】
動脈血試料を時々採取し、ABL505血液ガス分析器（Radiometer  Ltd．）を用いて血液
ガスをモニタした。実験の間中ハートマン溶液を適当な速度で注入して血液の酸／塩基平衡と体積を維持した。核心温度はハーバード恒温毛布（Harvard Homeothermic blanket）によっておよそ38℃に維持した。準備手術の後、動物をおよそ30分間安定化させた。
【００６２】
血液動態パラメータはデータ収集システムにより完全心周期からの平均値として10秒ごとに記録された。これらの値を含むコンピュータファイルが研究の生データを構成する。制御期間中、吸気酸素は濃度40％であった。吸気ガス混合物に、吸気酸素を10％に減少させるのに足る速度で窒素を添加することにより低酸素を生じさせた。低酸素状態を15分間維持し、この間に拍出量を5分ごとに見積もった。この低酸素試験の後、動物を30分間制
御状態に戻し、その後次の試験に移った。動物に低酸素試験を受けさせる前に全パラメータについて3個のベースライン測定値を5分ごとに取った。これらのベースラインの読みで準備の安定性をチェックする。二つの低酸素試験を何らかの化合物又はビヒクルを加える前に実施した。
【００６３】
シルデナフィルの各静脈内投与は、低酸素試験の15分前に開始される2分間の負荷注入
、次いで低酸素試験中とその後次の投与までの正常酸素状態の間持続する維持注入で構成された。ビヒクルはシルデナフィルに用いられたのと同じ注入速度で投与され、注入速度は2ml／分を超えなかった。2mlの動脈血試料を投与前と各注入終了直前に採取し、血漿を凍結して薬物含有量を分析した。
【００６４】
投与物はシルデナフィルを所要濃度になるまでビヒクル［酢酸ナトリウム緩衝液（0．038M）］中に溶解して作製した。イヌの体重1kg当たり1．5、4．5、15及び45μgの4種類の用量を投与した。
【００６５】
結果を図2に示すが、投与に対するPVRとSVRへの影響が示されている。この結果によれ
ば、PVRに及ぼす最大の影響は1．5μg／kgの最低用量のときである。SVPに及ぼす影響はPVPに及ぼす影響よりも著しく低い。
【００６６】
＜吸入投与＞
この別の試験は静脈内投与と同様に実施した。ただし、投与物はPenta−sonicネブライザ（deVilbiss）を用いて呼吸回路の吸息肢（inspiratory  limb）に投与した。各吸入投与は、呼吸数15回／分で低酸素試験の5分前に終了する溶液の定期噴霧で構成された。シ
ルデナフィルとビヒクルは群（すなわち全8匹）当たり最大4匹のイヌに投与した。第一の
ビヒクル実験終了時、シルデナフィルの吸入投与の後、追加の低酸素試験を実施した。
【００６７】
投与物はシルデナフィルを所要濃度になるまでビヒクル［酢酸ナトリウム緩衝液（0．038M）］中に溶解して作製した。イヌの体重1kg当たり30、80、230及び770μgの4種類の用量を投与した。
【００６８】
結果を図3に示すが、PVR及びSVRに対する投与の影響が示されている。この結果によれ
ば、PVPに及ぼす最大の影響は30μg／kgの最低用量のときである。
【図面の簡単な説明】
【００６９】
【図１】ヒト患者におけるシルデナフィルのPVRとSVRに及ぼす影響を示す図である。
【図２】麻酔イヌにおける静脈内投与シルデナフィルのPVRとSVRに及ぼす影響を示す図である。
【図３】麻酔イヌにおける吸入投与シルデナフィルのPVRとSVRに及ぼす影響を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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