(57)【要約】【課題】  本発明の糖及びポビドンヨードを含有する経時的な稠度の上昇が抑制され、使用が容易であって、更に製剤が軟らかく、深い傷口、肉芽面等への適用性に優れる損傷皮膚修復用組成物の提供。【解決手段】  糖５０〜９０重量％、ポビドンヨード０．５〜１０重量％、水０．１〜２０重量％及びカルボン酸モノ又はジエステル１〜１５重量％を含有することを特徴とする損傷皮膚修復用組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
糖５０〜９０重量％、ポビドンヨード０．５〜１０重量％、水０．１〜２０重量％及びカルボン酸モノ又はジエステル１〜１５重量％を含有することを特徴とする損傷皮膚修復用組成物。
【請求項２】
カルボン酸モノ又はジエステルが、２５℃で液状のものである請求項１記載の損傷皮膚修復用組成物。
【請求項３】
糖が、白糖である請求項１又は２記載の損傷皮膚修復用組成物。
【請求項４】
カルボン酸モノ又はジエステルの構成カルボン酸が、炭素数２〜１８のモノカルボン酸又は炭素数２〜１０のジカルボン酸である請求項１〜３のいずれか１項記載の損傷皮膚修復用組成物。
【請求項５】
カルボン酸モノ又はジエステルが、ミリスチン酸オクチルドデシル又はアジピン酸ジイソプロピルである請求項１〜４のいずれか１項記載の損傷皮膚修復用組成物。
【請求項６】
ｐＨが、３．５〜６である請求項１〜５のいずれか１項記載の損傷皮膚修復用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経時的な製剤の稠度上昇が抑制された糖及びポビドンヨード（ポリビニルピロリドン−ヨード錯体、Ｐｏｌｙ（（２−ｏｘｏｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ−１−ｙｌ）ｅｔｈｙｌｅｎｅ）ｉｏｄｉｎｅ）を含有する損傷皮膚修復用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
白糖等の糖は創傷治癒作用、肉芽形成作用を有することから、ポビドンヨードと混合して褥瘡や皮膚潰瘍等の損傷皮膚の治療用製剤として使用されている（例えば、特許文献１〜２、非特許文献１〜２）。
しかし、糖及びポビドンヨードを含有する損傷皮膚修復用組成物（以下、軟膏剤と記載することもある。）は、その大半を糖で占めるため、糖固有の性質である経時的に固くなる性質を有しており、医療現場でガーゼ等の上に展延して使用する場合には、固くなった軟膏剤を撹拌し柔らかくしてから使用する必要があり、医療関係者に煩雑な手間と時間が必要であった。
【０００３】
この経時的に稠度が上昇し固くなる欠点を改善する方法として、平均粒径の異なる２種以上の粉末糖を配合する方法（特許文献３）、不揮発性溶剤及びヒドロキシ低級アルキルアミンを配合する方法（特許文献４）等が知られているが、未だ充分ではない。
糖及びポビドンヨードを含有する損傷皮膚修復用組成物の稠度を低下させる他の方法としては、高分子基剤の配合量を低減するか又はこれを配合しないことが考えられるが、いずれも経時的に製剤成分が分離してしまい好ましくない。
【０００４】
また、製剤の形態を散剤としたものは、粉であるため患部への使用が困難であり、更に飛散して周囲の汚れを引き起こしたりする。
【０００５】
そこで、経時的に稠度が上昇せず固くならない糖及びポビドンヨードを含有する損傷皮膚修復用組成物の開発が求められている。
【特許文献１】特公平１−３２２１０号公報
【特許文献２】特公平６−１７２９９号公報
【特許文献３】特開平１１−１７１７７９号公報
【特許文献４】特開平１１−２２８４２１号公報
【非特許文献１】「サウザン  メディカル  ジャーナル（Ｓｏｕｔｈｅｒｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ）」、１９８１ 年、第７４巻、第１１号、ｐ．１３２９−１３３５
【非特許文献２】「病院薬学」、昭和５９年、第１０巻、第５号、ｐ．３１５−３２２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、経時的な稠度の上昇が抑制された糖及びポビドンヨードを含有する損傷皮膚修復用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、以上の点を考慮して鋭意検討を行った結果、全く意外にも糖、ポビドンヨード及び水を含有する系に一定量の特定のカルボン酸エステルを配合することにより、経時的な稠度の上昇が抑制され、かつ安定性の良好な糖及びポビドンヨードを含有する損傷皮膚修復用組成物が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は糖５０〜９０重量％、ポビドンヨード０．５〜１０重量％、水０．１〜２０重量％及びカルボン酸モノ又はジエステル１〜１５重量％を含有することを特徴とする損傷皮膚修復用組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の糖及びポビドンヨードを含有する損傷皮膚修復用組成物は、経時的な稠度の上昇が抑制され、使用が容易であって、更に製剤が軟らかく、深い傷口、肉芽面等への適用性に優れる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明に用いる糖は、非還元糖又は還元糖であって、例えば白糖（精製白糖も含む）、グルコース、蜂蜜、糖蜜等が挙げられ、特に白糖が好ましい。
【００１１】
本発明において糖の配合量は、製剤全量に対して５０〜９０重量％で、好ましくは６０〜８０重量％であり、特に好ましくは７０重量％である。
【００１２】
本発明においてポビドンヨードの配合量は、製剤全量に対して０．５〜１０重量％で、好ましくは１〜７重量％であり、特に好ましくは２〜６重量％である。
【００１３】
本発明において水の配合量は、製剤全量に対して０．１〜２０重量％で、好ましくは０．３〜１５重量％であり、特に好ましくは０．５〜１２重量％である。
【００１４】
本発明に用いるカルボン酸モノ又はジエステルは、カルボン酸とアルコールとの脱水反応によって得られるカルボン酸モノ又はジエステルであって、２５℃で液状のものが好ましい。
カルボン酸としては、炭素数１〜４６の飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖モノカルボン酸、炭素数２〜１８の飽和又は不飽和の直鎖又は分岐鎖ジカルボン酸等が挙げられる。これらのうち炭素数が２〜１８のカルボン酸又は炭素数が２〜１０のジカルボン酸が好ましく、特にミリスチン酸及びアジピン酸が好ましい。また、これらのカルボン酸には水酸基等の置換基を有していてもよい。
アルコールとしては、炭素数１〜２４の直鎖又は分岐鎖の飽和又は不飽和のアルコール等が挙げられる。具体的には、メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール、ペンチルアルコール、ヘキシルアルコール、へプチルアルコール、オクチルアルコール、ノニルアルコール、デシルアルコール、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、ベヘニルアルコール、２−オクチルドデシルアルコール、ベンジルアルコール、グリセリン等が挙げられる。これらのうち、炭素数が３〜２０のものが好ましく、特にイソプロパノール及び２−オクチルドデシルアルコールが好ましい。
【００１５】
カルボン酸モノ又はジエステルとしては、例えばミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸エチル、ステアリン酸ブチル、オレイン酸エチル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、カプリル酸セチル、ラウリン酸ヘキシル、ミリスチン酸デシル、ミリスチン酸ミリスチル、オレイン酸デシル、オレイン酸オレイル、リノール酸セチル、ラウリン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソトリデシル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸イソステアリル、ミリスチン酸オクチルドデシル、パルミチン酸２―エチルヘキシル、パルミチン酸イソセチル、パルミチン酸イソステアリル、ステアリン酸２―エチルヘキシル、ステアリン酸イソセチル、オレイン酸イソデシル、オレイン酸オクチルドデシル、リノール酸オクチルドデシル、イソステアリン酸エチル、イソステアリン酸イソプロピル、２―エチルヘキサン酸セチル、２―エチルヘキサン酸セトステアリル、２―エチルヘキサン酸ステアリル、イソステアリン酸ヘキシル、ネオペンタン酸オクチルドデシル、オクタン酸イソセチル、オクタン酸イソステアリル、イソペラルゴン酸２―エチルヘキシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、ジメチルオクタン酸オクチルドデシル、イソパルミチン酸２―エチルヘキシル、イソステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソステアリル、イソステアリン酸オクチルドデシル、乳酸ラウリル、乳酸ミリスチル、乳酸セチル、乳酸オクチルドデシル、リンゴ酸ジイソステアリル、ヒドロキシステアリン酸２―エチルヘキシル、コハク酸ジ−２−エチルヘキシル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル、モノオレイン酸グリセリン、モノカプリル酸グリセリン、モノウンデシレン酸グリセリン、モノイソステアリン酸グリセリン等が挙げられる。
【００１６】
市販品としてはニッコールＢＭ、ニッコールＢＳ、ニッコールＤＩＤ、ニッコールＩＣＳ―Ｒ、ニッコールＩＯＰ、ニッコールＩＰＩＳ、ニッコールＩＰＭ―１００、ニッコールＩＰＭ―ＥＸ、ニッコールＩＰＰ、ニッコールＩＰＰ―ＥＸ、ニッコールＩＳＰ、ニッコールＭＭ、ニッコールＮ―ＳＰＶ、ニッコールＯＤＭ―１００、ニッコールＳＴＯ（以上、日光ケミカルズ）、エキセパールＯＤ―Ｍ（花王）等がある。
【００１７】
カルボン酸モノ又はジエステルの中で、特にミリスチン酸オクチルドデシル、アジピン酸ジイソプロピルが好ましい。
【００１８】
本発明において、カルボン酸モノ又はジエステルは１種又は２種以上を組み合せて使用することができ、配合量は製剤全量に対し１〜１５重量％、好ましくは２〜１３重量％、より好ましくは３〜１２重量％、特に好ましくは５〜１０重量％である。カルボン酸モノ又はジエステルが１重量％未満では充分な稠度安定化効果が得られず、１５重量％を超えると製剤の外観安定性が悪くなるため好ましくない。
【００１９】
本発明の損傷皮膚修復用組成物のｐＨは、糖及びポビドンヨードの安定性の点から３．５〜６が好ましい。なお、ｐＨは、例えば損傷皮膚修復用組成物１重量部に水９重量部を加えてよく振り混ぜてから、ｐＨメーター（例えば、堀場製作所：Ｆ−２４）で２５℃で測定する。
【００２０】
ｐＨの調節は、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム等の酸、塩基を使用して行うが、製剤をｐＨ緩衝系としてもよく、例えば乳酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液等を使用してもよい。
【００２１】
本発明の損傷皮膚修復用組成物には、これらの成分以外にも本発明の効果を妨げない限り、他の薬剤や医薬品の添加物として許容される各種任意成分を、例えば可溶化剤、界面活性剤、増粘剤等を所望に応じて、適宜その必要量を添加することが可能である。
【００２２】
他の薬剤としては、ｂＦＧＦ、ＥＧＦ、ＨＧＦ、ＩＧＦ等の成長因子や絹フィブロイン等のタンパク質等が挙げられる。
【００２３】
可溶化剤としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、グリセリン、ポリエチレングリコール（マクロゴール）４００、ポリエチレングリコール（マクロゴール）１５００、ポリエチレングリコール（マクロゴール）４０００、ポリエチレングリコール（マクロゴール）６０００、ポリプロピレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等が挙げられる。
【００２４】
界面活性剤としては、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（２００）ポリオキシプロピレン（７０）グリコール、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、モノステアリン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００２５】
増粘剤としては、プルラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、カルボキシビニルポリマー、メチルセルロース、寒天、ゼラチン等が挙げられる。
【００２６】
本発明の損傷皮膚修復用組成物は、例えば前記成分を混合し、必要により加熱して均一になるまで撹拌することにより、軟膏状とすることにより製造される。
【００２７】
本発明の損傷皮膚修復用組成物は、適宜ガーゼ等に展延して患部に付着させることにより用いるのが好ましい。また吸水性に優れているため滲出液を吸い取る等優れた効果を有する。
【実施例】
【００２８】
以下、実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２９】
実施例１    軟膏剤の製造
本発明品１：精製水９．５２ｇ、水酸化ナトリウム０．０８ｇ、ヨウ化カリウム０．７ｇ、クエン酸０．１ｇ、プルラン０．２ｇ、濃グリセリン１ｇ、１，３−ブチレングリコール１ｇ、プロピレングリコール１ｇ、白糖７０ｇ、ポビドンヨード３ｇを加えよく練合した。次にミリスチン酸オクチルドデシル（エキセパールＯＤ―Ｍ：花王）５ｇを加えよく練合し、更に、マクロゴール３００  １ｇ、マクロゴール４００  ６．３ｇ、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール１．１ｇを加熱溶解し加えよく練合した後、均一になるまで撹拌して軟膏剤（本発明品１）を製造した。
【００３０】
本発明品２：本発明品１のミリスチン酸オクチルドデシルに代えてアジピン酸ジイソプロピル（ニッコールＤＩＤ：日光ケミカルズ）を用いて本発明品２を製造した。
【００３１】
比較品１：精製水９．５１７２ｇ、水酸化ナトリウム０．０８２８ｇ、ヨウ化カリウム０．７ｇ、クエン酸０．１ｇ、プルラン０．２ｇ、濃グリセリン１ｇ、１，３−ブチレングリコール１ｇ、プロピレングリコール１ｇ、白糖７０ｇ、ポビドンヨード３ｇを加えよく練合した。次に、マクロゴール３００  １ｇ、マクロゴール４００  １１．３ｇ、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール１．１ｇを加熱溶解し加えよく練合した後、均一になるまで撹拌して軟膏剤（比較品１）を製造した。
【００３２】
製造した軟膏剤約３０ｇを軟質ガラス瓶（プラスチィック中栓・金属フタ・４号規格（
ＪＩＳ）瓶）に気密充填した状態で室温条件下で保存し、経時的な稠度、攪拌性及び展延性の変化を調べた。結果を表１に示す。
【００３３】
（ｐＨ）
製造直後の軟膏剤１ｇを採取し水９ｇとよく混合した後、２５℃でｐＨメーター（Ｆ−２４：堀場製作所）で測定した。
【００３４】
（稠度）
製造直後と室温条件下で３箇月保存したときの稠度を測定した。
テクスチャーアナライザー（ＴＡ−ＸＴ２ｉ：Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、１ｃｍφの球を１ｍｍ／ｓの速度で２ｃｍ侵入させ、その侵入時の最大の負荷（ｇ）を測定した。
【００３５】
（攪拌性）
製造直後と室温条件下で３箇月保存したときの攪拌性を検討した。
攪拌性については、軟膏剤を木ベラで攪拌し、次の４段階で官能評価した。
◎：非常に攪拌しやすく、極めて使いやすい。
○：攪拌しやすく、使いやすい。
△：攪拌しにくいが、使用に耐えられなくはない。
×：非常に攪拌しにくく、使用に耐えられない。
【００３６】
（展延性）
製造直後及び室温条件下で３箇月保存したときの展延性を検討した。
展延性については、攪拌した軟膏剤を木ベラでガーゼに展延し、次の４段階で官能評価した。
◎：非常に展延しやすく、極めて使いやすい。
○：展延しやすく、使いやすい。
△：展延しにくいが、使用に耐えられなくはない。
×：非常に展延しにくく、使用に耐えられない。
【００３７】
【表１】
2005306809.tif 000002
【００３８】
本発明品１〜２は、室温で３箇月保存した後でも稠度の上昇が抑制され、攪拌性や展延性も良好で、極めて使用し易かった。一方、白糖、ポビドンヨード及び水を含有し、ミリスチン酸オクチルドデシル及びアジピン酸ジイソプロピルのカルボン酸モノ又はジエステルを含有しない軟膏剤（比較品１）は、室温で３箇月保存後の時点で稠度が著しく上昇し、攪拌性も悪くなった。
なお、本発明品中の白糖（高速液体クロマトグラフ法）及び有効ヨウ素（滴定法）についても室温３箇月保存後も安定であった。