(57)【要約】【課題】糖代謝改善剤を提供する。【解決手段】ＥＤＧ−１アゴニストを含有してなる糖代謝改善剤。ＥＤＧ−１アゴニスト、特に一般式（Ｉ）    【化１】2005162720.tif 000030［式中、環Ａは環状基を；環Ｂはさらに置換基を有していてもよい環状基を；ＸおよびＹはスペーサー等を；Ｚは酸性基を；Ｒ１は置換基等を表わす。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグを含有してなる糖代謝改善剤は、インスリン分泌促進剤、耐糖能改善剤、および／または膵細胞保護剤等としても有用であるため、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）に対して、糖尿病、とりわけ２型糖尿病の予防および／または治療剤として用いることができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＥＤＧ−１アゴニストを含有してなる糖代謝改善剤。
【請求項２】
耐糖能改善剤、インスリン分泌促進剤または膵細胞保護剤である請求項１記載の剤。
【請求項３】
ＥＤＧ−１アゴニストが、一般式（Ｉ）
【化１】
2005162720.tif 000023
［式中、環Ａは環状基を表わし、環Ｂはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｘは結合手または主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表わし、Ｙは結合手または主鎖の原子数１〜１０のスペーサーを表わし、Ｚは保護されていてもよい酸性基を表わし、ｎは０または１を表わし、ｎが１の場合、ｍは０または１〜７の整数を表わし、かつＲ１は置換基を表わし、かつｍが２以上のとき複数のＲ１は同じでも異なっていてもよく、ｎが０の場合、ｍは１を表わし、かつＲ１は水素原子または置換基を表わすものとする。］
で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグである請求項１記載の剤。
【請求項４】
ＥＤＧ−１アゴニストが、一般式（Ｉａ）
【化２】
2005162720.tif 000024
［式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を表わし、Ａａ環は、Ｃ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環を表わし、Ｅａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ６ａ−（基中、Ｒ６ａは、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わす。）を表わし、Ｒ２ａは、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を表わし、Ｒ３ａは、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ４ａは、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わすか、Ｒ２ａとＲ４ａは、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし、Ｇａは、−ＣＯＮＲ７ａ−、−ＮＲ７ａＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ７ａ−、−ＮＲ７ａＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＲ７ａ−または−ＮＲ７ａＣＨ２−（基中、Ｒ７ａは、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１またはＣｙｃ１によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｃｙｃ１は、Ｃ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環を表わす。）を表わし、Ｑａは、Ｃ１〜４アルキレン基または
【化３】
2005162720.tif 000025
基を表わし、Ｊ１ａ、Ｊ２ａ、Ｊ３ａおよびＪ４ａは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子（ただし、窒素原子は２個以下である。）を表わし、Ｒ５ａは、（１）Ｃ１〜８アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）トリフルオロメチル基、（６）トリフルオロメトキシ基、（７）フェニル基、（８）テトラゾリル基、（９）−ＯＲ９ａ基、（１０）−ＳＲ１０ａ基、（１１）−ＣＯＯＲ１１ａ基、（１２）−ＮＲ１２ａＲ１３ａ基、（１３）−ＣＯＮＲ１４ａＲ１５ａ基、（１４）−ＳＯ２ＮＲ１６ａＲ１７ａ基、（１５）−ＮＲ１８ａＣＯＲ１９ａ基、（１６）−ＮＲ２０ａＳＯ２Ｒ２１ａ基、（１７）−ＳＯ２Ｒ２２ａ基、または（１８）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２３ａ）２基（基中、Ｒ９ａ〜Ｒ１８ａ、Ｒ２０ａおよびＲ２３ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わすか、Ｒ１２ａとＲ１３ａ、Ｒ１４ａとＲ１５ａ、Ｒ１６ａとＲ１７ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環（この複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基またはアミノ基によって置換されていてもよい。）を表わし、Ｒ１９ａおよびＲ２１ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ２２ａは、水酸基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｃｙｃ２は、Ｃ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環を表わす。）を表わす。
ただし、Ｑａが
【化４】
2005162720.tif 000026
基を表わし、かつＪ２ａがＲ５ａ基によって置換された炭素原子を表わすとき、Ｇａは、
【化５】
2005162720.tif 000027
（基中、Ｕａは、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を表わし、Ｗａは、炭素原子または窒素原子を表わし、Ｒ８ａとＪ２ａに結合したＲ５ａが一緒になって、結合手、炭素原子、または窒素原子を表わす。）を表わしてもよく、ｐａは、０または１〜５の整数を表わし、ｑａは、４〜６の整数を表わし、ｒａは、０または１〜４の整数を表わし、ｓａは、０または１〜４の整数を表わし、
【化６】
2005162720.tif 000028
は、一重結合または二重結合を表わす。］
で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグである請求項３記載の剤。
【請求項５】
Ｑａが、Ｃ１〜４アルキレン基である請求項４記載の剤。
【請求項６】
Ｑａが、
【化７】
2005162720.tif 000029
である請求項４記載の剤。
【請求項７】
ＥＤＧ−１アゴニストと、スルホニル尿素薬、ビグアナイド薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、ＤＰＰ４阻害薬、ＰＴＰ１Ｂ阻害薬、β３アドレナリン受容体作動薬、グルカゴン様ペプチド受容体作動薬および糖尿病合併症治療薬から選択される１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬。
【請求項８】
糖尿病の予防および／または治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項９】
糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である請求項８記載の剤。
【請求項１０】
糖尿病が２型糖尿病である請求項９記載の剤。
【請求項１１】
ＥＤＧ−１アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖代謝改善方法。
【請求項１２】
糖代謝改善剤を製造するための、ＥＤＧ−１アゴニストの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖代謝改善剤に関する。さらに詳しくは、ＥＤＧ（Ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｇｅｎｅ）−１アゴニストを有効成分として含有する糖代謝改善剤、インスリン分泌促進剤および膵細胞保護剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、糖代謝機構の破綻により、慢性的に血糖値が高い状態となることを特徴とする疾患であり、糖尿病による慢性的な高血糖状態は、網膜症、腎症、神経障害等の種々の合併症を引き起こす。糖尿病は、膵β細胞の大部分に破壊がおこりインスリン分泌が欠乏してインスリンの絶対的な不足が生じる１型糖尿病、インスリンの分泌低下や骨格筋、肝臓、脂肪組織でのインスリン抵抗性によってインスリンの相対的な不足が生じる２型糖尿病に大きく分類される。糖尿病患者、特に２型糖尿病患者は年々増加しており、糖尿病患者の９０％以上を占めるといわれている。しかし、従来糖尿病の治療に用いられているスルホニル尿素薬、ビグアナイド薬、α−グルコシダーゼ阻害薬はその効果が充分でなかったり、低血糖、乳酸アシドーシス、下痢、便秘や嘔吐等の問題点を有している。また最近、インスリン抵抗性改善薬としてチアゾリジン系薬剤の開発がなされているが、これもノンレスポンダーの存在、体重増加等の課題が残されている上に、毒性も問題視されており、未だ充分な糖尿病治療剤はない。従って、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用な、新規な薬剤の開発が切望されている。
【０００３】
一方、一般式（Ｉａ）
【０００４】
【化１】
2005162720.tif 000002
【０００５】
［式中、Ｒ１ａは、Ｃ１−８アルキル基、ハロゲン原子等を；Ａａ環は、Ｃ５−７の単環炭素環、５−７員の単環ヘテロ環等を；Ｅａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−等を；Ｒ２ａは、Ｃ１−８アルキル基、ハロゲン原子等を；Ｒ３ａは、水素原子、Ｃ１−８アルキル基等を；Ｒ４ａは、水素原子またはＣ１−８アルキル基等を；Ｇａは、−ＣＯＮＨ−、−ＮＨＣＯ−等を；Ｑａは、Ｃ１−４アルキレン基等を；ｐａは、０または１−５の整数を；ｑａは、４−６の整数を；ｒａは、０または１−４の整数を；
【０００６】
【化２】
2005162720.tif 000003
【０００７】
は、一重結合または二重結合を表わす。］で示されるカルボン酸誘導体化合物、それらのプロドラッグまたはそれらの非毒性塩を有効成分とするＥＤＧ−１アゴニスト（ただし、基中の記号の意味は抜粋して記載した。）が、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、バージャー病、糖尿病性ニュロパチーの末梢動脈疾患、敗血症、血管炎、腎炎、肺炎、脳梗塞、心筋梗塞症、浮腫性疾患、動脈硬化症、痔核、裂肛、痔ろうなどの静脈瘤、解離性大動脈瘤、狭心症、ＤＩＣ、胸膜炎、うっ血性心不全、多臓器不全、とこずれ、火傷、潰瘍性大腸炎、クローン病、心移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨粗しょう症、肺線維症、間質性肺炎、慢性肝炎、肝硬変、慢性腎不全または腎糸球体硬化症の予防および／または治療薬として有用であることが開示されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００８】
また、スフィンゴシン−１−リン酸（Ｓ１Ｐ）が、ＥＤＧ−３を介し、膵β細胞からのインスリンの分泌を促進する作用を有すること、ならびにＳ１ＰがＥＤＧ−１を介し、グルカゴン依存性インスリン分泌を抑制するということが報告されている（例えば、非特許文献１、２参照）。
【０００９】
しかしながら、ＥＤＧ−１アゴニストが、インスリン分泌促進作用や膵細胞の保護作用等を有し、糖代謝改善剤として、糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用であるということについては如何なる記載も示唆もない。
【００１０】
【特許文献１】国際公開第０２／０９２０６８号パンフレット
【非特許文献１】「エンドクラインジャーナル（Endocrine Journal）」、                      ４７（３）号、２０００年刊、ｐ．２６１−２６９
【非特許文献２】「ダイアビティス（Diabetes）」、                      ５２号、２００３年刊、ｐ．１９８６−１９９３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
糖尿病、特に２型糖尿病の治療に有用な、新規な薬剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
以上のような状況下で、本発明者らは鋭意検討を行った結果、驚くべきことに、ＥＤＧ−１アゴニストがインスリン分泌促進作用を有するという、従来知られていたインスリン分泌を抑制するという作用とは全く異なる作用を有し、糖代謝改善剤として、糖尿病の治療に有用であることを見いだし本発明を完成した。
【００１３】
すなわち、本発明は、
［１］ＥＤＧ−１アゴニストを含有してなる糖代謝改善剤；
［２］耐糖能改善剤、インスリン分泌促進剤または膵細胞保護剤である前記［１］記載の剤；
［３］ＥＤＧ−１アゴニストが、一般式（Ｉ）
【００１４】
【化３】
2005162720.tif 000004
【００１５】
［式中、環Ａは環状基を表わし、環Ｂはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｘは結合手または主鎖の原子数１〜８のスペーサーを表わし、Ｙは結合手または主鎖の原子数１〜１０のスペーサーを表わし、Ｚは保護されていてもよい酸性基を表わし、ｎは０または１を表わし、ｎが１の場合、ｍは０または１〜７の整数を表わし、かつＲ１は置換基を表わし、かつｍが２以上のとき複数のＲ１は同じでも異なっていてもよく、ｎが０の場合、ｍは１を表わし、かつＲ１は水素原子または置換基を表わすものとする。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグである前記［１］記載の剤；
［４］ＥＤＧ−１アゴニストが、一般式（Ｉａ）
【００１６】
【化４】
2005162720.tif 000005
【００１７】
［式中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を表わし、Ａａ環は、Ｃ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環を表わし、Ｅａは、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ６ａ−（基中、Ｒ６ａは、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わす。）を表わし、Ｒ２ａは、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基またはトリフルオロメチル基を表わし、Ｒ３ａは、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ４ａは、水素原子またはＣ１〜８アルキル基を表わすか、Ｒ２ａとＲ４ａは、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし、Ｇａは、−ＣＯＮＲ７ａ−、−ＮＲ７ａＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ７ａ−、−ＮＲ７ａＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＲ７ａ−または−ＮＲ７ａＣＨ２−（基中、Ｒ７ａは、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ１またはＣｙｃ１によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｃｙｃ１は、Ｃ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環を表わす。）を表わし、Ｑａは、Ｃ１〜４アルキレン基または
【００１８】
【化５】
2005162720.tif 000006
【００１９】
基を表わし、Ｊ１ａ、Ｊ２ａ、Ｊ３ａおよびＪ４ａは、それぞれ独立して炭素原子または窒素原子（ただし、窒素原子は２個以下である。）を表わし、Ｒ５ａは、（１）Ｃ１〜８アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）ニトロ基、（４）シアノ基、（５）トリフルオロメチル基、（６）トリフルオロメトキシ基、（７）フェニル基、（８）テトラゾリル基、（９）−ＯＲ９ａ基、（１０）−ＳＲ１０ａ基、（１１）−ＣＯＯＲ１１ａ基、（１２）−ＮＲ１２ａＲ１３ａ基、（１３）−ＣＯＮＲ１４ａＲ１５ａ基、（１４）−ＳＯ２ＮＲ１６ａＲ１７ａ基、（１５）−ＮＲ１８ａＣＯＲ１９ａ基、（１６）−ＮＲ２０ａＳＯ２Ｒ２１ａ基、（１７）−ＳＯ２Ｒ２２ａ基、または（１８）−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ２３ａ）２基（基中、Ｒ９ａ〜Ｒ１８ａ、Ｒ２０ａおよびＲ２３ａは、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わすか、Ｒ１２ａとＲ１３ａ、Ｒ１４ａとＲ１５ａ、Ｒ１６ａとＲ１７ａは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環（この複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基またはアミノ基によって置換されていてもよい。）を表わし、Ｒ１９ａおよびＲ２１ａは、それぞれ独立して、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｒ２２ａは、水酸基、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃｙｃ２またはＣｙｃ２によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、Ｃｙｃ２は、Ｃ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環を表わす。）を表わす。
ただし、Ｑａが
【００２０】
【化６】
2005162720.tif 000007
【００２１】
基を表わし、かつＪ２ａがＲ５ａ基によって置換された炭素原子を表わすとき、Ｇａは、
【００２２】
【化７】
2005162720.tif 000008
【００２３】
（基中、Ｕａは、酸素原子、窒素原子または硫黄原子を表わし、Ｗａは、炭素原子または窒素原子を表わし、Ｒ８ａとＪ２ａに結合したＲ５ａが一緒になって、結合手、炭素原子、または窒素原子を表わす。）を表わしてもよく、ｐａは、０または１〜５の整数を表わし、ｑａは、４〜６の整数を表わし、ｒａは、０または１〜４の整数を表わし、ｓａは、０または１〜４の整数を表わし、
【００２４】
【化８】
2005162720.tif 000009
【００２５】
は、一重結合または二重結合を表わす。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグである前記［３］記載の剤；
［５］Ｑａが、Ｃ１〜４アルキレン基である前記［４］記載の剤；
［６］Ｑａが、
【００２６】
【化９】
2005162720.tif 000010
【００２７】
である前記［４］記載の剤；
［７］ＥＤＧ−１アゴニストと、スルホニル尿素薬、ビグアナイド薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、ＤＰＰ４阻害薬、ＰＴＰ１Ｂ阻害薬、β３アドレナリン受容体作動薬、グルカゴン様ペプチド受容体作動薬および糖尿病合併症治療薬から選択される１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬；
［８］糖尿病の予防および／または治療剤である前記［１］記載の剤；
［９］糖尿病が１型糖尿病または２型糖尿病である前記［８］記載の剤；
［１０］糖尿病が２型糖尿病である前記［９］記載の剤；
［１１］ＥＤＧ−１アゴニストの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖代謝改善方法；
［１２］糖代謝改善剤を製造するための、ＥＤＧ−１アゴニストの使用；
等に関する。
【００２８】
本明細書中、「環状基」としては、例えば、「炭素環基」または「複素環基」等が挙げられる。
【００２９】
「炭素環基」としては、例えば、「Ｃ３〜１５の炭素環」から任意の水素原子を除いてできる１価の基等が挙げられる。ここで、「Ｃ３〜１５の炭素環」としては、例えば、Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、その一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環等が用いられる。該「Ｃ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、その一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
【００３０】
このうち、「Ｃ５〜７の単環炭素環」としては、例えば、Ｃ５〜７の単環炭素環アリールまたはそれらが一部飽和したもの等が用いられ、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン環等が挙げられる。
【００３１】
「複素環基」としては、例えば、「酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の複素環」から任意の水素原子を除いてできる１価の基等が挙げられる。ここで、「酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の複素環」としては、例えば、酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式複素環アリール、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環等が用いられる。該「酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式複素環アリール、スピロ結合した二環式複素環および架橋した二環式複素環」としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒド���チエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環等が挙げられる。
【００３２】
このうち、「１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環」としては、例えば、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環アリールまたはそれらが一部飽和したもの等が用いられ、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チアイン（チオピラン）、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチアイン（ジヒドロチオピラン）、テトラヒドロチアイン（テトラヒドロチオピラン）、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチオジアゾール、テトラヒドロチオジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
【００３３】
本明細書中、「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば、前記「環状基」として例示したものと同様の基等が用いられる。該「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」は、置換基であれば特に限定されないが、例えば、以下の(1)〜(40)に例示する置換基等が挙げられる。該「置換基」としては、例えば、(1)オキソ基、(2)水酸基、(3)チオキソ基、(4)メルカプト基、(5)シアノ基、(6)ニトロ基、(7)ニトロソ基、(8)ハロゲン原子、(9)置換されていてもよいＣ１〜２０アシルオキシ基、(10)置換されていてもよいＣ１〜２０アシル基、(11)置換されていてもよいＣ１〜２０アルキリデン基、(12)置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルオキシ基、(13)置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルフィニル基、(14)置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルスルホニル基、(15)置換されていてもよいＣ１〜２０アルキルチオ基、(16)置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基、(17)置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルオキシ基、(18)置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルフィニル基、(19)置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルスルホニル基、(20)置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニルチオ基、(21)置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニル基、(22)置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルオキシ基、(23)置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルフィニル基、(24)置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルスルホニル基、(25)置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニルチオ基、(26)置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニル基、(27)置換されていてもよいイミノ基、(28)置換されていてもよいカルボキシ基、(29)置換されていてもよいカルボニル基、(30)置換されていてもよいスルフィノ基、(31)置換されていてもよいスルホ基、(32)置換されていてもよい前記「環状基」、(33)置換されていてもよい前記「環状基」で置換されたスルフィニル基、(34)置換されていてもよい前記「環状基」で置換されたスルホニル基、(35)置換されていてもよい前記「環状基」で置換されたメルカプト基、(36)置換されていてもよい前記「環状基」で保護されていてもよい水酸基、(37)置換されていてもよいアミノ基、(38)置換されていてもよいスルファモイル基、(39)置換されていてもよいカルバモイル基、(40)置換されていてもよいアミジノ基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１乃至８個、好ましくは、１乃至５個置換していてもよい。ここで、(9)〜(40)に示したそれぞれの置換基に置換してもよい「置換基」としては、例えば、[1]Ｃ１〜２０アシルオキシ基、[2]Ｃ１〜２０アシル基、[3]Ｃ１〜２０アルキリデン基、[4]Ｃ１〜２０アルキルオキシ基、[5]Ｃ１〜２０アルキルスルフィニル基、[6]Ｃ１〜２０アルキルスルホニル基、[7]Ｃ１〜２０アルキルチオ基、[8]Ｃ１〜２０アルキル基、[9]Ｃ２〜２０アルキニルオキシ基、[10]Ｃ２〜２０アルキニルスルフィニル基、[11]Ｃ２〜２０アルキニルスルホニル基、[12]Ｃ２〜２０アルキニルチオ基、[13]Ｃ２〜２０アルキニル基、[14]Ｃ２〜２０アルケニルオキシ基、[15]Ｃ２〜２０アルケニルスルフィニル基、[16]Ｃ２〜２０アルケニルスルホニル基、[17]Ｃ２〜２０アルケニルチオ基、[18]Ｃ２〜２０アルケニル基、[19]アミ��ノ基、[20]アミノ基、[21]イミノ基、[22]オキソ基、[23]カルバモイル基、[24]カルボキシ基、[25]シアノ基、[26]スルファモイル基、[27]スルフィノ基、[28]スルホ基、[29]チオキソ基、[30]ニトロソ基、[31]ニトロ基、[32]ハロゲン原子、[33]メルカプト基、[34]前記「環状基」、[35]前記「環状基」で置換されたＣ１〜２０アシル基、[36]前記「環状基」で置換されたＣ１〜２０アルキルスルホニル基、[37]前記「環状基」で置換されたＣ１〜２０アルキル基、[38]前記「環状基」で置換されたカルボニル基、[39]前記「環状基」環状基で置換されたスルフィニル基、[40]前記「環状基」で置換されたスルホニル基、[41]前記「環状基」で置換されたメルカプト基、[42]前記「環状基」で保護されていてもよい水酸基、[43]水酸基等が挙げられ、これらは置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数、置換していてもよい。また、(37)〜(40)に示したそれぞれの置換基に、２個の「置換基」が置換する場合、かかる「置換基」は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環を形成してもよく、該単環複素環は、Ｃ１〜８アルキル基、水酸基、またはアミノ基等の任意の置換基によって置換されていてもよい。ここで、「１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環」としては、例えば、１〜２個の窒素原子と、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環複素環アリール、またはその一部または全部が飽和したもの等が含まれ、例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトロヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール、ジヒドロチオジアゾール、テトラヒドロチオジアゾール、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
【００３４】
本明細書中、「保護されていてもよい酸性基」とは、保護基によって保護されていてもよい酸性基を意味する。「保護基によって保護されていてもよい酸性基」における酸性基としては、例えば、水酸基、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、ヒドロキサム酸基（−ＣＯＮＨＯＨ）、アシルシアナミド基（−ＣＯＮＨＣＮ）、スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、スルホンアミド基（−ＳＯ２ＮＨ２または−ＮＲ１００ＳＯ３Ｈ（Ｒ１００としては、例えば、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基（前記「置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいアルケニル基（前記「置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニル基」と同じ意味を表わす。）、または置換基を有していてもよいアルキニル基（前記「置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニル基」と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。）、アシルスルホンアミド基（−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１００または−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１００（Ｒ１００は前記と同じ意味をを表わす。））、ホスホノ基（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ヒドロキシ（オキシド）ホスフィノ基（−ＨＰ（＝Ｏ）ＯＨ）、ジヒドロキシホスフィノ基（−Ｐ（ＯＨ）２）、ヒドロキシホスフィノ基（−Ｐ（Ｈ）ＯＨ）、アミノ（ヒドロキシ）ホスホリル基（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２））、フェノール基（−Ｃ６Ｈ４ＯＨ）または脱プロトン化しうる水素原子を有する含複素環残基等の各種ブレンステッド酸等が挙げられる。「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオンを与える物質のことを意味する。「脱プロトン化しうる水素原子を有する含複素環残基」としては、例えば、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、２−オキシド−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ基、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル基、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル基、３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル基、３−ヒドロキシイソチアゾール−５−イル基、４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル基、５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル基、２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル基、２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル基、３，５−ジオキソイソオキサゾリジン−４−イル基、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル基等が挙げられる。
【００３５】
「保護基によって保護されていてもよい酸性基」における保護基としては、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基（前記「置換されていてもよいＣ１〜２０アルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいアルケニル基（前記「置換されていてもよいＣ２〜２０アルケニル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいアルキニル基（前記「置換されていてもよいＣ２〜２０アルキニル基」と同じ意味を表わす。）、直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等）、保護基を有していてもよいアミノ基（前記「置換されていてもよいアミノ基」と同じ意味を表わす。）、１−ピペリジニル基または４−モルホリニル基等が挙げられる。Ｚで示される「保護されていてもよい酸性基」には、例えば、メトキシカルボニルやエトキシカルボニル等のエステル基や、カルバモイル等のアミド基等も含まれる。
【００３６】
本明細書中、「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜８個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数１〜８のスペーサー」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１〜８アルキレン基、Ｃ２〜８アルケニレン基、Ｃ２〜８アルキニレン基、置換されていてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニレン基等から選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜８の二価基等が挙げられる。
【００３７】
本明細書中、「主鎖の原子数１〜１０のスペーサー」とは、主鎖の原子が１〜１０個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。「主鎖の原子数１〜１０のスペーサー」としては、例えば、置換されていてもよいＣ１〜１０アルキレン基、Ｃ２〜１０アルケニレン基、Ｃ２〜１０アルキニレン基、置換されていてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、置換されていてもよいフェニレン基等から選ばれる１〜４個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１〜１０の二価基等が挙げられる。
【００３８】
本明細書中、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素等が挙げられる。
【００３９】
本明細書中、Ｃ１〜２０アシルオキシ基としては、例えば、メタノイルオキシ、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、ノナノイルオキシ、デカノイルオキシ、ウンデカノイルオキシ、ドデカノイルオキシ、トリデカノイルオキシ、テトラデカノイルオキシ、ペンタデカノイルオキシ、ヘキサデカノイルオキシ、ヘプタデカノイルオキシ、オクタデカノイルオキシ、ノナデカノイルオキシ、イコサノイルオキシ基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００４０】
本明細書中、Ｃ１〜２０アシル基としては、例えば、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノイル、イコサノイル基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００４１】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキリデン基としては、例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン、ヘプチリデン、オクチリデン、ノニリデン、デシリデン、ウンデシリデン、ドデシリデン、トリデシリデン、テトラデシリデン、ペンタデシリデン、ヘキサデシリデン、ヘプタデシリデン、オクタデシリデン、ノナデシリデン、イコシリデン基およびこれらの異性体基等が挙げられる。
【００４２】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ、トリデシルオキシ、テトラデシルオキシ、ペンタデシルオキシ、ヘキサデシルオキシ、ヘプタデシルオキシ、オクタデシルオキシ、ノナデシルオキシ、イコシルオキシ基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００４３】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキルスルフィニル基としては、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、ノニルスルフィニル、デシルスルフィニル、ウンデシルスルフィニル、ドデシルスルフィニル、トリデシルスルフィニル、テトラデシルスルフィニル、ペンタデシルスルフィニル、ヘキサデシルスルフィニル、ヘプタデシルスルフィニル、オクタデシルスルフィニル、ノナデシルスルフィニル、イコシルスルフィニル基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００４４】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ノニルスルホニル、デシルスルホニル、ウンデシルスルホニル、ドデシルスルホニル、トリデシルスルホニル、テトラデシルスルホニル、ペンタデシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル、ヘプタデシルスルホニル、オクタデシルスルホニル、ノナデシルスルホニル、イコシルスルホニル基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００４５】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ウンデシルチオ、ドデシルチオ、トリデシルチオ、テトラデシルチオ、ペンタデシルチオ、ヘキサデシルチオ、ヘプタデシルチオ、オクタデシルチオ、ノナデシルチオ、イコシルチオ基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００４６】
本明細書中、Ｃ１〜２０アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００４７】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルキニルオキシ基としては、例えば、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ、ヘプチニルオキシ、オクチニルオキシ、ノニニルオキシ、デシニルオキシ、ウンデシニルオキシ、ドデシニルオキシ、トリデシニルオキシ、テトラデシニルオキシ、ペンタデシニルオキシ、ヘキサデシニルオキシ、ヘプタデシニルオキシ、オクタデシニルオキシ、ノナデシニルオキシ、イコシニルオキシ基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００４８】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルキニルスルフィニル基としては、例えば、エチニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル、ヘプチニルスルフィニル、オクチニルスルフィニル、ノニニルスルフィニル、デシニルスルフィニル、ウンデシニルスルフィニル、ドデシニルスルフィニル、トリデシニルスルフィニル、テトラデシニルスルフィニル、ペンタデシニルスルフィニル、ヘキサデシニルスルフィニル、ヘプタデシニルスルフィニル、オクタデシニルスルフィニル、ノナデシニルスルフィニル、イコシニルスルフィニル基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００４９】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルキニルスルホニル基としては、例えば、エチニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル、ヘプチニルスルホニル、オクチニルスルホニル、ノニニルスルホニル、デシニルスルホニル、ウンデシニルスルホニル、ドデシニルスルホニル、トリデシニルスルホニル、テトラデシニルスルホニル、ペンタデシニルスルホニル、ヘキサデシニルスルホニル、ヘプタデシニルスルホニル、オクタデシニルスルホニル、ノナデシニルスルホニル、イコシニルスルホニル基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００５０】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルキニルチオ基としては、例えば、エチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ、ヘキシニルチオ、ヘプチニルチオ、オクチニルチオ、ノニニルチオ、デシニルチオ、ウンデシニルチオ、ドデシニルチオ、トリデシニルチオ、テトラデシニルチオ、ペンタデシニルチオ、ヘキサデシニルチオ、ヘプタデシニルチオ、オクタデシニルチオ、ノナデシニルチオ、イコシニルチオ基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００５１】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルキニル基としては、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、ヘキサデシニル、ヘプタデシニル、オクタデシニル、ノナデシニル、イコシニル基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００５２】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルケニルオキシ基としては、例えば、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、ヘプテニルオキシ、オクテニルオキシ、ノネニルオキシ、デセニルオキシ、ウンデセニルオキシ、ドデセニルオキシ、トリデセニルオキシ、テトラデセニルオキシ、ペンタデセニルオキシ、ヘキサデセニルオキシ、ヘプタデセニルオキシ、オクタデセニルオキシ、ノナデセニルオキシ、イコセニルオキシ基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００５３】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルケニルスルフィニル基としては、例えば、エテニルスルフィニル、プロペニルスルフィニル、ブテニルスルフィニル、ペンテニルスルフィニル、ヘキセニルスルフィニル、ヘプテニルスルフィニル、オクテニルスルフィニル、ノネニルスルフィニル、デセニルスルフィニル、ウンデセニルスルフィニル、ドデセニルスルフィニル、トリデセニルスルフィニル、テトラデセニルスルフィニル、ペンタデセニルスルフィニル、ヘキサデセニルスルフィニル、ヘプタデセニルスルフィニル、オクタデセニルスルフィニル、ノナデセニルスルフィニル、イコセニルスルフィニル基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００５４】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルケニルスルホニル基としては、例えば、エテニルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル、ペンテニルスルホニル、ヘキセニルスルホニル、ヘプテニルスルホニル、オクテニルスルホニル、ノネニルスルホニル、デセニルスルホニル、ウンデセニルスルホニル、ドデセニルスルホニル、トリデセニルスルホニル、テトラデセニルスルホニル、ペンタデセニルスルホニル、ヘキサデセニルスルホニル、ヘプタデセニルスルホニル、オクタデセニルスルホニル、ノナデセニルスルホニル、イコセニルスルホニル基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００５５】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルケニルチオ基としては、例えば、エテニルチオ、プロペニルチオ、ブテニルチオ、ペンテニルチオ、ヘキセニルチオ、ヘプテニルチオ、オクテニルチオ、ノネニルチオ、デセニルチオ、ウンデセニルチオ、ドデセニルチオ、トリデセニルチオ、テトラデセニルチオ、ペンタデセニルチオ、ヘキサデセニルチオ、ヘプタデセニルチオ、オクタデセニルチオ、ノナデセニルチオ、イコセニルチオ基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００５６】
本明細書中、Ｃ２〜２０アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００５７】
本明細書中、Ｃ１〜８アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００５８】
本明細書中、Ｃ２〜８アルケニレン基としては、例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００５９】
本明細書中、Ｃ２〜８アルキニレン基としては、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００６０】
本明細書中、Ｃ１〜１０アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００６１】
本明細書中、Ｃ２〜１０アルケニレン基としては、例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレン基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００６２】
本明細書中、Ｃ２〜１０アルキニレン基としては、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレン、デシニレン基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００６３】
本明細書中、Ｃ１〜８アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００６４】
本明細書中、Ｃ１〜８アルコキシ基としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基およびそれらの異性体基等が挙げられる。
【００６５】
本明細書中、結合手とは、間に他の原子を介さずに直接結合することを意味する。
【００６６】
本明細書中、一般式（Ｉ）において、Ｒ１で示される「置換基」としては、例えば、前記「さらに置換基を有していてもよい環状基」における「置換基」と同様の基等が用いられる。
【００６７】
本明細書中、ＥＤＧ−１とは、Endothelial Differentiation Gene−１を表わす。また、ＥＤＧ−１は、Ｓ１Ｐ１と称されることもある。
【００６８】
本明細書中、アゴニストには、フルアゴニストおよびパーシャルアゴニストが含まれる。
【００６９】
本明細書中、ＥＤＧ−１アゴニストとしては、生体でＥＤＧ−１のアゴニストとして機能する化合物であれば特に限定することなく用いることができ、例えば、公知のＥＤＧ−１アゴニストや今後見いだされるＥＤＧ−１アゴニスト、さらにはＥＤＧ−１アゴニストとしての作用が知られていなかった公知の化合物、生体で代謝されてＥＤＧ−１アゴニストとなる公知の化合物等も用いることができる。
【００７０】
本明細書中、好ましいＥＧＤ−１アゴニストとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグの他、例えば、特開２００３−２６７９３６号公報、特開２００３−２６７９５０号公報、国際公開第９４／０８９４３号パンフレット、国際公開第２００３／０６２２４８号パンフレット、国際公開第２００３／０６２２５２号パンフレット、国際公開第２００３／０７３９８６号パンフレット、国際公開第２００３／０７４００８号パンフレット、国際公開第０２／０９２０６８号パンフレット等に記載の化合物等が挙げられる。より好ましくは、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ、および国際公開第０２／０９２０６８号パンフレット等に記載の化合物等が挙げられる。
【００７１】
本明細書中、好ましいＥＤＧ−１アゴニストのもう一つの基準として、例えば、ＥＤＧ−１に対する選択性等が挙げられる。すなわち、本発明におけるＥＤＧ−１アゴニストとしては、ＥＤＧ−１に対して、選択性が高いアゴニストが好ましい。具体的には、３５Ｓ−ＧＴＰ−γＳ結合アッセイを用い、ＥＤＧ−１に対して、１００ｎＭ以下のＥＣ５０を示す化合物が好ましく、特に、３５Ｓ−ＧＴＰ−γＳ結合アッセイを用いた場合に、ＥＤＧ−３とＥＤＧ−１のＥＣ５０の比が、少なくとも２０倍以上解離している（ＥＤＧ−１に対するＥＣ５０のほうが２０倍以上小さい値を示す）ものが好ましい。３５Ｓ−ＧＴＰ−γＳ結合アッセイおよび該方法を用いたＥＣ５０の算出は、公知の方法によって行うことができる。例えば、国際公開第０３／０６１５６７号パンフレットに記載の方法等によって行うことができる。
【００７２】
本発明において、ＥＤＧ−１アゴニストは、糖代謝改善剤として用いることができる。ここで、糖代謝改善とは、血中の血糖値を正常範囲内もしくはその付近に是正することを意味し、単なる血糖降下を意味するものではない。また、そのメカニズムは、以下に示すインスリン分泌促進作用や、膵細胞保護作用、または耐糖能改善作用等に限定されるものではない。血糖値の正常範囲は、食事の影響を受け、また、年齢、人種、性別等によっても異なるため一概に述べることはできないが、例えば、各国の糖尿病学会等でその基準が設けられている。例えば、日本の基準では、空腹時血糖値で１１０ｍｇ／ｄＬ未満、７５ｇブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間後で１４０ｍｇ／ｄＬ未満が正常範囲内である。
【００７３】
本発明において、ＥＤＧ−１アゴニストは、耐糖能改善剤として用いることができる。本発明の耐糖能改善剤は、日常、食事等の影響によって上昇する血糖値を速やかに低下させることを意味する。また、そのメカニズムは、以下に示すインスリン分泌促進作用や、膵細胞保護作用等に限定されるものではなく、例えば、インスリン感受性増強作用（すなわち、インスリン増感作用）や、その他の作用によるものであってもよい。このような日常的な効果は、例えば、糖負荷試験等の試験を行うことによって評価することができる。糖負荷試験は、例えば、対象となるヒトまたはその他の哺乳動物等に対し、ブドウ糖等の糖を一定量摂取させ、一定時間後の血糖値を測定することで行われる。具体的には、糖尿病の診断に用いられる糖負荷試験（ＯＧＴＴ）等の方法によって行われる。例えば、ヒトに対し、７５ｇのブドウ糖を経口的に摂取させ、２時間後の血糖値を測定する方法が一般的に用いられる。
【００７４】
本発明において、ＥＤＧ−１アゴニストは、インスリン分泌促進剤として用いることができる。ここで、インスリン分泌は、どのようなメカニズムによるものであってもよい。例えば、膵β細胞を直接刺激することによる作用であっても、また、グルカゴンやその他の伝達物質を介した間接的な作用等であってもよい。
【００７５】
本発明において、ＥＤＧ−１アゴニストは、膵細胞保護剤として用いることができる。ここで、膵細胞の保護とは、膵臓細胞（例えば、膵α細胞、膵β細胞、その他膵臓中に存在する各種細胞等）が正常な機能、形態を保つようにすることを意味し、そのメカニズムは特に限定されない。また、この膵細胞保護作用には、膵臓細胞（例えば、膵α細胞、膵β細胞、その他膵臓中に存在する各種細胞等）、またはそれらの前駆細胞が膵臓を形成するに至る過程の保護等も含まれる。すなわち、本発明の膵細胞の保護作用によって、膵臓は正常に形成され、正常に機能し、正常な膵臓の機能（例えば、種々の刺激に応じたインスリン分泌、グルカゴン分泌、各種プロテアーゼ類の分泌、膵液の分泌、およびその他の細胞活動等）を発揮することができる。
【００７６】
本発明において、ＥＤＧ−１アゴニストとして好ましい具体的な化合物は、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等である。
【００７７】
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグのうち、好ましくは、例えば、一般式（Ｉａ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等である。
【００７８】
一般式（Ｉａ）中、ｐａは、０または１が好ましく、特に０が好ましい。
【００７９】
一般式（Ｉａ）中、Ｒ１ａは、Ｃ１〜８アルキル基またはＣ１〜８アルコキシ基が好ましく、特にメチル基またはメトキシ基が好ましい。
【００８０】
一般式（Ｉａ）中、Ａａ環としては、Ｃ５〜７の単環炭素環、または１〜２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５〜７員の単環ヘテロ環が好ましく、特にベンゼン環またはチオフェン環が好ましい。
【００８１】
一般式（Ｉａ）中、ｑａは、５または６が好ましく、特に５が好ましい。
【００８２】
一般式（Ｉａ）中、Ｅａは、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ６ａ−が好ましく、特に−Ｏ−が好ましい。
【００８３】
一般式（Ｉａ）中、ｒａは、０または１が好ましく、特に０が好ましい。
【００８４】
一般式（Ｉａ）中、Ｒ２ａは、Ｃ１〜８アルキル基、Ｃ１〜８アルコキシ基またはハロゲン原子が好ましく、特にメチル基、メトキシ基またはフッ素原子が好ましい。
【００８５】
一般式（Ｉａ）中、Ｒ３ａは水素原子が好ましい。
【００８６】
一般式（Ｉａ）中、Ｒ４ａは水素原子が好ましい。
【００８７】
一般式（Ｉａ）中、Ｇａは、−ＣＯＮＲ７ａ−、−ＮＲ７ａＣＯ−、−ＮＲ７ａＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＲ７ａ−または−ＮＲ７ａＣＨ２−が好ましい。特に−ＣＯＮＲ７ａ−、−ＮＲ７ａＣＯ−、−ＣＨ２ＮＲ７ａ−または−ＮＲ７ａＣＨ２−が好ましい。
【００８８】
一般式（Ｉａ）中、Ｒ７ａは、水素原子またはＣ１〜８アルキル基が好ましく、特に水素原子が好ましい。
【００８９】
一般式（Ｉａ）中、Ｑａは、Ｃ１〜４アルキレン基または
【００９０】
【化１０】
2005162720.tif 000011
【００９１】
が好ましい。特にメチレン基、エチレン基、フェニレン基、ピリジニレン基が好ましい。
【００９２】
一般式（Ｉａ）中、Ｊ１ａ、Ｊ２ａ、Ｊ３ａおよびＪ４ａは、炭素原子または窒素原子が好ましく、特にすべて炭素原子またはＪ１が窒素原子を表わし、かつＪ２ａ、Ｊ３ａおよびＪ４ａが炭素原子を表わすものが好ましい。
【００９３】
一般式（Ｉａ）中、ｓａは、０または１が好ましく、特に１が好ましい。
【００９４】
一般式（Ｉａ）中、Ｒ５ａは、ハロゲン原子または−ＣＯＯＲ１１ａが好ましく、特に塩素原子または−ＣＯＯＨ基が好ましい。またＲ５ａは、Ｊ４ａに結合するものが好ましい。
【００９５】
一般式（Ｉａ）で示される化合物のうち、上記の好ましい基の組み合わせを含む化合物が好ましい。例えば、一般式（Ｉａ−１）
【００９６】
【化１１】
2005162720.tif 000012
【００９７】
［式中、Ｒ２ａ、ｒａ、Ｒ５ａおよびｓａは前記と同じ意味を表わす。］、
一般式（Ｉａ−２）
【００９８】
【化１２】
2005162720.tif 000013
【００９９】
［式中、Ｒ２ａ、ｒａ、Ｒ５ａおよびｓａは前記と同じ意味を表わす。］、
一般式（Ｉａ−３）
【０１００】
【化１３】
2005162720.tif 000014
【０１０１】
［式中、Ｒ２ａ、ｒａ、Ｒ５ａおよびｓａは前記と同じ意味を表わす。］、
一般式（Ｉａ−４）
【０１０２】
【化１４】
2005162720.tif 000015
【０１０３】
［式中、Ｒ２ａ、ｒａ、Ｒ５ａおよびｓａは前記と同じ意味を表わす。］、
一般式（Ｉａ−５）
【０１０４】
【化１５】
2005162720.tif 000016
【０１０５】
［式中、Ｒ２ａ、ｒａおよびＲ７ａは前記と同じ意味を表わす。］、
一般式（Ｉａ−６）
【０１０６】
【化１６】
2005162720.tif 000017
【０１０７】
［式中、Ｒ２ａ、ｒａおよびＲ７ａは前記と同じ意味を表わす。］、または
一般式（Ｉａ−７）
【０１０８】
【化１７】
2005162720.tif 000018
【０１０９】
［式中、Ｒ２ａ、ｒａおよびＲ７ａは前記と同じ意味を表わす。］
で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が好ましい。
【０１１０】
本発明において、一般式（Ｉａ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグのうち、より好ましい具体的な化合物としては、例えば、国際公開第０２／０９２０６８号パンフレットにおいて、表または実施例で具体的に開示された化合物等が挙げられる。
【０１１１】
具体的な化合物としては、例えば、(1)２−［３−（４−（６−フェニルヘキシル）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸、(2)３−［３−（４−（６−フェニルヘキシル）フェニル）プロパノイルアミノ］プロパン酸、(3)２−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸、(4)３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］プロパン酸、(5)４−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ブタン酸、(6)４−［３−（４−（６−フェニルヘキシル）フェニル）プロパノイルアミノ］ブタン酸、(7)２−［Ｎ−メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸、(8)２−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸、(9)２−［３−（４−（４−フェニルブトキシ）フェニル）−２−プロペノイルアミノ］酢酸、(10)３−［３−（４−（４−フェニルブトキシ）フェニル）−２−プロペノイルアミノ］プロパン酸、(11)２−［（６−（５−フェニルペンチルオキシ）ナフタレン−２−イル）カルボニルアミノ］酢酸、(12)３−［（６−（５−フェニルペンチルオキシ）ナフタレン−２−イル）カルボニルアミノ］プロパン酸、(13)２−［３−（４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］酢酸、(14)２−［Ｎ−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチル］カルバモイル］酢酸、(15)３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］プロパン酸、(16)３−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノ］プロパン酸、(17)２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］酢酸、または(18)２−［Ｎ−メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］酢酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
【０１１２】
また別の具体的な化合物としては、例えば、(1)２−メトキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(2)２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(3)２−ブロモ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(4)２−カルボキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(5)３−カルボキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(6)２−メチルチオ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(7)３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(8)３−［Ｎ−（ピリジン−２−イル）メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(9)３−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(10)２−（モルホリン−４−イル）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(11)２−（ピロリジン−１−イル）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(12)６−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ピリジン−２−カルボン酸、(13)２−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ピリジン−４−カルボン酸、(14)４−クロロ−３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(15)４−メトキシ−３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(16)２−ヒドロキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(17)２−メチル−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(18)２−フルオロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(19)２−クロロ−３−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(20)２−ニトロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(21)２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(22)２−（２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(23)２−（Ｎ−アセチルアミノ）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(24)２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(25)４−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］ピリジン−２−カルボン酸、(26)２−ク���ロ−５−［３−（２−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(27)２−クロロ−５−［３−（２−メチル−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(28)メチル２−クロロ−５−［３−（２−フルオロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(29)２−カルボキシ−５−［３−（２−メチル−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(30)２−カルボキシ−５−［３−（２−フルオロ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(31)２−カルボキシ−５−［３−（２−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(32)２−カルボキシ−５−［３−（３−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(33)２−クロロ−５−［３−（３−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(34)２−カルボキシ−５−［３−（４−（４−フェニルブチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(35)２−カルボキシ−５−［３−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(36)２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルチオ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(37)２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルアミノ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(38)３−［３−（４−（６−フェニルヘキシル）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(39)３−［３−（４−（５−シクロヘキシルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(40)２−クロロ−５−［３−（４−（４−（４−メチルフェニル）ブチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(41)２−クロロ−５−［３−（４−（４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(42)２−カルボキシ−５−［３−（４−（４−（４−メトキシフェニル）ブチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(43)２−クロロ−５−［３−（２−メトキシ−４−（５−（ピリジン−４−イル）ペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(44)２，３−ジクロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(45)２−メトキシ−３−カルボキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(46)２−ニトロ−５−［３−（３−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(47)２−クロロ−３−［３−（４−（５−（チオフェン−２−イル）ペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(48)２−クロロ−５−［（６−（５−フェニルペンチルオキシ）ナフタレン−２−イル）カルボニルアミノ］安息香酸、(49)２−クロロ−５−［３−（４−（５−（４−メチルフェニル）ペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(50)２−クロロ−５−［２−メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオ���シ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(51)２−クロロ−５−［３−（４−（４−フェニルブチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(52)２−クロロ−５−［３−（４−（６−フェニルヘキシルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(53)２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）−（２Ｅ）−プロペノイルアミノ］安息香酸、(54)２−アミノ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(55)２−アミノ−５−［３−（３−メトキシ−４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(56)２−クロロ−５−［Ｎ−メチル−３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロパノイルアミノ］安息香酸、(57)２−クロロ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸、(58)３−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸、(59)２−フルオロ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸、(60)５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−３−カルボン酸、(61)２−ニトロ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸、(62)３−カルボキシ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸、(63)６−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸、(64)４−クロロ−３−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸、(65)４−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］ピリジン−２−カルボン酸、(66)２−カルボキシ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸、(67)２−アミノ−５−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノカルボニル］安息香酸、(68)２−カルボキシ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］安息香酸、(69)２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）プロピルアミノ］安息香酸、(70)３−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチルアミノスルホニル］安息香酸、または(71)２−［２−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）エチル］ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
【０１１３】
これらの具体的な化合物は、いずれも本発明において好ましい。
【０１１４】
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルキルオキシ基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アシル基およびアシルオキシ基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ体、Ｓ体、α配置、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ体、Ｌ体、ｄ体、ｌ体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、およびこれらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【０１１５】
［塩および溶媒和物］
本発明において、化合物は、公知の方法で塩に変換される。
【０１１６】
塩は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。
【０１１７】
本発明における化合物の塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
【０１１８】
本発明において、化合物またはその塩は、公知の方法により溶媒和物に変換することもできる。
【０１１９】
溶媒和物は、毒性のない、水溶性のものが好ましい。
【０１２０】
本発明における化合物またはその塩の溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
【０１２１】
［プロドラッグ］
本発明において、プロドラッグとしては、生物学的利用率および生体膜透過性の改善されるものが好ましい。本発明の一般式（Ｉａ）で示される化合物は、カルボキシル基を有するため、プロドラッグとしては、生体内で切断され、カルボキシル基に変換されるものまたは生体内で酸化され、カルボキシル基に変換されるものが挙げられる。
【０１２２】
生体内で切断され、カルボキシル基に変換されるものとしては、カルボン酸エステル誘導体、カルボン酸アミド誘導体が挙げられる。
【０１２３】
生体内で酸化され、カルボキシル基に変換されるものとしては、アルコール誘導体が挙げられる。
【０１２４】
一般式（Ｉａ）で示される化合物のプロドラッグとしては、具体的には、一般式（Ｉａ−Ａ）
【０１２５】
【化１８】
2005162720.tif 000019
【０１２６】
［式中、Ｒ２４Ａは、(1)Ｃ１〜８アルキル基、または(2)１〜２個の水酸基またはアミノ基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。］
で示される化合物、一般式（Ｉａ−Ｂ）
【０１２７】
【化１９】
2005162720.tif 000020
【０１２８】
［式中、Ｒ２５ＡおよびＲ２６Ａは、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜８アルキル基または(3)１〜２個の水酸基またはアミノ基によって置換されたＣ１〜８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。］
で示される化合物、一般式（Ｉａ−Ｃ）
【０１２９】
【化２０】
2005162720.tif 000021
【０１３０】
［式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。］
で示される化合物、一般式（Ｉａ−Ｄ）
【０１３１】
【化２１】
2005162720.tif 000022
【０１３２】
［式中、ｔａは０または１〜３の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。］
で示される化合物等が挙げられる。
【０１３３】
［製造方法］
本発明において用いられるＥＤＧ−１アゴニスト、特に一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、公知の方法、例えば国際公開第０２／０９２０６８号パンフレット、国際公開第０３／０６１５６７号パンフレット、国際公開第０３／０６２２４８号パンフレット、国際公開第０３／０６２２５２号パンフレット、国際公開第０３／０７３９８６号パンフレット、国際公開第０３／０７４００８号パンフレット、特開２００３−２６７９３６号公報、、特開２００３−２６７９５０号公報、国際公開第９４／０８９４３号パンフレットに記載の方法、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第２版）（Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、１９９９）に記載された方法、またはそれらに準じた方法等を組み合わせて用いることで製造することができる。なお、各化合物の製造において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、例えば、前記の塩等が用いられる。また、各製造工程における反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【０１３４】
［医薬品への適用］
本発明において用いられるＥＤＧ−１アゴニスト、特に一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）に対して、糖代謝改善剤として用いることができる。
【０１３５】
また、本発明において用いられるＥＤＧ−１アゴニスト、特に一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、(1)耐糖能改善作用、(2)インスリン分泌促進作用、および／または(3)膵細胞保護作用等を有し、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）に対して、(1)耐糖能改善剤、(2)インスリン分泌促進剤、および／または(3)膵細胞保護剤等として用いることができる。
【０１３６】
さらに、上記の作用の１つまたはそれ以上を有することにより、本発明において用いられるＥＤＧ−１アゴニスト、特に一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグは、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）に対して、糖尿病の予防および／または治療剤として用いることができる。糖尿病は、１型糖尿病、２型糖尿病、またはその他の糖尿病であってもよいが、とりわけ、２型糖尿病であることが好ましい。
【０１３７】
本発明において用いられるＥＤＧ−１アゴニスト、特に一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記する場合がある。）を前記の目的で用いるには、通常、医薬組成物として、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。医薬組成物の原料としての本発明化合物は、結晶でも、アモルファスでも、または、いかなる形態の固体であってもよい。
【０１３８】
本発明化合物は、安全で低毒性であるので、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）に対して投与することができる。
【０１３９】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから1０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０１４０】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【０１４１】
本発明化合物を投与する際には、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明化合物をそのまま、あるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、内服用固形剤（例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤等）、内服用液剤、外用液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤とすることで、経口的または非経口的（例えば、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。かかる製剤中の本発明化合物の含有量は、製剤全体の約０．０１重量％乃至約１００重量％、好ましくは、約０．１重量％乃至約５０重量％、さらに好ましくは、約０．５重量％乃至約２０重量％である。
【０１４２】
これらの医薬製剤の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質等が挙げられ、例えば、固形剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液剤における溶剤、溶解補助剤、乳化または懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。さらに必要に応じ、通常の保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【０１４３】
経口投与のための内服用固形剤としては、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。かかる内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン、コーンスターチ、軽質無水ケイ酸等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルを用いてもよい。
【０１４４】
経口投与のための内服用液剤としては、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。かかる液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）を用いて溶解、懸濁または乳化される。該液剤はさらに、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０１４５】
非経口投与のための注射剤は、全ての注射剤を含み、点滴剤をも包含する。例えば、筋肉への注射剤、皮下への注射剤、皮内への注射剤、動脈内への注射剤、静脈内への注射剤、腹腔内への注射剤、脊髄腔への注射剤、静脈内への点滴剤等が挙げられる。また、非経口投与のための注射剤は、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、マクロゴール、植物油（例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせ等が用いられる。該注射剤はさらに、安定化剤（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、Ｌ−アラニン、アスコルビン酸、アルブミン、イノシトール、グルコン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等）、乳化または懸濁化剤（例えば、界面活性剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等）、親水性高分子（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）等）、無痛化剤（例えば、ベンジルアルコール等）、等張化剤（例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等）、保存剤（例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等）、抗酸化剤（例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等）等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また、無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。凍結乾燥は、自体公知の方法によって行うことができる。一般的には、−２５℃以下の温度で凍結後、乾燥庫内真空度を約１３．３Ｐａ以下に保ちながら、棚温を２５℃乃至４０℃に到達するまで昇温させつつ乾燥する方法が好ましい。
【０１４６】
非経口投与のためのその他の製剤としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される外用液剤、軟膏剤、塗布剤、吸入剤、スプレー剤、坐剤および膣内投与のためのペッサリー等が挙げられる。スプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定化剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
【０１４７】
本発明化合物は、（１）該化合物の効果の補完および／または増強、（２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）該化合物の副作用の低減等の目的のために、他の薬物と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。また、併用する他の薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある。）の、（１）効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の低減のために本発明化合物を組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０１４８】
本発明化合物と併用薬物の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤として投与する形態をとってもよい。この別々の製剤として投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、併用薬物を後に投与してもよいし、併用薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。本発明化合物と併用薬物の併用剤における本発明化合物と併用薬物の重量比は特に限定されない。また、併用薬物は、低分子化合物に限定されず、高分子のタンパク、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体、またはワクチン等であってもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬物の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、本発明化合物１重量部に対し、併用薬物を０．０１重量部乃至１００重量部用いればよい。併用薬物は、以下に示す同種群および異種群から任意に１種または２種以上を任意の割合で、適宜組み合わせて投与してもよい。
【０１４９】
本発明化合物の効果を補完および／または増強する併用薬物には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。本発明化合物と併用し得る併用薬物としては、例えば以下に示すもの等が挙げられる。
【０１５０】
本発明化合物の種々の作用、特に、糖尿病、とりわけ２型糖尿病に対する予防および／または治療効果を補完および／または増強するための併用薬物としては、例えば、スルホニル尿素薬、ビグアナイド薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤、ＤＰＰ（ジペプチジルペプチダーゼ）４阻害薬、ＰＴＰ１Ｂ阻害薬、β３アドレナリン受容体作動薬、糖尿病合併症治療薬等が挙げられる。
【０１５１】
スルホニル尿素薬としては、例えば、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド等が挙げられる。ビグアナイド薬としては、例えば、塩酸ブフォルミン、塩酸メトフォルミン等が挙げられる。α−グルコシダーゼ阻害薬としては、例えば、アカルボース、ボグリボース等が挙げられる。インスリン抵抗性改善薬としては、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン等が挙げられる。インスリン分泌促進薬としては、例えば、ナテグリニド、レパグリニド等が挙げられる。ＤＰＰ４阻害薬としては、例えば、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８Ａ等が挙げられる。β３アドレナリン受容体作動薬としては、例えば、ＡＪ９６７７、Ｌ７５０３５５、ＣＰ３３１６４８等が挙げられる。糖尿病合併症治療薬としては、例えば、エパルレスタット等が挙げられる。
【０１５２】
本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明化合物と併用薬物を選択することができる、（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、（４）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、（５）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
【０１５３】
以下、本発明化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。本発明の併用剤の使用に際しては、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、生体内で、本発明化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
【０１５４】
本発明の併用剤を投与する際には、医薬製剤の製造法で一般的に用いられている自体公知の手段に従って、本発明化合物および／または併用薬物をそのまま、あるいは薬理学的に許容される担体と混合して、例えば、内服用固形剤（例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤等）、内服用液剤、外用液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等の医薬製剤とすることで、経口的または非経口的（例えば、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
【０１５５】
これらの医薬製剤の製造に用いられる薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質等が挙げられ、例えば、固形剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤および崩壊剤、あるいは液剤における溶剤、溶解補助剤、乳化または懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤および無痛化剤等が挙げられる。さらに必要に応じ、通常の保存剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
【０１５６】
賦形剤としては、例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン、コーンスターチ、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、繊維素グリコール酸カルシウム、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。溶剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、マクロゴール、植物油（例えば、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等）、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせ等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンニトール、Ｌ−アラニン、アスコルビン酸、アルブミン、イノシトール、グルコン酸ナトリウム、チオグリコール酸ナトリウム、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。乳化または懸濁化剤としては、例えば、界面活性剤（例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等）、親水性高分子（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等）等）が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。保存剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【０１５７】
本発明の併用剤における本発明化合物の配合比は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１重量％乃至約１００重量％、好ましくは、約０．１重量％乃至約５０重量％、さらに好ましくは、約０．５重量％乃至約２０重量％である。本発明の併用剤における併用薬物の配合比は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１重量％乃至約１００重量％、好ましくは、約０．１重量％乃至約５０重量％、さらに好ましくは、約０．５重量％乃至約２０重量％である。本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１重量％乃至約９９．９９重量％、好ましくは、約１０重量％乃至約９０重量％程度である。また、本発明化合物と併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量で構わない。
【０１５８】
これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法など）に従って調製される。例えば、錠剤は、医薬品をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを適当な方法で顆粒とし、滑沢剤等を加えて圧縮成型するか、医薬品をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはその他の適当な添加剤を加えて均等に混和したものを直接圧縮成型して製造するか、または予め製造した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混合した後、圧縮成型することで製造することができる。かかる錠剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤等を加えることもできる。また、適当なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤は、医薬品の一定量を、水性溶剤の場合は、注射用水、生理食塩水、リンゲル液等、非水性溶剤の場合は、通常植物油等に溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、または医薬品の一定量を、注射用容器に密封して製造することができる。経口投与用の製剤に用いられる担体としては、例えば、デンプン、マンニット、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用の製剤に用いられる担体としては、例えば、蒸留水、生理食塩水、グルコース溶液、輸液剤等が用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加することもできる。
【０１５９】
本発明の併用剤の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、本発明化合物および併用薬物として、それぞれ成人一人あたり、１回につき、０．１ｍｇから1０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、静脈内投与）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０１６０】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。併用薬物は、副作用が問題とならない範囲で、かつ本発明の目的が達成できる限り、どのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されない。
【０１６１】
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明化合物を投与してもよいし、本発明化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分乃至３日以内、好ましくは１０分乃至１日以内、より好ましくは１５分乃至１時間以内に本発明化合物を投与する方法等が挙げられる。本発明化合物を先に投与する場合、本発明化合物を投与した後、１分乃至１日以内、好ましくは１０分乃至６時間以内、より好ましくは１５分乃至１時間以内に併用薬物を投与する方法等が挙げられる。
【０１６２】
［薬理活性］
本発明化合物の薬理活性を示す試験として、例えば、以下に示す方法がある。以下に示す方法によって本発明化合物の作用、例えば、インスリン分泌促進作用、耐糖能改善作用等を証明することができる。
＜ｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験＞
インスリン分泌促進作用の確認試験
インスリン分泌の促進作用は、公知の方法によって確認することができる。例えば、以下に示す動物由来の膵β細胞等を用いて確認することができる。
【０１６３】
膵β細胞としては、例えば、ハムスター由来β細胞（例えば、ＨＩＴ−Ｔ１５等）またはラット膵β細胞（例えば、ＲＩＮ５Ｆ（ＡＴＣＣ株ＣＲＬ−２０５８）等）等を用いることができる。また、例えば、ラット膵β細胞のプライマリーカルチャー細胞等も用いることができる。
【０１６４】
これらの細胞は、公知の方法によって培養することができる。例えば、ＲＩＮ５Ｆ細胞は、ＲＰＭＩ１６４０培地を基本として、非働化したウシ胎児血清１０％、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬ、ペニシリン１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬを添加したものを用い、３７℃、５％ＣＯ２下で培養を行うことができる。このようにして培養した細胞は、任意の培養プレートを用い、任意の時間培養することにより、その培養上清にインスリンを分泌するため、かかる培養系に本発明化合物を添加することで、該化合物のインスリン分泌促進作用を検討することができる。具体的な培養方法としては、例えば、１穴あたり２．０×１０５個の細胞を播種した２４穴細胞培養用プレートを７２時間培養し、その後培地を捨て、各穴あたり１ｍＬの培養培地を加えて、さらに２４時間培養する方法等が挙げられる。インスリン分泌活性の測定のための培養は、例えば、非働化したウシ胎児血清１％、ストレプトマイシン１００μｇ／ｍＬ、ペニシリン１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬを含むＲＰＭＩ１６４０培地で各穴を洗浄し、３９６μＬの同培地を加え、直ちに４μＬの本発明化合物を加え、３７℃、５％ＣＯ２下で３時間静置すること等によって行われる。本発明化合物の終濃度は１ｎＭ乃至１００μＭを目安とする。培養上清は、回収後、遠心分離により細胞を除去し、インスリン濃度測定に付す。インスリン濃度は、公知の方法によって測定することができる。例えば、ラットインスリンＥＩＡシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ｂｉｏｔｅｃｈ）等を用いた酵素免疫測定法等により測定することができる。
＜ｉｎ  ｖｉｖｏ試験＞
経口グルコース耐性試験
経口グルコース耐性試験は、公知の方法によって行うことができる。例えば、以下の方法によって行うことができる。
【０１６５】
経口グルコース耐性試験を、非麻酔ズッカー（Ｚｕｃｋｅｒ）肥満ｆａ／ｆａラットまたは肥満ｏｂ／ｏｂマウス（１２週齢以上）で行う。これらの動物は、約１６〜約１８時間絶食させた後に実験に用いる。本発明化合物または媒体を、腹腔内投与または経口投与し、６０分後に２ｇ／ｋｇの用量でグルコース溶液を経口投与する。グルコース投与前後の各種時間点で尾静脈より採取したサンプルを用いて、血糖レベルを測定する。血糖レベルは、血糖計、例えば、メディセンス（Ｍｅｄｉｓｅｎｓｅ）血糖計等を用いて測定することができる。血糖レベルの時間曲線を得て、１２０分間における曲線下面積（ＡＵＣ）を計算する（グルコース投与時点を時間ゼロとする）。ゼロパーセント阻害としての媒体−対照群でのＡＵＣを用いて、阻害パーセントを求めることができる。
【０１６６】
また、マウスを用いて同様の試験を行うこともできる。例えば、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、高脂肪飼料（例えば、３５％高脂肪飼料（バイオサーブ（Bioserv, Frenchtown, NJ）より入手可能）等）および、高炭水化物飼料（例えば、３６％高炭水化物飼料（バイオサーブ（Bioserv, Frenchtown, NJ）より入手可能）等）等を任意の期間、例えば、３週間乃至４週間摂取させることで、該マウスの体重を基底線体重に比べ、約５０％乃至約１００％増加させることができる。このマウスを用いることで上記と同様の経口グルコース耐性試験を行うことができ、さらに本発明化合物の阻害効果を証明することができる。
【０１６７】
［毒性］
本発明に用いられる化合物の毒性は低いものであり、医薬として使用するために十分に安全であると判断できる。
【発明の効果】
【０１６８】
本発明によって、ＥＤＧ−１アゴニスト、例えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等を、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）に対して、糖代謝改善剤として用いることができる。本発明の糖代謝改善剤は、インスリン分泌促進剤、耐糖能改善剤、および／または膵細胞保護剤等としても有用であるので、糖尿病、とりわけ２型糖尿病の予防および／または治療剤としても用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１６９】
以下に、製剤例を挙げるが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０１７０】
［製剤例］
本発明の実施に用いられる製剤例を以下に示す。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に５０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１０万錠を得た。
・２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）
プロパノイルアミノ］安息香酸    （5.0ｋｇ）
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）    （0.2ｋｇ）
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）    （0.1ｋｇ）
・微結晶セルロース    （4.7ｋｇ）
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、５ｍｌずつアンプルに充填し、常法により凍結乾燥し、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１０万本を得た。
・２−クロロ−５−［３−（４−（５−フェニルペンチルオキシ）フェニル）
プロパノイルアミノ］安息香酸    （2.0ｋｇ）
・マンニトール    （２０ｋｇ）
・蒸留水    （５００ｌ）
【産業上の利用可能性】
【０１７１】
本発明は、以下に示すように医薬品への適用が可能である。
【０１７２】
ＥＤＧ−１アゴニスト、例えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、その溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等を含有してなる糖代謝改善剤は、インスリン分泌促進剤、耐糖能改善剤、および／または膵細胞保護剤等としても有用であるので、哺乳動物（例えば、ヒト、非ヒト動物、例えば、サル、ヒツジ、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス等）に対して、糖尿病、とりわけ２型糖尿病の予防および／または治療剤として用いることができる。