(57)【要約】【課題】      安定性に優れた皮膚外用剤を提供する。【解決手段】  天然界面活性剤、グリコールまたはグリセリン、液状エステル油、およびグリコールエーテルを含有することにより、安定性に優れた皮膚外用剤が得られる。また、剤型によっては経皮吸収性を良くすることができるため、有用成分の肌への効率的な浸透を期待することができる。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）天然界面活性剤、（Ｂ）グリコールまたはグリセリン、（Ｃ）液状エステル油、および（Ｄ）グリコールエーテルを含有する皮膚外用剤。
【請求項２】
グリコールエーテルが、エチレングリコールモノエーテル、エチレングリコールジエーテル、プロピレングリコールモノエーテル、プロピレングリコールジエーテル、ブチレングリコールモノエーテル、ブチレングリコールジエーテル、ジエチレングリコールモノエーテル、ジエチレングリコールモノエーテル、ジエチレングリコールジエーテル、ジプロピレングリコールモノエーテル、ジプロピレングリコールジエーテル、ジブチレングリコールモノエーテルおよびジブチレングリコールジエーテルよりなる群から選択される１種または２種以上である請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
（Ａ）天然界面活性剤、（Ｂ）グリコールまたはグリセリン、および（Ｃ）液状油を含有する皮膚外用剤に、グリコールエーテルを配合することによる、皮膚外用剤の安定性向上方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高温安定性が向上した皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚や粘膜に適用する外用剤には貼付剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、固形状製剤など、様々な剤型のものがあり、これらの外用剤には界面活性剤を配合しているものが多い。界面活性剤には大きく分けて合成化合物と天然由来のものがあり、外用剤には乳化剤として合成化合物の非イオン性界面活性剤が広く用いられている。非イオン性界面活性剤（合成）は比較的皮膚刺激性が低いと言われているが、個人差が大きいため刺激感などの問題を生じる場合もある。
一方、天然界面活性剤は天然の動植物中に存在するものに起源を持ち、そのほとんどが食品にも使用できる安全性の高いものであり、利用促進が期待される。しかし、合成界面活性剤と比較すると乳化力が弱いため十分な量の油分を配合できなかったり、本質的に不安定である分散系を長時間安定に保つことができないという問題点がある。特に、液晶は高温における安定性が悪いこと、またマイクロエマルジョンは界面活性剤を多量に必要とすることから天然界面活性剤を用いての調製が難しい。
天然界面活性剤を配合した皮膚外用剤としては、非水ゲル化粧料（特許文献１：特開平5-4911号公報）やオルガノゲル（特許文献２：特開2001-114643号公報）等が知られているが、高濃度のグリセリンと特定の油分の組み合わせについては開示されていない。
さらに、皮膚外用剤は、適用部位に直接塗布して用いられることが多いため、製剤の安定性のみならず、肌への馴染みやすさ等の機能に優れた製剤が望まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、高温安定性が向上した皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、天然界面活性剤、グリコールまたはグリセリン、油分を含有する組成物に、グリコールエーテルを加えると、高温安定性が顕著に向上することを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、下記（１）〜（９）に掲げる皮膚外用剤である。
（１）（Ａ）天然界面活性剤、（Ｂ）グリコールまたはグリセリン、（Ｃ）液状エステル油、および（Ｄ）グリコールエーテルを含有する皮膚外用剤。
（２）グリコールエーテルが、エチレングリコールモノエーテル、エチレングリコールジエーテル、プロピレングリコールモノエーテル、プロピレングリコールジエーテル、ブチレングリコールモノエーテル、ブチレングリコールジエーテル、ジエチレングリコールモノエーテル、ジエチレングリコールモノエーテル、ジエチレングリコールジエーテル、ジプロピレングリコールモノエーテル、ジプロピレングリコールジエーテル、ジブチレングリコールモノエーテルおよびジブチレングリコールジエーテルよりなる群から選択される１種または２種以上である（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）天然界面活性剤が、リン脂質および糖脂質である（１）または（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）液状エステル油が、分子内に遊離水酸基を持たない液状モノアルコールモノエステル、液状ジオールジエステル、液状トリオールトリエステル、液状テトラオールテトラエステル、液状ペンタオールペンタエステルである（１）〜（３）に記載の皮膚外用剤。
（５）さらに炭化水素またはシリコーンを含有する（１）〜（４）に記載の皮膚外用剤。
（６）さらに水を含有する（１）〜（５）に記載の皮膚外用剤。
（７）皮膚外用剤が液晶型皮膚外用剤である（１）〜（６）に記載の皮膚外用剤。
（８）皮膚外用剤がマイクロエマルジョン型皮膚外用剤である（１）〜（７）に記載の皮膚外用剤。
（９）実質的に合成界面活性剤を含有しない（１）〜（８）に記載の皮膚外用剤。
また、本発明は以下の方法をも包含する。
（１０）（Ａ）天然界面活性剤、（Ｂ）グリコールまたはグリセリン、および（Ｃ）液状油を含有する皮膚外用剤に、グリコールエーテルを配合することによる、皮膚外用剤の安定性向上方法。
【発明の効果】
【０００５】
本発明は、天然界面活性剤、グリコールまたはグリセリン、液状エステル油、およびグリコールエーテルを含有することで、皮膚外用剤を安定に保つことができる。また、剤型によっては経皮吸収性を良くすることができるため、有用成分の肌への効率的な浸透を期待することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明の皮膚外用剤は、（Ａ）天然界面活性剤、（Ｂ）グリコールまたはグリセリン、（Ｃ）液状エステル油、および（Ｄ）グリコールエーテルを含有することを特徴とする。
【０００７】
本発明に用いる天然界面活性剤は、主に動物または植物起源の界面活性効果を有する物質であれば特に制限されず、動植物から抽出、精製した天然物であっても、これらの天然物を細胞学的に培養合成、遺伝子工学的合成、あるいは化学合成したものであっても良く、水素添加、水酸化処理などをの加工を施しても良い。また市販品を用いても良い。
本発明において天然界面活性剤とは、主に動物または植物の由来の界面活性効果を有する物質であれば特に制限されず、リン脂質、糖脂質、セラミド（スフィンゴ脂質）、コレステロール、アルキルポリグリコシド、アシル化コラーゲン、グリチルリチン酸塩、カゼイン塩、アルブミン、ビオチン、グルテン、ペクチン、ムチン、サポニン、コンドロイチン硫酸塩、ヒアルロン酸塩、デオキシリボ核酸塩、エラスチン加水分解物、コラーゲン加水分解物、N−アシルグルタミン酸塩、メントール、ボルネオール、胆汁酸等が挙げられ、好ましくはリン脂質または糖脂質である。
【０００８】
また、天然界面活性剤は、薬学上許容される塩としても使用でき、例えば、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ピリジン塩などの第３級アミンとの塩、アルギニンなどの塩基性アンモニウム塩など）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩など）などが挙げられ、特に好ましい塩は、ナトリウム塩、カリウム塩である。具体的には、グリチルリチン酸ナトリウム、カゼインナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、デオキシリボ核酸ナトリウム、N−アシルグルタミン酸ナトリウム、胆汁酸ナトリウム等が挙げられる。
【０００９】
本発明における天然界面活性剤の例としてリン脂質および糖脂質が挙げられるが、これらは細胞膜等の構成成分として用いられている物質で、グリセロリン脂質、グリセロ糖脂質、スフィンゴ脂質、スフィンゴ脂質、スフィンゴリン脂質、スフィンゴ糖脂質などが存在している。前記脂質のうち、界面活性効果を有するものであれば良い。
グリセロリン脂質は、グリセロリン酸骨格を有する物質で、親油基として脂肪酸エステル、長鎖アルキルエーテル、ビニルエーテルなどを有している。具体的には、ホスファチジルコリン（レシチン）、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファジイルイノシトール、ホスファチジルイノシトールポリリン酸、ジホスファチジルグリセロール（カルジオリピン）、ホスファチジン酸、リゾリン脂質が挙げられ、好ましくはレシチンである。レシチンは大豆または卵黄等から抽出・精製して得られる。また、レシチンは、水素添加や水酸化されている、水素添加レシチン、水酸化レシチンなどであっても良い。
グリセロ糖脂質は、親水基として炭水化物、コリンリン酸、２−アミノグリセロールなどを有し、親油基としてジアシルグリセロール、ジアルキルグリセロール、アルキルアシルグリセロール、アルケニルアシルグリセロールを有している。
スフィンゴ脂質は、スフィンゴシン、フィトスフィンゴシンなどの長鎖塩基または長鎖脂肪酸と、脂肪酸がアミド結合したものであり、セラミド１、セラミド２、セラミド３、セラミド４、セラミド５、セラミド６などが挙げられ、好ましくはセラミド３、セラミド６である。
スフィンゴリン脂質は、スフィンゴシン、フィトスフィンゴシンなどの長鎖塩基または長鎖脂肪酸と、リン酸またはホスホン酸を有しており、セラミド１−リン酸誘導体（スフィンゴミエリンなど）、セラミド１−ホスホン酸誘導体（セラミドアミノエチルホスホン酸など）が挙げられる。
スフィンゴ糖脂質は、スフィンゴシン、フィトスフィンゴシンなどの長鎖塩基または長鎖脂肪酸と糖を有しており、セレブロシド、スルファチド、セラミドオリゴヘキソシド、グロボシド、ガングリオシド、ショ糖脂肪酸エステルなどが挙げられ、好ましくはセラミドオリゴヘキソシド、ショ糖脂肪酸エステルである。
これらの天然界面活性物質は、１種または２種以上を使用することができる。
【００１０】
本発明で用いる天然界面活性物質の配合量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、皮膚外用剤全体として、0.001〜10重量％、好ましくは0.01〜5重量％、特に好ましくは0.1〜5重量％であれば良い。0.001重量％より少ないと製剤化が困難になり、10重量％を超えると使用感が低下する傾向が強くなるため好ましくない。
【００１１】
本発明においてグリコールとは、30℃で液体である多価アルコールであれば良く、具体的にはエチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,2−ブチレングリコール、1,3−ブチレングリコール、2,3−ブチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキシレングリコール、オクチレングリコールなどが挙げられ、好ましくはプロピレングリコール、1,3−ブチレングリコールである。
また、グリセリンは、皮膚外用剤などに頻用されている公知の化合物である。
これらのグリコールまたはグリセリンは、１種又は２種以上組み合わせて使用できる。
【００１２】
本発明で用いるグリコールまたはグリセリンの配合量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、皮膚外用剤全体として、1〜85重量％、好ましくは5〜85重量％、特に好ましくは10〜80重量％であれば良い。１重量％より少ないと製剤化が困難になり、85重量％を超えると使用感が低下する傾向が強くなるため好ましくない。
【００１３】
本発明で用いる液状エステル油は、エステル結合を有し30℃で液状である油であれば特に限定されず、例えばモノアルコールモノエステル、ジオールモノエステル、ジオールジエステル、トリオールジエステル、トリオールトリエステル、テトラオールトリエステル、テトラオールテトラエステル、ペンタオールテトラエステル、ペンタオールペンタエステルなどが挙げられ、好ましくは分子内に遊離の水酸基を持たないモノアルコールモノエステル、ジオールジエステル、トリオールトリエステル、テトラオールテトラエステル、ペンタオールペンタエステルである。
【００１４】
モノアルコールモノエステルとしては、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸−β−トコフェロール、酢酸γ−トコフェロール、酢酸δ−トコフェロール、Ｃ２以上のモノアルコールとＣ８以上の直鎖または分岐脂肪酸とのエステルが好ましく、Ｃ２以上のアルコールとしては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、オクタノール、２−エチルヘキサノール、ノニルアルコール、イソノニルアルコール、デシルアルコール、イソデシルアルコール、トリデシルアルコール、イソトリデシルアルコール、ミリスチルアルコール、セタノール、イソセタノール、２−ヘキシルデシルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、２−ヘプチルウンデシルアルコール、２−オクチルドデシルアルコールなどが挙げられ、Ｃ８以上の直鎖または分岐脂肪酸としては、カプリル酸、オクタン酸、２−エチルヘキサン酸、ノナン酸、イソノナン酸、カプリン酸、ジメチルオクタン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アジピン酸、グルタミン酸、セバシン酸などが挙げられる。
具体的には、オクタン酸セチル、オクタン酸イソセチル、オクタン酸セトステアリル、オクタン酸ステアリル、オクタン酸イソステアリル、２−エチルヘキサン酸セチル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソステアリル、ミリスチン酸イソセチル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸ミリスチル、ミリスチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソステアリル、パルミチン酸２−ヘキシルデシル、パルミチン酸２−ヘプチルウンデシル、パルミチン酸オクチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、ステアリン酸エチル、ステアリン酸ブチル、ラウリン酸エチル、ラウリン酸ヘキシル、ジメチルオクタン酸ヘキシルデシル、ステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソプロピル、イソステアリン酸イソセチル、イソステアリン酸イソステアリル、イソノナン酸イソノニル、イソノナン酸トリデシル、イソノナン酸イソデシル、イソノナン酸イソトリデシル、オレイン酸オレイル、オレイン酸エチル、オレイン酸デシル、オレイン酸オクチルドデシル、リノール酸エチル、リノール酸イソプロピル、アジピン酸２−ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジ−２−ヘプチルウンデシル、セバシン酸ジ−２−エチルヘキシル、セバシン酸ジイソプロピル等が挙げられる。
【００１５】
ジオールモノエステルとしては、グリコールとＣ８以上の直鎖または分岐脂肪酸のエステルが好ましく、グリコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,2−ブチレングリコール、1,3−ブチレングリコール、2,3−ブチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキシレングリコール、ネオペンチレングリコール、オクチレングリコールなどが挙げられ、Ｃ８以上の直鎖または分岐脂肪酸としては、カプリル酸、オクタン酸、２−エチルヘキサン酸、ノナン酸、イソノナン酸、カプリン酸、ジメチルオクタン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アジピン酸、グルタミン酸、セバシン酸等が挙げられる。
具体的には、モノカプリル酸プロピレングリコールなどが挙げられる。
【００１６】
ジオールジエステルとしては、グリコールとＣ８以上の直鎖または分岐脂肪酸のエステルが好ましく、グリコールとしては、エチレングリコール、プロピレングリコール、トリメチレングリコール、1,2−ブチレングリコール、1,3−ブチレングリコール、2,3−ブチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキシレングリコール、ネオペンチレングリコール、オクチレングリコールなどが挙げられ、Ｃ８以上の直鎖または分岐脂肪酸としては、カプリル酸、オクタン酸、２−エチルヘキサン酸、ノナン酸、イソノナン酸、カプリン酸、ジメチルオクタン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アジピン酸、グルタミン酸、セバシン酸等が挙げられる。
具体的には、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、モノイソステアリン酸Ｎ−アルキルグリコール、ジイソノナン酸プロピレングリコール、ジ−２−エチルヘキサン酸ネオペンチレングリコール、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジノナン酸プロピレングリコール、ジ（カプリル・カプリン酸）プロピレングリコール、ジステアリン酸プロピレングリコール、ジイソステアリン酸プロピレングリコール、ジオレイン酸プロピレングリコール、ジイソノナン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール等が挙げられる。
【００１７】
トリオールジエステルとしては、Ｃ３以上のトリオールとＣ８以上の直鎖または分岐脂肪酸のエステルが好ましく、Ｃ３以上のトリオールとしては、グリセリン、トリメチロールプロパン、ピリドキシン等が挙げられ、Ｃ８以上の直鎖または分岐脂肪酸としては、カプリル酸、オクタン酸、２−エチルヘキサン酸、ノナン酸、イソノナン酸、カプリン酸、ジメチルオクタン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アジピン酸、グルタミン酸、セバシン酸等が挙げられる。
【００１８】
トリオールトリエステルとしては、Ｃ３以上のトリオールとＣ８以上の直鎖または分岐脂肪酸のエステルが好ましく、Ｃ３以上のトリオールとしては、グリセリン、トリメチロールプロパン、ピリドキシン等が挙げられ、Ｃ８以上の直鎖または分岐脂肪酸としては、カプリル酸、オクタン酸、２−エチルヘキサン酸、ノナン酸、イソノナン酸、カプリン酸、ジメチルオクタン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アジピン酸、グルタミン酸、セバシン酸等が挙げられる。
具体的には、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル、トリオクタン酸グリセリン、トリパルミチン酸グリセリル、トリイソパルミチン酸グリセリン、トリミリスチン酸グリセリン、トリイソステアリン酸グリセリル、トリオレイン酸グリセリル、トリカプリル酸グリセリル、トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル、トリ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ２−ヘキシルデカン酸ピリドキシン、トリカプリル酸ピリドキシン、トリパルミチン酸ピリドキシン等が挙げられる。
【００１９】
テトラオールトリエステルとしては、Ｃ４以上のテトラオールとＣ８以上の直鎖または分岐脂肪酸のエステルが好ましく、Ｃ４以上のテトラオールとしては、ペンタエリスリトール、アスコルビン酸、ジグリセリルなどが挙げられ、Ｃ８以上の直鎖または分岐脂肪酸としては、カプリル酸、オクタン酸、２−エチルヘキサン酸、ノナン酸、イソノナン酸、カプリン酸、ジメチルオクタン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アジピン酸、グルタミン酸、セバシン酸等が挙げられる。
具体的には、トリイソステアリン酸ジグリセリルなどが挙げられる。
【００２０】
テトラオールテトラエステルとしては、Ｃ４以上のテトラオールとＣ８以上の直鎖または分岐脂肪酸のエステルが好ましく、Ｃ４以上のテトラオールとしては、ペンタエリスリトール、アスコルビン酸、ジグリセリル、ポリグリセリルなどが挙げられ、Ｃ８以上の直鎖または分岐脂肪酸としては、カプリル酸、オクタン酸、２−エチルヘキサン酸、ノナン酸、イソノナン酸、カプリン酸、ジメチルオクタン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、アジピン酸、グルタミン酸、セバシン酸等が挙げられる。
具体的には、テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール、テトライソステアリン酸ポリグリセリル、テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル等が挙げられる。
【００２１】
これらの液状エステル油は１種単独で使用しても、２種以上を任意に組み合わせて使用することもできる。さらに、液状エステル油のアルコールの価数が異なるもの（例えば、モノアルコールモノエステルとジオールジエステル）を組み合わせて使用すると、より安定性が高くなるため特に好ましい。
【００２２】
本発明で用いる液状エステル油の配合量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、皮膚外用剤全体として通常0.01〜80％、好ましくは0.1〜60重量％、特に好ましくは1〜50重量％であれば良い。0.01重量％より少ないと製剤化が困難もしくは充分な効果が得られず、80重量％を超えると安定性が低下する傾向が強くなるため好ましくない。
【００２３】
本発明においてグリコールエーテルとは、グリコールの水酸基の片方または両方がエーテル化した化合物であれば特に制限されず、グリコールは単一のオリゴマー、またはポリマーであっても２種以上のオリゴマーであっても良い。例えば、エチレングリコールモノエーテル、エチレングリコールジエーテル、ジエチレングリコールモノエーテル、ジエチレングリコールジエーテル、トリエチレングリコールモノエーテル、トリエチレングリコールジエーテル、テトラエチレングリコールモノエーテル、テトラエチレングリコールジエーテル、ポリエチレングリコールモノエーテル、プロピレングリコールモノエーテル、プロピレングリコールジエーテル、ジプロピレングリコールモノエーテル、ジプロピレングリコールジエーテル、トリプロピレングリコールモノエーテル、トリプロピレングリコールジエーテル、ポリプロピレングリコールモノエーテル、ブチレングリコールモノエーテル、ブチレングリコールジエーテル、アルキレングリコールアセタート等が挙げられる。また、エーテルとしてはアルキルエーテル、アルコキシエーテル、芳香族エーテル、アリルエーテルなどが例示でき、具体的にはエチルエーテル、メチルエーテル、n-プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、n-ブチルエーテル、イソブチルエーテル、t-ブチルエーテル、n-ペンチルエーテル、n-ヘキシルエーテル、フェニルエーテル、ビニルエーテル等が挙げられる。
【００２４】
グリコールエーテルの具体例としては、エチレングリコールモノビニルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノ-n-プロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノ-n-ブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノ-t-ブチルエーテル、エチレングリコールモノ-2-メチルペンチルエーテル、エチレングリコールモノ-n-ヘキシルエーテル、エチレングリコールモノ-24-ヘキサジエンエーテル、エチレングリコールモノ-2,6,8-トリメチル-4-ノニルエーテル、エチレングリコールモノフェニルエーテル、及びエチレングリコールモノメチルフェニルエーテル等のエチレングリコールモノエーテル；エチレングリコールジメチルエーテル、及びエチレングリコールジエチルエーテル等のエチレングリコールジエーテル；ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル（以下エトキシジグリコールとも言う）、ジエチレングリコールモノ-n-プロピルエーテル、ジエチレングリコールモノ-n-ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノ-n-ヘキシルエーテル、及びジエチレングリコールモノメチルフェニルエーテル等のジエチレングリコールモノエーテル；  ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル等のジエチレングリコールジエーテル；トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノ-n-ブチルエーテル及びトリエチレングリコールモノビニルエチルエーテル等のトリエチレングリコールモノエーテル；トリエチレングリコールジメチルエーテル、トリエチレングリコールジビニルエーテル等のトリエチレングリコールジエーテル；テトラエチレングリコールモノフェニルエーテル等のテトラエチレングリコールモノエーテル；テトラエチレングリコールジエチルエーテル等のテトラエチレングリコールジエーテル；ポリエチレングリコールモノメチルエーテル等のポリエチレングリコールモノエーテル；プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール-n-モノプロピルエーテル、プロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノ-n-ブチルエーテル、プロピレングリコールモノイソブチルエーテル、プロピレングリコールモノアリルエーテル、プロピレングリコールモノフェニルエーテル等のプロピレングリコールモノエーテル；プロピレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコール-n-ジプロピルエーテル、プロピレングリコールジイソプロピルエーテル、プロピレングリコールジn-ブチルエーテル、プロピレングリコールジイソブチルエーテル、プロピレングリコールジアリルエーテル、プロピレングリコールジフェニルエーテル等のプロピレングリコールジエーテル；ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、及びジプロピレングリコールモノ-n-ブチルエーテル、ジプロピレングリコールモノイソブチルエーテル、ジプロピレングリコールアリルエーテル等のジプロピレングリコールモノエーテル；ジプロピレングリコールジエチルエーテル、及びジプロピレングリコールジn-ブチルエーテル、ジプロピレングリコールジイソブチルエーテル、ジプロピレングリコールアリルエーテル等のジプロピレングリコールジエーテル；トリプロピレングリコールモノメチルエーテル、トリプロピレングリコールモノエチルエーテル、及びトリプロピレングリコールモノ-n-ブチルエーテル、トリプロピレングリコールモノイソブチルエーテル、トリプロピレングリコールモノアリルエーテル等のトリプロピレングリコールモノエーテル；トリプロピレングリコールジメチルエーテル、トリプロピレングリコールジエチルエーテル、及びトリプロピレングリコールジn-ブチルエーテル、トリプロピレングリコールジイソブチルエーテル、トリプロピレングリコールジアリルエーテル等のトリプロピレングリコールジエーテル；ポリプロピレングリコールモノブチルエーテル等のポリプロピレングリコールモノエーテル；ブチレングリコールモノメチルエーテル、ブチレングリコールモノエチルエーテル、及びブチレングリコールモノ-n-ブチルエーテル等のブチレングリコールモノエーテル；ブチレングリコールジメチルエーテル、ブチレングリコールジエチルエーテル、及びブチレングリコールジn-ブチルエーテル等のブチレングリコールジエーテル；エチレングリコールモノメチルエーテルアセタート、エチレングリコールモノエチルエーテルアセタート、エチレングリコールモノ-n-ブチルエーテルアセタート、ジエチレングリコールモノエチルエーテルアセタート、ジエチレングリコールモノ-n-ブチルエーテルアセタート、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート等のアルキレングリコールアセタート；等が挙げられる。
【００２５】
グリコールエーテルとして好ましくは、エチレングリコールモノエーテル、エチレングリコールジエーテル、ジエチレングリコールモノエーテル、ジエチレングリコールジエーテル、トリエチレングリコールモノエーテル、テトラエチレングリコールモノエーテル、テトラエチレングリコールジエーテル、ポリエチレングリコールモノエーテル、プロピレングリコールモノエーテル、プロピレングリコールジエーテル、ジプロピレングリコールモノエーテル、ジプロピレングリコールジエーテル、トリプロピレングリコールモノエーテルであり、具体的にはエチレングリコールモノビニルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノ-n-プロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノ-n-ブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノ-t-ブチルエーテル、エチレングリコールモノ-2-メチルペンチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジエチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノ-n-プロピルエーテル、ジエチレングリコールモノ-n-ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノ-n-ヘキシルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルフェニルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジビニルエーテル、ジエチレングリコールエチルビニルエーテル、トリエチレングリコールモノメチルエーテル、トリエチレングリコールモノエチルエーテル、トリエチレングリコールモノ-n-ブチルエーテル、トリエチレングリコールモノビニルエチルエーテル、テトラエチレングリコールモノフェニルエーテル、テトラエチレングリコールジエチルエーテル、ポリエチレングリコールメチルモノエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコール-n-モノプロピルエーテル、プロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノ-n-ブチルエーテル、プロピレングリコールフェニルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールジメチルエーテル、プロピレングリコールジエチルエーテル、プロピレングリコール-n-ジプロピルエーテル、プロピレングリコールジイソプロピルエーテル、プロピレングリコールジn-ブチルエーテル、プロピレングリコールジイソブチルエーテル、プロピレングリコールジアリルエーテル、プロピレングリコールジフェニルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノ-n-ブチルエーテル、ジプロピレングリコールジエチルエーテル、及びジプロピレングリコールジn-ブチルエーテル、ジプロピレングリコールジイソブチルエーテル、ジプロピレングリコールアリルエーテル、トリプロピレングリコールモノメチルエーテル、トリプロピレングリコールモノエチルエーテル、およびトリプロピレングリコールモノ-n-ブチルエーテルである。
【００２６】
グリコールエーテルとしてさらに好ましくは、エチレングリコールモノエーテル、プロピレングリコールモノエーテル、ジプロピレングリコールモノエーテルであり、具体的にはエチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、プロピレングリコールモノプロピルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノプロピルエーテルである。
【００２７】
本発明で用いるグリコールエーテルの配合量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されず、皮膚への使用感や効果を考慮して適宜選択して用いることができるが、皮膚外用剤全体として、通常１〜６０重量％、より好ましくは３〜５０重量％、さらに好ましくは５〜４０重量％、特に好ましくは５〜３０重量％であれば良い。
【００２８】
本発明の皮膚外用剤において、さらに炭化水素またはシリコーンを含有させると安定性が高くなるため、より好ましい。これらの炭化水素またはシリコーンは30℃で液状であるとさらに好ましい。
液状炭化水素としては、スクワラン、植物性スクワラン、スクワレン、流動パラフィン、流動イソパラフィン、軽質流動パラフィン、軽質イソパラフィン、軽質流動イソパラフィン、α―オレフィンオリゴマー、好ましくは、スクワラン、植物性スクワラン、流動パラフィン、軽質流動パラフィン等が挙げられる。
液状シリコーンとしては、ジフェニルポリシロキサン、メチルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン、アルキル変性ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルハイドロジェンポリシロキサン、トリメチルシロキシケイ酸、メチルシクロポリシロキサン、ステアロキシメチルポリシロキサン、セトキシメチルポリシロキサン、セチルジメチコン、セチルジメチコンコポリオール、ラウリルメチコンコポリオール、ステアリルジメチコンコポリオール等が挙げられ、好ましくは遊離の水酸基を有しないシリコーンであり、具体的にはジフェニルポリシロキサン、ジメチルポリシロキサン、アルキル変性ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、メチルポリシロキサンである。
【００２９】
本発明で用いる炭化水素またはシリコーンの配合量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、皮膚外用剤全体として通常０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１５重量％、特に好ましくは３〜１０重量％であれば良い。１重量％より少ないと安定化の効果が減少し、２０重量％を超えても安定化効果は増大しないため好ましくない。
【００３０】
本発明の皮膚外用剤の調製方法は、特に制限されず、通常の皮膚外用剤を調製するのに必要な各種成分などを適宜選択、配合して、常法により調製することができる。また、本発明の皮膚外用剤の外皮への適用量や用法は特に制限されず、通常、一日数回、適量を皮膚等の外皮に塗布するなどして用いることができる。
【００３１】
本発明の皮膚外用剤は、種々の形態に調製することができる。例えば、軟膏剤、クリーム剤、液剤（油状、ローション状、乳液状、エアゾール状を含む）、ゲル剤（液晶、マイクロエマルジョンを含む）、貼付剤（パック状を含む）、固形剤（スティック状を含む）などの剤型が挙げられ、特に液剤（ローション状、油状、乳液状を含む）、ゲル剤（液晶、マイクロエマルジョンを含む）に適用すると有用である。なかでも高温における製剤の安定化効果から、本発明の実施形態としては液晶、マイクロエマルジョンが特に好ましい。
【００３２】
液晶とは、一般的に構成分子中に長い配向性を有する高度の結晶性を持ち、固体と液体の中間的な流動性および粘稠性のある液体であり、光学的異方性を示すことが多い。液晶は六方晶層やラメラ層を形成しており、この構造によって白色光では色づいた縞模様や偏光による屈折・反射が起こるため、顕微鏡下での複屈折や目視で液晶の形成を容易に識別することができる。
液晶は生体二重膜や細胞間脂質と構造が類似しているため、皮膚になじみやすく、また有用な成分の経皮吸収を促進できるという利点がある。
【００３３】
マイクロエマルジョンとは、一般的に油−水−両親媒性物質からなる透明あるいは半透明な一液相で、膨潤した大きなミセルが分散した系であると定義され、本質的に可溶化系と同様であると言われている。マイクロエマルジョンの平均粒子径は、光学的透明性から0.5μm以下であると好ましい。
マイクロエマルジョンは、光学的な透明性を有するほど分散しているミセルが小さいため、通常のエマルジョンよりも製剤が角質層から皮膚に吸収されやすいという利点を持つ。
【００３４】
本発明の皮膚外用剤が液晶型皮膚外用剤である場合、グリセリンまたはグリコールとグリコールエーテルの混合溶液に天然界面活性剤、水溶性化合物、少量の水などを投入・撹拌し、油分および油溶性化合物などを適宜投入・撹拌して調製することができる。また、本発明の液晶型皮膚外用剤は、少量の水を配合することができるが、水を別途配合せずに実質的に無水の製剤としても調製することができる。
【００３５】
本発明の皮膚外用剤がマイクロエマルジョン型皮膚外用剤である場合、グリセリンまたはグリコールとグリコールエーテルの混合溶液に天然界面活性剤などを投入・撹拌し、油分および油溶性化合物などを適宜投入・撹拌した後、水溶性化合物、水を加えて高圧ホモミキサーを使用して乳化、調製することができる。
【００３６】
本発明の皮膚外用剤はさらに水を含有していてもよく、水分量は本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、皮膚外用剤全体として通常０.００１〜９７重量％、好ましくは０.０１〜９５重量％、特に好ましくは０.１〜９０重量％であれば良い。
【００３７】
さらに、本発明の皮膚外用剤は、天然界面活性剤以外の界面活性剤を別途配合せずに、実質的に天然界面活性剤以外の界面活性剤を含有しない製剤としても調製することができる。
【００３８】
本発明の皮膚外用剤は、医薬品又は医薬部外品、化粧品のいずれの範疇に属するものであってもよいため、様々な用途に用いることができる。本発明の皮膚外用剤の用途としては、例えば、湿疹、かぶれ、乾燥性そう痒症、乾皮症、しもやけ、あせも等痒みや炎症を治療するための皮膚炎治療剤又は鎮痒剤、切傷、擦傷、靴擦れ、かき傷、さし傷、火傷、化膿性創傷、痔、ひび、あかぎれ等の治療促進や悪化防止のための殺菌消毒剤や損傷治癒剤、水虫、ニキビ等を治療するための感染性皮膚疾患治療剤又は抗菌剤、口唇炎、口角炎、口唇のひびわれ、ただれなどを治療するための口唇用治療剤、手指のあれ、ひじ・ひざ・かかと・くるぶし等の角化症、さめ肌を治療するための角質軟化剤、消炎鎮痛剤などの医薬品、手荒れ、肌荒れ、唇の荒れ、日焼け後のほてり、しわ・たるみ、肌を整える、唇のきめを整える、皮膚・唇をすこやかに保つ、皮膚・唇にうるおいを与える、皮膚・唇を保護する、皮膚の乾燥・しもやけ・ひび・あかぎれ・かぶれ等の予防、腋臭抑制などに用いる医薬部外品、保湿、美白、角質軟化、クレンジングなどに用いる化粧品等が好適な用途として例示できるが、特にこれらに制限されない。
【００３９】
本発明の皮膚外用剤は、必要に応じて種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせることができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、ステロイド剤、局所麻酔剤、鎮痒剤、抗炎症剤、ビタミン剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、角質軟化剤、鎮痛剤、保湿剤、美白剤、収斂剤、抗酸化剤、発毛抑制剤、抗シワ剤などが挙げられ、油溶性成分であるとより好ましい。
本発明において好適な成分としては例えば、次のような成分が例示できる。
【００４０】
ステロイド剤：吉草酸酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酪酸ヒドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、ベタメタゾン、酪酸クロベタゾン、トリアムシノロンアセトニドなど。
【００４１】
局所麻酔剤：リドカイン、塩酸リドカイン、ジブカイン、塩酸ジブカイン、アミノ安息香酸エチル、ユーカリ油、オイゲノール、メントール、カンフル、ハッカ油など。
【００４２】
鎮痒剤：クロタミトン、クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ノニル酸ワニリルアミド、サリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、カプサイシン、塩酸ジフェンヒドラミン、カンフル、チモール、メントール、オイゲノール、ヒノキチオール、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、コンフリーエキス、シソエキス、セージエキス、ボタンピエキス、ボダイジュエキスなど。
【００４３】
抗炎症剤：アラントイン又はその誘導体、インドメタシン、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ブフェキサマク、フルフェナム酸ブチル、ベンダザック、ピロキシカム、ケトプロフェン、フェルビナク、サリチル酸メチル又はサリチル酸グリコール等のサリチル酸誘導体など。
【００４４】
ビタミン剤：レチノール、酢酸レチノール等のレチノール誘導体（ビタミンＡ類）、レチナール、レチノイン酸、レチノイン酸メチル、レチノイン酸エチル、レチノイン酸レチノール、ビタミンＡ油、ビタミンＡ脂肪酸エステル等のビタミンＡ類、β−カロチン、α−カロチン、γ−カロチン、δ−カロチン、リコピン、ゼアキサンチン、クリプトキサンチン、エキネノン等のプロビタミンＡ類、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム等のビタミンＥ類、リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチド、リボフラビン酪酸エステル、リボフラビンテトラ酪酸エステル、リボフラビン５’−リン酸エステルナトリウム、リボフラビンテトラニコチン酸エステル等のビタミンＢ２類、ニコチン酸メチル等のニコチン酸類、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、ジパルミチン酸Ｌ−アスコルビルなどのビタミンＣ類、メチルヘスペリジン、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロールなどのビタミンＤ類、フィロキノン、ファルノキノン等のビタミンＫ類、γ−オリザノール、ジベンゾイルチアミン、ジベンゾイルチアミン塩酸塩、チアミン塩酸塩、チアミンセチル塩酸塩、チアミンチオシアン酸塩、チアミンラウリル塩酸塩、チアミン硝酸塩、チアミンモノリン酸塩、チアミンリジン塩、チアミントリリン酸塩、チアミンモノリン酸エステルリン酸塩、チアミンモノリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル、チアミンジリン酸エステル塩酸塩、チアミントリリン酸エステル、チアミントリリン酸エステルモノリン酸塩等のビタミンＢ１類、塩酸ピリドキシン、酢酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサール、５’−リン酸ピリドキサール、塩酸ピリドキサミン等のビタミンＢ６類、シアノコバラミン、ヒドロキソコバラミン、デオキシアデノシルコバラミン等のビタミンＢ１２類、葉酸、プテロイルグルタミン酸等の葉酸類、ニコチン酸、ニコチン酸アミドなどのニコチン酸類、パントテン酸、パントテン酸カルシウム、パントテニルアルコール（パンテノール）、Ｄ−パンテサイン、Ｄ−パンテチン、補酵素Ａ、パントテニルエチルエーテル等のパントテン酸類、ビオチン、ビオチシン等のビオチン類、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、デヒドロアスコルビン酸、アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム等のアスコルビン酸誘導体であるビタミンＣ類、そのほか、カルニチン、フェルラ酸、α−リポ酸、オロット酸等のビタミン様作用因子など。
【００４５】
抗菌剤：イソプロピルメチルフェノール、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化デカリニウム、トリクロサン、トリクロロカルバニリドなど。
抗ウイルス剤：アシクロビル、ペンシクロビルなど。
【００４６】
角質軟化剤：エチルアルコール、イソプロピルアルコール、プロパノール、ブタノール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、炭酸プロピレン、ヘキシルドデカノール、アラントイン、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、トリエタノールアミン、ジイソプロピルアジペート、エチルラウリレート、ラノリン、脂肪酸ジアルキロールアミド、サリチル酸、サリチル酸誘導体、尿素、イオウ、レゾルシン、グリコール酸、フィチン酸、乳酸、乳酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど。
【００４７】
鎮痛剤：メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、サリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、フェルビナク、アルクロフェナク、ブフェキサマク、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、プラノプロフェン、フェノプロフェン、フェングロフェン、フルルビプロフェン、ザルトプロフェン、ナプロキセン、フルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、フェンブフェン、リシプフェン、ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、クロフェゾン、スリンダック、クリンダック、ベンザダック、Ｌ−メントール、カンファー、スルピリン、塩酸チアラミド、オルセノン、フェンチアザック、ベンタゾシン、メピリゾールなど。
【００４８】
保湿剤：ポリエチレングリコール、ジグリセリントレハロース、ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリン類似物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、コラーゲン、エラスチン、ケラチン、キチン、キトサンなどの高分子化合物、グリシン、アスパラギン酸、アルギニン等のアミノ酸、乳酸ナトリウム、尿素、ピロリドンカルボン酸ナトリウム等の天然保湿因子、カミツレエキス、アロエエキス、アロエベラエキス、ハマメリスエキス、ローズマリーエキス、タイムエキス、チャエキス、シソエキスなどの植物抽出エキスなど。
【００４９】
美白剤：ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＣ又はその誘導体、ビタミンＥ又はその誘導体、パントテン酸又はその誘導体等のビタミン類、プラセンタ；アルブチン；コウジ酸；システイン；フィチン酸；イリス（アイリス）、アーモンド、アロエ、イチョウ、ウーロン茶、エイジツ、オウゴン、オウレン、オトギリソウ、オドリコソウ、海藻、カッコン、カンゾウ、クチナシ、クジン、コムギ、コメ、コメハイガ、オリザノール、コメヌカ、シソ、シャクヤク、センキュウ、ソウハクヒ、ダイズ、茶、トウキ、トウキンセンカ、ハマメリス、ベニバナ、ボタンピ、ヨクイニン、トウキ、エノキ、カキ（Ｄｉｏｓｐｙｒｏｓ  ｋａｋｉ）、チョウジ等の植物に由来する成分、エキス及び精油など。
【００５０】
収斂剤：クエン酸、酒石酸、乳酸、塩化アルミニウム、硫酸アルミニウム、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アラントインジヒドロキシアルミニウム、アルミニウムフェノールスルホン酸、パラフェノールスルホン酸亜鉛、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、アルミニウムクロロヒドロオキシドなど。
抗酸化剤：ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、エリソルビン酸、ｄｌ−α−トコフェロール、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物（以下、エデト酸ナトリウムとも言う）、ソルビン酸、亜硫酸ナトリウム、Ｌ−システイン塩酸塩など。
【００５１】
発毛抑制剤：イソフラボン、ヒオウギエキス、ドクダミエキス、イリス根エキス、パパイン酵素など。
抗シワ剤：ビタミンＡ及びその誘導体、グリコール酸、アシル化グルコサミン、カイネチン、ビタミンＣ、ビタミンＥ、アロエ、コラーゲン、ヒアルロン酸、トリペプチド、海藻エキス、マロニエエキス、ローズマリーエキス、ヤグルマソウエキスなど。
【００５２】
これらの成分は１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。またそれらの配合量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、望ましくは薬事法上許容される上限配合量を限度に適宜選択使用することができる。具体的には、皮膚外用剤１００重量部あたり通常０．００１〜２０重量部、好ましくは０．００１〜１０重量部、より好ましくは０．００１〜５重量部の範囲から目的に応じて調製することができる。
【００５３】
本発明の皮膚外用剤は、保存安定性や粘度等の品質を損なわず、また本発明の効果を損なわない量的及び質的範囲内で、必要に応じて医薬品、医薬部外品または化粧品分野において一般的に用いられる各種の成分、例えば基剤、界面活性剤、増粘剤、保存剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、刺激軽減剤、防腐剤、着色剤、分散剤、香料等を配合することができる。なお、これらの成分は１種単独で、または２種以上を任意に組み合わせて配合することができる。
【００５４】
基剤：パラフィン、ゲル化炭化水素、オゾケライト、セレシン、ワセリン、ハードファット、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘニン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、リノール酸等の脂肪酸、高重合メチルポリシロキサン、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン・メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシエチレン）シロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチル（ポリオキシプロピレン）シロキサン共重合体、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン共重合体、ポリ（オキシエチレン・オキシプロピレン）・メチルポリシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルセチルオキシシロキサン共重合体、ジメチルシロキサン・メチルステアロキシシロキサン共重合体、アクリル酸アルキル共重合体メチルポリシロキサンエステル、架橋型メチルポリシロキサン、架橋型メチルフェニルポリシロキサン、架橋型ポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキルポリエーテル変性シリコーン、架橋型アルキル変性シリコーン等の重合型シリコーン、エチレングリコールモノアセタート、エチレングリコールジアセタート、トリエチレングリコールジアセタート、ヘキシレングリコールジアセタート、及び2-メチル-2-プロペン-1,1-ジオールジアセタート等のグリコールアセタート、トリエチレングリコールジバレラート、2,2,4-トリメチル-1,3-ペンタンジオールモノイソブチラート、2,2,4-トリメチル-1,3-ペンタンジオールジイソブチラート等のグリコールエステル、エチレングリコールジアクリラート、ジエチレングリコールジアクリラート、プロピレングリコールモノアクリラート、2,2-ジメチル-トリメチレングリコールジアクリラート、及び1,3-ブチレングリコールジアクリラート等のグリコールアクリラート、エチレングリコールジニトラート、ジエチレングリコールジニトラート、トリエチレングリコールジニトラート、及びプロピレングリコールジニトラート等のグリコールジニトラート、2,2′-[1,4-フェニレンジオキシ]ジエタノール、ジオキサン、ブチレングリコールアジピン酸ポリエステルなど。
【００５５】
界面活性剤：ソルビタンモノイソステアレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタンモノステアレート、ペンタ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン、テトラ−２−エチルヘキシル酸ジグリセロールソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル類、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリンリンゴ酸等のグリセリン脂肪酸類、モノイソステアリン酸ポリグリセリル、ジイソステアリン酸ポリグリセリル等のポリグリセリン脂肪酸類、モノステアリン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０などの硬化ヒマシ油誘導体、モノラウリル酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン（ポリソルベート20)、モノステアリン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン（ポリソルベート60)、モノオレイン酸ポリオキシエチレン(20)ソルビタン(ポリソルベート80)などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル、グリセリンアルキルエーテル、アルキルグルコシド、ポリオキシエチレンセチルエーテルなど。
【００５６】
増粘剤：グアーガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、キサンタンガム、デキストラン、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸メタクリル酸アルキル共重合体、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト、デキストリン脂肪酸エステル、ペクチンなど。
【００５７】
保存剤：安息香酸、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ベンジル、パラオキシ安息香酸メチル、フェノキシエタノールなど。
【００５８】
ｐＨ調整剤：無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、コハク酸ナトリウム、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジンなど）など。
【００５９】
これらの成分は１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。またそれらの配合量は、本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、望ましくは薬事法上許容される上限配合量を限度に適宜選択使用することができる。具体的には、皮膚外用剤１００重量部あたり通常０．００１〜２０重量部、好ましくは０．
００１〜１０重量部、より好ましくは０．００１〜５重量部の範囲から目的に応じて調製することができる。
【００６０】
さらに本発明は、皮膚外用剤の安定性を向上させる方法をも包含する。本発明の方法において、天然界面活性剤、グリコールまたはグリセリン、および液状油を含有する皮膚外用剤の安定化は、グリコールエーテルをも配合することによって達成できる。
本発明の方法において、天然界面活性剤、グリコール、グリセリン、グリコールエーテル、およびこれらの配合量、配合比については、前記皮膚外用剤で用いたものと同様である。
本発明の方法において、液状油とは30℃で液状である油であれば特に限定されず、例えば液状エステル油、液状炭化水素、液状シリコンなどが挙げられる。液状エステル油、液状炭化水素、液状シリコンおよびこれらの配合量、配合比については、前記皮膚外用剤で用いたものと同様である。
本方法を使用して得られた組成物は、その製剤形態に応じて、１日あたり１回から数回に分けて、公知あるいは慣用されている方法にて用法・用量にて使用することができる。
【実施例】
【００６１】
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は何ら本発明の範囲を限定するものではない。なお、配合量等は精製水または特に単位の記載のないものについては、すべて重量％を表す。
【００６２】
試験例  製剤安定性
表１、２に示す処方に従い、グリセリンおよびエトキシジグリコールの混合溶液中にレシチンを投入して十分撹拌した後、油分を加えて調製した製剤について、調製直後の相状態および湿度７５％、４０℃の恒温室に１ヶ月保存した後の外観変化を評価した。
結果を表１、２に示す。
【００６３】
【表１】
2005263793.tif 000002
【００６４】
比較例１〜３から、エトキシジグリコールなしでは、ともに製剤を安定に保つことができないことがわかった。一方、実施例１〜４は、いずれも安定性の高いことが確認された。
【００６５】
【表２】
2005263793.tif 000003
【００６６】
実施例５〜１１では、液晶、乳化、均一透明のいずれの製剤も高温安定性が良好であることが示されている。また、実施例７では配合する液状エステル油量が製剤全体の３５重量％と高くなっていても液晶を保持しており、本発明の有用性の高さを示している。さらに実施例10はマイクロエマルジョンを形成しており、液状エステル油含量が高い状態で高温安定性が維持できている。
【００６７】
表１、２の実施例１〜10は液晶またはマイクロエマルジョンを形成しつつ、高温で安定であるため、これらの製剤が本来有している皮膚へのなじみやすさ、経皮吸収の促進などの機能から、上記実施例にさらに油溶性有用成分を加えることで、有用成分の肌への効率的な浸透を期待することができる。中でも、上記実施例中に配合しているテトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビルは、生体内で活性体のアスコルビン酸に変化することが知られている油溶性有用成分の一つであり、本実施例をそのまま使用しても薬理効果を十分に期待することができることから、特に有用である。
【００６８】
以下に製剤実施例を挙げる。なお、以下の実施例中の配合量は、精製水または特に単位の記載のないものについてはすべて重量％を表す。
【００６９】
実施例１２  白色水溶性ゲル
水素添加大豆レシチン                      ０．５
グリチルリチン酸二カリウム                ０．１
グリセリン                              １０．０
エトキシジグリコール                      ７．０
ジカプリン酸プロピレングリコール          １．０
２−エチルヘキサン酸セチル                １．０
メチルフェニルポリシロキサン              ３．０
スクワラン                                １．０
酢酸トコフェロール                        ０．５
アラントイン                              ０．１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０        ０．５
ヒドロキシエチルセルロース                ０．２
アクリル酸・メタクリル酸アルキル共重合体  ０．４
トリエタノールアミン                      ０．２５
エデト酸ナトリウム                        ０．０５
精製水                                      残量    
１００％
【００７０】
実施例１３  透明水溶性ゲル
卵黄レシチン                              ０．２
グリセリン                              １５．０
エトキシジグリコール                      ８．０
ジカプリル酸プロピレングリコール          ０．１
アロエベラエキス                          １．０
カミツレエキス                            ０．５
無水エタノール                            ８．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０        ４．０
トリエタノールアミン                      ０．７５
カルボキシビニルポリマー                  ０．５
キサンタンガム                            ０．５
アルギン酸ナトリウム                      ０．３
エデト酸ナトリウム                        ０．０５
精製水                                      残量    
１００％
【００７１】
実施例１４  ローション
ヒアルロン酸ナトリウム                          ０．０２
グリセリン                                    ２０．０
１，３‐ブチレングリコール                      ５．０
エトキシジグリコール                            ５．０
トリ２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン  ０．０１
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油８０              ０．６
ポリエチレングリコール１５００                  ０．５
コハク酸                                        ０．４
コラーゲン加水分解物                            ０．１
コハク酸ナトリウム                              ０．０６
精製水                                            残量    
１００％
【００７２】
実施例１５  クレンジング
水素添加レシチン                                ０．５
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール  ５．０
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル          ５．０
グリセリン                                    ２０．０
エトキシジグリコール                            ９．０
軽質流動パラフィン                            １０．０
アルキルグルコシド                            １０．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０              １．０
ポリオキシエチレンモノヤシ油脂肪酸グリセリル    １．０
カルボキシビニルポリマー                        ０．５
トリエタノールアミン                            ０．１
精製水                                          残量    
１００％
【００７３】
実施例１６  クリーム
大豆レシチン                                ０．１
ジプロピレングリコール                      ５．０
エトキシジグリコール                      １５．０
トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン  ０．５
トリ２−エチルヘキサン酸グリセリル          ５．０
白色ワセリン                              １０．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０          １．９
ステアリルアルコール                        １．３
モノステアリン酸グリセリル                  １．１
γ−オリザノール                            １．０
カルボキシビニルポリマー                    ０．３
トリエタノールアミン                        ０．２２
エデト酸ナトリウム                          ０．０５
精製水                                      残量      
１００％
【００７４】
実施例１７  クリーム
コンドロイチン硫酸ナトリウム                    ０．１
グリセリン                                      ５．０
エトキシジグリコール                            ８．０
トリ２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン  ５．０
ジカプリル酸プロピレングリコール                ０．５
グリチルリチン酸ジカリウム                      ０．１
白色ワセリン                                  １０．０
セタノール                                      ２．０
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０              １．９
モノステアリン酸グリセリル                      １．１
アスコルビン酸リン酸エステルナトリウム          ０．５
カルボキシビニルポリマー                        ０．３
トリエタノールアミン                            ０．２２
エデト酸ナトリウム                              ０．０５
精製水                                            残量  
１００％
【００７５】
実施例１８  クリーム
セラミド３                                      ０．０５
グリセリン                                      ３．０
１，３‐ブチレングリコール                      ２．０
エトキシジグリコール                            ５．０
２−エチルヘキサン酸セチル                    １５．０
トリ２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン  ０．５
塩酸ピリドキシン                                ０．１
モノステアリン酸グリセリル                      ３．５
ポリオキシエチレンセチルエーテル                ３．５
カルボキシビニルポリマー                        ０．８
トリエタノールアミン                            ０．２２
エデト酸ナトリウム                              ０．０５
精製水                                            残量  
１００％
【００７６】
実施例１９      非水型液晶ゲル
水素添加大豆レシチン                      ２．０
エトキシジグリコール                    １０．０
テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル  ４０．０
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル    ５．０
スクワラン                                ３．０
エデト酸ナトリウム                        ０．０５
グリセリン                                  残量    
１００％
【００７７】
実施例２０      非水型液晶ゲル
水素添加大豆レシチン                              １．０
プロピレングリコール                              ３．０
エトキシジグリコール                            １０．０
トリ２−イソステアリン酸トリメチロールプロパン  ２０．０
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル            １．０
パルミチン酸レチノール                            ０．０１
メチルフェニルポリシロキサン                      ５．０
エデト酸ナトリウム                                ０．０５
グリセリン                                          残量    
１００％
【００７８】
実施例２１  マイクロエマルジョン
水素添加大豆レシチン                              ２．０
エトキシジグリコール                            １０．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール  ２５．０
ジカプリン酸プロピレングリコール                  ５．０
精製水                                            ５．０
エデト酸ナトリウム                                ０．０５
グリセリン                                          残量    
１００％
【００７９】
実施例２２  マイクロエマルジョン
水素添加大豆レシチン                      ２．０  
エトキシジグリコール                    １０．０
テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル  １０．０
δ−トコレチナート                        ０．１
トリ（カプリル・カプリン酸）グリセリル    ５．０
精製水                                    ５．０
エデト酸ナトリウム                        ０．０５
グリセリン                                  残量    
１００％
【００８０】
実施例２２  マイクロエマルジョン
水素添加大豆レシチン                            ２．０  
エトキシジグリコール                          １０．０
テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル        １０．０
酢酸トコフェロール                              ５．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール  ５．０
精製水                                          ５．０
エデト酸ナトリウム                              ０．０５
グリセリン                                        残量    
１００％
【００８１】
実施例２２  非水型液晶ゲル
水素添加大豆レシチン                            ４．０
エトキシジグリコール                          １０．０
テトラ２−ヘキシルデカン酸アスコルビル        ２０．０
メチルフェニルポリシロキサン                    ５．０
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリトール  ５．０
グリセリン                                        残量    
１００％