(57)【要約】【課題】本発明は、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩から、簡便な方法によって(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルを製造する、工業的に好適な(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製造法を提供することを課題とする。【解決手段】本発明の課題は、酸の存在下、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩に、エステル化剤を溶媒中で反応させて、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルを得ることを特徴とする、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製造法によって解決される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基の存在下、一般式（１）
【化１】
2005255523.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩に、一般式（２）
【化２】
2005255523.tif 000008
（式中、Ｒ４は、炭化水素基、Ｘは、脱離基を示す。）
で示されるエステル化剤を溶媒中で反応させて、一般式（３）
【化３】
2005255523.tif 000009
（式中、Ｒ４は、前記と同義である。）
で示される(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルを得ることを特徴とする、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製造法。
【請求項２】
(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩中のアミンが、アキラルなアミン（不斉炭素原子を有しないアミン）である請求項１記載の(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製法。
【請求項３】
アキラルなアミンが、モノアラルキルアミンである請求項２記載の(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製法。
【請求項４】
エステル化剤がハロゲン化アルキルである請求項１記載の(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製法。
【請求項５】
一般式（３）
【化４】
2005255523.tif 000010
（式中、Ｒ４は、前記と同義である。）
で示される(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルを溶媒中で結晶化させる請求項１記載の(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、コレステロール低下剤（HMG-CoA還元酵素阻害薬）の合成中間体として有用な、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製法に関し、特に、(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩から、一段階で直接(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルに誘導する方法は全く知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩から、簡便な方法によって(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルを製造する、工業的に好適な(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製造法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、塩基の存在下、一般式（１）
【０００５】
【化５】
2005255523.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩に、一般式（２）
【０００７】
【化６】
2005255523.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ４は、炭化水素基、Ｘは、脱離基を示す。）
で示されるエステル化剤を溶媒中で反応させて、一般式（３）
【０００９】
【化７】
2005255523.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ４は、前記と同義である。）
で示される(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルを得ることを特徴とする、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製造法によって解決される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用される(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭化水素基であり、例えば、水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基（これらの基は各種異性体を含む）；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基（これらの基は各種異性体を含む）が挙げられる。なお、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸と塩を形成しているアミンは、好ましくはアキラルなアミン（不斉炭素原子を有しないアミン）、更に好ましくはモノアラルキルアミン、特に好ましくはベンジルアミンである。
【００１２】
本発明の反応において使用されるエステル化剤は、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ４は、炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基（これらの基は各種異性体を含む）；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基（これらの基は各種異性体を含む）が挙げられるが、好ましくはアルキル基、更に好ましくはエチル基である。また、Ｘは、脱離基であり、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のハロゲン化アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、好ましくはハロゲン原子である。
【００１３】
前記エステル化剤の使用量は、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩1molに対して、好ましくは1〜30mol、更に好ましくは3〜15molである。
【００１４】
本発明の反応で使用される塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属カルボン酸塩が挙げられるが、好ましくはアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属カルボン酸塩、更に好ましくはアルカリ金属炭酸塩、特に好ましくは炭酸カリウムが使用される。これらの塩基は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１５】
前記塩基の使用量は、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩1molに対して、好ましくは1〜10mol、更に好ましくは2〜5molである。
【００１６】
本発明の反応で使用される溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類；1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン等の尿素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはアミド類、尿素類、スルホキシド類、更に好ましくはN,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、1,3-ジメチルイミダゾリジ-2-オン、ジメチルスルホキシドが使用される。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１７】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩1gに対して、好ましくは1〜50g、更に好ましくは3〜20gである。
【００１８】
本発明の反応は、例えば、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩、エステル化剤、塩基及び溶媒を混合して、攪拌する等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは-20〜100℃、更に好ましくは0〜50℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００１９】
本発明の反応においては、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルは、通常、油状物として得られるが、これを溶媒中で結晶化させることで、取り扱いが容易な結晶として得ることも出来る。
【００２０】
本発明の結晶化において使用される溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類が挙げられるが、好ましくは脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、更に好ましくはシクロヘキサン、ヘプタン、ジイソプロピルエーテルが使用される。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２１】
前記溶媒の使用量は、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステル1gに対して、好ましくは1〜100g、更に好ましくは2〜30g、特に好ましくは5〜20gである。
【００２２】
本発明の結晶化は、例えば、反応によって得られた油状物の(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルを溶媒に均一に分散させた後（必要ならば、加熱して均一にしても良い）、攪拌しながら除々に冷却する等の方法によって行われる。その際の結晶化温度は、好ましくは-50〜80℃、更に好ましくは-20〜40℃、特に好ましくは-10〜20℃である。なお、必要ならば、この結晶化操作を繰り返して、更に結晶の純度を高めることも出来る。
【００２３】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例における光学純度（エナンチオマー過剰率(％ee)及びジアステレオマー過剰率(％de)）は、以下の分析条件により高速液体クロマトグラフィーを用いて行った。
【００２４】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件：
2005255523.tif 000005
【００２５】
2005255523.tif 000006
【００２６】
参考例１（7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ベンジルアミン塩（光学異性体混合物）の合成）攪拌装置及び温度計を備えた内容積50mlのフラスコに、7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸（光学異性体混合物）4.21g(10.0mmol)、ベンジルアミン1.07g(10.0mmol)及び酢酸エチル30mlを加え、攪拌しながら0℃まで冷却すると結晶が析出して来た。結晶を濾過し、0℃に冷却した酢酸エチル15mlで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、無色結晶として7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ベンジルアミン塩（光学異性体混合物）5.01gを得た(単離収率：94.9％、光学純度：73.0％ee,97.0％de)。
【００２７】
参考例２（(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ベンジルアミン塩の合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積100mlのフラスコに、参考例１で得られた7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ベンジルアミン塩（光学異性体混合物）4.22g(8.00mmol)及びテトラヒドロフラン84mlを加え、攪拌しながら50℃まで昇温して均一溶液とした。次いで、反応液を0℃まで冷却すると結晶が析出して来たので、結晶を濾過し、0℃に冷却したテトラヒドロフラン42mlで洗浄した。この晶析操作を２回繰り返した。得られた結晶を減圧下で乾燥させ、無色結晶として(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ベンジルアミン塩2.52gを得た(単離収率：60.0％、光学純度：99.1％ee,99.8％de)。
【００２８】
実施例１（(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エチルの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積50mlのフラスコに、参考例２で得られた(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ベンジルアミン塩1.06g(2.00mmol)及びN,N-ジメチルアセトアミド10mlを加えた。次いで、炭酸カリウム0.55g(4.00mmol)及びブロモエタン1.09g(10.0mmol)をゆるやかに加えて、25℃で3時間反応させた。反応終了後、水10ml及びトルエン10mlを加えた後、氷酢酸で反応液のpHを3.5にした。有機層を分液し、水層をトルエン10mlで抽出した後、有機層を合わせて、水10ml及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液10mで洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色油状物として(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エチル0.90gを得た(単離収率：100％)。
【００２９】
実施例２（(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エチルの結晶化）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積25mlのフラスコに、実施例１で得られた無色油状物の(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エチル0.90g(2.00mmol)及びジイソプロピルエーテル1.5mlを加えて均一溶液とした後、ヘプタン2.5mlを加えて20℃で12時間攪拌した。次いで、析出した結晶を濾過し、0℃に冷却したヘプタン/ジイソプロピルエーテル混合溶媒(=5/3(容量比))2.0mlで洗浄した後、減圧下で乾燥させ、無色結晶として(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エチル0.86gを得た(単離収率：96.0％、光学純度：99.9％ee,99.8％de)。
【００３０】
【発明の効果】
本発明により、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩から、簡便な方法によって(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルを製造する、工業的に好適な(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製造法を提供することが出来る。