(57)【要約】【課題】  長鎖脂肪族炭化水素基を有する有機リン酸エステル無水物を、安全性に問題を生じることなく製造できる方法を提供する。【解決手段】  非水系溶媒中にて、触媒としての有機塩基化合物の存在下に、下記の化１で示される有機リン酸エステルと、縮合剤としての１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドを接触させて、無水化反応させた。  【化１】2005247751.tif 000005  （化１おいて、  Ｒ１，Ｒ２：炭素数８〜１８の脂肪族炭化水素基）【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
非水系溶媒中にて、触媒としての有機塩基化合物の存在下に、下記の化１で示される有機リン酸エステルと、縮合剤としての１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドとを接触させて、無水化反応させることを特徴とする有機リン酸エステル無水物の製造方法。
【化１】
2005247751.tif 000004
（化１おいて、
Ｒ１，Ｒ２：炭素数８〜１８の脂肪族炭化水素基）
【請求項２】
化１で示される有機リン酸エステル１モル当たり、縮合剤としての１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドを３〜１５モル、また触媒としての有機塩基化合物を２〜１０モルの割合で用いる請求項１記載の有機リン酸エステル無水物の製造方法。
【請求項３】
非水系溶媒を、化１で示される有機リン酸エステル、縮合剤としての１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド及び触媒としての有機塩基化合物の合計量の１０〜２０倍量用いる請求項１又は２記載の有機リン酸エステル無水物の製造方法。
【請求項４】
非水系溶媒及び有機塩基化合物として無水ピリジンを用いる請求項１〜３のいずれか一つの項記載の有機リン酸エステル無水物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は有機リン酸エステル無水物の製造方法に関する。疾病の治療に際しては、薬剤や生理活性物質等の治療用物質を標的組織の細胞内に導入するための運搬体すなわちキャリアが必要となる。本発明は、かかるキャリアとして有用な各種のリン脂質誘導体を簡便に合成することができる中間体原料としての有機リン酸エステル無水物、特に長鎖脂肪族炭化水素基を有する有機リン酸エステル無水物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
有機リン酸エステル無水物は一般に、相当する出発原料と縮合剤とを接触させて無水化反応させることにより製造されている。従来、かかる有機リン酸エステル無水物の製造方法としては、１）出発原料として、ジエチルクロロフォスフェートやジフェニルクロロフォスフェート等を用いる方法（例えば非特許文献１参照）、２）縮合剤として、塩化ニトロシルを用いる方法（例えば非特許文献２参照）等が知られている。
【０００３】
しかし、前記のような従来法には、用いる出発原料や縮合剤が極めて毒性が強いため、安全性に問題がある。
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサエティー，ケミカル  コミュニケーションズ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）１９号，１４６４−１４６６頁（１９８７年）
【非特許文献２】ケミストリー  アンド  インダストリー，ロンドン，ユナイティッド  キングダム（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ  （Ｌｏｎｄｏｎ，  Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ））３７６−３７７頁（１９６０年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明が解決しようとする課題は、長鎖脂肪族炭化水素基を有する有機リン酸エステル無水物を、安全性に問題を生じることなく製造できる方法を提供する処にある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
前記の課題を解決する本発明は、非水系溶媒中にて、触媒としての有機塩基化合物の存在下に、下記の化１で示される有機リン酸エステルと、縮合剤としての１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドとを接触させて、無水化反応させることを特徴とする有機リン酸エステル無水物の製造方法に係る。
【０００６】
【化１】
2005247751.tif 000002
【０００７】
化１おいて、
Ｒ１，Ｒ２：炭素数８〜１８の脂肪族炭化水素基
【０００８】
本発明では、出発原料として化１で示される有機リン酸エステルを用いる。化１で示される有機リン酸エステルにおいて、化１中のＲ１，Ｒ２としては、１）オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基（セチル基）、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ヘキサデセニル基、オクタデセニル基、オクタデカジエニル基、オクタデカトリエニル基等の炭素数８〜１８の脂肪族炭化水素基が挙げられるが、なかでも炭素数１２〜１８の脂肪族炭化水素基が好ましい。化１中のＲ１及びＲ２は、同時に同じであっても又は異なっていてもよい。
【０００９】
また本発明では、縮合剤として１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドを用いる。
【００１０】
更に本発明では、触媒として有機塩基化合物を用いる。かかる有機塩基化合物としては、ピリジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール等の、常温及び常圧で液状の有機塩基化合物が挙げられるが、なかでもピリジンが好ましく、水分５０ｐｐｍ以下の無水ピリジンがより好ましい。
【００１１】
そして本発明では、溶媒として非水系溶媒を用いる。かかる非水系溶媒としては、１）ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、２）クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、３）ジエチルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒、４）ピリジン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、１−メチルイミダゾール、１，２−ジメチルイミダゾール等の、常温及び常圧で液状の有機塩基化合物等が挙げられる。なかでも前記４）の有機塩基化合物が好ましく、ピリジンがより好ましく、水分５０ｐｐｍ以下の無水ピリジンが特に好ましい。非水系溶媒として有機塩基化合物を用いる場合、かかる有機塩基化合物は触媒としても機能する。
【００１２】
本発明では、非水系溶媒中にて、触媒としての有機塩基化合物の存在下に、化１で示される有機リン酸エステルと、縮合剤としての１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドとを接触させて、無水化反応を行ない、有機リン酸エステル無水物として、化１で示される有機リン酸エステルの無水物を生成させる。化１で示される有機リン酸エステルと１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドとを接触させる方法は特に制限されない。これには例えば、非水系溶媒兼触媒としての無水ピリジンと化１で示される有機リン酸エステルとの混合溶液に、縮合剤としての１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドを加えて混合する方法が挙げられる。
【００１３】
本発明において、化１で示される有機リン酸エステルと、縮合剤としての１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドとの仕込み比は特に制限されないが、化１で示される有機リン酸エステル１モル当たり、縮合剤としての１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドを３〜１５モルの割合とするのが好ましい。また触媒としての有機塩基化合物の仕込み比も特に制限されないが、化１で示される有機リン酸エステル１モル当たり、触媒としての有機塩基化合物を２〜１０モルの割合とするのが好ましい。更に非水系溶媒の仕込み比も特に制限されないが、化１で示される有機リン酸エステル、縮合剤としての１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド及び触媒としての有機塩基化合物の合計量の１０〜２０倍量とするのが好ましい。そして無水化反応は、窒素雰囲気下に、１０〜３０℃で３０分間〜３時間行なうのが好ましい。
【００１４】
以上のような無水化反応により、目的とする有機リン酸エステル無水物の他に、非水系溶媒や反応副生物等を含有する反応系が生成する。かかる反応系から目的とする有機リン酸エステル無水物を単離する場合には、該反応系をそれ自体は公知の精製法に供する。かかる精製法としては、反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、１）クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相とするカラムクロマトグラフィーに供する方法、２）ヘキサン等の炭化水素系溶媒を用いた再結晶に供する方法等が挙げられる。
【００１５】
本発明によって得られる有機リン酸エステル無水物からは、これを各種のポリアミン類とアミノ化反応させることにより、キャリアとして有用な各種のリン脂質誘導体を簡便に合成できる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によると、長鎖脂肪族炭化水素基を有する有機リン酸エステル無水物を、安全性に問題を生じることなく製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の実施形態としては、次の１）〜３）が挙げられる。
１）非水系溶媒兼触媒としての無水ピリジン１１２５ｇにジラウリルフォスフェート５０ｇ（１１５ｍｍｏｌ）を溶解した後、その溶液に縮合剤として１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド２２８ｇ（０．７５ｍｏｌ）を加えて混合し、無水化反応させる有機リン酸エステル無水物の製造方法。
【００１８】
２）非水系溶媒兼触媒としての無水ピリジン１８３１ｇにジミリスチルフォスフェート５２ｇ（１０６ｍｍｏｌ）を溶解した後、その溶液に縮合剤として１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド３２２ｇ（１．１ｍｏｌ）を加えて混合し、無水化反応させる有機リン酸エステル無水物の製造方法。
【００１９】
３）非水系溶媒兼触媒としての無水ピリジン１９７７ｇにジセチルフォスフェート５０ｇ（９０ｍｍｏｌ）を溶解した後、その溶液に縮合剤として１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド２７７ｇ（０．９１ｍｏｌ）を加えて混合し、無水化反応させる有機リン酸エステル無水物の製造方法。
【００２０】
以下、本発明の構成及び効果をより具体的にするため、実施例等を挙げるが、本発明がこれらの実施例に限定されるというものではない。
【実施例】
【００２１】
・実施例１（ジラウリルフォスフェート無水物の合成）
ジラウリルフォスフェート５０mg（１１５μｍｏｌ）及び非水系溶媒兼触媒として無水ピリジン１１２５mgを反応容器に仕込み、均一に溶解した後、固体状の１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド２２８mg（０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器内を窒素置換し、室温で２時間撹拌して、ジラウリルフォスフェートの無水化反応を行なった。反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相としたカラムクロマトクラフィーに供して、ジラウリルフォスフェート無水物３９．２mg（４６ｍｍｏｌ）を単離した。収率は９０%であった。ここで、ジラウリルフォスフェートからジラウリルフォスフェート無水物への変換は、シリカゲルを固定相とする薄層クロマトグラフィーにより、モリブデンブルーの呈色反応で確認した。ジラウリルフォスフェート無水物の分析値は以下の通りであった。
【００２２】
ジラウリルフェート無水物の分析値
元素分析（Ｃ４８Ｈ１００Ｏ７Ｐ２）：
理論値；Ｃ６７．７３，Ｈ１１．８４
実測値：Ｃ６７．７０，Ｈ１１．８８
ＩＲの主なピーク（単位はcm−１）:２９５９，２９２０，２８５１，１４６２，１２９０，１０２５，９５６
１Ｈ−ＮＭＲによるケミカルシフト（単位はｐｐｍ）：０．８８（ｔ，１２Ｈ）,１．２５（ｂｒｏａｄ  ｓ，６４Ｈ），１．３７（ｍ，８Ｈ），１．７０（ｍ，８Ｈ），４．０−４．２（ｍ，８Ｈ）
３１Ｐ−ＮＭＲによるケミカルシフト（単位はｐｐｍ）：−１２．２１
１３Ｃ−ＮＭＲによるケミカルシフト（単位はｐｐｍ）:１４．１１，２２．６８，２５．３６，２９．１５，２９．３５，２９．５３，２９．５９，２９．６４，２９．６６，３０．１４，３１．９１，６９．１２
（Ｃ４８Ｈ１０１Ｏ７Ｐ２）＋に対するＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ質量分析：
理論値；８５１．７０
実測値；８５１．４１
【００２３】
・実施例２（ジミリスチルフォスフェート無水物の合成）
ジミリスチルフォスフェート５２mg（１０６μｍｏｌ）及び非水系溶媒兼触媒として無水ピリジン１８３２mgを反応容器に仕込み、均一に溶解した後、固体状の１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド３２２mg（１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器内を窒素置換し、室温で３時間撹拌して、ジミリスチルフォスフェートの無水化反応を行なった。反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相としたカラムクロマトクラフィーに供して、ジミリスチルフォスフェート無水物４１mg（４３ｍｍｏｌ）を単離した。収率は９０%であった。ここで、ジミリスチルフォスフェートからジミリスチルフォスフェート無水物への変換は、シリカゲルを固定相とする薄層クロマトグラフィーにより、モリブデンブルーの呈色反応で確認した。ジミリスチルフォスフェート無水物の分析値は以下の通りであった。
【００２４】
ジミリスチルフォスフェート無水物の分析値
元素分析（Ｃ５６Ｈ１１６Ｏ７Ｐ２）:
理論値；Ｃ６９．８１，Ｈ１２．１４
実測値；Ｃ６９．８０，Ｈ１２．１８
ＩＲの主なピーク（単位はcm−１）：２９５９，２９２０，２８５１，１４６２，１２９０，１０２５，９５６
１Ｈ−ＮＭＲによるケミカルシフト（単位はｐｐｍ）：０．８８（ｔ，１２Ｈ），１．２５（ｂｒｏａｄ  ｓ，８０Ｈ），１．３７（ｍ，８Ｈ），１．７０（ｍ，８Ｈ），４．０−４．２（ｍ，８Ｈ）
３１Ｐ−ＮＭＲによるケミカルシフト（単位はｐｐｍ）：−１２．２２，−０．０８
１３Ｃ−ＮＭＲによるケミカルシフト（単位はｐｐｍ）:１４．１１，２２．６８，２５．３６，２９．１５，２９．３６，２９．５４，２９．６０，２９．６７，２９．６９，２９．７０，３０．１４，３１．９２，６９．１２
（Ｃ５６Ｈ１１６Ｏ７Ｐ２Ｎａ）＋に対するＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ−ＭＳ質量分析：
理論値；９８５．８１
実測値；９８６．１２
【００２５】
・実施例３（ジセチルフォスフェート無水物の合成）
ジセチルフォスフェート５０mg（９０μｍｏｌ）及び非水系溶媒兼触媒として無水ピリジン１９７７mgとを反応容器に仕込み、均一に溶解した後、固体状の１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド２７７mg（０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器内を窒素置換し、室温で３時間撹拌して、ジセチルフォスフェートの無水化反応を行なった。反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相としてカラムクロマトクラフィーに供して、ジセチルフォスフェート無水物４４．３mg（４１ｍｍｏｌ）を単離した。収率は９０%であった。ここで、ジセチルフォスフェートからジセチルフォスフェート無水物への変換は、シリカゲルを固定相とする薄層クロマトグラフィーにより、モリブデンブルーの呈色反応で確認した。ジセチルフォスフェート無水物の分析値は以下の通りであった。
【００２６】
ジセチルフォスフェート無水物の分析値
元素分析（Ｃ６４Ｈ１３２Ｏ７Ｐ２）：
理論値；Ｃ７１．４６，Ｈ１２．３７
実測値；Ｃ７１．４９，Ｈ１２．３２
ＩＲの主なピーク（単位はcm−１）：２９５８，２９１８，２８５１，１４６８，１２９４，１０１５，９５４
１Ｈ−ＮＭＲによるケミカルシフト（単位はｐｐｍ）：０．８８（ｔ，１２Ｈ），１．２５（ｂｒｏａｄ  ｓ，９６Ｈ），１．３７（ｍ，８Ｈ），１．７０（ｍ，８Ｈ），４．０−４．２（ｍ，８Ｈ）
３１Ｐ−ＮＭＲによるケミカルシフト（単位はｐｐｍ）：−１２．２７,−０．１３
１３Ｃ−ＮＭＲによるケミカルシフト（単位はｐｐｍ）：１４．０１，２２．６８，２５．３６，２５．４５，２９．１６，２９．３６，２９．５４，２９．６０，２９．６６，２９．７１，３０．３１，３１．９２，６７．６７，６９．１２
（Ｃ６４Ｈ１３３Ｏ７Ｐ２）＋に対するＳＩＭＳ質量分析：
理論値；１０７５．９
実測値；１０７５．４
【００２７】
・実施例４（ジラウリルフォスフェート無水物の合成）
ジラウリルフォスフェート５０mg（１１５μｍｏｌ）、触媒として無水ピリジン３６．４mg及び非水系溶媒としてトルエン１７２０mgを反応容器に仕込み、均一に溶解した後、固体状の１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド４３８mg（１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器内を窒素置換し、室温で３時間撹拌して、ジラウリルフォスフェートの無水化反応を行なった。反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相としてカラムクロマトクラフィーに供して、ジラウリルフォスフェート無水物４０．２mg（４７ｍｍｏｌ）を単離した。収率は９０%であった。得られたジラウリルフォスフェート無水物の分析値は実施例１と同様であった。
【００２８】
・実施例５（ジセチルフォスフェート無水物の合成）
ジセチルフォスフェート５０mg（９０μｍｏｌ）、触媒として無水ピリジン５７mg及び非水系溶媒としてクロロホルム１３６２mgを反応容器に仕込み、均一に溶解した後、固体状の１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド１２５mg（０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器内を窒素置換し、２０℃で２．５時間撹拌して、ジセチルフォスフェートの無水化反応を行なった。反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相としたカラムクロマトクラフィーに供して、ジセチルフォスフェート無水物４４．３mg（４１ｍｍｏｌ）を単離した。収率は９０%であった。得られたジセチルフォスフェート無水物の分析値は実施例３と同様であった。
【００２９】
・実施例６（ジセチルフォスフェート無水物の合成）
ジセチルフォスフェート５０mg（９０μｍｏｌ）、触媒として無水ピリジン１０．７mg（０．２７ｍｍｏｌ）及び非水系溶媒としてトルエン１０４５mgを反応容器に仕込み、均一に溶解した後、固体状の１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド２７７mg（０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器内を窒素置換し、室温で数時間撹拌して、ジセチルフォスフェートの無水化反応を行なった。反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ジセチルフォスフェート無水物４１．３mg（３８μｍｏｌ）を単離した。収率は８４％であった。得られたジセチルフォスフェート無水物の分析値は実施例３と同様であった。
【００３０】
・実施例７（ジセチルフォスフェート無水物の合成）
ジセチルフォスフェート５０mg（９０μｍｏｌ）、触媒として１−メチルイミダゾール２２．１mg（０．２７ｍｍｏｌ）及び非水系溶媒としてトルエン２０９４mgを反応容器に仕込み、均一に溶解した後、固体状の１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド２７７mg（０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器内を窒素置換し、２０℃で２．５時間撹拌して、ジセチルフォスフェートの無水化反応を行なった。反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相としたカラムクロマトグラフィーに供して、ジセチルフォスフェート無水物４１．３mg（３８μｍｏｌ）を単離した。収率は８４％であった。得られたジセチルフォスフェート無水物の分析値は実施例３と同様であった。
【００３１】
・実施例８（ジセチルフォスフェート無水物の合成）
ジセチルフォスフェート５０mg（９０μｍｏｌ）、触媒としてトリエチルアミン５７．７mg（０．５７ｍｍｏｌ）及び非水系溶媒としてクロロホルム１１５４mgを反応容器に仕込み、均一に溶解した後、固体状の１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライド２７７mg（０．９１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器内を窒素置換し、室温で３時間撹拌して、ジセチルフォスフェートの無水化反応を行なった。反応系から非水系溶媒等を減圧留去した後、クロロホルムを溶離液とし、またシリカゲルを固定相としたシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供して、ジセチルフォスフェート無水物４０．９mg（３８．８μｍｏｌ）を単離した。収率は８３％であった。得られたジセチルフォスフェート無水物の分析値は実施例３と同様であった。以上で合成した実施例１〜８の内容を表１にまとめて示した。
【００３２】
【表１】
2005247751.tif 000003
【００３３】
表１において、
＊１：化１で示される有機リン酸エステル１モル当たりの縮合剤としての１，３，５−トリイソプロピルベンゼンスルフォニルクロライドの割合（モル）
＊２：化１で示される有機リン酸エステル１モル当たりの触媒としての有機塩基化合物の割合（モル）
Ｐ−１：ジラウリルフォスフェート
Ｐ−２：ジミリスチルフォスフェート
Ｐ−３：ジセチルフォスフェート
Ｂ−１：無水ピリジン
Ｂ−２：１−メチルイミダゾール
Ｂ−３：トリエチルアミン
Ｓ−１：無水ピリジン
Ｓ−２：トルエン
Ｓ−３：クロロホルム