(57)【要約】【課題】  ファーマコフォアモデルを生成する方法及び装置を提供すること。【解決手段】  ファーマコフォアモデルを生成する方法及び装置は、モデルに存在する分子性状と欠けていると定義された性状との両方によって特徴付けられる。このように、特定のターゲットに対して活性を示す立体バルクのような性状と活性を促進する官能基のような性状とを考慮したモデルを開発することができる。活性を示す性状は、公知の活性な分子を公知の不活性な分子と比較することによって識別することができる。不活性な分子に存在するが活性な分子に欠けている性状は、ファーマコフォアモデルで定義することができる。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ファーマコフォアを形成する方法であって、
第１選択分子性状を示すような第１位置を形成する段階と；
第２選択分子性状を欠くような第２位置を形成する段階と；
を備え、前記第２位置は、
一つ又は複数のターゲットに対して活性を示す第１分子を最初のバージョンのファーマコフォアに整列させる段階と；
前記一つ又は複数のターゲットに対してより少ない活性を示す第２分子を前記最初のバージョンに整列させる段階と；
前記第１分子の一つ又は複数の分子性状と相反する前記第２分子の分子性状を前記第２位置として認定する段階と；
によって決定されることを特徴とする方法。
【請求項２】
請求項１記載の方法において、
前記第２選択分子性状は、立体バルクであることを特徴とする方法。
【請求項３】
請求項１記載の方法において、
前記第２分子性状は、選択された原子の官能基であることを特徴とする方法。
【請求項４】
請求項１記載の方法において、
前記第２分子性状は、荷電部分であることを特徴とする方法。
【請求項５】
請求項１記載の方法において、
前記第２分子性状は、選択された原子型であることを特徴とする方法。
【請求項６】
請求項５記載の方法において、
前記第２分子性状は、選択された組の原子型であることを特徴とする方法。
【請求項７】
ファーマコフォアを形成する方法であって、
第１選択分子性状を示すような第１位置を形成する段階と；
第２選択分子性状を欠くような第２位置を形成する段階と；
を備え、前記第２位置は、
一つ又は複数のターゲットに対して活性を示す第１分子を前記一つ又は複数のターゲットに対してより少ない活性を示す第２分子に整列させる段階と；
前記第１分子の一つ又は複数の分子性状と相反する前記第２分子の分子性状を前記第２位置として認定する段階と；
によって決定されることを特徴とする方法。
【請求項８】
ファーマコフォアに欠けているような性状を形成する方法であって、
一つ又は複数のターゲットに対して活性を示す第１分子を前記一つ又は複数のターゲットに対してより少ない活性を示す第２分子に対して整列させる段階と；
前記第１分子の一つ又は複数の分子性状と相反する前記第２分子の分子性状を前記性状として認定する段階と；
を備えることを特徴とする方法。
【請求項９】
ファーマコフォアに欠けているような性状を形成する方法であって、
一つ又は複数のターゲットに対して不活性な分子を最初のバージョンの前記ファーマコフォアに対して整列させる段階と；
前記最初のバージョンの一つ又は複数の分子性状と相反する前記分子の分子性状を前記性状として認定する段階と；
を備えることを特徴とする方法。
【請求項１０】
一つ又は複数のターゲットに対して活性を有することが期待された分子実体のファーマコフォアモデルを最適化する方法であって、
前記ターゲットに対して前記活性を示す第１分子を最初のバージョンの前記ファーマコフォアモデルと整列させる段階と；
前記ターゲットに対して前記活性を示さない第２分子を前記最初のバージョンの前記ファーマコフォアモデルと整列させる段階と；
両方が前記ファーマコフォアモデルと整列されたときに前記第１分子の分子性状と相反する前記第２分子の分子性状を認定する段階と；
認定された分子性状が欠けているという条件を含むように前記ファーマコフォアモデルを更新する段階と；
を備えることを特徴とする方法。
【請求項１１】
特定の特性を示す分子のファーマコフォアモデルを形成する方法であって、
第１組の分子性状を存在すると定義し、かつ第２組の分子性状を欠けていると定義する段階を備え、
分子における前記第２組の分子性状の存在は、前記分子に前記特性を示させないようにし、
前記第２組の分子性状は、前記特定の特性を示す分子を前記特定の特性を示さない分子と比較することによって決定されることを特徴とする方法。
【請求項１２】
分子スクリーニングで使用するためのファーマコフォアを生成する装置であって、
活性が知られている１組の誘引分子の分子構造を格納するメモリと；
ファーマコフォアモデルを生成しかつ該モデルを前記メモリに格納するよう構成されたファーマコフォア生成モジュールであって、該ファーマコフォア生成モジュールは活性分子性状存在モジュール及び不活性分子性状存在モジュールを備え、前記活性分子性状存在モジュールは存在が活性に寄与する前記ファーマコフォア内の介在物に対して分子性状を形成し、かつ前記不活性分子性状存在モジュールは存在が活性を抑制する、前記ファーマコフォア内で欠けていると示されるべき分子性状を形成し、欠けていると示されるべき分子性状は、異なる活性を有するトレーニングセットに２つの分子構造を整列させ、かつその他の分子構造における一つ又は複数の分子性状と相反する、前記２つの分子構造のうちの一つにおける分子性状を認定することによって決定される、ファーマコフォア生成モジュールと；
前記メモリから前記トレーニングセット内の分子構造と前記ファーマコフォアとを検索し、かつ前記分子構造と前記ファーマコフォアとの間の類似点を決定するよう構成された分子−ファーマコフォア比較モジュールと；
前記類似点に基づいて前記分子構造に対応する分子の活性を評価するよう構成された活性予測モジュールであって、評価された活性が、前記ファーマコフォアモデルを生成するときに前記ファーマコフォア生成モジュールによって使用される活性予測モジュールと；
を備えることを特徴とする装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、計算化学に関する。より詳細には、この発明は、ファーマコフォアモデル（pharmacophore model）の生成及び使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
いくつかの計算方法は、研究者が分子の活性及び／又は実験的特性を予測するときに用いるのに利用できる。これら方法のいくつかは、一つ又は複数のファーマコフォアの生成を含む。ファーマコフォアは、特定の活性／特性、例えば位置Ａにおける水素結合ドナー、位置Ｂにおける疎水基、等と相関関係にある分子の性状（feature）の３次元表現である。ひとたび所望の活性／特性に対応するファーマコフォアが形成されれば、一つ又は複数の分子は、スクリーンされた分子のどれが、ファーマコフォアによって定義される性状と著しく重なる性状（特徴）を有するかを決定することによって、活性／特性に対してスクリーンされ得る。ファーマコフォアの形成及びファーマコフォアの制御されたデータベース検査の概観は、非特許文献１に与えられている。
【０００３】
最も初期のファーマコフォアは、結合機構の最も重要な性状を理解しようとする試みにおいて、リガンドの３Ｄ構造及び／又は関連する結合位置、の直接の研究者の研究から手動で開発された。一つのそのような例は、非特許文献２に記述されているＣＮＳファーマコフォアである。
【０００４】
１９８０年代後半、活性を有する構造及び／又は機能分子性状を首尾よく相関させるファーマコフォアを定義するプロセスを自動化しようと試みる、ＤＩＳＣＯとして知られているプログラムが作成された。このプログラムは、１組の活性化合物に関して似たような空間関係に位置する共通の構造及び／又は機能性状に対して自動化された検査を実行した。
【０００５】
いくつかの注意を受けたファーマコフォア生成の一つの側面は、ファーマコフォアの形成において「排除体積」を含めようとする試みだった。この問題点は、特定の分子は活性に要求される構造及び／又は機能性状を含むことができるが、分子のある部分は、立体干渉がターゲットに対する結合を防止するように必要な機能性状に関係して位置させることができるために現れる。このように、原子を含むことが許されていないファーマコフォアの性状を生み出す活性の周囲に領域を定義することが役に立つことがわかった。
【０００６】
ターゲット結合ポケット（target binding pocket）の構造が知られている場合には、改善されたファーマコフォアは、結合ポケットの内部表面に対応する排除体積領域を選択することによって開発されてきた。例えば、非特許文献３の第１８章及び第２０章を参照されたい。加えて、ファーマコフォア生成プログラムＡＬＬＡＤＩＮは、ユーザーが、ファーマコフォアの排除体積領域を定義する球の点格子又は組を定義することを可能にした。
【０００７】
排除体積はファーマコフォアへ組み込まれてきたが、これらの体積を首尾よく組み込むのに要求されるかなりの量のユーザー相互作用が残っている。その上、多くの場合、結合ポケット構造の情報は利用できない。排除体積領域を形成する好ましい方法、特により自動化された排除体積の定義を可能にする方法は、当技術で有益である。
【非特許文献１】Greene et. al, Chemical Function Queries for 3D Database Search, J. Chem. Inf. Comput. Sci. 34, 1297-1308 (1994)
【非特許文献２】Lloyd et. al, A Common Structural Model for Central Nervous System Drugs and their Receptors, J. Med. Chem. 29 453-462 (1986)
【非特許文献３】“parmacophore Perception, Development, and Use in Drug Design,” edited by Osman F. Guner, International University Line, ISBN 0-9636817-6-1 (2000)
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一実施例は、第１選択分子性状を示すような第１位置を形成する段階と；第２選択分子性状を欠くような第２位置を形成する段階と；を備え、前記第２位置は、１）一つ又は複数のターゲットに対して活性を示す第１分子を最初のバージョンのファーマコフォアに整列させる段階と；２）前記一つ又は複数のターゲットに対してより少ない活性を示す第２分子を前記最初のバージョンに整列させる段階と；３）前記第１分子の一つ又は複数の分子性状と相反する前記第２分子の分子性状を前記第２位置として認定する段階と；によって決定される、ファーマコフォアを形成（define）する方法である。
【０００９】
他の実施例は、第１選択分子性状を示すような第１位置を形成する段階と；第２選択分子性状を欠くような第２位置を形成する段階と；を備え、前記第２位置は、１）一つ又は複数のターゲットに対して活性を示す第１分子を前記一つ又は複数のターゲットに対してより少ない活性を示す第２分子に整列させる段階と；２）前記第１分子の一つ又は複数の分子性状と相反する前記第２分子の分子性状を前記第２位置として認定する段階と；によって決定される、ファーマコフォアを形成する方法である。
【００１０】
他の実施例は、一つ又は複数のターゲットに対して活性を示す第１分子を前記一つ又は複数のターゲットに対してより少ない活性を示す第２分子に対して整列させる段階と；前記第１分子の一つ又は複数の分子性状と相反する前記第２分子の分子性状を前記性状として認定する段階と；を備える、ファーマコフォアに欠けているような性状を形成する方法である。
【００１１】
他の実施例は、一つ又は複数のターゲットに対して不活性な分子を最初のバージョンの前記ファーマコフォアに対して整列させる段階と；前記最初のバージョンの一つ又は複数の分子性状と相反する前記分子の分子性状を前記性状として認定する段階と；を備える、ファーマコフォアに欠けているような性状を形成する方法である。
【００１２】
他の実施例は、前記ターゲットに対して前記活性を示す第１分子を最初のバージョンの前記ファーマコフォアモデルと整列させる段階と；前記ターゲットに対して前記活性を示さない第２分子を前記最初のバージョンの前記ファーマコフォアモデルと整列させる段階と；両方が前記ファーマコフォアモデルと整列されたときに前記第１分子の分子性状と相反する前記第２分子の分子性状を認定する段階と；認定された分子性状が欠けているという条件を含むように前記ファーマコフォアモデルを更新する段階と；を備える、一つ又は複数のターゲットに対して活性を有することが期待された分子実体のファーマコフォアモデルを最適化する方法である。
【００１３】
他の実施例は、第１組の分子性状を存在すると定義し、かつ第２組の分子性状を欠けていると定義する段階を備え、分子における前記第２組の分子性状の存在は、前記分子に前記特性を示させないようにし、前記第２組の分子性状は、前記特定の特性を示す分子を前記特定の特性を示さない分子と比較することによって決定される、特定の特性を示す分子のファーマコフォアモデルを形成する方法である。
【００１４】
他の実施例は、分子の分子性状がファーマコフォアモデルに存在すると定義される対応する性状から特定の距離内にある場合に、評価された活性を増加させる段階と；分子の分子性状がファーマコフォアモデルで排除されると定義される領域から特定の距離内にある場合に、評価された活性を減少させる段階と；を含む分子の活性を評価する方法である。
【００１５】
他の実施例は、特定の特性を示すよう予測された分子のファーマコフォアモデルが格納されたメモリであって、ファーマコフォアモデルは、一つ又は複数の分子性状とこれらの個々の空間位置とをないと定義する、メモリと；候補分子をファーマコフォアモデルと整列させ、かつ一つ又は複数の分子性状が候補分子に存在するか否かを決定することによって候補分子をファーマコフォアモデルと比較するよう構成されたプロセッサと；を備えるインシリコ分子スクリーニング装置（in silico molecular screening system）である。
【００１６】
他の実施例は、活性が知られている１組の誘引分子の分子構造を格納するメモリと；ファーマコフォアモデルを生成しかつ該モデルを前記メモリに格納するよう構成されたファーマコフォア生成モジュールであって、該ファーマコフォア生成モジュールは活性分子性状存在モジュール及び不活性分子性状存在モジュールを備え、前記活性分子性状存在モジュールは存在が活性に寄与する前記ファーマコフォア内の介在物に対して分子性状を形成し、かつ前記不活性分子性状存在モジュールは存在が活性を抑制する、前記ファーマコフォア内で欠けていると示されるべき分子性状を形成し、欠けていると示されるべき分子性状は、異なる活性を有するトレーニングセットに２つの分子構造を整列させ、かつその他の分子構造における一つ又は複数の分子性状と相反する、前記２つの分子構造のうちの一つにおける分子性状を認定することによって決定される、ファーマコフォア生成モジュールと；前記メモリから前記トレーニングセット内の分子構造と前記ファーマコフォアとを検索し、かつ前記分子構造と前記ファーマコフォアとの間の類似点を決定するよう構成された分子−ファーマコフォア比較モジュールと；前記類似点に基づいて前記分子構造に対応する分子の活性を評価するよう構成された活性予測モジュールであって、評価された活性が、前記ファーマコフォアモデルを生成するときに前記ファーマコフォア生成モジュールによって使用される活性予測モジュールと；を備える、分子スクリーニングで使用するためのファーマコフォアを生成する装置である。
【００１７】
他の実施例は、テスト分子の分子構造及びファーマコフォアモデルを格納するメモリと；メモリからファーマコフォアモデル及び分子構造を検索し、かつ分子構造とファーマコフォアとの間の類似点を決定するよう構成された分子ファーマコフォア比較モジュールであって、類似点は、ファーマコフォアに存在すると定義された分子性状とファーマコフォアに存在しないと定義された分子性状とに基づいている、分子ファーマコフォア比較モジュールと；類似点に基づいて分子の活性を評価するよう構成された活性予測モジュールであって、評価された活性は、分子が、存在しないと定義された分子性状を含む場合に、減少する、活性予測モジュールと；を備えるテスト分子の活性を評価する装置である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
上述したように、モデルに含まれねばならないものに完全に基づくファーマコフォアは、所望の活性又は特性を持たないトレーニングセット（training set）の分子に存在する分子性状によって引き起こされる不活性に対する寄与を無視する。このように、どんな分子性状が含まれねばならないかだけでなく、どんな性状が欠けていなければならないかに基づいて組み立てられたファーマコフォアを生成及び使用するアルゴリズムが必要とされている。
【００１９】
いくつかの実施例では、ある分子構造又は性状が欠けていることによって少なくとも部分的に特徴づけられるファーマコフォアを形成するアルゴリズムが与えられる。そのようなファーマコフォアの有用性の一つの例は、分子の形状（立体バルク）と分子ターゲットの形状との間に不一致があるときである。例えば、特定の分子があるターゲットに対して活性であるような分子の種類を一般的に特徴づける官能基を有することができる一方で、分子は、分子がターゲットと首尾よく結合することを禁止する付加的な立体バルクを有することができる。官能基の存在と選択された領域における立体バルクの欠如との両方によって定義されるファーマコフォアは、ファーマコフォアを用いた分子活性予測／分子特性予測の正確さを高める。
【００２０】
［ファーマコフォアモデルの生成］
ファーマコフォアの生成及び使用の一般的な側面は、Osman F. Gunerによる”Pharmacophore Perception, Development, and Use”, International University Lineに記述されている。一般的に、ファーマコフォアの生成は、一つ又は複数の候補ファーマコフォアの繰り返しの進歩を含む。この一般的なファーマコフォアの生成方法は、カルフォルニア州サンディエゴのAccelrys Softwareによって開発され売買されているプログラムＣＡＴＡＬＹＳＴに組み入れられてきた。このプログラムは、数値活性データが知られている分子のトレーニングセットの中の一つ又は複数の最も活性な分子で共通の性状構成を探す「構成段階（constructive phase）」で始まる。次いで、このプログラムは、「控除段階（subtractive phase）」を用いる。ここでは、あまりにも多くのあまり活性でないトレーニングセットの分子をも包含する場合には、構成段階で見つかった共通の性状構成は、さらなる考慮から排除される。最終的に、構成段階及び控除段階を乗り切るファーマコフォア候補は、「最適化段階」でかき乱される。このプロセスでは、ファーマコフォアの形成は、かき乱され、すなわち「移動され」、分子のトレーニングセットに関してファーマコフォアの予測の正確さに対する「移動」の効果が決定される。一実施例では、移動が予測の正確さを改善する場合には、移動が受け入れられる。移動が予測の正確さを改善しない場合には、様々な種類の可能な公知のモンテカルロシミュレーションによる決定基準に基づいて受容又は拒絶され得る。これらのプロセスは、上記Gunerの第１０章及び第２６章により詳細に記述されている。
【００２１】
一実施例では、この最適化プロセスの一般的なアウトラインは、図１に示されている。モデルは、分子活性を予測するよう構成されている。ブロック２では、分子のトレーニングセットが与えられる。トレーニングセットは通常、活性として分類される分子と不活性として分類される分子とを含む。トレーニングセットにおける分子の活性は、例えば分子の実験的な分析によって決定される。分子の活性は従来、溶液（ＩＣ５０）内のターゲットの５０％に結合することが要求される分子の分子濃度として、又は通常ナノモルからミリモルの範囲にあるＩＣ５０を用いた−ｌｏｇ（ＩＣ５０）として、定義される。かくして、ターゲットに対してより小さな結合親和力を有する分子は大きなＩＣ５０とより小さな−ｌｏｇ（ＩＣ５０）とを有する。「活性」及び「不活性」との用語は相対的なものであるので、分子のどちらかの部類への分類は、様々な方法で行うことができる。例えば、最も低いＩＣ５０（最も高い−ｌｏｇ（ＩＣ５０））を有する一つ又は複数の分子は「活性」として定義することができ、残りの分子は「不活性」として定義することができる。他の選択として、トレーニングセットの「不活性」分子は、最も低いＩＣ５０を有するトレーニングセットの分子よりも大きなある閾値量のＩＣ５０を有するものとして定義することができる。
【００２２】
ブロック４では、最初のファーマコフォアが選択される。ＣＡＴＡＬＹＳＴプログラムでは、この選択は、構成段階及び控除段階で行われるが、ファーマコフォア候補を生成するあらゆる方法を用いることができる。一実施例では、最初のファーマコフォアは、高い活性を有するトレーニングセットにおける一つの分子の選択に基づく。一実施例では、選択された分子の分子構造全体が、最初のファーマコフォアとして用いられる。他の実施例では、分子構造の部分集合が、例えば全ての水素原子を除去することによって用いられる。さらに他の実施例では、選択された分子に存在する特定の官能基のみが、最初のファーマコフォアに含まれる。
【００２３】
ブロック６では、ファーマコフォアをかき乱すために「移動」が選択される。いくつかの実施例では、「移動」は、官能基又は原子を加えること又は除去することを含む。他の実施例では、ファーマコフォア内の官能基又は原子は変形（translate）される。好適な実施例では、「移動」はまた、欠けていなければならない添加性状（adding feature）、除去性状（removing feature）、又は変形性状（translating feature）を含むことができる。これらの性状は、立体バルク（steric bulk）又は荷電原子（charged atom）を含むことができる。ブロック８では、「移動」は、性状を変更するためにファーマコフォアで実行される。ブロック１０では、トレーニングセットの分子に対する予測された活性が、ファーマコフォアを各分子と比較することによって計算される。ブロック１２では、予測された活性が、ファーマコフォアの予測の正確さを決定するために公知の活性と比較される。いくつかの実施例では、この比較は、上述のGunerの第２６章で定義されたようなコストを計算することを含む。
【００２４】
決定ブロック１４では、ファーマコフォア上で実行される「移動」を受け入れるか否かが決定される。いくつかの実施例では、「移動」は、ファーマコフォアの予測の正確さを改善する場合に受け入れられる。いくつかの実施例では、「移動」は、ＭＣメトロポリスの受入基準を満たす限り、予測の正確さを改善しない場合にさえ受け入れられる。いくつかの実施例では、「移動」を受け入れるべきかの決定は、コストの変化に基づく。例えば、コストの変化のシミュレートされたアニール機能が、受入基準として用いられ得る。「移動」が拒絶される場合には、移動はブロック１６でなされず、ブロック１８でアルゴリズムが進行する。「移動」が受け入れられた場合には、アルゴリズムは直ちにブロック１８へ進む。
【００２５】
決定ブロック１８では、特定の収束基準が満たされるかが決定される。いくつかの実施例では、収束基準は、特定の閾値に到達する予測の正確さに基づく。他の実施例では、収束基準は、追加の「移動」を用いた予測の正確さにおいて著しい進歩がないことに基づく。さらに他の実施例では、収束基準は、特定の閾値よりも下に下がる予測の正確さにおける進歩に基づく。収束基準が満たされるならば、ブロック２０においてアルゴリズムが停止し、結果のファーマコフォアは、活性が知られていない分子の活性を予測するために用いることができる。収束基準が満たされない場合には、アルゴリズムは、ファーマコフォアの予測の正確さをさらに改善するための試みにおいて他の「移動」を選択するために、ブロック６へ戻る。
【００２６】
いくつかの実施例では、最適化アルゴリズムが作動するときｎトップのファーマコフォアが格納される。例えば、各「移動」が受け入れられた後、アルゴリズムは、新しいファーマコフォアがトップリストに現在格納されている最も悪いファーマコフォアよりも優れた予測の正確さを有するかを決定することができる。予測の正確さが優れているならば、新しいファーマコフォアがリストへ追加され、リスト上の最も悪いファーマコフォアが捨てられる。アルゴリズムの完了時、トップリストから一つ又は複数のファーマコフォアが、活性が知られていない分子の活性を予測するのに用いるために選択され得る。
【００２７】
［排除体積の決定］
いくつかの実施例では、（立体バルクのない）排除体積をファーマコフォアへ追加するための「移動」は、トレーニングセット内の最も活性な分子の一つをトレーニングセット内の不活性な分子の一つに整列させることによって決定される。一実施例では、２つの分子がまた、現在のファーマコフォアに整列される。整列された活性分子内の全ての原子からの閾値距離よりも大きい、整列された不活性分子内のあらゆる原子は、不活性の、低い活性に責任を負っている可能性がある。かくしてこれら原子の位置は、排除体積を加えるための候補位置として用いることができる。他の実施例では、一つのあまり活性でない分子のみが現在のファーマコフォアに整列される。ファーマコフォアに存在すると定義される性状からの閾値距離よりも大きく離れて整列された分子内の原子は、排除体積を加えるための候補位置として用いられる。排除体積を加えることによって、原子が排除体積に侵入するいくつかの分子の予測された活性が減少する。
【００２８】
排除体積を決定するアルゴリズムが図２のフローチャートに示されている。ブロック５０では、トレーニングセット内の分子が活性又は不活性であるとして分類される。一実施例では、分類はユーザー定義される。他の実施例では、分類は、ある閾値よりも上又は下の活性を有する分子に基づいて決定される。一実施例では、不活性な分子は、次の基準を満たす分子として定義される：
ｌｏｇ（候補不活性分子のＩＣ５０）−ｌｏｇ（最も活性な化合物のＩＣ５０）＞閾値
ここで、閾値は、ユーザー定義され、初期設定値３．５を有する。
【００２９】
ブロック５２では、現在の仮定とされるファーマコフォアに対して最も高い適合点数を有する不活性な分子が選択される。適合点数は、以下に述べられるようにして決定することができる。ブロック５４では、活性であるとして分類されるトレーニングセット内の一つ又は複数の分子がファーマコフォアに整列される。分子及びファーマコフォアを整列させるための手順は、以下に述べられる。活性な分子における原子の位置が、活性な原子のリストを作成するために用いられる。一実施例では、排除体積アルゴリズムは、活性な分子が、選択された不活性な分子の適合点数よりも大きな、ファーマコフォアに対する整列適合点数を有する場合に実行されるのみである。ブロック５６では、選択された不活性な分子がファーマコフォアと整列させられる。不活性な分子の位置は、不活性な原子のリストを生成するために用いられる。いくつかの実施例では、特定の原子のみが活性原子リスト及び不活性原子リストに含まれる。例えば、水素でない原子のみが含まれ得る。ブロック５８では、活性原子リスト内の全ての原子からの閾値距離よりも遠い、不活性原子リスト内の原子が認定される。いくつかの実施例では、閾値距離はユーザー選択される。いくつかの実施例では、閾値距離は、１．２オングストロームの初期設定値を有する。ブロック６０では、一つ又は複数の排除体積位置が、ブロック５８で認定される原子の位置から選択される。いくつかの実施例では、これらの位置は、認定された原子から無作為に選択される。最後に、ブロック６２で、排除体積がファーマコフォアに加えられる。いくつかの実施例では、排除体積は、特定の半径を有する、ブロック５８で選択される位置に中心を置かれた球として定義される。いくつかの実施例では、半径は１．２オングストロームである。
【００３０】
ひとたび排除体積がファーマコフォアに加えられれば、後の「移動」は、一つ又は複数の排除体積を除去することができるか、又はこれら排除体積を他の位置へ移すことができる。
【００３１】
［分子の整列］
分子は、現在知られている様々な方法を用いて、互いに及び／又はファーマコフォアに整列され得る。文献の大部分はそのような方法を述べており、多くは、ＤＩＳＣＯ及びＣＡＴＡＬＹＳＴのような商業的に利用できる製品に組み込まれてきた。２つの分子の整列は、例えば共通のファーマコフォアへ両方を整列させることによって実行され得る。ファーマコフォアに対する分子の整列は、分子とファーマコフォアとの間の重複部分を特徴づける適合値を定義することによって実行され得る。いくつかの実施例では、適合値は、ファーマコフォアが存在するとして示す性状とファーマコフォアが欠けているとして示す性状との両方の整列によって特徴づけられる。いくつかの実施例では、ファーマコフォア内の性状は、上記Gunerの第２６章に記述されたようなファーマコフォアモデルで相対的な重要性を示す、指定された重量値である。いくつかの実施例では、１．０の初期設定重量が全ての性状に割り当てられる。
【００３２】
ファーマコフォアの各性状は、３次元位置を特定する一つ又は複数の位置束縛によって定義され得る。その上、各位置束縛は、各位置束縛についての誤差を定義する特定半径の球と結びつけられてきた可能性がある。
【００３３】
いくつかの実施例では、適合値は、次の式によって決定される。
【００３４】
【数１】
2005018793.tif 000003
【００３５】
ここで、各ｆｉは、ファーマコフォアに存在する性状であり、重量（ｆｉ）はｉ番目の性状に割り当てられる重量であり、ＳＳＥ（ｆｉ）は〔数２〕によって定義される。
【００３６】
【数２】
2005018793.tif 000004
【００３７】
ここで、各性状ｆｉは、各性状に対して異なる可能性のあるｊ個の位置束縛を有し、ｃｉｊは、各性状ｆｉに対する位置束縛であり、Ｄ（ｃｉｊ）は、性状ｆｉにおける位置束縛ｃｉｊの対応する中心からのテスト分子内の原子位置の変位であり、Ｔ（ｃｉｊ）は、位置束縛球（誤差）の半径であり、ｋは１又は１／ｊのどちらかとすることができる。いくつかの実施例では、テスト分子及びファーマコフォアは、適合を最大にする分子の位置及び配向を見つけることによって整列される。当技術で知られている多くの適合アルゴリズムのうちのいずれもが、適合を最大にする際に用いられ得る。
【００３８】
上で示した適合値は、ファーマコフォアに欠けているとして定義される性状を考慮に入れるよう調整され得る。例えば、ファーマコフォアが排除体積を含むならば、ファーマコフォアに対してテストされている分子が、排除領域の内側にあらゆる原子のｖｄＷ（ファンデルワールス）体積をもたない場合、適合点数は変わらないままとすることができる。適合は、テスト分子が排除領域の内側に原子ｖｄＷ体積を含む場合にゼロと定義され得る。あるいは、テスト分子の排除体積と原子ｖｄＷ体積との間の所定量の重複部分が許され得る。この場合、適合点数は、重複部分の量に依存している量によって決められ得る。いくつかの実施例では、水素原子は、適合値を排除体積との重複部分に対して調整するときに無視される。
【００３９】
排除体積に対して適合値を調整する一手段において、テスト分子内の原子と排除体積の中心との間の距離ｄが決定され得る。ｄ＜ｘｔ、ここでｘは特定の排除体積因子であり、ｔは排除体積の誤差（半径）に加えた原子のファンデルワールス半径である、ならば、テスト分子の原子は排除体積内なので、適合はゼロになるよう調整される。ｘｔ＜ｄ＜ｔならば、原子と排除体積との間の許される重複部分を明らかにするために、適合は〔数３〕倍することができる。ｄ＞ｔならば、適合は、原子がファーマコフォアの排除体積内にないので、変化しないままとすることができる。ファーマコフォアに欠けているとして定義される分子性状を明らかにするために他の基準案及び調整案を用いることもできる。
【００４０】
【数３】
2005018793.tif 000005
【００４１】
［予測された活性の計算］
上述したように、分子の活性は、活性をモデルファーマコフォアと比較することによって予測することができる。そのような予測は、上述のような最適化されたファーマコフォアを生成するプロセスの一部として、又は活性が知られていない分子の活性を予測するために、誘引分子（training molecule）と共に用いることができる。いくつかの実施例では、予測された活性は、例えば上述の方法によってテスト分子とファーマコフォアとの間の類似点を決定することによって計算される。テスト分子とファーマコフォアとの間の類似性がより高いことにより、予測された活性がより高くなる。一実施例では、活性は次の式によって評価される。
活性＝１０ｅｘｐ［−（適合＋遮断）］
ここで、活性は分子に対して予測されたＩＣ５０であり、適合は上で定義されたようなものであり、遮断は、予測された活性と分子のトレーニングセットの実際の活性との間の相関を最大にするための回帰分析を用いて決定される。
【００４２】
［ファーマコフォア装置］
上述のアルゴリズムは、メモリ及びプロセッサを備えた汎用のコンピュータ装置で実行することができる。一つのそのような実施例は図３に描かれている。図３の装置は、メモリ１００を備える。メモリ１００は、一つ又は複数のファーマコフォアモデルと、一つ又は複数の誘引分子及び／又は一つ又は複数のテスト分子の分子構造と、を格納するために用いることができる。ファーマコフォア生成モジュール１０２は、メモリ１００から誘引分子の構造を検索し、最適化されたファーマコフォアを構成するよう作動する。ファーマコフォア生成モジュール１０２は、ファーマコフォアに含まれるべき性状を決定する活性分子性状存在モジュール１０４を備える。ファーマコフォア生成モジュール１０２はまた、ファーマコフォアに欠けているとして定義される排除体積のような性状を決定する不活性分子性状存在モジュール１０６をも備える。決定を行うとき、ファーマコフォア生成モジュール１０２は、トレーニングセット分子とファーマコフォアとの間の類似点を決定する分子−ファーマコフォア比較モジュール１０８を使用する。ファーマコフォア生成モジュール１０２はまた、分子−ファーマコフォア比較モジュール１０８によって生成された結果に基づいてトレーニングセット分子の予測された活性を計算する活性予測モジュール１１０をも使用することができる。
【００４３】
活性予測モジュール１１０はまた、活性が不明の活性分子を予測するために用いることもできる。この実施例では、分子−ファーマコフォア比較モジュール１０８は、構造がメモリ１００に格納されている、分子とファーマコフォアとの間の類似点を決定する。活性予測モジュールはしたがって、予測された活性を計算するためにこの決定を使用することができる。
【００４４】
上述のアルゴリズムはいくつかの優位点を有する。一つは、ファーマコフォアの予測の正確さを改善する排除体積が、広大なユーザー相互作用なしに、又はターゲットの結合位置を知ることなしに、自動化された方法で定義され得るということである。これら方法が、ファーマコフォアモデルに欠けているとして定義される性状を付加的に定義することを含むように拡張することができる、というのが他の優位点である。例えば、排除体積の代わりに、不活性な分子が、活性な分子及び／又はファーマコフォア候補と整列され得るとともに、電気を帯びた領域、ある官能基、又は結合親和性を妨げることもあり得る特定の原子種のような、他の特定の性状の存在に対してスクリーン（遮蔽）され得る。これら他の種類の性状はしたがって、上述のファーマコフォア最適化プロセスにおいてファーマコフォア生成の一部としてテストされ得る。これにより、以前に用いられた方法からファーマコフォアを生成する際の柔軟性が著しく拡張される。
【００４５】
この出願は、２００３年６月２６日に出願された米国特許仮出願第６０／４８３，２６７号明細書に対する優先権を主張する。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】ファーマコフォアモデルを生成するアルゴリズムを示すフローチャートである。
【図２】ファーマコフォアモデル内に排除体積を定義するアルゴリズムを示すフローチャートである。
【図３】ファーマコフォアモデルを生成及び使用する装置を示す図である。
【符号の説明】
【００４７】
１００  メモリ
１０２  ファーマコフォア生成モジュール
１０４  活性分子性状存在モジュール
１０６  不活性分子性状存在モジュール
１０８  分子−ファーマコフォア比較モジュール
１１０  活性予測モジュール
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【外国語明細書】
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