(57)【要約】【課題】  生分解性の疎水性ポリエステルを高温高圧水で処理することにより、分子量分布をほとんど変えることなく初期の分子量よりも低い所定の分子量を有する疎水性ポリエステルを簡易に製造する方法を提供すること。【解決手段】  生分解性の疎水性ポリエステルを融点よりも約１００℃以上の温度で高温高圧水処理することにより、分子量分布をほとんど変えることなく初期の分子量よりも低い所定の分子量を有する疎水性ポリエステルを製造することができる。例えば、ポリ（ε−カプロラクトン）の場合には、融点（約６０℃）よりも１００℃以上高い約１７５℃〜約３００℃で高温高圧水処理を施すことにより、約３０分以内で１ｘ１０３〜１ｘ１０５程度の分子量を備えたポリ（ε−カプロラクトン）を製造することができる。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
生分解性の疎水性ポリエステルを融点よりも約１００℃以上の温度で高温高圧水処理することを特徴とする疎水性ポリエステルの製造方法。
【請求項２】
前記温度が、融点の約１００℃以上〜約３００℃以下であることを特徴とする請求項１に記載の疎水性ポリエステルの製造方法。
【請求項３】
前記疎水性ポリエステルがポリ（ε−カプロラクトン）であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の疎水性ポリエステルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生分解性の疎水性ポリエステルを高温高圧水で処理することにより、分子量分布幅をほとんど変えることなく初期の分子量よりも低い特定の分子量を有する疎水性ポリエステルを製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
特定の分子量のポリエステルは、ヒドロキシ酸からの縮合重合法においては、反応温度、時間、触媒濃度、減圧条件などを変えることにより製造できる（辻秀人、筏義人共著、「ポリ乳酸−医療・薬剤・環境のために−」、高分子刊行会, 1997年、第２章、p.12-13.；S.-H. Hyon, K. Jamshidi, Y. Ikada,Biomaterials,Vol. 18, 1503 (1997).）。また、環状モノマー（ラクトン類）からの開環重合法においては、開始剤濃度、反応温度、時間などを変えることにより製造できる（辻秀人、筏義人共著、「ポリ乳酸−医療・薬剤・環境のために−」、高分子刊行会,1997年、第２章、p.15.；A. Schindler, Y.M. Hibionada, C.G. Pitt,J. Polym. Sci., Polym.Chem. Ed., Vol.20, 319 (1982).；Y. Okamoto, Makromol. Chem., Macromol. Symp,Vol.42/43, 117 (1991).）。
【０００３】
しかしながら、特定の分子量をもつポリエステルを工業的に合成するためには、個別の複雑な反応ラインや装置が必要である。特に、医用材料や薬物徐放システム（ＤＤＳ）用のマトリックス材料として用いるための少量多種類の分子量をもつ生分解性ポリエステルの製造には、このような工業用合成は適さない。従来、特定の分子量をもつポリエステルを合成する際には、合成条件の設定が経験的であることに加え、生成するポリエステルの分子量を左右する要因が多数あるため、厳密な分子量を制御することは困難であった。さらに、原料の仕込みなどの準備に手間がかかる上、反応時間は最短でも１時間以上は必要であった。
【０００４】
一方、加水分解（水の沸点以下）（H.Tsuji, K. Nakahara, K.Ikarashi,Macromol. Mater. Eng., Vol.286, 398 (2001).）や熱分解（O. Wachsen, K.H. Reichert,R.P. Kruger, H. Much, G. Schulz, Polym. Degrad. Stab., Vol. 55, 225 (1997).）により高分子量ポリエステルの分子量を低下させることにより、特定の分子量のポリエステルを製造する方法が知られている。しかし、前者の方法では、融点以下の温度における数十時間にもおよぶ長時間の反応が必要であり、また、結晶化能のある材料で、かつ融点が水の沸点以上である、ポリ（Ｌ−乳酸）（ＰＬＬＡ）やポリ［（Ｒ）−３−ヒドロキシブチレート］（Ｒ−ＰＨＢ）のようなポリエステルにおいては、結晶領域内の分子鎖が分解されにくく残存するため、生成するポリエステルの分子量分布が幅広く複雑なものになる。そのため、分解挙動を制御することが困難になり、生成したポリエステルを使用する際に支障を来すこともあった。また、後者の方法では、ラジカル反応によりポリエステルは低分子量化するが、ポリエステルの主鎖の切断が、エステル基の加水分解によるものでないため、生成する分子鎖の末端は通常のポリエステルと異なる上、２重結合や分岐部分の生成を初めとする主鎖切断以外の種々の副反応がおこり、生成するポリエステルの分子構造が分解反応以前とは異なったものとなるため、このようなポリエステルを使用する際には、その安全性に問題を生じるおそれがあった。
【０００５】
上記のような事情に鑑みて、本発明者らは、従来より高温高圧水技術を応用した研究開発を行っており、いくつかの技術を発表している。例えば、特開２００３−３１３２８３号公報には、ポリ（Ｌ−乳酸）に高温高圧水処理を施すことにより、所定の分子量及び分子量分布のポリ（Ｌ−乳酸）を製造する方法を開示してきた。この方法では、ポリ（Ｌ−乳酸）の融点（結晶性・成形方法にもよるが、約１７０℃〜１８０℃）と同等か、それよりも約５０℃程度高い温度で、加水分解を行うものである。
【特許文献１】特開２００３−３１３２８３号公報
【非特許文献１】辻秀人、筏義人共著、「ポリ乳酸−医療・薬剤・環境のために−」、高分子刊行会, 1997年、第２章、p.12-13.
【非特許文献２】S.-H. Hyon, K. Jamshidi, Y.Ikada, Biomaterials,Vol. 18, 1503 (1997)
【非特許文献３】辻秀人、筏義人共著、「ポリ乳酸−医療・薬剤・環境のために−」、高分子刊行会, 1997年、第２章、p.15.
【非特許文献４】A. Schindler, Y.M. Hibionada,C.G. Pitt,J. Polym. Sci., Polym. Chem. Ed., Vol.20, 319 (1982).
【非特許文献５】Y. Okamoto, Makromol. Chem.,Macromol. Symp, Vol.42/43, 117 (1991)
【非特許文献６】H.Tsuji, K. Nakahara,K.Ikarashi, Macromol. Mater. Eng., Vol.286, 398 (2001)
【非特許文献７】O. Wachsen, K.H. Reichert, R.P.Kruger, H. Much, G. Schulz, Polym. Degrad. Stab., Vol. 55, 225 (1997)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記方法は、生分解性の親水性ポリエステルに関するものであり、それが生分解性の疎水性ポリエステルに使用できるか否かは知られていなかった。
本発明は、上記した事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、生分解性の疎水性ポリエステルを高温高圧水で処理することにより、分子量分布をほとんど変えることなく初期の分子量よりも低い所定の分子量を有する疎水性ポリエステルを簡易に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、生分解性の疎水性ポリエステルを高温高圧水処理する際に、当初には生分解性の親水性ポリエステルで得られた知見に基づいて、融点程度の温度から約５０℃高い温度において加水分解を試みようとした。ところが、予想に反して、その程度の温度では、疎水性ポリエステルは、加水分解しないことが判明した。そこで、鋭意検討の結果、驚くべきことに、生分解性の疎水性ポリエステルでは、融点よりも約１００℃以上の高温で処理しなければ加水分解しないことを見出し、基本的には本発明を完成するに至った。
【０００８】
こうして、上記課題を解決するための本発明に係る生分解性の疎水性ポリエステルの製造方法は、融点よりも約１００℃以上の温度で高温高圧水処理することを特徴とする。
「生分解性の疎水性ポリエステル」とは、生分解性ポリエステル（例えば、ポリ乳酸、サクシネート系重合体、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシアルカノエート（ＰＨＡ）などを含む）のうち疎水性のものを意味しており、例えば、ポリ（ε−カプロラクトン）がある。特に、脂肪族の生分解性ポリエステルを医用材料、環境材料（環境で分解させる用途）、ＤＤＳのマトリックス材料に用いる場合、その分子量や分子量分布を制御することは、体内や環境における分解速度や薬物放出速度をコントロールするために特に有用であり、そのため本発明の方法をこのような脂肪族の生分解性ポリエステル（例えば、ポリ（ε−カプロラクトン））に適用することが好ましい。
【０００９】
本発明においては、原料のポリエステルを加水分解して、分子量分布をほとんど変えることなく初期の分子量よりも低い所定の分子量を有する疎水性ポリエステルを製造する。このため、原料となるポリエステルの分子量は少なくとも、目的とするポリエステルの分子量より大きいことを要する。具体的には、初期の数平均分子量が約１×１０４〜約１×１０６のものが好ましい。また、実施例において明らかになるように、原料のポリエステルの分子量分布は反応後も大きくは異ならないので、目的とするポリエステルの分子量分布が狭いものを望む場合には、原料のポリエステルの分子量分布も狭いものを用いることが好ましい。
本発明の方法は、比較的低分子量のポリエステルの製造に適している。原理的には、原料であるポリエステルの分子量より低いポリエステルを製造することができるが、生成したポリエステルの数平均分子量は好ましくは１×１０５以下、より好ましくは５×１０４以下、更に好ましくは１×１０３〜１×１０４である。
【００１０】
本発明において、「高温高圧水」とは、大気圧よりも高い圧力の下で、１００℃よりも高い温度の水を意味している。この高温高圧水は、対象とするポリエステルの融点よりも約１００℃以上高いもの、好ましくは約１５０℃以上高いもの、更に好ましくは約２００℃以上高いものを用いる。例えば、ポリ（ε−カプロラクトン）の場合には、融点は約６０℃であることから、約１６０℃以上、好ましくは約２１０℃以上、更に好ましくは約２６０℃以上の温度の水を用いる。また、高温高圧水の温度は、対象とするポリエステルの融点の約１００℃以上〜約３００℃以下であることが好ましい。例えば、ポリ（ε−カプロラクトン）の場合には、約１６０℃〜約３６０℃の範囲であることが好ましく、約２１０℃〜約３６０℃が更に好ましく、約２６０℃〜約３６０℃が更にさらに好ましい。
【００１１】
本発明の方法において、原料のポリエステルと水の初期重量比としては、ポリエステル／水＝０.０５〜１の範囲が望ましい。水の割合が多くなり過ぎると、生成物を得るための効率が低下し、水の割合が少なくなり過ぎると、ポリエステルが水に浸漬されない状態となったり、生成した低分子量オリゴマーがポリエステル内に多量にトラップされ過ぎ、反応速度が上昇し過ぎる恐れがあるためである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の方法によれば、高分子量生分解性の疎水性ポリエステルに対して、高温高圧水中で溶融状態において加水分解することにより、反応条件のうち一つのパラメータ（温度、または時間）を変えることにより、容易に極めて短時間（数分〜数十分）に、分子量分布をほとんど変えることなく初期の分子量よりも低い所定の分子量を有する疎水性ポリエステルを製造することが可能である。この方法を用いれば、同一の原料ポリエステルを用いて、幾種かの異なる条件下で加水分解を行って、複数種類の分子量及び分子量分布を有するポリエステルを製造することができるので、これらを混合することにより、異なった分子量を有するポリエステルの混合物を製造することができる。また、本発明の方法では、ポリエステルを溶融状態で加水分解するため、従来のような結晶領域に由来する分子鎖が分解せずに残存し、分子量分布を幅広く複雑なものにするという問題がない。更に、高温高圧水を用いた加水分解は、常圧下における融点が水の沸点以下のポリエステル（例えば、ポリ（ε−カプロラクトン））の場合であっても、分解速度を高めることができるので、分子量の異なる脂肪属ポリエステルを短時間で得るためには極めて有効な方法となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
次に、本発明の実施形態について、図面を参照しつつ説明するが、本発明の技術的範囲は、これらの実施形態によって限定されるものではなく、発明の要旨を変更することなく様々な形態で実施することができる。また、本発明の技術的範囲は、均等の範囲にまで及ぶものである。
＜反応装置＞
図１には、実施例に使用した生分解性の疎水性ポリエステルの一つであるポリ（ε−カプロラクトン）（以下、「ＰＣＬ」と称する）の反応装置１を示した。この反応装置１には、温度制御可能な溶融塩槽２（例えば、耐圧硝子株式会社製、TSC-B600型を用いることができる）と、その溶融塩槽２の内部に浸漬される耐熱・耐圧な密閉型の処理容器３（例えば、ステンレス製（SUS316）バッチ式反応管（外径12.7mm、肉厚1.24mm、内径10.2mm、長さ10cm、内容積8.2ml）を用いることができる）と、圧力センサ４とが設けられている。
【００１４】
溶融塩槽２の内部には、ヒータ６と回転翼５が設けられており、ヒータ６を付けた状態で、回転翼５を回転させることによって、溶融塩槽２内の液体（例えば、ＫＮＯ３（４５％）、ＮａＮＯ３（５５％）を用いることができる）を混合して、均一な温度とすることができる。なお、ヒータ６には、図示しないコンピュータが設けられており、溶融塩槽２内の温度を所定の範囲内に制御することができる。この反応装置１では、溶融塩槽２の内部を約１５０℃〜約４５０℃の範囲内で温度制御しながら、ＰＣＬの高温処理を行えるようになっている。
【００１５】
また、処理容器３は、例えば、ハステロイやインコネル（Ni、Cr、Mo, etc.からなる合金）から構成することもできる。処理容器３の上部には、蓋体が取り付けられるようになっており、処理容器３の内部空間を密閉した状態（すなわちバッチ式）で、適度な温度とすることができる。試験時には、処理容器３の内部に任意の倍率で希釈した試料を投入し、上蓋を容器に載せて密閉する。その後、処理容器３と圧力センサ４を接続する。
処理容器３を密閉した後、予め設定温度に加熱しておいた溶融塩槽２に処理容器３を投入し、この時点を０分として、高温処理を開始する。
【００１６】
＜実験方法＞
各実施例は、１７５℃〜２５０℃の所定の温度において、約３分間〜約３０分間の所定の処理時間で行った。処理容器３の内部に、０.２４ｇの原料ポリエステル（ＰＣＬ）と４.８ｇの精製水とを投入した。ここで、原料ポリエステル：精製水の質量比は、１：２０である。ＰＣＬとして、数平均分子量が約６〜８ｘ１０４のものを用いた。
処理容器３を密閉し、内部の空気をアルゴンで置換した後、所定の温度に加熱しておいた溶融塩槽２の内部に浸けた。所定の処理時間が経過した後に、素速く処理容器３を溶融塩槽２から取り出し、冷水槽に浸けて速やかに室温に戻すことで、余分な反応を回避した。反応後の産物は、ゲル・パーミエーション・クロマトグラフィー（ＧＰＣ）（東ソー製）を用いて、クロロホルム溶媒により分子量を測定した。
【００１７】
＜実験結果＞
１．分子量分布の時間変化
２２０℃の反応温度において、１，１５，及び３０分間の反応を行った後のＰＣＬの分子量分布の時間変化を図２に示した。なお、分子量分布は、水に不溶のものをポリスチレン換算したデータとして示した。
図より明らかなように、分子量分布全体が、極めて短時間の高温高圧水処理で分布幅をほとんど変えることなく、低分子量側に移動していることがわかった。また、本実施例の方法によれば、融点以下の温度で加水分解を行った際に見られるような結晶領域内で分解されずに残存する分子鎖に由来する数千〜数万の分子量ピークは認められなかった。このことは、ＰＣＬが溶融状態で加水分解されており、材料の表面のみならず内部も均一に分解し、低分子量下したことを示している。
【００１８】
２．ＰＣＬ分子量の温度・時間依存性
温度（１７５℃〜２５０℃）、及び処理時間（０分間〜３０分間）を種々に変化させて加水分解を行った後のＰＣＬの数平均分子量（Ｍｎ）、及びピークトップの分子量（Ｍｔ）の変化を図３及び図４に示した。
これらの図において、反応開始から１分間は昇温時間に相当している。この昇温中の時間には、１７５℃〜２５０℃の温度では、ＰＣＬの加水分解はほとんど認められなかった。この結果より、一種類の高分子量ＰＣＬを原料として、処理温度及び処理時間を適当に変更することにより、原材料ＰＣＬ以下の種々の分子量を有するＰＣＬを容易に、かつ極めて短時間に製造可能であることがわかった。
【００１９】
また、図３及び図４より、任意の時間ｔ（分）における分子量Ｍｎ（ｔ）及びＭｔ（ｔ）は、分子量低下の速度定数をそれぞれｋｎ及びｋｔと置き、反応開始後１分における分子量をＭｎ（１）及びＭｔ（１）とすると、
Ｍｎ（ｔ） ＝ Ｍｎ（１） x ｅｘｐ（−ｋｎ(ｔ−１））………（１）
及び、Ｍｔ（ｔ） ＝Ｍｔ（１） x ｅｘｐ（−ｋt（ｔ−１））………（２）
で表わされることがわかった。上述のように、Ｍｎ（１）及びＭｔ（１）は、それぞれの初期分子量Ｍｎ（０）及びＭｔ（０）にほぼ等しい。
表１には、ｋｎ及びｋtの値を示した。これらのパラメータと初期分子量がわかっていれば、上式（１）及び（２）から、必要とする分子量をもつＰＣＬを得るための時間設定を容易に行えることがわかる。なお、ＰＣＬの分子量分散度（重量平均分子量／Ｍｎ）は、高温高圧水処理の前後でほぼ同じであった。また、上記実施例では、回分式（バッチ式）反応装置を用いたが、連続式および半連続式反応装置で行うこともできる。
【００２０】
【表１】
2005264000.tif 000002
＜結論＞
このように本実施例によれば、生分解性の疎水性ポリエステルであるポリ（ε−カプロラクトン）を融点（約６０℃）よりも約１００℃以上高い温度の約１７５℃以上で高温高圧水処理することにより、原料のポリエステルに比較して、分子量分布をほとんど変えることなく初期の分子量よりも低い所定の分子量を有する疎水性ポリエステルを製造できることがわかった。この方法によれば、同一の原料ポリエステルを複数の異なる条件下で加水分解を行うことにより、複数種類の分子量及び分子量分布を有するポリエステルを製造することができるので、これらを混合することにより、異なった分子量を有するポリエステルの混合物を製造することができる。また、本方法では、低分子量の夾雑物を発生させて幅広く複雑な分子量分布にするという問題がない。更に、常圧下における融点が水の沸点以下のポリ（ε−カプロラクトン）の場合であっても、分解速度を高めることができるので、分子量の異なる脂肪属ポリエステルを短時間で得るためには極めて有効な方法となる。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】高温高圧水処理装置の概要を示す図である。
【図２】反応温度が２２０℃の場合に、生成されたＰＣＬの分子量分布と処理時間との関係を示すグラフである。
【図３】反応温度と反応時間を種々に変化させた場合に生成されたＰＣＬの数平均分子量（Ｍｎ）の変化を示すグラフである。
【図４】反応温度と反応時間を種々に変化させた場合に生成されたＰＣＬのピークトップの分子量（Ｍｔ）を示すグラフである。
【符号の説明】
【００２２】
１…反応装置
２…溶融塩槽
３…処理容器
４…圧力センサ
５…回転翼
６…ヒータ
【図１】
2005264000.tif 000003
【図２】
2005264000.tif 000004
【図３】
2005264000.tif 000005
【図４】
2005264000.tif 000006