(57)【要約】【課題】  充分な粘着力を有し薬物を安定に溶解又は均一分散させ得る親水性粘着剤を用いた親水性皮膚外用粘着剤組成物および親水性貼付剤を提供することを目的とする。【解決手段】  親水性粘着剤を用いた親水性皮膚外用粘着剤組成物、および当該親水性皮膚外用粘着剤組成物を用いた親水性貼付剤、より具体的には、（１）アクリル酸  ７０〜９９質量％と、（２）（メタ）アクリル酸アルキルエステルマクロモノマー  １〜１５質量％とを重合してなるアクリル系共重合体を含有する親水性粘着剤および親水性媒体を含有する親水性皮膚外用粘着剤組成物、ならびにこれを用いた親水性貼付剤。【選択図】  なし                                                                  【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）アクリル酸  ７０〜９９質量％、および
（２）（メタ）アクリル酸アルキルエステルマクロモノマー  １〜１５質量％
を重合してなるアクリル系共重合体を含有する親水性粘着剤、ならびに、親水性媒体を含有する親水性皮膚外用粘着剤組成物。
【請求項２】
前記アクリル系共重合体が、
（１）アクリル酸  ７０〜９８質量％、
（２）（メタ）アクリル酸アルキルエステルマクロモノマー  １〜１５質量％、および
（３）１種又は２種以上のアクリル酸以外のビニルモノマー  ０.０１〜２０質量％を重合してなることを特徴とする、請求項１に記載の親水性皮膚外用粘着剤組成物。
【請求項３】
前記（メタ）アクリル酸アルキルエステルマクロモノマーが、（メタ）アクリル酸と炭素数２〜１２のアルコールとのエステルの重合体であることを特徴とする、請求項１または２に記載の親水性皮膚外用粘着剤組成物。
【請求項４】
前記ビニルモノマーが、ビニルピロリドン、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ジアセトンアクリルアミド、酢酸ビニル、メタクリル酸、（メタ）アクリル酸と炭素数１〜１２のアルコールとのエステルから選ばれた１種あるいは２種以上であることを特徴とする、請求項２または３に記載の親水性皮膚外用粘着剤組成物。
【請求項５】
前記親水性媒体が、水、ならびに、多価アルコール類、界面活性剤、脂肪酸類およびアルコール類から成る群から選択される１種又は２種以上の混合物であることを特徴とする、請求項１〜４のいずれか１項に記載の親水性皮膚外用粘着剤組成物。
【請求項６】
前記親水性皮膚外用粘着剤組成物が、さらに架橋剤を含有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の親水性皮膚外用粘着剤組成物。
【請求項７】
前記親水性皮膚外用粘着剤組成物が、さらに経皮吸収促進剤を含有することを特徴とする、請求項１〜６のいずれか１項に記載の親水性皮膚外用粘着剤組成物。
【請求項８】
前記親水性皮膚外用粘着剤組成物が、さらに薬物を含有することを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項に記載の親水性皮膚外用粘着剤組成物。
【請求項９】
前記薬物が、鎮痛消炎剤、抗真菌剤、抗尿失禁剤、筋弛緩剤、鎮けい剤、強心剤、禁煙補助剤、抗アレルギー剤、局所麻酔剤、殺菌消毒剤、美白剤、抗しわ剤、保湿剤、皮膚刺激剤、ホルモン剤及びビタミン類、から選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする、請求項８に記載の親水性皮膚外用粘着剤組成物。
【請求項１０】
（ａ）支持体上に、
（ｂ）親水性皮膚外用粘着剤組成物を含む粘着剤層、および
（ｃ）剥離フィルム
を順次積層してなる親水性貼付剤において、該親水性皮膚外用粘着剤組成物が、請求項１〜９のいずれか１項に記載の親水性皮膚外用粘着剤組成物であることを特徴とする親水性貼付剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、親水性粘着剤を用いた親水性皮膚外用粘着剤組成物、および当該親水性皮膚外用粘着剤組成物を用いた親水性貼付剤に関する。詳細には、本発明は、粘着力が強く、薬物等の均一分散性に優れている、親水性皮膚外用粘着剤組成物および親水性貼付剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、外用剤あるいは化粧品として、支持体上に粘着性を有する親水性皮膚外用粘着剤組成物を展延したパップ剤・冷却シートやテープ剤などの皮膚適用の貼付剤が開発されている。このような製剤は、所定の時間、皮膚に剥がれることなく密着していることが必要とされ、また薬物を安定に粘着剤層中に均一分散させることや溶解させることも重要である。
【０００３】
従来の貼付剤として、親水性粘着剤組成物を用いた貼付剤では、ポリアクリル酸ナトリウムを粘着剤として用いたものが多く、ポリアクリル酸等の脂肪族カルボン酸のアルミニウム塩を主体とする合成高分子ゲルを組成中に含むシップ薬（特開昭６０−２２６８０８号）、１０％水溶液粘度が１００〜１０００ｃｐｓのポリアクリル酸と水溶性高分子、多価アルコール、水からなる経皮吸収性製剤（特開平６−１３５８２８号）、Ｎ−ビニルアセトアミド／アクリル酸ナトリウム共重合体、水溶性アルミニウム塩、水からなる含水ゲル貼付剤（特開平９−１４３０６０号）、ポリブテンおよびゼラチンを添加したパップ剤（特開平９−２０８４６２号）などが知られている。しかしながら、従来の親水性粘着剤組成物および親水性貼付剤は、粘着力が充分でなかったり、実用化が困難である等の問題があった。
【０００４】
また、薬物が親油性物質である場合、従来の親水性粘着剤組成物はそれらの溶解性又は相溶性が低く膏体中に安定に溶解あるいは均一分散させることが困難であった。それゆえ、薬物の安定的溶解又は均一分散のために、従来は種々の溶解剤や界面活性剤からなる分散剤などを併用していた。これらの種々の成分を配合することにより従来の親水性粘着膏体は、製造工程が複雑であり、製品の均一化に多大の労力を要するものであった。
【０００５】
親油性貼付剤については、粘着剤としてアクリル酸アルキルエステルを用いた製剤等が知られていて、（メタ）アクリル酸アルキルエステルを主成分単量体として重合させたアクリルエステル系ポリマーを用いた経皮吸収ゲル製剤（特開平３−２２３２１２）などが報告されている。しかし、親油性粘着剤の場合には、薬物の均一な分散が困難である等の問題があった。また、親油性貼付剤で主に用いられているアクリル酸アルキルエステル等の粘着剤は親油性であるため、親水性粘着剤組成物中では相溶性が悪く、製剤としての安定性や均一性で問題があった。さらに、接着剤として（メタ）アクリル酸アルキルエステルマクロモノマーを構成要素とする共重合体を含む経皮薬剤導入製剤（特表平１０−５０８２９６）も報告されているが、親水基を有するモノマーの濃度が低く親油性であるため、従来の親油性貼付剤と同様の問題があった。
【特許文献１】特開昭６０−２２６８０８号公報
【特許文献２】特開平６−１３５８２８号公報
【特許文献３】特開平９−１４３０６０号公報
【特許文献４】特開平９−２０８４６２号公報
【特許文献５】特開平３−２２３２１２号公報
【特許文献６】特表平１０−５０８２９６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述のように、従来の貼付剤には粘着力、薬物の均一性および製造工程等において問題があった。
そこで、本発明の目的は、上記のような従来技術の問題を解決するため、充分な粘着力を有し薬物を安定に溶解又は均一分散させ得る親水性粘着剤を用いた親水性皮膚外用粘着剤組成物および親水性貼付剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決して目的を達成するために鋭意研究を行った結果、特定の質量比でアクリル酸と（メタ）アクリル酸アルキルエステルマクロモノマーとを重合してなるアクリル系共重合体を含有する親水性粘着剤を用いることで、皮膚に対する粘着力に優れ、かつ使用感も良好であり、薬物を安定に溶解又は均一分散し得る親水性皮膚外用粘着剤組成物が得られることを見出し本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、アクリル酸と（メタ）アクリル酸アルキルエステルマクロモノマーとを特定の質量比で重合してなるアクリル系共重合体を含有する親水性粘着剤および親水性媒体を含有する親水性皮膚外用粘着剤組成物、および該親水性皮膚外用粘着剤組成物を用いた親水性貼付剤に関するものである。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の親水性粘着剤を使用する親水性皮膚外用粘着剤組成物および親水性貼付剤は、皮膚に対する高い粘着力を有し、優れた薬物溶解性および薬物均一分散性を有し、かつ使用感も良好である。また、製剤からの薬物皮膚透過性も良好である。尚、本発明は特に親水性貼付剤においてより効果を発揮する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明の親水性粘着剤を含有する親水性皮膚外用粘着剤組成物、および該親水性皮膚外用粘着剤組成物を含有する親水性貼付剤について説明する。
本発明のアクリル系共重合体としては、
（１）アクリル酸  ７０〜９９質量％、および
（２）（メタ）アクリル酸アルキルエステルマクロモノマー  １〜１５質量％
を重合した共重合体、
更には、
（１）アクリル酸  ７０〜９８質量％、
（２）（メタ）アクリル酸アルキルエステルマクロモノマー  １〜１５質量％、および
（３）１種または２種以上のアクリル酸以外のビニルモノマー  ０.０１〜２０質量％を重合してなるアクリル系共重合体である。
【００１１】
本アクリル系共重合体における単量体の配合比率は、上記（１）アクリル酸の配合比率は７０〜９９質量％であり、８０〜９８質量％がより好ましい。７０質量％未満では水への溶解度が減少し、親水性皮膚外用粘着剤組成物として不適となり、９９質量％を超えると本発明の良好な粘着性、薬物溶解性又は薬物分散性を発揮できない。
【００１２】
上記（２）（メタ）アクリル酸アルキルエステルマクロモノマーの配合比率は、１〜１５質量％であり、好ましくは２.５〜１０質量％である。１質量％未満では本発明の良好な粘着性、薬物溶解性又は薬物分散性を発揮できない。１５質量％を超えると水への溶解度が減少し、親水性皮膚外用粘着剤組成物として不適となる。
【００１３】
また、上記（３）アクリル酸以外のビニルモノマーの配合比率は、０.０１〜２０質量
％である。
本発明の主旨を損なわない範囲で使用してもよく、薬物の溶解性改善、凝集力向上、などに役立つ。
【００１４】
尚、本発明のアクリル系共重合体は、上記マクロモノマーを用いて重合したことにより、アクリル酸ポリマーを主体とする幹ポリマーに、アクリル酸アルキルエステルのグラフト鎖が結合したグラフト共重合体ポリマーとなり、このグラフト構造も優れた粘着特性に寄与すると思料される。
また、本発明のアクリル系共重合体は、アクリル酸部が、遊離型であっても塩となっていても良い。
【００１５】
本発明に用いる（１）アクリル酸としては、アクリル酸に限定されているわけではなく、アクリル酸ナトリウム等の塩を用いることができ、アクリル酸とアクリル酸塩の混合物等であっても良い。
【００１６】
本発明に用いる（２）（メタ）アクリル酸アルキルエステルマクロモノマーとしては、炭素数が２〜１２、好ましくは炭素数４〜８のアルコールと（メタ）アクリル酸とのエステルを重合したオリゴマー（重合度は約２０〜１００等）の片末端にビニル基を有し、通常の条件でビニル重合可能なものである。例えば、（メタ）アクリル酸ｎ−ブチルマクロモノマー、（メタ）アクリル酸ｎ−ヘキシルマクロモノマー、（メタ）アクリル酸ｎ−オクチルマクロモノマー、（メタ）アクリル酸−２−エチルヘキシルマクロモノマー等が挙げられ、これらは単独でも、また２種以上を用いてもよい。また本発明のマクロモノマーは共重合体であってもよい。
市販品としては、アクリル酸ブチルマクロモノマー（東亜合成化学工業(株)製ＡＢ−６（重合度約６０））がある。
【００１７】
本発明に用いる（３）アクリル酸以外のビニルモノマーとしては、特に限定されないが、例えば、ビニルピロリドン、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ジアセトンアクリルアミド、酢酸ビニル、メタクリル酸、（メタ）アクリル酸と炭素数１〜１２のアルコールとのエステル、アクリルアミド、などがある。
【００１８】
本発明の親水性粘着剤を重合する合成方法は、特に限定されず、一般的な重合開始剤（過硫酸カリ、亜硫酸ナトリウム等）や溶媒（アセトン、グリセリン等）を用い、既知の製法で合成することができる。
【００１９】
本発明の親水性粘着剤は、親水性媒体と合わせることにより、粘着性等に優れた親水性皮膚外用粘着剤組成物となる。
本発明の親水性皮膚外用粘着剤組成物は、本発明粘着剤（アクリル系共重合体）を０.５〜８５質量％配合し、好ましくは１〜７０質量％配合する。
本発明に用いる親水性媒体としては、主モノマーである親水性のアクリル酸と親油性である（メタ）アクリル酸アルキルエステルマクロモノマーとの共重合体を溶解もしくは分散させるために、水と親水性有機溶媒との混合物を用いるのが好ましい。このような親水性有機溶媒としては、水との親和性に優れかつ該共重合体を溶解し、かつ薬学的に許容されるものであれば特に制限されない。
【００２０】
親水性有機溶媒としては、例えば、多価アルコール類、アルコール類、ピロリドン類が挙げられ、１種又は２種以上を用いてもよい。また、さらに界面活性剤、脂肪酸類を含ませてもよい。具体的には多価アルコール類としては、グリセリン、１,３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコールなど；アルコール類としては、エタノール
、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコールなど；ピロリドン類としては、２−ピロリドン、Ｎ−オクチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドンなど；界面活性剤としては、親水性界面活性剤が好適で、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン酸エステル、モノラウリン酸ヘキサグリセリル、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコールモノラウリン酸エステル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルなど；脂肪酸類としては、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸などがあり、親水性有機溶媒としては多価アルコールが好適である。
【００２１】
また、本発明親水性皮膚外用粘着剤組成物には、更に経皮吸収促進剤、架橋剤、保湿成分を配合することができる。また、これらは単独でも、または２種以上を選択してもよい。
【００２２】
本願に係る重合体は、アルミニウム化合物等の架橋剤により架橋することにより安定な保形性ゲルとすることができ、これにより粘着性をさらに向上することができる。架橋剤としては、親水性粘着剤を架橋し得るものであれば、その種類は特に制限されるものではないが、特に、多価金属化合物が好ましい。多価金属化合物としては、アルミニウム化合物、マグネシウム化合物、カルシウム化合物が特に好ましい。
【００２３】
アルミニウム化合物、マグネシウム化合物およびカルシウム化合物としては、例えば水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、塩化アルミニウム、アルミニウムグリシネート、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アセトグルタミドアルミニウム、酢酸アルミニウム、酸化アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミニウム、水酸化カルシウム、炭酸カルシウム、酸化カルシウム、リン酸カルシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、水酸化アルミナ・マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト等、更にこれらの化合物の水和物あるいは無水物が挙げられ、これらの化合物は単独でも、または２種以上を併用して用いてもよい。架橋剤の配合量は、その化合物により異なるが、０.００１〜１０質量％、好ましくは０.０１〜５質量％、更に好ましくは０.１〜２質量％とすることが望ましい。
【００２４】
架橋する場合には、架橋速度調節剤で架橋速度を調節することにより所望の粘度を有する粘着剤組成物を得ることができる。架橋速度調節剤は、用いる架橋剤に合わせて選ばれ、例えば、エデト酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレート剤、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、グルコン酸、サリチル酸、クエン酸等の有機酸、それらの金属塩、硫酸、塩酸等の無機酸、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等の有機塩基、水酸化ナトリウム、アンモニア等の無機塩基などが挙げられる。
【００２５】
好ましい架橋調節剤は用いる架橋剤により異なるが、架橋剤として溶解度の大きいアルミニウム化合物を用いる場合は、架橋反応を全体的に均一に起こして安定なゲルを得るために、酒石酸等のオキシ酸を架橋調節剤として用いることが好ましい。すなわち、溶解度の大きいアルミニウム化合物をオキシ酸に予め溶解してキレート状で添加することにより、アクリル酸および（メタ）アクリル酸アルキルエステルマクロモノマーの共重合体の水溶液と均一に混合された後に、オキシ酸とキレートしたアルミニウムが解離し、よりキレート能の大きいポリアクリル酸に移行し、均一に架橋することができる。オキシ酸は有機酸に含まれるものであり、オキシ酸としては特に酒石酸が好ましい。
【００２６】
経皮吸収促進剤としては、例えば、高級アルコール類、高級アルカン、脂肪酸エステル類、高級脂肪酸、テルペン類、有機塩基類、有機酸類、ビタミン類、レシチン類等の公知の経皮吸収促進剤を挙げることができる。
具体的には、ノナノール、デカノール、ドデカノール、ラウリルアルコール、オレイルアルコール等の高級アルコール類、ｎ−ヘプタン、ｎ−ノナン等の高級アルカン、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル等の脂肪酸エステル、ラウリン酸、オレイン酸、カプリン酸、カプリル酸、ミリスチン酸等の高級脂肪酸、ｌ−メントール、メントン、ハッカ油等のテルペン類、等が挙げられる。
【００２７】
保湿剤としては、一般的に使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、ピロリドンカルボン酸、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、尿素等が挙げられ、配合量は、５〜４０質量％とすることが好ましい。
【００２８】
本親水性皮膚外用粘着剤組成物は、含水ゲル、局所の熱を除去する用途で用いられる冷却シート、湿布剤、水分を補充する保湿シート、芳香シート、美容パック、サポーター等として用いることができる。また、本発明の親水性皮膚外用粘着剤組成物に薬物を配合することにより、優れた経皮吸収製剤とすることもできる。
【００２９】
配合する薬物としては経皮吸収可能なあらゆる薬物が適用できる。例えば、鎮痛消炎剤、抗真菌剤、抗尿失禁剤、筋弛緩剤、鎮けい剤、強心剤、禁煙補助剤、抗アレルギー剤、局所麻酔剤、殺菌消毒剤、美白剤、抗しわ剤、保湿剤、皮膚刺激剤、ホルモン剤及びビタミン類等の薬物を配合することができる。具体的には、鎮痛消炎剤として非ステロイド性鎮痛消炎剤であるサリチル酸グリコール、サリチル酸メチル、アルクロフェナク、アンフェナクナトリウム、ウフェナマート、スプロフェン、ブフェキサマク、アンピロキシカム、ピロキシカム、メロキシカム、インドメタシン、ケトプロフェン、ザルトプロフェン、スリンダク、テノキシカム、アセトアミノフェン、メフェナム酸、フルフェナム酸、イブプロフェン、ロキソプロフェン、プラノプロフェン、フェンブフェン、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウム、オキシフェンブタゾン、フェルビナク、フルルビプロフェン等、ステロイド性鎮痛消炎剤であるアムシノニド、吉草酸酢酸プレドニゾロン、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酢酸メチルプレドニゾロン、ジフルプレドナート、ジプロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、ピバル酸フルメタゾン、ブデソニド、フランカルボン酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、プレドニゾロン、プロピオン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン等、
抗真菌剤として塩酸クロコナゾール、塩酸ネチコナゾール、クロトリマゾール、ケトコナゾール、硝酸イソコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸ミコナゾール、チオコナゾール、ビホナゾール、ラノコナゾール等、
抗尿失禁剤として塩酸オキシブチニン、塩酸テロジリン、塩酸フラボキサート等、
筋弛緩剤として塩酸エペリゾン、アフロクアロン、カルバミン酸クロルフェネシン、塩酸チザニジン、塩酸トルペリゾン、オキサゾラム、塩酸フルラゼパム、ジアゼパム、プラゼパム、フルニトラゼパム、フルラゼパム、ブロチゾラム、ブロマゼパム、クロルゾキサゾン、フェンプロバメート、メトカルバモール、ダントロレンナトリウム、メシル酸プリジノール等、
鎮けい剤として臭化ブチルスコポラミン、硫酸アトロピン、塩酸パパベリン等、
強心剤としてニトログリセリン、硝酸イソソルビド等、
禁煙補助剤としてニコチン等、
抗アレルギー剤として塩酸アゼラスチン、塩酸エピナスチン、オキサトミド、セロトロダスト、トラニラスト、フマル酸ケトチフェン等、
局所麻酔剤として塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン、リドカイン等、
殺菌消毒剤としてヨウ素、ヨードチンキ、ヨードホルム、ポビドンヨード等、
皮膚刺激剤としてカプサイシン、トウガラシエキス、ノニル酸ワニリルアミド、
ビタミン類として酢酸トコフェロール、アスコルビン酸等を挙げることができる。
【００３０】
これらに特に限定されるものではないが、親油性薬物がより好適である。これら薬物は必要に応じて単独で、または２種以上を併用して用いてもよい。
本発明の親水性皮膚外用粘着剤組成物や親水性貼付剤に配合された薬物は経皮的に長時間に亘って供給されるのでその薬物の血中濃度を長期間に亘って一定に保つ効果が奏される。
【００３１】
更に本発明の親水性皮膚外用粘着剤組成物には、通常親水性製剤等に配合される添加剤を配合することができる。例えば、増粘剤として、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ゼラチン、充填剤としてカオリン、酸化チタン、軽質無水ケイ酸、疎親水性軽質無水ケイ酸等、抗酸化剤として無水亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩やロンガリット、エデト酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール等、その他必要に応じて界面活性剤、香料、防腐剤、ｐＨ調節剤等を配合できる。
【００３２】
また、本発明の親水性皮膚外用粘着剤組成物を適用することができる製剤の形態は特に限定されないが、
（ａ）支持体上に、
（ｂ）親水性皮膚外用粘着剤組成物を含む粘着剤層、および
（ｃ）剥離フィルム
を順次積層してなる親水性貼付剤がより好適である。
【００３３】
本親水性皮膚外用粘着剤組成物や親水性貼付剤の製造法は、特に限定されるものではなく、通常の製造方法が用いられ、例えば、親水性貼付剤として使用される場合は、本発明に係る親水性粘着剤、親水性媒体、薬物等を混合し、均一なペースト状になるまでよく練合する。これを紙、織布、不織布、プラスチックフィルム等の支持体に展延し、必要によりポリエチレンフィルム等の剥離フィルムで被覆することにより製造することができる。
【００３４】
また、架橋剤を配合した架橋型の親水性貼付剤とする場合は、本発明に係る親水性粘着剤、親水性媒体、薬物等を混合予製配合物とし、別途架橋剤および場合により架橋調節剤を含む予製配合物を調製し、この２つの予製配合物を混合し、直ちに不織布上に展延することにより架橋型の親水性貼付剤を製造することができる。勿論、架橋剤や架橋剤を溶解させるオキシ酸の種類を変えることにより、即架橋形成型の製法や、遅延型の架橋形成型の製法とすることができる。
また、架橋剤の溶解状態を経時的に変えることにより架橋速度を調節することもでき、例えば、架橋剤をオキシ酸を含まない水溶性高分子に均一分散させ、各予製配合物が混合された時点で、徐々に架橋剤溶出が始まり数十分後に架橋する方法を用いても良い。
【００３５】
尚、本発明の親水性皮膚外用粘着剤組成物は、上記親水性貼付剤に好適に用いられることを述べてきたが、目的により、化粧品、創傷被覆剤、リザーバー型パッチ剤等、他の製剤に応用することも可能である。
【実施例】
【００３６】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されるものではない。
【００３７】
アクリル共重合体の合成：
共重合体１
重合には攪拌羽根とリフラックスコンデンサー付きの１リットルの内容積を有するセパラブルフラスコを用いた。アクリル酸１００ｇ、アクリル酸ブチルマクロモノマー１０ｇ（東亜合成化学工業(株)製ＡＢ−６）および酢酸ビニル５ｇを水２００ｇとアセトン３００ｇからなる混合溶媒を用いてフラスコ中で溶解し窒素置換しつつ温度を上昇させた。温度が７０℃になった時、過硫酸カリ０.１ｇと亜硫酸ナトリウム０.５ｇとを１０ｍｌの水に溶解させた開始剤溶液を２ｍｌ添加した。開始剤はその後１時間間隔で１ｍｌを計８ｍｌ添加した。温度を７０℃に保ちつつ重合を進め計８時間で重合を終了した。得られたアクリル系共重合体溶液は６０℃に加熱して溶媒を揮散させた後、はさみで砕片にして保存した。
【００３８】
共重合体２
モノマーとして、アクリル酸１００ｇ、アクリル酸ブチルマクロモノマー８ｇ、アクリル酸エチル３ｇを用いたほかは共重合体１と同様にしてアクリル系共重合体を得た。
【００３９】
共重合体３
モノマーとして、アクリル酸１００ｇ、アクリル酸ブチルマクロモノマー１０ｇを用いたほかは共重合体１と同様にしてアクリル系共重合体を得た。
【００４０】
共重合体４
重合には攪拌羽根とリフラックスコンデンサー付きの１リットルの内容積を有するセパラブルフラスコを用いた。アクリル酸２００ｇ、アクリル酸ブチルマクロモノマー２０ｇおよびアクリル酸２−エチルヘキシル１０ｇとグリセリン４００ｇとをフラスコ中で分散させ窒素置換しつつ温度を上昇させた。温度が７０℃になった時、過硫酸カリ０.１ｇと亜硫酸ナトリウム０.５ｇとを１０ｍｌの水に溶解させた開始剤溶液を２ｍｌ添加した。開始剤はその後１時間間隔で１ｍｌを計１０ｍｌ添加した。温度を７０℃に保ちつつ重合を進め計８時間で重合を終了した。得られたアクリル共重合体とグリセリンの混液はそのまま保存した。
【００４１】
共重合体５
モノマーとして、アクリル酸１００ｇ、アクリル酸ブチルマクロモノマー３ｇ、アクリル酸２−エチルヘキシル５ｇを用いたほかは共重合体１と同様にしてアクリル系共重合体を得た。
【００４２】
共重合体６
モノマーとして、アクリル酸１００ｇ、アクリル酸ブチルマクロモノマー８ｇ、アクリル酸ブチル５ｇを用いたほかは共重合体１と同様にしてアクリル系共重合体を得た。
【００４３】
比較共重合体１
モノマーとして、アクリル酸１００ｇ、酢酸ビニル１０ｇを用いたほかは共重合体１と同様にしてアクリル系共重合体を得た。
【００４４】
比較共重合体２
モノマーとして、アクリル酸１００ｇ、酢酸ビニル５ｇ、アクリル酸ブチルマクロモノマー３０ｇを用いたほかは共重合体１と同様にしてアクリル系共重合体を得た。
【００４５】
比較共重合体３
モノマーとして、アクリル酸１００ｇ、アクリル酸ブチルマクロモノマー０.５ｇを用
いたほかは共重合体１と同様にしてアクリル系共重合体を得た。
上記共重合体１〜６および比較共重合体１〜３について、共重合体中の各構成モノマーの質量％を表１に示した。
【表１】
2005263756.tif 000002
【００４６】
実施例１〜６および比較例１〜６
＜親水性貼付剤−（薬物無し）の製法＞
共重合体を含むＡ配合物と架橋剤および架橋調節剤を含むＢ配合物を調製した。Ａ配合物のｐＨを０.１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を滴下して６.０付近に調整した。その後Ａ配合物とＢ配合物とを混合しよく攪拌し粘着剤組成物を調製した。調製した粘着剤組成物を調製後直ちに（１〜２分後）不織布に展延し、粘着剤層側を剥離フィルムで覆うことにより、厚さ２〜２.５ｍｍの親水性貼付剤を作成した。
表２および表３に、実施例１〜６および比較例１〜６の親水性貼付剤の配合物組成を示した。
【００４７】
【表２】
2005263756.tif 000003
【００４８】
【表３】
2005263756.tif 000004
【００４９】
＜試験例１：ヒト貼付試験＞
実施例１〜６および比較例１〜６の各親水性貼付剤をボランティアの肘に貼付して、ヒト皮膚粘着性官能試験を行った。
（試験法）製造した各貼付剤をボランティア２０名の肘に貼付し、８時間経過後に貼付剤を剥離した。粘着力の強さ、および剥離直後の皮膚刺激性を下記評価基準により評価した。結果を表４に示す。
【００５０】
評価基準（ヒト皮膚粘着性試験）
×：弱い（試験中に脱落）
△：やや弱い（試験中に部分的剥離有り）
○：強い（試験中良く付いており部分的剥離無し）
評価基準（ヒト皮膚刺激性試験）
×：悪い（赤み、発疹が明瞭に認められる）
△：やや悪い（かすかな赤みが認められる）
○：良い（赤み、発疹が認められない）
【００５１】
【表４】
2005263756.tif 000005
【００５２】
表４に示した結果より明らかなように、本発明の親水性粘着剤を含む親水性貼付剤は、比較品と比較して所定の時間、ヒト皮膚に対して強い粘着力を維持し、また皮膚刺激性も良好であった。比較品では、所定時間内に脱落あるいは部分的に剥離してしまい、強い粘着力が得られないものであった。
【００５３】
実施例７〜１２および比較例７〜９
＜親水性貼付剤（薬物含有）の製法＞
共重合体を含むＡ配合物と架橋剤および架橋調節剤を含むＢ配合物を調製した。Ａ配合物のｐＨを０.１Ｎ水酸化ナトリウム溶液、０.１Ｎ塩酸、適宜滴下して６.０付近に調整した。その後Ａ配合物とＢ配合物とを混合しよく攪拌し粘着剤組成物を調製した。調製後直ちに（１〜２分後）不織布上に展延し、粘着剤層側を剥離フィルムで覆うことにより、厚さ２〜２.５ｍｍの薬物含有の親水性貼付剤を作成した。
表５に実施例７〜１２および比較例７〜９の配合物組成を示した。
【００５４】
【表５】
2005263756.tif 000006
【００５５】
＜試験例２：薬物均一分散性試験＞
油性薬物（酢酸トコフェロール）入り親水性貼付剤をアルミラミネートフィルムでヒートシール包装し、４０℃で４週間保存した後開封し、貼付剤表面におけるブリード（油分のしみ出し）の有無を肉眼で観察した。表面ブリード有りは×で、表面ブリード無しは○で結果を表６に示す。
【００５６】
【表６】
2005263756.tif 000007
【００５７】
表６に示した結果より明らかなように、本発明の親水性粘着剤を使用した薬物入り親水性貼付剤は、比較品と比べて薬物高濃度の薬物均一分散性を示した。
【００５８】
実施例１３〜１４および比較例１０
＜親水性貼付剤（薬物含有）の製法＞
実施例７〜１２と同様にして表７に示す配合比を有する貼付剤を作成し、実施例１３および１４とした。
比較例１０として表８に示す配合を有する市販のケトプロフェン０.３質量％含有のパ
ップ剤を用いた。
【表７】
2005263756.tif 000008
【表８】
2005263756.tif 000009
【００５９】
＜試験例３：薬物経皮吸収性試験＞
ラットの摘出皮膚を３７℃の水を循環させたフランツ型拡散セルに挟み、レシーバー（真皮）側に水とポリエチレングリコール４００の混合液（７０：３０）を入れ、マグネティックスターラーにより攪拌した。ドナー（角質）側に実施例１３で調製したケトプロフェン０.３質量％含有の製剤を適用し、レシーバー中の溶液を経時的に採取して、その中の薬物濃度を測定し、皮膚を透過した薬物量を求めた。比較例１０のパップ剤についても同様に試験を行い、皮膚透過薬物量を求めた。
試験で得られた、経時的（適用時間ごとの）累積薬物透過量（μｇ／ｃｍ2）を表９に示す。
【００６０】
【表９】
2005263756.tif 000010
表９に示した結果より明らかなように、本発明の親水性貼付剤は、比較例１０の製剤と比べて良好な薬物皮膚透過性を示した。