(57)【要約】      （修正有）【課題】"酒さ(rosacea)"の治療のための新規な配合剤の提供。【解決手段】過酸化ベンゾイル分散液及びクリンダマイシン又は薬剤として許容される塩類又はそれらのエステルの貯蔵安定性混合物を含む、局所的混合物を用いる方法。さらにこれらの方法は影響を受けた皮膚領域からのニキビダニ微生物の削減又は除去を企図し、それによって、影響を受けやすい人での微生物に対する体のアレルギー性及び血管運動性応答による酒さの臨床徴候を緩和する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酒さの治療に効果的な量の過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が酒さの治療のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が酒さの治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物。
【請求項２】
ダニ微生物の削減及び除去に効果的な量の過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が酒さを引き起こすダニ微生物の削減及び除去のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物がダニ微生物の削減及び除去において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物。
【請求項３】
酒さの治療に効果的な量の過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が酒さの治療のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が酒さの治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とし、また上記局所用組成物が酒さの治療に有効な付加的活性成分との同時又は連続した局所適用に適していることを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物。
【請求項４】
上記付加的活性成分が補助療法又は共療法のいずれかである上記局所用組成物との投与用に調合されることを特徴とする請求項３記載の医薬組成物。
【請求項５】
上記付加的活性成分が他のマクロライド系抗生物質、殺菌薬品、静菌性薬品、洗浄剤、吸収剤、抗感染症薬、抗炎症薬、収斂剤、エモリエント、保湿剤、角質溶解剤、レチノイド、それらの塩類、及びそれらの混合物から成るグループから選択されることを特徴とする請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
上記酒さの治療に効果的な量の過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、上記酒さの治療ために局所用組成物が敏感肌を持つ患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が酒さの治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有し、さらに上記局所用組成物が上記患者の敏感肌領域、炎症を起こした皮膚領域、又は腫れた皮膚領域への局所投与に適していることを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物。
【請求項７】
上記局所用組成物が上記患者の敏感肌領域、炎症を起こした皮膚領域、又は腫れた皮膚領域への局所投与に適していることを特徴とする請求項１〜５記載の医薬組成物。
【請求項８】
上記局所用組成物が混合前に過酸化ベンゾイル分散液の粘度より低い粘度を有することを特徴とする請求項１〜６記載の医薬組成物。
【請求項９】
上記局所用組成物が、過酸化ベンゾイル分散液の付加後に、約５０，０００〜約２００，０００センチポイズの最終粘度を有することを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１０】
上記局所用組成物が、過酸化ベンゾイル分散液の付加後に、約１００，０００〜約１８０，０００センチポイズの最終粘度を有することを特徴とする請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
上記過酸化ベンゾイル分散液が、上記局所用組成物の生成前に、約６０，０００〜約２５０，０００センチポイズの粘度を有することを特徴とする請求項８記載の医薬組成物。
【請求項１２】
上記過酸化ベンゾイル分散液が、上記局所用組成物の生成前に、約１１０，０００〜約２２０，０００センチポイズの粘度を有することを特徴とする請求項１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
上記局所用組成物が約４．５〜約５の最終ｐＨを有することを特徴とする請求項１〜６記載の医薬組成物。
【請求項１４】
上記局所用組成物が約４．６〜約４．８の最終ｐＨを有することを特徴とする請求項１３記載の医薬組成物。
【請求項１５】
上記局所用組成物が一日一回の投与用に調合されることを特徴とする請求項１〜６記載の医薬組成物。
【請求項１６】
上記一日一回投与が午前中に起こることを特徴とする請求項１５記載の医薬組成物。
【請求項１７】
上記局所用組成物が一日二回の投与用に調合されることを特徴とする請求項１〜６記載の医薬組成物。
【請求項１８】
上記局所用組成物がゲル、クリーム、ローション、懸濁液、乳状液、軟膏、フォーム、及びそれらの混合物から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１〜６記載の医薬組成物。
【請求項１９】
上記局所用組成物が塗布具を伴った投与に適していることを特徴とする請求項１８記載の医薬組成物。
【請求項２０】
上記塗布具が綿撒糸、パッド、及びそれらの組み合わせから成るグループから選択されることを特徴とする請求項１９記載の医薬組成物。
【請求項２１】
上記局所用組成物が使用ユニットとして５ｇより少ない局所用組成物のパッケージで提供されることを特徴とする請求項１〜６記載の医薬組成物。
【請求項２２】
上記患者が人間の女性であることを特徴とする請求項１〜６記載の医薬組成物。
【請求項２３】
上記患者が２０〜８４歳の人間であることを特徴とする請求項１〜６記載の医薬組成物。
【請求項２４】
上記患者が少なくとも４０歳であることを特徴とする請求項１〜６記載の医薬組成物。
【請求項２５】
上記局所用組成物が約３０℃より低い温度で貯蔵されることを特徴とする請求項１〜６記載の医薬組成物。
【請求項２６】
上記過酸化ベンゾイルが約６５％〜約８０％純度であることを特徴とする請求項１〜６記載の医薬組成物。
【請求項２７】
上記調合薬が約０．５重量％〜約１０重量％の過酸化ベンゾイルを含むことを特徴とする請求項１〜６記載の医薬組成物。
【請求項２８】
上記調合薬が約１重量％〜約６．２５重量％の過酸化ベンゾイルを含むことを特徴とする請求項２７記載の医薬組成物。
【請求項２９】
上記調合薬が約１．５重量％〜約３．５重量％の過酸化ベンゾイルを含むことを特徴とする請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
上記組成物がさらに少なくとも一つの付加的不活性成分を上記組成物の安定性を高めるのに有効な量で含むことを特徴とする請求項１〜６記載の医薬組成物。
【請求項３１】
上記少なくとも一つの付加的不活性成分がカルボマー、スルホコハク酸モノラウリル２ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸２ナトリウム（ＥＤＴＡ２ナトリウム）、メチルパラベン、ポロキサマー、グリセリン、ジメチコーン、ケイ酸、水酸化物ナトリウム、精製水、それらの派生物、及びそれらの混合物から成るグループから選択されることを特徴とする請求項３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
上記酒さが、ダニ微生物感染、紅斑、顕著な血管新生、乾燥、丘疹、膿疱、腫れ、毛細血管拡張症、皮脂腺の肥大、小結節、顔面紅潮、発赤、鼻瘤、及びそれらの組み合わせから成るグループから選択される影響を示すことを特徴とする請求項１〜６記載の医薬組成物。
【請求項３３】
上記ダニ微生物がニキビダニであることを特徴とする請求項３２記載の医薬組成物。
【請求項３４】
上記請求項に記載した医薬組成物と実質的に同一する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００４年３月４日に出願された、第１０/７９１，８６２号米国仮出願の優先権を主張するものであり、その内容の全体を参照として本出願に引用する。
【０００２】
本発明の目的は、"酒さ"の治療のための、過酸化ベンゾイル分散液及びクリンダマイシン又は薬剤として許容される塩類又はそれらのエステルの貯蔵安定性の組成物を含む、局所用組成物を用いる方法に関する。さらにこれらの方法は侵された皮膚領域からのニキビダニ微生物の削減又は除去を企図し、それにより感受性の高い人間における微生物への体のアレルギー反応及び血管運動反応に潜在的に起因する、酒さの臨床的症状を緩和する。
【背景技術】
【０００３】
本来は"酒さ性ざ瘡(acne rosacea)"と呼ばれる"酒さ(rosacea)"は、ある中年の大人の瞼及び顔、特に頬、あご、鼻及び額に影響を与える慢性的な炎症性の皮膚状態である。一般的な臨床的症状は、紅斑（発赤）、顕著な血管新生、乾燥状態、丘疹、膿疱、腫れ物、毛細血管拡張、病斑、炎症、感染、肥大した鼻部、皮脂腺の肥大、及び主に顔の中心部の関連する皮膚領域において単独又は組み合わさった小結節、を含む。これらの臨床症状のいくつか、特に紅斑は、血管の拡張に起因すると考えられる。"酒さ"は紅潮及び赤面によりさらに特徴付けられることができる。まれな場合では、"酒さ"はまた、胸部、首、背中又は頭皮のような胴体及び末端部でも生じるかもしれない。
【０００４】
"酒さ"に侵された瞼は、弱い結膜炎又は瞼辺縁上のマイボーム（油）腺の炎症の症状が現れるかもしれない。慢性的な瞼の炎症は睫毛の喪失につながりかねない。その瞼の炎症に視力障害は伴わない。
【０００５】
軽症型の"酒さ"は、鼻及び頬、時として額及び顎にわずかな紅潮をもたらす。しかしながら重症型では、深紅又は赤紫色で、外皮の毛細血管の慢性的な拡張、例えば毛細血管拡張症、を含めた病斑が現れる。また、重症型では炎症性座瘡様の膿疱が存在する。男性での酒さ"を伴う鼻の慢性的な病変は、鼻瘤として知られる球状肥大を引き起こしうる。しかしながら女性は男性の２倍酒さ"にかかりやすい。女性において、この鼻瘤はしばしば吹き出物及び鼻又はその周辺の発赤の形式をとる。同様に、女性は発赤及び発疹が鼻へつながる上唇の上部に現れる口周囲の皮膚炎の兆候を男性の３倍示しやすい。
【０００６】
"酒さ"の他の急性型は肉芽腫性酒さ"として知られ、そのようなものとして疾病の丘疹性様相の特殊な形態であると考えられる。その点で目立たない膿疱は黄色がかった茶色の小結節及び類上皮細胞肉芽腫として現れる。
【０００７】
"酒さ"は一つ又はそれ以上の徴候の存在に基づいて診断できる。"酒さ"に侵された患者は徴候の異なる誘発因子を有するかもしれない。これらの誘発因子は、例えば、遺伝性質、胃腸障害（胃低酸症を伴った消化不良及び微好気性のグラム陰性細菌であるヘリコバクターピロリによる感染を含む）、高血圧、ニキビダニ、心因性要因、スパイシーな食品、赤面、顔面紅潮、紫外線、風にさらされること及びストレスを含むことができる。しばしば"酒さ"の患者は特に赤面及び顔面紅潮の影響を受けやすいので、この症状は後年に"酒さ"に侵される可能性の指標となるかもしれない。
【０００８】
病気に対する体質と同様に、一般的に"酒さ"には４つのステージがある。ステージは以下のように定義することができる：
【０００９】
前酒さ：容易に紅潮し、発赤が健常者より長く続き、そして病気の家族暦がある。
ステージI：頻繁な紅潮、いくつかの持続性の紅斑。
ステージII：持続性の紅斑及び毛細血管拡張症。
ステージIII：丘疹及び膿疱（ステージIIに加えて）。
ステージIV：鼻瘤（でこぼこの丸く膨らんだ鼻）。
【００１０】
酒さのある程度の病変が尋常性座瘡の病変に似ているかもしれないが、プロセスは異なり全く別である。２つの皮膚状態間の主要な違いは、酒さにはみられないコメド（ホワイトヘッド及びブラックヘッド）が尋常性座瘡にだけ存在すること、座瘡には見られない酒さにおける特徴的な顔面中央部局在性及び顔面紅潮、及び、座瘡では決して生じない酒さにおける瞼の病気の可能性である。実際、１０代のときに典型的な座瘡をした人々は、大人のときに本格的な酒さになることはたとえあったとしてもまずないという臨床の観察がなされている。
【００１１】
典型的な状況では、酒さは２０歳から８４歳の間の大人でもっとも一般的である。例えば、酒さに侵されているこれらの人々の６３％が２０歳から５９歳の間であるが、酒さに侵される人々の２７％が６０歳から８４歳の間である。
【００１２】
さらなる年齢別分類では、酒さに侵されている人々の１９．１％が２０歳から３９歳の間であり、４７．４％が４０歳から５９歳の間であり、２７．４％が６０歳から８４歳の間であることを示している。従って、酒さに苦しむ人の大多数は少なくとも４０代である。
【００１３】
酒さの根本的な原因は現在のところわかっておらず、また、かつて意見の一致がほとんどない、頻繁に論じられてきた医学のテーマである。しかしながら、少なくとも４つの要因又は補因子が示唆されている。
【００１４】
酒さは女性に最も頻繁に起こる傾向があるため、これらの要因の第一番目は内分泌物に関する。そのため、酒さの一つの限られたタイプはホルモン基盤であると考えられる。
【００１５】
２つ目の考慮される要因は、閉経期と関係があると考えられている血管運動不安定性であり、顔面及びその毛細血管への血液の正常な又は調和した流れの悪化を引き起こす。例えば周知の閉経の「一過性熱感」のような顔面への過剰な血流は、疾病及びその病因において要因となると考えられる。特に、顔面紅潮で生じるような皮膚温度の上昇が疾病への感受性を高めることが証明されている。
【００１６】
特に色白の顔色の人間における、熱、日光（特に紫外線によって）、寒冷、化学刺激、情緒、香辛料、コーヒー、紅茶、及びアルコールによる悪化を伴う侵された人間の顔の紅斑（発赤）及び顔面紅潮の顕著な存在により、本疾病の血管運動の様相に関心集まっている。しかしながら、このような血管運動の顔面紅潮を遮断するための薬物治療を伴った治療は、丘疹及び膿疱のような疾病の他の様相にはしばしば効力がなかった。さらに、酒さにおける頻繁な顔面紅潮及び発赤がやがて永久的な皮膚の発赤につながる上に、酒さに侵された皮膚は化学的及び物理的損傷に異常に敏感である。
【００１７】
３つ目の示唆される要因として、酒さは特定のコルチゾン製品又は一般的な座瘡薬の使用に対する副作用又は免疫応答として観察されており、それらは疾病の重症型を引き起こす可能性がある。酒さに侵された皮膚に局所的に投与されるとき、これらの薬品は通常、皮膚を刺激し酒さの再発を引き起こす。同様に、例えば、エタノールや高血圧用の特定の薬品が摂取されるときに血管を拡張させる薬品は、酒さに感染した人に摂取される際、酒さ赤面を引き起こす。しかしながら、もし治療しなければ、酒さは血管の膨張、散在した腫瘤、及び顔面上での膿疱の密集を引き起こす。
【００１８】
最後に、急性の酒さにおける鼻の炎症を起こした膿疱毛胞の搾り出された内容物の病理学的分析は、外部寄生虫であるニキビダニのサインであるデモディシ（ｄｅｍｏｄｉｃｅ）の存在を実証している。従って、そのような場合には、特定の外部病原体要因が明白である。この要因は座瘡では存在しない。
【００１９】
顔面紅潮を引き起こすスパイシーな食べ物及びアルコールの飲食の忌避は、従来、多くとも一時的な酒さからの症状の軽減をもたらした。Jansen及びPlewigの、「酒さ」、Clinical Dermatology（フィラデルフィア：Lippincott-Raven Publishers、1997;10-7章）は、この点に関して酒さのための様々な治療の優れた報告を提供している。
【００２０】
酒さのためのいくつかの可能性のある治療が、当技術分野で発表されている。しかしながら、これらの治療のどれもが、特に効果的であるとわかっていない。例えば、米国特許第５，６５４，０１３号は、結晶性塩化ナトリウムのブロックで感染領域の潤った皮膚を軽くこすることを含む、酒さにおける炎症を減じる方法を発表している。皮膚中の細菌又は外部寄生虫に影響を与えるどんな抗生物質のためのクレームも作られなかった。
【００２１】
米国特許第３，８６７，５２２号は同様に、予定した抗生物質効果がなく、また、疾病の深刻さを軽減し永続的でない、又は一時的な治療を目的とした、座瘡及び関連する疾患で侵された皮膚をこする塩化ナトリウム結晶の研磨用途を発表している。
【００２２】
酒さは以前にも経口及び／又は局所用の抗生物質で治療されてきた。使用される経口抗生物質はテトラサイクリン、エリスロマイシン、及びミノサイクリンを含む。この抗生物質治療は、よくわかっていない抗炎症メカニズムを通じて、酒さの進行を効果的に妨害することが示されてきたが、しかし、最近の研究では、侵された皮膚で細菌又はニキビダニのいずれを殺すことにもこれらの薬物が作用しないことを示している。
【００２３】
酒さの経口治療に有効であるとして米国特許第５，９５２，３７２号に発表された一つの特別な抗生物質はイベルメクチン（２２，２３−ジヒドロアベルメクチンＢ１）がある。しかしながら、特許が主張するようにイベルメクチンがニキビダニの致死において経口的に有効であるかどうかは不確かである。
【００２４】
アゾール、例えばメトロニダゾール及びイミダゾールも、以前には酒さの治療、特に重症の酒さを緩和するために用いられていた。
【００２５】
ある症例では、酒さの特許はレチノイド（０．０２５％のトレチノインクリームのような）で成功裡に取り扱われてきた。トレチノインよりも刺激性の少ない、無刺激性のクリーム中の０．２％イソトレチノインは、ステージII及びIIIにおける炎症性病変を抑制するという予備的な証拠がある。他の患者は、経口レチノイド（例えば、アキュテイン（登録商標）（Roche Laboratories、ニュージャージー州ナトレイ）のようなイソトレチノインカプセル）で緩和されることがわかってきている。
【００２６】
座瘡の潜在的な治療に用いられる様々な局所用抗生物質組成物が当技術分野で周知である。これらの局所用組成物のいくつかは、その強力な酸化特性によって抗菌作用を及ぼす過酸化ベンゾイルとともに、抗生物質テトラサイクリン、エリスロマイシン、及びクリンダマイシンを個々に含んでいる。しかしながら、これらの局所用組成物は以前には酒さの治療に効果的だとは知られていなかった。さらに、過酸化物成分の強力な酸化特性は組成物の不安定さにつながる可能性がある。また過酸化ベンゾイルも皮脂抑制性、刺激性、及びコメドリティックな薬剤として作用する。
【００２７】
少なくとも二つの活性な抗菌性薬品を配合させた局所用組成物は、一般的に薬剤師による調剤が必要であるというかなりの難点を有し、冷蔵が必須である。３ヶ月間の室温保存の後、組成物は効能及び有効性を喪失し、新しいものと交換されなければならない。
【００２８】
例えば、現在利用可能な配合製品は、３％のエリスロマイシン及び５％の過酸化ベンゾイルを含むベンゾマイシンブランドの局所用ゲル（Dermik Laboratories、ペンシルベニア州バーウィン）である。しかしながら、ベンゾマイシン（登録商標）はいくつか難点がある。第一に、製品が一つ目の容器に過酸化ベンゾイルゲル（登録商標）、二つ目の容器にエリスロマイシン粉末として薬局に供給されることである。該製品は上述のように、薬剤師による調剤が必要であり、薬剤師は（１）エリスロマイシンをアルコールに溶解し、（２）ゲルにエリスロマイシン溶液を加え、さらに（３）外観上均質になるまで攪拌しなければならない。第二に、調合剤として組成物中に存在するアルコールは、実質上、全組成物の１６％となり、特に過酸化ベンゾイルとの配合で皮膚を過度に乾燥し、刺激することが証明されている。第三に、薬剤師による調合としての組成物（すなわち、再構成又は配合の後）は室温での長期貯蔵に必要な安定性を欠く。本調合製品は冷蔵で３ヶ月まで貯蔵可能である。
【００２９】
同様に、現在入手可能な配合製品であるベンザクリン（登録商標）（Dermik Laboratories、ペンシルバニア州バーウィン）は１％のクリンダマイシン及び５％の過酸化ベンゾイルを含んだ局所用ゲルである。しかしながら、ベンザクリン（登録商標）もまたいくつかの難点を有す。例えば、製品は薬局に一つ目の容器に過酸化ベンゾイルゲル、二つ目の容器にクリンダマイシン粉末として供給されるため、それらは薬剤師により調合されなければならない。それゆえに、調合製品はわずか２ヶ月しか貯蔵できないため、室温で長期貯蔵するために必要な安定性に欠いている。薬剤師による調合の必要性により、それはまた、薬品の不十分な溶解又は非溶解性の会合物の形成の結果である変動性／不純物の問題を抱える。これはかなりの患者が、皮膚に塗布する際に製品がしばしば「ザラザラする」と感じ、皮膚摩擦によりさらに炎症及び痛みが悪化すると報告する原因でもある。最後に、効果的であるためには、この組成物はラベルの指示に従って少なくとも一日二回局所塗布しなければならない。
【００３０】
もう一つの現在利用可能な製品である、ミシガン州カラマズーのファルマシア&アップジョン社によるクレオシンＴ（登録商標）ブランド、リン酸クリンダマイシン局所溶液は、リン酸クリンダマイシンを１％含む局所溶液である。しかしながら、クレオシンＴ（登録商標）にはいくつかの難点がある。第一に、処方が５０％のイソプロピルアルコール及び水を含んでいることである。この処方は皮膚を過度に乾燥させたり刺激したりすることがしばしば示されている。第二に、薬剤師による調合としての組成物は、室温での長期にわたる貯蔵に必要な安定性に欠いている。
【００３１】
これらの理由から、酒さの治療に有効な、貯蔵安定性の局所用組成物の必要性が問題として残っている。特に、酒さの治療のための、クリンダマイシンのような抗菌性組成物の活性と過酸化ベンゾイルの活性を組み合わせた製品を、上述の不都合な点が少ない又は全く伴わずに、供給することが望ましいだろう。このような組成物は、従来の組成物に関する調合及び安定性の問題を解決したものであるべきであり、そして、刺激が少なく、調合が容易で、調合後に滑らかな濃度を有し、実質上均一であり、十分に安定性があり、そして冷蔵を伴っても伴わなくとも十分に長い貯蔵期間を有するという、改善した組成物を供給すべきである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３２】
本発明の目的は、酒さを治療するのに有効な量の局所用組成物の患者への局所投与を含み、上記組成物が過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び、製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性の調合薬を含むことを特徴とし、上記局所用組成物が上記酒さの治療において局所用組成物の有効性を高める粘度を持つことを特徴とする、患者における酒さの治療のための方法に関するものである。
【課題を解決するための手段】
【００３３】
好ましい実施の形態において、本発明は、ダニ微生物を削減又は除去するのに有効な量の局所用組成物の、ダニ微生物に侵された患者の皮膚への局所投与を含み、上記組成物が過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬に可能な塩類又はそれらのエステル、及び製薬に可能な運搬体の貯蔵安定性の調合薬を含むことを特徴とし、上記局所用組成物が上記ダニ微生物の削減又は除去において局所用組成物の有効性を高める粘度を持つことを特徴とする、患者の皮膚で酒さを引き起こすダニ微生物の削減又は除去のための方法にも関する。
【００３４】
その他の好ましい実施の形態において、本発明は、酒さを治療するのに有効な量の局所用組成物の患者の敏感な皮膚領域、炎症を起こした皮膚領域、又は赤く腫れた皮膚領域への局所投与を含み、上記組成物が過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬に可能な塩類又はそれらのエステル、及び、製薬に可能な運搬体の貯蔵安定性の調合薬を含むことを特徴とし、酒さの治療において上記局所用組成物が局所用組成物の有効性を高める粘度を持つことを特徴とする、敏感肌を有する患者における酒さを治療するための方法に関するものである。
【００３５】
さらにもう一つの好ましい実施の形態において、本発明は、酒さの治療に有効な量での局所用組成物の患者への局所投与を含み、上記組成物が過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬に可能な運搬体の貯蔵安定性の調合薬を含むことを特徴とし、上記局所用組成物が上記酒さの治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とし、また上記局所用組成物が上記酒さの治療に有効な付加的活性成分と同時又は連続して局所投与されることを特徴とする、患者における酒さの治療のための方法に関するものである。
【００３６】
さらにもう一つの好ましい実施の形態において、本発明は、酒さの治療に効果的な量の過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が酒さの治療のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が上記酒さの治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物に関する。
【００３７】
さらなる好ましい実施の形態において、本発明は、ダニ微生物の削減又は除去に効果的な量の、過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が酒さを引き起こすダニ微生物の削減又は除去のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が上記ダニ微生物の削減又は除去において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物に関する。
【００３８】
もう一つの好ましい実施の形態において、本発明は、酒さの治療に効果的な量の、過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が酒さの治療のために患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が上記酒さの治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とし、また上記局所用組成物が上記酒さの治療に有効な付加的活性成分と同時又は連続した局所投与に適していることを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物に関する。
【００３９】
もう一つの好ましい実施の形態において、本発明は、酒さの治療に効果的な量の、過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬学的に許容される塩類又はそれらのエステル、及び製薬学的に許容される運搬体の貯蔵安定性混合物を含み、局所用組成物が酒さの治療のために敏感肌の患者に投与されることを特徴とし、上記局所用組成物が上記酒さの治療において局所用組成物の効果を高める粘度を有することを特徴とし、また上記組成物が上記患者の敏感肌領域、炎症を起こした皮膚領域、又は腫れた皮膚領域への局所適用に適することを特徴とする、局所用組成物の形態にした医薬組成物に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
「商業目的」という用語は、輸送時間、保管、流通、及び冷蔵を含む、アメリカ合衆国食品医薬品局（ＦＤＡ）の規則や規定に従う時間の長さ又は貯蔵状態を必要とするどんな目的をもさす。
【００４１】
本明細書で使われているように「酒さ」という用語は、血管の不安定さ（瞬間的な紅斑「顔面紅潮」）、血管拡張症（非瞬間的な紅斑「毛細血管拡張症」）、炎症性病変（丘疹、膿疱、及び小結節）、水腫、皮膚の肥厚、眼球及び鼻瘤の変化を含むさまざまな臨床徴候の組み合わせをもたらし、一般的にしかし限定的ではなく顔の正中部に影響を及ぼす、未知の病因の慢性的な循環性の皮膚症候群をさす。酒さの全容はその原因、症状、影響を含めて、Wilkin J.K.、「酒さ。病理生態学及び治療」、Arch.Dermatol.、1994年、130、pp.359-62;Wilkin J.ら、「酒さの標準分類：酒さの分類及びステージにおける国立酒さ学会専門委員会の報告」、J.Am.Acad.Dermatol.、2002年、46、pp.584-7;及びDahl M.V.ら、「温度の細菌性タンパク生成調節：酒さの果たしうる役割」、J.Am.Acad.Dermatol.、2004年、50、pp.266-72で以前から論じられており、それぞれの内容の全てが参照として本明細書に組み込まれる。
【００４２】
本明細書で用いられる「酒さＮＯＳ」という用語は、非特異性の酒さをさす。
【００４３】
本明細書で用いられる「座瘡酒さ鼻瘤」という用語は、酒さの症候群の一部として一部の患者で生じうる目立った濾胞孔（開放）の顕著化、表面結節化、及び異常肥大を伴う、鼻の皮膚組織の肥厚をさす。
【００４４】
本明細書で用いられる「口囲皮膚炎」という用語は、血管不安定性及び酒さの他の主要な特性を伴わない小さな微小小胞、鱗状及び皮膚剥離から成る、口及び顎の周囲の皮膚に関する発疹をさす。口囲皮膚炎の全容は、その原因、症状、及び影響を含めて、Hogan D.J.ら、「口囲皮膚炎：珍しい病気？」、CMAJ、1986年,134、pp.1025-8;及びLaude T.A.ら、「子供における口囲皮膚炎」、Semin.Cutan.Med.Surg.、1999年、18、p.206-9で以前から論じられており、それぞれの内容の全てが参照として本明細書に組み込まれる。
【００４５】
本明細書で用いられる「鼻瘤」という用語は、酒さの症候群又は浸潤性皮膚状態の一部として一部の患者において腫瘍の結果として生じる、目立った濾胞孔（開放）の顕著化、表面結節化、及び異常肥大を伴う、鼻の皮膚組織の肥厚をさす。
【００４６】
「感受性」という用語は、感受性、炎症、かぶれ及びその他同種のものを測定するための適切な分析におけるパラメーターに例示されるように、皮膚のかぶれ又は皮膚の炎症の度合いを示す。ヨルダンW.P．１９９４年、Draize累積刺激パッチテストのヨルダン／キング修正、Clairol研究第94046号、試験日1994年10月3日〜1994年11月11日に記載されているように、そのような分析の一つはヨルダン−キング分析であり、全内容が参照として本明細書に組み込まれる。
(組成物)
【００４７】
本発明の目的は患者の酒さを治療するために様々な局所用組成物を用いる方法に関する。これらの局所用組成物は好ましくは過酸化ベンゾイル分散液、クリンダマイシン又は製薬で可能な塩類又はそれらのエステル、及び製薬上可能な運搬体の貯蔵安定性混合物を含む。さらに、局所用組成物は好ましくは、酒さの治療において局所用組成物の効力を高める粘着性を有する。
【００４８】
ここに用いられる組成物の過酸化ベンゾイル成分は分散液として導入されている。この分散液に含まれている過酸化ベンゾイルは医薬品グレードの過酸化ベンゾイルである。さらに、分散液における過酸化ベンゾイルは微細に分割された粉末の懸濁液の形状、又は含水の顆粒状物質の形状をしているかもしれない。適切な過酸化ベンゾイル成分の準備は、医学及び特許文献によく記されている。
【００４９】
本明細書で用いる組成物中の過酸化ベンゾイル成分は、通常、過酸化ベンゾイルの全組成物の約０．５重量％〜１０重量％で存在する。好ましい実施の形態において、本明細書で用いる組成物は過酸化ベンゾイルの全組成物の約１重量％〜約６．２５重量％含んでいる。特に好ましい実施の形態においては、ここで用いる組成物は過酸化ベンゾイルを約１．５重量％〜約３．５重量％含んでいる。ここで用いる組成物は、含有する過酸化ベンゾイルの標準偏差が±０．０７以内になるようにそれらが生成されうるという点において明らかではない。
【００５０】
さらに、本明細書で用いる組成物は効果的に、過酸化ベンゾイル組成物が溶媒以外で０．０１重量％以上の過酸化ベンゾイル不純物を有しないように維持している。
【００５１】
好ましい実施の形態においては、用いる過酸化ベンゾイルは約６５％〜約８０％純度であり、残りは精製水である。
【００５２】
混合に先立ち、過酸化ベンゾイル分散液は約６０，０００〜約２５０，０００センチポイズという好ましい粘度を有する。特に好ましい実施の形態においては、過酸化ベンゾイル分散液は混合前に約１１０，０００〜約２２０，０００センチポイズの粘度を有す。
【００５３】
本方法において用いるクリンダマイシン成分は、好ましくはクリンダマイシンの医薬品グレードの塩類又はエステルである。製薬的に利用可能なクリンダマイシンの塩類、エステル、又は溶媒化合物は、望ましい薬理的な活性を有し、また、生物学的にも別の点でも有害ではないものを差す。塩類、エステル、又は溶媒化合物は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル流酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミスルホン酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ素酸塩、２−ヘドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチル酸塩、２−ナフチルスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、硫酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びアンデカン酸塩のような無機性又は有機性の酸とともに形成されうる。
【００５４】
本明細書で有用な塩基性塩類、エステル、又は溶媒化合物は、アンモニウム塩、リチウムのようなアルカリ金属塩、ナトリウム及びカリウム塩、カルシウム及びマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミノ酸塩のような有機塩基を伴った塩類、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、及びアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸を伴った塩類を含む。また、塩基性窒素含有グループは、１）メチル基、エチル基、プロピル基、及び塩化ブチル、臭化物、及びヨウ化物のような低ハロゲン化アルキル基、２）ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル硫酸塩のような硫酸ジアルキル、３）塩化化合物、臭化物、及びヨウ化物のような一つ以上のハロゲン化合物で置換されたデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリル基のような長鎖アルキル基、４）ベンジル及びフェネチル臭化物などのような、アリル又はアリルアルキルハロゲン化合物、のような薬剤で４つに分けられる。
【００５５】
リン酸クリンダマイシン（エステル）及びクリンダマイシン塩酸塩（塩類）は、それらのゲル化試薬に対する適合性及び局所利用の長い歴史のために、本明細書の組成物で使われうるクリンダマイシンの好ましい製薬学的に許容される塩類及びエステルである。
【００５６】
本明細書で用いる組成物のクリンダマイシン成分は一般的に全組成物の約０．９重量％〜約２．５重量％で存在する。好ましい実施の形態において組成物は約０．５重量％〜約１．５重量％のクリンダマイシンを含む。特に好ましい実施の形態においては、本明細書で用いる組成物は約１．２重量％のクリンダマイシンを含む。本方法で用いる組成物は、含有するクリンダマイシンの標準偏差が±０．０１５以内になるようにそれらが生成されうるという点でユニークである。
【００５７】
さらに、本明細書で用いる組成物は効果的に、クリンダマイシン組成物が０．０２重量％以上のクリンダマイシン分解物を有しないように維持している。
【００５８】
最終組成物においては、過酸化ベンゾイルとクリンダマイシンの比率は約１．８：１〜約１２：１である。過酸化ベンゾイルとクリンダマイシンの比率が約４：１〜約５：１である組成物は特に有用である。さらに、最終組成物は約５０，０００〜約２００，０００センチポイズの最終粘度を有することが好ましい。特に好ましい実施の形態においては、最終組成物は約１００，０００〜約１８０，０００センチポイズの最終粘度を有する。
【００５９】
本明細書で用いられる組成物の特に好ましい実施の形態においては、最終局所的組成物は混合前の過酸化ベンゾイル分散液の粘度より低い粘度を有する。過酸化ベンゾイル分散液の粘度よりも低いこの最終粘度は、本方法で用いられる組成物は混合が容易で、分解物の含有が少なく、そして以前から当分野で周知の組成物よりも均一化の度合いが高いということを証明している。
【００６０】
その他の好ましい実施の形態において、最終組成物は約４．５〜約５の最終ｐＨを示す。特に好ましい実施の形態において、最終組成物は約４．６〜約４．８の最終ｐＨを示す。この狭く決められたｐＨは、以前から当分野で周知のものと比較して本組成物の高度な貯蔵安定性に幾分関与している。これら特に粘度及びｐＨ特性を考慮して、本方法で用いられる組成物は商業目的にかなう貯蔵安定性である。
【００６１】
好ましい実施の形態において、本方法で用いられる組成物は、約３０℃より低温で貯蔵されるとき特に安定である。
【００６２】
本組成物は調剤の際に配合を必要とせず、さらに過酸化ベンゾイルとクリンダマイシンの相対的不和合性にもかかわらず、貯蔵温度次第で無期限に貯蔵可能である。これは以前から周知の製剤よりも明らかに有利であることを示している。
【００６３】
本方法は好ましくは一日一回又は一日二回の投与用に調剤された組成物を用いる。好ましい実施の形態において、一日一回投与は患者の薬剤服用順守を増すため、及び炎症の抑制に最も有利な皮膚の状態を考慮するために、朝又は午前中に行われる。朝の投与のさらなる利点は、患者が夜に顔に過酸化ベンゾイル製品を塗り、そして「色つきの」枕カバー又はシーツなどに薬品が接して布地に白い斑点ができる際に時折見られる、布地の漂白の手間を最小化することである。
【００６４】
過酸化ベンゾイル分散液は最終組成物と同様、ゲル、クリーム、ローション、懸濁液、乳状液、軟膏、フォーム、又はそれらの混合物の形状をとる。液体や香油を含む、当業者に知られる他の表面治療組成物は、本発明の目的の範囲内にあるものとしてさらに考慮されている。さらに、本発明の目的はこれらの組成物のどれでも塗布具とともに適用することを企図する。有用な塗布具の限定されない例は、綿撒糸、パッド及びそれらの組み合わせを含める。加えて、本発明の目的はこれら局所用組成物のどれもが使用単位として５ｇ局所用組成物より少ないパッケージで提供されることをさらに企図する。
【００６５】
水中油又は油中水型のような乳状液は、局所用製剤のための基剤（媒介物又は運搬体）と同様に、活性成分の有効性を提供し、及び／又は基剤成分又は有効成分に起因するアレルギー及び刺激性反応（例えば接触性皮膚炎）を避けるように選択される。
【００６６】
本明細書で用いられる組成物において有用なクリームもまた、油及び水の半固形乳剤であってもよい。それらは皮膚にすり込む際、容易に塗布でき見えなくなる。
【００６７】
本明細書で用いられる組成物において有用なローションは水又はアルコールベースにおける粉状原料の懸濁液（例えばカラミン）と同様に、水ベースの乳状液（例えばいくつかのコルチコステロイド）も含む。さらに塗布のしやすさだけでなく、ローションは冷たいため激しい炎症性及び滲出性病変の乾燥を助ける。
【００６８】
例えば、活性のある組成物を含んだ適切なローション又はクリームは、一つ又はそれ以上の以下の混合物：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０（ポリキシエチレン２０ソルビタンモノステアレート）、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノル、ベンジルアルコール及び水、の中に懸濁又は溶解することができる。
【００６９】
本明細書で有用な軟膏は油性でわずかな水を含み、べたべたした感触であるがしかし一般的に良く許容されており、特に潤った皮膚に塗布する場合、皮膚を滑らかにするのに最もよく用いられる。これらの軟膏は硬い外皮、苔蘚化、又は積み重なった皮膚の鱗屑を伴った病変に好ましく、いくらかの侵食された又は開いた病変（例えば鬱血性潰瘍）に対してはクリーム状製剤よりも刺激性が少ないかもしれない。軟膏の薬品は多くの場合クリームよりも有効である。
【００７０】
組成物は、例えば以下の一つ以上の混合液：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン組成物、乳化ワックス及び水、に懸濁又は溶かしこんだ組成物を含んだ、適当な軟膏に調剤できる。
【００７１】
重症例においては、特に胴体又は末端部が酒さに侵されている場合、閉塞性療法が本明細書で有用であるかもしれない。治療部位を通気性のない閉塞性の包帯剤で覆うことは局所用コルチコレステロイドの吸収及び有効性を高める。クリーム又は軟膏は閉塞性療法においてローションよりも一般的に刺激性が少ないため、一般的に、ポリエチレンフィルム（プラスチックの家庭用ラップ）をクリーム又は軟膏をおおって一晩塗布する。プラスチックテープは薬をしみこまされ、孤立した又は不応性の病変の治療に特に好都合であるが、子供及び（頻度は低いものの）大人は、広範囲にわたる長期の閉鎖性療法後に脳下垂体及び副腎機能の低下を経験するかもしれない。
【００７２】
本組成物において有用な適当なゲル化剤は、中性、陰イオン、及び陽イオンのポリマー、及びそれらの混合物のような水性のゲル化剤を含む。インスタントな組成物において有用な代表的なポリマーは、カルボキシポリメチレンのようなカルボキシビニルポリマーを含む。好ましいゲル化剤はオハイオ州クリーブランドのNoveon Incから入手可能であるような、カルボポル（登録商標）ブランドのポリマーである。適切なゲル化剤はカルボポル（登録商標）ポリマーを含む。カルボポル（登録商標）ポリマーは高分子量であり、アリルスクロース又はアリルペンタエリスリトールと架橋される。カルボポル（登録商標）共重合体はアクリル酸のポリマーであり、長鎖（Ｃ１０−Ｃ３０）アルキルアクリル酸塩により修飾され、そしてアリルペンタエリスリトールと架橋される。
【００７３】
他の適切なゲル化剤はアラビアゴム、トラガカントゴム、ローカストビーンゴム、グアールガム、キサンタンガム、セルロースガム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、及びヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロースポリマーを含む。
【００７４】
ここで用いられる組成物はさらに少なくとも一つの付加的な不活性成分を上記組成物の安定性を高めるのに有効な量で含むことができる。無毒性で不活性、及び有効な運搬体は本明細書で用いる組成物の調剤に用いることができる。ヒトへの投与のため他の製薬組成物の調剤で用いられるよく知られる運搬体は、これらの組成物にも有用であろう。この点について製薬学的に許容される運搬体、賦形剤及び希釈剤は、以下に記載されているように当業者に周知である：The Merck Tndex第13版、Budavariら、Eds.Merck&Inc、ニュージャージー州ローウェー、(2001年)、the CTFA(Cosmetic Toiletry and Fragrance Association)International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook、第10版(2004年)、及び「Inactive Ingredient Guide」アメリカ合衆国食品医薬品局（ＦＤＡ）医薬品評価センター（ＣＤＥＲ）管理オフィス、１９９６年１月、その内容は参考のためその全てが本明細書に引用される。このような有用な製薬学的に許容される賦形剤、運搬体及び希釈液の例には、本明細書での使用に好ましいものの中にある蒸留水、生理食塩水、リンガー溶液、ブドウ糖溶液、ハンク溶液、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を含む。
【００７５】
これら付加的な成分は、効果的な調剤及び投与手順と同様に当技術分野で周知であり、以下のような標準教科書に記載されている：Goodman and Gillman’s:治療学の薬理学的基礎、第8版、Gilmanら、Pergamon Press(1990年);Remington’s Pharmaceutical Sciences、第17版、Mack Publishing Co、ペンシルバニア州イーストン；Harry’s Cosmeticalogy、第8版、(2000年、Chemical Publishing Co.Inc.、ニューヨーク、ニューヨーク州10016)、それぞれは参考のためその全てが本明細書に引用される。
【００７６】
本組成物で用いることが可能な、好ましい不活性成分の例は、カルボマー、スルホコハク酸モノラウリル２ナトリウム、エチレンジアミンテトラ酢酸２ナトリウム、メチルパラベン、ポロキサマー、グリセリン、ジメチコーン、ケイ酸、水酸化ナトリウム、精製水、及びそれらの混合物を含むが、これらに限ったものではない。
【００７７】
インスタントな局所用組成物において状況に応じて提供されるその他の成分には、プロピレングリコロールのような保湿剤、アルコール（有機及び無機アルコールのどちらも）のような溶剤、及び、メチルパラベン及びプロピルパラベンのような抗菌防腐剤を含む。また、局所用組成物は、水酸化ナトリウムのような初期成分及び最終製品のｐＨを調節するために用いられる有機又は無機の基剤も含む。
（付加的活性成分）
【００７８】
本明細書に記載の本発明は、さらに、皮膚疾患又は皮膚病の局所治療において有用であるとして当業者に周知の、付加的活性成分の投与を企図する。これらの付加的活性成分は、酒さの治療のための過酸化ベンゾイル及びクリンダマイシンを含む上記記載の局所用組成物と同時又は連続して、局所的に又は経口で投与される。それゆえに、付加的活性成分は、補助療法又は共療法のいずれかにおいて局所用組成物と共に投与される。すなわち、付加的活性成分は、局所用組成物の成分として、又はもう一つの別の組成物の一部としてのいずれかで投与される。このもう一つの別の組成物は経口又は局所用組成物のいずれかでありえる。
【００７９】
代表的な付加的活性成分は、他のマクロライド系抗生物質、殺菌薬品、静菌性薬品、洗浄剤、吸収剤、抗感染症薬、抗炎症薬、収斂剤（タンパク質を沈殿させ、皮膚を縮ませ収縮させる乾燥剤）、エモリエント（皮膚の軟化剤）、保湿剤、角質溶解剤（表皮の鱗屑細胞を柔らかくし、緩ませ、そして剥離を促進する薬品）、レチノイド、それらの塩類、及びこれらの混合物を含むが、しかしこれらに限ったものではない。
【００８０】
本明細書で考慮される代表的な付加的なマクロクロライド系抗生物質は、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、リンコマイシン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、それらの塩類、及びそれらの混合物をふくむが、しかしこれらの限ったものではない。マクロライドは構造及び活性において類似している。全てのマクロライドは容易に吸収され、細菌のタンパク質合成を抑制することにより主として静菌性である。これらの薬品は、腸球菌を除く好気性及び嫌気性のグラム陽性球菌及びグラム陰性嫌気性菌に対して活性を有し、本明細書で有用でありえる。
【００８１】
本明細書で企図される代表的な殺菌薬品（すなわち細菌を殺す）は、ペニシリン、セファロスポリン、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、ポリミキシン、それらの塩類、及びそれらの混合物を含むが、しかしこれらに限定しない。
【００８２】
本明細書で企図される代表的な静菌性薬品（すなわち細菌の成長を遅らせる）は、エリスロマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニコール、リンコマイシン、クラリスロマイシン、アジスロマイシン、サルファ剤、それらの塩類、及びそれらの混合物を含むがこれらに限定しない。しかしながら、いくつかの殺菌薬品がある種の微生物に対し静菌性であるかもしれず、またその逆もあるかもしれないことがよく知られている。これらの薬品は当技術分野で周知であり、例えば、The Merck Manual of Diagnosis and Therapy、第13版、第3節、153章抗菌薬、2001年、参考のためその全てが本明細書に引用される。
【００８３】
酒さの治療に有用だとして知られる他の局所薬剤は本抗菌性局所用組成物との併用療法における利用のために本明細書でさらに企図される。このような他の局所薬剤の非限定的な例は、硫黄、スルファセタミド・ナトリウム、レチノイド組成物（限定されない、天然レチノイド、合成レチノイド、レチノイン酸、レチナール、レチノール、アダプレン、トザロテン、イソトレトイン、それらの派生物、異性体及び類似物のような）、アゾール（限定されないイミダゾール、メトロニダゾールのような）、抗生物質（「抗炎症薬及び抗生物質」）でもある抗炎症薬、免疫抑制剤（例えばピメクロリムス１％）、炎症、酒さの病変又は徴候、及び／又は酒さに関する起こりうる感染を治療する他の薬剤、又はそれらの組み合わせ、を含む。
【００８４】
これらの付加的活性成分は本明細書で記載される主要な組成物中、又はやはり局所的に投与される別の組成物において局所的に投与されることができる。他の実施の形態において、付加的活性成分が酒さに侵された人に経口組成物で提供されるかもしれない。局所的及び経口組成物は同時又は連続して投与することができる。
【００８５】
さらに、本製剤は、一般のせっけん及び中性洗剤での予洗いのような、補助的な療法及び治療で用いられるかもしれない。しかしながら、抗菌性せっけん及び研磨剤は刺激性を高める可能性があり、濾胞薬の使用を困難にするため、酒さのような皮膚疾患を治療する際には、選択は重要である。このような濾胞薬は、局所用抗生物質及び防腐剤と同様に、病変内局注コルチコステロイドも含むことができる。
【００８６】
表皮膿疱性酒さにおいて、局所用過酸化ベンゾイル／クリンダマイシン組成物は濾胞薬の一つと組み合わせて用いることができる。
【００８７】
他の併用療法は、増殖抑制効果及び抗菌性効果を持つ、２０％のクリーム状のアゼライン酸を含む。
【００８８】
本明細書で企図するさらなる併用療法は、０．０２５％、０．０５％、又は０．１％クリーム、０．０５％液、又は０．０１％又は０．０２５％ゲル中の局所用トレチノイン（レチノイン酸）である。さらに、新しい局所用レチノイドである、テキサス州サンアントニオのＧａｌｄｅｒｍａ研究所の、ディファリン(Differin)（登録商標）ブランドのアダプレン０．１％ゲルが最近アメリカで認可されており、局所用トレチノインよりも刺激性がわずかに減るため有用であるかもしれない。併用療法において有用でありうる他のレチノイドは、カリフォルニア州サンディエゴのLigand Pharmaceuticals Inc社の、アリトレチノインを含有するペンレチン(Panretin)(登録商標）、及びベキサロテンを含有するターグレチン(Targretin)（登録商標）を含む。レチノイドは過度の刺激を避けるため慎重にかつ夜に塗布しなければならないため、これらの薬品を併用する療法は、結果を出すために長期間用いられるかもしれない。例えば、レチノイド療法は、本方法に従い一日一回の治療を開始しそれを続ける。レチノイドを使用中の太陽光への露出、及び他の薬品の同時使用はひどい刺激を避けるために制限されている。しかしながら、何週又は何ヶ月にわたる連続の交互療法は有用でありうる。トレチノイン又はアダプレンにより最初は酒さが悪化するかもしれず、通常、改善には少なくとも３〜４週間の治療が必要である。
【００８９】
ＯＴＣ薬品、様々なサルファ・レゾルシノール配合、及び経口抗生物質を含む他の局所用薬品はまた、酒さを治療する際に、本組成物との組み合わせにおいて有益である。
【００９０】
それゆえに、本発明の好ましい実施の形態は、さらに患者における酒さの治療のための方法に関する。過酸化ベンゾイル及びクリンダマイシンの配合の上記患者への投与を含み、上記配合が低量のリンコマイシンリン酸スルホキシド及びリンコマイシンスルホキシド、すなわち、クリンダマイシンから由来しうる、又はクリンダマイシンを形成するために修飾されうる成分を含むことを特徴とする。
（酒さの治療方法）
【００９１】
本明細書に記載の組成物質は好ましくは酒さに侵された患者の皮膚に局所的に投与される。好ましい様相においては、患者は人間である。
【００９２】
１００万人以上の患者（実際にはほぼ１５０万人の患者）が様々な形で酒さに侵されていることが知られている。２００２年に利用可能なデータに基づくと、全酒さ患者の７５．４％が酒さＮＯＳを患い、全酒さ患者の１２．５％が座瘡性酒さ鼻瘤を患い、全酒さ患者の１１．６％が口囲皮膚炎を患い、そして全酒さ患者の０．４％が鼻瘤を患っている。
【００９３】
この酒さ患者の人口はさらに性別によって分類することができる。例えば、同じ２００２年のデータに基づくと、酒さＮＯＳ患者の６５．０％が女性、３１．３％が男性、及び３．７％が性別不明であり、座瘡酒さ鼻瘤患者の６８．２％が女性、及び３１．８％が男性であり、口囲皮膚炎患者の７０．５％が女性、２２．８％が男性、そして６．８％が性別不明であり、また、鼻瘤患者の５０．９％が女性、４９．１％が男性である。従って、このデータに基づくと、酒さは男性よりも女性において少なくとも２倍生じる傾向がある。それゆえに本発明の目的の特に好ましい実施の形態は、患者が人間の女性であることを特徴とする、患者における酒さの治療方法を企図する。
【００９４】
同様に、この酒さ患者のデータはさらに年齢によって分類することができる。例えば、２００２年のデータに基づくと、酒さＮＯＳ患者の４７．４％が５０〜５９歳、１９．１％が２０〜３９歳、１３．３％が６５〜７４歳、７．８％が６０〜６４歳、６．３％が７５〜８４歳、５．７％が年齢不明、及び０．４％が８５歳以上であり、座瘡酒さ鼻瘤患者の５８．４％が４０〜５９歳、２２．５％が２０〜３９歳、７．４％が６５〜７４歳、５．４％が年齢不明、４．２％が７５〜８４歳、そして２．０％が８５歳以上であり、口囲皮膚炎患者の５１．３％が２０〜３９歳、２０．２％４０〜５９歳、１１．５％が１０〜１９歳、４．８％が６５〜７４歳、４．１％が年齢不明、２．９％が６０〜６４歳、２．８％が７５〜８４歳、そして２．４％が３〜９歳であり、また、鼻瘤患者の５０．９％が６５〜７４歳、４９．１％が２０〜３９歳である。
【００９５】
このデータに基づくと、酒さは２０〜８４歳でもっとも頻繁に生じることが示されている。実際、酒さの症状のほぼ６６％が２０〜５９歳の患者で生じており、また、酒さの症状のほぼ２６％が６０〜８４歳の患者で生じている。さらに、酒さの症状の約１９％だけが４０歳以下の患者で生じている。従って、本発明の目的の特に好ましい実施の形態は、患者が２０〜８４歳の人間であることを特徴とする、患者における酒さの治療の方法を企図する。とりわけ好ましい実施の形態においては、患者は少なくとも４０歳以上の人間である。
【００９６】
最後に、２００２年のこの酒さ患者のデータはさらに専門によって分類することができる。この点において、酒さＮＯＳ患者の７７．４％が皮膚病学により診断され、８．８％が地域医療により診断され、７．９％が内科学によって診断され、２．３％が整骨療法によって診断され、１．２％が眼科学によって診断され、０．４％が産科学／婦人科学により診断され、０．４％が老人科学によって診断され、０．３％がアレルギーにより診断され、また、０．３％が胃腸病学により診断され、座瘡酒さ鼻瘤患者の６３．３％が皮膚病学により診断され、１３．５％が地域医療により診断され、１１．３％が内科学によって診断され、６．２％が整骨療法によって診断され、２．９％が産科学／婦人科学により診断され、１．８％が胃腸病学により診断され、０．７％がアレルギーにより診断され、また、０．５％が一般診療によって診断され、口囲皮膚炎患者の８１．６％が皮膚病学により診断され、５．８％が地域医療により診断され、４．１％が内科学によって診断され、３．０％が一般診療によって診断され、２．８％が整骨療法によって診断され、１．９％が他の全ての外科から診断され、また、０．６％がアレルギーにより診断され、鼻瘤患者の５０．９％が胃腸病学により診断され、４９．１％が地域診療によって診断される。
【００９７】
酒さのどんな特定の原因にも限定しないとき、本方法の好ましい実施の形態において、本方法は、ダニ微生物感染、紅斑、顕著な血管新生、乾燥、丘疹、膿疱、腫れ、毛細血管拡張症、皮脂腺の肥大、小結節、顔面紅潮、発赤、鼻瘤、及びこれらの組み合わせから成るグループから選択された結果を示すこれらの患者の各分類における酒さの治療を含む。
【００９８】
特に好ましい実施の形態において、ダニ微生物はニキビダニ(Demodex folliculorum)である。侵された皮膚領域でニキビダニの個体群を効果的に削減又は除去することにより、本方法は、以前に記載された方法よりも徹底的な、病気の臨床徴候及び症状の軽減に成功している。
【００９９】
ニキビダニはダニ科の外部寄生虫である。従って、本明細書の治療は、卵、幼生及び成虫のステージを含むこのような微小昆虫の全生活環を根絶することができる。このため、本組成物のいくつかの服用量は、ニキビダニの卵が、卵を産む成虫に成熟する前に殺される未成熟なダニに孵化することを可能にするように、患者に長期間投与されるのが好ましい。好ましい実施の形態において、本組成物は酒さを緩和及び／又は除去するために、少なくとも２週間定期的に投与される。酒さの重症な場合では、本組成物は酒さの除去のために少なくとも５週間定期的に投与されるのが好ましい。
【０１００】
酒さの除去後、皮膚を酒さがなく維持するために本局所用組成物の投与が一日一回続けられる。
【０１０１】
本組成物が皮膚ニキビダニ微生物における、その防ダニ作用を実施した後、微生物に対する炎症性応答は減少し始める。しかしながら、死んだダニの残骸は、時に６〜８週を必要とする体の浄化作用がそれらを完全に排除するまではまだ紅潮及び病変形成を引き起こしうる。酒さ症状からの長期間の開放の後、典型的なサインが再び現れ始め、治療が繰り返される。このような再治療が一年に一回又は二回以上あるべきではない。
【０１０２】
さらに好ましい実施の形態において、本方法は敏感肌の患者での酒さの治療を含む。この点において、本局所用組成物は敏感な皮膚領域、炎症を起こした皮膚領域、又は感染した皮膚領域に局所的に塗布される。
【０１０３】
他の好ましい実施の形態において、本組成物の局所適用は酒さの皮膚又は敏感肌のいずれかに関連する発赤、顔面潮紅、及び赤面を減少させる。
【０１０４】
また、本明細書に記載されている酒さの治療は、酒さに関連する、又は酒さに侵された皮膚で一般的によく生じる、他の皮膚疾患又は病気の治療においても効果的である。これら他の皮膚疾患又は病気は、組織の微生物感染及び炎症を含むことができるがこれに限ったものではない。微生物感染はグラム陽性細菌、グラム陰性細菌、及びそれらの混合物により引き起こされうる。典型的な特定の細菌は、プロピオニバクテリウム・アクネス、化膿連鎖球菌、スタフオーラウス(Staph.Aureus)、大腸菌、シュードノマス・オリジノサ(Pseudonomas originosa)、及びそれらの混合物を含むがそれに限定するものではない。
【０１０５】
０５］本明細書で治療可能な酒さに関連する、又は酒さに侵された皮膚で一般的によく生じる典型的な特定の他の皮膚疾患は、座瘡、膿痂疹、アトピー性皮膚炎、二次皮膚感染、脂漏、皮膚病変、及び細菌性皮膚感染を含むがこれに限定したものではない。好ましい実施の形態において、これら他の皮膚疾患及び病気は以下の本組成物での治療を改善する。
【０１０６】
他の好ましい実施の形態においては、本発明の目的はさらに、冷蔵されている過酸化ベンゾイル及びクリンダマイシンの化合物の患者への投与を含む、患者における酒さの治療方法に関する。該化合物は、以下に提示したデータに従って、特有の分解特徴を有す。
（調剤過程）
【０１０７】
本発明の目的はさらに、過酸化ベンゾイルが約５．９％〜約７．２％で、粘度が約６０，０００〜約２５０，０００センチポイズである過酸化ベンゾイル中間分散液を約１５〜約２５℃の温度で作り、最終産物において活性な、約０．５重量％〜約１．５重量％のクリンダマイシンを含む組成物の産生に十分なクリンダマイシン中間溶液を約１５〜約２５℃の温度で作り、そして最終ｐＨが約４．５〜約５．０である過酸化ベンゾイル及びクリンダマイシン混合物を産生するのに十分な条件下で上記過酸化ベンゾイル中間分散液及び上記クリンダマイシン中間溶液を混合するステップを含み、上記混合物が約５０，０００〜約２００，０００センチポイズの粘度を有することを特徴とし、治療期間に貯蔵安定性及び有効性を提供するのに十分な不活性成分を上記組成物が含むことを特徴とする、酒さを治療するための貯蔵安定性な局所用組成物を調合する過程に関する。
【０１０８】
本過程によって作られた混合物は、好ましくはクリンダマイシン溶液中間物質と混合した過酸化ベンゾイルゲル中間物質を含む。過酸化ベンゾイルゲル中間物質は好ましくは約５．９重量％〜約７．２重量％の過酸化ベンゾイルを含む。
【０１０９】
また、組成物は好ましくは、過酸化ベンゾイル又はクリンダマイシンを単独で有し共には有さない局所用の調剤と比較して、約１重量％〜約３重量％少ない水を含んで製造される。このような調剤は思いがけなくも、より皮膚感受性の低い組成物という結果となる。
【０１１０】
本組成物の調剤過程に言及して、ゲルは最初に作られる。ゲルは、カルボマー、スルホコハク酸モノラウリル２ナトリウム及びＥＤＴＡ２ナトリウムから成り、メチルパラベンが防腐剤として加えられる。精製水は希釈液として用いられる。
【０１１１】
ゲル作製後、湿潤剤及び皮膚軟化剤が加えられる。ｐＨを調節した後、最終組成物作成のために活性成分が加えられる。
【０１１２】
上で議論されているように、活性成分は不活性成分に同時又は別々に加えられることができる。
【０１１３】
合成の配合は、室温（例えば２２℃）及び相対又は周囲湿度で少なくとも３ヶ月の安定性を維持する。
（投薬方法／投薬量）
【０１１４】
有効であるために、本方法で用いる本組成物用の投薬方法は目的領域に容易に作用しなければならない。特に、酒さは顔、瞼、鼻、胴体、及び末端部に影響を与えることが知られている。
【０１１５】
抗生物質及び過酸化ベンゾイルの投薬量は当技術分野で周知であり、上記条件の治療を最大にするように選択される。採用された特効のある組成物の活性、患者の年齢、体重、一般的健康状態、性別及び栄養状態、投与時間、排出率、薬の配合、治療している特定の病気の深刻さ、及び投与方式等の様々な要因によって特定の患者に対する特効のある服用量レベルは変化するだろう。一般的に、生体外での投薬効力結果は患者への投与のための適切な服用量において有用なガイダンスを提供できる。動物モデルでの研究もまた有益である。適切な投薬レベルを決定する条件は当技術分野で周知であり、本発明の目的のために本明細書に記載されている。
【０１１６】
生物学的利用能、吸収速度定数、分布の見かけ体積、非結合断片、全身クリアランス、不変排出断片、一回循環新陳代謝、消失速度定数、半減期及び平均滞留時間のような薬物動態のパラメーターは当技術分野で周知である。
【０１１７】
一日一回投与による露出の減少は多くの薬物動態パラメーターに影響を与え、皮膚過敏や炎症、及び本明細書で論じられる他の毒性を回避するための初期メカニズムを提供する。クリンダマイシン及び過酸化ベンゾイル組成物用のベネフィット／リスク比を考慮にいれるさらなる処方が調合されるかもしれない。これら組成物の毒性のレベルは知られており、クレオシンＴ及びベンザクリンの添付文書、及びそれらの臨床試験から報告された有害事象のレベルに言及される。特に、賦形剤で皮膚の乾燥（６％）、掻痒（<１％）、皮膚剥離（−）、紅斑（<１％）及び日焼け（−）と報告されているのと比較して、ベンザクリンでは以下：皮膚の乾燥（１２％）、掻痒（２％）、皮膚剥離（２％）、紅斑（１％）及び日焼け（１％）の事象が報告されており、つまり賦形剤のおおよそ２倍の副作用である。
【０１１８】
過酸化ベンゾイルは角質溶解性であり、例えば皮膚の表面で細胞の軟化及び膨張を引き起こすため、皮膚の外層は剥離又は容易に取り除くことができ、これにさらされる時間の減少は刺激を減らすことになる。塗布に際して、過酸化ベンゾイルは安息香酸に変換し、抗菌及び抗真菌特性を有す。さらに、本処方の低ｐＨは抗菌特性と同様に皮膚への付加的な角質溶解性の効果を有するかもしれない。過酸化ベンゾイルはまた製剤内で防腐剤としても作用する。クリンダマイシンはｐＨがｐＨ６より高いと退化するので、本明細書に記載するようにこのレベルよりも低いｐＨを保つ必要がある。本処方はこれら及び他の要因を考慮に入れて、感受性、痛み、及び／又は炎症を減らすように作られる。
【０１１９】
一日一回量の組成物を含む単回投薬キット及びパッケージを作成することができる。本組成物の単回投与、単位投与、及び一日一回使い捨て容器は本発明の目的の範囲内として企図される。
【０１２０】
本組成物はパッケージの安定性を増強するために、実質的に無反応の薄板状パッケージでの貯蔵用に調合される。この新しい貯蔵方法は従来の紙ベースのパッケージと比較して増強したパッケージ安定性をもたらす。
【０１２１】
単一小包ごとの組成物の量は約０．１ｍＬ〜約２０．０ｍＬの幅であり、好ましくは約０．５〜約５．０ｍＬ、より好ましくは約１〜約３ｍＬの間である。
【０１２２】
特に、適用前に前もって混合又は調剤する必要条件なしに、長期貯蔵が可能な組成物を調合するための能力もまた企図されている。つまり、本組成物は約３〜約１８ヶ月間、好ましくは約３〜約１５ヶ月、より好ましくは約３〜約１２ヶ月間及びどの期間でも交互に約６〜約１８ヶ月間を含む期間にわたる貯蔵において予想外に安定性を保つ。この点について、本製品が流通及び薬局貯蔵段階の間は冷蔵されるかもしれないが、本製品は患者により室温で貯蔵される場合には上で述べたように約３ヶ月及びより長期の冷蔵は必要としない。
【０１２３】
また、一日一回使い捨てパッケージも、患者、特に１０代の若者の薬剤服用遵守を増進するかもしれない。
【０１２４】
局所用調合の安定性及び有効性は、周辺温度又は室温で少なくとも３〜１８ヶ月永続する。最終産物中のクリンダマイシン量がより多ければより大きな安定性が維持されることがわかってきている。貯蔵温度により退化速度が遅くなるため、冷蔵下では安定性は無期限に維持される。この向上した安定性により薬剤師及び他の薬物分配者にもはや調剤の際に配合を必要としない製品が提供される。配合がもはや必要ないため製造の段階で同質性が調節され、服用及び最終的なコンプライアンスを改善する。さらに、本組成物は希釈液としてアルコールを使用せず、一般的にそれらと関係のある乾燥又は刺激の影響を取り除く。
【０１２５】
組成物の安定性は、最終産物中のクリンダマイシンの量及び過酸化ベンゾイルとクリンダマイシンの比率に依存してより長い期間にわたって維持される。例えば、１．２％のクリンダマイシンが組成物中に存在するとき、貯蔵寿命は有効性を維持しつつ室温で７〜１４ヶ月間に達する。対照的に、わずか１．０２％のクリンダマイシンのみが使用される場合、製品の貯蔵寿命は３ヶ月に近い。
【０１２６】
パッケージ材料成分及び製造技術の違いは、以下のデータにより証明される安定性試験中、７〜１４ヶ月の期間にわたって様々な定式応答を引き起こす：
【表１】
2005247827.tif 000002
【０１２７】
退化を管理するものとしてのクリンダマイシン量に加えて、組成物が貯蔵される温度が組成物の安定を維持する期間の長さを決定している。組成物が室温（２５℃）より低い温度で貯蔵されるとき、安定性は無期限に保たれる。例えば、組成物を６℃で適切な量の余剰のクリンダマイシンと貯蔵すると、予想される貯蔵期間は３〜５年間という結果となる。
【０１２８】
好都合なことに、最終産物は薬剤師による調合の必要がない。加えて、不純物の製品への侵入及びそれの汚染の機会の減少により、正確な量の遵守が可能である。
【０１２９】
特定のｐＨで組成物を維持することにより、クリンダマイシンを酸化及び退化させる過酸化ベンゾイルの傾向は非常に弱められ、そして製品は長期間、一般的に数ヶ月又はそれ以上にわたって室温で保存される間、安定したままである。加えて、本組成物は長期間室温で貯蔵した後も実質的に無臭のままであることがわかっている。クリンダマイシン溶液は古くなるにつれてしばしば強い不快な臭いを発するようになるためこれは驚くべきことである。このような臭いの存在は患者の顔に塗布する局所用製剤では容認できない。
【０１３０】
以下の例は好ましい実施の形態の例証であり、本明細書で表した目的を制限していると解釈されるものではない。ポリマー分子量は全て分子量の平均値である。全てのパーセンテージは最終輸送システム又はもし他の方法で示されなければ調合された製剤の重量パーセントに基づいており、総計は１００重量％になる。
【０１３１】
例において、下記の成分が用いられる：カルボマー及び高分子乳化剤（ポリアクリレーツ）、例としてはオハイオ州クリーブランドのNoveon Inc.社のカルボポル（登録商標）９４０；デラウェア州ニューキャッスルのUnigema社のモナメート（登録出願中）ＬＡ−１００のような、スルホコハク酸モノラウリル２ナトリウム；ニュージャージー州パーシッパニーのＢＡＳＦ有限会社のポロキサマー１８２、又はプルラケア（登録商標）Ｌ−６２でも知られるような、乳化剤−可溶化剤−安定化剤阻害ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー；ミシガン州ミッドランドのDow Corning有限会社のダウフルイド(Dow Fluid)２００（登録商標）でも知られるジメチコーンのような界面活性剤−軟化剤−潤滑剤−可塑剤；ＥＤＴＡ２ナトリウムのような金属イオン封鎖剤；及びケイ酸と吸収剤。
【実施例１】
【０１３２】
高度に安定したゲル組成物は以下の成分を用いて調合される。活性成分は過酸化ベンゾイル及びリン酸クリンダマイシンである。製剤はゲルとして５重量％の過酸化ベンゾイル及び１．２重量％のリン酸クリンダマイシンを含むように調合される。残りの成分は不活性又は補助物である。
【表２】
2005247827.tif 000003
【０１３３】
ゲルはインスタントな組成物の生成のために下記のものと混合される：
【表３】
2005247827.tif 000004
【実施例２】
【０１３４】
下記の成分処方が対等に混合され、高度に安定化した製品の生成のためその後に化合される時、下記の組成物が得られる。
【表４】
2005247827.tif 000005
【０１３５】
ゲルはインスタントな組成物の生成のために下記のものと混合される：
【表５】
2005247827.tif 000006
【表６】
2005247827.tif 000007
【０１３６】
ゲルはインスタントな組成物の生成のために下記のものと混合される：
【表７】
2005247827.tif 000008
【０１３７】
得られた混合物は本質的に１０％の過酸化ベンゾイルと本質的に２％のクリンダマイシンである。
【実施例３】
【０１３８】
表８及び表９は活性成分の安定性を示している。１４ヶ月分析を５．９％過酸化ベンゾイル及び１％クリンダマイシンゲル製剤で行った。測定は３ヶ月後及びその後は８ヶ月前まで一ヶ月毎に行った。８ヶ月目には測定は行わなかった。その後は、９、１２及び１４ヶ月目に測定を行った。組成物は３つの異なる温度、例えば、６℃、２５℃、３０℃で貯蔵した。クリンダマイシンのレベルを各温度で測定し、同様に過酸化ベンゾイルの量でも行った。結果は以下のようである：
【表８】
2005247827.tif 000009
【表９】
2005247827.tif 000010
【実施例４】
【０１３９】
表１０及び表１１は５％過酸化ベンゾイル及び１．２％クリンダマイシンを含む組成物中の活性成分の安定性を示している。
【０１４０】
組成物の６ヶ月分析は、例３の手順に従い、また異なる量のクリンダマイシン及び過酸化ベンゾイルを利用して行われた。
【表１０】
2005247827.tif 000011
【表１１】
2005247827.tif 000012
【実施例５】
【０１４１】
表１２から表２０は活性成分の安定性を示している。少なくとも２４時間の分析を例３の手順に従って行った。測定は、記された月数の間は６℃で、その後２５℃で９１日間貯蔵した後に行われた。
【０１４２】
下記の表中のカラムは以下の要素を示している（％ｗ／ｗ）：
カラムＡ−クリンダマイシン
カラムＢ−クリンダマイシン塩酸
カラムＣ−クリンダマイシンＢ−２リン酸
カラムＤ−クリンダマイシンリン酸スルホキシド異性体１（クリンダマイシン・ディグラデート１）
カラムＥ−クリンダマイシンリン酸スルホキシド異性体２（クリンダマイシン・ディグラデート２）
カラムＦ−クリンダマイシンリン酸スルホキシド（クリンダマイシン・ディグラデート３）
【表１２】
2005247827.tif 000013
【表１３】
2005247827.tif 000014
【表１４】
2005247827.tif 000015
【表１５】
2005247827.tif 000016
【表１６】
2005247827.tif 000017
【表１７】
2005247827.tif 000018
【表１８】
2005247827.tif 000019
【表１９】
2005247827.tif 000020
【表２０】
2005247827.tif 000021
【０１４３】
このように記載してきた本発明の目的は、多くの方法で同じことが修飾される又は変更されることが明白であろう。このような修正及び変更は本発明の技術的範囲からの逸脱とはみなされず、また、全てのそのような修正及び変更は本請求項の範囲内に含まれることを意図する。
【外国語明細書】
2005247827000001.pdf