(57)【要約】【課題】副甲状腺ホルモン産生促進剤、副甲状腺機能低下症治療剤、軟骨代謝異常疾患治療剤、骨吸収抑制剤またはページェット病治療剤を提供する。【解決手段】例えば下記式（１）で表されるビタミンＤアンタゴニストを有効成分として含有する副甲状腺ホルモン産生促進剤、副甲状腺機能低下症の治療剤、軟骨代謝異常疾患の治療剤、骨吸収抑制剤またはページェット病治療剤。【化１】2005247768.tif 000061［式中、−Ｘ−は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−を表し、Ｙ２はＨ２またはＣＨ２を表し、Ｚは水素原子またはＯＨを表す。表記−−−は単結合または二重結合を表す。］【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表されるビタミンＤ誘導体。
【化１】
2005247768.tif 000060
［式中、−Ｘ−は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−を表し、Ｙ２はＨ２またはＣＨ２を表し、Ｚは水素原子またはＯＨを表す。−−−は単結合または二重結合を表す。］
【請求項２】
−Ｘ−が−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｙ２がＨ２であり、Ｚが水素原子であり、上記−−−が二重結合である、請求項１に記載のビタミンＤ誘導体。
【請求項３】
−Ｘ−が−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−であり、Ｙ２がＨ２であり、Ｚが水素原子であり、上記−−−が単結合である、請求項１に記載のビタミンＤ誘導体。
【請求項４】
−Ｘ−が−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｙ２がＨ２であり、Ｚが水素原子であり、上記−−−が単結合である、請求項１に記載のビタミンＤ誘導体。
【請求項５】
−Ｘ−が−ＣＨ２−であり、Ｙ２がＣＨ２であり、ＺがＯＨであり、上記−−−が単結合である、請求項１に記載のビタミンＤ誘導体。
【請求項６】
ビタミンＤ受容体アンタゴニストを有効成分として含有する副甲状腺ホルモン産生促進剤。
【請求項７】
ビタミンＤ受容体アンタゴニストを有効成分として含有する副甲状腺機能低下症の治療剤。
【請求項８】
ビタミンＤ受容体アンタゴニストを有効成分として含有する軟骨代謝異常疾患の治療剤。
【請求項９】
ビタミンＤ受容体アンタゴニストを有効成分として含有する骨吸収抑制剤。
【請求項１０】
ビタミンＤ受容体アンタゴニストを有効成分として含有するページェット病治療剤。
【請求項１１】
請求項１から５のいずれか１項記載のビタミンＤ誘導体を有効成分とする副甲状腺ホルモン産生促進剤、副甲状腺機能低下症の治療剤、軟骨代謝異常疾患の治療剤、骨吸収抑制剤、またはページェット病治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＤアンタゴニストを有効成分として含有する副甲状腺ホルモン産生促進剤、副甲状腺機能低下症の治療剤、軟骨代謝異常疾患の治療剤、骨吸収抑制剤またはページェット病治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
副甲状腺ホルモン（以下、「ＰＴＨ」ともいう）は８４個のアミノ酸からなるポリペプチドであり、主な標的臓器として骨、軟骨および腎があげられる。ＰＴＨは標的細胞のレセプターに結合した後、細胞内サイクリックアデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）の産生促進、細胞内タンパク質のリン酸化、細胞内へのカルシウム流入、細胞膜リン脂質代謝経路の刺激、細胞内酵素の活性化、リソゾーム酵素の分泌等の細胞内外の種々のカスケードを開始させることが知られている。また、ＰＴＨ遺伝子の発現は主に活性型ビタミンＤ３によって抑制的な調節を受けることが知られている（非特許文献１）。
【０００３】
ＰＴＨの生体内での産生量に異常が生じると種々の疾患が起こることが知られている。その一つとしてＰＴＨの産生低下による特発性あるいは術後性副甲状腺機能低下症があげられる。この疾患に対する治療剤としてはＰＴＨの投与が理想的な治療法であるが、これまでのところ経口投与が可能なＰＴＨ製剤は開発されていない。したがって、経口投与等により、ＰＴＨ産生を促進させることが可能な薬剤が開発されれば、特発性あるいは術後性副甲状腺機能低下症の理想的な治療剤として有用であると考えられる。
【０００４】
さらに、ＰＴＨは軟骨細胞の増殖・分化、軟骨基質合成に対する作用を有することも知られており、例えば成長板軟骨細胞に対する増殖促進・マトリックス合成促進作用（非特許文献２）、プロテオグリカン合成促進作用（非特許文献３）等が報告されている。軟骨細胞の機能低下、軟骨基質の破壊等により軟骨成分が分解され軟骨が減少すると、種々の軟骨代謝異常疾患を引き起こすと考えられるが、上にあげたような報告は、ＰＴＨが軟骨代謝異常疾患でよく見られる軟骨の欠如および変性した軟骨を再生するような治療剤になりうることを示している。
【０００５】
一方、骨組織は破壊と形成が繰り返されている動的組織である。骨の破壊・吸収とそれに続く骨形成はリモデリングと呼ばれる現象である。骨組織はこのリモデリングを通して一生涯絶えず作り替えられている。ここで骨吸収と骨形成のバランスが崩れると、種々の代謝性骨疾患が発症する。骨吸収活性が骨形成活性を上回ると、骨がだんだんに減少する。その代表的骨疾患が、骨軟化症と骨粗しょう症である。骨軟化症は、骨有機質成分量は減少せず、骨塩量のみが著しく減少する疾患であり、ビタミンＤ摂取量が低下したビタミンＤ欠乏者や慢性腎不全患者のように、腎臓機能の低下により活性型ビタミンＤを生合成できない人に発症する。したがって、骨軟化症の治療には活性型ビタミンＤの投与が効果的であり、実際、１α−ヒドロキシビタミンＤ３  製剤や１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３製剤が投与され、臨床的に著効を示している。
【０００６】
また一方、骨粗しょう症は、骨有機質成分量も骨塩量も共に減少する疾患である。したがって、骨粗しょう症では骨量が減少し、骨折が起き易くなる。骨粗しょう症は、閉経後にみられるＩ型と、高齢者にみられるＩＩ型の２つに分類されている。
【０００７】
Ｉ型骨粗しょう症においては、女性ホルモン欠乏によって骨局所での骨吸収性サイトカインの産生が増加し、それらにより骨吸収が亢進し、その結果骨量の減少が起こる。さらに、骨からのカルシウム流出増大に伴い、ＰＴＨおよび血中１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ濃度の低下が起こり、カルシウムバランスが負となる。このように、骨吸収の増加が基礎となり骨代謝回転が亢進した型である。
【０００８】
ＩＩ型骨粗しょう症は、腸管でのカルシウム吸収低下が最初に起こる。このため、血中副甲状腺ホルモン濃度が上昇し、血中カルシウム濃度を正常化させようとする。一方で、加齢による骨芽細胞数の減少に伴い、骨多細胞単位数が減少し、そのため骨全体としては骨代謝回転の低下傾向がみられる。このように骨代謝回転の低下したＩＩ型骨粗しょう症においても、骨吸収が骨形成を上回り、骨は徐々に減少する。
【０００９】
骨粗しょう症は、閉経後にみられる女性ホルモン欠乏からはじまり、ＰＴＨ、インターロイキン−６、インターロイキン−１１の産生亢進やカルシウム代謝に重要な１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  の産生低下など、種々の要因が重なって発症する疾患である。したがって、骨粗しょう症の治療薬としては種々のものがある。骨吸収抑制剤としてエストロジェンおよびその誘導体、種々のビスホスホネート製剤、カルシトニン製剤など、骨代謝回転賦活化剤として１α−ヒドロキシビタミンＤ３  および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  製剤などである。また、骨形成促進剤としてはビタミンＫ２製剤などが利用されている。
【００１０】
骨粗しょう症よりもさらに骨吸収が亢進している疾患にページェット病がある。ページェット病の原因は不明であるが、ページェット病の破骨細胞核の指紋状のパターンは、ウィルス性疾患であることを示唆している。ページェット病患者では、骨代謝回転が罹患部位で極度に活発であり、骨盤、大腿骨、頭蓋骨、頸骨、脊椎、鎖骨、上腕骨などによく発症する。極度に活性化した破骨細胞は極端に大型で、多くの核を含み、活発に骨吸収を行っている。骨芽細胞による修復が極度に活性化すると、粗い網状の厚くなった層板骨と骨梁を形成する。コラーゲンのモザイク層化は、密に石灰化されていても構造的に拡大した弱い骨を形成する（非特許文献４）。最近、ページェット病患者から採取した破骨細胞前駆細胞は、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  レセプターを有すること、および１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  に対する感受性が正常人からの破骨細胞前駆細胞より１０−１００倍増強していることが明らかにされた（非特許文献５）。さらに、正常人の破骨細胞前駆細胞に、はしかのウィルスのヌクレオキャプシド（ｎｕｃｌｅｏｃａｐｓｉｄ）遺伝子を導入し、生理的濃度の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  を作用させると、ページェット病患者から採取した破骨細胞と全く同様の形態を有する破骨細胞が形成され、かつ活発に骨吸収を起こすことが報告された（非特許文献６）。以上の知見より、ページェット病患者でみられる急激な骨吸収の亢進は、はしかのウィルス感染による破骨細胞前駆細胞の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  に対する感受性増強によって引き起こされる破骨細胞の活性化によることが推察された。したがって、破骨細胞前駆細胞に対する１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  の作用を抑制するような化合物、すなわちビタミンＤアンタゴニストのような化合物は、ページェット病患者の亢進した骨吸収を抑制できると考えられる。実際、骨吸収抑制作用を発揮するホスホネート製剤やカルシトニン製剤などがページェット病治療薬として利用されている。しかし、ホスホネート製剤は骨粗しょう症患者に対する使用量の４−５倍量必要であり、消化管障害などの副作用が問題で、長期間の投与が難しい。また、カルシトニン製剤では、十分な骨吸収抑制作用を発揮できないのが難点である。ページェット病発症に内因性の１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  による骨吸収亢進が重要な役割を演じていることより、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  の作用を抑制できる薬剤が存在すれば、より効果的な治療が期待できる。
【００１１】
本発明で用いられるビタミンＤアンタゴニストは、特許文献１および特許文献２に記載の方法によって合成することができる。これらのビタミンＤアンタゴニストは、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３と１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  リセプター（ＶＤＲ）との結合を阻害すること（非特許文献７）、ＶＤＲと９−シス−レチノイン酸リセプター（ＲＸＲ）との結合を阻害すること、さらにＶＤＲと転写調節因子ステロイド  リセプター  コーアクチベーター−１（ＳＲＣ−１）との結合を阻害することにより（非特許文献８）、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３の作用発現を直接抑制することが報告されている。本発明者らは、ビタミンＤ欠乏動物において、１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３によって惹起される骨吸収をビタミンＤアンタゴニストが抑制することを見出し、本発明に到達した。
【特許文献１】特開平８−１３４０５２号公報
【特許文献２】国際公開ＷＯ００／２４７１２号明細書
【非特許文献１】プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・ユーエスエー、８９、８０９７、１９９２
【非特許文献２】セルラー・アンド・カルシウム、１６、１１２−１２２、１９９４
【非特許文献３】カルシファイド・ティッシュウ・インターナショナル、５０、６１−６６、１９９２
【非特許文献４】プライマー  オン  ザ  メタボリック  ボーン  ディジーズ  アンド  ディスオーダーズ  オブ  ミネラル  メタボリズム（Ｐｒｉｍｅｒ  ｏｎ  ｔｈｅ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）、第４版、４１５−４２５頁、１９９９年、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ
【非特許文献５】ジャーナル  オブ  ボーン  アンド  ミネラル  リサーチ（Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．）、１５巻、２２８−２３６頁、２０００年
【非特許文献６】ジャーナル  クリニカル  インベスティゲーション（Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．）、１０５巻、６０６−６１４頁、２０００年
【非特許文献７】ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２７４巻、１６３９２−１６３９９頁、２０００年
【非特許文献８】ジャーナル  オブ  バイオロジカル  ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２７４巻、３２３７６−３２３８１頁、２０００年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、本発明の目的は、活性型ビタミンＤ３に対するアンタゴニスト作用を有する化合物によりＰＴＨ産生を促進させることで、例えば副甲状腺機能低下症、軟骨代謝異常疾患に対する経口投与可能な治療剤を見出すこと、或いはビタミンＤアンタゴニストにより、血清中カルシウム濃度を上昇させることなく骨吸収を抑制することであり、例えば１α，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３  の作用により骨吸収活性が非常に亢進したページェット病疾患に対する治療剤を見出すことである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
研究の結果、本発明の化合物は、ビタミンＤ応答配列を組み込んだルシフェラーゼ発現系を用いたレポーターアッセイ法において、ビタミンＤによる遺伝子発現に対する拮抗作用を見出したことから、活性型ビタミンＤ３に対するアンタゴニスト作用を有すると結論して本発明に到達した。
【００１４】
すなわち本発明は、ビタミンＤアンタゴニストを有効成分として含有する副甲状腺ホルモン産生促進剤、副甲状腺機能低下症の治療剤、軟骨代謝異常疾患の治療剤、骨吸収抑制剤またはページェット病治療剤である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明で提供されるビタミンＤアンタゴニストは、副甲状腺ホルモン産生促進剤、副甲状腺機能低下症の治療剤、軟骨代謝異常疾患の治療剤、骨吸収抑制剤またはページェット病治療剤の有効成分として用いることができ、これらビタミンＤアンタゴニストを有効成分として含有する副甲状腺ホルモン産生促進剤、副甲状腺機能低下症の治療剤、軟骨代謝異常疾患の治療剤、骨吸収抑制剤またはページェット病治療剤は、経口投与可能な薬剤として、または注射剤として臨床応用が期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明で好適に用いられるビタミンＤアンタゴニストとしては、例えば下記式（１）で表される化合物が挙げられる。
【００１７】
【化１】
2005247768.tif 000002
【００１８】
［式中、−Ｘ−は−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＯ−、−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）−または−ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２−を表し、Ｙ２はＨ２またはＣＨ２を表し、Ｚは水素原子またはＯＨを表す。表記−−−は単結合または二重結合を表す。］
【００１９】
この中でも、Ｙ２はＣＨ２が好ましい。また表記−−−は二重結合が好ましい。なお、表１中の化合物において、構造中に不斉炭素原子を含有する場合は、特に指定がない限り（Ｓ）配置および（Ｒ）配置のもの両方を含む。
【００２０】
【表１】
2005247768.tif 000003
【００２１】
一方、副甲状腺機能低下症としては、例えばＰＴＨ産生低下による特発性あるいは術後性副甲状腺機能低下症等があげられる。軟骨代謝異常疾患としては、例えば軟骨細胞ないし基質中のコラーゲン、プロテオグリカン等の合成能低下あるいは破壊により軟骨成分が分解され軟骨が減少するような疾患があげられ、そのような疾患として、例えば変形性関節症、慢性関節リュウマチ症、リュウマチ熱等をあげることができる。
【００２２】
上記化合物を有効成分として含有する製剤は、ＰＴＨ産生促進作用に基づいて、副甲状腺機能低下症、軟骨代謝異常疾患の治療剤或いは骨吸収抑制剤またはページェット病治療剤として利用できる。本発明の治療剤は、例えばビタミンＤアンタゴニストを有効成分とし、これらを公知の方法で、適当な賦形剤等を用いて軟カプセル剤、硬カプセル剤、錠剤、シロップ等の経口剤、または注射剤として製剤化することができる。この中でも、骨吸収抑制剤またはページェット病の治療剤として一日一回または複数回投与する場合には、経口剤として用いることが好ましい。特に骨吸収が顕著に亢進したページェット病患者で、一時的に高濃度の血中濃度を達成したいときには注射剤が好ましい。
【００２３】
本発明において用いられる液剤用あるいは非経口剤用の賦形剤としては、例えば植物油、鉱物油、白色ワセリン、分岐鎖状の脂肪または油脂、高分子量アルコール等を挙げることができる。これらのなかでも例えば綿実油、とうもろこし油、ココナッツ油、アーモンド油のような植物油、なかでも中鎖脂肪酸のトリグリセリドが好ましい。
【００２４】
固型剤の賦形剤としては、例えば結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースのようなセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、デキストリン、シクロデキストリン、カゼイン、ラクトース、マンニトール、ゼラチン等が好ましい。本発明の抑制剤または治療剤中の有効成分量は、それぞれの疾患の状態に応じて決められるが、一般的には抑制剤または治療剤中の有効成分量は０．００００４から０．２重量％、好ましくは０．０００１から０．１重量％の量で用いられる。
【００２５】
有効成分の投与量も、それぞれの疾患の状態に応じて決められるが、一般的には、０．１から１０００μｇ／日／人であり、好ましくは１から１００μｇ／日／人程度である。また、投与回数は通常１から３回／日である。このような条件を満足するように製剤を調製することが好ましい。
【実施例】
【００２６】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
【００２７】
【化２】
2005247768.tif 000004
【００２８】
【表２】
2005247768.tif 000005
【００２９】
表２中の化合物において、構造中に不斉炭素原子を含有する場合は、特に指定がない限り（Ｓ）配置および（Ｒ）配置のもの両方を含む。
［参考例１］
【００３０】
【化３】
2005247768.tif 000006
【００３１】
−78 ℃に冷却したニ塩化オキザリル (23.8 ml, 0.048 mol, 2.2 equiv) の無水塩化メチレン (20 ml) 溶液に、ジメチルスルホキシド (6.26 ml, 0.095 mol, 4.4 equiv) の無水塩化メチレン (20 ml) 溶液を加え10分間撹拌した後、アダマンタンメタノール １(3.6 g, 0.02 mol) の無水塩化メチレン (30 ml) 溶液を加え、90分間撹拌した。さらに、トリエチルアミン (30.2 ml, 0.22 mol, 10 equiv) を加え、温度がゆっくりと0 ℃に上がるように1時間半撹拌した。反応混合物に氷水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を3 %塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (105 g) にて精製し、20% 酢酸エチル／ヘキサン溶出部よりアルデヒド体 ２ (3.37 g, 94.7 ％) を得た。
１H NMR（CDCｌ3）δ: 1.56〜2.07 (15 H, m, Ad), 9.32 (1 H, s)
１３C NMR（CDCｌ3）δ: 27.6, 36.1, 36.7, 45.0 (C-(Aｄ)), 206.1
MS m/z (%) : 165 (M++1, 35), 135 (M+-CHO, 100)
［参考例２］
【００３２】
【化４】
2005247768.tif 000007
【００３３】
−78 ℃に冷却したニ塩化オキザリル (9 ml, 0.018 mol, 1.2 equiv) の無水塩化メチレン (5 ml) 溶液に、ジメチルスルホキシド (2.36 ml, 0.036 mol, 2.4 equiv) の無水塩化メチレン (15 ml) 溶液を加え10分間撹拌した後、アダマンタンエタノール３(2.70 g, 0.015 mol) の無水塩化メチレン (15 ml) 溶液を加え、20分間撹拌した。さらに、トリエチルアミン (10.45 ml, 0.075 mol, 5 equiv) の無水塩化メチレン (10 ml) 溶液を加え、温度がゆっくりと0 ℃に上がるように1時間半撹拌した。反応混合物に氷水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を3 %塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (77 g) にて精製し、10%酢酸エチル／ヘキサン溶出部よりアルデヒド体４ (1.81 g, 81％) を得た。
1HNMR (CDCl3) δ:1.65〜1.75 (12 H, CH2(Ad)), 1.99 (3 H, m, CH(Ad)), 2.13 (2 H, d, J=3.3 Hz, CH2), 9.87 (1 H, t, J=3.3 Hz, CHO)
MS m/s (%) : 178 (M+, 1), 149 (M+-CHO, 3), 135 (Ad, 100), 93 (12), 79 (12), 58 (18)
［参考例３］
【００３４】
【化５】
2005247768.tif 000008
【００３５】
アルデヒド体 ２ (1.11 g, 6.7 mmol) に亜鉛粉末 (572.8 mg, 8.8 mmol, 1.3 equiv) と無水ベンゼン (13.5 ml) を加え、120 ℃まで温めた。ベンゼンが還流し始めたら、すぐにブロモ酢酸エチル (895 μl, 8.1 mmol, 1.2 equiv) を一気に加え40分間加熱還流した。反応混合物に氷水と3 %塩酸を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (40 g) にて精製し、10% 酢酸エチル／ヘキサン溶出部よりエステル体５ (1.24 g, 73.0 ％) を得た。
１H NMR（CDCｌ3）δ: 1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz, CH3), 1.50〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 2.00 (3 H, m, CH, (Ad)), 2.43 (2 H, m, CH2), 2.74 (1H, d, J=3.8Hz, OH), 3.53 (1 H, dt, J=10.5, 2.5 Hz, CH), 4.17 (2 H, q, J=7.1 Hz, OCH2)
MS m/z (%) ： 236 (20),  235 (M+-C２H, 100), 234 (19), 207 (13), 138 (10),  135 (M+-sidechain, 53), 57 (16)
［参考例４］
【００３６】
【化６】
2005247768.tif 000009
【００３７】
アルデヒド体４ (1.35g, 7.6 mmol) 、 (1.40 g, 7.9 mmol) に無水ベンゼン (14ml) と亜鉛粉末 (0.647 g, 9.9 mmol, 1.8 equiv)、(0.674 g, 10.3 mmol, 1.8 equiv) を加え、120 ℃でベンゼンが還流し始めたらすぐにブロモ酢酸エチル (1.52 g, 9.1 mmol, 1.5 equiv) 、(1.59 g, 9.5 mmol, 1.5 equiv) を一気に加え20分間加熱還流した。反応混合物に氷水と3 %塩酸を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。2回の反応の残渣をカラムクロマトグラフィー (105 g) にて精製し、10%酢酸エチル／ヘキサン溶出部よりエステル体６ (2.71 g, 66％) を得た。
1HNMR (CDCl3) δ:1.28 (3 H, t, J=7.1 Hz, CH3), 1.34, 1.38 (2 H, d, J=8.4 Hz, Ad-CH2), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.97 (3 H, m, CH(Ad)), 2.42 (2 H, d, J=7.1 Hz, COCH2), 4.17 (2 H, q, J=7.1 Hz, OCH2), 4.23 (1 H, m, CH)
MS m/s (%) : 248 (M+-H2O, 12), 135 (Ad, 100), 117 (18), 69 (12)
［参考例５］
【００３８】
【化７】
2005247768.tif 000010
【００３９】
Ar気流下でエステル体５ (2.10 g, 8.32 mmol) をN,N-ジメチルホルムアミド (DMF, 20ml)に溶解させ、イミダゾール(3.4 g, 49.94 mmol)を加え攪拌し、クロロトリエチルシラン（TES-Cl） (4.18 ml,  24.97 mmol)を加え室温で3時間攪拌し反応させた後、水を加え反応を停止させた。反応混合物を33%AcOEt/hexaneにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、MgSO4乾燥し溶媒留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （84 g） にて精製し、3% AcOEt/hexane溶出部より水酸基をtriethylsilyle (TES) 基で保護したTES体７（2.87 g, 94.2 ％） を得た。
１HNMR（CDCｌ3）δ : 0.59 (6 H, q, J=7.7 Hz, CH2(TES)), 0.94 (9 H, t, J=8.1 Hz, CH3(TES)), 1.26 (3 H, t, J=7.2 Hz, CH3), 1.45〜1.71 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.96 (3 H, m,  CH,(Ad)), 2.26〜2.58 (2 H, m, CH2), 3.74 (1 H,  dd, J=7.7, 3.8 Hz, CH), 4.13 (2 H, ddd, J=12.4, 7.1, 1.9 Hz, OCH2)
MS m/z (%) ：338 (35), 337 (M+−C２H５, 100), 131 (14), 103 (18)
［参考例６］
【００４０】
【化８】
2005247768.tif 000011
【００４１】
６ (663 mg, 2.49 mmol) に無水塩化メチレン (8 ml) とジイソプロピルエチルアミン (375 μl, 4.98 mmol) を加え0℃に冷やし、メトキシメチルクロライド (1.69 ml, 9.96 mmol) を加え１時間攪拌し、室温で4時間半攪拌した。反応混合物に氷水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を3％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウムにて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (18 g) にて精製し、10%酢酸エチル／ヘキサン溶出部より８ (0.30 g, 39％) を得た。
1HNMR (CDCl3) δ:1.27 (3 H, t, J=7.1 Hz, OCH2CH3), 1.43, 1.46 (2 H, d, J=6.2 Hz, CH2), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.94 (3 H, m, CH(Ad)), 2.45 (1 H, dd, J=15.2, 6.1 Hz, 1/2COCH2), 2.64 (1 H, dd, J=15.2, 6.4 Hz, 1/2COCH2), 3.36 (3 H, s, OCH3), 4.12 (2 H, m, OCH2CH3), 4.17 (1 H, m, CH)4.64, 4.68 (each 1H, s, OCH2O)
MS m/s (%) : 278 (M+-CH3OH, 8), 248 (M+-OMOM15), 173 (8), 149 (26), 135 (Ad, 100), 93 (9), 79 (8)
［参考例７］
【００４２】
【化９】
2005247768.tif 000012
【００４３】
エステル体６ (316 mg, 1.19 mmol) に無水N, N-ジメチルホルムアミド (3 ml) とイミダゾール (7.13 mmol, 485 mg, 6 equiv) とクロロトリエチルシラン (597 μl, 3, 56 mmol, 3 equiv) を加え室温で70分間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチル／へキサン (1:2) 混合溶液にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (19 g) にて精製し、5%酢酸エチル／ヘキサン溶出部よりエステル体９ ( 419.5 mg, 93%) を得た。
1HNMR (CDCl3) δ:0.61 (6 H, q, J=7.9 Hz, CH2(TES)), 0.96 (9 H, t, J=7.9 Hz, CH3(TES)), 1.26 (3 H, t, J=7.1 Hz, CH3), 1.43, 1.46 (2 H, d, J=6.2 Hz, CH2), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.94 (3 H, m, CH(Ad)), 2.45 (1 H, d, J=6.4 Hz, COCH2), 4.10 (2 H, q, J＝7.1 Hz, OCH2), 4.30 (1 H, quint, J=6.3 Hz, CH)
［参考例８］
【００４４】
【化１０】
2005247768.tif 000013
【００４５】
Ar気流下でテトラヒドロフラン (THF, 8ml) にLiAlH４ (222.8 mg, 5.86 mmol) を加え10分間撹拌し、これにTHF (4ml)に溶解させたTES体７ (1.43 g, 3.91 mmol) を加え、45℃30分間加熱撹拌させ、反応終了後Na2SO4と水を少量混ぜたものを少しずつ加え、次に飽和食塩水を加え反応を停止させた。反応混合物をAcOEtにて抽出し有機層をMgSO4乾燥し、濾過後溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （57 g） にて精製し、40%AcOEt/ hexane溶出部よりアルコール体１０ (0.71 g, 57.5％)を得た。
１H NMR（CDCｌ3）δ: 0.64 (6 H, q, J=7.9 Hz, CH2(TES)), 0.98 (9 H, t, J=7.9 Hz, CH3(TES)), 1.48〜1.71 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.80 (1 H, m, 1/2（H-2）), 1.97 (3H, m,  CH(Ad)), 3.31 (1 H, dd, J=8.4, 3.1 Hz, CH), 3.73 (2 H, m, H-3)
MS  m/z (%) ： 295 (M+−C２H５, 42), 268 (22), 267 (M+−C4H9, 100), 189 (11), 135 (M+−side chain, 62), 117 (15), 103 (28), 75(15)
［参考例９］
【００４６】
【化１１】
2005247768.tif 000014
【００４７】
９ (1.18 g, 3.09 mmol) に無水トルエン (10 ml) を加え‐78℃まで温度を下げ水素化ジイソブチルアルミニウム (7.66 ml, 7.73 mmol, 2.5 equiv) をゆっくりと滴下した。二時間撹拌した後、水素化ジイソブチルアルミニウム (3 ml, 3.09 mmol, 1 equiv) をゆっくりと滴下した。さらに一時間半撹拌した後、水素化ジイソブチルアルミニウム (3 ml, 3.09 mmol, 1 equiv) をゆっくりと滴下し、45分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウムを加え、セライト濾過し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (37 g) にて精製し、10 %酢酸エチル／ヘキサン溶出部より１１ (757.8 mg, 72%) を得た。
1HNMR (CDCl3) δ:0.64 (6 H, q, J=7.9 Hz, CH2(TES)), 0.98 (9 H, t, J=7.9 Hz, CH3(TES)), 1.35 (1 H, dd, J=14.4, 4.0 Hz, 1/2Ad-CH2), 1.44 (1 H, dd, J=14.4 Hz, 7.6 Hz, 1/2Ad-CH2), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.90 (2 H, q, J=4.1 Hz, CH2), 1.94 (3 H, m, CH(Ad)), 2.54 (1 H, t, J=5.3 Hz, OH), 3.71〜3.85 (2 H, m, CH2OH), 4.30 (1 H, m, CH)
MS m/s (%): 338 (M+, 1), 309 (M+-C2 H5, 35), 281 (M+-C2 H5-H2O, 12), 189 (4), 135 (Ad, 100), 103 (5), 58 (7)
［参考例１０］
【００４８】
【化１２】
2005247768.tif 000015
【００４９】
Ar気流下でピリジン (7 ml) にアルコール体１０ (1.36 g,  4.19 mmol) を溶解させこれにp-トルエンスルフォニルクロライド (p-TsCl, 1.6 g,  8.38 mmol) を３回に分けて加え、0℃3時間40分撹拌後、氷水を十分に加え室温で1時間撹拌してp-TsClを壊した。反応混合物をCH2Cl2にて抽出し有機層を1％HCl  (113 ml) で洗浄してピリジンを除去し、飽和重曹水、飽和食塩水にて洗浄、MgSO4乾燥し、濾過後溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (54 g) にて精製し、１0%AcOEt/hexane溶出部よりトシル体１２ (1.74 g, 86.5％) を得た。
１H NMR（CDCｌ3）δ: 0.51 (6 H, q, J=7.7 Hz, CH2(TES)),  0.89 (9 H, t, J=8.0 Hz, CH3(TES)),  1.38〜1.69 (12 H,  m, CH2(Ad)),  1.61〜1.64 (1 H, m,  1/2(CH2)), 1.86〜1.92 (1 H, m,  1/2(CH2)), 1.94 (3 H, m, CH,(Ad)), 2.45 (3 H, s, H-arom-4), 3.19 (1 H, dd, J=8.6, 2.7 Hz, CH), 4.00〜4.18 (2 H, m, CH2O), 7.35, 7.39 (each 2 H,  d, J=8.3, 8.1 Hz, H-arom-2&3)
MS  m/z (%) ： 449 (M+−C２H５, 17),  258(12),  257 (63), 175 (11), 171 (13), 136 (13), 135 (M+−sidechain, 100)
［参考例１１］
【００５０】
【化１３】
2005247768.tif 000016
【００５１】
アルコール体１１ (1.47 g, 4.32 mmol) に無水ピリジン (7.4 ml) を加え0℃で撹拌した後、塩化パラトルエンスルホン (1.65 g, 8.64 mmol, 2 equiv) を3回に分けて加え、3時間半撹拌した。反応混合物に氷水を加え1時間撹拌し、塩化メチレンにて抽出した。有機層を3 %塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (70 g) にて精製し、10 %酢酸エチル／ヘキサン溶出部より１３ (1.81 g, 85%) を得た。
1HNMR (CDCl3) δ:0.53 (6 H, q, J=7.9 Hz, CH2(TES)), 0.90 (9 H, t, J=7.9 Hz, CH3(TES)), 1.16 (1 H, dd, J=14.4, 6.7 Hz, 1/2Ad-CH2), 1.26 (1 H, dd, J=14.4 Hz, 4.7 Hz, 1/2Ad-CH2), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.90 (2 H, m, CH2), 1.94 (3 H, m, CH(Ad)), 2.17 (3 H, s, Ph-CH3), 3.91 (1 H, quint, J=4.7 Hz, CH), 4.12 (2 H, t, 6.8 Hz, OCH2), 7.34 (2 H, d, J=8.3 Hz, H-arom-m), 7.79 (2 H, d, J=8.3 Hz, H-arom-o)
MS m/s (%) : 463 (M+-C2 H5, 33), 291 (7), 257 (100), 189 (28), 171 (4), 135 (68), 91 (9), 79 (5)
［参考例１２］
【００５２】
【化１４】
2005247768.tif 000017
【００５３】
Ar気流下でトシル体１２（1.7270 g, 3.60 mmol）をDMF (16 ml) に溶解し、チオフェノール (444.5 μｌ, 4.33 mmol) を加え、０℃で撹拌し、t−BuOK (526.8 mg, 4.69 mmol) を加え、0℃42分間反応させた後、氷水を加えて反応を停止させた。反応混合物をAcOEtにて抽出し、有機層中のチオフェノールを5％NaOH (20ml×5回) で除去後、飽和食塩水にて洗浄後、MgSO4乾燥し、濾過後溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(70 g) にて精製し、2%AcOEt/ hexane溶出部よりスルフィド体１４ (1.24 g, 82.7 ％) を得た。
１H NMR(CDCｌ3)δ : 0.63 (6 H, m, CH2(TES)), 0.97 (9 H, m, CH3(TES)), 1.28,1.82 (each 1 H, m, CH2), 1.42〜1.72 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.94 (3 H, m, CH(Ad)), 2.84 (1 H, m, 1/2(CH2S)), 3.09 (1 H, m, 1/2(CH2S)), 3.26 (1 H, dd, J=8.4, 2.8 Hz, CH), 7.16 (1 H, m, H-arom-4), 7.30 (4 H, m, H-arom-2&3)
MS  m/z (%) ： 416 (M+, 5), 389 (12), 388 (30), 387 (M+−C２H５, 100), 171 (12), 135 (15), 123 (13)
［参考例１３］
【００５４】
【化１５】
2005247768.tif 000018
【００５５】
トシル化体１３ (1.80 g, 3.64 mmol) に無水N,N-ジメチルホルムアミド (16 ml) とチオフェノール (449 μl, 4.37mmol, 1.2 equiv) を加え攪拌し、0℃に冷やした。カリウムtert-ブトキシド (531 mg, 4.74 mmol, 1.3 equiv) を加え一時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を5%水酸化ナトリウム溶液で5回、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー ( 47 g) にて精製し、2%酢酸エチル／ヘキサン溶出部より１５ (1.58 g, 95%) を得た。
1HNMR (CDCl3) δ:0.60 (6 H, q, J=7.9 Hz, CH2(TES)), 0.96 (9 H, t, J=7.9 Hz, CH3(TES)), 1.25 (1 H, dd, J=14.4, 6.4 Hz, 1/2Ad-CH2), 1.32 (1 H, dd, J=14.4 Hz, 4.7 Hz, 1/2Ad-CH2), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.85 (2 H, m, CH2), 1.90 (3 H, m, CH(Ad)), 2.94 (1 H, ddd, J=12.8, 9.1, 6.4 Hz, 1/2SCH2), 3.00 (1 H, ddd, J=12.8, 9.1, 5.6 Hz, 1/2SCH2), 3.98 (1 H, quint, J=5.4 Hz, CH), 7.16 (1 H, tt, J=7.2, 1.3 Hz, H-arom-p), 7.27 (2 H, m, H-arom-o), 7.32 (2 H, m, H-arom-m)
MS m/s (%) : 430 (M+, 7), 401 (M+-C2 H5, 100), 298 (20), 189 (5), 135 (55), 123 (10), 58 (8)
［参考例１４］
【００５６】
【化１６】
2005247768.tif 000019
【００５７】
0℃に保ったCH2Cl2 (30 ml) にスルフィド体１４ (1.47 g, 3.55 mmol) を溶解させ、m-過安息香酸 (m-CPBA, 1.28 g,  7.46 mmol) を加え0℃で30分間、更に室温に戻し2時間撹拌後、CH2Cl2 (５0ml)、１N NaOH (8.8 ml)を加え抽出し有機層を飽和食塩水にて洗浄後、MgSO4乾燥し、濾過後溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (59g) にて精製し、5% AcOEt/ hexane溶出部よりスルホン体１６ (0.69 g, 43.5 ％) 及びスルフォキサイド体 １６ (0.83 g, 48.7 %) を得た。更にスルフォキサイド体１６ (0.83 g,  1.92 mmol)  をスルホン体にする為、同じ反応をm-CPBAを3等量にして行ったところ、スルホン体１６  (0.721 g, 83.6 ％)  が得られた。
１６   １H NMR(CDCｌ3)δ : 0.55 (6 H, m, CH2(TES)), 0.89 (9 H, t, Ｊ=8.0 Hz, CH3(TES)), 1.28 (1 H, m, 1/2(CH2)), 1.40〜1.70 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.74 (1 H,  m, 1/2(CH2)), 1.94 (3 H, m, CH(Ad)), 3.05 (1 H, m, 1/2(CH2SO2)), 3.15 (1 H, dd, J=3.5, 7.6 Hz, CH), 3.24 (1 H, m, 1/2(CH2SO2)), 7.58 (2 H, m, H-arom-3), 7.66 (1 H, m, H-arom-4), 7.92 (2 H, m, H-arom-2)
１３CNMR（CDCｌ3）δ : 54.6 （CSO2）, 79.5 (COTES)
MS  m/z (%) ： 421 (12), 420 (30),  419 (M+−C２H５, 100), 171 (13), 135 (10),  69 (11), 58 (16)
１６   １H NMR（CDCｌ3）δ : 0.55 (6 H, m, CH2(TES)), 0.91 (9 H, m, CH3(TES)), 1.42〜1.69 (12H, m, CH2(Ad)),  1.94 (3 H, m, CH,(Ad)), 2.69〜2.99 (2 H, m, CH2SO2), 3.14&3.22 (each 1/2 H, dd, J=7.6, 3.4 Hz, CH), 7.51 (3 H, m, H-arom-3&4), 7.61 (2H, m, H-arom-2)
１3C NMR（CDCｌ3）δ : 80.0, 80.4 (COTES), 54.6, 55.9 (CSO)
MS  m/z (%) ：  403 (12), 389 (12), 388 (30), 387 (M+−C２H５O, 100), 171(16),  135(18),      123(14)
［参考例１５］
【００５８】
【化１７】
2005247768.tif 000020
【００５９】
１５ (1.83 g, 4.25 mmol) に無水塩化メチレン (35 ml) を加え0℃に冷やし、m-クロロ過安息香酸 (2.48 g, 9.35 mmol, 3.4 equiv) 加え30分間攪拌した後、室温で一時間半攪拌した。反応混合物に氷水と1N水酸化ナトリウムを加え攪拌し、塩化メチレンにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー ( 60 g) にて精製し、10 %酢酸エチル／ヘキサン溶出部よりスルホン体１７(1.37g, 69 %) とアルコール体１８ (0.40g, 27％) を得た。
１７1HNMR (CDCl3) δ:0.52 (6 H, q, J=7.9 Hz, CH2(TES) ), 0.90 (9 H, t, J=7.9 Hz, CH3(TES)), 1.12 (1 H, dd, J=14.4, 6.4 Hz, 1/2Ad-CH2), 1.24 (1 H, dd, J=14.4 Hz, 4.9 Hz, 1/2Ad-CH2), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.72 (2 H, m, CH2), 1.90 (3 H, m, CH(Ad)), 3.14 (2 H, m, SO2CH2), 3.98 (1 H, quint, J=6.3 Hz, CH), 7.57 (2 H, t, J=7.2 Hz, H-arom-m), 7.64 (1 H, t, 7.4 Hz, H-arom-p), 7.97 (2 H, d, 7.3 Hz, H-arom-o)
MS m/s (%) : 433 (M+-C2 H5, 2), 330 (M+-TESOH, 2) 320 (13), 199 (58), 188 (20), 135 (100), 79 (12), 77 (8)
１８1HNMR (CDCl3) δ:1.12 (1 H, dd, J=14.4, 6.4 Hz, 1/2Ad-CH2), 1.24 (1 H, dd, J=14.4 Hz, 4.9 Hz, 1/2Ad-CH2), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.77, 1.88 (2 H, m, CH2), 1.95 (3 H, m, CH(Ad)), 3.21 (1 H, ddd, J=14.4, 9.9, 5.9 Hz, 1/2SO2CH2), 3.29 (1 H, ddd, J=14.4, 9.9, 5.3 Hz, 1/2SO2CH2), 3.91 (1 H, m, CH), 7.57 (2 H, t, J=7.2 Hz, H-arom-m), 7.64 (1 H, t, H-arom-p), 7.92 (2 H, d, H-arom-o)
MS m/s (%) : 320 (M+-C2 H4, 17), 278 (3), 276 (2), 188 (80), 135 (100), 91 (15), 79 (14)
［参考例１６］
【００６０】
【化１８】
2005247768.tif 000021
【００６１】
１８(0.400g, 1.15mmol) に無水N,N-ジメチルホルムアミド (3 ml) とイミダゾール (6.88 mmol, 469 mg, 6 equiv) とクロロトリエチルシラン (576 μl, 3.44 mmol, 3 equiv) を加え室温で70分間撹拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチル／へキサン混合溶液 (1:2) にて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー ( 23 g) にて精製し、10%酢酸エチル／ヘキサン溶出部より１７ ( 492.0 mg, 92%) を得た。
［参考例１７］
【００６２】
【化１９】
2005247768.tif 000022
【００６３】
モレキュラーシーブ４Aの無水CH2Cl2 (25 ml) とPyridine (22.6 ml, 5 eq) で溶かした1-Adamantaneethanol ３ (5.08 g, 0.028 mol) を０℃に冷やした。Ac2Oを加え、21時間攪拌後、反応が終了していたので、氷水を加え30分間攪拌した(Ac2Oを酢酸に)。AcOEtをCH2Cl2の倍の量を入れた後、HClでPyridineを中和した。AcOEtで抽出後、飽和NaHCO3と飽和食塩水で洗い、MgSO4で乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(100 g, 30% AcOEt/hexane)で精製し、化合物 １９ (5.76 g, 92.5 %) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:1.16 (2 H, t, J = 7.5 Hz, b), 1.29 (6 H, m), 1.43 (6 H, m), 1.74 (3 H, s, c), 3.83 (2 H, t, J = 7.5 Hz, a)
13C NMR (CDCl3) δ:13.8 (c), 20.4 (j), 28.3 (e), 31.1 (b), 36.6 (f), 42.1 (d), 60.2 (a)
MS m/z 410 (M+×2-CH3×2, 2), 341 (2), 340 (2), 278 (2), 256 (2), 181 (2), 162 (68), 135 (100), 93 (13), 79 (12)
［参考例１８］
【００６４】
【化２０】
2005247768.tif 000023
【００６５】
CCl4 (7.5 ml) とCH3CN (7.5 ml), リン酸緩衝液(9.5 ml) で溶かした化合物１９ (420.6 mg, 1.89 mmol) にNaIO4 (1.21 g, 3 eq), RuCl3・H2O (42.2 mg, 0.1 eq) を加え、12時間、45℃で攪拌した後、反応液にNa2S2O3を加え試薬を壊した。反応液の水槽をCH2Cl2で抽出後、全ての有機層を飽和食塩水で洗浄した。MgSO4で乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10 g, 40% AcOEt/hexane)で精製し、化合物 ２０ (234.5 mg, 52.1 %) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:1.44 (4 H, m), 1.49 (2 H, m), 1.52 (2 H, m), 1.54 (2 H, m. b), 1.98 (4 H, m), 2.04 (3 H, s, c), 2.20 (2 H, m), 4.12 (2 H, t, J = 7.4 Hz, a)
MS m/z 238 (M+, 10), 220 (45), 178 (100), 121 (98), 95 (38), 93 (35), 59 (18)
［参考例１８］
【００６６】
【化２１】
2005247768.tif 000024
【００６７】
化合物２０ (311.7 mg, 1.31 mmol)をDMF (5 ml) に溶かし、氷水で冷やした。イミダゾール (279.2 g, 3 eq) とクロロトリエチルシラン (394.9 μl, 2 eq) を入れ室温で攪拌した。1.5 時間後反応が終了していたので反応液に氷水を加え、AcOEt : Hexane = 1 : 1 の溶媒で抽出した。飽和食塩水で洗い、MgSO4で乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5 g, 5% AcOEt/hexane)で精製し、化合物 ２１(426.6 mg, 92.5 %) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:0.56 (6 H, q, J = 7.9 Hz, SiCH2CH3×3), 0.94 (9 H, t, J = 7.9 Hz, SiCH2CH3×3), 1.41 (4 H, m), 1.50 (6 H, m), 1.67 (4 H, m), 2.03 (3 H, s), 2.14 (2 H, m), 4.11 (2 H, t, J = 7.3 Hz)
13C NMR (CDCl3) δ:7.0, 7.1, 21.3 , 31.0, 35.8, 41.4, 41.7, 45.6, 51.1, 61.1, 71.4, 171.4.
MS m/z 352 (M+, 2), 323 (32), 295 (5), 235 (3), 177 (2), 145 (100), 105 (6), 58 (17)
［参考例１９］
【００６８】
【化２２】
2005247768.tif 000025
【００６９】
化合物２１ (3.69 g, 10.5 mmol) をMeOH (20 ml) に溶かし、2N NaOH (20 ml) をゆっくりと加えた。室温で1 時間攪拌後、50 ℃で2.5 時間攪拌した。濃縮後AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗い、MgSO4で乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, 20% AcOEt/hexane)で精製し、化合物 ２２ (2.39 g, 81.4 %) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:0.56 (6 H, q, J = 7.9 Hz, SiCH2CH3×3), 0.94 (9 H, t, J = 7.9 Hz, SiCH2CH3×3), 1.5〜1.6 (10 H, m), 1.68 (4 H, m), 3.70 (2 H, t, J = 7.4 Hz)
13C NMR (CDCl3) δ:7.1, 7.3, 31.0, 35.7, 35.9, 41.6, 45.6, 46.4, 51.3, 59.0, 71.5
MS m/z 310 (M+, 2), 281 (100), 263 (3), 179 (12), 161 (17), 105 (16), 103 (10), 59 (7)
［参考例２０］
【００７０】
【化２３】
2005247768.tif 000026
【００７１】
化合物２２ (2.39 g, 7.71 mmol) をPyridine (10 ml) に溶かし、氷水で0 ℃に冷やし、トシルクロライド (2.93 g, 2 eq) を加え、1時間攪拌した。反応が終了していたので、氷水を加え1時間攪拌し、トシルクロライドを壊した。1N HClを加えPyridineを中和し、AcOEtで抽出した。NaHCO3と飽和食塩水で洗い、MgSO4で乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30 g, 5% AcOEt/hexane)で精製し、化合物 ２３ (3.47 g, 97.2 %) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:0.54 (6 H, q, J = 7.9 Hz, SiCH2CH3×3), 0.93 (9 H, t, J = 7.9 Hz, SiCH2CH3×3), 1.2〜1.7 (14 H, m), 2.45 (3 H, s, Ph-Me), 4.09 (2 H, t, J = 7.2 Hz), 7.35 (2 H, d, J = 8.3 Hz, Ph-3, 5), 7.79 (2 H, d, J = 8.3 Hz, Ph-2, 4) 
MS m/z 463 (M+, 1), 435 (6), 407 (3), 337 (1), 279 (2), 257 (100), 189 (3), 161 (65), 103 (10), 58 (9)
13C NMR (CDCl3) δ:7.1, 7.3, 21.9, 30.9, 35.5, 35.6, 41.2, 41.8, 45.5, 60.0, 67.3, 71.2, 128.1, 130.0, 133.4, 144.9
［参考例２１］
【００７２】
【化２４】
2005247768.tif 000027
【００７３】
無水DMF (4 ml) に溶かした化合物２３(473.7 mg, 1.02 mmol) を0 ℃に冷やし、チオフェノール (131.5 μl, 1.2 eq) とカリウム tert-ブトキシド (148.4 mg, .1.2 eq) を加え、攪拌した。30分後、反応が終了していたので氷水を加え反応をクエンチしAcOEt : Hexane = 1 : 1 の溶媒で抽出した。5% NaOHで5回洗い(チオフェノールの臭いを消すため) NaHCO3で洗浄後、飽和食塩水で洗い、MgSO4で乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10 g, 10% AcOEt/hexane)で精製し、化合物 ２４ (368.4 mg, 89.9 %) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:0.56 (6 H, q, J = 7.9 Hz, SiCH2CH3×3), 0.95 (9 H, t, J = 7.9 Hz, SiCH2CH3×3), 1.38 (4 H, m), 1.48 (6 H, m), 1.67 (4 H, m), 2.14 (2 H, m), 2.88 (2 H, t, J = 7.6 Hz, a), 7.16 (1 H, t, J = 8.6 Hz, Ph-4), 7.28 (4 H, m, Ph-2, 3, 5, 6)
13C NMR (CDCl3) δ:7.2, 7.3, 27.7, 31.0, 35.9, 36.6, 41.1, 43.0, 45.6, 50.7, 71.5, 125.7 (Ph-1), 128.7, 129.0, 137.2
MS m/z 402 (M+, 30), 373 (100), 346 (2), 271 (18), 265 (3), 186 (8), 161 (20), 105 (12), 58 (28)
［参考例２２］
【００７４】
【化２５】
2005247768.tif 000028
【００７５】
モレキュラーシーブ4 Aの無水CH2Cl2 (4 ml) に溶かした化合物２４ (383.5 mg, 0.95 mmol) を0 ℃に冷やしm-クロロ過安息香酸 (493.9 mg,3 eq) を加え、3時間攪拌した。途中、2時間後無水CH2Cl2 (2 ml)とm-クロロ過安息香酸 (322.5 mg,2 eq)を足した。反応が終了していたので、氷水で反応をクエンチし、1N NaOHでm-クロロ過安息香酸を壊した。飽和食塩水で洗い、MgSO4で乾燥後、ろ過し、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5 g, 20% AcOEt/hexane)で精製し、化合物 ２５(401.4 mg, 96.9 %) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:0.47 (6 H, q, J = 8.0 Hz, SiCH2CH3×3), 0.86 (9 H, t, J = 8.0 Hz, SiCH2CH3×3), 1.1〜1.7 (14 H, m), 2.06 (2 H, m), 3.00 (2 H, t, J = 8.1 Hz), 7.51 (2 H, t, J = 7.2 Hz, Ph-3, 5), 7.57 (1 H, t, J = 7.2 Hz, Ph-4), 7.84 (2 H, d, J = 7.2 Hz, Ph-2, 6)
13C NMR (CDCl3) δ:6.7, 7.0, 14.2, 28.4, 35.1, 35.4, 40.7, 45.2, 50.3, 51.3, 71.1, 129.3, 129.9, 133.7, 139.2
MS m/z 433 (M+, 2), 405 (100), 377 (2), 303 (2), 265 (3), 227 (49), 161 (22), 105 (10), 75 (7), 58 (4)
［参考例２３］
【００７６】
【化２６】
2005247768.tif 000029
【００７７】
500 mlのナス型フラスコ中でビタミンＤ２ ２６(5.14 g, 0.0126 mol) をメタノール (200 ml) に溶解し、ピリジン (2 ml)を加え、-78 ℃に冷却し、攪拌した。これにオゾン発生機で発生させたオゾンガスをガラス管を用いて導入した。 (オゾンの薄いスミレ色が残るまで、約4.2 時間)。オゾンガスの導入を止め、代わりに窒素ガスを導入 (約20分間)し過剰のオゾンガスを除去した。ここでTLC (50％ AcOEt/hexane) で反応液と原料を比較した。
上記反応液中に、NaBH4 (1.2 g, 31.72 mol) の粉末をゆっくりと加え、冷却浴の中のドライアイスを取り除き、30分間冷却しながら攪拌した。再び、同量のNaBH4を加え、室温に戻しつつ30 分間攪拌した。このとき、冷却浴から出してしまうと急激に温度が上がりNaBH4が壊れてしまうため冷却浴の中で攪拌を行い、溶媒を留去した。残渣に氷で冷やしながら２N HClを酸性になるまで加え、AcOEtで抽出した。5% NaHCO3で洗い、次いで飽和食塩水で洗った。MgSO4で乾燥し、ろ過をして、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (150 g, 30% AcOEt/hexane) で精製し、ジオール２８ (2.27 g, 82.6 %) を得た。
1H NMR (CDCl3)δ:(3 H, s, H-18), 1.03 (3 H, d, J = 6.7 Hz, H-21), 3.38 (1 H, dd, J = 10.5, 6.7 Hz, H-22), 3.64 (1 H, dd, J = 10.5, 3.2 Hz, H-22), 4.09 (1 H, m, H-8)
［参考例２４］
【００７８】
【化２７】
2005247768.tif 000030
【００７９】
10 mlのナス型フラスコにジオール２８ (230 mg, 1.08 mmol) を秤り、アルゴン風船をつけた。これに無水ピリジン (2.5 ml) を加え溶解した。外側を氷水で冷やし、p-toluenesulfonyl chlorideの結晶 (250 mg, 1.3 mmol) を少しずつ加えた。反応液は氷水下で冷却し、原料が消失するまで (約６時間) 攪拌した。反応液は氷で冷やした2N HCl中に入れ酸性にした。これをAcOEtで抽出後,5% NaHCO3と飽和食塩水で洗った。MgSO4で乾燥後、抽出液をろ過し、溶媒を留去した後、ポンプで乾燥した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 g, 20% AcOEt/hexane) で精製し、トシレート２９ (360 mg, 92.3 %) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:(3 H , s, H-18), 0.96 (3 H, d, J = 5.8 Hz, H-21), 2.45 (3 H, s, Ph-Me), 3.81 (1 H, dd, J = 9.2, 6.2 Hz, H-22), 3.95 (1 H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz, H-22), 4.07 (1 H, m, H-8), 7.34 (2 H, d, J = 8.17 Hz, Ph-3, 5), 7.78 (2 H, d, J = 8.17 Hz, Ph-2, 6)
［参考例２５］
【００８０】
【化２８】
2005247768.tif 000031
【００８１】
10 mlの２径のナシ型フラスコにトシレート２９ (742 mg, 2 mmol)を秤り、アルゴン風船付きの3径コックを付け,dryDMF (4ml) を加えて溶解した。これを氷水中で0 oCに冷却し、攪拌しながらtriethylamine (4等量)、t-butyldimethylsilyl chloride (2等量)、 および4, 4-dimethylaminopyridine (0.5等量) を加えた。反応液は更に0 oCで約３日間攪拌した。反応が終了したので、反応液を氷で冷やした2N HCl溶液中に注ぎ酸性にし、混合物をAcOEt/hexane (1:1) で抽出し、5% NaHCO3と飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した後ろ過し、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (30 g, 8% AcOEt/hexane) で精製し、トシレート３０ (794.6 mg, 87.1 %) を得た。30% AcOEt/hexaneに極性を上げ、トシレート２９ (151.6 mg) を回収した。
1H NMR (CDCl3) δ:-0.01 (3 H, s, SiMe), 0.00 (3 H, s, SiMe), 0.88 (9 H, s, t-Bu), 0.88 (3 H, s, H-18), 0.95 (3 H, d, J = 6.63 Hz, H-21), 2.46 (3H, s, Ph-Me), 3.80 (1 H, dd, J = 9.2, 6.4 Hz, H-22), 3.96 (1 H, dd, J = 9.2, 3.1 Hz, H-22), 4.13 (1 H, m, H-8), 7.35 (2 H, d, J = 8.2 Hz, Ph-3, 5), 7.79 (2 H, d, J = 8.2 Hz, Ph-2, 6)
［参考例２６］
【００８２】
【化２９】
2005247768.tif 000032
【００８３】
トシレート３０(491 mg, 1.05 mmol) にアセトン (10 ml) と、乳鉢で潰したヨウ化ナトリウム (327 mg, 2.18 mmol, 2 equiv) と炭酸リチウム (161 mg, 2.18 mmol, 2 equiv) を加え、65 ℃で18時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (13 g) にて精製し、1 %酢酸エチル／ヘキサン溶出部より３１( 428.9 mg, 93%) を得た。
1HNMR (CDCl3)δ:0.01 (6 H, m, SiCH3), 0.89 (9 H, s, CCH3), 0.95 (3 H, s, H-18), 1.00 (3 H, dd, J=5.9 Hz, H-21), 3.18 (1 H, J=9.5, 5.2 Hz, 1/2CH2I), 3.32 (1 H, J=9.5, 2.4 Hz, 1/2CH2I), 4.01 (1 H, m, H-8)
［参考例２７］
【００８４】
【化３０】
2005247768.tif 000033
【００８５】
10 mlのアルゴン風船付き２径フラスコに無水THF (1 ml) 次いで、diisopropylamine (2 等量) を加え,-20 oCに冷却した。これに、1.6M nBuLiのヘキサン溶液 (2等量) を加えた(LDAの調製)。次に,HMPA (4当量) とスルホン体 (2当量) を加え,10分間攪拌した。次いでヨード体３１ (507.0 mg, 1.16 mmol) のTHF溶液 (1 ml) を加え,-20 oCで30分間攪拌した。反応が終了していたので、飽和塩化アンモニウムを加え反応をクエンチし、氷水で薄めた。AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50 g, 5% AcOEt/hexane)で精製し、カップリング体３２(406.9 mg, 98.7 %) を得た。カップリング体３２ は23位のジアステレオマーが分離された。
３２ａ (less polar) 1H NMR (CDCl3) δ:0.00 (3 H, s, SiMe), 0.00 (3 H, s, SiMe), 0.82 (3 H, s, H-18), 0.89 (9 H, s, t-Bu), 0.91 (3 H, d, J = 6.51Hz, H-21), 3.29 (1 H, m, H-23), 3.97 (1 H, m, H-8), 7.62 (1 H, t, J = 2.13 Hz, Ph-4), 7.64 (2 H, d, J = 5.05 Hz, Ph-3, 5), 7.89 (2 H, d, J = 7.10 Hz, Ph-2,6)
MS m/z 612 (M+, 3), 556 (32), 414 (12), 340 (33), 217 (36), 199 (35), 135 (100), 75 (23), 73 (10).
３２ｂ (more polar) 1H NMR (CDCl3) δ: _0.01 (3 H, SiMe), 0.00 (3 H, SiMe), 0.67 (3 H, d, J = 6.13 Hz, H-21), 0.88 (9 H, s, t-Bu), 3.01 (1 H, m, H-23), 3.97 (1 H, m, H-8), 7.55 (2 H, dd, J = 7.2, 15.0 Hz, Ph-3, 5), 7.61 (1 H, t, J = 1.10 Hz, Ph-4), 7.87 (2 H, d, J = 1.4, 8.6 Hz, Ph-2, 6)
MS m/z 612 (M+, 2), 555 (5), 471 (5), 413 (8), 339 (38), 217 (40), 199 (38), 135 (100), 75 (30), 73 (10)
［参考例２８］
【００８６】
【化３１】
2005247768.tif 000034
【００８７】
カップリング体３２ (715.6 mg, 1.17 mmol) を50 ml 2径フラスコ内でよく乾燥させた。これにアルゴン風船を付け、無水THF (4 ml) と無水MeOH (12 ml) を加えて溶かした。フラスコを氷水で冷やしながら、Na2HPO4 (10当量) を加え、次いでNa-Hg (10当量) を加えた。反応液は0 oCで10分、室温で2.5時間攪拌した。反応が終了したので、反応液を氷水で薄め、AcOEtで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗い、MgSO４で乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (30 g, hexane) で精製し、化合物３３ (501.8 mg, 89.8 %) を得た。極性を20% AcOEt/hexaneに上げ、原料３２ (52.8 mg) を回収した。
1H NMR (CDCl3) δ:-0,01 (3 H, s, SiMe), 0.00 (3 H, s, SiMe), 0.88 (3 H, d, J = 6.9 Hz, H-21), 0.89 (3 H, s, H-18), 0.89 (9 H, s, t-Bu), 3.97 (1 H, m, H-8)
MS m/z 472 (M+, 3), 415 (10), 340 (12), 237 (5), 209 (5), 135 (100), 75 (30), 73 (8)
［参考例２９］
【００８８】
【化３２】
2005247768.tif 000035
【００８９】
化合物 ３３(569.6 mg, 1.21 mmol) をMeOH (1 ml)に溶解し、これにp-トルエンスルフォン酸 (7当量) を加えた。溶液は室温で攪拌した。反応が終了したので、溶液をAcOEtで希釈し、5% NaHCO3次いで飽和食塩水で洗い、MgSO4で乾燥後、ろ過をして溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20 g, 5% AcOEt/hexane) で化合物３４(330.0 mg, 76.1 %) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:0.89 (3 H, d, J = 6.5Hz, H-21), 0.91 (3 H, s, H-18), 4.07 (1 H, m, H-8).
MS m/z 357 (M+, 10), 358 (16), 325 (5), 244 (10), 202 (3), 163 (15), 135 (100), 111 (50), 81 (12).
［参考例３０］
【００９０】
【化３３】
2005247768.tif 000036
【００９１】
30 ml 2径フラスコにアルゴン風船を付け、Oxalyl chloride (1.5当量) を入れ、-78 oCに冷却した。次に、DMSO (3当量) と無水CH2Cl2 (200 μL) を入れ、５分間攪拌した。次に、無水CH2Cl2 (4 ml) に溶かした 化合物３４ (388.6 mg, 1.09 mmol) を入れ、15分間攪拌した。Et3N (7.5当量) を入れ、1.5時間攪拌したら反応が終了していたので、氷水で反応液を薄め、CH2Cl2で抽出後、飽和食塩水で洗い、ろ過した後、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (30 g, 10 % AcOEt/hexane,) で精製し,8-ケトン体３５ (356.7 mg, 92.0 %) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:0.64 (3 H, s, H-18), 0.94 (3 H, d, J = 6.07 Hz), 2.45 (1 H, dd, J = 11.6, 7.5 Hz, H-9)
MS m/z 356 (M+, 36), 313 (15), 244 (5), 232 (6), 178 (12), 135 (100), 125 (15), 81 (12), 69 (12)
［参考例３１］
【００９２】
【化３４】
2005247768.tif 000037
【００９３】
20 ml ２径フラスコに (bromomethylene) triphenylphosphonium bromide (5当量) を入れ-40 oCに冷却した後、NaHMDS (4.8当量) を加え、１時間攪拌した。次に-60 oCに冷却し8-ケトン体 ３５(166.3mg, 0.47 mmol) を加え、１時間攪拌した。ドライアイスを加えるのをやめ、２時間かけて室温に戻した後、室温で１時間攪拌した。反応が終了していたので、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応をクエンチした後、AcOEtで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥し溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (20 g, hexane) で精製し、ブロモメチレン体３６(114.4 mg, 56.6 %) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:0.56 (3 H, s, H-18), 0.92 (3 H, d, J = 6.46Hz, H-21), 2.87 (1 H, m, H-14), 5.64 (1 H, s, H-8)
MS m/z 432 (M+, 8), 430 (5), 353 (10), 351 (9), 256 (10), 227 (45), 175 (30), 147 (38), 135 (100), 107 (5)
［実施例１］
【００９４】
【化３５】
2005247768.tif 000038
【００９５】
0.3 mlのテフロン栓付きのミクロフラスコにＡ環フラグメント (4.5当量) 、THF (50 μl)、3N KOH (4.5当量)を入れ、次いでTHF (100 μl) に溶かしたブロモメチレン体 ３６(46 mg, 0.107 mmol) を加えた後、PdCl2(dppf) (0.15当量) を加え、アルゴン気流下、フタをし、40〜60 oCで攪拌した。この反応は酸素の中で触媒を加えるとPd触媒が壊れてしまうため、ドライBOXの中で、フタをしめるまで行なった。24時間後、Et2Oで薄め、1N HClを加え、酸性にした。Et2O層はNaHCO3で洗浄後、飽和食塩水で洗い、MgSO４で乾燥し、ろ過をして溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 g, hexane) で精製し、化合物３７を含むフラクションを集めた。
50 mlのフラスコにアルゴン風船を付け、化合物３８のフラクションにTHF (5ml) とTBAF (反応で使ったA環に対し5当量) を入れ、24時間攪拌した。反応が終了していたので、水で薄め、AcOEtで抽出した。飽和食塩水で洗い、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラム (10g, 50% AcOEt/hexane) で精製し、化合物３９ (14.8 mg, 30.8%) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:(3 H, s, H-18), 0.92 (3 H, d, J = 6.73 Hz, H-21), 4.05 (1 H, m, H-3), 4.11 (1 H, m, H-1), 5.85 (1 H, d, J = 11.2 Hz, H-7), 6.31 (1 H, d, J = 11.2 Hz, H=6)
MS m/z 480 (M+, 46), 462 (28), 442 (35), 440 (16), 339 (17), 303 (15), 256 (38), 237 (39), 185 (19), 135 (100), 69 (70)
UV λmax (EtOH) : 252nm
［実施例２］
【００９６】
【化３６】
2005247768.tif 000039
【００９７】
1 mlのテフロン付きミクロフラスコにＡ環フラグメントボロン酸エステル (7.5当量) , THF (50 μl), 3N KOH (7.5当量) を入れ、次いでTHF (500 + 200 μl) に溶かしたブロモメチレン体３６ (49.2 mg, 0.114 mmol) を加えた後、PdCl2 (dppf) (0.45当量) を加え、アルゴン気流下、フタをし、40〜60oCで攪拌した。24時間後、Et2Oで薄め、1N HClを加え、酸性にした。Et2O層をNaHCO3で洗浄後、飽和食塩水で洗い、MgSO４で乾燥し、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラム (20 g, hexane)で精製し、化合物３９を含むフラクションを集めた。
30 mlのフラスコにアルゴン風船を付け、化合物３９のフラクションにTHF (5ml) とTBAF (2-(1)の反応で使ったA環に対し5当量) を入れ、24時間攪拌した。反応が終了していたので、水で薄め、AcOEtで抽出した。飽和食塩水で洗い、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラム (20 g, 50% AcOEt/hexane) で精製し、化合物４０(33.6 mg, 72.36 %) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:0.54 (3 H, s, H-18), 0.91 (3 H, d, J = 6.38 Hz, H-21), 4.11 (1 H, m, H-3), 4.13 (1 H, m, H-1), 5.00 (1 H, s, H-19), 5.30 (1 H, s, H-19), 6.30 (1 H, d, J = 11.2 Hz, H-7), 6.44 (1 H, d, J = 11.2 Hz, H-6)
MS m/z 492 (M+, 10), 456 (100), 454 (50), 251 (38), 197 (20), 156 (26), 135 (100), 105 (20), 93 (16)
UV λmax (EtOH) : 264 nm 
［参考例３２］
【００９８】
【化３７】
2005247768.tif 000040
【００９９】
無水THFに溶かしたスルホン体２５ (106.8 mg, 0.25 mmol, ヨード体３１に対して1.2 eq) にdiisopropylamine (75.7 μl, スルホン体２５に対して2.2 eq)を加え、−２０℃に冷やし、n-ブチルリチウム, n-ヘキサン溶液 (nBuLi, 1.6 M solution in n-Hexane, 231.0 μl, スルホン体２５に対して1.5 eq)を入れた。五分後、hexamethylphosphoric triamine (132.1 μl, nBuLiに対して2 eq) を加えたヨード体３１の無水THF溶液を加えた。１５分後、反応が終了していたので、飽和塩化アンモニウムを加え反応をクエンチし、氷水で薄めた。AcOEtで抽出し、飽和食塩水で洗い、MgSO4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5 g, 15% AcOEt/hexane)で精製し、カップリング体４１ (141.7 mg, 93.0 %) を得た。カップリング体４１は23位のジアステレオマーが分離された。
４１ａ (less polar) 1H NMR (CDCl3) δ:0.00 (3 H, s, SiMe), 0.00 (3 H, s, SiMe), 0.50 (6 H, q, J = 7.9 Hz, SiCH2CH3×3), 0.86 (9 H, s, t-Bu), 0.88 (3 H, d, J = 6.0 Hz, H-21), 0.88 (9 H, t, J = 7.9 Hz, SiCH2CH3×3), 3.23 (1 H, m, H-23), 3.94 (1 H, m, H-8), 7.50 (2 H, t, J = 7.3 Hz, Ph-3, 5), 7.58 (1 H, t, J = 7.3 Hz, Ph-4), 7.84 (2 H, d, J = 7.3 Hz) 
13C NMR (CDCl3) δ:-5.1, -4.7, 7.0, 7.2, 13.9, 18.1, 18.3, 23.1, 25.9, 27.1, 30.6, 33.6, 34.5, 35.5, 36.7, 39.4, 40.8, 41.4, 42.4, 43.3, 45.3, 45.3, 50.9, 53.0, 57.0, 58.1, 60.4, 69.5, 71.1, 129.0, 133.5, 139.1 
MS m/z 741 (M+, 2), 713 (15), 655 (3), 601 (3), 581 (41), 553 (82), 543 (12), 469 (42), 413 (22), 368 (17), 337 (100), 265 (45), 217 (46), 199 (43), 135 (97), 69 (46)
４１ｂ (more polar) 1H NMR (CDCl3) δ:-0.02 (3 H, s, SiMe), -0.01 (3 H, s, SiMe), 0.56 (6 H, q, J = 7.9 Hz, SiCH2CH3×3), 0.66 (3 H, d, J = 6.0 Hz, H-21), 0.87 (9 H, s, t-Bu), 0.94 (9 H, t, J = 7.9 Hz, SiCH2CH3×3), 0.94 (3 H, s, H-18), 2.99 (1 H, m, H-23), 3.96 (1 H, m, H-8), 7.55 (1 H, t, J = 7.2 Hz, Ph-3, 5), 7.60 (2 H, t, J = 7.2 Hz, Ph-4), 7.87 (2 H, d, J = 7.2 Hz, Ph-2, 6)
13C NMR (CDCl3) δ: -4.9, -4.6, 7.2, 7.3, 14.0, 17.7, 18.4, 23.1, 26.0, 28.0, 31.0, 32.4, 34.5, 35.6, 36.1, 38.7, 40.7, 41.2, 42.0, 42.5, 42.6, 45.4, 51.3, 53.2, 57.2, 57.5, 69.5, 71.4, 129.1, 133.6, 138.5 
MS m/z 741 (M+, 2), 713 (18), 685 (12), 601 (2), 581 (52), 553 (40), 469 (42), 457 (22), 413 (34), 337 (100), 335 (4), 265 (35), 227 (42), 217 (31), 135 (82), 133 (29), 75 (31), 69 (28)
［参考例３３］
【０１００】
【化３８】
2005247768.tif 000041
【０１０１】
無水THF (3 ml) とモレキュラーシーブ４Aの無水MeOH (2 ml) を加えて溶かしたカップリング体４１ (172.0 mg, 0.23 mmol) を氷水で冷やしNa2HPO4 (298.2 mg, 10eq) を加え、次いでNa-Hg (468.9 mg, 10 eq) を加えた。反応液は0 oCで5分、室温で1時間攪拌した。反応が終了したので、反応液を氷水で薄め、AcOEtで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗い、MgSO４で乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (30 g, 5% AcOEt/hexane) で精製し、化合物４２ (108.6 mg, 94.3 %) を得て、原料４１ (10.2 mg) を回収した。
1H NMR (CDCl3) δ:-0.01 (3 H, s, SiMe), 0.01 (3 H, s, SiMe), 0.57 (6 H, q, J = 7.9 Hz, SiCH2CH3×3), 0.89 (9 H, s, t-Bu), 0.91 (3 H, d, J = 6.0 Hz, H-21), 0.92 (9 H, t, J = 7.9 Hz, SiCH2CH3×3), 0.95 (3 H, s, H-18), 3.99 (1 H, m, H-8)
13C NMR (CDCl3) δ:-4.9, -4.6, 7.2, 7.4, 14.0, 18.0, 18.3, 18.9, 19.3, 23.3, 26.0, 27.5, 31.1, 34.7, 35.5, 36.0, 34.7, 35.5, 36.0, 36.1, 36.9, 40.1, 40.9, 41.0, 41.5, 44.5, 45.9, 51.2, 53.3, 57.1, 69.7, 71.9
MS m/z 602 (M+, 1), 573 (48), 545 (98), 517 (2), 441 (3), 427 (3), 367 (2), 337 (36), 258 (12), 257 (5), 177 (5), 135 (38), 75 (25), 73 (8)
［参考例３４］
【０１０２】
【化３９】
2005247768.tif 000042
【０１０３】
THF (2 ml) に溶かした化合物４２ (822.9 mg, 1.36 mmol) にTetrabutylammonium fluoride (TBAF, 1.0M solution in THF, 4.08 ml, 3 eq) を加え、50℃で17.5時間攪拌した。化合物４２が少し壊れてしまったので、反応を氷水でクエンチし、AcOEtで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗い、MgSO４で乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (30 g, 5% AcOEt/hexane) で精製し、化合物４３ (118.5 mg, 23.3 %) と、化合物４３(402.6 mg, 60.7 %) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:-0.01 (3 H, s, SiMe), 0.00 (3 H, s, SiMe), 0.88 (9 H, s, t-Bu), 0.88 (3 H, s, H-18), 0.90 (3 H, d, J = 4.9 Hz, H-21), 3.99 (1 H, m, H-8)
［参考例３５］
【０１０４】
【化４０】
2005247768.tif 000043
【０１０５】
THF (2 ml) に溶かした化合物４３ (250.9 mg, 0.514 mmol) にトリエチルアミン (100 μl)とTetrabutylammonium fluoride (TBAF, 1.0M solution in THF, 1.55 ml, 3 eq) を加え、60℃ (トリエチルアミンを加えたので反応速度が遅くなるため温度を上げた) で24時間攪拌後、原料が壊れてきたので温度を50℃まで下げ、2日間攪拌した。反応が終了したので氷水でクエンチし、AcOEtで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗い、MgSO４で乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (30 g, 5% AcOEt/hexane) で精製し、化合物４３ (140.1 mg, 72.9 %) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:0.89 (3 H, d, J = 6.5 Hz, H-21), 0.93 (3 H, s, H-18), 4.07 (1 H, m, H-8)
13C NMR (CDCl3) δ:13.7, 17.6, 18.8, 19.2, 22.7, 27.4, 31.0, 33.8, 35.5, 35.9, 36.4, 36.8, 40.6, 41.3, 41.4, 42.1, 44.3, 45.1, 50.3, 52.8, 56.9, 69.3, 69.6
MS m/z 356 (M+-H2O, 36), 338 (M+-H2O×2, 34), 257 (5), 247 (12), 174 (16), 135 (100), 93 (39), 81 (20)
［参考例３６］
【０１０６】
【化４１】
2005247768.tif 000044
【０１０７】
モレキュラーシーブ4 Aの無水CH2Cl2 (12 ml) に溶かしたジオール体４３ (241.4 mg, 0.65 mmol) 4-メチルモルホリンN-オキシド (611.5 mg, 8 eq) とPr4NRuO4 (11.9 mg, 0.05 eq) を加え、室温で1時間半攪拌した。反応が終了していたので、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (30 g, 50% AcOEt/hexane) で精製し、8-ケトン体４４( mg, 91.4 %) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:0.64 (3 H, s, H-18), 0.94 (3 H, d, J = 6.1 Hz, H-21), 2.45 (1 H, dd, J = 11.6, 7.4 Hz, H-9)
13C NMR (CDCl3) δ:12.6, 18.8, 19.0, 19.1, 24.2, 27.6, 30.9, 35.5, 35.7, 36.2, 36.7, 39.0, 41.0, 41.2, 41.3, 44.1, 45.0, 50.0, 50.1, 56.7, 62.0, 69.0, 212.3
［参考例３７］
【０１０８】
【化４２】
2005247768.tif 000045
【０１０９】
DMF (500μl) に溶かした8-ケトン体４４(43.9 mg, 0.12 mmol) を氷水で冷やし、イミダゾール (26.1 mg, 3 eq) とクロロトリエチルシラン (223.6 μl, 2 eq) を加え、0℃で4 時間攪拌した。反応液を氷水でクエンチし、AcOEtで抽出した。抽出液は飽和食塩水で洗い、MgSO４で乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (5 g, 5% AcOEt/hexane) で精製し、8-ケトン体４５ (56.4 mg, 98.3 %) を得て、極性を50% AcOEt/hexaneに上げ、原料４４を4.5 mg回収した。
1H NMR (CDCl3) δ:0.56 (6 H, q, J = 7.8 Hz, SiCH2CH3×3), 0.63 (3 H, s, H-18), 0.93 (3 H, d, J = 6.1 Hz, H-21), 0.94 (9 H, t, J = 7.8 Hz, SiCH2CH3×3), 2.44 (1 H, dd, J = 7.4, 11.5 Hz, H-9)
13C NMR (CDCl3) δ:7.1, 7.3, 12.6, 18.9, 19.2, 24.2, 27.7, 31.1, 35.7, 36.1, 36.3, 36.8, 39.2, 41.1, 41.4, 44.4, 45.8, 50.1, 51.1, 56.9, 62.2, 71.7, 212.2
［参考例３８］
【０１１０】
【化４３】
2005247768.tif 000046
【０１１１】
THF (1 ml) に溶かした (bromomethylene) triphenylphosphonium bromide (806.6 mg, 5 eq) を-40 oCに冷却した後、sodium hexamethyldisilazide (NaHMDS 1.0M in THF 1.78 ml, 4.8 eq) を加え、1時間攪拌した。次に-60 oCに冷却し8-ケトン体 ４５(178.5mg, 0.37 mmol) を加え、１時間攪拌した。ドライアイスを加えるのをやめ、２時間かけて室温に近づけた後、室温で１時間攪拌した。反応が終了していたので、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、反応をクエンチした後、AcOEtで抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥し溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (10 g, hexane) で精製し、ブロモメチレン体４６ (95.5 mg, 46.2 %) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:0.56 (3 H, s, H-8), 0.57 (6 H, q, J = 7.8 Hz, SiCH2CH3×3), 0.94 (9 H, t, J = 7.8 Hz, SiCH2CH3×3), 0.96 (3 H, d, J = 5.7 Hz, H-21), 2.88 (1 H, m, H-14), 5.64 (1 H, s, H-7)
13C NMR (CDCl3) δ:7.2, 7.4, 12.1, 19.0, 19.3, 22.3, 22.8, 27.8, 31.2, 31.3, 36.1, 36.2, 36.4, 37.0, 40.1, 41.5, 44.5, 45.6, 45.7, 45.8, 51.2, 56.1, 71.8, 97.5, 145.4
［参考例３９］
【０１１２】
【化４４】
2005247768.tif 000047
【０１１３】
1 mlのテフロン付きミクロフラスコにＡ環フラグメント (130.7 mg, 3 eq) ,無水THF (50 μl, A環フラグメントをよく溶かす), 3N KOH (85.0 μl, 3 eq) を入れ、次いでTHF (250 + 250 + 150 μl, 酸素を入れたくないため) に溶かしたブロモメチレン体４６(47.7 mg, 0.085 mmol) を加えた後、PdCl2 (dppf) (6.77 mg, 0.2 eq) を加え、アルゴン気流下、フタをし、40〜60oCで攪拌した。24時間後、Et2Oで薄め、1NHClを加え、酸性にした。Et2O層をNaHCO3で洗浄後、飽和食塩水で洗い、MgSO４で乾燥し、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (30 g, 10% AcOEt/hexane)で精製し、化合物４７を含むフラクションを集めた。
［実施例３］
【０１１４】
【化４５】
2005247768.tif 000048
【０１１５】
無水THF (1 ml) に化合物４７のフラクションを溶かし、Et3N (100 μl) とTetrabutylammonium fluoride (TBAF, 1.0 M solution, 1.28 ml, 鈴木カップリング反応で使ったA環フラグメントに対し5 eq) を入れ、22時間攪拌した。反応が終了していたので、氷水で薄め、AcOEtで抽出した。飽和食塩水で洗い、MgSO4で乾燥後、溶媒を留去した。残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー (5 g, 1% MeOH/AcOEt) で精製し、化合物４８(17.1 mg, 40.7 %) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ:0.54 (3 H, s, H-18), 0.92 (3 H, d, J = 6.4 Hz, H-21), 4.05 (1 H, m, H-3), 4.11 (1 H, m, H-1), 5.85 (1 H, d, J = 11.2 Hz, H-7), 6.31 (1 H, d, J = 11.2 Hz, H-6) 
［参考例４０］
【０１１６】
【化４６】
2005247768.tif 000049
【０１１７】
スルホン体１７ (577 mg, 1.25 mmol, 1.2 equiv) に無水THF (2.5 ml) とジイソプロピルアミン (384 μl, 2.74 mmol, 2.64 equiv) を加え-20℃に冷却し、ｎ-ブチルリチウム (1175 μl, 1.87 mmol, 1.8 equiv) を加え5分間攪拌した。そこにヨード体３１ (452 mg, 1.04 mmol) とヘキサメチルリン酸トリアミド (650 μl, 3.74 mmol, 3.6 equiv) の無水THF (2.5 ml) 溶液を加え、40分間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー ( 30 g) にて精製し、3 %酢酸エチル／ヘキサン溶出部より４９( 633.6 mg, 79%) を得た。
1HNMR (CDCl3) δ:0.00 (6 H, m, SiCH3)0.61 (6 H, m, CH2(TES)), 0.89 (9 H, s, CCH3), 0.92 (9 H, m, CH3(TES)), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.93 (3 H, m, CH(Ad)), 3.03 (1 H, m, SO2CH), 3.84 (1 H, m, CHO-TES), 3.98 (1 H, m, H-8), 7.57 (2 H, m, H-arom-m), 7.64 (1 H, m, H-arom-p), 7.97 (2 H, m, H-arom-o)
MS m/s (%) : 755 (2), 741 (M+-C2 H5, 70), 713 (M+-C(CH3)3, 10), 535 (10), 365 (22), 293 (21), 227 (28), 217 (22), 163 (11), 135 (100), 75 (15), 73 (6)
［参考例４１］
【０１１８】
【化４７】
2005247768.tif 000050
【０１１９】
４９(698 mg, 0.905 mmol) に無水メタノール (6 ml) と無水THF (9 ml) を加え0℃に冷やし、Na2 HPO4 (1.28 g, 9.05 mmol, 10 equiv) とN2Boxで砕いたNa-Hg (2.02 g, 9.05 mmol, 10 equiv) を加え5分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応混合物に氷水と１N塩酸を加え、酢酸エチル／へキサン混合溶液 (1:1) にて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー ( 18 g) にて精製し、1%酢酸エチル／ヘキサン溶出部より５０ ( 421.0 mg, 74%) を得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 0.00 (6 H, m, SiCH3), 0.61 (6 H, m, CH2(TES)), 0.89 (9 H, s, CCH3), 0.92 (9 H, m, CH3(TES)), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.93 (3 H, m, CH(Ad)), 3.84 (1 H, m, CHO-TES), 3.98 (1 H, m, H-8)
MS m/s (%) : 615 (1), 601 (M+-C2H5, 15), 573 (M+-C(CH3)3, 22), 481 (8), 441 (M+-C(CH3)3-C2 H5, 32), 366 (9), 365 (15), 293 (53), 135 (100), 75 (50), 73 (8)
［参考例４２］
【０１２０】
【化４８】
2005247768.tif 000051
【０１２１】
５０ (421 mg, 0.667 mmol) に無水THF (7 ml) を加え0℃に冷やし、テトラブチルアンモニウムフロリド (1.00 ml, 1.00 mmol, 1.5 equiv) を加え10分攪拌した後、室温で2時間半攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (12 g) にて精製し、1 %酢酸エチル／ヘキサン溶出部より５１ ( 310.4 mg, 90%) を得た。
1HNMR (CDCl3) δ: 0.00 (6 H, m, SiCH3), 0.89 (9 H, s, CCH3), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.93 (3 H, m, CH(Ad)), 3.80 (1 H, m, OH), 3.98 (1 H, m, H-8)
MS m/s (%) : 496 (15), 457 (55), 441 (M+-C(CH3)3 -H2O, 40), 367 (13), 365 (13), 136 (12), 135 (100), 75 (38), 73 (10)
［参考例４３］
【０１２２】
【化４９】
2005247768.tif 000052
【０１２３】
５１ (222 mg, 0.431 mmol) に無水ピリジン (2 ml) と無水酢酸 (407 μl, 4.31 mmol, 10 equiv) と4-ジメチルアミノピリジン (5 mg, 0.04 mmol, 10 mol%) を加え1時間15分攪拌した。反応混合物に氷水と塩化メチレンを加え1時間攪拌した。有機層を塩化メチレンにて抽出し、有機層を3％塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (8 g) にて精製し、2 %酢酸エチル／ヘキサン溶出部より５２ (209.1ｍg, 87%) を得た。
1HNMR (CDCl3) δ:0 .00 (6 H, m, SiCH3), 0.89 (9 H, s, CCH3), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.93 (3 H, m, CH(Ad)), 2.007,2.009 (1:1)(3 H, s, COCH3), 3.98 (1 H, m, H-8), 5.02 (1 H, m, CHOAc)
MS m/s (%) : 496 (M+-CH3OH-2CH3,, 2), 441 (38), 367 (18), 366 (16), 136 (12), 135 (100), 75 (35)
［参考例４４］
【０１２４】
【化５０】
2005247768.tif 000053
【０１２５】
５３ (82.1 mg, 0.147 mmol) に無水THF (1.5 ml) とテトラブチルアンモニウムフロリド (221 μl, 0.221 mmol, 1.5 equiv) を加え50℃で攪拌し、2時間後トラブチルアンモニウムフロリド (294 μl, 0.294 mmol, 2 equiv) を加え、15時間加熱還流した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー ( 7 g) にて精製し、5 %酢酸エチル／ヘキサン溶出部より原料５２ ( 39.5 mg, 48 %) と6 %酢酸エチル／ヘキサン溶出部より５３ ( 29.8 mg, 46 %) を得た。
1HNMR (CDCl3) δ:0.89 (3 H, s, H-18), 0.92 (3 H, m, H21), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.93 (3 H, m, CH(Ad)), 2.01 (3 H, s, COCH3), 4.07 (1 H, m, H-8), 5.02 (1 H, m, CHOAc)
［参考例４５］
【０１２６】
【化５１】
2005247768.tif 000054
【０１２７】
５３ (71.6 mg, 0.161 mmol) に無水塩化メチレン (3 ml) 4-メチルモルホリンオキシド (179 mg, 1.52 mmol, 8 equiv) とテトラ-ｎ-プロピルアンモニウムぺルルテナート (3.3 mg, 0.010 mmol, 1 mol %) を加え、室温で1時間20分攪拌した。反応溶液をカラムクロマトグラフィー (5 g) にて精製し、10 %酢酸エチル／ヘキサン溶出部より５４ (57.8 mg, 81 %) を得た。
1HNMR (CDCl3) δ:0.63 (3 H, s, H-18), 0.94 (3 H, d, J=5.8 Hz, H-21), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.93 (3 H, m, CH(Ad)), 2.01 (3 H, s, COCH3), 2.26 (2 H, m, H-9), 2.44 (1 H, dd, J=11.3, 7.3 Hz, H-14), 5.02 (1 H, m, CHOAc)
［参考例４６］
【０１２８】
【化５２】
2005247768.tif 000055
【０１２９】
ホスフィンオキシド体(63.6 mg, 0.114 mmol, 1.62 equiv) に無水THF (500 μl) を加え−78℃に冷やし、n-ブチルリチウム (90 μl, 0.143 mmol, ホスフィンオキシド体の1.26 equiv) を加え10分間攪拌した後、ケトン体５４(30.5 mg, 0.0689 mmol) の無水THF (500 μl) 溶液をゆっくりと加え1時間45分攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー ( 8 g) にて精製し、3 %酢酸エチル／ヘキサン溶出部より５５ ( 10.2 mg, 19 %) と30 %酢酸エチル／ヘキサン溶出部よりホスフィンオキシド付加体５６( 34.2 mg, 49%) を得た。
５５1HNMR (CDCl3) δ:0.048, 0.057 (each6 H, s, SiCH3), 0.53 (3 H, s, H-18), 0.86, 0.87(each, 9 H, s, C(CH3)3), 0.91 (3 H, d, J=6.3 Hz, H-21), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.93 (3 H, m, CH(Ad)), 2.01 (3 H, s, COCH3), 2.81 (1 H, m, H-14),4.07 (2 H, m, H-1 H-3), 5.04 (1 H, m, CHOAc), 5.81(1 H, d, J=11.3 Hz, H-7), 6.16(1 H, d, J=11.2 Hz, H-6)
５６1 HNMR (CDCl3) δ:0.01, 0.02 (each6 H, s, SiCH3), 0.81 (3 H, s, H-18), 0.83, 0.84(each, 9 H, s, C(CH3)3), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.93 (3 H, m, CH(Ad)), 2.00 (3 H, s, COCH3), 3.81 (2 H, m, H-1 H-3),4.06 (1 H, m, H-8), 5.00 (each1 H, m, H-7,CHOAc), 5.75(1 H, s, H-6), 7.40, 7.52, 7.73, 7.92 (10H, m, H-arom)
［参考例４７］
【０１３０】
【化５３】
2005247768.tif 000056
【０１３１】
ホスフィンオキシド付加体５６( 34.2 mg, 0.0337 mmol) に無水THF (500 μl) を加え−78℃に冷やし、n-ブチルリチウム (27 μl, 0.0337 mmol, 1 equiv) を加え、徐々に室温まで昇温するように2時間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー ( 7 g) にて精製し、3 %酢酸エチル／ヘキサン溶出部より５５( 5.4 mg, 20%) と7 %酢酸エチル／ヘキサン溶出部よりケトン体５４(4.5 mg) を得た。
［参考例４８］
【０１３２】
【化５４】
2005247768.tif 000057
【０１３３】
５５ (5.0 mg, 0.00629 mmol) にTHF (100 μl) とKOHの5％メタノール溶液 (400 μl) を加え、室温で1時間攪拌した後、さらに50℃で2時間攪拌した。反応混合物を塩化メチレンにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー ( 5 g) にて精製し、5 %酢酸エチル／ヘキサン溶出部より５６ ( 4.1 mg, 86%) を得た。
1HNMR (CDCl3) δ:0.049, 0.057 (each6 H, s, SiCH3), 0.54 (3 H, s, H-18), 0.87, 0.88 (each, 9 H, s, C(CH3)3), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.93 (3 H, m, CH(Ad)), 3.80 (1 H, m, CHOH), 4.07 (2 H, m, H-1 H-3), 5.81(1 H, d, J=11.3 Hz, H-7), 6.16(1 H, d, J=11.2 Hz, H-6)
［実施例４］
【０１３４】
【化５５】
2005247768.tif 000058
【０１３５】
５６ (4.1 mg, 0.00544 mmol) にTHF (100 μl) とテトラブチルアンモニウムフロリド (32 μl, 0032 mmol) を加え、室温で5時間攪拌した後、さらにテトラブチルアンモニウムフロリド (32 μl, 0032 mmol) を加え、17時間攪拌した。さらにテトラブチルアンモニウムフロリド (32 μl, 0032 mmol) を加え50℃で１時間攪拌した。反応混合物に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥、溶媒留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー ( 5 g) にて精製し、酢酸エチル溶出部より５７ ( 1.6 mg, 54%) を得た
1HNMR (CDCl3) δ: 0.54 (3 H, s, H-18), 0.93 ( 3 H, d, J=6.4 Hz ), 1.54〜1.73 (12 H, m, CH2(Ad)), 1.93 (3 H, m, CH(Ad)), 3.80 (1 H, m, H-25 ), 4.07 (1 H, m, H-1 ), 4.23 (1 H, m, H-3 ), 5.81(1 H, d, J=11.3 Hz, H-7), 6.23(1 H, d, J=11.2 Hz, H-6)
UVλmax (EtOH) : 252nm (ε=33925 ) 
【０１３６】
［試験例］
本発明の化合物についてビタミンＤレセプター（ＶＤＲ）に対するアフィニティーを調べた。結果を表３に示す。
【０１３７】
【表３】
2005247768.tif 000059
【０１３８】
表中の数値は、１α，25（ＯＨ）2Ｄ3のアフィニティーを１とした時の値を示す。