(57)【要約】【課題】本発明は医薬中間体として有用な１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類、およびその中間体である１，３―シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン類を、効率良く工業的に有利に製造する方法を提供するものである。【解決手段】１，３−シクロヘキサジオン類とフェニルヒドラジン類、またはその塩酸塩とを、酢酸溶媒中で反応することにより１，３―シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン類を得ることができる、また、この反応液に酸触媒を加え環化反応することにより１，３―シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン類を単離することなく、従来に比して簡単な操作で、効率良く工業的に有利に１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を得ることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2005255642.tif 000010
（式中Ｒ１〜Ｒ３は水素原子または炭化水素基を示す）
で表される１，３−シクロヘキサジオン類と、式（２）
【化２】
2005255642.tif 000011
（式中Ｒ４〜Ｒ７は水素原子または炭化水素基を示す）
で表されるフェニルヒドラジン類、またはその塩酸塩とを、酢酸溶媒中で反応させることを特徴とする、式（３）
【化３】
2005255642.tif 000012
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子または炭化水素基を示す）
で表される１，３−シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン類の製造方法。
【請求項２】
式（１）
【化４】
2005255642.tif 000013
（式中Ｒ１〜Ｒ３は水素原子または炭化水素基を示す）
で表される１，３−シクロヘキサジオン類と、式（２）
【化５】
2005255642.tif 000014
（式中Ｒ４〜Ｒ７は水素原子または炭化水素基を示す）
で表されるフェニルヒドラジン類、またはその塩酸塩とを酢酸溶媒中で反応させて１，３−シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン類を形成せしめた後（過程Ａ）、生成した１，３−シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン類を前記過程Ａの反応液中で、酸触媒存在下に環化反応せしめて、式（４）
【化６】
2005255642.tif 000015
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子または炭化水素基を示す）
で表される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を得る（過程Ｂ）ことを特徴とする１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類の製造方法。  
【請求項３】
環化反応に用いられる酸触媒が塩化亜鉛であることを特徴とする請求項２記載の製造方法。
【請求項４】
式（１）が１，３−シクロヘキサジオンであり、かつ、式（２）がフェニルヒドラジンであることを特徴とする請求項１〜３いずれか記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬中間体として有用な１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類、およびその中間体である１，３―シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン類を効率良く、工業的に有利に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類は、１，３−シクロヘキサジオン類とフェニルヒドラジン類、またはその塩酸塩を出発原料として、１，３―シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン類を経由して得ることができる。
【０００３】
従来、１，３―シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾンを合成する方法としては、１，３−シクロヘキサジオンとフェニルヒドラジンとを、水溶媒中で反応させる方法（特許文献１、２、非特許文献１）、１０％酢酸水溶液中で反応させる方法（非特許文献２）が知られている。また１，３−シクロヘキサジオンとフェニルヒドラジンの塩酸塩とを、水およびエタノール溶媒中で反応させる方法（特許文献３）、１０％酢酸水溶液中で反応させる方法（特許文献４）が知られている。
しかしながら、これらの方法では、１，３―シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾンが結晶として生成するために、濾過、乾燥等の単離操作が煩雑であり、また、その過程で目的物の損失があること、多量の廃水が発生すること等の欠点があった。
【０００４】
【特許文献１】特公昭６３−４５３３号公報
【０００５】
【特許文献２】ＵＳＰ  ３５６３９７９
【０００６】
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２，１２（２０），２９５７−２９６１
【０００７】
【非特許文献２】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９８９，（１１），２１１７−２１２２
【０００８】
【特許文献３】ＵＳＰ  ３８９２７６６
【０００９】
【特許文献４】ＣＮＰ  １１１３２３９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、医薬中間体として有用な１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類、およびその中間体である１，３―シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン類を効率良く、工業的に有利に製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは前記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、１，３−シクロヘキサジオン類とフェニルヒドラジン類、またはその塩酸塩とを、酢酸溶媒中で反応することにより、１，３―シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン類を効率良く得ることができること、また、この反応液に酸触媒を加え環化反応することにより、１，３―シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン類を単離することなく、従来に比して簡単な操作で効率良く、工業的に有利に１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を得ることができることを見出し本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち本発明によれば、式（１）
【化１】
2005255642.tif 000002
（式中Ｒ１〜Ｒ３は水素原子または炭化水素基を示す）
で表される１，３−シクロヘキサジオン類と、式（２）
【化２】
2005255642.tif 000003
（式中Ｒ４〜Ｒ７は水素原子または炭化水素基を示す）
【化３】
2005255642.tif 000004
で表されるフェニルヒドラジン類、またはその塩酸塩とを、酢酸溶媒中で反応させることを特徴とする、式（３）
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子または炭化水素基を示す）
で表される１，３−シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン類の製造方法が提供される。
【００１３】
また、本発明によれば、式（１）
【化４】
2005255642.tif 000005
（式中Ｒ１〜Ｒ３は水素原子または炭化水素基を示す）で表される１，３−シクロヘキサジオン類と、式（２）
【化５】
2005255642.tif 000006
（式中Ｒ４〜Ｒ７は水素原子または炭化水素基を示す）
で表されるフェニルヒドラジン類、またはその塩酸塩とを、酢酸溶媒中で反応させて１，３−シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン類を形成せしめた後（過程Ａ）、生成した１，３−シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン類を前記過程Ａの反応液中で、酸触媒存在下に環化反応せしめて、式（４）
【化６】
2005255642.tif 000007
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子または炭化水素基を示す）
で表される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を得る（過程Ｂ）ことを特徴とする１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類の製造方法が提供される。
【００１４】
以下本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明において用いられる１，３−シクロヘキサジオン類としては下式（１）で表される。
【化７】
2005255642.tif 000008
（式中Ｒ１〜Ｒ３は水素原子又は炭化水素基を示す）
【００１５】
Ｒ１〜Ｒ３は特に限定されないが好ましくは水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基又はアルカリール基であり更に好ましくは水素又はアルキル基である。アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−メチルシクロペンチル基、４−メチルシクロヘキシル基等を挙げることができる。これらの中でも、メチル基、エチル基が特に好ましい。アリール基の具体例としては、フェニル基、４−ヒドロキシフェニ基、アニシル基等を挙げることができる。アラルキル基の具体例としては、ベンジル基、４−クロロベンジル基、２−フェニルエチル基、４−メチルベンジル基等を挙げることができる。アルカリール基の具体例としては、トリル基、キシリル基、４−メチルフェニル基、メシチル基等を挙げることができる。
【００１６】
本発明において用いられるフェニルヒドラジン類としては下式（２）で表される。
【化８】
2005255642.tif 000009
（式中Ｒ４〜Ｒ７は水素原子または炭化水素基を示す）
【００１７】
Ｒ４〜Ｒ７は特に限定されないが好ましくは水素、アルキル基、アリール基、アラルキル基又はアルカリール基であり更に好ましくは水素又はアルキル基である。アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、２−メチルシクロペンチル基、４−メチルシクロヘキシル基等を挙げることができる。これらの中でも、メチル基、エチル基が特に好ましい。アリール基の具体例としては、フェニル基、４−ヒドロキシフェニ基、アニシル基等を挙げることができる。アラルキル基の具体例としては、ベンジル基、４−クロロベンジル基、２−フェニルエチル基、４−メチルベンジル基等を挙げることができる。アルカリール基の具体例としては、トリル基、キシリル基、４−メチルフェニル基、メシチル基等を挙げることができる。
【００１８】
本発明においては、１，３−シクロヘキサジオン類とフェニルヒドラジン類、またはその塩酸塩とを、酢酸溶媒中で反応させることによって１，３−シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン類が合成される（過程Ａ）。
【００１９】
過程Ａにおいて使用するフェニルヒドラジン類、またはその塩酸塩の量は、１，３−シクロヘキサジオン類に対して、原理的には１．０当量で十分であるが、反応性、経済性等から、通常０．７〜１．３当量、好ましくは０．９〜１．１当量である。フェニルヒドラジン類、またはその塩酸塩の量が多すぎると副生成物が生成するので好ましくない。
【００２０】
過程Ａの反応方法は特に限定されるものではなく、酢酸溶媒中、１，３−シクロヘキサジオン類とフェニルヒドラジン類、またはその塩酸塩を一度に加えて反応しても良く、また、どちらかの原料を滴下しながら反応しても良いが、副生成物の生成を抑えるために、１，３−シクロヘキサジオン類の酢酸溶媒中に、フェニルヒドラジン類、またはその塩酸塩の酢酸溶液を滴下する方法が好ましい。
【００２１】
過程Ａの反応温度は特に限定されるものではないが、通常、１０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃、更に好ましくは２０〜３５℃である。この反応の圧力は特に限定されるものではないが通常、常圧で行なう。また、空気に対する反応性を抑えるため窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下または気流下で行なうのが好ましい。
【００２２】
過程Ａの反応は、通常、無触媒下で速やかに進行するが、反応の促進、副生成物の生成抑制等のために、触媒を用いて反応することもできる。この場合、過程Ｂで使用されるものと同じ酸触媒を使用するのが好ましい。
【００２３】
本発明においては、過程Ａ終了後、過程Ａの反応液中に酸触媒を添加し加熱することにより、連続して環化反応を行い、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を得る（過程Ｂ）。
【００２４】
過程Ｂに用いられる酸触媒としては、フィッシャーインドール合成に用いられる触媒、例えば、塩化亜鉛、塩化銅、塩化錫、塩化白金などの金属ハロゲン化物、硫酸、塩酸、ポリリン酸などの無機酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸、イオン交換樹脂などが挙げられる。これらの触媒の中でも反応性、経済性の点から特に塩化亜鉛が好ましい。
【００２５】
酸触媒の使用量は特に限定されるものではなく、原料および触媒の種類により適宜選択しうるが、例えば塩化亜鉛を用いた場合、過程Ａで合成された１，３−シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン類に対して、通常２〜１０モル倍量、好ましくは３〜７倍量である。この量が少なすぎると収率が低下し、逆に多すぎても使用量に相応した著しい効果は認められない。
【００２６】
過程Ｂの反応温度は特に限定されるものではないが、通常、５０〜１５０℃、好ましくは８０〜１１０℃である。この反応の圧力は特に限定されるものではないが通常、常圧で行なう。また、空気に対する反応性を抑えるため窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下または気流下で行なうのが好ましい。
【００２７】
過程Ｂの反応において、反応液中の水分が高いと、副生成物の生成が多く、収率が低下する場合があるため、過程Ｂの反応前に、予め、酢酸と共に水分を留去しておくのが好ましい。
【００２８】
過程Ｂで得られた１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類は、反応液中に、水、アルコールまたはケトン類等を加えて結晶を析出させた後、濾取することにより、高純度の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類結晶として得ることができる。
【発明の効果】
【００２９】
本発明の方法によれば、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類、およびその中間体である１，３―シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン類を、効率良く工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００３１】
反応容器に酢酸２１０ｇ、および１，３−シクロヘキサジオン３６．５ｇ（０．３２５ｍｏｌ）を入れて、室温で攪拌溶解した。この容器を窒素置換した後、フェニルヒドラジン３５．４ｇ（０．３２５ｍｏｌ）を２５〜３５℃の温度で、約３時間かけて滴下した。滴下終了後、引続き、同温度で１時間攪拌を行ない、得られた赤褐色反応液をＬＣで分析した結果、１，３−シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン５９．３ｇ(１，３−シクロヘキサジオン基準収率９０．１％)が生成していた。
【実施例２】
【００３２】
実施例１で得られた反応液に塩化亜鉛１５８．２ｇを加えて攪拌溶解した後、減圧下５０〜６０℃で酢酸９４ｇを留去した。これを、窒素気流下、内温９０〜１００℃にコントロールして４時間加熱攪拌を行ない、得られた赤褐色の反応液をＬＣで分析した結果、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール４３．４ｇ（１，３―シクロヘキサジオン基準収率７２．０％）が生成していた。
【実施例３】
【００３３】
反応容器に酢酸２３０ｇ、１，３−シクロヘキサジオン４０．０ｇ（０．３５７ｍｏｌ）、塩化亜鉛２０．６ｇを入れて、室温で攪拌溶解した。この容器を窒素置換した後、フェニルヒドラジン３８．６ｇ（０．３５７ｍｏｌ）と酢酸２３０ｇの混合液を、１５〜２５℃で約４時間かけて滴下した。滴下終了後、引続き、同温度で１時間攪拌を行ない、得られた赤褐色反応液をＬＣで分析した結果、１，３−シクロヘキサジオンモノフェニルヒドラゾン６８．３ｇ(収率９４．６％)が生成していた。この反応液に塩化亜鉛１６４ｇを加えて攪拌溶解した後、減圧下５０〜６０℃で酢酸５８ｇを留去した。これを、窒素気流下、内温９０〜１００℃にコントロールして４時間加熱攪拌を行ない、得られた赤褐色反応液をＬＣで分析した結果、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール５０．９ｇ（１，３―シクロヘキサジオン基準収率７７．０％）が生成していた。この反応液から、酢酸２８０ｇを減圧留去した後、６０℃まで冷却した。これにメタノール１７０ｇを加えて室温まで徐々に冷却、室温で約２時間攪拌した。析出した結晶を濾別し、メタノール、ついで水でリンス洗浄後、乾燥させて、淡黄色の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール結晶４０．８ｇ、ＬＣ分析純度９９．９％を得た。