(57)【要約】【課題】  これまで健康食品などの効果しか見出されていなかったザクロ（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の花の抽出物を利用して、真皮線維芽細胞由来エラスターゼの活性を効果的に阻害する皮膚外用剤を提供する。【解決手段】  ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の花の抽出物は真皮線維芽細胞由来のエラスターゼを阻害し、この抽出物と保湿剤、細胞賦活剤、抗炎症剤、抗酸化剤、美白剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗プラスミン剤、活性酸素抑制剤、コラゲナーゼ活性阻害剤、抗ヒスタミン剤、エラスターゼ活性阻害剤の特定の薬剤のいずれか１種または２種以上を配合することにより、しわ、肌荒れ、肌のくすみなど、種々の皮膚の老化症状を改善することが見いだされた。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の花の抽出物と保湿剤、細胞賦活剤、抗炎症剤、抗酸化剤、美白剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗プラスミン剤、活性酸素抑制剤、コラゲナーゼ活性阻害剤、抗ヒスタミン剤、エラスターゼ活性阻害剤のいずれか１種または２種以上を含む皮膚外用剤
【請求項２】
保湿剤、細胞賦活剤、抗炎症剤、抗酸化剤、美白剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗プラスミン剤、活性酸素抑制剤、コラゲナーゼ活性阻害剤、抗ヒスタミン剤、エラスターゼ活性阻害剤がアサガオカラクサの全草、アサムの材、アダトダ  バシカ（Ａｄｈａｔｏｄａ  ｖａｓｉｃａ）の材、イエロウメランチの材イステカ（Ｉｘｃａｔｅ）（Ｈｉｐｐｏｃｒａｔｅａｃｅｌａｓｔｒｏｉｄｅｓ）の樹皮、イボナシツヅラフジの枝、インドサルサの根、インドセンダンの樹皮、ウッドフォディア  フルティコサ（Ｗｏｏｄｆｏｒｄｉａ  ｆｒｕｔｉｃｏｓａ）の花および葉、ウバメガシの材、オオバナサルスベリ（Ｉａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉａ  ｓｐｅｃｉｏｓａ）の葉、カスカ−ドーチェ（ＣＡＳＣＡ−ＤＯＣＥ）（学名Ｐｒａｄｏｓｉａ  ｌａｃｔｅｓｃｅｎｓ又はＬｕｃｕｍａｇｌｙｃｉｐｈｌｏｅａ又はｃｈｒｙｓｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｂｕｒａｎｈｅｍ）、カツラの材、カプールの材、カミメボウキの茎や枝、カワラケツメイ属（決明子、センナ、望江南、山扁豆、ナンバンサイカチ）、キレンソウの全草、キンコウボクの花、クアチャララテ（Ｃｕａｃｈａｌａｌａｔｅ）（Ｊｕｌｉａｎｉａ  ａｄｓｔｒｉｎｇｅｎｓＳｃｈｌ）の樹皮、グァバの葉、クウェルクス  ピダンクレイト（Ｑｕｅｒｃｕｓ  ｐｅｄｕｎｃｕｌａｔｅ）の果実、クミンの種子、ケブラコの心材、コウスイガヤの根茎、コスティラス（Ｃｏｓｔｉｌｌａｓ）（Ａｃａｌｙｐｈａ  ｄｉｖｅｒｓｉｆｏｌｉａ  Ｊａｃｑ．）の幹や枝、コバノブラッシュノキ（Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  ｌｅｕｃａｄｅｎｄｒｏｎ）の樹皮、ゴルドロボ（Ｇｏｒｄｏｌｏｂｏ）（Ｇｎａｐｈａｌｉｕｍ  ｓｐｈａｃｅｌｌａｔｕｍ）の全草、サフランのめしべ、サラカ  インディカ（Ｓａｒａｋａ  ｉｎｄｉｃａ）の樹皮、ジェキティバ（ＪＥＱＵＩＴＩＢＡ）（Ｃａｒｉｎｉａｎａｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ又はＣｏｕｒａｔａｒｉ  ｌｅｇａｌｉｓ又はＰｙｘｉｄａｒｉａ  ｍａｃｒｏｃａｒｐａ）の樹皮、シモニロの全草、ジャトバ（ＪＡＴＯＢＡ）（Ｈｙｍｅｎａｅａｃｏｕｂａｒｉｌ）の果皮、ジャンボラン（Ｅｕｇｅｎｉａ  ｊａｍｂｏｌａｎａ）の樹皮、シロバナチョウセンアサガオの種子、スファランサス  インディクス（Ｓｐｈａｅｒａｎｔｈｕｓ  ｉｎｄｉｃｕｓ）の全草、スプールースの樹皮、スミラックス  ゼイラニカ（Ｓｍｉｌａｘ  ｚｅｙｌａｎｉｃａ）の根、セプターの材、タブノキの樹皮、チャバコショウの根、デスモディウム  ガンゲチクム（Ｄｅｓｍｏｄｉｕｍ  ｇａｎｇｅｔｉｃｍ）の全草、テルミナリア  ホーリダ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｈｏｒｒｉｄａ）の果実、トラギア  インボルクラタ（Ｔｒａｇｉａ  ｉｎｖｏｌｕｃｒａｔａ）の全草、ニゲラ  サティバの種子、ハマビシの全草、ヒエルバデルサボ（Ｈｉｅｒｂａ  ｄｅｌ  ｓａｐｏ）（Ｅｒｙｎｇｉｕｍ  ｃｏｍｏｓｕｍ）の全草、ヒハツの根、ピルル（Ｐｉｒｕｌ）（Ｓｃｈｉｎｕｓ  ｍｏｌｌｅ）の全草、フィランサス  ヌリリ（Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｎｕｒｉｒｉ）の全草、フウセンカズラの全草、プサ（ＰＵＣＡ）（Ｃｉｓｓｕｓ  ａｎｔｉｐａｒａｌｉｔｉｃｕｓ）の実、ベチバーの根、ヘデサルム  アウストロシビリクス（Ｈｅｄｙｓａｒｕｍ  ａｕｓｔｒｏｓｉｂｉｒｉｃｕｓ）の根、ヘルペストリス  モンニエス（Ｈｅｒｐｅｓｔｒｉｓ  ｍｏｎｎｉｅｓ）の全草、ベロニカ（ＶＥＲＯＮＩＣＡ）（Ｖｅｒｏｎｉｃａ  ｏｆｆｉｃｉｎａｌｉｓ）の樹皮、ボッレリア  ヒスピダの根や茎、ポンガミア  グラブラ（Ｐｏｎｇａｍｉａ  ｇｌａｂｒａ）の根、ミズキの樹皮、ミズメの樹皮、ミムソプス  エレンギ（Ｍｉｍｕｓｏｐｓ  ｅｌｅｎｇｉ  ミサキノハナ）の全草、ムラヤ  コエニギイ（Ｍｕｒｒａｙａ  ｋｏｅｎｉｇｉｉ）の茎枝、ムンロニア  プミラの全草、メラピーの材、モクレン科ホオノキ属の樹皮、ヤマザクラの材、ランボの材、ルウメックス  シプリウス（Ｒｕｍｅｘ  ｃｙｐｒｉｕｓ）の葉、ワットルの樹皮、愛玉子、一條根、王不留行、化石草、貝母、貫衆、岩弁慶の根、Ｐａｅｏｎｉａ  ａｎｏｍａｌａの根、栗いが、栗葉、鶏血藤、沙棗、使君子、小金櫻、秦皮、辛夷、西河柳、石蓮子、石榴根皮、石榴実皮、石榴樹皮、仙鶴草、穿破石、蒼朮、谷精草、中国産白朮、鉄包金、冬葵子、琵琶葉、菱実、鳳尾草、了哥王、蓮の葉、檳榔子、胖大海、茘枝、訶子、鉤藤、鵝不食草、イシゲ科の海藻、；真珠末、コンキオリン、コンキオリン加水分解物、コンキオリンの加水分解物を無水コハク酸で処理した物質、貝類の粘液を加水分解して得られる物質、貝類肉より得られたステロール類、貝類肉より得られる酸性多糖類、貝類肉より得られたコラーゲン、貝類肉より得られたグリコーゲン、貝類肉より得られたリン脂質、貝類肉より得られたデオキシリボ核酸、チオサリチル酸及びその塩、マグノロール、ホオノキオール、１−（４−ヒドロキシフェニチオ）−２−プロパノール、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジチアン、２−（４−アセトキシフェニル）−１，３−ジチアン、２，５−ジヒドロキシベンズアミド、２，６−ジヒドロキシベンズアミド、４−アミノフェノール、４−ヒドロキシチオフェノール、４−ヒドロキシベンズアミド、５−ヒドロキシインドール、６−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ）−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−３−ｙｌ−（３’４’−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ）−ｐｈｅｎｙｌ  ｋｅｔｏｎｅ、スチルベンガロイル配糖体、シトラシンＣ、エチレンジアミン誘導体、カラハナエノンの誘導体、カシューナッツ殻油、カルダノール、カルドール、アナカルド酸、センノサイド、α−アルブチン、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇの配列を含むペプチドもしくはこのペプチドのカルボキシル基末端をアミド体に変換したまたは／およびアミノ基末端をアシル化体に変換したペプチドである請求項１の皮膚外用剤
【請求項３】
さらに水酸基を２つ以上含む多価アルコール、低級アルコール、界面活性剤、低分子ベタインのいずれか１種または２種以上を含む請求項１乃至請求項２の皮膚外用剤
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、特定の属の植物から抽出された抽出物が皮膚真皮の線維芽細胞のエラスターゼ活性を優位に阻害し、これと保湿剤、細胞賦活剤、抗炎症剤、抗酸化剤、美白剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗プラスミン剤、活性酸素抑制剤、コラゲナーゼ活性阻害剤、抗ヒスタミン剤、エラスターゼ活性阻害剤の特定した薬剤を組み合わせ配合することにより、しわ、肌荒れ、肌のくすみなど、種々の皮膚の老化症状を改善する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】  ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の花は、糖尿病の治療あるいは改善薬として血中グルコース低下作用があることが知られており（Ｊａｆｒｉ  ＭＡ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，７０（３）３０９−１４，２０００）、これに含まれる成分研究においても、ウルソール酸をはじめとする、マスリン酸やアシアテック酸など多種有効化合物が見出されている（Ｂａｔｔａ  ＡＫ  ａｎｄ  Ｒａｎｇａｓｗａｍｉ  Ｓ，Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１２（１）２１４−６，１９７３）。【０００３】また、ザクロの花の抽出物に関する健康食品（例えば、特許文献１）が存在するが、糖尿病の治療あるいは改善効果をねらったもののみである。【０００４】皮膚の組成は大きく三つに分類され、外層から表皮、真皮、皮下組織から形成されており、それぞれは身体の恒常維持、外界からの防御など、種々役割を担っている。表皮は主に外界からの菌の進入や悪環境（紫外線、乾燥など）から保護し、皮下組織は体温の維持等が主だった機能である。【０００５】一方、皮膚真皮の機能は、外界からの衝撃を吸収するいわばクッションの役割を果たしている。このクッションの効果、すなわち、真皮の厚さ、柔軟性は老化とともに失われていく傾向にあり、皮膚科学的にも皮膚のはりの消失にともない、しわ、たるみの発生が起こる。真皮の老化は、外観の老化に直結するものである。【０００６】真皮の構成成分は主に、コラーゲン、エラスチン、線維芽細胞でそのほとんどを占めており、老化とともにコラーゲン、エラスチンの劣化、減少あるいは変性により、はりの消失、しわ、たるみの形成などの老化症状が現れる。健常な真皮中ではコラーゲンおよびエラスチンは古くなったものは吸収・排出される一方、新たにコラーゲンおよびエラスチンが線維芽細胞から生産され、一定した質および量を恒常的に保っている。しかし、年齢を重ねると、外的および内的な要因において、その恒常性は崩れ、線維芽細胞由来のエラスターゼが必要以上にエラスチンを分解することにより、老化症状が促進する。
【特許文献１】特開２００２−２０３０８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】本発明の目的は、今まで糖尿病改善薬としてしか効果の知られていないザクロ（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の花の抽出物が線維芽細胞由来エラスターゼの活性を阻害することを見出し、しわ、皮膚老化の改善を成すため、さらにはこれを有効に活用するために種々検討した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】前記目的を達成するため、本発明者らは鋭意検討した結果、ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の花の抽出物に、特定の薬剤（保湿剤、細胞賦活剤、抗炎症剤、抗酸化剤、美白剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗プラスミン剤、活性酸素抑制剤、コラーゲナーゼ活性阻害剤、抗ヒスタミン剤、エラスターゼ活性阻害剤など）を配合することによって、しわ、肌荒れ、肌のくすみなど、種々の皮膚の老化症状を改善することがわかった。【０００９】ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の花の抽出物の形態はなんら限定されるものではないが、好ましくはザクロの花を陰乾し、粉砕後、抽出溶媒（例えばエタノール等のアルコール、水またはこれら混合）とともに、３日間浸漬または１時間１００度にて加温、冷却後、ろ過した液を使用する。〈ＢＲ〉【００１０】線維芽細胞由来エラスターゼ阻害活性試験
ヒト由来線維芽細胞（ＮＨＤＦ）を１００ｍｍ径シャーレに分植し、コンフルエントになるまで培養後、０．４ｎｇ／ｍＬ  ＩＬ−βを含む無血清ＭＥＭ培地に交換してさらに４８時間培養する。細胞をＰＢＳ（−）で２回洗浄した後、セルスクレパーで細胞を剥がし、５ｍＭＣａＣｌ２、０．１％ＴｒｉｔｏｎＸを含む１００ｍＭトリスブァッファー（ｐＨ８．３）１．５ｍＬに分散し、ソニケート後１０，０００ｒｐｍで遠心分離した上澄みを酵素液とした。
酵素反応はエッペンチューブに酵素液８９μＬ、上記緩衝液に溶解した試験品１０μＬ（終濃度０．０１％）を入れ、３７℃でプレインキュベートした後、基質（１００ｍＭ  Ｓｕｃ−ａｌａ−ａｌａ−ａｌａ−ｐＮａ−Ｎ−メチル−２−ピロリドン）１μＬを加えて３７℃で２時間反応させた。酢酸５０μＬで反応停止後、反応液を遠心分離し、得られた上澄みをプレートリーダーに移し４０５ｎｍの吸光度を測定した。
試験品は以下に示し、試験結果を表１に示す。
Ｓａｍｐｌｅ１：ザクロ花（１０ｇ）の熱水（２００ｍＬ）エキス
Ｓａｍｐｌｅ２：ザクロ花（１０ｇ）の５０％エタノール−水（２００ｍＬ）エキス
Ｓａｍｐｌｅ３：ザクロ花（１０ｇ）のエタノール（２００ｍＬ）エキス【００１１】
【表１】
2005306832.tif 000002
【００１２】  ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の花の抽出物は０．１重量％で配合すればしわ改善効果等を十分発揮することができるが、２０重量％の高濃度にて配合することで明瞭な効果を呈し、この濃度範囲内にて配合することが望ましい。
以上のようなザクロの花の抽出物に特定の薬剤（保湿剤、細胞賦活剤、抗炎症剤、抗酸化剤、美白剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗プラスミン剤、活性酸素抑制剤、コラーゲナーゼ活性阻害剤、抗ヒスタミン剤、エラスターゼ活性阻害剤など）を配合するとしわ、肌荒れ、肌のくすみなど、種々の皮膚の老化症状を改善することがわかった。
とくに有効なものを列記すると、アサガオカラクサの全草、アサムの材、アダトダ  バシカ（Ａｄｈａｔｏｄａ  ｖａｓｉｃａ）の材、イエロウメランチの材、イステカ（Ｉｘｃａｔｅ）（Ｈｉｐｐｏｃｒａｔｅａｃｅｌａｓｔｒｏｉｄｅｓ）の樹皮、イボナシツヅラフジの枝、インドサルサの根、インドセンダンの樹皮、ウッドフォディア  フルティコサ（Ｗｏｏｄｆｏｒｄｉａ  ｆｒｕｔｉｃｏｓａ）の花および葉、ウバメガシの材、オオバナサルスベリ（Ｉａｇｅｒｓｔｒｏｅｍｉａ  ｓｐｅｃｉｏｓａ）の葉、カスカ−ドーチェ（ＣＡＳＣＡ−ＤＯＣＥ）（学名Ｐｒａｄｏｓｉａ  ｌａｃｔｅｓｃｅｎｓ又はＬｕｃｕｍａｇｌｙｃｉｐｈｌｏｅａ又はＣｈｒｙｓｏｐｈｙｌｌｕｍ  ｂｕｒａｎｈｅｍ）、カツラの材、カプールの材、カミメボウキの茎や枝、カワラケツメイ属（決明子、センナ、望江南、山扁豆、ナンバンサイカチ〕、キレンソウの全草、キンコウボクの花、クアチャララテ（Ｃｕａｃｈａｌａｌａｔｅ）（Ｊｕｌｉａｎｉａ  ａｄｓｔｒｉｎｇｅｎｓＳｃｈｌ）の樹皮、グァバの葉、クウェルクス  ピダンクレイト（Ｑｕｅｒｃｕｓ  ｐｅｄｕｎｃｕｌａｔｅ）の果実、クミンの種子、ケブラコの心材、コウスイガヤの根茎、コスティラス（Ｃｏｓｔｉｌｌａｓ）（Ａｃａｌｙｐｈａ  ｄｉｖｅｒｓｉｆｏｌｉａ  Ｊａｃｑ．）の幹や枝、コバノブラッシュノキ（Ｍｅｌａｌｅｕｃａ  ｌｅｕｃａｄｅｎｄｒｏｎ）の樹皮、ゴルドロボ（Ｇｏｒｄｏｌｏｂｏ）（Ｇｎａｐｈａｌｉｕｍｓｐｈａｃｅｌｌａｔｕｍ）の全草、サフランのめしべ、サラカ  インディカ（Ｓａｒａｋａ  ｉｎｄｉｃａ）の樹皮、ジェキティバ（ＪＥＱＵＩＴＩＢＡ）（Ｃａｒｉｎｉａｎａｂｒａｓｉｌｉｅｎｓｉｓ又はＣｏｕｒａｔａｒｉ  ｌｅｇａｌｉｓ又はＰｙｘｉｄａｒｉａ  ｍａｃｒｏｃａｒｐａ）の樹皮、シモニロの全草、ジャトバ（ＪＡＴＯＢＡ）（Ｈｙｍｅｎａｅａｃｏｕｂａｒｉｌ）の果皮、ジャンボラン（Ｅｕｇｅｎｉａ  ｊａｍｂｏｌａｎａ）の樹皮、シロバナチョウセンアサガオの種子、スファランサス  インディクス（Ｓｐｈａｅｒａｎｔｈｕｓ  ｉｎｄｉｃｕｓ）の全草、スプールースの樹皮、スミラックス  ゼイラニカ（Ｓｍｉｌａｘ  ｚｅｙｌａｎｉｃａ）の根、セプターの材、タブノキの樹皮、チャバコショウの根、デスモディウム  ガンゲチクム（Ｄｅｓｍｏｄｉｕｍ  ｇａｎｇｅｔｉｃｍ）の全草、テルミナリア  ホーリダ（Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ  ｈｏｒｒｉｄａ）の果実、トラギア  インボルクラタ（Ｔｒａｇｉａ  ｉｎｖｏｌｕｃｒａｔａ）の全草、ニゲラ  サティバの種子、ハマビシの全草、ヒエルバデルサボ（Ｈｉｅｒｂａ  ｄｅｌ  ｓａｐｏ）（Ｅｒｙｎｇｉｕｍ  ｃｏｍｏｓｕｍ）の全草、ヒハツの根、ピルル（Ｐｉｒｕｌ）（Ｓｃｈｉｎｕｓ  ｍｏｌｌｅ）の全草、フィランサス  ヌリリ（Ｐｈｙｌｌａｎｔｈｕｓ  ｎｕｒｉｒｉ）の全草、フウセンカズラの全草、プサ（ＰＵＣＡ）（Ｃｉｓｓｕｓａｎｔｉｐａｒａｌｉｔｉｃｕｓ）の実、ベチバーの根、ヘデサルム  アウストロシビリクス（Ｈｅｄｙｓａｒｕｍ  ａｕｓｔｒｏｓｉｂｉｒｉｃｕｓ）の根、ヘルペストリス  モンニエス（Ｈｅｒｐｅｓｔｒｉｓ  ｍｏｎｎｉｅｓ）の全草、ベロニカ（ＶＥＲＯＮＩＣＡ）（Ｖｅｒｏｎｉｃａ  ｏｆｆｉ���ｉｎａｌｉｓ）の樹皮、ボッレリア  ヒスピダの根や茎、ポンガミア  グラブラ（Ｐｏｎｇａｍｉａ  ｇｌａｂｒａ）の根、ミズキの樹皮、ミズメの樹皮、ミムソプス  エレンギ（Ｍｉｍｕｓｏｐｓ  ｅｌｅｎｇｉ  ミサキノハナ）の全草、ムラヤ  コエニギイ（Ｍｕｒｒａｙａ  ｋｏｅｎｉｇｉｉ）の茎枝、ムンロニア  プミラの全草、メラピーの材、モクレン科ホオノキ属の樹皮、ヤマザクラの材、ランボの材、ルウメックス  シプリウス（Ｒｕｍｅｘｃｙｐｒｉｕｓ）の葉、ワットルの樹皮、愛玉子、一條根、王不留行、化石草、貝母、貫衆、岩弁慶の根、Ｐａｅｏｎｉａ  ａｎｏｍａｌａの根、栗いが、栗葉、鶏血藤、沙棗、使君子、小金櫻、秦皮、辛夷、西河柳、石蓮子、石榴根皮、石榴実皮、石榴樹皮、仙鶴草、穿破石、蒼朮、谷精草、中国産白朮、鉄包金、冬葵子、琵琶葉、菱実、鳳尾草、了哥王、蓮の葉、檳榔子、胖大海、茘枝、訶子、鉤藤、鵝不食、イシゲ科の海藻；真珠末、コンキオリン、コンキオリン加水分解物、コンキオリンの加水分解物を無水コハク酸で処理した物質、貝類の粘液を加水分解して得られる物質、貝類肉より得られたステロール類、貝類肉より得られる酸性多糖類、貝類肉より得られたコラーゲン、貝類肉より得られたグリコーゲン、貝類肉より得られたリン脂質、貝類肉より得られたデオキシリボ核酸、チオサリチル酸及びその塩、マグノロール、ホオノキオール、１−（４−ヒドロキシフェニチオ）−２−プロパノール、２−（４−ヒドロキシフェニル）−１，３−ジチアン、２−（４−アセトキシフェニル）−１，３−ジチアン、２，５−ジヒドロキシベンズアミド、２，６−ジヒドロキシベンズアミド、４−アミノフェノール、４−ヒドロキシチオフェノール、４−ヒドロキシベンズアミド、５−ヒドロキシインドール、６−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ）−ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒａｎ−３−ｙｌ−（３’４’−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ）−ｐｈｅｎｙｌ  ｋｅｔｏｎｅ、スチルベンガロイル配糖体、シトラシンＣ、エチレンジアミン誘導体、カラハナエノン誘導体、カシューナッツ殻油、カルダノール、カルドール、アナカルド酸、センノサイド、α−アルブチン、Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｍｅｔ−Ｇｌｎ−Ａｒｇ−Ａｒｇの配列を含むペプチドもしくはこのペプチドのカルボキシル基末端をアミド体に変換したまたは／およびアミノ基末端をアシル化体に変換したペプチドが挙げられる。
エチレンジアミン誘導体を例示すれば、Ｎ−フェニル−Ｎ−（２，３，３トリメチル−１−シクロペンテン−１−エチル）−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタンジアミン、Ｎ−２−ピリジル−Ｎ−（３，７−ジメチル−６−オクテン−１−イル）−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタンジアミン、Ｎ−２−ピリジル−Ｎ−（２−ピネン−１０−イル）−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタンジアミン、Ｎ−２−ピリジル−Ｎ−（１，８−ｐ−メンタジエン−７−イル）−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルエタンジアミンが挙げることができる。
カラハナエノン誘導体を例示すれば、Ｎ−ｐ−ヒドロキシフェニル−３，３，６−トリメチル−５−シクロヘプタン−２−オン−１−カノレボキシアミド、２−ヒドロキシ−Ｎ−ｐ−ヒドロキシフェニル−３，３，６−トリメチル−５−シクロヘプテン−１−カルボキシアミドが挙げることができる。  スチルベンガロイル配糖体を例示すれば、３，５，４′−トリヒドロキシスチルベン４′−Ｏ−β−Ｄ−（６″ガロイル）グルコピラノシド、３，５，４′−トリヒドロキシスチルベン４′−Ｏ−β−Ｄ−（２″ガロイル）グルコピラノシドが挙げることができる。【００１３】  さらに水酸基を２つ以上含む多価アルコール、低級アルコール、界面活性剤、低分子ベタインのいずれか１種または２種以上を配合するとより効果が得られることもわかった。【００１４】  利用できる多価アルコールに特に限定はないが例示すれば、グリセリン、１，３ブチレングリコール、プロピレングリコール、イソプレングリコール、ソルビトール、トレハロース、マルトース等が挙げられる。これらを０．１〜８０重量％、好ましくは１〜３０重量％を配合するが、多価アルコールの種類によって配合量は変化し、また、複数の多価アルコールを利用できることはいうまでもない。【００１５】  低級アルコールを配合することによって吸収性が向上する。低級アルコールの種類は種々あるが通常エタノールを用いる。配合量は特に限定はないが、２〜７０重量％が好ましい。
ザクロ（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の花の抽出物を含む多価アルコールの組み合わせに界面活性剤を併せて配合することも有効であり、さらに前記の低級アルコールをも合わせて配合することも有効である。
界面活性剤には特に限定はなく、用途や剤形によって種類や量を選択すればよい。界面活性剤は、油剤等の乳化や可溶化等のために用いられ、アニオン性（アルキルカルボン酸塩、アルキルスルホン酸塩、アルキル硫酸エステル塩、アルキルリン酸エステル塩）、非イオン性（エーテル型非イオン界面活性剤、エーテルエステル型非イオン界面活性剤、エステル型非イオン界面活性剤、ブロックポリマー型非イオン界面活性剤、含窒素型非イオン界面活性剤）及び両性（カルボン酸型両性界面活性剤（アミノ型、ベタイン型）、硫酸エステル型両性界面活性剤、スルホン酸型両性界面活性剤、リン酸エステル型両性界面活性剤）その他の界面活性剤（天然界面活性剤、タンパク質加水分解物の誘導体、高分子界面活性剤、チタン・ケイ素を含む界面活性剤、フッ化炭素系界面活性剤）の活性剤を適宜用いることができる。【００１６】  低分子ベタインも選択されるべき原料の１つであり、これを配合することによってさらに効果は向上し、且つ塗布感もよくなり、皮膚外用剤として有効性は増す。
利用できる低分子ベタインは、分子量２００以下の、第四アンモニウム塩基、スルホニウム塩基、ホスホニウム塩基等の分子内塩で両性イオンを形成するものを包含し得る。例示すれば、トリメチルグリシン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルアラニン、Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチルグルタミン酸、トリエチルグリシンなどがあるが、トリメチルグリシンが好適である。
なお、分子量２００以上のものは界面活性能を有し、低分子ベタインの効果とは異なるもので、上述したように界面活性剤を用いることは本発明の効果を高めるが低分子ベタインとは効果が異なる。【００１７】  本発明の皮膚外用剤は、常法に従い、通常の皮膚外用剤として知られる種々の形態の基材に配合して調製することができる。【００１８】  外用剤の形態としては、特に限定されず、例えば、乳液、クリーム、水溶液、パック等の任意の剤形を選択することができる。【００１９】  本発明の皮膚外用剤には、上記した必須成分の他に通常の外用剤に配合される成分、例えば、油剤、粉体、精製水、高分子化合物、ゲル化剤、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤、酸化防止剤、色素、防腐剤、香料、美容成分を本発明の効果を損なわない範囲で適宜選択して用いることができる。
【実施例】
【００２０】  次に実施例及び比較例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらになんら制約されるものではない。また、使用した薬剤の抽出液についての抽出方法は何ら限定されるものではない。
実施例及び比較例の処方を表２から表４に示す。作成方法は常法により行った。なお、表２はローション、表３は美容液、表４はクリームの処方であり、配合量は重量部で示す。【００２１】
【表２】
2005306832.tif 000003
【００２２】
【表３】
2005306832.tif 000004
【００２３】
【表４】
2005306832.tif 000005
【００２４】（注１）ザクロ花抽出液はザクロの花１０ｇに精製水２００ｍｌを加えて１時間煮沸した後、ろ過した抽出液を用いた。
（注２）加水分解コンキオリン液はコンキオリンを硫酸分解し、分子量１０００以下のものを用いた。
（注３）タブノキ抽出液はマチルス抽出液［丸善製薬（株）製］を用いた。
（注４）ホオノキ抽出液はファルコレックスホオノキＥ［一丸ファルコス（株）製］を用いた。
（注５）グァバ抽出液はグァバの葉１０ｇにエタノール３００ｍｌを加えて５日間放置後、ろ過した抽出液を用いた。
（注６）西河柳抽出液は西河柳エキス［日本精化株）製］を用いた。
（注７）海藻抽出液はマリンパージ「一丸ファルコス（株）製］を用いた。
（注８）アカシア樹皮抽出液は樹皮１０ｇにエタノール３００ｍｌを加えて５日間放置後、ろ過した抽出液を用いた。
（注９）ムラヤコエンギイ抽出液はムラヤコエンギイ］抽出液［山川貿易（株）製を用いた。
（注１０）オオバナサルスベリ抽出液はオオバナサルスベリ抽出液［山川貿易（株）製］を用いた。【００２５】表２〜表４記載の実施例１〜１２、比較例１〜３の美肌効果試験を実施した。試験方法は２５〜５５才の女性２０名をパネルとし、毎日朝と夜の２回、１２週間にわたって洗顔後に被験外用剤の適量を顔面に塗布した。塗布による美肌効果の結果を表５に示す。【００２６】
【表５】
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【００２７】  表５の結果から線維芽細胞由来エラスターゼ活性阻害効果を有するザクロ（Ｐｕｎｉｃａ  ｇｒａｎａｔｕｍ）の花の抽出物と特定の薬剤（保湿剤、細胞賦活剤、抗炎症剤、抗酸化剤、美白剤、ヒアルロニダーゼ阻害剤、抗プラスミン剤、活性酸素抑制剤、コラーゲナーゼ活性阻害剤、抗ヒスタミン剤、エラスターゼ活性阻害剤など）のいずれか１種または２種以上を配合するとシミ、ソバカス、肝斑、シワの予防、減少、改善効果がより効果的になった。さらに、上記効果が相乗的に高まることが分かった。