(57)【要約】      （修正有）【課題】抗菌組成物、該組成物を製造する方法、及び該組成物を使用する方法の提供。【解決手段】１種又はそれ以上の第４級アンモニウム化合物と、１種又はそれ以上の酸化剤と、１種又はそれ以上の、例えば銀含有化合物といった抗菌金属化合物とクエン酸とからなる群より選択される少なくとも３種を、有効量混合した実質的に乾燥した混合物を含む組成物。該組成物は、主として、歯科用ユニットの水の持続的な処理を対象にする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
第４級アンモニウム化合物、酸化剤、抗菌金属化合物、及びクエン酸からなる群より選択される少なくとも３種を有効量混合した実質的に乾燥した混合物を含む抗菌組成物。
【請求項２】
前記組成物は、歯科用ユニットの水の持続的な治療のためのものであることを特徴とする請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物は錠剤形状である請求項１又は２記載の組成物。
【請求項４】
前記第４級アンモニウム化合物は、塩化ｎ−アルキルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ｎ−アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウム、塩化ｎ−アルキルジメチル−３，４−ジクロロベンジルアンモニウム、塩化ジオクチルジメチルアンモニウム、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項５】
前記第４級アンモニウム化合物は、約0.2重量％〜約40重量％の濃度で含まれることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
前記第４級アンモニウム化合物は、約0.5重量％〜約20重量％の濃度で含まれることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項７】
前記酸化剤は、過酸化水素又はペルオキシ酸を溶液中で形成することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
前記酸化剤は、過炭酸ナトリウム、ペルオキシモノ硫酸カリウム、過ホウ素酸ナトリウム一水和物、過ホウ素酸ナトリウム六水和物、次亜塩素酸カルシウム、過酸化カルシウム、過酸化マグネシウム、過酸化尿素、亜塩素酸ナトリウム、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されることを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項９】
前記酸化剤は過炭酸ナトリウムを含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
前記酸化剤は、活性酸素の重量で約0.2重量％〜約20重量％の濃度で含まれることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１１】
前記酸化剤は、活性酸素の重量で約0.5重量％〜約3重量％の濃度で含まれることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗菌金属化合物は銀化合物であることを特徴とする請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１３】
前記銀化合物は、硝酸銀、亜硝酸銀、クエン酸銀、リン酸銀、安息香酸銀、酢酸銀、塩素酸銀、亜塩素酸銀、過塩素酸銀、フッ化銀、硫酸銀、コロイド銀、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されることを特徴とする請求項１２記載の組成物。
【請求項１４】
前記銀化合物は、銀の重量で約0.02重量％〜約1.5重量％の濃度で含まれることを特徴とする請求項１２又は１３記載の組成物。
【請求項１５】
前記銀化合物は、銀の重量で約0.05重量％〜約0.5重量％の濃度で含まれることを特徴とする請求項１２又は１３記載の組成物。
【請求項１６】
キレート／配位化合物をさらに含む請求項１〜１５のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項１７】
前記キレート／配位化合物は、EDTA四ナトリウム二水和物、クエン酸、クエン酸ナトリウム等、及びそれらの組み合わせからなる群より選択されることを特徴とする請求項１６記載の組成物。
【請求項１８】
前記キレート／配位化合物は、約2重量％〜約75重量％の濃度で含まれることを特徴とする請求項１６又は１７記載の組成物。
【請求項１９】
発泡剤をさらに含む請求項１〜１８のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２０】
崩壊剤をさらに含む請求項１〜１９のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２１】
溶液中でクエン酸と反応して発泡を生じる化合物をさらに含む請求項１〜２０のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項２２】
給水において持続的な抗菌活性を生じさせる方法であって、
第４級アンモニウム化合物、酸化剤、抗菌金属化合物、及びクエン酸からなる群より選択される少なくとも３種を有効量含む実質的に乾燥した組成物を用意することと、
水と前記組成物を含む混合物を形成することとを有する、給水において持続的な抗菌活性を生じさせる方法。
【請求項２３】
前記混合物を歯科用ユニットのリザーバー内で形成することを特徴とする請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
歯科用ユニットのリザーバー内で前記混合物を形成する前に、歯科用ユニットからいかなるバイオフィルムも取り除くことをさらに有する請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
歯科用ユニットのリザーバー内に前記混合物を導入することをさらに有する請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
歯科用ユニットのリザーバー内に前記混合物を導入する前に、歯科用ユニットからいかなるバイオフィルムも取り除くことをさらに有する請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
歯科用ユニットからバイオフィルムを取り除くことには、ショック処理（shock treatment）を行うことが含まれることを特徴とする請求項２４又は２６記載の方法。
【請求項２８】
前記混合物と接触した患者に歯科治療を行うことをさらに有する請求項２２〜２７項のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２９】
前記混合物は、約0.2mg/L〜約20mg/Lの第４級アンモニウム化合物と、活性酸素の重量で約0.2mg/L〜約20mg/Lの酸化剤と、銀の重量で約0.02mg/L〜約1.5mg/Lの銀化合物を含むことを特徴とする請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３０】
前記混合物は、約0.5mg/L〜約10mg/Lの第４級アンモニウム化合物と、活性酸素の重量で約0.5mg/L〜約3mg/Lの酸化剤と、銀の重量で約0.05mg/L〜約0.5mg/Lの銀化合物を含むことを特徴とする請求項２２〜２８のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３１】
前記組成物を錠剤形状で用意し、１個の錠剤の少なくとも一部を用いて前記混合物を形成することを特徴とする請求項２２〜３０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３２】
混合物を形成することには、少なくとも一部の錠剤を歯科用ユニットのリザーバーに添加することが含まれ、さらに、前記混合物を発泡させることを含むことを特徴とする請求項３１記載の方法。
【請求項３３】
前記混合物は、少なくとも一部の錠剤を歯科用ユニットのリザーバーに添加してから約15分以内に歯科治療に使用できる状態であることを特徴とする請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記混合物は、少なくとも一部の錠剤を歯科用ユニットのリザーバーに添加してから約60秒以内に歯科治療に使用できる状態であることを特徴とする請求項３２記載の方法。
【請求項３５】
組成物を製造する方法であって、
第４級アンモニウム化合物、酸化剤、抗菌金属化合物、及びクエン酸からなる群より選択される少なくとも３種を用意することと、
少なくとも第４級アンモニウム化合物と、酸化剤と、抗菌金属化合物とを錠剤に成形することを有する、組成物を製造する方法。
【請求項３６】
前記組成物は、水の持続的な処理用に構築されていることを特徴とする請求項３５記載の組成物。
【請求項３７】
前記組成物は、水中で混合した際に、微生物汚染に対して有効であることを特徴とする請求項３５又は３６記載の組成物。
【請求項３８】
前記組成物を水と混合して、患者による経口摂取に適した溶液を形成することを特徴とする請求項３５〜３７のいずれか１項に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水、特に従来の歯科治療行為に用いる水を処理するための組成物及び方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近、歯科用ユニットの水の微生物汚染は、重大な健康問題として知られている。歯科用ユニットの水システムは、種々の微生物の増殖につながる環境をもたらすものである。多くの歯科用ユニットは、水リザーバーから水を供給する。この水は、細いチューブを通って、治療中に患者の口に到達する。すすぎの処理の間、患者は水に曝され、治療の間に少量の水を摂取する可能性もある。水は、典型的には、室温又は少し加熱した状態で保存される。低流速、温暖な温度、体積に対する表面積の比率が高いという性質は、総て微生物の増殖を促進するものである。
【０００３】
歯科用ユニットの水システム由来の微生物の汚染物に曝されることによる健康への影響は確定されていない。しかしながら、飲料水の汚染によって、健康状態を悪くするという結果となることがよく知られている。歯科用ユニットの水は、大量に摂取されるものではないが、そのような結果が生じる場合、その使用が原因である可能性がある。前記のような危険は、特に、免疫不全の人々にとって深刻なものである。加えて、汚染された水に冒されていない患者でも、消毒した水で治療することが好ましい。明らかなのは、歯科用ユニットの水システムを消毒する努力が正当であるということである。
【０００４】
歯科用ユニットの水システムの汚染は、水そのもの及び水に曝された表面上に生じる。これらの種類の汚染は、表面から微生物が水に伝えられ、水から微生物が表面に接着することから、相関している。一般に、微生物汚染は、水中よりも表面上ではるかに多い。多くの種類の微生物は、故意に、粘着性のポリ多糖物質を分泌することによって自身を固体の表面に固定する。この固定行為は、増殖を容易にするために行われる。この微生物の表面増殖を防ぐのは困難である。いくつかの微生物が表面に固定されるとすぐにコロニーの形成が始まる。最終的には、表面は、「バイオフィルム」と呼ばれる生物物質の層で被覆される。
【０００５】
バイオフィルムは、手で露出し、掃除することができない歯科用ユニット内の表面（例えば、チュービングの内面）から除去するのが特に困難なものである。一つには、いくつかの微生物が、構成成分のポリ多糖物質及び／又は他の微生物によって保護されていることから、システム内に消毒液を通すことによって、必ずしもバイオフィルムが破壊されるとは限らない。
【０００６】
歯科用ユニットの水システムからバイオフィルムを除去する目的で、いくつかの製品が開発されている。これらの製品は、特定の化合物を使用して、バイオフィルムに浸透し、バイオフィルムを抗菌物質に曝す。当該製品として、Sterilex Corporationが製造するUltra（登録商標）と、Frio Technologiesが製造するDentacide（登録商標）が挙げられる。これらの製品のほとんどは、一晩、システム内に導入し、朝、洗い流すように設計されている。それらの製品は、連続して毎日使用すること、及び／又は患者の治療に使用することを目的として設計されていない。これらの「ショック製品（shock products）」は、多くの場合、少し有毒であり、患者に摂取された場合、不快な、及び／又は有害なものである。ショック製品（shock products）による定期的なシステムの消毒は時間がかかり、かつ不十分なものである。歯科用ユニットの水を持続的に消毒し、バイオフィルムの成長を阻害することを対象とした組成物が必要とされている。
【０００７】
歯科用ユニットの水を消毒する従来の組成物として種々の化合物がある。例えば、特許文献１には、コロイド状の銀を使用することが、特許文献２には、EDTA、塩化ベンザルコニウム、及びナトリウムトシルクロラミド（sodium tosylchloramide）を使用することが開示されている。消毒する組成物に加えて、従来の消毒方法及び装置としては、特に、インライン濾過（in-line filtration）と、パージシステムがある。
【０００８】
従来の組成物、方法及び装置はすべて、少なくとも１つの重大な観点に欠けている。例えば、いくつかの従来の組成物は、たった１つの部類の抗菌物質しか含まない。いくつかの細菌が特定の部類の抗菌物質に耐性があることから、これらの組成物は抗菌効果を減少させている。
【０００９】
【特許文献１】米国特許第６，５４４，４２７号
【特許文献２】米国特許第６，４１９，８５０号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
このことから、歯科用ユニットの水の消毒用の組成物、方法及び装置の改良が求められている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
歯科用ユニットの水の消毒用の組成物、並びにこれらの組成物を製造する方法及び使用する方法を開示する。前記組成物は、（１）１種又はそれ以上の第４級アンモニウム化合物、及び（２）１種又はそれ以上の酸化剤、及び（３）１種又はそれ以上の抗菌金属化合物、及び（４）クエン酸の４種の主要物質のうち少なくとも３種を含む。これらの物質は、下記の１種又はそれ以上の因子を含む種々の因子に基づいて、特定の実施に応じて選択され、該因子としては、抗菌効果、抗菌効果の持続期間、既存の装置との相性、コスト、使いやすさ、ヒトへの毒性、象牙質接着への影響、耐熱性、及び／又は保管期限がある。
【００１２】
開示する組成物の実施態様は、粉末として、又は溶液で提供してもよいが、実用的な実施態様は、錠剤形状で提供される。３種の主要な抗菌物質に加えて、組成物は、エチレンジアミン四酢酸四ナトリウム（“EDTA四ナトリウム”）、クエン酸、クエン酸ナトリウム等、及びこれらの化合物の組み合わせのうち１種又はそれ以上のキレート／配位化合物を含んでもよい。
【００１３】
また、実施態様は、条件を満たす組成物及び／又は錠剤を形成するのに役立つ材料を含んでもよく、これらの材料としては、流動補助剤、不活性材料、着色剤、香料添加剤、結合剤等、及びそれらの組み合わせが挙げられる。錠剤の溶解を促進するためには、組成物は、１種又はそれ以上の発泡剤又は崩壊剤を含んでも良い。
【００１４】
開示する組成物の一実施態様は、約0.2重量％〜約40重量％、典型的には、約0.5重量％〜約20重量％の第４級アンモニウム化合物と、活性酸素の重量で約0.2重量％〜約20重量％、典型的には、活性酸素の重量で約0.5重量％〜約3重量％の酸化剤と、抗菌金属化合物として、銀の重量で約0.02重量％〜約1.5重量％、典型的には、銀の重量で約0.05重量％〜約0.5重量％の銀化合物を含む。
【００１５】
組成物を使用する方法も開示する。いくつかの方法は、組成物の実施態様を用意することと、次いで処理する水と共に該組成物を歯科用ユニットのリザーバーに導入することを含む。
【００１６】
いくつかの方法によって、約0.2mg/L〜約20mg/L、典型的には約0.5mg/L〜約10mg/Lの第４級アンモニウム化合物と、活性酸素の重量で約0.2mg/L〜約20mg/L、典型的には活性酸素の重量で約0.5mg/L〜約3mg/Lの酸化剤と、銀の重量で約0.02mg/L〜約1.5mg/L、典型的には銀の重量で約0.05mg/L〜約0.5mg/Lの銀化合物を含む歯科用ユニットの水がもたらされる。
【００１７】
前記組成物及び方法は、例えばUltra（登録商標）又はDentacide（登録商標）などのショック処理（shock treatment）と同時に使用してもよい。
【００１８】
当然、開示する組成物は、歯科用に使用した水を処理する分野外の用途にも使用できる。
【００１９】
前記組成物を製造する方法も開示する。前記組成物を製造する一方法は、少なくとも第４級アンモニウム化合物と、酸化剤と、抗菌金属化合物とを用意し、少なくともこれらの材料を錠剤に成形することを有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下の定義は、単に理解を助けるものであって、当業者に理解されている用語の意味より狭いものではない。
【００２１】
本明細書で用いる「バイオフィルム」という用語は、表面に接着する生物物質を指し、生物物質と結合した接着マトリックスを含むものである。
【００２２】
本明細書で用いる「消毒」という用語は、液体又は表面上に存在するいくらかの生物物質の生物効果を減少させるか、又は充分に除去することを意味する。
【００２３】
本明細書で用いる「歯科用ユニット」という用語は、１種又はそれ以上の機能的な形態で水を取り入れる歯科処置に通常使用される任意の装置又はその一部を指す。
【００２４】
本明細書で用いる「微生物」という用語は、１種又はそれ以上の生物因子を指し、該生物因子としては、細菌、ウイルス、菌類、胞子、カビ、酵母等、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、特に限定されない。
【００２５】
本明細書で用いる「ショック処理（shock treatment）」という用語は、抗菌組成物を歯科用ユニットの水システムに導入することと、次いで該システムから、組成物の少なくとも一部からほぼすべてを洗い流すことを有する歯科用ユニットの水システムを処理する方法を指す。その後、該システムは、患者の治療用の水で再び満たされる。ショック処理（shock treatment）は、概して、定期的な使用を目的として設計されている。ショック処理した水は、概して、食用に供するためのものではない。
【００２６】
本明細書で用いる「錠剤」という用語は、他の錠剤から容易に分離できる有効量の組成物を含む全体として凝集した構造体を指す。
【００２７】
本明細書で用いる「キレート／配位化合物」という用語は、溶液内で遊離の金属イオンと結び付くか、かつ／又は結合する化合物を指す。
【００２８】
本明細書には、歯科用ユニットの水を消毒することを含むが、これに限定されない用途に用いる組成物の実施態様のみならず、当該組成物を製造する方法及び使用する方法も記載されている。開示する実施態様の消毒活性は、一つには、（１）第４級アンモニウム化合物、（２）酸化剤、（３）抗菌金属化合物の３種の成分の個々の消毒特性、及びこれらの成分を組み合わせた消毒特性から生じたものである。
【００２９】
I. 第４級アンモニウム化合物
開示する実施態様は、第４級アンモニウム化合物又は同様の効果を有する他の化合物を含む。第４級アンモニウム化合物は、アンモニウムの４個の水素原子すべてが有機基で置換されているアンモニウム塩である。本発明の第４級アンモニウム化合物は、下記式：
【化１】
2005247829.tif 000002
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、抗菌特性を有する第４級アンモニウム化合物をもたらす有機置換基であり、Ｘは、化合物を充分に水に溶解できるものとして、化合物に抗菌溶液を形成させる任意の陰イオンである）
で表される基本構造を有する。この一般式について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、典型的には、すべてのアルキル基及びアリル基からなる群より独立して選択される。
【００３０】
第４級アンモニウム化合物の抗菌活性は、微生物の細胞膜を破壊する能力に関係していても良い。正電荷を有する第４級アンモニウムイオンは、多くの微生物の表面上における正味の負電荷に引き付けられることが推測される。本発明の好ましい第４級アンモニウム化合物は、溶液中に正電荷を有する第４級アンモニウムイオンを放出するものである。
【００３１】
第４級アンモニウムイオンが疎水性の部分を有する場合、第４級アンモニウム化合物の抗菌活性が増強される。したがって、本発明の好ましい第４級アンモニウム化合物は、６〜２４個の炭素原子、典型的には、８〜２０個の炭素原子を含む少なくとも１個の置換基、又はその代わりに、窒素原子を含む脂肪族もしくは芳香族の環を形成する２個の置換基を有するものである。
【００３２】
開示する実施態様は、有効量の単一の第４級アンモニウム化合物、又は２種もしくはそれ以上の第４級アンモニウム化合物の混合物を含む。開示する実施態様に適した第４級アンモニウム化合物の例として、塩化ｎ−アルキルジメチルベンジルアンモニウム、塩化ｎ−アルキルジメチルエチルベンジルアンモニウム、塩化ｎ−アルキルジメチル−３，４−ジクロロベンジルアンモニウム、塩化ジオクチルジメチルアンモニウム、塩化ジデシルジメチルアンモニウム、塩化セチルピリジニウム等、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
II. 酸化剤
酸化剤は、別の物質を酸化し、それによって還元される任意の物質である。酸化によって微生物を殺すことが可能であるので、酸化剤は抗菌特性を有する。いくつかの好ましい酸化剤は、過酸化水素又はペルオキシ酸を溶液中で放出する。その他の好ましい酸化剤は塩素を含まない。好ましい部類の酸化剤からの化合物は、開示する実施態様の他の成分と共に使用する場合に有効であることが判明した。これらの化合物は、乾燥した形状で一般に安定であり、比較的低いヒトへの毒性を有する。例えば、塩素を含まない酸化剤は、溶液中で毒性のあるトリハロメタンを形成しない。しかしながら、過酸化水素又はペルオキシ酸を溶液中で放出しない化合物、及び塩素を含む化合物を含めた種々の酸化剤を、開示する実施態様にうまく加えても良い。
【００３４】
開示する実施態様は、有効量の単一の酸化剤、又は２種もしくはそれ以上の酸化剤の混合物を含有しても良い。開示する実施態様に適した酸化剤の例として、過炭酸ナトリウム、ペルオキシモノ硫酸カリウム、過ホウ素酸ナトリウム一水和物、過ホウ素酸ナトリウム六水和物、次亜塩素酸カルシウム、過酸化カルシウム、過酸化マグネシウム、過酸化尿素、亜塩素酸ナトリウム、ジクロロイソシアヌール酸ナトリウム等、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。過炭酸ナトリウムが、特に好都合な酸化剤であることが判明した。
【００３５】
III．抗菌金属化合物
特定の金属は、一般に、微生物にとって有毒であり、良い抗菌剤になる。これらの抗菌金属化合物としては、銀化合物、銅化合物、及び亜鉛化合物が挙げられる。種々の抗菌金属化合物を本発明に加えることができるが、銀化合物が好ましい。銅及び亜鉛と比較して、同等の抗菌効果を得るのに必要とされる銀はより低濃度である。銀は、ヒトへの毒性をいくらか有するが、歯科用ユニットの水に抗菌活性を与えるのに必要な濃度は非常に低い。
【００３６】
乾燥形状で、本発明の抗菌金属化合物は、コロイド状の形状であるか、又は１種もしくはそれ以上の塩もしくは化合物の中に固定することができる。一般に、より低濃度でより効果的であることから、金属塩が好ましい。
【００３７】
開示する実施態様は、有効量の単一の抗菌金属化合物、又は２種もしくはそれ以上の抗菌金属化合物を含む。開示する実施態様に適した銀化合物の例として、硝酸銀、亜硝酸銀、クエン酸銀、リン酸銀、安息香酸銀、酢酸銀、塩素酸銀、亜塩素酸銀、過塩素酸銀、フッ化銀、硫酸銀、コロイド銀等、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
IV．組み合わせ
歯科用ユニットの水の持続的な消毒に適用する際に、上述した３種の抗菌成分を、個々の性質及び組み合わせられた性質について選択する。個々に、各成分は、特有の抗菌作用を有する。これらの３種の成分を組み合わせると、複数の消毒機構が与えられることによって、組成物全体の効果が向上する。例えば、第４級アンモニウム化合物に対し耐性を有する特定の微生物は、酸化剤及び／又は抗菌金属化合物に対し耐性を有さない。組成物全体は、幅広い範囲の微生物に対し有効であることが期待される。
【００３９】
上記の各抗菌成分は特有の有効期間を有する。３種の成分を組み合わせたものは、この違いを活かして、活性の適切な時間の範囲をもたらし、故に、持続した抗菌活性を有する組成物の形成を可能にする。酸化剤は、強く、急速な抗菌効果を生じるが、この効果は長期間に渡って持続しない。対照的に、多くの抗菌金属化合物は、溶液中に残存し、実質的に無期限の持続した抗菌作用を有する。抗菌金属化合物にむしろ近く、第４級アンモニウム化合物は、溶液内に導入した後、典型的な酸化剤より遅い速度ではあるが、実質的に無期限で、活性を有して消毒する。
【００４０】
開示する化合物の抗菌効果は、次第に減少し、持続的な効果が続く初期の効果を特徴とする。歯科用ユニットの水は、通常、１日に１回交換され、滅菌した水はほとんど使用されないので、微生物の濃度が、水を最初に導入した際に幅広い範囲に渡って変化する。開示する組成物は、強い初期の抗菌効果を有し、そのため、歯科用ユニット内の水を、組成物を導入してからほとんどすぐに使用することができる。微生物汚染が充分に減少するまで待つ必要がほとんどない。
【００４１】
歯科用ユニットの水システム内での水の持続的な消毒は、処理後に水供給システムを洗い流すことを持続的な消毒は必要としない点で、ショック処理（shock treatment）と区別されるものである。持続的な消毒は、歯科処置の間、患者に曝した水と同じ水を処理することを伴うものである。一般に、持続的な消毒は、矯正的なものというよりも予防的なものである。本組成物は、一つには、低い毒性を有し、さらにより効果的にバイオフィルムの成長を防ぐことから、持続的な消毒に適している。
【００４２】
本発明の組成物の一実施態様のバイオフィルムの成長を防ぐ能力は、実施例２に記載する実験によって確証される。したがって、定期的に組成物を用いることによって、ショック処理（shock treatment）の必要性がなくなるか、又は少なくとも減少する。
【００４３】
抗菌効果及びバイオフィルムの阻害以外の多くの因子が組成物の成分の選択において考慮される。これらの更なる因子としては、既存の装置との相性、コスト、使いやすさ、ヒトへの毒性、象牙質接着への影響、耐熱性、及び保管期限が挙げられる。同様の因子が、抗菌成分にとって好ましい濃度の範囲を策定する際に考慮される。
【００４４】
組成物を形成するのに使用する材料を、微生物に汚染された歯科治療水を被験者に施すことにより生じる健康への悪影響を抑制するのに有効な量で用意する。実用的な実施態様において、これらの量は、第４級アンモニウム化合物が約0.2重量％〜約40重量％、典型的には、約0.5重量％〜約20重量％、酸化剤が活性酸素の重量で約0.2重量％〜約20重量％、典型的には、活性酸素の重量で約0.5重量％〜約3重量％、銀化合物が、銀の重量で約0.02重量％〜約1.5重量％、典型的には、銀の重量で約0.05重量％〜約0.5重量％である。これらの濃度の範囲は、制限因子の観点から、最適な抗菌活性をもたらすことが期待される。好ましい濃度範囲は、組成物に加えることができる多くの種類の充填剤及び他の添加剤により、広げることができる。
【００４５】
いくつかの開示する実施態様において、上記の３種の主要な抗菌剤と、EDTA四ナトリウム及び／又はクエン酸イオン（例えば、クエン酸由来）などの１種又はそれ以上のキレート／配位化合物と組み合わせることが好都合である。キレート／配位化合物を含める目的は、活性剤の活性を妨げるか、又は危うくするイオンを封鎖することである。例えば、遊離の金属イオンは、第４級アンモニウム化合物の効果を減少させるか、又は酸化剤によって酸化される可能性がある。いくつかの実施態様において、キレート／配位化合物は、約2重量％〜約75重量％の濃度で含まれる。
【００４６】
クエン酸の混合が特に好都合である。クエン酸は、溶液中でクエン酸イオンを形成する。クエン酸イオンは、キレート化合物であり、好ましい抗菌金属である銀とゆるく結び付く。この相互作用に助けられることによって、銀が溶液中において保持され、銀の抗菌活性が促進される。試験において、クエン酸が、組成物の保管期限及び安定性を改善することも見出された。クエン酸は、発泡を生じさせるのにも役立ち、その詳細を下記に述べる。
【００４７】
組成物全体を、錠剤形状又は粉末形状などの乾燥形状で用意しても良い。乾燥形状によって、製造物の保管期限が改善される。正しい投与を容易にし、一般に、製造物を使用し易くすることから、錠剤形状が好ましい。材料を凝集性の錠剤形状に保持するために、１種又はそれ以上の結合剤を使用してもよい。適した結合剤としては、炭化水素（ソルビトール、微結晶性セルロース、ラクトース、デキストロース一水和物、スクロース、糖、デンプンなどがあるがこれらに限定されない）、ゼラチン、ワックス、天然増粘剤、合成増粘剤、ポリオール（特に、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコール）、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウムなど、及びそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。錠剤の実施態様において、結合剤は、もし必要であれば、いくらかの凝集性を組成物に与えるのに適した量で含まれる。この効果は、１重量％〜２５重量％の濃度で、より典型的には、２重量％〜１２重量％の濃度で達成される。
【００４８】
錠剤の実施態様の溶液への溶解を促進するためには、１種又はそれ以上の発泡化合物及び／又は崩壊化合物を組成物に含めてもよい。発泡化合物は、錠剤構造を崩壊させ、混合を促進する気泡を放出する。崩壊化合物は、膨らむか、そうでなければ水が錠剤に浸透し、その崩壊を促進することを可能にする。
【００４９】
適した崩壊剤としては、炭化水素（デンプン、セルロースなどがあるがこれらに限定されない）、酸化アルミニウム、ポリビニルピロリドン等、及びそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。多くの発泡剤は、水中で反応する２種又はそれ以上の化合物の形をとる。適した発泡剤としては、（１）過ホウ酸塩、過炭酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、セスキ炭酸塩等、及びそれらの組み合わせと、（２）特に限定されないが、クエン酸、酒石酸、乳酸、スルファミン酸、グルコン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、酢酸、リン酸等、及びそれらの組み合わせを含む酸との混合物が挙げられるがこれらに限定されない。
【００５０】
発泡剤は、典型的には、攪拌をほとんどせずに均一な溶液を迅速に作成する点で、崩壊剤より効果的である。歯科用ユニットのリザーバー内の歯科用ユニットの水を攪拌することは困難であるので、発泡剤が好ましい。
【００５１】
崩壊剤又は発泡剤は、使用する場合には、錠剤の溶解を促進するのに適した量で含まれる。崩壊剤においては、このような効果は、0.5重量％〜30重量％の濃度で、より典型的には、2重量％〜20重量％の濃度で達成することができる。発泡剤においては、このような効果は、1重量％〜99重量％の濃度で、より典型的には、10重量％〜90重量％の濃度で達成することができる。
【００５２】
本発明の組成物の実施態様は、それらを混合した溶液のpHに影響を及ぼす。例えば、いくつかの実施態様には、クエン酸が加えられ、該クエン酸は、混合した溶液のpHに影響を及ぼすものである。本発明の組成物の実施態様を水に導入することによって生じた溶液のpHは、典型的には、約４〜約８であり、好ましくは弱酸性である。好ましいpHの範囲によって、歯科用機器とより適合する溶液が作成されることと、患者への溶液の嗜好性が向上することを見出した。
【００５３】
開示する組成物の錠剤の実施態様は、錠剤成形法によって製造する。適した錠剤成形法としては、湿式造粒法、乾式造粒法、及び直接圧縮法が挙げられる。発泡錠剤についての錠剤成形法の例は、米国特許第６，２４２，００２号に記載されている。いくつかの錠剤成形法において、実質的に均一の粒径分布を有する一組の材料を用意することが好都合である。Marshall，Keith，Problem Solver and Reference Manual，Compression/Compaction，2003（オンライン・バージョン）を参照されたい。更なる錠剤成形の詳細は、DI Pharm Tech，Training Volume I，2003，The Manufacturing Process，Westminster，SC，DI Pharma Tech，2003に記載されている。また、Propst，Cecil W．，Problem Solver and Reference Mannual，Tablet Processing，2002（オンライン・バージョン）も参照されたい。
【００５４】
一般に、錠剤成形法は、材料を用意することと、材料を混合することと、材料を錠剤形状に圧縮することとを有する。加工の間、早すぎる材料の反応及び／又は分解を防ぐように注意すべきである。例えば、反応性が高い材料は、他の材料と別に混合する必要がある。いくつかの材料は、他の材料と混合する前に乾燥する必要がある。EfferSoda Soda Bicarbonate（日付不明、www.spipharma.comから利用可能）を参照されたい。
【００５５】
１種又はそれ以上の材料を保護するために、環境条件を調整する必要がある。例えば、製造する雰囲気の脱湿が必要である。さらに、抗菌金属化合物及び完成した錠剤は、光から保護する必要がある。環境条件の調整に関して、詳細は、Marshall，Keith，Problem Solver and Reference Manual，Compression/Compaction，2003（オンライン・バージョン）を参照されたい。また、Wehling，Fred，Effervescing Technology Adds Sparkle to Supplements（日付不明、www.vitaminretailer.comから利用可能）も参照されたい。
【００５６】
錠剤の実施態様において、１種又はそれ以上の滑剤を組成物に加えても良い。滑剤は、特定の錠剤成形法による錠剤の製造を容易にする。詳細には、滑剤は、従来の錠剤プレスからの錠剤の放出を容易にする。適した滑剤としては、ポリオール（特に、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールなどのポリアルキレングリコール）、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硬化植物油、鉱物油等、及びそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。滑剤は、使用する場合は、錠剤プレスからの錠剤の円滑かつ完全な放出を容易にするのに適した量で含まれる。このような効果は、0.1重量％〜10重量％の濃度で、より典型的には、0.2重量％〜5重量％の濃度で達成することができる。当然、例えば、錠剤製造機器に注油することによってなど、他の方法で潤滑を得ることができる。
【００５７】
V．使用するとき
開示する組成物のいくつかの実施態様は、１個の錠剤、複数の錠剤又はその一部を、治療の際に使用する水を含む歯科用ユニットのリザーバー内に単に入れることによって使用される。水は、局所の給水（例えば、都市の上水道もしくは井戸、又は例えば瓶詰めされた水等の他の供給源）から供給してもよい。別の方法として、組成物を、水より先に、又は水と同時にリザーバーに導入することができる。発泡剤を含む実施態様においては、水中にて組成物を分散させるために攪拌する必要がほとんどない。典型的には、必要に応じて、又は通常は、約１日に１回、リザーバーを再び満たすたびに、この処理を繰り返す。
【００５８】
本発明の組成物は、主に、歯科用ユニットの水の持続的な処理を対象にする。実施例２で述べる結果を含めた実験結果は、本発明の組成物を毎日使用することによって、ショック処理（shock treatment）の必要性がなくなるか、又は少なくとも減ることを示唆するものである。しかしながら、いくつかの事例では、ショック処理（shock treatment）と併せて本発明の組成物を使用することが好都合である。ショック処理（shock treatment）は、例えば、歯科用ユニット・システムの表面上に存在する汚染物の除去を早めることができる。
【００５９】
歯科用ユニットの水の持続的な消毒に主に使用することに加えて、本発明の組成物を、ショック処理（shock treatment）用の薬剤として使用することもできる。例えば、本発明の組成物を、歯科治療水（dental water）の持続的な処理に通常用いる濃度より高い濃度で歯科用ユニットの水システムに導入することができる。次いで、高い濃度の本発明の組成物を含有する歯科治療水（dental water）を、患者の治療用の水でシステムを再び満たす前に、システムから洗い流すことができる。ショック処理（shock treatment）を行った後、本発明の組成物によってもたらされる持続的な消毒を、微生物の汚染を低レベルに維持するのに役立てる。
【００６０】
使用される開示する組成物の適切な量は、歯科用ユニットの水における抗菌成分の望ましい濃度、リザーバー内に存在する水の量のみならず、他の考えられる因子にも依存する。このような組成物の量は、適切な錠剤の大きさ及び／又は適切な錠剤の数（又はその一部）に変換することができる。その結果もたらされた、処理される歯科治療水（dental water）における好ましい濃度範囲は、第４級アンモニウム化合物が約0.2mg/L〜約20mg/L、典型的には約0.5mg/L〜約10mg/L、酸化剤が活性酸素の重量で約0.2mg/L〜約20mg/L、典型的には活性酸素の重量で約0.5mg/L〜約3mg/L、銀化合物を含む実施態様においては、銀化合物が銀の重量で約0.02mg/L〜約1.5mg/L、典型的には銀の重量で約0.05mg/L〜約0.5mg/Lである。多くの歯科用ユニットのリザーバーが、0.7〜2Lの容量を有することを考えると、これらの濃度範囲を提供するために使用される好ましい錠剤の大きさは、約20mg〜約500mg、典型的には、約50mg〜約250mgである。
【実施例】
【００６１】
以下の実施例は、本発明の実施態様を詳細に説明するために記載するものである。当然、更なる実施態様は、下記の実施例と呼応するものであるが、記載されている特定の形態に制限されるものではない。
【００６２】
実施例１
本実施例では、歯科用ユニットの水の持続的な消毒に適した、開示する抗菌組成物の錠剤の実施態様について説明する。本実施態様における第４級アンモニウム化合物は、ｎ−アルキルジメチルベンジル塩化アンモニウム（20重量％）と、ｎ−アルキルジメチルエチルベンジル塩化アンモニウム（20重量％）と、不活性材料（60重量％）との混合物を含むものであった。酸化剤は、微細な粒子サイズを有する乾燥粉末形状の過炭酸ナトリウムを含むものであった。抗菌金属化合物は、微細な粉末サイズを有する硝酸銀を含むものであった。
【００６３】
３種の主要な抗菌成分に加えて、本実施例の抗菌組成物は、EDTA四ナトリウム・二水和物、ソルビトール、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、クエン酸、及び重炭酸ナトリウムも含むものであった。
【００６４】
本実施例の抗菌組成物中の材料は、以下の濃度で存在する。すなわち、過炭酸ナトリウムが8.19重量％、ソルビトールが10.00重量％、重炭酸ナトリウムが24.98重量％、EDTA四ナトリウム・二水和物が9.42重量％、クエン酸が40.02重量％、第４級アンモニウム化合物の混合物が4.25重量％、硝酸銀が0.14重量％、ポリエチレングリコールが1.00重量％、安息香酸ナトリウムが2.00重量％である。
【００６５】
実施例２
本実施例では、実施例１に記載した組成物の効果を確証するために行った一実験について説明する。本実験の結果、実施例１に記載した組成物で歯科用ユニットの水を処理することによって、微生物の汚染が劇的に減少し、バイオフィルムの成長が阻害されたことが確認された。
【００６６】
10個の同一の歯科用ユニットの水システムを用意した。各歯科用ユニットの水システムは、リザーバー、チュービング、制御システム、及び他の典型的な歯科用ユニットの水システムの構成要素を備える。歯科用ユニットの水システムを、典型的な歯科用ユニットの水システムの使用をシミュレートするようにプログラミングした。実験の間、各歯科用ユニットの水システムを、１日当たり10の分配期間（dispensing period）を行うようにプログラミングした。各分配期間（dispensing period）の間、約60mLの水を分配した。毎日の最初の分配期間（dispensing period）の前と、各一連の分配期間（dispensing period）の間に行われる洗浄サイクルの間にさらに水を分配した。
【００６７】
実験の間の各平日に、５個の歯科用ユニットの水システムのリザーバーを、100倍希釈したリン酸緩衝生理食塩水で緩衝化した蒸留水で満たした。これらの５個の歯科用ユニットの水システムを、“緩衝化した蒸留水群”と呼ぶ。残る５個の歯科用ユニットの水システムのリザーバーを、同様の溶液であるが、水の硬度を少なくとも炭酸カルシウムで200mg/Lに調整したもので満たした。これらの５個の歯科用ユニットの水システムを、“硬水群”と呼ぶ。リザーバーを満たすのに使用した溶液には、１ミリリットル当たり約102〜103のコロニー形成単位（CFU/mL）の汚染レベルを得るために、よく見られる細菌株を接種した。“緩衝化した蒸留水群”及び“硬水群”における５個の歯科用ユニットの水システムのうち３個を実施例１に記載した発泡錠剤で処理した。各グループの残る２個の歯科用ユニットの水システムがコントロールとなる。
【００６８】
実験の各週の最初の平日において、リザーバーを再び満たす前に、微生物の汚染を測定した。この測定は、各歯科用ユニットの水システムから、ハンドピースの水クーラント・チュービング（handpiece water coolant tubing）を介して、同容積の水を分配することによって行った。サンプルを採取する前に、各ハンドピースの外側をイソプロピルアルコールで消毒した。サンプルを、チオ硫酸ナトリウム及びチオグリコール酸ナトリウムで処理して、残存する抗菌活性を除去し、その後、寒天プレート上に蒔いた。プレートを室温でインキュベートし、次に、コロニーを計数した。表１に実験結果を示す。第２週の始めにおける処理した歯科用ユニットの水システムについてはデータを収集していないことを留意されたい。
【００６９】
【表１】
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【００７０】
表１は、調査の間に、未処理の歯科用ユニットの水システムにおいて微生物の汚染が増加したことを示す。この増加は、システムに導入した細菌の増殖とそれに関連したバイオフィルムの成長によるものである。対照的に、処理した歯科用ユニットの水システムは、実質的に微生物の汚染を示さなかった。処理が、システムに導入した細菌を効果的に破壊し、バイオフィルムの成長を阻害したと結論付けることができる。処理の効果が、硬水に依存していないことが分かった。
【００７１】
試験した水処理のバイオフィルムの成長を阻害する能力も視覚的に確認された。第10周と第16週の終わりに、処理した試験群と未処理の試験群由来のチュービングの一部を、走査型電子顕微鏡（scanning electron microscope，SEM）で分析した。SEM分析によって、未処理の歯科用ユニットの水システム由来のチュービングの内側にはバイオフィルムが存在していたことと、処理した歯科用ユニットの水システム由来のチュービングの内側にはバイオフィルムが全く存在しなかったことが示された。
【００７２】
有効量の第４級アンモニウム化合物と、酸化剤と、抗菌金属化合物とを含む組成物の特定の実施態様について説明したが、他の適した組成物が、（１）第４級アンモニウム化合物と、酸化剤と、クエン酸、（２）第４級アンモニウム化合物と、抗菌金属化合物と、クエン酸、又は（３）酸化剤と、抗菌金属化合物と、クエン酸を含むものでもよい。
【００７３】
上記の実施態様は、主として、歯科医学に関連した用途に使用される水の処理に関するものであるが、同様の組成物を、他の種類の水及び表面処理の用途に使用することができる。本発明の他の実施態様は、本明細書の記載、又は本明細書で開示する本発明の実施を考慮することにより当業者に自明である。明細書の記載及び実施例は例に過ぎず、本発明の真の範囲及び精神は、特許請求の範囲によって示される。
【外国語明細書】
2005247829000001.pdf