(57)【要約】【課題】  プラノプロフェン及び水溶性ビタミンを同時に配合した点眼剤において、非イオン性界面活性剤が存在下した場合に著しく不安定となるプラノプロフェン及び水溶性ビタミンを同時に安定化し、実用的に長期にわたり安定に保つことができる点眼剤を提供することを課題とする。【解決手段】  プラノプロフェン、水溶性ビタミン及び非イオン性界面活性剤を配合する点眼剤において、アルコール類を添加することで、プラノプロフェン及び水溶性ビタミンの安定性を同時に改善した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラノプロフェン、水溶性ビタミン及び非イオン性界面活性剤を配合する点眼剤において、アルコール類を添加することを特徴とした点眼剤。
【請求項２】
水溶性ビタミンがシアノコバラミンである請求項１記載の点眼剤。
【請求項３】
水溶性ビタミンが塩酸ピリドキシンである請求項１記載の点眼剤。
【請求項４】
非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類から選ばれる１種以上である請求項１記載の点眼剤。
【請求項５】
アルコール類がエタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはクロロブタノールから選ばれる１種以上である請求項１記載の点眼剤。
【請求項６】
プラノプロフェンの濃度が０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）である請求項１、２、３、４または５記載の点眼剤。
【請求項７】
シアノコバラミンの濃度が０．００２〜０．０４％（ｗ／ｖ）である請求項１、２、４または５記載の点眼剤。
【請求項８】
塩酸ピリドキシンの濃度が０．０１〜０．２％（ｗ／ｖ）である請求項１、３、４または５記載の点眼剤。
【請求項９】
非イオン性界面活性剤の濃度が０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）である請求項１、２、３、４または５記載の点眼剤。
【請求項１０】
アルコール類の濃度が０．０１〜５．０％（ｗ／ｖ）である請求項１、２、３、４、または５記載の点眼剤。
【請求項１１】
プラノプロフェン、シアノコバラミン及び非イオン性界面活性剤を含有する水性製剤において、アルコール類を添加することにより、プラノプロフェンとシアノコバラミンを安定化する方法。
【請求項１２】
プラノプロフェン、塩酸ピリドキシン及び非イオン性界面活性剤を含有する水性製剤において、アルコール類を添加することにより、プラノプロフェンと塩酸ピリドキシンを安定化する方法
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非イオン性界面活性剤と共存下において不安定であるプラノプロフェンと水溶性ビタミンを同時に配合した点眼剤に関し、更に詳しくは、非イオン性界面活性剤共存下、プラノプロフェンと水溶性ビタミンを同時に配合し、そこにアルコール類を添加することで、プラノプロフェンと水溶性ビタミンの分解を同時に抑制し、実用的に長期にわたりプラノプロフェンと水溶性ビタミンを安定に保つことのできる点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラノプロフェンは、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症等の外眼部及び前眼部の炎症性疾患の対症療法に有用な非ステロイド性抗炎症剤である。しかしながらプラノプロフェンは、水溶液中では不安定であり、プラノプロフェンを含有する点眼剤等の水性製剤を長期にわたり安定に保つことが困難であるという問題がある（特許文献１、特許文献２、特許文献３及び特許文献４参照）。特に非イオン性界面活性剤が共存する場合、プラノプロフェンの安定性は顕著に低下する。プラノプロフェンを含有する水性液剤の安定性を改善する方法としては、非イオン性界面活性剤の存在下で、ジブチルヒドロキシトルエン及びブチルヒドロキシアニソール等のアルキルフェノール類、Ｌ−アスコルビン酸２−〔３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−ハイドロゲンフォスフェート〕等のベンゾピラン誘導体、メチオニン、トリプトファン及びヒスチジン等のアミノ酸、チオ硫酸ナトリウム等の酸化防止剤を配合する技術（特許文献１参照）、トロメタミンまたは４−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−スルホエチル）ピペラジン等の有機アミンを配合した安定且つ刺激性が少ないプラノプロフェン点眼液に関する技術（特許文献２参照）、プラノプロフェンにプロピレングリコール或いは更にＨＬＢ値が１４〜１８のノニオン界面活性剤を配合した刺激性が少ない安定な点眼剤に関する技術（特許文献３参照）、複素環式塩基を配合することにより、プラノプロフェン等のアリールカルボン酸を安定化した点眼剤等の水性液剤に関する技術（特許文献４参照）等が開示されている。しかしながら、これらの開示技術では、安全性の観点で好ましくない添加剤を使用しなければならない等の問題がある。
【０００３】
一方、点眼剤に一般に配合される水溶性ビタミンとしては、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム及びパントテン酸ナトリウム等が知られており、これらの成分は眼科用薬製造（輸入）承認基準（非特許文献１参照）に収載されている。この内、シアノコバラミンは抗貧血作用を有する成分として知られており、眼に対しては角膜上皮の再生を促進し、視神経機能を賦活する作用があることから、調節性眼精疲労における微動調節改善の目的で点眼剤に使用され、充血除去成分である塩酸テトラヒドロゾリン、眼機能調節成分であるメチル硫酸ネオスチグミン及び抗ヒスタミン成分であるマレイン酸クロルフェニラミン、粘膜組織代謝促進正常因子成分である塩酸ピリドキシンとの配合点眼剤等が市販されている（非特許文献２参照）。塩酸ピリドキシンは、舌炎、口唇炎、湿疹、抹消神経炎等の予防及び治療薬として知られる成分であり、眼に対しては、角膜の新陳代謝を促進する目的で点眼剤に使用され、眼機能調節成分であるメチル硫酸ネオスチグミン、組織修復作用があるアラントイン、充血除去成分である塩酸テトラヒドロゾリン、抗ヒスタミン成分であるマレイン酸クロルフェニラミン及び角膜保護作用があるコンドイチン硫酸ナトリウムとの配合点眼剤等が市販されている（非特許文献３参照）。これらの水溶性ビタミンは、ポリオキシエチレン鎖を有する化合物、例えばポリエチレングリコール等が共存する場合、安定性が顕著に低下するが、そこにアルコール類を添加することで安定化が図られる（非特許文献４及び非特許文献５参照）。また、ポリオキシエチレン鎖を有する非イオン性界面活性剤共存下、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムまたはシアノコバラミンに多価アルコールを配合することで、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムまたはシアノコバラミンを安定化する点眼剤に関する技術が開示されている（特許文献５参照）。
【０００４】
しかしながら、上述の如くプラノプロフェン及び水溶性ビタミンは水溶液中で不安定であるため、プラノプロフェン及び水溶性ビタミンの両成分を同時に配合した点眼剤は未だ知られていない。また、プラノプロフェン及び水溶性ビタミンを同時に安定化する点眼剤を示唆する文献すら見当たらない。眼疾患に悩む患者が多数存在する中、上述の薬効を併せ持つ点眼剤、即ちプラノプロフェン及び水溶性ビタミンを同時に配合し且つ同時に安定化された点眼剤の上市が望まれていた。
【特許文献１】特開平７−３０４６７０号公報
【特許文献２】特開平８−２９１０６５号公報
【特許文献３】特開平１０−２３６９５１号公報
【特許文献４】特開平１０−２７９５０３号公報
【特許文献５】特開平２−３１１４１７号公報
【非特許文献１】薬発第６２３号薬務局長通知（昭和６１年）
【非特許文献２】「新ローゼビヤン  添付文書」ゼリア新薬工業株式会社
【非特許文献３】「新エスビヤンフレッシュ  添付文書」ゼリア新薬工業株式会社
【非特許文献４】第３５回日本薬学会関東支部大会講演要旨集（１９９１）
【非特許文献５】日本薬学会第１１２年会講演要旨集（１９９２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
プラノプロフェン及び水溶性ビタミンは、非イオン性界面活性剤共存下、水溶液中において不安定であるため、プラノプロフェン及び水溶性ビタミンを同時に配合した点眼剤を長期にわたり安定に保つことは困難であった。
本発明は、非イオン性界面活性剤存在下、水溶液中において不安定であるプラノプロフェン及び水溶性ビタミンを同時に配合した点眼剤、即ちプラノプロフェン及び水溶性ビタミンを同時に安定化し、実用的に長期にわたり安定に保つことができる点眼剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
多数の眼疾患者のニーズに応えるべく、上記課題を克服するため日夜研究を遂行した結果、プラノプロフェン、水溶性ビタミン及び非イオン性界面活性剤を配合する点眼剤において、意外にもアルコール類を添加することで、プラノプロフェン及び水溶性ビタミンの安定性が同時に改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、プラノプロフェン、水溶性ビタミン及び非イオン性界面活性剤を同時に配合する点眼剤において、アルコール類を添加することで、プラノプロフェン及び水溶性ビタミンの安定性が同時に改善され、プラノプロフェン及び水溶性ビタミンを実用的に長期にわたり安定に保つことができる点眼剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明のプラノプロフェンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。プラノプロフェンの濃度は、適宜増減させ含有させることが可能であるが、０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）が好ましい。プラノプロフェンの濃度が０．００５％（ｗ／ｖ）未満であると、前述の薬効が期待できず、また、１．０％（ｗ／ｖ）を越えて配合した場合、低温保存におけるプラノプロフェンの結晶析出が発生する可能性があり、更には安全性の観点においても疑問が生じるため、好ましくない。
本発明の水溶性ビタミンとしては、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム及びパントテン酸ナトリウム等が挙げられ、これらの１種または２種以上を使用する。この内、安定化効果が顕著であるシノコバラミン及び／または塩酸ピリドキシンの使用が好ましい。    
本発明のシアノコバラミンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。シアノコバラミンの濃度は、薬効を呈する配合量であれば良いが、好ましくは０．００２〜０．０４％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．００４〜０．０２％（ｗ／ｖ）とすることが良い。シアノコバラミンの濃度が０．００２％（ｗ／ｖ）未満であると、前述の薬効が期待できず、また、０．０４％（ｗ／ｖ）を越えて配合した場合、製造コストが嵩張り、更には安全性の観点で疑問が生じるため、好ましくない。
【０００９】
本発明の塩酸ピリドキシンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。塩酸ピリドキシンの濃度は、薬効を呈する配合量であれば良く適宜増減可能であるが、好ましくは０．０１〜０．２％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．０２〜０．１％（ｗ／ｖ）とすることが良い。塩酸ピリドキシンの濃度が０．０１％（ｗ／ｖ）未満であると、前述の薬効が期待できず、また、０．２％（ｗ／ｖ）を越えて配合した場合、製造コストが嵩張り、更には安全性の観点で疑問が生じるため、好ましくない。
【００１０】
本発明の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン鎖を有する化合物を使用し、具体的にはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類またはポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類等、水溶性のものを使用する。また、これらの非イオン性界面活性剤は、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載のポリソルベート８０またはステアリン酸ポリオキシル４０、医薬品添加物規格に収載されているポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）グリコールまたはポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）グリコール等が挙げられる。
本発明のアルコール類としては、水溶性の一価及び／または多価のアルコール類を使用する。この内、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはクロロブタノールの安定化作用が顕著であり、これらの１種または２種以上を選択して使用することが好ましい。
本発明のエタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはクロロブタノールは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載のエタノール、無水エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、濃グリセリンまたはクロロブタノールを使用することができる。これらのアルコール類の濃度は、本発明を達成する配合量であれば良く、即ちプラノプロフェン及び水溶性ビタミンを安定化できる配合量であれば良く、好ましくは０．０１〜５％（ｗ／ｖ）、特に好ましくは０．０５〜１％（ｗ／ｖ）とすることが良い。アルコールの濃度が０．０１％（ｗ／ｖ）未満であると、安定化作用が充分発揮されない可能性があり、また、５％（ｗ／ｖ）を越えて配合した場合、点眼剤の浸透圧が極度に高くなり点眼時の刺激が発生する可能性があり、更には安全性の観点で疑問が生じるため、好ましくない。
【００１１】
本発明の点眼剤中には、前述のプラノプロフェン、水溶性ビタミン、非イオン性界面活性剤及びアルコール類以外に、必要に応じてメチル硫酸ネオスチグミン等の眼機能調節成分、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン等の充血除去成分、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、塩化リゾチーム等の抗炎症・収斂成分、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン成分、酢酸トコフェロール、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール等の脂溶性ビタミン類、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類、コンドロイチン硫酸ナトリウム等の角膜保護成分、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム等のサルファ剤、ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等の緩衝剤、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤、エリソルビン酸等の抗酸化剤、塩化カリウム、塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の粘稠剤、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸アルキル、グルコン酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸またはその塩等の防腐剤、塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤、メントール、カンフル、ボルネオール等の清涼化剤、ベルガモット油、ローズ油、オレンジ油等の香料等を適宜添加することができる。
【００１２】
本発明の点眼剤は通常、以下の操作によって調製するが、本発明を達成することができる調製方法であれば良く、特に限定はされない。例えば、シアノコバラミン等の水溶性ビタミンを滅菌精製水に溶解し、次いでエタノール等のアルコール類及びポリソルベート８０等の非イオン性界面活性剤を順次添加して混和し、必要に応じてメチル硫酸ナトリウム等の他の薬剤を添加溶解し、更にプラノプロフェンを添加し、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤によるｐＨの調整及びメンブランフィルター等を用いた濾過滅菌処理等を実施し、点眼容器に充填することによって得られる。尚、ｐＨは５．０〜９．０に調整することが好ましく、特に６．０〜８．０となるように調整することが好ましい。このようにして得られた点眼剤は、長期にわたる保存によってもプラノプロフェン及び水溶性ビタミンが安定である。
【実施例】
【００１３】
以下に実施例及び比較例を以って本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１４】
実施例１
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及びホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、ポリソルベート８０  ０．３７５ｇ及びエタノール０．５ｍＬを加えて混和する。この液に塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、シアノコバラミン０．０１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．０８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００１５】
実施例２
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇ及びホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．３ｇ及びプロピレングリコール２ｇを加えて混和する。この液に塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、シアノコバラミン０．０４ｇ及びエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．４５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００１６】
実施例３
ホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたステアリン酸ポリオキシル４０  ０．２ｇ及び濃グリセリン４ｇを加えて混和する。この液に塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．１ｇ、シアノコバラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．０２ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．２ｇ及びソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．０５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００１７】
実施例４
クロロブタノール０．２ｇ、パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール０．３ｇを加えて混和する。この液に、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０３ｇ、シアノコバラミン０．０２ｇ及び塩酸ピリドキシン０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．６ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００１８】
実施例５
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇ及びホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、ポリソルベート８０  ０．２ｇ及びエタノール０．３ｍＬを加えて混和する。この液に、塩酸テトラヒドロゾリン０．０３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ、シアノコバラミン０．０３ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ及びエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．３ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００１９】
実施例６
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．１５ｇ及びプロピレングリコール１ｇを加えて混和する。この液に、イプシロンアミノカプロン酸３ｇ、シアノコバラミン０．０１５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇ及びソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２０】
実施例７
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及びホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたステアリン酸ポリオキシル４０  ０．１ｇ及び濃グリセリン２ｇを加えて混和する。この液に、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、シアノコバラミン０．０１ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．２５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２１】
実施例８
クロロブタノール０．０１ｇ、ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール０．１５ｇを加えて混和する。この液に、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ、シアノコバラミン０．０３ｇ及びアミノエチルスルホン酸０．１ｇを加えて溶解させる。更に塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２２】
実施例９
適量の滅菌精製水に、予めポリソルベート８０  ０．３７５ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇ及びエタノール０．５ｍＬを加えて混和する。この液に、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、塩酸ナファゾリン０．００１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ及びＬ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇを加えて溶解させる。更に塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．４ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２３】
実施例１０
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及びホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．３ｇ及びプロピレングリコール２ｇを加えて混和する。この液に、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、イプシロンアミノカプロン酸５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ及び塩酸ピリドキシン０．０５ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２４】
実施例１１
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたステアリン酸ポリオキシル４０  ０．２ｇ及び濃グリセリン４ｇを加えて混和する。この液に、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、塩酸ピリドキシン０．２ｇ及びソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２５】
実施例１２
クロロブタノール０．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ及び塩酸ピリドキシン０．０５ｇを加えて溶解させる。この液に、予め加温して融解させたポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール０．３ｇに溶解させた酢酸トコフェロール０．００５ｇを加えて混和する。更に塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．０２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２６】
実施例１３
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エタノール０．３ｍＬを加えて混和する。この液に、塩酸ナファゾリン０．００１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、塩酸ピリドキシン０．０１ｇ及びエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液に、予め加温したポリソルベート８０  ０．２ｇに溶解させた酢酸トコフェロール０．００５ｇを加えて混和する。更に塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．７ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２７】
実施例１４
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．１５ｇ及びプロピレングリコール１ｇを加えて混和する。この液に、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸３ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ及びＬ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．０１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２８】
実施例１５
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及びホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたステアリン酸ポリオキシル４０  ０．１ｇ及び濃グリセリン２ｇを加えて混和する。この液に、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．０２ｇ及びアミノエチルスルホン酸０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２９】
比較例１
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及びホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、ポリソルベート８０  ０．３７５ｇを加えて混和する。この液に塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、シアノコバラミン０．０１ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．０８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３０】
比較例２
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇ及びホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．３ｇを加えて混和する。この液に塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、シアノコバラミン０．０４ｇ及びエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．４５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３１】
比較例３
ホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたステアリン酸ポリオキシル４０  ０．２ｇを加えて混和する。この液に塩酸ナファゾリン０．００２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．１ｇ、シアノコバラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．０２ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．２ｇ及びソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．０５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３２】
比較例４
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール０．３ｇを加えて混和する。この液に、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０３ｇ、シアノコバラミン０．０２ｇ及び塩酸ピリドキシン０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．６ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３３】
比較例５
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇ及びホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、ポリソルベート８０  ０．２ｇを加えて混和する。この液に、塩酸テトラヒドロゾリン０．０３ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ、シアノコバラミン０．０３ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ及びエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．３ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３４】
比較例６
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．１５ｇを加えて混和する。この液に、イプシロンアミノカプロン酸３ｇ、シアノコバラミン０．０１５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇ及びソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３５】
比較例７
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及びホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたステアリン酸ポリオキシル４０  ０．１ｇを加えて混和する。この液に、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、シアノコバラミン０．０１ｇ及びコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．２５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３６】
比較例８
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール０．１５ｇを加えて混和する。この液に、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ、シアノコバラミン０．０３ｇ及びアミノエチルスルホン酸０．１ｇを加えて溶解させる。更に、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３７】
比較例９
適量の滅菌精製水に、予めポリソルベート８０  ０．３７５ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加えて混和する。この液に、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、塩酸ナファゾリン０．００１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ及びＬ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇを加えて溶解させる。更に塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．４ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３８】
比較例１０
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及びホウ酸０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．３ｇを加えて混和する。この液に、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、イプシロンアミノカプロン酸５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ及び塩酸ピリドキシン０．０５ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３９】
比較例１１
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたステアリン酸ポリオキシル４０  ０．２ｇを加えて混和する。この液に、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、塩酸ピリドキシン０．２ｇ及びソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００４０】
比較例１２
適量の滅菌精製水に、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ及び塩酸ピリドキシン０．０５ｇを加えて溶解させる。この液に、予め加温して融解させたポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール０．３ｇに溶解させた酢酸トコフェロール０．００５ｇを加えて混和する。更に塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．０２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００４１】
比較例１３
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００１ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇ、塩酸ピリドキシン０．０１ｇ及びエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液に、予め加温したポリソルベート８０  ０．２ｇに溶解させた酢酸トコフェロール０．００５ｇを加えて混和する。更に塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．７ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００４２】
比較例１４
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ及びパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．１５ｇを加えて混和する。この液に、リン酸二水素カリウム０．４ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、イプシロンアミノカプロン酸３ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ及びＬ−アスパラギン酸マグネシウム０．５ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．０１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００４３】
比較例１５
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇ及びホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、予め加温して融解させたステアリン酸ポリオキシル４０  ０．１ｇを加えて混和する。この液に、塩酸テトラヒドロゾリン０．０１ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．０２ｇ及びアミノエチルスルホン酸０．１ｇを加えて溶解させる。この液にプラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量の点眼容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００４４】
〔試験例〕
実施例１〜１５及び比較例１〜１５の点眼剤について４０℃相対湿度７５％条件下、６箇月間保存の安定性試験を実施した。安定性試験項目は、１）プラノプロフェンの定量、２）シアノコバラミンの定量、３）塩酸ピリドキシンの定量とし、それぞれ結果を表１、表２及び表３に示した。各成分の定量は逆相分配高速液体クロマトグラフ法によりそれぞれの成分含量を測定した後、以下の式により残存率を算出した。
残存率（％）＝Ｗｓ／Ｗｏ×１００
Ｗｓ；保存後の成分含量
Ｗｏ；製造直後の成分含量
また、各成分の残存率が９５％以上の場合を◎とし、８５％以上９５％未満を○とし、４０％以上８５％未満を△とし、４０％未満を×として安定性を評価した。
点眼剤の安定性として、好ましくは○、特に好ましくは◎がよい。△および×は各成分を安定化することができず、点眼剤の安定性として不適である。特に×は安定性が極めて悪く不適である。
【００４５】
実施例及び比較例におけるプラノプロフェンの安定性評価結果を示した表である。
【表１】
2005247800.tif 000002
【００４６】
実施例及び比較例におけるシアノコバラミンの安定性評価結果を示した表である。
【表２】
2005247800.tif 000003
【００４７】
実施例及び比較例における塩酸ピリドキシンの安定性評価結果を示した表である。
【表３】
2005247800.tif 000004
【００４８】
表１、表２及び表３の評価結果から明らかなように、実施例１〜１５の非イオン性界面活性剤と共存下において、プラノプロフェンと水溶性ビタミンを同時に配合し、且つアルコールを添加した点眼剤は、比較例１〜１５のアルコール類を添加していない点眼剤と較べ、プラノプロフェンとシアノコバラミン及び／または塩酸ピリドキシンの安定性が格段に且つ同時に優れていた。
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月18日(2005.3.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラノプロフェン、シアノコバラミン及び非イオン性界面活性剤を配合する点眼剤において、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはクロロブタノールから選ばれる１種以上を添加することを特徴とした点眼剤。
【請求項２】
プラノプロフェン、塩酸ピリドキシン及び非イオン性界面活性剤を配合する点眼剤において、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはクロロブタノールから選ばれる１種以上を添加することを特徴とした点眼剤。
【請求項３】
非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類又はポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類から選ばれる１種以上である請求項１または請求項２に記載の点眼剤。
【請求項４】
プラノプロフェンの濃度が０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）である請求項１、２、または３に記載の点眼剤。
【請求項５】
シアノコバラミンの濃度が０．００２〜０．０４％（ｗ／ｖ）である請求項１、または３に記載の点眼剤。
【請求項６】
塩酸ピリドキシンの濃度が０．０１〜０．２％（ｗ／ｖ）である請求項２、または３に記載の点眼剤。
【請求項７】
非イオン性界面活性剤の濃度が０．０１〜０．５％（ｗ／ｖ）である請求項１、２、または３に記載の点眼剤。
【請求項８】
エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはクロロブタノールから選ばれる１種以上の濃度が０．０１〜５．０％（ｗ／ｖ）である請求項１、２、または３に記載の点眼剤。
【請求項９】
プラノプロフェン、シアノコバラミン及び非イオン性界面活性剤を含有する水性製剤において、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはクロロブタノールから選ばれる１種以上を添加することにより、プラノプロフェンとシアノコバラミンを安定化する方法。
【請求項１０】
プラノプロフェン、塩酸ピリドキシン及び非イオン性界面活性剤を含有する水性製剤において、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはクロロブタノールから選ばれる１種以上を添加することにより、プラノプロフェンと塩酸ピリドキシンを安定化する方法