(57)【要約】【課題】本発明は下記化学式（Ｉ）の立体配座的に制限のあるポリアミン類に関する。【解決手段】下記化学式（Ｉ）で表わされ、    【化３０】2005255690.tif 000033ここでＡはシスーＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、Ｂは独立に単結合、Ｃ１−Ｃ６アルキルアルケニルであり、Ｄは独立にＣ１−Ｃ６アルキレン及びアルケニレンと、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアリールであり、Ｅは独立にＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアルケニルである化合物、及び薬学的に適するそれらの塩、これら化合物の合成方法、１つ又はそれ以上のこれら化合物を含む薬学的な投与形態、及び新生細胞成長の治療におけるこれら化合物の使用を開示する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記化学式（Ｉ）で表わされ、
【化１】
2005255690.tif 000027
ここでＡはシスーＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、
Ｂは単結合とＣ１−Ｃ６アルキレン及びアルケニレンから成る群から独立に選ばれ、
ＤはＣ１−Ｃ６アルキレン及びアルケニレンと、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアリールから成る群から独立に選ばれ、
ＥはＣ１−Ｃ６アルキル及びアルケニルから成る群から独立に選ばれる化合物、
及び薬学的に適するこれらの塩。
【請求項２】
Ａはシクロプロピレン及びシクロブチレンから成る群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｂは単結合、メチレン及びエチレンから成る群から選ばれることを特徴とする請求項１又は請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｄはプロピレンであることを特徴とする請求項１、２又は３記載の化合物。
【請求項５】
Ａはシスー２−ブテニレン、シスーシクロプロピレン、シスーシクロブチレンから成る群から選ばれ、Ｂは単結合及びメチレンから成る群から選ばれ、Ｄはプロピレンであり、及びＥはＨ、メチル、エチル及びプロピルから成る群から選ばれることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ａはシスー２−ブテニレン、シスーシクロプロピレン、シスーシクロブチレンから成る群から選ばれ、Ｂは単結合又はメチレンであり、Ｄはプロピレンであり及びＥはエチルであることを特徴とする請求項１記載の化合物。
【請求項７】
薬学的に適するキャリアと組合せて、請求項１乃至６のいずれか１項記載の１つ又はそれ以上の化合物から成る哺乳類における新生細胞成長の抑制のための薬学的な単位投与形態。
【請求項８】
キャリアは液体キャリア又は固体キャリアであることを特徴とする請求項７記載の薬学的な単位投与形態。
【請求項９】
哺乳類における新生細胞成長の治療のための薬剤の製造における請求項１乃至６記載のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１０】
下記化学式（Ｉ）、
【化２】
2005255690.tif 000028
で表わされる化合物を合成する方法であって、
ここでＡはシスーＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、
Ｂは単結合とＣ１−Ｃ６アルキレン及びアルケニレンから成る群から独立に選ばれ、
ＤはＣ１−Ｃ６アルキレン及びアルケニレンと、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアリールから成る群から独立に選ばれ、
ＥはＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキル及びアルケニルから成る群から独立に選ばれる化合物にあって、
（ａ）下記化学式（ＩＩ）の化合物を
【化３】
2005255690.tif 000029
保護試薬と反応させて下記化学式（ＩＩＩ）の化合物が生成し、
【化４】
2005255690.tif 000030
ここでＰＲＯＴは保護基であり、それから
（ｂ）工程（ａ）からの化学式（ＩＩＩ）化合物を下記化学式（ＩＶ）化合物と反応させ、
【化５】
2005255690.tif 000031
下記化学式（Ｖ）の化合物が生成し、
【化６】
2005255690.tif 000032
それから
（ｃ）化学式（Ｖ）化合物を脱保護し化学式（Ｉ）の化合物が生成する
各工程から成る合成方法。
【請求項１１】
工程（ａ）において、化学式（ＩＩ）化合物はメシチレンスルホニルクロライドである保護試薬と反応させ、工程（ｂ）において、化学式（ＩＶ）化合物におけるＰＲＯＴはメシチレンスルホニル保護基であることを特徴とする請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な立体配座的に制限のあるポリアミン類及び新生細胞成長の選択的抑制におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
立体配座は官能基の空間的配列における決定要素であり、しかも酵素又は薬物受容体は特定リガンドの立体配座又は立体配座の特定分布を好むことが１９５０年代以降知られている。数例でその主題を照らすのに十分である。
【０００３】
アセチルコリンのようなもともと立体配座的にフレキシブルな物質の立体配座的に拘束された類似体を合成することは、“生物活性な立体配座”つまりムスカリン性及びニコチン性受容体において活性である配座異性体を得ることに役に立った。アセチルコリンのトランス−シクロプロピル類似体は、ムスカリン受容体により好まれることが分かった。ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸、ヒスタミン及びセロトニンの立体配座的に制限のある類似体は、それらの構造に硬直な環を導入することにより得られた。立体的に拘束された類似体は有用な化学療法効果を有している。
【０００４】
立体配座的な制限を利用することは、生物活性ポリペプチド類の設計においてとても有用であることも分かっている。ポリペプチド類は多くのフレキシブルなねじれ角を有しているので、溶液中において多くの数の立体配座が可能である。直鎖のペプチド鎖へ環を導入することにより、立体配座の数は減少し、いくつかの生物学的に活性な物質の合成を可能とする。例えば、ソマトスタチン活性を有する環状ヘキサペプチドが知られている。
【０００５】
アンギオテンシン変換酵素の２環式ラクタム抑制物質（エナラプリル（ｅｎａｌａｐｒｉｌ）及びエナラプリラット（ｅｎａｌａｐｒｉｌａｔ））のように、立体配座的に制限のあるエンケファリン類似体が知られている。
【０００６】
同様な戦略が少なくとも２つの立体配座的制限を含むペプチドミメティックなベンゾジアゼピン（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ）の展開に最近用いられた。具体的には２環式複素環化合物及びアセチレンリンカーである。ベンゾジアゼピンは非タンパク質ＲＧＤ（Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ）受容体アンタゴニストである。
【０００７】
立体配座的制限の概念により、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）における９−位置及び１０−位置残基の間のアミド結合がトランス体であるときに、免疫抑制物質であるＣｓＡの生物活性立体配座のみがシクロフィリン（ｃｙｃｌｏｐｈｙｌｉｎ）Ａに結合するという発見を導いた。
【０００８】
しかしながら先行技術には、ポリアミン骨格に１つ又はそれ以上の環構造を導入することによる立体配座的に制限のある、生物学的に活性なポリアミン類に関しては報告がない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は化学式（Ｉ）の立体配座的に制限のあるポリアミン類に関する。
【００１０】
【化７】
2005255690.tif 000002
ここでＡはシスーＣ２−Ｃ６アルケニレンであり、Ｂは単結合とＣ１−６アルキルとアルケニルから成る群から独立に選ばれ、ＤはＣ１−Ｃ６アルキレン及びアルケニレンと、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアリールから成る群から独立に選ばれ、ＥはＨ，Ｃ１−Ｃ６アルキルとアルケニルから成る群から独立に選ばれる。本発明はさらにそれらの薬学的に適した塩にも関する。
【００１１】
本発明は化学式Ｉ化合物の合成方法にも関する。ここで、化学式ＩＩの化合物は、
【００１２】
【化８】
2005255690.tif 000003
保護試薬、好ましくはメシチレンスルホニルクロライドと反応し、化学式ＩＩＩの化合物が得られる。
【００１３】
【化９】
2005255690.tif 000004
ここでＰＲＯＴは保護基である。
次に化学式ＩＩＩ化合物は化学式ＩＶの化合物と反応し、
【００１４】
【化１０】
2005255690.tif 000005
化学式Ｖの化合物が得られる。
【００１５】
【化１１】
2005255690.tif 000006
化学式ＩＩＩと化学式ＩＶの双方の中間体において、保護基、ＲＰＯＴはメシチレンスルホニル部であることがより好ましい。
【００１６】
それから化学式Ｖ化合物は脱保護されて、化学式Ｉの化合物が得られる。
【００１７】
本発明は上述したように薬学的に適するキャリアと組合せて、１つ又はそれ以上の化学式Ｉの化合物を含む薬学的な単位投与量形態にも関する。
【００１８】
本発明はこれらの新規な立体配座的に制限のあるポリアミン類の使用にも関する。これらのポリアミン類は人間を含む哺乳類における使用には、効能のある抗腫瘍性物質として有用性がある。
【００１９】
さらにこれらのポリアミン類は、酵素及び／又はＤＮＡ相互作用への活性部位形態の研究用の形状に制限のあるプローブとして有用性がある。これらの分子のバックボーンは立体配座的に制限されているので、３次元の形はかなり限られた数しかとりえないと考えられる。これらの化合物の多様な酵素活性部位への結合、又はＤＮＡとの相互作用の能力を評価することにより、酵素アゴニスト、アンタゴニスト及びＤＮＡ結合剤に必要な特定な空間的形態に関する知見が得られる。化合物自体及びそれらの使用の双方が新規である。
【００２０】
本発明は反増殖性病気の治療における化学療法剤として、ポリアミン化合物使用の研究の過去失敗により励まされた。ポリアミン類であるスペルミジン及びスペルミンは正常細胞の成長には不可欠であることが知られている。これらの化合物の生合成を妨げる効能のある反増殖性物質が開発され、それにより細胞増殖は予防される。これらの物質の１つであるジフルオロメチオルニチン（ＤＦＭＯ）は人間における化学予防剤として現在研究されている。
【００２１】
しかしながら、ＤＦＭＯの治療的な成功は、ポリアミン輸送システムによる外因性ポリアミン類の細胞摂取によりほとんど台無しにされる。細胞外環境からポリアミン類を細胞摂取することは、ＤＦＭＯ効果による細胞性ポリアミンプールの内因性消耗を相殺する。多くの食べ物はポリアミン類が豊富にあるので（例えばオレンジジュース１００ｍＬには約４００ｐｐｍのスペルミン前駆体であるプトレッシンを含む）、ポリアミン類の内因性プールを消耗させることにより作用する合成類似体の抗腫瘍性効果はかなり減少する。
【００２２】
本発明はガン治療剤としてのポリアミン類似体利用への新しい手法を紹介する。注目すべきことは、スペルミジンとスペルミン双方ともＤＮＡと相互作用する。これらの相互作用は分離されたＤＮＡに構造的変化を引き起こす。コンピュータモデリング及び物理化学的研究により、スペルミンは限定されたＤＮＡ配列における立体配座的な変化を引き起こすことが分かる。現在説明した天然ポリアミン類の類似体はスペルミンとは異なるＤＮＡ相互作用を示し、培養での腫瘍細胞成長の抑制を引き起こす。
【００２３】
手短に言えば、作用の特定モードには結合しないが、ポリアミン類似体／ＤＮＡ相互作用によるＤＮＡ立体配座がたぶん変化することにより、抑制されない細胞増殖の問題を本発明は対象とする。本発明の新規な、立体配座的に制限のあるポリアミン類は効能のある反増殖活性を示す。
【００２４】
結果として、新規な、立体配座的に制限のある化合物を新生細胞成長の治療への利用を提供することが、本発明の主要な目的である。
【００２５】
本発明のこれら及び他の目的、目標、利点は以下の詳細な説明及び特許請求の範囲を読めば明らかである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本明細書中に含まれる詳細な説明の至る所にある多様な反応スキームと表に対して、参考文献は引用される。明瞭さと簡潔さのために、参照数字は説明される各固有の化学構造に帰属されている。これらの参照数字は、明細書の開示の至る所で説明される化学的構成要素を明白に示すために、一貫して利用される。
【００２７】
１．立体配座的に制限のあるポリアミン類：合成手法
クロマチン構造に影響を及ぼす生物活性なスペルミンリガンドの構築は、シクロプロピル及びシクロブチルコンストレイン（ｃｏｎｓｔｒａｉｎｓ）をフレキシブルなスペルミン分子に導入することにより説明される。スペルミンの化学構造式は以下のようである。
【００２８】
【化１２】
2005255690.tif 000007
第１の目標位置を中央の１，４−ジアミノブタン部にした。そのねじれ形配座において、ジアミノブタン部の周りに４つの半重なり配座の回転異性体が存在する。この４つは鏡像異性体の関係にある。中央のジアミノブタン部のＣ−１とＣ−３位置の間又はＣ−２とＣ−４位置の間に結合が導入されると、シクロプロパン環が作られる。Ｃ−２とＣ−３位置の間にさらに結合が導入されると立体配座的に制限のあるアルケン誘導体が作られる。シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル部が同じ戦略に従い構造に導入できる。
【００２９】
この手法を用いて、スペルミンの四つの半重なり配座構造を模倣する４つの立体配座的に半硬直な構造が得られた。半硬直な構造の２つは、他の２つのエピマーである。
【００３０】
本発明の目的のために、本発明の化合物のシス及びトランス異性体は中央に位置した環構造又は不飽和によってもたらされる結合回転の制限のために、３次元的に全く異なる立体配座をとりうることに注目することは重要である。本発明の化合物の純粋に分離されたシス異性体と純粋に分離されたトランス異性体、及びそれらの混合物を含むすべての幾何異性体（光学活性またはその他）は、明らかに本発明の範囲内である。さらに、本発明の化合物のすべての位置異性体も、明らかに本発明の範囲内である。Ａ又はＤが環状部であれば、２つのＢ置換基又はアミン部はお互いに関して、１，２又は１，３又は１，４位置に配向される。
【００３１】
（ａ）シクロプロピル環を含むスペルミン類似体
スペルミンのシス及びトランスシクロプロピル類似体はスキーム１−５Ａに示される反応により合成された。
【００３２】
スキーム１と２を参照するに、まずシクロプロピルジエステル１と２は、それぞれのヒドラジド１０３と１０４に変換され、該ヒドラジドはそれぞれジアミン５と６に変換された。それからジアミン５と６はメシチル基で保護されアミド７と８を与え、次に該アミドは９でアルキル化されて、それぞれ１０と１１を与えた。保護基の加水分解によりトランス類似体１２とシス類似体１３が得られた。
【００３３】
スキーム３を参照するに、別の反応において、トランスシクロプロピルジエステル１はベンジルアミン（ＢｎＮＨ２）と反応させることによりアミド１４へ変換され、該アミドはアミン１５へ還元され、該アミンはアルキル化され１６に変換された。それからフタリル残基はヒドラジンで分解され、１７を与えた。次に化合物１７は水素化分解により脱保護されて１８を与えるか又は完全にアルキル化され１９を与えるかのどちらかの合成経路をたどり、ベンジル残基は水素化分解により２０を与えた。
【００３４】
スキーム４を参照するに、アミン１５は２１でさらにアルキル化され２２を与えた。次に化合物２２は脱保護されトランスシクロプロピル類似体２３が得られた。
【００３５】
化合物２３への好ましい代わりの合成経路をスキーム４Ａに示す。ここで、３−エチルアミノプロピオニトリル１０１は相当するアミン１０２へ変換され、それからメシチル基で保護されて３を与えた。平行の合成において、シスジエステル１はジアルコール１５’に還元され、それからメシチル基で保護されジメシチル誘導体１６’を与えた。水素化ナトリウム存在下で３と１６’を反応させると２２’が得られる。スキーム４と同様な方法で、それから２２’は脱保護されてトランスシクロプロピル類似体２３が得られた。
【００３６】
スキーム５を参照するに、別の反応において、シスプロピルジエステル２はジアルコール２４へ還元された。それから該ジアルコールはアミン２５へ変換され、メシチル化によりアミンを保護して２６へ変換された。次に化合物２６は９でアルキル化されて２７を得て、それから脱保護されてシスプロピルテトラミン２８が得られた。
【００３７】
化合物２８への好ましい代わりの合成経路はスキーム５Ａに示す。ここで、シスシクロプロピルジエステル２は、スキーム５と同じ方法でジアルコール２４へ還元された。それから化合物２４はメシチル化により保護され、２５’が得られた。次に化合物２５’は３と反応して２７が得られた。脱保護によりテトラミン２８を得る。
【００３８】
【化１３】
2005255690.tif 000008
【００３９】
【化１４】
2005255690.tif 000009
【００４０】
【化１５】
2005255690.tif 000010
【００４１】
【化１６】
2005255690.tif 000011
【００４２】
【化１７】
2005255690.tif 000012
【００４３】
【化１８】
2005255690.tif 000013
【００４４】
【化１９】
2005255690.tif 000014
（ｂ）シクロブチル環を含むスペルミン誘導体
スペルミンのシス及びトランスシクロブチル類似体はスキーム６−９Ａに示される反応により合成された。
【００４５】
スキーム６と７を参照するに、シクロブチル誘導体の合成は、それぞれトランス及びシス１，２−ジアミノブタン２９と３０を出発物質とした。まずこれらの化合物はアミド３１と３２に変換され、それからアルキル化され、それぞれ３３と３４へ変換された。次に化合物３３と３４は脱保護されてトランステトラミン３５（スキーム６）とシステトラミン３６（スキーム７）に変換された。
【００４６】
スキーム８と９を参照するに、別の反応において、トランスシクロブチルジエステル３７とシスシクロブチルジエステル３８は、それぞれのジアルコール３９と４０に還元され、該ジアルコールはジアミン４１と４２へ変換された。それから該ジアミン４１と４２はメシチル化により保護されて、それぞれ４３と４４が得られた。それからこれらの化合物はアルキル化され４５と４６を与えた。次に保護基は脱保護されトランスシクロブチルテトラミン４７（スキーム８）とシステトラミン４８（スキーム８）が得られた。
【００４７】
化合物４７と４８への好ましい代わりの合成経路を、それぞれスキーム８Ａと９Ａに示す。シスとトランスジエステル３７と３８は、スキーム８と９の同じ方法によりそれぞれのジアルコール３９と４０に還元された。それから化合物３９と４０はメシチル化され、それぞれ４１’と４２’が得られた。４１’と４２’は３と反応させることにより４５（スキーム８Ａ）と４６（スキーム９Ａ）が得られる。脱保護により所望の生成物４７と４８が得られる。
【００４８】
【化２０】
2005255690.tif 000015
【００４９】
【化２１】
2005255690.tif 000016
【００５０】
【化２２】
2005255690.tif 000017
【００５１】
【化２３】
2005255690.tif 000018
【００５２】
【化２４】
2005255690.tif 000019
【００５３】
【化２５】
2005255690.tif 000020
（ｃ）不飽和を含むスペルミン類似体
スペルミンのシス及びトランス不飽和類似体はスキーム１０、１０Ａ、１１及び１１Ａに示される反応により合成された。
【００５４】
スキーム１０を参照するに、トランスジエステル４９はジアルコール５０へ還元され、それからトランスジアミン５１へ変換された。スキーム１１を参照するに、シスジアミン５２は商業的に入手可能なシスジアルコール４３’から得られた。スキーム１０及びスキーム１１の双方を参照するに、化合物５１と５２はメシチル化により保護され、それぞれ５３と５４を与えた。化合物５３と５４はアルキル化され５５と５６へ変換され、最終的に脱保護されてトランステトラミン５７（スキーム１０）とシステトラミン５８（スキーム１１）が得られる。
【００５５】
５７と５８への好ましい代わりの合成経路は、それぞれスキーム１０Ａと１１Ａに示す。シスとトランスジアルコール５０’と５０はスキーム１０と１１と同じ方法で得られた。それから化合物５０’と５０はメシチル化され、それぞれ５１’と５２’が得られた。５１’と５２’は３との反応により５５（スキーム１０Ａ）と５６（スキーム１１Ａ）が得られる。脱保護により所望の生成物５７と５８が得られる。
【００５６】
以上の一般的なプロトコールに従い、適切でよく知られた出発試薬を用いて、ＡとＤが独立にＣ５又はＣ６シクロアルキル、シクロアルケニル、又はシクロアリールであるものを含む化学式Ｉのすべての化合物は容易に得られる。化学式Ｉの化合物の具体的なリストを表１に記載する。
【００５７】
表１に示された化合物の具体的な合成は、以下の例を参照する。
【００５８】
薬学的に適した塩だけでなく純粋な化合物も、明らかに本発明の範囲内である。”薬学的に適した塩”という語は、選択された経路による投与に、より耐えられるようにする本発明の化合物の塩の形であることを意味する。そのような幅広い多様な塩は薬学技術における通常の知識を有する者によってはよく知られている。好ましい薬学的に適した塩はクロライド、ブロマイド、ヨード及びこれと同等なもののような酸添加塩である。
【００５９】
【化２６】
2005255690.tif 000021
【００６０】
【化２７】
2005255690.tif 000022
【００６１】
【化２８】
2005255690.tif 000023
【００６２】
【化２９】
2005255690.tif 000024
【００６３】
【表１】
2005255690.tif 000025
２．立体配座的に制限があることの有用性
抗腫瘍性物質としてのポリアミン類
新生細胞成長の治療における本発明の化合物の有用性を評価するために、一般に用いられているガンモデルの成長を、生体外で本発明の化合物が抑制する能力を研究した。本発明のポリアミン類は１０μＭ以下の薬剤濃度でいくつかの新生細胞系統における細胞死を誘発する。連続的な希釈において、本発明の立体配座的に制限のあるポリアミン類は、科学文献に今までに説明されていない微量な濃度で、ヒト乳ガン（ＭＣＦ７）、悪性脳腫瘍（Ｕ２５１ＭＧ  ＮＣＩ）、肺ガン（Ａ５４９）、結腸ガン（ＨＴ２９）及び前立腺ガン（ＰＣ３）の、認められた生体外テスト培養での細胞成長を抑制及び／又は細胞死を引き起こすことがわかった。
【００６４】
図には異なる新生細胞系統における細胞死を引き起こす本発明のポリアミン類の能力を示す一連の実験の結果を表わすグラフがある。これらの図については以下の例部分に詳細に説明される。
【００６５】
図１−６を参照するに、各グラフのＸ軸はテストされた特定の化合物の濃度である。図１−６に表わされるグラフのＹ軸は、テストされた各培養中での生存細胞のフラクションを示す直線の目盛である。図１−６では新生細胞系統ＭＣＦ７を利用し、この細胞系統はヒト乳がん細胞系統である。これらの図は、本発明のポリアミン類がヒト乳がんの成長を抑制するのに有用であることを明らかに示している。図１−６に表わされる６つの化合物は、ＥＤ５０値は１．３４から１．７９μＭの範囲で生体外活性を示す。
【００６６】
図７と８は、ヒト悪性腫瘍細胞系統Ｕ２５１ＭＧ−ＮＣＩの成長における本発明の化合物の、それぞれ１０μＭと４０μＭに固定した投与での効果を示す。ここで、Ｘ軸は日数を表わし、Ｙ軸は生存している細胞の全数である。図７と８はさらに、本発明の化合物が新生細胞成長を抑制させるのに有用性があることをも示す。
【００６７】
図９Ａ、９Ｂ，１０Ａ、１０Ｂ、１１Ａと１１Ｂは、ＨＴ２９細胞におけるいくつかの本発明化合物の生体外効果を示す。図１２Ａ、１２Ｂ、１３Ａ、１３Ｂ、１４Ａと１４Ｂは、Ｕ２５１ＭＧ細胞におけるいくつかの本発明化合物の生体外効果を示す。図１５Ａ，１５Ｂ、１６Ａ、１６Ｂ、１７Ａ、と１７Ｂは、Ａ５４９細胞におけるいくつかの本発明化合物の生体外効果を示す。最後に図１８Ａ，１８Ｂ、１９Ａ、１９Ｂ、２０Ａ，と２１Ｂは、ＰＣ３細胞におけるいくつかの本発明化合物の生体外効果を示す。
【００６８】
３．投与及び薬学的な単位投与量形態
上述した化合物はガン細胞の成長を抑制するのに効果的であり、該化合物は人間を含む哺乳類における新生物形成状態の治療に適する。薬理学的に許容な濃度でのガン細胞成長の抑制が、ヒト乳がん、悪性脳腫瘍、肺ガン、結腸ガンと前立腺ガン細胞系統において確認された。
【００６９】
本発明の立体配座的に制限のあるポリアミン類を人間又は非人間患者へ投与することは、既知の手段により行うことができる。好ましい投与経路は選択された投与経路に適する薬学的なキャリアと組合せて、静脈内投与、動脈内投与、腫瘍内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、及び皮下投与を含む非経口投与である。治療方法は経口投与にもなじむ。
【００７０】
すべての薬と同様に投与されるポリアミンの濃度又は量は、治療されるべき病気の深刻さ、投与方法、状態と治療が施される対象の年齢、と利用される特定のポリアミン又はポリアミン類の組合せに依存して変化する。
【００７１】
本明細書にて説明される化合物は、タブレット、ピル、粉末混合物、カプセル、注射液、溶液、坐薬、乳濁液、分散液、既混合食物の形、及び他の適当な形で投与可能である。本明細書で説明される化合物を含む薬学的な投与形態は、毒性のない薬学的な有機キャリア又は毒性のない薬学的な無機キャリアとともに都合よく混合される。典型的な薬学的に許容なキャリアには、例えばマンニトール、尿素、デキストラン、ラクトース、ジャガイモ及びトウモロコシデンプン、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物オイル、ポリアルキレングリコール類、エチルセルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、炭酸カルシウム、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、安息香酸ベンジル、炭酸ナトリウム、ゼラチン、炭酸カリウム、ケイ酸、及び他の便利に利用されて薬学的に許容なキャリアがある。薬学的な投与形態には、乳化剤、保存剤、加湿剤及びこれと同等なものの毒性のない補助物質をも含む。
【００７２】
錠剤、カプセル及び粉末のような固体形態は、公知技術において知られている従来の錠剤成形機及びカプセル充填機を用いて組立てられる。固体投与形態には従来技術に知られている、賦形剤、潤滑剤、デシカント（ｄｅｓｓｉｃａｎｔｓ）、結合剤、着色剤、崩壊剤、ドライフロー改質剤、保存剤及びこれと同等なものを含む付加的な不活性成分のいずれかを包含する。
【００７３】
経口摂取用の液体形態は、水溶性及び非水溶性キャリア、懸濁液、水中油型及び／又は油中水型エマルジョン及びこれと同等なものを含む既知の液体キャリアを用いて配合される。液体配合は着色剤、香気、着香剤、粘度調節剤、保存剤、安定剤及びこれと同等なものを含む付加的な不活性成分のいずれかをも含む。
【００７４】
非経口投与では、本発明の化合物は付加的な界面活性剤又は補助剤のある又はなしで、水又は油のような生理的に許容な希釈剤又は無菌の液体キャリア中の本発明の化合物の溶液又は懸濁液の注射可能な投与量として投与される。キャリア油の具体的なリストには、動物及び植物油（ピーナッツオイル、大豆油）、石油から誘導された油（鉱油）及び合成油類が含まれる。一般に、注射可能な単位投与には、水、生理用食塩水、水溶性デキストロース及び関連した糖質溶液、とエタノール及びプロピレングリコール又はポリエチレングリコールのようなグリコール溶液が液体キャリアとして好ましい。
【００７５】
選択された薬学的な単位投与量は、ガン細胞と接触させる点で１μＭから１０ｍＭの薬濃度を与えるようにうまく組立てられ、投与される。より好ましく濃度は１から１００μＭである。この濃度は選択された投与経路及び治療されるべき対象の重量に依存することはもちろんである。
【実施例】
【００７６】
化学合成例：
以下の例は、除外したものはなく本発明による化合物の製造の具体的なリストである。本発明のより完全な理解に役立つように本明細書中に単独で、合成例が含まれる。本例は開示した発明の範囲及び同様に本明細書中の特許請求の範囲を限定するものではない。参照数字は前記した反応スキームに関してのものである。
【００７７】
すべての融点は補正されていない。ＮＭＲスペクトルは内部標準としてＴＭＳを用いて３００ＭＨｚスペクトロメータで記録された。生成物の精製はシリカゲル６０（２３０−４００メッシュ）と適当な溶媒系を用いて行われた。ＨＰＬＣは逆相でアセトニトリルと酢酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ４．５のグラジェントを用いて、ウオーターズ８ｘ１０”ＮＯＶＡＰＡＫ”カートリッジ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍａｒｌｂｏｒｏ，  Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）で行った。
【００７８】
化合物１と２はＡｓｈｔｏｎら（１９８８）の方法に従い合成した。
【００７９】
化合物１：１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１．２６（ｔ，  Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），  １．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．０Ｈｚ，ＣｙＰｒＣＨ２），  ２．１６  （ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  ４．１６（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）  １４．１２，１５．２５，２２．３１，６１．０１，１７１．７５
化合物２：１ＨＮＭＲ  （重クロロホルム）：δ１．２５（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  １．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），  １．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，６．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  ２．０６（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  ４．１７（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）．
化合物１０３：ヒドラジン１水和物（３．３８ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）中のエチルエステル１（３．５ｍｌ，２０ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を加熱し、１晩還流させ白色固体として１０３を得た。反応液は室温（ＲＴ）に冷却され、２０ｍＬのクロロホルムで希釈され、固体物が濾過された。収率８０％；ｍ．ｐ．２１５−２１７  ℃；１ＨＮＭＲ  （重水）：δ１．３５（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  ２．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水）：１５．５，２４，１７６．
化合物４：本化合物は化合物１０３  に上記した合成経路により合成した。収率は８７％であった。；ｍ．ｐ．１９６−１９８℃；１ＨＮＭＲ  （重水）：δ１．２５（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  １．４５（ｄｄｄ，Ｊ＝５．０，６．０，５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  ２．０５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水）：１２．９７，２３．８８，１７５．０．
化合物５：１２５ｍｌのコニカルフラスコへ濃塩酸を加え、９ｇの砕いた氷をその中へ加えた。化合物１０３（１．５８ｇ，１０ｍｍｏｌ）をこの溶液に溶解させ、それからエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えた。温度を１０℃以下に保ちながら、亜硝酸ナトリウム溶液（１．７３ｇ，４ｍＬの水に２５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。有機層を分離し、水溶液層をエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出し、有機部分と混合させて、塩化カルシウムで乾燥させた。エーテル溶液を濾過して２５０ｍＬの丸底フラスコへ入れ、無水トルエン（３０ｍＬ）で希釈した。エーテルをフラクショニングカラム還流器を用いて蒸留留去させた。残存するトルエン溶液を窒素発生が止まるまで８５℃で加熱させた。８５℃での攪拌をさらに１０分間継続した。まだ暖かいうちに、この溶液を前もって加熱させた（６０℃）濃塩酸（８ｍＬ）へ注いだ。トルエンを減圧下で蒸留留去し、無水エタノール（１５ｍＬ）をフラスコへ加え、それから蒸留留去させた。この方法を２回繰り返し、クリーム色した固体物が得られ、エタノールで浄化し、吸引濾過により純粋な５の０．６４５ｇ（収量４５％）を得た。ｍ．ｐ．２２０℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（重水）：δ１．５３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），  ３．２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）．
化合物６：本化合物は５の合成と同じ方法で合成された。収率は５８％であった。ｍ．ｐ．２２０℃．１ＨＮＭＲ（重水）：δ１．２５（ｍ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），２．９（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０，８．０Ｈｚ，ＣｙＰｒＣＨ）．
化合物７：５％の水酸化カリウムを加えることによりｐＨを約１１に保ったジオキサン／水（１：１）の４ｍＬに化合物５（１４５ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を溶解させた。それから５ｍＬジオキサン中のメシチレンスルホニルクロライド（８７５ｍｇ，４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。混合液の上部層を注意深くデカントさせ、ゴム状の残存物をヘキサンですり砕き白色固体として７の３３０ｍｇ（収率７６％）を得、クロロホルム／ヘキサンから再結晶させた。ｍ．ｐ．１８９−１９１℃；１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）：δ０．９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  ２．２４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  ２．３０（ｓ，６Ｈ，２Ｃ  Ｈ３），２．５５（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ５．００（ｓ，２Ｈ，ＮＨ），  ６．７５（ｓ，４Ｈ，  芳香族）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：  １４．１６，２０．９８，２２．９２，３０．９２，１３２．１１，１３２．８９，１３９．２０，１４２．７９；質量分析（ｍ／ｚ）：４３６．５３（Ｍ＋），  ４２１，２５３，１８３，１７１，１１９，９１；  元素分析：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｓ２Ｏ４．
化合物８：本化合物は７合成と同じ方法で合成された。収量は９５％であった。ｍｐ１７５−１７７℃；１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）：δ０．８０（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  ０．９５（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  ２．２５（ｍ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  ２．３４（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．６５（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ５．２５（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ），  ７．００（ｓ，４Ｈ，芳香族）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：  １３．５，２０．９６，２２．９６，２８．００，１３２．０８，１３３．００，１３９．４５，１４２．０９．
化合物１０：本化合物はＢｅｒｇｅｒｏｎら（１９９４）の手順により合成された。０℃の無水ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ，４０ｍＬ）中の７（０．８７２ｇ，２ｍｍｏｌ）へ水素化ナトリウム（純度９５％，０．１１１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を０℃で３０分間攪拌させた。無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の化合物９（１．５３１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、０℃でさらに１５分間攪拌させ、それから室温で１晩攪拌させた。反応混合液を水（８ｍＬ）で停止させ、続いてエーテル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機層をひとまとめにし、水（４ｘ３０ｍＬ）と飽和食塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で取り除き、ゴムが得られ、８：１ヘキサン：酢酸エチルを溶離液としてシリカゲルカラムで濾過させた。得られた生成物は白色固体として１０の１．７ｇ（収率７７％）であった。ｍ．ｐ．６０−６２℃；１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ０．５７（ｄｄ，Ｊ＝６と８Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  ０．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３），  １．７−１．９（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），  ２．２５（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．２９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．５０（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．５５（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．５６−２．６７（ｍ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  ２．８７−３．１９（ｍ，１２Ｈ，６ＮＣＨ２），  ６．８６（ｓ，４Ｈ，芳香族），  ６．９０（ｓ，４Ｈ，芳香族）；  質量分析（ｍ／ｚ）  ９７１．４（Ｍ＋），  ７８７．３，６０５．３，２９５．１，１８３，１１９．１（１００％）；  元素分析：（Ｃ４９Ｈ７０Ｎ４Ｓ４Ｏ８）．
化合物１１：本化合物は化合物１０で前述したように７から得られた（収率２９％）。ｍｐ＝７４−７５℃；  １ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ０．２５−０．３６（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  ０．９９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３），  １．００−１．１１（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  １．５０−１．７０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ２），  ２．３０（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．５５（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．５８（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．５６−２．７０（ｍ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  ２．９０−３．２０（ｍ，１２Ｈ，６ＮＣＨ２），  ６．９０（ｓ，４Ｈ，芳香族），  ６．９３（ｓ，４Ｈ，芳香族）．  質量分析（ｍ／ｚ）  ９７１．４（Ｍ＋），  ７８７．３，６０５．３，１５４（１００％），１１９．  元素分析（Ｃ４９Ｈ７０Ｎ４Ｓ４Ｏ８）．
化合物１２：本化合物はＢｅｒｇｅｒｏｎら（１９９４）の手順で合成され、収率は７７％であった。エタノールから再結晶を行った。ｍｐ＝２４０℃（ｄｅｃ．）；１ＨＮＭＲ（重水アセトン−ｄ６）δ１．２３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  １．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ，３ＣＨ３），  ２．００−２．１０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ２．８１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  ３．００−３．２０（ｍ，１２Ｈ，６ＮＣＨ２），  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水，  アセトン−ｄ６）δ１３．３３，１３．７３，２６．６４，３７．６３，４５．７６，４７．２７，４７．８３；  質量分析（ｍ／ｚ）２４３．４（Ｍ＋，１００％），  １６３．３，１４１．３．
化合物１３：本化合物は１１から収率２８％で得られた。ｍｐ＝２４０℃（ｄｅｃ）．１ＨＮＭＲ  （重水／アセトン−ｄ６）δ０．７２−０．８１（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  １．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，８．１，７．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  １．２９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．０４（Ｐｅｎｔ．Ｊ＝７．５Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ２．６９（ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．４Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  ２．９８−３．２４（ｍ，１２Ｈ，ＮＣＨ２）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水，  アセトン−ｄ６）δ１２．４４，１３．４３，２７．１２，３５．８６，４５．８９，４７．４８，４８．０６；  質量分析（ｍ／ｚ）：２４３．３（Ｍ＋，１００％）．  １６３．２，１４２．７．
化合物１４：化合物１（３．５ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）をトルエン（３０ｍＬ）に溶解させ、ベンジルアミン（４．６１ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合液を８０℃で１晩攪拌させ、白色固体として１４が得られ、濾過し、エタノールで洗浄した。収率８５％；ｍｐ＝２３７−２３８℃。
【００８０】
化合物１５：水素化リチウムアルミニウム（２００ｍｇ，５．２６ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に懸濁させ、アルゴン雰囲気下に置いた。化合物１４（５００ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）を分けて懸濁液に滴下した。１４は室温では溶解しなかったが、１晩還流させている間にゆっくりと溶解した。反応はメタノールを加えて停止させ、溶媒を減圧下で蒸発させ、乾燥させた。それから残存物はクロロホルム（２ｘ１５ｍＬ）で抽出された。有機層をアイスソルト（ｉｃｅ−ｓａｌｔ）上で冷却させ、副生成物を沈殿させて濾過した。それからクロロホルムを減圧下で取り除き、１５を得た。シリカゲルと溶離液として５：１のヘキサン：酢酸エチルを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製された。厚いゴム状の１５が収率４５％  で得られた。１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ０．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  ０．８４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  １．９１（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ），  ２．４４−２．６０（ｍ，４Ｈ，２ＮＣＨ２），  ３．８１（ｓ，４Ｈ，ベンジル），  ７．３０（ｓ，１０Ｈ，芳香族）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ１５．２７，３９．１２，５３．４６，１２６．９３，１２８．２０，１２８．４１，１４０．４２．
化合物１６：化合物１５（４．５ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）をジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）（３５ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（８．９５ｇ，６４．８ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＰＵ（１５ｍＬ）中の３−ブロモプロピルフタルイミド（８．６７ｇ，３２．３ｍｍｏｌ）を加え、反応溶液を１１０℃で１晩攪拌させた。それから反応溶液を０℃に冷却し、沈殿した固体を水（５０ｍＬ）に溶解させた。混合液をエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水（３ｘ２５ｍＬ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、真空中で溶媒を蒸発させて厚いゴムを得た。このゴムは、ヘキサン：酢酸エチル（７：３）を溶離液として用いてシリカゲルカラムでカラムクロマトグラフィーにより精製され、６．１ｇ（収率５８％）の１６を得た。１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ０．３１（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  ０．６６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  １．８３（Ｐｅｎｔ．，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ２．３５（ｄｑ（ＡＢ），Ｊ＝６．３，１３．２Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），  ２．５６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ，２ＮＣＨ２），  ３．６０（ｓ，４Ｈ，ベンジル），  ３．６９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），  ７．１−７．４（ｍ，１０Ｈ，芳香族），  ７．６５−７．８５（ｍ，８Ｈ，芳香族）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ１１．１０，１５．２４，２６．０１，３６．４３，５０．８２，５７．４８，５８．３７，１２３．１０，１２６．６７，１２８．１０，１２８．７７，１３２．２２，１３３．７８，１３９．８０，１６８．３６．
化合物１７：化合物１６（５．８６ｇ，８．９６ｍｍｏｌ）をメタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、ヒドラジン１水和物（３．６ｍｍｏｌ）を加え、混合液を加熱し、１晩還流させた。メタノールを減圧下で蒸発させ、残存物に水酸化アンモニウム（４Ｍ，１００ｍＬ）を加えた。この溶液をクロロホルム（４ｘ５０ｍＬ）で激しく抽出し、有機層をひとまとめにして、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、クロロホルムを蒸発させて、ほとんど純粋な１７を厚いゴムとして得た（３．３ｇ，収率９４％）；１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ０．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．４，６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  ０．６８（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  １．６２（ｐｅｎｔ．，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  １．７０（ｂｒ，４Ｈ，ＮＨ２），  ２．３５（ｄｑ（ＡＢ），Ｊ＝６．１，１３．２Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），  ２．５１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），  ２．６９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．６０（ｓ，４Ｈ，ベンジリック），  ７．２−７．３９（ｍ，１０Ｈ，  芳香族）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ１１．０９，１５．５４，３０．７２，４０．４９，５１．１８，５７．７７，５８．６２，１２６．７５，１２８．１６，１２８．７６，１４０．０５．
化合物１８：化合物１７（０．５ｇ，１．２７ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解させ、この溶液に活性炭（２００ｍｇ）の１０％パラジウムを加え、混合液を６０℃で１晩水素化させた。触媒を濾過により取り除き、エーテル（１０ｍＬ）中の１Ｍ塩酸を溶液に添加し、白色固体を得、濾過し、メタノール／エーテルから再結晶して、１８の０．２１０ｇ（収率４６％）を得た。ｍｐ＝２７０℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（重水）δ０．８４（ｄｄ，Ｊ＝６．７，７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  １．２０ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  ２．００−２．２０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ２．０５−２．９０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨＨ），  ３．００−３．２５（ｍ，１０Ｈ，ＮＣＨ２）；  質量分析  （ｍ／ｚ）２１５．１（Ｍ＋１００％），  １４４．９，１３２，１２４，９８．
化合物１９：化合物１７（１．５ｇ，３．８ｍｍｏｌ）をＤＭＰＵ（１０ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１．５２ｇ，１０．９８ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、続いて臭化エチル（０．５６ｍＬ，７．６ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコにドライアイス還流コンデンサーを取り付け、それから４５℃で１晩攪拌した。それから混合液を０℃に冷却し、沈殿した固体を水（１００ｍＬ）に溶解させ、エーテル（３ｘ１００ｍＬ）で抽出し、有機層をひとまとめにして水（３ｘ５０ｍＬ）で洗い、乾燥（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を蒸発させて厚いゴムを得た。酢酸エチルを溶離液として用いて、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーにより、ゴムを精製した（収率９５％）。１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ０．３３（ｄｄ，Ｊ＝６．５，７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  ０．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  １．００（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  １．５５−１．６９（ｍ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ２．２５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，１３．２Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２）．  ２．３０−２．５５（ｍ，１８Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．６２（ｓ，４Ｈ，ベンジル），  ７．１９−７．３５（ｍ，１０Ｈ，芳香族）．
化合物２０：本化合物は１９から出発して、１８の合成で説明したようにして得られた。（収率８０％）．ｍｐ＝２３０℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（重水）δ０．９０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  １．２２（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  １．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ３．１５−３．３５（ｍ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ２．９５（ｄｄ，Ｊ＝８，１３Ｈｚ，ＮＣＨ２），  ３．１５−３．３５（ｍ，１８Ｈ，ＮＣＨ２）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水）δ１１．８３，１３．６６，１７．３０，２４．３５，４７．７７，５１．１８，５２．０５，５４．４６；  質量分析（ｍ／ｚ）３２７（Ｍ＋，１００％）．
化合物２２：化合物２２は１５を反応物として用いて、１６の合成で説明したように合成された（収率５１％）。１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ０．６５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  ０．９０−１．１（ｍ，８Ｈ，２ＣＨ３，ＣｙＰｒＣＨ），  １．５０−１．７５（ｍ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ２．２５−２．５５（ｍ，１６Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．４９（ｓ，８Ｈ，  ベンジリック），  ７．１０−７．４０（ｍ，２０Ｈ，芳香族）．
化合物２３（スキーム４）：化合物２３は１８で利用した手順に従い合成された（収率２０％）。生成物はエタノール／エーテルから再結晶された。ｍｐ＝２７０℃（ｄｅｃ）１ＨＮＭＲ（重水）δ０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  １．２５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．１２（ｐｅｎｔ．，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ２．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．２Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．０８−３．３０（ｍ，１４Ｈ，ＮＣＨ２）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水）δ１３．６２，１４．１０，１７．２５，２６．３５，４６．７０，４７．４９，４７．８１，５４．４１；  質量分析（ｍ／ｚ）２７１．４（Ｍ＋  Ｈ＋），３０７．３（Ｍ＋  Ｈ＋  ＋２ＨＣｌ），１５６．７，１３６．３（１００％）．
化合物２３（スキーム４Ａ経由による）：スキーム４Ａを特に参照するに、３−エチルアミノプロピオニトリル１０１はＩｓｒａｅｌら（１９６４）の方法により合成された。１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），  ２．５３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），  ２．６９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），  ２．９４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＮＣＨ２）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：  δ１５．０９，１８．６２，４３．３７，４４．８２，１１８．７５．
Ｎ，１−エチルプロパンー１，３−ジアミン、１０２：水素化リチウムアルミニウム（２．５４ｇ，６６．９３ｍｍｏｌ）を炎で乾燥させた３つ口フラスコへ入れた。ＴＨＦ（７５ｍｌ）をゆっくりと加え、室温で２０分間アルゴン雰囲気下において攪拌させた。２５ｍｌＴＨＦ中の化合物１０１（４．３２２ｇ，４４．１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下し、内容物を８０℃で１晩攪拌させた。反応混合液を室温に冷却し、１５０ｍｌの３０％水酸化ナトリウム溶液で反応停止させた。有機層を分離し、続いてクロロホルム（１００ｍｌ）で水溶液層を抽出した。有機層を１つにまとめ、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で溶媒を蒸発させて、オイルとして３．２８ｇ（収率７３％）の化合物１０２を得て、ＮＭＲ  スペクトルから比較的純度がよいことがわかったので、さらに精製せずに次の合成段階に用いた。１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１．１１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），  １．６４（Ｐｅｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ２．５５−２．７１（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），  ２．７７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１５．２６，２５．５５，３３．８９，４０．３３，４４．１３，４７．６０．
Ｎ−エチルーＮ−（３−メシチレンスルホニルアミノプロピル）−メシチレンスルホニルアミド３：化合物１０２（２．１２ｇ，２０．７８ｍｍｏｌ）を１４ｍｌのジオキサン／水（１：１）へ入れ、５％水酸化ナトリウム溶液でｐＨを約１２に保ちながら、７ｍｌジオキサン中のメシチレンスルホニルクロライド（１１．８２ｇ，５４．０５ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ（約０．５時間で）滴下した。厚いゴム状の生成物が溶液から分離された。上澄液を取り除いた。未精製生成物をヘキサンと酢酸エチル（４：１）を用いてカラム精製し、３．３７ｇ（収率３５％）の生成物３を白色固体として得た。ｍ．ｐ．１０１−１０２℃．１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）：δ０．９５（ｔ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ３），  １．６８（Ｐｅｎｔ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ２．２９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．５６（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．６２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．９１（ｍ，２Ｈ，ＮＨＣＨ２），  ３．１２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．３１（ｔ，Ｊ＝６．４４Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），  ４．９３（ｂｒ，ＮＨ），  ６．９３（ｓ，２Ｈ，  芳香族），  ６．９５（ｓ，２Ｈ，芳香族）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１２．５７，２０．９３，２２．８１，２２．８９，２７．８４，３９．２６，３９．９９，４２．２９，１３１．９５，１３２．０５，１３３．３２，１３８．９０，１４０．００，１４２．０２，１４２．５７．
化合物１５’はＡｓｈｔｏｎら（１９８８），Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．３１，２３０４  の方法に従い合成された。
【００８１】
メシチレンスルホン酸２−メシチレンスルホニロキシメチルートランスーシクロプロピルメチルエステル、１６’：化合物１５’（１．６５ｇ，１６．１８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのピリジンに溶解させ、０℃へ冷却させた。２３ｍｌのピリジン中のメシチレンスルホニルクロライド（９．１３ｇ，４１．７５ｍｍｏｌ）溶液を約１５分以上の時間をかけてゆっくりと滴下し、室温で３時間攪拌させ、それから氷（７５ｇ）上に注いだ。白色固体が析出し、濾過し、エタノールから再結晶させた。収量２．８ｇ（収率３７％）；ｍ．ｐ．８３−８４℃．１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）：δ０．５０−０．６５（ｍ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  １．００−１．２０（ｍ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  ２．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），  ２．３４（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），  ２．６０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．６１（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ３．７０−３．９０（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ３），  ６．９７（ｓ，２Ｈ，芳香族），  ６．９９（ｓ，２Ｈ，芳香族）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ９．４７，１６．３６，２１．０４，２２．５７，７２．１３，１３０．６２，１３１．７６，１３９．７９，１４３．３７．  質量分析：（ｍ／ｚ）４６６（Ｍ＋），  ４５２，３８６，２００，１７１，１３４，１１８（１００％），９１，７７．
Ｎ−エチルーＮー｛３［（２−｛［３−エチルーメシチレンスルホニルアミノ）プロピル］ーメシチレンスルホニルアミノメチル｝−（Ｅ）−シクロプロピルメチル）−メシチレンスルホニルアミノ］ープロピル｝メシチレンスルホニルアミド、２２’：化合物３（２．５ｇ，５．３７ｍｍｏｌ）を炎で乾燥させた３つ口フラスコに入れ、４０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解させた。水素化ナトリウム（純度９５％，３００ｍｇ）を３２℃でアルゴン雰囲気下おいてゆっくりと滴下した。内容物を室温で０．５時間攪拌し、それから、３５ｍｌの無水ＤＭＦ中の１６’（１．１６ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の溶液を１０分以上かけて滴下した。反応混合液を７０℃へ加熱し、４時間攪拌させ、０℃に冷却し、続いて１０ｍｌの水で反応を停止させた。それから反応停止した溶液をエーテル（３ｘ３０ｍｌ）で抽出し、１つにまとめた有機層を水（３０ｍｌｘ４）と飽和食塩水（２ｘ２５ｍｌ）で洗浄した。それから溶媒を取り除き、未精製のオイルを得、カラムクロマトグラフィーで精製し、融点の低い白色の半固形２２’を収率４０％  で得た（１．０ｇ）。１ＨＮＭＲ  （重クロロホルム）：δ０．３４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  ０．７０−０．８０（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒ），  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３），  １．６０−１．７５（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ３），  ２．３０（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．５４（ｓ，２４Ｈ，８ＣＨ３），  ２．６０−２．８９（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ），  ２．９３−３．２５（ｍ，１４Ｈ，ＮＣＨ２），  ６．９２（ｓ，４Ｈ，芳香族），  ６．９３（ｓ，４Ｈ，芳香族）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１２．６９，１５．６９，２０．９５，２２．７５，２５．２９，４０．１７，４２．６４，４３．４０，４８．９０，１３１．９２，１３１．９８，１３２．９９，１３３．２６，１４０．０８，１４０．１２，１４２．３４，１４２．４９．
Ｎ−エチルーＮ’−（２−（３’ーエチルアミノープロピルアミノメチル）−トランスーシクロプロピルメチル）−プロパンー１，３−ジアミンテトラハイドロクロライド、２３：氷酢酸（８．９ｍＬ）中のフェノール（１．６８ｇ，１７．８ｍｍｏｌ）と臭化水素（３３％）を、室温にて塩化メチレン（５ｍＬ）中の２２’（４４７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）の溶液に逐次滴下した。溶液を４８時間攪拌させた。水（６ｍＬ）を加え、続いて塩化メチレン（３ｘ８ｍＬ）で抽出した。水溶液層を減圧下で蒸発させ、残存物に１０Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）を加え、続いてクロロホルム（１２ｘ６ｍＬ）で抽出した。クロロホルムを蒸留留去させ厚いゴムを得て、無水エーテルを加えた。乾燥させた塩化水素ガスを溶液に通し，白色固体として２３のテトラハイドロクロライドを沈殿させた（１４０ｍｇ，収率７５％）。生成物はエタノール／エーテルから再結晶させた。ｍｐ＝２７０℃（ｄｅｃ）．１ＨＮＭＲ（重水）：δ０．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  １．２５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  １．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．１２（ｐｅｎｔ．，Ｊ＝７．９Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ２．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．１Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．０８−３．３０（ｍ，１４Ｈ，ＮＣＨ２）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水）：δ１３．６２，１４．１０，１７．２５，２６．３５，４６．７０，４７．４９，４７．８１，５４．４１；  質量分析  （ｍ／ｚ）２７１．４（Ｍ＋  Ｈ＋），  ３０７．３（Ｍ＋  Ｈ＋  ＋２ＨＣｌ），１５６．７，１３６．３（１００％）．
化合物２４：化合物２４はＡｓｈｔｏｎら（１９８８）の方法により合成され、無色のオイルとして収率７５％  で得られた。１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ０．２２（ｄｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  ０．７０−０．８５（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  １．３５（ｍ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  ３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１，１１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＯＨ），  ３．７０−３．９０（ｂｒ，２Ｈ，ＯＨ），  ４．１４（ｄｄ，Ｊ＝６，１１Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨＨＯＨ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）  δ８．３９，１７．４３，６３．８０．
化合物２５：化合物２５はＦａｂｉａｎｏ  ら（１９８７）の方法を用いて得られた。無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のジオール２４（１．７ｇ，１７．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、トルエン（１０２ｍＬ）中の０．４Ｍのアンモニア溶液を加え、続いてＴＨＦ（１５ｍＬ）中のジイソプロピルアジドジカルボキシレイト（７．４８ｇ，３６．９９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。生成した混合液にＴＨＦ（３０ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２１．６ｇ，９２．３５ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌しながら滴下した。この反応は発熱反応なので、温度はトリフェニルホスフィン溶液の滴下速度により制御された。室温で攪拌は１時間継続され、それから５０℃で１晩行われた。水（３．５ｍＬ）を加え、さらに６時間５０℃で攪拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残存物は塩化メチレン（１００ｍＬ）と１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）の間に分離された。水溶液層は塩化メチレン（４ｘ１００ｍＬ）で抽出された。減圧下（４０℃）で水を取り除き、白色固体として２５が得られ、メタノール／エーテルから再結晶された（０．６５０ｇ，収率２５％）。ｍｐ＝２３０℃．１ＨＮＭＲ（重水）δ０．４０−０．５３（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  １．００−１．１５（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨＨ），  １．３０−１．４８（ｍ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  ２．７５−２．９５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．２０−３．３５（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２）．
化合物２６：化合物２６は手順７に従い２５から得られた（収率９３％）。生成物はシリカゲルと溶離液としてヘキサン：  酢酸エチル（３：２）を用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製された。ｍｐ＝１５２−１５３℃；１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）  δ−０．０６−０．１（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ２），  ０．６２−０．７５（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨＨ），  １．００−１．１６（ｍ，２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  ２．２９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．６２（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．０と８．６Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨＨ），  ３．０４（ｄｄ，Ｊ＝５．０と１３．２Ｈｚ，ＮＣＨＨ），  ３．７０（ｓ，２Ｈ，ＮＨ），  ６．０４（ｓ，４Ｈ，芳香族）．
化合物２７：化合物２７は２６から収率６４％で得られた。ｍｐ＝５６−５８℃；１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ０．０５−０．０９（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨＨ），  ０．７−０．８１（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨＨ），  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，８Ｈ，２ＣＨ３と２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  １．６５−１．７９（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨＨ２），  ２．２８（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．２９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．５４（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．５５（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．６９−２．９０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨＨ），  ３．００−３．２０（ｍ，１２Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．２９−３．４０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨＨ），  ６．９２（ｓ，４Ｈ，  芳香族），  ６．９３（ｓ，４Ｈ，芳香族）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ１２．６３，１３．９２，２０．９６，２２．７３，２２．７７，２５．５０，４０．０７，４２．６５，４３．４９，４５．１７，１３１．９２，１３３．０，１４０．０６，１４２．３５；  質量分析（ｍ／ｚ）９９９．４０（Ｍ＋），  ８１５．３０，５３３．２０，１６７．１０，１１９．００，（１００％）．
化合物２８（スキーム５）：化合物２８は２７から収率７５％  で合成された。ｍｐ＝２４０℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（重水）δ０．３８−０．４８（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨＨ），  ０．９−１．１（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨＨ），  １．２９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，８Ｈ，２ＣＨ３と２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  １．９８−２．１０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ２．８８−３．０５（ｍ，８Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．０５−３．１８（ｍ，８Ｈ，ＮＣＨ２）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水）δ１２．６３，１３．５３，１５．７４，２６．８９，４５．８２，４７．３０，４７．３９，５０．５８；  ＨＰＬＣ  ＲＴ＝２６．９７．
化合物２８（スキーム５Ａ経由による）：スキーム５Ａを特に参照するに、化合物２４は前述のように合成された。メシチレンスルホン酸２−メシチレンスルホニロキシメチルーシスーシクロプロピルメチルエステル２５’は化合物１６’に説明したように２４から得られた。ｍ．ｐ．２４０℃．１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）：δ０．３１−０．４０（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒ），  ０．８６−０．９９（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒ），  １．２５−１．４１（ｍ，２Ｈ，ＣｙＰｒ），  ２．３２（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．６０（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ３．８５−４．１０（ｍ，４Ｈ，２ＣＨ２），  ６．９９（ｓ，４Ｈ，芳香族）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ９．７１，１５．２５，２１．０８，２２．６１，６９．６１，１３０．６３，１３１．７９，１３９．８２，１４３．３９；  質量分析４６６（Ｍ＋），  ４５２，２６６，２００，１８５，１７１，１１９（１００％）．
Ｎ−エチルーＮ−｛３［（２−｛［３ーエチルーメシチレンスルホニルアミノ）プロピル］ーメシチレンスルホニルアミノメチル｝−（Ｚ）−シクロプロピルメチル）−メシチレンスルホニルアミノ］ープロピル｝メシチレンスルホニルアミド、２７は２５’と３を反応させて収率６４％  で得られた。ｍｐ＝５６−５８℃．  １ＨＮＭＲ（重クロロホルム）：δ０．０５−０．０９（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨＨ），  ０．７−０．８１（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨＨ），  ０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，８Ｈ，２ＣＨ３と２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  １．６５−１．７９（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨＨ２），  ２．２８（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．２９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．５４（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．５５（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．６９−２．９０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨＨ），  ３．００−３．２０（ｍ，１２Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．２９−３．４０（ｍ，２Ｈ，ＮＣＨＨ），  ６．９２（ｓ，４Ｈ，芳香族），  ６．９３（ｓ，４Ｈ，芳香族）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１２．６３，１３．９２，２０．９６，２２．７３，２２．７７，２５．５０，４０．０７，４２．６５，４３．４９，４５．１７，１３１．９２，１３３．００，１４６．０６，１４２．３５；  質量分析（ｍ／ｚ）  ９９９．４０（Ｍ＋  ），  ８１５．３０，５３３．２０，１６７．１０，１１９．００（１００％）．
Ｎ−エチルーＮ’−（２−（３’−エチルアミノープロピルアミノメチル）−シスーシクロプロピルメチル）−プロパン１，３−ジアミンテトラハイドロクロライド、２８：本化合物は化合物２３（スキーム４Ａ）で説明した手順に従い、収率７５％で合成された。白色固体、ｍｐ＝２４０℃（ｄｅｃ）．１ＨＮＭＲ（重水）：δ０．３８−０．４８（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨＨ），  ０．９−１．１（ｍ，１Ｈ，ＣｙＰｒＣＨＨ），  １．２９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，８Ｈ，２ＣＨ３と２Ｈ，ＣｙＰｒＣＨ），  １．９８−２．１０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ２．８８−３．０５（ｍ，８Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．０５−３．１８（ｍ，８Ｈ，ＮＣＨ２）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（  重水）：δ１２．６３，１３．５３，１５．７４，２６．８９，４５．８２，４７．３０，４７．３９，５０．５８；ＨＰＬＣ  ＲＴ  ＝２６．９７．
化合物３１：本化合物はＢｕｃｈｍａｎ  ら（１９４２）の方法により合成された。ジオキサン（１５ｍＬ）中のメシチレンスルホニルクロライド（４．５５ｇ，２１ｍｍｏｌ）を水酸化ナトリウム：ジオキサン（２：１）の混合液の２０ｍＬ中の２９（１．１ｇ，６．９ｍｍｏｌ）へ磁気攪拌させながら、一滴ずつ滴下した。混合液は時々５％の水酸化カリウム溶液を添加しながらｐＨを１０−１１に維持させた。一旦添加が終了したら、反応混合液をさらに１時間攪拌させた。白色固体を濾過し、乾燥させて３１（２ｇ，６４％）を得た。ｍｐ  ２０１−２０２℃（メタノール−水から結晶化させた）；１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１．３５（ｍ，２Ｈ），  １．９５（ｍ，２Ｈ），  ２．３０（ｓ，６Ｈ），  ２．６０（ｓ，６Ｈ），  ２．６０（ｓ，１２Ｈ），  ３．３２（ｍ，２Ｈ），  ５．１８（ｂｒ，２Ｈ），  ６．９５（ｓ，４Ｈ）；  １３ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）：δ２０．９６，２２．８８，２３．８０，５４．６８，１３２．０９，１３４．１０，１３９．１６，１４２．８０．  質量分析（ｍ／ｚ，相対強度），  ４５１（ＭＨ＋，２），  ２６７（７３），１８３（４８）．
化合物３２：化合物３２（収率７０％）はＢｕｃｈｍａｎら（１９４２）により説明された方法に従い３０から得られた。ｍｐ＝１９２−１９３℃（メタノール‐水から結晶化させた）１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）：δ１．９０−２．１８（ｍ，４Ｈ），  ２．３５（ｓ，６Ｈ），  ２．６０（ｓ，１２Ｈ），  ３．６３（ｂｒ，２Ｈ），  ５．４１（ｂｒ，２Ｈ），  ６．９６（ｓ，４Ｈ）  ；１３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：２０．９５，２２．８９，２５．３２，５１．２０，１３２．０４，１３４．０８，１３９．３０，１４２．５１  質量分析（ｍ／ｚ，相対強度）  ４５１（ＭＨ＋，２），  ２６７（７６），１８３（６５）．
化合物３３：水素化ナトリウム（純度９５％，１１５ｍｇ，４．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３１（９００ｍｇ，２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。混合液を０℃で３０分間攪拌し、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のアルキル化試薬９（１．５３ｇ，４．４ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ滴下した。反応混合液を０  ℃で３０分間攪拌し、それから１晩７０−８０℃で攪拌し、冷却後、水（５ｍＬ）で反応停止させた。溶媒を真空ポンプを用いて蒸留留去し、残存物はクロロホルム−水で抽出された。有機層を乾燥させ、溶媒を蒸発させて残存物が残り、シリカゲル（ヘキサン中に２０％の酢酸エチルを含む溶離液で）を用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製され、１．２ｇ（収量６０％）の３３を無色のガラス状のオイルとして得た。１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：０．９８（ｔ，６Ｈ），  １．４０−１．７０（ｂ，６Ｈ），  １．８２（ｂ，２Ｈ），  ２．２８，２．３０（ｓ，１２Ｈ），  ２．５６−２．５８（ｓ，２４Ｈ），  ２．８０−３．２０（ｍ，１２Ｈ），  ４．２０（ｂｒ，２Ｈ），  ６．９３−６．９６（ｓ，８Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１２．７０，２０．９４，２１．７０，２２．７６，２２．９０，２８．２０，４０．２０，４１．５４，４３．１６，５５．４８，１３１．９１，１３２．１０，１３３．０２，１３３．１８，１４０．２３，１４２．８０，１４３．１７，  高速原子衝撃質量分析（ｍ／ｚ，相対強度）  ９８５．４（ＭＨ＋，３７）  ，８０１．４（８４），６１９．３（２０），６１９．３（２１）．
化合物３４：化合物３４は前述した手順に従い３２から得られた。１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：  ０．９８（ｔ，６Ｈ），  １．５０（ｍ，４Ｈ），  １．８０（ｂｒ，２Ｈ），  ２．１２（ｂｒ，２Ｈ），  ２．３０（ｓ，６Ｈ），  ２．５２，２．５４（ｓ，１２Ｈ），  ２．８２（ｍ，４Ｈ），  ２．９３−３．２３（ｍ，８Ｈ），  ４．２０（ｂｒ，２Ｈ），  ６．９３（ｓ，８Ｈ），  ；１３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）  δ：１２．６９，２０．９４，２２．７５，２２．８２，２４．６３，２５．９４，４０．１４，４２．１６，４３．２５，５５．４３，１３１．８９，１３２．２３，１３３．５１，１３５．０８，１３９．５２，１４０．１６，１４２．２２，１４２．８８；  高速原子衝撃質量分析（ｍ／ｚ，相対強度）９８５．４（ＭＨ＋  ，１１％）  ８０１．３（５９），６１９．３（２６）．
化合物３５：氷酢酸（１４ｍＬ）中のフェノール（８００ｍｇ，８．５ｍｍｏｌ）と３０％臭化水素を、室温で塩化メチレン（１４ｍＬ）中のテトラミド３３（３００ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）の溶液に逐次滴下させた。室温で４８時間反応溶液を攪拌させた。水（２０ｍＬ）を加え、続いてクロロホルム（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。水溶性部分は溶媒を蒸発させ乾燥し、残存物に１０Ｎ  水酸化ナトリウム８５ｍＬ）を加え、続いてクロロホルム（１０ｘ５ｍＬ）で抽出した。ひとまとめにした有機相を乾燥させ溶媒を蒸発させた。残った残存物をエタノール（３ｍＬ）に溶解させ、濃塩酸を３滴加えて酸性化させ、冷却し、濾過した。３５の白色結晶が得られた（５０ｍｇ，収率４０％）。１ＨＮＭＲ（重水）δ：１．２０（ｔ，６Ｈ），  １．８０−２．２１（ｍ，６Ｈ），  ２．３５（ｍ，２Ｈ），  ３．０８（ｍ，１２Ｈ），  ４．００（ｍ，２Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水）δ：１４．２０，２２．５７，２６．３４，４６．２６，４６．７６，４７．４４，５７．５７，  質量分析（ｍ／ｚ，相対強度）２５７．２（ＭＨ＋，２７），  ２９３．３（Ｍ＋２Ｈ  ＋  ＋２Ｃｌ−，４），１７２．２（１００）；ＨＰＬＣ：Ｒ  Ｔ  ＝２７．４７分．
化合物３６：化合物３６（４０ｍｇ，収率３７％）は３００ｍｇの３４を反応物として用いて、３５の合成で前述した手順に従い得られた。１ＨＮＭＲ（重水）δ：  ２．１０−２．２５（ｍ，４Ｈ），  ２．３５−２．５５（ｍ，４Ｈ），  ３．０８−３．３０（ｍ，１２Ｈ），  ４．１５（ｍ，２Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水）δ：  １４．１２，２５．０４，２６．２８，４６．７２，４７．３１，４７．４６，５７．９８；  電子衝撃イオン化質量分析（ｍ／ｚ，相対強度）：２５７．３（ＭＨ＋，１００），２９３．３（Ｍ＋  ２Ｈ＋  ＋２Ｃｌ−，６），  １７２．３（１２）；  ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２５．９１分．
化合物３９：化合物３９は前述した手順に従い３７（Ｂｕｃｈｍａｎら（１９４２）を参照）から得られた。３．８５ｇの３７から無色オイルとして１．６８ｇ（収率６５％）の３９が得られた。１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１．６０（ｍ，２Ｈ），  １．８５（ｍ，２Ｈ），  ２．２０（ｂｒ，２Ｈ），  ３．３８（ｍ，２Ｈ），  ３．６０（ｍ，２Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）  δ：２０．８０，４３．４６，６６．３３．
化合物４０：水素化リチウムアルミニウム（２．８ｇ，７３．６ｍｍｏｌ）を含む滴下ロートと還流管を備えた３つ口フラスコを氷浴内で冷却し、８０ｍＬの乾燥ＴＨＦを窒素雰囲気下で滴下した。氷浴を取り外し、３０ｍＬのＴＨＦ中の３８（Ｂｕｃｈｍａｎら（１９４２）を参照）（６．１６ｇ，３６ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ滴下しながら、混合液を室温で攪拌させた。反応混合液を１８時間還流させ、攪拌させた。氷浴上で冷却させた後、反応混合液は注意深く塩化アンモニウム飽和溶液（１６ｍＬ）で処理し、それから酢酸エチル（１６ｍＬ）で処理した。不溶性塩を濾過により取り除き、濾液を減圧下で溶媒を蒸発させた。残存物を酢酸エチルに溶解させ、乾燥（硫酸ナトリウム）、濾過、溶媒留去して無色のオイルの３．６ｇ（収率８６％）を得た。１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１．５８（ｍ，２Ｈ），  ２．０５（ｍ，２Ｈ），  ２．７０（ｂｒ，２Ｈ），  ３．６０（ｍ，２Ｈ），  ３．８２（ｍ，２Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：２０．３２，２０．８２，３７．４６，６２．７２．
化合物４１：化合物４１は直前に説明した手順に従い、３９から得られた。１．９７ｇ（１７ｍｍｏｌ）の３９から、さらに精製する工程なしに、７００ｍｇ（収率２１％）の未精製結晶４１が得られた。
【００８２】
化合物４２：ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルコール４０（１．９７ｇ，１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、０．９５Ｍのヒドラゾ酸（ＨＮ３，３９．８ｍｍｏｌ）溶液の４２ｍＬを加え、続いてＴＨＦ（２０ｍＬ）中のジイソプロピルーアゾジカルボキシレイト（７．４５ｇ，６９ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。生じた混合液へＴＨＦ（８５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（１９．６ｇ，７５ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌させながら加えた。室温で１時間攪拌させた後、反応混合液を５０℃で６時間加熱させ、溶媒を真空中で取り除き、残存物を塩化メチレン（６０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（３０ｍＬ）の間で分離させた。水溶液相はさらに塩化メチレン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出された。減圧下で水を除去することによりジアミノハイドロクロライド４２（８００ｍｇ，収率２５％）が得られた。この化合物はさらに精製することなく次の工程に利用された。
【００８３】
化合物４４：攪拌させながら１Ｎ水酸化ナトリウムとジオキサン（１：１）の混合溶液に溶解させた４２（８００ｍｇ，４．２ｍｍｏｌ）へ、ジオキサン（１０ｍＬ）中のメシチレンスルホニルクロライド（２．７０ｇ，１２６ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下させた。時々５％の１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加して混合液のｐＨが１０−１１を維持されるようにした。滴下は一旦終了した後、反応混合液はさらに１時間攪拌させた。溶媒をデカントさせ、オイル状の残存物だけをヘキサンで洗浄し、濾過し、乾燥させて、４９０ｍｇ（収率２５％）の４４を得た。ｍｐ＝１３８−１３９℃（メタノール‐水から結晶化させた）．１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１．５０（ｍ，２Ｈ），  １．８８（ｍ，２Ｈ），  ２．３０（ｂｒ，８Ｈ），  ２．６２（ｓ，１２Ｈ），  ２．９２（ｍ，４Ｈ），  ５．０５（ｔ，２Ｈ），  ６．９０（ｓ，４Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：２０．９２，２１．６５，２２．９５，３９．０１，４６．８２，１３１．９６，１３４．２０，１３９．０３，１４２．１２；質量分析（ｍ／ｚ，相対強度）：４７８（Ｍ＋，１２），２９５（９０）．
化合物４３：化合物４３は前述した手順に従い４１から得られた。７００ｍｇの４１から４００ｍｇ（収率２５％）の４３が得られた。ｍｐ＝１３０−１３２℃（メタノール‐水から結晶化された）．１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１．５０（ｍ，２Ｈ），  １．８３（ｍ，２Ｈ），  ２．２５（ｍ，２Ｈ），  ２．３０（ｓ，６Ｈ），  ２．６０（ｓ，１２Ｈ），  ２．９０（ｍ，４Ｈ），  ５．２０（ｔ，２Ｈ），  ６．９５（ｓ，４Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：２０．９１，２１．６６，２２．９５，３８．９７，４６．８０，１３１．９５，１３３．７２，１３９．０３，１４２．１１；  質量分析（ｍ／ｚ，相対強度）：  ４７８（Ｍ＋，７），２９５（５４）．
化合物４６：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４４（４００ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に水素化ナトリウム（純度９５％，５２．３ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下させた。混合液を０℃で３０分間攪拌させ、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のＮ−エチルーＮ−メシチレンスルホンアミド−３−ブロモプロピルアミン９（７５８ｍｇ，２１８ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ滴下させた。それから反応混合液を０℃で１５分間攪拌させ、次に７０−８０℃で１晩攪拌させ、それから冷却し、注意深く水（２５ｍＬ）で反応を停止させた。混合液をエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出させ、まとまった有機層部分を水（４ｘ３０ｍＬ）と飽和食塩水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、オイルが得られた。未精製オイルはヘキサン：酢酸エチル（８：２）、続いてヘキサン：酢酸エチル（８：３）を溶離液として利用して、カラムクロマトグラフィーにより精製された。８００ｍｇ（収率９４％）の４６がガラス状のオイルとして得られた。１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：０．９５（ｔ，６Ｈ），  １．３０（ｍ，３Ｈ），  １．６１（ｍ，５Ｈ），  ２．１０（ｍ，２Ｈ），  ２．３２（ｓ，１２Ｈ），  ２．５２（ｓ，２４Ｈ），  ２．８０−３．３５（ｍ，１４Ｈ），  ３．３０（ｍ，２Ｈ），  ６．９５，６．９８（ｓ，ｓ，８Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （重クロロホルム）δ：１２．６４，２０．９３，２２．７２，２２．８２，２３．３０，２４．８７，３７．４６，３９．９７，４２．４７，４３．６０，５０．０６，１３１．９１，１３３．７０，１３９．９９，１４２．３０；  高速原子衝撃質量分析（ｍ／ｚ，相対強度）；  １０１３．４（ＭＨ＋，３３），８２９．５（２９）．
化合物４５：化合物４５は直前に説明した手順に従い４３から得られた。３００ｍｇの４３から５００ｍｇ（収率７８％）のガラス状オイル生成物が得られた。１３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１２．６３，２０．９３，２２．７２，２２．８１，２３．２８，２４．９７，３７．４５，３９．９５，４２．２９，４３．６８，５０．０１，１３１．９１，１３３．７０，１３９．９７，１４０．３，１４２．３１；  高速原子衝撃質量分析（ｍ／ｚ，相対強度）：  １０１３．５  （ＭＨ＋，２８）  ８２９．５（２８）．
化合物４８（スキーム９）：氷酢酸（１７ｍＬ）中のフェノール（３．１７ｇ，３３．７ｍｍｏｌ）と３０％臭化水素を、室温で塩化メチレン（１０ｍＬ）中の４６（７５９ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液へ逐次滴下させた。溶液を４８時間攪拌させ、水（１０ｍＬ）を加え、続いて塩化メチレン（３ｘ１０ｍＬ）で抽出させた。水溶液層を減圧下で蒸発させ、残存物に１０Ｎ水酸化ナトリウム（５ｍＬ）を加え、続いてクロロホルム（１２ｘ１０ｍＬ）で抽出させた。クロロホルム除去後、残存物にエタノール（１０ｍＬ）を加え、濃塩酸（０．５ｍＬ）で酸性化させた。析出物をエタノール−エーテルから再結晶させ、白色固体として１９０ｍｇ（収率６０％）の４８を得た。１ＨＮＭＲ（重水）δ：１．３０（ｔ，６Ｈ），  １．８５（ｍ，２Ｈ），  ２．０８−２．２５（ｍ，６Ｈ），  ２．５０（ｂｒ，２Ｈ），  ３．１０−３．３０（ｍ，１６Ｈ）  ；１３Ｃ−ＮＭＲ（重水）δ：１４．２４，２６．４４，３８．７７，４６．８０，４７．６０，４８．４１，５５．０５；  ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２８．０６分．
化合物４７（スキーム８）：４８の合成手順に従って、５０ｍｇ（収量２３％）の４７は白色結晶として得られた。１ＨＮＭＲ（重水）δ：１．３０（ｔ，６Ｈ），  １．８０（ｍ，２Ｈ），  ２．０２−２．２８（ｍ，６Ｈ），  ２．５０（ｂｒ，２Ｈ），  ３．０２−３．３０（ｍ，１６Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水）δ：１４．２２，２６．４３，３８．７７，４６．８２，４７．６０，４８．４０，５５．０３；  ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２８．０４７分．
化合物４７（スキーム８Ａを経由して）：スキーム８Ａを特に参照するに、メシチレンスルホン酸２−メシチレンスルホニロキシメチルートランスーシクロブチルメチルエステル４１’（収率８３％）は１６’（スキーム４Ａ）の合成で説明した手順に従って３９から得られた。ｍ．ｐ．７７−７８  ℃．１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１．６５（ｍ，２Ｈ），  １．９５（ｍ，２Ｈ），  ２．３０（ｓ，６Ｈ），  ２．５８，２．６０（ｓ，ｓ１２Ｈ），  ３．８８（ｄ，４Ｈ），  ６．９６（ｓ，４Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：  ２０．６７，２０．８６，２２．３９，３６．３７，７１．２８，１３０．３５，１３１．５９，１３１．６２，１３９．６０，１４３．１７．  電子衝撃イオン化質量分析ｍ／ｚ（相対強度）４８（Ｍ＋，８），２８１（５），１９９（２２），１８３（３６）．
Ｎ−エチルーＮ−｛３［（２−｛［３−エチルーメシチレンスルホニルアミノ）プロピル］ーメシチレンスルホニルアミノメチル｝−トランスーシクロブチルメチル）−メシチレンスルホニルアミノ］ープロピル｝メシチレンスルホニルアミド、４５は２２’の合成で説明した手順に従い、４１’と３を反応させることにより７８％  の収率でガラス状のオイルとして得られた。１３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１２．６３，２０．９３，２２．７２，２２．８１，２３．２８，２４．９７，３７．４５，３９．９５，４２．２９，４３．６８，５０．０１，１３１．９１，１３３．７０，１３９．９７，１４０．０３，１４２．３１；高速原子衝撃質量分析（ｍ／ｚ，相対強度）：１０１３．５（Ｍ＋  ，２８）  ８２９．５（２８）．
Ｎ−エチルーＮ’−（２−（３’−エチルアミノープロピルアミノメチル）−トランスーシクロブチルメチル）−プロパン１，３−ジアミンテトラハイドロクロライド、４７：２３（スキーム４Ａ）の合成で説明した手順に従い、５０ｍｇ（収率２３％）の４７が白色固体として得られた。１ＨＮＭＲ（重水）δ：１．３０（ｔ，６Ｈ），  １．８０（ｍ，２Ｈ），  ２．０２−２．２８（ｍ，６Ｈ），  ２．５０（ｂｒ，２Ｈ），  ３．０２−３．３０（ｍ，１６Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水）δ：１４．２２，２６．４３，３８．７７，４６．８２，４７．６０，４８．４０，５５．０３；  ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２８．０４７分．
化合物４８（スキーム９Ａ）：スキーム９Ａを特に参照するに、メシチレンスルホン酸２−メシチレンスルホニロキシメチルーシスーシクロブチルメチルエステル、４２’（収率８０％）は１６’の合成で説明した手順に従い４０から得られた。ｍ．ｐ．９２−９３℃．１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１．７２（ｍ，２Ｈ），  ２．０５（ｂ，２Ｈ），  ２．３１（ｓ，６Ｈ），  ２．５７，２．５９（ｓ，１２Ｈ），  ２．７８（ｂ，２Ｈ），  ３．８５−４．１０（ｍ，４Ｈ），  ６．９６（ｓ，４Ｈ）．  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：２０．６９，２０．８９，２１．４９，２２．４１，３４．９４，６９．１４，１３０．４１，１３１．６６，１３９．６２，１３９．６５，１４３．２０，１４３．２５．  電子衝撃イオン化質量分析ｍ／ｚ（相対強度）４８０（Ｍ＋，０．７），２８１（７），１９９（２２），１８３（４７）．
Ｎ−エチルーＮ’−（２−（３’−エチルアミノープロピルアミノメチル）−シスーシクロブチルメチル）−プロパン１，３−ジアミンテトラハイドロクロライド、４８：本化合物は２３の合成で説明した手順に従って、収率２３％で白色固体として合成された。生成物はエタノールーエーテルから再結晶され、白色結晶として１９０ｍｇ（収率６０％）の４８が得られた。１ＨＮＭＲ（重水）δ：１．３０（ｔ，６Ｈ），  １．８５（ｍ，２Ｈ），  ２．０８−２．２５（ｍ，６Ｈ），  ２．５０（ｂ，２Ｈ），  ３．１０−３．３０（ｍ，１６Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水）δ：１４．２４，２６．４４，３８．７７，４６．８０，４７．６０，４８．４１，５５．０５；  ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２８．０６分．
化合物５０：本化合物はＭｉｌｌｅｒら（１９５９）の方法に従い合成された。反応物として４９を用いて、５０は収率７０％で合成された。１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：４．１０（ｓ，わずかに幅広い，４Ｈ，ＣＨ２ＯＨ），  ５．８３（ｓ，再びわずかに幅広い，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）；１３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム、メタノール）δ：６２．０７，１３０．０８．
化合物５１：化合物５１は（収率８６％）２５の合成で説明したように、白色固体として合成された。１ＨＮＭＲ（重水）δ：３．６９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），  ６．００−６．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水）δ：４３．１０，１３０．７５．
化合物５２：化合物５２は（収率４５％）商業的に入手可能なシスーベテンー１，４−ジオール５０’から２５の合成で説明したように合成された。ｍｐ＝２０５℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（重水）δ：３．７７（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），  （ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水）δ：３８．９０，１２９．７４．
化合物５３：化合物５３は５１から収量２９％で合成された。ｍｐ＝１７１−１７２℃；１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：２．３１（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．６０（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ３．４５−３．５５（ｍ，４Ｈ．ＮＣＨ２），  ５．４０−５．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），  ６．９５（ｓ，４Ｈ，  芳香族）．
化合物５４：化合物５４は５２から収率７４％  で合成された。ｍｐ＝１０９−１１０℃；１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：２．３１（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．６０（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ３．４５−３．５５（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），  ５．４０−５．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），  ６．９５（ｓ，４Ｈ，芳香族）；  １３Ｃ−ＮＭＲ  （重クロロホルム）δ：２０．９５，２２．９２，３９．０５，１２８．３０，１３２．０３，１３３．６２，１３９．１１，１４２．４２；  質量分析（ｍ／ｚ）４５１（Ｍ＋），  ２６７，２５１，１８３，１１９（１００％），９１；  元素分析：（Ｃ２２Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ２）．
化合物５５：化合物５５は１０の合成で説明した手順により、収率９１％で合成された。１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３），  １．５９−１．７０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ２．２９（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．５３（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．５５（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，８Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．６５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ，Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２），  ５．４０−５．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），  ６．９２（ｓ，４Ｈ，芳香族），  ６．９３（ｓ，４Ｈ，芳香族）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１２．６２，２０．９０，２２．６８，２２．７７，２５．５６，４０．０２，４２．５３，４３．７９，４３．８３，１２８．５１，１３１．８８，１３２．００，１３２．７１，１３３．００，１４０．０２，１４０．１７，１４２．３０，１４２．６６．
化合物５６：化合物５６は５４から１０の合成で説明したように、収率８８％で合成された。ｍｐ＝７４−７５℃；１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３），  １．６０−１．７０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ２．２９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．３０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．５２（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．５５（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．９５−３．０２（ｍ，８Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，，４Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），  ６．９０（ｓ，４Ｈ，芳香族），  ６．９３（ｓ，４Ｈ，芳香族）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１２．６９，２０．９３，２２．７１，２２．８０，２５．２０，４０．１２，４２．５６，４３．２５，４７．０６，１２９．５０，１３１．９３，１３２．０３，１３２．８６，１３３．２５，１４０．０７，１４０．１２，１４２．３６，１４２．６２；  質量分析（ｍ／ｚ）９８５．３（Ｍ＋），  ８０１．３，７１８．２，６１７．２，５１９．２，３３６．１，２４０．１，１８３．０，１１９（１００％）．
化合物５７（スキーム１０）：化合物５７は１２の合成で説明したように、出発物質３５から収率８６％で合成された。ｍｐ＝２５０℃（ｄｅｃ）；１ＨＮＭＲ（重水）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．０５−２．２０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ３．０５−３．２０（ｍ，１２Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．７５−３．８０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），  ６．０４−６．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１３．３４，２５．５７，４５．９０，４６．７１，４６．８０，５１．０４，１３１．２５；ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２７．０３分．
化合物５８（スキーム１１）：化合物５８は５６から収率８６％で合成された。ｍｐ＝２４０℃．１ＨＮＭＲ（重水）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３），  ２．１０−２．５９（ｍ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ３．０５−３．２５（ｍ，１２Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），  ５．９８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水）δ：１３．３５，２５．６９，４５．９３，４６．７０，４６．９６，４７．０２，１２９．３１；  ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２６．８９分．
化合物５７（スキーム１０Ａを経由して）：スキーム１０Ａを特に参照する。メシチレンスルホン酸４−メシチレンスルホニロキシーＥ−ブチー２−エニルエステル５１’：ジオール５０（１．７６ｇ，２０ｍｍｏｌ）とベンジルトリエチルアンモニウムブロマイド（２７０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬ５０％水酸化カリウムと３０ｍＬのジオキサンの混合液に溶解させた。３０ｍＬのジオキサン中のメシチレンスルホニルクロライド（８．７２ｇ，４０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下させながら、反応混合液を氷水浴内で攪拌させた。滴下が終了したときに、攪拌をさらに１時間継続させた。過剰の水を加え、冷却後に白色析出物を濾過した。クロロホルム−ヘキサンから結晶化させて、７．０ｇの５１’（収率７７％）を得た。ｍ．ｐ．１１９−１２０℃．１ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：２．３５（ｓ，６Ｈ），  ２．６０（ｓ，１２Ｈ），  ４．４５（ｄ，４Ｈ），  ５．７５（ｂ，２Ｈ），  ６．９５（ｓ，４Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：２０．  ９６，２２．５２，６７．９６，１２７．６７，１３１．６９，１３１．７４，１３９．７９，１４３．４５．  電子衝撃イオン化質量分析ｍ／ｚ（相対強度）４５２（Ｍ＋，１），２５３（１７），２００（８１），１８３（３９）．
Ｎ−エチルーＮ−｛３［２−｛［３ーエチルーメシチレンスルホニルアミノ）プロピル］ーメシチレンスルホニルアミノメチル｝−ブチ（Ｅ）−２−エニル）−メシチレンスルホニルアミノ］ープロピル｝メシチレンスルホニルアミド  ５５：本化合物は２２’の合成で説明したように９１％  の収率で合成された。ｍｐ＝１３５−１３６℃．  １ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３），  １．５９−１．７０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ２．２９（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．５３（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．５５（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，８Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．６５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，４Ｈ，Ｃ＝Ｃ−ＣＨ２），  ５．４０−５．５０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ），  ６．９２（ｓ，４Ｈ，芳香族），  ６．９３（ｓ，４Ｈ，芳香族）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１２．６２，２０．９０，２２．６８，２２．７７，２５．５６，４０．０２，４２．５３，４３．７９，４３．８３，１２８．５１，１３１．８８，１３２．００，１３２．７１，１３３．００，１４０．０２，１４０．１７，１４２．３０，１４２．６６．
Ｎ，Ｎ’−ビス（３−エチルアミノプロピル）−（Ｅ）−ブチー２−エンー１，４−ジアミンテトラハイドロクロライド、５７は２３の合成（スキーム４Ａ）で説明したように、収率８６％で合成された。ｍｐ＝２５０℃．１ＨＮＭＲ（重水）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．０５−２．２０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ３．０５−３．２０（ｍ，１２Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．７５−３．８０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＨ２），  ６．０４−６．１０（ｍ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水）δ：１３．３４，２５．５７，４５．９０，４６．７１，４６．８０，５１．０４，１３１．２５；  ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２７．０３分．
化合物５８（スキーム１１Ａを経由して）：スキーム１１Ａを特に参照するに、メシチレンスルホン酸４−メシチレンスルホニロキシーＥ−ブチー２−エニルエステル、５２’は５０’から、前述したような手順に従い、収率７５％で得られた。ｍ．ｐ．７１−７２℃．  １ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：２．２５（ｓ，６Ｈ），  ２．５０（ｓ，１９Ｈ），  ４．４０（ｄ，４Ｈ），  ５．６２（ｂ，２Ｈ），  ６．９０（ｓ，４Ｈ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：２０．９０，２２．４０，６３．６６，１２７．５４，１３１．７１，１３９．６９，１４３．４６．  電子衝撃イオン化質量分析ｍ／ｚ（相対強度）  ４５２（Ｍ＋，３），  ２５３（４７），１９９（３５），１８３（７６）．
Ｎ−エチルーＮー｛３［（２−｛［３−エチルーメシチレンスルホニルアミノ）プロピル］ーメシチレンスルホニルアミノメチル｝−ブチー（Ｚ）−２−エニル）ーメシチレンスルホニルアミノ］ープロピル｝メシチレンスルホニルアミド、５６は２２の合成（スキーム４Ａ）で説明したように、収率８８％で合成された。ｍｐ＝７４−７５℃．  １ＨＮＭＲ（重クロロホルム）δ：０．９３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，６Ｈ，２ＣＨ３），  １．６０−１．７０（ｍ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ２．２９（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．３０（ｓ，６Ｈ，２ＣＨ３），  ２．５２（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．５５（ｓ，１２Ｈ，４ＣＨ３），  ２．９５−３．０２（ｍ，８Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．０７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．７４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ，ＮＣＨ２），  ６．９０（ｓ，４Ｈ，芳香族），  ６．９３（ｓ，４Ｈ，芳香族）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重クロロホルム）δ：１２．６９，２０．９３，２２．７１，２２．８０，２５．２０，４０．１２，４２．５６，４３．２５，４７．０６，１２９．５０，１３１．９３，１３２．０３，１３２．８６，１３３．２５，１４０．０７，１４０．１２，１４２．３６，１４２．６２；  質量分析（ｍ／ｚ）  ９８５．３（Ｍ＋）．
Ｎ，Ｎ’ービス（３−エチルアミノプロピル）−（Ｚ）−ブチー２−エンー１，４−ジアミンテトラハイドロクロライド、５８は２３の合成（スキーム４Ａ）と同じ方法で５６から、収率８６．５％で合成された。ｍｐ＝２４０℃．  １ＨＮＭＲ（重水）δ：１．３０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ，ＣＨ３），  ２．１０−２．５９（ｍ，４Ｈ，ＮＣＣＨ２），  ３．０５−３．２５（ｍ，１２Ｈ，ＮＣＨ２），  ３．８７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，ＮＣＨ２），  ５．９８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ＝ＣＨ）；  １３Ｃ−ＮＭＲ（重水）δ：１３．３５，２５．６９，４５．９３，４６．７０，４６．９６，４７．０２，１２９．３１；  ＨＰＬＣ：ＲＴ＝２６．８９分．
生物学的活性例：
これら以下の例は本発明の化合物が新生細胞成長を抑制させる有用性を説明するために示される。前述したように、本例は開示した発明の範囲及び同様に本明細書中の特許請求の範囲を限定するものではない。
【００８４】
細胞系統及び培地：
ヒト乳がん細胞系統ＭＣＦ７は、１０％胎仔ウシ血清（ＦＢＳ）と２．２ｇ／Ｌの炭酸水素ナトリウムで補給されたリクター改善修飾されたイーグル培地中で成長させた。ヒト悪性脳腫瘍細胞系統Ｕ２５１ＭＧ−ＮＣＩは、１０％ＦＢＳ補給されたダルベッコ修飾イーグル培地中で成長させた。ヒト肺がん細胞系統Ａ５４９は、１０％ＦＢＳと２ｍＭのＬ−グルタミンで補給されたＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２Ｋ培地（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，  Ｉｔａｓｃａ，  Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）中で成長させた。ヒト結腸ガン細胞系統ＨＴ２９は、１０％ＦＢＳ補給されたＭｃＣｏｙ’ｓ  ５Ａ培地（Ｇｉｂｃｏ，  ＢＲＬ，  Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，  Ｍａｒｙｌａｎｄ）中で培養された。ヒト前立腺ガン細胞系統ＰＣ３は５％ＦＢＳ補給されたダルベッコ修飾イーグル培地中で成長させた。Ａ５４９とＭＣＦ７細胞系統は１００単位／ｍＬのペニシリンと１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン中で培養させた。ＨＴ２９とＵ２５１ＭＧ細胞系統は５０μｇ／ｍＬのゲンタマイシン中で成長させた。ＰＣ３細胞系統は１％の抗生物質性−抗真菌性溶液（Ｓｉｇｍａ，  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，  Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）中で維持された。細胞培養は３７℃の５％ＣＯ２／９５％湿気のある空気中で行われた。すべての細胞培養はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，Ｍａｒｙｌａｎｄ  から入手可能である。
【００８５】
例１−８：
標準化されたプロトコールはこれらのテスト培養を評価するのに利用され、図１−８に示すデータが得られた。
【００８６】
デイ（Ｄａｙ）１：
テストされる各薬剤の１０の標準的な培養フラスコは、培地の５ｍＬ中の特定のタイプの５ｘ１０５  細胞でプレート（ｐｌａｔｅ）され、３７℃で１６−２４時間インキュベートされた。
【００８７】
デイ２：  
評価される化合物の新鮮なストックを調製した。各薬剤に対して、デイ１で調製された１０の培養フラスコの２つをコントロールとして利用する。コントロールフラスコは溶媒のみで処理される。それから各化合物に対して４つのフラスコは、評価される化合物の濃度を連続的に希釈させて処理させた。残ったフラスコはそのままの状態にする。細胞は３７℃で４時間インキュベートさせる。
【００８８】
４時間後、コントロールフラスコはカウントされ（各フラスコに対して２回カウントされる）、ｍＬ当たりの細胞数はコントロールカウントの平均に基づいて計算される。それからコントロールの細胞数／ｍＬに基づいた希釈からの各フラスコに対して、細胞は６つの６０ｍｍ皿に再プレートされる。（種々のテストにおいて、細胞濃度は約５０から約８００細胞／ｍＬの範囲にある。）
デイ１５−２０：
細胞はコロニー形成のために監視される。目視できるときは、細胞は０．５％クリスタルバイオレット（９５％のエタノール中）で染色され、カウントされる。それから各皿の平版効率が計算される。各フラスコに対する６つの皿の平版効率は平均化され、標準偏差が計算される。各濃度での細胞生存のフラクションはコントロールの結果に基づいて求められる。
【００８９】
例１：ＭＣＦ７におけるＳＬ−１１０４８（化合物５７）の生体外効果
前述した標準的なプロトコールに従い、ＭＣＦ７細胞系統におけるＳＬ−１１０４８（化合物５７）の効果を評価した。結果を図１に示す。図１に示すようにＥＤ５０は１．４９μＭである。
【００９０】
例２：ＭＣＦ７におけるＳＬ−１１０３８（化合物２３）の生体外効果
前述した標準的なプロトコールに従い、ＭＣＦ７細胞系統におけるＳＬ−１１０３８（化合物２３）の効果を評価した。結果を図２に示す。図２に示すようにＥＤ５０は１．３４μＭである。
【００９１】
例３：ＭＣＦ７におけるＳＬ−１１０３７（化合物２８）の生体外効果
前述した標準的なプロトコールに従い、ＭＣＦ７細胞系統におけるＳＬ−１１０３７（化合物２８）の効果を評価した。結果を図３に示す。図３に示すようにＥＤ５０は１．６４μＭである。
【００９２】
例４：ＭＣＦ７におけるＳＬ−１１０４３（化合物４８）の生体外効果
前述した標準的なプロトコールに従い、ＭＣＦ７細胞系統におけるＳＬ−１１０４３（化合物４８）の効果を評価した。結果を図４に示す。図４に示すようにＥＤ５０は１．６４μＭである。
【００９３】
例５：ＭＣＦ７におけるＳＬ−１１０４７（化合物５８）の生体外効果
前述した標準的なプロトコールに従い、ＭＣＦ７細胞系統におけるＳＬ−１１０４７（化合物５８）の効果を評価した。結果を図５に示す。図５に示すようにＥＤ５０は１．４９μＭである。
【００９４】
例６：ＭＣＦ７におけるＳＬ−１１０４４（化合物４７）の生体外効果
前述した標準的なプロトコールに従い、ＭＣＦ７細胞系統におけるＳＬ−１１０４４（化合物４７）の効果を評価した。結果を図６に示す。図６に示すようにＥＤ５０は１．７９μＭである。
【００９５】
例７：Ｕ２５１ＭＧ−ＮＣＩ細胞における１０μＭ濃度のＳＬ−１１０３３（１３、■）、ＳＬ−１１０２７（１２、▲）、ＳＬ−１１０３４（３６、▼）とＳＬ−１１０２８（３５、◆）の生体外効果。
【００９６】
ここで、上記確認された化合物はヒト悪性脳腫瘍細胞系統Ｕ２５１ＭＧ−ＮＣＩの培養へ１０μＭの濃度で投与され、前述した標準的なプロトコールに従って評価された。結果を図７に示す。用いた１０μＭ投与量では、ＳＬ−１１０２７（１２）が細胞成長の著しい抑制を示した。コントロールは●である。
【００９７】
例８：Ｕ２５１ＭＧ−ＮＣＩ細胞における４０μＭ濃度のＳＬ−１１０３３（１３、■）、ＳＬ−１１０２７（１２、▲）、ＳＬ−１１０３４（３６、▼）とＳＬ−１１０２８（３５、◆）の生体外効果。
【００９８】
本例は４０μＭの投与量以外は例７と同じである。結果を図８に示す。ここで、用いた４０μＭ投与量では、ＳＬ−１１０３４（３６）が細胞成長の著しい抑制を示した。コントロールは●である。
【００９９】
例９−２０：
ここでは細胞生存率を評価するために、従来のＭＴＴ分析を利用した。ウェル（ｗｅｌｌ）当たり５００細胞の密度で９６ウェルプレートに、指数関数的に成長する単層細胞をプレートさせた。薬剤の連続的な希釈物をウェルに加えた。薬剤処理６日後、２５μｌのＭＴＴ溶液（５ｍｇ／ｍｌ）を各ウェルの添加し、３７℃で４時間インキュベートさせた。それから１００μｌの溶菌緩衝液（２０％ドデシル硫酸ナトリウム、５０％ＤＭＦと０．８％酢酸、ｐＨ４．７）を各ウェル添加し、さらに２２時間インキュベートさせた。５７０ｎｍに設定したマイクロプレートリーダー（”ＥＭＡＸ”ブランド、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）は、培養の光学密度を求めるために用いられた。結果は薬剤処理されたウェルの光学密度の溶剤のみで処理されたウェルの光学密度に対する割合として表わされる。
【０１００】
種々の細胞系統に対するテストされた化合物のＩＤ５０投与を表２に示す。ＩＤ５０は培養細胞の５０％を死滅させる薬剤濃度である。
【０１０１】
【表２】
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例９：前述した標準的なＭＴＴプロトコールを用いて、培養ＨＴ２９細胞は化合物２８（ＳＬ１１０３７）と２３（ＳＬ１１０３８）の連続希釈物に接触させた。溶剤のみに接触させた培養と比較して、各薬剤濃度での細胞生存率を求めた。結果を図９Ａと９Ｂに示す。ＨＴ２９に対するこれらの化合物のＩＤ５０は表２に示す。
【０１０２】
例１０：前述した標準的なＭＴＴプロトコールを用いて、培養ＨＴ２９細胞は化合物４８（ＳＬ１１０４３）と４７（ＳＬ１１０４４）の連続希釈物に接触させた。溶剤のみに接触させた培養と比較して、各薬剤濃度での細胞生存率を求めた。結果を図１０Ａと１０Ｂに示す。ＨＴ２９に対するこれらの化合物のＩＤ５０は表２に示す。
【０１０３】
例１１：前述した標準的なＭＴＴプロトコールを用いて、培養ＨＴ２９細胞は化合物５８（ＳＬ１１０４７）と５７（ＳＬ１１０４８）の連続希釈物に接触させた。溶剤のみに接触させた培養と比較して、各薬剤濃度での細胞生存率を求めた。結果を図１１Ａと１１Ｂに示す。ＨＴ２９に対するこれらの化合物のＩＤ５０は表２に示す。
【０１０４】
例１２：前述した標準的なＭＴＴプロトコールを用いて、培養Ｕ２５１  ＭＧ細胞は化合物２８（ＳＬ１１０３７）と２３（ＳＬ１１０３８）の連続希釈物に接触させた。溶剤のみに接触させた培養と比較して、各薬剤濃度での細胞生存率を求めた。結果を図１２Ａと１２Ｂに示す。Ｕ２５１  ＭＧに対するこれらの化合物のＩＤ５０は表２に示す。
【０１０５】
例１３：前述した標準的なＭＴＴプロトコールを用いて、培養Ｕ２５１  ＭＧ細胞は化合物４８（ＳＬ１１０４３）と４７（ＳＬ１１０４４）の連続希釈物に接触させた。溶剤のみに接触させた培養と比較して、各薬剤濃度での細胞生存率を求めた。結果を図１３Ａと１３Ｂに示す。Ｕ２５１  ＭＧに対するこれらの化合物のＩＤ５０は表２に示す。
【０１０６】
例１４：前述した標準的なＭＴＴプロトコールを用いて、培養Ｕ２５１  ＭＧ細胞は化合物５８（ＳＬ１１０４７）と５７（ＳＬ１１０４８）の連続希釈物に接触させた。溶剤のみに接触させた培養と比較して、各薬剤濃度での細胞生存率を求めた。結果を図１４Ａと１４Ｂに示す。Ｕ２５１  ＭＧに対するこれらの化合物のＩＤ５０は表２に示す。
【０１０７】
例１５：前述した標準的なＭＴＴプロトコールを用いて、培養Ａ５４９細胞は化合物２８（ＳＬ１１０３７）と２３（ＳＬ１１０３８）の連続希釈物に接触させた。溶剤のみに接触させた培養と比較して、各薬剤濃度での細胞生存率を求めた。結果を図１５Ａと１５Ｂに示す。Ａ５４９に対するこれらの化合物のＩＤ５０は表２に示す。
【０１０８】
例１６：前述した標準的なＭＴＴプロトコールを用いて、培養Ａ５４９細胞は化合物４８（ＳＬ１１０４３）と４７（ＳＬ１１０４４）の連続希釈物に接触させた。溶剤のみに接触させた培養と比較して、各薬剤濃度での細胞生存率を求めた。結果を図１６Ａと１６Ｂに示す。Ａ５４９に対するこれらの化合物のＩＤ５０は表２に示す。
【０１０９】
例１７：前述した標準的なＭＴＴプロトコールを用いて、培養Ａ５４９細胞は化合物５８（ＳＬ１１０４７）と５７（ＳＬ１１０４８）の連続希釈物に接触させた。溶剤のみに接触させた培養と比較して、各薬剤濃度での細胞生存率を求めた。結果を図１７Ａと１７Ｂに示す。Ａ５４９に対するこれらの化合物のＩＤ５０は表２に示す。
【０１１０】
例１８：前述した標準的なＭＴＴプロトコールを用いて、培養ＰＣ３細胞は化合物２８（ＳＬ１１０３７）と２３（ＳＬ１１０３８）の連続希釈物に接触させた。溶剤のみに接触させた培養と比較して、各薬剤濃度での細胞生存率を求めた。結果を図１８Ａと１８Ｂに示す。ＰＣ３に対するこれらの化合物のＩＤ５０は表２に示す。
【０１１１】
例１９：前述した標準的なＭＴＴプロトコールを用いて、培養ＰＣ３細胞は化合物４８（ＳＬ１１０４３）と４７（ＳＬ１１０４４）の連続希釈物に接触させた。溶剤のみに接触させた培養と比較して、各薬剤濃度での細胞生存率を求めた。結果を図１９Ａと１９Ｂに示す。ＰＣ３に対するこれらの化合物のＩＤ５０は表２に示す。
【０１１２】
例２０：前述した標準的なＭＴＴプロトコールを用いて、培養ＰＣ３細胞は化合物５８（ＳＬ１１０４７）と５７（ＳＬ１１０４８）の連続希釈物に接触させた。溶剤のみに接触させた培養と比較して、各薬剤濃度での細胞生存率を求めた。結果を図２０Ａと２０Ｂに示す。ＰＣ３に対するこれらの化合物のＩＤ５０は表２に示す。
【０１１３】
優先権は１９９６年１０月１８日に出願された仮特許出願番号第６０／０２８、６８０号にある。
【０１１４】
参考文献
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【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】培養乳がん細胞ＭＣＦ７の生存における増加するＳＬ−１１０４８（化合物５７）濃度の生体外効果を表わすグラフである。ＥＤ５０＝１．  ４９μＭ
【図２】培養乳がん細胞ＭＣＦ７の生存における増加するＳＬ−１１０３８（化合物２３）濃度の生体外効果を表わすグラフである。ＥＤ５０＝１．  ３４μＭ
【図３】培養乳がん細胞ＭＣＦ７の生存における増加するＳＬ−１１０３７（化合物２８）濃度の生体外効果を表わすグラフである。ＥＤ５０＝１．  ６４μＭ
【図４】培養乳がん細胞ＭＣＦ７の生存における増加するＳＬ−１１０４３（化合物４８）濃度の生体外効果を表わすグラフである。ＥＤ５０＝１．  ６４μＭ
【図５】培養乳がん細胞ＭＣＦ７の生存における増加するＳＬ−１１０４７（化合物５８）濃度の生体外効果を表わすグラフである。ＥＤ５０＝１．  ４９μＭ
【図６】培養乳がん細胞ＭＣＦ７の生存における増加するＳＬ−１１０４４（化合物４７）濃度の生体外効果を表わすグラフである。ＥＤ５０＝１．  ７９μＭ
【図７】悪性脳腫瘍（ｂｒａｉｎ  ｃａｎｃｅｒ）細胞Ｕ２５１ＭＧ−ＮＣＩの成長におけるＳＬ−１１０３３（１３、■）、ＳＬ−１１０２７    （１２、▲）、ＳＬ−１１０３４（３６、▼）、とＳＬ−１１０２８（３５、◆）の１０μＭ濃度の生体外効果を表わすグラフである。●はコントロールである。
【図８】悪性脳腫瘍細胞Ｕ２５１ＭＧ−ＮＣＩの成長におけるＳＬ−１１０３３（１３、■）、ＳＬ−１１０２７（１２、▲）、ＳＬ−１１０３４（３６、▼）、とＳＬ−１１０２８（３５、◆）の４０μＭ濃度の生体外効果を表わすグラフである。●はコントロールである。
【図９Ａ】培養ヒト結腸ガン細胞ＨＴ−  ２９の生存における増加するＳＬ−１１０３７（化合物２８、●）とＳＬ−１１０３８（化合物２３、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図９Ｂ】培養ヒト結腸ガン細胞ＨＴ−  ２９の生存における増加するＳＬ−１１０３７（化合物２８、●）とＳＬ−１１０３８（化合物２３、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１０Ａ】培養ヒト結腸ガン細胞ＨＴ−２９の生存における増加するＳＬ−１１０４３（化合物４８、●）とＳＬ−１１０４４（化合物４７、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１０Ｂ】培養ヒト結腸ガン細胞ＨＴ−２９の生存における増加するＳＬ−１１０４３（化合物４８、●）とＳＬ−１１０４４（化合物４７、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１１Ａ】培養ヒト結腸ガン細胞ＨＴ−２９の生存における増加するＳＬ−１１０４７（化合物５８、●）とＳＬ−１１０４８（化合物５７、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１１Ｂ】培養ヒト結腸ガン細胞ＨＴ−２９の生存における増加するＳＬ−１１０４７（化合物５８、●）とＳＬ−１１０４８（化合物５７、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１２Ａ】培養ヒト悪性脳腫瘍細胞Ｕ２５１  ＭＧの生存における増加するＳＬ−１１０３７（化合物２８、●）とＳＬ−１１０３８（化合物２３、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１２Ｂ】培養ヒト悪性脳腫瘍細胞Ｕ２５１  ＭＧの生存における増加するＳＬ−１１０３７（化合物２８、●）とＳＬ−１１０３８（化合物２３、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１３Ａ】培養ヒト悪性脳腫瘍細胞Ｕ２５１  ＭＧの生存における増加するＳＬ−１１０４３（化合物４８、●）とＳＬ−１１０４４（化合物４７、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１３Ｂ】培養ヒト悪性脳腫瘍細胞Ｕ２５１  ＭＧの生存における増加するＳＬ−１１０４３（化合物４８、●）とＳＬ−１１０４４（化合物４７、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１４Ａ】培養ヒト悪性脳腫瘍細胞Ｕ２５１  ＭＧの生存における増加するＳＬ−１１０４７（化合物５８、●）とＳＬ−１１０４８（化合物５７、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１４Ｂ】培養ヒト悪性脳腫瘍細胞Ｕ２５１  ＭＧの生存における増加するＳＬ−１１０４７（化合物５８、●）とＳＬ−１１０４８（化合物５７、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１５Ａ】培養ヒト肺ガン細胞Ａ５４９の生存における増加するＳＬ−１１０３７（化合物２８、●）とＳＬ−１１０３８（化合物２３、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１５Ｂ】培養ヒト肺ガン細胞Ａ５４９の生存における増加するＳＬ−１１０３７（化合物２８、●）とＳＬ−１１０３８（化合物２３、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１６Ａ】培養ヒト肺ガン細胞Ａ５４９の生存における増加するＳＬ−１１０４３（化合物４８、●）とＳＬ−１１０４４（化合物４７、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１６Ｂ】培養ヒト肺ガン細胞Ａ５４９の生存における増加するＳＬ−１１０４３（化合物４８、●）とＳＬ−１１０４４（化合物４７、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１７Ａ】培養ヒト肺ガン細胞Ａ５４９の生存における増加するＳＬ−１１０４７（化合物５８、●）とＳＬ−１１０４８（化合物５７、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１７Ｂ】培養ヒト肺ガン細胞Ａ５４９の生存における増加するＳＬ−１１０４７（化合物５８、●）とＳＬ−１１０４８（化合物５７、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１８Ａ】培養ヒト前立腺ガン細胞ＰＣ３の生存における増加するＳＬ−１１０３７（化合物２８、●）とＳＬ−１１０３８（化合物２３、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１８Ｂ】培養ヒト前立腺ガン細胞ＰＣ３の生存における増加するＳＬ−１１０３７（化合物２８、●）とＳＬ−１１０３８（化合物２３、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１９Ａ】培養ヒト前立腺ガン細胞ＰＣ３の生存における増加するＳＬ−１１０４３（化合物４８、●）とＳＬ−１１０４４（化合物４７、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１９Ｂ】培養ヒト前立腺ガン細胞ＰＣ３の生存における増加するＳＬ−１１０４３（化合物４８、●）とＳＬ−１１０４４（化合物４７、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図２０Ａ】培養ヒト前立腺ガン細胞ＰＣ３の生存における増加するＳＬ−１１０４７（化合物５８、●）とＳＬ−１１０４８（化合物５７、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図２０Ｂ】培養ヒト前立腺ガン細胞ＰＣ３の生存における増加するＳＬ−１１０４７（化合物５８、●）とＳＬ−１１０４８（化合物５７、○）濃度の生体外効果を表わすグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９Ａ】
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【図９Ｂ】
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【図１０Ａ】
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【図１０Ｂ】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１２Ａ】
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【図１２Ｂ】
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【図１３Ａ】
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【図１３Ｂ】
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【図１４Ａ】
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【図１４Ｂ】
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【図１５Ａ】
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【図１５Ｂ】
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【図１６Ａ】
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【図１６Ｂ】
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【図１７Ａ】
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【図１７Ｂ】
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【図１８Ａ】
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【図１８Ｂ】
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【図１９Ａ】
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【図１９Ｂ】
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【図２０Ａ】
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【図２０Ｂ】
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