(57)【要約】【課題】  光学活性２−ピリジルアラニンを選択的に、かつ高収率で得ることができる製造方法を提供すること。【解決手段】  ２−置換アミノ−３−（２−ピリジル）アクリル酸誘導体を遷移金属と光学活性な配位子との錯体を用いて不斉還元して得られた光学活性２−ピリジルアラニン誘導体を加水分解してなる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−置換アミノ−（２−ピリジル）アクリル酸誘導体を遷移金属と光学活性な配位子との錯体を用いて不斉還元して得られた光学活性２−ピリジルアラニン誘導体を加水分解することを特徴とする２−ピリジルアラニンの製造方法。
【請求項２】
光学活性な配位子が光学活性ホスフィンであることを特徴とする請求項１記載の２−ピリジルアラニンの製造方法。
【請求項３】
光学活性ホスフィンが下記一般式（１）または（２）で示される化合物であることを特徴とする請求項２記載の２−ピリジルアラニンの製造方法。
【化１】
2005247773.tif 000009
【化２】
2005247773.tif 000010
（式中、Ｒ１は水素原子、メチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基のいずれかを示す。）
【請求項４】
遷移金属がロジウムであることを特徴とする請求項１〜３いずれか記載の２−ピリジルアラニンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＮＯ合成阻害剤等の酵素阻害剤の原料として有用な光学活性２−ピリジルアラニンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
高血圧、心臓病、糖尿病等の循環器の疾病の改善剤としてＮＯ合成阻害剤等の酵素阻害剤が注目されており、かかる酵素阻害剤の１種であるアミド化合物（Ｎ−イミダゾリルメチルカルボキシアミド）は、光学活性２−ピリジルアラニン誘導体を原料とすることも知られており（例えば、特許文献１参照。）、かかる阻害剤を工業的有利に製造するためには、その出発原料である光学活性２−ピリジルアラニンの製造方法の優劣も大きな影響がある。
【０００３】
かかる２−ピリジルアラニンの光学活性体やＤ，Ｌ−体の製造法については、１）Ｄ,Ｌ−ピリジルメチルヒダントインを微生物の細胞の存在下で生物学的に変換させ、Ｄ−２−ピリジルアラニンを得る方法（例えば、特許文献２参照。）、２）クロロメチルピリジンとアセトアミドマロン酸ジエチルからＤ，Ｌ−ピリジルアラニンを合成し、Ｎ−アセチル化後、アシラーゼでＬ−体のみ加水分解しＬ−ピリジルアラニンとＤ−アセチルピリジルアラニンを得る方法（例えば、非特許文献１参照。）、３）Ｌ−フェニルアラニンアンモニアリアーゼの存在下、ピリジルアクリル酸とアンモニアを反応させて２−ピリジルアラニンを得る方法（例えば、特許文献３参照。）、また、Ｄ，Ｌ−体の製造方法として、４）２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸アルキルエステルをパラジウムカーボンで還元した後、加水分解してＤ,Ｌ−２−ピリジルアラニンを得る方法（例えば、特許文献４参照。）が知られている。
【特許文献１】ＷＯ０１／０２３８７号公報
【特許文献２】特開平３−１９６９６号公報
【特許文献３】特許第３１２１６８８号公報
【特許文献４】特開２００３−２２１３８２号公報
【非特許文献１】Ｐｅｐｔ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，４６９（１９９５）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、１）の方法では、多量の生物触媒が必要で、また反応時間も非常に長く、２）の方法では、アセトアミドマロン酸ジエチルと反応させているためにＤ，Ｌ−体（ラセミ体）しか合成できず、これからＬ−体を得るためにさらにアセチル化してアミラーゼでＬ−体のみ加水分解しているので、工程が長く、収率も５０％以下にしかならず、３）の方法は、酵素反応であるので、反応液中の基質濃度を上げることができず効率が悪く、また、４）の方法でも、アクリル酸誘導体をパラジウムカーボンで還元しているためにラセミ体しか合成できず、これから光学活性体を得るには光学分割をする等の操作を行う必要があり、いずれの方法においても工業的に実施するには不利であり、より効率的に光学活性２−ピリジルアラニンを製造する方法が望まれるところである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
そこで本発明者は、上記の現状に鑑みて鋭意検討した結果、２−置換アミノ−３−（２−ピリジル）アクリル酸誘導体を遷移金属と光学活性な配位子との錯体を用いて不斉還元して得られた光学活性２−ピリジルアラニン誘導体を加水分解することにより、選択的に高収率で光学活性２−ピリジルアラニンが得られることを見出して本発明を完成するに至った。
【０００６】
また、本発明においては、光学活性な配位子が光学活性ホスフィンであること、光学活性ホスフィンが下記一般式（１）または（２）で示される化合物であること、遷移金属がロジウムであること、等が本発明の好ましい実施態様である。
【化３】
2005247773.tif 000002
【化４】
2005247773.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素原子、メチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基のいずれかを示す。）
【発明の効果】
【０００７】
本発明の製造方法によれば、ＮＯ合成阻害剤等の酵素阻害剤の原料として有用な光学活性２−ピリジルアラニンを選択的に、かつ高収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明を詳細に説明する。
本発明においては、まず、２−置換アミノ−３−（２−ピリジル）アクリル酸誘導体を遷移金属と光学活性な配位子との錯体を用いて不斉還元するのであるが、かかる２−置換アミノ−３−（２−ピリジル）アクリル酸誘導体とは、下記一般式（３）で示されるもので、特開２００３−２２１３８２号公報に開示されるように２−ピリジルアルデヒドとイソシアノ酢酸エステルから合成する方法、もしくはＡｎａｌｅｓ  ｄｅ  Ｑｕｉｍｉｃａ，  Ｓｅｒｉｅ  Ｃ：  Ｑｕｉｍｉｃａ  Ｏｒｇａｎｉｃａｙ  Ｂｉｏｑｕｉｍｉｃａ（１９８５），８１，５６に開示されるように２−ピリジルアルデヒドとＮ―置換グリシンを用いて合成する方法などにより得ることができる。
【化５】
2005247773.tif 000004
（式中、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基を示し、Ｒ３は水素原子、低級アルキル基、低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、または低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいベンジル基を示す）
【０００９】
上記誘導体としては、具体的に２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸メチル、２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸エチル、２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸ｎ−プロピル、２−アセトアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸、２−アセトアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸メチル、２−ベンゾイルアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸、２−ベンゾイルアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸メチル等を挙げることができる。
【００１０】
上記の錯体としては、遷移金属の錯体と光学活性な配位子とからなるもので、かかる遷移金属の錯体としては、ロジウム、ルテニウム、イリジウム等の遷移金属の錯体を挙げることができ、具体的には下記一般式（４）で示されるロジウム系の錯体が好適に用いられる。
【００１１】
［ＲｈＸ（ｄｉｅｎｅ）］２        （４）
（式中、Ｘは塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子のいずれかで、ｄｉｅｎｅはシクロオクタジエンまたはノルボルナジエン）
【００１２】
また、光学活性な配位子としては、ＢＩＮＡＰ、ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ、ＢＩＰＨＥＭＰ、ＤＩＯＰ、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ等の光学活性な配位子を挙げることができ、中でも光学活性な配位子が光学活性ホスフィンであることが好ましく、最終的に上記の遷移金属の錯体とかかる配位子からなる錯体としては、下記一般式（１）または（２）で示される化合物を用いることが選択性、ＴＯＮ（Turn over number）などの点で好ましい。
【化７】
2005247773.tif 000005
【化８】
2005247773.tif 000006
（式中、Ｒ１は水素原子、メチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基のいずれかを示す。）
【００１３】
上記のアクリル酸誘導体を遷移金属と光学活性な配位子との錯体を用いて不斉還元するにあたっては、オートクレーブに原料である２―置換アミノ−３−（２−ピリジル）アクリル酸誘導体と等量から１５０倍量（重量基準）の溶媒（メタノール、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル類、アセトン等のケトン類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素、ジクロロメタンなど）を仕込むか、あるいはかかるアクリル酸誘導体を上記の溶媒に溶かした溶液を仕込んで、そこに上記の錯体をかかるアクリル酸誘導体１モルに対し０．０００１〜０．０２モル加えて反応を開始すればよく、かかる反応は、水素圧０．１〜１０ＭＰａ、温度２０〜１５０℃で３〜４８時間反応させることにより、下記一般式（５）で示される光学活性２−ピリジルアラニン誘導体を得ることができる。なお、上記において、かかるアクリル酸誘導体と錯体を混在させた溶液をオートクレーブに仕込んでもよいし、またオートクレーブ中にかかるアクリル誘導体及び錯体を仕込んだ後に溶媒を仕込んでもよい。
【化９】
2005247773.tif 000007
（式中、＊印は光学活性であることを示し、Ｒ２、Ｒ３は上記一般式（５）と同様である。）
【００１４】
このようにして得られた光学活性２−ピリジルアラニン誘導体は、次いで常法に従い通常水溶液中で塩酸等の鉱酸を用いて加水分解されて目的とする光学活性２−ピリジルアラニンが得られるのである。その後、必要に応じて濃縮、蒸留、再結晶等の常套手段で適宜精製される。
【００１５】
かくして下記一般式（６）で示される目的とする光学活性２−ピリジルアラニンが得られるのである。
【化１０】
2005247773.tif 000008
（式中、＊印は光学活性であることを示す）
【実施例】
【００１６】
以下、本発明を実施例を挙げて詳述する。「％」は重量基準である。収率は液体クロマトグラフィー分析により求めた。
【００１７】
参考例１
〔Ｚ−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸エチルの合成〕
２−ピリジルアルデヒド５．３１ｇ（０．０５モル）、及びイソシアノ酢酸エチルエステル５．６６ｇ（０．０５モル）を塩化メチレン１５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン０．２６ｇ（０．００３モル）を加えて２５℃で１０時間反応した。反応終了後、１００ｍｌの水で２回洗浄を行い、ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、Ｚ−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸エチルを６．５０ｇ（収率５９％）で得た。
【００１８】
実施例１
窒素雰囲気下で、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）（ｃｏｄ：シクロオクタジエン）と（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ７０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）にトルエン３０ｍｌを加えた後２５℃で３０分攪拌して触媒溶液を調製した。
次に、上記参考例１で合成したＺ−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸エチル２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）に、上記の触媒溶液を加えた後、窒素置換した１００ｍｌオートクレーブ中に仕込み、水素置換した後、水素圧７ＭＰａ、１００℃で８時間反応させ、得られた反応液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／６）に付し、（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸エチルを２．１ｇ得た。このときの収率は９５％で、光学純度９９．５％ｅｅであった。なお、光学純度は高速液体クロマトグラフィー（ダイセル社製：ＣＨＩＲＡＣＥＬ  ＡＤ）を用いて測定した。
【００１９】
次いで、上記の（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸エチル３１０ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）に６Ｎ塩酸５０ｍｌを加え、５時間加熱還流して、冷却後、減圧下溶媒を留去し、残渣をイオン交換クロマトグラフィー（「ダイヤイオンＳＫ−１Ｂ」、溶出液１０％アンモニア水溶液）に付し、（Ｓ）−２−ピリジルアラニンを２００ｍｇを得た。このときの収率は８６％であった。また、光学純度は９９．５％ｅｅで加水分解による光学純度の低下は見られなかった。なお、光学純度は高速液体クロマトグラフィー（住化分析センター社製『Ｓｕｍｉｃｈｉｒａｌ  ＯＡ−５０００』）を用いて測定した。
【００２０】
実施例２
窒素雰囲気下で、［ＲｈＣｌ（ｃｏｄ）］２２５ｍｇ（０．０５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ７０ｍｇ（０．１２ｍｍｏｌ）及び上記参考例１で合成したＺ−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸エチル２．２ｇ（１０ｍｍｏｌ）を１００ｍｌオートクレーブ中に仕込み、窒素置換した後、トルエン３０ｍｌを加え、２５℃で３０分攪拌し、これを水素置換した後、水素圧７ＭＰａ、１００℃で８時間反応させ、得られた反応液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸エチルを２．１ｇ得た。このときの収率は９５％で、光学純度は９９．０％ｅｅであった。
【００２１】
次いで、上記の（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸エチルを実施例１と同様に加水分解を行い（Ｓ）−２−ピリジルアラニンを収率８６％で得た。このときの光学純度は９９．０％ｅｅであった。
【００２２】
実施例３
実施例１において、Ｚ−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロぺン酸エチルに代えてＺ−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸メチルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸メチルを得た。このときの収率は９３％で、光学純度は９７．５％ｅｅであった。
【００２３】
次いで、上記の（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸メチルを実施例１と同様に加水分解を行い、（Ｓ）−２−ピリジルアラニンを収率８６％で得た。このときの光学純度は９７．５％ｅｅであった。
【００２４】
実施例４
実施例１において、Ｚ−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロぺン酸エチルに代えてＺ−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸ｎ−プロピルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルを得た。このときの収率は９４％で、光学純度は９８．０％ｅｅであった。
【００２５】
次いで、上記の（Ｓ）−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸ｎ−プロピルを実施例１と同様に加水分解を行い、（Ｓ）−２−ピリジルアラニンを収率８６％で得た。このときの光学純度は９８．０％ｅｅであった。
【００２６】
実施例５
実施例１において、Ｚ−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸エチルに代えてＺ−２−アセトアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸メチルを用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（Ｓ）−２−アセトアミノ−３−（２−ピリジル）−プロピオン酸メチルを得た。このときの収率は９３％で、光学純度は９６．０％ｅｅであった。
【００２７】
次いで、上記の（Ｓ）−２−アセトアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸メチルを実施例１と同様に加水分解を行い、（Ｓ）−２−ピリジルアラニンを収率８６％で得た。このときの光学純度は９６．０％ｅｅであった。
【００２８】
実施例６
実施例１において、Ｚ−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸エチルに代えてＺ−２−ベンジルアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（Ｓ）−２−ベンジルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸を収率９０％で得た。このときの光学純度は９７．０％ｅｅであった。
【００２９】
次いで、上記のＺ−２−ベンジルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸を実施例１と同様に加水分解を行い、（Ｓ）−２−ピリジルアラニンを収率８６％で得た。このときの光学純度は９７．０％ｅｅであった。
【００３０】
実施例７
実施例１において、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰに代えて（Ｓ）−ＢＩＮＡＰを用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（Ｒ）−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸エチルを得た。このときの収率は９５％で、光学純度は９９．２％ｅｅであった。
【００３１】
次いで、上記の（Ｒ）−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸エチルを実施例１と同様に加水分解を行い、（Ｓ）−２−ピリジルアラニンを収率８６％で得
た。このときの光学純度は９９．２％ｅｅであった。
【００３２】
実施例８
実施例１において、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰに代えて（Ｒ）−ＢＩＰＨＥＭＰを用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、（Ｒ）−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸エチルを得た。このときの収率は９４％で、光学純度は９８．０％ｅｅであった。
【００３３】
次いで、上記の（Ｒ）−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸エチルを実施例１と同様に加水分解を行い、（Ｓ）−２−ピリジルアラニンを収率８６％で得
た。このときの光学純度は９８．０％ｅｅであった。
【００３４】
比較例１
参考例１で合成したＺ−２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロペン酸エチル６．６ｇをメタノール５０ｍｌに溶解して、オートクレーブに仕込み、更に１０％パラジウムカーボン（５０％含水品）を１．５ｇを加え、水素圧０．５ＭＰａ、２５℃で６時間反応を実施した。反応終了後、反応液を濾過して触媒を除去し濃縮して２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸エチルを４．８ｇ得た。このときの収率は７２．１％で、得られた化合物はラセミ体であった。
【００３５】
次いで、上記の２−ホルミルアミノ−３−（２−ピリジル）プロピオン酸エチルを実施例１と同様に加水分解を行い、２−ピリジルアラニンを収率８６％で得られたが、ラセミ体しか得ることができず、光学活性な２−ピリジルアラニンを得ることはできなかった。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明の方法で得られた光学活性２−ピリジルアラニンは、ＮＯ合成阻害剤等の酵素阻害剤の原料として有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成16年12月17日(2004.12.17)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−置換アミノ−（２−ピリジル）アクリル酸誘導体を遷移金属と光学活性な配位子との錯体を用いて不斉還元して得られた光学活性２−ピリジルアラニン誘導体を加水分解することを特徴とする光学活性２−ピリジルアラニンの製造方法。
【請求項２】
光学活性な配位子が光学活性ホスフィンであることを特徴とする請求項１記載の光学活性２−ピリジルアラニンの製造方法。
【請求項３】
光学活性ホスフィンが下記一般式（１）または（２）で示される化合物であることを特徴とする請求項２記載の光学活性２−ピリジルアラニンの製造方法。
【化１】
2005247773.tif 000011
【化２】
2005247773.tif 000012
（式中、Ｒ１は水素原子、メチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基のいずれかを示す。）
【請求項４】
遷移金属がロジウムであることを特徴とする請求項１〜３いずれか記載の光学活性２−ピリジルアラニンの製造方法。