(57)【要約】【課題】  浸透投与系半透性ボディ・アセンブリを組み入れた浸透投与系からの有効剤の投与速度を制御する方法を提供する。【手段】  液体膨張性浸透剤と有効剤とを保持する内部を有するエンクロージャーを包含し、エンクロージャーの開口中に少なくとも部分的に配置された半透性ボディを有するプラグをも包含する浸透薬物投与系からの有効剤の投与速度を制御する方法であって、下記工程：有効剤の目的投与速度を決定する工程と；有効剤の目的投与速度に対応する、半透性ボディを通る予め定められた液体透過速度を得るサイズである中空内側部分を有するプラグを選択する工程と；プラグをエンクロージャーの開口中に少なくとも部分的に挿入する工程と；浸透薬物投与系を使用環境中に配置する工程；とを含む前記方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
液体膨張性浸透剤と有効剤とを保持する内部を有するエンクロージャーを包含し、エンクロージャーの開口中に少なくとも部分的に配置された半透性ボディを有するプラグをも包含する浸透薬物投与系からの有効剤の投与速度を制御する方法であって、下記工程：
有効剤の目的投与速度を決定する工程と；
有効剤の目的投与速度に対応する、半透性ボディを通る予め定められた液体透過速度を得るサイズである中空内側部分を有するプラグを選択する工程と；
プラグをエンクロージャーの開口中に少なくとも部分的に挿入する工程と；
浸透薬物投与系を使用環境中に配置する工程と
を含む前記方法。
【請求項２】
中空内側部分にインサートを挿入する工程をさらに包含する、請求項１記載の方法。
【請求項３】
浸透投与系からの有効剤の投与速度を高めるために浸透投与系の半透性ボディを通る液体透過速度を変える方法であって、下記工程：
液体透過係数と厚さとを有する半透性ボディを製造する工程と；
前記半透性ボディの前記厚さを変えて、前記半透性ボディを通る液体透過速度を変える工程と
を含む前記方法。
【請求項４】
前記半透性ボディを浸透投与系の開口中に配置する、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記半透性ボディの前記厚さを前記半透性ボディの切断によって変える、請求項３記載の方法。
【請求項６】
前記半透性ボディを浸透投与系の開口中に挿入した後に、前記厚さを変える、請求項３記載の方法。
【請求項７】
液体不透性スリーブが前記半透性ボディの円筒形状面を囲んでおり、前記液体不透性スリーブの長さを変える工程をさらに含む、請求項３記載の方法。
【請求項８】
前記半透性ボディの前記厚さを変えるときに、前記液体不透性スリーブの長さを変える、請求項３記載の方法。
【請求項９】
前記半透性ボディを前記浸透投与系のエンクロージャー内に少なくとも部分的に配置し、前記半透性ボディの前記厚さを変えるときに、前記液体不透性スリーブの長さを変える、請求項３記載の方法。
【請求項１０】
液体不透性スリーブが半透性ボディ上に取り付けられている浸透投与系の半透性ボディを通る液体透過速度を変えて、浸透投与系からの有効剤の投与速度を変える方法であって、前記浸透投与系を液体使用環境に配置するときに前記液体不透性スリーブを前記半透性ボディの外面に沿って移動して、液体に直接曝露される前記外面の表面積量を変える工程を含む前記方法。
【請求項１１】
前記半透性ボディが前記浸透投与系のエンクロージャー内に少なくとも部分的に挿入されており、前記外面が前記半透性ボディの円筒形状面である、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
前記液体不透性スリーブが前記半透性ボディの前記外面に沿って移動するときに、前記液体不透性スリーブが前記浸透投与系のエンクロージャーのエンクロージャー外面に沿って移動する、請求項１０記載の方法。
【請求項１３】
浸透投与系の半透性ボディを通る液体透過速度を変えて、浸透投与系からの有効剤の投与速度を変える方法であって、下記工程：
浸透投与系の半透性ボディを通る目的液体透過速度を選択する工程と；
前記半透性ボディを画定し、前記選択液体透過速度を得るために、相互に隣接関係にある複数個の半透性ボディ要素を用意する工程と
を含む前記方法。
【請求項１４】
前記選択液体透過速度とは異なる他の液体透過速度を得るために、前記複数個の半透性ボディ要素に隣接関係にある付加的な半透性ボディ要素を加える工程をさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記選択液体透過速度とは異なる他の液体透過速度を得るために、前記複数個の半透性ボディ要素から少なくとも1個を除去する工程をさらに含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記複数個の半透性ボディ要素を接着剤によって相互に取り付ける、請求項１３記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は有効剤を投与するための浸透投与系に関し、さらに詳しくは、半透性ボディ・アセンブリの１つを組み入れた浸透投与系からの有効剤の投与速度を制御する浸透投与系半透性ボディ・アセンブリに関する。
【背景技術】
【０００２】
２．関連技術の説明
医学及び獣医学の分野における、例えば薬物のような、有効剤の制御投与は多様な方法によって達成されている。有効剤の制御された持続投与のための１方法は、浸透投与系の使用を必要とする。これらのデバイスは、予め選択された時間又は投与期間にわたって制御された形式で有効剤を放出するために移植されることができる。一般に、浸透投与系は外部環境から液体を吸収して、適当な量の有効剤を放出することによって作用する。
【０００３】
図１は既知の浸透投与系２０の横断面図を示す。通常、“浸透ポンプ”と呼ばれる浸透投与系２０は、一般に、吸水性(water-attracting)浸透剤２４を含有するカプセルの内部に水を選択的に通すことができる半透性部分を有する、ある種のカプセル又はエンクロージャー２２を包含する。図１に示した、既知の浸透投与系では、カプセル２２の壁はカプセルの内部及び外部のアイテムに対して実質的に不透性であり、プラグ２６は半透性部分として作用する。吸水性作用剤２４とカプセル外部との容量オスモル濃度の差がカプセルの半透性部分に水を通過させ、次にこれが有効剤２３をカプセル２２から投与口２９を通して投与させる。吸水性作用剤２４は患者に投与される有効剤であることができるが；図１に説明した場合のような大抵の場合には、別の浸透剤が特にカプセル２２中に水を引き入れるその能力のために用いられる。
【０００４】
別の浸透剤２４を用いる場合には、可動な分割要素又はピストン２８によってカプセル２２内で浸透剤を有効剤２３から分離することができる。カプセル２２の構造は、浸透剤２４が水を吸収して膨張するときに、膨張しないような構造である。浸透剤が膨張するにつれて、典型的に水である液体が浸透によって浸透剤２４に侵入する速度と同じ速度で有効剤をオリフィス２９から放出させる。有効剤を制御された一定速度で又は変動する速度で又はパルス的形式で投与するように、浸透投与系を設計することができる。
【０００５】
図１に示した既知の浸透投与系２０では、浸透剤２４として浸透性錠剤が用いられ、カプセル２２内に入れられる。それを通して錠剤２４とピストン２８とを挿入した、カプセル２２の開口中に膜プラグ２６を配置する。既知の膜プラグ２６は典型的にリブ付きの円筒形要素であり、コルクと同じ形式で作用する。これらの膜プラグ２６は外部環境からカプセル内部を密封して、典型的に使用環境からある一定の液体分子のみを膜プラグに通してカプセル２２の内部中に透過させる。液体が膜プラグ２６を通って透過する速度は、浸透剤２４が膨張して、投与オリフィス２９に通して投与系２０から所望の濃度の有効剤２３を追い出す速度を制御する。膜プラグ２６の透過係数を変えることによって、浸透投与系２０からの有効剤の投与速度を制御することができる。
【０００６】
膜プラグ２６の透過係数を変えることによって、膜を通る液体透過速度が制御される。高い有効剤投与速度を必要とする浸透投与系は、典型的に、高い透過係数を有する膜プラグを用いる。低い有効剤投与速度を必要とする浸透投与系は、低い透過係数を有する膜プラグを用いる。透過係数は各膜プラグ２６に用いられる特定の物質又は物質の組み合わせに依存する。したがって、膜プラグ２６を包含する、図１に示した既知浸透投与系２０は、所望の有効剤投与速度に対応する透過係数を有する、種々な半透性物質から同じ形態のプラグ２６を形成することによって、有効剤２３の投与速度を制御することができる。このやり方で種々な投与速度を得ることに関した１つの問題は、異なる所望の有効剤投与速度を有する各系に対して異なる膜材料を用いなければならず、多くの異なる膜材料の購入と、多くの異なる膜プラグ２６の製造を必要とすることである。
【０００７】
図１に示した浸透投与デバイスは一貫した、再現可能な有効剤投与速度を生じるが、浸透投与デバイスからの有効剤放出速度を容易に変えることは不可能であり；新たな膜プラグを製造して、各適用のためのデバイスに組み込まなければならない。多くの場合に、浸透投与デバイスからの有効剤放出速度の増減が容易であることが望ましい。例えば、患者が体重過多又は体重不足であるならば、移植されるべき浸透投与デバイスに関して幾つかの薬物の放出速度を増加又は減少しなければならない。さらに、多くの疾患治療計画は有効剤に対する治療反応を最適化するために投与量滴定を必要とし、患者の効能反応に応じて有効剤放出速度を調節することを必要とする。例えば図１に示したデバイスのような、現在の浸透投与デバイスからの有効剤放出速度を容易に調節することは不可能である。
【０００８】
例えば図１に示した浸透投与系のような、膜プラグを用いる多くの浸透投与系は短期間にわたって迅速な投与速度で有効剤を投与しなければならない。これらの既知系は高い透過係数を有する膜材料、即ち、高度な液体吸収半透性物質を用いる。一般に、高い液体吸収性半透性物質は６０％より大きい吸水性(water uptake)を有する物質であり、この場合、吸水性％＝１００ｘ(湿量−乾量）／乾量である。したがって、低吸収性半透性物質は６０％以下の吸水率を有する。
【０００９】
高い液体吸収性半透性物質から製造された膜プラグに関連した劇的な問題は、周囲環境からの液体が膜を透過するにつれて、膜プラグ材料が液体を吸収して、膨張する傾向を有することである。このことは、膜プラグが過度に膨張すると、エンクロージャーの壁に力を及ぼすので、問題である。このような力はエンクロージャーを破壊して、エンクロージャーの内部内の有効剤、浸透剤又は他のアイテムを使用環境に漏出させる可能性がある。さらに、膜プラグが系から除去される可能性があり、このことは移植可能な投与系に関しては特に危険である。生体適合性と投与速度の問題とのために、ヒトへの移植に予定された浸透投与系には高い液体吸収性の膜材料を用いなければならず；その結果として、総ての投与段階中に無傷に留まる膜プラグを有する浸透投与系が必要である。
【００１０】
膜プラグがカプセルから除去されないとしても、膜材料が生物学的に不安定であるので、幾らか高い液体吸収性の膜プラグは浸透剤をカプセルから漏出させる。例えば有機ポリマー膜のような、高い透過係数を有する幾つかの半透性膜は生物学的環境において不安定であり、時間が経過するうちに破壊して、カプセル内の流体、結晶又は粉末を使用環境に漏出させる可能性がある。場合によっては、カプセル内の浸透剤が、特にボラスとして放出されるならば、即ち、単独位置において突然に放出されるならば、移植可能な投与系のレシピエントに有害である可能性がある。
【００１１】
高い液体吸収性の膜プラグが投与系カプセル内で無傷に留まり、使用環境からカプセルの内部を密封することを保証するために、一部の浸透投与系はこのような高い液体吸収性の膜プラグと共ににかわ又は接着剤を用いて、カプセルを漏出から防止し、膜プラグが適所に留まることを保証している。膜プラグに接着剤を塗布することは、製造工程を追加し、費用を高めることの他に、透過速度に影響を与え、問題である。
【００１２】
これらの高い吸収性の膜プラグに関連したさらに他の問題は、膜プラグが半径方向に膨張するときにエンクロージャー壁に及ぼされる大きい力に耐えるために、浸透投与系のエンクロージャーを充分に丈夫に製造しなければならないことである。
【００１３】
現在の浸透投与系膜プラグに関連した、上記で確認された問題のために、有効剤を浸透投与系から種々な所望の投与速度で投与することは費用がかかり、かつ困難である。既知の膜プラグ設計は、特定の有効剤投与速度を必要とする各適用のために異なる材料の膜プラグを選択することによって、膜の透過速度と浸透投与系の有効剤投与速度とを調節する。さらに、現在の高い液体吸収性の膜プラグは除去されるか又は漏出を生じる恐れがあり、生物学的環境において不安定であり、投与カプセルの内部内のアイテムを使用環境に有害に漏出させる可能性がある。既知膜プラグを有する現在の浸透薬物投与系に関連した、これらの問題は、解決の必要性を生じている。
【発明の概要】
【００１４】
本発明の１つの目的は、半透性ボディ・アセンブリの半透性ボディ内の中空内側部分又はくぼみの大きさを変えることによって、半透性ボディ・アセンブリを通る液体透過速度を制御する浸透投与系半透性ボディ・アセンブリを提供することである。
【００１５】
本発明の他の目的は、半透性ボディ・アセンブリの膜ボディの高い液体吸収性の半透性物質を用いる必要性を減ずる浸透投与系半透性ボディ・アセンブリを提供することである。
【００１６】
本発明の他の目的は、比較的低い透過係数の物質から製造された半透性ボディ物質を通る比較的迅速な液体透過速度を可能にする浸透投与系半透性ボディ・アセンブリを提供することである。
【００１７】
本発明のさらに他の目的は、アセンブリの半透性ボディが1種類の半透性物質から製造されているとしても、調節可能な液体透過速度を有する浸透投与系半透性ボディ・アセンブリを提供することである。
【００１８】
本発明のさらに他の目的は、浸透投与系の内部からの漏出防止を容易にする浸透投与系半透性ボディ・アセンブリを提供することである。
【００１９】
本発明の他の目的は、浸透投与系内のアイテムが使用環境に漏出しないようににかわ又は接着剤を用いる必要性を減ずる浸透投与系半透性ボディ・アセンブリを提供することである。
【００２０】
本発明の他の目的は、本発明による浸透投与系半透性ボディ・アセンブリを組み入れた浸透投与系を提供することである。
【００２１】
本発明のさらに他の目的は、本発明による浸透投与系半透性ボディ・アセンブリを組み入れた浸透投与系からの有効剤の投与速度を制御する方法を提供することである。
【００２２】
本発明の他の目的は、浸透投与系の半透性ボディを通る液体透過速度を変える又は修正する方法を提供することである。
【００２３】
本発明のさらに他の目的は、浸透投与系の半透性ボディを通る液体透過速度を容易に変える方法を提供することである。
【００２４】
本発明のさらに他の目的は、容易に変えることができる液体透過速度を有する半透性ボディを含む浸透系を提供することである。
【００２５】
本発明のさらに他の目的は、浸透投与系が液体使用環境に配置されたときに液体に直接曝露される半透性ボディの表面積を増大することによって、浸透投与系半透性ボディ・アセンブリの半透性ボディを通る液体透過速度を高めることである。
【００２６】
本発明は、浸透投与系からの有効剤の投与速度を調節するための浸透投与系半透性ボディ・アセンブリ又はプラグ；プラグを組み入れた浸透投与系；プラグ付き浸透投与系からの有効剤の投与速度を調節する方法；浸透投与系からの有効剤の投与速度を高めるように浸透投与系の半透性ボディを通る液体透過速度を変える方法；浸透投与系の半透性ボディを通る液体透過速度を変える方法；半透性ボディと液体不透性スリーブとを有する浸透投与系；及び２個の隣接半透性ボディを有する浸透投与系を提供することによって、既知浸透投与系の欠点に対処しようと努力する。浸透投与系が液体使用環境に配置されたときに液体に直接曝露される半透性膜の厚さ及び／又は表面積を変えることによって、本発明の実施態様による浸透投与系の半透性膜を通る種々な液体透過速度が得られる。さらに、同じ透過係数と吸収特性とを有する同じ材料から形成されたプラグから、本発明の実施態様による浸透投与系プラグを通る種々な所望の液体透過速度が得られる。
【００２７】
上記及び他の目的は、半透性ボディを包含する浸透投与系プラグによって達成されることができる。半透性ボディはボディの開口に始まり、半透性ボディ内の深部面に達する内面を有するくぼみと、該深部面の反対側に配置された液体接触面と、該内面の反対側に配置された外面とを含む。外面は使用環境を該ボディが挿入可能である浸透投与系のエンクロージャーの内側から密封するための手段を有する。該ボディはまた、流体表面に対する該深部面の位置によって画定される予め定められたプラグ厚さと、該内面に対する該外面の位置によって画定される予め定められた壁幅とを有する。予め定められたプラグ厚さと予め定められた壁幅の少なくとも一方は半透性ボディを通る液体透過速度を制御する。浸透投与系プラグはさらに、該くぼみ内に配置されたインサートを包含する。
【００２８】
上記及び他の目的は、浸透投与系のエンクロージャーの開口中に少なくとも部分的に配置されうる半透性ボディを包含する浸透投与系プラグによって達成されることができる。半透性ボディは該半透性ボディを通る予め定められた液体透過速度を得るように選択された中空内側部分を包含する。液体透過速度は本発明による浸透投与系からの有効剤の投与速度を制御する。浸透投与プラグはインサートをも包含する。
【００２９】
上記及び他の目的と利点は、開口と投与口とを有するエンクロージャーを包含する浸透投与系によって達成されることができる。エンクロージャーはまた、液体膨張性浸透剤と有効剤とを保持する内部を有する。液体膨張性浸透剤は、周囲環境から液体を吸収し、エンクロージャーからの有効剤の投与速度を生じるためである。浸透投与系は該開口中に少なくとも部分的に配置された半透性ボディを有するプラグを包含する。半透性ボディは半透性ボディを通る予め定められた液体透過速度を得るように選択されたサイズを有する中空内側部分を包含する。液体透過速度は、浸透投与系からの有効剤の投与速度を制御するためである。
【００３０】
上記及び他の目的と利点は、上記浸透投与系プラグを用いる上記浸透薬物投与系からの有効剤の投与速度を制御する方法であって、有効剤の目的投与速度を決定する工程と；有効剤の目的投与速度に対応する、半透性ボディを通る予め定められた液体透過速度を得る大きさの中空内側部分を有するプラグを選択する工程と；プラグをエンクロージャーの開口中に少なくとも部分的に挿入する工程と；
浸透薬物投与系を使用環境中に配置する工程とを含む前記方法によって達成することができる。
【００３１】
上記及び他の目的と利点は、浸透投与系からの有効剤の投与速度を高めるために浸透投与系の半透性ボディを通る液体透過速度を変える方法によって達成することができる。該方法は、液体透過係数と厚さとを有する半透性ボディを製造する工程と；該半透性ボディの該厚さを変えて、該半透性ボディを通る液体透過速度を変える工程とを含む。
【００３２】
上記及び他の目的と利点は、浸透投与系からの有効剤の投与速度を変えるために、半透性ボディ上に液体不透性スリーブを取り付けた該浸透投与系の半透性ボディを通る液体透過速度を変える方法によって達成することができる。該方法は、
該浸透投与系を液体使用環境に配置するときに該液体不透性スリーブを該半透性ボディの外面に沿って移動して、液体に直接曝露される該外面の表面積量を変える工程を含む。
【００３３】
上記及び他の目的と利点は、浸透投与系からの有効剤の投与速度を変えるために、半透性ボディ上に液体不透性スリーブを取り付けた該浸透投与系の半透性ボディを通る液体透過速度を変える方法によって達成することができる。該方法は、
浸透投与系の半透性ボディを通る目的液体透過速度を選択する工程と；該半透性ボディを画定し、前記選択液体透過速度を得るために、相互に隣接関係にある複数個の半透性ボディ要素を用意する工程とを含む。
【００３４】
上記及び他の目的と利点は、有効剤と、周囲環境から液体を吸収して、液体不透性エンクロージャーからの該有効剤の投与を生じるための浸透剤とを保持する内部を有する前記液体不透性エンクロージャーを有する浸透投与系によって達成することができる。半透性ボディは該半透性ボディに通して該浸透剤まで液体を透過させるために、該液体不透性エンクロージャーと液体連絡している。液体不透性スリーブは、該液体不透性エンクロージャーとは分離し、該浸透投与系が液体使用環境に配置されたときに半透性ボディの一部が液体に直接曝露されず、該浸透投与系が液体使用環境に配置されたときに該半透性ボディが液体不透性スリーブによって囲まれず、液体に直接曝露される表面の面積によって画定される曝露表面積を包含するように、該半透性ボディの表面の一部を囲む。
【００３５】
上記及び他の目的と利点は、有効剤と浸透剤とを保持する内部を有するエンクロージャーを包含する浸透投与系によって達成することができる。浸透剤は周囲環境から液体を吸収し、該エンクロージャーからの有効剤の投与を生じるためである。第１半透性ボディは該第１半透性ボディに通して該浸透剤まで液体を透過させるために該エンクロージャーと液体連絡している。第２半透性ボディは第１半透性ボディに隣接し、第１半透性ボディと第２半透性ボディとに通して該浸透剤まで液体を透過させるために該第１半透性ボディと液体連絡している。
【００３６】
上記及び他の目的と利点は、エンクロージャーを有する浸透投与系によって達成することができる。該エンクロージャーは開口と、投与口と、液体膨張性浸透剤及び有効剤を保持する内部とを包含する。液体膨張性浸透剤は、周囲環境から液体を吸収し、該エンクロージャーからの有効剤の投与速度を生じるためである。浸透投与系は半透性ボディを有するプラグを包含する。該プラグは該開口中に少なくとも部分的に配置される。該半透性ボディは、浸透投与系が液体使用環境に配置されたときに、液体に直接曝露される曝露面を有する。該曝露面は円錐形表面を包含する。
【００３７】
本発明を添付図面を参照しながらさらに詳細に説明する、図面において同様な要素は同様な参照数字を有する。
【発明の詳細な記載】
【００３８】
好ましい実施態様の説明
本発明は一般に、浸透投与系からの有効剤の投与速度を制御するための浸透投与系半透性ボディ・アセンブリに関する。図７、１３〜２０、２５及び２８はそれぞれ、本発明によって浸透投与系と協同作用する半透性ボディ・アセンブリを示す。
【００３９】
図２〜６は、本発明の１実施態様による浸透投与系プラグ又は半透性ボディ・アセンブリ３０の特徴を説明する。浸透投与系プラグ３０は、図７に説明した本発明の１実施態様による例示的な浸透投与系７０に関連して説明する。浸透投与系プラグ３０の形態は、プラグを通る液体透過速度を示し、これは一般に浸透投与系７０からの有効剤の投与速度を制御する。
【００４０】
図２は浸透投与系プラグ３０の側面図を示す。プラグ３０は半透性ボディ３２から形成される。半透性ボディ３２は典型的に(但し、必然的にではなく）円筒形の形状であり、密封手段又はプラグの外面３８から伸びるリブ３４を有する。リブ３４はプラグがコルク又はストッパーのように作用するための手段であり、図７に示した浸透投与系７０のカプセル又はエンクロージャー７１中の開口７９を閉鎖して、閉塞する。密封手段３４は典型的なリブであることができる、又は例えばねじ山、プラグボディ３２の外側密封面とエンクロージャーとの間の気密な締まりばめ、にかわ、接着剤、リッジ、リップ、又はボディ３２とエンクロージャー７１とを接合させて、漏出を防止する他のデバイスのような、他の形態であることができる。それ故、プラグボディ３２はエンクロージャー７１の開口７９中に少なくとも部分的に挿入されるように予定され、エンクロージャー７１の内側から使用環境を密封するための手段３４は、透過液体以外の、使用環境における液体及び他の物質が浸透投与系に入るのを防止し、投与系の内側からの物質が使用環境に漏出又は逃れることも防止する。
【００４１】
上述したように、浸透投与系プラグ３０は、半透性物質から形成される半透性ボディ３２から製造される。ボディ３２の半透性物質は液体、特に水を外部使用環境からカプセル又はエンクロージャー７１中に通して、浸透剤７８を膨張させる。しかし、半透性ボディ３２を形成する半透性物質はカプセル内の物質と、流体環境内の他の成分とに対して大体不透性である。半透性ボディ３２に適した半透性組成物は、当該技術分野で周知であり、その例は米国特許第４，８７４，３８８号に開示されており、この特許の全開示は本明細書に援用される。ボディ３２を製造することができる、このような半透性物質は、非限定的に、例えばＨｙｔｒｅｌポリエステルエラストマー（ＤｕＰｏｎｔ）、セルロースエステル、セルロースエーテル及びセルロースエステル−エーテル、水フラックス強化(water flux enhanced)エチレン−酢酸ビニルコポリマー、硬質ポリマーに水溶性低分子量化合物をブレンドすることによって製造される半透性物質、及び当該技術分野で周知の、他の半透性物質を包含する。上記セルロースポリマーは無水グルコース単位上に０より大きく３まで（３を含む）の置換度（Ｄ．Ｓ．）を有する。“置換度”又は“Ｄ．Ｓ．”は、置換基によって置換される、セルロースポリマーを含めた無水グルコース単位上に初めから存在するヒドロキシル基の平均数を意味する。代表的な物質は、非限定的に、セルロースアクリレート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、モノ−、ジ−及びトリセルロースアルカニレート、モノ−、ジ−及びトリセルロースアロイレート等を包含する。典型的なセルロースポリマーは、１までのＤ．Ｓ．と２１％までのアセチル含量とを有するセルロースアセテート；１〜２のＤ．Ｓ．と２１％〜３５％のアセチル含量とを有するセルロースアセテート；２〜３のＤ．Ｓ．と３５％〜４４．８％のアセチル含量とを有するセルロースアセテート等を包含する。さらに特定のセルロースポリマーは、１．８のＤ．Ｓ．と３９．２％〜４５％のプロピオニル含量と２．８％〜５．４％のヒドロキシル基とを有するセルロースプロピオネート；１．８のＤ．Ｓ．と１３％〜１５％のアセチル含量と３４％〜３９％のブチリル含量とを有するセルロースアセテートブチレート；２％〜２９％のアセチル含量と１７％〜５３％のブチリル含量と０．５％〜４．７％のヒドロキシル含量とを有するセルロースアセテートブチレート；１．８のＤ．Ｓ．と４％の平均重量％のアセチル含量と５１％のブチリル含量とを有するセルロースアセテートブチレート；例えばセルローストリバレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルローストリスクシネート及びセルローストリオクタノエートのような、２．９〜３のＤ．Ｓ．を有するセルローストリアシレート；例えばセルロースジスクシネート、セルロースジパルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロースジペンテートのような、２．２〜２．６のＤ．Ｓ．を有するセルロースジアシレート；例えばセルロースアセテートブチレートとセルロース、セルロースアセテート等のような、セルロースのコエステルから成る群から選択された物質を包含する。
【００４２】
ボディ３２のための他の材料は、ポリウレタン、ポリエーテルブロックアミド（ＰＥＢＡＸ、ＥＬＦ  ＡＴＯＣＨＥＭ社から商業的に入手可能）、例えばエチレンビニルアルコール（ＥＶＡ）のような，ある程度の親水性を有する射出成形可能な熱可塑性ポリマーである。一般に、ボディ３２は１％〜８０％の範囲の吸水性、好ましくは６０％未満、但し、より好ましくは５０％未満の吸水性を有する半透性物質から製造される。半透性ボディ３２の組成物は例えば水及び生物学的液体のような外部液体の通過に対して透過性であり、有効剤、オスモポリマー（osmopolymer)、オスマゲント(osmagent)等の通過に対しては実質的に不透性である。
【００４３】
図２と７に示すように、半透性ボディ３２の外面３８とリブ３４とは浸透投与系開口７９中への少なくとも部分的な挿入のための意味を有する。プラグ３０は
、ボディ３２の停止面３６がエンクロージャー７１の壁に隣接するまで、開口７９中に挿入可能である。プラグ３０の少なくとも一部がエンクロージャー内にあり、密封手段３４を有するので、プラグとボディ３２との一部のみが使用環境の液体に曝露される。図２〜７に示した本発明の実施態様では、液体接触面４８は、浸透投与系が液体使用環境中に配置されるときに、液体に直接曝露される半透性ボディの部分である。従って、図７に示すように、液体接触面４８はエンクロージャー７１の外面であり、エンクロージャー７１内のプラグの表面は一般に、浸透投与系が液体使用環境中に配置されるときに、液体に直接曝露されない。図２に示すように、液体接触面４８は好ましくは、鋭利なエッジよりも移植のために受容されやすい、平滑な又は丸みを帯びた角を有する。同様に、長軸方向の中心軸Ｃを中心に測定した液体接触面４８の外径４０は、エンクロージャーとボディ３２の液体接触面との間の界面が急なエッジ、うね又は鋭利な角を含まないように、浸透投与系のエンクロージャー７１の外径にほぼ等しい。
【００４４】
或いは、図１２に示す、プラグ又は半透性ボディ・アセンブリ１３０の代替実施態様によって説明されるように、プラグは停止面３６を有する必要がない。プラグ３０の利点及び機能の上記及び以下の考察はプラグ１３０にも該当する。したがって、プラグ１３０には１００だけ増加した、プラグ３０に対応する参照数字を割り当てる。プラグ１３０は以下で考察するように、多くの付加的な特徴と固有の特徴をも包含する。プラグ１３０は完全な挿入を妨害する停止面又はヘッドを包含しないので、プラグ１３０を浸透投与系のエンクロージャーの開口中に完全に挿入することができる。プラグ１３０が浸透投与系のエンクロージャー内に完全に挿入されたときに、円筒形平面又は端面１４８は、このような浸透投与系が液体使用環境に配置されるときに液体に直接曝露されるので、プラグの液体接触面を画定する。液体接触面が単なる端面１４８より多くを包含するように、プラグ１３０を浸透投与系エンクロージャーの開口中に部分的に挿入することもできる。プラグ１３０は、以下に説明するインサート６０と同様な、インサート１６０を受容する半透性ボディ１３２を包含する。
【００４５】
図４Ａは半透性ボディ３２の横断面を示す。半透性ボディ３２は中空内側部分又はくぼみ５２を包含する。図４Ａに示した本発明の実施態様では、くぼみ５２は円筒形の形状である。くぼみ５２は半透性ボディ３２の挿入端部５６におけるくぼみによって形成される挿入開口５５に始まり、ボディ３２の深部面５０に達する円筒形状の長軸方向内面５４を有する。半透性ボディ３２の外面３８の全体的円筒形状とくぼみ５２の円筒形状とのために、該ボディは、“カップの底”が図４Ｂに示す予め定められたプラグ厚さｔを有し、壁５７が予め定められた壁幅ｗを有する(両方共、以下でさらに説明する）ように、シンブル又はカップ形状である。一般に、半透性ボディ３２は中空であるのでカップ形状である、即ち、半透性ボディ３２は該半透性ボディ内に中空領域を画定する、キャビティ、ギャップ、スペース又は凹状くぼみを包含する。
【００４６】
図４Ａに示すように、予め定められた壁幅ｗは内面５４に対する外面３８の位置によって画定され、予め定められたプラグ厚さｔは液体接触面４８に対する深部面５０の位置によって画定される。したがって、半透性ボディ３２内の深部面５０の深さと、長軸方向中心軸Ｃからの内面の距離（又はくぼみ５２の直径４６）とが半透性ボディ３２の内部における中空内側部分又はくぼみ５２のサイズを決定する。
予め定められた壁幅ｗと予め定められたプラグ厚さｔとが一緒に、半透性ボディの“有効厚さ”Ｌを画定する。以下で説明するように、半透性ボディの有効厚さＬを変えることによって、該ボディを通る液体透過速度を調節することができる；このことは、例えば、本発明による浸透投与系プラグ３０を通る種々な所望の液体透過速度が、同じ透過係数と液体吸収特性とを有する同じ材料から形成されたプラグによって得られるので、有利である。このことは、１種類の半透性物質に対してのみ生体適合性試験と毒性試験を行いさえすればよいので、さらに有利である。
【００４７】
理論的には、浸透投与系の半透性膜シートを通る液体透過速度ｄＶ／ｄｔは、膜の液体透過係数Ｐに膜の表面積Ａと、浸透剤と膜の他方の側の液体との間の浸透圧差△πとを乗じて、膜シートの厚さＬによって除したものに等しい。
【００４８】
ｄＶ／ｄｔ＝ＰＡ△π／Ｌ
有効剤投与速度ｄＭｔ／ｄｔは、理論的に、液体透過速度ｄＶ／ｄｔに有効剤の濃度Ｃを乗じたものに等しい。
【００４９】
ｄＭｔ／ｄｔ＝ｄＶ／ｄｔ・Ｃ＝｛ＰＡ△π／Ｌ｝・Ｃ
膜ボディの表面積Ａが一定に維持されるならば、選択された膜材料、浸透剤及び有効剤に関して、膜を通る液体透過速度ｄＶ／ｄｔと、有効剤投与速度ｄＭｔ／ｄｔとは、それぞれ、理論的に膜の厚さＬに逆比例する。
【００５０】
したがって、膜シートの厚さＬを変えることによって、例えば、液体透過速度を調節することができる。本発明は、例えば典型的なシート膜の理論的厚さＬに相当する、半透性プラグボディ３２の有効厚さＬを変えることによって、膜プラグ３０を通る液体透過速度ｄＶ／ｄｔを調節する。したがって、くぼみ若しくは中空内側部分５２のサイズを変えることによって、又は換言すると、予め定められたプラグ厚さｔ及び／又は予め定められた壁幅ｗを変えることによって、浸透投与系プラグ３０の半透性ボディ３２の有効厚さＬを変えることもできる。例えば、
浸透投与系プラグ３０の半透性ボディ３２の有効厚さＬを大きくすることによって、該プラグを通る液体透過速度ｄＶ／ｄｔを減ずることができる。プラグ厚さｔは膜プラグ３０を通る液体透過速度に主として影響を与えるが(図８〜１１参照）、壁幅ｗは同様に液体透過速度に影響を与えるにしても、プラグ厚さｔよりも軽度にである。半透性膜ボディ３２を通る液体透過速度に対する壁幅ｗの影響は経験によって容易に判定することができる。
【００５１】
上記やり方で、膜プラグ３０を通る液体透過速度ｄＶ／ｄｔを調節することができる。このことは、迅速な液体透過速度を有する本発明の浸透投与系プラグ３０を形成するために低い液体吸収性の膜材料を用いることができるので、有利である。このような迅速な透過速度は、以前は高い液体吸収性で、恐らく生物学的に不安定であり、時には浸透投与系の内部のアイテムを使用環境に漏出させる膜材料からプラグを形成することによって得られていた。
【００５２】
本発明による浸透投与系プラグ３０は、プラグが、以前の膜プラグに比べて測定されたときに比較的低い透過係数を有する半透性物質を用いることができるとしても、比較的短期間にわたって迅速な投与速度での浸透投与系からの有効剤７２の投与を可能にする。これらの低い透過係数の膜材料は高い液体吸収特性を有さず、周囲環境からの液体が膜を通して透過するときに、高い吸収性の材料ほど劇的に膨張しない。したがって、迅速な液体透過速度のための大きさの中空内側部分５２を包含する浸透投与プラグ３０は過度に膨張せず、カプセルからクリープしない、又は浸透剤をカプセルから漏出させない。さらに、浸透投与プラグ３０は、生物学的環境において安定であり、時間の経過中に有意に破壊しない材料から製造されることができ、カプセル内部の流体、結晶又は粉末を使用環境に漏出させることができる。
【００５３】
本発明は、一般に低い吸収性材料から製造された、浸透投与系エンクロージャーに気密に嵌合しうるプラグ３０から高い液体透過速度を得させるので、プラグは構造的に剛性であり、高い吸収性かつ膨張性膜プラグを無傷に維持するために通常必要な、にかわ又は接着剤は不必要である。
【００５４】
浸透投与系プラグ３０の有効厚さＬを制御することの他の重要な利点は、設定された透過係数を有する同じ半透性物質から種々な液体透過速度が得られることである。異なる所望の有効剤投与速度を有する系毎に異なる膜材料を用いる必要はなく、生体適合性試験と毒性試験とは1種類の半透性物質に対して行いさえすればよい。
【００５５】
図４Ａと４Ｂに示した中空内側部分又はくぼみ５２は円筒形であり、くぼみ直径４６を有する。くぼみ直径４６を大きくすることによって、予め定められた壁幅ｗは減少する。くぼみ５２の円筒形状の形態が好ましいが、他の形態のくぼみも本発明の範囲内に入る。例えば、中空内側部分又はくぼみ５２は方形、長方形、八角形、三角形、楕円形、半円形、又は円形であることができる。同様に、中空内側部分５２は半透性ボディ３２の内部の一連の又は複数個のくぼみ、管、スロット又はギャップであることができる。上記及び他の形態の総てが、本発明によって意図されるように、半透性ボディ３２の有効厚さＬを調節するように機能すると考えられる。
【００５６】
半透性ボディ３２は好ましくは射出成形される。しかし、異なるプロセスによっても半透性ボディを形成することができる。例えば、半透性ボディを押出成形、
反応射出成形、回転成形、熱成形、圧縮成形及び他の既知キャスティングプロセスによっても製造することができる。エジェクタピン又はコアを用いて、くぼみ５２を形成することができ、プラグ３０の半透性ボディ３２を通る液体透過速度を調節可能に変えるように異なる大きさのくぼみを形成するために異なる長さ及び大きさのエジェクタピン又はコアを容易に変えることができる点で、射出成形が好ましい。さらに、くぼみなしで半透性ボディを形成した後に、半透性ボディ３２中にくぼみ５２を形成することができる。例えば、半透性物質の円筒形を製造し、より小さい円筒形に切断することができる。その後に、円筒形区分を半透性ボディから取り出して、該ボディ中にくぼみ５２を形成することができる。したがって、最初に液体透過係数と厚さとを有する半透性ボディを作製し、次に半透性ボディを通る液体透過速度を変えるように半透性ボディの厚さを変えることによって、半透性ボディ３２を通る液体透過速度を変えることができる。
【００５７】
本発明の１実施態様では、半透性ボディ３２を射出成形によって形成した。射出成形プロセスに用いた半透性物質はＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ  ＨＰ６０Ｄ−２０であった。上記半透性ボディを形成するために、下記射出成形操作パラメータを用いた。
ノズル温度帯１    １８３℃        射出時間              4秒間
ノズル温度帯２    １８０℃        保持時間              ２秒間
ノズル温度帯３    １７５℃        クランプ閉鎖時間    ２０秒間
ノズル温度帯４    １７０℃        スクリュー速度    ４３０ＲＰＭ
保持圧力          ５００ＰＳＩ    背圧              ２００ＰＳＩ
射出圧力          ５００ＰＳＩ
図５と６は、本発明による典型的な浸透投与系３０又は浸透投与系半透性ボディ・アセンブリ中に含まれるインサート６０を説明する。図４Ｂに示すように、インサート６０は円筒形状くぼみ又は中空内側部分５２中に挿入するように意図される。図５と６に示した本発明の実施態様では、、該インサートは円筒形状であり、中空内側部分５２の形状に一致する。このように形作られた、インサート６０は円筒形の円周面６６と、平たい上面６２と、該上面に対立して配置された平たい接触面６４とを有する。インサート６０は、中空内側部分５２が該インサートを嵌合的に受容するような大きさである。中空内側部分５２のくぼみ直径４６を大きくすることによって、膜ボディ３２の有効厚さＬが減少する場合には、大きくなったくぼみ直径４６と実質的に一致するようにインサート６０の直径も大きくする。同様に、図５と６に示したインサート６０の長軸方向長さは、半透性ボディ３２内のくぼみ５２の深さに実質的に等しい。
【００５８】
インサート６０が任意の多様な形状及びサイズであることができ、好ましくは、該インサート６０が挿入される中空内側部分５２の形状及びサイズに適合することは、理解されるであろう。
【００５９】
半透性ボディ３２がエンクロージャー７１の内部と密封を生じるのを助成するために、くぼみ５２にインサート６０を挿入することが好ましい。半透性ボディ３２は典型的にフレキシブルでかつ弾性であるので、プラグ３０をエンクロージャー７１中に挿入した後に、壁５７がくぼみ５２の内部方向に屈曲する可能性がある。好ましくは硬質のインサート６０を、該インサートが嵌合的に受容されるように、くぼみ５２の挿入開口５５中に挿入することによって、壁５７はインサート方向に内側に屈曲せず、外面３８とリブ３４とによって形成される密封は維持される。
【００６０】
さらに、インサート６０が液体に対して透過性であり、半透性ボディ３２を通って透過した液体を該インサートに通して浸透投与系７０の浸透剤７８まで自由に移動させることが好ましい。インサート６０を含む半透性ボディ３２を通る液体透過速度が該インサートの液体透過性によって実質的に影響されないように、インサート６０が半透性膜ボディ３２よりも液体に対して大きく透過性であることが好ましい。換言すると、インサート６０がくぼみ５２中に挿入されたために、半透性ボディ３２を通る液体透過速度が顕著に変化すべきではない。インサート６０が半透性膜ボディ３２よりも液体に対して大きく透過性であることが好ましいので、インサート６０は半透性ボディ３２を通る液体透過速度に有意な程度には不利な影響を及ぼさない。インサート６０を作製する材料は、非限定的に、孔、穴又は液体チャンネルを有して形成される、金属、ガラス及びプラスチックを包含する。インサート６０のための好ましい材料は、フリットガラス又は金属、及びマクロ孔質ポリマーである。
【００６１】
本発明によるインサート６０は半透性ボディ３２とエンクロージャー７１との密封を維持するので、密封を生じるために、にかわ又は接着剤は不必要である。
【００６２】
或いは、インサート６０をくぼみ５２に挿入しなくてもよい。インサート６０は密封を維持するので好ましいが、インサート６０が不必要である場合が起こりうる。例えば、図示しない本発明の代替実施態様による半透性ボディ３２が小さいくぼみ直径４６と予め定められた深さとを有する中空内側部分を含むならば、密封を生じるのを助成するためにインサート６０は不必要になると考えられる。一般に、予め定められた壁厚さｗと半透性ボディ３２の構造特徴とが、密封を生じるのを助成するために硬質インサートが必要であるか否かを決定し、これは当該技術分野において周知の実験方法によって判定される。
【００６３】
インサート６０が液体に対して不透性又は一部の液体に対して部分的に不透性であり、浸透投与系プラグ３０を通る液体透過速度がインサート材料及びインサート形態によって変化することもできる。例えば、半透性ボディ３２の透過係数とは異なる透過係数を有する半透性物質からインサートを作製することもできる。
【００６４】
インサート６０は浸透剤としても機能することができる。例えば、６０％塩化ナトリウムをブレンドしたポリマーから又は硬質構造中に包埋された塩からインサートを作製することができる。このような実施態様では、塩化ナトリウムは“初期”浸透エンジンとして機能して、液体使用環境に挿入時に浸透投与系７０からの有効剤の流動開始を助成する。塩化ナトリウムがその浸透能力を失った及び／又は溶解した後に、ポリマー(例えば、孔を有する）がくぼみ５２中に留まり、密封の生成を助け、及び／又はエンクロージャー７１中への液体の透過速度を部分的に調節する。
【００６５】
図７は、本発明による浸透投与デバイス又は浸透投与系７０の実施例を示す。図７に示した形態は浸透投与デバイスの１例であり、本発明を限定するものとみなすべきではない。本発明は一般に、任意の多様な形状を有する、あらゆる浸透投与デバイスと、例えば経口、反芻胃(ruminal)及び移植可能な浸透投与方法のような、任意の多様な方法で投与される、あらゆるこのようなデバイスとに適用可能である。このようなデバイスは溜め、タンク又はプールにも配置することができる。
【００６６】
図７に示すように、プラグ３０によって閉塞される開口７９を有する細長い、実質的に円筒形のエンクロージャー７１を包含する。開口７９の反対側のエンクロージャー端部は浸透投与系７０から有効剤７２を投与するための１個以上の投与口７５を有する。細長いエンクロージャー７１は、大きさ又は形状の変化なしに浸透剤７８の膨張に耐えるほど充分に硬質である材料から形成される。エンクロージャー７１は環境中の流体に並びに浸透投与デバイス内に含有される成分に対して実質的に不透性であり、エンクロージャーの不透性材料を通してデバイスの内外へのこのような物質の移動は浸透投与デバイスの機能に不利な影響を実質的に与えないほど低い。
【００６７】
エンクロージャー７１内には、投与されるべき有効剤７２が存在する。このような有効剤７２は例えば酸化防止剤、安定剤、透過促進剤等のような、製薬的に受容されるキャリヤー及び／又は付加的成分を任意に包含することができる。
【００６８】
図７に示した本発明の実施態様は、任意の可動なピストン７４を包含する。エンクロージャー７１内の浸透剤７８は可動なピストン７４によって有効剤７２から分離されている。エンクロージャー７１は浸透剤７８を受容する、浸透剤７８は図７に示した本発明の実施態様では１個以上の浸透性錠剤である。浸透剤、特に図７に示した本発明の実施態様の浸透性錠剤７８は浸透投与デバイスの浸透性流動を駆動する。しかし、浸透剤７８は錠剤である必要はない；浸透剤７８は他の考えられる形状、組織、密度及びコンシステンシーであることができ、これらもまだ本発明の範囲内である。
【００６９】
用いられる場合の、可動な分離要素又はピストン７４はエンクロージャー７１内に、エンクロージャー内で長軸方向に沿ってピストンを滑動させる密封式に嵌合する形状である、実質的に円筒形の要素である。ピストン７４は不透性弾性材料から形成されるのが好ましく、エンクロージャーの内面と可動な又は滑動する密封を形成する環状のリング形突起部７６を包含する。
【００７０】
図７に示すように、浸透投与デバイス７０は上記浸透投与系プラグ３０を包含し、該プラグはエンクロージャー内に浸透剤７８を入れた後にエンクロージャー７１の開口７９に挿入される。プラグ３０は液体を使用環境からエンクロージャー７１中に通して、浸透剤７８を膨張させる。しかし、上述したように、半透性ボディ３２を形成する材料はエンクロージャー内の物質と、使用環境内の他の成分とに対して主として不透性である。
【００７１】
エンクロージャー７１のために使用可能である材料は、エンクロージャーが移植中にさらされる応力下又は作用中に発生する圧力による応力下で漏出、亀裂、破壊又は歪みを生じないことを保証するほど充分に丈夫でなければならない。浸透投与系プラグ３０は低吸収性膜材料から製造された半透性ボディ３２から迅速な液体透過速度が得られることを可能にするので、高吸収性かつ高膨張性膜プラグによって発生する圧力によってエンクロージャー７１が破裂する又は裂ける危険性が低下する。
【００７２】
当該技術分野において既知である、化学的に不活性でかつ生体適合性である、天然又は合成材料から、エンクロージャー７１を形成することができる。エンクロージャー材料は、例えばチタン又はチタン合金のような、使用後に患者内に留まることができ、エンクロージャー内外の物質に対して主として不透性である非生腐食性材料であることが好ましい。しかし、この代わりに、エンクロージャーの材料は、有効剤の分配後に環境内で生腐食する(bioerode)生腐食性(bioerodible)物質であることもできる。一般に、エンクロージャー７１のために好ましい材料はヒトインプラントのために受容される材料である。
【００７３】
一般に、本発明によるエンクロージャー７１に適した典型的な構造材料は、非反応性ポリマー又は生体適合性の金属又は合金を包含する。該ポリマーは例えばアクリロニトリル−ブタジエン−スチレンターポリマー等のようなアクリロニトリルポリマー；例えばポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、テトラフルオロエチレンとヘキサフルオロエチレンとのコポリマーのようなハロゲン化ポリマー；ポリイミド；ポリスルホン；ポリカーボネート；ポリエチレン；ポリプロピレン；ポリ塩化ビニル−アクリルコポリマー；ポリカーボネート−アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン；ポリスチレン等を包含する。エンクロージャー７１のために有用な金属材料はステンレス鋼、チタン、白金、タンタル、金及びこれらの合金と、金めっきした第１鉄合金、白金めっきした第１鉄合金、コバルト−クロム合金及び窒化チタン被覆ステンレス鋼とを包含する。
【００７４】
一般に、可動な分離要素７４に用いるために適した材料は、上記非反応性ポリマーと、例えばポリウレタンとポリアミド、塩素化ゴム、スチレン−ブタジエンゴム及びクロロプレンゴムのような、一般的なエラストマーとを包含する。
【００７５】
浸透性錠剤７８によって図７に示した浸透剤は、有効剤の流動を駆動するために用いられる液体吸収性作用剤である。浸透剤はオスマゲント、オスモポリマー、又はこれらの混合物であることができる。オスマゲントのカテゴリーに入る種、即ち、水に溶解性であり、水の浸透流入を駆動する浸透性成分を生じる不揮発性種は広範囲に及ぶ。例は当該技術分野で周知であり、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、硫酸カリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ｄ−マンニトール、ソルビトール、イノシトール、尿素、コハク酸マグネシウム、酒石酸、ラフィノース、及び種々な単糖類、オリゴ糖類、例えばスクロース、グルコース、ラクトース、フルクトース及びデキストランのような多糖類、並びにこれらの種々な種のいずれかの混合物を包含する。
【００７６】
オスモポリマーのカテゴリーに入る種は、水との接触時に膨張する親水性ポリマーであり、これらも広範囲に及ぶ。オスモポリマーは植物若しくは動物起源のもの又は合成物質であることができ、オスモポリマーの例は当該技術分野で周知である。例は分子量３０，０００〜５，０００，０００のポリ（ヒドロキシ−アルキルメタクリレート）、分子量１０，０００〜３６０，０００のポリ（ビニルピロリドン）、アニオン及びカチオンヒドロゲル、ポリ電解質錯体、低いアセテート残量を有し、任意にグリオキサール、ホルムアルデヒド又はグルタールアルデヒドによって架橋され、２００〜３０，０００の重合度を有するポリ（ビニルアルコール）、メチルセルロースと架橋寒天とカルボキシメチルセルロースとの混合物、ヒドロキシプロピルメチルセルロースとナトリウムカルボキシメチルセルロースとの混合物、Ｎ−ビニルラクタムのポリマー、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンゲル、ポリオキシブチレン−ポリエチレンブロックコポリマーゲル、キャロブガム（carob gum)、ポリアクリルゲル、ポリエステルゲル、ポリウレアゲル、ポリエーテルゲル、ポリアミドゲル、ポリペプチドゲル、ポリアミノ酸ゲル、ポリセルロースゲル、分子量２５０，０００〜４，０００，０００のカルボポール酸性カルボキシポリマー、Ｃｙａｎａｍｅｒポリアクリルアミド、架橋インデン-無水マレイン酸ポリマー、分子量８０，０００〜２００，０００のＧｏｏｄ  Ｒｉｔｅポリアクリル酸、分子量１００，０００〜５，０００，０００のＰｏｌｙｏｘポリエチレンオキシドポリマー、澱粉グラフトコポリマー、及びＡｑｕａ−Ｋｅｅｐｓアクリレートポリマー多糖類を包含する。
【００７７】
浸透剤７８は多様な方法によって製造することができ、これらの方法の多くは当該技術分野で既知である。このような方法の１つでは、浸透活性剤７８を固体又は半固体の製剤として製造してから、ペレット又は錠剤に圧縮成形するが、これらのペレット又は錠剤の寸法はそれらがエンクロージャー内部で占有するそれぞれの室の内径よりやや小さい寸法に相当する。用いる物質の性質に依存して、包含されうる作用剤及び他の固体成分を、ペレットの形成前に、ボールミリング、カレンダーリング、撹拌又はロールミリングのような方法によって加工して、微細な粒度を得ることができ、したがって、それぞれのかなり均一な混合物を得ることができる。上述した任意の壁形成材料から、型を用いて、型の形態に依存して型の上又は型の内部に材料を施用して、エンクロージャー７１を形成することができる。製薬業界で既知の非常に多様な方法のいずれかを用いて、エンクロージャー７１を形成することができる。
【００７８】
本発明の１実施態様による浸透投与デバイス７０を組み立てる場合に、ピストン７４を最初にエンクロージャー７１中に挿入する。浸透剤ペレット又は錠剤７８を形成したならば、それらを予め形成されたエンクロージャー７１内の分離要素７４の頂部に入れる。次に、本発明の１実施態様による浸透投与系プラグ３０をエンクロージャー７１の開口７９に挿入して、浸透投与系の１端部を閉鎖して、密封する。
【００７９】
投与口７５は、当該技術分野において既知である慣用的方法によって形成されたオリフィスである。これらの方法には、機械的掘削、レーザー掘削、及び成形が包含される。エンクロージャーは少なくとも1個のこのような投与口７５を含有し、大抵の形態では、1個の投与口で充分である。しかし、２個以上の投与口７５も本発明から逸脱せずに存在しうる。投与口７５を別のプラグ様デバイス中に形成して、第１開口７９の反対側の、エンクロージャー７１の第２開口（図示せず）に挿入することもできる。直径と長さの両方に関する投与口７５の寸法は有効剤の種類と、有効剤が投与される速度と、有効剤が投与される環境とによって変化する。任意の特定のエンクロージャー又は有効剤７２のための投与口７５の最適寸法の決定に関与する問題は、先行技術のエンクロージャーの投与口又はオリフィスに関する問題と同じであり、適当な寸法の選択は当業者に容易に明らかであろう。
【００８０】
この発明の他の実施態様では、エンクロージャー７１中に含有される有効剤７２は例えば液体、懸濁液又はスラリーのような、流動可能な組成物を包含することができ、これらは典型的に、浸透剤７８とピストン７４とが挿入された後に、エンクロージャー中に注入される。
【００８１】
この発明の系を用いて有効剤を投与されることができる動物は、ヒトと他の動物を包含する。本発明はヒトと家庭内動物、スポーツ用動物及び飼育場動物、特に哺乳動物への施用のために特に重要である。動物への有効剤の投与のために、本発明のデバイスを皮下に又は腹腔内に移植することができ、この場合には水性体液が浸透剤を活性化するために有効である。本発明のデバイスを反芻動物の反芻胃に投与することもでき、この実施態様ではデバイスを反芻胃中に１２０日間以上までの長期間にわたって維持するために、デバイスは密度要素をさらに含むことができる。密度要素は薬物投与デバイスの分野において周知である。
【００８２】
本発明は、任意の生理的及び薬理学的活性物質を包含する有効剤の投与に一般に適用される。有効剤７２は例えば薬物、ビタミン、栄養剤等のような、ヒト又は動物の体に投与するために知られている任意の作用剤であることができる。有効剤７２は例えばプール、タンク、溜め等のような、他の種類の水性環境に投与される作用剤でもあることができる。この説明を満たす種類の作用剤には、殺生物剤、滅菌剤、栄養剤、ビタミン、食品補助剤、セックス  ステリラント(sex sterilant)、繁殖力抑制剤及び繁殖力促進剤が包含される。
【００８３】
本発明によって投与されうる薬剤は、末梢神経、アドレナリン受容体、コリン作動性受容体、骨格筋、心血管系、平滑筋、血液循環系、シノプティック  サイト(synoptic site)、ノイロエフェクター(neuroeffector)接合部位、エンドクリン及びホルモン系、免疫系、生殖系、骨格系、オータコイド系、消化及び排泄系、ヒスタミン系及び中枢神経系に作用する薬物を包含する。適当な作用剤は、例えば、タンパク質、酵素、ホルモン、ポリヌクレオチド、核タンパク質、多糖類、糖タンパク質、リポタンパク質、ポリペプチド、ステロイド、鎮痛薬、局部麻酔薬、抗生物質、抗炎症性コルチコステロイド、目薬、及びこれらの種の合成類似体から選択することができる。
【００８４】
本発明によるデバイスによって投与することができる薬物の例は、非限定的に、プロクロルペルジンエディシレート(prochlorperzine edisylate)、硫酸第１鉄、アミノカプロン酸、塩酸メカミラミン、塩酸プロカインアミド、硫酸アンフェタミン、塩酸メタアンフェタミン、塩酸ベンズアンフェタミン、硫酸イソプロテレノール、塩酸フェンメトラジン、塩化ベタネコール、塩化メタコリン、塩酸ピロカルピン、硫酸アトロピン、臭化スコポラピン、ヨウ化イソプロパミド、塩化トリジヘキセチル、塩酸フェンホルミン、塩酸メチルフェニデート、テオフィリンコリネート、塩酸セファレキシン、ジフェニドール、塩酸メクリジン、マレイン酸プロクロルペラジン、フェノキシベンザミン、マレイン酸チエチルペルジン、アニシンドン、ジフェナジオンエリスリチルテトラニトレート、ジゴキシン、イソフルロフェート、アセタゾルアミド、メタゾルアミド、ベンドロフルメチアジド、クロロプロマイド、トラズアミド、酢酸クロマジノン、フェナグリコドール、アロプリノール、アルミニウムアスピリン、メトトレキセート、アセチルスルフィソキサゾール、エリスロマイシン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチコステロン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン及びその誘導体、例えばベタメタゾン、トリアムシノロン、メチルテストステロン、１７−Ｓ−エストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール  ３−メチルエーテル、プレドニゾロン、１７-α−ヒドロキシプロゲステロンアセテート、１９−ノル−プロゲステロン、ノルゲストレル、ノルエチンドロン、ノルエチステロン、ノルエチエデロン、プロゲステロン、ノルゲステロン、ノルエチノドレル、アスピリン、インドメタシン、ナプロキセン、フェノプロフェン、スリンダク、インドプロフェン、ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、プロプラノロール、チモロール、アテノロール、アルプレノロール、シメチジン、クロニジン、イミプラミン、レボドーパ、クロルプロマジン、メチルドーパ、ジヒドロキシフェニルアラニン、テオフィリン、グルコン酸カルシウム、ケトプロフェン、イブプロフェン、セファレキシン、エリスロマイシン、ハロペリドール、ゾメピラック、乳酸第１鉄、ビンカミン、ジアゼパム、フェノキシベンズアミン、ジルチアゼム、ミルリノン、カプロプリル、マンドール、クアンベンズ、ヒドロクロロチアジド、ラニチジン、フルルビプロフェン、フェヌフェン、フルプロフェン、トルメチン、アルクロフェナク、メフェナミク、フルフェナミク、ジフイナル、ニモジピン、ニトレンジピン、ニソルジピン、ニカルジピン、フェロジピン、リドフラジン、チアパミル、ガルロパミル、アムロジピン、ミオフラジン、リシノルプリル、エナラプリル、エナラプリラート、カプトプリル、ラミプリル、
ファモチジン、ニザチジン、スクラルフェート、エチンジン、テトラトロル、ミノキシジル、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、アミトリプチリン及びイミプラミンである。さらなる例は、タンパク質及びペプチドであり、これらに限定されないが、インスリン、コルチシン、グルカゴン、甲状腺刺激ホルモン、副甲状腺ホルモン及び下垂体ホルモン、カルシトニン、レニン、プロラクチン、コルチコトロピン、チロトロピックホルモン、卵胞刺激ホルモン、絨毛性性腺刺激ホルモン、ウシソマトトロピン、ブタソマトトロピン、オキシトシン、バソプレッシン、ＧＲＦ、プロラクチン、ソマトスタチン、リプレッシン、パンクレオジミン、黄体形成ホルモン、ＬＨＲＨ、ＬＨＲＨアゴニスト及びアンタゴニスト、ロイプロリド、インターフェロン、インターロイキン、成長ホルモン例えばヒト成長ホルモン、ウシ成長ホルモン及びブタ成長ホルモン、繁殖力阻害剤例えばプロスタグランジン、繁殖力促進剤、成長因子、凝集因子、ヒト膵臓ホルモン放出因子、これらの化合物の類似体及び誘導体、並びにこれらの化合物の製薬的に受容される塩、またはこれらの類似体若しくは誘導体である。
【００８５】
有効剤は、固体、液体及びスラリーのような多様な化学的及び物理的形態で本発明に存在することができる。分子レベルでは、種々な形態は非荷電分子、分子複合体並びに製薬的に受容される酸付加塩及び塩基付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酢酸塩、硫酸塩、ラウリル酸塩、オレイン酸塩及びサリチル酸塩を包含することができる。酸性化合物に関しては、金属、アミン又は有機カチオンの塩を用いることができる。エステル、エーテル及びアミドのような誘導体もまた用いることができる。有効剤は単独若しくは他の薬剤と混合して用いることができる。
【００８６】
本発明の他の実施態様によると、エンクロージャー７１は異なる形態をとることができる。例えば、上述したように、投入オリフィス７５はエンクロージャー７１に挿入した軟質の不透性物質に形成されることができる。さらに、可動な分離要素７４は、フレキシブル要素、例えばダイヤフラム、仕切り、パッド、フラットシート、スフェロイド又は硬質金属合金であることができ、任意の数の不活性材料から製造することができる。さらに、浸透デバイス７０は、浸透剤７８と有効剤７２との間に界面を単に有し、分離要素７４なしに機能することができる。
【００８７】
本発明のデバイスは、生理的若しくは水性環境の外の環境においても有用である。例えば、動物特にヒトに有効剤を投与するための静脈内系（例えば、ＩＶポンプ若しくはバッグ又はＩＶボトルに取り付けられた）に用いることができる。これらは、また例えば血液オキシゲネーター（oxygenator)、腎臓透析及び電気泳動に用いることができる。さらに、本発明のデバイスは、バイオテクノロジー分野、例えば細胞培養物に栄養剤若しくは成長調節化合物を投与するために用いることができる。これらの場合に、機械的機構のような活性化機構が特に有用である。
【００８８】
図８は、有効剤の経時的放出速度のグラフであり、本発明による浸透投与系を、図１に例示したような慣用的膜プラグを組み入れた浸透投与系と比較する。上述したように、本発明の浸透投与系７０は、本発明による浸透投与系プラグ３０を包含する。従来の膜プラグと図８で試験した浸透投与系プラグ３０との両方は、同じ膜材料、ＰＥＢＡＸから製造された。ＰＥＢＡＸの化学構造は以下に示される。
【００８９】
【化１】
2005306885.tif 000002
【００９０】
ｎ＝５又は１１
ｍ＝２又は４
ｘ及びｙは所望の分子量に従って選択される。
【００９１】
図８に示されるように、従来の膜プラグを組み入れた浸透投与系７０は、浸透投与系から約２μｌ／日の有効剤を投与した。比較すると、本発明による膜プラグ３０を有する浸透投与系は、同じ半浸透性材料が各試験した浸透投与系のプラグのために用いられるとしても、約４μｌ／日の有効剤を放出した。
【００９２】
図９−１１は、また有効剤の経時的放出速度のグラフであり、各々は、膜プラグ３０を有する本発明による浸透投与系を、種々な深さのくぼみ５２と比較する。
【００９３】
図９−１１に示した結果を得るために行った実験の目的は、（１）有効剤の放出速度に対する膜プラグ３０の内側部分５２の深さの影響及び（２）放出速度に対する膜プラグ材料の吸水性の影響を評価することであった。試験した浸透投与系７０のサブアセンブリ要素は、チタンエンクロージャー７１；８０％塩化ナトリウム浸透剤錠剤７８（２ｘ５０ｍｇ）；Ｃ−ｆｌｅｘピストン７４；シリコン医用流体（３５０ｃｓ）；及びＨＤＰＥスパイラルオリフィス投与口（６ミルチャンネル直径）を包含した。スパイラルオリフィス投与口は、米国特許出願番号０８／５９５，７６１に開示され、その全開示は本発明に援用される。
【００９４】
試験された浸透投与系に用いられる有効剤のビヒクル製剤は、精製水中２％Ｂｌｕｅ＃１（ＵＳＰ）であった。膜プラグ３０の形態は、０、５９、９４及び１３３ミルのくぼみ深さを有するＨＰ−６０Ｄ−２０ｂ（１．５％クリアランス）；
０、５９、９４及び１３３ミルのくぼみ深さを有するＨＰ−６０Ｄ−４２（７．５％クリアランス）；並びに０、５９、９４及び１３３ミルのくぼみ深さを有するＨＰ−６０Ｄ−６０（７．５％クリアランス）であった。膜プラグ３０において試験したインサート６０は、１５−４５μの孔度を有するＨＤＰＥ多孔質ロッド（ＰＯＲＥＸから入手可能）から製造された。
【００９５】
全てのピストン及びエンクロージャーは、予め潤滑された。その後に、ピストン７４を最初にエンクロージャー７１に挿入した。次に、エンクロージャーに１０μｌのＰＥＧ−４００を充填し、その後に２個の浸透性錠剤７８を挿入した。ＨＤＰＥインサート３０をＰＥＧ−４００中に予め浸漬し、孔中に閉じ込められた空気を除去した。半透性ボディ３２を超乾燥し（ultradry) 、多孔質ＨＤＰＥインサートをくぼみ５２に予め挿入した。浸透投与系を組み合わせた後、次に３７℃の水浴に入れた。有効剤の放出速度測定を、挿入後第１週中３回、第２週中２回及びその後週１回行った。くぼみ５２の深さとインサート６０の対応する長さは、膜プラグ３０のインサート端部５６から測定して０，５９、９４若しくは１３１ミルのいずれかであった。全ての試験に関してインサート６０及びくぼみ５２の直径は一定に維持し、約２．０ｍｍであった。半透性ボディ３２の（末端から末端まで測定した）直径及び厚さ若しくは長さは、また一定に維持し、約２．９９ｍｍ（直径）、１５０ミル（長さ）であった。実験で使用した特定の膜材料は、１８％、３３％若しくは４９％の吸収性を有するＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタン（ＴＨＥＲＭＥＤＩＣＳから商業上入手可能なＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ）であった。ＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣポリウレタンの化学構造は、以下であると理解される。
【００９６】
【化２】
2005306885.tif 000003
【００９７】
ｘ及びｙの値がポリマーのモノマー組成に依存し、吸収性値を決定する場合には、ａ及びｂの値は、ポリマーのモノマー分布、ｍ＝２０−２５及びｎ＝１２−１７に依存する。
【００９８】
試験結果は、以下の表１に要約する。
【００９９】
【表１】
2005306885.tif 000004
【０１００】
試験結果を図９−１１に示す。上述したように、図９−１１は、一定の吸水性を有するＴＥＣＯＰＨＩＬＩＣ膜プラグ３０及び種々な深さのくぼみ５２を包含する浸透投与系に関する経時的な放出速度を示す。示したように、くぼみ５２の深さを上昇させることによって（膜プラグの有効厚さＬを調節しながら）、有効剤の放出速度が上昇する。従って、本発明による膜プラグ３０を通る液体透過速度は、膜材料の透過係数が一定であるとしても調節されることができる。要約すると、多くの種々な膜プラグ３０（種々な有効厚さＬ及び種々な浸透速度を有する）が一種類の膜材料から形成されることができる。このことは、本発明による投与系プラグが、試験されて生体適合性であることが示された１種類の半透性材料から製造されることができ、高吸収特性を有さず、投与系エンクロージャーから移動する傾向がなく、浸透投与系内のアイテムを使用環境に脱出又は漏出させない点で特に有利である。
【０１０１】
図１３−２０、２５及び２８は、本発明による浸透投与系の代替実施態様を示す。浸透投与系７０の利点及び機能の上記及び下記考察は、また浸透投与系２７０、３７０、４７０、５７０、６７０、７７０、８７０、９７０、１０７０及び２０７０にも該当する。従って、図１３−２０及び２５に示した浸透投与系は、１００の位だけ多い浸透投与系７０として対応する参照番号が割り当てられている。図１３−２０、２５及び２８に示した浸透投与系は、またさらに以下に記載したように、多くの付加的特徴及び固有機能を包含する。
【０１０２】
図１３は、浸透投与デバイス又は系２７０の１実施態様を示す。図１３に示すように、浸透投与系２７０は、半透性ボディ・アセンブリ２３０がそれを通して挿入された開口を有する細長い実質的円筒形のエンクロージャー２７１を包含する。半透性ボディ・アセンブリ２３０は・アセンブリ２３０がそれを通して挿入された開口とは反対側のエンクロージャー２７１の端部は、浸透投与系２７０から有効剤２７２を投与するための１つ以上の投与口２７５を有する。円筒形のエンクロージャー２７１は、浸透剤２７８の膨張に形若しくは大きさを変化させることなく耐えうるのに充分硬質である材料から形成される。細長いエンクロージャー２７１は、好ましくは使用環境の流体並びに浸透投与デバイス２７０内に含有される成分に実質的に不透性であるので、エンクロージャーの不透性材料を通したデバイス中へ若しくはデバイスからのこのような材料の移動は浸透投与デバイスの機能に不利な影響を実質的に与えない程度低い。
【０１０３】
エンクロージャー２７１内に、投与される有効剤２７２と任意のピストン２７４が存在する。エンクロージャー２７１内の浸透剤２７８は、ピストン２７４によって有効剤２７２から分離される。エンクロージャー２７１は、図１３に示した本発明の実施態様において１個以上の浸透性錠剤である浸透剤２７８を受容する。浸透性錠剤２７８は、浸透投与デバイス２７０の浸透性流動を駆動する。
【０１０４】
図１３に示すように、浸透投与デバイス２７０は、半透性ボディ２３２と、エンクロージャー２７１の円筒形開口に挿入された液体不透性スリーブ２８０とを有する浸透投与系半透性ボディ・アセンブリ２３０を包含する。浸透剤２７８は、半透性ボディ２３２に直接隣接し若しくは接触する。半透性ボディ２３２は、液体を使用環境からエンクロージャー２７１へ通過させ、浸透剤２７８を膨張させる。しかし、前述したように、半透性ボディ２３２を形成する物質は、エンクロージャー内の物質及び使用環境内の他の成分に対して大体不透性である。半透性ボディ２３２及び液体不透性スリーブ２８０は共に、浸透投与系２７０からの有効剤２７２の投与速度を調節する浸透投与系半透性ボディ・アセンブリ２３０を画定する。半透性ボディ２３２及び液体不透性スリーブ２８０の形態は半透性ボディ２５２を通した液体透過速度を必然的に定め、液体透過速度は浸透投与系２７０からの有効剤２７２の投与速度を一般に調節する。
【０１０５】
半透性ボディ２３２は、円筒形であり、半透性ボディ２３２の外部若しくは外側の円筒形状面２３８はスリーブ２８０にタッチ又は接触する。液体不透性スリーブ２８０は管状又はバレル状の形状であるが、他の形状であることもでき、これも本発明の範囲内である。例えば、液体不透性スリーブ２８０はシンブル形状、Ｖ形状又はＣ形状であることができる。液体不透性スリーブの円筒形状内面は半透性ボディ２３２の円筒形状外面２３８に接触する。したがって、液体不透性スリーブ２８０は半透性ボディ２３２を囲む円筒形状管を形成する。図１３に示した本発明の実施態様では、、液体不透性スリーブ２８０は半透性ボディの長軸方向において半透性ボディ２３２と同じ長さであり、半透性ボディの全円筒形状外面はスリーブ２８０の全内面に接触する。
【０１０６】
液体不透性スリーブ２８０はエンクロージャー２７１の材料と同じ材料又は機能的に同様な材料である。液体不透性スリーブ２８０はエンクロージャー２７１内の物質及び使用環境内の他の成分に対して主として不透性である。さらに詳しくは、液体不透性スリーブ２８０は使用環境内の液体と、浸透投与系２７０によって含有される成分とに対して、このような物質が液体不透性スリーブの不透性材料を通して浸透投与系の内外へ移動することが浸透投与デバイスの機能に不利な影響を実質的に与えないほど低いように、実質的に不透性であることが好ましい。
【０１０７】
液体不透性スリーブ２８０と半透性ボディ２３２とは浸透投与系エンクロージャー２７１の開口中に挿入可能である。エンクロージャー２７１内に配置された、液体不透性スリーブ２８０の部分の外面はエンクロージャー２７１の内面と密封を形成する。エンクロージャー２７１内に配置された液体不透性スリーブ２８０の外面部分はエンクロージャー２７１の内部を外部環境から密封する。液体不透性スリーブ２８０の外面又はエンクロージャー２７１の内面上のリブによって、密封を強化することができる。したがって、半透性ボディ２３２と液体不透性スリーブ２８０とは、エンクロージャー２７１中に挿入されたときに、コルク又はストッパーとして一緒に作用して、浸透投与系２７０のエンクロージャー２７１中の開口を閉鎖又は閉塞する。
【０１０８】
液体不透性スリーブ２８０又はエンクロージャー２７１は、液体不透性スリーブ２８０とエンクロージャー２７１との間を密封するための他の手段、例えばねじ山、気密な締まりばめ、溝、うね、リップ又は、液体不透性スリーブ２８０とエンクロージャー２７１とを嵌合的に接合させて漏出を防止する他の手段を包含することができる。さらに、液体不透性スリーブ２８０をエンクロージャー２７１に結合するために接着剤を用いることができる。それ故、半透性ボディ２３２と液体不透性スリーブ２８０とはエンクロージャー２７１の開口中に少なくとも部分的に挿入されるように意図される。半透性ボディ・アセンブリ２３０とエンクロージャー２７１との間に形成される密封は、透過液体以外の、使用環境内の液体及び他の物質が浸透投与系２７０に侵入するのを阻止し、同時に投与系の内部から物質が使用環境に漏出又は脱出するのも阻止する。
【０１０９】
液体不透性スリーブ２８０は半透性ボディ２３２の全円筒形状外面２３８に隣接又は接触するので、浸透投与系２７０が液体使用環境に配置されるときに、半透性ボディの全円筒形状外面２３８は液体に直接曝露されない。液体不透性スリーブ２８０を半透性ボディ２３２の外面２３８に締まりばめ、接着剤又は、液体不透性スリーブを半透性ボディに取り付けるための他の手段によって固定することができる。浸透投与系２７０が使用環境からの液体に最初に曝露されるときに、液体不透性スリーブ２８０は使用環境からの液体が半透性ボディ２３２の外面２３８に直ちに、直接接触するのを防止するためのバリヤー又はシールとして作用する。
【０１１０】
液体不透性スリーブ２８０はエンクロージャー２７１から分離した、別個のものであり（エンクロージャーとは一体ではない）、半透性ボディ２３２の全周囲面（円筒形状外面と端面）の一部のみを囲み、浸透投与系が液体使用環境に配置されるときに周囲面のこの囲まれた部分が液体に曝露されないようにする。図１３に示すように、浸透投与系が液体使用環境に配置されるときに円筒形状外面２３８が液体に直接曝露されないように、液体不透性スリーブは半透性ボディ２３２の円筒形状外面２３８のみを囲む。浸透投与系２７０が液体使用環境に挿入されるときに、液体は液体不透性スリーブを横断することができない又は該スリーブの内面に沿って直接移動することができないので、液体は半透性ボディの全円筒形状外面２３８に直接接触しない。もちろん、透過液体が半透性ボディ２３２を完全に浸漬した後には、半透性ボディ２３２の全外面２３８が液体に接触するが、このことは、浸透投与系２７０が液体使用環境に挿入された直後には生じない。使用環境からの液体は、該液体が半透性ボディ２３２を通って完全に透過した後に初めて、該スリーブの内面に沿って移動する。
【０１１１】
液体不透性スリーブ２８０は半透性ボディ２３２の全周囲面に接触するわけではないので、半透性ボディ２３２は、液体不透性スリーブ２８０と接触していない又は液体不透性スリーブ２８０によって囲まれていない、半透性ボディの周囲面部分によって画定される曝露面又は液体接触面２４８を包含する。したがって、曝露面２４８は浸透投与系２７０が液体使用環境に配置されるときに液体に直接曝露されるが、浸透投与系２７０が液体使用環境に配置されるときに液体不透性スリーブ２８０が、それが接触する半透性ボディ２３２の表面に液体が接触するのを阻止するので、外部面又は外面２３８は液体に直接曝露されない。換言すると、透過液体は、円筒形状外面２３８ではなく液体接触面２４８に最初に接触することによって初めて半透性ボディ２３２を通って移動することができる。図１３に示した本発明の実施態様は管状液体不透性スリーブ２８０を包含するので、曝露面２４８のみが円筒形状面２３８に付随する半透性ボディ２３２部分を包含する。曝露面２４８は円筒形状面２３８に対して実質的に垂直である。
【０１１２】
前述したように、半透性ボディを通る有効剤投与速度ｄＭｔ／ｄｔは下記式によって概算することができる：
ｄＭｔ／ｄｔ＝ｄＶ／ｄｔ・Ｃ＝｛ＰＡ△π／Ｌ｝・Ｃ
図１３〜２０に示した本発明の実施態様では、半透性ボディ２３２，３３２，４３２，５３２，６３２，７３２，８３２、（９３２、９３２’、９３２”）を通る液体透過速度は、液体に曝露される各半透性ボディの表面積及び／又は各半透性ボディ２３２，３３２，４３２，５３２，６３２，７３２，８３２、（９３２、９３２’、９３２”）の厚さを変えることによって、上記式によって変えることができる。
【０１１３】
図１３に示したように、半透性ボディ２３２は２つの対立する平たい端部を包含し、１端部はエンクロージャー２７１内に配置され、他方はエンクロージャー外に配置され、曝露面２４８を画定する。半透性ボディ２３２と、該半透性ボディを囲む液体不透性スリーブ２８０とをエンクロージャー２７１中に挿入したならば、半透性ボディ２３２は液体不透性エンクロージャー２７１の内部と液体連絡して、使用環境からの液体を半透性ボディ２３２に通してエンクロージャー内の浸透剤２７８まで透過させる。
【０１１４】
浸透投与系７０に関して上述したように、半透性ボディ３２の有効厚さＬを変えることによって、半透性ボディ３２を通る液体透過速度を調節することができる。図１３に示した本発明の実施態様では、、半透性ボディ２３２の厚さを変えることによって、半透性ボディ２３２を通る液体透過速度を調節する又は変えることができる。例えば、半透性ボディ２３２の厚さを減ずることによって、半透性ボディ２３２を通る液体透過速度を高めて、それに応じて浸透投与系２７０からの有効剤２７２の投与速度を高めることができる。これは、最初に、予め定められた液体透過係数を有する半透性物質から例えば射出成形によるように半透性ボディ２３２を形成することによって達成することができる。予め定められた又は所望の液体透過速度に対応する、設定された又は予め定められた長軸方向長さ又は厚さを有する半透性ボディ２３２を形成することもできる。液体接触面２４８の表面積を画定し、さらに予め定められた又は所望の液体透過速度に対応する予め定められた直径を有する半透性ボディ２３２を形成することもできる。
【０１１５】
半透性ボディ２３２を形成した後に、半透性ボディの厚さを減ずることによって、半透性ボディ２３２を通る液体透過速度を高めることができる。図１３に示した実施態様では、液体不透性スリーブ２８０によって囲まれた半透性ボディ２３２を切断して、半透性ボディを通る液体透過速度を高めることができる、即ち、半透性ボディ２３２の厚さを減じて、半透性ボディ２３２を通る液体透過速度を高めることができる。図１３に示したように、エンクロージャー２７１から突出する部分は第１長さＸを有しており、これは半透性ボディ２３２を通る液体透過速度を高めるために、第２長さＸ’まで減ずることができる。半透性ボディ・アセンブリ２３０をエンクロージャー２７１の開口中に挿入する前又は挿入した後に、半透性ボディ２３２の厚さ又は長さを変えることができる。液体不透性スリーブ２８０の外面はスリーブの長さに沿って間隔を置いて配置されたしるしを包含することができ、これらのしるしは、所望の液体透過速度又は有効剤投与速度を得るために半透性ボディを切断することができる位置をそれぞれ表示する。
【０１１６】
半透性ボディ２３２とスリーブ２８０とは、これらの２つのアイテムが“予め組み立てられている”ように一緒に成形して、浸透投与系半透性アセンブリ２３０を形成することができる。例えば、液体不透性スリーブは半透性ボディ２３２上の薄層状外部被膜であることができる。半透性ボディ２３２は、これを形成した後に、スリーブ２８０中に挿入することもでき、この場合にはスリーブ２８０は半透性ボディ２３２を嵌合的に受容する。したがって、スリーブ２８０と半透性ボディ２３２との長さを別々に減じてから、半透性ボディ・アセンブリ２３０を形成するように組み立てることができる。或いは、半透性ボディと液体不透性スリーブ２８０との長さを同時に減ずることによって、半透性ボディ・アセンブリ２３０（半透性ボディ２３２と液体不透性スリーブ２８０）の長さを減ずることができる。せん断、切断、引き裂き、レーザースライシング、グライディング等を含めた、多様な方法を用いて、半透性ボディ２３２とスリーブ２８０との厚さを減ずることができる。
【０１１７】
上述したように、半透性ボディ２３２の厚さを変えることによって、該ボディを通る液体透過速度を調節することができる。このことは、例えば、同じ透過係数と液体吸収特性を有する同じ材料から形成された半透性ボディ２３２から、半透性ボディ２３２を通る種々な所望の液体透過速度が得られるので、有利である。したがって、１個の予め形成された半透性ボディの厚さを単に減ずることによって、多くの異なる液体透過速度と、したがって異なる有効剤投与速度とを得ることが可能である。このことは、生体適合性試験と毒性試験とを１種類の半透性物質に対してのみ行いさえすればよいので、さらに有利である。
【０１１８】
曝露面２４８は、浸透投与系がその使用環境に配置されたときに、液体に直接曝露される半透性膜ボディ２３２の唯一の表面積を画定するので、半透性ボディ２３２と液体不透性スリーブ２８０との長さを単に減ずることによって、半透性ボディ２３２を通る液体透過速度を容易に高めることができる。スリーブ２８０と半透性ボディ２３２とを該スリーブと該ボディとの長軸に対して垂直なラインに沿って切断するならば、曝露表面積は一定に留まるので、長さを減じた半透性アセンブリ２３０を通る液体透過速度を容易に算出することができる。したがって、浸透投与系２７０の投与者は各目的の用途のために異なる半透性ボディを選択しなければならないのではなく、１個の半透性ボディ２３２を単に切断する又はスライスすることによって、半透性ボディ２３０を通る透過速度を変えて、算出して、所望の透過速度を得ることができる。
【０１１９】
浸透投与系２７０がその使用環境に配置されたときに液体に直接曝露される半透性膜ボディ２３２の表面積量を高めるために、半透性ボディの外面２３８から液体不透性スリーブ２８０の一部を除去することによっても、 半透性ボディ２３２を通る液体透過速度を調節する又は変えることができる。このことは、液体不透性スリーブ２８０を切断して、但し半透性ボディ２３２は切断しないで、この切断に直接隣接するスリーブ部分を除去することによって達成することができる。したがって、この場合に曝露面は端面と円筒形状外面２３８の一部とを包含する。曝露表面積量の増加は、半透性ボディ２３２を通る液体透過速度を高めることになる。
【０１２０】
上述した方法で、半透性膜２３２を通る液体透過速度を調節することができる。図示しないが、半透性アセンブリ２３０を図７に示したプラグ３０と同様にくぼみとインサート付きで形成することもできる。このことは、液体透過速度の調節をまだ可能にしながら、低い液体吸収性の膜材料を用いることができるので、さらに有利である。
【０１２１】
図１４は浸透投与デバイス又は系３７０の他の実施態様を示す。図１４に示すように、浸透投与系３７０は、半透性ボディ・アセンブリ３３０がそれを通して挿入された開口を有する細長い円筒形状エンクロージャー３７１を包含する。半透性ボディ・アセンブリ３３０は、図１３に示した半透性ボディ２３２と液体不透性スリーブ２８０と同様な、半透性ボディ３３２と液体不透性スリーブ３８０を包含する。エンクロージャー３７１は浸透剤３７８を受容しており、これは浸透投与デバイスの浸透流動(osmotic flow)を駆動する。
【０１２２】
図１４に示すように、半透性ボディ３３２のみがエンクロージャー３７１の開口中に挿入されている。液体不透性スリーブ３８０は、エンクロージャーの開口中に挿入されなかったので、エンクロージャー３７１内に配置されていない。浸透剤３７８は半透性ボディ３３２に直接隣接するか又は半透性ボディ３３２に接触する。半透性ボディ３３２は液体を使用環境からエンクロージャー３７１中に通過させて、浸透剤３７８を膨張させる。半透性ボディ３３２と液体不透性スリーブ３８０とは一緒に、浸透投与系３７０からの有効剤の投与速度を調節する浸透投与系半透性ボディ・アセンブリ３３０を画定する。半透性ボディ３３２と液体不透性スリーブ３８０との形態は半透性ボディを通る液体透過速度を必然的に定め、これが一般的に浸透投与系３７０からの有効剤（図示せず）の投与速度を制御する。
【０１２３】
半透性ボディ３３２は、図１３に示した半透性ボディ２３２と同様に、円筒形の形状であり、エンクロージャー３７１の開口によって嵌合的に受容されるような大きさである。図１４に示すように、半透性ボディ３３２は、エンクロージャー３７１と密封を形成する、一連のうね又はリブ３３４を有するプラグ端部３３３を包含する。しかし、図１３に示した浸透投与系とは対照的に、液体不透性スリーブ３８０はエンクロージャー３８０中に挿入されない。液体不透性スリーブ３８０はエンクロージャー３７１の外部に配置される。浸透投与系３７０が液体使用環境に配置されるときに、半透性ボディの円筒形状外面３３８が液体に直接曝露されないように、液体不透性スリーブ３８０は半透性ボディ３３２の外面３３８に接触する。使用環境からの液体もスリーブ３８０とエンクロージャー３７１との間の接合に実質的に浸透することが許されない。液体不透性スリーブ３８０はエンクロージャー３７１中に挿入されないので、半透性ボディ３３２のみが、図７に示したプラグ３０と同様に、浸透投与系３７０のエンクロージャー３７１中に挿入されるときにコルク又はストッパーのように作用する。
【０１２４】
液体不透性スリーブ２８０と同様に、液体不透性スリーブ３８０はエンクロージャー２７１から分離しており、半透性ボディ３３２の全周囲面の一部のみを囲むので、浸透投与系が液体使用環境に配置されるときに、該周囲面の一部は液体に直接曝露されない。液体不透性スリーブ３８０は半透性ボディ３２３の周囲面全体には接触しないので、半透性ボディは、液体不透性スリーブ３８０によって囲まれず、エンクロージャー３７１の外部に配置される、周囲面の領域によって画定される曝露面又は液体接触面３４８を包含する。浸透投与系３７０が液体使用環境に配置されるときに、曝露面３４８は液体に直接曝露される。
【０１２５】
半透性ボディ３３２の厚さを変えることによって、浸透投与系３７０の半透性ボディ３３２を通る液体透過速度を調節する又は変えることができる。例えば、浸透投与系からの有効剤の投与速度を高めるように、半透性ボディ３３２を通る液体透過速度を変えることができる。例えば、半透性ボディを切断して半透性ボディの厚さを減ずることによって、半透性ボディ３３２を通る液体透過速度を高めることができる。半透性ボディ３３２をエンクロージャー３７１中に挿入する前又は挿入した後に、半透性ボディ３３２を切断することができる。半透性ボディ３３２を切断するときに、液体不透性スリーブ３８０も切断することができる。即ち、液体不透性スリーブ３８０と半透性ボディ３３２の両方を1回の操作で切断して、液体不透性スリーブと半透性ボディ３３２の両方の厚さを半透性ボディの長軸方向において、即ち、半透性ボディ３３２の円筒形状面３３８に平行した方向で減ずることができる。
【０１２６】
浸透投与系３７０がその使用環境に配置されるときに液体に直接曝露される半透性ボディの表面積量を増大することによって、半透性ボディ３３２を通る液体透過速度を調節することもできる。液体に曝露される曝露面３４８の量を増大するように、液体不透性スリーブ３８０の一部を除去することによって、液体透過速度を高めることができる。
【０１２７】
液体不透性スリーブ３８０を半透性ボディ３３２に、接着剤又は、該スリーブが半透性ボディ３３２に関して移動するのを防止する他の手段によって固定することができる。或いは、スリーブ３３２が半透性ボディの円筒形状外面３３８とまだ接触しているが、該ボディ３３２に関して可動であることもできる。
【０１２８】
図１５は本発明による浸透投与系４７０の他の実施態様を示す。浸透投与系４７０は、半透性ボディ・アセンブリ４３０の半透性ボディ４３２がそれを通して挿入された開口を有するエンクロージャー４７１を包含する。半透性ボディ４３２は、エンクロージャー４７１中に挿入されているプラグ端部４３３を包含するので、半透性ボディ４３２は図１４に示した半透性ボディ３３２に類似する。したがって、半透性ボディ４３２の一部のみがエンクロージャー４７１中に挿入されている。半透性ボディ４３２は液体を使用環境からエンクロージャー４７１中に通過させ、浸透剤４７８を膨張させ、ピストン４７４を移動させる。半透性ボディ４３２と液体不透性スリーブ４８０とは一緒に、浸透投与系４７０からの有効剤の投与速度を調節する半透性ボディ・アセンブリ４３０を画定する。半透性ボディ４３２と液体不透性スリーブ４８０との形態は半透性ボディを通る液体透過速度を必然的に定め、これが一般的に浸透投与系４７０からの有効剤の投与速度を制御する。
【０１２９】
液体不透性スリーブ４８０は管状であり、円筒形半透性ボディ４３２の円筒形状外面４３８に接触する。図１５に示した本発明の実施態様では、液体不透性スリーブ４８０はエンクロージャー４７１中に挿入されず、したがって、エンクロージャーの外部に配置される。液体不透性スリーブ４８０はエンクロージャー４７１の外面と、半透性ボディ４３２の外面とに固定的に取り付けられる。液体不透性スリーブと半透性ボディとが相互に関して可動でないように、液体不透性スリーブ４８０は半透性ボディ４３２に固定的に取り付けられている。液体不透性スリーブ４８０を半透性ボディ４３２に固定する又は留めるために、接着剤、溶接、結合剤又は他の同様なデバイスによって該スリーブを該ボディに固定することができる。
【０１３０】
液体不透性スリーブ４８０はさらに、液体不透性スリーブ４８０をエンクロージャー４７１上に配置し、エンクロージャーの外面に固定するときに、エンクロージャー４７１とスリーブ４８０との間に密封を形成する。したがって、液体不透性スリーブ４８０はエンクロージャー４７１に対しても可動ではない。液体不透性スリーブ４８０はエンクロージャー４７０と密封を、又は水密性(watertight)結合を形成するので、半透性ボディ４３２はプラグ端部４３３を包含する必要はない。このような実施態様では、半透性ボディ４３２はエンクロージャー４７１の完全に外部に配置され、液体不透性スリーブ４８０とエンクロージャー４７１との間の密封は使用環境における、透過液体以外の、液体及び他の物質が浸透投与系４７０に入るのを阻止し、同時に投与系の内部から物質が使用環境に漏出又は脱出することも防止する。
【０１３１】
図１３と１４に示した実施態様と同様に、半透性ボディ４３２の厚さを変え、それによって半透性ボディを通る液体透過速度を変えることによって、半透性ボディ４３２を通る液体透過速度を高めることができる。例えば、半透性ボディ４３２を切断して、半透性ボディを通る液体透過速度を高めることができる。
【０１３２】
図１６は浸透投与デバイス又は系５７０の他の実施態様を示す。図１６に示すように、浸透投与系５７０は、半透性ボディ５３２がそれを通して挿入された開口を有する細長い円筒形エンクロージャー５７１を包含する。半透性ボディ５３２は、該半透性ボディと液体不透性エンクロージャー５７１の内面との間に密封を生じるのを助成するために一連のリジド（rigid)又はリブを有する、半透性物質の円筒形プラグである。エンクロージャー５７１はまた浸透剤５７８を受容し、
これはピストン５７４を移動させることによって、浸透投与系５７０の浸透流動を駆動する。
【０１３３】
半透性ボディ５７２は、図７に示した半透性ボディ３２と同様な、エンクロージャー５７１によってのみ囲まれている。しかし、エンクロージャー５７１は、予め定められた切断位置を画定する複数個の溝、チャンネル、細長いくぼみ、くぼみ又はへこみ５８１を包含し、これらによって投与者はエンクロージャー５７１の長さ及び半透性ボディ５３２の厚さを減ずることができる。即ち、エンクロージャー５７１によって囲まれた半透性ボディ５３２を切断して、半透性ボディを通る液体透過速度を高めることができる、即ち、半透性ボディ５３２の“有効厚さ”Ｌが減少する。このやり方で、半透性ボディ５３２を通る液体透過速度を変えて、浸透投与系５７０から有効剤投与速度を調節することができる。
【０１３４】
図１６に説明するように、エンクロージャー５７１の長軸にほぼ垂直な（半透性ボディ５３２の外面に平行な）面上にそれぞれ存在する、複数個の３６０°くぼみを画定する。投与者はエンクロージャー５７１と半透性ボディ５３２を溝５８１の１つを包含する面に沿って、曝露面５４８の表面積が一定に留まるように、切断することができる。曝露面５４８の表面を一定に維持することによって、投与者が溝の１つを完全に切断することによって半透性ボディ５３２の長さを減ずるときに、半透性ボディ５３２を通る液体透過速度の上昇を容易に算出することができる。例えば、溝５８１の各々を予め定められた若しくは所望の液体透過速度及び／又は、浸透投与系５７０からの予め定められた若しくは所望の有効剤投与速度に対応させることができる。したがって、浸透投与系５７０の投与者は、半透性ボディ５３２とエンクロージャー５７１とを溝５８１の１つに沿って簡単に切断又はスライスすることによって、半透性ボディを通る透過速度を容易に変えることができる。エンクロージャー５７１の外面は、各溝５８１に対応する所望の透過速度を表示するしるしを包含することができる。
【０１３５】
図１７は浸透投与デバイス又は系６７０の他の実施態様を示す。図１７に示すように、浸透投与系６７０は細長い円筒形エンクロージャー６７１を包含する。浸透投与系６７０は、半透性ボディ６３２と液体不透性スリーブ６８０とを有する半透性ボディ・アセンブリ６３０を包含する。図１７に示すように、半透性ボディ６３２と液体不透性スリーブ６８０とは両方ともエンクロージャー６７１の外部である。半透性ボディ６３２はエンクロージャー６７１内に配置されず、エンクロージャー６７１の開口よりも大きいので、該エンクロージャー中に容易に挿入されることができない。しかし、例えば図１４と１５に示すように、半透性ボディ６３２の一部を受容するように、浸透投与系６７０を形成することができる。エンクロージャー６７１は浸透剤６７８と可動なピストン６７４とを受容し、浸透剤６７８は浸透投与デバイス６７０の浸透流動を駆動する。
【０１３６】
図１７に示すように、半透性ボディ６３２は半透性ボディ６３２は液体不透性スリーブ６８０内に配置され、該スリーブは該半透性ボディよりも長い。液体不透性スリーブ６８０はねじ山６８２を介してエンクロージャー６７１上にねじ込まれる。液体不透性スリーブ６８０は、エンクロージャー６７１の外面と係合するねじ山を包含することができる、又は該エンクロージャーは、液体不透性スリーブの内面と係合するねじ山を包含することができる、又は液体不透性スリーブと、エンクロージャーの外面との両方が相互に嵌合的に係合するねじ山を包含することができる。スリーブ６８０はエンクロージャー６７１上にねじ込み可能又はエンクロージャー６７１からねじ出し可能であるので、液体不透性スリーブ６８０はエンクロージャー６７１に関して回転可能である。したがって、ねじ山６８２を介してエンクロージャーの長軸を中心としてスリーブをエンクロージャーに関して回転させることによって、液体不透性スリーブ６８０をエンクロージャー６７１に関して直線的に移動させることができる。液体不透性スリーブ６８０を、ねじ山６８２上で該スリーブを回転させることによって、エンクロージャー６７１の長軸に沿って、即ち、エンクロージャーの円筒形状壁と平行な軸に沿って長軸方向に移動させることができる。
【０１３７】
半透性ボディ６３２の直径はエンクロージャー６７１の開口の直径よりも大きいので、液体不透性スリーブがエンクロージャー方向に直線的に移動するように液体不透性スリーブをエンクロージャー６７１上にねじ込むと、曝露面６４８の表面積は増加する、即ち、液体不透性スリーブに接触しない又は接触する半透性ボディの周囲面積は増加する。したがって、該スリーブ６８０が半透性ボディ６３２とエンクロージャー６７１とに関して移動するように、液体不透性スリーブ６８０をエンクロージャー６７１上にねじ込むことによって、浸透投与系がその使用環境に配置されるときに液体に直接曝露される半透性ボディ６３２の表面積を増大させることができる。
【０１３８】
液体不透性スリーブが半透性ボディ６３２に関して移動することができるように、半透性ボディ６３２を液体不透性スリーブ６８０内に配置することができる。例えば、液体不透性スリーブ６８０は半透性ボディ６３２と締まりばめとを、液体不透性スリーブ内に半透性ボディを保持するために充分に気密に受容することができ、同時に液体不透性スイリーブをエンクロージャー６７１上にねじ込む場合に半透性膜に関して液体不透性スリーブを滑動的に移動させることができる。しかし、半透性ボディ６３２の円筒形状外面に接触する液体不透性スリーブ６８０の部分は、浸透投与系６７０が液体使用環境に配置されるときに、液体に直接曝露されない。液体不透性スリーブ６８０をエンクロージャー６７１上にねじ込む場合に、曝露面６４８は液体不透性スリーブ６８０に垂直である半透性ボディ平面より多くを包含する。例えば、液体不透性スリーブ６８０を、それがエンクロージャー６７１方向に移動するように、エンクロージャー６７１上にねじ込むときに、半透性ボディ６３２の円筒形状外面６３８の一部を曝露させて、半透性ボディを通る液体透過速度を高めることができる。
【０１３９】
液体不透性スリーブ６８０をエンクロージャー６７１方向にねじ込むことによって、投与者は、浸透投与系６７０がその使用環境に配置されるときに液体に直接曝露される半透性ボディの表面積を増大させることができる。したがって、スリーブ６８０をエンクロージャー６７１方向に移動させた後に、曝露面６４８は平面ではなく、キャップ形状である。したがって、半透性ボディの曝露表面積を変えることによって、半透性ボディ６３２を通る液体透過速度を変えることができることは明らかである。図１８は、同様な原理下で作用する本発明の他の実施態様を示す。
【０１４０】
図１８に示すように、浸透投与系７７０は、半透性ボディ７３２がそれを通して挿入された開口を有する細長い実質的に円筒形のエンクロージャー７７１を包含する。半透性ボディ７３２は、液体不透性スリーブ７８０を包含する半透性ボディ・アセンブリ７３０の一部である。浸透投与系７７０のエンクロージャー
７７１内に、投与されるべき有効剤７７２と可動なピストン７７４とが存在する。エンクロージャー７７１内の浸透剤７７８は可動なピストン７７４によって有効剤から分離される。エンクロージャー７７１は浸透剤７７８を受容し、浸透剤７７８は浸透投与系７７０の浸透流動を駆動する。
【０１４１】
図１８に示すように、浸透投与デバイス７７０は半透性ボディ７３２と液体不透性スリーブ７８０とを包含する。半透性ボディ７３２は、図７に示したプラグ３０と同様なインサート７６０を包含する。図１３〜２０に示す半透性ボディ２３２、３３２、４３２、６３２、７３２、８３２の各々は、半透性ボディ中に形成されたくぼみによって受容されるインサートを包含することができる。
【０１４２】
半透性ボディ７３２は液体を使用環境からエンクロージャー７７１中に通過させて、浸透剤７７８を膨張させる。半透性ボディ７３２と液体不透性スリーブ７８０は共に、浸透投与系７７０からの有効剤７７２の投与速度を制御する浸透投与系半透性ボディ・アセンブリ７３０を画定する。半透性ボディ７３２の形態と液体不透性スリーブ７８０の位置とは半透性ボディを通る液体透過速度を必然的に定め、この液体透過速度は一般に浸透投与系７７０からの有効剤７７２の投与速度を制御する。
【０１４３】
図１８に示すように、半透性ボディ７３２は管状液体不透性スリーブ７８０によって囲まれる。液体不透性スリーブ７８０の内面は半透性ボディ７３２の円筒形状面７３８に接触し、液体不透性スリーブの内面が半透性ボディ７３２の外面に関して滑動するように、各面は相互に関して可動である。本発明の今までの実施態様におけるように、浸透投与系が液体使用環境に配置されるときに液体不透性スリーブが接触する半透性ボディの表面積が液体に直接曝露されないように、液体不透性スリーブ７８０は半透性ボディ７３２の外面に接触する。
【０１４４】
液体不透性スリーブ７８０は半透性ボディ７３２と、浸透投与系７７０のエンクロージャー７７１とに関して可動である。例えば、液体不透性スリーブ７８０は半透性ボディ７３２に関してエンクロージャー７７１の長軸方向に沿って位置Ｙから位置Ｙ’まで可動である。このようにして、浸透投与系７７０がその使用環境に配置されるときに、液体に直接曝露される曝露面７４８の表面積量を高めることができる。浸透投与系がその使用環境に配置されるときに液体に曝露される半透性ボディ７３２の表面積量を高めることによって、半透性ボディ７３２を通る液体透過速度を調節することができる。投与者は、液体不透性スリーブ７８０をエンクロージャー７７１と半透性ボディ７３２とに関して上方または下方に移動又は滑動させて、半透性ボディ７３２を通る液体透過速度を変えることができる。
【０１４５】
図１８に示した本発明の実施態様では、液体不透性スリーブ７８０がエンクロージャー７７１に気密な締まりばめを介して嵌合している。液体不透性スリーブ７８０はエンクロージャーの外面に関して滑動しうるように、エンクロージャー７７１の外面と嵌合的に係合する。液体不透性スリーブ７８０はエンクロージャー７７１に締まりばめを介して嵌合されるが、液体不透性スリーブ７８０は他の手段によってもエンクロージャー７７１に可動に嵌合される、又は可動に取り付けられることができる。例えば、液体不透性スリーブ７８０はエンクロージャー７７１に溝、ねじ山又は他の同様なデバイスを介して可動に取り付けられることができる。エンクロージャー７７１の外面、スリーブ７８０の内面、又は該エンクロージャーの外面と該スリーブの内面の両方は、液体不透性スリーブ７８０とエンクロージャー７７１との間の相対的な動きを助成又は制御するために溝、うね又はリップを包含することができる。
【０１４６】
半透性ボディ７３２をエンクロージャー７７１の開口中に挿入して、その後に、半透性ボディ７３２を通る所望の液体透過速度に対応する曝露面７４８量を曝露する所望の位置にまで、液体不透性スリーブ７８０を半透性ボディ７３２及びエンクロージャー７７１上を滑動させることができる。或いは、半透性ボディ７３２を通る所望の液体透過速度に対応する曝露面７４８量を曝露する所望の位置にまで、スリーブ７８０を半透性ボディ７３２上に滑動させた後に、半透性ボディ・アセンブリ７３０をエンクロージャー７７１内で位置決めすることができる。液体不透性スリーブ７８０を所望の位置に位置決めした後に、それがエンクロージャー７７１と半透性ボディ７３２に関してもはや可動でないように、接着剤を用いて、液体不透性スリーブをエンクロージャー７７１に結合することができる。
【０１４７】
図１９は本発明による浸透投与系８７０の他の実施態様を示す。図１９に示すように、半透性ボディ・アセンブリ８３０は液体不透性スリーブ８８０と半透性ボディ８３２とを包含する。半透性ボディ８３２は浸透投与系８７０のエンクロージャー８７１中に挿入されている。半透性ボディ８３２は液体を使用環境からエンクロージャー８７１中まで通過させて、浸透剤８７８を膨張させて、ピストン８７４を駆動させる。したがって、浸透性錠剤８７８は浸透投与系８７０の浸透流動を駆動する。図１９に示したように、液体不透性スリーブ８８０はその内面上にねじ山８８２を包含する。液体不透性スリーブ８８０は、その内面上にねじ山を有するパイプ又は導管と同様に形成される。ねじ山８８２は、管状スリーブの全内面がねじ山８８２を包含するように、液体不透性スリーブ８８０の中心軸に沿って伸びる。したがって、液体不透性スリーブ８８０をねじ山８８２を介して半透性ボディ８３２上にねじ込むことができる。液体不透性スリーブ８８０を半透性ボディ上にねじ込むことができるように、半透性ボディ８３２の一部はエンクロージャー８７１から伸長する。液体不透性スリーブ８８０はエンクロージャー８７１から分離しており、浸透投与系が液体使用環境に配置されるときに半透性ボディの周囲面の少なくとも一部が液体に直接曝露されないように、半透性ボディの全周囲面の一部のみに接触する又は全周囲面の一部のみを囲む。
【０１４８】
浸透投与系８７０がその使用環境に配置されるときに液体に直接曝露される半透性ボディの表面積量を高めることによって、半透性ボディ８３２を通る液体透過速度を調節することができる。例えば、エンクロージャー８７１から伸長する半透性ボディ８３２部分から液体不透性スリーブ８８０を部分的に解き出す又は部分的に除去することによって、液体透過速度を高めることができる。即ち、浸透投与系がその使用環境に配置されるときに液体に直接曝露される半透性ボディ８３２の曝露表面積を増大させることによって、該液体透過速度を高めることができる。投与者は半透性ボディ８３２から液体不透性スリーブ８８０を半透性ボディ８３２から部分的に解き出して(unthread)、曝露表面積８４８を増大することができる。図１９に示したように、スリーブ８８０を部分的に解き出すことによって、液体接触面又は曝露面８４８は半透性ボディ８３２の円筒形状外面と、半透性ボディの該円筒形状外面に垂直である半透性ボディ８３２の平たい端面とを包含することになる。しかし、浸透投与系８７０が液体使用環境に配置されるときに、該端面は常に液体に曝露されるので、半透性ボディ８３２を通る液体透過速度は、浸透投与系８７０が液体使用環境に配置されるときに液体に直接曝露
される半透性ボディの円筒形状表面積量を増大することによって、上昇する。
【０１４９】
浸透投与系がその使用環境に配置されるときに液体に直接曝露される半透性ボディの円筒形状表面積量を減ずるように液体不透性スリーブ８８０を半透性ボディ８３２上にねじ込むこともできる。浸透投与系がその使用環境に配置されるときに液体に直接曝露される半透性ボディの円筒形状表面積量を減ずるように半透性ボディ８３２上に液体不透性スリーブ８８０をねじ込むことによって、半透性ボディ８３２を通る液体透過速度を減ずることができる。液体不透性スリーブはねじ山８８２を包含するが、半透性ボディ８３２に液体不透性スリーブ８８０を固定するための代替手段が考えられる。例えば、締まりばめによって半透性ボディ８３２上に液体不透性スリーブ８８０を取り付けることができる。しかし、半透性ボディを通る液体透過速度が影響されないように、スリーブ８８０が半透性ボディ８３２を過度に圧縮しないことが好ましい。
【０１５０】
半透性ボディ８３２をエンクロージャー８７０から伸長させて、浸透投与系８７０を組み立てることができ、投与者は、上述した方法で半透性ボディを通る液体透過速度を変えるように、半透性ボディ８３２上に取り付けることができる液体不透性スリーブ８８０を選択することができる。浸透投与系８７０の投与者は、浸透投与系がその使用環境に配置されるときに液体に曝露される表面積量を単に変えることによって、液体透過速度を制御して、その結果、浸透投与系８７０からの有効剤投与速度を制御することができる。液体不透性スリーブ８８０を半透性ボディ８３２の外面に関するその所望の位置にまで移動させた後に、接着剤又は他の手段を用いて液体不透性スリーブ８８０を半透性ボディに固定することができる。上述したように、浸透投与系がその使用環境に配置されるときに液体に直接曝露される表面積量を単に変えることによって、半透性ボディ８３２を通る液体透過速度を変えて、浸透投与系８７０からの有効剤投与速度を制御することができる。液体不透性スリーブ８８０及び／又は半透性ボディ８３２の厚さを減じて、半透性ボディを通る液体透過速度を変えることもできる。
【０１５１】
図２０は本発明による浸透投与系９７０の他の実施態様を示す。浸透投与系９７０は、浸透性錠剤９７８とピストン９７４とがそれを通して挿入されている開口を有する細長い、実質的に円筒形のエンクロージャー９７１を包含する。浸透投与系９７０は第１半透性ボディ９３２と、任意の第２半透性ボディ９３２’と、任意の第３半透性ボディ９３２”とを包含する。液体が半透性ボディ９３２を透過して浸透剤９７８に達して、浸透投与系９７０の浸透流動を駆動することができるように、第１半透性ボディ９３２と、任意の第２半透性ボディ９３２’と、任意の第３半透性ボディ９３２”とはエンクロージャー９７１と液体連絡している。浸透剤９７８がそれを通して挿入されている開口の反対側のエンクロージャー９７１の端部は、浸透投与系９７０から有効剤９７２を投与するための１個以上の投与口９７５を有する。エンクロージャー９７１内の浸透剤９７８は可動なピストン９７４によって有効剤９７２から分離されている。
【０１５２】
図２０に示したように、浸透投与デバイス９７０は少なくとも第１半透性ボディ９３２を包含する。第１半透性ボディ９３２は第１半透性ボディ要素の一部又は第１半透性ボディ要素と一体である。第１半透性ボディ要素９８３は第１半透性ボディ９３２と壁部分９８０とを包含する。壁部分９８０は、第１半透性ボディ９３２を保持する液体不透性材料の層である。第１半透性ボディ９３２はエンクロージャー９７１の開口中に配置されない。しかし、半透性ボディ９３２は一般に浸透剤９７８に直接隣接又は接触する。
【０１５３】
第１半透性ボディ要素９８３の第１半透性ボディ９３２は液体を使用環境からエンクロージャー９７１中へ通過させて、浸透剤９７８を膨張させる。第１半透性ボディ９３２は浸透投与系９７０からの有効剤９７２の投与速度を制御する。さらに詳しくは、浸透投与系９７０が使用環境に配置されるときに液体に直接曝露される半透性ボディ９３２の曝露面９４８の厚さｔと表面積とが、第１半透性ボディ９３２を通る液体透過速度を必然的に定めて、これが一般に浸透投与系９７０からの有効剤の投与速度を制御する。
【０１５４】
図２０に示したように、第１半透性ボディ９３２は一般に例えばニッケル又はダイムのようなディスク形状であり、その平たい表面の１つはエンクロージャー９７１内の浸透剤９７８と接触する。他方の平たい表面は曝露面９４８を画定する。第１半透性ボディ要素９８３の第１壁部分９８０は管状又はカップ形状であり、第１半透性ボディ９３２を保持する。半透性ボディ９３２は一般にカップ形状半透性ボディ要素９８３の底部を画定する。管状壁部分９８０は、エンクロージャー９７１を受容するくぼみを包含する。
【０１５５】
第１半透性ボディ９３２と第１壁部分９８０とを一回の操作で成形して、第１半透性ボディ要素９３０の統一構造を画定する。或いは、第１半透性ボディ９３２を第１壁部分９８０の予め定められた開口中に挿入して、半透性ボディ要素９３０を形成することができる。第１半透性ボディ９３２と第１壁部分９８０との間に、界面が水密性であるように、密封を設ける。第１壁部分９８０によって保持された第１半透性ボディ９３２もエンクロージャー９７１に取り付けられるように、第１壁部分９８０の内面はエンクロージャー９７１の外面に結合する。
【０１５６】
図２０に示した第１半透性ボディ要素９８３の第１壁部分９８０は管状であるが、これは他の形状であることもできる。例えば、第１壁部分９８０と第１半透性ボディ９３２とが長方形であり、一緒に例えばＢＡＮＤ−ＡＩＤブランドの接着性包帯のような長方形接着性包帯の形状を画定することができる。この形態は、図１に示したような、エンクロージャーを密封する半透性プラグを既に包含する浸透投与系に特に適する。このような半透性ボディ要素は、浸透投与デバイスのエンクロージャー中に挿入された半透性プラグがエンクロージャーを透過液体以外の外部物質から既に密封しているので、外部環境からの物質がエンクロージャー９７１の内部に入るのを防止する必要はない。
【０１５７】
第１壁部分９８０を形成する材料は、上述した液体不透性スリーブと同様に、液体不透性である。エンクロージャー９７１内の物質と使用環境内の他の成分とに対して殆ど不透性である材料から、壁部分９８０を形成することが好ましい。壁部分９８０は使用環境内の液体と、浸透投与系９７０内に含まれる成分とに対して、壁部分９８０を通しての浸透投与系中へ又は浸透投与系からのこのような物質の移動が浸透投与デバイスの機能に不利な影響を及ぼさないほど低いように、
実質的に不透性であることが好ましい。壁部分９８０は、エンクロージャー９７１の外面に適合するように、フレキシブルな材料から形成することもできる。
【０１５８】
エンクロージャー９７１の外面に接触する第１壁部分の円筒形状内面は、エンクロージャー９７１の外面と密封を形成する。壁部分９８０とエンクロージャー９７１との間の密封は壁部分９８０の内面又はエンクロージャー９７１の外面におけるねじ山又はリブによって強化されうる。第１壁部分９８０とエンクロージャー９７１との間の密封は気密な締まりばめ又は接着剤によって得ることができる。同時に、第１半透性ボディ要素９８３の第１半透性ボディ９３２と第１壁部分９８０とが、透過液体以外の使用環境内の液体及び他の物質が浸透投与系９７０に侵入するのを阻止し、一方では投与系の内部から物質が使用環境に漏出又は脱出するのも防止する。
【０１５９】
図２０に示したように、浸透投与系９７０は複数個の半透性ボディ要素９８３、９８３’，９８３”を包含することができる。半透性ボディ要素９８３、９８３’，９８３”を相互に隣接関係に位置決めして、最終的(net)半透性ボディを通る所望の液体透過速度を得るために増大した厚さの“最終的半透性ボディ”を画定することができる。即ち、付加的な又は第２半透性ボディ要素９８３’を浸透投与系９７０に加えて、異なる所望の液体透過速度を得ることができる。第２半透性ボディ９８３’が第１半透性ボディ９３２に接触又は隣接関係で配置されるように、第２半透性ボディ要素９８３’を第１半透性ボディ要素９８３に隣接して位置決めすることができる。同時に、第１半透性ボディ９３２と第２半透性ボディ９３２’とは、第１半透性ボディ９３２のみとは異なる液体透過速度を有する、浸透投与系９７０の最終的半透性ボディを形成する。例えば、半透性ボディ９３２，９３２’の両方を相互に接触関係にして最終的半透性ボディの“有効厚さ”Ｌを増大することによって、浸透投与系９７０の最終的半透性ボディを通る液体透過速度を減ずることができる。第１半透性ボディと第２半透性ボディ（９３２，９３２’）が接触するように、第２半透性ボディ要素９８３’を第１半透性ボディ要素９８３に直接隣接するように位置決めすることによって、第２半透性ボディ９３２’を第１半透性ボディ９３２上に“堆積”又は積層して、第１半透性ボディ又は第２半透性ボディのいずれの単独よりも大きい厚さの最終的半透性ボディを画定することができる。これは、第２カップが第１カップを受容するように、第１飲用カップを同様な第２飲用カップの頂部に配置することと同様に、第２半透性ボディ要素９８３’の第２壁部分９８０’を第１半透性ボディ要素９８３の第１壁部分９８０上に直接配置することによって達成することができる。
【０１６０】
第２壁部分９８０を第１壁部分９８０エンクロージャーに固定する又は取り付けるための接着剤又は他の手段によって、第２壁部分９８０’を第１半透性ボディ要素９８３の第１壁部分９８０’の外面に固定又は取り付けることができる。例えば、第２壁部分９８０’は硬質であって、第１壁部分９８０上に進むことができる、又はフレキシブルであって、第１壁部分９８０上に伸びることができる。
【０１６１】
第３半透性ボディ９３２”が第２半透性ボディ９３２’に隣接して、接触するように、第３半透性ボディ要素９８３”を第１及び第２半透性ボディ要素９８３、９８３”の頂部に配置することによって、最終的半透性ボディの厚さをさらに増大することができる。半透性ボディ９３２，９３２’、９３２”を相互に接触関係あるように位置決めすることによって、半透性ボディは相互に液体連絡するので、液体を半透性ボディ９３２，９３２’、９３２”の各々に通して浸透剤９７８まで透過させることができる。例えば、３個の接触する又は層状の半透性ボディ要素９８３，９８３’、９８３”を包含する浸透投与系９７０によると、外部使用環境からの液体は、最初に第１半透性ボディ９３２”を通って第２半透性ボディ９３２’まで透過し、最後には第１半透性ボディ９３２を通って透過して、浸透剤が膨張して、浸透投与系９７０の浸透流動を駆動するようにする。
【０１６２】
逆にいえば、組み立てた浸透投与系９７０が複数個の堆積半透性ボディ要素９８３’、９８３”を包含する場合には、半透性ボディ要素９８３、９８３’、９８３”の１個以上を除去することによって、該系の最終的半透性ボディを通る液体透過速度を高めることができる。例えば、浸透投与系９７０が３個の半透性ボディ要素９８３、９８３’、９８３”を包含する場合には、該系の最終的半透性ボディの厚さを減ずるように、第３半透性ボディ要素９８３”を除去することによって、該系を通る液体透過速度を高めることができる。
【０１６３】
上述したように、堆積された半透性ボディ要素９３３、９３３’、９３３”は半透性ボディ９３２、９３２’、９３２”の層を形成する。層を加える又は除去することによって、系９７０の最終的半透性ボディを通る液体透過速度を制御する又は変えることができる。半透性ボディ９３２、９３２’、９３２”を上述したように堆積又は積層するときに、半透性ボディ９３２、９３２’、９３２”は液体不透性エンクロージャー９７１と液体連絡して、使用環境からの液体を半透性ボディの全てに通して、エンクロージャー９７１内の浸透剤まで透過させる。
【０１６４】
壁部分９８０、９８０’、９８０”を弾性又はフレキシブル材料から製造する場合に、１個の半透性ボディ要素を製造さえすればよいように、半透性ボディ要素９８３、９８３’、９８３”は同じ構造であり、同時に相互にまだ堆積可能である。したがって、同じ半透性ボディ要素９８３、９８３’、９８３”を堆積することによって、多様な液体透過速度を得ることができる。
【０１６５】
例示しないが、第２及び第３半透性ボディ要素９８３’、９８３”は、第１半透性ボディ９３２の曝露表面積よりも大きい曝露表面積を有する半透性ボディ９３２’、９３２”を包含しうる。同様に、エンクロージャー９７１の軸方向又は長軸方向の第２及び第３半透性ボディ９３２’、９３２”の厚さを変えることができる。したがって、異なる又は変化した形態、即ち、変化した厚さと変化した曝露表面積９４８を有する半透性ボディ要素９８３を除去する又は加えることによって、浸透投与系９７０の最終的半透性ボディの最終的厚さと最終的曝露表面積Ａとを制御することができる。
【０１６６】
図１３〜２０に示した本発明の実施態様は、投与者が浸透投与系からの有効剤の放出速度を増減することも可能にする。例えば、ヒト患者に皮下配置する直前に、本発明による浸透投与系の有効剤放出速度を患者の体重に適合するように調節することを可能にする。移植方法の一部として、有効剤放出速度を調節することができる。さらに、浸透投与デバイスを移植して、生理的反応又は効力反応が判定された後に、有効剤放出速度を調節することができる。したがって、浸透投与系からの有効剤放出速度は予測可能かつ調節可能であるので、本発明の浸透投与系を用いて、特定の治療反応を得ることができる。
【０１６７】
図２１〜２８は本発明の他の実施態様による浸透投与系プラグ又は半透性ボディ・アセンブリ１０３０、１０３０’、２０３０、２０３０’の特徴を示す。プラグ１０３０、１０３０’、２０３０、２０３０’はそれぞれ、図４と１２に説明したプラグ３０、１３０に関連して上述したインサート６０、１６０と同様なインサートを受容することができるくぼみ１０５２、１０５２’、２０５２、２０５２’を有する半透性ボディ１０３２、１０３２’、２０３２、２０３２’を包含する。
【０１６８】
図２５と２８に示した本発明の実施態様による典型的な浸透投与系１０７０、２０７０に関連して、浸透投与系プラグ１０３０、２０３０を説明する。浸透投与系プラグ１０３０、２０３０の形態は該プラグを通る液体透過速度を必然的に定め、この液体透過速度が一般に浸透投与系１０７０、２０７０の各々からの有効剤の投与速度を制御する。
【０１６９】
図２１は浸透投与系プラグ１０３０の側面図を示す。プラグ１０３０は半透性ボディ１０３２から形成される。半透性ボディ１０３２は円筒形状部分１０３１と、該円筒形状部分１０３１に直接隣接して配置された円錐形状部分１０３３とを包含する。円錐形状部分１０３３は円錐形状表面１０４８と、頂点１０４９と、円錐基部１０４１とを有する直円錐の形状である。円錐形状表面１０４８の頂点１０４９は円筒形状部分１０３１及び円錐形状部分の基部１０４１とは反対側に配置される。浸透投与系１０７０のエンクロージャー内に配置されるときに、該頂点は浸透剤１０７８とは反対の方向を向く。図２１に示すように、頂点１０４９は丸みを帯びた又は滑らかにした先端である。
【０１７０】
半透性ボディ１０３２は、プラグの円筒形状部分の外面１０３８から伸びる密封手段又はリブを包含する。リブ１０３４は半透性ボディ１０３２の円筒形状部分１０３１に配置される。リブ１０３４はプラグ１０３０がコルク又はストッパーとして作用する手段であり、図２５に示した浸透投与系１０７０のエンクロージャー１０７１の開口１０７９を閉鎖又は閉塞する．それ故、半透性ボディ１０３２はエンクロージャー１０７１の開口１０７９中に少なくとも部分的に挿入されるように意図される。リブ１０３４は使用環境をエンクロージャー１０７１の内部から密封して、透過液体以外の、使用環境内の液体及び他の物質が浸透投与系１０７０に侵入するのを阻止し、同時に浸透投与系の内部から物質が使用環境に漏出又は脱出するのも防止する。
【０１７１】
図２１と２５に示したように、リブ１０３４を有する円筒形状部分１０３１は浸透投与系開口１０７９中に少なくとも部分的に挿入されるように意図される。プラグ１０３０は開口１０７９中に部分的に又は全体的に挿入可能である。プラグ１０３０の少なくとも一部がエンクロージャー１０７１の内面と接触しており、密封手段１０３４を有するので、半透性ボディ１０３２の全外面の少なくとも一部が使用環境内の液体に直接曝露される。図２１〜２５に示した本発明の実施態様では、円錐形状部分１０３３の円錐形状又は円錐形面１０４８は曝露面又は液体接触面、即ち、浸透投与系が液体使用環境に配置されるときに液体に直接曝露される半透性ボディの部分である。したがって、円筒形状部分１０３１は浸透投与系１０７０が液体使用環境に配置されるときに液体に直接曝露されないが、円錐形状部分１０３３は浸透投与系１０７０が液体使用環境に配置されるときに液体に直接曝露される。
【０１７２】
浸透投与系プラグ１０３０はエンクロージャー１０７１と半透性ボディ１０３７との間に密封を形成するのを助成するためにリブ１０３４を包含するが、本発明の他の実施態様はリブ１０３４を包含する必要がない。例えば、図２６に示したように、浸透投与系プラグ２０３０は、滑らかで、完全に円錐形状であり、リブを含まない外面２０４８を有する半透性ボディ２０３２を含む。このような実施態様では、エンクロージャーと半透性ボディ２０３２との間に上記密封を形成するためにプラグ２０３０と浸透投与系のエンクロージャーとの間に接着剤及び／又は締まりばめを用いることができる。したがって、円錐形状半透性ボディ２０３２の少なくとも基部２０４１は、該ボディがその中に挿入されるエンクロージャーの内径よりも大きい直径を有して、半透性ボディとエンクロージャーとの間に密封が生ずるのを助成する。半透性ボディ２０３２の円錐形状外面２０４８の一部はエンクロージャーの内面と接触して、エンクロージャーと半透性ボディとの間の密封を画定する。エンクロージャー２０７１の内面と接触する円錐形状外面２０４８の部分は、プラグ２０３０を含む浸透投与系が液体使用環境に配置されるときに、液体に直接曝露されない。該エンクロージャーの内面と接触しない円錐形状外面２０４８の部分は、プラグ２０３０を含む浸透投与系が液体使用環境に配置されるときに、液体に直接曝露される。
【０１７３】
さらに、浸透投与系プラグ１０３０が円筒形状部分１０３１を包含することは必ずしも必要ではない。図２６と２７に示したように、浸透投与系プラグ２０３０、２０３０’は完全に円錐形状である半透性ボディ２０３２、２０３２’を包含する。
【０１７４】
図２７によって例示したように、円錐形状半透性ボディ２０３２’は該ボディの円錐形状外面２０４８’上のリブ２０３４’も包含する。図２８に示したように、半透性ボディ２０３２’を本発明の他の実施態様による浸透投与系２０７０のエンクロージャーの開口中に挿入するときに、複数個のリブ２０３４’がエンクロージャー２０７１の内面に接触する。円錐形状半透性ボディ２０３２，２０３２’の基部２０４１’は、該ボディがそれを通して挿入されるエンクロージャーの開口の内径よりも大きい直径を有する。したがって、図２８に示したように、円錐形状半透性ボディ２０３２’の基部２０４１’は、該半透性ボディがエンクロージャー２０７１中に挿入されるときに、たわむ。
【０１７５】
図２６〜２８に示した半透性ボディ２０３２，２０３２’は円錐形状くぼみ又は円錐形状中空部分２０５２，２０５２’を包含する。半透性ボディ２０３２，２０３２’の基部２０４１、２０４１’は、エンクロージャー２０７１中に挿入されるときにたわむので、円錐形状くぼみ２０５２，２０５２’の形状も変化する。浸透投与系２０７０では、半透性ボディ２０３２’はエンクロージャー２０７１中に部分的にのみ挿入されている。それ故、半透性ボディの一部はエンクロージャー２０７１から伸びている。エンクロージャー２０７１と接触せず、浸透剤２０７８とは反対方向を向いている円錐形状外面２０４８’部分は、浸透投与系が液体使用環境に配置されるときに、液体に直接曝露される。
【０１７６】
図２５に示すように、円錐形状面１０４８もエンクロージャー１０７１内に完全に配置されるように、浸透投与系プラグ１０３０をエンクロージャー１０７１内に完全に配置することができる。プラグ１０３０は、例えば図２に示した停止面３６のような、完全な挿入を阻止する停止面又はヘッドを包含しないので、浸透投与系１０７０のエンクロージャー１０７１の開口１０７９に通してプラグ１０３０を完全に挿入することができる。プラグ１０３０が浸透投与系のエンクロージャー１０７１内に完全に挿入される場合に、円錐形状面１０４８は、浸透投与系１０７０が液体使用環境に配置されるときに液体に直接曝露されるので、プラグの液体又は曝露面を画定する。円錐形状液体接触面１０４８の一部がエンクロージャー１０７１の外部であるように、プラグ１０３０を浸透投与系エンクロージャー１０７１の開口１０７９中に部分的に挿入することもできる。
【０１７７】
図２８に示した浸透投与系２０７０によって例示されるように、投与口２０７５はエンクロージャー２０７１の壁に直接形成されず、その代わりに、フローモジュレーター(flow modulator)又はフローモジュレーター・デバイス２０７３中に配置される。フローモジュレーター・デバイス２０７３は、有効剤がそれを通って移動してエンクロージャー２０７１を出る、例えば例示したスパイラル投与チャンネルのような、液体流路を有するプラグ様要素である。このようなフローモジュレーター・デバイスは米国特許出願第０８／５９５，７６１号に述べられており、この出願の全開示は本明細書に援用される。フローモジュレーター・デバイス２０７３は円筒形状管の１開放端部を閉鎖して、エンクロージャー２０７１を画定する。これに関して、エンクロージャー２０７１は投与口２０７５を有する。
【０１７８】
図２８によって例示するように、エンクロージャー２０７１の円筒形状壁は、相互から反対方向に配置され、それぞれフローモジュレーター・デバイス２０７４と浸透投与系プラグ２０３０’とを受容するように形成された、２個の開口を有する。したがって、エンクロージャー２０７１は円筒形状管中への２個の向い合った開口を有する円筒形状管を包含する。プラグ２０３０’と、前述した浸透投与系プラグ３０、１３０、１０３０、１０３０’、２０３０、２０３０’とがいずれかの開口を通してエンクロージャー２０７１の内部中に挿入されることができる。例えば、本発明の１実施態様による浸透投与デバイスを組み立てる場合に、プラグ２０３０’を“頂点を最初に”エンクロージャー２０７１の開口中に挿入する。浸透剤錠剤２０７８が形成されたならば、該錠剤がプラグ２０３０’に隣接するように、同じ開口からエンクロージャー２０７１内に挿入する。次に、分離要素２０７４を同じ開口から挿入して、分離要素２０７４がプラグ２０３０’とは反対側の浸透錠剤２０７８の面上にあるようにする。次に、エンクロージャー２０７１に有効剤２０７２を充填して、フローモジュレーター・デバイス２０７３をエンクロージャー２０７１の同じ開口から挿入して、浸透投与系を閉鎖し、密封する。
【０１７９】
図２３Ａと２３Ｂは、本発明による半透性ボディ１０３２、１０３２’の横断面を示す。半透性ボディ１０３２、１０３２’はそれぞれ、中空内側部分又はくぼみ１０５２、１０５２’を包含する。図２３Ａに示した実施態様では、くぼみ１０５２は円筒形状である。くぼみ１０５２は円筒形状の、細長い内面１０５４を有し、この内面は半透性ボディ１０３２の挿入端部１０５６におけるくぼみによって形成される挿入開口１０５５から始まり、該ボディ１０３２内の深部面１０５０に達する。半透性ボディ１０３２の円筒形状部分１０３１が円筒形状であり、くぼみ１０５２が円筒形状であるために、該ボディはカップ形状領域を包含して、この領域では“カップの底部”は円錐形状であり、予め定められたプラグ厚さｔを有し、図４Ｂに示したプラグ３０と同様に、壁１０５７は予め定められた壁幅ｗを有する。
【０１８０】
図２３Ａに示すように、予め定められた壁幅ｗは内面１０５４に対する外面１０３８の位置によって画定され、予め定められたプラグ厚さｔは円錐形状面１０４８に対する深部面１０５０の位置によって画定される。円錐形状面１０４８は深部面１０５０に対して傾斜するので、予め定められたプラグ厚さｔは実際には円錐形状面の傾斜に沿って変化する。
【０１８１】
プラグ３０に関して上述したように、半透性ボディ１０３２内の深部面１０５０の深さと、長軸方向中心軸Ｃからの内面の距離(又はくぼみ１０５２の直径１０４６）とが半透性ボディ１０３２の内部における中空内側部分のサイズを決定する。同時に、予め定められた壁幅ｗと予め定められたプラグ#厚さｔとが半透性ボディ１０３２の有効厚さＬを画定する。上述したように、くぼみ又は中空内側部分１０５２のサイズを変えることによって、換言すると、予め定められたプラグ#厚さｔ及び／又は予め定められた壁幅ｗを変えることによっても、浸透投与系プラグ１０３０の半透性ボディ１０３２の有効厚さＬを変えることができる。この方法で、ボディ１０３２を通る液体透過速度を制御することができる。
【０１８２】
例えば、プラグ３０の半透性ボディ１０３２の有効厚さＬを減ずることによって、プラグを通る液体透過速度ｄＶ／ｄｔを高めることができる。図２３Ｂに示したように、半透性ボディの予め定められたプラグ厚さｔ’を減ずることによって、半透性ボディ１０３２’の有効厚さＬを減ずることができる。これはくぼみ１０５２のサイズを増大することによって、達成される。
【０１８３】
図２３Ｂは好ましい半透性ボディ１０３０’を例示する。くぼみ１０５２’は円筒形状部分と円錐形状部分とを包含する。それ故、くぼみ１０５２’は銃弾(bullet)の形状であり、円筒形状くぼみ１０５２より大きい容積を有する。或いは、くぼみ１０５２は、例えば図２６と２７に示したくぼみ２０５２，２０５２’のような、完全に円錐形状であることができる。くぼみ１０５２’は一般に外面１０３８と円錐形状面１０４８との輪郭に従う。円錐形状面１０４８’に関する深部面１０５０’の距離は一定であり、内面１０５４’に関する外面１０３８’の距離は一定である。したがって、予め定められた壁幅ｗ’と予め定められたプラグ#厚さｔ’とはほぼ等しく、一定である。例示しないが、半透性ボディ１０３０、２０３０はくぼみ又は中空部分を包含する必要がない。
【０１８４】
図２４と２５は、本発明による典型的な浸透投与プラグ１０３０又は浸透投与系半透性ボディ・アセンブリ中に含めることができるインサート１０６０，１０６０’を例示する。図２５に示したように、インサート１０６０は円筒形状くぼみ又は中空内側部分１０５２中へ挿入するように意図される。半透性ボディ１０３２がエンクロージャー１０７１の内部と密封形成するのを助成するために、インサート１０６０をくぼみ１０５２中に挿入することができる。図２５に示した本発明の実施態様では、図５と６に示したインサート６０と同様に、インサート６０は中空内側部分１０５２の形状に適合するように円筒形の形状である。インサート１０６０は任意の多様な形状及びサイズであることができる。例えば、インサートは完全に円錐形状であることができる、又は図２４によって例示するように、インサート１０６０’は銃弾形状であることができる。したがって、インサート１０６０’は円錐形状部分１０６３’と円筒形状部分１０６１’とを包含する。図２６と２７に示した本発明の実施態様では、インサート（図示せず）はくぼみ２０５２，２０５２’によって受容されることができる。上述したように、半透性ボディ２０３２，２０３２’はエンクロージャー２０７１中への挿入時にたわむので、インサートはくぼみ２０５２，２０５２’よりも容積的に小さい、及び／又は半透性ボディのたわみをエンクロージャー２０７１の内部に順応させ、なおもエンクロージャーと半透性ボディ２０３２，２０３２’との間の密封形成を助成するためにくぼみ２０５２，２０５２’とは異なる形状である。図２４に示したインサート１０６０’は実質的に同じ形状の円錐形状くぼみ１０５２’によって受容されることができる。インサート１０６０，１０６０’は前記インサート６０と同じ材料から製造することができる。
【０１８５】
用途に依存して、浸透投与系プラグ１０３０，２０３０はインサートを包含する必要はない。例えば、状況によっては、半透性ボディがくぼみを包含するとしても、エンクロージャーと半透性ボディ（インサートを含まない）との間に形成された密封は、使用環境をエンクロージャーの内部から密封して、透過液体以外の使用環境内の液体及び他の物質が浸透投与系に侵入するのを防止し、同時に投与系の内部から物質が使用環境に漏出又は脱出するのを阻止するために充分である。
【０１８６】
前述したように、半透性ボディを通る有効剤投与速度ｄＭｔ／ｄｔは下記式によって概算することができる：
ｄＭｔ／ｄｔ＝ｄＶ／ｄｔ・Ｃ＝｛ＰＡ△π／Ｌ｝・Ｃ
選択した膜材料、浸透剤、及び有効剤濃度と厚さＬに関して、膜を通る液体透過速度ｄＶ／ｄｔは、半透性ボディの表面積Ａに直接比例する。
【０１８７】
円錐形状面１０４８、１０４８’、２０４８、２０４８’の液体表面積ＡCはπｒ（ｒ2＋ｈ2）1/2にほぼ等しい、式中、“ｒ”は円錐形状面の基部の半径であり、“ｈ”は円錐形状面の高さである。
【０１８８】
浸透投与系プラグ１３０（図１２参照）が、例えば図２８に示した開口２０７９のような、浸透投与系のエンクロージャーの開口中に完全に挿入されるときに、円形平面１４８が液体接触面又は曝露面、即ち、浸透投与系がその使用環境に配置されるときに液体に直接曝露される表面である。円形平面１４８の表面積ＡOはπｒ2に等しい。これとは対照的に、円錐形状面１０４８、１０４８’、２０４８、２０４８’の表面積ＡCはπｒ（ｒ2＋ｈ2）1/2に等しい。
【０１８９】
プラグ１３０、１０３０が同じエンクロージャーの開口中に完全に挿入されるときに、円錐形状面１０４８の曝露表面積ＡCは円形面１４８の曝露表面積ＡCよりも大きい（エンクロージャー１０７１の内径に一般に等しい半径ｒが両方の半透性ボディに関して等しいと想定して）。例えば、図２９は、円錐形状面の基部の直径と円形平面の直径（ｍｍ）とが対応して増大するときの、半透性ボディの円錐形状面(例えば、半透性ボディ１０３２の円錐形状面１０４８）の表面積ＡC（ｍｍ2）の理論的増加と、半透性ボディの円形平面(例えば、半透性ボディ１３２の円形平面１４８）の表面積ＡC（ｍｍ2）の理論的増加とを示すグラフである。図２９に示した曲線は、ＡCとＡOとに関する上記表面積式に基づくものである。図２９によって例示したように、円錐形状面の表面積ＡCは全ての直径において円形面の表面積ＡOよりも大きい。
【０１９０】
円錐形状面の表面積ＡCは円形平面１４８の表面積よりも大きいので、半透性ボディ１０３０を通る液体透過速度は半透性ボディ１３０を通る液体透過速度よりも大きい（半透性ボディ１３０，１０３０がほぼ同じ有効厚さＬを有すると想定して）。したがって、液体使用環境に浸透投与系を挿入するときに液体に直接曝露される半透性ボディの表面積Ａを増大することによって、本発明の半透性ボディを通る液体透過速度を高めることができる。例えば、図３０は、円錐形状表面積ＡCを有する半透性ボディ（例えば、図２３Ｂに示したような半透性ボディ）を含む浸透投与系からの、半透性ボディの直径が増大するときの、有効剤放出速度ｄＭｔ／ｄｔ（μｌ／時）の理論的上昇を示す。  図３０はまた、平たい円形表面積ＡOを有する半透性ボディ（例えば、図１２に示す半透性ボディ）を含む浸透投与系からの、半透性ボディの直径が増大するときの、有効剤放出速度ｄＭｔ／ｄｔ（μｌ／時）の実際の上昇を示す。図３０に示した曲線を得るために用いた計算は、両方の半透性ボディが浸透投与系のエンクロージャー内に完全に挿入されていることを想定する。
【０１９１】
平たい円形表面積ＡOを有する半透性膜ボディに相当する図３０に示した曲線は、図１２に示した半透性膜ボディと同様な半透性膜ボディ（ＰＥＢＡＸ２３から形成、２３ｍｉｌ厚さと１０．５％半径方向隙間を有する、半径方向隙間は半透性膜ボディをエンクロージャーから押し出すために要する圧力量であり、膜のＯＤによって除したエンクロージャーのＩＤの比率によって測定され、％として表現される）を有する浸透投与系を試験することによって得られたものである。円錐形状表面積ＡCを有する半透性膜ボディに対応する図３０に示した曲線は、一定直径に関して図２９に示したように、平たい円形表面積ＡOが円錐形状表面積ＡCまで増大するときに、有効剤放出速度ｄＭｔ／ｄｔが如何に上昇するか（式：ＡC＝πｒ（ｒ2＋ｈ2）1/2とｄＭｔ／ｄｔ＝ｄＶ／ｄｔ・Ｃ＝｛ＰＡ△π／Ｌ｝・Ｃに基づいて）を理論的に算出することによって得られたものである。図３０が示すように、円錐形状面ＡCは平たい円よりも大きいので、円錐形状表面積を有する半透性ボディを通る液体透過速度は、平たい円形面のみを有する半透性ボディを通る液体透過速度よりも大きい。したがって、液体使用環境に浸透投与系を挿入するときに液体に直接曝露される半透性ボディの表面積Ａを増大することによって、本発明の半透性ボディを通る液体透過速度を高めることができる。
【０１９２】
円錐形、球形又は、平たいディスクの表面積よりも大きい表面積を有する他の形態で曝露面又は液体接触面を形成することによって、液体に直接曝露される表面積Ａを高めることができる。この方法で、半透性膜ボディを通る液体透過速度をさらに高めることができる。
【０１９３】
多くの場合に、浸透投与系からの有効剤投与速度ｄＭｔ／ｄｔを高めることが望ましい。例えば、動物移植用に定められた浸透投与系はしばしば、例えば１週間又は数日間さえもの短期間内に有効剤の全てを放出することができなければならない。前述したように、浸透剤と、膜の他の側の液体との間の浸透圧差△πを大きくすることによって、及び半透性材料の液体透過係数Ｐを変えることによって、有効剤投与速度ｄＭｔ／ｄｔを高めることができる。特定の用途によっては、透過係数Ｐ又は浸透圧差△πを変えることによって有効剤投与速度ｄＭｔ／ｄｔをさらに高めることは不可能であると考えられる。さらに、半透性膜ボディの構造的統合性と密封特性とを危険にさらすことなく半透性膜ボディの有効厚さＬを減ずることによって、半透性膜を通る液体透過速度をさらに高める（有効剤放出速度ｄＭｔ／ｄｔを高める）ことは不可能であると考えられる。したがって、これらの状況下では、半透性ボディの有効厚さＬを実質的に減ずることなく、半透性ボディを通る液体透過速度を高めることが望ましい。
【０１９４】
上述したように、浸透投与系が液体使用環境に配置されるときに液体に直接曝露される半透性ボディの表面積Ａを増大することによって、本発明の半透性ボディを通る液体透過速度を高めることができる。例えば、半透性ボディ１０３２上に円錐形状部分１０３３を形成することによって、曝露表面積Ａを高めることができる。円錐形状面１０４８の曝露表面積ＡCは円形平面１４８の曝露表面積ＡOよりも大きいので、半透性膜１０３２を通る液体透過速度は半透性膜１３２の液体透過速度よりも大きい。それ故、浸透投与系が液体使用環境に配置されるときに液体に直接曝露される半透性ボディの表面積Ａを増大することによって、有効剤放出速度ｄＭｔ／ｄｔを高めることができる。
【０１９５】
上述した方法で、膜プラグ１０３０、１０３０’、２０３０、２０３０’を通る液体透過速度ｄＶ／ｄｔを高めて、本発明による浸透投与系からの迅速な有効剤投与速度を可能にすることができる。このことは、低吸収性膜材料を用いて、迅速な液体透過速度を有する本発明による浸透投与系プラグ１０３０、１０３０’、２０３０、２０３０’を形成することができるので、さらに有利である。このような迅速な透過速度は今までは、時には浸透投与系の内部のアイテムを使用環境に漏出させることがある、高い液体吸収性で、恐らく生物学的に不安定な膜材料から膜プラグを形成することによって得られていた。
【０１９６】
浸透投与系プラグ１０３０、１０３０’、２０３０、２０３０’は、これらのプラグが従来の膜プラグに比べて測定したときに低い透過係数を有する半透性材料を用いることができるとしても、かなり短期間にわたって迅速な投与速度での浸透投与系からの有効剤の投与を可能にする。これらの低い透過係数の膜材料は高い液体吸収特性を有さず、周囲環境からの液体が膜を通って透過するときに、高吸収性材料ほど劇的に膨張しない。したがって、それぞれが中空内側部分１０５２、１０５２’、２０５２、２０５２’と円錐形状面１０４０、１０４０’、２０４０、２０４０’とを包含し、迅速な液体透過速度であるように形成された浸透投与プラグ１０３０、１０３０’、２０３０、２０３０’は過度に膨張せず、カプセルからクリープせず、カプセルから浸透剤を漏出させない。さらに、浸透投与プラグ１０３０、１０３０’、２０３０、２０３０’は、生物学的環境において安定であり、経時的に有意に劣化せず、エンクロージャーの内部内の流体、結晶又は粉末を使用環境に漏出させることができる材料から製造することができる。
【０１９７】
浸透投与プラグ１０３０、１０３０’、２０３０、２０３０’の表面積Ａと有効厚さＬとを制御することの他の利点は、設定された透過係数を有する同じ半透性材料から異なる液体透過速度を得ることができることである。異なる所望の有効剤投与速度を有する系毎に異なる膜材料を用いる必要なく、生体適合性試験と毒性試験とは1種類の半透性材料に対して行いさえすればよい。
【０１９８】
上述した方法で、図７、１３〜２０、２５及び２８に示した浸透投与デバイスにおいて半透性膜ボディ３２、１３２、２３２、３３２、４３２、６３２、７３２、７３２、８３２、（９３２、９３２’、９３２”）、１０３２、１０３２’、２０３２、２０３２’を通る液体透過速度を制御することができる。このことは、液体透過速度の制御又は変更を可能にしながら、1種類の膜材料を半透性ボディのために用いることができるので、特に有利である。さらに、上述したように、半透性ボディの“有効厚さ”Ｌ及び／又は曝露表面積Ａを変えることによって、半透性ボディを通る液体透過速度を、したがって、浸透投与系からの有効剤の投与速度を制御することができる。このことは、例えば、同じ透過係数と液体吸収特性を有する同じ材料から形成された半透性ボディから、半透性ボディを通る、異なる所望の有効剤投与速度を得ることができるので、有利である。このことは、生体適合性試験と毒性試験とを1種類の半透性材料に対して行いさえすればよいのでさらに有利である。さらに、上述した本発明の代替実施態様のいずれかの半透性ボディを通る液体透過速度を単に変えることによって、浸透投与系からの有効剤投与速度が容易に制御されることが特に望ましい。
【０１９９】
本発明をその好ましい実施態様に関して詳述したが、本発明の要旨及び範囲から逸脱せずに、種々な変更を行うことができ、同等物を用いることができることは当業者に明らかであろう。
本発明の実施態様をまとめると以下の通りである。
【０２００】
実施態様１：浸透投与系における有効剤の投与速度を制御するための浸透投与系プラグであって、
ボディの開口に始まり、半透性ボディ内の深部面に達する内面を有するくぼみと；
該深部面の反対側に配置された液体接触面と；
該内面の反対側に配置された外面であって、該ボディが挿入可能である浸透投与系のエンクロージャーの内部から使用環境を密封するための手段を有する外面と；
該液体接触面と関係する該深部面の位置によって画定される予め定められたプラグ厚さと；
該内面に対する該外面の位置によって画定される予め定められた壁幅と
を含み、予め定められたプラグ厚さと予め定められた壁幅の少なくとも一方が半透性ボディを通る液体透過速度を制御する前記プラグ。
実施態様２：該くぼみ内に配置されたインサートをさらに含む、実施態様１記載の浸透投与系プラグ。
実施態様３：該インサートが液体に対して透過性である、実施態様２記載の浸透投与系プラグ。
実施態様４：該インサートが管状内部の深部面に隣接する上面を包含する、実施態様１記載の浸透投与系プラグ。
実施態様５：該インサートが該くぼみの内面と係合する末端面を包含する、実施態様１記載の浸透投与系プラグ。
実施態様６：該半透性ボディの液体接触面が円錐形状面を包含する、実施態様１記載の浸透投与系プラグ。
実施態様７：浸透投与系における有効剤の投与速度を制御するための浸透投与系プラグであって、浸透投与系のエンクロージャー中の開口中に少なくとも部分的に配置可能であり、浸透投与系における有効剤の投与速度を制御するために、半透性ボディを通る予め定められた液体透過速度を得るように選択されたサイズを有する中空内側部分を包含する半透性ボディを含む前記浸透投与系プラグ。
実施態様８：該中空内側部分が円錐形状である、実施態様７記載の浸透投与系プラグ。
実施態様９：該中空内側部分が円筒形状である、実施態様７記載の浸透投与系プラグ。
実施態様１０：該半透性ボディが浸透投与系の外部の液体と接触するための液体接触面を包含する、実施態様７記載の浸透投与系プラグ。
実施態様１１：該液体接触面が、該中空内側部分の反対側の、前記ボディの末端に位置する、実施態様１０記載の浸透投与系プラグ。
実施態様１２：該中空内側部分が該液体接触面と深部面との間の半透性ボディのプラグ厚さを画定する深部面を包含する、実施態様１１記載の浸透投与系プラグ。
実施態様１３：該液体接触面が円錐形状である、実施態様１０記載の浸透投与系プラグ。
実施態様１４：中空内側部分内に配置されたインサートを包含する、実施態様７記載の浸透投与系プラグ。
実施態様１５：該中空内側部分と該インサートとが円筒形状であり、該円筒形状中空内側部分が円筒形状インサートを嵌合的に受容する、実施態様１４記載の浸透投与系プラグ。
実施態様１６：該インサートが液体に対して透過性である、実施態様１４記載の浸透投与系プラグ。
実施態様１７：該インサートが半透性ボディの透過性とは異なる透過性を有する半透性物質である、実施態様１４記載の浸透投与系プラグ。
実施態様１８：該インサートが浸透剤を包含する、実施態様１４記載の浸透投与系プラグ。
実施態様１９：該半透性ボディが、少なくとも部分的にエンクロージャー中に配置されるときに、エンクロージャーによって密封を完成するように、密封外面を包含する、実施態様７記載の浸透投与系プラグ。
【０２０１】
実施態様２０：該中空内側部分が該密封外面と内面との間の壁厚さを画定する内面を包含する、実施態様１９記載の浸透投与系プラグ。
実施態様２１：密封の完成を助けるために該中空内側部分内に位置する液体透過性要素を包含する、実施態様１９記載の浸透投与系プラグ。
実施態様２２：該密封外面が少なくとも１つのリブを包含する、実施態様１９記載の浸透投与系プラグ。
実施態様２３：開口と投与口とを有するエンクロージャーであって、液体膨張性浸透剤と有効剤とを保持し、前記液体浸透剤が周囲環境から液体を吸収して前記エンクロージャーからの有効剤の投与速度を生じる前記エンクロージャーと；少なくとも部分的に前記開口中に配置された半透性ボディを有し、前記半透性ボディが、浸透投与系における有効剤の投与速度を制御するための、該半透性ボディを通る予め定められた液体透過速度を得るように選択されたサイズを有する中空内側部分を包含するプラグとを含む浸透投与系。
実施態様２４：エンクロージャー中に配置された、該浸透剤と該有効剤との分離要素をさらに含む、実施態様２３記載の浸透投与系。
実施態様２５：該分離要素が可動なピストンである、実施態様２４記載の浸透投与系。
実施態様２６：該浸透剤が錠剤である、実施態様２３記載の浸透投与系。
実施態様２７：該プラグが該中空内側部分内に配置されたインサートを包含する、実施態様２３記載の浸透投与系。
実施態様２８：該エンクロージャーが液体に対して、実質的に不透性である実施態様２３記載の浸透投与系。
実施態様２９：該半透性ボディが円錐形状面を包含する、実施態様２３記載の浸透投与系。
実施態様３０：液体膨張性浸透剤と有効剤とを保持する内部を有するエンクロージャーを包含し、エンクロージャーの開口中に少なくとも部分的に配置された半透性ボディを有するプラグをも包含する浸透薬物投与系からの有効剤の投与速度を制御する方法であって、下記工程：
有効剤の目的投与速度を決定する工程と；
有効剤の目的投与速度に対応する、半透性ボディを通る予め定められた液体透過速度を得るサイズである中空内側部分を有するプラグを選択する工程と；
プラグをエンクロージャーの開口中に少なくとも部分的に挿入する工程と；
浸透薬物投与系を使用環境中に配置する工程と
を含む前記方法。
実施態様３１：中空内側部分にインサートを挿入する工程をさらに包含する、実施態様３０記載の方法。
実施態様３２：浸透投与系からの有効剤の投与速度を高めるために浸透投与系の半透性ボディを通る液体透過速度を変える方法であって、下記工程：
液体透過係数と厚さとを有する半透性ボディを製造する工程と；
前記半透性ボディの前記厚さを変えて、前記半透性ボディを通る液体透過速度を変える工程と
を含む前記方法。
実施態様３３：前記半透性ボディを浸透投与系の開口中に配置する、実施態様３２記載の方法。
実施態様３４：前記半透性ボディの前記厚さを前記半透性ボディの切断によって変える、実施態様３２記載の方法。
実施態様３５：前記半透性ボディを浸透投与系の開口中に挿入した後に、前記厚さを変える、実施態様３２記載の方法。
実施態様３６：液体不透性スリーブが前記半透性ボディの円筒形状面を囲んでおり、前記液体不透性スリーブの長さを変える工程をさらに含む、実施態様３２記載の方法。
実施態様３７：前記半透性ボディの前記厚さを変えるときに、前記液体不透性スリーブの長さを変える、実施態様３２記載の方法。
実施態様３８：前記半透性ボディを前記浸透投与系のエンクロージャー内に少なくとも部分的に配置し、前記半透性ボディの前記厚さを変えるときに、前記液体不透性スリーブの長さを変える、実施態様３２記載の方法。
実施態様３９：液体不透性スリーブが半透性ボディ上に取り付けられている浸透投与系の半透性ボディを通る液体透過速度を変えて、浸透投与系からの有効剤の投与速度を変える方法であって、前記浸透投与系を液体使用環境に配置するときに前記液体不透性スリーブを前記半透性ボディの外面に沿って移動して、液体に直接曝露される前記外面の表面積量を変える工程を含む前記方法。
【０２０２】
実施態様４０：前記半透性ボディが前記浸透投与系のエンクロージャー内に少なくとも部分的に挿入されており、前記外面が前記半透性ボディの円筒形状面である、実施態様３９記載の方法。
実施態様４１：前記液体不透性スリーブが前記半透性ボディの前記外面に沿って移動するときに、前記液体不透性スリーブが前記浸透投与系のエンクロージャーのエンクロージャー外面に沿って移動する、実施態様３９記載の方法。
実施態様４２：浸透投与系の半透性ボディを通る液体透過速度を変えて、浸透投与系からの有効剤の投与速度を変える方法であって、下記工程：
浸透投与系の半透性ボディを通る目的液体透過速度を選択する工程と；
前記半透性ボディを画定し、前記選択液体透過速度を得るために、相互に隣接関係にある複数個の半透性ボディ要素を用意する工程と
を含む前記方法。
実施態様４３：前記選択液体透過速度とは異なる他の液体透過速度を得るために、前記複数個の半透性ボディ要素に隣接関係にある付加的な半透性ボディ要素を加える工程をさらに含む、実施態様４２記載の方法。
実施態様４４：前記選択液体透過速度とは異なる他の液体透過速度を得るために、前記複数個の半透性ボディ要素から少なくとも1個を除去する工程をさらに含む、実施態様４２記載の方法。
実施態様４５：前記複数個の半透性ボディ要素を接着剤によって相互に取り付ける、実施態様４２記載の方法。
実施態様４６：有効剤と、周囲環境から液体を吸収して、液体不透性エンクロージャーからの前記有効剤の投与を生じるための浸透剤とを保持する内部を有する前記液体不透性エンクロージャーと；
半透性ボディに通して前記浸透剤まで液体を透過させるための、前記液体不透性エンクロージャーと液体連絡した前記半透性ボディと；
前記液体不透性エンクロージャーとは分離した、前記半透性ボディの表面の一部を囲む液体不透性スリーブと
を含む浸透投与系であって、
前記浸透投与系が液体使用環境に配置されたときに、前記表面の前記一部が液体に曝露されず、前記浸透投与系が液体使用環境に配置されたときに、前記半透性ボディが、前記液体不透性スリーブによって囲まれず、液体に直接曝露される、前記表面の部分を包含する前記浸透投与系。
実施態様４７：前記半透性ボディの前記表面の前記一部が円筒形状面であり、前記液体不透性スリーブが前記円筒形状面に接触する、実施態様４６記載の浸透投与系。
実施態様４８：前記半透性ボディの曝露面が前記円筒形状面に付随する表面を包含する、実施態様４７記載の浸透投与系。
実施態様４９：前記液体不透性スリーブが前記半透性ボディの前記表面に接触しており、前記浸透投与系が液体使用環境に配置されたときに、液体に曝露される前記曝露面量を変えるために前記液体不透性スリーブが前記表面に関して可動である、実施態様４６記載の浸透投与系。
実施態様５０：前記液体不透性スリーブが前記液体不透性エンクロージャーの外面に接触しており、前記液体不透性エンクロージャーの前記外面に関して可動である、実施態様４６記載の浸透投与系。
実施態様５１：半透性ボディが浸透投与系の前記液体不透性エンクロージャーの開口内に配置されている、実施態様４６記載の浸透投与系。
実施態様５２：前記液体不透性スリーブと前記エンクロージャーの少なくとも一方がねじ山を包含しており、前記スリーブを回転させることによって、前記液体不透性スリーブが前記クロージャーに関して直線的に可動である、実施態様４６記載の浸透投与系。
実施態様５３：有効剤と、周囲環境から液体を吸収して、液体不透性エンクロージャーからの前記有効剤の投与を生じるための浸透剤とを保持する内部を有する前記液体不透性エンクロージャーと；
第１半透性ボディに通して前記浸透剤まで液体を透過させるための、前記液体不透性エンクロージャーと液体連絡した前記第１半透性ボディと；
前記半透性ボディと前記第１半透性ボディとに通して前記浸透剤にまで液体を透過させるように、前記第１半透性ボディに接触し、前記第１半透性ボディと液体連絡した第２半透性ボディと
を含む浸透投与系。
実施態様５４：浸透投与系中への液体透過速度を変えるために、前記第２半透性ボディが前記半透性ボディから除去可能である、実施態様５３記載の浸透投与系。
実施態様５５：前記第２半透性ボディが前記第１半透性ボディに接着剤によって取り付けられている、実施態様５３記載の浸透投与系。
実施態様５６：前記第１半透性ボディと前記第２半透性ボディとが半透性層である、実施態様５３記載の浸透投与系。
実施態様５７：開口と投与口とを有する液体不透性エンクロージャーであって、有効剤と、周囲環境から液体を吸収して、前記エンクロージャーからの前記有効剤の投与速度を生じるための液体膨張性浸透剤とを保持する内部を有する前記液体不透性エンクロージャーと；
半透性ボディを有する、該開口中に少なくとも部分的に挿入されたプラグと
を有する浸透投与系であって、該浸透投与系が液体使用環境に配置されたときに、該半透性ボディが液体に直接曝露される曝露面を有し、前記曝露面が円錐形状面を包含する前記浸透投与系。
実施態様５８：半透性ボディが円筒形状部分を有する、実施態様５７記載の浸透投与系。
実施態様５９：円錐形表面の頂点が浸透剤とは反対方向に向いている、実施態様５７記載の浸透投与系。
実施態様６０：半透性ボディがエンクロージャーと半透性ボディとの間を密封するためのリブを包含する、実施態様５７記載の浸透投与系。
実施態様６１：半透性ボディが該半透性ボディからの予め定められた液体透過速度を得るように選択されたサイズを有する中空内側部分を包含し、該液体透過速度が該浸透投与系における有効剤の投与速度を制御する、実施態様５７記載の浸透投与系。
実施態様６２：中空内側部分内に配置された多孔質インサートをさらに含む、実施態様６１記載の浸透投与系。
【図面の簡単な説明】
【０２０３】
【図１】膜プラグを含む、先行技術の浸透薬物投与デバイスの横断面図である。
【図２】本発明による浸透投与系プラグ又は浸透投与系半透性ボディ・アセンブリの側面図である。
【図３】図２の浸透投与系プラグの端面図である。
【図４】図４Ａは、図３のライン４−４に沿って切断した、本発明による浸透投与系プラグの半透性ボディの断面図である。  図４Ｂは、図３のライン４−４に沿って切断した、本発明による，インサートを含む浸透投与系プラグの断面図である。
【図５】本発明による浸透投与系プラグのインサートの側面図である。
【図６】図５のインサートの端面図である。
【図７】本発明による浸透投与系の断面図である。
【図８】本発明による浸透投与系プラグを用いる、本発明による浸透投与系の放出速度上昇を示すグラフである。
【図９】本発明による浸透投与系プラグを有する、本発明による浸透投与系の放出速度を示すグラフであり；プラグは異なる深さのくぼみを有し、全てが１８％吸水性を有するポリウレタン材料から製造されている。
【図１０】本発明による浸透投与系プラグを有する、本発明による浸透投与系の放出速度を示すグラフであり；プラグは異なる深さのくぼみを有し、全てが３３％吸水性を有するポリウレタン材料から製造されている。
【図１１】本発明による浸透投与系プラグを有する、本発明による浸透投与系の放出速度を示すグラフであり；プラグは異なる深さのくぼみを有し、全てが４９％吸水性を有するポリウレタン材料から製造されている。
【図１２】本発明による他の浸透投与系プラグの側面図である。
【図１３】半透性ボディと液体不透性スリーブとを有する、本発明による他の浸透投与系の断面図であり；半透性ボディと液体不透性スリーブとの両方は浸透投与系のエンクロージャーの開口中に挿入されている。
【図１４】半透性ボディと液体不透性スリーブとを有する、本発明による他の浸透投与系の部分断面図であり；半透性ボディのみが浸透投与系のエンクロージャー中に挿入されている。
【図１５】半透性ボディと液体不透性スリーブとを有する、本発明による他の浸透投与系の部分断面図であり；半透性ボディがエンクロージャー中に挿入されており、該エンクロージャーは液体不透性スリーブによって受容されている。
【図１６】複数個の溝を有し、これらの溝に沿ってエンクロージャーと半透性ボディとが切断されることができる、本発明による他の浸透投与系の部分断面図である。
【図１７】半透性ボディと液体不透性スリーブとを有する、本発明による他の浸透投与系の部分断面図であり；液体不透性スリーブが浸透投与系のエンクロージャー上にねじ込まれており、半透性ボディに関して可動である。
【図１８】半透性ボディと液体不透性スリーブとを有する、本発明による他の浸透投与系の断面図であり；液体不透性スリーブが浸透投与系のエンクロージャーに関して滑動可能である。
【図１９】半透性ボディと、該半透性ボディ上にねじ込まれ、該半透性ボディに関して可動である液体不透性スリーブとを有する、本発明による他の浸透投与系の部分断面図である。
【図２０】相互に堆積可能である、複数個の半透性ボディを有する、本発明による他の浸透投与系の分解組み立て断面図である。
【図２１】本発明による他の浸透投与系プラグ又は浸透投与系半透性ボディ・アセンブリの断面図である。
【図２２】図２１の浸透投与系プラグの端面図である。
【図２３】図２３Ａは、図２２のライン２３−２３に沿って切断した、本発明による浸透投与系プラグの半透性ボディの断面図である。  図２３Ｂは、図２２のライン２３−２３に沿って切断した、本発明による浸透投与系プラグの他の半透性ボディの断面図である。
【図２４】本発明による浸透投与系プラグの他のインサートの側面図である。
【図２５】図２１による浸透投与系プラグを有する本発明による浸透投与系の断面図である。
【図２６】円錐形状プラグの頂点が観察者とは丁度反対方向に傾斜している、本発明による浸透投与系プラグの透視図である。
【図２７】円錐形状プラグの頂点が丁度観察者の方向に傾斜している、本発明による浸透投与系プラグの透視図である。
【図２８】図２７による浸透投与系プラグを有する本発明による浸透投与系の断面図である。
【図２９】円形平面を有する半透性膜ボディと比較した、円錐形状面を有する半透性膜ボディの、膜ボディの直径が対応して増加するときの、表面積の理論的増加を示すグラフである、この場合膜ボディの厚さ又は高さは等しい。
【図３０】浸透投与系が本発明による円錐形状面を有する半透性ボディを含む浸透投与系半透性プラグを包含する場合の、浸透投与系の有効剤放出速度の理論的上昇を示すグラフである。図３０は、浸透投与系が本発明による円形面を有する半透性ボディを含む浸透投与系半透性プラグを包含する場合の、本発明による浸透投与系の有効剤放出速度の実際の上昇をも示す。
【符号の説明】
【０２０４】
３０．プラグ
３２．半透性ボディ
３４．リブ
３６．停止面
６０．インサート
７０．浸透投与系
７１．エンクロージャー
７２．有効剤
７４．可動なピストン
７５．投与口
７６．環状突起
７８．浸透剤
７９．開口
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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