(57)【要約】  【課題】  腸管免疫能を司るＩｇＡのストレスによる産生能低下を抑制し、あるいは回復させる一方で、該産生能が正常レベルにある場合は作用しないＩｇＡ産生恒常化作用を有し、しかも人体にやさしく副作用の少ない素材を提供することを課題とする。  【解決手段】  柑橘類又はその加工物、特に好ましくは温州ミカンの圧搾物又は果皮からなるＩｇＡ産生恒常化剤を、外用剤（軟膏剤、液剤、貼付剤、噴霧剤、口腔用剤、リニメント剤など）もしくは内服剤、又は動物・魚介類の飼料に配合して用いることにより、ＩｇＡ産生能を恒常化し、ストレス負荷による腸管免疫能の低下を効果的に改善して正常な免疫システムを保つことができる。  【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
柑橘類又はその加工物からなるＩｇＡ産生恒常化剤。
【請求項２】
前記柑橘類が、温州ミカンであることを特徴とする、請求項１記載のＩｇＡ産生恒常化剤。
【請求項３】
前記柑橘類又はその加工物が、柑橘類の圧搾物であることを特徴とする、請求項１又は２記載のＩｇＡ産生恒常化剤。
【請求項４】
前記柑橘類又はその加工物が、柑橘類の果皮であることを特徴とする、請求項１又は２記載のＩｇＡ産生恒常化剤。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載のＩｇＡ産生恒常化剤を含有することを特徴とする、ストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物。
【請求項６】
動物又は魚介類の飼料であることを特徴とする、請求項５記載のストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、温州ミカン等の柑橘類又はその加工物からなるＩｇＡ産生恒常化剤に関する。詳しくは、本発明は、ストレス負荷によって低下したＩｇＡの産生能を回復させ、あるいはストレス負荷によるＩｇＡ産生能の低下を抑制し、しかも必要以上にＩｇＡ濃度を高めないことによって、常に免疫システムを正常レベルに保つ効果を有するＩｇＡ産生恒常化剤、及びそれを含有する家畜飼料等のストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代はストレス過負荷の時代であり、現代に暮らすものは多かれ少なかれ、負荷されたストレスの影響のもとに暮らしている。このようなストレスの人体に及ぼす影響は近年になって詳細に調査されるようになり、予想外に大きな影響を及ぼすことが明確になりつつある。
【０００３】
人は常に外部環境からの刺激（ストレス）に対して、神経系−内分泌系−免疫系を介して即応し、体内の恒常性を維持しているが、この恒常性は過度のストレスにより乱れ、免疫能が皮膚や粘膜の免疫能が低下する、あるいは循環機能が亢進する等の状態に至り、その結果感染症にかかりやすくなる傾向にある。その一例として、過密下で飼育され、常にストレスを受けている動物の感染抵抗力は低いことが知られている。
【０００４】
特に養鶏場、養豚場、牛舎等では、近年、その効率を追求する余り、それらの家畜や家禽類は極めて限られた生活空間に押し込められて、生産の目的にのみ合致する飼育方法により生産されている。従って、それらの家畜・家禽類は、生活環境と飼育からくる種々のストレスに悩まされ、健康状態の低下や感染抵抗力の低下を招き、伝染性疾病の集団発生が生じる頻度が高くなっている。
【０００５】
さらに、家畜や家禽類へ与える配合飼料には、そのような弊害や罹病を予防する目的で化学物質や抗生物質等の薬物が多量に添加される傾向にあるが、それは免疫能のさらなる低下、副作用の発生、耐性菌の出現による薬物効果のさらなる低下、あるいはそれらの薬物が人体内に間接的に摂取されることによる種々の弊害の発生といった問題を招く。
【０００６】
よって、ストレスが関係する様々な疾患を招く要因の一つとなっている感染抵抗力の低下を防ぐことが、ストレス社会ともいわれる現代社会における重要な課題となってきている。また、家畜や家禽類の免疫能及び感染抵抗力を高め、その生産性や品質を向上し、さらにはそれを摂取する人体への弊害を防ぐためにも、化学物質や抗生物質等の薬物に依存しない安全な飼料の開発が望まれている。
【０００７】
ここで、感染症とは、細菌側の病原性と宿主側の防衛力等が複雑に絡み合って、病気として発現し様々な病体を呈する疾患である。人を含めた動物の感染防御力は、その免疫能に大きく依存しているため、上記問題を解決する手段として、従来から、免疫能を賦活させる様々な物質が提案されている。
【０００８】
例えば、精油、香辛料、サポニン、及びタンニンを含有するハーブ、または柑橘類の果実に由来する成分からなるハーブを含む免疫賦活剤、及びそれを添加した動物又は魚介類用の飼料が提案されている（特許文献１参照）。
【０００９】
また、免疫賦活活性を有する物質として、大豆、小麦、柑橘類、果実あるいはこれらの加工品を含有する原料を糸状菌、納豆菌、および／または糸状金、納豆菌の酵素により処理した発酵物が提案されている（特許文献２参照）。
【００１０】
しかしながら、免疫能は、高ければ高いほど良いというものではなく、高すぎれば自分自身を攻撃する自己免疫疾患を起こしかねない。そのため、生体では通常、このような現象が起こらないように、免疫をシステム化し、いろいろな細胞にそれぞれ亢進、抑制などの種々の作用を担わせ、拮抗、促進、同調などを行わせ、簡単にはシステムが大きく動かないような仕組みを組み上げている。
【００１１】
よって、ストレスによる免疫能の低下及び感染抵抗力の低下を克服して正常な免疫システムを保ち、現代のストレス社会において健康体を維持するためには、単に免疫能を高めるのではなく、免疫能が正常なレベルにある場合は特段に作用しないが、ストレス等の原因により免疫能が低下した場合にのみ免疫能賦活作用、あるいは免疫能低下抑制作用を発揮して免疫能を正常なレベルに戻させる働き、すなわち免疫能の恒常化作用を発揮する物質の開発が、真に必要とされる。
【００１２】
【特許文献１】特開２００２−３７０９９３号公報
【特許文献２】特開２００３−３２７５４０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、ストレスによる免疫能低下を抑制し、あるいは低下した免疫能を回復させる一方で、正常な状態においては作用しないことによって、免疫システムを正常化させる作用、すなわち免疫能の恒常化作用を有し、しかも人体にやさしく副作用の少ない素材、並びにそれを含む動物又は魚介類用の飼料を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者は、上述した課題に鑑み、過密ストレスモデルを用いて、ストレスが与える免疫能への影響について鋭意研究した結果、通常の状態で生体が必要としている量のＩｇＡ（腸管免疫として機能する免疫グロブリンＡ）を産生している腸の状態が、ストレス負荷により影響を受け、ＩｇＡの産生が抑制されて欠乏状態になり、その結果免疫能が下がる現象を見いだした。
【００１５】
そして、かかるＩｇＡ産生能の低下現象を起こした過密ストレスモデルに対し、種々の食品素材を投与してさらに研究を重ねた結果、柑橘類又はその加工物を経口的に摂取することによって、通常のストレスを受けていない状態にまでＩｇＡ産生能が回復し、しかもそのようなストレスを受けていない正常状態においてさらに投与してもＩｇＡ産生能は変化しないことを見いだし、本発明を完成するに至った。
【００１６】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（５）に示すＩｇＡ産生恒常化剤及び組成物に関する。
（１）  柑橘類又はその加工物からなるＩｇＡ産生恒常化剤。
（２）  前記柑橘類が、温州ミカンであることを特徴とする、（１）記載のＩｇＡ産生恒常化剤。
（３）  前記柑橘類又はその加工物が、柑橘類の圧搾物であることを特徴とする、（１）又は（２）記載のＩｇＡ産生恒常化剤。
（４）  前記柑橘類又はその加工物が、柑橘類の果皮であることを特徴とする、（１）又は（２）記載のＩｇＡ産生恒常化剤。
（５）  （１）〜（４）のいずれかに記載のＩｇＡ産生恒常化剤を含有することを特徴とする、ストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物。
（６）  動物又は魚介類の飼料であることを特徴とする、（５）記載のストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物。
【００１７】
ここで、人や動物の免疫系には自然免疫系と獲得免疫系があり、よく知られているナチュラルキラー細胞は、自然免疫系において主要な免疫能を司る細胞の一つである。一方、獲得免疫系は、主にＢ細胞とＴリンパ球が免疫能を司る。
【００１８】
また、免疫システムは、全身性免疫システムと粘膜性免疫システムの二つに大別される。全身性免疫システムは、例えばこれが正常に働くと癌化が抑制され、バランスが崩れると癌になりやすくなる。一方、腸管粘膜等に存在する粘膜性免疫システムは、全身性免疫システムとは異なる機構で働いており、その主な役割は、異物の侵入を防ぐことにある。
【００１９】
すなわち、腸管粘膜は多数のウィルス、細菌、寄生虫、病原性抗原や食物抗原と接触する場所であるため、それらの異物抗原から身体を守るための腸管免疫システムが存在し、その腸管免疫として機能するのがＩｇＡ（免疫グロブリンＡ）である。ＩｇＡは、粘膜中にあるＢ細胞によって産生分泌される抗体で、細菌やウィルスといった病原体や異物に結合してそれらが体内に侵入するのを防ぐ。
【００２０】
本発明者は、生体（人又は動物）が受けるストレスに対する応答及びその影響について動物の過密ストレスモデル（精神ストレス）を用いて鋭意研究し、その結果、ストレスによる生体の特徴的な変化の一つとして、その糞中のＩｇＡ濃度が低下することをはじめて見いだしたものである。
【００２１】
ＩｇＡは、粘膜において病原体や異物と結合して侵入を防ぎ、残りは最終的に糞中に排泄される。よって、糞中のＩｇＡの濃度は、その生体の腸管免疫能、すなわち粘膜の感染防御能を表す指標とすることができる。今回見いだされた過密ストレスモデルにおけるＩｇＡ濃度の低下は、腸管粘膜の免疫システムがストレスにより低下することをはじめて示したものである。
【００２２】
すなわち、通常のストレスを受けない正常状態では必要量のＩｇＡを産生している腸の状態が、ストレス負荷により影響を受け、ＩｇＡ産生能が低下し、ＩｇＡ欠乏状態となってその結果免疫能が下がる現象を、今回はじめて見いだしたのであり、本発明は、かかる新たな知見に基づいてなされたものである。
【００２３】
したがって、ストレスによる免疫能低下に対しては、ＩｇＡ産生能を高める作用を有する物質が有効であると考えられる。
しかしながら、上述したように、免疫能は高ければ良いというものではないから、単にＩｇＡ産生能を高める作用があればよいというものではない。正常な免疫能を保ち健康体を維持するためには、ストレスによるＩｇＡ産生能低下を抑制し、あるいは低下したＩｇＡ産生能を回復する作用を有するが、ＩｇＡ産生能が正常なレベルにある場合は作用しない、すなわちＩｇＡ産生能を正常化する働き（言い換えればＩｇＡ産生恒常化作用）を有することが最も望まれる。
【００２４】
この点で、本発明において見いだされた柑橘類又はその加工物からなるＩｇＡ産生恒常化剤は、ＩｇＡが不足する場合は産生を促進し、十分足りていれば無作用というＩｇＡ産生恒常化作用を有する物質であって、かかる要望に十分応えうるものである。
【００２５】
これに対し、上記特許文献１には、前記免疫賦活剤がＴ細胞を刺激して免疫機能を活性化する作用を有することは開示されているが、Ｂ細胞によって産生分泌されるＩｇＡの産生能を活性化する作用を有する物質については示唆されていない。
【００２６】
また、上記特許文献２には、前記免疫賦活活性物質がＩｇＡ産生促進作用を有することは開示されているものの、正常レベルのＩｇＡ濃度のところに投与しても必要以上にＩｇＡ濃度を上昇させない作用、すなわちＩｇＡが不足する場合は産生を促進し、十分足りていれば無作用というＩｇＡ産生恒常化作用を有する物質については示唆されていない。
【発明の効果】
【００２７】
本発明のＩｇＡ産生恒常化剤は、生体の腸管粘膜の粘膜性免疫システムにおける免疫能を果たすＩｇＡ産生能のストレスによる低下を抑制、あるいは回復させる作用を有するとともに、ＩｇＡ産生能が正常レベルにあるときは無作用であるから、現代のストレス社会において正常な免疫システムを保ち、健康体を維持するのに有効である。
【００２８】
また、本発明のＩｇＡ産生恒常化剤は、身近な食品素材である温州ミカン等の柑橘類の圧搾物又は果皮等の加工物であるから、安全性については問題が少なく、その作用も緩和で副作用も少ないという利点がある。よって、種々の食品又は動物等の飼料に配合して安全に摂取することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
以下に、本発明の実施の形態を説明する。
（１）ＩｇＡ産生恒常化剤
本発明のＩｇＡ産生恒常化剤は、柑橘類又はその加工物からなる。柑橘類としては、温州ミカン、バレンシアオレンジ、ネーブルオレンジ、キンカン、ポンカン、夏ミカン、甘夏ミカン、伊予かん、グレープフルーツ、レモン、ユズ、スダチ、スルガオレンジ、デコポン、ザボン、文旦等が挙げられる。これらのうち、特に好ましいものは温州ミカンである。
【００３０】
柑橘類又はその加工物としては、柑橘類の圧搾物すなわち搾汁液（ジュース）、該搾汁液を濃縮した濃縮液、あるいは搾汁液もしくはその濃縮液を乾燥したり、さらに必要に応じて粉末化したりしたもの（固体）、圧搾残渣などが挙げられる。また、柑橘類の果皮をそのまま又は乾燥させたもの、もしくはそれらの粉砕物なども挙げられる。
【００３１】
柑橘類の圧搾残渣は、柑橘類を搾汁した後に残るもので、繊維質、ペクチン等を含む。本発明で用いられる圧搾残渣は、かかる搾汁後の残渣をそのまま用いても良く、あるいは乾燥後粉末化したものを用いても良い。
これらのうちで特に好ましいものは、柑橘類の圧搾物（ジュース）及び果皮（生のものをそのまま用いたもの、凍結乾燥品、通風乾燥品，天日干し品など）である。
【００３２】
（２）ストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物
本発明のストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物は、上述した柑橘類又はその加工物からなるＩｇＡ産生恒常化剤を有効成分として含むものである。このようなストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物としては、生体がストレスを受けることにより影響される場所に到達できればその投与経路及び剤形は特に問わない。具体的には、経皮投与であれば、化粧料、皮膚外用医薬等の皮膚外用剤が挙げられ、経口投与であれば食品あるいは医薬品等の液剤や内服剤が挙げられる。
また、本発明のストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物として、動物（家畜・家禽類）又は魚介類の飼料を挙げることもできる。
【００３３】
外用剤としては、例えば軟膏剤、液剤、貼付剤、噴霧剤、口腔用剤、リニメント剤等が挙げられ、口腔（経粘膜）投与または経皮投与により組成物を体内に吸収させることができる。
【００３４】
軟膏剤の場合は、柑橘類又はその加工物以外の任意成分として、一般的な軟膏剤に用いられるものを必要に応じて適宜配合することができるが、例えば基材として脂肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、ろう、樹脂、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、乳化剤、懸濁化剤等を配合することができる。柑橘類又はその加工物の含有割合は特に限定されるものではないが、例えば０．５〜５重量％程度がよい。
【００３５】
液剤の場合は、柑橘類又はその加工物以外の任意成分として、一般的な液剤に用いられるものを必要に応じて適宜配合することができるが、例えば保存剤（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル）、糖類、甘味剤、エタノール、脂肪油、石けん、グリセリン、乳化剤、懸濁化剤等を配合することができる。柑橘類又はその加工物の含有割合は特に限定されるものではないが、例えば１〜１０重量％程度がよい。
【００３６】
貼付剤の場合は、柑橘類又はその加工物以外の任意成分として、一般的な貼付剤に用いられるものを必要に応じて適宜配合することができるが、例えばカオリン、精油成分、l-メントール、ハッカ油、ユーカリ油、グリセリン、プロピレングリコール、懸濁化剤、乳化剤、水等を配合することができる。柑橘類又はその加工物の含有割合は特に限定されるものではないが、例えば０．５〜５重量％程度がよい。
【００３７】
なお、化粧料として使用する場合は、例えば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス，オレイン酸オクチルドデシル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油等のトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、リチノレイン酸等の脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を含有することができる。これらの内、特に好ましいものは、多価アルコール類である。これは、例えば、ストレスの負荷途中で本発明の皮膚外用剤を使用する場合には、既にそれ以前に負荷されたストレスによって皮膚バリア機能が低下している場合があり、この様なときに多価アルコールが、皮膚の保水能力を高め、皮膚バリア機能を補完することが出来るからである。
【００３８】
食品、医薬品等の内服剤としては、例えば錠剤、粉剤、顆粒剤等の固形剤や、液剤、半固形剤等が挙げられ、経口投与により組成物を体内に吸収させることができる。
【００３９】
柑橘類又はその加工物以外の任意成分としては、前記内服剤が食品であれば、例えば、甘味剤、塩味剤、香辛料、酸味料、うま味料などの調味料、乳化・分散剤、抗酸化剤、防腐剤、増粘剤、結合剤、香料などが例示できる。また、医薬品であれば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、滑沢剤、増量剤、希釈剤、ｐＨ調整剤、乳化・分散剤、安定化剤、嬌味嬌臭剤、着色剤などが例示できる。
【００４０】
なお、皮膚外用剤として用いる場合は、炎症を鎮める成分、例えばインドメタシンやブフェキサマック等の非ステロイド抗炎症剤やゴボウ根エキス、シラカバエキスなどの抗炎症生薬及び／又はその抽出物を含有することも、既に現れているストレスの悪影響を鎮め、相加的乃至は相乗的な効果が得られるので好ましい。
【００４１】
本発明のストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物を飼料として用いる場合、対象となる動物又は魚介類としては、家禽などの動物や、養殖魚介類が挙げられる。より具体的には、豚、牛、馬、山羊、鹿、ウサギ、山羊、羊等の家畜；  ブロイラー、採卵鶏などのニワトリ、アヒル、ウズラ、カモ、七面鳥、キジ、ガチョウなどの家禽類；  猿、マウス、ラット、モルモット等の実験動物；  ハマチ、マダイ、フグ、マグロ、ヒラメ、シマアジ、マアジ、サケ、ギンザケ、コイ、ウナギ、ニジマス、アユ、エビ類（クルマエビ、ボタンエビ、イセエビ、ロブスター、ブラックタイガー等）、カニ類（タラバガニ、ズワイガニ、ワタリガニ、ケガニ等）、貝類（アワビ、サザエ等）などの養殖水産動物が挙げられる。
【００４２】
本発明のＩｇＡ産生恒常化剤は、上記のような動物又は魚介類用として従来より一般的に用いられているものであれば、いかなる飼料に配合して用いることもできる。そのような飼料は、通常、とうもろこし、ふすま、米、麦、綿実粕、マイロ、大豆粕、魚粉、脱脂米糠、油脂、アルファルファ、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、塩化ナトリウム、塩化コリン、各種ビタミン剤（ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、パントテン酸カルシウム、ニコチン酸アミド、葉酸）、無機塩（硫酸マグネシウム、硫酸鉄、硫酸銅、硫酸亜鉛、ヨウ化カリウム、硫酸コバルト）等の一部又は全部を混合して調製される。
【００４３】
飼料中の主要な成分としては、トウモロコシ、粉砕したトウモロコシ、トウモロコシ粉、トウモロコシ胚芽粗粉、マイロ、キビ、カラスムギ、小麦、小麦粉、小麦胚芽粉、大麦、米、ライ麦、燕麦などの穀物類又は加工穀物類副製品；米ヌカ、フスマ、麦ヌカなどの糟糠類、エンドウマメ種子、ピーナッツ粉、大豆粉などのマメ類、ジャガイモ粉などのイモ類；大豆粕、脱脂大豆、綿実粕、菜種粕、ゴマ粕、ヒマワリ粕、サフラワー粕、ココヤシ粗粉などの植物性油粕等；オオムギモルト、ビール粕、酒粕、グルタミン酸発酵粕、トウモロコシ発酵粕、コーングルテンフィード、コーンジャームミール、コンニャク飛粉などの製造粕類；魚粉、肉粉、肉骨粉、ミートミール、ミートボーンミール、血粉、フェザーミール、脱脂粉乳、乾燥ホエー、ヘビーミール、オキアミミール、カゼイン、ゼラチンなどの動物質材料；ビール酵母などの酵母類；トウモロコシデンプン、デキストリンなどの糖類；アルファルファ、乾燥アルファルファ粉、牧草粉、各種リーフミール、大豆タンパク、小麦グルテン、トウモロコシツエインなどの植物性タンパク質；結晶性セルロース、タルク、シリカ、白雲母、ゼオライト等の無機物質の微粉末；炭酸カルシウムなどの無機カルシウム化合物；並びにリン酸カルシウムなどの無機リン酸塩；などを挙げることができる。飼料には、さらに必要に応じ、畜産分野で許容されている他の添加物（例えば、他の抗生物質や殺菌剤、駆虫剤、抗酸化剤など）を飼料に配合することもできる。
【００４４】
本発明の飼料におけるＩｇＡ産生恒常化剤の含有量は、一般的には０．０００１重量％〜１重量％であり、好ましくは０．００１重量％〜３．０重量％の範囲である。しかしながら、飼料中のハーブの含有量は、上記の量に制限されること無く、対象動物の種類、成長段階、年齢、体重、環境条件、体調、飼料の材料の種類、給餌する季節などに応じて必要量を適宜選択して添加配合することができ、それにより得られる効果を調整することができる。
【００４５】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例にのみ限定されるものではない。
【実施例１】
【００４６】
本実験では、環境変化・過密負荷によってストレスを与えられた動物を用い、ストレス負荷によるＩｇＡ産生能への影響を検証した。
【００４７】
Ｉ．実験の方法
＜使用動物＞
ＨＯＳ：Ｈｒ−１ヘアレスマウス（雌、１２週）を、１ケージ（ｃａｇｅ）当たり５匹の割合で馴化した後、以下の４グループに分けて使用した。
（１）Normal；１ｃａｇｅあたり５匹入れ、市販飼料を与えて１週間飼育したもの。
（２）Stress；１ｃａｇｅあたり１０匹、１５匹、及び２０匹入れた３グループに対し、市販飼料を与えて１週間飼育したもの。
【００４８】
＜実験手順＞
市販飼料（製造者；オリエンタル社（株）、商品名；普通飼料「ＭＦ」）を、上記４グループにそれぞれ、表１に示す量だけ摂餌（Food Intake）し、実験開始から１週間後に糞中のＩｇＡ濃度を測定した。なお、ＩｇＡ濃度は、ＩｇＡ測定用ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔにより求めた。
用いた。
【００４９】
II．実験の結果
実験動物の糞中のＩｇＡ濃度を測定した結果を表１に示す。
【００５０】
【表１】
2005255574.tif 000002
【００５１】
実験１の結果によれば、過密ストレスを与えることによって、糞中のＩｇＡ濃度が低下している（Stress）。よって、ストレス負荷により、ＩｇＡを産生している腸の状態が影響を受け、ＩｇＡ産生能（腸管免疫能）が抑制されていることがわかる。
【実施例２】
【００５２】
本実験では、環境変化・過密負荷によってストレスを与えられた動物に対し、柑橘類由来の被検物質を投与した場合の、ＩｇＡ産生能の変化を検証した。
【００５３】
Ｉ．実験の方法
＜被検物質＞
（１）市販飼料（製造者；オリエンタル社（株）、商品名；普通飼料「ＭＦ」）、（２）温州ミカンの圧搾物（Juice）、及び（３）温州ミカンの果皮（Peel）を用いた。なお、果皮は、温州ミカンの生の果皮を凍結乾燥後粉砕（細かく）したものである。
【００５４】
＜使用動物＞
ＨＯＳ：Ｈｒ−１ヘアレスマウス（雌、１２週）を、１ケージ（ｃａｇｅ）当たり５匹の割合で馴化した後、以下の５グループに分けて使用した。
（１）Normal；１ｃａｇｅあたり５匹入れ、市販飼料を表２に示す量だけ与えて１週間飼育したもの。
（２）Normal(Orange Juice)；１ｃａｇｅあたり５匹入れ、市販飼料に被検物質として温州ミカンの圧搾物（ジュース）を３重量％添加したものを、表２に示す量だけ与えて１週間飼育したもの。
（３）Control(stress)；１ｃａｇｅあたり１５匹入れ、市販飼料を表２に示す量だけ与えて１週間飼育したもの。
（４）Orange Juice；１ｃａｇｅあたり１５匹入れ、市販飼料に被検物質として温州ミカンの圧搾物（ジュース）を３重量％添加したものを、表２に示す量だけ与えて１週間飼育したもの。
（５）Orange Peel；１ｃａｇｅあたり１５匹入れ、市販飼料に被検物質として温州ミカンの果皮を３重量％添加したものを、表２に示す量だけ与えて１週間飼育したもの。
【００５５】
＜実験手順＞
上述した（１）〜（５）の５グループについて、実験開始（被検物質の摂餌開始）から１週間後に糞中のＩｇＡ濃度を測定した。なお、ＩｇＡ濃度は、ＩｇＡ測定用ＥＬＩＳＡ  Ｋｉｔにより求めた。
【００５６】
II．実験の結果
実験に使用した各グループの動物の糞中のＩｇＡ濃度を測定した結果、及び摂餌量（Food Intake）を、表２に示す。
【００５７】
【表２】
2005255574.tif 000003
【００５８】
以上の結果から、過密ストレスを与えることによって、糞中のＩｇＡ濃度（腸管免疫能）が低下したことがわかる（Control(stress)）。そして、この低下は、被検物質である温州ミカンから調整した果皮（peel）と圧搾物（juice）を摂取することによって、明らかに改善した（Stress(Orange Juice), Stress(Orange Peel)）。一方、通常のストレスを受けていない状態においては、被検物質を投与してもＩｇＡレベルは変化しない（Control(Orange Juice)）。すなわち、温州ミカンの果皮又は圧搾物の経口摂取は、ストレスにより低下したＩｇＡ産生能を正常状態にまで回復させるが、ＩｇＡ産生能が正常なレベルの場合には、必要以上にＩｇＡ産生能を高める作用はしない。よって、該被検物質のＩｇＡ産生恒常化作用が認められた。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明のＩｇＡ産生恒常化剤は、ストレスによる生体の腸管免疫能低下の原因であるＩｇＡ産生能の低下を抑制し、あるいは回復させる効果を有するとともに、ＩｇＡ産生能が正常レベルにある場合は特段の作用を発揮しない。そして、このことにより、免疫システムを正常化する働きをする。
【００６０】
また、身近な食品素材からなるため、作用が緩和であり、安全で副作用も少ない。このような本発明のＩｇＡ産生恒常化剤は、現代のストレス社会において、ストレスが大きく影響する腸管免疫能低下に伴う各種疾患及び感染症の予防や治療を行う上で、大きく役立つことが期待される。特に、動物や魚介類に対する安全な飼料に配合して用いることにより、感染抵抗力の高い家畜作りに役立つことが期待される。