(57)【要約】【目的】注意欠陥多動性障害治療薬を提供する。【構成】ネフィラセタム又はその製薬上許容される塩を有効成分とする注意欠陥多動性障害治療薬【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ネフィラセタム又はその製薬上許容される塩を有効成分とする注意欠陥多動性障害治療薬
【請求項２】
ネフィラセタム又はその製薬上許容される塩を有効成分とする注意欠陥多動性障害における不注意症状治療薬
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
注意欠陥多動性障害治療薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
注意欠陥多動性障害(Attention-Deficit Hyperactivity Disorder : ADHD)は、主に幼児期から学齢期の児童に認められる「集中できない子どもたち」あるいは「落ち着きの無い子どもたち」等と称される、不注意、多動性および衝動性を中核症状とした精神疾患である。
【０００３】
ADHDの発症原因は不明であり、今のところ確立された治療法はない。現在、ADHDの第一選択薬として中枢神経刺激薬リタリン(塩酸メチルフェニデート)が繁用されているが、習慣性が強く、頭痛や不眠症等の副作用が報告されている。また、ニコチンスキンパッチ療法がADHD症状を減少することが報告されている[Psychopharmacol Bull 32 (1996) 67-73，Psychopharmacology 123 (1996) 55-63]が、ニコチンにも習慣性がある。さらに、ニコチン受容体アゴニストABT-418がADHDの不注意症状を改善することが報告されている[Am J Psychiatry 156 (1999) 1931-1937]が、適応を取得するには至っていない。
【０００４】
ADHDの動物モデルとしては、高血圧自然発症ラット（SHR）が広く用いられているが、雄性優勢性および塩酸メチルフェニデートの投与量からADHDモデルとしての特徴を十分に反映していない[Behav Neural Biol 53 (1990) 88-102, Behav Neural Biol 58 (1992) 103-112, Behav Brain Res 94 (1998) 73-82]。そこで、本発明者はSHRの後継種である脳卒中易発症高血圧自然発症ラット（SHRSP）を用いて、ADHDモデルとしての妥当性を検討してきた。なかでも雄性SHRSPは、Ｙ字迷路による自発的交替行動の障害を示し、不注意、多動性および衝動性といったADHDモデルとしての行動学的および薬理学的特徴を有している[Jpn J Pharmacol 82 (Suppl I) (2000) 230P, Clin Exp Hypertens 22 (2000) 387, Jpn J Pharmacol 85 (Suppl I) (2001) 249P, Clin Exp Hypertens 23 (2001) 427-428]。
【０００５】
自発的交替行動法は餌や水などの陽性強化やfootshockなどの強いストレスを伴う陰性強化を必要としないことから、簡便な記憶試験法として有用である。
自発的交替行動とは、げっ歯類がY字迷路内を進路探索する際に直前に入ったアームとは異なったアームに入ろうとする習性に基づく行動であり、ラットが異なる3本のアームを連続して選択するためには、少なくともその2回前まで選択したアームを記憶している必要がある。この記憶は、ラットが3回目以降の選択をする際には次々と入れ替わっていく必要があることから、ワーキングメモリーと考えられている [Psychopharmacology 94 (1988) 491-495]。
【０００６】
ワーキングメモリー機能には、神経型ニコチン様アセチルコリン受容体（a4b2およびa7）が重要な役割を果たしていることが知られており、DHbE（a4b2 receptor antagonist）およびMLA（a7 receptor antagonist）の海馬内局所灌流はradial-arm mazeにおいて記憶障害を引き起こすことが知られている[Neuroscience 81 (1997) 1009-1017, Eur J Pharmacol 393 (2000) 141-146]。
【０００７】
この自発的交替行動は、ワーキングメモリーの他に注意力、決断力、固執などにより影響を受けることが知られている。
【０００８】
注意力が問題になるのは、ヒトの情報処理において中核的な役割を果たしている短期記憶と密接な関係があるからである。つまり、注意力と短期記憶の情報処理効率との間には次のような関係が存在する。課題を遂行するのに最適な注意量があって、それよりも少なくても多くても短期記憶での処理効率は低下する。例えば、ぼんやりしていて信号を見落とすのが集中力低下（分散集中）であり、これに対して、道路の前にだけ集中していて、脇道からの飛び出しに気づかず衝突してしまうのが一点への過剰集中である。最適な注意力とは、一点集中力（注意集中力）に加えて注意配分力が適度にコントロールされている状態、すなわち複眼集中の状態を示す。
【０００９】
自発的交替行動では短期記憶として分類されるワーキングメモリーが手がかりになっていることから、SHRSPでは短期記憶機能が障害されていると考えることができる。
【００１０】
ネフィラセタムは、神経型ニコチン様アセチルコリン受容体（a4b2およびa7）を活性化する作用を有する[Brain Res Mol Brain Res 80 (2000) 53-62, Mol Pharmacol 59 (2001) 674-683]公知化合物である[特公昭４２−１９０９３号公報、特開昭５２−２３０７２号公報、特開昭５４−１１７４６８号公報、特開昭６０−２５２４６１号公報、特開昭５６−２９６０号公報、特開昭６１−２８０４７０号公報、特開平４−１６０４９６号公報、特公平３−４６４６６号公報等]。
【００１１】
そして、その作用としては、脳機能改善作用(特公昭６２−５４０４号公報)、アルツハイマー型痴呆改善作用(特開平５−１６３１４４号公報)、脳血管性痴呆改善作用(特開平５−１６３１４５号公報)、麻薬性鎮痛剤の依存・耐性形成抑制作用(アメリカ特許第６１０７３３０号)、難治性てんかん改善作用(ＷＯ００／７５９３号)、ミトコンドリア膜安定化作用(ＷＯ９８／１４２１３号)、神経細胞死抑制作用(ＷＯ００／７２８４４号)等が知られているが、ネフィラセタムの注意欠陥多動性障害に対する作用は全く知られていない。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、習慣性がない注意欠陥多動性障害に有効な化合物を提供することにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者は、脳卒中易発症高血圧自然発症ラット(SHRSP)の自発的交替行動を指標として、注意力の側面を包含する短期記憶に及ぼす効果を検討したところ、ネフィラセタムは、SHRSPの短期記憶処理効率の低下を改善し、注意欠陥多動性障害、特にその不注意症状の治療に有効であることを見出し、本発明を完成させた。
【００１４】
【発明の実施の形態】
ネフィラセタムは、例えば、特公昭４２−１９０９３号公報、特開昭５２−２３０７２号公報、特開昭５４−１１７４６８号公報、特開昭６０−２５２４６１号公報、特開昭５６−２９６０号公報、特開昭６１−２８０４７０号公報、特開平４−１６０４９６号公報、特公平３−４６４６６号公報に記載された方法で容易に製造することができる。
【００１５】
ネフィラセタムは、遊離形態又は製薬学的に許容される塩の形態のいずれを用いてもよい。また、その水和物又は溶媒和物を用いることもできる。製薬学的に許容される塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の鉱酸塩、あるいは酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ-トルエンスルホン酸塩、１０−カンファースルホン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。
【００１６】
ネフィラセタム又はその製薬学的に許容される塩は、実施例に示すように注意欠陥多動性障害実験モデルにおいて、注意欠陥多動性障害の不注意症状に対して効果を示した。従って、ネフィラセタム又はその製薬学的に許容される塩は、注意欠陥多動性障害の治療薬として有用である。
【００１７】
本発明の医薬の投与形態は特に制限されず、経口的・非経口的に投与することができる。本発明の医薬として、有効成分であるネフィラセタム又は製薬学的に許容される塩をそのまま用いてもよいが、通常は、製薬学的に許容される添加物を加えて、当業者に周知の製剤として提供されてもよい。
【００１８】
経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、例えば、皮下、静脈内、若しくは筋肉内注射用の注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、又は貼付剤等を挙げることができる。
【００１９】
製薬学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
【００２０】
本発明の医薬の投与量は特に制限されないが、投与形態、症状の程度、患者の年齢・症状・体重等に応じて適宜選択すればよい。一例を挙げれば、ネフィラセタム又は製薬学的に許容される塩の量として、成人1人１日当たり、２００から２０００ｍｇ、好ましくは３００から９００ｍｇ程度であり、上記の１日投与量を数回に分けて投与することも可能である。なお、小児に使用する場合は、上記の１／２から１／３の量を用いればよい。
【００２１】
ネフィラセタムの急性毒性は２，００５ｍｇ／ｋｇ(雄性マウス、経口)であり、安全性は極めて高い(特開平５−１６３１４４号公報)。
【００２２】
【実施例】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
１．実験動物
動物は脳卒中易発症高血圧自然発症ラット（SHRSP、6週齢）を用い、対照群には同週齢のウィスター京都ラット（WKY）を用いた。
２．自発的交替行動測定法
自発的交替行動の測定は、Sarter らの方法[Psychopharmacology 94 (1988) 491-495]に準じて以下の手順で行った。ラットをＹ字迷路のいずれかのアームの先端に置き、8分間にわたって迷路内を自由に探索させ、ラットが移動したアームの位置を選択した順に記録した。ラットが測定時間内に各アームに移動した回数をカウントし、これを総アーム選択数とした。次に、この中で連続して異なる三つのアームを選択した組み合わせを調べ、この数を交替行動数とした。交替行動数を総アーム選択数から2を引いた数で割り、それに100を掛けて求めた値を交替行動率とし、これを自発的交替行動の指標とした。たとえば、Ｙ字迷路内の各アームをA, B, Cとし、ラットがACBABACBABの順でアームに入った場合では、交替行動数はACB, CBA, BAC, ACB, CBAの5となり、これを総アーム選択数の10から2を引いた数8で割った値に100を掛けた数値、すなわち62.5が交替行動率となる。
３．使用薬物と投与方法
塩酸メチルフェニデートは生理食塩水に溶解し、0.01〜1 mg/kgの投与量を、またネフィラセタムは0.5%CMC含有生理食塩水に懸濁溶解し、3〜10 mg/kgの投与量を、それぞれ行動課題開始の20分前に単回腹腔内投与した。
４．統計学的処理
2群間の比較にはStudent's t-検定を用い、3群以上の比較には、一元配置分散分析を行い、Dunnetの多重比較検定を行った。なお、危険率5%以下をもって統計学的有意とした。
５．実験結果
（１）SHRSPおよびWKYの自発的交替行動特性
図−1Aに示すように、雄性SHRSPではWKYに比べて交替行動率の有意な低下が認められた。しかしながら、雌性SHRSPでは交替行動率の障害は認められなかった。図−1Bに示すように、SHRSPは雌雄ともに総アーム選択数の有意な増加を示した。
（２）SHRSPの自発的交替行動障害におよぼす塩酸メチルフェニデートの影響
図−2Aに示すように、塩酸メチルフェニデートは、雄性SHRSPの交替行動率を用量依存的に増加させた。図−2Bに示すように、塩酸メチルフェニデート1 mg/kg投与群では総アーム選択数の有意な増加が認められた。
（３）SHRSPの自発的交替行動障害におよぼすネフィラセタムの影響
図−3Aに示すように、ネフィラセタムは雄性SHRSPの交替行動率を用量依存的に増加させた。図−3Bに示すように、ネフィラセタム投与による総アーム選択数の変化は認められなかった。
【００２３】
【効果】
ADHDの治療薬として用いられている塩酸メチルフェニデートは、低用量（0.01 mg/kg）ではSHRSPの短期記憶障害を改善するものの、高用量投与（1 mg/kg）では本来の中枢興奮作用により総アーム選択数（自発運動量）のさらなる増加、すなわち多動の増悪をきたす。それに対し、ネフィラセタム(3〜10mg/kg)は、SHRSPの交替行動率が用量依存的に増加するが、総アーム選択数には影響が認められなかった。
【００２４】
ネフィラセタムによる交替行動率の増加は、SHRSPにおける注意力低下を改善し、その結果、短期記憶での処理効率が上昇した可能性がある。
【００２５】
以上の結果から、ネフィラセタムは脳卒中易発症高血圧自然発症ラット(SHRSP)の自発的交替行動障害を改善する効果を有することから、注意欠陥多動性障害治療薬として有用である。
【００２６】
ADHDの第一選択薬として用いられている塩酸メチルフェニデートは、低用量（0.01 mg/kg）ではSHRSPの短期記憶障害を改善するものの、高用量（1 mg/kg）ではより一層短期記憶障害を改善するが、加えて本来の中枢興奮作用により総アーム選択数（自発運動量）のさらなる増加、すなわち多動の増悪を示す。それに対し、ネフィラセタム（3〜10 mg/kg）は、SHRSPの短期記憶障害を用量依存的に改善するが、総アーム選択数には一切影響を及ぼさない。
【００２７】
この結果は、塩酸メチルフェニデートとは異なり、ネフィラセタムには多動を増悪せずに注意力低下、すなわち短期記憶障害を改善することに最大の利点があることを強く示唆するものである。
【００２８】
塩酸メチルフェニデートも低用量では、多動の増悪を引き起こさずにADHDに有効性を示した。しかしながら、中枢神経刺激薬である塩酸メチルフェニデートを少量とはいえ、ADHD患者が長期にわたって薬剤を服用しなければならない点を考慮すると、将来、習慣性が強く懸念される。また、塩酸メチルフェニデートは覚醒剤取締法の対象には指定されていないとはいえ、その服用量によってはアンフェタミンやメタンフェタミンなどの覚醒剤と同等の威力を発揮する薬剤である。近年、社会問題となっている青少年による薬物乱用が急激に増加している事例を考慮すると、“ドラッグ”の市場流出を極力回避するためにも中枢神経刺激薬に取って代わるADHD治療薬に期待が寄せられる。
【００２９】
以上のことを考え合わせると、中枢興奮作用が全くないネフィラセタム(Arznemittel-Forschung, Drug Res. 44, 199-210 1994)は塩酸メチルフェニデートよりもADHD治療薬として優れていると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＳＨＲＳＰ及びＷＫＹの自発的交替行動特性を示す図である。
【図２】ＳＨＲＳＰの自発的交替行動障害に及ぼす塩酸メチルフェニデートの影響を示す図である。
【図３】ＳＨＲＳＰの自発的交替行動障害に及ぼすネフィラセタムの影響を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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