(57)【要約】【解決手段】  寒天２．５ｇを蒸留水５００ｇ中に分散させ、得られた分散液をメカニカルスターラーで７００ｒｐｍの速度で撹拌しながら１００℃で加熱し、寒天を水に溶解させた。得られた溶液をそのままメカニカルスターラーで７００ｒｐｍで撹拌しながら室温で容器に扇風機で１００分間風を当てることにより、これを冷却した。その後、総重量が５００ｇとなるように溶液に蒸留水を加え、液状寒天含有組成物を調製した。【効果】  高濃度の寒天を含みながらも低粘度の液体状態にある多糖類含有組成物を再現性良く調製することができる。したがって、これまでにない食感および／または機能を持つ医薬品、食品、化粧品、トイレタリー製品などを一定品質で提供することができる。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゲル転移温度を有する多糖類０．００１〜３０重量％と水系媒体とを含む組成物をこれに外力を加えながら該多糖類のゲル転移温度以上の温度で加熱して多糖類を同媒体に溶解させた後、該加熱組成物をこれに外力を加えながらゲル転移温度以下の温度に冷却して多糖類含有組成物を得るに当たり、該加熱組成物の（ゲル転移温度−１０℃）から（ゲル転移温度＋１０℃）の範囲における冷却速度（Ｔ℃／分）を１℃／分以下とし、かつ冷却速度のばらつきの許容範囲を±（Ｔ℃／分）／２の範囲内とすることを特徴とする多糖類含有組成物の製造方法。
【請求項２】
加熱すべきゲル転移温度以上の温度が８０〜１２０℃の範囲から選ばれることを特徴とする請求項１記載の多糖類含有組成物の製造方法。
【請求項３】
組成物に外力を加えるための手段が撹拌であることを特徴とする請求項１または２記載の多糖類含有組成物の製造方法。
【請求項４】
撹拌を、メカニカルスターラーを用い回転数１０００ｒｐｍ以下で行うことを特徴とする請求項３記載の多糖類含有組成物の製造方法。
【請求項５】
冷却すべきゲル転移温度以下の温度が１５〜３０℃の範囲から選ばれることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の多糖類含有組成物の製造方法。
【請求項６】
冷却を風冷で行うことを特徴とする請求項１〜５記載のいずれかに多糖類含有組成物の製造方法。
【請求項７】
多糖類が植物から得られる多糖類であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の多糖類含有組成物の製造方法。
【請求項８】
植物から得られる多糖類が海草から得られる多糖類であることを特徴とする請求項７記載の多糖類含有組成物の製造方法。
【請求項９】
海草から得られる多糖類が寒天であることを特徴とする請求項８記載の多糖類含有組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高濃度の多糖類を含みながらも低粘度であるという特性を示す多糖類含有組成物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬品、食品、化粧品、トイレタリーなどの分野では種々のゲル化剤、増粘剤が使用されており、ゲル状およびゾル状の製品が数多く上市されている。従来、これらの分野では安全でイメージの良い天然の多糖類、蛋白質が使用されていたが、さらにゾル、ゲルの食感の多様性や安定性を有し、ゲル化温度やゾル／ゲル状態の可逆的な制御が可能な製品が求められている。
【０００３】
通常、寒天は通常０．３重量％以上の濃度で使われているが、その用途は食品ゲルとしてのものが多く、常温ではゲル化してしまい、液体としての利用は困難であった。また、寒天を液状で用いたい場合、寒天濃度はかなり低く制限され、寒天を用いる効果は充分ではなかった。０．１重量％程度の寒天ゲルを液状にして用いる場合、寒天は温度差による状態変化および粘度変化を受け易く、粘度調節剤としての機能が充分ではなかった。
【０００４】
さらに寒天は食物繊維の特性として便通改善効果を発現するが、その使用形態はゼリーなどの固形物であり、飲用に適するものではなかった。
【０００５】
薬効成分を効率よく放出する哺乳動物治療用水性組成物として、室温またはそれ以下では液体で、哺乳動物の体温で半固体化またはゲル化するものが提案されている。例えば、特許文献１にはプルロニック（商品名ＰＬＵＲＯＮＩＣ）を用いた熱ゲル化水性医薬組成物が記載されており、特許文献２には熱ゲル化水性医薬組成物を用いた薬剤放出系が記載されている。しかし、このような組成物では貯蔵中の環境温度の上昇により溶液のゲル化が起こるという問題があった。
【０００６】
日焼け止め皮膚用クリームなどには、ローション状（液状）、ジェル状、軟膏状といった形態のものがあるが、液状に近い形態のものほど均一に塗布し易い反面、流れ落ち易いという欠点があった。
【０００７】
一方、眼疾患の治療方法としては薬物を点眼投与する方法が一般的である。この点眼による眼疾患の治療効果は、薬物自体の作用効果に依存することは無論であるが、その効果を十分に発揮させるためには、薬物を如何に効果的に眼内に移行させるかが重要な課題であり、薬物の眼内移行性の向上を目的として種々の研究がなされてきた。例えば、特許文献３には、カルボキシルビニルポリマー（ＣＶＰ）を基剤として用いることにより点眼剤の粘度を上げ、眼表面における薬物の滞留時間を長くし、薬物の徐放効果を図り、それにより眼内移行性を向上させる技術が記載されている。この技術は、僅かな添加量でも点眼剤の粘度が飛躍的に上昇するというＣＶＰの特性を利用したものである。
【０００８】
この技術は眼軟膏に好適に適用できるが、使用者にとっては点眼液を点眼投与することがより好便であることから、液滴の形で点眼でき、且つ優れた薬物の眼内移行性を達成できる技術の開発が望まれ、その技術についての研究もなされてきた。このような技術の例として、添加量を増加しても粘度がそれほど上昇せず、液滴の状態で点眼可能なニュートン型粘性を示すＣＶＰの研究（特許文献４）や、液滴状で点眼後、涙液と接したとき急激にゲル化するポリマーの研究（特許文献５）がある。さらに液体−ゲル相転移を起こす多糖類についても報告がある（特許文献６）。
【０００９】
一般に寒天は濃度０．３重量％以上では室温でゲル化してしまい、液状組成物の成分として利用することができなかった。そこで、寒天を高濃度で含みながらも室温でも低粘度の液体状態にある組成物を調製し、これまでにない食感および／または機能を持つ医薬品、食品、化粧品、トイレタリー製品などを提供することが望まれる。また、寒天を便通改善食品として用いる際、ゼリー状ではなく、より食し易い形態として液状食品を提供することが望まれる。
【００１０】
さらに、生理液と接触することで粘度を増加する組成物を調製し、これまでにない食感および／または機能を持つ医薬品、食品、化粧品、トイレタリー製品や、使用前には低粘性で広範囲への塗布や投与が容易であり、使用中は粘度の増加により流れ落ちにくくなるという特性を持った医薬品、化粧品が望まれる。
【００１１】
このような要望に対して、多糖類と水系溶媒から成る組成物をゲル化転移点以上の温度に加熱して多糖類を溶解した後、剪断力を加えながらゲル化転移温度以下の温度にまで冷却することによって多糖類のマイクロゲルを含有した液状多糖類含有組成物を得る方法が例えば特許文献７、８、９に開示されている。これらの文献は加熱処理温度、冷却目標温度、剪断力について記載するが、冷却速度を制御するという着想には至っていない。このような液状多糖類含有組成物を医薬、食品等に適用する際には製造条件を厳密に制御し、再現性良く一定の品質の製品を得ることが欠かせない。しかし、一定品質の液状多糖類含有組成物を得る条件は未だ知られておらず、上記の文献にも記載がない。
【特許文献１】米国特許第４１８８３７３号明細書
【特許文献２】米国特許第４４７８８２２号明細書
【特許文献３】特公昭６０−５６６８４号公報
【特許文献４】特許第２８７３５３０号公報
【特許文献５】特許第２８１４６３７号公報
【特許文献６】特公平６−６７８５３号公報
【特許文献７】欧州特許第３５５９０８号明細書
【特許文献８】特開２００３−１２８５８８号公報
【特許文献９】特開２００３−５５６４１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、上記のような実状に鑑み、多糖類含有組成物を医薬品、食品、化粧品等に適用するために、高濃度の多糖類を含みながらも低粘度であるという特性を示す多糖類含有組成物の再現性の良い製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、このような課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、多糖類と水系媒体とを含む組成物をこれに外力を加えながら加熱して組成物を溶解させた後、該加熱組成物をこれに外力を加えながら冷却して多糖類含有組成物を得るに当たり、該組成物の冷却を所定冷却速度かつ所定冷却速度ばらつき許容範囲の条件で行うことで、高濃度の寒天を含みながらも低粘度の液体状態にある多糖類含有組成物を再現性良く調製する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１４】
すなわち、本発明は、ゲル転移温度を有する多糖類０．００１〜３０重量％と水系媒体とを含む組成物をこれに外力を加えながら該多糖類のゲル転移温度以上の温度で加熱して多糖類を同媒体に溶解させた後、該加熱組成物をこれに外力を加えながらゲル転移温度以下の温度に冷却して多糖類含有組成物を得るに当たり、該加熱組成物の（ゲル転移温度−１０℃）から（ゲル転移温度＋１０℃）の範囲における冷却速度（Ｔ℃／分）を１℃／分以下とし、かつ冷却速度のばらつきの許容範囲を±（Ｔ℃／分）／２の範囲内とすることを特徴とする多糖類含有組成物の製造方法である。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、水系多糖類組成物をこれに外力を加えながら加熱溶解した後、該加熱組成物に外力を加えながらこれを冷却するに当たり、該加熱組成物の冷却を所定冷却速度かつ所定冷却速度ばらつき許容範囲の条件で行うことで、高濃度の寒天を含みながらも低粘度の液体状態にある多糖類含有組成物を再現性良く調製することができる。したがって、本発明により、これまでにない食感および／または機能を持つ医薬品、食品、化粧品、トイレタリー製品などを一定品質で提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明方法を工程ごとに詳しく説明する。
【００１７】
まず、加熱工程において、ゲル転移温度を有する多糖類０．００１〜３０重量％と水系媒体とを含む組成物に外力を加えながらこれを該多糖類のゲル転移温度以上の温度で加熱して多糖類を同媒体に溶解させる。
【００１８】
ここで、ゲル転移温度とは加熱により溶解した多糖類が冷却されてゲルになる温度を意味し、多糖類に固有の物性値である。したがって、加熱により多糖類を水系媒体に溶解する際のゲル転移温度以上の温度は、使用する多糖類の種類によって決まる。本発明において、加熱すべきゲル転移温度以上の温度は好ましくは８０〜１２０℃の範囲から選ばれる。
【００１９】
該組成物中の多糖類含有量は０．００１〜３０重量％である。この含有量が少な過ぎると、多糖類によるゲル化効果や増粘効果が十分発揮されず、多すぎると、製品中に多糖類のゲルが多く残り、低粘度の製品が得られない。
【００２０】
水系媒体としては、水、特に蒸留水が好ましいが、水が大部分を占める混合媒体も使用できる。この混合媒体は、医薬用途では医薬成分として許容できるものであり、食品、化粧品、トイレタリー製品等の用途では安全性に問題のないものである。
【００２１】
該組成物に外力を加えながらこれを該多糖類のゲル転移温度以上の温度で加熱することにより、多糖類を水系媒体に均一に溶解させ、その後の冷却により均一な液体が形成され、一定品質の製品が得られる。
【００２２】
組成物に外力を加える手段としては、振動、剪断、撹拌、圧縮、粉砕などが例示される。液体に外力を加えることから、撹拌が好ましい。撹拌装置としては、例えばマグネティックスターラー、メカニカルスターラー、ミキサー、シェーカー、ローター等の撹拌機器を用いることができる。撹拌に伴って熱を発生せず、しかも該組成物に大きな外力を均等に与えることができることから、メカニカルスターラーが好ましい。メカニカルスターラーの好ましい回転数は１０００ｒｐｍ以下である。
【００２３】
次いで、冷却工程において、該組成物に外力を加えながらこれをゲル転移温度以下の温度に所定冷却速度かつ所定冷却速度ばらつきの範囲内で冷却して液状の多糖類含有組成物を得る。  ここで、冷却すべきゲル転移温度以下の温度は、好ましくは室温近辺、例えば１５〜３０℃の範囲から選ばれる。このように該組成物を室温付近まで冷却することにより一定品質の製品を安定的に得ることができる。冷却すべき温度は、ゲル転移温度以下であれば微視的には部分的にゲル化が起こり得るが、高すぎるとその温度から室温近辺への温度降下過程で多糖類の一部が不均一にゲル化し、逆に低すぎると液状多糖類の分子運動が拘束されて組成物の粘度が上がる嫌いがある。
【００２４】
加熱された多糖類水溶液を冷却する工程でも、該組成物に外力を加える。冷却に伴ってゲル化が進行し多糖類水溶液の粘度は温度低下に伴って増加するが、この粘度に抗して組成物に外力を加える。この工程における外力付与手段は、加熱工程の外力付与手段について説明したものであってよい。撹拌の場合、撹拌力は大きいほどよい。具体的には撹拌のレイノルズ数が室温でも１００以上となるように撹拌力を調節しながら組成物を撹拌することが好ましい。外力の付与がないと組成物はゲル化し、ゲル化後に外力を付与してもゲルが均一な液状組成物にはならず、一定品質の製品が得られない。
【００２５】
冷却手段は、空冷、水冷、氷冷、溶媒冷、風冷、冷蔵冷却、冷凍冷却などであってよい。
【００２６】
本発明において、組成物の（ゲル転移温度−１０℃）から（ゲル転移温度＋１０℃）の範囲における冷却速度（Ｔ℃／分）を１℃／分以下とする。冷却を急激に行うと、組成物のゲル化が進みすぎて、大きな外力が必要となる上に製品が不均一なものとなるので、組成物が外力を受け易いように冷却速度を上記範囲に抑え、ゲル化の進行を遅らせる。
【００２７】
本発明において、冷却速度のばらつきの許容範囲を±（Ｔ℃／分）／２の範囲内とする。これは、冷却速度のばらつきが大きすぎると一定品質の寒天組成物を再現性よく得ることができないからである。
【００２８】
本発明に適用される多糖類は、特に制限はなく、「糖化学の基礎」（阿武喜美子、瀬野信子著；講談社、１９８４）に記載されているような一般的な多糖類のいずれであってもよい。複数の多糖類の併用することもできる。植物から得られる多糖類が好ましく、その具体例としては寒天、アガロース、アガロペクチン、デンプン、アミロース、アミロペクチン、イソリケナン、ラミナラン、リケナン、グルカン、イヌリン、レバン、フルクタン、ガラクタン、マンナン、キシラン、アラビナン、ペントザン、アルギン酸、ペクチン酸、プロツベリン酸、キチン、コロミン酸、ポルフィラン、フコイダン、アスコフィラン、カラギナン、ペクチン、ローカストビーンガム、グアーガム、タマリンドガム、タラガム、アラビアガムなどが挙げられる。なかでも海草から得られる多糖類である寒天、アガロース、アガロペクチン、ラミナラン、フルクタン、ガラクタン、ペントザン、アルギン酸、キチン、ポルフィラン、フコイダン、アスコフィラン、カラギナンなどが好ましく、最も好ましくは寒天、アガロース、アガロペクチンである。
【００２９】
寒天(agar)はテングサやオゴノリなど各種の紅藻の細胞壁マトリックスに含まれる多糖であり、紅藻を熱水で抽出して得られる。寒天は均一な物質ではなく、硫酸基を含まないアガロース(agarose)と硫酸基などを含むアガロペクチン(agaropectin)とに大きく分けられる。アガロースの割合は紅藻の種類によって異なり、テングサ寒天ではアガロースが約７０％を占める。
【００３０】
寒天はどのような製法によるものでも良いが、安定供給という点から工業的製法による寒天が好ましく、特公昭６３−５０５３号公報記載の易溶性寒天が特に好ましい。
【００３１】
本発明の製造方法の基礎となる原理は明らかではないが、以下のように考えられる。多糖類のゲル化は多糖類分子の鎖どうしが分子鎖間で水素結合を形成し、水分子を取り込みながららせん構造をなし、これによりさらに高次で強力な構造が形成される現象である。水系多糖類組成物を加熱により均一状態にした後、これを冷却すると、加熱によりランダムコイル状の分子構造をとっていた多糖類分子は冷却に伴ってらせん構造をとろうとするが、冷却と共に該組成物に外力を加えることで多糖類分子はらせん構造の形成が妨げられ、該組成物はゲル化させずに低粘度なままの液状を保つと考えられる。このような推察を踏まえて、本発明では一定品質の多糖類含有組成物を再現性良く得るための最適の冷却条件を見出した。ここでいう品質とは多糖類含有組成物の物性であり、医薬品、食品、化粧品等の用途に適用する際に重要視される粘度を主として意味する。用途に合わせて、組成物が微粒子を含む場合には平均粒径や粒度分布を、組成物がゾルを含む場合はゲル／ゾル比などを適宜定めることができる。
【００３２】
つぎに、本発明の実施例を示すが、これらは本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例１】
【００３３】
ｉ）  ５００ｍｌフラスコに寒天（伊那食品工業製、ＡＸ−３０、０．５重量％水溶液のゲル転移温度３５℃）を２．５ｇとり、蒸留水５００ｇを加えて分散させ、得られた分散液をメカニカルスターラー（型式：ＢＬ−６００、ＨＥＩＤＯＮ社製）で回転速度７００ｒｐｍで撹拌しながら１００℃で加熱し、寒天を蒸留水に溶解させた。
【００３４】
ii）  得られた溶液をそのままメカニカルスターラーで回転速度７００ｒｐｍで撹拌しながらフラスコに室温で扇風機（型式：ＭＦ−２０２ＤＲ、ＭＯＲＩＴＡ社製）で風を１００分間当てることにより、これを冷却した。その後、総重量が５００ｇとなるように溶液に蒸留水を加え、液状寒天含有組成物を調製した。
【実施例２】
【００３５】
冷却工程ii）において、加熱工程ｉ）で得られた溶液をそのままメカニカルスターラーで回転速度７００ｒｐｍで撹拌しながら室温で２１０分間放冷した以外、実施例１と同様の操作を行って、液状寒天含有組成物を調製した。
【比較例１】
【００３６】
冷却工程ii）において、加熱工程ｉ）で得られた溶液をそのままメカニカルスターラーで回転速度７００ｒｐｍで撹拌しながら氷浴中で３０分間冷却した以外、実施例１と同様の操作を行って、寒天含有組成物を調製した。
【比較例２】
【００３７】
冷却工程ii）において、加熱工程ｉ）で得られた溶液を、Ｔ．Ｋ．ホモミキサー（型番：ＨＶ−Ｍ：特殊機化工業社製）で回転速度６０００ｒｐｍで撹拌しながら氷浴中で２０分間冷却した以外、実施例１と同様の操作を行って、寒天含有組成物を調製した。
【比較例３】
【００３８】
冷却工程ii）において、加熱工程ｉ）で得られた溶液を直ちに冷却して寒天をゲル化させ、得られた寒天ゲルをＴ．Ｋ．ホモミキサー（型番：ＨＶ−Ｍ、特殊機化工業社製）で回転速度６０００ｒｐｍで撹拌しながら氷浴中で２０分間冷却した以外、実施例１と同様の操作を行って、寒天含有組成物を調製した。
【比較例４】
【００３９】
５００ｍｌフラスコに寒天（ＡＸ−３０）を２．５ｇとり、蒸留水５００ｇを加えて分散させ、得られた分散液を１００℃に加熱した。その後、この加熱液をマグネティックスターラー（型式：ＨＰＳ−１００、井内盛栄堂社製）で回転速度１５００ｒｐｍで撹拌しながら室温で１２時間放冷し、総重量が５００ｇとなるように蒸留水を加え、液状寒天含有組成物を調製した。
【００４０】
性能評価
ａ）  実施例および比較例により得られた寒天含有組成物（調製日の異なる３ロット）の粘度を、Ｂ型粘度計（型式：Ｂ８Ｌ、東京計器社製）でＮｏ．２のローターを用い、２０℃、６０ｒｐｍの条件下でそれぞれ測定した。得られた値を表１に示す。
【００４１】
ｂ）  実施例および比較例において、調製日の異なる３ロットの製造操作ごとに、各冷却工程において寒天含有組成物の温度を精密水銀温度計１／１（東京百木製作所社製）で測定し１回ごとに冷却曲線を描き、得られた曲線から、４５℃から２５℃に温度が下がるのに要した時間を基にして冷却速度を求めた。こうしてロットごとに得られた値から冷却速度の平均値を算出した。この平均値を冷却速度として表１に示す。
【００４２】
ｃ）  上記のようにして求めた冷却速度（平均値）に対する、３ロットの冷却速度のばらつきを算出した。得られた値を表１に示す。
【表１】
2005162955.tif 000002
【００４３】
実施例１および２と比較例１、２および４の比較から、冷却速度（Ｔ℃／分）を１℃／分以下とし、かつ冷却速度のばらつきを±（Ｔ℃／分）／２の範囲内とすることにより、液状寒天含有組成物を再現性良く調製することができることが分かる。実施例１および２と比較例４の比較から、寒天含有組成物を加熱すると同時に撹拌することにより、液状寒天含有組成物を再現性良く調製することができることが分かる。加熱時に撹拌を行わない比較例３では、加熱後の寒天含有組成物中のゾル／ゲルの割合やゲル粒子のサイズが一定しないため、得られた製品の品質が一定しない。