(57)【要約】【課題】  従来の高分子微粒子よりも高性能な薬物輸送徐放担体、病態捕捉担体、遺伝子導入用担体、診断薬用担体の広範囲の分野に使用できる高分子微粒子を作成することを目的とし、サイズは保たれたままで比表面積だけを大きくするために、微粒子表面に多数の突起を持つ形状の金平糖型表面反応性高分子微粒子を提供し、さらにその一段階作成方法を提供することにある。【解決手段】  本発明は前記課題を解決するため、表面に化学反応性官能基または荷電性官能基または水素結合などの物理的相互作用性を有する官能基を少なくとも一種を持ち、多数の突起物を表面に有する金平糖様の形状であることを特徴とする高分子微粒子を一段階で製造するための、重合速度と重合溶媒に対する溶解度の大きく異なる複数のモノマーを共重合すると同時に、その重合体を自己組織化させることを特徴とする方法を提供する。【選択図】図１４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面に化学反応性官能基または荷電性官能基または水素結合などの物理的相互作用性を有する官能基の少なくとも一種を持ち、多数の突起物を表面に有する金平糖様の形状であることを特徴とする高分子微粒子およびその組成物
【請求項２】
請求項１の高分子微粒子で、その突起が規則正しく配列していることを特徴とする高分子微粒子
【請求項３】
突起を除いた球体部の直径が２００ナノメートル以下であり、多数の突起物を表面に有する金平糖様の形状であることを特徴とする高分子微粒子
【請求項４】
それらの重合体の重合溶媒への溶解度と重合速度が大きく異なる複数のモノマーを出発物質として一段階で製造することを特徴とする、請求項１に示す高分子微粒子およびその組成物の製造方法
【請求項５】
それらの重合体の重合溶媒への溶解度と重合速度が大きく異なる複数のモノマーを出発物質として一段階で製造することを特徴とする、請求項１に示す高分子微粒子の多数を、均等な形状で製造する方法
【請求項６】
それらの重合体の重合溶媒への溶解度と重合速度が大きく異なる複数のモノマーを出発物質として一段階で製造することを特徴とする、請求項２の高分子微粒子の製造方法
【請求項７】
それらの重合体の重合溶媒への溶解度と重合速度が大きく異なる複数のモノマーを出発物質として一段階で製造することを特徴とする、請求項３の高分子微粒子の製造方法
【請求項８】
請求項４の方法において、重合条件を種々に変化させることを特徴とする、高分子微粒子のサイズおよび形状を制御する方法
【請求項９】
スチレンとアクリロニトリルと末端重合性ポリエチレングリコールと他の官能性マクロモノマー一つ以上を出発物質として得られた多数の突起を有する金平糖様の形状の高分子微粒子およびその組成物
【請求項１０】
スチレンとアクリロニトリルと末端重合性ポリエチレングリコールと他の官能性マクロモノマー一つ以上を出発物質として一段階で製造することを特徴とする、請求項９の高分子微粒子およびその組成物の製造方法
【請求項１１】
請求項１０の方法において、重合条件を種々に変化させることを特徴とする、高分子微粒子のサイズおよび形状を制御する方法
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、表面に他の分子と反応し得る官能基または他の分子と静電相互作用、水素結合、双極子相互作用、電荷移動相互作用、疎水性相互作用、ファンデルワールス相互作用、特異的親和力（アフィニティー）などの物理的な相互作用を示し得る官能基を一種類以上持つ高分子微粒子に関し、表面に多数の突起を持つ金平糖様形状のものであって、薬物輸送徐放担体、病態捕捉担体、遺伝子導入用担体、診断薬用担体の広範囲の分野に使用できる高分子微粒子に関する。また、当該高分子微粒子を一段階で容易に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  高分子微粒子は、数十ナノメートルから数マイクロメートルの直径を持つ粒子であり、その体積に比する表面積が著しく大きい。そのために他の物質を高効率に収着する特徴を持ち、様々な用途に使用可能である。例えば、色素を収着させた高分子微粒子は古くから塗料に使用されている。また、表面に強電解質性官能基を持つ高分子微粒子はイオン交換樹脂に使用され、他の化学的特性を持つ官能基を表面に持つ高分子微粒子はそれぞれの特徴を利用したクロマトグラフィーとして使用されている。【０００３】  特に、表面の親水性が高いことを特徴とする高分子微粒子は水中におけるコロイド分散安定性に優れ、他の水溶性物質を収着し、続く遠心分離処理により容易に沈降し回収可能となる特徴を持つために、薬物輸送徐放担体、病態捕捉担体、遺伝子導入用担体、診断薬用担体に使用できる。【０００４】  一方、近年の新薬開発の著しい発展に伴う薬物種の多様化、医学の発展に伴う病原体の多様化および抗体種の多様化のために、従来の高分子微粒子よりも高性能な薬物輸送徐放担体、病態捕捉担体、遺伝子導入用担体、診断薬用担体が求められている。より高性能な薬物輸送徐放担体、病態捕捉担体、遺伝子導入用担体、診断薬用担体とは、より高い物質収着能力を持ち、かつ、物質収着時は十分に高いコロイド分散安定性を持ちつつ回収時にはより緩やかな条件で速やかに沈降回収できるものである。【０００５】  物質収着能力を高めるためには、その体積に対する比表面積を上げることが有効である。その方法として、高分子微粒子のサイズを小さくすることが有効である。一方、体積を小さくすれば高分子微粒子は軽くなる。そのために高分子微粒子のコロイド分散安定性も高まる。このことは、沈降回収の際により厳しい沈降条件を要求する。例えば遠心分離を利用する場合には、より高い回転数でより長時間の遠心処理を要求する。これにより、収着した物質の変成が起こりやすくなる。つまり、高分子微粒子のサイズを変化させる方法では、物質収着能力と沈降回収性の両方を同時に高めることは不可能であり、より高性能な薬物輸送徐放担体、病態捕捉担体、遺伝子導入用担体、診断薬用担体の開発には不向きな方法である。【０００６】  高分子微粒子のサイズを変化させずに、その体積に対する比表面積を上げる方法として、形状を非球形にすることが有効である。しかし、非球形にすることは微粒子に物質収着の方向依存性を与える可能性がある。このことは物質が均等に収着しないため収着量が制限されたり、収着後の微粒子の水分散性や沈降性に特異性を与えるので、取り扱いが困難となることがある。【０００７】  一方、非球形の中でも表面に多数の突起を有する金平糖型の微粒子は、球対称に近い対称性を持つので物質収着の方向依存性が最も小さい形状であると予想できる。従って、高分子微粒子を金平糖型にすることは、より高性能な薬物輸送徐放担体、病態捕捉担体、遺伝子導入用担体、診断薬用担体の開発に有効である。【０００８】  高分子微粒子の形状を金平糖型にする方法の一例として、まず球状の高分子微粒子を作成し、その中に別のモノマーを含浸させ、高分子微粒子内でフリーラジカル重合を行うことを特徴とする、シード重合法と称される方法を���いれば、金平糖型を初めとする様々な形状の高分子微粒子が合成できることが知られている。（例えば、非特許文献１参照。）
【非特許文献１】大久保  政芳  高分子５０巻９月号６９６頁２００３年
【０００９】  しかし、この方法は２段階の製造過程を必要とし煩雑である上、微粒子が分裂しやすく形状を維持しにくいという問題点がある。また、表面に様々な官能基を付与することが難しいという問題点もある。さらに、シードとなる高分子微粒子が小さい場合には作成が難しく、２００ナノメートル以下の金平糖型微粒子の作成に関する報告はない。【００１０】  高分子微粒子の形状を金平糖型にする別の方法として、まず大小２種類の球状の高分子微粒子を別々に作成し、大きい方の高分子微粒子の表面に小さい方の球状微粒子を集積させる、ヘテロアグリゲーションと称される方法で、表面に凹凸を有する高分子微粒子複合体を製造できることが知られている。（例えば、特許文献１と非特許文献２参照。）
【特許文献１】特許公開平１０−３３８７１０
【非特許文献２】藤本  啓二、高分子５０巻９月号７０１頁２００３年
【００１１】  しかし、この方法は２段階以上の製造過程を必要とし煩雑である上、微粒子複合体が分裂しやすいという問題点がある。さらに、大きい方の高分子微粒子が小さくなるほど作成が難しく、２００ナノメートル以下の金平糖型微粒子の作成に関する報告はない。【００１２】  表面に官能基を持つ高分子微粒子の一段階作成法としては、スチレンなどの非常に疎水性の高いポリマーの原料となるモノマーと、ポリエチレングリコールモノメタクリレートなどの分子量が数千の親水性オリゴマーで末端に重合性官能基を持つマクロモノマーと称されるモノマーを、極性溶媒中でフリーラジカル分散共重合する方法が知られている。また、この方法で高分子微粒子を作成する際、官能基を持つマクロモノマーを用いれば、その官能基が表面に集積した高分子微粒子となることも知られている。（例えば、非特許文献３参照。）また、この方法で作成された高分子微粒子は分散安定性が高く単一サイズであることが特徴であり、薬物輸送徐放担体（例えば、特許文献２と特許文献３参照。）、ウイルス捕捉担体（例えば、特許文献４参照。）、エイズワクチン素材（例えば、特許文献５参照。）として使用できる。
【非特許文献３】明石満、高分子加工、３７巻１２０頁
【特許文献２】特許公開平９−８７２０４
【特許文献３】特許公開平８−２６８９１６
【特許文献４】特許公開平１０−０４５６０１
【特許文献５】特許公開２００１−３３５５１０
【００１３】  マクロモノマーとは、重合性のモノマーとしての機能を有する重合体である。マクロモノマーは、主鎖ポリマーの合成と重合性官能基の導入とから組み立てられる。例えば、アニオンリビング重合（停止法、開始法）、カチオン重合（開環カチオンリビング重合、ビニルカチオン重合、イニファーターを利用したカチオン重合、等）、ラジカル重合における連鎖移動反応を利用する方法、あるいは、主鎖ポリマーの末端等の官能基に、クロルメチルスチレン、グリシジルメタクリレート、メタクリロイルイソシアネート、メタクロレイン、メタクリル酸クロライド、等を用いて重合性官能基を導入する方法などがある（例えば、非特許文献４参照。）
【非特許文献４】浅見柳三、高分子加工、３３巻４３９頁
【００１４】  本発明者等は、マクロモノマー法を改良して、スチレンとアクリロニトリルとポリエチレングリコールモノメタクリレートの３元フリーラジカル分散共重合を行い、表面にエーテル基を持つ金平糖型の形状を有する高分子微粒子を合成したことを先に報告した。しかし、この微粒子の表面にはエチレンオキシド基とメトキシ基のみが存在し、これらの官能基は薬物、病原体、抗体と化学反応または強い物理的相互作用を示さないために、薬物輸送徐放担体、病態捕捉担体、遺伝子導入用担体、診断薬用担体の分野に使用できない。（例えば、非特許文献５参照。）
【非特許文献５】陳  明清、金子達雄ら、Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １２月号１３０６頁２００１年
【００１４】  この金平糖型微粒子の表面の官能基を、放射線などを用いて、薬物、病原体、抗体と容易に化学反応または物理的相互作用を示す官能基へ改質する方法もあるが、モノマーを出発物質として２段階以上の過程を必要とするために、製造方法が煩雑である。また、導入出来る官能基の種類も限られているために、多様な薬物、病原体、抗体と化学反応または物理的相互作用させることは難しいため、高性能な薬物輸送徐放担体、病態捕捉担体、遺伝子導入用担体、診断薬用担体の開発に不向きである。また、スチレンとアクリロニトリルと末端チオエトキシメチル−４−スチレン化ポリメタクリル酸の３元フリーラジカル分散共重合により得られる高分子微粒子は表面反応性ではあるが、金平糖型の形状を有しないので、薬物輸送徐放担体、病態捕捉担体、遺伝子導入用担体、診断薬用担体等の高性能化には不向きである。（例えば、非特許文献６参照。）
【非特許文献６】高分子学会予稿集  ５２巻４９９頁２００３年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】  本発明の課題は、従来の高分子微粒子より高性能な薬物輸送徐放担体、病態捕捉担体、遺伝子導入用担体、診断薬用担体等を作成するために、高い物質収着能力を持ち、かつ、物質収着時は十分に高いコロイド分散安定性を持つ一方、回収時にはより緩やかな条件で速やかに沈降回収できる高分子微粒子を提供し、さらにその一段階作成方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１６】  本発明は、前記課題を解決するため、表面に化学反応性官能基または荷電性官能基または水素結合などの物理的相互作用性を有する官能基を少なくとも一種を持ち、多数の突起物を表面に有する金平糖様の形状であることを特徴とする高分子微粒子を提供する。この形状にすることで微粒子の体積に対する比表面積が大きくなるので、物質収着性と沈降回収性が高くなる一方、重量に変化はないのでコロイド分散性は維持される。【００１７】  この構成によれば、表面官能性金平糖型高分子微粒子は、球体より高効率に薬物や病態や抗体と化学反応または相互作用し、球体よりも高い沈降回収性を持つので、より高性能な薬物輸送徐放担体、病態捕捉担体、遺伝子導入用担体、診断薬用担体等として使用可能となる。【００１８】  本発明は前記課題を解決するため、表面に化学反応性官能基または荷電性官能基または水素結合などの物理的相互作用性を有する官能基を少なくとも一種を持ち、多数の突起物を表面に有する金平糖様の形状であることを特徴とする高分子微粒子で、その突起が規則的に配列していることを特徴とする高分子微粒子を提供する。【００１９】  この構成によれば、突起の規則的配列により微粒子表面の収着部位の偏りが軽減されるため、均等に物質収着が起こるため、より高性能な薬物輸送徐放担体、病態捕捉担体、遺伝子導入用担体、診断薬用担体等として使用可能となる。【００２０】  本発明は前記課題を解決するため、突起を除いた球体部の直径が３００ナノメートル以下であり、多数の突起物を表面に有する金平糖様の形状であることを特徴とする高分子微粒子を提供する。【００２１】  この構成によれば、直径が２００ナノメートル以下の金平糖型高分子微粒子は体積に対する比表面積が最も大きく、最も高性能な薬物輸送徐放担体、病態捕捉担体、遺伝子導入用担体、診断薬用担体等として使用可能となる【００２２】  本発明は前記課題を解決するため、表面に化学反応性官能基または荷電性官能基または水素結合などの物理的相互作用性を有する官能基を少なくとも一種を持ち、多数の突起物を表面に有する金平糖様の形状であることを特徴とする高分子微粒子を一段階で製造するための、重合速度と重合溶媒に対する溶解度の大きく異なる複数のモノマーを共重合すると同時に、その重合体を自己組織化させることを特徴とする方法を提供する。【００２３】  本発明は前記課題を解決するため、表面に化学反応性官能基または荷電性官能基または水素結合などの物理的相互作用性を有する官能基を少なくとも一種を持ち、多数の突起物を表面に有する金平糖様の形状であることを特徴とする高分子微粒子の多数を、均一な形状で製造するための、重合溶媒に対する溶解度と重合速度の大きく異なる複数のモノマーを出発物質として一段階で製造することを特徴とする方法を提供する。【００２４】  本発明は前記課題を解決するため、表面に化学反応性官能基または荷電性官能基または水素結合などの物理的相互作用性を有する官能基を少なくとも一種を持ち、多数の突起物を表面に有する金平糖様の形状であることを特徴とする高分子微粒子で、その突起が規則正しく配列していることを特徴とする高分子微粒子を一段階で製造するための、重合溶媒に対する溶解度と重合速度の大きく異なる複数のモノマーを出発物質とすることを特徴とする方法を提供する。【００２５】  この構成によれば、製造が一段階で行うことができるので、非常に簡便な方法を提供することができ、省エネルギー性が高く、大量生産に有利である。【００２６】  本発明は前記課題を解決するため、表面に化学反応性官能基または荷電性官能基または水素結合などの物理的相互作用性を有する官能基を少なくとも一種を持ち、多数の突起物を表面に有する金平糖様の形状であることを特徴とする高分子微粒子を一段階で製造するために、重合溶媒に対する溶解度と重合速度の大きく異なる複数のモノマーを出発物質として共重合する時、反応条件を種々に変化させることを特徴とする、高分子微粒子の形状とサイズを制御する方法を提供する。【００２７】  この構成によれば、微粒子の表面積を様々に制御できるので、その物質収着性と沈降回収性を幅広く制御可能となる。【００２８】  本発明は前記課題を解決するため、スチレンとアクリロニトリルと末端重合性ポリエチレングリコールと他の官能性マクロモノマー一つ以上をフリーラジカル分散共重合することを特徴とする、多数の突起物を表面に有する金平糖様の形状の高分子微粒子の多数を、均一な形状で一段階で製造し、当該高分子微粒子の形状とサイズを制御する方法を提供する。
【発明の効果】
【００２９】  本発明によれば、金平糖型であるので同サイズの球状粒子の２倍以上の比表面積を持つので、従来よりも物質収着性と沈降回収性にすぐれた、より高性能な薬物輸送徐放担体、病態捕捉担体、遺伝子導入用担体、診断薬用担体等に利用できる表面官能性の高分子微粒子を提供することができる
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】  本発明の表面官能性金平糖型高分子微粒子は、そのサイズが数マイクロメートルから数十ナノメートルの範囲にあり、表面に化学反応性官能基または荷電性官能基または水素結合などの物理的相互作用性を有する官能基の少なくとも一種を持ち、構成主要素が高分子であり、表面に多数の突起物を有する金平糖に似た形状の微粒子である。【００３１】  表面官能性金平糖型高分子微粒子の製造方法の一例について説明する。ガラス製の反応管でスチレン（１．３ｍｍｏｌ）（以下に示す一般式１で表される）とアクリロニトリル（２．６ｍｍｏｌ）（以下に示す一般式２で表される）とマクロモノマーであるポリエチレングリコールモノメタクリレート（０．０１８９ｍｍｏｌ）（以下に示す一般式３で表される）と官能性マクロモノマーである末端チオエトキシメチル−４−スチレン化ポリメタクリル酸（０．００８１ｍｍｏｌ）（以下に示す一般式４で表される）とラジカル開始剤を重合溶媒に溶かし込み、混合液が透明になるまで撹拌し、液体窒素で反応液を凍らせたまま真空下で脱気することにより溶存酸素を取り除き、反応管を真空下で封緘後に加熱することによりフリーラジカル重合を行った。時間経過とともに、反応溶液の濁度が上昇することが目視により確認できた。反応液の白濁化は分散重合がスムーズに起こったことを示している。反応後に未反応モノマーを除去するために透析を行った。このようにして得られた生成物の水分散液およびこれを凍結乾燥することにより得られた粉末を試料とし、種々の測定を行った。この高分子微粒子は水に分散後一週間以上沈降せずにコロイド状態を保つ高い水分散安定性を示した。ここで、表面官能性金平糖型高分子微粒子を製造する当たり、特にポリエチレングリコールモノメタクリレートはその限りでなく、末端重合性ポリエチレングリコールであればよい。また、末端チオエトキシメチル−４−スチレン化ポリメタクリル酸はその限りでなく、末端重合性反応性マクロモノマーであればよい。また、これら４種のモノマーを用いさえすれば、モル数とモル比はここに示す限りではない。【００３２】
【化１】
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【００３３】
【化２】
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【００３４】
【化３】
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【００３５】
【化４】
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【００３６】  図１は生成物の粉末の全反射式（ＡＴＲ）フーリエ変換赤外分光スペクトル（ＦＴＩＲ）である。ＦＴＩＲはパーキンエルマー社製のｓｐｅｃｔｒｕｍ  ｏｎｅを用いて、４０００ｃｍ−１から６００ｃｍ−１までの範囲を分解能４ｃｍ−１で測定することにより得た。２２３８、１７２７、１７００、１６０２、１４５３、１１０８、７０１ｃｍ−１にはっきりとした鋭いピークが見られた。これらのピークはそれぞれ、アクリロニトリル単位のニトリル基、ポリメタクリル酸マクロモノマー単位のカルボン酸、ポリエチレングリコールマクロモノマー単位のエステル基、スチレン単位の芳香環、共重合体主鎖およびポリエチレングリコールマクロモノマー単位のアルキル基、ポリエチレングリコールマクロモノマー単位のエーテル基、スチレン単位の芳香環に帰属できるため、反応に仕込んだ全ての４つのモノマーが生成物の中に取り込まれていることがわかり、生成物はスチレン、アクリロニトリル、ポリエチレングリコールモノメタクリレート、ポリメタクリル酸マクロモノマーの４元共重合体（以下に示す一般式５で表される）であることが証明された。【００３７】
【化５】
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【００３８】  図２に４元共重合体の重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を４００ＭＨｚのプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ、日本電子ＦＸ４００）で測定した結果を示す。全てのピークの化学シフト値はＴＭＳ（テトラメチルシランのことを指す）のピークの化学シフト値を０．００ｐｐｍとした時の値である。６．５−７．５、３．５、１．２−２．９ｐｐｍに明確なピークがみられ、それぞれ芳香族水素、ポリエチレングリコールのエチレン基の水素、主鎖骨格の水素とポリメタクリル酸側鎖骨格の水素、に帰属される。この結果は４元共重合体の生成を支持するものである。また、それぞれの積分比から単純な計算を行いスチレンとアクリロニトリルの共重合体中に於ける組成を求めた。この時、マクロモノマーの仕込み組成は１％以下であるので１Ｈ  ＮＭＲ法で共重合体中における組成は算出が困難であるので、仕込み組成がそのまま保存されていると仮定した。その結果スチレン対アクリロニトリルの共重合組成は５６ｍｏｌ％対４２ｍｏｌ％と見積もられた。この結果はスチレンの組成は仕込み組成よりも大きく、アクリロニトリルの組成は仕込み組成よりも小さいので、スチレンの反応性が高いことが推測される。【００３９】  図３に４元共重合体を透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ、日立社製Ｈ−７００Ｈ）で加速電圧１５０ｋＶで１０万倍の倍率で撮影した時の写真を示す。試料は水分散状態からＴＥＭ測定用のコロジオン膜を貼った銅メッシュ上にキャストして一晩減圧乾燥した後、カーボンスパッタリング処理したものを用いた。黒い影となっている部分が４元共重合体であり、金平糖型微粒子の形状を持っていることが分かる。突起部分を半球とみなした場合の直径は約５０ｎｍであり、突起を除く中心球の直径は約２８０ｎｍであった。突起間距離は約８０ｎｍ、微粒子１個あたりの平均突起数は約３０個であった。水分散状態でベックマンコールター社製のレーザー回折散乱法粒度分布測定装置により測定された粒径は２８０±３８ｎｍであり、ＴＥＭの結果とよい一致を示しているため、水中においてもＴＥＭでみられる形状と同じ形状の高分子微粒子が分散しているものと考えられる。【００４０】  図４に金平糖型高分子微粒子の表面の低角入射反射式赤外分光スペクトル（ＲＡＳ、日本分光ＦＴ／ＩＲ−６１０）を示す。この方法では試料の表面付近のみの赤外分光スペクトルを測定することができる。図１と比べてスチレン単位の芳香環に帰属される１６０２と７０１ｃｍ−１付近のピークに比して、１７２７ｃｍ−１付近のピークが相対的に強くなり、マクロモノマー単位のカルボン酸が微粒子表面に集積していることが分かった。これにより当該金平糖型高分子微粒子が表面官能性であることが証明された。【００４１】  ここで、表面の官能基に関して、化学反応性官能基としては、カルボキシル基、チオカルボキシル基、活性カルボン酸類、アミノ基、アミン誘導体、アルデヒド基、ケトン基、ヒドロキシル基、チオール基、ヒドラジン基、イソシアナート基、チオイソシアナート基、エポキシ基、チオエポキシ基、ハロゲン基、２重結合、３重結合などの官能基を選ぶことが出来、荷電性官能基としては、カルボキシル基、チオカルボキシル基、アミノ基、ア���ン誘導体、イミノ基、フェノール基、リン酸基、スルホン酸基、ボロン酸基などを選ぶことが出来、物理的相互作用性を有する官能基としては、カルボキシル基、チオカルボキシル基、カルボン酸誘導体、アミド基、チオアミド基、チオエーテル基、ジスルフィド基、ヒドラジン基、尿素基、チオ尿素基、ウレタン基、チオウレタン基、アゾメチン基、アミド基、イミド基、イソイミド基、チオイミド基、フタラジノン基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、チアゾール基、イミダゾール基、トリアゾール基、トリアジン基、イミダゾロン基、イミダゾピロロン基、ヒダントイン基、ピラゾール基、ピロール基、オキサジノン基、キナゾロン基、キナゾリンジオン基、キノキサリン基、プリン基、ピリミジン基、ピリジン基、ピラジン基、ピペリジン基、ピペラジン基、炭素数が３つ以上の脂肪族鎖、環状脂肪鎖、芳香環などを選ぶことが出来る。ただし、炭素数が３つ以上の脂肪族鎖に関しては、ビニル重合系高分子の主鎖として存在する脂肪鎖を除く。また、表面官能性金平糖型高分子微粒子はここに示す全ての官能基の中から選択された１種以上の官能基を持つことを特徴とし、エステル基、エーテル基、ニトリル基、炭素数が２個以下の脂肪鎖などの極めて弱い相互作用の官能基のみを表面に持つ高分子微粒子は除外する。【００４２】  図５に表面官能性金平糖型高分子微粒子の広角Ｘ線回折パターンを示す。透過法で微粒子全体を測定した結果、回折角２θが２２度付近に非常に散漫な回折ピークが現れた。このことは試料が非晶性であることを示している。一方、薄膜反射測定法で測定した結果、２θが２２度付近の散漫な回折ピークに加え１７．５度付近に鋭い回折ピークが見られた。このピークはポリアクリロニトリルの結晶のピークと一致する。この結果は、金平糖型高分子微粒子の最表面では、アクリロニトリル単位が結晶化していることを示している。すなわち、結晶の不均一成長時に見られるパターン形成のように、高分子微粒子表面上でアクリロニトリルが不均一成長した結果、多数の突起が形成されたものと考えられる。【００４３】  次に、アクリロニトリルとスチレンの４元共重合体中における組成を変化させて、得られた微粒子の形状を調べた。組成は反応に用いるモノマーの組成を変化させることで制御した。未反応モノマーは遠心分離と透析により完全に取り除いた。収率は２０−６０％程度であり一般の系と比較して低かった。これはアクリロニトリルの低い反応性に起因していると考えられる。いずれの高分子微粒子も水に分散後一週間以上沈降せずコロイド状態を保つ高い水分散安定性を示した。全マクロモノマーの組成を０．７％に固定しアクリロニトリルの全モノマー量に対する組成、以下ＣＡＮと示す、を０．００−０．９９まで変化させたところ、アクリロニトリル単位の前繰り返し単位に対する４元重合体中に於ける組成ＦＡＮがそれぞれ０．００−０．９０まで制御できた。重量平均分子量は５．２ｘ１０４−１．６ｘ１０５と十分に高かった。分子量分布は６．１−７．２であり一般的なラジカル共重合の場合よりも広かったが、これはスチレンとアクリロニトリルの反応性の大きな違いや、これら２つのモノマーとマクロモノマーの分子量が互いに大きく異なる��とが原因と考えられる。表１にＣＡＮが０．６６−０．９２におけるモノマー組成と４元共重合組成と収率を示す。【００４４】
【表１】
2005255967.tif 000008
【００４５】  図６にＸ線光電子分光法（ＸＰＳ）により得られた各結合エネルギー領域に於ける図形を示す。この図から微粒子表面には炭素と窒素と酸素がいずれも存在していることが分かる。酸素はマクロモノマーのみに存在し、窒素はアクリロニトリルのみに存在することから、少なくともこれら２つのモノマー単位は微粒指標面に存在することが分かる。また、この図のピーク面積から求めた微粒子表面の元素組成を表１に示す。酸素原子の炭素原子に対する割合は０．５０−０．６９の値を示し、ＣＡＮに依存しなかった。酸素原子は２つのマクロモノマー中にしか存在しないので、これらのマクロモノマーはＣＡＮに依存せず、常に微粒子再表面を覆っている状態であると考えられる。一方で、窒素原子の炭素原子に対する割合は０．３１−０．１５の値を示し、ＣＡＮの現象に伴い小さくなる傾向を示した。これはアクリロニトリルの微粒子再表面の組成はバルクの組成と同じようにＣＡＮの影響を受けることを示している。【００４６】  図７にＣＡＮを変化させて作成した高分子微粒子のＴＥＭ写真をしめす。ＦＡＮが０．４９−０．６６の場合にはいずれの場合にも非球形の形態を有していることが分かった。図７の左図に示すようにＦＡＮ＝０．６６は形状が均等でなく、微粒子の物質収着に関する形状の効果も均一でないと予想される。しかし、ＦＡＮが増えるとより均等な形状になっていくことが分かる。特に図７の右図に示すようにＦＡＮ＝０．４９の場合にはコロナウイルスに似た単一形状の微粒子が得られることが解った。サイズはＴＥＭと動的光散乱法から３００ｎｍ程度であることが判明し、ウイルスよりやや大きかった。スチレンとマクロモノマーのみからなる微粒子は完全に球形で、突起を有していなかった。一方、アクリロニトリルとマクロモノマーのみからは微粒子が得られなかった。このことは、表面官能性金平糖型微粒子を作製するには、スチレンとアクリロニトリルとマクロモノマーのいずれもが欠けてはならないことを示している。ＦＡＮが０．６６以上の場合には、マクロモノマーの組成を０．７％よりも大きくすることにより、または、分子量が１７４０よりも大きいポリエチレンマクロモノマーを用いることにより、サイズが２００ｎｍ以下の金平糖型ナノ粒子を作成することが出来た。【００４７】  ここで、スチレンの代わりに、例えば、スチレン誘導体、１−ビニルナフタレン、２−ビニルナフタレン、ビニルナフタレン誘導体、９−ビニルアントラセン、ビニルアントラセン誘導体、ビニルピレンおよびその誘導体、ビニルフェナントレンおよびその誘導体、ビニルビフェニルおよびその誘導体、ビニルテルフェニルおよびその誘導体、ビニルクアテルフェニルおよびその誘導体、ビニルキンケフェニルおよびその誘導体、ビニルトリフェニルおよびその誘導体、ビニルペリレンおよびその誘導体、ビニルカルバゾールおよびその誘導体、ビニル化核酸塩基およびその誘導体、ビニルスチルベンおよびその誘導体、ビニルベンゾフェノンおよびその誘導体、ビニルピリジンおよびその誘導体、ビニルピラジン及びその誘導体、ビニルトリアジンおよびその誘導体、ビニルチオフェンおよびその誘導体、ビニルピロールおよびその誘導体、ビニルベンゾオキサゾールおよびその誘導体、ビニルベンゾチアゾールおよびその誘導体、ビニルベンゾイミダゾールおよびその誘導体、ビニルベンゾトリアゾールおよびその誘導体、ビニルクマリンおよびその誘導体、ビニルキノリン及びその誘導体、ビニルフルオレセインおよびその誘導体、ビニルポルフィリンおよびその誘導体、ビニルクロロフィリンおよびその誘導体、ビニル基の付いた他の色素類などのように芳香環密度が高く重合反応性の高いモノマーであれば良い。【００４８】  また、アクリロニトリルの代わりに、アクリルアミド及びその誘導体、アクリル酸エステルおよびその誘導体、Ｎ−ビニルアセトアミドやＮ−ビニルアルキルアミド類、ビニルピロリドンやビニルピロリジノン、ビニルエーテル類、などのように水やエタノールに対する溶解度がスチレンよりも高く、重合反応性がスチレンよりも低いモノマーであれば良い。【００４９】  一般に、結晶の不均一成長によるパターン形成は時間に依存して起こる。そこで、ＣＡＮ＝０．６６の系で反応時間を１時間から２４時間まで変化させて、重合を行い、それぞれ得られた高分子微粒子の構造と物性を調べた。いずれの高分子微粒子も水に分散後一週間以上沈降せずコロイド状態を保つ高い水分散安定性を示した。表２に測定結果を示す。各重合時間で作製された高分子微粒子のＦＡＮを１Ｈ  ＮＭＲ法で測定した結果、０．５３−０．５６の値を示し、時間に寄らずほぼ一定値であった。また、収率は２９−５６％であり、３時間までは上昇傾向を示したがその後はほぼ一定値であった。このことは重合は３時間でほぼ終了したことを示している。【００５０】
【表２】
2005255967.tif 000009
【００５１】  図８にＸＰＳにより求められた表面元素組成の反応時間依存性を示す。ＸＰＳにより測定された微粒子表面の窒素原子の炭素原子に対する割合Ｎ／Ｃは０．１０−０．１３であり、時間に寄らずほぼ一定であった。また、酸素原子の炭素原子に対する割合Ｏ／Ｃは０．２９−０．６２であり１２時間までは反応時間に伴って上昇傾向を示した。このことはマクロモノマーの表面組成が増加していることを示している。３時間で収率の上昇が止まるにも関わらず、マクロモノマーの表面組成が増加しているのは、微粒子内部のマクロモノマーが時間と伴に表面付近に移動することを示している。一方、１２時間以降ではＯ／Ｃの増加は見られなかった。【００５２】  ＣＡＮ＝０．６６の系で反応時間を１時間から２４時間まで変化させた時の高分子微粒子の形状をＴＥＭにより撮影した結果を図９に示す。重合溶媒の組成を変化させることにより粒子表面に形成された突起のサイズに変化がみられた。１時間で作製された高分子微粒子の形状は球であったが、２時間で作製されたものには小さい突起が見られ、その後反応時間を増やすに従い突起が成長し、金平糖型の形状が形成されていく過程が観察された。また、２時間以降の突起の数は反応時間が変化しても全く変わらないことが分かった。【００５３】  図９の写真から突起のサイズを半楕円球と見なして算出しその体積の合計を計算した。体積の反応時間に伴う変化を図１０に示す。この図によると、体積は反応時間に伴い単調に増加することが分かった。重合は３時間で終了していることを考慮に入れると、突起の成長は高分子鎖の数の増加とは直接関係しないことがわかる。また、図７から想定されるマクロモノマーの表面組成の増加傾向と比較しても若干異なる。【００５４】  図９の写真から突起の鋭さを半楕円球と見なした場合の、突起の高さと半値幅の比の平均値を算出し、その反応時間依存性を図１１にプロットした。鋭さは１２時間までは反応時間に伴って上昇傾向を示したが、それ以降は増加しなかった。重合は３時間で終了していることを考慮に入れると、鋭さは高分子鎖の数の増加とは直接関係しないことがわかる。一方、図９から想定されるマクロモノマーの表面組成の増加傾向とかなり似通っていることが分かる。つまり、突起の鋭さの増加にはマクロモノマーが強く関与しているものと考えられる。【００５５】  図１２にＣＡＮ＝０．６６で３時間重合した高分子微粒子の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ、日立Ｓ−４１００Ｈ  ＳＥＭ）を示す。試料には測定直前に約２０ｎｍの厚みの金コーティングをスパッタリング法を用いて行った。写真から分かるようにこの条件で合成した高分子微粒子の形状は突起がヘキサゴナルに規則的に配列していることが分かる。この場合には図１３の下に示した模式図のように、高分子微粒子のサイズは３９０ｎｍで突起の付け根の部分の直径は５０ｎｍで突起の頂点間距離は８０ｎｍであった。このように、適当な反応条件を選べば、突起配列が規則的な金平糖型高分子微粒子を均等に作製できることが分かった。【００５６】  図１３に突起の形成過程を模式的に表した。反応時間一時間より短い重合初期において、最も反応性の高いモノマーであるスチレンが優先的に重合し、スチレン組���のかなり高い高分子鎖が生成していると考えている。この場合にはポリスチレンが重合溶媒に不要であることから、高分子鎖は析出し疎溶媒性の核を形成していると考えられる。重合時間１時間においては、反応はなお継続中であり、水分散安定性の高い球状の高分子微粒子の形成が確認されており、ＸＰＳより微粒子表面における存在が確認されたマクロモノマーが、微粒子の水分散安定性を高めていると考えられる。重合時間２時間においては、反応はなお継続中であり、水分散安定性の高い小さい突起を持つ金平糖型高分子微粒子の形成が確認されている。この時点で、アクリロニトリル単位とマクロモノマーは溶媒親和性が高いので、スチレン単位により形成した核の周りを覆うように殻を形成していると考えられる。重合時間３時間においては、反応は終了し、水分散安定性の高い十分に大きい突起を持つ金平糖型高分子微粒子の形成が確認されており、ＸＰＳにより微粒子表面におけるマクロモノマーの存在量のさらなる増加も確認されている。この時、突起の規則的配列も確認された。つまり、重合の進行と同時に突起が成長したことが分かる。ＸＰＳから１時間以降ではアクリロニトリルの表面組成は一定であることが分かっているので、突起の成長にはマクロモノマーの効果が大きいと考えられる。４時間以降において、重合が終了しているにも関わらず、突起の鋭さが大きくなることから、殻の内部に在ったマクロモノマーがその著しく高い溶媒親和性によりさらに外側に飛び出す時、溶媒を殻に呼び込むことで、殻のその部分のみが膨潤すると考えられる。それが突起の形成のメカニズムと考えている。膨潤はさらなるマクロモノマーの殻から外への飛び出しを促しそれがさらなる膨潤を促す。これにより突起の殻の垂直方向への成長を促進する。このことにより、突起の鋭さが増すと考えられる。１２時間を越えマクロモノマーが殻から外へ新たに飛び出すことがなくなり、突起は均一にそのサイズを増し、鋭さは一定となった。１−３時間の時でも同様のマクロモノマーの飛び出しが起こっていると考えられるが、この時は同時に重合も進行している。従って、膨潤している突起の部分は分子運動が活発であるので、他の部分よりも重合が進行しやすい。つまり、この時には膨潤に加えて分子鎖量の増加も突起の成長に効果を示している。【００５７】  表面官能性金平糖型高分子微粒子を作製するためのモノマーの組み合わせは、スチレンとアクリロニトリルとマクロモノマーの組み合わせの他に、疎水性が高くラジカル重合反応速度の速いモノマー（モノマー１）と重合溶媒親和性が適度でラジカル重合反応速度がモノマー１よりも小さいモノマー（モノマー２）と重合溶媒親和性が著しく高いマクロモノマー（モノマー３）と重合溶媒親和性が或る程度以上高く官能基を持つマクロモノマー（モノマー４）１種以上の４種以上からなるモノマーの組み合わせでも構わない。ただし、モノマー３がモノマー４の性状をも持ち合わせている場合には、モノマー１とモノマー２とモノマー３のみの組み合わせのみでも合成できることがある。【００５８】  モノマー１は具体的にはスチレン誘導体などの芳香環が直接ビニル基と結合している構造のモノマーなどであり、モノマー２はアクリル系モノマーなど極性基を持ち、２重結合または３重結合が一つのみ直接ビニル基に結合しているもの、モノマー３はポリエチレングリコールモノメタクリレートのように、ビニル基を持ちそのビニル基のラジカル重合性を抑制しない程度の分子量を持つ著しく溶媒親和性の高いオリゴマーに類するもの、モノマー４は末端がビニル基で修飾されたメタクリル酸オリゴマーなどのように、或る程度以上の溶媒親和性を持ち、化学反応性官能基、荷電性官能基、水素結合などの物理的相互作用性を有する官能基から選択された少なくとも一種の官能基を持つオリゴマーに類するものである。【００５９】  前記に示したメカニズムから、マクロモノマーと溶媒との間の親和性が突起形成において重要であることが予想される。そこで、溶媒中に於ける水のエタノールに対する体積比を変化させて、高分子微粒子を合成しその構造と形状を調べた。これらの微粒子のＴＥＭ写真を図１４に示す。溶媒の水組成が２０ｍｏｌ％以上６０ｍｏｌ％未満で金平糖型の高分子微粒子が得られていることが判明した。その突起数は溶媒の水組成と伴に増え、突起サイズは溶媒の水組成と伴に小さくなり、突起間距離も溶媒の水組成と伴に小さくなった。その結果、比表面積は同サイズの突起のない球状微粒子の２倍以上に達した。【００６０】  いずれの微粒子も、水分散状態で一週間程度静置することにより、全く沈降がみられず、十分に高い分散安定性を持つことが分かった。一方、各微粒子の水分散液を９０００ｒｐｍで１０分間の球状の高分子微粒子が沈降しない緩やかな条件で遠心分離を行うことにより、沈降性を調べた結果、いずれも沈降し、沈降回収性に優れていることが分かった。しかも、突起サイズの増加に伴い沈降しやすくなり、微粒子のサイズに違いが無くても、形状を制御すればコロイド分散性を制御できることが示された。【００６１】  抗原モデル物質として良く使用される卵白アルブミンの、高分子微粒子の表面固定化能を調べるために、卵白アルブミンと縮合脱水剤と表面にカルボン酸を持つ金平糖型高分子微粒子をＨＥＰＥＳバッファー中で混合し、４℃で２５時間反応させたところ、いずれの濃度条件においても、カルボン酸１ｍｏｌあたりの卵白アルブミン固定化量は球状高分子微粒子よりも金平糖型高分子微粒子の方が数倍から数十倍多かった。このことは金平糖型の形状は物質を表面に固定化出来る能力が著しく高いことを示している。【００６２】  水体積組成６０−１００％の場合には、直径が２００ｎｍ未満の金平糖型高分子微粒子が合成できることが分かった。この微粒子は形状サイズともにコロナウイルスなどの突起を有するウイルスと同等であり、最も高性能な薬物輸送徐放担体、病態捕捉担体、遺伝子導入用担体、診断薬用担体として使用可能となる。
【実施例１】
【００６３】  表面官能性金平糖型高分子微粒子の一段階製造方法の一例について説明する。スチレンとアクリロニトリルとマクロモノマーである末端重合性ポリエチレングリコールと官能性マクロモノマーとラジカル開始剤であるアゾビス（イソブチロニトリル）を水・エタノール混合溶液に溶かし込み、混合液が透明になるまで撹拌し、真空脱気後、加熱することによりフリーラジカル重合を行った。時間経過とともに、反応溶液の濁度が上昇することが目視により確認できた。反応液の白濁化は分散重合がスムーズに起こったことを示している。反応後に透析を行うことで未反応モノマーを取り除いた。このようにして得られた生成物の高分子微粒子は水に分散後一週間以上沈降せずにコロイド状態を保つ高い水分散安定性を示した。ここで、官能性マクロモノマーとは、化学反応性官能基であり負荷電性官能基でもあるカルボン酸を持つマクロモノマーである片末端スチリル化ポリメタクリル酸、化学反応性官能基であり正荷電性官能基でもあるアミノ基を持つマクロモノマーである片末端スチリル化ポリビニルアミンまたは片末端スチリル化ポリアリルアミン、負荷電性官能基であるスルホン酸を持つマクロモノマーである片末端スチリル化ポリ（スチレンー４−スルホン酸ナトリウム）またはポリビニルスルホン酸ナトリウム、化学反応性官能基であり負荷電性官能基である３級アミン基を持つ片末端スチリル化ポリ（ジメチルアミノプロピルアクリルアミド）、負荷電性官能基である４級アミン基を持つ片末端スチリル化ポリ（スチレンー４−トリエチルアンモニウムブロミド）、水素結合性官能基であるアミド基を持つマクロモノマーである片末端スチリル化ポリアクリルアミド、アミド基を持ち感熱応答性を持つ片末端スチリル化ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）のことを指す。【００６４】  ここで、全モノマーに対するアクリロニトリルの仕込み組成は０．６６ｍｏｌ％である。全モノマーに対するマクロモノマーの仕込み組成は０．７ｍｏｌ％で重合を行ったが、２ｍｏｌ％以下であれば構わない。また、全マクロモノマーに対する官能性マクロモノマーの組成は３０ｍｏｌ％で重合を行ったが、３０ｍｏｌ％以下であれば構わない。水エタノール混合溶媒中の水の組成は２０体積％であった。重合時間は６時間であった【００６５】  これらの生成物の水分散液およびこれを凍結乾燥することにより得られた粉末を試料とし、プロトン核磁気共鳴法、赤外分光法、ゲル透過クロマトグラフィー法で一次構造を解析した結果、４元共重合体が得られていることが分かった。【００６６】  ４元共重合体を水分散状態でベックマンコールター社製のレーザー回折散乱法粒度分布測定装置により測定された結果、単峰性のピークが得られ、微粒子が形成されていることが分かった。その粒径は２８０±３８ｎｍであり粒径分布はほぼ単分散であると言うことが出来た。【００６７】  微粒子をＴＥＭとＳＥＭにより観察した結果、金平糖型の高分子微粒子が得られていることが判明した。その粒径は、水分散状態と同じであったので、水分散状態においても同様の形状の高分子微粒子が分散しているものと考えられる。【００６８】  ＲＡＳとＸＰＳにより、表面にそれぞれの官能基が集積されていることが���明した。
【実施例２】
【００６９】  表面官能性金平糖型高分子微粒子の突起サイズの制御方法の一例について説明する。スチレンとアクリロニトリルとマクロモノマーである末端重合性ポリエチレングリコールモノメタクリレートと官能性マクロモノマーであるカルボン酸を持つ片末端スチリル化ポリメタクリル酸とラジカル開始剤であるアゾビス（イソブチロニトリル）を水・エタノール混合溶液に溶かし込み、混合液が透明になるまで撹拌し、真空脱気後、加熱することによりフリーラジカル重合を行った。時間経過とともに、反応溶液の濁度が上昇することが目視により確認できた。反応液の白濁化は分散重合がスムーズに起こったことを示している。反応後に透析を行うことで未反応モノマーを取り除いた。このようにして得られた生成物の高分子微粒子は水に分散後一週間以上沈降せずにコロイド状態を保つ高い水分散安定性を示した。【００７０】  ここで、モノマー仕込み組成と溶媒組成は実施例１に示したものと同じである。重合時間は１時間から２４時間まで変化させた【００７１】  これらの生成物の水分散液およびこれを凍結乾燥することにより得られた粉末を試料とし、実施例１に示した方法で４元共重合体の構造確認と微粒子形成確認を行った。また、表面にカルボン酸が集積されていることを確認した。【００７２】  微粒子をＴＥＭとＳＥＭにより観察した結果、重合時間２時間以降で金平糖型の高分子微粒子が得られていることが判明した。その突起サイズは、反応時間と伴に大きくなり、鋭さも制御できることが分かった。【００７３】  重合時間が３時間の時、突起配列がヘキサゴナルとなっている微粒子が多数存在した。
【実施例３】
【００７４】  表面官能性金平糖型高分子微粒子の突起数の制御方法の一例について説明する。スチレンとアクリロニトリルとマクロモノマーである末端重合性ポリエチレングリコールモノメタクリレートと官能性マクロモノマーであるカルボン酸を持つ片末端スチリル化ポリメタクリル酸とラジカル開始剤であるアゾビス（イソブチロニトリル）を水・エタノール混合溶液に溶かし込み、混合液が透明になるまで撹拌し、真空脱気後、加熱することによりフリーラジカル重合を行った。時間経過とともに、反応溶液の濁度が上昇することが目視により確認できた。反応液の白濁化は分散重合がスムーズに起こったことを示している。反応後に透析を行うことで未反応モノマーを取り除いた。このようにして得られた生成物の高分子微粒子は水に分散後一週間以上沈降せずにコロイド状態を保つ高い水分散安定性を示した。【００７５】  ここで、モノマー仕込み組成と重合時間は実施例１に示したものと同じである。水エタノール混合溶媒中における水の組成は０から１００体積％まで変化させた。【００７６】  これらの生成物の水分散液およびこれを凍結乾燥することにより得られた粉末を試料とし、実施例１に示した方法で４元共重合体の構造確認を行い微粒子形成確認を行った。また、表面にカルボン酸が集積されていることを確認した。【００７７】  微粒子のＴＥＭ写真を図１４に示す。溶媒の水組成が２０ｍｏｌ％以上６０ｍｏｌ％未満で金平糖型の高分子微粒子が得られていることが判明した。その突起数は溶媒の水組成と伴に増え、突起サイズは溶媒の水組成と伴に小さくなり、突起間距離も溶媒の水組成と伴に小さくなった。その結果、比表面積は同サイズの突起のない球状微粒子の２倍以上に達した。【００７８】  各微粒子の水分散液を５０００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行うことにより、沈降性を調べた結果、突起サイズの増加に伴い沈降しやすくなることが分かった。このことは、微粒子のサイズに違いが無くても、形状を制御すればコロイド分散性を制御できることを示している。【００７９】  溶媒の水組成が６０ｍｏｌ％以上の時にも、金平糖型の高分子微粒子が得られたが、突起サイズは著しく小さく、粒子サイズが３００ｎｍよりも小さくなった。
【産業上の利用可能性】
【００８０】  表面に官能基と多数の突起を持つ金平糖様形状の高分子微粒子は、比表面積が大きいので、物質収着能力が著しく高く、しかも遠心分離により容易に沈降する。しかも、表面の官能基を利用して、薬物、抗体、抗原、ＤＮＡなどの医療に有効な分子を固定化できるので、ドラックデリバリー用担体、ドラッグコントロールドリリース用担体、ウイルス捕捉用担体、遺伝子導入用担体、診断薬用担体の広範囲の分野に使用できる、従来物よりも高性能な、自己組織性高分子微粒子担体として利用可能である。しかも、当該高分子微粒子は、フリーラジカル分散共重合法を用いて、一段階で容易に製造することができる、その上、サイズと形状を簡単に制御できるので、省エネルギー性に優れ工業的製造に有利である。
【図面の簡単な説明】
【００８１】
【図１】  金平糖型高分子微粒子の乾燥粉末の全反射式（ＡＴＲ）フーリエ変換赤外分光スペクトル
【図２】  金平糖型高分子微粒子のプロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）
【図３】  金平糖型高分子微粒子の透過型電子顕微鏡写真（ＴＥＭ）
【図４】  金平糖型高分子微粒子の表面の低角度反射式（ＲＡＳ）赤外分光スペクトル
【図５】  金平糖型高分子微粒子の粒子全体と表面の広角Ｘ線回折パターン（ＷＡＸＤ）
【図６】  金平糖型高分子微粒子のＸ線光電子分光スペクトル（ＸＰＳ）
【図７】  金平糖型高分子微粒子の透過型電子顕微鏡写真のモノマー組成依存性
【図８】  金平糖型高分子微粒子の表面元素組成の反応時間依存性
【図９】  金平糖型高分子微粒子の透過型電子顕微鏡写真の重合時間依存性
【図１０】  金平糖型高分子微粒子の突起体積の重合時間依存性
【図１１】  金平糖型高分子微粒子の突起の鋭さの重合時間依存性
【図１２】  金平糖型高分子微粒子の走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）
【図１３】  金平糖型高分子微粒子の突起の形成メカニズム
【図１４】  金平糖型高分子微粒子の透過型電子顕微鏡写真の重合溶媒組成依存性
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【手続補正書】
【提出日】平成17年2月9日(2005.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図８】
2005255967.tif 000024
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１０】
2005255967.tif 000025
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１１】
2005255967.tif 000026