(57)【要約】【課題】            縮合剤としてのポリリン酸を使用することなく、リサイクル可能な縮合剤を使用し、工業的な規模での、抗炎症作用ならびに鎮痛作用を有するジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体の製造方法を提供すること。【解決手段】        次式（ＩＩ）：  【化１】2005247778.tif 000008で表されるジカルボン酸誘導体を、芳香族炭化水素系溶媒またはハロゲン化炭化水素系溶媒の存在下にリン酸と加熱処理することを特徴とする、次式（Ｉ）：  【化２】2005247778.tif 000009で表されるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体の製造方法。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（ＩＩ）：
【化１】
2005247778.tif 000006
で表されるジカルボン酸誘導体を、溶媒の存在下にリン酸と加熱処理することを特徴とする、次式（Ｉ）：
【化２】
2005247778.tif 000007
で表されるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
リン酸を、式（ＩＩ）で表されるジカルボン酸誘導体の０．５当量以上使用する請求項１に記載のジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体の製造方法。
【請求項３】
溶媒が、芳香族炭化水素系溶媒またはハロゲン化炭化水素系溶媒である請求項１に記載のジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体の製造方法。
【請求項４】
芳香族炭化水素系溶媒が、ベンゼンまたはトルエンである請求項３に記載のジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体の製造方法。
【請求項５】
ハロゲン化炭化水素系溶媒が、ジクロルメタン、ジクロルエタン、トリクロルエタン、クロルベンゼンまたはジクロルベンゼンである請求項３に記載のジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、次式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
2005247778.tif 000002
【０００３】
で表されるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
式（Ｉ）で表わされるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体、すなわち２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸は、一般名ザルトプロフェン（ＩＮＮ）と命名された、優れた抗炎症作用ならびに鎮痛作用を有する化合物であり、臨床的に医療の現場で使用されている消炎鎮痛剤である。
【０００５】
当該化合物の製造方法としては、これまで種々の方法が提案されているが、例えばその一つとして、以下の化学式に記載される方法が挙げられる（特許文献１）。
【０００６】
【化２】
2005247778.tif 000003
【０００７】
すなわち、式（ＩＩ）で示されるジカルボン酸誘導体を、縮合剤としてポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下に閉環せしめることにより製造されている。
【特許文献１】特公平１−２９７９３号公報
【０００８】
しかしながら該方法は、縮合剤として使用したポリリン酸を回収して使用することができないため、反応廃棄物の処理に費用がかかる。また、ポリリン酸は極めて強い強酸であり、さらに分解処理による生じるリン酸廃液は海洋汚染の一原因であることから、廃棄処理にあたって、地球環境に与える影響は好ましいものでない。
【０００９】
したがって、縮合剤としてのポリリン酸を使用することなく、リサイクル可能な縮合剤を使用した、工業的な規模で製造し得る、地球環境に優しい製造方法の開発が要望されていた。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
したがって本発明は、上記の現状に鑑み、縮合剤としてのポリリン酸を使用することなく、リサイクル可能な縮合剤を使用し、工業的な規模で製造し得る、式（Ｉ）で表わされるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体の製造方法を提供することを課題とする。
【００１１】
かかる課題を解決するべく本発明者等は鋭意検討した結果、上記の化学反応式において、式（ＩＩ）で表わされるジカルボン酸誘導体の縮合剤として、ポリリン酸に代わりリン酸を使用し、また溶媒として回収が容易であり、且つリサイクル使用が可能な芳香族炭化水素系溶媒、またはハロゲン化炭化水素系溶媒を使用した閉環反応により、極めて高収率で目的とする式（Ｉ）で表わされるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体を製造し得ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
したがって本発明は、次式（ＩＩ）：
【００１３】
【化３】
2005247778.tif 000004
【００１４】
で表されるジカルボン酸誘導体を、芳香族炭化水素系溶媒またはハロゲン化炭化水素系溶媒の存在下に、リン酸と加熱処理することを特徴とする、次式（Ｉ）：
【００１５】
【化４】
2005247778.tif 000005
【００１６】
で表されるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体の製造方法である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明が提供する式（Ｉ）で表されるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体の製造方法は、従来使用されて縮合剤としてのポリリン酸（ＰＰＡ）を使用することなく、極めて高収率で目的とする式（Ｉ）で表わされるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体を、工業的に製造し得る利点を有する。
すなわち本発明の製造方法は、従来使用されていた縮合剤であるポリリン酸の代わりにリン酸を使用するものであり、使用されるリン酸は、反応終了後回収することが可能であることより、リサイクル使用ができ、製造コストの軽減が行える利点を有している。したがって、地球環境に優しい製造方法が提供され、産業上の価値は多大なものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明が提供するジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体の製造方法は、具体的には、式（ＩＩ）で示されるジカルボン酸誘導体を、芳香族炭化水素系溶媒またはハロゲン化炭化水素系溶媒中、リン酸と加熱処理することにより行われる。この場合に使用される式（ＩＩ）で示されるジカルボン酸は、例えば特許文献１に記載の方法により製造することができる。
【００１９】
反応に使用される溶媒としては、芳香族炭化水素系溶媒またはハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましく、芳香族炭化水素系溶媒としてはベンゼンまたはトルエンを、またハロゲン化炭化水素系溶媒としては、ジクロルメタン、ジクロルエタン、トリクロルエタン、クロルベンゼンまたはジクロルベンゼン等を挙げることができる。そのなかでもトルエン、ジクロルエタンまたはクロルベンゼンが特に好ましく使用することができる。これらのトルエン、ジクロルエタンまたはクロルベンゼンは、反応終了後回収することができ、再度目的とする式（Ｉ）で示されるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体の製造方法にリサイクル使用することが可能である。かかる溶媒の使用量は一概に限定されないが、反応を効率的に進行させるに十分な量を存在させればよい。
【００２０】
また反応に使用させるリン酸の量は、式（ＩＩ）で示されるジカルボン酸誘導体に対し０．５当量以上使用するのがよい。リン酸の使用量が０．５当量未満の場合には、十分に反応が進行しないことから、少なくとも０．５当量以上使用することが必要である。リン酸の使用量の上限は特に限定されないが、ジカルボン酸誘導体に対し４〜６当量のリン酸を存在させることにより、目的とする式（Ｉ）で示されるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体を高収率で製造することができる。なお、それ以上のリン酸を使用してもよいことはいうまでもない。
【００２１】
本発明が提供する製造方法においては、式（ＩＩ）で示されるジカルボン酸誘導体を、溶媒、特に芳香族炭化水素系溶媒またはハロゲン化炭化水素系溶媒中、リン酸と加熱処理することにより行われるが、加熱温度は３０〜１５０℃、好ましくは、使用する溶媒の沸点付近の温度に加熱することにより行うことができる。また、反応時間は、使用する溶媒、その量、さらにリン酸の使用量により一概に限定できないが、１〜２００時間程度である。
【００２２】
反応は、好ましくはリン酸中に含まれる水、さらに反応に伴って発生する水を反応系内から除去しながら行うのが好ましい。例えば、いわゆるＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋによる共沸除去装置を設けた反応環境下で行うのが好ましく、好結果を与えた。
【００２３】
反応終了後の後処理は、反応終了後、反応液を冷却し、リン酸層と有機層を分離させ、有機層を分取して、リン酸層に少量の水を加え、適当な有機溶媒で抽出し、併せた有機層を洗浄、乾燥後溶媒を留去することにより、目的とする式（Ｉ）で示されるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体を高収率で得ることができる。
なお、必要であれば、カラムクロマトグラフィー、再結晶等の精製工程を適宜使用することができる。
【００２４】
本発明方法により、式（ＩＩ）で示されるジカルボン酸は、ほぼ定量的に目的とする式（Ｉ）で示されるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体に変換される。したがって、反応処理により有機溶媒での抽出が終了したリン酸層には、リン酸以外の余分なものが混入していない。そのため、このリン酸層より含有されている水を除去し、再度リサイクル使用できるリン酸を回収することができる。
【００２５】
さらには、反応終了後、反応液を冷却してリン酸層と有機層を分離させ、有機層を分取した残りのリン酸層をそのまま再度反応に使用することもでき、したがって連続的な製造が可能となる。
【実施例】
【００２６】
以下に本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１：
５０ｍＬナス型フラスコにリン酸２．００ｇ（１７．３ｍｍｏｌ）を量り取り、そこに式（ＩＩ）で示されるジカルボン酸誘導体１．００ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）およびジクロルエタン３０ｍＬを入れ、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置およびジムロート冷却装置をつけ、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置にはジクロルエタンを満たした。油浴温度１２０℃にて加熱を行い、水を除きながら５８時間還流させた。約８時間ごとにオーブンで十分乾燥させたモレキュラーシーブ（ＭＳ３Ａ）をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置に入れることで水分の除去を促した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応の完結を確認し、反応溶液を室温まで冷却した後、デカンテーションにより有機層を分取した。残りのリン酸層に水（約１０ｍＬ）を加え、攪拌したのちジクロルエタンで抽出（５回）した。有機層を集め、食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーで精製し、目的とする式（Ｉ）で表わされるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体を白色固体として０．８５ｇ（収率：９１％）得た。本品の機器分析データは、標品のそれに完全に一致した。
【００２７】
実施例２：
５０ｍＬナス型フラスコにリン酸１８２ｍｇ（１．５８ｍｍｏｌ）を量り取り、そこに式（ＩＩ）で示されるジカルボン酸誘導体１．００ｇ（３．１６ｍｍｏｌ）およびトルエン３０ｍＬを入れ、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置およびジムロート冷却装置をつけ、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置にはトルエンを満たした。油浴温度１２０℃にて加熱を行い、水を除きながら５０時間還流させた。約８時間ごとにオーブンで十分乾燥させたモレキュラーシーブ（ＭＳ３Ａ）をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置に入れることで水分の除去を促した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で反応の完結を確認し、反応溶液を室温まで冷却した後、デカンテーションにより有機層を分取した。残りのリン酸層に水（約５ｍＬ）を加え、攪拌したのちトルエンで抽出した。有機層を集め、食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を留去後、カラムクロマトグラフィーで精製し、目的とする式（Ｉ）で表わされるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体を白色固体として０．８９ｇ（収率：９５％）得た。本品の機器分析データは、標品のそれに完全に一致した。
【００２８】
実施例３：
実施例２において、トルエンの代わりにクロルベンゼンを使用し、油浴温度１５０℃にて加熱を行い、水を除きながら３５時間還流させ、目的とする式（Ｉ）で表わされるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体を白色固体として定量的に得た。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
以上記載のように、本発明により式（Ｉ）で表されるジベンゾチエピンプロピオン酸誘導体が、極めて高収率で、工業的に製造することができる。
本発明の製造方法は、従来使用されていた縮合剤であるポリリン酸の代わりにリン酸を使用するものであり、使用されたリン酸は、反応終了後回収することが可能である。
この点で、本発明方法は、地球環境に優しい製造方法であり、製造コストの軽減が行えるものであり、産業上の価値は多大なものである。