(57)【要約】      （修正有）【課題】リゼドロネート活性成分及び薬学上許容される賦形剤から構成されている安全有効量の医薬組成物から構成されているリゼドロネート活性成分の新規な腸溶性コーティング経口剤形を提供する。【解決手段】剤形は口腔前庭、咽頭、食道及び胃の上皮及び粘膜組織へのリゼドロネート活性成分の暴露を妨げ、それによりびらん、潰瘍又は他の同様の刺激から上記組織を保護する。したがって、上記剤形は安全有効量のリゼドロネート活性成分の上記ヒト又は他の哺乳動物の下部腸管への送達を行い、リゼドロネート活性成分の経口投与に時々伴う食道炎又は食道刺激を実質上軽減する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リゼドロネート活性成分及び薬学上許容される賦形剤を含んでなる安全有効量の医薬組成物から構成されている、リゼドロネート活性成分の新規な経口剤形であって、該経口剤形は、ヒト及び他の哺乳動物の口腔前庭、咽頭、食道及び胃へのリゼドロネート活性成分の放出を阻止して、上記口腔前庭、咽頭、食道及び胃における刺激を防止するために、腸溶性コーティングされている、上記経口剤形。
【請求項２】
医薬組成物が、０．２５〜４０．００％のリゼドロネート活性成分及び６０．００〜９９．７５％の薬学上許容される賦形剤から構成されている、請求項１に記載の剤形。
【請求項３】
腸溶性コーティングがｐＨ依存性コーティングであり、経口剤形が遅延放出性医薬組成物である、請求項２に記載の剤形。
【請求項４】
腸溶性コーティングが５．５未満のｐＨで不溶性であるが、ｐＨ５．５以上で可溶性である、請求項３に記載の剤形。
【請求項５】
腸溶性コーティングが口腔前庭、咽頭、食道及び胃の胃腸液に不溶性であるが、小腸及び大腸の胃腸液に可溶性である、請求項３に記載の剤形。
【請求項６】
コーティングがアニオン性カルボン酸ポリマーから構成されている、請求項３に記載の剤形。
【請求項７】
アニオン性カルボン酸ポリマーが、アニオン性遊離カルボキシル基対エステル基の比率が約１：１である、部分的にメチルエステル化されたメタクリル酸ポリマーである、請求項６に記載の剤形。
【請求項８】
腸溶性コーティングが７．０未満のｐＨで不溶性であるが、ｐＨ７．０以上で可溶性である、請求項３に記載の剤形。
【請求項９】
腸溶性コーティングが、口腔前庭、咽頭、食道、胃及び小腸の胃腸液に不溶性であるが、大腸の胃腸液に可溶性である、請求項８に記載の剤形。
【請求項１０】
コーティングがアニオン性カルボン酸ポリマーから構成されている、請求項９に記載の剤形。
【請求項１１】
アニオン性カルボン酸ポリマーが、アニオン性遊離カルボキシル基対エステル基の比率が約１：２である、部分的にメチルエステル化されたメタクリル酸ポリマーである、請求項１０に記載の剤形。
【請求項１２】
腸溶性コーティングがｐＨ依存性コーティングであり、経口剤形が徐放性医薬組成物である、請求項２に記載の剤形。
【請求項１３】
腸溶性コーティングが、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースからなる群より選択されるポリマーである、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１４】
剤形が、リゼドロネート活性成分を含むコアで特徴付けられる錠剤であり、該コア上に、エチルセルロース、ポリエチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド又はそれらの混合物からなる群より選択される拡散膜の第一内層が形成されており、該内層上に、４．５〜７．０のｐＫａを有する賦形剤物質の外層が形成されている、請求項１２に記載の剤形。
【請求項１５】
剤形が、リゼドロネート活性成分及び薬学上許容される賦形剤の粒子を含んでなる圧縮錠剤である、請求項１に記載の新規な経口剤形。
【請求項１６】
圧縮錠剤が腸溶的にコーティングされている、請求項１５に記載の経口剤形。
【請求項１７】
圧縮錠剤が、腸溶的にコーティングされているリゼドロネート活性成分の粒子から構成されている、請求項１５に記載の経口剤形。
【請求項１８】
圧縮錠剤が腸溶的にコーティングされている、請求項１７に記載の経口剤形。
【請求項１９】
剤形が、リゼドローネ活性成分のビーズを含んでなるカプセルであって、該ビーズが腸溶的にコーティングされている、請求項１に記載の新規な経口剤形。
【請求項２０】
剤形が、リゼドローネ活性成分の顆粒を含んでなるカプセルであって、該顆粒が腸溶的にコーティングされている、請求項１に記載の新規な経口剤形。
【請求項２１】
カプセルが、それ自体腸溶的にコーティングされている、請求項２０に記載の新規な経口剤形。
【請求項２２】
カプセルが、それ自体腸溶的にコーティングされている、請求項１９に記載の新規な経口剤形。
【請求項２３】
異常カルシウム及びリン酸代謝により特徴付けられる疾患の治療方法であって、
このような治療の必要な哺乳動物（ヒトを除く）に、上記哺乳動物に送達される安全有効量のリゼドロネート活性成分を、請求項１に記載の新規な経口剤形を用いて投与することを特徴とする上記治療方法。
【請求項２４】
腸溶性コーティングがｐＨ依存性コーティング物質から構成されている、請求項１６、１７、１８、１９、２０、２１又は２２に記載の新規な経口剤形。
【請求項２５】
コーティング物質が、５．５未満のｐＨで不溶性であるが、ｐＨ５．５以上で可溶性である、請求項２４に記載に経口剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は以下で“リゼドロネート”(risedronate) と称されるジホスホネート化合物、即ち、３‐ピリジル‐１‐ヒドロキシエチリデン‐１，１‐ビスホスホン酸の新規経口剤形に関する。上記新規剤形は腸溶性コーティングされており、下部腸管に達するまでリゼドロネートの放出を遅らせ、それにより口及び口腔前庭、咽頭、喉頭と食道の上皮及び粘膜組織をリゼドロネートの経口投与に時々起因することがあるこれらの組織とリゼドロネート活性成分との直接接触により起きるびらん、潰瘍又は他の同様の刺激から保護する。本発明は、本明細書で記載されている新規な腸溶性コーティング剤形を用いて、異常なカルシウム及びリン酸代謝により特徴付けられる疾患を治療又は予防する方法にも更に関する。
【０００２】
発明の背景
ポリホスホン酸及びそれらの薬学上許容される塩は、ヒト又は他の哺乳動物に影響を与えてカルシウム及びリン酸代謝に関与するいくつかの病状の治療及び予防で使用が提案されてきた。このような症状は２つの広いカテゴリーに分けられる：
１．全身的な又は特定の骨喪失あるいは体液中で過度に高いカルシウム及びリン酸レベルを起こす、カルシウム及びリン酸の異常代謝により特徴付けられる症状。このような症状は病的な硬組織脱無機質化として本発明では時々称される。
２．体内で異常なカルシウム及びリン酸塩の沈着を起こすか又はそれに起因する症状。これらの症状は病的な石灰化として本発明では時々称される。
【０００３】
第一のカテゴリーには、骨硬組織が新たな硬組織の成長とは釣り合わずに失われる症状、骨粗鬆症を含む。骨髄及び骨空間は大きくなり、繊維結合性は減少し、緻密骨は脆くなる。骨粗鬆症は閉経性、老年性、薬物誘導性（例えば、ステロイド療法で生じるようなアドレノコルチコイド）、疾患誘導性（例えば、関節炎及び腫瘍）等として細分類できるが、病状発現は本質的に同一である。第一カテゴリーにおけるもう１つの症状はパジェット病（変形性骨炎）である。この疾患では正常骨の溶解が起き、しかる後それが軟質のほとんど無機質化されていない組織で無秩序に置き換えられ、そのため骨は特に脛骨及び大腿骨で重量支持の圧力から変形してくる。上皮小体亢進症、悪性疾患の高カルシウム症、骨溶解性骨転移も第一カテゴリーに含まれる症状である。
【０００４】
異常カルシウム及びリン酸塩沈着により発現される第二カテゴリー関連症状には、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰症と関節炎、神経炎、滑液包炎、腱炎及び関連組織をリン酸カルシウム沈着し易くする他の炎症症状のような病気も含む。
【０００５】
特に、エタン‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）、プロパン‐３‐アミノ‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ジホスホン酸（ＡＰＤ）及びジクロロメタンジホスホン酸（Ｃｌ２ＭＤＰ）のような具体的なジホスホネート類はこの分野における多大な研究努力の対象であった。パジェット病及び異所性骨化は現在ＥＨＤＰでうまく治療されている。ジホスホネート類は骨組織の吸収を阻害する傾向があり、これは過度の骨喪失にかかった患者に利益がある。しかしながら、ＥＨＤＰ、ＡＰＤ及び多くの他の先行技術ジホスホネート類は高投与量レベルで投与されたときに骨無機質化を阻害する傾向を有する。
【０００６】
化合物リゼドロネートは低投与量レベルで投与しうる更に生物学上強力なジホスホネート化合物である；これらの低い投与量レベルだと安全性の余地をもっと広げ、無機質化阻害をほとんど又は全く起こさない。無機質化阻害は主に質量関連の物理化学的効果であって、吸収阻害は細胞との生物学的な相互作用に起因することから、低投与量レベルで示される骨無機質化の阻害に関する減少が起きていると考えられる。加えて、低投与量レベルはジホスホネート類の経口投与に時々伴う悪心、下痢及び腹痛のような胃腸不快感を避けるためにも望ましい。  リゼドロネートで可能な低投与量レベルにもかかわらず、その化合物の経口投与では投薬後間もなく患者の愁訴が起きる；上記愁訴は胸やけ、食道やけ、嚥下時の痛み及び／又は困難、及び／又は胸骨の裏及び／又は間に存在する痛みとして患者により通常特徴付けられる。これらの愁訴は上部胃腸管、一般的には口から食道まで、最も一般的には食道の上皮及び粘膜組織のびらん、潰瘍又は他の同様の刺激により起きる食道炎又は食道刺激に起因していると考えられる。上記刺激はリゼドロネート活性成分がそれらの上皮及び粘膜組織と直接接触することに起因して、その局所刺激を起こしていると推測される。
【０００７】
したがって、上記組織の領域でリゼドロネート化合物の放出を防止するリゼドロネート化合物の新規経口剤形を開発することが望まれるようになった。上記の新規経口剤形は腸溶性コーティングされており、小腸又は大腸のある箇所に達するまでリゼドロネートの放出の開始を遅らせ、それにより口、咽頭及び食道の組織を保護している。上記の新規な腸溶性コーティング経口剤形は腸溶性コーティング錠剤の形態でもあるいは腸溶性コーティングビーズ又は粒子を含有したデンプン又はゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【０００８】
発明の要旨
本発明はリゼドロネート活性成分及び薬学上許容される賦形剤から構成されている安全有効量の医薬組成物から構成されているリゼドロネート活性成分の新規な腸溶性コーティング経口剤形に関する。上記剤形は口腔前庭、咽頭、食道及び胃でリゼドロネート活性成分の放出を妨げ、それによりそれらの上皮及び粘膜組織をびらん、潰瘍又は他の同様の刺激から保護する。
【０００９】
したがって、本明細書で記載されている新規剤形は安全有効量のリゼドロネート活性成分の上記ヒト又は他の哺乳動物の下部腸管への送達を行い、リゼドロネート活性成分の経口投与に時々伴う食道炎又は食道刺激を実質上軽減させる。
【００１０】
本発明は、異常なカルシウム及びリン酸代謝により特徴付けられる病気にかかったヒト又は他の哺乳動物に本明細書で記載されているような新規経口剤形を投与することからなる、そのような疾患の治療方法も更に包含する。
【発明の具体的な説明】
【００１１】
本発明は、リゼドロネート活性成分及び薬学上許容される賦形剤から構成されている安全有効量の医薬組成物から構成されている、リゼドロネート活性成分の新規な腸溶性コーティング経口剤形に関する。上記剤形は口、咽頭及び食道でリゼドロネート活性成分の放出を妨げ、それによりそれらの上皮及び粘膜組織をびらん、潰瘍又は他の同様の刺激から保護する。加えて、上記剤形は胃及び前部十二指腸へのリゼドロネート活性成分の放出を阻害する。
【００１２】
したがって、上記剤形は安全有効量のリゼドロネート活性成分の上記ヒト又は他の哺乳動物の下部腸管への送達を行い、リゼドロネート活性成分の経口投与に時々伴う食道炎又は食道刺激を実質上軽減させる。
【００１３】
本発明は、異常なカルシウム及びリン酸代謝により特徴付けられる病気にかかったヒト又は他の哺乳動物に本明細書で記載されているような新規経口剤形を投与することからなる、そのような疾患の治療方法も更に包含する。
【００１４】
Ａ．リゼドロネート活性成分
本発明で用いられる“リゼドロネート”という用語はジホスホネート化合物、３‐ピリジル‐１‐ヒドロキシエチリデン‐１，１‐ビスホスホン酸を表し、下記構造を有する：
【化１】
2005255687.tif 000002
【００１５】
化合物リゼドロネートはすべて参考のため本明細書に組み込まれる下記公開文献で更に記載されている：BenedictらからThe Procter & Gamble Co.に譲渡された、１９８６年７月２日付で公開されたＥＰＯ特許出願第１８６，４０５号；"An International Conference, Bisphosphonates: Current Status and Future Prospects",The Royal College of Physicians,London,England,May 21-22,1990,IBC Technical Services 開催。
【００１６】
“リゼドロネート活性成分”という用語にはリゼドロネート、リゼドロネート塩、リゼドロネートエステル又はそれらいずれかの混合物を含む。リゼドロネートのいかなる薬学上許容される無毒性の塩又はエステルも本発明の新規経口剤形でリゼドロネート活性成分として用いられる。リゼドロネートの塩には酸付加塩、特に塩酸塩があるが、いかなる薬学上許容される無毒性の有機又は無機酸塩も用いてよい。加えて、限定されないが、アルカリ金属塩（Ｋ、Ｎａ）及びアルカリ土類金属塩（Ｃａ、Ｍｇ）を含めたカルボン酸基で形成される塩が使用でき、Ｃａ及びＮａ塩が好ましい。
【００１７】
特に、本明細書で開示されている本発明で活性成分として使用に適したリゼドロネートの他のエステルは、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ラウリル、ミリスチル、セチル及びステアリルを含めた直鎖又は分岐鎖Ｃ１‐Ｃ18アルキルエステル；限定されないが、ビニル、アルキル、ウンデセニル及びリノレニルを含めた直鎖又は分岐鎖Ｃ２‐Ｃ18アルケニルエステル；限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを含めたＣ３‐Ｃ８シクロアルキルエステル；限定されないが、フェニル、トルイル、キシリル及びナフチルを含めたアリールエステル；限定されないが、メンチルを含めた脂環式エステル；限定されないが、ベンジル及びフェネチルを含めたアラルキルエステルである。
【００１８】
一般的に言えば、リゼドロネート活性成分の適正な選択は、処方の選択されたタイプ、疾患パターン、特に疾患の部位及びタイプと活性成分の望ましい放出に依存している。加えて、活性成分の物理的及び化学的特性もリゼドロネート活性成分を含有した新規剤形で使用に適した薬学上許容される賦形剤を選択するときに考慮されねばならない。
【００１９】
リゼドロネート活性成分の有効な経口用量は疾患の程度に依存し、成人の場合でそれは通常１日約１〜約４０ｇ、好ましくは１日約１〜約３０ｇの量である。用量が継続的に投与される場合には、好ましい用量は１〜１５mg／日、好ましくは１〜１０mg／日である。用量が周期的に投与される場合には、用量は好ましくは５〜４０mg／日、好ましくは１０〜３０mg／日である。
【００２０】
Ｂ．リゼドロネート活性成分の送達部位
カルシウム及びリン酸代謝に関連した疾患又は障害のあるヒト又は他の哺乳動物は、そのヒト又は他の哺乳動物の下部腸管、好ましくは小腸へのリゼドロネート活性成分の送達によりうまく治療できる。本明細書で記載されている新規経口腸溶性コーティング剤形は下部腸管への送達を行い、同時に口、咽頭及び／又は食道でリゼドロネートの望ましくない放出を妨げ、しかも胃でリゼドロネート活性成分の放出を阻害し、それによりこれら組織の上皮又は粘膜層のびらん、潰瘍又は他の同様の刺激を妨げている。小腸だけへの送達が通常好ましいが、しかしながら一部のケースでは、小腸への送達から始まり大腸への送達まで続けて全下部腸管にリゼドロネート活性成分を送達することが望ましい；他のケースでは、大腸のみへのリゼドロネート活性成分の送達が望ましい。本明細書で記載されている新規腸溶性コーティング経口剤形を利用する場合、薬学上許容される賦形剤、コーティング方法、処方及び／又は厚さは当業者であれば容易に変更することができる。
【００２１】
本明細書で用いられる“胃腸管”という用語は消化管、即ち口から肛門まで続く長さが約３０フィート（約９ｍ）の筋組織膜管に関する。本明細書で用いられる“上部胃腸管”という用語は口腔前庭、咽頭、食道及び胃を意味する。本明細書で用いられる“下部胃腸管”という用語は小腸及び大腸を意味する。
【００２２】
“口腔前庭”という用語は口又は口腔を意味し、それは唇の外皮及び咽頭の粘膜内層と続く粘膜でライニングされている。
【００２３】
“咽頭”という用語は鼻、口及び喉頭の裏に位置する上部胃腸管の部分に関する。それは長さが約４インチ（約１０cm）の粘膜管であり、それは前に口及び後ろに食道と続き、粘膜コート、繊維コート及び筋肉コートから構成されている。
【００２４】
本明細書で用いられる“食道”という用語は、咽頭から胃まで続く長さが約９インチ（約２３cm）の筋肉管に関する。食道は３つのコート：管腔を包囲する内部粘膜コート、中間輪紋状コート及び外部筋肉コートを有する。
【００２５】
本明細書で用いられる“胃”という用語は食道と小腸との間にある胃腸管の部分を意味する。
【００２６】
本明細書で用いられる“小腸”という用語は十二指腸、空腸及び回腸からなる下部胃腸管の部分、即ち胃の底部の十二指腸括約筋より遠位でかつ大腸より近位の腸管の部分を意味する。
【００２７】
本明細書で用いられる“大腸”という用語は、小腸より遠位で、盲腸から始まり、上行結腸、横行結腸、下行結腸、Ｓ状結腸及び直腸を含めた下部胃腸管の部分を含んでいる。
【００２８】
Ｃ．下部腸へのリゼドロネート活性成分の送達用の新規腸溶性コーティング経口剤形
前記のように、本発明は安全有効量のリゼドロネート活性成分及び薬学上許容される賦形剤から構成されている医薬組成物のヒト又は他の哺乳動物の下部腸、好ましくは小腸への送達を行うためのリゼドロネート活性成分の新規腸溶性コーティング経口剤形に関する。
【００２９】
新規経口剤形は遅延放出性処方又は徐放性処方のいずれであってもよい；上記経口剤形は、それが個体の下部腸管に達するまで、その剤形からのリゼドロネート活性成分の送達を妨げる。したがって、上部胃腸管の組織、特に口腔前庭、咽頭、食道及び胃の上皮及び粘膜層はリゼドロネート活性成分との直接接触から保護される。したがって、上記経口剤形はリゼドロネート活性成分を含有した医薬組成物の経口投与時に時々起きる食道炎又は食道刺激を実質上軽減する。したがって、本発明で使用に適した経口剤形は腸溶性コーティング遅延放出性処方でも又は腸溶性コーティング徐放性処方であってもよい。その剤形は、以下で記載されている当業者に周知の適切な製薬賦形剤と一緒にして、錠剤又はカプセルとして処方される。
【００３０】
“医薬組成物”という用語は安全有効量のリゼドロネート活性成分及び薬学上許容される賦形剤から構成されている経口剤形を意味する。本明細書で記載されている医薬組成物は０．１５〜４０．００％、好ましくは０．５０〜３０．００％のリゼドロネート活性成分と６０．００〜９９．７５％、好ましくは７０．００〜約９９．５０％の薬学上許容される賦形剤から構成されている。
【００３１】
本明細書で用いられる“安全有効量”という語句は、健全な医学的判断の範囲内（妥当な利益／危険比）で、治療される症状及び／又は状態を有意に改善する上で十分に高く、しかも重篤な副作用を避ける上で十分に低い化合物又は組成物の量を意味する。本発明の方法で使用上、活性成分の安全有効量は、治療される具体的な症状、治療される患者の年齢及び身体条件、症状の程度、治療期間、併用療法の性質、用いられる具体的な活性成分、利用される具体的な薬学上許容される賦形剤と担当医の知識及び熟練に属する同様のファクターに応じて変わる。
【００３２】
本明細書で用いられる“薬学上許容される賦形剤”という用語には、使用上選択される具体的なリゼドロネート活性成分の物理的及び化学的特性と適合する、当業者に公知のあらゆる生理学上不活性で薬理学上不活性な物質を含む。薬学上許容される賦形剤としては限定されず、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、滑沢剤、溶媒、共溶媒、緩衝系、界面活性剤、保存剤、甘味剤、香味剤、医薬グレード色素又は顔料と粘度剤がある。本明細書で記載された医薬組成物中に含有される薬学上許容される賦形剤の全部又は一部は、本明細書で記載された新規経口剤形で利用される腸溶性コーティングを施すために用いられる。
【００３３】
本明細書で用いられる“経口剤形”という用語は個体の口から個体の胃腸管に投与されるように意図されたあらゆる医薬組成物を意味し、本発明の目的にとり、送達される形態はリゼドロネート活性成分の顆粒又は粒子を含有した（好ましくは、腸溶性コーティングされた）錠剤でも、あるいはリゼドロネート活性成分の腸溶性コーティングビーズ又は腸溶性コーティング顆粒を含有した（腸溶性コーティングされた又はコーティングされていない）カプセルの形態であってもよい。
【００３４】
本発明で用いられる“腸溶性コーティング経口剤形”とは、下部腸管でリゼドロネート活性成分の放出を行うために腸溶性コーティングを利用した、本明細書で記載されるような医薬組成物を含有した経口剤形に関する。腸溶性コーティングされた経口剤形は、自らコーティングされた又はコーティングされていないリゼドロネート活性成分の顆粒又は粒子を含有した（コーティングされた又はコーティングされていない）圧縮錠剤であってもよい。腸溶性コーティングされた経口剤形は、自らコーティングされた又はコーティングされていないリゼドロネート活性成分のビーズ又は顆粒を含有した（コーティングされた又はコーティングされていない）ゼラチンカプセルでもよい。
【００３５】
本明細書で用いられる“腸溶性コーティング”という用語は、リゼドロネート活性成分に適用された、それらと組み合わされた、混和された又はそれらに加えられた、薬学上許容される賦形剤の混合物に関する。上記コーティングはリゼドロネート活性成分の圧縮錠剤、ゼラチンカプセル及び／又は、デンプン又はゼラチンカプセル中に封入されるか又は錠剤に圧縮されるリゼドロネート活性成分のビーズ、顆粒又は粒子に適用される。
【００３６】
したがって、上記腸溶性コーティングは活性成分の粒子又は顆粒を含有した圧縮錠剤に適用されることが好ましい；しかしながら、粒子又は顆粒自体が錠剤に圧縮される前に腸溶性コーティングされる場合には、圧縮錠剤自体の腸溶性コーティングは任意である。腸溶性コーティングはデンプン又はゼラチンカプセル中に封入される活性成分のビーズ又は小さな粒子に適用してもよい。その際に、上記カプセルも所望であれば上記腸溶性コーティングで被覆してよい。それらの腸溶性コーティングのおかげで、これらの新規剤形は上部胃腸管、特に口、咽頭及び食道の粘膜及び上皮組織へのリゼドロネート活性成分の望ましくない送達を妨げる。上記コーティングは、コーティングを形成する賦形剤、そのタイプ及び／又はその厚さを選択することで当業者により操作しうる部位で下部胃腸管への活性剤の送達も行う。
【００３７】
本明細書で用いられる“遅延放出”という用語は、活性成分の送達に変更がなければ行われていた位置よりも遠位にある下部腸管の通常予想されるある位置で放出が行われるように、医薬組成物で活性成分を処方することにより行われるリゼドロネート活性成分の送達に関する。活性成分の遅延放出を行う上で好ましい方法は、腸管で特定の望ましい部位に達するまで胃腸液により吸収又は崩壊されて上記活性成分を放出することがない物質で上記活性成分をコーティングする（封入する）ことからなる。本発明で使用上最も好ましいタイプの遅延放出処方は、活性成分の錠剤、カプセル、粒子、顆粒又はビーズを、ｐＨ依存性である、即ち小腸で通常存在するｐＨで崩壊するが、口、咽頭、食道又は胃で通常存在するｐＨで崩壊しない物質でコーティングすることにより行われる。しかしながら、リゼドロネート活性成分を含有した医薬組成物の経口投与により大腸のみへの又は小腸で始まる腸管の全長への局所送達を行うことが望まれるならば、コーティング物質の選択及び／又はリゼドロネート活性成分を選択されたコーティング物質又は他の薬学上許容される賦形剤でコーティングするか又はそれらと組み合わせる方法は、本明細書で記載されたように又は当業者に公知のいずれかの方法により変化又は変更させてもよい。
【００３８】
本明細書で用いられる“徐放性”という用語は、遅延放出タイプ用量の送達と対比されるように、長時間にわたり活性成分の送達を行うように考えられた放出メカニズムのタイプを意味する。本発明で使用上最も好ましい徐放性タイプ方法は、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースに限定されないが、それらを含めた群から選択されるｐＨ依存性コーティングによるリゼドロネート活性成分の顆粒のコーティングからなる。様々なコーティング物質及び／又はコーティング厚さの選択に依存して、小腸及び大腸双方、小腸のみ又は大腸のみへのリゼドロネート活性成分の放出を行える様々な徐放性剤形は当業者により容易に作製することができる。
【００３９】
前記のように、腸管における局所送達の最終部位及び／又は速度は、下記のうちいずれか１以上：
(a)適正な活性成分；
(b)コーティングのタイプとそれに付随するそのコーティングの望ましい厚さ及び浸透性（膨潤性質）；
(c)コーティング自体及び／又はコーティングされた錠剤、粒子、ビーズ又は顆粒の時間依存性条件；
(d)造粒された活性成分の粒度；及び
(e)コーティング自体及び／又はコーティングされた錠剤、粒子、ビーズ又は顆粒のｐＨ依存性条件；
を操作することで、当業者により満足のいくようにコントロールすることができる。
【００４０】
特に、酸付加塩、カルボン酸基で形成された塩、例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等及びエステル、例えばアルキル、アルケニル、アリール、アラルキルのような異なるリゼドロネート活性成分の溶解性、酸性及び加水分解感受性も適正な選択のためのガイドラインとして用いてよい。加えて、適切なｐＨ条件は、望ましい放出パターンに従い活性成分に適切な緩衝剤を加えることにより、コーティングされた錠剤、粒子、顆粒又はビーズ内で確立させてもよい。
【００４１】
望ましい放出パターンを得るために上記バリエーション以外にも、賦形剤が選択される具体的なリゼドロネート活性成分の活性に影響を与えないかぎり、それらも変更してよい。
【００４２】
前記のように、薬学上許容される賦形剤としては限定されず、ポリマー、樹脂、可塑剤、充填剤、滑沢剤、溶媒、共溶媒、界面活性剤、保存剤、甘味剤、香味剤、緩衝系、医薬グレード色素又は顔料と粘度剤がある。
好ましい溶媒は水である。
【００４３】
香味剤として本発明で有用なものには、参考のため本明細書に組み込まれるRemington´s Pharmaceutical Sciences,18th Edition,Mack Publishing Company,1990，pp.1288-1300で記載されているものがある。色素又は顔料として本発明で有用なものには、参考のため本明細書に組み込まれるHandbook of Pharmaceutical Excipients,pp.81-90,1986,American Pharmaceutical  Association & the Pharmaceutical Society of Great Britainで記載されているものがある。
【００４４】
好ましい共溶媒としてはエタノール、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールがあるが、それらに限定されない。
【００４５】
好ましい緩衝系としては酢酸カリウム、ホウ酸、炭酸、リン酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、乳酸、グリセリン酸、グルコン酸、グルタル酸及びグルタミン酸があるが、それらに限定されない。リン酸、酒石酸、クエン酸及び酢酸カリウムが特に好ましい。
【００４６】
好ましい界面活性剤としてはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンモノアルキルエーテル、スクロースモノエステルとラノリンエステル及びエーテルがあるが、それらに限定されない。
【００４７】
好ましい保存剤としてはフェノール、ｐ‐ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、安息香酸及びその塩、ホウ酸及びその塩、ソルビン酸及びその塩、クロルブタノール、ベンジルアルコール、チメロサール、フェニル酢酸及び硝酸水銀、ニトロメルソール、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベンとプロピルパラベンがあるが、それらに限定されない。安息香酸の塩、塩化セチルピリジニウム、メチルパラベン及びプロピルパラベンが特に好ましい。
【００４８】
好ましい甘味剤としてはスクロース、グルコース、サッカリン及びアスパルテームがあるが、それらに限定されない。スクロース及びサッカリンが特に好ましい。
【００４９】
好ましい粘度剤としてはメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボマー、ポビドン、アカシア、グアーガム、キサンタンガム及びトラガカントがあるが、それらに限定されない。メチルセルロース、カルボマー、キサンタンガム、グアーガム、ポビドン及びナトリウムカルボキシメチルセルロースが特に好ましい。
【００５０】
好ましい充填剤としてはラクトース、スクロース、マルトデキストリン及び微結晶セルロースがあるが、それらに限定されない。
【００５１】
好ましい可塑剤としてはポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジブチルフタレート、ヒマシ油、アセチル化モノグリセリド及びトリアセチンがあるが、それらに限定されない。
【００５２】
好ましいポリマーとしてはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレートと西ドイツ，バイダーシュタッツのローム・ファーマ社(Rohm Pharma GmbH)により製造されるユードラジット（Eudragit(R)）Ｌ‐３０‐Ｄ、ユードラジットＬ‐１００‐５５(R)及びユードラジットＳ(R)１００、ＰＡ，ウェストポイントのカラーコン社(Colorcon,Inc.) により製造されるコーテリック(Coateric)があるが、それらに限定されない。
【００５３】
好ましい滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びタルクがあるが、それらに限定されない。
【００５４】
本発明の新規経口剤形を利用すると、リゼドロネート活性成分は特に全下部腸管又はそのいずれかの部分、好ましくは小腸に確実に送達され、それにより口、咽頭及び／又は食道の粘膜及び上皮組織でリゼドロネートの望ましくない暴露を妨げ、胃でその放出を抑制する。上記剤形はリゼドロネート活性成分を下部胃腸管から吸収させ易くし、口、咽頭、食道又は胃の上皮及び粘膜組織で活性成分の接触が実質上ない。したがって、本発明の新規腸溶性コーティング経口剤形はリゼドロネート活性成分を含む医薬組成物の経口投与に時々起因する食道炎又は食道刺激の症状を実質上軽減する。
【００５５】
小腸への送達を行う最も好ましい経口剤形はリゼドロネート活性成分から構成され、部分的にメチルエステル化されたメタクリル酸ポリマーからなるｐＨ依存性腸溶性コーティング物質を利用する。上記固体経口剤形は、活性成分の顆粒又は粒子から構成されている腸溶性コーティング圧縮錠剤の形態でも、あるいは自ら腸溶性コーティングされた活性成分のビーズ又は小さな粒子を含有したゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【００５６】
すぐ上で記載されているコーティング方法が好ましく、５．５以下の（即ち、口、咽頭、食道及び胃で通常みられる）ｐＨで不溶性だが、ｐＨ５．５以上（即ち、小腸及び大腸で存在する）で可溶性であるいかなる腸溶性コーティングも本発明の実施に用いることができる。したがって、小腸へのリゼドロネート活性成分の局所送達を行うことが望まれる場合には、５．５以下のｐＨで全部又は一部不溶性でかつｐＨ５．５以上で可溶性であるいかなる腸溶性コーティングも適している。
【００５７】
腸溶性コーティングとして使用上好ましい部分的にメチルエステル化されたメタクリル酸ポリマーは、全コーティングが５．５以下のｐＨで胃腸液に溶解せず、５．５以上のｐＨで溶解するような十分な厚さで、活性成分の圧縮錠剤、ゼラチンカプセル及び／又はビーズ、粒子又は顆粒に適用されねばならない。賦形剤コーティングの溶解又は崩壊は、小腸中へのコーティング剤形の進入まで通常起きない。特に、十二指腸の上流でリゼドロネート成分の放出は実質上ない。
【００５８】
必要なｐＨ依存性溶解プロフィルを示すあらゆるアニオン性ポリマーが、下部腸へのリゼドロネート活性成分の送達を行うために、本発明の実施上腸溶性コーティングとして使用できると予想される。選択されるコーティングは、選択された具体的なリゼドロネート活性成分と適合できねばならない。本発明で使用上好ましいポリマーはアニオン性カルボン酸ポリマーである。特に好ましくはポリマーはアクリル系ポリマー、最も好ましくは部分的にメチルエステル化されたメタクリル酸ポリマーであって、その場合にアニオン性遊離カルボキシル基対エステル基の比率は約１：１である。
【００５９】
特に適切なメタクリル酸コポリマーは西ドイツ，バイターシュタッツのローム・ファーマ社により製造されるユードラジットＬ(R)、特にユードラジットＬ‐３０‐Ｄ(R)及びユードラジット１００‐５５(R)である。ユードラジットＬ‐３０‐Ｄ(R)において、遊離カルボキシル基対エステル基の比率は約１：１である。更に、上記コポリマーは５．５以下、通常１．５〜５．５、即ち上部胃腸管の液で通常存在するｐＨを有した胃腸液に不溶性だが、５．５より上、即ち下部胃腸管の液で通常存在するｐＨで易溶性であることが知られている。
【００６０】
本明細書で記載されている治療方法で使用しうる活性成分の経口剤形及び／又は顆粒、粒子又はビーズをコーティングする上で使用に適したもう１つのメタクリル酸コポリマーは、単独で又は他のコーティングと組合せて、西ドイツ，バイターシュタッツのローム・ファーマ社により製造されるユードラジットＳ(R)である。ユードラジットＳ(R)は、遊離カルボキシル基対エステル基の比率が約１：２であるというだけで、ユードラジットＬ‐３０‐Ｄ(R)とは異なる。ユードラジットＳ(R)はユードラジットＬ‐３０‐Ｄ(R)と同様に胃液で存在するような５．５以下、通常１．５〜５．５のｐＨで不溶性であるが、ユードラジットＬ‐３０‐Ｄ(R)とは異なり、小腸液で存在するような５．５〜７．０のｐＨを有する胃腸液に難溶性である。上記コポリマーはｐＨ７．０以上、即ち結腸で通常存在するｐＨで可溶性である。
【００６１】
ユードラジットＳ(R)は、遅延放出メカニズムにより大腸（末端回腸より遠位）で始まるリゼドロネート活性成分の送達を行うコーティングとして単独で用いることができる。加えて、ｐＨ７．０以下で腸液に難溶性であるユードラジットＳ(R)は、腸管の様々な部分で活性成分を送達するように処方しうる遅延放出組成物を得るために、ｐＨ５．５以上の腸液に可溶性であるユードラジットＬ‐３０‐Ｄ(R)と組合せて用いることができる；用いられるユードラジットＬ‐３０‐Ｄ(R)が多くなるほど、より近位で放出及び送達が始まり、用いられるユードラジットＳ(R)が多くなるほど、より遠位で放出及び送達が始まる。
【００６２】
コーティングは可塑剤と可能であれば着色剤、タルク及び／又はステアリン酸マグネシウムのような他のコーティング賦形剤を含有することができ、通常は含有し、その多くはコーティング業界で周知である。特に、アニオン性カルボン酸アクリル系ポリマーは通常１０〜２５重量％の可塑剤、特にジブチルフタレート、ポリエチレングリコール、トリエチルシトレート及びトリアセチンを含有する。スプレー又はパンコーティングのような慣用的コーティング技術がコーティングを適用するために用いられる。前記のように、コーティング厚さは、経口剤形が下部腸管の望ましい局所送達部位に達するまでそのまま留まることを保証する上で十分でなければならない。
【００６３】
前記のように、固体経口剤形はリゼドロネート活性成分の粒子又は顆粒を含有したコーティング圧縮錠剤の形態でも、あるいは自ら腸溶性コーティングされたリゼドロネート活性成分のビーズを含有するコーティングされた又はコーティングされていないゼラチンカプセルの形態でもよい。
【００６４】
Ｄ．腸溶性コーティング錠剤
好ましいリゼドロネート活性成分の新規経口剤形の１つは腸溶性コーティング圧縮錠剤である。錠剤は、限定されないが、スクロース、マルトデキストリン、ラクトース、微結晶セルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム、クロスポビドン及びデンプングリコール酸ナトリウムを含めた適切な製薬賦形剤にリゼドロネート活性成分を混合し、混和し又は加えることにより得られる。次いで、その混合物は当業者に利用しうる様々な錠剤化技術を用いて錠剤に圧縮される。次いで、圧縮錠剤は、限定されないが、ユードラジットＬ(R)、ユードラジットＬ‐３０‐Ｄ(R)、ユードラジット１００‐５５(R)、ユードラジットＳ(R)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメラテート、ポリエチレングリコール４００‐８０００、トリアセチン、ジブチルフタレート、アセチル化モノグリセリド、トリエチルシトレートタルク及び酸化鉄を含めた適切な製薬賦形剤で調製された腸溶性コーティング物質でコーティングされる。次いで、腸溶性コーティング物質は当業者に利用しうる様々なスプレー技術を用いて圧縮錠剤に適用される。
【００６５】
錠剤の腸溶性コーティングは口、咽頭、食道又は胃の液に不溶性であり、それにより下部腸、好ましくは小腸に達するまでリゼドロネートの放出を妨げる。それは好ましい剤形ではないが、下部腸管にリゼドロネート活性成分の送達を行い、それにより口、食道及び胃の粘膜組織を保護する１つの適切な剤形は、リゼドロネート活性成分の腸溶性コーティングビーズ、顆粒又は粒子を含有した非コーティング圧縮錠剤である。
【００６６】
しかしながら、製造の容易性及び原価効率のためには、本明細書で記載された好ましい新規剤形はリゼドロネート活性成分の非コーティング粒子又は顆粒を含有した腸溶性コーティング圧縮錠剤からなる。加えて、一部の活性成分は感湿性であり、錠剤剤形で送達されるとうまく働く。
【００６７】
メチルアクリレートコポリマーを利用する本明細書で記載された好ましいコーティング法の場合には、望ましい送達部位が小腸であるとき、２０〜１００ミクロンのコーティング厚さが通常要求されるとわかった。好ましくはコーティング厚さは３０〜７５ミクロンであり、最も好ましくは３０〜５０ミクロンである。小腸への上記活性成分の送達を行うリゼドロネート活性成分含有圧縮錠剤をコーティングする上で使用に適した方法の例と関しては、例Ｉ及びII参照。
【００６８】
大腸へのリゼドロネート活性成分の局所送達を行う上で適したもう１つの遅延放出タイプの圧縮錠剤では、ｐＨ依存性である前記メタクリル酸コポリマータイプコーティングとは違って、溶解が時間依存性である物質、最も好ましくは樹脂を用いる。小腸への上記活性成分の送達は、粒子が個体の口、咽頭、食道及び胃を移動する間は活性成分が物質により実質上保護され、粒子が小腸に達したときに活性成分が実質上完全に暴露されるような特殊な溶解プロフィルを有した、徐々に崩壊する又は徐々に溶解する樹脂中に上記活性成分の個々的粒子を埋め込むことにより行われる。特に、このタイプの賦形剤物質を用いたときに使用上好ましい樹脂は、ミズーリ州セントルイスのモンサント社(The Monsanto Co.)により製造されるゲルバ(Gelva) Ｃ３‐Ｖ３０(R)のような高粘度グレード改質ビニルアセテート樹脂である。他の適切な樹脂はカルボキシル化ポリビニルアセテート、ポリビニル／無水マレイン酸コポリマー、エチルセルロース、セルロースポリマー、メチルアクリル酸／メチルアクリル酸メチルコポリマー、ロウ及びセラックとの混合物を含めたそれらの混合物である。
【００６９】
本明細書で記載された好ましい経口剤形はリゼドロネート活性成分を含有するコーティングされた遅延放出錠剤、最も好ましくは小腸で放出が始まる錠剤であるが、腸管へのリゼドロネート活性成分の送達を保証するために用いられる他の方法ももちろん利用できる。例えば、適切な剤形は徐放性錠剤でリゼドロネートの腸溶性コーティング顆粒又は粒子からなり、コーティング物質としてポリマーを利用する；そのポリマーは好ましくはエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシセルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースからなる群より選択され、好ましくはエチルセルロースである。
【００７０】
腸管へのリゼドロネート活性成分の送達にとり使用に適したもう１つの徐放性経口剤形は、好ましくは弱塩基又は弱酸の形でリゼドロネート活性成分を含むコアで特徴付けられる錠剤であり、そのコア上にはエチルセルロース及び／又はポリエチルアクリレート、メチルメタクリレート、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートクロリド又はそれらの混合物のコポリマーから構成される拡散膜の第一内層が形成されている。更に、その内層上には、約４．５〜約７．０、好ましくは約６．０〜約６．５のｐＫａを有する賦形剤物質、好ましくはアニオン性ポリマー、脂肪酸又はそれらの混合物の第二層が形成されている。この外層がもっと高いｐＨの小腸で組成物通過時に溶解により除去されたとき、拡散膜からの拡散によりコアからリゼドロネート活性成分の徐々だが制御された放出が上記膜の両側における濃度差に基づき起きる。
【００７１】
Ｅ．腸溶性コーティングビーズ又は顆粒
リゼドロネート活性成分の経口投与用のもう１つの新規経口剤形は、活性成分の腸溶性コーティングビーズ又は顆粒を含有したゼラチン又はデンプンカプセルからなる。次いで、ゼラチン又はデンプンカプセル自体が所望であればコーティングされる。腸溶性コーティングビーズを含有したカプセルの使用は、製造コスト及び困難性の観点から通常好ましいわけではない。しかしながら、比較的高い用量で投与されねばならない一部の活性成分は錠剤に圧縮することが時々難しい。加えて、特に活性成分が粘膜組織を刺激するときには、腸溶性コーティング錠剤よりも、腸溶性コーティングされた小さな粒子、ビーズ又は顆粒を含有したゼラチン又はデンプンカプセルとして薬物を送達することが好ましい。加えて、食物と一緒に摂取するとき、食物の消化が幽門括約筋を開けて、錠剤を十二指腸に押込むまで、錠剤は胃内にしばしば滞留する。非コーティングゼラチン又はデンプンカプセルが用いられる場合、ゼラチン又はデンプンは胃で崩壊し、腸溶性コーティングビーズを放出する。そのビーズは食物の存在とは無関係に幽門を通って移動でき、多量の活性リゼドロネート剤が上皮及び粘膜組織と直接接触しながらしばらく滞留するリスクは減少する。本発明で用いられる“ビーズ”とは、リゼドロネート活性成分を不活性基体球体又はビーズに適用して、好ましくはポリマーフィルムを利用して製造される、活性成分を含有した粒子に関する。
【００７２】
したがって、基体ビーズはリゼドロネート活性成分が適用される不活性基体として用いられる。そのビーズは、限定されないが、スクロース、マンニトール、ラクトース、デキストロース、ソルビトール、セルロース及びデンプン、最も好ましくはスクロース及びデンプンから選択される群の１つ又は混合物から調製される。不活性基体ビーズの好ましいサイズは０．２５〜２．００mm、好ましくは４．００〜７．００mmの範囲内である。加えて、適切な不活性基体ビーズは、Ｎ．Ｊ．，マーワーのクロンプトン・アンド・ノールズ(Crompton and Knowles)又はＮ．Ｊ．，パターソンのエドワード・メンデル社(Edward Mendell Co.)により製造される、前調製された、例えばノンパレイル(non-pareil)ＰＧビーズとして購入される。
【００７３】
リゼドロネート活性成分は不活性基体ビーズに付着させなければならない。活性成分を基体ビーズに付着させる最も好ましい方法はポリマーフィルムの使用である。加えて、潮解性である活性成分が選択されるならば、ポリマーフィルムは活性剤が水分を吸収しないように機能する。選択された活性成分がとにかく不安定であるならば、ポリマーフィルムは安定性を少しは与えるであろう。ポリマーフィルムは好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース及び／又はエチルセルロース、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース及びエチルセルロースの混合物と適切な可塑剤を含む。フィルムで使用に適した可塑剤としては限定されず、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、アセチル化モノグリセリド、フタル酸エステル、ヒマシ油、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル及びそれらの選択された混合物がある。可塑剤の好ましい量はポリマーフィルムの量の５〜４０％、更に好ましくは２０〜４０％である。
【００７４】
リゼドロネート活性成分に加えて、ポリマーフィルムは前記のような任意の充填剤、顔料及び色素を含有してもよい。
【００７５】
好ましくは、ポリマー又はポリマーミックスは、水分吸収及び／又は酸素移行から保護してかつ腸液による活性成分の即時放出用に考えられたあらゆる組合せからなる。不活性基体ビーズに適用されるリゼドロネート活性成分の量は、最終製品で望まれる濃度に応じて変えてよい。しかしながら、基体ビーズ上に適用されるフィルムの重量は５〜５０％重量増、好ましくは５〜２５％重量増、最も好ましくは５〜１０％重量増となる量である。
【００７６】
不活性基体ビーズが活性成分でコーティングされた後、それらは腸溶性コーティングされねばならない。その腸溶性コーティングは当業者に公知の様々なスプレー技術を利用して適用される。上記コーティングは２０〜１００ミクロン、好ましくは３０〜７５ミクロン、最も好ましくは３０〜５０ミクロンの厚さで活性成分のビーズに適用される。
【００７７】
不活性基体ビーズを活性成分でスプレーする代わりに、リゼドロネート活性成分の顆粒をコーティングすることが望ましいこともある。本発明で用いられる顆粒とは、前記のような適切な薬学上許容される賦形剤と組合された活性成分の粒子を意味する。経口剤形としての投与用にデンプン又はゼラチンカプセルを用いて腸溶性コーティング顆粒を封入することが好ましいが、顆粒は錠剤に圧縮してもよい。
【００７８】
顆粒は湿式混練塊の押出し、しかる後球形化及び乾燥により得ることができる。規則的な形状、例えば棒形又は円筒形、特に球形の顆粒が好ましい。径が約０．３０〜１．５０mm、好ましくは約０．５０〜１．２５mmの球形ペレットタイプ顆粒が好ましい。
【００７９】
本明細書で記載された新規剤形で用いられる顆粒を調製する上で適した薬学上許容される成分としては限定されず、ラクトース、セルロース、マンニトール、スクロース及びデンプンがある。
【００８０】
次いで、調製された活性成分の顆粒は、当業者に公知の様々なコーティング技術を利用して、薬学上許容される賦形剤から調製された腸溶性コーティング物質でコーティングされる。上記コーティングは２０〜１００ミクロン、好ましくは３０〜７５ミクロン、最も好ましくは３０〜５０ミクロンの厚さで活性成分の上記顆粒に適用される。
【実施例】
【００８１】
下記非制限例は本発明の新規経口剤形を更に説明する上で役立つ。
例Ｉ
腸溶性コーティングされたリゼドロネート錠剤
腸溶性コーティングされたリゼドロネート錠剤は、コーティング組成物及びリゼドロネート活性成分を含有した圧縮錠剤を調製し、しかる後上記コーティング組成物を上記錠剤に適用することにより製造する。
腸溶性コーティング組成物は錠剤当たり下記賦形剤を含有したラッカーの形態で調製する：
【００８２】
Ａ．腸溶性コーティング懸濁液
賦形剤
ユードラジットＬ−３０−Ｄ(R)                               ３３．４００ｍｇ
（西独，バイターシュタッツのローム・ファーマ社製）
ポリエチレングリコール                                        １．０００ｍｇ
タルク                                                        ２．５００ｍｇ
黄色酸化鉄                                                    ０．０３４ｍｇ
シメチコンエマルジョン                                        ０．８００ｍｇ
精製水                                                      ７５．０００ｍｇ
【００８３】
腸溶性コーティングは下記方法を利用して調製する：
タルク及び黄色酸化鉄を一部の精製水に加え、均一になるまで混和する。ポリエチレングリコール８０００及びシメチコンエマルジョンを継続的に混ぜながら加える。次いで得られた顔料懸濁物を篩又は適切なミルに通して、凝集物を粉砕する。ユードラジットＬ‐３０‐Ｄ(R)を篩にかけ、しかる後適切な容器に加え、一部の精製水で希釈する。次いで顔料懸濁物を希釈されたユードラジット懸濁物に加え、均一になるまで混和する。
【００８４】
適切なコーティングパンで、下記のように調製されたリゼドロネートナトリウム錠剤を約３５〜４０℃に加温する。腸溶性コーティング懸濁液を約５０g/min で錠剤上にスプレーする。スプレーサイクルが終了したとき、温度を下げ、錠剤を取出し、３０〜４０℃で約１時間乾燥させる。
【００８５】
乾燥ラッカー物質４mg／cm2のコーティング（即ち、約４５ミクロン厚）は下記パートＢで調製されたリゼドロネート活性成分錠剤上に上記組成物をスプレーすることにより適用する。
【００８６】
Ｂ．リゼドロネートナトリウム圧縮錠剤
３０mgリゼドロネート丸形錠剤であって、各々重量２５０mgであり、各々以下を含有する：
活性成分
リゼドロネート                                            ３０．００ｍｇ＊
賦形剤
ラクトース                                              １５６．００ｍｇ
微結晶セルロース                                          ６０．５０ｍｇ
クロスポビドン                                              ７．４０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                                    １．１０ｍｇ
＊このリゼドロネートナトリウムの量をアッセイにより調べ、しかる後無水ベースで所定投薬レベルのリゼドロネートナトリウムを与えるように調整する。
【００８７】
上記組成を有する錠剤は下記のように製造する：
錠剤はツインシェルブレンダーでリゼドロネート活性成分を微結晶セルロースと混和することにより調製する。そのブレンドを６０メッシュ篩装備の振動器に通す。次いで粉砕されたブレンドをラクトース及びクロスポビドンと一緒にターンシェルブレンダーに戻し、均一になるまで混和する。ステアリン酸マグネシウムを加え、適当な滑沢性が得られるまで混和する。次いで錠剤を回転錠剤プレスで圧縮する。
【００８８】
例II
腸溶性コーティングビーズを含有したカプセル
腸溶性コーティングビーズを含有したカプセルは、腸溶性コーティングビーズを調製し、しかる後ゼラチンカプセルを用いてそれらを封入することにより製造する。ビーズは、リゼドロネートナトリウムを含有したポリマーフィルムでコーティングされて、下記パートＡの操作を利用して調製された不活性糖球体からなる。次いでビーズは下記パートＢで記載されている操作を利用して腸溶性コーティングする。
【００８９】
Ａ．リゼドロネートナトリウムコーティングビーズ
成分 mg／カプセル
リゼドロネートナトリウム                                    ３０．０＊
糖球体、２０〜２５メッシュ                                １１５．６
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                          １２．０
ポリエチレングリコール３３５０                                ２．４
精製水                                                    １５５．６
＊このリゼドロネートナトリウムの量をアッセイにより調べ、しかる後無水ベースで所定投薬レベルのリゼドロネートナトリウムを与えるように調整する。
【００９０】
リゼドロネートコーティングビーズは下記のように調製する：
精製水を加熱し、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを徐々に加える。ヒドロキシプロピルメチルセルロースが分散したときにポリエチレングリコールを加え、溶液を３０℃以下に冷却する。リゼドロネートナトリウムを冷却し、しかる後必要であればミルに通して凝集物を粉砕し、しかる後均一になるまでポリマー溶液と混和する。
【００９１】
適切なコーティングカラムで、糖球体を約２５℃まで加温し、しかる後上記で調製されたリゼドロネートコーティング懸濁液は乾燥ラッカー物質５mg／cm2のコーティングを約５０ミクロン厚でビーズに適用することにより吹き付ける。スプレーサイクルが終了したとき、空気を止め、ビーズを室温まで冷却する。
【００９２】
Ｂ．腸溶性コーティングビーズ
成分 mg／カプセル
リゼドロネートナトリウム                                      １６０．０
コーティングビーズ（前記パートＡで製造）
ユードラジットＬ−３０−Ｄ(R)（湿潤ベース）                   １０６．０
タルクＵＳＰ                                                    １６．９０
クエン酸トリエチルＮＦ                                            ３．２０
シメチコンエマルジョンＵＳＰ                                      ２．１０
黄色酸化第二鉄ＮＦ                                                ０．０４
精製水                                                        ２２５．００
【００９３】
タルクを加え、黄色酸化第二鉄を一部の精製水に加え、均一になるまで混和する。クエン酸トリエチル及びシメチコンエマルジョンを継続的に混ぜながら加える。次いで得られた顔料懸濁物を篩又は適切なミルに通して、凝集物を粉砕する。ユードラジットＬ３０Ｄ(R)を篩にかけ、しかる後適切な容器に加え、一部の精製水で希釈する。次いで顔料懸濁物を希釈されたユードラジット懸濁物に加え、混和を続ける。
【００９４】
タルクスラリーはタルクを一部の精製水に分散させて、タルクが均一になるまで混和することにより調製する。  適切なコーティングカラムで、リゼドロネートナトリウムコーティングビーズを適温まで加温する。パートＢで記載されている組成を有した腸溶性コーティング懸濁液をビーズ上にスプレーする。タルクスラリーを腸溶性コーティングされたビーズ上にスプレーする。スプレーサイクルが終了したとき、空気を止める。コーティングされたビーズを封入前に４０〜５０℃で少くとも１２時間貯蔵する。ビーズは適切なカプセル充填機を用いて硬殻ゼラチンカプセルを利用して封入する。
【００９５】
例III
腸溶性コーティングリゼドロネート錠剤
腸溶性コーティングリゼドロネート錠剤は例Ｉで記載されている方法を利用して下記のように製造する。
コーティング組成物は錠剤当たり下記賦形剤を含有したラッカーから調製する：
コーテリック(R)                                              ２４．０ｍｇ
（ＰＡ，ウェストポイントのカラーコン社製）
トリアセチン                                                  ３．０ｍｇ
二酸化チタン                                                  ３．０ｍｇ
精製水                                                    １６７．０ｍｇ
【００９６】
コーティング重量の１０．０ w/w％乾燥ラッカー物質（約７５ミクロン厚）を１０mgリゼドロネート錠剤に慣用的パンコーティングで適用し、こうして各重量が３００mgの卵形錠剤を得る。各錠剤の組成は下記のとおりである：
活性成分
リゼドロネートナトリウム                                        １０ｍｇ
賦形剤
ソルビトール                                                  １４２ｍｇ
デンプン１５００                                              １４２ｍｇ
二酸化ケイ素                                                      １ｍｇ
ステアリン酸                                                    １５ｍｇ
【００９７】
例IV
腸溶性コーティング粒子を含有したカプセル
腸溶性コーティング粒子を含有したカプセルはリゼドロネートナトリウム活性成分の粒子を調製し、しかる後それらをゼラチンカプセル中に封入することにより製造する。粒子は下記組成を有する：
活性成分 mg／カプセル
リゼドロネートナトリウム                                ２５ｍｇ
賦形剤
ラクトース                                              ５０ｍｇ
微結晶セルロース                                        ５０ｍｇ
【００９８】
リゼドロネートナトリウム、ラクトース及び微結晶セルロースの混合物を水で湿潤させ、混練し、押出し、球形化する。次いで、乾燥された粒子を例III で記載されているように調製された腸溶性コーティング物質でコーティングする。
腸溶性コーティングは下記組成を有する：
成分
ユードラジットＬ−３０−Ｄ(R)                               ９０．０
クエン酸トリエチル                                          ２１．０
消泡剤ＡＦ                                                    ２．０
タルク                                                        ７．０
水                                                        ２７５．０
【００９９】
前記のような組成を有する粒子は上記組成を有するコーティング混合物でラミネーターによりコーティングする。
【０１００】
腸溶性コーティングは例IIで記載されている操作を利用して調製する。適切なコーティングカラムで、粒子を約２５℃まで加温し、腸溶性コーティング溶液は乾燥ラッカー物質５mg／cm2のコーティングを約５０ミクロン厚で粒子にスプレーすることにより粒子に適用する。スプレーサイクルが終了したとき、空気を止め、粒子を室温まで冷却する。
【０１０１】
ラッカー塗布粒子をタルクで粉末化し、市販カプセル充填機〔ハフリガー・アンド・カーグ(Hafliger and Karg) 〕でカプセル（カプセルサイズ０）を利用して封入する。