(57)【要約】【課題】  ＴＧＲ２３アンタゴニスト活性を有し、癌の予防・治療に有用な化合物の提供。【解決手段】  式【化１】2005306839.tif 000043〔式中、Ｒ１はアシル基、Ｒ２は置換基を有していてもよい炭化水素基など、Ｒ３は置換基を有していてもよい炭化水素基など、Ｒ４は置換基を有していてもよい炭化水素基など、ｎは０ないし４、Ｘは、酸素原子、硫黄原子などを示す。〕で表される化合物またはその塩。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005306839.tif 000041
〔式（I）中、Ｒ１は、アシル基を、
Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｒ３は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を、
ｎは０ないし４の整数（ｎが２ないし４の整数の場合、Ｒ４は同一または異なっていてもよい）を、および
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または式ＮＲ５（式中、Ｒ５は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基を示す。〕
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１で示されるアシル基が、式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ６、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７Ｒ８、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ2−Ｒ６または−ＳＯ2−ＮＲ７Ｒ８
〔式中、Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｒ７は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、Ｃ6-12アリール−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、または５または６員芳香族複素環カルボニル基を、および
Ｒ８は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基または置換基を有していてもよいアミノ基を示し、または、
Ｒ７とＲ８とが、隣接する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい環を形成してもよい〕
で表される基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１で示されるアシル基が、式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ６または−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７Ｒ８〔式中、各記号は請求項２記載と同意義を示す〕で表される基である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ６が、それぞれ置換基を有していてもよい芳香族基、複素環基または鎖状炭化水素基である請求項２記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、または置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ基を有するＣ1-6アルキル基である請求項２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、Ｃ6-12アリール−カルボニル基、またはＣ1-6アルコキシ−カルボニル基である請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ７が
（a）（i）置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ基、および／または
（ii）置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（b）置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、または
（c）置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基
である請求項２記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ７が置換基を有していてもよい芳香族基を有する基である請求項２記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ７とＲ８とが、隣接する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい５ないし１０員複素環を形成している請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ８が水素原子または置換基を有していてもよいアミノ基である請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が式−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７Ｒ８〔式中、各記号は請求項２記載と同意義を示す〕で表される基である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６〔式中、各記号は請求項２記載と同意義を示す〕で表される基である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が置換基を有していてもよいアリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３が置換基を有していてもよいアリール基である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが０である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
Ｘが酸素原子である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６ｂまたは−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７ｂＲ８ｂ、
［式中、Ｒ６ｂが
（a）５ないし７員環状アミノ基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、または
（b）Ｃ1-6アルキル基を１ないし２個有していてもよいアミノ基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
Ｒ７ｂが
（a）水素原子、
（b）ハロゲン原子を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（c）ハロゲン原子を有していてもよいＣ7-13アラルキル基、
（d）５または６員芳香族複素環基、
（e）５ないし７員環状アミノ基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、または
（f）Ｃ1-6アルキル基を有していてもよい５または６員非芳香族複素環基、
Ｒ８ｂが水素原子またはＣ6-12アリールアミノ基、または
Ｒ７ｂとＲ８ｂとが隣接する窒素原子と共に、５ないし７員環状アミノ基を有していてもよい５ないし１０員複素環を形成してもよい］で表される基、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれＣ6-12アリール基、
ｎが０、および
Ｘが酸素原子
である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７ａＲ８ａまたは−ＳＯ2−Ｒ６ａ
［式中、Ｒ６ａが
（a）Ｃ7-13アラルキル基、
（b）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基を有していてもよいＣ2-6アルケニル基、
（c）ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（d）５または６員芳香族複素環基、または
（e）Ｃ6-12アリール基、Ｃ6-12アリールオキシ基および縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
Ｒ７ａが
（a）水素原子、
（b）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（c）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基およびモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基、
（d）５または６員芳香族複素環基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、または
（e）縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
Ｒ８ａが水素原子、Ｃ1-6アルキル基、またはＣ6-12アリールアミノ基、または
Ｒ７ａとＲ８ａとが隣接する窒素原子と共に、５ないし１０員非芳香族複素環を形成してもよい］で表される基、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基またはＣ6-12アリール基、
ｎが０、および
Ｘが酸素原子
である請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７ａＲ８ａまたは−ＳＯ2−Ｒ６ａ
［式中、Ｒ６ａが
（a）Ｃ7-13アラルキル基、
（b）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基を有していてもよいＣ2-6アルケニル基、
（c）（i）ハロゲン原子、
（ii）Ｃ1-6アルコキシ基、
（iii）ニトロ基、および
（iv）（1）ハロゲン原子、および（2）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基１または２個を有していてもよいアミノ基、から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（d）５または６員芳香族複素環基、
（e）（i）Ｃ6-12アリールオキシ基、
（ii）１または２個のベンゼン環と縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
（iii）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリールアミノ基、
（iv）カルボキシ基、
（v）５ないし７員環状アミノ基、
（vi）Ｃ6-12アリール基、および
（vii）ハロゲン原子、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（f）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基を有していてもよい６員非芳香族複素環基、または（g）オキソ基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
Ｒ７ａが
（a）水素原子、
（b）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（c）（i）ハロゲン原子、
（ii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（iii）Ｃ1-6アルキルスルホニル基、および
（iv）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基、
（d）（i）オキシド化されていてもよく、シアノ基を有していてもよい５または６員芳香族複素環基、
（ii）Ｃ1-6アルキル基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし７員環状アミノ基、
（iii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（iv）カルボキシ基、
（v）５ないし７員飽和環状アミノカルボニル基、
（vi）Ｃ6-12アリール基、
（vii）Ｃ6-12アリール−カルボニル基、
（viii）ヒドロキシ基、および
（ix）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基、アジドカルボニル基、アミノカルボニル基およびＣ7-13アラルキル基から選ばれる置換基１または２個を有していてもよいアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（e）１または２個のベンゼン環と縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
（f）オキソ基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
（g）Ｃ6-12アリール−カルボニル基、
（h）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、または
（i）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびオキソ基から選ばれる置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし７員非芳香族複素環基、
Ｒ８ａが水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ6-12アリールアミノ基、または
Ｒ７ａとＲ８ａとが隣接する窒素原子と共に、５ないし７員飽和環状アミノ基を有していてもよい５ないし１０員非芳香族複素環を形成してもよい］で表される基、
Ｒ２が水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基またはＣ7-13アラルキル基、
Ｒ３がＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基またはＣ7-13アラルキル基、
ｎが０、および
Ｘが酸素原子
である請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７ａＲ８ａまたは−ＳＯ2−Ｒ６ａ
［式中、Ｒ６ａが
（a）Ｃ7-13アラルキル基、
（b）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基を有していてもよいＣ2-6アルケニル基、
（c）（i）ハロゲン原子、
（ii）Ｃ1-6アルコキシ基、
（iii）ニトロ基、
（iv）ホルミル基、および
（v）（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基１または２個を有していてもよいアミノ基、および（3）置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ基、から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（d）５または６員芳香族複素環基、
（e）（i）Ｃ6-12アリールオキシ基、
（ii）１または２個のベンゼン環と縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
（iii）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリールアミノ基、
（iv）カルボキシ基、
（v）５ないし７員環状アミノ基、
（vi）５ないし７員非芳香族複素環基、
（vii）Ｃ6-12アリール基、および
（viii）ハロゲン原子、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（f）（i）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（ii）カルバモイル基、
（iii）ヒドロキシ基、
（iv）５ないし７員環状アミノ−カルボニル基、
（v）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（vi）Ｃ2-8アルケニル基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基またはホルミル基を有していてもよい５ないし７員非芳香族複素環基、
（g）オキソ基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、または
（h）オキソ基を有していてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい５ないし１０員環状アミノ基、
Ｒ７ａが
（a）水素原子、
（b）(i)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（ii）ハロゲン原子、および
（iii）Ｃ１−６アルコキシ基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（c）（i）ハロゲン原子、
（ii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（iii）Ｃ1-6アルキルスルホニル基、および
（iv）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基、
（d）（i）オキシド化されていてもよく、シアノ基、ヒドロキシ基またはＣ1-6アルキル
基で置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基、
（ii）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基またはＣ1-6アルコキシ−カルボニル基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし７員環状アミノ基、
（iii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（iv）カルボキシ基、
（v）５ないし７員環状アミノカルボニル基、
（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基、
（vii）Ｃ6-12アリール−カルボニル基、
（viii）ヒドロキシ基、
（ix）(1)Ｃ3-8シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(2)Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基、(3)アジドカルボニル基、(4)アミノカルボニル基、(5)Ｃ7-13アラルキル基、（6）Ｃ3-8シクロアルキル基、（7）ニトロ基で置換されていてもよいベンゼン環で置換されていてもよいスルホニル基、（8）Ｃ2-8アルケニル基、(9)Ｃ1-6アルキルスルホニル基、および（10）Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、から選ばれる置換基１個または２個を有していてもよいアミノ基、
（x）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（xi）５〜７員非芳香族複素環基、
から選ばれる置換基１または２個を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（e）１または２個のベンゼン環と縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
（f）オキソ基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
（g）Ｃ6-12アリール−カルボニル基、
（h）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（i）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびオキソ基から選ばれる置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし７員非芳香族複素環基、
（j）５ないし７員環状アミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、
（k）５ないし７員環状アミノ基を有していてもよいＣ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、または
（L）Ｃ6-12アリールアミノ基、
Ｒ８ａが水素原子、またはＣ1-6アルキル基、または
Ｒ７ａとＲ８ａとが隣接する窒素原子と共に、５ないし７員飽和環状アミノ基およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい５ないし１０員非芳香族複素環を形成してもよい］で表される基、
Ｒ２が
(i)水素原子、
(ii)Ｃ1-6アルキル基、
(iii)Ｃ3-6シクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、または
(v)Ｃ7-13アラルキル基、
Ｒ３が
(i)Ｃ1-6アルキル基、
(ii)Ｃ3-6シクロアルキル基、
(iii)ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、または
(iv)Ｃ7-13アラルキル基、
ｎが０、および
Ｘが酸素原子
である請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸  フェニルエステル、
ヘキサヒドロ-7-(1-オキソ-3-フェニル-2-プロペニル)-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン、
(+)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
(+)-N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-N-[2-(シクロプロピルアミノ)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ- 3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩、
テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-[(3-チエニル)メチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
7-[4-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-1-オキソブチル]-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-3-オン、
N-[2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ- 1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩、
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、または
1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-N-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、あるいはそれらの塩。
【請求項２２】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項２３】
式
【化２】
2005306839.tif 000042
〔式（II）中、
Ａ環は、５ないし１０員環を、
Ｂ環は、５ないし９員環を、
Ｒ１’は、水素原子、アシル基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されてい
てもよい複素環基を、
Ｒ４’は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
Ｒ4’’は、オキソ基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
ｍは０〜８の整数（ｍが２ないし８の整数の場合、Ｒ４’は同一または異なっていてもよい）を、
ｋは０〜８の整数（ｋが２ないし８の整数の場合、Ｒ４’’は同一または異なっていてもよい）を、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ５（式中Ｒ５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基を示す。〕
で表される化合物またはその塩を含有してなるＴＧＲ２３の機能調節剤。
【請求項２４】
癌、アルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、性腺機能異常、甲状腺機能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、高脂血症または拒食症の予防・治療剤である請求項２２または２３記載の医薬。
【請求項２５】
ＴＧＲ２３に起因する疾患の予防・治療剤である請求項２２または２３記載の医薬。
【請求項２６】
請求項１記載の化合物もしくはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする癌、アルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、性腺機能異常、甲状腺機能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、高脂血症または拒食症の予防・治療方法。
【請求項２７】
請求項１記載の化合物もしくはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＴＧＲ２３に起因する疾患の予防・治療方法。
【請求項２８】
癌、アルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、性腺機能異常、甲状腺機能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、高脂血症または拒食症の予防・治療剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項２９】
ＴＧＲ２３に起因する疾患の予防・治療剤の製造のための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項３０】
請求項２３記載の式（II）で表される化合物もしくはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする癌、アルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、性腺機能異常、甲状腺機能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、高脂血症または拒食症の予防・治療方法。
【請求項３１】
請求項２３記載の式（II）で表される化合物もしくはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＴＧＲ２３に起因する疾患の予防・治療方法。
【請求項３２】
癌、アルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、性腺機能異常、甲状腺機能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、高脂血症または拒食症の予防・治療剤の製造のための請求項２３記載の式（II）で表される化合物の使用。
【請求項３３】
ＴＧＲ２３に起因する疾患の予防・治療剤の製造のための請求項２３記載の式（II）で表される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌の予防・治療に有用な新規化合物に関する。さらに詳しくは、ＴＧＲ２３受容体の機能を調節、特に機能を阻害することにより、癌の予防・治療作用を有する化合物等に関する。
【背景技術】
【０００２】
Gタンパク質共役型受容体であるTGR23は配列表の配列番号１または配列番号２で表されるアミノ酸配列を有することを特徴とする。該TGR23およびそのリガンド（TGR23リガンド）は、WO 02/31145号公報（特許文献１）およびWO 03/025179号公報（特許文献２）に報告されており、TGR23が該リガンドに応答すると、摂食行動が抑制され、腫瘍が増殖する（WO 03/025179号公報）。これより、TGR23のアンタゴニストは、例えば、癌（例、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆道癌、脾臓癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸部癌、精巣癌、甲状腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、血液腫瘍など）の予防・治療剤、摂食（食欲）促進剤、拒食症の予防・治療剤、アポトーシス誘導剤などの低毒性で安全な医薬として有用である。
【０００３】
一方、二環性ピペラジン化合物としては、以下の化合物が知られている。
（1）Synthesis、833頁、1996年（非特許文献１）には、不斉合成法により合成された2,6-二置換ピペラジン誘導体として、以下の化合物が記載されているものの、作用、用途についての記載はない。
【０００４】
【化１】
2005306839.tif 000002
【０００５】
（2）WO 97/19089号公報（特許文献３）には、抗菌作用を有するオキサゾリジノン誘導体の中間体として、以下の化合物が記載されている。
【０００６】
【化２】
2005306839.tif 000003
【０００７】
（3）WO 98/58947号公報（特許文献４）には、成長ホルモン分泌促進作用を有するジペプチド誘導体の中間体として、以下の化合物が記載されている。
【０００８】
【化３】
2005306839.tif 000004
【０００９】
（4）J. Org. Chem.、67巻、3866頁、2002年（非特許文献２）には、CCK受容体親和性を有する単環性オキソピペラジン誘導体の関連化合物として、以下の化合物が記載されている。
【００１０】
【化４】
2005306839.tif 000005
【００１１】
（5）WO 03/30907号公報（特許文献５）には、炎症、細胞接着が関与する疾患、中枢神経疾患の予防・治療剤として有用な化合物の一例として、以下の化合物が記載されている。
【００１２】
【化５】
2005306839.tif 000006
【００１３】
【特許文献１】WO 02/31145号公報
【特許文献２】WO 03/025179号公報
【特許文献３】WO 97/19089号公報
【特許文献４】WO 98/58947号公報
【特許文献５】WO 03/30907号公報
【非特許文献１】Synthesis、833頁、1996年
【非特許文献２】J. Org. Chem.、67巻、3866頁、2002年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
従来使用されている抗癌剤は十分な効果をあげていないため、安全で優れた抗癌剤が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、二環性ピペラジン化合物の７位にアシル基を有し、かつ、１位に置換基を有していることに化学構造上の特徴を有する、式
【００１６】
【化６】
2005306839.tif 000007
【００１７】
〔式中、Ｒ１は、アシル基を、
Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｒ３は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を、
ｎは０ないし４の整数（ｎが２ないし４の整数の場合、Ｒ４は同一または異なっていてもよい）を、および
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または式 ＮＲ５（式中、Ｒ５は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基を示す。〕
で表される化合物またはその塩〔以下、化合物（Ｉ）と略称することがある〕を初めて合成し、かつ、化合物（I）が予想外にもその特異的な化学構造に基づいて優れたＴＧＲ２３アンタゴニスト活性を有し、さらに安全な癌の予防・治療用医薬として有用であることを見出し、これに基づいて本発明を完成した。
【００１８】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］  式
【００１９】
【化７】
2005306839.tif 000008
【００２０】
〔式（I）中、Ｒ１は、アシル基を、
Ｒ２は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｒ３は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｒ４は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を、
ｎは０ないし４の整数（ｎが２ないし４の整数の場合、Ｒ４は同一または異なっていてもよい）を、および
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または式ＮＲ５（式中、Ｒ５は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基を示す。〕
で表される化合物またはその塩。
[２]  Ｒ１で示されるアシル基が、式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ６、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７Ｒ８、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ2−Ｒ６または−ＳＯ2−ＮＲ７Ｒ８
〔式中、Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｒ７は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、Ｃ6-12アリール−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、または５または６員芳香族複素環カルボニル基を、および
Ｒ８は、水素原子、Ｃ1-6アルキル基または置換基を有していてもよいアミノ基を示し、または、
Ｒ７とＲ８とが、隣接する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい環を形成してもよい〕
で表される基である［１］記載の化合物。
【００２１】
［３］  Ｒ１で示されるアシル基が、式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ６または−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７Ｒ８〔式中、各記号は請求項２記載と同意義を示す〕で表される基である［２］記載の化合物。
［４］  Ｒ６が、それぞれ置換基を有していてもよい芳香族基、複素環基または鎖状炭化水素基である［２］記載の化合物。
［５］  Ｒ６が、置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、または置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ基を有するＣ1-6アルキル基である［２］記載の化合物。
［６］  Ｒ７が、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、Ｃ6-12アリール−カルボニル基、またはＣ1-6アルコキシ−カルボニル基である［２］記載の化合物。
【００２２】
［７］  Ｒ７が
（a）（i）置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ基、および／または
（ii）置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（b）置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、または
（c）置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基
である［２］記載の化合物。
［８］  Ｒ７が置換基を有していてもよい芳香族基を有する基である［２］記載の化合物。
［９］  Ｒ７とＲ８とが、隣接する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい５ないし１０員複素環を形成している［２］記載の化合物。
［１０］  Ｒ８が水素原子または置換基を有していてもよいアミノ基である［２］記載の化合物。
［１１］  Ｒ１が式−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７Ｒ８〔式中、各記号は請求項２記載と同意義を示す〕で表される基である［１］記載の化合物。
［１２］  Ｒ１が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６〔式中、各記号は請求項２記載と同意義を示す〕で表される基である［１］記載の化合物。
［１３］  Ｒ２が置換基を有していてもよいアリール基である［１］記載の化合物。
［１４］  Ｒ３が置換基を有していてもよいアリール基である［１］記載の化合物。
［１５］  ｎが０である［１］記載の化合物。
［１６］  Ｘが酸素原子である［１］記載の化合物。
【００２３】
［１７］  Ｒ１が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６ｂまたは−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７ｂＲ８ｂ、
［式中、Ｒ６ｂが
（a）５ないし７員環状アミノ基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、または
（b）Ｃ1-6アルキル基を１ないし２個有していてもよいアミノ基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
Ｒ７ｂが
（a）水素原子、
（b）ハロゲン原子を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（c）ハロゲン原子を有していてもよいＣ7-13アラルキル基、
（d）５または６員芳香族複素環基、
（e）５ないし７員環状アミノ基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、または
（f）Ｃ1-6アルキル基を有していてもよい５または６員非芳香族複素環基、
Ｒ８ｂが水素原子またはＣ6-12アリールアミノ基、または
Ｒ７ｂとＲ８ｂとが隣接する窒素原子と共に、５ないし７員環状アミノ基を有していてもよい５ないし１０員複素環を形成してもよい］で表される基、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれＣ6-12アリール基、
ｎが０、および
Ｘが酸素原子
である［１］記載の化合物。
【００２４】
［１８］  Ｒ１が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７ａＲ８ａまたは−ＳＯ2−Ｒ６ａ
［式中、Ｒ６ａが
（a）Ｃ7-13アラルキル基、
（b）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基を有していてもよいＣ2-6アルケニル基、
（c）ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、およびハロゲン化されていてもよい
Ｃ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（d）５または６員芳香族複素環基、または
（e）Ｃ6-12アリール基、Ｃ6-12アリールオキシ基および縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
Ｒ７ａが
（a）水素原子、
（b）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（c）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基およびモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基、
（d）５または６員芳香族複素環基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、または
（e）縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
Ｒ８ａが水素原子、Ｃ1-6アルキル基、またはＣ6-12アリールアミノ基、または
Ｒ７ａとＲ８ａとが隣接する窒素原子と共に、５ないし１０員非芳香族複素環を形成してもよい］で表される基、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基またはＣ6-12アリール基、
ｎが０、および
Ｘが酸素原子
である［１］記載の化合物。
【００２５】
［１９］  Ｒ１が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７ａＲ８ａまたは−ＳＯ2−Ｒ６ａ
［式中、Ｒ６ａが
（a）Ｃ7-13アラルキル基、
（b）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基を有していてもよいＣ2-6アルケニル基、
（c）（i）ハロゲン原子、
（ii）Ｃ1-6アルコキシ基、
（iii）ニトロ基、および
（iv）（1）ハロゲン原子、および（2）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基１または２個を有していてもよいアミノ基、から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（d）５または６員芳香族複素環基、
（e）（i）Ｃ6-12アリールオキシ基、
（ii）１または２個のベンゼン環と縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
（iii）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリールアミノ基、
（iv）カルボキシ基、
（v）５ないし７員環状アミノ基、
（vi）Ｃ6-12アリール基、および
（vii）ハロゲン原子、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（f）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基を有していてもよい６員非芳香族複素環基、または（g）オキソ基を有していてもよい５ないし１０員（好ましくは９員）芳香族複素環基、
Ｒ７ａが
（a）水素原子、
（b）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（c）（i）ハロゲン原子、
（ii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（iii）Ｃ1-6アルキルスルホニル基、および
（iv）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基、
（d）（i）オキシド化されていてもよく、シアノ基を有していてもよい５または６員芳香族複素環基、
（ii）Ｃ1-6アルキル基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし７員環状アミノ基、
（iii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（iv）カルボキシ基、
（v）５ないし７員飽和環状アミノカルボニル基、
（vi）Ｃ6-12アリール基、
（vii）Ｃ6-12アリール−カルボニル基、
（viii）ヒドロキシ基、および
（ix）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基、アジドカルボニル基、アミノカルボニル基およびＣ7-13アラルキル基から選ばれる置換基１または２個を有していてもよいアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（e）１または２個のベンゼン環と縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
（f）オキソ基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
（g）Ｃ6-12アリール−カルボニル基、
（h）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、または
（i）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびオキソ基から選ばれる置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし７員非芳香族複素環基、
Ｒ８ａが水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ6-12アリールアミノ基、または
Ｒ７ａとＲ８ａとが隣接する窒素原子と共に、５ないし７員飽和環状アミノ基を有していてもよい５ないし１０員非芳香族複素環を形成してもよい］で表される基、
Ｒ２が水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基またはＣ7-13アラルキル基、
Ｒ３がＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基またはＣ7-13アラルキル基、
ｎが０、および
Ｘが酸素原子
である［１］記載の化合物。
【００２６】
［２０］  Ｒ１が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７ａＲ８ａまたは−ＳＯ2−Ｒ６ａ
［式中、Ｒ６ａが
（a）Ｃ7-13アラルキル基、
（b）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基を有していてもよいＣ2-6アルケニル基、
（c）（i）ハロゲン原子、
（ii）Ｃ1-6アルコキシ基、
（iii）ニトロ基、
（iv）ホルミル基、および
（v）（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキ
ル基から選ばれる置換基１または２個を有していてもよいアミノ基、および（3）置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ基、から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（d）５または６員芳香族複素環基、
（e）（i）Ｃ6-12アリールオキシ基、
（ii）１または２個のベンゼン環と縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
（iii）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリールアミノ基、
（iv）カルボキシ基、
（v）５ないし７員環状アミノ基、
（vi）５ないし７員非芳香族複素環基、
（vii）Ｃ6-12アリール基、および
（viii）ハロゲン原子、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（f）（i）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（ii）カルバモイル基、
（iii）ヒドロキシ基、
（iv）５ないし７員環状アミノ−カルボニル基、
（v）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（vi）Ｃ2-8アルケニル基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基またはホルミル基を有していてもよい５ないし７員非芳香族複素環基、
（g）オキソ基を有していてもよい５ないし１０員（好ましくは９員）芳香族複素環基、または
（h）オキソ基を有していてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい５ないし１０員環状アミノ基、
Ｒ７ａが
（a）水素原子、
（b）(i)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（ii）ハロゲン原子、および
（iii）Ｃ１−６アルコキシ基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（c）（i）ハロゲン原子、
（ii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（iii）Ｃ1-6アルキルスルホニル基、および
（iv）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基、
（d）（i）オキシド化されていてもよく、シアノ基、ヒドロキシ基またはＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基、
（ii）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基またはＣ1-6アルコキシ−カルボニル基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし７員環状アミノ基、
（iii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（iv）カルボキシ基、
（v）５ないし７員環状アミノカルボニル基、
（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基、
（vii）Ｃ6-12アリール−カルボニル基、
（viii）ヒドロキシ基、
（ix）(1)Ｃ3-8シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(2)Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基、(3)アジドカルボニル基、(4)アミノカルボニル基、(5)
Ｃ7-13アラルキル基、（6）Ｃ3-8シクロアルキル基、（7）ニトロ基で置換されていてもよいベンゼン環で置換されていてもよいスルホニル基、（8）Ｃ2-8アルケニル基、(9)Ｃ1-6アルキルスルホニル基、および（10）Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、から選ばれる置換基１個または２個を有していてもよいアミノ基、
（x）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（xi）５〜７員非芳香族複素環基、
から選ばれる置換基１または２個を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（e）１または２個のベンゼン環と縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
（f）オキソ基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
（g）Ｃ6-12アリール−カルボニル基、
（h）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（i）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびオキソ基から選ばれる置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし７員非芳香族複素環基、
（j）５ないし７員環状アミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、
（k）５ないし７員環状アミノ基を有していてもよいＣ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、または
（L）Ｃ6-12アリールアミノ基、
Ｒ８ａが水素原子、またはＣ1-6アルキル基、または
Ｒ７ａとＲ８ａとが隣接する窒素原子と共に、５ないし７員飽和環状アミノ基およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい５ないし１０員非芳香族複素環を形成してもよい］で表される基、
Ｒ２が
(i)水素原子、
(ii)Ｃ1-6アルキル基、
(iii)Ｃ3-6シクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、または
(v)Ｃ7-13アラルキル基、
Ｒ３が
(i)Ｃ1-6アルキル基、
(ii)Ｃ3-6シクロアルキル基、
(iii)ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、または
(iv)Ｃ7-13アラルキル基、
ｎが０、および
Ｘが酸素原子
である［１］記載の化合物。
【００２７】
［２１］  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸  フェニルエステル、
ヘキサヒドロ-7-(1-オキソ-3-フェニル-2-プロペニル)-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン、
(+)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
(+)-N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-N-[2-(シクロプロピルアミノ)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ- 3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩、
テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-[(3-チエニル)メチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
7-[4-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-1-オキソブチル]-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-3-オン、
N-[2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ- 1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩、
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、または
1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-N-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、あるいはそれらの塩。
［２２］  ［１］記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬。［２３］  式
【００２８】
【化８】
2005306839.tif 000009
【００２９】
〔式（II）中、
Ａ環は、５ないし１０員環を、
Ｂ環は、５ないし９員環を、
Ｒ１’は、水素原子、アシル基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
Ｒ４’は、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
Ｒ4’’は、オキソ基、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を、
ｍは０〜８の整数（ｍが２ないし８の整数の場合、Ｒ４’は同一または異なっていてもよい）を、
ｋは０〜８の整数（ｋが２ないし８の整数の場合、Ｒ４’’は同一または異なっていてもよい）を、
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ５（式中Ｒ５は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す）で表される基を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（II）と略称することがある）を含有して
なるＴＧＲ２３の機能調節剤。
［２４］  癌、アルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、性腺機能異常、甲状腺機能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、高脂血症または拒食症の予防・治療剤である［２２］または［２３］記載の医薬。
［２５］  ＴＧＲ２３に起因する疾患の予防・治療剤である［２２］または［２３］記載の医薬。
［２６］  ［１］記載の化合物もしくはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする癌、アルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、性腺機能異常、甲状腺機能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、高脂血症または拒食症の予防・治療方法。［２７］  ［１］記載の化合物もしくはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＴＧＲ２３に起因する疾患の予防・治療方法。
［２８］  癌、アルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、性腺機能異常、甲状腺機能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、高脂血症または拒食症の予防・治療剤の製造のための［１］記載の化合物の使用。
［２９］  ＴＧＲ２３に起因する疾患の予防・治療剤の製造のための［１］記載の化合物の使用。
［３０］  ［２３］記載の式（II）で表される化合物もしくはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする癌、アルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、性腺機能異常、甲状腺機能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、高脂血症または拒食症の予防・治療方法。
［３１］  ［２３］記載の式（II）で表される化合物もしくはその塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるＴＧＲ２３に起因する疾患の予防・治療方法。
［３２］  癌、アルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、性腺機能異常、甲状腺機能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、高脂血症または拒食症の予防・治療剤の製造のための［２３］記載の式（II）で表される化合物の使用。
［３３］  ＴＧＲ２３に起因する疾患の予防・治療剤の製造のための［２３］記載の式（II）で表される化合物の使用。
【発明の効果】
【００３０】
化合物（Ｉ）を含む化合物（ＩＩ）は、その特異的な化学構造に基づいて優れたＴＧＲ２３アンタゴニスト活性を有するため、この化合物（Ｉ）を含む化合物（ＩＩ）は、癌、アルツハイマー病、痴呆、摂食障害、高血圧症、性腺機能異常、甲状腺機能異常、下垂体機能異常、糖尿病、脂質代謝異常、高脂血症、拒食症の予防・治療の予防・治療用医薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
式中の各記号について説明する。
１）Ｒ１（Ｒ１’）について
式（Ｉ）および（ＩＩ）中、Ｒ１またはＲ１’で示される「アシル基」としては、例えば、式 −(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ６、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７Ｒ８、−(Ｃ＝Ｓ)−ＮＲ７Ｒ８、−ＳＯ−Ｒ６、−ＳＯ2−Ｒ６または −ＳＯ2−ＮＲ７Ｒ８
〔式中、Ｒ６は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を、
Ｒ７は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、Ｃ6-12アリール−カルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、または５または６員芳香族複素環カルボニル基を、および
Ｒ８は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または置換基を有していてもよいアミノ基を示し、または、
Ｒ７とＲ８とが、隣接する窒素原子と共に、置換基を有していてもよい環を形成してもよい〕で表される基などが挙げられる。
前記式中、Ｒ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、鎖状または環状炭化水素基（例、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基など）などが挙げられる。このうち、炭素数１ないし１６個の鎖状または環状炭化水素基などが好ましい。
【００３２】
「アルキル基」としては、例えばＣ1-6アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基など）などが好ましい。
「アルケニル基」としては、例えばＣ2-6アルケニル基（例、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−メチル−２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基など）などが好ましい。
「アルキニル基」としては、例えばＣ2-6アルキニル基（例、エチニル基、プロパルギル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ヘキシニル基など）などが好ましい。
「シクロアルキル基」としては、例えばＣ3-6シクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）などが好ましい。上記「シクロアルキル基」は、１または２個のＣ6-14芳香族炭素環（例、ベンゼン環など）と縮合していてもよい（例、１−インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル基など）。
「アリール基」としては、例えばＣ6-14アリール基（例、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−ビフェニリル基、３−ビフェニリル基、４−ビフェニリル基、２−アンスリル基など）などが好ましい。
「アラルキル基」としては、例えばＣ7-16アラルキル基（例、ベンジル基、フェネチル基、ジフェニルメチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基、２，２−ジフェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、５−フェニルペンチル基など）などが好ましい。
【００３３】
Ｒ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」としては、例えばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-3アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基など）、ニトロ基、シアノ基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ2-6アルケニル基、カルボキシＣ2-6アルケニル基（例、２−カルボキシエテニル基、２−カルボキシ−２−メチルエテニル基など）、ハロゲン化されていてもよいＣ2-6アルキニル基、ハロゲン化されていてもよく、縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ6-14アリール基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-8アルコキシ基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル−Ｃ1-6アルコキシ基（例、エトキシカルボニルメチルオキシ基など）、ヒドロキシ基、Ｃ6-14アリールオキシ基（例、フェニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基など）、Ｃ7-16アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ基など）、メルカプト基、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基、Ｃ6-14アリールチオ基（例、フェニルチオ基、１−ナフチルチオ基、２−ナフチルチオ基など）、Ｃ7-16アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ基、フェネチルチオ基など）、アミノ基、モノ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、メチルアミノ基、エチルアミノ基など）、ジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基など）、ハロゲン化されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールアミノ基、ニトロ基で置換されていてもよいベンゼン環で置換されていてもよいスルホニル−アミノ基（例、ニトロベンジルスルホニルアミノ基）、Ｃ３−７シクロアルキルアミノ基（例、シクロプロピルアミノ基）、Ｃ１−６アルキルスルホニル−アミノ基（例、メチル
スルホニルアミノ基）、Ｃ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−アミノ基（例、シクロアルキルメチルアミノ基）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル−アミノ基（例、メチルカルボニルアミノ基）、Ｃ２−８アルケニル−アミノ基（例、アリルアミノ基）、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メトキシエチルアミノ基）、アジドカルボニル−アミノ基、アミノカルボニル−アミノ基、Ｃ７−１３アラルキル−アミノ基（例、ベンジルアミノ基）、ホルミル基、カルボキシ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル基、プロピオニル基など）、Ｃ3-6シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル基、シクロペンチルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基など）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基など）、５ないし７員環状アミノ−カルボニル基（例、モルホリノカルボニル基）、Ｃ6-14アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基など）、Ｃ7-16アラルキル−カルボニル基（例、フェニルアセチル基、３−フェニルプロピオニル基など）、Ｃ6-14アリールオキシ−カルボニル基（例、フェノキシカルボニル基など）、Ｃ7-16アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基など）、５ないし６員複素環カルボニル基（例、ニコチノイル基、イソニコチノイル基、テノイル基、フロイル基、モルホリノカルボニル基、チオモルホリノカルボニル基、ピペラジン−１−イルカルボニル基、ピロリジン−１−イルカルボニル基など）、カルバモイル基、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基など）、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイル基（例、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基など）、Ｃ6-14アリール−カルバモイル基（例、フェニルカルバモイル基、１−ナフチルカルバモイル基、２−ナフチルカルバモイル基など）、５ないし６員複素環カルバモイル基（例、２−ピリジルカルバモイル基、３−ピリジルカルバモイル基、４−ピリジルカルバモイル基、２−チエニルカルバモイル基、３−チエニルカルバモイル基など）、Ｃ1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基など）、Ｃ6-14アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル基、１−ナフチルスルホニル基、２−ナフチルスルホニル基など）、ホルミルアミノ基、Ｃ1-6アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ基など）、Ｃ6-14アリール−カルボニルアミノ基（例、ベンゾイルアミノ基、ナフトイルアミノ基など）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基など）、Ｃ1-6アルキルスルホニルアミノ基（例、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基など）、Ｃ6-14アリールスルホニルアミノ基（例、フェニルスルホニルアミノ基、２−ナフチルスルホニルアミノ基、１−ナフチルスルホニルアミノ基など）、Ｃ1-6アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセ��キシ基、プロピオニルオキシ基など）、Ｃ6-14アリール−カルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ基、ナフチルカルボニルオキシ基など）、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニルオキシ基（例、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、プロポキシカルボニルオキシ基、ブトキシカルボニルオキシ基など）、モノ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ基（例、メチルカルバモイルオキシ基、エチルカルバモイルオキシ基など）、ジ−Ｃ1-6アルキル−カルバモイルオキシ基（例、ジメチルカルバモイルオキシ基、ジエチルカルバモイルオキシ基など）、Ｃ6-14アリール−カルバモイルオキシ基（例、フェニルカルバモイルオキシ基、ナフチルカルバモイルオキシ基など）、５ないし６員複素環カルボニルオキシ基（例、ニコチノイルオキシ基、イソニコチノイルオキシ基など）、置換基（例、オキソ基など）を有していてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい５ないし１０員（好ましくは５ないし７員）環状アミノ基、置換基を有していてもよい５または７員非芳香族複素環基、置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、１−イン
ドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３−ベンゾ［ｂ］チエニル基、２−ベンゾ［ｂ］フラニル基、３−ベンゾ［ｂ］フラニル基など、好ましくは５ないし６員芳香族複素環基）、スルホ基、オキソ基などが挙げられる。
該「炭化水素基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００３４】
前記「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の「Ｃ1-6アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などのＣ1-6アルキル基などが挙げられる。
前記「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の「置換基」としては、例えば（i）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、（ii）ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基、アジドカルボニル基、アミノカルボニル基およびＣ7-13アラルキル基から選ばれる置換基１または２個を有していてもよいアミノ基（例、アミノ基、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、sec-ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、tert-ブトキシカルボニルアミノ基、[(メトキシカルボニル)メチル]アミノ基、(メトキシメチル)アミノ基、アジドカルボニルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、ベンジルアミノ基、ジベンジルアミノ基など）、（iii）オキシド化されていてもよく、シアノを有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３−ベンゾ［ｂ］チエニル基、２−ベンゾ［ｂ］フラニル基、３−ベンゾ［ｂ］フラニル基など）、（iv）置換基（例、１ないし５個のＣ1-6アルキル基など）を有していてもよく、１または２個のベンゼン環と縮合していてもよい５ないし７員環状アミノ基（例、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル基など）、（v）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、（vi）カルボキシ基、（vii）５ないし７員飽和環状アミノ−カルボニル基（例、ピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基など）、（viii）Ｃ6-12アリール基（例、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基など）、（ix）Ｃ6-12アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基など）、（x）ヒドロキシ基、(xi)Ｃ3-8シクロアルキル基、(xii)Ｃ2-8アルケニル基、(xiii)カルバモイル基などが挙げられる。該「Ｃ1-6アルキル基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
前記「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の具体例としては、メチル基、トリフルオロメチル基、(２−チエニル)メチル基、エチル基、２−ピペリジノエチル基、プロピル基、３−(１−オキシド−３−ピリジル)プロピル基、２−(４−クロロフェニル)ブチル基などが挙げられる。
【００３５】
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ2-6アルケニル基」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ2-6アルケニル基（例、ビニル基、プロペニル基、イソプロペニル基、２−ブテン−１−イル基、４−ペンテン−１−イル基、５−へキセン−１−イル基など
）などが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ2-6アルキニル基」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ2-6アルキニル基（例、２−ブチン−１−イル基、４−ペンチン−１−イル基、５−へキシン−１−イル基など）などが挙げられる。
【００３６】
前記「ハロゲン化されていてもよく、縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基」の「ハロゲン化されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ3-6シクロアルキル基（例、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基など）などが挙げられる。具体例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、４，４−ジクロロシクロヘキシル基、２，２，３，３−テトラフルオロシクロペンチル基、４−クロロシクロヘキシル基などが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよく、縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基」の「縮合したＣ3-8シクロアルキル基」としては、例えば、３ないし８員の二環または三環性シクロアルキル基（例、９−フルオレニル基、１−インダニル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフチル基など）、好ましくは１または２個のベンゼン環と縮合したＣ3-8シクロアルキル基などが挙げられる。また、該「縮合したＣ3-8シクロアルキル基」は、ハロゲン化されていてもよい。
【００３７】
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ6-14アリール基」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ6-14アリール基（例、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−ビフェニリル基、３−ビフェニリル基、４−ビフェニリル基、２−アンスリル基など）などが挙げられる。具体例としては、３，４−ジクロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、６−フルオロ−１−ナフチル基、２'−クロロ−４−ビフェニリル基などが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ1-8アルコキシ基」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ1-8アルコキシ基（例、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基など）などが挙げられる。具体例としては、例えばメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、エトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、４，４，４−トリフルオロブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。
【００３８】
前記「ハロゲン化されていてもよいモノ−またはジ−Ｃ6-14アリールアミノ基」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいモノ−Ｃ6-14アリールアミノ基（例、フェニルアミノ基、１−ナフチルアミノ基、２−ナフチルアミノ基など）、または１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいジ−Ｃ6-14アリールアミノ基（例、ジフェニルアミノ基など）などが挙げられる。具体例としては、２，４−ジフルオロフェニルアミノ基、３−クロロフェニルアミノ基、ビス(４−クロロフェニル)アミノ基などが挙げられる。
前記「ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキルチオ基」としては、例えば１ないし５個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）を有していてもよいＣ1-6アルキルチオ基（例、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、sec-ブチルチオ基、tert-ブチルチオ基な
ど）などが挙げられる。具体例としては、メチルチオ基、ジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、４，４，４−トリフルオロブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基などが挙げられる。
【００３９】
前記「置換基を有していてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい５ないし１０員（好ましくは５ないし７員）環状アミノ基」の「５ないし１０員（好ましくは５ないし７員）環状アミノ基」としては、例えば、１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５ないし１０員（好ましくは５ないし７員）環状アミノ基飽和または不飽和環状アミノ基が挙げられる。５ないし１０員（好ましくは５ないし７員）飽和環状アミノ基の具体例としては、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル基などが挙げられる。５ないし１０員（好ましくは５ないし７員）不飽和環状アミノ基の具体例としては、３，６−ジヒドロピリジン−１(２Ｈ)−イル基、１，２，５，６−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル基などが挙げられる。
該「置換基を有していてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい５ないし１０員（好ましくは５ないし７員）環状アミノ基」の「置換基」としては、例えばＣ1-6アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基など）、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基）、Ｃ6-14アリール基（例、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−ビフェニリル基、３−ビフェニリル基、４−ビフェニリル基、２−アンスリル基など）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル基、プロピオニル基など）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３−ベンゾ［ｂ］チエニル基、２−ベンゾ［ｂ］フラニル基、３−ベンゾ［ｂ］フラニル基など）、オキソ基などが挙げられる。該「５ないし７員環状アミノ基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４０】
前記「置換基を有していてもよい５または７員非芳香族複素環基」の「５または７員非芳香族複素環基」としては、例えば、２−モルホリニル基、３−モルホリニル基、２−ピペリジル基、４−ピペリジニル基、２−ピペラジニル基などが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい５または７員非芳香族複素環基」または「置換基を有していてもよい５ないし１０員（好ましくは５または６員）芳香族複素環基」の「置換基」としては、例えばＣ1-6アルキル基（例、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基など）、ヒドロキシ基、シアノ基、Ｃ6-14アリール基（例、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−ビフェニリル基、３−ビフェニリル基、４−ビフェニリル基、２−アンスリル基など）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例、アセチル基、プロピオニル基など）、５ないし１０員芳香族複素環基（例、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３−ベン
ゾ［ｂ］チエニル基、２−ベンゾ［ｂ］フラニル基、３−ベンゾ［ｂ］フラニル基など）、オキソ基などが挙げられる。該「５または７員非芳香族複素環基」および「５ないし１０員（好ましくは５または６員）芳香族複素環基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４１】
Ｒ６で示される「置換基を有していてもよい複素環基」の「複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、二環または三環性）複素環、好ましくは（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員、より好ましくは５または６員）芳香族複素環、（ii）５ないし１０員（好ましくは５または６員）非芳香族複素環、または（iii）７ないし１０員複素架橋環から任意の１個の水素原子を除いてできる１価基などが挙げられる。
上記「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）の芳香族複素環」としては、例えば、チオフェン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンズイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、４Ｈ−キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、カルバゾール、β−カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジンなどの芳香族複素環、またはこれらの環（好ましくは単環）が１ないし複数個（好ましくは１または２個）の芳香環（例、ベンゼン環等）と縮合して形成された環などが挙げられる。
上記「５ないし１０員（好ましくは５または６員）非芳香族複素環」としては、例えば、ピロリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジオキサゾール、オキサジアゾリン、チアジアゾリン、トリアゾリン、チアジアゾール、ジチアゾールなどが挙げられる。
上記「７ないし１０員複素架橋環」としては、例えば、キヌクリジン、７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンなどが挙げられる。
【００４２】
該「複素環基」として好ましくは、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、好ましくは、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員、より好ましくは５または６員）の（単環または二環性）複素環基である。具体的には、例えば２−チエニル基、３−チエニル基、２−フリル基、３−フリル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−キノリル基、３−キノリル基、４−キノリル基、５−キノリル基、８−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、５−イソキノリル基、ピラジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、３−ピロリル基、２−イミダゾリル基、３−ピリダジニル基、３−イソチアゾリル基、３−イソオキサゾリル基、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、２−ベンゾチアゾリル基、２−ベンゾ［ｂ］チエニル基、３−ベンゾ［ｂ］チエニル基、２−ベンゾ［ｂ］フラニル基、３−ベンゾ［ｂ］フラニル基などの芳香族複素環基、例えば１−ピロリジニル基、２−ピロリジニル基、３−ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、４−イミダゾリニル基、２−ピラゾリジニル基、３−ピラゾリジニル基、４−ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基、４−ピペリジル基、１−ピペラジニル基、２−ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などの非芳香族複素環基などである。
このうち、例えば炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１ないし３個のヘテロ原子を含む５ないし６員の非芳香族または芳香族複素環基等がさらに好ましい。具体的には、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル
基、４−ピリジル基、２−フリル基、３−フリル基、ピラジニル基、２−ピリミジニル基、３−ピロリル基、３−ピリダジニル基、３−イソチアゾリル基、３−イソオキサゾリル基、１−ピロリジニル基、２−ピロリジニル基、３−ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、４−イミダゾリニル基、２−ピラゾリジニル基、３−ピラゾリジニル基、４−ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、２−ピペリジル基、３−ピペリジル基、４−ピペリジル基、１−ピペラジニル基、２−ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。
該「置換基を有していてもよい複素環基」の「置換基」としては、例えば前記Ｒ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」と同様のものおよびオキソ基などが挙げられる。
該「複素環基」は、例えば上記置換基を、置換可能な位置に１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよく、置換基数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４３】
Ｒ７で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば前記Ｒ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」と同様なものおよび（ａ）置換基（ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ−カルボニル基など）を有していてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい５ないし７員環状アミノ基、（ｂ）置換基（ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、シアノ基など）を有していてもよく、オキシド化されていてもよい５ないし６員芳香族複素環−C1-6アルキル基、（ｃ）置換基（オキソ基、C1-6アルコキシーカルボニル基、C1-6アルキル基など）を有していてもよい５ないし１０員（好ましくは５または６員）芳香族複素環基、（ｄ）置換基（C1-6アルキル基、C1-6アルコキシカルボニル基、オキソ基など）を有していてもよい５ないし７員非芳香族複素環基、（ｅ）５ないし７員環状アミノ−C1-6アルキル−カルボニル基、（ｆ）環状アミノ基を有していてもよいC1-6アルキル基で置換されていてもよいC3-8シクロアルキル基、（ｇ）置換基（C3-8シクロアルキル−アミノ基、C3-8シクロアルキルで置換されていてもよいC1-6アルキル−アミノ基、ニトロ基で置換されていてもよいベンゼン環で置換されていてもよいスルホニルアミノ基、C2-8アルケニル−アミノ基など）を有していてもよいC1-6アルキル基などが挙げられる。
Ｒ７で示される「Ｃ6-12アリール−カルボニル基」としては、例えば、ベンゾイル基、１−ナフトイル基、２−ナフトイル基などが挙げられる。
Ｒ７で示される「Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基」としては、例えば、メトキシ基、カルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
Ｒ７で示される「５または６員芳香族複素環カルボニル基」としては、例えば、３−フロイル基、２−テノイル基、ニコチノイル基、イソニコチノイル基などが挙げられる。
Ｒ８で示される「Ｃ1-6アルキル基」としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
Ｒ８で示される「置換基を有していてもよいアミノ基」の「置換基」としては、前記のＲ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」などが、１または２個挙げられる。置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４４】
Ｒ７とＲ８とが隣接する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい環」の「環」としては、１個の窒素原子と炭素原子以外に、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる１または２種、１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてもよい、単環または多環式（好ましくは単環式、二環性または三環性）５ないし１４員環（好ましくは５ないし１０員環）などが挙げられる（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒド
ロイソキノリンなど）。該「置換基を有していてもよい環」の「置換基」としては、例えば、前記のＲ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「置換基」などが、１または２個挙げられる。例えば、５ないし７員飽和環状アミノ基、Ｃ１−６アルキル基などが用いられる。置換基数が２個の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００４５】
式（ＩＩ）で表される化合物においては、Ｒ１’は、前記アシル基の他、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基である。式（ＩＩ）中、Ｒ１’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば前記Ｒ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」がそれぞれ挙げられる。
【００４６】
２）Ｒ２およびＲ３について
Ｒ２で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば前記Ｒ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」がそれぞれ挙げられる。
Ｒ３で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば前記Ｒ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」がそれぞれ挙げられる。
３）Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’およびＲ５について
Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ４’’およびＲ５で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば前記Ｒ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」がそれぞれ挙げられる。Ｒ４’’はさらにオキソ基であってもよく、またＲ５は水素原子であってもよい。
４）ｎ、ｍおよびｋについて
ｎ、ｍおよびｋはそれぞれ０ないし４、０ないし８および０ないし８の整数であって、ｎが２ないし４、ｍが２ないし８、ｋが２ないし８のときＲ４、Ｒ４’およびＲ４’’はそれぞれ同一または異なっていてもよい。
５）Ｘについて
Ｘは、酸素原子、硫黄原子、または式ＮＲ５（式中、Ｒ５は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す）で表される基である。Ｒ５は前記と同義である。
６）Ａ環およびＢ環について
Ａ環は５ないし１０員環、すなわちＲ１’が結合する窒素原子を含む５ないし１０員環を示し、好ましくは窒素原子を含む５ないし７員環を示す。
Ｂ環は５ないし９員環、すなわちＸを含む５ないし９員環を示すが、好ましくはＸを含む５ないし６員環である。
【００４７】
Ｒ１およびＲ１’としては、式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ６または−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７Ｒ８〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される基が好ましい。さらに好ましくは、式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６または−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７Ｒ８〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される基が挙げられる。さらに好ましくは、式−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７Ｒ８〔式中、各記号は上記と同意義を示す〕で表される基が挙げられる。
Ｒ６としては、（i）置換基を有していてもよい芳香族基、（ii）置換基を有していてもよい複素環基、（iii）置換基を有していてもよい鎖状炭化水素基（例、a）置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ基を有していてもよいアルキル基、b）置換基を有していてもよいアリール基を有していてもよいアルキル基など）などが好ましい。さらに好ましくは、置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基、置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ基を有していて
もよいＣ1-6アルキル基などが挙げられる。さらに好ましくは置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ基を有するＣ1-6アルキル基などである。
Ｒ７としては、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基〔例、a)（i）置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ基および／または（ii）置換基を有していてもよい５ないし１０員複素環基を有していてもよいアルキル基、b）置換基を有していてもよいアリール基、c）置換基を有していてもよいアラルキル基など〕、置換基を有していてもよい複素環基（例、アルキル基を有していてもよい５または６員非芳香族複素環基など）、アリール−カルボニル基（例、Ｃ6-12アリール−カルボニル基）、アルコキシ−カルボニル基（例、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基）などが好ましい。さらに好ましくは、（a）（i）置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ基および／または（ii）置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、（b）置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、（c）置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基などが挙げられる。また、Ｒ７としては、置換基を有していてもよい芳香族基を有する基も好ましい。
Ｒ８としては、水素原子または置換基を有していてもよいアミノ基が好ましい。
Ｒ８が置換基を有していてもよいアミノ基の場合は、Ｒ７は水素原子が好ましい。
また、Ｒ７とＲ８とが隣接する窒素原子と共に形成する「置換基を有していてもよい環」の「環」として好ましくは、５ないし１０員（非芳香族）複素環（例、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンなど）などが挙げられる。
Ｒ２としては、置換基を有していてもよいアリール基が好ましい。さらに好ましくはＣ6-12アリール基である。
Ｒ３としては、置換基を有していてもよいアリール基が好ましい。さらに好ましくはＣ6-12アリール基である。
【００４８】
さらにＲ６としては
（a）Ｃ7-13アラルキル基、
（b）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基を有していてもよいＣ2-6アルケニル基、
（c）（i）ハロゲン原子、
（ii）Ｃ1-6アルコキシ基、
（iii）ニトロ基、
（iv）ホルミル基、および
（v）（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基１または２個を有していてもよいアミノ基、および（3）置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ基、から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（d）５または６員芳香族複素環基、
（e）（i）Ｃ6-12アリールオキシ基、
（ii）１または２個のベンゼン環と縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
（iii）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリールアミノ基、
（iv）カルボキシ基、
（v）５ないし７員環状アミノ基、
（vi）５ないし７員非芳香族複素環基、
（vii）Ｃ6-12アリール基、および
（viii）ハロゲン原子、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（f）（i）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（ii）カルバモイル基、
（iii）ヒドロキシ基、
（iv）５ないし７員環状アミノ−カルボニル基、
（v）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（vi）Ｃ2-8アルケニル基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基またはホルミル基を有していてもよい５ないし７員非芳香族複素環基、
（g）オキソ基を有していてもよい５ないし１０員（好ましくは９員）芳香族複素環基、または
（h）オキソ基を有していてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい５ないし１０員環状アミノ基、
であることが好ましい。
【００４９】
さらにＲ７としては
（a）水素原子、
（b）(i)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（ii）ハロゲン原子、および
（iii）Ｃ１−６アルコキシ基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（c）（i）ハロゲン原子、
（ii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（iii）Ｃ1-6アルキルスルホニル基、および
（iv）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基、
（d）（i）オキシド化されていてもよく、シアノ基、ヒドロキシ基またはＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基、
（ii）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基またはＣ1-6アルコキシ−カルボニル基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし７員環状アミノ基、
（iii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（iv）カルボキシ基、
（v）５ないし７員環状アミノカルボニル基、
（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基、
（vii）Ｃ6-12アリール−カルボニル基、
（viii）ヒドロキシ基、
（ix）(1)Ｃ3-8シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(2)Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基、(3)アジドカルボニル基、(4)アミノカルボニル基、(5)Ｃ7-13アラルキル基、（6）Ｃ3-8シクロアルキル基、（7）ニトロ基で置換されていてもよいベンゼン環で置換されていてもよいスルホニル基、（8）Ｃ2-8アルケニル基、(9)Ｃ1-6アルキルスルホニル基、および（10）Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、から選ばれる置換基１個または２個を有していてもよいアミノ基、
（x）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（xi）５〜７員非芳香族複素環基、
から選ばれる置換基１または２個を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（e）１または２個のベンゼン環と縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
（f）オキソ基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
（g）Ｃ6-12アリール−カルボニル基、
（h）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（i）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびオキソ基から選ばれる置
換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし７員非芳香族複素環基、
（j）５ないし７員環状アミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、
（k）５ないし７員環状アミノ基を有していてもよいＣ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、または
（L）Ｃ6-12アリールアミノ基、
であることが好ましい。
【００５０】
Ｒ８としては、水素原子、またはＣ1-6アルキル基であることが好ましい。またはＲ７とＲ８とが隣接する窒素原子と共に、５ないし７員飽和環状アミノ基およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい５ないし１０員非芳香族複素環を形成してもよい。
Ｒ２としては
(i)水素原子、
(ii)Ｃ1-6アルキル基、
(iii)Ｃ3-6シクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、または
(v)Ｃ7-13アラルキル基、
であることが好ましい。
Ｒ３としては
(i)Ｃ1-6アルキル基、
(ii)Ｃ3-6シクロアルキル基、
(iii)ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、または
(iv)Ｃ7-13アラルキル基、
であることが好ましい。
ｎとしては、０が好ましい。
Ｘとしては、酸素原子が好ましい。
【００５１】
化合物（Ｉ）の好適な例として、
Ｒ１が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７ａＲ８ａまたは−ＳＯ2−Ｒ６ａ
［式中、Ｒ６ａが
（a）Ｃ7-13アラルキル基、
（b）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基を有していてもよいＣ2-6アルケニル基、
（c）（i）ハロゲン原子、
（ii）Ｃ1-6アルコキシ基、
（iii）ニトロ基、
（iv）ホルミル基、および
（v）（1）ハロゲン原子、（2）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基１または２個を有していてもよいアミノ基、および（3）置換基を有していてもよい５ないし７員環状アミノ基、から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（d）５または６員芳香族複素環基、
（e）（i）Ｃ6-12アリールオキシ基、
（ii）１または２個のベンゼン環と縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
（iii）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリールアミノ基、
（iv）カルボキシ基、
（v）５ないし７員環状アミノ基、
（vi）５ないし７員非芳香族複素環基、
（vii）Ｃ6-12アリール基、および
（viii）ハロゲン原子、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（f）（i）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（ii）カルバモイル基、
（iii）ヒドロキシ基、
（iv）５ないし７員環状アミノ−カルボニル基、
（v）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（vi）Ｃ2-8アルケニル基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基またはホルミル基を有していてもよい５ないし７員非芳香族複素環基、
（g）オキソ基を有していてもよい５ないし１０員（好ましくは９員）芳香族複素環基、または
（h）オキソ基を有していてもよく、ベンゼン環が縮合していてもよい５ないし１０員環状アミノ基、
Ｒ７ａが
（a）水素原子、
（b）(i)Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（ii）ハロゲン原子、および
（iii）Ｃ１−６アルコキシ基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（c）（i）ハロゲン原子、
（ii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（iii）Ｃ1-6アルキルスルホニル基、および
（iv）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基、
（d）（i）オキシド化されていてもよく、シアノ基、ヒドロキシ基またはＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい５または６員芳香族複素環基、
（ii）Ｃ1-6アルキル基、ヒドロキシ基、オキソ基またはＣ1-6アルコキシ−カルボニル基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし７員環状アミノ基、
（iii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（iv）カルボキシ基、
（v）５ないし７員環状アミノカルボニル基、
（vi）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基、
（vii）Ｃ6-12アリール−カルボニル基、
（viii）ヒドロキシ基、
（ix）(1)Ｃ3-8シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基、(2)Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基、(3)アジドカルボニル基、(4)アミノカルボニル基、(5)Ｃ7-13アラルキル基、（6）Ｃ3-8シクロアルキル基、（7）ニトロ基で置換されていてもよいベンゼン環で置換されていてもよいスルホニル基、（8）Ｃ2-8アルケニル基、(9)Ｃ1-6アルキルスルホニル基、および（10）Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、から選ばれる置換基１個または２個を有していてもよいアミノ基、
（x）Ｃ3-8シクロアルキル基、および
（xi）５〜７員非芳香族複素環基、
から選ばれる置換基１または２個を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（e）１または２個のベンゼン環と縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
（f）オキソ基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
（g）Ｃ6-12アリール−カルボニル基、
（h）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（i）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびオキソ基から選ばれる置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし７員非芳香族複素環基、
（j）５ないし７員環状アミノ−Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、
（k）５ないし７員環状アミノ基を有していてもよいＣ1-6アルキル基で置換されていてもよいＣ3-8シクロアルキル基、または
（L）Ｃ6-12アリールアミノ基、
Ｒ８ａが水素原子、またはＣ1-6アルキル基、または
Ｒ７ａとＲ８ａとが隣接する窒素原子と共に、５ないし７員飽和環状アミノ基およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよい５ないし１０員非芳香族複素環を形成してもよい］で表される基、
Ｒ２が
(i)水素原子、
(ii)Ｃ1-6アルキル基、
(iii)Ｃ3-6シクロアルキル基、
(iv)ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、または
(v)Ｃ7-13アラルキル基、
Ｒ３が
(i)Ｃ1-6アルキル基、
(ii)Ｃ3-6シクロアルキル基、
(iii)ハロゲン原子およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、または
(iv)Ｃ7-13アラルキル基、
ｎが０、および
Ｘが酸素原子
である化合物等が挙げられる。
【００５２】
また、化合物（Ｉ）の他の好適な例として、
Ｒ１が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７ａＲ８ａまたは−ＳＯ2−Ｒ６ａ
［式中、Ｒ６ａが
（a）Ｃ7-13アラルキル基、
（b）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基を有していてもよいＣ2-6アルケニル基、
（c）（i）ハロゲン原子、
（ii）Ｃ1-6アルコキシ基、
（iii）ニトロ基、および
（iv）（1）ハロゲン原子、および（2）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基１または２個を有していてもよいアミノ基、から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（d）５または６員芳香族複素環基、
（e）（i）Ｃ6-12アリールオキシ基、
（ii）１または２個のベンゼン環と縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
（iii）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリールアミノ基、
（iv）カルボキシ基、
（v）５ないし７員環状アミノ基、
（vi）Ｃ6-12アリール基、および
（vii）ハロゲン原子、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（f）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基を有していてもよい６員非芳香族複素環基、または（g）オキソ基を有していてもよい５ないし１０員（好ましくは９員）芳香族複素環基、
Ｒ７ａが
（a）水素原子、
（b）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、ハロゲン原子およびＣ１−６アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（c）（i）ハロゲン原子、
（ii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基で置換されていてもよいアミノ基、およびハロゲン原子から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（iii）Ｃ1-6アルキルスルホニル基、および
（iv）モノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基、
（d）（i）オキシド化されていてもよく、シアノ基を有していてもよい５または６員芳香族複素環基、
（ii）Ｃ1-6アルキル基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし７員環状アミノ基、
（iii）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、
（iv）カルボキシ基、
（v）５ないし７員飽和環状アミノカルボニル基、
（vi）Ｃ6-12アリール基、
（vii）Ｃ6-12アリール−カルボニル基、
（viii）ヒドロキシ基、および
（ix）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−Ｃ1-6アルキル基、アジドカルボニル基、アミノカルボニル基およびＣ7-13アラルキル基から選ばれる置換基１または２個を有していてもよいアミノ基、
から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
（e）１または２個のベンゼン環と縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
（f）オキソ基およびＣ1-6アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基を有していてもよい５ないし１０員芳香族複素環基、
（g）Ｃ6-12アリール−カルボニル基、
（h）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、または
（i）Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基およびオキソ基から選ばれる置換基を有していてもよく、ベンゼン環と縮合していてもよい５ないし７員非芳香族複素環基、
Ｒ８ａが水素原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ6-12アリールアミノ基、または
Ｒ７ａとＲ８ａとが隣接する窒素原子と共に、５ないし７員飽和環状アミノ基を有していてもよい５ないし１０員非芳香族複素環を形成してもよい］で表される基、
Ｒ２が水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基またはＣ7-13アラルキル基、
Ｒ３がＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基またはＣ7-13アラルキル基、
ｎが０、および
Ｘが酸素原子
である化合物等が挙げられる。
【００５３】
また、化合物（Ｉ）の他の好適な例として
Ｒ１が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲ６ａ、−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７ａＲ８ａまたは−ＳＯ2−Ｒ６ａ
［式中、Ｒ６ａが
（a）Ｃ7-13アラルキル基、
（b）ハロゲン化されていてもよいＣ6-12アリール基を有していてもよいＣ2-6アルケニル基、
（c）ハロゲン原子、Ｃ1-6アルコキシ基、ニトロ基、およびハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（d）５または６員芳香族複素環基、または
（e）Ｃ6-12アリール基、Ｃ6-12アリールオキシ基および縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、
Ｒ７ａが
（a）水素原子、
（b）Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基、ハロゲン原子およびＣ1-6アルコキシ基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（c）ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基およびモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基から選ばれる置換基を有していてもよいＣ7-13アラルキル基、
（d）５または６員芳香族複素環基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、または
（e）縮合していてもよいＣ3-8シクロアルキル基、
Ｒ８ａが水素原子、Ｃ1-6アルキル基、またはＣ6-12アリールアミノ基、または
Ｒ７ａとＲ８ａとが隣接する窒素原子と共に、５ないし１０員非芳香族複素環を形成してもよい］で表される基、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれＣ1-6アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基またはＣ6-12アリール基、
ｎが０、および
Ｘが酸素原子
である化合物等が挙げられる。
【００５４】
また、化合物（Ｉ）の他の好適な例として、
Ｒ１が式−(Ｃ＝Ｏ)−Ｒ６ｂまたは−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７ｂＲ８ｂ、
［式中、Ｒ６ｂが
（a）５ないし７員環状アミノ基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、または
（b）Ｃ1-6アルキル基を１ないし２個有していてもよいアミノ基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を有していてもよいＣ6-12アリール基、
Ｒ７ｂが
（a）水素原子、
（b）ハロゲン原子を有していてもよいＣ6-12アリール基、
（c）ハロゲン原子を有していてもよいＣ7-13アラルキル基、
（d）５または６員芳香族複素環基、
（e）５ないし７員環状アミノ基を有していてもよいＣ1-6アルキル基、または
（f）Ｃ1-6アルキル基を有していてもよい５または６員非芳香族複素環基、
Ｒ８ｂが水素原子またはＣ6-12アリールアミノ基、または
Ｒ７ｂとＲ８ｂとが隣接する窒素原子と共に、５ないし７員環状アミノ基を有していてもよい５ないし１０員複素環を形成してもよい］で表される基、
Ｒ２およびＲ３が、それぞれＣ6-12アリール基、
ｎが０、および
Ｘが酸素原子
である化合物等が挙げられる。
【００５５】
より具体的には、
テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸  フェニルエステル、
ヘキサヒドロ-7-(1-オキソ-3-フェニル-2-プロペニル)-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン、
(+)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
(+)-N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
(-)-N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-N-[2-(シクロプロピルアミノ)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ- 3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩、 
テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-[(3-チエニル)メチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、
7-[4-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-1-オキソブチル]-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-3-オン、
N-[2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ- 1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩、
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、および
1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-N-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド、並びにそれらの塩などが例示できる。
【００５６】
化合物（ＩＩ）において、Ａ環としては、例えば
【００５７】
【化９】
2005306839.tif 000010
【００５８】
などが用いられる。
Ｒ1’としては、前記したＲ１で示されるアシル基の他、(i)水素原子、(ii)Ｃ6-14アリ
ール−カルボニル基（例、ベンゾイル基）、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル基）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル基）などから選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基）、(iii)窒素原子、酸素原子、または硫黄原子を１ないし３個有する５ないし１０員の複素環基（例、ベンズオキサゾール-2-イル基）などが好ましい。
Ｂ環としては、例えば
【００５９】
【化１０】
2005306839.tif 000011
【００６０】
などが用いられる。
Ｘとしては酸素原子またはＮＨが好ましく、特に酸素原子が好ましい。
より具体的にはＢ環としては
【００６１】
【化１１】
2005306839.tif 000012
【００６２】
などが好ましい。
Ａ環とＢ環の組み合わせとしては、
【００６３】
【化１２】
2005306839.tif 000013
【００６４】
などが好ましい。
ここで、Ｒ２’およびＲ２’’は、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｒ２と同様のものが用いられ、なかでもＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）が好ましい。
Ｒ３’およびＲ３’’は、置換基を有していてもよい炭化水素基、または置換基を有していてもよい複素環基を示し、Ｒ３と同様のものが用いられ、なかでもＣ６−１４アリール基（例、フェニル基）が好ましい。Ｒ２，Ｒ３としては前記と同様のものが好ましく用いられる。
【００６５】
化合物（Ｉ）、（ＩＩ）およびその中間体の塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩，カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩，マグネシウム塩，バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩な
ど、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
【００６６】
化合物（Ｉ）および（ＩＩ）（以下、化合物（Ｉ）と略記する）は水和物および非水和物の何れであってもよい。該水和物としては、例えば、０.５水和物、１水和物、１.５水和物および２水和物などが挙げられる。
化合物（Ｉ）は、必要に応じ、自体公知の方法、例えば、不斉合成、光学分割等を用いることにより、目的とするＲ体、Ｓ体として得ることができる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物〔例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など〕、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物〔例、化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など〕、または、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物〔例、化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など〕などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００６７】
化合物（Ｉ）の製造法について以下に述べる。
化合物（Ｉ）は、下記の反応式１〜４で示される方法またはそれに準じた方法などにより得られる。
以下の反応式１〜４中の化合物の各記号は、前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものなどが挙げられる。
生成物は反応液のまま、あるいは粗製物として次反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、通常の分離手段（例、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなど）により容易に精製することもできる。
以下の反応で用いられる、総称で示される溶媒の説明を以下に示す。
「アルコール類」としては、例えば、メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、tert-ブチルアルコールなどが用いられる。
「エーテル類」としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタンなどが用いられる。
「炭化水素類」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン、ヘキサンなどが用いられる。
「アミド類」としては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどが用いられる。
「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、1,2-ジクロロエタンなどが用いられる。
「ニトリル類」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなどが用いられる。
「ケトン類」としては、例えば、アセトン、エチルメチルケトンなどが用いられる。
「有機酸類」としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などが用いられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、2,6-ルチジン、キノリンなどが用いられる。
「スルホキシド類」としては、例えば、ジメチルスルホキシドなどが用いられる。
【００６８】
以下の反応で用いられる、総称で示される塩基の説明を以下に示す。
「無機塩基類」としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどが用いられる。
「塩基性塩類」としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウムなどが用いられる。
「芳香族アミン類」としては、例えば、ピリジン、ルチジンなどが用いられる。
「第３級アミン類」としては、例えば、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、シクロヘキシルジメチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピロリジン、N-メチルモルホリンなどが用いられる。
「アルカリ金属水素化物類」としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどが用いられる。
「金属アミド類」としては、例えば、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジドなどが用いられる。
「アルキル金属類」としては、例えば、ブチルリチウム、sec-ブチルリチウム、tert-ブチルリチウムなどが用いられる。
「アリール金属類」としては、例えば、フェニルリチウムなどが用いられる。
「金属アルコキシド類」としては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム tert-ブトキシド、カリウム tert-ブトキシドなどが用いられる。
【００６９】
【化１３】
2005306839.tif 000014
【００７０】
上記式中、Ｒａは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。
Ｒａで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、前記Ｒ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」などが挙げられる。
Ｒｂは置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示す。
Ｒｂで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」としては、例えば前記Ｒ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」および「置換基を有していてもよい複素環基」がそれぞれ挙げられる。
ＲｃおよびＲｄは、それぞれ保護基を示す。
ＲｃまたはＲｄで示される「保護基」としては、例えば、Ｃ7-19アラルキル基（例えば、ベンジル基、トリチル基など）などがそれぞれ挙げられる。
Ｒｅは、置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。
Ｒｅで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、前記Ｒ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」などが挙げられる。
Ｍは金属を示す。Ｍが多価の場合は、塩も含む。
Ｍで示される「金属」としては、例えば、マグネシウムハライド（例、マグネシウムブロミド、マグネシウムクロリドなど）、リチウムなどが挙げられる。
Ｌは、脱離基を示す。
Ｌで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素など）または式 −Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−Ｏ−Ｒｆ（式中、Ｒｆは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）で表される基などが挙げられる。
Ｒｆで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、前記Ｒ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」などが挙げられる。
【００７１】
化合物（III'）は、化合物（I'）と化合物（II'）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（I'）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（II'）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（II'）の使用量は、化合物（I'）１モルに対し、約２ないし約１２モル、好ましくは約２ないし約７モルである。
本反応は所望により添加剤を用いてもよい。該「添加剤」としては、例えば、塩化セリウム（III）、ヨウ化銅（I）などが挙げられる。添加剤の使用量は、化合物（I'）１モルに対し約０．１ないし約１２モル、好ましくは約０．１ないし約７モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが挙げられる。
反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−１００℃ないし約１５０℃、好ましくは約−８０℃ないし約１００℃である。
【００７２】
化合物（V'）は、化合物（IV'）と化合物（II'）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（IV'）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
化合物（II'）の使用量は、化合物（IV'）１モルに対し約２ないし約１０モル、好ましくは約２ないし約５モルである。
本反応は所望により添加剤を用いてもよい。該「添加剤」としては、例えば、塩化セリウム（III）、ヨウ化銅（I）などが挙げられる。添加剤の使用量は、化合物（IV'）１モルに対し約０．１ないし約１モル、好ましくは約０．１ないし約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが挙げられる。
反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−１００℃ないし約１５０℃、好ましくは約−８０℃ないし約１００℃である。
【００７３】
化合物（III'）は、化合物（V'）を脱保護反応に付すことにより製造することもできる。
本反応は自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis 第三版（1999年）、「Protection for the Amino Group」の章などに記載の方法などに準じて行うことができる。
ＲｃまたはＲｄで示される「保護基」が、それぞれ「置換基を有していてもよいベンジ
ル基」の場合、脱保護反応は水素添加によって容易に進行する。この場合、例えば、触媒（例、パラジウム炭素、ラネーニッケル、ラネーコバルトなど）が用いられてもよい。触媒の使用量は、化合物（V'）に対して約１ないし約１０００重量％、好ましくは約５ないし約３００重量％である。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、有機酸類、水などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
反応時間は触媒の活性または量により異なるが、通常、約１時間ないし約１００時間、好ましくは約１時間ないし約５０時間である。反応温度は、通常約−２０℃ないし約１２０℃、好ましくは約０℃ないし約８０℃である。水素の圧力は通常約１ないし約１００気圧である。ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることもできる。該「水素源」としてはギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジンなどが用いられる。水素源の使用量は、化合物（V'）１モルに対してそれぞれ約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
【００７４】
化合物（VI'）は、化合物（III'）とアシル化剤とを、所望により塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
該「アシル化剤」としては、例えば、式 Ｒ１−ＯＨで示される酸またはその反応性誘導体（例、酸ハライド、酸無水物、カルボン酸エステル、イソシアン酸エステル、二炭酸ジエステルなど）などが挙げられる。アシル化剤の使用量は、化合物（III'）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
所望により用いられる「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第３級アミン類などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（III'）１モルに対し、約１ないし約５モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキシド類、芳香族アミン類、水などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
反応温度は約−２０℃ないし約２００℃、好ましくは約０℃ないし約１５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約１０分ないし約２４時間である。
化合物（VI'）中、Ｒ１が式−(Ｃ＝Ｏ)−ＮＲ７Ｒ８で示される化合物は、化合物（III'）と、式 Ｒ７Ｒ８ＮＨで示されるアミンおよび活性カルボニル化合物〔例、ホスゲン、炭酸ビス(トリクロロメチル)、N,N'-カルボニルジイミダゾール、クロロ炭酸イソブチルなど〕とを縮合させることにより製造することもできる。
式Ｒ７Ｒ８ＮＨで示されるアミンの使用量は、化合物（III'）１モルに対し、約１ないし約３モル、好ましくは約１ないし約２モルである。
活性カルボニル化合物の使用量は、化合物（III'）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
本反応は、所望により塩基の存在下で行うことができる。所望により用いられる「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第３級アミン類などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（III'）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキシド類、芳香族アミン類などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
反応温度は約−２０℃ないし約２００℃、好ましくは約−１０℃ないし約１００℃である。反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約１０分ないし約２４時間である。
【００７５】
化合物（VIII'）は、化合物（VI'）と化合物（VII'）とを、所望により塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
化合物（VII'）の使用量は、化合物（VI'）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約４モルである。
所望により用いられる「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第３級アミン類などが挙げられる。塩基の使用量は化合物（VI'）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約４モルである。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキシド類、芳香族アミン類、水などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
反応温度は約−２０℃ないし約２００℃、好ましくは約０℃ないし約１５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約１０分ないし約２４時間である。
【００７６】
化合物（VIII'）中、Ｒ１が式 −(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲｅで示される化合物は、化合物（III'）とアシル化剤とを、所望により塩基の存在下、反応させることにより製造することもできる。
該「アシル化剤」としては、例えば、ハロゲノ炭酸エステル類（例、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジルなど）、二炭酸ジエステル類（例、二炭酸ジtert-ブチルなど）などが挙げられる。アシル化剤の使用量は、化合物（III'）１モルに対し、約２ないし約１０モル、好ましくは約２ないし約７モルである。
所望により用いられる「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第３級アミン類などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（III'）１モルに対し、約２ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約７モルである。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキシド類、芳香族アミン類、水などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
反応温度は約−２０℃ないし約２００℃、好ましくは約０℃ないし約１５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約１０分ないし約２４時間である。
【００７７】
化合物（I）は、化合物（VIII'）を塩基の存在下、閉環反応に付すことにより製造することができる。
閉環反応は、公知の方法に準じて行う。
該「塩基」としては、無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第３級アミン類、アルカリ金属水素化物類、金属アミド類、金属アルコキシド類などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（VIII'）1モルに対し、約０．１ないし約１０モル、好ましくは約０．１ないし約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、水などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。反応温度は通常約−２０℃ないし約１５０℃、好ましくは約−１０℃ないし約１２０℃である。
【００７８】
化合物（I）は、化合物（VI'）とアシル化剤とを、所望により塩基の存在下、反応させることにより製造することもできる。
該「アシル化剤」としては、例えば、ハロゲノ炭酸エステル類（例、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジルなど）、二炭酸ジエステル類（例、二炭酸ジtert-ブチルなど）な
どが挙げられる。アシル化剤の使用量は、化合物（VI'）１モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約４モルである。
所望により用いられる「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第３級アミン類などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（VI'）1モルに対し、約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、スルホキシド類、芳香族アミン類、水などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
反応温度は約−２０℃ないし約２００℃、好ましくは約０℃ないし約１５０℃である。反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約１０分ないし約３６時間である。
【００７９】
化合物（I）は、化合物（VI'）から化合物（I）を製造する方法と同様の方法を用いて、化合物（III'）から製造することもできる。
化合物（IX'）は、化合物（I）の「Ｒ１」を除去することにより製造することができる。
本反応は自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第三版（1999年）、「Protection
for the Amino Group」の章などに記載の方法などに準じて行うことができる。
化合物（I）は、化合物（III'）から化合物（VI'）を製造する方法と同様の方法を用いて、化合物（IX'）から製造することもできる。
【００８０】
【化１４】
2005306839.tif 000015
【００８１】
上記式中、ＲｃおよびＲｅは前記と同意義を示す。
化合物（XII'）は、化合物（X'）と塩基とを反応させた後、化合物（XI'）と縮合させることによって得ることができる。
化合物（X'）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応で用いる塩基としては、例えば、アルキル金属類（例、sec-ブチルリチウムなど）および第３級アミン類（例、テトラメチルエチレンジアミンなど）などが併用される。アルキル金属類の使用量は、化合物（X'）１モルに対し約１ないし約１０モル、好ましくは約２ないし約５モルである。第３級アミン類の使用量は、化合物（X'）１モルに対し約１ないし約１０モル、好ましくは約２ないし約５モルである。
化合物（XI'）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物（XI'）の使用量は、化合物（X'）１モルに対し約１ないし約１０モル、好ましくは約１．５ないし約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
反応温度は通常約−１００℃ないし約８０℃、好ましくは約−８０℃ないし約５０℃である。反応時間は通常約３０分ないし約４８時間、好ましくは約１時間ないし約２４時間である。
【００８２】
化合物（XIII'）は、化合物（VIII'）から化合物（I）を製造する方法と同様の方法を用いて、化合物（XII'）から製造することができる。
化合物（IX'）中、Ｘが酸素原子で示される化合物は、化合物（I）から化合物（IX'）を製造する方法と同様の方法を用いて化合物（XIII'）から製造することもできる。
化合物（I）は、反応式１で得られた化合物（IX'）から化合物（I）を製造する方法と同様の方法を用いて、反応式２で得られた化合物（IX'）から製造することもできる。
【００８３】
【化１５】
2005306839.tif 000016
【００８４】
上記式中、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｅ、ＬおよびＭは前記と同意義を示す。
Ｙは、脱離基を示す。
Ｙで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子（例、塩素、臭素など）、式−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−Ｒｇ（式中、Ｒｇは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）で表される基、または式−Ｎ(Ｒｈ)−Ｏ−Ｒｉ（式中、ＲｈおよびＲｉはそれぞれ置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）で表される基などが挙げられる。
Ｒｇ、ＲｈおよびＲｉで示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、例えば、前記Ｒ６で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」などが挙げられる。
【００８５】
Ｙがハロゲン原子である化合物（XV'）は、化合物（XIV'）とハロゲン化剤とを反応させることにより製造することができる。
化合物（XIV'）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
本反応で用いるハロゲン化剤としては、例えば、三塩化リン、オキシ塩化リン、五塩化リン、三臭化リンなどのリンハロゲン化物、ハロゲン、塩化チオニルなどが挙げられる。ハロゲン化剤の使用量は、化合物（XIV'）１モルに対し約１ないし約１００モル、好ましくは約１ないし約１０モルである。
本反応は、無溶媒もしくは反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが挙げられる。
反応温度は通常約０℃ないし約２００℃、好ましくは約１０℃ないし約１００℃である。反応時間は通常約１０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約１２時間である。
【００８６】
Ｙが式−Ｏ(Ｃ＝Ｏ)−Ｒｇで表される基である化合物（XV'）は、化合物（XIV'）とアシル化剤とを、所望により塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
化合物（XIV'）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
該「アシル化剤」としては、例えば、ハロゲノ炭酸エステル類（例、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸ベンジルなど）、二炭酸ジエステル類（例、二炭酸ジtert-ブチルなど）などが挙げられる。アシル化剤の使用量は、化合物（XIV'）１モルに対し約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約４モルである。
所望により用いられる「塩基」としては、例えば無機塩基類、塩基性塩類、芳香族アミン類、第３級アミン類などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（XIV'）１モルに対し約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
本反応は無溶媒または反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、ケトン類、芳香族アミン類などの溶媒またはこれら二種以上の混合物などが好ましい。
反応温度は通常約−２０℃ないし約１００℃、好ましくは約−１０℃ないし約６０℃である。反応時間は通常約５分ないし約４８時間、好ましくは約１０分ないし約３６時間である。
【００８７】
Ｙが式−Ｎ(Ｒｈ)−Ｏ−Ｒｉで表される基である化合物（XV'）は、化合物（XIV'）と式Ｎ(Ｒｈ)Ｈ−Ｏ−Ｒｉ（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表されるヒドロキシルアミン誘導体を縮合させることにより製造することができる。
化合物（XIV'）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。
該「ヒドロキシルアミン誘導体」としては、例えば、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩などが挙げられる。ヒドロキシルアミン誘導体の使用量は、化合物（XIV'）１モルに対し約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
本反応に用いる縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ'−ジ置換カルボジイミド類〔例、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩など〕、アゾライド類（例、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾールなど）、脱水剤（例、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレンなど）、２−ハロゲノピリジニウム塩（例、２−クロロメチルピリジニウムヨージド、２−フルオロ−１−メチルピリジニウムヨージドなど）などが用いられる。縮合剤の使用量は用いる縮合剤によって異なるが、化合物（XIV'）１モルに対し約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
本反応は、添加剤（例、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドなど）を加えてもよい。添加剤の使用量は、化合物（XIV'）１モルに対し約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約５モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、ニトリル類、スルホキシド類、水などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応温度は通常約０℃ないし約１００℃、好ましくは約０℃ないし約７０℃である。反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約３０分ないし約４時間である。
【００８８】
化合物（XVII'）は、化合物（XV'）と化合物（XVI'）とを反応させることにより製造することができる。
化合物（XVI'）は市販されているものを容易に入手でき、また、自体公知の方法またはこれらに準じた方法に従って製造することもできる。化合物（XVI'）の使用量は、化合物（XV'）１モルに対し約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約４モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばエーテル類、炭化水素類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応温度は通常約０℃ないし約１００℃、好ましくは約０℃ないし約７０℃である。反応時間は通常約３０分ないし約２４時間、好ましくは約１時間ないし約１５時間である。
化合物（XVIII'）は、化合物（V'）から化合物（III'）を製造する方法と同様の方法を用いて、化合物（XVII'）から製造することができる。
化合物（XIX'）中、Ｒ１が式 −(Ｃ＝Ｏ)−ＯＲｅで示される化合物（XIX'）は、化合物（VI'）と化合物（VII'）から化合物（VIII'）を製造する方法と同様の方法を用いて、化合物（XVIII'）と化合物（VII'）から製造することができる。
化合物（XX'）中、Ｒ２が水素原子である化合物は、化合物（XIX'）のカルボニル基を還元することにより製造することができる。
使用される還元剤としては、例えば、金属水素錯化合物類（例、水素化ホウ素ナトリウムなど）などが用いられる。還元剤の使用量は、例えば金属水素錯化合物類の場合、化合物（XIX'）１モルに対して約１ないし約１０モル、好ましくは約１ないし約３モルである。
本反応は反応に不活性な溶媒を用いて行うのが有利である。このような溶媒として反応が進行する限り特に限定されないが、例えばアルコール類、エーテル類、炭化水素類、アミド類などの溶媒もしくはそれらの混合溶媒などが好ましい。
反応温度は通常約−３０℃ないし約８０℃、好ましくは約−２０℃ないし約５０℃である。反応時間は通常約１０分ないし約４８時間、好ましくは約３０分ないし約２４時間である。
化合物（I）は、化合物（XIII'）から化合物（I）を製造する方法と同様の方法を用いて、化合物（XX'）から製造することもできる。
【００８９】
前記反応において、原料化合物が置換基としてアミノ、カルボキシ、ヒドロキシを有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノの保護基としては、例えばホルミル基またはそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基など）、フェニルカルボニル基、Ｃ1-6アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基など）、フェニルオキシカルボニル基、Ｃ7-10アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、トリチル基もしくはフタロイル基などが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、バレリル基など）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
カルボキシ基の保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、tert-ブチル基、２−トリメチル基など）、フェニル基、トリチル基もしくはシリル基などが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチルカルボニル基など）、ニトロ基、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、tert-ブチル基など）、Ｃ6-10アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など）などが用いられ、置換基の数は１ないし３個である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、tert-ブチル基など）、フェニル基、Ｃ7-11アラルキル基（例えば、ベンジル基など）、ホルミル基、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基など）、フェニルオキシカルボニル基、Ｃ7-11アラルキルオキシ−カルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル基など）、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基またはシリル基などが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ1-6アルキル基（例えば、メチル基、エチル基、tert-ブチル基など）、Ｃ7-11アラルキル基（例えば、ベンジル基など）、Ｃ6-10アリール基（例えば、フェニル基、ナフチル基など）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられ、例えば酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法または還元反応が用いられる。
いずれの場合にも、さらに所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）を合成することができる。これらの反応は、例えば、新実験化学講座14、15巻、1977年（丸善出版）などに記載の方法が採用される。
【００９０】
具体的には、例えば反応式４に示されるように、本発明の化合物（Ｉ）に含まれる化合物（XXI'）から、置換基交換反応を利用して本発明の化合物（Ｉ）に含まれる化合物（XXII'）を製造することができる。
【００９１】
【化１６】
2005306839.tif 000017
【００９２】
上記反応により、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィーなどにより反応溶液から単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が、コンフィギュレーショナル  アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマーなどとして存在する場合には、所望により、前記の分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。
化合物（Ｉ）に立体異性体が存在する場合には、この異性体が単独の場合およびそれらの混合物の場合も本発明に含まれる。
【００９３】
本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）、またはその塩あるいはそのプロドラッグ（以下本発明の化合物（Ｉ）と略記する）は、ＴＧＲ２３（例えば、配列番号：１または配列番号：２で表されるアミノ酸配列を含有するヒトＴＧＲ２３など）とＴＧＲ２３リガンドとの結合性を変化させる作用、特にＴＧＲ２３の機能調節作用（好ましくはＴＧＲ２３アンタゴニスト活性）を有しており、また毒性が低く、かつ副作用も少ない。これより、本発明の化合物（Ｉ）は、安全な医薬品として有用であり、例えば、ＴＧＲ２３の機能調節剤（好ましくは、ＴＧＲ２３拮抗剤）、ＴＧＲ２３に起因する疾患、例えば、癌（例、大腸癌、結腸癌、直腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、胆道癌、脾臓癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、卵巣癌、子宮頸部癌、精巣癌、甲状腺癌、膵臓癌、脳腫瘍、血液腫瘍など）の予防・治療剤、摂食（食欲）促進剤、拒食症の予防・治療剤、アポトーシス誘導剤などの低毒性で安全な医薬として有用である。あるいは、中枢疾患（例、アルツハイマー病、痴呆、摂食障害など）、内分泌疾患（例、高血圧症、性腺機能異常、甲状腺機能異常、下垂体機能異常など）、代謝疾患（例、糖尿病、脂質代謝異常、高脂血症など）などの安全で低毒性な予防・治療剤などの医薬として有用である。好ましくは、癌の予防・治療剤、アポトーシス誘導剤、摂食促進剤などである。
本発明の化合物（Ｉ）を上記の予防および（または）治療剤、アポトーシス誘導剤、摂食促進剤などとして使用する場合、自体公知の方法に従い、経口投与または非経口投与のいずれも可能であり、薬学的に許容される担体と混合し、通常、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤など固形製剤として経口投与されるか、静脈内、皮下、筋肉内などに注射剤、坐薬または舌下錠などとして非経口投与される。また、舌下錠、マイクロカプセル等の徐放製剤として、舌下、皮下および筋肉内などに投与してもよい。
本発明の化合物（Ｉ）の投与量は、投与対象、投与ルート、症状によっても異なり、特に限定されないが、例えば癌の治療の目的で成人患者に経口投与する場合、通常１回量として、約０.０１ないし約２０mg／kg体重、好ましくは約０．１ないし約１０mg／kg体重、さらに好ましくは約０．１ないし約２mg／kg体重であり、これらの服用量を症状に応じて１日約１ないし３回程度投与するのが望ましい。
本発明の化合物（Ｉ）の上記「剤（医薬組成物）」中の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、医薬組成物全体の約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．
１ないし５０重量％、さらに好ましくは０．５ないし２０重量％である。
上記薬学的に許容される担体の上記「剤（医薬組成物）」中の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、医薬組成物全体の約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％である。
【００９４】
上記薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機または無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
上記賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ-マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。上記滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。上記結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。上記崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。上記溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。上記溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ-マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。上記懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。上記等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ-マンニトールなどが挙げられる。上記緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。上記防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。上記抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００９５】
本発明の化合物（Ｉ）に、懸濁化剤、溶解補助剤、安定化剤、等脹化剤、保存剤などを添加し、自体公知の方法により静脈、皮下、筋肉内注射剤とすることができる。その際必要により自体公知の方法により凍結乾燥物とすることも可能である。
本発明の化合物（Ｉ）を例えばヒトに投与する場合は、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤と混合し、医薬組成物として経口的または非経口的に安全に投与することができる。
上記医薬組成物としては、経口剤（例、散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤）、注射剤、点滴剤、外用剤（例、経鼻投与製剤、経皮製剤など）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）などが挙げられる。
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
本発明の化合物（Ｉ）は分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、ＨＣＯ６０（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウムなど）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパ
ラベン、ベンジルアルコールなど）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖など）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどに溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【００９６】
経口投与製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物（Ｉ）を、例えば賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン８０、プルロニック Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ、二酸化チタン等）などが用いられる。腸溶性製剤とする場合、腸溶相と薬剤含有相との間に両相の分離を目的として、自体公知の方法により中間相を設けることもできる。
【００９７】
外用剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩を固状、半固状または液状の外用投与剤とすることができる。例えば、上記固状のものとしては、本発明の化合物（Ｉ）またはその塩をそのまま、あるいは賦形剤（例、グリコール、マンニトール、デンプン、微結晶セルロースなど）、増粘剤（例、天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体など）などを添加、混合して粉状の組成物とする。上記液状のものとしては、注射剤の場合とほとんど同様で、油性あるいは水性懸濁剤とする。半固状の場合は、水性または油性のゲル剤、あるいは軟膏状のものがよい。また、これらはいずれも、ｐＨ調節剤（例、炭酸、リン酸、クエン酸、塩酸、水酸化ナトリウムなど）、防腐剤（例、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなど）などを加えてもよい。
例えば坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物（Ｉ）を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
【００９８】
本発明の化合物（Ｉ）と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、他の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、免疫調節薬、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、抗菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗生物質、鎮咳・去たん薬、鎮静薬、麻酔薬、抗潰瘍薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、筋弛緩薬、抗てんかん薬、抗うつ薬、抗アレルギー薬、強心薬、抗不整脈薬、血管拡張薬、血管収縮薬、麻薬拮抗薬、ビタミン薬、ビタミン誘導体、抗喘息薬、抗痴呆薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤、アトピー性皮膚炎治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、昇圧薬、エンドトキシン拮抗薬あるいは抗体、シグナル伝達阻害薬、炎症性メディエーター作用抑制薬、炎症性メディエーター作用抑制抗体、抗炎症性メディエーター作用抑制薬、抗炎症性メディエーター作用抑制抗体など
が挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
【００９９】
他の糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤など）、インスリン感受性増強剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、トログリタゾン、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン(Reglixane)(ＪＴＴ−５０１)、ネトグリタゾン(Netoglitazone)(ＭＣＣ−５５５)、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１、(γE)-γ-[[[4-[(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリル)メトキシ]フェニル]メトキシ]イミノ]ベンゼンブタン酸等、WO99／58510に記載の化合物（例えば(E)-4-[4-(5-メチル-2-フェニル-4-オキサゾリルメトキシ)ベンジルオキシイミノ]-4-フェニル酪酸）、WO01/38325に記載の化合物、テサグリタザール（Tesaglitazar）（AZ−242）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（NN-622）、BMS-298585、ONO-5816、BM-13-1258、LM-4156、MBX-102、LY-519818、MX-6054、LY-510929、バラグリタゾン(Balaglitazone)(NN-2344)、T-131またはその塩、THR-0921）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド等］、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、GLP-1、GLP-1MR剤、NN-2211、AC-2993(exendin-4)、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131等］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、P93/01、NVP-DPP-728、LAF237、TS-021等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（sodium-glucose  cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498等）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868等）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（WO01/25228、WO03/42204記載の化合物、WO98/44921、WO98/45285、WO99/22735記載の化合物等）、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ro-28-1675）等が挙げられる。
【０１００】
糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾールなど）等）、プロテインキナーゼＣ（ＰＫＣ）阻害薬（例、ＬＹ−３３３５３１等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６、ALT-711、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チオプリド等）、ソマトスタチン受容体作動薬（BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ-1（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
高脂血治療剤としては、コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤（
例、WO97/10224に記載の化合物、例えばＮ−［［(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2,3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル］アセチル］ピペリジン-4-酢酸など）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）、抗酸化剤（例、リポ酸、プロブコール）等が挙げられる。
【０１０１】
降圧剤としては、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、1-[[2'-(2,5-ジヒドロ-5-オキソ-4H-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ビフェニル-4-イル]メチル]-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-7-カルボン酸等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルアミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；MCH受容体拮抗薬（例、SB-568849；SNAP-7941；WO01/82925およびWO01/87834に含まれる化合物等）；ニューロペプチドY拮抗薬（例、CP-422935等）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、SR-141716、SR-147778等）；グレリン拮抗薬；11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498等）等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ−９６２等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）、摂食抑制薬（例、P-57等）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【０１０２】
化学療法剤としては、例えばアルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポキシドなどが挙げられる。なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
免疫療法剤としては、例えば微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）などが挙げられ、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２などのインターロイキン類が好ましい。
抗炎症薬としては、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬等が挙げられる。
【０１０３】
抗血栓剤としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)など）、ワルファリン（例、ワルファリン
カリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)など）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)など）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)など）などが挙げられる。
骨粗鬆症治療剤としては、例えばアルファカルシドール（alfacalcidol）、カルシトリオール（calcitriol）、エルカトニン（elcatonin）、サケカルシトニン（calcitonin  salmon）、エストリオール（estriol）、イプリフラボン（ipriflavone）、パミドロン酸二ナトリウム（pamidronate disodium）、アレンドロン酸ナトリウム水和物（alendronate sodium hydrate）、インカドロン酸二ナトリウム（incadronate disodium）等が挙げられる。
ビタミン薬としては、例えばビタミンＢ１、ビタミンＢ１２等が挙げられる。
抗痴呆剤としては、例えばタクリン（tacrine）、ドネペジル（donepezil）、リバスチグミン（rivastigmine）、ガランタミン（galantamine）等が挙げられる。
頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば塩酸フラボキサート（flavoxate hydrochloride）、塩酸オキシブチニン（oxybutynin hydrochloride）、塩酸プロピベリン（propiverine hydrochloride）等が挙げられる。
排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）等が挙げられる。
【０１０４】
さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン等）〔キャンサー・リサーチ（Cancer Research）、第４９巻、５９３５〜５９３９頁、１９８９年〕、プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Journal of Clinical Oncology）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン等）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（British Journal of Cancer）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明の化合物（Ｉ）と併用することができる。
さらに、糖化阻害剤(例、ALT-711等)、神経再生促進薬(例、Y-128、VX853、prosaptide等)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル（Trileptal）、ケプラ（Keppra）、ゾネグラン（Zonegran）、プレギャバリン（Pregabalin）、ハーコセライド（Harkoseride）、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド(例、ABT-594)、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ABT-627）、モノアミン取り込み阻害薬(例、トラマドル)、麻薬性鎮痛薬(例、モルヒネ)、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンMR剤）、α2受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）なども本発明の化合物（Ｉ）と併用することができる。
【０１０５】
本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物（Ｉ）と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物（Ｉ）と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
【０１０６】
以下、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物（Ｉ）；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
【０１０７】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物（Ｉ）または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等とした後に、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下または臓器内投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体と同様のものがあげられる。また、更に必要に応じ、前記した本発明の医薬の製造に用いられてもよい防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
本発明の併用剤における本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物（Ｉ）の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし９０重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９８重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物（Ｉ）および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合、本発明の化合物（Ｉ）および併用薬物は同様の含有量でよく、担体等の添加剤の含有量は、通常、製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程
度である。
【０１０８】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
また、自体公知の方法に従い、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物に、例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。コーティングに用いられるコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
さらに、自体公知の方法に従い、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を、油性基剤、水性基剤または水性ゲル基剤と混合することにより、油性または水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコールなどが挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニル重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。該徐放性マイクロカプセル剤は、自体公知の方法、例えば、下記〔２〕に示す方法にしたがって製造される。
本発明の化合物（Ｉ）は、固形製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
【０１０９】
以下に、〔１〕本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕
本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の徐放性製剤または速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩または／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。
また、本注射剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（例、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤は、ｐＨ調節剤の添加により、ｐＨ２〜１２好ましくはｐＨ２.５〜８.０に調整するのがよい。
注射剤は本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物と所望により安息香酸塩または／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００〜１２１℃の条件で５〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
【０１１０】
〔２〕徐放性製剤または速放性製剤およびその調製
本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３
０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し，ｐＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグッドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（w/w）、好ましくは約３５ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（w/w）、好ましくは約３ないし約１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）である。ここで上記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
【０１１１】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒または細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/w）、好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（w/w）である。
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用い
られる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（w/w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、さらに好ましくは約２ないし約８％（w/w）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
【０１１２】
II．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解または分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマーまたは親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５ないし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし約３５％（w/w）である。
被膜剤液の溶媒としては水または有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエ
チル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
【０１１３】
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。速放性製剤としては、経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固形製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種または二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル）、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株））、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種または二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤など)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、矯味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を
用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
【０１１４】
〔３〕舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固形製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
舌下錠、バッカルまたは口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠または口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
【０１１５】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリ
エチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
【０１１６】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物と、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子蛋白などの動物性蛋白類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、グアーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液または懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の拡散状態をその溶液または懸濁液中に維持する助けをすることができる。
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびこれらを組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤には、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
【０１１７】
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明の化合物（Ｉ）または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリンまたはβ−シクロデキストリン誘導体の製
剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
【０１１８】
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物（Ｉ）および併用薬物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、癌患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物（Ｉ）および併用薬物として、それぞれ１日約０.０１ないし約２０ｍｇ/ｋｇ、好ましくは約０．０１ないし約１０ｍｇ/ｋｇ、より好ましくは約０．１ないし約２ｍｇ／ｋｇを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
本発明の併用剤を投与するに際しては、本発明の化合物（Ｉ）と併用薬物とを同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物（Ｉ）を投与してもよいし、本発明の化合物（Ｉ）を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物（Ｉ）を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物（Ｉ）を先に投与する場合、本発明の化合物（Ｉ）を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
【０１１９】
本願明細書の配列表の配列番号は、以下の配列を示す。
〔配列番号：１〕
ヒト由来Ｇタンパク質共役型レセプタータンパク質ＴＧＲ２３−１（ヒトＴＧＲ２３−１）のアミノ酸配列を示す。
〔配列番号：２〕
ヒト由来Ｇタンパク質共役型レセプタータンパク質ＴＧＲ２３−２（ヒトＴＧＲ２３−２）のアミノ酸配列を示す。
【実施例】
【０１２０】
以下に参考例、実施例、製剤例および実験例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
以下の参考例、実施例中の「％」は特記しない限り重量パーセントを意味する。
1H NMRスペクトルは内部標準としてテトラメチルシランを用い、Bruker AVANCE DPX-300（300 MHz）型スペクトルメーターで測定した。全δ値をppmで示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を表す。
s ：シングレット（singlet）
d ：ダブレット（doublet）
t ：トリプレット（triplet）
q ：カルテット（quartet）
m ：マルチプレット（multiplet）
br：ブロード（broad）
J ：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl3  ：重クロロホルム
DMSO-d6：ジメチルスルホキシド-d6
室温とは、通常約１０℃ないし３５℃の範囲を示すが、特に厳密に限定されるものではない。
【０１２１】
参考例１  3-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペラジンカルボン酸 (1,1-ジメチルエチル)エステル
2-ピペラジンカルボン酸メチルエステル二塩酸塩 (20 g、87 mmol) をテトラヒドロフラン (300 mL) に懸濁させ、ジイソプロピルエチルアミン (22 g、0.17 mmol) を加え、混合物を室温で 1 時間撹拌した。続いて 2.0 M フェニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液 (260 mL、0.52 mol) を 30 分間かけて滴下し、混合物を室温で 14 時間撹拌した。反応液を氷冷した後、水 (400 mL) を滴下し、混合物を氷冷下で 30 分間撹拌した。これに二炭酸ジ tert-ブチル (13 g、61 mmol) を滴下し、混合物を室温で 30 分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=3:1) で精製し、表題化合物 (9.7 g、収率 30%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.39 (9H, s), 2.71-2.93 (4H, m), 3.63 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.75 (1H, d, J=12.6 Hz), 3.98 (1H, m), 4.11 (1H, m), 7.14-7.36 (6H, m), 7.50 (2H, d, J=7.4 Hz), 7.60 (2H, d, J=7.4 Hz)。
参考例２  ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (1,1-ジメチルエチル)エステル (2.3 g、5.5 mmol) のジクロロメタン (20 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (4 mL) を加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (10 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物 (1.6 g、収率 99%) を得た。
融点 188-191 ℃ (分解)。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.09 (1H, t, J=12.0 Hz), 2.96 (1H, dt, J=12.3 Hz, 4.1 Hz), 3.12 (1H, dd, J=12.0 Hz, 3.1 Hz), 3.21-3.33 (2H, m), 3.81 (1H, dd, J=14.1 Hz, 3.7 Hz), 4.81 (1H, m), 7.31-7.55 (10H, m), 8.84 (1H, br s)。
【０１２２】
参考例３  1,4-ビス(フェニルメチル)-2-ピペラジンカルボン酸 エチルエステル
1,4-ビス(フェニルメチル)-2-ピペラジンカルボン酸 エチルエステル二塩酸塩 (21 g、52 mmol) を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後減圧濃縮し、表題化合物 (18 g、定量的) を得た。このものは、これ以上精製することなく次の反応に用いた。
油状。
参考例４  2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,4-ピペラジンジカルボン酸 ビス(フェニルメチル)エステル
1,4-ビス(フェニルメチル)-2-ピペラジンカルボン酸 エチルエステル(2.0 g、5.9 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液に氷冷下、1 M メチルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液 (24 mL、24 mmol) を 5 分間かけて滴下し、混合物を氷冷下で 30 分間撹拌した。室温でさらに一晩撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (200  mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をエタノール／水 (30 mL/ 10 mL) に溶解し、10% パラジウム炭素 (0.20 g) を加え、水素加圧下（2.8 気圧）室温で一昼夜撹拌した。反応液をセライトろ過し、セライトをエタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン (50 mL) に溶解し、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL) およびク
ロロ炭酸ベンジルエステル (3.4 mL、24 mmol) を加え、混合物を室温で 6 時間撹拌した。反応液を酢酸エチル (200 mL) で抽出し、抽出液を水洗した。これを硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=3:1 から 1:1) で精製し、表題化合物 (1.8 g、収率 73%) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ1.10-1.29 (6H, m), 3.00-3.18 (1H, m), 3.40-3.52 (2H, m), 3.86-4.16 (4H, m), 5.08-5.20 (4H, m), 7.28-7.39 (10H, m)。
【０１２３】
参考例５  ヘキサヒドロ-1,1-ジメチル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジメチル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (フェニルメチル)エステル (0.97 g、3.2 mmol) をエタノール (50 mL) に溶解し、10% パラジウム炭素 (0.10 g) を加え、水素雰囲気下、室温で一昼夜撹拌した。反応液をセライトろ過し、セライトをエタノールで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、室温下一晩放置した。生じた結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物 (0.39 g、収率 73%) を得た。
融点 92-93 ℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.22 (3H, s), 1.35 (3H, s), 2.31-2.41 (2H, m), 2.78-2.90 (3H,
m), 3.18-3.60 (2H, m)。
参考例６  1,4-ビス(フェニルメチル)-α,α-ジシクロプロピル-2-ピペラジンメタノール
1,4-ビス(フェニルメチル)-2-ピペラジンカルボン酸 エチルエステル (5.0 g、15 mmol) のテトラヒドロフラン (70 mL) 溶液に氷冷下、0.5 M シクロプロピルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液 (100 mL、50 mmol) を 20 分間かけて滴下し、混合物を氷冷下で 30 分間撹拌した。室温でさらに一晩撹拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液 (300 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=15:1) で精製し、表題化合物 (1.3 g、収率 24%) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ-0.11-0.00 (2H, m), 0.13-0.21 (1H, m), 0.29-0.41 (5H, m), 0.63-0.74 (1H, m), 1.12-1.20 (1H, m), 2.34-2.61 (5H, m), 3.34-3.41 (3H, m), 3.60-3.72
(1H, m), 3.99-4.12 (2H, m), 5.79 (1H, br s), 7.23-7.39 (10H, m)。
【０１２４】
参考例７  2-(ジシクロプロピルヒドロキシメチル)-1,4-ピペラジンジカルボン酸 ビス(フェニルメチル)エステル
1,4-ビス(フェニルメチル)-α,α-ジシクロプロピル-2-ピペラジンメタノール (1.2 g、3.1 mmol) をエタノール／水 (40 mL/4 mL) に溶解し、10% パラジウム炭素 (0.12 g) を加え、水素加圧下 (3.6 気圧) 室温で一昼夜撹拌した。反応液をセライトろ過し、セライトをエタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン (50 ml) に溶解し、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) およびクロロ炭酸ベンジルエステル (1.8 mL、12 mmol) を加え、室温で 4 時間撹拌した。反応液を酢酸エチル (100 mL) で抽出し、抽出液を水洗した。これを硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した後に、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=21:1 から 4:1) で精製し、表題化合物 (1.4 g、定量的) を油状物として得た。
参考例８  ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-(フェニルメチル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
4-(フェニルメチル)-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (20 g、72
mmol) とテトラメチルエチレンジアミン (18 g、0.16 mol) をテトラヒドロフラン (100
mL) に溶解し、-78 ℃に冷却した。1.0 M sec-ブチルリチウムヘキサン、シクロヘキサン溶液 (150 mL、0.15 mol) を加え、混合物を 2 時間撹拌し、-30 ℃まで昇温した。再び -78 ℃に冷却した後、ベンゾフェノン（28 g、0.15 mol）のテトラヒドロフラン溶液 (70mL) を滴下し、室温まで昇温しつつ 18 時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝3:1) で精製し、表題化合物 (18 g、収率 64%) を結晶として得た。
1H NMR (CDCl3) δ1.58 (1H, m), 1.94 (1H, dt, J=11.7 Hz, 3.6 Hz), 2.55 (1H, dd, J=11.4 Hz, 2.4 Hz), 2.69 (1H, dd, J=11.7 Hz, 3.6 Hz), 3.10 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.6 Hz), 3.32, 3.50 (2H, ABq, J=13.1 Hz), 3.81 (1H, dd, J=13.2 Hz, 2.4 Hz), 4.54 (1H, dd, J=11.0 Hz, 3.6 Hz), 7.18-7.40 (13H, m), 7.50 (2H, d, J=7.2 Hz)。
【０１２５】
参考例９  ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-(フェニルメチル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (19 g、48 mmol) の 1,2-ジクロロエタン (80 mL) 溶液にクロロギ酸 1-クロロエチル (8.7 g、61 mmol) を加え、60 ℃ で 3 時間撹拌した。クロロギ酸 1-クロロエチル (1.7 g、12 mmol) をさらに加え、60 ℃ で 2 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、メタノールを加えて 2.5 時間加熱還流させた。反応液を減圧濃縮した後、酢酸エチル−ヘキサンを加えて結晶化し、析出した結晶をろ取した。酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて結晶を溶解した後、有機層を水洗し、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、析出した結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して乾燥し、表題化合物 (13 g、収率 92%) を得た。本化合物の 1H NMR は参考例２で得られた化合物と一致した。
参考例１０  1,1-ジシクロヘキシル-ヘキサヒドロ-7-(トリフェニルメチル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
4-(トリフェニルメチル)-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (1.0 g、2.3 mmol) とテトラメチルエチレンジアミン (1.0 g、8.6 mmol) をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、-78 ℃に冷却した。1.0 M sec-ブチルリチウムヘキサン、シクロヘキサン溶液(7.2 mL、7.2 mmol) を加え、混合物を 2 時間撹拌し、-50 ℃に昇温した。再び -78 ℃に冷却した後、ジシクロヘキシルケトン（1.1 g、5.9 mmol）のテトラヒドロフラン (10mL) 溶液を滴下し、室温まで昇温しつつ 15 時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝7:3) で精製し、表題化合物 (0.95 g、収率 74%) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.86 (3H, m), 1.00-1.29 (10H, m), 1.40-1.60 (4H, m), 1.65 (1H, m), 1.76 (3H, m), 1.88 (3H, m), 2.99 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.23 (1H, dt, J=12.3
Hz, 3.6 Hz), 3.67 (1H, dd, J=12.2 Hz, 3.1 Hz), 4.06 (1H, dd, J=11.1 Hz, 3.5 Hz), 7.16-7.20 (3H, m), 7.24-7.32 (6H, m), 7.49 (6H, m)。
【０１２６】
参考例１１  1,1-ジシクロヘキシル-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
ヘキサヒドロ-1,1-ジシクロヘキシル-7-(トリフェニルメチル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.92 g、1.7 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に 4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (5 mL) を氷冷下で加え、混合物を室温で 2.5 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、水を加えてジエチルエーテルで洗浄した。水層に炭酸水素ナトリウムを加えて pH 7 に調整した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮し、析出した結晶をヘキサンで洗浄して乾燥し、表題化合物 (0.41 g、収率 80%) を得た。融点 151-152 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ0.81-1.40 (10H, m), 1.48 (2H, m), 1.69-1.83 (8H, m), 1.96 (2H, m), 2.66 (1H, dt, J=12.3 Hz, 2.4 Hz), 2.80-2.92 (3H ,m), 3.01 (1H, m), 3.60 (1H,
dd, J=9.2 Hz, 5.7 Hz), 3.74 (1H, dd, J=12.6 Hz, 3.0 Hz)。
参考例１２  1,1-ビス(4-フルオロフェニル)-ヘキサヒドロ-7-(トリフェニルメチル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
参考例１０と同様の方法により、ジシクロヘキシルケトンの代わりに 4,4'-ジフルオロ
ベンゾフェノンを用いて表題化合物を得た。収率 67%。
1H NMR (CDCl3) δ0.72 (1H, t, J=11.3 Hz), 1.37 (1H, dt, J=11.9 Hz, 3.0 Hz), 2.77
(1H, m), 3.07 (1H, m), 3.37 (1H, dt, J=12.4 Hz, 3.5 Hz), 3.79 (1H, m), 4.65 (1H, dd, J=10.9 Hz, 3.3 Hz), 6.84 (2H, t, J=8.6 Hz), 6.94-7.45 (21H, m)。
【０１２７】
参考例１３  1,1-ビス(4-フルオロフェニル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
参考例１１と同様の方法により、1,1-ビス(4-フルオロフェニル)-ヘキサヒドロ-7-(トリフェニルメチル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンから表題化合物を得た。収率 72%。
1H NMR (CDCl3) δ2.08 (1H, t, J=11.3 Hz), 2.61 (1H, dt, J=12.0 Hz, 3.6 Hz), 2.68
(1H, dd, J=12.0 Hz, 3.5 Hz), 2.92 (1H, dd, J=12.0 Hz, 3.6 Hz), 3.10 (1H, dt, J=12.2 Hz, 3.7 Hz), 3.84 (1H, dd, J=13.1 Hz, 3.2 Hz), 4.35 (1H, dd, J=11.0 Hz, 3.5
Hz), 6.99-7.22 (4H, m), 7.24 (2H, m), 7.47 (2H, m)。
参考例１４  α,α,1,4-テトラキス(フェニルメチル)-2-ピペラジンメタノール
1,4-ビス(フェニルメチル)-2-ピペラジンカルボン酸 エチルエステル (8.2 g、24 mmol) をアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン (100 mL) に溶解させ、氷冷下、1.0 M ベンジルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液 (100 mL、0.10 mol) を 30 分間で滴下した。室温で 14 時間撹拌後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液 (300 mL) を滴下し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝5:1)で精製し、表題化合物 (5.1 g、収率 44%) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ2.35-2.48 (3H, m), 2.54-2.78 (6H, m), 3.23-3.37 (3H, m), 3.61-3.74 (2H, m), 3.92 (1H, d, J=13.4 Hz), 6.48 (1H, br s), 7.03-7.33 (20H, m)。
【０１２８】
参考例１５  α,α-ビス(フェニルメチル)-2-ピペラジンメタノール
α,α,1,4-テトラキス(フェニルメチル)-2-ピペラジンメタノール (4.9 g、10 mmol) をエタノール／水 (100 mL／5 mL) に溶解し、10% パラジウム炭素 (0.49 g) を加え、水素加圧下 (3.0 気圧)、室温で一昼夜撹拌した。反応系をセライトろ過し、セライトをエタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。生じた結晶をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物 (2.8 g、収率 91%) を得た。
融点 144-145 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.55-2.89 (9H, m), 3.06 (1H, d, J=13.6 Hz), 3.20 (1H, d, J=12.5
Hz), 7.20-7.34 (10H, m)。
参考例１６  2-[1-ヒドロキシ-2-フェニル-1-(フェニルメチル)エチル]-1,4-ピペラジンジカルボン酸 ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル
α,α-ビス(フェニルメチル)-2-ピペラジンメタノール (2.7 g、9.1 mmol) をテトラヒドロフラン (100 mL) に溶解し、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL) を加え、室温下、二炭酸ジ t-ブチル (5.9 g、27 mmol) を滴下し、一昼夜撹拌した。酢酸エチルで抽出し、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で水洗した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物 (4.1 g、収率 90%) を得た。
融点 150 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.28-1.54 (18H, m), 2.75-2.79 (3H, m), 3.00-3.06 (2H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.60-4.11 (5H, m), 7.21-7.33 (10H, m)。
【０１２９】
参考例１７  1,1-ビス(フェニルメチル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
1,1-ビス(フェニルメチル)-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(
1H)-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (1.3 g、3.2 mmol) のジクロロメタン (15
mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (4 mL) を加え、混合物を室温で 4 時間撹拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルで抽出し、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、生じた結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物 (0.86 g、収率 85%) を得た。
融点 132-133 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.58-2.97 (8H, m), 3.27 (1H, d, J=16.7 Hz), 3.35-3.60 (2H, m), 7.14-7.40 (10H, m)。
参考例１８  1,4-ビス(フェニルメチル)-2-ピペラジンカルボン酸
1,4-ビス(フェニルメチル)-2-ピペラジンカルボン酸 エチルエステル二塩酸塩 (21 g、52 mmol) にエタノール (300 mL)、1 M 水酸化ナトリウム水溶液 (300 mL、0.30 mmol) を加え、混合物を 80 ℃で 3 時間撹拌した。反応液を濃縮した後、1 M 塩酸を pH が 5 になるまで加えた。酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。生じた結晶にジエチルエーテルを加え、ろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物 (12 g、収率 76%) を得た。
融点 184-185 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.50-2.56 (2H, m), 2.62-2.78 (3H, m), 2.82-3.08 (2H, m), 3.40-3.56 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.86-3.90 (1H, m), 7.26-7.37 (10H, m)。
【０１３０】
参考例１９  1,4-ビス(フェニルメチル)-N-メトキシ-N-メチル-2-ピペラジンカルボキサミド
1,4-ビス(フェニルメチル)-2-ピペラジンカルボン酸 (5.0 g, 16 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (80 mL) に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (3.1 g、16 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (2.2 g、16 mmol)、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩 (1.9 g、19 mmol) およびトリエチルアミン (2.7 mL、19 mmol) を加え、室温で 3 日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=2:1 から 1:1)
で精製し、表題化合物 (5.0 g、収率 87%) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ2.32-2.79 (5H, m), 3.06-3.09 (1H, m), 3.18 (3H, s), 3.33-3.60 (7H, m), 3.87 (1H, d, J=12.9 Hz), 7.19-7.34 (10H, m)。
参考例２０  2-ベンゾイル-1,4-ビス(フェニルメチル)ピペラジン二塩酸塩
1,4-ビス(フェニルメチル)-N-メトキシ-N-メチル-2-ピペラジンカルボキサミド(2.9 g、8.1 mmol) をアルゴン雰囲気下でテトラヒドロフラン (30 mL) に溶解させ、氷冷下、1.0 M フェニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液 (24 mL、24 mmol) を 30 分間で滴下した。混合物を室温で 14 時間撹拌後、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液（200 mL）を滴下し、酢酸エチル (200 ml)で抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル＝2:1) で精製した。フラクションを集め濃縮した残渣を酢酸エチルに溶解し、4 N 塩化水素酢酸エチル溶液 (4 mL) を加え、室温で 5 分間撹拌した。生じた結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄して表題化合物 (1.5
g、収率 51%) を得た。
融点 153-155 ℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.71-3.49 (7H, m), 4.20-4.44 (4H, m), 7.08-8.13 (15H, m)。
【０１３１】
参考例２１  2-ベンゾイル-1,4-ピペラジンジカルボン酸 ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル
2-ベンゾイル-1,4-ビス(フェニルメチル)ピペラジン二塩酸塩 (7.1 g、16 mmol) をエタノール／水 (50 mL／10 mL) に懸濁し、10% パラジウム炭素 (0.50 g) を加え、水素雰
囲気下、室温で一昼夜撹拌した。反応系をセライトろ過し、セライトをエタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にエタノール−酢酸エチルを加え、生じた固形物をろ取した。得られた固形物 (4.2 g) にテトラヒドロフラン (200 mL)、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液 (250 mL) を加え、室温下、二炭酸ジ t-ブチル（10.4 g、47.7 mmol）を滴下し、一昼夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝40:1 から 7:3) で精製し、表題化合物 (1.2 g、収率 19%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.13-1.56 (18H, m), 2.96-3.13 (3H, m), 4.00-4.16 (2H, m), 4.40-4.70 (2H, m), 7.26-7.32 (3H, m), 7.47-7.88 (2H, m)。 
参考例２２  4-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
4-ニトロベンズイミダゾール (0.74 g、4.5 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (1.2 mL、6.8 mmol)、二炭酸ジ t-ブチル (1.6 mL、6.8 mmol) および 4-(ジメチルアミノ)ピリジン (5 mg) を順次加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、生じた結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物 (1.0 g、収率 85%) を得た。
融点 249 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.73 (9H, s), 7.53 (1H, t, J=8.2 Hz), 8.20 (1H, dd, J=0.81 Hz, 8.2 Hz), 8.39 (1H, dd, J=0.81 Hz, 8.2 Hz), 8.61 (1H, s)。
【０１３２】
参考例２３  4-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
4-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (0.95 g、3.6 mmol) のエタノール (20 mL) 溶液に 10% パラジウム炭素 (0.10 g) を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で 4 時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、セライトをエタノールで洗浄した後ろ液を減圧濃縮し表題化合物 (0.84 g、定量的) を得た。
融点 117 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.69 (9H, s), 4.35 (2H, br s), 6.61 (1H, dd, J=0.69 Hz, 7.7 Hz), 7.16 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.32 (1H, dd, J=0.63 Hz, 8.2 Hz), 8.29 (1H, s)。
参考例２４  4-(クロロアセチル)モルホリン
モルホリン (3.6 mL、41 mmol) とトリエチルアミン (5.2 g、51 mmol) のテトラヒドロフラン (100 mL) 溶液に 0 ℃でクロロアセチルクロリド (3.0 mL、38 mmol)  を加え、0 ℃で 20 分間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加えた。水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮して表題化合物 (4.0 g, 収率 64%) を油状物として得た。
1H NMR (CDCl3) δ3.52-3.55 (2H, m), 3.62-3.65 (2H, m), 3.69-3.75 (4H, m), 4.07 (2H, s)。
【０１３３】
参考例２５  2,2,2-トリクロロ-N-(5-キノリニル)アセトアミド
5-アミノキノリン (1.0 g、6.9 mmol) とトリエチルアミン (1.0 mL、7.2 mmol) のジクロロメタン (40 mL) 溶液に 0 ℃でトリクロロアセチルクロリド (1.4 g、7.7 mmol) を加え、室温で 90 分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、1N 塩酸で 3 回抽出した。水層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水で中和した。酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗い、ろ取して表題化合物 (1.9 g、収率 94%) を無色結晶として得た。
融点 145-147 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ7.49 (1H, dd, J=4.2 Hz, 8.6 Hz), 7.75 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.85 (1H, d, J=7.3 Hz), 8.09 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.76 (1H, br s), 8.97 (1H, dd, J=1.5 Hz, 4.2 Hz)。
参考例２６  2,2,2-トリクロロ-N-(3-ピリジニル)アセトアミド
3-アミノピリジン (1.0 g、11 mmol) とトリエチルアミン (1.3 g、13 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液に 0 ℃でトリクロロアセチルクロリド (1.4 mL、13 mmol) を加え、0 ℃で 20 分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、水と飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗い、ろ取して表題化合物 (2.3 g、収率 89%)を無色粉末として得た。
融点 149-151 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ7.38 (1H, dd, J=4.8 Hz, 8.3 Hz), 8.18 (1H, d, J=8.3 Hz), 8.48 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.70 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.74 (1H, br s)。
【０１３４】
参考例２７  2,2,2-トリクロロ-N-(4-ピリジニル)アセトアミド
参考例２６と同様の方法により、3-アミノピリジンの代わりに 4-アミノピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 94%。
融点 151-153 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ7.58-7.60 (2H, m), 8.60-8.62 (2H, m), 8.91 (1H, br s)。
参考例２８  2,2,2-トリクロロ-N-(イソキノリン-6-イル)アセトアミド
参考例２６と同様の方法により、3-アミノピリジンの代わりに 6-アミノイソキノリンを用いて表題化合物を得た。収率 80%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ7.62-7.69 (2H, m), 8.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.32 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.62 (1H, br s), 9.24 (1H, s)。
【０１３５】
参考例２９  2,2,2-トリクロロ-N-(イソキノリン-5-イル)アセトアミド
参考例２６と同様の方法により、3-アミノピリジンの代わりに 5-アミノイソキノリンを用いて表題化合物を得た。収率 82%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ7.61-7.71 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.15 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.62 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.88 (1H, br s), 9.31 (1H, s)。
参考例３０  1,1-ビス(4-メチルフェニル)-ヘキサヒドロ-7-[(4-メチルフェニル)メチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
参考例３７と同様の方法により、ベンゾフェノンの代わりに 4,4’-ジメチルベンゾフェノンを用いて表題化合物を得た。収率 86%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.58 (1H, t, J=11.2 Hz), 1.84-1.93 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.326
(3H, s), 2.332 (3H, s), 2.55 (1H, dd, J=2.6 Hz, 11.3 Hz), 2.64-2.69 (1H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.24 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.49 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.78 (1H, dd,
J=2.6 Hz, 14.0 Hz), 4.49 (1H, dd, J=3.5 Hz, 10.9 Hz), 7.08-7.11 (6H, m), 7.16 (4H, d, J=8.1 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.2 Hz)。
【０１３６】
参考例３１  1,1-ビス(4-メチルフェニル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
参考例３８と同様の方法により、ヘキサヒドロ-7-[(4-メチルフェニル)メチル]-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの代わりに、1,1-ビス(4-メチルフェニル)-ヘキサヒドロ-7-[(4-メチルフェニル)メチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを用いて表題化合物を得た。収率 79%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.09 (1H, t, J=11.6 Hz), 2.30 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.55-2.65 (1H, m), 2.72 (1H, dd, J=3.5 Hz, 11.9 Hz), 2.90 (1H, dd, J=3.6 Hz, 12.0 Hz), 3.01-3.11 (1H, m), 3.82 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.36 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.0 Hz), 7.09-7.19 (6H, m), 7.37-7.39 (2H, m)。
参考例３２  N-シクロプロピル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド
シクロプロピルアミン (1.0 g、18 mmol) とトリエチルアミン (3.7 mL、27 mmol)のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液に 0 ℃で 2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド (3.9 g、18 mmol) を加え、0 ℃で 1 時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1:1) で精製し、濃縮した。残渣をヘキサンで洗い、濾取して表題化合物 (3.7 g、87%) を得た。
1H NMR (CDCl3) δ0.65-0.76 (4H, m), 2.32-2.39 (1H, m), 5.59 (1H, br s), 7.75-7.80 (2H, m), 7.85-7.88 (1H, m), 8.20-8.23 (1H, m)。
【０１３７】
参考例３３  N-(2-アミノエチル)-N-シクロプロピル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド
参考例５２と同様の方法により、N-(シクロプロピルメチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりに N-シクロプロピル-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を得た。収率 73%。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ0.63-0.72 (4H, m), 1.37 (2H, br s), 2.47-2.54 (1H, m), 2.96 (2H, t, J=6.4 Hz), 3.41 (2H, t, J=6.4 Hz), 7.61-7.73 (3H, m), 8.13-8.16 (1H, m)。
参考例３４  N-アリル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド
参考例３２と同様の方法により、シクロプロピルアミンの代わりにアリルアミンを用いて表題化合物を淡茶結晶として得た。収率 85%。
1H NMR (CDCl3) δ3.75-3.80 (2H, m), 5.11 (1H, dd, J=1.2 Hz, 10.3 Hz), 5.18-5.24 (1H, m), 5.40 (1H, br s), 5.68-5.79 (1H, m), 7.72-7.78 (2H, m), 7.85-7.89 (1H, m), 8.12-8.15 (1H, m)。
【０１３８】
参考例３５  N-アリル-N-(2-アミノエチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド
参考例５２と同様の方法により、N-(シクロプロピルメチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりに N-アリル-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを、アゾジカルボン酸ジエチルの代わりに 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジンを用いて表題化合物を得た。収率 41%。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ2.85 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.36 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.96 (2H, d, J=6.4 Hz), 5.17-5.27 (2H, m), 5.66-5.75 (1H, m), 7.62-7.72 (3H, m), 8.05-8.08 (1H,
m)。
参考例３６  4-[(4-メチルフェニル)メチル]-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
ピペラジン (170 g、2.0 mol) をトルエン (800 mL) に懸濁し、85 ℃に加温し 10 分間撹拌して溶解させた。この溶液に 4-メチルベンジルクロリド (53 mL、0.4 mol) を加え、85 ℃で 2 時間撹拌した後 50 ℃になるまで放冷した。1N 水酸化ナトリウム水溶液 (440 mL) 、酢酸エチル (100 mL) を加えて分液操作を行った。得られた有機層を 1N 水酸化ナトリウム水溶液 (400 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下、溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフラン (420 mL) に溶解し、トリエチルアミン (84 mL、0.6
mol) を加え、氷冷した。二炭酸 t-ブチル (97 mL、0.42 mol) を加え、一晩かけて室温まで昇温させながら撹拌した。溶媒を減圧下留去し、4N 水酸化ナトリウム水溶液 (200 mL) 、酢酸エチル (300 mL) を加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (400 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下、溶媒を留去し
た。残渣に少量のヘキサンを加え、氷冷した。生じた結晶をろ取し、氷冷ヘキサンで洗浄して表題化合物 (70 g、収率 60%) を得た。母液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサンからヘキサン：酢酸エチル=3:1) で精製し、得られた油状物を室温下放置した。生じた結晶をろ取し、氷冷ヘキサンで洗浄して表題化合物 (22 g、収率 19%) を得た。
融点 61-62℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.47 (9H, s), 2.34-2.38 (7H, m), 3.41-3.48 (6H, m), 7.12-7.27 (4H, m)。
【０１３９】
参考例３７  ヘキサヒドロ-7-[(4-メチルフェニル)メチル]-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
4-[(4-メチルフェニル)メチル]-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
(58 g、0.2 mol) と N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン (35 g、0.3 mol) をテトラヒドロフラン (400 mL) に溶解し、アルゴン雰囲気下、-78 ℃に冷却した。1.0 M sec-ブチルリチウムヘキサン、シクロヘキサン溶液 (240 mL、0.24 mol) を 1.5 時間かけて滴下し、-78 ℃で 3 時間撹拌した後 -30 ℃まで 2 時間かけて昇温させた。再度 -78 ℃まで冷却した後、ベンゾフェノン (55 g、0.3 mol) のテトラヒドロフラン溶液 (200
mL) を 1 時間かけて滴下し、一晩かけて室温まで昇温させながら撹拌した。氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液 (300 mL) を加え、氷冷下 30 分間撹拌した。酢酸エチル (300 mL) を加えて分液操作を行った。得られた有機層を水 (500 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下、溶媒を留去した。残渣にジイソプロピルエーテル−ヘキサン (3:1, v/v, 300 mL) を加え、生じた結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル−ヘキサン (3:1, v/v) で洗浄して表題化合物 (66 g、収率 82%) を得た。
融点 154-155℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.55-1.60 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 2.33 (3H, s), 2.52-2.58 (1H, m), 2.66-2.71 (1H, m), 3.05-3.13 (1H, m), 3.26 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.47 (1H,
d, J=13.0 Hz), 3.79 (1H, dd, J=2.5 Hz, 13.2 Hz), 4.53 (1H, dd, J=3.5 Hz, 11.0 Hz), 7.06-7.10 (4H, m), 7.26-7.37 (8H, m), 7.50-7.53 (2H, m)。
参考例３８  ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
ヘキサヒドロ-7-[(4-メチルフェニル)メチル]-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (65 g、0.16 mol) を 1,2-ジクロロエタン (300 mL) に溶解し、クロロギ酸 1-クロロエチル (22 mL、0.2 mol) を加えて加温し、3 時間還流させた。溶媒を減圧下留去した後メタノール (300 mL) を加えて加温し、3時間還流させた。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチル (500 mL) を加えて粉末化させた。生じた粉末をろ取し、酢酸エチルで洗浄して減圧下乾燥させた。得られた粉末 (54 g) に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (500 mL) 、酢酸エチル (500 mL) を加えて分液操作を行った。得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (400 mL) で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下、溶媒を留去した。残渣をジエチルエーテルから再結晶し、得られた結晶 (42 g) をさらに酢酸エチルから再結晶して表題化合物 (38 g、収率 78%) を得た。本化合物の 1H NMR は参考例２で得られた化合物と一致した。
【０１４０】
参考例３９  N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
N-(2-オキソエチル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (2.0 g、13 mmol) に N,N-ジメチルホルムアミド (50 mL)、テトラヒドロフラン (50 mL)、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン (1.2 mL、13 mmol) およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (5.3 g、25 mmol) を加え、室温で 14 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝8:2) で精製した後、さらにアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：
酢酸エチル＝9:1 から酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (1.2 g、収率 41%) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ1.45 (9H, s), 2.02-2.05 (2H, m), 2.50-2.58 (4H, m), 2.94-2.97 (2H, m), 3.23-3.27 (2H, m), 5.04 (1H, br), 5.64-5.74 (2H, m)。
参考例４０  N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-N-メチルアミン
80% 水素化リチウムアルミニウム (0.36 g、7.5 mmol) をテトラヒドロフラン (10 mL)
に懸濁し、N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (0.68 g、3.0 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液を室温下 10
分間かけて滴下した後、3 時間還流させた。反応液を室温まで冷却した後、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (20 mL) を少量ずつ加えた。不溶物をセライトろ過して除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝19:1 から酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (0.18 g、収率 42%) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ2.17 (2H, s), 2.44 (3H, s), 2.56 (4H, s), 2.69-2.73 (2H, m), 2.96-2.98 (2H, m), 5.67-5.73 (2H, m)。
【０１４１】
参考例４１  N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-1,1-ジメチルエチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
参考例３９と同様の方法により、(2-オキソエチル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに、(1,1-ジメチル-2-オキソエチル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 14%。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ1.27 (6H, s), 1.43 (9H, s), 2.12-2.16 (2H, m), 2.50 (2H, s), 2.66 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.07-3.10 (2H, m), 4.94 (1H, br), 5.65-5.77 (2H, m)。
参考例４２  N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-1,1-ジメチルエチル]アミン二塩酸塩
実施例１２５と同様の方法により、4-[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-1,1-ジメチルエチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 94%。
融点 228-229 ℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.46 (6H, s), 2.27-2.37 (1H, m), 2.50-2.72 (1H, m), 3.28-3.52
(4H, m), 3.70-3.97 (2H, m), 5.68-5.72 (1H, m), 5.89-5.92 (1H, m), 8.76 (3H, br)。
【０１４２】
参考例４３  N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-2,2-ジメチルエチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル 
アセトンシアノヒドリン (1.1 mL、12 mmol)、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン (1.1 mL、12 mmol)のトルエン (60 mL) 溶液を Dean-Stark 装置を用いて脱水しながら 24 時間還流させた。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣 (0.72 g) をジエチルエーテル (20 mL)
に溶解し、80% 水素化リチウムアルミニウム (0.27 g, 7.2 mmol) のジエチルエーテル (20 mL) 懸濁液に氷冷下滴下し、室温で 14 時間撹拌した。水 (10 mL) を少量ずつ加えた後、不溶物をセライトろ過して除去し、テトラヒドロフランで洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン (50 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.84 mL、6.0 mmol)、二炭酸ジ tert-ブチル (1.0 g、4.7 mmol) を加え、室温で 14 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝9:1 から酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (0.74 g、収率 24%
) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ1.04 (6H, s), 1.45 (9H, s), 2.08-2.12 (2H, m), 2.50-2.56 (2H, m), 3.05-3.10 (4H, m), 5.13 (1H, br), 5.68-5.76 (2H, m)。
参考例４４  N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-2,2-ジメチルエチル]アミン二塩酸塩
実施例１２５と同様の方法により、4-[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-2,2-ジメチルエチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 95%。
融点 246-247 ℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.43 (6H, s), 2.27-2.31 (1H, m), 2.58-2.73 (1H, m), 2.92-2.98
(1H, m), 3.28-3.31 (2H, m), 3.70-3.74 (3H, m), 5.70-5.74 (1H, m), 5.88-5.91 (1H, m), 8.47 (3H, br)。
【０１４３】
参考例４５  N-[1-[(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル]シクロプロピル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
参考例３９と同様の方法により、(2-オキソエチル)カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに、[(1-オキソメチル)シクロプロピル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 92%。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ0.60-0.64 (2H, m), 0.84-0.88 (2H, m), 1.43 (9H, s), 2.14-2.17 (2H, m), 2.51 (2H, s), 2.64 (2H, t, J=5.7 Hz), 3.01-3.05 (2H, m), 5.01 (1H, br), 5.63-5.68 (1H, m), 5.72-5.77 (1H, m)。
参考例４６  N-[1-[(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル]シクロプロピル]アミン二塩酸塩
実施例１２５と同様の方法により、4-[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに N-[1-[(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル]-シクロプロピル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 80%。
融点 204-205℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.05 (2H, s), 1.19 (2H, s), 2.27-4.02 (8H, m), 5.69-5.74 (1H,
m), 5.90-5.94 (1H, m), 8.89 (3H, br)。
【０１４４】
参考例４７  1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-ヘキサヒドロ-7-[(4-メチルフェニル)メチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
参考例３７と同様の方法を用いて、ベンゾフェノンの代わりに、3,3’-ジフルオロベンゾフェノンを用いて表題化合物を得た。収率 59%。
融点 144-145 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.53-1.61 (1H, m), 1.92 (1H, dt, J=3.7 Hz, 11.8 Hz), 2.34 (3H, s), 2.54 (1H, dd, J=3.4 Hz, 11.3 Hz), 2.69 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.6 Hz), 3.08 (1H, dt, J=3.7 Hz, 12.1 Hz), 3.29 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.48 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.78
(1H, dd, J=2.6 Hz, 13.0 Hz), 4.46 (1H, dd, J=3.5 Hz, 11.0 Hz), 7.01-7.10 (8H, m), 7.17-7.36 (4H, m)。
参考例４８  1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
参考例３８と同様の方法により、ヘキサヒドロ-7-[(4-メチルフェニル)メチル]-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの代わりに、1,1-ビス(3-フルオロフェ
ニル)-ヘキサヒドロ-7-[(4-メチルフェニル)メチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを用いて表題化合物を得た。収率 75%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.12 (1H, t, J=9.4 Hz), 2.59-2.67 (1H, m), 2.72-2.77 (1H, m), 2.90-2.95 (1H, m), 3.04-3.14 (1H, m), 3.81-3.86 (1H, m), 4.35 (1H, dd, J=3.4 Hz, 10.9 Hz), 6.96-7.07 (4H, m), 7.23-7.37 (4H, m)。
【０１４５】
参考例４９  (+)-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンのラセミ体 (5.0
g) を下記のＨＰＬＣ条件にて分画した。
HPLC分取条件                              
カラム;  CHIRALPAK AD  50 mmID×500 mmL （ダイセル化学工業株式会社製） 
移動相;  ヘキサン/エタノール=50/50           
流速;  60 mL/min                         
温度;  30℃                                  
検出;  UV 220 nm
負荷量;  4.5 g
それぞれの画分を減圧下濃縮し、ヘキサン/エタノールを加えて、保持時間が大きなエナンチオマーとして表題化合物 (2.3 g、収率 46%、99.9% ee) を粉末として得た。本化合物の 1H NMR は参考例２で得られた化合物と一致した。
[α]20D +272.9°(c 0.971, クロロホルム)。
参考例５０  (-)-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
参考例４９を実施した際、保持時間が小さなエナンチオマーとして表題化合物(2.1 g、収率 43%、99.9% ee)を粉末として得た。本化合物の 1H NMR は参考例２で得られた化合物と一致した。
[α]20D -273.1°(c 0.998, クロロホルム)。
【０１４６】
参考例５１  N-(シクロプロピルメチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド
シクロプロピルメチルアミン (0.5 g、7.0 mmol) とトリエチルアミン (1.5 mL、11 mmol) のテトラヒドロフラン (30 mL) 溶液に氷冷下、(2-ニトロベンゼン)スルホニルクロリド (1.7 g、7.0 mmol) を加え、氷冷下 16 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水、1N 塩酸、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝49:1 からヘキサン：酢酸エチル=1:1) で精製して表題化合物 (1.7 g、収率 92%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ0.14-0.15 (2H, m), 0.48 (2H, dd, J=6.0 Hz, 13.8 Hz), 0.88-0.94 (1H, m), 2.98 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.39 (1H, br), 7.72-7.75 (2H, m), 7.86-7.89 (1H, m), 8.13-8.16 (1H, m)。
参考例５２  N-(2-アミノエチル)-N-(シクロプロピルメチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド
N-(シクロプロピルメチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミド (1.7 g、6.4 mmol)、 N-(2-ヒドロキシエチル)カルバミン酸 t-ブチル (1.3 g、8.3 mmol)、トリフェニルホスフィン (2.2 g、8.3 mmol) のトルエン (20 mL) 溶液に氷冷下、40% アゾジカルボン酸ジエチルトルエン溶液 (3.6 g、8.3 mmol) を加え、室温で 16 時間撹拌した。反応液を減圧下半分量まで濃縮し、ジエチルエーテル (30 mL) を加え、析出物をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝49:1 からヘキサン：酢酸エチル=1:1) で精製し、縮合化合物を油状物として得た。4M 塩化水素酢酸エチル溶液 (20 mL) を加え、室温で 30 分間撹拌した。反応液に水 (70 mL) を加え、抽出した。水層を分け取り、酢酸エチルで洗浄した。4N 水酸化ナトリウム水
溶液を用いて水層を塩基性（pH=12）にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル＝19:1 から酢酸エチル) で精製して表題化合物 (1.2 g、収率 62%) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ0.18-0.23 (2H, m), 0.51-0.57 (2H, m), 0.88-1.02 (1H, m), 2.92 (2H, t, J=6.3 Hz), 3.18-3.20 (2H, m), 3.46 (2H, t, J=6.3 Hz), 7.61-7.70 (3H, m), 8.05-8.08 (1H, m)。
【０１４７】
参考例５３  4-(クロロアセチル)-3-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
3-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (0.50 g、1.4 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に氷冷下、ジイソプロピルエチルアミン (2 mL)、クロロアセチルクロリド (0.46 g、4.1 mmol) を順に加え、4 時間かけて室温まで昇温しながら撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝4:1) で精製して、表題化合物 (0.28 g、収率 46%)
を得た。
油状。
アミドロータマー比 (α:β＝1:3.2)。
1H NMR (CDCl3) δ1.34-1.38 (9H of α, 9H of β, m), 2.80-4.41 (8H of α, 8H of β, m), 4.52-4.55 (1H of β, m), 4.68-4.71 (1H of α, m), 7.15-7.60 (10H of α, 10H of β, m)。
参考例５４  ヘキサヒドロ-4-オキソ-1,1-ジフェニルピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
4-(クロロアセチル)-3-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]ピペラジン-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (0.28 g、0.63 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に 60% 水素化ナトリウム (40 mg、1.0 mmol) を加え、混合物を室温で 3 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して表題化合物 (0.24 g、収率 93%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.44 (9H, s), 2.81-2.88 (3H, m), 3.42 (1H, br), 3.73 (1H, d, J=15.9 Hz), 4.08-4.16 (2H, m), 4.27 (2H, d, J=16.9 Hz), 4.70-4.73 (1H, m), 7.19-7.41 (10H, m)。
【０１４８】
参考例５５  ピペラジン-1,2,4-トリカルボン酸 2-エチルエステル 1,4-ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル
1,4-ビス(フェニルメチル)-2-ピペラジンカルボン酸 エチルエステル二塩酸塩 (10 g、24 mmol) にエタノール (150 mL)、水 (20 mL)、10% パラジウム炭素 (0.60 g) を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で 7 時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、セライトをエタノール−水（4:1）で洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン (300 mL)、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液 (300 mL)、二炭酸ジ tert-ブチル (18 g、81 mmol) を加え、混合物を室温で 16 時間撹拌した。酢酸エチル (500 mL) で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝9:1 からヘキサン：酢酸エチル＝1:1) で精製し、表題化合物 (8.8 g、定量的) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ1.25-1.30 (3H, m), 1.44 (18H, s), 2.72-3.26 (3H, m), 3.71-4.22 (4H, m), 4.42-4.72 (2H, m)。
参考例５６  2-(フェニルメチル)ピペラジン-1,2,4-トリカルボン酸 2-エチルエステル 1
,4-ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル
ピペラジン-1,2,4-トリカルボン酸 2-エチルエステル 1,4-ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル (4.4 g、12 mmol) にテトラヒドロフラン (120 mL)、N,N-ジメチルホルムアミド (12 mL) を加えて溶解し、-78 ℃ に冷却した。1M ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドテトラヒドロフラン溶液 (19 mL、19 mmol) を加え、混合物を-78 ℃ で 1 時間撹拌後、臭化ベンジル (3.2 g、19 mmol)を加えた。混合物を -78 ℃で 30 分間撹拌した後、室温まで加温し、70 時間撹拌した。反応液に 0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝9:1 からヘキサン：酢酸エチル＝7:3) で精製し、表題化合物 (4.9 g、収率 90%) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ1.23-1.29 (3H, m), 1.41-1.43 (9H, s), 1.51 (9H, s), 2.40-2.52 (1H, m), 2.93-3.06 (2H, m), 3.28-3.52 (2H, m), 3.63-3.89 (2H, m), 4.02-4.18 (3H, m), 7.14-7.26 (5H, m)。
【０１４９】
参考例５７  2-(ヒドロキシメチル)-2-(フェニルメチル)ピペラジン-1,4-ジカルボン酸 ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル
2-(フェニルメチル)ピペラジン-1,2,4-トリカルボン酸 2-エチルエステル 1,4-ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル (4.8 g、11 mmol) をテトラヒドロフラン (50 mL) に溶解し、氷冷下、1M トリエチル水素化ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液 (24 mL、24 mmol) を加え、混合物を室温で 1 時間撹拌した。反応液に 0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝4:1 からヘキサン：酢酸エチル＝1:1) で精製し、表題化合物 (3.7 g、収率 87%) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ1.46-1.53 (18H, m), 2.68-2.85 (2H, m), 3.10- 3.50 (4H, m), 3.52-3.60 (2H, m), 3.72-3.90 (3H, m), 7.17-7.31 (5H, m)。
参考例５８  テトラヒドロ-3-オキソ-8a-(フェニルメチル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
2-(ヒドロキシメチル)-2-(フェニルメチル)ピペラジン-1,4-ジカルボン酸 ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル (3.6 g、8.9 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (40 mL) に溶解し、60% 水素化ナトリウム (0.43 g、11 mmol) を加え、混合物を室温で 3 時間撹拌した。反応液に 0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取して表題化合物 (2.6 g、収率 88%) を得た。
融点 188-190 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.52 (9H, m), 2.75-3.07 (4H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.72 (1H, d, J=9.2 Hz), 3.81 (1H, dd, J=3.5 Hz, 13.6 Hz), 4.10-4.30 (3H, m), 7.21-7.36 (5H,
m)。
【０１５０】
参考例５９  1,4-ビス(フェニルメチル)-1,4-ジアゼパン-2-カルボン酸 エチルエステル
1,3-プロパンジアミン (50 g、0.67 mol) をエタノール (500 mL) に溶解し、氷冷下、ベンズアルデヒド (140 g、1.4 mol) を加えた後、混合物を 70 ℃で 2 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣にメタノール (1000 mL)、エタノール (500 mL) を加え、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (61 g、1.6 mol) を 1 時間かけて少量ずつ加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、油状物 (180 g) を得た。そのうち、81 g に対し、トルエン (1000 mL)、トリエチルアミン (76 g、0.75 mol)、2,3-ジブロモプロピオン酸エチル (43 mL) を加え、混合物を 70 ℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水
素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝20:1 からヘキサン：酢酸エチル＝9:1) で精製し、表題化合物 (52 g、収率 49%) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ1.20 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.63-1.82 (2H, m), 2.60-2.82 (3H, m), 2.93-3.18 (2H, m), 3.22-3.32 (1H, m), 3.55-3.59 (1H, m), 3.66-3.77 (2H, m), 3.80-3.93 (2H, m), 4.08-4.18 (2H, m), 7.21-7.39 (10H, m)。
参考例６０  2-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1,4-ジアゼパン-1,4-ジカルボン酸 ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル
1,4-ビス（フェニルメチル）-1,4-ジアゼパン-2-カルボン酸 エチルエステル (57 g、0.16 mol) をエタノール (300 mL) に溶解し、10% パラジウム炭素 (7.0 g) を加え、 3 気圧の水素雰囲気下、室温で 1 週間撹拌した。反応液をセライトろ過し、セライトをエタノールで洗浄後、ろ液を減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン (400 mL) を加え、析出物をろ去し、ろ液を減圧濃縮して油状物 (26.6 g) を得た。そのうち、8.6 gをテトラヒドロフラン (250 mL) に溶解し、1M フェニルマグネシウムブロミドテトラヒドロフラン溶液 (250 mL) を 1 時間かけて滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を氷冷後、水 (500 mL) を加え、氷冷下 1 時間撹拌した。二炭酸ジ tert-ブチル (44 g, 0.2
mol) を加え、混合物を室温で一昼夜撹拌した。反応液に酢酸エチル (500 mL) を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液 (500 mL) で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝9:1 から ヘキサン：酢酸エチル＝8:2) に付し、表題化合物 (1.4 g、収率 6%) を粗生成物として得た。非晶質。本化合物はこれ以上精製せずに、次の反応に用いた。
【０１５１】
参考例６１  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-1H-[1,3]オキサゾロ[3,4-a][1,4]ジアゼピン-8(5H)-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
参考例６０で得られた 2-[ヒドロキシ(ジフェニル)メチル]-1,4-ジアゼパン-1,4-ジカルボン酸 ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル (粗生成物、1.4 g、2.8 mmol) に N,N-ジメチルホルムアミド (30 mL)、60% 水素化ナトリウム (0.11 g、2.8 mmol) を加え、混合物を室温で 3 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝9:1 からヘキサン：酢酸エチル＝1:1) で精製して表題化合物 (0.44 g、収率 38%) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ1.55 (9H, s), 1.80-1.95 (1H, m), 2.13-2.34 (1H, m), 2.86-3.01 (2H, m), 3.12-3.18 (1H, m), 3.78-4.03 (3H, m), 4.42-4.54 (1H, m), 7.26-7.61 (10H,
m)。
参考例６２  ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-1H-[1,3]オキサゾロ[3,4-a][1,4]ジアゼピン-3-オン
テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-1H-[1,3]オキサゾロ[3,4-a][1,4]ジアゼピン-8(5H)-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (0.30 g、0.73 mmol) を酢酸エチル (5 mL) に溶解し、4M 塩化水素酢酸エチル溶液 (4 mL) を加え、混合物を室温で 1 時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して表題化合物 (0.16 g、収率 70%) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ1.80-1.99 (2H, m), 2.04 (1H, dd, J=8.1 Hz, 14.1 Hz), 2.62-2.75 (1H, m), 2.81 (1H, dd, J=3.0 Hz, 14.1 Hz), 2.96-3.00 (1H, m), 3.36-3.39 (1H, m),
3.70-3.73 (1H, m), 4.56 (1H, dd, J=3.0 Hz, 8.0 Hz), 7.24-7.51 (10H, m)。
【０１５２】
参考例６３  オクタヒドロ-7,9-ジオキソ-6,6-ジフェニル-2H-ピラジノ[1,2-a]ピラジン-
2-カルボン酸 (フェニルメチル)エステル
クロロ(ジフェニル)酢酸 (0.56 g、2.3 mmol) をアセトニトリル (10 mL) に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド (0.41 g、2.0 mmol)、1H-1,2,3-ベンゾトリアゾール-1-オラート アンモニウム塩 (0.30 g、2.0 mmol) を加え、混合物を室温で 30 分間撹拌した。析出物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル (20 mL) に溶解し、0.5 M
炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル (10 mL) に溶解し、ピペラジン-1,3-ジカルボン酸 3-エチル 1-ベンジル (0.58 g、2.0 mmol)、炭酸カリウム (0.55 g、4.0 mmol) を加え、混合物を 60 ℃で一晩撹拌した。室温まで冷却した後、不溶物をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ジクロロメタンからジクロロメタン：メタノール＝99:1) で精製した後、メタノールから再結晶して表題化合物 (0.16 g、収率
16%)を得た。
融点 151-152 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.67-2.87 (2H, m), 2.97-3.07 (1H, m), 3.97 (1H, dd, J=4.8 Hz, 10.8 Hz), 4.06-4.10 (1H, m), 4.18-4.31 (1H, m), 4.57-4.68 (1H, m), 5.16 (2H, s), 6.48 (1H, br), 7.26-7.40 (15H, m)。
参考例６４  N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-ヘキサヒドロ-4-オキソ-1,1-ジフェニルピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-カルボキサミド
ヘキサヒドロ-4-オキソ-1,1-ジフェニルピラジノ[2,1-c][1,4]オキサジン-8(1H)-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (0.11 g、0.26 mmol) にトリフルオロ酢酸 (2.0 mL) を加え、氷冷下 2 時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をトルエン (2 mL) に溶解し、イソシアン酸 (4-フルオロフェニル)メチル (61 mg、0.4 mmol) を加え、混合物を 60 ℃で一晩撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1:1 からヘキサン：酢酸エチル＝1:9) で精製し、ジイソプロピルエーテルから粉末化して表題化合物 (90 mg、収率 75%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.87-2.98 (3H, m), 3.20-3.25 (1H, m), 3.76 (1H, d, J=16.9 Hz), 3.90-3.94 (1H, m), 4.21-4.37 (5H, m), 4.71-4.75 (1H, m), 6.96-7.02 (2H, m), 7.15-7.37 (12H, m)。
【０１５３】
参考例６５  ヘキサヒドロ-8a-(フェニルメチル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
テトラヒドロ-3-オキソ-8a-(フェニルメチル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (2.8 g、8.6 mmol) にジクロロメタン (40 mL)、トリフルオロ酢酸 (9.7 g、86 mmol) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮して表題化合物 (1.74 g、収率 88%) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ2.65-2.82 (2H, m), 3.01-3.14 (3H, m), 3.23-3.36 (2H, m), 3.70-3.79 (2H, m), 4.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.17-7.37 (5H, m)。
参考例６６  N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-1H-オキサゾロ[3,4-a][1,4]ジアゼピン-8(5H)-カルボキサミド
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-1H-オキサゾロ[3,4-a][1,4]ジアゼピン-3-オン (60 mg、0.2 mmol) にテトラヒドロフラン (5 mL)、イソシアン酸 4-フルオロベンジル (59 mg、0.39 mmol) を加え、50 ℃で 2 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝6:1 からヘキサン：酢酸エチル＝1:4) で精製し、ジエチルエーテルから粉末化して表題化合物 (73 mg、収率 82%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.97-2.05 (2H, m), 2.22-2.30 (1H, m), 2.91-2.99 (1H, m), 3.18-3.23 (1H, m), 3.46-3.50 (1H, m), 4.06-4.18 (2H, m), 4.35-4.52 (2H, m), 4.59-4.66 (2H, m), 6.99-7.04 (2H, m), 7.26-7.44 (10H, m), 7.64-7.67 (2H, m)。
【０１５４】
参考例６７  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-1H-オキサゾロ[3,4-a][1,4]ジアゼピン-8(5H)-カルボン酸 フェニルエステル
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-1H-オキサゾロ[3,4-a][1,4]ジアゼピン-3-オン (60 mg、0.2 mmol) にテトラヒドロフラン (5 mL)、トリエチルアミン (60 mg、0.59 mmol)、クロロ炭酸フェニル (69 mg、0.44 mmol) を加え、室温で 2 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝9:1 からヘキサン：酢酸エチル＝3:2) で精製し、ジイソプロピルエーテルから粉末化して表題化合物 (69 mg、収率 83%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.95-2.13 (2H, m), 2.33-2.50 (1H, m), 3.04-3.23 (2H, m), 4.03-4.14 (3H, m), 4.63-4.72 (1H, m), 7.10-7.61 (15H, m)。
参考例６８  ヘキサヒドロ-7-(2-オキソ-2-フェニルエチル)-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.10 g、0.34 mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (0.6 mL) およびフェナシルブロミド (0.10 g、0.51 mmol) を順次加え、混合物を室温で 17 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=1:1) で精製した後、ヘキサンを加えて粉末化し、表題化合物 (92 mg、収率 66%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.73 (1H, t, J=11.1 Hz), 2.20-2.27 (1H, m), 2.65 (1H, dd, J=2.5
Hz, 11.2 Hz), 2.88 (1H, dd, J=3.4 Hz, 11.4 Hz), 3.30 (1H, dt, J=3.7 Hz, 12.0 Hz), 3.80 (2H, d, J=6.5 Hz), 3.85-3.90 (1H, m), 4.68 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.0 Hz), 7.23-7.55 (13H, m), 7.88-7.90 (2H, m)。
【０１５５】
参考例６９  ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-[1-(フェニルメチル)-4-ピペリジニル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.15 g、0.51 mmol)、酢酸 (0.045 mL、0.79 mmol)、1-ベンジル-4-ピペリドン (0.12 g、0.63 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.16 g、0.75 mmol) を加え、室温で 16 時間撹拌した。1-ベンジル-4-ピペリドン (0.060 mL) とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.16 g) を追加し、室温で 3 日間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、固体をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=98:2 からヘキサン：酢酸エチル=1:1) で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (70
mg、収率 29%) を得た。
融点 153-155 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.37-1.62 (4H, m), 1.73 (1H, t, J=11.1 Hz), 1.83-1.92 (2H, m), 2.20-2.29 (2H, m), 2.45-2.49 (1H, m), 2.70-2.74 (1H, m), 2.88 (2H, d, J=11.3 Hz), 3.04-3.13 (1H, m), 3.44 (2H, s), 3.83 (1H, dd, J=2.5 Hz, 13.0 Hz), 4.45 (1H, dd, J=3.5 Hz, 10.8 Hz), 7.23-7.36 (13H, m), 7.49-7.52 (2H, m)。
参考例７０  7-(ベンズオキサゾール-2-イル)-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (60 mg、0.2 mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (0.3 mL) および
2-クロロベンゾオキサゾール (45 mg、0.29 mmol) を順次加え、混合物を室温で 3 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=3:1) で精製した後、ジイソプロピルエーテルから再結晶して、表題化合物
(51 mg、収率 62%) を得た。
融点 260 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.56 (1H, t, J=12.4 Hz), 3.09-3.25 (2H, m), 3.96-4.01 (1H, m), 4.10-4.15 (1H, m), 4.28 (1H, dd, J=3.8 Hz, 13.0 Hz), 4.57 (1H, dd, J=3.8 Hz, 11.3 Hz), 7.06-7.41 (12H, m), 7.53-7.56 (2H, m)。
【０１５６】
参考例７１  (テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)酢酸 フェニルエステル
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (60 mg、0.2 mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (0.3 mL) およびブロモ酢酸フェニル (65 mg、0.29 mmol) を順次加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=2:1) で精製した後、ジイソプロピルエーテルから再結晶して、表題化合物 (51 mg、収率 60%) を得た。
融点 172 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.86 (1H, t, J=11.1 Hz), 2.34-2.42 (1H, m), 2.64-2.69 (1H, m), 2.87 (1H, dd, J=3.7 Hz, 11.2 Hz), 3.22-3.29 (1H, m), 3.43 (2H, dd, J=3.0 Hz), 3.88 (1H, dd, J=2.6 Hz, 13.3 Hz), 4.62 (1H, dd, J=3.6 Hz, 10.9 Hz), 7.00-7.02 (2H,
m), 7.24-7.40 (11H, m), 7.50-7.54 (2H, m)。
【０１５７】
実施例１  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (1,1-ジメチルエチル)エステル
3-(ヒドロキシジフェニルメチル)-1-ピペラジンカルボン酸 (1,1-ジメチルエチル)エステル (9.6 g、26 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (180 mL) 溶液に炭酸カリウム (20 g、0.14 mol) およびクロロ炭酸エチル (14 g、0.26 mol) を加え、混合物を 50 ℃で 16 時間撹拌した。反応液に炭酸カリウム (20 g、0.14 mol) およびクロロ炭酸エチル (14 g、0.26 mol)を再度加え、50 ℃でさらに 18 時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=3:1) で精製し、表題化合物 (6.9 g、収率 64%)を固体として得た。
融点 151-152 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.46 (9H, s), 2.15 (1H, t, J=12.6 Hz), 2.73 (1H, t, J=12.6 Hz),
3.03 (1H, dt, J=12.6 Hz, 3.7 Hz), 3.82 (1H, dd, J=12.6 Hz, 3.2 Hz), 4.00 (2H, m), 4.35 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.2 Hz), 7.27-7.42 (8H, m), 7.51 (2H, m)。
実施例２  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 フェニルエステル
テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (1,1-ジメチルエチル)エステル (99 mg、0.25 mmol) のジクロロメタン (2 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (0.19 mL、2.5 mmol) を加え、混合物を室温で 4 時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮してヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを粗生成物として得た。これをテトラヒドロフラン (2 mL) に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン (60 μL、0.35 mmol) およびクロロ炭酸フェニル (44 μL、0.35 mmol) を加え、混合物を室温で 1 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化し、表題化合物 (70 mg、収率 67%) を得た。
融点 189-191 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.22-2.54 (1H, m), 2.82-3.08 (1H, m), 3.17 (1H, dt, J=12.7 Hz, 3.6 Hz), 3.95 (1H, dd, J=13.2 Hz, 3.2 Hz), 4.08 (1H, br d, J=14.0 Hz), 4.27 (1H,
br d, J=12.5 Hz), 4.49 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.5 Hz), 7.08 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.26-7.43 (11H, m), 7.51-7.54 (2H, m)。
【０１５８】
実施例３  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (4-フルオロフェニル)エステル
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (50 mg、0.17 mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (0.30 mL、1.7 mmol) およびクロロ炭酸 4-フルオロフェニル (45 mg、0.26 mmol) を順次加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=3:1) で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物 (58 mg、収率 79%) を得た。
融点 188-189 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.26-2.50 (1H, m), 2.80-3.03 (1H, m), 3.17 (1H, dt, J=12.5 Hz, 3.7 Hz), 3.95 (1H, dd, J=13.2 Hz, 3.0 Hz), 4.06 (1H, d, J=12.9 Hz), 4.26 (1H, d,
J=12.9 Hz), 4.48 (1H, dd, J=11.2 Hz, 3.5 Hz), 7.05 (4H, d, J=6.3 Hz), 7.26-7.43
(8H, m), 7.52 (2H, m)。
実施例４  テトラヒドロ-3-オキソ-N,1,1-トリフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (85 mg、0.29 mmol) のトルエン (3 mL) 溶液にイソシアン酸フェニル (70 mg、0.59 mmol) を加え、混合物を 60 ℃で 4 時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=2:1) で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物 (0.12 g、収率 99%) を得た。
融点 117-118 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.22 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.97 (1H, dt, J=10.4 Hz, 3.5
Hz), 3.13 (1H, dt, J=13.3 Hz, 3.5 Hz), 3.86 (2H, dt, J=12.6 Hz, 2.7 Hz), 4.05 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.7 Hz), 6.53 (1H, s), 7.08 (1H, m), 7.26-7.41 (12H, m), 7.50 (2H, m)。
【０１５９】
実施例５  テトラヒドロ-N-メチル-3-オキソ-N,1,1-トリフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
テトラヒドロ-3-オキソ-N,1,1-トリフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド (60 mg、0.15 mmol) のテトラヒドロフラン (2 mL) 溶液に 60% 水素化ナトリウム (10 mg、0.25 mmol) を加え、混合物を室温で 1 時間撹拌した。続いてヨウ化メチル (0.15 g、1.1 mmol) を加え、混合物を室温で 4 時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=1:1) で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物 (30 mg、収率 48%) を得た。
融点 146-147 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.00 (1H, dd, J=13.2 Hz, 11.2 Hz), 2.57 (1H, dt, J=13.2 Hz, 3.6
Hz), 2.89 (1H, dt, J=13.2 Hz, 3.7 Hz), 3.20 (3H, s), 3.54 (1H, m), 3.74 (2H, dt, J=13.2 Hz, 2.7 Hz), 4.05 (1H, dd, J=11.2 Hz, 3.7 Hz), 7.06-7.15 (4H, m), 7.23-7.34 (9H, m), 7.41 (2H, m)。
実施例６  ヘキサヒドロ-7-(1-オキソ-3-フェニル-2-プロペニル)-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
実施例３と同様の方法により、クロロ炭酸 4-フルオロフェニルの代わりにシンナモイ
ルクロリドを用いて表題化合物を得た。収率 79%。
融点 230-232 ℃ (ジクロロメタン−石油エーテルから再結晶)。
1H NMR (CDCl3) δ2.00-2.27 (1H, m), 3.00-3.23 (2H, m), 3.87-4.25 (1H, m), 3.97 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.43 (1H, dd, J=11.2 Hz, 3.4Hz), 4.48-4.75 (1H, m), 6.80 (1H, d, J=15.4 Hz), 7.28-7.58 (15H, m), 7.71 (1H, d, J=15.4 Hz)。
【０１６０】
実施例７  ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-(2-ピリジニルカルボニル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
実施例３と同様の方法により、クロロ炭酸 4-フルオロフェニルの代わりにピコリン酸クロリド塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 51%。
融点 169-170 ℃（ジイソプロピルエーテルから結晶化）。
1H NMR (CDCl3) δ2.24 (0.5H, t, J=12.6 Hz), 2.39 (0.5H, dd, J=13.1 Hz, 11.0 Hz),
2.77 (0.5H, m), 3.05 (0.5H, m), 3.25 (1H, m), 3.85 (0.5H, dd, J=13.0 Hz, 2.7 Hz), 4.00 (0.5H, dd, J=13.2 Hz, 3.5 Hz), 4.18 (1H, d, J=12.8 Hz), 4.57 (1H, m), 4.76 (0.5H, m), 4.94 (0.5H, dd, J=10.8 Hz, 3.2 Hz), 7.24-7.45 (9H, m), 7.55-7.85 (4H, m), 8.58 (0.5H, d, J=4.6 Hz), 8.70 (0.5H, d, J=4.6 Hz)。
実施例８  ヘキサヒドロ-7-(1-オキソ-3-フェニルプロピル)-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
実施例３と同様の方法により、クロロ炭酸 4-フルオロフェニルの代わりに 3-フェニルプロピオニルクロリドを用いて表題化合物を得た。収率 54%。
融点 129-130 ℃（ジイソプロピルエーテルから結晶化）。
1H NMR (CDCl3) δ1.95 (0.7H, t, J=12.2 Hz), 2.35-2.75 (3.0H, m), 2.96 (2.7H, m),
3.32 (0.3H, m), 3.63-4.00 (1.9H, m), 4.27 (0.7H, dd, J=11.2, 3.6 Hz), 4.52 (0.7H, d, J=13.2 Hz), 4.18 (0.7H, d, J=12.8 Hz), 4.66 (0.3H, m), 7.18-7.42 (13H, m),
7.50 (2H, m)。
【０１６１】
実施例９  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (4-クロロフェニル)エステル
実施例３と同様の方法により、クロロ炭酸 4-フルオロフェニルの代わりにクロロ炭酸 4-クロロフェニルを用いて表題化合物を得た。収率 65%。
融点 205-206 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.26-2.50 (1H, m), 2.80-3.03 (1H, m), 3.17 (1H, dt, J=12.5 Hz, 3.7 Hz), 3.95 (1H, dd, J=13.2 Hz, 3.0 Hz), 4.09 (1H, m), 4.25 (1H, d, J=13.2 Hz), 4.48 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 7.03 (2H, m), 7.24-7.43 (10H, m), 7.52 (2H, m)。
実施例１０  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 2-フェニルヒドラジド
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.10 g、0.34 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (0.15 mL) および炭酸ビス(トリクロロメチル) (0.10 g、0.34 mmol) を順次加え、混合物を室温で 45
分間撹拌した。続いてフェニルヒドラジン (39 mg、0.36 mmol) を加え、混合物を室温で 3 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=1:1) で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物 (44 mg、収率 30%) を得た。
融点 227-228 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.31 (1H, dd, J=13.2 Hz, 11.3 Hz), 2.93 (1H, dt, J=13.2 Hz, 3.5
Hz), 3.11 (1H, dt, J=12.4 Hz, 3.7 Hz), 3.83-3.92 (3H, m), 4.42 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.7 Hz), 5.97 (1H, s), 6.33 (1H, s), 6.85 (2H, d, J= 7.7 Hz), 6.91 (1H, m), 7.21-7.37 (10H, m), 7.48 (2H, m)。
【０１６２】
実施例１１  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (4-メトキシフェニル)エステル
実施例３と同様の方法により、クロロ炭酸 4-フルオロフェニルの代わりにクロロ炭酸 4-メトキシフェニルを用いて表題化合物を得た。収率 67%。
融点 198-199 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.26-2.50 (1H, m), 2.80-3.03 (1H, m), 3.17 (1H, dt, J=12.5 Hz, 3.7 Hz), 3.80 (3H, s), 3.94 (1H, dd, J=13.2 Hz, 3.0 Hz), 4.07 (1H, d, J=11.9 Hz), 4.26 (1H, d, J=13.2 Hz), 4.48 (1H, dd, J=11.2 Hz, 3.6 Hz), 6.88 (2H, d, J=9.1 Hz), 6.99 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.32-7.43 (8H, m), 7.52 (2H, m)。
実施例１２  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (9H-フルオレン-9-イルメチル)エステル
実施例３と同様の方法により、クロロ炭酸 4-フルオロフェニルの代わりにクロロ炭酸 (9H-フルオレン-9-イルメチル) を用いて表題化合物を得た。収率 76%。
融点 168-169 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.12 (1H, dd, J=13.2 Hz, 11.5 Hz), 2.66-2.90 (2H, m), 3.44 (0.5H, m), 3.75 (1.5H, m), 3.90-4.22 (3H, m), 4.52 (1.5H, m), 4.80 (0.5H, m), 7.14-7.40 (14H, m), 7.53 (2H, m), 7.76 (2H, t, J=7.7 Hz)。
【０１６３】
実施例１３  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (3-トリフルオロメチルフェニル)エステル
実施例３と同様の方法により、クロロ炭酸 4-フルオロフェニルの代わりにクロロ炭酸 3-トリフルオロメチルフェニルを用いて表題化合物を得た。収率 46%。
融点 183-184 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.28-2.52 (1H, m), 2.84-3.07 (1H, m), 3.19 (1H, dt, J=12.6 Hz, 3.7 Hz), 3.97 (1H, dd, J=13.2 Hz, 3.0 Hz), 4.07 (1H, d, J=12.2 Hz), 4.26 (1H, d,
J=11.7 Hz), 4.50 (1H, dd, J=11.7 Hz, 2.9 Hz), 7.27-7.34 (10H, m), 7.51 (4H, m)。
実施例１４  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (4-ニトロフェニル)エステル
実施例３と同様の方法により、クロロ炭酸 4-フルオロフェニルの代わりにクロロ炭酸 4-ニトロフェニルを用いて表題化合物を得た。収率 69%。
融点 214-215 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.31-2.53 (1H, m), 2.84-3.08 (1H, m), 3.20 (1H, dt, J=12.5 Hz, 3.7 Hz), 3.99 (1H, dd, J=13.2 Hz, 3.0 Hz), 4.06 (1H, m), 4.26 (1H, d, J=13.2 Hz), 4.50 (1H, m), 7.26-7.44 (10H, m), 7.52 (2H, m), 8.27 (2H, d, J=9.1 Hz)。
【０１６４】
実施例１５  ヘキサヒドロ-7-(フェノキシアセチル)-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
実施例３と同様の方法により、クロロ炭酸 4-フルオロフェニルの代わりにフェノキシアセチルクロリドを用いて表題化合物を得た。収率 68%。
融点 119-120 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.06 (0.7H, m), 2.46-2.66 (1H, m), 2.96-3.08 (1.4H, m), 3.84-4.07 (1.9H, m), 4.29-4.45 (1.6H, m), 4.55-4.74 (2.4H, m), 6.92 (1H, d, J=8.1 Hz), 6.98-7.11 (2H, m), 7.26-7.39 (11H, m), 7.48 (1H, m)。
実施例１６  N-(4-フルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例４と同様の方法により、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸 4-フルオロフェニルを用いて表題化合物を得た。収率 71%。
融点 110-111 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.24 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 3.01 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.2
Hz), 3.15 (1H, dt, J=12.6 Hz, 3.6 Hz), 3.82 (1H, d, J=12.8 Hz), 3.91 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.6 Hz), 4.04 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.6 Hz), 4.47 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 6.39 (1H, br s), 6.99 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.02-7.39 (10H, m), 7.51 (2H, m)。
【０１６５】
実施例１７  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル- N-(フェニルメチル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例４と同様の方法により、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸ベンジルを用いて表題化合物を得た。収率 71%。
融点 98-99 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.17 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.90 (1H, dt, J=13.1 Hz, 3.5
Hz), 3.08 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.6 Hz), 3.64 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J=12.8 Hz, 2.6 Hz), 4.04 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.6 Hz), 4.39-4.43 (3H, m), 4.75 (1H, m), 7.24-7.39 (13H, m), 7.51 (2H, m)。
実施例１８  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (2-メトキシフェニル)エステル
実施例３と同様の方法により、クロロ炭酸 4-フルオロフェニルの代わりにクロロ炭酸 2-メトキシフェニルを用いて表題化合物を得た。収率 40%。
融点 99-100 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.31-2.43 (1H, m), 2.80-3.08 (1H, m), 3.21 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.92 (1H, dd, J=13.0 Hz, 3.0 Hz), 4.11 (1H, m), 4.27 (1H, m), 4.51 (1H, m), 6.96 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.10-7.44 (10H, m), 7.54 (2H, m)。
【０１６６】
実施例１９  (E)-7-[3-(4-フルオロフェニル)-1-オキソ-2-プロペニル]-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
4-フルオロ桂皮酸 (50 mg、0.30 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液にオキサリルクロリド (46 mg、0.36 mmol) と N,N-ジメチルホルムアミド (1 滴) を順次加え、混合物を室温で 1 時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (60 mg、0.20 mmol) のテトラヒドロフラン (1.5 mL) 溶液とジイソプロピルエチルアミン (0.3 mL) を順次加え、混合物を室温で 3 時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=1:1) で精製した後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物 (32 mg、収率 36%) を得た。
融点 250-251 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.12 (1H, m), 3.10 (2H, m), 3.97 (1H, d, J=10.8 Hz), 4.11 (1H, m), 4.42 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.5 Hz), 4.61 (1H, m), 6.73 (1H, d, J=13.8 Hz), 7.08 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.32-7.52 (12H, m), 7.66 (1H, d, J=15.6 Hz)。
実施例２０  ヘキサヒドロ-7-(1-オキソ-4-フェニルブチル)-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
実施例１９と同様の方法により、4-フルオロ桂皮酸の代わりに 4-フェニル酪酸を用いて表題化合物を得た。収率 34%。
融点 128-129 ℃ (エタノールから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ1.97 (2H, m), 2.21-2.35 (2H, m), 2.45 (1H, m), 2.67 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.38 (0.3H, d, J=12.6 Hz), 3.65 (0.7H, m), 3.87 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.29 (1H, m), 4.52 (0.7H, d, J=13.1 Hz), 4.63 (0.3H, d, J=12.9 Hz), 7.15-7.39 (13H, m), 7.52 (2H, m)。
【０１６７】
実施例２１  N-(3-フルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキ
サゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例４と同様の方法により、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸 3-フルオロフェニルを用いて表題化合物を得た。収率 49%。
融点 112-113 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.24 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.2 Hz), 3.01 (1H, m), 3.15 (1H, m), 3.82 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.91 (1H, d, J=13.1 Hz), 4.04 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.47 (1H, dd, J=11.2 Hz, 3.5 Hz), 6.50 (1H, m), 6.76 (1H, dt, J=8.3 Hz, 2.4 Hz), 7.00 (1H, m), 7.22-7.39 (10H, m), 7.50 (2H, m)。
実施例２２  N-(2-フルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例４と同様の方法により、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸 2-フルオロフェニルを用いて表題化合物を得た。収率 50%。
融点 105-106 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.28 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 3.05 (1H, dt, J=12.6 Hz, 3.0
Hz), 3.18 (1H, dt, J=12.6 Hz, 3.3 Hz), 3.85 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.94 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J=13.4 Hz, 2.5 Hz), 4.50 (1H, dd, J=11.2 Hz, 3.6 Hz), 6.54 (1H, m),
7.00-7.11 (3H, m), 7.32-7.51 (8H, m), 7.52 (2H, m), 7.98 (1H, m)。
【０１６８】
実施例２３  4-[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]安息香酸メチルエステル
実施例４と同様の方法により、イソシアン酸フェニルの代わりに 4-イソシアナト安息香酸メチルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 70%。
融点 145-146 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.26 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 3.04 (1H, dt, J=12.5 Hz, 3.0
Hz), 3.16 (1H, dt, J=12.6 Hz, 3.0 Hz), 3.84-3.94 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.06 (1H, dd, J=13.2 Hz, 2.4 Hz), 4.49 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 6.68 (1H, s), 7.31-7.52 (12H, m), 7.98 (2H, d, J=8.7Hz)。
実施例２４  3-[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]安息香酸メチルエステル
実施例４と同様の方法により、イソシアン酸フェニルの代わりに 3-イソシアナト安息香酸メチルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 70%。
融点 105-106 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.26 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.2 Hz), 3.01 (1H, dt, J=12.7 Hz, 3.3
Hz), 3.15 (1H, dt, J=12.6 Hz, 3.4 Hz), 3.85-3.94 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.04 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.48 (1H, dd, J=11.2 Hz, 3.6 Hz), 6.64 (1H, s), 7.30-7.40 (9H, m), 7.50 (2H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.88 (1H, m)。
【０１６９】
実施例２５  N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例４と同様の方法により、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸 4-フルオロベンジルを用いて表題化合物を得た。収率 72%。
融点 105-106 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.16 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.91 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.3
Hz), 3.07 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.4 Hz), 3.62 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J=12.8 Hz, 2.4 Hz), 4.02 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.36 (2H, m), 4.42 (1H, dd, J=11.2 Hz,
3.5 Hz), 4.78 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.00 (2H, m), 7.22-7.39 (10H, m), 7.50 (2H, m)。
実施例２６  N-[(2-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例４と同様の方法により、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸 2-フル
オロベンジルを用いて表題化合物を得た。収率 64%。
融点 109-110 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.15 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.2 Hz), 2.89 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.4
Hz), 3.07 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.4 Hz), 3.61 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J=13.0 Hz, 2.4 Hz), 3.99 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.40 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 4.45
(2H, m), 4.89 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.00-7.15 (2H, m), 7.25-7.38 (10H, m), 7.50 (2H, m)。
【０１７０】
実施例２７  テトラヒドロ-1,1-ジメチル-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (フェニルメチル)エステル
2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-1,4-ピペラジンジカルボン酸 ビス(フェニルメチル)エステル (1.7 g、4.2 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) に溶解し、60% 水素化ナトリウム (0.25 g、6.3 mmol) を加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応液を酢酸エチル (200 ml) で薄めた後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出液を水洗した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=3:1 から 1:1) で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物 (0.97 g、収率 76%) を得た。
融点 86-88 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.36 (3H, s), 1.47 (3H, s), 2.76-2.98 (3H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 4.09-4.18 (2H, m), 5.16 (2H, s), 7.33-7.37 (5H, m)。
実施例２８  N-[(3-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例４と同様の方法により、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸 3-フルオロベンジルを用いて表題化合物を得た。収率 64%。
融点 110-111 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.18 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.93 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.4
Hz), 3.09 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.4 Hz), 3.66 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J=12.9 Hz, 2.5 Hz), 4.02 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.5 Hz), 4.38-4.46 (3H, m), 4.83 (1H, t, J=5.3 Hz), 6.96-7.06 (2H, m), 7.25-7.39 (10H, m), 7.51 (2H, m)。
【０１７１】
実施例２９  テトラヒドロ-N-[(4-メチルフェニル)メチル]- 3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例４と同様の方法により、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸 4-メチルベンジルを用いて表題化合物を得た。収率 31%。
融点 112-113 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.16 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.33 (3H, s), 2.89 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.5 Hz), 3.07 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.5 Hz), 3.62 (1H, m), 3.83 (1H, dd, J=13.0 Hz, 2.4 Hz), 4.02 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.36 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.42 (1H, dd, J=11.2 Hz, 3.7 Hz), 4.69 (1H, m), 7.15 (4H, m), 7.27-7.39 (8H, m),
7.51 (2H, m)。
実施例３０  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(2-チエニルメチル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０と同様の方法により、フェニルヒドラジンの代わりにチオフェン-2-メチルアミンを用いて表題化合物を得た。収率 58%。
融点 94-95 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.18 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.90 (1H, dt, J=13.1 Hz, 3.5
Hz), 3.08 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.5 Hz), 3.64 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J=13.1 Hz, 2.6 Hz), 4.00 (1H, m), 4.42 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 4.58 (2H, m), 4.81 (1H, m), 6.96 (2H, m), 7.21-7.39 (9H, m), 7.51 (2H, m)。
【０１７２】
実施例３１  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(2-ピリジニルメチル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０と同様の方法により、フェニルヒドラジンの代わりに 2-(アミノメチル)ピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 58%。
融点 65-66 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.20 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.93 (1H, dt, J=13.3 Hz, 3.6
Hz), 3.10 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.6 Hz), 3.85 (2H, dt, J=12.9 Hz, 2.6 Hz), 4.04 (1H, m), 4.44 (1H, dd, J=11.2 Hz, 2.4 Hz), 4.51 (2H, t, J=4.5 Hz), 6.02 (1H, t, J=4.5 Hz), 7.25-7.38 (10H, m), 7.52 (2H, m), 7.75 (1H, m), 8.52 (1H, d, J=4.4 Hz)。
実施例３２  ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-[(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-2-イル)カルボニル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
実施例１０と同様の方法により、フェニルヒドラジンの代わりに 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを用いて表題化合物を得た。収率 49%。
融点 93-94 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.23 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.86-2.95 (3H, m), 3.14 (1H,
dt, J=12.9 Hz, 3.5 Hz), 3.43 (1H, m), 3.52-3.65 (3H, m), 3.84 (1H, dd, J=13.0 Hz, 2.8 Hz), 4.43 (2H, m), 4.59 (1H, dd, J=11.2 Hz, 3.4 Hz), 7.08-7.19 (4H, m), 7.25-7.39 (8H, m), 7.52 (2H, m)。
【０１７３】
実施例３３  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０と同様の方法により、フェニルヒドラジンの代わりに 4-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用いて表題化合物を得た。収率 55%。
融点 109-110 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.19 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.94 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.3
Hz), 3.07 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.5 Hz), 3.65 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J=13.0 Hz, 2.6 Hz), 4.02 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.40-4.54 (3H, m), 4.88 (1H, m), 7.26-7.41 (10H, m), 7.50 (2H, m), 7.58 (2H, d, J=8.1 Hz)。
実施例３４  N-[(4-クロロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０と同様の方法により、フェニルヒドラジンの代わりに 4-クロロベンジルアミンを用いて表題化合物を得た。収率 45%。
融点 110-111 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.17 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.91 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.3
Hz), 3.08 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.5 Hz), 3.64 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J=12.8 Hz, 2.6 Hz), 4.02 (1H, m), 4.34-4.43 (3H, m), 4.79 (1H, m), 7.20-7.39 (12H, m), 7.51 (2H, m)。
【０１７４】
実施例３５  N-[[4-(ジメチルアミノ)フェニル]メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０と同様の方法により、フェニルヒドラジンの代わりに 4-(ジメチルアミノ)ベンジルアミンを用いて表題化合物を得た。収率 26%。
融点 100-101 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.14 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.91 (1H, m), 2.93 (6H, s), 3.06 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.5 Hz), 3.60 (1H, m), 3.82 (1H, dd, J=13.0 Hz, 2.6 Hz), 4.03 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.30 (2H, m), 4.42 (1H, dd, J=11.2 Hz, 3.6 Hz), 4.58 (1H, m), 6.69 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.16 (2H, d, J=4.4 Hz), 7.25-7.39 (8H,
m), 7.51 (2H, m)。
実施例３６  テトラヒドロ-N-[[4-(メチルスルホニル)フェニル]メチル]-3-オキソ-1,1-
ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０と同様の方法により、フェニルヒドラジンの代わりに 4-(メチルスルホニル)ベンジルアミンを用いて表題化合物を得た。収率 33%。
融点 147-148 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.19 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.92 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.3
Hz), 3.01 (3H, s), 3.08 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J=12.8 Hz, 2.4 Hz), 4.03 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.43 (1H, dd, J=11.2 Hz, 3.7 Hz), 4.49 (2H, m), 5.23 (1H, t, J=5.8 Hz), 7.26-7.44 (10H, m), 7.51 (2H, m), 7.82 (2H, d, J=8.4
Hz)。
【０１７５】
実施例３７  N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-1,1-ジメチル-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジメチル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (フェニルメチル)エステル (0.12 g、0.39 mmol) をエタノール (10 mL) に溶解し、10% パラジウム炭素 (12 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応液をセライトろ過し、セライトをエタノールで洗浄した後ろ液を減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、イソシアン酸 4-フルオロベンジル (0.20 mL、1.6 mmol) を加え、混合物を 50 ℃で 4 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=2:1 から 1:9) で精製し、表題化合物 (0.11 g、収率 86%) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ1.37 (3H, s), 1.48 (3H, s), 2.65-2.73 (1H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 3.34-3.39 (1H, m), 3.66-3.83 (2H, m), 4.17-4.23 (1H, m), 4.40 (2H, d, J=5.5 Hz), 4.77 (1H, br s), 6.99-7.05 (2H, m), 7.25-7.30 (2H, m)。
実施例３８  テトラヒドロ-1,1-ジメチル-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 フェニルエステル
ヘキサヒドロ-1,1-ジメチル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.10 g、0.59 mmol) をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.17 mL、1.2 mmol) およびクロロ炭酸フェニル (0.11 mL、0.88 mmol) を加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=3:1 から 1:2) で精製した。精製後、減圧濃縮中に析出した結晶をろ取し、表題化合物 (0.14 g、収率 80%) を得た。
融点 144-145 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.41 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.74-3.16 (3H, m), 3.43-3.47 (1H, m), 3.88-3.91 (1H, m), 4.19-4.31 (2H, m), 7.09-7.41 (5H, m)。
【０１７６】
実施例３９  N-(4-フルオロフェニル)-テトラヒドロ-1,1-ジメチル-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
ヘキサヒドロ-1,1-ジメチル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.10 g、0.59 mmol) をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、イソシアン酸 4-フルオロフェニル (0.12
g、0.88 mmol) を加え、混合物を 50 ℃で 4 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=1:1 から 1:9）で精製した。精製後、減圧濃縮中に析出した結晶をろ取し、表題化合物 (136 mg、収率 75%) を得た。
融点 199-201 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.41 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.73-2.81 (1H, m), 3.07-3.11 (2H, m), 3.42-3.46 (1H, m), 3.79-3.91 (2H, m), 4.24-4.28 (1H, m), 6.32 (1H, br s), 6.99-7.04 (2H, m), 7.26-7.31 (2H, m)。
実施例４０  N-(2-フリルメチル)-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾ
ロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０と同様の方法により、フェニルヒドラジンの代わりにフルフリルアミンを用いて表題化合物を得た。収率 55%。
融点 120-121 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.16 (1H, dd, J=13.2 Hz, 11.3 Hz), 2.90 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.3
Hz), 3.08 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.5 Hz), 3.64 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J=13.0 Hz, 2.8 Hz), 4.00 (1H, dd, J=13.1 Hz, 2.3 Hz), 4.41 (3H, m), 4.77 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=3.1 Hz), 6.31 (1H, m), 7.27-7.41 (9H, m), 7.51 (2H, m)。
【０１７７】
実施例４１  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (フェニルメチル)エステル
実施例３と同様の方法により、クロロ炭酸 4-フルオロフェニルの代わりにクロロ炭酸ベンジルを用いて表題化合物を得た。収率 75%。
融点 157-158 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.23 (1H, m), 2.80 (1H, m), 3.04 (1H, dt, J=12.8 Hz, 10.3 Hz), 3.85 (1H, dd, J=13.2 Hz, 3.1 Hz), 4.01-4.14 (2H, m), 4.36 (1H, d, J=10.3 Hz), 5.16 (2H, m), 7.28-7.40 (13H, m), 7.47 (2H, m)。
実施例４２  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(2-フェニルエチル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０と同様の方法により、フェニルヒドラジンの代わりに 2-フェネチルアミンを用いて表題化合物を得た。収率 26%。
融点 75-76 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.13 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.78-2.87 (3H, m), 3.00 (1H,
dt, J=12.8 Hz, 3.5 Hz), 3.45-3.55 (3H, m), 3.80 (1H, dd, J=12.8 Hz, 2.6 Hz), 3.89 (1H, m), 4.36 (2H, m), 7.18-7.48 (13H, m), 7.49 (2H, m)。
【０１７８】
実施例４３  N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０と同様の方法により、フェニルヒドラジンの代わりに 1-アミノインダンを用いて表題化合物を得た。収率 29%。
融点 133-134 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ1.77 (1H, m), 2.16 (1H, m), 2.62 (1H, m), 2.86-3.10 (4H, m), 3.60 (1H, m), 3.85 (1H, d, J=12.9 Hz), 4.08 (1H, m), 4.48 (1H, m), 4.63 (1H, d, J=8.0 Hz), 5.37 (1H, m), 7.24-7.40 (12H, m), 7.52 (2H, m)。
実施例４４  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(1-フェニルエチル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０と同様の方法により、フェニルヒドラジンの代わりに 1-フェネチルアミンを用いて表題化合物を得た。収率 60%。
融点 120-121 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ1.48 (3H, dd, J=6.7 Hz, 5.8 Hz), 2.12 (1H, m), 2.91 (1H, m), 3.05 (1H, m), 3.59 (1H, m), 3.84 (1H, d, J=12.6 Hz), 4.03 (1H, m), 4.40 (1H, dt, J=11.3 Hz, 3.7 Hz), 4.64 (1H, t, J=7.0 Hz), 4.97 (1H, quintet, J=7.0 Hz), 7.22-7.40 (13H, m), 7.50 (2H, m)。
【０１７９】
実施例４５  1,1-ジシクロプロピル-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (フェニルメチル)エステル
2-(ジシクロプロピルヒドロキシメチル)-1,4-ピペラジンジカルボン酸 ビス(フェニルメチル)エステル (1.4 g、3.0 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (15 mL) に溶解し、60% 水素化ナトリウム (0.13 g、3.3 mmol) を加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応液を酢酸エチル (100 mL) で薄めた後、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。抽出
液を水洗した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル=7:1 から 3:1）で精製し、表題化合物 (0.62 g、収率 58%) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ0.44-0.60 (8H, m), 0.85-0.92 (1H, m), 1.03-1.11 (1H, m), 2.82-3.13 (3H, m), 3.43-3.48 (1H, m), 3.73-3.78 (1H, m), 4.09-4.20 (2H, m), 5.17 (2H, s), 7.26 (2H, s), 7.37 (3H, s)。
実施例４６  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(3-ピリジニルメチル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０と同様の方法により、フェニルヒドラジンの代わりに 3-(アミノメチル)ピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 41%。
融点 191-192 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.18 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.92 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.3
Hz), 3.08 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.5 Hz), 3.66 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J=12.9 Hz, 2.6 Hz), 4.00 (1H, d, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.42 (3H, m), 4.92 (1H, m), 7.25-7.39 (10H, m), 7.51 (2H, m), 7.64 (1H, m), 8.52 (1H, s)。
【０１８０】
実施例４７  N-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例４と同様の方法により、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸 2,4-ジフルオロフェニルを用いて表題化合物を得た。収率 51%。
融点 98-99 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.28 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 3.05 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.0
Hz), 3.18 (1H, dt, J=12.7 Hz, 3.0 Hz), 3.83 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.94 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.03 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.49 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 6.38 (1H, br s), 6.86 (2H, m), 7.30-7.42 (8H, m), 7.52 (2H, m), 7.89 (1H,
m)。
実施例４８  N-(4-クロロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例４と同様の方法により、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸 4-クロロフェニルを用いて表題化合物を得た。収率 70%。
融点 121-122 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.23 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 3.01 (1H, dt, J=12.7 Hz, 2.9
Hz), 3.14 (1H, dt, J=12.7 Hz, 3.0 Hz), 3.82 (1H, d, J=13.0 Hz), 3.91 (1H, dd, J=13.0 Hz, 2.6 Hz), 4.03 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.5 Hz), 4.47 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 6.43 (1H, br s), 7.23-7.42 (12H, m), 7.52 (2H, m)。
【０１８１】
実施例４９  テトラヒドロ-N-(4-メトキシフェニル)-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例４と同様の方法により、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸 4-メトキシフェニルを用いて表題化合物を得た。収率 80%。
融点 241-242 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.22 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.98 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.0
Hz), 3.14 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.0 Hz), 3.78 (3H, s), 3.87-3.92 (2H, m), 4.02 (1H, dd, J=13.3 Hz, 3.0 Hz), 4.46 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 6.25 (1H, br s), 6.85 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.20 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.29-7.39 (8H, m), 7.50 (2H, m)。
【０１８２】
実施例５０  テトラヒドロ-N-(2-ナフチルメチル)-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０と同様の方法で、フェニルヒドラジンの代わりに 2-(アミノメチル)ナフタ
レンを用いて表題化合物を得た。収率 43%。
融点 163-164 ℃ (ジイソプロピルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.16 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.85 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.3
Hz), 3.03 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.4 Hz), 3.56 (1H, m), 3.78 (1H, dd, J=13.0 Hz, 2.8 Hz), 4.03 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.4 Hz), 4.41 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 4.76
(1H, t, J=4.6 Hz), 4.87 (2H, m), 7.25-7.54 (14H, m), 7.80 (1H, m), 7,87 (1H, m), 8.01 (1H, m)。
【０１８３】
実施例５１  1,1-ジシクロプロピル-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
1,1-ジシクロプロピル-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (フェニルメチル)エステル (0.18 g、0.50 mmol) をエタノール (10 mL) に溶解し、10% パラジウム炭素 (17 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応液をセライトろ過し、セライトをエタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた 1,1-ジシクロプロピル-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンをテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、イソシアン酸 (4-フルオロ)ベンジルエステル (0.25
mL、2.0 mmol) を加え、混合物を 50 ℃で 4 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=1:1 から 1:4) で精製し、表題化合物 (0.16 g、1,1-ジシクロプロピル-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (フェニルメチル)エステルからの収率 87%) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ0.44-0.61 (8H, m), 0.87-0.91 (1H, m), 1.07-1.12 (1H, m), 2.92-3.10 (3H, m), 3.53 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.2 Hz), 3.70-3.79 (2H, m), 4.27-4.42 (3H,
m), 4.76 (1H, br s), 7.03 (2H, t, J=8.6 Hz), 7.26-7.31 (2H, m)。
実施例５２  1,1-ジシクロプロピル-N-(4-フルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例５１と同様の方法により、1,1-ジシクロプロピル-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (フェニルメチル)エステルから得られた 1,1-ジシクロプロピル-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンとイソシアン酸 (4-フルオロ)フェニルから、表題化合物 (0.15 g、1,1-ジシクロプロピル-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (フェニルメチル)エステルからの収率 83%) を得た。
油状。
1H NMR (CDCl3) δ0.46-0.62 (8H, m), 0.89-0.93 (1H, m), 1.13-1.28 (1H, m), 3.03-3.13 (3H, m), 3.60 (1H, dd, J=3.7 Hz, 11.3 Hz), 3.83-3.90 (2H, m), 4.33-4.37 (1H,
m), 6.35 (1H, br s), 6.99 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.26-7.32 (2H, m)。
【０１８４】
実施例５３  1,1-ジシクロプロピル-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 フェニルエステル
1,1-ジシクロプロピル-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (フェニルメチル)エステル (0.18 g、0.50 mmol) をエタノール (10 mL) に溶解し、10% パラジウム炭素 (17 mg) を加え、水素雰囲気下、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液をセライトろ過し、セライトをエタノールで洗浄した後、ろ液を減圧濃縮した。得られた 1,1-ジシクロプロピル-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンをテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.14 mL、0.99 mmol) およびクロロ炭酸フェニル (90μL、0.74 mmol) を加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=7:1 から 1:1) で精製した後、ジイソプロピル
エーテル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物 (0.15 g、1,1-ジシクロプロピル-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 (フェニルメチル)エステルからの収率 88%) を得た。
融点 102-104 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ0.47-0.60 (8H, m), 0.89-0.92 (1H, m), 1.10-1.18 (1H, m), 2.80-3.10 (3H, m), 3.62 (1H, dd, J=3.7 Hz, 11.3 Hz), 3.84-3.88 (1H, m), 4.20-4.26 (2H,
m), 7.12 (2H, d, J=7.9 Hz), 7.21-7.26 (1H, m), 7.39 (2H, t, J=7.9 Hz)。
実施例５４  ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-(フェニルスルホニル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (50 mg、0.17 mmol) のクロロホルム (2 mL) 溶液にピリジン (0.5 mL) およびベンゼンスルホニルクロリド (43 mg、0.24 mmol) を順次加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=1:1) で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物 (27 mg、収率 37%) を得た。
融点 236-237 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.70 (1H, t, J=11.4 Hz), 2.22 (1H, dt, J=12.0 Hz, 3.6 Hz), 3.23
(1H, m), 3.43 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J=11.9 Hz, 3.6 Hz), 3.90 (1H, dd, J=13.5 Hz, 2.6 Hz), 4.57 (1H, dd, J=11.1 Hz, 3.7 Hz), 7.27-7.51 (14H, m), 7.60 (1H, m)。
【０１８５】
実施例５５  1,1-ジシクロヘキシル-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
1,1-ジシクロヘキシル-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.13 g、0.42 mmol) をトルエン (1.5 mL) に溶解し、イソシアン酸 2,4-ジフルオロフェニル（0.10 g、0.64 mmol）を加えて 60 ℃で 14 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝3:2) で精製した後、ヘキサンから結晶化し、表題化合物 (0.12 g、収率 59%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ0.88 (2H, m), 1.00 (2H, m), 1.17-1.41 (9H, m), 1.70-2.04 (9H, m), 2.99 (1H, dt, J=12.3 Hz, 3.2 Hz), 3.10 (2H, m), 3.66 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 3.84 (1H, dd, J=12.8 Hz, 2.2 Hz), 3.93 (1H, m), 4.18 (1H, m), 6.46 (1H, br s), 6.88 (2H, m), 7.93 (1H, m)。
実施例５６  1,1-ジシクロヘキシル-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例５５と同様の方法により、イソシアン酸 2,4-ジフルオロフェニルの代わりにイソシアン酸 4-フルオロベンジルを用いて表題化合物を得た。収率 58%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ0.88 (2H, m), 0.99 (2H, m), 1.17-1.45 (8H, m), 1.53 (1H, m), 1.68-2.04 (9H, m), 2.90-2.99 (3H, m), 3.60 (1H, dd, J=11.4 Hz, 3.7 Hz), 3.74 (2H, m), 4.13 (1H, m), 4.41 (2H, dq, J=17.2 Hz, 5.3 Hz), 4.80 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.03
(2H, t, J=8.6 Hz), 7.28 (2H, m)。
【０１８６】
実施例５７  1,1-ジシクロヘキシル-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 フェニルエステル
1,1-ジシクロヘキシル-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.13 g、0.42 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン（0.5 mL）とクロロ炭酸フェニル（0.10 g、0.64 mmol）を順次加え、混合物を室温で 14 時間撹拌した。反応液を濃縮した後シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝7:3) で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、乾燥して表題化合物 (88 mg、収率 49%) を得た。
融点 171.2-172.2 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.00 (2H, m), 1.15-1.35 (7H, m), 1.40-1.60 (3H, m), 1.72-2.05 (10H, m), 2.95-3.35 (3H, m), 3.67 (1H, m), 3.84 (1H, m), 4.21 (1H, dd, J=12.9 Hz,
3.2 Hz), 4.35 (1H, m), 7.12 (2H, d, J=7.7 Hz), 7.21 (1H, m), 7.39 (2H, t, J=7.7
Hz)。
実施例５８  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(2-ピリジニル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.10 g、0.34 mmol) のテトラヒドロフラン (1 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン（0.4 mL）と炭酸ビス(トリクロロメチル)（0.10 g、0.34 mmol）を順次加え、混合物を室温で 1 時間撹拌した。続いて 2-アミノピリジン (48 mg、0.51 mmol) を加え、室温で 15 時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1:4) に付した後、アルミナカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1:1) で精製し、ジイソプロピルエーテルから粉末化して表題化合物 (4.0 mg、収率 3%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.27 (1H, dd, J=13.2 Hz, 11.3 Hz), 2.77 (1H, dt, J=13.2 Hz, 3.7
Hz), 3.08 (1H, dt, J=12.6 Hz, 3.7 Hz), 3.77 (1H, dd, J=13.3 Hz, 3.1 Hz), 4.05 (2H, m), 4.43 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 7.04 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.07 (1H, m), 7.19-7.39 (10H, m), 7.66 (1H, t, J=8.0 Hz), 8.40 (1H, d, J=4.7 Hz)。
【０１８７】
実施例５９  N-ベンゾイル-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
ベンズアミド (1.0 g、8.3 mmol) を 1,2-ジクロロエタン (5 mL) に溶解し、二塩化オキサリル (1.2 g、9.1 mmol) を加えて 90 ℃で 30 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、トルエン (4 mL) を加えて溶解し、ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.20 g、0.68 mmol) を加えて 60 ℃ で 6 時間撹拌した。反応液を半分の量まで減圧濃縮し、析出した結晶をろ去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1:1) で精製し、トルエン (4 mL) を加えて析出した結晶をろ去した。ろ液を濃縮した残渣を再びシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(ヘキサン：酢酸エチル＝1:1) で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物 (70 mg、収率 23%) を得た。
融点 170-171 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.38 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.32 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.93 (1H, dd, J=13.3 Hz, 3.3 Hz), 4.05 (1H, m), 4.85 (1H, m), 7.25-7.62 (13H, m), 7.86 (2H, d, J=7.3 Hz), 8.01 (1H, m)。
実施例６０  1,1-ビス(4-フルオロフェニル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例５５と同様の方法により、1,1-ジシクロヘキシル-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの代わりに 1,1-ビス(4-フルオロフェニル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを原料に用いて表題化合物を得た。収率 34%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.24 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 3.08 (1H, dt, J=12.3 Hz, 3.0
Hz), 3.19 (1H, dt, J=12.0 Hz, 3.1 Hz), 3.81 (1H, d, J=12.2 Hz), 3.94 (1H, dd, J=13.2 Hz, 3.0 Hz), 4.03 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 6.39 (1H, s),
6.87 (2H, t, J=8.2 Hz), 7.03-7.12 (4H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.47 (2H, m), 7.87 (1H, m)。
【０１８８】
実施例６１  1,1-ビス(4-フルオロフェニル)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例５５と同様の方法により、1,1-ジシクロヘキシル-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの代わりに 1,1-ビス(4-フルオロフェニル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを、イソシアン酸 2,4-ジフルオロフェニルの代わりにイソシアン酸 4-フルオロベンジルを用いて表題化合物を得た。収率 52%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.13 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.94 (1H, dt, J=13.1 Hz, 3.3
Hz), 3.09 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.3 Hz), 3.59 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J=13.1 Hz, 3.0 Hz), 4.03 (1H, m), 4.30-4.45 (3H, m), 4.76 (1H, m), 7.01-7.11 (6H, m), 7.22-7.28 (4H, m), 7.46 (2H, m)。
実施例６２  1,1-ビス(4-フルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 フェニルエステル
実施例５７と同様の方法により、1,1-ジシクロヘキシル-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの代わりに 1,1-ビス(4-フルオロフェニル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを用いて表題化合物を得た。収率 52%。
融点 140-141 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.20-2.50 (1H, m), 2.80-3.10 (1H, m), 3.19 (1H, dt, J=12.6 Hz, 3.7 Hz), 3.95 (1H, dd, J=13.3 Hz, 3.2 Hz), 4.04 (1H, d, J=11.5 Hz), 4.30 (1H, d,
J=12.5 Hz), 4.44 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.3 Hz), 7.03-7.12 (6H, m), 7.20-7.31 (3H,
m), 7.38 (2H, m), 7.47 (2H, m)。
【０１８９】
実施例６３  N-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]-β-アラニン エチルエステル
実施例５５と同様の方法により、1,1-ジシクロヘキシル-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの代わりに、ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを、イソシアン酸 2,4-ジフルオロフェニルの代わりに 3-イソシアナートプロピオン酸エチルを用いて表題化合物を得た。収率 45%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.15 (1H, dd, J=13.4 Hz, 11.3 Hz), 2.53
(2H, m), 2.87 (1H, dt, J=13.1 Hz, 3.6 Hz), 3.06 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.6 Hz), 3.48 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.84 (1H, dd, J=13.0 Hz, 2.7 Hz), 3.97 (1H, m), 4.15 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.40 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 5.29 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.27-7.42 (8H, m), 7.51 (2H, m)。
実施例６４  テトラヒドロ-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.17 g、0.58 mmol) をトルエン (1.5 mL) に溶解し、イソシアン酸 2-ブロモエチル（0.10 g、0.67 mmol）を加えて室温で 2 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) に付し、フラクションを集めて濃縮した。残渣を N,N-ジメチルホルムアミド (2 mL) に溶解し、モルホリン (0.20 g、3.9 mmol) を加えて 60 ℃で 16 時間撹拌した。反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を水洗、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製した後、ヘキサンから結晶化し、表題化合物 (66 mg、収率 26%) を得た。
融点 174-175 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.18 (1H, dd, J=13.2 Hz, 11.3 Hz), 2.44 (4H, m), 2.49 (2H, t, J=5.4 Hz), 2.89 (1H, dt, J=13.1 Hz, 3.6 Hz), 3.09 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.6 Hz), 3.31 (2H, m), 3.65-3.70 (5H, m), 3.89 (2H, m), 4.42 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 5.12 (1H, m), 7.30-7.41 (8H, m), 7.51 (2H, m)。
【０１９０】
実施例６５  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-[(4-ピリジニル)メチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
4-(アミノメチル)ピリジン (0.50 g、4.6 mmol) をテトラヒドロフラン (5 mL) に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン (1.5 mL) とクロロギ酸 4-ニトロフェニル (1.0
g、5.0 mmol) を加えて 0 ℃で 30 分間撹拌した。続いてヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.15 g、0.51 mmol) を加えて 0 ℃から室温まで昇温しつつ 16 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄して減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製した後、ヘキサンから粉末化し、表題化合物 (0.12 g、収率 56%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.20 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.96 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.3
Hz), 3.11 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.5 Hz), 3.69 (1H, m), 3.88 (1H, dd, J=13.0 Hz, 2.7 Hz), 4.02 (1H, m), 4.31-4.47 (3H, m), 5.02 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.18 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.27-7.40 (8H, m), 7.51 (2H, m), 8.54 (2H, d, J=6.0 Hz)。
実施例６６  テトラヒドロ-N-[(1-オキシド-4-ピリジニル)メチル]-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-[(4-ピリジニル)メチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド (60 mg、0.14 mmol) をジクロロメタン (1 mL) に溶解し、m-クロロ過安息香酸 (40 mg、0.23 mmol) を加えて室温で 5 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄して減圧濃縮した。残渣にヘキサンを加えて粉末化させ、乾燥して表題化合物 (34 mg、収率 55%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.21 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.92 (1H, m), 3.10 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.5 Hz), 3.88 (2H, m), 4.06 (1H, m), 4.34-4.46 (3H, m), 5.83 (1H, t, J=5.9 Hz), 7.14 (2H, d, J=7.0 Hz), 7.27-7.39 (8H, m), 7.53 (2H, m), 7.96 (2H, d,
J=7.0 Hz)。
【０１９１】
実施例６７  N-[(2-シアノ-4-ピリジニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
テトラヒドロ-N-[(1-オキシド-4-ピリジニル)メチル]-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド (34 mg、0.08 mmol) をアセトアニリド
(1 mL) に溶解し、トリメチルシリルシアニド (15 mg、0.15 mmol) と塩化ジメチルカルバミル (16 mg、0.15 mmol) を加えて室温で 20 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製した後、ヘキサンを加えて粉末化し、表題化合物 (6 mg、収率 17 %) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.23 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.98 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.2
Hz), 3.13 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.5 Hz), 3.70 (1H, m), 3.91 (1H, dd, J=13.0 Hz, 2.7 Hz), 3.97 (1H, m), 4.35-4.50 (3H, m), 5.16 (1H, t, J=5.8 Hz), 7.27-7.41 (9H, m), 7.51 (2H, m), 7.60 (1H, s), 8.63 (1H, d, J=5.7 Hz)。
実施例６８  テトラヒドロ-N-[2-(4-メチル-1-ピペラジニル)エチル]-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりに 1-メチルピペラジンを用いて表題化合物を得た。収率 15%。     
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.17 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.35-2.52 (10H, m), 2.88 (1H, dt, J=13.2 Hz, 3.5 Hz), 3.08 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.7 Hz), 3.30 (2H, m), 3.68 (1H, m), 3.86 (1H, dd, J=13.2 Hz, 2.9 Hz), 3.91 (1H, m), 4.42 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 5.23 (1H, t, J=4.1 Hz), 7.30-7.41 (8H, m), 7.52 (2H, m)。
【０１９２】
実施例６９  [[3-[[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
実施例６５と同様の方法により、4-(アミノメチル)ピリジンの代わりに [[3-(アミノメチル)フェニル]メチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステルを用いて表題化合物を得た。収率63%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.44 (9H, s), 2.15 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.87 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.4 Hz), 3.06 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.6 Hz), 3.66 (1H, m), 3.81 (1H, dd, J=13.0 Hz, 2.7 Hz), 4.03 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.7 Hz), 4.28 (2H, d, J=5.9 Hz), 4.31-4.44 (3H, m), 4.88 (1H, br s), 4.94 (1H, t, J=5.4 Hz), 7.17 (3H, m), 7.25-7.39 (9H, m), 7.51 (2H, m)。
実施例７０  N-[[3-(アミノメチル)フェニル]メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
[[3-[[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (0.12 g、0.22 mmol) にトリフルオロ酢酸 (1.5 mL) を加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテルを加え、析出した粉末をろ取して乾燥し、表題化合物 (0.11 g、収率 84%) を得た。
非晶質。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.08 (1H, dd, J=13.1 Hz, 11.3 Hz), 2.69 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.0 Hz), 3.05 (1H, dt, J=12.9 Hz, 2.9 Hz), 3.54-3.65 (2H, m), 3.87-4.02 (4H, m), 4.27 (2H, m), 4.50 (1H, dd, J=11.1 Hz, 3.5 Hz), 7.25-7.46 (12H, m), 7.56 (2H, m), 8.10 (2H, br s)。
【０１９３】
実施例７１  N-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]グリシン エチルエステル
実施例５５と同様の方法により、イソシアン酸 2,4-ジフルオロフェニルの代わりにイソシアナト酢酸エチルを用いて表題化合物を得た。収率 99%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.29 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.21 (1H, dd, J=13.4 Hz, 11.3 Hz), 2.93
(1H, dt, J=13.1 Hz, 3.4 Hz), 3.11 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.6 Hz), 3.75 (1H, m), 3.87 (1H, dd, J=12.9 Hz, 2.8 Hz), 3.92-3.99 (3H, m), 4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.43 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 4.95 (1H, m), 7.27-7.40 (8H, m), 7.51 (2H, m)。
実施例７２  N-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]グリシン
N-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]グリシン エチルエステル (1.5 g、3.6 mmol) をエタノール (10 mL) とテトラヒドロフラン (2 mL) に溶解し、氷冷下 4 M 水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL、4.0 mmol) を加えて 0 ℃ で 3 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にジエチルエーテルと水を加え、水層を 4 M 塩酸で中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、残渣にヘキサンを加えて粉末化させ、乾燥して表題化合物 (1.2 g、収率 84%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.22 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.91 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.3
Hz), 3.10 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.4 Hz), 3.75 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J=13.2 Hz, 2.8 Hz), 3.92 (1H, dd, J=13.4 Hz, 2.9 Hz), 3.98 (2H, d, J=5.3 Hz), 4.44 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 5.22 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.27-7.39 (8H, m), 7.51 (2H, m)。
【０１９４】
実施例７３  テトラヒドロ-N-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
N-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]グリシン (0.15 g、0.38 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解し、モルホリン (0.14 g, 1.2 mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.15 g、0.76 mmol) および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.11
g、0.77 mmol) を加えて室温で 20 時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄した後減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：メタノール＝95:5) で精製した後、ヘキサンから粉末化し、表題化合物 (90 mg、収率 51%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.20 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.90 (1H, dt, J=13.3 Hz, 3.0
Hz), 3.09 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.2 Hz), 3.44 (2H, m), 3.64-3.71 (6H, m), 3.84 (2H, m), 3.94-4.02 (3H, m), 4.41 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.5 Hz), 5.59 (1H, m), 7.28-7.41 (8H, m), 7.51 (2H, m)。
実施例７４  7-[[(4-フルオロフェニル)アミノ]アセチル]-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.20 g、0.68 mmol) をテトラヒドロフラン (3 mL) に溶解し、氷冷下ジイソプロピルエチルアミン (1 mL) と塩化クロロアセチル (70 μL、0.82 mmol) を加えて室温で 3 時間撹拌した。続いて 4-フルオロアニリン (0.13 mL、1.4 mmol) を加え、50 ℃ で 16 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を水洗し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1:1) で精製した後、ヘキサンから結晶化し、表題化合物 (45 mg、収率 15%) を得た。
融点 203-204 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.11 (1H, m), 3.09 (2H, m), 3.73 (1H, m), 3.83-4.00 (3H, m), 4.38 (1H, dd, J=11.4 Hz, 3.3 Hz), 4.50 (1H, m), 4.60 (1H, m), 6.55 (2H, m), 6.91 (2H, t, J=8.3 Hz), 7.33-7.43 (8H, m), 7.50 (2H, m)。
【０１９５】
実施例７５  テトラヒドロ-N-[2-(1H-イミダゾール-1-イル)エチル]-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりにイミダゾールを用いて表題化合物を得た。収率 34%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.17 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.84 (1H, m), 3.03 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.5 Hz), 3.52 (2H, m), 3.69 (1H, m), 3.82 (1H, d, J=13.1 Hz), 3.93 (1H, m), 4.10 (2H, m), 4.38 (1H, dd, J=11.2 Hz, 3.6 Hz), 5.25 (1H, m), 6.86 (1H, s), 7.00 (1H, m), 7.11 (1H, s), 7.28-7.42 (8H, m), 7.51 (2H, m)。
実施例７６  α-[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]ベンゼン酢酸 メチルエステル
実施例６５と同様の方法により、4-(アミノメチル)ピリジンの代わりにフェニルグリシンメチルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 78%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.16 (1H, q, J=12.4 Hz), 2.90-3.16 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.73 (3H, s), 3.87 (1H, m), 4.02 (1H, dd, J=13.4 Hz, 2.5 Hz), 4.41 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 5.42-5.50 (2H, m), 7.27-7.40 (13H, m), 7.49 (2H, m)。
【０１９６】
実施例７７  N-(ベンゾイルメチル)-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１２４と同様の方法により、4-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,
1-ジメチルエチルエステルの代わりに 2-アミノアセトフェノン (2-アミノアセトフェノン塩酸塩を 1 当量のジイソプロピルエチルアミンで中和) を用いて表題化合物を得た。収率 33%。
融点 99-102 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.20-2.28 (1H, m), 2.92-3.01 (1H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.85-3.93 (2H, m), 3.98-4.04 (1H, m), 4.45 (1H, dd, J=3.5 Hz, 11.2 Hz), 4.74-4.80 (2H,
m), 5.60 (1H, br s), 7.26-7.40 (8H, m), 7.49-7.55 (4H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 7.97-8.01 (2H, m)。
実施例７８  テトラヒドロ-N-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
α-[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]ベンゼン酢酸 メチルエステル (0.15 g、0.31 mmol) をテトラヒドロフラン (2 mL) に溶解し、水素化ホウ素リチウム (14 mg、0.64 mmol) を加えて室温で 2 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル) で精製した後、ヘキサンから粉末化し、表題化合物 (0.13 g、収率 90%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.14 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.96 (1H, m), 3.08 (1H, m), 3.67 (1H, m), 3.87 (3H, m), 4.05 (1H, dd, J=13.4 Hz, 3.5 Hz), 4.41 (1H, m), 4.93 (1H, m), 5.17 (1H, m), 7.27-7.38 (13H, m), 7.49 (2H, m)。
【０１９７】
実施例７９  α-[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]ベンゼン酢酸
実施例７２と同様の方法により、N-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]グリシン エチルエステルの代わりにα-[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]ベンゼン酢酸 メチルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 96%。 
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.16 (1H, q, J=11.3 Hz), 2.85-3.08 (2H, m), 3.65 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.98 (1H, m), 4.41 (1H, m), 5.43 (2H, m), 7.28-7.39 (13H, m), 7.47 (2H,
m)。
実施例８０  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりにピペリジンを用いて表題化合物を得た。収率 67%。
融点 139-140 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.44-1.54 (5H, m), 1.70 (2H, m), 2.18 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.36 (3H, m), 2.43 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.86 (1H, dt, J=13.1 Hz, 3.5 Hz), 3.08 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.7 Hz), 3.27 (2H, m), 3.73 (1H, m), 3.87 (2H, m), 4.42 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 5.36 (1H, m), 7.29-7.39 (8H, m), 7.52 (2H, m)。
【０１９８】
実施例８１  テトラヒドロ-N-[2-[(2-メトキシエチル)メチルアミノ]エチル]-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりに N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミンを用いて表題化合物を得た。収率 67%。      
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.12 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.28 (3H, s), 2.51 (2H, t, J=5.8 Hz), 2.57 (2H, t, J=5.3 Hz), 2.85 (1H, dt, J=13.1 Hz, 3.5 Hz), 3.07 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.7 Hz), 3.25 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.43 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.71 (
1H, m), 3.83 (1H, dd, J=13.1 Hz, 2.7 Hz), 4.08 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J=11.2 Hz,
3.6 Hz), 5.57 (1H, t, J=4.3 Hz), 7.29-7.39 (8H, m), 7.52 (2H, m)。
実施例８２  [[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]メチル]カルバミン酸アジド
N-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]グリシン (0.30 g、0.76 mmol) をテトラヒドロフラン (5 mL) に溶解し、二塩化オキサリル (0.11 g、0.85 mmol) と N,N-ジメチルホルムアミド (1 滴) を加えて室温で 1 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を N,N-ジメチルホルムアミド
(3 mL) に溶解し、アジ化ナトリウム (0.12 g、1.9 mmol) を加えて室温で 2 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1:9) で精製した後、ヘキサンから粉末化し、表題化合物 (0.11 g、収率 31%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.21 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.86 (1H, dt, J=13.1 Hz, 3.5
Hz), 3.07 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.6 Hz), 3.72 (1H, m), 3.85 (2H, m), 4.39 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 4.56 (2H, t, J=6.4 Hz), 5.55 (1H, t, J=6.2 Hz), 6.20 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.29-7.40 (8H, m), 7.50 (2H, m)。
【０１９９】
実施例８３  N-[[(アミノカルボニル)アミノ]メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
[[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]メチル]カルバミン酸アジド (68 mg、0.16 mmol) をメタノール (3 mL) に溶解し、塩化ニッケル(II)六水和物 (77 mg、0.32 mmol) と水素化ホウ素ナトリウム (12 mg、0.32 mmol) を加えて室温で 4 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水洗した後減圧濃縮し、析出した粉末をジイソプロピルエーテルで洗浄して乾燥し、表題化合物 (52 mg、収率 81%) を得た。
非晶質。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.05 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.58 (1H, m), 3.00 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.4 Hz), 3.58 (1H, m), 3.85 (1H, m), 3.94 (1H, m), 4.28 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.48 (1H, dd, J=11.0 Hz, 3.4 Hz), 5.60 (2H, m), 6.42 (1H, t, J=6.2 Hz), 6.52 (1H, s), 7.30-7.45 (8H, m), 7.57 (2H, m)。
実施例８４  テトラヒドロ-N-[2-(4-メチル-1-ピペリジニル)エチル]-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりに 4-メチルピペリジンを用いて表題化合物を得た。収率 54%。
融点 136-137 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ0.93 (3H, d, J=6.5 Hz), 1.12 (2H, m), 1.37 (1H, m), 1.63 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.17 (1H, dd, J=13.2 Hz, 11.3 Hz), 2.45 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.78-2.90 (3H, m), 3.08 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.6 Hz), 3.27 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.88 (2H, m), 4.42 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 5.33 (1H, m), 7.27-7.42 (8H, m), 7.52 (2H, m)。
【０２００】
実施例８５  N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりに 1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 34%。
融点 142-143 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.15 (3H, m), 2.56 (4H, t, J=5.6 Hz), 2.85 (1H, dt, J=13.2 Hz, 3.5 Hz), 2.96 (2H, m), 3.07 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.7 Hz), 3.32 (2H, m), 3.71 (1H,
m), 3.84 (1H, dd, J=13.3 Hz, 3.0 Hz), 3.92 (1H ,m), 4.40 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.
6 Hz), 5.27 (1H, m), 5.67 (1H, m), 5.74 (1H, m), 7.27-7.39 (8H, m), 7.51 (2H, m)。
実施例８６  N-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりにジエチルアミンを用いて表題化合物を得た。収率 9%。
融点 97-98 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ0.98 (6H, t, J=7.1 Hz), 2.17 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.46-2.55 (6H, m), 2.85 (1H, dt, J=13.2 Hz, 3.5 Hz), 3.08 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.8 Hz), 3.23 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.87 (2H, m), 4.41 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 5.34 (1H, m), 7.27-7.39 (8H, m), 7.51 (2H, m)。
【０２０１】
実施例８７  N-[2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりに 1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンを用いて表題化合物を得た。収率 66%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.14 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.67 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.72-2.88 (5H, m), 3.05 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.7 Hz), 3.40 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.73 (1H, m), 3.83 (2H, m), 4.38 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 5.27 (1H, t, J=4.3 Hz), 7.04 (1H, m), 7.13-7.37 (11H, m), 7.48 (2H, m)。
実施例８８  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-[2-(1-ピロリジニル)エチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりにピロリジンを用いて表題化合物を得た。収率 30%。
融点 153-154 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.74-1.78 (4H, m), 2.15 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.45-2.55
(4H, m), 2.59 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.87 (1H, dt, J=13.1 Hz, 3.6 Hz), 3.08 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.7 Hz), 3.31 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J=13.1 Hz, 2.7 Hz), 3.97 (1H, m), 4.41 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 5.22 (1H, m), 7.27-7.41 (8H,
m), 7.53 (2H, m)。
【０２０２】
実施例８９  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-[2-(4-チオモルホリニル)エチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりにチオモルホリンを用いて表題化合物を得た。収率 64%。
融点 177-178 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.19 (1H, dd, J=13.2 Hz, 11.3 Hz), 2.50 (2H, t, J=6.0 Hz), 2.63
(4H, m), 2.69 (4H, m), 2.87 (1H, dt, J=13.1 Hz, 3.5 Hz), 3.09 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.7 Hz), 3.29 (2H, m), 3.72 (1H, m), 3.86 (2H, m), 4.42 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.7 Hz), 5.10 (1H, t, J=4.3 Hz), 7.30-7.42 (8H, m), 7.52 (2H, m)。
実施例９０  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-[3-(1-ピペリジニル)プロピル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、イソシアン酸 2-ブロモエチルの代わりにイソシアン酸 3-クロロプロピルを、モルホリンの代わりにピペリジンを用いて表題化合物を得た。収率 45%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.40-1.54 (4H, m), 1.62-1.70 (4H, m), 2.10 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.37-2.45 (6H, m), 2.89 (1H, dt, J=13.1 Hz, 3.5 Hz), 3.07 (1H, dt, J=13.0 Hz, 3.5 Hz), 3.32 (2H, m), 3.70 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J=12.9 Hz, 2.8 Hz), 4
.15 (1H, m), 4.41 (1H, dd, J=11.2 Hz, 3.7 Hz), 7.06 (1H, m), 7.27-7.41 (8H, m), 7.52 (2H, m)。
【０２０３】
実施例９１  N-[3-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)プロピル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、イソシアン酸 2-ブロモエチルの代わりにイソシアン酸 3-クロロプロピルを、モルホリンの代わりに 1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 72%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.71 (2H, m), 2.03 (1H, dd, J=13.2 Hz, 11.3 Hz), 2.14 (2H, m), 2.50-2.65 (4H, m), 2.77 (1H, dt, J=13.3 Hz, 3.6 Hz), 2.89-3.10 (3H, m), 3.36 (2H, m), 3.50 (1H, m), 3.75 (1H, dd, J=13.1 Hz, 2.8 Hz), 4.19 (1H, m), 4.36 (1H, dd, J=11.2 Hz, 3.7 Hz), 5.70 (2H, m), 7.24-7.38 (8H, m), 7.52 (3H, m)。
実施例９２  [(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]カルバミン酸 エチルエステル
実施例５５と同様の方法により、イソシアン酸 2,4-ジフルオロフェニルの代わりにイソシアナトギ酸エチルを用いて表題化合物を得た。収率 40%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.31 (3H, t, J=7.1 Hz), 2.31 (1H, dd, J=13.2 Hz, 11.2 Hz), 2.91
(1H, dt, J=13.1 Hz, 3.6 Hz), 3.20 (1H, dt, J=13.2 Hz, 3.8 Hz), 3.77 (1H, m), 3.87-3.99 (2H, m), 4.22 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.69 (1H, dd, J=11.2 Hz, 3.4 Hz), 6.53 (1H, s), 7.27-7.42 (8H, m), 7.56 (2H, m)。
【０２０４】
実施例９３  テトラヒドロ-N-(1-ナフチル)-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例５５と同様の方法により、イソシアン酸 2,4-ジフルオロフェニルの代わりにイソシアン酸 1-ナフチルを用いて表題化合物を得た。収率 40%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.26 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.4 Hz), 3.02 (1H, dt, J=13.1 Hz, 3.4
Hz), 3.20 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.4 Hz), 3.94 (3H, m), 4.41 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.5 Hz), 6.49 (1H, s), 7.17-7.56 (13H, m), 7.72-7.91 (4H, m)。
実施例９４  7-[[(E)-2-(4-フルオロフェニル)エテニル]スルホニル]-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (50 mg、0.17 mmol) のクロロホルム (2 mL) 溶液にピリジン（0.5 mL）と (E)-2-(4-フルオロフェニル)ビニルスルホニルクロリド (43 mg、0.24 mmol) を順次加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1:1) で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物 (27 mg、収率 64%) を得た。
融点 248-249 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.11 (1H, dd, J=11.9 Hz, 11.3 Hz), 2.64 (1H, dt, J=12.2 Hz, 3.6
Hz), 3.25 (1H, dt, J=13.4 Hz, 3.9 Hz), 3.51 (1H, m), 3.68 (1H, dd, J=12.2 Hz, 3.9 Hz), 3.96 (1H, dd, J=13.3 Hz, 2.8 Hz), 4.59 (1H, dd, J=11.0 Hz, 3.7 Hz), 6.40
(1H, d, J=15.5 Hz), 7.10 (2H, t, J=8.5 Hz), 7.26-7.43 (11H, m), 7.51 (2H, m)。
【０２０５】
実施例９５  ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-[(フェニルメチル)スルホニル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
実施例９４と同様の方法により、(E)-2-(4-フルオロフェニル)ビニルスルホニルクロリドの代わりにベンジルスルホニルクロリドを用いて表題化合物を得た。収率 52%。
融点 153-154 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.85 (1H, dd, J=12.8 Hz, 11.1 Hz), 2.56 (1H, dt, J=12.5 Hz, 3.5
Hz), 3.07 (1H, dt, J=13.3 Hz, 3.9 Hz), 3.20 (1H, m), 3.56 (1H, dd, J=12.8 Hz, 3.9 Hz), 3.81 (1H, dd, J=13.4 Hz, 2.8 Hz), 4.16 (2H, s), 4.31 (1H, dd, J=11.1 Hz,
3.8 Hz), 7.17-7.39 (15H, m)。
実施例９６  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-[(3-チエニル)メチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６５と同様の方法により、4-(アミノメチル)ピリジンの代わりに 3-チエニルメチルアミンを用いて表題化合物を得た。収率 73%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.17 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.90 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.4
Hz), 3.08 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.5 Hz), 3.63 (1H, m), 3.85 (1H, dd, J=12.9 Hz, 2.8 Hz), 4.02 (1H, m), 4.30-4.50 (3H, m), 4.69 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.27-7.40 (9H, m), 7.51 (2H, m)。
【０２０６】
実施例９７  N-[(3,4-ジフルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例５８と同様の方法により、2-アミノピリジンの代わりに 3,4-ジフルオロベンジルアミンを用いて表題化合物を得た。収率 44%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.18 (1H, dd, J=13.3 Hz, 11.3 Hz), 2.93 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.4
Hz), 3.09 (1H, dt, J=12.8 Hz, 3.4 Hz), 3.64 (1H, m), 3.87 (1H, dd, J=13.0 Hz, 2.6 Hz), 4.02 (1H, dd, J=13.4 Hz, 2.4 Hz), 4.35 (2H, m), 4.42 (1H, dd, J=11.3 Hz,
3.6 Hz), 4.84 (1H, t, J=5.3 Hz), 7.00 (1H, m), 7.10 (2H, m), 7.27-7.40 (8H, m),
7.51 (2H, m)。
実施例９８  テトラヒドロ-N-[2-[メチル(フェニルメチル)アミノ]エチル]-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりに N-メチルベンジルアミンを用いて表題化合物を得た。収率 62%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.11 (1H, dd, J=13.2 Hz, 11.3 Hz), 2.24 (3H, s), 2.50 (2H, m), 2.85 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.4 Hz), 3.02 (1H, dt, J=12.9 Hz, 3.5 Hz), 3.27 (2H, q,
J=5.6 Hz), 3.45-3.55 (3H, m), 3.83 (1H, dd, J=12.9 Hz, 2.7 Hz), 3.98 (1H, m), 4.37 (1H, dd, J=11.3 Hz, 3.6 Hz), 5.10 (1H, m), 7.21-7.38 (13H, m), 7.52 (2H, m)。
【０２０７】
実施例９９  1,1-ビス(フェニルメチル)-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
2-[1-ヒドロキシ-2-フェニル-1-(フェニルメチル)エチル]-1,4-ピペラジンジカルボン酸 ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル (2.0 g、4.0 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL) に溶解し、60% 水素化ナトリウム (0.19 g、4.8 mmol) を加え、室温下 6 時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物 (1.4 g、収率 82%) を得た。
融点 188-189 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.47 (9H, s), 2.59-2.98 (6H, m), 3.26 (1H, d, J=14.3 Hz), 3.48-3.56 (2H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 7.13-7.38 (10H, m)。
実施例１００  1,1-ビス(フェニルメチル)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
1,1-ビス(フェニルメチル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.1
6 g、0.50 mmol) にテトラヒドロフラン (10 mL)、イソシアン酸 4-フルオロベンジル (0.30 g、2.0 mmol) を加え、混合物を 50 ℃で 4 時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1:1 から酢酸エチル) で精製した。フラクションを集め濃縮した残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固形物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物 (0.17 g、収率 70%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.65-2.95 (6H, m), 3.26 (1H, d, J=14.3 Hz), 3.55-3.71 (3H, m), 3.94-3.98 (1H, m), 4.37-4.39 (2H, m), 4.58 (1H, br s), 7.01-7.37 (14H, m)。
【０２０８】
実施例１０１  1,1-ビス(フェニルメチル)-N-(4-フルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１００と同様の方法により、イソシアン酸 4-フルオロベンジルの代わりにイソシアン酸 4-フルオロフェニルを用いて表題化合物を得た。収率 49%。
融点 165-166 ℃ (ジエチルエーテルから結晶化)。
1H NMR (CDCl3) δ2.74-2.98 (6H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 3.60-3.66 (2H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 6.10-6.16 (1H, m), 7.00-7.39 (14H, m)。
実施例１０２  1,1-ビス(フェニルメチル)-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 フェニルエステル
1,1-ビス(フェニルメチル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.16 g、0.50 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.14 mL) とクロロ炭酸フェニル (0.12 g、0.75 mmol) を順次加え、混合物を室温で 3 時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を 0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝10:1 から酢酸エチル) で精製した。フラクションを濃縮して生じた結晶にジイソプロピルエーテルを加え、ろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物 (0.19 g、収率 85%) を得た。
融点 140-141 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.74-3.01 (6H, m), 3.29-3.33 (1H, m), 3.64-3.68 (2H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 7.09-7.39 (15H, m)。
【０２０９】
実施例１０３  テトラヒドロ-3-オキソ-1-フェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
2-ベンゾイル-1,4-ピペラジンジカルボン酸 ビス(1,1-ジメチルエチル)エステル (0.10
g、0.26 mmol) をメタノール (2 mL) に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム (19 mg、0.51
mmol) を加え室温下、2 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣を N,N-ジメチルホルムアミド (3 mL) に溶解し、60% 水素化ナトリウム (12 mg、0.30
mmol) を加え、室温下 1 時間撹拌した。酢酸エチルで抽出し、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝9:1 から 1:1) で精製し、表題化合物 (47 mg、収率 57%) をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマー比 (α：β＝1:5)。
融点 133-135 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.42 (9H of α, 9H of β, s), 2.10-2.20 (1H of α, １H of β, m), 2.62-3.09 (2H of α, 2H of β, m), 3.50-4.10 (4H of α, 4H of β, m), 5.03-5.06 (1H of α, m), 5.68-5.71 (1H of β, m), 7.27-7.38 (5H of α, 5H of β, m)。
実施例１０４  N-(4-フルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-1-フェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
テトラヒドロ-3-オキソ-1-フェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸
1,1-ジメチルエチルエステル (94 mg、0.30 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (0.5 mL) を加え、混合物を室温で 4 時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加えた。これを 0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン (5 mL)、イソシアン酸 4-フルオロフェニル (0.10 g、0.73 mmol) を加え、混合物を 50 ℃で 1 時間撹拌した。反応液を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1:1 から酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (20 mg、収率 19%) をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマー比 (α：β＝3:1)。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.31 (1H of α, t, J=13.3 Hz), 2.95-3.18 (2H of α, 3H of β, m), 3.58-3.62 (1H of α), 3.68-3.78 (1H of β, m), 3.83-3.96 (2H of α, 2H of β,
m), 4.04-4.14 (1H of α, m), 4.43-4.48 (1H of β, m), 5.10 (1H of β, d, J=6.4 Hz), 5.73 (1H of α, d, J=8.2 Hz), 6.18 (1H of α, br), 6.32 (1H of β, br s), 6.95-7.03 (2H of α, 2H of β, m), 7.20-7.43 (7H of α, 7H of β, m)。
【０２１０】
実施例１０５  N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1-フェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０４と同様の方法により、イソシアン酸 4-フルオロフェニルの代わりにイソシアン酸 4-フルオロベンジルを用いて、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た。収率 91%。ジアステレオマー比 (α：β＝5:2)。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.21 (1H of α, t, J=12.2 Hz), 2.82-2.90 (1H of α, 1H of β, m), 2.99-3.13 (1H of α, 2H of β, m), 3.56-3.72 (2H of α, 1H of β, m), 3.81-3.88 (1H of α, 2H of β, m), 3.96-4.03 (1H of α, m), 4.31-4.42 (2H of α, 3H of β, m), 4.72 (1H of α, br s), 4.82 (1H of β, br s), 5.06 (1H of β, d, J=7.1 Hz), 5.68 (1H of α, d, J=8.2 Hz), 6.96-7.01 (2H of α, 1H of β, m), 7.20-7.40 (7H of α, 8H of β, m)。
実施例１０６  テトラヒドロ-3-オキソ-1-フェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 フェニルエステル
テトラヒドロ-3-オキソ-1-フェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸
1,1-ジメチルエチルエステル (0.12 g、0.38 mmol) のジクロロメタン (5 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (1 mL) を加え、混合物を室温で 4 時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えた。これを 0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣にテトラヒドロフラン (5 mL)、トリエチルアミン (0.10 ml、0.75 mmol) およびクロロ炭酸フェニル (88 mg、0.56 mmol) を加え、混合物を 室温で 2 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝9:1 から酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (0.10 g、収率 80%) をジアステレオマー混合物として得た。ジアステレオマー比 (α：β＝3:1)。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.28-2.56 (1H of α, m), 2.82-3.32 (2H of α, 3H of β, m), 3.71-3.77 (1H of α, 1H of β, m), 3.94-3.98 (1H of α, 1H of β, m), 4.07-4.11 (1H
of α, m), 4.23-4.40 (1H of α, 1H of β, m), 4.53-4.58 (1H of β, m), 5.11 (1H
of β, d, J=6.3 Hz), 5.74 (1H of α, d, J=8.3 Hz), 7.02-7.40 (10H of α, 10H of
β, m)。
【０２１１】
実施例１０７  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(8-キノリニル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
8-キノリンカルボン酸 (0.17 g、1.0 mmol) をトルエン (5 mL) に懸濁させ、氷冷下、トリエチルアミン (0.14 mL、1.0 mmol)、ジフェニルホスホリルアジド (0.28 g、1.0 mmol) を順次加えた。混合物を室温で 1 時間撹拌した後、80 ℃で 3 時間撹拌した。50 ℃まで冷却した後、テトラヒドロフラン (5 mL)、ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (88 mg、0.30 mmol) を加え、混合物を 50 ℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却後、酢酸エチルを加えた。これを 0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で水洗した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝4:1 から酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (46 mg、収率 33%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.18-2,30 (1H, m), 2.82-3.10 (2H, m), 3.90-4.14 (2H, m), 4.40-4.82 (2H, m), 6.77-8.33 (16H, m), 14.48 (1H, br s)。
実施例１０８  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(4-キノリニル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０７と同様の方法により、8-キノリンカルボン酸の代わりに 4-キノリンカルボン酸を用いて表題化合物を得た。収率 66%。
融点 238-241 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.37 (1H, t, J=12.1 Hz), 3.17-3.25 (2H, m), 3.94-4.11 (3H, m), 4.54 (1H, dd, J=3.3 Hz, 11.2 Hz), 7.08 (1H, br s), 7.35-7.41 (8H, m), 7.52-7.76 (5H, m), 7.93 (1H, d, J=5.0 Hz), 8.14 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.82 (1H, d, J=5.1 Hz)。
【０２１２】
実施例１０９  テトラヒドロ-N-(1H-インドール-3-イル)-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０７と同様の方法により、8-キノリンカルボン酸の代わりに 3-インドールカルボン酸を用いて表題化合物を得た。収率 60%。
融点 239-243 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.27 (1H, t, J=12.8 Hz), 3.01-3.24 (2H, m), 3.92 (2H, t, J=11.3
Hz), 4.05 (1H, d, J=14.0 Hz), 4.43-4.46 (1H, m), 6.24 (1H, s), 7.12-7.49 (14H, m), 7.95 (1H, br s)。
実施例１１０  テトラヒドロ-N-(2-ヒドロキシ-3-ピリジニル)-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０７と同様の方法により、8-キノリンカルボン酸の代わりに 2-ヒドロキシニコチン酸を用いて表題化合物を得た。収率 69%。
融点 277-278 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.27 (1H, t, J=11.8 Hz), 2.99-3.20 (2H, m), 3.90-3.96 (2H, m), 4.09 (1H, t, J=6.8 Hz), 4.44-4.49 (1H, m), 6.32 (1H, t, J=6.8 Hz), 6.95 (1H, d, J=6.5 Hz), 7.26-7.47 (8H, m), 7.52-7.55 (2H, m), 7.77 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=7.4 Hz), 10.61 (1H, br s)。
【０２１３】
実施例１１１  テトラヒドロ-3-オキソ-N-[5-オキソ-2-ピロリジニル]-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０７と同様の方法により、8-キノリンカルボン酸の代わりに DL-ピログルタミン酸を用いて表題化合物を得た。収率 36%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.56-2.48 (6H, m), 2.78-3.08 (2H, m), 3.74-3.95 (3H, m), 4.39-4.42 (1H, m), 5.40-5.53 (1H, m), 6.49-6.63 (1H, m), 7.26-7.50 (10H, m)。
実施例１１２  N-(ベンゾ[b]チエン-3-イル)-テトラヒドロ-3-オキソ- 1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０７と同様の方法により、8-キノリンカルボン酸の代わりに 3-ベンゾチオフ
ェンカルボン酸を用いて表題化合物を得た。収率 41%。
融点 228-230 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.30 (1H, t, J=12.3 Hz), 3.09-3.22 (2H, m), 3.87-4.08 (3H, m), 4.49 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 6.59 (1H, br s), 7.32-7.52 (13H, m), 7.61 (1H,
s), 7.84-7.86 (1H, m)。
【０２１４】
実施例１１３  テトラヒドロ-N-(1H-インドール-2-イル)-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０７と同様の方法により、8-キノリンカルボン酸の代わりに 2-インドールカルボン酸を用いて表題化合物を得た。収率 32%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.13-2.36 (1H, m), 2.62-2.90 (1H, m), 3.03-3.11 (1H, m), 3.80-3.90 (2H, m), 4.31-4.51 (2H, m), 4.69-4.83 (1H, m), 6.89-7.67 (15H, m), 11.20 (1H, br s)。
実施例１１４  テトラヒドロ-N-(1H-インドール-4-イル)-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０７と同様の方法により、8-キノリンカルボン酸の代わりに 4-インドールカルボン酸を用いて表題化合物を得た。収率 61%。
融点 143-145 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.26 (1H, t, J=12.6 Hz), 2.95-3.21 (2H, m), 3.88-4.01 (3H, m), 4.41 (1H, dd, J=3.4 Hz, 11.1 Hz), 6.41-6.44 (2H, m), 7.16-7.46 (14H, m), 8.28 (1H, br s)。
【０２１５】
実施例１１５  テトラヒドロ-N-(1H-インドール-5-イル)-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０７と同様の方法により、8-キノリンカルボン酸の代わりに 5-インドールカルボン酸を用いて表題化合物を得た。収率 76%。
融点 263-265 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.22 (1H, t, J=11.5 Hz), 2.88-3.17 (2H, m), 3.84-3.92 (2H, m), 4.00-4.05 (1H, m), 4.45 (1H, dd, J=3.4 Hz, 11.2 Hz), 6.30 (1H, s), 6.51 (1H, s),
7.04-7.55 (14H, m), 8.16 (1H, br s)。
実施例１１６  テトラヒドロ-N-(1H-インドール-6-イル)-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０７と同様の方法により、8-キノリンカルボン酸の代わりに 6-インドールカルボン酸を用いて表題化合物を得た。収率 50%。
融点 258-260 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.15 (1H, t, J=11.1 Hz), 2.70-2.77 (1H, m), 3.08-3.16 (1H, m), 3.61-3.66 (1H, m), 3.93-4.11 (2H, m), 4.58-4.63 (1H, m), 6.30 (1H, s), 6.94 (1H,
d, J=8.5 Hz), 7.18-7.20 (1H, m), 7.33-7.43 (9H, m), 7.57-7.60 (3H, m), 8.57 (1H, br), 10.87 (1H, br s)。
【０２１６】
実施例１１７  N-(2,3-ジヒドロ-3-オキソ-1H-イソインドール-1-イル)-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０７と同様の方法により、8-キノリンカルボン酸の代わりに 2,3-ジヒドロ-3-オキソ-1H-イソインドール-1-カルボン酸を用いて表題化合物をジアステレオマー混合物として得た。収率 32%。ジアステレオマー比 (α：β＝1:1)。
融点 152-156 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.18-2.27 (1H of α, 1H of β, m), 2.80-2.89 (1H of α, 1H of β, m), 3.04-3.13 (1H of α, 1H of β, m), 3.80-3.89 (2H of α, 2H of β, m), 4.03-4.15 (1H of α, 1H of β, m), 4.36-4.41 (1H of α or β, m), 4.48-4.54 (1H of
α or β, m), 5.71-5.74 (1H of α or β, m), 5.83 (1H of α or β, br), 6.29-6.38 (1H of α, 1H of β, 1H of α or β, m), 6.82 (1H of α or β, br), 7.26-7.39
(9H of α, 9H of β, m), 7.49-7.59 (5H of α, 5H of β, m)。
実施例１１８  テトラヒドロ-N-(6-ヒドロキシ-2-ピリジニル)-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０７と同様の方法により、8-キノリンカルボン酸の代わりに 6-ヒドロキシピコリン酸を用いて表題化合物を得た。収率 55%。
融点 260-263 ℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.24-2.32 (1H, m), 2.73-2.85 (1H, m), 3.11-3.18 (1H, m), 3.63-3.67 (1H, m), 3.84-3.87 (1H, m), 4.01-4.07 (1H, m), 4.67-4.71 (1H, m), 6.02 (1H, br s), 7.34-7.46 (9H, m), 7.59-7.62 (2H, m), 9.27 (1H, br s), 10.30 (1H, br s), 11.44 (1H, br s)。
【０２１７】
実施例１１９  テトラヒドロ-N-(6-ヒドロキシ-3-ピリジニル)-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０７と同様の方法により、8-キノリンカルボン酸の代わりに 6-ヒドロキシニコチン酸を用いて表題化合物を得た。収率 26%。
融点 259 ℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.07-2.18 (1H, m), 2.71-2.79 (1H, m), 3.06-3.13 (1H, m), 3.59-3.64 (1H, m), 3.86-4.00 (2H, m), 4.55-4.60 (1H, m), 6.27 (1H, d, J=9.7 Hz), 7.09-7.17 (1H, m), 7.30-7.44 (9H, m), 7.55-7.58 (2H, m), 8.98 (1H, br s), 11.29 (1H, br s)。
実施例１２０  テトラヒドロ-γ,3-ジオキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-ブタン酸
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.15 g、0.50 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.14 mL、1.0 mmol) およびコハク酸無水物 (55 mg、0.55 mmol) を加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、2 M 塩酸で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1:1 から酢酸エチル) で精製した。フラクションを濃縮した残渣にジエチルエーテルを加え、生じた結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物 (99 mg、収率 50%) を得た。
融点 158-164 ℃。
アミドロータマー (α:β＝7:3)。
1H NMR (CDCl3) δ1.99-2.07 (1H of α, m), 2.42-2.46 (1H of β, m) 2.52-2.72 (4H of α, 5H of β, m), 3.06-3.10 (2H of α, 1H of β, m), 3.50-3.52 (1H of β, m),
3.78-3.96 (2H of α, 1H of β, m), 4.33-4.38 (1H of α, m), 4.45-4.49 (1H of α, 1H of β, m), 4.59-4.64 (1H of β, m), 7.17-7.52 (10H of α, 10H of β, m)。
【０２１８】
実施例１２１  ヘキサヒドロ-7-[(4-モルホリニル)アセチル]-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-3-オン
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.15 g、0.50 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液にトリエチルアミン (0.14 mL、1.0 mmol) およびクロロアセチルクロリド (62 mg、0.55 mmol) を順次加え、混合物を室温で 30 分間撹拌した。モルホリン (0.87 g、10 mmol) およびヨウ化ナトリウム (0.15 g、1.0 mmol)
を加え、室温でさらに 5 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1:1 から酢酸エチル) で精製した。フラクションを濃縮した残渣にジエチルエーテル−酢酸エチルを加え、生じた結晶をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄して表題化合物 (0.16 g、収率 76%) を得た
。
融点 175-177 ℃。
アミドロータマー比 (α:β＝1:1)。
1H NMR (CDCl3) δ1.95-2.04 (1H of α, m), 2.45-2.77 (5H of α, 5H of β, m), 2.95-3.28 (3H of α, 4H of β, m), 3.70-3.94 (5H of α, 6H of β, m), 4.11-4.15 (1H
of α, m), 4.26-4.31 (1H of α, m), 4.42-4.55 (1H of α, 2H of β, m), 7.26-7.56 (10H of α, 10H of β, m)。
実施例１２２  7-アセチル-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-3-オン
実施例１２０と同様の方法により、コハク酸無水物の代わりに無水酢酸を用いて表題化合物を得た。収率 58%。
融点 226-227 ℃。
アミドロータマー比 (α:β＝7:3)。
1H NMR (CDCl3) δ1.93-2.01 (1H of α, 1H of β, m), 2.06 (3H of β, s), 2.13 (3H
of α, s), 2.53-2.61 (1H of α, m), 2.98-3.13 (1H of α, 2H of β, m), 3.38-3.42 (1H of β, m), 3.73-3.77 (1H of α, m), 3.88-3.93 (1H of α, 1H of β, m), 4.31-4.39 (1H of α, 1H of β, m), 4.49-4.54 (1H of α, m), 4.60-4.65 (1H of β), 7.26-7.61 (10H of α, 10H of β, m)。
【０２１９】
実施例１２３  ヘキサヒドロ-7-[3-(4-モルホリニル)-1-オキソプロピル]-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-3-オン
実施例１２１と同様の方法により、クロロアセチルクロリドの代わりに 3-クロロプロピオニルクロリドを用いて表題化合物を得た。収率 68%。
融点 173-175 ℃。
アミドロータマー比 (α:β＝7:3)。
1H NMR (CDCl3) δ1.95-2.05 (1H of α, m), 2.47-2.56 (6H of α, 8H of β, m), 2.68-2.70 (2H of α, 2H of β, m), 2.98-3.06 (2H of α, 1H of β), 3.47-3.50 (1H of
β, m), 3.68-3.70 (4H of α, 4H of β, m), 3.75-3.80 (1H of α, m), 3.83-3.95 (1H of α, 1H of β, m), 4.31-4.35 (1H of α, 1H of β, m), 4.49-4.54 (1H of α, m), 4.62-4.66 (1H of β), 7.26-7.52 (10H of α, 10H of β, m)。
実施例１２４  4-[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
4-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (0.12 g、0.50 mmol) のテトラヒドロフラン (10 ml) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (90 μL、0.50 mmol) およびクロロギ酸 4-ニトロフェニル(0.11 g、0.50 mmol) を加え、混合物を室温で 4 時間撹拌した。これにヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (88 mg、0.30 mmol) およびジイソプロピルエチルアミン (90 μL、0.50 mmol) を順次加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチル (50 mL) および 0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) を加え、生じた結晶をろ取した。この粗結晶を 0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液、水、酢酸エチルで順次洗浄して、表題化合物 (0.11 g、収率 65%) を得た。
融点 183-185 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.71 (9H, s), 2.25-2.34 (1H, m), 3.10-3.26 (2H, m), 3.94-4.00 (2H, m), 4.17-4.21 (1H, m), 4.50-4.55 (1H, m), 7.26-7.36 (9H, m), 7.52-7.55 (3H, m), 7.69-7.71 (1H, m), 8.00-8.02 (1H, m), 8.32-8.35 (1H, m)。
【０２２０】
実施例１２５  N-(1H-ベンズイミダゾール-4-イル)-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩
4-[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-
イル)カルボニル]アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (74 mg、0.13 mmol) を酢酸エチル (5 mL) に懸濁し、4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (6 mL) を加え、混合物を室温下一晩撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えた。生じた結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、表題化合物 (51 mg、収率 79%) を得た。
融点 201-203 ℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.30 (1H, t, J=11.8 Hz), 2.88-2.92 (1H, m), 3.21-3.26 (1H, m), 3.69-3.74 (1H, m), 3.98-4.16 (2H, m), 4.79-4.83 (1H, m), 7.28-7.65 (13H, m), 9.43 (2H, s)。
実施例１２６  ヘキサヒドロ-7-[4-(4-モルホリニル)-1-オキソブチル]-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-3-オン
実施例１２１と同様の方法により、クロロアセチルクロリドの代わりに 4-クロロブチリルクロリドを用いて表題化合物を得た。収率 32%。
融点 138-139 ℃。
アミドロータマー比 (α:β＝1:3)。
1H NMR (CDCl3) δ1.80-1.85 (2H of α, 2H of β, m), 1.94-2.05 (1H of β, m), 2.34-2.54 (10H of α, 8H of β, m), 3.01-3.08 (1H of α, 2H of β, m), 3.51-3.68 (5H of α, 4H of β, m), 3.84-3.94 (1H of α, 2H of β, m), 4.31-4.34 (1H of α, 1H of β, m), 4.50-4.54 (1H of β, m), 4.58-4.63 (1H of α, m), 7.25-7.39 (8H of α, 8H of β, m), 7.50-7.52 (2H of α, 2H of β, m)。
【０２２１】
実施例１２７  メチル[[3-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニルオキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]フェニル]メチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
[[3-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニルオキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]フェニル]メチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (0.20 g、0.38 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液に、アルゴン雰囲気下で 60% 水素化ナトリウム (15 mg、0.38 mmol) を加え、混合物を室温で 30 分間撹拌した。ヨウ化メチル (54 mg、0.38 mmol) を加え、室温で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣にヘキサン−酢酸エチルを加えて生じた結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄して表題化合物 (0.17 g、収率 82%) を得た。
融点 194-195 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.46 (9H, s), 2.15-2.20 (1H, m), 2.80-2.83 (3H, m), 2.91-3.02 (2H, m), 3.81-3.90 (2H, m), 4.40-4.50 (4H, m), 7.26-7.52 (14H, m)。
実施例１２８  [[4-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニルオキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]フェニル]メチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
実施例１４４と同様の方法により、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]安息香酸の代わりに 4-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]安息香酸を用いて表題化合物を得た。収率 74%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.47 (9H, s), 2.18-2.24 (1H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 3.72-3.85 (2H, m), 4.35-4.54 (4H, m), 4.90 (1H, br s), 7.30-7.51 (14H, m)。
【０２２２】
実施例１２９  N-(2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-インドール-4-イル)-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１２４と同様の方法により、4-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに 4-アミノ-1,3-ジヒドロ-2H-インドール-2-オンを用いて表題化合物を得た。収率 34%。
融点 200-201 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.24-2.32 (1H, m), 3.03-3.17 (2H, m), 3.43 (2H, s), 3.81-4.00 (3H, m), 4.46-4.51 (1H, m), 6.16 (1H, s), 6.66 (1H, d, J=7.7 Hz), 6.96 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.10-7.40 (9H, m), 7.50-7.58 (3H, m)。
実施例１３０  3-[(ヘキサヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]-N-メチルベンゼンメタンアミン塩酸塩
実施例１２５と同様の方法により、4-[[[テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル]カルボニル]アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルの代わりにメチル[[3-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニルオキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]フェニル]メチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 86%。
融点 241-242 ℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.28-2.34 (1H, m), 2.54 (3H, s), 2.95-3.05 (1H, m), 3.18-3.26
(1H, m), 3.55-3.63 (1H, m), 4.10-4.23 (4H, m), 4.78-4.84 (1H, m), 7.35-7.67 (14H, m), 8.84 (2H, br s)。
【０２２３】
実施例１３１  4-[(ヘキサヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]ベンゼンメタンアミン塩酸塩
実施例１２５と同様の方法により、4-[[[テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル]カルボニル]アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに[[4-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニルオキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]フェニル]メチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 64%。
融点 237-240 ℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.26-2.32 (1H, m), 2.92-3.45 (3H, m), 3.54-3.62 (1H, m), 4.00-4.29 (3H, m), 4.77-4.85 (1H, m), 7.35-7.59 (14H, m), 8.20 (2H, br s)。
実施例１３２  ヘキサヒドロ-7-[5-(4-モルホリニル)-1-オキソペンチル]-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-3-オン
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.15 g、0.50 mmol) をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.12 g、0.60 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (81 mg、0.60 mmol) および 5-ブロモ吉草酸 (0.11 g、0.60 mmol) を加え、混合物を室温下で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、1 M 塩酸で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン (10 mL) に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン (0.17 mL、1.0 mmol) およびモルホリン (0.87 g、10 mmol) を加え、混合物を室温で 2 日間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝9:1 から酢酸エチル) で精製した。フラクションを濃縮した残渣にヘキサン−酢酸エチルを加え、生じた結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄して表題化合物 (0.11 g、収率 46%) を得た。
融点 92-96 ℃。
アミドロータマー比 (α:β＝1:3.2)。
1H NMR (CDCl3) δ1.50-1.72 (4H of α, 4H of β, m), 1.97 (1H of β, t, J=11.9 Hz), 2.28-2.54 (10H of α, 8H of β, m), 2.98-3.06 (1H of α, 2H of β, m), 3.44-3.47 (1H of α, m), 3.68-3.71 (4H of α, 4H of β, m), 3.76-3.80 (1H of β, m), 3.88-3.95 (1H of α, 1H of β, m), 4.30-4.35 (1H of α, 1H of β, m), 4.50-4.54 (1H of β, m), 4.61-4.66 (1H of α, m), 7.32-7.61 (10H of α, 10H of β, m)。
【０２２４】
実施例１３３  ヘキサヒドロ-7-[1-オキソ-4-(1-ピペリジニル)ブチル]-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-3-オン
実施例１２１と同様の方法により、クロロアセチルクロリドの代わりに 4-クロロブチ
リルクロリドを、モルホリンの代わりにピペリジンを用いて表題化合物を得た。収率 50%。
融点 129-130 ℃。
アミドロータマー比 (α:β＝1:3)。
1H NMR (CDCl3) δ1.41-1.56 (6H of α, 6H of β, m), 1.76-1.85 (2H of α, 2H of β, m), 1.97 (1H of β, t, J=12.5 Hz), 2.27-2.39 (8H of α, 8H of β, m), 2.47-2.53 (2H of α, m), 2.97-3.08 (1H of α, 2H of β, m), 3.49-3.58 (1H of α, m), 3.86-3.93 (1H of α, 2H of β, m), 4.30-4.35 (1H of α, 1H of β, m), 4.49-4.55 (1H of β, m), 4.61-4.67 (1H of α, m), 7.31-7.61 (10H of α, 10H of β, m)。
実施例１３４  7-(4-クロロ-1-オキソブチル)-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-3-オン
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (1.0 g、3.4 mmol) をテトラヒドロフラン (50 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.96 mL、6.8 mmol) および 4-クロロブチリルクロリド (0.42 mL、3.7 mmol) を加え、混合物を室温で 1 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣にヘキサン−酢酸エチルを加えて生じた結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄して表題化合物 (1.2 g、収率 85%) を得た。
融点 144-145 ℃。
アミドロータマー比 (α:β＝1:2.4)。
1H NMR (CDCl3) δ1.99 (1H of β, t, J=12.5 Hz), 2.10-2.16 (2H of α, 2H of β, m), 2.32-2.37 (1H of α, m), 2.48-2.60 (3H of α, 2H of β, m), 2.99-3.12 (1H of α, 2H of β, m), 3.52-3.65 (3H of α, 2H of β, m), 3.83-3.96 (1H of α, 2H of β, m), 4.31-4.40 (1H of α, 1H of β, m), 4.48-4.53 (1H of β, m), 4.62-4.66 (1H of α, m), 7.28-7.52 (10H of α, 10H of β, m)。
【０２２５】
実施例１３５  ヘキサヒドロ-7-[6-(4-モルホリニル)-1-オキソヘキシル]-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-3-オン
実施例１３２と同様の方法により、5-ブロモ吉草酸の代わりに 6-ブロモヘキサン酸を用いて表題化合物を得た。収率 38%。
融点 112 ℃。
アミドロータマー比 (α:β＝1:3.4)。
1H NMR (CDCl3) δ1.34-1.37 (2H of α, 2H of β, m), 1.45-1.67 (4H of α, 4H of β, m), 1.93-2.01 (1H of β, m), 2.20-2.57 (10H of α, 8H of β, m), 2.95-3.03 (1H of α, 2H of β, m), 3.45-3.48 (1H of α, m), 3.70-3.78 (4H of α, 5H of β, m), 3.91-3.95 (1H of α, 1H of β, m), 4.31-4.35 (1H of α, 1H of β, m), 4.50-4.55 (1H of β, m), 4.62-4.66 (1H of α, m), 7.32-7.50 (10H of α, 10H of β, m)。
実施例１３６  ヘキサヒドロ-7-[1-オキソ-5-(1-ピペリジニル)ペンチル]-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-3-オン
実施例１３２と同様の方法により、モルホリンの代わりにピペリジンを用いて表題化合物を得た。収率 18%。
融点 93-94 ℃。
アミドロータマー比 (α:β＝1:3)。
1H NMR (CDCl3) δ1.42-1.67 (10H of α, 10H of β, m), 1.96 (1H of β, t, J=11.7 Hz), 2.22-2.58 (10H of α, 8H of β, m), 2.97-3.08 (1H of α, 2H of β, m), 3.47-3.51 (1H of α, m), 3.82-3.94 (1H of α, 2H of β, m), 4.30-4.35 (1H of α, 1H of β, m), 4.50-4.54 (1H of β, m), 4.61-4.66 (1H of α, m), 7.32-7.61 (10H of α, 10H of β, m)。
【０２２６】
実施例１３７  7-[5-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-1-オキソペンチル]-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-3-オン
実施例１３２と同様の方法により、モルホリンの代わりに 1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 46%。
非晶質。
アミドロータマー比 (α:β＝1:3.3)。
1H NMR (CDCl3) δ1.55-1.67 (4H of α, 4H of β, m), 1.96 (1H of β, t, J=11.9 Hz), 2.13-2.17 (2H of α, 2H of β, m), 2.26-2.43 (4H of α, 4H of β, m), 2.50-2.54 (4H of α, 2H of β, m), 2.93-2.95 (2H of α, 2H of β, m), 3.00-3.04 (1H of α, 2H of β, m), 3.45-3.51 (1H of α, m), 3.83-3.93 (1H of α, 2H of β, m), 4.29-4.34 (1H of α, 1H of β, m), 4.49-4.55 (1H of β, m), 4.61-4.66 (1H of α, m), 5.63-5.75 (2H of α, 2H of β, m), 7.30-7.50 (10H of α, 10H of β, m)。
実施例１３８  7-[4-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-1-オキソブチル]-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-3-オン
実施例１２１と同様の方法により、クロロアセチルクロリドの代わりに 4-クロロブチリルクロリドを、モルホリンの代わりに 1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 27%。
非晶質。
アミドロータマー比 (α:β＝1:4)。
1H NMR (CDCl3) δ1.83-2.01 (2H of α, 3H of β, m), 2.12-2.16 (2H of α, 2H of β, m), 2.26-2.52 (8H of α, 6H of β, m), 2.93-3.08 (3H of α, 4H of β, m), 3.54-3.59 (1H of α, m), 3.85-3.92 (1H of α, 2H of β, m), 4.31-4.35 (1H of α, 1H of β, m), 4.51-4.55 (1H of β, m), 4.62-4.66 (1H of α, m), 5.63-5.71 (2H of α, 2H of β, m), 7.31-7.66 (10H of α, 10H of β, m)。
【０２２７】
実施例１３９  ヘキサヒドロ-7-[1-オキソ-4-(1-ピロリジニル)ブチル]-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-3-オン
実施例１２１と同様の方法により、クロロアセチルクロリドの代わりに 4-クロロブチリルクロリドを、モルホリンの代わりにピロリジンを用いて表題化合物を得た。収率 26%。
融点 87-89 ℃。
アミドロータマー比 (α:β＝1:2.6)。
1H NMR (CDCl3) δ1.73-1.88 (6H of α, 6H of β, m), 1.97 (1H of β, t, J=12.2 Hz), 2.32-2.49 (10H of α, 8H of β, m), 2.97-3.08 (1H of α, 2H of β, m), 3.55-3.59 (1H of α, m), 3.82-3.93 (1H of α, 2H of β, m), 4.30-4.35 (1H of α, 1H of
β, m), 4.50-4.55 (1H of β, m), 4.63-4.67 (1H of α, m), 7.27-7.52 (10H of α,
10H of β, m)。
実施例１４０  4-[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
実施例１２４と同様の方法により、4-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに 4-アミノ-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 42%。
融点 208-209 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.22-1.30 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.90-1.95 (2H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.79-2.95 (3H, m), 3.04-3.14 (1H, m), 3.55-3.61 (1H, m), 3.71-3.88 (2H, m), 3.97-4.07 (3H, m), 4.22-4.26 (1H, m), 4.41 (1H, dd, J=3.7 Hz, 11.3 Hz), 7.27-7.41 (8H, m), 7.50-7.61 (2H, m)。
【０２２８】
実施例１４１  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(4-ピペリジニル)-3H-オキサ
ゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩
実施例１２５と同様の方法により、4-[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに 4-[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 60%。
融点 206-210 ℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.55-1.64 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 1.97-2.08 (1H, m), 2.60-2.71 (1H, m), 2.87-3.06 (3H, m), 3.22-3.38 (2H, m), 3.56-3.65 (2H, m), 3.84-3.92 (2H, m), 4.45-4.50 (1H, m), 6.67 (1H, br s), 7.30-7.45 (8H, m), 7.55-7.57 (2H,
m), 8.51 (1H, br s)。
実施例１４２  7-[(2,3-ジヒドロ-3-オキソ-1H-イソインドール-1-イル)カルボニル]-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン(単一ジアステレオマー)
参考例１９と同様の方法により、1,4-ビス(フェニルメチル)-2-ピペラジンカルボン酸の代わりに 2,3-ジヒドロ-3-オキソ-1H-イソインドール-1-カルボン酸を、N,O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩およびトリエチルアミンの代わりにヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを用いて反応を行った。酢酸エチルで抽出し、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣にヘキサン−酢酸エチルを加え、生じた結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄して表題化合物を得た。収率 14%。
融点 227-228 ℃。
アミドロータマー比 (α:β＝1:1)。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.14-2.27 (2H of α or β, m), 2.65-2.72 (1H of α or β, m),
2.82-2.91 (1H of α or β, m), 3.00-3.09 (1H of α or β, m), 3.40-3.49 (1H of α or β, m), 3.69-3.82 (2H of α or β, m), 3.91-3.95 (1H of α or β, m), 4.06-4.10 (1H of α or β, m), 4.27-4.32 (1H of α or β, m), 4.39-4.43 (1H of α or
β, m), 4.60-4.65 (2H of α or β, m), 5.83 (1H of α or β, s), 5.90 (1H of α
or β, s), 7.13-7.69 (14H of α, 14H of β, m), 8.65 (1H of α or β, br s), 8.88 (1H of α or β, br s)。
【０２２９】
実施例１４３  7-[(2,3-ジヒドロ-3-オキソ-1H-イソインドール-1-イル)カルボニル]-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン(ジアステレオマー混合物)
実施例１４２の結晶化の際に使用した母液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝9:1 から酢酸エチル) で精製した。ヘキサン−ジイソプロピルエーテルを加え、生じた結晶をろ取し、ヘキサンで洗浄して表題化合物を得た。収率 36%。
融点 200-202 ℃。
ジアステレオマーＡ(実施例１４２の化合物と同一)：ジアステレオマーＢ＝1:2。
ジアステレオマーＡのアミドロータマー比 (α:β＝1:1)。
ジアステレオマーＢのアミドロータマー比 (α’:β’＝1:2)。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.17-4.81 (7H of α, 7H of β, 7H of α’, 7H of β’, m), 5.70 (1H of α’, s), 5.81 (1H of α or β, s), 5.88 (1H of α or β, s), 5.91 (1H
of β’, s), 7.11-7.64 (14H of α, 14H of β, 14H of α’, 14H of β’, m), 8.64-8.67 (1H of α or β, 1H of β’, br s), 8.87 (1H of α or β, br), 9.00 (1H of α’, br s)。
実施例１４４  [[3-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]フェニル]メチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.20 g、0.67 
mmol)、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]安息香酸 (0.17 g、0.67 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.10 g、0.74 mmol) およびトリエチルアミン (69 mg、0.68 mmol) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.20 g、1.0 mmol) を加え、混合物を室温で 15 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加え、分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝3:1 から 3:7) で精製して、表題化合物 (0.27 g、収率 75%) を得た。
非晶質。
1H-NMR (CDCl3) δ1.45 (9H, s), 2.22 (1H, br s), 2.87-3.10 (2H, m), 3.60-3.95 (2H, m), 4.33 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.30-4.60 (2H, m), 4.85 (1H, br s), 7.20-7.60 (14H, m)。
【０２３０】
実施例１４５  3-[(ヘキサヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]ベンゼンメタンアミン塩酸塩
[[3-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]フェニル]メチル]カルバミン酸 1,1-ジメチルエチルエステル (0.25 g、0.46 mmol) に 4 M 塩化水素酢酸エチル溶液 (10 mL) を加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応液を濃縮し、2-プロパノール−酢酸エチルから結晶化させ表題化合物 (0.19 g、収率 90%) を得た。
融点 270-271 ℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.20-2.40 (1H, m), 3.05 (1H, br s), 3.26 (1H, m), 3.40-3.70 (2H, m), 4.06 (2H, s), 4.05-4.30 (1H, m), 4.81 (1H, br s), 7.10-7.70 (14H, m), 8.54 (3H, br s)。
実施例１４６  テトラヒドロ-N-[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(4-ピペリジニル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩 (0.23 g、0.50 mmol) に N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)、トリエチルアミン (0.14 mL、1.0 mmol)、アセトン (58 mg、1.0 mmol) およびトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (0.32 g、1.5 mmol) を加え、室温で 14 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝9:1 から 酢酸エチル) で精製した後、ジイソプロピルエーテルから粉末化して表題化合物 (64 mg、収率 28%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.01-1.04 (6H, m), 1.34-1.37 (2H, m), 1.93-1.97 (2H, m), 2.08-2.27 (2H, m), 2.69-2.94 (4H, m), 3.02-3.12 (1H, m), 3.57-3.62 (2H, m), 3.83-3.87 (1H, m), 3.95-4.00 (1H, m), 4.20-4.24 (1H, m), 4.38-4.43 (1H, m), 7.26-7.40 (8H,
m), 7.50-7.53 (2H, m)。
【０２３１】
実施例１４７  N-[2-(ヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-イル)エチル]テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりにヘキサヒドロ-1H-アゼピンを用いて表題化合物を得た。収率 12%。
融点  118-120 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.55-1.58 (8H, m), 2.18 (1H, t, J=13.4 Hz), 2.58-2.61 (6H, m), 2.83-2.91 (1H, m), 3.04-3.13 (1H, m), 3.21-3.25 (2H, m), 3.70-3.75 (1H, m), 3.84-3.94 (2H, m), 4.39-4.44 (1H, m), 5.42 (1H, br), 7.26-7.41 (8H, m), 7,50-7,54 (2H, m)。
実施例１４８  ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-[[4-(1-ピペリジニル)-1-ピペリジニル]カルボニル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-3-オン
4-ピペリジノピペリジン (0.17 g、1.0 mmol) のテトラヒドロフラン (10 mL) 溶液に炭酸ビス(トリクロロメチル) (0.10 g、0.34 mmol) を加え、混合物を室温で 30 分間撹拌した。反応液にヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.29 g、1.0 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (0.36 mL、2.0 mmol) を順次加え、混合物を室温で 14 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝9:1 から酢酸エチル) に付した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝1:9) で精製し、ジエチルエーテルから結晶化して表題化合物 (0.16 g、収率 32%) を得た。
融点 147-149 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.40-1.57 (9H, m), 1.78-1.82 (2H, m), 2.18 (1H, t, J=13.3 Hz), 2.32-2.48 (4H, m), 2.67-2.93 (3H, m), 3.05-3.13 (1H, m), 3.46-3.55 (2H, m), 3.67-3.83 (3H, m), 4.52-4.57 (1H, m), 7.26-7.40 (8H, m), 7.53-7.60 (2H, m)。
【０２３２】
実施例１４９  N-[2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルエチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１２４と同様の方法により、4-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに 2-(ジメチルアミノ)-1-フェニルエチルアミンを用いて表題化合物を得た。収率 33%。ジアステレオマー混合物 (α：β＝1:1)。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.10-2.16 (1H, m), 2.25 (6H, s), 2.32-2.38 (1H, m), 2.47-2.55 (1H, m), 2.95-3.02 (1H, m), 3.04-3.14 (1H, m), 3.72-3.82 (1H, m), 3.84-3.91 (1H, m), 3.95-4.04 (1H, m), 4.35-4.40 (1H, m), 4.60-4.65 (1H, m), 5.79 [0.5H (1H of α), s], 5.83 [0.5H (1H of β), s], 7.27-7.40 (8H, m), 7.48-7.52 (2H, m)。
実施例１５０  テトラヒドロ-N-[2-(4-モルホリニル)-1-フェニルエチル]-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１２４と同様の方法により、4-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに 2-(4-モルホリニル)-1-フェニルエチルアミンを用いて表題化合物を得た。収率 62%。ジアステレオマー混合物 (α：β＝1:1)。
融点 112-113 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.11-2.19 (1H, m), 2.36-2.39 (2H, m), 2.51-2.58 (4H, m), 2.88-3.13 (2H, m), 3.53-3.75 (5H, m), 3.88-4.02 (2H, m), 4.37-4.43 (1H, m), 4.63-4.72 (1H, m), 5.74 [0.5H (1H of α), br], 5.78 [0.5H (1H of β), br], 7.25-7.37 (8H, m), 7.47-7.53 (2H, m)。
【０２３３】
実施例１５１  7-[4-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イルメチル)ベンゾイル]-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
4-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]ベンズアルデヒド (0.15 g、0.35 mmol) と 1,2,3,6-テトラヒドロピリジン (44 mg、0.53 mmol) のテトラヒドロフラン溶液 (4 mL) にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.11 g、0.52 mmol) を加え、室温で 27 時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール=4:1) で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物 (70 mg、収率 41%) を得た。
融点 189-191 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.18 (2H, t, J=2.6 Hz), 2.26 (1H, br s), 2.57 (2H, t, J=5.6 Hz), 2.98 (2H, t, J=2.6 Hz), 2.99 (2H, br s), 3.61 (2H, s), 3.84 (2H, br s), 4.40-4.70 (2H, m), 5.65-5.68 (1H, m), 5.75-5.79 (1H, m), 7.26-7.44 (12H, m), 7.52 (2H,
br s)。
実施例１５２  7-[3-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イルメチル)ベンゾイル]-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
実施例１５１と同様の方法により、4-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]ベンズアルデヒドの代わりに 3-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]ベンズアルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 42%。
融点 170-172 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.15-2.35 (3H, m), 2.55 (2H, t, J=5.5 Hz), 2.96 (4H, br s), 3.60 (2H, s), 3.83 (2H, br s), 4.49 (2H, br s), 5.65 (1H, d, J=10.0 Hz), 5.76 (1H, d, J=10.0 Hz), 7.24-7.61 (14H, m)。
【０２３４】
実施例１５３  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル- N-[2-(1H-ピロール-1-イル)エチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.20 g、0.68 mmol) をテトラヒドロフラン (7 mL) に溶解し、イソシアン酸 2-ブロモエチル（0.07 mL、0.77 mmol）を 0 ℃で加え、そのまま 1 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した後、N-メチル-2-ピロリジノン (7 mL) に溶解し、3-ピロリン (0.21 mL、2.7 mmol) を加えて 60 ℃で 25 時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=1:1 から酢酸エチル)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=8:2 から酢酸エチル)で精製し、表題化合物 (0.21 g、収率 72%) を非晶質として得た。
1H NMR (CDCl3) δ2.16 (1H, dd, J=11.1 Hz, 13.2 Hz), 2.76-2.86 (1H, m), 2.97-3.06
(1H, m), 3.44-3.67 (3H, m), 3.81 (2H, dd, J=3.0 Hz, 13.2 Hz), 4.02 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.36 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.1 Hz), 4.46 (1H, t, J=5.7 Hz), 6.17 (2H, t, J=2.1 Hz), 6.62 (2H, t, J=2.1 Hz), 7.28-7.43 (8H, m), 7.49-7.52 (2H, m)。
実施例１５４  7-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イルメチル)ベンゾイル]-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
２-ホルミル安息香酸 (0.15 g、1.0 mmol) を塩化チオニル (1 mL) に溶かし、ピリジン１滴を加えて室温で 30 分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン (5 mL) に溶かした。この溶液をトリエチルアミン (0.19 mL、1.4 mmol) とヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.20 g、0.68 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に滴下し、室温で 24 時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を 1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=1:1から酢酸エチル) で精製し、フラクションを集め濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン (4 mL) に溶かし、1,2,3,6-テトラヒドロピリジン (0.08 mL、0.88 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.13 g、0.61 mmol) を順に加え、室温で 25 時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン=2:98 から酢酸エチル：ヘキサン=1:1)、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル：ヘキサン=1:1 から酢酸エチル) で精製した後、ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物 (68 mg、収率 14%) を得た。
融点 155-157 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.84 (1H, br s), 1.96-2.04 (1H, m), 2.17-2.89 (5H, m), 3.00-3.58 (4H, m), 3.74-3.87 (1H, m), 4.22-4.35 (1H, m), 4.41-4.49 (1H, m), 4.57-4.67 (1H, m), 5.45-5.68 (2H, m), 7.04-7.58 (14H, m)。
【０２３５】
実施例１５５  2-[4-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]-1-ピペリジニル]アセトアミド
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-[(4-ピペリジニル)カルボニル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン塩酸塩 (0.15 g、0.34 mmol)、炭酸カリウム (0.12 g、0.87 mmol)、よう化ナトリウム (51 mg、0.34 mmol)、2-クロロアセトアミド (38 mg、0.41 mmol) の N,N-ジメチルアセトアミド (3 mL) 溶液を室温で 26 時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル−テトラヒドロフランで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をエタノールから再結晶し、表題化合物 (80 mg、収率 50%) を得た。
融点 253-255 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.62-2.03 (5H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.47 (1H, br s), 2.92-3.12 (6H, m), 3.83 (1H, d, J=10.3 Hz), 3.96 (1H, d, J=10.0 Hz), 4.33 (1H, dd, J=3.5
Hz, 11.3 Hz), 4.52 (1H, d, J=12.8 Hz), 5.39 (1H, br s), 7.01 (1H, br s), 7.26-7.61 (10H, m)。
実施例１５６  ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-(キノリン-6-イルカルボニル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.15 g、0.51 mmol)、キノリン-6-カルボン酸 (0.11 g、0.63 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
(0.10 g、0.74 mmol) を N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (0.15 g、0.78 mmol)を加え、室温で 2 時間 30 分撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を 1N 水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=1:1 から酢酸エチル) で精製し濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して表題化合物 (0.13 g、収率 57%) を得た。
融点 190-192 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.04 (1H, br s), 3.08 (2H, br s), 3.86 (2H, br s), 4.51 (2H, br
s), 7.26-7.61 (11H, m), 7.68 (1H, dd, J=1.8 Hz, 8.7 Hz), 7.90 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.17-8.22 (2H, m), 9.01 (1H, d, J=2.8 Hz)。
【０２３６】
実施例１５７  ヘキサヒドロ-7-[[1-(2-ヒドロキシエチル)ピペリジン-4-イル]カルボニル]-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
[4-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル]酢酸 エチルエステル (0.13 g、0.26 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に 0 ℃で水素化リチウムアルミニウム (10 mg、0.26 mmol)
を加え、0 ℃で 30 分間撹拌した。過剰量の酢酸エチルを加え、0 ℃でさらに 5 分間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を 1N 水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール=9:1) で精製した後、ジイソプロピルエーテル−酢酸エチルから再結晶し、表題化合物 (25 mg、収率 21%) を得た。
融点 160-162 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.67-2.29 (7H, m), 2.43-2.55 (3H, m), 2.93-3.12 (4H, m), 3.60 (2H, t, J=5.3 Hz), 3.83 (1H, d, J=10.3 Hz), 3.95 (1H, d, J=9.8 Hz), 4.33 (1H, dd,
J=3.5 Hz, 11.3 Hz), 4.53 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.26-7.42 (8H, m), 7.50-7.52 (2H, m)。
実施例１５８  1-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]-2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン
2,3-ジヒドロキノリン-4(1H)-オン (75 mg、0.51 mmol) とジイソプロピルエチルアミ
ン (0.25 mL) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液にトリホスゲン (0.15 g、0.51 mmol) を加え、室温で 20 分間撹拌した。ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.15 g、0.51 mmol) を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=1:1 から酢酸エチル) で精製した後、ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物 (25 mg、収率 10%) を得た。
融点 202-205 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.25 (1H, dd, J=11.4 Hz, 13.2 Hz), 2.74-2.79 (2H, m), 2.82-2.91
(1H, m), 3.04-3.14 (1H, m), 3.72-3.89 (4H, m), 4.04-4.12 (1H, m), 4.49 (1H, dd,
J=3.4 Hz, 11.2 Hz), 6.72-7.46 (13H, m), 8.02-8.05 (1H, m)。
【０２３７】
実施例１５９  ヘキサヒドロ-7-[[1-[2-(4-モルホリニル)-2-オキソエチル]ピペリジン-4-イル]カルボニル]-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
実施例１５５と同様の方法により、2-クロロアセトアミドの代わりに 4-(クロロアセチル)モルホリンを用い、反応混合物をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルから酢酸エチル:メタノール=9:1) で精製し、表題化合物を得た。収率 66%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.79-2.13 (7H, m), 2.45 (1H, br s), 2.92-3.12 (4H, m), 3.17 (2H, s), 3.61-3.65 (8H, m), 3.83 (1H, d, J=9.3 Hz), 3.95 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.32 (1H, d, J=10.7 Hz), 4.51 (1H, d, J=12.2 Hz), 7.27-7.39 (8H, m), 7.49 (2H, br s)。
実施例１６０  [4-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]ピペリジン-1-イル]酢酸 エチルエステル
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-[(4-ピペリジニル)カルボニル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン塩酸塩 (0.20 g、0.45 mmol) と炭酸カリウム (0.16 g、1.2 mmol) のテトラヒドロフラン (5 mL) 溶液に 0 ℃でブロモ酢酸エチル (0.055 mL、0.50 mmol) を加え、0 ℃で 2 時間、室温で 20 時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルから酢酸エチル:メタノール=9:1) で精製し、表題化合物 (0.20 g、収率 90%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.27 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.62-1.70 (2H, m), 1.80-2.01 (3H, m), 2.27-2.48 (3H, m), 2.94-3.11 (4H, m), 3.24 (2H, s), 3.81-3.96 (2H, m), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 4.33 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 4.52 (1H, d, J=13.2 Hz), 7.27-7.41 (8H, m), 7.51 (2H, d, J=7.2 Hz)。
【０２３８】
実施例１６１  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(5-キノリニル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.15 g、0.51 mmol) と 1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン (0.19 g、1.3 mmol) のアセトニトリル (6 mL) 溶液に 2,2,2-トリクロロ-N-(5-キノリニル)アセトアミド (0.16 g、0.55
mmol) を加え、6 時間加熱還流した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で 2 回、飽和食塩水で 1 回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=1:1 から酢酸エチル) で精製した後、ヘキサン−酢酸エチルから再結晶し、表題化合物 (78 mg、収率 33%) を得た。
融点 234-236 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.27 (1H, dd, J=11.3 Hz, 13.2 Hz), 2.98-3.08 (1H, m), 3.14-3.23
(1H, m), 3.89-4.10 (3H, m), 4.46 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 6.73 (1H, br s), 7.22-7.50 (12H, m), 7.67 (1H, t, J=8.4 Hz), 8.00 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.15 (1H, d,
J=8.5 Hz), 8.92 (1H, dd, J=1.5 Hz, 4.2 Hz)。
実施例１６２  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(3-ピリジニル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１６１と同様の方法により、2,2,2-トリクロロ-N-(5-キノリニル)アセトアミドの代わりに 2,2,2-トリクロロ-N-(3-ピリジニル)アセトアミドを用いて表題化合物を得た。収率 66%。
融点 196-198 ℃ (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
1H NMR (CDCl3) δ2.26 (1H, dd, J=11.3 Hz, 13.3 Hz), 2.96-3.06 (1H, m), 3.10-3.20
(1H, m), 3.88-3.93 (2H, m), 4.03-4.13 (1H, m), 4.48 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 6.92 (1H, br s), 7.22-7.41 (9H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 8.28
(1H, dd, J=1.4 Hz, 4.7 Hz), 8.44 (1H, d, J=2.5 Hz)。
【０２３９】
実施例１６３  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(4-ピリジニル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１６１と同様の方法により、2,2,2-トリクロロ-N-(5-キノリニル)アセトアミドの代わりに 2,2,2-トリクロロ-N-(4-ピリジニル)アセトアミドを用いて表題化合物を得た。収率 76%。
融点 157-159 ℃ (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
1H NMR (CDCl3) δ2.26 (1H, dd, J=11.4 Hz, 13.2 Hz), 2.97-3.18 (2H, m), 3.88-3.92
(2H, m), 4.04-4.09 (1H, m), 4.49 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 7.07 (1H, br s), 7.26-7.43 (10H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 8.40-8.42 (2H, m)。
実施例１６４  7-[[1-(シクロプロピルメチル)ピペリジン-4-イル]カルボニル]-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
実施例１６０と同様の方法により、ブロモ酢酸エチルの代わりに (ブロモメチル)シクロプロパンを用いて表題化合物を得た。収率 48%。
融点 145-147 ℃ (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
1H NMR (CDCl3) δ0.06-0.11 (2H, m), 0.48-0.54 (2H, m), 0.82-0.90 (1H, m), 1.64-2.04 (7H, m), 2.25 (2H, d, J=6.5 Hz), 2.42 (1H, br s), 2.97-3.11 (4H, m), 3.82-3.96 (2H, m), 4.33 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 4.52 (1H, d, J=13.2 Hz), 7.32-7.52
(10H, m)。
【０２４０】
実施例１６５  ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-[[1-(2-プロペニル)ピペリジン-4-イル]カルボニル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン塩酸塩
実施例１６０と同様の方法により、ブロモ酢酸エチルの代わりに臭化アリルを用いて表題化合物を合成した。得られた表題化合物の遊離塩基を、過剰量の 4M 塩化水素酢酸エチル溶液を用いて塩酸塩とし、ジエチルエーテルから結晶化して表題化合物を得た。収率 11%。
融点 161-163 ℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.62-2.07 (5H, m), 2.88-3.39 (7H, m), 3.67 (3H, br s), 3.93-4.14 (2H, m), 4.54-4.67 (1H, m), 5.49-5.54 (2H, m), 5.97 (1H, br s), 7.36-7.57 (10H, m), 10.49 (1H, br s)。
実施例１６６  テトラヒドロ-N-(イソキノリン-6-イル)-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１６１と同様の方法により、2,2,2-トリクロロ-N-(5-キノリニル)アセトアミドの代わりに 2,2,2-トリクロロ-N-(イソキノリン-6-イル)アセトアミドを用いて表題化合物を得た。収率 55%。
融点 176-178 ℃ (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
1H NMR (CDCl3) δ2.29 (1H, dd, J=11.4 Hz, 13.2 Hz), 3.01-3.22 (2H, m), 3.90-3.97
(2H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 4.52 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 7.10 (1H, br s), 7.28-7.42 (8H, m), 7.47-7.54 (4H, m), 7.87 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.97 (1H, d, J=1.5
Hz), 8.43 (1H, d, J=5.8 Hz), 9.11 (1H, s)。
【０２４１】
実施例１６７  テトラヒドロ-N-(イソキノリン-5-イル)-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１６１と同様の方法により、2,2,2-トリクロロ-N-(5-キノリニル)アセトアミドの代わりに 2,2,2-トリクロロ-N-(イソキノリン-5-イル)アセトアミドを用いて表題化合物を得た。収率 59%。
融点 204-206 ℃ (ヘキサン−酢酸エチルから再結晶)。
1H NMR (CDCl3) δ2.30 (1H, dd, J=11.3 Hz, 13.3 Hz), 3.03-3.12 (1H, m), 3.17-3.26
(1H, m), 3.92-3.97 (2H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 4.50 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 6.74 (1H, s), 7.24-7.41 (8H, m), 7.48-7.51 (2H, m), 7.54-7.61 (2H, m), 7.78-7.84 (2H, m), 8.54 (1H, d, J=6.0 Hz), 9.26 (1H, s)。
実施例１６８  1,1-ビス(4-メチルフェニル)-N-(2,4-ジフルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
1,1-ビス(4-メチルフェニル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.20 g、0.62 mmol) のテトラヒドロフラン (6 mL) 溶液にイソシアン酸 2,4-ジフルオロフェニル (0.090 mL、0.76 mmol) を 0 ℃で加え、混合物を 0 ℃で 1 時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=98:2 からヘキサン:酢酸エチル=1:1) で精製した後、ジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 (0.20 g、収率 68%) を得た。
融点 120-122 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.28 (1H, dd, J=11.4 Hz, 13.4 Hz), 2.32 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.98-3.21 (2H, m), 3.81-3.85 (1H, m), 3.90-4.01 (2H, m), 4.44 (1H, dd, J=3.6 Hz,
11.3 Hz), 6.38-6.39 (1H, m), 6.82-6.89 (2H, m), 7.13-7.21 (6H, m), 7.38 (2H, d,
J=8.3 Hz), 7.84-7.92 (1H, m)。
【０２４２】
実施例１６９  1,1-ビス(4-メチルフェニル)-N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１５３と同様の方法により、ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの代わりに 1,1-ビス(4-メチルフェニル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを、3-ピロリンの代わりに 1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 61%。
融点 155-157 ℃ (酢酸エチル−ヘキサンから再結晶)。
1H NMR (CDCl3) δ2.21-2.20 (3H, m), 2.30 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.53-2.57 (4H, m), 2.79-2.88 (1H, m), 2.95-2.97 (2H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.29-3.38 (2H, m), 3.69-3.74 (1H, m), 3.80-3.89 (2H, m), 4.35 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 5.27 (1H,
t, J=4.3 Hz), 5.64-5.68 (1H, m), 5.73-5.78 (1H, m), 7.10-7.19 (6H, m), 7.38 (2H, d, J=8.3 Hz)。
実施例１７０  1,1-ビス(4-メチルフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-N-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１５３と同様の方法により、ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの代わりに 1,1-ビス(4-メチルフェニル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを、3-ピロリンの代わりにピペリジンを用いて合成し、表題化合物を得た。収率 51%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.43-1.55 (6H, m), 2.18 (1H, dd, J=11.3 Hz, 13.2 Hz), 2.30 (3H,
s), 2.34 (3H, s), 2.37 (4H, br s), 2.44 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.78-2.88 (1H, m), 3.02-3.11 (1H, m), 3.25-3.30 (2H, m), 3.74-3.87 (3H, m), 4.36 (1H, dd, J=3.7 Hz, 11.3 Hz), 5.44 (1H, br s), 7.11-7.20 (6H, m), 7.39 (2H, d, J=8.3 Hz)。
【０２４３】
実施例１７１  N-[2-[シクロプロピル[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ]エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
N-(2-アミノエチル)-N-シクロプロピル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド (0.47 g、1.7 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (0.71 mL、4.1 mmol) のテトラヒドロフラン (15 mL) 溶液に 0 ℃でクロロギ酸 4-ニトロフェニル (0.33 g、1.7 mmol) を加え、室温で
1 時間撹拌した。ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
(0.40 g、1.4 mmol) を加え、室温で 60 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、1N
塩酸、1N 水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:酢酸エチル=98:2 から酢酸エチル) で精製し、フラクションを集めて濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗い、ろ取して表題化合物 (0.76 g、収率 92%) を得た。
融点 136-138 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ0.49-0.56 (2H, m), 0.65-0.74 (2H, m), 2.28 (1H, dd, J=11.3 Hz, 13.4 Hz), 2.64-2.68 (1H, m), 2.77-2.86 (1H, m), 3.13-3.22 (1H, m), 3.43-3.67 (4H, m), 3.79-3.84 (2H, m), 4.49 (1H, d, J=10.4 Hz), 4.57 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.2 Hz), 4.95 (1H, br s), 7.24-7.38 (8H, m), 7.55-7.59 (2H, m), 7.65-7.78 (3H, m), 8.13-8.17 (1H, m)。
実施例１７２  N-[2-(シクロプロピルアミノ)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩
N-[2-[シクロプロピル[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ]エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド (0.60 g、0.99 mmol) と炭酸カリウム (0.41 g、3.0 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL) 溶液にチオフェノール (0.12 mL、1.2 mmol) を加え、室温で 90 分撹拌した。チオフェノール (0.010 mL、0.097 mmol)を加え、室温で 30 分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで 2 回抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、1N 塩酸で 3 回抽出した。水層を合わせ、水酸化ナトリウム(ペレット)を加え、pH 12に調整した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。過剰量の 4M 塩化水素酢酸エチル溶液を加え、濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化し、表題化合物 (0.30 g、収率 66%) を得た。
融点 140-142 ℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ0.70-0.77 (2H, m), 0.85-0.90 (2H, m), 2.10 (1H, t, J=12.4 Hz), 2.60-2.73 (2H, m), 3.00-3.08 (3H, m), 3.32-3.42 (2H, m), 3.60 (1H, dd, J=2.4 Hz, 12.8 Hz), 3.87-3.97 (2H, m), 4.55 (1H, dd, J=3.3 Hz, 11.1 Hz), 7.11 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.30-7.45 (8H, m), 7.60 (2H, d, J=7.1 Hz), 9.06 (2H, br s)。
【０２４４】
実施例１７３  テトラヒドロ-N-[2-[[(2-ニトロフェニル)スルホニル](2-プロペニル)アミノ]エチル]-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１７１と同様の方法により、N-(2-アミノエチル)-N-シクロプロピル-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりに N-アリル-N-(2-アミノエチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて表題化合物を得た。収率 89%。
融点 145-147 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.24 (1H, dd, J=11.3 Hz, 13.4 Hz), 2.74-2.83 (1H, m), 3.08-3.18
(1H, m), 3.29-3.54 (4H, m), 3.76-3.85 (2H, m), 3.92-3.97 (3H, m), 4.50 (1H, dd,
J=3.6 Hz, 11.2 Hz), 5.07 (1H, br s), 5.16-5.26 (2H, m), 5.56-5.69 (1H, m), 7.24-7.39 (8H, m), 7.54-7.57 (2H, m), 7.64-7.76 (3H, m), 8.01-8.04 (1H, m)。
実施例１７４  N-[2-[シクロプロピル(エチル)アミノ]エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1
,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩
N-[2-(シクロプロピルアミノ)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩 (0.15 g、0.33 mmol)、トリエチルアミン (67 mg、0.66 mmol)、90% アセトアルデヒド (0.040 mL、0.64 mmol) の 1,2-ジクロロエタン (5 mL) 溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.14 g、0.66 mmol) を加え、室温で 13 時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、固体をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル=1:1 から酢酸エチル) で精製した。濃縮し、4M 塩化水素酢酸エチル溶液 (5 mL) を加えた後、濃縮した。残渣をジエチルエーテルから結晶化し、表題化合物 (54 mg、収率 34%) を得た。
融点 138-140 ℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ0.83-0.86 (2H, m), 1.00-1.20 (2H, m), 1.28 (3H, t, J=7.2 Hz),
2.11 (1H, t, J=12.8 Hz), 2.62-2.73 (1H, m), 2.82 (1H, br s), 2.98-3.07 (1H, m),
3.24-3.30 (4H, m), 3.42-3.46 (2H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 3.86-3.96 (2H, m), 4.53 (1H, dd, J=3.3 Hz, 11.1 Hz), 7.14 (1H, br s), 7.30-7.45 (8H, m), 7.60 (2H, d, J=8.1 Hz), 10.15 (1H, br s)。
【０２４５】
実施例１７５  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-[2-[(2-プロペニル)アミノ]エチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩
実施例１７２と同様の方法により、N-[2-[シクロプロピル[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ]エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミドの代わりにテトラヒドロ-N-[2-[[(2-ニトロフェニル)スルホニル](2-プロペニル)アミノ]エチル]-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミドを用いて表題化合物を得た。収率 78%。
融点 139-141 ℃。
1H NMR (DMSO-d6) δ2.10 (1H, t, J=12.6 Hz), 2.60-2.70 (1H, m), 2.93 (2H, br s), 3.00-3.10 (1H, m), 3.26-3.37 (2H, m), 3.57-3.63 (3H, m), 3.87-3.97 (2H, m), 4.56
(1H, dd, J=3.7 Hz, 11.1 Hz), 5.40 (1H, d, J=10.4 Hz), 5.46 (1H, dd, J=1.1 Hz, 17.3 Hz), 5.83-5.97 (1H, m), 7.16 (1H, t, J=5.2 Hz), 7.30-7.45 (8H, m), 7.60 (2H,
d, J=7.1 Hz), 9.00 (2H, br s)。
実施例１７６  テトラヒドロ-N-(1-メチル-4-ピペリジニル)-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(4-ピペリジニル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩 (0.14 g、0.30 mmol) に N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL)、炭酸カリウム (0.14 g、1.0 mmol) を加え、室温で 1 時間撹拌した。反応液にヨウ化メチル (43 mg、0.30 mmol) を加え、室温で 24 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝9:1 から酢酸エチル) で精製した後、ジイソプロピルエーテルから粉末化して表題化合物 (18 mg、収率 14%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.37-1.47 (2H, m), 1.92-2.13 (4H, m), 2.22-2.24 (3H, m), 2.77-3.09 (4H, m), 3.56-3.61 (2H, m), 3.85-4.00 (2H, m), 4.18-4.42 (2H, m), 7.27-7.51 (10H, m)。
【０２４６】
実施例１７７  4-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステル
実施例１４４と同様の方法により、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]安息香酸の代わりに 1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸を用いて表題
化合物を得た。収率 90%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.47 (9H, s), 1.63-2.06 (4H, m), 2.60-2.82 (4H, m), 3.03-3.06 (2H, m), 3.82-3.97 (2H, m), 4.04-4.12 (2H, m), 4.33-4.52 (2H, m), 7.28-7.51 (10H,
m)。
実施例１７８  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(1-プロピル-4-ピペリジニル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１４６と同様の方法により、アセトンの代わりにプロピオンアルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 69%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ0.89 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.45-1.53 (4H, m), 1.91-2.16 (5H, m), 2.25-2.32 (2H, m), 2.82-2.91 (3H, m), 3.07-3.11 (1H, m), 3.56-3.61 (2H, m), 3.83-3.87 (1H, m), 3.97-4.02 (1H, m), 4.21-4.23 (1H, m), 4.41 (1H, dd, J=3.5 Hz, 11.2
Hz), 7.26-7.42 (8H, m), 7.50-7.53 (2H, m)。
【０２４７】
実施例１７９  ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-[(4-ピペリジニル)カルボニル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン塩酸塩
実施例１２５と同様の方法により、4-[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに 4-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]- 1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 94%。
融点 186-190 ℃。
アミドロータマー比 (α:β＝1:3.7)。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.58-1.82 (4H of α, 4H of β, m), 2.03 (1H of β, t, J=12.2 Hz), 2.49-2.51 (1H of α, m), 2.85-3.30 (7H of α, 7H of β, m), 3.62-3.78 (2H of α, 1H of β, m), 3.94-4,15 (2H of β, m), 4.32-4.38 (1H of α, m), 4.53-4.62 (1H of α, 1H of β, m), 7.33-7.43 (8H of α, 8H of β, m), 7.56-7.60 (2H of α,
2H of β, m), 8.68 (1H of α, 1H of β, m), 8.98 (1H of β, br), 9.18 (1H of α, br)。
実施例１８０  ヘキサヒドロ-7-[[1-(1-メチルエチル)-4-ピペリジニル]カルボニル]-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
実施例１４６と同様の方法により、テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(4-ピペリジニル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩の代わりにヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-[(4-ピペリジニル)カルボニル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 18%。
融点 161-162 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.03-1.05 (6H, m), 1.59-1.97 (5H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.35-3.39 (1H, m), 2.67-2.74 (1H, m), 2.82-3.04 (4H, m), 3.82-3.95 (2H, m), 4.30-4.35 (1H, m), 4.50-4.55 (1H, m), 7.25-7.39 (8H, m), 7.49-7.51 (2H, m)。
【０２４８】
実施例１８１  4-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]-1-ピペリジンカルボキサルデヒド
実施例１８０を実施した際に、副生成物として表題化合物が得られた。収率 39%。
融点 133-136 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.70-1.75 (4H, m), 1.98-2.02 (1H, m), 2.52-2.78 (2H, m), 2.98-3.14 (3H, m), 3.64-3.82 (2H, m), 3.96-3.99 (1H, m), 4.32-4.48 (3H, m), 7.26-7.42 (8H, m), 7.49-7.52 (2H, m), 8.03 (1H, s)。
実施例１８２  N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ- N-メチル-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１０と同様の方法により、フェニルヒドラジンの代わりに N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-N-メチルアミンを用いて表題化合物を得た。収率 41%。
非晶質。
アミドロータマー比 (α:β＝1:5.3)。
1H NMR (CDCl3) δ2.11-2.22 (3H of α, 3H of β, m), 2.54-2.63 (4H of α, 4H of β, m), 2.82-3.15 (7H of α, 7H of β, m), 3.28-3.55 (4H of α, 4H of β, m), 3.62-3.64 (1H of α, m), 3.77-3.82 (1H of β, m), 4.58 (1H of β, dd, J=3.5 Hz, 11.2 Hz), 4.92-4.96 (1H of α, m), 5.60-5.76 (2H of α, 2H of β, m), 7.26-7.39 (8H of α, 8H of β, m), 7.51-7.54 (2H of α, 2H of β, m)。
【０２４９】
実施例１８３  ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-[(1-プロピル-4-ピペリジニル)カルボニル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
実施例１４６と同様の方法により、テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(4-ピペリジニル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩の代わりにヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-[(4-ピペリジニル)カルボニル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン塩酸塩、アセトンの代わりにプロピオンアルデヒドを用いて表題化合物を得た。収率 40%。
融点 151 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ0.89 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.49-1.68 (4H, m), 1.72-2.02 (5H, m), 2.25-2.42 (3H, m), 2.94-3.04 (4H, m), 3.82-3.96 (2H, m), 4.32 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 4.50-4.55 (1H, m), 7.26-7.42 (8H, m), 7.49-7.52 (2H, m)。
実施例１８４  テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 [2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]エステル
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.15 g、0.50 mmol) をテトラヒドロフラン (5 mL) に溶解し、トリエチルアミン (0.14 mL、1.0 mmol)、クロロ炭酸 2-ブロモエチル（0.10 g、0.55 mmol）を加えて室温で 1 時間撹拌した。ジイソプロピルアミン (0.36 mL、2.0 mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) および
1,2,3,6-テトラヒドロピリジン (0.23 mL、2.5 mmol) を順次加え、混合物を室温で 24 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝9:1 から酢酸エチル) で精製した後、ジイソプロピルエーテルから結晶化して表題化合物 (0.13 g、収率 59%) を得た。
融点 107-108 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.10-2.28 (3H, m), 2.59-2.83 (5H, m), 3.02-3.10 (3H, m), 3.82-3.86 (1H, m), 3.95-4.11 (2H, m), 4.25-4.29 (2H, m), 4.37 (1H, dd, J=3.4 Hz, 11.1 Hz), 5.63-5.76 (2H, m), 7.26-7.42 (8H, m), 7.49-7.51 (2H, m)。
【０２５０】
実施例１８５  ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-[(4-プロピル-1-ピペラジニル)カルボニル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
実施例１０と同様の方法により、フェニルヒドラジンの代わりにピペラジンカルボン酸
1,1-ジメチルエチルエステルを用いて、4-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルを粗生成物として得た。実施例１２５と同様の方法により、4-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]-1-ピペラジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルからヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-[(ピペラジン-4-イル)カルボニル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン塩酸塩を粗生成物として得た。さらに実施例１４６と同様の方法により、アセトンの代わりにプロピオンアルデヒドを用いて、ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-[(ピペラジン-4-イル)カルボニル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン塩酸塩から表題化合物を得た。収率 18%。
融点 125-127 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ0.90 (3H, t, J=7.3 Hz), 1.46-1.55 (2H, m), 2.18 (1H, t, J=11.8 Hz), 2.22-2.40 (6H, m), 2.84-2.94 (1H, m), 3.09 (1H, dt, J=3.9 Hz, 12.8 Hz), 3.20-3.35 (4H, m), 3.47-3.56 (2H, m), 3.79-3.83 (1H, m), 4.55 (1H, dd, J=3.1 Hz, 11.0 Hz), 7.26-7.41 (8H, m), 7.51-7.54 (2H, m)。
実施例１８６  ヘキサヒドロ-7-[(1-ペンチル-4-ピペリジニル)カルボニル]-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン
実施例１４６と同様の方法により、テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-(4-ピペリジニル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩の代わりにヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-[(4-ピペリジニル)カルボニル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン塩酸塩を、アセトンの代わりにペンタナールを用いて表題化合物を得た。収率 72%。
融点 115-117 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ0.89 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.24-1.31 (4H, m), 1.43-1.68 (4H, m), 1.75-2.01 (5H, m), 2.27-2.42 (3H, m), 2.94-3.04 (4H, m), 3.82-3.96 (2H, m), 4.32 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 4.50-4.55 (1H, m), 7.31-7.41 (8H, m), 7.50-7.53 (2H, m)。
【０２５１】
実施例１８７  N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-1,1-ジメチルエチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１２４と同様の方法により、4-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-1,1-ジメチルエチル]アミン二塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 57%。
融点 154-155 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.34 (6H, s), 2.08-2.16 (3H, m), 2.45 (2H, s), 2.69 (2H, t, J=5.5 Hz), 2.82 (1H, dt, J=3.3 Hz, 12.9 Hz), 3.01-3.09 (3H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.81-3.95 (2H, m), 4.39 (1H, dd, J=3.5 Hz, 11.1 Hz), 5.62-5.76 (3H, m), 7.26-7.41 (8H, m), 7.50-7.53 (2H, m)。
実施例１８８  N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-1-オキソエチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.22 g、0.75 mmol) をテトラヒドロフラン (7.5 mL) に溶解し、イソシアン酸 2-クロロアセチル（0.10 g、0.83 mmol）を加えて -20 ℃で 1 時間撹拌した。1,2,3,6-テトラヒドロピリジン (0.27 mL、3.0 mmol) を加え、混合物を室温で 24 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝1:1 から酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して表題化合物 (0.25 g、収率 72%) を得た。
融点 156-157 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.17-2.20 (2H, m), 2.33 (1H, t, J=11.9 Hz), 2.60-2.70 (2H, m), 2.87-2.95 (1H, m), 3.06-3.26 (5H, m), 3.62-4.08 (3H, m), 4.72-4.78 (1H, m), 45.62-5.66 (1H, m), 5.76-5.80 (1H,m), 7.29-7.42 (8H, m), 7.56-7.59 (2H, m), 9.06 (1H, br)。
【０２５２】
実施例１８９  N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-2,2-ジメチルエチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１２４と同様の方法により、4-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)-2,2-ジメチルエチル]アミン二塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 48%。
融点 196-198 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.06 (6H, s), 2.05 (2H, s), 2.17 (1H, t, J=13.2 Hz), 2.53-2.57 (2H, m), 2.79-2.88 (1H, m), 3.02-3.51 (5H, m), 3.70-3.90 (3H, m), 4.37-4.42 (1H,
m), 5.53-5.73 (3H, m), 7.26-7.39 (8H, m), 7.50-7.52 (2H, m)。
実施例１９０  N-[1-[(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル]シクロプロピル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１２４と同様の方法により、4-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-1-カルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルの代わりに N-[1-[(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)メチル]シクロプロピル]アミン二塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 20%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ0.63-0.65 (2H, m), 0.86-0.90 (2H, m), 2.04-2.16 (3H, m), 2.44 (1H, d, J=12.9 Hz), 2.57-2.64 (3H, m), 2.82-2.92 (1H, m), 3.00-3.12 (3H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 3.78-3.83 (1H, m), 3.93-3.97 (1H, m), 4.40 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.2 Hz), 5.12 (1H, br), 5.66-5.72 (2H, m), 7.26-7.42 (8H, m), 7.50-7.53 (2H, m)。
【０２５３】
実施例１９１  1,1-ビス(4-フルオロフェニル)-N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりに 1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを、ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの代わりに 1,1-ビス(4-フルオロフェニル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを用いて表題化合物を得た。収率 65%。
融点 153-154 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.09-2.17 (3H, m), 2.55-2.64 (4H, m), 2.82-3.13 (4H, m), 3.32-3.35 (2H, m), 3.66-3.71 (1H, m), 3.82-3.93 (2H, m), 4.35 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.2 Hz), 5.29 (1H, br), 5.64-5.76 (2H, m), 7.00-7.11 (4H, m), 7.26-7.28 (2H, m), 7.44-7.49 (2H, m)。
実施例１９２  1,1-ビス(4-フルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-N-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりにピペリジンを、ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの代わりに 1,1-ビス(4-フルオロフェニル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを用いて表題化合物を得た。収率 52%。
融点 161 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.49-1.55 (6H, m), 2.14 (1H, t, J=12.3 Hz), 2.36-2.44 (6H, m), 2.89 (1H, dt, J=3.4 Hz, 13.2 Hz), 3.10 (1H, dt, J=3.5 Hz, 13.0 Hz), 3.26-3.28 (2H, m), 3.66-3.71 (1H, m), 3.83-3.92 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J=3.5 Hz, 11.1 Hz), 5.36 (1H, br), 7.01-7.11 (4H, m), 7.26-7.29 (2H, m), 7.45-7.49 (2H, m)。
【０２５４】
実施例１９３  1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりに 1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを、ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの代わりに 1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを用いて表題化合物を得た。収率 74%。
融点 146 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.14-2.22 (3H, m), 2.54-2.58 (4H, m), 2.84-3.14 (4H, m), 3.31-3.34 (2H, m), 3.65-3.70 (1H, m), 3.82-3.97 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J=3.4 Hz, 11.0 Hz), 5.27 (1H, br), 5.65-5.78 (2H, m), 6.98-7.08 (4H, m), 7.26-7.40 (4H, m)。
実施例１９４  1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-N-[2-(1-ピペリジニル)エチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりにピペリジンを、ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの代わりに 1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを用いて表題化合物を得た。収率 43%。
融点 138-141 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1.50-1.58 (6H, m), 2.20 (1H, t, J=12.3 Hz), 2.33-2.46 (6H, m), 2.85-2.94 (1H, m), 3.05-3.14 (1H, m), 3.24-3.27 (2H, m), 3.67-3.72 (1H, m), 3.84-3.96 (2H, m), 4.35-4.39 (1H, m), 5.36 (1H, br), 7.02-7.10 (4H, m), 7.24-7.40 (4H, m)。
【０２５５】
実施例１９５  1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.18 g、0.55 mmol) をテトラヒドロフラン (5 mL) に溶解し、イソシアン酸 (4-フルオロフェニル)メチル（0.15 g、1.0 mmol）を加えて 室温で 1 時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝50:1 から酢酸エチル) で精製し、表題化合物 (0.25 g、収率 96%) を得た。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.17 (1H, t, J=12.3 Hz), 2.92-3.13 (2H, m), 3.61-3.65 (1H, m), 3.81-3.86 (1H, m), 4.03-4.12 (1H, m), 4.34-4.35 (3H, m), 4.88 (1H, br), 6.97-7.08 (6H, m), 7.19-7.39 (6H, m)。
実施例１９６  1-[2-[[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]アミノ]エチル]-4-ピペリジンカルボン酸 エチルエステル
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりにイソニペコチン酸 エチルエステルを用いて表題化合物を得た。収率 91%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ1.26 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.62-1.72 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 2.17 (1H, t, J=13.2 Hz), 2.26-2.30 (1H, m), 2.44-2.48 (2H, m),
2.80-2.91 (3H, m), 3.04-3.11 (1H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.68-3.72 (1H, m), 3.85-3.89 (2H, m), 4.10-4.18 (2H, m), 4.39-4.43 (1H, m), 5.20 (1H, br), 7.28-7.41 (8H, m), 7.50-7.53 (2H, m)。
【０２５６】
実施例１９７  1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボン酸 フェニルエステル
実施例３と同様の方法により、クロロ炭酸 4-フルオロフェニルの代わりにクロロ炭酸 フェニルを、ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの代わりに 1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを用いて表題化合物を得た。収率 84%。
融点 159-160 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.28-2.52 (1H, m), 2.82-3.06 (1H, m), 3.20 (1H, dt, J=2.9 Hz, 12.7 Hz), 3.93-3.97 (1H, m), 4.05-4.10 (1H, m), 4.27-4.32 (1H, m), 4.44 (1H, dd, J=3.4 Hz, 11.3 Hz), 7.03-7.10 (6H, m), 7.21-7.44 (7H, m)。
実施例１９８  1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-N-(4-フルオロフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１９５と同様の方法により、イソシアン酸 (4-フルオロフェニル)メチルの代わりにイソシアン酸 4-フルオロフェニルを用いて表題化合物を得た。収率 88%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ2.26 (1H, t, J=12.3 Hz), 3.06-3.23 (2H, m), 3.76-3.80 (1H, m), 3.90-3.96 (1H, m), 4.04-4.09 (1H, m), 4.43 (1H, dd, J=3.5 Hz, 11.2 Hz), 6.28 (1H
, br), 6.98-7.10 (6H, m), 7.19-7.39 (6H, m)。
【０２５７】
実施例１９９  (+)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミドのラセミ体 (320 mg) を下記のＨＰＬＣ条件にて分画した。
HPLC分取条件                              
カラム;  CHIRALPAK AD   50 mmID×500 mmL（ダイセル化学工業株式会社製）
移動相;  ヘキサン/2-プロパノール=90/10           
流速;  80 mL/min                         
温度;  30℃                                  
検出;  UV 220 nm
負荷量;  160 mg
それぞれの画分を減圧下濃縮し、ヘキサンを加えて、保持時間が大きなエナンチオマーとして表題化合物 (158 mg、収率 49%, 99.9% ee ) を粉末として得た。本化合物の 1H NMR は実施例２５で得られた化合物と一致した。
[α]20D +158.0°(c 0.991, クロロホルム)。
実施例２００  (-)-N-[(4-フルオロフェニル)メチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１９９を実施した際、保持時間が小さなエナンチオマーとして表題化合物 (158 mg、収率 49%, 99.9% ee ) を粉末として得た。本化合物の 1H NMR は実施例２５で得られた化合物と一致した。
[α]20D -159.1°(c 0.871, クロロホルム)。
【０２５８】
実施例２０１  (+)-N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミドのラセミ体 (2.0 g) を下記のＨＰＬＣ条件にて分画した。
HPLC分取条件                              
カラム;  CHIRALCEL OD  50 mmID×500 mmL （ダイセル化学工業株式会社製）
移動相;  ヘキサン/エタノール=93/7       
流速;  70 mL/min                         
温度;  35℃                                    
検出;  UV 220nm
負荷量;  100 mg
それぞれの画分を減圧下濃縮し、エタノールに再溶解後、メンブランフィルターにて不溶物を除去した。減圧下濃縮後、ヘキサンを加えて、保持時間が大きなエナンチオマーとして表題化合物 (957 mg、収率 48%, 99.4% ee) を粉末として得た。本化合物の 1H NMR は実施例８５で得られた化合物と一致した。
[α]20D +165.3°(c 1.010, クロロホルム)。
また、実施例６４と同様の方法により、ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの代わりに (+)-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを、モルホリンの代わりに 1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 44%、99.9% ee。本化合物の 1H NMR は実施例８５で得られた化合物と一致した。
融点 177-179 ℃。
[α]20D +165.9°(c 0.930, クロロホルム)。
実施例２０２  (-)-N-[2-(3,6-ジヒドロピリジン-1(2H)-イル)エチル]-テトラヒドロ-3-
オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例１９９を実施した際、保持時間が小さなエナンチオマーとして表題化合物 (970 mg、収率 49%, 99.9% ee ) を粉末として得た。本化合物の 1H NMR は実施例８５で得られた化合物と一致した。
[α]20D -159.4°(c 0.929, クロロホルム)。
また、実施例６４と同様の方法により、ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの代わりに (-)-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを、モルホリンの代わりに 1,2,3,6-テトラヒドロピリジンを用いて表題化合物を得た。収率 51%、99.9% ee。本化合物の 1H NMR は実施例８５で得られた化合物と一致した。
融点 177-178 ℃。
[α]20D -165.5°(c 0.791, クロロホルム)。
【０２５９】
実施例２０３  (-)-N-(4-ブロモフェニル)-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例４と同様の方法により、ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの代わりに (-)-ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを、イソシアン酸フェニルの代わりにイソシアン酸 4-ブロモフェニルを用いて表題化合物を得た。収率 96%。
融点 244-246 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.25 (1H, t, J=11.5 Hz), 2.99-3.21 (2H, m), 3.78-3.82 (1H, m), 3.90-3.95 (1H, m), 4.01-4.06 (1H, m), 4.47 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.3 Hz), 6.29 (1H, br), 7.20-7.42 (12H, m), 7.50-7.53 (2H, m)。
[α]20D -119.3°(c 0.850, クロロホルム)。
実施例２０４  テトラヒドロ-N-[2-(4-ヒドロキシ-4-メチル-1-ピペリジニル)エチル]-3-オキソ-1,1-ジフェニル- 3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例６４と同様の方法により、モルホリンの代わりに 4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジンを用いて表題化合物を得た。収率 52%。
融点 154 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ1,25 (3H, s), 1.58-1.65 (4H, m), 2.16 (1H, t, J=12.9 Hz), 2.36-2.52 (6H, m), 2.88-2.92 (1H, m), 3.07 (1H, dt, J=2.5 Hz, 12.9 Hz), 3.27-3.30 (2H, m), 3.66-3.70 (1H, m), 3.84-3.96 (2H, m), 4.41 (1H, dd, J=2.4 Hz, 11.2 Hz), 5.22 (1H, br), 7.26-7.41 (8H, m), 7.50-7.53 (2H, m)。
【０２６０】
実施例２０５  ヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-7-(4-ピペリジニルアセチル)-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン塩酸塩
実施例１４４と同様の方法により、3-[[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル]安息香酸の代わりに 4-(カルボキシメチル)ピペリジン-1-カルボン酸  t-ブチルエステルを用いて、4-[2-オキソ-2-(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)エチル]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルを粗生成物として得た。実施例１２５と同様の方法により、4-[2-オキソ-2-(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)エチル]-1-ピペリジンカルボン酸 1,1-ジメチルエチルエステルから表題化合物を得た。収率 69%。
融点 180-182 ℃。
アミドロータマー比 (α:β＝1:2)。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.32-1.36 (2H of α, 2H of β, m), 1.78-2.02 (4H of α, 4H of
β, m), 2.14-2.35 (2H of α, 2H of β, m), 2.73-3.21 (6H of α, 4H of β, m), 3.60-3.64 (2H of β, m), 3.75-3.89 (2H of α, 1H of β, m), 4.13-4.17 (1H of β, m), 4.31-4.39 (1H of α, 1H of β, m), 4.51-4.54 (1H of β, m), 4.69-4.72 (1H of
α, m), 7.35-7.42 (8H of α, 8H of β, m), 7.54-7.63 (2H of α, 2H of β, m), 8
.74 (2H of α, 2H of β, br)。
実施例２０６  1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-N-[2-[シクロプロピル[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ]エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
N-(2-アミノエチル)-N-シクロプロピル-2-ニトロベンゼンスルホンアミド (0.51 g、1.8 mmol) とジイソプロピルエチルアミン (0.80 mL、4.5 mmol) のテトラヒドロフラン (20 mL) 溶液に氷冷下、クロロギ酸 4-ニトロフェニル (0.36 g、1.8 mmol) を加え、混合物を室温で 1 時間撹拌した。これに 1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.50 g、1.5 mmol) を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、1N 塩酸、1N 水酸化ナトリウム水溶液、水で順番に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン：酢酸エチル＝49:1 から酢酸エチル) で精製した後、酢酸エチル−ジエチルエーテルから結晶化して表題化合物 (0.24 g、収率 25%) を得た。
融点 203 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ0.50 (2H, s), 0.70-0.72 (2H, m), 2.35 (1H, t, J=11.4 Hz), 2.69-2.87 (2H, m), 3.21 (1H, t, J=12.3 Hz), 3.40-3.79 (6H, m), 4.03 (1H, d, J=12.9 Hz), 4.56-4.60 (1H, m), 4.91 (1H, br), 6.98-7.00 (2H, m), 7.13-7.16 (2H, m), 7.26-7.35 (4H, m), 7.68-7.76 (3H, m), 8.18-8.20 (1H, m)。
【０２６１】
実施例２０７  N-[2-[(シクロプロピルメチル)[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ]エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例２０６と同様の方法により N-(2-アミノエチル)-N-シクロプロピル-2-ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりに N-(2-アミノエチル)-N-(シクロプロピルメチル)-2-ニトロベンゼンスルホンアミドを、1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-ヘキサヒドロ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンの代わりにヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オンを用いて表題化合物を得た。収率 85%。
融点 174-175 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ0.16-0.21 (2H, m), 0.49-54 (2H, m), 0.85-0.90 (1H, m), 2.24 (1H, t, J=12.6 Hz), 2.77 (1H, dt, J=3.6 Hz, 13.2 Hz), 3.07-3.22 (3H, m), 3.36-3.48 (1H, m), 3.54-3.62 (3H, m), 3.76-3.85 (2H, m), 3.93-3.97 (1H, m), 4.49 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.1 Hz), 5.11 (1H, br), 7.26-7.40 (8H, m), 7.54-7.56 (2H, m), 7.64-7.73 (3H, m), 8.00-8.04 (1H, m)。
実施例２０８  1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-N-[2-(シクロプロピルアミノ)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ- 3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩
1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-N-[2-[シクロプロピル[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ]エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド (0.19 g、0.3 mmol) と炭酸カリウム (0.12 g、0.9 mmol) の N,N-ジメチルホルムアミド (5 mL) 溶液にチオフェノール (50 mg、0.45 mmol) を加え、混合物を室温で
3 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチルから酢酸エチル：メタノール＝1:1) で精製した後、4M 塩化水素酢酸エチル溶液 (1.0 mL) を加え、室温で 10 分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣にジエチルエーテルを加えて粉末化して表題化合物 (0.10 g、収率 66%) を得た。
非晶質。
1H NMR (DMSO-d6) δ0.69-0.81 (4H, m), 2.15-2.27 (1H, m), 2.66-2.73 (2H, m), 3.01-3.10 (3H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.58-3.62 (1H, m), 3.86-3.95 (2H, m), 4.59 (1H, dd, J=3.3 Hz, 11.1 Hz), 7.03 (1H, br), 7.17-7.27 (4H, m), 7.44-7.54 (4H, m), 8.84 (2H, br)。
【０２６２】
実施例２０９  N-[2-[(シクロプロピルメチル)アミノ]エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ- 1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩
実施例２０８と同様の方法により、1,1-ビス(3-フルオロフェニル)-N-[2-[シクロプロピル[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ]エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミドの代わりに N-[2-[(シクロプロピルメチル)[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ]エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミドを用いて表題化合物を得た。収率
40%。
非晶質。
1H NMR (DMSO-d6) δ0.32-0.38 (2H, m), 0.52-0.58 (2H, m), 1.02-1.08 (1H, m), 2.06-2.14 (1H, m), 2.66-2.74 (1H, m), 2.80 (2H, d, J=7.2 Hz), 2.94-3.08 (3H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.59-3.63 (1H, m), 3.86-3.92 (2H, m), 4.53 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.1 Hz), 7.10 (1H, br), 7.30-7.45 (8H, m), 7.58-7.60 (2H, m), 8.57 (2H, br)。
実施例２１０  N-[2-[アセチル(2-プロペニル)アミノ]エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-[2-[(2-プロペニル)アミノ]エチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩 (0.13 g, 0.29 mmol) に0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン (5 mL) に溶解し、トリエチルアミン (58 mg、0.57 mmol)、無水酢酸 (32 mg、0.31 mmol) を順に加え、混合物を室温で 2 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから再結晶して表題化合物 (90 mg、収率 68%) を得た。
融点 104-105 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.05-2.18 (4H, m), 2.77 (1H, dt, J=3.6 Hz, 13.2 Hz), 3.02 (1H, dt, J=3.9 Hz, 12.6 Hz), 3.28-3.67 (4H, m), 3.78-3.98 (5H, m), 4.37 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.1 Hz), 5.15-5.28 (2H, m), 5.73-5.84 (1H, m), 6.25 (1H, br), 7.26-7.41 (8H, m), 7.55-7.58 (2H, m)。
【０２６３】
実施例２１１  テトラヒドロ-N-[2-[メチルスルホニル(2-プロペニル)アミノ]エチル]-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例２１０と同様の方法により、無水酢酸の代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて表題化合物を得た。収率 77%。
融点 131 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.21 (1H, t, J=11.4 Hz), 2.79 (1H, dt, J=3.6 Hz, 13.2 Hz), 2.90
(3H, s), 3.09 (1H, dt, J=2.4 Hz, 12.6 Hz), 3.26-3.45 (4H, m), 3.80-3.91 (5H, m), 4.43 (1H, dd, J=3.6 Hz, 11.4 Hz), 5.29-5.35 (3H, m), 5.75-5.87 (1H, m), 7.26-7.41 (8H, m), 7.54-7.56 (2H, m)。
実施例２１２  N-[2-[エチル(2-プロペニル)アミノ]エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩
テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-[2-[(2-プロペニル)アミノ]エチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩 (0.13 g, 0.29 mmol) に0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣を1,2-ジクロロエタン溶液 (5 mL) に溶解し、アセトアルデヒド (25 mg、0.57 mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (0.12 g、0.57 mmol) を順に加え、混合物を室温で 8 時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、0.5 M 炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。残渣に 4M 塩化水素酢酸エチル溶液 (1.0 mL) を加え、室温で 10 分間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を 2-プロパノール−酢酸エチル
から粉末化して表題化合物 (77 mg、収率 56%) を得た。
非晶質。
1H NMR (DMSO-d6) δ1.18-1.22 (3H, m), 2.04-2.12 (1H, m), 2.62-2.70 (2H, m), 3.00-3.18 (4H, m), 3.31-3.42 (2H, m), 3.60-3.63 (1H, m), 3.75-3.92 (4H, m), 4.51-4.54 (1H, m), 5.50-5.60 (2H, m), 5.85-6.01 (1H, m), 7.12 (1H, br), 7.33-7.45 (8H, m), 7.57-7.60 (2H, m), 9.89 (1H, br)。
【０２６４】
実施例２１３  N-[2-[アセチル(シクロプロピル)アミノ]エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例２１０と同様の方法により、テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-[2-[(2-プロペニル)アミノ]エチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩の代わりに N-[2-(シクロプロピルアミノ)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩を用いて表題化合物を得た。収率 70%。
非晶質。
1H NMR (CDCl3) δ0.79-0.81 (2H, m), 0.91-0.93 (2H, m), 2.09-2.22 (4H, m), 2.72-2.81 (2H, m), 2.97-3.07 (1H, m), 3.26-3.68 (4H, m), 3.73-3.96 (3H, m), 4.37 (1H, dd, J=3.3 Hz, 11.1 Hz), 6.11 (1H, br), 7.26-7.41 (8H, m), 7.54-7.57 (2H, m)。
実施例２１４  N-[2-[シクロプロピル(メタンスルホニル)アミノ]エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド
実施例２１０と同様の方法により、テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-N-[2-[(2-プロペニル)アミノ]エチル]-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩の代わりにN-[2-(シクロプロピルアミノ)エチル]-テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-カルボキサミド塩酸塩を、無水酢酸の代わりにメタンスルホニルクロリドを用いて表題化合物を得た。収率 86%。
融点 168-169 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ0.84-0.86 (4H, m), 2.21 (1H, t, J=13.2 Hz), 2.51-2.57 (1H, m), 2.79 (1H, dt, J=3.6 Hz, 13.5 Hz), 2.94 (3H, s), 3.10 (1H, dt, J=2.4 Hz, 13.2 Hz), 3.35-3.53 (4H, m), 3.80-3.92 (3H, m), 4.45 (1H, dd, J=3.3 Hz, 11.4 Hz), 5.27 (1H, br), 7.26-7.41 (8H, m), 7.54-7.57 (2H, m)。
【０２６５】
実施例２１５  3-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]ベンズアルデヒド
3-ホルミル安息香酸 (0.10 g、0.67 mmol) をトルエン (7 mL) に溶かし、塩化チオニル (0.80 g、6.7 mmol) を加え、1 時間加熱還流した。反応液を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン (5 mL) に溶かした。この溶液を、トリエチルアミン (69 mg、0.68 mmol) とヘキサヒドロ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-3-オン (0.20 g、0.68 mmol) のテトラヒドロフラン (3 mL) 溶液に 0 ℃で滴下し、室温で 1 時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を 1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩水で順に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル=1:1 から酢酸エチル)で精製し、フラクションを集めて濃縮した。残渣をろ取してジイソプロピルエーテルで洗い、表題化合物 (0.19 g、収率 66%) を得た。
融点  174-176 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.30 (1H, br s), 3.06 (2H, br s), 3.60-3.69 (1H, m), 3.89 (1H, br s), 4.49-4.52 (2H, m), 7.26-7.65 (12H, m), 7.91 (1H, s), 7.97-8.00 (1H, m), 10.06 (1H, s)。
実施例２１６  4-[(テトラヒドロ-3-オキソ-1,1-ジフェニル-3H-オキサゾロ[3,4-a]ピラジン-7(1H)-イル)カルボニル]ベンズアルデヒド
実施例２１５と同様の方法により、3-ホルミル安息香酸の代わりに 4-ホルミル安息香
酸を用いて表題化合物を得た。収率 63%。
融点 210-212 ℃。
1H NMR (CDCl3) δ2.26 (1H, br s), 3.04 (2H, br s), 3.61-3.67 (1H, m), 3.88 (1H, br s), 4.52 (2H, br s), 7.17-7.64 (12H, m), 7.96 (2H, d, J=8.1 Hz), 10.07 (1H, s)。
【０２６６】
実施例１〜２１６で得られた化合物の構造式を、〔表１〕〜〔表２３〕に示す。
【０２６７】
【表１】
2005306839.tif 000018
【０２６８】
【表２】
2005306839.tif 000019
【０２６９】
【表３】
2005306839.tif 000020
【０２７０】
【表４】
2005306839.tif 000021
【０２７１】
【表５】
2005306839.tif 000022
【０２７２】
【表６】
2005306839.tif 000023
【０２７３】
【表７】
2005306839.tif 000024
【０２７４】
【表８】
2005306839.tif 000025
【０２７５】
【表９】
2005306839.tif 000026
【０２７６】
【表１０】
2005306839.tif 000027
【０２７７】
【表１１】
2005306839.tif 000028
【０２７８】
【表１２】
2005306839.tif 000029
【０２７９】
【表１３】
2005306839.tif 000030
【０２８０】
【表１４】
2005306839.tif 000031
【０２８１】
【表１５】
2005306839.tif 000032
【０２８２】
【表１６】
2005306839.tif 000033
【０２８３】
【表１７】
2005306839.tif 000034
【０２８４】
【表１８】
2005306839.tif 000035
【０２８５】
【表１９】
2005306839.tif 000036
【０２８６】
【表２０】
2005306839.tif 000037
【０２８７】
【表２１】
2005306839.tif 000038
【０２８８】
【表２２】
2005306839.tif 000039
【０２８９】
【表２３】
2005306839.tif 000040
【０２９０】
実験例１  結合阻害実験
TGR23リガンド〔WO 03/25179号公報の配列番号：23で示されるヒトTGR23-2リガンド(1-20)を使用〕のカルボキシル末端にシステインをアミド結合によって付加し、さらに付加されたシステインのチオール基を介してCy-5（エニゼン社（ANYGEN Co. Ltd.）、韓国製）を導入したペプチドをエニゼン社の有する合成技術により得（以下、Cy-5標識TGR23リガンドと称することもある）、以下の結合阻害実験を行なった。
TGR23-2発現CHO細胞（WO 03/25179号公報の実施例１）を、10％ 透析血清を含むMEM-α培地（核酸不含）で培養した。培地を除き、接着している細胞をPBSで洗浄した後、5 mM EDTAを含むPBSを添加し、ピペッティングにより細胞をフラスコから剥がした。遠心操作の後、細胞を 2.22×105 個／mL となるように測定用バッファー（10 mM HEPES pH 7.4、140 mM NaCl、2.5 mM CaCl2、3 mM MgCl2、0.5% BSA、0.01 % NaN3）に懸濁し、終濃度 1
nM のCy-5標識TGR23リガンドを加えた。96穴黒色クリアボトムプレート（アプライドバイオシステムズ社）の各ウェルに、総結合を調べるために 1％ ジメチルスルホキシドを含む測定用バッファーを 10μL、非特異的結合を調べるために測定用バッファーで希釈した 10μM の非標識ペプチド 〔WO 03/25179号公報の配列番号：23で示されるヒトTGR23-2リガンド(1-20)〕溶液を 10μL、試験化合物の結合阻害活性を調べるために測定用バッファーで希釈した試験化合物を 10μL それぞれ添加し、さらに細胞懸濁液を 90μL ずつ分注した。1 時間後、FMAT 8100 HTS system（アプライドバイオシステムズ社）で細胞に結合したCy-5標識TGR23リガンド量を測定した。特異的結合は、総結合から非特異的結合を減じた値である。試験化合物の結合阻害活性は、総結合から試験化合物を加えた場合の測定値を減じた値の特異的結合に対する比率で示される。50％ の結合阻害活性を示す化合物濃度（IC50値）は、用量反応曲線から算出した。
本実験系において、実施例２〜４、６、１０、１６〜１９、２１、２２、２５、２６、２８〜３１、３４、４０、４３、４４、４６、４７、５９〜６１、６４、６５、７０、７６〜７８、８０、８４〜８６、８８〜９３、９６、９７、１０９、１１２、１１４、１１５、１１７、１２６、１２９、１３２、１３３、１３７〜１３９、１４７、１４８、１５０、１５４、１５７、１６１、１６２、１６４、１６５、１６７、１６９、１７１〜１７６、１７８〜１８０、１８２〜１８５、１８７〜１９５、１９７〜１９９、２０１、２０
４および２０６〜２１４で得られた化合物は、100nM以下のIC50値を示した。
【０２９１】
実験例２  アンタゴニスト活性の測定
TGR23-2発現CHO細胞（WO 03/25179号公報の実施例１）を用いて、TGR23リガンド〔WO 03/25179号公報の配列番号：23で示されるヒトTGR23-2リガンド(1-20)を使用〕による細胞内Caイオン濃度上昇活性の、試験化合物添加による阻害をFLIPR（モレキュラーデバイス社）によって測定し、試験化合物のアンタゴニスト活性を評価した。
ヒトTGR23-2発現CHO細胞を 3×105 個／mL となるよう 10% 透析ウシ胎児血清を含むRPMI培地に懸濁し、FLIPR用96穴プレート (Black plate clear bottom、コースター社) に8連マルチチャンネルピペットを用いて各ウェルに 100μL ずつ植え込み (3×104個／100μL／ウェル)、炭酸ガスインキュベーター (5% CO2) にて37℃で一晩培養した後、アッセイに用いた（以後このプレートを細胞プレートと言う）。HANKS’/HBSS〔ニッスイハンクス２、(日水製薬) 9.8 g、炭酸水素ナトリウム 0.35 g、HEPES (同仁化学研究所) 4.77 g、を 1L の蒸留水に溶解後、5 M 水酸化ナトリウム溶液で pH 7.4 に合わせ、フィルター滅菌処理〕 10 mLに 250 mM Probenecid 100μL (シグマ社) およびウシ胎児血清 (FBS) 100μL を混合したものにFluo 3-AM（同仁化学研究所）1バイアル (50μg) をジメチルスルホキシド 20μL および 20% プルロン酸 (モレキュラープローブ社) 20μL にて溶解して加えて混和し、8連ピペットを用いて培養液を除いた細胞プレートの各ウェルに 100μL
ずつ分注した。細胞プレートを炭酸ガスインキュベーター（5％ CO2）にて 37 ℃で 1 時間インキュベートし、細胞に色素をロードした。細胞プレートの色素ローディング終了後、HANKS’/HBSSに 2.5 mM Probenecidを加えた洗浄バッファーでプレートウォッシャーを用いて細胞プレートを４回洗浄し、洗浄後、各ウェルに 100μL の 2.5 mM Probenecidを添加したHANKS’/HBSSを分注した。細胞に 50μL の試験化合物の溶液 (最終濃度、0、0.3、1、3、10、30、100、300、1000、3000、10000 nM) を添加し、30 秒間の前処理に続き、50μL の ヒトTGR23リガンド溶液 (最終濃度、1 nM) を添加した。ヒトTGR23リガンド添加後、細胞の細胞内カルシウム濃度変化に伴う蛍光強度の変化をFLIPRにより 3 分間測定した。各試験化合物の各濃度における 3 分間の最大蛍光強度値について、試験化合物濃度に対する用量反応曲線を作成し、化合物非添加時の蛍光強度の増加を 50% 阻害する化合物濃度（IC50値）を算出した。
本実験系において、実施例２〜４、６、８〜１０、１６〜１９、２１、２２、２５、２６、２８〜３１、３４、４０、４３、４４、４６〜４８、５０、５９〜６２、６４、６５、７０、７３〜７８、８０、８３〜９３、９６〜９８、１０８、１０９、１１２〜１１７、１２５、１２６、１２９、１３２、１３３、１３６〜１３９、１４５〜１５０、１５４、１６４、１６７、１６９、１７１〜１７６、１７８〜１８０、１８２〜１８５、１８７〜１９５、１９７〜１９９および２０１で得られた化合物は、1μM以下のIC50値を示した。
【０２９２】
実験例３  癌細胞DNA合成抑制作用
ヒト結腸癌細胞株LS 174T (ATCC number: CL-188)を、96穴プレートに1ウェルあたり2万個ずつ播種し、次いで0.05% 脂肪酸不含ウシ血清アルブミン (シグマ)を含むEMEM培地（日研生物医学研究所）で24時間培養した。これら細胞と試験化合物との15分間の前培養の後、10 nMのTGR23リガンド〔WO 03/25179号公報の配列番号：23で示されるヒトTGR23-2リガンド(1-20)を使用〕共存下で18時間培養した。次いで、1ウェルあたり0.25 μCiの[methyl-3H]-Thymidine（アマシャムバイオサイエンス）存在下で6時間培養した。癌細胞DNAに取り込まれた[methyl-3H]-Thymidineは、以下のように測定した。培養上清を捨てた後、[methyl-3H]-Thymidineを取り込んだ細胞に氷冷した10% トリクロロ酢酸を1ウェルあたり100 μL加え、氷上に15分間置いた。トリクロロ酢酸溶液を捨てた後、固定化された細胞に1ウェルあたり300 μLの0.2N 水酸化ナトリウム溶液を加え、次いで37℃で一晩保温した。細胞溶解液中の[methyl-3H]-Thymidine量を、液体シンチレーションカウンターで測定した。
試験化合物のDNA合成抑制率は、10 nMのTGR23リガンド刺激による[methyl-3H]-Thymidine取り込み量から無刺激によるそれを減じた値を100％とした時の、試験化合物と10 nMのTGR23リガンド共存下における[methyl-3H]-Thymidine取り込み量から無刺激によるそれを減じた値の相対値とした。DNA合成に対する試験化合物のIC50値は、DNA合成抑制率を50％とするに必要な試験化合物の濃度とした。
本実験系において、実施例１７、２５、２８、８５、９６〜９７、１３８、１４７、２０１で得られた化合物は、1μM以下のIC50値を示した。
【０２９３】
実験例４  細胞増殖抑制作用
ヒト結腸癌細胞株LS 174T (ATCC number: CL-188)を、96穴プレートに1ウェルあたり4万個ずつ播種し、次いで0.05% 脂肪酸不含ウシ血清アルブミンを含むEMEM培地で24時間培養した。これら細胞と試験化合物との15分間の前培養の後、10 nMのTGR23リガンド〔WO 03/25179号公報の配列番号：23で示されるヒトTGR23-2リガンド(1-20)を使用〕共存下でLS
174T を24時間培養した。細胞増殖はMTT法により評価した。細胞を終濃度0.5 mg/mL のMTT 溶液（3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl tetrazolium bromide）中で37℃にて4時間、次いで5% SDS溶液中で37℃にて24時間保温することにより溶解した。細胞可溶化液の吸光度を、96穴プレートリーダーにより測定した。細胞可溶化液の540 nmの吸光度から640 nmの吸光度を減じた吸光度変化の値を、細胞数を反映する指標として用いた。
試験化合物の細胞増殖抑制率は、10 nMのTGR23リガンド刺激による吸光度変化から無刺激によるそれを減じた値を100％とした時の、試験化合物と10 nMのTGR23リガンド共存下における吸光度変化から無刺激によるそれを減じた値の相対値とした。試験化合物の細胞増殖に対するIC50値は、細胞増殖抑制率を50％とするに必要な試験化合物の濃度とした。細胞増殖に対する試験化合物のIC50値は、細胞増殖抑制率を50％とするに必要な試験化合物の濃度とした。
本実験系において、実施例１７、２５で得られた化合物は、1μM以下のIC50値を示した。
【０２９４】
製剤例１
（1）実施例１の化合物                        ５０mg
（2）ラクトース                              ３４mg
（3）トウモロコシ澱粉                        １０．６mg
（4）トウモロコシ澱粉（のり状）                ５mg
（5）ステアリン酸マグネシウム                  ０．４mg
（6）カルボキシメチルセルロースカルシウム    ２０mg
計   １２０mg
常法に従い上記（1）〜（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。
製剤例２
（1）実施例２の化合物                          １０．０mg 
（2）乳糖                                      ６０．０mg
（3）コーンスターチ                            ３５．０mg
（4）ゼラチン                                    ３．０mg
（5）ステアリン酸マグネシウム                    ２．０mg
実施例２の化合物 １０．０mgと乳糖６０．０mgおよびコーンスターチ３５．０mgの混合物を１０％ゼラチン水溶液０．０３ml（ゼラチンとして３．０mg）を用い、１mmメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥し再び篩過する。かくして得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０mgと混合し、圧縮する。得られる中心錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。
製剤例３
（1）実施例３の化合物                          １０．０mg
（2）乳糖                                      ７０．０mg
（3）コーンスターチ                            ５０．０mg
（4）可溶性デンプン                              ７．０mg
（5）ステアリン酸マグネシウム                    ３．０mg
実施例３の化合物  １０．０mgとステアリン酸マグネシウム３．０mgを可溶性デンプンの水溶液０．０７ml（可溶性デンプンとして７．０mg）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０．０mgおよびコーンスターチ５０．０mgと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【産業上の利用可能性】
【０２９５】
本発明の化合物（Ｉ）は、その特異的な化学構造に基づいて、優れたＴＧＲ２３アンタゴニスト活性を有し、安全な癌の予防・治療用医薬として有用である。
【配列表】
2005306839000001.app