(57)【要約】【目的】  プロテインチロシンキナーゼ、特にSrcファミリーキナーゼに対して強力な阻害活性を有し、医薬品として有用な新規な化合物を提供する。【構成】  一般式（I）：【化１】2005089352.tif 000045〔式中、Ｒ１は水素または低級アルキルであり；Ｒ２は水素、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキルまたは低級アシルであり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、置換されてもよいフェニル基、またはヘテロアリール基であり；Ｒ５は置換されてもよいフェニル基、ヘテロアリール基またはアラルキル基である〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。【選択図】  なし   【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2005089352.tif 000042
〔式中、
Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または低級アシル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、または
ｅ）ヘテロアリール基であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｍ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ハロ低級アルコキシ基、
ｇ）水酸基、
ｈ）−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ６)２、
ｉ）ニトロ基、
ｊ）−Ａ１−ＮＲ７Ｒ８、
ｋ）−Ａ２−Ｒ９、
ｌ）−Ｏ−Ａ３−Ｒ１０、または
ｍ）−Ｏ−Ａ４−Ｏ−Ａ５−Ｒ１１であり；
Ｒ５は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）非置換もしくはＸ４、Ｘ５およびＸ６からなる群から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｂ）ヘテロアリール基、または
ｃ）アラルキル基であり、
ここで、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基またはシアノ基を表すか、あるいはＸ４、Ｘ５およびＸ６のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ここで、ｎは、３〜５の整数を表し；
Ｒ６は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）以下からなる群：水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびシアノ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基を表すか、
あるいはＲ７とＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは以下からなる群：低級アルキル基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ｒ９は、ホルミル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１０は、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８またはヘテロシクリル基であり；
Ｒ１１は、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり；
Ａ１は、結合またはＣ１−６アルキレン基であり；
Ａ２は、結合、Ｃ１−６アルキレン基またはＣ２−６アルケニレン基であり；
Ａ３は、Ｃ１−６アルキレン基であり；
Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、Ｃ２−４アルキレン基である〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が、水素原子である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ３およびＲ４の一方が、水素原子であり、他方が、非置換もしくは
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基であり、ここで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が請求項１で定義された通りである、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ３およびＲ４の一方が、水素原子であり、他方が、非置換もしくは
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）水酸基、
ｅ）−Ａ１−ＮＲ７Ｒ８、
ｆ）Ｒ９、
ｇ）−Ｏ−Ａ３−Ｒ１０、または
ｈ）−Ｏ−Ａ４−Ｏ−Ａ５−Ｒ１１であり；
Ｒ５が、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、または
ｃ）以下からなる群：アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、
あるいはＲ７とＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは低級アルキル基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ｒ９が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８またはヘテロシクリル基であり；
Ｒ１１が、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり；
Ａ１が、結合またはＣ１−６アルキレン基であり；
Ａ３が、Ｃ１−６アルキレン基であり；
Ａ４およびＡ５が、それぞれ独立して、Ｃ２−４アルキレン基である、請求項３に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
一般式（II）：
【化２】
2005089352.tif 000043
〔式中、
Ｒ５は、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ１０は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり；
Ｘ２０は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）−Ａ１−ＮＲ７Ｒ８、
ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
ｃ）−Ｏ−Ａ３−Ｒ１０、または
ｄ）−Ｏ−Ａ４−Ｏ−Ａ５−Ｒ１１であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、または
ｃ）以下からなる群：アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、
あるいはＲ７とＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは低級アルキル基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ｒ１０は、−ＮＲ７Ｒ８またはヘテロシクリル基であり；
Ｒ１１は、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり；
Ａ１は、結合またはＣ１−６アルキレン基であり；
Ａ３は、Ｃ１−６アルキレン基であり；
Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、Ｃ２−４アルキレン基である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（III）：
【化３】
2005089352.tif 000044
〔式中、
Ｒ５は、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ１０は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり；
Ｘ２０は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）−Ａ１−ＮＲ７Ｒ８、
ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
ｃ）−Ｏ−Ａ３−Ｒ１０、または
ｄ）−Ｏ−Ａ４−Ｏ−Ａ５−Ｒ１１であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、または
ｃ）以下からなる群：アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、
あるいはＲ７とＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは低級アルキル基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ｒ１０は、−ＮＲ７Ｒ８またはヘテロシクリル基であり；
Ｒ１１は、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり；
Ａ１は、結合またはＣ１−６アルキレン基であり；
Ａ３は、Ｃ１−６アルキレン基であり；
Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、Ｃ２−４アルキレン基である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
以下からなる群：
２，６−ジメチルフェニル−｛５−[４−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン；
｛５−[４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝−２，６−ジメチルフェニルアミン；
２，６−ジメチルフェニル−｛５−[４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン；
２，６−ジメチルフェニル−｛５−[４−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン；
２，６−ジメチルフェニル−｛５−[３−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−[８−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−５−イル]ベンズアミド；
２，６−ジメチルフェニル−｛５−[４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン；
[５−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル）]−２，６−ジメチルフェニルアミン；
２，６−ジメチルフェニル−｛５−[５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン２塩酸塩；
２，６−ジメチルフェニル−[５−（５−ピロリジン−１−イルメチルチオフェン−２
−イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル]アミン塩酸塩；
２−クロロ−６−メチルフェニル−[６−（２−メトキシフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル]アミン;および
４−[８−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−６−イル]−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、プロテインチロシンキナーゼ関連疾患の治療または予防剤。
【請求項１１】
前記プロテインチロシンキナーゼ関連疾患が、癌である、請求項１０に記載の治療または予防剤。
【請求項１２】
前記プロテインチロシンキナーゼ関連疾患が、骨粗しょう症、パジェット病、高カルシウム血症または変形性関節炎である、請求項１０に記載の治療または予防剤。
【請求項１３】
前記プロテインチロシンキナーゼ関連疾患が、パーキンソン病、てんかん、脳浮腫、急性期脳梗塞または脳血管攣縮である、請求項１０に記載の治療または予防剤。
【請求項１４】
前記プロテインチロシンキナーゼ関連疾患が、Ｔ細胞関連疾患である、請求項１０に記載の治療または予防剤。
【請求項１５】
前記Ｔ細胞関連疾患が、自己免疫性疾患、移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応である、請求項１４に記載の治療または予防剤。
【請求項１６】
前記プロテインチロシンキナーゼが、Srcファミリーキナーゼである、請求項１０に記載の治療または予防剤。
【請求項１７】
前記プロテインチロシンキナーゼが、Srcである、請求項１０に記載の治療または予防剤。
【請求項１８】
前記プロテインチロシンキナーゼが、Lckである、請求項１０に記載の治療または予防剤。
【請求項１９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Srcファミリーキナーゼ阻害剤以外の骨疾患用剤、抗パーキンソン剤、抗てんかん薬、急性期脳梗塞治療薬、脳血管攣縮治療薬およびＴ細胞関連疾患治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインチロシンキナーゼ阻害作用、特にSrcファミリーキナーゼ阻害作用を有する新規なイミダゾ［1,5-a］ピラジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインチロシンキナーゼは、細胞蛋白質の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素であり、細胞の活性化、増殖および分化の調節に重要な役割を果たしている（例えば、非特許文献１参照）。このプロテインチロシンキナーゼの異常な発現、刺激または変異は、様々な疾病をもたらすと考えられている。
【０００３】
Srcファミリーキナーゼは、非レセプター型プロテインチロシンキナーゼの１つである。Srcファミリーキナーゼのメンバーとして、８つのキナーゼ（Src, Yes, Fyn, Fgr, Blk, Lck, LynおよびHck）が発見されている。Srcファミリーキナーゼは、正常細胞においては高度に制御されており、細胞外刺激のない状態では、不活性なコンフォーメーションに維持されている。
【０００４】
Srcは、多くのヒトの癌において活性化されている。例えば、乳癌（例えば、非特許文献２参照）、胃癌、結腸癌、直腸癌（例えば、非特許文献３および４参照）、非小細胞肺癌（例えば、非特許文献５参照）、卵巣癌（例えば、非特許文献６参照）などにおいて、非常に活性化されていることが知られている。Src活性の変化は、細胞周期の変化と関連しており（例えば、非特許文献７参照）、Src活性の調節の変化は、腫瘍形成とも関連している（例えば、非特許文献８、９、１０および１１参照）。さらに卵巣癌および直腸癌細胞に発現されたアンチセンスSrcは、癌の増殖を阻害することが示されている（例えば、非特許文献６および１２参照）。従って、Srcの阻害剤は、癌細胞の増殖を抑制すると期待される。
【０００５】
Srcは、また、破骨細胞の骨吸収の制御に関与している（例えば、非特許文献１３、１４、１５および１６参照）。Src遺伝子のノックアウトマウスは、骨石灰化を引き起こすことが示されている（例えば、非特許文献１３参照）。また、Src阻害剤であるHerbimycin Aは、in vivoにおいて破骨細胞の骨吸収を阻害することが知られている（例えば、非特許文献１７参照）。従って、Srcの阻害剤は、骨疾患（例えば、骨粗しょう症、パジェト病、高カルシウム血症、変形性関節炎など）の予防または治療薬として有用であると期待される。
【０００６】
Srcは、神経細胞のNMDA受容体の活性化の制御に関与している（例えば、非特許文献１８参照）。Src阻害剤は神経細胞内へのCa２＋の流入を抑制することにより、グルタミン酸の興奮毒性を解除し神経保護作用を示すと考えられる。またSrcは、MMP-9（matrix metalloproteinase 9）の産生抑制にも関与している（例えば、非特許文献１９参照）。MMP-9は、脳卒中や脳損傷などの脳虚血に応答して産生され、血液脳関門の破綻を引き起こす１つの原因であると考えられている。この脳虚血後の血液脳関門の破綻は、脳浮腫や急性期脳梗塞をもたらすと考えられている。また脳梗塞モデルにおいて虚血再灌流後に、Srcキナーゼが神経細胞に強発現することが報告されている。またSrcは、炎症性細胞の遊走や接着にも関与しており、Src阻害剤は炎症部位への好中球の接着阻害や好中球からの活性酸素産生を抑制すると考えられる（例えば、非特許文献２０参照）。また、Srcは、MAPK（Mitogen-activated protein kinase）の活性化の制御に関与している。MAPKは、脳出血後に活性化され、脳血管攣縮発生との関係が指摘されている。従って、Src阻害剤は脳出血後の脳血管攣縮を抑制すると期待させる（例えば、非特許文献２１参照）。このようにSrc阻害剤は、脳保護作用を有するので、パーキンソン病、てんかん、脳浮腫、急性期脳梗塞、脳血管攣縮などの予防または治療薬として有用であると期待される。
【０００７】
Lckは、免疫応答におけるＴ細胞の活性化に関係している。Ｔ細胞が、Ｔ細胞受容体（TCR）を介して抗原提示細胞上の主要組織適合遺伝子複合体（MHC）に提示された抗原と結合すると、そのシグナルは細胞質内に伝達され、TCR/CD3ζ鎖中の immunoreceptor tyrosine-based activation motifs(ITAM)と称される部位のチロシン残基が、Lckによってリン酸化される。ZAP-70は、このリン酸化されたITAMにリクルートされ、LckによってZAP-70のチロシン残基がリン酸化されるとZAP-70は活性化される。活性化されたZAP-70は、さらに下流へのシグナル伝達を媒介し、細胞内Ca２＋の動員、インターロイキン２の産生、Ｔ細胞の増殖などを引き起こす（例えば、非特許文献２２参照）。従ってLckの阻害剤は、Ｔ細胞が関与する疾患、例えば、自己免疫疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群など）、移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応の抑制などの治療薬として有用であると期待される。
【０００８】
Hartz R.A.らは、CRH（Corticotropin Releasing Hormone）受容体リガンドである、一般式：
【化４】
2005089352.tif 000002
（式中、ＲＡは低級アルキル基であり；ＲＢは低級アルキル基であり；ＲＣは水素原子または低級アルキル基であり；Ａｒは２，４−ジクロロフェニル基または２，４，６−トリメチルフェニル基である）で表されるイミダゾ［1,5-a］ピラジン誘導体を開示しているが、これらの化合物がプロテインチロシンキナーゼ阻害作用を有することは記載されていない（例えば、非特許文献２３参照）。
【０００９】
Hirst G.C.らは、プロテインチロシンキナーゼ阻害剤として有用である、一般式：
【化５】
2005089352.tif 000003
（式中、ＲＤは置換されてよいフェニル基であり；ＲＥは置換されてもよいシクロアルキル基などであり；ＲＦは水素原子などである）で表されるイミダゾ［1,5-a］ピラジン誘導体を開示している（例えば、特許文献１参照）。
【非特許文献１】Schlessinger J.ら, 「Neuron」, 1992年, 9巻, p.383-391
【非特許文献２】Muthuswamyら， 「Oncogene」, 1995年, 11巻, p.1801-1810
【非特許文献３】Cartwright CA.ら, 「Proc. Natl. Acad. Sci. USA」, 1990年, 87巻, p.558-562
【非特許文献４】Maoら, 「Oncogene」, 1997年, 15巻, p.3083-3090
【非特許文献５】Budde RJA.ら, 「Cancer Biochem. Biophys.」, 1994年, 14巻, p.171-175
【非特許文献６】Wiener JR.ら, 「Clinical Cancer Research」, 1999年, 5巻, p.2164-2170
【非特許文献７】Chackalaparampil I.ら, 「Cell」, 1988年, 52巻, p.801-810
【非特許文献８】Bolen JB.ら, 「Proc. Natl. Acad. Sci.」, 1985年, 82巻, p.7275-7279
【非特許文献９】Bolen JB.ら, 「Oncogene res.」, 1987年, 1巻, p.149-168
【非特許文献１０】Zheng XM.ら, 「Nature」, 1992年, 359巻, p.336-339
【非特許文献１１】Sabe H.ら, 「Mol. Cell Biol.」， 1992年, 12巻, p.4706-4713
【非特許文献１２】Staleyら, 「Cell Growth Diff.」, 1997年, 8巻, p.269
【非特許文献１３】Sorianoら, 「Cell」, 1991年, 64巻, p.693-702
【非特許文献１４】Boyceら, 「J. Clin. Invest.」， 1992年, 90巻, p.1622-1627
【非特許文献１５】Yonedaら, 「J. Clin. Invest.」, 1993年, 91巻, p.2791-2795
【非特許文献１６】Missbachら, 「Bone」， 1999年, 24巻, p.437-449
【非特許文献１７】Rodan GA.ら, 「Science」, 2000年, 289巻, p.1508-1514
【非特許文献１８】Lu WY.ら, 「Nat. Neurosci.」, 1999年, 2巻, p.331-338
【非特許文献１９】Sato H.ら, 「J. Biol. Chem.」, 1993年, 31巻, p.23460-23468
【非特許文献２０】Mocsai A.ら, 「J. Immunol.」, 1999年, 162巻, p.1120-1126
【非特許文献２１】Kusaka G.ら， 「J. Neurosurg.」, 2003年， 99巻, p.383-390
【非特許文献２２】Chu DH.ら, 「Immunological Reviews」, 1998年, 165巻, p.167-180
【非特許文献２３】Hartz R.A.ら， 「Bioorg. Med. Chem. Lett.」， 2002年， p.291-294
【特許文献１】国際公開第０１／１９８２８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、プロテインチロシンキナーゼ阻害作用、好ましくはSrcファミリーキナーゼ阻害作用を有する新規な化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるイミダゾ［1,5-a］ピラジン誘導体が、優れたSrcファミリーキナーゼ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：
【化６】
2005089352.tif 000004
〔式中、
Ｒ１は、水素原子または低級アルキル基であり；
Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基または低級アシル基であり；
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｅ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、または
ｅ）ヘテロアリール基であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｍ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ハロ低級アルコキシ基、
ｇ）水酸基、
ｈ）−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ６)２、
ｉ）ニトロ基、
ｊ）−Ａ１−ＮＲ７Ｒ８、
ｋ）−Ａ２−Ｒ９、
ｌ）−Ｏ−Ａ３−Ｒ１０、または
ｍ）−Ｏ−Ａ４−Ｏ−Ａ５−Ｒ１１であり；
Ｒ５は、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）非置換もしくはＸ４、Ｘ５およびＸ６からなる群から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｂ）ヘテロアリール基、または
ｃ）アラルキル基であり、
ここで、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基またはシアノ基を表すか、あるいはＸ４、Ｘ５およびＸ６のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ここで、ｎは、３〜５の整数を表し；
Ｒ６は、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）以下からなる群：水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびシアノ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基を表すか、
あるいはＲ７とＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは以下からなる群：低級アルキル基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ｒ９は、ホルミル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１０は、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８またはヘテロシクリル基であり；
Ｒ１１は、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり；
Ａ１は、結合またはＣ１−６アルキレン基であり；
Ａ２は、結合、Ｃ１−６アルキレン基またはＣ２−６アルケニレン基であり；
Ａ３は、Ｃ１−６アルキレン基であり；
Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、Ｃ２−４アルキレン基である〕で表される化合物またはそのプロドラッグ、あるいはそれらの薬理学的に許容される塩に関する。
【００１３】
また別の局面において、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
【００１４】
さらに別の局面において、本発明は、前記一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、プロテインチロシンキナーゼ関連疾患の治療または予防剤に関する。
【００１５】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。
【００１６】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
【００１７】
「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられ、好適には炭素数１〜４のアルキル基であり、さらに好適にはメチル基またはエチル基であり、最も好適にはメチル基である。
【００１８】
「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはトリフルオロメチル基または２，２，２−トリフルオロエチル基である。
【００１９】
「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、４−ヒドロキシブチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基などが挙げられる。
【００２０】
「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状の炭素数１〜６のアルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられ、好適には炭素数１〜４のアルコキシ基であり、さらに好適にはメトキシ基またはエトキシ基であり、最も好適にはメトキシ基である。
【００２１】
「ハロ低級アルコキシ基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、１，１，２，２，２−ペンタフルオロエトキシ基などが挙げられ、好適には２，２，２−トリフルオロエトキシ基である。
【００２２】
「低級アシル基」とは、Ｈ−ＣＯ−もしくは（低級アルキル）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基などが挙げられる。
【００２３】
「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
【００２４】
「低級アルキルアミノ基」とは、低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基などが挙げられ、好適にはメチルアミノ基、エチルアミノ基またはイソプロピルアミノ基である。
【００２５】
「ジ低級アルキルアミノ基」とは、同一のまたは異なる低級アルキル基でニ置換されたアミノ基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基などが挙げられ、好適にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基またはジイソプロピルアミノ基である。
【００２６】
「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられ、好適には１−ピロリジル基、モルホリノ基またはピペラジノ基である。
【００２７】
「ヘテロシクリル基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含有する４〜７員の飽和複素環基を意味し、例えば、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、テトラヒドロピラニル基、ピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基、ピペリジン−４−イル基などが挙げられ、好適にはピロリジン−２−イル基、ピロリジン−３−イル基、ピペリジン−２−イル基、ピペリジン−３−イル基またはピペリジン−４−イル基であり、さらに好適にはピロリジン−３−イル基またはピペリジン−３−イル基であり、最も好適にはピペリジン−３−イル基である。当該ヘテロシクリル基は、必要に応じて１〜４個の低級アルキル基で置換されてもよく、このような置換ヘテロシクリル基として、例えば、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル基、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル基、Ｎ−メチルピペリジン−２−イル基、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル基などが挙げられる。
【００２８】
「ヘテロアリール基」とは、１〜５個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜６員の単環式芳香族複素環、あるいは１〜９個の炭素原子ならびにＯ、ＮおよびＳ原子からなる群から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する８〜１０員のニ環式芳香族複素環を意味する。
単環式芳香族複素環としては、例えば、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジルおよびピリダジニルなどが挙げられ、好適にはチエニルまたはピリジルである。ニ環式芳香族複素環としては、例えば、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、フタラジニル、ベンズイミダゾリルなどが挙げられ、好適にはインドリルである。これらの複素環の全ての位置異性体が考えられる（例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルなど）。またこれらの芳香族複素環は、必要に応じてハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基、ホルミル基、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル基または環状アミノ低級アルキル基から独立して選択される１〜５個の基で置換されてもよく、このような置換ヘテロアリール基として、例えば、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）チエニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル）チエニル、２−（１−ピロリジノメチル）チエニル、２−（１−ピペリジノメチル）チエニル、２−（４−メチルピペラジノメチル）チエニル、２−（４−モルホリノメチル）チエニル、２−メチル−３−ピリジル、４−メチル−３−ピリジル、６−メトキシ−３−ピリジル、２−クロロ−３−ピリジルなどが挙げられる。
【００２９】
「アラルキル基」とは、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基および水酸基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ベンジル基、フェネチル基、３−フェニルプロピル基、２−メチルベンジル基、２，６−ジメチルベンジル基などが挙げられる。
【００３０】
「Ｃ１−６アルキレン基」とは、炭素数１〜６の２価の直鎖飽和炭化水素鎖を意味し、当該炭化水素鎖は必要に応じて１〜３個のメチル基で置換されてもよい。当該Ｃ１−６アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などの基が挙げられ、好適にはＣ１−４アルキレン基であり、さらに好適には−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００３１】
「Ｃ２−４アルキレン基」とは、炭素数２〜４の２価の直鎖飽和炭化水素鎖を意味し、当該炭化水素鎖は必要に応じて１〜３個のメチル基で置換されてもよい。当該Ｃ２−４アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−などが挙げられ、好適には−ＣＨ２ＣＨ２−である。
【００３２】
「Ｃ２−６アルケニレン基」とは、少なくとも１個の二重結合を有する、直鎖または分岐鎖状の２価の不飽和炭化水素鎖を意味し、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−などが挙げられ、好適には−ＣＨ＝ＣＨ−である。
【００３３】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。さらに本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
【００３４】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。
【００３５】
本発明において「プロドラッグ」とは生体内において前記一般式（Ｉ）に変換される化合物を意味し、このようなプロドラッグはまた本発明の範囲内である。プロドラッグの様々な形態が当該分野で周知である。
【００３６】
例えば、前記一般式（Ｉ）で表される化合物が水酸基を有する場合、プロドラッグとして、当該水酸基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基など）；またはスクシノイル基との置換により形成される化合物が挙げられる。また前記一般式（Ｉ）で表される化合物が、−ＮＨまたは−ＮＨ２のようなアミノ基を有する場合、プロドラッグとして、当該アミノ基の水素原子と、以下のような基：低級アシル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基など）；または低級アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、tert-ブトキシカルボニル基など）との置換により形成される化合物が挙げられる。これらのプロドラッグ化合物は、自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
【００３７】
一般式（Ｉ）で表される化合物の好ましい実施態様は、
Ｒ１が、水素原子である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【００３８】
一般式（Ｉ）で表される化合物のさらに好ましい実施態様は、
Ｒ１が、水素原子であり、
Ｒ２が、水素原子である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【００３９】
一般式（Ｉ）で表される化合物のなおさらに好ましい実施態様は、
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３およびＲ４の一方が、水素原子であり、他方が、非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基であり、
ひとつの局面において、Ｒ３が非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から独立
して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基であり、
Ｒ４が水素原子であり、
別の局面において、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｍ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）ハロ低級アルキル基、
ｄ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ハロ低級アルコキシ基、
ｇ）水酸基、
ｈ）−ＯＰ(Ｏ)(ＯＲ６)２、
ｉ）ニトロ基、
ｊ）−Ａ１−ＮＲ７Ｒ８、
ｋ）−Ａ２−Ｒ９、
ｌ）−Ｏ−Ａ３−Ｒ１０、または
ｍ）−Ｏ−Ａ４−Ｏ−Ａ５−Ｒ１１であり；
Ｒ５が、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）非置換もしくはＸ４、Ｘ５およびＸ６からなる群から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、
ｂ）ヘテロアリール基、または
ｃ）アラルキル基であり、
ここで、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６が、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基またはシアノ基を表すか、あるいはＸ４、Ｘ５およびＸ６のうち２つが隣接する場合、それらが結合して−（ＣＨ２）ｎ−を形成し、ここで、ｎが、３〜５の整数を表し；
Ｒ６が、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基であり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）以下からなる群：水酸基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、水酸基およびシアノ基から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基を表すか、
あるいはＲ７とＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは以下からなる群：低級アルキル基、水酸基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から選択される基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ｒ９が、ホルミル基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１０が、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−ＮＲ７Ｒ８またはヘテロシクリル基であり；
Ｒ１１が、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり；
Ａ１が、結合またはＣ１−６アルキレン基であり；
Ａ２が、結合、Ｃ１−６アルキレン基またはＣ２−６アルケニレン基であり；
Ａ３が、Ｃ１−６アルキレン基であり；
Ａ４およびＡ５が、それぞれ独立して、Ｃ２−４アルキレン基である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【００４０】
一般式（Ｉ）で表される化合物のなおさらに好ましい実施態様は、
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２が、水素原子であり；
Ｒ３およびＲ４の一方が、水素原子であり、他方が、非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基、またはヘテロアリール基であり、
ひとつの局面において、Ｒ３が非置換もしくはＸ１、Ｘ２およびＸ３からなる群から独立
して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり、Ｒ４が水素原子であり、
別の局面において、Ｒ３がヘテロアリール基であり、Ｒ４が水素原子であり、
さらに別の局面において、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４が非置換もしくはＸ１、Ｘ２およ
びＸ３からなる群から独立して選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり、
さらに別の局面において、Ｒ３が水素原子であり、Ｒ４がヘテロアリール基であり、
ここで、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｈ）：
ａ）ハロゲン原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）低級アルコキシ基、
ｄ）水酸基、
ｅ）−Ａ１−ＮＲ７Ｒ８、
ｆ）Ｒ９、
ｇ）−Ｏ−Ａ３−Ｒ１０、または
ｈ）−Ｏ−Ａ４−Ｏ−Ａ５−Ｒ１１であり；
Ｒ５が、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、または
ｃ）以下からなる群：アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、
あるいはＲ７とＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは低級アルキル基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ｒ９が、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ１０が、−ＮＲ７Ｒ８またはヘテロシクリル基であり；
Ｒ１１が、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり；
Ａ１が、結合またはＣ１−６アルキレン基であり；
Ａ３が、Ｃ１−６アルキレン基であり；
Ａ４およびＡ５が、それぞれ独立して、Ｃ２−４アルキレン基である化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【００４１】
本発明の特に好ましい実施態様は、一般式（II）：
【化７】
2005089352.tif 000005
〔式中、
Ｒ５は、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ１０は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり；
Ｘ２０は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）−Ａ１−ＮＲ７Ｒ８、
ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
ｃ）−Ｏ−Ａ３−Ｒ１０、または
ｄ）−Ｏ−Ａ４−Ｏ−Ａ５−Ｒ１１であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、または
ｃ）以下からなる群：アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、
あるいはＲ７とＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは低級アルキル基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ｒ１０は、−ＮＲ７Ｒ８またはヘテロシクリル基であり；
Ｒ１１は、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり；
Ａ１は、結合またはＣ１−６アルキレン基であり、さらに好ましくはＣ１−６アルキレン基であり、なおさらに好ましくはＣ１−４アルキレン基であり、最も好ましくは−ＣＨ２−であり；
Ａ３は、Ｃ１−６アルキレン基であり、さらに好ましくはＣ１−４アルキレン基であり、なおさらに好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−であり；
Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、Ｃ２−４アルキレン基であり、最も好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【００４２】
本発明の別の特に好ましい実施態様は、一般式（III）:
【化８】
2005089352.tif 000006
〔式中、
Ｒ５は、非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基および低級アルコキシ基から選択される１〜３個の基で置換されるフェニル基であり；
Ｘ１０は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり；
Ｘ２０は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）−Ａ１−ＮＲ７Ｒ８、
ｂ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、
ｃ）−Ｏ−Ａ３−Ｒ１０、または
ｄ）−Ｏ−Ａ４−Ｏ−Ａ５−Ｒ１１であり；
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｃ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、または
ｃ）以下からなる群：アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基および環状アミノ基から選択される基で置換される低級アルキル基を表すか、
あるいはＲ７とＲ８が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、非置換もしくは低級アルキル基で置換される環状アミノ基を形成し；
Ｒ１０は、−ＮＲ７Ｒ８またはヘテロシクリル基であり；
Ｒ１１は、ジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基であり；
Ａ１は、結合またはＣ１−６アルキレン基であり、さらに好ましくはＣ１−６アルキレン基であり、なおさらに好ましくはＣ１−４アルキレン基であり、最も好ましくは−ＣＨ２−であり；
Ａ３は、Ｃ１−６アルキレン基であり、さらに好ましくはＣ１−４アルキレン基であり、なおさらに好ましくは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２−であり；
Ａ４およびＡ５は、それぞれ独立して、Ｃ２−４アルキレン基であり、最も好ましくは−ＣＨ２ＣＨ２−である〕で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩である。
【００４３】
本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下の化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
２，６−ジメチルフェニル−｛５−[４−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン（化合物7-1）；
｛５−[４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝−２，６−ジメチルフェニルアミン（化合物8-2）；
２，６−ジメチルフェニル−｛５−[４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン（化合物8-6）；
２，６−ジメチルフェニル−｛５−[４−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン（化合物8-10）；
２，６−ジメチルフェニル−｛５−[３−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン（化合物8-12）；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−[８−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−５−イル]ベンズアミド（化合物10-11）；
２，６−ジメチルフェニル−｛５−[４−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン（化合物12-1）；
[５−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル）]−２，６−ジメチルフェニルアミン（化合物12-2）；
２，６−ジメチルフェニル−｛５−[５−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）チオフェン−２−イル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン２塩酸塩（化合物12-16）；
２，６−ジメチルフェニル−[５−（５−ピロリジン−１−イルメチルチオフェン−２
−イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル]アミン塩酸塩（化合物12-17）；
２−クロロ−６−メチルフェニル−[６−（２−メトキシフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル]アミン（化合物16-11）;または
４−[８−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−６−イル]−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ベンズアミド（化合物19-4）。
【００４４】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜４に示す方法により製造することができる。
【００４５】
【化９】
2005089352.tif 000007
（式中、Ｒ３およびＲ５は前記と同義であり、Ｐ１はｐ−メトキシベンジル基、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）２などの保護基であり、Tosはｐ−トルエンスルホニル基を表す）
【００４６】
工程１−１
２−オキソアルデヒド誘導体（X）とグリシンアミド（XI）とを、適切な溶媒中、塩基の存在下に縮合させることにより、１Ｈ−ピラジン−２−オン誘導体（XII）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、水およびテトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、−４０℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００４７】
工程１−２
１Ｈ−ピラジン−２−オン誘導体（XII）は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドンなど）中、塩基（例えば、水素化ナトリウムなど）の存在下に適切な保護化試薬を用いることにより、窒素原子が保護された化合物（XIII）に変換することができる。このような保護化試薬としては、例えば、４−メトキシベンジルクロリド、３−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタールなどが用いられる。
【００４８】
工程１−３
化合物（XIII）とｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（XIV）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジノン誘導体（XV）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどが挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウム、ナトリウムおよび炭酸セシウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、−１０℃〜１００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、３０分間〜２４時間である。
【００４９】
工程１−４
イミダゾ[1,5-a]ピラジノン誘導体（XV）は、適切な脱保護試薬を用いて脱保護することにより、化合物（XVI）に変換することができる。例えば、保護基Ｐ１がｐ−メトキシベンジル基である場合、不活性溶媒（例えば、アニソールなど）中、脱保護試薬としてトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸が用いられる。保護基Ｐ１が３，３−ジメトキシプロピル基である場合、不活性溶媒（テトラヒドロフラン、アセトン、水など）中、酸（例えば、シュウ酸、塩酸など）を用いて、３，３−ジメチルアセタール基をホルミル基に加水分解した後、塩基（例えば、ピペラジン、ピペリジンなど）が用いられる。
【００５０】
工程１−５
化合物（XVI）は、無溶媒または不活性溶媒中、ハロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより、クロロイミダート誘導体（XVII）に変換することができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、塩化メチレン、ベンゼンなどが挙げられる。ハロゲン化試薬としては、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リンなどが用いられる。反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００５１】
工程１−６
クロロイミダート誘導体（XVII）とアミン誘導体（XVIII）とを、適切な溶媒中、塩基の存在下または非存在下に縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体（Ia）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１-メチル−２−ピロリドンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００５２】
【化１０】
2005089352.tif 000008
（式中、Ｒ３、Ｒ５、Ｐ１およびTosは前記と同義であり、n-Buはn-ブチル基を表す）
【００５３】
工程２−１
５−ブロモ−１Ｈ−ピラジン−２−オン誘導体（XIX）は、不活性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドンなど）中、塩基（例えば、水素化ナトリウムなど）の存在下に適切な保護化試薬を用いることにより、窒素原子が保護された化合物（XX）に変換することができる。このような保護化試薬としては、例えば、４−メトキシベンジルクロリド、３−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタールなどが用いられる。
【００５４】
工程２−２
化合物（XX）とｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（XIV）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジノン誘導体（XXI）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドンなどが挙げられる。塩基としては、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリチウム、リチウム、ナトリウム、及び炭酸セシウムなどが挙げられる。その反応温度は通常、−１０℃〜１００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、３０分間〜３時間である。
【００５５】
工程２−３
イミダゾ[1,5-a]ピラジノン誘導体（XXI）は、適切な脱保護試薬を用いて脱保護することにより、化合物（XXII）に変換することができる。例えば、保護基Ｐ１がｐ−メトキシベンジル基である場合、不活性溶媒（例えば、アニソールなど）中、脱保護試薬としてトリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸などの酸が用いられる。保護基Ｐ１が３，３−ジメトキシプロピル基である場合、不活性溶媒（テトラヒドロフラン、アセトン、水など）中、酸（例えば、シュウ酸、塩酸など）を用いて、３，３−ジメチルアセタール基をホルミル基に加水分解した後、塩基（例えば、ピペラジン、ピペリジンなど）が用いられる。
【００５６】
工程２−４
化合物（XXII）は、無溶媒または不活性溶媒中、ハロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより、クロロイミダート誘導体（XXIII）に変換することができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、塩化メチレン、ベンゼンなどが挙げられる。ハロゲン化試薬としては、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リンなどが用いられる。反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００５７】
工程２−５
クロロイミダート誘導体（XXIII）とアミン誘導体（XVIII）とを、適切な溶媒中、塩基の存在下または非存在下に縮合させることにより、５−ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体（Ib）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００５８】
工程２−６
５−ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体（Ib）は、不活性溶媒中、パラジウム触媒および塩基の存在下にボロン酸誘導体（XXIV）と縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体（Ia）に変換することができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水などが挙げられる。塩基としては、例えば、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン錯体などが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２４時間である。また、イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体（Ia）は、５−ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体（Ib）とスズ試薬（XXV）とを、パラジウム触媒の存在下、同様に縮合させることによっても得ることができる。
【００５９】
【化１１】
2005089352.tif 000009
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同義であり、Ｒ２０は低級アルキル基であり、Ｙは塩素原子または臭素原子であり、Ｂｎはベンジル基を表す）
【００６０】
工程３−１
１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エステル（XXVI）とアンモニアとを、塩化アンモニウム存在下に縮合させることにより、１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（XXVII）が得られる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や反応温度によって異なるが、通常、１時間から４８時間である。
【００６１】
工程３−２
１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド（XXVII）と２−ハロケトン誘導体（XXVIII）を不活性溶媒中で縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジニウム塩誘導体（XXIX）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリルなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜４８時間である。
【００６２】
工程３−３
イミダゾ[1,5-a]ピラジニウム塩誘導体（XXIX）とイミダゾールとを、無溶媒で反応させることにより、７Ｈ−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−オン誘導体（XXX）が得られる。その反応温度は通常、１００℃〜２００℃であり、反応時間は使用する原料物質によって異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００６３】
工程３−４
７Ｈ−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−オン誘導体（XXX）は、無溶媒または不活性溶媒中、ハロゲン化試薬を用いてハロゲン化することにより、クロロイミダート誘導体（XXXI）に変換することができる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、トルエン、塩化メチレン、ベンゼンなどが挙げられる。ハロゲン化試薬としては、例えば、オキシ塩化リン、塩化チオニル、五塩化リンなどが用いられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００６４】
工程３−５
クロロイミダート誘導体（XXXI）とアミン誘導体（XVIII）とを、不活性溶媒中、塩基の存在又は非存在下に縮合させることにより、イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体（Ic）が得られる。当該反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリドン、アセトニトリルなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウム、カリウム、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、炭酸セシウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００６５】
【化１２】
2005089352.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ２０は前記と同義であり、Ｒ２１は水素原子または炭素数１〜５個の低級アルキル基であり、Ｌ１は臭素原子、ヨウ素原子またはメタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し、Bocはtert-ブトキシカルボニル基を表す）
【００６６】
工程４−１
イミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体（Ic）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、ジ−tert-ブチルカルボナートと反応させることにより、化合物（XXXII）に変換することができる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、１−メチル−２−ピロリドンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、４−ジメチルアミノピリジン、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが用いられる。その反応温度は通常、室温〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００６７】
工程４−２
化合物（XXXII）は、不活性溶媒中、塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと縮合させることにより、化合物（XXXIII）に変換することができる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドなどが用いられる。その反応温度は通常、−７８℃〜室温であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００６８】
工程４−３
化合物（XXXIII）は、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン、酢酸エチルなど）中、酸を用いて脱保護することにより、３−ホルミルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体（Id）が得られる。酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸などが用いられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００６９】
工程４−４および工程４−５
化合物（XXXII）とアルデヒド誘導体（XXXIV）とを、工程４−２と同様にして縮合させることにより、３−ヒドロキシアルキルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体（XXXV）が得られる。続いて、３−ヒドロキシアルキルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体（XXXV）は、工程４−３と同様にして脱保護することにより、３−ヒドロキシアルキルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体（Ie）に変換することができる。
【００７０】
工程４−６
３−ヒドロキシアルキルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体（XXXV）は、不活性溶媒中、適切な酸化剤を用いて酸化し、続いて工程４−３と同様にして脱保護することにより、３−アシルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体（If）に変換することができる。本酸化反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。酸化剤としては、例えば、二クロム酸ピリジニウム、二酸化マンガンなどが用いられる。その反応温度は通常、０℃〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度によって異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
【００７１】
工程４−７
化合物（XXXII）とアルキル化剤（XXXVI）とを、工程４−２と同様にして縮合させ、続いて工程４−３と同様にして脱保護することにより、３−アルキルイミダゾ[1,5-a]ピラジン誘導体（Ig）に変換することができる。
【００７２】
上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。
【００７３】
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。
【００７４】
このようにして製造される本発明の化合物は、Srcファミリーキナーゼ、特にSrcおよび／またはLckキナーゼ阻害作用を有するので、Srcファミリーキナーゼ活性の異常に起因する疾患の予防または治療薬として有用である。
例えば、本発明の化合物は、優れたSrcキナーゼ阻害作用を有するのでSrc活性の亢進に関連した癌細胞の増殖抑制に有用であり、特に乳癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、非小細胞癌、卵巣癌などの治療薬として有用である。
【００７５】
本発明の化合物は、優れたSrc阻害作用を有し、破骨細胞の吸収阻害作用を示すので骨疾患、例えば、骨粗しょう症、パジェト病、高カルシウム血症、変形性関節炎などの予防または治療薬として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、Srcファミリーキナーゼ阻害剤以外の骨疾患治療薬と組み合わせて使用することができる。このような骨疾患治療薬としては、例えば、ビスホスホネート剤（例えば、エチドロン二ナトリウム、ゾレドロン酸水和物、チルドロン酸二ナトリウム、アレンドロン酸ナトリウム水和物、クロドロン酸ナトリウム水和物、レセドロン酸ナトリウム水和物など）；活性型ビタミンＤ剤（例えば、カルシトリオール、セカルシフェロール、ファレカルシトリオール、アルファカルシドールなど）；プロゲステロンアゴニスト（例えば、トリメゲストンなど）；エストロゲンアゴニスト（例えば、エストラジオール、ゲストデンなど）；アンドロゲン拮抗剤（例えば、酢酸オサテロンなど）；ビタミンＫ剤（例えば、メナテトレニンなど）；イプリフラボン、エルカトニン、カルシトニンなどが挙げられる。
【００７６】
本発明の化合物は、優れたSrc阻害作用を持ち、脳保護作用を有するのでパーキンソン病、てんかん、脳浮腫、急性期脳梗塞、脳血管攣縮などの予防または治療薬として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、Srcファミリーキナーゼ阻害剤以外の脳保護薬と組み合わせて使用することができる。このような脳保護薬としては、例えば、抗パーキンソン剤、抗てんかん薬、急性期脳梗塞治療薬、脳血管攣縮治療薬などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗パーキンソン剤としては、例えば、レボドパ、ドロキシドパ、メレボドパ；ドーパミンＤ２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソールなど）；ＣＯＭＴ（catechol O-methyl transferase）阻害剤（例えば、トルカポン、エンタカポンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリンなど）などが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる抗てんかん薬としては、例えば、ベンゾジアゼピンアゴニスト（例えば、クロバザム、クロナゼパム、ニトラゼパムなど）；ＧＡＢＡアゴニスト（例えば、ガバペンチン、プロガバイド、トピラマートなど）；ナトリウムチャネル拮抗剤（例えば、フェニトイン、ホスフェニトインナトリウム、オクスカルバゼピン、カルバマゼピンなど）；フェノバルビタール、プリミドン、バルプロ酸ナトリウム、ゾニサミド、ビガバトリン、ラモトリギン、フェルバメイト、塩酸タイアガビンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる急性期脳梗塞治療薬としては、例えば、血栓溶解剤（例えば、ｔ−ＰＡ（tissue plasminogen activator）、ウロキナーゼなど）；トロンビン阻害剤（例えば、アルガトロバンなど）；ＴＸＡ２合成酵素阻害剤（例えば、オザグレルナトリウムなど）；ラジカル消去剤（例えば、エブセレン、エダラボン、ニカラベンなど）；５−ＨＴ１Ａアゴニスト（例えば、ＳＵＮ−Ｎ４０５７、ＢＡＹｘ３７０２など）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、アプチガネルなど）；ＡＭＰＡ拮抗剤（例えば、Ｓ−１７４６など）；塩酸ジラゼプ、シチコリンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる脳血管攣縮治療薬としては、例えば、ＴＸＡ２合成酵素阻害剤（例えば、オザグレルナトリウムなど）；Rho kinase阻害剤（例えば、ファスジルなど）などが挙げられる。
【００７７】
本発明の化合物は、優れたLck阻害作用を有するので、Ｔ細胞が関与する疾患、例えば、自己免疫疾患（乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群など）、移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応の抑制などの予防または治療薬として有用である。また、本発明の化合物は、必要に応じて、Srcファミリーキナーゼ阻害剤以外のＴ細胞関連疾患の治療薬と組み合わせて使用することができる。このようなＴ細胞関連疾患の治療薬としては、例えば、免疫抑制剤（例えば、シクロスポリンＡ、タクロリムス水和物、ラパマイシン、アザチオプリン、メトトレキサートなど）；ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、エトリコキシブなど）；ステロイド（例えば、プレドニゾン、デキサメタゾンなど）；非ステロイド性抗炎症剤（例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、イブプロフェンなど）；抗ＣＤ−３抗体（ムロモナブ）、抗ＣＤ−４抗体（セデリズマブ）、抗ＣＤ４５ＲＢ抗体、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２レセプター抗体、抗ＴＮＦ−α抗体などが挙げられる。
【００７８】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。
【００７９】
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約０．００１ｍｇ〜約１００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。
【００８０】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Srcファミリーキナーゼ阻害剤以外の骨疾患用剤、抗パーキンソン剤、抗てんかん薬、脳浮腫治療薬、急性期脳梗塞治療薬、脳血管攣縮治療薬およびＴ細胞関連疾患治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を別々にまたは同時に、薬理学的に許容される賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などと混合し、医薬組成物として経口または非経口的に投与することができる。このとき有効成分を別々に製剤化した場合、別々に製剤化したものを使用時に希釈剤などを用いて混合して投与することができるが、別々に製剤化したものを、別々に、同時に、または時間差をおいて同一対象に投与してもよい。
【００８１】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Srcファミリーキナーゼ阻害剤以外の骨疾患用剤、抗パーキンソン剤、抗てんかん薬、脳浮腫治療薬、急性期脳梗塞治療薬、脳血管攣縮治療薬およびＴ細胞関連疾患治療薬から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。
【発明の効果】
【００８２】
本発明の化合物は、優れたプロテインチロシンキナーゼ阻害作用を有する。さらに、本発明の好ましい化合物は、Srcファミリーキナーゼ、中でもSrcおよび／またはLckに対して選択的な阻害作用を有する。従って、本発明の化合物は、プロテインチロシンキナーゼの異常に由来する疾患の治療または予防剤として有用であり、特に、癌、骨疾患（例えば、骨粗しょう症、パジェト病、高カルシウム血症、変形性関節炎など）、パーキンソン病、てんかん、脳浮腫、急性期脳梗塞、脳血管攣縮、Ｔ細胞が関与する疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群、移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応など）の治療または予防薬として好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８３】
本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。
【実施例】
【００８４】
参考例１
５−フェニル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（化合物１−１）
グリシンアミド塩酸塩（2.7g）のメタノール（22.5mL）及び水（5.5mL）懸濁液に、−３０℃にて１２．５mol/L水酸化ナトリウム水溶液（2.9mL）を加え、更に水酸化ナトリウム（977mg）のメタノール（11mL）溶液を加えた。反応混合液に−２０℃で、フェニルグリオキサール・一水和物（4.5g）のメタノール（20mL）溶液を滴下し、同条件下２時間撹拌した。室温まで昇温後、更に１時間撹拌した。反応混合物を氷冷後、酢酸で弱酸性に調整し、析出物を濾取して、表題化合物（3.2g）を得た。
フェニルグリオキサール・一水和物の代わりに対応する２−オキソアルデヒド誘導体を用いて、参考例１と同様にして、化合物１−２〜化合物１−６を合成した。これらを表１に示した。
【００８５】
【表１】
2005089352.tif 000011
【００８６】
参考例２
１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ピラジン−２−オン（化合物２−１）
化合物１−１（2.6g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（8.0mL）及びテトラヒドロフラン（8.0mL）懸濁液を、水素化ナトリウム（60%,703mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（8.0mL）懸濁液にアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。３０分間撹拌後、４−メトキシベンジルクロリド（2.3mL）及びよう化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（564mg）を加えた。氷浴を除去後、反応混合液を室温下２時間撹拌し、更に７０℃にて１時間撹拌した。氷冷後、飽和塩化アンモニウム水溶液を反応液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１０％食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝１/２〜２/１）にて精製し、表題化合物（2.8g）を得た。
化合物１−１の代わりに化合物１−２〜化合物１−６を用いて、参考例２と同様にして、化合物２−２〜化合物２−６を合成した。これらを表２に示した。
【００８７】
参考例３
１−（３，３−ジメトキシプロピル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラジン−２−オン（化合物２−７）
化合物１−２（102mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（250μL）及びテトラヒドロフラン（250μL）懸濁液を、水素化ナトリウム（55%,26mg）のテトラヒドロフラン（250μL）懸濁液にアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。３０分間撹拌後、３−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（75μL）及びよう化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（19mg）を加えた。氷浴を除去後、反応混合液を室温下１９時間撹拌した。更に３−ブロモプロピオンアルデヒドジメチルアセタール（57μL）を追加し、室温下７時間撹拌した。水を反応液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた粗生成物を、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝２/１）にて精製し、表題化合物（66mg）を得た。これを表２に示した。
【００８８】
【表２】
2005089352.tif 000012
【００８９】
参考例４
７−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−７Ｈ−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−オン（化合物３−１）
化合物２−１（2.8g）及びｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（2.0g）のテトラヒドロフラン（6.0mL）溶液を、水素化ナトリウム（60%,830mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10mL）懸濁液にアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。同条件下３０分間撹拌後、室温で１．５時間撹拌した。反応混合液を氷水中に注ぎ、析出物を濾取し表題化合物（3.0g）を得た。
化合物２−１の代わりに化合物２−２〜化合物２−６を用いて、参考例４と同様にして、化合物３−２〜化合物３−６を合成した。これらを表３に示した。
【００９０】
参考例５
７−（３，３−ジメトキシプロピル）−５−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−オン(化合物３−７)
化合物２−７（64mg）及びｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（54mg）のテトラヒドロフラン（420μL）溶液を、水素化ナトリウム（55%,25mg）のテトラヒドロフラン（420mL）懸濁液にアルゴン雰囲気下、０℃で加えた。同条件下３０分間撹拌後、室温で１時間撹拌した。水を反応液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣を、シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（45mg）を得た。これを表３に示した。
【００９１】
【表３】
2005089352.tif 000013
【００９２】
参考例６
５−フェニル−７Ｈ−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−オン（化合物４−１）
化合物３−１（3.0g）、アニソール（17.7mL）、トリフルオロメタンスルホン酸（41.8mL）及びトリフルオロ酢酸（9.6mL）の混合液を室温下３０分撹拌後、更に４０℃で６時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、飽和重曹水で中和後、析出物を濾取して粗生成物を得た。この粗生成物の酢酸エチル（50mL）懸濁液を、還流下２時間撹拌した。不溶物を濾取し表題化合物（1.2g）を得た。
化合物３−１の代わりに化合物３−２〜化合物３−６を用いて、参考例６と同様にして、化合物４−２〜化合物４−６を合成した。これらを表４に示した。
【００９３】
参考例７
５−（４−メトキシフェニル）−７Ｈ−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−オン（化合物４−２）
化合物３−７（44mg）のアセトン（3.3mL）−水（3.3mL）溶液にシュウ酸・２水和物を加え、７５℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合液にピペラジン（67mg）を加え、７５℃で３０分間撹拌した。室温下冷却後、反応混合物にアセトンを加え、不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して表題化合物(35mg)を得た。
【００９４】
【表４】
2005089352.tif 000014
【００９５】
実施例１
３−メトキシフェニル−（５−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル）アミン（化合物５−１）
化合物４−１（150mg）のオキシ塩化リン（1.35mL）懸濁液を還流下１.５時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合液を減圧下濃縮後、更にトルエンにて共沸留去して、８−クロロ−５−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンの粗生成物を得た。
８−クロロ−５−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンと３−メトキシアニリン（44mg）のテトラヒドロフラン（0.4mL）溶液を室温下終夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（4.0mg）を得た。
３−メトキシアニリンの代わりに対応するアミン誘導体を用い、化合物４−１〜化合物４−４を用いて、実施例１と同様にして、化合物５−２〜化合物５−４１を合成した。これらを表５に示した。
【００９６】
【表５】
2005089352.tif 000015
2005089352.tif 000016
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【００９７】
実施例２
（２，６−ジメチルフェニル）−[５−（４−メトキシフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル]アミン（化合物６−１）
化合物４−２（987mg）のオキシ塩化リン（9.0mL）懸濁液を還流下２時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合液を減圧下濃縮後、更にトルエンにて共沸留去して８−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジンの粗生成物を得た。
８−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジンと２，６−ジメチルアニリン（600μL）のテトラヒドロフラン（30mL）溶液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（10mL）を室温下加え、還流下１時間撹拌した。室温に冷却後、２，６−ジメチルアニリン（900μL）及び１mol/Lナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（15mL）を反応混合液に追加し、還流下３時間撹拌した。室温下、酢酸（25mL）を加え、反応混合液を減圧下濃縮した。この残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加え、不溶物を濾取し表題化合物（839mg）を得た。
化合物４−２の代わりに化合物４−３〜化合物４−６を用いて、実施例２と同様にして、化合物６−２〜化合物６−５を合成した。これらを表６に示した。
また、２，６−ジメチルアニリンの代わりに、２−クロロ―６−メチルアニリンを用いて、化合物６−８を合成した。これを表６に示した。
【００９８】
実施例３
（２，６−ジメチルフェニル）−[５−（４−ヒドロキシフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル]アミン（化合物６−６）
化合物６−１（1.78g）の塩化メチレン（20mL）懸濁液に、−７８℃で三臭化ホウ素（2.0mL）を加え終夜撹拌した。反応混合液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び１０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（50mL）に溶解し、ニトリロトリエタノール（7.7g）を加え、還流下終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合液を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び１０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をアセトニトリルにて懸濁させ、不溶物を濾取し、表題化合物(1.39g)を得た。
化合物６−１の代わりに化合物６−２又は化合物６−８を用いて、実施例３と同様にして、化合物６−７及び化合物６−９を合成した。これを表６に示した。
【００９９】
【表６】
2005089352.tif 000020
【０１００】
実施例４
２，６−ジメチルフェニル−｛５−[４−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン（化合物７−１）
化合物６−３（30mg）、４−（２−アミノエチル）モルホリン（12mg）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（17.5mg）、ナトリウムtert−ブトキシド（10mg）及び（R）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（BINAP）（3.3mg）のトルエン懸濁液をアルゴン雰囲気下、８０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、ジエチルエーテルを加え不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノール＝１００/１）にて精製し、表題化合物（1.7mg）を得た。
４−（２−アミノエチル）モルホリンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例４と同様にして、化合物７−２〜化合物７−７を合成した。これらを表７に示した。
【０１０１】
【表７】
2005089352.tif 000021
【０１０２】
実施例５
２，６−ジメチルフェニル−｛５−[４−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン（化合物８−１）
化合物６−６（28mg）、２−モルホリン−４−イルエタノール（41μL）、及びトリフェニルホスフィン（44.5mg）のテトラヒドロフラン（1.0mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液）（73.7μL）を室温下加え、５０℃で終夜撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール＝１０/１）にて精製し、表題化合物（23.0mg）を得た。
２−モルホリン−４−イルエタノールの代わりに対応するアルコールを用い、化合物６−６、６−７、又は６−９を用いて、実施例５と同様にして、化合物８−２〜化合物８−２２を合成した。これらを表８に示した。
【０１０３】
実施例６
２，６−ジメチルフェニル−｛５−[４−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン塩酸塩（化合物８−２３）
化合物８−１１（16mg）のエタノール（1mL）溶液に、４１％塩化水素/エタノール溶液（1mL）を加え、室温下１時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、表題化合物（10mg）を得た。これを表８に示した。
【０１０４】
実施例７
２，６−ジメチルフェニル−｛５−[３−（２−ピペラジン−１−イルエトキシ）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン（化合物８−２４）
化合物８−１６（68mg）のエタノール（1mL）溶液に、４１％塩化水素/エタノール溶液（2mL）を加え、室温下３０分間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、残渣をＳＣＸイオンカラム（インターナショナル  ソルベント  テクノロジー社製、溶出溶媒：２mol/Lアンモニア/メタノール溶液）にて精製し、表題化合物（38mg）を得た。これを表８に示した。
【０１０５】
【表８】
2005089352.tif 000022
2005089352.tif 000023
2005089352.tif 000024
【０１０６】
実施例８
２−｛４−[８−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−５−イル]フェノキシ｝−１−モルホリン−４−イルエタノン（化合物９−１）
化合物６−６（30mg）及び炭酸カリウム（37.6mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液に、２−ブロモ−１−モルホリン−４−イルエタノン（20mg）を室温下加え、６０℃で終夜撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール＝５０/１）にて精製し、表題化合物（3.8mg）を得た。
２−ブロモ−１−モルホリン−４−イルエタノンの代わりに対応するアルキル化剤を用い、化合物６−６又は化合物６−７を用いて化合物９−３及び化合物９−８を合成した。これらを表９に示した。
【０１０７】
実施例９
｛４−[８−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−５−イル]フェノキシ｝酢酸（化合物９−２）
化合物６−６（51mg）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（21μL）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.5mL）溶液に、ブロモ酢酸メチル（38μL）を室温下加え、同条件下２日間撹拌した。反応混合液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール＝９/１）にて精製し、表題化合物（17.8mg）を得た。これを表９に示した。
【０１０８】
実施例１０
リン酸ジベンジル−３−[８−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−５−イル]フェニル（化合物９−４）
化合物６−７（60mg）のアセトニトリル（1.0mL）及びジメチルスルホキシド（0.1mL）溶液に、四臭化炭素（301mg）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（67μL）、４−ジメチルアミノピリジン（2.2mg）、亜リン酸ジベンジル（59μL）及びテトラヒドロフラン（0.5mL）を−１０℃で加えた。反応混合液を同条件下２５分間撹拌した後、室温まで昇温した。５０分間撹拌後、０．５mol/Lリン酸二水素カリウム水溶液を反応混合液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノール＝２０/１）にて精製し、表題化合物（66.2mg）を得た。これを表９に示した。
【０１０９】
実施例１１
リン酸モノ−３−[８−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−５−イル]フェニル（化合物９−５）
化合物９−４（20.3mg）及び10％−パラジウム/炭素（５０％含水品、40mg）のエタノール懸濁液を、水素雰囲気下室温で３．５時間撹拌した。不溶物を濾去後、濾液を減圧下濃縮し表題化合物（8.8mg）を得た。これを表９に示した。
【０１１０】
実施例１２
リン酸ジメチル−３−[８−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−５−イル]フェニル（化合物９−６）
化合物６−７（30mg）のアセトニトリル（0.5mL）及びテトラヒドロフラン（0.2mL）溶液に、四臭化炭素（151mg）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（35μL）、４−ジメチルアミノピリジン（1.1mg）及び亜リン酸ジメチル（12μL）を−１０℃で加えた。反応混合液を同条件下２時間撹拌した後、室温まで昇温した。４時間撹拌後、０．５mol/Lリン酸二水素カリウム水溶液を反応混合液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノール＝２０/１）にて精製し、表題化合物（30.8mg）を得た。これを表９に示した。
【０１１１】
実施例１３
リン酸ジエチル−３−[８−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−５−イル]フェニル（化合物９−７）
化合物６−７（30mg）のアセトニトリル（0.5mL）及びジメチルスルホキシド（0.2mL）溶液に、四臭化炭素（151mg）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（35μL）、４−ジメチルアミノピリジン（1.1mg）及び亜リン酸ジエチル（13.5μL）を０℃で加えた。反応混合液を同条件下１５分間撹拌した後、室温まで昇温した。終夜撹拌後、０．５mol/Lリン酸二水素カリウム水溶液を反応混合液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（35.6mg）を得た。これを表９に示した。
【０１１２】
【表９】
2005089352.tif 000025
【０１１３】
実施例１４
４−[８−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−５−イル]ベンゾニトリル（化合物１０−１）
化合物６−４（1.18g）、シアン化ナトリウム（264mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（155mg）及びよう化銅（I）（53mg）のアセトニトリル（10mL），及びテトラヒドロフラン（5mL）懸濁液を、還流下３時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンに懸濁後、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮後、残渣を酢酸エチル及びヘキサンに懸濁させ濾取することにより表題化合物（812mg）を得た。これを表１０に示した。
【０１１４】
実施例１５
[５−（４−アミノメチルフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル]−２，６−ジメチルフェニルアミン（化合物１０−２）
化合物１０−１（30mg）及び10％−パラジウム/炭素（５０％含水品、50mg）のメタノール（0.6mL），及び塩化メチレン（0.4mL）懸濁液を、水素雰囲気下室温で終夜撹拌した。不溶物を濾去後、残渣をＳＣＸイオンカラム（インターナショナル  ソルベント  テクノロジー社製、溶出溶媒：２mol/Lアンモニア/メタノール溶液）及びアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノール＝５０/１）で精製した。溶出物を塩化メチレンに懸濁後、不溶物を濾去し表題化合物（1.3mg）を得た。これを表１０に示した。
【０１１５】
実施例１６
４−[８−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−５−イル]安息香酸（化合物１０−３）
化合物１０−１（30mg）のテトラヒドロフラン（0.3mL），エタノール（0.5mL），及び水（0.5mL）溶液に水酸化ナトリウム（38mg）を加え、６５℃で終夜撹拌した。１mol/L塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を１mol/L水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、水層を１mol/L塩酸にて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を塩化メチレンで懸濁後、不溶物を濾取し表題化合物（10.5mg）を得た。これを表１０に示した。
【０１１６】
実施例１７
４−[８−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−５−イル]ベンズアミド（化合物１０−４）
化合物１０−１（30mg）のジメチルスルホキシド（0.5mL），及びエタノール（0.5mL）溶液に、５mol/L水酸化ナトリウム水溶液（400μL）及び３０％過酸化水素水（200μL）を加えた。同条件下１時間撹拌後、３０％過酸化水素水（200μL）を追加し、１．５時間撹拌した。２mol/L塩酸（1mL）を加え、析出物を濾取し表題化合物（12mg）を得た。これを表１０に示した。
【０１１７】
実施例１８
４−[８−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−５−イル]安息香酸エチル（化合物１０−５）
化合物１０−１（385mg）のエタノール懸濁液に４１％塩化水素/エタノール溶液（0.36mL）を加え、終夜撹拌した。さらに、４１％塩化水素/エタノール溶液（10.0mL）を加え、終夜撹拌した。反応混合液を５mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝２/１）にて精製し表題化合物（271mg）を得た。これを表１０に示した。
【０１１８】
実施例１９
｛４−[８−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−５−イル]フェニル｝メタノール（化合物１０−６）
化合物１０−５（257mg）のテトラヒドロフラン（6mL）溶液に、水素化アルミニウムリチウム（48mg）を氷冷下加え、室温下終夜撹拌した。反応混合液に水を加え不溶物を濾去し、濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して表題化合物（203mg）を得た。これを表１０に示した。
【０１１９】
実施例２０
[５−（４−ブロモメチルフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル]−２，６−ジメチルフェニルアミン（化合物１０−７）
化合物１０−６（114mg）の塩化メチレン溶液に、四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンを加え、室温下２．５時間撹拌した。析出物を濾取し、表題化合物（22mg）を得た。これを表１０に示した。
【０１２０】
実施例２１
４−[８−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−５−イル]ベンズアルデヒド（化合物１０−８）
化合物１０−６（30mg）の塩化メチレン溶液に、二酸化マンガン（102mg）を加え室温で２日間撹拌した。不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１/４）にて精製し、表題化合物（24.8mg）を得た。これを表１０に示した。
【０１２１】
実施例２２
｛４−[８−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−５−イル]フェニル｝モルホリン−４−イルメタノン（化合物１０−９）
化合物１０−３（20mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（0.5mL）溶液に、モルホリン（5.3mg）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（9.4mg）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（11.8mg）を加え、室温下終夜撹拌した。反応混合液に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノール＝５０/１）にて精製し、表題化合物（9.7mg）を得た。
モルホリンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例２２と同様にして、化合物１０−１０〜化合物１０−１３を合成した。これらを表１０に示した。
【０１２２】
【表１０】
2005089352.tif 000026
2005089352.tif 000027
【０１２３】
参考例８
５−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−1Ｈ−ピラジン−２−オン
アルゴン雰囲気下、５−ブロモ−１Ｈ−ピラジン−２−オン（1.52g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（16mL）及びテトラヒドロフラン（4mL）溶液に、氷冷中水素化ナトリウム（60%, 400mg）を加え、同条件下30分間撹拌した。反応混合液に４−メトキシベンジルクロリド（1.30mL）及びよう化−ｎ−テトラブチルアンモニウム（321mg）を加え、室温下３０分間撹拌し、更に７０℃で１時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び１０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝１/１）にて精製し、表題化合物（1.47g）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：3.73(3H, s), 4.97(2H, s), 6,92(2H, d, J=8.8Hz), 7.34(2H, d, J=8.8Hz), 7.88(1H, s), 8.18(1H, s)
【０１２４】
参考例９
５−ブロモ−７−（４−メトキシベンジル）−７Ｈ−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−オン
参考例８（1.45g）及びｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（1.07g）のテトラヒドロフラン（7.5mL）溶液を、水素化ナトリウム（60%, 439mg）のテトラヒドロフラン（7.5mL）懸濁液にアルゴン雰囲気下，０℃で滴下した。同条件下３０分間撹拌後、室温で１．５時間撹拌した。反応混合液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び１０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（1.56g）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：3.72(3H, s), 4.94(2H, s), 6,90(2H, d, J=8.8Hz), 7.32(2H, d, J=8.8Hz), 7.43(1H, s), 7.94(1H, s), 8.32(1H, s)
【０１２５】
参考例１０
５−ブロモ−７Ｈ−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−オン
参考例９（1.51g）及びアニソール（8.8mL）のトリフルオロ酢酸（21mL）溶液に氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸（4.8mL）を加え、室温下３０分間撹拌し、更に５０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、残渣を飽和重曹水で中和した。析出物を濾取後、酢酸エチル（20mL）に懸濁し、還流下１時間撹拌した。析出物を濾取し、表題化合物（747mg）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：7.03(1H, s), 7.90-7.95(1H, m), 8.30-8.35(1H, s), 11.02(1H, brs)
【０１２６】
実施例２３
（５−ブロモイミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル）−２，６−ジメチルフェニルアミン（化合物１１−１）
参考例１０（820mg）のオキシ塩化リン（8.6mL）懸濁液を還流下５時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合液を減圧下濃縮後、更にトルエンにて共沸留去して、５−ブロモ−８−クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジンの粗生成物を得た。
２，６−ジメチルアニリン（1.58mL）のテトラヒドロフラン（2mL）溶液に１mol/Lナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド/テトラヒドロフラン溶液(23mL)を加え、６０℃で３０分間撹拌した。室温に冷却後、５−ブロモ−８−クロロイミダゾ[1,5-a]ピラジンのテトラヒドロフラン（1.5mL）溶液を反応混合液に滴下し、６０℃で３０分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合液に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び１０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（845mg）を得た。これを表１１に示した。
【０１２７】
実施例２４
[５−（３，４−ジメトキシフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル]−２，６−ジメチルフェニルアミン（化合物１１−２）
化合物１１−１（54mg）、３，４−ジメトキシフェニルボロン酸（32mg）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン錯体（7mg）及び炭酸カリウム（32.6mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50μL），水（250μL），及びトルエン（250μL）溶液を９０℃で終夜撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮し、残渣をアミノプロピル化シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝１/１）にて精製し、表題化合物（53mg）を得た。
３，４−ジメトキシフェニルボロン酸の代わりに対応するボロン酸誘導体を用いて、実施例２４と同様にして、化合物１１−３〜化合物１１−１５を合成した。これらを表１１に示した。
【０１２８】
実施例２５
５−[８−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−５−イル]チオフェン−２−カルボアルデヒド（化合物１１−１６）
化合物１１−１（254mg）、５−トリブチルスタニルチオフェン−２−カルボアルデヒド（418mg）、及び塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（56.2mg）を１，４−ジオキサン（3mL）に懸濁し、還流下終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び１０％食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（243mg）を得た。これを表１１に示した。
【０１２９】
【表１１】
2005089352.tif 000028
2005089352.tif 000029
【０１３０】
実施例２６
２，６−ジメチルフェニル−｛５−[４−（４−メチルピペラジン−1−イルメチル）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン（化合物１２−１）
化合物１０−７（22.3mg）及びＮ−メチルピペラジン（10μL）のテトラヒドロフラン（0.5mL）溶液に炭酸カリウム（10mg）を加え、２時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝１/１）で精製し、表題化合物（17.6mg）を得た。
Ｎ−メチルピペラジンの代わりにジメチルアミンを用いて、実施例２６と同様にして、化合物１２−２を合成した。これらを表１２に示した。
【０１３１】
実施例２７
[５−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル]−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩（化合物１２−３）
化合物１１−１５（23mg）、ジメチルアミン塩酸塩（11mg）、及びトリエチルアミン（19μL）のメタノール（0.5mL）懸濁液にチタニウムテトライソプロポキシド（40μL）を加え、室温下終夜撹拌した。反応混合液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（3.8mg）を加え、室温下３時間撹拌した。反応混合液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、[５−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル]−２，６−ジメチルフェニルアミンを得た。
[５−（３−ジメチルアミノメチルフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル]−２，６−ジメチルフェニルアミンを酢酸エチルに溶解後、４mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液(50μL)を加え、析出物を濾取し表題化合物（24mg）を得た。
ジメチルアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用い、化合物１０−８、又は化合物１１−１５を用いて、実施例２７と同様にして、化合物１２−４〜化合物１２−１４を合成した。これらを表１２に示した。
【０１３２】
実施例２８
[５−（５−ジメチルアミノメチルチオフェン−２−イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル]−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩（化合物１２−１５）
化合物１１−１６（43mg）、ジメチルアミン塩酸塩（20mg）、及びトリエチルアミン（34μL）のメタノール（1.0mL）懸濁液にチタニウムテトライソプロポキシド（75μL）を加え、室温下終夜撹拌した。反応混合液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム（6.9mg）を加え、室温下３時間撹拌した。反応混合液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、[５−（５−ジメチルアミノメチルチオフェン−２−イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル]−２，６−ジメチルフェニルアミンを得た。
[５−（５−ジメチルアミノメチルチオフェン−２−イル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル]−２，６−ジメチルフェニルアミンを酢酸エチルに溶解後、４mol/L塩化水素/酢酸エチル溶液(53μL)を加え、析出物を濾取し表題化合物（28mg）を得た。
ジメチルアミン塩酸塩の代わりに対応するアミンを用いて、実施例２８と同様にして、化合物１２−１６、化合物１２−１７を合成した。これらを表１２に示した。
【０１３３】
【表１２】
2005089352.tif 000030
2005089352.tif 000031
【０１３４】
実施例２９
[５−（４−ジメチルアミノメチルフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル]−２，６−ジメチルフェニルアミン塩酸塩（化合物１３−１）
化合物１２−２（37mg）の酢酸エチル（1.0mL）溶液に、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素/酢酸エチル溶液（0.1mL）を加え、１０分間撹拌した。析出物を濾取し、表題化合物（45mg）を得た。
化合物１２−２の代わりに化合物８−２、８−１０、１０−１１、８−１３、８−６、８−１２、又は１２−１を用いて、実施例２９と同様にして、化合物１３−２〜化合物１３−８を合成した。これらを表１３に示した。
【０１３５】
【表１３】
2005089352.tif 000032
【０１３６】
参考例１１
１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
１−ベンジル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸メチル（2.3g）の２８％−アンモニア水（14mL）懸濁液に、塩化アンモニウム（175mg）を加えた。反応混合液を１００℃で終夜撹拌し、析出物を濾取して、表題化合物（1.9g）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：5.22(2H, s), 7.00-7.10(1H, m), 7.20-7.45(6H, m), 7.67(1H, d, J=1.3Hz), 7.81(1H, d, J=1.3Hz)
【０１３７】
参考例１２
２−ベンジル−８−オキソ−６−フェニル−７，８−ジヒドロイミダゾ[1,5-a]ピラジニウムブロミド（化合物１４−１）
参考例１１（1.2g）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（2.0mL）及びアセトニトリル（10.0mL）懸濁液に、フェナシルブロミド（1.3g）を加え、９０℃で２０時間撹拌した。
室温に冷却後、析出物を濾取し表題化合物（1.5g）を得た。
フェナシルブロミドの代わりに対応する２−ハロケトン誘導体を用いて、参考例１２と同様にして、化合物１４−２〜化合物１４−８を合成した。これらを表１４に示した。
【０１３８】
【表１４】
2005089352.tif 000033
【０１３９】
参考例１３
６−フェニル−７Ｈ−イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−オン（化合物１５−１）
化合物１４−１（1.1g）とイミダゾール（5.0g）の混合物を１７５℃で８時間撹拌した。反応混合物を１００℃まで冷却後、水中に注ぎ析出物を濾取し表題化合物（407mg）を得た。
化合物１４−１の代わりに化合物１４−２〜１４−８を用いて、参考例１３と同様にして、化合物１５−２〜化合物１５−８を合成した。これらを表１５に示した。
【０１４０】
【表１５】
2005089352.tif 000034
【０１４１】
実施例３０
フェニル−（６−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル）アミン（化合物１６−１）
化合物１５−1（51mg）のオキシ塩化リン（450μL）懸濁液を還流下４時間撹拌した。室温に冷却し、反応混合液を減圧下濃縮後、更にトルエンにて共沸留去して、８−クロロ−６−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンの粗生成物を得た。
８−クロロ−６−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンとアニリン（48μL）のテトラヒドロフラン（1.0mL）溶液を６０℃で終夜撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝２/１）にて精製し、表題化合物（7.8mg）を得た。
アニリンの代わりにアニリン誘導体を用いて、実施例３０と同様にして、化合物１６−２〜１６−４を合成した。これらを表１６に示した。
【０１４２】
実施例３１
２−クロロ−６−メチルフェニル−（６−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル）アミン（化合物１６−５）
化合物１５−１（160mg）のオキシ塩化リン（1.4mL）懸濁液を還流下３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合液を減圧下濃縮し、８−クロロ−６−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンの粗生成物を得た。
２−クロロ−６−メチルアニリン（41μL）のテトラヒドロフラン（2.8mL）溶液に、1mol/L ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド／テトラヒドロフラン溶液（720μL）を室温下加え、還流下３０分間撹拌した。室温に冷却後、この反応混合液に８−クロロ−６−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジンのテトラヒドロフラン（5.6mL）懸濁液を加え、還流下１時間撹拌した。室温下冷却後、反応混合液に２−クロロ−６−メチルアニリン（41μL）及び１mol/Lナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド/テトラヒドロフラン溶液（720μL）を加え、還流下１時間撹拌した。室温下、酢酸（4.2mL）を加え、反応混合液を減圧下濃縮した。この残渣に飽和重曹水を加え、塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝２/１）にて精製し、表題化合物（43.5mg）を得た。
２−クロロ−６−メチルアニリンの代わりにアニリン誘導体を用い、化合物１５−２〜化合物１５−８を用いて、実施例３１と同様にして、化合物１６−６〜化合物１６−１３を合成した。これらを表１６に示した。
【０１４３】
【表１６】
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2005089352.tif 000036
【０１４４】
実施例３２
３−[８−（２，６−ジメチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−６−イル]フェノール（化合物１７−１）
氷冷下、化合物１６−７（14mg）の塩化メチレン（1mL）懸濁液に、２mol/L三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（29μL）を加え、同条件下30分間撹拌した。室温下、２mol/L三臭化ホウ素塩化メチレン溶液（29μL）を追加し、同条件下２時間撹拌した。反応混合液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール＝９/１）にて精製し、表題化合物（10.6mg）を得た。
化合物１６−７の代わりに、化合物１６−９,又は化合物１６−１１を用いて、実施例３２と同様にして化合物１７−２及び化合物１７−６を合成した。これらを表１７に示した。
【０１４５】
実施例３３
４−[８−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−６−イル]安息香酸エチル（化合物１７−３）及び
４−[８−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−６−イル]ベンズアミド（化合物１７−４）
化合物１６−１０（141mg）に４１％塩化水素/エタノール溶液（6.0mL）を加え、１７．５時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、不溶物を濾取し酢酸エチルで洗浄して表題化合物（化合物１７−３）（144mg）を得た。
濾液を酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮して表題化合物（化合物１７−４）（19mg）を得た。
これらを表１７に示した。
【０１４６】
実施例３４
４−[８−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−６−イル]安息香酸（化合物１７−５）
化合物１７−３（139mg）のエタノール（3.4mL）溶液に１mol/L水酸化ナトリウム水溶液（1.71mL）を加え、還流下３７時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合液に１mol/L塩酸（1.71mL）を加え、析出物を濾取し表題化合物（136mg）を得た。これを表１７に示した。
【０１４７】
【表１７】
2005089352.tif 000037
【０１４８】
実施例３５
２−クロロ−６−メチルフェニル−｛６−[３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル]イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル｝アミン(化合物１８−１)
化合物１７−１（10mg）、２−モルホリン−４−イルエタノール（14μL）、及びトリフェニルホスフィン（14mg）のテトラヒドロフラン（1.0mL）溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液）（23μL）を氷冷下加え、室温で９２時間撹拌した。反応混合液にトリフェニルホスフィン（14mg）及びアゾジカルボン酸ジエチル（４０％トルエン溶液）（23μL）を追加し、５０℃で２時間撹拌した。反応混合液を減圧下濃縮後、残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（5.3mg）を得た。
２−モルホリン−４−イルエタノールの代わりに対応するアルコールを用い、化合物１７−１又は１７−２を用いて、実施例３５と同様にして、化合物１８−２〜化合物１８−４を合成した。これらを表１８に示した。
【０１４９】
【表１８】
2005089352.tif 000038
【０１５０】
実施例３６
｛４−[８−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−６−イル]フェニル｝モルホリン−４−イルメタノン（化合物１９−１）
化合物１７−５（21mg）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（1.0mL）溶液に、モルホリン（5.8μL）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・一水和物（11mg）、及び１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（13mg）を加え、室温下１３時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮後、残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノール＝５０/１）にて精製し、表題化合物（11mg）を得た。
モルホリンの代わりに対応するアミンを用いて、実施例３６と同様にして、化合物１９−２〜化合物１９−５を合成した。これらを表１９に示した。
【０１５１】
【表１９】
2005089352.tif 000039
【０１５２】
実施例３７
２−クロロ−６−ジメチルフェニル−[６−（４−モルホリン−４−イルフェニル）イミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル]アミン（化合物２０−１）
化合物１６−６（24mg）、モルホリン（6μL）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（14mg）、ナトリウムtert−ブトキシド（7mg）及び（R）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（BINAP）（27mg）のトルエン懸濁液をアルゴン雰囲気下、１００℃で１３時間撹拌した。室温に冷却後、不溶物を濾去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＲＰ−１８ ＷＦ２５４、展開溶媒：塩化メチレン/メタノール＝１０/１）にて精製し、表題化合物（0.4mg）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：2.35(3H, s), 3.15-3.25(4H, m), 3.80-3.90(4H, m), 6.85-7.00(2H, m), 7.05-7.40(5H, m), 7.65-7.75(2H, m), 7.76(1H, s), 8.10(1H, s)
【０１５３】
実施例３８
８−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−６−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−３−カルボアルデヒド（化合物２０−２）
工程１
２−クロロ−６−メチルフェニル−（６−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル）カルバミン酸tert−ブチル
化合物１６−５（34mg）のテトラヒドロフラン（1.0mL）溶液に、１mol/Lナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド/テトラヒドロフラン溶液（121μL）、ジ−tert−ブチルカルボナート（32mg）、及び４−ジメチルアミノピリジン（6.6mg）を加え、７５℃で２時間撹拌した。室温下冷却後、反応混合液にジ−tert−ブチルカルボナート（11mg）を加え、７５℃で１時間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝２/１）にて精製し、２−クロロ−６−メチルフェニル−（６−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル）カルバミン酸tert−ブチル（19.2mg）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：1.49(9H, s), 2.31(3H, s), 7.15-7.25(2H, m), 7.25-7.40(4H, m), 7.65-7.70(2H, m), 7.71(1H, s), 8.08(1H, d, J=0.6Hz), 8.24(1H, s)
工程２
２−クロロ−６−メチルフェニル−（３−ホルミル−６−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル）カルバミン酸tert−ブチル
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（14μL）のテトラヒドロフラン（1.3mL）溶液に、−７８℃で２．６４mol/L−ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン溶液）（26μL）を加えた。０℃で１５分間撹拌し、−７８℃に冷却後、反応混合液に２−クロロ−６−メチルフェニル−（６−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル）カルバミン酸tert−ブチル（18.5mg）のテトラヒドロフラン（250μL）溶液を加え、同条件下１５分間撹拌した。この反応混合液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（16μL）を加え、同条件下３０分間及び室温下２０分間撹拌した。反応混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝２/３）にて精製し、２−クロロ−６−メチルフェニル−（３−ホルミル−６−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル）カルバミン酸tert−ブチル（8.5mg）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：1.50(9H, s), 2.35(3H, s), 7.20-7.25(2H, m), 7.30-7.45(4H, m), 7.70-7.80(2H, m), 7.95-8.00(1H, m), 9.58(1H, d, J=0.6Hz), 10.11(1H, s)
工程３
８−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−６−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−３−カルボアルデヒド
２−クロロ−６−メチルフェニル−（３−ホルミル−６−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−８−イル）カルバミン酸tert−ブチル（8.5mg）を、３０％トリフルオロ酢酸/塩化メチレン溶液(1.0mL)に溶解し、室温下３０分間撹拌した。反応混合液を、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/ヘキサン＝２/３）にて精製し、表題化合物（6.5mg）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ：2.29(3H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.45-7.55(1H, m), 7.65-7.80(2H, m), 8.27(1H, brs), 9.04(1H, s), 9.81(1H, s), 10.02(1H, s)
【０１５４】
実施例３９
[８−（２−クロロ−６−メチルフェニルアミノ）−６−フェニルイミダゾ[1,5-a]ピラジン−３−イル]メタノール（化合物２０−３）
化合物２０−２（3.6mg）のテトラヒドロフラン（0.5mL）溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（2.1mg）及びメタノール(0.1mL)を加え、室温下４５分間撹拌した。反応混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をアミノプロピル化シリカゲル薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：塩化メチレン/メタノール＝１０/１）にて精製し、表題化合物（0.3mg）を得た.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ：2.17(1H, s), 2.36(3H, s), 5.07(2H, s), 6.95-7.15(1H, m), 7.15-7.50(7H, m), 7.75-7.90(2H, m), 7.96(1H, d, J=0.6Hz)
【０１５５】
試験例１
c-src チロシンキナーゼ阻害作用試験
1) c-srcタンパク質のクローニング、発現、および精製
ヒトc-srcのキナーゼドメイン（SER251-PHE523）は、ヒト胎盤cDNAから、PCR（polymerase chain reaction）法を用いて、pET-19b発現ベクター（Novagen社）のNdeおよびXhoI部位へクローニングした。更に、このヒトc-srcキナーゼドメインを、その５’末端にpET-19bのHisタグの遺伝子を結合した形で、BAC-TO-BAC（登録商標）バキュロウイルス発現システム（GIBCO BRL社）に含まれるベクターpFASTBAC1に組み込んだ。このプラスミドDNAをバキュロウイルス発現システムに含まれるコンピテントセルDH10BACに形質導入し、組み換えウイルスのDNAを作製した。さらに組み換えウイルスのDNAをSf-9細胞（Invitrogen社）にトランスフェクションすることにより組み換えウイルス（培養上清）を得た。
この組み換えウイルスを感染させたHigh Five（登録商標）昆虫細胞（Invitrogen社）を回収し、超音波処理によって細胞を溶解した。可溶性画分を遠心分離した後、上清をTALON（登録商標）メタルアフィニティーレジン（CLONTECH社）と混合し、レジンにc-srcキナーゼドメインのHisタグ融合タンパク質を吸着させた。レジンを数回洗浄した後、イミダゾールを含むバッファーでc-srcキナーゼドメインのHisタグ融合タンパク質を溶出した。
【０１５６】
2) c-srcチロシンキナーゼ阻害アッセイ
被験化合物のc-src阻害活性を、分光光度計を用いた共役酵素アッセイで測定した。１０ｎｍｏｌ／Ｌ  c-srcキナーゼドメインタンパク質とジメチルスルホキシドで溶解した様々な濃度の被験化合物を０．１ｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．６、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍｍｏｌ／Ｌホスホエノールピルベート、０．２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬピルベートキナーゼ、５０μｇ／ｍＬラクテートデヒドロゲナーゼ、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  c-srcペプチド）中で３０℃、１０分間静置した。c-srcペプチド(アミノ酸配列: AEEEIYGEFEAKKKK)は、c-srcチロシンキナーゼ触媒反応のリン酸基受容体基質として使用した。酵素反応は、５０μｍｏｌ／ＬのＡＴＰ添加で開始し、３０℃に設定した分光光度計で単位時間あたりの３４０ｎｍ の吸収減少量（速度Ｖ（ｍＯＤ／ｍｉｎ））を測定した。阻害剤濃度に対する速度値V（ｍＯＤ／ｍｉｎ）を酵素速度解析ソフトウェアーPlate Ki（Bio Kin,Ltd.）に入力し、Ki値を算出した。これらの結果を表２０に示した。
【０１５７】
【表２０】
2005089352.tif 000040
【０１５８】
試験例２
Lck チロシンキナーゼ阻害作用試験
1) Lckタンパク質のクローニング、発現、および精製
ヒトLckのキナーゼドメイン（Gln225-Pro509）は、ヒト脾臓Marathon-Ready（登録商標）cDNA（CLONTECH社）から、PCR法を用いて、pET-19b発現ベクター（Novagen社）のNdeおよびXhoI部位へクローニングした。更に、このヒトLckキナーゼドメインを、その５’末端にpET-19bのHisタグの遺伝子を結合した形で、BAC-TO-BAC（登録商標）バキュロウイルス発現システム（GIBCO BRL社）に含まれるベクターpFASTBAC1に組み込んだ。このプラスミドDNAをバキュロウイルス発現システムに含まれるコンピテントセルDH10BACに形質導入し、組み換えウイルスのＤＮＡを作製した。さらに組み換えウイルスのDNAをSf-9細胞（Invitrogen社）にトランスフェクションすることにより組み換えウイルス（培養上清）を得た。
この組み換えウイルスを感染させたHigh Five（登録商標）昆虫細胞（Invitrogen社）を回収し、超音波処理によって細胞を溶解した。可溶性画分を遠心分離した後、上清をTALON（登録商標）メタルアフィニティーレジン（CLONTECH社）と混合し、レジンにLckキナーゼドメインのHisタグ融合タンパク質を吸着させた。レジンを数回洗浄した後、イミダゾールを含むバッファーでLckキナーゼドメインのHisタグ融合タンパク質を溶出した。
【０１５９】
2) Lckチロシンキナーゼ阻害アッセイ
被験化合物のLck阻害活性を、分光光度計を用いた共役酵素アッセイで測定した。１０ｎｍｏｌ／Ｌ  Lckキナーゼドメインタンパク質とジメチルスルホキシドで溶解した様々な濃度の被験化合物を０．１ｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．６、２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、２．５ｍｍｏｌ／Ｌホスホエノールピルベート、０．２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＮＡＤＨ、１５０μｇ／ｍＬピルベートキナーゼ、５０μｇ／ｍＬラクテートデヒドロゲナーゼ、０．５ｍｍｏｌ／Ｌ  c-srcペプチド）中で３０℃、１０分間静置した。c-srcペプチド(アミノ酸配列: AEEEIYGEFEAKKKK)は、Lckチロシンキナーゼ触媒反応のリン酸基受容体基質として使用した。酵素反応は、５０μｍｏｌ／ＬのＡＴＰ添加で開始し、３０℃に設定した分光光度計で単位時間あたりの３４０ｎｍ の吸収減少量（速度Ｖ（ｍＯＤ／ｍｉｎ））を測定した。阻害剤濃度に対する速度値V（ｍＯＤ／ｍｉｎ）を酵素速度解析ソフトウェアーPlate Ki（Bio Kin,Ltd.）に入力し、Ki値を算出した。これらの結果を表２１に示した。
【０１６０】
【表２１】
2005089352.tif 000041
【産業上の利用可能性】
【０１６１】
本発明の化合物は、優れたプロテインチロシンキナーゼ阻害作用を有するのでプロテインチロシンキナーゼの異常に由来する疾患の治療または予防剤として有用であり、特に癌、骨疾患（例えば、骨粗しょう症、パジェト病、高カルシウム血症、変形性関節炎など）、パーキンソン病、てんかん、脳浮腫、急性期脳梗塞、脳血管攣縮、Ｔ細胞が関与する疾患（例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、ネフローゼ症候群、移植片対宿主病、臓器移植による拒絶反応など）の治療または予防薬として好適である。