(57)【要約】【課題】  プラノプロフェンによる抗炎症効果、眼の充血除去および眼の痒みなどのアレルギー症状緩和効果を併せ持つ実用的な点眼剤を提供することを課題とする。【解決手段】  プラノプロフェン、塩酸テトラヒドロゾリン等の血管収縮薬およびマレイン酸クロルフェニラミン等の抗アレルギー薬の３種を同時に配合することにより、抗炎症効果、眼の充血除去および眼の痒みなどのアレルギー症状を緩和する効果を併せ持つ実用的な点眼剤を提供した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラノプロフェン、血管収縮薬および抗アレルギー薬を配合することを特徴とした点眼剤。
【請求項２】
血管収縮薬がナファゾリン、テトラヒドロゾリン、フェニレフリン、エフェドリン、エピネフリン、メチルエフェドリンおよびこれらの塩からなる群から選択される１種以上である請求項１記載の点眼剤。
【請求項３】
抗アレルギー薬が抗ヒスタミン薬である請求項１記載の点眼剤。
【請求項４】
抗アレルギー薬がケミカルメディエーター遊離抑制薬である請求項１記載の点眼剤。
【請求項５】
抗ヒスタミン薬がジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、およびこれらの塩からなる群から選択される１種以上である請求項１または３記載の点眼剤。
【請求項６】
ケミカルメディエーター遊離抑制薬がクロモグリク酸ナトリウムである請求項１または４記載の点眼剤。
【請求項７】
血管収縮薬の濃度が０．０００５〜０．１％（ｗ／ｖ）である請求項１または２記載の点眼剤。
【請求項８】
抗ヒスタミン薬の濃度が０．００５〜０．１％（ｗ／ｖ）である請求項３または５記載の点眼剤。
【請求項９】
ケミカルメディエーター遊離抑制薬の濃度が０．０１〜２．０％（ｗ／ｖ）である請求項４または６記載の点眼剤。
【請求項１０】
プラノプロフェンの濃度が０．００５〜０．２％（ｗ／ｖ）である請求項１記載の点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラノプロフェン、血管収縮薬および抗アレルギー薬を配合する、抗炎症作用、充血除去作用および鎮痒作用の優れた点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー性の結膜炎、特に花粉が原因である季節性アレルギーでは、掻痒感のために眼をこすってしまい、眼粘膜の炎症や充血を生じたり、眼瞼が赤くただれて眼瞼結膜炎を発症することもある。このような場合、例えば抗炎症用点眼剤と抗アレルギー用点眼剤を同時に併用すればよいが、点眼回数の増加のため、患者が点眼し忘れたり、同一の点眼剤を連続して点眼する等の誤用が発生するため、鎮痒作用と抗炎症作用および充血除去作用を同時に有する点眼剤の開発が望まれていた。これまで、プラノプロフェンと血管収縮剤を配合した局所用水性液剤（特許文献１参照）、プラノプロフェンと抗アレルギー薬を配合した局所用水性液剤（特許文献２参照）は知られていたが、プラノプロフェン、血管収縮薬および抗アレルギー薬の３種を同時に配合した点眼剤は知られていなかった。
【特許文献１】再公表ＷＯ０１/０８７３０４号公報
【特許文献２】特開２００２−１９３８０５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、抗炎症作用、充血除去作用および鎮痒効果に優れた点眼剤を提供することにある。プラノプロフェンによる抗炎症効果、血管収縮薬による眼の充血除去効果および抗アレルギー薬による痒み等の緩和効果を併せ持つ実用的な点眼剤の提供が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、前述の課題を解決すべく鋭意研究した結果、プラノプロフェンに、血管収縮薬および抗アレルギー薬を配合することにより、炎症症状、充血症状および痒みを飛躍的に改善できることを見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、（１）プラノプロフェン、（２）血管収縮薬および（３）抗アレルギー薬を同時に配合することを特徴とする眼粘膜局所用水性液剤により、プラノプロフェンの抗炎症効果に加えて、眼の充血除去効果、眼の痒み等の緩和効果を併せ持つ効果を見出し、本点眼剤を提供することである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明によれば、プラノプロフェンと血管収縮薬および抗アレルギー薬を同時に配合することにより、抗炎症効果、充血除去効果および痒み等の緩和効果を併せ持つ実用的な点眼剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明のプラノプロフェンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。プラノプロフェンの濃度は、通常０．００５〜０．２％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．０５〜０．１％（ｗ／ｖ）が好ましいが、使用目的、炎症の程度などに応じて適宜増減する。
【０００７】
本発明において使用される血管収縮薬としては、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載の塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、日本薬局方外医薬品規格収載の塩酸テトラヒドロゾリン等を挙げることができ、これらは単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。このうち、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリンおよび塩酸フェニレフリンがより好ましい。血管収縮薬の濃度は、それぞれの薬剤の諸性質により適宜決定すればよいが、通常、０．０００５〜０．１％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．００１〜０．０５％（ｗ／ｖ）が好ましい。
【０００８】
本発明において使用される抗アレルギー薬は、主として抗ヒスタミン作用を有する薬剤（抗ヒスタミン薬）および主として肥満細胞からの化学伝達物質の遊離抑制作用を有する薬剤（ケミカルメディエーター遊離抑制薬）を指すが、両作用を有する薬剤も含まれる。
【０００９】
本発明において使用される抗ヒスタミン薬としては、例えば日本薬局方収載品であるマレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミンおよび塩酸ジフェンヒドラミン、さらには、塩酸レボカバスチン等が挙げられるが、これらは単独で用いてもよく、または２種以上を組合わせて用いてもよい。その中でも、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミンが好ましい。抗ヒスタミン薬の濃度は、それぞれの薬剤の諸性質により適宜決定すればよいが、通常、０．００５〜０．１％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に好ましくは０．０１〜０．０５％（ｗ／ｖ）である。
【００１０】
本発明において使用されるケミカルメディエーター遊離抑制薬としては、例えば日本薬局方収載のクロモグリク酸ナトリウム、日本薬局方外医薬品規格収載のフマル酸ケトチフェン、トラニラスト等が挙げられるが、これらは単独で用いてもよく、または２種以上を組合わせて用いてもよい。その中でも、クロモグリク酸ナトリウムが好ましい。ケミカルメディエーター遊離抑制剤の濃度は、それぞれの薬剤の諸性質により適宜決定すればよいが、通常、０．０１〜２．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．０２〜１．０％（ｗ／ｖ）が好ましい。
【００１１】
本発明の点眼剤中には、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、塩化ベルベリン、イプシロンアミノカプロン酸等の消炎成分、グルタミン酸、タウリン、アスパラギン酸マグネシウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のアミノ酸類、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、フラビンアデニンジヌクレオチド等のビタミン類、メチル硫酸ネオスチグミン等の眼機能を調節する成分、硫酸亜鉛等の収斂成分を配合することができる。
さらにはメントール、ボルネオール、カンフル等の清涼化剤、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸カリウム等の保存剤、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル、ポロクサマー等の溶解補助剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、プロピレングリコール等の等張化剤、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等の粘稠剤、塩酸、クエン酸またはその塩、ホウ酸またはその塩、リン酸またはその塩、酢酸またはその塩、酒石酸またはその塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤を配合することができる。
【００１２】
本発明の点眼剤は通常、以下の操作によって調製するが、本発明を達成することができる調製方法であれば良く、特に限定はされない。例えば、塩酸テトラヒドロゾリン等の血管収縮薬およびマレイン酸クロルフェニラミン等の抗アレルギー薬を滅菌精製水に溶解し、次いでプラノプロフェンを添加し、必要に応じて他の薬剤を添加溶解し、ｐＨの調整およびメンブランフィルター等を用いた濾過滅菌処理等を実施し、点眼容器に充填することによって得られる。尚、ｐＨは５．０〜９．０に調整することが好ましく、特に６．０〜８．０となるように調整することが好ましい。
本発明の点眼剤を、眼瞼結膜炎、アレルギー性結膜炎、春季カタル、眼瞼炎、角膜炎などに使用する場合、例えば、プラノプロフェンを０．０５％（ｗ／ｖ）、塩酸テトラヒドロゾリンを０．０２５％（ｗ／ｖ）、マレイン酸クロルフェニラミンを０．０３％（ｗ／ｖ）含有する点眼剤を、１回１〜２滴を１日３〜６回点眼すればよい。なお、症状の程度により、適宜回数を増減できる。
【実施例】
【００１３】
以下に、実験例、実施例を挙げて、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００１４】
実施例１
ホウ酸１．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを溶解させる。これに、ポリソルベート８０  ０．３ｇおよび塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０７５ｍＬを添加する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量のポリエチレンテレフタレート製の容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００１５】
実施例２
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇ、塩化ナトリウム０．６ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．２ｍＬにｌ−メントール０．００６ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．０２５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを７．４に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。
【００１６】
実施例３
パラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇおよびホウ酸１．６ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸フェニレフリン０．１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。
【００１７】
実施例４
パラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇおよびクエン酸０．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸エピネフリン０．０１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇおよび塩化ナトリウム０．５ｇを溶解させる。これに、エタノール０．４ｍＬにｄ−カンフル０．００３ｇおよびｄ−ボルネオール０.００５ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。
【００１８】
実施例５
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、クロモグリク酸ナトリウム０．５ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇを溶解させる。これに、ポリソルベート８０  ０．２ｇおよびグルコン酸クロルヘキシジン液（２０％）０．０５ｍＬを添加する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。
【００１９】
実施例６
パラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸ブチル０．００４ｇおよびホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、クロモグリク酸ナトリウム２．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを溶解させる。これに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２０】
実施例７
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを溶解させる。これに、エタノール０．２ｍＬ、ポリソルベート８０  ０．３ｇおよびプロピレングリコール０．１ｇを混和させた液にｌ−メントール０．００４ｇおよびｄ−カンフル０.００２ｇを予め溶解させて添加する。さらに、塩化ベンゼトニウム（１０％）０．０５ｍＬを添加し、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．８に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２１】
実施例８
ホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびメチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇを溶解させる。これに、ポリソルベート８０  ０．１ｇおよび塩化ベンザルコニウム（１０％）０．０５ｍＬを添加する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．４に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２２】
比較例１
ホウ酸１．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを溶解させる。これに、ポリソルベート８０  ０．３ｇおよび塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０７５ｍＬを添加する。この液に予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２３】
比較例２
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇ、塩化ナトリウム０．６ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを溶解させる。これに、エタノール０．２ｍＬにｌ−メントール０．００６ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．０２５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを７．４に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２４】
比較例３
パラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇおよびホウ酸１．６ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸フェニレフリン０．１ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを溶解させる。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に濾過、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２５】
〔試験例〕
（使用テスト）
アレルギー既往歴のある１０名をパネラーとし、アレルギー発症時に点眼剤を投与したときの「充血の改善度」、「痒みの改善度」を調査し、得られた結果を以下の評価基準に従って評価した。評価点数２点以上の割合が６０％以上の場合を◎に、４０％以上〜６０％未満の場合を○に、２０％以上〜４０％未満の場合を△に、２０％未満の場合を×とした。
充血の改善度の評価基準
３点：充血が顕著に軽減された
２点：充血が軽減された
１点：充血が若干軽減された
０点：充血が変わらない
かゆみの改善度の評価基準
３点：かゆみが顕著に軽減された
２点：かゆみが軽減された
１点：かゆみが若干軽減された
０点：かゆみが変わらない
【００２６】
実施例および比較例における使用テストの結果を示した表である。
【表１】
2005247802.tif 000002
【００２７】
表１に示すように、プラノプロフェンと血管収縮薬および抗アレルギー薬を同時に配合した実施例は、比較例と比べ、「充血の改善度」、「痒みの改善度」共に改善度が高くなった。