(57)【要約】【課題】  新規な構造の６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体を提供する。【解決手段】  本発明は、新規６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体、および、コンビナトリアルケミストリー合成技術の一つであるパラレル合成法を用いて前記の新規化合物を高効率で合成する方法、また、前記新規化合物が示す優れた５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害効果によって、関連ロイコトリエン（ＬＴＡ４、Ｂ４、Ｃ４、Ｄ４）の活性によって誘発される炎症疾患、関節リウマチ、大腸炎（Colitis）、喘息、乾癬のような疾患の予防および治療剤として使用する用途に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で表されることを特徴とする６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体またはその異性体：
2005255666.tif 000067
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキル基、ベンジルまたは置換されたベンジル基、フェネチル基、２−ピリジニルメチル基、２−チオフェンメチル基、５−メチル−２−チオフェンメチル基、３−チオフェンメチル基、インドリルメチル基、ベンゾジオキソラニルメチル基、ナフタレニルメチル基、またはフラニルメチル基を示し；Ｒ２およびＲ３は各々水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、ハロゲン、またはフェニルおよび置換されたフェニル基を示し；Ｒ４はＣ１〜Ｃ１０アルキル基、フェニルまたは置換されたフェニル基、または酸素および硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を示し；および、前記のフェニル基または複素環基はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれた置換体が１〜４個置換されていてもよく、ｎは１〜５の整数を示す。）
【請求項２】
下記式（２）で表されるカーボネートリンカーで連結された固体支持体に、下記式（３）で表される６−アミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピランを導入することによって前記式（４）で表される６−アミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン形態のカルバメートレジンを合成する第１段階反応；
前記式（４）で表されるカルバメートリンカーで連結されたベンゾピランの窒素原子に選択的にＲ１置換基を導入することによって下記式（５）で表される６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン形態のレジンを合成する第２段階反応；および
前記式（５）で表される化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むジクロロメタン溶液または有機酸を含む有機溶媒を用いて脱離して下記式（１）で表される６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体を合成する第３段階反応；を含んでなることを特徴とする、請求項１記載の下記式（１）で表される６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体の製造方法：
2005255666.tif 000068
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは各々前記請求項１で定義した通りであり；○Ｐはポリスチレン−ジビニルベンゼン、メタアクリル酸−ジメチルアクリルアミドおよびヒドロキシルメタアクリル酸からなる群から選ばれた高分子重合体形態の固体支持体を示す。）
【請求項３】
下記式（４）で表される６−アミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン形態のカルバメートレジン：
2005255666.tif 000069
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは各々前記請求項１で定義した通りであり；○Ｐはポリスチレン−ジビニルベンゼン、メタアクリル酸−ジメチルアクリルアミドおよびヒドロキシルメタアクリル酸からなる群から選ばれた高分子重合体形態の固体支持体を示す。）。
【請求項４】
下記式（１）で表される６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体またはその異性体を含むことを特徴とする抗炎症剤：
2005255666.tif 000070
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは各々前記請求項１で定義した通りである。）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体、および、コンビナトリアルケミストリー合成技術の一つであるパラレル合成法を用いて前記の新規化合物を高効率で合成する方法、また、前記新規化合物が示す優れた５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害効果によって、関連ロイコトリエン（ＬＴＡ４、Ｂ４、Ｃ４、Ｄ４）の活性によって誘発される炎症疾患、関節リウマチ、大腸炎（Colitis）、喘息、乾癬のような疾患の予防および治療剤として使用する用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−リポキシゲナーゼ（以下、５−ＬＯという）は、アラキドン酸（arachidonic acid）の代謝に関与する酵素であって、アラキドン酸から５−ＨＰＥＴＥを生成するのに作用してロイコトリエンを生成する。生成したロイコトリエンのうち、強力な化学誘引物質（chemoattractant）であるＬＴＢ４は、慢性炎症、関節リウマチ、アレルギー、喘息、乾癬など、様々な疾患の主原因として知られている。細胞中のロイコトリエンの含量が増加すると、炎症細胞が活性化されるため、慢性炎症およびリウマチなどの炎症性疾患を引き起こすだけでなく、組織が損傷するか、細菌に感染して臓器が内毒素によって損傷するなど、急慢性組織または臓器の損傷を引き起こすと知られている。
【０００３】
したがって、細胞中のロイコトリエンの増加による炎症細胞の活性化を抑制して組織および臓器の損傷を防止できる５−ＬＯを阻害する物質を開発することによって、炎症に起因する様々な疾病を予防または治療できる。
【０００４】
ベンゾピランを骨格とする天然物および合成物は、抗酸化活性を保有しているため、神経疾患治療剤、高血圧治療剤および糖尿病治療剤などの薬理学的効能を有する化合物を開発するにおいて基本骨格構造として広く知られており、医薬化学において幅広く活用されている。しかし、ベンゾピランを基本骨格とする物質を炎症疾患治療剤として開発した例はまだない。
【０００５】
なお、コンビナトリアルケミストリー合成技術（combinatorial chemical synthesis method）を用いて様々な置換体を有するベンゾピランライブラリーを構築することは新薬開発の初期段階における生物学的有効化合物（hit compound）および先導化合物（lead compound）の探索に有用に活用できる。
【０００６】
特に、分子内に様々な置換体の導入が可能であり、かつリピンスキー（Lipinsky）の５規則（rule of 5）の範囲を大きく外れない有機低分子化合物をコンビナトリアルケミストリー合成技術によって大量および集中ライブラリーを効率よく構築することは、先導物質の探索に有用な分子多様性の確保戦略の次元から重要である。
【０００７】
コンビナトリアルケミストリー合成は、新規化合物を開発するための新たな合成技術であって、従来の通常の有機合成技術が一回の反応で一つの化合物を合成するのに対し、コンビナトリアルケミストリー合成技術は、より多様で多数の化合物を同時に合成するか、多段階の合成工程を自動化できる高効率の化学物質合成法であるといえる。このようなコンビナトリアルケミストリー合成技術の導入によって、新たな構造の生物学的有効化合物（hit compound）および先導化合物（lead compound）の探索とその構造および活性を最適化することが容易になった。
【０００８】
また、コンビナトリアルケミストリー合成技術は、ほとんどの反応が固体支持体上で行われるので、連続的な多段階反応および反応工程の自動化が可能であり、最終生成物の分離精製工程が非常に簡単であるので、ハイスループットスクリーニング（High Throughput Screening; HTS）が可能であるという長所がある。
【０００９】
このようにコンビナトリアルケミストリー合成技術は従来の合成技術の非経済性および非効率性の問題を解消した新たな合成技術であるにもかかわらず、これを有機合成分野に容易に適用できなかったいくつかの理由がある。その代表的な原因の一つは、固体支持体上で行われる大部分の化学反応が反応試薬を過量使用するため、所望しない副反応を起こすことと、使用される固体支持体の物理的特性によって使用可能な溶媒が限定されているため、選択可能な化学反応の範囲が狭いということである。コンビナトリアルケミストリーにおいては、一般の固体支持体として、メリフィールドレジン（Merrifield resin）とワンレジン（Wang resin）が広く使用されている。これらの固体支持体は、アルコールおよび水などのような高極性溶媒において膨潤効果（swelling effect）が極めて低いため、反応に必要な溶媒の選択に多くの制限がある。したがって、固相反応を用いて様々な誘導体を合成するためには、固体支持体およびリンカー（linker）の選択、反応試薬および反応条件の探索が必要であり、標的化合物の化学的構図および物性を多様に変化できる置換基の選択が重要な要素として作用する。したがって、固相合成法を用いて標的の化合物ライブラリーを構築するためには、標的化合物の特性に適した反応条件および反応後処理過程を効率よく開発しなければならない。
【００１０】
本発明者らは、６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体が５−ＬＯ活性を著しく阻害するという事実を発見した。さらに、 コンビナトリアルケミストリー合成技術を用いて固相上で効率よく６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体のライブラリーを大量構築することによって、先導化合物の探索に最適な技術を開発するために研究努力した。その結果、従来の液相合成法上の化学反応においては置換基の導入のための各反応段階、反応後の精製段階、および構造確認作業を経る方法で標的化合物を合成するのに対し、本発明者らは、固相パラレル合成法を用いたコンビナトリアルケミストリー合成技術で様々な置換基を有する標的化合物ライブラリーを得るために同時にいくつかの反応を行った後、効率的な反応後処理過程を経て短期間で経済的に大量の標的化合物である６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピランライブラリーを高収率で得ることによって、本発明を完成するに至った。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
したがって、本発明の目的は、新規な構造を有する６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体を提供することである。
【００１２】
また、本発明の他の目的は、自動化された反応工程と精製過程を通じて最終化合物の化学的構造分析が容易であり、製造収率が優れるという長所を有する固相パラレル合成法による６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体の合成方法を提供することである。
【００１３】
さらに、本発明で構築された６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体は５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）抑制活性に優れるので、細胞内のロイコトリエンの増加による炎症細胞の活性化によって誘発される慢性炎症、関節炎、リウマチなどの各種の炎症疾患の予防および治療としての用途を提供することに他の目的がある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の一実施態様に従って、本発明では下記式（１）で表される６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体が提供される。
2005255666.tif 000002
（式中、Ｒ１はＣ１〜Ｃ１０アルキル基、ベンジルまたは置換されたベンジル基、フェネチル基、２−ピリジニルメチル基、２−チオフェンメチル基、５−メチル−２−チオフェンメチル基、３−チオフェンメチル基、インドリルメチル基、ベンゾジオキソラニルメチル基、ナフタレニルメチル基、またはフラニルメチル基を示し；Ｒ２およびＲ３は各々水素原子、Ｃ１〜Ｃ５アルキル基、ハロゲン、またはフェニルおよび置換されたフェニル基を示し；Ｒ４はＣ１〜Ｃ１０アルキル基、フェニルまたは置換されたフェニル基、または酸素および硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を含む５〜７員の複素環を示し；および、前記のフェニル基または複素環基はＣ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基、ハロゲン、ニトロ基、シアノ基およびＣ１〜Ｃ６アルコキシ基からなる群から選ばれた置換体が１〜４個置換されていてもよく、ｎは１〜５の整数を示す。）
【００１５】
なお、前記式（１）で表される６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体はキラル炭素が存在するので、したがって、本発明は、ラセミ化合物または通常の分離方法によって分離された各々の異性体化合物およびこれらの異性体混合物をすべて含む。
【発明の効果】
【００１６】
一般的に、多段階工程の反応は溶液中で行われ、反応後の数回の処理過程および精製過程を経なければならないのに対し、本発明に係る固相合成法を用いた２，２’−二重置換−３，４−ジヒドロ−７，８−二重置換−６−アミノベンゾピラン誘導体の製造方法は、反応後の処理過程および精製過程を簡便化することによって、大量の類似薬物（drug-like）ライブラリーを効率よく構築できる。特に、本発明に係る方法は、一般の固体支持体であるワンレジンに式（２）で表されるカーボネートリンカーを導入する反応（第１段階）、様々なアミノベンゾピラン誘導体を式（２）で表されるカルバメートレジンと反応させて主要中間体である式（３）で表されるカルバメート形態の様々なベンゾピランを合成する反応（第２段階）、式（４）で表される２，２’−二重置換−３，４−２Ｈ−６−置換ベンゾピランレジンを生成する反応（第３段階）、およびＴＦＡを含むジクロロメタン溶液または有機酸を含む有機溶媒を用いて式（１）で表される２，２’−二重置換−３，４−２Ｈ−６−アルキルアミノベンゾピランを合成する反応（第４段階）を含み、このような本発明によれば、様々な２，２’−二重置換−３，４−２Ｈ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体を効率よく合成できる。
【００１７】
したがって、本発明は、固相パラレル合成法を用いた２，２’−二重置換−３，４−２Ｈ−６−アルキルアミノベンゾピランライブラリーの新規な構築技術を確立することによって、コンビナトリアルケミストリー合成技術の応用性を高めることができる。さらに、本発明の方法に従って製造された２，２’−二重置換−３，４−２Ｈ−６−アルキルアミノベンゾピラン誘導体は、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）阻害活性に優れるので、慢性炎症、関節リウマチ、大腸炎、喘息、乾癬などのロイコトリエン活性関連疾患の予防剤または治療剤の開発に有効に利用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。
本発明は、前記式（１）で表される６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体、および前記の新規ベンゾピラン誘導体を液相化学反応ではなく、固相パラレル合成法を用いて効率よく合成できるコンビナトリアルケミストリー合成技術法による製造方法、そして前記の新規化合物を細胞内のロイコトリエンの増加による炎症細胞の活性化によって誘発される疾患の予防および治療剤として用いる用途をその特徴とする。
【００１９】
本発明に係る前記式（１）で表される６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体をコンビナトリアルケミストリー合成技術法によって製造する反応を簡略に示すと下記反応式１の通りである。
2005255666.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびｎは各々前記で定義した通りであり；○Ｐはポリスチレン−ジビニルベンゼン、メタアクリル酸−ジメチルアクリルアミドおよびヒドロキシルメタアクリル酸からなる群から選ばれた高分子重合体形態の固体支持体を示す。）
【００２０】
本発明に係る製造方法で合成される反応中間体として、前記式（４）で表される２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−カルバメートレジンおよび前記式（５）で表される６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピランレジンもまた光学異性体であるが、必要に応じて、各々の異性体化合物として分離できる。
【００２１】
前記反応式１に係る本発明の製造方法を以下の段階を含む：
前記式（２）で表されるカーボネートリンカーで連結された固体支持体に前記式（３）で表される６−アミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピランを導入して前記式（４）で表される６−アミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン形態のカルバメートレジンを合成する第１段階反応；
前記式（４）で表されるカルバメートリンカーで連結されたベンゾピランの窒素原子に選択的にＲ１置換基を導入して前記式（５）で表される６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン形態のレジンを合成する第２段階反応；そして、
前記式（５）で表される化合物を、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むジクロロメタン溶液または有機酸を含む有機溶媒を用いて脱離して前記式（１）で表される６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体を合成する第３段階反応。
【００２２】
本発明者らの実験結果によれば、前記式（４）で表される固体支持体上のカルバメート形態のベンゾピランレジンを用いたＮ−アルキル化反応をパラレル合成法で行う場合、同時に数十〜数百個の反応および精製過程を行うことができるため、短期間で様々な６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体を合成できる。
【００２３】
本発明の製造方法において反応工程、溶媒系組成および反応条件の好ましい範囲を具体的に説明すると次の通りである。
【００２４】
本発明の製造方法では、溶媒としてワンレジン（Wang resin）やメリフィールドレジン（Merrifield resin）の優れた膨潤効果（swelling effect）を有する有機溶媒を使用する。
第１段階反応ではジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）を溶媒として用いる。この反応で用いられる塩基は３当量程度使用することがよく、好ましくは２当量内外の範囲で用いることがさらに経済的である。この際、塩基としては、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)、トリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などを代表的に使用できる。
【００２５】
第２段階反応では、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を溶媒として用いる。この反応では、塩基とＲ１置換体を各々３当量程度使用することがよく、好ましくは２当量内外の範囲で使用することがさらに経済的である。この際、塩基としては、リチウム−ｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ）などを代表的に使用でき、Ｒ１置換体としては、アルキルハライド、ベンジルハライド、置換されたベンジルハライドおよび複素環化合物で置換されたアルキルハライド類を使用できる。
【００２６】
第３段階反応では、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含むジクロロメタン溶液または有機酸を含む有機溶媒を使用する脱離反応を行って本発明が目的とする前記式（１）で表される６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピランライブラリーを得る。
【００２７】
さらに、本発明に係る前記式（１）で表される６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピランライブラリーが生成したどうかを確認するために、反応後最終段階で、前記式（５）で表される６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピランレジンから脱離した標的化合物を、多重カラム装備を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製分離した後、ＮＭＲおよびＭａｓｓスペクトルで構造を分析および確認した。反応中間体である式（２）、（４）、および（５）で表されるレジンは、ＡＴＲ−ＦＴＩＲを測定することによって反応進行の程度を確認した。
【００２８】
なお、本発明の化合物は、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）活性を阻害する効果に優れているので、ロイコトリエンと関連受容体の活性によって誘発される炎症疾患の予防および治療剤として有用である。すなわち、本発明の化合物は、炎症細胞の活性によって誘発されるリウマチ、喘息、アレルギーなどの疾患を予防または治療する薬物として使用できる。
【００２９】
したがって、本発明は、前記式（１）で表される６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体またはそれらの薬剤学的に許容可能な塩を有効成分として含んでおり、５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）の促進または炎症細胞の活性によって誘発される各種疾患の予防および治療剤として有効な薬剤学的組成物を含む。
【００３０】
本発明の薬剤学的に許容可能な塩は、当該技術分野における通常の方法によって製造できるものであって、特に制限されないが、たとえば、塩酸、臭化水素、硫酸、硫酸水素ナトリウム、リン酸、炭酸などの無機酸との塩、またはギ酸、酢酸、シュウ酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、グルコン酸、ゲスチス酸（gestisic acid）、フマル酸、ラクトビオン酸、サリチル酸、またはアセチルサリチル酸（アスピリン）のような有機酸とともに、薬剤学的に許容可能なそれらの酸の塩を形成するか、またはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属イオンと反応してこれらの金属塩を形成するか、またはアンモニウムイオンと反応して他の形態の薬剤学的に許容可能な塩を形成することもできる。
【００３１】
また、式（１）で表される６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体またはそれらの薬剤学的に許容可能な塩を含む本発明の薬剤学的組成物は当分野で公知の方法に従って製造できる。剤形の製造において、活性成分を適当な担体とともに混合または希釈するか、カプセル、におい袋（sachet）またはその他容器形態の担体に封入することが好ましい。したがって、本発明の組成物は、錠剤、丸剤、分散剤、におい袋、エリキシル、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エーロゾル、軟質または硬質ゼラチンカプセル、注射溶液または懸濁液、軟膏、クリームまたはローションなどに製造できる。
【００３２】
本発明の薬剤学的組成物に使用され得る薬剤学的に許容可能な担体、賦形剤および希釈剤の例としては、特に制限はないが、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、水、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラル油などを挙げることができる。本発明の組成物は、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤、防腐剤などをさらに含むことができる。本発明の薬剤学的組成物は、哺乳動物に投与された後、活性成分の迅速、遅速または遅延放出を提供するために薬剤学的分野で公知の方法を用いて剤形化することができる。
【００３３】
さらに、本発明の薬剤学的組成物は、経口、経皮、皮下、静脈内または筋肉内投与を含む種々の経路を通じて投与され得る。
【００３４】
臨床投与の目的で、式（１）で表される６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−７，８−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピラン誘導体またはそれらの薬剤学的に許容可能な塩の通常の１日投与量は０．０１〜１，０００ｍｇ／７０ｋｇ体重であり、１回または数回に分けて投与し得る。しかし、特定疾病によって活性成分の１日投与量は多く、または少なくすることができる。活性成分の実際投与量は治療する疾患、選択された投与経路、患者の体重、年齢、性別および健康状態、食餌、および患者の症状を含む色々な関連因子を考慮して決定され、したがって、前記投与量は本発明の範囲を制限しない。
【００３５】
（実施例）
以下、本発明を下記実施例および試験例によってさらに詳細に説明する。ただし、これらは本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
【実施例１】
【００３６】
６−アミノ−２，２’−二重置換−２Ｈ−１−ベンゾピランレジン（式（４））の合成および確認実験
2005255666.tif 000004
式（２）で表されるカーボネートレジン（０．８０ｍｍｏｌ／ｇ，１０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ，５０ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、６−アミノ−２，２−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン（２．８０ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；５．１７ｍｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた後、２５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して固体レジン（式（４−１）；１１．５ｇ）を得た（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ；carbamate：１７２５ｃｍ−１）。
【００３７】
得られたレジン（２００．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１、ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（４−１−１）で表されるオイル（１９．３ｍｇ、レジン２；（loading capacity  ０．８０ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝６８％）を得た。
【００３８】
2005255666.tif 000005
式（２）で表されるカーボネートレジン（０．８０ｍｍｏｌ／ｇ、１０ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、５０ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、２Ｈ−６−アミノ−２−メチル−２’−フェネチル−ベンゾピラン（４．２５ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；５．１７ｍｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた後、２５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ，ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して固体レジン（式（４−４）；１２．２ｇ）を得た（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ；carbamate：１７２５ｃｍ−１）。
【００３９】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin；strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（４−４−１）で表されるオイル（２６．５ｍｇ、レジン２；（loading capacity  ０．８０ｍｍｏｌ／ｇ）からyield＝６３％）を得た。
【００４０】
2005255666.tif 000006
式（２）で表されるカーボネートレジン（０．８０ｍｍｏｌ／ｇ，１０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ、５０ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、６−アミノ−２，７−ジメチル−２’−エチル−２Ｈ−ベンゾピラン（３．２５ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；５．１７ｍｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた後、２５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して固体レジン（式（４−７）；１１．７ｇ）を得た（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ；carbamate：１７２５ｃｍ−１）。
【００４１】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin；strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（４−７−１）で表されるオイル（２４．４ｍｇ、レジン２；（loading capacity ０．８０ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝７５％）を得た。
【００４２】
2005255666.tif 000007
式（２）で表されるカーボネートレジン（０．８０ｍｍｏｌ／ｇ，１０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ，５０ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、６−アミノ−８−ブロモ−２，２，７−トリメチル−２Ｈ−ベンゾピラン（４．２９ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；５．１７ｍｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた後、２５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して固体レジン（式（４−１０）；１２．２ｇ）を得た（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ；carbamate：１７２５ｃｍ−１）。
【００４３】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin; strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（４−１０−１）で表されるオイル（２９．５ｍｇ、レジン２；（loading capacity  ０．８０ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝６９％）を得た。
【００４４】
2005255666.tif 000008
式（２）で表されるカーボネートレジン（０．８０ｍｍｏｌ／ｇ，１０ｇ，８．０ｍｍｏｌ）をジメチルアセトアミド（ＤＭＡ，５０ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、２，２−ジメチル−８−フェニル−２Ｈ−６−アミノベンゾピラン（４．０２ｇ，１６．０ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ；５．１７ｍｇ、４０．０ｍｍｏｌ）を連続的に加えた後、２５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して固体レジン（式（４−１１）；１２．１ｇ）を得た（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ；carbamate：１７２５ｃｍ−１）。
【００４５】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ、１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin; strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（４−１１−１）で表されるオイル（３２．６ｍｇ、レジン２；（loading capacity ０．８０ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝８１．１％）を得た。
【実施例２】
【００４６】
２Ｈ−６−アミノ−２，２’−二重置換ベンゾピランレジン（式（４））を用いたＮ−アルキル化反応および標的化合物（式（１））の生成反応
2005255666.tif 000009
式（４−１）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。ベンジルブロミド（ＢｎＢｒ；０．０３９ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−１）；２０３．９ｍｇ）を得た（ＡＴＲ−ＦＴＩＲ；Ｎ−methylation carbamate：１７００ｃｍ−１）。
【００４７】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin; strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−１）で表される淡黄色オイル（２５．０ｍｇ、レジン４−１；（loading capacity  ０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : δ(ppm) 7.39〜7.26 (m, 5H), 6.64 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 6.45 (dd, 1H, J = 8.5 Hz, J = 2.8Hz), 6.33 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 6.24 (d, 1H, J = 9.7 Hz), 5.60 (d, 1H, J = 9.7Hz), 4.27 (s, 2H), 1.39 (s, 6H)
【００４８】
2005255666.tif 000010
式（４−１）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。４−トリフルオロメタンベンジルブロミド（４−ＣＦ３ＢｎＢｒ；０．０８３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−２５）；２０２．７ｍｇ）を得た。
【００４９】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin; strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−２５）で表される淡黄色オイル（２８．９ｍｇ、レジン４−１；（loading capacity ０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝７９％）を得た。
【００５０】
2005255666.tif 000011
式（４−２）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。ベンジルブロミド（ＢｎＢｒ；０．０４３ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−３３）；２０４．３ｍｇ）を得た。
【００５１】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin; strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−３３）で表される淡黄色オイル（２７．５ｍｇ、レジン４−２；（loading capacity ０．６０ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝８２％）を得た。
【００５２】
2005255666.tif 000012
式（４−２）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。２−メチルベンジルブロミド（２−ＭｅＢｎＢｒ；６７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−４８）；２０６．３ｍｇ）を得た。
【００５３】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin; strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−４８）で表される淡黄色オイル（２７．１ｍｇ、レジン４−２；（loading capacity ０．６０ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝７７％）を得た。
【００５４】
2005255666.tif 000013
式（４−３）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。２−ベンジルブロミド（ＢｎＢｒ；０．０３９ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−８１）；２０４．２ｍｇ）を得た。
【００５５】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−８１）で表される淡黄色オイル（２５．４ｍｇ、レジン４−３；（loading capacity  ０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝７９％）を得た。
【００５６】
2005255666.tif 000014
式（４−３）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。４−メチルベンジルブロミド（４−ＭｅＢｎＢｒ；６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−９０）；２０３．７ｍｇ）を得た。
【００５７】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−９０）で表される淡黄色オイル（２８．３ｍｇ、レジン４−３；（loading capacity ０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝８４％）を得た。
【００５８】
2005255666.tif 000015
式（４−４）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３０ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。ベンジルブロミド（ＢｎＢｒ；０．０３６ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−１２１）；２０１．６ｍｇ）を得た。
【００５９】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−１２１）で表される淡黄色オイル（２８．４ｍｇ、レジン４−４；（loading capacity ０．５０ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝８０％）を得た。
【００６０】
2005255666.tif 000016
式（４−４）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３０ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。４−メトキシベンジルクロリド（４−ＭｅＯＢｎＢｒ；０．０４１ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−１２４）；２０２．３ｍｇ）を得た。
【００６１】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−１２４）で表される淡黄色オイル（３１．９ｍｇ、レジン４−４；（loading capacity  ０．５０ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝８３％）を得た。
【００６２】
2005255666.tif 000017
式（４−５）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３９ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。ベンジルブロミド（ＢｎＢｒ；０．０４６ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−１６１）；２０４．９ｍｇ）を得た。
【００６３】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−１６１）で表される淡黄色オイル（４３．０ｍｇ、レジン４−５；（loading capacity ０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝８６％）を得た。
【００６４】
2005255666.tif 000018
式（４−５）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３９ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。３−フルオルベンジルブロミド（３−Ｆ−ＢｎＢｒ；０．０４８ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−１７２）；２０６．０ｍｇ）を得た。
【００６５】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−１７２）で表される淡黄色オイル（４２．４ｍｇ、レジン４−５；（loading capacity  ０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝８１％）を得た。
【００６６】
2005255666.tif 000019
式（４−６）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。ベンジルブロミド（ＢｎＢｒ；０．０３９ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−２０１）；２０１．９ｍｇ）を得た。
【００６７】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−２０１）で表される淡黄色オイル（２３．６ｍｇ、レジン４−６；（loading capacity  ０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝７７％）を得た。
【００６８】
2005255666.tif 000020
式（４−６）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。４−トリフルオロベンジルブロミド（４−ＣＦ３ＢｎＢｒ；０．０５１ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−２２５；２０１．９ｍｇ）を得た。
【００６９】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−２２５）で表される淡黄色オイル（２８．６ｍｇ、レジン４−６；（loading capacity  ０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝７５％）を得た。
【００７０】
2005255666.tif 000021
式（４−７）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。ベンジルブロミド（ＢｎＢｒ；０．０４３ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−２４１）；２０３．３ｍｇ）を得た。
【００７１】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−２４１）で表される淡黄色オイル（２８．２ｍｇ、レジン４−７；（loading capacity  ０．６０ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝８０％）を得た。
【００７２】
2005255666.tif 000022
式（４−７）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。ｔ−ブチルベンジルブロミド（ｔ−Ｂｕ−ＢｎＢｒ；０．０６６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−２４７）；２０３．１ｍｇ）を得た。
【００７３】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−２４７）で表される淡黄色オイル（３４．８ｍｇ、レジン４−７；（loading capacity ０．６０ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝８３％）を得た。
【００７４】
2005255666.tif 000023
式（４−８）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。ベンジルブロミド（ＢｎＢｒ；０．０４３ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−２８１）；２０２．７ｍｇ）を得た。
【００７５】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−２８１）で表される淡黄色オイル（３０．４ｍｇ、レジン４−８；（loading capacity ０．６０ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝８３％）を得た。
【００７６】
2005255666.tif 000024
式（４−８）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。トリフルオロベンジルブロミド（４−ＣＦ３ＢｎＢｒ；０．０５６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−３０５）；２０１．９ｍｇ）を得た。
【００７７】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−３０５）で表される淡黄色オイル（３５．１ｍｇ、レジン４−８；（loading capacity  ０．６０ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝７８％）を得た。
【００７８】
2005255666.tif 000025
式（４−９）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。ベンジルブロミド（ＢｎＢｒ；０．０３９ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−３２１）；２０５．７ｍｇ）を得た。
【００７９】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−３２１）で表される淡黄色オイル（３２．１ｍｇ、レジン４−９；（loading capacity ０．５０ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝８７％）を得た。
【００８０】
2005255666.tif 000026
式（４−９）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。４−メトキシベンジルクロリド（４−ＭｅＯ−ＢｎＣｌ；０．０４５ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−３２４）；２０３．５ｍｇ）を得た。
【００８１】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−３２４）で表される淡黄色オイル（３２．３ｍｇ、レジン４−９；（loading capacity  ０．５０ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝８１％）を得た。
【００８２】
2005255666.tif 000027
式（４−１０）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。ベンジルブロミド（ＢｎＢｒ；０．０３９ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−３６１）；２０３．９ｍｇ）を得た。
【００８３】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−３６１）で表される淡黄色オイル（２９．５ｍｇ、レジン４−１０；（loading capacity  ０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝７５％）を得た。
【００８４】
2005255666.tif 000028
【００８５】
式（４−１０）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３３ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。４−メトキシベンジルクロリド（４−ＭｅＯ−ＢｎＣｌ；０．０４５ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−３６４）；２０２．５ｍｇ）を得た。
【００８６】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−３６４）で表される淡黄色オイル（３３．７ｍｇ、レジン４−１０；（loading capacity ０．５５ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝７９％）を得た
【００８７】
2005255666.tif 000029
式（４−１１）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３９ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。ベンジルブロミド（ＢｎＢｒ；０．０４６ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−４０１）；２０４．０ｍｇ）を得た。
【００８８】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−４０１）で表される淡黄色オイル（３６．４ｍｇ、レジン４−１１；（loading capacity  ０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝８２％）を得た。
【００８９】
2005255666.tif 000030
式（４−１１）で表されるベンゾピラン形態のカルバメートレジン（２００．００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ，３ｍｌ）に入れて室温で１０分間振り混ぜ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶けている１Ｍ濃度のリチウムｔ−ブトキシド（ＬｉＯｔＢｕ−；０．３９ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた後、同じ温度で２０分間振り混ぜて混合した。３−クロロベンジルブロミド（３−ＣｌＢｎＢｒ；０．０５１ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた後、３５℃で１５時間振り混ぜて混合した。反応終了後、反応混合物をろ過し、ＤＭＦ、ＭＣ、ＭＣ／ＭｅＯＨ、ＭｅＯＨで繰り返し洗浄して淡褐色固体レジン（式（５−４１５）；２０３．２ｍｇ）を得た。
【００９０】
得られたレジン（２００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に入れて振り混ぜ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ，１ｍｌ）を加えた後、室温で４時間振り混ぜた。反応終了後、反応混合物をろ過し、ろ過物をＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨで繰り返し洗浄し、ろ液を合せて濃縮した。濃縮した混合物に酢酸エチル（３ｍｌ）を加えた後、強陰イオン交換樹脂レジン（SAX resin;strong anion exchange resin）でろ過し、酢酸エチルで繰り返し洗浄して残りのトリフルオロ酢酸を除去した。ろ液を減圧濃縮した後、ヘキサン／酢酸エチル（４／１，ｖ／ｖ）の混合溶媒下でシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製して式（１−４１５）で表される淡黄色オイル（３６．１ｍｇ、レジン４−１１；（loading capacity ０．６５ｍｍｏｌ／ｇ）からｙｉｅｌｄ＝７４％）を得た。
【００９１】
前記実施例と同様に固相パラレル合成法で合成された６−アルキルアミノ−２，２’−二重置換−３，４−ジヒドロ−７，８−二重置換ベンゾピラン誘導体を下記表１に示す。
【００９２】
【表１−１】
2005255666.tif 000031
【００９３】
【表１−２】
2005255666.tif 000032
【００９４】
【表１−３】
2005255666.tif 000033
【００９５】
【表１−４】
2005255666.tif 000034
【００９６】
【表１−５】
2005255666.tif 000035
【００９７】
【表１−６】
2005255666.tif 000036
【００９８】
【表１−７】
2005255666.tif 000037
【００９９】
【表１−８】
2005255666.tif 000038
【０１００】
【表１−９】
2005255666.tif 000039
【０１０１】
【表１−１０】
2005255666.tif 000040
【０１０２】
【表１−１１】
2005255666.tif 000041
【０１０３】
【表１−１２】
2005255666.tif 000042
【０１０４】
【表１−１３】
2005255666.tif 000043
【０１０５】
【表１−１４】
2005255666.tif 000044
【０１０６】
【表１−１５】
2005255666.tif 000045
【０１０７】
【表１−１６】
2005255666.tif 000046
【０１０８】
【表１−１７】
2005255666.tif 000047
【０１０９】
【表１−１８】
2005255666.tif 000048
【０１１０】
【表１−１９】
2005255666.tif 000049
【０１１１】
【表１−２０】
2005255666.tif 000050
【０１１２】
【表１−２１】
2005255666.tif 000051
【０１１３】
【表１−２２】
2005255666.tif 000052
【０１１４】
【表１−２３】
2005255666.tif 000053
【０１１５】
【表１−２４】
2005255666.tif 000054
【０１１６】
【表１−２５】
2005255666.tif 000055
【０１１７】
【表１−２６】
2005255666.tif 000056
【０１１８】
【表１−２７】
2005255666.tif 000057
【０１１９】
【表１−２８】
2005255666.tif 000058
【０１２０】
【表１−２９】
2005255666.tif 000059
【０１２１】
【表１−３０】
2005255666.tif 000060
【０１２２】
【表１−３１】
2005255666.tif 000061
【０１２３】
【表１−３２】
2005255666.tif 000062
【０１２４】
【表１−３３】
2005255666.tif 000063
【実施例３】
【０１２５】
生物検定試験
（III−１）５−ＬＯ酵素を用いた生物検定（5-Lipoxygenase enzyme assay）
（III−１−１）ＦＯＸ試薬による５−ＬＯ酵素検定
５−ＬＯが発現された昆虫細胞破砕液（lysates）（７μｇ）に各々の試験化合物（最終濃度１μＭ）を加えて３分間室温で反応させた後、これに酵素基質としてアラキドン酸（４０μＭ）を加えて４分間室温で反応させた。これに、ＦＯＸ試薬（硫酸２５ｍＭ、キシレノールオレンジ１００μＭ、ＦｅＳＯ４  １００μＭ、メタノール：水＝９：１）１００μｌを入れ、５分後に５７５ｎｍで吸光度を測定した。
【０１２６】
（III−１−２）分光学的検定（２３４ｎｍ）を用いた５−ＬＯ酵素検定
５−ＬＯが発現された昆虫細胞破砕液（lysates）（７μｇ）に 各々の試験化合物（最終濃度１μＭ）を加えて３分間室温で反応させた後、反応緩衝液（５０ｍＭトリス緩衝液、ｐＨ７．４、０．４ｍＭ  ＣａＣｌ２、２４μｇ／ｍＬホスファチジルコリン、４０μＭアラキドン酸）を加え、室温で２３４ｎｍにおける吸光度の変化を４分間測定した。
【０１２７】
（III−２）ＲＢＬ−１細胞を用いたＬＴＢ４生成抑制効果測定実験（LTB4 cell-based assay）
ＲＢＬ−１（rat basophilic leukemia）細胞を２４ウェルプレートに最終濃度が７．５×１０５／ウェルになるように接種した後、２時間培養して細胞を底に貼り付けた。２時間後、１０μＭ（ｆｉｎａｌ）Ａ２３１８７を１０分間処理し、各試験化合物（最終濃度１０μＭ）を加えて１０分間反応させた。その後、１５００ｇで２０分間遠心分離して上澄液を取ってＬＴＢ４の量をＥＬＩＳＡ方法を用いて測定した。
【０１２８】
（III−３）動物モデルを用いた生物検定実験（In vivo assay; Mouse ear edema model）
６週齢のＩＣＲマウスの右側耳の内部をアセトン２０μｌに溶かしたアラキドン酸２ｍｇで処理して１時間炎症を誘発させた。
アラキドン酸で処理してから１時間後、処理した右側耳と処理していない左側耳の違いをマイクロゲージで測定した。また、初期炎症誘発のマーカーとして組織に浸透した嗜中性白血球（neurophil）の量を決定するためにミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）酵素の活性を測定した。すなわち、アラキドン酸で処理した右側耳から得られた組織を０．５％ヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミド（ＨＴＡＢ）を含む５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ６．０）で組織を破砕した後、遠心分離して上澄液のＭＰＯ活性を測定した。
各試験化合物のin vivo効果を測定するために、化合物を０．５％メチルセルロース（１０ｍｌ／ｋｇ）に溶かした後、アラキドン酸処理１時間前に経口投与した後、アラキドン酸を処理してから１時間後の耳の厚さとＭＰＯ活性を測定し、化合物を処理せずにアラキドン酸でのみ処理した対照群と比較して試験化合物のin vivo効能を評価した。
【０１２９】
【表２−１】
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【０１３０】
【表２−２】
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【０１３１】
【表２−３】
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【０１３２】
前記表２から、本発明の化合物は５−ＬＯ活性を効果的に抑制でき、これらのうち、いくつかの化合物は、酵素、細胞および動物実験において対照薬剤として用いられたジロートン（zileuton）に比べて非常に強力な阻害効果を示すことが分かる。本発明の化合物はヒドロキシウレア形態の ジロートン（zileuton）とは化学的構造が全く異なるにもかかわらず、５−ＬＯ阻害活性を示すユニークな構造を有するため、慢性炎症、関節リウマチ、大腸炎、喘息、乾癬などの 新たな薬剤の開発に有効に利用できる。
以下、本発明に係る化合物を活性成分として含有するいくつかの製剤化方法を例示するが、本発明はこれに限定されない。
【０１３３】
製剤例
製剤１：錠剤（直接加圧）
活性成分５．０ｍｇを篩に通した後、ラクトース１４．１ｍｇ、クロスポビドンＵＳＮＦ  ０．８ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム０．１ｍｇを混合し、加圧して錠剤を製造した。
【０１３４】
製剤２：錠剤（湿式造粒）
活性成分５．０ｍｇを篩に通した後、ラクトース１６．０ｍｇとスターチ４．０ｍｇを混合した。ポリソルベート８０  ０．３ｍｇを純水に溶かした後、この溶液を適当量添加した後、微粒化した。微粒を乾燥し、篩に通した後、コロイドシリコンジオキシド２．７ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合した。微粒を加圧して錠剤を製造した。
【０１３５】
製剤３：粉末とカプセル剤
活性成分５．０ｍｇを篩に通した後、ラクトース１４．８ｍｇ、ポリビニルピロリドン１０．０ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム０．２ｍｇと混合した。混合物を適当な装置を用いて硬いＮｏ．５ゼラチンカプセルに充填した。
【０１３６】
製剤４：注射剤
活性成分１００ｍｇ、マンニトール１８０ｍｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ  ２６ｍｇおよび蒸留水２９７４ｍｇを混合して注射剤を製造した。