(57)【要約】【課題】メチル硫酸ネオスチグミン及び硫酸アトロピンを含有する室温で長期間安定な注射剤の提供。【解決手段】メチル硫酸ネオスチグミンと硫酸アトロピンを含有する注射剤であって、ｐＨ約２．５〜約４．５である水性注射剤。好ましくは、メチル硫酸ネオスチグミン１ｍｇに対して硫酸アトロピン約０．２ｍｇ〜約０．７ｍｇを含有する。好ましくは、メチル硫酸ネオスチグミン約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬ及び硫酸アトロピン約０．０２ｍｇ／ｍＬ〜約０．２ｍｇ／ｍＬを含有する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
メチル硫酸ネオスチグミンと硫酸アトロピンを含有してなるｐＨ約２．５〜約４．５の水性注射剤。
【請求項２】
メチル硫酸ネオスチグミン１ｍｇに対して硫酸アトロピン約０．２ｍｇ〜約０．７ｍｇを含有する請求項１に記載の水性注射剤。
【請求項３】
メチル硫酸ネオスチグミン約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬ及び硫酸アトロピン約０．０２ｍｇ／ｍＬ〜約０．２ｍｇ／ｍＬを含有する請求項１又は２に記載の水性注射剤。
【請求項４】
メチル硫酸ネオスチグミン約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬ及び硫酸アトロピン約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約０．２ｍｇ／ｍＬを含有する請求項３に記載の水性注射剤。
【請求項５】
上記注射剤がプラスチック製容器に充填されたものである請求項１〜４のいずれかに記載の水性注射剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メチル硫酸ネオスチグミンと硫酸アトロピンを含有してなる水性注射剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
メチル硫酸ネオスチグミンは抗コリンエステラーゼ薬であり、非脱分極性筋弛緩剤の作用の拮抗として静脈注射されるが、過度のコリン作動性反応を防止するため、通常、硫酸アトロピンを静脈内注射により併用する。併用の方法としては、硫酸アトロピンをメチル硫酸ネオスチグミン投与前に投与する方法と混合して投与する方法がある。脈拍数への影響が問題となるが、混合して３分間かけて静脈注射したほうが脈拍数の変動が少なく有益である（非特許文献１）。
【非特許文献１】臼井恵二「アトロピンおよびネオスチグミンの心拍数に及ぼす影響」麻酔、１９７６；２５：３８６−３９０
【０００３】
しかし、このようなメチル硫酸ネオスチグミンと硫酸アトロピンが混合された注射剤は市販されておらず、院内で調製しているのが現状であり、調製時の細菌汚染、作業の繁雑さ、調製時の混合ミス等の問題がある。また、市販のメチル硫酸ネオスチグミン注射液と硫酸アトロピン注射液を混合すると、保存期間中に硫酸アトロピンの含量の低下が認められ、数ヶ月単位の長期保存にはとても耐えられない。
従って常温で長期間保存可能なメチル硫酸ネオスチグミン及び硫酸アトロピン含有注射剤の出現が望まれている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
そこで、本発明は、メチル硫酸ネオスチグミンと硫酸アトロピンを含有する安定性に優れた、医療現場における操作を簡便にすることができる注射液を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者等は上記目的より鋭意研究を重ねた結果、メチル硫酸ネオスチグミンと硫酸アトロピンを含有してなる水性注射剤の硫酸アトロピンの安定性はｐＨに大きく影響され、ｐＨ約２．５〜約４．５、好ましくはｐＨ約３．０〜約４．０に調節することにより安定化されるという新しい事実を発見し本発明を完成させるに至った。さらに、この注射剤の容器をプラスチック製とすることにより、従前のガラス容器からの溶出物による硫酸アトロピンの分解を抑えることが可能となることを知見し、よりすぐれた注射剤を提供できることを見いだした。
【０００６】
即ち、本発明は、（１）メチル硫酸ネオスチグミンと硫酸アトロピンとを含有してなるｐＨ約２．５〜約４．５の水性注射剤である。また、本発明は（２）メチル硫酸ネオスチグミン１ｍｇに対して硫酸アトロピン約０．２ｍｇ〜約０．７ｍｇを含有する（１）に記載の水性注射剤である。また、本発明は（３）メチル硫酸ネオスチグミン約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬ及び硫酸アトロピン約０．０２ｍｇ／ｍＬ〜約０．２ｍｇ／ｍＬを含有する（１）または（２）に記載の水性注射剤である。また、本発明は（４）メチル硫酸ネオスチグミン約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬ及び硫酸アトロピン約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約０．２ｍｇ／ｍＬを含有する（３）に記載の水性注射剤である。また、本発明は（５）上記注射剤がプラスチック製容器に充填されたものである（１）〜（４）のいずれかに記載の水性注射剤である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の注射剤は、ｐＨ約２．５〜約４．５に調節することにより、室温で長期間安定な注射液とさせ得ることができる。
さらに、医療現場における煩雑な調製操作を軽減することができ、医療行為の迅速性と正確性及び微生物汚染の危険性を回避でき、使用時の利便性が向上することが期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の注射剤をさらに詳細に説明する。
本発明に用いられるｐＨ調節剤としては、通常生理学的に許容されるものであれば特に制限されないが、例えば塩酸、硫酸、クエン酸、酢酸、リン酸、コハク酸、乳酸、酒石酸、安息香酸等の酸性物質、また必要に応じて水酸化ナトリウム、クエン酸三ナトリウム等の塩基性物質が挙げられる。好ましくは、塩酸、クエン酸である。また、これらのｐＨ調節剤は、単独に、或いは適当に組み合わせて使用される。また、ｐH調節剤の濃度はｐＨが約２．５〜約４．５、好ましくは約３．０〜約４．０の範囲となるように設定されれば特に規定されないが、少量の添加であってもｐＨは安定化される。
【０００９】
本発明の注射剤において、メチル硫酸ネオスチグミン及び硫酸アトロピンの比としては特に規定されないが、通常処方されている比を考慮すると、メチル硫酸ネオスチグミン約１ｍｇに対して硫酸アトロピン約０．２ｍｇ〜約０．７ｍｇ、さらに好ましくは約０．４ｍｇ〜約０．５ｍｇで用いることが好ましく、本発明はこれらの比を有する製剤で特に有効となるように設計されている。
【００１０】
本発明の注射剤に用いられるメチル硫酸ネオスチグミンと硫酸アトロピンの濃度は、メチル硫酸ネオスチグミン約０．０５ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬ及び硫酸アトロピン約０．０２ｍｇ／ｍＬ〜約０．２ｍｇ／ｍＬを含有していることが好ましく、さらにメチル硫酸ネオスチグミン約０．３ｍｇ／ｍＬ〜約０．４ｍｇ／ｍＬ及び硫酸アトロピン約０．１ｍｇ／ｍＬ〜約０．２ｍｇ／ｍＬを含有していることがより好ましい。
【００１１】
本発明の注射剤に用いられる容器としては、プラスチック製が好ましく、従来より一般に用いられている各種の材質のものでよい。その具体例としては、例えば環状ポリオレフィン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリカーボネート、ポリスチレン、ポリエチレンテレフタレート等が挙げられる。上記容器は、之等ポリマーの単層から構成される必要はなく、同一もしくは異なる２種以上のポリマーの複合多層構造をとるものであってもよい。
【００１２】
また、本発明では、無菌充填にて容器に注射液を充填する他、加熱滅菌等、注射液に対する種々の公知の滅菌方法を採用することができ、特に高圧蒸気滅菌を用いることが好ましい。
【００１３】
なお、比較例として、メチル硫酸ネオスチグミン注射液と硫酸アトロピン注射液の市販品を混合した例を実施したが、これと比較しても、本発明は飛躍的に硫酸アトロピンの安定性を向上させられたことを確認しており、室温で長期間安定な注射剤の提供が可能となる。
【実施例】
【００１４】
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるものではない。
（実施例１）
注射用蒸留水９００ｍＬにメチル硫酸ネオスチグミン３３３．３ｍｇ、硫酸アトロピン１６６．７ｍｇを加え攪拌溶解する。塩化ナトリウム９．０ｇを加え溶解し、０．０５Ｍ塩酸でｐＨ３．５に調節する。注射用蒸留水にて１０００ｍＬにする。この液３ｍＬをポリプロピレン製外筒とエラストマー製ガスケットを有するプラスチック製シリンジ（容量５ｍL）に充填した後、加熱滅菌し、ｐＨ３．５の注射剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのメチル硫酸ネオスチグミンの残存率は１０１．８％、硫酸アトロピンの残存率は１００．８％であった。
【００１５】
（実施例２）
注射用蒸留水９００ｍＬにメチル硫酸ネオスチグミン３３３．３ｍｇ、硫酸アトロピン１６６．７ｍｇを加え攪拌溶解する。塩化ナトリウム９．０ｇを加え溶解する。クエン酸三ナトリウム１．０ｇを加え、溶解後、０．１Ｍクエン酸でｐＨ３．５に調節する。注射用蒸留水にて１０００ｍＬにする。この液３ｍＬをポリプロピレン製外筒とエラストマー製ガスケットを有するプラスチック製シリンジ（容量５ｍL）に充填した後、加熱滅菌し、ｐＨ３．５の注射剤を製した。この製剤は、実施例１の製剤と同等の安定性を示した。
【００１６】
（実施例３）
注射用蒸留水２００ｍＬにメチル硫酸ネオスチグミン８３．３ｍｇ、硫酸アトロピン４１．７ｍｇを加え攪拌溶解する。塩化ナトリウム２．２５ｇを加え溶解し、０．０５Ｍ塩酸でｐＨ４．５に調節する。注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液３ｍＬをポリプロピレン製外筒とエラストマー製ガスケットを有するプラスチック製シリンジ（容量５ｍL）に充填した後、加熱滅菌し、ｐＨ４．５の注射剤を製した。この製剤は、実施例１の製剤と同等の安定性を示した。
【００１７】
（実施例４）
注射用蒸留水２００ｍＬにメチル硫酸ネオスチグミン８３．３ｍｇ、硫酸アトロピン４１．７ｍｇを加え攪拌溶解する。塩化ナトリウム２．２５ｇを加え溶解し、０．０５Ｍ塩酸でｐＨ２．５に調節する。注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液３ｍＬをポリプロピレン製外筒とエラストマー製ガスケットを有するプラスチック製シリンジ（容量５ｍL）に充填した後、加熱滅菌し、ｐＨ２．５の注射剤を製した。この製剤は、実施例１の製剤と同等の安定性を示した。
【００１８】
（実施例５）
注射用蒸留水９００ｍＬにメチル硫酸ネオスチグミン３５７．１ｍｇ、硫酸アトロピン１４２．９ｍｇを加え攪拌溶解する。塩化ナトリウム９．０ｇを加え溶解し、０．０５Ｍ塩酸でｐＨ３．５に調節する。注射用蒸留水にて１０００ｍＬにする。この液７ｍＬをポリプロピレン製外筒とエラストマー製ガスケットを有するプラスチック製容器（容量１０ｍL）に充填した後、加熱滅菌し、ｐＨ３．５の注射剤を製した。この製剤は、実施例１の製剤と同等の安定性を示した。
【００１９】
（実施例６）
注射用蒸留水９００ｍＬにメチル硫酸ネオスチグミン５０．０ｍｇ、硫酸アトロピン２５．０ｍｇを加え攪拌溶解する。塩化ナトリウム９．０ｇを加え溶解し、０．０５Ｍ塩酸でｐＨ３．５に調節する。注射用蒸留水にて１０００ｍＬにする。この液２０ｍＬをポリプロピレン製外筒とエラストマー製ガスケットを有するプラスチック製容器（容量２０ｍL）に充填した後、加熱滅菌し、ｐＨ３．５の注射剤を製した。この製剤は、実施例１の製剤と同等の安定性を示した。
【００２０】
（実施例７）
実施例１において製した注射剤のプラスチック製容器の外筒材質を環状ポリオレフィン（アペル（登録商標））に、ガスケット材質をブチルゴムにそれぞれ変更し、他は実施例１と同様にして注射剤を製し、加熱滅菌して実施例７とした。この製剤の安定性を確認したところ、実施例１と同等の安定性を示していることを確認した。
【００２１】
（実施例８）
実施例２において製した注射剤のプラスチック製容器の外筒材質を環状ポリオレフィン（アペル（登録商標））に、ガスケット材質をブチルゴムにそれぞれ変更し、他は実施例２と同様にして注射剤を製し、加熱滅菌して実施例８とした。この製剤の安定性を確認したところ、実施例１と同等の安定性を示していることを確認した。
【００２２】
（実施例９）
実施例３において製した注射剤のプラスチック製容器の外筒材質を環状ポリオレフィン（アペル（登録商標））に、ガスケット材質をブチルゴムにそれぞれ変更し、他は実施例３と同様にして注射剤を製し、加熱滅菌して実施例９とした。この製剤の安定性を確認したところ、実施例１と同等の安定性を示していることを確認した。
【００２３】
（実施例１０）
実施例４において製した注射剤のプラスチック製容器の外筒材質を環状ポリオレフィン（アペル（登録商標））に、ガスケット材質をブチルゴムにそれぞれ変更し、他は実施例４と同様にして注射剤を製し、加熱滅菌して実施例10とした。この製剤の安定性を確認したところ、実施例１と同等の安定性を示していることを確認した。
【００２４】
（実施例１１）
実施例５において製した注射剤のプラスチック製容器の外筒材質を環状ポリオレフィン（アペル（登録商標））に、ガスケット材質をブチルゴムにそれぞれ変更し、他は実施例５と同様にして注射剤を製し、加熱滅菌して実施例11とした。この製剤の安定性を確認したところ、実施例１と同等の安定性を示していることを確認した。
【００２５】
（比較例１）
市販のメチル硫酸ネオスチグミン注射液と硫酸アトロピン注射液を２：１の比率で混合し、この液３ｍＬをガラスアンプルに充填、熔閉し、ｐＨ６．１の注射剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのメチル硫酸ネオスチグミンの残存率は１００．１％、硫酸アトロピンの残存率は６４．７％であった。
【００２６】
（比較例２）
市販のメチル硫酸ネオスチグミン注射液と硫酸アトロピン注射液を２：１の比率で混合し、この液３ｍＬをポリプロピレン製外筒とエラストマー製ガスケットを有するプラスチック製容器（テルモ株式会社製、テルモシリンジ（登録商標）容量５ｍL）に充填し、ｐＨ６．１の注射剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのメチル硫酸ネオスチグミンの残存率は１０１．１％、硫酸アトロピンの残存率は７２．９％であった。
【００２７】
（比較例３）
注射用蒸留水２００ｍＬにメチル硫酸ネオスチグミン８３．３ｍｇ、硫酸アトロピン４１．７ｍｇを加え攪拌溶解し、注射用蒸留水にて２５０ｍＬにする。この液３ｍＬをガラスアンプルに充填、熔閉した後、加熱滅菌し、ｐＨ６．２の注射剤を製した。この製剤を６０℃の条件下に２１日保存したときのメチル硫酸ネオスチグミンの残存率は１００．２％、硫酸アトロピンの残存率は８９．５％であった。