(57)【要約】      （修正有）【課題】せき、痛み、血流障害、じんま疹などの治療に有用なタキキニン類のニューロキニンＡの拮抗剤の提供。【解決手段】特定構造の環状のヘキサペプチド、及びオクタペプチド化合物例として、シクロ［Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｒｐ−Ｇｌｙ］、シクロ［Ｔｙｒ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｎａｌ−Ｇｌｙ］（ここにＮａｌはナフチルアラニンを示す。）などが慣用の競争的な結合及び生化学的検定、並びに慣用の生理学的な試験を用いて、その拮抗作用が確認された。そしてこれらの化合物およびその誘導体はニュ−ロキニンＡが関与する種々の症状の治療に於いて有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005089471.tif 000033
［式中
Ｂ1はＣ1-4線状又は分枝鎖アルキル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｂ2は(CH2)4-NH2、(CH2)3-NH2、(CH2)3-NHC(=NH)NH2、又は3-インドリルメチルであり、
Ｂ3はp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチルであり、
Ｂ4はＨ又は(CH2)2-CONH2である。］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩と、製薬上受け入れられる担体とを含むニューロキニンＡ拮抗剤組成物。
【請求項２】
式
【化２】
2005089471.tif 000034
［式中、
Ｒ1はp-ヒドロキシベンジルで又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ5はＨ又はメチルであり、そして
Ｑはp-クロロベンジル、p-ニトロベンジル、p-NH2-ベンジル、p-メトキシベンジル、又は式
【化３】
2005089471.tif 000035
の基であり、
Ｘ'はＨであり、
ここでＱ及びＸ'は、それらがそれぞれ結合している炭素及び窒素と共に結合されることが出来て、式
【化４】
2005089471.tif 000036
を形成することが出来る。］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩と、製薬上受け入れられる担体とを含む、ニューロキニンＡ拮抗剤組成物。
【請求項３】
検定標準用担体又はばら荷輸送に都合のよい担体と組合わせた、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
式
【化５】
2005089471.tif 000037
SEQ.ID 3
［式中
Ｂ1はＣ1-4線状又は分枝鎖アルキル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｂ2は(CH2)4-NH2、(CH2)3-NH2、(CH2)3-NHC(=NH)NH2、又は3-インドリルメチルであり、
Ｂ3はp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチルであり、
Ｂ4はＨ又は(CH2)2-CONH2である。］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩を含む呼吸器疾患用の医薬又は薬剤。
【請求項５】
式
【化６】
2005089471.tif 000038
［式中
Ｂ1はＣ1-4線状又は分枝鎖アルキル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｂ2は(CH2)4-NH2、(CH2)3-NH2、(CH2)3-NHC(=NH)NH2、又は3-インドリルメチルであり、
Ｂ3はp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチルであり、
Ｂ4はＨ又は(CH2)2-CONH2である。］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩を含む鎮痛剤である医薬又は薬剤。
【請求項６】
Ｂ1がCH2CH(CH3)2、又はp-ヒドロキシベンジルであり、Ｂ2が(CH2)3-NHC(=NH)NH2又は3-インドリルメチルである、請求項４又は５に記載の医薬又は薬剤。
【請求項７】
Ｂ1がCH2CH(CH3)2であり、Ｂ2が(CH2)3-NHC(=NH)NH2であり、Ｂ3が3-インドリルメチルであり、Ｂ4がＨであるか、又はＢ1がp-ヒドロキシベンジルであり、Ｂ2が3-インドリルメチルであり、Ｂ3がp-ヒドロキシベンジルであり、Ｂ4が(CH2)2-CONH2である、請求項４又は５に記載の医薬又は薬剤。
【請求項８】
上記化合物が
シクロ[Leu-Arg-Trp-Gly-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID20
又は
シクロ[Tyr-Trp-Tyr-glu-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID21
から選択される、請求項４又は５に記載の医薬又は薬剤。
【請求項９】
式
【化７】
2005089471.tif 000039
［式中、
Ｒ1はp-ヒドロキシベンジルで又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ5はＨ又はメチルであり、そして
Ｑはp-クロロベンジル、p-ニトロベンジル、p-NH2-ベンジル、p-メトキシベンジル、又は式
【化８】
2005089471.tif 000040
の基であり、
Ｘ'はＨであり、
ここでＱ及びＸ'は、それらがそれぞれ結合している炭素及び窒素と共に結合されることが出来て、式
【化９】
2005089471.tif 000041
を形成することが出来る。］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩を含む呼吸器疾患用医薬又は薬剤。
【請求項１０】
式
【化１０】
2005089471.tif 000042
［式中、
Ｒ1はp-ヒドロキシベンジルで又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ5はＨ又はメチルであり、そして
Ｑはp-クロロベンジル、p-ニトロベンジル、p-NH2-ベンジル、p-メトキシベンジル、又は式
【化１１】
2005089471.tif 000043
の基であり、
Ｘ'はＨであり、
ここでＱ及びＸ'は、それらがそれぞれ結合している炭素及び窒素と共に結合されることが出来て、式
【化１２】
2005089471.tif 000044
を形成することが出来る。］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩を含む鎮痛剤である医薬又は薬剤。
【請求項１１】
Ｑがp-クロロベンジル、p-ニトロベンジル、p-NH2-ベンジル、又は式
【化１３】
2005089471.tif 000045
の基である、請求項９又は１０に記載の医薬又は薬剤。
【請求項１２】
上記化合物が
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Nal-Gly] SEQ. ID22
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NO2-Phe)-Gly] SEQ. ID23
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NH2-Phe)-Gly] SEQ. ID24
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-Cl-Phe)-Gly] SEQ. ID25
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Tig-OH)-Gly] SEQ. ID36
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(tig)-Gly] SEQ. ID35
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Tig)-Gly] SEQ. ID34
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Me-Tyr)-Gly] SEQ. ID33
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Dpa)-Gly](II) SEQ. ID32
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Dpa)-Gly](I)SEQ. ID31
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Flg)-Gly](II) SEQ. ID30
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Flg)-Gly](I)SEQ. ID29
から選択される、請求項９又は１０に記載の医薬又は薬剤。
【請求項１３】
上記呼吸器疾患が喘息である、請求項４、６、７、８、９、１１、又は１２のいずれか一に記載の医薬又は薬剤。
【請求項１４】
式
【化１４】
2005089471.tif 000046
［式中、
Ｒ1はベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ2はベンジル、3-インドリルメチル、又は(CH2)2-COOHであり、
Ｒ3はＣ1-5線状又は分枝鎖のアルキルでありかつＸはＨであるか、又はＲ3とＸは一緒に結合して-(CH2)3-を形成し、
Ｒ4はＨ、ベンジル、3-インドリルメチル、又はp-ヒドロキシベンジルであり、
ＷはＨ、メチル又は3-インドリルメチルでありかつＺはＨであるか、又はＷとＺは一緒に結合して-(CH2)3-を形成するが、
但しＲ2が(CH2)2-COOHである時は、Ｒ1はp-ヒドロキシベンジルであり、Ｒ1が結合している炭素は(Ｒ)絶対立体配置であることを条件とし、
但しＲ2が(CH2)2-COOHでないときは、ＷとＺは一緒に結合して-(CH2)3-を形成することを条件とする］
の化合物、又はその水和物、立体異性体、同配体、又は製薬上受け入れられる塩の呼吸器疾患用医薬又は薬剤。
【請求項１５】
Ｒ1はp-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ2は3-インドリルメチルであり、
Ｒ3はCH2CH(CH3)2でありかつＸがＨであり、
Ｒ4は3-インドリルメチルであり、
Ｒ5とＺは一緒に結合して-(CH2)3-を形成する、請求項１４に記載の医薬又は薬剤。
【請求項１６】
化合物が
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Pro] SEQ. ID26
である、請求項１４に記載の医薬又は薬剤。
【請求項１７】
呼吸器疾患が喘息である、請求項１４〜１６のいずれか一に記載の医薬又は薬剤。
【請求項１８】
式
【化１５】
2005089471.tif 000047
［式中、
Ｒ1はベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ2はベンジル、3-インドリルメチル、又は(CH2)2-COOHであり、
Ｒ3はＣ1-5線状又は分枝鎖のアルキルでありかつＸはＨであるか、又はＲ3とＸは一緒に結合して-(CH2)3-を形成し、
Ｒ4はＨ、ベンジル、3-インドリルメチル、又はp-ヒドロキシベンジルであり、
ＷはＨ、メチル又は3-インドリルメチルでありかつＺはＨであるか、又はＷとＺは一緒に結合して-(CH2)3-を形成するが、
但しＲ2が(CH2)2-COOHである時はＲ1はp-ヒドロキシベンジルであり、Ｒ1が結合している炭素は(Ｒ)絶対立体配置であることを条件とし、
但しＲ2が(CH2)2-COOHでないときは、ＷとＺは一緒に結合して-(CH2)3-を形成することを条件とするする］
の化合物、又はその水和物、立体異性体、同配体、又は製薬上受け入れられる塩を含めてなる鎮痛剤。
【請求項１９】
Ｒ1はp-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ2は3-インドリルメチルであり、
Ｒ3はCH2CH(CH3)2であり、かつＸがＨであり、
Ｒ4は3-インドリルメチルであり、
Ｒ5とＺは一緒に結合して-(CH2)3-を形成するものである、請求項１８に記載の鎮痛剤。
【請求項２０】
化合物が
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Pro] SEQ. ID26
から成る群から選択される、請求項１８に記載の鎮痛剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニュ−ロキニンＡの拮抗剤である新規な環状ペプチド化合物に関し、そしてその製薬上受け入れられる塩に関する。従って、新規且つ有用な化合物及びその製薬上受け入れられる塩を提供することが、本発明の目的である。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
【０００３】
ニュ−ロキニンＡ、及び関連するタキキニン類のサブスタンスＰ及びニュ−ロキニンＢは、身体の組織内に広く分布すること及び、多くの生物学的な効果を生じることが示されている天然のペプチド群である。中枢神経系に於けるタキキニンの役割に対する証拠が存在するが、それらの効果の大多数は末梢の組織中で研究されてきた。例えば、ニュ−ロキニンＡは、粘膜の分泌、血管拡張、及びミクロ血管の洩れに対する小さい影響を生じる一方で、強力に気道の平滑筋を収縮させ、これらの化合物の新規な抗気管支収縮剤としての主要な用途を示唆している。ニュ−ロキニンＡが平滑筋収縮を生じることが示された他の組織は、光彩の活躍筋、胃腸の種々の部分、血管系、尿管、腎盂、及び膀胱を含めた性尿器系を含んでおり、タキキニン拮抗剤の抗痙攣剤としての用途を示唆している。
【０００４】
ペプチドレセプタ−の拮抗剤としての、立体配座が制限されエキソプロテア−ゼに対して安定化されている環状ペプチドの用途は、この分野でよく知られている。例えば、EP-A-0 190 946は、LH-RH-レセプタ−に対する拮抗剤として環状のヘキサペプチドを開示している。EP-A-0 528 312は、エンドセリンレセプタ−に対する拮抗剤として環状ヘキサペプチドを、そしてNK-2レセプタ−に対する拮抗剤としてある種のペプチド群を開示している。更に、WO 92/02546号は、NK-2レセプタ−に対する阻害剤として有用な環状のヘプタペプチド、例えばシクロ[-Val-trp-trp-Arg-Asp-Tyr-trp-]を開示している。同様に、ウィリアムズ等、J. Med. Chem., 36, 2-10 (1993)は、選択的なNK-2レセプタ−拮抗剤として、サブスタンスＰのＣ末端配列に基づくそして幾らかペプチド模倣物を含有する、20個の環状ペプチドを開示している。更に、ハ−ベソン等、J. Med. Chem., 35, 3949-3955 (1992)は、[Leu10]NKA4-10の拮抗剤の合成を開示しており、ここでは、各々のアミド結合は、NK-2拮抗に対する効果を決定するために、順次還元されたアミド結合であるΨ(CH2NH)に置き換えられている。ペプチドの、Asp-Ser-Phe-Val-β-Ala-LeuΨ(CH2N(CH2)2CH3)-Phe-NH2が、1 nmのＩＣ50を有するとして開示されている。
【特許文献１】EP-A-0 190 946号公報
【特許文献１】EP-A-0 528 312号公報
【特許文献１】WO 92/02546号公報
【非特許文献１】ウィリアムズ等、J. Med. Chem., 36, 2-10 (1993)
【非特許文献１】ハ−ベソン等、J. Med. Chem., 35, 3949-3955 (1992)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、必要とする患者で、種々の病気の処置と予防のために、化合物類又は製薬上受入れられるその塩類を提供することである。タキキニン類は炎症及び免疫機能にも関与していると信じられているから、これらは喘息、アレルギー、気管支炎、鼻炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、リューマチ様関節炎、骨関節炎、片頭痛、膀胱炎、及び過感作反応を含めた炎症に関連する症状の処置に有用である可能性がある。タキキニン拮抗は、せき、痛み、末梢の神経病、ヘルペス後神経痛、免疫反応副作用、嘔吐、血管拡張による血流障害、結膜炎のような眼病、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹のような皮膚病等の処置に適した療法でもありうる。不安、うつ病、精神病、精神分裂症、及び痴呆症を含めた種々の中枢神経系障害も、タキキニン拮抗剤での処置を受け得る。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明のまとめ）
本発明は、式(1)(2)(3)及び(4)の化合物、及びそれらの水和物、立体異性体類、同配体（イソステレ）、及び製薬上受け入れられる塩に関する。特に、式Ｉの化合物は次式の環状のヘキサペプチド
【化１】
2005089471.tif 000002
［式中、
Ｒ1はベンジル、ｐ-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ2はベンジル、3-インドリルメチル、又は(CH2)2-CONH2であり、
Ｒ3はＣ1-4線状又は分枝鎖のアルキルでありかつＸはＨであるか、又はＲ3とＸは一緒に結合して-(CH2)3-を形成し、
Ｒ4はＨ、ベンジル、3-インドリルメチル、又はp-ヒドロキシベンジルであり、
Ｒ5はＨ、メチル、又は3-インドリルメチルであるが、
但しＲ2が-(CH2)2-CONH2である時はＲ1はp-ヒドロキシベンジルであり、Ｒ1が結合している炭素は(Ｒ)絶対立体配置である。］
又はその水和物、同配体（イソステレ）又は製薬上受け入れられる塩から成る。
【０００７】
また、本発明に従って次式の新規なペプチド又はそれらの水和物、同配体又は製薬上受け入れられる塩が提供される。
【化２】
2005089471.tif 000003
［式中、Ｒ1はp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチルであり、Ｒ5はＨ又はメチルである。］
同様に、次式の新規なペプチド又はその水和物、同配体、又は製薬上受け入れられる塩が提供される。
【化３】
2005089471.tif 000004
［式中
Ｂ1はＣ1-4線状又は分枝鎖アルキル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｂ2は(CH2)4-NH2、(CH2)3-NH2、(CH2)3-NHC(=NH)NH2、又は3-インドリルメチルであり、
Ｂ3はp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチルであり、
Ｂ4はＨ又は(CH2)2-CONH2である。］
同様に、次式の新規なペプチド、又はその水和物、同配体、又は製薬上受け入れられる塩が提供される。
【化４】
2005089471.tif 000005
［式中、
Ｒ1はp-ヒドロキシベンジルで又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ5はＨ又はメチルであり、そして
Ｑはp-クロロベンジル、p-ニトロベンジル、p-NH2-ベンジル、p-メトキシベンジル、3-インドリルメチル、又は式
【化５】
2005089471.tif 000006
の基であり、
Ｘ'はＨであり、
ここでＱ及びＸ'は結合されることが出来て、それらがそれぞれ結合している炭素及び窒素と共に、式
【化６】
2005089471.tif 000007
を形成することが出来る。］
本発明は又、呼吸の病気にかかった患者に式
【化７】
2005089471.tif 000008
［式中、
Ｒ1はベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ2はベンジル、3-インドリルメチル、又は(CH2)2-CONH2であり、
Ｒ3はＣ1-5線状又は分枝鎖のアルキルでありかつＸはＨであるか、又はＲ3とＸは一緒に結合して-(CH2)3-を形成し、
Ｒ4はＨ、ベンジル、3-インドリルメチル、又はp-ヒドロキシベンジルであり、
ＷはＨ、メチル又は3-インドリルメチルでありかつＺはＨであるか、又はＷとＺは一緒に結合して-(CH2)3-を形成するが、
但しＲ2が(CH2)2-COOHである時はＲ1はp-ヒドロキシベンジルであり、Ｒ1が結合している炭素は(Ｒ)絶対立体配置である。］の化合物、又はその立体異性体、同配体、又は製薬上受け入れられる塩の治療上有効量を投与することから成る、呼吸の病気にかかった患者を処置する方法を提供している。
【０００８】
更に本発明は、鎮痛効果を必要とする患者に式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物又はそれらの立体異性体、同配体、又は製薬上受け入れられる塩の、治療上有効な鎮痛量を投与することから成る、鎮痛効果を必要とする患者に鎮痛効果を与える方法を提供している。
【０００９】
図面の簡単な記載
図１は、SKLKB82#3細胞中に於て、NKA誘発ホスファチジルイノシト−ル（PI）代謝率の投与に関係する拮抗を、環状ペプチドシクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly](MDL 102,882)が生じる能力を有することを説明する。そのデ−タは、基底水準を越える合計イノシト−ルホスフェ−ト蓄積の刺激パ−セントとして表現され、NKAによって生じる最大応答に対し正規化されている。デ−タは４つ(4)の別々の実験からの値の平均±S.E.M.である。各投与量応答線が何を意味するかは、図１中及び以下に挙げられる。
【化８】
2005089471.tif 000009
【００１０】
発明の詳細な記載
本出願で使用される時、「Ｃ1-5線状又は分枝鎖アルキル」という用語は、１〜５個の炭素原子を有している直鎖又は分枝鎖のアルキル基を表すことが意図される。それらの例にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、第二ペンチル、シクロペンチル等が含まれる。
【００１１】
「立体異性体」という用語は、空間中の原子の方向のみが異なる個々の分子の、全ての異性体に対する一般的な用語である。これは、鏡像異性（エナンチオマ−類）、幾何（シストランス）異性、及び互いに鏡像ではない、一つを越えるキラル中心を有する化合物の異性体類（ジアステレオ異性体）を含んでいる。アミノ酸に対しては、D/L又はR/Sの記号が生化学命名に対するISUPAC-IUBジョイントコミッション、Eur.J. Biochem. 138: 9-37(1984)中に記載されるように使用できる。「(Ｒ)絶対立体配置」という用語は、この意味でＲ1が結合されている炭素を記載することを意味している。グリシンを例外として、天然のアミノ酸はキラル炭素原子を含有している。別に特定して示されない限り、好ましい化合物はL-立体配置の光学活性アミノ酸であるが、出願人は式(1)、(2)、(3)、又は(4)化合物のアミノ酸がD-又はL-立体配置のいずれかであり得ること、又はラセミ混合物を含めてD-及びL-異性体の混合物であり得ることを含めるものと考える。この出願で使用される
【化９】
2005089471.tif 000010
は、立体化学が指定されていない結合を指している。式(2)及び(4)の２位のアミノ酸、及び式(3)の14位のアミノ酸に於ける「Ｄ」という記号は、それらの位置に存在するアミノ酸（それらのアミノ酸がグリシンである時は例外とする）が全てD-立体配置であることを意味している。α-アミノ酸に対する認められた省略形が表１に述べられる。
【表１】
2005089471.tif 000011
【００１２】
「同配体（イソステレ）」は、結合されたアミノ酸の間の正常なペプチド結合（-C(O)NH-）が、修正された形態の-CH2NH-（還元形）、C(O)N(CH3)（N-メチルアミド形）、-COCH2-（ケト形）、-CH2(OH)CH2-（ヒドロキシ形）、-CH(NH2)CH2-（アミノ形）、-CH2CH2-（炭化水素形）、又は逆になっている（-HN(C=O)-）であることを意味している。好ましくは、本発明の化合物は同配体形ではない。
【００１３】
式(1)、(2)、(3)、(4)、及び(5)の化合物は、任意の無毒の有機又は無機酸と製薬上受け入れられる塩を形成できる。適当な塩を形成する無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、及び燐酸、及び酸金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム、及び硫酸水素カリウムを含んでいる。適当な塩を形成する有機酸の例は、モノ、ジ、及びトリカルボン酸を含む。そのような酸の例は例えば酢酸、グリコ−ル酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、琥珀酸、グルタル酸、フマ−ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、2-フェノキシ安息香酸、及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸及び2-ヒドロキシスルホン酸を含んでいる。
【００１４】
本発明の化合物の好ましい具体例は、次の式(1)、(2)、(3)、(4)、及び(5)の化合物中で最もよく実現される。
【００１５】
Ｒ1はベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、このＲ1の値次のはD-又はL-アミノ酸：フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファンからそれぞれ誘導される。
【００１６】
Ｒ2はベンジル、3-インドリルメチル、又は(CH2)2-CONH2であり、このＲ2の値は次のD-又はL-アミノ酸：フェニルアラニン、トリプトファン、又はグルタミンからそれぞれ誘導される。
【００１７】
Ｒ3はＣ1-5線状又は分枝鎖アルキルでありＸはＨであるか、又はＲ3とＸは一緒に結合されて-(CH2)3-を形成し、このＲ3の値、又はＲ3とＸを組合せた値は、次のD-又はL-アミノ酸：グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、バリン、ノルバリン、又はプロリンからそれぞれ誘導される。
【００１８】
Ｒ4はＨ、ベンジル、3-インドリルメチル、又はp-ヒドロキシベンジルであり、このＲ4の値は次のD-又はL-アミノ酸：グリシン、フェニルアラニン、トリプトファン、又はチロシンからそれぞれ誘導される。
【００１９】
Ｒ5はＨ、メチル、又は3-インドリルメチルであり、このＲ5の値は次のD-又はL-アミノ酸：グリシン、アラニン、又はトリプトファンからそれぞれ誘導される。
【００２０】
Ｂ1はＣ1-5線状又は分枝鎖アルキル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチルであり、このＢ1の値は、次のD-又はL-アミノ酸：グリシン、アラニン、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、バリン、ノルバリン、フェニルアラニン、チロシン又はトリプトファンからそれぞれ誘導される。
【００２１】
Ｂ2は(CH2)4-NH2、(CH2)3-NH2、(CH2)3-NHC(=NH)NH2、又は3-インドリルメチルであり、このＢ2の値は次のD-又はL-アミノ酸：リジン、オルニチン、アルギニン、又はトリプトファンからそれぞれ誘導される。
【００２２】
Ｂ3はp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチルであり、このＢ3の値は次のD-又はL-アミノ酸：チロシン又はトリプトファンからそれぞれ誘導される。
【００２３】
Ｂ4はＨ又は(CH2)2-CONH2であり、このＢ4の値は次のD-又はL-アミノ酸：グリシン又はグルタミンからそれぞれ誘導される。
【００２４】
Ｑはp-クロロベンジル、p-ニトロベンジル、p-NH2-ベンジル、p-メトキシベンジル、又は式
【化１０】
2005089471.tif 000012
であり、そしてＸ'はＨであるか、又はＱ及びＸ'はそれらがそれぞれ結合している炭素及び窒素と共に結合されることが出来て、式
【化１１】
2005089471.tif 000013
の基を形成することが出来、
上記のＱの値、又はＱとＸ'の組合せた値は、次のD-又はL-アミノ酸：p-クロロフェニルアラニン、p-ニトロフェニルアラニン、p-NH2-ベンジル、メチルチロシン、ナフチルアラニン、フルオレニルグリシン、ジフェニルアラニン、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、又は1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-ヒドロキシ-3-カルボン酸からそれぞれ誘導され、
ＷはＨ、メチル、又は3-インドリルメチルでありかつＺはＨであるか、又はＷとＺは一緒に結合して-(CH2)3-を形成し、
式(1)の好ましい化合物は、
Ｒ1がp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチル、
Ｒ2が3-インドリルメチル、
Ｒ3がCH2CH(CH3)2、かつＸがＨ、
Ｒ4が3-インドリルメチル、
Ｒ5がＨ、又はメチルであるものである。
【００２５】
式(1)の好ましい化合物を表現する省略記載法は、構造式：シクロ[AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6]、又は環状の構造式：
【化１２】
2005089471.tif 000014
を含み、ここでAA1〜AA6は、上に記載したアミノ酸残基に対する一般的な記号であって、式(1)に記載されるようにそれぞれＲ1〜Ｒ6ラジカルを生じるものである。
式(1)のより好ましい化合物は、
Ｒ1がp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチル、
Ｒ2が3-インドリルメチル、
Ｒ3がCH2CH(CH3)2でＸがＨ、
Ｒ4が3-インドリルメチル、
Ｒ5がＨであるものである。
【００２６】
式(2)の化合物は、式(1)の化合物の一層好ましい群である。アミノ酸２〜５は全て固定された立体化学を有しており、アミノ酸２は(Ｄ)立体配置である一方、アミノ酸３〜５は全て(Ｌ)立体配置である。式(2)の化合物を表現するための短いフォ−マットは、構造式：シクロ[AA1-trp-Leu-Arg-Trp-AA6]、又は環状の構造：
【化１３】
2005089471.tif 000015
を含んでおり、ここでTrpはD-トリプトファンであり、LeuはL-ロイシンであり、ArgはL-アルギニンであり、TrpはL-トリプトファンであり、AA1及びAA6は上記のアミノ酸残基に対する一般的な記号であり、式(2)に記載されるようにＲ1〜Ｒ6ラジカルを生じるものである。
【００２７】
ここで省略フォ−マットで記載される式(1)及び(2)の新規なペプチドの代表的な例には次のものが含まれる。
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID6
シクロ[Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID7
シクロ[tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID8
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Gly] SEQ. ID9
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala] SEQ. ID10
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala] SEQ. ID11
シクロ[Tyr-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID12
シクロ[Tyr-trp-Ala-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID13
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-trp-Gly] SEQ. ID14
シクロ[tyr-Gln-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID15
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Ala] SEQ. ID16
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Gly-Trp] SEQ. ID17
シクロ[Tyr-trp-Pro-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID18
シクロ[Phe-phe-Pro-Arg-Phe-Gly] SEQ. ID19
【００２８】
式(3)の好ましい化合物は、
Ｂ1がCH2CH(CH3)2またはp-ヒドロキシベンジルであり、
Ｂ2が(CH2)3-NHC(=NH)NH2、又は3-インドリルメチルであるものである。
【００２９】
式(3)の好ましい化合物の省略構造は、構造式：シクロ[AA11-AA12-AA13-AA14-Leu-Arg-Trp-Gly]、又は環状の構造式：
【化１４】
2005089471.tif 000016
として記載され得る。
【００３０】
式(3)のより好ましい化合物には、
Ｂ1がCH2CH(CH3)2であり、
Ｂ2が(CH2)3-NHC(=NH)NH2であり、
Ｂ3が3-インドリルメチルであり、
Ｂ4がＨであるか、又は
Ｂ1がp-ヒドロキシベンジル、
Ｂ2が3-インドリルメチル、
Ｂ3がp-ヒドロキシベンジル、そして
Ｂ4が(CH2)2-COOHであるものが含まれる。
【００３１】
ここで省略構造で描かれる新規な式(3)のペプチドの代表例には、
シクロ[Leu-Arg-Trp-Gly-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID20
シクロ[Tyr-Trp-Tyr-glu-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID21
が含まれる。
【００３２】
式(4)の好ましい化合物は、
Ｒ1がp-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ5がＨ又はメチルであり、
Ｘ'がＨであり、
Ｑがp-クロロベンジル、p-ニトロベンジル、p-NH2-ベンジル、又は式
【化１５】
2005089471.tif 000017
の基であるものである。
【００３３】
式(4)の新規なペプチドの省略構造で描かれる代表例には、
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Nal-Gly] SEQ. ID22
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NO2-Phe)-Gly] SEQ. ID23
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NH2-Phe)-Gly] SEQ. ID24
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-Cl-Phe)-Gly] SEQ. ID25
が含まれる。
【００３４】
式(5)の好ましい化合物は、
Ｒ1がp-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ2が3-インドリルメチルであり、
Ｒ3がCH2CH(CH3)2であり、ＸがＨであり、
Ｒ4が3-インドリルメチルであり、
ＷがＨ又はメチルでありかつＺがＨであるか、又はＷとＺが一緒に-(CH2)3-を形成するものである。
【００３５】
式(5)の好ましい化合物を表現する省略構造は、構造式：シクロ[AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6]、又は環状の構造式：
【化１６】
2005089471.tif 000018
を含んでおり、ここでAA1〜AA6は、式(5)に記載されるようにそれぞれＲ1〜Ｒ6ラジカルを生じる、上に記載したアミノ酸残基に対する一般記号である。
【００３６】
式(5)の好ましい化合物は、
Ｒ1がp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチル、
Ｒ2が3-インドリルメチル、
Ｒ3がCH2CH(CH3)2であり、ＸがＨであり、
Ｒ4が3-インドリルメチルであり、
Ｒ5がＨであるものである。
【００３７】
式(5)のペプチドの代表例は、ここで省略構造で描かれるものには、
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID6
シクロ[Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID7
シクロ[tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID8
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Gly] SEQ. ID9
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala] SEQ. ID10
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala] SEQ. ID11
シクロ[Tyr-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID12
シクロ[Tyr-trp-Ala-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID13
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-trp-Gly] SEQ. ID14 又は
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Pro] SEQ. ID26
が含まれる。
【００３８】
一般に、式(1)〜(5)の化合物は、この分野で知られているものと類似の標準の化学反応によって製造され、対応する線状のペプチドを環化することによって製造できる。反応経路Ａは、式(1)、(2)、(4)、および(5)の環状ヘキサペプチドを製造するための一般合成経路の概要を示すが、式(3)の環状オクタペプチドもこの経路に従って製造できる。
【００３９】
【化１７】
2005089471.tif 000019
反応経路Ａは、式(1)〜(5)の化合物を製造するための一般合成経路を与える。
【００４０】
AA1、AA2、AA3、AA4、及びAA5基は、構造式(1)のアミノ酸誘導体の遊離アミノ基に対し結合できる。AA1、AA2、AA3、AA4、及びAA5基は、よく知られたペプチド結合技術によって、保護されていない遊離アミノ酸化合物に対し結合できる。そのように結合された線状のペプチドを次に、よく知られたペプチド環化技術によって環化することが出来る。
【００４１】
一般に、ペプチドはC-末端残基のα-アミンを脱保護して、そして上記の方法を用いて、次の適当に保護されたアミノ酸をペプチド結合を通じて結合させることによって延ばされる。この脱保護と結合の手順は、所望の配列が得られるまで繰り返される。この結合は、反応経路Ａで描かれるように、段階的なやり方で構成アミノ酸と共に実施することが出来、又は断片（２乃至幾つかのアミノ酸）の縮合によって、又は両方の方法の組合わせによって、又はその開示を、参照により本明細書に含めるメリフィ−ルド, J.Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2149-2154によって最初に記載される方法に従って、固相ペプチド合成によって実施することが出来る（上記）。固相合成方法が用いられる時は、C-末端カルボン酸は不溶担体（通常はポリスチレン）に結合される。これらの不溶担体は、鎖延長条件に対しては安定であるが、後に容易に解裂することの出来る結合を形成する為に、α−カルボキシル基と反応する基を含有している。その例は、限定されるものではないが、クロロ-又はブロモメチル樹脂、ヒドロキシメチル樹脂、及びアミノメチル樹脂である。これらの残基の多くは、所望のC-末端アミノ酸が既に組込まれているものとして市販されている。本発明で使用される適当に保護されたアミノ酸の多くは市販されている。アミノ酸、ジフェニルグリシン、及びフルオレニルグリシンは市販されてはいないが、これらはこの分野で知られた方法、例えばチャッサイング、ジョシエン、ラヴィエ−ユ「Proceedings of the Eleventh American Peptide Symposium」、及びマ−ティン・Ｊ・オドンネル及びロビン・Ｌ・ポルト、J.Org. Chem., 1982, 47, 2663-2666によって合成することが出来る。
【００４２】
別の方法として、本発明の化合物は自動化ペプチドシンセサイザ−装置を用いて合成できる。前記の事に加えて、ペプチド合成は、スチュワ−ト及びヤングの「固相ペプチド合成」第２編,ピア−ス・ケミカル・カンパニ−(Pierce Chemical Co.),イリノイ州ロックフォ−ド,(1984年)、グロス,マイエンホ−ファ−,ユ−デンフレンド編「ザ・ペプチズ：アナリシス、シンセシス、バイオロジ−(The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology)」第1,2,3,5,及び9巻,アカデミック・プレス(Academic Press),ニュ−ヨ−ク,(1980-1987)、ボダンスキ−「ペプチド化学：実際的なテキストブック」スプリンガ−-ヴェ−ラグ(Springer-Verlag),ニュ−ヨ−ク,(1988)、及びボダンスキ−等「ザ・プラクティス・オブ・ペプチド・シンセシス」スプリンガ−-ヴェ−ラグ(Springer-Verlag),ニュ−ヨ−ク,(1984)中に記載されており、これらの開示は参照により本明細書に含める。
【００４３】
二つのアミノ酸の間、アミノ酸とペプチドの間、又は二つのペプチド断片の間の結合は、アジド法、混合炭酸無水物（クロル蟻酸イソブチル）法、カルボジイミド（ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、又は水溶性カルボジイミド）法、活性エステル（p-ニトロフェニルエステル、N-ヒドロキシ-琥珀酸イミドエステル）法、ウッドワ−ド試薬Ｋ法、カルボニルジイミダゾ−ル法、燐試薬、例えばBOP-Cl、又は酸化還元法等の標準の結合手順を用いて実施できる。これらの方法の幾つか（特にカルボジイミド法）は、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルの添加によって強めることが出来る。これらの結合試薬は、溶液で（液相）又は固相で実施できる。
【００４４】
構成アミノ酸の官能基は、望まれない結合の形成を避ける為に、結合反応の間保護されなければならない。使用できる保護基は、グリ−ン「プロテクティブ・グル−プス・イン・オ−ガニック・ケミストリ−(Protective Groups in Organic Chemistry)」ジョン・ウイリ−・アンド・サンズ(John Wiley & Sons.),ニュ−ヨ−ク,(1981)、及び「ザ・ペプチズ：アナリシス、シンセシス、バイオロジ− (The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology)」第3巻,アカデミック・プレス(Academic Press）,ニュ−ヨ−ク,(1981)中に挙げられており、それらの開示は参照により本明細書に含める。
【００４５】
C-末端残基のα-カルボキシル基は、解裂してカルボン酸を与えることが出来るエステルによって、通常は保護されている。使用できる保護基には、1)アルキルエステル、例えばメチル及びt-ブチルエステル、2)アリ−ルエステル、例えばベンジル及び置換ベンジルエステル、又は、3)温和な塩基処理又は温和な還元手段によって解裂することが出来るエステル類、例えばトリクロロエチル及びフェナシルエステル類、が含まれる。
【００４６】
各アミノ酸のα-アミノ基は保護されねばならない。この分野で知られている任意の保護基を使用できる。その例には、1)ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、p-トルエンスルホニルのようなアシル型； 2)ベンジロキシカルボニル（Cbz又はZ）及び置換ベンジロキシカルボニル類、1-(p-ビフェニル)-1-メチルエトキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル(Fmoc)のような芳香族カルバメ−ト型； 3)第三ブチルオキシカルボニル（Boc）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、及びアリロキシカルボニルのような脂肪族カルバメ−ト型； 4)シクロペンチロキシカルボニルやアダマンチロキシカルボニルのような環状アルキルカルバメ−ト型； 5)トリフェニルメチル及びベンジルのようなアルキル型； 6)トリメチルシランのようなトリアルキルシラン；及び、 7)フェニルチオカルボニル及びジチアスクシノイル等のチオ−ル含有型が含まれる。好ましいα-アミノ保護基はBoc又はFmoc、好ましくはFmocである。ペプチド合成の為に適当に保護された多くのアミノ酸誘導体が市販されている。
【００４７】
α-アミノ保護基は、次のアミノ酸の結合に先立って解裂される。Boc基が使用される時は、選択される方法は、未希釈の又はジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、又はジオキサン中のHClである。生じるアンモニウム塩を次に結合に先立って、又はその場でのいずれかで、塩基性溶液、例えば水性緩衝液又はジクロロメタン中の第３級アミン、又はジメチルホルムアミドで中和する。Fmoc基が使用される時は、選択される試薬はジメチルホルムアミド中のピペリジン又は置換ピペリジンであるが、第２級アミン又は塩基性水溶液も使用できる。脱保護は０℃から室温の間の温度で実施される。
【００４８】
側鎖官能基を有している全てのアミノ酸は、任意の上記の基を用いて、ペプチドの製造の間保護されねばならない。当業者は、これらの側鎖官能基に対する適当な保護基の選択及び使用がアミノ酸及びペプチド中の他の保護基の存在に依存することを認識する。そのような保護基の選択は、脱保護の間に、そしてα-アミノ基の結合の間に除かれてはならないと言う点に於いて重要である。例えば、Bocがα-アミノ保護基として使用される時は、p-トルエンスルホニル（トシル）部分はLys及びArg等のアミノ酸のアミノ側鎖保護に使用できる。Fmocがα-アミノ保護に選択される時は、通常は、第３級ブチルに基づく保護基が受入れられる。例えばBocはアルギニンについて使用できる。
【００４９】
一旦ペプチドの伸長が完了したならば、全ての保護基は除去される。液相合成が使用される時は、保護基は保護基の選択によって支配されるいかなる方法によっても除去される。これらの手順は、当業者によく知られている。
【００５０】
固相合成が使用される時は、ペプチドは保護基除去と同時に、通常は樹脂から解裂される。Boc保護計画が合成中で使用される時は、ジメチルスルフィド、アニソ−ル、チオアニソ−ル、又はp-クレゾ−ル等の添加物を含有している無水HFでの０℃に於ける処理が、樹脂からペプチドを解裂するための好ましい方法である。ペプチドの解裂は又、トリフルオロメタンスルホン酸／トリフルオロ酢酸混合物等の他の酸性試薬によって達成できる。もしFmoc保護計画が使用される時は、N-末端Fmoc基は、前に記載された試薬で解裂される。他の保護基及びペプチドは、トリフルオロ酢酸の溶液及びアニソ−ル等の種々の添加物を用いて樹脂から解裂される。
【００５１】
樹脂から線状ペプチドを除去し、望まれる任意の保護基を除去した後に、その線状ペプチドは慣用の手順、例えばジメチルホルムアミド中のトリエチルアミン及びジフェニルホスホリルアジドでの処理などを使用して環化される。クロマトグラフィーの使用による等、通常の方法に於ける粗製環状ペプチドの精製に先立って、任意の残っている保護及び官能基前駆体を、除去又は所望の基に変換する。
【実施例】
【００５２】
次の実施例は、典型的な合成を示している。これらの実施例は、例示のみのものであって決して本発明の範囲を限定する意図ではない。ここで使用される次の用語は示された意味を有する。「g」はグラム、「mmol」はミリモル、「mL」はミリリッタ−、「bp」は沸点、「℃」は摂氏の℃、「mm Hg」は水銀ミリメ−タ−、「μL」はマイクロリットル、「μg」がマイクログラム、「μM」はミクロモル濃度、「BrZ」はブロモベンジロキシカルボニル、「Tos」はp-トルエンスルホニル、「Bzl」はベンジル、「NMP」はN-メチルピロリジノン、「HOBt」は1-ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル、「DCC」はN,N-ジシクロヘキシルカルボジイミド、「DCM」はジクロロメタン、「DMF」はジメチルホルムアミド、「DPPA」はジフェニルホスホリルアジド、「TEA」はトリエチルアミンである。
【００５３】
実施例１
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly]の製造 SEQ. ID6
Ａ．線形ペプチドの合成
実施例１のペプチドは、アプライド・バイオシステムズ430Ａ自動化ペプチド合成機、及び製造業者によって提供されるプロトコルを用いて、標準の固相法によって合成された。市販のBoc-アミノ酸は、次の側鎖保護を持つものが使用される。Tyr(BrZ)、Arg(Tos)、Glu(Bzl)。市販のBoc-Gly-PAM樹脂（0.5mmol、アプライド・バイオシステムズ社製）は、トリフルオロ酢酸（2%アニソ−ル）で脱保護され、NMP中でBoc-アミノ酸のHOBtエステル（４当量）と結合される。Boc-アミノ酸のHOBtエステル類は、Boc-アミノ酸とDCC及びHOBtの反応によって形成される。結合は30分間実施され、樹脂は次にNMP及びDCMで洗浄される。任意の未反応アミンは、無水酢酸でアシル化される。脱保護と結合は、保護されたペプチド樹脂の完全な組み立てが達成されるまで繰り返される。線状ペプチドはアニソ−ル（5%）の存在下で０℃で30分間、無水弗化水素（10ml）で樹脂から同時に脱保護及び除去される。このペプチドは、50%酢酸、水、及び水性アセトニトリルで抽出され、凍結乾燥される。
Ｂ．線状ペプチドの環化
【００５４】
粗製線状ペプチドは、DMF（〜5μmol/ml）中に溶解され、DPPAで環化され（５当量）、pHを９に調節するためにTEAを加える。反応の完了後（４〜48時間）、この溶媒を除去し、そして粗製環状ペプチドをアセトニトリル/水から凍結乾燥する。環状ペプチドをスペクトラゲル(Spectragel)GF05カラム（2.5×55cm）上で70％酢酸中のゲル濾過によって脱塩し、そして逆相分離用HPLC（ダイナマックスＣ18、21.4×250mm、ライニン製）によって、0.1％水性TFAとアセトニトリルの種々の勾配を用いて精製する。精製したペプチドは、分析用HPLC（Vydac 218TP54、4.6×250mm）、FAB-MS、及びアミノ酸分析によって特性が決められる。
分子量: 861.4
AAA : Tyr 0.95(1)、Leu 0.99(1)、Arg 1.01(1)、Gly 1.05(1)
FAB-MS: 862.4
【００５５】
実施例２〜29は、実施例１のものと同様の方法、又は類似の方法によって合成された。
【００５６】
実施例２
シクロ[Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly]の製造 SEQ. ID7
分子量: 884.4
AAA : Leu 0.96(1)、Arg 0.99(1)、Gly 1.05(1)
FAB-MS: 885.4
【００５７】
実施例３
シクロ[tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly]の製造 SEQ. ID8
分子量: 861.4
AAA : Tyr 1.00(1)、Leu 0.95(1)、Arg 1.00(1)、Gly 1.05(1)
FAB-MS: 862.3
【００５８】
実施例４
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Gly]の製造 SEQ. ID9
分子量: 838.4
AAA : Tyr 1.91(2)、Leu 0.91(1)、Arg 1.01(1)、Gly 1.17(1)
FAB-MS: 839.4
【００５９】
実施例５
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala]の製造 SEQ. ID10
分子量: 875.4
AAA : Tyr 0.96(1)、Leu 0.94(1)、Arg 1.05(1)、Ala 1.05(1)
FAB-MS: 876.3
【００６０】
実施例６
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala]の製造 SEQ. ID11
分子量: 875.4
AAA : Tyr 0.97(1)、Leu 0.95(1)、Arg 1.03(1)、Ala 1.04(1)
FAB-MS: 876.3
【００６１】
実施例７
シクロ[Tyr-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly]の製造 SEQ. ID12
分子量: 861.4
AAA : Tyr 0.97(1)、Leu 0.99(1)、Arg 0.98(1)、Gly 1.07(1)
FAB-MS: 862.4
【００６２】
実施例８
シクロ[Tyr-trp-Ala-Arg-Trp-Gly]の製造 SEQ. ID13
分子量: 819.4
AAA : Tyr 0.95(1)、Arg 0.99(1)、Gly 1.05(1)、Ala 1.02(1)
FAB-MS: 820.4
【００６３】
実施例９
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-trp-Gly]の製造 SEQ. ID14
分子量: 861.4
AAA : Tyr 0.96(1)、Leu 0.99(1)、Arg 1.00(1)、Gly 1.06(1)
FAB-MS: 862.3
【００６４】
実施例10
シクロ[tyr-Gln-Leu-Arg-Trp-Gly]の製造 SEQ. ID15
分子量: 803.4
AAA : Tyr 0.95(1)、Leu 1.01(1)、Arg 0.92(1)、Gly 1.07(1)、Glx 1.04(1)
FAB-MS: 804.5
【００６５】
実施例11
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Ala]の製造 SEQ. ID16
分子量: 852.4
AAA : Tyr 1.98(2)、Leu 0.96(1)、Arg 1.05(1)、Ala 1.01(1)
FAB-MS: 853.4
【００６６】
実施例12
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Gly-Trp]の製造 SEQ. ID17
分子量: 861.4
AAA : Tyr 0.83(1)、Leu 0.89(1)、Arg 1.10(1)、Gly 1.19(1)
FAB-MS: 862.3
【００６７】
実施例13
シクロ[Tyr-trp-Pro-Arg-Trp-Gly]の製造 SEQ. ID18
分子量: 845.4
AAA : Tyr 0.90(1)、Arg 1.01(1)、Gly 1.10(1)、Pro 0.98(1)
FAB-MS: 846.3
【００６８】
実施例14
シクロ[Phe-phe-Pro-Arg-Phe-Gly]の製造 SEQ. ID19
分子量: 751.4
AAA : Arg 1.03(1)、Gly 1.12(1)、Pro 1.02(1)、Phe 2.82(3)
FAB-MS: 752.3
【００６９】
実施例15
シクロ[Leu-Arg-Trp-Gly-Leu-Arg-Trp-Gly]の製造 SEQ. ID20
分子量: 1024.6
AAA : Leu 2.00(2)、Arg 1.90(2)、Gly 2.10(2)
FAB-MS: 1025.4
【００７０】
実施例16
シクロ[Tyr-Trp-Tyr-glu-Leu-Arg-Trp-Gly]の製造 SEQ. ID21
分子量: 1152.5
AAA : Tyr 1.94(2)、Leu 1.00(1)、Arg 0.97(1)、Gly 1.03(1)、Glx (1)
FAB-MS: 1153.5
【００７１】
実施例17
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Nal-Gly]の製造 SEQ. ID22
分子量: 872.5
AAA : Tyr 0.94(1)、Leu 0.98(1)、Arg 1.01(1)、Gly 1.08(1)
FAB-MS: 873.4
【００７２】
実施例18
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NO2-Phe)-Gly]の製造 SEQ. ID23
分子量: 867.4
AAA : Tyr 0.95(1)、Leu 0.97(1)、Arg 1.02(1)、Gly 1.08(1)
FAB-MS: 868.4
【００７３】
実施例19
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NH2-Phe)-Gly]の製造 SEQ. ID24
分子量: 837.4
AAA : Tyr 0.97(1)、Leu 0.98(1)、Arg 1.00(1)、Gly 1.06(1)
FAB-MS: 838.4
【００７４】
実施例20
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-Cl-Phe)-Gly]の製造 SEQ. ID25
分子量: 857.4
AAA : Tyr 0.97(1)、Leu 0.98(1)、Arg 1.00(1)、Gly 1.05(1)
FAB-MS: 857.3
【００７５】
実施例21
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Flg)-Gly](I)の製造 SEQ. ID29
分子量: 896.5
AAA : Tyr 0.96(1)、Leu 0.99(1)、Gly 1.06(1)
FAB-MS: 897.5
【００７６】
実施例22
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Flg)-Gly](II)の製造 SEQ. ID30
分子量: 896.5
AAA : Tyr 0.94(1)、Leu 1.01(1)、Gly 1.06(1)
FAB-MS: 897.5
【００７７】
実施例23
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Dpa)-Gly](I)の製造 SEQ. ID31
分子量: 898.5
AAA : Tyr 0.97(1)、Leu 1.04(1)、Gly 1.00(1)
FAB-MS: 899.5
【００７８】
実施例24
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Dpa)-Gly](II)の製造 SEQ. ID32
分子量: 898.5
AAA : Tyr 1.00(1)、Leu 1.04(1)、Gly 0.97(1)
FAB-MS: 899.4
【００７９】
実施例25
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Me-Tyr)-Gly]の製造 SEQ. ID33
分子量: 852.4
AAA : Leu 0.97(1)、Arg 0.99(1)、Gly 1.04(1)
FAB-MS: 853.4
【００８０】
実施例26
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Tig)-Gly]の製造 SEQ. ID34
分子量: 834.4
AAA : Tyr 0.96(1)、Leu 0.98(1)、Arg 1.00(1)、Gly 1.06(1)
FAB-MS: 835.5
【００８１】
実施例27
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(tig)-Gly]の製造 SEQ. ID35
分子量: 834.4
AAA : Tyr 0.91(1)、Leu 0.96(1)、Arg 1.03(1)、Gly 1.10(1)
FAB-MS: 835.5
【００８２】
実施例28
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Tig-OH)-Gly]の製造 SEQ. ID36
分子量: 850.4
AAA : Tyr 0.85(1)、Leu 0.97(1)、Arg 1.00(1)、Gly 1.18(1)
FAB-MS: 851.4
【００８３】
実施例29
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Pro]の製造 SEQ. ID26
分子量: 901.5
AAA : Tyr 0.94(1)、Leu 0.94(1)、Arg 1.07(1)、Pro 1.04(1)
FAB-MS: 902.5
【００８４】
更に別の具体例で、本発明は式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物の治療上有効量を患者に投与することから成る、呼吸病にかかった患者の処置方法を提供する。「呼吸病」という用語は、気管支収縮、及び粘膜の分泌過剰によって特徴づけられる病気又は症状をさしている。式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物で処置するのが特に有用である呼吸病は、喘息、気管支炎、鼻炎、咳、及び痰（喀出）である。式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物であって、呼吸病の処置に特に好ましいものは次のものである。
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly]     SEQ. ID6
シクロ[Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly]     SEQ. ID7
シクロ[tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly]     SEQ. ID8
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Gly]    SEQ. ID9
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala]     SEQ. ID10
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala]     SEQ. ID11
シクロ[Tyr-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly]     SEQ. ID12
シクロ[Tyr-trp-Ala-Arg-Trp-Gly]     SEQ. ID13
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-trp-Gly]     SEQ. ID14
シクロ[tyr-Gln-Leu-Arg-Trp-Gly]     SEQ. ID15
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Ala]     SEQ. ID16
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Gly-Trp]     SEQ. ID17
シクロ[Tyr-trp-Pro-Arg-Trp-Gly]     SEQ. ID18
シクロ[Phe-phe-Pro-Arg-Phe-Gly]     SEQ. ID19
シクロ[Leu-Arg-Trp-Gly-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID20
シクロ[Tyr-Trp-Tyr-glu-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID21
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Nal-Gly]     SEQ. ID22
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NO2-Phe)-Gly] SEQ. ID23
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NH2-Phe)-Gly] SEQ. ID24
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-Cl-Phe)-Gly]SEQ. ID25
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Pro]     SEQ. ID26
【００８５】
「治療上有効な量」という用語は、患者に単一又は複数投与した時に呼吸病と関連する症候の軽減を与えるのに有効な量をさしている。本明細書で使用する呼吸病の「症候の軽減」とは、処置をしない場合に期待されるものを越えて病気のひどさを減少することをさしており、病気の完全な除去又は治癒を必ずしも示さない。治療上有効な量を決定するには、限定はされないが、哺乳類の種；その体格、年齢及び全般的健康；関与している特定の病気；関与の程度、又は病気の程度；個々の患者の応答；投与される特定化合物；投与方式；投与される製剤の生物学的利用率特性；選ばれる最適投与計画；併用投薬の使用；及びその他関連状況を含めた幾つかの要因が考慮される。
【００８６】
式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物の治療有効量は、１日当たり体重kg当たり約0.1ミリグラムないし約100 mg/kg/日の範囲で変わる。好ましい量は、約0.5ミリグラムないし約10 mg/kg/日の範囲で変わると予想される。
【００８７】
更に、本発明は式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物の治療上有効鎮痛量を患者に投与することから成る、鎮痛を必要とする患者に鎮痛効果を与える方法を提供する。患者は、急性又は慢性の痛みにかかっているときに、、鎮痛効果を必要とする。当業者の能力と知識の範囲内で、鎮痛効果の必要のある患者がだれであるかを容易に同定できる。鎮痛効果を与える為に特に好ましい式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物は次のものである。
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly]     SEQ. ID6
シクロ[Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly]     SEQ. ID7
シクロ[tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly]     SEQ. ID8
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Gly]     SEQ. ID9
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala]     SEQ. ID10
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala]     SEQ. ID11
シクロ[Tyr-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly]     SEQ. ID12
シクロ[Tyr-trp-Ala-Arg-Trp-Gly]     SEQ. ID13
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-trp-Gly]     SEQ. ID14
シクロ[tyr-Gln-Leu-Arg-Trp-Gly]     SEQ. ID15
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Ala]     SEQ. ID16
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Gly-Trp]     SEQ. ID17
シクロ[Tyr-trp-Pro-Arg-Trp-Gly]     SEQ. ID18
シクロ[Phe-phe-Pro-Arg-Phe-Gly]     SEQ. ID19
シクロ[Leu-Arg-Trp-Gly-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID20
シクロ[Tyr-Trp-Tyr-glu-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID21
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Nal-Gly]     SEQ. ID22
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NO2-Phe)-Gly] SEQ. ID23
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NH2-Phe)-Gly] SEQ. ID24
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-Cl-Phe)-Gly]SEQ. ID25
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Pro]     SEQ. ID26
【００８８】
「治療上有効な鎮痛量」という用語は、患者に単一又は複数投与した時に鎮痛効果与えるのに有効な量をさしている。本明細書で使用する「鎮痛効果」とは、処置をしない場合に期待されるものを越えて痛みのひどさを減少することをさしており、痛みの完全な除去又は回復を必ずしも示さない。また、処置が成功することには、患者が近い将来急性又は慢性の痛みを受ける、例えば手術前の手順などの場合に患者を処置する予防の場合も含まれると理解される。治療上鎮痛有効量を決定するには、限定はされないが、哺乳類の種；その体格、年齢及び全般的健康；関与している特定の病気；関与の程度、又は病気の程度；個々の患者の応答；投与される特定化合物；投与方式；投与される製剤の生物学的利用率特性；選ばれる最適投与計画；併用投薬の使用；及びその他関連状況を含めた幾つかの要因が考慮される。
【００８９】
式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物の治療上有効な鎮痛量は、１日当たり体重kg当たり約0.1ミリグラムないし約100 mg/kg/日の範囲で変わる。好ましい量は、約0.5ミリグラムないし約10 mg/kg/日の範囲で変わると予想される。
【００９０】
更に本発明の化合物はそれらのタキキニン拮抗、特にニュ−ロキニンＡ拮抗等の薬理活性のために有用である。本発明の一つの目的は、ニュ−ロキニンＡの新規なそして有用な拮抗剤を提供することである。本発明の化合物はタキキニン拮抗剤であるから、これらは喘息、アレルギー、気管支炎、鼻炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、リューマチ様関節炎、骨関節炎、片頭痛、膀胱炎、及び過感作反応を含めた炎症に関連する症状の処置に有用である。タキキニン拮抗は、痛み、末梢の神経病、嘔吐、慢性の咳、ヘルペス後神経痛、免疫反応副作用、血管拡張による血流障害、結膜炎のような眼病、接触皮膚炎、アトピー性皮膚炎、じんま疹のような皮膚病等の処置に適した療法でもありうる。不安、うつ病、精神病、精神分裂症、及び痴呆症を含めた種々の中枢神経系障害も、タキキニン拮抗剤での処置を受け得る。
【００９１】
本発明の化合物は、ニュ−ロキニンＡの非常に強力な拮抗剤であって、ＮＫ2レセプタ−対ＮＫ1レセプタ−に対する作用の選択性を示す。本発明の化合物は、それらの抑制効果を、ＮＫ2レセプタ−の拮抗を通じて発揮し、それによって、限定されるものではないが、急性及び慢性の痛み、並びに喘息及び他の肺の炎症症状を含めたニュ−ロキニンＡで媒介される病気の軽減を与えると信じられる。しかしがら、本発明は末端用途に於いて、その効果を説明するためにどんな特定の理論又は提案機構によっても限定されないことが理解される。
【００９２】
上記の病状にかかっている患者の処置を行なうには、式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物は、経口、エロゾル及び非経口経路を含めて、化合物を有効量で生物利用可能にするような任意の形式又は方式で投与できる。例えば、式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物類を経口、エロゾル化、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻内、直腸経由、局所的等で投与できる。経口又はエロゾル投与が一般的に望ましい。処方剤調製の当業者は、選ばれる化合物の特定性状、処置すべき病状、病気の段階、及びその他関連の状況に応じて、適当な投与形式及び方式を容易に選択できる。「レミントン製薬科学」第18版、マック出版社、1990年。
【００９３】
本発明化合物類は単独で投与されるか、又は製薬学的に受入れられる担体又は付形剤と組み合わせた薬剤組成物の形で投与でき、これらの担体や付形剤の割合と性質は、選択化合物の化学性状、選ばれる投与経路、及び標準的薬学実施法によって決定される。本発明化合物類は、それ自体有効であるが、安定性や結晶化の便宜、溶解度増加の目的で、酸付加塩類や塩基付加塩類のような製薬上受け入れられる塩類の形で処方され、投与できる。
【００９４】
別の態様で、本発明は一つ以上の不活性担体と混合又はそれ以外の方法で組み合わせた式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物を含む組成物類を提供している。これらの組成物は、例えば検定標準として、ばら荷輸送の都合のよい手段として、又は製剤組成物として有用である。式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物の検定可能量は、当業者に認められた周知の標準的な検定手順及び手法によって容易に測定可能な量である。式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物の検定可能量は、一般に組成物の約0.001〜約75重量％の範囲にあろう。不活性担体は、式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物を分解しない又は分解でないとしても共有結合的にも反応しないような任意の材料でありうる。適当な不活性担体の例は、水；高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）分析に一般に有用な水性緩衝液；アセトニトリル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶媒；及び製薬上受け入れられる担体又は賦形剤である。
【００９５】
より詳しくは、本発明は一つ以上の製薬上受け入れられる担体又は付形剤と混合ないしそれ以外の方法で組み合わせた式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物の治療有効量を含めてなる製剤組成物類を提供している。
【００９６】
製剤組成物類は、製薬技術で周知の方法によって調製される。担体又は付形剤は、活性成分のビヒクル又は媒体としての働きをする固体、半固体、又は液体材料でありうる。適当な担体又は付形剤はこの技術で周知である。製剤組成物は経口、非経口、又は局所用に適合化され、錠剤、カプセル剤、エロゾル、溶液、懸濁液等の形で患者に投与できる。
【００９７】
本発明化合物類は、例えば不活性増量剤又は食用担体と一緒に、経口投与できる。これらをゼラチンカプセルに封入するか、又は錠剤に圧縮できる。経口治療投与のためには、化合物を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロップ剤、ウエハース、チューインガム等の形で使用できる。これらの製剤は少なくとも4％の活性成分である本発明化合物を含有すべきであるが、特定形式によって変わり、単位重量の4％〜約70％であるのが好都合である。組成物中に存在する化合物の量は、投与に適した単位適量が得られる量である。本発明による好ましい組成物と製剤は、経口投与単位が本発明の化合物5.0〜300mgの間を含有するように製造される。
【００９８】
錠剤、丸薬、カプセル剤、トロ−チ剤等は、一つ又はそれ以上の次の助剤を含有できる。すなわち結合剤、例えば微結晶セルロ−ス、トラガカントガム又はゼラチン；賦形剤、例えば澱粉又は乳糖；崩壊剤、例えばアルギン酸、プライモゲル、トウモロコシ澱粉等；潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム又はステロテックス；滑剤、例えばコロイド状二酸化珪素；及び甘味剤、例えば蔗糖又はサッカリン；またフレーバー剤、例えばペパ−ミント、サリチル酸メチル、又はオレンジフレ−バーを添加できる。適量単位形式がカプセルであるときは、これは上の種類の材料に加えて液体担体、例えばポリエチレングリコ−ル又は脂肪油を含有し得る。他の適量単位形式は、適量単位の物理的形態を変更するような他の種々の材料、例えば被覆剤を含有できる。従って錠剤又は丸薬は、砂糖、シェラック又は他の腸溶被覆剤で被覆され得る。シロップ剤は本発明の化合物のほか、甘味剤としての蔗糖、及びある種の防腐剤、染料及び着色剤及び香料を含有できる。これらの種々の組成物を製造するのに使用される材料は、製薬学的に純粋なもので、使用される量において無毒であるべきである。
【００９９】
非経口治療投与の目的には本発明化合物類を溶液又は懸濁液に混入できる。これらの製剤は少なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべきであるが、製剤重量の0.1〜約50％の範囲に及びうる。このような組成物中に存在する式本発明の化合物の量は、適当な投与量が得られる量である。本発明に従う好ましい組成物と製剤は、非経口投与単位が5.0〜100mgの本発明化合物を含有するように製造される。
【０１００】
本発明の式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物類はエロゾルによっても投与できる。エロゾルという用語は、コロイド状の性質のものから、加圧パッケ−ジよりなる系まで、種々の系を意味する。薬剤を体に送ることは、液化又は圧縮ガスによるか、又は適当なポンプシステムにより行われ、これらが活性成分を小出しする。式1の化合物のエロゾルは、活性成分を体に送る為に、単相、二相、又は三相系で体に送られる。エロゾルにより薬剤を体に送ることは、必要な容器、アクチベ−タ−（作動剤）、弁、サブ容器等を包含している。好ましいエロゾルは、当業者が決定できる。
【０１０１】
本発明の式(1)、(2)、(3)、(4)、又は(5)の化合物類は、局所的にも投与でき、その場合、適当な担体は溶液、軟膏、又はゲル基剤を含む。基剤は例えば以下の一つ以上を含み得る。ペトロラタム、ラノリン、ポリエチレングリコール、蜜ろう、鉱油、水とアルコールのような増量剤、及び乳化剤と安定剤。局所処方剤は式1又はその製薬塩を約0.1〜約10％w/v（単位容量当たり重量）の濃度で含有しうる。
【０１０２】
溶液又は懸濁液は、一つ以上の以下の助剤を含有しうる。無菌増量剤、例えば注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒；抗菌剤、例えばベンジルアルコールやメチルパラベン；酸化防止剤、例えばアスコルビン酸や重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えばアセテート、クエン酸塩、又はリン酸塩；及び塩化ナトリウムやデキストロースのような等張性の調整剤。非経口製剤はガラス製やプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器又は反復投与バイアルに封入できる。
【０１０３】
本明細書で使用される用語の「患者」とは、特定の炎症病症状にかかった哺乳類などの温血動物を指す。モルモット、イヌ、ネコ、ラット、マウス、ウマ、ウシ、ヒツジ、及びヒトが、この用語の意味の範囲内の動物の例であると理解される。
【０１０４】
実施例29
推定上の拮抗剤によるNK1及びNK2レセプタ−類に対する沃素化タキキニン結合の拮抗
レセプタ−結合検定は、粗製組織膜中で実施された。提案されたタキキニン拮抗剤のNK-１レセプタ−結合親和性は、モルモットの肺中で評価された（キ−ストン・バイオロジカルズ，オハイオ州クリ−ブランド，使用まで-80℃で凍結して保存）。NK-2レセプタ−に対する親和性は、ヒトの空腸のNK-2レセプタ−を発現するマウスの3T3繊維芽細胞であるHSKR-1細胞中で評価された。組織又は細胞を、120mM NaCl及び5mM KClを含有している、15容量の50mM Tris-HCl緩衝液（pH7.4, 4℃）中で、ポリポリトロンでホモジナイズし、4800×gで４℃で12分間遠心した。ペレットを10mM EDTA及び300mM KClを含有している50mM Tris-HCl緩衝液の15容量中に再懸濁し、次に30分間氷上で静置させた。懸濁液を上記のように遠心し、ペレットを再懸濁及び遠心によって更に２回、50mM Tris-HCl緩衝液（pH7.4, 4℃）中で洗浄した。最終ペレットを培養緩衝液中で20mg/mlの濃度で再懸濁し、次に使用前に少なくとも15分間室温で保った。二重に、250μl膜調製物（最終蛋白質濃度、肺＝286μg/試験管、HSKR-1細胞＝100μg/試験管）を、次の放射性リガンドの0.1nMに対し添加することによって、レセプタ−結合を開始させた。NK-1レセプタ−検定に対しては、125I-ボルトン-ハンタ− Lys-3標識化サブスタンスＰ（ニュ−イングランド・ニュ−クリア−製，比活性，2200Ci/mmol）；NK-2レセプタ−検定に対しては、50mM Tris-HCl（室温でpH7.4）、0.1%ウシ血清アルブミン、2mM MnCl2、40μg/mlバシトラシン、４μg/mlロイペプチン、及びキモスタチン、１μMチオルファン、及び種々の投与量のタキキニン拮抗剤を含有している緩衝液500μl最終容量中の125ヨ−ドヒスチジル-1-ニュ−ロキニンＡ（アマ−シャム製，非活性，2000Ci/mmol）。培養は、室温で90分（NK-1レセプタ−検定）に於いて、又は２時間（NK-2レセプタ−検定）で実施し、結合は、50mMTris-HCl緩衝液（pH7.4，４℃）の添加、そして真空下での0.1％ポリエチレンイミン（NK-1レセプタ−検定）又は0.5％ウシ血清アルブミン（NK-2レセプタ−検定）で予備浸漬したGF/Bフィルタ−を通す真空下での濾過によって停止させた。非特異的結合は、１μMサブスタンスＰ（NK-1レセプタ−検定）、又はニュ−ロキニンＡ（NK-2レセプタ−検定）の存在下に於ける結合として定義される（ペプタイズ・インタ−ナショナル・インコ−ポレ−テッド製，ケンタッキ−州ルイヴィル）。特異的結合は、全結合から非特異的結合を差し引くことによって計算され、全結合の70〜90％に対応させた。デ−タは分析され、そして反復性の曲線フィットプログラム（グラフパッド・インプロット製，カリフォルニア州サンディエゴ）を用いて、非線形回帰によってIC50値を発生させた。蛋白質はロウリ−の方法によって測定した。
【０１０５】
化合物のタキキニンレセプタ−結合親和性は、表２に示される。シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly]SEQ. ID6を含んでいる、示された化合物の幾つかは、NK-2レセプタ−に対する高い親和性と選択性を示した。
【０１０６】
表２：ＮＫ−１とＮＫ−２レセプタ−結合親和性
【表２】
2005089471.tif 000020
2005089471.tif 000021
デ−タは2〜72の実験からの平均±S.E.M.である。
【０１０７】
実施例30
NK-2レセプタ−により媒介されるホスファチジルイノシト−ル代謝率の拮抗
培養されたSKLKB82#3（ウシの胃NK-2レセプタ−をマウス繊維芽細胞ライン中にトランスフェクションさせたもの）細胞を、125,000細胞/ウェルで、検定の２〜３日前に24個のウェルのプレ−ト上に接種した。細胞を検定20〜24時間前に、0.5mlの0.2μMミオ[2-3H(N)]イノシト−ル（アメリカン・ラジオラベルド・ケミカルズ・インコ−ポレ−テッド製，比活性，20Ci/mmol）を細胞に付加させた。培養細胞を37℃で５％ CO2環境中で維持した。検定の当日は、培地はアスピレ−タ−で吸引され、細胞を40μg/mlのバシトラシン、各々４μg/mlのロイペプチン、及びチモスタチン、0.1％のウシ血清アルブミン、及び１μMチオルファン、及び10mMのLiClを含有しているD-MEM/F-12培地中で培養した。15分後、 シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID6（濃度範囲0.3nM-10μM）を、0.1mlの容量で細胞に添加した。NKA又は培養緩衝液（対照用）を、種々の濃度で(容量=0.1ml中、0.1ｎM-10μM)に於いて15分後に添加し、そして最終容量1mlで60分間培養した。反応を測定するために培地をアスピレ−タ−で吸引し、0.1mlのメタノ−ルを全てのウェルに添加した。0.5mlのメタノ−ルの二つのアリコ−トをウェルに添加し、クロロホルム抵抗試験管中に細胞を収穫した。クロロホルム（1ml）をメタノ−ル/細胞懸濁液を含有している各試験管に加え、続いて0.5mlのddH2Oを加えた。次に試験管を15秒間渦巻き撹拌し、1700×gで10分間遠心した。0.9mlの水相のアリコ−トを取り除き、2mlのddH2Oを含有しているクロロホルム抵抗性試験管中に入れた。試料を渦巻き撹拌し、1mlの50％ Bio-Rad AG 1-X8（ホルメ−ト型、100〜200メッシュ）交換カラム（Bio-Radラボラトリ−ズ，カリフォルニア州ハ−キュルス）に装填した。カラムを次に次の順序で洗った。1) 10mlのddH2O、2) 5mlの5mMジナトリウムテトラボレ−ト/60mM蟻酸ナトリウム、及び3) 2mlの1M蟻酸アンモニウム/0.1M蟻酸。第三の溶出物を集め、9mlのシンチレ−ション流体中で係数した。50μlの有機相（下層）のアリコ−トを取り除いて、蛍光バイアル中で乾燥し、7mlの蛍光流体中で計数した。
【０１０８】
水相のアリコ−ト（全イノシト−ルホスフェ−ト類）中のDPMの50μlの有機相アリコ−ト（全[3H]-イノシト−ル取込み）中のDPMに対する比を、各試料について計算した。デ−タは基底水準を越えるアゴニスト誘発による[3H]-イノシト−ルホスフェ−トの蓄積のパ−セントとして表現される。拮抗活性は、シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID6の存在下に於ける、タキキニン類に対する投与量応答曲線の右へのシフトによって明らかであった。３又はそれ以上の拮抗剤濃度を用いるシルド回帰分析を、pA2及び勾配地を誘導するために使用した。
【０１０９】
投与量応答曲線を作って、タキキニン誘発ホスファチジルイノシト−ル（PI）代謝率を抑制する試験化合物の能力を、ブリスト−等，Br.J.Pharmacol., 90: 211-21 (1987)の方法を使用して、コンピュ−タ−プログラム グラフパッド・インプロット(GraphPad Inplot)の助けを借りて測定した。図１はシクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID6の、SKLKB82#3細胞中のNKA誘発PI代謝率の投与量に関係する拮抗を生じる能力を図解している。デ−タは、基底水準を越える全イノシト−ルホスフェ−ト蓄積の刺激％として表現され、そしてNKAによって生じる最大応答に対し正規化された。これらのデ−タは、シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID6が、（PI代謝率を、化合物の高い投与量に於いてすら刺激することができないことによって示される通り）アゴニスト活性を有しておらず、そしてNK-2（SKLKB82#3上）レセプタ−に於いてNKAの作用を拮抗すること（pA2=8.45（95％信頼限界=8.22〜8.69）及び勾配=-0.85（95％信頼限界=-0.94〜-0.75）を実証する。
【０１１０】
実施例31
意識のあるモルモット中のNKA及びカプサイシン誘発呼吸効果の拮抗
ダンカン・ハ−トレ−・モルモット（250〜350グラム）のオスを使用して、生体内実験を実施した。意識のある呼吸パタ−ンの変化を、ヴァリダイン(Validyne) DP 45-16 ディファレンシャル圧力トランスジュ−サ−を経由して、それ自身の参照箱にそれぞれ連結された４つの小さなプレキシガラス箱から成っている、全身容積描写装置 (plethysmography)の変更したものを用いて、同時に４つの動物をモニタ−した。４つの箱には、空気供給管（エロゾルの分配にも使用）及び排気管が備えられていた。吸気管及び排気管は、同じ長さ及び細い穴のものであって、共通の供給室から発生し、共通の排気室に排気されている。このシステムは、空気の供給の変動及び大気圧の変動が同期したままであって、ディファレンシャル圧力トランスジュ−サ−による正味の信号から取り除かれることを確実にするために使用された。アナログ圧力信号を、デ−タトランスレ−ションDT2821A〜Dボ−ドを経てディジタル化した。デ−タを100サンプル/秒/動物の速度で集めた。圧力変化の各々のサイクルは、次のパラメ−タ−を用いて分析した。上昇及び下降スロ−プは最小及び最大圧力、下降スロ−プを越える上昇スロ−プの比、及び初期谷(trough)圧力及びピ−クサイクル圧力の間の変化の大きさを用いて分析した。これらの値を用いて（及び動物を観測することによって）、システムＶ UNIXオペレ−ティングシステムで走っているPCAT 286で、圧力サイクルは正常な呼吸、強いられた呼息（外見上の腹部の盛り上がり）、有意義な呼吸の出来事の発生（SIGNIFICANT RESPIRATORY EVENTS）（SRE、通常は咳、まれではあるがクシャミ又は喘ぎであって、一時的に極端に大きな圧力増加により特徴付けられノイズとは区別できるもの）、及び動き/ノイズに分けて特徴付けた。呼吸困難は、動物が呼吸するのに骨が折れることへの観測可能なシフトと関連する有意義な持続的な容積描写装置圧力に於ける増加として定義された。
【０１１１】
気道の種々の気管支収縮剤に対する応答性が調べられた、典型的な実験の過程の間に於いて、エロゾル類はデビルビスウルトラネブ99超音波ネブライザ−を用いて19分間（0.33ml/分）分配され、そしてこの時間の間動物をモニタ−した。ネブライゼ−ション（霧化）に先立って、１分間の休息呼吸を、ベ−スライン圧力を確立するために集めた。予備実験中で気管支収縮剤の種々の濃度を評価し、そして呼吸困難を示す動物の数を最大限とするが、応答のひどさを最小にする濃度を選択した。従って、ニュ−ロキニンＡは0.05％の最終濃度で分配され、カプサイシンは0.001％で分配された。全ての気管支収縮剤のネブライゼ−ションに対する賦形剤は、それ自体は呼吸に対する効果を生じない燐酸塩緩衝化食塩水（pH7.4）であった。シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID6は、エロゾル暴露の開始に先立つこと20分に投与された（静脈内投与）。
【０１１２】
表３はNKA又はカプサイシンエロゾルによって誘発される、種々の呼吸に対する影響に対する、シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID6の効果を説明するものである。静脈内投与5mg/kgの投与量に於いて、化合物は意識のあるモルモット中に於けるNKAエロゾルによって誘発される呼吸効果を完全に抑制した。環状ペプチドのより低い投与量（0.5〜2.5mg/kg、静脈内投与）は、タキキニンによって生じた呼吸困難とSREの開始を遅らせた。これらのデ−タは、シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID6が生体内でモルモット気道のNK-2レセプタ−拮抗剤であることを示唆している。
【０１１３】
また、環状ペプチドの シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID6はカプサイシンエロゾルによって放出された外来のタキキニン類に応答して生じる呼吸の効果を抑制した（表３）。シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID6は、20％だけカプサイシン誘発呼吸困難の発生を減少したが、呼吸困難の開始はほとんど２倍遅れ、カプサイシンに応答して生じるSREの数も減少し、それらの開始も増加し、化合物の鎮咳性の性質を示唆している。
【０１１４】
表３        意識のあるモルモット中のNKA又はカプサイシンエロゾルによって誘発される呼吸効果に対するシクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly]の効果
Ａ．NKAエロゾル
【表３】
2005089471.tif 000022
デ−タは、処理あたり４〜18匹の動物からの平均±S.E.M.値である。SRE=通常は咳、そして稀には喘ぎである、有意義な呼吸に於ける出来事。アスタリスクは対照からの有意差を示している（p<0.05）。ペプチド=シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly]。
Ｂ．カプサイシンエロゾル
【表４】
2005089471.tif 000023
デ−タは、処理あたり10匹の動物からの平均±S.E.M.値である。SRE=通常は咳、より稀には喘ぎである、有意義な呼吸に於ける症状。アスタリスクは対照からの有意差を示している（p<0.05）。ペプチド=シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly]。
【０１１５】
実施例32
マウスに於ける酢酸で誘発された悶えの抑制
本発明の化合物の鎮痛能力をホイットル（Br. J. Pharmacol. 22:2246, 1964）の方法の修正形を使用して測定した。５〜10匹のオスのマウスの群がシクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID6（0.013〜４μg）、又はエタノ−ル/食塩水ビヒクル５μlの容量中の、髄腔内注射を受けた。５分後マウスは0.4mlの酢酸（0.25％ v/v）の腹腔内注射を受けた。５分後マウスは、悶え（腹部の盛り上がり）の様子について15分間観測され、そして悶えの数を各マウスについて計数した。ED50（マウスの50％で鎮痛を生じる投与量）を計算するために、化合物の４又はそれ以上の投与量を試験し、そして結果を適当なコンピュ−タ−プログラムで量的な分析にかけた。
【０１１６】
環状ペプチドのシクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID6は、ED50=0.18μg（95％信頼限界=0.03-0.58）でマウス中の酢酸誘発悶えを抑制した。
【０１１７】
以下は配列表の翻訳文である。
配列リスト
(1) 一般情報
(i) 出願人：メレル ダウ ファ−マス−ティカルズ  インコ−ポレイテッド
(ii) 発明の名称：環式ニュ−ロキニンＡ拮抗剤
(iii) 配列数：３６
(iv) 通信先住所
(A) 宛先：マリオン メレル ダウ インコ−ポレイテッド
(B) 街  ：2110 イ−スト ガルブレイス ロ−ド
ピ−.オ−.ボックス 156300
(C) 市  ：シンシナチ
(D) 州  ：オハイオ
(E) 国  ：アメリカ合衆国
(F)郵便番号（ジップコ−ド）：45215-6300
(iv) コンピューター読取り形式
(A) 媒体タイプ：フロッピーディスク
(B) コンピューター：IBM PC互換型
(C) オペレ−ティングシステム：PC-DOS/MS-DOS
(D) ソフトウェア：PatentIn Release #1.0、
バ−ジョン #1.25
(vi) 現出願データ
(A) 出願番号：ＷＯ
(B) 出願日  ：
(C) 分類    ：
(viii) 弁理士/代理人情報
(A) 氏名：  ボ−ド−, ウィリアムア−ル
(B) 登録番号：35,796
(C) 参照／ドケット番号：M01718A WO
(iv) テレ通信情報
(A) 電話：513-948-6566
(B) FAX ：513-948-7961又は4681
(C) テレックス：214320
(2) SEQ ID NO:1に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジー：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:1:
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa 
1              5       
(2) SEQ ID NO:2に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前／キ−：修飾位置
(B) 位置：2
(D) その他の情報：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(xi) 配列 (SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:2:
Xaa Xaa Leu Arg Trp Xaa
1              5      
(2) SEQ ID NO:3に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：8個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:3:
Xaa Xaa Xaa Xaa Leu Arg Trp Gly
1              5
(2) SEQ ID NO:4に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前／キ−：修飾位置
(B) 位置：2
(D) その他の情報：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:4:
Xaa Xaa Leu Arg Xaa Xaa
1              5
(2) SEQ ID NO:5に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:5:
Xaa Xaa Xaa Arg Xaa Xaa
1              5
(2) SEQ ID NO:6に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前／キ−：修飾位置
(B) 位置：2
(D) その他の情報：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:6:
Tyr Xaa Leu Arg Trp Gly
1              5
(2) SEQ ID NO:7に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前／キ−：修飾位置
(B) 位置：2
(D) その他の情報：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:7:
Trp Xaa Leu Arg Trp Gly
1              5
(2) SEQ ID NO:8に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前／キ−：修飾位置
(B) 位置：１
(D) その他の情報：/注="1位のXaaはD-立体配置のチロシンである。"
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:8:
Xaa Xaa Leu Arg Trp Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:9に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:9:
Tyr Xaa Leu Arg Tyr Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:10に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:10:
Tyr Xaa Leu Arg Trp Ala
1              5                   
(2) SEQ ID NO:11に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="6位のXaaはD-立体配置のアラニン"
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：6
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:11:
Tyr Xaa Leu Arg Trp Xaa
1              5                   
(2) SEQ ID NO:12に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:12:
Tyr Trp Leu Arg Trp Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:13に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:13:
Tyr Xaa Ala Arg Trp Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:14に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：5
(D) その他の情報  ：/注="5位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:14:
Tyr Xaa Leu Arg Xaa Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:15に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：1
(D) その他の情報  ：/注="1位のXaaはD-立体配置のチロシン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:15:
Xaa Gln Leu Arg Trp Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:16に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:16:
Tyr Xaa Leu Arg Tyr Ala
1              5                   
(2) SEQ ID NO:17に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:17:
Tyr Xaa Leu Arg Gly Trp
1              5                   
(2) SEQ ID NO:18に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:18:
Tyr Xaa Pro Arg Trp Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:19に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のフェニルアラニン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:19:
Phe Xaa Pro Arg Phe Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:20に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：8個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:20:
Leu Arg Trp Gly Leu Arg Trp Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:21に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：8個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：4
(D) その他の情報  ：/注="4位のXaaはD-立体配置のグルタミン酸
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:21:
Tyr Trp Tyr Xaa Leu Arg Trp Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:22に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：5
(D) その他の情報  ：/注="5位のXaaはナフチルアラニン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:22:
Tyr Xaa Leu Arg Xaa Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:23に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：5
(D) その他の情報  ：/注="5位のXaaはp-ニトロフェニルアラニン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:23:
Tyr Xaa Leu Arg Xaa Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:24に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：5
(D) その他の情報  ：/注="5位のXaaはp-NH2-フェニルアラニン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:24:
Tyr Xaa Leu Arg Xaa Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:25に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：5
(D) その他の情報  ：/注="5位のXaaはp-クロロフェニルアラニン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:25:
Tyr Xaa Leu Arg Xaa Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:26に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:26:
Tyr Xaa Leu Arg Trp Pro
1              5                   
(2) SEQ ID NO:27に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:27:
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1              5                   
(2) SEQ ID NO:28に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:28:
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1              5                   
(2) SEQ ID NO:29に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：5
(D) その他の情報  ：/注="5位のXaaはフルオレニルグリシン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:29:
Tyr Xaa Leu Arg Xaa Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:30に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：5
(D) その他の情報  ：/注="5位のXaaはフルオレニルグリシン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:30:
Tyr Xaa Leu Arg Xaa Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:31に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：5
(D) その他の情報  ：/注="5位のXaaはジフェニルアラニン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:31:
Tyr Xaa Leu Arg Xaa Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:32に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：5
(D) その他の情報  ：/注="5位のXaaはジフェニルアラニン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:32:
Tyr Xaa Leu Arg Xaa Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:33に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：5
(D) その他の情報  ：/注="5位のXaaはメチルチロシン"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:33:
Tyr Xaa Leu Arg Xaa Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:34に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：5
(D) その他の情報  ：/注="5位のXaaは1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:34:
Tyr Xaa Leu Arg Xaa Gly
1              5                   
(2) SEQ ID NO:35に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：5
(D) その他の情報  ：/注="5位のXaaはD-立体配置の1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボン酸"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:35:
Tyr Xaa Leu Arg Xaa Gly
1               5                   
(2) SEQ ID NO:36に関する情報
(i) 配列の特徴
(A) 長さ：6個のアミノ酸
(B) 種類：アミノ酸
(D) トポロジ−：環状
(ii) 配列の種類(MOLECULE TYPE)：ペプチド
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：2
(D) その他の情報  ：/注="2位のXaaはD-立体配置のトリプトファン"
(ix) 特徴
(A) 名前/キ−：修飾位置
(B) 位置      ：5
(D) その他の情報  ：/注="5位のXaaは1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-7-ヒドロキシ-3-カルボン酸"
(xi) 配列(SEQUENCE DESCRIPTION):SEQ ID NO:36:
Tyr Xaa Leu Arg Xaa Gly
1               5                   
【０１１８】
本発明は次の態様を有する。
１．  式
【化１８】
2005089471.tif 000024
SEQ.ID 1
［式中、
Ｒ1はベンジル、ｐ-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ2はベンジル、3-インドリルメチル、又は(CH2)2-CONH2であり、
Ｒ3はＣ1-4線状又は分枝鎖のアルキルでありかつＸはＨであるか、又はＲ3とＸは一緒に結合して-(CH2)3-を形成し、
Ｒ4はＨ、ベンジル、3-インドリルメチル、又はp-ヒドロキシベンジルであり、
Ｒ5はＨ、メチル、又は3-インドリルメチルであるが、
但しＲ2が-(CH2)2-CONH2である時はＲ1はp-ヒドロキシベンジルであり、Ｒ1が結合している炭素は(Ｒ)絶対立体配置であることを条件とする。］の化合物、又はその水和物、立体異性体、同配体（イソステレ）又は製薬上受け入れられる塩。
２．  Ｒ1はp-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ2は3-インドリルメチルであり、
Ｒ3はCH2CH(CH3)2でありかつＸがＨであり、
Ｒ4は3-インドリルメチルであり、
Ｒ5はＨ、又はメチルである、
上記１に記載の化合物、又はその水和物、同配体（イソステレ）又は製薬上受け入れられる塩。
３．  Ｒ5がＨである上記２に記載の化合物。
４．  式
【化１９】
2005089471.tif 000025
SEQ.ID 2            
［式中、Ｒ1はp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチルであり、Ｒ5はＨ又はメチルである。］の化合物、又はその水和物、同配体（イソステレ）又は製薬上受け入れられる塩。
５．  化合物が
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID6
シクロ[Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID7  又は
シクロ[tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID8
である、上記１に記載の化合物。
６．  化合物が
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Gly] SEQ. ID9
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala] SEQ. ID10
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala] SEQ. ID11
である、上記１に記載の化合物。
７．  化合物が
シクロ[Tyr-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID12
シクロ[Tyr-trp-Ala-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID13  又は
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-trp-Gly] SEQ. ID14
である、上記１に記載の化合物。
８．  化合物が
シクロ[tyr-Gln-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID15
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Ala] SEQ. ID16
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Gly-Trp] SEQ. ID17
である、上記１に記載の化合物。
９．  化合物が
シクロ[Tyr-trp-Pro-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID18
シクロ[Phe-phe-Pro-Arg-Phe-Gly] SEQ. ID19
である、上記１に記載の化合物。
10．  式
【化２０】
2005089471.tif 000026
SEQ.ID 3
［式中
Ｂ1はＣ1-4線状又は分枝鎖アルキル、ベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｂ2は(CH2)4-NH2、(CH2)3-NH2、(CH2)3-NHC(=NH)NH2、又は3-インドリルメチルであり、
Ｂ3はp-ヒドロキシベンジル又は3-インドリルメチルであり、
Ｂ4はＨ又は(CH2)2-CONH2である。］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩。
11．  Ｂ1がCH2CH(CH3)2、又はp-ヒドロキシベンジルであり、Ｂ2が(CH2)3-NHC(=NH)NH2又は3-インドリルメチルである、上記10に記載の化合物。
12．  Ｂ1がCH2CH(CH3)2であり、Ｂ2が(CH2)3-NHC(=NH)NH2であり、Ｂ3が3-インドリルメチルであり、Ｂ4がＨであるか、又はＢ1がp-ヒドロキシベンジルであり、Ｂ2が3-インドリルメチルであり、Ｂ3がp-ヒドロキシベンジルであり、Ｂ4が(CH2)2-CONH2である、上記10に記載の化合物。
13．  上記化合物が
シクロ[Leu-Arg-Trp-Gly-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID20
又は
シクロ[Tyr-Trp-Tyr-glu-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID21
から選択される、上記10に記載の化合物。
14．  式
【化２１】
2005089471.tif 000027
SEQ.ID 4
［式中、
Ｒ1はp-ヒドロキシベンジルで又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ5はＨ又はメチルであり、そして
Ｑはp-クロロベンジル、p-ニトロベンジル、p-NH2-ベンジル、p-メトキシベンジル、又は式
【化２２】
2005089471.tif 000028
の基であり、
Ｘ'はＨであり、
ここでＱ及びＸ'は、それらがそれぞれ結合している炭素及び窒素と共に結合されることが出来て、式
【化２３】
2005089471.tif 000029
を形成することが出来る。］の化合物、又は製薬上受け入れられるその塩。
15．  Ｑがp-クロロベンジル、p-ニトロベンジル、p-NH2-ベンジル、又は式
【化２４】
2005089471.tif 000030
の基である、上記14に記載の化合物。
16．  上記化合物が
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Nal-Gly] SEQ. ID22
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NO2-Phe)-Gly] SEQ. ID23
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-NH2-Phe)-Gly] SEQ. ID24
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(p-Cl-Phe)-Gly] SEQ. ID25
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Tig-OH)-Gly] SEQ. ID36
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(tig)-Gly] SEQ. ID35
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Tig)-Gly] SEQ. ID34
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Me-Tyr)-Gly] SEQ. ID33
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Dpa)-Gly](II) SEQ. ID32
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Dpa)-Gly](I)SEQ. ID31
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Flg)-Gly](II) SEQ. ID30
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-(Flg)-Gly](I)SEQ. ID29
から選択される、上記14に記載の化合物。
17．  上記１に記載の化合物及び製薬上受け入れられる担体を含む製剤組成物。
18．  検定標準用担体又はばら荷輸送に都合のよい担体に、上記１に記載の化合物を組合わせた組成物。
19．  上記10に記載の化合物及び製薬上受け入れられる担体を含む製剤組成物。
20．  検定標準用担体又はばら荷輸送に都合のよい担体に、上記10に記載の化合物を組合わせた組成物。
21．  上記14に記載の化合物及び製薬上受け入れられる担体を含む製剤組成物。
22．  検定標準用担体又はばら荷輸送に都合のよい担体に、上記14に記載の化合物を組合わせた組成物。
23．式
【化２５】
2005089471.tif 000031
SEQ.ID 5
［式中、
Ｒ1はベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ2はベンジル、3-インドリルメチル、又は(CH2)2-COOHであり、
Ｒ3はＣ1-5線状又は分枝鎖のアルキルでありかつＸはＨであるか、又はＲ3とＸは一緒に結合して-(CH2)3-を形成し、
Ｒ4はＨ、ベンジル、3-インドリルメチル、又はp-ヒドロキシベンジルであり、
ＷはＨ、メチル又は3-インドリルメチルでありかつＺはＨであるか、又はＷとＺは一緒に結合して-(CH2)3-を形成するが、
但しＲ2が(CH2)2-COOHである時はＲ1はp-ヒドロキシベンジルであり、Ｒ1が結合している炭素は(Ｒ)絶対立体配置であることを条件とする］
の化合物、又はその水和物、立体異性体、同配体、又は製薬上受け入れられる塩の呼吸器疾患用医薬又は薬剤。
24．  Ｒ1はp-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ2は3-インドリルメチルであり、
Ｒ3はCH2CH(CH3)2でありかつＸがＨであり、
Ｒ4は3-インドリルメチルであり、
Ｒ5はＨ、又はメチルでありかつＺがＨであるか、又はＲ5とＺは一緒に結合して-(CH2)3-を形成する、上記23に記載の医薬又は薬剤。
25．  化合物が
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID6
シクロ[Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID7
シクロ[tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID8
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Gly] SEQ. ID9
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala] SEQ. ID10
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala] SEQ. ID11
シクロ[Tyr-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID12
シクロ[Tyr-trp-Ala-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID13
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-trp-Gly] SEQ. ID14
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Pro] SEQ. ID26
から成る群から選択される、上記23に記載の医薬又は薬剤。
26．  呼吸器疾患が喘息である、上記23に記載の医薬又は薬剤。
27．  上記10〜13のいずれか一に記載の化合物を含む呼吸器疾患用の医薬又は薬剤。
28．  上記呼吸器疾患が喘息である、上記27に記載の医薬又は薬剤。
29．  上記14〜16のいずれか一に記載の化合物を含む呼吸器疾患用医薬又は薬剤。
30．  上記呼吸器疾患が喘息である、上記29に記載の医薬又は薬剤。
31．  式
【化２６】
2005089471.tif 000032
SEQ.ID 5
［式中、
Ｒ1はベンジル、p-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ2はベンジル、3-インドリルメチル、又は(CH2)2-COOHであり、
Ｒ3はＣ1-5線状又は分枝鎖のアルキルでありかつＸはＨであるか、又はＲ3とＸは一緒に結合して-(CH2)3-を形成し、
Ｒ4はＨ、ベンジル、3-インドリルメチル、又はp-ヒドロキシベンジルであり、
ＷはＨ、メチル又は3-インドリルメチルでありかつＺはＨであるか、又はＷとＺは一緒に結合して-(CH2)3-を形成するが、
但しＲ2が(CH2)2-COOHである時はＲ1はp-ヒドロキシベンジルであり、Ｒ1が結合している炭素は(Ｒ)絶対立体配置であることを条件とする］
の化合物、又はその水和物、立体異性体、同配体、又は製薬上受け入れられる塩を含めてなる鎮痛剤。
32．  Ｒ1はp-ヒドロキシベンジル、又は3-インドリルメチルであり、
Ｒ2は3-インドリルメチルであり、
Ｒ3はCH2CH(CH3)2であり、かつＸがＨであり、
Ｒ4は3-インドリルメチルであり、
Ｒ5はＨ又はメチルでありかつＺがＨであるか、又はＲ5とＺは一緒に結合して-(CH2)3-を形成するものである、上記31に記載の鎮痛剤。
33．化合物が
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID6
シクロ[Trp-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID7
シクロ[tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID8
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Tyr-Gly] SEQ. ID9
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Ala] SEQ. ID10
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-ala] SEQ. ID11
シクロ[Tyr-Trp-Leu-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID12
シクロ[Tyr-trp-Ala-Arg-Trp-Gly] SEQ. ID13
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-trp-Gly] SEQ. ID14
シクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Pro] SEQ. ID26
から成る群から選択される、上記31に記載の鎮痛剤。
34．  上記10〜13のいずれか一に記載の化合物を含む鎮痛剤。
35．  上記14〜16のいずれか一に記載の化合物を含む鎮痛剤。
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】SKLKB82#3細胞中に於て、NKA誘発ホスファチジルイノシト−ル（PI）代謝率の投与に関係する拮抗を、環状ペプチドシクロ[Tyr-trp-Leu-Arg-Trp-Gly](MDL 102,882)が生じる能力を有することを説明するグラフである。
【図１】
2005089471.tif 000048
【配列表】
2005089471000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月6日(2004.10.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】配列表
【補正方法】変更
【補正の内容】
【配列表】
2005089471000001.xml