(57)【要約】      （修正有）【課題】Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩の安定性に優れた医薬組成物の提供。【解決手段】Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、安定化剤として薬理上許容される抗酸化剤、酸性化合物又はそれらの混合物を含有する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、安定化剤として薬理上許容される抗酸化剤を含有する医薬組成物
【請求項２】
Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、安定化剤として薬理上許容される酸性化合物を含有する医薬組成物
【請求項３】
Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、安定化剤として薬理上許容される抗酸化剤及び薬理上許容される酸性化合物を含有する医薬組成物
【請求項４】
抗酸化剤が、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、天然ビタミンＥ、α-トコフェロール、δ-トコフェロール、酢酸α-トコフェロール、コハク酸α-トコフェロール、コハク酸α-トコフェロールカルシウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル又はこれらの混合物である請求項１乃び３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項５】
抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、α-トコフェロール、酢酸α-トコフェロール、コハク酸α-トコフェロールカルシウム又はこれらの混合物である請求項１乃び３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はこれらの混合物である請求項１乃び３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項７】
酸性化合物が有機酸である請求項２乃至３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項８】
酸性化合物が、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、りんご酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グリシン、リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸又はこれらの混合物である請求項２乃至３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項９】
酸性化合物が、酢酸、シュウ酸、りんご酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸又はこれらの混合物である請求項２乃至３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
酸性化合物が、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸又はこれらの混合物である請求項２乃至３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
酸性化合物が、酒石酸である請求項２乃至３のいずれか１つに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はこれらの混合物であり、酸性化合物が、酒石酸である請求項３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドリン化合物を含有する安定化された医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
アシル−コエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤（以下、「ACAT阻害剤」という）は、小腸でのコレステロールの吸収並びに動脈壁へのコレステロールの蓄積を抑制することにより、高血圧症及び動脈硬化症等に対する有効な薬剤になることが期待されている。特に、アテローム性動脈硬化症は、心筋梗塞や脳梗塞、脳溢血等の主因となる為、その有効な予防法及び治療法が求められている。
そのようなACAT阻害剤として、例えば特許文献１及び特許文献２に記載のインドリン誘導体が知られている。しかし、これらのインドリン誘導体は安定性に問題があるため、分解物の少ない保存安定性に優れた製剤を供給することは困難であった。また、上記特許文献に記載の医薬組成物には、保存安定性等を改善するための手段等は何ら記載されていない。
【特許文献１】特許２９６８０５０号
【特許文献２】特開平２００２−１４５７７４号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
発明者らは、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物の安定性に関して鋭意研究を行なった結果、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩に、安定化剤として、抗酸化剤、酸性化合物又はそれらの混合物を配合した医薬組成物が、優れた保存及び取扱い安定性（特に、保存安定性）を有し、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬品製剤として有用であることを見出して、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、
（１）Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、安定化剤として薬理上許容される抗酸化剤を含有する医薬組成物
（２）Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、安定化剤として薬理上許容される酸性化合物を含有する医薬組成物
（３）Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩と、安定化剤として薬理上許容される抗酸化剤及び薬理上許容される酸性化合物を含有する医薬組成物
である。
本発明は、好適には、（１）又は（３）の医薬品組成物において、
（４）抗酸化剤が、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、天然ビタミンＥ、α-トコフェロール、δ-トコフェロール、酢酸α-トコフェロール、コハク酸α-トコフェロール、コハク酸α-トコフェロールカルシウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル又はこれらの混合物である医薬品組成物
（５）抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、α-トコフェロール、酢酸α-トコフェロール、コハク酸α-トコフェロールカルシウム又はこれらの混合物である医薬組成物
（６）抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はこれらの混合物である医薬組成物であり、又、（２）又は（３）の医薬組成物において、
（７）酸性化合物が、有機酸である医薬組成物
（８）酸性化合物が、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、りんご酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸、グリシン、リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸又はこれらの混合物であり、より好適には、酢酸、シュウ酸、りんご酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸又はこれらの混合物である医薬混合物
（９）酸性化合物が、酢酸、シュウ酸、りんご酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸又はこれらの混合物である医薬組成物。
（１０）酸性化合物が、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸又はこれらの混合物である医薬品組成物
（１１）酸性化合物が、酒石酸である医薬組成物であり、
更に、（３）の医薬組成物において、
（１２）抗酸化剤が、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はこれらの混合物であり、酸性化合物が、酒石酸である医薬組成物である。  本発明の医薬組成物の有効成分であるＮ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミドは、前記特許文献１の実施例４に記載された、下記構造式を有する化合物である。
【０００５】
【化１】
2005263788.tif 000002
【０００６】
本発明の医薬組成物の有効成分あるＮ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミドは、所望に応じて、常法に従って塩にすることができる。例えば、溶媒中（例えばエーテル類、エステル類又はアルコール類であり得、好適にはエーテル類）、相当する酸と室温で５分乃至３０分間処理し、析出した結晶を濾取するか又は減圧下で溶媒を留去することにより得ることができる。そのような塩としては弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等の鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩又はマレイン酸塩等カルボン酸塩；又はグルタミン酸塩若しくはアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【０００７】
本発明の医薬組成物の有効成分であるＮ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩は、水和物として存在することができるが、そのような水和物も本発明に包含される。
【０００８】
本発明の医薬組成物の安定化剤である抗酸化剤は、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸ナトリウム、エデト酸四ナトリウム、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ステアリン酸エステル、アスコルビン酸パルミチン酸エステル、エリソルビン酸、エリソルビン酸ナトリウム、天然ビタミンＥ、α-トコフェロール、δ-トコフェロール、酢酸α-トコフェロール、コハク酸α-トコフェロール、コハク酸α-トコフェロールカルシウム、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル又はこれらの混合物であり、好適には、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、α-トコフェロール、酢酸α-トコフェロール、コハク酸α-トコフェロールカルシウム又はこれらの混合物であり、より好適には、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム又はこれらの混合物である。
本発明の医薬組成物の安定化剤である酸性化合物は、無機酸から有機酸まで、また、水溶性のものからほとんど水に溶解しない又は本質的に水に溶解しないものまでの範囲内の物質であり得、通常の薬理上許容される酸性化合物であれば、特に限定はないが、好ましくは有機酸である。そのような有機酸としては、例えば、弗化水素酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸のようなハロゲン化水素酸；硝酸；過塩素酸；硫酸；リン酸；亜リン酸；炭酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ペンタフルオロエタンスルホン酸、プロパンスルホン酸のようなフルオロ基で置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホン酸；ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２、４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２、４、６−トリメチルベンゼンスルホン酸、４−エチルベンゼンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸のようなＣ6−Ｃ10アリールスルホン酸；酢酸、シュウ酸、りんご酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、マロン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸のような飽和若しくは不飽和Ｃ1−Ｃ10脂肪族カルボン酸；アスコルビン酸；安息香酸、フタル酸のようなＣ7−Ｃ12芳香族カルボン酸；又はグリシン、リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸であり得、好適には、酢酸、シュウ酸、りんご酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸又はこれらの混合物であり、更に好適には、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸又はこれらの混合物であり、もっとも好適には、酒石酸である。
本発明の安定化剤として使用される抗酸化剤は、通常、０．１乃至５重量部であり、好適には、０．５乃至２．５重量部である。
本発明の安定化剤として使用される酸性化合物は、通常、０．１乃至１０重量部であり、好適には、０．５乃至５重量部である。  本発明の医薬品組成物は、錠剤、カプセル剤、丸剤、顆粒剤又は細粒等の経口投与が可能な製剤で使用することができるが、好適には、錠剤である。
【０００９】
本発明の医薬組成物は、適宜、製薬学的に許容される添加物を含有してもよい。そのような添加物は、例えば、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウムのようなデンプン誘導体；予めゼラチン化したデンプン；結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロース、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、珪酸水和物、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムのようなケイ酸塩誘導体；リン酸二カルシウムのようなリン酸塩誘導体；塩化ナトリウムのような塩化塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体；又はこれらの混合物、好適には、糖誘導体、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、乳糖、マンニトール、結晶セルロース又はこれらの混合物）、結合剤（例えば、上記の賦形剤で例示した化合物；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マグロゴール；又はこれらの混合物、好適には、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、崩壊剤（例えば、上記の賦形剤で例示した化合物；架橋ポリビニルピロリドン；又はこれらの混合物、好適には、セルロース誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン又はこれらの混合物）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩；ビーガム、ゲイロウのようなラックス類；硼酸；グリコール；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；硫酸ナトリウムのような硫酸金属塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸金属塩；上記の賦形剤で例示したケイ酸塩誘導体；上記の賦形剤で例示したデンプン誘導体；水素化植物油；カルバナロウ；蔗糖脂肪酸エステル；又はこれらの混合物、好適には、ステアリン酸金属塩、ケイ酸塩誘導体又はこれらの混合物、更に好適には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、無水珪酸又はこれらの混合物）、安定剤（例えば、安息香酸；安息香酸ナトリウムのような安息香酸金属塩；メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソルビン酸；又はこれらの混合物、好適には、安息香酸金属塩、パラオキシ安息香酸エステル類又はこれらの混合物、更に好適には、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン又���これらの混合物）、流動化剤（例えば、上記の賦形剤で例示したケイ酸塩誘導体；タルク；又はこれらの混合物、好適には、軽質無水ケイ酸、タルク又はこれらの混合物）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート８０のようなポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０のようなポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類；ソルビタン脂肪酸エステル類；蔗糖脂肪酸エステル類；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類；ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル類；ステアリン酸ポリオキシル類；又はこれらの混合物、好適には、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０又はこれらの混合物）、着色剤、抗酸化剤、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）又は希釈剤であり得、使用される添加剤の種類及び量は、錠剤、カプセル剤又は他の投与形態薬剤により異なるが、製剤の分野の周知の技術に選択される。
【００１０】
例えば、錠剤の場合には、全薬剤組成物中、結合剤の含量は、通常、１乃至１０重量部（好適には、２乃至５重量部）であり、崩壊剤の含量は、通常、１乃至４０重量部（好適には、５乃至３０重量部）であり、滑沢剤の含量は、通常、０．１乃至１０重量部（好適には、０．５乃至３重量部）であり、流動化剤の含量は、１乃至１０重量部（好適には、２乃至５重量部）である。
【００１１】
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される添加物を用いて周知の方法（例えば、水を用いる混練方法、湿式粒状化方法等）により容易に製造される。そのような製造の例として、例えば、有効成分、安定化剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に、流動層造粒機により結合剤の水溶液をスプレーし、得られた造粒物を、流動層乾燥器を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させ、滑沢剤、崩壊剤及び必要に応じて他の種類の助剤等を加えてＶ型混合機で混合させ、得られた混合物を打錠し、又はカプセルに詰めることにより、それぞれ、錠剤又カプセル剤を製造することができる。
【００１２】
得られた錠剤は、必要に応じて、糖衣又はコーティング（好適には、コーティング）を施すことができる。例えば、得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、酸化チタン、乳糖、トリアセチン又はポリエチレングリコール、黄色三二酸化鉄若しくは三二酸化鉄、及び水からなるコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施すことができる。
【００１３】
又、上記の高速撹拌造粒機により混合し、結合剤の水溶液を加えて練合して得られた練合物を、押し出し造粒機を用いて、顆粒とした後、柵式乾燥機により乾燥し、乾燥した顆粒物を、破砕造粒整粒機を用いて、スクリーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を製造することができる。
【００１４】
本発明の医薬組成物は、温血動物（特にヒト）に投与することができ、有効成分であるＮ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩の投与量は、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得るが、例えば経口投与の場合、1回当たり0.1mg/Kg〜20mg/Kg（好適には0.5mg/Kg〜5mg/Kg）を成人に対して、1日当たり1乃至6回症状に応じて投与することができる。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミド又はその薬理上許容される塩の安定化された医薬組成物が提供される。
【００１６】
次に実施例ををあげて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これに限定されるものではない。  なお、試験化合物として、Ｎ−（１−オクチル−５−カルボキシメチル−４、６−ジメチルインドリン−７−イル）−２、２−ジメチルプロパンアミドのヘミ硫酸塩を用いた。
【実施例１】
【００１７】
錠剤
表１に示す種類および量の成分を用いて、試験化合物を含有する錠剤１、錠剤２及び錠剤３を以下の方法で製造した。
【００１８】
試験化合物に、賦形剤（ラクトース）、崩壊剤（架橋ポリビニルピロリドン）、抗酸化剤又は酸性化合物ないしはそれらの混合物を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に、流動層造粒機により結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液をスプレーした。得られた造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を破砕造粒整粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させ、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、成型助剤（ケイ酸カルシウム）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えてＶ型混合機で混合させた。得られた混合物を直径９．５ｍｍの杵を用いて成形し、所望の錠剤を得た。
（表１）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
成分                                    １錠当たり量 (mg)
(錠剤番号)    １            ２              ３      
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
試験化合物                      ２７．９４    ２７．９４    ２７．９４
ラクトース                    ２２０．３１  ２１０．８１  ２０７．８１
クロスポピドン                  ２０          ２０          ２０
ヒドロキシプロピルセルロース      ７．５        ７．５        ７．５
アスコルビン酸                    ３            −            ３
酒石酸                            −          １２．５      １２．５
低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース    ６２．５      ６２．５      ６２．５
ケイ酸カルシウム                  ７．５        ７．５        ７．５
ステアリン酸マグネシウム        １１．２５    １１．２５    １１．２５
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
合計                          ３６０        ３６０        ３６０
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
（参考例１）比較対照用錠剤
表２に示す種類および量の成分を用いて、試験化合物を含有する比較対照用の錠剤４を以下の方法で製造した。
【００１９】
試験化合物に、賦形剤（ラクトース）、崩壊剤（クロスポビドン）を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に、流動層造粒機により結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）水溶液をスプレーした。得られた造粒物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を破砕造粒整粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させ、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、成型助剤（ケイ酸カルシウム）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えてＶ型混合機で混合させた。得られた混合物を直径９．５ｍｍの杵を用いて成形し、所望の錠剤を得た。
（表２）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
成分                                  １錠当たり量 (mg)
(錠剤番号)          ４（比較対照用）      
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
試験化合物                            ２７．９４
ラクトース                          ２２３．３１
クロスポピドン                        ２０           
ヒドロキシプロピルセルロース            ７．５      
アスコルビン酸                          −
酒石酸                                  −
低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース          ６２．５
ケイ酸カルシウム                        ７．５
ステアリン酸マグネシウム              １１．２５
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
合計                                ３６０
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
（試験例１）安定性試験
実施例で得られた試験錠剤および参考例で得られた比較対照用の錠剤を褐色ガラス瓶に入れ、密閉状態で４０℃/７５％ＲＨで静置し、６ヶ月経過後の錠剤中の不純物を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、次の通りである。
カラム：
Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＯＤＳ−ＭＧ−５（４、６ｍｍＩＤ×２５ｃｍ、野村化学製）
カラム温度：４０℃
移動相Ａ：アセトニトリル／水混液（３／２）
移動相Ｂ：アセトニトリル／水混液（３／１）
流量：毎分約１ｍＬ
グラジエント条件：
注入後２５分間は移動相Ａ１００％で送液し、次の１５分（注入後２５分から４０分）で移動相Ｂの割合が０％から１００％となるように直線勾配で割合を変え、次の３０分（注入後４０分から７０分）は移動相Ｂを１００％で送液した。
検出波長：２２０ｎｍ
得られたクロマトグラムから不純物由来のピーク面積を求め、試験化合物由来のピーク面積に対する面積比を計算した。表３に錠剤中の不純物の合計（％）を示す。（表３）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
（錠剤番号）                      不純物の合計（％） 
安定性試験開始時        ６ヶ月経過後              増加量
（４０℃/７５％ＲＨ）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
１        ０．９４              １．８４                  ０．９０
２        ０．６９              １．０５                  ０．３６
３        ０．６２              ０．７８                  ０．１６
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
４        １．０１              ２．４３                  １．４２
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
表３に示されるように、本発明の医薬組成物は、抗酸化剤及び酸性化合物を含有しない医薬組成物に比較して、優れた保存安定性を有することから、医薬品製剤として有用である。