(57)【要約】【課題】  寒天を含有する水溶液を冷却媒体中に滴下し、次いで該滴下により得られる固体（ゲル）を乾燥して得られる寒天を含有する粒子状製剤であって、その製造過程において有機溶媒等の有毒物質の使用を軽減させる目的で、脱油工程または乾燥工程においてエタノールを用いても、該粒子状製剤の凝集や破損等が防止された該粒子状製剤等を提供すること。【解決手段】  寒天を含有する水溶液を冷却媒体に滴下し、次いで該滴下により得られる固体（ゲル）を乾燥して得られる寒天を含有する粒子状製剤であって、該寒天を含有する水溶液が、エタノールに極めて溶けにくい、糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質を含有することを特徴とする該粒子状製剤等を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
寒天を含有する水溶液を冷却媒体に滴下し、次いで該滴下により得られる固体を乾燥して得られる寒天を含有する粒子状製剤であって、該寒天を含有する水溶液が、エタノールに極めて溶けにくい、糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質を含有することを特徴とする該粒子状製剤。
【請求項２】
エタノールに極めて溶けにくい、糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質の該粒子状製剤における総重量が、該粒子状製剤における寒天１０重量部に対し３０〜３５０重量部である請求項１記載の粒子状製剤。
【請求項３】
エタノールに極めて溶けにくい、糖、糖アルコール及び水溶性高分子が、それぞれ２０℃においてエタノール１０００ｍＬに１ｇ以上溶解しない糖、糖アルコール及び水溶性高分子である請求項１または２記載の粒子状製剤。
【請求項４】
エタノールに極めて溶けにくい、糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質が、ショ糖、乳糖、マルトース、エリスリトール、トレハロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、可溶化デンプン、デキストリン及びアラビアゴムから選ばれる１種または２種以上の物質である請求項１または２記載の粒子状製剤。
【請求項５】
さらにエタノールに極めて溶けにくい水膨潤性高分子を含有する請求項１〜４のいずれかに記載の粒子状製剤。
【請求項６】
エタノールに極めて溶けにくい水膨潤性高分子の該粒子状製剤における重量が、該粒子状製剤における寒天１０重量部に対し１〜２５０重量部である請求項５記載の粒子状製剤。
【請求項７】
エタノールに極めて溶けにくい水膨潤性高分子が、プルラン、プルラン誘導体もしくはその塩、デンプン、デンプン誘導体もしくはその塩、可溶化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、キサンタンガム、グアーガム、アルギン酸もしくはその塩、アルギン酸誘導体もしくはその塩、キトサン、キトサン誘導体もしくはその塩またはカラギーナンである請求項５または６記載の粒子状製剤。
【請求項８】
マイクロビーズまたはミニビーズである請求項１〜７のいずれかに記載の粒子状製剤。
【請求項９】
マイクロカプセルまたはシームレスカプセルである請求項１〜７のいずれかに記載の粒子状製剤。
【請求項１０】
寒天とエタノールに極めて溶けにくい、糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質とを含有する水溶液を冷却媒体に滴下する工程、ならびに該滴下により得られる固体を乾燥する工程を含むことを特徴とする寒天を含有する粒子状製剤の製造方法。
【請求項１１】
さらに、該滴下により得られる固体を直接または乾燥後にエタノールもしくはエタノールを含有する液に浸すか、あるいは該滴下により得られる固体に直接または乾燥後にエタノールもしくはエタノールを含有する液を吹きかける工程を含む請求項１０記載の寒天を含有する粒子状製剤の製造方法。
【請求項１２】
請求項１１記載の製造方法によって製造することができる、寒天を含有する粒子状製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、寒天を含有する水溶液を冷却媒体に滴下し、次いで該滴下により得られる固体（ゲル）を乾燥して得られる寒天を含有する粒子状製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
天然高分子である寒天は、オゴノリ、テングサ等の海藻から抽出される粘液を凍結脱水後、乾燥させたもので、多糖体（アガロース、アガロペクチン等）を主成分とする。精製した寒天は、栄養分を含まず、特殊な菌を除いては寒天を栄養源として利用できないため、固型培地の賦形剤として最も優れている。また、寒天は、８０〜１００℃に加熱することによって液状となり、４０〜４５℃で固化（ゲル化）する性質を利用して、ゼリー等のゲル状の食品、医薬品または化粧品等の用途にも汎用されている。
【０００３】
寒天を含有する粒子状製剤は、滴下法によって製造することができる。すなわち、寒天を含有する水溶液を冷却媒体に滴下し、得られた固体を乾燥させることで、該粒子状製剤が得られる。同様に滴下法によって製造される粒子状製剤としては、他にゼラチン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン等を含有する製剤が知られており、いずれも水中で徐々に水を含んで膨潤して表面がゲル化し、その食感や肌触りが良いため、食品、医薬品または化粧品として広く利用されている。これら製剤の製造方法も知られており（特許文献１、２参照）、所望により薬理活性成分等を、その粒子状製剤中に含有させることも可能である。
【０００４】
上記滴下法による寒天を含有する粒子状製剤の製造において、冷却媒体としては、一般に流動パラフィンや中鎖脂肪酸トリグリセライド等の油類が用いられ、これらは脱油工程において粒子状製剤の表面を有機溶媒で洗浄することで粒子状製剤から除去される。脱油工程においては、有毒性であるにもかかわらず、ヘキサン、酢酸エチル等の有機溶媒が用いられている。比較的安全な有機溶媒であるエタノールを用いて洗浄しようとすると、粒子状製剤に含有される可塑剤等の物質（例えばグリセリンやソルビトール）までも除去されたり、乾燥後寒天が過乾燥になってひび割れたりする等、粒子状製剤の性能が低下してしまう。
【０００５】
また、粒子状製剤の乾燥工程において、エタノールに浸すことによって、予め水分を除去する方法が提案されている（特許文献３、４、５参照）。これらの方法は、粒子状製剤を乾燥させる方法について示されたものであるが、乾燥工程において粒子状製剤をエタノールに浸すと、エタノールは油類を溶解または混和するので、粒子状製剤の表面に残った冷却媒体も同時に除去でき、有機溶媒等の有毒物質の使用軽減が可能となる。しかしながら、上述したようにエタノールは、粒子状製剤に含有される可塑剤等の物質（例えばグリセリンやソルビトール）までも除去するという欠点を有している。そこで、可塑剤を含有するエタノールを用いて水分を除去する方法が提案されている（特許文献５参照）。しかしながら、この方法では、大量の可塑剤を使用することになり、経済的に好ましくない。また、エタノールが蒸発し粒子状製剤の表面で可塑剤が析出するため、再びエタノールで洗浄しなければならなくなることもあり煩雑である。また、これらの方法は、ゼラチンを含有する粒子状製剤の製造に関するものであるが、これらの方法を寒天を含有する粒子状製剤の製造に適用した場合、乾燥前の寒天を含有する粒子状製剤には、水分が多く含まれているので、エタノールが急速に水分を除去してしまい、該粒子状製剤の凝集や破損が発生することがある。
【０００６】
一方、水溶性高分子を含有させることで、水または胃液中で速やかに崩壊する寒天被膜を有するシームレスカプセルを製造する方法が提案されている（特許文献６参照）。さらに特許文献６においては粒子状製剤に含有させる水溶性高分子に関して検討がなされてはいるが、脱油工程または乾燥工程における課題を解決するための提案は全く示されていない。また、特許文献６において具体的に示されているのは、水溶性高分子がアルギン酸プロピレングリコール、カラギーナン及びペクチンである場合についてであり、その他の水溶性高分子については検討されていない。アルギン酸もしくはその塩、アルギン酸誘導体、カラギーナン及びペクチンの水溶液は、それぞれ比較的高粘度であるので、滴下法による粒子状製剤の製造に用いるのには困難が予想される。また、上記水溶性高分子を用いた場合でも可塑剤としてグリセリンまたはソルビトールを用いており、有機溶媒等の有毒物質の使用を軽減させる目的で、脱油工程または乾燥工程においてエタノールを用いた場合には、可塑剤が除去されてしまうと考えられる。
【特許文献１】特開平５−０４９９１１号公報
【特許文献２】特公昭５１−００８８７５号公報
【特許文献３】特公平５−０４０６１０号公報
【特許文献４】特開平１０−２１１４２５号公報
【特許文献５】特開２０００−１２６５８６号公報
【特許文献６】特開平９−０２５２２８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、寒天を含有する水溶液を冷却媒体に滴下し、次いで該滴下により得られる固体（ゲル）を乾燥して得られる寒天を含有する粒子状製剤であって、その製造過程において有機溶媒等の有毒物質の使用を軽減させる目的で、脱油工程または乾燥工程においてエタノールを用いても、該粒子状製剤の凝集や破損等が防止された該粒子状製剤等を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、以下の（１）〜（１２）に関する。
（１）寒天を含有する水溶液を冷却媒体に滴下し、次いで該滴下により得られる固体を乾燥して得られる寒天を含有する粒子状製剤であって、該寒天を含有する水溶液が、エタノールに極めて溶けにくい、糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質を含有することを特徴とする該粒子状製剤。
（２）エタノールに極めて溶けにくい、糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質の該粒子状製剤における総重量が、該粒子状製剤における寒天１０重量部に対し３０〜３５０重量部である前記（１）記載の粒子状製剤。
（３）エタノールに極めて溶けにくい、糖、糖アルコール及び水溶性高分子が、それぞれ２０℃においてエタノール１０００ｍＬに１ｇ以上溶解しない糖、糖アルコール及び水溶性高分子である前記（１）または（２）記載の粒子状製剤。
（４）エタノールに極めて溶けにくい、糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質が、ショ糖、乳糖、マルトース、エリスリトール、トレハロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール、可溶化デンプン、デキストリン及びアラビアゴムから選ばれる１種または２種以上の物質である前記（１）または（２）記載の粒子状製剤。
（５）さらにエタノールに極めて溶けにくい水膨潤性高分子を含有する前記（１）〜（４）のいずれかに記載の粒子状製剤。
（６）エタノールに極めて溶けにくい水膨潤性高分子の該粒子状製剤における重量が、該粒子状製剤における寒天１０重量部に対し１〜２５０重量部である前記（５）記載の粒子状製剤。
（７）エタノールに極めて溶けにくい水膨潤性高分子が、プルラン、プルラン誘導体もしくはその塩、デンプン、デンプン誘導体もしくはその塩、可溶化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、キサンタンガム、グアーガム、アルギン酸もしくはその塩、アルギン酸誘導体もしくはその塩、キトサン、キトサン誘導体もしくはその塩またはカラギーナンである前記（５）または（６）記載の粒子状製剤。
（８）マイクロビーズまたはミニビーズである前記（１）〜（７）のいずれかに記載の粒子状製剤。
（９）マイクロカプセルまたはシームレスカプセルである前記（１）〜（７）のいずれかに記載の粒子状製剤。
（１０）寒天とエタノールに極めて溶けにくい、糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質とを含有する水溶液を冷却媒体に滴下する工程、ならびに該滴下により得られる固体を乾燥する工程を含むことを特徴とする寒天を含有する粒子状製剤の製造方法。
（１１）さらに、該滴下により得られる固体を直接または乾燥後にエタノールもしくはエタノールを含有する液に浸すか、あるいは該滴下により得られる固体に直接または乾燥後にエタノールもしくはエタノールを含有する液を吹きかける工程を含む前記（１０）記載の寒天を含有する粒子状製剤の製造方法。
（１２）前記（１１）記載の製造方法によって製造することができる、寒天を含有する粒子状製剤。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、寒天を含有する水溶液を冷却媒体に滴下し、次いで該滴下により得られる固体（ゲル）を乾燥して得られる寒天を含有する粒子状製剤であって、その製造過程において有機溶媒等の有毒物質の使用を軽減させる目的で、脱油工程または乾燥工程においてエタノールを用いても、該粒子状製剤の凝集や破損等が防止された該粒子状製剤等が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の寒天を含有する粒子状製剤は、寒天を含有する水溶液を冷却媒体に滴下し、次いで該滴下により得られる固体（ゲル）を乾燥して得られる寒天を含有する粒子状製剤であって、該寒天を含有する水溶液がエタノールに極めて溶けにくい、糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質を含有する粒子状製剤である。ここで「エタノールに極めて溶けにくい」とは、「２０℃においてエタノール１０００ｍＬに１ｇ以上溶解しない」ことをいう。
【００１１】
寒天としては、例えば８０〜１００℃の水に可溶であるものが好ましいが、少なくとも沸騰水に溶解が可能であればよい。寒天を含有する水溶液における寒天の濃度は、該水溶液を８０〜１００℃に加熱した際に寒天が溶解する濃度であることが好ましく、少なくとも沸騰させたときに寒天が溶解する濃度であればよい。常圧下で寒天を８０〜１００℃の水に溶解させるためには、寒天の濃度は１０％濃度以下であることが好ましく、より好ましくは５％濃度以下である。
【００１２】
冷却媒体は、水と速やかには混和せず、かつ寒天を速やかには溶解しない液体であるのが好ましいが、例えば、蒸留水または緩衝液であっても寒天を含有する水溶液を滴下するときの温度が充分低ければよい。また冷却媒体は、水と界面を形成し、かつ寒天が極めて溶けにくい油類であってもよく、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセライド、大豆油等の油脂、酢酸エチル、イソオクタノール、シクロヘキサノン、ｎ-アミルアルコール等の極性有機溶媒、流動パラフィン、炭素６以上のノルマルパラフィン等の非極性炭化水素等から選ばれる１種の液または２種以上の混合液等が挙げられる。
【００１３】
冷却媒体として、水と界面を形成し、かつ寒天が極めて溶けにくい油類を使用した場合には、本発明の寒天を含有する粒子状製剤の製造において脱油工程すなわち滴下により得られる固体の表面に付着した油類を除去する工程が必要である。この脱油工程は、（１）乾燥後に、エタノールもしくはエタノールを含有する液に、寒天を含有する粒子状製剤を浸すか、またはエタノールもしくはエタノールを含有する液を、寒天を含有する粒子状製剤に吹きかけることによって洗浄することで脱油を行う方法、（２）乾燥工程で水分を除去するために、エタノールもしくはエタノールを含有する液に、滴下により得られる固体を浸すか、またはエタノールもしくはエタノールを含有する液を、滴下により得られる固体に吹きかける際に水分の除去と同時に脱油も行う方法のどちらで行うことも可能である。
【００１４】
本発明の寒天を含有する粒子状製剤には、活性成分を含有させることが可能である。活性成分としては、例えば、薬理活性成分等が挙げられ、該活性成分は固形状、粉末状、結晶状、油状、溶液状等何れの形態を有するものでもよい。
薬理活性成分の具体例としては、例えば中枢神経系用薬、末梢神経系用薬、感覚器官用薬、循環器官用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、ホルモン、泌尿生殖器または肛門用薬、外皮用薬、歯科口腔用薬、ビタミン、滋養強壮薬、血液または体液用薬、人工透析用薬、肝臓疾患用薬、解毒薬、習慣性中毒用薬、痛風治療薬、酵素、糖尿病用薬、細胞賦活用薬、腫瘍用薬、放射性医薬品、アレルギー用薬、生薬、抗生物質、化学療法薬、ワクチン類、寄生動物用薬、診断用薬、麻薬・覚醒剤等からなる群より選ばれる１種または２種以上の成分等が挙げられる。
【００１５】
薬理活性成分として、より具体的には、例えばアセチルスピラマイシン、アモキシシリン、イコサペント酸エチル、イトラコナゾール、オキサトミド、オロパタジン、グリブゾール、グルタチオン、ケトフェニルブタゾン、コバマミド、シサプリド、ヒドララジン、トロピセトロン、ドンペリドン、バルプロ酸、ピリドキサール、フルオロウラシル、フルナリジン、フルラゼパム、ベニジピン、ミノサイクリン、メベンダゾール、メドロキシプロゲステロン、ユビデカレノン、レボドバ等及びそれらの薬理学的に許容される塩等からなる群より選ばれる１種または２種以上の薬理活性成分等が挙げられる。
【００１６】
エタノールに極めて溶けにくい、糖または糖アルコールとしては、エタノールに極めて溶けにくく、かつ水溶性を有する糖または糖アルコールが好ましく、好ましくは２４未満の炭素原子を有する糖または糖アルコールが挙げられ、より好ましくはショ糖、乳糖、マルトース、エリスリトール、トレハロース、キシリトール、ラクチトール、マンニトール等が挙げられる。
【００１７】
エタノールに極めて溶けにくい水溶性高分子としては、エタノールに極めて溶けにくく、かつ水溶性または水親和性を有する高分子が好ましく、例えば、水親和性を有する多糖類、ポリオキシエチレン等のポリエーテル、セルロース誘導体、エポキシまたはアクリルポリマー等が挙げられ、より好ましくは、可溶化デンプン、デキストリン、アラビアゴム等が挙げられる。
【００１８】
本発明の寒天を含有する粒子状製剤は、さらに、エタノールに極めて溶けにくい水膨潤性高分子を含有していてもよく、これも本発明の好ましい形態の一つである。
エタノールに極めて溶けにくい水膨潤性高分子としては、エタノールに極めて溶けにくく、かつ水を加えると膨潤する高分子が好ましく、例えば、水親和性を有する多糖類、ポリオキシエチレン等のポリエーテル、セルロース、セルロース誘導体、エポキシまたはアクリルポリマー等が挙げられ、その一部は水溶性高分子でもある。より好ましくは、プルラン、プルラン誘導体またはその塩、デンプン、デンプン誘導体またはその塩、可溶化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、粉末セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、キサンタンガム、グアーガム、アルギン酸またはその塩、アルギン酸誘導体またはその塩、キトサン、キトサン誘導体またはその塩、カラギーナン等が挙げられ、さらに好ましくは、プルラン、ヒドロキシプロピルスターチ、可溶化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カラギーナン等が挙げられる。
【００１９】
また、帯電防止剤、矯味剤、矯臭剤等を該粒子状製剤に加えることも可能である。
本発明の寒天を含有する粒子状製剤を製造するための、寒天とエタノールに極めて溶けにくい、糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質とを含有する水溶液は、例えば（１）予め全ての含有物を粉末で混合してから８０〜１００℃の水で溶解するか、（２）エタノールに極めて溶けにくい糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質の水溶液に、寒天を加えて８０〜１００℃で溶解するか、または（３）寒天を８０〜１００℃の水で溶解し、その溶液に糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる少なくとも１種または２種以上の物質を粉末または水溶液で加えるかして調製することができ（いずれの場合においても、必要によりエタノールに極めて溶けにくい水膨潤性高分子をいずれの段階で添加してもよい）、そして、得られた水溶液を０〜３５℃の冷却媒体に滴下することで乾燥前の粒子状製剤を得ることができる。
【００２０】
本発明の寒天を含有する粒子状製剤の製造工程において、寒天を含有する水溶液を冷却媒体に滴下して固体を得た直後は、得られた固体は水分を多量に含有するので、乾燥工程を実施しなければならない。乾燥に際しては、エタノールもしくはエタノールを含有する液に得られた固体を浸すか、またはエタノールもしくはエタノールを含有する液を得られた固体に吹きかけることによって予めある程度水分を除去しておくことも可能である。このときのエタノールまたはエタノールを含有する液の温度は室温以下であるのが好ましく、０〜２０℃であるのがより好ましい。次いで、回転ドラム式乾燥機等で乾燥させることができる。本発明の寒天を含有する粒子状製剤の製造方法では、乾燥後に、エタノールが蒸発しても該粒子状製剤の表面に可塑剤等が析出しないので、再びエタノール等で洗浄する必要がない。一方、寒天を含有する水溶液を冷却媒体に滴下して固体を得た後に、得られた固体を回転ドラム式乾燥機等で直接乾燥させることも可能である。なお乾燥は、低温で長時間にわたって行うのが好ましい。
【００２１】
前記乾燥工程及び／または脱油工程において使用されるエタノールを含有する液としては、例えばエタノール−水の混合液、エタノール−油類の混合液、エタノール−有機溶媒の混合液（ただし、有機溶媒の使用量は少ない方が好ましい）等が挙げられる。エタノールを含有する液を使用する場合、はじめはエタノールの濃度が低い混合液を使用し、順次エタノールの濃度を高めた混合液に交換するのが好ましい。ただし、エタノール−油類の混合液を使用する場合は、さらに拭き取りで脱油をするか、油類を含有しない液で追加洗浄することが好ましい。また、冷却媒体にエタノールを混合して、固体を得た後、直接乾燥を行い、乾燥工程や脱油工程の時間の短縮または脱油工程の削除を行うことも、本発明の好ましい方法の一つである。有機溶媒としては、例えば酢酸エチル等のエステル類、セタノール等のアルコール、酢酸等の有機酸等が挙げられる。
【００２２】
本発明の寒天を含有する粒子状製剤において寒天とエタノールに極めて溶けにくい、糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質との重量比は、該粒子状製剤における寒天１０重量部に対し、糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質が３０〜３５０重量部であることが好ましく、該粒子状製剤における寒天１０重量部に対し、糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質が１００〜３００重量部であることがより好ましい。
【００２３】
本発明の寒天を含有する粒子状製剤が、例えば所定時間内に製剤の外に放出されることが求められる薬理活性成分、食品等を内容物とする寒天を含有する粒子状製剤である場合には、寒天とエタノールに極めて溶けにくい、糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質に加え、さらにエタノールに極めて溶けにくい水膨潤性高分子を含有させることで、その製剤の崩壊を促進させることもできる。寒天とエタノールに極めて溶けにくい水膨潤性高分子との重量比は、該粒子状製剤における寒天１０重量部に対し水膨潤性高分子が１〜２５０重量部であることが好ましく、該粒子状製剤における寒天１０重量部に対し水膨潤性高分子が２〜１５０重量部であることがより好ましい。なおこの場合は、乾燥工程において、寒天を含有する水溶液を冷却媒体に滴下して得た固体をエタノールに浸す等した後（予備）乾燥を実施するのが好ましい。
【００２４】
寒天を含有する水溶液における寒天濃度が低い場合（例えば１％以下）、エタノールに極めて溶けにくい、糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質の濃度が高い場合（例えば２０％以上）、エタノールに極めて溶けにくい水膨潤性高分子を含有する場合等には、寒天を含有する水溶液を冷却媒体に滴下して固体を得た後、得られた該固体を直接回転ドラム式乾燥機等で乾燥しようとする場合は、寒天を含有する水溶液を冷却媒体に滴下して固体を得た後、得られた該固体を予めエタノールに浸す等した後乾燥させるのが好ましく、これにより該固体の硬度がより増し、また該固体の表面の粘着性がより抑制され、寒天以外の成分が、粒子状製剤の表面に析出することも防止しやすくなる。
【００２５】
本発明の寒天を含有する粒子状製剤においては、エタノールに極めて溶けにくい糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質、及び必要により含有されるエタノールに極めて溶けにくい水膨潤性高分子以外に、甘味料、香料、着色剤、安定化剤等の添加剤を含有していてもよい。その含有量は、寒天を含有する水溶液の粘度の上昇や、該水溶液を冷却媒体に滴下して得られる固体の強度及び乾燥後の強度への影響を最小限にとどめる量であるのが好ましい。
【００２６】
本発明の寒天を含有する粒子状製剤は、円形または楕円形であり、大きさは大型でも小型でもよく、例えば直径１０μｍ〜１０ｍｍの粒子状製剤等が挙げられる。本明細書中では、直径５００μｍ〜４ｍｍのものをミニビーズ、直径１０μｍ〜５００μｍのものをマイクロビーズと呼ぶ。
本発明の寒天を含有する粒子状製剤には、特公昭５１−００８８７５号や特開平５−０４９９１１号に記載の方法等により活性成分を含有させることもでき、所望により該粒子状製剤中に活性成分を分散させて含有させることも可能であり、活性成分を油性物質に含有させたものをシームレスカプセルの内容物とすることも可能である。油性物質としては、例えば、中鎖脂肪酸トリグリセリド、ダイズ油等の油脂、グリセリン、エタノール等のアルコール類、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の油脂由来界面活性剤、ポリソルベート、ポリエチレングリコール等の合成界面活性剤、流動パラフィン、炭素数６以上のノルマルパラフィン等の非極性炭化水素等から選ばれる１つまたはそれらの油性物質の混合物等が挙げられる。
【００２７】
なお、シームレスカプセルは、継ぎ目のないカプセルのことで、例えば特公昭５１−００８８７５号に記載の方法等を用いて製造することができる。該シームレスカプセルは、例えば薬理活性成分等を含有する内容物とそれを被覆する被膜、内容物と被膜との間に介在する中間層等からなり、その製造は、例えば順次増大する直径を有する多重のノズルを有するシームレスカプセルの製造装置を用い、最外ノズルから被膜形成液体を、それより内側のノズルから中間層となる液体、内容物となる液体等を連続的に冷却媒体に滴下して多層液滴を形成させ、さらにこれを硬化またはゲル化させた後に乾燥させることで実施することができる。この際、寒天ならびにエタノールに極めて溶けにくい、糖、糖アルコール及び水溶性高分子から選ばれる１種または２種以上の物質、さらに必要によりエタノールに極めて溶けにくい水膨潤性高分子を含有する水溶液を該被膜形成液体として用いることが可能である。また、該シームレスカプセルにおいては、さらに同一または別の活性成分を被膜に含有すること、また、該内容物のさらに内側に水溶性物質を含有する多層構造をとること等も可能である。
【００２８】
マイクロカプセルは、直径０.１μｍ〜５００μｍの粒子状製剤であって、単層構造、マトリックス構造、多層構造等のいずれの形状を有していてもよい。
本発明の寒天を含有する粒子状製剤は、フルイまたはそれに準ずるもので分級することも可能であり、そのときフルイの目開きを調整することにより、日本薬局方記載の丸剤、顆粒剤、細粒剤及び散剤をそれぞれ得ることが可能である。また、ボトルに充填するか、または分包品として包装してもよい。
【００２９】
また、本発明の寒天を含有する粒子状製剤を、打錠機によって圧縮成形して圧縮製剤を製造してもよい。圧縮製剤としては、例えば、内服錠、発泡錠、調剤錠、チュアブル錠、口腔内速崩壊錠、トローチ、バッカルまたは舌下錠等の口腔錠等が挙げられる。また、マルチプルユニット型錠剤、グラジュメット、ワックスマトリックス、レジネート、スパンタプ等の機能性錠剤であってもよい。
【００３０】
本発明の寒天を含有する粒子状製剤の打錠は、該寒天を含有する粒子状製剤と種々の添加剤を混合し、所望により滑沢剤を混合して打錠末とし、ロータリー打錠機、単発打錠機等の打錠機で打錠することで行うことができ、さらに、圧縮成形時、上記の混合粉末に滑沢剤を混合せずに、打錠機の杵臼にあらかじめ滑沢剤を塗布してから圧縮成形することもできる。
【００３１】
以下、実施例及び比較例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されることはない。
【実施例１】
【００３２】
寒天（伊那食品、PS-6）６ｇとショ糖７０ｇに、精製水１２４ｇを加えてよく混合し、水浴上で８０〜１００℃に加熱して溶解させた。得られた混合液を、加温したまま内径０.５ｍｍのチューブより、１５℃の中鎖脂肪酸トリグリセライド（花王、ココナードMT）中に滴下し、固体を得た。次に、得られた固体をシリカゲルの入ったデシケーター中、室温で１晩乾燥させ、次いで、エタノールに浸して脱油を行い、粒子状製剤を得た。
【００３３】
得られた粒子状製剤には、凝集や破損は見られず、重量損失も生じなかった。
【実施例２】
【００３４】
寒天（伊那食品、PS-6）６ｇとキシリトール７０ｇに、精製水１２４ｇを加えてよく混合し、水浴上で８０〜１００℃に加熱して溶解させた。得られた混合液を、加温したまま内径０.５ｍｍのチューブより、１５℃の中鎖脂肪酸トリグリセライド（花王、ココナードMT）中に滴下し、固体を得た。次に、得られた固体をシリカゲルの入ったデシケーター中、室温で１晩乾燥させ、次いで、エタノールに浸して脱油を行い、粒子状製剤を得た。
【００３５】
得られた粒子状製剤には、凝集や破損は見られず、重量損失も生じなかった。
比較例1
寒天（伊那食品、PS-6）６ｇとソルビトール７０ｇに、精製水１２４ｇを加えてよく混合し、水浴上で８０〜１００℃に加熱して溶解させた。得られた混合液を、加温したまま内径０.５ｍｍのチューブより、１５℃の中鎖脂肪酸トリグリセライド（花王、ココナードMT）中に滴下し、固体を得た。次に、得られた固体をシリカゲルの入ったデシケーター中、室温で１晩乾燥させ、次いで、エタノールに浸して脱油を行い、粒子状製剤を得た。
【００３６】
得られた粒子状製剤には、凝集や破損が見られ、ソルビトールが除去されたと考えられる重量損失が生じた。
比較例２
寒天（伊那食品、PS-6）６ｇとグリセリン７０ｇに、精製水１２４ｇを加えてよく混合し、水浴上で８０〜１００℃に加熱して溶解させた。得られた混合液を、加温したまま内径０.５ｍｍのチューブより、１５℃の中鎖脂肪酸トリグリセライド（花王、ココナードMT）中に滴下し、固体を得た。次に、得られた固体をシリカゲルの入ったデシケーター中、室温で１晩乾燥させ、次いで、エタノールに浸して脱油を行い、粒子状製剤を得た。
【００３７】
得られた粒子状製剤には、凝集や破損は見られなかったが、グリセリンが除去されたと考えられる重量損失が生じた。
【実施例３】
【００３８】
寒天（伊那食品、PS-6）４ｇとカルボキシメチルスターチナトリウム２.６６ｇ及びデキストリン５０ｇに、精製水１０７．３４ｇを加えてよく混合し、水浴上で８０〜１００℃に加熱して溶解させた。得られた混合液を、加温したまま内径０.５ｍｍのチューブより、１５℃の中鎖脂肪酸トリグリセライド（花王、ココナードMT）中に滴下し、固体を得た。次に、得られた固体を、エタノール／中鎖脂肪酸トリグリセライド混合液（１：４）５００ｍLに浸し、１時間放置した。エタノール／中鎖脂肪酸トリグリセライド混合液（１：４）より取り出した後、シリカゲルの入ったデシケーター中、室温で１晩乾燥させた。
【００３９】
得られた粒子状製剤には、凝集や破損は見られず、重量損失も生じなかった。