(57)【要約】【課題】目的とする芳香族第二アミンを少ない工程数で、収率よく、高選択的に製造することができ、有害なアルデヒド類を使用することがなく、安全性の高い芳香族第二アミンの製造方法を提供する。【解決手段】芳香族ニトロ化合物とニトリル化合物とを白金族元素の存在下において水素雰囲気下で反応させる。また、芳香族アミンとニトリル化合物とを白金族元素及び酸の存在下において水素雰囲気下で反応させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
芳香族ニトロ化合物とニトリル化合物とを白金族元素の存在下において水素雰囲気下で反応させることを特徴とする芳香族第二アミンの製造方法。
【請求項２】
白金族元素は担体に担持されていることを特徴とする請求項１記載の芳香族第二アミンの製造方法。
【請求項３】
担体は炭素であることを特徴とする請求項２記載の芳香族第二アミンの製造方法。
【請求項４】
白金族元素はパラジウムであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項記載の芳香族第二アミンの製造方法。
【請求項５】
反応溶媒はメタノールであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項記載の芳香族第二アミンの製造方法。
【請求項６】
さらに、酸を添加することを特徴とする請求項１乃至５のいずれか１項記載の芳香族第二アミンの製造方法。
【請求項７】
酸は有機酸及び／又は有機酸塩であることを特徴とする請求項６記載の芳香族第二アミンの製造方法。
【請求項８】
芳香族アミンとニトリル化合物とを白金族元素及び酸の存在下において水素雰囲気下で反応させることを特徴とする芳香族第二アミンの製造方法。
【請求項９】
酸は有機酸及び／又は有機酸塩であることを特徴とする請求項８記載の芳香族第二アミンの製造方法。
【請求項１０】
白金族元素は担体に担持されていることを特徴とする請求項８又は９記載の芳香族第二アミンの製造方法。
【請求項１１】
担体は炭素であることを特徴とする請求項１０記載の芳香族第二アミンの製造方法。
【請求項１２】
白金族元素はパラジウムであることを特徴とする請求項８乃至１１のいずれか１項記載の芳香族第二アミンの製造方法。
【請求項１３】
反応溶媒はメタノールであることを特徴とする請求項８乃至１２のいずれか１項記載の芳香族第二アミンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は芳香族第二アミンを高収率かつ高選択的に製造することのできる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
芳香族第二アミンは、医薬品の合成中間体等、多くの化学工業製品に用いられる、極めて重要な化学物質である。
【０００３】
従来より、芳香族第二アミンを製造する方法としては、芳香族第一アミンとハロゲン化アルキル化合物との反応が知られている。しかし、この方法では、芳香族第一アミンのモノアルキル化の段階で反応を停止させることは困難であり、さらにジアルキル化反応やトリアルキル化反応が進行するため、第二アミンだけでなく、第三アミンやアンモニウム塩が生成してしまう。このため、目的とする芳香族第二アミンを高選択的に製造することは困難であった。また、無機塩類がハロゲン化アルキル化合物の当量分だけ生成するため、その無機塩類を分離し、処分をしなければならないという問題もあった。
【０００４】
他の芳香族第二アミンの製造方法として、アルデヒド類を用いた還元的アルキル化反応を利用する製造方法も知られている。しかし、この方法においても、第二アミンだけでなく第三アミンが生成するため、芳香族第二アミンだけを高選択的に製造することはやはり困難である。
【０００５】
芳香族第二アミンを選択的に製造する方法として、Emersonらは、芳香族第一アミンと脂肪族アルデヒドとをRaney  Niの存在下で反応させる方法を見出した。この方法によれば、第三アミンの副生を１０％までに抑え、芳香族第二アミンをある程度選択的に製造することができる（非特許文献１参照）。
【０００６】
【非特許文献１】Emerson,w.s.;Waters,P.M.  Journal of American Chemical Society 1939,61,3145
【０００７】
しかしながら、この方法では、基質重量の６倍以上という大量のRaney  Niを必要とする上、未反応物質も残存してしまい、収率が良くないという問題がある。また、アルデヒド類は一般に高い毒性を有しており、生物に対する突然変異を引き起こす可能性も示唆されているため、その取り扱いには十分な注意が必要である。
【０００８】
目的とする第二アミンを選択的に得るためのその他の方法としては、保護基を利用した合成法の手法が知られている。すなわち、第一アミンをベンゾイル化し、次にベンゾイル化された第一アミンをハロゲン化アルキルでモノアルキル化し、最後にベンゾイル基を脱離させることにより、第三アミンを副生させることなく第二アミンを選択的に合成することができる。
【０００９】
しかし、この方法では保護基の導入及び保護基の脱離のために工程数が増え、収率が悪くなり、ひいては製造コストの高騰化を招来することとなる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上記従来の実情に鑑みてなされたものであって、目的とする芳香族第二アミンを少ない工程数で、収率よく、高選択的に製造することができ、有害なアルデヒド類を使用することがなく、安全性の高い芳香族第二アミンの製造方法を提供することを解決すべき課題としている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
発明者らは、下式に示すように、水素及び白金族元素の存在下において、芳香族第一アミンがニトリル化合物によってアルキル化され、芳香族第二アミンを選択的に得ることができるということを既に発見している（非特許文献２参照）。この方法によれば、芳香族第二アミンを収率よく、高選択的に製造することができ、有害なアルデヒド類を使用することもない。
【００１２】
【化１】
2005263687.tif 000002
【００１３】
【非特許文献２】日本プロセス化学会２００３サマーシンポジウム講演要旨集  ６９頁
【００１４】
その後、発明者らは、上記非特許文献２に記載の芳香族第二アミンの製造方法をさらに発展させた方法として、芳香族第一アミンの替わりに芳香族ニトロ化合物を使用することを考えた。すなわち、芳香族第一アミンは、通常、芳香族ニトロ化合物のニトロ基の還元により製造されるため、もし芳香族ニトロ化合物からの芳香族第二アミンの合成が可能であれば、芳香族第二アミンの合成をさらに少ない工程数で行うことができるからである。そして、鋭意研究を行った結果、第１発明の芳香族第二アミンの製造方法を完成した。
【００１５】
また、発明者らは、上記非特許文献２に記載の芳香族第二アミンの製造方法をさらに発展させた方法として、芳香族第一アミンとニトリル化合物とを白金族元素の存在下において水素雰囲気下で反応させる際に、酸を添加することにより反応が促進され、収率が上がることを発見し、第２発明の芳香族第二アミンの製造方法を完成した。
【００１６】
すなわち、第１発明の芳香族第二アミンの製造方法は、芳香族ニトロ化合物とニトリル化合物とを白金族元素の存在下において水素雰囲気下で反応させることを特徴とする。
【００１７】
第１発明の芳香族第二アミンの製造方法では、原料としての芳香族ニトロ化合物から、直接一段階でモノアルキル化された芳香族第二アミンが得られため、芳香族ニトロ化合物から芳香族第一アミンを経由して芳香族第二アミンを製造する場合に比べて、工程数を減らすことができる。また、その収率もよく、しかも第三アミンの副生は少なく、極めて高選択的に第二アミンを製造することができる。さらに、有害なアルデヒド類を使用することもないため、安全性も高い。
【００１８】
白金族元素は、パラジウム黒や白金黒等のように単体をそのままで用いてもよいが、炭素、シリカ、アルミナ等の担体に担持させることもできる。担体に担持させることにより、白金族元素が細かく分散し、触媒としての機能が高められる。また、反応後の触媒の回収も容易となる。発明者らは、担体として炭素を用いれば、目的とする芳香族アミンを極めて収率よく、高選択的に合成できることを確認している。
【００１９】
白金族元素はパラジウムとすることができる。発明者らの試験結果によれば、白金族元素としてパラジウムを用いれば、確実に芳香族第二アミンを製造することができる。
【００２０】
第１発明の芳香族第二アミンの製造方法において、反応溶媒としてはメタノール、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ等を用いることができる。それらの中でも、反応溶媒としてメタノールが特に好ましい。メタノールを反応溶媒とした場合には、収率よく芳香族第二アミンが生成し、溶媒の価格も安価だからである。
【００２１】
また、第１発明の芳香族第二アミンの製造方法においては、さらに酸を添加することが好ましい。酸を添加すれば、反応が促進されて未反応原料の残存率を減らすことができる。発明者らの試験結果によれば、酸として有機酸及び／又は有機酸塩を用いれば、芳香族第二アミンを高収率で得やすくなる。
【００２２】
第２発明の芳香族第二アミンの製造方法は、芳香族アミンとニトリル化合物とを白金族元素及び酸の存在下において水素雰囲気下で反応させることを特徴とする。
【００２３】
発明者らの試験結果によれば、水素及び白金族元素の存在下において、ニトリル化合物を芳香族第一アミンのアルキル化剤とする上記芳香族第二アミンの製造方法において、酸を添加すれば反応が促進されることとなる。このため、芳香族第二アミンを収率よく、高選択的に製造することができる。また、この製造方法においても、有害なアルデヒド類を使用することはなく、安全性に優れている。
【００２４】
添加する酸の種類としてはトリフルオロ酢酸や酢酸や安息香酸等の有機酸や、塩酸等の無機酸を用いることができる。この中でも有機酸を添加した場合には特に反応促進の効果が大きくて好適である。
【００２５】
白金族元素は、第１発明の場合と同様、炭素、シリカ、アルミナ等の担体に担持させることができる。担体に担持させることにより、白金族元素が細かく分散し、触媒としての機能が高められる。また、反応後の触媒の回収も容易となる。発明者らは、担体として炭素を用いれば、目的とする芳香族アミンを極めて収率よく、高選択的に合成できることを確認している。
【００２６】
白金族元素はパラジウムとすることができる。発明者らの試験結果によれば、白金族元素としてパラジウムを用いれば、確実に芳香族第二アミンを製造することができる。
【００２７】
第２発明の芳香族第二アミンの製造方法において、反応溶媒としてはメタノール、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ等を用いることができる。それらの中でも、反応溶媒としてメタノールが特に好ましい。メタノールを反応溶媒とした場合には、収率よく芳香族第二アミンが生成し、溶媒の価格も安価だからである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
以下、第１発明を具体化した、芳香族ニトロ化合物からの芳香族第二アミンの合成の実施例１〜４２と、第２発明を具体化した、芳香族第一アミンからの芳香族第二アミンの合成の実施例４３〜５１及び比較例１について説明する。
【００２９】
＜芳香族ニトロ化合物からの芳香族第二アミンの合成＞
（実施例１〜１３）
実施例１〜１３では、下式に示すように、各種の芳香族ニトロ化合物をＰｄ／Ｃ触媒及びニトリル化合物の存在下において水素雰囲気下で反応させて、アルキル化を行った。
【００３０】
【化２】
2005263687.tif 000003
【００３１】
すなわち、表１に示す芳香族ニトロ化合物0.5mmol及びニトリル化合物2.5mmol（ただし実施例２では1.0mmol、実施例８では1.5mmol、実施例１０では5mmol）を1mlのメタノール（ただし、実施例１３では溶媒としてアセトニトリルを用いた）に溶解させる。そして、さらに炭素担体に対して10質量％のＰｄが担持されているＰｄ／Ｃを10質量％加え、水素雰囲気下で所定の時間攪拌する。その後、反応液を0.45μｍのメンブランフィルターでろ過してＰｄ／Ｃを除去し、さらに酢酸エチルによってＰｄ／Ｃを洗浄して洗浄液をろ液と合わせる。こうして得られたろ液を減圧濃縮することにより、表１に示す芳香族第二アミンを得た。なお、芳香族ニトロ化合物及びニトリル化合物は、市販品を特に精製することなくそのまま用いた。また、ニトリル化合物を蒸留して用いる場合には、水素化カルシウム存在下において蒸留を行った。また、10質量％のＰｄが担持されているＰｄ／Ｃは、Aldrich社（20,569-9）を用いた。
【００３２】
【表１】
2005263687.tif 000004
【００３３】
その結果、表１に示すように、実施例１〜１３の全ての場合において、相当する芳香族第二アミンが得られ、その収率も高かった。
【００３４】
また、ニトロベンゼンを基質とした実施例１〜７の結果から、次のようなことが分かった。すなわち、アセトニトリルを５当量用いた実施例１では、芳香族第三アミンが１０％程度副生したが、アセトニトリルの使用量を２当量と少なくした実施例２では、芳香族第三アミンの副生はほとんどなかった。このことから、ニトリルの割合を調整することにより、芳香族第二アミンへの選択率を高くできることが分かった。また、実施例３〜５のようにアセトニトリルより炭素数の大きな直鎖状ニトリルを使用したり、実施例６のように分枝状ニトリルを使用した場合には、好収率で芳香族第二アミンを得られ、芳香族第三アミンの副生はほとんど認められなかった。さらに、実施例７のように水酸基が存在するニトリル化合物として３−ヒドロキシプロピオノニトリルを使用した場合でも、相当する芳香族第二アミンが高収率で得られた。また、実施例８〜１０のようにニトロ化合物に電子供与性基が結合していたり、実施例１１〜１３のようにニトロ化合物に電子吸引基が結合している場合であっても、芳香族第二アミンを得ることができた。
【００３５】
（実施例１４、１５）
実施例１４では、下式に示すように、オルト位にカルボン酸エチル基を有するニトロベンゼンを用い、酢酸の添加効果を調べた。実験方法は、酢酸を１当量加えること以外、上記実施例と同様である。また比較のために、実施例１５として、酢酸を添加しないこと以外は同様の条件で反応を行った。
【００３６】
【化３】
2005263687.tif 000005
【００３７】
その結果、酢酸を添加していない実施例１５では、収率が１１％であったのに対し、酢酸を添加した実施例１４では収率が７９％と著しく高くなった。
【００３８】
（実施例１６〜４２）
実施例１６〜４２では、上記実施例と同様の手順により、各種の芳香族ニトロ化合物をＰｄ／Ｃ触媒及びニトリル化合物の存在下（ただし実施例２１〜２４ではさらに酢酸アンモニウムを添加し、実施例３５、３８、３９では酢酸を添加した）において水素雰囲気下で反応させてアルキル化を行い、下式に示す未反応原料（１）：モノアルキル化アミン（２）：ジアルキル化アミン（３）の割合をプロトンＮＭＲによって調べた。結果を表２に示す。
【００３９】
【化４】
2005263687.tif 000006
【００４０】
【表２】
2005263687.tif 000007
【００４１】
その結果、表２に示すように、芳香族ニトロ化合物が高い選択率でモノアルキルアミンに変換されることが分かった。このことから、実施例の方法は汎用的な芳香族第二アミンの製造方法となり得ることが分かる。
【００４２】
＜芳香族第一アミンからの芳香族第二アミンの合成＞
（実施例４３〜４６及び比較例１）
実施例４３〜４６では、出発原料として４−トリフルオロメチルアニリンを用い、上記実施例と同様の手順により、下式に示すようにＰｄ／Ｃ触媒、ニトリル化合物及び各種酸の存在下において水素雰囲気下で反応させてアルキル化を行った。そして、反応液中の未反応原料（４）：モノアルキル化アミン（５）の割合をプロトンＮＭＲによって調べた。酸の種類としては、実施例４３がトリフルオロ酢酸、実施例４４が酢酸、実施例４５が安息香酸、実施例４６が塩酸である。また、比較例１では酸を添加しないで同様の反応を行った。結果を表３に示す。
【００４３】
【化５】
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【００４４】
【表３】
2005263687.tif 000009
【００４５】
その結果、表３に示すように、酸を添加しない比較例１では未反応原料が４８％残ったのに対し、酸を加えた実施例４３〜４６では、未反応原料の残留が１３％以下となった。特に、酸としてトリフルオロ酢酸を用いた実施例４３や酢酸を用いた実施例４４では、未反応原料の残留が認められず、酸の中でも有機酸の添加が極めて効果的であることが分かる。
【００４６】
（実施例４７〜５１）
実施例４７〜５１では、出発原料として各種芳香族第一アミンを用い、上記実施例と同様の手順により、下式に示すようにＰｄ／Ｃ触媒、ニトリル化合物及び酸の存在下において水素雰囲気下で反応させてアルキル化を行った。そして、反応液中の未反応原料（６）：モノアルキル化アミン（７）：ジ゛アルキル化アミン（８）の割合をプロトンＮＭＲによって調べた。酸の種類としては、実施例４７〜４９が酢酸アンモニウムであり、実施例５０、５１が酢酸である。結果を表４に示す。
【００４７】
【化６】
2005263687.tif 000010
【００４８】
【表４】
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【００４９】
その結果、表３に示すように、いずれの実施例においてもジアルキル化アミン（８）は認められず、極めて高選択的にモノアルキル化アミンが得られることが分かった。
【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明は、医薬品の合成中間体等、多くの化学工業製品に用いられる芳香族第二アミンを少ない工程数で、収率よく、高選択的に、高い安全性をもって製造することができる。