(57)【要約】 【課題】  ５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオンおよびＮ-［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］-Ｎ-［［４-［２-（５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシンの新たな医薬用途を探索すること。【解決手段】  上記化合物はいずれも、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮し、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン、Ｎ-［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］-Ｎ-［［４-［２-（５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシンまたはそれらの塩を有効成分とする角結膜障害治療剤。
【請求項２】
角結膜障害が、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎または糸状角膜炎である請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
剤型が、点眼剤または眼軟膏である請求項１記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン、Ｎ-［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］-Ｎ-［［４-［２-（５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシンまたはそれらの塩を有効成分として含むドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
角膜は、直径約１ｃｍ、厚さ約１ｍｍの透明な無血管の組織であり、また、結膜は、角膜縁より後方の眼球表面と眼瞼の裏面を覆っている粘膜であるが、角膜や結膜は、視機能に重要な影響を及ぼすことが知られている。角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、ドライアイ等の種々の疾患により引き起こされる角結膜障害は、何らかの理由で修復が遅延したり、あるいは修復が行われずに遷延化すれば、角膜と結膜は連なった組織であるため、上皮の正常な構築に悪影響を与え、さらには、角膜実質や内皮の構造や機能まで害されることがある。近年、細胞生物学の発展に伴い、細胞の分裂・移動・接着・伸展・分化等に関与する因子が解明されており、角膜障害の修復には、これらの因子が重要な役割を担っていることが報告されている（非特許文献１、非特許文献２）。
【０００３】
ところで、特許文献１は、ヘテロ環化合物に関する発明を記載し、５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオンやそのナトリウム塩などのアゾリジンジオン誘導体は、II型糖尿病、異常脂質血症などのインスリン抵抗性に起因する疾病や高血圧、冠心臓疾患などの心血管系障害の治療薬として有効であることが開示されている。特許文献２は、抗糖尿病剤および抗肥満剤として有用な置換酸誘導体に関する発明を記載し、Ｎ-［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］-Ｎ-［［４-［２-（５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシンなどの化合物が、糖尿病（特にII型糖尿病）、高血糖症、高インスリン血症、高脂質血症、肥満症などの治療薬として有効であることが開示されている。特許文献３には、利尿剤とインスリン抵抗性改善剤を組み合わせた医薬組成物に関する発明であって、利尿剤を併用することによってインスリン抵抗性改善剤の副作用として一般的に知られている心臓重量の増加、心肥大、浮腫、体液貯留などの発現を抑制することを特徴とする発明が記載され、インスリン抵抗性改善剤の１つとしてＮ-［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］-Ｎ-［［４-［２-（５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシンが開示されている。
【０００４】
しかしながら、これらの化合物について、角結膜障害などの眼疾患に対する薬理作用を検討する報告はない。
【特許文献１】特表２００２−５１５８７４号公報
【特許文献２】特表２００３−５０９５０３号公報
【特許文献３】特開２０００−２５５８５４号公報
【非特許文献１】臨眼，46, 738-743 (1992)
【非特許文献２】眼科手術，5, 719-727 (1992)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオンおよびＮ-［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］-Ｎ-［［４-［２-（５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシンに関して、新たな医薬用途を探索することは興味深い課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、上記化合物の新たな医薬用途を探索すべく鋭意研究を行ったところ、角膜障害モデルを用いた角膜障害治癒効力試験において、これらの化合物はいずれも角膜障害に対して優れた改善効果を発揮することを見出し、本発明に至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン、Ｎ-［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］-Ｎ-［［４-［２-（５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシンまたはそれらの塩（以下、これらを「本化合物」とする）を有効成分として含むドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤である。
【０００８】
５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオンおよびＮ-［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］-Ｎ-［［４-［２-（５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシンの塩としては、医薬として許容される塩であれば特に制限はなく、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩をはじめ、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸との塩、酢酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸等の有機酸との塩などが挙げられ、第四級アンモニウム塩も本発明における塩に包含される。好ましい塩は、ナトリウム塩およびカリウム塩である。なお、本化合物は、水和物および溶媒和物の形態をとっていてもよい。本化合物の幾何異性体、光学異性体、互変異性体、多形体なども本発明の範囲に含まれる。
【０００９】
本発明において、角結膜障害とは、種々の要因により角膜や結膜が損傷を受けた状態にあるものをいい、例えばドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などが挙げられる。
【００１０】
本発明の角結膜障害治療剤は、経口でも、非経口でも投与することができる。
【００１１】
投与剤型としては、点眼剤、眼軟膏、注射剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等が挙げられ、特に点眼剤が好ましい。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。例えば、点眼剤は、塩化ナトリウム、濃グリセリン等の等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレ−ト、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤等を必要に応じて用い、調製することができる。ｐＨは眼科製剤に許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ましい。
【００１２】
眼軟膏は、白色ワセリン、流動パラフィン等の汎用される基剤を用いて調製することができる。錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口剤は、乳糖、結晶セルロ−ス、デンプン、植物油等の増量剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメチルセルロ−ス  カルシウム、低置換ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、マクロゴ−ル、シリコン樹脂等のコ−ティング剤、ゼラチン皮膜等の皮膜剤などを必要に応じて加え、調製することができる。
【００１３】
投与量は症状、年令、剤型等によって適宜選択できるが、点眼剤は、０．０００１〜５％（ｗ／ｖ）、好ましくは０．００１〜３％（ｗ／ｖ）のものを１日１〜数回点眼すればよい。また、経口剤は、通常１日当り０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇを１回または数回に分けて投与すればよい。
【発明の効果】
【００１４】
後述するように、角膜障害の治癒効力試験を実施したところ、本化合物はいずれも、角膜障害モデルにおいて優れた改善効果を発揮するので、ドライアイ、角膜潰瘍、角膜炎、結膜炎、点状表層角膜症、角膜上皮欠損、結膜上皮欠損、乾性角結膜炎、上輪部角結膜炎、糸状角膜炎などの角結膜障害の治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下に、本化合物を用いた薬理試験および製剤例の結果を示すが、これらの例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００１６】
［薬理試験］
角膜障害の治癒効力試験
雄性ＳＤラットを用い、Fujiharaらの方法（Invest. Ophthalmol. Vis. Sci 42(1):96−100 (2001)）に準じ、角膜障害モデルを作製した。角膜障害モデル作成後、村上らの方法（あたらしい眼科  21(1)：87-90（2004））で、角膜障害の改善率を判定した。
【００１７】
（実験方法）
雄性ＳＤラットを用い、ネンブタ−ルを投与して全身麻酔を施した後、眼窩外涙腺を摘出し、２ヶ月かけて角膜障害を誘発させた。
【００１８】
つぎに、５−［４−［［３−メチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−２−キナゾリニル］メトキシ］フェニルメチル］チアゾリジン−２，４−ジオン（化合物Ａ）およびＮ-［（４-メトキシフェノキシ）カルボニル］-Ｎ-［［４-［２-（５-メチル-２-フェニル-４-オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル］グリシン（化合物Ｂ）を以下のように投与した。
【００１９】
化合物Ａ点眼群：
化合物Ａ（０．０２％）の生理食塩水溶液を両眼に１日６回、７日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００２０】
化合物Ｂ点眼群：
化合物Ｂ（０．０２％）の生理食塩水溶液を両眼に１日６回、７日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００２１】
コントロール群では、生理食塩水を両眼に１日６回、７日間点眼した（一群４匹８眼）。
【００２２】
点眼開始７日後、角膜の障害部分をフルオレセインにて染色した。角膜の上部、中間部および下部のそれぞれについて、フルオレセインによる染色の程度を下記の基準に従ってスコア判定し、上記各部のスコアの合計の平均値を算出した。
【００２３】
さらに、正常眼についてもスコアの合計の平均値を求めた。
【００２４】
（判定基準）
０：染色されていない
１：染色が疎であり、各点状の染色部分は離れている
２：染色が中程度であり、点状の染色部分の一部が隣接している
３：染色が密であり、各点状の染色部分は隣接している
【００２５】
（結果）
コントロ−ル群（生理食塩水）のスコアの合計の平均値を基準（改善率：０％）にして下記計算式により算出した、化合物Ａ点眼群および化合物Ｂ点眼群の各改善率を表１および表２に示す。なお、スコアの平均値は各８例の平均である。
【００２６】
改善率（％）＝｛（コントロ−ル）−（本化合物）｝/ 障害度×１００
障害度＝｛（コントロ−ル）−（正常眼）｝
【表１】
2005162735.tif 000002
【００２７】
【表２】
2005162735.tif 000003
【００２８】
（考察）
上記のラットを用いた薬理試験の結果（表１および表２）から明らかなように、化合物Ａおよび化合物Ｂはいずれも、角膜障害を顕著に改善する。
【００２９】
［製剤例］
以下に化合物Ａ、化合物Ｂを用いた代表的な製剤例を示す。
【００３０】
処方例１
１００ｍｌ中
化合物Ａ                                             １０ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ９００ｍｇ
滅菌精製水                                            適量
【００３１】
化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度０．００１％（ｗ／ｖ）、０．０３％（ｗ／ｖ）、０．１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、１．０％（ｗ／ｖ）、３．０％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００３２】
処方例２
１００ｍｌ中
化合物Ｂ                                            １００ｍｇ
塩化ナトリウム                                    ８００ｍｇ
リン酸水素二ナトリウム                             １００ｍｇ
リン酸二水素ナトリウム                                適量
滅菌精製水                                           適量
【００３３】
化合物Ｂの添加量を変えることにより、濃度０．０１％（ｗ／ｖ）、０．３％（ｗ／ｖ）、０．５％（ｗ／ｖ）、１．５％（ｗ／ｖ）、３％（ｗ／ｖ）の点眼剤を調製できる。
【００３４】
処方例３
１００ｇ中
化合物Ａ                                              ０．３ｇ
流動パラフィン                                     １０．０ｇ
白色ワセリン                                          適量
【００３５】
化合物Ａの添加量を変えることにより、濃度１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。
【００３６】
処方例４
１００ｇ中
化合物Ｂ                                              ０．３ｇ
流動パラフィン                                     １０．０ｇ
白色ワセリン                                          適量
【００３７】
化合物Ｂの添加量を変えることにより、濃度１％（ｗ／ｗ）、３％（ｗ／ｗ）の眼軟膏を調製できる。