(57)【要約】【課題】  低温環境において保存してもプラノプロフェンの結晶が析出することなく、長期にわたり安定で澄明なプラノプロフェンを配合した点眼剤を提供することを課題とする。【解決手段】  プラノプロフェンの水性液剤にヒドロキシプロピルメチルセルロース等の糖類またはポリビニルアルコールを配合することにより、プラノプロフェンの溶解度を増大させ、低温環境で保存してもプラノプロフェンの結晶が析出することなく、長期間澄明に保つことが可能である点眼剤を提供した。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラノプロフェンと糖類を配合することを特徴とした点眼剤。
【請求項２】
プラノプロフェンとポリビニルアルコールを配合することを特徴とした点眼剤。
【請求項３】
糖類がヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロースまたはブドウ糖から選ばれる１種以上である請求項１記載の点眼剤。
【請求項４】
糖類の濃度が０．０５〜５．０％（ｗ／ｖ）である請求項１または３記載の点眼剤。
【請求項５】
ポリビニルアルコールの濃度が０．０５〜５．０％（ｗ／ｖ）である請求項２記載の点眼剤。
【請求項６】
プラノプロフェンの濃度が０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）である請求項１または２記載の点眼剤。
【請求項７】
プラノプロフェンを含有する水性製剤に糖類またはポリビニルアルコールから選ばれる１種以上を添加することによりプラノプロフェンの溶解度を増大させる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖類またはポリビニルアルコールを配合することを特徴としたプラノプロフェン含有の点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラノプロフェンは、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎等の外眼部および前眼部の炎症性疾患に有用な非ステロイド性抗炎症剤である。プラノプロフェンは水に対する溶解度が低く、２５℃の溶解度は、０．０４７ｍｇ／ｍＬであり、ｐＨ４．０の緩衝液に対する溶解度は、０．０３３ｍｇ／ｍＬ、ｐＨ６．８０の緩衝液に対する溶解度は１．９ｍｇ／ｍＬである（非特許文献１参照）。点眼剤のｐＨは、通常５．０〜９．０であるが、低温ではプラノプロフェンの水に対する溶解度がさらに低下するため、実用的にはｐＨを限定しなくてはならない。市販品のｐＨ規格は、７．０〜８．０となっている（非特許文献２参照）。
【０００３】
難水溶性薬物を水に溶解する場合、一般的に非イオン性界面活性剤を使用する方法が知られている。例えば、難水溶性のシクロスポリンをポリソルベートやポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等で溶解した点眼用水溶液（特許文献１参照）、難水溶性のメフェナム酸に、塩基性物質、ポリビニルピロリドンおよびＨＬＢ１４〜１５の非イオン性界面活性剤を含有させた水溶液製剤（特許文献２参照）、陰イオン活性基を有する界面活性剤と非イオン性界面活性剤を一定比率で混合することにより難水溶性のアルガトロバンを可溶化させた水溶液（特許文献３参照）等が挙げられる。しかしながら、これらの技術に使用されている非イオン性界面活性剤は、安全性の観点から、点眼剤への使用は極力少量に抑えることが望ましい。
また、ポリビニルピロリドンやポリエチレングリコール等の水溶性高分子および酸または塩基性物質を添加してプラノプロフェンを澄明に溶解する技術（特許文献４参照）が知られているが、この開示技術は注射剤、噴霧剤または吸入剤として有用なプラノプロフェン水溶液を提供することを目的とし、貼付剤や点眼剤に対しては否定的な見地で言及されている。特定されている水溶性高分子は、ポリビニルピロリドンとポリエチレングリコールのみであり、他の水溶性高分子については言及されていない。また、低温保存によるプラノプロフェンの溶解度の低下については、全く言及されておらず、技術として十分とは言えない。さらに、当該技術で使用されているポリエチレングリコールは、水溶液中で不安定であり、時間の経過とともに分解し、ホルムアルデヒド等を生じ、眼刺激の原因となるため点眼剤への使用は極力少量に抑えるか、配合しないことが望ましい。
一方、ブドウ糖やヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロース等の糖類は、等張化剤や粘稠剤として、点眼薬や外用剤に添加されている成分である。また、ポリビニルアルコールは、合成高分子であるが安全性が高く、主に粘稠剤として、点眼薬にも広く用いられている。しかしながら、プラノプロフェンと糖類またはポリビニルアルコールを同時に配合した点眼剤は知られていない。
【特許文献１】特開平５−５８９０６号公報
【特許文献２】特開平１０−２９９３７号公報
【特許文献３】特開平１０−３１６５６９号公報
【特許文献４】特開平３−２８７５３５号公報
【非特許文献１】医療用医薬品  品質情報集  Ｎｏ.１３（２００２）
【非特許文献２】医薬品添付文書  テイプロフェン点眼液
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
プラノプロフェンは、水に対する溶解度が低く、特に酸性域における溶解度は極めて低い。このため、プラノプロフェンを配合した点眼剤を例えば５℃以下の低温環境において長期間保存した場合、プラノプロフェンの結晶が析出する可能性がある。一度析出したプラノプロフェンの結晶を室温で再度溶解させることは通常困難であり、使用上問題がある。
本発明の目的は、低温環境に保存してもプラノプロフェンの析出がなく、長期間安定な点眼剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、上記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、プラノプロフェンに、糖類またはポリビニルアルコールを配合することにより、プラノプロフェンの溶解度を増大させ、長期間安定な点眼剤を製造できることを見出し、本発明を完成した。また、配合する糖類およびポリビニルアルコールは液の粘度を増大させる効果があり、点眼剤として使用する場合は、プラノプロフェンの眼への滞留性を向上することも期待される。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、プラノプロフェンと糖類および／またはポリビニルアルコールを同時に配合することにより、低温環境においてもプラノプロフェンの結晶が析出することなく、長期間安定な点眼剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明のプラノプロフェンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。プラノプロフェンの濃度は、通常０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）が好ましく、更には０．０５〜０．２％（ｗ／ｖ）が好ましいが、使用目的、炎症の程度などに応じて適宜増減する。
【０００８】
本発明において使用される糖類は、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載のブドウ糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびメチルセルロース等、医薬品添加物規格収載のヒドロキシエチルセルロース等を使用することができる。糖類の濃度は、通常、０．０５〜５．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．１〜２．０％（ｗ／ｖ）が好ましい。
【０００９】
本発明において使用されるポリビニルアルコールは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば医薬品添加物規格収載品を使用することができる。ポリビニルアルコールのケン化度は、７５モル％以上が好ましく、８５モル％以上がより好ましい。ポリビニルアルコールの濃度は、通常、０．０５〜５．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．１〜２．０％（ｗ／ｖ）が好ましい。
【００１０】
本発明の点眼剤は、通例、以下の操作によって調製するが、本発明を達成することができる調製方法であれば良く、特に限定はされない。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース等の糖類および／またはポリビニルアルコールを滅菌精製水に溶解し、必要に応じて他の薬剤を添加溶解する。さらに、プラノプロフェンを添加し、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤でｐＨの調整を行い、メンブランフィルター等を用いた濾過滅菌処理等を行うことによって得られる。また、ｐＨの調整に関しては、本発明を達成し得る範囲に調整すればよく、ｐＨ値が５．０〜９．０となるように調整することが好ましく、特にｐＨ値が６．０〜８．０となるように調整することが好ましい。このようにして得られた点眼剤は調製直後も、低温条件下および高温多湿条件下での長期保存によっても白濁や沈殿は起こらず安定である。
【００１１】
本発明の点眼剤には、マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、メキタジン等の抗ヒスタミン成分、クロモグリク酸及びその塩（ナトリウム塩など）、トラニラスト等のケミカルメディエーター遊離抑制成分、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、塩化ベルベリン、イプシロンアミノカプロン酸等の消炎成分、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン等の充血除去成分、グルタミン酸、タウリン、アスパラギン酸マグネシウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のアミノ酸類、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、フラビンアデニンジヌクレオチド等のビタミン類、メチル硫酸ネオスチグミン等の眼機能を調節する成分、硫酸亜鉛等の収斂成分を配合することができる。
さらにはメントール、ボルネオール、カンフル等の清涼化剤、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンゼトニウム、ソルビン酸カリウム等の保存剤、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポロクサマー等の溶解補助剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、プロピレングリコール等の等張化剤、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤、塩酸、クエン酸またはその塩、ホウ酸またはその塩、リン酸またはその塩、酢酸またはその塩、酒石酸またはその塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤を配合することができる。
【実施例】
【００１２】
以下、実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１３】
実施例１
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇ、ホウ酸１．４ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．００５gを溶解させる。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をメンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬ容量のポリエチレンテレフタレート製の容器に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００１４】
実施例２
パラオキシ安息香酸エチル０．０３ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．１ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．５ｇおよびメチルセルロース１．０ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１gを加えて溶解させる。これに、エタノール０．２ｍＬにプロピレングリコール０．１ｇとｌ−メントール０．００６ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを６．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００１５】
実施例３
パラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇ、ホウ酸１．６ｇおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇを加えて溶解させる。さらに、プラノプロフェン０．５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００１６】
実施例４
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、ホウ酸１．２ｇおよびヒドロキシエチルセルロース０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇおよび塩化ナトリウム０．１ｇ加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００１７】
実施例５
パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸ブチル０．００４ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．５ｇおよびブドウ糖０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、塩化ナトリウム０．４ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを６．４に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００１８】
実施例６
ホウ酸１．８ｇおよびポリビニルアルコール０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびソルビン酸０．１ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．８に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００１９】
実施例７
ホウ酸１．２ｇおよびメチルセルロース０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．４ｍＬとポリソルベート８０  ０．２ｇを混和させた液にｄ−カンフル０．０１ｇおよびｄ−ボルネオール０．０１ｇを予め溶解させて添加する。さらに、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２０】
実施例８
ホウ酸０．８ｇ、クエン酸０．１ｇおよびヒドロキシエチルセルロース１．０ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ピリドキシン０．１ｇを加えて溶解させる。これに、ポリソルベート８０  ０．２ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．２ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを６．４に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２１】
実施例９
ホウ酸１．０ｇ、ヒドロキシエチルセルロース０．４ｇ、ブドウ糖０．２ｇおよびポリビニルアルコール１．０ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．４ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇおよびｄ−ボルネオール０．００５ｇを予め溶解させて添加する。次いで、ポリソルベート８０  ０．３ｇおよび塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０７５ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２２】
実施例１０
パラオキシ安息香酸メチル０．０１６ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００８ｇ、リン酸二水素ナトリウム０．４ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５ｇおよびポリビニルアルコール０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよび塩化ナトリウム０．５ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．３ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２３】
実施例１１
パラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇ、ホウ酸１．５ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇ、メチルセルロース０．２ｇおよびヒドロキシエチルセルロース０．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．０１ｇを溶解させる。これに、エタノール０．３ｍＬとプロピレングリコール０．１ｇとポリソルベート８０  ０．１ｇを混和して、ｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−カンフル０．０１ｇを溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．８に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２４】
実施例１２
パラオキシ安息香酸メチル０．０１８ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００９ｇ、ホウ酸０．６ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．２ｇおよびヒドロキシエチルセルロース０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、イプシロンアミノカプロン酸２．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．２ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２５】
実施例１３
リン酸二水素カリウム０．４ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース０．５ｇおよびヒドロキシエチルセルロース０．２ｇおよびポリビニルアルコール２．０ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、Ｌ-アスパラギン酸カリウム１．０ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン１．０ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを７．６に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２６】
実施例１４
ホウ酸１．６ｇ、アミノエチルスルホン酸０．３ｇおよびブドウ糖０．７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００３ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇを加えて溶解させる。これに、ポリソルベート８０  ０．２５ｇおよびグルコン酸クロルヘキシジン液（２０％）０．０５ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２７】
実施例１５
パラオキシ安息香酸メチル０．０２６ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１４ｇ、ホウ酸１．２ｇ、メチルセルロース０．２ｇおよびポリビニルアルコール１．０ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ピリドキシン０．１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２８】
比較例１
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇおよびホウ酸１．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．００５gを溶解させる。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２９】
比較例２
パラオキシ安息香酸エチル０．０３ｇ、リン酸水素二ナトリウム０．１ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、塩化ナトリウム０．５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．２ｍＬにプロピレングリコール０．１ｇとｌ−メントール０．００６ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを６．５に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３０】
比較例３
パラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇおよびホウ酸１．６ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇを加えて溶解させる。さらに、プラノプロフェン０．５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３１】
比較例４
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇおよびホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇおよび塩化ナトリウム０．１ｇ加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３２】
比較例５
パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸ブチル０．００４ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、塩化ナトリウム０．４ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを６．４に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３３】
比較例６
ホウ酸１．８ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよびソルビン酸０．１ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．８に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３４】
比較例７
ホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．４ｍＬとポリソルベート８０  ０．２ｇを混和させた液にｄ−カンフル０．０１ｇおよびｄ−ボルネオール０．０１ｇを予め溶解させて添加する。さらに、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３５】
比較例８
ホウ酸０．８ｇおよびクエン酸０．１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ピリドキシン０．１ｇを加えて溶解させる。これに、ポリソルベート８０  ０．２ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．２ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを６．４に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３６】
比較例９
ホウ酸１．０ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．４ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇおよびｄ−ボルネオール０．００５ｇを予め溶解させて添加する。次いで、ポリソルベート８０  ０．３ｇおよび塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０７５ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３７】
比較例１０
パラオキシ安息香酸メチル０．０１６ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００８ｇおよびリン酸二水素ナトリウム０．４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇおよび塩化ナトリウム０．５ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．３ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３８】
比較例１１
パラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇ、ホウ酸１．５ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、エデト酸ナトリウム０．０１ｇを溶解させる。これに、エタノール０．３ｍＬとプロピレングリコール０．１ｇとポリソルベート８０  ０．１ｇを混和して、ｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−カンフル０．０１ｇを溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．８に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３９】
比較例１２
パラオキシ安息香酸メチル０．０１８ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００９ｇおよびホウ酸０．６ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、イプシロンアミノカプロン酸２．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．２ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００４０】
比較例１３
リン酸二水素カリウム０．４ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、Ｌ-アスパラギン酸カリウム１．０ｇ、塩化ナトリウム０．３ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン１．０ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化ナトリウム適量を加えてｐＨを７．６に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００４１】
比較例１４
ホウ酸１．６ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００３ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇを加えて溶解させる。これに、ポリソルベート８０  ０．２５ｇおよびグルコン酸クロルヘキシジン液（２０％）０．０５ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００４２】
比較例１５
パラオキシ安息香酸メチル０．０２６ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１４ｇおよびホウ酸１．２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、塩酸ピリドキシン０．１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００４３】
〔試験例１〕
（プラノプロフェンの溶解度に及ぼす糖類またはポリビニルアルコールの効果）
各糖類の０．５ｇまたは１．０ｇを１．２％（ｗ／ｖ）リン酸二水素ナトリウム水溶液１００ｍＬに溶解し、各溶液に溶解過剰量のプラノプロフェンを加え、水酸化ナトリウムによりｐＨを６．０に調整した。これらの液を５℃にて１０日間保存した後、メンブランフィルター（０．２２μｍ）で濾過し、その濾液を試験液（Ｔ）とした。また、ポリビニルアルコール１．０ｇを１．２％（ｗ／ｖ）リン酸二水素ナトリウム水溶液１００ｍＬに溶解し、溶解過剰量のプラノプロフェンを加え、以下上述の試験液（Ｔ）と同様に操作して試験液（Ｐ）とした。別に、対照として各糖類またはポリビニルアルコールが無添加の１．２％（ｗ／ｖ）リン酸二水素ナトリウム水溶液１００ｍＬに、溶解過剰量のプラノプロフェンを加え、以下上述の試験液（Ｔ）と同様に操作して、対照試験液を調製した。試験液および対照試験液のプラノプロフェン含量を逆相分配高速液体クロマトグラフ法で定量して比較した。
【００４４】
プラノプロフェンの溶解度を示した表である。
【表１】
2005247804.tif 000002
【００４５】
表１から明らかなように、糖類またはポリビニルアルコールの添加により、プラノプロフェンの溶解度が約１．２〜１．８倍向上した。
【００４６】
〔試験例２〕（実施例および比較例の低温保存における外観安定性試験）
実施例および比較例の点眼剤を５±１℃または０±１℃で８週間静置保管した後、室温で２時間放置後、プラノプロフェン結晶の析出の有無を白色蛍光燈を用いて３０００〜５０００ルクスの明るさの位置で、肉眼で観察して評価した。評価は、プラノプロフェンの結晶が認められず澄明な場合を−とし、僅かに認められる場合を±、認められる場合を＋、多く認められる場合を＋＋として行った。点眼剤は肉眼で観察するとき、澄明でたやすく検出される不溶性異物があってはならない。このため、点眼剤の外観安定性として、−がよい。±、＋および＋＋はプラノプロフェンの結晶が析出するため、点眼剤の外観安定性として不適である。特に＋、＋＋は外観安定性が極めて悪く不適である。実施例および比較例における外観安定性の評価結果を表２および表３に示した。
【００４７】
実施例における外観安定性の評価結果を示した表である。
【表２】
2005247804.tif 000003
【００４８】
比較例における外観安定性の評価結果を示した表である。
【表３】
2005247804.tif 000004
【００４９】
表２および表３の外観安定性の評価結果から明らかなように、糖類またはポリビニルアルコールを配合していない比較例１〜１５の点眼剤は、低温環境下でプラノプロフェンの結晶の析出が認められたのに対して、プラノプロフェンと糖類またはポリビニルアルコールを同時に配合した点眼剤は、低温環境下でも外観変化が認められず、プラノプロフェンの結晶の析出が防止された。