(57)【要約】【課題】  後掲式（３）で表されるアミノピリミジン化合物の効率的な製造方法の提供。【解決手段】  式（１）で表されるアズラクトン化合物を、式（２）で表されるアミジン化合物又はその塩と反応させることを特徴とする、式（３）で表されるアミノピリミジン化合物の製造方法。2005263672.tif 000018【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
2005263672.tif 000013
［Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｍは水素原子、カリウム原子、ナトリウム原子又はリチウム原子を示し、波線はシス体若しくはトランス体またはそれらの混合物であることを示す。］
で表されるアズラクトン化合物を、式（２）：
2005263672.tif 000014
［式中、Ｒ２は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は式（ａ）、式（ｂ）若しくは式（ｃ）で表される基を示す：
2005263672.tif 000015
（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。］
で表されるアミジン化合物又はその塩と反応させることを特徴とする、式（３）：
2005263672.tif 000016
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同意義を示す。］
で表されるアミノピリミジン化合物の製造方法。
【請求項２】
式（４）：
2005263672.tif 000017
［Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。］
で表されるアミノピリミジン化合物又はその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬理活性を有する各種化合物の中間体として有用なアミノピリミジン化合物の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
後掲の式（３）で表されるアミノピリミジン化合物は、抗癌剤、ＮＫ１アンタゴニスト、エラスターゼ阻害剤など、種々の薬理活性を有する化合物の中間体として有用な化合物である（特許文献１及び特許文献２参照）。
【０００３】
ピリミジンの５位にアミノ基を導入する方法としては、まずウラシルにニトロ基を導入した後、これを還元する方法が、古くから知られている（非特許文献１参照）。
2005263672.tif 000002
【０００４】
しかしながら、ニトロ化された化合物は一般的に爆発の危険が懸念されるため、工業的な製法に適しているとは必ずしも言えない。また、ウラシル誘導体は２位と４位がいずれもカルボニル基であるため、２位又は４位に位置選択的に置換基を導入することが困難であることが知られている（非特許文献２、特許文献３及び非特許文献３参照）。
【０００５】
一方、ウラシル以外の化合物を出発原料としてアミノピリミジン化合物を製造する方法として、例えば下記反応スキームに示される方法が報告されている（非特許文献４参照）。
2005263672.tif 000003
［式中、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｅｔはエチル基を示し、Ｂｚはベンゾイル基を示す。］
【０００６】
しかしながら、この方法では５位アミノ基の保護基がベンゾイル基となるが、ベンゾイル基は脱保護に、強塩基又は強酸、還流、長時間という過酷な条件が必要となるため、化合物に導入可能な基が制約を受け、医薬品の中間体化合物として用いるのに必ずしも満足のいくものとは言えず、より緩和な条件で脱保護が可能な保護基が導入できる製造方法が望まれる。一方、アミノピリミジン化合物の５位のアミノ基が脂肪族アシル基で保護されている場合、比較的温和な条件で脱保護が可能であるが、この反応で用いる出発原料の２−フェニル−４−エトキシメチレン−アズラクトンの２位が脂肪族基である化合物は比較的低い収率でしか得ることができない（特許文献４参照）。
【０００７】
また別の製造方法として、グリシンエチルエステルをギ酸エチルエステルとナトリウムメトキサイドと反応させ、エチル-α-ホルミル-ホルミルグリシネートナトリウム塩を得、これをメタノール中にてアミジンの酸付加塩と反応させ、ホルミルアミノピリミジンを得る方法が報告されている（非特許文献５参照）。しかしながら、本製造方法においても、５位のアミノ基が脂肪族アシル基で保護されたアミノピリミジン化合物について報告された例は存在しない。
【特許文献１】米国特許第６３８０２０６号明細書
【特許文献２】国際公開第００／２４２２８０号パンフレット
【特許文献３】欧州特許出願第６４７６３９号明細書
【特許文献４】国際公開第０３／１０６４３４号パンフレット
【非特許文献１】J. Chem. Soc. Abstracts, 1565-1570, 1951
【非特許文献２】J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1, (7), 919-922, 1992
【非特許文献３】Tetrahedron, 58 (11) 2147-2153, 2002
【非特許文献４】J. Chem. Soc. Perk. Trans. 1, (7), 1659-1659, 1988
【非特許文献５】Collect. Czech Chem. Comm., 51(1), 215-233, 1986
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明が解決しようとする課題は、後掲の一般式（３）で表されるアミノピリミジン化合物の効率的な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、上記課題を解決するため鋭意研究した結果、後掲の式（１）で表されるアズラクトン化合物を出発物質とし、該化合物を後掲の式（２）で表されるアミジン化合物又はその塩と反応させることにより、効率的に後掲の式（３）で表されるアミノピリミジン化合物を得られることを見出し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明は以下の内容を含むものである。
［１］  式（１）：
2005263672.tif 000004
［Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｍは水素原子、カリウム原子、ナトリウム原子又はリチウム原子を示し、波線はシス体若しくはトランス体またはそれらの混合物であることを示す。］
で表されるアズラクトン化合物を、式（２）：
2005263672.tif 000005
［式中、Ｒ２は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基又は式（ａ）、式（ｂ）若しくは式（ｃ）で表される基を示す：
2005263672.tif 000006
（式中、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。］
で表されるアミジン化合物又はその塩と反応させることを特徴とする、式（３）：
2005263672.tif 000007
［式中、Ｒ１及びＲ２は上記と同意義を示す。］
で表されるアミノピリミジン化合物の製造方法。
［２］  式（４）：
2005263672.tif 000008
［Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。］
で表されるアミノピリミジン化合物又はその塩。
【００１１】
なお、本発明における式（３）で表されるアミノピリミジン化合物は、下式（３ａ）及び（３ｂ）で示されるアミノピリミジン化合物を例にして説明すると、２位を選択的にアミノ化することができ（J. Heterocyclic Chem., 19(5), 1117-1124, 1982及びJ. Chem. Soc. Perk. Trans. 1 (7), 1659-1659, 1988参照）、また４位も選択的にクロロ化できるため（Research Disclosure, 452068, 10 Dec. 2001及びGer. Offen., 3423622, 1986参照）、２位及び４位に各種置換基を導入し種々の化合物へ誘導することが可能である。
【００１２】
2005263672.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４上記と同意義を示し、alkylはアルキル基を示す。］
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、薬理活性を有する各種化合物の中間体として有用な、後掲の式（３）で表されるアミノピリミジン化合物を効率的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明に使用される記号の定義は、以下のとおりである。
【００１５】
本発明における式中、Ｒ１は置換基を有していてもよいアルキル基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。また、本発明における式中、Ｒ２は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は式（ａ）、式（ｂ）若しくは式（ｃ）で表される基を示す。
【００１６】
2005263672.tif 000010
式（ａ）、式（ｂ）及び式（ｃ）中、Ｒ３は置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示し、Ｒ４は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいアラルキル基を示す。特に式（ａ）、（ｂ）で表される基が好ましい。
【００１７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４における「アルキル基」とは、炭素数が好ましくは１〜２０、より好ましくは１〜７である、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基が挙げられる。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ラウリル基等のアルキル基が挙げられる。中でも、メチル基、エチル基が好ましい。
【００１８】
当該アルキル基は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよい。ここでいう置換基としては、例えば、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（炭素数：１〜６、例：メトキシ基）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、ヒドロキシル基などが挙げられる。
【００１９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４における「アラルキル基」とは、アリール部が好ましくは６〜１２、より好ましくは６〜８の炭素数を有するアリール基であり、アルキル部が好ましくは１〜６、より好ましくは１〜３の炭素数を有する、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基であるアラルキル基を示す。アラルキル基の具体例としては、ベンジル基が好ましい。
【００２０】
当該アルキル基は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよい。ここでいう置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（炭素数：１〜６、例：メトキシ基）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、水酸基などが挙げられる。
【００２１】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４における「アリール基」とは、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜８の炭素数を有するアリール基が挙げられる。当該アリール基は下記置換基で１またはそれ以上置換されていてもよい。ここでいう置換基としては、例えば、ニトロ基、直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基（炭素数：１〜６、例：メトキシ基）、ハロゲン原子（例：塩素原子、フッ素原子など）、直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（好ましい炭素数：１〜４、例：メチル基、エチル基、プロピル基など）、ヒドロキシル基などが挙げられる。置換基を有していてもよいアリール基の具体例としては、フェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−ニトロフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−メトキシフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−クロロフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−フルオロフェニル基、ｏ−、ｍ−又はｐ−トリル基などが挙げられる。Ｒ１としては、中でもフェニル基、ｐ-メトキシフェニル基、ｐ−クロロフェニル基、トリルが好ましく、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４としては、なかでもフェニル基クロロフェニル基、トリル基が好ましい。
【００２２】
本発明における式中、Ｍは水素原子、カリウム、ナトリウム又はリチウムを示す。特にナトリウム又はカリウムが好ましい。
【００２３】
本発明において原料として用いられる式（１）で表されるアズラクトン化合物は、例えば以下の式（５）で表される化合物を、水又は水と有機溶媒の混合溶媒中、水酸化アルカリ金属の存在下、加水分解して得ることができる。詳細には、例えば溶媒中において、化合物（５）に水酸化アルカリ金属、好ましくはその水溶液を添加することにより行うことができるが、添加順序はこの逆または同時であってもよい。
【００２４】
2005263672.tif 000011
（式中、Ｒ１は上記と同意義を示し、Ｒ５およびＲ６は同一または異なって、メチル基又はエチル基を示し、波線はシス体若しくはトランス体またはそれらの混合物であることを示す。）
【００２５】
使用される水酸化アルカリ金属としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。水酸化アルカリ金属は、固体状態で用いてもよいが、水溶液として用いるのが好ましく、その場合の濃度は０．１Ｎ〜８Ｎの範囲である。
【００２６】
水酸化アルカリ金属の使用量は、化合物（５）に対して、通常０．９〜１．８モル当量、好ましくは１〜１．３モル当量である。
【００２７】
溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、水、酢酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチルなど）、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトンなどが挙げられ、これらは１種または２種以上を併用してもよく、水とアセトニトリル、アセトン等の水と混和する有機溶媒との混合溶媒がより好ましく、中でもアセトニトリルおよび水の混合溶媒が好ましい。溶媒の使用量は、化合物（４）に対して、通常３〜５０倍重量であり、好ましくは５〜２０倍重量である。なお、水酸化アルカリ金属水溶液を用いる場合は、当該水の量は、溶媒の使用量に含まれる。なお、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）を用いた場合、化合物（４）のアズラクトン環の開環などの副反応が起こる傾向があるため、アルコール系溶媒を用いることは好ましくない。
【００２８】
反応温度は、通常０℃から用いる溶媒のリフラックス温度（好ましくは０〜３０℃）の範囲内で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常６０分〜一晩（好ましくは２時間〜２０時間）で終了する。
【００２９】
反応終了後、化合物（１）は、アルカリ金属塩の形態（Ｍ＝アルカリ金属）で存在している。従って、化合物（１）の遊離体（Ｍ＝水素原子）を単離する場合は、反応混合物に酸（例えば、塩酸、硫酸等）を加え、ｐＨを３〜５にした後、通常の単離精製法、例えば、反応混合物を濃縮するかまたは晶析溶媒を加えて晶析させるか又はシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、化合物（１）の遊離体を単離することができる。晶析する場合の晶析溶媒としては、水、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ＴＨＦなど）、アセトン、アセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど）水またはこれらの混合溶媒などが挙げられる。アルカリ金属塩の形態で単離する場合は、通常の単離精製法、例えば、反応混合物を濃縮するかまたは上記晶析溶媒を加えて晶析させることにより、化合物（１）のアルカリ金属塩の形態を単離することができる。
【００３０】
化合物（１）のアルカリ金属塩の形態は水和物を形成しやすいため、高温乾燥または有機溶媒中での高温スラリー洗浄等で乾燥し、無水結晶とするのが好ましい。
【００３１】
化合物（５）は、公知の方法により製造することができる。例えば、後掲の参考例１〜３のように、一般式：ＰＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ（式中、Ｐは前記と同意義を示す。）で表されるＮ−アシルグリシンと一般式：Ｒ１Ｒ２ＮＣＨＯ（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表されるホルムアミドとオキシ塩化リンとを反応させることにより、化合物（５）を製造することができる（Ind. J. Chem., 39B, 688−693（2000）参照）。また、後掲の参考例４のように、一般式：ＰＣ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ（式中、Ｐは前記と同意義を示す。）で表されるＮ−アシルグリシンと一般式：Ｒ１Ｒ２ＮＣＨ（ＯＭｅ）２（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表されるホルムアミドジメチルアセタールを、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下、反応させることにより、化合物（４）を製造することができる（J. Heterocyclic Chem., 34, 247(1997) 参照）。
【００３２】
本発明においては、式（１）で表されるアズラクトン化合物を、式（２）で表されるアミジン化合物又はその塩と反応させ、式（３）で表されるアミノピリミジン化合物を製造する。
【００３３】
反応に使用される溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であればいずれでもよく、例えば、酢酸エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル、酢酸ｎ−ブチルなど）、アルコール、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが挙げられる。これらは１種または２種以上を併用してもよい。特にアセトニトリル、アセトン等の水溶性有機溶媒が好ましく、中でもアセトニトリルがより好ましい。溶媒の使用量は、アズラクトン化合物（１）に対して、通常３〜５０倍重量であり、好ましくは５〜２０倍重量である。アズラクトン化合物（１）に対するアミジン化合物（２）又はその塩の使用量は、０．８〜３．０モル当量、更に好ましくは１．０〜１．５当量の範囲とすることができる。
【００３４】
反応温度は、通常０〜１００℃の範囲、好ましくは３０〜８０℃の範囲で行う。当該反応は、上記温度範囲内で、通常１〜３０時間、好ましくは３〜２４時間で終了する。
【００３５】
式（２）で表されるアミジン化合物の塩としては、特に限定されないが、好ましくは、塩酸塩、硫酸塩、臭素酸塩等が挙げられる。式（２）で表されるアミジン化合物は好ましくは安定な塩の形態で使用される。
【００３６】
反応終了後、得られた化合物（３）を単離する方法は特に限定されず、当業者に公知の各種方法を用いて行うことができる。通常、反応中に化合物（３）の結晶が析出するが、例えば、反応終了後、濾過して水で結晶を洗浄するか、必要により塩を母液側に淘汰するために反応溶液に水を加えた後、結晶を濾過し、また必要により濾過した結晶を水で洗浄し、分離した結晶を乾燥することで、化合物（３）を単離することができる。また結晶を濾過する前に、反応溶液を濃縮したり、冷却又は貧溶媒を添加するなどして、更に晶析を行うこともできる。
【００３７】
なお、化合物（３）において、下式（４）で表される化合物は新規物質である。
2005263672.tif 000012
［Ｒ１及びＲ３は前記と同意義を示す。］
【００３８】
以下に実施例により本発明を更に詳細に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００３９】
参考例１
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−２−メチル−５−オキサゾリノン
Ｎ−アセチルグリシン（２０．０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）に、オキシ塩化リン（６７．０ｇ、４３７ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３３．０ｇ、４５１ｍｍｏｌ）を氷浴中で加え、４５℃にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、２８％アンモニア水（１５０ｍｌ）中に１０℃以下を保ちながら滴下した。氷浴下１時間攪拌して析出物を濾集し、得られた結晶を水、エタノールで順次洗浄した後、乾燥し、表題化合物の結晶（２０．２ｇ、１３１ｍｍｏｌ）を得た。
【００４０】
1H-NMR(CDCl3) δ:2.21(3H, s), 3.18(3H, m), 3.47(3H, s), 6.96(1H, s).
MS(ESI) m/z [MH]+ 155.2
【００４１】
参考例２
２−ベンジル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−５−オキサゾリノン
フェナセツル酸（１０．０ｇ、５１．８ｍｍｏｌ）にクロロホルム（３０．０ｍｌ）、オキシ塩化リン（２０．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を氷浴中で加え、４５℃にて１．５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、２８％アンモニア水（６５ｍｌ）中に１０℃以下を保ちながら滴下した。クロロホルムにて抽出し、有機層を水と飽和食塩水にて洗浄後、濃縮乾固した。濃縮物をイソプロピルアルコールにて洗浄して、析出物を濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄後、乾燥して、表題化合物の結晶（９．９０ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）を得た。
【００４２】
1H-NMR(CDCl3) δ:3.17(3H, s), 3.48(3H, m), 3.83(2H, s), 6.97(1H, s), 7.23-7.36(5H, m)
MS(ESI) m/z [MH]+ 231.5
【００４３】
参考例３
２−ベンジル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−５−オキサゾリノン
フェナセツル酸（１．００ｇ、５．１８ｍｍｏｌ）にトルエン（１０．０ｍｌ）とＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１．０７ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を加えて、室温で一晩攪拌した。析出物を濾去して、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．６８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）を加え、終夜攪拌した。反応混合物を飽和食塩水にて洗浄し、濃縮乾固させた。濃縮物にイソプロピルアルコールを加え、晶析し、析出物を濾過した。イソプロピルアルコールで洗浄後、減圧乾燥し、表題化合物の結晶（０．７８ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を得た。
【００４４】
参考例４
４−ヒドロキシメチレン−２−メチル−５−オキサゾリノン  ナトリウム塩・無水物
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−２−メチル−５−オキサゾリノン（４．００ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（５０ｍｌ）に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１５ｍｌ、３０．０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えて一晩攪拌させた。水を留去してアセトニトリル（３０ｍｌ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。析出物を濾過し、アセトニトリルで洗浄後、８０℃で減圧乾燥し、表題化合物を白色結晶（３．６５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）として得た。
【００４５】
1H-NMR(DMSO-d6) δ:2.00(3H, s), 8.67(3H, s)
MS(API-ES) m/z [MH]+ 126.1
【００４６】
参考例５
２−ベンジル−４−ヒドロキシメチレン−５−オキサゾリノン  ナトリウム塩・一水和物
２−ベンジル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−５−オキサゾリノン（１０．８ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１２０ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５３ｍｌ、５３．０ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えて一晩攪拌させた。アセトニトリルを留去して、氷冷下で晶析させた。析出物を濾過して減圧乾燥し、表題化合物を白色結晶（５．９９ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）として得た。熱分析装置（理学電機製、ＴＡＳ−２００）にて示差走査熱量（ＤＳＣ）および熱重量（ＴＧ）を測定した。１２１．４℃に吸熱ピークを示し、１１６．１〜１２６．９℃で重量減少が観察された。
【００４７】
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.66(2H, s), 7.22-7.32(5H, m), 8.71(1H, s)
MS(ESI) m/z [MH]- 202.1
【００４８】
参考例６
２−ベンジル−４−ヒドロキシメチレン−５−オキサゾリノン  ナトリウム塩・無水物
２−ベンジル−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン）−５−オキサゾリノン（１．００ｇ、４．３４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍｌ）に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を氷冷下で加えて一晩攪拌させた。反応液を濃縮乾固して、アセトニトリル（５ｍｌ）を加えて析出物を濾過し、１００℃で２時間乾燥させ、表題化合物を白色結晶（０．９０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）として得た。熱分析装置にてＤＳＣおよびＴＧを測定した。２２０℃まで吸熱ピークおよび明確な重量変化は観察されなかった。
【００４９】
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.66(2H, s), 7.22-7.32(5H, m), 8.71(1H, s)
MS(ESI) m/z [MH]- 202.1
【００５０】
参考例７
２−ベンジル−４−ヒドロキシメチレン−５−オキサゾリノン
４−Ｎ，Ｎ’-ジメチルアミノメチレン−２−ベンジルー５−オキサゾリン（３５０ｍｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５ｍｌ）に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．９２ｍｌ）を氷冷下で加えて室温で一晩攪拌させた。反応液を濃縮してアセトニトリルを留去し、酢酸エチル（５ｍｌ）で洗浄し、氷冷下で１Ｎ塩酸にてｐＨ４に中和した。析出物を濾過して、水で洗浄し、減圧乾燥させて、表題化合物を結晶（１．０３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ)を得た。
【００５１】
1H-NMR(DMSO-d6) δ:3.92(2H, s), 7.29-7.38(5H, m), 7.68(1H, s)
MS(ESI) m/z [MH]- 202.3
【実施例１】
【００５２】
２−ベンジル−４−ヒドロキシメチレン−５−オキサゾロン ナトリウム塩（１．００ｇ , ４．４４ｍｍｏｌ）とO−メチルイソウレア塩酸塩（０．４９ｇ、４．４４ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（１５ｍｌ）を加えて８０℃で一晩攪拌した後、減圧濃縮して、水（５ｍｌ）を加えて室温下にて１時間撹拌させた。その後、析出物を濾過し減圧乾燥させ、２−メトキシ−６−オキソ−５−フェニルアセチルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（０．９４ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）を得た。
【００５３】
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.75(2H, S), 3.85(3H), 7.23-7.31(5H, m), 8.40(1H, s), 9.32(1H,s), 12.66(1H, brs)
MS(ESI) m/z [MH]+ 259.9
【実施例２】
【００５４】
２−メチル−４−ヒドロキシメチレン−５−オキサゾロンナトリウム塩(１．００ｇ、６．７１ｍｍｏｌ)とO−メチルイソウレア塩酸塩（０．７４ｇ、６．７１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２０ｍｌ）を加えて８０℃で２日間攪拌した後、濃縮しメタノール５ｍｌと水（３ｍｌ）を加えて室温下にて１時間撹拌させた。その後、析出物を濾過し減圧乾燥させ、２−メトキシ−６−オキソ−５−アセチルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（０．９１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）を得た。
【００５５】
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.06(3H, S), 3.85(3H), 8.36(1H, s), 9.14(1H, s), 12.62(1H, brs)
MS(ESI) m/z [MH]- 182.1
【実施例３】
【００５６】
Ｏ−メチルイソウレア塩酸塩（０．１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をメタノールに２ｍｌに溶解させ２８％ナトリウムメトキサイド（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、アセトニトリルを加えて濃縮する。２−ベンジル−４−ヒドロキシメチレン−５−オキサゾロン（０．２０３ｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で一晩攪拌した後、水（３ｍｌ）を加えて室温下にて１時間撹拌させた。その後、析出物を濾過し減圧乾燥させ、２−メトキシ−６−オキソ−５−フェニルアセチルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（０．１６ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲのシフト値は実施例１と同じであった。
【実施例４】
【００５７】
２−ベンジル−４−ヒドロキシメチレン−５−オキサゾロン ナトリウム塩（０．５０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）とＳ−メチルイソウレア硫酸塩（０．３４ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６ｍｌ）を加えて８０℃で一晩攪拌した後、冷却して析出物を濾過し、水で結晶を洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥させ、２−メチルチオ−６−オキソ−５−フェニルアセチルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（０．５１ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を得た。
【００５８】
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.74(3H, s), 3.77(2H, s), 7.23-7.32(5H, m), 8.60(1H, s), 9.43(1H, s), 13.03(1H, brs)
MS(ESI) m/z [MH]- 274.0
【実施例５】
【００５９】
２−メチル−４−ヒドロキシメチレン−５−オキサゾロン ナトリウム塩（０．１０ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）とＳ−メチルイソウレア硫酸塩（０．１０ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６ｍｌ）を加えて８０℃で一晩攪拌した後、冷却して析出物を濾過し、水で結晶を洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥させ、２−メチルチオ−６−オキソ−５−アセチルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（０．０９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を得た。
【００６０】
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.08(3H, s), 2.48(3H, s), 8.58(1H, s), 9.27(1H, s), 12.96(1H, brs)
MS(ESI) m/z [MH]- 197.9
【実施例６】
【００６１】
２−ベンジル−４−ヒドロキシメチレン−５−オキサゾロン ナトリウム塩（６１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）とＮ−ジメチルグアニジン硫酸塩（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（２ｍｌ）を加えて８５℃で一晩攪拌した後、水（３ｍｌ）を加えて室温下にて１時間撹拌させた。その後、析出物を濾過し減圧乾燥させ、２−ジメチルアミノ−６−オキソ−５−フェニルアセチルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（４５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を得た。
【００６２】
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.99(6H, s), 3.71(2H), 7.23-7.31(5H, m), 8.21(1H, s), 9.09(1H, brs)
MS(ESI) m/z [MH]- 271.2
【実施例７】
【００６３】
２−ベンジル−４−ヒドロキシメチレン−５−オキサゾロン ナトリウム塩（０．５０ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）とベンズアミジン塩酸塩（０．３５ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）にアセトニトリル（６ｍｌ）を加えて８０℃で一晩攪拌した後、水（３ｍｌ）を加えて攪拌して析出物を濾過し、水で結晶を洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥させ、２−フェニル−６−オキソ−５−フェニルアセチルアミノ−１，６−ジヒドロピリミジン（０．５１ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を得た。
【００６４】
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.84(2H, s), 7.25-7.34(5H, m), 7.51(3H, m), 8.06(2H, d, J=7.0Hz), 8.86(1H, s), 9.64(1H, s), 13.05(1H, brs)
MS(ESI) m/z [MH]+ 306.5