(57)【要約】    【課題】  肌荒れ、痒み等の皮膚乾燥トラブルに対して極めて優れた改善効果を有する皮膚外用剤及びこれを用いた皮膚乾燥トラブル改善剤を提供する。    【解決手段】  尿素と、ムコ多糖類又はその誘導体０．５〜１０重量％とを含有する皮膚外用剤。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
尿素と、ムコ多糖類又はその誘導体０．５〜１０重量％とを含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
ムコ多糖類は、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、キチン及びキトサンからなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
ムコ多糖類又はその誘導体の含有量が１〜５重量％であることを特徴とする請求項１又は２記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
請求項１、２又は３記載の皮膚外用剤からなることを特徴とする皮膚乾燥トラブル改善剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、肌荒れ、痒み等の皮膚乾燥トラブルに対して極めて優れた改善効果を有する皮膚外用剤及びこれを用いた皮膚乾燥トラブル改善剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
尿素は、皮膚の角質の保湿性を高める作用や角質溶解作用を有し、かつ、皮膚刺激性も小さいことから、皮膚角質水分の低下や炎症によって引き起こされる肌荒れや痒み等の皮膚乾燥トラブルに用いる皮膚外用剤として用いられている。
例えば、特許文献１には、尿素、ジフェンヒドラミン、リドカイン、吸収促進剤、保湿剤、増粘剤、乳化剤及び残部精製水よりなる皮膚疾患治療乳剤が開示されている。また、特許文献２には、尿素と高級脂肪酸アミン石鹸とを含有し、かつ、系のｐＨが６〜９に調整された皮膚外用剤が開示されている。更に、特許文献３には、尿素、ジフェンヒドラミン又はその塩、リドカイン、低級アルコール、保湿剤、増粘剤及び水からなる皮膚外用液剤が開示されている。
【０００３】
しかしながら、これらの尿素を有効成分として含有する皮膚外用剤を用いた場合、適用直後には皮膚のしっとり感が増し、一見症状が改善したように見えるものの、結局は肌荒れや痒み等の皮膚乾燥トラブルを根本的に改善できるほどの効果はなかった。
【０００４】
【特許文献１】特開平７−２９１８５６号公報
【特許文献２】特開平８−２６８８６０号公報
【特許文献３】特開２００１−１６３７７７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、上記現状に鑑み、肌荒れ、痒み等の皮膚乾燥トラブルに対して極めて優れた改善効果を有する皮膚外用剤及びこれを用いた皮膚乾燥トラブル改善剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、尿素と、ムコ多糖類又はその誘導体０．５〜１０重量％とを含有する皮膚外用剤である。
以下に本発明を詳述する。
【０００７】
本発明者らは、鋭意検討の結果、尿素とムコ多糖類又はその誘導体とを組み合わせて用いることにより、尿素単独、ムコ多糖類又はその誘導体単独では全く得られなかった、肌荒れ、痒み等の皮膚乾燥トラブルに対して極めて優れた改善効果が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明の皮膚外用剤は、尿素と、ムコ多糖類又はその誘導体とを含有する。
本発明の皮膚外用剤における上記尿素の含有量は３重量％を超えるのが好ましく、含有量の好ましい上限は３０重量％である。３重量％以下であると、充分な皮膚乾燥トラブル改善効果が得られないことがあり、３０重量％を超えると、剤形によっては製造が困難なことがある。より好ましい下限は５重量％、より好ましい上限は２５重量％である。さらに好ましい下限は８重量％、さらに好ましい上限は２０重量％である。
【０００９】
上記ムコ多糖類としては特に限定されないが、例えば、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパリン、キチン及びキトサンからなる群より選択される少なくとも１種が好適である。また、これらの誘導体としては特に限定されず、例えば、ヒアルロン酸塩、コンドロイチン硫酸塩等が挙げられる。これらのムコ多糖類及びその誘導体は単独で用いられてもよく、２種以上が併用されてもよい。
一般に、皮膚トラブルは、細菌感染により悪化することが多い。上記ムコ多糖類として抗菌活性を示すとされるキトサンを用いた場合には、細菌感染を防止し、皮膚トラブルの悪化を防止することができる。
【００１０】
上記キトサンとは、キチンを濃アルカリ溶液等と加熱する等の方法により、４０ｍｏｌ／ｍｏｌ％以上の脱アセチル化をすることにより得られるポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンのことをいう。使用する原料キチンの種類、キトサンの製造方法については特に限定されない。
上記キトサンの誘導体も好適に用いられ、例えば、キトサンのグルコサミン残基のアミノ基、−ＯＨ基又は−ＣＨ２ＯＨ基がアルキル化、サクシニル化、ヒドロキシアルキル化、アルキルカルボニル化、ヒドロキシアルキルカルボニル化されたもの等が挙げられる。更に、キチンの脱アセチル化されたアミノ基が有機酸や無機酸と塩を形成しているもの等も挙げられる。
【００１１】
本発明の皮膚外用剤に用いられるキトサンの平均重合度の好ましい下限は５、好ましい上限は３０００である。この範囲外であると、充分な皮膚乾燥トラブルの改善効果が得られないことがある。より好ましい上限は１０００である。また、キトサン誘導体を用いる場合、キトサン誘導体の平均重合度の好ましい下限は５、好ましい上限は３０００である。なお、本明細書においてキトサンの平均重合度とは、キトサンのＣ６Ｈ１１ＮＯ４を１単位として（ｎ＝１）、粘度から求められた数値のことを意味する。
【００１２】
本発明の皮膚外用剤における上記ムコ多糖類又はその誘導体の含有量の下限は０．５重量％、上限は１０重量％である。０．５重量％未満であると、充分な皮膚乾燥トラブルの改善効果が得られず、１０重量％を超えると、それ以上の効果は期待できないことに加え、溶解しにくく、製剤化が困難となる。また、塗り心地の観点から、好ましい下限は１重量％、好ましい上限は５重量％である。
【００１３】
上記ムコ多糖類又はその誘導体としてキトサン又はその誘導体を用いる場合には、本発明の皮膚外用剤は、上記キトサン又はその誘導体を水溶化するために酸を含有することが好ましい。上記酸としては無機酸、有機酸のいずれも用いることができる。
上記無機酸としては、例えば、塩酸、リン酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。上記有機酸としては、例えば、酢酸、コハク酸、リンゴ酸、乳酸、酪酸、フマル酸、マロン酸、イタコン酸、グルコン酸、グリコール酸、酒石酸、クエン酸等が挙げられる。特に、カルボン酸にヒドロキシ基を有する化学構造を持つ脂肪酸であるヒドロキシ酸が好ましい。これらの酸は単独で用いられてもよいし、２種以上が併用されてもよい。
【００１４】
本発明の皮膚外用剤における上記酸の含有量の好ましい下限は０．１重量％、好ましい上限は２０重量％である。０．１重量％未満であると、充分にキトサン又はその誘導体を水溶化できないことがあり、２０重量％を越えると、適用部位によっては皮膚刺激性を示す可能性がある。より好ましい下限は０．５重量％、より好ましい上限は１０重量％である。
【００１５】
本発明の皮膚外用剤は、本発明の目的を阻害しない範囲で、粉末、油分、界面活性剤、増粘剤、有機溶剤、可塑剤、色素、顔料、香料、防腐剤、抗酸化剤等の従来公知の添加剤を含有していてもよい。
【００１６】
本発明の皮膚外用剤の剤形としては特に限定されず、例えば、軟膏剤、クリーム剤又は液剤（ゲル剤、ゾル剤、水溶液剤、アルコール剤、グリセリン・グリコール剤、油剤、懸濁型ローション剤、乳剤型ローション剤、ニス剤、湿布剤、噴霧剤）等が挙げられる。
本発明の皮膚外用剤の製造方法としては特に限定されず、従来公知の方法により製造することができる。
【００１７】
本発明の皮膚外用剤の適用量は、濃度や塗布する部位の状態により特に限定されないが、通常は１日に１〜数回、０．０１〜１０ｇ／１回程度を適用することが好ましい。また本発明の皮膚外用剤の適用方法としても特に限定されず、手指や器具（へら等）を用いた通常の皮膚外用剤塗布方法の他、ポンプ式、スプレー式、チューブ式容器から直接塗布する方法、湿布する方法等が挙げられる。
【００１８】
また、本発明の皮膚外用剤からなる皮膚乾燥トラブル改善剤もまた、本発明の１つである。
【発明の効果】
【００１９】
本発明によれば、肌荒れ、痒み等の皮膚乾燥トラブルに対して極めて優れた改善効果を有する皮膚外用剤及びこれを用いた皮膚乾燥トラブル改善剤を提供することができる。
即ち、本発明の皮膚外用剤は、尿素とムコ多糖類又はその誘導体とを併用することにより、従来では得られなかった画期的な皮膚乾燥トラブルの改善効果が得られ、皮膚乾燥トラブル改善剤として非常に有用である。例えば、本発明の皮膚外用剤は、皮膚乾燥トラブルによる肌荒れ・痒みを著しく軽減することができ、アトピックスキン（ドライスキン）、老人性乾皮症、老人性皮膚そう痒症、腎透析後等の皮膚乾燥トラブルにも極めて有効である。
さらに、日焼けなどによる火照りを鎮める効果も有しており、火照りによる痒みの予防や軽減にも有効で、例えば、日焼け後のスキンケアにも好適に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下に実施例を掲げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００２１】
（実施例１〜８）
ムコ多糖類の誘導体としてコンドロイチン硫酸ナトリウム（ナカライテスク社製）又はヒアルロン酸ナトリウム（ナカライテスク社製）を用い、表１に示した含有量で尿素（小堺製薬社製）１０重量％とともに注射用水（大塚製薬社製）に添加して攪拌、溶解・分散して、皮膚外用剤を得た。
【００２２】
（実施例９〜１６）
ムコ多糖類として平均重合度が３０又は３００のキトサン（和光純薬社製）を用い、表１に示した含有量で尿素（小堺製薬社製）１０重量％及び乳酸（小堺製薬社製）２重量％とともに注射用水（大塚製薬社製）に添加して攪拌、溶解・分散して、皮膚外用剤を得た。
【００２３】
（比較例１、２）
コンドロイチン硫酸ナトリウム又はヒアルロン酸ナトリウムの含有量を表１に示した通りとし、尿素を含有させなかった以外は実施例１と同様にし、皮膚外用剤を得た。
【００２４】
（比較例３、４）
キトサンの含有量を表１に示した通りとし、尿素を含有させなかった以外は実施例９と同様にし、皮膚外用剤を得た。
【００２５】
（比較例５）
尿素１０重量％を注射用水（大塚製薬社製）に添加して攪拌、溶解・分散して、皮膚外用剤を得た。
【００２６】
（比較例６、７）
コンドロイチン硫酸ナトリウム又はヒアルロン酸ナトリウムの含有量を表１に示した通りとした以外は実施例１と同様にし、皮膚外用剤を得た。
【００２７】
（比較例８、９）
キトサンの含有量を表１に示した通りとした以外は実施例９と同様にし、皮膚外用剤を得た。
【００２８】
【表１】
2005247825.tif 000002
【００２９】
実施例１〜１６及び比較例１〜９で得た皮膚外用剤について、以下の方法により評価を行った。
【００３０】
（１）モルモット皮膚の角質水分増加作用の評価
４週齢のハートレー系雄性モルモットの背部を剃毛し、予め決めた背部正中寄り２．５ｃｍ角内にある部位の皮膚角質水分量を測定した。その後すぐに、得られた皮膚外用剤０．１ｇを上記背部正中寄り２．５ｃｍ角部分全体に行き渡るよう塗布した。塗布後３時間後及び塗布後２４時間後に、皮膚外用剤塗布前に皮膚角質水分量を測定したのと同じ部位において皮膚角質水分量を測定した。得られた皮膚外用剤塗布前、塗布後３時間後及び塗布後２４時間後の皮膚角質水分量の値を表２に示した。
なお、皮膚角質水分量（単位：μＳ）は、皮膚表層の水分量を測定できる測定器（ＩＢＳ社製、商品名「スキコン２００」）を用いて測定した値であり、皮膚角質水分量の数値が高いほど角質水分増加作用が高いことを示している。
また、各測定にはそれぞれ３匹のモルモットを用い、皮膚角質水分量は、３匹の平均値を示した。
【００３１】
【表２】
2005247825.tif 000003
【００３２】
表２より、尿素とムコ多糖類又はその誘導体とを併用した皮膚外用剤は、強い皮膚角質水分増加作用があり、しかも作用に持続性があることがわかった。なお、モルモットの背部正中反対側をコントロール部位とし、コントロール部位の皮膚角質水分量を、背部正中への皮膚外用剤塗布前、塗布後３時間後及び塗布後２４時間後に測定したところ、平均値は２４μＳであった。
【００３３】
（２）モルモットストリッピング皮膚炎症に対する評価
４週齢のハートレー系雄性モルモットの背部を剃毛し、セロハン粘着テープを用いて、予め決めた背部正中寄り２．５ｃｍ角を３回ストリッピングし、得られた皮膚外用剤０．１ｇをストリッピング部位全体に行き渡るよう塗布した。なお、背部正中反対側はストリッピングのみを行い、コントロール部位とした。塗布４時間後及び２４時間後に上記外用剤塗布部位の各部位の紅斑強度（ａ＊）を色彩色差計（ミノルタ社製、商品名「ＣＲ２００」）を用いて測定し、結果を表３に示した。紅斑の数値が低いほど皮膚炎症の改善効果が高いことを示している。
なお、表３の値は健常部位の測定値を差し引いた値であり、また、各測定にはそれぞれ３匹のモルモットを用い、紅斑強度（ａ＊）は、３匹の平均値を示した。
【００３４】
【表３】
2005247825.tif 000004
【００３５】
表３より、尿素とムコ多糖類又はその誘導体とを併用した皮膚外用剤は、強い紅斑抑制作用を示すことがわかった。なお、コントロール部位の紅斑強度平均値は、４時間後で８．６、２４時間後で７．６であった。
【００３６】
（３）乾燥性の痒みを持つヒトに対する止痒性評価
風呂上がりや就寝時に痒みを訴えるなど、乾燥性の痒みを持つ８名（男性４名、女性４名）の患者について、得られた皮膚外用剤の単回塗布による止痒性評価を行った。即ち、乾燥性の痒みを感じた際、該部位に皮膚外用剤を塗布し、塗布直後に下記の基準にて評価点を付けた。
評価点３：著効
評価点２：有効
評価点１：どちらともいえない
評価点０：無効
各人の評価、及び、評価点３又は２を付けた人の割合（有効率）を算出し、表４に示した。有効率が高いほど、止痒性が高いことを表す。
【００３７】
【表４】
2005247825.tif 000005
【００３８】
表４より、尿素とムコ多糖類又はその誘導体とを併用した皮膚外用剤は、単回塗布でも強い止痒作用を示すことがわかった。
【００３９】
（４）皮膚乾燥トラブル全般改善度評価１
皮膚乾燥トラブルを持つ８名（男性４名、女性４名）の患者について、実施例２及び比較例５で得られた皮膚外用剤を、１人につき２箇所、１週間の反復塗布の評価をしてもらい、塗布開始１週間後の全般改善度について以下の基準により評価点を付けた。
評価点３：著効
評価点２：有効
評価点１：どちらともいえない
評価点０：無効
各人の評価、及び、評価点３又は２を付けた人の割合（有効率）を算出し、表５に示した。有効率が高いほど、皮膚乾燥トラブル全般改善度が高いことを表す。
【００４０】
【表５】
2005247825.tif 000006
【００４１】
（５）皮膚乾燥トラブル全般改善度評価２
皮膚乾燥トラブルを持つ８名（男性３名、女性５名）の患者について、実施例１４及び比較例５で得られた皮膚外用剤を、１人につき２箇所、１週間の反復塗布の評価をしてもらい、塗布開始１週間後の全般改善度について以下の基準により評価点を付けた。
評価点３：著効
評価点２：有効
評価点１：どちらともいえない
評価点０：無効
各人の評価、及び、評価点３又は２を付けた人の割合（有効率）を算出し、表６に示した。有効率が高いほど、皮膚乾燥トラブル全般改善度が高いことを表す。
【００４２】
【表６】
2005247825.tif 000007
【００４３】
表５及び表６より、尿素とムコ多糖類又はその誘導体とを併用した皮膚外用剤は、反復塗布により、皮膚乾燥トラブルに対する高い改善効果が期待できることがわかった。
【００４４】
（６）日焼け後の火照り・痒み改善評価
日焼けによる火照り及び痒みを訴えた５名（男性３名、女性２名）の患者について、火照り及び痒みを強く感じた時点で実施例２及び１４、並びに比較例１、４及び５で得られた皮膚外用剤を日焼け部分に塗布してもらい、塗布してから３０分後に以下の基準により評価点を付けた。
評価点３：火照りが鎮まり、痒みもなくなった
評価点２：火照りが鎮まり、痒みが軽減した
評価点１：どちらともいえない
評価点０：火照りが鎮まらず、痒みが悪化した
各人の評価、及び、評価点３又は２を付けた人の割合（有効率）を算出し、表７に示した。有効率が高いほど、日焼け後の火照り及び痒みの改善度が高いことを表す。
【００４５】
【表７】
2005247825.tif 000008
【００４６】
表７より、尿素とムコ多糖類又はその誘導体とを併用した皮膚外用剤は、日焼け後の火照りや痒みに対しても有用であり、予想し得なかった高い改善効果が期待できることがわかった。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明によれば、肌荒れ、痒み等の皮膚乾燥トラブルに対して極めて優れた改善効果を有する皮膚外用剤及びこれを用いた皮膚乾燥トラブル改善剤を提供することができる。