(57)【要約】    【課題】  光学純度の高い光学活性３−キヌクリジノールを収率よく製造できる方法を提供すること    【解決手段】３−キヌクリジノンを不斉水素化して、光学活性３−キヌクリジノールを製造する方法において、塩基化合物及び、触媒として下記一般式（１）で表されるルテニウム錯体を用いることを特徴とする光学活性３−キヌクリジノールの製造方法。  【化１】2005306804.tif 000011（式（１）中、Ｌは下記一般式（２）  【化２】2005306804.tif 000012（式（２）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）で表される光学活性ホスフィンを示し、Ａは下記一般式（３）  【化３】2005306804.tif 000013（式（３）中、Ｒ３はアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｒ４は水素原子又は置換基を有してもよいフェニル基を表し、Ｒ５は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）で表される光学活性ジアミンを示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
３−キヌクリジノンを不斉水素化して、光学活性３−キヌクリジノールを製造する方法において、塩基化合物及び触媒として、下記一般式（１）で表されるルテニウム錯体を用いることを特徴とする光学活性３−キヌクリジノールの製造方法。
【化１】
2005306804.tif 000008
（式（１）中、Ｌは下記一般式（２）
【化２】
2005306804.tif 000009
（式（２）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）
で表される光学活性ホスフィンを示し、Ａは下記一般式（３）
【化３】
2005306804.tif 000010
（式（３）中、Ｒ３はアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｒ４は水素原子又は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｒ５は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品中間体として有用な光学活性３−キヌクリジノールの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、光学活性な３−キヌクリジノールを合成する場合、ラセミ体の３−キヌクリジノールを合成し、光学分割する方法などが常法であった。しかしながら、この方法ではせっかく光学分割しても希望する化合物は光学分割する前に存在している量を越えることが出来ないという不都合さが残っていた。それらの点を解決するために、３−キヌクリジノンの不斉水素化反応による合成法が報告されている。
【０００３】
例えば特許文献１には、３−キヌクリジノンをロジウム−光学活性ホスフィン錯体の存在下に不斉水素化して光学活性３−キヌクリジノールを製造する方法が記載されている。
しかしながら、この方法は、ロジウム錯体が高価であると共に、基質の３−キヌクリジノンを何らかの誘導体（アンモニウム塩等）などにしなければ目的物の光学活性３−キヌクリジノールの光学純度が極端に低い。
【０００４】
また、特許文献２には、光学活性なビナフチル骨格を有するビスホスフィンと光学活性なジアミンとを配位子とする光学活性ルテニウム錯体を触媒として用い、３−キヌクリジノンを不斉水素化して光学活性３−キヌクリジノールを製造する方法が記載されている。
しかし、この方法においても、得られる光学活性３−キヌクリジノールの光学純度は５４％ｅｅ程度で、医薬品中間体として実際に供給できるレベルではない。
【０００５】
【特許文献１】特開平９−１９４４８０号公報
【特許文献２】特開２００３−２７７３８０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、光学純度の高い光学活性３−キヌクリジノールを収率よく製造できる方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、塩基化合物存在下、触媒として特定の光学活性ホスフィン化合物及び特定の光学活性ジアミンを配位子としたルテニウム錯体を用いて、３−キヌクリジノンを不斉水素化することにより、光学純度の高い光学活性３−キヌクリジノールを高収率で取得できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、３−キヌクリジノンを不斉水素化して、光学活性３−キヌクリジノールを製造する方法において、塩基化合物存在下、触媒として下記一般式（１）で表されるルテニウム錯体を用いることを特徴とする光学活性３−キヌクリジノールの製造方法に関するものである。
【０００９】
【化１】
2005306804.tif 000002
【００１０】
（式（１）中、Ｌは下記一般式（２）
【００１１】
【化２】
2005306804.tif 000003
【００１２】
（式（２）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）
で表される光学活性ホスフィンを示し、Ａは下記一般式（３）
【００１３】
【化３】
2005306804.tif 000004
【００１４】
（式（３）中、Ｒ３はアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｒ４は水素原子又は置換基を有してもよいフェニル基を表し、Ｒ５は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）
で表される光学活性ジアミンを示す。）
【発明の効果】
【００１５】
本発明方法によれば、３−キヌクリジノンから光学純度の高い光学活性３−キヌクリジノールを安価に、収率よく、工業的有利に製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明について説明する。
【００１７】
原料として用いられる３−キヌクリジノンは下記式（４）で表される化合物であり、市販品又は定法により合成されたものを用いることができる。
【００１８】
【化４】
2005306804.tif 000005
【００１９】
また、用いられる３−キヌクリジノンは塩酸塩等の形であってもよい。さらには適宜精製して本発明方法に用いることもできる。
【００２０】
本発明において、一般式（１）で表されるルテニウム錯体は、配位子として一般式（２）で表される光学活性ホスフィン及び一般式（３）で表される光学活性ジアミンを有する。
【００２１】
前記光学活性ホスフィンは、一般式（２）
【００２２】
【化５】
2005306804.tif 000006
【００２３】
（式（２）中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）
で表される。
【００２４】
一般式（２）のＲ１及びＲ２におけるフェニル基の置換基としては、例えば、アルキル基またはアルコキシ基が挙げられる。アルキル基としては、直鎖又は分岐のアルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。具体的なアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００２５】
アルコキシ基としては、直鎖又は分岐のアルコキシ基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。具体的なアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００２６】
前記一般式（２）で表される光学活性ホスフィンの具体例としては、例えば、光学活性な（４，４'−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５'−ジイル−ビス（ジフェニルホスフィン）（以下、ＳＥＧＰＨＯＳとする）、（４，４'−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５'−ジイル−ビス［ジ（３，５−キシリル）ホスフィン］（以下、ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳとする）、（４，４'−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５'−ジイル−ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン］（以下、ＤＴＢＭ−ＳＥＧＰＨＯＳとする）、（４，４'−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５'−ジイル−ビス［ジ（４−メトキシフェニル）ホスフィン］、（４，４'−ビ−１，３−ベンゾジオキソール）−５，５'−ジイル−ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）ホスフィン］などが挙げられる。
【００２７】
続いて、光学活性ジアミンについて説明する。本発明において配位子として用いられる光学活性ジアミンは一般式（３）
【００２８】
【化６】
2005306804.tif 000007
【００２９】
（式（３）中、Ｒ３はアルキル基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表し、Ｒ４は水素原子又は置換基を有してもよいフェニル基を表し、Ｒ５は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。）
で表される。
【００３０】
一般式（３）におけるＲ３のアルキル基としては、直鎖又は分岐のアルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。具体的なアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。
【００３１】
また、Ｒ３におけるフェニル基の置換基としては、例えば、アルキル基またはアルコキシ基が挙げられる。アルキル基としては、直鎖又は分岐のアルキル基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。具体的なアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基及びｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、直鎖又は分岐のアルコキシ基が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。具体的なアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基及びｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００３２】
また、Ｒ４及びＲ５におけるフェニル基の置換基としては、例えば、アルキル基またはアルコキシ基が挙げられ、具体的な基としては前記したＲ３の説明で述べた基が挙げられる。
【００３３】
前記一般式（３）で表される光学活性ジアミンの具体例としては、例えば、光学活性な２，２−ジフェニル−１−イソプロピルエチレンジアミン、２，２−ジ（４−メトキシフェニル）−１−イソプロピルエチレンジアミン（以下、ｄａｉｐｅｎとする）、２，２−ジ（３，５−キシリル）−１−イソプロピルエチレンジアミン（以下、ｄｍ−ｄａｉｐｅｎとする）、２，２−ジ（４−メトキシフェニル）−１−イソブチルエチレンジアミン、１，２−ジフェニルエチレンジアミン等が挙げられる。
【００３４】
本発明で用いられる一般式（１）で表されるルテニウム錯体の使用量は、種々の反応条件により自ずから異なるが、基質である３−キヌクリジノンに対して、１モル％〜０．０１モル％であり、好ましくは０．１モル％〜０．０２モル％用いることが好ましい。
【００３５】
本発明において用いられる塩基化合物としては、アルカリ金属の水酸化物又はアルコキシドが用いられる。具体的な例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウム（ｔｅｒｔ−ブトキシド）、カリウム（ｔｅｒｔ−ブトキシド）及びリチウム（ｔｅｒｔ−ブトキシド）等のアルカリ金属アルコキシドが挙げられる。この中でも特に好ましいのは、カリウム（ｔｅｒｔ−ブトキシド）、水酸化カリウム及び水酸化ナトリウムである。
【００３６】
塩基化合物の使用量は、一般式（１）で表されるルテニウム錯体に対して５等量〜２００等量、より好ましくは１０等量〜１５０等量用いられる。
【００３７】
また、塩基化合物はそのまま反応系に加えることもできるが、予め反応溶媒に溶解させた溶液状態でも反応系に加えることができる。
【００３８】
本発明の方法は溶媒中で好適に実施することができる。使用される具体的な溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類等が好ましいが、ヘキサン、ヘプタン、トルエン等の炭化水素、塩化メチレン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類等との混合溶媒を用いることもできる。これら溶媒の中でもイソプロパノールが特に好ましい。
【００３９】
溶媒の使用量は、反応条件等により適宜選択することができるが、基質である３−キヌクリジノンに対して１〜１００倍容量、好ましくは５〜２０倍容量である。
【００４０】
本発明方法の水素圧は、通常０．１〜１０ＭＰａであり、好ましくは１〜５ＭＰａである。反応温度は、通常５〜１００℃であり、好ましくは２０〜８０℃である。反応時間は、反応条件により自ずから異なるが、通常５〜３０時間である。
【００４１】
上記のようにして得られた光学活性３−キヌクリジノールは、例えば抽出、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常用いられる操作により、単離精製を行うことができる。また、該化合物の立体配置は、ルテニウム錯体の配位子である光学活性ホスフィン及び光学活性ジアミンの立体配位を適宜選択することによって、Ｒ体又はＳ体を製造することができる。
【実施例】
【００４２】
以下に実施例を挙げ、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によってなんら限定されるものではない。なお、実施例中、転換率はガスクロマトグラフ（ＮＢ−１、ＧＬサイエンス社製）により、また光学純度（％ｅｅ）はベンゾイル化した後に液体クロマトグラフ（ＣＨＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ、ダイセル化学工業社製）により求めた。
【００４３】
（実施例１）
攪拌子を入れた１００ｍLオートクレーブに、３−キヌクリジノン（０．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ２（（Ｒ）−ＳＥＧＰＨＯＳ）（（Ｒ）−ｄａｉｐｅｎ）（４．４ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素置換した後、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシドのイソプロパノール溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加えた。続いて水素置換した後、水素圧３ＭＰａにて３０℃、１６時間攪拌した。反応液を分析したところ、（Ｒ）−３−キヌクリジノールが光学純度９６．２％ｅｅ、転換率９９．９％以上で生成していた。
【００４４】
（実施例２）
攪拌子を入れた１００ｍＬオートクレーブに、３−キヌクリジノン（０．５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ２（（Ｓ）−ＤＭ−ＳＥＧＰＨＯＳ）（（Ｒ）−ｄｍ−ｄａｉｐｅｎ）（４．８ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。窒素置換した後、カリウムｔｅｒｔ-ブトキシドのイソプロパノール溶液（０．１ｍｏｌ／Ｌ、５ｍＬ）を加えた。続いて水素置換した後、水素圧３ＭＰａにて３０℃、１６時間攪拌した。反応液を分析したところ、（Ｓ）−３−キヌクリジノールが光学純度９７．０％ｅｅ、転換率９７．５％で生成していた。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明の製造方法によって得られる光学活性３−キヌクリジノールは、医薬農薬中間体として有用である。