(57)【要約】      （修正有）【課題】一般式（１）で表される化合物の工業的な製造方法を提供する。【解決手段】管型反応器を用いて厳密に反応温度を管理し、一般式（２）及び（３）で表される化合物が同一モル当量で反応する。さらに、一般式（１）で表される化合物を加水分解する加水分解反応も、管型反応器を用いて連続的に行う。2005255577.tif 0000212005255577.tif 0000222005255577.tif 000023（式中Ｒ，Ｒ１は水素原子、アルキル基などを示し、Ｒ２は水素原子又はフッ素原子を示し、Ｙはカルボン酸の保護基を示し、Ｘ１，Ｘ２はハロゲン原子を示す。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2005255577.tif 000014
［式中、Ｒは、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基またはアラルキル基、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アラルキル基、フッ素化アリール基またはアリールオキシ基、Ｒ2は、水素原子またはフッ素原子であり、Ｙは、カルボン酸の保護基］
で表される化合物の製造方法であって、
工程１：一般式（２）
【化２】
2005255577.tif 000015
［式中、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ｒ1、Ｒ2は、前記と同じ意味を示す］
で表される化合物を溶解した第一の溶液と、一般式（３）
【化３】
2005255577.tif 000016
［式中、Ｘ2は、ハロゲン原子であり、Ｒ、Ｙは、前記と同じ意味を示す］
で表される化合物にニッケル、ニッケル化合物、パラジウム及びパラジウム化合物の中から選ばれる1種以上からなる触媒を添加した第ニの混合液を、それぞれ別の容器に準備する工程。
工程２：第一の溶液と第ニの混合液を管型反応器内に混合流通させながら、一定温度で反応させる工程。
からなることを特長とする一般式（１）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（１）
【化４】
2005255577.tif 000017
［式中、Ｒは、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基またはアラルキル基、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アラルキル基、フッ素化アリール基またはアリールオキシ基、Ｒ2は、水素原子またはフッ素原子であり、Ｙは、カルボン酸の保護基］
で表される化合物の製造方法であって、
工程１：一般式（２）
【化５】
2005255577.tif 000018
［式中、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ｒ1、Ｒ2は、前記と同じ意味を示す］
で表される化合物を溶解した第一の溶液と、一般式（３）
【化６】
2005255577.tif 000019
［式中、Ｘ2は、ハロゲン原子であり、Ｒ、Ｙは、前記と同じ意味を示す］
で表される化合物にニッケル、ニッケル化合物、パラジウム及びパラジウム化合物の中から選ばれる1種以上からなる触媒、更に、還元剤又は錯体形成量を超える量の触媒配位子を添加した第二の混合液を、それぞれ別の容器に準備する工程。
工程２：第一の溶液と第二の混合液を管型反応器内に混合流通させながら反応させる工程。
からなることを特長とする一般式（１）で表される化合物の製造方法。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の一般式（１）で表される化合物を製造する工程を第一工程、一般式（１）で表される化合物を加水分解して得られる一般式（４）
【化７】
2005255577.tif 000020
［式中、Ｒは、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基またはアラルキル基、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アラルキル基、フッ素化アリール基またはアリールオキシ基、Ｒ2は、水素原子またはフッ素原子］
で表される化合物を製造する工程を第二工程とし、第一工程と第二工程を連続的におこなうことを特長する一般式（４）で表される化合物の製造方法。
【請求項４】
請求項１又は２において、第一の溶液と第二の混合液の温度を−２０℃以上０℃未満に調整し、反応管内温度を、−２０℃以上０℃未満のある一定温度において、温度管理幅を±５℃以内で温度管理することを特長とする一般式（１）で表される化合物の製造方法。
【請求項５】
請求項４において、反応管容量及び両液流速は両液が混合された時点より７分以上、２５分以内の管内通過時間がとれるよう、管容量及び両液流速を調整することを特長とする一般式（１）で表される化合物の製造方法。
【請求項６】
請求項５において、管長／管直径が２以上の形状のプラグフロー型反応管を用いることを特長とする一般式（１）で表される化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項１、２、４、５又は６のいずれかに記載の、一般式（１）で表される化合物を製造する工程において、一定速度で得られる化合物（１）の溶液を、
（Ａ）連続的に薄膜蒸留器に給液して薄膜蒸留器に残留する溶媒がある一定濃度になるまで溶媒留去をおこなう工程：
（Ｂ）塩化アンモニウム水溶液で連続的に抽出洗浄する工程：
（Ｃ）塩基性条件下で反応管内へ通液することによって、一般式（１）で表される化合物を連続的に加水分解する工程：
からなる工程を組み合わせることを特長とする一般式（４）で表される化合物の連続的な製造方法。
【請求項８】
第一の溶液と第ニの混合液の管型反応器内における混合流通において、第一の溶液のモル濃度と第一の溶液の流通速度の積と、第二の混合液のモル濃度と第二の混合液の流通速度の積が等しいことを特徴とする、請求項１〜７に記載の化合物の製造方法。
【請求項９】
モル濃度を統一した第一の溶液と第二の混合液を同一の流通速度で混合することを特徴とする、請求項８に記載の化合物の製造方法。
【請求項１０】
一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１がフェニル基であり、Ｒ２がフッ素原子であり、Ｒ２の置換位置がＲ１のオルト位であり、Ｒがメチル基である、請求項１〜９に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（１）で表される化合物の管型反応装置を用いた新規な製造方法に関する。更に、本発明は、医薬品の有効成分として有用であるフルルビプロフェン、イブプロフェンなどに代表される一般式（４）で表される化合物までを連続的に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（４）
【０００３】
【化１】
2005255577.tif 000002
［式中、Ｒは、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基またはアラルキル基、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アラルキル基、フッ素化アリール基またはアリールオキシ基、Ｒ2は、水素原子またはフッ素原子である］
で表される化合物は、人間や動物に対して消炎、鎮痛、解熱等の薬効を示す。中でもＲがメチル基、Ｒ1がイソブチル基、Ｒ2が水素原子である化合物（イブプロフェン）、Ｒがメチル基、Ｒ1がフェニル基、Ｒ2がＲ1に対してオルト位に位置するフッ素原子である化合物（フルルビプロフェン）及びこれらの塩は、特に優れた消炎、鎮痛、解熱の薬理効果を示すことが知られている。
【０００４】
これらの化合物またはその塩の、従来から知られている製造法としては、例えば、特許文献１〜１０がある。これらの製法は、何れもよく知られた化学反応を巧みに組み合わせたものであるが、一般に工程が長く低収率であるため、必ずしも満足できるものではない。また、特許文献１１、１２記載の製法は、製造工程が短く、収率も高いが、各々ヨウ化マンガンやヘキサメチル燐酸トリアミドなど、工業的に一般的でなく、非常に高価な原料を用いているため、工業的製法としては適していない。更に特許文献１３、１４においては、白金等の高価な触媒を用いるため、触媒の回収操作に手間がかかるという課題がある。そして、特許文献１５に記載されている製法は、工程が短く有利な方法であるが、やはり低収率という課題を残している。
【０００５】
【特許文献１】特開昭５６−９７２４７号公報
【特許文献２】特公平２−３７３３５号公報
【特許文献３】特開昭２−２２３５４２号公報
【特許文献４】特開昭５７−９７５７号公報
【特許文献５】特公昭６２−２４４１９号公報
【特許文献６】特開昭５５−１５７５２３号公報
【特許文献７】特開昭５５−１５７５３０号公報
【特許文献８】特開昭５４−９２４９号公報
【特許文献９】特開昭６０−２４３０４０号公報
【特許文献１０】特公昭６２−２０１７５号公報
【特許文献１１】特開昭６０−１１４３９号公報
【特許文献１２】特公平３−１９２１６号公報
【特許文献１３】特開昭５１−１２７０４２号公報
【特許文献１４】特開昭５６−９５１４７号公報
【特許文献１５】特開昭５８−３５１４５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、一般式（４）で表される医薬品の有効成分として有用な化合物、及びその有用中間体である一般式（１）で表される化合物の新規な工業的な製造方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）で表される化合物の製造方法において、従来知られている製造方法に比べ、管型反応器を用いて反応温度を厳密に管理すること、及び／又は一般式（２）及び（３）で表される化合物を同一モル当量で混合して反応すること、によって収率が大幅に向上することを見出し本発明に至った。また、さらに触媒配位子及び／又は還元剤等を添加すると、より一層に収率が向上することも見出し本発明に至った。更に、一般式（４）で表される化合物の製造方法として、一般式（１）で表される化合物を加水分解して一般式（４）で表される化合物を得る工程も、管型反応器を用いて連続的に行うことによって、簡便かつ高い生産能力が得られることを見出し、本発明をなすに至った。
【０００８】
すなわち、本発明は、
（１）  一般式（１）
【０００９】
【化２】
2005255577.tif 000003
［式中、Ｒは、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基またはアラルキル基、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アラルキル基、フッ素化アリール基またはアリールオキシ基、Ｒ2は、水素原子またはフッ素原子であり、Ｙは、カルボン酸の保護基］
で表される化合物の製造方法であって、
【００１０】
工程１：一般式（２）
【００１１】
【化３】
2005255577.tif 000004
［式中、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ｒ1、Ｒ2は、前記と同じ意味を示す］
で表される化合物を溶解した第一の溶液と、一般式（３）
【００１２】
【化４】
2005255577.tif 000005
［式中、Ｘ2は、ハロゲン原子であり、Ｒ、Ｙは、前記と同じ意味を示す］
で表される化合物にニッケル、ニッケル化合物、パラジウム及びパラジウム化合物の中から選ばれる1種以上からなる触媒を添加した第ニの混合液を、それぞれ別の容器に準備する工程。
【００１３】
工程２：第一の溶液と第ニの混合液を管型反応器内に混合流通させながら、一定温度で反応させる工程。
からなることを特長とする一般式（１）で表される化合物の製造方法；
（２）  一般式（１）
【００１４】
【化５】
2005255577.tif 000006
［式中、Ｒは、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基またはアラルキル基、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アラルキル基、フッ素化アリール基またはアリールオキシ基、Ｒ2は、水素原子またはフッ素原子であり、Ｙは、カルボン酸の保護基］
で表される化合物の製造方法であって、
工程１：一般式（２）
【００１５】
【化６】
2005255577.tif 000007
［式中、Ｘ1は、ハロゲン原子であり、Ｒ1、Ｒ2は、前記と同じ意味を示す］
で表される化合物を溶解した第一の溶液と、一般式（３）
【００１６】
【化７】
2005255577.tif 000008
［式中、Ｘ2は、ハロゲン原子であり、Ｒ、Ｙは、前記と同じ意味を示す］
で表される化合物にニッケル、ニッケル化合物、パラジウム及びパラジウム化合物の中から選ばれる1種以上からなる触媒、更に、還元剤又は錯体形成量を超える量の触媒配位子を添加した第二の混合液を、それぞれ別の容器に準備する工程。
工程２：第一の溶液と第二の混合液を管型反応器内に混合流通させながら反応させる工程。
からなることを特長とする一般式（１）で表される化合物の製造方法；
（３）  前記（１）又は（２）に記載の一般式（１）で表される化合物を製造する工程を第一工程、
一般式（１）で表される化合物を加水分解して得られる一般式（４）
【００１７】
【化８】
2005255577.tif 000009
［式中、Ｒは、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基またはアラルキル基、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アラルキル基、フッ素化アリール基またはアリールオキシ基、Ｒ2は、水素原子またはフッ素原子］
で表される化合物を製造する工程を第二工程とし、第一工程と第二工程を連続的におこなうことを特長する一般式（４）で表される化合物の製造方法；
【００１８】
（４）  前記（１）又は（２）において、第一の溶液と第二の混合液の温度を−２０℃以上０℃未満に調整し、反応管内温度を、−２０℃以上０℃未満のある一定温度において、温度管理幅を±５℃以内で温度管理することを特長とする一般式（１）で表される化合物の製造方法；
（５）  前記（４）において、反応管容量及び両液流速は両液が混合された時点より７分以上、２５分以下の管内通過時間がとれるよう、管容量及び両液流速を調整することを特長とする一般式（１）で表される化合物の製造方法。
【００１９】
（６）  前記（５）において、管長／管直径が２以上の形状のプラグフロー型反応管を用いることを特長とする一般式（１）で表される化合物の製造方法；
（７）  前記（１）、（２）、（４）、（５）又は（６）のいずれかに記載の、一般式（１）で表される化合物を製造する工程において、一定速度で得られる化合物（１）の溶液を、
（Ａ）連続的に薄膜蒸留器に給液して薄膜蒸留器に残留する溶媒がある一定濃度になるまで溶媒留去をおこなう工程：
（Ｂ）塩化アンモニウム水溶液で連続的に抽出洗浄する工程：
（Ｃ）塩基性条件下で反応管内へ通液することによって、一般式（１）で表される化合物を連続的に加水分解する工程：
からなる工程を組み合わせることを特長とする一般式（４）で表される化合物の連続的な製造方法；
（８）  第一の溶液と第ニの混合液の管型反応器内における混合流通において、第一の溶液のモル濃度と第一の溶液の流通速度の積と、第二の混合液のモル濃度と第二の混合液の流通速度の積が等しいことを特徴とする、前記（１）〜（７）に記載の化合物の製造方法；
【００２０】
（９）  モル濃度を統一した第一の溶液と第二の混合液を同一の流通速度で混合することを特徴とする、前記（８）に記載の化合物の製造方法；
（１０）  一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１がフェニル基であり、Ｒ２がフッ素原子であり、Ｒ２の置換位置がＲ１のオルト位であり、Ｒがメチル基である、前記（１）〜（９）に記載の化合物の製造方法；
に関する。
【発明の効果】
【００２１】
本発明の製造方法は、高い収率で一般式（１）で表される化合物を得ることができる。更には、一般式（４）で表される化合物を簡便かつ高い生産能力で得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
まず、本発明の製造方法の目的物である一般式（１）について説明する。
【００２３】
本明細書においては特に断らない限り、ハロゲン原子として、フッ素原子、塩素原子、臭素原子あるいはヨウ素原子が例示される。また、アルキル基としては、直鎖状、環状、分枝状、又はそれらの組み合わせからなる飽和炭化水素基が例示される。従って、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の具体的な例としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、又はシクロプロピルメチル基が挙げられ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の具体的な例としては、上記Ｃ１〜Ｃ４アルキル基の具体例に加えて、例えば、ｎ−ペンチル基、シクロペンチル基、シクロブチルメチル基、シクロプロピルエチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基、シクロペンチルメチル基、シクロブチルエチル基、シクロプロピルプロピル基などが挙げられ、Ｃ１〜Ｃ７アルキル基の具体的な例としては、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基の具体例に加えて、例えば、ｎ−ヘプチル基、シクロヘプチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロペンチルエチル基などが挙げられる。
【００２４】
アリール基としては、例えば、単環式芳香族炭化水素基、単環式芳香族複素環基、縮合芳香族炭化水素基、縮合芳香族複素環基などが挙げられ、単環式芳香族炭化水素基、縮合芳香族炭化水素基が好ましく、単環式芳香族炭化水素基がさらに好ましい。単環式芳香族炭化水素基としては、フェニル基が好ましく、縮合芳香族炭化水素基としては、1−ナフチル基、2−ナフチル基、2−アンスリル基などが好ましい。また、単環式芳香族複素環基としては、2-または3-チエニル基、2-,3-または4-ピリジル基などが好ましく、縮合芳香族複素環基として、2-,3-,4-,5-または8-キノリル基、1-,3-,4-,5-,6-,7-または8-イソキノリル基、1-,2-,3-,4-,5-,6-または7-インドリル基などが好ましい。
【００２５】
フッ素化アリール基としては、上記アリール基において、１乃至３個、好ましくは１乃至２個、より好ましくは１個の任意の水素原子がフッ素原子に置換したアリール基が挙げられる。具体的には、フッ素化単環式芳香族炭化水素基、フッ素化単環式芳香族複素環基、フッ素化縮合芳香族炭化水素基、フッ素化縮合芳香族複素環基などが挙げられ、フッ素化単環式芳香族炭化水素基、フッ素化縮合芳香族炭化水素基が好ましく、フッ素化単環式芳香族炭化水素基がさらに好ましい。フッ素化アリール基の好ましい例としては、例えば、2-,3-、または4-フルオロフェニル基などが挙げられる。
【００２６】
アリールオキシ基としては、単環式芳香族炭化水素のエーテル基、単環式芳香族複素環のエーテル基、フッ素化縮合芳香族炭化水素のエーテル基、フッ素化縮合芳香族複素環のエーテル基などが挙げられ、単環式芳香族炭化水素のエーテル基、縮合芳香族炭化水素のエーテル基が好ましく、単環式芳香族炭化水素のエーテル基がさらに好ましい。アリールオキシ基の好ましい例としては、例えば、フェノキシ基、2-または3-チエニルオキシ基、2-,3-または4-ピリジルオキシ基などが挙げられ、フェノキシ基が特に好ましい。
【００２７】
アラルキル基としては、直鎖状、分枝状の飽和炭化水素基の１個以上、好ましくは１〜３個、さらに好ましくは1個の任意の水素原子が芳香環に置換した炭化水素基が例示され、通常、Ｃ７−１９アラルキル基が好ましい。具体的には、ベンジル基、フェネチル基、1−ナフチルメチル基、2−ナフチルメチル基などが好ましく、ベンジル基、フェネチル基がさらに好ましく、ベンジル基が特に好ましい。
【００２８】
Ｒは、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基またはアラルキル基である。Ｒとしては、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ベンジル基が好ましく、なかでも水素原子、メチル基、ベンジル基が好ましい。また、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ベンジル基がさらに好ましく、なかでもメチル基、ベンジル基がさらに好ましい。さらには、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基が特に好ましく、中でもメチル基が特に好ましい。
【００２９】
Ｒ1は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アラルキル基、フッ素化アリール基またはアリールオキシ基である。Ｒ1としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基、2-,3-または4-フルオロフェニル基またはフェノキシ基が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基がさらに好ましく、ｉ−ブチル基、フェニル基が特に好ましい。
【００３０】
Ｒ2は、水素原子またはフッ素原子である。Ｒ2としては、水素原子が好ましく、また、フッ素原子も大変に好ましい。フッ素原子である場合の置換位置は、Ｒ1に対してオルト位またはメタ位が挙げられるが、オルト位及びメタ位が好ましく、オルト位が特に好ましい。
【００３１】
Ｙは、カルボン酸の保護基である。カルボン酸の保護基としては、公知のカルボン酸の保護基であれば何を用いてもよいが、例えば、Ｃ1〜Ｃ7アルキル基、アリール基またはアラルキル基が好ましい。Ｙとしては、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基などが好ましく、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ベンジル基がさらに好ましく、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基が特に好ましい。
【００３２】
化合物（１）において、各置換基の好ましい組み合わせは特に限定されないが、例えば、
（１）Ｒが、水素原子、メチル基またはベンジル基である化合物；
（２）Ｒが、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基である化合物
（３）Ｒが、メチル基である化合物；
（４）Ｒ1が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基、2-,3-または4-フルオロフェニル基またはフェノキシ基である化合物；
（５）Ｒ1が、ｉ−ブチル基、フェニル基である化合物；
（６）Ｒ1が、フェニル基である化合物；
（７）Ｙが、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基である化合物；
（８）Ｙが、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基である化合物；
（９）Ｒが、水素原子、メチル基またはベンジル基であり、Ｒ1が、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基、2-,3-または4-フルオロフェニル基またはフェノキシ基であり、Ｙが、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、ベンジル基である化合物；
（１０）Ｒが、メチル基であり、Ｒ1が、ｉ−ブチル基、フェニル基であり、Ｙが、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基である化合物；
（１１）Ｒが、メチル基であり、Ｒ1が、フェニル基である化合物；
（１２）Ｙが、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基である上記（１１）に記載の化合物；
（１３）Ｒ2が、フッ素原子である上記（１）〜（１２）に記載の化合物；
（１４）Ｒ2の置換位置がＲ1のオルト位である上記（１）〜（１３）に記載の化合物；  （１５）Ｒが、メチル基であり、Ｒ1が、ｉ−ブチル基である化合物；
（１６）Ｙが、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基である上記（１５）に記載の化合物；
（１７）Ｒ2が、水素原子である上記（１）〜（１０）、（１５）または（１６）に記載の化合物；
がより好ましい。
【００３３】
次に、一般式（２）及び一般式（３）、さらには各用語について説明する。
Ｘ1は、ハロゲン原子である。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が好ましく、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子がさらに好ましく、臭素原子及びヨウ素原子が特に好ましい。
【００３４】
Ｘ2は、ハロゲン原子である。ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が好ましく、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子がさらに好ましく、臭素原子及びヨウ素原子が特に好ましい。
【００３５】
ニッケル、ニッケル化合物、パラジウム及びパラジウム化合物の中から選ばれる1種以上からなる触媒としては、ニッケルまたはパラジウムなどの金属単体触媒、あるいは無機酸塩及び有機酸塩などの化合物、さらには、それらの任意の比率の混合触媒が挙げられるが、ニッケルまたはパラジウムなどの無機酸塩及び有機酸塩が好ましい。また、ニッケルまたはパラジウムなどの金属単体のホスフィン系錯体も好ましい。無機酸塩としては、例えば、ハロゲン化物が好ましい。該ハロゲン化物としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物などが好ましく、また、該ハロゲン化物のホスフィン錯体なども好ましい。例えば、塩化ニッケル（NiCl2）、臭化ニッケル（NiBr2）、ヨウ化ニッケル（NiI2）、塩化パラジウム（PdCl2）、またはそれらのホスフィン系錯体が好ましく、そのうち、塩化ニッケル（NiCl2）、臭化ニッケル（NiBr2）、ヨウ化ニッケル（NiI2）、それらのホスフィン系錯体、ニッケルまたはパラジウムなどの金属単体のホスフィン系錯体または塩化パラジウム（PdCl2）のホスフィン系錯体が特に好ましい。また、無機酸塩としては、例えば、硫酸塩、硝酸塩等が好ましく、有機酸塩としては、例えば、炭酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、アセチルアセトナート等が好ましい。ニッケル化合物及び／又はパラジウム化合物としては、塩化ニッケル（NiCl2）、臭化ニッケル（NiBr2）、ヨウ化ニッケル（NiI2）、塩化パラジウム（PdCl2）、またはそれらのホスフィン系錯体が好ましく、塩化ニッケル（NiCl2）、臭化ニッケル（NiBr2）、ヨウ化ニッケル（NiI2）、それらのホスフィン系錯体、または塩化パラジウム（PdCl2）のホスフィン系錯体がさらに好ましい。ニッケル、ニッケル化合物、パラジウム及びパラジウム化合物の中から選ばれる１種以上からなる触媒の具体例としては、NiCl2、NiBr2、NiI2、PdCl2、NiCl2[P(C6H5)3]2、Ni[P(C6H5)3]4、NiCl2[(C6H5)2PCH2CH2P(C6H5)2]、NiCl2[(C6H5)2PFeP(C6H5)2]、NiCl2[(C6H5)2PCH2CH2CH2P(C6H5)2]、PdCl2[(C6H5)2PFeP(C6H5)2]などから選ばれる１種以上からなる触媒があげられるが、そのうちでも、NiCl2、NiBr2、NiCl2[P(C6H5)3]2、Ni[P(C6H5)3]4、NiCl2[(C6H5)2PCH2CH2P(C6H5)2]、NiCl2[(C6H5)2PFeP(C6H5)2]、NiCl2[(C6H5)2PCH2CH2CH2P(C6H5)2]、PdCl2[(C6H5)2PFeP(C6H5)2]などから選ばれる１種以上からなる触媒がより好ましく、さらに、そのうちでもNiCl2[P(C6H5)3]2、Ni[P(C6H5)3]4、NiCl2[(C6H5)2PCH2CH2P(C6H5)2]、などから選ばれる１種以上からなる触媒が特に好ましく、NiCl2[P(C6H5)3]2が最も好ましい。また、これら触媒が何らかの担体、例えば、炭素粉末等に担持された触媒も好ましい。
【００３６】
錯体形成量を超える量を添加する触媒配位子としては、ホスフィン系が好ましく、例えば、トリフェニルホスフィン、１，２−ジフェニルホスフィノエタン（ＤＰＰＥ）、１，２−ジフェニルホスフィノフェロセン（ＤＰＰＦ）などが好ましく、そのうちでも、トリフェニルホスフィンが特に好ましい。通常、ニッケル化合物、パラジウム化合物からなる触媒として、ニッケルまたはパラジウムなどのハロゲン化物、またはそれらのホスフィン系錯体を用いている場合には、これらホスフィン系錯体の触媒配位子を用いるのが好ましい。触媒と触媒配位子の組み合わせは、何ら限定されるものではないが、特に、ニッケル化合物及び／又はパラジウム化合物として、ニッケルまたはパラジウムなどのハロゲン化物のホスフィン系錯体を用いている場合、ホスフィン系錯体の種類と同一の種類の触媒配位子を選択することが好ましい。
【００３７】
還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）などが好ましく、ＤＩＢＡＬがさらに好ましい。
【００３８】
本発明における一般式（２）で表される化合物で示されるハロゲン化ベンゼンと金属マグネシウムから調製したグリニャール試薬を一般式（３）で表される化合物で示されるα−ハロアルカンカルボン酸エステルと反応させるときに用いるニッケル化合物及び／又はパラジウム化合物の使用量は、グリニャール試薬に対して０．０１モル％〜１０モル％が好ましく、０．０５モル％〜０．５モル％がさらに好ましい。一般式（３）で表されるα−ハロアルカンカルボン酸エステルの使用量は、グリニャール試薬調製時に用いた一般式（２）で表されるハロゲン化ベンゼンの0.8倍モル〜約2倍モルが好ましく、1.0倍モル〜1.5倍モルがさらに好ましい。
【００３９】
また、本発明において触媒配位子を使用する場合、その使用量は、触媒がホスフィン系錯体以外の場合は、触媒と該触媒配位子とが、錯体を形成するのに必要な量を超える量の触媒配位子を加えることが好ましい。具体的には、触媒がニッケル及び／又はパラジウムの金属単体触媒の場合は、下限としては、4倍モルを超える量が好ましく、４．５倍モル以上がより好ましく、５．５倍モル以上がさらに好ましい。この時、上限としては、９倍モル以下が好ましく、６．５倍モル以下がさらに好ましい。
【００４０】
また、触媒が２価のニッケル及び／又はパラジウム化合物であり、且つ、ホスフィン系錯体以外である場合、例えば、NiCl2などの場合は、加える触媒配位子の量の下限としては、２倍モルを超える量が好ましく、２．５倍モル以上がより好ましく、３．５倍モル以上がさらに好ましい。また、この時、上限としては、７倍モル以下が好ましく、４．５倍モル以下がさらに好ましい。
【００４１】
そして、触媒がホスフィン系錯体である場合、例えば、NiCl2[P(C6H5)3]2、Ni[P(C6H5)3]4などの場合は、加える触媒配位子の量の下限としては、０．１倍モルを超える量が好ましく、０．５倍モル以上がより好ましく、１．５倍モル以上がさらに好ましい。この時、上限としては、5倍モル以下が好ましく、２．５倍モル以下がさらに好ましい。
【００４２】
第一の溶液に用いることができる溶媒、及び第二の混合液に用いることができる溶媒としては、それぞれ独立に、不活性溶媒であれば何れでも良いが、エーテル系溶媒が好ましく、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル等が好ましい。また、これら溶媒の任意の比率の混合溶媒を用いてもよい。さらには、これらの溶媒に、炭化水素系溶媒などを適当な比率で混合した溶媒を用いてもよい。該炭化水素系溶媒としては、飽和炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒などがあげられる。飽和炭化水素系溶媒としては、例えば、Ｃ５〜Ｃ１０の直鎖状アルカン溶媒、Ｃ５〜Ｃ１０の分岐状アルカン溶媒、または直鎖状及び／又は分岐状アルキル置換基を有してもよい炭素数が６個〜１０個の環状アルカン溶媒があげられ、具体的には、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、ノナン、デカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンなどが好ましい例としてあげられる。また、芳香族炭化水素系溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンなどが好ましい例としてあげられる。
【００４３】
第一の溶液及び／又は第二の混合液の濃度としては、後述する混合流通速度との関係において、第一の溶液のモル濃度と第一の溶液の流通速度の積と、第二の混合液のモル濃度と第二の混合液の流通速度の積が等しくなるようにすればよいが、溶媒に溶解させる化合物の濃度を同一のモル濃度で統一することが好ましい。具体的には、第一の溶液と第二の混合液のモル濃度の比としては、（第一の溶液における一般式（２）で表される化合物のモル数）／（第ニの混合液における一般式（３）で表される化合物のモル数）として、０．５〜２．０が好ましく、０．６７〜１．５がより好ましく、０．８〜１．２がさらに好ましく、０．９〜１．１が大変に好ましく、１が最も好ましい。具体的な濃度の下限としては、０．０１Ｍ以上が好ましく、０．１Ｍ以上がより好ましく、０．５Ｍ以上がさらに好ましく、１Ｍ以上が最も好ましい。また、具体的な濃度の上限としては、１０Ｍ以下が好ましく、５Ｍ以下がより好ましく、２Ｍ以下がさらに好ましく、１Ｍ以下が最も好ましい。
【００４４】
次に本発明を実施する具体的な管型反応装置について説明する。
図１において、第一の溶液、及び第二の混合液を保存するための容器Ａ、Ｂとしては、−３０℃以上８０℃以下で温度制御できる容器であって、通常、医薬品、及び／又は医薬中間体の製造に用いられている容器であればなんでもよいが、例えば、窒素封入可能なガラス製もしくはステンレス製容器等が好ましい例として挙げられる。温度制御能力としては、溶液の温度を設定温度の±５℃以内に制御できることが好ましく、±３℃以内に制御できることがさらに好ましく、±２℃以内に制御できることが特に好ましく、±１℃以内に制御できることが大変に好ましい。
【００４５】
送液ポンプとしては、設定流量を正確に吐出し、脈動を起さない送液方式であればなんでもよいが、例えば、ロータリー式ポンプが挙げられる。本発明に用いることができる管型反応器としては、後述の反応熱を制御するのに充分な温度制御能力を有する管型反応器が挙げられる。反応器の種類としては、例えば、プラグフロー式反応管等が好適な例として挙げられるが、特にこれに限定されない。
【００４６】
管型反応器の材質としては、通常、医薬品、及び／又は医薬中間体の製造に用いられている反応器であればなんでもよいが、例えば、窒素封入可能なガラス製もしくはステンレス製容器等が好ましい例として挙げられる。
【００４７】
管型反応器の形状としては、管長／管直径の値が２以上の形状が好ましい。
【００４８】
一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物の反応は、反応温度によって厳密に管理される。反応温度とは、正確には反応溶液の温度をいうが、反応熱を制御するのに充分な温度制御能力を有する管型反応器を用いた場合、混合する前の各溶液の温度、即ち、第一の溶液を保存する容器の設定温度、第二の混合液を保存する容器の設定温度、及び管型反応器の設定温度を同一にすると、管型反応器の設定温度に限りなく近いものとなる。本反応においては、第一の溶液を保存する容器の設定温度、第二の混合液を保存する容器の設定温度、及び管型反応器の設定温度を同一とし、反応温度を該設定温度付近の一定温度で管理することが好ましい。
【００４９】
反応熱を制御するのに充分な温度制御能力とは、管型反応器内で第一の溶液と第二の混合液が混合・反応した際に生じる反応熱を充分に冷却でき、且つ、不必要に設定温度以下に反応溶液の温度を低下させない能力をいう。具体的には、反応溶液の温度を設定温度の±５℃以内に制御できる能力が好ましく、±３℃以内に制御できる能力がより好ましく、±２℃以内に制御できる能力がさらに好ましく、±１℃以内に制御できる能力が大変に好ましい。
【００５０】
触媒配位子または還元剤等の補助原料を加えない場合、第一の溶液を保存する容器の設定温度、第二の混合液を保存する容器の設定温度、及び管型反応器の設定温度の下限としては、−３０℃以上が好ましく、−２０℃以上がより好ましく、−１０℃以上がさらに好ましく、上限としては、２５℃以下が好ましく、０℃以下がさらに好ましい。
【００５１】
一方、触媒配位子または還元剤等の補助原料を加える場合、第一の溶液を保存する容器の設定温度、第二の混合液を保存する容器の設定温度、及び管型反応器の設定温度の下限としては、−２０℃以上が好ましく、−１０℃以上がより好ましく、０℃以上がさらに好ましく、上限としては、８０℃未満が好ましく、２５℃以下がより好ましく、０℃以下がさらに好ましい。
【００５２】
次に、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物の反応における混合流通方法について示す。第一の溶液と第二の混合液を混合する速度を、混合流通速度とする。該混合流通速度は、前述の通り、第一の溶液のモル濃度と第一の溶液の流通速度の積と、第二の混合液のモル濃度と第二の混合液の流通速度の積が等しくなるようにすればよい。好ましい一態様としては、モル濃度を統一した第一の溶液と第二の混合液を同一の流速で混合し、一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物が等しいモル濃度で混合するようにすることが挙げられる。同一の流速とは具体的には、第一の溶液と第二の混合液の流速の比として、（第一の溶液の流速）／（第ニの混合液の流速）として、０．５〜２．０が好ましく、０．６７〜１．５がより好ましく、０．８〜１．２がさらに好ましく、０．９〜１．１が大変に好ましく、１が最も好ましい。
また、第一の溶液、及び第二の混合液を管型反応器内へ流入させる際のそれぞれの流速は、反応設備の大きさや反応温度等の反応条件によって、後述の反応熱を制御するのに充分な温度制御能力を有する様に決定すればよい。一例としては、反応管容量が１５ｍｌで（管長Ｌ；３００mm、直径Ｄ；８mm（Ｈ／Ｄ＝37.5））の装置で反応設定温度−１０℃の場合は、管内通過時間を７ｍｉｎ以上２５分以下で滞留させる様に設定することが好ましく、７分以上１５ｍｉｎ以下で滞留させる様に設定することが更に好ましいという態様が挙げられるが、これに限定されない。
【００５３】
次いで、図１より溶出された一般式（１）で表される化合物を含む反応液を用いて、一般式（４）で表される化合物までを連続的に製造する方法を具体的に説明する。
図２において、一般式（４）で表される化合物までを製造する工程は、
（Ａ）連続的に薄膜蒸留器に給液して薄膜蒸留器に残留する溶媒がある一定濃度になるまで溶媒留去をおこなう濃縮溶媒回収工程：
（Ｂ）塩化アンモニウム水溶液で連続的に抽出洗浄する抽出・分液工程：
（Ｃ）塩基性条件下で反応管内へ通液することによって、一般式（１）で表される化合物を連続的に加水分解する加水分解反応工程：
から構成される。工程を実施する順番については、限定はしないが溶媒回収、副生成物の除去の観点から上に示す順番が好ましい。
【００５４】
濃縮溶媒回収工程において、図１で示される管型反応器より溶出してくる反応液を規定濃度まで濃縮する能力を有する薄膜蒸留器が好ましい。濃縮温度としては、４０℃から８０℃で行うのが好ましく５０〜７０℃がさらに好ましい。規定の濃度とは、後述する抽出・分液工程において、塩化アンモニウムと混合した際に好適に分離する濃度であり、粘度が高すぎて取り扱いし難い程濃縮しなければ何でもよい。
【００５５】
抽出・分液工程において、塩化アンモニウム水溶液と濃縮液との混合比（塩化アンモニウム水溶液量／濃縮液量）は0.5〜５が好ましく、さらに好ましくは１〜２である。混合抽出方法は特に限定しないが、例えば、配管内を乱流域で混合する程度でよい。分液静置時間としては、１０分以上静置させることが好ましい。
【００５６】
加水分解反応工程において、塩基性溶媒にて加水分解すれば何でもよいが、塩基性溶媒としては、例えば水酸化ナトリウム溶液が好ましい。水酸化ナトリウム濃度は１Ｍ〜５Ｍ濃度が好ましく、さらに好ましくは２Ｍである。水酸化ナトリウム使用量は抽出液との混合比（水酸化ナトリウム／抽出液）は１〜１０が好ましく、さらに好ましくは３〜６である。反応温度は２０〜２００℃が好ましく、１００〜１５０℃がさらに好ましい。管型反応器の材質としては、通常、医薬品、及び／又は医薬中間体の製造に用いられている容器であればなんでもよいが、例えば、ステンレス製容器等が好ましい例として挙げられる。
本反応による管型反応器は、管内を通液する流れを乱流域にすることが好ましく、スタティックミキサー等を用いるとさらに好ましい。
【００５７】
次に、本発明の製造方法について説明する。
本発明の製造方法は、一般式（２）
【００５８】
【化９】
2005255577.tif 000010
［式中、Ｒ1は、水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基、アリール基、アラルキル基、フッ素化アリール基またはアリールオキシ基、Ｒ2は水素原子またはフッ素原子、Ｘ1はハロゲン原子である］
で表される化合物、即ちグリニャール試薬と、一般式（３）
【００５９】
【化１０】
2005255577.tif 000011
［式中、Ｒは、水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基またはアラルキル基、Ｘ2はハロゲン原子であり、Ｙはカルボン酸の保護基である。］
で示されるα−ハロアルカンカルボン酸エステルを、ニッケル化合物又はパラジウム化合物に代表される触媒の存在下、特に、反応温度を−２０℃以上０℃未満のある一定温度において、温度管理幅を±５℃以内で温度管理に制御して反応させること、若しくは上記の混合物にさらにトリフェニルホスフィンに代表される金属配位子、または水素化ジイソブチルアルミニウムリチウムに代表される還元剤を加えて、管型反応器を反応容器として用いることを特徴として、反応熱を充分に制御しながら連続的に反応させることにより、一般式（１）で表される化合物を収率よく得る工程を特徴とする。
【００６０】
本発明の方法、即ち一般式（２）で表される化合物と一般式（３）で表される化合物とにより、一般式（１）で表される化合物を製造する方法の一態様を以下に詳述する。
（方法１）
第一の溶液として、一般式（２）で表される化合物のテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ溶液）を窒素等の不活性ガス雰囲気下、別容器に調製し、−２０℃以上８０℃以下のある温度、ここでは−１０℃に温度管理しておく。
【００６１】
別に、第ニの混合液として、一般式（３）で表される化合物とニッケル化合物またはパラジウム化合物触媒のテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒溶液または懸濁液を窒素等の不活性ガス雰囲気下にて、一般式（３）の化合物の濃度として２Ｍに調製し、−２０℃以上８０℃以下のある温度、ここでは−１０℃に温度管理しておく。
【００６２】
管型反応装置として、プラグフロー式反応管を選択し、予め冷却用媒体を−２０℃以上８０℃以下のある温度、ここでは−１０℃に温度管理しておく。
【００６３】
第一の溶液と第二の混合液をプラグフロー式反応管内で送液混合しながら反応させる。混合速度としては、反応熱が±５℃以内となる様に設定するが、具体的には、反応時間すなわち反応管への滞留時間は７ｍｉｎ以上２５分以下になるように流速を制御するが好ましくは７分以上１５ｍｉｎ以下になるように制御することが挙げられる。
（方法２）
第一の溶液として、一般式（２）で表される化合物のテトラヒドロフラン溶液（２Ｍ溶液）を窒素等の不活性ガス雰囲気下、別容器に調製し、−２０℃以上８０℃以下のある温度、ここでは−１０℃に温度管理しておく。
【００６４】
別に、第二の混合液として、一般式（３）で表される化合物とニッケル化合物またはパラジウム化合物触媒のテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒溶液または懸濁液にトリフェニルホスフィン等の触媒配位子または水素化ジイソブチルアルミニウム等の還元剤を加えたものを窒素等の不活性ガス雰囲気下にて、一般式（３）の化合物の濃度としてＭに調製し、−２０℃以上８０℃以下のある温度、ここでは−１０℃に温度管理しておく。
管型反応装置として、プラグフロー式反応管を選択し、予め冷却用媒体を−２０℃以上８０℃以下のある温度、ここでは−１０℃に温度管理しておく。
第一の溶液と第二の混合液をプラグフロー式反応管内で送液混合しながら反応させる。混合速度としては、反応熱が±５℃以内となる様に設定するが、具体的には、反応時間すなわち反応管への滞留時間は７ｍｉｎ以上になるように流速を制御するが好ましくは１５ｍｉｎ以下になるように制御することが挙げられる。
【００６５】
上記、方法１及び方法２において、一般式（１）で表される化合物を単離する場合は、反応後の反応液を塩化アンモニウム水溶液中に加え、一般式（１）で表される化合物の粗生成物を含む有機層を回収した後、脱水、濃縮等の操作を行い、シリカゲルカラムクロマト、減圧蒸留または結晶化等の処理により精製取得できる。しかし、この一般式（１）で表される化合物は単離することなく、加水分解等のカルボン酸の保護基の脱保護反応を行い、鎮痛抗炎症作用を持つ一般式（４）で表される化合物、即ち、α−置換フェニル−アルカンカルボン酸に連続的に誘導するのがよい。その場合は、方法１又は方法２において得られた一般式（１）で表される化合物を含む反応液を常圧、減圧下、濃縮操作によって溶媒を回収するが、溶媒回収は薄膜蒸留装置を用いることが好ましい。次いで、塩化アンモニウム水溶液により連続抽出を行う。後処理の順番に関しては特に限定はしないが、回収溶媒の再利用の観点より溶媒回収後に抽出する方が好ましい。抽出有機層は管型反応装置を用い管内で水酸化ナトリウム水溶液と混合加水分解し一般式（４）で表される化合物を効率的に得ることが出来る。
尚、一般式（３）で表される化合物としては、ラセミ体を用いることが好ましく、光学活性体を用いた場合は、一般式（４）で表される化合物を得るための加水分解の条件としては、酸条件が好ましい。
【００６６】
上記一般式（１）で表される化合物において、置換基Ｒが置換する炭素原子は、Ｒが水素原子以外の場合は不斉炭素である。この不斉炭素の立体配置は特に限定されず、Ｓ配置又はＲ配置のいずれであってもよく、この不斉炭素に基づく純粋な形態の光学活性対の任意の混合物またはラセミ体であってもよいが、本発明の製造方法の目的物としては、ラセミ体が好ましい。
【００６７】
また、上記一般式（１）で表される化合物は、置換基の種類に応じてさらに１または２以上の不斉炭素を有する場合があるが、上記の特定の不斉炭素以外の立体配置は特に限定されず、任意の立体配置であってもよい。１または２以上の不斉炭素に基づく純粋な形態の光学活性対またはジアステレオ異性体などの立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などはいずれも本発明の製造方法の目的物として一般式（１）に包含される。
【００６８】
得られた一般式（１）で表される化合物は、連続的に後処理、即ち、薄膜蒸留による溶媒の留去、次いで液−液抽出を行った後に、加水分解することにより、一般式（４）
【００６９】
【化１１】
2005255577.tif 000012
［式中、Ｒ、Ｒ1及びＲ2は、前記と同じ意味を示す］
で表されるα−置換フェニル−アルカンカルボン酸にまで、連続的に変換し得る。
【００７０】
本発明を実施するにあたり、出発物質として使用される一般式（２）で表される化合物は、次のようにして製造することができる。一般式（５）
【００７１】
【化１２】
2005255577.tif 000013
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸ1は、前記と同じ意味を示す］
で表されるハロゲン化ベンゼンと金属マグネシウムを、無水エーテル系溶媒中で窒素等不活性ガス雰囲気下にて反応させる、通常のグリニャール試薬を得る反応に準じて行えばよい。反応に用いる溶媒としては、エーテル系溶媒が好ましく、例えば、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジエチルエーテル等が好ましい例として挙げられる。
【００７２】
一般式（５）で表される化合物は、市販化合物として入手するか、公知の方法、例えば、特許文献「DE 2241913」、「FR 2231393」、「DE 2426160」、または文献「Synth.Commun., 32, 2, 279-286(2002)」に記載の方法に準じて製造することができる。
【００７３】
また、一般式（３）で表される化合物は、市販化合物として入手するか、公知の方法、例えば、文献「Helv.Chim.Acta,, 66(4), 1028-1030 (1983)」、「J.Indian Chem.Soc.,10, 592,(1933)」、「Chem.Zentralbl., 105(I), 2105(1934)」に記載の方法に準じて製造することができる。一般式（３）で表される化合物において、置換基Ｒが置換する炭素原子は、Ｒが水素原子以外の場合は、不斉炭素原子である。一般式（３）で表される化合物としては、この不斉炭素の立体配置は特に限定されず、Ｓ配置又はＲ配置のいずれであってもよく、この不斉炭素に基づく純粋な形態の光学活性対の任意の混合物またはラセミ体を用いてもよいが、通常、本発明としては、ラセミ体を用いることが好ましい。
【実施例】
【００７４】
次に実施例を示し、本発明を具体的に説明する。
［装置準備］
図３に示すように装置を組み、容器・配管・反応管は十分に乾燥させた後に脱水ＴＨＦ（和光純薬(株)社製）にて置換し、予め反応管ジャケットに冷媒を流して反応を行う温度に制御しておく。
【００７５】
［実施例１］  ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造方法
窒素雰囲気下、金属マグネシウム片4.37g（0.18mol）及びテトラヒドロフラン90ml中に４−ブロモ−２−フルオロビフェニル（Aldrich Chem.Co.社製；45.2ｇ、0.18mol）をテトラヒドロフラン90mlに溶解した溶液を室温にて滴下後、３時間攪拌し、グリニャール試薬を調節し、第一の溶液として装置中容器Ａに充填し、−１０℃±１℃に冷却した。
【００７６】
一方、予め別の容器にて窒素雰囲気下テトラヒドロフラン180ml中に２−ブロモプロピオン酸メチルエステル（東京化成(株)社製；31ｇ、0.18mol）を溶解し、触媒として塩化ニッケル(II)・ビス（トリフェニルホスフィン）錯体（東京化成(株)社製；1.17g、1.8mmol）を加え、装置中容器Ｂに充填し、第二の混合液として装置中容器Ｂに充填し、−１０℃±１℃に冷却した。
【００７７】
１５ml反応管内の温度を−１０℃±２℃に制御し両液のポンプ流量を0.5 ml/minで加えた。溶出された反応液を、塩化アンモニウム水溶液中に加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステル33.5ｇ（収率72％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δppm）
7.1−7.6（8H，m），3.8（1H，q，J＝7Hz），3.7（3H，s），1.5（3H，d，J＝7Hz）
［実施例２］  ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造方法
実施例１の反応管内温度を−２０℃±２℃に制御し、容器Ａ及び容器Ｂ中に充填された第一の溶液及び第二の混合液の冷却温度を−２０℃±１℃に設定した以外は、実施例１と同様にして、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステル28.8ｇ（収率62％）を得た。
【００７８】
［実施例３］  ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造方法
実施例１の反応管内温度を０℃±２℃に制御し、容器Ａ及び容器Ｂ中に充填された第一の溶液及び第二の混合液の冷却温度を０℃±１℃に設定した以外は、実施例１と同様にして、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステル30.7ｇ（収率66％）を得た。
【００７９】
［実施例４］  ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造方法
実施例１の両液流用を0.3 ml/minにした以外は、実施例１と同様にして、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステル30.7ｇ（収率66％）を得た。
【００８０】
［実施例５］  ２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造方法
実施例１の両液流用を1.0 ml/minにした以外は、実施例１と同様にして、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステル32.5ｇ（収率70％）を得た。
【００８１】
［実施例６］２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造方法
窒素雰囲気下、金属マグネシウム片4.37g（0.18mol）及びテトラヒドロフラン90ml中に４−ブロモ−２−フルオロビフェニル（Aldrich Chem.Co.社製；45.2ｇ、0.18mol）をテトラヒドロフラン90mlに溶解した溶液を室温にて滴下後、３時間攪拌し、グリニャール試薬を調節し、装置中容器Ａに充填した。
【００８２】
一方、予め別の容器にて窒素雰囲気下テトラヒドロフラン180ml中に２−ブロモプロピオン酸メチルエステル（東京化成(株)社製；31ｇ、0.18mol）を溶解し、触媒として塩化ニッケル(II)・ビス（トリフェニルホスフィン）錯体（東京化成(株)社製；1.17g、1.8mmol）更にトリフェニルホスフィン（和光純薬（株）社製；0.94g、3.6mmol）を加え、装置中容器Ｂに充填し−１０℃に冷却した。
【００８３】
反応管内の温度を−１０℃±２℃に制御し両液のポンプ流量を0.5 ml/minで加えた。溶出された反応液は、塩化アンモニウム水溶液中に加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステル38.1g（収率82％）を得た。
【００８４】
［実施例７］２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステルの製造方法
実施例６で用いたトリフェニルホスフィン0.94gの代わりに水素化ジイソブチルアルミニウムのｎ−ヘキサン溶液（和光純薬（株）社製（1mol/L）；3.6ml、3.6mmol）を用い、他は実施例６と同様にして２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステル36.7g（収率79％）を得た。
【００８５】
［比較例１］
窒素雰囲気下、金属マグネシウム片437mg（18mmol）及びテトラヒドロフラン18ml中に４−ブロモ−２−フルオロビフェニル（Aldrich Chem.Co.社製；4.52ｇ、18mmol）をテトラヒドロフラン18mlに溶解した溶液を室温にて滴下後、３時間攪拌し、グリニャール試薬を調節した。
【００８６】
一方、予め別の容器にて窒素雰囲気下テトラヒドロフラン18ml中に２−ブロモプロピオン酸メチルエステル（東京化成(株)社製；3.1ｇ、18mmol）を溶解し、触媒として塩化ニッケル(ＩＩ)・ビス（トリフェニルホスフィン）錯体（東京化成(株)社製；117mg、0.18mmol）を加え、０℃に冷却した。これに上記の方法にて取得した４−ブロモ−２−フルオロビフェニルのグリニャール試薬テトラヒドロフラン溶液を、反応開始温度０℃に制御し、反応中全般に渡る温度を１〜２℃で制御しながら滴下して加えた。１０分間攪拌を続けた後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エチル抽出液を食塩水で洗浄、乾燥、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸メチルエステル2.8ｇ（収率32％）を得た。
【００８７】
次いで、実施例１にて装置−１より溶出された一般式（１）で表される化合物を含む反応液を用いて、一般式（４）で表される化合物までを連続的に製造する方法を具体的に説明する。
［装置準備］
図４に示すように装置を組む。
（１）濃縮溶媒回収工程においては、配管・薄膜蒸留器は十分に乾燥させた後に脱水ＴＨＦ（和光純薬(株)社製）にて置換し、予め薄膜蒸留器ジャケットは濃縮温度に制御しておく。
（２）抽出・分液工程においては、配管、抽出混合管及び分液器内を塩化アンモニウム水溶液（和光純薬(株)社製にて調製）で置換しておく。
（３）加水分解反応工程においては、配管、反応管を水酸化ナトリウム水溶液（和光純薬(株)社製）で置換し、予め反応管は反応温度に制御しておく
［実施例８］２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸の製造方法
実施例１と同様に図１中の４５ｍｌ反応管より３ml/minの流量で溶出された反応液は、ここでは単離せずそのまま薄膜蒸留器内（条件：温度；４０℃，圧力；常圧）へ導入し、導入液量に対して３分の１量まで濃縮された反応液を一定流量で容器Ｂに受け入れた。その後、１ml/minの流速で、混合比、濃縮液１に対し１．５倍の１０％塩化アンモニウム水溶液の割合で抽出混合（条件：管径；１mm，管長；５００mm，温度；４０℃）し、分液器にて分液した。最後の加水分解反応工程は、分液器の有機層を１ml/minの流速で混合比、濃縮液１に対し５倍の２規定水酸化ナトリウム水溶液の割合で加水分解反応（条件：管径；１mm，管長；１０m，温度；１４０℃）を実施した。
【００８８】
以上の操作を１Ｈｒ継続させた後、容器Ｆに受け入れた処理液は、室温にて晶析を行い粗結晶を取得する。その粗結晶に水568mlを加え、50℃で加熱溶解させた後にトルエン352mlにて抽出した。その後、抽出水層を塩酸水でｐＨ２調整し析出した結晶を分離・乾燥することにより、２−（２−フルオロ−４−ビフェニル）プロピオン酸28.4ｇ（収率71％）を得た。（薄膜蒸留以降の収率99％）
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，δppm）
11.2-10.8（1H，broad S），7.1−7.6（8H，m），3.8（1H，q，J＝7Hz）， 1.5（3H，d，J＝7Hz）
【産業上の利用可能性】
【００８９】
本発明は、管型反応器を用いて一般式（１）で表される化合物から、消炎、鎮痛、解熱の薬理効果を示す一般式（４）で表される化合物までを連続的に製造できることから簡便で生産性の高い製造方法として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】一般式（２）と一般式（３）で表される化合物を反応させる反応装置の概略図である。
【図２】一般式（１）で表される化合物の反応終了液より一般式（４）で表される化合物までを製造する装置の概略図である。
【図３】一般式（２）と一般式（３）で表される化合物を反応させる反応装置の概略図である。
【図４】一般式（１）で表される化合物の反応終了液より一般式（４）で表される化合物までを製造する装置の概略図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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