(57)【要約】【課題】  プラノプロフェンは、光に対して不安定であり、特に非イオン性界面活性剤が共存する場合、光に対して安定性が顕著に低下する。プラノプロフェンを含有する点眼剤を実用的に長期にわたり安定に保つことを課題とする。【解決手段】  ポリエチレンナフタレート製の容器、ポリアリレート製の容器、材質の一部がポリエチレンナフタレートである容器または材質の一部がポリアリレートである容器のいずれかにプラノプロフェンを含有する水性製剤を充填して点眼剤とすることにより、プラノプロフェンの光に対する安定性が改善され、プラノプロフェンを実用的に長期にわたり安定に保つことができる点眼剤を提供することが可能となった。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリエチレンナフタレート製の容器にプラノプロフェンを含有する水性製剤を充填してなる点眼剤。
【請求項２】
ポリアリレート製の容器にプラノプロフェンを含有する水性製剤を充填してなる点眼剤。
【請求項３】
材質の一部がポリエチレンナフタレートである容器にプラノプロフェンを含有する水性製剤を充填してなる点眼剤。
【請求項４】
材質の一部がポリアリレートである容器にプラノプロフェンを含有する水性製剤を充填してなる点眼剤。
【請求項５】
プラノプロフェンの濃度が０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）である請求項1〜４記載の点眼剤。
【請求項６】
非イオン性界面活性剤を含む請求項１〜４記載の点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光に対して不安定なプラノプロフェンを含有した点眼剤に関し、更に詳しくはポリエチレンナフタレート製またはポリアリレート製の容器にプラノプロフェンを含有する水性製剤を充填し、光に対するプラノプロフェンの分解を抑制し、実用的に長期にわたりプラノプロフェンを安定に保つことのできる点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラノプロフェンは、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症等の外眼部および前眼部の炎症性疾患の対症療法に有用な非ステロイド性抗炎症剤である。しかしながらプラノプロフェンは、光に対して不安定であり、水溶液中において長期にわたり安定に保つことが困難であるという問題がある（特許文献１および特許文献２照）。
点眼剤の容器は、一般的に、流通性、取り扱い性、安全性等の点からポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート等を主材質とした樹脂製容器が使用されていることが多いが、光に対して不安定な成分を含有する水性製剤を充填した場合には、暗所に保存するか、遮光性の高い袋等で保護し、光に対して不安定な成分の安定性を確保する必要がある。
【０００３】
プラノプロフェンを含有する水性液剤の光に対する安定性を改善する方法としては、非イオン性界面活性剤の存在下で、ジブチルヒドロキシトルエンおよびブチルヒドロキシアニソール等のアルキルフェノール類、Ｌ−アスコルビン酸２−〔３，４−ジヒドロ−２，５，７，８−テトラメチル−２−（４，８，１２−トリメチルトリデシル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル−ハイドロゲンフォスフェート〕等のベンゾピラン誘導体、メチオニン、トリプトファンおよびヒスチジン等のアミノ酸、チオ硫酸ナトリウム等の酸化防止剤を配合する方法（特許文献１参照）、プラノプロフェンを含有する水性液剤に、スルファメトキサゾール、スルファモノメトキシン、スルフイソキサゾールおよびスルフイソミジン等のサルファ剤を配合する方法（特許文献２参照）が知られているが、製剤処方の制約があったり、安全性の観点で望ましくない添加剤を使用しなければならない等の問題があり、より簡単にプラノプロフェンの光に対する安定性を確保する技術が望まれていた。
【特許文献１】特開平７−３０４６７０号公報
【特許文献２】再公表ＷＯ０１／０８７３０３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
プラノプロフェンは、光に対して不安定であるため、プラノプロフェンを配合した点眼剤を光に対して長期にわたり安定に保つことは困難である。特に非イオン性界面活性剤が共存する場合、光に対するプラノプロフェンの安定性が顕著に低下する。
本発明は、光に対して不安定なプラノプロフェンを実用的に長期にわたり安定に保つことができる点眼剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記課題を解決するため鋭意研究を実施した結果、プラノプロフェンを含有する水性製剤をポリエチレンナフタレート製の容器、ポリアリレート製の容器、材質の一部がポリエチレンナフタレートである容器または材質の一部がポリアリレートである容器のいずれかに充填して点眼剤とすることで、プラノプロフェンの光に対する安定性が改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、プラノプロフェンを含有する水性製剤をポリエチレンナフタレート製の容器、ポリアリレート製の容器、材質の一部がポリエチレンナフタレートである容器または材質の一部がポリアリレートである容器のいずれかに充填して点眼剤とするといった極めて簡単な方法で、光に対してプラノプロフェンを実用的に長期にわたり安定に保つことができる点眼剤を提供することが可能となった
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明において容器の材質として使用されるポリエチレンナフタレートおよびポリアリレートは、耐熱性、ガスバリア性、耐薬品性、耐アルカリ性、強度、弾性率等の点でポリエチレンテレフタレートより優れている。また、ポリエチレンナフタレートおよびポリアリレートを材質として成形した点眼容器は、見た目の透明性に優れ、内容液の異物を観察するのに全く支障がない。
【０００８】
本発明における容器は、ポリエチレンナフタレートまたはポリアリレートを単独で使用して成形したものが最も好ましいが、製造コスト等の観点で必要に応じてポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート等の樹脂を混合または共重合させることにより成形することができる。また、チヌビン、アントラキノン系、モノアゾ系、シアニン系、酸化鉄系、酸化亜鉛系、酸化チタン系等の色素化合物、可塑剤、滑剤、安定剤、酸化防止剤などの各種添加剤を必要に応じてこれらの材質と混合して成形してもよい。
【０００９】
本発明の容器は、例えば、ブロー成形、射出成形、射出ブロー成形により点眼容器として成形することができる。
ポリエチレンナフタレートにポリエチレンナフタレート以外の樹脂を混合する場合、容器全体の重量に占めるポリエチレンナフタレートの割合は、容器の成形性を有利に保ち、かつ本発明の目的を達成できる割合ならいずれの割合でも良いが、好ましくは４０重量％以上、特に好ましくは６０重量％以上とすることがよい。
ポリアリレートにポリアリレート以外の樹脂を混合する場合、容器全体の重量に占めるポリアリレートの割合は、容器の成形性を有利に保ち、かつ本発明の目的を達成できる割合ならいずれの割合でも良いが、好ましくは２０重量％以上、特に好ましくは４０重量％以上とすることがよい。
また、樹脂に混合する色素化合物は、容器全体の重量に対して１重量％までの割合とすることが容器の成形性を有利に保つ上で好ましいが、必ずしもこれに限定されるものではない。
【００１０】
ポリエチレンナフタレートにポリエチレンナフタレート以外の樹脂を混合することにより成形した容器としては、例えばポリエチレンナフタレートとポリエチレンテレフタレートを６：４の割合で混合し、成形した容器が挙げられる。
ポリアリレートにポリアリレート以外の樹脂を混合することにより成形した容器としては、例えばポリアリレートとポリエチレンテレフタレートを４：６の割合で混合し、成形した容器が挙げられる。
【００１１】
本発明において、容器の材質として使用されるポリエチレンナフタレートおよびポリアリレート、これらの材質と混合または共重合させて使用してもよいポリエチレンテレフタレート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリカーボネート等の樹脂、チヌビン、アントラキノン系、モノアゾ系、シアニン系、酸化鉄系、酸化亜鉛系、酸化チタン系等の色素化合物、可塑剤、滑剤、安定剤、酸化防止剤などのグレード等は、容器の成形に支障を与えず、安全性が保証されているものであれば特に問わない。
本発明のプラノプロフェンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。
【００１２】
本発明において、容器に充填する水性製剤のプラノプロフェンの濃度は、プラノプロフェンとして０．０１〜１．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）が好ましいが、適宜増減させて水性製剤中に含有させることが可能である。
本発明の非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類またはポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類等が挙げられ、水溶性のものを使用する。また、これらの非イオン性界面活性剤は、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載のポリソルベート８０またはステアリン酸ポリオキシル４０、医薬品添加物規格に収載されているポリオキシエチレン硬化ヒマシ油４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１００、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート６５、ステアリン酸ポリオキシル４５、ステアリン酸ポリオキシル５５、ポリオキシエチレン（３）ポリオキシプロピレン（１７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール、ポリオキシエチレン（４２）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（５４）ポリオキシプロピレン（３９）グリコール、ポリオキシエチレン（１０５）ポリオキシプロピレン（５）グリコール、ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ポリオキシエチレン（１９６）ポリオキシプロピレン（６７）グリコール、ポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（４）グリコールまたはポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（８）グリコール等が挙げられる。
【００１３】
本発明の点眼剤中には、前述のプラノプロフェンおよび非イオン性界面活性剤以外に、必要に応じてメチル硫酸ネオスチグミン、塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン等の充血除去成分；イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、塩化リゾチーム等の抗炎症・収斂成分；塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等の抗ヒスタミン成分；フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、塩酸ピリドキシン、酢酸トコフェロール、酢酸レチノール、パントテン酸カルシウム、パルミチン酸レチノール、パンテノール等のビタミン類；アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸等のアミノ酸類；コンドロイチン硫酸ナトリウム等の角膜保護成分；スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウム等のサルファ剤；ホウ酸、ホウ砂、リン酸水素ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グルタミン酸、グルタミン酸ナトリウム等の緩衝剤；エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤；エリソルビン酸等の抗酸化剤；塩化カリウム、塩化ナトリウム、ブドウ糖等の等張化剤；ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース等の粘稠剤；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸アルキル、グルコン酸クロルヘキシジン、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸またはその塩等の防腐剤；塩酸、水酸化ナトリウム等のｐＨ調節剤；エタノール、プロピレングリコール等の溶剤；メントール、カンフル、ボルネオール等の清涼化剤；ベルガモット油、ローズ油、オレンジ油等の香料等を適宜添加することができる。
【００１４】
本発明の点眼剤は通常、以下の操作によって調製するが、本発明を達成することができる調製方法であれば良く、特に限定はされない。例えば、プラノプロフェンを滅菌精製水に溶解し、必要に応じて非イオン性界面活性剤などの他の薬剤を添加溶解し、ｐＨの調整およびメンブランフィルター等を用いた濾過滅菌処理等を実施し、点眼容器に充填することによって得られる。尚、ｐＨは５．０〜９．０に調整することが好ましく、特に６．０〜８．０となるように調整することが好ましい。このようにして得られた点眼剤は調製直後も、また長期にわたる保存によっても白濁や沈澱は起こらず、安定である。
【実施例】
【００１５】
以下に実施例及び比較例を以って本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１６】
実施例１
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、アミノエチルスルホン酸０．５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．３ｇとポリソルベート８０  ０．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬの点眼容器（ポリアリレートとポリエチレンテレフタレートを６：４の割合で混合して成形）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００１７】
実施例２
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇおよびＬ−アスパラギン酸マグネシウム１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８０  ０．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．５ｍＬに溶解させたｄ−ボルネオール０．０２ｇおよびｄｌ−カンフル０．０１ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．６ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬの点眼容器（ポリエチレンナフタレートとポリエチレンテレフタレートを６：４の割合で混合して成形）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００１８】
実施例３
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８０  ０．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．４ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１２ｍＬの点眼容器（ポリエチレンナフタレート、ポリエチレンテレフタレートおよびアントラキノン系黄色色素化合物を６０：３９．９：０．１の割合で混合して成形）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００１９】
実施例４
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇおよびＬ−アスパラギン酸マグネシウム１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．１ｇを加え、さらに予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．０１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬの点眼容器（ポリエチレンナフタレートとポリエチレンテレフタレートを６：４の割合で混合して成形）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２０】
実施例５
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬの点眼容器（ポリエチレンナフタレートとポリエチレンテレフタレートを４：６の割合で混合して成形）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２１】
実施例６
ホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇおよびＬ−アスパラギン酸マグネシウム１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８０  ０．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．３ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬの点眼容器（ポリエチレンナフタレート製）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２２】
実施例７
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸０．８ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、イプシロンアミノカプロン酸５ｇおよびアミノエチルスルホン酸１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬの点眼容器（ポリアリレートとポリエチレンテレフタレートを４：６の割合で混合して成形）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２３】
実施例８
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０５ｇを加える。プラノプロフェン０．８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１２ｍＬの点眼容器（ポリアリレート製）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２４】
実施例９
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．０５ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬの点眼容器（ポリエチレンナフタレートとポリエチレンテレフタレートを６：４の割合で混合して成形）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２５】
実施例１０
ホウ酸０．８ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、イプシロンアミノカプロン酸５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇ、エデト酸ナトリウム０．１ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬの点眼容器（ポリアリレートとポリエチレンテレフタレートを６：４の割合で混合して成形）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２６】
実施例１１
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸０．８ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、イプシロンアミノカプロン酸５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０５ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．１ｇを加え、さらに予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．７ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬの点眼容器（ポリアリレートとポリエチレンテレフタレートを２：８の割合で混合して成形）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２７】
実施例１２
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、塩酸ピリドキシン０．０５ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．２ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬの点眼容器（ポリアリレートとポリエチレンテレフタレートを６：４の割合で混合して成形）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２８】
実施例１３
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．１ｇを加える。プラノプロフェン０．４５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１５ｍＬの点眼容器（ポリエチレンナフタレートとポリエチレンテレフタレートを６：４の割合で混合して成形）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００２９】
実施例１４
適量の滅菌精製水にリン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８０  ０．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬの点眼容器（ポリアリレート、ポリエチレンテレフタレートおよびシアニンブルーを６０：３９．８：０．２の割合で混合して成形）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３０】
実施例１５
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．２５ｇ、アミノエチルスルホン酸１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬの点眼容器（ポリアリレートとシアニンブルーを９９．７：０．３の割合で混合して成形）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３１】
比較例１
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、アミノエチルスルホン酸０．５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温したポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．３ｇとポリソルベート８０  ０．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬの点眼容器（ポリエチレンテレフタレート製）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３２】
比較例２
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇおよびＬ−アスパラギン酸マグネシウム１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８０  ０．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めエタノール０．５ｍＬに溶解させたｄ−ボルネオール０．０２ｇおよびｄｌ−カンフル０．０１ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．６ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、５ｍＬの点眼容器（ポリプロピレン製）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３３】
比較例３
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇおよびマレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８０  ０．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．４ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、５ｍＬの点眼容器（ポリプロピレンン製）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３４】
比較例４
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇおよびＬ−アスパラギン酸マグネシウム１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．１ｇを加え、さらに予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．０１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬの点眼容器（ポリエチレンテレフタレート製）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３５】
比較例５
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．２ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、５ｍＬの点眼容器（ポリプロピレン製）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３６】
比較例６
ホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇおよびＬ−アスパラギン酸マグネシウム１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８０  ０．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンゼトニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．３ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、５ｍＬの点眼容器（ポリプロピレン製）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３７】
比較例７
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸０．８ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、イプシロンアミノカプロン酸５ｇおよびアミノエチルスルホン酸１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、５ｍＬの点眼容器（ポリエチレン製）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３８】
比較例８
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．０５ｇを加える。プラノプロフェン０．８ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１２ｍＬの点眼容器（ポリエチレンテレフタレート製）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００３９】
比較例９
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、イプシロンアミノカプロン酸１ｇ、塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇ、塩酸ピリドキシン０．０５ｇ、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム０．２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０５ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、５ｍＬの点眼容器（ポリエチレン製）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００４０】
比較例１０
ホウ酸０．８ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、イプシロンアミノカプロン酸５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩酸ピリドキシン０．１ｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇ、エデト酸ナトリウム０．１ｇおよびソルビン酸カリウム０．１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬの点眼容器（ポリエチレンテレフタレート製）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００４１】
比較例１１
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸０．８ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、イプシロンアミノカプロン酸５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０５ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．１ｇを加え、さらに予めエタノール０．２ｍＬに溶解させたｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−ボルネオール０．００２ｇを加え、分散させる。プラノプロフェン０．７ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、５ｍＬの点眼容器（ポリエチレン製）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００４２】
比較例１２
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、リン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．０５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇ、塩酸ピリドキシン０．０５ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．２ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．０２ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを６．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、５ｍＬの点眼容器（ポリエチレン製）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００４３】
比較例１３
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させたパンテノール０．１ｇを加える。プラノプロフェン０．４５ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、５ｍＬの点眼容器（ポリプロピレン製）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００４４】
比較例１４
適量の滅菌精製水にリン酸ニ水素カリウム０．４ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１ｇを加えて溶解させる。溶解確認後、予めポリソルベート８０  ０．３ｇに混和させた酢酸トコフェロール０．０２５ｇを加え、分散させる。分散確認後、塩化ベンザルコニウム０．０１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させた水酸化カリウム適量を加えてｐＨを９．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、５ｍＬの点眼容器（ポリプロピレン製）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００４５】
比較例１５
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．００７ｇおよびホウ酸１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。溶解確認後、常温まで冷却し、塩酸テトラヒドロゾリン０．０５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、グリチルリチン酸ニカリウム０．２５ｇ、アミノエチルスルホン酸１ｇを加えて溶解させる。プラノプロフェン０．１ｇを加えて、予め滅菌精製水に溶解させたホウ砂適量を加えてｐＨを７．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、メンブランフィルタ−（０．２２μｍ）で濾過し、１０ｍＬの点眼容器（ポリエチレンテレフタレート製）に無菌的に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００４６】
〔試験例〕
実施例および比較例の点眼剤に白色蛍光灯下（２５００ルクス）で積算照度が１２０万ルクス・時間に達するまで光を照射し、内容液中のプラノプロフェンを逆相分配高速液体クロマトグラフ法により定量し、以下の式より残存率を算出した。
残存率（％）＝Ｗｓ／Ｗｏ×１００
Ｗｓ；保存後のプラノプロフェン含量
Ｗｏ；製造直後のプラノプロフェン含量
また、プラノプロフェンの残存率が９５％以上の場合を◎とし、８５％以上９５％未満を○とし、４０％以上８５％未満を△とし、４０％未満を×として安定性を評価した。
点眼剤の安定性として、好ましくは○、特に好ましくは◎がよい。△および×はプラノプロフェンを光に対して安定化することができず、点眼剤の安定性として不適である。特に×は安定性が極めて悪く不適である。
【００４７】
実施例および比較例における安定性の評価結果を表１および２に示した。
【００４８】
実施例における安定性の評価結果を示した表である。
【表１】
2005247803.tif 000002
【００４９】
比較例における安定性の評価結果を示した表である。
【表２】
2005247803.tif 000003
【００５０】
表１および２から明らかなように、実施例１〜１５のポリエチレンナフタレート製の容器、ポリアリレート製の容器、材質の一部がポリエチレンナフタレートである容器または材質の一部がポリアリレートの容器のいずれかに充填した点眼剤は、比較例１〜１５のこれらの材質でない容器に充填した点眼剤と較べ、光に対するプラノプロフェンの安定性が優れていた。特に非イオン性界面活性剤を含む比較例１、比較例２、比較例３、比較例６および比較例１４のプラノプロフェンの安定性は極めて悪かったのに対し、実施例１、実施例２、実施例３、実施例６および実施例１４のプラノプロフェンの安定性は大幅に改善された。