(57)【要約】【課題】プラノプロフェンおよびサルファ剤を同時に配合し、安全かつ長期間安定で、さらに充分な防腐力を有した点眼剤を提供することを課題とする。【解決手段】本発明は、プラノプロフェンおよびサルファ剤を同時に配合する点眼剤に防腐剤としてパラベン類（特に、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルまたはパラオキシ安息香酸ブチルから選ばれた１種以上）を配合することにより、安全かつ高温多湿条件下で長期間安定であり、充分な防腐力を有した点眼剤に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラノプロフェン、サルファ剤およびパラベン類を配合した点眼剤。
【請求項２】
サルファ剤がスルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンまたはこれらの塩から選ばれた１種以上である請求項１記載の点眼剤。
【請求項３】
パラベン類がパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルまたはパラオキシ安息香酸ブチルから選ばれる１種以上である請求項１記載の点眼剤。
【請求項４】
サルファ剤の濃度が０．４〜８．０％（ｗ／ｖ）である請求項１〜３記載の点眼剤。
【請求項５】
パラベン類の濃度が０．００１〜０．２％（ｗ／ｖ）である請求項１〜３記載の点眼剤。
【請求項６】
プラノプロフェンの濃度が０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）である請求項１〜３記載の点眼剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プラノプロフェンおよびサルファ剤を配合する点眼剤に関し、詳しくは防腐剤としてパラベン類を配合することにより、安全かつ長期間安定である点眼剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プラノプロフェンは、結膜炎、角膜炎、眼瞼炎等の外眼部および前眼部の炎症性疾患に有用な非ステロイド性抗炎症剤である。一方、サルファ剤は、古くから用いられている溶菌作用を有する成分であり、特に点眼剤としては、麦粒腫（ものもらい）、結膜炎に対して用いられている。これら抗炎症作用と抗菌作用を併せ持ち、治療効果を高めた点眼剤、すなわち、プラノプロフェンおよびサルファ剤を同時に配合した点眼剤は予てから望まれていた。プラノプロフェンの光安定性を向上させるため、プラノプロフェンとサルファ剤を配合した水性液剤が開示（特許文献１参照）されているが、防腐剤の種差選択が為されておらず、この水性製剤の防腐力は充分であるとは解し難い。
【０００３】
点眼剤に使用される防腐剤としては、塩化ベンザルコニウムに代表される第４級アンモニウム塩類が第一選択とされているが、これらをプラノプロフェンやサルファ剤等のアニオン性薬物を含有する点眼液に使用した場合、反応を起こし、著しい白濁および沈殿を生じるという問題が発生する。アニオン性薬物と第4級アンモニウム塩の反応を抑制する手段としては、特定の非イオン界面活性剤を特定量添加する方法等（特許文献２〜５参照）が知られているが、非イオン性界面活性剤は長期間の保存により劣化し、可溶化能の低下を起こすことから、前述の白濁・沈澱を長期間にわたって防止するためには、非イオン性界面活性剤の相当量を配合する必要がある。しかしながら、非イオン界面活性剤は連用すると溶血作用、粘膜刺激作用等の副作用があることが知られており、眼科領域においては、角膜障害の原因となることが示唆（非特許文献１参照）されているため、点眼剤への使用は極力少量に抑えるか、配合しないことが望ましい。他方、塩化ベンザルコニウムにおいても、角膜上皮に対し障害を引き起こすことが報告（非特許文献２参照）されており、炎症を惹起し、正常状態と異なる眼部に対する安全性が懸念される。
【０００４】
一方、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルまたはパラオキシ安息香酸ブチル等のパラベン類は比較的安全性の高い防腐剤であり、食品、化粧品等幅広い分野で汎用されているものである。
しかしながら、プラノプロフェン、サルファ剤およびパラベン類を同時に配合した点眼剤はこれまでに開発されていなかった。
【特許文献１】再公表ＷＯ０１／０８７３０３号公報
【特許文献２】特開昭５９−１９６８１６号公報
【特許文献３】特開昭６３−２５５２２１号公報
【特許文献４】特開平１−２２４３２１号公報
【特許文献５】特公平４−６６４５２号公報
【非特許文献１】日本コンタクトレンズ学会誌３８ (２) ８２−８５ １９９６
【非特許文献２】日本眼科紀要４２ (５) ７８０−７８３ １９９１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
プラノプロフェンおよびサルファ剤を含有する点眼液に防腐剤として塩化ベンザルコニウム等の４級アンモニウム塩を使用した場合、反応を起こし、著しい白濁および沈殿を生じるという問題がある。
本発明の目的は、プラノプロフェンおよびサルファ剤を同時に配合した点眼剤において、安全かつ長期間安定である点眼剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、前述の課題を解決すべく鋭意研究した結果、パラベン類の配合が第４級アンモニウム塩類や非イオン性界面活性剤の使用による安定性および安全面の問題等を解決するに最適な防腐剤であることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、プラノプロフェンとサルファ剤およびパラベン類を含有する点眼剤で、安全かつ長期間安定である点眼剤に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、プラノプロフェンとサルファ剤を同時に配合した点眼剤に防腐剤としてパラベン類を用いることにより、長期間安定で澄明な点眼剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明のプラノプロフェンは、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載品を使用することができる。プラノプロフェンの濃度は、通常０．００５〜１．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．０５〜０．５％（ｗ／ｖ）が好ましいが、使用目的、炎症の程度などに応じて適宜増減する。
【０００９】
本発明に使用されるサルファ剤は、通常の医薬品に使用されるものであればよく、例えば日本薬局方収載のスルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、日本薬局方外医薬品規格収載のスルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジン、スルフイソミジンナトリウムが好ましく、これらの1種以上を混合したものも使用することができる。これらの成分の濃度は、通常０．４〜８．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に２．０〜５．０％（ｗ／ｖ）が好ましい。
【００１０】
本発明で用いられるパラベン類としては、例えば日本薬局方収載のパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピルまたはパラオキシ安息香酸ブチルが好ましく、これらの１種以上を混合したものも使用することができる。また、本発明におけるパラベン類の濃度は、通常０．００１〜０．２％（ｗ／ｖ）が好ましく、特に０．００５〜０．０５％（ｗ／ｖ）が好ましい。
【００１１】
本発明の点眼剤は、通例、以下の操作によって調製するが、本発明を達成することができる調製方法であれば良く、特に限定はされない。例えばパラベン類及びスルファメトキサゾールナトリウム等のサルファ剤を精製水に溶解し、次いでプラノプロフェンを添加し、必要に応じて他の薬剤の添加、ｐＨの調整、メンブランフィルター等を用いた濾過滅菌処理等を行うことによって得られる。また、ｐＨの調整に関しては、本発明を達成し得る範囲に調整すればよく、特にｐＨ値が５．０〜９．０となるように調整することが好ましい。このようにして得られた点眼剤は調製直後も、また高温多湿条件下での長期保存によっても白濁や沈殿は起こらず安定である。
【００１２】
本発明の点眼剤には、マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸プロメタジン、メキタジン等の抗ヒスタミン成分、クロモグリク酸およびその塩（ナトリウム塩など）、トラニラスト等のケミカルメディエーター遊離抑制成分、アズレンスルホン酸ナトリウム、アラントイン、塩化ベルベリン、グリチルリチン酸二カリウム、イプシロンアミノカプロン酸等の消炎成分、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン等の充血除去成分、グルタミン酸、タウリン、アスパラギン酸マグネシウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム等のアミノ酸類、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、フラビンアデニンジヌクレオチド等のビタミン類、メチル硫酸ネオスチグミン等の眼機能を調節する成分、硫酸亜鉛等の収斂成分を配合することができる。
【００１３】
さらにはメントール、ボルネオール、カンフル等の清涼化剤、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール等の溶解補助剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、プロピレングリコール等の等張化剤、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸水素ナトリウム等の安定化剤、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース等の粘稠剤、塩酸、クエン酸またはその塩、ホウ酸またはその塩、リン酸またはその塩、酢酸またはその塩、酒石酸またはその塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のｐＨ調整剤を配合することができる。
【実施例】
【００１４】
以下に実施例および比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、比較例にはパラベン類の代わりに第４級アンモニウム塩類、非イオン性界面活性剤を添加した点眼剤を用いた。
【００１５】
実施例１
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．８ｇ、スルファメトキサゾール４．０ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５gを溶解させる。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液をポリエチレンテレフタレート製１０ｍＬ点眼容器に充填し、施栓して点眼剤とした。
【００１６】
実施例２
パラオキシ安息香酸エチル０．０３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム２．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１gを加えて溶解させる。これに、エタノール０．３ｍＬにｌ−メントール０．００６ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたリン酸二水素ナトリウム適量を加えてｐＨを８．３に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００１７】
実施例３
パラオキシ安息香酸メチル０．０３ｇおよびホウ砂０．１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇ、塩酸ナファゾリン０．００３ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを溶解させる。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００１８】
実施例４
パラオキシ安息香酸メチル０．０２ｇおよびパラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．８ｇ、スルフイソキサゾール４．０ｇを溶解させる。これに、プラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたクエン酸を適量加えてｐＨを８．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００１９】
実施例５
パラオキシ安息香酸エチル０．０１ｇおよびパラオキシ安息香酸ブチル０．００４ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、スルフイソミジンナトリウム２．５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０１gを加えて溶解させる。これに、水酸化ナトリウム０．１ｇおよびプラノプロフェン０．４ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたリン酸二水素ナトリウム適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２０】
実施例６
パラオキシ安息香酸プロピル０．０２ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム３．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．３に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２１】
実施例７
パラオキシ安息香酸エチル０．０２ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．０１ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．４ｇ、スルフイソキサゾール２．０ｇおよび塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．４ｍＬとポリソルベート８０  ０．１ｇを混和させた液にｄ−カンフル０．０１ｇおよびｄ−ボルネオール０．０１ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２２】
実施例８
パラオキシ安息香酸メチル０．０１５ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００８ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、スルフイソミジンナトリウム３．０ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇおよび塩化ナトリウム０．２ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン１．０ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．３に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２３】
実施例９
パラオキシ安息香酸メチル０．０５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．４ｇ、スルファメトキサゾール２．０ｇおよびイプシロンアミノカプロン酸２．０ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．４ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇおよびｄ−ボルネオール０．００５ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２４】
実施例１０
パラオキシ安息香酸エチル０．０１５ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００８ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．４ｇ、スルファメトキサゾール２．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．４に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２５】
実施例１１
パラオキシ安息香酸ブチル０．００５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．４ｇ、スルフイソキサゾール２．０ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１g、塩酸ナファゾリン０．００２ｇおよびクロモグリク酸ナトリウム０．５ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．３ｍＬとプロピレングリコール０．０５ｇとポリソルベート８０  ０．０５ｇを混和し、ｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−カンフル０．０１ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２６】
実施例１２
パラオキシ安息香酸メチル０．０２６ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１４ｇおよびコンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．２ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇを予め溶解させて添加する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２７】
実施例１３
パラオキシ安息香酸エチル０．０４ｇおよびクエン酸ナトリウム０．３ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、水酸化ナトリウム０．８ｇ、スルフイソキサゾール４．０ｇおよびＬ-アスパラギン酸カリウム０．５ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．３に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２８】
実施例１４
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、スルフイソミジンナトリウム５．０ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００３ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．３ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．６に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００２９】
実施例１５
パラオキシ安息香酸メチル０．０１ｇ、パラオキシ安息香酸エチル０．００５ｇおよびパラオキシ安息香酸プロピル０．００５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇおよびクロモグリク酸ナトリウム１．０ｇを加えて溶解させる。これに、プラノプロフェン０．５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３０】
比較例１
適量の滅菌精製水に、水酸化ナトリウム０．８ｇ、スルファメトキサゾール４．０ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇおよびプラノプロフェン０．０５ｇを溶解させる。これに、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３１】
比較例２
適量の滅菌精製水に、スルファメトキサゾールナトリウム２．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇおよびプラノプロフェン０．１ｇを溶解させる。これに、エタノール０．３ｍＬにｌ−メントール０．００６ｇを予め溶解させて添加する。さらに、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．２ｍＬを添加し、予め滅菌精製水に溶解させたリン酸二水素ナトリウム適量を加えてｐＨを８．３に調整した後、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３２】
比較例３
適量の滅菌精製水に、ホウ砂０．１ｇ、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇ、塩酸ナファゾリン０．００３ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇおよびプラノプロフェン０．０５ｇを溶解させる。これに、塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３３】
比較例４
適量の滅菌精製水に、水酸化ナトリウム０．８ｇを添加し、スルフイソキサゾール４．０ｇおよびプラノプロフェン０．２ｇを溶解させる。これに、グルコン酸クロルヘキシジン液（２０％）０．０５ｍＬを添加し、予め滅菌精製水に溶解させたクエン酸を適量加えてｐＨを８．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。これを、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３４】
比較例５
適量の滅菌精製水に、スルフイソミジンナトリウム２．５ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００５ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１ｇ、水酸化ナトリウム０．１ｇおよびプラノプロフェン０．４ｇを溶解させる。これに、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０５ｍＬを添加し、予め滅菌精製水に溶解させたリン酸二水素ナトリウム適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３５】
比較例６
適量の滅菌精製水に、スルファメトキサゾールナトリウム３．０ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０２ｇ、塩化ナトリウム０．２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０２ｇを溶解させる。これに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．１ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．０５ｍＬを添加する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．３に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３６】
比較例７
適量の滅菌精製水に、水酸化ナトリウム０．４ｇ、スルフイソキサゾール２．０ｇおよび塩酸ジフェンヒドラミン０．０５ｇを溶解させる。これに、エタノール０．４ｍＬとポリソルベート８０  ０．１ｇを混和させた液にｄ−カンフル０．０１ｇおよびｄ−ボルネオール０．０１ｇを予め溶解させて添加する。さらに、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．０に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３７】
比較例８
適量の滅菌精製水に、スルフイソミジンナトリウム３．０ｇ、クロモグリク酸ナトリウム１．０ｇおよび塩化ナトリウム０．２ｇを加えて溶解させる。これに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．２ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．２ｍＬを添加する。さらに、プラノプロフェン１．０ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．３に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３８】
比較例９
適量の滅菌精製水に、水酸化ナトリウム０．４ｇ、スルファメトキサゾール２．０ｇ、およびイプシロンアミノカプロン酸２．０ｇを溶解させる。これに、エタノール０．４ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇおよびｄ−ボルネオール０．００５ｇを予め溶解させて添加する。次いで、ポリソルベート８０  ０．１ｇおよびグルコン酸クロルヘキシジン液（２０％）０．０５ｍＬを添加する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００３９】
比較例１０
適量の滅菌精製水に、水酸化ナトリウム０．４ｇ、スルファメトキサゾール２．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０１５ｇおよびエデト酸ナトリウム０．００５ｇを加えて溶解させる。これに、ポリソルベート８０  ０．０５ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．０２ｇおよび塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．０５ｍＬを添加する。さらに、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．４に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００４０】
比較例１１
適量の滅菌精製水に、水酸化ナトリウム０．４ｇ、スルフイソキサゾール２．０ｇ、エデト酸ナトリウム０．０１g、塩酸ナファゾリン０．００２ｇおよびクロモグリク酸ナトリウム０．５ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．３ｍＬとプロピレングリコール０．０５ｇとポリソルベート８０  ０．０５ｇを混和し、ｌ−メントール０．００５ｇおよびｄ−カンフル０．０１ｇを予め溶解させて添加する。さらに、塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬおよびプラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．１に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００４１】
比較例１２
コンドロイチン硫酸ナトリウム０．５ｇを予め加温した適量の滅菌精製水に溶解させる。常温まで冷却し、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇ、塩酸テトラヒドロゾリン０．０２ｇおよびエデト酸ナトリウム０．０２ｇを加えて溶解させる。これに、エタノール０．２ｍＬにｌ−メントール０．００３ｇを予め溶解させて添加する。さらに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．０６ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、プラノプロフェン０．０５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．２に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００４２】
比較例１３
適量の滅菌精製水にクエン酸ナトリウム０．３ｇ、水酸化ナトリウム０．８ｇ、スルフイソキサゾール４．０ｇおよびＬ-アスパラギン酸カリウム０．５ｇを溶解させる。これに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．０５ｇおよび塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加する。さらに、プラノプロフェン０．１ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．３に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００４３】
比較例１４
適量の滅菌精製水に、スルフイソミジンナトリウム５．０ｇ、メチル硫酸ネオスチグミン０．００３ｇおよびアミノエチルスルホン酸０．３ｇを加えて溶解させる。これに、ポリソルベート８０  ０．１ｇおよび塩化ベンゼトニウム液（１０％）０．０５ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．２ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．６に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００４４】
比較例１５
適量の滅菌精製水に、スルファメトキサゾールナトリウム４．０ｇ、エデト酸ナトリウム０．００５ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．０３ｇおよびクロモグリク酸ナトリウム１．０ｇを加えて溶解させる。これに、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０  ０．１ｇおよび塩化ベンザルコニウム液（１０％）０．１ｍＬを添加し、混和する。さらに、プラノプロフェン０．５ｇを加え、予め滅菌精製水に溶解させたホウ酸適量を加えてｐＨを８．５に調整し、滅菌精製水を加えて全量を１００ｍＬとする。この液を、実施例１と同様に、充填および施栓して点眼剤とした。
【００４５】
〔試験例〕
（実施例および比較例の外観安定性試験）
上記の方法で製造した実施例及び比較例の各点眼剤の製造直後、５０℃の苛酷条件下で８週間保存後および４０℃相対湿度７５％条件下で６箇月間保存後の沈殿又は懸濁の発生を蛍光灯下、肉眼で観察した。結果を表１及び表２に示した。なお、沈殿又は懸濁の判定基準は、沈殿及び懸濁が全く認められないものを−、懸濁が認められるものを＋、明確な沈殿及び懸濁が認められるものを＋＋とした。
【００４６】
実施例における外観安定性の評価結果を示した表である。
【表１】
2005247801.tif 000002
【００４７】
比較例における外観安定性の評価結果を示した表である。
【表２】
2005247801.tif 000003
【００４８】
表１及び表２より明らかなように、実施例の点眼剤は、比較例の点眼剤に比べて外観の変化が見られず、非常に安定であることが確認された。