(57)【要約】【課題】  医薬および農薬の重要中間体である光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の工業的な製造方法を提供する。【解決手段】  フルオラール等価体とカルボニル化合物を光学活性アミノ酸またはその誘導体の存在下に反応させることにより、光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物を製造する。本発明の方法は、（１）炭素骨格の構築と不斉誘起が同時に行えること、（２）不斉触媒が非常に安価であること、（３）触媒量の不斉触媒でも比較的高い不斉誘起で反応が進行すること、（４）安定なフルオラールの水和物またはヘミアセタールが使用できることが特長であり、表題化合物が従来よりも格段に効率良く得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2005162667.tif 000018
［式中、Ｒは水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基または炭素数１から４の低級ハロアルキル基を表す］で示されるフルオラール等価体と、一般式［２］
【化２】
2005162667.tif 000019
［式中、Ｒ1は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基またはヒドロキシル基を表し、Ｒ2は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表す。また、Ｒ1とＲ2が共有結合により環状ケトンを形成することもある］で示されるカルボニル化合物を、光学活性アミノ酸またはその誘導体の存在下に反応させることにより、一般式［３］
【化３】
2005162667.tif 000020
［式中、Ｒ1およびＲ2は一般式［２］に記載したものと同じで、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物を製造する方法。
【請求項２】
光学活性アミノ酸がＲ（ｄ）またはＳ（ｌ）−プロリンである、請求項１に記載した製造方法。
【請求項３】
一般式［１］で示されるフルオラール等価体が、式［４］
【化４】
2005162667.tif 000021
で示されるフルオラール等価体である、請求項１に記載した製造方法。
【請求項４】
式［５］
【化５】
2005162667.tif 000022
で示されるフルオラール等価体と、式［６］
【化６】
2005162667.tif 000023
で示されるカルボニル化合物を、Ｒ（ｄ）またはＳ（ｌ）−プロリンの存在下に反応させることにより、式［７］
【化７】
2005162667.tif 000024
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とする光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物は医薬および農薬の重要中間体である。
【０００３】
光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法としては、生物学的手法と化学的手法が報告されている。
【０００４】
生物学的手法には、（１）トリフルオロメチルケトン化合物をパン酵母により不斉還元する方法（非特許文献１）と、（２）ラセミの誘導体を酵素により光学分割する方法（非特許文献２）が知られている。
【０００５】
また化学的手法には、（３）フルオラールガスと各種求核剤を不斉配位子と遷移金属錯体からなる不斉触媒の存在下に反応させる方法（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）と、（４）フルオラールエチルヘミアセタールとキラルイミンを反応させる方法（特許文献１）が知られている。
【０００６】
一方、各種アルデヒドとアセトンを光学活性プロリンの存在下に反応させる方法は既に報告されている（非特許文献６）が、求電子剤に安定なアルデヒドの水和物（ジェミナル−ジオール）またはヘミアセタール、特にフルオラールの水和物またはヘミアセタールを使用した例は報告されていない。
【特許文献１】特開２００１−２２６３０８号公報
【非特許文献１】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（英国），１９９４年，第５０巻，ｐｐ．１１９９５〜２００００
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（米国），１９８７年，第５２巻，ｐｐ．３２１１〜３２１７
【非特許文献３】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（米国），１９９９年，第１巻，ｐｐ．２０１３〜２０１６
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（オランダ），１９９９年，第９７巻，ｐｐ．５１〜５５
【非特許文献５】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，（英国），１９９６年，第５２巻，ｐｐ．８５〜９８
【非特許文献６】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，（米国），２０００年，第１２２巻，ｐｐ．２３９５〜２３９６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の工業的な製造方法を提供することにある。
【０００８】
非特許文献１および非特許文献２の方法では、不斉還元や光学分割であるために予め炭素骨格を構築しておく必要があった。また後者の場合には収率が５０％を超えることがなかった。
【０００９】
非特許文献３、非特許文献４および非特許文献５の方法では、触媒量の不斉触媒の存在下に炭素骨格の構築と不斉誘起が同時に行えるために効率的な方法ではあるが、不斉触媒が比較的高価であり、また非常にポリマー化し易いフルオラールガスを使用するために工業的な製造方法として満足のゆくものではなかった。
【００１０】
一方、特許文献１の方法では、安定なフルオラールのエチルヘミアセタールを使用することができるために工業的な製造方法には好適であるが、比較的高価なキラル補助基を量論量必要とし、また予めキラルイミンを合成しておく煩雑さがあった。
【００１１】
このように光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物を工業的に製造できる方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、非常に安価な光学活性アミノ酸またはその誘導体を、触媒量または量論量、反応系に存在させるだけで、安定なフルオラールの水和物またはヘミアセタールと、カルボニル化合物の不斉アルドール反応が良好に進行し、光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物が得られることを見出した。
【００１３】
本製造方法は、（１）炭素骨格の構築と不斉誘起が同時に行えること、（２）不斉触媒が非常に安価であること、（３）触媒量の不斉触媒でも比較的高い不斉誘起で反応が進行すること、（４）安定なフルオラールの水和物またはヘミアセタールが使用できることが特長として挙げられ、従来の技術における問題点が全て解決された特筆すべき方法である。また不斉触媒に使用した光学活性アミノ酸またはその誘導体が、反応終了液を濾過する等の極めて簡便な操作で収率良く回収できることも、工業的な製造方法として好適な理由である。
【００１４】
本発明者らは、上記のように光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物を製造するための新規な方法を見出し、本発明を完成した。
【００１５】
本製造方法は、選択性が高く、分離の難しい不純物を殆ど副生しないことから、光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物を工業的に製造するための極めて有効な方法である。
【００１６】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００１７】
【化８】
2005162667.tif 000002
【００１８】
［式中、Ｒは水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基または炭素数１から４の低級ハロアルキル基を表す］で示されるフルオラール等価体と、一般式［２］
【００１９】
【化９】
2005162667.tif 000003
【００２０】
［式中、Ｒ1は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基またはヒドロキシル基を表し、Ｒ2は水素原子、炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表す。また、Ｒ1とＲ2が共有結合により環状ケトンを形成することもある］で示されるカルボニル化合物を、光学活性アミノ酸またはその誘導体の存在下に反応させることにより、一般式［３］
【００２１】
【化１０】
2005162667.tif 000004
【００２２】
［式中、Ｒ1およびＲ2は一般式［２］に記載したものと同じで、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物を製造する方法を提供する。
【００２３】
また、本発明は、光学活性アミノ酸がＲ（ｄ）またはＳ（ｌ）−プロリンである、上記の製造方法を提供する。
【００２４】
また、本発明は、一般式［１］で示されるフルオラール等価体が、式［４］
【００２５】
【化１１】
2005162667.tif 000005
【００２６】
で示されるフルオラール等価体である、上記の製造方法を提供する。
【００２７】
また、本発明は、式［５］
【００２８】
【化１２】
2005162667.tif 000006
【００２９】
で示されるフルオラール等価体と、式［６］
【００３０】
【化１３】
2005162667.tif 000007
【００３１】
で示されるカルボニル化合物を、Ｒ（ｄ）またはＳ（ｌ）−プロリンの存在下に反応させることにより、式［７］
【００３２】
【化１４】
2005162667.tif 000008
【００３３】
［式中、＊は不斉炭素を表す］で示される光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物を製造する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３４】
本発明の光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の製造方法について詳細に説明する。
【００３５】
一般式［１］で示されるフルオラール等価体のＲとしては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル基、パーフルオロ−ｔ−ブチル基等が挙げられる。その中でも水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、２，２，２−トリクロロエチル基および１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−プロピル基が好ましく、特に水素原子、エチル基および２，２，２−トリフルオロエチル基がより好ましい。
【００３６】
一般式［１］で示されるフルオラール等価体の内、水和物とエチルヘミアセタールは市販されている。その他のヘミアセタールは、水和物またはエチルヘミアセタールを熱時に、濃硫酸、五酸化リンまたは塩化カルシウムに滴下し、発生するフルオラールのガスを対応する低級アルコールまたは低級ハロアルコールに吸収させ、必要に応じて蒸留精製することにより合成することができる。
【００３７】
一般式［２］で示されるカルボニル化合物のＲ1としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ヒドロキシル基が挙げられる。
【００３８】
一般式［２］で示されるカルボニル化合物のＲ2としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したフェニル基、ナフチル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級ハロアルキル基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したナフチル基等が挙げられる。
【００３９】
一般式［２］で示されるカルボニル化合物の具体例としては、アセトン、３−ペンタノン、１−ヒドロキシアセトン、アセトフェノン、シクロヘキサノン等が挙げられる。
【００４０】
一般式［２］で示されるカルボニル化合物のＲ1とＲ2が共有結合により形成する環状ケトンとしては、シクロプロパノン、シクロブタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロヘプタノン、シクロオクタノン、１−インダノン、α−テトラロン等が挙げられる。
【００４１】
一般式［２］で示されるカルボニル化合物の使用量としては、特に制限はないが、通常は一般式［１］で示されるフルオラール等価体１モルに対して１モル以上を使用すればよく、５〜３００モルが好ましく、特に１０〜２００モルがより好ましい。
【００４２】
光学活性アミノ酸またはその誘導体としては、アラニン、システイン、セリン、トレオニン、メチオニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、アスパラギン、グルタミン、２−アゼティディンカルボン酸、プロリン、フェニルグリシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リシン、アルギニン、ヒスチジン、オルニチン、シトルリン、クレアチン、ホスホセリン、γ―カルボキシグルタミン酸、シスまたはトランス−４−ヒドロキシプロリン、シスまたはトランス−４−アセトキシプロリン、シスまたはトランス−４−ｔ−ブトキシプロリン、ピペコリン酸、インドリン−２−カルボン酸、２−メトキシメチルピロリジン、式［８］
【００４３】
【化１５】
2005162667.tif 000009
【００４４】
［式中、＊は不斉炭素を表し、それぞれ独立にＲ配置またはＳ配置を採る］で示される光学活性アミノ酸の誘導体等が挙げられる。その中でもプロリン、シスまたはトランス−４−ヒドロキシプロリン、フェニルグリシン、インドリン−２−カルボン酸、２−メトキシメチルピロリジンおよび式［８］で示される光学活性アミノ酸の誘導体が好ましく、特にプロリンがより好ましい。
【００４５】
光学活性アミノ酸またはその誘導体の立体化学としては、Ｒ配置またはＳ配置が採れ（不斉炭素が複数個存在する場合には、それぞれ独立にＲ配置またはＳ配置が採れ）、目的とする一般式［３］で示される光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の立体化学に応じて適宜使い分ければ良い。
【００４６】
光学活性アミノ酸またはその誘導体の光学純度としては、９０％エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）以上を使用すればよく、通常は９５％ｅ．ｅ．以上が好ましく、特に９９％ｅ．ｅ．以上がより好ましい。
【００４７】
光学活性アミノ酸またはその誘導体の使用量としては、特に上限値はないが、本発明の反応においてこの物質は触媒として作用するという大きな特徴があるので、経済性を重んじる場合、一般式［１］で示されるフルオラール等価体１モルに対して３モル以下とすることが好ましく２モル以下が特に好ましい。下限値も特にないが、０．０１モル以上であると反応速度が向上し、０．１モル以上であるとこの向上が特に顕著であるから特に好ましい。
【００４８】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸系、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシドおよび水が好ましく、特にｎ−ヘキサン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。また一般式［２］で示されるカルボニル化合物を過剰に使用して反応溶媒を兼ね合わせることもできる。
【００４９】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、通常は一般式［１］で示されるフルオラール等価体１モルに対して０．１リットル以上を使用すればよく、０．５〜３０リットルが好ましく、特に１〜１５リットルがより好ましい。
【００５０】
温度条件としては、−５０〜＋１５０℃であり、通常は−３０〜＋１２５℃が好ましく、特に−１０〜＋１００℃がより好ましい。採用する温度条件によっては耐圧反応容器を使用することもできる。
【００５１】
反応時間としては、０．１〜２４０時間であるが、反応基質、不斉触媒および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００５２】
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより目的とする一般式［３］で示される光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより高い化学純度で得ることができる。また反応終了液を直接、蒸留することも効果的である。
【００５３】
不斉触媒として使用した光学活性アミノ酸またはその誘導体は、反応終了液をガラスフィルター等で濾過することにより簡便に収率良く回収することができる。不斉触媒として光学活性プロリンを使用するアセトンとの縮合において、アセトンを過剰に使用して反応溶媒を兼ね合わせた場合に特に効率良く回収することができる。回収された不斉触媒はそのままで、または乾燥、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより再利用できる。
【００５４】
一般式［２］で示されるカルボニル化合物のＲ1が水素原子以外の反応基質を使用した場合には、目的とする一般式［３］で示される光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物には２つの不斉炭素が存在し、相対的な立体化学としてはシン配置またはアンチ配置が採れる。これらの絶対配置の組み合わせとしてはＲ−Ｒ配置、Ｒ−Ｓ配置、Ｓ−Ｒ配置またはＳ−Ｓ配置が採れる（ハイフンの前に示した絶対配置はトリフルオロメチル基が置換したβ位の立体化学を表し、ハイフンの後に示した絶対配置はＲ1が置換したα位の立体化学を表す）。
【００５５】
α位とβ位の絶対配置の組み合わせは、反応基質、不斉触媒および反応条件により異なるため、目的とする一般式［３］で示される光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の立体化学に応じて適宜使い分ければ良い。Ｒ1が水素原子の反応基質を使用した場合には、目的とする一般式［３］で示される光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物には１つの不斉炭素しか存在せず、その立体化学としてはＲ配置またはＳ配置が採れる。
【実施例】
【００５６】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。アセトンは、関東化学株式会社製の脱水アセトン（水分が最大で０．００５％）を利用した。
【００５７】
実施例１から実施例１５の結果を表１に纏めた。全ての実施例は同様の実験操作にて行った。代表例として実施例３と実施例８を下に示した。
【００５８】
【化１６】
2005162667.tif 000010
【００５９】
【化１７】
2005162667.tif 000011
【００６０】
［実施例３］
Ｓ（ｌ）−プロリン ３５ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ，０．３ｅｑ．）とアセトン ２ｍｌ（１．６ｇ，２７．２ｍｍｏｌ，２７．２ｅｑ．）を含むアセトニトリル溶液（アセトニトリル使用量 ８ｍｌ）に、下記式
【００６１】
【化１８】
2005162667.tif 000012
【００６２】
で示されるフルオラール等価体 １４４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）を加え、室温で４８時間攪拌した。反応終了液に飽和食塩水を加え、ジエチルエーテルで抽出し、回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。
【００６３】
残渣に、内部標準物質であるα，α，α−トリフルオロトルエン １４６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を加え、19Ｆ−ＮＭＲを測定し、その積分曲線の相対強度から、下記式
【００６４】
【化１９】
2005162667.tif 000013
【００６５】
で示される光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の収率（ＮＭＲ収率）を算出したところ、６４％であった（同様の実験操作にて得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ｎ−ヘキサン／ジエチルエーテル）で精製することにより、上記式で示される光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物を高い化学純度で単離することができた。この時のＮＭＲ収率と単離収率は良い一致を示した。単離精製品の光学純度は、後述するｐ−クロロベンゾエート体のキラルカラム分析により決定したところ３６％ｅ．ｅ．（Ｒ体）で、［α］D26は+１０．７（１．０７，ＣＨＣｌ3）を示した）。
【００６６】
得られた光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の光学純度は、下記式
【００６７】
【化２０】
2005162667.tif 000014
【００６８】
で示されるｐ−クロロベンゾエート体に誘導し、キラルカラム分析により決定したところ、４２％ｅ．ｅ．（Ｒ体）であった。
【００６９】
（ｐ−クロロベンゾエート体への誘導とキラルカラム分析）
得られた光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物全量（０．６４ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）、トリエチルアミン １３０ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）と４−ジメチルアミノピリジン １６ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ，０．２ｅｑ．）を含む塩化メチレン溶液（塩化メチレン使用量 ２ｍｌ）に、ｐ−クロロベンゾイルクロライド ２２４ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ，２．０ｅｑ．）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出し、回収有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥した。
【００７０】
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ベンゼン）で精製することにより、ｐ−クロロベンゾエート体 ７４ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を得た。収率は３９％であった。得られたｐ−クロロベンゾエート体 １ｍｇを移動相 １ｍｌに溶解し、高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム；ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＤ−Ｈ、移動相；ｎ−ヘキサン／ｉ−プロパノール＝９５／５）により測定した。
ｐ−クロロベンゾエート体の機器データを下に示す。
Ｒｆ（シリカゲル；ベンゼン）／０．３０，
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）／１７４３．９（Ｃ＝Ｏ），１５９５．３（Ｃ＝Ｏ），
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；ＴＭＳ，溶媒；ＣＤＣｌ3，δ ｐｐｍ）／２．２３（ｓ，３Ｈ），２．９６−３．１１（ｍ，２Ｈ），６．０５−６．０９（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．９６−７．９８（ｍ，２Ｈ），
13Ｃ−ＮＭＲ（基準物質；ＴＭＳ，溶媒；ＣＤＣｌ3，δ ｐｐｍ）／３０．１７（ｓ），４１．６２（ｓ），６６．１５（ｑ，３３．６３Ｈｚ），１２３．６１（ｑ，２８０．３７Ｈｚ），１２６．９５（ｓ），１２８．９２（ｓ），１３１．３６（ｓ），１４０．３６（ｓ），１６３．４６（ｓ），２０１．５６（ｓ），
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；ＣＦ3ＣＯ2Ｈ，溶媒；ＣＤＣｌ3，δ ｐｐｍ）／０．５７（ｄ，６．８７Ｈｚ，３Ｆ），
ＭＳ ｍ／ｚ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）／２９６（Ｍ++２，０．８），２９４（Ｍ+，１．８），１５６（２１．９），１４１（３２．９），１３９（１００．０），１２３（１７．０），１１３（１４．４），１１１（４１．８），
ＨＲＭＳ（ＥＩ）／Ｆｏｕｎｄ；ｍ／ｚ，２９６．０２５０，Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ12Ｈ1037ＣｌＦ3Ｏ3，Ｍ；２９６．０２７１，Ｆｏｕｎｄ；ｍ／ｚ，２９４．０２７４，Ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ12Ｈ1035ＣｌＦ3Ｏ3，Ｍ；２９４．０２７１．
［実施例８］
Ｓ（ｌ）−プロリン １１５ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を含むアセトン溶液（アセトン使用量 １０ｍｌ，７．９ｇ，１３６．２ｍｍｏｌ，１３６．２ｅｑ．）に、下記式
【００７１】
【化２１】
2005162667.tif 000015
【００７２】
で示されるフルオラール等価体 １４４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ，１ｅｑ．）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応終了液をガラスフィルターで濾過し、反応終了液中に不溶のＳ（ｌ）−プロリンを回収した。さらに、濾液にジエチルエーテルを加え、濾液中に溶解していたＳ（ｌ）−プロリンを析出させ、再度濾過し、併せて真空乾燥することにより、Ｓ（ｌ）−プロリン １１２ｍｇを回収した。回収率は９７％であった。濾液を減圧下濃縮し、残渣に、内部標準物質であるα，α，α−トリフルオロトルエン １４６ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ，１．０ｅｑ．）を加え、19Ｆ−ＮＭＲを測定し、その積分曲線の相対強度から、下記式
【００７３】
【化２２】
2005162667.tif 000016
【００７４】
で示される光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の収率（ＮＭＲ収率）を算出したところ、９５％であった。
【００７５】
得られた光学活性β−トリフルオロメチル−β−ヒドロキシカルボニル化合物の光学純度は、下記式
【００７６】
【化２３】
2005162667.tif 000017
【００７７】
で示されるｐ−クロロベンゾエート体に誘導し、キラルカラム分析により決定したところ、３７％ｅ．ｅ．（Ｒ体）であった。
【００７８】
ｐ−クロロベンゾエート体への誘導とキラルカラム分析は、実施例３と同様の実験操作にて行った。