(57)【要約】【課題】  Ｎ−(５−アミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミドまたはその製剤学的に許容される塩を含有する新規の眼科用炎症治療剤及び安定性が高い水性液剤を提供すること。【解決手段】  Ｎ−(５−アミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミドまたはその製剤学的に許容される塩を有効成分として含有する眼科用炎症治療剤、およびＮ−(５−アミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミドまたはその製剤学的に許容される塩と、シクロデキストリンとを含有する水性液剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−(５−アミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミドまたはその製剤学的に許容される塩を有効成分として含有する眼科用炎症治療剤。
【請求項２】
水性液剤の剤形である、請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
シクロデキストリンを含有する、請求項２記載の治療剤。
【請求項４】
さらに水溶性高分子を含有する、請求項３記載の治療剤。
【請求項５】
シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項３または４記載の治療剤。
【請求項６】
水溶性高分子がポリビニルピロリドンである、請求項４または５記載の治療剤。
【請求項７】
温度６０〜１５０℃、０．１分〜１２０００分間の加熱処理の過程を含んで製造される、請求項３〜６のいずれかに記載の治療剤。
【請求項８】
ｐＨが６〜９である、請求項３〜７のいずれかに記載の治療剤。
【請求項９】
点眼剤である、請求項２〜８のいずれかに記載の治療剤。
【請求項１０】
Ｎ−(５−アミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミドまたはその製剤学的に許容される塩と、シクロデキストリンとを含有する水性液剤。
【請求項１１】
さらに水溶性高分子を含有する、請求項１０記載の水性液剤。
【請求項１２】
シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、請求項１０または１１記載の水性液剤。
【請求項１３】
水溶性高分子がポリビニルピロリドンである、請求項１１または１２記載の水性液剤。
【請求項１４】
温度６０〜１５０℃、０．１分〜１２０００分間の加熱処理の過程を含んで製造される、請求項１０〜１３のいずれかに記載の水性液剤。
【請求項１５】
ｐＨが６〜９である、請求項１０〜１４のいずれかに記載の水性液剤。
【請求項１６】
眼科用である、請求項１０〜１５のいずれかに記載の水性液剤。
【請求項１７】
点眼剤である、請求項１６記載の水性液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物またはその製剤学的に許容される塩を含有する眼科用炎症治療剤および水性液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物であるＮ−(５−アミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミドは抗炎症作用、解熱作用、鎮痛作用、抗リウマチ作用および抗アレルギー作用を有する薬剤である（特許文献１、２参照）。しかしながら、前記特許文献には、Ｎ−(５−アミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミドまたはその塩が眼科用炎症治療剤として有用であることについて、また、点眼剤、眼軟膏等の眼科用製剤についての記載はない。投与剤型として注射剤を例示しているが、その安定な水溶液の調製法や、その可溶化方法についての記載もそれを示唆する記載もない。Ｎ−(５−アミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミドは水に難溶性であり、かつ水中で不安定な化合物である。従来、水に難溶性の薬物を水性液剤として製造する場合、界面活性剤などを添加することが行われている。その他に、非ステロイド系抗リウマチ剤、ステロイド、強心配糖体、ベンゾジアゼピン誘導体、ベンズイミダゾール誘導体、ピペリジン誘導体、ピペラジン誘導体、イミダゾール誘導体およびトリアゾール誘導体などの難溶性化合物について、シクロデキストリン、例えばヒドロキシエチル−β−シクロデキストリンやヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを用いた可溶化方法が開示されているが（例えば、特許文献３参照）、５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物についての記載はない。また、薬物をシクロデキストリンおよび水溶性ポリマーからなる水溶液に加え、薬物添加の前後に加熱して薬物の溶解性を向上させ、安定化させる方法が開示されており、薬物として、アセタゾールアミドなどの炭酸脱水酵素阻害剤やヒドロコルチゾンなどのステロイド類などの薬剤が挙げられているが（特許文献４参照）、５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物についての記載はない。以上のような種々の試みがなされているものの、難溶性薬物の可溶化は、難溶性薬物の形状や大きさ、物性および化学的性質、並びに使用される可溶化剤の物性や化学的性質などにより、難溶性薬物と可溶化剤の組合せや配合比率などが個々に相違するので、難溶性薬物の安定な水溶液の製造は容易でないのが現状である。
【特許文献１】特許第２６６８００９号公報
【特許文献２】特開平６−３２１７７６号公報
【特許文献３】特公平５−７０６１２号公報
【特許文献４】特開平７−１６５６１６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、Ｎ−(５−アミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミドまたはその製剤学的に許容される塩を含有する新規の眼科用炎症治療剤及び安定性が高い水性液剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、Ｎ−(５−アミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミドまたはその製剤学的に許容される塩（以下、本アニリド化合物と称することがある。）を含有する組成物が眼局所の炎症治療剤として有用であることを見出し、さらに製剤学的検討を重ねて、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち本発明は、
（１）本アニリド化合物を有効成分として含有する眼科用炎症治療剤、
（２）水性液剤の剤形である、上記（１）記載の治療剤、
（３）シクロデキストリンを含有する、上記（２）記載の治療剤、
（４）さらに水溶性高分子を含有する、上記（３）記載の治療剤、
（５）シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、上記（３）または（４）記載の治療剤、
（６）水溶性高分子がポリビニルピロリドンである、上記（４）または（５）記載の治療剤、
（７）温度６０〜１５０℃、０．１分〜１２０００分間の加熱処理の過程を含んで製造される、上記（３）〜（６）のいずれかに記載の治療剤、
（８）ｐＨが６〜９である、上記（３）〜（７）のいずれかに記載の治療剤、
（９）点眼剤である、上記（２）〜（８）のいずれかに記載の治療剤、
（１０）本アニリド化合物と、シクロデキストリンとを含有する水性液剤、
（１１）さらに水溶性高分子を含有する、上記（１０）記載の水性液剤、
（１２）シクロデキストリンがヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンである、上記（１０）または（１１）記載の水性液剤、
（１３）水溶性高分子がポリビニルピロリドンである、上記（１１）または（１２）記載の水性液剤、
（１４）温度６０〜１５０℃、０．１分〜１２０００分間の加熱処理の過程を含んで製造される、上記（１０）〜（１３）のいずれかに記載の水性液剤、
（１５）ｐＨが６〜９である、上記（１０）〜（１４）のいずれかに記載の水性液剤、
（１６）眼科用である、上記（１０）〜（１５）のいずれかに記載の水性液剤、および
（１７）点眼剤である、上記（１６）記載の水性液剤、
に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、炎症等の眼科疾患の治療に有用な眼科用治療剤および５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物またはその製剤学的に許容される塩を含有する、安定性が高い水性液剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明における眼科用炎症治療剤は、炎症性眼疾患やアレルギー性眼疾患の治療に用いることができる。炎症性眼疾患としては、角結膜炎、強膜炎、眼瞼縁炎、涙嚢炎、ぶどう膜炎、虹彩毛様体炎、視神経炎、全眼球炎、術後炎症などの治療に、また、アレルギー性眼疾患としては、アレルギー性結膜炎や春季カタルなどの治療に用いることができる。
【０００８】
本発明において用いられる本アニリド化合物は、製剤学的に許容されるすべての塩を含む。製剤学的に許容される塩としては、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属、カルシウムやマグネシウムなどのアルカリ土類金属、アンモニウム塩およびエタノールアミン、リジン、アルギニンなどの有機塩基との塩が挙げられる。本アニリド化合物は、特開平６−３２１７７６号公報に記載の方法により製造することができる。本発明の眼科用炎症治療剤には、本アニリド化合物を、治療剤全量に対して、下限は、約０．０１（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは約０．１（Ｗ／Ｖ）％、上限は、約１０（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは約１（Ｗ／Ｖ）％配合することができる。
【０００９】
本発明で用いられる眼科用炎症治療剤は、水性液剤、油性液剤、懸濁剤、乳剤、軟膏等の剤形で使用できるが、水性液剤がより好ましく、シクロデキストリンを配合した後述の水性液剤がさらに好ましい。該水性液剤は、例えば眼科用の点眼剤、注射剤等として使用できるが、眼局所に投与される点眼剤がとりわけ好ましい。
【００１０】
本発明の水性液剤は、本アニリド化合物にシクロデキストリンを配合することにより調製でき、さらに、必要に応じて水溶性高分子を配合し、また、加熱処理の過程を経て調製されることにより安定な水性液剤を提供することができる。
【００１１】
本発明の水性液剤に用いるシクロデキストリンとしては、α−、β−およびγ−シクロデキストリンから少なくとも１種選ばれ、また、それらがメチル基、エチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、グルコシル基、マルトシル基、ヘキサノイル基、アセチル基およびプロパノイル基等で置換されていてもよい。これらの中で、メチル−β−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンが好ましく、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンがより好ましい。これらシクロデキストリンの配合量は、本アニリド化合物および同時に配合されることのある水溶性高分子の配合量等に応じて適宜設定してよいが、水性液剤全量に対する下限は約０．１（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは約１（Ｗ／Ｖ）％、上限は約８０（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは約１０（Ｗ／Ｖ）％である。
【００１２】
本発明の水性液剤に用いる水溶性高分子としては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の水溶性セルロース化合物、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等のポリビニル化合物などが挙げられ、好ましくはポリビニルピロリドンおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、最も好ましくはポリビニルピロリドンである。ポリビニルピロリドンのグレードには、例えば、Ｋ２５、Ｋ３０、Ｋ９０（日本薬局方）等があるが、いずれを用いてもよい。これらの水溶性高分子化合物は１種単独で、または２種以上を適宜組み合わせて使用することができる。これら水溶性高分子の配合量は、本アニリド化合物およびシクロデキストリンの配合量によって適宜設定してよいが、水性液剤全量に対する下限は、約０．０１（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは約０．１（Ｗ／Ｖ）％、上限は約１０（Ｗ／Ｖ）％、好ましくは約２（Ｗ／Ｖ）％である。
【００１３】
本発明の水性液剤のｐＨは、３〜１０、好ましくはｐＨ６〜９、最も好ましくはｐＨ約８となるように調整される。
【００１４】
本発明の水性液剤には、さらに、緩衝剤、等張化剤、保存剤、界面活性剤、溶解補助剤、安定化剤、キレート剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤等の各種の添加剤を適宜配合することができる。
【００１５】
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸またはその塩（ホウ砂等）、クエン酸またはその塩（クエン酸ナトリウム等）、酒石酸またはその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸又はその塩（グルコン酸ナトリウム等）、酢酸またはその塩（酢酸ナトリウム等）、リン酸またはその塩（リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等）、グルタミン酸やイプシロンアミノカプロン酸等の各種アミノ酸およびトリス緩衝剤など、またはそれらの組み合わせが挙げられる。
【００１６】
等張化剤としては、例えば、ソルビトール、グルコース、マンニトール、グリセリン、プロピレングリコール、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。
【００１７】
保存剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ソルビン酸またはその塩、グルコン酸クロルヘキシジン、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、塩酸アルキルジアミノエチルグリシン、クロロブタノール、チメロサール等が挙げられる。
【００１８】
界面活性剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ステアリン酸ポリオキシル４０等が挙げられる。
【００１９】
溶解補助剤としては、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、グリセリン等が挙げられる。
【００２０】
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、チオグリコール酸、チオグリコール酸ナトリウム、塩酸システイン、アスコルビン酸、シクロデキストリン、縮合リン酸またはその塩、亜硫酸塩、クエン酸またはその塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
【００２１】
キレート剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、チオグリコール酸、チオグリコール酸ナトリウム、チオ乳酸、チオグリセリン、縮合リン酸またはその塩（縮合リン酸ナトリウム等）等が挙げられる。
【００２２】
粘稠剤としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コンドロイチン硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００２３】
ｐＨ調整剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ホウ酸またはその塩（ホウ砂）、塩酸、クエン酸またはその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸二水素ナトリウム等）、リン酸またはその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素カリウム等）、酢酸またはその塩（酢酸ナトリウム、酢酸アンモニウム等）、酒石酸またはその塩（酒石酸ナトリウム等）、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールやメグルミン等のアミン類、などが挙げられる。
【００２４】
油性液剤を調製する場合、油としては、例えば、オリブ油、ゴマ油、ダイズ油、ツバキ油、ナタネ油、トウモロコシ油、ラッカセイ油、メンジツ油等の植物油やスクワラン等の動物油、その他、ヒマシ油及び流動パラフィン等を使用できる。
【００２５】
懸濁剤を調製する場合、懸濁化剤としては、例えば、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリソルベート８０、モノステアリン酸アルミニウム等を使用できる。
【００２６】
乳剤を調製する場合、油には上記に記載した油性液剤の油を使用できる。乳化剤としては、例えば、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビット、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等の非イオン系界面活性剤の他、精製卵黄レシチンや大豆レシチン等を使用できる。
【００２７】
軟膏を調製する場合、その基剤としては、当該分野で使用されるものであれば限定されないが、ワセリン、ゲル化炭化水素、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、精製ラノリン等を使用できる。
【００２８】
本発明の水性液剤は慣用の方法で製造することができる。特に制限されないが、好ましい方法として、以下の方法が例示される。すなわち、一部の精製水に、リン酸等の緩衝剤、塩化ナトリウム等の等張化剤、シクロデキストリン、必要に応じて水溶性高分子を溶解する。この液に本アニリド化合物を加え、攪拌しながら、水酸化ナトリウム等のｐＨ調整剤を用いてｐＨを約９以上に調整して本アニリド化合物を溶解させる。次に、塩酸等のｐＨ調整剤を用いてｐＨを３〜１０、好ましくはｐＨ６〜９、最も好ましくはｐＨ約８となるように調整する。精製水で所定量までメスアップする。調製した液を０．４５μｍ以下のメンブレンフィルターでろ過する。必要に応じて、耐熱性の容器に充填し、６０℃〜１５０℃、より好ましくは９０℃〜１３０℃の温度で、０．１分〜１２０００分間、より好ましくは１分〜１２０分間加熱処理する。
【実施例】
【００２９】
以下に、試験例および製剤例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは単なる例示であり、本発明はこれらにより限定されるものではない。以下の実施例では、Ｎ−(５−アミノ−４−ニトロ−２−フェノキシフェニル)メタンスルホンアミドを化合物１と称することがある。
【００３０】
［試験例１］  ＩＬ−１β誘発ウサギ眼内炎に対する化合物１の効果
（方法）
１．実験動物
体重約２ｋｇの雄性ウサギダッチ種（北山ラベス）を温度２３±２℃、湿度５５±１０％の条件下で飼育、馴化した。馴化期間の後、健康状態に異常の認められない個体を試験に用いた。
【００３１】
２．使用薬剤
・生理食塩液（大塚製薬工場）
・試験薬剤として、下記に示す０．５％化合物１溶液を用いた。
化合物１                                    ０．５ｇ
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン      ６ｇ
ポリビニルピロリドンＫ３０                  ０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物              ０．１ｇ
塩化ナトリウム                              ０．９ｇ
水酸化ナトリウム                              適量
塩酸                                          適量
精製水                                        適量        
全量                                        １００ｍＬ（ｐＨ８）
【００３２】
３．試験方法
ＩＬ−１β溶液は、Recombinant Human IL-1β（genzyme-techne）を氷冷した０．１％ウシ血清アルブミン含有リン酸緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）に８０００Ｕ／ｍＬになるように溶解し、０．２２μｍフィルターで不溶物を濾過除去し、調製した。ウサギの右眼の硝子体内に ＩＬ−１β溶液を、マイクロシリンジを用いて２５μＬ（２００Ｕ／ｅｙｅ）注入し、眼内炎を惹起した。ＩＬ−１β注入後１２，２４，３６及び４８時間にレーザーフレアセルメーター（ＦＣ−１０００，興和）を用いて前房フレア値を測定し、炎症の指標とした。試験薬剤はＩＬ−１β注入の直後および以後２時間おきに、５０μＬずつ点眼投与した。対照群には生理食塩液を同様に点眼投与した。
【００３３】
（結果）
ＩＬ−１β注入後の前房フレア値の変化を図１に示した。対照群の前房フレア値は注入後２４時間でピークとなり、以後緩やかに減少した。それに対し、試験薬剤投与群の前房フレア値は各時点において対照群よりも有意に低く(＊；p<0.05, ＊＊；p<0.01、student's t-test)、化合物１はＩＬ−１β注入による眼内炎を抑制した。以上の結果より、化合物１が眼科用炎症治療剤として有用であることが明らかにされた。
【００３４】
［試験例２］化合物１の水溶液中の安定性
２．実験方法
化合物１の水溶液を下記処方にしたがって調製した。一部の精製水にホウ酸及びポリソルベート８０を所定量加えて溶かし、水酸化ナトリウムを用いてｐＨを１０に調整した。その液に化合物１を所定量加えて溶かし、塩酸を用いてｐＨを８．０に調整した。０．２２μｍのメンブランフィルターでろ過滅菌し、５ｍＬの無色ガラスアンプルに充填した。ガラスアンプルを２５〜８０℃に保存し、経時的にサンプリングを行い、性状を観察し、ｐＨ及び化合物１の含量を測定した。
【００３５】
化合物１                                    ０．０１ｇ
ホウ酸                                        ０．１ｇ
ポリソルベート８０                            ０．５ｇ
水酸化ナトリウム                                適量
塩酸                                            適量
精製水                                          適量          
全量                                          １００ｍＬ（ｐＨ８）
【００３６】
化合物１の定量は、絶対検量線法を用いた高速液体クロマトグラフ法（日本薬局方）により行った。
高速液体クロマトグラフ条件
検  出  器：紫外吸光光度計（測定波長：２３７ｎｍ）
カ  ラ  ム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステレンレス管に５μｍの高速液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填する。(TSKgel ODS-80Ts)
カラム温度：５０℃付近の一定温度
移  動  相：水/アセトニトリル/リン酸混液（５００:５００:１）
流  量    ：１ｍＬ／ｍｉｎ
【００３７】
（試験結果）
外観は全ての保存条件において黄色澄明であり、開始時から変化は認められなかった。８０℃１０日、７０℃１０日、６０℃４週、４０℃４週及び２５℃４週保存において、ｐＨおよび化合物１の残存率は、それぞれｐＨ４．０２，２９．７％；ｐＨ４．３７，４７．０％；ｐＨ４．２９，３８．９％；ｐＨ７．３６，８５．２％及びｐＨ７．７３，９２．９％となり、温度が高いほど大きく低下し、界面活性剤で可溶化した水溶液は不安定であることが分かった。
【００３８】
［試験例３］β-シクロデキストリン誘導体を用いた化合物１の可溶化と安定性
（試験方法）
β−シクロデキストリン（ＣＤ）誘導体を用いて化合物１の０．５％水性液剤を調製し、安定性および結晶析出の有無を調べた。β−ＣＤ誘導体として、メチル−β−ＣＤ（Ｍｅ−β−ＣＤ）およびヒドロキシプロピル−β−ＣＤ（ＨＰ-β-ＣＤ）を用いた。試験に用いた３種の処方を表１に示した。
これらの処方を調製するために、一部の精製水にリン酸二水素ナトリウム二水和物及び塩化ナトリウムを加えて溶かし、Ｍｅ−β−ＣＤ（塩水港精糖（株））またはＨＰ−β−ＣＤ（日本食品化加工（株））加えて溶かした。この液に化合物１を加え、攪拌しながら１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えｐＨを１１．５付近に調整し、化合物１を溶解させた。この液に１Ｎ塩酸を添加しｐＨを８．０に調整し、化合物１が溶解していることを確認した。精製水で所定量までメスアップ後一晩攪拌した。３処方の水性液剤はいずれも橙色の澄明な液であった。これらの液を０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、５ｍＬずつ無色ガラスアンプルに充填した。
ＡおよびＢの処方については，６０℃，７０℃又は８０℃で３日〜２８日間保存し、経時的にサンプリングを行い、性状を観察し、ｐＨおよび化合物１含量を測定した。化合物１の定量は試験例２と同様に行った。また、Ａ，Ｂ及びＣの処方については、４℃または２５℃に１〜２４日間保存し結晶析出の有無を調べた。
【００３９】
【表１】
2005247817.tif 000002
【００４０】
（試験結果）
安定性試験の結果を表２に示した。いずれの処方も６０℃〜８０℃保存において、ｐＨがわずかに変化したが、含量低下および性状変化は認められず安定であった。結晶析出の有無について表３に示した。４℃保存において、ＢおよびＣの処方は２日で結晶が析出し、Ａ処方は９日保存において結晶の析出を確認した。２５℃ではいずれの処方も２４日保存において結晶の析出を確認した。
以上の結果から、β−ＣＤ誘導体を用いれば、室温において化合物１の０．５％水性液剤の調製が可能であり、６０℃〜８０℃保存では安定であった。しかし、４℃および２５℃保存では結晶が析出した。
【００４１】
【表２】
2005247817.tif 000003
【００４２】
【表３】
2005247817.tif 000004
【００４３】
［試験例４］β−ＣＤ誘導体と水溶性高分子を用いた化合物１の可溶化
１）水溶性高分子添加処方の結晶析出に及ぼす影響
（試験方法）
低温での結晶析出を防止するために、β−ＣＤ誘導体に加えて、さらに水溶性高分子を添加した化合物１の処方について検討した。水溶性高分子として、ポリビニルピロリドンＫ３０（以下、ＰＶＰと略記する。ＢＡＳＦ社）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（以下、ＨＰＭＣと略記する。信越化学工業）を用いた。試験に用いた処方を表４に示した。調製は、一部の精製水にリン酸二水素ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム及び水溶性高分子をを加えて溶かし、以下試験例３と同様に操作した。充填した無色ガラスアンプルを４℃および２５℃に保存し、結晶析出の有無について観察した。
【００４４】
【表４】
2005247817.tif 000005
【００４５】
（試験結果）
Ｂ−１〜Ｂ−３処方の結晶析出の有無について表５に示した。Ｂ−２処方は４℃、６日間保存で結晶が析出せず、３処方の中で最も結晶が析出しにくかった。したがって、水溶性高分子としてＨＰＭＣよりもＰＶＰの方がよく、また、ＨＰ−β−ＣＤの濃度が高い方が化合物１の可溶化を促進させる傾向があると考えられた。
【００４６】
【表５】
2005247817.tif 000006
【００４７】
次に、ＰＶＰとＨＰ−β−ＣＤの各２種の濃度を組合わせたＢ−４〜Ｂ−７処方について、また、Ｍｅ−β−ＣＤを配合したＡ−１処方について結晶析出の有無を検討した。結果を表６に示した。これらのうち最も可溶化力が高かったのはＰＶＰ（１．０％）およびＨＰ−β−ＣＤ（６％）をともに高濃度配合したＢ−６の処方であり、Ｂ−６＞Ｂ−４＞Ｂ−５＞Ａ−１＞Ｂ−７の順に良好な可溶化を示した。
Ｍｅ−β−ＣＤはＨＰ−β−ＣＤに比べて、可溶化力がやや弱かった。
【００４８】
【表６】
2005247817.tif 000007
【００４９】
２）加熱処理の結晶析出に及ぼす影響
（試験方法）
加熱処理の結晶析出に及ぼす影響を調べるため、化合物１を０．５％含有するＢ（表１）およびＢ−４（表４）処方について比較した。１）と同様に調製した直後の薬液を０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し、５ｍＬを無色ガラスアンプルに充填した。これらのアンプルを１２０℃、１０分または２０分間加熱処理した。室温で一晩放置し結晶が出ていないことを確認した後、４℃に保存し結晶析出の有無を経時的に観察した。
【００５０】
（試験結果）
結果を表７に示した。１２０℃で２０分間加熱処理したＢおよびＢ−４の処方はいずれも、４℃、１２０日保存で結晶の析出が認められなかった。一方、１２０℃、１０分間加熱処理したＢ処方は、４℃、２１日保存で結晶の析出が認められた。これらの結果から、ＰＶＰを０．５％、ＨＰ−β−ＣＤを６％配合したＢ−４の処方では、１２０℃、１０分以上の加熱処理で可溶化が十分であることが示された。
【００５１】
【表７】
2005247817.tif 000008
【００５２】
３）加熱処理品の安定性（Ｂ−４処方）
（試験方法）
以上、可溶化で良好な結果を示した化合物１の処方（Ｂ−４）の１２０℃、２０分間加熱処理品について安定性試験を実施した。６０℃、７０℃及び８０℃、６日〜３０日間、保存し、経時的に、性状を観察し、ｐＨおよび化合物１含量を測定した。化合物１の定量は試験例２と同様に行った。また、凍結融解試験を実施した。すなわち、−３０℃で１日保存し凍結後、翌日、自然解凍し結晶析出の有無を目視で観察し再度凍結した。これを同一検体について１０回繰り返した。
【００５３】
（試験結果）
Ｂ−４処方は、１２０℃、２０分の加熱処理により、ｐＨがわずかに低下したが、性状に変化は認められず、含量低下もほとんどなく安定であった。加熱処理後の安定性について試験した結果を表８に示した。６０℃〜８０℃保存における安定性についても、ｐＨの低下が認められたが許容範囲内であり、性状に変化は認められず、含量低下はなく安定であった。凍結融解試験（繰り返し１０回）を実施した結果、結晶の析出は認められなかった。
【００５４】
【表８】
2005247817.tif 000009
【００５５】
以下に、本発明による製剤例を示す。
［製剤例１］  点眼剤
化合物１                                        ０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物                  ０．１ｇ
塩化ナトリウム                                  ０．６ｇ
水酸化ナトリウム                                  適量
塩酸                                              適量
ポリビニルピロリドンＫ３０                      ０．５ｇ
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン      ６．０ｇ
グルコン酸クロルヘキシジン                    ０．０１ｇ
精製水                                            適量          
全量                                            １００ｍＬ（ｐＨ８．０）
【００５６】
精製水約７０ｍＬにリン酸二水素ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム、ポリビニルピロリドンＫ３０およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを順次溶解した。この液に化合物１を加え、攪拌しながら水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを１１．５付近まで上昇させ化合物１を完全に溶解させた。次に、塩酸を加えｐＨを８．０に調整後グルコン酸クロルヘキシジンを溶解し精製水を加えて１００ｍＬとした。この液をメンブランフィルター（０．４５μｍ）でろ過後、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）を行った。
【００５７】
［製剤例２］  点眼剤
化合物１                                        ０．１ｇ
ホウ酸                                            適量
ホウ砂                                        ０．１０ｇ
塩化ナトリウム                                  ０．６ｇ
水酸化ナトリウム                                  適量
ポリビニルピロリドンＫ２５                      ０．５ｇ
メチル−β−シクロデキストリン                  ４．０ｇ
塩化ベンザルコニウム                          ０．０１ｇ
精製水                                            適量          
全量                                            １００ｍＬ（ｐＨ８．３）
【００５８】
精製水約７０ｍＬにホウ砂、塩化ナトリウム、ポリビニルピロリドンＫ２５、メチル−β−シクロデキストリン及び塩化ベンザルコニウムを順次溶解させた。この液に化合物１を加え、攪拌しながら水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを１１．５付近まで上昇させ化合物１を完全に溶解させた。次に、ホウ酸を加えｐＨを８．３に調整後、精製水を加えて１００ｍＬとした。この液をろ過滅菌した。
【００５９】
［製剤例３］  点眼剤
化合物１                                        ０．２ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物                  ０．１ｇ
塩化ナトリウム                                  ０．７ｇ
クエン酸                                          適量
水酸化ナトリウム                                  適量
ポリビニルピロリドンＫ３０                    ０．３５ｇ
メチル−β−シクロデキストリン                  ４．０ｇ
グルコン酸クロルヘキシジン                    ０．０１ｇ
精製水                                            適量          
全量                                            １００ｍＬ（ｐＨ７．５）
【００６０】
精製水約７０ｍＬにリン酸二水素ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム、ポリビニルピロリドンＫ３０およびメチル−β−シクロデキストリンを順次溶解させた。この液に化合物１を加え、攪拌しながら水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを１１．５付近まで上昇させ化合物１を完全に溶解させた。次に、クエン酸を加えｐＨを７．５に調整後、グルコン酸クロルヘキシジンを溶解し精製水を加えて１００ｍＬとした。この液をメンブランフィルター（０．４５μｍ）でろ過後、高圧蒸気滅菌（１２６℃、１５分）を行った。
【００６１】
［製剤例４］  点眼剤
化合物１                                      ０．２５ｇ
グリセリン                                      １．５ｇ
塩酸                                              適量
モノエタノールアミン                              適量
ポリビニルピロリドンＫ３０                      １．０ｇ
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン    １０．０ｇ
塩化ベンザルコニウム                          ０．０１ｇ
精製水                                            適量          
全量                                            １００ｍＬ（ｐＨ８．０）
【００６２】
精製水約７０ｍＬにグリセリン、 ポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び塩化ベンザルコニウムを順次溶解させた。この液に化合物１を加え、攪拌しながらモノエタノールアミンを加え、ｐＨを１１．５付近まで上昇させ化合物１を完全に溶解させた。次に、塩酸を加えｐＨを８．０に調整後、精製水を加えて１００ｍＬとした。この液をろ過滅菌した。
【００６３】
［製剤例５］  点眼剤
化合物１                                      ０．３０ｇ
グリセリン                                      １．５ｇ
ホウ酸                                            適量
ホウ砂                                        ０．０５ｇ
水酸化ナトリウム                                  適量
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン      ６．０ｇ
グルコン酸クロルヘキシジン                    ０．０１ｇ
精製水                                            適量          
全量                                            １００ｍＬ（ｐＨ７．８）
【００６４】
精製水約７０ｍＬに グリセリン、 ホウ砂およびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを順次溶解させた。この液に化合物１を加え、攪拌しながら水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを１１．５付近まで上昇させ化合物１を完全に溶解させた。次に、ホウ酸を加えｐＨを７．５に調整後、グルコン酸クロルヘキシジンを溶解し精製水を加えて１００ｍＬとした。この液をメンブランフィルター（０．４５μｍ）でろ過後、高圧蒸気滅菌（１１５℃、３０分）を行った。
【００６５】
［製剤例６］  点眼剤
化合物１                                        ０．５ｇ
リン酸二水素ナトリウム二水和物                  ０．１ｇ
グリセリン                                      １．６ｇ
塩酸                                              適量
水酸化ナトリウム                                  適量
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン    １０．０ｇ
塩化ベンザルコニウム                          ０．０１ｇ
精製水                                            適量          
全量                                            １００ｍＬ（ｐＨ８．０）
【００６６】
精製水約７０ｍＬにリン酸二水素ナトリウム二水和物、グリセリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン及び塩化ベンザルコニウムを順次溶解させた。この液に化合物１を加え、攪拌しながら水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを１１．５付近まで上昇させ化合物１を完全に溶解させた。次に、塩酸を加えｐＨを８．０に調整後、精製水を加えて１００ｍＬとした。この液をメンブランフィルター（０．４５μｍ）でろ過後、高圧蒸気滅菌（１２６℃、１５分）を行った。
【００６７】
［製剤例７］  注射液
化合物１                                        ０．５ｇ
マンニトール                                    ５．０ｇ
塩酸                                              適量
水酸化ナトリウム                                  適量
ポリビニルピロリドンＫ３０                      ０．５ｇ
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン      ６．０ｇ
精製水                                            適量          
全量                                            １００ｍＬ（ｐＨ８．０）
【００６８】
精製水約７０ｍＬにマンニトール、ポリビニルピロリドンＫ３０、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを順次溶解させた。この液に化合物１を加え、攪拌しながら水酸化ナトリウムを加え、ｐＨを１１．５付近まで上昇させ化合物１を完全に溶解させた。次に、塩酸を加えｐＨを８．０に調整後、精製水を加えて１００ｍＬとした。この液をメンブランフィルター（０．４５μｍ）でろ過後、５ｍＬのガラス製アンプルに充填し、高圧蒸気滅菌（１２１℃、２０分）を行った。
【産業上の利用可能性】
【００６９】
本発明は、５−アミノ−２−フェノキシスルホンアニリド化合物またはその製剤学的に許容される塩を含有する眼科用炎症治療剤および安定な水性液剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】ＩＬ−１β誘発ウサギ眼内炎モデルにおける前房フレア値の推移を示すグラフである（試験例１）。値は平均値±標準誤差（ｎ＝６）を示す。各時点での対照群との有意差(student's t-test)：＊；p<0.05, ＊＊；p<0.01.
【図１】
2005247817.tif 000010