(57)【要約】【課題】  Ｓ１Ｐ3受容体選択的拮抗作用を有する化合物及びそれを含む医薬の提供。【解決手段】    一般式（１）    【化１】2005247691.tif 000018（式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ2は次式【化２】2005247691.tif 000019を、ＡはＣＯ又はＣＨ2を、Ｅは酸素原子又はＮＲ4を、Ｒ3は低級アルキル基又は次式【化３】2005247691.tif 000020を、ＧはＣＨ、窒素原子又はリン原子を、ＪはＣＨ2、酸素原子又は硫黄原子を、Ｒ4は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基又はハロアルキル基を、ｍは１から８の整数を、ｎは１から５の整数を示す。）で表わされるアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2005247691.tif 000014
（式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ2は次式
【化２】
2005247691.tif 000015
を、ＡはＣＯ又はＣＨ2を、Ｅは酸素原子又はＮＲ4を、Ｒ3は低級アルキル基又は次式
【化３】
2005247691.tif 000016
を、ＧはＣＨ、窒素原子又はリン原子を、ＪはＣＨ2、酸素原子又は硫黄原子を、Ｒ4は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基又はハロアルキル基を、ｍは１から８の整数を、ｎは１から５の整数を示す。）で表わされるアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
Ｒ2が
【化４】
2005247691.tif 000017
から選ばれる基である請求項１記載のアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容しえる塩。
【請求項３】
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−［（９Ｈ）−キサンテン−９−イル］プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−（フェノチアジン−１０−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−［（９Ｈ）−キサンテン−９−イル］プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−（フェノチアジン−１０−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−［４−（３，５−ジフルオロフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−［４−（３−フルオロフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−［４−（３−メトキシフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−［４−（３−ニトロフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−（４−ｎ−プロピルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−（４−フェネチルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−［４−（３−フェニルプロピル−１−オキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−［４−（４−フェニルブチル−１−オキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−［４−（５−フェニルペンチル−１−オキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−２−［Ｎ−［３−［（９Ｈ）−キサンテン−９−イル］プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブチル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（５，５−ジフェニルペンタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸からなる群より選ばれる請求項１又は２記載のアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか１項記載のアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする医薬。
【請求項５】
請求項１〜３のいずれか１項記載のアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする動脈硬化症、血管内膜肥厚、固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、心不全、虚血性再灌流傷害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症又は心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓症に対する治療剤又は予防剤。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれか１項記載のアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とするＳ１Ｐ3受容体の拮抗剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｓ１Ｐ3受容体に拮抗作用を有する新規のアミノプロピオン酸誘導体及びそれを有効成分とする医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
スフィンゴシン−１−リン酸（以下、Ｓ１Ｐと略す。）及びリゾホスファチジン酸（以下、ＬＰＡと略す。）は脂質の一代謝産物であると考えられてきたが、近年、Ｇタンパク共役型受容体であるEndothelial differentiation gene（以下、Ｅｄｇと略す。）を介した細胞間情報伝達物質としての役割を担っていることが明らかとなった。
【０００３】
Ｅｄｇは、現在までに、Ｅｄｇ１〜８の８つのサブタイプがクローニングされており、サブタイプによってＳ１Ｐ及びＬＰＡのリガンド特異性が異なることが明らかとなっている。Ｅｄｇ受容体のサブタイプのうち、Ｅｄｇ１、３、５、６、８はＳ１Ｐ特異的な受容体であることが明らかとなっており、それぞれＳ１Ｐ1、Ｓ１Ｐ3、Ｓ１Ｐ2、Ｓ１Ｐ4、Ｓ１Ｐ5とも呼ばれる。一方、Ｅｄｇ２、４、７はＬＰＡ特異的受容体であり、それぞれＬＰＡ1、ＬＰＡ2、ＬＰＡ3と呼ばれる。
【０００４】
Ｓ１Ｐ3受容体は心血管系等において血管内皮細胞や血管平滑筋細胞等に発現しており、ＧＴＰ結合タンパク質サブタイプのうちＧｑ、Ｇｉ、Ｇ１２及びＧ１３と共役していることが明らかとなっている。Ｓ１Ｐ3受容体は、細胞外からのＳ１Ｐ刺激を受容して、Ｇｉを介したＥＲＫ（extracellular signal-regulated kinase）等のＭＡＰＫ（Mitogen-activated protein kinase）活性化や、Ｇｑ／１３を介したＲｈｏ（Ras homologue）活性化を起こすことが知られている（非特許文献１）。ＭＡＰＫは細胞増殖、Ｒｈｏは内皮細胞遊走の支配的因子であると考えられており、実際Ｓ１Ｐは血管内皮及び平滑筋細胞の遊走や血管新生を直接的に誘導することが明らかとなっている。このＳ１Ｐの作用はＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor、血管内皮細胞増殖因子）やＦＧＦ−２（fibroblast growth factor、繊維芽細胞増殖因子）などの他の増殖因子と相乗的な効果を示すが、この過程がＳ１Ｐ3受容体を介すことが示唆されている（非特許文献２〜６）。これらの事実からＳ１Ｐ3受容体は動脈硬化症や血管内膜肥厚、血管増殖性の疾患（固形腫瘍、糖尿病性網膜症や関節リウマチ等の炎症性疾患など）の進展に関与することが示唆されており、Ｓ１Ｐ3受容体の特異的拮抗薬はこれらの疾患の予防又は治療薬として有用であると考えられる。原虫トリパノゾーマの撲滅薬、スラミンはＳ１Ｐ受容体サブタイプのうち、Ｓ１Ｐ3受容体を特異的に阻害することが知られているが（非特許文献１）、スラミンは動脈硬化病態モデルにおいて治癒的に奏効する事が示されており（非特許文献７、８）、Ｓ１Ｐ3受容体の特異的拮抗薬がアテローム性動脈硬化症の治療薬又は予防薬となりうることが示唆されている。
【０００５】
また、Ｓ１Ｐ3受容体はＧｑ及びＧ１３を介する経路においてイノシトール３リン酸（ＩＰ３）生成を誘導するが、ＩＰ３産生は心筋細胞においてアンジオテンシン受容体によっても誘導される。アンジオテンシン受容体拮抗薬が心肥大を強く抑制することから、ＩＰ３が心肥大の形成や進展に寄与し、Ｓ１Ｐ3受容体も同様にこの機序に関与する可能性が考えられる。さらに、血栓症による低酸素ストレスにより心臓でスフィンゴ脂質の生成が促進されるが、Ｓ１Ｐはラットの心筋細胞においてＳ１Ｐ受容体を介してＣａ2+のオーバーロードを引き起こすことから、急性心筋梗塞では心筋細胞上のＳ１Ｐ受容体を介して、Ｓ１Ｐが心臓毒性的な働きをしていると考えられる（非特許文献９）。Ｓ１Ｐ3受容体はヒトの心筋細胞中に発現していることが確認されており（非特許文献１０）、Ｓ１Ｐ3受容体の拮抗薬は急性心筋梗塞での虚血性再灌流傷害や心肥大の治療薬及び予防薬として有用であることが示唆される。
【０００６】
Ｓ１Ｐ3受容体は、ラット脳底動脈において非常に強く（大動脈に比べ４倍以上）発現していることが確認されている（非特許文献１１）。Ｓ１Ｐ2受容体においても同様の分布が認められるが、これらの事実から脳におけるＳ１Ｐ受容体の役割が注目されている。特に、イヌ頭蓋底動脈においてＳ１Ｐは用量依存的な血管収縮増強作用が認められ、Ｓ１Ｐはくも膜下出血後の脳血管収縮において新規なスパズム誘発物質と考えられ、Ｓ１Ｐ3受容体拮抗薬はその予防・治療薬として有用であることが示唆されている（非特許文献１２）。またヒト冠血管の平滑筋細胞においてはＳ１Ｐ3受容体サブタイプのみが発現していることから（非特許文献１０）、Ｓ１Ｐ3受容体の選択的拮抗薬は冠血管スパズムを原因とする狭心症や心筋梗塞の予防・治療薬として有用である可能性も考えられる。
【０００７】
スフィンゴシルフォスフォリルコリン（sphingosylphosphorylcholine、ＳＰＣ）はＳ１Ｐ受容体サブタイプのうち、Ｓ１Ｐ3受容体に選択的な作動薬であるが（非特許文献１３）、用量依存的なラット腎毛細血管を収縮反応を引き起こし、この反応がＳ１Ｐ3受容体を介することが示唆されている（非特許文献１４）。また、腎臓のメサンギウム細胞においてもＳ１Ｐ3受容体が発現しているが、メサンギウム細胞増殖にＳ１Ｐ3受容体が関与する可能性が示唆されており、Ｓ１Ｐ及びＳ１Ｐ3受容体は糸球体腎炎の増悪因子であり、糸球体腎炎などの腎疾患においてＳ１Ｐ3受容体が重要な働きをする可能性も考えられる。従って、Ｓ１Ｐ3受容体拮抗薬は、進行性腎障害の進展阻止に有用であるとも考えられる（非特許文献１５、１６）。
【０００８】
内皮細胞においてＳ１Ｐはトロンビンが誘導する組織凝固因子（Tissue factor, ＴＦ）発現を促進し、この過程にＥＲＫが関与することが報告されている。さらにトロンビン及びＳ１Ｐは、Ｓ１Ｐ1及びＳ１Ｐ3受容体発現を誘導し、前記Ｓ１ＰのＴＦ発現促進効果に対し正のフィードバック作用として働くことが示唆されている（非特許文献１７）。このことから、血栓症における血栓形成においてもＳ１Ｐ3受容体が関与する可能性が考えられる。
【０００９】
以上から、Ｓ１Ｐ3受容体拮抗薬は動脈硬化症や血管内膜肥厚、血管増殖性の疾患（固形腫瘍、糖尿病性網膜症や関節リウマチ等の炎症性疾患など）、心不全、虚血性再灌流傷害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症や心筋梗塞、糸球体腎炎などの進行性腎障害、血栓症などの予防又は治療薬として有用である。
【００１０】
一方、Ｓ１Ｐ1受容体は胎生期に多く発現し、形態形成には重要な役割を果たすものの、成長した個体における病態への関与はＳ１Ｐ3受容体やＳ１Ｐ2受容体と比較して小さいと考えられる。また、Ｓ１Ｐ1受容体は広範な臓器に発現していることが知られ、特定の臓器を標的とする疾患の治療剤の開発は困難であり、副作用などの懸念も多い。Ｓ１Ｐ2受容体は、Ｓ１Ｐ3とは逆にＳ１Ｐ刺激を受けて平滑筋細胞等の遊走を抑制するよう働くことが知られており、上記疾患においては障害に抑制的に作用していると考えている。また、神経細胞においてはＳ１Ｐ2受容体の特異的な発現が認められるが、神経突起の退縮に関与し、正常な神経ネットワークの形成に重大な役割を果たしていると考えられることからＳ１Ｐ2受容体を阻害することは好ましくない。
【００１１】
Ｓ１Ｐ3受容体の拮抗薬としては前記スラミンやＳ１Ｐ3アンチセンスが挙げられる。しかし、スラミンは分子量が１２００を超えており、良好な経口吸収は望めない。アンチセンスは大量供給に問題があり、また医薬品として使用するためにはその効率的導入が問題となる。
【００１２】
特許文献１にはＳ１Ｐ1及びＳ１Ｐ3受容体に拮抗作用を有する化合物としてチアゾリジン誘導体及びチアジナン誘導体が、特許文献２にはＳ１Ｐ3受容体の選択的拮抗薬としてフェニルキノリンカルボキサミド誘導体が開示されている。その他、特許文献３から６にはＳ１Ｐ受容体非選択的な拮抗作用を示す化合物が開示されているが、これらの化合物のＳ１Ｐ3受容体に対する効果については知られていない。
以上のように現在までに、臨床的に応用可能なＳ１Ｐ3受容体選択的拮抗薬は見出されておらず、Ｓ１Ｐ3受容体の選択的拮抗薬が望まれている。
【特許文献１】特開2002-332278号公報
【特許文献２】国際公開第03/062392パンフレット
【特許文献３】特開2002-212070号公報
【特許文献４】特開2003-137894号公報
【特許文献５】国際公開第03/040097パンフレット
【特許文献６】国際公開第02/064616パンフレット
【非特許文献１】セル（Cell）、米国、セル・プレス（Cell Press）、1999年、99巻、p.301-312
【非特許文献２】ファーマコロジー・アンド・セラピューティクス（Pharmacology & therapeutics）、米国、エルゼビア（Elsevier）、2000年、88、p.115-131
【非特許文献３】ザ・ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（The Journal of Biological Chemistry）、米国、ザ・アメリカン・ソサイエティ・フォー・バイオケミストリー・アンド・モレキュラー・バイオロジー（The American Society for Biochemistry and Molecular Biology）、2001年、276巻、p.11830-11837
【非特許文献４】アメリカン・ジャーナル・オブ・レスピレイトリー・セル・アンド・モレキュラー・バイオロジー（American journal of respiratory cell and molecular biology）、米国、アメリカン・トラシック・ソサイアティ（American Thoracic Society）、2001年、46巻、p.711-719
【非特許文献５】ブラッド（Blood）、米国、アメリカン・ソサイアティ・オブ・ヘマトロジー（American Society of Hematology）、2003年、102巻、p.2099-2107
【非特許文献６】バイオキミカ・エト・バイオフィジカ・アクタ（Biochimica et biophysica acta）、米国、エルゼビア（Elsevier）、2002年、1582巻、p.190-196
【非特許文献７】サーキュレーション（Circulation）、米国、アメリカン・ハート・アソシエイション（American Heart Association）、1999年、100巻、p.861、
【非特許文献８】カルディオバスキュラー・リサーチ（Cardiovascular Research）、米国、エルゼビア（Elsevier）、1994年、28巻、p.1166
【非特許文献９】ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・バイオケミストリー（European journal of biochemistry）、英国、ブラックウェル・パブリッシング・インク（Blackwell Publishing, Inc）、2000年、267巻、p.5679-5686
【非特許文献１０】ザ・ジャーナル・オブ・ヒストケミストリー・アンド・サイトケミストリー（The journal of histochemistry and cytochemistry）、米国、ザ・ヒストケミカル・ソサイアティ（The Histochemical Society）2002年、50巻、p.661-670
【非特許文献１１】サーキュレーション・リサーチ（Circulation Research）、米国、アメリカン・ハート・アソシエイション（American Heart Association）、2002年、91巻、p.151-157
【非特許文献１２】ストローク（Stroke）、米国、アメリカン・ハート・アソシエイション（American Heart Association）、2001年、32巻、p.2913-2919
【非特許文献１３】バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Biochemical and biophysical research communications）、米国、エルゼビア（Elsevier）、1999年、260巻、p.203-208
【非特許文献１４】ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファルマコロジー（British journal of pharmacology）、英国、ネイチャー・パブリッシング・グループ（Nature Publishing Group）、2000年、130巻、p.1871−1877
【非特許文献１５】ジーン・セルズ（Genes Cells）、英国、ブラックウェル・パブリッシング・インク（Blackwell Publishing, Inc）、2002年、7巻、p.1217-1230
【非特許文献１６】第２９回日本腎臓学会東部学術大会 抄録p614
【非特許文献１７】ブラッド（Blood）、米国、アメリカン・ソサイアティ・オブ・ヘマトロジー（American Society of Hematology）、2003年、102巻、p.1693-1700
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
従って、本発明の目的は、Ｓ１Ｐ3受容体に選択的に拮抗作用を有し、医薬品として有用な低分子化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明者らは、このような現状に鑑み、Ｓ１Ｐ3受容体拮抗薬の医薬品としての開発を目指して、Ｓ１Ｐ3受容体に選択的に拮抗作用を有する低分子化合物の探索を鋭意検討した。その結果、下記アミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容しうる塩が優れたＳ１Ｐ3受容体への拮抗作用を有することを見出した。
【００１５】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【００１６】
【化１】
2005247691.tif 000002
【００１７】
（式中、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ2は次式
【００１８】
【化２】
2005247691.tif 000003
【００１９】
を、ＡはＣＯ又はＣＨ2を、Ｅは酸素原子又はＮＲ4を、Ｒ3は低級アルキル基又は次式
【００２０】
【化３】
2005247691.tif 000004
【００２１】
を、ＧはＣＨ、窒素原子又はリン原子を、ＪはＣＨ2、酸素原子又は硫黄原子を、Ｒ4は水素原子又は低級アルキル基を、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基又はハロアルキル基を、ｍは１から８の整数を、ｎは１から５の整数を示す。）で表わされるアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を提供するものである。
また本発明は、上記一般式（１）で表わされるアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容しうる塩を有効成分とする医薬を提供するものである。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の一般式（１）で表されるアミノプロピオン酸誘導体又はその薬学的に許容しうる塩は、Ｓ１Ｐ3受容体に対する選択的な拮抗作用を有し、Ｓ１Ｐ3受容体が刺激されて起こる種々の疾患、例えば、動脈硬化症や血管内膜肥厚、血管増殖性の疾患（固形腫瘍、糖尿病性網膜症や関節リウマチ等の炎症性疾患など）、心不全、虚血性再灌流傷害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症や心筋梗塞、糸球体腎炎などの進行性腎障害、血栓症などに対する治療剤又は予防剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
一般式（１）で表されるアミノプロピオン酸誘導体において、Ｒ1は水素原子又は低級アルキル基を示す。Ｒ1の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、このうち炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、さらにメチル基又はエチル基が好ましい。Ｒ1としては、水素原子が特に好ましい。
【００２４】
次式
【００２５】
【化４】
2005247691.tif 000005
【００２６】
（式中、ＧはＣＨ、窒素原子又はリン原子を示し、ＪはＣＨ2、酸素原子又は硫黄原子を示す。）で表されるＲ2としては、例えば、
【００２７】
【化５】
2005247691.tif 000006
【００２８】
が挙げられる。好ましくは
【００２９】
【化６】
2005247691.tif 000007
【００３０】
が挙げられる。より好ましくは
【００３１】
【化７】
2005247691.tif 000008
【００３２】
が挙げられる。
【００３３】
Ｒ3の低級アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、３−メチルヘキシル基又はオクチル基などの炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、なかでも炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、特にプロピル基、イソプロピル基又はブチル基が好ましい。
【００３４】
Ｒ3が下式
【００３５】
【化８】
2005247691.tif 000009
【００３６】
である場合において、ｍは１〜８の整数を示し、なかでも１〜５が好ましい。置換基Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基又はハロアルキル基を示す。
【００３７】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ-ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基又はヘプチル基などの炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、なかでも炭素数１〜５のアルキル基が好ましく、特にメチル基又はエチル基が好ましい。
【００３８】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7の低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基又はヘプチルオキシ基などの炭素数１〜８の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基が挙げられ、なかでも炭素数１〜５のアルコキシ基が好ましく、特にメトキシ基又はエトキシ基が好ましい。
【００３９】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7のハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられ、なかでもフッ素又は塩素が好ましい。
【００４０】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7のハロアルキル基としてはクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、トリブロモメチル基、トリクロロエチル基又はクロロブチル基などの上記炭素数１〜８のアルキル基が上記ハロゲン原子で置換された基が挙げられ、なかでもクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基が好ましく、特にトリフルオロメチル基又はトリクロロメチル基が好ましい。
【００４１】
ＡはＣＯ又はＣＨ2を示し、なかでもＣＯが好ましい。
ｎは１〜５の整数を示し、なかでも１〜３が好ましい。
【００４２】
ＥがＮＲ4である場合において置換基Ｒ4が低級アルキル基である場合、Ｒ4の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基などの炭素数１〜８の直鎖又は分岐鎖アルキル基が挙げられ、なかでもメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はブチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
【００４３】
一般式（１）で表されるアミノプロピオン酸誘導体において、Ｅのフェニル基上の置換位置は、メタ位及びパラ位が好ましい。
【００４４】
本発明には一般式（１）の化合物の薬学的に許容される塩も含まれる。このような塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等の有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属との塩などが例示でき、これらの塩は常法に従って製造できる。
【００４５】
本発明化合物（１）には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在する。本発明は、これらの各種異性体の単離されたもの及びこれら異性体の混合物を含む。また、本発明化合物（１）には、水和物、各種溶媒和物が含まれる。さらに本発明の化合物にはそれらの結晶形がすべて包含される。
【００４６】
本発明化合物（１）の具体的な例としては、
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［２−［（９Ｈ）−キサンテン−９−イル］エタノイル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−［（９Ｈ）−キサンテン−９−イル］プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−（アンスラセン−９−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−（フェノチアジン−１０−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−［（９Ｈ）−キサンテン−９−イル］プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−（フェノチアジン−１０−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（２−フルオロ−３−メチルフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（３，５−ジフルオロフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチルオキシ］フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（３−フルオロフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（３−メトキシフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（３−ニトロフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−ｎ−プロピルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−フェネチルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（３−フェニルプロピル−１−オキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（４−フェニルブチル−１−オキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（５−フェニルペンチル−１−オキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−２−［Ｎ−［３−［（９Ｈ）−キサンテン−９−イル］プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブチル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸 メチルエステル
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（５，５−ジフェニルペンタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニル−４−ホスファブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
又はこれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００４７】
中でも、
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−［（９Ｈ）−キサンテン−９−イル］プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−（フェノチアジン−１０−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−［（９Ｈ）−キサンテン−９−イル］プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−（フェノチアジン−１０−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（３，５−ジフルオロフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（３−フルオロフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（３−メトキシフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（３−ニトロフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−ｎ−プロピルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−フェネチルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（３−フェニルプロピル−１−オキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（４−フェニルブチル−１−オキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（５−フェニルペンチル−１−オキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−２−［Ｎ−［３−［（９Ｈ）−キサンテン−９−イル］プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブチル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（５，５−ジフェニルペンタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸
又はこれらの薬学的に許容される塩が特に好ましい。
【００４８】
一般式（１）においてＥが酸素原子の場合、本発明の一般式（１）の化合物は、下記に示すような反応式に従って製造することができる。
【００４９】
【化９】
2005247691.tif 000010
【００５０】
（反応式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びｎは前述と同義であり、Ｙは縮合可能な置換基（例えば、水酸基、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等）を示す。Ｒ8は低級アルキル基を示し、低級アルキル基の定義はＲ1の場合と同じである。）
【００５１】
なお、Ｒ3がベンジル基の場合は工程２及び３は行わない。また、Ｒ1が水素原子の場合は工程４を行う。以下に工程１〜４について説明する。
【００５２】
工程１
一般式（２）で示される２級アミンと、対応するカルボン酸又はハロアルキル化合物を反応させて、一般式（３）で示される化合物を合成する工程である。ＡがＣＯである場合、一般式（３）の化合物は、一般式（２）の化合物と対応するカルボン酸をアミド化反応に付すことによって製造することができる。すなわち、一般式（２）の化合物と対応するカルボン酸をクロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の有機溶媒中又は無溶媒で、３級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等）の存在下又は非存在下、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素又は１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）等の縮合剤を用い、必要に応じ１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いて、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（３）の化合物を得ることができる。
【００５３】
ＡがＣＨ2である場合、一般式（３）の化合物は、一般式（２）の化合物と対応するハロアルキル化合物をＮ−アルキル化反応に付すことによって製造することができる。すなわち、一般式（２）の化合物と対応するハロアルキル化合物をＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジオキサン又はＴＨＦ等の有機溶媒中、塩基（水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシド等）を用い、０〜１００℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（３）の化合物を得ることができる。
【００５４】
なお、一般式（２）の化合物は、例えばＷＯ９９／６１４６６に開示された方法に従い、アミノ基をｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基などで保護したチロシン誘導体を塩基性条件下でアルキル化剤を用いてエステル化した後、アミノ基の脱保護を行うことにより得ることができる。
【００５５】
工程２
一般式（３）の化合物の水酸基を脱保護し、一般式（４）で示される化合物を得る工程である。
保護基であるベンジル基の脱保護には、接触還元法等の良く知られた方法を用いることができる。すなわち、一般式（３）の化合物を有機溶媒（メタノール、エタノール、ジオキサン又はＤＭＦ等）中、パラジウム炭素、パラジウム黒、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム又は酸化白金等の遷移金属触媒を用い、０〜１００℃の温度で、常圧又は中圧水素圧下、１〜２４時間反応させることにより一般式（４）の化合物を得ることができる。
【００５６】
工程３
一般式（４）の化合物と一般式（５）で示される化合物を縮合することにより、一般式（１ａ）の化合物を製造する工程である。一般式（５）の化合物のＹが求核脱離反応基を有する場合、すなわちＹがメタンスルホニルオキシ基、ｐ-トルエンスルホニルオキシ基、ハロゲン原子等の場合、一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物を通常の求核置換反応に付すことにより一般式（１ａ）の化合物を得ることができる。すなわち、一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物を有機溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン又はＴＨＦ等）中、必要に応じ活性化剤（ヨウ化ナトリウム又はヨウ化テトラメチルアンモニウム等）を用いて、塩基（水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシシド等）と、０〜１００℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１ａ）の化合物を得ることができる。
【００５７】
また、一般式（５）の化合物のＹが水酸基である場合は、一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物を通常の光延反応に付することによって、一般式（１ａ）の化合物を製造することができる。すなわち、一般式（４）の化合物と一般式（５）の化合物を有機溶媒（ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等）中、ホスフィン試薬（トリフェニルホスフィン又はトリ−ｎ−ブチルホスフィン等）及びアゾ系光延試薬（アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトライソプロピルアゾジカルボキサミド（ＴＩＰＡ）等）を用い、０〜８０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１ａ）の化合物を得ることができる。
【００５８】
工程４
一般式（１ａ）の化合物を加水分解反応に付することによって、一般式（１ｂ）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（１ａ）の化合物を有機溶媒（メタノール、エタノール、ＴＨＦ又はジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等）を用い、０〜８０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１ｂ）の化合物を得ることができる。
【００５９】
また、一般式（１）においてＥがＮＲ4である場合、本発明の化合物は、下記に示すような反応式に従って製造することができる。
【００６０】
【化１０】
2005247691.tif 000011
【００６１】
（反応式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ8、Ａ及びｎは前述と同義である。Ｘはハロゲン原子を表す。）
なお、Ｒ1が水素原子の場合は工程１０を行う。
【００６２】
以下に工程５〜１０について説明する。
【００６３】
工程５
一般式（６）で示される２級アミンと、一般式（７）で示されるハロアルキル化合物をＮ−アルキル化反応に付し、一般式（８）で示される３級アミンを製造する工程である。すなわち、一般式（６）の化合物と一般式（７）の化合物を有機溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン又はＴＨＦ等）中、塩基（水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシド等）の存在下に、０〜１００℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（８）の化合物を得ることができる。
なお、一般式（６）の化合物は、例えばＷＯ９９／３５１６３に開示された方法に従い、フェニルアラニン誘導体を塩基性条件下で、アルキル化剤によりＮ−アルキル化することで得ることができる。
【００６４】
工程６
一般式（８）の化合物のＢｏｃ基を脱保護し、一般式（９）で示される化合物を製造する工程である。Ｂｏｃ基の脱保護は公知の方法で行うことができる。すなわち、一般式（７）の化合物を塩化水素と、有機溶媒（メタノール、ジオキサン等）中、０〜３０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（９）の化合物を得ることができる。
【００６５】
工程７
一般式（９）の化合物をＮ−ホルミル化することにより、一般式（１０）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（１０）の化合物を無水酢酸／ギ酸と、有機溶媒（ジエチルエーテル、ＴＨＦ等）中、０〜３０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１０）の化合物を得ることができる。
【００６６】
工程８
一般式（１０）の化合物を還元反応に付することにより、一般式（１１）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、有機溶媒（ジエチルエーテル、ＴＨＦ等）中、還元剤（ボラン等）を用い、０〜３０℃の温度で、１５分〜４時間反応させることにより一般式（１１）の化合物を得ることができる。
【００６７】
工程９
一般式（１１）で示される２級アミンと、対応するカルボン酸又はハロアルキル化合物を反応させて、一般式（１ｃ）で示される化合物を合成する工程である。ＡがＣＯである場合、一般式（１ｃ）の化合物は、一般式（１１）の化合物と対応するカルボン酸をアミド化反応に付することによって製造することができる。すなわち、一般式（１１）の化合物と対応するカルボン酸をクロロホルム、ジクロロメタン、ＤＭＦ、ジエチルエーテル又はＴＨＦ等の有機溶媒中又は無溶媒で、３級アミン（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン又はジメチルアミノピリジン等）の存在下又は非存在下、縮合剤（ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＣＤＩ、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素又はＰＰＡ等）を用い、必要に応じＨＯＢｔを用いて、０〜４０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１ｃ）の化合物を得ることができる。
【００６８】
ＡがＣＨ2である場合、一般式（１ｃ）の化合物は、一般式（１１）の化合物と対応するハロアルキル化合物をＮ−アルキル化反応に付することによって製造することができる。すなわち、一般式（１１）の化合物と対応するハロアルキル化合物を有機溶媒（ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサン又はＴＨＦ等）中、塩基（水素化ナトリウム、水素化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又はカリウムｔ−ブトキシド等）を用い、０〜１００℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１ｃ）の化合物を得ることができる。
【００６９】
工程１０
一般式（１ｃ）の化合物を加水分解反応に付することによって、一般式（１ｄ）で示される化合物を製造する工程である。すなわち、一般式（１ｃ）の化合物を有機溶媒（メタノール、エタノール、ＴＨＦ又はジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム等）を用い、０〜８０℃の温度で、１〜２４時間反応させることにより一般式（１ｄ）の化合物を得ることができる。
【００７０】
このようにして製造された一般式（１）の化合物は、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の慣用的手段により単離精製することができる。
【００７１】
一般式（１）の化合物は、後記試験例に示すように、Ｓ１Ｐ3受容体に選択的に拮抗することから、これを含む医薬は、例えば、動脈硬化症や血管内膜肥厚、血管増殖性の疾患（固形腫瘍、糖尿病性網膜症や関節リウマチ等の炎症性疾患など）、心不全、虚血性再灌流傷害、くも膜下出血後の脳血管スパズム、冠血管スパズムを原因とする狭心症や心筋梗塞、糸球体腎炎などの進行性腎障害、血栓症などの治療剤又は予防剤として用いることができる。
【００７２】
本発明の一般式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、経口又は非経口的に投与することができる。投与のための剤形は、薬学的に許容される添加剤として、賦形剤、結合剤、緩衝剤、増粘剤、安定化剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等を添加することができ、通常の方法により製剤化することができる。
【００７３】
経口投与用製剤としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。この経口投与用製剤は製剤分野において通常用いられる添加剤を配合し、公知の方法に従って製造することができる。このような添加剤としては、例えば乳糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、でんぷん、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤等が挙げられる。
【００７４】
非経口的には、注射剤、直腸投与製剤、局所投与剤等として投与することができる。注射剤としては、例えば無菌の溶液又は懸濁液等が挙げられる。これらの注射剤は、例えば一般式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を日局注射用水に溶解又は懸濁することにより製造される。必要により塩化ナトリウム等の等張化剤、リン酸水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム等の緩衝剤、溶解補助剤等を配合してもよい。また、用時溶解型（粉末充填、凍結乾燥）の注射剤とすることができ、この場合、マンニトール、乳糖などの賦形剤を添加して、通常の方法で製造することができる。
【００７５】
直腸投与製剤としては坐剤等が挙げられる。坐剤は例えば一般式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩をカカオ脂、マクロゴール等の基剤に溶解又は懸濁した後、鋳型に注いで成形して製造される。また、液又はクリームを注入用の容器に入れ、直腸投与製剤とすることもできる。
【００７６】
局所投与製剤は液剤、点眼剤、クリーム、軟膏、ゲル製剤、スプレー剤、粉剤等が挙げられる。液剤は、一般式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を水に加え、安定化剤、溶解剤、増粘剤、分散剤、懸濁化剤等を必要に応じて加えて製造することができる。この増粘剤としては、ゼラチン、ヒアルロン酸ナトリウム、高分子デキストラン、アルギン酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウムなどを用いることができる。点眼剤は、緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤のほかに防腐剤を加えて製造することができる。クリーム及び軟膏は、水性又は油性の基剤、例えば水、流動パラフィン、植物油（ピーナッツ油、ひまし油等）、マクロゴールなどを用いて製造することができる。ゲル製剤は、公知の方法により、ゼラチン、ペクチン、カラゲナン、寒天、トラガント、アルギン酸塩、セルロースエーテル（メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）、ペクチン誘導体、ポリアクリレート、ポリメタクリレート、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンなどを用いて製造することができる。スプレー剤は、一般式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を水などに溶解又は懸濁した後、スプレー容器に入れて製造することができる。粉剤とする場合は、一般式（１）の化合物又はその薬学的に許容しうる塩をそのまま使用することもできるが、適当な賦形剤と混合して製造することができる。
【００７７】
一般式（１）の化合物の成人１日当たりの投与量は、患者の症状や体重、年齢、化合物の種類、投与経路等によって変動し得るが、経口投与の場合には、投与量は約０．０１〜１，０００ｍｇが適切であり、約０．１〜３００ｍｇが好ましい。非経口投与の場合は、経口投与の場合の１０分の１量〜２分の１量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の症状や体重、年齢等により適宜増減することが可能である。
【実施例】
【００７８】
次に、本発明について、参考例及び実施例を挙げてより具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００７９】
［参考例１］４，４−ジフェニル−３−ブテン酸メチル（参考化合物１）
アルゴン雰囲気下、ジエチルホスホノ酢酸メチル（２．８ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に氷浴下、水素化ナトリウム（６０ｗ／ｗ％油状；６１１ｍｇ）を加えた。同温にて３０分間攪拌後、氷浴下にジフェニルアセトアルデヒド（２ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加えた。同温にて１時間攪拌後、水を加え、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルにて希釈し、分液した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）で分離精製することにより無色飴状物として標題化合物（２．１９ｇ）を得た。
【００８０】
IR (neat) 3057, 3029, 2951, 1739, 1558, 1541, 1522, 1507, 1496, 1457, 1436, 1332, 1253, 1168, 1073, 1001, 844, 763, 701 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.15 (m, 10H), 6.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.16 (d, J = 7.4 Hz, 2H).
【００８１】
［参考例２］４，４−ジフェニル酪酸メチル（参考化合物２）
アルゴン雰囲気下、参考化合物１（２２３ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に５ｗ／ｗ％パラジウム炭素（２５ｍｇ）を加え、反応容器内を水素置換した後、室温にて１２時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で分離精製することにより無色油状物として標題化合物（２１３ｍｇ）を得た。
【００８２】
IR (neat) 3060, 3027, 2951, 2884, 1734, 1600, 1558, 1541, 1495, 1455, 1436, 1373, 1242, 1199, 1168, 1088, 1031, 893, 849, 775, 751, 702, 551 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.14 (m, 10H), 3.92 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 2.43-2.25 (m, 4H).
【００８３】
［参考例３］４，４−ジフェニル酪酸（参考化合物３）
参考化合物２（１．５ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に氷浴下、１０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え、室温にて５時間攪拌した。更に１０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、１６時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水にて希釈した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ３−４とした。析出物を濾過し、減圧乾燥することにより無色粉末として標題化合物（１．３９ｇ）を得た。
【００８４】
mp 102-103℃;
IR (KBr) 3081, 3058, 3020, 2937, 2872, 2755, 2616, 2563, 1710, 1598, 1495, 1452, 1427, 1364, 1335, 1313, 1267, 1211, 1164, 1086, 1031, 920, 907, 845, 771, 752, 699, 583, 563, 508, 465, 432 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.15 (m, 10H), 3.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.44-2.29 (m, 4H).
【００８５】
［参考例４］３−［（９Ｈ）−キサンテン−９−イル］プロピオン酸（参考化合物４）
アルゴン雰囲気下、キサンテン（１５ｇ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液に、−１０℃にてｎ−ブチルリチウム・ヘキサン溶液（１．５８ｍｏＬ／Ｌ；１００ｍＬ）を加え、同温にて１０分間攪拌した。−１０℃にて３−ブロモプロピオン酸（１１ｇ）を加え、室温にて２時間攪拌した後、氷浴下に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。残渣に水を加え、ジエチルエーテル及びＴＨＦの混合溶媒にて抽出した。水層をクロロホルムにて再抽出し、有機層に加えた後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え、分液した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ３−４とし、析出物を濾過して水にて洗浄した後、減圧乾燥することにより淡黄色粉末として標題化合物（１０．１ｇ）を得た。
【００８６】
mp 120-123 ℃;
IR (KBr) 3041, 2928, 2853, 2697, 2625, 2100, 1712, 1602, 1575, 1479, 1456, 1415, 1325, 1255, 1211, 1155, 1119, 1095, 1030, 958, 937, 890, 845, 780, 753, 644, 611, 517, 487 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.19 (m, 4H), 7.09-7.04 (m, 4H), 4.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 2.22-2.16 (m, 2H), 2.10-2.02 (m, 2H).
【００８７】
［参考例５］５，５−ジフェニル−（２Ｅ）−４−ペンタジエン酸メチル（参考化合物５）
アルゴン雰囲気下、ジエチルホスホノ酢酸メチル（０．６６ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に氷浴下、水素化ナトリウム（６０ｗ／ｗ％油状；１４４ｍｇ）を加えた。同温にて３０分間攪拌した後、氷浴下にβ−フェニルシンナムアルデヒド（５００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。同温にて３０分間攪拌した後、水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で分離精製することにより無色飴状物として標題化合物（５８９ｍｇ）を得た。
IR (neat) 3056, 3024, 2948, 1715, 1616, 1495, 1444, 1434, 1364, 1313, 1265, 1241, 1193, 1155, 1128, 1076, 1036, 988, 896, 851, 769, 700, 640, 580 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.19 (m, 11H), 6.79 (dd, J = 11.6, 0.7 Hz, 1H), 6.05 (dd, J = 15.2, 0.7 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H).
【００８８】
［参考例６］５，５−ジフェニル吉草酸メチル（参考化合物６）
アルゴン雰囲気下、参考化合物５（５８９ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に５ｗ／ｗ％パラジウム炭素（１２０ｍｇ）を加え、反応容器内を水素置換した後、室温にて４時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で分離精製することにより無色油状物として標題化合物（５６９ｍｇ）を得た。
【００８９】
IR (neat) 3085, 3060, 3026, 2950, 2868, 1738, 1600, 1494, 1451, 1436, 1362, 1231, 1200, 1174, 1146, 1031, 748, 702, 632, 586, 550 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.13 (m, 10H), 3.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.33 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.07 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.60 (quint, J = 7.7 Hz, 2H).
【００９０】
［参考例７］５，５−ジフェニル吉草酸（参考化合物７）
参考化合物６（５６６ｍｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に氷浴下、１０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて１４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水にて希釈した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ３−４とした。析出物を濾過し、減圧乾燥することにより無色粉末として標題化合物（５１３ｍｇ）を得た。
【００９１】
mp 89-91℃;
IR (KBr) 3084, 3025, 2950, 2744, 2652, 2572, 1703, 1599, 1493, 1451, 1424, 1412, 1324, 1292, 1252, 1236, 1203, 1092, 944, 772, 746, 700, 631, 589, 545 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.14 (m, 10H), 3.90 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.10 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 1.61 (quint, J = 7.7 Hz, 2H).
【００９２】
［参考例８］３−（アンスラセン−９−イル）−（２Ｅ）−プロペン酸メチル（参考化合物８）
アルゴン雰囲気下、ジエチルホスホノ酢酸メチル（０．６７ｍＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に氷浴下、水素化ナトリウム（６０ｗ／ｗ％油状；１４５ｍｇ）を加えた。同温にて３０分間攪拌した後、氷浴下に９−アントラアルデヒド（５００ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。室温にて２時間攪拌後、氷浴下にて水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で分離精製することにより黄色粉末として標題化合物（５８３ｍｇ）を得た。
【００９３】
mp 109-110℃;
IR (KBr) 3049, 3024, 2996, 2948, 2842, 1716, 1637, 1624, 1519, 1438, 1350, 1307, 1289, 1262, 1168, 1155, 1064, 1007, 987, 937, 888, 846, 789, 735, 720, 613, 539, 461 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25-8.22 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 4H), 6.44 (d, J = 16.3 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H).
【００９４】
［参考例９］３−（アンスラセン−９−イル）−プロピオン酸メチル（参考化合物９）
アルゴン雰囲気下、参考化合物８（４９９ｍｇ）のジオキサン（５ｍＬ）及びメタノール（１５ｍＬ）溶液に５ｗ／ｗ％パラジウム炭素（５０ｍｇ）を加え、反応容器内を水素置換した後、室温にて１．５時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で分離精製することにより淡黄色油状物として標題化合物（２５９ｍｇ）を得た。
【００９５】
IR (neat) 3055, 3023, 2949, 1733, 1624, 1446, 1436, 1349, 1292, 1254, 1196, 1173, 1159, 1046, 885, 841, 791, 760, 733, 602, 563 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.38 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56-7.45 (m, 4H), 3.97 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.79 (t, J = 8.4 Hz, 2H).
【００９６】
［参考例１０］３−（アンスラセン−９−イル）−プロピオン酸（参考化合物１０）
参考化合物９（２５４ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、１０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、５０℃にて２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水にて希釈後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ３−４とした。析出物を濾過し、減圧乾燥した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で分離精製することによりすることにより黄色粉末として標題化合物（７３ｍｇ）を得た。
【００９７】
mp 192-193℃;
IR (KBr) 3049, 2924, 2853, 2760, 2683, 2611, 2542, 1700, 1493, 1422, 1407, 1340, 1296, 1274, 1213, 1159, 1041, 957, 919, 886, 842, 788, 731, 676, 616, 563, 485 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59-7.46 (m, 4H), 4.01 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 8.5 Hz, 2H).
【００９８】
［参考例１１］４，４−ジフェニル−１−ブタノール（参考化合物１１）
アルゴン雰囲気下、参考化合物２（５１５ｍｇ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）溶液に氷浴下、水素化リチウムアルミニウム（９６ｍｇ）を加え、同温にて１５分間攪拌した。氷浴下、飽和塩化アンモニウム水溶液を数滴加え、室温にて３０分間攪拌した。反応溶液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去することにより無色油状物として標題化合物（４５８ｍｇ）を得た。
【００９９】
IR (neat) 3336, 3084, 3060, 3025, 2939, 2867, 1600, 1494, 1450, 1156, 1053, 1031, 927, 747, 700, 632, 587, 560 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.13 (m, 10H), 3.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.65 (td, J = 6.4, 5.3 Hz, 2H), 2.13 (q, J = 7.9 Hz, 2H), 1.59-1.50 (m, 2H), 1.17 (t, J = 5.3 Hz, 1H).
【０１００】
［参考例１２］１−ブロモ−４，４−ジフェニルブタン（参考化合物１２）
アルゴン雰囲気下、参考化合物１１（１１７ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に氷浴下、四臭化炭素（２５７ｍｇ）及びトリフェニルホスフィン（２０３ｍｇ）を加え、同温にて３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：１）で分離精製することにより無色油状物として標題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
【０１０１】
IR (neat) 3084, 3060, 3025, 2935, 2868, 1945, 1869, 1801, 1599, 1494, 1451, 1273, 1243, 1077, 1031, 913, 843, 748, 700, 564, 542 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.15 (m, 10H), 3.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.41 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.24-2.17 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 2H).
【０１０２】
［参考例１３］３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸メチルエステル（参考化合物１３）
水素雰囲気下、５ｗ／ｗ％パラジウム炭素（２．５５ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液を室温で３０分攪拌した後、本願化合物１（２．５５ｇ）のメタノール（１２ｍＬ）溶液を加え、同温で２３時間攪拌した。反応終了後、反応系内をアルゴンガスにて置換し、酢酸エチルを加え、セライト濾過した。減圧下溶媒を留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１〜１：１）で分離精製することにより無色固体として、標題化合物（１．７９ｇ）を得た。
【０１０３】
mp 146.5-147.2℃;
IR (neat) 3198, 3022, 2947, 1749, 1624, 1516, 1450, 1231, 825, 752, 705 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.02 (m, 12H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.51 (dd, J = 11.4, 5.1 Hz, 1H), 3.73-3.66 (m, 4H), 3.31 (dd, J = 14.7, 5.1 Hz, 1H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.19-1.99 (m, 4H).
【０１０４】
［参考例１４］３−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（参考化合物１４）
３−［４−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−２−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（５３０ｍｇ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液にベンジルブロミド（３０７μＬ）及び炭酸カリウム（３５６ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液、水及び酢酸エチルを加えて、分液した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１〜３：１）で分離精製することにより淡黄色飴状物質として、標題化合物（４５６ｍｇ）を得た。
【０１０５】
IR (neat) 3433, 3383, 2977, 2952, 2930, 1746, 1714, 1616, 1522, 1505, 1496, 1454, 1366, 1251, 1213, 1168, 1058, 1018, 947, 809, 733, 698 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.20 (m, 5H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.94 (dt, J = 7.3, 6.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.98 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.42 (s, 9H).
【０１０６】
［参考例１５］３−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−２−アミノプロピオン酸メチルエステル（参考化合物１５）
参考化合物１４（４５３ｍｇ）のメタノール（８ｍＬ）溶液に飽和塩化水素／ジオキサン溶液（４ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水及びクロロホルムにて希釈した後、０．５ｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液にて中和した。クロロホルムにて抽出した後、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより淡黄色飴状物として標題化合物（３２９ｍｇ）を得た。
【０１０７】
IR (neat) 3379, 3312, 3027, 2949, 1738, 1615, 1522, 1453, 1373, 1355, 1194, 1116, 1006, 947, 807, 733, 698, 526, 458 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.34-7.21 (m, 5H), 7.02 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.67 (dd, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 13.8, 5.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8, 7.9 Hz, 1H).
【０１０８】
［参考例１６］３−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−２−（Ｎ−ホルミルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（参考化合物１６）
参考化合物１５（３２５ｍｇ）を水に溶解し、０．５ｍｏｌ／Ｌ重炭酸アンモニウム水溶液でｐＨ７付近に調整した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をＴＨＦ５ｍＬに溶解した。次に、アルゴン雰囲気下、無水酢酸（３０９μＬ）及びギ酸（１２４μＬ）を６０℃にて３０分間攪拌し、室温まで放冷してＴＨＦ（５ｍＬ）にて希釈した後、氷浴下に前記溶液を全量加えた。同温にて３０分間攪拌し、溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８とした。分液した有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより淡黄色飴状物として標題化合物（３４２ｍｇ）を得た。
【０１０９】
IR (neat) 3377, 3309, 3029, 2951, 2868, 1745, 1683, 1615, 1521, 1453, 1374, 1355, 1248, 1210, 1116, 1076, 1028, 946, 812, 734, 698 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.34-7.20 (m, 5H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.97 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.90 (dt, J = 8.5, 5.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.05 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H).
【０１１０】
［参考例１７］３−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（参考化合物１７）
アルゴン雰囲気下、参考化合物１６（３３７ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に氷浴下、ボラン・ＴＨＦ錯体の１．０ｍｏｌ／Ｌ ＴＨＦ溶液（２ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。氷浴下、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（５ｍＬ）を加え、室温にて１５時間攪拌し、５０℃にて２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより淡黄色飴状物質として標題化合物（１５４ｍｇ）を得た。
【０１１１】
IR (neat) 3335, 3061, 3027, 2947, 2853, 2798, 1734, 1615, 1522, 1495, 1477, 1453, 1372, 1354, 1250, 1194, 1172, 1116, 1027, 947, 808, 732, 697 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.21 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.39 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.89 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H).
【０１１２】
［実施例１］３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸メチルエステル（本発明化合物１）
アルゴン雰囲気下、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液に参考化合物３（９６ｍｇ）、ＥＤＣ（９６ｍｇ）を加えた。室温にて２１時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。水及び酢酸エチルにて希釈し、分液した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、無色飴状物質として標題化合物（１７４ｍｇ）を得た。
【０１１３】
IR (neat) 3060, 3027, 2949, 1739, 1650, 1611, 1511, 1454, 1240, 1109, 1017, 830, 739, 700 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.08 (m, 17H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.30 (dd, J = 10.8, 5.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 3.85 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.29 (dd, J = 14.7, 5.5 Hz, 1H), 2.95 (dd, J = 14.7, 10.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.29-2.24 (m, 2H), 2.17-2.10 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 544 (M+Na)+.
【０１１４】
［実施例２］３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物２）
本願化合物１（１７０ｍｇ）のメタノール（２．５ｍＬ）溶液に１０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え、１９時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。水にて希釈後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ３−４とし、析出物を濾過し減圧乾燥することにより、無色アモルファスとして標題化合物（１４１ｍｇ）を得た。
【０１１５】
IR (KBr) 3423, 3060, 3028, 2931, 2590, 1735, 1609, 1511, 1493, 1452, 1406, 1242, 1177, 1111, 1025, 826, 748, 700, 609, 540 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.14 (m, 15H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.93 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.6, 5.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.6, 11.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.35-2.11 (m, 4H);
MS (ESI) m/z 506 (M-H)-.
【０１１６】
［実施例３］３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物３）
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ）と３，３−ジフェニルプロピオン酸（８８ｍｇ）から、実施例１と同様の方法にて、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸メチルエステルを得た。この３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピオニル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸メチルエステル全量から、実施例２と同様の方法にて、無色粉末として標題化合物（８２ｍｇ）を得た。
【０１１７】
mp 76-78℃;
IR (KBr) 3422, 3060, 3028, 2929, 2586, 1719, 1637, 1610, 1510, 1493, 1452, 1407, 1240, 1177, 1109, 1081, 1025, 828, 742, 698, 608 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.44-6.92 (m, 15H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.69 (dd, J = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.6, 5.1 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 14.6, 10.2 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 492 (M-H).
【０１１８】
［実施例４］３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（５，５−ジフェニルペンタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物４）
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ）と参考化合物７（１０２ｍｇ）から、実施例３と同様の方法にて、無色アモルファスとして標題化合物（１２６ｍｇ）を得た。
【０１１９】
IR (KBr) 3433, 3060, 3027, 2931, 2867, 2584, 1735, 1648, 1609, 1511, 1493, 1452, 1406, 1298, 1242, 1177, 1111, 1026, 917, 830, 745, 699, 609, 549 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.13 (m, 15H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.99 (s, 2H), 4.84 (brs, 1H), 3.88 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.2, 5.4 Hz, 1H), 3.15-3.08 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.23 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.04 (q, J = 7.8 Hz, 2H), 1.55 (quint, J = 7.8 Hz, 2H);
MS (ESI) m/z 520 (M-H)-.
【０１２０】
［実施例５］３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［２−［（９Ｈ）−キサンテン−９−イル］エタノイル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物５）
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ）と２−［（９Ｈ）−キサンテン−９−イル］酢酸（９６ｍｇ）から、実施例３と同様の方法にて、無色粉末として標題化合物（１１６ｍｇ）を得た。
【０１２１】
mp 80-82℃;
IR (KBr) 3423, 3033, 2932, 2595, 1608, 1511, 1480, 1458, 1405, 1300, 1352, 1178, 1119, 1025, 868, 830, 759, 697, 608, 540, 502 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.00 (m, 13H), 6.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.76 (dd, J = 10.3, 5.5 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 3.23 (dd, J = 14.3, 5.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.3, 10.3 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 15.3, 7.0 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 15.3, 7.0 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 506 (M-H)-.
【０１２２】
［実施例６］３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−［（９Ｈ）−キサンテン−９−イル］プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物６）
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ）と参考化合物４（１０２ｍｇ）から、実施例３と同様の方法にて、無色粉末として標題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
【０１２３】
mp 77-79℃;
IR (KBr) 3404, 3033, 2930, 2584, 1735, 1609, 1512, 1479, 1458, 1406, 1298, 1255, 1178, 1119, 1025, 892, 829, 758, 697, 608, 549, 502 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.41-7.28 (m, 5H), 7.22-7.16 (m, 3H), 7.07-6.98 (m, 7H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.96 (s, 2H), 4.91 (dd, J = 11.1, 5.1 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.5, 11.1 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.02-1.92 (m, 4H);
MS (ESI) m/z 520 (M-H)-.
【０１２４】
［実施例７］３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−（アンスラセン−９−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物７）
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（７０ｍｇ）と参考化合物１０（７０ｍｇ）から、実施例３と同様の方法にて、淡黄色粉末として標題化合物（９７ｍｇ）を得た。
【０１２５】
mp 100-102℃;
IR (KBr) 3414, 3032, 2927, 1735, 1637, 1610, 1511, 1452, 1407, 1242, 1177, 1111, 1025, 885, 831, 786, 734, 697, 603, 540 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.55-7.28 (m, 9H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.98 (dd, J = 10.6, 5.7 Hz, 1H), 3.98-3.84 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 14.7, 5.7 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 14.7, 10.6 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 516 (M-H)-.
【０１２６】
［実施例８］３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−（フェノチアジン−１０−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物８）
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ）と３−（フェノチアジン−１０−イル）プロピオン酸（１０９ｍｇ）から、実施例３と同様の方法にて、無色粉末として標題化合物（１４９ｍｇ）を得た。
【０１２７】
mp 95-97℃;
IR (KBr) 3448, 3061, 3032, 2928, 2865, 2585, 1719, 1611, 1511, 1458, 1406, 1330, 1243, 1177, 1127, 1106, 1037, 1025, 930, 832, 751, 696, 609, 586, 538, 510, 450 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.39-7.29 (m, 5H), 7.11-7.01 (m, 6H), 6.89-6.77 (m, 6H), 4.95 (s, 2H), 4.78-4.71 (m, 1H), 4.21-4.04 (m, 2H), 3.26 (dd, J = 14.3, 5.3 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.3, 11.2 Hz, 1H), 2.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H);
MS (ESI) m/z 537 (M-H)-.
【０１２８】
［実施例９］３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニル−４−ホスファブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物９）
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（１００ｍｇ）と４，４−ジフェニル−４−ホスファ酪酸（１０４ｍｇ）から、実施例３と同様の方法にて、無色アモルファスとして標題化合物（１３６ｍｇ）を得た。
【０１２９】
IR (KBr) 3423, 3031, 2927, 2856, 2540, 1735, 1648, 1609, 1511, 1481, 1452, 1434, 1400, 1298, 1242, 1177, 1106, 1025, 832, 739, 696, 609, 538, 509 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.31 (m, 15H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.00 (s, 2H), 4.96-4.89 (m, 1H), 3.27 (dd, J = 14.9, 5.3 Hz, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.32-2.23 (m, 4H);
MS (ESI) m/z 524 (M-H)-.
【０１３０】
［実施例１０］３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物１０）
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（７０ｍｇ）と参考化合物３（６８ｍｇ）から、実施例３と同様の方法にて、無色粉末として標題化合物（９１ｍｇ）を得た。
【０１３１】
mp 47.7-49.4℃;
[α]D=+0.06 (c=0.52, MeOH);
IR (KBr) 3060, 3026, 2932, 1734, 1599, 1491, 1450, 1257, 1027, 738, 698 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.12 (m, 16H), 6.85-6.76 (m, 3H), 5.02 (s, 2H), 5.00-4.94 (m, 1H), 3.84 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.5, 11.2 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.31-2.25 (m, 2H), 2.17-2.14 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 506 (MH-), 508 (MH+).
【０１３２】
［実施例１１］３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−［（９Ｈ）−キサンテン−９−イル］プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明願化合物１１）
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（７０ｍｇ）と参考化合物４（７２ｍｇ）から、実施例３と同様の方法にて、無色粉末として標題化合物（８６ｍｇ）を得た。
【０１３３】
mp 61.7-63.0℃;
IR (KBr) 3032, 2929, 1734, 1599, 1479, 1456, 1255, 1026, 755, 695 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.43-6.95 (m, 14H), 6.80-6.73 (m, 3H), 5.00-4.95 (m, 3H), 4.05-4.02 (m, 1H), 3.31 (dd, J = 14.5, 5.5 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 14.5, 11.2 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.05-1.86 (m, 4H);
MS (ESI) m/z 520 (MH-), 522 (MH+).
【０１３４】
［実施例１２］３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−［３−（フェノチアジン−１０−イル）プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物１２）
３−（３−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（７０ｍｇ）と３−（フェノチアジン−１０−イル）プロピオン酸（７６ｍｇ）から、実施例３と同様の方法にて、無色粉末として標題化合物（１０５ｍｇ）を得た。
【０１３５】
mp 71.6-73.3℃;
IR (KBr) 3061, 2929, 1734, 1638, 1594, 1487, 1458, 1251, 1036, 750, 697 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.29 (m, 4H), 7.18-7.06 (m, 6H), 6.90-6.74 (m, 7H), 4.99 (s, 2H), 4.85-4.79 (m, 1H), 4.17-4.07 (m, 2H), 3.32 (dd, J = 14.1, 5.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.1, 11.4 Hz, 1H), 2.68-2.60 (m, 5H);
MS (ESI) m/z 537 (MH-), 561 (MNa+).
【０１３６】
［実施例１３］３−［４−（２−フルオロ−３−メチルフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物１３）
アルゴン雰囲気下、参考化合物１３（８０ｍｇ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液にヨウ化テトラメチルアンモニウム（６８ｍｇ）、２−フルオロ−３−メチルベンジルブロミド（５６ｍｇ）及び炭酸カリウム（３８ｍｇ）を加え室温で１６時間攪拌した。さらに、炭酸カリウム（３８ｍｇ）を加え同温にて６．５時間攪拌した。反応終了後、水及び酢酸エチルを加え、分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣のメタノール（２ｍＬ）溶液に１０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍＬ）を加え室温で１５時間攪拌し、減圧下溶媒を留去した。水にて希釈後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ３−４とし、析出物を濾過し減圧乾燥することにより、無色アモルファスとして標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
【０１３７】
IR (KBr) 3026, 2928, 1734, 1647, 1609, 1510, 1405, 824, 750, 701 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.24-7.00 (m, 15H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.82-4.76 (m, 1H), 3.88 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 14.3, 5.3 Hz, 1H), 3.18-3.15 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.33-2.30 (m, 5H), 2.18-2.14 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 538 (MH-).
MS(ESI:m/z): 280(M+H)+.
【０１３８】
［実施例１４］３−［４−（３，５−ジフルオロフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物１４）
参考化合物１３（８０ｍｇ）と３，５−ジフルオロベンジルブロミド（５８ｍｇ）から、実施例１３と同様の方法にて、無色アモルファスとして標題化合物（５２ｍｇ）を得た。
【０１３９】
IR (KBr) 3026, 2932, 1734, 1598, 1510, 1457, 1238, 1117, 850, 751, 701 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.13 (m, 12H), 7.09 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 6.77-6.71 (m, 1H), 4.96-4.93 (m, 3H), 3.85 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 14.5, 11.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.17-2.15 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 542 (MH-).
【０１４０】
［実施例１５］３−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルメチルオキシ］フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物１５）
参考化合物１３（８０ｍｇ）と３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジルブロミド（８５ｍｇ）から、実施例１３と同様の方法にて、無色飴状物質として標題化合物（５３ｍｇ）を得た。
【０１４１】
IR (neat) 3050, 2930, 1733, 1646, 1558, 1540, 1508, 1456, 1279, 1133, 887, 702, 682 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86-7.85 (m, 3H), 7.28-7.12 (m, 12H), 6.88 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 5.00-4.94 (m, 1H), 3.87 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.31 (dd, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 3.19 (dd, J = 14.5, 11.0 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.20-2.17 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 642 (MH-).
【０１４２】
［実施例１６］３−［４−（４−ｎ−ブチルフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物１６）
アルゴン雰囲気下、無水酢酸（３０９μＬ）及びギ酸（１２４μＬ）を６０℃にて３０分間攪拌した。室温まで放冷し、ＴＨＦ（５ｍＬ）にて希釈した後、氷浴下に参考化合物１５（３２５ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。同温にて３０分間攪拌し、溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてｐＨ８とした。分液した有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより淡黄色飴状物として標題化合物（３４２ｍｇ）を得た。
【０１４３】
mp 147.6-149.4℃;
IR (KBr) 2929, 1733, 1609, 1509, 1241, 1007, 825, 751, 703 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.16 (m, 14H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.95 (s, 2H), 4.85 (dd, J = 10.5, 5.5 Hz, 1H), 3.89 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 14.5, 5.5 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 14.5, 10.5 Hz, 1H), 2.64-2.60 (m, 5H), 2.34-2.29 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H), 1.64-1.54 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
MS (ESI) m/z 562 (MH-).
【０１４４】
［実施例１７］３−［４−（３−フルオロフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物１７）
参考化合物１３（８０ｍｇ）と３−フルオロベンジルブロミド（５３ｍｇ）から、実施例１３と同様の方法にて、無色アモルファスとして標題化合物（３７ｍｇ）を得た。
【０１４５】
IR (KBr) 3025, 2931, 1734, 1637, 1510, 1450, 1242, 826, 750, 702 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.36-7.14 (m, 13H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.98-4.93 (m, 3H), 3.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 14.7, 5.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.7, 11.1 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 524 (MH-).
【０１４６】
［実施例１８］３−［４−（３−クロロ−２−フルオロフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物１８）
参考化合物１３（８０ｍｇ）と３−クロロ−２−フルオロベンジルブロミド（６２ｍｇ）から、実施例１３と同様の方法にて、無色アモルファスとして標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
【０１４７】
IR (KBr) 3026, 2933, 1734, 1609, 1511, 1458, 1230, 1110, 822, 751, 702 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.33 (m, 2H), 7.24-7.08 (m, 13H), 6.86 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.96-4.88 (m, 1H), 3.87 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.28 (dd, J = 14.3, 5.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.3, 11.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 558 (MH-).
【０１４８】
［実施例１９］３−［４−（３−メトキシフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明願化合物１９）
参考化合物１３（８０ｍｇ）と３−メトキシベンジルブロミド（５６ｍｇ）から、実施例１３と同様の方法にて、無色アモルファスとして標題化合物（３９ｍｇ）を得た。
【０１４９】
IR (KBr) 3025,2935,1733,1603,1511,1452,1240,1110,826,750,702 cm-1;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.14 (m, 11H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.85-6.81 (m, 1H), 4.97-4.93 (m, 3H), 3.87 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.19-2.16 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 536 (M-).
【０１５０】
［実施例２０］３−［４−（３−ニトロフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物２０）
参考化合物１３（８０ｍｇ）と３−ニトロベンジルブロミド（６０ｍｇ）から、実施例１３と同様の方法にて、無色粉末として標題化合物（６３ｍｇ）を得た。
【０１５１】
mp 71.5-72.8℃;
IR (KBr) 3025, 2932, 1734, 1610, 1450, 1240, 1108, 827, 751, 703 cm-1;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.29 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.24-7.11 (m, 10H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.99-4.94 (m, 1H), 3.90-3.85 (m, 1H), 3.34-3.26 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.20-2.15 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 551 (MH-).
【０１５２】
［実施例２１］３−［４−（３−トリフルオロメチルフェニルメチルオキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物２１）
参考化合物１３（８０ｍｇ）と３−トリフルオロメチルベンジルブロミド（６７ｍｇ）から、実施例１３と同様の方法にて、無色アモルファスとして標題化合物（６３ｍｇ）を得た。
【０１５３】
IR (neat) 2931, 1732, 1609, 1511, 1450, 1330, 1240, 1123, 750, 701 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.67 (s, 1H), 7.58 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.24-7.15 (m, 10H), 7.11 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.94 (dd, J = 10.8, 5.5 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 14.9, 5.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.9, 10.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 574 (MH-).
【０１５４】
［実施例２２］３−（４−メトキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物２２）
参考化合物１３（８０ｍｇ）とヨードメタン（３４μＬ）から、実施例１３と同様の方法にて、無色アモルファスとして標題化合物（５０ｍｇ）を得た。
【０１５５】
IR (neat) 3022, 2934, 1732, 1652, 1558, 1540, 1508, 1247, 1032, 702 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.15 (m, 10H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.88 (dd, J = 10.8, 5.5 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 14.5, 5.5 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.5, 10.8 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 430 (MH-).
【０１５６】
［実施例２３］３−（４−エトキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物２３）
参考化合物１３（８０ｍｇ）とヨードエタン（４４μＬ）から、実施例１３と同様の方法にて、無色飴状物質として標題化合物（４３ｍｇ）を得た。
【０１５７】
IR (neat) 2931, 1733, 1646, 1609, 1558, 1540, 1511, 1245, 1115, 1047, 910, 823, 732, 702 cm-1;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.14 (m, 10H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.93 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.87 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.5, 5.5 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.5, 11.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.31-2.26 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H);
MS (ESI) m/z 444 (MH-).
【０１５８】
［実施例２４］３−（４−ｎ−プロピルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物２４）
参考化合物１３（８０ｍｇ）と１−ヨードプロパン（２７μＬ）から、実施例１３と同様の方法にて、無色飴状物質として標題化合物（６１ｍｇ）を得た。
【０１５９】
IR (neat) 3026, 2935, 2877, 1732, 1610, 1511, 1247, 1112, 909, 825, 733, 702 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.14 (m, 10H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.90 (dd, J = 11.2, 5.1 Hz, 1H), 3.90-3.83 (m, 3H), 3.27 (dd, J = 14.5, 5.1 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.5, 11.2 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.32-2.27 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
MS (ESI) m/z 458 (MH-).
【０１６０】
［実施例２５］３−（４−イソプロピルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明願化合物２５）
参考化合物１３（８０ｍｇ）と２−ヨードプロパン（２８μＬ）から、実施例１３と同様の方法にて、無色飴状物質として標題化合物（４９ｍｇ）を得た。
【０１６１】
IR (neat) 3026, 2975, 2932, 1732, 1609, 1509, 1243, 1118, 829, 733, 702 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26-7.15 (m, 10H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.91-4.85 (m, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 3.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.26 (dd, J = 14.9, 5.5 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.9, 11.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.34-2.28 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.31-1.24 (m, 6H);
MS (ESI) m/z 458 (MH-).
【０１６２】
［実施例２６］３−（４−ｎ−ブチルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物２６）
参考化合物１３（７０ｍｇ）とｎ−ブチルブロミド（２６μＬ）から、実施例１３と同様の方法にて、無色飴状物質として標題化合物（５３ｍｇ）を得た。
【０１６３】
IR (neat) 3032, 2933, 2864, 1733, 1609, 1511, 1245, 1110, 825, 750, 701 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.14 (m, 10H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.91 (dd, J = 11.0, 5.3 Hz, 1H), 3.92-3.85 (m, 3H), 3.27 (dd, J = 14.7, 5.3 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.7, 11.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.35-2.27 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.54-1.41 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H);
MS (ESI) m/z 472 (MH-).
【０１６４】
［実施例２７］３−（４−フェネチルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物２７）
参考化合物１３（１００ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に２−フェニルエタノール（４２μＬ）、ＴＭＡＤ（６０ｍｇ）及びトリ−ｎ−ブチルホスフィン（８７μＬ）を加え、１６時間攪拌した。水及び酢酸エチルにて希釈し、分液した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で分離精製した。得られた化合物を実施例２と同様の方法にて、無色アモルファスとして標題化合物（４９ｍｇ）を得た。
【０１６５】
IR (KBr) 3059, 3026, 2933, 2865, 1735, 1609, 1510, 1451, 1399, 1244, 1177, 1111, 1030, 827, 751, 700 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.15 (m, 15H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.98 (dd, J = 10.6, 5.0 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.6, 5.0 Hz, 1H), 3.11-3.04 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.30-2.14 (m, 4H);
MS (ESI) m/z 520 (MH-).
【０１６６】
［実施例２８］３−［４−（３−フェニルプロピル−１−オキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物２８）
参考化合物１３（１００ｍｇ）と３−フェニル−１−プロパノール（４７μＬ）から、実施例２７と同様の方法にて、無色アモルファスとして標題化合物（７８ｍｇ）を得た。
【０１６７】
IR (KBr) 3060, 3026, 2934, 2865, 1735, 1609, 1512, 1451, 1405, 1247, 1177, 1110, 1033, 940, 825, 749, 700 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.29-7.11 (m, 15H), 7.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.12-5.08 (m, 1H), 3.89 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.84 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 14.7, 5.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 14.7, 11.3 Hz, 1H), 2.78 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.31-2.03 (m, 6H);
MS (ESI) m/z 534 (M-H)-.
【０１６８】
［実施例２９］３−［４−（４−フェニルブチル−１−オキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物２９）
参考化合物１３（１００ｍｇ）と４−フェニル−１−ブタノール（５４μＬ）から、実施例２７と同様の方法にて、無色粉末として標題化合物（８７ｍｇ）を得た。
【０１６９】
mp 109-111℃;
IR (KBr) 3024, 2929, 1733, 1610, 1511, 1451, 1414, 1300, 1250, 1214, 1179, 1073, 827, 751, 700 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.14 (m, 15H), 7.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.87 (dd, J = 10.9, 5.6 Hz, 1H), 3.90-3.85 (m, 3H), 3.26 (dd, J = 14.5, 5.6 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 14.5, 10.9 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.35-2.10 (m, 4H), 1.81-1.79 (m, 4H);
MS (ESI) m/z 548 (M-H)-.
【０１７０】
［実施例３０］３−［４−（５−フェニルペンチル−１−オキシ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明願化合物３０）
参考化合物１３（１００ｍｇ）と５−フェニル−１−ペンタノール（５９μＬ）から、実施例２７と同様の方法にて、無色粉末として標題化合物（８７ｍｇ）を得た。
【０１７１】
mp 111-113℃;
IR (KBr) 3033, 2927, 2866, 1732, 1618, 1514, 1458, 1417, 1300, 1251, 1208, 1181, 1074, 976, 824, 755, 700 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.30-7.14 (m, 15H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.90 (dd, J = 10.9, 5.5 Hz, 1H), 3.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.86 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.6, 5.5 Hz, 1H), 3.11 (dd, J = 14.6, 10.9 Hz, 1H), 2.63 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.35-2.14 (m, 4H), 1.84-1.46 (m, 6H);
MS (ESI) m/z 562 (M-H)-.
【０１７２】
［実施例３１］３−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブタノイル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物３１）
アルゴン雰囲気下、参考化合物１７（７６ｍｇ）のジクロロメタン（２．５ｍＬ）溶液に、参考化合物３（７０ｍｇ）、ＥＤＣ（７０ｍｇ）を加えた。室温にて６時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。水及び酢酸エチルにて希釈し、分液した後、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール２．０ｍＬに溶解した。１０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液（０．４ｍL）を加え、１９時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残留物を水にて希釈した後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてｐＨ３−４とし、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄し、減圧乾燥することにより、無色アモルファスとして標題化合物（１０８ｍｇ）を得た。
【０１７３】
IR (KBr) 3448, 3060, 3025, 2926, 1735, 1719, 1719, 1655, 1648, 1637, 1617, 1523, 1492, 1450, 1399, 1375, 1193, 1115, 1030, 946, 810, 752, 701 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.31-7.15 (m, 15H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.77 (dd, J = 10.7, 5.7 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.89 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 14.8, 5.7 Hz, 1H), 3.12 (dd, J = 14.8, 10.7 Hz, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.38-2.15 (m, 4H).
MS (ESI) m/z 519 (M-H)-.
【０１７４】
［実施例３２］３−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）フェニル］−２−［Ｎ−［３−［（９Ｈ）−キサンテン−９−イル］プロピオニル］−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物３２）
参考化合物１７（７７ｍｇ）と参考化合物４（９４ｍｇ）から、実施例３１と同様の方法にて、無色粉末として標題化合物（１０４ｍｇ）を得た。
【０１７５】
mp 72-74℃;
IR (KBr) 3422, 3029, 2926, 1735, 1648, 1616, 1523, 1479, 1458, 1255, 1214, 1117, 946, 892, 812, 758, 698, 450 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.26-6.97 (m, 15H), 6.62 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.90 (dd, J = 10.8, 5.4 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.06 (brs, 1H), 3.21 (dd, J = 14.9, 5.4 Hz, 1H), 3.03 (dd, J = 14.9, 10.8 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 4H).
MS (ESI) m/z 533 (M-H)-.
【０１７６】
［実施例３３］３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−［Ｎ−（４，４−ジフェニルブチル）−Ｎ−メチルアミノ］プロピオン酸（本発明化合物３３）
アルゴン雰囲気下、３−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル（１１０ｍｇ）及び参考化合物１２（１６０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、氷浴下、炭酸カリウム（７６ｍｇ）を加え、室温にて５時間攪拌した。さらに、ヨウ化テトラメチルアンモニウム（１３６ｍｇ）を加え、室温にて１８時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えて分液した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣のメタノール（１ｍＬ）溶液に１０ｗ／ｖ％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加え、室温で１７時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去した。水にて希釈後、２ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えｐＨ３〜４とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、無色アモルファスとして標題化合物（６３ｍｇ）を得た。
【０１７７】
IR (neat) 3060, 3028, 2950, 2868, 1953, 1698, 1611, 1512, 1495, 1454, 1402, 1311, 1241, 1177, 1144, 1018, 915, 797, 747, 699 cm-1;
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.14 (m, 15H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.98 (s, 2H), 4.75 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 4.12-4.02 (m, 2H), 3.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 14.1, 5.5 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 14.1, 11.0 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 2.14-2.02 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H).
【０１７８】
本発明の代表的な化合物について、下記の試験例により、Ｓ１Ｐ3受容体に対する選択的拮抗作用について試験した。各試験にはヒトＳ１Ｐ3受容体を安定発現させたＨｅＬａ細胞を用い、さらに作用の特異性を検討するためにヒトＳ１Ｐ1及びＳ１Ｐ2受容体をそれぞれ安定発現させたＨｅＬａ細胞と効果を比較した。
［試験例１］細胞内カルシウムイオン濃度（［Ｃａ2+］i）上昇に対する抑制効果
Ｓ１Ｐ刺激により誘起される［Ｃａ2+］i変化は、下記の方法により測定した。各Ｓ１Ｐ受容体サブタイプを発現させたＨｅＬａ細胞を、まず１０ｖ／ｖ％ウシ胎児血清（fetal bovine selum、ＦＢＳ）を添加したダルベッコＭＥＭ中に懸濁し、９６穴プレートに播種した後、２４時間培養した。培養液を除き、ＦＢＳを含まないＭＥＭを用いて洗浄後、同培養液を用いてさらに２４時間培養した。再び培養液を除き、塩化カルシウム０．１ｇ／Ｌを含むダルベッコ・リン酸緩衝生理食塩液（以下ダルベッコＰＢＳ（＋）と呼ぶ）を用いて2回洗浄した後、蛍光Ｃａ2+指示薬カルシウムグリーン１（Molecular Probes社）が５μｍｏｌ／Ｌになるよう調製した同緩衝液に懸濁し、３７℃で６０分間放置した。カルシウムグリーン１溶液を除き、ダルベッコＰＢＳ（＋）を用いて２回洗浄後、さらに同緩衝液を用いて２５分間３７℃で放置した。緩衝液を除き、試験化合物溶液を用いて５分間３７℃でインキュベートした。蛍光測定装置（フルオロスキャンアセントＦＬ、Labsystem社）にプレートを設置し、ベースラインを測定した後、Ｓ１Ｐ（１μｍｏｌ／Ｌ）添加により誘起される［Ｃａ2+］iの上昇を３秒間隔で３０秒間測定した（４８５ｎｍ励起、５３５ｎｍ検出）。なお、試験化合物溶液は、各試験化合物を１０ｍｍｏｌ／ＬとなるようＤＭＳＯに溶解した後、ダルベッコＰＢＳ（＋）を用いて１０μｍｏｌ／Ｌに希釈し調製した。また、コントロールには０．１％ＤＭＳＯ含有ダルベッコＰＢＳ（＋）溶液を用いた。
【０１７９】
下記の式により、Ｓ１Ｐ3、Ｓ１Ｐ1及びＳ１Ｐ2受容体に対する試験化合物の拮抗作用による［Ｃａ2+］iの上昇の抑制率を算出した。
【０１８０】
抑制率（％）＝１００−｛（試験化合物インキュベート後のＳ１Ｐ刺激時の最大ＲＦＵ）−（ベースラインのＲＦＵ）｝／｛（コントロール溶液インキュベート後のＳ１Ｐ刺激時の最大ＲＦＵ）−（ベースラインのＲＦＵ）｝×１００
【０１８１】
式中、ＲＦＵは相対的蛍光強度（Relative Fluorescence Unit）を表す。代表的な化合物についてＳ１Ｐ3、Ｓ１Ｐ1及びＳ１Ｐ2受容体に対する拮抗作用としてＳ１Ｐ刺激に対する［Ｃａ2+］i上昇の抑制率を表１に示す。
【０１８２】
【表１】
2005247691.tif 000012
【０１８３】
Ｓ１Ｐが誘起する細胞変化の一つとして［Ｃａ2+］iの上昇が良く知られているが、表１に示すとおり、本発明のアミノプロピオン酸誘導体は、Ｓ１Ｐ3受容体を安定発現させたＨｅＬａ細胞において、Ｓ１Ｐ刺激が誘起する［Ｃａ2+］i上昇を抑制した。一方、Ｓ１Ｐ1又はＳ１Ｐ2受容体を発現させた細胞においては、Ｓ１Ｐ刺激が誘起する［Ｃａ2+］i上昇を全く抑制しないか、ごく弱い抑制率しか示さず、本発明の誘導体がＳ１Ｐ3受容体サブタイプ選択的に［Ｃａ2+］i上昇を抑制することが示された。
［試験例２］細胞内ＥＲＫ１／２のリン酸化に対する抑制効果
Ｓ１Ｐ刺激による細胞内ＥＲＫ１／２のリン酸化は、特異的抗体を用いたイムノブロット法により測定した。ヒトのＳ１Ｐ3及びＳ１Ｐ2の各Ｓ１Ｐ受容体サブタイプを発現させたＨｅＬａ細胞を、１０％ＦＢＳを添加したダルベッコＭＥＭ中に懸濁し、６穴プレートに播種した後、２４時間培養した。培養液を除き、ＦＢＳを含まないＭＥＭを用いて洗浄後、同培養液を用いてさらに１晩培養した。再度培養液を除き、ＭＥＭを用いて洗浄後、各試験化合物を１０μｍｏｌ／Ｌの濃度で含むよう調製した同培養液を用いて３７℃で１０分間インキュベートした。インキュベート後、Ｓ１Ｐが１μｍｏｌ／Ｌになるよう調製したＭＥＭに交換し、再度３７℃で１０分間インキュベートし、細胞を刺激した。コントロールにはＤＭＳＯを０．０５ｖ／ｖ％の濃度で含むＭＥＭを用いた。培養液を除き、１ｍｍｏｌ／Ｌバナジン酸ナトリウムを含むトリス緩衝生理食塩液（Tris buffered saline、ＴＢＳ）を用いて２回洗浄した後、脱リン酸化酵素阻害剤（Phosphatase Inhibitor Cocktails（Ｉ及びII）、ＳＩＧＭＡ）を添加した細胞溶解剤（Cell Lysis Buffer、ＳＩＧＭＡ）を用いて細胞を溶解した。得られた細胞溶解液を２倍量の５ｖ／ｖ％ ２−メルカプトエタノールを含むLaemmliサンプル緩衝液で処理し、１０ｗ／ｖ％ポリアクリルアミドゲルを用いて電気泳動した後、ＰＶＤＦ膜に転写した。ブロッキング溶液には３ｗ／ｖ％オブアルブミン（ＳＩＧＭＡ）を含有するＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎ溶液を用い、一次抗体には抗phospho-p44/42 MAP Kinase（Thr202/Tyr204）E10 モノクローナル抗体（NEW England Biolabs）を用いた。一次抗体の検出はECL Western Blotting Detection System（アマシャム・バイオサイエンス株式会社）を用いた。なお、化学発光はLAS-1000（富士写真フイルム株式会社）を用いて検出し、定量化した。
【０１８４】
下記の式により、Ｓ１Ｐ3及びＳ１Ｐ2を介したＥＲＫ１／２リン酸化に対する試験化合物の抑制率を算出した。
【０１８５】
抑制率（％）＝１００−｛（試験化合物インキュベート後のＳ１Ｐ刺激時の化学発光強度）−（ベースラインの化学発光強度）｝／｛（コントロール溶液インキュベート後のＳ１Ｐ刺激時の化学発光強度）−（ベースラインの化学発光強度）｝×１００
【０１８６】
代表的な化合物についてＳ１Ｐ3及びＳ１Ｐ2受容体に対する拮抗作用としてＳ１Ｐ刺激に対する細胞内ＥＲＫ１／２のリン酸化の抑制率を表２に示す。
【０１８７】
【表２】
2005247691.tif 000013
【０１８８】
表２に示すとおり、本発明のアミノプロピオン酸誘導体はＳ１Ｐ3受容体を発現させたＨｅＬａ細胞において、Ｓ１Ｐ刺激により誘起される細胞内ＥＲＫ１／２のリン酸化を抑制し、試験例１に示すＳ１Ｐ3受容体サブタイプ選択的な［Ｃａ2+］i上昇の抑制がＳ１Ｐ3受容体に対する拮抗作用により細胞内シグナル伝達経路を阻害した結果であることが確かめられた。一方、Ｓ１Ｐ2受容体を発現させたＨｅＬａ細胞においては、細胞内ＥＲＫ１／２のリン酸化は抑制されなかった。
【０１８９】
［製剤例１］錠剤の製造
本発明化合物６を５ｇ、乳糖１２５ｇ、トウモロコシデンプン４０ｇ及び結晶セルロース２０ｇを混合し、ヒドロキシプロピルセルロース６ｇ分を１０％エタノール溶液として加えて混練造粒し、径８ｍｍのスクリーンを通して押し出して顆粒を調製し、乾燥した後ステアリン酸マグネシウム４ｇを加えて圧縮成型して、１錠中に本願化合物６を５ｍｇ含有する重量２００ｍｇの錠剤を製造した。
【０１９０】
［製剤例２］注射剤又は液剤の製造
本発明化合物６を５０ｍｇ及び塩化ナトリウム９００ｍｇを注射用水９０ｍＬを用いて溶解した後、０．１ｍｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでｐＨ７．０に調製し、さらに注射用水を用いて全量１００ｍＬとした。この液を無菌ろ過した後、２ｍＬずつをガラス製のアンプルに充填し、１管に本願化合物６を１ｍｇ含有する注射剤（液剤）を製造した。
【０１９１】
［製剤例３］坐剤の製造
ウイテップゾールＨ−１５を加熱融解し、これに本願化合物６を１０ｍｇ／ｍＬとなるように加えて、均一に混和した。これを坐剤用プラスチックコンテナに２ｍＬずつ注入し、冷却して、１個中に本願化合物６を２０ｍｇ含有する坐剤を製造した。
【０１９２】
［製剤例４］点眼剤の製造
本発明化合物６を５０ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム・２水和物０．１ｇ、塩化ナトリウム０．９ｇ及び塩化ベンザルコニウム５ｍｇを精製水８０ｍＬに溶かし、０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ７．０に調整し、精製水を加え、全量１００ｍＬとした。この液を無菌ろ過した後、５ｍＬずつをポリプロピレン製の点眼容器に充填し、本願化合物６の濃度が０．０５％である点眼剤を製造した。