(57)【要約】【課題】  マイクロカプセル内の滴体積の再現性をより制御するとともに、滴体積の分布の幅を狭める。【解決手段】  マイクロカプセル（２１０、２１２）を製造する方法は、コア成分を含む第１の流体に連通している流体エジェクタ（１２６）を１０キロヘルツよりも高い周波数で作動させて、前記流体エジェクタのそれぞれの作動によって実質的に１つの滴を生成すること（３９０）、前記第１の流体の所定体積を有する前記実質的に１つの滴を第２の流体内に噴射すること（３９２）、および、噴射された前記第１の流体のそれぞれの滴について、前記第２の流体内で前記コア成分を含む該マイクロカプセルを生成すること（３９４）を含む。【選択図】  図３
2005211898.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
マイクロカプセルを製造する方法であって、
コア成分を含む第１の流体に連通している流体エジェクタを１０キロヘルツよりも高い周波数で作動させて、前記流体エジェクタのそれぞれの作動によって実質的に１つの滴を生成すること、
所定体積を有する前記第１の流体の前記実質的に１つの滴を第２の流体内に噴射すること、および
噴射された前記第１の流体のそれぞれの滴について、前記第２の流体内で前記コア成分を含む該マイクロカプセルを生成すること
を含むことを特徴とする、マイクロカプセルを製造する方法。
【請求項２】
前記流体エジェクタを作動させることはさらに、ドロップオンデマンド方式の流体エジェクタを２０キロヘルツよりも高い定常状態周波数で作動させて、指定体積の６パーセント内に納まる滴体積の分布範囲を生成することを含むことを特徴とする、請求項１に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【請求項３】
前記滴を噴射することはさらに、前記滴を、前記第２の流体の流動する液体の薄膜の表面からあらかじめ選択した距離だけ上方で噴射することを含み、
前記流動する液体の薄膜は、流体エジェクタヘッドの流体噴射軸と垂直な向きに流れることを特徴とする、請求項１に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【請求項４】
少なくとも１つのノズルを浸すことをさらに含み、
ノズル層の少なくとも一部は、前記第２の流体の表面よりも下になっていることを特徴とする、請求項１に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【請求項５】
前記滴を噴射することはさらに、霧状の前記第２の流体内に前記第１の流体の前記実質的に１つの滴を噴射することを含むことを特徴とする、請求項１に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【請求項６】
前記滴を噴射することはさらに、ポリアニオンを有する前記第１の流体の前記滴を噴射することを含み、前記コア成分は前記第１の流体内に分散していることを特徴とする、請求項１に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【請求項７】
前記滴を噴射することはさらに、前記第２の流体と混和しない第１の流体の滴を噴射することを含むことを特徴とする、請求項１に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【請求項８】
前記滴を噴射することはさらに、前記コア成分とモノマーとを含む第１の流体の滴を、前記モノマーへの共反応体を含む第２の流体内に噴射することを含み、前記モノマーと前記共反応体とは、反応してポリマーの殻を形成し、前記コア成分をカプセル化することを特徴とする、請求項１に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【請求項９】
前記マイクロカプセルを生成することはさらに、アルギン酸キトサンアルカリ金属のマイクロカプセルを生成することを含むことを特徴とする、請求項１に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【請求項１０】
前記マイクロカプセルを生成することはさらに、コアセルベートを形成することを含むことを特徴とする、請求項１に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【請求項１１】
ドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法であって、
前記ドロップオンデマンドの流体噴射装置に通電すること、
マイクロカプセルを形成するコア成分を含む第１の流体の実質的に１つの滴を第２の流体内に噴射すること、および
前記第２の流体内でマイクロカプセルを生成することを含み、
前記マイクロカプセルは、前記マイクロカプセルを形成するコア成分を含むことを特徴とする、ドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【請求項１２】
前記流体噴射装置の流体噴射軸と垂直な向きに前記第２の流体を流すことをさらに含むことを特徴とする、請求項１１に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【請求項１３】
前記流体噴射装置を少なくとも１つの横方向の向きに移動させること、および
前記第１の流体のｎ個の滴を、ｎ個のあらかじめ選択した横方向の場所において前記第２の流体内に噴射すること
をさらに含むことを特徴とする、請求項１２に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【請求項１４】
前記滴を噴射することはさらに、ポリアニオンを有する前記第１の流体の前記滴を噴射することを含み、前記コア成分は前記第１の流体内に分散していることを特徴とする、請求項１１に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【請求項１５】
前記滴を噴射することはさらに、前記第２の流体と混和しない第１の流体の滴を噴射することを含むことを特徴とする、請求項１１に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【請求項１６】
前記コア成分は生物活性剤を含むことを特徴とする、請求項１１に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【請求項１７】
前記滴を噴射することはさらに、前記コア成分とモノマーとを含む第１の流体の滴を、前記モノマーへの共反応体を含む第２の流体内に噴射することを含むことを特徴とする、請求項１１に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【請求項１８】
前記モノマーと前記共反応体とを反応させてポリマーの殻を形成し、前記コア成分をカプセル化することをさらに含むことを特徴とする、請求項１７に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【請求項１９】
前記マイクロカプセルを生成することはさらに、アルギン酸キトサンアルカリ金属のマイクロカプセルを生成することを含むことを特徴とする、請求項１１に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【請求項２０】
前記マイクロカプセルを生成することはさらに、コアセルベートを形成することを含むことを特徴とする、請求項１１に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロカプセルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
マイクロカプセル化技術は、薬物送達システム、化粧品、農業、化学、および食品の産業のような多様な領域において、特定の成分の有効性をできるだけ低コストで高めるのに、ますます利用されている。一般的に、マイクロカプセルを用いた薬物送達システムは、経口、吸入、非経口、眼、または局所の使用が意図されている。経口投与した薬剤が、口腔粘膜投与または舌下投与等については口腔内で放出される可能性がある、または、経口剤を飲み込んだ後に胃腸管内で放出される可能性がある。例えば、胃で薬物を放出するマイクロカプセルを含有するカプセルおよび錠剤、患者の腸管で薬剤を放出する、溶腸性コーティングを施した調合物、および、胃と腸の両方で薬物を放出する、投薬の放出が制御されるカプセル、がある。マイクロカプセルには、結腸を含む下部腸管で薬物を放出するものもある。取り込まれている活性成分をマイクロカプセルから放出する速度を支配するプロファイル（profile）および運動パターンは、その活性成分をカプセル化しているシェル材料（殻材料）の性質および形態構造と、コアおよびシェル材料内の処方成分とによって決まる。さらに、医薬品の規則正しい投与が必要な、慢性的な健康上の問題に苦しむ人が多い。糖尿病、アレルギー、てんかん、心臓疾患、ＡＩＤＳ等の疾患、およびがんであっても、患者が長期間にわたって生き延びるためには、正確な服用量の医薬を規則正しく送達することが必要である。
【０００３】
都合の悪いことに、従来の経口剤には多数の不利な点がある。一般的には、少しの服用量を有効に取り扱い供給するためには、最終的な剤形を扱いやすいサイズにするために、相当な量の補助薬を添加しなければならない。したがって一般的な製造方法は、純粋な薬物を、治療作用がなく、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）等の規制機関が承認する賦形剤または希釈剤と通常呼ばれるさまざまな他の物質と混合することを含む。マイクロカプセル化技術の大多数ではないかもしれないが多くは、広範囲に分布したサイズのマイクロカプセルを生成する。マイクロカプセルのサイズが広範囲に分布していることによって、最適の投薬量の薬物を正確に供給することがいっそう困難になる。さらに、それによって溶解速度がいっそうさまざまになり、したがって、薬物の体内への吸収速度が制御しにくくなる。さらに、薬物吸収プロセスを制御して、長期間にわたって薬物を十分かつ有効なレベルに維持することが、ますます必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
マイクロカプセルの剤形で体内の特定場所に最適の投薬量の薬物を送達する有用な薬物送達システムの利用可能性は、非常に限られている。投与および吸収の後に体内での活性成分の構造または正常な生物学的機能を改悪することなく、マイクロカプセルからの活性成分の放出を制御および延長する能力もまた、現在はきわめて限られている。このような問題が解消されなければ、多くの新しくかつ人命を救うかもしれない有益な薬物が、現在利用できる剤形では、実用的でないか有効性が限られるかのどちらかになってしまう。より効率的で低コストの薬物の需要が伸び続けるにつれて、治療効果を高めながら特に意図する標的臓器に活性分子を送達することができるシステムまたは薬物担体の開発の需要も、同様に伸び続ける。本発明では、マイクロカプセル内の滴体積の再現性をより制御するとともに、滴体積の分布の幅を狭めることを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
マイクロカプセルを製造する方法は、コア成分を含む第１の流体に連通している流体エジェクタを１０キロヘルツよりも高い周波数で作動させて、前記流体エジェクタのそれぞれの作動によって実質的に１つの滴を生成すること、前記第１の流体の所定体積を有する前記実質的に１つの滴を第２の流体内に噴射すること、および、噴射された前記第１の流体のそれぞれの滴について、前記第２の流体内で前記コア成分を含む該マイクロカプセルを生成することを含む。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明は、コア材料（芯材料）成分を含む正確な体積の流体の滴を第２の流体内に噴射して、コア材料成分をマイクロカプセル内にカプセル化した状態のマイクロカプセルを第２の流体内に生成する流体噴射装置を、有利に利用する。本発明は、連続タイプ（常にインクの吐出を行う方式）とドロップオンデマンドタイプ（印字を行う時のみインクの吐出を行う方式）の両方の流体噴射装置を含む種々さまざまな流体噴射装置を利用してもよい。例えば、熱によって作動する流体噴射装置、圧電、および音響による作動ならびに他のものを、本発明において利用してもよい。一般的なマイクロカプセル形成技術と比較して、本発明では、滴体積の再現性をより制御するとともに、滴体積をより小さくすることにより、滴体積の分布の幅がより狭くなる。
【０００７】
本発明ならびにこの説明の趣旨において、コア材料成分という用語は、ナノメートルまたはマイクロメートルのサイズのカプセルまたは微粒子としてカプセル化された、有利な特性または有用性を有する、半導体、金属、生物活性物質、無機、有機、およびポリマーの材料を含み得る。流体、組成、物質、または作用物質とともに用いる「生物活性」という用語は、植物、無脊椎動物、または脊椎動物を含む生物の生物学的機能に、直接的に、または、その生物もしくはその近接環境に関連する代謝あるいは化学的な変形の結果として、影響を及ぼす組成であってもよい。例えば生物活性流体は、疾患等、生物の生理学的状態を変えるために与えられ得る、薬物等のいかなる医薬物質を含んでもよい。生物活性流体とは、脊椎動物の生物学的機能に影響を及ぼすよう設計された、いかなるタイプの薬物、薬剤、医薬品、ビタミン、栄養補給サプリメント、またはその他の化合物も含むよう意図される。生物活性物質という用語はまた、生物学的機能に影響を及ぼすよう設計された殺虫剤、病虫害防除剤、または除草剤を含む、いかなる物質も含むよう意図されるが、これらに限定されるものではない。
【０００８】
本発明にしたがってマイクロカプセルを調製するのに利用することができる流体噴射装置１０２の一実施形態を、図１ａの断面図に示す。本実施形態において、流体噴射装置１０２の本体部にある流体槽１１８は、第２の流体内でカプセル化するコア材料を含む第１の流体を収容している。流体槽１１８は、流体入口経路１２４を介して基板１２０に流体的に連通している。利用する個々の流体噴射装置によって決まるが、一般的に基板１２０は装置本体１２２に取り付けられている。他の実施形態において、基板１２０は集積回路を含んでもよく、装置本体１２２に取り付けた通常チップ担体と呼ばれるもの（図示せず）に搭載されてもよい。基板１２０は一般的に、チャンバ１３２内に保持される流体を実質的に１滴噴射するのに利用される力を生成する、エネルギー発生素子すなわち流体エジェクタ１２６（流体噴射素子）を含む。流体すなわち滴エジェクタ１２６は、略一定のサイズすなわち体積の滴を任意の数作成する。熱抵抗器と圧電素子とは、２つの広く用いられているエネルギー発生素子である。前者は、流体の一成分をその沸点よりも高温まで急速に加熱し、それによってその液体成分が気化し、その結果その流体の滴が噴射される。一方、後者は電圧パルスを利用して流体にかける圧縮力を生成し、その結果その流体の滴が噴射される。ドロップオンデマンド（要求に応じて滴生成する方式）の流体噴射カートリッジにおいて利用されるさまざまなトランスデューサについて、詳しくはStephen F. Pond, Ph.D., Inkiet Technology and Product Development Strategies, ch 4（Torrey Pines Research, 2000）を参照されたい。また、熱インクジェット装置技術についてより詳細には、J. Stephen Aden et al., The Third-Generation HP Thermal InkJet Printhead, Hewlett-Packard Journal, vol. 45, no. 1, pg. 41-45, February 1994を参照されたい。
【０００９】
基板１２０、チャンバ層１３０、ノズル層１４０、ノズル１４２、およびフレキシブル回路（図示せず）が、一般的にエジェクタヘッド１０４と呼ばれるものを形成している。チャンバ層１３０はチャンバ１３２の側壁を形成し、基板１２０とノズル層１４０とはそれぞれ、チャンバ１３２の底部と頂部とを形成している。ここでは基板はチャンバの底部と考える。本実施形態において、流体噴射装置１０２のノズル密度は１インチ当たり３００個である（１インチ＝約２．５４ｃｍ）。しかし他の実施形態において、ノズル密度は１インチ当たり１個から１０００個以上までにわたってもよい。さらに、本実施形態において、ノズル層１４０は、流体エジェクタ当たり１個のノズルを含み、そのノズルを通って流体が噴射される。しかし他の実施形態において、それぞれの流体エジェクタは、複数のノズルを利用してもよく、それらのノズルを通って流体が噴射される。流体エジェクタのそれぞれの作動の結果として、実質的に１つの流体滴の形状で、正確な量の流体が噴射され、その滴は流体噴射軸１４８にほぼ沿って噴射される。それぞれの流体滴は、主要な滴１４６を含んでもよく、副次的な滴１４４を含む可能性があってもよい。副次滴の生成とサイズとは両方とも、流体エジェクタ１２６の発射周波数、噴射されている流体の表面張力、ノズル１４２のサイズおよび形状、ならびに、ノズル１４２に対する流体エジェクタ１２６のサイズ、形状、および場所等、さまざまなパラメータによって決まる。本実施形態において、流体エジェクタを作動する回数によって、噴射される滴の数が制御される。本実施形態において、流体噴射装置１０２は、それぞれの流体エジェクタすなわちエネルギー発生素子について、約１０キロヘルツよりも高い周波数で動作する。他の実施形態において、基板１２０上に集積された能動回路を有する流体噴射装置１０２は、２０キロヘルツよりも高い周波数で動作してもよい。流体噴射装置１０２は、ばらばらに滴ごとに、チャンバ１３２内に保持された流体の噴射を正確に制御する。滴形成について、より詳しくは、例えば、Jaime H. Bohorquez et al., Laser-Comparable Inkiet Text Printing, Hewlett-Packard Journal, vol. 45, no. 1, pg. 9-17, February 1994、またはWilliam A. Buskirk et al., Development of a High Resolution Thermal Inkjet Printhead, Hewlett-Packard Journal, vol. 39, no. 5, pg. 55-61, October 1988を参照されたい。
【００１０】
本発明において説明する流体噴射装置１０２は、流体エジェクタの回りのチャンバのサイズおよび幾何学的形状、流体エジェクタのサイズおよび幾何学的形状、ならびにノズルのサイズおよび幾何学的形状等、流体噴射装置の各パラメータによって決まる、約１アトリットルから約１ピコリットルの範囲の滴を、再現可能にかつ高い信頼性で噴射することができる。一般的に「直接駆動（direct drive）」の流体噴射装置と呼ばれるものを利用する他の実施形態においては、約１アトリットルから約１００ピコリットルの範囲の滴もまた利用してもよい。さらに、さらに他の実施形態において、約５フェムトリットルから約１マイクロリットルの範囲の滴もまた利用してもよい。流体噴射装置１０２は、さまざまな滴サイズの流体の噴霧を形成するのではなく、本実施形態は離散的に噴射されるサイズが一定の滴を作成する滴生成器を利用するという点で、液圧式（hydraulic）、空気支援式（air assisted）、または超音波のノズル等の従来の流体エジェクタとは異なる。図１ｂは、液圧式、空気支援式、または超音波のノズルを利用する従来の流体エジェクタについての、滴体積の正規分布を表すグラフである。個々の滴体積の分布はノズルのタイプによって決まり、一般的にタイプごとにさまざまである。さらに、流体特性、ノズル容積、および噴霧圧力等その他の要因もまた、滴体積に影響を及ぼす。図１ｂに示すように、従来の流体エジェクタは一般的に、滴体積の分布の幅が広い。流体噴射装置１０２は、さまざまな滴体積の流体の噴霧を形成するのではなく、滴エジェクタ１２６の作動によって、ばらばらに噴射されるサイズが略一定の滴が生成されるという点で、従来の流体エジェクタとは異なる。他方で流体噴射装置１０２は、図１ｃに示すように滴体積の分布を狭い範囲に維持しながら、個々の流体エジェクタを利用して個々のノズルから別個に噴射される、任意のサイズの滴を作成する方法を利用する。さらに、この幅の狭い滴体積の分布は、それぞれが別個の流体エジェクタを有し独立してまたは同時に発射する、複数のノズルにわたって維持される。図１ｂと図１ｃとを比較するとわかるように、本発明では滴体積の分布の幅が非常に狭く、従来の流体エジェクタの２Ｘと３Ｘの間のどこかの、またはそれよりも幅がさらに狭い滴体積の分布を有している場合がある。本実施形態において、滴体積の分布範囲は目標値（目標体積）すなわち指定値（指定体積）のおおむね１０パーセント以内に納まり、定常状態では、目標値の約６パーセント以内に納まる。流体噴射装置１０２から噴射される滴の分布の幅が狭い（均一に近い）ので、噴射した滴から形成されるマイクロカプセルのサイズの分布も、これに対応してサイズの分布の幅が狭い。したがって本発明は、１００万分の１から１０億分の１の精度で、コア材料成分を含む流体を正確に供給することができる。これは、調製コストが高い物質を供給する場合、特に有利である。例えば、供給が乏しいある天然物由来の何らかの種のたんぱく質、ペプチド、ホルモン、抗生物質、および生物活性流体等の材料は、そのような流体噴射装置を利用すれば有効に供給しマイクロカプセルにすることができる。さらに、効き目の強い医薬等濃縮した物質を供給する場合、この精度および精密さは有利である。
【００１１】
本発明において、マイクロカプセルはさまざまな構造を有してもよい。例えば図２ａの断面図に示すように、コア領域すなわちコア材料２５０がほぼ連続しておりそれをほぼ連続するシェル材料２５２が取り囲んだ、略球形状を有するものがあってもよい。図２ａは略球形状を有するマイクロカプセル２１０を示すが、他の実施形態において、マイクロカプセル２１０はまた、より偏球のまたは長球の構造を有して形成されてもよい。さらに、図２ａに示す連続するシェル２５２は厚さが均一であるが、他の実施形態において、連続するシェル２５２はまた、単一のマイクロカプセル内でシェルの厚さがさまざまであってもよく、マイクロカプセルごとに厚さがさまざまであってもよい。本発明を利用して形成することができるマイクロカプセルの他の例は、図２ｂの断面図に示すように、シェル材料２５２内に分散されたコア材料成分（すなわちコア材料２５０）の多数の小滴または粒子を含む不ぞろいの幾何学的形状を有して形成されるマイクロカプセル２１２である。
【００１２】
本発明の一実施形態によるマイクロカプセルの一般的な製造方法のフロー図を図３に示す。流体エジェクタ作動プロセス３９０を利用して、滴形成プロセスを開始する所望量のエネルギーを供給する。この所望量のエネルギーは、利用する流体エジェクタの個々のタイプによって決まる。例えば熱流体エジェクタは、継続時間がおおむね約数マイクロ秒であるパルスを利用し、圧電流体エジェクタに比較して、中程度電圧で高から中程度の電流を供給する。これに対して、圧電流体エジェクタは、より長時間のパルスを利用し、供給する電流は非常に低いが供給する電圧パルスは中程度からより高い。これとは対照的に、静電気によるドロップオンデマンドタイプ(要求に応じて滴生成する方式)の流体エジェクタは、高電圧、低出力パルスを利用し、音響による流体エジェクタは、無線周波数のパルスバーストを利用する。連続タイプの流体エジェクタは一般的に、そこを通って滴が噴射されるそれぞれのノズルを帯電させる低出力パルス、滴の分解（break up）を同期させる中程度の出力の周期パルス、および、流体滴を偏向させる低出力かつ高電圧のパルス、という３つの互いに異なる組のパルスを利用する。流体滴の偏向を利用して、どの滴を再循環させどの滴を装置から噴射するかを選択する。
【００１３】
流体滴噴射プロセス３９２を利用して、流体滴をノズルから噴射する力を生成する。流体滴噴射プロセス３９２もまた、利用する流体エジェクタの個々のタイプによって決まる。例えば熱流体エジェクタは、流体の一成分をその沸点よりも高温まで急速に加熱し、それによってその液体成分が気化し、気泡が発生して、その気泡が膨張する結果、その流体の滴が噴射される。他方圧電トランスデューサは、電圧パルスを利用して流体にかかる圧縮力を生成し、その結果その流体の滴がノズルを通って噴射される。これとは対照的に、連続タイプの流体エジェクタは、ノズルすなわち穴を有するチャンバ内に圧力がかかった状態で保持された流体を利用して、流体噴射を形成する。この流体噴射は、一般的にチャンバの壁に取り付けた圧電バイブレータを利用して摂動を生成し、それによって噴射が分割されて滴になる。本発明において、コア成分すなわちコア材料を含む流体の滴を第２の流体内に噴射するために、このような流体エジェクタ装置のいずれを利用してもよい。
【００１４】
マイクロカプセル生成プロセス３９４を利用して、コア材料すなわちコア成分を含むマイクロカプセルを第２の流体内に形成する。個々のプロセスは、マイクロカプセルを形成するのに利用する個々の化学反応によって決まる。一実施形態において、複合コアセルベーションプロセスが行われ、水溶性のカチオンポリマーおよびアニオンポリマーが水中で相互作用して、複合コアセルベートと呼ばれるポリマーに富む液相を形成する。例えば、生物活性物質等非水溶性のコア成分材料を、分散剤を用いて分散させ、第１の流体を形成する。流体滴噴射プロセス３９２を利用して、分散した非水溶性のコア成分材料を含むこの第１の流体が、第２の流体内に噴射すなわち供給されて、第２の水系溶液内にコア材料のエマルジョンを形成する。本例において、第２の流体は３５〜６５℃の温度に保たれたゼラチン水溶液であり、溶液のｐＨを４．０と５．０との間に維持する緩衝液を含む。温度をゼラチンの融点よりも高温に維持しながら、コア材料とゼラチンとを含むエマルジョン(乳濁液)にポリアニオンポリマー（例えば天然または合成の）を添加して、複合コアセルベートを形成してもよい。本例において、加熱したエマルジョンに、アラビアゴムのような負に帯電したポリマーを添加してもよい。溶液を室温まで冷却することによって、コアセルベート中のゼラチンがゲル化して、弾性のあるゼラチンのシェル（外殻）で取り囲まれた生物活性コア材料のマイクロカプセルを形成することができる。そのようなマイクロカプセルは、コア材料の回りに形成した連続するゼラチンのシェルを有するが、一般的にこのシェル（外殻）の厚さは均一ではない。マイクロカプセルを利用する個々の用途によって決まるが、マイクロカプセルをグルタルアルデヒド等の架橋剤でさらに処理することによって、マイクロカプセルのゼラチンのシェルの強度を高めることもまた望ましいかもしれない。さらに、酸性状態での尿素およびホルムアルデヒドでのマイクロカプセルの後処理により、湿気のある環境での膨潤に対するマイクロカプセルの耐性を高めてもよい。他の実施形態において、分散した不溶性（非水溶性）のコア成分を含み第２の流体内に噴射される第１の流体に、ポリアニオンポリマーを添加してもよい。この実施形態は、分散したコア成分を第２の流体内に噴射することによって形成されるエマルジョンにポリアニオンを添加する段階をなくす。複合コアセルベーションを利用して、多くの液体のマイクロカプセルを形成することができる。
【００１５】
複合コアセルベーションは、２つの互いに反対の極性に帯電したポリマー、すなわちカチオン種とアニオン種とを利用するが、この場合、両方の種ともマイクロカプセルに組み込まれている。しかし、他の実施形態において、２つの互いに不相溶の（incompatible）ポリマーもまた利用して、同様にマイクロカプセルを形成してもよい。例えば、７０〜８０℃の温度によってもシクロヘキサン等の溶剤を用いても劣化しないコア材料については、適切な分散剤を用いてエチルセルロースのシクロヘキサン溶液（cyclohexane ethycellulose solution）内にコア材料を分散させ、ポリエチレン等の非極性ポリマーを含む第２のシクロヘキサン溶液内に噴射して、共通の溶剤を持つ二相系を形成してもよい。この系を冷却すると、エチルセルロースが固体化して、マイクロカプセルを分離して取り出すことができる。アスピリンと塩化カリウムとは、マイクロカプセル化技術としてポリマー同士の不相溶性を利用してマイクロカプセル内に形成することができるコア材料の２つの例である。この技術を用いて、ポリ（ｄ，１−ラクチド−グリコライド）を利用する生分解性のシェルもまた調製することができる。
【００１６】
他の実施形態において、流体エジェクタから噴射する滴の表面においてまたはその表面上で、界面反応を誘起してもよい。例えば、水と混和しないコア成分液体は、コア成分液体に溶けるモノマーを含む。利用する個々のモノマーは、マイクロカプセルを用いる個々の用途によって決まり、イソシアネート、酸塩化物、ならびにモノマーの組合せまたは混合物等のさまざまなモノマーはすべて利用することができる。コア成分液体は、コア成分液体に添加されるモノマーへの共反応体を含む第２の水系溶液内に噴射される。共反応体は、界面においてモノマーと反応して、マイクロカプセルのシェルを形成する。利用する個々の共反応体は、コア成分液体に溶けている個々のモノマーによって決まる。アミン共反応体とイソシアネートモノマーとの間にポリウレアのシェルが形成され、アミン共反応体と酸塩化物モノマーとの間にはポリアミドのシェルが形成される。ヒドロキシル基を含む共反応体とイソシアネートモノマーとの反応によって、両者の間にポリウレタンのシェルが形成されてもよい。なお、コア成分材料が水系溶液である場合には、モノマーは一般的にアミンまたはその他の水溶性のモノマーであり、共反応体は、第２の流体としての、水と混和しない溶剤に溶けている。
【００１７】
さらに他の実施形態において、その中に滴が噴射されて供給される第２の流体を、流体エジェクタ装置のノズル（複数可）があらかじめ選択した距離だけ第２の流体の上方に配置された状態、またはあらかじめ選択した量だけ第２の流体に挿入された状態で、流体噴射軸（図１の流体噴射軸１４８を参照されたい）と垂直な向きに、流体エジェクタ装置の表面全体にわたって攪拌または流してもよい。例えば流体噴射装置は、流体エジェクタ装置を通り過ぎて流れていることのできる薄い流体シート上に滴を噴射してもよい。さらに他の実施形態において、インクジェットプリント装置において用いるものと同様の機構を利用する第２の液体の上または中で流体エジェクタ装置が横方向に走査すなわち移動する間、第２の流体は静止したままであってもよい。他の実施形態において、その中に滴が噴射されて供給される第２の流体は、スピニングプレート（回転プレート）もしくはホイール給湿器のタイプの装置または圧縮噴射もしくはミスト（霧）が滴１４６の経路（図１ａを参照されたい）内へとまたはそこを横切って送られるその他の手段によって生成される、ミストとして供給してもよい。さらに他の実施形態において、槽が第２の流体を収容する図１ａで説明したものと同様の流体噴射装置を利用して、第２の流体のミストを生成してもよい。
【００１８】
本発明の例示的実施形態において、マイクロカプセル生成プロセス３９４は、アルギン酸キトサンアルカリ金属としてのアルギン酸キトサンカルシウム（chitosan calcium alginate）のマイクロカプセルを利用して、ヘモグロビン、細胞、酵素、またはその他の生物学的分子を、生物学的高分子の活性を維持する穏やかな状態で、カプセル化する。本実施形態において、アルギン酸ナトリウムが約２５グラム／リットルから約２００グラム／リットルの範囲のヘモグロビンを含む水系溶液に溶けており、アルギン酸ナトリウムの最終的な濃度は、ヘモグロビン溶液の体積に対してアルギン酸ナトリウム重量が約１．８％となる。利用するヘモグロビンの個々の量は、マイクロカプセルを利用する個々の用途によって決まる。その後この溶液を流体エジェクタ装置の槽に加え、次に、約６グラム／リットル〜約１０グラム／リットルの範囲のキトサンを含む第２の水溶性の流体内に、滴として噴射する。利用するキトサンの個々の量は、カプセルの保管時間、カプセル化しているヘモグロビンの量、およびマイクロカプセルを同時にまたは続いて塩化カルシウムで処理するかどうか等、さまざまなパラメータによって決まる。さらに、キトサン溶液は０．１％の塩酸を含む。本実施形態において、キトサン溶液はまた、０．００５ＭのＣａＣｌ2溶液も含み、キトサン、ヘモグロビン、ＣａＣｌ2の溶液全体のｐＨは、１ＭのＮａＯＨで約４．０〜６．０の範囲の値を有するよう調整される。他の実施形態において、塩化マグネシウム、塩化バリウム、および硫酸アルミニウム等の２価または３価のカチオンを有するその他の塩もまた利用してもよい。アルギン酸キトサンのマイクロカプセルは、分離する前に、ＣａＣｌ2の存在下で約３０分でゲル化し硬化することが可能である。他の実施形態において、アルギン酸キトサンのマイクロカプセルは、０．１％のキトサンのＨＣｌ溶液内で形成され分離される。次に分離したマイクロカプセルを、ＮａＯＨを利用してｐＨが５．４である０．００５ＭのＣａＣｌ2溶液で処理する。マイクロカプセル形成時の個々の濃度および個々のｐＨは、マイクロカプセルを利用する個々の用途によって決まる。キトサン溶液の特性が、ヘモグロビンがマイクロカプセルを通る透過率に影響を及ぼすことがわかっているからである。例えば、溶液の粘度、ｐＨ、およびキトサンの分子量が、それぞれマイクロカプセルの透過率に影響を及ぼす可能性がある。さらに他の実施形態において、アルギン酸のマイクロカプセルをポリ−Ｌ−リジンでさらに処理してもよい。これにより、マイクロカプセルの外側のシェルが硬化し、アルギン酸が希釈溶液内でほどけるのを防止する。
【００１９】
本発明の他の実施形態において、アルギン酸キトサンカルシウムのマイクロカプセルが形成されて、経口投与すると胃腸領域において酵素の攻撃と酸生加水分解を受けやすい、たんぱく質およびペプチドの薬物をカプセル化する。本実施形態において、アルギン酸ナトリウムの２％（ｗ／ｖ）溶液とウシ血清アルブミンの１％（ｗ／ｗ）溶液とが混合され、溶液のｐＨが５．５に調整される。本実施形態においてウシ血清アルブミンは、カプセル化することができるさまざまなたんぱく質およびペプチドの薬物を代表するモデルとして利用される。利用することができるたんぱく質の例は、インターフェロン、インターロイキン、ダーベポエチン、エタネルセプト（ethanercept）、エポジェン、アクティバーゼ、およびドルナーゼである。利用することができるペプチドの例は、ゴナドトロピン、リシノプリル、カルシトニン、オクトレオチド（ocreotide）、ロイプロリド、およびグルカゴン系ペプチドである。アルギン酸とウシ血清アルブミンとの溶液は次に流体エジェクタ装置の槽に加えられ、滴として第２の水溶性の流体内に噴射される。第２の水溶性の流体は、室温で１％（ｖ／ｖ）の酢酸溶液に溶けた１％（ｗ／ｖ）のキトサン溶液を含む。次にこの第２の水溶性の流体を３％のＣａＣｌ2水溶液で希釈し、ｐＨを４．５に調整して、約０．２％（ｗ／ｖ）から約０．８％（ｗ／ｖ）の範囲のキトサンを有する第２の水溶性の流体を得る。ろ過、蒸留水での洗浄、そして次に空気乾燥することによって、マイクロカプセルが得られる。さらに他の実施形態において、最初に形成したマイクロカプセルをろ過し蒸留水で洗浄して、その後約０．０２％から約０．０８％の範囲のキトサンを有する攪拌溶液に移すことによって、多層マイクロカプセルを形成することができる。このアルギン酸キトサンの多層マイクロカプセルを次に０．５％のＣａＣｌ2水溶液に約１０分間移す。このような多層マイクロカプセルは一般的に、単一段階で形成されたマイクロカプセルよりも、取り込まれているたんぱく質の放出遅延が増大する。
【００２０】
さらに他の実施形態において、アルギン酸ナトリウム溶液中に含ませた生細胞を、熱インクジェット（ＴＩＪ）装置から塩化カルシウムを含む水中に供給し、それによって、カプセル化した生細胞を収容したマイクロカプセルを生成する。ラクトバチルス属アシドフィルス菌およびラクトバチルス属ブルガリア菌を、腸の不調を治療する市販の錠剤であるＬａｃｔｉｎｅｘ（商標）から分離し、好適な液体の実験室の栄養媒体の培養液において、全細胞数が約１×１０10になるまで培養する。ワーリングブレンダー等の好適なブレンダーを用いて、全生細胞数を数えるため、細胞の鎖および凝集塊を壊す。アルギン酸ナトリウム（２グラム）をオートクレーブに入れ、次に１００ｍｌの成熟したバクテリア培養媒体にゆっくりと攪拌しながら加える。このバクテリア細胞調製物は、無菌のＴＩＪ装置から、１モルの塩化カルシウムを含む滅菌した水系溶液内に供給される。本実施形態において、第２の流体すなわち受容流体は、連続する液体の薄膜であり、この薄膜が流体噴射装置の流体噴射軸と垂直に流れているか、流体噴射装置が受容薄膜の上で横方向に走査すなわち移動するかの、どちらかである。生細胞を収容するマイクロカプセルは、遠心分離機にかけることによってまたはろ過によって、受容流体から収集すなわち取り除かれる。塩化カルシウムの受容溶液は、リサイクルしてさらなるマイクロカプセルを形成するのに利用する。他の実施形態において、塩化カルシウムの受容流体は、「上から下までの」混合すなわち攪拌で、高速で混合される。一般的に、培養媒体／アルギン酸の混合物における細胞の８０％以上が、遠心分離によって収集したマイクロカプセルのスラリーに取り込まれておりその中で生存できる。生細胞を収容するマイクロカプセルは、収集した時の「湿った」状態で用いてもよく、乾燥させてもよい。乾燥は、細胞の損傷を最小限にするために、通常真空下で温度を制御して行う。他の実施形態において、その他の乾燥技術もまた利用してもよい。取り込まれている生細胞を収容するマイクロカプセルは、ゼラチンカプセル内に配置され、ゼラチンカプセルは溶腸性コーティングを施して、腸管内微生物を置き換えまたは確立する治療として、哺乳動物に経口投与される。他の実施形態において、マイクロカプセルに取り込まれている細胞を利用して、牛乳に植えつけてチーズを製造する。連鎖球菌好熱菌（Streptococcus thermophilius）、ビフィドバクテリア、膵細胞、および赤血球を、必要に応じて浸透圧が等しくなるよう調整したものは、本発明を利用してカプセル化することができるその他の生細胞のほんの数例である。
【００２１】
本発明は、以下の実施態様を含んでいる。
【００２２】
＜１＞  マイクロカプセル（２１０、２１２）を製造する方法であって、コア成分を含む第１の流体に連通している流体エジェクタ（１２６）を１０キロヘルツよりも高い周波数で作動させて、前記流体エジェクタのそれぞれの作動によって実質的に１つの滴を生成すること（３９０）、前記第１の流体の所定体積を有する前記実質的に１つの滴を第２の流体内に噴射すること（３９２）、および噴射された前記第１の流体のそれぞれの滴について、前記第２の流体内で前記コア成分を含む該マイクロカプセルを生成すること（３９４）を含むことを特徴とする、マイクロカプセルを製造する方法。
【００２３】
＜２＞  前記流体エジェクタを作動させることはさらに、ドロップオンデマンド方式の流体エジェクタを２０キロヘルツよりも高い定常状態周波数で作動させて、指定体積の６パーセント内に納まる滴体積の分布範囲を生成することを含むことを特徴とする、上記＜１＞に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【００２４】
＜３＞  前記滴を噴射することはさらに、前記滴を、前記第２の流体の流動する液体の薄膜の表面からあらかじめ選択した距離だけ上方で噴射することを含み、前記流動する液体の薄膜は、流体エジェクタヘッドの流体噴射軸と垂直な向きに流れることを特徴とする、上記＜１＞に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【００２５】
＜４＞  少なくとも１つのノズルを浸すことをさらに含み、ノズル層の少なくとも一部は、前記第２の流体の表面よりも下になっていることを特徴とする、上記＜１＞に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【００２６】
＜５＞  前記滴を噴射することはさらに、霧状の前記第２の流体内に前記第１の流体の前記実質的に１つの滴を噴射することを含むことを特徴とする、上記＜１＞に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【００２７】
＜６＞  前記滴を噴射することはさらに、ポリアニオンを有する前記第１の流体の前記滴を噴射することを含み、前記コア成分は前記第１の流体内に分散していることを特徴とする、上記＜１＞に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【００２８】
＜７＞  前記滴を噴射することはさらに、前記第２の流体と混和しない第１の流体の滴を噴射することを含むことを特徴とする、上記＜１＞に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【００２９】
＜８＞  前記滴を噴射することはさらに、前記コア成分とモノマーとを含む第１の流体の滴を、前記モノマーへの共反応体を含む第２の流体内に噴射することを含み、前記モノマーと前記共反応体とは、反応してポリマーの殻を形成し、前記コア成分をカプセル化することを特徴とする、上記＜１＞に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【００３０】
＜９＞  前記マイクロカプセルを生成することはさらに、アルギン酸キトサンアルカリ金属（chitosan alkali metal alginate）のマイクロカプセルを生成することを含むことを特徴とする、上記＜１＞に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【００３１】
＜１０＞  前記マイクロカプセルを生成することはさらに、コアセルベートを形成することを含むことを特徴とする、上記＜１＞に記載のマイクロカプセルを製造する方法。
【００３２】
＜１１＞  ドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法であって、前記ドロップオンデマンドの流体噴射装置に通電すること、マイクロカプセルを形成するコア成分を含む第１の流体の実質的に１つの滴を第２の流体内に噴射すること、および、前記第２の流体内でマイクロカプセル（２１０、２１２）を生成することを含み、該マイクロカプセルは、前記マイクロカプセルを形成するコア成分を含むことを特徴とする、ドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【００３３】
＜１２＞  前記流体噴射装置の流体噴射軸と垂直な向きに前記第２の流体を流すことをさらに含むことを特徴とする、上記＜１１＞に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【００３４】
＜１３＞  前記流体噴射装置を少なくとも１つの横方向の向きに移動させること、および、前記第１の流体のｎ個の滴を、ｎ個のあらかじめ選択した横方向の場所において前記第２の流体内に噴射することをさらに含むことを特徴とする、上記＜１２＞に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【００３５】
＜１４＞  前記滴を噴射することはさらに、ポリアニオンを有する前記第１の流体の前記滴を噴射することを含み、前記コア成分は前記第１の流体内に分散していることを特徴とする、上記＜１１＞に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【００３６】
＜１５＞  前記滴を噴射することはさらに、前記第２の流体と混和しない第１の流体の滴を噴射することを含むことを特徴とする、上記＜１１＞に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【００３７】
＜１６＞  前記コア成分は生物活性剤を含むことを特徴とする、上記＜１１＞に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【００３８】
＜１７＞  前記滴を噴射することはさらに、前記コア成分とモノマーとを含む第１の流体の滴を、前記モノマーへの共反応体を含む第２の流体内に噴射することを含むことを特徴とする、上記＜１１＞に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【００３９】
＜１８＞  前記モノマーと前記共反応体とを反応させてポリマーの殻を形成し、前記コア成分をカプセル化することをさらに含むことを特徴とする、上記＜１７＞に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【００４０】
＜１９＞  前記マイクロカプセルを生成することはさらに、アルギン酸キトサンアルカリ金属のマイクロカプセルを生成することを含むことを特徴とする、上記＜１１＞に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【００４１】
＜２０＞  前記マイクロカプセルを生成することはさらに、コアセルベートを形成することを含むことを特徴とする、上記＜１１＞に記載のドロップオンデマンドの流体噴射装置を用いる方法。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明は、薬剤等を含んでいるマイクロカプセルの製造に利用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４３】
【図１ａ】本発明の一実施形態による流体噴射装置の断面図である。
【図１ｂ】図１ｂは、従来の流体エジェクタの滴体積の正規分布を示すグラフである。
【図１ｃ】図１ｃは、本発明の一実施形態による流体噴射装置の滴体積の正規分布を示すグラフである。
【図２ａ】本発明の一実施形態によるマイクロカプセルの断面図である。
【図２ｂ】本発明の他の実施形態によるマイクロカプセルの断面図である。
【図３】本発明の一実施形態によるマイクロカプセルの製造方法のフロー図である。
【符号の説明】
【００４４】
１０２  流体噴射素子
１２６  流体エジェクタ
１４６  滴
２１０、２１２  マイクロカプセル
２５０  コア材料
２５２  殻材料（シェル材料）
３９０  第１の流体の１つの滴を生成するステップ
３９２  １つの滴を第２の流体内に噴射するステップ
【図１ａ】
2005211898.tif 000003
【図１ｂ】
2005211898.tif 000004
【図１ｃ】
2005211898.tif 000005
【図２ａ】
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【図２ｂ】
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【図３】
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