(57)【要約】【課題】  副反応を抑制したシタロプラムの製造方法、光学分割法に依存しない選択的な光学活性シタロプラムの製造方法、ならびにシタロプラム製造の中間体として有用な化合物の提供【解決手段】  式［Ｉ］で表される化合物またはその塩、ならびに、以下の工程Ａ〜Ｆの少なくとも１つを包含するシタロプラムまたはその塩の製造方法：（Ａ）  式［ＩＩ］で表される化合物またはその塩と、式［ＩＩＩ］で表される化合物とを反応させる工程；（Ｂ）式［Ｉ−１］で表される化合物またはその塩を還元反応に付す工程；（Ｃ）式［Ｉ−１］で表される化合物またはその塩を閉環反応に付す工程；（Ｄ）式［Ｉ−２］で表される化合物またはその塩を還元反応に付す工程；（Ｅ）式［Ｉ−２］で表される化合物またはその塩と、式：ＮＨＭｅ２で表される化合物またはその塩とを反応させる工程；および（Ｆ）式［Ｉ−３］で表される化合物またはその塩を還元反応に付す工程。【化１】2005263741.tif 000083【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［Ｉ］：
【化１】
2005263741.tif 000050
［式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨを示し、
Ｒ２は、−ＯＨを示し、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、式：−ＣＨ２−Ｏ−で表される２価の基を形成していてもよく、
Ｘは、
１）−ＣＮ；
２）−ＣＨＯ；
３）ハロゲン原子；
４）式：−ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、一緒になって、アルキレン鎖を形成していてもよい。〕で表される基；
５）式：−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
６）式：−ＣＨ＝ＮＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
７）式：−ＣＯＮＲ７Ｒ８〔式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または式：−ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基；
８）式：−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；あるいは、
９）式：−ＯＲ１１〔式中、Ｒ１１は、
ｉ）      水素原子；
ｉｉ）    トリフルオロメタンスルホニル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｖ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｖ）      置換されていてもよいアラルキル基；
ｖｉ）    置換シリル基；
ｖｉｉ）  式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｉｘ）    式：−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；
ｘ）      式：−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基；または、
ｘｉ）    式：
【化２】
2005263741.tif 000051
(式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄが、それぞれともに、Ｃ１−６アルキル基を示す場合、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。)で表される基
を示す。〕で表される基
を示し、
Ｙは、
１）ジアルキルアミノ基；
２）ニトロ基；
３）ヒドロキシル基；
４）ハロゲン原子；または
５）式：−ＯＲ１７〔式中、Ｒ１７は、
ｉ）      置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｉ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいアラルキル基；
ｉｖ）    置換シリル基；
ｖ）      式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１８（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉ）    式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉ）  式：−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；または
ｖｉｉｉ）式：−ＳＯ２Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基
を示す。〕で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
式［Ｉ−１］：
【化３】
2005263741.tif 000052
［式中、
Ｘは、請求項１に定義の通りであり、
Ｙ１は、
ジアルキルアミノ基；
ニトロ基；または
式：−ＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換シリル基を示す。）で表される基
を示す。］
で表される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｙ１がジメチルアミノ基である、請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
式［Ｉ−２］：
【化４】
2005263741.tif 000053
［式中、
Ｘは、請求項１に定義の通りであり、
Ｙ２は、
１）ジアルキルアミノ基；
２）ニトロ基；
３）ヒドロキシル基；
４）ハロゲン原子；または
５）式：−ＯＲ１７〔式中、Ｒ１７は、
ｉ）      置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｉ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいアラルキル基；
ｉｖ）    置換シリル基；
ｖ）      式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１８（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉ）    式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉ）  式：−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；または
ｖｉｉｉ）式：−ＳＯ２Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基
を示す。〕で表される基
を示す。］
で表される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
式［Ｉ−３］：
【化５】
2005263741.tif 000054
［式中、Ｘは請求項１に定義の通りである。］
で表される、請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
式［ＩＩ］：
【化６】
2005263741.tif 000055
［式中、Ｘは、
１）−ＣＮ；
２）−ＣＨＯ；
３）ハロゲン原子；
４）式：−ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、一緒になって、アルキレン鎖を形成していてもよい。〕で表される基；
５）式：−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
６）式：−ＣＨ＝ＮＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
７）式：−ＣＯＮＲ７Ｒ８〔式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または式：−ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基；
８）式：−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；あるいは、
９）式：−ＯＲ１１〔式中、Ｒ１１は、
ｉ）      水素原子；
ｉｉ）    トリフルオロメタンスルホニル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｖ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｖ）      置換されていてもよいアラルキル基；
ｖｉ）    置換シリル基；
ｖｉｉ）  式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｉｘ）    式：−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；
ｘ）      式：−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基；または、
ｘｉ）    式：
【化７】
2005263741.tif 000056
(式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄが、それぞれともに、Ｃ１−６アルキル基を示す場合、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。)で表される基
を示す。〕で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
式［ＩＩＩ］：
【化８】
2005263741.tif 000057
［式中、
Ｍは、−Ｌｉ、−Ｎａ、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩ、−ＺｎＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＩまたは−Ｚｎ−≡−ＣＨ２−Ｙ１を示し、
Ｙ１は、
ジアルキルアミノ基；
ニトロ基；または
式：−ＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換シリル基を示す。）で表される基
を示す。］
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ−１］：
【化９】
2005263741.tif 000058
［式中、ＸおよびＹ１は、上記に定義する通りである。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項７】
光学活性化合物の存在下で反応を行うことを特徴とする、請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
光学活性化合物がアミノアルコールまたはその塩である、請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
アミノアルコールが、式：
【化１０】
2005263741.tif 000059
で表される化合物である、請求項８に記載の製造方法。
【請求項１０】
式［Ｉ−１］：
【化１１】
2005263741.tif 000060
［式中、
Ｘは、
１）−ＣＮ；
２）−ＣＨＯ；
３）ハロゲン原子；
４）式：−ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、一緒になって、アルキレン鎖を形成していてもよい。〕で表される基；
５）式：−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
６）式：−ＣＨ＝ＮＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
７）式：−ＣＯＮＲ７Ｒ８〔式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または式：−ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基；
８）式：−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；あるいは、
９）式：−ＯＲ１１〔式中、Ｒ１１は、
ｉ）      水素原子；
ｉｉ）    トリフルオロメタンスルホニル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｖ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｖ）      置換されていてもよいアラルキル基；
ｖｉ）    置換シリル基；
ｖｉｉ）  式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｉｘ）    式：−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；
ｘ）      式：−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基；または、
ｘｉ）    式：
【化１２】
2005263741.tif 000061
(式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄが、それぞれともに、Ｃ１−６アルキル基を示す場合、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。)で表される基
を示す。〕で表される基
を示し、
Ｙ１は、
ジアルキルアミノ基；
ニトロ基；または
式：−ＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換シリル基を示す。）で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩を、還元反応に付すことを特徴とする、式［ＩＶ］：
【化１３】
2005263741.tif 000062
［式中、ＸおよびＹ１は、上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１１】
式［Ｉ−１］：
【化１４】
2005263741.tif 000063
［式中、
Ｘは、
１）−ＣＮ；
２）−ＣＨＯ；
３）ハロゲン原子；
４）式：−ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、一緒になって、アルキレン鎖を形成していてもよい。〕で表される基；
５）式：−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
６）式：−ＣＨ＝ＮＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
７）式：−ＣＯＮＲ７Ｒ８〔式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または式：−ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基；
８）式：−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；あるいは、
９）式：−ＯＲ１１〔式中、Ｒ１１は、
ｉ）      水素原子；
ｉｉ）    トリフルオロメタンスルホニル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｖ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｖ）      置換されていてもよいアラルキル基；
ｖｉ）    置換シリル基；
ｖｉｉ）  式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｉｘ）    式：−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；
ｘ）      式：−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基；または、
ｘｉ）    式：
【化１５】
2005263741.tif 000064
(式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄが、それぞれともに、Ｃ１−６アルキル基を示す場合、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。)で表される基
を示す。〕で表される基
を示し、
Ｙ１は、
ジアルキルアミノ基；
ニトロ基；または
式：−ＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換シリル基を示す。）で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩を、閉環反応に付すことを特徴とする、式［Ｉ−２］：
【化１６】
2005263741.tif 000065
［式中、
Ｘは、上記に定義の通りであり、
Ｙ２は、
１）ジアルキルアミノ基；
２）ニトロ基；
３）ヒドロキシル基；
４）ハロゲン原子；または
５）式：−ＯＲ１７〔式中、Ｒ１７は、
ｉ）      置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｉ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいアラルキル基；
ｉｖ）    置換シリル基；
ｖ）      式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１８（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉ）    式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉ）  式：−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；または
ｖｉｉｉ）式：−ＳＯ２Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基
を示す。〕で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１２】
閉環反応の前に、一級アルコール水酸基をアルキルスルホニルエステル化する工程を包含する、請求項１１に記載の製造方法。
【請求項１３】
式［Ｉ−２］：
【化１７】
2005263741.tif 000066
［式中、
Ｘは、
１）−ＣＮ；
２）−ＣＨＯ；
３）ハロゲン原子；
４）式：−ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、一緒になって、アルキレン鎖を形成していてもよい。〕で表される基；
５）式：−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
６）式：−ＣＨ＝ＮＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
７）式：−ＣＯＮＲ７Ｒ８〔式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または式：−ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基；
８）式：−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；あるいは、
９）式：−ＯＲ１１〔式中、Ｒ１１は、
ｉ）      水素原子；
ｉｉ）    トリフルオロメタンスルホニル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｖ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｖ）      置換されていてもよいアラルキル基；
ｖｉ）    置換シリル基；
ｖｉｉ）  式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｉｘ）    式：−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；
ｘ）      式：−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基；または、
ｘｉ）    式：
【化１８】
2005263741.tif 000067
(式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄが、それぞれともに、Ｃ１−６アルキル基を示す場合、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。)で表される基
を示す。〕で表される基
を示し、
Ｙ２は、
１）ジアルキルアミノ基；
２）ニトロ基；
３）ヒドロキシル基；
４）ハロゲン原子；または
５）式：−ＯＲ１７〔式中、Ｒ１７は、
ｉ）      置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｉ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいアラルキル基；
ｉｖ）    置換シリル基；
ｖ）      式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１８（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉ）    式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉ）  式：−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；または
ｖｉｉｉ）式：−ＳＯ２Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基
を示す。〕で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩を、還元反応に付すことを特徴とする、式［Ｖ］：
【化１９】
2005263741.tif 000068
［式中、ＸおよびＹ２は、上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１４】
式［Ｉ−２］：
【化２０】
2005263741.tif 000069
［式中、
Ｘは、
１）−ＣＮ；
２）−ＣＨＯ；
３）ハロゲン原子；
４）式：−ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、一緒になって、アルキレン鎖を形成していてもよい。〕で表される基；
５）式：−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
６）式：−ＣＨ＝ＮＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
７）式：−ＣＯＮＲ７Ｒ８〔式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または式：−ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基；
８）式：−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；あるいは、
９）式：−ＯＲ１１〔式中、Ｒ１１は、
ｉ）      水素原子；
ｉｉ）    トリフルオロメタンスルホニル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｖ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｖ）      置換されていてもよいアラルキル基；
ｖｉ）    置換シリル基；
ｖｉｉ）  式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｉｘ）    式：−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；
ｘ）      式：−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基；または、
ｘｉ）    式：
【化２１】
2005263741.tif 000070
(式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄが、それぞれともに、Ｃ１−６アルキル基を示す場合、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。)で表される基
を示す。〕で表される基
を示し、
Ｙ２は、
１）ジアルキルアミノ基；
２）ニトロ基；
３）ヒドロキシル基；
４）ハロゲン原子；または
５）式：−ＯＲ１７〔式中、Ｒ１７は、
ｉ）      置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｉ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいアラルキル基；
ｉｖ）    置換シリル基；
ｖ）      式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１８（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉ）    式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉ）  式：−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；または
ｖｉｉｉ）式：−ＳＯ２Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基
を示す。〕で表される基
（但し、ジメチルアミノ基は除く。）を示す。］
で表される化合物またはその塩と、式：ＮＨＭｅ２で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ−３］：
【化２２】
2005263741.tif 000071
［式中、Ｘは上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１５】
式［Ｉ−３］：
【化２３】
2005263741.tif 000072
［式中、Ｘは、
１）−ＣＮ；
２）−ＣＨＯ；
３）ハロゲン原子；
４）式：−ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、一緒になって、アルキレン鎖を形成していてもよい。〕で表される基；
５）式：−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
６）式：−ＣＨ＝ＮＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
７）式：−ＣＯＮＲ７Ｒ８〔式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または式：−ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基；
８）式：−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；あるいは、
９）式：−ＯＲ１１〔式中、Ｒ１１は、
ｉ）      水素原子；
ｉｉ）    トリフルオロメタンスルホニル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｖ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｖ）      置換されていてもよいアラルキル基；
ｖｉ）    置換シリル基；
ｖｉｉ）  式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｉｘ）    式：−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；
ｘ）      式：−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基；または、
ｘｉ）    式：
【化２４】
2005263741.tif 000073
(式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄが、それぞれともに、Ｃ１−６アルキル基を示す場合、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。)で表される基
を示す。〕で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩を、還元反応に付すことを特徴とする、式［ＶＩ］：
【化２５】
2005263741.tif 000074
［式中、Ｘは、上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項１６】
工程Ａ〜Ｆの少なくとも１つを包含するシタロプラムまたはその塩の製造方法：
（Ａ）  式［ＩＩ］：
【化２６】
2005263741.tif 000075
［式中、Ｘは、
１）−ＣＮ；
２）−ＣＨＯ；
３）ハロゲン原子；
４）式：−ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、一緒になって、アルキレン鎖を形成していてもよい。〕で表される基；
５）式：−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
６）式：−ＣＨ＝ＮＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
７）式：−ＣＯＮＲ７Ｒ８〔式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または式：−ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基；
８）式：−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；あるいは、
９）式：−ＯＲ１１〔式中、Ｒ１１は、
ｉ）      水素原子；
ｉｉ）    トリフルオロメタンスルホニル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｖ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｖ）      置換されていてもよいアラルキル基；
ｖｉ）    置換シリル基；
ｖｉｉ）  式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｉｘ）    式：−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；
ｘ）      式：−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基；または、
ｘｉ）    式：
【化２７】
2005263741.tif 000076
(式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄが、それぞれともに、Ｃ１−６アルキル基を示す場合、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。)で表される基
を示す。〕で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
式［ＩＩＩ］：
【化２８】
2005263741.tif 000077
［式中、
Ｍは、−Ｌｉ、−Ｎａ、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩ、−ＺｎＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＩまたは−Ｚｎ−≡−ＣＨ２−Ｙ１を示し、
Ｙ１は、
ジアルキルアミノ基；
ニトロ基；または
式：−ＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換シリル基を示す。）で表される基
を示す。］
で表される化合物とを反応させる工程；
（Ｂ）式［Ｉ−１］：
【化２９】
2005263741.tif 000078
［式中、ＸおよびＹ１は、上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩を、還元反応に付す工程；
（Ｃ）式［Ｉ−１］：
【化３０】
2005263741.tif 000079
［式中、ＸおよびＹ１は、上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩を、閉環反応に付す工程；
（Ｄ）式［Ｉ−２］：
【化３１】
2005263741.tif 000080
［式中、
Ｘは、上記に定義の通りであり、
Ｙ２は、
１）ジアルキルアミノ基；
２）ニトロ基；
３）ヒドロキシル基；
４）ハロゲン原子；または
５）式：−ＯＲ１７〔式中、Ｒ１７は、
ｉ）      置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｉ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいアラルキル基；
ｉｖ）    置換シリル基；
ｖ）      式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１８（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉ）    式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉ）  式：−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；または
ｖｉｉｉ）式：−ＳＯ２Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基
を示す。〕で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩を、還元反応に付す工程；
（Ｅ）式［Ｉ−２］：
【化３２】
2005263741.tif 000081
［式中、
Ｘは、上記に定義の通りであり、
Ｙ２は、上記に定義の通りである（但し、ジメチルアミノ基は除く）。］
で表される化合物またはその塩と、式：ＮＨＭｅ２で表される化合物またはその塩とを反応させる工程；および
（Ｆ）式［Ｉ−３］：
【化３３】
2005263741.tif 000082
［式中、Ｘは、上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩を、還元反応に付す工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗うつ剤として有用なシタロプラム［Ｃｉｔａｌｏｐｒａｍ：１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル］、その光学活性体であるエスシタロプラム（Ｅｓｃｉｔａｌｏｐｒａｍ）の製造方法、ならびにその合成中間体およびその製造方法などに関する。
【背景技術】
【０００２】
シタロプラム（ラセミ体を含む）は、抗うつ剤として有用な化合物であり、特許文献１および特許文献２に記載の方法をはじめとして様々な製造方法が知られている。特に、その光学活性体（エスシタロプラムとして公知）は、抗うつ剤としてさらに有用であり、特許文献３をはじめとして、様々な製造方法が知られている。
【０００３】
【化１】
2005263741.tif 000002
【０００４】
例えば、特許文献１には、式：
【０００５】
【化２】
2005263741.tif 000003
【０００６】
（式中、ＡおよびＢは、各々、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を示す。）で表される化合物と、３−（ジメチルアミノ）プロピルマグネシウムハライドとを反応させる方法が開示されている。
【０００７】
また、Ａがシアノ基である化合物を用いた方法も知られており、このルートを利用したシタロプラムの工業的製造方法が広く用いられている。
【０００８】
しかし、上記方法において、Ａがシアノ基である場合、このシアノ基に対する付加反応および還元反応によって生じ得る副生成物の問題があった。また、Ａがハロゲン原子などのシアノ基への変換が可能な基である場合にも、還元およびダイメリゼーションにより生じ得る副生成物の問題などがあった。
【０００９】
また、特に、光学活性シタロプラムを得る方法としては、これまで、煩雑な光学分割法を利用した方法のみが知られていた（例えば、特許文献３を参照のこと）。光学分割法を利用した方法では、所望の光学活性体以外は不要となり、結果として、廃棄されることになるため、環境、工業、アトムエコノミーの観点およびコストの観点から問題であった。
【００１０】
従って、当該分野では、副反応を抑制したシタロプラムの製造方法、光学分割法に依存しない選択的な光学活性シタロプラムの製造方法、ならびにシタロプラム製造の中間体として有用な化合物の提供が切望されている。
【特許文献１】特公昭６１−３５９８６号公報
【特許文献２】特公平６−２５０９９号公報
【特許文献３】特開平２−３６１７７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、副反応を抑制したシタロプラムの製造方法、光学分割法に依存しない選択的な光学活性シタロプラムの製造方法、ならびにシタロプラム製造の中間体として有用な化合物の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らは、上記の課題を解決するために、鋭意検討した結果、シタロプラム製造において、以下に詳細に定義する式［ＩＩＩ］で表される化合物を求核剤として用いることによって副反応を抑制することができ、さらに、この求核剤とともに、触媒として特定の光学活性化合物を使用することによって、目的の鏡像体を選択的に合成することができることを見出した。また、式［Ｉ］で表される化合物がシタロプラム合成の中間体として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。即ち、本願発明は、以下に示す通りである。
【００１３】
〔１〕式［Ｉ］：
【００１４】
【化３】
2005263741.tif 000004
【００１５】
［式中、
Ｒ１は、−ＣＨ２ＯＨを示し、
Ｒ２は、−ＯＨを示し、
Ｒ１およびＲ２は、一緒になって、式：−ＣＨ２−Ｏ−で表される２価の基を形成していてもよく、
Ｘは、
１）−ＣＮ；
２）−ＣＨＯ；
３）ハロゲン原子；
４）式：−ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、一緒になって、アルキレン鎖を形成していてもよい。〕で表される基；
５）式：−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
６）式：−ＣＨ＝ＮＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
７）式：−ＣＯＮＲ７Ｒ８〔式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または式：−ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基；
８）式：−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；あるいは、
９）式：−ＯＲ１１〔式中、Ｒ１１は、
ｉ）      水素原子；
ｉｉ）    トリフルオロメタンスルホニル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｖ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｖ）      置換されていてもよいアラルキル基；
ｖｉ）    置換シリル基；
ｖｉｉ）  式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｉｘ）    式：−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；
ｘ）      式：−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基；または、
ｘｉ）    式：
【００１６】
【化４】
2005263741.tif 000005
【００１７】
(式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄが、それぞれともに、Ｃ１−６アルキル基を示す場合、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。)で表される基
を示す。〕で表される基
を示し、
Ｙは、
１）ジアルキルアミノ基；
２）ニトロ基；
３）ヒドロキシル基；
４）ハロゲン原子；または
５）式：−ＯＲ１７〔式中、Ｒ１７は、
ｉ）      置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｉ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいアラルキル基；
ｉｖ）    置換シリル基；
ｖ）      式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１８（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉ）    式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉ）  式：−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；または
ｖｉｉｉ）式：−ＳＯ２Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基
を示す。〕で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【００１８】
〔２〕式［Ｉ−１］：
【００１９】
【化５】
2005263741.tif 000006
【００２０】
［式中、
Ｘは、〔１〕に定義の通りであり、
Ｙ１は、
ジアルキルアミノ基；
ニトロ基；または
式：−ＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換シリル基を示す。）で表される基
を示す。］
で表される、〔１〕に記載の化合物またはその塩。
【００２１】
〔３〕Ｙ１がジメチルアミノ基である、〔２〕に記載の化合物またはその塩。
【００２２】
〔４〕式［Ｉ−２］：
【００２３】
【化６】
2005263741.tif 000007
【００２４】
［式中、
Ｘは、〔１〕に定義の通りであり、
Ｙ２は、
１）ジアルキルアミノ基；
２）ニトロ基；
３）ヒドロキシル基；
４）ハロゲン原子；または
５）式：−ＯＲ１７〔式中、Ｒ１７は、
ｉ）      置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｉ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいアラルキル基；
ｉｖ）    置換シリル基；
ｖ）      式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１８（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉ）    式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉ）  式：−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；または
ｖｉｉｉ）式：−ＳＯ２Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基
を示す。〕で表される基
を示す。］
で表される、〔１〕に記載の化合物またはその塩。
【００２５】
〔５〕式［Ｉ−３］：
【００２６】
【化７】
2005263741.tif 000008
【００２７】
［式中、Ｘは〔１〕に定義の通りである。］
で表される、〔１〕に記載の化合物またはその塩。
【００２８】
〔６〕式［ＩＩ］：
【００２９】
【化８】
2005263741.tif 000009
【００３０】
［式中、Ｘは、
１）−ＣＮ；
２）−ＣＨＯ；
３）ハロゲン原子；
４）式：−ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、一緒になって、アルキレン鎖を形成していてもよい。〕で表される基；
５）式：−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
６）式：−ＣＨ＝ＮＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
７）式：−ＣＯＮＲ７Ｒ８〔式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または式：−ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基；
８）式：−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；あるいは、
９）式：−ＯＲ１１〔式中、Ｒ１１は、
ｉ）      水素原子；
ｉｉ）    トリフルオロメタンスルホニル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｖ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｖ）      置換されていてもよいアラルキル基；
ｖｉ）    置換シリル基；
ｖｉｉ）  式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｉｘ）    式：−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；
ｘ）      式：−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基；または、
ｘｉ）    式：
【００３１】
【化９】
2005263741.tif 000010
【００３２】
(式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄが、それぞれともに、Ｃ１−６アルキル基を示す場合、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。)で表される基
を示す。〕で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
式［ＩＩＩ］：
【００３３】
【化１０】
2005263741.tif 000011
【００３４】
［式中、
Ｍは、−Ｌｉ、−Ｎａ、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩ、−ＺｎＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＩまたは−Ｚｎ−≡−ＣＨ２−Ｙ１を示し、
Ｙ１は、
ジアルキルアミノ基；
ニトロ基；または
式：−ＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換シリル基を示す。）で表される基
を示す。］
で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ−１］：
【００３５】
【化１１】
2005263741.tif 000012
【００３６】
［式中、ＸおよびＹ１は、上記に定義する通りである。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００３７】
〔７〕光学活性化合物の存在下で反応を行うことを特徴とする、〔６〕に記載の製造方法。
【００３８】
〔８〕光学活性化合物がアミノアルコールまたはその塩である、〔７〕に記載の製造方法。
【００３９】
〔９〕アミノアルコールが、式：
【００４０】
【化１２】
2005263741.tif 000013
【００４１】
で表される化合物である、〔８〕に記載の製造方法。
【００４２】
〔１０〕式［Ｉ−１］：
【００４３】
【化１３】
2005263741.tif 000014
【００４４】
［式中、
Ｘは、
１）−ＣＮ；
２）−ＣＨＯ；
３）ハロゲン原子；
４）式：−ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、一緒になって、アルキレン鎖を形成していてもよい。〕で表される基；
５）式：−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
６）式：−ＣＨ＝ＮＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
７）式：−ＣＯＮＲ７Ｒ８〔式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または式：−ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基；
８）式：−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；あるいは、
９）式：−ＯＲ１１〔式中、Ｒ１１は、
ｉ）      水素原子；
ｉｉ）    トリフルオロメタンスルホニル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｖ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｖ）      置換されていてもよいアラルキル基；
ｖｉ）    置換シリル基；
ｖｉｉ）  式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｉｘ）    式：−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；
ｘ）      式：−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基；または、
ｘｉ）    式：
【００４５】
【化１４】
2005263741.tif 000015
【００４６】
(式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄが、それぞれともに、Ｃ１−６アルキル基を示す場合、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。)で表される基
を示す。〕で表される基
を示し、
Ｙ１は、
ジアルキルアミノ基；
ニトロ基；または
式：−ＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換シリル基を示す。）で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩を、還元反応に付すことを特徴とする、式［ＩＶ］：
【００４７】
【化１５】
2005263741.tif 000016
【００４８】
［式中、ＸおよびＹ１は、上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
〔１１〕式［Ｉ−１］：
【００４９】
【化１６】
2005263741.tif 000017
【００５０】
［式中、
Ｘは、
１）−ＣＮ；
２）−ＣＨＯ；
３）ハロゲン原子；
４）式：−ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、一緒になって、アルキレン鎖を形成していてもよい。〕で表される基；
５）式：−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
６）式：−ＣＨ＝ＮＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
７）式：−ＣＯＮＲ７Ｒ８〔式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または式：−ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基；
８）式：−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；あるいは、
９）式：−ＯＲ１１〔式中、Ｒ１１は、
ｉ）      水素原子；
ｉｉ）    トリフルオロメタンスルホニル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｖ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｖ）      置換されていてもよいアラルキル基；
ｖｉ）    置換シリル基；
ｖｉｉ）  式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｉｘ）    式：−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；
ｘ）      式：−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基；または、
ｘｉ）    式：
【００５１】
【化１７】
2005263741.tif 000018
【００５２】
(式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄが、それぞれともに、Ｃ１−６アルキル基を示す場合、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。)で表される基
を示す。〕で表される基
を示し、
Ｙ１は、
ジアルキルアミノ基；
ニトロ基；または
式：−ＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換シリル基を示す。）で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩を、閉環反応に付すことを特徴とする、式［Ｉ−２］：
【００５３】
【化１８】
2005263741.tif 000019
【００５４】
［式中、
Ｘは、上記に定義の通りであり、
Ｙ２は、
１）ジアルキルアミノ基；
２）ニトロ基；
３）ヒドロキシル基；
４）ハロゲン原子；または
５）式：−ＯＲ１７〔式中、Ｒ１７は、
ｉ）      置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｉ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいアラルキル基；
ｉｖ）    置換シリル基；
ｖ）      式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１８（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉ）    式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉ）  式：−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；または
ｖｉｉｉ）式：−ＳＯ２Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基
を示す。〕で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００５５】
〔１２〕閉環反応の前に、一級アルコール水酸基をアルキルスルホニルエステル化する工程を包含する、〔１１〕に記載の製造方法。
【００５６】
〔１３〕式［Ｉ−２］：
【００５７】
【化１９】
2005263741.tif 000020
【００５８】
［式中、
Ｘは、
１）−ＣＮ；
２）−ＣＨＯ；
３）ハロゲン原子；
４）式：−ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、一緒になって、アルキレン鎖を形成していてもよい。〕で表される基；
５）式：−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
６）式：−ＣＨ＝ＮＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
７）式：−ＣＯＮＲ７Ｒ８〔式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または式：−ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基；
８）式：−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；あるいは、
９）式：−ＯＲ１１〔式中、Ｒ１１は、
ｉ）      水素原子；
ｉｉ）    トリフルオロメタンスルホニル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｖ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｖ）      置換されていてもよいアラルキル基；
ｖｉ）    置換シリル基；
ｖｉｉ）  式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｉｘ）    式：−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；
ｘ）      式：−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基；または、
ｘｉ）    式：
【００５９】
【化２０】
2005263741.tif 000021
【００６０】
(式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄが、それぞれともに、Ｃ１−６アルキル基を示す場合、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。)で表される基
を示す。〕で表される基
を示し、
Ｙ２は、
１）ジアルキルアミノ基；
２）ニトロ基；
３）ヒドロキシル基；
４）ハロゲン原子；または
５）式：−ＯＲ１７〔式中、Ｒ１７は、
ｉ）      置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｉ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいアラルキル基；
ｉｖ）    置換シリル基；
ｖ）      式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１８（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉ）    式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉ）  式：−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；または
ｖｉｉｉ）式：−ＳＯ２Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基
を示す。〕で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩を、還元反応に付すことを特徴とする、式［Ｖ］：
【００６１】
【化２１】
2005263741.tif 000022
【００６２】
［式中、ＸおよびＹ２は、上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００６３】
〔１４〕式［Ｉ−２］：
【００６４】
【化２２】
2005263741.tif 000023
【００６５】
［式中、
Ｘは、
１）−ＣＮ；
２）−ＣＨＯ；
３）ハロゲン原子；
４）式：−ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、一緒になって、アルキレン鎖を形成していてもよい。〕で表される基；
５）式：−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
６）式：−ＣＨ＝ＮＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
７）式：−ＣＯＮＲ７Ｒ８〔式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または式：−ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基；
８）式：−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；あるいは、
９）式：−ＯＲ１１〔式中、Ｒ１１は、
ｉ）      水素原子；
ｉｉ）    トリフルオロメタンスルホニル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｖ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｖ）      置換されていてもよいアラルキル基；
ｖｉ）    置換シリル基；
ｖｉｉ）  式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｉｘ）    式：−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；
ｘ）      式：−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基；または、
ｘｉ）    式：
【００６６】
【化２３】
2005263741.tif 000024
【００６７】
(式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄが、それぞれともに、Ｃ１−６アルキル基を示す場合、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。)で表される基
を示す。〕で表される基
を示し、
Ｙ２は、
１）ジアルキルアミノ基；
２）ニトロ基；
３）ヒドロキシル基；
４）ハロゲン原子；または
５）式：−ＯＲ１７〔式中、Ｒ１７は、
ｉ）      置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｉ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいアラルキル基；
ｉｖ）    置換シリル基；
ｖ）      式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１８（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉ）    式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉ）  式：−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；または
ｖｉｉｉ）式：−ＳＯ２Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基
を示す。〕で表される基
（但し、ジメチルアミノ基は除く。）を示す。］
で表される化合物またはその塩と、式：ＮＨＭｅ２で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする、式［Ｉ−３］：
【００６８】
【化２４】
2005263741.tif 000025
【００６９】
［式中、Ｘは上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００７０】
〔１５〕式［Ｉ−３］：
【００７１】
【化２５】
2005263741.tif 000026
【００７２】
［式中、Ｘは、
１）−ＣＮ；
２）−ＣＨＯ；
３）ハロゲン原子；
４）式：−ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、一緒になって、アルキレン鎖を形成していてもよい。〕で表される基；
５）式：−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
６）式：−ＣＨ＝ＮＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
７）式：−ＣＯＮＲ７Ｒ８〔式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または式：−ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基；
８）式：−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；あるいは、
９）式：−ＯＲ１１〔式中、Ｒ１１は、
ｉ）      水素原子；
ｉｉ）    トリフルオロメタンスルホニル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｖ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｖ）      置換されていてもよいアラルキル基；
ｖｉ）    置換シリル基；
ｖｉｉ）  式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｉｘ）    式：−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；
ｘ）      式：−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基；または、
ｘｉ）    式：
【００７３】
【化２６】
2005263741.tif 000027
【００７４】
(式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄが、それぞれともに、Ｃ１−６アルキル基を示す場合、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。)で表される基
を示す。〕で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩を、還元反応に付すことを特徴とする、式［ＶＩ］：
【００７５】
【化２７】
2005263741.tif 000028
【００７６】
［式中、Ｘは、上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩の製造方法。
【００７７】
〔１６〕工程Ａ〜Ｆの少なくとも１つを包含するシタロプラムまたはその塩の製造方法：
（Ａ）  式［ＩＩ］：
【００７８】
【化２８】
2005263741.tif 000029
【００７９】
［式中、Ｘは、
１）−ＣＮ；
２）−ＣＨＯ；
３）ハロゲン原子；
４）式：−ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、一緒になって、アルキレン鎖を形成していてもよい。〕で表される基；
５）式：−ＣＨ２ＯＲ５（式中、Ｒ５は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
６）式：−ＣＨ＝ＮＯＲ６（式中、Ｒ６は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
７）式：−ＣＯＮＲ７Ｒ８〔式中、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基または式：−ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、水素原子またはＣ１−６アルキル−カルボニル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される基；
８）式：−ＣＯＯＲ１０（式中、Ｒ１０は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基；あるいは、
９）式：−ＯＲ１１〔式中、Ｒ１１は、
ｉ）      水素原子；
ｉｉ）    トリフルオロメタンスルホニル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｖ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｖ）      置換されていてもよいアラルキル基；
ｖｉ）    置換シリル基；
ｖｉｉ）  式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２（式中、Ｒ１２は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉｉ）式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３（式中、Ｒ１３は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｉｘ）    式：−ＣＯＮＲ１４Ｒ１５（式中、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；
ｘ）      式：−ＳＯ２Ｒ１６（式中、Ｒ１６は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基；または、
ｘｉ）    式：
【００８０】
【化２９】
2005263741.tif 000030
【００８１】
(式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄが、それぞれともに、Ｃ１−６アルキル基を示す場合、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。)で表される基
を示す。〕で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩と、
式［ＩＩＩ］：
【００８２】
【化３０】
2005263741.tif 000031
【００８３】
［式中、
Ｍは、−Ｌｉ、−Ｎａ、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩ、−ＺｎＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＩまたは−Ｚｎ−≡−ＣＨ２−Ｙ１を示し、
Ｙ１は、
ジアルキルアミノ基；
ニトロ基；または
式：−ＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換シリル基を示す。）で表される基
を示す。］
で表される化合物とを反応させる工程；
（Ｂ）式［Ｉ−１］：
【００８４】
【化３１】
2005263741.tif 000032
【００８５】
［式中、ＸおよびＹ１は、上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩を、還元反応に付す工程；
（Ｃ）式［Ｉ−１］：
【００８６】
【化３２】
2005263741.tif 000033
【００８７】
［式中、ＸおよびＹ１は、上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩を、閉環反応に付す工程；
（Ｄ）式［Ｉ−２］：
【００８８】
【化３３】
2005263741.tif 000034
【００８９】
［式中、
Ｘは、上記に定義の通りであり、
Ｙ２は、
１）ジアルキルアミノ基；
２）ニトロ基；
３）ヒドロキシル基；
４）ハロゲン原子；または
５）式：−ＯＲ１７〔式中、Ｒ１７は、
ｉ）      置換されていてもよいヘテロ環基；
ｉｉ）    置換されていてもよいアルキル基；
ｉｉｉ）  置換されていてもよいアラルキル基；
ｉｖ）    置換シリル基；
ｖ）      式：−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１８（式中、Ｒ１８は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉ）    式：−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１９（式中、Ｒ１９は、Ｃ１−６アルキル基を示す。）で表される基；
ｖｉｉ）  式：−ＣＯＮＲ２０Ｒ２１（式中、Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはアリール基を示す。）で表される基；または
ｖｉｉｉ）式：−ＳＯ２Ｒ２２（式中、Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基を示す。）で表される基
を示す。〕で表される基
を示す。］
で表される化合物またはその塩を、還元反応に付す工程；
（Ｅ）式［Ｉ−２］：
【００９０】
【化３４】
2005263741.tif 000035
【００９１】
［式中、
Ｘは、上記に定義の通りであり、
Ｙ２は、上記に定義の通りである（但し、ジメチルアミノ基は除く）。］
で表される化合物またはその塩と、式：ＮＨＭｅ２で表される化合物またはその塩とを反応させる工程；および
（Ｆ）式［Ｉ−３］：
【００９２】
【化３５】
2005263741.tif 000036
【００９３】
［式中、Ｘは、上記に定義の通りである。］
で表される化合物またはその塩を、還元反応に付す工程。
【００９４】
本願発明で使用する用語は以下に定義する通りである。
【００９５】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを意味する。
【００９６】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６の直鎖、分枝鎖または環状アルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソへキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、ならびにＣ３−６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど）などが挙げられる。
【００９７】
「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、炭素数１〜６の直鎖、分枝鎖または環状アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１，２−ジメチルプロポキシ、１−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソへキシルオキシ、１−メチルペンチルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１−エチルブトキシ、１，１，２−トリメチルプロポキシ、１，２，２−トリメチルプロポキシ、１−エチル−２−メチルプロポキシ、１−エチル−１−メチルプロポキシ、ならびにＣ３−６シクロアルキルオキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなど）などが挙げられる。
【００９８】
「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」とは、炭素数１〜６の直鎖、分枝鎖または環状アルキル−カルボニル基を意味し、例えば、アセチル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、イソブチルカルボニル、ｓｅｃ−ブチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、イソペンチルカルボニル、ネオペンチルカルボニル、ｔｅｒｔ−ペンチルカルボニル、１−メチルブチルカルボニル、２−メチルブチルカルボニル、１，２−ジメチルプロピルカルボニル、１−エチルプロピルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、イソへキシルカルボニル、１−メチルペンチルカルボニル、２−メチルペンチルカルボニル、３−メチルペンチルカルボニル、１，１−ジメチルブチルカルボニル、１，２−ジメチルブチルカルボニル、２，２−ジメチルブチルカルボニル、１−エチルブチルカルボニル、１，１，２−トリメチルプロピルカルボニル、１，２，２−トリメチルプロピルカルボニル、１−エチル−２−メチルプロピルカルボニル、１−エチル−１−メチルプロピルカルボニル、ならびにＣ３−６シクロアルキル−カルボニル（例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなど）などが挙げられる。
【００９９】
「ジアルキルアミノ基」としては、好ましくは、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基が挙げられ、かかる基における２個の「Ｃ１−６アルキル」は、上記「Ｃ１−６アルキル基」と同義であり、互いに同一であっても異なっていてもよい。例えば、ジメチルアミノ基（すなわち、−ＮＭｅ２［本願明細書中、Ｍｅはメチル基を示す。］）などが挙げられる。
【０１００】
「アリール基」とは、炭素数６〜１４のアリール基（すなわち、「Ｃ６−１４アリール基」）を意味する。例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、ビフェニリルなどが挙げられ、なかでも、フェニルが好ましい。
【０１０１】
「置換されていてもよいヘテロ環基」における「ヘテロ環基」とは、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１個〜３個含有する５〜８員のヘテロ環から誘導される基を意味する。例えば、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）（例えば、テトラヒドロピラン−２−イルなど）、テトラヒドロフラニル（ＴＨＦ）（例えば、テトラヒドロフラン−２−イルなど）、テトラヒドロチオピラニル（例えば、テトラヒドロチオピラン−２−イルなど）、テトラヒドロチオフラニル（例えば、テトラヒドロチオフラン−２−イルなど）などが挙げられる。なかでも、テトラヒドロピラニルが好ましい。
上記「ヘテロ環基」は、その置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個の「置換基」を有していてもよく、「置換基」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基などが挙げられる。置換基として例示したＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ基は、上記「Ｃ１−６アルキル基」、「Ｃ１−６アルコキシ基」と同義である。
「置換されていてもよいヘテロ環基」としては、例えば、テトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−２−イル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルなどが好ましい。
【０１０２】
「置換されていてもよいアルキル基」における「アルキル基」は、上記「Ｃ１−６アルキル基」と同義である。
上記「アルキル基」は、その置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜３個の「置換基」を有していてもよく、「置換基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ基（上記「Ｃ１−６アルコキシ基」と同義である。）、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（「Ｃ１−６アルコキシ」は上記「Ｃ１−６アルコキシ基」と同義である。）、アラルキルオキシ基（「アラルキルオキシ基」における「アラルキル」は、下記「置換されていてもよいアラルキル基」における「アラルキル基」と同義である。）、アラルキルオキシ−Ｃ１−６アルコキシ基（「アラルキルオキシ−Ｃ１−６アルコキシ基」における「アラルキル」は、下記「置換されていてもよいアラルキル基」における「アラルキル基」と同義であり、「Ｃ１−６アルコキシ基」は上記「Ｃ１−６アルコキシ基」と同義である。）などが挙げられる。
「置換されていてもよいアルキル基」としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１−エトキシエチル（ＥＥ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）などが好ましい。
【０１０３】
「置換されていてもよいアラルキル基」における「アラルキル基」としては、アルキル部分として好ましくは上記「Ｃ１−６アルキル基」を有し、アリール部分として好ましくは上記「Ｃ６−１４アリール基」を有するＣ７−２０アラルキル基が挙げられ、例えば、ベンジル、ナフチルメチルなどが挙げられる。
上記「アラルキル基」は、その置換可能な位置に１〜５個、好ましくは１〜２個の「置換基」を有していてもよく、「置換基」としては、例えば、ニトロ基、アセチル基、フェニル基などが挙げられる。
「置換されていてもよいアラルキル基」としては、例えば、ベンジル、４−ニトロベンジル、３，５−ジニトロベンジルなどが好ましい。
【０１０４】
「置換シリル基」とは、上記定義の「Ｃ１−６アルキル基」および「Ｃ６−１４アリール基」からなる群から選択される置換基を任意に３個有するシリル基を意味し、シリル基上の置換基は同一であっても異なっていてもよい。
「置換シリル基」としては、例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリｎ−プロピルシリル、トリイソプロピルシリル、トリｎ−ブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルなどが好ましい。
【０１０５】
「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基」とは、１〜５個、好ましくは１〜２個の「Ｃ１−６アルキル基」で置換されていてもよいフェニル基を意味する。フェニル上の置換位置は、置換可能な位置であれば特に限定はされない。Ｃ１−６アルキル基は、上記「Ｃ１−６アルキル基」と同義である。
「Ｃ１−６アルキル基で置換されていてもよいフェニル基」としては、例えば、４−ｔｅｒｔ-ブチルフェニル、４−トルイルなどが好ましい。
【０１０６】
上記式：−ＣＨ（ＯＲ３）（ＯＲ４）〔式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１−６アルキル基を示し、一緒になって、アルキレン鎖を形成していてもよい。〕で表される基において、「Ｃ１−６アルキル基」は上記と同義であり、「アルキレン鎖」は、直鎖または分枝鎖のＣ２−１２のアルキレンを意味し、なかでも、Ｃ２−４アルキレン［例えば、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）など］が好ましい。
【０１０７】
上記式：
【０１０８】
【化３６】
2005263741.tif 000037
【０１０９】
(式中、Ｚは、酸素原子または硫黄原子を示し、Ｒａ〜Ｒｄは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄが、それぞれともに、Ｃ１−６アルキル基を示す場合、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、それらが結合している炭素原子と共に環を形成していてもよい。)で表される基において、「Ｃ１−６アルキル基」は上記と同義であり、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄがそれらが結合している炭素原子と共に環を形成する場合（このとき、基全体はスピロ環基である。）、ＲａおよびＲｂあるいはＲｃおよびＲｄは、一緒になって、直鎖または分枝鎖のＣ２−１２のアルキレンを形成し、なかでも、Ｃ２−５アルキレン［例えば、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−）、プロピレン（−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−）など］が好ましい。
上記式で表される基としては、例えば、４，４−ジメチル−２−オキサゾリニル（式中、ＲａおよびＲｂ＝Ｍｅ、ＲｃおよびＲｄ＝Ｈ、Ｚ＝Ｏ）、２−オキサゾリニル（式中、Ｒａ〜Ｒｄ＝Ｈ、Ｚ＝Ｏ）、４−メチル−２−オキサゾリニル（Ｒａ＝Ｍｅ、Ｒｂ〜Ｒｄ＝Ｈ、Ｚ＝Ｏ）、４−イソプロピル−２−オキサゾリニル（Ｒａ＝ｉＰｒ、Ｒｂ〜Ｒｄ＝Ｈ、Ｚ＝Ｏ）、２−チアゾリニル（Ｒａ〜Ｒｄ＝Ｈ、Ｚ＝Ｓ）などが好ましい。
【０１１０】
本願発明を以下のスキームを参照しながらさらに詳細に説明する。
【０１１１】
【化３７】
2005263741.tif 000038
【０１１２】
スキーム中の各記号は、上記に定義する通りである。
【０１１３】
式［Ｉ］で表される化合物（以下、化合物［Ｉ］と略記する場合もある。）またはその塩は、シタロプラム合成中間体として有用であり、式［Ｉ−１］で表される化合物（以下、化合物［Ｉ−１］と略記する場合もある。）またはその塩、式［Ｉ−２］で表される化合物（以下、化合物［Ｉ−２］と略記する場合もある。）またはその塩および式［Ｉ−３］で表される化合物（以下、化合物［Ｉ−３］と略記する場合もある。）またはその塩を包含する。
【０１１４】
化合物［Ｉ］の塩としては、特に限定はなく、例えば、化合物［Ｉ］が塩基性の基を有する場合、化合物［Ｉ］は、酸付加塩［例えば、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など）との塩、有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）との塩など］を形成していてもよく、また、化合物［Ｉ］が酸性の基を有する場合、化合物［Ｉ］は、無機塩基（例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属；アンモニアなど）との塩；有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなど）との塩を形成することができる。
【０１１５】
本願発明では、上記スキームに示すように、式［ＩＩ］で表される化合物（以下、化合物［ＩＩ］と略記する場合もある。）またはその塩から、化合物［Ｉ］を経由し、シタロプラムを合成する。
【０１１６】
化合物［ＩＩ］およびその塩は、市販品を利用することもできるが、当業者に公知の方法によって合成することもできる。例えば、以下のスキームに従って合成することができる。
【０１１７】
【化３８】
2005263741.tif 000039
【０１１８】
スキーム中、Ｘは上記と同義であり、Ｍｅｔは、−Ｌｉ、−Ｎａ、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩ、−ＺｎＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＩまたは−Ｚｎ−（４−フルオロフェニル）を示す。
【０１１９】
化合物［ＩＩ］は、式［ＩＩａ］で表される化合物（以下、化合物［ＩＩａ］と略記する場合もある。）と、式［ＩＩｂ］で表される化合物（以下、化合物［ＩＩｂ］と略記する場合もある。）とを適切な溶媒下で反応させることによって得られる。
【０１２０】
化合物［ＩＩａ］および［ＩＩｂ］は、それぞれ、市販品を使用してもよいが、当業者に公知の方法（例えば、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｓｃｉ．Ｂｒｅｔａｇｎｅ，２６，１９５１，３５に記載の方法など）に従って別途合成してもよい。
【０１２１】
化合物［ＩＩｂ］の使用量は、化合物［ＩＩａ］１モルに対して、０．９〜１．５モル、好ましくは１．０〜１．３モル、より好ましくは１．０〜１．１５モルである。
【０１２２】
反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエンなどが挙げられる。
【０１２３】
反応溶媒の使用量は、化合物［ＩＩａ］１Ｋｇに対して、３Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは５Ｌ〜５０Ｌ、より好ましくは５Ｌ〜２０Ｌである。
【０１２４】
反応時間は、通常１〜２４時間、好ましくは２〜２０時間、より好ましくは２〜１６時間である。
【０１２５】
反応温度は、通常−４０〜６０℃、好ましくは−２０〜３０℃、より好ましくは−１５〜２０℃である。
【０１２６】
反応終了後、必要に応じて当業者に公知の後処理を行い、化合物［ＩＩ］を、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の方法によって単離精製してもよいが、反応液をそのまま次工程に使用してもよい。
【０１２７】
化合物［ＩＩ］の塩としては、上記反応で得られる塩、すなわち、Ｌｉ塩、Ｎａ塩、ＭｇＣｌ塩、ＭｇＢｒ塩、ＭｇＩ塩、ＺｎＣｌ塩、ＺｎＢｒ塩、ＺｎＩ塩などが挙げられる。また、当業者に公知の方法に従って、上記化合物［Ｉ］の塩と同様の塩に変換してもよい。
【０１２８】
工程Ａ：求核反応
工程Ａは、化合物［ＩＩ］またはその塩と、式［ＩＩＩ］：
【０１２９】
【化３９】
2005263741.tif 000040
【０１３０】
［式中、Ｍは、−Ｌｉ、−Ｎａ、−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒ、−ＭｇＩ、−ＺｎＣｌ、−ＺｎＢｒ、−ＺｎＩまたは−Ｚｎ−≡−ＣＨ２−Ｙ１（下記Ｙ１と同義である）を示し；Ｙ１は、ジアルキルアミノ基、ニトロ基、または式：−ＯＲ１７（式中、Ｒ１７は、置換されていてもよいヘテロ環基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアラルキル基、置換シリル基を示す。）で表される基を示す。］で表される化合物（以下、化合物［ＩＩＩ］と略記する場合もある。）とを反応させて、化合物［Ｉ−１］またはその塩を調製する工程である。
【０１３１】
化合物［ＩＩＩ］は、市販品を使用してもよいが、当業者に公知の方法（例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０，１９７５，２２５０に記載の方法など）に従って別途合成してもよい。
【０１３２】
例えば、化合物［ＩＩＩ］において、Ｍが−Ｌｉである場合、化合物［ＩＩＩ］は、式［ＩＩＩａ］：
【０１３３】
【化４０】
2005263741.tif 000041
【０１３４】
［式中、Ｙ１は上記定義の通りである。］
で表される化合物（以下、化合物［ＩＩＩａ］と略記する場合もある。）と、有機リチウム試薬（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等）とを適切な溶媒下で反応させることによって得られる。
【０１３５】
化合物［ＩＩＩａ］は、市販品を利用してもよいし、例えば、プロパルギルアルコールから、当業者に公知の方法に従って、別途合成してもよい。
【０１３６】
有機リチウム試薬は、市販品を利用してもよいし、当業者に公知の方法（例えば、丸善  新実験化学講座１２、第７〜２０頁に記載の方法など）によって別途合成してもよい。
【０１３７】
有機リチウム試薬の使用量は、化合物［ＩＩＩａ］１モルに対して、０．９〜５モル、好ましくは１〜３．５モル、より好ましくは１．２〜３．０モルである。
【０１３８】
使用する有機リチウム試薬溶液の濃度は、０．１〜１０Ｍ（ｍｏｌ／ｌ）、好ましくは０．５〜５Ｍ、より好ましくは１〜３Ｍである。
【０１３９】
反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサンなどが挙げられる。
【０１４０】
反応溶媒の使用量は、化合物［ＩＩＩａ］１Ｋｇに対して、３Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜４０Ｌ、より好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。
【０１４１】
反応時間は、通常０．５〜１２時間、好ましくは０．５〜６時間、より好ましくは０．５〜３時間である。
【０１４２】
反応温度は、通常−７８〜５０℃、好ましくは−４０〜４０℃、より好ましくは−３０〜３５℃である。
【０１４３】
化合物［ＩＩＩ］において、Ｍが−Ｎａである場合、化合物［ＩＩＩ］は、化合物［ＩＩＩａ］と、ナトリウム塩化試薬（例えば、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム等）とを適切な溶媒下で反応させることによって得られる。
【０１４４】
化合物［ＩＩＩａ］は、市販品を利用してもよいし、例えば、プロパルギルアルコールから、当業者に公知の方法に従って、別途合成してもよい。
【０１４５】
試薬は、市販品を利用してもよいし、当業者に公知の方法によって別途合成してもよい。
【０１４６】
試薬の使用量は、化合物［ＩＩＩａ］１モルに対して、０．９〜３モル、好ましくは１〜２モル、より好ましくは１〜１．５モルである。
【０１４７】
反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサンなどが挙げられる。
【０１４８】
反応溶媒の使用量は、化合物［ＩＩＩａ］１Ｋｇに対して、３Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜４０Ｌ、より好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。
【０１４９】
反応時間は、通常０．５〜１２時間、好ましくは０．５〜６時間、より好ましくは０．５〜３時間である。
【０１５０】
反応温度は、通常−５０〜１００℃、好ましくは−３０〜７０℃、より好ましくは−２０〜５０℃である。
【０１５１】
また、化合物［ＩＩＩ］において、Ｍが−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒまたは−ＭｇＩである場合、化合物［ＩＩＩ］は、化合物［ＩＩＩａ］と、有機マグネシウム試薬（例えば、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、メチルマグネシウムヨージド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシムヨージド、イソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムクロリド等）とを適切な溶媒下で反応させることによって得られる。
【０１５２】
また、化合物［ＩＩＩ］において、Ｍが−ＺｎＣｌ、−ＺｎＢｒまたは−ＺｎＩである場合、化合物［ＩＩＩ］は、例えば、上記化合物［ＩＩＩ］（Ｍが−ＭｇＣｌ、−ＭｇＢｒまたは−ＭｇＩである場合）と、ＺｎＣｌ２、ＺｎＢｒ２またはＺｎＩ２とを適切な割合で、適切な溶媒下で反応させることによって得られる。
【０１５３】
また、化合物［ＩＩＩ］において、Ｍが−Ｚｎ−≡−ＣＨ２−Ｙ１である場合、化合物［ＩＩＩ］は、化合物［ＩＩＩａ］と、例えば、ジエチル亜鉛、ジイソプロピル亜鉛、ジｎ−プロピル亜鉛、ジｎ−ブチル亜鉛等とを適切な割合で、適切な溶媒下で反応させることによって得られる。
【０１５４】
化合物［ＩＩＩａ］は、市販品を利用してもよいし、例えば、プロパルギルアルコールから、当業者に公知の方法に従って、別途合成してもよい。
【０１５５】
有機マグネシウム試薬は、市販品を利用してもよいし、当業者に公知の方法によって別途合成してもよい。
【０１５６】
有機マグネシウム試薬の使用量は、化合物［ＩＩＩａ］１モルに対して、０．９〜３モル、好ましくは１〜２モル、より好ましくは１〜１．５モルである。
【０１５７】
使用する有機マグネシウム試薬溶液の濃度は、０．１〜１０Ｍ、好ましくは０．５〜５Ｍ、より好ましくは１〜３Ｍである。
【０１５８】
反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサンなどが挙げられる。
【０１５９】
反応溶媒の使用量は、化合物［ＩＩＩａ］１Ｋｇに対して、３Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは５Ｌ〜４０Ｌ、より好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。
【０１６０】
反応時間は、通常０．５〜１２時間、好ましくは０．５〜６時間、より好ましくは０．５〜３時間である。
【０１６１】
反応温度は、通常−７８〜５０℃、好ましくは−４０〜４０℃、より好ましくは−３０〜３５℃である。
【０１６２】
反応終了後、化合物［ＩＩＩ］をそのまま次工程に使用することが好ましい。
【０１６３】
化合物［ＩＩＩ］の使用量は、化合物［ＩＩ］１モルに対して、１〜３モル、好ましくは１．１〜２．２モル、より好ましくは１．１〜１．５モルである。
【０１６４】
工程Ａの反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサンなどが挙げられる。
【０１６５】
工程Ａの反応溶媒の使用量は、化合物［ＩＩａ］１Ｋｇに対して、３Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは５Ｌ〜５０Ｌ、より好ましくは５Ｌ〜４０Ｌである。
【０１６６】
反応時間は、通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜２０時間、より好ましくは３〜１５時間である。
【０１６７】
反応温度は、通常−７８〜６０℃、好ましくは−４０〜４０℃、より好ましくは−２０〜３５℃である。
反応終了後、化合物［Ｉ−１］を、水、酸（例えば、塩酸、クエン酸など）などでクエンチし、必要に応じて常法により後処理を行い、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の方法によって単離精製してもよいが、反応液をそのまま次工程に使用してもよい。
【０１６８】
化合物［Ｉ−１］の塩としては、例えば、上記化合物［Ｉ］の塩として例示した塩などが挙げられる。また、当業者に公知の方法に従って、他の塩に変換してもよい。
【０１６９】
上記工程Ａを光学活性化合物の存在下で行うと、一方の鏡像体が選択的に得られる。光学活性化合物を用いて選択的に求核反応を行うことは、従来の煩雑な光学分割法を利用した方法と比較して、環境、工業、アトムエコノミーの観点およびコストの観点から有益である。
【０１７０】
光学活性化合物としては、光学活性なアミノアルコールまたはその塩が好ましく、光学活性アミノアルコールとしては、例えば、光学活性−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロパン−１−オール、光学活性−α，α−ジフェニル−２−ピロリジンメタノール、光学活性−３−ピロリジノール、光学活性−プロリノール、光学活性−バリノール、光学活性−フェニルアラニノール、光学活性−ノルエフェドリン、光学活性−Ｎ−メチルエフェドリン、光学活性−メチオニノール、光学活性−ロイシノール、光学活性−イソロイシノール、光学活性−２−ジ−ｎ−ブチルアミノ−１−フェニル−１，３−プロパンジオール、光学活性−１−アミノ−２−プロパノール、光学活性−２−アミノ−１−プロパノール、光学活性−１−アミノ−２−ブタノール、光学活性−２−アミノ−１−ブタノール、光学活性−２−アミノ−１，２−ジフェニルエタノールなどが挙げられる。なかでも、式：
【０１７１】
【化４１】
2005263741.tif 000042
【０１７２】
で表される化合物：光学活性−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロパン−１−オールまたはそのＯ−リチウム、ナトリウム、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒおよびＺｎＩ塩が特に好ましい。
【０１７３】
光学活性化合物の使用量は、化合物［ＩＩ］１モルに対して、０．０１〜３モル、好ましくは０．０５〜２．５モル、より好ましくは０．１〜２モルである。
【０１７４】
工程Ｂ：還元反応
工程Ｂは、化合物［Ｉ−１］またはその塩を還元（水素化）反応に付し、式［ＩＶ］で表される化合物（以下、化合物［ＩＶ］と略記する場合もある。）またはその塩を調製する工程である。
【０１７５】
還元（水素化）反応としては、特に限定はなく、当業者に公知の方法を使用することができ、特に接触還元（水素化）が好ましい。
【０１７６】
接触還元（水素化）を行う場合、触媒として、例えば、Ｐｄ／Ｃ（炭素）、被毒させたＰｄ／Ｃ、Ｐｄ（ＯＨ）２、Ｐｔ／Ｃ、ＰｔＯ２、Ｒｈ／Ｃなどを用いることが好ましく、反応の選択性および経済性の観点から、なかでもＰｄ／Ｃ（炭素）が好ましい。特に、Ｘがニトリル基の場合は、ニトリル基の還元の回避を目的として、硫黄などで被毒させたＰｄ／Ｃを用いることが好ましい。
【０１７７】
触媒の使用量は、化合物［Ｉ−１］の重量に対して、０．００１重量％〜５０重量％、好ましくは０．０１重量％〜２０重量％、より好ましくは０．１重量％〜２０重量％である。
【０１７８】
水素の使用量は、化合物［Ｉ−１］１モルに対して、１．６〜４モル、好ましくは１．８〜３モル、より好ましくは１．８〜２．５モルである。
【０１７９】
使用する水素の圧力は、０．１〜３ＭＰａ、好ましくは０．１〜１ＭＰａ、より好ましくは０．１〜０．５ＭＰａである。
【０１８０】
反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフランなどが挙げられる。
【０１８１】
反応溶媒の使用量は、化合物［Ｉ−１］１Ｋｇに対して、１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌ、より好ましくは３Ｌ〜１５Ｌである。
【０１８２】
反応時間は、通常１〜５０時間、好ましくは３〜１５時間、より好ましくは３〜８時間である。
【０１８３】
反応温度は、通常−２０〜７０℃、好ましくは−１０〜５０℃、より好ましくは５〜３５℃である。
反応終了後、化合物［ＩＶ］を、必要に応じて常法により後処理を行い、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の方法によって単離精製してもよいが、反応液をそのまま次工程に使用してもよい。
【０１８４】
化合物［ＩＶ］の塩としては、例えば、上記化合物［Ｉ］の塩として例示した塩などが挙げられる。また、当業者に公知の方法に従って、他の塩に変換してもよい。
【０１８５】
工程Ｃ：閉環反応
工程Ｃは、化合物［Ｉ−１］またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする、化合物［Ｉ−２］またはその塩の調製工程である。
【０１８６】
閉環反応としては、特に限定はなく、当業者に公知の方法（例えば、特公平６−２５０９９号公報に記載の方法など）を使用することができ、例えば、酸を用いた閉環反応が好ましい。
【０１８７】
酸として、例えば、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（無水物、水和物、好ましくは水和物（例えば、１水和物など））などが挙げられ、廃棄物処理や反応収率の観点から硫酸が好ましい。
【０１８８】
酸の使用量は、化合物［Ｉ−１］１モルに対して、０．０１〜１００モル、好ましくは０．１〜５０モル、より好ましくは１〜１０モルである。
【０１８９】
使用する酸の濃度は、１〜１００Ｍ、好ましくは５〜５０Ｍ、より好ましくは１０〜５０Ｍである。
【０１９０】
反応溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、水などが挙げられる。
【０１９１】
反応溶媒の使用量は、化合物［Ｉ−１］１Ｋｇに対して、１Ｌ〜１００Ｌ、好ましくは３Ｌ〜５０Ｌ、より好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。
【０１９２】
反応時間は、通常１〜１２時間、好ましくは１〜６時間、より好ましくは１〜４時間である。
【０１９３】
反応温度は、通常０〜１２０℃、好ましくは３０〜９０℃、より好ましくは５０〜８０℃である。
【０１９４】
反応終了後、生成物を、必要に応じて常法により後処理を行い、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の方法によって単離精製してもよいが、反応液をそのまま次工程に使用してもよい。
【０１９５】
化合物［Ｉ−２］の塩としては、例えば、上記化合物［Ｉ］の塩として例示した塩などが挙げられる。また、当業者に公知の方法に従って、他の塩に変換してもよい。
【０１９６】
上記工程Ａにおいて光学活性体を選択的に調製した場合、工程Ｃにおいて、工程Ａで得られた化合物［Ｉ−１］の立体を保持するために、化合物［Ｉ−１］の一級アルコール水酸基を予め（すなわち、閉環前に）アルキルスルホニルエステル化することが好ましい。また、アルキルスルホニルエステル化は、閉環反応を促進し、このとき、上記酸を用いた閉環反応が不要となる場合もある。また、別途塩基を添加して環化を促進してもよい。以下、アルキルスルホニルエステル化について説明する。
【０１９７】
アルキルスルホニルエステル化反応としては、特に限定はなく、当業者に公知の方法（例えば、特開平２−３６１７７号公報に記載の方法など）を用いることができ、例えば、必要に応じて塩基の存在下、アルキルスルホニルエステル化剤を用いる反応が好ましい。
【０１９８】
アルキルスルホニルエステル化剤としては、例えば、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド等が挙げられ、反応性および収率の観点からメタンスルホニルクロリドが好ましい。
【０１９９】
アルキルスルホニルエステル化剤の使用量は、化合物［Ｉ−１］１モルに対して、０．９〜３モル、好ましくは１〜２モル、より好ましくは１〜１．５モルである。
【０２００】
塩基として、例えば、トリエチルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンなどが挙げられ、収率および経済性の観点から、トリエチルアミンが好ましい。
【０２０１】
塩基の使用量は、化合物［Ｉ−１］１モルに対して、０．９〜５モル、好ましくは１〜４モル、より好ましくは１．１〜３．２モルである。
【０２０２】
反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、塩化メチレン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、メチルイソブチルケトン、クロロベンゼンなどが挙げられる。
【０２０３】
反応溶媒の使用量は、化合物［Ｉ−１］１Ｋｇに対して、１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜４０Ｌ、より好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。
【０２０４】
反応時間は、通常０．５〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間、より好ましくは０．５〜６時間である。
【０２０５】
反応温度は、通常−３０〜６０℃、好ましくは−２０〜５０℃、より好ましくは−１５〜４０℃である。
【０２０６】
反応終了後、生成物を、必要に応じて常法により後処理を行い、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の方法によって単離精製してもよいが、反応液をそのまま次工程に使用してもよい。
【０２０７】
また、閉環反応後、当業者に公知の方法に従って、化合物［Ｉ−１］におけるＹ１をＹ２に変換することができる。このとき、特に、Ｙ１の式：−ＯＲ１７（式中、Ｒ１７は上記定義の通りである。）で表される基を常法に従って加水分解（加水分解は、好ましくは酸加水分解であり、上記閉環反応で用いた酸による加水分解を包含する。）に付してヒドロキシル基に変換し、常法に従って、ハロゲン化（Ｙ２＝ハロゲン原子）あるいは上記と同様にアルキルスルホニルエステル化することが好ましい（文献：丸善  新実験化学講座１４−Ｉ、第３６１〜３６９頁を参照のこと）。
【０２０８】
工程Ｄは、化合物［Ｉ−２］またはその塩を還元反応に付して式［Ｖ］で表される化合物（以下、化合物［Ｖ］と略記する場合もある。）またはその塩を調製する工程である。工程Ｄで行う還元反応は、上記工程Ｂに従い、工程Ｂでの化合物［Ｉ−１］の代わりに化合物［Ｉ−２］を用いることによって、工程Ｂと同様に行うことができる。化合物［Ｖ］の塩としては、例えば、上記化合物［Ｉ］の塩として例示した塩などが挙げられる。また、当業者に公知の方法に従って、他の塩に変換してもよい。
【０２０９】
工程Ｅ：ジメチルアミノ化反応
工程Ｅは、化合物［Ｉ−２］（但し、Ｙ２がジメチルアミノ基以外の場合）またはその塩と、式：ＮＨＭｅ２で表される化合物（ジメチルアミン）またはその塩（例えば、ジメチルアミン水溶液、ジメチルアミンメタノール溶液、ジメチルアミン塩酸塩等が挙げられ、これらのジメチルアミンまたはその塩は、市販品を利用してもよい。）とを反応させ、化合物［Ｉ−３］またはその塩を調製する工程である。
【０２１０】
ジメチルアミンまたはその塩の使用量は、化合物［Ｉ−２］１モルに対して、１〜５０モル、好ましくは１．２〜３０モル、より好ましくは１．２〜２０モルである。
【０２１１】
反応溶媒としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、トルエン、キシレン、クロロベンゼンなどが挙げられる。
【０２１２】
反応溶媒の使用量は、化合物［Ｉ−２］１Ｋｇに対して、１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜４０Ｌ、より好ましくは５Ｌ〜２５Ｌである。
【０２１３】
反応時間は、通常０．１〜２４時間、好ましくは０．５〜１２時間、より好ましくは０．５〜６時間である。
【０２１４】
反応温度は、通常−２０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃、より好ましくは１０〜７０℃である。
【０２１５】
反応終了後、生成物を、必要に応じて常法により後処理を行い、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、相転移、クロマトグラフィーなどの公知の方法によって単離精製してもよいが、反応液をそのまま次工程に使用してもよい。
【０２１６】
化合物［Ｉ−３］の塩としては、例えば、上記化合物［Ｉ］の塩として例示した塩などが挙げられる。また、当業者に公知の方法に従って、他の塩に変換してもよい。
【０２１７】
工程Ｆは、化合物［Ｉ−３］またはその塩を還元反応に付して式［ＶＩ］で表される化合物（以下、化合物［ＶＩ］と略記する場合もある。）またはその塩を調製する工程である。工程Ｆで行う還元反応は、上記工程Ｂに従い、工程Ｂでの化合物［Ｉ−１］の代わりに化合物［Ｉ−３］を用いることによって、工程Ｂと同様に行うことができる。化合物［ＶＩ］の塩としては、上記化合物［Ｉ］の塩として例示した塩などが挙げられる。また、当業者に公知の方法に従って、他の塩に変換してもよい。
【０２１８】
工程Ｇは、化合物［ＩＶ］またはその塩を閉環反応に付して化合物［Ｖ］またはその塩を調製する工程である。工程Ｇで行う閉環反応は、上記工程Ｃに従い、工程Ｃでの化合物［Ｉ−１］の代わりに化合物［ＩＶ］を用いることによって、工程Ｃと同様に行うことができる。
【０２１９】
工程Ｈは、化合物［Ｖ］（但し、Ｙ２がジメチルアミノ基以外の場合）またはその塩をジメチルアミノ化反応に付して化合物［ＶＩ］またはその塩を調製する工程である。工程Ｈで行うジメチルアミノ化反応は、上記工程Ｅに従い、工程Ｅでの化合物［Ｉ−２］の代わりに化合物［Ｖ］を用いることによって、工程Ｅと同様に行うことができる。
【０２２０】
工程Ｉは、化合物［ＶＩ］（但し、Ｘがシアノ基以外の場合）またはその塩を、当業者に公知の方法（例えば、丸善  新実験化学講座１４−ＩＩＩ、第１４２９〜１４８４頁に記載の方法など）に従ってシアノ化反応に付し、シタロプラムまたはその塩を得る工程である。
【０２２１】
シタロプラムの塩としては、例えば、臭化水素酸塩、シュウ酸塩、塩酸塩等が挙げられる。上記塩は、当業者に公知の方法によって、適宜変換可能である。
【発明の効果】
【０２２２】
本発明によると、副反応を抑制したシタロプラムの製造方法、光学分割法に依存しない選択的な光学活性シタロプラムの製造方法、ならびにシタロプラム製造の中間体として有用な化合物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０２２３】
［参考例１］
マグネシウムブロミド  ［５−シアノ−２−（４’−フルオロベンゾイル）フェニル］メタノレートの合成
【０２２４】
【化４２】
2005263741.tif 000043
【０２２５】
窒素下、マグネシウム（４．４ｇ、１８１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に分散させ、ヨウ素（０．０４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した後、少量の４−ブロモフルオロベンゼン（０．６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加え、温度上昇を確認後、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を流入する。その後、４−ブロモフルオロベンゼン（３０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を４５℃以下で滴下し、室温まで冷却する。この溶液を、５−シアノフタリド（２５ｇ、１５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に分散させた溶液中に−１０℃付近で滴下し、１５時間、同温で攪拌することにより、標題化合物のＴＨＦ溶液（２５９．４ｇ）を得る。
【実施例１】
【０２２６】
４−［１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブチニル］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルの合成
【０２２７】
【化４３】
2005263741.tif 000044
【０２２８】
プロパルギルアルコール（２．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．２ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）溶液に、メタンスルホン酸（０．１ｇ）を加え、室温で１時間攪拌することにより得られるプロパルギルアルコールのＴＨＰエーテルのＴＨＦ溶液中に、１５ｗｔ％ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１９．３ｇ、４５ｍｍｏｌ）を−１０℃〜０℃で加え、リチオ化溶液を調製する。この溶液に参考例１で得られる化合物のＴＨＦ溶液の一部（５０ｇ、３０ｍｍｏｌ）を室温で加え、終夜攪拌する。反応終了後の溶液を１Ｍクエン酸水溶液で中和後、有機相を分離し、水洗後、溶媒を留去し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝２０／８０）により精製し、標題化合物（８．７ｇ、収率７３％）を得る。
【実施例２】
【０２２９】
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（Citalopram base）の合成
【０２３０】
【化４４】
2005263741.tif 000045
【０２３１】
４−［１−（４'−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブチニル］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５．０ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍｌ）に溶解し、７０％硫酸（５ｍｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌する。反応終了後、冷水（１０ｍｌ）、２８％アンモニア水を加え、ｐＨ１０とする。トルエン層を分離し、水（１０ｍｌ）で２回洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過後、濃縮して得られる油状物を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（１．５ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却する。そこにトリエチルアミン（１．５ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間反応する。反応終了後、ＴＨＦ（５０ｍｌ）を加え、濾過して溶媒を濃縮する。得られる油状物をＭＴＢＥ（２０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却したジメチルアミン（１．４ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（２０ｍｌ）溶液に滴下し、０℃で１時間反応させる。反応終了後、炭酸カリウム（２．１ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌して濾過する。炭酸カリウム濾過後、溶媒を濃縮する。続いて、残渣をエタノール（３０ｍｌ）に溶解させ、パラジウム−炭素（５％Ｐｄ水分量５０％重量、０．５ｇ）を添加し、室温下、常圧で３時間水素化反応を行う。反応終了後、パラジウム−炭素を濾過し、濃縮して得られた橙色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝５０／５０  トリエチルアミン  １％）で精製し、標題化合物（２．２ｇ、収率５４％）を得る。
【実施例３】
【０２３２】
光学活性  ４−［１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブチニル］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルの合成
【０２３３】
【化４５】
2005263741.tif 000046
【０２３４】
プロパルギルアルコール（０．５５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）および３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．８２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（０．０１ｇ）を加え、室温で１時間攪拌することにより得られるプロパルギルアルコールのＴＨＰエーテルのＴＨＦ溶液中に、１５ｗｔ％ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（８．３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を−１０℃〜０℃で加え、リチオ化溶液を調製する。この溶液に（１Ｒ，２Ｓ）−１−フェニル−２−（１−ピロリジニル）プロパン−１−オール（２．０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を加えた後、この溶液に参考例１で得られる化合物のＴＨＦ溶液の一部（８．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、終夜攪拌する。反応終了後の溶液を１Ｍクエン酸水溶液で中和後、有機相を分離し、水洗後、溶媒を留去した油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝２０／８０）により精製し、標題化合物（１．５ｇ、収率７６％）を得る。
【実施例４】
【０２３５】
光学活性  １−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（光学活性シタロプラム）の合成
実施例３で得られた光学活性  ４−［１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブチニル］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１．５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．１５ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却する。その後、メタンスルホニルクロリド（０．５２ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を滴下し、１時間攪拌する。反応終了後、５％水酸化ナトリウム水溶液（８ｍｌ）で２回洗浄を行い、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過後、濃縮して得られる橙色の油状物をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸水和物（０．００５ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間反応する。反応終了後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）、トルエン（１５ｍｌ）を加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過した後、溶液を濃縮して得られる油状物をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、メタンスルホニルクロリド（０．４６ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を添加し、０℃に冷却する。そこにトリエチルアミン（０．４６ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間反応する。反応終了後、ＴＨＦ（２０ｍｌ）を加え、濾過して溶媒を濃縮する。得られる油状物をＭＴＢＥ（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却したジメチルアミン（０．４３ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１０ｍｌ）溶液に滴下し、０℃で１時間反応する。反応終了後、炭酸カリウム（０．６３ｇ、４．５５ｍｍｏｌ）を加え、３０分攪拌して濾過する。炭酸カリウム濾過後、溶媒を濃縮する。続いて、残渣をエタノール（１５ｍｌ）に溶解させ、パラジウム−炭素（５％Ｐｄ−０．１％Ｓ（硫黄）、水分量５０％重量、０．２ｇ）を添加し、室温下、常圧で３時間水素化反応を行う。反応終了後、パラジウム−炭素を濾過し、濃縮して得られた橙色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝５０／５０ トリエチルアミン１％）で精製し、標題化合物（０．６０ｇ、収率４８％）を得る。
【実施例５】
【０２３６】
４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ブチニル］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルの合成
【０２３７】
【化４６】
2005263741.tif 000047
【０２３８】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロピニルアミン（５．４ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に溶解した溶液に１５ｗｔ％ｎ−ブチルリチウム（２６．８ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を−１０℃〜０℃で加え、１時間攪拌してリチオ化溶液を調製する。続いて、参考例１で得られる化合物のＴＨＦ溶液の一部（３２．７ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下し、室温で終夜反応を行う。反応終了後、トルエン（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）を加え、１０％塩酸でｐＨ２として水層を分離する。有機層を水（５０ｍｌ）で再度抽出する。水層を合わせてトルエン（５０ｍｌ）を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨ１２として有機層を分離する。有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過し、濃縮して標題化合物（５．４ｇ、収率８２％）を得る。
【実施例６】
【０２３９】
１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４’−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフラン−５−カルボニトリル（Citalopram base）の合成
【０２４０】
【化４７】
2005263741.tif 000048
【０２４１】
４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ブチニル］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（５．４ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解させ、０．１ｗｔ％硫黄被毒パラジウム−炭素（５％Ｐｄ水分量５０％重量、０．６ｇ）を添加し、室温下、常圧で３時間水素化反応を行う。反応終了後、パラジウム−炭素を濾過し、濃縮して得られた橙色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝６０／４０  トリエチルアミン１％）で精製し、４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−ブチル］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（４．１ｇ、収率７５％）を得る。上記で得られた４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１−ブチル］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（３０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却する。その後、メタンスルホニルクロリド（０．８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を滴下し、２時間攪拌する。反応終了後、５％水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）で２回洗浄を行い、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過後、濃縮して得られた橙色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝５０／５０  トリエチルアミン  １％）で精製し、標題化合物（１．４ｇ、収率７１％）を得る。
【実施例７】
【０２４２】
光学活性  ４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ブチニル］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルの合成
【０２４３】
【化４８】
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【０２４４】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロピニルアミン（０．２８ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）、ｌ−Ｎ−メチルエフェドリン（０．６０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した溶液に１５ｗｔ％ ｎ−ブチルリチウム（３．７９ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）を−１０℃〜０℃で加え、１時間攪拌してリチオ化溶液を調製する。続いて、参考例１で得られる化合物のＴＨＦ溶液の一部（３．２７ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を−２０℃で滴下し、その後、室温で終夜反応を行う。反応終了後、トルエン（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）を加え、１０％塩酸でｐＨ２として水層を分離する。有機層を水（１０ｍｌ）で再度抽出する。水層を合わせてトルエン（２０ｍｌ）を加え、１０％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、ｐＨ１２として有機層を分離する。有機層を水（２０ｍｌ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過し、濃縮して得られた橙色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝５０／５０  トリエチルアミン１％）で精製し、標題化合物（０．４８ｇ、収率７２％）を得る。
【実施例８】
【０２４５】
光学活性シタロプラムの合成
実施例７で得られた光学活性  ４−［４−（ジメチルアミノ）−１−（４’−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ブチニル］−３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（０．４８ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍｌ）に溶解させ、パラジウム−炭素（５％Ｐｄ−０．１％Ｓ（硫黄）、水分量５０％重量、０．０５ｇ）を添加し、室温下、常圧で３時間、水素化反応を行う。反応終了後、パラジウム−炭素を濾過し、濃縮して得られた橙色の油状物を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４３ｇ、４．２６ｍｍｏｌ）を加え、０℃に冷却する。その後、メタンスルホニルクロリド（０．１９ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を滴下し、１時間攪拌する。反応終了後、５％水酸化ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で２回洗浄を行い、硫酸ナトリウムで乾燥する。硫酸ナトリウムを濾過後、濃縮して得られる橙色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタン＝５０／５０ トリエチルアミン１％）で精製し、標題化合物（０．３４ｇ、収率７３．４％）を得る。
【実施例９】
【０２４６】
シタロプラム臭化水素酸塩の合成
シタロプラムベース（１６７ｇ）をアセトン（８３７ｍＬ）に溶解させた溶液に、１５℃〜４０℃で臭化水素ガスをｐＨ３になるまで吹き込み、さらに１時間攪拌させた後、５℃まで冷却する。生じた結晶を濾別し、乾燥することにより、シタロプラムの臭化水素酸塩を約１６２ｇ得る。
【実施例１０】
【０２４７】
光学活性シタロプラムのシュウ酸塩の合成
光学活性シタロプラム（１００ｇ）をアセトン（１Ｌ）に溶解させた溶液に、１５℃〜４０℃でシュウ酸２水和物（４５ｇ）を加え、さらに１時間攪拌させた後、溶媒を留去した残渣をアセトン（１Ｌ）と酢酸エチル（５Ｌ）とからなる混合溶媒から結晶化させ、濾別、乾燥することにより、光学活性シタロプラムのシュウ酸塩（１２５ｇ）を得る。
【産業上の利用可能性】
【０２４８】
本発明によれば、副反応を抑制したシタロプラムの製造方法、光学分割法に依存しない選択的な光学活性シタロプラムの製造方法、ならびにシタロプラム製造の中間体として有用な化合物を提供することができる。