(57)【要約】    【課題】  十分な治療効果を有し、かつ安全性の高い人工透析患者の副甲状腺機能亢進症治療組成物を提供する。    【解決手段】  γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、及びこれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上を、人工透析患者の副甲状腺機能亢進症治療組成物の有効成分とする。    【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸及びこれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上を含有する人工透析患者の副甲状腺機能亢進症治療組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人工透析患者の副甲状腺機能亢進症治療組成物に関し、詳しくは、γ−リノレン酸及びジホモ−γ−リノレン酸又はその誘導体を含有する人工透析患者の副甲状腺機能亢進症治療組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年の透析療法の発達により、今や慢性腎不全が直接死因となることは少なくなり、適切な治療法を選択することによって２０年以上の長期生存が可能になった。これに伴って、患者の Quality of life （以下、ＱＯＬという）を保つ（普通の生活を続け、身体的に傷害されず、精神的に保たれ、社会的に阻害されず、全てに積極的に安定を得る）ことが非常に重要になってきている。したがって、今日では長期生存に伴う合併症の対策や、早期の社会復帰のための適切な治療法が模索されている。
【０００３】
長期人工透析患者の合併症の一つとして、患者の８０％以上が悩まされている皮膚そう痒症が問題となっている。そう痒のため安眠できない症例も少なくなく、ほぼ全例で乾皮症が認められている。このように、そう痒症は、多くの人工透析患者を悩ませているにもかかわらず、発症機構は不明であり、効果的な治療法が確立されていないのが現状である。
【０００４】
現在、そう痒症の原因として、副甲状腺機能亢進、亜鉛等の微量元素不足、尿毒症性物質の存在、皮膚の脆弱化、肥満細胞増加に伴うヒスタミン遊離促進などが考えられており、治療もこれらに対して、ビタミンＤ剤の投与、微量元素の補充、抗ヒスタミン・抗アレルギー剤の投与、その他尿素含有軟膏、ヨモギエキスローションの外用などが行われている。
【０００５】
しかし、いずれの方法も必ずしも満足な治療効果は示さない。したがって、人工透析患者のそう痒症に対し、治療効果を十分に有し、かつ副作用の問題のない治療薬の開発が強く望まれている。
【０００６】
一方、慢性腎不全では、腎疾患の種類に関わりなくネフロンの数の減少がみられ、さらに症状が進行すると腎機能が廃絶し透析に移行する。ネフロン数の減少により腎機能が低下すると、血清Ｃａの低下、活性型ビタミンＤ産生減少、副甲状腺ホルモン（Parathyroid hormone：以下、ＰＴＨという）分泌抑制の血清Ｃａ set pointの上昇、副甲状腺活性型ビタミンＤ受容体数の減少、リン代謝異常などが起こり、これらはＰＴＨ過剰分泌の要因となり、二次性副甲状腺機能亢進症を発症する。
【０００７】
ＰＴＨは、カルシウムとリンの代謝調節に必須のもので、骨の維持に大きな影響を与えており、過剰な分泌は骨に作用して線維性骨炎を起こす。また、ＰＴＨは貧血、組織潰瘍、中枢神経症状、痒感、高脂血症などを生じる尿毒症物質の一つともいわれており、透析患者にとって重要な合併症である腎性骨異栄養症発症の大きな因子であり、この症例には一度起こすと治療困難なものが多く、透析患者のＱＯＬを著しく阻害することになる。
【０００８】
また、二次性副甲状腺機能亢進症は、軽度の腎機能低下の頃からすでに存在するといわれ、長期透析例では合併頻度も程度も強くなることから、早期から予防していくことが肝要である。
【０００９】
二次性副甲状腺機能亢進症の治療としては、例えば低カルシウム血症や活性型ビタミン
Ｄ産生減少に対しては、活性型ビタミンＤ剤の使用が行われているが、高カルシウム血症や異所性石灰化を起こしやすいといった副作用がある。次に、活性型ビタミンＤ剤に対し抵抗性を有する場合に用いられるパルス療法においても、これら不都合に加えて低回転骨症などの問題もある。また、ＰＴＨ分泌抑制の血清Ｃａ set point を下げるために、活性型ビタミンＤ剤やカルシウム剤が用いられるが、やはり同様の難点がある。一方、リン代謝異常による高リン血症では、水酸化アルミニウムが透析患者では禁忌薬剤となったため、これに代わって炭酸カルシウムや酢酸カルシウム剤が使用されている。しかし、カルシウム製剤はリン吸着能が弱いため大量投与を必要とし、高Ｃａ血症をきたす危険性が大きい。さらに、リン制限に伴って低タンパク食療法も行われているが、低タンパク食による栄養障害や異化亢進作用といった悪影響がある。さらに、外科的処置として副甲状腺摘出術も行われるが、患者にとって大きな精神的、肉体的負担となる。
このように、副甲状腺機能亢進症に対して行われている治療法は、いずれも難点があり、特に長期透析患者の場合にはこれらを組み合わせても満足な治療効果が得られていないのが実状である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、上記観点からなされたものであり、十分な効果を有し、かつ安全性の高い人工透析患者の副甲状腺機能亢進症治療組成物を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、ω６系不飽和脂肪酸が、人工透析患者のそう痒症に有効であり、さらに、副甲状腺機能亢進症により過剰分泌されるＰＴＨを有意に低下させることを見出し、本願発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち本願発明は、γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸及びこれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上を含有する人工透析患者の副甲状腺機能亢進症治療組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の人工透析患者の副甲状腺機能亢進症治療組成物は、副甲状腺機能亢進によるＰＴＨの過剰分泌に対して十分な抑制効果を有する。本治療組成物は、安全性にも優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の治療組成物は、γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸及びこれらの誘導体（以下、「γ−リノレン酸等」ということがある）から選ばれる１種又は２種以上を含有し、人工透析患者の皮膚そう痒症及び副甲状腺機能亢進症に対し、治療効果を有するものである。γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸等のω６系不飽和脂肪酸は必須脂肪酸であり、これらやその誘導体は種々の生理活性を有することが知られているが、これらが人工透析患者の皮膚そう痒症や副甲状腺機能亢進症に対して有効であるということは全く知られておらず、本発明者らによってはじめて見出された。
【００１５】
上記γ−リノレン酸等は、ムコール（Mucor）属、モルティエレラ（Mortierella）属、リゾプス（Rizopus）属等の糸状菌類、あるいは月見草、ボレージ等の植物、さらにはスピルリナ等の藻類等に含まれる油脂から得られるが、これらからの抽出物をそのまま用いてもよく、精製したものを用いてもよい。また、γ−リノレン酸等は、化学合成によって得ることもでき、市販されているものを使用してもよい。尚、γ−リノレン酸等は必須脂肪酸であり、食用に用いられており、安全性には特に問題はない。
【００１６】
上記γ−リノレン酸あるいはジホモ−γ−リノレン酸の誘導体としては、これらと各種アルコール類との反応により得られるエステル、例えばエチルエステル、グリセロールエステル、リン脂質等、あるいは無機、有機の塩基とを等モル比で作用して得られる塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。
【００１７】
本発明の人工透析患者の副甲状腺機能亢進症治療組成物の剤型は特に限定されないが、γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸及びこれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の混合物、あるいは上記糸状菌類や植物等の油脂から得られる抽出物を、一般に製剤上許容される無害の１種、或は数種のベヒクル、坦体、賦形剤、統合剤、防腐剤、安定剤、香味剤等と共に混和して、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤等の内服剤；坐剤；膣剤；軟膏剤、クリーム、ローション等の外用剤；無菌溶液剤、懸濁液剤等の注射剤とすることができる。これらは、従来公知の技術を用いて製造することができる。
【００１８】
例えば、上記γ−リノレン酸等の１種あるいは２種以上とコーンスターチ、ゼラチン等の結合剤、微晶性セルロース等の賦形剤、馬鈴薯デンプン、アルギン酸ナトリウム等の膨化剤、乳糖、ショ糖等の甘味剤等を配剤して散剤、錠剤、丸剤、顆粒剤とすることができる。また、カプセル剤は常法に従い、γ−リノレン酸等と他の油脂類との混合物を軟質ゼラチンカプセル、硬質ゼラチンカプセル等に充填して調製される。さらに、常法によりシクロデキストリンとγ−リノレン酸等とのシクロデキストリン包接物とすることもできる。外用剤とする場合には、基剤としてワセリン、パラフィン、油脂類、ラノリン等が使用される。
【００１９】
また、上記γ−リノレン酸等には、α−リノレン酸、エイコサペンタエン酸やドコサヘキサエン酸などのω３系の不飽和脂肪酸、ミリストオレイン酸などのω５系の不飽和脂肪酸、パルミトオレイン酸などのω７系の不飽和脂肪酸、オレイン酸、エルシン酸などのω９系の不飽和脂肪酸、ラウリン酸、ミリスチン酸などの飽和脂肪酸を任意の割合で添加してもよい。また、γ−リノレン酸等の酸化を防止するために、ビタミンＥ、アスコルビルパルミテート、アスコルビルステアレート等の抗酸化剤を添加してもよい。
【００２０】
投与量に関しては、γ−リノレン酸もしくはジホモ−γ−リノレン酸またはこれらの誘導体の量として特に制限はないが、投与量が多くなりすぎると軟便になりやすい傾向がある。患者の年齢、病歴、疾患の種類、症状等により投与量を適宜設定すればよい。皮膚そう痒症の治療又は副甲状腺機能亢進症の治療においては、５０〜６００ｍｇ／日の範囲、好ましくは１００〜４５０ｍｇ／日の範囲で用いることにより、所期の効果が期待できる。
【００２１】
本発明の治療組成物は、人工透析患者の皮膚そう痒症及び副甲状腺機能亢進症のいずれに対しても有効な治療効果を有しており、個々の症状に対する治療組成物として使用できることはもちろんのこと、長期人工透析患者にはこれらの症状を共に有する患者も多く、そのような患者に対しては皮膚そう痒症及び副甲状腺機能亢進症治療組成物として使用することもできる。
【実施例】
【００２２】
以下に、本発明の実施例を説明する。
〔製造例〕カプセル剤
γ−リノレン酸を約２２重量％含有する油脂２３５重量部とビタミンＥ（タマ生化学（株）製ＴＭ−７０Ｇ）６５重量部とを通常の方法で混合し、ゼラチンカプセル（富士カプセル（株）製フットボール型Ｎｏ．５）に充填して、１カプセル中にγ−リノレン酸を５０ｍｇ含むカプセルを製造した。
尚、上記γ−リノレン酸を含有する油脂は、特開昭６３−２８３５８９号公報に記載の方法により抽出したものを用いた。すなわち、ムコール  シルシネロイデス（Mucor circinelloides HUT1121(FERM P-9359)）の培養菌体から、ｎ−ヘキサン抽出法により抽出することにより、γ−リノレン酸を含有する油脂を得た。
【００２３】
〔参考例１〕臨床試験１（皮膚そう痒症治療組成物の効果）
本発明の人工透析患者の皮膚そう痒症治療組成物について、上記製法により得られたカプセル剤を用いて臨床試験を行った。以下に、結果を説明する。
【００２４】
（１）投与方法
表１に示す透析経歴及びそう痒症状を有する５人の人工透析患者に、上記製造例により得られたカプセル剤を、１日７カプセル（朝食後４カプセル、夕食後３カプセル）の割合（γ−リノレン酸量として３５０ｍｇ／日）で、２週間連続投与した。
【００２５】
【表１】
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【００２６】
（２）評価
効果の評価は、投与前と投与後に各々、患者の痒みの自覚症状及び専門医による臨床所見で行った。痒みの自覚症状の評価は、そう痒感の程度を表２に示した白取  昭（市立札幌病院）の原表（西日皮膚４５、1042〜1052、1983）に基づき０〜４の５段階で評価することにより行った。また臨床所見は、皮膚の苔癬化、掻破痕の程度を下記基準で評価した。結果を表３に示す。
【００２７】
＋＋＋  ：  皮膚の苔癬化、掻破痕が著しい
＋＋  ：  皮膚の苔癬化、掻破痕が認められる
＋  ：  皮膚の苔癬化、掻破痕がわずかに認められる
−  ：  皮膚の苔癬化、掻破痕が認められない。
【００２８】
【表２】
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【００２９】
【表３】
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【００３０】
この結果から、本発明の皮膚そう痒症治療組成物を投与された人工透析患者は、全員が痒みの軽減を自覚し、また、皮膚の苔癬化、掻破痕も低減されており、そう痒症に対して有効であることが明らかである。
【００３１】
〔実施例１〕臨床例２（副甲状腺機能亢進症治療組成物の効果）
表４に示す透析経歴及び副甲状腺機能亢進症状を有する４名の人工透析患者に、上記製造例により得られたカプセル剤を、１日７カプセル（朝食後４カプセル、夕食後３カプセル）の割合（γ−リノレン酸量として３５０ｍｇ／日）で投与した。投与は、４名とも同じ日に開始し、患者No.1〜3については、３カ月間連続投与し、アレグロ Ｉｎｔａｃｔ ＰＴＨキット（日本メジフィジックス（株）製）による値を記載した（表５）。また、患者No.4については、投与開始後３カ月間は上記３名の患者と同量を投与し、その後は朝食後、１日３カプセル（γ−リノレン酸量として１５０ｍｇ／日）を５カ月間連続投与し、ＰＴＨキット「ヤマサ」（ヤマサ醤油（株）製）による値を記載した（表６）。なお、４名の患者は定期的にＰＴＨの値を測定しており、それぞれ投与開始前後のＰＴＨ値を記載するにあたっては、投与開始時を起点とした前後の月数を併記した。
【００３２】
【表４】
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【００３３】
【表５】
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【００３４】
【表６】
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【００３５】
表５及び表６の結果から、本発明の副甲状腺機能亢進症治療組成物を投与された４名の人工透析患者のＰＴＨは、投与後いずれも低下しており、副甲状腺機能亢進症に対して有効であることが明らかである。なお、投与開始前後において特別な治療は行われず、また、定期的に行われている臨床検査値にも特に以上は認められず、安全性にも問題がないことが判った。