(57)【要約】【課題】      不快な味を有する特定の化合物の不快な味を改善した内服用組成物、および不快な味を改善する方法を提供する。【解決手段】  苦味、しびれなどの不快な味を呈する特定の化合物に対し、プロラミンを併用することによって、不快な味が顕著に改善する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アミノ安息香酸エチル、ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、エフェドリン、エチレフリン、シュードエフェドリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン、メトキシフェナミン、コデイン、ジヒドロコデイン、チペピジン、トリメトキノール、トリメブチン、ノスカピン、メキタジン、オキセサゼインまたはそれらの塩から選択される１種又は２種以上、およびプロラミンを含有することを特徴とする内服用組成物。
【請求項２】
プロラミンが、ゼイン、グリアジンまたはホルデインから選択される１種又は２種以上である請求項１記載の内服用組成物。
【請求項３】
プロラミンを併用することによる、化合物の不快な味を改善する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アミノ安息香酸エチル、ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、エフェドリン、エチレフリン、シュードエフェドリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン、メトキシフェナミン、コデイン、ジヒドロコデイン、チペピジン、トリメトキノール、トリメブチン、ノスカピン、メキタジン、オキセサゼインまたはそれらの塩の苦味、しびれ等の不快な味を改善した内服用組成物、および不快な味を改善する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
頭痛、発熱、感冒、鼻炎、胃腸不良などは多くの人がかかりやすい疾患であるため、症状緩和のために医薬品を服用する頻度も比較的多くなる。しかし、古くから良薬口に苦しと言われるように、薬効成分には不快な味（苦味、渋み、しびれなど）があるものが多いため、服用を躊躇してしまうことで用法用量の不遵守が起き、結果として適切な治療効果を得られない場合がある。特に、消化管運動改善剤のトリメブチン、気管支拡張剤のメチルエフェドリン、鎮咳剤のトリメトキノール、チペピジン、コデイン、ノスカピン、局所麻酔剤のアミノ安息香酸エチルなどは一般薬としても用いられている薬効成分であるが、これらは苦味に加えてしびれなどの不快な味を呈するため、改善が求められている。
【０００３】
不快な味の改善には、甘味剤（特許文献１：特開平７−１４３８６０号公報）、酸味剤（特許文献２：特開平６−９３８４号公報）、発泡剤（特許文献３：特開平４−３２７５２６号公報）、シトロネラール、リナロール、シトラール、メントールなどの香料成分、グリセリン、ソルビットなどの甘味性多価アルコールなどによるマスキングや、シクロデキストリンなどによる包接（特許文献４：特開平７−３２７６０２号公報）やコーティング処理（特許文献５：特開平５−２３１１７号公報）などが行われている。しかし、薬効成分ごとに不快な味やその閾値が相違するなどの理由から不快な味の抑制が不充分であったり、使用する添加剤によっては薬効成分の経時安定性を低下させたり、製剤の大型化、担体や被膜による薬効成分の消化管吸収阻害、製造工程の複雑化などの不都合があるため、更なる改善が求められている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、不快な味を改善した内服用組成物、および不快な味を改善する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、前記目的を達成すべく鋭意研究を行った結果、不快な味を呈する物質にプロラミンを併用すると、不快な味が顕著に改善することを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、下記（１）乃至（４）に掲げる内服用組成物である。
（１）アミノ安息香酸エチル、ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、エフェドリン、エチレフリン、シュードエフェドリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン、メトキシフェナミン、コデイン、ジヒドロコデイン、チペピジン、トリメトキノール、トリメブチン、ノスカピン、メキタジン、オキセサゼインまたはそれらの塩から選択される１種又は２種以上、およびプロラミンを含有することを特徴とする内服用組成物。
（２）プロラミンが、ゼイン、グリアジンまたはホルデインである（１）記載の内服用組成物。
（３）さらに甘味剤および／または矯味剤を含有する（１）または（２）に記載の内服用組成物。
（４）アミノ安息香酸エチル、ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、エフェドリン、エチレフリン、シュードエフェドリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン、メトキシフェナミン、コデイン、ジヒドロコデイン、チペピジン、トリメトキノール、トリメブチン、ノスカピン、メキタジン、オキセサゼインまたはそれらの塩から選択されるからなる群より選択される１種又は２種以上の化合物およびプロラミンが製剤中で混和されている（１）〜（３）に記載の内服用組成物。
また、本発明は不快な味の改善方法をも包含する。
（５）プロラミンを併用することによる、化合物の不快な味を改善する方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明は、プロラミンを配合することで、不快な味を有する特定の化合物を含有する内服用組成物の不快な味を顕著に改善することができる。これにより不快な味による服用時の抵抗感を消散し、服用しやすくすることができるため、指定された用法用量を遵守し、本来の薬理作用を十分に発揮して治療効果を期待することができる。中でも、散剤、細粒剤、顆粒剤、咀嚼可能な錠剤、口腔内即崩壊性錠剤及びドリンク剤など、表面積が広く口腔内にしばらく滞留する剤型のものに対して特に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の内服用組成物は、不快な味を有する特定の化合物およびプロラミンを含有することで、不快な味を有する特定の化合物に由来する、苦味やしびれなどの不快な味を改善することができる。本発明において、不快な味とは苦味、しびれ、渋味、えぐみなどである。
【０００８】
アミノ安息香酸エチル、ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、エフェドリン、エチレフリン、シュードエフェドリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン、メトキシフェナミン、コデイン、ジヒドロコデイン、チペピジン、トリメトキノール、トリメブチン、ノスカピン、メキタジン、オキセサゼインは不快な味（特にしびれ）を有する化合物で、医薬品として用いられている。
【０００９】
アミノ安息香酸エチル、ピペリジノアセチルアミノ安息香酸エチル、エフェドリン、エチレフリン、シュードエフェドリン、フェニレフリン、メチルエフェドリン、メトキシフェナミン、コデイン、ジヒドロコデイン、チペピジン、トリメトキノール、トリメブチン、ノスカピン、メキタジン、オキセサゼインは、薬学上許容される塩としても使用できる。薬学上許容される塩としては、例えば、有機酸塩（例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩など）、多価カルボン酸塩（シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩など）、アミノ酸塩（アスパラギン酸塩など）などの有機カルボン酸塩；酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、サリチル酸塩、フェノールフタリン塩、タンニン酸塩などのオキシカルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ジフェニルジスルホン酸塩などのスルホン酸塩；フェンジゾ酸塩、ヒベンズ酸塩、テオクル酸塩など）、無機酸塩（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ピリジン塩などの第３級アミンとの塩など）、無機塩基との塩（例えば、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩など）などが挙げられ、特に好ましい塩は、塩酸塩、サッカリン塩、硫酸塩、クエン酸塩、ヒベンズ酸塩、マレイン酸である。なお、これらの化合物には、薬学上許容される塩のほか、水付加物（水和物）も含まれる。また、これらの化合物は、光学活性体、ラセミ体など（ｄ体、ｌ体、ｄｌ体）のいずれであってもよい。
具体的には、マレイン酸トリメブチン、塩酸エフェドリン、塩酸メチルエフェドリン、メチルエフェドリンサッカリン塩、塩酸メトキシフェナミン、塩酸フェニレフリン、塩酸エチレフリン、塩酸シュードエフェドリン、硫酸シュードエフェドリン、塩酸トリメトキノール、クエン酸チペピジン、ヒベンズ酸チペピジンなどが挙げられる。
【００１０】
本発明に使用されるプロラミンとは、単純タンパク質に属し主にイネ科植物の種子に存在し、60〜90％エタノールに可溶で、90％以上のエタノール、水、中性塩溶液に不溶のタンパク質である。具体的にはトウモロコシのゼイン、小麦のグリアジン、大麦のホルデインなどが挙げられ、好ましくはゼインである。
本発明の内服用組成物において、不快な味を呈する前記化合物に対するプロラミンの割合は、本発明の効果を奏すれば特に制限されないが、前記化合物の総量を１重量部とすると、通常０．０３重量部以上、好ましくは０．０６重量部以上、特に好ましくは０．１重量部以上であり、上限は通常５重量部以下、好ましくは１重量部以下、特に好ましくは０．５重量部以下である。また、プロラミンの配合量は成人１日量に換算して１ｍｇ〜３３２ｍｇであり、好ましくは１０ｍｇ〜２００ｍｇであるが、配合比、配合量は剤型や単位服用量などによって適宜増減できる。
【００１１】
本発明の内服用組成物に、甘味剤または矯味剤を加えると、より不快な味の改善効果を高めることができるのでさらに好適である。具体的には、甘味剤としては、グルコース、フルクトース、ガラクトース、マンノース、リボース、アラビノース、キシロース、デオキシリボース、マルトース、トレハロース、スクロース、ラクトース、ラクツロース、ラフィノース、マルチトール、エリスリトール、マンニトール、キシリトール、ソルビトール、白糖、精製白糖、精製白糖球状顆粒、乳糖、グルコース−６−リン酸、ガラクツロン酸、グルクロン酸、マンヌロン酸、アスパルテーム、アマチャ、液糖、果糖、果糖ブドウ糖液糖、高果糖液糖、ブドウ糖果糖液糖、高ブドウ糖水アメ、水アメ、還元麦芽糖水アメ、カンゾウ、カンゾウエキス、カンゾウ粗エキス、カンゾウ末、グリシン、グリセリン、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、黒砂糖、サッカリン、サッカリンナトリウム、ハチミツ、精製ハチミツ、単シロップ、異性化糖、粉糖などが挙げられ、矯味剤としては、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アセンヤク末、アマチャ、アミノエチルスルホン酸、ＤＬ−アラニン、５´−イノシン酸二ナトリウム、ウイキョウ、ウイキョウチンキ、ウイキョウ末、ウイキョウ油、エタノール、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、オイゲノール、オウバク末、オウヒエキス、オウレン、オウレン末、オレンジ、オレンジ油、カカオ末、カラメル、カルバコール、乾燥酵母、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、希塩酸、５´−グアニル酸二ナトリウム、クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、グリチルリチン酸、グリチルリチン酸三ナトリウム、グリチルリチン酸二アンモニウム、グリチルリチン酸二カリウム、グリチルリチン酸二ナトリウム、グリチルリチン酸モノアンモニウム、グルコノ−δ−ラクトン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸Ｌ−アルギニン、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、クロレラエキス、クロレラ末、ケイヒチンキ、ケイヒ末、ケイヒ油、コハク酸、コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、コンブ末、酢酸、サフラン、サフランチンキ、サリチル酸メチル、サンショウチンキ、サンショウ末、β−シクロデキストリン、シュクシャ末、Ｄ−酒石酸、酒石酸、酒石酸水素カリウム、ＤＬ−酒石酸ナトリウム、ショウキョウチンキ、ショウキョウ末、食用ニンジン末、シンナムアルデヒド、ステアリン酸、センブリ、ソヨウ末、ダイズ油、タイソウ末、脱脂粉乳、炭酸水素ナトリウム、タンニン酸、チモール、茶末、中鎖脂肪酸トリグリセリド、チョウジチンキ、チョウジ油、チンピチンキ、トウガラシ、トウガラシチンキ、銅クロロフィリンナトリウム、トウヒチンキ、トウヒ末、ニガキ末、乳酸、梅肉エキス、ハッカ水、ハッカ油、氷酢酸、ピロリン酸四ナトリウム、ブドウ酒、フマル酸、フマル酸一ナトリウム、ペパーミントパウダー、ペルーバルサム、ポビドン、ｄ−ボルネオール、マルツエキス、ミルラ流エキス、無水エタノール、無水クエン酸、無水ピロリン酸ナトリウム、メチルセルロース、ｄｌ−メントー���、ｌ−メントール、メントールパウダー、ユーカリ油、リュウノウ、リュウノウ末、リンゲル液、リンゴ果汁、ｄｌ−リンゴ酸、ｄｌ−リンゴ酸ナトリウム、リンゴ酢、リンゴ濃縮果汁、レモン油、ローズ油、ローヤルゼリーなどが挙げられ、特に好ましくはマンニトール、キシリトール、ｌ−メントールなどである。これらの甘味剤、矯味剤は、１種単独で使用しても、２種以上を適宜組み合わせて使用しても良い。これらの甘味剤、矯味剤の組成物中の配合量は特に限定されず、組成物の用途または剤型、化合物の種類などに応じて、適宜選択することができるが、医薬品添加物として許容される範囲であることが好ましい。
【００１２】
本発明の内服用組成物の用途は、本発明の効果を奏すれば特に限定されないが、医薬品や医薬部外品に広く利用することができ、具体的には、感冒剤、総合感冒剤、鎮咳剤、鎮咳去痰剤、鎮暈剤、花粉症などのアレルギー性疾患治療剤、アレルギー性鼻炎治療剤などの鼻炎治療剤、アレルギー性喘息治療剤などの喘息治療剤、急性肺炎治療剤、胸膜炎治療剤などを例示できる。
【００１３】
本発明の内服用組成物は、必要に応じて種々の薬効成分を組み合わせることができる。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、解熱鎮痛成分、鎮静催眠成分、抗炎症成分、抗ヒスタミン成分、抗アレルギー成分、鎮咳成分、去痰成分、殺菌成分、健胃成分、制酸成分、粘膜修復成分、消化成分、細胞賦活成分、生薬成分などが例示できる。本発明において好適な成分としては例えば、次のような成分が例示できる。
【００１４】
解熱鎮痛成分：例えば、サリチル酸誘導体（アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸メチル、サリチル酸フェニルなど）、プロピオン酸誘導体（イブプロフェン、ナプロキセンなど）、アセトアミノフェン、イソプロピルアンチピリン、フェニルブタゾン、インドメタシン、メフェナム酸、フェナセチン、ジクロフェナクナトリウム、プラノプロフェン、ラクチルフェネチジンなど。
鎮静催眠成分：例えば、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素など。
【００１５】
抗炎症成分：例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、プラノプロフェン、ピロキシカム、イプシロン−アミノカプロン酸、ベルベリン、グリチルリチン酸、リゾチーム、アラントイン、アズレン、ブロメライン、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼおよび薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、ジクロフェナクナトリウム、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、塩化リゾチームなど）など。
【００１６】
抗ヒスタミン成分：例えば、クレマスチン、イプロヘプチン、イソチペンジル、ジフェテロール、ジフェニルピラリン、トリプロリジン、トリペレナミン、トンジルアミン、メトジラジン、カルビノキサミン、アリメマジン、メブヒドロリン、フェネタジン、ケトチフェン、エメダスチン、アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、セチリジン、レボカバスチン、オロパタジン、ホモクロルシクリジン、シプロヘプタジン、ジメチンデン、レピリナストおよびそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、フマル酸ケトチフェン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチンなど）など。
【００１７】
抗アレルギー成分：例えば、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、イブジラスト、ペミロラスト、タザノラストおよびそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、クロモグリク酸ナトリウムなど）など。
鎮咳成分：例えば、アロクラミド、クロペラスチン、ペントキシベリン（カルベタペンタン）、ジブナート、デキストロメトルファン、ジメモルファンおよびそれらの薬理学的に許容される塩（例えば、塩酸クロペラスチン、臭化水素酸デキストロメトルファンなど）など。
【００１８】
去痰成分：例えば、グアヤコールスルホン酸ナトリウム、グアヤコールスルホン酸カリウム、塩酸Ｌ−エチルシステイン、クレゾールスルホン酸カリウム、塩酸ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール、グアイフェネシンなど。
殺菌成分：例えば、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩酸クロルヘキシジンなど。
【００１９】
健胃成分：例えば、アニス実、アロエ、茴香、鬱金、烏薬、延命草、黄ごん、黄柏、黄連、加工大蒜、ガジュツ、かっ香、キナ、ホミカ、ショウキョウ、カラムス根、乾薑、枳殻、只実、桂皮、ゲンチアナ、コウジン、厚朴、呉茱萸、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、山椒、山奈、紫蘇子、縮砂、生姜、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、蒼朮、蘇葉、大茴香、大黄、竹節人参、丁字、陳皮、唐辛子、トウヒ、動物胆、ニガキ、ニクズク、人参、薄荷、ヒハツ、白朮、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉、木香、益知、竜胆、良姜、クジン、ゴバイシ、サンザシ、ヨウバイヒ、赤芽柏、アセンヤク、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ等の生薬；カルニチン、ネオスチグミン、ベタネコール、カルプロニウム、トラゾリン等の副交感神経興奮成分；メトクロプラミド、ドンペリドン、スルピリド等の抗ドーパミン薬；トリメブチン、メントール、グルタミン酸など。
【００２０】
制酸成分：乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ヒドロタルサイト、水酸化マグネシウム、ゲル炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、沈降炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、ヒスタミンＨ２受容体拮抗成分（シメチジン、ラニチジン、ファモチジン、ロキサチジン、ニザチジン並びにそれらの薬学的に許容される塩等）、プロトンポンプ阻害成分（ランソプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、レミノプラゾール、エソメプラゾール並びにそれらの薬学的に許容される塩等）など。
【００２１】
粘膜修復成分：グリチルリチン酸又はその塩、甘草又はその抽出物、ショ糖硫酸エステルアルミニウム塩（スクラルファート）、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、アルジオキサ・メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ソファルコン、Ｌ−グルタミンなど。
【００２２】
消化成分：澱粉消化酵素、蛋白消化酵素、脂肪分解酵素、繊維素消化酵素、ウルソデスオキシコール酸、胆汁末、胆汁エキスなど。
【００２３】
細胞賦活成分：レチナール、レチノール、レチノイン酸、カロチン、デヒドロレチナール、リコピンなどのビタミンＡ類、チアミン、チアミンジスルフィド、ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、プロスルチアミン、ベンフォチアミン、フルスルチアミン、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド、ピリドキシン、ピリドキサール、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メチルコバラミン、デオキシアデノコバラミン、葉酸、テトラヒドロ葉酸、ジヒドロ葉酸、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチニックアルコール、パントテン酸、パンテノール、ビオチン、コリン、イノシトールなどのビタミンＢ類、アスコルビン酸、エリソルビン酸などのビタミンＣ類、エルゴカルシフェロール、コレカルシフェロール、ヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロールなどのビタミンＤ類、トコフェロールおよびその誘導体、ユビキノン誘導体などのビタミンＥ類、フィトナジオン、メナキノン、メナジオン、メナジオール、納豆抽出物、納豆菌抽出物などのビタミンＫ類、カルニチン、フェルラ酸、γ−オリザノール、オロチン酸、ルチン、エリオシトリン、ヘスペリジンなどのその他のビタミン類またはこれらの薬学上許容される塩など、タウリン、アスパラギン酸またはこれらの薬学上許容される塩など。
【００２４】
生薬成分：カミツレ、ケイヒ、葛根湯、マオウ、ナンテンジツ、オウヒ、オンジ、カンゾウ、キョウニン、シャゼンジ、シャゼンソウ、セキサン、セネガ、トコン、バイモ、アセンヤク、ウイキョウ、オウゴン、カロニン、ケイヒ、ゴオウ、ゴミン、サイシン、シオン、ジャコウ、シャジン、ショウキョウ、ソウハクヒ、ソヨウ、チクセツニンジン、チンピ、ニンジン、バクモンドウ、ハンゲなど。
【００２５】
本発明の組成物は、上記成分の他に、組成物の用途あるいは剤形に応じて、食品、医薬部外品、医薬品に通常使用される成分を適宜配合しても良い。配合できる成分としては、特に制限されないが、例えば、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤、結合剤、防腐・抗菌剤、ｐＨ調整剤、キレート剤、抗酸化剤、清涼化剤の他、コーティング剤、可溶化剤又は溶解補助剤、崩壊補助剤、安定化剤、懸濁化剤、流動化剤、乳化剤、増粘剤、粘稠化剤、緩衝剤、消泡剤、発泡剤、溶剤、等張化剤、香料、着色剤、分散剤、吸着剤、湿潤剤、防湿剤、帯電防止剤などが挙げられる。
【００２６】
以下に任意に配合できる成分を具体的に例示するが、これらの成分に限定されるものではない。
【００２７】
賦形剤：例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、砂糖、ショ糖、乳糖、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、タルク、カオリン、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、軽質無水ケイ酸、システイン、結晶セルロースなど。
【００２８】
滑沢剤：例えば、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコール、硬化ヒマシ油、タルクなど。
【００２９】
崩壊剤：例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、架橋化ポリビニルピロリドンなど。
【００３０】
結合剤：例えば、デンプン、α−デンプン、ショ糖、デキストリン、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、結晶セルロース、エチルセルロース、セルロース高分子、アクリル酸系高分子、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、マクロゴール、プルランなど。
【００３１】
防腐・抗菌剤：例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、アクリノール、塩化メチルロザニリン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セチルピリジニウム、ポリヘキサメチレンビグアニド、アルキルポリアミノエチルグリシン、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、クロロブタノール、イソプロパノール、エタノール、フェノキシエタノール、イオウ、リン酸ジルコニウムの銀、亜鉛、酸化亜鉛などの担持体、銀亜鉛アルミノケイ酸塩、マーキュロクロム、チメロサール、ポビドンヨード、デヒドロ酢酸、クロルキシレノール、クレゾール、クロロフェン、フェノール、レゾルシン、オルトフェニルフェノール、イソプロピルメチルフェノール、チモール、ヒノキチオール、スルファミン、リゾチーム、ラクトフェリン、トリクロサン、８−ヒドロキシキノリン、ウンデシレン酸、カプリル酸、プロピオン酸、安息香酸、プロピオン酸、ソルビン酸、トリクロカルバン、ハロカルバン、チアベンダゾール、ポリミキシンＢ、５−クロロ−２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、２−メチル−４−イソチアゾリン−３−オン、ポリリジン、過酸化水素、オルトフタルアルデヒドなど、およびその薬学上許容される塩など。
【００３２】
ｐＨ調整剤：例えば、塩酸、硫酸、乳酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、プロピオン酸、酢酸、アスパラギン酸、イプシロンアミノカプロン酸、グルタミン酸、アミノエチルスルホン酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、リジン、ホウ砂など、およびその薬学上許容される塩など。
【００３３】
キレート剤：例えば、エデト酸、クエン酸、ポリリン酸、メタリン酸、アスコルビン酸、コハク酸、フィチン酸、１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸など、およびその薬学上許容される塩など。
【００３４】
抗酸化剤：例えば、アスコルビン酸およびその誘導体、エリソルビン酸およびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、カロチン、リコピン、グルタチオン、没食子酸プロピル、タンニン酸、エピガロカテキンなどのカテキン類、アントシアニンなどのポリフェノール類、ノルヒドログアセレテン酸、ブチルヒドロキシトルエン、ブチルヒドロキシアニソール、ヒドロキシシチロソール、ｐ−ヒドロキシアニソールなど、およびその薬学上許容される塩など。
【００３５】
清涼化剤：例えば、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油、ペパーミント油などの精油や精油成分など。
【００３６】
本発明の内服用組成物の剤形は特に限定されないが、内服用組成物の用途に応じて、医薬品、医薬部外品、食品に通常使用される剤形をとることができる。本発明の内服用組成物の剤形は、通常、固形剤、半固形剤または液剤であり、好ましくは固形剤または液剤である。具体的には、錠剤（素錠、糖衣錠、口腔内速崩壊錠、咀嚼可能錠、発泡錠、トローチ剤、ゼリー状ドロップ剤などを含む）、丸剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、ドライシロップ剤、液剤（ドリンク剤、油性溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤を含む）、ゲル剤、リポソーム剤、エキス剤、チンキ剤、リモナーデ剤、エリキシル剤、ゼリー剤などの公知の形態をとることができ、好ましくは錠剤（口腔内速崩壊錠、咀嚼可能錠、発泡錠、トローチ剤、ゼリー状ドロップ剤など）、顆粒剤、細粒剤、散剤、ドライシロップ剤、液剤（ドリンク剤、油性溶液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤など）である。また、本発明の内服用組成物は経口用、口腔用のいずれであってもよく、好ましくは経口用である。
【００３７】
これらの製剤の製造においては、当該技術分野で慣用の方法をそのまま、又は適宜応用して用いることができる。例えば、顆粒剤は、当該技術分野で慣用の造粒法（例えば、押し出し造粒法、粉砕造粒法、乾式圧密造粒法、流動層造粒法、転動造粒法、高速攪拌造粒法など）、錠剤は、打錠法（例えば、湿式打錠法、直接打錠法など）などを目的に応じて適宜組み合わせて製造できる。また、液剤は、例えば、水（精製水など）や植物油（オリーブ油、大豆油、ごま油、綿実油など）などの基剤および界面活性剤などの添加剤を用いて、前記成分を溶解又は懸濁させ、当該技術分野で慣用の方法により製造できる。製剤製造時、プロラミンは、素錠表面などをほぼ完全に覆うコーティング剤としても利用できるが、製剤中に混和して利用することによっても本発明の効果を得られるため、錠剤の他、顆粒剤、散剤、ドリンク剤などにも適用することができる。
【００３８】
また本発明は、プロラミンを併用することによる、化合物の不快な味を改善する方法をも包含する。本発明の方法において、化合物の不快な味の改善は、プロラミンを併用することによって達成できる。
本発明の方法において、不快な味を有する化合物は、口腔内滞留時に不快な味を呈するものであれば良く、例えば、中枢神経刺激薬、抗ヒスタミン・抗アレルギー薬、副交感神経遮断薬、交感神経興奮薬（血管収縮薬）、消炎酵素、抗炎症薬、鎮咳薬、去痰薬、喀痰溶解薬、鎮暈薬、解熱鎮痛薬、制酸剤、粘膜修復剤、整腸剤、健胃剤、消化剤、鎮痛鎮痙剤、止瀉剤などが挙げられ、これらの具体的化合物は前記組成物で記載したものと同様である。
本発明の方法において、不快な味、プロラミンおよびプロラミンの配合量などは前記組成物で用いたものと同様である。また、本発明の方法において、プロラミンの配合比は、前記不快な味を有する化合物の総量を１重量部とすると、通常０．０３重量部以上、好ましくは０．０６重量部以上、特に好ましくは０．１重量部以上であり、上限は通常５重量部以下、好ましくは１重量部以下、特に好ましくは０．５重量部以下である。
また、前記化合物およびプロラミンを併用する方法については、同一製剤中に含有させても良いが、別製剤中に含有しているものをほぼ同時に服用することでも達成することができ、該組成物の製剤形態に応じて、１日あたり１回から数回に分けて、公知あるいは慣用されている方法を用いることができる。
【実施例】
【００３９】
以下に、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００４０】
試験例１  不快な味の改善に関する官能試験  
表１に示す実施例１及び比較例について日本薬局方  製剤総則「顆粒」に準じて顆粒剤（１包400mg）を製造し、アミノ安息香酸エチル、シュードエフェドリン、塩酸トリメトキノール、リン酸ジヒドロコデイン、ヒベンズ酸チペピジン、マレイン酸トリメブチン、ノスカピン、メキタジンの各成分ごとにそれぞれ１０名を対象にして、実施例からゼインを除いた顆粒を１包服用後に感じた苦味、しびれを基準にして、実施例の苦味、しびれについて下記５段階評価基準に従って採点してもらい、その平均値より評価した。
実施例１〜６からゼインを除いた顆粒と比較して、不快な味が
５：消失または著明に改善した、４：改善し服用しやすくなった、
３：やや改善したが、まだ服用しにくい、２：変わらない、１：悪化した
結果を表１に示す。
【００４１】
【表１】
2005162713.tif 000002
【００４２】
各実施例において苦味、しびれは大幅に改善に改善され、特に実施例２では不快な味がほとんど消失し、不快な味の改善とともにより服用しやすくなり、非常に良い結果を得られた。さらに、ゼインを除いた顆粒には、矯味剤として用いることもできるマンニトールやアスパルテームが含まれているにも関わらず、不快な味は服用に耐える程度の改善さえみられなかったたため、矯味剤であればすべてマレイン酸トリメブチン、トリメトキノール、チペジピン、ノスカピン、コデイン、メキタジン、アミノ安息香酸エチルの不快な味を改善できるわけではないことを示している。
【００４３】
以下に製剤実施例を挙げる。
実施例９（顆粒剤：１包中）
ヒベンズ酸チペピジン                ２５ｍｇ
塩酸トリメトキノール                  ２ｍｇ
ゼイン                              １０ｍｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム      ９０ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン      ２ｍｇ
キシリトール                      ５００ｍｇ
マンニトール                      ２９３ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        ２５ｍｇ
軽質無水ケイ酸                        ２ｍｇ
香料                                  １ｍｇ    
合    計              ９５０ｍｇ
上記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。
【００４４】
実施例10（顆粒剤：１包中）
ヒベンズ酸チペピジン            ２５ｍｇ
ゼイン                          ２５ｍｇ
キキョウ末                      ７０ｍｇ
キシリトール                  ２３０ｍｇ
マンニトール                  １７９．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース    １７ｍｇ
軽質無水ケイ酸                    ２ｍｇ
アスパルテーム                    １ｍｇ
香料                              ０．５ｍｇ    
合  計    ５５０ｍｇ
上記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。
【００４５】
実施例11（顆粒剤：１包中）
ヒベンズ酸チペピジン              ２５ｍｇ
ゼイン                            ２０ｍｇ
キキョウ末                        ７０ｍｇ
セネガ末                          ５０ｍｇ
グアヤコールスルホン酸カリウム    ４５ｍｇ
キシリトール                    ３０３ｍｇ
マンニトール                    １７８．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ２５ｍｇ
軽質無水ケイ酸                      ２．８ｍｇ
香料                                ０．７ｍｇ    
合    計              ７２０ｍｇ
上記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。
【００４６】
実施例12（チュアブル錠：１錠中）
ヒベンズ酸チペピジン              ２５ｍｇ
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン      ２５ｍｇ
ゼイン                            １０ｍｇ
キキョウ末                        ７０ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン    ２ｍｇ
キシリトール                    ２３５ｍｇ
マンニトール                    １９５．３ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ３ｍｇ
軽質無水ケイ酸                      ２．４ｍｇ
アスパルテーム                      １ｍｇ
ｌ−メントール                      ０．７ｍｇ
香料                                ０．６ｍｇ    
合    計                ６００ｍｇ
上記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり３錠を用いる錠剤（チュアブル錠）を調製した。
【００４７】
実施例13（錠剤：１錠中）
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン      ２５ｍｇ
ゼイン                              ５ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン  ２０ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン    ２ｍｇ
マンニトール                    １７１ｍｇ
キシリトール                    １５５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２ｍｇ    
合    計                      ４００ｍｇ
下記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり３錠を用いる錠剤を調製した。
【００４８】
実施例14（チュアブル錠：１錠中）
ヒベンズ酸チペピジン            ２５ｍｇ
ノスカピン                      １０ｍｇ
ゼイン                            ５ｍｇ
キキョウ末                      ６６．７ｍｇ
キシリトール                  １７０ｍｇ
マンニトール                  １２１．１ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース    ２０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                    ２．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム          ２ｍｇ
アスパルテーム                    １ｍｇ
ｌ−メントール                    １ｍｇ
香料                              ０．４ｍｇ
銅クロロフィリンナトリウム        ０．２ｍｇ    
合    計                  ４００ｍｇ
上記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり３錠を用いる錠剤（チュアブル錠）を調製した。
【００４９】
実施例15（顆粒剤：１包中）
リン酸ジヒドロコデイン          １０ｍｇ
ゼイン                          ３３ｍｇ
無水カフェイン                １００ｍｇ
アミノフィリン                  ７０ｍｇ
塩酸ジフェンヒドラミン          ３０ｍｇ
マンニトール                  ３７９ｍｇ
キシリトール                  ３００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース    ２５ｍｇ
軽質無水ケイ酸                    ２ｍｇ
ｌ−メントール                    １ｍｇ    
合    計                    ９５０ｍｇ
上記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。
【００５０】
実施例16（顆粒剤：１包中）
塩酸メトキシフェナミン            ５０ｍｇ
ゼイン                            ２０ｍｇ
イブプロフェン                  １００ｍｇ
キキョウ末                        ５０ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン  ２０ｍｇ
キシリトール                    １７７．５ｍｇ
マンニトール                    １００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ２０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                      ２ｍｇ
香料                                ０．５ｍｇ    
合    計                  ５４０ｍｇ
上記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。
【００５１】
実施例17（錠剤：２錠中）
塩酸ノスカピン                      ２０ｍｇ
ゼイン                                ５ｍｇ
塩酸Ｌ−エチルシステイン          １００ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン    ２０ｍｇ
アスパラギン酸カリウム              ２０ｍｇ
塩酸ブロムヘキシン                    ４ｍｇ
結晶セルロース                    １２１ｍｇ
マンニトール                        ７２ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ    
合    計                      ４００ｍｇ
上記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり６錠を用いる錠剤を調製した。
【００５２】
実施例18（錠剤：２錠中）
塩酸ノスカピン                      ２０ｍｇ
ゼイン                              １５ｍｇ
安息香酸ナトリウムカフェイン      １００ｍｇ
グアイフェネシン                    ３０ｍｇ
臭化水素酸デキストロメトルファン    ２０ｍｇ
アスパラギン酸カリウム              ２０ｍｇ
塩酸ブロムヘキシン                    ４ｍｇ
結晶セルロース                    １１４ｍｇ
マンニトール                        ７５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ    
合    計                      ４２０ｍｇ
上記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり６錠を用いる錠剤を調製した。
【００５３】
実施例19（チュアブル錠：１錠中）
塩酸フェニレフリン                １０ｍｇ
ゼイン                              ４ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン    ２ｍｇ
マンニトール                    １８７．６ｍｇ
キシリトール                    １７０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ２０ｍｇ
軽質無水ケイ酸                      ２．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ２ｍｇ
アスパルテーム                      １ｍｇ
ｌ−メントール                      １ｍｇ
香料                              微量          
合    計                    ４００ｍｇ
上記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり３錠を用いる錠剤（チュアブル錠）を調製した。
【００５４】
実施例20（錠剤：１錠中）
塩酸エチレフリン                      ５ｍｇ
ゼイン                              １０ｍｇ
結晶セルロース                    １５３ｍｇ
マンニトール                        ６０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ    
合    計                      ２５０ｍｇ
上記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり３錠を用いる錠剤を調製した。
【００５５】
実施例21（顆粒剤：１包中）
マレイン酸トリメブチン            １００ｍｇ
ゼイン                              ３０ｍｇ
沈降炭酸カルシウム                ２００ｍｇ
炭酸水素ナトリウム                １００ｍｇ
カンゾウ末                          ５０ｍｇ
ビオヂアスターゼ２０００            ４０ｍｇ
リパーゼＡＰ１２                    １０ｍｇ
マンニトール                      ３３７．４ｍｇ
結晶セルロース                    ３００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース        ２５ｍｇ
軽質無水ケイ酸                        ７．６ｍｇ
香料                                  微量      
合    計                      １２００ｍｇ
上記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。
【００５６】
実施例22（チュアブル錠：１錠中）
ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン      ２５ｍｇ
ゼイン                            １０ｍｇ
キキョウ末                        ７０ｍｇ
ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン    ２ｍｇ
キシリトール                    ２５５ｍｇ
マンニトール                    ２１０．３ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース      ２０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム            ３ｍｇ
軽質無水ケイ酸                      ２．４ｍｇ
アスパルテーム                      １ｍｇ
ｌ−メントール                      ０．７ｍｇ
香料                                ０．６ｍｇ    
合    計                ６００ｍｇ
上記処方に従って、日本薬局方製剤総則「錠剤」の項に準じて、成人一日当たり３錠を用いる錠剤（チュアブル錠）を調製した。
【００５７】
実施例23（顆粒剤：１包中）
リン酸コデイン                  ２０ｍｇ
塩酸トリメトキノール              ２ｍｇ
ゼイン                          ４０ｍｇ
無水カフェイン                １００ｍｇ
アミノフィリン                  ７０ｍｇ
塩酸ジフェンヒドラミン          ３０ｍｇ
マンニトール                  ３８０ｍｇ
キシリトール                  ３００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース    ２５ｍｇ
軽質無水ケイ酸                    ２ｍｇ
ｌ−メントール                    １ｍｇ    
合    計                    ９５０ｍｇ
上記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。
【００５８】
実施例24（顆粒剤：１包中）
オキセサゼイン                    ５ｍｇ
ゼイン                          １０ｍｇ
マンニトール                  ３６４ｍｇ  
ヒドロキシプロピルセルロース    ２０ｍｇ
アスパルテーム                    １ｍｇ  
合    計                    ４００ｍｇ
上記処方に従って、日本薬局方製剤総則「顆粒剤」の項に準じて、成人一日当たり３包を用いる顆粒剤を調製した。