(57)【要約】【課題】本発明は、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩から、簡便な方法によって(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルを製造する、工業的に好適な(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製法を提供することを課題とする。【解決手段】本発明の課題は、酸の存在下、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩に、アルコールを溶媒中で反応させて、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルを得ることを特徴とする、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製法によって解決される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸の存在下、一般式（１）
【化１】
2005255522.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩に、一般式（２）
【化２】
2005255522.tif 000008
（式中、Ｒ４は、炭化水素基を示す。）
で示されるアルコールを溶媒中で反応させて、一般式（３）
【化３】
2005255522.tif 000009
（式中、Ｒ４は、前記と同義である。）
で示される(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルを得ることを特徴とする、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製法。
【請求項２】
(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩中のアミンが、アキラルなアミン（不斉炭素原子を有しないアミン）である請求項１記載の(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製法。
【請求項３】
アキラルなアミンが、モノアラルキルアミンである請求項２記載の(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製法。
【請求項４】
Ｒ４が、エチル基である請求項１記載の(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製法。
【請求項５】
一般式（３）
【化４】
2005255522.tif 000010
（式中、Ｒ４は、前記と同義である。）
で示される(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルを溶媒中で結晶化させる請求項１記載の(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、コレステロール低下剤（HMG-CoA還元酵素阻害薬）の合成中間体として有用な、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製法に関し、特に、(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩から、一段階で直接(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルに誘導する方法は全く知られていなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、即ち、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩から、簡便な方法によって(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルを製造する、工業的に好適な(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製法を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明の課題は、酸の存在下、一般式（１）
【０００５】
【化５】
2005255522.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭化水素基を示す。）
で示される(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩に、一般式（２）
【０００７】
【化６】
2005255522.tif 000003
【０００８】
（式中、Ｒ４は、炭化水素基を示す。）
で示されるアルコールを溶媒中で反応させて、一般式（３）
【０００９】
【化７】
2005255522.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒ４は、前記と同義である。）
で示される(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルを得ることを特徴とする、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製法によって解決される。
【００１１】
【発明の実施の形態】
本発明の反応において使用される(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、水素原子又は炭化水素基であり、例えば、水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基（これらの基は各種異性体を含む）；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基（これらの基は各種異性体を含む）が挙げられる。なお、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸と塩を形成しているアミンは、好ましくはアキラルなアミン（不斉炭素原子を有しないアミン）、更に好ましくはモノアラルキルアミン、特に好ましくはベンジルアミンである。
【００１２】
本発明の反応において使用されるアルコールは、前記の一般式（２）で示される。その一般式（２）において、Ｒ４は、炭化水素基であり、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等の炭素数１〜１０のアルキル基（これらの基は各種異性体を含む）；シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基等の炭素数３〜１０のシクロアルキル基；ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基等の炭素数７〜１２のアラルキル基（これらの基は各種異性体を含む）が挙げられるが、好ましくはアルキル基、更に好ましくはエチル基である。
【００１３】
前記アルコールの使用量は、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩1gに対して、好ましくは2〜50g、更に好ましくは5〜15gである。
【００１４】
本発明の反応で使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸類；メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等のスルホン酸類が挙げられるが、好ましくは鉱酸類、更に好ましくは塩酸が使用される。これらの酸は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１５】
前記酸の使用量は、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩1molに対して、好ましくは1〜10mol、更に好ましくは2〜5molである。
【００１６】
本発明の反応で使用される溶媒としては、反応を阻害しないものならば特に限定されないが、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類；1,3-ジメチルイミダゾリジン-2-オン等の尿素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類が挙げられるが、好ましくはアルコール類、更に好ましくはエタノールが使用される。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００１７】
前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪拌性により適宜調節するが、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩1gに対して、好ましくは1〜50g、更に好ましくは3〜20gである。
【００１８】
本発明の反応は、例えば、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩、アルコール、酸及び溶媒を混合して、攪拌する等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは-20〜100℃、更に好ましくは0〜50℃であり、反応圧力は特に制限されない。
【００１９】
本発明の反応においては、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルは、通常、油状物として得られるが、これを溶媒中で結晶化させることで、取り扱いが容易な結晶として得ることも出来る。
【００２０】
本発明の結晶化において使用される溶媒としては、例えば、水；メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、t-ブチルアルコール等のアルコール類；ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチル等のカルボン酸エステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類が挙げられるが、好ましくは脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類、更に好ましくはシクロヘキサン、ヘプタン、ジイソプロピルエーテルが使用される。これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。
【００２１】
前記溶媒の使用量は、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステル1gに対して、好ましくは1〜100g、更に好ましくは2〜30g、特に好ましくは5〜20gである。
【００２２】
本発明の結晶化は、例えば、反応によって得られた油状物の(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルを溶媒に均一に分散させた後（必要ならば、加熱して均一にしても良い）、攪拌しながら除々に冷却する等の方法によって行われる。その際の結晶化温度は、好ましくは-50〜80℃、更に好ましくは-20〜40℃、特に好ましくは-10〜20℃である。なお、必要ならば、この結晶化操作を繰り返して、更に結晶の純度を高めることも出来る。
【００２３】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
なお、実施例における光学純度（エナンチオマー過剰率(％ee)及びジアステレオマー過剰率(％de)）は、以下の分析条件により高速液体クロマトグラフィーを用いて行った。
【００２４】
高速液体クロマトグラフィーの分析条件：
2005255522.tif 000005
【００２５】
2005255522.tif 000006
【００２６】
参考例１（7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ベンジルアミン塩（光学異性体混合物）の合成）攪拌装置及び温度計を備えた内容積50mlのフラスコに、7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸（光学異性体混合物）4.21g(10.0mmol)、ベンジルアミン1.07g(10.0mmol)及び酢酸エチル30mlを加え、攪拌しながら0℃まで冷却すると結晶が析出して来た。結晶を濾過し、0℃に冷却した酢酸エチル15mlで洗浄した後に減圧下で乾燥させ、無色結晶として7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ベンジルアミン塩（光学異性体混合物）5.01gを得た(単離収率：94.9％、光学純度：73.0％ee,97.0％de)。
【００２７】
参考例２（(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ベンジルアミン塩の合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積100mlのフラスコに、参考例１で得られた7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ベンジルアミン塩（光学異性体混合物）4.22g(8.00mmol)及びテトラヒドロフラン84mlを加え、攪拌しながら50℃まで昇温して均一溶液とした。次いで、反応液を0℃まで冷却すると結晶が析出して来たので、結晶を濾過し、0℃に冷却したテトラヒドロフラン42mlで洗浄した。この晶析操作を２回繰り返した。得られた結晶を減圧下で乾燥させ、無色結晶として(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ベンジルアミン塩2.52gを得た(単離収率：60.0％、光学純度：99.1％ee,99.8％de)。
【００２８】
実施例１（(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エチルの合成）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積50mlのフラスコに、参考例２で得られた(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸ベンジルアミン塩1.06g(2.00mmol)及びエタノール10mlを加えた。次いで、濃塩酸0.50ml(6.00mmol)をゆるやかに加えて、25℃で6時間反応させた。反応終了後、水10ml及びトルエン10mlを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液のpHを3.5にした。有機層を分液し、水層をトルエン10mlで抽出した後、有機層を合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、無色油状物として(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エチル0.90gを得た(単離収率：100％)。
【００２９】
実施例２（(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エチルの結晶化）
攪拌装置及び温度計を備えた内容積25mlのフラスコに、実施例１で得られた無色油状物の(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エチル0.90g(2.00mmol)及びジイソプロピルエーテル1.5mlを加えて均一溶液とした後、ヘプタン2.5mlを加えて20℃で12時間攪拌した。次いで、析出した結晶を濾過し、0℃に冷却したヘプタン/ジイソプロピルエーテル混合溶媒(=5/3(容量比))2.0mlで洗浄した後、減圧下で乾燥させ、無色結晶として(3R,5S)-7-{2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)キノリン-3-イル}-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エチル0.82gを得た(単離収率：91.0％、光学純度：99.9％ee,99.8％de)。
【００３０】
【発明の効果】
本発明により、(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸のアミン塩から、簡便な方法によって(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルを製造する、工業的に好適な(3R,5S)-7-置換-3,5-ジヒドロキシヘプト-6-エン酸エステルの製法を提供することが出来る。