(57)【要約】【課題】  組成物を構成する成分を投与することにより、体内の有用な薬理効果を発揮させ、感染防御機能、免疫機能などを増強する組成物を提供する。【解決手段】  本組成物は、グルタミン、食物繊維、オリゴ糖に加え、さらに乳酸菌生菌または死菌あるいはビフィズス菌を含む乳酸菌の増殖活性を有する物質を含有する。本組成物は、末梢血総リンパ球数を初めとする免疫能を向上させ、腸管粘膜における感染防御能を向上させる。本組成物は腸管障害を伴う疾患の治療用組成物として、および感染予防用組成物として応用することができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
グルタミン、食物繊維、オリゴ糖に加え、乳酸菌生菌、死菌または乳酸菌を増殖する関連因子から選ばれる一以上を加えてなることを特徴とする栄養組成物。
【請求項２】
当該組成物１ｇあたり乳酸菌を1×104から1×1014個含有することを特徴とする請求項１記載の栄養組成物。
【請求項３】
乳酸菌死菌または乳酸菌を増殖する関連因子を組成物1ｇあたり0.01ｇから0.5ｇ含有することを特徴とする請求項１記載の栄養組成物。
【請求項４】
当該栄養組成中に、グルタミン１〜40％、食物繊維５〜70％、オリゴ糖２〜45％および乳酸菌生菌粉末0.001〜45％を含むことを特徴とする請求項１記載の組成物
【請求項５】
当該組成物が、顆粒剤、散在、錠剤、丸剤、チュアブル剤、トローチ剤および舌下錠よりなる群から選択されるいずれかの形態であることを特徴とする請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
【請求項６】
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）感染抑制剤として用いられることを特徴とする請求項1から5のいずれかに記載の栄養組成物。
【請求項７】
便秘または下痢の予防または治療に用いられることを特徴とする請求項１から5のいずれかに記載の栄養組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はグルタミン、食物繊維、オリゴ糖かつ乳酸菌生菌あるいはこの死菌、またはビフィズス菌を初めとする乳酸菌の増殖促進物質の混合物に関する。詳細にはグルタミンによる感染防御機能、免疫防御機能を有意に高める組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来からグルタミンの胃腸管粘膜保護作用、免疫増強作用、感染防御作用は周知の薬理的効果であり、近年人への応用がなされている。たとえば、胃粘膜保護作用は、早くから医薬品として承認された効能である。一方、グルタミンの薬理効果をより効果的に高めるため、近年改良された組成からなるグルタミン組成物の臨床的検討が行われている（特許文献１及び非特許文献１参照）。
【０００３】
従来検討されている組成はグルタミンに食物繊維とオリゴ糖を混合したものや、グルタミンに乳酸菌を加える組成物が提案されているが（特許文献２参照）、胃腸管の障害の予防と治療、免疫増強作用、感染防御作用の効果が十分ではなく、医療現場では、更に効果的な新しい組成物が切望されている。
【特許文献１】特開2002-226369号公報
【特許文献２】特表平11-507934号公報
【非特許文献１】外科と栄養・代謝、34（３）、137、2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、従来検討されてきた、グルタミン、食物繊維およびオリゴ糖の組成物に改良を加え、これら新処方の相乗効果によってよりヒトにおいて、胃腸障害、感染防御、免疫機能強化に十分好ましい薬理効果を有する組成物を提供することを目的とする。更に、摂取し易く、継続的な服用を余儀なくされる患者においても飲み易い形態の組成物の提供を目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記の課題を解決するため、組成改良の研究など鋭意努力を行った結果、従来の組成すなわち、グルタミン、食物繊維、オリゴ糖に加え、乳酸菌生菌あるいはこの死菌またはビフィズス菌を初めとする乳酸菌の増殖促進物質のうち1種類またはこれ以上を組成とする製剤は効果が高まることを見出した。より具体的には、乳酸菌生菌あるいはこの死菌または乳酸菌の増殖促進物質を含有した前記組成物では、臨床試験の結果、これまでの組成物にはない胃腸管障害治療、免疫増強作用、感染防御作用を有していた。更に、本発明の固形剤は上記生物学的な活性を有するだけでなく、食品としても医薬品としても食感に優れ、継続的な服用を必要とする各種疾患の患者において服用しやすく構成することができる。
【０００６】
すなわち本発明は、以下の通りである。
（１）  グルタミン、食物繊維、オリゴ糖に加え、乳酸菌生菌、死菌または乳酸菌を増殖する関連因子から選ばれる一以上を加えてなることを特徴とする栄養組成物。
（２）  組成物1gあたり乳酸菌を1×104から1×1014個含有することを特徴とする（１）項記載の栄養組成物。
（３）  乳酸菌死菌または乳酸菌を増殖する関連因子を組成物1ｇあたり0.01ｇから0.5ｇ含有することを特徴とする（１）項記載の栄養組成物。
（４）  当該栄養組成中に、グルタミン１〜40％、食物繊維５〜70％、オリゴ糖２〜45％および乳酸菌生菌粉末0.001％〜45％を含むことを特徴とする請求項１記載の組成物
（５）  当該組成物が、顆粒剤、散在、錠剤、丸剤、チュアブル剤、トローチ剤および舌下錠よりなる群から選択されるいずれかの形態であることを特徴とする（１）から（４）項のいずれかに記載の組成物。
（６）  MRSA感染抑制剤として用いられることを特徴とする（１）から（５）項のいずれかに記載の栄養組成物。
（７）  便秘または下痢の予防または治療に用いられることを特徴とする（１）から（５）項のいずれかに記載の栄養組成物。
【発明の効果】
【０００７】
本発明は、栄養組成物として、グルタミン、食物繊維、オリゴ糖に加え、乳酸菌生菌あるいはこの死菌またはビフィズス菌を初めとする乳酸菌の増殖促進物質のうち1種類またはこれ以上を含有する組成物とすることにより、これまでの組成物にはない明らかな、胃腸管障害治療、免疫増強作用、感染防御作用を臨床試験で確認したものであり、感染のリスクの高い患者に極めて有用である。更に、本発明の組成物は、経口製剤とした場合に、食感、味覚に優れ、継続的に服用する必要のある各種疾患の患者でも服用しやすいものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明を詳述する。
本発明における「グルタミン」としては、遊離グルタミンの他、アラニルグルタミンやグリシルグルタミンなどのジペプチド、グルテン加水分解物を始めとするポリペプチド、蛋白質などを挙げることができる。
【０００９】
本発明で用いられる食物繊維としては、薬学的または食品衛生法で許される多糖類またはリグニンを挙げることができる。一部例示すると、グアガム、グアガム分解物、カラギーナン、アラビアゴム、コンニャクマンナン、ローカストビーンガム、プルラン、カードラン、キサンタンガム、ジェランガム、ネイティブジェランガム、寒天、ペクチン、低分子ペクチン、ラミナラン、フコダイン、アルギン酸ナトリウム、低分子化ペクチン、ラミナラン、フコダイン、アルギン酸ナトリウム、低分子化アルギン酸ナトリウム、ヘミセルロース、ホリデキストロース、不溶性デキストリン、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが上げられる。このうち、グアガム分解物、ポリデキトロース、不溶性デキストリンは本発明の有効成分としてより好ましい。。これら上述の食物繊維は、１種類または２種類以上を組み合わせて用いることもでき、これも本件発明に含まれるものである。
【００１０】
本発明で用いる、乳酸菌生菌または死菌としては、乳酸悍菌属、ビフィズス菌属、連鎖球菌属に属するもので、たとえば、一部を例示すると、S.フェカーリス（S. faecalis）、B. メッセンテリカス（B. mesentericus） 、B.ロンガム（B. longum）、B. ビフィダム（B. bifidum）、L.プランタルム（L. plantarum）、 L.カゼイ（L. casei）、L. ガセリ（L. gasseri）、L.アシドフィルス（L. acidophiius）などをあげることができ、また、これらの抗生物質耐性菌も使用することができるものである。これらは、生菌菌体を集め、乾燥したものであり、さらにこれらの加熱死菌体の乾燥品も同様に本発明に使用することができる。また、本発明で用いる乳酸菌を増殖する関連因子としては、ビフィズス菌やプロピオン酸菌が産生する促進物質（ビフィドジェニック・グロース・スティミュレーター：BGS）等をあげることができる。
【００１１】
本発明に使用するオリゴ糖とは、二糖から十数糖の重合を有する糖質であり、ラクトスクラロース、ラクチュロース、ガラクトオリゴ糖、転移ガラクトオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ラフィノース、フルクトオリゴ糖、パラチノースオリゴ糖、ゲンチオオリゴ糖、キシロオリゴ糖、イヌロオリゴ糖、レバンオリゴ糖、マンノオリゴ糖、キトオリゴ糖、甜菜糖などを挙げることができる。またこれらのオリゴ糖を、１種類または２種類以上を組み合わせて用いることもでき、これも本発明に包含されるものである。
【００１２】
本発明の栄養組成物は、食品、医薬品、または医薬部外品として提供されるものであり、上述した成分を液剤としてそのまま容器に充填する他に、顆粒剤、散剤、錠剤、丸剤、チュアブル剤、トローチ剤または舌下錠のような剤型とすることが好ましい。このような剤型に製するためには、一般的に知られた製造方法により製造することができる。また、これらの製剤とするために、カルボキシメチルセルロース（CMC）、乳糖などの賦形剤、リンゴ酸、クエン酸、アミノ酸などの矯味剤を使用することも出来るものであり、特に、ソーダ味や酸味の矯味剤を用いることは、さわやかな風味により病人においても飲食しやすく好ましい。
【００１３】
本発明の栄養組成物は、病態、症状によって適宜使用量を変更することが出来るものであるが、通常、一日あたり４ ｇ〜83 ｇ、特に、一日あたり10 ｇ〜42 ｇを経口あるいは経管投与することが好ましい。
【００１４】
本発明の栄養組成物を適用する患者は特に限定されるものではなく、栄養状態の悪い患者に適宜用いるものであるが、MRSA感染抑制、便秘または下痢の予防または治療に用いることが出来るものである。
【００１５】
本発明の栄養組成物の特に良好な実施形態として、当該栄養組成中に、グルタミンを１〜４０重量％、食物繊維を５〜７０重量％、オリゴ糖を２〜４５重量％および乳酸菌生菌粉末0.001〜45重量％含む経口栄養組成物を挙げることができる。
【実施例】
【００１６】
本発明について実施例をあげさらに詳細に説明するが、本発明は当該実施例によって何ら限定されるものではない。
［製造例１］顆粒剤の製造
表１に掲げる薬剤を秤り、流動層造粒によって顆粒剤を製した。本顆粒剤は、酸味を呈し非常に良好な風味であった。
【００１７】
【表１】
2005247775.tif 000002
【００１８】
［製造例２］錠剤の製造
表２に掲げる薬剤を秤り、攪拌造粒によって顆粒剤を製し、ロータリー式打錠機によって錠剤とした。本錠剤は、非常に良好な風味であった。
【００１９】
【表２】
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【００２０】
［実験例１］
１人あたり1日量としてL-グルタミン 9.0ｇ、グアガム加水分解物15.0ｇ、フルクトオリゴ糖7.5ｇ、ビフィズス菌3.0ｇ（3×108個）を3回に分けて入院患者に投与し（以下GFOB群）、本発明の有効性を調べた。対照には、（１）非投与（以下Non群）、（２）グアガム加水分解物、フルクトオリゴ糖（以下FO群）、（３）グルタミン、グアガム加水分解物、フルクトオリゴ糖群（以下GFO群）の３グループを設けた。患者は１週間以上の絶食、高度外傷、熱傷、腸炎であり、各患者群の症例数はNon群 (38名)、FO群(17名)、GFO群(31名)、GFOB群(28例)であった。
【００２１】
MRSA感染症発生頻度に対する効果の確認
病院内における院内MRSA感染の発生頻度を各群で比較したところ、発明品であるGFOB群の3.6％に対してNon群で21.1％、FO群で17.6％、GFO群で6.5％となり、明らかにGFOB群でMRSA感染症の発生頻度が低下し有効性が示された。
【００２２】
免疫能に対する効果の確認
臨床における一般的な免疫能の指標である末梢血総リンパ球数を各群で測定したところ、GFOB群は1562±603 mm3であり、Non群の788±371 mm3、FO群の954±398 mm3、GFO群の1423±554 mm3に比較し明らかに上昇した。これらの結果からGFOBを投与した患者群に特に免疫能の上昇を確認し、これはGFO群を上回った。
【００２３】
腸管粘膜に対する効果の確認
腸管粘膜の状態の指標である血中ジアミンオキシダーゼ活性（DAO活性）を各群で比較した。GFOB群で4.5 ±1.6 U/Lであるのに比べ、Non群では1.9±1.2 U/L、FO群では 2.2±1.7 U/L、GFO群では 3.8±1.3 U/Lであった。このことから、GFOBを投与した患者群の腸管粘膜細胞のIntegrityが他に比べ良好であり、本件栄養組成物による感染防御能の向上が示された。
【００２４】
以上のように、実験例１において本発明品は、腸管粘膜に対しこの状態を良好にし免疫能を高値に保ち感染症の防止に有効性であることが確認された。
【００２５】
［実験例２］
１人あたり1日量としてL-グルタミン 9.0ｇ、グアガム加水分解物15.0ｇ、フルクトオリゴ糖7.5ｇ、ビフィズス菌3.0ｇ（3×108個）を3回に分けて入院患者に投与し（以下GFOB群）、本発明の有効性を、L-グルタミン 9.0ｇおよび乳酸菌3.0ｇ（3×108個）のみの混合物（以下GB群）を対照にして比較検討した。患者は１週間以上の絶食、高度外傷、熱傷、腸炎であり、各患者群の症例数はGB群(10例)、GFOB群(10例)であった。
【００２６】
腸管粘膜に対する効果の確認
腸管粘膜に対する効果を検討するためDAO活性を測定した。その結果、GB群の3.0±1.5 U/Lに対しGFOB群は4.6±1.5U/LでありGFOB群で明らかに高値を示し、腸管上皮粘膜のIntegrityが良好であることがわかった。このことから、本件発明の栄養組成物（GFOB群）は、グルタミンと乳酸菌の単なる混合物に比較して、腸管の障害に対して有効であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
以上、詳述したように、栄養組成物として、グルタミン、食物繊維、オリゴ糖に加え、乳酸菌生菌、死菌または乳酸菌を増殖する促進因子のうちの一以上を含有する組成物とすることにより、胃腸管障害治療、免疫増強作用、感染防御作用に優れ、感染のリスクの高い患者にとって優れた効果を有する。さらに、本発明の栄養組成物は、経口製剤として、食感、味覚に優れ、継続的に服用する必要のある各種疾患の患者でも服用しやすい優れた効果を有する。