(57)【要約】【課題】  入手の容易なピリジン化合物を出発原料として、簡便、かつ安価に新規な殺菌性ピリジン化合物を提供すること。【解決手段】  下記一般式（７）で表わされる殺菌性ピリジン化合物の製造方法。2005162731.tif 000039【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
2005162731.tif 000032
で表されるピリジン化合物と、下記一般式（２）
2005162731.tif 000033
で表されるジオール類とを、強塩基の存在下に反応させることにより、下記一般式（３）
2005162731.tif 000034
で表されるピリジン化合物を製し、該化合物と下記一般式（４）
2005162731.tif 000035
で表されるピリジン化合物とを強塩基の存在下に反応させることにより下記一般式（５）
2005162731.tif 000036
で表されるピリジン化合物を製し、該化合物と下記一般式（６）
2005162731.tif 000037
で表されるハロゲン化合物もしくはスルホン酸エステル化合物とを反応させることを特徴とする下記一般式（７）
2005162731.tif 000038
（但し、上記一般式（１）〜（７）において、ＡおよびＢは塩基の作用により脱離基として機能し、アルキルカチオンを生成し得る置換基であり、ＸおよびＹは無機、もしくは有機のプロトン酸の対アニオンであり、ｍおよびｎは０〜１であり、Ｒ1およびＲ4は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐の同一または異なるアルキル基であり、Ｒ2およびＲ5は、水素原子、同一または異なるハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3は、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、Ｒ6は、炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、Ｚは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子もしくはＯＳＯ2Ｒ7基（Ｒ7は、低級アルキル基もしくは置換あるいは無置換のフェニル基である）である。）で表される殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項２】
前記一般式（１）で表わされる化合物と前記一般式（４）で表わされる化合物とが同一である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項３】
前記一般式（１）と前記一般式（４）におけるＲ1およびＲ4が、ＣＨ2基であり、Ｒ2およびＲ5が、水素原子である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項４】
前記一般式（２）で表されるジオール類が、１，４−ブタンジオールである請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項５】
前記一般式（１）〜（７）におけるＲ1およびＲ4が、ＣＨ2基であり、Ｒ2およびＲ5が水素原子であり、Ｒ3が、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、ＡおよびＢが塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、ＸおよびＹが塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、低級アルキルスルホニルオキシアニオン、置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシアニオン、低級アルキルカルボキシアニオン、置換もしくは無置換のベンゼンカルボキシアニオンまたはアセトキシアニオンであり、ｍおよびｎが０〜１である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項６】
前記ＡおよびＢが、塩素原子であり、前記ＸおよびＹが塩素アニオン、ベンゼンスルホニルオキシアニオンまたはアセトキシアニオンである請求項５に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項７】
前記強塩基が、アルカリ金属またはその水素化物、アルキルリチウム、フェニルリチウムおよびアルカリ金属アルコキサイドのうちの少なくとも１種である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項８】
前記強塩基が、ナトリウムターシャリブトキサイドもしくはカリウムターシャリブトキサイドである請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項９】
前記反応を溶媒中で行ない、該溶媒が、非プロトン性極性溶媒である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項１０】
前記溶媒が、ジメチルホルムアミドである請求項９に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項１１】
前記一般式（３）で表される化合物を単離することなく、連続的に一般式（４）で表される化合物と反応させる請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項１２】
前記一般式（３）におけるＲ1が、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、Ｒ2が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3が、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項１３】
前記Ｒ1がＣＨ2基であり、Ｒ2が水素原子である請求項１２に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項１４】
前記Ｒ1が、ＣＨ2基であり、Ｒ2が、水素原子であり、Ｒ3が、炭素数４の直鎖のアルキル基である請求項１２に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項１５】
前記Ｒ1が、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、前記Ｒ2が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、前記Ｒ3が、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、Ｒ4が炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、前記Ｒ5が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項１６】
前記Ｒ1およびＲ4が、ＣＨ2基であり、前記Ｒ2およびＲ5が、水素原子である請求項１５に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項１７】
前記Ｒ3が、炭素数４の直鎖のアルキル基である請求項１５に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項１８】
前記Ｒ6が、炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、前記Ｚが、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項１９】
前記Ｒ6が、炭素数８の直鎖のアルキル基である請求項１８に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項２０】
前記Ｒ6が、炭素数８の直鎖のアルキル基であり、前記Ｚが、臭素原子である請求項１８に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項２１】
前記一般式（５）で表されるピリジン化合物と前記一般式（６）で表されるハロゲン化合物もしくはスルホン酸エステル化合物の反応に使用する溶媒が、低級脂肪族アルコールまたは非プロトン性極性溶媒である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項２２】
前記溶媒が、ジメチルホルムアミドである請求項２１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項２３】
前記溶媒を使用せず、前記一般式（６）で表されるハロゲン化合物もしくはスルホン酸エステル化合物を過剰に使用する請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【請求項２４】
前記一般式（５）で表されるピリジン化合物を単離することなく、前記一般式（６）で表されるハロゲン化合物もしくはスルホン酸エステル化合物と反応させる請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、殺菌性を有する新規なピリジン化合物の工業的製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細菌や真菌などに抗菌活性を発揮するビス第四級アンモニウム塩化合物は古くから知られており、現在も抗菌剤として広く実用化されている。しかしながら、現在用いられている抗菌性のビス第四級アンモニウム塩化合物は、通常、抗菌活性は優れているが、同時に生分解生成物の残留毒性も高いため、実際の使用に関しては、環境に対する安全性と水に対する溶解性および安定性に問題があり、その適用範囲には制限があった。また、従来のビス第四級アンモニウム塩化合物は、抗菌力が糖質、蛋白質および脂質などに拮抗され、抗菌力がｐＨの低い（酸性）領域では低下し、かつ細胞芽胞に効果がないなどの欠点があった。
【０００３】
そこで、下記一般式（Ａ）および（Ｂ）で表されるビス第四級アンモニウム塩化合物（特許文献１参照）や、
2005162731.tif 000002
2005162731.tif 000003
（上記式中、Ｙはピリジン環、キノリン環、イソキノリン環またはチアゾリン環を、Ｒ1は炭素数２〜１０のアルキレン基あるいはアルケニレン基を、Ｒ2はＹの窒素原子に結合した炭素数６〜１８のアルキル基を示し、いずれも置換基を含んでもよい。Ｘはアニオンを示す。）
【０００４】
下記一般式（Ｃ）で表されるビス第四級アンモニウム塩化合物（特許文献２参照）、
2005162731.tif 000004
（上記式中、Ｚはピリジン環を示し、Ｒ1およびＲ2は同一または異なり、各々水素原子または炭素数１〜６のアルキル基を示し、Ｒ3は炭素数３〜１８のアルケニレン基を示し、Ｒ4はＺの環窒素原子に結合した炭素数６〜１８のアルキル基またはアルケニル基を示し、Ｘはアニオンを示す。）
【０００５】
下記一般式（Ｄ）で表されるビス第四級アンモニウム塩化合物（特許文献３参照）が報告されている。
2005162731.tif 000005
（上記式中、Ｚはピリジン環またはキノリン環を、Ｒ3は炭素数２〜１８のアルキレン基あるいはアルケニレン基を、Ｒ4はＺの窒素原子に結合した炭素数６〜１８のアルキル基を示し、いずれも置換基を含んでもよい。Ｒ1およびＲ2は同一または異なって、Ｚの窒素原子以外の原子に結合した炭素数１〜３のアルキル基、水酸基、アミノ基、炭素数１〜３のアルコキシ基あるいは水素原子を、Ｘはアニオンをそれぞれ示す。）
【０００６】
【特許文献１】特開平８−３０１７０３号公報
【特許文献２】特開平１０−０９５７７３号公報
【特許文献３】特開平６−３２１９０２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
上記の従来公知のビス第四級アンモニウム塩化合物よりも抗菌活性に極めて優れ、かつ生分解後の化合物は、残留毒性が少なく、地球環境に優しいビス第四級アンモニウム塩化合物の開発が強く望まれている。
従って本発明の目的は、入手の容易なピリジン化合物を出発原料として、簡便、かつ安価に新規な殺菌性ピリジン化合物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、下記一般式（７）
2005162731.tif 000006
（但し、上記一般式（７）において、Ｒ1およびＲ4は、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐の同一または異なるアルキル基であり、Ｒ2およびＲ5は、水素原子、同一または異なるハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3は、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、Ｒ6は、炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、Ｚは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子もしくはＯＳＯ2Ｒ7基（Ｒ7は、低級アルキル基もしくは置換あるいは無置換のフェニル基である）である。）で表される殺菌性ピリジン化合物の製造方法を提供する。当該化合物は抗菌性化合物として有用である。
上記化合物を製造する場合、以下の２つの工程に大別される。なお、以下の説明においてＲ1〜Ｒ7およびＺは前記と同一意義を有するので、以下においてはＲ1〜Ｒ7およびＺの説明は省略する。
【０００９】
すなわち、
１）一般式（５）
2005162731.tif 000007
で表されるピリジン化合物の合成。
【００１０】
２）前記一般式（５）の化合物と一般式（６）
2005162731.tif 000008
で表されるハロゲン化合物もしくはスルホン酸エステル化合物の反応による前記一般式（７）の殺菌性ピリジン化合物の合成。
【００１１】
本発明者らは、最初に、前記一般式（５）で表される新規なピリジン化合物の合成方法について以下の計画を立案した。すなわち、一般式（１）
2005162731.tif 000009
（但し、式中のＡは、塩基の作用により脱離基として機能し、アルキルカチオンを生成し得る置換基であり、Ｒ1およびＲ2は前記の通りであり、Ｘは無機もしくは有機のプロトン酸の対アニオンであり、ｍは０〜１である）で表されるピリジン化合物（ｍ＝０）もしくはその塩（ｍ＝１）と、下記一般式（２）
2005162731.tif 000010
で表されるジオール類の求核置換反応によるエーテル結合生成である。この場合、ジオール類は塩基によりアルコキシドを生成して活性化される必要がある。前記一般式（１）の塩を使用した場合には、該塩を中和するに足る塩基がさらに必要となる。
【００１２】
本発明者らは、本計画に従い、
１）脱離基として機能する置換基の選択。
２）脱離を可能ならしめる塩基の選択。
３）脱離を可能ならしめる溶媒種の選択。
４）高選択的な反応条件の選択。
を主たる目的として鋭意研究を進めた結果、下記一般式（３）
2005162731.tif 000011
で表されるピリジン化合物の効率的な製造方法を見いだした。
【００１３】
次に、本発明者らは、前記一般式（３）で表されるピリジン化合物と下記一般式（４）
2005162731.tif 000012
（但し式中のＢは塩基の作用により脱離基として機能し、アルキルカチオンを生成し得る置換基であり、Ｙは無機もしくは有機のプロトン酸の対アニオンであり、Ｒ4およびＲ5は前記の通りであり、Ｂは前記Ａと同一でも異なっていてもよく、Ｙは前記Ｘと同一でも異なっていてもよく、Ｒ4は前記Ｒ1と同一でも異なっていてもよく、Ｒ5は前記Ｒ2と同一でも異なっていてもよく、ｎは０〜１であり、前記ｍと同一でも異なっていてもよい）で表されるピリジン化合物（ｎ＝０）もしくはその塩（ｎ＝１）の求核置換反応による第２のエーテル結合の生成において、
１）脱離基として機能する置換基の選択。
２）脱離を可能ならしめる塩基の選択。
３）脱離を可能ならしめる溶媒種の選択。
４）高選択的な反応条件の選択。
に着目して鋭意検討を進めた。該反応において、前記一般式（３）で表されるピリジン化合物は塩基によりアルコキシドを生成して活性化される必要がある。また、前記一般式（４）の塩を使用する場合は、該塩を中和するに足る塩基が必要になる。種々検討の結果、本発明者らは、前記一般式（５）で表されるピリジン化合物の効率的な製造方法を見いだし、本発明を完成させるに至った。なお、以下の説明においてＡ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎは前記と同一意義を有するので、以下においてはＡ、Ｂ、Ｘ、Ｙ、ｍおよびｎの説明は省略する。
【００１４】
最後に、本発明者らは前記一般式（５）で表されるピリジン化合物と一般式（６）で表されるハロゲン化アルキルもしくはスルホン酸エステルの反応による、所望の前記一般式（７）で表される殺菌性ピリジン化合物の合成条件について鋭意検討した結果、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、下記一般式（１）
2005162731.tif 000013
で表されるピリジン化合物と、下記一般式（２）
2005162731.tif 000014
で表されるジオール類とを、強塩基の存在下に反応させることにより、下記一般式（３）
2005162731.tif 000015
で表されるピリジン化合物を製し、該化合物と下記一般式（４）
2005162731.tif 000016
で表されるピリジン化合物とを強塩基の存在下に反応させることにより、下記一般式（５）
2005162731.tif 000017
で表されるピリジン化合物を製し、該化合物と下記一般式（６）
2005162731.tif 000018
で表されるハロゲン化合物もしくはスルホン酸エステル化合物とを反応させることを特徴とする下記一般式（７）
2005162731.tif 000019
で表される新規な殺菌性ピリジン化合物の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明によれば、入手の容易なピリジン化合物を出発原料として、簡便、かつ安価に新規な殺菌性ピリジン化合物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
次に好ましい実施の形態を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。
前記一般式（１）で表されるピリジン化合物において、Ａで示されるところの塩基の作用により脱離基として機能し、カルボカチオンを生成し得る置換基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、低級アルキルスルホニルオキシ基、置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基などが挙げられる。低級アルキルスルホニルオキシ基としてはメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基などが、置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシ基としては、ベンゼンスルホニルオキシ基、４−メチルベンゼンスルホニルオキシ基、４−メトキシベンゼンスルホニルオキシ基、４−クロロベンゼンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００１７】
一般式（１）において、Ｒ1で示されるところの炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基としては、−ＣＨ2−基、−（ＣＨ2）2−基、−（ＣＨ2）3−基、−（ＣＨ2）4−基、−ＣＨ3ＣＨ−基、−（ＣＨ3）2Ｃ−基、−（ＣＨ3ＣＨ2）Ｃ（ＣＨ3）−基などが挙げられ、Ｒ2は水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ターシャリブチル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。置換基Ｒ1およびＲ2の置換位置は特に限定されない。
【００１８】
さらに、一般式（１）において、Ｘは塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、低級アルキルスルホニルオキシアニオン、置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシアニオン、低級アルキルカルボキシアニオン、置換もしくは無置換のベンゼンカルボキシアニオンなどが挙げられる。ここで、低級アルキルスルホニルオキシアニオンとしては、メタンスルホニルオキシアニオン、エタンスルホニルオキシアニオンなどが挙げられ、置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシアニオンとしては、ベンゼンスルホニルオキシアニオン、４−メチルベンゼンスルホニルオキシアニオン、４−メトキシベンゼンスルホニルオキシアニオン、４−クロロベンゼンスルホニルオキシアニオンなどが挙げられる。一方、低級アルキルカルボキシアニオンとしては、アセトキシアニオン、プロピオニルオキシアニオンなどが挙げられ、置換もしくは無置換のベンゼンカルボキシアニオンとしては、ベンゾイルオキシアニオン、４−メチルベンゾイルオキシアニオン、４−メトキシベンゾイルオキシアニオン、４−クロロベンゾイルオキシアニオンなどが挙げられる。
【００１９】
一般式（１）において、ｍ＝０の場合は、一般式（１）の化合物は遊離のピリジン塩基であり、ｍ＝１の場合は対応する種々の無機酸もしくは有機酸塩である。
【００２０】
出発原料の一般式（１）で表されるピリジン化合物は、種々の方法で入手可能である。例えば、２−クロロメチルピリジン、３−クロロメチルピリジン、４−クロロメチルピリジンなどの遊離塩基およびその塩、２−ブロモメチルピリジン、３−ブロモメチルピリジン、４−ブロモメチルピリジンなどの遊離塩基およびその塩、２−ヨードメチルピリジン、３−ヨードメチルピリジン、４−ヨードメチルピリジンおよびその塩、２−（メタンスルホニルオキシ）メチルピリジン、３−（メタンスルホニルオキシ）メチルピリジン、４−（メタンスルホニルオキシ）メチルピリジンなどの遊離塩基およびその塩、２−（ベンゼンスルホニルオキシ）メチルピリジン、３−（ベンゼンスルホニルオキシ）メチルピリジン、４−（ベンゼンスルホニルオキシ）メチルピリジンなどの遊離塩基およびその塩などが使用できる。
【００２１】
一般式（２）において、Ｒ3が炭素数２〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基を有するジオール類は、種々の方法で入手可能であり、本発明に使用できる。例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，２−ブタンジオール、２，３−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、１，８−オクタンジオール、１，１０−デカンジオール、２−メチル−２，４−ペンタンジオール、２−エチル−１，３−ヘキサンジオールなどのジオール類や２−ブテン−１，４−ジオールのような不飽和結合を有するジオール類、ジエチレングリコール、トリエチレングリコールのようなエーテル結合を有するジオール類も使用できる。
【００２２】
一般式（２）で表されるジオール類に対して、一般式（１）で表されるピリジン化合物もしくはその塩の使用量は１当量モルから１．５当量モルが好ましく、１当量モルから１．１当量モルがさらに好ましい。
【００２３】
一般式（１）で表されるピリジン化合物と一般式（２）で表されるジオール類の反応により一般式（３）で表されるピリジン化合物を製する際には、種々の反応条件が可能である。本反応の実施には強塩基の存在が必須であり、これは一般式（２）で表されるジオール類が対応するアルコキシドを生成することが重要だからである。本反応に使用できる強塩基としては、金属リチウム、金属カリウム、金属ナトリウムおよびその水素化物、メチルリチウム、ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類、フェニルリチウム、リチウムターシャリブトキサイド、カリウムターシャリブトキサイド、ナトリウムターシャリブトキサイドなどの第３級アルカリ金属アルコキサイドが挙げられ、経済性、安全性および簡便性から、ナトリウムターシャリブトキサイドおよびカリウムターシャリブトキサイドが好適である。これらの強塩基は単独で用いても、２種以上組み合わせて用いても差し支えない。
【００２４】
本反応においては、一般式（１）で表されるピリジン化合物の遊離塩基を原料として使用する場合、使用する強塩基は約１当量モルである。さらに、一般式（１）で表されるピリジン化合物が塩を形成している場合は、使用する強塩基は、塩を中和するに足る約１当量モルと所望の反応に消費される約１当量モルを合した約２当量モルである。但し、転化率が低い場合は、一般式（１）で表されるピリジン化合物が消失するまで、強塩基を追加しても差し支えない。塩を中和する際に使用する強塩基と、所望の反応に使用する強塩基は、同一でも異なっていても差し支えない。本反応の実施にあたっては、一般式（１）で表されるピリジン化合物が強塩基との接触によって変化しやすいため、予め、一般式（２）で表されるジオール類と強塩基の反応によりアルコキシドを生成させ、該アルコキシドと一般式（１）で表されるピリジン化合物を処理するか、一般式（１）で表されるピリジン化合物と一般式（２）で表されるジオール類を予め混合しておき、次いで、混合物中に強塩基を添加することが好ましい。一般式（１）で表されるピリジン化合物が塩を形成している場合は、該化合物を遊離化させ得る量の強塩基を事前に添加し、前述の手順で処理することが可能である。
【００２５】
本反応は、通常、種々の溶媒の存在下に実施できるが、所望の反応に悪影響を及ぼさず、かつ、所望の反応において良好な転化率および選択率を与える溶媒としては、非プロトン性極性溶媒の使用が好ましい。非プロトン性極性溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどの環状エーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノンなどのアミド系溶媒などが好適に使用されるが、経済性、後処理の簡便さなどを考慮すると、ジメチルホルムアミドが最も好適な溶媒である。これらの溶媒は、単独で用いても、２種以上を混合して用いても差し支えない。溶媒の使用量は、原料である一般式（１）で表されるピリジン化合物もしくはその塩の溶解度および一般式（２）で表されるジオール類の溶解度および反応中に生成するアルカリ金属塩の分散様態を加味して、適宜選択できる。
【００２６】
本反応の温度は、−２０℃から使用する溶媒の常圧における沸点までを選択できる。好ましい反応温度は、−２０℃から室温であり、さらに好ましい反応温度は、−１０℃から１０℃である。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィーなどで追跡でき、原料の消失をもって反応の終了を確認できる。
【００２７】
本反応によって得られた、一般式（３）で表されるピリジン化合物は常法により、反応混合物から取り出すことができる。例えば、反応終了後の混合物を固液分離することにより生成したアルカリ金属塩を取り除き、母液を減圧下に濃縮した後、残液を水に分散後に抽出し、抽出液を減圧濃縮すればよい。より高純度の化合物は、一般式（３）で表されるピリジン化合物の塩酸塩、酢酸塩、硫酸塩などの無機もしくは有機酸の塩を生成させ、必要により、それらの再結晶を行った後に塩を中和し、常法で処理することで得ることができる。
【００２８】
次いで、一般式（３）で表されるピリジン化合物を、一般式（４）で表されるピリジン化合物もしくはその塩と強塩基の存在下に反応させることにより、一般式（５）で表されるピリジン化合物を製することができる。
【００２９】
一般式（４）で表されるピリジン化合物もしくはその塩としては、前述の一般式（１）で表されるピリジン化合物もしくはその塩と同様の化合物を選択できる。この場合、一般式（４）で表されるピリジン化合物もしくはその塩と一般式（１）で表されるピリジン化合物もしくはその塩において、Ｒ1≠Ｒ4もしくはＲ2≠Ｒ5の場合には、得られた一般式（５）で表されるピリジン化合物は２つのピリジン環において、ピリジルアルキル基もしくは環上の置換基が異なる化合物となり、Ｒ1＝Ｒ4であり、Ｒ2＝Ｒ5の場合には、得られた一般式（５）で表されるピリジン化合物は、２つのピリジン環において、ピリジルアルキル基もしくは環上の置換基が同一の化合物となる。
【００３０】
さらに、一般式（３）で表されるピリジン化合物の製造において、使用する一般式（２）で表されるジオール類が対照型のジオールの場合、一般式（４）で表されるピリジン化合物もしくはその塩と一般式（１）で表されるピリジン化合物もしくはその塩において、Ｒ1＝Ｒ4であり、Ｒ2＝Ｒ5の場合には、得られた一般式（５）で表されるピリジン化合物は、左右対称の構造を有する化合物となる。
【００３１】
一般式（５）で表されるピリジン化合物は、一般式（３）で表される化合物を単離することなく製造することも可能である。例えば、前述のような操作で一般式（３）で表されるピリジン化合物を反応系に生成させ、次いで、強塩基の存在下に一般式（４）で表されるピリジン化合物を作用させればよい。この方法は、一般式（４）および一般式（１）で表されるピリジン化合物もしくはその塩において、Ｒ1＝Ｒ4であり、Ｒ2＝Ｒ5の場合有効であり、なおかつ、Ａ＝Ｂであり、Ｘ＝Ｙである場合には極めて有効な手段である。
【００３２】
一般式（４）で表されるピリジン化合物もしくはその塩の使用量は、一般式（３）で表されるピリジン化合物に対して、１〜１．５当量の使用が好ましく、さらに、１〜１．１当量の使用が好ましい。
【００３３】
前述したように、一般式（３）で表されるピリジン化合物と一般式（４）で表されるピリジン化合物もしくはその塩の反応においては、一般式（４）で表されるピリジン化合物もしくはその塩が強塩基との接触によって変化しやすいため、予め、一般式（３）で表されるピリジン化合物と強塩基の反応により、一般式（３）で表される化合物のアルコキサイドを生成させた後に一般式（４）で表されるピリジン化合物を加えるか、一般式（３）で表されるピリジン化合物と一般式（４）で表されるピリジン化合物を予め混合しておき、次いで、強塩基を添加することが好ましい。一般式（４）で表されるピリジン化合物が塩を形成している場合は、該化合物を遊離化させ得る量、通常は約１当量モルの強塩基を事前に添加し、前述の手順で処理することが可能である。
【００３４】
本反応においては、一般式（１）で表されるピリジン化合物もしくはその塩と、一般式（２）で表されるジオール類の反応において選択した強塩基の使用が可能であり、それらは単独で用いても２種以上を組み合わせて用いても差し支えない。強塩基の使用量は、一般式（４）で表されるピリジン化合物が遊離塩基の場合、その約１当量モルが好ましい。但し、転化率が低い場合は、一般式（３）で表されるピリジン化合物および一般式（４）で表されるピリジン化合物が消失するまで、強塩基を追加しても差し支えない。
【００３５】
本反応においては、一般式（１）で表されるピリジン化合物もしくはその塩と、一般式（２）で表されるジオール類の反応において選択した溶媒の使用が可能であり、それらは単独で用いても、２種以上を組み合わせて用いても差し支えない。溶媒の使用量は、一般式（３）で表されるピリジン化合物および一般式（４）で表されるピリジン化合物およびその塩の溶解度や反応中に生成するアルカリ金属塩の分散様態により、適宜選択できる。
【００３６】
本反応は、−２０℃から使用する溶媒の常圧下での沸点までを選択できる。好ましい反応温度は、−２０℃から室温であり、さらに好ましい反応温度は、−１０℃から１０℃である。反応の進行は、薄層クロマトグラフィーや高速液体クロマトグラフィーで追跡でき、原料の消失により反応の終了が確認できる。一般式（５）で表されるピリジン化合物は、常法により反応混合物から取り出すことが可能である。該化合物が結晶性の場合、再結晶を行うことでより高純度の化合物を得ることができる。該化合物が非結晶性の場合、該化合物の一塩酸塩、二塩酸塩、一酢酸塩、二酢酸塩などの無機もしくは有機酸塩を生成させ、必要に応じてそれらの再結晶を行った後に塩を中和し、常法により取り出すことで、高純度の化合物を得ることができる。
【００３７】
次いで、一般式（５）で表されるピリジン化合物と、一般式（６）で表されるハロゲン化合物もしくはスルホン酸エステル化合物を反応させることにより、所望の、一般式（７）で表される、殺菌性ピリジン化合物を得ることができる。一般式（６）において、Ｒ6は炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐のアルキル基が選択でき、Ｚは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子もしくはＯＳＯ2Ｒ7基で表される置換のスルホニルオキシ基が選択できる。この際、Ｒ7は低級アルキル基もしくは置換あるいは無置換のフェニル基を選択できる。例えば、一般式（６）で表されるハロゲン化合物としては、炭素数１〜１８の塩化アルキル、臭化アルキル、ヨウ化アルキルなどが挙げられ、スルホン酸エステルとしては炭素数１〜１８の脂肪族アルコールの低級アルキルスルホン酸エステル、置換あるいは無置換のベンゼンスルホン酸エステルが挙げられる。
【００３８】
本反応において、一般式（５）で表されるピリジン化合物に対する一般式（６）で表されるハロゲン化合物もしくはスルホン酸エステル化合物の使用量は、理論的に２当量モルである。但し、転化率が低い場合、さらに一般式（６）の化合物を多く用いても差し支えなく、大過剰に用いた場合は、回収して再使用することも可能である。
【００３９】
一般式（５）で表されるピリジン化合物と一般式（６）で表されるハロゲン化合物もしくはスルホン酸エステル化合物の反応においては溶媒の使用が可能である。好ましい溶媒としては、低級脂肪族アルコール、非プロトン性極性溶媒が挙げられ、具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ターシャリブタノール、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルイミダゾリジノン、ジメチルスルホキシドなどが使用できる。ジメチルホルムアミドは、該反応の転化率および選択率が良好であること、後処理が簡便であること、経済性に優れていることなどから最も好ましい溶媒である。
【００４０】
これらの溶媒は、単独で用いても、２種以上を混合して用いても差し支えない。溶媒の使用量は、一般式（５）で表されるピリジン化合物、一般式（６）で表されるハロゲン化合物もしくはスルホン酸エステル化合物の該溶媒への溶解度を考慮して適宜選択できる。
【００４１】
一方、該反応は、溶媒を使用せず、一般式（６）で表されるハロゲン化合物もしくはスルホン酸エステル化合物を過剰に使用して実施することも可能である。この場合、反応終了後に、未反応の一般式（６）で表される化合物は、反応混合物から分離、回収して再使用することができ、極めて効率的、かつ、経済的である。
【００４２】
本反応は、０℃から使用する溶媒もしくは一般式（６）で表される化合物の常圧における沸点で実施できる。好ましい温度は、室温から１００℃であり、さらに好ましい温度は、４０℃から８０℃である。反応の進行は、高速液体クロマトグラフィーなどで追跡でき、原料の消失と目的とする一般式（７）の殺菌性ピリジン化合物の生成量から反応の終了を判断できる。
【００４３】
さらに、該反応は、一般式（５）で表されるピリジン化合物を単離することなしに、一般式（５）で表されるピリジン化合物を含有する反応混合物に一般式（６）で表される化合物を添加して連続的に実施することも可能である。この場合、一般式（５）の化合物の製造に使用した溶媒をそのまま使用すればよい。
【００４４】
一般式（７）で表される殺菌性ピリジン化合物は、常法により取り出すことが可能であり、常温で固体の化合物は、適切な溶媒系からの結晶化が可能である。また、この場合、適切な溶媒系を選択することにより、再結晶による精製が可能であり、高純度の目的物を得ることができる。
【実施例】
【００４５】
以下の実施例で本発明をさらに詳細に説明する。
＜実施例１＞
［下記構造式で示される化合物（３−Ａ）の合成］
2005162731.tif 000020
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）７５ｍｌに１，４−ブタンジオール８．２４ｇ（９１．４３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド１０．３ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１．５時間撹拌した。
【００４６】
このスラリー液に−８〜−３℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩１．０ｇ（６．１０ｍｍｏｌ）およびカリウムtert−ブトキシド０．６８ｇ（６．０６ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを１５回繰り返し、全量で３−クロロメチルピリジン塩酸塩１５．０ｇ（９１．４５ｍｍｏｌ）およびカリウムtert−ブトキシド１０．２ｇ（９０．９ｍｍｏｌ）を添加した。
【００４７】
添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンのピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークが消失するまで、カリウムtert−ブトキシドを５℃以下で添加した。追加したカリウムtert−ブトキシドは１．１３ｇ（１０．０７ｍｍｏｌ）であった。
【００４８】
反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ３０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去して油状の粗生成物（化合物（３−Ａ））１７．１ｇを得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（３−Ａ）の面積％は７６．０％であった。
【００４９】
前記化合物（３−Ａ）の粗生成物を水３０ｍｌに溶解し、トルエンで洗浄した。その後、水層に食塩６ｇを加え、ジクロロメタン２０ｍｌ×２で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（３−Ａ）９．２１ｇ（収率（１，４−ブタンジオールより）：５７．２％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、面積％は９９．４％であった。（1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．６７−１．７５（４Ｈ，ｍ，−（ＣＨ2）2−）、δ２．３５（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、δ３．５２−３．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ2）、δ３．６４−３．６８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＣＨ2）、δ４．５２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、δ７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍＨ）、δ７．６６−７．７０（１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍＨ）、δ８．５２−８．５６（２Ｈ，ｍ，ａｒｏｍ  Ｈ×２）、ＭＳ（ＡＰＣｌ）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］+）
【００５０】
ＨＰＬＣ（条件１）
・カラム：Inertsil ODS-3(GL Sciences)４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
・カラム温度：１５℃付近の一定温度
・移動相：Ａ−０．５％酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ−アセトニトリル  Ａ：Ｂ＝７０：３０（一定）
・流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
・検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
・注入量：２０μＬ
【００５１】
＜実施例２＞
［下記構造式で示される化合物（５−Ａ）の合成］
2005162731.tif 000021
ＤＭＦ２５ｍｌに前記化合物（３−Ａ）５．０ｇ（２７．５９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド３．１ｇ（２７．６３ｍｍｏｌ）を添加した。このスラリーに５〜６℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩０．５ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）およびカリウムtert−ブトキシド０．３４ｇ（３．０３ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを９回繰り返し、全量で３−クロロメチルピリジン塩酸塩４．５ｇ（２７．４３ｍｍｏｌ）およびカリウムtert−ブトキシド３．０６ｇ（２７．２７ｍｍｏｌ）を添加した。
【００５２】
添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、カリウムtert−ブトキシドを５℃以下で添加した。追加したカリウムtert−ブトキシドは０．６２ｇ（５．５３ｍｍｏｌ）であった。
【００５３】
反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ３０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン２０ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状物５．８ｇを得た。この粗生成物０．５ｇについてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール）で精製を行い、油状の前記化合物（５−Ａ）０．３ｇを得た。（1Ｈ−ＮＭＲ：δ１．７０−１．７４（４Ｈ，ｍ，−（ＣＨ2）2−）、δ３．５０−３．５４（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2×２）、δ４．５１（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2×２）、δ７．２５−７．２９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，７．９Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×２）、δ７．６５−７．６９（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．９Ｈｚ，ａｒｏｍ  Ｈ×２）、δ８．５２−８．５７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，４．９Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）、ＭＳ（ＡＰＣｌ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］+）
【００５４】
＜実施例３＞
［下記構造式の化合物（７−Ａ）の合成］
2005162731.tif 000022
前記化合物（５−Ａ）５．０ｇ（１８．３６ｍｍｏｌ）にオクチルブロマイド３５．５ｇ（１８３．８ｍｍｏｌ）を加え、７０〜８０℃で２０時間反応を行った。
【００５５】
反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（５−Ａ）のピークは消失していた。反応混合物より上層のオクチルブロマイド層を分離し、下層油状物をアセトニトリル−酢酸エチル＝１：３（ｖ／ｖ）混液に注加した。混合物を冷却し、析出結晶を０℃でろ過、減圧乾燥を行い、灰白色結晶９．７ｇ（粗収率（前記化合物（５−Ａ）より）：８５％）を得た。
【００５６】
得られた結晶２ｇについてアセトニトリル−酢酸エチル＝１：３（ｖ／ｖ）混液で再結晶を行い、微灰白色結晶の化合物（７−Ａ）１．６ｇを得た。（ｍ．ｐ．５２〜５３℃、1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ０．８２−０．８９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，ＣＨ3×２）、δ１．２５−１．３４（２０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ2）5−×２）、δ１．７７−１．８０（４Ｈ，ｍ，−（ＣＨ2）2−×２）、δ２．０４−２．０９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ2×２）、δ３．７０−３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ2×２）、δ４．６７−４．７１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，ＣＨ2×２）、δ４．８４（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2×２）、δ８．１１−８．１５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×２）、δ８．５６−８．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×２）、δ８．６９−８．９２（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１３．１Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）、ＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ−Ｂｒ］+）。
【００５７】
ＨＰＬＣ（条件２）
・カラム：Inertsil ODS-3(GL Sciences)４．６ｍｍφ×２５０ｍｍ
・カラム温度：１５℃付近の一定温度
・移動相：Ａ−０．５％酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ−アセトニトリル  Ａ：７０％（１２ｍｉｎ保持）→（１０ｍｉｎ）→Ａ：５０％（１４ｍｉｎ保持）→Ａ：７０％
・流量：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
・検出器：ＵＶ２５４ｎｍ
・注入量：２０μＬ
【００５８】
＜実施例４＞
［前記化合物（５−Ａ）の合成：１，４−ブタンジオールカリウム塩−ＤＭＦスラリーに３−クロロメチルピリジン−ＤＭＦスラリーを滴下］
ＤＭＦ２０ｍｌに１，４−ブタンジオール１．３７ｇ（１５．２０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド１．７１ｇ（１５．２４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。
【００５９】
一方、ＤＭＦ１５ｍｌに３−クロロメチルピリジン塩酸塩２．５ｇ（１５．２４ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド１．７１ｇ（１５．２４ｍｍｏｌ）を添加した。１，４−ブタンジオール−ＤＭＦスラリーに３−クロロメチルピリジン−ＤＭＦスラリーを−１７〜−１４℃で滴下した。
【００６０】
反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンのピークが確認されたので、カリウムtert−ブトキシドを−１０℃以下で３−クロロメチルピリジンのピークが消失するまで添加した。３−クロロメチルピリジンのピーク消失確認後、反応混合物に氷冷下カリウムtert−ブトキシド１．７１ｇ（１５．２４ｍｍｏｌ）を添加し、先に調製したものと同量の３−クロロメチルピリジン−ＤＭＦスラリーを−２０〜−１７℃で滴下した。反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンのピークが確認されたので、カリウムtert−ブトキシドを−１０℃以下で３−クロロメチルピリジンのピークが消失するまで添加した。３−クロロメチルピリジンのピーク消失確認後、反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ２５ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。
【００６１】
この濃縮残液にジクロロメタン２０ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（５−Ａ）３．７９ｇ（粗収率（１，４−ブタンジオールより）：９１．８％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（５−Ａ）の面積％は６４．５％であった。
【００６２】
＜実施例５＞
［前記化合物（５−Ａ）の合成：ＤＭＦ−１，４−ブタンジオール−３−クロロメチルピリジン塩酸塩のスラリーにカリウムtert−ブトキシドを分割して添加］
ＤＭＦ５０ｍｌに１，４−ブタンジオール１．３７ｇ（１５．２０ｍｍｏｌ）および３−クロロメチルピリジン塩酸塩５．０ｇ（３０．４８ｍｍｏｌ）を加え、−２０〜−１３℃でカリウムtert−ブトキシド６．８４ｇ（６０．９６ｍｍｏｌ）を１０分割して添加した。
【００６３】
反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、３−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを−１０℃以下で添加した。追加した３−クロロメチルピリジン塩酸塩は１．０ｇ（６．１０ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシドは８．７ｇ（７７．５３ｍｍｏｌ）であった。
【００６４】
反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ２５ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン２０ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（５−Ａ）４．３１ｇ（粗収率（３−クロロメチルピリジン塩酸塩より）：８６．５％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（５−Ａ）の面積％は７２．８％であった。
【００６５】
＜実施例６＞
［前記化合物（５−Ａ）の合成：実施例５のスケールアップ］
ＤＭＦ２５０ｍｌに１，４−ブタンジオール１３．７３ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）、３−クロロメチルピリジン塩酸塩５０．０ｇ（０．３０４８ｍｏｌ）を加え、−１９〜−１２℃でカリウムtert−ブトキシド６８．４ｇ（０．６０９６ｍｏｌ）を２０分割して添加した。
【００６６】
反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、３−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを−１０℃以下で添加した。
【００６７】
追加した３−クロロメチルピリジン塩酸塩は８．０ｇ（０．０３６６ｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシドは２３．９ｇ（０．２１３０ｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ１２５ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン２００ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（５−Ａ）４１．０ｇ（粗収率（１，４−ブタンジオールより）：９８．８％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（５−Ａ）の面積％は６８．８％であった。
【００６８】
＜実施例７＞
［前記化合物（５−Ａ）の合成：１，４−ブタンジオールモノカリウム塩−ＤＭＦスラリーに３−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを交互に添加］
【００６９】
ＤＭＦ２５０ｍｌに１，４−ブタンジオール１３．７３ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド１７．１ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。このスラリーに−１５〜−１０℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩５．０ｇ（３０．４８ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド３．４２ｇ（３０．４８ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを５回繰り返した。これ以降の添加は、−１６〜−７℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩５．０ｇ（３０．４８ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド６．８４ｇ（６０．９６ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを５回繰り返し、全量で３−クロロメチルピリジン塩酸塩５０．０ｇ（０．３０４８ｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド５１．３ｇ（０．４５７２ｍｏｌ）を添加した。
【００７０】
添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、３−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを０℃以下で添加した。
【００７１】
追加した３−クロロメチルピリジン塩酸塩は２．６５ｇ（０．０３６６ｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシドは４．９６ｇ（０．０４４２ｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ１２５ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。
【００７２】
この濃縮残液にジクロロメタン２００ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（５−Ａ）４０．９ｇ（粗収率（１，４−ブタンジオールより）：９８．６％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（５−Ａ）の面積％は８９．２％であった。
【００７３】
得られた粗生成物２ｇ（７．４１ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール１０ｇに溶解し、溶解液に塩化水素ガス０．２７ｇ（７．４１ｍｍｏｌ）を吹き込んだ。混合物を１０℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物（５−Ａ）の１塩酸塩１．１ｇを得た（収率：４８．０％）。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、化合物の面積％は９７．５％であった。
【００７４】
＜実施例８＞
［前記化合物（５−Ａ）の合成：１，４−ブタンジオール−カリウムtert−ブトキシド−ＤＭＦスラリーに３−クロロメチルピリジン塩酸塩−ＤＭＦ溶液を滴下して前記化合物（３−Ａ）を生成させ、その反応混合物に３−クロロメチルピリジン塩酸塩を加えたスラリーにカリウムtert−ブトキシド−ＤＭＦ溶液を滴下］
ＤＭＦ１００ｍｌに１，４−ブタンジオール１３．７３ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド３４．２ｇ（０．３０４８ｍｏｌ）を添加し、５℃以下で３０分撹拌した。このスラリーに４〜１０℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩２５．０ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１５０ｍｌ）溶液を１．５時間かけて滴下した。
【００７５】
次に反応混合物に３−クロロメチルピリジン塩酸塩２５．０ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド１７．１ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）を０℃以下で添加後、カリウムtert−ブトキシド１７．１ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を−１０〜０℃で３０分かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、３−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを０℃以下で添加した。
【００７６】
追加した３−クロロメチルピリジン塩酸塩は６．５ｇ（０．０３９６ｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシドは８．８９ｇ（０．０７９２ｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ１５０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン２００ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（５−Ａ）４３．２ｇ（粗収率（３−クロロメチルピリジン塩酸塩より）：９２．１％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（５−Ａ）の面積％は８７．８％であった。
【００７７】
＜実施例９＞
［前記化合物（５−Ａ）の合成：ＤＭＦ−１，４−ブタンジオール−３−クロロメチルピリジン塩酸塩のスラリーにカリウムtert−ブトキシドのＤＭＦ溶液を滴下］
ＤＭＦ２００ｍｌに１，４−ブタンジオール６．８７ｇ（０．０７６２ｍｏｌ）、３−クロロメチルピリジン塩酸塩２５．０ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）を加え、−１１〜−５℃でカリウムtert−ブトキシド３５．９ｇ（０．３１９９ｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を１．５時間かけて滴下した。室温で一晩熟成後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、３−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを０℃以下で添加した。追加した３−クロロメチルピリジン塩酸塩は２．５ｇ（０．０１５２ｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシドは３．４２ｇ（０．０３０５ｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ１５０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン１００ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（５−Ａ）２０．１ｇ（粗収率（１，４−ブタンジオールより）：９６．６％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（５−Ａ）の面積％は８０．３％であった。
【００７８】
＜実施例１０＞
［前記化合物（５−Ａ）の合成：実施例７のスケールアップ］
ＤＭＦ７５０ｍｌに１，４−ブタンジオール４１．２ｇ（０．４５７ｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド５１．３ｇ（０．４５７ｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。このスラリーに−５〜０℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩７．５ｇ（４５．７２ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド５．１ｇ（４５．４５ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを１０回繰り返した。これ以降の添加は、−６〜−１℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩７．５ｇ（４５．７２ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド１０．２ｇ（９０．９ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを１０回繰り返し、全量で３−クロロメチルピリジン塩酸塩１５０．０ｇ（０．９１４５ｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド１５３．０ｇ（１．３６４ｍｏｌ）を添加した。
【００７９】
添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、３−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを５℃以下で添加した。追加した３−クロロメチルピリジン塩酸塩はなく、カリウムtert−ブトキシドは１０．３ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ３００ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン５００ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（５−Ａ）１１１．９ｇ（粗収率（１，４−ブタンジオールより）：８９．９％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（５−Ａ）の面積％は９３．９％であった。
【００８０】
＜実施例１１＞
［前記化合物（７−Ａ）の合成：反応溶媒−メタノール／アセトニトリル混液］
メタノール／アセトニトリル＝３：１（ｖ／ｖ）混液５０ｇに前記化合物（５−Ａ）１０．０ｇ（３６．７２ｍｍｏｌ）とオクチルブロマイド７０．９ｇ（０．３６７ｍｏｌ）を加え、還流下１３５時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（５−Ａ）のピークは消失していた。上層のオクチルブロマイド層を分離し、下層に酢酸エチルを添加して混合物を冷却、析出した結晶を−１８℃で濾別、ケークを酢酸エチル１０ｍｌで洗浄し、減圧乾燥して前記化合物（７−Ａ）２０．３ｇ（粗収率：８３．９％）を得た。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（７−Ａ）のピークの面積％は９１．４％であった。
【００８１】
＜実施例１２＞
［前記化合物（７−Ａ）の合成：反応溶媒−ＤＭＦ］
ＤＭＦ２５ｍｌに前記化合物（５−Ａ）５．０ｇ（１８．３６ｍｍｏｌ）とオクチルブロマイド３５．５ｇ（０．１８４ｍｏｌ）を加え、５０〜５５℃で８６時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（５−Ａ）のピークは消失していた。反応混合物からＤＭＦとオクチルブロマイドを減圧下で留去し、油状の前記化合物（７−Ａ）１２．９ｇ（粗収率：１０６．６％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（７−Ａ）のピークの面積％は９３．０％であった。
【００８２】
＜実施例１３＞
［前記化合物（７−Ａ）の合成：無溶媒での反応、反応温度４５〜５５℃］
前記化合物（５−Ａ）１０．０ｇ（３６．７２ｍｍｏｌ）にオクチルブロマイド７０．９ｇ（０．３６７１ｍｏｌ）を加え、４９〜５２℃で５０時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（５−Ａ）のピークは消失していた。反応混合物を冷却し、析出結晶を室温で濾別、酢酸エチル２０ｍｌで結晶を洗浄し、減圧乾燥して前記化合物（７−Ａ）２１．２ｇ（粗収率：８７．６％）を得た。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（７−Ａ）のピークの面積％は９３．３％であった。
【００８３】
＜実施例１４＞
［前記化合物（７−Ａ）の合成：無溶媒での反応、反応温度７５〜８０℃、エタノール／酢酸エチル混液で結晶化］
前記化合物（５−Ａ）１０．０ｇ（３６．７２ｍｍｏｌ）にオクチルブロマイド７０．９ｇ（０．３６７１ｍｏｌ）を加え、７５〜７７℃で２０時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（５−Ａ）のピークは消失していた。反応混合物より上層のオクチルブロマイド層を分離し、下層にエタノール１０ｍｌを添加して溶解し、溶解液を酢酸エチル２００ｍｌ中に注加した。混合物を冷却し、析出した結晶を−１０℃で濾別、酢酸エチル１０ｍｌで結晶を洗浄、減圧乾燥して前記化合物（７−Ａ）１７．４ｇ（粗収率：７１．９％）を得た。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（７−Ａ）のピークの面積％は９５．２％であった。
【００８４】
＜実施例１５＞
［前記化合物（７−Ａ）の合成：エタノール／酢酸エチル混液の比率を変更し、反応条件を以下の通りにした他は実施例１４と同様］
前記化合物（５−Ａ）１０．０ｇ（３６．７２ｍｍｏｌ）にオクチルブロマイド７０．９ｇ（０．３６７１ｍｏｌ）を加え、７５〜７７℃で２０時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（５−Ａ）のピークは消失していた。反応混合物にエタノール１０ｍｌを添加して静置すると、上層が前記化合物（７−Ａ）のエタノール溶液層、下層がオクチルブロマイド層となり、下層を分離した。次に上層を酢酸エチル５００ｍｌ中に注加した。混合物を冷却し、析出結晶を５℃で濾別、酢酸エチル１０ｍｌで結晶を洗浄、減圧乾燥して前記化合物（７−Ａ）２０．８ｇ（粗収率：８６．０％）を得た。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（７−Ａ）のピークの面積％は９０．８％であった。
【００８５】
＜実施例１６＞
［前記化合物（７−Ａ）の合成：エタノール／酢酸エチル混液の比率を変更し、反応条件を以下の通りにした他は実施例１４と同様。粗生成物をアセトニトリル／酢酸エチル混液で再結晶］
前記化合物（５−Ａ）１００．０ｇ（０．３６７ｍｏｌ）にオクチルブロマイド７０９．１ｇ（３．６７ｍｏｌ）を加え、７５〜７８℃で２０時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（５−Ａ）のピークは消失していた。反応混合物にエタノール９７ｍｌを添加して静置すると、上層が前記化合物（７−Ａ）のエタノール溶液層、下層がオクチルブロマイド層となり、下層を分離した。次に上層を酢酸エチル２９００ｍｌ中に注加した。混合物を冷却し、析出結晶を３℃で濾別、酢酸エチル１００ｍｌで結晶を洗浄、減圧乾燥して前記化合物（７−Ａ）２１５．８ｇ（粗収率：８９．３％）を得た。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（７−Ａ）のピークの面積％は９３．１％であった。
【００８６】
得られた結晶２１２ｇをアセトニトリル５９２ｍｌ、酢酸エチル１９５３ｍｌの混液で再結晶を行い、前記化合物（７−Ａ）１９２．１ｇ（精製収率：９０．６％）を得た。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（７−Ａ）のピークの面積％は９６．４％であった。
【００８７】
＜実施例１７＞
［前記化合物（７−Ａ）の合成：３−クロロメチルピリジンのベンゼンスルホン酸塩から前記化合物（５−Ａ）を合成。前記化合物（５−Ａ）を単離せずに前記化合物（７−Ａ）を合成］
ＤＭＦ３５ｇに１，４−ブタンジオール３．２ｇ（０．０３５ｍｏｌ）を加え、１０〜２０℃でカリウムtert−ブトキシド３．９ｇ（０．０３５ｍｏｌ）を添加した。このスラリーに１０〜２５℃で３−クロロメチルピリジン・ベンゼンスルホン酸塩２０．０ｇ（０．０７ｍｏｌ）のＤＭＦ（５５ｇ）溶液を滴下し、同時にカリウムtert−ブトキシド１６．８ｇ（０．１５ｍｏｌ）を分割して添加した。添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、カリウムtert−ブトキシドを２０℃以下で添加した。追加したカリウムtert−ブトキシドは１．５ｇ（０．０１ｍｏｌ）であった。
【００８８】
反応混合物より無機塩を濾別、ケークを１０ｇのＤＭＦで洗浄した。ろ洗液にオクチルブロマイド９６．０ｇ（０．５ｍｏｌ）を添加、６０℃で７２時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（５−Ａ）のピークは消失していた。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ２０ｇで洗浄、ろ洗液からＤＭＦとオクチルブロマイドを減圧下に留去し、油状の前記化合物（７−Ａ）４１．１ｇ（粗収率（３−クロロメチルピリジン・ベンゼンスルホン酸塩より）：８９．２％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（７−Ａ）のピークの面積％は８７．８％であった。
【００８９】
＜実施例１８＞
［前記化合物（５−Ａ）の合成：塩基をナトリウム−tert−ブトキシドに代え、反応条件を以下の通りにした他は実施例７と同様］
ＤＭＦ２５０ｍｌに１，４−ブタンジオール１３．７３ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）を加え、氷冷下ナトリウムtert−ブトキシド１４．６５ｇ（０．１５２４ｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。このスラリーに−１５〜−１０℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩５．０ｇ（３０．４８ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド２．９３ｇ（３０．４８ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを５回繰り返した。これ以降の添加は、−１６〜−７℃で３−クロロメチルピリジン塩酸塩５．０ｇ（３０．４８ｍｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド５．８６ｇ（６０．９７ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを５回繰り返し、全量で３−クロロメチルピリジン塩酸塩５０．０ｇ（０．３０４８ｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシド４３．９５ｇ（０．４５７３ｍｏｌ）を添加した。
【００９０】
添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、３−クロロメチルピリジン塩酸塩とナトリウムtert−ブトキシドを０℃以下で添加した。追加した３−クロロメチルピリジン塩酸塩は２．５ｇ（０．０１５２ｍｏｌ）、ナトリウムtert−ブトキシドは２．９３ｇ（０．０３０５ｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ１２５ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン２００ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（５−Ａ）３９．４ｇ（粗収率（１，４−ブタンジオールより）：９４．９％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（５−Ａ）の面積％は８８．３％であった。
【００９１】
＜実施例１９＞
［前記化合物（５−Ａ）の合成：３−ピリジンメタノールベンゼンスルホン酸エステルを使用した反応］
ＤＭＦ１５ｍｌに１，４−ブタンジオール０．９ｇ（９．９９ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド１．１３ｇ（１０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。このスラリーに−５〜０℃で３−ピリジンメタノールベンゼンスルホン酸エステル２．５ｇ（１０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を滴下した。−５〜０℃で３０分撹拌後、反応混合物にカリウムtert−ブトキシド１．１３ｇ（１０．０７ｍｍｏｌ）を−５〜０℃で添加した。このスラリーに−５〜０℃で３−ピリジンメタノールベンゼンスルホン酸エステル２．５ｇ（１０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）溶液を滴下した。
【００９２】
滴下終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、３−ピリジンメタノールベンゼンスルホン酸エステルのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが確認されたので、３−ピリジンメタノールベンゼンスルホン酸エステルのピークおよび前記化合物（３−Ａ）のピークが消失するまで、３−ピリジンメタノールベンゼンスルホン酸エステル化合物とカリウムtert−ブトキシドを０℃以下で添加した。追加した３−ピリジンメタノールベンゼンスルホン酸エステルは０．２５ｇ（１．００ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシドは０．２２ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ１０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。この濃縮残液にジクロロメタン２０ｍｌを添加し、溶解液を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（５−Ａ）２．４ｇ（粗収率（１，４−ブタンジオールより）：８８．２％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（５−Ａ）の面積％は８５．８％であった。
【００９３】
＜実施例２０＞
［下記構造式で示される化合物（３−Ｂ）の合成：３−クロロメチルピリジン塩酸塩から４−クロロメチルピリジン塩酸塩に代え、反応条件を以下の通りにした他は実施例１と同様］
2005162731.tif 000023
ＤＭＦ７５ｍｌに１，４−ブタンジオール８．２４ｇ（９１．４３ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド１０．３ｇ（９１．７９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。このスラリーに−１０〜−５℃で４−クロロメチルピリジン塩酸塩１．５ｇ（９．１４ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド１．０３ｇ（９．１８ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを１０回繰り返した。
【００９４】
添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、４−クロロメチルピリジンのピークが確認されたので、４−クロロメチルピリジンのピークが消失するまでカリウムtert−ブトキシドを１０℃以下で添加した。追加したカリウムtert−ブトキシドは１．０３ｇ（９．１８ｍｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ２０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去し油状の粗生成物１７．０ｇを得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（３−Ｂ）の面積％は６３．０％であった。
【００９５】
粗生成物を水３０ｍｌに溶解し、トルエンで洗浄した。その後、水層に食塩６ｇを加え、ジクロロメタン２０ｍｌ×２で抽出し、無水硫酸マグネシウムで脱水後、溶媒を留去し、油状の前記化合物（３−Ｂ）９．２１ｇ（収率（１，４−ブタンジオールより）：５７．２％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、面積％は９９．４％であった。（1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．６５−１．８０（４Ｈ，ｍ，−（ＣＨ2）2−）、δ２．４（１Ｈ，ｓ，ＯＨ）、δ３．５４−３．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ2）、δ３．６６−３．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，ＣＨ2）、δ４．５３（２Ｈ，ｓ，ＣＨ2）、δ７．２４−７．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ，ａｒｏｍ  Ｈ×２）、δ８．５５−８．５７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，４．５Ｈｚ，ａｒｏｍ  Ｈ×２）、ＭＳ（ＡＰＣｌ）：ｍ／ｚ＝１８２［Ｍ＋Ｈ］+）
【００９６】
＜実施例２１＞
［下記構造式で示される化合物（５−Ｂ）の合成：３−クロロメチルピリジン塩酸塩から４−クロロメチルピリジン塩酸塩に代え、反応条件を以下の通りにした他は実施例７と同様］
2005162731.tif 000024
ＤＭＦ４９ｍｌに１，４−ブタンジオール２．７ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下カリウムtert−ブトキシド３．４ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。このスラリーに−５〜−３℃で４−クロロメチルピリジン塩酸塩０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド０．６８ｇ（６ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを５回繰り返した。これ以降の添加は、−５〜−２℃で４−クロロメチルピリジン塩酸塩０．９８ｇ（６ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド１．３６ｇ（１２ｍｍｏｌ）を交互に添加し、これを５回繰り返し、全量で４−クロロメチルピリジン塩酸塩９．８ｇ（６０ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシド１０．２ｇ（９０ｍｍｏｌ）を添加した。
【００９７】
添加終了後、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、４−クロロメチルピリジンおよび前記化合物（３−Ｂ）のピークが確認されたので、４−クロロメチルピリジンのピークおよび前記化合物（３−Ｂ）のピークが消失するまで、４−クロロメチルピリジン塩酸塩とカリウムtert−ブトキシドを１０℃以下で添加した。追加した４−クロロメチルピリジン塩酸塩は２．０ｇ（１２ｍｍｏｌ）、カリウムtert−ブトキシドは２．６ｇ（２４ｍｍｏｌ）であった。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ２０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。
【００９８】
この濃縮残液に酢酸エチル５０ｍｌを添加し、溶解液を水で洗浄後、溶媒を留去し、黄色結晶の前記化合物（５−Ｂ）を得た。該化合物の結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（５−Ｂ）の面積％は７０．５％であった。得られた粗生成物５ｇ（１８ｍｍｏｌ）をイソプロピルアルコール２３．３ｇで再結晶を行い、白色結晶の前記化合物（５−Ｂ）２．７ｇを得た。（ｍ．ｐ．９８．６〜１００．２℃、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１．７５−１．７９（４Ｈ，ｍ，−（ＣＨ2）2−）、δ３．５３−３．５７（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2×２）、δ４．５２（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2×２）、δ７．２３−７．２７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６．０Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）、δ８．５５−８．５７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．０Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）、ＭＳ（ＡＰＣｌ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］+）
【００９９】
＜実施例２２＞
［下記構造式の化合物（７−Ｂ）の合成：前記化合物（５−Ｂ）を４−クロロメチルピリジン塩酸塩から誘導したものに代え、反応条件を以下の通りにした他は実施例３と同様］
2005162731.tif 000025
前記化合物（５−Ｂ）２．０ｇ（７．３４ｍｍｏｌ）にオクチルブロマイド２１．３ｇ（１１０．３ｍｍｏｌ）を加え、７０〜８０℃で５３時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（５−Ｂ）のピークは消失していた。反応混合物からオクチルブロマイドを減圧下で留去し、油状の前記化合物（７−Ｂ）５．２ｇ（粗収率：１０７．７％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、化合物（７−Ｂ）のピークの面積％は８１．３％であった。
【０１００】
＜実施例２３＞
［前記化合物（５−Ｂ）の精製：塩酸塩での精製。（塩酸モル比：前記化合物（５−Ｂ）に対して１．５）］
前記化合物（５−Ｂ）５．０ｇ（１８．３６ｍｍｏｌ、面積比９０．５％）をイソプロピルアルコール１５．０ｇに溶解し、溶解液に塩化水素ガス１．０１ｇ（２７．７０ｍｍｏｌ）を２０〜４０℃で吹き込んだ。混合物を１０℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物（５−Ｂ）の２塩酸塩４．４ｇを得た（収率：６９．８％）。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（５−Ｂ）の面積％は９７．９％であった。
【０１０１】
＜実施例２４＞
［前記化合物（５−Ｂ）の精製：塩酸塩での精製。（塩酸モル比：前記化合物（５−Ｂ）に対して２．０）］
前記化合物（５−Ｂ）５．０ｇ（１８．３６ｍｍｏｌ、面積比９０．５％）をイソプロピルアルコール１５．０ｇに溶解し、溶解液に塩化水素ガス１．３４ｇ（３６．７５ｍｍｏｌ）を２０〜４０℃で吹き込んだ。混合物を１０℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物（５−Ｂ）の２塩酸塩５．７ｇを得た（収率：９０．５％）。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（５−Ｂ）の面積％は９６．１％であった。
【０１０２】
＜実施例２５＞
［前記化合物（５−Ｂ）の精製：塩酸の吹き込み温度を６０〜６５℃に代え、反応条件を以下の通りにした他は実施例２３と同様］
前記化合物（５−Ｂ）１５．０ｇ（５５．０８ｍｍｏｌ、面積比９０．５％）をイソプロピルアルコール４５．０ｇに溶解し、溶解液に塩化水素ガス４．０ｇ（０．１０９７ｍｏｌ）を６０〜６５℃で吹き込んだ。混合物を５℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物（５−Ｂ）の２塩酸塩１７．２ｇを得た（収率：９０．５％）。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（５−Ｂ）の面積％は９７．９％であった。
【０１０３】
＜実施例２６＞
［前記化合物（５−Ｂ）の精製：硫酸塩での精製（硫酸モル比：前記化合物（５−Ｂ）に対して１．０）］
前記化合物（５−Ｂ）１５．０ｇ（５５．０８ｍｍｏｌ、面積比９０．５％）をイソプロピルアルコール２２．５ｇに溶解し、溶解液に９８％硫酸５．５ｇ（５４．９６ｍｍｏｌ）を７０〜７５℃で滴下した。混合物を５℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物（５−Ｂ）の２硫酸塩１７．２ｇを得た（収率：４７．５％）。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（５−Ｂ）の面積％は９４．６％であった。
【０１０４】
＜実施例２７＞
［前記化合物（５−Ｂ）の精製：硫酸塩での精製（硫酸モル比：前記化合物（５−Ｂ）に対して１．５）］
前記化合物（５−Ｂ）１０．０ｇ（３６．７２ｍｍｏｌ、面積比９０．５％）をイソプロピルアルコール２０ｍｌに溶解し、溶解液に９８％硫酸５．５ｇ（５４．９６ｍｍｏｌ）を４５〜６０℃で滴下した。混合物を５℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物（５−Ｂ）の２硫酸塩１０．６ｇを得た（収率：６１．６％）。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（５−Ｂ）の面積％は９４．９％であった。
【０１０５】
＜実施例２８＞
［前記化合物（５−Ｂ）の精製：硫酸塩での精製（硫酸モル比：前記化合物（５−Ｂ）に対して２．０）］
前記化合物（５−Ｂ）２０．０ｇ（７３．４３ｍｍｏｌ、面積比９０．５％）をイソプロピルアルコール４０ｍｌに溶解し、溶解液に９８％硫酸１４．７ｇ（０．１４６８ｍｏｌ）を６０〜８０℃で滴下した。混合物を５℃に冷却し、析出した結晶をろ過、減圧乾燥して、前記化合物（５−Ｂ）の２硫酸塩２７．５ｇを得た（収率：７９．９％）。得られた結晶をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（５−Ｂ）の面積％は９４．７％であった。
【０１０６】
＜実施例２９＞
［前記化合物（５−Ｂ）の合成：１，４−ブタンジオールのモノナトリウム塩スラリーに４−クロロメチルピリジン塩酸塩−ＤＭＦスラリーとナトリウム−tert−ブトキシドのＤＭＦ溶液を同時に滴下］
ＤＭＦ８０ｍｌに１，４−ブタンジオール８．４３ｇ（０．０９３５ｍｏｌ）を加え、氷冷下ナトリウムtert−ブトキシド９．０ｇ（０．０９３６ｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。このスラリーに０〜５℃で４−クロロメチルピリジン塩酸塩３４．１ｇ（４５．７２ｍｍｏｌ）／ＤＭＦ１００ｍｌのスラリーとナトリウムtert−ブトキシド３７．０ｇ（０．３８５０ｍｏｌ）／ＤＭＦ６０ｍｌの溶液を同時に滴下した。
【０１０７】
滴下終了後、室温で１時間反応して、反応混合物をＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、４−クロロメチルピリジンのピークは検出されず、前記化合物（３−Ｂ）のピークもほぼ消失した。反応混合物を固液分離し、ケークをＤＭＦ６０ｍｌで洗浄、ろ洗液からＤＭＦを減圧下に留去した。得られた残液２８．３ｇにイソプロピルアルコール８４．９ｇを加えて溶解し、溶解液に塩化水素ガス６．９ｇ（０．１８９２ｍｏｌ）を６０〜６５℃で吹き込んだ。混合物を５℃に冷却し、析出した結晶をろ過、イソプロピルアルコール１４．２ｍｌで結晶を洗浄して、前記化合物（５−Ｂ）の２塩酸塩の湿体３６．１ｇを得た。得られた湿体を水１８．１ｇで溶解後、液苛性ソーダでｐＨ１０〜１１．５に調整し、トルエン１００ｍｌで抽出、トルエン層を水２０ｍｌで洗浄後、トルエンを減圧下に留去して油状の前記化合物（５−Ｂ）２２．２ｇ（収率（１，４−ブタンジオールより）：８７．２％）を得た。得られたオイルをＨＰＬＣ（条件１）で分析すると、前記化合物（５−Ｂ）の面積％は９７．５％であった。
【０１０８】
＜実施例３０＞
［前記化合物（７−Ｂ）の合成：精製した前記化合物（５−Ｂ）を使用し、反応条件を以下の通りにした他は実施例１４と同様］
前記化合物（５−Ｂ）２０．０ｇ（０．０７３４ｍｏｌ、ＨＰＬＣ（条件１）：９８．２面積％）にオクチルブロマイド１４１．８ｇ（０．７３４３ｍｏｌ）を加え、７５〜７８℃で２０．５時間反応を行った。反応混合物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（５−Ｂ）のピークは消失していた。反応混合物にアセトニトリル１９．３ｍｌを添加して静置すると、上層が前記化合物（７−Ｂ）のアセトニトリル溶液層、下層がオクチルブロマイド層となり、下層を分離した。次に上層を８０℃１０Ｔｏｒｒまで減圧濃縮し、油状の前記化合物（７−Ｂ）４４．９ｇ（粗収率：９３．０％）を得た。得られた油状物をＨＰＬＣ（条件２）で分析すると、前記化合物（７−Ｂ）のピークの面積％は９７．５％であった。（1Ｈ−ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ０．８６−０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，ＣＨ3×２）、δ１．２６−１．３５（２０Ｈ，ｍ，−（ＣＨ2）5−×２）、δ１．８０−１．８５（４Ｈ，ｍ，−（ＣＨ2）2−×２）、δ２．０５−３．０２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2×２）、δ３．７２−３．７５（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2×２）、δ４．６８−４．７２（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2×２）、δ４．８５（４Ｈ，ｓ，ＣＨ2×２）、δ８．１３（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６．５Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）、δ８．８５（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，６．５Ｈｚ，ａｒｏｍＨ×４）
【０１０９】
試験例１＜本発明の前記化合物（７−Ａ）の各種細菌に対する静菌活性＞
対照化合物には塩化ベンザルコニウムを用いて最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）を測定した。
最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定は一般的なブロス希釈法に従い、ニュトリエントブロスを用いて、菌懸濁濃度が１０6ｃｅｌｌ／ｍｌになるように調整した定常期状態の菌液を段階希釈した薬剤溶液と混合し、３７℃、２４時間静置培養後、増殖の有無によりＭＩＣ値を決定した。
供試菌としてグラム陰性菌１０種およびグラム陽性菌６種を用いた。その結果を表１に示す。
【０１１０】
2005162731.tif 000026
【０１１１】
試験例２＜本発明の化合物（７−Ａ）の各種細菌に対する殺菌活性（ＭＢＣ）＞
対照化合物には、ヨウ化ベンザルコニウムを用いた。供試菌としてグラム陰性菌５種およびグラム陽性菌４種を用い、前記と同様にして最小殺菌濃度（ＭＢＣ）を測定した。その結果を表２に示す。
【０１１２】
2005162731.tif 000027
【０１１３】
試験例３＜本発明の化合物（７−Ａ）の真菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定＞
対照化合物にはＴＢＺ（２−（４’−チアゾリル）ベンズイミダゾール）を用いた。最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定は、一般的なブロス希釈法に従い、サブロー培地を用い、前培養した供試菌を湿潤剤添加殺菌水で胞子液を調製した。希釈薬剤溶液１ｍｌと胞子液１ｍｌを混合し、インキュベーダー中で３０℃、１週間培養後、増殖の有無を濁度で判定し、濁度を生じていないところをＭＩＣとした。その結果を表３に示す。
【０１１４】
2005162731.tif 000028
【０１１５】
試験例４＜本発明の前記化合物（７−Ｂ）の各種細菌に対する静菌活性＞
前記試験例１と同様にして表４に記載の結果を得た。
2005162731.tif 000029
【０１１６】
試験例５＜本発明の化合物（７−Ｂ）の各種細菌に対する殺菌活性（ＭＢＣ）＞
前記試験例２と同様にして表５に記載の結果を得た。
2005162731.tif 000030
【０１１７】
試験例６＜本発明の化合物（７−Ｂ）の真菌に対する最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）の測定＞
前記試験例３と同様にして表６に記載の結果を得た。
2005162731.tif 000031
【０１１８】
次に、本発明の（請求項１）の実施形態を列挙する。
〔請求項２〕
前記一般式（１）で表わされる化合物と前記一般式（４）で表わされる化合物とが同一である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項３〕
前記一般式（１）と前記一般式（４）におけるＲ1およびＲ4が、ＣＨ2基であり、Ｒ2およびＲ5が、水素原子である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項４〕
前記一般式（２）で表されるジオール類が、１，４−ブタンジオールである請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項５〕
前記一般式（１）〜（７）におけるＲ1およびＲ4が、ＣＨ2基であり、Ｒ2およびＲ5が水素原子であり、Ｒ3が、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、ＡおよびＢが塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、ＸおよびＹが塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、低級アルキルスルホニルオキシアニオン、置換もしくは無置換のベンゼンスルホニルオキシアニオン、低級アルキルカルボキシアニオン、置換もしくは無置換のベンゼンカルボキシアニオンまたはアセトキシアニオンであり、ｍおよびｎが０〜１である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項６〕
前記ＡおよびＢが、塩素原子であり、前記ＸおよびＹが塩素アニオン、ベンゼンスルホニルオキシアニオンまたはアセトキシアニオンである請求項５に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項７〕
前記強塩基が、アルカリ金属またはその水素化物、アルキルリチウム、フェニルリチウムおよびアルカリ金属アルコキサイドのうちの少なくとも１種である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項８〕
前記強塩基が、ナトリウムターシャリブトキサイドもしくはカリウムターシャリブトキサイドである請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項９〕
前記反応を溶媒中で行ない、該溶媒が、非プロトン性極性溶媒である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項１０〕
前記溶媒が、ジメチルホルムアミドである請求項９に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項１１〕
前記一般式（３）で表される化合物を単離することなく、連続的に一般式（４）で表される化合物と反応させる請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項１２〕
前記一般式（３）におけるＲ1が、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、Ｒ2が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、Ｒ3が、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項１３〕
前記Ｒ1がＣＨ2基であり、Ｒ2が水素原子である請求項１２に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項１４〕
前記Ｒ1が、ＣＨ2基であり、Ｒ2が、水素原子であり、Ｒ3が、炭素数４の直鎖のアルキル基である請求項１２に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項１５〕
前記Ｒ1が、炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、前記Ｒ2が水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基であり、前記Ｒ3が、炭素数２〜１２の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、Ｒ4が炭素数１〜４の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、前記Ｒ5が、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項１６〕
前記Ｒ1およびＲ4が、ＣＨ2基であり、前記Ｒ2およびＲ5が、水素原子である請求項１５に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項１７〕
前記Ｒ3が、炭素数４の直鎖のアルキル基である請求項１５に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項１８〕
前記Ｒ6が、炭素数１〜１８の直鎖もしくは分岐のアルキル基であり、前記Ｚが、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項１９〕
前記Ｒ6が、炭素数８の直鎖のアルキル基である請求項１８に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項２０〕
前記Ｒ6が、炭素数８の直鎖のアルキル基であり、前記Ｚが、臭素原子である請求項１８に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項２１〕
前記一般式（５）で表されるピリジン化合物と前記一般式（６）で表されるハロゲン化合物もしくはスルホン酸エステル化合物の反応に使用する溶媒が、低級脂肪族アルコールまたは非プロトン性極性溶媒である請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項２２〕
前記溶媒が、ジメチルホルムアミドである請求項２１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項２３〕
前記溶媒を使用せず、前記一般式（６）で表されるハロゲン化合物もしくはスルホン酸エステル化合物を過剰に使用する請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
〔請求項２４〕
前記一般式（５）で表されるピリジン化合物を単離することなく、前記一般式（６）で表されるハロゲン化合物もしくはスルホン酸エステル化合物と反応させる請求項１に記載の殺菌性ピリジン化合物の製造方法。
【産業上の利用可能性】
【０１１９】
本発明によれば、入手の容易なピリジン化合物を出発原料として、簡便、かつ安価に新規な殺菌性ピリジン化合物を提供することができる。