(57)【要約】  【課題】アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体およびステアリン酸金属塩を含有した錠剤を経時安定性試験した場合でも、ビタミンB１誘導体の残存率低下が抑制された固形製剤を提供する。  【解決手段】アセトアミノフェン、ビタミンＢ１誘導体およびステアリン酸マグネシウムを混合した固形製剤、特に錠剤であっても、１）アミノ酸塩を添加、２）アセトアミノフェンおよびビタミンB1誘導体を異なる層とした多層錠剤、または３）滑沢剤であるステアリン酸金属塩を０．１（ｗ／ｗ）％以下にすることによって、ビタミンB1誘導体の残存率の低下が抑制されることを見出した。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アセトアミノフェン、ビタミンＢ１誘導体、ステアリン酸金属塩およびアミノ酸塩を含有することを特徴とする固形製剤。
【請求項２】
アミノ酸塩がアミノ酸塩酸塩またはアミノ酸硫酸塩である請求項１記載の固形製剤。
【請求項３】
アミノ酸塩がアミノ酸塩酸塩である請求項１記載の固形製剤。
【請求項４】
アミノ酸塩がＬ−グルタミン酸塩酸塩、グリシン塩酸塩およびＬ−システイン塩酸塩から選択される１または２以上である請求項１記載の固形製剤。
【請求項５】
アミノ酸塩がＬ−グルタミン酸塩酸塩である請求項１記載の固形製剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤が、錠剤、顆粒剤および散剤から選択される１の製剤であることを特徴とする固形製剤。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載の固形製剤が、錠剤であることを特徴とする固形製剤。
【請求項８】
アセトアミノフェン、ビタミンＢ１誘導体およびステアリン酸金属塩を含有し、アセトアミノフェンおよびビタミンＢ１誘導体が、それぞれ異なる層に配合された多層錠剤であることを特徴とする錠剤。
【請求項９】
アセトアミノフェン、ビタミンＢ１誘導体およびステアリン酸金属塩を含有し、１錠あたりのステアリン酸金属塩の配合割合が０．１％以下であることを特徴とする錠剤。
【請求項１０】
１錠あたりのステアリン酸金属塩の配合割合が０．０１〜０．１％であることを特徴とする請求項９記載の錠剤。
【請求項１１】
ビタミンＢ１誘導体が硝酸チアミン、ジベンゾイルチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、ベンフォチアミン、塩酸ジセチアミンおよび塩酸チアミンから選択される１または２以上である請求項１〜１０のいずれかに記載の固形製剤または錠剤。
【請求項１２】
ビタミンＢ１誘導体が塩酸ジセチアミンである請求項１１記載の固形製剤または錠剤。
【請求項１３】
ステアリン酸金属塩がステアリン酸マグネシウムである請求項１〜１２のいずれかに記載の固形製剤または錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンB1誘導体、アセトアミノフェン、ステアリン酸金属塩を含有することを特徴とする錠剤、詳しくはビタミンB1誘導体、アセトアミノフェン、ステアリン酸マグネシウムを含有しても、経時安定試験におけるビタミンB1誘導体の残存率の低下を抑制した錠剤である。
【背景技術】
【０００２】
一般用医薬品（OTC薬）として市販されているかぜ薬や解熱鎮痛製剤には、様々な成分が配合されている。その１つの成分であるアセトアミノフェンは、中枢のプロスタグランジンを抑制し、痛みや発熱を抑制する。また、他の成分として、筋肉の緊張、痙攣を緩和し、痛みを軽減するビタミンB1誘導体が含まれていることもある。
これら成分を含む錠剤を製造する場合、当該成分、賦形剤、結合剤等を顆粒に成形した後、滑沢剤と混合、圧縮成形し錠剤とする。この滑沢剤として汎用されるのが、ステアリン酸金属塩、特にステアリン酸マグネシウムである。特許文献１、２には、アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体およびステアリン酸マグネシウムを含有した錠剤について記載されている。
医薬品の開発において、一般的に試製品の安定性を調べる場合には４０℃相対湿度７５％の加速試験条件下および６０℃相対湿度７５％の苛酷試験条件下で経時保存試験を実施している。
【特許文献１】特開平５−２２１８５７号公報
【特許文献２】特開２０００−１６９３６７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体およびステアリン酸マグネシウムを含有した錠剤を４０℃相対湿度７５％の条件下で経時保存した結果、ビタミンB1誘導体の残存率が低下することが本発明者らの実験によって明らかとなった。また、試験期間を短縮するために、６０℃、相対湿度７５％の条件下で経時保存した場合も、４０℃相対湿度７５％の実験と同様、ビタミンB1誘導体の残存率が低下することが明らかとなった。特許文献１、２は、ビタミンB1誘導体の残存率が低下することや残存率低下を防止する方法等は開示も示唆もされていない。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
今回、アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体およびステアリン酸マグネシウムを含有した製剤におけるビタミンＢ１誘導体の安定性を詳細に調べた結果、 意外にも、アセトアミノフェンとビタミンB1誘導体あるいはビタミンＢ１誘導体とステアリン酸マグネシウムが配合された場合において、ビタミンＢ１誘導体は安定であることが判明した。以上の知見を基に、アセトアミノフェン、ビタミンB1誘導体およびステアリン酸マグネシウムを含有した固形製剤であっても、１）アミノ酸塩を添加、２）アセトアミノフェンおよびビタミンＢ１誘導体を異なる層とした多層錠剤、または３）滑沢剤であるステアリン酸金属塩を０．１（ｗ／ｗ）％以下とした錠剤とすることによって、ビタミンＢ１誘導体の残存率の低下が抑制されることを見出し、以下の発明を完成した。
（１）アセトアミノフェン、ビタミンＢ１誘導体、ステアリン酸金属塩およびアミノ酸塩を含有することを特徴とする固形製剤。
（２）アミノ酸塩がアミノ酸塩酸塩またはアミノ酸硫酸塩である上記（１）記載の固形製剤。
（３）アミノ酸塩がアミノ酸塩酸塩である上記（１）記載の固形製剤。
（４）アミノ酸塩がＬ−グルタミン酸塩酸塩またはグリシン塩酸塩から選択される１または２である上記（１）記載の固形製剤。
（５）アミノ酸塩がＬ−グルタミン酸塩酸塩である上記（１）記載の固形製剤。
（６）上記（１）から（５）のいずれかに記載の固形製剤が、錠剤、顆粒剤および散剤から選択される１の製剤であることを特徴とする固形製剤。
（７）上記（１）から（５）のいずれかに記載の固形製剤が、錠剤であることを特徴とする固形製剤。
（８）アセトアミノフェン、ビタミンＢ１誘導体およびステアリン酸金属塩を含有し、アセトアミノフェンおよびビタミンＢ１誘導体が、それぞれ異なる層に配合された多層錠剤であることを特徴とする錠剤。
（９）アセトアミノフェン、ビタミンＢ１誘導体およびステアリン酸金属塩を含有し、１錠あたりのステアリン酸金属塩の配合割合が０．１％以下であることを特徴とする錠剤。
（１０）１錠あたりのステアリン酸金属塩の配合割合が０．０１〜０．１％であることを特徴とする上記（９）記載の錠剤。
（１１）ビタミンＢ１誘導体が硝酸チアミン、ジベンゾイルチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、ベンフォチアミン、塩酸ジセチアミンおよび塩酸チアミンから選択される１または２以上である上記（１）から（１０）のいずれかに記載の固形製剤または錠剤。
（１２）ビタミンＢ１誘導体が塩酸ジセチアミンである上記（１１）記載の固形製剤または錠剤。
（１３）ステアリン酸金属塩がステアリン酸マグネシウムである上記（１）から（１２）のいずれかに記載の固形製剤または錠剤。
【発明の効果】
【０００５】
本発明は、アセトアミノフェン、ビタミンＢ１誘導体およびステアリン酸マグネシウムを含有した固形製剤、特に錠剤であっても、１）アミノ酸塩を添加、２）アセトアミノフェンおよびビタミンＢ１誘導体を異なる層とした多層錠剤、または３）滑沢剤であるステアリン酸金属塩を０．１（ｗ／ｗ）％以下とした錠剤とすることによって、４０℃、相対湿度７５％の状態で６ヶ月間保存、あるいは６０℃、相対湿度７５％の状態で２週間保存しても、ビタミンＢ１誘導体の残存率の低下が抑制されることを見出した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明錠剤に用いられる薬物としては、アニリン系誘導体であるアセトアミノフェンおよびビタミンＢ1及びその誘導体並びにそれらの塩類であり、他の薬物を配合してもよい。他の薬物として、ラクチルフェネチジン、アスピリン、アスピリンアルミニウム、エテンザミド、サザピリン、サリチルアミド、サリチル酸ナトリウム、ラクチルフェネチジン、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸時フェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレンニサリチル酸塩、マレイン三カルビノキサミン、dl-マレイン酸クロルフェニラミン、d-マレイン酸クロルフェニラミン、 リン酸ジフェテロール、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素、塩酸アロクラミド、塩酸クロペラスチン、クエン酸ペントキシベリン、クエン酸チベピジンン、ジブナートナトリウム、臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロメトルフェン・フェノールフタレン塩、ヒベンズ酸チペピジン、フェンジゾ酸クロペラスチン、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、安息香酸ナトリウム、カフェイン、無水カフェイン、塩酸ノシカピン、ノスカピン、dl-塩酸メチルエフェドリン、dl-塩酸メチルエフェドリンサッカリン塩、グアヤコールスルホン酸カリウム、グアイフェネシン、安息香酸ナトリウムカフェイン、ビタミンＢ2及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンC及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類、アミノ酢酸、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ジヒドロキシアルミニウム・アミノ酢酸塩、水酸化アルミニウムゲル、乾燥水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、イブプロフェン、イソプロピルアンチピリン、メチレンジサリチル酸プロメタジン、パ塩酸パパベリン、フェナセチン、ジフロフェナクナトリウム等がある。さらに、緩和な生薬類、漢方類などの補助薬剤を適宜配合してもよい。
また、ビタミンＢ１誘導体として、硝酸チアミン、ジベンゾイルチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、フルスルチアミン、ベンフォチアミン、塩酸ジセチアミンおよび塩酸チアミン等がある。特に、塩酸ジセチアミンを用いる場合に、本発明は有用である。
【０００７】
本発明において、固形製剤とは、第十四改正日本薬局方収載の製剤総則のうち、錠剤、顆粒剤または散剤のことをいう。このうち、顆粒剤、散剤は、カプセル剤に充填することも可能である。本発明において、特に好ましい固形製剤とは、錠剤である。なお、錠剤については以下に説明するが、顆粒剤および散剤については、当該分野で周知な添加剤および製造法を幅広く使用することができる。
【０００８】
本発明の錠剤中には、添加剤として、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤および／または安定化剤が配合される。当該賦形剤として、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能である。例えば、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、リン酸水素カルシウム、還元麦芽糖およびエリスリトール等がある。好ましくは乳糖、コーンスターチ、Ｄ−マンニトール、結晶セルロースがあり、より好ましくは結晶セルロース、Ｄ−マンニトール、である。
賦形剤の配合量としては、１錠中に０〜９５（ｗ／ｗ）％、好ましくは５〜７５（ｗ／ｗ）％、より好ましくは７．５〜５０（ｗ／ｗ）％である。この配合量よりも少なければ、錠剤を形成する前の造粒加工が困難となり、多ければ相対的に薬物含量が低下して錠剤のサイズが大きくなりすぎる恐れがある。
【０００９】
崩壊剤としては、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能である。例えば、カルメロースカルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシウム）、クロスカルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスポビドン等がある。好ましくは、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースカルシウムであり、より好ましくはカルメロースカルシウムである。
崩壊剤の配合量としては、１錠中に０〜２０（ｗ／ｗ）％、好ましくは１〜１０（ｗ／ｗ）％、より好ましくは２〜６（ｗ／ｗ）％である。この配合量よりも少なければ、水中に錠剤をいれたときの錠剤の崩壊時間が極端に遅くなり、多ければ充分な硬度を有する錠剤を形成できない恐れがある。
【００１０】
錠剤製造時において、一旦、薬物を含有する混合末に結合剤の水溶液を添加し、湿式造粒法（押出し造粒法、流動層造粒法、攪拌造粒法等）によって湿式造粒顆粒を製し、これを打錠用顆粒とする。湿式造粒時の結合剤としては、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能である。湿式造粒時の結合剤としては、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能である。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、コーンスターチ、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン、デキストリン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム等がある。好ましくはヒドロキシプロピルセルロースである。
結合剤の配合量としては、１錠中に０．２５〜１０（ｗ／ｗ）％、好ましくは０．５〜５（ｗ／ｗ）％、、より好ましくは１〜３（ｗ／ｗ）％である。この配合量よりも少なければ、湿式造粒時に成長した造粒物が得られ難く、微粉末が多いため流動性が悪く、打錠時の重量変動が大きく成り易い、多ければ水中での錠剤の崩壊時間が極端に遅くなる恐れがある。なお、当該湿式造粒法は、当該分野で周知な方法を幅広く使用することが可能である。
【００１１】
滑沢剤としては、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能である。例えば、ステアリン酸金属塩、好ましくは、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、より好ましくはステアリン酸マグネシウムである。
滑沢剤の配合量としては、錠剤内部に滑沢剤を含有する内部滑沢法による錠剤の場合、１錠中に０．２５〜６（ｗ／ｗ）％、好ましくは０．５〜３（ｗ／ｗ）％、、より好ましくは１〜２（ｗ／ｗ）％である。この配合量よりも少なければ、錠剤形成時にスティッキングの発生の恐れがありし、多ければ、錠剤硬度の低下や水中における錠剤の崩壊時間が遅延する恐れがある。
【００１２】
安定化剤としては、当該分野で周知なものを幅広く使用することが可能である。特に、上述したように、アセトアミノフェン、ビタミンＢ１誘導体およびステアリン酸マグネシウムを混合した錠剤について経時安定性試験をした場合、ビタミンＢ１誘導体の残存率が低下するので、ビタミンＢ１誘導体の残存率低下を防止する物質であればよい。例えば、アミノ酸塩、好ましくはアミノ酸塩酸塩またはアミノ酸硫酸塩、より好ましくはＬ−グルタミン酸塩酸塩、L−システイン塩酸塩およびグリシン塩酸塩、特に好ましくはＬ−グルタミン酸塩酸塩である。
安定化剤の配合量としては、安定化剤のｐＨが酸性（ｐＨ１〜３）となるような配合量であればよい。具体的には、１錠中に０．００１〜５（ｗ／ｗ）％、好ましくは０．００５〜２．５（ｗ／ｗ）％、より好ましくは０．０１〜１．５（ｗ／ｗ）％である。特に、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩の場合、１錠中に０．０５〜５（ｗ／ｗ）％、好ましくは０．２〜２．５（ｗ／ｗ）％、より好ましくは０．５〜１．５（ｗ／ｗ）％である。この配合量よりも少なければ、ビタミンＢ１誘導体を安定化できない恐れがあり、多ければｐＨが高まり、薬物の分解を促進する可能性がある。なお、アミノ酸と塩酸のように、個別にアミノ酸と酸を添加してもよい。
【００１３】
錠剤を設計するにおいて、錠剤中を多層に分ける、いわゆる多層錠剤であれば、一方の層にアセトアミノフェン、他方の層にビタミンＢ１誘導体を含有させ、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いて打錠し、特に安定化剤を含有しなくても、ビタミンＢ１誘導体残存率低下を抑制できる。多層に分けるとは、錠剤を二層またはそれ以上の層にしたものである。薬剤によっては安定化剤を配合してもよい場合がある。当然ながら賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤および安定化剤は、前記のものを使用できる。
【００１４】
錠剤の製造法としては、当該分野で周知な方法を幅広く使用することが可能である。例えば、１）錠剤に配合する薬物および添加剤を直接打錠する直接粉末圧縮法、２）薬物および添加剤を圧縮固化し、固化した成形物を適当な粒度分布に破砕して、顆粒（打錠用顆粒）を製造後、この顆粒を打錠する乾式顆粒圧縮法、３）薬物および添加剤を湿式造粒して顆粒（打錠用顆粒）を製造後、この顆粒を打錠する湿式顆粒圧縮法がある。この中で好ましくは湿式顆粒打錠法である。湿式造粒の方法としては、押し出し造粒法、転動造粒法、湿式破砕造粒法、攪拌造粒法、流動層造粒法等があるが、好ましくは流動層造粒法である。前述した多層錠剤の場合も、同様に製造することができる。
【００１５】
錠剤を打錠する機械としては、単発打錠機、ロータリー打錠機があるが、好ましくはロータリー打錠機である。
【００１６】
また、従来の錠剤は、賦形剤、崩壊剤、結合剤および／または安定化剤を混合し、一旦顆粒剤を製造した後、この顆粒剤と滑沢剤を混合し、打錠するという内部滑沢法で錠剤を製造していた。しかしながら、前述したように、アセトアミノフェン、ビタミンＢ１誘導体およびステアリン酸マグネシウムを混合し、錠剤を製造する内部滑沢法で製造した錠剤を経時安定性試験に供した場合、ビタミンＢ１誘導体の残存率が低下する。一方、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムの配合量を減少すれば、ビタミンＢ１誘導体の残存率の低下を抑制できるが、滑沢剤の配合量を減少させた場合、錠剤において打錠障害を生じる。
そこで、微量の滑沢剤を杵・臼表面に直接付着させて打錠できる外部滑沢法によって錠剤を製造した場合、ビタミンＢ１誘導体の残存率の低下を抑制し、打錠障害が生じないことが明らかとなった。
外部滑沢法で製造した錠剤において、滑沢剤の配合量は、１錠あたり０．２（ｗ／ｗ）％以下、好ましくは０．０１〜０．１５（ｗ／ｗ）％、より好ましくは０．０２〜０．１（ｗ／ｗ）％である。この配合量よりも少なければ、錠剤形成時にスティッキングの発生の恐れがあり、多ければ、ビタミンＢ１誘導体の分解が促進する可能性がある。
【００１７】
外部滑沢法で錠剤を製造する場合、一般的なロータリー式打錠機に外部滑沢噴霧装置を組み込んだ装置を用い、錠剤を製造することができる。外部滑沢噴霧装置としては例えば、菊水製作所から発売されているＥＬＳ-Ｐ１-ＴｙｐｅＩＩＩがある。
【００１８】
本発明の解熱鎮痛製剤は、頭痛、歯痛、抜歯の疼痛、生理痛の頭痛および悪寒、発熱時の解熱に対して有効である。投与量は、最大成人１日量として、アセトアミノフェンは１５００ｍｇ、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類は２５ｍｇであり、投与方法は経口投与である。
【実施例１】
【００１９】
以下に、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、これは単に例示であって本発明を制限するものではない。
Ａ．ビタミンＢ１誘導体、アセトアミノフェン、ステアリン酸マグネシウムを混合した場合のビタミンＢ１誘導体の残存率（予備試験）
１．原料および実験方法
１）原料
薬物として、ビタミンＢ１誘導体である塩酸ジセチアミンとアセトアミノフェンを、滑沢剤としてステアリン酸マグネシウムを用いた。
２）試料調製法
塩酸ジセチアミン、アセトアミノフェンおよびステアリン酸マグネシウムを重量比１：１：１で混合し、試料とした。
３）経時安定性試験法
６０℃、相対湿度７５％下において、２週間保存した。保存後、塩酸ジセチアミンの含量を測定した。
４）含量測定法
本供試試料を１００ｍＬのメスフラスコに入れる。これに蒸留水約３０ｍＬを加えて３７℃で約３０分間激しく振とうした。これにメタノール約５０ｍＬを加え、液温が室温になるまで、底に内容物が固着しないようメスフラスコを時々転倒混和した。さらにメタノールを加え正確に１００ｍＬとし、この液１ｍＬを正確に量り、内標準溶液１ｍＬを正確に加え、メタノール／０．０１Ｍ ジブチルアミンリン酸緩衝混液（１８／８２）を加えて正確に２５ｍＬとした。この液約５ｍＬを孔径０．４５μｍのメンブランフィルター（HLC-DISK 13水系、関東化学）でろ過し、初流約２ｍＬを捨て、次のろ液を試料溶液とした。別に以下のように標準品を用いて標準溶液を調製した。塩酸ジセチアミン約０．０４ｇを精密に量り、１００ｍＬのメスフラスコに移し、メタノール／蒸留水混液（７０／３０）を加えて正確に１００ｍＬとし、この液を（Ａ）液とした。また、アセトアミノフェンを約０．０８ｇ精密に量り、１００ｍＬのメスフラスコに移し、（Ａ）液１０ｍＬを正確に加え、メタノール／蒸留水混液（７０／３０）を加えて正確に１００ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、内標準溶液１ｍＬを正確に加え、メタノール／０．０１Ｍジブチルアミンリン酸緩衝混液（１８／８２）を加えて正確に２５ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液４０μＬを注入して、以下に示した条件の液体クロマトグラフ法により、それぞれのピーク面積を測定した。
試料中に含まれる薬物量は以下の式により求める。
【数１】
2005247693.tif 000002
Ａｔ：試料溶液の内標準物質に対する有効成分のピーク面積比
Ａｓ：標準溶液の内標準物質に対する有効成分のピーク面積比
Ｗｓ：標準溶液を調製した時の薬物の秤取量（ｍｇ）
(1)ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ及び２５４ｎｍ ）
カラム：Symmetry ShieldTM RP18（3.5μm）, 4.6mmφ×100mm（Waters製）
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相：下記のタイムテーブルに従った０．０１Ｍジブチルアミンリン酸緩衝液 ／メタノールの混液
【表１】
2005247693.tif 000003
(2)流量：０．９ｍＬ／分
(3)保持時間：
アセトアミノフェン：約３．０分
塩酸ジセチアミン：約７．７分
内標準物質（フェナセチン）：約１１．６分
(4)含量計算
【数２】
2005247693.tif 000004
２．実験結果
経時保存後の供試した試料中の塩酸ジセチアミンの残存率を表２に示す。
【表２】
2005247693.tif 000005
以上の結果から、塩酸ジセチアミン、アセトアミノフェンおよびステアリン酸マグネシウムを混合した場合、塩酸ジセチアミンは顕著に含量低下し、アセトアミノフェンと塩酸ジセチアミンあるいは塩酸ジセチアミンとステアリン酸マグネシウムを混合した系において、塩酸ジセチアミンは比較的安定であることが明らかとなった。
【実施例２】
【００２０】
Ｂ．アミノ酸塩を添加した場合の塩酸ジセチアミンの安定性（１）
１．原料および実験方法
１）原料
薬物として、アセトアミノフェン、ビタミンＢ１誘導体である塩酸ジセチアミンを用いた。安定化剤として、グリシン、グリシン塩酸塩、Ｌ−システイン、Ｌ−システイン塩酸塩、クエン酸、塩化アンモニウム、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩を用いた。
２）試料調製法
塩酸ジセチアミン、アセトアミノフェン、ステアリン酸マグネシウ及び安定化剤を重量比１：１：１：1で混合し、試料とした。
３）経時安定性試験法
６０℃、相対湿度７５％下において、２週間保存した。保存後、塩酸ジセチアミンの含量を測定した。
４）含量測定法
実施例1と同様の方法でおこなった。
２．実験結果
経時安定性試験後（保存条件：６０℃、相対湿度７５％、２週間保存）において、供試した試料中の塩酸ジセチアミンの残存率を表３に示す。
【表３】
2005247693.tif 000006
以上の結果から、塩酸ジセチアミン、アセトアミノフェンおよびステアリン酸マグネシウムおよびアミノ酸塩酸塩であるグリシン塩酸塩を混合した場合、塩酸ジセチアミンの残存率は９０％以上あり、他の安定化剤を添加した場合に比べ、塩酸ジセチアミンの残存率が高まった。
【実施例３】
【００２１】
Ｃ．アミノ酸塩を添加した場合の塩酸ジセチアミンの安定性（２）
１．原料および実験方法
１）原料
表４に示す処方の原料を用いた。薬物として、エテンザミド、アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、無水カフェイン、ビタミンB1誘導体である塩酸ジセチアミンを用いた。また、添加剤として結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム（以下「カルメロースカルシウム」と略す。）、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、「ＨＰＣ−ＳＬ」と略す。）、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを用いた。安定化剤としグリシン、グリシン塩酸塩、Ｌ−システイン、Ｌ−システイン塩酸塩、クエン酸、塩化アンモニウム、L−グルタミン酸塩酸塩を用いた。
【表４】
2005247693.tif 000007
２）錠剤製造法
エテンザミド、アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、無水カフェイン、カルメロースカルシウムおよび結晶セルロースを混合し、これに塩酸ジセチアミン、安定化剤、ＨＰＣ−ＳＬを溶解した水溶液を流動層造粒機内で噴霧して造粒、乾燥した後、調粒して造粒顆粒を得た（造粒条件は表５）。
前記造粒顆粒、カルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、表６の条件で打錠操作をおこなった。
【表５】
2005247693.tif 000008
【表６】
2005247693.tif 000009
３）経時安定性試験法
４０℃、相対湿度７５％下において、6ヶ月間保存した。保存後、塩酸ジセチアミンの含量を測定した。
４）含量測定法
本品１錠を１００ｍＬのメスフラスコに入れる。これに蒸留水約３０ｍＬを加えて３７℃で約３０分間激しく振とうした。これにメタノール約５０ｍＬを加え、液温が室温になるまで、底に内容物が固着しないようメスフラスコを時々転倒混和した。さらにメタノールを加え正確に１００ｍＬとし、この液１ｍＬを正確に量り、内標準溶液１ｍＬを正確に加え、メタノール／０．０１Ｍ ジブチルアミンリン酸緩衝混液（１８／８２）を加えて正確に２５ｍＬとした。この液約５ｍＬを孔径０．４５μｍのメンブランフィルター（HLC-DISK 13水系、関東化学）でろ過し、初流約２ｍＬを捨て、次のろ液を試料溶液とした。別に以下のように標準品を用いて標準溶液を調製した。塩酸ジセチアミン約０．０４ｇを精密に量り、１００ｍＬのメスフラスコに移し、メタノール／蒸留水混液（７０／３０）を加えて正確に１００ｍＬとし、この液を（Ａ）液とした。また、エテンザミドを約０．２０ｇ、アセトアミノフェンを約０．０８ｇ、アリルイソプロピルアセチル尿素を約０．０３ｇ、無水カフェインを約０．０４ｇ精密に量り、１００ｍＬのメスフラスコに移し、（Ａ）液１０ｍＬを正確に加え、メタノール／蒸留水混液（７０／３０）を加えて正確に１００ｍＬとした。この液１ｍＬを正確に量り、内標準溶液１ｍＬを正確に加え、メタノール／０．０１Ｍジブチルアミンリン酸緩衝混液（１８／８２）を加えて正確に２５ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液４０μＬを注入して、以下に示した条件の液体クロマトグラフ法により、それぞれのピーク面積を測定した。
１錠中に含まれる薬物量は以下の式により求める。
【数３】
2005247693.tif 000010
Ａｔ：試料溶液の内標準物質に対する有効成分のピーク面積比
Ａｓ：標準溶液の内標準物質に対する有効成分のピーク面積比
Ｗｓ：標準品の秤取量（ｍｇ）
(1)ＨＰＬＣ条件
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２１０ｎｍ及び２５４ｎｍ ）
カラム：Symmetry ShieldTM RP18（3.5μm）, 4.6mmφ×100mm（Waters製）
カラム温度：４５℃付近の一定温度
移動相：下記表７のタイムテーブルに従った０．０１Ｍ Ｄ／メタノールの混液
【表７】
2005247693.tif 000011
(2)流量：アリルイソプロピルアセチル尿素の保持時間が約１７．８分になるように調整した。（通常０．９ｍＬ／分）
(3)保持時間：
アセトアミノフェン：約３．０分
無水カフェイン：約４．６分
塩酸ジセチアミン：約７．７分
エテンザミド：約９．７分
内標準物質（フェナセチン）：約１１．６分
アリルイソプロピルアセチル尿素：約１７．８分
(4)含量計算
【数４】
2005247693.tif 000012
２．実験結果
添加剤をL−グルタミン酸塩酸塩とし、４０℃、相対湿度７５％、６ヶ月で保存した経時安定性試験において、供試した試料中の塩酸ジセチアミンの残存率を表８に示す。
【表８】
2005247693.tif 000013
実施例２と実施例3の結果、グリシン塩酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩またはＬ−グルタミン酸塩酸塩を錠剤中に添加した場合、塩酸ジセチアミンの残存率低下は抑制された。
【実施例４】
【００２２】
Ｄ．二層錠剤にした場合の塩酸ジセチアミンの安定性
１．原料および実験方法
１）原料
表９に示す処方の原料を用いた。薬物として、エテンザミド、アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、無水カフェイン、ビタミンＢ１誘導体である塩酸ジセチアミンを用いた。また、添加剤として結晶セルロース、、Ｄ−マンニトール、カルメロースカルシウム、ＨＰＣ−ＳＬ、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウムを用いた。
【表９】
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２）錠剤製造法
エテンザミドおよびＤ−マンニトールを混合し、これに塩酸ジセチアミン、ＨＰＣ−ＳＬを溶解した水溶液を流動層造粒機内で噴霧して造粒、乾燥した後、調粒して造粒顆粒を得た（造粒条件は表３と同様）。この造粒顆粒にカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムを添加、混合して打錠用顆粒を製造した（以下「Ｅ顆粒」と略す）。
一方、アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、無水カフェイン、結晶セルロースおよびカルメロースカルシウムを混合し、これにＨＰＣ−ＳＬを溶解した水溶液を流動層造粒機内で噴霧して造粒、乾燥した後、調粒して造粒顆粒を得た（造粒条件は表５と同様）。この造粒顆粒にカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムを添加、混合して打錠用顆粒を製造した（以下「Ａ顆粒」と略す）。
まず、下層としてＥ顆粒を臼に充填し、打錠圧約２０ｋｇで成型し、この上にＡ顆粒を上層として積層した後、打錠圧４１０ｋｇで圧縮打錠することにより、二層錠剤を製造した。なお、錠剤は、１０．５ｍｍダブルR面の杵を用い、静的圧縮機で簡易的に圧縮成型して製造した。
３）経時安定性試験法（保存条件：４０℃、相対湿度７５％、６ヶ月保存）、含量測定法は、実施例１、２と同様である。
２．実験結果
経時安定性試験後の塩酸ジセチアミンの残存率を表１０に示す。
【表１０】
2005247693.tif 000015
以上の結果から、二層錠剤にした場合、塩酸ジセチアミンの残存率の低下が抑制されることが明らかとなった。
【実施例５】
【００２３】
Ｅ．滑沢剤を低減した場合の塩酸ジセチアミンの安定性
１．原料および実験方法
１）原料、経時安定性試験法（保存条件：４０℃、相対湿度７５％、０〜６ヶ月保存）、含量測定法は、実施例１、２と同様である。なお、二層錠剤の処方は、表１１に示す。
【表１１】
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２）錠剤製造法
エテンザミド、アセトアミノフェン、アリルイソプロピルアセチル尿素、無水カフェイン、カルメロースカルシウムおよび結晶セルロースを混合し、これに塩酸ジセチアミン、ＨＰＣ−ＳＬを溶解した水溶液を流動層造粒機内で噴霧して造粒、乾燥した後、調粒して造粒顆粒を得た（造粒条件は表５と同様）。
外部滑沢法の場合には、前記造粒顆粒にカルメロースカルシウムを混合し、表１２の条件で打錠操作をおこなった。
内部滑沢法の場合には、前記造粒顆粒にカルメロースカルシウムおよびステアリン酸マグネシウムを混合し、表５の条件で打錠操作をおこなった。
【表１２】
2005247693.tif 000017
３）打錠障害の観察
錠剤製造後、打錠障害（スティッキングの有無等）を目視で観察した。
２．実験結果
１）打錠障害の有無
打錠障害の有無を表１３に示す。その結果、内部滑沢法において滑沢剤の配合量が２．０ｍｇ以下であると、打錠障害が生じた（スティッキング）。一方、外部滑沢法においては、滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムの配合量を低減しても、打錠障害は生じなかった。
【表１３】
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２）塩酸ジセチアミンの残存率
打錠障害が生じなかった錠剤A〜C、Fについて、４０℃、相対湿度７５％で０〜６月間保存し、塩酸ジセチアミン残存率の経時変化について図１に示す。その結果、内部滑沢法による錠剤（ステアリン酸マグネシウム  ４ｍｇ）にくらべ、外部滑沢法による錠剤中（ステアリン酸マグネシウム  ０．０８〜０．２１ｍｇ）の塩酸ジセチアミンの残存率は高かった。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】外部滑沢法、内部滑沢法によって製造した錠剤中における塩酸ジセチアミンの残存率の経時変化
【図１】
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