(57)【要約】【課題】  本発明はジクロフェナック又は医薬として許容し得る塩を含有する固体剤形の製造のための新規な有利な方法に関する。【解決手段】  この剤形はジクロフェナック又はその塩とγ−シクロデキストリンから成る包接化合物の直接圧縮によって得ることができる。この包接化合物は新規でありそして同様に本発明の目的である。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩のための圧縮された剤形の製造方法であって、ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩とγ−シクロデキストリンから成る包接化合物を製造し、次いで固体剤形の製造において好都合に用いられる所望の賦形剤を添加して、該包接化合物を直接圧縮し、次いで所望によりそのように得られた圧縮された錠剤コアを、更に別の固体剤形に加工することを含んでなる、前記方法。
【請求項２】
ジクロフェナックナトリウムおよびγ−シクロデキストリンから成る包接化合物の製造のための、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ジクロフェナックナトリウムおよびγ−シクロデキストリンから成る包接化合物を、錠剤に直接圧縮する、請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
錠剤を糖剤に更に加工する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジクロフェナック（diclofenac）又はその医薬として許容し得る塩を含有する経口固体剤形の製造のための新規な有利な方法、該方法のための中間体として有用なγ−シクロデキストリンとジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩の包接化合物、並びに該包接化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
種々の構造の多様の治療薬、特に非ステロイド系抗炎症薬(NSAID）は、痛みのある炎症疾患、例えばリウマチの治療に有用である。
最初の選択のこのNSAID の群の内で、ジクロフェナックのナトリウム塩が番号付けされ、これは登録商標ボルタレン（Voltren)（チバ−ガイギー）のもと多数の国において長きにわたって導入されてきておりそして種々の剤形例えば糖剤、坐剤又は注射溶液で入手可能である。
【０００３】
全く一般的に、固体剤形例えば錠剤又は糖剤でこの治療薬の経口投与は、他の例えば非経口剤形よりも利益を与える。注射投与により治療されるべき疾患は、錠剤又は糖剤の投与がわずかに認められる治療における疾患よりも純粋に主観的により重大であると感じられる。患者自身による自己投薬に対するそのような剤形の適合性は特に有利であり、一方少数の例外は別として非経口剤形は、医師又は認可された補助的医療人によって投与されねばならない。
【０００４】
より少なく直接圧縮性治療薬、例えばアセチルサリチル酸、フェノバルビトン、フェナセチン、コフェイン(Coffein）、アスコルビン酸、塩化アンモニウム又は塩化カリウムは例外として、錠剤又は糖剤は多工程プロセスで製造されこのプロセスにおいて顆粒は中間体として形成される。顆粒は種々の方法により、典型的には顆粒化又は圧縮によって製造できる。顆粒は引き続き錠剤に圧縮されそしてこの錠剤は更に次の工程でフィルムコーティング錠又は糖コーティング錠にコートされ得る。技術文献は次の明白な見解を採用する；すなわち顆粒形成なしで治療薬の直接圧縮は、顆粒の圧縮以上に利点を有し、その顆粒は追加のプロセス工程で第一の工程において製造されねばならない。これまでジクロフェナック又はその塩について以下の内容は知られていない；すなわちこの重要な治療薬は破壊−抵抗錠剤に直接圧縮できる。
【０００５】
直接圧縮により得られる錠剤および糖剤の別の利点は治療薬の増加せしめられた濃度をもたらし、これは通常50重量％以上に高められ得る。従って、通常より少ない量の賦形剤が顆粒の圧縮に対するよりも直接圧縮に対して要求される。従ってもしも予め定められた錠剤寸法が与えられると、治療薬の濃度を増加することが可能であり、又は予め定められた用量が与えられると、錠剤の寸法を減少できる。
【発明の開示】
【０００６】
従って、本発明の目的は直接圧縮による、治療薬ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩を含有する固体経口剤形例えば錠剤又は糖剤を製造することにある。この目的は、以下の驚くべき知見を利用することにより達成される；すなわち治療薬ジクロフェナック又はその塩とγ−シクロデキストリンは、錠剤又は糖剤に直接圧縮できる定義された包接化合物を形成する。
【０００７】
従って、本発明は治療薬ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩のための圧縮された剤形の製造方法に関し、この方法はジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩とγ−シクロデキストリンから成る包接化合物を製造し、次いで固体剤形の製造において好都合に用いられる所望の賦形剤を添加して、該包接化合物を直接圧縮し、次いで所望によりそのように得られた圧縮された錠剤コアを、更に別の固体剤形に加工することを含んでなる。
【０００８】
本発明の別の目的は、ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩とγ−シクロデキストリンから形成される本明細書で定義されるような包接化合物であり、この包接化合物は直接圧縮剤形の製造方法において中間体として使用できる。ジクロフェナックナトリウムとγ−シクロデキストリンから形成される特徴的包接化合物が特に好ましい。
【０００９】
本発明の別の目的は、該包接化合物の製造方法にある。
この明細書中において用いられる語句は、本発明で記載される請求の範囲内において次の如く定義される。
語句「圧縮された剤形」は、胃内又は胃腸管（十二指腸）の相互連結部内で崩壊しそして活性医薬の制御された放出と共に又は制御された放出なしで、治療薬ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩を放出することのできる錠剤又は糖剤を包含する。
【００１０】
（医薬放出の調節なしの）錠剤又は糖剤は、経口投与に対する単一用量の固体剤形であり、この剤形は標準の打錠法を用い、適当な賦形剤と共に又は賦形剤なしで、ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩とγ−シクロデキストリンから形成される包接化合物の直接圧縮により製造できる。糖剤は、それらに追加のコーティング、典型的には糖、セラック、着色もしくはフィルムコーティングを付与することにより錠剤から区別される。
【００１１】
治療薬の制御された放出を有する圧縮剤形は、促進され又は遅延され、並びに定量的に制御された放出の医薬により区別される。従って、治療薬の加速された放出を有する錠剤は崩壊剤例えば架橋ポリビニルピロリドン（Polyplasdon(商標）XL又はKollidon（商標）CL）又は反応性賦形剤（発泡性混合物）と共に形成され、該賦形剤は水の存在下錠剤、例えば化学的に結合した二酸化炭素を含有する塩基、例えば炭酸水素ナトリウム又は炭酸ナトリウムに水中で作用しそして二酸化炭素を放出する固体形の酸、典型的にはクエン酸を含有するいわゆる発泡性錠剤の急速な崩壊を行なう。
【００１２】
医療薬の遅延された放出および、好ましくは定量的に調節された放出を有する圧縮された剤形は、技術文献中種々の用語、例えば腸溶皮錠剤、改質された医薬放出、放出系又は経口治療系を有する錠剤により定義される。これらの定義は、治療的に決定された目的物、典型的には局所的過剰濃度の減少を行なうため医薬の遅延された放出に合致する；何故なら胃又は腸粘膜の刺激の危険性（潰瘍の問題）、初期過剰濃度で投与される負荷用量の放出の減少、又は延長された放出のためである。
【００１３】
広範囲の剤形は公知であり、その性質は用語、例えば徐放性放出、制御された放出、延長された放出；くり返し又は繰り返される放出又は遅延放出により定義される。好ましい剤形は、制御された放出又は徐放性放出形であり、これらの放出系は活性医薬の放出を一定期間遅延させるばかりでなく、制御された量でそれを放出する。そのような剤形は経口浸透系（OROS）、コーティング錠、マトリックス錠、フイルム−塗布錠、加圧−コーティング剤、多層錠等である。
【００１４】
ジクロフェナック、Ｏ−（２，６−ジクロロフェニルアミノ）フェニル酢酸(Merck Index, 11版，No.3071参照）の医薬として許容し得る塩は、好ましくはナトリウム又はカリウム塩であり、そしてまたアミン、例えばモノ−、ジ−又はトリ−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミン、例えばジエチルアミン又はトリエチルアミン、ヒドロキシ−Ｃ2 −Ｃ4 アルキルアミン、例えばエタノールアミン、ヒドロキシ−Ｃ2 −Ｃ4 アルキル−Ｃ1 −Ｃ4 アルキルアミン、例えばジメチルエタノールアミンとの塩、又は四級アンモニウム塩、例えばテトラメチルアンモニウム塩又はジクロフェナックのコリン塩である。
【００１５】
ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩とγ−シクロデキストリンから成る代表的包接化合物は、新規でありそして本発明の目的である。次の特徴的データが、ジクロフェナックナトリウム塩とγ−シクロデキストリンとの包接化合物（以下、γ−シクロデキストリン・ジクロフェナックナトリウムという）に対して与えられる。
【００１６】
１．元素分析（無水物の試料に基づく）：
【表１】
2005247874.tif 000002
【００１７】
２．熱重量分析（TG）：
試料を52％の相対湿度および室温で９日間保存する。測定は、パーキン−エレマーTG２熱重量システムを用いて行なわれる。
【表２】
2005247874.tif 000003
【００１８】
３．示差走査熱量計(DSC）：
試料を52％の相対湿度および室温で９日間保存する。測定はパーキン−エレマー熱分析器（シリーズ７）を用いて行なわれる。
【表３】
2005247874.tif 000004
【００１９】
４．Ｘ−線粉末分析
測定を、γ−線ジオメトリー中のギニールカメラ（Geinier camera)(FR552, Enraf-Nonius)を用いて測定する。Ｘ−線フイルム上に銅−Ｋα1 −放射（λ＝ 1.54060×10-10cm)により線図を記録する。同フイルム上に記載された石英の線図をカメラ半径を測定するために用いる。
次の表は格子距離（ｄ−値および 3.5・10-10 ｍ超のｄ−値を有する最も重要な反射の相対強度）を示す：
【００２０】
【表４】
2005247874.tif 000005
【００２１】
【表５】
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【００２２】
【表６】
2005247874.tif 000007
【００２３】
５．IR分光分析法
ジクロフェナックナトリウム−γ−シクロデキストリン１：１混合物を、ジクロフェナックの塩とγ−シクロデキストリンを乾燥混合することにより調製する。測定は、ブルッカーより提供されているFTIR分光計IFS48 を用いて行なう。波長はcm-1で与えられる。帯の形状は定量的接頭辞によりより詳しく記載される：vst ＝大変強い；st＝強い；av＝平均；wk＝弱い；br＝幅広い。
【００２４】
【表７】
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【００２５】
【表８】
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【００２６】
６．円二色性：
スペクトルをJasko710ジクログラフを用いて記載する。
γ−シクロデキストリン・ジクロフェナックナトリウムのモル楕円率〔θ〕c は84±６°Ｍ-1cm-1でありそしてγ−シクロデキストリン・ジクロフェナック−カリウムに対するモル楕円率〔θ〕c は84±６°Ｍ-1cm-1である（69mMのホスフェート緩衝液中 272mmで、pH7.4)。
【００２７】
固体剤形の製造に対し通常用いられる賦形剤は、好ましくはタブレット成形のための賦形剤、特に直接圧縮に適した賦形剤、例えば粉末結合剤、例えばデンプン、例えばじゃがいもデンプン、小麦デンプンおよびとうもろこしデンプン、微晶質セルロース、例えば登録商標Avicel, Filrak, Heweten 又はPharmacel のもとで商業的に入手できる製品、高分散性シリカ、例えばAerosil(商標）、マニトール、ラクトースおよび好ましくは分子量4000〜6000を有するポリエチレングリコール、架橋ポリビニルピロリドン（Poly plasdone(商標）XL又はKollidon（商標）Ｌ）、架橋カルボキシメチルセルロース（Acdisol(商標）CMC-XL）、カルボキシメチルセルロース〔Nymcel（商標)(Nyma）〕、カルボキシメチルデンプン〔Explotab（商標)(Mendell)又はPrimojel（商標)(Scholtens)〕、リン酸二カルシウム、例えば、Emcompress（商標）、又はタルクである。
【００２８】
滑剤例えばステアリン酸マグネシウムの少量の添加も又有用である。
別の賦形剤は、シリコンを加えたタルク、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸、パルミチン酸、脱脂乳粉末、ステアリルアルコール、セチルアルコールおよびミリスチルアルコール、Lanette(商標）Ｏ、パラフィン又は水素化脂肪である。打錠に関し、主題について包括的技術文献を参照されたい。
【００２９】
錠剤コアへの圧縮は、通常の錠剤機で、例えばEK-O Korsch 偏心錠剤機で、好ましくは10kN以上の圧縮で行うことができる。錠剤コアは形状が変化でき、そして例えば円形、楕円形、長方形、円筒形等でありそしてまた治療薬の濃度に応じて寸法が変化する。それらは更に透明、無色、着色であってよくそしてまたこれらの製品に個々の外観を与えるためそしてそれらを即座に認識可能にするためマークを付与することもできる。染料の使用は外観を高めそして組成物を同定するために役立つ。薬学において使用するために適した染料には、典型的にはカロチノイド、酸化鉄又はクロロフィルが含まれる。
【００３０】
直接錠剤化により形成される圧縮された錠剤コアは、所望により、追加のコーティング、例えば糖、セラック、着色又はフイルムコーティングを付与された他の固体剤形、典型的には糖剤に、自体公知の方法により更に加工できる。錠剤化の技術において用いられる
多くの公知の方法に注意のこと；例えばAccela Coata法によりスプレーバット中、Aeromatic glatt, Wurster or Huttlin から入手可能な装置を用い公知方法により流動床中スクレーコーティングに注意；又は液内−コイルコーティング法に注意のこと。糖薬剤において普通に用いられる賦形剤は、そのような方法において用いられる。
【００３１】
本発明の別の目的は、γ−シクロデキストリン内のジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩の包接化合物の製造に対する自体公知の方法であり、この方法は水の存在下、ジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩をγ−シクロデキストリンと反応させることを含んでなる。
【００３２】
この方法は多数の変法を用いることにより行うことができ、典型的には、
ａ）水をジクロフェナック又はその医薬として許容し得る塩とγ−デキストリンとの混合物に加え、次いで混合物を高温で、好ましくは50−60℃の範囲内で撹拌し、次いで冷却なしで又は冷却後、生成包接化合物を沈殿させるか又は結晶化させ、又は
ｂ）水をジクロフェナック又はその塩とγ−シクロデキストリンとの混合物に加え、次いで引き続き生成包接化合物を沈殿させるか又は結晶化させ、又は
ｃ）任意の順序において、少量の水を最初にジクロフェナックに又はその塩又はγ−シクロデキストリンに加え、湿ったペーストを混練又は撹拌し次いでそれに包接化合物の第二成分を加えるか、又は
【００３３】
ｄ）ジクロフェナック又はその塩およびγ−シクロデキストリンの水性懸濁液を調製し、典型的には塩基例えばアンモニア溶液又は希水性水酸化ナトリウムもしくはカリウム溶液を加えることによりpHをアルカリ範囲に調節することにより該懸濁液を溶液に変換し、次いでしかる後好都合には希水性硫酸又は塩酸又は酢酸を加えることによりこの溶液を酸又は緩衝剤溶液で中和し、次いで引き続き生成包接化合物を沈殿させるか又は結晶化させ、
次いで、変法ａ）〜ｄ）のいずれか１つを行なったのち、生成包接化合物を精製するか又は単離することにより行うことができる。
包接化合物は、特にジクロフェナック又はその塩が包接化合物よりもより容易に溶解する少量の有機溶剤、例えばエタノール又はアセトンで沈殿又は結晶化生成物を洗浄することにより精製又は単離できる。
【００３４】
γ−シクロデキストリンはシクロオクタアミロースとして公知できる、 Merck Index, 11版  No.2724参照。この賦形剤は、デンプンの商業的に入手可能な(Wacker Chemie) 分解生成物でありそして８個のグルコース単位から成りそしてこれらは環式配座においてグリコシド結合を介して互いに連結している。
【００３５】
明細：
【表９】
2005247874.tif 000010
【００３６】
例  １
1.1.  包接化合物の調製：
12.31ｇ（38.7mmol）のジクロフェナックナトリウムおよび 50.19ｇ（38.7mmol）のγ−シクロデキストリンを、75℃で約 150mlの水に溶解し、しかる後無色の針状形状の結晶が沈殿する。冷蔵庫内で３日間放置後、結晶を10℃および400rpmで遠心分離することにより単離する。結晶残渣を少量の氷水で洗いそして真空下（約200mbar)乾燥濾内で40℃で一定重量まで乾燥する。収率：無水物物質（含水率：カールフィッシャー滴定後7.31％）に基づき 39.30ｇ（理論値の62.9％）。
【００３７】
1.2.  直接製剤化：
【表１０】
2005247874.tif 000011
【００３８】
γ−シクロデキストリン・ジクロフェナックナトリウムを、 0.5−1.0 ％のステアリン酸マグネシウムと混合し次いで圧縮圧表示および直径９mmの平面パンチを備えたKorsch DSKi 118 偏心錠剤成形機内で約 130MN／ｍ2 の圧力で 250mg重量の錠剤に加圧する。得られた錠剤は高さ 3.0±0.01mmそしてSchleuniger 6D fractograher(Schleuniger Prodrutronic AG, CH-4501 Solothurn)で測定して破壊抵抗 120±32Ｎを有する。
【００３９】
例  ２
【表１１】
2005247874.tif 000012
【００４０】
包接化合物および賦形剤を、Turbula(商標）T2C 混合機内で15分間混合する。ステアリン酸マグネシウムをこの混合物に加え次いで混合を３分間継続する。次いで、 358mgの調合混合物を各マトリックスに充てんしそして圧縮圧表示および直径６mmの平面パンチを備えたKorsch DSKi 118 偏心錠剤成形機内で約80MN／ｍ2 で錠剤に加工する。得られた錠剤は高さ 4.2±0.04mmそしてSchleuniger 6D fractograher で測定して破壊抵抗 160±23Ｎを有する。
【００４１】
例  ３
【表１２】
2005247874.tif 000013
【００４２】
包接化合物および賦形剤を、Turbula(商標）T2C 混合機内で15分間混合する。ステアリン酸マグネシウムをこの混合物に加え次いで混合を３分間継続する。次いで、 326mgの調合混合物を各マトリックスに充てんし次いで圧縮圧表示および直径９mmの平面パンチを備えたKorsch DSKi 118 偏心錠剤成形機内で約 180MN／ｍ2 の圧力で加工する。得られた錠剤は高さ 4.0±0.05mmそしてSchleuniger 6D fractograher で測定して破壊抵抗 110±21Ｎを有する。
【００４３】
例  ４
【表１３】
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【００４４】
ジクロフェナック−Na、γ−シクロデキストリンおよびNa−カルボキシメチルデンプンおよび 2.2ｇのエアロジルを、混合機「Kitchen Aid 」(Hobalt, Regensdorf CH）内で速度レベル１で15分間混合する。 100ｇの水を部分に分けて添加し、次いで得られた混合物を更に15分間混合する。混合物をスクリーンを通してメッシュ分けし次いで（乾燥組成物の質量に対し）約10％の含水率が達成されるまで乾燥する。粉末を残りの量のとうもろこしデンプンおよびエアロジルと共にTURBULA 混合機内で15分間混合する。次いで、 326mgの調合混合物を各マトリックスに充てんし次いで圧縮圧表示および直径９mmの平面パンチを備えたKorsch DSKi 118 偏心錠剤成形機内で約 150MN／ｍ2 の圧力で錠剤に加工する。得られた錠剤は高さ4.02±0.02mmそして破壊抵抗 195±22Ｎを有する。
【００４５】
例  ５
例１と同様の方法により、 261mgのγ−シクロデキストリン・ジクロフェナック−カリウムを含有物とすることを特徴とする錠剤を製造する。得られた錠剤は、高さ 3.4±0.1mm および破壊抵抗 180±26Ｎを有する。
【００４６】
例  ６
例３も同様の方法により、 261mgのγ−シクロデキストリン・ジクロフェナック−カリウムを含有物とすることを特徴とする錠剤を製造する。得られた錠剤は、高さ 4.5±0.1 mmおよび破壊抵抗 190±22Ｎを有する。