(57)【要約】【課題】パーキンソン病などの治療、予防、改善薬として有効な、ドーパミンＤ２受容体とセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体の両方にアゴニスト作用を示す薬物を提供する。【解決手段】式（１）【化１】2005162639.tif 000054［式中、Ｒは式（２ａ）【化２】2005162639.tif 000055（式中、Ｒ１は、水素原子、置換または無置換のアルキル基などを表す。）などを表す。Ｒ３は、水素原子、置換または無置換のアルキル基などを表す。  Ｒ４は式（３）【化３】2005162639.tif 000056（式中、Ｒ１０およびＲ１１は、独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基などを、Ｅは、単結合、−Ｏ−などを、Ｂは、単結合、脂肪族複素環などを、Ｑは、水素原子、置換または無置換のアルキルオキシカルボニル基などを、ｎは１から１０の整数を表す。）を表す。］で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2005162639.tif 000051
［式中、Ｒは式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、または（２ｆ）：
【化２】
2005162639.tif 000052
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。）を表す。
Ｒ3は水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。
Ｒ4は式（３）
【化３】
2005162639.tif 000053
（式中、Ｒ10およびＲ11は同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。
Ｅは単結合、−Ｏ−、−ＮＲ5−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＲ5ＣＯ−、−ＣＯＮＲ5−、−Ｏ−ＣＯ−、または−Ｏ−ＣＳ−（式中、Ｒ5は水素原子、水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。ｍは０から２の整数を表す。）を表す。
Ｂは単結合、置換または無置換の６から１６員の芳香族炭化水素環、置換または無置換の３から８員の脂肪族炭化水素環、置換または無置換の３から１２員の脂肪族複素環、または置換または無置換の５から１２員の芳香族複素環を表す。
Ｑは水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換または無置換のアルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のアルキルカルボニル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、または置換または無置換のアルキルスルホニル基を表す。Ｂが単結合以外を表わす時は、Ｑで表される基はそれぞれ独立して２個以上存在してもよい。
ｎは１から１０の整数を表す。）を表す。
ただし、Ｒ4が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、アリル基、フェネチル基、２−（２−チエニル）エチル基、または３−（メチルチオ）プロピル基である場合、Ｒ3が水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、またはアリル基であることはない。］で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｅが単結合である、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｂが置換または無置換の３から１２員の脂肪族複素環である、請求項１または２記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ｂが置換または無置換の５または６員の脂肪族複素環である、請求項１〜３いずれか記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｑが水素原子、置換または無置換のカルバモイル基、カルボキシ基、置換または無置換のアルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のアルキルカルボニル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、または置換または無置換のアルキルスルホニル基である、請求項１〜４いずれか記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５いずれか記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有する医薬。
【請求項７】
請求項１〜５いずれか記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有するパーキンソン病治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は複素環化合物に関する。これらの複素環化合物はパーキンソン病治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は脳内の神経伝達物質ドーパミンが欠乏することによって引き起こされる運動障害である。これまでパーキンソン病の治療はドーパミン前駆体L-DOPAによる補充療法が中心であったが、L-DOPAの長期服用により作用時間の短縮（wearing-off現象）や不安定化（On-off現象）、ジスキネジアなどの不随意運動障害や幻覚・妄想などの精神症状の発現が大きな問題となっている。これらL-DOPAの問題点は、L-DOPAの投与量や投与期間の長さに依存すると考えられていることから、発症初期よりドーパミン作動薬（ドーパミンD2 agonist）を使用することによって、L-DOPAの投与開始を遅らせ、投与量を減らすことが、パーキンソン病治療において重要だと考えられている。しかしながら、既存のドーパミン作動薬は服用初期の嘔吐・悪心、中期以降での効力不足などが問題点とされている。
セロトニン5-HT1A作動薬はうつ・不安などへの作用だけでなく、近年パーキンソン病などの運動障害に対しても改善作用を示す可能性が見出されている。実際に選択的セロトニン5-HT1A作動薬クエン酸タンドスピロンがパーキンソン病の運動障害を改善させることが報告されている。加えて、セロトニン5-HT1A作動薬はドーパミン刺激による嘔吐作用の抑制やL-DOPA長期療法時の作用時間の短縮などの副作用を軽減することが報告されている。したがって、ドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両方にアゴニスト作用を示す薬物は、従来のドーパミン作動薬の問題点を改善し、加えてL-DOPA作用時間の延長や併発するうつ・不安症状に対する改善作用を併せ持つ、新しいパーキンソン病治療薬となりうることが考えられる。
例えば、特許文献１にはパーキンソン病、注意欠陥多動性障害（ADHD）などの治療薬として、ドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両方にアゴニスト作用を示すピリド[1,2-a]-ピラジン誘導体が、また特許文献２には中枢神経系活性を有する三環式窒素原子含有化合物が開示されている。特許文献３にはドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両方にパーシャルアゴニスト作用を示すピペラジンおよびピペリジン誘導体が開示されている。
特許文献４にはテトラヒドロイソインドール誘導体が、特許文献５、特許文献６および特許文献７にはテトラヒドロキナゾリン誘導体が、非特許文献１にはテトラヒドロイソインドール誘導体およびテトラヒドロインダゾール誘導体が、非特許文献２にはテトラヒドロインダゾール誘導体が、また非特許文献３にはテトラヒドロキノリン誘導体が示されている。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第００／１６７７７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９０／１５０５８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／２９３９７号パンフレット
【特許文献４】米国特許第４２３５７７６号明細書
【特許文献５】米国特許第４６２２３９８号明細書
【特許文献６】国際公開第０２／０９６４２２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０２／０９８３６７号パンフレット
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９８０年，第２３巻，ｐ．４８１
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９８９年，第３２巻，ｐ．２３８８
【非特許文献３】ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．），１９９５年，第３８巻，ｐ．３１３２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記のように、ドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両方にアゴニスト作用を示す薬物は、従来のドーパミン作動薬の問題点を改善し、加えてL-DOPA作用時間の延長や併発するうつ・不安症状に対する改善作用を併せ持つ、新しいパーキンソン病治療薬となりうることが考えられる。すなわち本発明の課題は、パーキンソン病などの治療、予防、改善薬として有効な、ドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両方にアゴニスト作用を示す薬物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは鋭意検討した結果、以下に示す化合物がドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両受容体に対して、高い結合親和性と強いアゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は
[１]式（１）
【０００７】
【化１】
2005162639.tif 000002
［式中、Ｒは式（２ａ）、（２ｂ）、（２ｃ）、（２ｄ）、（２ｅ）、または（２ｆ）：
【０００８】
【化２】
2005162639.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ６およびＲ７は、互いに独立して、水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。）を表す。
Ｒ3は水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。
Ｒ4は式（３）
【０００９】
【化３】
2005162639.tif 000004
（式中、Ｒ10およびＲ11は同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。
Ｅは単結合、−Ｏ−、−ＮＲ5−、−ＣＯ−、−ＣＳ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−、−ＣＯ−Ｏ−、−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＲ5ＣＯ−、−ＣＯＮＲ5−、−Ｏ−ＣＯ−、または−Ｏ−ＣＳ−（式中、Ｒ5は水素原子、水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。ｍは０から２の整数を表す。）を表す。
Ｂは単結合、置換または無置換の６から１６員の芳香族炭化水素環、置換または無置換の３から８員の脂肪族炭化水素環、置換または無置換の３から１２員の脂肪族複素環、または置換または無置換の５から１２員の芳香族複素環を表す。
Ｑは水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、置換または無置換のヘテロアリール基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、置換または無置換のアミノ基、置換または無置換のカルバモイル基、カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基、置換または無置換のアルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のアルキルカルボニル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、または置換または無置換のアルキルスルホニル基を表す。Ｂが単結合以外を表わす時は、Ｑで表される基はそれぞれ独立して２個以上存在してもよい。
ｎは１から１０の整数を表す。）を表す。
ただし、Ｒ4が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、アリル基、フェネチル基、２−（２−チエニル）エチル基、または３−（メチルチオ）プロピル基である場合、Ｒ3が水素原子、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、またはアリル基であることはない。］で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
【００１０】
[２] Ｅが単結合である、[１]記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[３] Ｂが置換または無置換の３から１２員の脂肪族複素環である、[１]または[２]記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[４] Ｂが置換または無置換の５または６員環の脂肪族複素環である、[１]〜[３]いずれか記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[５] Ｑが水素原子、置換または無置換のカルバモイル基、カルボキシ基、置換または無置換のアルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のアルキルカルボニル基、置換または無置換のアリールカルボニル基、または置換または無置換のアルキルスルホニル基である、[１]〜[４]いずれか記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[６] [１]〜[５]いずれか記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有する医薬、および
[７] [１]〜[５]いずれか記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有するパーキンソン病治療剤に関する。
以下、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明化合物はドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両受容体に対して、高い結合親和性と強いアゴニスト作用を有することが判明した。従って、本発明により新たなパーキンソン病治療剤の提供が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下に、本発明をさらに具体的に説明する。
本発明における各々の基の説明は、特に指示した場合を除き、その基が他の基の一部分である場合にも該当する。
なお、本明細書における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルなどの炭素原子数１から１０の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。好ましいアルキル基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルまたは１−メチル−１−ブテニルのような少なくとも１つの二重結合を有する炭素原子数２から６の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。好ましいアルケニル基としては炭素原子数３から６の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルまたは１−メチル−２−ブチニルのような少なくとも１つの三重結合を有する炭素原子数２から６の直鎖状または分枝鎖状アルキニル基が挙げられる。好ましいアルキニル基としては炭素原子数３から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基が挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、またはシクロオクテンのような飽和または不飽和のシクロアルキル基が挙げられる。好ましいシクロアルキル基としては炭素原子数３から６の飽和または不飽和のシクロアルキル基が挙げられる。
【００１３】
アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノニルオキシ、またはデシルオキシなどの炭素原子数１から１０の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。
アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキチルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、またはデシルチオなどの炭素原子数１から１０のアルキルチオ基が挙げられる。好ましいアルキルチオ基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基が挙げられる。
置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換アルコキシ基、および置換アルキルチオ基における置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、メトキシ、エトキシまたはプロポキシなどのアルコキシ基、アミノ基、メチルアミノ、エチルアミノまたはプロピルアミノなどのアルキルアミノ基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノまたはジプロピルアミノなどのジアルキルアミノ基、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノまたはナフトイルアミノなどのアシルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどのアルコキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルなどのアルキルスルホニル基、またはベンゼンスルホニルまたはトルエンスルホニルなどのアリールスルホニル基などが挙げられる。
置換シクロアルキル基における置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、メチル、エチルまたはプロピルなどのアルキル基、メトキシ、エトキシまたはプロポキシなどのアルコキシ基、アミノ基、メチルアミノ、エチルアミノまたはプロピルアミノなどのアルキルアミノ基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノまたはジプロピルアミノなどのジアルキルアミノ基、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノまたはナフトイルアミノなどのアシルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどのアルコキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルなどのアルキルスルホニル基、またはベンゼンスルホニルまたはトルエンスルホニルなどのアリールスルホニル基などが挙げられる。
【００１４】
アリール基としては、例えばフェニルまたはナフチルなどの炭素原子数１０以下のアリール基が挙げられる。
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５または6員の芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、ピリジル（窒素原子がオキシド化されていてもよい）、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルなどが挙げられる。
置換アリール基および置換へテロアリール基の置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、メチル、エチルまたはプロピルなどのアルキル基、トリフルオロメチルなどのハロゲン原子で置換されたアルキル基、メトキシ、エトキシまたはプロポキシなどのアルコキシ基、トリフルオロメトキシなどのハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、アミノ基、メチルアミノ、エチルアミノまたはプロピルアミノなどのアルキルアミノ基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノまたはジプロピルアミノなどのジアルキルアミノ基、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノまたはナフトイルアミノなどのアシルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどのアルコキシカルボニルアミノ基、メチルスルホニルまたはエチルスルホニルなどのアルキルスルホニル基、またはベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどのアリールスルホニル基などが挙げられる。
また、これら置換基は隣り合う二つのものが結合して環を形成してもよく、そのような置換アリール基または置換へテロアリール基の具体例として置換フェニル基について示せば、次式
【００１５】
【化４】
2005162639.tif 000005
（上式中Ｒ６は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ベンジル基または窒素原子の保護基を表す。）
で表されるような環の炭素原子上の水素原子が結合手に変わった基なども挙げられる。なお、置換基が２個以上存在する場合は、各々独立して、前記の基の中から選ぶことができる。
【００１６】
６から１６員の芳香族炭化水素環としては、例えばベンゼン環、ナフタレン環、またはアントラセン環の環上の２つまたはそれ以上の水素原子が結合手に変わったものが挙げられる。
３から８員の脂肪族炭化水素環としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、またはシクロオクテンのような、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素環の環上の２つまたはそれ以上の水素原子が結合手に変わったものが挙げられる。好ましい脂肪族炭化水素環としては５から６員のものが挙げられる。
【００１７】
３から１２員の脂肪族複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和脂肪族複素環の環上の２つまたはそれ以上の水素原子が結合手に変わったものが挙げられ、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、アゼパン、イミダゾリジン、ピペラジン、ジアゼピン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。
上記の脂肪族複素環は環内にアミド結合もしくはイミド結合を有していてもよく、例えばこはく酸イミド基、グルタル酸イミド基等の５から６員の環状イミド基または環状アミド基などが挙げられる。より具体的には例えば次式のものが挙げられる。
【００１８】
【化５】
2005162639.tif 000006
好ましい脂肪族複素環としては５から６員のものが挙げられる。
【００１９】
上記の脂肪族炭化水素環および脂肪族複素環は他の環と縮合した縮合環であってもよく、そのような「他の環」としては、炭化水素環および複素環が挙げられる。炭化水素環としては、例えばベンゼン環および脂肪族炭化水素環（例えば前記の５から６員の飽和または不飽和脂肪族炭化水素環）が挙げられる。複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５から６員の複素環であって、飽和もしくは不飽和脂肪族複素環または芳香族複素環が挙げられる。そのような縮合環としては、例えば次式で表わされるものを挙げることができる。
【００２０】
【化６】
2005162639.tif 000007
【００２１】
【化７】
2005162639.tif 000008
【００２２】
【化８】
2005162639.tif 000009
（上記式中、実線と点線とで示される結合は単結合または二重結合であることを表し、Ｅ'は＝ＣＨ−、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を表す。Ｒ７は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ベンジル基、窒素原子の保護基または上記で例示した置換アルキル基を表わす。）
【００２３】
５から１２員の芳香族複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環が挙げられ、具体的には、ピリジン（窒素原子がオキシド化されていてもよい）、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾリン、チアゾリン、オキサジアゾリン、トリアゾールまたはテトラゾールの環上の２つまたはそれ以上の水素原子が結合手に変わったものなどが挙げられる。
上記の芳香族複素環基は他の環と縮合環を形成していてもよく、そのような他の環としては、上記脂肪族複素環で説明した「他の環」と同じものが挙げられる。そのような縮合複素環の具体例としては、例えばキノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、またはベンゾチオフェンなどを挙げることができる。好ましくは９から１０員のものが挙げられる。
置換された６から１６員の芳香族炭化水素環、置換された３から８員の脂肪族炭化水素環、置換された３から１２員の脂肪族複素環、および置換された５から１２員の芳香族複素環における置換基としては、前記の置換アリール基および置換へテロアリール基における置換基と同じ基が挙げられる。
【００２４】
置換アミノ基における置換基としては、例えば前記の置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、アセチル、プロピオニルまたはブチリルなどの炭素数７以下のアルカノイル基、ベンゾイルまたはナフトイルなどの炭素数１１以下のアロイル基、またはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの炭素数７以下のアルコキシカルボニル基などが挙げられる。置換アミノ基の具体例としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ナフトイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。
【００２５】
置換カルバモイル基における置換基としては、例えば前記の置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、アセチル、プロピオニルまたはブチリルなどの炭素数７以下のアルカノイル基、またはベンゾイルまたはナフトイルなどの炭素数１１以下のアロイル基などが挙げられる。置換カルバモイル基の具体例としては、例えばモノメチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、シクロプロピルカルバモイル基、アセチルカルバモイル基、またはベンゾイルカルバモイル基などが挙げられる。
【００２６】
置換アルキルオキシカルボニル基、置換アルキルカルボニル基、および置換アルキルスルホニル基における置換基としては、前記の置換アルキル基、置換アルコキシ基、および置換アルキルチオ基における置換基と同じ基が挙げられる。
置換アリールカルボニル基における置換基としては、前記の置換アリール基および置換へテロアリール基における置換基と同じ基が挙げられる。
ｎは１から１０の整数を表わし、好ましくは１から６が挙げられる。
窒素原子の保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの置換または無置換のアルキルオキシカルボニル、アセチルなどのアシル、またはp-トルエンスルホニルなどのアリールスルホニルなどが挙げられる。
【００２７】
本発明化合物（１）のうち（１０２）、（１１１）、（１２１）、（１２３）、（１３１）、（１３２）、（１４１）、（１４２）、（１４４）、（１４６）および（１５１）であらわされる化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば以下の式に示す方法によって製造することができる。
製造法１（アミノ基のアルキル化）
【００２８】
【化９】
2005162639.tif 000010
【００２９】
【化１０】
2005162639.tif 000011
【００３０】
【化１１】
2005162639.tif 000012
【００３１】
【化１２】
2005162639.tif 000013
2005162639.tif 000014
（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ意味を表す。Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３およびＲ４４は、互いに独立して、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。ＬＧは脱離基を表す。脱離基ＬＧとしては、例えば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子や、例えばアセトキシなどのアシルオキシ基、またはトシルオキシまたはメシルオキシなどのスルホニルオキシ基などが挙げられる。）
本発明化合物（１）のうち（１０２）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（１００）またはその塩を化合物（１０１）またはその塩と反応させることにより得ることができる。
反応は、必要により塩基の存在下、また、場合により相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミンまたはピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウム等の無機塩基、またはナトリウムメトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールまたは２−プロパノール等の低級アルコール系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００３２】
本発明化合物（１）のうち（１１１）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（１１０）またはその塩を化合物（１０１）またはその塩と反応させることにより得ることができる。
反応は、前記、化合物（１００）から化合物（１０２）を得る方法と同様の条件で行う事ができる。
【００３３】
本発明化合物（１）のうち（１２１）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（１２０）またはその塩を化合物（１０１）またはその塩と反応させることにより得ることができる。さらに、本発明化合物（１）のうち（１２３）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（１２１）またはその塩を化合物（１２２）またはその塩と反応させることにより得ることができる。
反応は、前記、化合物（１００）から化合物（１０２）を得る方法と同様の条件で行う事ができる。
【００３４】
本発明化合物（１）のうち（１３１）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（１３０）またはその塩を化合物（１０１）またはその塩と反応させることにより得ることができる。さらに、本発明化合物（１）のうち（１３２）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（１３１）またはその塩を化合物（１２２）またはその塩と反応させることにより得ることができる。
反応は、前記、化合物（１００）から化合物（１０２）を得る方法と同様の条件で行う事ができる。
【００３５】
本発明化合物（１）のうち（１４１）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（１４０）またはその塩を化合物（１０１）またはその塩と反応させることにより得ることができる。本発明化合物（１）のうち（１４２）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（１４１）またはその塩を化合物（１２２）またはその塩と反応させることにより得ることができる。本発明化合物（１）のうち（１４４）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（１４２）またはその塩を化合物（１４３）またはその塩と反応させることにより得ることができる。さらに、本発明化合物（１）のうち（１４６）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（１４４）またはその塩を化合物（１４５）またはその塩と反応させることにより得ることができる。
反応は、前記、化合物（１００）から化合物（１０２）を得る方法と同様の条件で行う事ができる。
【００３６】
本発明化合物（１）のうち（１５１）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（１５０）またはその塩を化合物（１０１）またはその塩と反応させることにより得ることができる。
反応は、前記、化合物（１００）から化合物（１０２）を得る方法と同様の条件で行う事ができる。
【００３７】
本発明化合物（１）のうち（２０２）、（２１１）、（２２１）、（２２４）、（２３１）、（２３３）、（２４１）、（２４３）、（２４６）、（２４９）および（２５１）であらわされる化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば以下の式に示す方法によって製造することができる。
製造法２（アミドの還元）
【００３８】
【化１３】
2005162639.tif 000015
【００３９】
【化１４】
2005162639.tif 000016
【００４０】
【化１５】
2005162639.tif 000017
【００４１】
【化１６】
2005162639.tif 000018
【００４２】
【化１７】
2005162639.tif 000019
（式中、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３およびＲ２４は、互いに独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。Ｒ３およびＲ４は前記と同じ意味を表す。）
化合物（１００）またはその塩を化合物（２００）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより中間体（２０１）を製造することができる。このアミド結合形成反応は塩化チオニルまたはオキサリルクロライド等を用いる酸クロライド法、対応する酸無水物を用いる酸無水物法、クロロ炭酸エステル等を用いる混合酸無水物法、またはジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いる方法などの通常の方法を用いて行うことができる。
中間体（２０１）を適当な還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウムまたはジボランなど）を用いて、適当な不活性溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒など）中で、約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（２０２）を得ることができる。
【００４３】
化合物（１１０）またはその塩を化合物（２００）またはその塩と反応させて中間体（２１０）を製造し、さらに化合物（２１１）を得る方法は、前記、化合物（１００）から化合物（２０２）を得る方法と同様の条件で行う事ができる。
【００４４】
化合物（１２０）またはその塩を化合物（２００）またはその塩と反応させて中間体（２２０）を製造し、さらに化合物（２２１）を得る方法は、前記、化合物（１００）から化合物（２０２）を得る方法と同様の条件で行う事ができる。
化合物（２２１）またはその塩を化合物（２２２）またはその塩と反応させて中間体（２２３）を製造し、さらに化合物（２２４）を得る方法は、前記、化合物（１００）から化合物（２０２）を得る方法と同様の条件で行う事ができる。
【００４５】
化合物（１３０）またはその塩を化合物（２００）またはその塩と反応させて中間体（２３０）を製造し、さらに化合物（２３１）を得る方法は、前記、化合物（１００）から化合物（２０２）を得る方法と同様の条件で行う事ができる。
化合物（２３１）またはその塩を化合物（２２２）またはその塩と反応させて中間体（２３２）を製造し、さらに化合物（２３３）を得る方法は、前記、化合物（１００）から化合物（２０２）を得る方法と同様の条件で行う事ができる。
【００４６】
化合物（１４０）またはその塩を化合物（２００）またはその塩と反応させて中間体（２４０）を製造し、さらに化合物（２４１）を得る方法は、前記、化合物（１００）から化合物（２０２）を得る方法と同様の条件で行う事ができる。
化合物（２４１）またはその塩を化合物（２２２）またはその塩と反応させて中間体（２４２）を製造し、さらに化合物（２４３）を得る方法は、前記、化合物（１００）から化合物（２０２）を得る方法と同様の条件で行う事ができる。
化合物（２４３）またはその塩を化合物（２４４）またはその塩と反応させて中間体（２４５）を製造し、さらに化合物（２４６）を得る方法は、前記、化合物（１００）から化合物（２０２）を得る方法と同様の条件で行う事ができる。
化合物（２４６）またはその塩を化合物（２４７）またはその塩と反応させて中間体（２４８）を製造し、さらに化合物（２４９）を得る方法は、前記、化合物（１００）から化合物（２０２）を得る方法と同様の条件で行う事ができる。
【００４７】
化合物（１５０）またはその塩を化合物（２００）またはその塩と反応させて中間体（２５０）を製造し、さらに化合物（２５１）を得る方法は、前記、化合物（１００）から化合物（２０２）を得る方法と同様の条件で行う事ができる。
【００４８】
本発明化合物（１）のうち、式（３０１）、（３０３）、（３１０）、（３１１）、（３２０）、（３２１）、（３２３）および（３２５）で表わされる化合物またはその薬学上許容される塩は例えば以下の方法によっても製造することができる。
製造法３（還元的アミノ化）
【００４９】
【化１８】
2005162639.tif 000020
【００５０】
【化１９】
2005162639.tif 000021
【００５１】
【化２０】
2005162639.tif 000022
（式中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、互いに独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。Ｒ３およびＲ４は前記と同じ意味を表わす。）
化合物（３０１）またはその塩は、化合物（１２０）またはその塩を化合物（３００）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。還元剤としてはトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウムまたは水素化ほう素ナトリウムを用いることができ、化合物（１２０）と化合物（３００）はそのまま混合しても、またはあらかじめエナミンを形成させておいてから反応させてもよい。反応は適当な不活性溶媒、例えばアセトニトリルや、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノールまたは酢酸等のプロトン性極性溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒中、約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
化合物（３０３）またはその塩は、化合物（３０１）またはその塩を化合物（３０２）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。反応は、前記、化合物（１２０）から化合物（３０１）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
【００５２】
化合物（３１０）またはその塩は、化合物（１３０）またはその塩を化合物（３００）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。反応は、前記、化合物（１２０）から化合物（３０１）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
化合物（３１１）またはその塩は、化合物（３１０）またはその塩を化合物（３０２）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。反応は、前記、化合物（１２０）から化合物（３０１）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
【００５３】
化合物（３２０）またはその塩は、化合物（１４０）またはその塩を化合物（３００）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。反応は、前記、化合物（１２０）から化合物（３０１）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
化合物（３２１）またはその塩は、化合物（３２０）またはその塩を化合物（３０２）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。反応は、前記、化合物（１２０）から化合物（３０１）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
化合物（３２３）またはその塩は、化合物（３２１）またはその塩を化合物（３２２）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。反応は、前記、化合物（１２０）から化合物（３０１）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
化合物（３２５）またはその塩は、化合物（３２３）またはその塩を化合物（３２４）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。反応は、前記、化合物（１２０）から化合物（３０１）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
【００５４】
本発明化合物（１）のうち（１００）、（１１０）、（１２０）、（１３０）、（１４０）および（１５０）であらわされる化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法４（アミノ基のアルキル化）
【００５５】
【化２１】
2005162639.tif 000023
（式中、Ｒ３、Ｒ４およびＬＧは前記と同じ意味を表わす。）
一般式（４００）、（４１０）および（４５０）で表される原料化合物は、文献記載の方法（例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.），1980年，第23巻，p.481など）もしくはそれに準じた方法で合成することができる。
一般式（４２０）で表される原料化合物は、文献記載の方法（例えば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.），1985年，第38巻，p.3132など）もしくはそれに準じた方法で合成することができる。
一般式（４３０）および（４４０）で表される原料化合物は、文献記載の方法（例えば、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（J. Heterocyclic Chem.），2000年，第37巻，p.405および米国特許第4622398号明細書など）もしくはそれに準じた方法で合成することができる。
【００５６】
本発明化合物（１）のうち（１００）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（４００）またはその塩を化合物（４０１）またはその塩と反応させることにより得ることができる。反応は、製造法１における化合物（１００）から化合物（１０２）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
本発明化合物（１）のうち（１１０）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（４１０）またはその塩を化合物（４０１）またはその塩と反応させることにより得ることができる。反応は、製造法１における化合物（１００）から化合物（１０２）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
本発明化合物（１）のうち（１２０）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（４２０）またはその塩を化合物（４０１）またはその塩と反応させることにより得ることができる。反応は、製造法１における化合物（１００）から化合物（１０２）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
本発明化合物（１）のうち（１３０）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（４３０）またはその塩を化合物（４０１）またはその塩と反応させることにより得ることができる。反応は、製造法１における化合物（１００）から化合物（１０２）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
本発明化合物（１）のうち（１４０）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（４４０）またはその塩を化合物（４０１）またはその塩と反応させることにより得ることができる。反応は、製造法１における化合物（１００）から化合物（１０２）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
本発明化合物（１）のうち（１５０）であらわされる化合物またはその塩は、化合物（４５０）またはその塩を化合物（４０１）またはその塩と反応させることにより得ることができる。反応は、製造法１における化合物（１００）から化合物（１０２）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
【００５７】
本発明化合物（１）のうち、式（５０２）、（５１１）、（５２１）、（５３１）、（５４１）および（５５１）で表わされる化合物またはその薬学上許容される塩は例えば以下の方法によって製造することができる。
製造法５（アミドの還元）
【００５８】
【化２２】
2005162639.tif 000024
【００５９】
【化２３】
2005162639.tif 000025
【００６０】
【化２４】
2005162639.tif 000026
【００６１】
【化２５】
2005162639.tif 000027
【００６２】
【化２６】
2005162639.tif 000028
【００６３】
【化２７】
2005162639.tif 000029
（式中、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、ｎ、Ｅ、ＢおよびＱは前記と同じ意味を表す。）
化合物（４００）またはその塩を化合物（５００）またはその塩と反応させて中間体（５０１）を製造し、さらに化合物（５０２）を得る反応は、製造法２における化合物（１００）から化合物（２０２）を得る方法と同様の条件にて行うことができる。
化合物（４１０）またはその塩を化合物（５００）またはその塩と反応させて中間体（５１０）を製造し、さらに化合物（５１１）を得る反応は、製造法２における化合物（１００）から化合物（２０２）を得る方法と同様の条件にて行うことができる。
化合物（４２０）またはその塩を化合物（５００）またはその塩と反応させて中間体（５２０）を製造し、さらに化合物（５２１）を得る反応は、製造法２における化合物（１００）から化合物（２０２）を得る方法と同様の条件にて行うことができる。
化合物（４３０）またはその塩を化合物（５００）またはその塩と反応させて中間体（５３０）を製造し、さらに化合物（５３１）を得る反応は、製造法２における化合物（１００）から化合物（２０２）を得る方法と同様の条件にて行うことができる。
化合物（４４０）またはその塩を化合物（５００）またはその塩と反応させて中間体（５４０）を製造し、さらに化合物（５４１）を得る反応は、製造法２における化合物（１００）から化合物（２０２）を得る方法と同様の条件にて行うことができる。
化合物（４５０）またはその塩を化合物（５００）またはその塩と反応させて中間体（５５０）を製造し、さらに化合物（５５１）を得る反応は、製造法２における化合物（１００）から化合物（２０２）を得る方法と同様の条件にて行うことができる。
【００６４】
本発明化合物（１）のうち、式（６０１）、（６１０）、（６２０）、（６３０）、（６４０）および（６５０）で表わされる化合物またはその薬学上許容される塩は例えば以下の方法によっても製造することができる。
製造法６（還元的アミノ化）
【００６５】
【化２８】
2005162639.tif 000030
【００６６】
【化２９】
2005162639.tif 000031
【００６７】
【化３０】
2005162639.tif 000032
【００６８】
【化３１】
2005162639.tif 000033
【００６９】
【化３２】
2005162639.tif 000034
【００７０】
【化３３】
2005162639.tif 000035
（式中、Ｒ3、Ｒ10、Ｒ11、ｎ、Ｅ、ＢおよびＱは前記と同じ意味を表す。）
化合物（６０１）またはその塩は、化合物（４００）またはその塩を化合物（６００）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。反応は、製造法３における化合物（１２０）から化合物（３０１）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
化合物（６１０）またはその塩は、化合物（４１０）またはその塩を化合物（６００）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。反応は、製造法３における化合物（１２０）から化合物（３０１）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
化合物（６２０）またはその塩は、化合物（４２０）またはその塩を化合物（６００）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。反応は、製造法３における化合物（１２０）から化合物（３０１）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
化合物（６３０）またはその塩は、化合物（４３０）またはその塩を化合物（６００）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。反応は、製造法３における化合物（１２０）から化合物（３０１）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
化合物（６４０）またはその塩は、化合物（４４０）またはその塩を化合物（６００）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。反応は、製造法３における化合物（１２０）から化合物（３０１）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
化合物（６５０）またはその塩は、化合物（４５０）またはその塩を化合物（６００）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。反応は、製造法３における化合物（１２０）から化合物（３０１）を得る方法と同様の条件により行うことができる。
【００７１】
本発明化合物（１）のうち、式（１００）、（１１０）、（１３０）および（１４０）で表わされる化合物またはその薬学上許容される塩は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
製造法７
【００７２】
【化３４】
2005162639.tif 000036
【００７３】
【化３５】
2005162639.tif 000037
【００７４】
【化３６】
2005162639.tif 000038
【００７５】
【化３７】
2005162639.tif 000039
（式中、Ｒ３およびＲ４は前記と同じ意味を表す。）
一般式（７００）で表される原料化合物は、文献記載の方法（例えば、米国特許第４６２２３９８号明細書など）もしくはそれに準じた方法で合成することができる。
化合物（７００）またはその塩をジメチルホルムアミドジアルキルアセタール（例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール等）を用いて、溶媒の存在下もしくは非存在下、約−２０℃から用いた溶媒もしくはジメチルホルムアミドジアルキルアセタールの沸点までの間の温度で、１０分〜４８時間反応させることにより、化合物（７１０）を得ることができる。溶媒としては、例えばアセトニトリルや、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールまたは２−プロパノール等の低級アルコール系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
化合物（７１０）をグリシンおよび塩基（例えば、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミンまたはピリジン等の有機塩基、またはナトリウムメトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシ等）の存在下、適当な不活性溶媒（例えば、メタノール、エタノールまたは２−プロパノール等のアルコール系溶媒等）中で、約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分〜４８時間反応させ、得られた中間体に無水酢酸または塩化アセチルなどを加えて反応させることにより、化合物（７２０）を得ることができる。
化合物（１００）またはその塩は、化合物（７２０）を加水分解することにより得ることができる。反応は、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムまたは炭酸カリウム等の無機塩基等）の存在下、水、アルコール系溶媒（メタノール、エタノールまたは２−プロパノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等）、ジメチルスルホキシド、またはそれらの混合溶媒中、約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分〜４８時間反応させることにより行うことができる。
【００７６】
化合物（１１０）またはその塩は、化合物（７１０）とヒドラジンまたはその水和物を適当な不活性溶媒中、約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分〜４８時間反応させることにより得ることができる。不活性溶媒としては、例えばメタノール、エタノールまたは２−プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。
【００７７】
化合物（１３０）またはその塩は、化合物（７１０）を塩基の存在下、グアニジンもしくはその塩と、適当な不活性溶媒中、約−２０℃から用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミンまたはピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウム等の無機塩基、またはナトリウムメトキシド、カリウムエトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールまたは２−プロパノール等の低級アルコール系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００７８】
化合物（１４０）またはその塩は、化合物（７００）を溶媒の存在下もしくは非存在下、Ｎ−シアノグアニジンまたはその塩と、約−２０℃から用いた溶媒の沸点まで、また無溶媒の時は２００℃までの範囲の温度で、１０分〜４８時間反応させることにより得ることができる。
用いる溶媒としては、例えばアセトニトリルや、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールまたは２−プロパノール等の低級アルコール系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００７９】
また、前記式（１）の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式（１）の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、アール．シー．ラロック(Ｒ．Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ)著（１９８９年）等参照］によって行うことができる。
本明細書を通じて、保護基、縮合剤などは、この技術分野において慣用されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名委員会）による略号で表わすことがある。
【００８０】
出発化合物および目的化合物の好適な塩および薬学上許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩またはトルエンスルホン酸塩など）および無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩または燐酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸またはグルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩またはＮ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜選択することができる。
【００８１】
上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、ティー・ダブリュー・グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アセチルまたはベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、アセチルまたはベンジル等をあげることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法［例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) 参照］あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００８２】
本発明化合物（１）の中には、互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。
本発明化合物（１）の薬学上許容される塩を取得したい時は、化合物（１）が薬学上許容される塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、酸または塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。また、化合物（１）およびその薬学上許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。本発明化合物（１）には、不斉炭素原子にもとづく１個以上の立体異性体が包含されうるが、かかる異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲に包含される。
【００８３】
さらに本発明の範囲には本発明化合物（１）のプロドラッグも含まれる。本発明においてプロドラッグとは、生体内で酸加水分解により、あるいは酵素的に分解されて前記式（１）の化合物を与える誘導体をいう。例えば、前記式（１）の化合物が水酸基やアミノ基、またはカルボキシ基を有する場合は、これらの基を常法に従って修飾してプロドラッグを製造することができる。
例えばカルボキシ基を有する化合物であればそのカルボキシ基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。
また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。
また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は置換（例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等により）されていてもよい。好ましい例としては、次のものが挙げられる。
例えばカルボキシ基がアルコキシカルボニル基となった化合物についての例としては、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどの低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニル、およびメトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニルまたはピバロイルオキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された低級（例えば炭素数１〜６）アルコキシカルボニルが挙げられる。
【００８４】
次に本発明の化合物を例示するが、本発明化合物はこれらに限定されない。
【００８５】
【化３８】
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【００８６】
【化３９】
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【００８７】
【化４０】
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【００８８】
【化４１】
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【００８９】
【化４２】
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【００９０】
【化４３】
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【００９１】
本発明化合物は、ドーパミンアゴニスト作用などの薬理作用を有する。それゆえ、ドーパミン神経が介在する疾患、例えば、パーキンソン病、不安症、うつ病、高血圧、随伴高血圧、および精神分裂病などの治療または予防に有用である。さらに、本発明化合物は、セロトニンアゴニスト作用などの薬理作用も有しているため、パーキンソン病における運動障害、不安障害、うつ症状、痴呆症状；気分障害；強迫性障害およびパニック障害を含む不安障害；痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含む摂食行動の障害；肥満症；睡眠障害；アルコール、たばこ、ニコチン等の薬物依存症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群、晩発性ジスキネジーを含むパーキンソン病、線条体黒質変性症や進行性核上性麻痺、小脳変性疾患などの運動障害の治療または予防にも有用である。さらに、過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣（特に、脳血管系の）；運動性および分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能不全；並びに薬物依存症などの治療または予防に有用である。
医療目的には、本発明の化合物は、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口、非経口投与、外用に適した固体状または液状の有機または無機賦形剤などの薬学上許容しうる担体との混合物として医薬製剤の形態で使用できる。該医薬製剤としては、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤などの固体、半固体または液体が挙げられる。これらの製剤は通常の方法により製造することができる。所望により、これらの製剤に、助剤、安定剤、湿潤剤ないし乳化剤、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加えることができる。
本発明化合物の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、化合物（１）の平均一回量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１，０００ｍｇが、例えばパーキンソン病、精神分裂病、うつ病、季節的情動障害および気分変調を含む気分障害；一般的不安障害およびパニック障害を含む不安、その他の運動障害といった疾患に対して有効である。一般には、ヒトに投与する場合、１日当り０．１ｍｇ／個体ないし約１，０００ｍｇ／個体、好ましくは１日当り１ｍｇ／個体ないし約１００ｍｇ／個体の量を投与することができる。
【００９２】
以下に実施例および試験例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００９３】
メチル  ３−｛３−［エチル（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【００９４】
【化４４】
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１−１）
水素化リチウムアルミニウム(26.0g, 0.68 mol)のテトラヒドロフラン懸濁液(400 mL)を還流しているところへ、メチル  １−ベンジル−５−オキソピロリジン−３−カルボキシレート(91.0g, 0.39 mol)のテトラヒドロフラン溶液(400 mL)を30分かけて滴下した後、5時間還流した。反応終了後、反応溶液を氷冷し、1N-水酸化ナトリウム水溶液(30mL)、水(60mL)、1N-水酸化ナトリウム水溶液(30mL)の順に加え2時間攪拌した。無水硫酸ナトリウムを加え反応溶液を乾燥させた後、セライトを用いてろ過、溶媒を減圧留去することで（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メタノール(74.6g)を得た。
【００９５】
１−２）
オキサリルクロライド(9.95 g, 784 mmol)のジクロロメタン溶液(180mL)を-78℃まで冷却した後、ジメチルスルホキシド(10.2 g, 130 mmol)を加え、-78℃にて20分攪拌した。（１−ベンジルピロリジン−３−イル）メタノール(10.0 g, 52.3 mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)を反応系へ15分かけて滴下した後、-40〜-30℃程度に昇温し、20分攪拌した。再び-78℃まで冷却後、トリエチルアミン (26.5 g, 261 mmol)を加え、室温まで昇温した。反応液に水を加え、ジクロロメタンによる抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去することで１−ベンジルピロリジン−３−カルバルデヒド(9.9g)を得た。
【００９６】
１−３）
氷冷下、水素化ナトリウム(1.36 g, 56.9 mmol)のトルエン懸濁液(30 mL)にジエチルホスホノ酢酸エチル(13.9g, 62.0 mmol)のトルエン溶液(20 mL)を15分かけて滴下した後、１−ベンジルピロリジン−３−カルバルデヒド(9.80g, 51.7 mol)のトルエン溶液(40 mL)を10分かけて滴下し、室温にて終夜攪拌した。反応混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝100／0〜1／1）にて精製し、エチル  （２Ｅ）−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アクリレート(11.6g)を得た。
【００９７】
１−４）
エチル  （２Ｅ）−３−（１−ベンジルピロリジン−３−イル）アクリレート(30g, 115 mmol)のエタノール溶液(200 mL)に10 % パラジウム炭素(50 % wet, 5 g)、ぎ酸アンモニウム(35g, 555mmol)を加え、加熱還流した。2時間ごとに10 % パラジウム炭素(50 % wet, 2g)、ぎ酸アンモニウム(10g, 158mmol)を加え、合計10時間加熱還流した。反応終了後、セライトを用いてろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣に30 %炭酸カリウム水溶液を加えた後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／アンモニア水＝400／10／1〜100／10／1）にて精製し、エチル  ３−ピロリジン−３−イルプロパノエート (4.72 g)を得た。
【００９８】
１−５）
氷冷下、エチル  ３−ピロリジン−３−イルプロパノエート(2.0 g, 11.7 mmol)のジクロロメタン溶液(20 mL)にトリエチルアミン(3.54 g, 35.0 mmol)、クロロぎ酸メチル(1.65 g, 17.5 mmol)を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、反応系に酢酸エチルを加え、5% 硫酸水素カリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去し、メチル  ３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート (2.37 g)を得た。
【００９９】
１−６）
水素化ほう素リチウム(570 mg, 26 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30 mL)に加熱還流下、メチル  ３−（３−エトキシ−３−オキソプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート(3.0 g, 13.1 mmol)のテトラヒドロフラン溶液(30 mL)を滴下し、2.5時間攪拌した。さらに、反応混合液に水素化ほう素リチウム(280 mg, 13 mmol)を加え、2時間加熱還流した。反応終了後、反応混合液に水(50 mL)を加え分液し、水層より酢酸エチルで抽出後、有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン／酢酸エチル=1／2〜0／1)で精製し、メチル  ３−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート(2.40 g)を得た。
【０１００】
１−７）
メチル  ３−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジン−１−カルボキシレート (1.46 g, 7.5 mmol)とトリエチルアミン(1.7 mL, 12 mmol)のジクロロメタン溶液(30 mL)に氷冷下、塩化メタンスルホニル(620μL, 8.0 mmol)のジクロロメタン溶液(5 mL)を5分間で滴下し、反応混合物をそのまま1時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水を加えて室温に昇温させて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、粗メチル  ３−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(2.15 g)を淡黄色オイルとして得た。
【０１０１】
１−８）
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（１３．４５  ｇ，  ０．０８６  ｍｏｌ）のメタノール溶液（１００  ｍＬ）に酢酸（１０  ｍＬ）、エチルアミン塩酸塩（７．０２ ｇ，  ０．０８６  ｍｏｌ）、シアノ水素化ほう素ナトリウム（５．４０ ｇ，  ０．０８６  ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間攪拌した。反応終了後、反応混合液を１０ ％ 炭酸カリウム水溶液中へ注加し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロロホルムに溶解し、０．５Ｎ塩酸水にて抽出した。得られた水層を１０ ％ 炭酸カリウム水溶液にて塩基性とした後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去し、Ｎ−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン（４．１０  ｇ）を薄黄色オイルとして得た。
【０１０２】
１−９）
Ｎ−エチル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−アミン(833 mg, 4.5 mmol)、メチル  ３−｛３−［（メチルスルホニル）オキシ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(1.00 g, 3.8 mmol)とトリエチルアミン(800μL, 5.7 mmol)のジメチルスルホキシド溶液(5 mL)を80 ℃で6.5 時間攪拌した。放冷後、飽和重曹水 (50 mL)を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール=50／1〜20／1)で精製することでメチル  ３−｛３−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(288 mg)を褐色オイルとして得た。
【０１０３】
１−１０）
メチル  ３−｛３−［１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−８−イル（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(280 mg, 0.79 mmol)のアセトン溶液(3 mL)に2N-塩酸水溶液(3 mL)を加え、50 ℃で4時間攪拌した。放冷後、アセトンを留去し、濃縮残渣を飽和重曹水で中和して酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去することで粗メチル  ３−｛３−［エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(223 mg)を褐色オイルとして得た。
【０１０４】
１−１１）
メチル  ３−｛３−［エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(600 mg, 1.9 mmol)のジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3 mL)溶液を18時間加熱還流した。放冷後ジメチルホルムアミドジメチルアセタールを減圧留去し、粗メチル  ３−｛３−［｛３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソシクロヘキシル｝（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(765 mg)を褐色オイルとして得た。
【０１０５】
１−１２）
グリシン(101 mg, 1.4 mmol)と水酸化カリウム(76 mg, 1.4 mmol)のエタノール(4 mL)溶液に室温でメチル  ３−｛３−［｛３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソシクロヘキシル｝（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(450 mg, 1.2 mmol)のエタノール(1 mL)溶液を加えて、反応混合物を4時間加熱還流した。エタノールを減圧留去後、濃縮残渣に無水酢酸(5 mL)を加えて反応混合物を1.5時間加熱還流した。放冷後、無水酢酸を減圧留去し、濃縮残渣に飽和重曹水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール = 20／1)で精製し、メチル  ３−｛３−［（２−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−５−イル）（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(156 mg)を褐色オイルとして得た。
【０１０６】
１−１３）
メチル  ３−｛３−［（２−アセチル−４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−５−イル）（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(150 mg, 0.40 mmol)の50 %水酸化ナトリウム水溶液(1 mL)とエタノール(4 mL)溶液を8.5時間加熱還流した。放冷後、1,4-ジオキサン(2 mL)と水(5 mL)を加えて、室温でクロロギ酸メチル(37μL, 0.48 mmol)を加え、反応混合物を20分間攪拌した。1,4-ジオキサンを留去後、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を留去し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール = 10／1)で精製し、メチル  ３−｛３−［エチル（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−イソインドール−５−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(17 mg)を褐色オイルとして得た。
IR(cm-1); 1063, 1122, 1191, 1218, 1389, 1450, 1686
【実施例２】
【０１０７】
メチル  ３−｛３−［エチル（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１０８】
【化４５】
2005162639.tif 000047
メチル  ３−｛３−［｛３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソシクロヘキシル｝（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(145 mg, 0.40 mmol)とヒドラジン一水和物(24 mg, 0.47 mmol)のエタノール(2 mL)溶液を室温で16時間攪拌した。反応終了後、エタノールを減圧留去し、濃縮残渣に水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール = 20／1)で精製し、メチル  ３−｛３−［エチル（４，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−インダゾール−５−イル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(31 mg)を褐色オイルとして得た。
IR(cm-1); 956, 1090, 1122, 1190, 1342, 1390, 1450, 1684
【実施例３】
【０１０９】
メチル  ３−｛３−［（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１１０】
【化４６】
2005162639.tif 000048
カリウムエトキシド(34 mg, 0.40 mmol)のエタノール(2 mL)溶液に室温でグアニジン塩酸塩(38 mg, 0.40 mmol)を加え、反応混合物を20分間攪拌後、メチル  ３−｛３−［｛３−［（ジメチルアミノ）メチレン］−４−オキソシクロヘキシル｝（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(145 mg, 0.40 mmol)のエタノール(2 mL)溶液を加えて、反応混合物を3時間加熱還流した。放冷後、エタノールを減圧留去し、水(10 mL)を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール = 20／1〜10／1)で精製し、メチル  ３−｛３−［（２−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(80 mg)を褐色オイルとして得た。
IR(cm-1); 808, 1064, 1122, 1191, 1340, 1389, 1448, 1558, 1592, 1625, 1693
【実施例４】
【０１１１】
メチル  ３−｛３−［（２，４−ジアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート
【０１１２】
【化４７】
2005162639.tif 000049
メチル  ３−｛３−［エチル（４−オキソシクロヘキシル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(100 mg, 0.32 mmol)とN-シアノグアニジン(33 mg, 0.39 mmol)を180℃で3.5時間攪拌した。放冷後シリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム／メタノール／飽和アンモニア水 = 100／10／1)で精製し、メチル  ３−｛３−［（２，４−ジアミノ−５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリン−６−イル）（エチル）アミノ］プロピル｝ピロリジン−１−カルボキシレート(46 mg)を淡褐色アモルファスとして得た。
IR(cm-1); 1054, 1122, 1189, 1221, 1247, 1389, 1443, 1562, 1583, 1618, 1686
【実施例５】
【０１１３】
試験例１：[3H]quinpirole binding を用いたスクリーニング試験
１−１線条体膜標品の調製
膜標品はレバント（Levant）らの方法（J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 929-935 (1992)）に従って調製した。すなわち、雄性ラットを断頭し、全脳を速やかに摘出し、氷冷下で線条体を分取した。これに湿重量に対して20倍量の緩衝液（50 mM Tris-HCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, pH 7.4）を加え、氷冷中でテフロン（登録商標）グラスホモジナイザー（Teflon-glass homogenizer）を用いてホモジナイズした。これを４℃にて48,000 × ｇで15分間遠心分離し、得られた沈渣を氷冷緩衝液（50 mM Tris-HCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, pH 7.4）にヒスコトロン（登録商標）を用いて分散し、再度４℃にて48,000 × ｇで15分間遠心分離した。こうして得られた膜標品は、上記の緩衝液に懸濁した後、−80℃で凍結保存した。
１−２受容体結合実験
[3H]quinpirole結合の測定はレバント（Levant）らの方法に準じて行った。すなわち、5 mM KCl、2 mM MgCl2および2 mM CaCl2を含む50 mM Tris-HCl(pH 7.4)緩衝液で希釈した[3H]quinpirole(最終濃度2 nM) 50 μＬ、線条体膜標品447.5 μＬおよびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液2.5 μＬを加え全量を500 μＬとした。この液を23℃で５時間反応させた後、ガラス繊維濾紙上に速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙は同緩衝液5 ｍＬで3回洗浄した後、ACS-II（Amersham社）４ｍＬ入りのガラスバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。
[3H]quinpiroleの非特異的結合は10μM (+)-butaclamol存在下での結合量とした。
次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在下での[3H]quinpirole結合量］−［10 μM (+)-butaclamol存在下での[3H]quinpirole 結合量］｝／｛［被験物質非存在下での[3H]quinpriole結合量］−［10 μM (+)-butaclamol存在下での[3H]quinpriole 結合量］｝
【０１１４】
試験例２：[3H]８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン（8-OH-DPAT） binding試験
２−１試験方法
エム・ディー・ホール（M.D. Hall）らの方法（J. Neurochem., 44, 1685-1696(1985)）に準じて行った。雄性ラットを断頭し、全脳を速やかに摘出し、氷冷下で海馬を分取した。湿重量に対して40倍量の50 mM Tris-HCl(pH 7.4)を加え、氷浴中でテフロン（登録商標）グラスホモジナイザー（Teflon-glass homogenizer）を用いてホモジナイズ(3 min, 1 stroke/ min)し、その後40,000×gで10分間遠心分離（４℃）した。得られた沈渣を氷冷緩衝液（50 mM Tris-HCl (pH 7.4)）にヒスコトロン（登録商標）を用いて分散し、40,000×g で10分間遠心分離（４℃）した。さらに、再懸濁し、洗浄操作を１回繰り返した。得られた沈渣を氷冷緩衝液（50 mM Tris-HCl (pH 7.4)）にヒスコトロン（登録商標）を用いて分散し、３７℃で１時間インキュベートし、その後 40,000×g で10分間遠心分離（４℃）した。さらに、再懸濁し、洗浄操作を１回繰り返した。得られた膜標品は、上記の緩衝液に懸濁した後−80 ℃で凍結保存した。
50 mM Tris-HCl (pH 7.4)、4 mM CaCl2 を含む緩衝液中に、[3H] ８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン（以下8-OH-DPATと略す） (最終濃度 0.2 nM)50 μＬ、被験薬溶液2.5 μＬ、海馬膜標品447.5  μＬを加え、全量500 μＬの反応液を用いて測定した。反応液を室温で20分間反応させた後、ガラス繊維濾紙上に速やかに低圧吸引濾過した。ガラス繊維濾紙は、緩衝液5 ｍＬで3回洗浄した後、ACS-II (Amersham社)４ｍＬ入りのガラスバイアルに添加し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は１μM 8-OH-DPAT存在下での結合量とした。
次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在下での[3H] 8-OH-DPAT結合量］−[１μM 8-OH-DPAT存在下での[3H] 8-OH-DPAT結合量]｝／｛［被験物質非存在下での[3H] 8-OH-DPAT結合量］−［１μM 8-OH-DPAT存在下での[3H] 8-OH-DPAT結合量］｝
【０１１５】
試験例３：セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体およびドーパミンD2受容体作動試験
３−１使用細胞および膜標品の調製
実験にはヒトセロトニン5-HT1A受容体発現チャイニーズ・ハムスター卵巣（CHO）細胞（human 5-HT1A/CHO）もしくはヒトドーパミンD2L受容体発現チャイニーズ・ハムスター卵巣（CHO）細胞（human D2L/CHO）を用いた。細胞は5% CO2インキュベーター中で、10% FCS、500 μg/mL Geneticinおよび100 U/mL penicillin-100 μg/mL streptmoycinを含むF12（すべてギブコ）にて培養し、膜標品はエー・ニューマン（A.Newman）らの方法（Eur. J. Pharmacol., 307, 107-111(1996)）にしたがって調製した。すなわち、緩衝液Ａ（20mM HEPES、5mM MgSO4）にて剥離・採取した細胞を、テフロン（登録商標）グラスホモジナイザー（Teflon-glass homogenizer）でホモジナイズした後、遠心操作（50,000×g、30min、4℃）を行なった。沈渣は適量の緩衝液Ａに再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質に牛血清アルブミン（Albumin Bovine、SIGMA）を用いて、ダイ・リエージェント・コンセントレート（Dye Reagent Concentrate、BIO-RAD）により定量した。
３−２実験方法
ヒトセロトニン5-HT1A受容体およびヒトドーパミンD2受容体に対する[35S]GTPγS結合の測定は、上記の膜標品を用い、エー・ニューマン（A. Newman）らの方法（Eur. J. Pharmacol., 307, 107-111(1996)）に準じて行なった。すなわち、１０-5Mの各被験物質を含む緩衝液Ｂ(20mM HEPES、100 mM NaCl、10 mM MgSO4、1 μM GDP、0.1 mM DTT)中に、0.05 nMの[35S]GTPγS（デュポンＮＥＮ）および一定量（約50 μg/tube）の膜標品を加え、全量１ ｍＬの反応液を22ないし30 ℃で20分間インキュベートした。反応終了後、反応液を氷冷した５ｍＬの緩衝液Ｂで希釈し、ガラス繊維ろ紙（Whatman、GF/B）を用いて速やかに吸引ろ過することにより反応を終了させた。同緩衝液で２回洗浄したガラス繊維ろ紙をバイアルに入れ、４ｍＬのACS−IIを添加した。ろ紙上の[35S]GTPγSの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。10 μMのGTPγS（Sigma）存在下で得られた非特異的結合から[35S]GTPγSの特異的結合を求めた。各被験物質のセロトニン5-HT1A受容体およびドーパミンD2受容体作動活性は、それぞれ10 μMのセロトニン（5-HT）およびドーパミンによる[35S]GTPγS結合増加を１００%としたときの増加率で表わした。
【０１１６】
実施例で得られた化合物について、上記の試験例１、試験例２および試験例３の試験を行った。その結果は表１に示すとおりである。
【０１１７】
【表１】
2005162639.tif 000050