(57)【要約】【課題】  副作用を大幅に減少でき、且つ患者に対して刺激によって持続使用が困難とならないオキシブチニン剤型を提供すること。【解決手段】    オキシブチニン塩酸塩を０．５〜５重量％、アルコール類を１０〜８０重量％、及びゲル剤を０.２〜２.０重量％含有することを特徴とする全身吸収性のオキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）塩酸塩ゲル製剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
オキシブチニン塩酸塩を０．５〜５重量％、アルコール類を１０〜８０重量％、及びゲル剤を０.２〜２.０重量％含有することを特徴とする全身吸収性のオキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）塩酸塩ゲル製剤。
【請求項２】
前記アルコール類が、エタノール又はイソプロパノ−ルである請求項１に記載のゲル製剤。
【請求項３】
前記ゲル剤が、カルボマー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ＥＴＤ  ２０２０を含む）又はＰｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−ＩＮＦである請求項１に記載のゲル製剤。
【請求項４】
前記ゲル剤が、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ＥＴＤ  ２０２０である請求項３に記載の全身吸収のオキシブチニン塩酸塩ゲル製剤。
【請求項５】
更に、皮膚浸透促進剤を０.５〜５.０重量％含有する請求項１に記載のゲル製剤。
【請求項６】
前記皮膚浸透促進剤が、プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコールエステル、ミリスチン酸イソプロピル及び乳酸ドデシルエステルである請求項５に記載のゲル製剤。
【請求項７】
該皮膚浸透促進剤が、ミリスチン酸イソプロピルである請求項５に記載のゲル製剤。
【請求項８】
更に、湿潤剤を含有する請求項１に記載のゲル製剤。
【請求項９】
前記湿潤剤が、プロピレングリコールである請求項８に記載のゲル製剤。
【請求項１０】
頻尿及び尿失禁などの過活動膀胱症疾患の治療に用いられる請求項１に記載のゲル製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は全身吸収できるオキシブチニン（ｏｘｙｂｙｔｙｎｉｎ）塩酸塩ゲル製剤に関する。該製剤は局所塗布によって頻尿及び尿失禁などの過活動膀胱症の症状の治療について有効に利用できると同時に、オキシブチニンの周知剤型による不快な副作用を大幅に減少できるものである。
【背景技術】
【０００２】
オキシブチニン〔α−シクロヘキシル−α−ヒドロキシ−フェニル酢酸４−（ジエチルアミノ）−２−ブチニルエステル〕は過活動膀胱症等の各種症状（例えば、尿意切迫感、頻尿、尿失禁等）の治療に用いられている薬物であることは既に知られており、また、通常、高齢者及び長距離旅行が必要な患者に使用されている。オキシブチニンは拮抗副交感神経作用及び抗痙攣の薬物であるので、副交感神経系及び排尿筋に作用することにより前記症状の緩和を達成することができる。
【０００３】
現在、使用されているオキシブチニンの剤型は経口及び経皮吸収の貼付剤の二種類がある。然し、経口のオキシブチニンの剤型は生体について吸収率が低く、多くの薬物は肝臓によって代謝され血液中までに届かない。その他、その肝臓の代謝物（即ち、Ｎ−ｄｅｓｅｔｈｙｌ  ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）は人体に対して、重度の口渇き、便秘、視力低下及びめまいなどの副作用が発生する。これらの副作用は患者が投与治療を停止する程度までにひどいこともある。また、高齢又は呑込みが困難な患者に対しては、経口剤型は使用することが困難である。
【０００４】
経口剤型には多数の欠点があることに鑑みて、経皮吸収のオキシブチニン貼付剤製品が開発され、このような経皮吸収のオキシブチニン貼付剤が既に開示されている（特許文献１〜３参照）。経皮吸収による薬剤は直接薬剤を血液中に送り、肝臓の最初効果（ｆｉｒｓｔ  ｂｙｐａｓｓ）を避けて、薬剤の肝臓における代謝物から起きる副作用を減少することによってオキシブチニンの副作用が大幅に減少される。しかし、このような貼付剤製品は皮膚に対する刺激性に問題があり、長期使用すべき患者にとって、使用に不便を感じるのみではなく、皮膚に対する刺激に耐え難くなって使用中に貼付剤を取り除けば、治療効果が不足又は無効になる。
従って、副作用を大幅に減少でき、且つ患者に対する皮膚刺激を減らすことで持続投与が可能となるオキシブチニン剤型の開発がぜひ必要となる。
【０００５】
【特許文献１】米国特許公開第２００３／０１２４１７７号公報
【特許文献２】米国特許第６５５５１２９号明細書
【特許文献３】ヨーロッパ特許第１１７４１３２号Ａ１公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、副作用を大幅に減少でき、且つ患者に対して皮膚刺激によって持続使用が困難とならないオキシブチニン剤型を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、局所塗布により全身に吸収することができ、副作用を大幅に減少でき、同時に皮膚に対する刺激性も極めて低いオキシブチニン塩酸塩のゲル製剤を見出すことができた。
すなわち、本発明は、オキシブチニン塩酸塩を０.５〜５重量％、アルコールを１０〜８０重量％、及びゲル剤を０.２〜２.０重量％含む全身に吸収することができるオキシブチニン塩酸塩のゲル製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明のオキシブチニン塩酸塩ゲル製剤は以下の優れる特徴を有する。
１.  直接血液に入り、肝臓の最初効果（ｆｉｒｓｔ  ｂｙｐａｓｓ）を回避することができるので、オキシブチニンの副作用を大幅に低下することができる。不快でなく、簡単に使用できるため、長期使用に適する。
２.  高齢者又は呑込み困難な患者にも適用できる。
３.  肝臓に及ぼす影響が小さいので、肝不全の患者に適用される。
４.  薬物同士の交互作用が小さいので、同時に多種薬物を使用する患者に適用できる。
５.  皮膚に対する刺激性は貼付剤と比べて遥かに少ない。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
適用するアルコールはエタノール及びイソプロパノ−ルを含む。
ゲル剤はカルボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ、カルボキシビニル基重合体の１種；例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ＥＴＤ  ２０２０等の多くの市販品がある）及びＰｅｍｕｌｅｎ  ＴＲ−１ＮＦ（アクリル酸エステル／アクリル酸  Ｃ1−Ｃ30アルキルエステル架橋重合体の１種）を含み、好ましくはカルボマーを適用する。
本願のオキシブチニン塩酸塩ゲルの製剤には、更に皮膚浸透促進剤を含むことができ、オキシブチニン塩酸塩の皮膚浸透作用を増強することができる。その使用量は０.５〜５.０重量％である。
適用できる皮膚浸透促進剤は、プロピレングリコール、ラウリン酸プロピレングリコール、ミリスチン酸イソプロピル及び乳酸ドデシルエステルであり、そのうち、好ましくはミリスチン酸イソプロピルである。
また、湿潤剤として、プロピレングリコールも本発明のゲル製剤に用いることができる。
【実施例】
【００１０】
製剤の調製に関する実施例、及び in Vitroの皮膚浸透作用
本発明の製剤は以下の工程によって製造される。
１．  プロピレングリコールを水を入れている容器中に加入し、
２．  Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ＥＴＤ  ２０２０を徐々に工程１の溶液中に分散させる。
３．  別の容器に、イソプロパノ−ル及び他の成分（以下の表１を参考）を均一相まで混合し、
４．  工程３の溶液を工程２の溶液に加入した後、良く混ぜる。
５．  オキシブチニン（ｏｘｙｂｙｔｙｎｉｎ）塩酸塩を工程４の溶液に加入し、均一相まで混合する。
６．  アルカリ剤（例えば、２−アミノ−２−メチル−１−イソプロパノール又はジイソプロパノ−ルアミン）を工程５の溶液に滴下しｐＨ６．５〜７．５とする。
【００１１】
【表１】
2005089467.tif 000002
【００１２】
薬物動力学試験
以下の表２に示す組成の本発明のゲル製剤（各々１％及び３％のオキシブチニン塩酸塩を含む）を被験者に投与した。
【００１３】
【表２】
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【００１４】
５ｍｇの上記本発明の１％ゲル製剤を３名の男性被験者の腹部に塗布し、また、上記本発明３％ゲル製剤を３名の女性被験者の腹部に塗布した。図１は、該１％ゲル製剤及び３％ゲル製剤を投与した後のオキシブチニン濃度−時間の図である。
また、以下の表３は、単一剤量を投与した周知の経口剤型（Ｄｉｔｒｏｐａｎ  ＸＬ、１０ｍｇ、被験者ｎ＝４３）と本発明のゲル製剤（被験者ｎ＝３）の薬物動力学データである。該表中の、Ｃmaxは血漿中の薬物最高濃度で、ｔmaxは血漿中の薬物最高濃度に達する必要時間、ｔ1/2は血漿中の薬物が排除される半減期であり、ＡＵＣ(0-48)は０から４８時間内の血漿中の薬物濃度の時間曲線に対する面積であり、ＡＵＣinfは０から無限時間内の血漿中の薬物濃度の時間曲線に対する面積である。
【００１５】
【表３】
2005089467.tif 000004
【００１６】
表３の薬物動力学データから、本発明のオキシブチニン塩酸塩ゲル製剤は周知の経口剤型と類似の血漿中オキシブチニン濃度を生ずることが分かるので、周知の経口剤型と類似の治療効果を有する。また、本発明のゲル製剤は、経皮投与によって、皮膚に浸透し、オキシブチニンを直接血液に送り込むことができるので、周知の経口剤型と比べて、肝臓の最初効果（ｆｉｒｓｔ  ｂｙｐａｓｓ）を避けて、肝臓の代謝物が人体に引き起こす重度の口渇き、便秘、視力低下及びめまいなどの副作用が大幅に減少されるとともに、ゲル製剤のために、周知の貼付剤の剤型と比べて、皮膚に対する刺激性も遥かに軽減された。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ヒトの皮膚投与による本発明１％ゲル製剤（ＰＫ１）及び３％ゲル製剤（ＰＫ２）におけるプラズマ中のオキシブチニン濃度−時間図である。
【図１】
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