(57)【要約】【課題】(R)-(-)-5-[2-[2-(2-エトキシフェノキシ)エチルアミノ]-2-メチルエチル｝-2-メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩及びその中間体の簡単かつ安価な製造方法を提供する。【解決手段】下記の化学式（5)【化１】2005247811.tif 000015で表される化合物を、光学活性な糖誘導体を不斉識別部とする光学分割剤を用いて光学分割することにより、下記化学式(6)【化２】2005247811.tif 000016で表される光学活性化合物を製造する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の化学式(1)
【化１】
2005247811.tif 000009
で表される化合物を、光学活性な糖誘導体を不斉識別部とする光学分割剤を用いて光学分割することにより、下記化学式(2)
【化２】
2005247811.tif 000010
で表される光学活性化合物を製造する方法。
【請求項２】
糖誘導体が、アミローストリス（3,5-ジメチルフェニルカルバメート）、アミローストリス（(S)-α-メチルベンジルカルバメート）、セルローストリス（3,5-ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（(S)-α-メチルベンジルカルバメート）からなる群より選ばれる化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項３】
光学分割剤が、光学活性な糖誘導体を表面処理したシリカゲルに担持させたものである請求項１又は２に記載の方法。
【請求項４】
下記の化学式（3)
【化３】
2005247811.tif 000011
で表される化合物を、光学活性な糖誘導体を不斉識別部とする光学分割剤を用いて光学分割することにより、下記化学式(4)
【化４】
2005247811.tif 000012
で表される光学活性化合物を製造する方法。
【請求項５】
糖誘導体が、アミローストリス（3,5-ジメチルフェニルカルバメート）、アミローストリス（(S)-α-メチルベンジルカルバメート）、セルローストリス（3,5-ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（(S)-α-メチルベンジルカルバメート）からなる群より選ばれる化合物である請求項４に記載の方法。
【請求項６】
光学分割剤が、光学活性な糖誘導体を表面処理したシリカゲルに担持させたものである請求項３又は４に記載の方法。
【請求項７】
下記の化学式（5)
【化５】
2005247811.tif 000013
で表される化合物を、光学活性な糖誘導体を不斉識別部とする光学分割剤を用いて光学分割することにより、下記化学式(6)
【化６】
2005247811.tif 000014
で表される光学活性化合物を製造する方法。
【請求項８】
糖誘導体が、アミローストリス（3,5-ジメチルフェニルカルバメート）、アミローストリス（(S)-α-メチルベンジルカルバメート）、セルローストリス（3,5-ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（(S)-α-メチルベンジルカルバメート）からなる群より選ばれる化合物である請求項７に記載の方法。
【請求項９】
光学分割剤が、光学活性な糖誘導体を表面処理したシリカゲルに担持させたものである請求項７又は８に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、排尿障害治療剤などとして有用な光学活性な(R)-(-)-5-[2-[2-(2-エトキシフェノキシ)エチルアミノ]-2-メチルエチル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（塩酸タムスロシン）及びその中間体などの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式(6)
【０００３】
【化１】
2005247811.tif 000002
【０００４】
で表される(R)-(-)-5-[2-[2-(2-エトキシフェノキシ)エチルアミノ]-2-メチルエチル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミドの塩酸塩は塩酸タムスロシンと称される医薬品であり、排尿治療剤として有用な化合物である。
【０００５】
塩酸タムスロシンの中間体である5-(2-アミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミドの製造方法としては、特許文献１に図１に示す工程による方法が開示されている。先ず、化学式(7)で表される化合物に化学式(8)で表される光学活性なα−メチルベンジルアミンを反応させて化学式(9)で表されるシフ塩基誘導体化合物を得る。次いで、これを選択的に還元して化学式(10)で表される光学活性な化合物を得、さらにこれを加水素分解することにより化学式(4)で表される光学活性な5-(2-アミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミドを得る。
【０００６】
しかし、この方法において試薬として使用する式(8)の光学活性なα−メチルベンジルアミンは高価である。また、式(9)の化合物の選択的な還元の際には、副反応により生成する異性体を除くためにアセトニトリルのような工業利用し難い高価な溶媒を用いて式(10)の化合物を繰り返し再結晶により精製する必要がある。このように、特許文献１が開示する方法はコスト高であり、工業生産に適しない。
【０００７】
さらに、特許文献２には、図１に示す式(4)の化合物に化学式(11)で表される2-(2-エトキシフェノキシ)エチルブロマイドを反応させて、化学式(6)で表される光学活性な(R)-(-)-5-[2-[2-(2-エトキシフェノキシ)エチルアミノ]-2-メチルエチル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩(塩酸タムスロシン)を得る工程が開示されている。しかし特許文献２の式(4)の化合物はラセミ混合物の光学分割により得られる旨記載されているが、光学分割の詳細な方法は記載されていない。
【特許文献１】特公平６−６５６５号公報
【特許文献２】特公昭６２−５２７４２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、化学式(2)で表される光学活性な(R)-(-)-5-(2-ベンジルアミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミドの簡単で安価な製造方法を提供することを第１の課題とする。
【０００９】
また本発明は、化学式(4)で表される光学活性な(R)-(-)-5-(2-アミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミドの簡単で安価な製造方法を提供することを第２の課題とする。
【００１０】
また本発明は、化学式(6)で表される塩酸タムスロシンの簡単で安価な製造方法を提供することを第３の課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは上記課題を解決するために研究を重ね、化学式(5)で表される5-[2-[2-(2-エトキシフェノキシ)エチルアミノ]-2-メチルエチル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（塩酸タムスロシンのラセミ体）を特定の光学分割剤を用いて光学分割することにより化学式(6)で表される光学活性体を高純度で得ることに成功した。
【００１２】
また、塩酸タムスロシンの中間体である、化学式(1)で表される5-(2-ベンジルアミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド及び化学式(3)で表される5-(2-アミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミドを特定の光学分割剤を用いて光学分割することにより、それぞれの化合物の光学活性体を高純度で得ることに成功した。
【００１３】
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、以下の製造方法を提供する。
【００１４】
項１．  下記の化学式(1)
【００１５】
【化２】
2005247811.tif 000003
【００１６】
で表される化合物を、光学活性な糖誘導体を不斉識別部とする光学分割剤を用いて光学分割することにより、下記化学式(2)
【００１７】
【化３】
2005247811.tif 000004
【００１８】
で表される光学活性化合物を製造する方法。
【００１９】
項２．  糖誘導体が、アミローストリス（3,5-ジメチルフェニルカルバメート）、アミローストリス（(S)-α-メチルベンジルカルバメート）、セルローストリス（3,5-ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（(S)-α-メチルベンジルカルバメート）からなる群より選ばれる化合物である項１に記載の方法。
【００２０】
項３．  光学分割剤が、光学活性な糖誘導体を表面処理したシリカゲルに担持させたものである項１又は２に記載の方法。
【００２１】
項４．  下記の化学式（3)
【００２２】
【化４】
2005247811.tif 000005
【００２３】
で表される化合物を、光学活性な糖誘導体を不斉識別部とする光学分割剤を用いて光学分割することにより、下記化学式(4)
【００２４】
【化５】
2005247811.tif 000006
【００２５】
で表される光学活性化合物を製造する方法。
【００２６】
項５．  糖誘導体が、アミローストリス（3,5-ジメチルフェニルカルバメート）、アミローストリス（(S)-α-メチルベンジルカルバメート）、セルローストリス（3,5-ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（(S)-α-メチルベンジルカルバメート）からなる群より選ばれる化合物である項４に記載の方法。
【００２７】
項６．  光学分割剤が、光学活性な糖誘導体を表面処理したシリカゲルに担持させたものである項３又は４に記載の方法。
【００２８】
項７．  下記の化学式（5)
【００２９】
【化６】
2005247811.tif 000007
【００３０】
で表される化合物を、光学活性な糖誘導体を不斉識別部とする光学分割剤を用いて光学分割することにより、下記化学式(6)
【００３１】
【化７】
2005247811.tif 000008
【００３２】
で表される光学活性化合物を製造する方法。
【００３３】
項８．  糖誘導体が、アミローストリス（3,5-ジメチルフェニルカルバメート）、アミローストリス（(S)-α-メチルベンジルカルバメート）、セルローストリス（3,5-ジメチルフェニルカルバメート）、セルローストリス（(S)-α-メチルベンジルカルバメート）からなる群より選ばれる化合物である項７に記載の方法。
【００３４】
項９．  光学分割剤が、光学活性な糖誘導体を表面処理したシリカゲルに担持させたものである項７又は８に記載の方法。
【発明の効果】
【００３５】
本発明によれば、排尿障害治療剤などとして有用な塩酸タムスロシン及びその中間体の簡単かつ安価な製造方法が提供された。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００３７】
本発明方法においては、光学活性な糖誘導体を不斉識別部とする光学分割剤を用いる。糖誘導体としては、D-グルコピラノシド誘導体単位からなる多糖類であって、D-グルコピラノシド環の水酸基のうちの３個が炭素数カルバミン酸誘導体で置換されているものを好適に使用できる。
【００３８】
具体的には、それには限定されないが、例えばアミロース-トリス（3,5-ジアルキルフェニルカルバメート）、アミロース-トリス（（Ｓ）-α-アルキルベンジルカルバメート）のようなアミロース誘導体；セルロース−トリス（3,5-ジメチルフェニルカルバメート）、セルロース-トリス（（Ｓ）-α-メチルベンジルカルバメート）のようなセルロース誘導体などが挙げられる。中でも、高純度な光学活性体が得られる点で、アミロース-トリス（3,5-ジアルキルフェニルカルバメート）を不斉識別部とする光学分割剤を用いることが好ましい。
【００３９】
光学活性な糖誘導体は従来公知の担体を表面処理したものに保持させればよい。このような担体としては、シリカゲル等が挙げられる。光学活性な糖誘導体を保持させた担体はカラムに充填し、光学分割カラムとして使用すればよい。
【００４０】
光学分割されるラセミ体は、従来公知の溶媒に溶解して用いればよい。このような溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコールのような低級脂肪族アルコール類；酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、酪酸メチル、酪酸エチルのような低級脂肪酸エステル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンのような低級脂肪族ケトン類等が挙げられる。
【００４１】
光学分割に供されるラセミ体溶液の濃度は、例えば２％〜２０％程度とすればよい。
【００４２】
また光学活性体の分離度を向上させるために、溶媒には、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸等の炭素数１〜４の脂肪族カルボン酸のような酸性化合物；又は、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、ブチルアミン等の炭素数１〜４の脂肪族アミンのようなアルカリ性化合物を添加することができる。
【００４３】
光学分割する際の温度及び圧力は、特に限定されないが、通常室温及び常圧下で行えばよい。
【００４４】
これにより、高純度の光学活性体が得られる。
【００４５】
本発明方法により光学分割に供されるラセミ体は、上記化学式(1)で表される5-(2-ベンジルアミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、上記化学式(3)で表される5-(2-アミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド、並びに上記化学式(5)で表される塩酸タムスロシンのラセミ体、である。
【００４６】
5-(2-ベンジルアミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミドは、例えば特開昭57-136561号公報に記載の方法に準じて合成することができる。また、5-(2-アミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミドは、例えば特開昭58-18353号公報に記載の方法により合成することができる。また、塩酸タムスロシンのラセミ体は特公昭62-52742号公報に記載の方法により合成することができる。
実施例
以下、実施例及び試験例を示して本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
【実施例１】
【００４７】
(-)-5-(2-ベンジルアミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミドの光学分割
化学式(1)で表される5-(2-ベンジルアミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド（ラセミ体）を、特開昭57-136561号公報に記載の方法に従い合成し、以下の条件で光学分割を行った。
＜光学分割条件＞
試料溶液：メタノールに溶解させて濃度１０％の試料溶液を調製したもの。
光学分割カラム：アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）誘導体を担持したシリカゲルを直径２ｃｍ、長さ２５ｃｍのステンレスカラムに充填した高速液体クロマトグラフィー用カラム
移動相：０．１容量％ジエチルアミン含有エタノール
流量：９．５ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：４０゜Ｃ
検出器：波長２５９ｎｍのＵＶ検出器
試料注入量：５００μＬ
得られたクロマトグラムを図２に示す。第１溶出成分である（＋)−体と第２溶出成分である（−）−体とが分割されたことが分かる。
【００４８】
ラセミ体の５ｇを上記条件により繰り返し光学分割処理することにより、第１溶出成分である（＋)−体２．３ｇ、第２溶出成分である（−)−体２．１ｇを共に光学純度９８％ｅ．ｅ．以上で回収した。
【００４９】
得られた(-)-5-(2-ベンジルアミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミドの融点は118.8℃であり、比旋光度は[α]23D＝-21.9°（Ｃ＝１、メタノール）であった。
【実施例２】
【００５０】
(-)-5-(2-アミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミドの光学分割
化学式(3)で表される5-(2-アミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド（ラセミ体）を特開昭58-18353号公報に記載の方法により合成し、以下の条件で光学分割した。
試料溶液：１０％メタノール溶液
光学分割カラム：アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）誘導体を担持したシリカゲルを直径２ｃｍ、長さ２５ｃｍのステンレスカラムに充填した高速液体クロマトグラフィー用カラム
移動相：０．１容量％ジエチルアミン含有エタノール
流量：９．５ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：４０゜Ｃ
検出器：波長２５９ｎｍのＵＶ検出器
試料注入量：１５０μＬ
得られたクロマトグラムを図３に示す。第１溶出成分である（＋)−体と第２溶出成分である（−）−体とが分割されたことが分かる。
【００５１】
ラセミ体の３ｇを上記条件により繰り返し光学分割処理することにより、第１溶出成分である（＋)−体１．４ｇ、第２溶出成分である（−)−体１．２ｇを共に光学純度９８％ｅ．ｅ．以上で回収した。
【００５２】
得られた(R)-(-)-5-(2-アミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩の融点は169.6℃であり、比旋光度は[α]23D＝-17.1°（Ｃ＝１、メタノール）であった。
【実施例３】
【００５３】
5-[2-[2-(2-エトキシフェノキシ)エチルアミノ]-2-メチルエチル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩（塩酸タムスロシンのラセミ体）の光学分割
化学式(5)で表される5-[2-[2-(2-エトキシフェノキシ)エチルアミノ]-2-メチルエチル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩を特公昭62-52742号公報に記載の方法により合成し、以下の条件で光学カラム分割した。
試料溶液：１０％メタノール溶液
光学分割カラム：アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）誘導体を担持したシリカゲルを直径０．４６ｃｍ、長さ２５ｃｍのステンレスカラムに充填した高速液体クロマトグラフィー用カラム
移動相：０．１容量％ジエチルアミン含有エタノール
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ．
温度：２５゜Ｃ
検出器：波長２４９ｎｍのＵＶ検出器
試料注入量：２μＬ
得られたクロマトグラムを図４に示す。第１溶出成分である(S)-(+)体すなわち光学異性体と第２溶出成分である(R)-(-)体すなわち塩酸タムスロシンとが分割されたことが分かる。
【００５４】
ラセミ体の３５０ｍｇを上記条件により繰り返し光学分割処理することにより、第１溶出成分である光学異性体(S)-(+)１６５ｍｇ、第２溶出成分である塩酸タムスロシン(R)-(-)１４０ｍｇを共に光学純度９８％ｅ．ｅ．以上で回収した。
【００５５】
以上の操作より得られた塩酸タムスロシンの融点は約２３０℃であり、比旋光度は  〔α〕D20 −１８．７゜  （ｃ＝１  Ｈ2O）であった。
塩酸タムスロシンの光学純度の評価方法
注入量：５ｍｇ→５ｍｌ（アセトニトリル）10μl
検出器： 紫外吸光光度計（測定波長 ： ２７８nm）
カラム ： 内径 4.6 mm×長さ 25cm のステンレス管にキラル充填剤としてアミローストリス（3,5-ジメチルフェニルカルバメート）を担持したシリカゲルを充填したもの
カラム温度： ３０ ℃ 付近の一定温度
移動相：エタノール／ジエチルアミン混合液（100 : 0.1 ）
流量：塩酸タムスロシンの保持時間が約 5 分になるように調整
カラムの選定 ： 塩酸タムスロシン（(R)-(-)（5-[2-[2-(2-エトキシフェノキシ)エチルアミノ]-2-メチルエチル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩）２ mg 及び光学異性体（(S)-(+) 5-[2-[2-(2-エトキシフェノキシ)エチルアミノ]-2-メチルエチル]-2-メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩） 1 mg をエタノール25mL に溶解させた溶液５μLについて、 上記の条件で操作するとき、光学異性体及び塩酸タムスロシンの順に溶出し、 その分離度３以上のものを用いる。
面積測定範囲 ： 塩酸タムスロシンの保持時間の約２倍の範囲
検出感度： 塩酸タムスロシン２０ｍｇを取りエタノールに溶かして正確に  ５ｍｌとし試料溶液とする、この液 １ mL を取り、移動相を加えて 20 mL とする。この溶液１ mLを取り、移動相を加えて 50 mL とする。この溶液10 μL を上記カラムに注入した結果得られる塩酸タムスロシンのピーク面積が、試料溶液10 μLを上記カラムに注入した結果得られる塩酸タロスロシンのピーク面積の約0.1％であることを確認する。
【００５６】
以上の条件で実施例３から得た塩酸タムスロシン１４０ｍｇのクロマトグラムを測定したところ光学異性体（(Ｓ)-(＋)体）のピークの面積は0.２％以下であった。
なお  実施例１及び実施例２の分割で得られた光学活性体も、同様にして光学純度を測定した
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】従来の塩酸タムスロシンの製造方法の１例を示す図である。
【図２】光学カラムにより5-(2-ベンジルアミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミドが光学分割された様子を示す図である。
【図３】光学カラムにより5-(2-アミノプロピル)-2-メトキシベンゼンスルホンアミドが光学分割された様子を示す図である。
【図４】光学カラムにより塩酸タムスロシンのラセミ体が光学分割された様子を示す図である。
【図１】
2005247811.tif 000017
【図２】
2005247811.tif 000018
【図３】
2005247811.tif 000019
【図４】
2005247811.tif 000020