(57)【要約】【課題】            カンナビノイド受容体調節剤を提供する。【解決手段】        式（Ｉ）  【化１】2005162657.tif 000107［式中、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し；Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、または置換されていてもよい炭化水素基等を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３が互いに結合して環を形成してもよく；Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいは、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよく；Ｚはカルボニルまたはスルホニルを示し；環Ａは更に置換されていてもよいベンゼン環を示す。］で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有するカンナビノイド受容体調節剤。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005162657.tif 000105
［式中、
Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいアルコキシ基、または置換されていてもよいアルキルチオ基を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３が互いに結合して環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいは、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよく；
Ｚはカルボニルまたはスルホニルを示し；
環Ａは更に置換されていてもよいベンゼン環を示す。］
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有するカンナビノイド受容体調節剤。
【請求項２】
Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１４炭素環基で置換されたＣ１−６アルキルである請求項１記載の剤。
【請求項３】
Ｒ２が、水素またはＣ１−６アルキルである請求項１記載の剤。
【請求項４】
Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオである請求項１記載の剤。
【請求項５】
Ｒ２とＲ３が互いに結合して炭素数５〜６個の不飽和同素環を形成している請求項１記載の剤。
【請求項６】
Ｒ４が、水素またはＣ１−６アルキルである請求項１記載の剤。
【請求項７】
Ｒ５が、水素またはＣ１−６アルキルである請求項１記載の剤。
【請求項８】
Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１４員含窒素複素環を形成している請求項１記載の剤。
【請求項９】
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩がカンナビノイド受容体アゴニストである請求項１記載の剤。
【請求項１０】
カンナビノイド受容体がカンナビノイド・タイプ１受容体である請求項１記載の剤。
【請求項１１】
脳血管障害急性期、脊髄損傷、または頭部外傷の予防治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項１２】
式（Ｉａ）
【化２】
2005162657.tif 000106
［式中、Ｒ３ａは置換されていてもよいアルコキシ基、または置換されていてもよいアルキルチオ基を示し、その他の記号は請求項１記載と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の化学構造を有するカンナビノイド受容体調節剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイド受容体は、７回膜貫通型ドメインを持つＧたんぱく質共役型の受容体に属する。このうち、主に中枢神経系に分布するＣＢ１受容体は、Ｄｅｖａｎｅ  Ｗ  Ａら  （Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，３４，６０５−６１３（１９８８））  により存在が明らかとされ、一方、主に末梢組織中、免疫系に細胞分布するＣＢ２受容体は、Ｍｕｎｒｏ  Ｓら（Ｎａｔｕｒｅ，３６５，６１−６５（１９９３））により発見された。ＣＢ１受容体とＣＢ２受容体は４８％の相同性を示し、ＣＢ１受容体はアミノ酸配列でラット、マウス、ヒトにおいて９７−９９％保持されている。
脳内において、ＣＢ１受容体は海馬、線条体、黒質、前脳基底部、嗅球および小脳により多く存在し、脳幹、髄質、視床には少ない。ＣＢ１受容体は、シナプス前部に局在し、神経伝達物質の放出を抑制的に制御していると考えられている（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２２，５６５−５７２（２００１））。ＣＢ１受容体については、４種のアゴニスト、すなわちジベンゾピラン環を有したテトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）誘導体の古典的カンナビノイド類、ＴＨＣ構造のピラン環が開裂した２環および３環性の誘導体である非−古典的カンナビノイド類、アミノアルキルインドール類、ならびに内因性アゴニストとして知られているアナンダマイド（Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５８，１９４６−１９４９（１９９２））等のアラキドン酸誘導体が広く知られている。
カンナビノイド受容体アゴニストであるＷＩＮ５５，２１２−２は、脳虚血に基づく神経細胞死を抑制することが報告されており（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，１９，２９８７−２９９５（１９９９））、その作用はグルタミン酸神経シナプス前部のＣＢ１受容体の活性化を介してグルタミン酸の遊離が抑制されるためと考えられている。また、内因性リガンドであるアナンダマイドが脳障害後の神経細胞死抑制作用を示すことが報告されている（Ｎａｔｕｒｅ，４１３，５２７−５３１（２００１））。また、Ｂａｋｅｒらは、多発性硬化症の動物モデルにおいて、カンナビノイド受容体アゴニストである、ＷＩＮ５５，２１２−２、ＪＷＨ−１３３、ＴＨＣおよびメタアマンダアミドが振戦や攣縮を改善することを報告している（Ｎａｔｕｒｅ，４０４，８４（２０００））。
脳血管障害は日米欧において死因の第２〜３位であり、重症後遺症の原因の第１位である医療経済的損失の大きい疾患である。現在のところ、一部の脳塞栓症および脳血栓症患者に対して積極的原因治療（ｔＰＡなど）が行われているが、治療タイムウインドーの制限からその対象は患者全体の数パーセントにとどまっている。ほとんどの場合は、抗脳浮腫および再発・拡大抑制（抗血栓薬）を目的とした維持療法が施されるのみであり、根治・脳保護を目的とした有効な薬剤はない。現在までに各種作用機序を有する開発品（例、グルタメート拮抗薬、カルシウム拮抗薬、抗酸化剤など）が多数試みられてきたが、そのほとんどが臨床試験に失敗している。
脳卒中患者の集中治療体制の充実にともない、臨床で有効性が見直された脳保護療法として脳低温療法がある。脳低温療法は、脳の温度（脳温）を３２−３３℃に低下させ維持する療法であり、顕著な脳保護効果がある。このため、次第に注目を浴びるようになっている。しかし、この療法には集中治療施設と複数の医療スタッフの２４時間集中管理が必要であるため、一般治療法としての普及は難しい。
ところで、特表平１１−５０３４４５号公報には、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤として、インドール骨格のベンゼン環にアシル基を有する化合物が記載されている。
【化１】
2005162657.tif 000002
［式中、Ｒ４は保護されたカルボキシ、アシル等示す。］
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
脳血管障害は大きく脳梗塞、脳出血、くも膜下出血の病型に分類される。その治療はＸ線ＣＴまたはＭＲＩ画像診断などによる病型の確定診断を待っておこなう必要性があり、そのことが治療タイムウインドーを制限している。しかし、カンナビノイド受容体アゴニストは病型を選ばないことから、確定診断を必要とせず、治療タイムウインドーの課題を解決することができる。また、脳梗塞、脳出血、くも膜下出血などの脳血管障害、また頭部外傷、あるいは様々な炎症性疾患の予防・治療剤および診断薬などに有効であると期待される。さらに、低体温療法が必要とする重厚な集中治療施設および医療スタッフによる集中管理体制を必要せず、しかも低体温療法と同等の脳保護効果を発揮することが期待できる。
したがって、本発明は、カンナビノイド受容体機能調節作用を有するインドール誘導体を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、鋭意探索した結果、前記式（Ｉ）および（Ｉａ）で示す化合物が予想外にも優れた、カンナビノイド受容体機能調節作用を有することを見出し、さらなる研究の結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）  式（Ｉ）
【化２】
2005162657.tif 000003
［式中、
Ｒ１は水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示し；
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、アシル基、置換されていてもよいアルコキシ基、または置換されていてもよいアルキルチオ基を示すか、あるいは、Ｒ２とＲ３が互いに結合して環を形成してもよく；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して、水素原子または置換されていてもよい炭化水素基を示すか、あるいは、Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環を形成してもよく；
Ｚはカルボニルまたはスルホニルを示し；
環Ａは更に置換されていてもよいベンゼン環を示す。］
で表される化合物またはその塩あるいはそのプロドラッグを含有するカンナビノイド受容体調節剤、
（２）  Ｒ１が、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３−１４炭素環基で置換されたＣ１−６アルキルである上記（１）記載の剤、
（３）  Ｒ２が、水素またはＣ１−６アルキルである上記（１）記載の剤、
（４）  Ｒ３が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはＣ１−６アルキルチオである上記（１）記載の剤、
（５）  Ｒ２とＲ３が互いに結合して炭素数５〜６個の不飽和同素環を形成している上記（１）記載の剤、
（６）  Ｒ４が、水素またはＣ１−６アルキルである上記（１）記載の剤、
（７）  Ｒ５が、水素またはＣ１−６アルキルである上記（１）記載の剤、
（８）  Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜１４員含窒素複素環を形成している上記（１）記載の剤、
（９）  式（Ｉ）で表される化合物またはその塩がカンナビノイド受容体アゴニストである上記（１）記載の剤、
（１０）  カンナビノイド受容体がカンナビノイド・タイプ１受容体である上記（１）記載の剤、
（１１）  脳血管障害急性期、脊髄損傷、または頭部外傷の予防治療剤である上記（１）記載の剤、
（１２）  式（Ｉａ）
【化３】
2005162657.tif 000004
［式中、Ｒ３ａは置換されていてもよいアルコキシ基、または置換されていてもよいアルキルチオ基を示し、その他の記号は上記（１）記載と同意義を示す。］
で表される化合物またはその塩等を提供するものである。
【０００５】
上記式（Ｉ）で表される化合物またはその塩のうち、Ｒ３が置換されていてもよいアルコキシ基、または置換されていてもよいアルキルチオ基である化合物、すなわち上記した式（Ｉａ）で表される化合物またはその塩は、新規の化合物である。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、カンナビノイド受容体機能調節作用を有するインドール誘導体が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては、例えば直鎖または分枝鎖状の炭化水素基、脂環式炭化水素基及びアリール基等が挙げられ、中でも直鎖または分枝鎖状の炭化水素基が好ましい。
当該炭化水素基の例としての「直鎖または分枝鎖状の炭化水素基」としては、例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基等の直鎖状又は分枝鎖状の脂肪族炭化水素基が挙げられる。
ここで、アルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル、ｎ−ヘプチル、１−メチルヘプチル、１−エチルヘキシル、ｎ−オクチル、ノニル、デシル等のＣ１−１０アルキル基（好ましくはＣ１−６アルキル等、さらに好ましくはＣ１−３アルキル等）等が挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等のＣ２−６アルケニル基等が挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル等のＣ２−６アルキニル基が挙げられる。
中でも、前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基としては特に好ましくは、Ｃ１−３アルキル（例、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル）である。
前記炭化水素基の例としての「脂環式炭化水素基」としては、例えばシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカンジエニル基等の飽和又は不飽和の脂環式炭化水素基が挙げられる。
ここで、「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル等のＣ３−９シクロアルキル等が挙げられる。
「シクロアルケニル基」としては、例えば２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル、１−シクロブテン−１−イル、１−シクロペンテン−１−イル等のＣ３−６シクロアルケニル基等が挙げられる。
「シクロアルカンジエニル基」としては、例えば２,４−シクロペンタンジエン−１−イル、２,４−シクロヘキサンジエン−１−イル、２,５−シクロヘキサンジエン−１−イル等のＣ４−６シクロアルカンジエニル基等が挙げられる。
前記炭化水素基の例としての「アリール基」としては、単環式又は縮合多環式芳香族炭化水素基が挙げられ、例えばフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル等のＣ６−１４アリール基等が好ましく、中でもフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等が特に好ましい。
【０００８】
前記Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基としては、例えば（１）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（２）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等）、（３）ニトロ、（４）シアノ、（５）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル、（６）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルケニル、（７）ハロゲン化されていてもよいＣ２−６アルキニル、（８）ハロゲン化されていてもよいＣ３−６シクロアルキル、（９）Ｃ６−１４アリール（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニリル、アンスリル等）、（１０）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ、（１１）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルチオ又はメルカプト、（１２）ヒドロキシ、（１３）アミノ、（１４）モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ等）、（１５）モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、（１６）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、（１７）ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ（例、ジフェニルアミノ等）、（１８）アシル、（１９）アシルアミノ、（２０）アシルオキシ、（２１）置換基を有していてもよい５〜７員飽和環状アミノ、（２２）５〜１０員芳香族複素環基（例、２−又は３−チエニル、２−，３−又は４−ピリジル、２−，３−，４−，５−又は８−キノリル、１−，３−，４−又は５−イソキノリル、１−，２−又は３−インドリル、２−ベンゾチアゾリル、２−ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル等）、（２３）スルホ、（２４）Ｃ６−１４アリールオキシ（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ等）等が挙げられる。
なかでも、Ｒ１で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基として好ましくは、ハロゲン原子である。また、Ｒ１としては無置換の炭化水素基も好ましい。一方、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５で表される「置換されていてもよい炭化水素基」としては、無置換の炭化水素基が好ましい。
置換基が存在する場合の置換基の数は、好ましくは１〜３個である。
【０００９】
Ｒ２およびＲ３で表される「アシル基」としては、例えば、例えばホルミル、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、Ｃ３−６シクロアルキル−カルボニル（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル等）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル等）、Ｃ７−１６アラルキル−カルボニル（例、フェニルアセチル、フェニルプロピオニル等）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェノキシカルボニル等）、Ｃ７−１６アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル等）、５又は６員複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル、２−テノイル、３−テノイル、２−フロイル、３−フロイル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、１−ピロリジニルカルボニル等）、モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル等）、ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル等）、Ｃ６−１４アリール−カルバモイル（例、フェニルカルバモイル、１−ナフチルカルバモイル、２−ナフチルカルバモイル等）、チオカルバモイル、５又は６員複素環カルバモイル（例、２−ピリジルカルバモイル、３−ピリジルカルバモイル、４−ピリジルカルバモイル、２−チエニルカルバモイル、３−チエニルカルバモイル等）、Ｃ１−６アルキルスルホニル（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等）、Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、Ｃ１−６アルキルスルフィニル（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等）、Ｃ６−１４アリールスルフィニル（例、フェニルスルフィニル、１−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニル等）等が挙げられる。
なかでも、Ｒ２およびＲ３で表される「アシル基」として好ましくは、アセチルである。
【００１０】
Ｒ２およびＲ３で表される「置換されていてもよいアルコキシ基」、「または置換されていてもよいアルキルチオ基」のアルコキシ基およびアルキルチオ基としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の炭化水素基の例として上記したアルキル基（好ましくはＣ１−３アルキル基）が、それぞれ酸素原子および硫黄原子を介して結合する基が挙げられる。
当該「置換されていてもよいアルコキシ基」および「または置換されていてもよいアルキルチオ基」の置換基としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が存在する場合の置換基の数は、好ましくは１〜３個である。
なかでも、Ｒ２およびＲ３で表される「置換されていてもよいアルコキシ基」、および「または置換されていてもよいアルキルチオ基」としては、無置換のものが好ましい。
【００１１】
Ｒ２とＲ３が互いに結合して環を形成する環としては、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を有する、５〜６員の同素または複素環が挙げられる。
かかる５〜６員の同素環としては、例えば、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサ−１，３−ジエン、シクロヘキサ−１，４−ジエン、ベンゼン等が挙げられる。
かかる５〜６員の複素環としては、環構成原子として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１〜３種（好ましくは１〜２種）を１個以上（好ましくは１〜２個）含む環が挙げられる。かかる環の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、チオピラン、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリミジン等が挙げられる。
Ｒ２とＲ３が互いに結合して環を形成する環が有していてもよい置換基としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基と同様のものが挙げられる。当該置換基の数は、好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１〜２個である。当該環としては、無置換のものも好ましい。
Ｒ４とＲ５が隣接する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい含窒素複素環として炭素原子と１個の窒素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし３個含んでいてもよい３〜８員（好ましくは５〜６員）の含窒素複素環等（例えば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピロール、イミダゾール、ピラゾリン、イミダゾリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ジヒドロピリジン、ピリジン、ピペラジン等）が挙げられる。かかる環は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基と同様の置換基を１〜４個有していてもよい。
環Ａが更に有していてもよい置換基としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５で表される「置換されていてもよい炭化水素基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基の数は１〜３個が好ましい。
【００１２】
式（Ｉ）（および式（Ｉａ））で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）と略記する場合がある。）の塩としては、当該化合物がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩が挙げられる。
一方、化合物（Ｉ）がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こすか、あるいは胃酸等により加水分解などを起こして当該化合物に変化する化合物をいう。かかるプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物など）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；本発明の化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、本発明の化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、かかるプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００１３】
次に、本発明の化合物（Ｉ）等の製造法について説明する。
本発明の化合物（Ｉ）等は以下に示す方法またはそれらに準じた方法により製造することができる。
以下の反応式の略図中の化合物の各記号は特に断りのない限り前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば、化合物（Ｉ）等と同様のものが挙げられる。
本発明の化合物（Ｉ）および（Ｉａ）のＺがカルボニルである化合物（Ｉｂ）およびその薬理学的に許容される塩は、例えばスキーム１によって製造することができる。
スキーム１
【化４】
2005162657.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記に同じ。］
式（Ｉｂ）で表される化合物またはその塩は、式（ＩＩｂ）で表される化合物、その反応性誘導体またはこれらの塩と、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩とを溶媒中、必要であれば塩基、縮合剤を用いることにより製造することができる。式（ＩＩｂ）で表される化合物の反応性誘導体としては、酸無水物、活性エステル（例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルなど）、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミドなど）、イミダゾリドあるいは混合酸無水物（例、メチル炭酸との無水物、エチル炭酸との無水物など）等が挙げられる。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ヘキサンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンなど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン等の有機塩基あるいは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。用いる縮合剤としては、例えばペプチド合成に用いる縮合剤等が挙げられ、具体的には、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、(３−ジメチルアミノプロピル)エチルカボジイミドおよびその塩酸塩、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩、ジフェニルフォスホリルアジド等が挙げられる。これらは単独あるいは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等との組み合わせで用いてもよい。このとき式（ＩＩｂ）で表される化合物またはその塩１モルに対して、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩は０．５ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量用いられ、縮合剤は０．５ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量用いられる。このとき反応温度は、−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１００℃であり、反応時間は０．５ないし９６時間好ましくは０．５ないし７２時間で、より好ましくは１ないし２４時間である。
【００１４】
本発明の化合物（Ｉ）および（Ｉａ）のＺがスルホニルである化合物（Ｉｃ）およびその薬理学的に許容される塩およびその薬理学的に許容される塩は、例えばスキーム２によって製造することができる。
スキーム２
【化５】
2005162657.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記に同じ。］
式（Ｉｃ）で表される化合物またはその塩は、式（ＩＩｃ）で表される化合物の反応性誘導体またはこれらの塩と、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩とを溶媒中、塩基の存在下反応させることにより製造することができる。式（ＩＩｃ）で表される化合物の反応性誘導体としては、スルホニルハライド（例えば、スルホニルクロリド、スルホニルブロミドなど）、スルホン酸無水物などが挙げられる。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ヘキサンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンなど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン等の有機塩基あるいは炭酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。このとき式（ＩＩｃ）で表される化合物またはその塩１モルに対して、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩は０．５ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量用いられ、塩基は０．５ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量用いられる。このとき反応温度は、−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１００℃であり、反応時間は０．５ないし９６時間好ましくは０．５ないし７２時間で、より好ましくは１ないし２４時間である。
【００１５】
式（ＩＩｂ）で表される化合物またはその塩は、例えばスキーム３によって製造することができる。
スキーム３
【化６】
2005162657.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記に同じであり、Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル、トリチル）等を示す。］
式（ＩＩｂ）で表される化合物またはその塩は、式（ＩＶｂ）で表される化合物またはその塩を酸あるいは塩基で処理することにより製造することができる。すなわち、式（ＩＩｂ）で表される化合物またはその塩を、例えば水、エーテル系溶媒（例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）等の溶媒中またはこれらの混合溶媒中、鉱酸（例えば、塩酸、硫酸など）またはアルカリ金属の水酸化物など（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）を用いて０ないし１５０℃、好ましくは２０ないし５０℃で反応することにより製造することができる。このときの酸および塩基の強さとしては、０．１ないし１０規定前後がよく、反応時間は１ないし７２時間である。また、式（ＩＶｂ）のＲ６がベンジル基等の場合、パラジウム／活性炭等の触媒存在下、水素などを水素源に、アルコール系溶媒などを溶媒に、接触水素添加することにより、式（ＩＩｂ）で表される化合物またはその塩を製造することができる。
【００１６】
式（ＩＶｂ）で表される化合物またはその塩は、例えばスキーム４によって製造することができる。
スキーム４
【化７】
2005162657.tif 000008
［式中、Ｘは塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどの脱離基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記に同じであり、Ｒ６は置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル、トリチル）等を示す。］
式（ＩＶｂ）で表される化合物またはその塩は、式（Ｖｂ）で表される化合物その塩と、式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩とを溶媒中、塩基の存在下反応させることにより製造することができる。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンなど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム、ナトリウム等が挙げられる。このとき式（Ｖｂ）で表される化合物またはその塩１モルに対して、式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩は０．５ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量用いられ、塩基は０．５ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量用いられる。このとき反応温度は、−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１００℃であり、反応時間は０．５ないし９６時間好ましくは０．５ないし７２時間で、より好ましくは１ないし２４時間である。
【００１７】
式（ＩＩｃ）で表される化合物またはその塩は、例えばスキーム５によって製造することができる。
スキーム５
【化８】
2005162657.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘは前記に同じ。］
式（ＩＩｃ）で表される化合物またはその塩は、式（Ｖｃ）で表される化合物その塩と、式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩とを溶媒中、塩基の存在下反応させることにより製造することができる。用いる溶媒としては、例えばエーテル系溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）、炭化水素系溶媒（例えば、ベンゼン、トルエンなど）、ハロゲン系溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンなど）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。用いる塩基としては、水素化ナトリウム、tert−ブトキシカリウム、ナトリウム等が挙げられる。このとき式（Ｖｃ）で表される化合物またはその塩１モルに対して、式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩は０．５ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量用いられ、塩基は０．５ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量用いられる。このとき反応温度は、−５０ないし２００℃、好ましくは−２０ないし１００℃であり、反応時間は０．５ないし９６時間好ましくは０．５ないし７２時間で、より好ましくは１ないし２４時間である。
【００１８】
式（Ｖｂ）あるいは式（Ｖｃ）である式（Ｖ）で示される化合物またはその塩は、公知である幾つかの方法で製造することができるが、例えばスキーム６によって製造することができる。
スキーム６
【化９】
2005162657.tif 000010
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｚは前記に同じであり、ＹはＺがカルボニルの場合ヒドロキシまたは置換されていてもよいＣ１−４アルキルオキシ（例えば、メトキシ、エトキシまたはベンジルオキシ）などを示し、Ｚがスルホニルの場合ヒドロキシなどを示す。］
式（Ｖ）で表される化合物またはその塩は、式（ＶＩＩ）で表される化合物その塩と、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物とを溶媒中、酸触媒の存在下反応させることにより製造することができる。用いる溶媒としては、例えばアルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノールなど）等が挙げられる。用いる酸としては、塩酸、硫酸等が挙げられる。このとき式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩１モルに対して、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩は０．５ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量用いられ、酸は０．０１ないし１０モル当量、好ましくは０．１ないし５モル当量用いられる。このとき反応温度は、−５０ないし２００℃、好ましくは２０ないし１００℃であり、反応時間は０．５ないし９６時間好ましくは０．５ないし７２時間で、より好ましくは１ないし２４時間である。また、式（Ｖ）に示される化合物が位置異性体の混合物の場合には、通常の方法により分けることができる。
【００１９】
また、式（Ｖ）で表される化合物またはその塩のうちＲ３が置換されていてもよいアルキルチオ基である（Ｖａ）はスキーム７によっても製造することができる。
スキーム７
【００２０】
【化１０】
2005162657.tif 000011
［式中、Ｒ２、Ｙ、Ｚは前記に同じであり、Ｒ７は置換されていてもよいアルキル基を示す。］
式（Ｖａ）で表される化合物またはその塩は、式（ＩＸ）で表される化合物その塩を次亜塩素酸ｔｒｅｔ−ブチルエステルなどでクロル化して得られるＮ−クロロアニリン誘導体などと式（Ｘ）で表される化合物とを塩基の存在下反応させることにより製造することができる。用いる溶媒としては、例えばハロゲン系溶媒（例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンなど）等が挙げられる。用いる塩基としては、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。このとき式（ＩＸ）で表される化合物またはその塩１モルに対して、式（Ｘ）で表される化合物またはその塩は０．５ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量用いられ、次亜塩素酸tert−ブチルエステルなどのクロル化剤は０．５ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量用いられ、塩基は０．５ないし１０モル当量、好ましくは１ないし５モル当量用いられる。このとき反応温度は、−１００ないし１００℃、好ましくは−８０ないし５０℃であり、反応時間は０．５ないし９６時間好ましくは０．５ないし７２時間で、より好ましくは１ないし２４時間である。また、式（Ｖａ）に示される化合物が位置異性体の混合物の場合には、通常の方法により分けることができる。
【００２１】
前記化合物（Ｉ）および（Ｉａ）等の原料化合物は、塩を形成していてもよく、反応が達成される限り特に限定されないが、例えば、前記化合物（Ｉ）等が形成していてもよい塩と同様の塩等が用いられる。
化合物（Ｉ）および（Ｉａ）等の配置異性体（Ｅ，Ｚ体）については異性化が生じた時点で、例えば、抽出、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができ、純粋な化合物を製造することができる。また、新実験化学講座14（日本化学会編）、第251ないし253頁、第4版実験化学講座19（日本化学会編）、第273ないし274頁記載の方法およびそれに準じる方法に従って、加熱、酸触媒、遷移金属錯体、金属触媒、ラジカル種触媒、光照射あるいは強塩基触媒等により二重結合の異性化を進行させ、対応する純粋な異性体を得ることもできる。
なお、化合物（Ｉ）および（Ｉａ）等は置換基の種類如何によっては立体異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
化合物（Ｉ）および（Ｉａ）等は水和物であっても非水和物であってもよい。
いずれの場合にも、さらに所望により、脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応、置換基交換反応を各々、単独あるいはその二つ以上を組み合わせて行うことにより化合物（Ｉ）および（Ｉａ）等を合成することができる。
上記反応によって、目的物が遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。かくして得られる化合物（Ｉ）および（Ｉａ）等は、公知の手段例えば、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。
なお、化合物（Ｉ）および（Ｉａ）等が、コンフィギュレーショナル アイソマー（配置異性体）、ジアステレオマー、コンフォーマー等として存在する場合には、所望により、前記分離、精製手段によりそれぞれを単離することができる。また、化合物（Ｉ）および（Ｉａ）等がラセミ体である場合には、通常の光学分割手段によりｄ体、ｌ体に分離することができる。
また、前記各反応において、アミノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基等の官能基が存在している場合にはペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基を導入した後に反応に供してもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
保護基としては、例えば、ホルミルまたはそれぞれ置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル等）、トリチル、フタロイル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ等が用いられる。置換基の数は例えば１ないし３個である。
また、保護基の除去方法としては、自体公知またはそれに準じる方法が用いられるが、例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法または還元反応が用いられる。
化合物（Ｉ）および（Ｉａ）およびそのプロドラッグは、カンナビノイド受容体（特にＣＢ１）アゴニスト作用を有し、Clin. Pharmacokinet., 2003 42(4)327-360 に記載されているような種々の疾患の治療および予防に有用である。具体的には、脳梗塞、脳出血などの脳血管障害；頭部外傷；脊髄損傷；神経ガス損傷による酸欠および虚血；抗癌剤による悪心、吐き気、嘔吐；癌、AIDSにおける拒食、悪液質等の食欲不振；催吐剤による吐き気；多発性硬化症による痙攣；神経因性疼痛；慢性疼痛；ツレット症候群、失調症；レボドパ惹起運動障害等の運動機能障害；喘息；緑内障；アレルギー；炎症；癲癇；難治性のしゃっくり；鬱病；躁鬱病；不安症；麻薬およびアルコール依存症、禁断症状；腎不全などの腎疾患；アルツハイマー病の諸症状；多発性硬化症、関節炎、リウマチ、クローン病などの自己免疫疾患；高血圧；癌；下痢；気道閉塞；睡眠時無呼吸症、などに有用であると考えられるが、これらに限定されるものではない。
かかる観点からは、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）およびそのプロドラッグが好ましい。
化合物（Ｉ）および（Ｉａ）ならびにそのプロドラッグは、カンナビノイド受容体（特にＣＢ１）アンタゴニスト作用を有し、不安症、気分障害、せん妄、精神病一般、統合失調症、鬱病、アルコール依存症、ニコチン依存症等の薬物乱用に関わる疾患、ニューロパシー、偏頭痛、神経性ストレス症、癲癇、パーキンソン病のジスキネジアのような運動障害、記憶障害、認知障害、パニック障害、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、レイノー病、振戦、強迫または切迫神経症、老人性・アルツハイマー型痴呆症、多動症、覚醒障害、神経変性疾患での神経保護、摂食障害、食欲過多、過食症、肥満における食欲抑制、二型糖尿病、消化管障害、下痢、潰瘍、嘔吐、尿路・膀胱機能障害、循環障害、不妊、炎症性肺炎、感染症、抗癌、禁煙、エンドトキシンショック、出血性ショック、低血圧、不眠の治療または予防、また、鎮痛、麻薬性、非麻薬性鎮痛薬の増強、消化管運動の改善に有用であるが、これらの用途に制限されるものではない。CB1レセプターの検出およびラベリングのために、ヒトまたは動物における薬理学的な道具として、そのままで、あるいはラジオアイソトープで標識された形態で用いることもできる。
かかる観点からは、化合物（Ｉ）、（Ｉａ）およびそのプロドラッグが好ましい。
本発明の化合物は、毒性が低く、そのままあるいは自体公知の手段に従って、薬理学的に許容される担体を混合した医薬組成物、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、口腔内崩壊錠等を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤、貼布剤等を製造して、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。
本発明の化合物の本発明製剤中の含有量は、製剤全体の約０．００１ないし約１００重量％である。
該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等によっても異なるが、例えば頭部外傷治療剤として、成人に対し、注射剤として投与する場合、本発明の化合物を有効成分として約０．００１ないし約２０mg／kg体重、好ましくは約０．００５ないし約５mg／kg体重、更に好ましくは約０．０５ないし約１mg／kg体重であって、１日１ないし数回に分けて投与することができる。
更に、他の活性成分〔血栓溶解剤（例、ティシュープラスミノーゲンアクチベーター、ウロキナーゼ等）、抗凝固剤（例、アルガトロバン、ワーファリン等）、第10因子阻害剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤（例、オザグレル等）、抗酸化剤（例、エダラボン等）、抗浮腫剤（例、グリセロール、マンニトール等）、神経新生・再生促進薬（例、Akt/PKB活性化剤、GSK-3β阻害剤など）、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ザナペジル等）、βアミロイド蛋白産生、分泌、蓄積、凝集および/または沈着抑制剤[βセクレターゼ阻害剤（例、WO 98/38156記載の化合物、WO 02/2505, WO 02/2506, WO 02/2512記載の化合物、ＯＭ９９−２（WO 01/00663））、γセクレターゼ阻害作用剤、βアミロイド蛋白凝集阻害作用剤（例、ＰＴＩ−００７０３、ＡＬＺＨＥＭＥＤ（ＮＣ−５３１）、ＰＰＩ−３６８（特表平11−514333）、ＰＰＩ−５５８（特表平2001−500852）、ＳＫＦ−７４６５２（Biochem. J.（1999），340（1），283−289））、βアミロイドワクチン、βアミロイド分解酵素等]、脳機能賦活薬（例、アニラセタム、ニセルゴリン等）、他のパーキンソン病治療薬[（例、ドーパミン受容体作動薬（Ｌ−ドーパ、ブロモクリプテン、パーゴライド、タリペキソール、プラシペキソール、カベルゴリン、アダマンタジン等）、モノアミン酸化酵素（MAO）阻害薬(デプレニル、セルジリン（セレギリン）、レマセミド（remacemide），リルゾール（riluzole）等)、抗コリン剤（例、トリヘキシフェニジル、ビペリデン等））、COMT阻害剤（例、エンタカポン  等））、筋萎縮性側索硬化症治療薬（例、リルゾール等、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬等の高脂血症治療薬[スタチン系（例、プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブラート（例、クロフィブラート等）、スクワレン合成酵阻害剤]、痴呆の進行に伴う異常行動、徘徊等の治療薬（例、鎮静剤、抗不安剤等）、アポトーシス阻害薬（例、CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347等）、神経分化・再生促進剤（レテプリニム（Leteprinim）、キサリプローデン（Xaliproden；SR-57746-A）、 SB-216763等）、降圧剤、糖尿病治療薬、抗うつ剤、抗不安薬、非ステロイド性抗炎症薬（例、メロキシカム、テオキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤｓ）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰキナーゼ阻害薬など）、ステロイド薬（例、デキサメサゾン、ヘキセストロール、酢酸コルチゾン等）、性ホルモンまたはその誘導体（例、プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、副甲状腺ホルモン（PTH）、カルシウム受容体拮抗薬等〕と併用してもよい。該その他の活性成分と本発明の化合物又はその塩とを自体公知の方法に従って混合し、ひとつの医薬組成物（例、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等）中に製剤化して併用してもよく、それぞれを別々に製剤化し、同一対象に対して同時に又は時間差を置いて投与してもよい。
【００２２】
本発明製剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等が挙げられる。また、必要に応じて、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ−ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、ツイーン（登録商標）８０のような親水性の界面活性剤、コレステロール、シクロデキストリン（例えばα-,β-もしくは γ-シクロデキストリンまたは2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンまたはメチル-β-シクロデキストリンなど）、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。
緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α−トコフェロール等が挙げられる。
【実施例】
【００２３】
本発明は、更に以下の参考例、実施例、製剤例及び実験例によって詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施例であって、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０ないし約３５℃を示す。％は特記しない限り重量パーセントを示す。
その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s ：シングレット（singlet）
d ：ダブレット（doublet）
dd：ダブレット オブ ダブレッツ（doublet of doublets）
dt：ダブレット オブ トリプレッツ（doublet of triplets）
t ：トリプレット（triplet）
q ：カルテット（quartet）
m ：マルチプレット（multiplet）
br：ブロード（broad）
J ：カップリング定数（coupling constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
CDCl3  ：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
1H-NMR ：プロトン核磁気共鳴
また、1H-NMRについて、水酸基やアミノ基上のプロトンにおいて非常に緩やかなピークについては記載していない。
シリカゲルクロマトグラフィーにおいては、富士シリシア社製シリカゲルを使用した。
下記の参考例および実施例においてNMRスペクトルはVarian Gemini 200 (200 MHz)あるいはVarian Mercury 300 (300 MHz)にて測定した。
【００２４】
下記の参考例および実施例においてHPLC-マススペクトル(LC-MS)は以下の条件により測定した。
測定機器：マイクロマス社  ZMD、およびアジレントテクノロジー社  HP1100
カラム： CAPCELL PAK C18UG120, S-3 μm, 1.5 X 35 mm
溶媒：A液；0.05%トリフルオロ酢酸含有水、B液；0.04%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：0.00分(A液/B液=90/10), 2.00分(A液/B液=5/95), 2.75分(A液/B液=5/95), 2.76分(A液/B液=90/10), 3.45分(A液/B液=90/10)
注入量：2 μl、流速：0.5 ml/min、検出法：UV 220 nm
イオン化法：電子衝撃イオン化法 (Electron Spray Ionization: ESI)
【００２５】
下記の参考例および実施例において分取HPLCによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：YMC CombiPrep ODS-A, S-5 μm, 50 X 20 mm
溶媒：A液；0.1%トリフルオロ酢酸含有水、B液；0.1%トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：0.00分(A液/B液=90/10), 1.00分(A液/B液=90/10), 4.00分(A液/B液=10/95), 8.50分(A液/B液=10/95), 8.60分(A液/B液=90/10), 8.70分(A液/B液=90/10)
流速：20 ml/min、検出法：UV 220 nm
【００２６】
参考例１
２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１１】
2005162657.tif 000012
４−ヒドラジノ安息香酸塩酸塩（１０．０ｇ）、メチルエチルケトン（７．６ｍｌ）、濃硫酸（４．２４ｍｌ）およびエタノール（５５ｍｌ）の混合物を１５時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を氷水に注ぎ、エーテルで抽出した。抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣に石油エーテルを加え、析出した固体を濾取した。濾取した固体を石油エーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物（９．００ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.25(3H, s), 2.37(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2 Hz), 7.23(1H, d, J=8.6 Hz), 7.83(1H, dd, J=8.6, 1.6 Hz), 7.93(1H, br), 8.23(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS：m/e=218 (M+1)、純度 95％  (保持時間：2.00分).
【００２７】
参考例２
２−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１２】
2005162657.tif 000013
参考例１と同様にして標記化合物（５．８０ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ1.23(3H, t, J=7.5 Hz), 1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 2.20(3H, s), 2.72(2H, q, J=7.5 Hz),  4.30(2H, q, J=7.0 Hz), 7.30(1H, d, J=8.6 Hz), 7.65(1H, dd, J=8.6, 1.4 Hz), 8.06(1H, d, J=1.4 Hz), 11.09(1H, br).
LC/MS：m/e=232 (M+1)、純度 88％  (保持時間：2.08分).
【００２８】
参考例３
３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１３】
2005162657.tif 000014
参考例１と同様にして標記化合物（５．６０ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.15(3H, t, J=7.6 Hz), 1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 2.33(3H, s), 2.67(2H, q, J=7.6 Hz), 4.29(2H, q, J=7.0 Hz), 7.25-7.30(1H, m), 7.62(1H, dd, J=1.6, 8.5 Hz), 8.07(1H, d, J=1.6 Hz), 11.08(1H, s).
LC/MS：m/e=232 (M+1)、純度 91％  (保持時間：2.07分).
【００２９】
参考例４
２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸エチルエステル
【化１４】
2005162657.tif 000015
参考例１と同様にして標記化合物（７．１１ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ1.33(3H, t, J=7.2 Hz), 1.73-1.93(4H, m), 2.60-2.78(4H, m), 4.29(2H, q, J=7.2 Hz), 7.31(1H, d, J=8.4 Hz), 7.65(1H, dd, J=8.4, 1.7 Hz), 8.03(1H, d, J=1.7 Hz), 11.08(1H, br).
LC/MS：m/e=244 (M+1)、純度 94％  (保持時間：2.12分).
【００３０】
参考例５
３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１５】
2005162657.tif 000016
参考例１と同様にして標記化合物（０．２６６ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.34(3H, t, J=7.0 Hz), 2.29(3H, d, J=0.8 Hz), 4.30(2H, q, J=7.0 Hz), 7.22(1H, q, J=0.8 Hz),7.39(1H, d, J=8.4 Hz), 7.71(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.17(1H, d, J=1.5 Hz), 11.13(1H, br).
LC/MS：m/e=204 (M+1)、純度 98％  (保持時間：1.92分).
【００３１】
参考例６
３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１６】
2005162657.tif 000017
参考例１と同様にして標記化合物（６．３６ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.35(3H, t, J=7.0 Hz), 2.45(3H, s), 4.32(2H, q, J=7.0 Hz), 7.36-7.44(2H, m), 7.50-7.55(2H, m), 7.66-7.69(2H, m), 7.75(1H, dd, J=8.6, 1.3 Hz), 8.21(1H, d, J=1.3 Hz), 11.58(1H, br).
LC/MS：m/e=280 (M+1)、純度 96％  (保持時間：2.24分).
【００３２】
参考例７
３−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸エチルエステル
【化１７】
2005162657.tif 000018
参考例１と同様にして標記化合物（４．３１ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.32(3H, t, J=7.2 Hz), 2.41(3H, s), 4.01(2H, s), 4.28(2H, q, J=7.2 Hz), 7.00-7.25(5H, m), 7.40(1H, d, J=8.2 Hz), 7.52(1H, dd, J=8.2, 1.8 Hz), 7.89(1H, d, J=1.8 Hz), 11.22(1H, br).
LC/MS：m/e=294 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.23分).
【００３３】
参考例８
２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸エチルエステル
【化１８】
2005162657.tif 000019
参考例１と同様にして標記化合物（５．０９ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.33(3H, t, J=7.0 Hz), 2.17(3H, d, J=0.3 Hz), 2.35(3H, s), 4.29(2H, q, J=7.0 Hz), 7.42(1H, d, J=8.4 Hz), 7.57(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.88(1H, dd, J=0.3, 1.5 Hz), 11.08(1H, br).
LC/MS：m/e=218 (M+1)、純度 87％  (保持時間：2.05分).
【００３４】
参考例９
２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化１９】
2005162657.tif 000020
次亜塩素酸tert−ブチルエステル（１０．８ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液を-70℃に冷却した４−アミノ安息香酸エチルエステル（１６．５ｇ）の塩化メチレン（５００ｍｌ）溶液に滴下し、１時間攪拌した。その反応混合物へ、メチルチオ−２−プロパノン（１０．４ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液を滴下した。１時間攪拌した後、トリエチルアミン（１３．９ｍｌ）の塩化メチレン（３０ｍｌ）溶液を滴下した。１５分攪拌後、冷却浴を除き、さらに１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣にジエチルエーテルを加え、析出した固体を濾取した。濾取した固体をジエチルエーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物（１９．７ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.35(3H, t, J=7.0 Hz), 2.21(3H, s), 2.49(3H, s), 4.32(2H, q, J=7.0 Hz), 7.35-7.40(1H, m), 7.72(1H, dd, J=1.4, 8.5 Hz), 8.18(1H, d, J=1.4 Hz), 11.71(1H, s).
LC/MS：m/e=250 (M+1)、純度 97％  (保持時間：2.03分).
【００３５】
参考例１０
２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸ナトリウム
【化２０】
2005162657.tif 000021
４−ヒドラジノベンゼンスルホン酸1/2水和物（１０．５ｇ）、メチルエチルケトン（７．６ｍｌ）、濃硫酸（４．２４ｍｌ）およびエタノール（５５ｍｌ）の混合物を２日間加熱還流した。冷却後、水酸化ナトリウムを加えｐＨを約１２に調製し、減圧下に濃縮した。析出した固体を濾取して、水で洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物（５．８６ｇ）を得た。濾液と洗浄液を合わせて、減圧下に濃縮した。析出した固体を濾取して、水で洗浄後、減圧下に乾燥して２次晶として標記化合物（４．０７ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.14(3H, s), 2.29(3H, s), 7.08-7.11(1H, m), 7.27(1H,dd, J=1.6, 8.4 Hz), 7.62(1H, d, J=1.6 Hz), 10.66(1H, s).
【００３６】
参考例１１
１−ベンジル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２１】
2005162657.tif 000022
２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（７．００ｇ）、６６％水素化ナトリウム（油性）（１．４１ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）の氷冷下の混合物に、臭化ベンジル（４．２１ｍｌ）を加え、終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、カラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（８．３７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.28(3H, s), 2.31(3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.29(2H, s), 6.91-6.94(2H, m), 7.17(1H, d, J=8.6 Hz), 7.20-7.28(3H, m), 7.82(1H,dd, J=8.6, 1.8 Hz), 8.23(1H, d, J=1.8 Hz).
LC/MS：m/e=308 (M+1)、純度 90％  (保持時間：2.35分).
【００３７】
参考例１２
１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２２】
2005162657.tif 000023
参考例１１と同様にして標記化合物（５．８７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ0.90-1.20(5H, m), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 1.55-1.85(6H, m), 2.27(3H, s), 2.34(3H, s), 3.86(2H, d, J=7.2 Hz), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 7.21(1H, d, J=8.4 Hz), 7.84(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.24(1H, d, J=1.5 Hz).
【００３８】
参考例１３
１−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２３】
2005162657.tif 000024
参考例１１と同様にして標記化合物（２．５７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.27(3H, s), 2.31(3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.27(2H, s), 6.88-7.00(4H, m), 7.16(1H, d, J=8.4 Hz), 7.83(1H, dd, J=8.4, 1.6 Hz), 8.29(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS：m/e=326 (M+1)、純度 91％  (保持時間：2.43分).
【００３９】
参考例１４
１−イソブチル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２４】
2005162657.tif 000025
参考例１１と同様にして標記化合物（０．５６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ0.92(6H, d, J=6.9 Hz), 1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.10-2.21(1H, m), 2.28(3H, s), 2.34 (3H, s), 3.85(2H, d, J=7.2 Hz), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 7.21(1H, d, J=8.4 Hz), 7.84(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.25(1H, d, J=1.5 Hz).
【００４０】
参考例１５
１−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２５】
2005162657.tif 000026
参考例１１と同様にして標記化合物（１．４７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.28(3H, s), 2.32(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2 Hz), 5.29(2H, s), 6.58-6.64(1H, m), 6.70-6.75(1H, m), 6.88-6.96(1H, m), 7.15(1H, dd, J=8.4, 0.6 Hz), 7.19-7.26(1H, m), 7.84(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.30(1H, dd, J=1.5, 0.6 Hz).
【００４１】
参考例１６
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２６】
2005162657.tif 000027
参考例１１と同様にして標記化合物（１．５６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.29(3H, s), 2.31 (3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2 Hz), 5.30 (2H, s), 6.35-6.43(1H, m), 6.62-6.70(1H, m), 6.81-6.90(1H, m), 7.16(1H, d, J=8.4 Hz), 7.84(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.29(1H, d, J=1.5 Hz).
【００４２】
参考例１７
１−（３，４−ジクロロベンジル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２７】
2005162657.tif 000028
参考例１１と同様にして標記化合物（３．５２ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.27(3H, s), 2.31 (3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.24(2H, s), 6.70(1H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 7.06(1H, d, J=2.1 Hz), 7.12(1H, d, J=8.7 Hz), 7.31(1H, d, J=8.1 Hz), 7.83(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.28(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS：m/e=376 (M+1)、純度 94％  (保持時間：2.61分).
【００４３】
参考例１８
２，３−ジメチル−１−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２８】
2005162657.tif 000029
参考例１１と同様にして標記化合物（４．４２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.33(3H, t, J=7.2 Hz), 2.22(3H, d, J=0.9 Hz), 2.38(3H, d, J=0.3 Hz), 4.30(2H, q, J=7.2 Hz), 5.59(2H, s), 6.90-6.95(1H, m), 6.99-7.00(1H, m), 7.36(1H, dd, J=1.4, 5.0 Hz), 7.57(1H, d , J=0.3, 8.6 Hz), 7.70(1H, d , J=1.6, 8.6 Hz), 7.62(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS：m/e=314 (M+1)、純度 98％  (保持時間：2.29分).
【００４４】
参考例１９
１−（４−tert−ブチルベンジル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化２９】
2005162657.tif 000030
参考例１１と同様にして標記化合物（５．４５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.26(9H, s), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.29(3H, s), 2.31 (3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.27(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.4 Hz), 7.20(1H, d, J=8.7 Hz), 7.26(2H, d, J=8.4 Hz), 7.83(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.29(1H, d, J=1.5 Hz).
【００４５】
参考例２０
２，３−ジメチル−１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化３０】
2005162657.tif 000031
参考例１１と同様にして標記化合物（３．１１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.31(3H, s), 2.33(3H, s), 4.40(2H, q, J=7.2 Hz), 5.46(2H, s), 7.11-7.46(5H, m), 7.64-7.86(4H, m), 8.32(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS：m/e=358 (M+1)、純度 93％  (保持時間：2.58分).
【００４６】
参考例２１
１−（（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化３１】
2005162657.tif 000032
参考例１１と同様にして標記化合物（４．００ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.30(3H, s), 2.36(3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 4.84(2H, d, J=3.9 Hz), 6.20-6.23(2H, m), 7.18-7.30(6H, m), 7.84(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.27(1H, d, J=1.5 Hz).
【００４７】
参考例２２
１−ベンジル−２−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化３２】
2005162657.tif 000033
参考例１１と同様にして標記化合物（４．０４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.10(3H, t, J=7.5 Hz), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.33(3H, s), 2.71(2H, q, J=7.5 Hz), 4.38(2H, q, J=7.2 Hz), 5.32(2H, s), 6.90-6.93(2H, m), 7.13(1H, d, J=8.7 Hz), 7.18-7.30(3H, m), 7.80(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.29(1H, d, J=1.5 Hz).  LC/MS：m/e=322 (M+1)、純度 97％  (保持時間：2.50分).
【００４８】
参考例２３
１−ベンジル−３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化３３】
2005162657.tif 000034
参考例１１と同様にして標記化合物（２．３５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.25(3H, t, J=7.5 Hz), 1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.29(3H, s), 2.79(2H, q, J=7.5 Hz), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.31(2H, s), 6.90-6.95(2H, m), 7.15-7.40(4H, m), 7.82(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.33(1H, d, J=1.5 Hz).
【００４９】
参考例２４
９−ベンジル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸エチルエステル
【化３４】
2005162657.tif 000035
参考例１１と同様にして標記化合物（３．３９ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 1.80-2.00(4H, m), 2.58-2.65(2H, m), 2.75-2.83(2H, m), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 5.26(2H, s), 6.97(2H, dd, J=8.1, 2.1 Hz), 7.20(1H, d, J=8.7 Hz), 7.21-7.30(3H, m), 7.82(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.27(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS：m/e=334 (M+1)、純度 86％  (保持時間：2.55分).
【００５０】
参考例２５
１−ベンジル−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化３５】
2005162657.tif 000036
参考例１１と同様にして標記化合物（１５．７ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ1.35(3H, t, J=7.2 Hz), 2.24(3H, s), 2.49(3H, s), 4.33(2H, q, J=7.2 Hz), 5.53(2H, s), 7.00-7.05(2H, m), 7.20-7.30(3H, m), 7.58(1H, d, J=8.6 Hz), 7.76(1H, d , J=1.6, 8.6 Hz), 8.26(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS：m/e=340 (M+1)、純度 96％  (保持時間：2.40分).
【００５１】
参考例２６
１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化３６】
2005162657.tif 000037
参考例１１と同様にして標記化合物（１．２２ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.36(3H, d, J=0.9 Hz), 4.40(2H, q, J=7.2 Hz), 5.27(2H, s), 6.93(1H, d, J=0.9 Hz), 7.07-7.11(2H, m), 7.22-7.33(4H, m), 7.88(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.36(1H, dd, J=1.5, 0.6 Hz).
【００５２】
参考例２７
１−ベンジル−３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化３７】
2005162657.tif 000038
参考例１１と同様にして標記化合物（１．８６ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.33(3H, s), 4.41(2H, q, J=7.2 Hz), 5.25(2H, s), 6.88-6.92(2H, m), 7.17(1H, dd, J=8.7, 0.6 Hz), 7.20-7.43(8H, m), 7.87(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.40(1H, dd, J=1.5, 0.6 Hz).
【００５３】
参考例２８
３−ベンジル−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸エチルエステル
【化３８】
2005162657.tif 000039
参考例１１と同様にして標記化合物（１．４５ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.41(3H, t, J=7.2 Hz), 2.39(3H, s), 3.74(3H, s), 4.10(2H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 7.10-7.26(5H, m), 7.41(1H, d, J=8.4 Hz), 7.73(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.03(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS：m/e=308 (M+1)、純度 97％  (保持時間：2.41分).
【００５４】
参考例２９
１−ベンジル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸エチルエステル
【化３９】
2005162657.tif 000040
参考例１１と同様にして標記化合物（３．１２ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.38(3H, t, J=7.2 Hz), 2.28(6H, s), 4.36 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.36(2H, s), 6.92-6.96(2H, m), 7.20-7.30(3H, m), 7.52(1H, d, J=8.4 Hz), 7.80(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.99(1H, d, J=1.5 Hz).
【００５５】
参考例３０
１−ベンジル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸
【化４０】
2005162657.tif 000041
参考例１１と同様にして標記化合物（４．１０ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.21(3H, s), 2.26(3H, s), 5.38(2H, s), 6.90-6.95(2H, m), 7.15-7.35(5H, m), 7.72(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS：m/e=316 (M+1)、純度 93％  (保持時間：1.77分).
【００５６】
参考例３１
２，３−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化４１】
2005162657.tif 000042
２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（７．８２ｇ）、ヨウ化銅（２８６ｍｇ）、リン酸三カリウム（１３．３７ｇ）およびトルエン（３０ｍｌ）の懸濁液に、アルゴン気流下、ヨードベンゼン（６．１２ｇ）およびＮ,Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（５３０ｍｇ）を加え、１６時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後、シリカゲル濾過をして固体を除去した。濾液を減圧下濃縮した後、残渣をシルカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物（５．４１ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.42(3H, t, J=7.2 Hz), 2.22(3H, s), 2.34(3H, s), 4.39(2H, q, J=7.2 Hz), 7.05(1H, d, J=8.4 Hz), 7.28-7.56(5H, m), 7.78(1H, dd, J=8.4, 1.2 Hz), 8.29(1H, d, J=1.2 Hz).
【００５７】
参考例３２
１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル
【化４２】
2005162657.tif 000043
１−ベンジル−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（８．７０ｇ）のエタノール（６００ｍｌ）溶液に、ラネーニッケルＷ−２（約４５ｇ）を加え、３時間攪拌後、更にラネーニッケルＷ−２（約４５ｇ）を加え１日攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、減圧下に留去した。残渣に石油エーテルを加え、析出した固体を濾取した。濾取した固体を石油エーテルで洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物（６．９２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.32(3H, t, J=7.0 Hz), 2.36(3H, d, J=0.9 Hz), 4.29(2H, q, J=7.0 Hz), 5.46(1H, s), 6.46(1H, s), 6.95-7.00(2H, m), 7.20-7.30(3H, m), 7.47(1H, d, J=8.4 Hz), 7.67(1H,dd, J=1.6, 8.4 Hz), 8.16(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS：m/e=294 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.27分).
【００５８】
参考例３３
１−ベンジル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化４３】
2005162657.tif 000044
１−ベンジル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸エチルエステル（１４．７ｇ）、エタノール（１００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）および１規定水酸化ナトリウム水溶液（７５ｍｌ）の混合物を１時間攪拌した。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加え室温で１時間、５０℃で８時間攪拌した後、１８時間加熱還流した。濃縮後、３規定塩酸を加え、析出した固体濾取した。濾取した固体を水で洗浄後、減圧下に乾燥して標記化合物（１３．３ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ2.25(3H, s), 2.29(3H, s), 5.43(2H, s), 6.95-7.00(2H, m), 7.21-7.33(3H, m), 7.42(1H, d, J=8.7 Hz), 7.67(1H,dd, J=8.7, 1.6 Hz), 8.12(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS：m/e=280 (M+1)、純度 87％  (保持時間：2.02分).
【００５９】
参考例３４
１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化４４】
2005162657.tif 000045
参考例３３と同様にして標記化合物（４．５８ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.95-1.20(5H, m), 1.40-1.80(6H, m), 2.22(3H, s), 2.34(3H, s), 3.95(2H, d, J=7.5 Hz), 7.40(1H, d, J=8.4 Hz), 7.68(1H, d, J=8.4 Hz), 8.08(1H, s).
LC/MS：m/e=286 (M+1)、純度 98％  (保持時間：2.45分).
【００６０】
参考例３５
１−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化４５】
2005162657.tif 000046
参考例３３と同様にして標記化合物（１．９２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.24(3H, s), 2.28(3H, s), 5.41(2H, s), 6.98-7.14(4H, m), 7.43(1H, d, J=8.4 Hz), 7.67(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.11(1H, d, J=1.5 Hz).
【００６１】
参考例３６
１−イソブチル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化４６】
2005162657.tif 000047
参考例３３と同様にして標記化合物（０．４１ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.85(6H, d, J=6.6 Hz), 2.00-2.13(1H, m), 2.22(3H, s), 2.34(3H, s), 3.94(2H, d, J=7.5 Hz), 7.42(1H, d, J=8.7 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.07(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS：m/e=246 (M+1)、純度 98％  (保持時間：2.09分).
【００６２】
参考例３７
１−（３−フルオロベンジル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化４７】
2005162657.tif 000048
参考例３３と同様にして標記化合物（１．２５ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.26(3H, s), 2.29(3H, s), 5.47(2H, s), 6.74-6.81(2H, m), 7.03-7.10(1H, m), 7.29-7.37(1H, m), 7.43(1H, d, J=8.4 Hz), 7.68(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.12(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS：m/e=298 (M+1)、純度 95％  (保持時間：2.08分).
【００６３】
参考例３８
１−（２，４−ジフルオロベンジル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化４８】
2005162657.tif 000049
参考例３３と同様にして標記化合物（１．２８ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.25(3H, s), 2.28 (3H, s), 5.46(2H, s), 6.53-6.62(1H, m), 6.92-6.99(1H, m), 7.26-7.34(1H, m), 7.44(1H, d, J=8.7 Hz), 7.68(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.12(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS：m/e=316 (M+1)、純度 97％  (保持時間：2.12分).
【００６４】
参考例３９
１−（３，４−ジクロロベンジル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化４９】
2005162657.tif 000050
参考例３３と同様にして標記化合物（２．９９ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.25(3H, s), 2.28 (3H, s), 5.46(2H, s), 6.82(1H, dd, J=8.4, 1.8 Hz), 7.28(1H, d, J=1.8 Hz), 7.43(1H, d, J=9.0 Hz), 7.53(1H, d, J=8.4 Hz), 7.68(1H, d, J=9.0 Hz), 8.12(1H, s).
LC/MS：m/e=348 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.25分).
【００６５】
参考例４０
２，３−ジメチル−１−（２−チエニルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化５０】
2005162657.tif 000051
参考例３３と同様にして標記化合物（１．９４ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.22(3H, s), 2.39(3H, s), 5.59(2H, s), 6.94(1H, dd, J=5.1, 3.6 Hz), 7.01(1H, dd, J=3.6, 1.5 Hz), 7.37(1H, dd, J=5.1, 1.5 Hz), 7.55(1H, d, J=8.4 Hz), 7.70(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.08(1H, d, J=1.5Hz).
LC/MS：m/e=286 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.04分).
【００６６】
参考例４１
１−（４−tert−ブチルベンジル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化５１】
2005162657.tif 000052
参考例３３と同様にして標記化合物（２．５２ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.21(9H, s), 2.24(3H, s), 2.29(3H, s), 5.37(2H, s), 6.89(2H, d, J=8.7 Hz), 7.28(2H, d, J=8.7 Hz), 7.42(1H, d, J=8.7 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.10(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS：m/e=336 (M+1)、純度 97％  (保持時間：2.37分).
【００６７】
参考例４２
２，３−ジメチル−１−（２−ナフチルメチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化５２】
2005162657.tif 000053
参考例３３と同様にして標記化合物（２．５４ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.27(3H, s), 2.33(3H, s), 5.59(2H, s), 7.17(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.44-7.48(4H, m), 7.67(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.75-7.89(3H, m), 8.14(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS：m/e=330 (M+1)、純度 94％  (保持時間：2.23分).
【００６８】
参考例４３
１−（（２Ｅ）−３−フェニル−２−プロペニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化５３】
2005162657.tif 000054
参考例３３と同様にして標記化合物（２．９８ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.25(3H, s), 2.38(3H, s), 4.95(2H, d, J=4.5 Hz), 6.29-6.40(2H, m), 7.18-7.40(5H, m), 7.48(1H, d, J=8.7 Hz), 7.70(1H, dd, J=8.7, 1.2 Hz), 8.12(1H, d, J=1.2 Hz).
LC/MS：m/e=306 (M+1)、純度 89％  (保持時間：2.19分).
【００６９】
参考例４４
１−ベンジル−２−エチル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化５４】
2005162657.tif 000055
参考例３３と同様にして標記化合物（２．７３ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ 1.02(3H, t, J=7.5 Hz), 2.26(3H, s), 2.72(2H, q, J=7.5 Hz), 5.44(2H, s), 6.93(2H, d, J=6.9 Hz), 7.17-7.29(3H, m), 7.36(1H, d, J=8.7 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.13(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS：m/e=294 (M+1)、純度 100％  (保持時間：2.15分).
【００７０】
参考例４５
１−ベンジル−３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化５５】
2005162657.tif 000056
参考例３３と同様にして標記化合物（１．７７ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.17(3H, t, J=7.5 Hz), 2.30(3H, s), 2.74(2H, q, J=7.5 Hz), 5.44(2H, s), 6.97(2H, dd, J=6.6, 1.5 Hz), 7.20-7.36(3H, m), 7.44(1H, d, J=8.4 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.15(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS：m/e=294 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.15分).
【００７１】
参考例４６
９−ベンジル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボン酸
【化５６】
2005162657.tif 000057
参考例３３と同様にして標記化合物（２．７７ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.70-1.90(4H, m), 2.50-2.80(4H, m), 5.36(2H, s), 7.02(2H, d, J=6.9 Hz), 7.20-7.40(3H, m), 7.43(1H, d, J=8.4 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.07(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS：m/e=306 (M+1)、純度 98％  (保持時間：2.19分).
【００７２】
参考例４７
１−ベンジル−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化５７】
2005162657.tif 000058
参考例３３と同様にして標記化合物（２．０７ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.24(3H, s), 2.49(3H, s), 5.52(2H, s), 7.01(2H, d, J=6.6 Hz), 7.20-7.34(3H, m), 7.55(1H, d, J=8.4 Hz), 7.74(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.24(1H, d, J=1.5 Hz).
【００７３】
参考例４８
１−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化５８】
2005162657.tif 000059
参考例３３と同様にして標記化合物（１．０１ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.30(3H, s), 5.39(2H, s), 7.17-7.36(6H, m), 7.49(1H, dd, J=8.4, 0.6 Hz), 7.72(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.17(1H, dd, J=1.5, 0.6 Hz).
LC/MS：m/e=266 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.01分).
【００７４】
参考例４９
１−ベンジル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化５９】
2005162657.tif 000060
参考例３３と同様にして標記化合物（１．８１ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.37(3H, s), 5.46(2H, s), 6.45(1H, s), 6.99(2H, dd, J=6.6, 1.5 Hz), 7.20-7.33(3H, m), 7.45(1H, d, J=8.7 Hz), 7.66(1H, dd, J=8.7, 1.5 Hz), 8.14(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS：m/e=266 (M+1)、純度 96％  (保持時間：2.00分).
【００７５】
参考例５０
１−ベンジル−３−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化６０】
2005162657.tif 000061
参考例３３と同様にして標記化合物（１．５８ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.26(3H, s), 5.36(2H, s), 6.82(2H, dd, J=7.8, 1.8 Hz), 7.10-7.23(3H, m), 7.30-7.60(6H, m), 7.75(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 8.25(1H, d, J=1.5 Hz).
【００７６】
参考例５１
２，３−ジメチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸
【化６１】
2005162657.tif 000062
参考例３３と同様にして標記化合物（２．５８ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.21(3H, s), 2.30(3H, s), 7.24(1H, d, J=8.4 Hz), 7.43(2H, d, J=7.2 Hz), 7.50-7.65(3H, m), 7.68(1H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 8.17(1H, d, J=1.5 Hz).
【００７７】
参考例５２
３−ベンジル−１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化６２】
2005162657.tif 000063
参考例３３と同様にして標記化合物（１．１５ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.44(3H, s), 3.73(3H, s), 4.05(2H, s), 7.10-7.26(5H, m), 7.44(1H, d, J=8.4 Hz), 7.56(1H, dd, J=8.4, 1.5 Hz), 7.99(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS：m/e=280 (M+1)、純度 100％  (保持時間：2.07分).
【００７８】
参考例５３
１−ベンジル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸
【化６３】
2005162657.tif 000064
参考例３３と同様にして標記化合物（２．５５ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.24(3H, s), 2.32(3H, s), 5.47(2H, s), 6.94(2H, J=6.6 Hz), 7.20-7.30(3H, m), 7.50(1H, d, J=8.4 Hz), 7.62(1H, dd, J=8.4, 1.2 Hz), 7.95(1H, d, J=1.2 Hz).
【００７９】
参考例５４
１−ベンジル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロリド
【化６４】
2005162657.tif 000065
１−ベンジル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホン酸（７００ｍｇ）およびシュウ酸クロリド（１．４ｍｌ）の塩化メチレン（１５ｍｌ）溶液を氷浴下４時間攪拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去して標記化合物（６２９ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ2.33(6H, s), 5.34(2H, s), 6.90-6.95(2H, m), 7.25-7.40(4H, m), 7.74(1H, dd, J=1.7, 8.5Hz), 8.23(1H, d, J=1.7 Hz).
【００８０】
実施例１
１−（（１−ベンジル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
【化６５】
2005162657.tif 000066
１−ベンジル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（６．００ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．７７ｇ）、（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩（５．３５ｇ）、２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（４．６３ｇ）、トリエチルアミン（３．６０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物を１晩攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を、５％クエン酸水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（６．４７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.25-1.85(6H, m), 2.20-2.45(1H, m), 2.28(6H, s), 3.10-3.40(1H, m), 3.78(3H, s), 5.30(2H, s), 5.45-5.65(1H, m), 6.91-6.96(2H, m), 7.17-7.31(5H, m), 7.65(1H, s).
LC/MS：m/e=405 (M+1)、純度 98％  (保持時間：2.38分).
【００８１】
実施例２
（２Ｓ）−１−（（１−ベンジル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
【化６６】
2005162657.tif 000067
実施例１と同様にして標記化合物（５１６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.20-1.80(6H, m), 2.00-2.30(1H, m), 2.22(3H, s), 2.29(3H, s), 3.05-3.25(1H, m), 3.71(3H, s), 5.15-5.35(1H, m), 5.41(2H, s), 6.97-7.00(2H, m), 7.05(1H, d, J=8.4 Hz), 7.18-7.31(3H, m), 7.40(1H, d, J=8.4 Hz), 7.47(1H, s).
LC/MS：m/e=405 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.23分).
[α]D20 -50.3° (c=1.01, MeOH)
【００８２】
実施例３
（２Ｒ）−１−（（１−ベンジル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
【化６７】
2005162657.tif 000068
実施例１と同様にして標記化合物（４３８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.20-1.80(6H, m), 2.00-2.30(1H, m), 2.22(3H, s), 2.29(3H, s), 3.05-3.25(1H, m), 3.71(3H, s), 5.15-5.35(1H, m), 5.41(2H, s), 6.97-7.00(2H, m), 7.05(1H, d, J=8.4 Hz), 7.18-7.31(3H, m), 7.40(1H, d, J=8.4 Hz), 7.47(1H, s).
LC/MS：m/e=405 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.25分).
[α]D20 +52.4° (c=1.01, MeOH)
【００８３】
実施例４
１−ベンジル−２，３−ジメチル−５−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−インドール
【化６８】
2005162657.tif 000069
実施例１と同様にして標記化合物（４．５２ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ1.45-1.75(6H, m), 2.27(6H, s), 3.25-3.80(4H, m), 5.29(2H, s), 6.90-6.94(2H, m), 7.11-7.28(5H, m), 7.60-7.61(1H, m).
LC/MS：m/e=347 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.19分).
【００８４】
実施例５
１−ベンジル−５−（（２−エチル−１−ピペリジニル）カルボニル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール
【化６９】
2005162657.tif 000070
実施例１と同様にして標記化合物（１９１ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ0.75-1.00(3H, m), 1.40-1.95(8H, m), 2.28(6H, s), 2.85-3.05(1H, m), 3.50-4.80(2H, m), 5.30(2H, s), 6.93-6.95(2H, m), 7.10-7.29(5H, m), 7.58(1H, s).
LC/MS：m/e=375 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.35分).
【００８５】
実施例６
５−（１−アゼパニルカルボニル）−１−ベンジル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール
【化７０】
2005162657.tif 000071
実施例１と同様にして標記化合物（１７５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.50-2.00(8H, m), 2.27(6H, s), 3.35-3.80(4H, m), 5.29(2H, s), 6.92-6.96(2H, m), 7.10-7.35(5H, m), 7.59(1H, s)
LC/MS：m/e=361 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.27分).
【００８６】
実施例７
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化７１】
2005162657.tif 000072
実施例１と同様にして標記化合物（１８５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ2.27(3H, s), 2.28(3H, s), 3.15-3.85(14H, m), 5.29(2H, s), 6.91-6.94(2H, m), 7.10-7.25(5H, m), 7.62-7.63(1H, m).
LC/MS：m/e=395 (M+1)、純度 98％  (保持時間：2.09分).
【００８７】
実施例８
１−ベンジル−２，３−ジメチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化７２】
2005162657.tif 000073
実施例１と同様にして標記化合物（１４６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ0.60-1.10(6H, m), 1.45-1.80(4H, m), 2.27(3H, s), 2.28(3H, s), 3.15-3.55(4H, m), 5.29(2H, s), 6.92-6.94(2H, m), 7.09-7.28(5H, m), 7.55(1H, s).
LC/MS：m/e=363 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.34分).
【００８８】
実施例９
２−（１−（（１−ベンジル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル）−４−ピペリジニル）エタノール
【化７３】
2005162657.tif 000074
実施例１と同様にして標記化合物（１９２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ1.05-1.35(2H, m), 1.45-1.90(5H, m), 2.28(6H, s), 2.75-3.05(2H, m), 3.70(3H, t, J=6.3 Hz), 3.80-4.80(2H, m), 5.29(2H, s), 6.92-6.96(2H, m), 7.10-7.35(5H, m), 7.61(1H, s).
LC/MS：m/e=391 (M+1)、純度 99％  (保持時間：1.97分).
【００８９】
実施例１０
１−ベンジル−２，３−ジメチル−５−（４−チオモルホリニルカルボニル）−１Ｈ−インドール
【化７４】
2005162657.tif 000075
実施例１と同様にして標記化合物（２７２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 300 MHz): δ2.28(6H, s), 2.50-2.70(4H, m), 3.70-4.10(4H, m), 5.30(2H, s), 6.80-7.00(2H, m), 7.05-7.35(5H, m), 7.61(1H, s).
LC/MS：m/e=365 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.19分).
【００９０】
実施例１１
（２Ｓ）−１−（（１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
【化７５】
2005162657.tif 000076
実施例１と同様にして標記化合物（５２３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.90-1.80(16H, m), 2.05-2.25(1H, m), 2.19(3H, s), 2.34(3H, s), 3.05-3.30(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.72(3H, s), 3.94(2H, d, J=7.2 Hz), 5.15-5.30(1H, m), 7.07(1H, d, J=8.5 Hz), 7.39(1H, d, J=8.5 Hz), 7.43(1H, s).
LC/MS：m/e=411 (M+1)、純度 97％  (保持時間：2.43分).
[α]D19 -50.0° (c=1.01, MeOH)
【００９１】
実施例１２
（２Ｒ）−１−（（１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
【化７６】
2005162657.tif 000077
実施例１と同様にして標記化合物（５４３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.90-1.80(16H, m), 2.05-2.25(1H, m), 2.19(3H, s), 2.34(3H, s), 3.05-3.30(1H, m), 3.65-3.80(1H, m), 3.72(3H, s), 3.94(2H, d, J=7.2 Hz), 5.15-5.30(1H, m), 7.06(1H, d, J=8.3 Hz), 7.39(1H, d, J=8.3 Hz), 7.43(1H, s).
LC/MS：m/e=411 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.44分).
[α]D19 +49.5° (c=1.04, MeOH)
【００９２】
実施例１３
２−（１−（（１−（４−フルオロベンジル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル）−２−ピペリジニル）エタノール
【化７７】
2005162657.tif 000078
実施例１と同様にして標記化合物（２８３ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ1.25-1.80(7H, m), 1.85-2.05(1H, m), 2.22(3H, s), 2.28(3H, s), 2.85-3.10(1H, m), 3.25-3.50(2H, m), 3.60-4.10(1H, m), 4.20-4.70(1H, m), 4.41(1H, t, J=5.3 Hz), 5.40(2H, s), 6.95-7.20(5H, m), 7.38(1H, d, J=8.4 Hz), 7.45(1H, d, J=1.2 Hz).
LC/MS：m/e=409 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.27分).
【００９３】
実施例１４
２−（１−（（１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル）−２−ピペリジニル）エタノール
【化７８】
2005162657.tif 000079
実施例１と同様にして標記化合物（３３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.95-1.80(19H, m), 1.85-2.00(1H, m), 2.18(3H, s), 2.33(3H, s), 2.85-3.05(1H, m), 3.30-3.45(2H, m), 3.50-4.10(1H, m), 3.92(2H, d, J=7.5 Hz), 4.20-4.70(1H, m), 4.40(1H, t, J=5.7 Hz), 7.02(1H, dd, J=1.5, 8.4 Hz), 7.34(1H, d, J=8.4 Hz), 7.38(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS：m/e=397 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.38分).
【００９４】
実施例１５
２−（１−（（１−ベンジル−３−エチル−２−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル）−２−ピペリジニル）エタノール
【化７９】
2005162657.tif 000080
実施例１と同様にして標記化合物（２９８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 200 MHz): δ1.16(3H, t, J=7.2 Hz), 1.25-1.80(7H, m), 1.85-2.05(1H, m), 2.29(3H, s), 2.67(2H, q, J=7.2 Hz), 2.80-3.10(1H, m), 3.25-3.50(2H, m), 3.80-4.10(1H, m), 4.20-4.50(1H, m), 4.41(1H, t, J=6.0 Hz), 5.41(2H, s), 6.95-7.05(3H, m), 7.20-7.35(3H, m), 7.38(1H, d, J=8.4 Hz), 7.48(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS：m/e=405 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.34分).
【００９５】
実施例１６
２−（１−（（１−ベンジル−２−エチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル）−２−ピペリジニル）エタノール
【化８０】
2005162657.tif 000081
実施例１と同様にして標記化合物（３３５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.30-1.75(7H, m), 1.85-2.05(1H, m), 2.22(3H, s), 2.48(3H, s), 2.85-3.10(1H, m), 3.25-3.45(2H, m), 3.55-4.00(1H, m), 4.10-4.70(2H, m), 5.48(2H, s), 7.00-7.05(2H, m), 7.10(1H, dd, J=1.3, 8.7 Hz), 7.20-7.35(3H, m), 7.48(1H, d, J=8.7 Hz), 7.53(1H, d, J=1.3 Hz).
LC/MS：m/e=423 (M+1)、純度 99％  (保持時間：1.94分).
【００９６】
実施例１７
１−（（１−ベンジル−２−メチル−３−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
【化８１】
2005162657.tif 000082
実施例１と同様にして標記化合物（３８２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.20-1.80(6H, m), 2.00-2.30(1H, m), 2.22(3H, s), 2.48(3H, s), 3.05-3.25(1H, m), 3.72(3H, s), 5.20-5.35(1H, m), 5.49(2H, s), 7.00-7.05(2H, m), 7.14(1H, d, J=8.7 Hz), 7.20-7.35(3H, m), 7.52(1H, d, J=8.7 Hz), 7.58(1H, s).
LC/MS：m/e=437 (M+1)、純度 95％  (保持時間：2.07分).
【００９７】
実施例１８
１−ベンジル−２，３−ジメチル−Ｎ−（２−（３−ピリジニル）エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
【化８２】
2005162657.tif 000083
実施例１と同様にして標記化合物（２１０ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz): δ2.28(6H, s), 2.97(2H, d, J=6.7 Hz), 3.74(2H, dt, J=6.7, 6.7 Hz), 5.29(2H, s), 6.20-6.35(1H, m), 6.91-6.95(2H, m), 7.14-7.30(5H, m), 7.45(1H, d, J=7.5 Hz), 7.58(1H, d, J=7.5 Hz), 7.96(1H, s), 8.47-8.51(2H, m).
LC/MS：m/e=384 (M+1)、純度 99％  (保持時間：1.66分).
【００９８】
実施例１９
１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジメチル−５−（（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）カルボニル）−１Ｈ−インドール
【化８３】
2005162657.tif 000084
１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸（２８５ｍｇ）、シュウ酸クロリド（１１３μｌ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を終夜攪拌した後、２，６−ジメチルピペリジン（４３０μｌ）およびトリエチルアミン（４３０μｌ）を加え２時間攪拌した。反応混合物に５％クエン酸水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（３１６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ0.95-1.35(11H, m), 1.40-1.95(12H, m), 2.18(3H, s), 2.32(3H, s), 3.92(2H, d, J=7.2 Hz), 4.25-4.50(2H, m), 6.97(1H, dd, J=1.5, 8.3 Hz), 7.33(1H, d, J=8.3 Hz), 7.33(1H, d, J=1.5 Hz).
LC/MS：m/e=381 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.86分).
【００９９】
実施例２０
１−（（１−ベンジル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル）−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
【化８４】
2005162657.tif 000085
２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩（２５２ｍｇ）、トリエチルアミン（０．３９ｍｌ）および塩化メチレン（５ｍｌ）の混合物に、１−ベンジル−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホニルクロリド（３００ｍｇ）の塩化メチレン（５ｍｌ）溶液を加え、１晩攪拌した。反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を水、５％クエン酸水溶液、食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物（３０２ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ1.10-1.30(2H, m), 2.45-2.65(3H, m), 2.85-2.95(1H, m), 2.26(3H, s), 2.31(3H, s), 3.10-3.20(1H, m), 3.38(3H, s), 3.60-3.65(1H, m), 4.63(1H, d, J=4.2 Hz), 5.47(2H, s), 6.95-7.00(2H, m), 7.20-7.35(3H, m), 7.41(1H, dd, J=1.7, 9.0 Hz), 7.56(1H, d, J=9.0 Hz), 7.87(1H, d, J=1.7 Hz).
LC/MS：m/e=441 (M+1)、純度 96％  (保持時間：2.26分).
【０１００】
実施例２１
１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−スルホンアミド
【化８５】
2005162657.tif 000086
実施例２０と同様にして標記化合物（２９８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6, 300 MHz): δ2.25(3H, s), 2.29(3H, s), 3.18(6H, s), 3.24(4H, t, J=6.0 Hz), 3.39(4H, t, J=6.0 Hz), 5.47(2H, s), 6.95-7.00(2H, m), 7.20-7.35(3H, m), 7.46(1H, dd, J=1.6, 8.7 Hz), 7.57(1H, d, J=8.7 Hz), 7.91(1H, d, J=1.6 Hz).
LC/MS：m/e=431 (M+1)、純度 96％  (保持時間：2.17分).
【０１０１】
実施例２２
１−（（１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−イル）カルボニル）−２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル
【化８６】
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１−（シクロヘキシルメチル）−２，３−ジメチル−１Ｈ−インドール−５−カルボン酸の０．１５Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．４ｍｌ）、２−ピペリジンカルボン酸メチルエステル塩酸塩およびトリエチルアミンの０．２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．３６ｍｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび（３−ジメチルアミノプロピル）エチルカルボジイミド塩酸塩の０．２Ｍ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．３６ｍｌ）を順次混合し、室温で１晩攪拌した。反応混合物に５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２．２ｍｌ）を加え、塩化メチレン（３ｍｌ）で抽出した。抽出液を、ポリテトラフルオロエチレン膜加工チューブに通し有機層を得た後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に溶解し、逆相分取HPLCにて精製して、標記化合物（１５．３ｍｇ）を得た。
LC/MS：m/e=411 (M+1)、純度 99％  (保持時間：2.38分).
【０１０２】
実施例２３〜２７２
実施例２２と同様にして、実施例２３から実施例２７２の化合物を得た（表１〜１５）。
【表１】
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【表２】
2005162657.tif 000089
【表３】
2005162657.tif 000090
【表４】
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【表５】
2005162657.tif 000092
【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
2005162657.tif 000098
【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
2005162657.tif 000101
【表１５】
2005162657.tif 000102
【０１０３】
製剤例１
実施例１で得られた化合物を、３０％(W/V)ポリエチレングリコール４００を含む生理食塩水に溶解し、該化合物の０．０１％溶液を調整し、滅菌ろ過後、バイアルに１０ｍＬずつ分注した。バイアル１個当たり１ｍｇの化合物を含有する注射剤を製造した。
【０１０４】
製剤例２
実施例１で得られた化合物を、５％シクロデキストリンを含む生理食塩水に溶解し、該化合物の０．１％溶液を調整し、滅菌ろ過後、バイアルに１０ｍＬずつ分注した。バイアル１個当たり１０ｍｇの化合物を含有する注射剤を製造した。
【０１０５】
製剤例３
（1）実施例１で得られた化合物５０ｍｇ
（2）ラクトース３４ｍｇ
（3）トウモロコシ澱粉１０.６ｍｇ
（4）トウモロコシ澱粉（のり状）５ｍｇ
（5）ステアリン酸マグネシウム０.４ｍｇ
（6）カルボキシメチルセルロースカルシウム２０ｍｇ
計１２０ｍｇ
常法に従い前記（1）〜（6）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得た。
【０１０６】
実験例１
ヒトＣＢ１およびＣＢ２受容体発現細胞膜画分を用いた［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０結合試験
［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０結合阻害アッセイは、ＣＢ１受容体発現ＣＨＯ細胞膜画分と被検化合物および５００ｐＭ  ［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０を反応用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），５ｍＭ  ＭｇＣｌ２，２．５ｍＭ  ＥＤＴＡ，０．５％ＢＳＡ  （ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｆｒｅｅ））中、室温で６０分間保温して行った。反応液をＧＦ／Ｃフィルターでろ過し、３００μｌの洗浄用緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  （ｐＨ７．４），０．０５％  ＢＳＡ  （ｆａｔｔｙ  ａｃｉｄ  ｆｒｅｅ））で４回洗浄後、フィルターの放射活性をトップカウントシンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で測定した。被検化合物は濃度依存的に膜画分への［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０の結合を阻害した。
被検化合物の［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０結合阻害活性は５００ｐＭ  ［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０のみ添加での放射活性を１００％、５００ｐＭ  ［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０と１００ｎＭ  ＣＰ５５９４０を同時に添加した時の放射活性を０％とした百分率で算出した。さらに、被検化合物濃度と百分率の値をＰＲＩＳＭ３．０  （グラフパッド  ソフトウェア社（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｉｎｃ．））を用いて解析することにより、被検化合物のＩＣ５０値を算出した。
ＣＢ２受容体発現ＣＨＯ細胞膜画についても同様に試験を行い、［３Ｈ］−ＣＰ５５９４０結合阻害活性を算出した。
【表１６】
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【０１０７】
実験例２
マウスにおける体温低下作用
本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｖｏにおけるＣＢ１受容体作動活性は、マウスに薬物を投与し、その後の体温への影響を調べることにより評価した。実験にはＪｃｌ：ＩＣＲ系雄性マウス（５週齢）を用いた。体温測定用プローブを接続した温度計（Ｐｈｙｓｉｔｅｍ  ｐＢＡＴ−１２）にて直腸温を測定した後、２．２％ＥｔＯＨ，５％Ｇ２−β−シクロデキストリン（溶媒）に溶解した化合物を腹腔内に投与した。対照群には溶媒のみ投与した。投与後３０分に再び直腸温を測定した。一群４例で実験を行った。
本発明の化合物について、３０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．投与において３０分後に対照群と比較し、１℃以上の有意な体温降下が見られたとき試験結果を有効とした。
【表１７】
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表１７に示した通り、本発明の化合物は、非常に低用量でCB1受容体作動活性に基づく体温降下作用を発揮した。
【０１０８】
実験例３
実験的脳梗塞モデルにおける脳梗塞巣縮小効果
実験にはＪｃｌ：ＳＤ系雄性ラット（８週齢）を用いた。ハロタン麻酔下に左側総頚静脈よりカニューレを挿入し、持続注入用とした。左側総頚動脈よりシリコンコーティングナイロン栓子を挿入し、中大脳動脈を閉塞した（ＭＣＡＯ）。１２０分間閉塞後、再びハロタンにて軽麻酔した後、栓子を取り除き再潅流した。ＭＣＡＯ中にラットの神経症状を観察し典型的な症状が発現しているラットのみを実験に使用した。薬物は、２．２％ＥｔＯＨ，５％Ｇ２−β−シクロデキストリン（溶媒）に溶解した。化合物は、再灌流直後に体温低下作用が認められる最小用量の３倍量を腹腔内投与し、さらに２、４、６時間後に同量を投与した。対照群には、同様に同量の溶媒を投与した。ＭＣＡＯ処置２日後に、ラットを断頭し、脳を摘出し氷冷下に２ｍｍ厚の脳前額断切片を６枚作成した。各切片は１％ＴＴＣ溶液で３７℃にて１５分間染色し、デジタルカメラで撮影した。画像解析ソフト（フォトショップ（商品名））により各断面の白色部分を梗塞巣として面積を測定し、切片の厚さを乗じて梗塞体積を求めた。その結果、実施例１の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの４回投与にて、対照群に比べ梗塞体積を４１％縮小させた。
以上から明らかなように、化合物（Ｉ）等は優れたカンナビノイド受容体機能調節作用を有する。また、脳梗塞保護作用を示し脳血管障害治療などの医薬作用を有する。さらに毒性も極めて低く、脳内移行性にも優れると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【０１０９】
本発明によれば、カンナビノイド受容体機能調節作用を有するインドール誘導体が提供される。