(57)【要約】【課題】  アンジオテンシンＩＩ拮抗薬の調製における中間体として有用な新規なフェニルテトラゾール化合物、およびそれを生物活性のある分子に転化する方法の提供。【解決手段】  ２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２Ｈ−テトラゾリル基を含有する化合物中の反応性テトラゾール窒素を脱保護する方法であって、保護化合物を無水ハロゲン化水素酸または２０重量％より高い濃度のその水溶液と反応させることを含む方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２Ｈ−テトラゾリル基を含有する化合物中の反応性テトラゾール窒素を脱保護する方法であって、保護化合物を無水ハロゲン化水素酸または２０重量％より高い濃度のその水溶液と反応させることを含む方法。
【請求項２】
酸が、塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
使用する酸の量が、脱保護を受ける基質と対比して１．１モルから５モルまでの範囲である請求項２に記載の方法。
【請求項４】
塩酸水溶液が、３０重量％以上の濃度である請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
臭化水素酸水溶液が、３５重量％以上の濃度である請求項２または３に記載の方法。
【請求項６】
反応を有機プロトン性または非プロトン性溶媒中の無水ハロゲン化水素酸により実施する請求項１、２または３の何れかに記載の方法。
【請求項７】
溶媒をＣ1〜Ｃ4アルカノール、エーテル、エステル、炭化水素、塩素系溶媒、ケトンまたはニトリルから選択する請求項６に記載の方法。
【請求項８】
反応をジクロロメタンまたは酢酸エチル中で実施する請求項７に記載の方法。
【請求項９】
有機プロトン性または非プロトン性溶媒を、水との均一混合物または不均一混合物で共溶媒として使用する請求項１、４または５の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
前記溶媒がトルエンである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記化合物が、式（ＶＩ）
【化１】
2005162751.tif 000011
であって、式中、Ｐは、１−メチル−１−フェニルエチル基であり、Ｚは、次の意味
【化２】
2005162751.tif 000012
を有する化合物である請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
請求項１１で定義した式（ＶＩ）の化合物またはその異性体もしくは互変異性体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬の調製における中間体として有用な新規な置換フェニルテトラゾール化合物、およびそれを該分子に転化する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシンＩＩ拮抗薬は、高血圧症、不安症、緑内障、および心臓麻痺の治療に有用な薬剤である。多数のこれら化合物が、ビフェニルテトラゾール部分を共有し、次式（Ｉ）
【０００３】
【化１】
2005162751.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｚは、少なくとも１つの窒素原子を含有する置換されていてもよい複素環、または解放アミノ残基である）によって表すことができる。
【０００５】
より特定的には、置換基Ｚは、次のもの
【０００６】
【化２】
2005162751.tif 000003
【０００７】
を意味することができ、それらは、特定のアンジオテンシンＩＩ拮抗薬：（ａ）［２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル］ロサルタン、（ｂ）［２−エトキシ−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸］カンデサルタン、（ｃ）［２−ブチル−１，３−ジアザ−スピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オン−３−イル］イルベサルタン、（ｄ）［（Ｓ）−Ｎ−（１−カルボキシ−２−メチルプロプ−１−イル）−Ｎ−ペンタノイルアミノ］バルサルタン、および（ｅ）［５−カルボキシ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−２−プロピ−イミダゾ−１−イル］オルメサルタンである。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物を調製する多数の方法が知られている。例えば、ＥＰ２５３３１０によれば、ロサルタンは、式（ＩＩＩ）
【０００９】
【化３】
2005162751.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｘは、離脱基であり、Ｐは、テトラゾールの保護基である）の化合物と塩基Ｚ1−Ｈ（ただし、Ｚ1は、（ａ）で示した意味を有する）とを反応させ、次いで保護基Ｐを除去することによるロサルタンの生成により調製することができる。
【００１１】
国際公開第９３／１０１０６号は、式（ＩＶ）
【００１２】
【化４】
2005162751.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｚ1は、上の（ａ）で示した意味を有し、Ｙは、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシ等の離脱基である）と、式（Ｖ）
【００１４】
【化５】
2005162751.tif 000006
【００１５】
（式中、−Ｂ（Ｒ1Ｒ2）は、二置換ホウ素原子であり、Ｐは、テトラゾール保護基である）のシントンとをクロスカップリング反応させて上記の式（ＩＩ）の化合物を得、次いで保護基Ｐを除去することによるロサルタンの調製を開示している。
【００１６】
カンデサルタン、イルベサルタン、バルサルタン、およびオルメサルタンも同様に得ることができる。
【００１７】
一般的に言えば、保護基は、１つより多い反応性基を有する化合物の反応位置をブロックする基であり、その結果、化学反応は、別の保護されていない反応位置に選択的に反応することができ、保護基はその選択する反応が終了した時点で簡単に除去される。
【００１８】
上に示した式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、テトラゾール−５−イル基を含有し、その中に反応性の窒素原子が存在する。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物中の反応性テトラゾールの窒素は、トリフェニルメチル、ｐ−ニトロフェニル、ピリジルまたはピリミジル等の基により保護することができることが知られている。同様に、１−メチル−１−フェニルエチル基は、選択反応の間の開裂に特に耐性があって、反応性テトラゾール窒素に対する非常に良好な保護基であるが、それはまた、反応が完了した後の開裂に対しても耐性がある。
【００１９】
米国特許第５，４１２，１０２号は、１−ブチル−２−［２’−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル−メチル］−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製における保護基として１−メチル−１−フェニルエチル基（クミル）を使用することを開示している。その脱保護は、チオール、アリールチオール、２−メルカプト酢酸、好ましくは２−メルカプト酢酸、またはペンタエチトリトールテトラキス（２−メルカプト酢酸）の存在中の約３〜４当量のルイス酸、好ましくは、三フッ化ホウ素エーテラート（実施例１５参照）との反応により実施する。
【００２０】
クミル保護基の除去は、効率的であるが、使用するその試薬は、工業規模の生産の必要条件を満たさない。三フッ化ホウ素エーテラートは、実は危険な可燃性化合物である（Ｂｒｅｔｈｅｒｉｃｋ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｒｅａｃｔｉｖｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｈａｚａｒｄｓ、第ＩＶ版、４８１頁）。同様に、チオールおよびその誘導体は、使用するのが非常に困難である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２１】
したがって、言及した問題を克服しながらフェニルテトラゾール誘導体から１−メチル−１−フェニルエチル基の除去を可能にする新たな方法の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００２２】
反応性テトラゾール窒素の１−メチル−１−フェニルエチル保護基を除去する効率的な方法が見出された。この方法は、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、およびオルメサルタンを、反応性テトラゾール窒素が、上記１−メチル−１−フェニルエチル基によって保護されているそれらの新規な中間体を使用して調製するのに特に有用である。
【００２３】
本発明の第１の態様は、２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２Ｈ−テトラゾリル基を含有する化合物中の反応性テトラゾール窒素を脱保護する方法であって、保護化合物の無水ハロゲン化水素酸または２０重量％より高い濃度のその水溶液との反応を含む方法である。
【００２４】
２−（１−メチル−１−フェニルエチル）−２Ｈ−テトラゾリル基を含有する化合物は、好ましくは、式（ＶＩ）
【００２５】
【化６】
2005162751.tif 000007
【００２６】
であって、式中、Ｐは、１−メチル−１−フェニルエチル基であり、Ｚは、次の意味（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、または（ｅ）
【００２７】
【化７】
2005162751.tif 000008
【００２８】
を有する化合物である。
【００２９】
ハロゲン化水素酸は、好ましくは塩酸および臭化水素酸からなる群から選択される酸である。
【００３０】
ハロゲン化水素酸を無水の形（気体）で使用するときは、その反応は、有機プロトン性または非プロトン性溶媒中で行うことができる。
【００３１】
有機プロトン性溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール等のＣ1〜Ｃ4アルカノールであり得る。有機非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランまたはジオキサン等のエーテル、酢酸エチル、酢酸ブチルまたは酢酸イソプロピル等のエステル、トルエン等の炭化水素、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはクロロベンゼン等の塩素系溶媒、アセトン等のケトン、あるいはアセトニトリル等のニトリルであり得る。
【００３２】
塩酸は、一般的に水溶液中または有機プロトン性もしくは非プロトン性溶媒中で気体（無水）として使用し、臭化水素酸は、一般的には水溶液中で使用する。
【００３３】
反応は、好ましくは３０重量％以上、より好ましくは３５重量％以上の濃度の水溶液の塩酸、またはジクロロメタンもしくは酢酸エチル溶液の無水塩酸（気体）を使用して実施する。
【００３４】
臭化水素酸は、一般的には３５重量％以上、好ましくは４０重量％以上の濃度で使用する。
【００３５】
使用するハロゲン化水素酸の量は、脱保護される基質と対比して１．１モルから５モルまで、好ましくは２から３モルまでの範囲である。
【００３６】
反応は、０℃から溶媒混合物の還流温度まで、好ましくは１５℃から７０℃までの範囲の温度で行うことができる。
【００３７】
反応がハロゲン化水素酸水溶液により行われる場合、上で定義した有機プロトン性または非プロトン性溶媒、好ましくはトルエンを、水との均一混合物または不均一混合物で、共溶媒として使用することができる。
【００３８】
本発明のさらなる態様は、式（ＶＩ）
【００３９】
【化８】
2005162751.tif 000009
【００４０】
であって、式中、Ｐは、１−メチル−１−フェニルエチル基であり、Ｚは、次の
【００４１】
【化９】
2005162751.tif 000010
【００４２】
の意味を有する化合物中の１−メチル−１−フェニルエチル保護基を、式（ＶＩ）の化合物の無水ハロゲン化水素酸または２０重量％より高い濃度のその水溶液との反応によって除去するステップを含む、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、およびオルメサルタンを調製する方法である。
【００４３】
上で示した式（ＶＩ）の化合物、ならびにその異性体および互変異性体は、新規な化合物であり、本発明のさらなる対象である。それらは、ＥＰ２５３３１０および国際公開第９３／１０１０６号に記述されている手順によって調製することができる。特に、反応性テトラゾール窒素は、米国特許第５，４１２，１０２号の実施例２に記載されているように、１−メチル−１−フェニルエチル基で保護することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
以下の実施例により、本発明を説明する。
【実施例】
【００４５】
実施例１
（２−ブチル−５−クロロ−３−｛２’−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノール、［（ＶＩ）、Ｚが、２−ブチル−４−クロロ−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール−１−イル、Ｐが、１−メチル−１−フェニルエチル（クミル）］の調製
［２’−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］フェニルボロン酸（２６．７ミリモル、８．３ｇ）のジエトキシメタン中の懸濁液に、攪拌下で２つに分けた水（０．５５ｍｌ、３１ミリモル）を室温で約１時間の間に加える。その添加が終了した後、炭酸カリウム（８．６ｇ、６２ミリモル）、［３−（４−ブロモ−ベンジル）−２−ブチル−５−クロロ−３Ｈ−イミダゾール−４−イル］−メタノール（８．９７ｇ、２５ミリモル）、トリフェニルホスフィン（２６２ｍｇ、１．０ミリモル）、酢酸パラジウム（５６ｍｇ、０．２５ミリモル）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）を加える。その混合物を、６時間還流させ、続いてその水相を廃棄する。有機相を、３０ｍｌの水で洗浄し、乾燥するまで濃縮し、得られた生成物をイソプロパノールにより結晶化し、それにより１０．６ｇの（２−ブチル−５−クロロ−３−｛２’−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールを得る。
【００４６】
ＮＭＲ：（1Ｈ、ＤＭＳＯ、３００ｍＨｚ）：δ０．７９（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８、ＣＨ3）、１．２０（２Ｈ、ｓｅｘｔ、Ｊ＝８、ＣＨ3ＣＨ2）、１．４２（２Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝８、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2）、１．９１（６Ｈ、ｓ、ＣＭｅ2）、２．４１（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）、４．３０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝３、ＣＨ2ＯＨ）、５．１５〜５．２０（３Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＡｒおよびＯＨ）、６．８８〜７．０（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．０８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８、ＡｒＨ）、７．２２〜７．２９（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．４１〜７．６２（３Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）、７．８８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７、ＡｒＨ）。
（13Ｃ、ＤＭＳＯ、３００ｍＨｚ）：δ１４．３、２２．３２、２６．５、２９．２、２９．６、４７．１、５２．１、６８．８、１２５．１、１２６．０、１２６．３、１２６．５、１２６．７、１２８．３、１２８．５、１２９．２、１２９．９、１３０．１、１３１．０、１３１．２、１３６．４、１４０．１、１４１．７、１４４．６、１４７．９、１６４．６。
【００４７】
次の化合物も同様に調製することができる。
・２−ブチル−３−｛２’−［２−（１−メチル−ｌ−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル）−１，３−ジアザ−スピロ［４．４］ノン−ｌ−エン−４−オン、
・（Ｓ）−Ｎ−（１−オキソペンチル）−Ｎ−［［２’−［（１−メチル−ｌ−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−バリン、
・２−エトキシ−３−｛２’−［２−（１−メチル−ｌ−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル）−３Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルボン酸、および
・（１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸、４−（１−ヒドロキシ−ｌ−メチルエチル）−２−プロピル−１−［［２’−［２−（１−メチル−ｌ−フェニルエチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］
実施例２
化合物（ＶＩ）からの保護基の除去
１０ｇ（０．０２モル）の（２−ブチル−５−クロロ−３−｛２’−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールを、５０ｍｌの３７％水性塩酸中に攪拌下１５〜２０℃の温度で溶解させる。その混合物をさらに４時間攪拌し、続いて２５ｍｌのトルエンで３回洗浄する。その水相を５５ｇの酢酸ナトリウムの水溶液中に注ぎ、生成した沈殿を濾過し、水で完全に洗浄し、真空下７０℃で乾燥し、それにより８ｇのロサルタンを得る。
【００４８】
ＮＭＲ：１Ｈ（ＤＭＳＯ、３００ｍＨｚ）：δ０．８０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０、ＣＨ3）、１．２５（２Ｈ、ｓｅｓｔ、Ｊ＝１０、ＣＨ3ＣＨ2）、１．４５（２Ｈ、ｑｕｉｎ、Ｊ＝１０、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2）、２．４５〜２．５５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ3ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）、４．３０（２Ｈ、２Ｈ、ＣＨ2ＯＨ）、５．３０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2Ａｒ）、７．１０（４Ｈ、ｓ、ＡｒＨ）、７．４５〜７．７０（４Ｈ、ｍ、ＡｒＨ）。
【００４９】
同様に操作することにより、実施例１により得られる式（ＶＩ）のそれぞれの中間体から、次の化合物、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンおよびオルメサルタンを得ることができる。
【００５０】
実施例３
化合物（ＶＩ）からの保護基の除去
１０ｇ（０．０２モル）の（２−ブチル−５−クロロ−３−｛２’−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールを、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、気体のＨＣｌを０〜１０℃の温度で吹き込む。２時間後反応混合物を５５ｇの酢酸ナトリウムの水溶液中に注ぎ、生成した沈殿を濾過し、水で完全に洗浄し、真空下７０℃で乾燥し、それにより７．８ｇのロサルタンを得る。
【００５１】
同様に操作することにより、実施例１により得られる式（ＶＩ）のそれぞれの中間体から、次の化合物、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンおよびオルメサルタンを得ることができる。
【００５２】
実施例４
化合物（ＶＩ）からの保護基の除去
１０ｇ（０．０２モル）の（２−ブチル−５−クロロ−３−｛２’−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メタノールを、攪拌下、１５〜２０℃の温度で５０ｍｌの４０％水性臭化水素酸に溶解する。その混合物をさらに４時間攪拌し、続いて２５ｍｌのトルエンで３回洗浄する。水相を５５ｇの酢酸ナトリウムの水溶液中に注ぎ、生成した沈殿を濾過し、水で完全に洗浄し、真空下７０℃で乾燥し、それにより７．８ｇのロサルタンを得る。
【００５３】
同様に操作することにより、実施例１により得られる式（ＶＩ）のそれぞれの中間体から、次の化合物、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタンおよびオルメサルタンを得ることができる。
【００５４】
実施例５
化合物（ＶＩ）からの保護基の除去
１２４ｇ（０．２２８モル）の２−ブチル−３−｛２’−［２−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−１，３−ジアザ−スピロ［４，４］ノン−１−エン−４−オンを、５００ｍｌのトルエンに溶解し、９００ｍｌの３７％水性塩酸を攪拌下１５〜２０℃の温度でそこに加える。その混合物をさらに４時間攪拌し、続いてその水相を分離し、２５０ｍｌのトルエンで２回洗浄する。その水相を１２５ｇの酢酸ナトリウムの水溶液中に注ぎ、生成した沈殿を濾過し、水で完全に洗浄し、真空下７０℃で乾燥し、それにより７７ｇのイルベサルタンを得る。
【００５５】
ＮＭＲ：1Ｈ（ＤＭＳＯ、３００ｍＨｚ）：δ０．８０（３Ｈ、ｔ）；１．２６−（２Ｈ、ｍ）、１．４６（２Ｈ、ｍ）；１．６５〜１．８４（８Ｈ、ｍ）；２．２９（２Ｈ、ｔ）；４．６７（２Ｈ、ｓ）；７．０８（４Ｈ、ｓ）；７．６０（４Ｈ、ｍ）。
【００５６】
同様に操作することにより、実施例１により得られる式（ＶＩ）のそれぞれの中間体から、次の化合物、バルサルタン、ロサルタン、カンデサルタンおよびオルメサルタンを得ることができる。
【外国語明細書】
2005162751.tif 000013
2005162751.tif 000014
2005162751.tif 000015
2005162751.tif 000016
2005162751.tif 000017
2005162751.tif 000018
2005162751.tif 000019
2005162751.tif 000020
2005162751.tif 000021
2005162751.tif 000022
2005162751.tif 000023
2005162751.tif 000024
2005162751.tif 000025