(57)【要約】【課題】生化学的及び化学的条件下に安定で、ヌクレオチド結合タンパク質が関わる種々の生体機能を制御する活性を有する物質を提供する。【解決手段】  一般式（Ｉ）、（式中Ｘ、Ｙ、Ｚのうち、少なくとも一つは水酸基であり、他の一つは一般式（II）又は一般式(III)表される置換基である。Ｒ１は、アリール、ヘテロアリールを表す。）で表される構造式を含んでなるヌクレオシド化合物。  一般式（II）、（式（II）中、Ｗ１は、水酸基、アルコキシ基もしくは置換基を有してもよいアミノ基を表す。）  一般式（III）、（式（III）中、Ｗ２は、水酸基、アルコキシ基もしくは置換基を有してもよいアミノ基を表す。）    【化１】 2005162631.tif 000029    【化２】 2005162631.tif 000030    【化３】 2005162631.tif 000031【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）、
【化１】
2005162631.tif 000026
（式（Ｉ）中、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち少なくとも一つは水酸基であり、他の一つは一般式（II）又は一般式(III)表される置換基である。Ｒ1は、アリール、ヘテロアリールを表す。）で表される構造式を含んでなるヌクレオシド化合物。
一般式（II）、
【化２】
2005162631.tif 000027
（式（II）中、Ｗ１は水酸基、アルコキシ基又は置換基を有してもよいアミノ基を表す。）
一般式（III）、
【化３】
2005162631.tif 000028
（式（III）中、Ｗ２は水酸基、アルコキシ基又は置換基を有してもよいアミノ基を表す。）
【請求項２】
一般式（Ｉ）中、Ｙが水酸基を表し、Ｚが水素原子又は水酸基を表し、Ｘが式（II）で示される基を表し、Ｒ1がチミン-１-イル、シトシン-１-イル、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、又は、ウラシル-１-イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）中、Ｙが水酸基を表し、Ｚが水素原子又は水酸基を表し、Ｘが式（II）で示される基を表し、式（II）中のＷ１が水酸基を表し、Ｒ1がチミン-１-イル、シトシン-１-イル、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、又は、ウラシル-１-イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）中、Ｙが水酸基を表し、Ｚが水素原子又は水酸基を表し、 Ｘが式（II）で示される基を表し、式（II）中のＷ１がアミノ基を表し、Ｒ1がチミン-１-イル、シトシン-１-イル、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、又は、ウラシル-１-イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）中、Ｙが水酸基を表し、Ｚが水素原子又は水酸基を表し、Ｘが式（III）で示される基を表し、Ｒ1がチミン-１-イル、シトシン-１-イル、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、又は、ウラシル-１-イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）中、Ｙが水酸基を表し、Ｚが水素原子又は水酸基を表し、Ｘが式（III）で示される基を表し、式（III）中のＷ２が水酸基を表し、Ｒ1がチミン-１-イル、シトシン-１-イル、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、又は、ウラシル-１-イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）中、Ｙが水酸基を表し、Ｚが水素原子又は水酸基を表し、 Ｘが式（III）で示される基を表し、式（III）中のＷ２がアミノ基を表し、Ｒ1がチミン-１-イル、シトシン-１-イル、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、又は、ウラシル-１-イルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１ないし７に記載の化合物が、アミン又は無機アルカリ化合物の塩である、請求項１ないし7に記載の化合物。
【請求項９】
無機アルカリ金属がリチウムである、請求項8に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規ヌクレオチドアナログに関するものであり、更に詳しくは、糖部分の５'部位にアミンを介してスクアリン酸又はデルタ酸の誘導体を結合した、少なくとも１個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドアナログに関するものである。本発明のオリゴヌクレオチドアナログは、
生化学的及び化学的条件下に安定で、かつ天然に存在するヌクレオシドモノリン酸、ヌクレオシドジリン酸、ヌクレオシドトリリン酸と類似の生理機能、もしくは、それらに桔抗する生理機能を有する新規ヌクレオチドアナログ化合物に関する。本発明は、生命工学の技術分野において、様々な用途が期待されるものであり、例えば、塩基配列の検出に、また、ヌクレオチド関連酵素阻害剤、例えば、蛋白リン酸化酵素、塩基配列合成酵素、逆転写酵素等の阻害剤として有望視される。本発明のアナログ化合物を含むように化学的に合成されたヌクレオチド類似化合物は、医薬品、農薬、殺虫剤、試験研究用の試薬として有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヌクレオシドモノリン酸、ヌクレオシドジリン酸、ヌクレオシドトリリン酸等の、ヌクレオチド化合物は、生体内のエネルギー分子、情報伝達分子、
生理機能制御分子としての機能を担っている。また、人工的に合成されたヌクレオシド系の抗ウイルス剤や抗がん剤のいくつかは、生体内でリン酸化をうけてヌクレオチドに変換された後に、その生理活性を示すことが知られている。この他にも、人工的に合成されたヌクレオチドは、生体内に存在するヌクレオチド結合タンパク質を介した生体機能の制御メカニズムを研究するための阻害剤として、分子生物学の基礎研究分野においても有用である（非特許文献１参照）。
【０００３】
このように、有用なヌクレオチド化合物であるが、ヌクレオチドの特徴的な化学結合であるリン酸モノエステル結合は、生体内に存在する脱リン酸化酵素の働きにより、容易に分解される。また、リン酸モノエステル結合は、高温条件化等の非生化学的な条件化においても分解しやすい。そのため、生理活性がより長時間持続し、かつ化学的にも安定なヌクレオチドアナログの開発は、ヌクレオチドやその構造類似体の生理作用をより効果的に利用することを可能にする。
【０００４】
このようなリン酸エステルの類似化合物として、佐藤らは、スクアリン酸アミド化合物を提唱している（非特許文献２参照）。スクアリン酸は、ひずみの大きいシクロブテン環に4 つの酸素原子が結合した化合物で、大きな双極子モーメントを有することと、脱プロトン化により生じるオキシアニオンが２π系の電子構造により、安定化されるため、高い酸性を有することを特徴とする化合物である。また、スクアリン酸と比較して酸素原子と炭素原子がひとつ少ない、デルタ酸も同様の性質を有している。これらの特徴は、リン酸がもつ物理化学的性質と類似しており、スクアリン酸、デルタ酸が、リン酸のアナログ分子として優れていることを示唆するものである。
【０００５】
【非特許文献１】ファーマコロジー  アンド  セラピューティックス、１００巻、１１９−１３９ページ
【非特許文献２】ジャーナル  オブ  ザ  アメリカン  ケミカル  ソサエティー、１２４巻、４３号、１２７１５−２４ページ、２００２年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このような状況の中で、本発明者らは、上記従来技術に鑑みて、ヌクレオチド類と類似の生理機能もしくは拮抗する生理機能を有し、生化学的もしくは化学的な条件下において安定に存在する、新規なヌクレオチドアナログの開発を目標として、鋭意研究を積み重ねた結果、糖部分の５'部位にアミンを介してスクアリン酸又はデルタ酸の誘導体を結合した少なくとも１個のヌクレオシドを有するオリゴヌクレオチドアナログを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、上記で述べたスクアリン酸やデルタ酸の性質を利用して、新規なヌクレオチド類似物質を開発することを目的とするものである。
また、本発明は、生化学的及び化学的条件下で安定なヌクレオチドアナログを提供することを目的とするものである。
また、本発明は、ヌクレオチド結合タンパク質が関わる種々の生体機能を制御する活性を有する物質を合成し、そのメカニズムを研究するために有用な手段を提供することを目的とするものである。
また、本発明は、医薬品、農薬、殺虫剤、試験用の試薬として有用な化合物を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するための本発明は、以下の技術的手段から構成される。
（１）一般式（Ｉ）、
【０００８】
【化４】
2005162631.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｘ、Ｙ、Ｚのうち少なくとも一つは水酸基であり、他の一つは一般式（II）又は一般式(III)表される置換基である。Ｒ1は、アリール、ヘテロアリールを表す。）で表される構造式を含んでなるヌクレオシド化合物。
一般式（II）、
【００１０】
【化５】
2005162631.tif 000003
【００１１】
（式（II）中、Ｗ１は水酸基、アルコキシ基もしくは置換基を有してもよいアミノ基を表す。）
一般式（III）、
【００１２】
【化６】
2005162631.tif 000004
【００１３】
（式（III）中、Ｗ２は水酸基、アルコキシ基もしくは置換基を有してもよいアミノ基を表す。）
（２）一般式（Ｉ）中、Ｙが水酸基を表し、Ｚが水素原子又は水酸基を表し、Ｘが式（II）で示される基を表し、Ｒ1がチミン-１-イル、シトシン-１-イル、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、又は、ウラシル-１-イルである、上記（１）に記載の化合物。
（３）一般式（Ｉ）中、Ｙが水酸基を表し、Ｚが水素原子又は水酸基を表し、Ｘが式（II）で示される基を表し、式（II）中のＷ１が水酸基を表し、Ｒ1がチミン-１-イル、シトシン-１-イル、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、又は、ウラシル-１-イルである、上記（１）に記載の化合物。
（４）一般式（Ｉ）中、Ｙが水酸基を表し、Ｚが水素原子又は水酸基を表し、 Ｘが式（II）で示される基を表し、式（II）中のＷ１がアミノ基を表し、Ｒ1がチミン-１-イル、シトシン-１-イル、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、又は、ウラシル-１-イルである、上記（１）に記載の化合物。
（５）一般式（Ｉ）中、Ｙが水酸基を表し、Ｚが水素原子又は水酸基を表し、Ｘが式（III）で示される基を表し、Ｒ1がチミン-１-イル、シトシン-１-イル、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、又は、ウラシル-１-イルである、上記（１）に記載の化合物。
（６）一般式（Ｉ）中、Ｙが水酸基を表し、Ｚが水素原子又は水酸基を表し、Ｘが式（III）で示される基を表し、式（III）中のＷ２が水酸基を表し、Ｒ1がチミン-１-イル、シトシン-１-イル、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、又は、ウラシル-１-イルである、上記（１）に記載の化合物。
（７）一般式（Ｉ）中、Ｙが水酸基を表し、Ｚが水素原子又は水酸基を表し、 Ｘが式（III）で示される基を表し、式（III）中のＷ２がアミノ基を表し、Ｒ1がチミン-１-イル、シトシン-１-イル、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、又は、ウラシル-１-イルである、上記（１）に記載の化合物。
（８）前記（１）ないし（７）に記載の化合物が、アミン又は無機アルカリ化合物の塩である、上記（１）ないし（７）に記載の化合物。
（９）無機アルカリ金属がリチウムである、上記（８）に記載の化合物。
【００１４】
次に、本発明について更に詳細に説明する。
本発明の新規ヌクレオチドアナログは、糖部分の５'部分にアミンを介してスクアリン酸誘導体又はデルタ酸誘導体を結合したヌクレオシドであり、一般式（Ｉ）の構造を有するものである。一般式（Ｉ）に含まれる化合物を構成する置換基について、以下に、具体例を挙げながら説明する。
【００１５】
上記一般式（Ｉ）に含まれる、式（II）及び（III）中、Ｗ１、Ｗ２の具体例としては、例えば、水酸基、炭素数１から６のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリールオキシ基、炭素数１から６のアルコキシ上に置換基を有してもよい炭素数６から２０
のアリール基が結合したアリールアルキルオキシ基、アミノ基、窒素原子上に炭素数１から６のアルキル基をひとつ有するアルキルアミノ基、窒素原子上に炭素数１から６の同一又は異なる基をふたつ有するジアルキルアミノ基、窒素原子上に炭素数１から６のアルコキシ基を有する炭素数１から６のアルキル基をひとつ有するアルコキシアルキルアミノ基、窒素原子上に炭素数１から６のアルコキシ基を有する炭素数１から６のアルキル基をふたつ有する、ジ（アルコキシアルキル）アミノ基.
窒素原子上に置換基を有してもよい炭素数６から２０のアルキル基をひとつ有するアリールアミノ基、窒素原子上に置換基を有してもよい炭素数６から２０の同一又は異なる基をふたつ有するジアリールアミノ基、炭素数１から６のアルキル基上に置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリール基が結合したアリールアルキル基がひとつ窒素原子上に結合したアリールアルキルアミノ基、炭素数１から６のアキル基上に置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリール基が結合したアリールアルキル基がふたつ窒素原子上に結合したジ（アリールアルキル）アミノ基等が挙げられる。
【００１６】
一般式（Ｉ）中のＲ1で表される基において、アリールとは、フエニル、ナフチル、ピレニル等の任意の芳香族炭化水素から誘導される基を示し、任意の可能な個数の、同一又は異なる、水酸基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ジ（アルコキシアルキルアミノ）、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジ（アリールアルキル）アミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルスルホキシ、アリールスルホキシ、アリールアルキルスルホキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル等により置換されていてもよい。これらの置換基について、具体的には、例えば、水酸基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ-ド、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数６から２０アリールオキシ基、炭素数１から６のアルコキシ上に置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリール基が結合したアリールアルキルオキシ基、アミノ基、窒素原子上に炭素数１から６のアルキル基をひとつ有するアルキルアミノ基、窒素原子上に炭素数１から６の同一又は異なる基をふたつ有するジアルキルアミノ基、窒素原子上に炭素数１から６のアルコキシ基を有する炭素数１から６のアルキル基をひとつ有するアルコキシアルキルアミノ基、窒素原子上に炭素数１から６のアルコキシ基を有する炭素数１から６のアルキル基をふたつ有する、ジ（アルコキシアルキル）アミノ基、窒素原子上に置換基を有してもよい炭素数６から２０のアルキル基をひとつ有するアリールアミノ基、窒素原子上に置換基を有してもよい炭素数６から２０の同一又は異なる基をふたつ有するジアリールアミノ基、炭素数１から６のアルキル基上に置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリール基が結合したアリールアルキル基がひとつ窒素原子上に結合したアリールアルキルアミノ基、炭素数１から６のアルキル基上に置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリール基が結合したアリールアルキル基がふたつ窒素原子上に結合したジ（アリールアルキル）アミノ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリールチオ基、炭素数１から６のアルコチオ基上に置換基を有してもよい炭素数６
から２０のアリール基が結合したアリールアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルホキシ基、置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリールスルホキシ基、炭素数１から６のアルキルスルホキシ上に置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリール基が結合したアリールアルキルスルホキシ基.炭素数１から６のアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリールスルホニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル上に置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリール基が結合したアリールアルキルスルホニル基、等が挙げられる。
【００１７】
一般式（Ｉ）中のＲ1で表される基において、ヘテロアリールとは、ピリミジン、プリン、ピリジン、ピラジン、キノリン、インキノリン、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、ピロール、フラン、チオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ピロロピリミジン、チエノピリミジン、フラノピリミジン、インドール、イソインドール、ビラゾロピリミジン、ビラゾロピリジン、デアザプリン等のへテロ芳香族化合物から誘導される基を表し、任意の可能な個数の、同一又は異なる、水酸基、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキルアミノ、ジ（アルコキシアルキルアミノ）、アリールアミノ、ジアリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジ（アリールアルキル）アミノ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルスルホキシ、アリールスルホキシ、アリールアルキルスルホキシ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル等により置換されていてもよい。これらの置換基について、具体的には、例えば、水酸基、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨ-ド、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリールオキシ基、炭素数１から６のアルコキシ上に置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリール基が結合したアリールアルキルオキシ基、アミノ基、窒素原子上に炭素数１から６のアルキル基をひとつ有するアルキルアミノ基、窒素原子上に炭素数１から６の同一又は異なる基をふたつ有するジアルキルアミノ基、窒素原子上に炭素数１から６のアルコキシ基を有する炭素数１から６のアルキル基をひとつ有するアルコキシアルキルアミノ基、窒素原子上に炭素数１から６のアルコキシ基を有する炭素数１から６のアルキル基をふたつ有する、ジ（アルコキシアルキル）アミノ基、窒素原子上に置換基を有してもよい炭素数６から２０のアルキル基をひとつ有するアリールアミノ基、窒素原子上に置換基を有してもよい炭素数６から２０の同一又は異なる基をふたつ有するジアリールアミノ基、炭素数１から６のアルキル基上に置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリール基が結合したアリールアルキル基がひとつ窒素原子上に結合したアリールアルキルアミノ基、炭素数１から６のアルキル基上に置換基
を有してもよい炭素数６から２０のアリール基が結合したアリールアルキル基がふたつ窒素原子上に結合したジ（アリールアルキル）アミノ基、炭素数１から６のアルキルチオ基、置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリールチオ基、炭素数１から６のアルコチオ基上に置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリール基が結合したアリールアルキルチオ基、炭素数１から６のアルキルスルホキシ基、置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリールスルホキシ基、炭素数１から６のアルキルスルホキシ上に置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリール基が結合したアリールアルキルスルホキシ基、炭素数１から６のアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリールスルホニル基、炭素数１から６のアルキルスルホニル上に置換基を有してもよい炭素数６から２０のアリール基が結合したアリールアルキルスルホニル基、等が挙げられる。
【００１８】
へテロアリールとして、更に具体的に例を挙げれば、チミン-１-イル、ウラシル-１-イル、シトシン-１-イル、アデニン-９-イル、グアニン-９-イル、５-メチルシトシン-１-イル、５-フルオロウラシル-１-イル、３-ニトロピロ-ル-１-イル、５-ブロモウラシル-１-イル等が例示される。
【００１９】
本発明のヌクレオチドアナログは、Ｗ１又はＷ２が水酸基であるときは、任意の塩基と作用して生成する塩が含まれる。塩の形を取ると、水溶性、結晶性が増大し、精製が容易に行えるようになる。ここで、塩基とは、水溶液中でｐｋａが８から３０を示す、特に限定されない有機アミンもしくは任意の金属イオンと、水酸化物イオン、炭酸イオン、重炭酸イオン、アルコキシドイオン、アミドイオン、アルキルアミドイオン、ジアルキルアミドイオン等とで形成される、塩基性物質等を示す。
【００２０】
本発明のヌクレオチドアナログは、塩基と糖とがＮ−グリコシド結合もしくはＣ−グリコシド結合したアミノヌクレオシドと、スクアリン酸誘導体又はデルタ酸の誘導体とを反応させることにより容易に合成することができる。
【発明の効果】
【００２１】
本発明により、（１）スクアリン酸やデルタ酸の構造を有する、新規なヌクレオチドアナログを提供するものであり、（２）本発明のヌクレオチドアナログは、ヌクレオチド類と類似の生理機能もしくは拮抗する生理機能を有する、（３）生化学的もしくは化学的な条件において安定に存在する、（４）ヌクレオチド結合タンパク質が関わる種々の生体機能を制御する活性を有する物質を合成するものであり、生体機能のメカニズムを研究するために有用な手段を提供する、（５）塩基配列の検出に、また、ヌクレオチド関連酵素阻害剤、例えば、蛋白リン化酵素、塩基配列合成酵素、逆転写酵素等の阻害剤等として有望視される、（６）医薬品、農薬、殺虫剤、試験用の試薬として有用な化合物が提供できる、という効果が奏される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
次に、このような本発明のヌクレオチドアナログを 実施例に基づいて詳述するが、これらの実施例は、本発明の技術的範囲を何ら限定するものではない。また、以下の実施例には、スクアリン酸誘導体構造を有する化合物についてのみ例示するが、デルタ酸誘導体の構造を有する化合物についても同様に合成することができることはいうまでもない。合成後の化合物は、精製した後、ＮＭＲによりその構造を確認した。
【実施例１】
【００２３】
５’-（２-メトキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-５’-デオキシチミジンの合成
【００２４】
【化７】
2005162631.tif 000005
【００２５】
５’-アミノ-５’-デオキシチミジン（０．３０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）をメタノール（４．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１１０μＬ，０．６２ｍｍｏｌ）、３，４-ジメトキシ-３-シクロブテン-１，２-ジオン（０．１８ｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ-２００，６．０ｇ）を用いてメタノール／クロロホルム０→６％で精製し標題化合物（０．３８ｇ，８７％）を白色泡状物質として得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２７０ＭＨｚ）１．６８，１．７３（３Ｈ，２ｓ），２．２７-２，４３（２Ｈ，ｍ），３．４６-３．８７（３Ｈ，ｍ）４．１５，４．１８（３Ｈ，２ｓ），４．２９，４．４２（１Ｈ，ｍ），６．０１-６．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），７．２０，７．２２（１Ｈ，２ｓ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）１２．４１，１２．５１，４０．０９，４７．１４，６１．１３，７２．２０，７２．３８，８６．１２，８６．３２，８６．５３，１１１．７９，１３７．７８，１３７．９６，１５２．０６，１６６．０６，１７４．８７，１７８．１７，１８５．０３，１８５．２７，１８９．４４
【実施例２】
【００２６】
５’-（２-エトキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-５’-デオキシチミジンの合成
【００２７】
【化８】
2005162631.tif 000006
【００２８】
５’-アミノ-２’，５’-ジデオキシチミジン（０．１０ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）をエタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ，０．２１ｍｍｏｌ）、３，４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１，２-ジオン（７０ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ-２００，２．０ｇ）を用いてメタノール／クロロホルム０→８％で精製し標題化合物（０．１３ｇ，８９％）を白色泡状物質として得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，２７０ＭＨｚ）１．３１-１．３８（３Ｈ，ｍ），１．７６，１．７７（３Ｈ，２ｓ），２．０７-２．０８（２Ｈ，ｍ），３．４７-３．５３（１Ｈ，ｍ），３．７０-３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１７（１Ｈ，ｍ），４．６０-４．６８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，７．３Ｈｚ），５．３７（１Ｈ，ｓ），６．１１-６．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），７．３２，７．３５（１Ｈ，２ｓ），８．７４，８．９４（１Ｈ，２ｂｒ），１１．２９（１Ｈ，ｂｒ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，２７０ＭＨｚ）１２．２０，１５．６６，４１．８５，４５．６８，４８．５９，５３．５７，６５．８８，６８．８２，７０．４８，７０．５９，８３．６７，８４．６２，８４．８８，１０９．６７，１３５．６８，１３５．６８，１３５．８４，１５０．２４，１６３．４５，１７２．２４，１７３．００，１７６．５９，１７７．０２，１８１．８５，１８２．１７，１８８．８０，１８９．１０
【実施例３】
【００２９】
５’-[２-（１-ブチルオキシ）-３，５-ジオキソシクロブテン-１-イル]アミノ-２’，５’-ジデオキシチミジンの合成
【００３０】
【化９】
2005162631.tif 000007
【００３１】
５’-アミノ-２’，５’-ジデオキシチミジン（０．３０ｇ，１．２ｍｍｏｌ）をブタノール（４．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（８３μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）、３，４-ジブトキシ-３-シクロブテン-１，２-ジオン（０．２３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ-２００，５．０ｇ）を用いてメタノール／クロロホルム０→６％で精製し標題化合物（０．３６ｇ，９１％）を白色泡状物質として得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，２７０ＭＨｚ）０．８２-０．９１（３Ｈ，ｍ），１．２８-１．４１（２Ｈ，ｍ），１．５９-１．６９（２Ｈ，ｍ），１．７４，１．７６（３Ｈ，２ｓ），２．０１-２．１４（２Ｈ，ｍ），３．４１-３．５８（１Ｈ，ｍ），３．７０-３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１７-４．２２（１Ｈ，ｍ），４．４９-４．６５（２Ｈ，ｍ），５．３４-５．３５（１Ｈ，ｓ），６．１０-６．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，７．３Ｈｚ），７．２７，７．３４（１Ｈ，２ｓ），８．７２，８．９４（１Ｈ，２ｂｒ），１１．２９（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，２７０ＭＨｚ）１１．８１，１３．２４，１７．８６，３１．３１，４５．５３，４８．３９，７０．４２，７２．２２，８３．６２，８５．２１，１０９．５２，１３５．４３，１４９．９９，１６３．１７，１７２．３４，１７２．７６，１７６．６２，１７７．０４，１８０．１８，１８２．０５，１８８．６４，１９３．４６
【実施例４】
【００３２】
５’-(２-ヒドロキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル)アミノ-５’-デオキシチミジンの合成の合成
【００３３】
【化１０】
2005162631.tif 000008
【００３４】
５’-（２-メトキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-５’-デオキシチミジン（０．１０ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をメタノール（２．８ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液にＤｏｗｅｘ５０ＷＸ８を加え、中和した後にＤｏｗｅｘ５０ＷＸ８を瀘去し、溶媒を留去して残渣をＣ１８逆相オープンカラムクロマトグラフィーを用いてアセトニトリル／水０→５％で精製し、標題化合物（５４ｍｇ，５７％）を白色物質として得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，２７０ＭＨｚ）１．７６（３Ｈ，ｓ），２．０３-２．０５（２Ｈ，ｍ），３．５９-３．７９（３Ｈ，ｍ），４．１９（１Ｈ，ｍ），６．０９-６．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｂｒ），７．４５（１Ｈ，ｓ），１１．２６（１Ｈ，ｂｒ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，２７０ＭＨｚ）１２．０５，４４．５３，７０．４１，８３．６７，８５．７３，１０９．６４，１３５．６４，１５０．２７，１６３．５６，１８１．２３，１８８．３１
【実施例５】
【００３５】
５’-（２-メトキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-２’，５’-ジデオキシシチジンの合成
【００３６】
【化１１】
2005162631.tif 000009
【００３７】
５’-アミノ-２’，５’-ジデオキシシチジン（０．１０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（７６μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）、３，４-ジメトキシ-３-シクロブテン-１，２-ジオン（６３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ-２００，２．０ｇ＋１．０ｇ）を用いてメタノール／クロロホルム０→１２％で精製し標題化合物（０．１２ｇ，８０％）を黄色個体として得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，２７０ＭＨｚ）１．８９-２．１２（２Ｈ，ｍ），３．４４-３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２６（３Ｈ，ｓ），５．３６（１Ｈ，ｂｒ），５．７２-５．７４（１Ｈ，ｍ），６．１１-６．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８），７．１６，７．２３（２Ｈ，２ｂｒ），７．５０-７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），８．７６，８．９６（１Ｈ，ｂｒ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，２７０ＭＨｚ）４５．７９，４６．１６，５９．９９，６０．１７，７０．７６，７９．１７，８４．６４，８４．８４，９４．１７，１４０．７７，１５４．８０，１６５．２８，１７１．９９，１７２．５２，１７６．９０，１７７．５１，１８２．０５，１８２．３２，１８８．９２，１８９．２５
【実施例６】
【００３８】
５’-(２-メトキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル)アミノ-２’，５’-ジデオキシアデノシンの合成
【００３９】
【化１２】
2005162631.tif 000010
【００４０】
５’-アミノ-２’，５’-デオキシアデノシン（０．４７ｇ，１．９ｍｍｏｌ）をメタノール（８．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１６１μＬ，０．９４ｍｍｏｌ）、３，４-ジメトキシ-３-シクロブテン-１，２-ジオン（０．２７ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をドライシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ-２００，５．０ｇ＋２．０ｇ）を用いてメタノール／クロロホルム０→８％で精製し標題化合物（０．４２ｇ，６２％）を黄色個体として得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，２７０ＭＨｚ）２．２５-２．２９（１Ｈ，ｍ），２．７６-２．８５（１Ｈ，ｍ），３．７４-３．７８（１Ｈ，ｍ），３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１７，４．２４（３Ｈ，２ｓ），４．４２-４．４６（１Ｈ，ｍ），５．４６（１Ｈ，ｂｒ），６．２９-６．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，ｓ），８．１１，８．１９（１Ｈ，２ｓ），８．２６（１Ｈ，ｓ），９．０３，９．０２４（１Ｈ，２ｂｒ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，２７０ＭＨｚ）４５．７３，４６．４３，４８．６７，６０．１４，６４．９７，７１．２３，８４．３２，８５．４９，８５．７３，１１９．３７，１３９．９５，１４８．６５，１５２．４７，１５６．００，１７２．１３，１７２．６５，１７７．０２，１７７．４６，１８２．４７，１８８．９５，１８９．２２
【実施例７】
【００４１】
５’-（２-ヒドロキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-２’，５’-ジデオキシシチジンの合成
【００４２】
【化１３】
2005162631.tif 000011
【００４３】
５’-（２-メトキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-２’，５’-ジデオキシシチジン（０．１０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍＬ）を加え、室温で２．５時間撹拌した。反応溶液にＤｏｗｅｘ５０ＷＸ８を加え、中和した後にＤｏｗｅｘ５０ＷＸ８を瀘去し、溶媒を留去して残渣をＣ１８逆相オープンカラムクロマトグラフィーを用いてアセトニトリル／水０→２％で精製し、標題化合物（７４ｍｇ，７７％）を黄色物質として得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２７０ＭＨｚ）２．１３-２．３５（２Ｈ，ｍ），３．５６-３．８１（２Ｈ，ｍ），３．９０-３．９７（１Ｈ，ｍ），４．１４-４．３３（１Ｈ，ｍ），５．８３-５．９３（１Ｈ，２ｄ，Ｊ＝７．５８），６．０３-６．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２７，６．６０），７．４８，７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２７０ＭＨｚ）４１．０４，４１．１７，４７．２５，５１．５１，５１．６８，６１．８６，７３．１８，８７．３０，８７．４９，８８．３４，８８．５５，９８．５７，９８．８６，１３３．１６，１４３．４９，１４３．８９，１５３．３１，１５８．９４，１５９．０７，１６７．７９，１７５．６９，１８３．９５，１８８．８３，１９０．４３，１９７．３７，２０５．３６
【実施例８】
【００４４】
５’-（２-ヒドロキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-２’，５’-ジデオキシアデノシンの合成
【００４５】
【化１４】
2005162631.tif 000012
【００４６】
５’-（２-メトキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-２’，５’-ジデオキシアデノシン（０．１５ｇ，０．４２ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．７ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液にＤｏｗｅｘ５０ＷＸ８を加え、中和した後にＤｏｗｅｘ５０ＷＸ８を瀘去し、溶媒を留去して残渣をＣ１８逆相オープンカラムクロマトグラフィーを用いてアセトニトリル／水０→５％で精製し、標題化合物（０．１３ｇ，９０％）を黄色物質として得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，２７０ＭＨｚ）２．２５-２．２９（１Ｈ，ｍ），２．７２-２．８５（１Ｈ，ｍ），３．９６（１Ｈ，ｍ），４．３６（１Ｈ，ｍ）６．２０（１Ｈ，ｂｒ），６．２９-６．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），７．２８（２Ｈ，ｂｒ），８．１３，８．１７（１Ｈ，２ｓ）８．２３，８．３１（１Ｈ，２ｓ），８．４３（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，２７０ＭＨｚ）４４．２１，４４．８６，６１．９９，６６．６６，７１．０４，７７．４１，７７．９８，７９．９６，８３．９４，８５．８６，８６．５８，１１９．１５，１３９．４６，１４８．７８，１５２．５６，１５５．８９，１７４．２６，１８０．３２，１８０．７０，１８８．４６，１９８．７２
【実施例９】
【００４７】
５’-(２-メトキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-２’，５’-ジデオキシグアノシンの合成
【００４８】
【化１５】
2005162631.tif 000013
【００４９】
５’-アミノ-２’，５’-ジデオキシグアノシン（０．２７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）をメタノール（８．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（８３μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）、３，４-ジメトキシ-シクロブテン-１，２-ジオン（０．１４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２２時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をドライシリカゲルクロマトグラフィー（Ｃ-２００，５．０ｇ＋２．０ｇ）を用いてメタノール／クロロホルム０→１２％で精製し標題化合物（０．２２ｇ，５７％）を黄色個体として得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，２７０ＭＨｚ）２．１９-２．２６（１Ｈ，ｍ），２．４９-２．５９（１Ｈ，ｍ），２．８７-２．９０（２Ｈ，ｍ），３．５９-３．６６（１Ｈ，ｍ），４．１０（３Ｈ，ｓ），４．３４-４．３６（１Ｈ，ｍ），６．０６-６．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９），６．５４-６．５６（２Ｈ，ｂｒ），７．８０，７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），８．７１，８．８７（２Ｈ，２ｂｒ）１０．７３（１Ｈ，ｂｒ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，２７０ＭＨｚ）４５．５６，４６．４０，４８．６１，５６．０３，５７．８６，５９．９５，７０．８６，７１．０４，８２．７４，８５．２８，８５．４３，１１６．８０，１３５．２８，１３５．４８，１５０．６９，１５３．５２，１５６．５５，１７２．４１，１７７．００，１７７．４４，１８２．２０，１８９．００，１９０．１５，１９１．０６，２０９．４９
【実施例１０】
【００５０】
５’-（２-ヒドロキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-２’，５’-ジデオキシグアノシンの合成
【００５１】
【化１６】
2005162631.tif 000014
【００５２】
５’-（２-メトキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-２’，５’-ジデオキシグアノシン（０．１０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍＬ）に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応溶液にＤｏｗｅｘ５０ＷＸ８を加え、中和した後にＤｏｗｅｘ５０ＷＸ８を瀘去し、溶媒を留去して残渣をＣ１８逆相オープンカラムクロマトグラフィーを用いてアセトニトリル／水０→１％で精製し、標題化合物（０．５１ｇ，５０％）を黄色物質として得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２７０ＭＨｚ）２．２５-２．３４（１Ｈ，ｍ），２．６８-２．８５（１Ｈ，ｍ），３．１７-３．２９（２Ｈ，ｍ），４．１１-４．１５（７Ｈ，ｍ），４．４４-４．６５（１Ｈ，ｍ），６．０６-６．０８（１Ｈ，ｍ），７．７１-７．７６（１Ｈ，ｍ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，２７０ＭＨｚ）３８．３０，４０．１７，４３．９９，４５．３３，５０．５４，５１．４４，５５．５５，６２．４９，７４．６３，８４．８５，８７．９０，８８．７２，１０７．７８，１０８．２８，１４１．１０，１９０．６４，１９３．５６，１９４．５１，２０４．９８，２０５．１９
【実施例１１】
【００５３】
５’-（２-エトキシ-３，４-ジオキシシクロブテン-１-イル）アミノ-５’-デオキシウリジンの合成
【００５４】
【化１７】
2005162631.tif 000015
【００５５】
５’-アミノ-５’-デオキシウリジン（５３２．５ ｍｇ、２．１９ｍｍoｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、ついで、ジイソプロピルエチルアミン（１８７μＬ、１．０９ｍｍoｌ）、３，４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１，２-ジオン（３７２．７ｍｇ、２．１９ｍｍoｌ）を加え、室温で１ｈ撹拌した。反応溶液を濃縮し、ドライシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ２００、２０ｇ＋２ｇ）を用いてメタノール／クロロホルム０→５％で精製し標題化合物（４５７．０ｍｇ、５７％）を得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，７５℃，５００ＭＨｚ）１．３５-１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．６４-３．６８（２Ｈ，ｍ），３．８９-３．９７（１Ｈ，ｍ），４．０９-４．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１），４．６１-４．６６（２Ｈ，ｍ），５．００（１Ｈ，ｂｒ），５．２１（１Ｈ，ｂｒ），５．５７-５．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），５．７０-５．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．５２-７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）８．６２（１Ｈ，ｂｒ），１１．１１（１Ｈ，ｂｒ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，７５℃，５００ＭＨｚ）１５．４，４５．６４，６８．７７，７０．３９，７２．２８，８２．４４，８９．０５，１０１．７８，１４１．０２，１５０．４６，１６２．７３，１８２．３７，１８９．０１
【実施例１２】
【００５６】
５’-（２-ヒドロキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-５’-デオキシウリジン  リチウム塩の合成
【００５７】
【化１８】
2005162631.tif 000016
【００５８】
５’-（２-エトキシ-３，４-ジオキシシクロブテン-１-イル）-５’-デオキシウリジン（５５．１ｍｇ、０．１５ｍｍoｌ）、臭化リチウム（１６ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を２-ヘキサノン（１．５ｍＬ）に溶解させ、８０℃に加熱して、１７時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、ドライシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ２００、３ｇ＋０．５ｇ）を用いてエタノール／クロロホルム０→５０％で精製し、標題化合物（２５．８ｍｇ、５０％）を得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＭＨｚ）３．８０７-３．９７３（２Ｈ，ｍ），４．１１４-４．１４４（１Ｈ，ｍ），４．１９１-４．２１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７４Ｈｚ），４．３２６-４．３４６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３７）５．８０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ）５．８０５（１Ｈ，ｓ）７．５５５-７．５７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０５６）；１３Ｃ-ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）４４．４，６９．９，７３．１，８２．６，９０．１，１０２．４，１４２．１，１５１．７，１６６．３，１８２．０，１８８．５，１９５．３
【実施例１３】
【００５９】
５’-（２-エトキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-４-Ｎ-（４，４’-ジメトキシトリチル）-２’，３’-Ｏ-イソプロピリデン-５’-デオキシシチジン合成
【００６０】
【化１９】
2005162631.tif 000017
【００６１】
５’-アミノ-４-Ｎ-（４，４’-ジメトキシトリチル）-２’，３’-Ｏ-イソプロピリデン-５’-デオキシシチジン（１．１６９ｇ，２ｍｍoｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１７１μＬ，１ｍｍｏｌ）を加えてから、３，４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１，２-ジオン（０．３４ｍｇ，２ｍｍｏｌ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ-２００，２０ｇ）を用いて酢酸エチル／ヘキサン０→１００％で精製し、標題化合物（１．２６９ｇ，９０％）を得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，７５℃，５００ＭＨｚ）１．２６（３Ｈ，ｓ），１．３３２（３Ｈ，ｍ），１．４５１（３Ｈ，ｓ），３．１１５（６Ｈ，ｍ），３．７０４-３．７６８（２Ｈ，ｍ），４．０３３（１Ｈ，ｍ），４．５９５-４．６０７（２Ｈ，ｍ）４．７３７（１Ｈ，ｍ），４．８５７（１Ｈ，ｂｒ），５．６５２（１Ｈ，ｍ），６．８２８-６．８４２（４Ｈ，ｍ），７．１３４-２７０（９Ｈ，ｍ），７．４３７-７．４５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，７５℃）１５．３１，２５．１３，２６．８９，３９．２０，４５．５１，５４．９３，５４．９６，６８．６２，６９．５２，８１．０３，８３．６１，１１２．８８，１１３．２７，１２７．３８，１２８．３１，１２９．７１，１３６．７２，１４４．８３，１５３．５０，１５７．６７，１８２．４７，１８８．８９
【実施例１４】
【００６２】
５’-（２-ヒドロキシ-３，４-ジオキシシクロブテン-１-イル）アミノ-２’，３’-Ｏ-イソプロピリデン-５’-デオキシシチジン  リチウム塩の合成
【００６３】
【化２０】
2005162631.tif 000018
【００６４】
５’-（２-エトキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-４-Ｎ-（４，４’-ジメトキシトリチル）-２’，３’-Ｏ-イソプロピリデン-５’-デオキシシチジン（２１２ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（３１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を２-ヘキサノン（３．０ｍＬ）に溶解させ、８０℃に加熱して、２８時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、ドライシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ２００、８ｇ＋１ｇ）を用いてエタノール／クロロホルム０→５０％で精製し、標題化合物（６７ｍｇ，５８％）を得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）１．２５（３Ｈ，ｓ），１．４５（３Ｈ，ｓ），３．７６-３．８８（２Ｈ，ｍ），４．１４-４．１７（１Ｈ，ｍ），４．７４-４．８１（１Ｈ，ｍ），４．８８-４．９０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．６），５．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２），５．８１-５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３），７．５６-７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３）；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）２４．３８，２６．３２，４５．２４，８１．７８，８４．７７，８６．０６，９４．１７，９５．２７，１１４．３３，１４３．５０，１５６．８５，１６６．７８６，１８１．３３，１８８．８２，１９６．３１
【実施例１５】
【００６５】
５’-（２-ヒドロキシ-３，４-ジオキシシクロブテン-１-イル）アミノ-５’-デオキシシチジンの合成
【００６６】
【化２１】
2005162631.tif 000019
【００６７】
５’-（２-ヒドロキシ-３，４-ジオキシシクロブテン-１-イル）アミノ-２’，３’-Ｏ-イソプロピリデン-５’-デオキシシチジン  リチウム塩
（４０．５ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を８０％ギ酸に溶解し、室温で１４時間撹拌した。その後、水、メタノール、エタノールで共沸させながら、溶媒を除去して、標題化合物（２９．４ｍｇ，８１％）を得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）３．８３-３．９９（２Ｈ，ｍ），４．１４-４．１７（２Ｈ，ｍ），４．２７-４．２９（１Ｈ，ｍ），５．８２-５．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），５．９８-６．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７），７．５８-７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７）；１３Ｃ-ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）４４．８１，７０．３３，７３．９３，８２．６４，９０．９３，９６．４３，１４２．３９，１５６．１０，１５６．１７，１８２．２４，１８８．７２，１９５．６４
【実施例１６】
【００６８】
５’-（２-エトキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-６-Ｎ-（４，４’-ジメトキシトリチル）-２’，３’-Ｏ-イソプロピリデン-５’-デオキシアデノシンの合成
【００６９】
【化２２】
2005162631.tif 000020
【００７０】
５’-アミノ-６-Ｎ-（４，４’-ジメトキシトリチル）-２’，３’-Ｏ-イソプロピリデン-５’-デオキシアデノシン（１．２１７ｇ，２ｍｍoｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（１７１μＬ，１ｍｍｏｌ）を加えてから、３，４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１，２-ジオン（０．３７４ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ-２００，２０ｇ）を用いて酢酸エチル／ヘキサン０→１００％で精製し、標題化合物（１．３５８ｇ，９３％）を得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，７５℃，５００ＭＨｚ）１．２５９-１．３１８（６Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｓ），３．６９-３．７６（８Ｈ，ｍ），４．３０-４．３１（１Ｈ，ｍ），４．５１９（２Ｈ，ｂｒ），５．０２-５．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，６．２Ｈｚ），５．３８-５．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６．３Ｈｚ），６．１６-６．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４）６．８３-６．８５（４Ｈ，ｍ），７．１４-７．３２（１１Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，７５℃，５００ＭＨｚ）１５．２２，２５．１６，２６．９０，５４．９３，６８．５８，６９．７２，８１．０３，８２．９７，８４．５０，８９．２２，１１２．９９，１１３．６４，１２０．９７，１２５．０７，１２６．３４，１２７．４８，１２７．９６，１２８．２４，１２８．６７，１２９．５９，１３７．１７，１４０．４９，１４５．１９，１４７．７５，１５１．３４，１５３．６７，１５７．７９，１８２．４１，１８８．８３
【実施例１７】
【００７１】
５’-（２-ヒドロキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-２’，３’-Ｏ-イソプロピリデン-５’-デオキシアデノシン  リチウム塩の合成
【００７２】
【化２３】
2005162631.tif 000021
【００７３】
５’-（２-エトキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-６-Ｎ-（４，４’-ジメトキシトリチル）-２’，３’-Ｏ-イソプロピリデン-５’-デオキシアデノシン（２２０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（３１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を２-ヘキサノン（３．０ｍＬ）に溶解させ、８０℃に加熱して、４５時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、ドライシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ２００、８ｇ＋１ｇ）を用いてエタノール／クロロホルム０→５０％で精製し、標題化合物（７７．３ｍｇ，７０％）を得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）１Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００）１．２７（３Ｈ，ｓ），１．５２（３Ｈ，ｓ），３．７４-３．７８（１Ｈ，ｍ），４．００-４．３８（１Ｈ，ｍ），４．３５-４．３８（１Ｈ，ｍ），４．９５-４．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６．３Ｈｚ），５．２９-５．３１（１Ｈ，ｍ），６．０３-６．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４），８．２（１Ｈ，ｓ），８．３５（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）２４．３７，２６．３９，４５．２８，８１．７８，８３．４９，８５．０３，９１．１４，１１４．６８，１１９．６２，１４０．６５，１４８．９９，１５３．３８，１５６．２９，１８１．４９，１８８．８２，１９６．５８
【実施例１８】
【００７４】
５’-（２-ヒドロキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-５’-デオキシアデノシンの合成
【００７５】
【化２４】
2005162631.tif 000022
【００７６】
５’-（２-ヒドロキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-２’，３’-Ｏ-イソプロピリデン-５’-デオキシアデノシン  リチウム塩（２９．５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）を８０％ギ酸に入れて、室温で１８時間撹拌した。その後、水、メタノール、エタノールで共沸させながら、溶媒を除去して、標題化合物（２２．３ｍｇ，８４％）を得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，５００ＭＨｚ）３．３６-３．５７（２Ｈ，ｍ），４，０４-４．０９（１Ｈ，ｍ），４．６４-４．６６（１Ｈ，ｍ），５．３９-５．４３（２Ｈ，ｂｒ），５．８２-５．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｓ），７．６５（１Ｈ，ｂｒ），８．２８-８．３０（２Ｈ，ｂｒ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）４３．９２，７０．２７，７２．９１，８３．１７，８８．００，１１８，７４，１４０．１０，１４８．５６，１５２．５７，１５５．２８，１８１．４７，１８７．７５，１９４．７７３
【実施例１９】
【００７７】
５’-（２-エトキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-２-Ｎ-（４，４’-ジメトキシトリチル）-２’，３’-Ｏ-イソプロピリデン-５’-デオキシグアノシンの合成
【００７８】
【化２５】
2005162631.tif 000023
【００７９】
５’-アミノ-２-Ｎ-（４，４’-ジメトキシトリチル）-２’，３’-Ｏ-イソプロピリデン-５’-デオキシグアノシン（３．１２３ｇ，５ｍｍoｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（４２８μＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加えてから、３，４-ジエトキシ-３-シクロブテン-１，２-ジオン（８５１ｍｇ，５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ-２００，１００ｇ）を用いて酢酸エチル／ヘキサン０→１００％で精製し、標題化合物（３．４３６ｇ，９２％）を得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，７５℃，５００ＭＨｚ）１．２３（３Ｈ，ｓ），１．３４-１．３６（３Ｈ，ｂｒ），１．３９（３Ｈ，ｓ），３．０６-３．１９（２Ｈ，ｂｒ），３．７１（６Ｈ，ｓ），３．９８-４．０１（１Ｈ，ｍ），４．３１-４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６．１Ｈｚ），４．６２-４．６３（２Ｈ，ｍ），４．７５-４．７７（１Ｈ，ｍ），５．４６-５．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７），６．８１-６．８９（４Ｈ，ｍ），７．１３-７．３１（１０Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｓ），７．７０（１Ｈ，ｓ），８．５４（１Ｈ，ｂｒ），１０．６２（１Ｈ，ｂｒ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，７５℃，５００ＭＨｚ）１５．３０，２５．５８，２７．００，５４．９１，５４．９５，６８．６８，６８．７１，６８．７５，６９．５２，８０．９５，８１．１６，８３．２０，８８．７１，１１３．００，１１３．４１，１１７．８９，１２６．４０，１２７．５１，１２８．１６，１２９．４６，１２９．４４，１２９．５５，１３６．７９，１３６．９６，１４５．０１，１４９．０５，１５１．０４，１５６．２８，１５７．８２，１８２．３９，１８８．８６
【実施例２０】
【００８０】
５’-（２-ヒドロキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-２’，３’-Ｏ-イソプロピリデン-５’-デオキシグアノシン  リチウム塩の合成
【００８１】
【化２６】
2005162631.tif 000024
【００８２】
５’-（２-エトキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-２-Ｎ-（４，４’-ジメトキシトリチル）-２’，３’-Ｏ-イソプロピリデン-５’-デオキシグアノシン（２２５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、臭化リチウム（３１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を２-ヘキサノン（３．０ｍＬ）に溶解させ、８０℃に加熱して、２０時間撹拌した。反応溶液を濃縮後、ドライシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｃ２００、６ｇ＋１ｇ）を用いてエタノール／クロロホルム０→５０％で精製し、標題化合物（７４．８ｍｇ，５７％）を得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）１．３４（３Ｈ，ｓ），１．５８（３Ｈ，ｓ），３，７９-３．９０（２Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），５．０７（１Ｈ，ｍ），５．４３（１Ｈ，ｍ），５．９５（１Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，５００ＭＨｚ）２４．３５，２６．１１，４４．７９，８０．９５，８２．２１，８４．３１，８９．７０，１１５．０５，１１６．７４，１３８．６２，１５１．０５，１５３．６０，１５８．７１，１８１．２５，１８７．９２，１９４．９８
【実施例２１】
【００８３】
５’-（２-ヒドロキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-５’-デオキシグアノシンの合成
【００８４】
【化２７】
2005162631.tif 000025
【００８５】
５’-（２-ヒドロキシ-３，４-ジオキソシクロブテン-１-イル）アミノ-２’，３’-Ｏ-イソプロピリデン-５’-デオキシグアノシン  リチウム塩（１８．１ｍｇ，０．１０５ｍｍｏｌ）を８０％ギ酸に入れて、室温で１７時間撹拌した。その後、水、メタノール、エタノールで共沸させながら、溶媒を除去して、標題化合物（１６．０ｍｇ，１００％）を得た。次に、化合物の確認データを示す。１Ｈ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６，５００ＭＨｚ）３．３７-３．４９（２Ｈ，ｍ），３．９１-３．９３（１Ｈ，ｂｒ），４．０６-４．０８（１Ｈ，ｍ），４．２８-４．３３（１Ｈ，ｍ），４．８３-４．８５（１Ｈ，ｍ），５．２５-５．３９（２Ｈ，ｂｒ），５．５６-５．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６），７．４２-７．４４（１Ｈ，ｂｒ），７．７９（１Ｈ，ｓ）；１３Ｃ-ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ６）４５．１７，７０．６９，７１．２６，８５．４２，８８．７９，１１８．４１，１３８．９２，１５０．６９，１５４．２８，１５６．９１，１８０．６４，１８９．１２，１９７．７４
【産業上の利用可能性】
【００８６】
本発明は、リン酸にその性質が類似しているスクアリン酸又はデルタ酸を、構造中に有する、新規なヌクレオチドアナログを提供するものであり、ヌクレオチド類と類似の生理機能もしくは拮抗する生理機能を有する。そして、本発明は、生化学的もしくは化学的な条件において安定に存在するヌクレオチドアナログを提供することができる。また、本発明のヌクレオチドアナログは、こうした性質を利用することにより、ヌクレオチド結合タンパク質が関わる種々の生体機能を制御する活性を有する物質を合成し、その活性のメカニズムを研究するために有用な手段を提供することができる。本発明の化合物は、具体的には、塩基配列の検出に、また、ヌクレオチド関連酵素阻害剤、例えば、蛋白リン酸化酵素、塩基配列合成酵素、逆転写酵素等の阻害剤等として有望視される。したがって、本発明は、医薬品、農薬、殺虫剤、試験用の試薬として、産業上の利用価値のきわめて高い。