(57)【要約】【課題】検出ゾーンの位置決め許容誤差に関して安定した、検出ゾーンを有する試験素子を測光により分析するための方法を提供する。【解決手段】分析方法は、以下のステップを備える。すなわち、第１の検出信号（５０）を発生させるために、検出ゾーンの第１の領域を照射するために第１の光源を起動し、検出ゾーンが反射したか、または検出ゾーンを透過した光を検出するステップと、第２の検出信号（６０）を発生させるために、位置決め許容誤差の方向に第１の領域からずれた検出ゾーンの第２の領域を照射するために第２の光源を起動し、検出ゾーンが反射したか、または検出ゾーンを透過した光を検出するステップと、第１および第２の検出信号を比較し、第１および／または第２の検出信号が、検出ゾーン内に完全に位置する領域を照明することによって得られたものであるか否かを判定するステップと、である。また、本発明は、この方法を実行するための装置にも関し、サンプル供給の識別を伴う試験素子の測光分析のための方法にも関する。【選択図】図８
2005338101.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
検出ゾーンを有する試験素子の測光分析のための、前記検出ゾーンの位置決め許容誤差に対して安定した方法であって：
ａ）試験素子の検出ゾーンを、少なくとも１つの第１および第２の光源を有する照明ユニットに対して位置付けるように、前記試験素子をホルダに配置して、少なくとも１つの方向に前記検出ゾーンの位置決め許容誤差が生じるようにした、ステップと；
ｂ）サンプルに検体が存在する場合、前記検出ゾーンに存在する検出系が、測光によって検出可能な前記検出ゾーンの変化を生じるように、前記検出ゾーンに前記サンプルを接触させるステップと；
ｃ）第１の検出信号を発生させるために、前記第１の光源を起動して前記検出ゾーンの第１の領域を照射し、前記検出ゾーンから反射したか、または前記検出ゾーンを透過した光を検出するステップと；
ｄ）第２の検出信号を発生させるために、前記第２の光源を起動して、前記位置決め許容誤差の方向に前記第１の領域に対して位置がずれた前記検出ゾーンの第２の領域を照射し、前記検出ゾーンから反射したか、または前記検出ゾーンを透過した光を検出するステップと；
ｅ）前記第１および第２の検出信号を比較し、前記第１および／または前記第２の検出信号が、完全に前記検出ゾーン上に位置する領域を照明することで得られたものであるか否かを判定し、対応する検出信号を選択するステップと；
ｆ）前記選択した検出信号を分析することによって、前記サンプルに含まれる前記検体の濃度を求めるステップと；
を備える方法。
【請求項２】
強度が低い方の前記検出信号を選択する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
未使用の試験素子に関する第１および第２のベースライン検出信号を求めるために、ステップｂ）によって前記検出ゾーンにサンプルを接触させる前に、ステップｃ）およびｄ）において適切なステップを実行し、ステップｆ）において前記検体の濃度を求める前に、前記対応するベースライン検出信号で除算することによって、前記第１および第２の検出信号を標準化する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の光源によって照射される前記第１の領域および前記第２の光源によって照射される前記第２の領域は、実質的に同じ大きさを有する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記試験素子は毛管間隙試験素子である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記検出ゾーンは幅Ｘを有し、前記第１および第２の光源は、前記光源によって照射される前記領域の焦点間の連結線が前記幅と実質的に平行に延びているように配置される、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記幅は前記毛管間隙と実質的に垂直に配置されている、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
前記第１の光源によって照射される前記領域および前記第２の光源によって照射される前記領域は楕円形である、請求項１または５に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の光源によって照射される前記領域および前記第２の光源によって照射される前記領域は矩形である、請求項１または５に記載の方法。
【請求項１０】
前記第１および第２の照射される領域は重複している、請求項１、８、または９に記載の方法。
【請求項１１】
最大の重複は、前記照射される領域の直径の半分よりも小さい、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記検出ゾーンは幅Ｘを有し、前記第１および第２の照射領域間の連結線は前記幅と実質的に平行に配置され、前記第１の光源によって照射される前記領域は幅ｄ１を有し、前記第２の光源によって照射される前記領域は幅ｄ２を有し、前記照射される領域は前記連結線の方向に最大の幅「ａ」にわたって重複し、これによって、以下の式：
ｄ１＋ｄ２−ａ＜Ｘ
が当てはまる、請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
以下の式：
ａ＜（ｄ１＋ｄ２）／２
が当てはまる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記照明ユニットは、第３の領域を照射する少なくとも１つの更に別の光源を有し、サンプルの存在を検出するために、前記第３の領域から反射したか、または透過した放射光の変化が検出される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも１つの更に別の光源は、前記少なくとも２つの光源のものとは異なる第２の波長範囲で光を発し、サンプルの存在を検出するために、この第２の波長において透過したか、または反射した放射光が検出される、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記第２の波長範囲は８００ないし９５０ｎｍの範囲内である、請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
前記第３の領域は前記検出ゾーン上に位置する、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
前記サンプルを前記検出ゾーンに流れによって接触させ、前記第３の領域は前記第１および第２の領域の下流に位置する、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
試験素子の測光分析のための装置であって：
少なくとも第１および第２の光源を備えた照明ユニットと；
検出ゾーンを有する試験素子を、前記照明ユニットに相対的に前記検出ゾーンを位置付けるように保持するためのホルダと；
前記検出ゾーンから反射したか、または前記検出ゾーンを透過した光を検出する、少なくとも１つの検出器を有する検出ユニットと；
前記検出ゾーンの第１の領域を照明するために第１の起動段階の間に前記第１の光源を起動し、前記検出ゾーンの第２の領域を照明するために第２の起動段階の間に前記第２の光源を起動し、前記第１の起動段階の間に前記検出ユニットにより発生した信号が第１の検出信号として記録され、前記第２の起動段階の間に発生した信号が第２の検出信号として記録される、制御ユニットと；
前記第１および第２の検出信号を比較し、前記第１および／または第２の検出信号が、完全に前記検出ゾーン上に位置する範囲を照明することによって得られたものであるか否かを判定し、サンプルにおける検体の濃度を求めるために対応する検出信号を分析する分析ユニットと；
を備える装置。
【請求項２０】
前記照明ユニットは、前記少なくとも２つの光源とは異なる第２の波長範囲で光を発する少なくとも１つの更に別の第３の光源を有し、この第２の波長範囲において透過したか、または反射した放射光が検出される、請求項１９に記載の装置。
【請求項２１】
前記第２の波長範囲は８００ないし９５０ｎｍの範囲内である、請求項１９に記載の装置。
【請求項２２】
前記第３の光源は、第１および第２の照明される領域と重複しない前記検出ゾーンの範囲を照射する、請求項１９に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、検出ゾーンを有する試験素子の測光分析のための方法に関し、前記方法は、検出ゾーンの位置決め許容誤差に関して安定したものである。
【０００２】
試験素子の測光分析は、サンプルにおける検体の濃度を迅速に求めるための最も一般的な方法の一つである。測光分析は、一般に解析学、環境分析の分野、および、とりわけ医療診断の分野において行われる。測光によって分析される試験素子は、特に、毛細血管の血液からの血液グルコースの診断の分野において、重要な役目を担っている。
【０００３】
分析試験を行う際に、サンプルの量を減らすのが、一般的な傾向である。これは、多くの場合、サンプルが少量しか存在しないという事実のためである。例えば、血糖測定の分野では、糖尿病患者自身が指パッドから微量の血液を取り出す。試験のために必要な血液量が減少することは、極めて都合が良い。これは、主に、血液採取のために切断する深さを浅く選択することが可能であるという事実のためである。サンプル量の減少は、試験素子の小型化につながり、特に、検体を有するサンプルの実際の反応が行われる検出ゾーンの小型化をもたらす。従って、正確な測光分析を実行するために、検出ゾーンを精密に位置決めする必要がある。従来技術において、検出ゾーンおよび測定用光学部品類の極めて正確な相対的位置決めを可能とする多くの試験素子ホルダが既知である。ここで、一例として言及する欧州特許ＥＰ−Ｂ−０  ６１８  ４４３（ＵＳ−５，４２４，０３５に相当する）では、試験素子の検出ゾーンを、測定用光学部品類に対して垂直方向のみならず横方向にも位置決めする。また、多くの他の分析システムの代表として文書ＥＰ−Ａ−０  ３１９  ９２２に言及するが、これは、試験細片の位置決めを実行する。しかしながら、従来技術において既知のシステムは、５ｍｍ角を超える検出ゾーンで動作する。結果として、従来技術において既知の方法での位置決めは、比較的難しくない。しかしながら、検出ゾーンの横方向の寸法が小さくなると、信頼性の高い分析結果を得るために、分析システム内の位置決めのみならず試験素子の製造においても、大変な労力が必要となる。本発明の目的は、検出ゾーンが小さい試験素子の信頼性の高い分析も可能とする、試験素子の測光分析のための方法および装置を提案することであった。
【０００４】
この目的は、試験素子をホルダに配置し、その検出ゾーンを、少なくとも２つの光源を有する照明ユニットに相対して配置するように位置付ける、試験素子の測光分析のための方法によって達成される。検出ゾーンを分析対象のサンプルに接触させた後、検出ゾーンを照射するため、第１の光源を起動する。検出ゾーンから反射したか、または検出ゾーンを透過した光を、第１の検出信号として検出する。その後、第２の光源を起動させ、予想される位置決め許容誤差の方向に第１の領域からずらした検出ゾーンの第２の領域を照射する。この領域から反射したか、またはこの領域を透過した光を、第２の検出信号として検出する。２つの領域から得られた検出信号を比較し調べて、これらの信号のうちどちらが、完全に検出ゾーン内に位置する領域の照射によって得られたものであるかを判定する。対応する検出信号を選択し分析して、基本的に既知の方法で、検体の濃度を求める。
【０００５】
本発明の更に別の主題は、試験素子または検出ゾーンに適当な量のサンプル液が加えられたか否かを迅速に検出し、これを操作者に報告することができる方法である。
【０００６】
試験素子を用いた分析の分野では、試験素子にサンプル液を供給するのに必要な時間を短縮することができ、供給したサンプル量が十分であるか否かに関するフィードバックもあると、非常に便利である。電気化学の原理を利用する試験素子の場合、サンプル液が分析ゾーンに浸透したのでユーザがサンプルの追加を停止しても良い時にユーザに知らせることが、以前から一般に行われている。電気化学に基づく試験素子の場合、この検出は、導電性測定によって簡単な方法で行うことができる。しかしながら、試験素子の光学測定の分野では、かかる迅速な供給検出を容易に行うことはできない。例えば、文書ＵＳ−４，１０９，２６１およびＥＰ−Ａ−０  ２５６  ８０６に記載された方法では、測定を行う光学システムによって、サンプルの供給を検出し、培養期間を待つ開始信号として用いる。しかしながら、これらの上述の方法では、ユーザが十分なサンプル液を供給したか否か、および、更に追加することを停止しても良いか否かについて、ユーザはフィードバックを受けない。更に、上述の方法において用いる光学システムは、試験素子の検出ゾーンにおける色の形成を検出する。この出願の図７に示すように、検出ゾーンがサンプル液に接触してから色が形成されるまでの間には、数秒が経過する。例えば、血糖試験の場合、色反応が開始するまでユーザが試験素子の上に指を置いておかなければならないと、これはユーザにとって、個人の自由に対する束縛として感じられる。従って、サンプル液の追加の時間またはサンプル液の検出までの時間を短縮する必要がある。例えば、ＥＰ−Ａ−０  １６６  ８７６に記載された血糖測定機器では、サンプルの供給を検出するが、これは、サンプルの量が適当であるか否かのチェックは可能ではない。
【０００７】
従って、本発明の一部として提案する方法は、試験素子上のサンプル供給を迅速に検出することを可能とする。本発明による試験素子の測光分析のための方法は、
検出ゾーンの制御領域を照射するステップと、
検出ゾーンの第１のゾーンが、この第１のゾーンから横方向に位置がずれた第２のゾーンよりも早くサンプル液に接触するように、サンプル液を検出ゾーンへと移送するステップと、
制御領域から反射されたか、または制御領域を透過した放射光を監視するステップと、
反射または透過した放射光の変化の結果として、制御領域におけるサンプル液の存在を検出するステップと、
検出ゾーンの検出領域を照射するステップと、
検出領域から反射されたか、または検出領域を透過した放射光を検出するステップと、
サンプル液における検体の濃度を求めるために、検出した放射光を分析するステップと、
を備え、制御領域においてサンプル液の存在を検出した場合に、サンプル液の供給を終了させることができるように信号を発生することを特徴とする。
【０００８】
以下では、位置決め許容誤差を補償するための本発明による方法について最初に説明する。
【０００９】
本発明による方法を実行可能な装置は、この装置の一部である照明ユニットに相対して試験素子を位置決めするホルダを有する。以下の発明では、従来技術において既知であるホルダ、特にＥＰ−Ｂ−０  ６１８  ４４３に記載されたホルダを使用可能である。本発明の手順が位置決め許容誤差に関して分析を安定化させるにもかかわらず、すでにホルダによってできるだけ正確な検出ゾーンの位置決めが得られることが望ましい。しかしながら、位置決め許容誤差は、ある閾値未満に小さくすることができず、これは、位置決め許容誤差に影響を与える個々の要因を考慮すると更に明白となる。分析システムには、すでに、ホルダと照明ユニットとの相対的な位置決めについて、多くの許容誤差が生じている。ホルダ内での試験素子の位置決めによって、更に別の許容誤差が生じる。なぜなら、ユーザがホルダに試験素子を挿入可能であるように、試験素子とホルダとの間に一定の間隙が必要とされるからである。更に、試験素子自体が、特に試験素子の幅に関して何らかの製造許容誤差を伴う。最後に、試験素子および試験素子のキャリア物質に対する検出ゾーンの位置に対しても、許容誤差が発生する。特に、毛管間隙試験素子においては、検出ゾーンは、試験素子の幅の方向に著しく変位する場合がある。これについては、以下で更に詳細に説明する。
【００１０】
本発明による測光分析のための装置は、更に、少なくとも第１および第２の光源を有する照明ユニットを備える。これらの光源を用いて、検出ゾーンの隣接した領域を照明する。これらの光源は、照明する検出ゾーンの領域の中心が、予想される位置決め許容誤差の方向に互いにずれているように配置される。これは、例えば、光源自体が互いにずれた位置にあり、検出ゾーン上に実質的に垂直に照射するために実行可能である。しかしながら、光源の配置は、それらが検出ゾーンを斜めに照射し、照射された領域間の距離が、検出ゾーンに対する垂直に対する光源の傾きによって主に実現されるように行うことも可能である。基本的に、光源としては、従来技術において既知の診断検出システム用の光源が適切である。発光ダイオードは、比較的低いエネルギ消費を有し比較的狭いバンド・スペクトルを生じるので、好ましい。半導体回路基板上に実装可能な小型発光ダイオードは、特に好ましい。かかる発光ダイオードは、光学システムを介在させることなく検出ゾーン上に適切なサイズの光点が得られるサイズで得ることができる。しかしながら、本発明の構成では、光源に加えてレンズおよび光学的に開口を備えた光学システムを用いることが好ましい。照射される領域の形状は、検出ゾーンの形状および予想される許容誤差に適合させると好都合である。矩形の検出ゾーンの場合、例えば、楕円の領域または同一の矩形領域を照明すると好都合である。これは、例えば、適切なレンズまたは開口によって達成可能である。
【００１１】
また、本発明では、２つ以上の光源の使用も考えられる。検出ゾーンの一方向において特に大きい位置決め許容誤差が予想される場合、例えば、予想される位置決め許容誤差の方向に位置がずれた検出ゾーン上の領域を照明する３つの光源を用いることができる。また、本発明は、２つ以上の方向において位置決め許容誤差の影響を低減させるためにも適している。例えば、４つの光源を用いて、正方形または矩形の形状に構成した４つの領域を照明することができる。かかる構成は、垂直方向のみならず、正方形の１辺の方向においても位置決めの不正確さによる測定誤差を防ぐことができる。
【００１２】
試験素子の測光分析のための方法では、試験素子の検出ゾーンにサンプルを接触させる。この接触は、検出ゾーン上にサンプルを直接供給すること、または検出ゾーン内へとサンプルを移送することのいずれかとして理解される。後者は、特に、サンプル（通常は指パッドからの毛細血管の血液）を毛管間隙へと誘導し、これを介して検出ゾーン内へと移送する、毛管間隙試験素子の場合である。また、例えば何らかの迅速薬品試験の場合のように、固体サンプルを、例えば物体上でフリースをこすることによってフリースに供給し、次いでこのサンプルを補助液によってフリースから検出ゾーンへと移す実施形態も考えられる。更に、サンプルを吸収物質によって検出ゾーンへと移すクロマトグラフィ試験細片がある。従って、上述のことは、本発明の意味の範囲内のサンプルは主に血液のようなサンプル液であるものの、固体サンプル物質も使用可能であることを示している。
【００１３】
検出ゾーンに接触するサンプルによって、試験素子における検出ゾーンの検出可能な変化が生じる。サンプルに含まれる検体と試薬系との反応の結果として検出可能な変化が発生することは、従来技術において周知であるので、ここで更に説明する必要はない。しかしながら、検出可能な変化が、用いられる光源および検出器によって適切に検出可能であることは、本発明に関連することである。これは、検出ゾーン内に色が形成されて、光源が発する放射光を吸収し、このため透過光または反射光を減衰させる場合である。しかしながら、測光によって存在が検出される色素が、試薬系および検体との反応によって破壊され、実際の測定信号が透過または反射光の減衰の減少であるという逆の場合もあり得る。光または光源という語は、本発明の範囲内において、光学装置によって使用可能な波長範囲、すなわち可視範囲に加えてＵＶおよびＩＲを包含することは理解されよう。
【００１４】
本発明のために、従来技術において周知の検出器、および、特に半導体検出器を使用可能である。１つの検出器または複数の検出器を選択する際に重要なことは、検出ゾーンから反射したか、または検出ゾーンを透過した放射光が検出器を照明した場合に、この放射光が信号を生じるようにすることである。反射または透過光の範囲において感度が最高となる検出器を、有利に用いることができる。また、任意選択として、干渉光の影響に対して更に安定した検出を行うために、測定放射光を選択的に透過させることができるフィルタを用いることも可能である。
【００１５】
本発明による方法を実行するために、照明ユニットの第１の光源を最初に起動して、検出ゾーンの第１の領域を照射し、この作動の間に検出器に存在する信号を第１の検出信号として記録する。続いて、第１の光源を停止させ、第２の光源を起動して、第２の領域を照射し、検出器に存在する信号を第２の検出信号として記録する。光源を起動するための電気回路および方法、特に発光ダイオードは、従来技術において十分に知られている。一例として、測光分析を実行するための発光ダイオードの起動について記載したＵＳ−５，４６３，４６７について言及しておく。また、本発明では、例えば前記の文書ＵＳ−５，４６３，４６７に記載されたような、検出信号から外部の光の影響を排除することができる信号による光源の起動も考えられる。
【００１６】
本発明による方法において重要なステップは、検出信号を比較し、検出ゾーン上に完全に収まる領域を照明したことによって得られたのはこれらの信号のうちどれなのか、または双方ともであるのかを判定することである。この判定は、様々な方法で行うことができる。検体によって検出ゾーンで色形成反応が生じた場合、第１および第２の検出信号を比較し、より大きく減衰した光信号を、検出ゾーン上に完全に収まっているものとして選択する。これに対して、検体によって色彩が低下する反応が起こった場合、減衰が最も少なかった信号を、検出ゾーン上に完全に収まっているものとして選択する。これらの２つの手順は、ブランク値を求めるために検体との反応の前に検出ゾーン上で測定を行う必要なく、実行可能である。しかしながら、本発明によれば、サンプルとの反応を実行する前に、第１および第２の光源によって検出ゾーン上で最初の測定を行うことが好ましい。このように求めた検出信号を、どの信号が検出ゾーン内に完全に収まる照射領域から得られたものであるかを判定するための基礎として、および、検体の濃度を求めるための基本値（いわゆるブランク値）として、用いることができる。まだ反応していない試験素子上で光源を用いて測定を実行した場合、サンプルと検出ゾーンとの反応の前後の信号の振幅を求め、より大きな信号振幅を生じた光源を、検体の濃度を求めるために選択することによって、本発明の判定ステップを有利に実行することができる。
【００１７】
また、検体の濃度を求めるために適切なものとして２つの光源のうち少なくとも１つを選択することは、サンプルと検出ゾーンを接触させる必要なく行うことができる。これは、例えば、検出ゾーンが光物質から成り、試験素子が検出ゾーンに隣接する領域で暗い色を有する場合に実行可能である。かかる試験素子上で、第１および第２の光源により測定を行って測定値を比較した場合、より高い反射率の信号が得られた光源を、検体の濃度を求めるために適切なものとして選択することができる。更に、検出ゾーンを少なくとも部分的に透明にする一方、検出ゾーンに隣接した試験素子の領域は実質的に光を通さないようにすることも可能である。透過測定を行う場合、より高度の透過が得られた光源を選択することができる。先の説明で、より高いまたはより低い信号について言及した場合、これは、光源を起動した場合に検出器に存在する「未処理の信号」を意味する。未処理の信号は、それらを比較する前に好都合に補正することができる。すなわち、照明の形状および光源ごとの強度のばらつきを考慮に入れる。これは、例えば、ブランク値に基づいて信号を標準化する（実際の信号と、未反応の試験素子に対する信号または標準との比を得る）ことによって達成可能である。
【００１８】
本発明は、更に、サンプルの供給を検出する試験素子の測光分析のための方法に関する。この方法では、試験素子の検出ゾーンのいわゆる制御領域を最初に照射し、この制御領域から反射したか、または制御領域を透過した放射光を監視する。この文脈中では、監視するとは、反射または透過した放射光を、間隔を置いて測定することを意味する。通常、測定は、１秒の何分の１かの間隔で行われる。この時間間隔は、実際には、２つの測定間の時間間隔が、測定値の変化の検出について許容可能な時間遅延よりも短いように選択する。制御領域の監視の間、検出ゾーンにサンプル液を供給するが、これは、検出ゾーンの第１ゾーンが、第１ゾーンから横方向に離間した第２ゾーンよりも早くサンプル液に接触するように行う。この分脈中では、横方向という語は、検出ゾーンの平面を指す。従って、検出ゾーンを上側から観察すると、第１および第２のゾーン間に間隔がある。サンプル液の検出ゾーンへのこのような移送は、例えば、サンプルまたはサンプルの反応溶液が一方側から検出ゾーン内へと浸透し、検出ゾーンを横方向に移動するクロマトグラフィ試験細片において行われる。また、サンプル液のこのような供給は、毛管間隙および検出ゾーンが同一平面に配置されている毛管間隙試験素子を用いた場合に行われる。これは、例えば、毛管間隙が検出ゾーンの縁部で終端し、毛管間隙からのサンプル液が、この接触位置から検出ゾーン内へと浸透するようにして行うことができ、または、図１に示すように、毛管間隙を検出ゾーンの下に配置することも可能である。前記の場合には、サンプル液は、第２のゾーンよりも早く検出ゾーンの第１ゾーンに接触する。図６では、これはゾーンＺ１およびＺ２によって示されている。サンプル液は、検出ゾーン（１０）の下に位置する毛管間隙を介して、矢印の方向に検出ゾーン内へと浸透する。この場合、ゾーンＺ１は、ゾーンＺ２よりも早くサンプル液に接触する。
【００１９】
本発明による方法では、制御領域における反射または透過した放射光の変化に基づいて、サンプルの供給を検出する。この文脈中では、変化とは、監視の間に信号の変化が生じること、すなわち、検出ゾーンの未反応の制御領域から得られた透過または反応信号が、サンプル液によって完全に濡れたか、またはサンプル液と反応した制御領域から得られたものとは異なることを意味する。
【００２０】
試験素子を分析するために、検出ゾーンの少なくとも１つの検出領域を照射し、この領域から反射したか、または検出領域を透過した放射光を検出し、サンプル液内の検体の濃度を求めるために分析する。検出および分析に関する詳細は、位置決め許容誤差を補償するための本発明の方法について、すでに説明した。
【００２１】
制御領域の監視により、検出領域において測定する場合よりも早く、制御領域におけるサンプル液の存在を検出することができる。液を検出すると、サンプル液の供給を終了させる信号を発することができる。毛管間隙試験素子の場合、これは、例えば、毛管間隙に対する血液供給を終了可能であることを意味する。結果として、それ以上のサンプル液の不必要な供給を防ぎ、このため、サンプルの必要量を減らすことができ、一方で、この手順は、サンプル液を供給するのに必要な時間を短縮し、これはユーザにとって好都合である。それにもかかわらず、本発明による方法は、なお、検出ゾーンの１つの検出領域または複数の検出領域に適切にサンプル液を供給することを保証する。この目的のため、制御領域よりも検出領域のほうが、サンプル液に最初に接触する第１ゾーンに近いと、好都合である。このため、試験素子は、検出ゾーンの領域において、制御ゾーンの領域においてよりも早く、サンプル液によって濡れ、サンプル液が制御ゾーンの領域に存在する場合、確実に検出ゾーンにもサンプル液を供給する。本発明によれば、制御領域（図６の領域Ａ）が、放射光によって照らされ、これがサンプル液自体によって吸収されることが好ましい。サンプル液自体が放射光を吸収しなかったり、または部分的にしか放射光を吸収しなかったりしても、制御ゾーンが濡れると、通常、反射または透過した放射光が低減する。結果として、検出ゾーンにおいて試薬との反応が起こる前に、サンプル液の存在をすでに確定することができる。図７は、図６に示す検出ゾーンの領域Ａにおいて、すでに時間間隔ＩＩにおいて反射の減少が見出されていることを示す。これは、８８０ｎｍの発光ダイオードによって、制御領域Ａが完全に濡れたことを迅速に検出可能であるという事実による。この領域の濡れを、検出ゾーンで形成される色に基づいて検出するとしたら、時間間隔ＩＶまで可能でなかったであろう。サンプルの供給を検出する本発明による方法では、制御領域は検出ゾーン上にあることが好ましい。これによって、検出までの時間が短くなるだけでなく、光学装置を互いに密接させることができるコンパクトな構成の機器が可能となる。
【００２２】
いくつかの図面に基づいて、以下で本発明について更に詳細に説明する。
図１Ａは、毛管間隙試験素子の斜視図を示す。試験素子は、キャリア・フォイル（２）およびカバー・フォイル（３）を有する。これらのフォイルの間に、くぼみを有するスペーサ（４）を配置して、キャリア・フォイルとカバー・フォイルとの間に毛管間隙を形成する。診断試験を行うために、通常は毛細血管の血液であるサンプル液を、毛管間隙の開口（５）に導く。サンプル液は、毛管力のため、溝を通って移動し、試薬紙（６）に達する。また、試薬紙（６）は、スペーサ（４）に載っているので、毛管間隙（７）内にサンプル液が存在する場合にサンプルによって試薬紙の中央部のみが濡れて、この部分のみが色を形成するか、または信号を発生する。検体の濃度を求めるために使用可能なこの中央領域を、検出ゾーン（１０）と呼ぶ。図示の例では、検出ゾーンは約２Ｘ３ｍｍの大きさを有する。かかる小さい検出ゾーンは、測定に関して２つの特有の問題を引き起こす。その一つは、検出ゾーンから得られる信号が、検体濃度の信頼性高い算出を可能とするために、十分な強度でなければならない。もう一つでは、検出ゾーンを分析する場合、検出ゾーン外部からの反射率による影響を含まないことを保証しなければならない。実際には、双方の要件は密接に関連している。なぜなら、測定信号を増大させるためには、できる限り完全に検出ゾーンを測定しようとするが、これは、照明ユニットに対する検出ゾーンの正確な位置決めを保証することができない場合に、検出ゾーン外部からの影響を取り込む危険があることを意味する。位置決めの問題は、特に毛管間隙試験素子において顕著である。なぜなら、製造プロセスの結果として、毛管間隙の位置には比較的大きなばらつきがあるからである。しかしながら、本発明は、簡単な方法で、一方では検出ゾーンの比較的大きな部分の分析を可能とし、他方で、検出ゾーンの外側の領域からの誤った影響を回避することを可能とする。
【００２３】
図２は、試験素子（１）に対して長手方向の本発明による装置（２０）の断面図を示す。この装置（２０）は、試験素子（１）を挿入可能な溝を有する。図２は、分析位置における試験素子の位置決めを示す。この装置は、位置決めが適切である場合にこの位置に試験素子を保持するための、下方向に先細りの円錐形の端部を有する、移動可能に取り付けられたピン（２１）を有し、ピンの先端が試験素子のくぼみに配されて、長手方向の軸の方向に試験素子を固定し位置決めするようにする。また、ピン（２１）を用いて、試験素子の存在またはその位置決めを電気的に知らせることができる。この目的のため、このピンは、導電性を有するように設計し、装置の対向側にコンタクト（２６）を設ける。試験素子が存在しない場合、ピンは、これらの２つの部品間の電気的接触を行うばねによって、コンタクト（２６）に対して押圧される。ここで、試験素子を挿入すると、これは最初にピン（２１）とコンタクト（２６）との間に摺動し、このため電気的接触が断たれる。しかしながら、これが更に摺動すると、ピン（２１）は試験素子の溝を介して係合し、電気的接触は再び閉じる。
【００２４】
図２は、試験素子を分析するための別の光学的な機構を示す。分析位置において、試験素子の検出ゾーン（１０）は、光源（２３、３４）が配置されると反対側でレンズ（２２）に対して位置決めされる。検体の濃度を求めるために、光源（２３）を用いて検出ゾーンを照明する。光源（２４）が照明する検出ゾーン上のゾーンは、光源（２３）が照明するゾーンよりも、サンプル液の供給開口（５）から離れた距離にある。従って、光源（２４）を用いて、サンプル供給を検出するための本発明による方法を実行することができる。必要な小型化の程度のため、光源（２３、２４）は、発光ダイオードの形態であり、半導体回路基板上に直接実装する。
【００２５】
また、図２は、検出ゾーンから反射した放射光を検出する半導体検出器（２５）も示す。
【００２６】
図３に、装置における試験素子の横方向の位置決めを示す。試験素子（１）を、できる限り横方向の移動を防ぐ溝（３０）内に配置する。試験素子の製造許容誤差の結果として、溝（３０）の寸法は、予想される最も大きい試験素子を受容可能であるようにしなければならない。これが意味するのは、製造のため、それよりも小型の試験素子を溝（３０）内に理想的に位置決めすることは不可能であり、横方向の動きが起こり得るということである。それにもかかわらず、本発明による方法を用いて、あらゆる試験素子について、完全に検出ゾーン上にある照明領域から発した検出ゾーンの信号を信頼性高く測定することができる。この目的のため、この装置は、試験素子に垂直な方向に互いに隣接して配置された光源（２３、２３’）を有する。レンズ（２２）またはレンズ・システムによって試験素子の検出ゾーン上に光源を合焦する場合、光学装置にとって、これは好都合である。光源間および光源と検出ゾーンとの間の距離ならびにレンズ（２２）の設計は、図５に関連付けて以下に記載する境界に関する条件を満たすように選択する。
【００２７】
図４は、試験素子の測光分析のための装置の概略ブロック図である。第１の光源Ｌ１および第２の光源Ｌ２は、互いに隣接して配置されて、それらが、検出ゾーン（１０）上の、異なるが重なった領域Ｂ１およびＢ２を照明するようになっている。検出器（Ｄ）が、検出ゾーン（１０）から拡散して反射した放射光を受け、対応する信号を制御ユニット（Ｓ）に送出する。制御ユニットは、連続して光源Ｌ１およびＬ２を起動し、検出器が受信した信号の各々を登録する。これらの信号を評価ユニット（Ａ）に送出し、ここで、信号を比較し、上述のように適切な信号を選択する。図示の例では、双方の領域Ｂ１およびＢ２は、完全に検出ゾーン（１０）上にあり、このため、検体の濃度を算出するために双方を用いることができる。従って、信号のうち１つを用いて、既知の方法で検体の濃度を算出し、これを次いでディスプレイ（ＤＩＳ）上に送出する。この場合、平均化信号を用いて濃度を求めることも可能である。
【００２８】
図５は、照射する領域を、互いに対して、および検出ゾーンに対して、どのように配置可能であるかのいくつかの例を示す。図５Ａは、照射領域Ｂ１およびＢ２が楕円形であり部分的に重複する、特に好適な実施形態を示す。図示の例では、照明領域Ｂ２から検出された信号を用いて検体の濃度を算出する。なぜなら、この領域が完全に検出ゾーン（１０）上に位置しているのに対して、領域Ｂ１から得られる信号は、検出ゾーン外部からの影響のため変化しているからである。図５Ａは、更に、図の説明を簡略化するように意図した座標系を示す。図５Ａにおいて選択した照明領域の配置は、Ｘ軸の方向に検出ゾーンの位置決め許容誤差を補償することを意図している。この例では、照明領域の選択は、それらの焦点を通る連結線が、位置決め許容誤差が予想されるかまたは補償される方向に対して、実質的に平行であるように行う。図５Ｂは、Ｘ軸のみならずＹ軸の方向にも位置決め許容誤差を補償することが可能である実施形態を示す。この場合、ＸおよびＹ軸の方向に、互いに位置がずれた４つの照明領域を選択している。領域Ｂ１、Ｂ３およびＢ４では、得られる反射率は分析ゾーン外部からの成分を含むので、領域Ｂ２を分析に用いる。なぜなら、これは完全に検出ゾーン内にあるからである。
【００２９】
図５Ｃは、Ｘ軸の方向に検出ゾーンの位置の特に大きなばらつきを補償することができる実施形態を示す。位置決め許容誤差が問題であるＸ軸の方向において、離間した３つの照明領域を選択している。領域Ｂ１およびＢ２のみを用いた場合、適切な分析は可能でなく、これは領域Ｂ３によって可能となる。
【００３０】
図５Ｄは、照明領域Ｂ１およびＢ２が重複せず、それらの間に広い領域さえ存在する、あまり好適でない実施形態を示す。図に示すように、この構成では、いずれの照明領域によっても正確な分析を行うことができない位置が発生し得る。このため、本発明の範囲内では、照明領域は重複するか、または少なくとも互いにじかに隣接していると好ましい。
【００３１】
また、図５Ｅは、あまり好適でない実施形態を示す。この場合、照明領域は、検出ゾーンを中央に配置した場合に双方とも検出ゾーン外に及ぶほど大きいものに選択されている。検出ゾーンは、２つの領域のいずれによっても正確に分析することができない。従って、本発明の範囲内では、２つの光源の合計の幅（ｂ）は、検出ゾーンの対応する幅よりも小さいことが好ましい。このため、各照明領域の大きさは、検出ゾーンのものよりも小さくなければならない。すでに述べたように、最大信号出力を得るため、従って良好な信号／騒音比を得るために、できる限り照明領域を大きくすることを目指さなければならない。個々の場合に、照明領域の大きさとそれらの重複との間で折り合いをつける必要がある。これは、一方では、照明領域の１つが予想される位置決め許容誤差を伴って常に検出ゾーン上に完全にあることを保証し、他方では、個々の照明領域から得られた信号が分析に必要な精度を保証するために十分な大きさであることを確実とする。
【００３２】
図５Ｆは、所与の構成のための最大の許容可能な位置決め許容誤差を求めるために使用可能な図を示す。２つの照明領域Ｂ１およびＢ２が示されており、これらは各々、位置決め許容誤差の方向に幅（ｄ）を有する。照明領域Ｂ１およびＢ２は、位置決め許容誤差の方向において距離「ａ」だけ重複するので、重複幅「ｂ」は２ｄ−ａである。限定では、位置Ｐ１はなお検出ゾーン上に完全にあり、これに対して、対向する限定位置Ｐ２（破線）は、領域Ｂ１は、完全に検出ゾーン上にある。従って、この構成によって許容可能な位置決めの最大ばらつきは、Ｘ−ａであり、ここで、Ｘは位置決め許容誤差の方向における検出ゾーンの幅である。検出ゾーンの幅Ｘが既知であり、一方の極限位置から他方の（Ｔｍａｘ）内へと発生し得る最大の位置のずれも既知である場合、照明領域の必要な重複「ａ」を、Ｘ−Ｔｍａｘとして算出することができる。
【００３３】
すでに述べたように、幅ｂ（ｂ＝２ｄ−ａ）は、図５Ｅに示す例を回避するために、Ｘより小さくなければならない。これを異なる直径（ｄ１、ｄ２）に対して一般化する場合、これはｄ１＋ｄ２−ａ＜Ｘに従う。従って、必要な重複を、予想位置決め許容誤差に対して選択した場合、これは、個々の照明領域の最大直径ｄ（または、丸くない領域の場合は幅）を以下のように算出することを可能とする。すなわち、ｄ＝（Ｘ＋ａ）／２である。領域の最大重複は、好ましくは、これが幅の直径の半分よりも小さくなるように選択しなければならない（ａ＜（ｄ１＋ｄ２）／２）。結果として、重複を適切に選択するためには、線形重複「ａ」だけでなく、照射領域（ＦＢ）の面積に対する重複領域（Ｆｕ）の大きさの比も重要である。実験により、Ｆｕ／ＦＢは、０．３未満であると好都合であり、特に、０．２ないし０．１の間であると好都合であることがわかった。
【００３４】
上述の形状に関する検討は、最適な関係を求めるために通常は実験が必要であるという事実を妨げるものではない。これは、部分的に、図示した照明領域は真の条件を一部しか説明していないという事実による。通常は、全輝度の約９０％に相当する領域に基づいて計算を行うことが妥当であると想定することができる。しかしながら、これは、しるしを付けた照明領域が境界にある場合、反射した放射光のうちのある部分がすでに検出ゾーン外部から来ていることを意味する。更に、実際の問題は、光源の調節には製造上のばらつきがあり、従って、照明領域の重複における許容誤差も考慮に入れなければならないということである。従って、実際、本発明による装置を設計する際には、極限位置において、光源の少なくとも１つが、完全に検出ゾーンを照射し、検出ゾーンの最も近い縁部から光点直径の約１０％の距離にあるようにすることが好ましい。
【００３５】
図６は、検出ゾーンならびに、照射領域Ｂ１、Ｂ２および領域Ａを示す。図６の矢印は、図１による毛管間隙試験素子におけるサンプル液の流れの方向を示す。従って、液体は、最初に領域Ｂ１およびＢ２の下の検出ゾーンに、続いてゾーンＡに接触する。領域Ａの位置は、これが領域Ｂ１およびＢ２と重複しないように、または部分的にのみ重複するように選択すると好都合である。領域Ｂ１およびＢ２は、検出ゾーンに形成される色によって吸収されるがサンプル自体によっては吸収されない波長範囲で分析すると好ましいが、領域Ａの測定は、サンプル自体が吸収する波長を用いて行うことが好ましい。水溶性の液の場合、例えば、水の帯域の範囲内にある赤外線照射を用いて、領域Ａを分析することができる。しかしながら、血液の固有の色の吸収を検出するために使用可能な８００ｎｍないし９５０ｎｍの範囲の波長を用いることが好ましい。図１による毛管間隙試験素子にサンプル液を供給した後、領域Ａを連続的に測定し、検出ゾーンを透過したか、または検出ゾーンから反射した放射光を検出する。これは、以降の領域Ｂ１およびＢ２の分析のために用いるものと同じ検出器によって行うことができる。しかしながら、領域Ａのために用いられる照射範囲に適合させた特別な検出器を用いることが好ましい。
【００３６】
図７は、領域Ａの分析から得られた信号時間推移を示す。時刻０で、毛管間隙に血液を供給する。時間間隔Ｉの間、全ての曲線で、領域Ａにおいて反射率の大きな低下は測定されていない。領域ＩＩにおいて、曲線Ｋ１、Ｋ２、およびＫ３で、反射率の低下が見出され（グルコース濃度は、Ｋ１：２５ｍｇ／ｄｌ、Ｋ２：２５０ｍｇ／ｄｌ、Ｋ３：５００ｍｇ／ｄｌ）、これを毛細血管血液と共に記録した。この反射率の低下は、サンプル液が到達したことを示す。ここで、機器はユーザに対し、分析試験を実行するために十分なサンプル液が存在するので液の追加を停止しても良いことを指示することができる。ユーザにとって好都合なのは、使用する血液量を少なくすることができ、更に、供給に必要な時間を短縮可能なことである。図７の領域ＩＶにおいて、検出ゾーンにおける色の形成のため、反射率の連続的な低下が見られる。これは、色の形成は一定の時間を要するので、検出ゾーンにおける色形成に基づいて十分なサンプルが存在することを指示するのは、数秒後まで可能でないことを示す。３なし４秒の時間は、ユーザを快適にするうえで充分である。
【００３７】
図７は、更に、無色のグルコース溶液および８８０ｎｍにおける検出から得られた曲線Ｋ４も示す。曲線Ｋ１、Ｋ２、およびＫ３とは対照的に、この曲線では、反射率の大きな低下は、時間範囲ＩＩおよびＩＩＩでは見られず、色形成が開始する範囲ＩＶにおいてのみ現れる。従って、検出ゾーンの領域Ａで検出された信号の時間遷移に基づいて、サンプル液、特に血液と、対照として用いるグルコース溶液とを区別することができ、または機器を較正することができる。この機器が、制御溶液が用いられたことを認識した場合、測定を行ってそれ自身を較正することができる。この場合、例えば、制御溶液の測定濃度と真の濃度との比から算出された補正係数を用いることができる。以降の測定値は、補正係数で除算することで、機器によって自動的に補正することができる。例えば、特に１つのみのセットの制御溶液を用いる場合、またはユーザによって機器に濃度を入力することが可能な場合、制御溶液の真の濃度を機器に格納することができる。
【００３８】
図８は、試験素子の異なる位置について、検出器（図２、２５）において測定された２つの信号曲線を示す。図の横座標上に、ミリメートル単位で試験素子の相対位置を示す。
【００３９】
レンズ（２２）上での、毛管間隙（５）を中央に配置した、図３に示す試験素子（１）の位置が、ゼロ位置に相当する。横座標の正の値は、毛管間隙に直角な試験素子の横方向のずれを示す。従って、図８は、製造の結果として、試験素子を中央に配置しない場合または／および毛管間隙を試験素子上の中央に配置しない場合に測定される信号の挙動を示す。
【００４０】
縦座標に、検出器で測定された信号を任意の単位で示す。図２および３に示す選択された測定用の形状の結果として、試験素子によって、拡散して反射した放射光が検出される。
【００４１】
図８に示す信号曲線は、ゼロ位置の近くで信号が最高になることを示す。これは、サンプルを供給することなく、白い試薬紙（６）上で測定が行われたという事実のためである。毛管間隙の上に配置され、サンプル供給後に実際の測定領域として用いられる試薬紙の領域で、サンプルを供給する前に、反射率が最高となる。
【００４２】
反射率は、この領域の外部でやや低くなるが、反射率は、なお試薬紙から得られる。これは、これらの領域において、試薬紙の裏に色つきのフォイルが貼り付けられていることによる。
【００４３】
正方形として示す測定点から成る曲線５０は、光源（２３）を起動した場合の信号曲線を示す。これに対して、ひし形として示す測定点から成る曲線６０は、光源（２３’）を起動した場合に試験素子をずらした際の信号曲線を示す。
【００４４】
図８は、約０ないし＋１ｍｍの範囲では光源（２３）によって、約−１ないし０ｍｍの範囲では光源（２３’）によって測定を実行可能であることを示す。従って、この構成は、±１ｍｍの位置決め許容誤差を許容することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】毛管間隙試験素子の透視図および断面図である。
【図２】挿入した試験素子に対して長手方向の装置の断面図である。
【図３】試験素子に対して直角方向の装置の断面図である。
【図４】分析装置のブロック図である。
【図５】検出ゾーン上の照射領域の位置である。
【図６】検出ゾーン上の照射領域である。
【図７】制御領域において測定した信号時間推移である。
【図８】試験素子の位置をずらした場合の信号時間推移である。
【図１】
2005338101.tif 000003
【図２】
2005338101.tif 000004
【図３】
2005338101.tif 000005
【図４】
2005338101.tif 000006
【図５】
2005338101.tif 000007
【図６】
2005338101.tif 000008
【図７】
2005338101.tif 000009
【図８】
2005338101.tif 000010