(57)【要約】【課題】生体組織や高分子基材等に対する結合性に優れる、広い接触面を有する板状リン酸カルシウムおよびその製造方法を提供する。【解決手段】  リン酸塩とカルシウム塩と水とを含んでおり、リン原子に対するカルシウム原子のモル比Ｃａ／Ｐが１．６７未満である混合物を混合攪拌する混合工程、および含まれている水の少なくとも一部を乾燥させて上記混合物を板状構造体とする乾燥工程により、非晶質ハイドロキシアパタイト以外のものを含む板状構造体を形成し、この板状構造体を焼結することにより、板状構造体の形状を保持したままの板状リン酸カルシウムを製造することができる。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸塩とカルシウム塩と水とを含んでおり、リン原子に対するカルシウム原子のモル比Ｃａ／Ｐが１．６７未満である混合物を混合攪拌する混合工程と、
含まれている水の少なくとも一部を乾燥させることにより、上記混合物を板状構造体とする乾燥工程と、
上記板状構造体を焼結して板状リン酸カルシウムとする焼結工程と、を含むことを特徴とする板状リン酸カルシウムの製造方法。
【請求項２】
上記混合工程では、上記混合物が、リン酸一酸素四カルシウムと炭酸カルシウムとビス(リン酸二水素)カルシウム一水和物と混合攪拌したものに、水を添加したものであることを特徴とする請求項１記載の板状リン酸カルシウムの製造方法。
【請求項３】
上記混合工程では、上記混合物が、リン酸一酸素四カルシウムと炭酸カルシウムとビス(リン酸二水素)カルシウム一水和物と混合攪拌したものに、リン酸二水素ナトリウム水溶液を添加したものであることを特徴とする請求項１記載の板状リン酸カルシウムの製造方法。
【請求項４】
上記混合工程では、上記混合物として、リン原子に対するカルシウム原子のモル比Ｃａ／Ｐが、１．４以上１．６以下の範囲内のものを用いることを特徴とする請求項１、２または３記載の板状リン酸カルシウムの製造方法。
【請求項５】
上記板状リン酸カルシウムがβ−リン酸三カルシウムとハイドロキシアパタイトとからなるものであり、
上記焼結工程では、板状リン酸カルシウム中のβ−リン酸三カルシウムの含有率が９５％以下となるように焼結することを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の板状リン酸カルシウムの製造方法。
【請求項６】
複数の焼結条件で焼結を行い、各焼結条件で得られた板状リン酸カルシウム中のβ−リン酸三カルシウムとハイドロキシアパタイトとのモル比と、焼結条件と、の関係を求める焼結条件決定工程を、上記焼結工程の前に有していることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の板状リン酸カルシウムの製造方法。
【請求項７】
２つの接触面を有する板状リン酸カルシウムであって、
上記２つの接触面のうち、一方の接触面から他方の接触面に連通する孔を備えていることを特徴とする板状リン酸カルシウム。
【請求項８】
リン原子に対するカルシウム原子のモル比Ｃａ／Ｐが１．４以上１．６以下の範囲内であることを特徴とする請求項７記載の板状リン酸カルシウム。
【請求項９】
β−リン酸三カルシウムとハイドロキアパタイトとからなっていることを特徴とする請求項７または８記載の板状リン酸カルシウム。
【請求項１０】
上記接触面の長手方向の長さが１μｍ〜１０μｍの範囲内であることを特徴とする請求項７、８または９に記載の板状リン酸カルシウム。
【請求項１１】
板状リン酸カルシウムの厚さが、０．０１μｍ〜０．５μｍの範囲内であることを特徴とする請求項１０記載の板状リン酸カルシウム。
【請求項１２】
請求項７〜１１のうちいずれか１項に記載の板状リン酸カルシウムを含んでなることを特徴とする医療用材料。
【請求項１３】
請求項７〜１１のうちいずれか１項に記載の板状リン酸カルシウムと、高分子基材または無機基材とを含んでなることを特徴とするリン酸カルシウム複合体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療用材料として有用な板状リン酸カルシウムおよびその製造方法、ならびにその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、β−リン酸三カルシウムおよびハイドロキシアパタイト等のリン酸カルシウムは、生体親和性や機械的強度が高いことより、インプラント材料などの医療用材料として使用されている。一般に、β−リン酸三カルシウムやハイドロキシアパタイトの合成法としては、湿式法、熱水法および乾式法と呼ばれる方法が用いられており、工業的に大量合成するためには、これらの方法のうち主に湿式法が用いられている。この湿式法としては、常温下にて水酸化カルシウムスラリーにリン酸を滴下して合成する沈殿法や、リン酸水素カルシウム二水和物と炭酸カルシウムとを反応させる加水分解法などが知られている(例えば、非特許文献１参照）。
【０００３】
また、リン酸カルシウムを製造する方法としては、リン酸塩とカルシウム塩と水とをカルシウム原子のリン原子に対する原子比が１．３〜２．０であるように混合して非晶質リン酸カルシウムを含む水性スラリーを生成させ、次に、前記水性スラリーに脂肪族アミンを添加した後にその生成物を固−液分離する方法により、ａ面を優先的に成長させた板状のリン酸カルシウムを製造する方法（特許文献１参照）、リン酸塩とカルシウム塩とから非晶質リン酸カルシウムの水性スラリーを水熱処理する際に、該水性スラリーに対してアルコールを添加することによりａ，ｃ軸方向に成長した板状の水酸アパタイトを製造する方法（特許文献２参照）等が挙げられる。ナノレベルのサイズの微粒子ハイドロキシアパタイトの製造方法としては、エマルジョン法により板状ハイドロキシアパタイト粒子の大きさを制御し、截頭形構造のナノ微粒子を製造する方法（特許文献３参照）が挙げられる。
【０００４】
ハイドロキシアパタイトセメントを調製する方法としては、炭酸カルシウム、リン酸一カルシウム一水和物（Ｃａ（Ｈ2ＰＯ4）2・Ｈ2Ｏ、ＭＣＰＭ）、およびリン酸一酸素四カルシウム（Ｃａ4（ＰＯ4）2Ｏ、ＴＣＰＭ）の反応により調整された、リン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ4・２Ｈ2Ｏ、ＤＣＰＤ、ブルシャイト）およびリン酸一酸素四カルシウム（ＴＣＰＭ）からなる、泡沫状の混合物（セメント）構造体を模擬体液に浸漬することによって、ハイドロキシアパタイト多孔体（非特許文献２、非特許文献３参照）を製造する方法などが挙げられる。
【特許文献１】特開平１０−４５４０５号公報（公開日：１９９８年２月１７日）
【特許文献２】特開平６−２０６７１３号公報（公開日：１９９４年７月２６日）
【特許文献３】特開２００２−１３７９１０号公報（公開日：２００２年５月１４日）
【非特許文献１】Inorganic Materials, Vol.2 No.258,(1995), p.393-400
【非特許文献２】D. Walsh, J. Tanaka, "Preparation of a bone-like apatite form cement" Journal of Materials Science : Materials in Medicine 12 (2001) p.339-343
【非特許文献３】Dominic Walsh, Tsutomu Furuzono, Junzo Tanaka, "Preparation of porous composite implant materials by in situ polymerization of porous apatite containing ε-caprolactone of methyl methacrylate" Biomaterials 22 (2001) p.1205-1212
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記非特許文献１に開示された湿式法による合成は、β−リン酸三カルシウムやハイドロキシアパタイトを、工業的に大量生産することを可能とするものであるが、生産物として得られる粒子のサイズが非常に小さくなるから、得られた粒子をそのまま医療用材料として使用することが困難であるという問題がある。このため通常、医療用材料としては、スプレードライヤーなどの機械を用いて、上記一次粒子を造粒する工程を追加して成形したものを用いる。このような製造方法により、粒度の均一なリン酸カルシウム粒子を得ることができるが、得られるリン酸カルシウム粒子の強度は決して高くない。すなわち、上述した方法では、強度の高いリン酸カルシウム粒子を得ることができないという問題がある。
【０００６】
また、上記特許文献１の製造方法では、板状のリン酸カルシウムに、針状形態のリン酸カルシウムが混ざった混合物としてリン酸カルシウムが得られる。このため、上記製造方法では、生体組織や高分子基材等の対象物に対する結合性に優れる板状のリン酸カルシウムを得ることは困難である。さらに、この製造方法により得られる板状のリン酸カルシウムは、強固な化学結合を形成するのに十分な広い接着面を有するものではないという問題もある。上記特許文献２の方法では、リン酸カルシウムの形状を制御することが困難であるから、十分に広い接着面を有するものが得られないという問題がある。
【０００７】
また、上記特許文献３はナノ粒子の製造方法に関するものであるが、一般に、ナノ粒子には凝集し易く、その取り扱いが困難であるという問題がある。
【０００８】
また、上記非特許文献２、３の製造方法は、泡沫状の混合物により板状の構造体を製造する方法であり、一次粒子としての各リン酸カルシウムの形状が板状のものを調製することはできない。
【０００９】
このように、生体活性を有するリン酸カルシウムの製造方法は、様々知られているが、上述したとおり、取り扱いが容易な板状リン酸カルシウムを製造する方法は、現在知られていない。このため、生体組織や高分子基材などの対象物に対して強固な化学結合を形成することができ、医療用材料として有用な、広い接着面積を有する板状リン酸カルシウムが求められている。
【００１０】
本発明は、上記の問題に鑑みてなされたものであり、その目的は、生体組織や高分子基材等に対する結合性に優れる板状リン酸カルシウムおよびその製造方法を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、生体組織、特に皮下細胞のような軟組織に対して生体適合性を示すデバイスの開発をめざし、化学結合を介したリン酸カルシウムと高分子基材との複合体の合成に関する研究を行ってきた。この複合体において、リン酸カルシウムが高分子基材表面に対して強固な化学結合を形成するためには、高分子基材等の表面とのリン酸カルシウムの接着面の面積をより広くすることが有効である。
【００１２】
このため、リン酸カルシウムの形状としては、高分子基材の表面との接着面の広い板状のものが好適であり、板状リン酸カルシウムは、生体適合性のあるデバイス用として非常に有用なものとなる。本発明者らは、以下に説明する混合工程と乾燥工程と焼結工程とにより、板状リン酸カルシウムを容易に製造できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【００１３】
すなわち、本発明の板状リン酸カルシウムの製造方法は、リン酸塩とカルシウム塩と水とを含んでおり、リン原子に対するカルシウム原子のモル比Ｃａ／Ｐが１．６７未満である混合物を混合攪拌する混合工程と、含まれている水の少なくとも一部を乾燥させることにより、上記混合物を板状構造体とする乾燥工程と、上記板状構造体を焼結して板状リン酸カルシウムとする焼結工程と、を含むことを特徴としている。
【００１４】
上記混合工程では、上記混合物として、リン酸一酸素四カルシウムと炭酸カルシウムとビス(リン酸二水素)カルシウム一水和物と混合攪拌したものに、水を添加したもの、または、リン酸一酸素四カルシウムと炭酸カルシウムとビス(リン酸二水素)カルシウム一水和物と混合攪拌したものに、リン酸二水素ナトリウム水溶液を添加したものを用いることがより好ましい。
【００１５】
上記混合工程では、上記混合物として、リン原子に対するカルシウム原子のモル比Ｃａ／Ｐが、１．４以上１．６以下の範囲内のものを用いることがより好ましい。
【００１６】
本発明の板状リン酸カルシウムの製造方法は、上記板状リン酸カルシウムがβ−リン酸三カルシウムとハイドロキシアパタイトとからなるものであり、上記焼結工程では、板状リン酸カルシウム中のβ−リン酸三カルシウムの含有率が９５％以下となるように焼結することがより好ましい。
【００１７】
本発明の板状リン酸カルシウムの製造方法は、複数の焼結条件で焼結を行い、各焼結条件で得られた板状リン酸カルシウム中のβ−リン酸三カルシウムとハイドロキシアパタイトとのモル比と、焼結条件と、の関係を求める焼結条件決定工程を、上記焼結工程の前に有していてもよい。
【００１８】
本発明の板状リン酸カルシウムは、２つの接触面を有する板状リン酸カルシウムであって、上記２つの接触面のうち、一方の接触面から他方の接触面に連通する孔を備えていることを特徴としている。
【００１９】
本発明の板状リン酸カルシウムは、リン原子に対するカルシウム原子のモル比Ｃａ／Ｐが１．４以上１．６以下の範囲内であることを特徴としている。
【００２０】
本発明の板状リン酸カルシウムは、β−リン酸三カルシウムとハイドロキアパタイトとからなっていることを特徴としている。
【００２１】
本発明の板状リン酸カルシウムは、上記接触面の長手方向の長さが１〜１０μｍの範囲内であることを特徴としている。また、板状リン酸カルシウムの厚さが、０．０１〜０．５μｍの範囲内であることを特徴としている。
【００２２】
本発明の医療用材料は、上記板状リン酸カルシウムを含むものであることを特徴としている。本発明のリン酸カルシウム複合体は、上記板状リン酸カルシウムと、高分子基材または無機基材とを含むものであることを特徴としている。
【発明の効果】
【００２３】
本発明に係る本発明の板状リン酸カルシウムの製造方法は、以上のように、Ｃａ／Ｐが１．６７未満である混合物に、水を添加して水含有混合物とする混合工程と、乾燥工程と、焼結工程とを含んでいる。
【００２４】
このように、混合工程において、混合物中のＣａ／Ｐを１．６７未満とすることにより、後の乾燥工程において形成される板状構造体中に、非晶質（アモルファス）ハイドロキシアパタイト以外のものも含まれることになる。この非晶質ハイドロキシアパタイト以外のものの存在により、後の焼結工程において、非晶質ハイドロキシアパタイトの急激な結晶化によって、板状構造体の構造が破壊されることが抑制される。また、Ｃａ／Ｐを１．６７未満とすることにより、後の焼結工程において、非晶質ハイドロキシアパタイトを徐々にβ−リン酸三カルシウムとすることができるので、板状構造体の形状を略保持した板状リン酸カルシウムを調製することができる。
【００２５】
一方、Ｃａ／Ｐを１．６７とすると、上記板状構造体が、ほぼ非晶質ハイドロキシアパタイトのみからなるものとなるため、後の焼結工程で、非晶質ハイドロキシアパタイトが急激に結晶化することによって、板状構造体が粉砕される。この結果、板状リン酸カルシウムを得ることができない。
【００２６】
上記混合工程では、上記混合物として、リン酸一酸素四カルシウムと炭酸カルシウムとビス(リン酸二水素)カルシウム一水和物と混合攪拌したものに、水またはリン酸二水素ナトリウム水溶液を添加したものを用いることにより、より確実に、板状リン酸カルシウムを調製することができる。また、上記の混合物を用いた場合、板状構造体中の非晶質ハイドロキシアパタイト以外のものとしては、例えば、ブルシャイト（ＣａＨＰＯ4・２Ｈ2０）やリン酸一酸素四カルシウム（Ｃａ4（ＰＯ4）2Ｏ）等が、形成されていると考えられる。なお、上記リン酸二水素ナトリウム水溶液は、混合工程および乾燥工程における反応を促進する役割を果たしている。
【００２７】
また、化学量論的に、Ｃａ／Ｐを１．５としたものは焼結によってβ−リン酸三カルシウムとなるから、上記混合工程では、上記混合物として、Ｃａ／Ｐが、１．４以上１．６以下の範囲内のものを用いることがより好ましい。Ｃａ／Ｐが上記範囲内である混合物を用いることにより、焼結工程において、板状構造体をより確実にβ−リン酸三カルシウムとし、確実に板状リン酸カルシウムを得ることができる。なお、上記の製造方法により製造された板状リン酸カルシウムは、Ｃａ／Ｐが１．４以上１．６以下の範囲内ものとなる。
【００２８】
本発明の板状リン酸カルシウムの製造方法は、上記板状リン酸カルシウムがβ−リン酸三カルシウムとハイドロキシアパタイトとからなるものであり、上記焼結工程では、β−リン酸三カルシウムの含有率が９５％以下となるように焼結する。
【００２９】
これにより、焼結工程において、β−リン酸三カルシウムの結晶化を制御することにより、焼結による結晶化が進みすぎることによって、板状構造体の形状を保持できなくなり不定形となることが防止できる。それゆえ、より確実に板状リン酸カルシウムを調製することが可能となるという効果を奏する。
【００３０】
また、本発明の板状リン酸カルシウムの製造方法は、焼結条件決定工程を、上記焼結工程の前に有している。
【００３１】
ここで、焼結条件とは焼結温度および焼結時間をいうが、焼結温度を一定として焼結時間を変化させた場合、板状リン酸カルシウム中のβ−リン酸三カルシウムの割合は、焼結時間に伴って増加する関数になる。それゆえ、焼結条件決定工程で、焼結時間と得られた板状リン酸カルシウム中のβ−リン酸三カルシウムの割合との関係を求めておけば、当該関係に基づいて焼結条件を制御することにより、所望の割合でβ−リン酸三カルシウムを含有する板状リン酸カルシウムを調製することができる。また、板状リン酸カルシウムがβ−リン酸三カルシウムとハイドロキシアパタイトとからなるものの場合、あわせてハイドロキシアパタイトの含有量をも制御することができる。
【００３２】
このように、本発明の板状リン酸カルシウムの製造方法によれば、焼成条件を変化させることにより、β−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）とハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）との存在比（β−ＴＣＰ／ＨＡｐ）を容易に制御することが可能となる。このため、β−ＴＣＰ／ＨＡｐを所望の存在比に制御して、特性の異なる板状リン酸カルシウムを調製し、これを用いて種々の生体適合性複合材料を創出できるという効果を奏する。
【００３３】
上記説明した本発明の板状リン酸カルシウムの製造方法によって、２つの接触面を有する板状リン酸カルシウムであって、当該２つの接触面のうち、一方の接触面から他方の接触面に連通する孔を備えたものが得られる。
【００３４】
このように、上記板状リン酸カルシウムは、２つの接触面を有する板状のものであるから、当該接触面において高分子基材等の複合化対象物の表面と接触することができる。すなわち、本発明の板状リン酸カルシウムは、複合化対象物の表面に接着させる場合に、従来の針状や球状のものと比べて、接着に供する表面の面積が格段に大きくなるから、対象物との接着強度が向上する。このため、高分子基材等と複合化させる場合の接着強度が、従来ものと比べて格段に向上し、接着強度の大きい複合体を容易に作製できるという効果を奏する。
【００３５】
また、上記板状リン酸カルシウムは、一方の接触面から他方の接触面に連通する孔を備えたものであるから、たんぱく質などの生体高分子化合物の分離や生成などを目的としたカラム充填材や、フィルターとしても好適に用いることができる。なお、上記焼成条件を制御することにより、上記孔の大きさを所望の範囲に調整することもできる。
【００３６】
上記板状リン酸カルシウムは、β−リン酸三カルシウムとハイドロキアパタイトとからなっている。板状リン酸カルシウム中に含まれているハイドロキシアパタイトにより、板状リン酸カルシウムに、有機物と共有結合の可能な水酸基を導入することができる。そして、この水酸基を起点として結合することができるので、本発明の板状リン酸カルシウムは、無機物質のみならず皮下細胞などの軟組織にも結合することが可能となる。また、板状リン酸カルシウム中のβ−リン酸三カルシウムとハイドロキシアパタイトの存在比を制御することにより、特性の異なる生体適合性複合体の材料を創出できる。
【００３７】
本発明の板状リン酸カルシウムは、上記接触面の長手方向の長さが１〜１０μｍの範囲内である。また、その厚さが、０．０１〜０．５μｍの範囲内である。
【００３８】
このため、攪拌や超音波などによって剪断力を加えることにより、板状リン酸カルシウムの粒子同士の凝集を防止することができる。それゆえ、例えば、そのサイズがナノスケールであるナノ粒子の問題である、粒子同士の凝集により粒子本来の形状を維持できなくなることが防止できる。このため、高分子基材などの複合化する対象物の表面に対して、板状リン酸カルシウムと接着（吸着）させるために、この接触面を利用することができるとともに、取り扱い性も非常に良好になるという効果を奏する。
【００３９】
なお、上記「接触面の長手方向の長さ」とは、板状リン酸カルシウムの接触面の面積を略半分に区切る線分のうち最も長いものの長さをいう。ここで、接触面の面積とは、接触面の孔（空隙）の領域をも含んだ面積のことをいう。接触面の「厚さ」とは、２つの接触面の間の距離をいう。なお、これら「接触面の長手方向の長さ」および「厚さ」は、例えば、電子顕微鏡写真により測定することができる。
【００４０】
本発明の医療用材料、およびリン酸カルシウム複合体は、いずれも、上記本発明の板状リン酸カルシウムを含んでなるものであるから、生体組織、骨・歯のような硬組織および皮下細胞のような軟組織に対する生体適合性を有するものとなる。また、リン酸カルシウム複合体は、上記高分子基材および無機基材がそれぞれ単独で板状リン酸カルシウムと複合化されたものであっても、両基材が組み合わされたものと板状リン酸カルシウムとが複合化されたものであってもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
(板状リン酸カルシウムの製造方法)
本発明の板状リン酸カルシウムの製造方法の一実施例について、以下説明する。
【００４２】
本発明の板状リン酸カルシウムの製造方法は、リン酸塩とカルシウム塩と水とを含んでおり、リン原子に対するカルシウム原子のモル比Ｃａ／Ｐが１．６７未満である混合物を混合攪拌する混合工程と、含まれている水の少なくとも一部を乾燥させることにより、上記混合物を板状構造体とする乾燥工程と、上記板状構造体を焼結して板状リン酸カルシウムとする焼結工程と、を含んでいる。
【００４３】
上記混合工程で本製造方法の原料として用いられる混合物は、Ｃａ／Ｐが１．６７未満となる比率で、リン酸塩とカルシウム塩と水とを含んでいるものであり、これらリン酸塩およびカルシウム塩は、反応して非晶質リン酸カルシウムを生成するものであればよい。
【００４４】
上記混合物中の上記リン酸塩および上記カルシウム塩としては、例えば、リン酸一酸素四カルシウム、ビス(リン酸二水素)カルシウム一水和物、炭酸カルシウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素カルシウムやその二水和物、リン酸三カルシウム、ピロリン酸カルシウム、リン酸水素アンモニウム、リン酸水素ナトリウム、ピロリン酸カルシウム、酸化カルシウム、硝酸カルシウム、塩化カルシウムなどが挙げられる。また、混合物中のリン酸塩およびカルシウム塩の組合せとしては、リン酸一酸素四カルシウムと、炭酸カルシウムと、ビス(リン酸二水素)カルシウム一水和物との組合せが好ましい。
【００４５】
上記混合物を混合攪拌する方法は、特に限定されるものではなく、混合物を十分に混合することができる方法であればよいが、水以外の成分を予め混合攪拌した後に水を添加することが好ましい。水以外の成分を予め混合攪拌したものに水を添加することにより、混合物全体に均一に水を分散させることができ、混合工程および後の乾燥工程において、混合物が板状構造体となるための反応を促進することができる。
【００４６】
また、原料として上記好ましい組合せを用いる場合、これらを予め混合攪拌したものに、リン酸二水素ナトリウム水溶液を添加することがより好ましい。リン酸二水素ナトリウム水溶液を添加することにより、上記反応をさらに促進することができる。このような反応促進剤としては、上記リン酸二水素ナトリウム水溶液以外に、リン酸二水素カリウム水溶液などが挙げられる。
【００４７】
上記混合物中に含まれる水の量は、上記した反応が進行する量であれば良く、特に限定されるものではないが、その上限値は、８０重量％以下であることが好ましく、６５重量％以下であることがさらに好ましい、また、その下限値は、２０重量％以上であることが好ましく、３５重量％以上であることがさらに好ましい。なお、上記混合物中に含まれる水の量は、水を含む混合物の総重量に対する水の重量を示している。また、水の添加方法も特に限定されるものではなく、他の成分を溶解した水溶液として添加してもよい。
【００４８】
上記混合物のＣａ／Ｐは、１．６７未満であれば良いが、約１．５程度とすることが好ましい。より具体的には、Ｃａ／Ｐの上限値を１．６以下とすることが好ましく、１．５５以下とすることがより好ましい。また、その下限値を１．４以上とすることが好ましく、１．４５以上とすることがより好ましい。
【００４９】
Ｃａ／Ｐを１．６７未満とすることにより、乾燥工程で形成される板状構造体に非晶質ハイドロキシアパタイト以外のものを含ませることができる。このため、後の焼結工程において、非晶質ハイドロキシアパタイトが急激に結晶化することによる板状構造体の形状の破壊を防止できる。さらに、Ｃａ／Ｐを約１．５とすることによって、後の焼結工程において、β−リン酸三カルシウムの結晶を徐々に成長させることができ、板状構造体が破壊されることないから、確実に板状リン酸カルシウムを得ることができる。
【００５０】
上記乾燥工程は、混合物に含まれている水のうち、少なくとも一部を乾燥させることにより、板状構造体を形成するものである。この乾燥工程は、混合物が板状構造体になる反応が進行する条件とすればよく、乾燥速度や乾燥により混合物から取り除く水の割合などは、特に限定されない。一般に、混合物の水を急激に乾燥させたり、含まれている水の略全てを乾燥させたりすることは、上記板状構造体を得る反応のためには好ましくない。このため、通常、混合物中に含まれている水のうち、約５０％〜９０％程度を約２日〜３０日かけて乾燥させることによって板状構造体を形成する。乾燥速度は、混合物を、例えば、布や紙などで被うことなどにより調節する。
【００５１】
上記の混合工程と乾燥工程とによって、混合物を板状構造体とすることができる。この板状構造体は、非晶質リン酸カルシウムからなるものであり、通常、非晶質ハイドロキシアパタイトをその主成分として含んでいる。また、Ｃａ／Ｐを１．６７とした場合、板状構造体のほぼすべてが非晶質ハイドロキシアパタイトとなるが、本発明は、Ｃａ／Ｐを１．６７未満としているので、板状構造体は、非晶質ハイドロキシアパタイト以外の非晶質リン酸カルシウム（例えば、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸一酸素四カルシウム、リン酸水素カルシウム・二水和物など）をも含むものとなる。このため、後の焼結工程により、板状構造体の構造を保ったまま、板状リン酸カルシウムを形成することができる。
【００５２】
上記焼結工程は、上記乾燥工程で得られた板状構造体を焼結して板状リン酸カルシウムとする工程である。本発明の製造方法は、上記混合工程及び乾燥工程によって得られた板状構造体を焼結することにより結晶化するものであるが、Ｃａ／Ｐを１．６７未満としているので、結晶化によって板状構造が壊れずに保持されたままで、板状リン酸カルシウムとすることができる。また、板状構造体を焼結して結晶化し、板状リン酸カルシウム（板状リン酸カルシウム焼結体）とすることにより、生体内などにおける溶解性を抑えることができる。
【００５３】
上記焼結工程の焼結温度は、板状構造体を板状リン酸カルシウムとすることができる温度であればよく特に限定されないが、通常、６５０℃〜１０００℃程度の範囲内とされる。焼結温度は、混合物の種類や、目的とする板状リン酸カルシウムに応じて設定すればよい。本発明の板状リン酸カルシウムの焼結温度の範囲としては、その下限値を７００℃以上とすることが好ましく、７５０℃以上とすることがより好ましい、また、その上限値を９００℃以下とすることが好ましく、８５０℃以下とすることがより好ましい。
【００５４】
また、上記焼結温度に昇温させる昇温速度は、特に限定されないが、５℃／分〜１５℃／分程度とすることが好ましく、８℃／分〜１２℃とすることがより好ましい。また、焼結温度に達した後、当該焼結温度における焼結を完了させるまでの焼結時間は、上記混合物の量や、焼結温度等に応じて設定すればよい。
【００５５】
例えば、焼結温度を約８００℃とする場合は、焼結時間の範囲の上限を１００分以下とすることが好ましく、８０分以下とすることがより好ましく、６０分以下とすることがさらに好ましい。焼結時間を上記範囲内とすることにより、非晶質リン酸カルシウムの結晶化が進行しすぎて、板状の形状が破壊されることを防止することができる。なお、上記焼結時間は０分であってもよい。すなわち、焼結温度まで昇温した時点で、焼結を終了させてもよい。
【００５６】
上記板状リン酸カルシウムとして、β−リン酸三カルシウムとハイドロキシアパタイトとからなるものを製造する場合には、上記焼結工程を、板状リン酸カルシウム中のβ−リン酸三カルシウムの含有率が９５％以下となる条件で行うことが好ましく、９０％以下となる条件で行うことがより好ましい。これにより、β−リン酸三カルシウムの結晶化が進みすぎることによって、板状構造体の板形状が破壊されることが防がれるので、板状リン酸カルシウムをより確実に製造することができる。
【００５７】
また、本発明の板状リン酸カルシウム製造方法は、上記焼結工程の前に、複数の焼結条件で焼結を行って得られた、板状リン酸カルシウム中のβ−リン酸三カルシウムとハイドロキシアパタイトとのモル比と、焼結条件と、の関係を求める焼結条件決定工程をさらに有していてもよい。
【００５８】
例えば、まず、β−リン酸三カルシウムとハイドロキシアパタイトとの比率が既知の試料を調製し、それぞれについてＸ線回折法（ＸＲＤ）などにより、予め検量線関数を求めておく。そして、この検量線関数に基づいて、複数の焼結条件で得られた板状リン酸カルシウム中のβ−リン酸三カルシウムとハイドロキシアパタイトとのモル比と、焼結条件（焼結温度、焼結時間等）との関係を求めておく。これにより、焼結条件を変化させることにより、任意の割合でβ−リン酸三カルシウムとハイドロキシアパタイトを含む板状リン酸カルシウムを調製することが可能となる。
【００５９】
（板状リン酸カルシウム）
以上説明した製造方法により得られる板状リン酸カルシウムについて、以下、説明する。上述した本発明の製造方法によって、２つの接触面を有する板状リン酸カルシウムであって、上記２つの接触面のうち、一方の接触面から他方の接触面に連通する孔を備えていた板状リン酸カルシウムが得られる。
【００６０】
本発明の板状リン酸カルシウムの「板状」とは、略同じ形状の接触面を２つ有する形状をいい、ここで「接触面」とは、ある程度の弾力性のある対象物の面に接触することができる略平面の領域をいう。このように、本発明の板状リン酸カルシウムは、接触面で、対象物に接することができるので、針状や球状のものに比べて、格段に広い面積で対象物と接触することとなり、接着強度が非常に強くなる。
【００６１】
また、本発明の製造方法によれば、直交する方向の長さが大きく異ならない接触面を有する板状リン酸カルシウムが得られる。具体的には、接触面の面積を略２等分する線分の長さをａとし、当該線分とその中点において直交する方向の接触面の長さをｂとすると、ａ：ｂが１：３〜３：１の範囲内であるものを得ることができる。
【００６２】
本発明の板状リン酸カルシウムは、上記接触面の長手方向の長さが１μｍ〜１０μｍの範囲内であることが好ましく、１μｍ〜５μｍであることがより好ましい。また、接触面の面積が１μｍ2〜１００μｍ2の範囲内であることが好ましく、１μｍ2〜２５μｍ2の範囲内であることがより好ましい。また、その厚さが、０．０１μｍ〜０．５μｍの範囲内であることが好ましく、０．０２μｍ〜０．０５μｍの範囲内であることがより好ましい。
【００６３】
上記板状リン酸カルシウムの接触面の長手方法の長さおよび面積、ならびにその厚さを上記範囲内にすること、すなわちμｍレベルのサイズの板状体とすることにより、ｎｍレベルのサイズの板状体のように凝集することがなくなり、再分散性が良好となるので、非常に取り扱い性の良いものとすることができる。
【００６４】
従来、リン酸カルシウムとしては、数百ｎｍメートル程度のサイズのもの、および骨などに用いられる数百μｍ程度のサイズのものしかなかったが、本発明の製造方法によれば、上述した１μｍ〜１０μｍ程度のサイズの板状リン酸カルシウムを容易に調製することができる。そして、このサイズの板状リン酸カルシウムは、特に高分子基材や無機基材等の表面に貼り付けて複合体を製造するのに非常に好適である。
【００６５】
本発明の製造方法は、焼結工程により板状構造体を結晶化することにより、板状構造を保持させたままその体積を減少させることができるので、得られる板状リン酸カルシウムは、一方の接触面から他方の接触面に連通する孔を備えるものとなる。上記孔の数は、特に限定されないが、各板状リン酸カルシウムに１個〜２０個程度が形成されていることが好ましい。また、各々孔の大きさは、接触面の面積に対して約１％〜５０％の範囲内とすることが好ましく、約５％〜２５％の範囲内とすることがより好ましい。孔の数、大きさを、上記範囲内とすることにより、各板状リン酸カルシウムの強度を保ちつつ、フィルターやカラム充填材として用いた場合に、分離精製対象となる液体の流れを向上させて、分離などの効率を良くすることができる。
【００６６】
上記板状リン酸カルシウムとしては、具体的には、例えば、ハイドロキシアパタイト（Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2）、リン酸三カルシウム（β（α）−リン三酸カルシウム（Ｃａ3（ＰＯ4）2））、メタリン酸カルシウム（Ｃａ（ＰＯ3）2）、Ｃａ10（ＰＯ4）6Ｆ2、Ｃａ10（ＰＯ4）6Ｃｌ2等が挙げられる。上記リン酸カルシウムには、リン酸カルシウム水酸イオンおよび／またはリン酸イオンの一部が炭酸イオン、塩化物イオン、フッ化物イオン等で置換された化合物等が含まれていてもよい。
【００６７】
上記板状リン酸カルシウムと、高分子基材または無機基材とを複合化することにより、本発明のリン酸カルシウム複合体とすることができる。
【００６８】
上記高分子基材としては、医療用高分子材料がより好ましく、有機高分子がさらに好ましい。上記高分子基材としては、具体的には、例えば、シリコーンポリマー（シリコーンゴムであっても良い）、ポリエチレングリコール、ポリアルキレングリコール、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリアミド、ポリウレタン、ポリスルフォン、ポリエーテル、ポリエーテルケトン、ポリアミン、ポリウレア、ポリイミド、ポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸メチル、ポリアクリロニトリル、ポリスチレン、ポリビニルアルコール、ポリ塩化ビニル等の合成高分子；セルロース、アミロース、アミロペクチン、キチン、キトサン等の多糖類、コラーゲン等のポリペプチド、ヒアルロン酸、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸等のムコ多糖類等、シルクフィブロイン等の天然高分子等が挙げられる。上記例示の高分子基材のうち、長期安定性、強度および柔軟性等の特性が優れている点で、シリコーンポリマー、ポリウレタン、ポリテトラフルオロエチレン、または、シルクフィブロインが好適に使用される。
【００６９】
上記例示の高分子基材の代わりに、具体的には、例えば、医療用材料として好適に使用することができる、酸化チタン等の無機基材を使用することもできる。また、例えば、上記有機高分子と上記無機材料とを組み合わせて基材としてもよい。
【００７０】
上記高分子基材は、その表面には、板状リン酸カルシウム焼結体自体と化学結合することができる官能基を有しているものであることが好ましい。具体的には、板状リン酸カルシウム自体と上記官能基とがイオン的相互作用によって化学結合可能な官能基を有していることが好ましい。
【００７１】
より詳細には、上記高分子基材の表面には、上記官能基がイオン化されたイオン性官能基が存在していることがより好ましい。そして、高分子基材の表面にイオン性官能基が存在している場合には、イオン性官能基と板状リン酸カルシウム自体のイオンとがイオン的な相互作用によって化学結合することにより、リン酸カルシウム複合体を形成している。
【００７２】
上記イオン性官能基は、酸性官能基または塩基性官能基に分類される。上記酸性官能基としては、具体的には、例えば、−ＣＯＯ-，−ＳＯ32-，−ＳＯ3-，−Ｏ-、Ｒ2ＮＣ（Ｓ）2-等が挙げられる。また、上記塩基性官能基としては、具体的には、例えば、−ＮＨ3+、エチレンジアミン、ピリジン等が挙げられる。つまり、上記高分子基材の表面には、上記例示の、酸性官能基または塩基性官能基が存在している。なお、上記Ｒ2ＮＣ（Ｓ）2-のＲは、アルキル基を示している。
【００７３】
また、上記イオン性官能基としては、酸処理またはアルカリ処理等の化学的処理によりイオン化するものであればよく、具体的には、例えば、カルボキシル基、ジカルボキシル基、ジチオカルバミン酸イオン、アミン、エチレンジアミン、ピリジン等が挙げられる。
【００７４】
なお、上記官能基としては、例えば、該官能基と板状リン酸カルシウム焼結体自体とが配位結合によって結合することができる、非イオン性官能基（中性官能基）等であってもよい。
【００７５】
上記高分子基材表面の官能基は、基材表面の高分子が有する官能基であってもよく、また、基材表面を、例えば、酸・アルカリ処理、コロナ放電、プラズマ照射、表面グラフト重合等の公知の手段によって、上記高分子基材を改質することにより導入されたものであってもよい。
【００７６】
上記高分子基材の表面にイオン性官能基を導入する方法としては、例えば、末端にカルボキシル基、ジカルボキシル基または塩基性官能基を有するビニル系重合性単量体を高分子基材にグラフト重合させる方法等が挙げられる。
【００７７】
なお、例えば、上記官能基を導入するために、高分子基材に予め活性基を導入させておき、この活性基を用いて官能基を導入するようにしてもよい。
【００７８】
また、上記高分子基材の形状としては、例えば、シート状、繊維状、チューブ状または、多孔体でもよく、用途に応じて適宜選択すればよい。
【００７９】
本発明の板状リン酸カルシウムが、β−リン酸三カルシウムとハイドロキアパタイトとからなるものである場合、板状リン酸カルシウム中に含まれているハイドロキシアパタイトの水酸基を起点として有機物との共有結合による結合を実現することができ、無機物質のみならず皮下細胞などの軟組織に対しても結合することができる。
【００８０】
この場合、上記高分子基材としては、イソシアネート基（−ＮＣＯ）またはアルコキシシリル基（≡Ｓｉ（ＯＲ））を有するものが好ましい。これらイソシアネート基またはアルコキシシリルは、板状リン酸カルシウム中のハイドロキシアパタイトの水酸基（−ＯＨ）と、直接化学結合することができるので、高分子基材と板状リン酸カルシウムとが強固に結合してなるリン酸カルシウム複合体とすることができる。ここで、アルコキシシリル基には、≡Ｓｉ−ＯＲ，＝Ｓｉ−（ＯＲ）2，−Ｓｉ−（ＯＲ）3等が含まれる。なお、上記≡および＝は、三重結合、二重結合のみを示すものではなく、それぞれの結合の手が、異なる基と結合していてもよい。従って、例えば、−ＳｉＨ−（ＯＲ）2や−ＳｉＨ2−（ＯＲ）等もアルコキシシリル基に含まれる。また、上記Ｓｉ−ＯＲのＲとは、アルキル基または水素を示している。
【実施例１】
【００８１】
以下に、実施例および比較例により、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【００８２】
本発明の一実施例について図１ないし図３に基づいて説明すると以下の通りである。
【００８３】
（板状リン酸カルシウムの製造方法）
１）リン酸塩およびカルシウム塩としての、ビス（リン酸二水素）カルシウム５．０４ｇ、炭酸カルシウム２．０ｇ、およびテトラカルシウムホスフェイトモノオキサイト７．３６ｇとを、乳鉢を用いて十分に細砕・混合した（混合工程）。上記の割合で調整された混合物は、リン原子に対するカルシウム原子のモル比であるＣａ／Ｐが１．５となる。
２）上記十分に細砕・混合されたものに、反応促進剤であるリン酸二水素ナトリウム水溶液（０．１５Ｍ）１５ｍｌを添加し、迅速に攪拌して混合物とした（混合工程）後、成形容器へ充填した。
３）上記混合物から水分が蒸散する速度を制御するため、キムワイプ（商品名）を用いて、上記混合物の充填された成形容器を被覆した（乾燥工程）。
４）上記キムワイプで被覆された状態の成形容器を３日間放置した後、１２０℃の条件下で、1時間乾燥処理を行い、上記混合物から板状構造体を形成した（乾燥工程）。
なお、上記１）から４）の工程では、固相反応により反応が進行し、４）の板状構造体中には、非結晶ハイドロキシアパタイト以外に、リン酸二カルシウム二水和物（ＣａＨＰＯ4・２Ｈ2０、ブルシャイト）や、リン酸一酸素四カルシウム（Ｃａ4（ＰＯ4）2Ｏ）等も含まれているものと考えられる。
５）上記板状構造体を昇温速度１０℃／ｍｉｎで加熱して、焼結温度８００℃まで昇温した後、８００℃にて所定時間（０分，２０分，４０分，６０分）一定に保つことにより焼結した（焼結工程）。なお、本発明において、焼結時間とは、板状構造体を加熱し所定の焼結温度まで昇温した後に、当該焼結温度で保持する時間をいう。
【００８４】
（板状リン酸カルシウムの評価）
上述した方法により製造された板状リン酸カルシウムは、焼結時間が０分、２０分、４０分および６０分のもののいずれも、２つの広い接触面を有する板状の形状であることを走査型電子顕微鏡（以下、ＳＥＭという）像、および透過型電子顕微鏡（以下、ＴＥＭという)像により確認した。これら、本実施例の板状リン酸カルシウムのうち、焼結温度：８００℃、焼結時間：６０分で焼結して得られた生成物の形状を示すＳＥＭ像およびＴＥＭ像を、それぞれ図１および図２に示した。
【００８５】
図１は、本発明の板状リン酸カルシウムの一実施例のＳＥＭ像である。同図に示すように、本実施例の製造方法により得られた板状リン酸カルシウムは、広い接触面を有しており、これら２つの接触面のうち、一方の接触面から他方の接触面に連通する孔が形成されていることが分かる。
【００８６】
図２は、本発明の板状リン酸カルシウムの一実施例のＴＥＭ像および電子線回折（ＥＤ：electron-diffraction）像である。同図の中心部の像がＴＥＭ像であり、右上の像がＴＥＭ像中の○を付した領域の電子線回折像である。同図のＴＥＭ像からも、本実施例の板状リン酸カルシウムが広い接触面を有しており、これら２つの接触面を連通する孔が形成されていることが分かる。また、同図の電子線回折像は、
【００８７】
【数１】
2005075679.tif 000003
【００８８】
面の像であり、焼結工程によって、板状構造体が結晶化されたことが示されている。なお、本実施例では、板状リン酸カルシウムとしてβ−リン酸三カルシウムとハイドロキシアパタイトとからなるものが得られるが、図２の電子線回折の像はβ−リン酸三カルシウムを示している。
【００８９】
（焼結時間と板状リン酸カルシウム中のβ−リン酸三カルシウムとの関係）
本実施例では、上述した板状リン酸カルシウムの製造方法により得られた板状リン酸カルシウムについて、板状リン酸カルシウムに含まれているβ−リン酸三カルシウムとハイドロキシアパタイトとの比率と、焼結時間との関係を以下の方法により調べた。
【００９０】
まず、市販のβ−リン酸三カルシウム（フルカ（株）製  Ｎｏ．２１２１８）およびハイドロキシアパタイト（ペンタックス（株）製、アパセラム：登録商標）を用いて、Ｘ線解析法（ＸＲＤ）により、板状リン酸カルシウム中に含まれるβ−リン酸三カルシウムの含有率を導出する為の検量線関数を以下のようにして求めた。
【００９１】
上記市販のβ−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）とハイドロキシアパタイト（ＨＡｐ）とを、下記式（１）で示される試薬混合物中のβ−リン酸三カルシウムの存在比ｘが所定の値になるように、試薬混合物を調製した。
ｘ（％）＝β−ＴＣＰ／（β−ＴＣＰ＋ＨＡｐ）×１００ …（１）
当該試薬混合物についてのＸ線解析の結果から、試薬混合物中のβ−リン酸三カルシウムの強度比ｙを算出した結果、下記表１のようになった。なお、上記強度比ｙは、Ｘ線解析の結果得られた、ハイドロキシアパタイトの（２ １ １） （２θ＝３１．９２°）の強度を、β−リン酸三カルシウムの(０  ２  １０）  （２θ＝３１．１６°）の強度で除した値を示している。
【００９２】
【表１】
2005075679.tif 000004
【００９３】
上記表１に示すβ−リン酸三カルシウムの存在比ｘとβ−リン酸三カルシウムの強度比ｙとに基づいて、下記式（２）の検量線関数を求めた。
ｌｏｇ10ｙ＝−０．０２０９３ｘ＋０．７７３６  …（２）
（０≦ｘ≦１００）
上記式（２）の検量線関数より、焼結温度８００℃とし、焼結時間を０分、２０分、４０分、６０分として得られた板状リン酸カルシウム中のβ−リン酸三カルシウムの含有率（β−ＴＣＰ／（β−ＴＣＰ＋ＨＡｐ）×１００（％））を求めた結果を、表２、および図３に示した。
【００９４】
【表２】
2005075679.tif 000005
【００９５】
図３に示すように、本実施例の板状リン酸カルシウム中のβ−リン酸三カルシウムの含有率は、少なくとも焼結時間が０分から６０分の間では、焼結時間の増加に伴って直線的に増加することが分かる。したがって、このように、予め焼結時間とβ−リン酸三カルシウムの含有率との関係を求めておくこと（焼結条件決定工程）により、後の焼結工程において、焼結時間を調整することによって、任意の量のβ−リン酸三カルシウムを含有する板状リン酸カルシウムを製造できる。すなわち、焼結時間の調整によって、β−リン酸三カルシウムとハイドロキシアパタイトとの比率を容易に調整することができるから、用途に応じた組成の板状リン酸カルシウムを製造することが非常に容易になる。
【００９６】
（比較例１）
上記実施例１の１）の原料のうち、テトラカルシウムホスフェイトモノオキサイトの量を７．３６ｇから１４．７２ｇに変えたこと以外は、実施例１と同様にして、前記１）〜５）の処理を行った。本比較例では、混合物中のリン原子に対するカルシウム原子のモル比Ｃａ／Ｐは、１．６７となっている。その結果、５）の焼結によって、上記板状構造体の形状が破壊された不定形のリン酸カルシウムとなり、板状リン酸カルシウムは得られなかった。
【００９７】
（比較例２）
上記実施例１の５）の焼結時間を１２０分とした以外は、実施例１と同様にして、前記１）〜５）の処理を行った。その結果、５）の焼結によって、上記板状構造体の形状が破壊された不定形のリン酸カルシウムとなり、板状リン酸カルシウムは得られなかった。本比較例により得られた不定形のリン酸カルシウムのＳＥＭ写真を図４に示す。同図に示すように、焼結時間を１２０分とすることにより、リン酸カルシウムの板状の形状が破壊され、２つの接触面を連通する孔も消失している。これは、焼結時間を長くすることにより、板状リン酸カルシウム中のβ−リン酸三カルシウムの結晶化が過度に進行したことが一因であると考えられる。
【産業上の利用可能性】
【００９８】
本発明の製造方法により、例えば、β−リン酸三カルシウムとハイドロキシアパタイトとを含んでなるハイドロキシアパタイト複合体等の板状リン酸カルシウムを製造することができる。当該板状リン酸カルシウムは、生体適合性、生体組織に対する密着性あるいは接着性が高く、また、生体内で分解・吸収される程度（生体分解吸収性）が低いので、医療用材料として非常に好適に用いることができる。
【００９９】
上記板状リン酸カルシウムの具体的な応用としては、１）医療分野における生体適合性材料、２）化学分析分野における、カラム充填材（特に、孔を有する板状リン酸カルシウムが好適である）、３）環境分野における、フィルターなどの分離材等が挙げられる。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】本発明の板状リン酸カルシウムの一実施例の走査型電子顕微鏡像である。
【図２】本発明の板状リン酸カルシウムの一実施例の透過型電子顕微鏡像および電子線回折像である。
【図３】本発明の板状リン酸カルシウムの一実施例について、焼結時間と板状リン酸カルシウム中のβ−リン酸三カルシウムの含有率との関係を示すグラフである。
【図４】板状形態が破壊されて不定形となった、比較例としてのリン酸カルシウムの走査型電子顕微鏡像である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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