(57)【要約】【課    題】   唾液免疫の賦活効果を有する医薬部外品類、医薬品、嗜好品類、雑貨品類及び機能性食品の提供。【解決手段】  医薬部外品類、医薬品、嗜好品類、雑貨品類及び機能性食品等にニガリを含有せしめることによって、局所粘膜免疫系の中で口腔内の耳下腺、顎下腺、舌下腺等からなる唾液腺のリンパ組織を刺激し、免疫応答を誘導、唾液中にリンパ球の顕著な増加と分泌型ＩｇＡの産生の亢進効果を発揮させる。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニガリを０．１重量％以上含有する水溶液を含む唾液免疫の賦活を特徴とするニガリ含有の口腔摂取物。
【請求項２】
ニガリが水溶液中解離したときの主成分であるマグネシウム、カルシウム、ナトリウム、カリウム及びその対イオンの塩素、硫酸イオンからなる唾液免疫の賦活を特徴とする請求項１記載の口腔摂取物。
【請求項３】
唾液免疫の賦活が口腔内でのリンパ球の増加と分泌型免疫グロブリンＩｇＡの産生の両方、もしくはどちらか一方を亢進することを特徴とする請求項１又は２記載の口腔摂取物。
【請求項４】
口腔摂取物が、医薬部外品、医薬品、嗜好品、雑貨品及び機能性食品であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の口腔摂取物。
【請求項５】
口腔摂取物にニガリを０．１重量％以上含有する水溶液を添加することによって唾液免疫を賦活させることを特徴とする口腔摂取物の唾液免疫の賦活改善方法。
【請求項６】
口腔摂取物が、医薬部外品、医薬品、嗜好品、雑貨品及び機能性食品であることを特徴とする請求項５記載の口腔摂取物の唾液免疫の賦活改善方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニガリ含有の唾液免疫の賦活を特徴とする新規な化粧品、医薬部外品、医薬品、嗜好品、雑貨品及び機能性食品に関する。
また、本発明は、口腔摂取物にニガリを０．１重量％以上含有する水溶液を添加することによって唾液免疫を賦活させる方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
今までに胸腺、骨髄、脾臓及び末梢系を含む全身系の免疫システムの解明が進められ、これを構成する免疫担当細胞の特性、細胞間のコミュニケーションとしてのサイトカインとレセプターを介した伝達機構等の解明がなされてきた。病原体やアレルゲンに代表される異物が体内に侵入したときに対応する全身の免疫系について、その作用機序まで解明され、これらの知見に基づいた新しいワクチンや免疫療法が開発されてきた。
【０００３】
その一方、最近になって従来の全身系免疫機構とは異なる局所免疫機構が、消化器系、呼吸器系及び泌尿生殖器系などの外分泌性器官に存在することが分かってきた。それはまた粘膜免疫系ともいわれている。
【０００４】
人の体は体表面を覆う皮膚と局所の粘膜で外界と接している。病原体が外傷や吸血昆虫を介して侵入しない限り、皮膚と粘膜が病原体の最初の侵入部になる。  皮膚の表面は乾燥しており、幾層もの細胞で形成されており、病原体の侵入は難しい。しかし、体管腔の入口部分を覆う粘膜、特に腸管粘膜は食物の消化、吸収のため常に湿潤で、細菌の侵入、生存に適した環境になっている。
特に口腔は消化器系の入口であり、直接外来抗原に曝されている。口腔を含む腸管の表面はねばねばの厚い粘液層で覆われており、この粘着性は、病原体の口腔からの侵入に際して、物理的、化学的バリアーとして働いている。その主役が、ＩｇＡという免疫グロブリンによって果たされていることは良く知られている。  この粘調性を示す粘液の成分は、分泌型ＩｇＡ以外にムチン、リゾチーム、ペルオキシダーゼ、ラクトフェリン、ヒスタチンなどから構成されている。これらの免疫系は人それぞれが有している自然免疫系で、抗原を特定しない非特異的防御バリアーと考えられる。
【０００５】
一方、抗原を特定した抗原特異的バリアーとしての分泌型ＩｇＡも当然、存在する。
これら免疫系の機能は、病原性微生物の粘膜上皮やエナメル質への付着阻止、病原性細菌毒素の中和、ウイルスの中和、各種の抗原凝集活性等がある。
分泌型ＩｇＡの産生は、抗原刺激により強く誘導され、口腔における局所粘膜での分泌型ＩｇＡの産生は移動してきたリンパ球のＢ細胞によってもたらされると考えられている。この唾液腺における分泌型ＩｇＡの産生機構についてもう少し詳しく説明する。
【０００６】
外分泌腺局所の口腔の唾液中に分泌型ＩｇＡの誘導と産生される経路は循環帰巣経路と呼ばれる。口腔、鼻孔を介して、侵入した抗原は、腸管にあるパイエル板に存在するＭ細胞にまず取り込まれ、ついでパイエル板を覆う上皮細胞の下部にいる大食細胞や樹状細胞と言われる抗原提示細胞を介して、Ｔリンパ球にその情報はつたえられる。Ｔリンパ球はこの組織に高頻度に存在するＩｇＡ産生前駆Ｂ細胞を刺激すると共に種々のサイトカインを産生する。活性化されたＩｇＡ産生前駆Ｂ細胞は分化しつつ、パイエル板を離れ、腸管リンパ節を通過し、胸管を介して体内循環に入り、末梢血に移動する。そして、末梢血にのったＢリンパ球は実行組織である唾液腺や粘膜固有層に選択的に到達する。これを循環帰巣という。この循環帰巣してきたＢリンパ球は再度、抗原刺激を受けると、Ｔ細胞の産生したサイトカインなどの働きにより形質細胞に分化して、唾液腺にその抗原に特異的な抗体、すなわち分泌型ＩｇＡという抗体を誘導すると考えられている。
【０００７】
この粘膜免疫システムは、現在までに解明の進んできた胸腺、骨髄の全身系、末梢系免疫システムとは異なった誘導、制御機構の基に動いていることが解明されてきた。
その応用例として、種々のワクチンが数多く開発され、通常利用されてきた方法である注射による抗原投与によって、我々は病気から免れてきた。このように全身免疫系に対しては効果的に抗原特異的免疫応答が誘導されることは確かである。しかし、呼吸器系、消化器系、口腔内科系等の疾患の予防に、粘膜免疫系の賦活を利用した簡便な方法は、未だに見いだされていない。
【特許文献１】本間聖進：唾液分泌型ＩｇＡによる菌固病原菌感染予防戦略、歯科学報、ｖｏｌ．９９，Ｎｏ，１１，９６５〜９７１、’９９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
そこで、本発明者等は日頃、人が口にしている食品の中に唾液抗体の分泌刺激を促進する物があるのではと推論した。
抗原に相当する働きをする物を食べる、飲むことにより、局所粘膜システムを介して、免疫応答を誘導、疾病の予防をすることが可能であると考え、長年に亘って鋭意検討を重ねてきた。
本発明は腸管の入口部分にあたる口腔の唾液腺を刺激することにより、周辺のリンパ腺にリンパ球及び分泌型ＩｇＡ抗体を誘導し、唾液免疫を賦活することを狙いとするものである。
その結果、ニガリが含む塩類にその効果を認め、本発明に到達した。
そして、これらの有効成分を応用することにより、唾液免疫の賦活効果を有する口腔摂取物を世に提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
口腔は、摂食、消化、呼吸などの生物本来の生命活動と共に、発声、会話などの人の知的活動を支えている重要な器官であり、この口腔の機能維持に不可欠なのが唾液である。また、口腔は胃、十二指腸、小腸、大腸などの消化管の入口であり、摂食時の消化機能のひとつとして、唾液中に含まれるアミラーゼなどの消化酵素の働きにより摂食物の消化を促しており、腸管の一部ともいえる。
唾液は、口腔内に主に、耳下腺、顎下腺、舌下腺の大唾液腺と多数の小唾液腺から分泌され、混合唾液を構成する。この唾液の機能には摂食物の湿潤化、円滑化、消化そして発音や味覚などの生理機能以外に洗浄、抗菌による歯及び口腔粘膜の保護作用がある。
消化管を中心とする粘膜には感染に対する免疫機構が働いている。口腔も消化管の一部で、入口部分にあたり、粘膜関連リンパ組織といわれる免疫機構の発達した組織でまもられている。
【００１０】
口腔粘膜免疫、すなわち唾液免疫の主役は分泌型ＩｇＡであり、この抗体は外来性の異物を凝集したり、ウイルスや病原性細菌が産生する毒素を中和，不活性化したり、粘膜面への付着を防止することにより抗菌作用を示し、感染を予防する働きがある。
本発明におけるニガリ含有の口腔摂取物は一時的に作用する疑似抗原であり、抗原としての感作部は口腔内にある唾液腺であり、結果として粘膜免疫を刺激し、混合唾液中のリンパ球の増加及び分泌型ＩｇＡの産生の亢進により、唾液免疫の賦活を図るものであり、本発明はこの効果を利用するものである。
本発明で用いたニガリは、その主成分が塩化マグネシウムであり、その他硫酸マグネシウム、硫酸カルシウム、塩化カリウム及び塩化ナトリウムからなり、さらに微量の鉄、亜鉛、銅、ヨウ素、リン、セレン及びマンガン等を含有する。本発明の実施において、ニガリの形状は結晶状、液状を問わない。また、本発明上のニガリは、無水換算値を使用している。
【００１１】
本発明の基本的構成は、以下の通りである。
（１）ニガリを０．１重量％以上含有する水溶液を含む唾液免疫の賦活を特徴とするニガリ含有の口腔摂取物。
（２）ニガリが水溶液中解離したときの主成分であるマグネシウム、カルシウム、ナトリウム、カリウム及びその対イオンの塩素、硫酸イオンからなる唾液免疫の賦活を特徴とする（１）記載の口腔摂取物。
（３）唾液免疫の賦活が口腔内でのリンパ球の増加又は／及び分泌型免疫グロブリンＩｇＡの産生を亢進することを特徴とする（１）又は（２）記載の口腔摂取物。
（４）口腔摂取物が、医薬部外品、医薬品、嗜好品、雑貨品及び機能性食品であることを特徴とする（１）〜（３）のいずれかに記載の口腔摂取物。
（５）口腔摂取物にニガリを０．１重量％以上含有する水溶液を添加することによって唾液免疫を賦活させることを特徴とする口腔摂取物の唾液免疫の賦活改善方法。
（６）口腔摂取物が、医薬部外品、医薬品、嗜好品、雑貨品及び機能性食品であることを特徴とする（５）記載の口腔摂取物の唾液免疫の賦活改善方法。
【００１２】
本発明における医薬部外品、医薬品、雑貨品としてははみがき剤、洗口液、うがい薬、嗜好品としてはガム、キャンディー、機能性食品としてはにがりシート等がある。
また、本発明において唾液免疫の賦活をはかるための口腔摂取物には、ニガリを０．１％以上、好ましくは０．２％以上含むような水溶液として含有せしめることが必要である。水溶液中におけるニガリ含有量の上限には、制限がないが、例えば１０％以上の水溶液では、リンパ球の増加の持続効果が延長されることが確認できた。
【発明の効果】
【００１３】
本発明者等は、ニガリについて新規に局所粘膜免疫系の中で口腔内の耳下腺、顎下腺、舌下腺等からなる唾液腺のリンパ組織を刺激し、免疫応答を誘導、唾液中にリンパ球の顕著な増加と分泌型ＩｇＡの産生の亢進をもたらす効果を見いだした。
ニガリを単独で使用するもよし、また他の材と組み合わせて、機能性食品、医薬部外品、医薬品、嗜好品、雑貨品等にして利用することができる。
本発明を応用した、唾液免疫の賦活を特徴とするニガリ含有の口腔摂取物は、人々の疾病の予防、特に呼吸器系、消化器系、口腔内科系の疾患の予防に、非常に簡便なものとして用いられることが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
常日頃、口にする多くの食品、食品添加物、嗜好品、飲料等について、実際に摂食し、混合唾液を採取し、測定に供した。例えば、水に溶ける物については被験物を摂食する前に一度、口内を蒸留水でゆすいだ後、コントロールとして唾液を採取、続いて被験物を口内に１分間含む状態を保持した後、吐き出し、再度蒸留水で口内を洗浄後、直後及び一定時間、３０、６０、９０、１２０分経過後、唾液を採取し測定に供した。
全ての試験の実施は日内変動を避けるため、午前中におこなった。
リンパ球の数の測定は顕微鏡（オリンパス）に取り付けた血球計算板（HIRSCMANN LABORGERATE)を用いてカウントした。
口腔内を洗浄する前の唾液中のリンパ球には歯肉溝液由来の顆粒を有する好中球が少し混在する場合があるが、試験前の洗浄によって除去される。従って、実際にカウントしている白血球は唾液分泌腺、リンパ腺由来のリンパ球と考えて良い。
リンパ球の数が被験物摂取前のコントロールの数より増加した場合については、一部、分泌型ＩｇＡの測定に供した。定量方法には分泌型ＩｇＡを特異的に検出するELISA（enzyme-linked immunosorbent assay）法を用いた。
【実施例１】
【００１５】
ニガリを０．２、１．０、５．０、１０．０％それぞれ含む水溶液を調整し、被験物に供した。被験者５人中５人とも、リンパ球の数が６０、９０分後、コントロールと比較して１．５〜４．０倍増加し、１２０分後には減少に転じた。
【実施例２】
【００１６】
ニガリを５％含有する食塩を０．２、１．０、５．０％それぞれ含む水溶液を調整し、被験物に供した。被験物全てにおいて、被験者５人中４人でリンパ球の数が６０，９０分後にコントロールと比較して１．５〜３．０倍増加し、１２０〜１５０分後には減少に転じた。１人はほとんど変化しなかった。
【実施例３】
【００１７】
試薬の塩化マグネシウム（６水塩）、硫酸マグネシウム（７水塩）、塩化ナトリウムをそれぞれ単独で１．０、５．０％含む水溶液を調整し、被験物に供した。
塩化マグネシウム、硫酸マグネシウムの被験物においては、全て被験者５人中５人でリンパ球の数が６０、９０分後にコントロールと比較して１．５〜３．０倍増加し、塩化ナトリウムの被験物においては全て、被験者５人中４人でリンパ球の数が６０，９０分後にコントロールと比較して１．５〜２．５倍増加し、いずれも１２０分後には減少に転じた。
【００１８】
（比較例１）
試薬の塩化カリウム、塩化カルシウム（２水塩）をそれぞれ単独で１．０％含む水溶液を調整し、被験物に供した。
被験物の全てにおいて、被験者３人中３人でリンパ球の増加はわずかであった。
【実施例４】
【００１９】
（歯磨き剤の応用例）
歯磨き剤の成分として、一般的に使われている基本配合が、研磨剤として炭酸カルシウム５４％、潤滑剤としてソルビット３４．８％、グリセリン５．０％、増粘剤としてカラギーナン１．０％、発泡剤４．７％、清涼剤としてハッカ油０．５％からなる被験物をブランクとする。この基本配合にニガリと食塩を合わせて、内割で１５％添加する。そのニガリと食塩の割合２／１（ニガリ歯磨き剤Ａ）、１／１（同Ｃ）、１／２（同Ｂ）になるように調整した。
被験者を１０人とし、先に調整した歯磨き剤の被験物を用いて、唾液免疫の試験を実施した。
唾液の採取は、歯磨きの前後、３０、６０、９０、１２０分後とし、採取の前には蒸留水による口内洗浄を行った。
リンパ球の数の推移及び分泌型ＩｇＡの産生の推移の結果を歯磨き前の値を１００として、図１、図２に示す。
【００２０】
リンパ球の数は、ニガリ／食塩の比が、２／１（Ａ）、１／１（Ｃ）、１／２
（Ｂ）のいずれの歯磨き剤においても歯磨き前と比較して、歯磨き９０分以降で
有意な増加がみられた。ブランクの歯磨き剤ではその変化量は小さかった。
分泌型ＩｇＡは、被験物（Ａ）において歯磨き前と比較して歯磨き３０、６０
、９０分以降で、有意な増加がみられ、その増加は、他の被験物（Ｂ）、（Ｃ）
と比較して大きかった。被験物（Ｂ）においては、３０、９０分後で有意な増加
がみられた。
基本配合のブランクの歯磨き剤では、分泌型ＩｇＡの産生量は、歯磨き直後から３０、６０、９０、１２０分経過後、ほとんど変わらず、免疫系を刺激する傾向は全く見られなっかった。
【実施例５】
【００２１】
（ニガリ含有の嗜好品の応用例）
ニガリを１０％含有する可溶性澱粉を主成分とする長尺のシートを流延法で作成し、横２．０、縦５．０cm、厚み０．１mmの短冊状シートの被験物とした。
被験者は３人とした。
口内を洗浄後、コントロールとして唾液を採取、続いて被験物を口に含むと、速やかに溶解する。２分後、口内を洗浄し、直後、３０、６０、９０、１２０分経過後、唾液を採取した。 ３人中３人で６０、９０分後にリンパ球の数がコントロールと比較して、２．０〜３．０倍増加した。１２０〜１５０分後には減少傾向を示した。
【実施例６】
【００２２】
（ニガリ含有の飲料水の応用例）
海洋深層水から得たニガリを使用して硬度１０００となる様に調整した飲料水（商品名「天海の水」、赤穂化成（株））を被験物とした。被験者は８人とした。
口内を洗浄後、コントロールとして唾液を採取、続いて被験物で口内を３０秒間ゆすいだ後、飲用した。その直後、３０、６０、９０、１２０分経過後に唾液を採取した。
８人中７人で６０、９０分後にリンパ球の数がコントロールと比較して、１．５〜３．０倍の顕著な増加を示し、１２０分後には一定の値に飽和あるいは、やや減少傾向を示した。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】リンパ球の数の経時推移
【図２】分泌型ＩｇＡの産生の経時推移
【図１】
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【図２】
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