(57)【要約】  【課題】  難溶性化合物の可溶化技術であって、比較的低濃度の利用で該化合物を充分に高濃度で可溶化できる技術を提供する。  【解決手段】難溶性化合物を可溶化または分散化してなる脂肪乳剤またはその凍結乾燥製剤を調製するための組成物であって、油性成分0.1-30重量%、乳化剤0.01-6重量%およびシクロデキストリ類0.01-50重量%を含むことを特徴とする難溶性化合物の可溶化または分散化用組成物、その製造方法およびこれを利用した難溶性化合物の可溶化方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
難溶性化合物を可溶化または分散化してなる脂肪乳剤またはその凍結乾燥製剤を調製するための組成物であって、油性成分0.1-30重量%、乳化剤0.01-6重量%およびシクロデキストリン類0.01-50重量%を含むことを特徴とする難溶性化合物の可溶化または分散化用組成物。
【請求項２】
油性成分が乳化剤に対して重量比で0.5-50倍含有され且つシクロデキストリン類が乳化剤に対してモル比で1-3000倍含有される請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
油性成分0.2-20重量％、乳化剤0.02-3重量％およびシクロデキストリン類0.02-40重量％を含む請求項1または2に記載の組成物。
【請求項４】
油性成分が天然および/または合成のトリグリセリドであり且つ乳化剤が天然および／または合成のリン脂質である請求項1-3のいずれかに記載の組成物。
【請求項５】
油性成分が大豆油であり且つ乳化剤が卵黄レシチンである請求項4に記載の組成物。
【請求項６】
シクロデキストリン類が2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよび／またはスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンである請求項1-5のいずれかに記載の組成物。
【請求項７】
難溶性化合物がタキシン類である請求項1-6のいずれかに記載の組成物。
【請求項８】
難溶性化合物がパクリタキセルである請求項7に記載の組成物。
【請求項９】
難溶性化合物の0.01-2重量％を可溶化または分散化してなる脂肪乳剤を調製するための組成物である請求項1-8のいずれかに記載の組成物。
【請求項１０】
油性成分が大豆油であり、乳化剤が卵黄レシチンであり、シクロデキストリン類が2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよび／またはスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンであり且つパクリタキセルを可溶化または分散化してなるパクリタキセル0.01-2重量％含有脂肪乳剤を調製するための組成物である請求項1-3のいずれかに記載の組成物。
【請求項１１】
油性成分および乳化剤を含む油状物を水中に乳化後、得られる乳化液にシクロデキストリン類を加えることを特徴とする請求項1-10のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【請求項１２】
油性成分および乳化剤を含む油状物を調製し、シクロデキストリン類を水に溶解させた液中に該調製物を乳化させることを特徴とする請求項1-10のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【請求項１３】
請求項1-10のいずれかに記載の組成物と、難溶性化合物をエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも1種の溶解補助剤に溶解させた溶液とを混合することを特徴とする、難溶性化合物を可溶化または分散化させた脂肪乳剤の製造方法。
【請求項１４】
請求項1-10のいずれかに記載の組成物に対して難溶性化合物が0.01-2重量％となる濃度で混合される請求項13に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難溶性化合物を可溶化または分散化させるための組成物、該組成物の調製方法および該組成物を用いて難溶性化合物を可溶化または分散化させて脂肪乳剤を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品、特に血管内投与される医薬品は、その投与が人体に悪影響を及ぼさない程度に、有効成分化合物（薬剤）が可溶化（分散化）されて該医薬品中に存在していることが必要である。即ち、投与に適した水性溶液形態に調製されることが重要である。しかるに、従来、免疫抑制剤としてのタクロリムス水和剤、シクロスポリンなど、抗真菌剤としてのミコナゾールなど、サルファ剤としてのスルファジメトキシンなど、抗生剤としてのエリスロマイシン、クラリスロマイシンなど、抗悪性腫瘍薬としてのエノシタビン、パクリタキセル、心疾患治療剤としてのギトキシンなどは、特に水に対して難溶性であり、その製剤化に当たっては、何らかの可溶化剤の利用が必須となる。
【０００３】
これらの水に対して難溶性の化合物の内には、ある種の有機溶媒にはかなり溶解し得るものも存在するが、有機溶媒自体その投与に適した濃度には制限がある。難溶性化合物を溶解させ得る濃度は、一般に高濃度であり、そのような高濃度での投与は、細胞障害、血管変性などを惹起する点で、安全性に問題がある。従って、そのような難溶性化合物を溶解した高濃度の有機溶媒溶液は、その投与前に適当な濃度に希釈する必要があるが、このような希釈によれば、難溶性化合物が析出し、投与不適となる欠点がある。
【０００４】
従来、前記可溶化剤としては、代表的にはポリオキシエチレンヒマシ油（「クレモホール-EL」、BASF社）が知られている。しかしながら、該可溶化剤といえども、これは例えばアナフィラキシーショックの出現などの副作用の一因となることが知られており、また、製剤化の面でも結晶析出などの問題を伴う欠点がある（特許文献1および非特許文献1参照）。
【０００５】
他の可溶化剤としては、HP-β-CyD (2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン)、SBE-β-CyD (スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン)、ある種の脂肪乳剤などが知られている。しかしながら、これらの可溶化剤は、それぞれ特定の難溶性化合物に対してのみある程度の可溶化効果を奏し得るに過ぎない。また、その可溶化効果は、尚不十分であるばかりか、比較的多量乃至高濃度での配合によってしか得られず、得られる製剤の投与は、これら可溶化剤の高濃度での投与を意味し、かかる可溶化剤の高濃度での投与はやはり安全性に問題がある。
【０００６】
以上のように、従来、難溶性化合物の可溶化に少量（低濃度）の利用で充分な効果を奏し得、それ故、副作用などによる疾患発症のおそれのない安全な可溶化剤、そのような可溶化剤を利用した難溶性化合物の可溶化技術などは、いまだ開発されていない現状にある。
【特許文献１】特表平10-502921号公報
【非特許文献１】Adam, J. D., et al., (1993), "Journal of the national cancer institute monographs", No. 15, p.141-147
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、難溶性化合物の可溶化に有効な手段を提供すること、特に、難溶性化合物に対して比較的低濃度の利用で該化合物を充分に高濃度で可溶化できる可溶化用組成物であって、それ自体、従来技術に見られるような副作用の出現などを伴うおそれのない新しい安全な可溶化用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、所定量の油性成分、乳化剤およびシクロデキストリン類を組合せ配合してなる乳化組成物が、上記目的に合致することを発見した。即ち、該組成物はそれ自体安全に投与でき、しかも難溶性化合物を容易に且つ十分に可溶化乃至分散化できるという事実を見出した。本発明は、この知見を基礎として更に研究を重ねた結果、完成されたものである。本発明の要旨は、下記項1-14に記載されるとおりである。
【０００９】
項1. 難溶性化合物を可溶化または分散化してなる脂肪乳剤またはその凍結乾燥製剤を調製するための組成物であって、油性成分0.1-30重量%、乳化剤0.01-6重量%およびシクロデキストリン類0.01-50重量%を含むことを特徴とする難溶性化合物の可溶化または分散化用組成物。
【００１０】
項2. 油性成分が乳化剤に対して重量比で0.5-50倍含有され且つシクロデキストリン類が乳化剤に対してモル比で1-3000倍含有される項1に記載の組成物。
【００１１】
項3. 油性成分0.2-20重量％、乳化剤0.02-3重量％およびシクロデキストリン類0.02-40重量％を含む項1または2に記載の組成物。
【００１２】
項4. 油性成分が天然および/または合成のトリグリセリドであり且つ乳化剤が天然および／または合成のリン脂質である項1-3のいずれかに記載の組成物。
【００１３】
項5. 油性成分が大豆油であり且つ乳化剤が卵黄レシチンである項4に記載の組成物。
【００１４】
項6. シクロデキストリン類が2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよび／またはスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンである項1-5のいずれかに記載の組成物。
【００１５】
項7. 難溶性化合物がタキシン類である項1-6のいずれかに記載の組成物。
【００１６】
項8. 難溶性化合物がパクリタキセルである項7に記載の組成物。
【００１７】
項9. 難溶性化合物の0.01-2重量％を可溶化または分散化してなる脂肪乳剤を調製するための組成物である項1-8のいずれかに記載の組成物。
【００１８】
項10. 油性成分が大豆油であり、乳化剤が卵黄レシチンであり、シクロデキストリン類が2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンおよび／またはスルホブチルエーテル-β-シクロデキストリンであり且つパクリタキセルを可溶化または分散化してなるパクリタキセル0.01-2重量％含有脂肪乳剤を調製するための組成物である項1-3のいずれかに記載の組成物。
【００１９】
項11. 油性成分および乳化剤を含む油状物を水中に乳化後、得られる乳化液にシクロデキストリン類を加えることを特徴とする項1-10のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【００２０】
項12. 油性成分および乳化剤を含む油状物を調製し、シクロデキストリン類を水に溶解させた液中に該調製物を乳化させることを特徴とする項1-10のいずれかに記載の組成物の製造方法。
【００２１】
項13. 項1-10のいずれかに記載の組成物と、難溶性化合物をエチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールからなる群から選ばれる少なくとも1種の溶解補助剤に溶解させた溶液とを混合することを特徴とする、難溶性化合物を可溶化または分散化させた脂肪乳剤の製造方法。
【００２２】
項14. 項1-10のいずれかに記載の組成物に対して難溶性化合物が0.01-2重量％となる濃度で混合される請求項13に記載の難溶性化合物を含む脂肪乳剤の製造方法。
【００２３】
本発明組成物は、上記の通り、油性成分、乳化剤およびシクロデキストリン類の所定量を含有することを必須の要件とする。本発明組成物では、その必須成分とする前記3者の各成分が相乗的に作用しあって、難溶性化合物を充分に可溶化乃至分散化できる性能を発揮するのである。これに対して前記3種の成分中のいずれか一つを欠く場合は、本発明に特有の上記効果は奏し得ない。本発明組成物に認められる難溶性化合物の優れた可溶化乃至分散化効果（各成分の併用による相乗効果）の詳細は、後記実施例に示すとおりである。
【００２４】
以下、本発明組成物につき詳述する。
【００２５】
難溶性化合物
本発明において難溶性化合物とは、従来、医薬品分野で利用できることの知られている水に対する溶解性が、その有効投与量との関連において低い化合物をいう。具体的には、第十四改正日本薬局方、通則に記載の溶解性において「溶けにくい」、「極めて溶けにくい」および「ほとんど溶けない」の用語が用いられる化合物をいう。換言すれば、溶質1gまたは1mLを溶かすに要する溶媒量が100mL以上（濃度1%以下）、好ましくは1000mL以上(濃度0.1%以下)、より好ましくは10000mL以上(濃度0.01%以下)である化合物がこれに包含される。
【００２６】
難溶性化合物の具体例としては、免疫抑制剤としてのタクロリムス水和剤、シクロスポリンなど、抗真菌剤としてのミコナゾールなど、サルファ剤としてのスルファジメトキシンなど、抗生剤としてのロキシスロマイシン、クラリスロマイシンなど、抗悪性腫瘍薬としてのエノシタビン、パクリタキセルなど、心疾患治療剤としてのギトキシンなどを挙げることができる。これらの中でも、パクリタキセルおよびこれを含むタキシン類は、本発明によって可溶化される最も好ましい難溶性化合物の一種である。例えばパクリタキセルの水に対する溶解度は0.01%以下である。
【００２７】
難溶性化合物は、通常入手される原末乃至原液(油状物)のままで、本発明可溶化用組成物によって可溶化することもできるが、通常、常法に従って予め適当な溶解補助剤(分散媒、希釈剤など)中に溶解させた形態で、本発明可溶化用組成物を用いて可溶化するのが好ましい。該溶解補助剤の代表例には、エチルアルコール、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが包含される。これらの溶解補助剤中に溶解させた形態の難溶性化合物は、一般には約0.1-50w/v%、好ましくは約0.2-30w/v%の濃度とされる。
【００２８】
油性成分および乳化剤
本発明組成物において、油性成分(脂肪)としては、通常植物油を使用することができる。その具体例としては、例えば大豆油、綿実油、菜種油、胡麻油、サフラワー油、コーン油、落花生油、オリーブ油、ヤシ油、シソ油、ヒマシ油などを挙げることができる。また、該油性成分は、例えば2-リノレオイル-1,3-ジオクタノイルグリセロール、2-リノレオイル-1,3-ジデカノイルグリセロールなどの化学合成トリグリセリドであってもよい。また、中鎖脂肪酸トリグリセリド(MCT、炭素数8-10の脂肪酸のトリグリセリド)であってもよい。該MCTを主成分とする市販品としては、商品名:「ココナード」(花王社製)、「ODO」(日清製油社製)、「ミグリオール」(SASOL社)、「パナセート」(日本油脂社製)などが例示される。本発明における油性成分はかかる市販品であってもよい。更に、油性成分は動物油、鉱油などであってもよい。これらはその1種を単独で利用することもでき、2種以上を併用することもできる。特に好ましい油性成分としては、大豆油を例示することができる。
【００２９】
乳化剤としては、代表的には、天然のリン脂質である卵黄レシチン、大豆レシチン、それらを水素添加した水添卵黄レシチン、水添大豆レシチンを挙げることができる。また、乳化剤は化学合成したリン脂質でもよい。該化学合成したリン脂質には、ホスファチジルコリン(ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジミリストイルホスファチジルコリン、ジステアロイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリンなど)、ホスファチジルグリセロール（ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロール、ジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジオレオイルホスファチジルグリセロールなど）、ホスファチジルエタノールアミン（ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン、ジミリストイルホスファチジルエタノールアミン、ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ジオレオイルホスファチジルエタノールアミンなど）などが含まれる。これら乳化剤は1種単独でまたは2種以上混合して利用される。好ましい乳化剤は卵黄レシチンおよび大豆レシチンである。
【００３０】
上記油性成分および乳化剤は予めこれらを混合し、水中に乳化した脂肪乳剤の形態であってもよい。該脂肪乳剤の調製方法(乳化分散方法)は当業界でよく知られている。例えば両者の混合物に注射用水を加えて粗乳化後、得られる粗乳化液を適当な高圧乳化機などを利用して乳化（精乳化）する方法によることができる。粗乳化は、より詳しくは、例えば特殊機化工業社製T.K.ホモミクサーなどのホモミキサーを用いて、通常5000回転／分以上で5分間以上を要して実施できる。精乳化は、例えばマントンゴウリンホモジナイザー(ゴウリン社製)などの高圧ホモジナイザーまたは超音波ホモジナイザーを用いて実施できる。高圧ホモジナイザーを用いる場合、一般には約200kg/cm2以上の圧力条件下に、2-50回程度、好ましくは5-20回程度通過させることにより実施することができる。これらの混合乳化操作は、常温下に実施してもよく、若干の加温操作(通常55-80℃程度)を採用して実施してもよい。
【００３１】
油性成分および乳化剤の配合割合は、脂肪乳剤が得られる限り特に限定されるものではない。通常、油性成分および乳化剤は、これらを用いて調製した脂肪乳剤を利用して得られる本発明組成物中に、油性成分が0.1-30重量％、好ましくは0.2-20重量％程度、および乳化剤が0.01-6重量％程度、好ましくは0.02-3重量％程度配合される範囲から選ばれるのがよい。また、本発明組成物を構成する油性成分と乳化剤との割合は、乳化剤1に対して油性成分が0.5-50重量倍となる割合から選択されるのが望ましい。
【００３２】
上記で調製される脂肪乳剤(乳化液)には、特に必要ではないが、所望により、この種脂肪乳剤中に添加配合できることの知られている各種の添加剤の適当量を更に添加配合することもできる。該添加剤としては、例えば酸化防止剤、抗菌剤、pH調節剤、等張化剤などを挙げることができる。酸化防止剤の具体例としては、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウム、亜硫酸カリウム、チオ硫酸ナトリウムなどを例示することができる。抗菌剤としては、例えばカプリル酸ナトリウム、安息香酸メチル、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム(EDTA)などが挙げられる。pH調節剤としては、塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、水酸化ナトリウムなどを使用できる。等張化剤としてはグリセリン；ブドウ糖、果糖、マルトースなどの糖類；ソルビトール、キシリトールなどの糖アルコール類などを使用できる。これらの内、油溶性材料は、乳化液を構成する油性成分などに予め混合して利用することができる。水溶性材料は、注射用水に混合するか、または得られる乳化液の水相中に添加配合することができる。これらの添加配合量は、当業者にとり自明であり、従来知られているそれらの添加配合量と特に異ならない。
【００３３】
かくして得られる脂肪乳剤は、通常pH5.0-8.5程度、好ましくは5.5-8.0程度に調整することができる。
【００３４】
シクロデキストリン類
シクロデキストリン類には、シクロデキストリン、その誘導体およびそれらの薬理的に許容される塩類が包含される。ここでシクロデキストリンとは、6-12個のグルコース単位からなる環状オリゴ糖をいう。該シクロデキストリンの誘導体とは、シクロデキストリンを構成するグルコースの2,3,6位の水酸基の一部または全てが他の官能基で置換された化合物をいう。シクロデキストリンおよびその誘導体の具体例としては、下記一般式(1)で表される化合物を挙げることができる。
【００３５】
【化１】
2005075783.tif 000002
【００３６】
(式中、nは6-12の整数、R11、R12およびR13は個々の繰り返し単位中で同一または異なって、それぞれ水素原子、アルキル基、モノヒドロキシアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、スルホアルキル基、カルボキシアルキル基または糖残基を示す。)
上記においてアルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピルなどのC1-4-アルキル基を例示することができる。モノヒドロキシアルキル基としては、例えばヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピルなどのモノヒドロキシ-C1-4-アルキル基を例示することができる。ジヒドロキシアルキル基としては、例えばジヒドロキシメチル、2,2-ジヒドロキシエチル、ジヒドロキシプロピルなどのジヒドロキシ-C1-4-アルキル基を例示することができる。スルホアルキル基としては、例えばスルホメチル、2-スルホエチル、スルホブチルなどのスルホ-C1-4-アルキル基を例示することができる。カルボキシアルキル基としては、例えばカルボキシメチル、2-カルボキシエチルなどのカルボキシ-C1-4-アルキル基を例示することができる。また、糖残基としては、例えばグルコシル基、マルトシル基、パノシル基などを例示することができる。
【００３７】
本発明に利用される好ましいシクロデキストリン類には、一般式(1)において、n=6であるα-シクロデキストリンもしくはその誘導体、n=7であるβ-シクロデキストリンもしくはその誘導体、n=8であるγ-シクロデキストリンもしくはその誘導体およびn=9であるδ-シクロデキストリンもしくはその誘導体が包含される。これらの好ましいシクロデキストリン誘導体の具体例としては、シクロデキストリンのアルキル誘導体、ヒドロキシアルキル誘導体、スルホアルキルエーテル誘導体または糖結合誘導体などを挙げることができる。このシクロデキストリンのアルキル誘導体には、ジメチル-α-シクロデキストリン、ジメチル-β-シクロデキストリン、ジメチル-γ-シクロデキストリンなどが含まれる。シクロデキストリンのヒドロキシアルキル誘導体には、2-ヒドロキシプロピル-α-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、2-ヒドロキシプロピル-γ-シクロデキストリンなどが含まれる。シクロデキストリンのスルホアルキルエーテル誘導体には、スルホブチルエーテル-α-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-β-シクロデキストリン、スルホブチルエーテル-γ-シクロデキストリンなどが含まれる。シクロデキストリンの糖結合誘導体には、グルコシル-α-シクロデキストリン、グルコシル-β-シクロデキストリン、グルコシル-γ-シクロデキストリン、マルトシル-α-シクロデキストリン、マルトシル-β-シクロデキストリン、マルトシル-γ-シクロデキストリンなどが含まれる。
【００３８】
またシクロデキストリンおよびその誘導体の薬理的に許容される塩類としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩などを例示することができる。
【００３９】
本発明組成物中へのシクロデキストリン類の配合量は、0.01-50重量％程度、好ましくは0.02-40重量％程度の範囲から適宜選択することができる。この範囲内でのシクロデキストリン類の配合によって、本発明所期の効果を奏し得る。また、該シクロデキストリン類の配合量は、本発明組成物を構成する乳化剤成分に対して、等モル量程度-3000倍モル量程度の範囲となるように選ばれるのが好ましい。
【００４０】
本発明組成物
本発明組成物は、前記油性成分、乳化剤およびシクロデキストリン類の所定量を混合することにより調製される。各成分の混合割合は、油性成分0.1-30重量％、好ましくは0.2-20重量％、乳化剤0.01-6重量％、好ましくは0.02-3重量％およびシクロデキストリン類0.01-50重量％、好ましくは0.02-40重量％の範囲から選択されるのがよい。
【００４１】
各成分の混合方法は、混合物が乳化液形態となる限り特に制限されず、一般的方法に従って実施することができる。例えば油性成分および乳化剤を予め混合し、混合物を水中に乳化し、得られる脂肪乳剤にシクロデキストリンを添加する方法によって、本発明の所望の組成物を得ることができる。また、例えば油性成分および乳化剤を予め混合し、シクロデキストリンを水に溶解させた液中に該混合物を乳化する方法によっても、本発明の所望の組成物を得ることができる。
【００４２】
以上の各方法(乳化分散方法)において採用できる乳化液を得る手段は、当業界でよく知られている。例えば特殊機化工業社製T.K.ホモミクサーなどのホモミキサーを用いて、通常5000回転／分以上で5分間以上を要する粗乳化手段および例えばマントンゴウリンホモジナイザー(ゴウリン社製)などの高圧ホモジナイザーまたは超音波ホモジナイザーを用い他精乳化手段を採用することができる。高圧ホモジナイザーを用いる精乳化は、一般には約200kg/cm2以上の圧力条件下に、2-50回程度、好ましくは5-20回程度通過させることにより実施できる。また、各乳化操作は、常温下に実施してもよく、若干の加温操作(通常55-80℃程度)を採用して実施してもよい。
【００４３】
本発明組成物を利用した難溶性化合物の可溶化方法
本発明組成物は、これを利用して難溶性化合物を医薬品としての投与に適した形態に容易に可溶化(分散化)することができる。
【００４４】
該可溶化は、基本的には単に本発明組成物と難溶性化合物とを混合するのみで実施することができる。勿論、該混合の際には、若干の攪拌操作などを採用することもできる。
【００４５】
本発明組成物と難溶性化合物との混合量は、難溶性化合物が最終濃度で本発明組成物中に0.01-2.0重量％、好ましくは0.02-1.2重量％配合されるような割合とされるのが適当である。
【００４６】
尚、上記混合に当たって難溶性化合物は、予め適当な溶解補助剤、例えばエチルアルコール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールなどに溶解した形態で用いられるのが好ましい。これらの溶解補助剤中に溶解させた形態の難溶性化合物は、一般には約0.1-50w/v%、好ましくは約0.2-30w/v%の濃度とされる。
【００４７】
かくして得られる難溶性化合物を可溶化してなる目的物は、常法に従って、濾過、滅菌して製品とすることができる。濾過は通常のメンブランフィルターを使用して実施することができる。滅菌は、例えば高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、シャワー滅菌などにより行い得る。得られる製品は、これに配合された難溶性化合物が利用される用途、例えば、免疫抑制剤、抗真菌剤、抗悪性腫瘍薬などとして有用である。また、上記難溶性化合物を可溶化してなる目的物は、通常の方法で凍結乾燥製剤とすることもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４８】
以下、本発明を更に詳しく説明するため、実施例を挙げるが本発明はこれに限定されない。
実施例1-8
表1および表2に示す各成分からなる本発明の難溶性化合物の可溶化または分散化用組成物を、以下の通り調製した。
【００４９】
尚、表中の各成分としては次のものを使用した。
【００５０】
大豆油（精製大豆油、日清製油株式会社製）
レシチン（精製卵黄レシチン、キューピー株式会社製）
HP-β-CyD（2-ヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン、「Cavitron82003」, Cargill社製）
即ち、表1および表2に記載の各最終濃度となる量の大豆油にレシチンを添加後、このものにグリセリンを注射用水に溶解した液を加え、ポリトロンホモジナイザー(KINEMATICA社製)を用いて窒素気流下、加温下に、25000回転/分で10分間を要して粗乳化した。次いで、得られた粗乳化液をpH8.2-8.3に調整後、APVゴウリンホモジナイザー(APVゴウリン社製)を用いて、平均粒子径が0.3μm以下となるまで、窒素気流下、乳化温度40-80℃、乳化圧550kg/cm2で精乳化して乳化液を得た。得られた乳化液に、表1および表2に記載の最終濃度となる量のHP-β-CyDを添加後、60分攪拌して、本発明組成物を得た。
【００５１】
次いで、得られた本発明組成物5mLに、表1および表2に記載のパクリタキセルの溶解補助剤溶液（実施例1-6）またはクラリスロマイシンの溶解補助剤溶液（実施例7-8）の所定量を加え、60分攪拌した後10mL容のガラスバイアルに10mL充填し、密封して、供試難溶性化合物可溶化乳剤試料を得た。
【００５２】
本試料につき、高速液体クロマトグラフにより薬物量を測定し、試料1mLあたりの薬物量を算出して製剤濃度とした。
【００５３】
得られた試料を13,000gで2時間遠心し、沈殿をエタノールで溶解し、高速液体クロマトグラフにより薬物量を測定し、試料1mLあたりの沈殿した薬物量を沈殿量として算出した。製剤濃度から沈殿量を差し引いた値を溶解度(mg/mL)として、得られた結果を表1および表2に併記する。
比較例1-6
実施例1-8において、乳化液にHP-β-CyDを加えない以外は同様にして、表1および表2に比較例1および4として示す比較試料を調製した。
【００５４】
また、実施例1-8において、乳化液に代えて注射用水を用いて、該注射用水にHP-β-CyDを溶解した液を利用して、同様にして表1および表2に比較例2,3,5および6として示す比較試料を調製した。
【００５５】
得られた試料につき、実施例1-8と同様にして求めた溶解度の結果を、表1および表2に併記する。
【００５６】
【表１】
2005075783.tif 000003
【００５７】
【表２】
2005075783.tif 000004
【００５８】
表1および2に示される結果から次のことが明らかである。即ち、本発明組成物は脂肪乳剤およびシクロデキストリン類を併用したことに基づいて、脂肪乳剤およびシクロデキストリン類をそれぞれ単独で用いた場合と比較して、これらが相乗的に作用しあって難溶性化合物を可溶化または分散化することができ、従来技術では困難であった難溶性化合物の製剤化が行い得ることが判る。また、本発明によれば、該難溶性化合物の相対的に高濃度の製剤化が可能となる。従って該製剤は、これを人体に投与する場合、投与液量の減少が可能となり、投与の負担軽減にも有効である。更に、本発明組成物は、従来難溶性化合物の可溶化に用いられてきたポリオキシエチレンヒマシ油などを用いていないため、これに起因するアナフィラキシーショックの危険性もなく、人体に安全に投与可能である。