(57)【要約】【課題】  多孔質シリカの硬性に関する利点を有しかつ追加の被覆工程の不都合性を避けた、多量の薬剤を装填する医薬用製剤を提供することを課題とする。【解決手段】  被検者に用いる医薬用放出制御顆粒製剤であって、該製剤が、ａ）薬理学的活性化合物が吸着される多孔質シリカ粒子からなるコアー材料、及びｂ）少なくとも一層の放出制御被覆材料を含むことを特徴とする上記医薬用放出制御顆粒製剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者に用いる医薬用放出制御顆粒製剤であって、該製剤が、
ａ）薬理学的活性化合物が吸着されている多孔質シリカ粒子からなるコアー材料、及び
ｂ）少なくとも一層の放出制御被覆材料
を含むことを特徴とする上記医薬用放出制御顆粒製剤。
【請求項２】
薬理学的活性化合物を含む多孔質シリカコアーが、少なくとも一つの生物学的活性化合物を含む溶液、懸濁液又は乳濁液で乾燥多孔質シリカ粒子を浸漬すること及び、次に、得られた薬剤装填多孔質シリカコアーを再び乾燥することにより製造される、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
製剤が、わずか一つの放出制御層を含む、請求項１又は請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
製剤が、二つの放出制御層を含む、請求項１又は請求項２に記載の製剤。
【請求項５】
製剤が、二つ以上の放出制御層を含む、請求項１又は請求項２に記載の製剤。
【請求項６】
非被覆薬剤装填多孔質シリカコアーの大きさが、約１０μｍ〜５ｍｍ（平均直径）、好ましくは１００μｍ〜２ｍｍ（平均直径）、より好ましくは、２００μｍ〜０．５ｍｍ（平均直径）の範囲である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の放出制御顆粒を含む、医薬投与形態。
【請求項８】
サッシェ、カプセル又は錠剤からなる群より選ばれる、請求項７に記載の医薬投与形態。
【請求項９】
被検者に用いる医薬用放出制御製剤の製造方法であって、該方法が、
ａ）薬理学的活性化合物を含む溶液、懸濁液又は乳濁液で乾燥多孔質シリカ粒子を浸漬する工程であって、該薬理学的活性化合物が多孔質シリカ顆粒により吸着される形態で行われる上記工程、
ｂ）得られた湿潤多孔質シリカコアーを乾燥し、溶剤を蒸発させる工程、
ｃ）得られた薬剤装填コアーを少なくとも一つの被覆層で被覆し、薬理学的活性化合物の放出を制御できるようにする工程、
を含むことを特徴とする上記方法。
【請求項１０】
薬剤装填浸潤多孔質コアーを、棚型乾燥により乾燥させる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
工程ｂの多孔質シリカコアーが、一つの放出制御層で被覆される、請求項９又は請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
工程ｂの多孔質シリカコアーが、二つの放出制御層で被覆される、請求項９又は請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
工程ｂの多孔質シリカコアーが三つの放出制御層で被覆される、請求項９又は請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
非被覆薬剤装填多孔質シリカコアーの大きさが、約１０μｍ〜５ｍｍ（平均直径）、好ましくは１００μｍ〜２ｍｍ（平均直径）、より好ましくは、２００μｍ〜０．５ｍｍ（平均直径）の範囲である、請求項９〜１３のいずれか１項又はそれ以上に記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬用放出制御顆粒であって、該顆粒が薬剤装填多孔質シリカ及び少なくとも一層の放出制御被覆材料を含んでおり、ここで、薬剤装填多孔質シリカコアーは、乾燥多孔質シリカ粒子を少なくとも一つの薬理学的活性薬剤を含む溶液、懸濁液又は乳濁液で浸漬すること及び、次に、その得られた浸潤した薬剤装填多孔質シリカコアーを再び乾燥させることにより製造することを特徴とする上記医薬用放出制御顆粒に関する。さらに、本発明は、放出制御組成物の製造方法に関する。
本発明による組成物及び方法の有益な効果は、簡素な製造方法、各シリカ粒子の薬剤装填能力の高さ及び放出プロフィールの多様性に基づくものであり、それらは、使用される多孔質シリカの多様性及び放出制御層のパラメータ及び組成により得ることができる。
【背景技術】
【０００２】
先行技術において公知のように、多くの疾患の治療において、薬理学的活性化合物を放出制御の形態で提供することが望まれている。これは、可能な限り大腸の近くに薬理学的活性化合物を投与する必要性に起因する可能性があり、あるいは、胃液により化合物が酸性の影響を受けるリスクを排除するためか、又は消化管粘膜の暴露から防御するためか、あるいは消化管下部において治療効果を得るために必要であるかもしれない。さらなる課題は、体内での濃度が高くなりすぎるために副作用を生じる可能性がある初期放出ピークなしに、薬理学的活性化合物の安定な、例えば、線形放出を得て、該化合物の安定した血漿濃度を与えることである。
【０００３】
多孔質シリカは、生物学的活性物質の放出制御に関して広く研究されてきた（例えば、アオラ(Ahola,M)ら、2000年、Int.J. Pharm. 195, 219〜227頁；バッチャー(Bottcher, H)ら、1998年、J. Sol-Gel Sci. Technol. 13,  277〜281頁；アオラ（Ahola, M）ら、2001年、Biomaterials.22, 2163〜2170頁；ニコル(Nicoll,S.B)ら、1997年、Biomaterials 18, 853〜859頁参照）。ここで、薬剤は、有機シリケート、例えばテトラエチルオルトシリケートの重縮合の間に、多孔質シリカマトリックスに標準的に加えられている。
基本的に、そのようなゾル−ゲル製品の製造には、二つのアプローチがある。第一の方法は、薬剤含有溶液からのコロイド粒子の分散系のゲル化を含むものである；第二の方法は、薬剤含有溶液における有機シリケートの加水分解及び重縮合、続いて、ゲルの超臨界乾燥又は周囲大気下でのエージング及び乾燥によるものである。
【０００４】
重縮合方法の条件、例えばｐｈ値、温度、有機シリケート、添加剤等に依存して、多孔質シリカ粒子からの薬剤の放出速度は大きく影響される。従って、再現可能な放出パターンをもつそのような製剤の製造は、非常に複雑である。さらに、全ての薬剤が、この方法において使用され得るわけではなく、それは、それらが粒子製造に使用される条件下で分解されるからである。
放出制御パターンを有する医薬用製剤を製造する他の可能性としては、薬剤及び放出制御材料の層を用いて、他に匹敵しないシード(non pareille seed)のような粒子を被覆することがあげられる。しかし、そのような被覆フィルムは、被覆された粒子が錠剤に圧縮された場合、しばしば破裂し、放出制御特性が失われる結果となる。被覆フィルムの破裂は、圧縮力によるコアーの変形から生じる。このことは、多孔質シリカコアーの使用により防ぐことが可能であり、なぜなら、それは、微結晶性セルロース又はショ糖結晶のような従来の材料と比較して、非常に硬いからである。
【０００５】
ゾル−ゲル製品の製造に関する困難性及び多孔質シリカ粒子の硬性に関する有利性のために、シリカゲルコアーを用いて放出制御製剤を製造する他の可能性が詳述されてきた。
WO 01/15751において、シリカゲルコアー及び少なくとも二つの被覆層を含む医薬用製剤が開示されており、ここで薬剤は、少なくとも一つの被覆層に組みこまれている。
US 4,925.674において、医薬として活性なマイクロカプセルに入れられた顆粒が開示されている。これらの顆粒は、結合剤及び薬剤を含む分散系で被覆された不活性なコアー（例えば、シリカゲル）を含む。その顆粒は、味遮蔽被覆剤(taste mask coating)で好ましく包まれる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、この製剤は、薬剤を含む層でシリカゲルコアーを被覆することにより製造されている。その被覆方法は、実行することが比較的困難なので、多孔質シリカの硬性に関する利点を有しかつ、追加の被覆工程という不都合性を避けた、多量の薬剤を装填する医薬用製剤の製造方法が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、一つの態様によると、本発明は、被検者に用いる医薬用放出制御製剤に関し、その製剤が、
ａ）薬理学的活性化合物が吸着される多孔質シリカ粒子からなるコアー材料、及び
ｂ）少なくとも一層の放出制御被覆材料
を含み、ここで、薬理学的活性化合物を含む多孔質シリカコアーは、少なくとも一つの生物学的活性薬剤を含む溶液、乳濁液又は懸濁液で乾燥多孔質シリカ粒子を浸漬すること及び、次に、得られた薬剤装填多孔質シリカコアーを再び乾燥することにより製造することを特徴とする。
【０００８】
さらなる態様によると、本発明は、被検者に用いる医薬用放出制御製剤の製造方法に関し、以下の工程を含むことを特徴とする；
ａ）薬理学的活性化合物を含む溶液、懸濁液又は乳濁液で乾燥多孔質シリカ粒子を浸漬する工程であって、該薬理学的活性化合物が多孔質シリカ顆粒により吸着される方法において行われる該工程、
ｂ）得られた湿潤多孔質シリカコアーを乾燥し、溶剤を蒸発させる工程、
ｃ）得られた薬剤装填コアーを少なくとも一つの被覆材料で被覆し、薬理学的活性化合物の放出を制御できるようにする工程。
さらなる態様は、本発明の顆粒を含むサッシェ、カプセル又は錠剤のような医薬投与形態に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明は、医薬用放出制御顆粒であって、１）薬理学的活性化合物が吸着される多孔質シリカコアー及び２）少なくとも一層の放出制御被覆材料を含む、上記顆粒を提供する。さらに、本発明は、そのような顆粒の製造方法を提供する。
驚くべきことに、乾燥した多孔質シリカ粒子は、硬度、破砕性、薬理学的活性化合物の溶液を吸収する能力に関して、また、乾燥した薬剤装填多孔質シリカコアーの吸着した薬剤をほとんど直ちに放出する特性に関して、好都合な特性を有することが見出された。従って、乾燥した多孔質シリカは、放出制御顆粒の製造に、優れて使用することができる。硬性の他に、多孔質シリカ粒子は、それらが本発明により使用される場合、薬剤の多くの量（約５００ｍｇ/ｇ多孔質シリカまで）を吸着することができるという利点を有する。吸着される薬剤の量は、それが、例えば流動床において噴霧されることにより達成され得る量よりもかなり多い。
【００１０】
主に、本発明は、放出制御製剤の放出プロフィールが影響されない（又は、ほとんど影響されない）限りは、特定のタイプの多孔質シリカ粒子に制限されない。本発明に適した多孔質シリカ粒子は、被覆方法に関して十分に硬性でありかつ大きく、また、製造方法に依存しない。液相又は気相のいずれかから得られる多孔質シリカを適用することができる。本発明に好適な多孔質シリカは、例えば、標準(regular)、中間又は低い密度の多孔質シリカであってもよい。
【００１１】
標準密度の多孔質シリカは、酸性媒体中で作られ、それは、表面積が大きく（例えば７５０ｍ2/ｇ）、孔の平均の直径が２.２〜２.６ｎｍの小さな極限粒子であり、孔の容積が０.３７〜０.４０ｍｌ/ｇである。ゲルは、極性分子に高い選択性を示し、小さな孔を高い割合で有する。
中密度の多孔質シリカは、表面積が小さく（３００〜３５０ｍ2/ｇ）、孔の容積が大きく（０.９〜１.１ｍｌ/ｇ）、また孔の平均の直径が長い（１２〜１６ｎｍ）大きな極限粒子からなる。孔のサイズが大きいため、中密度多孔質シリカは、高湿度で、水吸収性に関して高い容量を有する。凝集した(又は第二の)粒度及び多孔性を制御することができるので、それは、微粉末としてよく使用される。
低密度多孔質シリカ（例えば、エーロゲル）は、表面積が小さく（１００〜２００ｍ2/ｇ）、孔の平均直径が長く（１８〜２２ｎｍ）、孔の容積が大きい（１.４〜２.０ｍｌ/ｇ）。それは、極めて低密度の非常に微細な粉末として、通常製造される。乾燥中のゲルの縮小は最小化される。
【００１２】
「薬剤(drug)」又は「薬理学的活性化合物」により、それが、in vivoにおける価値ある効果、例えば生理活性効果、治療効果等を生じる薬剤(agent)であると理解されるべきである。薬理学的活性化合物は、有機、無機又は生体(living)の薬剤のいずれであってもよく、それは、生物学的に活性なものである。それは、タンパク質、ポリペプチド、ポリサッカライド（例えばヘパリン）、オリゴサッカライド、モノ-又はジサッカライド、有機化合物、有機金属化合物又は無機化合物であって、いずれの元素を含むものであり得る。それは、生又は死細胞、バクテリア、ウイルス又はそれらの一部であり得る。それは、生物学的に活性な分子、例えば、ホルモン、成長因子、ウイルス産生成長因子(a growth factor producing virus)、成長因子インヒビター、成長因子レセプター、インテグリンブロッカー（例えば、IIa/IIIbインヒビター）、又はセンス(sense)又はアンチセンス方向において、好適な発現ベクター、又は、治療用活性薬剤の局所送達のために構築される他のいずれの発現ベクターにおける、完全又は部分的な機能遺伝子であり得る。薬理学的活性物質としては、長期間の治療、例えば、ホルモン療法、例えば、避妊及びホルモン置換療法、及び疾患、例えば骨粗鬆症、癌、癲癇、パーキンソン病及び疼痛の治療に、特に有用なものが挙げられる。好適な生物学的活性薬剤は、例えば、抗炎症剤、抗感染症剤（例えば、抗生材料及び抗ウイルス剤）、鎮痛剤及び鎮痛剤配合剤、気管支喘息治療薬、抗痙攣薬、抗鬱薬、糖尿病治療薬、抗悪性腫瘍剤、抗癌剤、抗精神病薬、循環器疾患用薬剤であってもよい。
【００１３】
薬理学的活性化合物を装填した多孔質シリカコアーの製造は、上記及び下記のような乾燥多孔質シリカ粒子を、好適な溶剤／液体において薬理学的活性化合物の溶液、懸濁液又は乳濁液を用いて浸漬することにより行われる。原則として、多孔質シリカ粒子を壊さない全ての溶剤／液体を使用することができる。好適な溶剤／液体としては、水、アセトン、エタノール、メタノール、イソプロパノール、クロロホルム、塩化メチレン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、四塩化炭素、ベンゼン及びそれらの組み合わせが挙げられるが、それらに限定されるものではない。もし、溶剤中の薬理学的活性化合物の十分な溶解性を得ることが困難であるならば、溶剤を加熱し、よりよい溶解性を達成することができる。この場合、多孔質シリカ粒子は、浸漬工程の前に、加熱した溶剤／液体の温度より高い温度まで加熱されなければならず、多孔質シリカ粒子の表面に薬剤が析出するのを防ぐようにされる。すべての薬剤溶液が、浸漬工程において吸収されることが重要であり、多孔質シリカ粒子の吸収容量は、浸漬工程に先だって、測定されなければならない。吸収容量は、多孔質シリカの孔が満たされ、粒子の外面が浸潤するまで、薬剤を含まない溶剤を添加することにより調べられる。
【００１４】
薬剤装填量の多い製剤が要求される場合、単位容量当たりの表面積が大きい多孔質シリカ粒子を使用してもよい。一方、もし、少ない薬剤装填量が要求されるならば、単位容量当たりの表面積が小さい多孔質シリカ粒子を使用することができる。しかしながら、少ない薬剤装填量のために小さい表面積のものを使用することは必須ではない。また、多孔質シリカ粒子の薬剤装填量は、薬剤溶液の濃度により影響され得る。もし、多孔質シリカ粒子の浸漬に、高濃度の薬剤が使用されるならば、粒子の薬剤装填量は、低濃度のものが使用される場合よりも多くなる。
【００１５】
非被覆多孔質シリカ粒子の大きさは、通常１０μｍ〜５ｍｍ（平均直径）の範囲であり、好ましくは１００μｍ〜２ｍｍ（平均直径）の範囲、より好ましくは、２００μｍ〜０．５ｍｍ（平均直径）の範囲である。しかしながら、粒度に関して、被覆機の性能が考慮されなければならない。乾燥多孔質シリカ粒子を薬理学的活性化合物の溶液で浸漬し、すべての溶液を粒子に吸い取らせた後、それらを再び乾燥させなければならない。薬剤装填多孔質シリカコアーの乾燥は、当業者に公知の従来の方法により行うことができる。例えば、それは、凍結乾燥、棚型乾燥、対流乾燥、マイクロ波乾燥、接触乾燥、赤外線での乾燥のような好適な方法のいずれにより行ってもよい。乾燥時間、乾燥温度及び乾燥サイクルの回数のようなパラメータは、使用される薬剤及び溶剤、残りの水分許容可能性等に適合されなければならない。方法の詳細は、当業者に公知であり、例えば、Pharmazeutische Technologie、Chapter 13、414〜443頁 (Springer-Verlag、Berlin Heidelberg New York、1998年)に記載されている。
【００１６】
そのように製造された乾燥薬剤装填多孔質シリカコアーは、一つ又はそれ以上の放出制御層で被覆される。放出制御被覆について言えば、医薬として許容可能な材料のいずれを使用してもよい。さらに、製剤は、様々な機能の層を分けるシール被覆を含むことができる。また、味又は香りを遮蔽するための層を施してもよい。本発明の製剤は、例えば、第一の内部の制御薬剤放出層（例えば拡散−制御）、第二層（例えば、シール層）により囲まれた薬剤装填多孔質シリカコアーから構成されていてもよく、ここで、第二層は、第一層を取り囲み、さらにそれと第三層を隔てており、第三層は、腸溶性−被覆層であってもよい。最終的に、第四層は、例えば、味−遮蔽層を施してもよい。
【００１７】
さらなる放出制御製剤の好適な例としては、例えば、以下に記載されている；
Sustained Release Medications、Chemical Technology Review No.177. Ed.J.C.Jhonson.Noyes Data Corporation 1980年。
Controlled Drug Delivery, Fundamentals and Applications、第2版、Eds.J.R.Robinson, V.H.L Lee.Marcel Dekker Inc. ニューヨーク、1987年。
本発明の意味において、「放出制御」という語句は、投与形態から活性物質の放出が修飾され、即時放出製品、例えば従来の嚥下錠又はカプセルからのものよりも遅い速度で生じるようにされるいかなる製剤技術も意味する。「放出制御」という用語は、スローリリース(slow release)、遅放性(delayed release)、徐放性、パルス放出又は比較可能な（comparable）放出プロフィールを示す製剤を含む。
【００１８】
放出制御ポリマーとしては、ヒドロゲルポリマー、疎水性ポリマー及び腸溶性、又はｐｈ依存性ポリマーが挙げられる。
ヒドロゲル又は膨潤性(swellable)及び／又はゲル化可能な(gellable)ポリマーの形成に好適な材料は、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリメタクリレート、ポリメチルメタクリレート、メタクリレート／ジビニルベンゼンコポリマー、カルボキシメチルアミド、ポリオキシアルキレングリコール、ポリビニルピロリドン及びカルボキシメチルセルロースから選択してもよい。特定の膨潤性ポリマー材料は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ヒドロキシプロピルセルロース、ポリヒドロキシプロピル−メチルセルロース、カルボキシメチルアミド、カルボキシ−メチルスターチ、メタクリル酸カリウム／ジビニルベンゼンコポリマー、架橋ポリビニルピロリドン及びポリビニルアルコールから選択してもよい。
【００１９】
特定のゲル化可能なポリマー材料は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、低分子量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、低分子量のポリビニルアルコール、ポリオキシエチレングリコール及び非架橋ポリビニルピロリドンから選択してもよい。特定の膨潤性及びゲル化可能なポリマー材料は、中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び中粘度ポリビニルアルコールから選択してもよい。
疎水性の放出制御ポリマー被覆の形成に好適な材料としては、アルキルセルロース（それは、ラテックス懸濁液の形態において使用されてもよい）、例えばSurelease（登録商標）(Colorcon GmbH、ドイツ)又は酢酸フタル酸セルロース(Aquacoat（登録商標）  CPD;FMC、ドイツ）、及びメタクリル酸誘導体（それは、ラテックス懸濁液の形態において使用されてもよい）、例えばEudragit（登録商標）  RS、RL及びNE（Rohm Pharma、ドイツ）が挙げられる。
放出制御被覆に好適なワックスとしては、非イオン性蜜蝋誘導体、例えばGelucire（登録商標） 62/05、50/02又は50/13(Gattefosse Germany、ドイツ)、グリセリルベヘネート、グリセロールの他の脂肪酸モノ−、ジ−又はトリエステル(trimesters)、例えばPrecirol（登録商標）  ato 5 (Gattefosse Germany、ドイツ)、微結晶性ワックス、水素化したヒマシ油又は水素化した植物油、長鎖脂肪族アルコール、例えば、ステアリルアルコール及びカルナバ蝋(carnuba wax)が挙げられる。
【００２０】
また、不溶性膜は、透過性向上化合物を含んでいてもよい。そのような透過性向上化合物としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、脂肪酸又はポリビニルピロリドンが挙げられる。
腸溶性又はｐｈ依存性ポリマー被覆の形成に好適な材料としては、メタクリル酸誘導体（それはラテックス懸濁液の形態において使用されてもよい）、例えばEudragit（登録商標） L及びS（Rohm Pharma、ドイツ）、Aquacoat  CPD、フタル酸ヒドロキプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸フタル酸ポリビニル、酢酸琥珀酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セラック、酢酸トリメリット酸セルロース、カルボキシメチルセルロース、マレイン酸及びフタル酸誘導体のコポリマー及びそれらの混合物が挙げられる。
【００２１】
さらに、部分的に酸可溶性の成分を、ポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール及びそれらのモノマー、例えば糖、塩又は有機酸及びそれらの混合物から選択してもよい。
放出制御被覆に加え、本発明の顆粒は、味遮蔽被覆剤で被覆することができる。味遮蔽被覆剤それ自体は、エチルセルロース３５質量％〜約５５質量％及びポリエチレングリコール４５質量％〜６５質量％の混合物である。
【００２２】
製剤の様々な機能の層、例えば、第一の機能層から薬剤装填コアーを分けるため、又は最後の層を製剤の外側に提供するために使用されるシール被覆、フィルム層は、フィルム形成に好適な材料を含んでおり、例えば、アルキルセルロース（それは、ラテックス懸濁液の形態において使用されてもよい）、例えば、Surelease（登録商標）（Colorcon GmbH、ドイツ）又はAquacoat（登録商標）  ECD (FMC Germany、ドイツ)、又はEudragit（登録商標）  L30D-55及びヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチル-セルロース（例えば、Opadry（登録商標）  (Colorcon GmbH、ドイツ)）であってもよい。
【００２３】
本発明による薬剤装填多孔質シリカ粒子は、さらに医薬として許容可能な添加剤、製剤補助剤(formulation aids)、例えば懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤又は可塑剤を、コアー及び被覆の両方にさらに含み得る。医薬として許容可能な添加剤の例としては、ポリビニルピロリドン、微結晶性セルロース、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ラクトース、コーンスターチ、タルク、ニ酸化チタン及びポリエチレングリコール等が挙げられる。
【００２４】
可塑剤は、放出制御被覆の物理的安定性を向上するように作用させてもよい。可塑剤は、ポリマーが、高いガラス転移温度を有し、及び／又は相対的に低い分子量のものであるのが、特に好ましい。可塑剤は、好適な有効量のいずれで存在してもよい。可塑剤は、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエチル、酢酸クエン酸トリエチル、トリアセチン、クエン酸トリブチル、ポリエチレングリコール、グリセロール又は中鎖(medium chain)トリグリセライド等から選択してもよい。使用される可塑剤は、被覆製剤に使用されるポリマー及び被覆溶液又は分散系との可塑剤の適合性により大きく影響されるかもしれないということが理解されるであろう。酸又は水溶性可塑剤は、また、部分的酸可溶性成分として作用させるために使用され得ることに言及されるべきである。
【００２５】
その後、被覆を通常の製造方法により、例えば噴霧により施し、例えば、このことは、Remingtons Pharmaceutical Sciences、18版、90章、1671〜1675頁(Mack Publishing Company、1990年)に記載されている。所望の薬剤放出特性及び薬剤装填多孔質シリカコアーの特性により、被覆を好適な所定の速度及び温度で、コーティングパン又は流動床乾燥機、例えばトップスプレーシステム(top spray system)、ウースターボトムスプレーコーター(the Wurster bottom spray coater)又はタンジェンシャルスプレーコーティングシステム(tangential spray coating system)を使用して行ってもよい。
被覆工程の後、使用される被覆材料によっては、硬化工程が必要であるかもしれない。硬化工程は、棚型乾燥、対流式乾燥、マイクロ波乾燥、接触乾燥のような好適な方法のいずれかにより、好ましくは５０〜１００℃の範囲内で行われる。
しかしながら、最適な工程のパラメータは、使用される薬剤、被覆に使用される材料、所望の放出プロフィール等によるものであり、また、当業者による日常実験により測定されなければならない。
【００２６】
得られた顆粒は、好適に合わされ、単一の投与単位にされる。このために、それらは、所望の医薬として好適なエンベロープのいずれかに入れられてもよい。顆粒は、好適な医薬としての投与形態のいずれか、例えばカプセル、錠又はサッシェの形態であってもよい。
錠の製剤に関して、放出制御層で被覆された薬剤装填多孔質シリカ粒子を、好適な製剤補助剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、ニ酸化シリコン及びステアリン酸マグネシウムと混合し、次に錠剤に圧縮（顆粒錠(granule tablet)）してもよい。そのような錠剤は、すばやく崩壊し、放出制御被覆顆粒を放出する。
本発明に記載の製剤を、以下の実施例により説明する。しかしながら、以下の記載は、単なる説明であることが理解されるべきであり、いかなる場合においても上記本発明の一般性を制限するものと解釈されるべきではない。
【実施例１】
【００２７】
テオフィリン及び精製水を、薬理学的活性化合物及び溶剤として、それぞれ使用した。テオフィリンを水に加え、０.１ｇ/ｍＬにし、８０℃で加熱し、よりよい溶解性を達成するようにした。その後、テオフィリン溶液を、予熱した多孔質シリカに注いだ。すべての薬剤溶液を、この浸漬工程において、シリカコアーに吸収させた。注いだ溶液の容量は、１ｍＬ/ｇであり、それは、シリカの所定の吸収容量よりも低かった。この実施例において使用した多孔質シリカの具体的な表面積は、約３００ｍ2/ｇであり、その細孔容積は、１.０ｍＬ/ｇであった。多孔質シリカの粒度分布範囲は、約０.８５ｍｍ〜１.７ｍｍであった。薬剤装填多孔質シリカを、一晩、８０℃で、棚型乾燥機で乾燥させた。次の工程において、その薬剤装填多孔質シリカを、ＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）及びAquacoat（登録商標）ＥＣＤを用い、慣用の流動層吹付被覆機により被覆した。クエン酸トリエチルを、可塑剤として、Aquacoat（登録商標）ＥＣＤに入れた（エチルセルロース８０ｇ当たり、クエン酸トリエチル２０ｇ）。所望により、ＨＰＭＣを第一層として、５質量％で被覆し（乾燥薬剤装填多孔質シリカ粒子１００ｇ当たりＨＰＭＣ５ｇ）、続いて、第二のシール被覆を、Aquacoat（登録商標）ＥＣＤを用いて、１０質量％又は２０質量％で行った。最終工程において、被覆した薬剤装填多孔質シリカの硬化を、８０℃で、棚型乾燥機により、１時間行い、平滑なシール被覆フィルムを形成した。
【実施例２】
【００２８】
溶解プロフィールを、ＪＰ ＸＩＶ溶解法II（パドル法）を用い、一定の温度３７℃で測定した。溶解試験の容量は、９００ｍＬであり、パドルの回転速度は、５０ｒｐｍであった。溶解サンプルの吸光度を、ＵＶスペクトロメータで、テオフィリンの最大吸光度（Ａ271で測定した。試験液は蒸留したリン酸緩衝液ｐＨ６.８であった。この溶液を、ＫＨ2ＰＯ4３.４０ｇ、Ｎａ2ＨＰＯ4３.５５ｇ及び水２０００ｍＬを溶解することにより調製した。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明による放出制御顆粒製造フローチャートである。
【図２】本発明による放出制御層により非被覆又は被覆した異なる製剤の薬剤放出プロフィールを示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【外国語明細書】
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