(57)【要約】【課題】ベースライン変動やスペクトル形状変化を軽減して分析精度を向上させることができるものとする。【解決手段】近赤外光による皮膚スペクトル測定に用いるプローブである。直径３００μｍ以上１０００μｍ以下の受光手段もしくは発光手段の周囲の同心円上に、直径５０μｍ以上３００μｍ未満の発光手段もしくは受光手段を複数配置する。中心に配置した受光手段もしくは発光手段の径を上記寸法のものとすることで、測定プローブを接触させる皮膚特性の平均化によってベースライン変動やスペクトル形状変化を軽減する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
近赤外光による皮膚スペクトル測定に用いるプローブであり、直径３００μｍ以上１０００μｍ以下の受光手段もしくは発光手段の周囲の同心円上に、直径５０μｍ以上３００μｍ未満の発光手段もしくは受光手段を複数配置していることを特徴とする皮膚スペクトル測定プローブ。
【請求項２】
前記円周上に配置した発光手段もしくは受光手段と、前記中心に配置した受光手段もしくは発光手段との間の隙間間隔を５０μｍ以上１０００μｍ以下としていることを特徴とする請求項１記載の皮膚スペクトル測定プローブ。
【請求項３】
同心円状に配置した発光手段もしくは受光手段の数が
同心円直径×π÷（同心円状に配置した手段の直径＋３００μｍ）
で計算される数以上であることを特徴とする請求項１または２に記載の皮膚スペクトル測定プローブ。
【請求項４】
前記中心に配置した受光手段もしくは発光手段は、その中心部に光遮蔽部を備えていることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の皮膚スペクトル測定プローブ。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項に記載の皮膚スペクトル測定プローブと、近赤外光を測定プローブの発光手段に供給する光源と、測定プローブの受光手段からの光が導かれる光検出素子とを備えていることを特徴とする皮膚スペクトル測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体の皮膚組織に照射した近赤外光の皮膚組織からの拡散反射光を受光して皮膚スペクトル測定を行う際に用いる測定プローブ及び皮膚スペクトル測定装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
生体組織に近赤外光を照射して生体組織内を拡散反射した光を測定することでスペクトル信号を得て、ここから生体組織の定性・定量分析を行う近赤外分光法は、生体内の種々の情報を試薬を必要とせずに非侵襲的に且つその場で即時に得ることができることから、多くの生体分析用途で注目されている。例えば、近赤外光のある特異波長での吸収強度はグルコースの存在により変化するので、その波長を含む生体組織からの拡散反射光のスペクトルを測定し、特異波長の信号を多変量解析することで、生体内のグルコース濃度を検出することができる。今のところ各種の問題を含んでいるために、実用化には至っていないが、実用化されれば糖尿病患者やその予備軍の人々は採血を必要することなく血糖値の測定を行うことが可能となり、特に糖尿病患者にとって大きな福音となる。
【０００３】
このような生体組織からのスペクトルから血糖値を測定する生体信号測定装置は、特開昭６０−２３６６３１号公報、特公平３−４７０９９号公報、特開平１１−７０１０１号公報などがあり、その一例を図１１に示す。
【０００４】
ハロゲンランプ１から発光された近赤外光は熱遮蔽板２、ピンホール３、レンズ４、光ファイババンドル５を介して生体組織６に入射される。光ファイババンドル５には測定用光ファイバ７の一端とリファレンス用光ファイバ８の一端が接続されている。測定用光ファイバ７の他端は測定プローブ９に接続されており、リファレンス用光ファイバ８の他端はリファレンス用プローブ１０に接続されている。さらに、測定プローブ９およびリファレンスプローブ１０は光ファイバを介して測定側出射体１１とリファレンス側出射体１２とに夫々接続されている。
【０００５】
近赤外スペクトル測定は、人体の前腕部などの生体組織６の表面に測定プローブ９の先端面を所定圧力で接触させて、光源１からの近赤外光を光ファイババンドル５の測定用光ファイバ７を通じて測定プローブ９先端から生体組織６の表面に照射する。生体組織６に照射されたこの測定光は生体組織内で拡散反射した後に、その一部が測定プローブ９の先端に端面が配されている受光側光ファイバ１９に入り、受光側光ファイバ１９を介して測定側出射体１１から出射される。測定側出射体１１から出射された光は、レンズ１３を通して回折格子１４に入射して分光された後、受光素子１５で検出される。受光素子１５で検出された光信号はＡ／Ｄコンバーター１６でＡＤ変換された後、パーソナルコンピュータなどの演算装置１７に入力され、スペクトルデータの解析で血糖値が算出される。
【０００６】
リファレンス測定はセラミック板などの基準板１８で反射させた光を測定した基準光により行う。光源１からの光を光ファイババンドル５のリファレンス用光ファイバ８を通してリファレンス用プローブ１０の先端から基準板１８の表面に照射し、基準板１８からの反射光をリファレンス用プローブ１０先端に端面を配した受光側光ファイバ１９を介してリファンレス側出射体１２から出射される。
【０００７】
上記の測定側出射体１１とレンズ１３との間、及びこのリファンレス側出射体１２とレンズ１３との間には夫々シャッター２２が配置してあり、シャッター２２の開閉によって測定側出射体１１からの光とリファンレス側出射体１２からの光のいずれか一方が選択的に通過するようになっている。
【０００８】
測定プローブ９とリファレンスプローブ１０は、その端面に発光側光ファイバ２０と受光側光ファイバ１９の一端を露出させたもので、中心に配置した１本の受光側光ファイバ１９の回りの同心円上に多数の発光側光ファイバ２０を等間隔で配置している。この理由については後述する。また、発光側光ファイバ２０と受光側光ファイバ１９とには、クラッド径が０．２ｍｍ程度のものを使用している。なお、使用する近赤外光は、第１倍音領域と呼ばれる波長１２００〜２５００ｎｍの範囲のものを好適に用いることができる。血糖計測を行う場合、測定プローブ９を人体の前腕部など生体組織６の表面に所定圧力で接触させてスペクトル測定を行う。
【０００９】
ここにおいて、測定プローブ９を皮膚表面に押し付けて測定を行う時、本来ならば押し付ける箇所が少々変化してもほぼ同一の吸収スペクトルが得られるなくては再現性を確保できないのであるが、実際には吸収スペクトルが変動しやすいものとなっている。このような吸収スペクトルの変動は、ベースライン変動やスペクトル形状変化として発現し、分析精度に悪影響をもたらす。たとえば、皮膚組織中グルコース濃度より血糖値を予測する血糖測定においては予測精度の悪化をまねく。
【特許文献１】特開昭６０−２３６６３１号公報
【特許文献２】特公平３−４７０９９号公報
【特許文献３】特開平１１−７０１０１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は上記の従来の問題点に鑑みて発明したものであって、ベースライン変動やスペクトル形状変化を軽減して分析精度を向上させることができる皮膚スペクトル測定プローブ及び皮膚スペクトル測定装置を提供することを課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題を解決するために本発明に係る皮膚スペクトル測定プローブは、近赤外光による皮膚スペクトル測定に用いるプローブであり、直径３００μｍ以上１０００μｍ以下の受光手段もしくは発光手段の周囲の同心円上に、直径５０μｍ以上３００μｍ未満の発光手段もしくは受光手段を複数配置していることに特徴を有している。中心に配置した受光手段もしくは発光手段の径を上記寸法のものとすることで、測定プローブを接触させる皮膚特性の平均化によってベースライン変動やスペクトル形状変化を軽減したものである。      
【００１２】
この時、前記円周上に配置した発光手段もしくは受光手段と、前記中心に配置した受光手段もしくは発光手段との間の隙間間隔を５０μｍ以上１０００μｍ以下としておくことが、皮膚組織スペクトルの選択的測定の点で好ましい結果を得ることができる。
【００１３】
同心円状に配置した発光手段もしくは受光手段の数は、同心円直径×π÷（同心円状に配置した手段の直径＋３００μｍ）で計算される数以上としておくことが、皮膚特性の平均化の点において望ましい。
【００１４】
また、前記中心に配置した受光手段もしくは発光手段の中心部に光遮蔽部を設けてもよい。径が従来に比して大きい中心の受光手段もしくは発光手段を用いるにもかかわらず、光の伝播経路の制御を行うことができる。
【００１５】
そして本発明に係る皮膚スペクトル測定装置は、記載の皮膚スペクトル測定プローブと、近赤外光を測定プローブの発光手段に供給する光源と、測定プローブの受光手段からの光が導かれる光検出素子とを備えていることに特徴を有している。
【発明の効果】
【００１６】
本発明に係る皮膚スペクトル測定プローブ及び皮膚スペクトル測定装置は、皮膚表面に繰り返し押し付ける時の測定位置変化やプローブと皮膚の接触状態の再現性に起因する影響を軽減して、吸収スペクトルの変動を抑えることができるものであり、皮膚組織の選択性についても悪化させることが無いことから、皮膚組織中グルコース濃度より血糖値を予測する血糖測定に用いる場合、その分析精度の向上が期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
以下、本発明を添付図面に示す実施形態に基いて説明すると、図１は前述の皮膚スペクトルから血糖値を非侵襲的に測定する血糖値測定用の生体信号測定装置において用いる測定プローブ９を示しており、その端面には発光側光ファイバ２０と受光側光ファイバ１９の各一端を露出させているが、前記従来例と同様に、１本の受光側光ファイバ１９を中心に配置し、その周囲の同心円上に複数本（図示例では１２本）の発光側光ファイバ２０を配置している。
【００１８】
そして、ここでは受光側光ファイバ１９として、そのコア径が０.４５ｍｍ、クラッド径が０.５ｍｍのものを用い、発光側光ファイバ２０にはコア径が０.１７５ｍｍ、クラッド径が０.２ｍｍのものを用いて、発光側光ファイバ２０と受光側光ファイバ１９との間に０.３ｍｍの隙間間隔を設けている。
【００１９】
真皮組織中のグルコース濃度を血糖値の代用特性として測定し血糖値を推定する場合、測定対象のグルコース信号が微小であるため外乱影響を受けやすい。このために再現性の良い皮膚スペクトル測定を行うことが血糖値定量精度向上のための大きな要因となる。
【００２０】
上記構成の測定プローブ９は、この再現性の点において良好な結果を得ることができるものとなっている。すなわち、受光側光ファイバ１９のコア径が０.１７５ｍｍ、クラッド径が０.２ｍｍ、発光側光ファイバ２０のコア径が０.１７５ｍｍ、クラッド径が０.２ｍｍであって、発光側光ファイバ２０と受光側光ファイバ１９とが０.４５ｍｍの隙間間隔で配置されている図１２に示すものと、図１に示したものとにおいて比較実験を行うと、次のような結果を得ることができた。この比較実験は、同一被験者の前腕部分のスペクトルを測定することにより実施した。測定装置は従来例に示した装置と同様の装置を使用し、両方の測定プローブ９はともに直径９ｍｍのものとした。また、皮膚と測定プローブ９との接触圧力は両者とも３００ｇｆとした。図６に２つの測定プローブ９測定した皮膚スペクトルを示す。図中イが本発明に係る図１に示した測定プローブ９を用いた場合のスペクトルを、ロが図１２に示した従来の測定プローブ９を用いた場合のスペクトルを示している。
【００２１】
そして前腕の皮膚位置によるスペクトル変動を
吸光度差Ｉ：測定吸光度1450nm−吸光度1650nm
（水の吸収ピークである１４５０ｎｍと１６５０ｎｍの吸光度差）
吸光度差II：吸光度1725nm−吸光度1650nm
（脂肪の吸収ピークである１７２５ｎｍと１６５０ｎｍの吸光度差）
の２指標で評価したところ、次のような結果を得ることができた。
【００２２】
すなわち、図２及び図３は測定位置を変化させながら測定した場合の結果を示しており、水平軸は皮膚上を直線状にプローブを移動させたときの間隔を示しており、スペクトル測定は０.２ｍｍ間隔で−１.８ｍｍから＋１.８ｍｍの位置で行った。図２は吸光度差Ｉを、図３は吸光度差IIを示す。両図において、イが本発明に係る上記測定プローブ９を用いた場合を、ロが従来例の測定プローブ９を用いた場合を示している。
【００２３】
吸光度差Ｉは従来例において最大最小差が０.０７ＡＵであったのに対し、本発明に係る測定プローブ９の場合は０.０４ＡＵであった。吸光度差ＩＩについても従来例においては最大最小差が０．０５９ＡＵであったのに対して、本発明に係る測定プローブ９の場合は０．０２４ＡＵであった。いずれの指標においてもスペクトルが安定化したことがわかる。
【００２４】
また、前腕の同一場所を繰り返し測定（５分間隔で２４回）したときの経時変化も調べたところ、吸光度差Ｉは図４に示すように、従来例では最大最小差が０.０２７ＡＵであったのに対して本発明に係る測定プローブ９の場合は０.００８ＡＵであり、吸光度差IIは図５に示すように、従来例において最大最小差が０.０２９AUであったのに対して本発明に係る測定プローブ９の場合は０.０１５ＡＵであっって、スペクトルが安定化したことが示された。
【００２５】
中心に配した受光側光ファイバ１９の径を大きくすることで測定スペクトルが安定化したのは、主に以下の理由によるものと推定される。すなわち、発光側光ファイバ２０が複数本（図示例では１２本）で構成されているために、発光側光ファイバ２０が接触する皮膚の位置特性が平均化されるのに対し、受光側光ファイバ１９は１本だけであるために、受光側光ファイバ１９は皮膚表面の皮溝、皮丘や皮膚厚さといった皮膚構造に強く影響されると考えられる。ここで、図７に示す前腕部分の皮溝は、０.２５ｍｍから０.５ｍｍの間隔で形成されていることから、コア径が０．１７５ｍｍ程度の受光側光ファイバ１９では皮溝の影響を強く受けてしまうのに対して、コア径が０.４５ｍｍの受光側光ファイバ１９を用いた場合は、皮溝がほぼ確実に受光面積内に入るために、皮溝の有無による影響が小さくなったと考えられる。
【００２６】
このような考察をもとに径の異なる光ファイバを用意してテストを重ねたところ、受光側光ファイバ１９の径を０.３ｍｍ以上とすることに有効性を見出した。０.３ｍｍ以上とした場合、皮溝が受光面積内にほぼ確実に入ることになって、皮溝の有無による影響を小さくすることができ、また受光面積が大きくなることで受光部分の皮膚特性の平均化が可能になった。
【００２７】
もっとも、受発光面積をやみくもに大きくすると、測定を目的とする組織の選択性を失う作用が生ずることになる。たとえば、真皮組織中のグルコース濃度を代用特性として血糖値の予測を行う場合、近赤外光が主に真皮組織中を伝播するようにしておかなくてはならないが、受光側光ファイバ１９の径を１ｍｍ以上としたり、発光側光ファイバ２０も一緒に大きくしてしまうと真皮組織伝播の選択性が低下する。
【００２８】
一方、円周上に配置する発光側光ファイバ２０は複数本の配置が可能であるから径を大きくしなくても皮膚特性の平均化が可能であり、このために比較的小さい径として光の伝播経路の選択性を維持しつつ受光信号の平均化、すなわち、スペクトルの安定化を図ることが好ましい。もっとも、円周上に配置する発光側光ファイバ２０の本数が少ない場合は上述のような皮溝の有無による影響を受けてしまう。この点からすれば、同心円上に配置する発光側光ファイバ２０の数は、同心円直径×π÷（同心円状に配置した受発光手段の直径＋３００μｍ）で計算される数以上とすることが望ましい。皮膚表面の皮溝、皮丘や皮膚厚さといった皮膚構造に起因する影響を小さくするための間隔は、０.２５ｍｍから０．５ｍｍの間隔で形成されている皮溝間隔より小さい０．３ｍｍ以下の間隔となるが、この数値以下の間隔で発光側光ファイバ２０を配置することができるために、測定スペクトルの安定化に有効である。
【００２９】
ちなみに、円の中心に配置する受光側光ファイバ１９の断面積は、皮膚位置差に起因する特性変化を平均化するために可能な限り大きくすることが望ましいが、前述のように大きくしすぎると円周上に配置した発光側光ファイバ２０との隙間間隔を十分にとれず、近赤外光の伝播経路長さ（光路長）が短くなって測定スペクトルのＳＮ比を悪化させることになるために、発光側光ファイバ２０の総断面積の１／４倍から１倍程度の断面積を受光側光ファイバ１９が備えるようにしておくことが好ましい。
【００３０】
中心に配置した受光側光ファイバ１９も１本ではなく複数本設ける場合、皮膚特性の平均化が可能であるが、導光と分光及び受光の構成によっては複数本化が不利に働く。たとえば、回折格子を分光手段としていると、入光の幅が波長分解能に影響するために複数の光ファイバ１９からの入光は通常不利に働く。
【００３１】
以上のことから、近赤外光による皮膚スペクトル測定に用いる測定プローブ９は、直径０.３ｍｍ以上１ｍｍ以下の受光側光ファイバ１９の周囲の同心円上に、直径０.０５ｍｍ以上０.３ｍｍ未満の発光側光ファイバ２０を複数配置して構成し、単心の光ファイバからの光を回折格子に入射させることが望ましい。
【００３２】
また、図８は図１に示した測定プローブ９を用いた場合のモンテカルロ法によるコンピュータシミュレーションで算出した光の伝播経路を示す図であるが、カラースケールで示された近赤外光（１６５０ｎｍ）の吸収分布における吸収の強い部分をたどることで光の伝播経路を知ることができる。この図より皮膚組織スペクトルの選択的測定が実現できていることがわかる。
【００３３】
また、図８から発光側光ファイバ２０と受光側光ファイバ１９との間の隙間間隔も適切に設定する必要があることがわかる。両ファイバ２０，１９を接触させて配置すると表皮組織を伝播した光が真皮組織を経ずに直接受光される割合が増え、測定精度に悪影響をもたらす。隙間間隔を大きくしすぎても真皮組織を経た光が受光側光ファイバ１９に入らなくなってしまう。このために、上記隙間間隔は０.０５ｍｍ以上１ｍｍ以下とすることが望まれる。
【００３４】
図９に他例を示す。これは図１に示したものに対して、コア径が０．４５ｍｍである受光側光ファイバ１９の端面の中心部分に、光の伝播経路の制御を目的として、直径が０.１７５ｍｍの円状遮蔽板３０を配して中心部分の入光を制限したものである。到達深さの制御により真皮組織等の伝播の選択性を高めることができる。
【００３５】
ところで、図１０に示す非侵襲式の光学式血糖値測定装置は、図１１に示したものと比較して、分光手段に回折格子１４ではなく、複数の干渉フィルタ２４と遮蔽版２５を同心円上に配置した円盤状の分光手段２３を用いて、円盤の中心を回転軸として回転させることで測定側出射体１１とリファレンス側出射体１２から導かれる光の分光と遮断を行い、受光素子１５において交互に信号測定を行えるようにしたものであるが、このような分光手段２３を用いた場合は、受光側光ファイバ１９が複数本であっても問題が生じることはないために、この時には、測定プローブ９の中心に、直径０.３ｍｍ以上１ｍｍ以下の発光側光ファイバ２０を配置し、その周囲の同心円上に、直径０.０５ｍｍ以上０.３ｍｍ未満の受光側光ファイバ１９を複数配置したものとしてもよい。
【００３６】
なお、光源としてハロゲンランプを用いて光ファイバで光を送っているものを例示したが、光源としては半導体レーザやＬＥＤを用いることも可能であり、また、測定プローブ９に光ファイバではなく、ＬＥＤや受光素子を直接設置したものであってもよい。
【００３７】
次に本発明に係る測定プローブ９を用いて皮膚組織中のグルコース濃度を血糖値の代用特性として測定し、ここから血糖値を予測することで血糖値測定を行った結果を示す。利用する波長は、近赤外領域の中でも第1倍音の吸収が観察される１３００〜１９００nmを用いた。測定部位としては皮膚組織が安定していて測定時にアクセスしやすい点から前腕内側部分の皮膚組織を選択した。用いた測定プローブは図１に示したように、中央に配置されたクラッド径５００μｍの受光用光ファイバ１９の同心円上に１２本のクラッド径２００μｍの発光用光ファイバ２０を配したものである。なお、血糖測定装置の全体構成は図１１に示したものと同様である。
【００３８】
被験者は年齢４４歳（非糖尿病患者）の男性で血糖値変動を生じさせるため、実験開始後２時間目に経口的にグルコース溶液（トレーランＧ、清水製薬株式会社製）を摂取した。１実験当たり被験者が摂取するグルコース量は５０g当量である。皮膚スペクトル測定は５分毎に行なわれ、実際の血糖値の測定は簡易血糖計（Ｂ−Ｇｌｕｃｏｓｅ  Ａｎａｌｙｚｅｒ、ヘモキュー社製）により行った。測定プローブ９はスペクトル測定を行なう２０秒間、皮膚に接触させ、それ以外の時間は皮膚から離している。スペクトル測定中、皮膚と測定プローブの接触圧力は４７０ｇｆ／ｃｍ2に保った。また、測定部の温度は電気ヒーターで常時３５℃に維持した。血糖測定実験における血糖値予測結果を示すグラフを図１３に示す。解析はＰＬＳ回帰分析により行った。相関係数ｒは０.８８、平均誤差（ＳＥＰ）は２８.７ｍｇ／ｄｌであり、良好な結果を得られた。
【図面の簡単な説明】
【００３９】
【図１】本発明の実施の形態の一例の端面図である。
【図２】測定位置変化に対する吸光度差Ｉの変化を示す特性図である。
【図３】測定位置変化に対する吸光度差IIの変化を示す特性図である。
【図４】同一場所での繰り返しの時の吸光度差Ｉの変化を示す特性図である。
【図５】同一場所での繰り返しの時の吸光度差IIの変化を示す特性図である。
【図６】皮膚スペクトルを示すグラフである。
【図７】比較を行った被験者の皮膚表面の拡大写真である。
【図８】モンテカルロ法によるコンピュータシミュレーションで算出した光（１６５０ｎｍ）の伝播経路を示す図である。
【図９】他例の端面図である。
【図１０】(a)は生体信号測定装置の一例の概略図、(b)は分光手段の正面図である。
【図１１】(a)は生体信号測定装置の他例の概略図、(b)は測定プローブの端面図である。
【図１２】従来例の端面図である。
【図１３】実験結果の説明図である。
【符号の説明】
【００４０】
９  測定プローブ
１９  受光側光ファイバ
２０  発光側光ファイバ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図７】
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【図８】
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