(57)【要約】【課題】光学的に安定性のより高い新規なＮＭＲ用キラルシフト試薬を提供すること。【解決手段】式（１）2005283370.tif 000024（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、プロトン含有置換基または非プロトン含有置換基を表わす。ここで、Ｒ1とＲ2、もしくはＲ2とＲ3とが結合して、その結合炭素原子とともに芳香環を形成してもよい。Ａは、下記2005283370.tif 000025で示される基のいずれかを表わす。ここで、・は結合部位を表わし、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ同一または相異なって、プロトン含有置換基または非プロトン含有置換基を表わす。）で示される光学活性スピロ化合物からなるＮＭＲ用キラルシフト試薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2005283370.tif 000022
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はそれぞれ同一または相異なって、プロトン含有置換基または非プロトン含有置換基を表わす。ここで、Ｒ１とＲ２、もしくはＲ２とＲ３とが結合して、その結合炭素原子とともに芳香環を形成してもよい。Ａは、下記
2005283370.tif 000023
で示される基のいずれかを表わす。ここで、・は結合部位を表わし、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ同一または相異なって、プロトン含有置換基または非プロトン含有置換基を表わす。）
で示される光学活性スピロ化合物からなるＮＭＲ用キラルシフト試薬。
【請求項２】
式（１）で示される光学活性スピロ化合物のうち、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基もしくはアシル基を表わすか、または、Ｒ１とＲ２、もしくはＲ２とＲ３が結合して、その結合炭素原子とともに芳香環を形成する光学活性スピロ化合物である請求項１に記載のＮＭＲ用キラルシフト試薬。
【請求項３】
式（１）で示される光学活性スピロ化合物のうち、Ｒ４が水素原子である光学活性スピロ化合物からなる請求項２に記載のＮＭＲ用キラルシフト試薬。
【請求項４】
式（１）で示される光学活性スピロ化合物のうち、Ｒ１がハロゲン原子である光学活性スピロ化合物からなる請求項３記載のＮＭＲ用キラルシフト試薬。
【請求項５】
ハロゲン原子が臭素原子である請求項４記載のＮＭＲ用キラルシフト試薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、光学活性スピロ化合物からなるＮＭＲ用キラルシフト試薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
生体内での生理作用を制御する生理活性物質の大部分は光学活性な化合物であるため、その合成研究や構造解析においては、その絶対配置を決定することが極めて重要である。また、近年医薬品、農薬等の分野においても、光学活性な化合物は極めて重要になっており、絶対配置の違いによって、効力、毒性等が異なる場合が多く、絶対配置を決定することは極めて重要な作業であった。
【０００３】
かかる光学活性な化合物の絶対配置を決定する方法として、例えば光学活性な化合物とＮＭＲ用キラルシフト試薬とを反応させ、得られる絶対配置が既知の置換基（不斉補助基）が導入された化合物をＮＭＲ分析し、前記不斉補助基を内部標準として、該光学活性な化合物の絶対配置を決定する方法がある。かかる方法は、ＮＭＲの磁気異方性効果を用いる方法であり、モッシャー（Ｍｏｓｈｅｒ）法と呼ばれており、Ｘ線結晶解析による方法よりも、簡便な操作で、絶対配置を決定することができる（例えば、非特許文献１参照。）。
【０００４】
モッシャー法は、ＮＭＲ用キラルシフト試薬を用いて不斉補助基を導入した化合物が、ＮＭＲ測定溶液中で不斉補助基由来の芳香環の異方性効果をより強く受ける立体配座をとることが前提となっているが、不斉補助基を導入するためのＮＭＲキラルシフト試薬がＣ−中心性光学活性化合物である光学活性α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸であるため、不斉炭素原子とカルボニル基やフェニル基との結合軸での回転の影響があり、光学的には必ずしも十分安定な試薬とはいえず、より光学的に安定なＮＭＲ用キラルシフト試薬が求められていた。
【０００５】
【非特許文献１】有機合成化学協会誌，５６，１３４（１９９８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
このような状況のもと、本発明者は、光学的に安定性のより高い新規なＮＭＲ用キラルシフト試薬を開発すべく鋭意検討したところ、分子内にスピロ骨格を有する光学活性４，４’−ジブロモ−１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオール等に代表される下記式（１）
2005283370.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、プロトン含有置換基または非プロトン含有置換基を表わす。ここで、Ｒ1とＲ2、もしくはＲ2とＲ3とが結合して、その結合炭素原子とともに芳香環を形成してもよい。Ａは、下記
2005283370.tif 000003
で示される基のいずれかを表わす。ここで、・は結合部位を表わし、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ同一または相異なって、プロトン含有置換基または非プロトン含有置換基を表わす。）
で示される光学活性スピロ化合物がＮＭＲ用キラルシフト試薬として有効に使用できることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち本発明は、
１．式（１）
2005283370.tif 000004
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、プロトン含有置換基または非プロトン含有置換基を表わす。ここで、Ｒ1とＲ2、もしくはＲ2とＲ3とが結合して、その結合炭素原子とともに芳香環を形成してもよい。Ａは、下記
2005283370.tif 000005
で示される基のいずれかを表わす。ここで、・は結合部位を表わし、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ同一または相異なって、プロトン含有置換基または非プロトン含有置換基を表わす。）
で示される光学活性スピロ化合物からなるＮＭＲ用キラルシフト試薬；
２．式（１）で示される光学活性スピロ化合物のうち、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基もしくはアシル基を表わすか、または、Ｒ１とＲ２、もしくはＲ２とＲ３が結合して、その結合炭素原子とともに芳香環を表わす光学活性スピロ化合物である前項１に記載のＮＭＲ用キラルシフト試薬；
３．式（１）で示される光学活性スピロ化合物のうち、Ｒ４が水素原子である光学活性スピロ化合物からなる前項２に記載のＮＭＲ用キラルシフト試薬；
４．式（１）で示される光学活性スピロ化合物のうち、Ｒ１がハロゲン原子である光学活性スピロ化合物からなる前項３記載のＮＭＲ用キラルシフト試薬；
５．ハロゲン原子が臭素原子である前項４記載のＮＭＲ用キラルシフト試薬；
等を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、光学的により安定な不斉炭素原子を有する光学活性スピロ化合物からなるＮＭＲ用キラルシフト試薬を提供することが可能になった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明のＮＭＲ用キラルシフト試薬の有効成分である式（１）
2005283370.tif 000006
で示される光学活性スピロ化合物（以下、光学活性スピロ化合物（１）と略記する。）の式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または相異なって、プロトン含有置換基または非プロトン含有置換基を表わす。
【００１０】
プロトン含有置換基または非プロトン含有置換基としては、例えば水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、アシル基、パーフルオロ低級アルキル基、パーフルオロアシル基、低級アルコキシ基、パーフルオロ低級アルコキシ基等が挙げられ、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、アシル基が好ましい。
【００１１】
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。アシル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等の炭素数２〜５のアシル基が挙げられる。パーフルオロ低級アルキル基としては、前記低級アルキル基を構成する全ての水素原子がフッ素原子に代わった、例えばトリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基等が挙げられ、パーフルオロアシル基としては、例えばトリフルオロアセチル基、ペンタフルオロプロピオニル基、ノナフルオロブチリル基等が挙げられる。低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、いしポロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられ、パーフルオロ低級アルコキシ基としては、前記低級アルコキシ基を構成する全ての水素原子がフッ素原子に代わった、例えばトリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、ヘプタフルオロプロポキシ基、ノナフルオロブトキシ基等が挙げられる。
【００１２】
また、Ｒ1とＲ2、もしくはＲ2とＲ3とが結合して、その結合炭素原子とともに芳香環を形成してもよく、かかる芳香環としては、ベンゼン環、ナフタレン環、アントラセン環、フェナントレン環、ピレン環等が挙げられる。
【００１３】
上記式（１）中、Ａは、下記
2005283370.tif 000007
で示される基のいずれかを表わす。ここで、・は結合部位を表わし、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9およびＲ10はそれぞれ同一または相異なって、プロトン含有置換基または非プロトン含有置換基を表わす。プロトン含有置換基および非プロトン含有置換基としては、上記したものと同様のものが挙げられる。下記
2005283370.tif 000008
で示される基としては、例えばエチレン基、２，３−ブチレン基、２−メトキシプロピレン基等が挙げられ、下記
2005283370.tif 000009
で示される基としては、例えばエテニレン基、プロペニレン基等が挙げられる。
【００１４】
かかる光学活性スピロ化合物（１）としては、例えば光学活性１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオール、光学活性４，４’−ジフルオロ−１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオール、光学活性４，４’−ジブロモ−１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオール、光学活性４，４’−ジクロロ−１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオール、光学活性４，４’−ジメチル−１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオール、光学活性４，４’−ジアセチル−１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオール、光学活性４，４’−ジアセトキシ−１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオール、光学活性４，４’−ジメトキシ−１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオール、光学活性２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン）−４，４’−ジオール、光学活性９，９’−ジブロモ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン）−４，４’−ジオール、光学活性２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン）−４，４’−ジオール、光学活性２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］アントラセン）−４，４’−ジオール、光学活性１１，１１’−ジブロモ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］アントラセン）−４，４’−ジオール、光学活性９，９’，１０，１０’−テトラヒドロ−１０，１０’−スピロビ（８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フェナントレン）−１１，１１’−ジオール、光学活性７，７’−ジブロモ−９，９’，１０，１０’−テトラヒドロ−１０，１０’−スピロビ（８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フェナントレン）−１１，１１’−ジオール、光学活性８，８’，９，９’−テトラヒドロ−７，７’−スピロビ（７Ｈ−シクロペンタ［ａ］ピレニル）−６，６’−ジオール、
【００１５】
光学活性１，１’−スピロビインデン−７，７’−ジオール、光学活性４，４’−ジフルオロ−１，１’−スピロビインデン−７，７’−ジオール、光学活性４，４’−ジブロモ−１，１’−スピロビインデン−７，７’−ジオール、光学活性４，４’−ジクロロ−１，１’−スピロビインデン−７，７’−ジオール、光学活性４，４’−ジメチル−１，１’−スピロビインデン−７，７’−ジオール、光学活性４，４’−ジアセチル−１，１’−スピロビインデン−７，７’−ジオール、光学活性４，４’−ジアセトキシ−１，１’−スピロビインデン−７，７’−ジオール、光学活性４，４’−ジメトキシ−１，１’−スピロビインデン−７，７’−ジオール、光学活性３，３’−スピロビ（３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン）−４，４’−ジオール、光学活性９，９’−ジブロモ−３，３’−スピロビ（３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン）−４，４’−ジオール、光学活性３，３’−スピロビ（３Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン）−４，４’−ジオール、光学活性３，３’−スピロビ（３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］アントラセン）−４，４’−ジオール、光学活性１１，１１’−ジブロモ−３，３’−スピロビ（３Ｈ−シクロペンタ［ｂ］アントラセン）−４，４’−ジオール、光学活性１０，１０’−スピロビ（１０Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フェナントレン）−１１，１１’−ジオール、光学活性７，７’−ジブロモ−１０，１０’−スピロビ（１０Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フェナントレン）−１１，１１’−ジオール、光学活性７，７’−スピロビ（７Ｈ−シクロペンタ［ａ］ピレニル）−６，６’−ジオール、
【００１６】
光学活性７，７’−ジヒドロキシ−１，１’−スピロビインダン−３，３’−ジオン、光学活性４，４’−ジフルオロ−７，７’−ジヒドロキシ−１，１’−スピロビインダン−３，３’−ジオン、光学活性４，４’−ジブロモ−７，７’−ジヒドロキシ−１，１’−スピロビインダン−３，３’−ジオン、光学活性４，４’−ジクロロ−７，７’−ジヒドロキシ−１，１’−スピロビインダン−３，３’−ジオン、光学活性４，４’−ジメチル−７，７’−ジヒドロキシ−１，１’−スピロビインダン−３，３’−ジオン、光学活性４，４’−ジアセチル−７，７’−ジヒドロキシ−１，１’−スピロビインダン−３，３’−ジオン、光学活性４，４’−ジアセトキシ−７，７’−ジヒドロキシ−１，１’−スピロビインダン−３，３’−ジオン、光学活性７，７’−ヒドロキシ−４，４’−ジメトキシ−１，１’−スピロビインダン−３，３−ジオン、光学活性４，４’−ジヒドロキシ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（シクロペンタ［ｂ］ナフタレン）−１，１’−ジオン、光学活性９，９’−ジブロモ−４，４’−ジヒドロキシ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（シクロペンタ［ｂ］ナフタレン）−１，１’−ジオン、光学活性４，４’−ジヒドロキシ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（シクロペンタ［ａ］ナフタレン）−１，１’−ジオン、光学活性４，４’−ジヒドロキシ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（シクロペンタ［ｂ］アントラセン）−１，１’−ジオン、光学活性１１，１１’−ジブロモ−４，４’−ジヒドロキシ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（シクロペンタ［ｂ］アントラセン）−１，１’−ジオン、光学活性１１，１１’−ジヒドロキシ−９，９’，１０，１０’−テトラヒドロ−１０，１０’−スピロビ（シクロペンタ［ｂ］フェナントレン）−８，８’−ジオン、光学活性７，７’−ジブロモ−１１，１１’−ジヒドロキシ−９，９’，１０，１０’−テトラヒドロ−１０，１０’−スピロビ（シクロペンタ［ｂ］フェナントレン）−８，８’−ジオン、光学活性６，６’−ジヒドロキシ−８，８’，９，９’−テトラヒドロ−７，７’−スピロビ（シクロペンタ［ａ］ピレニル）−９，９’−ジオン、
【００１７】
光学活性７−メトキシ−１，１’−スピロビインダン−７’−オール、光学活性４，４’−ジフルオロ−７−メトキシ−１，１’−スピロビインダン−７’−オール、光学活性４，４’−ジブロモ−７−メトキシ−１，１’−スピロビインダン−７’−オール、光学活性４，４’−ジクロロ−７−メトキシ−１，１’−スピロビインダン−７’−オール、光学活性４，４’−ジメチル−７−メトキシ−１，１’−スピロビインダン−７’−オール、光学活性４，４’−ジアセチル−７−メトキシ−１，１’−スピロビインダン−７’−オール、光学活性４，４’−ジアセトキシ−７−メトキシ−１，１’−スピロビインダン−７’−オール、光学活性４，４’，７−トリメトキシ−１，１’−スピロビインダン−７’−オール、光学活性４−メトキシ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン）−４’−オール、光学活性９，９’−ジブロモ−４−メトキシ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン）−４’−オール、光学活性４−メトキシ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン）−４’−オール、光学活性４−メトキシ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］アントラセン）−４’−オール、光学活性１１，１１’−ジブロモ−４−メトキシ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］アントラセン）−４’−オール、光学活性１１−メトキシ−９，９’，１０，１０’−テトラヒドロ−１０，１０’−スピロビ（８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フェナントレン）−１１’−オール、光学活性７，７’−ジブロモ−１１−メトキシ−９，９’，１０，１０’−テトラヒドロ−１０，１０’−スピロビ（８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フェナントレン）−１１’−オール、光学活性６−メトキシ−８，８’，９，９’−テトラヒドロ−７，７’−スピロビ（７Ｈ−シクロペンタ［ａ］ピレニル）−６’−オール、
【００１８】
光学活性７−アセトキシ−１，１’−スピロビインダン−７’−オール、光学活性４，４’−ジフルオロ−７−アセトキシ−１，１’−スピロビインダン−７’−オール、光学活性４，４’−ジブロモ−７−アセトキシ−１，１’−スピロビインダン−７’−オール、光学活性４，４’−ジクロロ−７−アセトキシ−１，１’−スピロビインダン−７’−オール、光学活性４，４’−ジメチル−７−アセトキシ−１，１’−スピロビインダン−７’−オール、光学活性４，４’−ジアセチル−７−アセトキシ−１，１’−スピロビインダン−７’−オール、光学活性７−アセトキシ−４，４’−メトキシ−１，１’−スピロビインダン−７’−オール、光学活性４，４’，７−トリアセトキシ−１，１’−スピロビインダン−７’−オール、光学活性４−アセトキシ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン）−４’−オール、光学活性９，９’−ジブロモ−４−アセトキシ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ナフタレン）−４’−オール、光学活性４−アセトキシ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（１Ｈ−シクロペンタ［ａ］ナフタレン）−４’−オール、光学活性４−アセトキシ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］アントラセン）−４’−オール、光学活性１１，１１’−ジブロモ−４−アセトキシ−２，２’，３，３’−テトラヒドロ−３，３’−スピロビ（１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］アントラセン）−４’−オール、光学活性１１−アセトキシ−９，９’，１０，１０’−テトラヒドロ−１０，１０’−スピロビ（８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フェナントレン）−１１’−オール、光学活性７，７’−ジブロモ−１１−アセトキシ−９，９’，１０，１０’−テトラヒドロ−１０，１０’−スピロビ（８Ｈ−シクロペンタ［ｂ］フェナントレン）−１１’−オール、光学活性６−アセトキシ−８，８’，９，９’−テトラヒドロ−７，７’−スピロビ（７Ｈ−シクロペンタ［ａ］ピレニル）−６’−オール等が挙げられる。
【００１９】
光学活性スピロ化合物（１）はそのスピロ点が不斉炭素原子であり、（Ｒ）体と（Ｓ）体の二種類の光学異性体が存在し、その分子内に水酸基を有するため、例えばカルボン酸等の光学活性な化合物に不斉補助基を導入するＮＭＲ用キラルシフト試薬として使用でき、かかるＮＭＲ用キラルシフト試薬を用いて不斉補助基を導入した化合物をＮＭＲ分析することにより、不斉補助基が持つ芳香環の異方性効果を利用して、前記絶対配置が不明である光学活性化合物の絶対配置を決定することができる。しかも、前記不斉補助基を導入した化合物のＮＯＥスペクトルやＮＯＥＳＹスペクトルを測定し、コンフォメーション解析することによっても、前記絶対配置が不明である光学活性化合物の絶対配置を決定することもできる。
【００２０】
本発明のＮＭＲ用キラルシフト試薬を用い、絶対配置が不明である光学活性化合物の絶対配置を決定する方法としては、例えば公知のモッシャー法に準じて行えばよい。また、本発明のＮＭＲ用キラルシフト試薬を用いて、絶対配置が不明である光学活性化合物に不斉補助基を導入し、不斉補助基を導入した化合物のＮＯＥスペクトルやＮＯＥＳＹスペクトルを測定し、コンフォメーション解析する方法は、公知のＮＯＥスペクトルやＮＯＥＳＹスペクトル測定法およびそのコンフォメーション解析法等に準じて行えばよい。
【００２１】
なお、光学活性スピロ化合物（１）は、公知の方法に準じて製造することができるが、以下に、代表的な化合物の製造方法について説明する。
【００２２】
まず、光学活性スピロ化合物（１）のうち、Ｒ4が水素原子で、Ａがエチレン基である下記式（２）
2005283370.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性スピロビインダン化合物（以下、光学活性スピロビインダン化合物（２）と略記する。）は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１０，１２５（１９９９）に記載の方法に準じて製造された下記式（３）
2005283370.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるラセミスピロビインダン化合物（以下、ラセミスピロビインダン化合物（３）と略記する。）を光学活性カンファン酸と反応させ、得られたジアステレオマーを分離し、分離したジアステレオマーを分解処理することにより製造される。ラセミスピロビインダン化合物（３）の製造スキームを下記に示す（スキーム１参照。）。
2005283370.tif 000012
【００２３】
得られたラセミスピロビインダン化合物（３）と光学活性カンファン酸との反応は、通常溶媒中で、ラセミスピロビインダン化合物（３）、光学活性カンファン酸、縮合剤および塩基を接触、混合することにより実施される。
【００２４】
光学活性カンファン酸としては、（＋）体、（−）体いずれを用いてもよい。その使用量は、ラセミスピロビインダン化合物（３）に対して、通常１モル倍以上、好ましくは１．２モル倍以上であり、その上限は特に制限されない。縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等が挙げられ、その使用量は、ラセミスピロビインダン化合物（３）に対して、通常１〜２モル倍、好ましくは１．１〜１．５モル倍である。塩基としては、例えばトリエチルアミン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン等が挙げられ、その使用量は、ラセミスピロビインダン化合物（３）に対して、通常０．０５モル倍以上、好ましくは０．１モル倍以上であり、その上限は特に制限されない。
【００２５】
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えばトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒等の単独もしくは混合溶媒が挙げられ、その使用量は特に制限されない。反応温度は、通常０〜１００℃である。
【００２６】
反応終了後、例えば反応液をそのままもしくは濃縮処理した後、カラムクロマトグラフィ処理することにより、ジアステレオマーを分離することができる。
【００２７】
分離したジアステレオマーの分解処理は、通常ジアステレオマーをアルカリ処理した後、酸性化処理することにより実施される。アルカリ処理は、ジアステレオマーと、例えば水酸化ナトリウム等のアルカリとを、有機溶媒中で接触、混合することにより実施される。アルカリの使用量は、ジアステレオマーに対して、通常１モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると、酸性化処理に必要な酸の量が増加するため、実用的には、３モル倍以下である。アルカリ処理の温度は、通常０〜１００℃である。酸性化処理は、前記アルカリ処理液と、例えば塩酸等の鉱酸水溶液を混合することにより実施される。酸の使用量は、アルカリ処理液のｐＨを酸性化することができる量であればよい。酸性化処理後、例えば水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、光学活性スピロビインダン化合物（２）を取り出すことができる。取り出した光学活性スピロビインダン化合物（２）は、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ等によりさらに精製してもよい。
【００２８】
光学活性スピロビインダン化合物（２）と、例えばアルキル化剤、パーフルオロアルキル化剤、アシル化剤等とを反応させることにより、光学活性スピロビインダン化合物（２）の７位および７’位の水酸基のうちの一方の水酸基の水素原子が、アルキル基、パーフルオロアルキル基、アシル基等に代わった化合物を製造することができる。
【００２９】
光学活性スピロ化合物（１）のうち、Ｒ4が水素原子で、Ａが
2005283370.tif 000013
で示される基である下記式（４）
2005283370.tif 000014
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性スピロビインダン化合物（以下、光学活性スピロビインダン化合物（４）と略記する。）は、例えば前記光学活性スピロビインダン化合物（２）の水酸基を保護基で保護した後、酸化処理し、次いで脱保護せしめることにより製造することができる（下記スキーム２参照。）。
2005283370.tif 000015
【００３０】
保護基としては、水酸基を保護可能なものであって、酸化処理に不活性な基であればよい。酸化処理は、ベンジル位を酸化してオキソ基を導入する公知の方法に準じて実施すればよく、例えば硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）等の酸化剤で酸化する方法等が挙げられる。また、前記ラセミスピロビインダン化合物（３）の水酸基を保護基で保護した後、酸化処理し、次いで脱保護し、さらに、光学活性カンファン酸と反応させ、得られたジアステレオマーを分離し、分離したジアステレオマーを分解処理することにより製造することもできる。
【００３１】
光学活性スピロビインダン化合物（１）のうち、Ｒ4が水素原子で、Ａがエテニレン基である下記式（５）
2005283370.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同一の意味を表わす。）
で示される光学活性スピロビインダン化合物（以下、光学活性スピロビインダン化合物（５）と略記する。）は、例えば前記光学活性スピロビインダン化合物（４）を還元処理し、次いで脱水処理することにより製造することができる（下記スキーム３参照。）。
2005283370.tif 000017
【００３２】
還元処理は、オキソ基を水酸基に還元する公知の方法に準じて実施すればよい。また、脱水処理は、例えばトルエンスルホン酸等の脱水剤を作用せしめる公知の方法に準じて実施すればよい。
【実施例】
【００３３】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００３４】
参考例１  ＜光学活性スピロ化合物の製造例  その１＞
３−メトキシベンズアルデヒド５０ｇ、アセトン１３．５ｍＬおよびエタノール５０ｍＬからなる混合溶液を、水酸化ナトリウム３７．５ｇと５０重量％エタノール水７００ｍＬとの混合液に、室温で攪拌しながら滴下した。滴下終了後、室温で２時間攪拌、反応させた。反応液に、クロロホルム５００ｍＬを加え、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥処理し、減圧条件下で濃縮処理し、１，５−ビス（３−メトキシフェニル）−１，４−ペンタンジエン−３−オンを含む黄色オイル５５．８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ／ｐｐｍ）
３．８３（ｓ，６Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ）
【００３５】
前記で得られた１，５−ビス（３−メトキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オンを含む黄色オイル５５．８ｇをアセトン２００ｍＬに溶解させ、ラネーニッケル１０ｇを加え、室温、水素雰囲気下で攪拌、反応させた。薄層クロマトグラフィにより、反応追跡を行い、１，５−ビス（３−メトキシフェニル）−１，４−ペンタジエン−３−オンの消失を確認した（反応時間約３時間）後、不溶分を濾別し、アセトンで洗浄した。濾液を濃縮処理し、１，５−ビス（３−メトキシフェニル）−３−ペンタノンを含む黄色オイル５５ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ／ｐｐｍ）
２．７１（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），３．７８（ｓ，６Ｈ），６．７３（ｍ，４Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）
【００３６】
前記で得られた１，５−ビス（３−メトキシフェニル）−３−ペンタノンを含む黄色オイル５５ｇをクロロホルム５０ｍＬに溶解させ、ピリジン５０ｍＬを加え、内温０℃に調整した。臭素１４７ｇとクロロホルム５０ｍＬからなる溶液を、内温０℃で滴下した後、内温を室温に調整し、攪拌、反応させた。分取薄層クロマトグラフィおよびＮＭＲにより、反応追跡を行い、１，５−ビス（３−メトキシフェニル）−３−ペンタノンの消失を確認した後、炭酸カリウム水溶液を加えて攪拌し、飽和食塩水を加えて攪拌、分液処理した。得られた有機層を無視硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮処理し、粗１，５−ビス（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−３−ペンタノン７３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ／ｐｐｍ）
２．７３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），２．９４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｓ，６Ｈ），６．６１（ｄｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，９Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）
【００３７】
前記で得られた粗１，５−ビス（２−ブロモ−５−メトキシフェニル）−３−ペンタノン７３ｇとポリリン酸１００ｇを混合し、内温１０５℃で５時間攪拌、反応させた。反応終了後、水２００ｍＬおよびテトラヒドロフラン２００ｍＬを加え、不溶分を濾別した後、トルエン２００ｍＬを加え、抽出処理した。得られた有機層を濃縮処理し、シリカゲル精製した（展開液トルエン）。溶離液を濃縮処理し、ヘキサン／アセトン混合溶液で再結晶させ、４，４’−ジブロモ−７，７’−ジメトキシ−１，１’−スピロビインダンの白色結晶１２．２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ／ｐｐｍ）
２．１６（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０５（ｍ，２Ｈ），３．５２（ｓ，６Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）
【００３８】
前記で得られた４，４’−ジブロモ−７，７’−ジメトキシ−１，１’−スピロビインダンの白色結晶３ｇをクロロホルム３０ｍＬに溶解させ、氷冷しながら、三臭化ホウ素６．２ｇを加えた。１時間攪拌、反応させた後、反応液を氷水中へ投入し、クエンチした。クロロホルムで抽出処理し、得られた有機層を乾燥後、濃縮処理した。得られた濃縮残渣をヘキサンで洗浄処理し、４，４’−ジブロモ−１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオールの白色結晶２．２ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ／ｐｐｍ）
２．１７−２．３５（ｍ，４Ｈ），２．９８−３．１８（ｍ，４Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）
【００３９】
前記で得られた４，４’−ジブロモ−１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオールの白色結晶１ｇ、（−）−カンファン酸５８０ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン３０ｍｇを溶解させたアセトニトリル溶液５ｍＬに、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド７５３ｍｇを室温で加えた。同温度で３時間攪拌、反応させた後、反応液を希塩酸でクエンチした後、クロロホルムで抽出処理した。得られた有機層を乾燥後、濃縮処理し、濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製処理し、二種のジアステレオマーをそれぞれ４１０ｍｇ（ジアステレオマー１）、４５０ｍｇ（ジアステレオマー２）取得した。
ジアステレオマー１  1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ／ｐｐｍ）
０．８９（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），１．０５（ｓ，３Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．３１（ｍ，４Ｈ），２．９５−３．０６（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）
ジアステレオマー２  1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ／ｐｐｍ）
０．８７（ｓ，３Ｈ），０．９０（ｓ，３Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），１．４８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｍ，１Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３１（ｍ，４Ｈ），３．０２−３．１３（ｍ，４Ｈ），６，５２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）
【００４０】
それぞれのジアステレオマーを、メタノール中、水酸化ナトリウムで加水分解処理することにより、光学活性４，４’−ジブロモ−１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオールを得た。
【００４１】
参考例２  ＜光学活性スピロ化合物の製造例  その２＞
上記参考例１と同様にして得られた４，４’−ジブロモ−７，７’−ジメトキシ−１，１’−スピロビインダン１００ｍｇ、５０重量％酢酸水溶液４ｍＬおよびクロロホルム２ｍＬを混合し、攪拌しながら、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）１．２ｇを加え、室温で５時間攪拌、反応させた。反応液にクロロホルムを加えて抽出処理し、得られたクロロホルム層を乾燥後、濃縮処理し、濃縮残渣を分取薄層クロマトグラフィ（シリカ、ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製処理し、４，４’−ジブロモ−７，７’−ジメトキシ−１，１’−スピロビインダン−３，３’−ジオンの白色結晶７０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，δ／ｐｐｍ）
２．９３（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，２Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１９Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｓ，６Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）
【００４２】
得られた４，４’−ジブロモ−７，７’−ジメトキシ−１，１’−スピロビインダン−３，３’−ジオンを、上記参考例１と同様に、脱メチル化し、次いで光学活性カンファン酸と反応させ、得られたジアステレオマーをカラムクロマトグラフィで分離し、分離したジアステレオマーを加水分解処理することにより、光学活性４，４’−ジブロモ−７，７’−ジヒドロキシ−１，１’−スピロビインダン−３，３’−ジオンを得ることができる。
【００４３】
実施例１  ＜ＮＭＲ用キラルシフト試薬としての光学活性スピロ化合物の利用＞
（Ｓ）−４，４’−ジブロモ−１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオールおよび（Ｒ）−４，４’−ジブロモ−１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオールを、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンの存在下に、それぞれ絶対配置が不明な光学活性３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）−１−カルボン酸と反応させ、不斉補助基を導入した化合物を得た（下記スキーム４参照。）。
2005283370.tif 000018
【００４４】
得られた二つの化合物をそれぞれＮＭＲ測定し、各プロトン（下記式（６）参照。）の化学シフト値の差を計算した。計算結果を表１に示した。表１中、（Ｓ）由来は、（Ｓ）−４，４’−ジブロモ−１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオールを用いて得られた化合物のプロトンの化学シフト値を、（Ｒ）由来は、（Ｒ）−４，４’−ジブロモ−１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオールを用いて得られた化合物のプロトンの化学シフト値をそれぞれ意味し、Δδは、（Ｓ）−４，４’−ジブロモ−１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオールを用いて得られた化合物のプロトンの化学シフト値と（Ｒ）−４，４’−ジブロモ−１，１’−スピロビインダン−７，７’−ジオールを用いて得られた化合物のプロトンの化学シフト値の差を意味する。
2005283370.tif 000019
【００４５】
【表１】
2005283370.tif 000020
【００４６】
上記表１に示した結果と絶対配置既知の光学活性３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）−１−カルボン酸の安定配座解析から求めた下記経験則（Ｉ）をもとに、絶対配置が不明な光学活性３，３−ジメチル−２−（２−メチル−１−プロペニル）−１−カルボン酸の１位の絶対配置をＲと決定した。さらに相対立体配置解析の結果から、３位の絶対配置をＲと決定した。
2005283370.tif 000021