(57)【要約】【課題】        分散性を改善した化合物を含有する顆粒剤を提供する。【解決手段】    エパルレスタット、プランルカスト水和物、リマプロストおよびメシル酸カモスタットから選択される１種または２種以上の薬物とヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、線維素グリコール酸ナトリウム、線維素グリコール酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンリン酸エステルナトリウム、キトサンおよびキチンから選択される１種または２種以上の水溶性高分子を配合することによって、所望の顆粒剤を提供することができる。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エパルレスタット、プランルカスト水和物、リマプロストおよびメシル酸カモスタットから選択される１種または２種以上の薬物および水溶性高分子からなる顆粒。
【請求項２】
有核顆粒である請求項１記載の顆粒。
【請求項３】
無核顆粒である請求項１記載の顆粒。
【請求項４】
水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、線維素グリコール酸ナトリウム、線維素グリコール酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンリン酸エステルナトリウム、キトサンおよびキチンから選択される１種または２種以上である請求項１記載の顆粒。
【請求項５】
請求項１記載の顆粒を充填してなるカプセル剤。
【請求項６】
請求項１記載の顆粒を打錠してなる錠剤。
【請求項７】
請求項５記載のカプセル剤をＰＴＰ、ＳＰまたはアルミニウム箔によって包装してなるパック。
【請求項８】
請求項１記載の顆粒を三方シール方式分包、四方シール方式分包またはスティック方式分包に充填してなるパック。
【請求項９】
薬物がプランルカスト水和物である、請求項１記載の顆粒。
【請求項１０】
プランルカスト水和物の１回あたりの投与量が１１２．５ｍｇ、２２５ｍｇまたは４５０ｍｇである、請求項９記載の顆粒。
【請求項１１】
薬物がプランルカスト水和物である、請求項５記載のカプセル剤。
【請求項１２】
プランルカスト水和物を１カプセルあたり１１２．５ｍｇ、２２５ｍｇまたは４５０ｍｇ含有する請求項１１記載のカプセル剤。
【請求項１３】
薬物がエパルレスタットである、請求項１記載の顆粒。
【請求項１４】
エパルレスタットの１回あたりの投与量が２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇである請求項１３記載の顆粒。
【請求項１５】
薬物がエパルレスタットである、請求項５記載のカプセル剤。
【請求項１６】
エパルレスタットを１カプセルあたり２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇ含有する請求項１５記載のカプセル剤。
【請求項１７】
薬物がリマプロストである、請求項１記載の顆粒。
【請求項１８】
リマプロストの１回あたりの投与量が２．５μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇまたは３０μｇである、請求項１７記載の顆粒。
【請求項１９】
薬物がリマプロストである、請求項５記載のカプセル剤。
【請求項２０】
リマプロストを１カプセルあたり２．５μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇまたは３０μｇ含有する請求項１９記載のカプセル剤。
【請求項２１】
薬物がメシル酸カモスタットである請求項１記載の顆粒。
【請求項２２】
メシル酸カモスタットの１回あたりの投与量が５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは６００ｍｇである請求項２１記載の顆粒。
【請求項２３】
薬物がメシル酸カモスタットである、請求項５記載のカプセル剤。
【請求項２４】
メシル酸カモスタットを１カプセルあたり５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは６００ｍｇ含有する請求項２３記載のカプセル剤。
【請求項２５】
平均粒子径が約７１０μｍ乃至１４２０μｍである、請求項１記載の剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、原薬の分散性を改善することにより得られた顆粒、それを含有する組成物およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経口投与される薬物は、一般的に散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの形態で提供される。しかしながら、分散性の悪い薬物では製剤化過程において問題が生じ、溶媒などへの分散性が製剤工程に大きな影響を与え、結果として製剤化が困難となることがある。
【０００３】
例えば、経口医薬品であるプランルカスト水和物は分散性が悪いため、散剤として提供することに問題があった。
【０００４】
医療現場では、患者にとって服用しやすい薬剤が求められており、分散性の悪い薬物の顆粒剤が切望されていた。
【０００５】
例えば、プランルカスト水和物は、スプレードライ製剤として細粒化されている（特許文献１参照）。
【０００６】
【特許文献１】特許第２９５８８６３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、分散性の悪い薬物を用いて患者にとって服用しやすい製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、薬物に水溶性高分子を噴霧することで、予想外にも分散性の悪い化合物の分散性を向上させ、安定な顆粒製剤を得ることができ、それにより患者が服用しやすくコンプライアンスが向上できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、
［１］  エパルレスタット、プランルカスト水和物、リマプロストおよびメシル酸カモスタットから選択される１種または２種以上の薬物および水溶性高分子からなる顆粒、
［２］  有核顆粒である前項［１］記載の顆粒、
［３］  無核顆粒である前項［１］記載の顆粒、
［４］  水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、線維素グリコール酸ナトリウム、線維素グリコール酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンリン酸エステルナトリウム、キトサンおよびキチンから選択される１種または２種以上である前項［１］記載の顆粒、
［５］  前項［１］記載の顆粒を充填してなるカプセル剤、
［６］  前項［１］記載の顆粒を打錠してなる錠剤、
［７］  前項［５］記載のカプセル剤をＰＴＰ（プレススルーパック）、ＳＰ（ストリップパック）またはアルミニウム箔によって包装してなるパック、
［８］  前項［１］記載の顆粒を三方シール方式分包、四方シール方式分包またはスティック方式分包に充填してなる包装パック、
［９］  薬物がプランルカスト水和物である、前項［１］記載の顆粒、
［１０］  プランルカスト水和物の１回あたりの投与量が１１２．５ｍｇ、２２５ｍｇまたは４５０ｍｇである、前項［９］記載の顆粒、
［１１］  薬物がプランルカスト水和物である、前項［５］記載のカプセル剤、
［１２］  プランルカスト水和物を１カプセルあたり１１２．５ｍｇ、２２５ｍｇまたは４５０ｍｇ含有する前項［１１］記載のカプセル剤、
［１３］  薬物がエパルレスタットである、前項［１］記載の顆粒、
［１４］  エパルレスタットの１回あたりの投与量が２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇである前項［１３］記載の顆粒、
［１５］  薬物がエパルレスタットである、前項［５］記載のカプセル剤、
［１６］  エパルレスタットを１カプセルあたり２５ｍｇ、５０ｍｇまたは１００ｍｇ含有する前項［１５］記載のカプセル剤、
［１７］  薬物がリマプロストである、前項［１］記載の顆粒、
［１８］  リマプロストの１回あたりの投与量が２．５μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇまたは３０μｇである、前項［１７］記載の顆粒、
［１９］  薬物がリマプロストである、前項［５］記載のカプセル剤、
［２０］  リマプロストを１カプセルあたり２．５μｇ、５μｇ、１０μｇ、１５μｇまたは３０μｇ含有する前項［１９］記載のカプセル剤、
［２１］  薬物がメシル酸カモスタットである前項［１］記載の顆粒、
［２２］  メシル酸カモスタットの１回あたりの投与量が５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは６００ｍｇである前項［２１］記載の顆粒、
［２３］  薬物がメシル酸カモスタットである、前項［５］記載のカプセル剤、
［２４］  メシル酸カモスタットを１カプセルあたり５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇまたは６００ｍｇ含有する前項［２３］記載のカプセル剤および
［２５］  平均粒子径が約７１０μｍないし約１４２０μｍである請求項１記載の剤を提供するものである。
【００１０】
本発明にかかる顆粒は、エパルレスタット、プランルカスト水和物、リマプロストおよびメシル酸カモスタットから選択される１種または２種以上の薬物および水溶性高分子からなる。具体的には、本発明にかかる顆粒はエパルレスタット、プランルカスト水和物、リマプロストおよびメシル酸カモスタットから選択される１種または２種以上の薬物および水溶性高分子からなる有核顆粒剤または無核顆粒剤である。
【００１１】
本発明にかかる顆粒剤は、薬物に低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、線維素グリコール酸ナトリウム、線維素グリコール酸カルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプンリン酸エステルナトリウム、キトサンおよびキチンから選択される１種または２種以上の水溶性高分子を含有することを特徴とする。
【００１２】
本発明における薬物は特に限定されず、分散性の悪いいずれの薬物にも適応できる。
【００１３】
本発明に用いる化合物の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
【００１４】
溶媒和物は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な溶媒和物としては、水和物、エタノール和物等が挙げられ、好ましくは水和物である。
【００１５】
本発明に用いられる化合物またはその塩は、公知の方法により水和物または溶媒和物に変換することもできる。
【００１６】
本発明に用いられる化合物またはその塩は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3362号、同52-31404号または同61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。
【００１７】
顆粒剤は公知の方法に準じて製造することができる。例えば、１種または２種以上の主薬に賦形剤（例えば、グルコース、フルクトース、ラクトース、スクロース、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルエチルセルロース、デキストリン、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルアルコール、ゼラチンなど）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチなど）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、カルナウバロウ、サラシミツロウ、ステアリン酸カルシウムなど）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート（ポリソルベート８０など）、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタンなど）、膨潤剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、キサンタンガム、グアーガム等）、膨潤補助剤（例えば、グルコース、フルクトース、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース、トレハロース、リン酸塩、クエン酸塩、ケイ酸塩、グリシン、グルタミン酸、アルギニン等）、安定剤、溶解補助剤（例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グルタミン酸、アスパラギン酸等）、矯味剤（例えば、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５’−イノシン酸ナトリウム、５’−グアニル酸ナトリウムなど）、香料（例えば、オレンジ、ストロベリー、ミント、レモン、バニラなどの香味料、レモン油、オレンジ油、メントール、はっか油など）等と適宜混合され、この混合末を常法により造粒する。また、必要に応じて常用される防腐剤、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウムなど）、着色剤（例えば、酸化チタン、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄など）、甘味剤（例えば、オリゴ糖（イソマルトオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、パラチノース、カップリングシュガー、大豆オリゴ糖、マルトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、キシロオリゴ糖、トレハロースなど）、人工甘味料（サッカリン、アスパルテーム、アセス��ファムカリウム、スクラロースなど）、天然甘味料（トレハロース、ステビア、グリチルリチン、羅漢果、ソーマチンなど）、糖アルコール（例えば、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、パラチニット、マルチトール、ラクチトール、マンニトールなど）、糖質（ブドウ糖、果糖、ガラクトース、麦芽糖、乳糖など）など）、隠蔽剤（例えば、酸化チタン等）、静電気防止剤（例えば、タルク、酸化チタンなど）の添加物を適宜加えることもできる。
【００１８】
本発明における顆粒は、公知の造粒法、例えば、転動造粒法（例えば、遠心転動造粒法など）、流動造粒法、攪拌造粒法（例えば、転動流動造粒法など）などにより、製造することができる。このうち、転動造粒法、流動造粒法が好ましい。転動造粒法に用いる装置の具体例としては、例えばフロイント社製のＣＦ装置などが挙げられる。流動造粒法に用いる装置の具体例としては、例えばフロイント社製のフローコーターなどを用いる方法が挙げられる。結合液の噴霧方法は造粒装置の種類に応じて適当に選択でき、例えば、トップスプレー方式、ボトムスプレー方式、タンジェンシャルスプレー方式などいずれであってもよい。
【００１９】
本発明の顆粒は、主薬を含有する主薬層のみからなる構成も好ましいし、該主薬層の外側または内側に形成された被覆層を有する顆粒にすることも好ましい。
【００２０】
本発明における顆粒は、より真球度が高く、粒度分布の狭い顆粒を得るため、ショ糖、デンプン、乳糖及び結晶セルロースの中から選ばれた１種または２種以上からなる核に、化合物を被覆して主薬層を形成する有核顆粒にするのが好ましい。
【００２１】
例えば、特開昭６３−３０１８１６号に記載の方法により有核顆粒を製造してもよい。糖核にヒドロキシプロピルセルロース等の結合液を噴霧しながら、化合物、塩基性金属塩、賦形剤、崩壊剤等を含む粉状散布剤を被覆する方法により得ることができる。
【００２２】
該核顆粒としては、例えば、ショ糖（７５重量部）をトウモロコシデンプン（２５重量部）で自体公知の方法により被覆したノンパレルおよび結晶セルロースを用いた球形核顆粒等が挙げられ、また、核顆粒自体が主薬となる上記した主薬成分であってもよい。
【００２３】
該核顆粒の平均粒度としては、一般に約１４メッシュないし約８０メッシュである。
【００２４】
核としては、ショ糖及びデンプンの球形造粒品、結晶セルロースの球形造粒品、結晶セルロースおよび乳糖の球形造粒品などが挙げられる。核は被覆のばらつきを小さくするためには、できる限り均一な球状であることが望ましい。
【００２５】
核に対する被覆層の割合は、化合物の溶出性および顆粒の粒度を制御できる範囲で選択でき、例えば、核に対して、通常、約０．１重量％ないし約５重量％、好ましくは約０．２重量％ないし約５重量％である。
【００２６】
主薬層を被覆する層は、複数の層で形成されていてもよい。複数の被覆層は、薬物を含まない被覆層や腸溶性被膜層に加え、下掛け用の被覆層など種々の被覆層を含んでもよく、それら被覆層の組み合わせは適宜選択されうる。例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＴＣ−５など）、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、粉糖、ポリオキシエチレングリコール、ツィーン８０、プルロニックＦ６８、ヒマシ油、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、アクリル酸系ポリマー（例えばオイドラギットＬ１００−５５、Ｌ−１００、Ｓ−１００等の西ドイツのレーム社製品）、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアセチル、ジエチルアミノアセテート、ワックス類、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロースなどの高分子基剤に、ショ糖［精製白糖（粉砕したもの（粉糖）や粉砕しないもの）等］、コーンスターチなどのデンプン糖、乳糖、蜂蜜及び糖アルコール（Ｄ−マンニトール、エリスリトールなど）等の糖類を適宜配合した層などが挙げられる。被覆層には、この外にも下記する製剤化を行うため必要により添加される賦形剤（例、隠蔽剤（酸化チタン等）、静電気防止剤（酸化チタン、タルク等））を適宜加えてよい。被覆は常法によって行うことができる。例えば、これらの中間層被覆層成分を精製水などで希釈し、液状として散布して被覆するのが好ましい。その際、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を噴霧しながら行うのが好ましい。
【００２７】
本発明による顆粒は、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などとして用いることができる。とりわけ、取り扱いの容易さ等の点から顆粒剤、カプセル剤および錠剤が好ましい。
【００２８】
被覆層は、「腸溶性被膜層」であってもよい。「腸溶性被膜層」として例えば、セルロースアセテートフタレート（CAP）、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−スフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、メタアクリル酸共重合体、カルボキシメチルエチルセルロース、セラックなど水系腸溶性高分子基剤、アクリル酸エチル・メタクリル酸共重合体などの徐放性基剤、水溶性高分子、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤が用いられる。これらは一種または二種以上混合して使用してもよい。腸溶性被膜層としては、腸溶性高分子基剤であり、好ましくは水系腸溶性メタクリル酸共重合体である。腸溶性被膜層の被覆量は腸溶性被膜を施す前の顆粒全量に対して約１０重量％ないし約７０重量％、好ましくは約１０重量％ないし約５０重量％であり、より好ましくは約１５重量％ないし約３０重量％である。
【００２９】
カプセル剤は上記の方法で得られた顆粒を用いて、常法によりカプセルに充填してカプセル剤が得ることができる。カプセル剤としては、顆粒を充填するのに適したハードカプセルが好ましい。
【００３０】
ハードカプセルは、色素などが調合されたゼラチン溶液に、カプセル形のピンを漬け、引き上げて反転する間に冷却し、均一なゲル皮膜を作り、これを通風乾燥機で乾燥したあと、ピンから引き抜き、所定の長さに切断することによって製造することができる。ハードカプセルは、空のボディとキャップ１組からなり、薬物を含有する粉末や顆粒などの薬剤を充填し、キャップを接合して、薬剤カプセルとする。
【００３１】
本発明で用いる化合物としては、分散性の悪い化合物であれば特に限定されないが、プランルカスト水和物、リマプロスト、エパルレスタット、メシル酸カモスタットなど、またはそれらの光学活性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。特に、プランルカスト水和物が好ましい。
【００３２】
本発明で用いるプランルカスト水和物とは、プランルカスト・１／２水和物を表わす。
【００３３】
本発明で用いられる化合物の配合量は、活性成分の種類、投与量にもより異なるが、例えば、プランルカスト水和物、エパルレスタットおよびメシル酸カモスタットの含有率は、顆粒全量に対して好ましくは約５重量％ないし約８０重量％、より好ましくは約１０重量％ないし約６０重量％、さらに好ましくは約２０重量％ないし約５０重量％である。
【００３４】
エパルレスタットを含有する顆粒の場合、エパルレスタットの１回あたりの投与量として好ましくは約２０ｍｇないし約１５０ｍｇであり、より好ましくは約２５ｍｇ、約５０ｍｇおよび約１００ｍｇである。
【００３５】
プランルカスト水和物を含有する顆粒の場合、プランルカスト水和物の１回あたりの投与量として好ましくは約１００ｍｇないし約５００ｍｇであり、より好ましくは約１１２．５ｍｇ、約２２５ｍｇおよび約４５０ｍｇである。
【００３６】
メシル酸カモスタットを含有する顆粒の場合、メシル酸カモスタットの１回あたりの投与量として好ましくは約３０ｍｇないし約８００ｍｇであり、より好ましくは約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇおよび約６００ｍｇである。
【００３７】
リマプロストなどのプロスタグランジン誘導体については低用量で有効性を示すので、活性成分の配合量は、顆粒全量に対して好ましくは約０．０００５重量％ないし約０．０２重量％であり、より好ましくは約０．００１重量％ないし約０．０１重量％である。
【００３８】
リマプロストは、特に限定されないが、シクロデキストリン包接化合物として製剤化することが好ましく、より好ましくは、α−シクロデキストリン包接化合物（アルファデクス）として製剤化することが好ましい。
【００３９】
リマプロストを含有する顆粒の場合、リマプロストの１回あたりの投与量として好ましくは約３μｇないし約３０μｇであり、より好ましくは約５μｇ、約１０μｇ、約１５μｇおよび約３０μｇである。
【００４０】
本発明の顆粒製剤は、医薬として有用である。この場合、本発明の顆粒は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、経口投与することができる。
【００４１】
本発明の顆粒の包装形態として、顆粒のままスティック包装、分包包装またはオブラート包装とする形態ならびにカプセル充填したものまたは打錠したものをＰＴＰ（プレススルーパック）包装、ＳＰ（ストリップパック包装）またはアルミニウム箔包装とするパックなどが挙げられるが、本発明はこれらに限られない。
【００４２】
分包包装には、三方シール方式（１枚のシートを谷折にして薬剤を充填するので谷に相当するところがシールなしになり、その他の三辺をシールする包装をいう。）、四方シール方式（四辺全てがシールされたものをいう。）、スティック方式分包などが挙げられるが、いずれも好ましい。
【発明の効果】
【００４３】
本発明の顆粒剤は、分散性の悪い化合物に対して水溶性高分子を配合することで、分散剤として製造することを可能とした。その結果、患者、特に嚥下がしにくい高齢者や小児の患者にも服用しやすく、コンプライアンスを高めることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
以下、実施例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例においては、エパルレスタット、プランルカスト水和物は結晶形のものを使用した。
実施例１
エパルレスタット、乳糖、コーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒機に投入し混合する。これに別に調製したヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液（W／W）を噴霧することにより、エパルレスタット顆粒を得た。
顆粒  135mg中の組成
エパルレスタット                       50mg
乳糖                                   47mg
コーンスターチ                         20mg
低置換度ヒドキシプロピルセルロース    10.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース           7.5mg
計                                     135mg
得られた顆粒135mgを4号カプセルに手充填した。
実施例２
プランルカスト水和物、乳糖、コーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒機に投入し混合する。これに別に調製したヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液（W／W）を噴霧することにより、プランルカスト水和物顆粒を得た。
顆粒  230mg中の組成
プランルカスト水和物                  112.5mg
乳糖                                  63.5mg
コーンスターチ                         27mg
低置換度ヒドキシプロピルセルロース     16mg
ヒドロキシプロピルセルロース           11mg
計                                    230mg
得られた顆粒230mgを2号カプセルに手充填した。
実施例３
メシル酸カモスタット、乳糖、コーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒機に投入し混合する。これに別に調製したヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液（W／W）を噴霧することにより、メシル酸カモスタット顆粒を得た。
顆粒  230mg中の組成
メシル酸カモスタット                 100mg
乳糖                                  76mg
コーンスターチ                        27mg
低置換度ヒドキシプロピルセルロース    16mg
ヒドロキシプロピルセルロース          11mg
計                                   230mg
得られた顆粒230mgを2号カプセルに手充填した。
実施例４
リマプロストアルファデクス、乳糖、コーンスターチ及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを流動層造粒機に投入し混合する。これに別に調製したヒドロキシプロピルセルロースの５％エタノール溶液（W／W）を噴霧することにより、リマプロストアルファデクス顆粒を得た。
顆粒  100mg中の組成
リマプロストアルファデクス           0.162mg（リマプロストとして0.005mg）
乳糖                                61.838mg
コーンスターチ                          26mg
低置換度ヒドキシプロピルセルロース       7mg
ヒドロキシプロピルセルロース             5mg
計                                     100mg
得られた顆粒100mgを4号カプセルに手充填した。
実施例５
エパルレスタット、乳糖、コーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをよく混合し、主薬含有混合末とした。別に結合液として、ヒドロキシプロピルセルロースの５％（W／W）水溶液を調製した。遠心転動造粒機（フロイント社製、ＣＦ）に白糖・デンプン球状顆粒（ノンパレル−１０１）を核剤として入れ、上記の結合液を噴霧しながら上記の主薬含有混合末を散布することにより、球形顆粒を得た。この得られた球形顆粒を流動層造粒機で乾燥し、710μm〜1420μmのエパルレスタット含有球形顆粒を得た。
顆粒  235mg中の組成
エパルレスタット                       50mg
白糖・デンプン球状顆粒                 100mg
乳糖                                   47mg
コーンスターチ                         20mg
低置換度ヒドキシプロピルセルロース    10.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース           7.5mg
計                                     235mg
得られた顆粒235mgを2号カプセルに手充填した。
実施例6
プランルカスト水和物、乳糖、コーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをよく混合し、主薬含有混合末とした。別に結合液として、ヒドロキシプロピルセルロースの５％（W／W）水溶液を調製した。遠心転動造粒機（フロイント社製、ＣＦ）に白糖・デンプン球状顆粒（ノンパレル−１０１）を核剤として入れ、上記の結合液を噴霧しながら上記の主薬含有混合末を散布することにより、球形顆粒を得た。この得られた球形顆粒を流動層造粒機で乾燥し、710μm〜1420μmのプランルカスト含有球形顆粒を得た。
顆粒  301mg中の組成
プランルカスト水和物                   112.5mg
白糖・デンプン球状顆粒                 100mg
乳糖                                  43.5mg
コーンスターチ                         20mg
低置換度ヒドキシプロピルセルロース     15mg
ヒドロキシプロピルセルロース           10mg
計                                    301mg
得られた顆粒301mgを1号カプセルに手充填した。
実施例7
メシル酸カモスタット、乳糖、コーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをよく混合し、主薬含有混合末とした。別に結合液として、ヒドロキシプロピルセルロースの５％（W／W）水溶液を調製した。遠心転動造粒機（フロイント社製、ＣＦ）に白糖・デンプン球状顆粒（ノンパレル−１０１）を核剤として入れ、上記の結合液を噴霧しながら上記の主薬含有混合末を散布することにより、球形顆粒を得た。この得られた球形顆粒を流動層造粒機で乾燥し、710μm〜1420μmのメシル酸カモスタット含有球形顆粒を得た。
顆粒  302mg中の組成
メシル酸カモスタット                 100mg
白糖・デンプン球状顆粒               100mg
乳糖                                  50mg
コーンスターチ                        25mg
低置換度ヒドキシプロピルセルロース    16mg
ヒドロキシプロピルセルロース          11mg
計                                   302mg
得られた顆粒302mgを1号カプセルに手充填した。
実施例8
リマプロストアルファデクス、乳糖、コーンスターチおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースをよく混合し、主薬含有混合末とした。別に結合液として、ヒドロキシプロピルセルロースの５％（W／W）エタノール溶液を調製した。遠心転動造粒機（フロイント社製、ＣＦ）に白糖・デンプン球状顆粒（ノンパレル−１０１）を核剤として入れ、上記の結合液を噴霧しながら上記の主薬含有混合末を散布することにより、球形顆粒を得た。この得られた球形顆粒を流動層造粒機で乾燥し、710μm〜1420μmのリマプロストアルファデクス含有球形顆粒を得た。
顆粒  124mg中の組成
リマプロストアルファデクス           0.162mg（リマプロストとして5μｇ）
白糖・デンプン球状顆粒                 100mg
乳糖                                11.838mg
コーンスターチ                          6mg
低置換度ヒドキシプロピルセルロース       3mg
ヒドロキシプロピルセルロース             3mg
計                                     124mg
得られた顆粒124mgを4号カプセルに手充填した。
【産業上の利用可能性】
【００４５】
本発明製剤は優れた顆粒剤であり、患者、特に嚥下がしにくい高齢者や小児の患者にも服用しやすく、患者のコンプライアンスを高めることができる。