(57)【要約】      （修正有）【課題】入手容易な光学活性二核錯体を提供し、および該錯体を触媒とするナフトール類のカップリング反応による光学活性ビナフトール類の実用的な製造法を提供する。【解決手段】特定の化学式で表される光学活性二核バナジウム錯体とする。さらに、該錯体を触媒として使用し、特定の化学式で表される置換ナフトール類のカップリング反応による特定の化学式で表される光学活性ビナフトール類を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１ｒ）もしくは一般式（１ｓ）
【化１】
2005075774.tif 000011
［式中、Ｒはアルキル基、Ｃ６〜１４のアリール基またはＣ７〜２０のアラルキル基を示し、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ６〜１４のアリール基、Ｃ７〜２０のアラルキル基またはＣ１〜６のアルコキシ基、Ｃ７〜２０のアラルキルオキシ基であるか、Ｒ1とＲ2は、いっしょになって１〜６の炭素鎖に１〜３のヘテロ原子を含むまたは含まないで飽和あるいは不飽和の環を為しても良いことを示し、ｎは０〜２の整数であることを示す。］
で表わされる光学活性二核バナジウム錯体。
【請求項２】
一般式（２ｒ）もしくは一般式（２ｓ）
【化２】
2005075774.tif 000012
［式中、Ｒ、Ｒ1およびＲ2は前記と同じ意味を示す。］
で表わされる光学活性二核バナジウム錯体。
【請求項３】
請求項１または２記載の錯体を触媒として使用することを特徴とする、一般式３
【化３】
2005075774.tif 000013
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６のアルキル基またはＣ１〜６のアルコキシ基を示す。］
で表わされる置換ナフトール類のカップリング反応による一般式４
【化４】
2005075774.tif 000014
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記と同じ意味を示し、＊は、軸不斉を有することを示す。］
で表わされる光学活性ビナフトール類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な光学活性二核錯体と該錯体が触媒するカップリング反応による光学活性ビナフトール類の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、医薬・農薬の製造中間体や製品への光学活性化合物の需要が高まってきており、工業的に実施可能な光学活性化合物の入手方法が強く求められている。このため、光学活性化合物の入手方法として微生物や酵素法、分割法、化学合成法など様々な方法が考案されているが、化学合成法における触媒的不斉合成法は、少量の不斉源から大量の光学活性化合物が得られるため効率が高く、工業的に優れた方法と信じられている。
【０００３】
その為、触媒的不斉合成法に関して数多くの研究がなされ、化学・光学収率ともに優れた方法が見出されており（非特許文献１参照）、とりわけ、光学活性ビナフトール金属錯体触媒は多種多様な不斉誘起反応に極めて有効な触媒である（非特許文献２）ため、これらの触媒に使用される光学活性ビナフトール類の有利な製造方法が求められている。従来、光学活性ビナフトール類はラセミ体を光学活性塩基で分割する方法（分割法）で製造されるが、分割法は必要な光学異性体と不要な光学異性体が同量生じるために有効とはいえない。
【０００４】
このため、必要とされる光学異性体だけを製造するための不斉合成法についての研究が行なわれている。特許文献１と非特許文献３の方法は、光学活性塩基の存在下に銅化合物でナフトール類をカップリングさせる方法である。高い光学収率が得られるものの、高価な光学活性塩基が過剰量必要であり、効率的ではない。非特許文献４の方法は、酸素雰囲気下、光学活性ルテニウム錯体触媒によってナフトール類をカップリングさせる方法である。化学・光学収率ともに中程度にとどまっている。非特許文献５・６の方法は、酸素雰囲気下、光学活性バナジウム錯体触媒によってナフトール類をカップリングさせる方法であるが、化学・光学収率ともに中程度である。非特許文献７の方法は触媒量多く反応に長時間を要するため実用的ではない。従って、現在までのところ、光学活性ビナフトール類の実用的な製造方法は開発されていなかった。
【０００５】
【特許文献１】特開平４−１８０４３号公報
【非特許文献１】R. Noyori, "Asymmetric Catalysis in Organic Synthesis",John Wiley & Sons, New York, 1994.
【非特許文献２】Angewandte Chemie International Edition. 1997年 Vol 36  p.1243
【非特許文献３】Journal Chemical Society, Chemical Communication  1984年 ｐ.1490.
【非特許文献４】Synthesis Letter, 2000年 p.1433.
【非特許文献５】Organic Letter., 2001年  vol 3, p.869.
【非特許文献６】Chemical Communication 2001年 p.980.
【非特許文献７】Angewandte Chemie International Edition. 2002年 vol41, p.4532.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、入手容易な光学活性二核錯体を提供すること、および該錯体を触媒とするナフトール類のカップリング反応による光学活性ビナフトール類の実用的な製造法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、各種の金属錯体による置換ナフトール類の触媒的カップリング反応を基盤としたビナフトール類の製造方法を鋭意検討した結果、新規な光学活性二核バナジウム錯体が置換ナフトール類を極めて効率よくカップリングさせ光学活性ビナフトール類に誘導することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
即ち、本発明は、一般式（１ｒ）もしくは一般式（１ｓ）
【０００９】
【化１】
2005075774.tif 000002
［式中、Ｒはアルキル基、Ｃ６〜１４のアリール基、Ｃ７〜２０のアラルキル基を示し、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ６〜１４のアリール基、Ｃ７〜２０のアラルキル基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、Ｃ７〜２０のアラルキルオキシ基であるか、Ｒ1とＲ2は、いっしょになって１〜６の炭素鎖に１〜３のヘテロ原子を含むまたは含まないで飽和あるいは不飽和の環を為しても良いことを示し、ｎは０〜２の整数であることを示す。］
で表わされる光学活性二核バナジウム錯体触媒と、一般式１ｒまたは一般式１ｓを触媒として使用することを特徴とする、一般式３
【００１０】
【化２】
2005075774.tif 000003
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６のアルキル基およびＣ１〜６のアルコキシ基を示す。］
で表わされる置換ナフトール類のカップリング反応による一般式４
【００１１】
【化３】
2005075774.tif 000004
［式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は前記と同じ意味を示し、＊は、軸不斉を有することを示す。］
で表わされる光学活性ビナフトール類の製造方法である。
【発明の効果】
【００１２】
入手容易な光学活性二核錯体、および該錯体を触媒とするナフトール類のカップリング反応による光学活性ビナフトール類の実用的な製造法が提供される。
本発明の光学活性二核錯体触媒によって安価に製造される光学活性ビナフトール類は、様々な不斉誘起反応の触媒配位子として有用である。したがって、本発明によって医薬・農薬の製造プロセスに重要な触媒類の主要原料が製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
次に、本発明を更に詳細に説明する。
まず、Ｒ立体配置を有する立体異性体である一般式１ｒの化合物ついて述べる。
【００１４】
Ｒのアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｃ−プロピルメチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、ｃ−ヘキシル基等の直鎖、分岐、環状のアルキル基が挙げられ、その中でもｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｃ−ヘキシル基が好ましい。
【００１５】
Ｃ６〜１４のアリール基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル基等が挙げられ、入手の容易さからフェニル基が好ましい。Ｃ７〜２０のアラルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、９−アントリルメチル基等が挙げられ、ベンジル、１−ナフチルメチル基が好ましい。
【００１６】
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６のアルキル基、Ｃ６〜１４のアリール基、Ｃ７〜２０のアラルキル基、Ｃ１〜６のアルコキシ基、Ｃ７〜２０のアラルキルオキシ基であることを示す。または、Ｒ1とＲ2は、いっしょになって、１〜６の炭素鎖に１〜３のヘテロ原子を含むまたは含まないで飽和あるいは不飽和の環を為しても良いことを示す。
【００１７】
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を例示することができる。Ｃ１〜６のアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｃ−プロピルメチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、ｃ−ヘキシル基等の直鎖、分岐、環状のアルキル基を例示することができる。
【００１８】
Ｃ６〜１４のアリール基としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル基等が挙げられ、Ｃ７〜２０のアラルキル基としては、ベンジル、２−フェニルエチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、９−アントリルメチル基等が挙げらる。Ｃ１〜６のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｃ−ヘキシルオキシ基等の直鎖、分岐、環状のアルコキシ基が挙げられ、Ｃ７〜２０のアラルキルオキシ基としては、ベンジルオキシ、２−フェニルエチルオキシ、１−ナフチルメチルオキシ、２−ナフチルメチルオキシ、９−アントリルメチルオキシ基等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ1とＲ2がいっしょになって、１〜６の炭素鎖に１〜３のヘテロ原子を含むまたは含まないで飽和あるいは不飽和の環構造を有する化合物の立体異性体として式１ｒｂ〜式１ｒｈの化合物が挙げられる。
【００２０】
【化４】
2005075774.tif 000005
一般式１の中で好ましいのは、Ｒ1、Ｒ2がともに水素原子である化合物、Ｒ1が水素原子かつＲ2がフッ素または塩素原子である化合物、Ｒ1が水素原子かつＲ2がメチル基、エチル基、またはメトキシ基である化合物、Ｒ1がメチル基またはエチル基かつＲ2が水素原子である化合物、または前記構造式で示した式１ｒｄ、式１ｒｅ、あるいは式１ｒｆで示された化合物である。
【００２１】
Ｓ立体異性体１ｓにもまったく同様の置換基を挙げることができ、好ましい置換基としてはＲ1、Ｒ2ともに水素原子である化合物、Ｒ1が水素原子かつＲ2がフッ素または塩素原子である化合物、Ｒ1が水素原子かつＲ2がメチル基、エチル基、またはメトキシ基である化合物、Ｒ1がメチル基またはエチル基かつＲ2が水素原子である化合物が好ましく、あるいは前記構造式１ｒａ〜１ｒｈで示した化合物に対応するＳ立体異性体の式１ｓｄ、式１ｓｅ、あるいは式１ｓｆで示された化合物が好ましい。
１ｒ、１ｓともにｎは０〜２の整数であることを示し、０または１が好ましい。
【００２２】
一般式３および４におけるＲ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜６のアルキル基またはＣ１〜６のアルコキシ基を示し、＊は、軸不斉であることを示す。
【００２３】
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6のハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子が挙げられ、フッ素、塩素原子が好ましい。Ｃ１〜６のアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｃ−プロピルメチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ｃ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、ｃ−ヘキシル基等の直鎖、分岐、環状のアルキル基が挙げられ、メチル、エチル、ｉ−プロピル基が好ましい。
【００２４】
Ｃ１〜６のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｃ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、３−ペンチルオキシ、ｉ−ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ｃ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｃ−ヘキシルオキシ基等の直鎖、分岐、環状のアルコキシ基が挙げられ、メトキシ、エトキシ、ｉ−プロピルオキシ基が好ましい。
【００２５】
さらに、Ｃ２〜６の直鎖、分岐のアルケニル基、Ｃ２〜６の直鎖のアルキニル基も挙げることが出来、Ｃ２〜６の直鎖、分岐のアルケニル基として、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチルエテニル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル基等が挙げられ、２−プロペニル、１−メチルエテニル基が好ましく、Ｃ２〜６の直鎖のアルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、フェニルエチニル基等が挙げられ、エチニル基が好ましい。
【００２６】
かかる一般式３で示される化合物の具体例としては、下記式３ａ〜式３ｊの化合物を挙げることができる。
【００２７】
【化５】
2005075774.tif 000006
【００２８】
次に、一般式（１ｒ）もしくは一般式（１ｓ）で表わされる光学活性二核バナジウム錯体の製造法をｎ＝０の化合物２ｒおよび２ｓで説明する。
【００２９】
【化６】
2005075774.tif 000007
【００３０】
（１）第一工程：ビスホルミルフェノール（１１ｎ）の合成
不活性ガス雰囲気下、２，２’−ビスメトキシメトキシ−１，１’−ビフェニル（１０ｎ）に塩基とジメチルホルムアミドを作用させた後、定法に従って酸で加熱処理することによってビスホルミルフェノール（１１ｎ）が得られる。塩基にはメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウム類が好適に使用できる。モル比（１０ｎ）：（塩基）：（ジメチルホルムアミド）は、（１）：（２．０〜６．０）：（３．０〜１０．０）の範囲で行なわれ、好ましくは、（１）：（２．５〜４．０）：（２．５〜５．０）である。
【００３１】
溶媒はこの反応を阻害しなければ特に制限は無い、かかる溶媒としてはペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の極性溶媒、これらの混合溶媒が挙げられる。１０ｎと溶媒の量比（ｇ／ｍｌ）は１／２〜１／２００、好ましくは１／５〜１／１００である。反応温度は−１００℃〜溶媒の沸点、好ましくは−５０℃〜５０℃である。
【００３２】
（２）第二工程：ビスホルミルフェノール（式１１ｎ）から光学活性二核バナジウム錯体（２ｒまたは２ｓ）の合成
式１１ｎの化合物と光学活性α−アミノ酸（Ｒ立体異性体またはＳ立体異性体）を酢酸ナトリウム存在下に反応させ、光学活性ビスシッフ塩基（１２ｒまたは１２ｓ）を得る。式１２ｒ、式１２ｓで示された化合物は不安定なため単離精製せず直ちに次の反応に用いる。
【００３３】
モル比（１１ｎ）：（α−アミノ酸）：（酢酸ナトリウム）は、（１）：（２．０〜６．０）：（２．０〜１０．０）の範囲で行なわれ、好ましくは、（１）：（２．０〜２．５）：（２．５〜６．０）である。溶媒はこの反応を阻害しなければ特に制限は無い、かかる溶媒としてはペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル系、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の極性溶媒、これらの混合溶媒が挙げられる。式１１ｎ０と溶媒の量比（ｇ／ｍｌ）は１／２〜１／２００の範囲で適宜行なえ、好ましくは１／１０〜１／１５０である。また、この反応溶液に水が共存しても良好に反応が進行する。溶媒（ｍｌ）：水（ｍｌ）比は１：１〜１０：１までの範囲である。反応温度は室温〜溶媒の沸点までで行なわれる。
【００３４】
酢酸ナトリウム存在下に１２ｒまたは１２ｓに０．５〜２Ｍに調製した酸化硫酸バナジウム水溶液を作用させ２ｒまたは２ｓを得る。
モル比（１２ｒまたは１２ｓ）：（酸化硫酸バナジウム）：（酢酸ナトリウム）は、（１）：（０．９〜１．５）：（２．０〜１０．０）の範囲で行なわれ、好ましくは、（１）：（０．９〜１．１）：（２．５〜６．０）である。
【００３５】
溶媒はこの反応を阻害しなければ特に制限は無い、かかる溶媒としてはペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル系、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の極性溶媒、これらの混合溶媒が挙げられる。１２ｒまたは１２ｓと溶媒の量比（ｇ／ｍｌ）は１／２〜１／２００の範囲で適宜行なえる。好ましくは１／１０〜１／１５０である。反応温度は室温〜溶媒の沸点までで行なわれる。
【００３６】
さらに、一般式１ｒまたは１ｓを触媒として使用することを特徴とする、一般式３で表わされる置換ナフトール類のカップリング反応による一般式４で表わされる光学活性ビナフトール類の製造方法について説明する。
【００３７】
【化７】
2005075774.tif 000008
【００３８】
一般式４の化合物は一般式３で示される化合物を空気あるいは酸素雰囲気下、式１ｒまたは式１ｓで示される化合物とともに撹拌して、変換することができる。
【００３９】
モル比（式１ｒまたは式１ｓ）：（式３）は、（１）：（２０〜１００，０００）の範囲で行なわれ、好ましくは、（１）：（３０〜１０，０００）である。
【００４０】
溶媒はこの反応を阻害しなければ特に制限は無い、かかる溶媒としてはペンタン、ヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系、エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル系、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン等の塩素系、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル系、メタノール、エタノール等のアルコール系、アセトニトリル、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の極性溶媒が挙げられ、これらの混合溶媒も可能である。３と溶媒の量比（ｇ／ｍｌ）は１／２〜１／２００の範囲で適宜行なえる。好ましくは１／５〜１／１００である。反応温度は室温〜溶媒の沸点までで行なわれる。  以下に実施例と参考例を示し、本発明をより詳細に説明するが、以下の実施例は本発明を限定するものではない。
【実施例１】
【００４１】
光学活性二核バナジウム錯体２ｓ（Ｒ＝ｔ−Ｂｕ）の合成
【００４２】
【化８】
2005075774.tif 000009
５０ｍＬナスフラスコに、酢酸ナトリウム１６４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）、（Ｌ）−ｔｅｒｔ−ロイシン（１４４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、水３ｍＬ、及びビスホルミルフェノールテトラヒドロフラン溶液１５ｍＬ（０．５ｍｍｏｌ，０．０３Ｍ）を順に加え、３０分加熱還流した。その後、酸化硫酸バナジウム水溶液２ｍＬ（２．０ｍｍｏｌ，１Ｍ）を加え、二時間攪拌した。テトラヒドロフランを減圧留去し、沈殿物をろ過した。残渣を水と四塩化炭素で洗浄した。（収率９２％）
物性値：1H-NMR (CDCl3): δ0.8-2.0 (br), 4.4 (br), 7.0-7.3 (br), 7.5-8.0 (br), 8.4-8.7 (br).  IR (cm-1): 1651 (C=N), 1614 (C=O), 976 (V=O). FAB-HRMS: Found: m/z 599.0805. Calcd for C26H29N2O8V2: (M+H)+, 599.0803. [α]D26 -244 (c 1.00 x 10-3, CH2Cl2).
【実施例２】
【００４３】
光学活性ビナフトールの合成
【００４４】
【化９】
2005075774.tif 000010
空気雰囲気下、１０ｍＬナスフラスコに２−ナフトール２９ｍｇ（０．２ｍｍｏｌ）と塩化メチレン１ｍＬを加え３０℃で１０分攪拌した。その後、実施例１で製造した化合物を３ｍｇ（０．５ｘ１０-2ｍｍｏｌ，２．５ｍｏｌ％）加え３０℃で７２時間攪拌した。濃縮後、カラムクロマトグラフィによりビナフトールを単離・精製した（収率８４％，光学収率９２％）。