(57)【要約】【課題】第１の課題は、この血液浄化装置を構成する血漿分離器、血漿成分分離器及び吸着器などを再生して複数回の使用を可能にすることにより、この療法の消耗品コストを低減させること。第２の課題は血漿吸着処理の効率を改善して吸着関連コストを低減させること。【課題解決手段】第１の課題は、事前に逆洗洗浄により清浄化された濾過器（９）で、外部から導入される洗浄水等から雑菌を漉し取って無菌化しつつ、血漿分離器（７）、血漿成分分離器（１７）及び吸着器（１１）を洗浄及び脱吸着することにより、それらの分離性能及び吸着性能を無菌的に再生することで達成される。また第２の課題は、濾過器（９）で血漿を濃縮することにより、病因物質の濃度が上昇し、処理血漿量が減少して吸着器内での滞留時間が延長される結果、吸着効率が向上し、吸着剤量が節減されることで達成される。【選択図】        図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
いずれも中空糸膜型の血漿分離器と濾過器を備え、
前記血漿分離器により患者の血液から血漿を分離し、分離した血漿の量にほぼ等しい代用血漿を、血漿分離器において分離した血漿以外の血液成分に添加して患者の静脈へ還流する血液浄化装置において、
上記血漿分離操作終了後に、系外から供給される洗浄水を前記濾過器を用いて無菌化し、無菌化された洗浄水で血漿分離器を逆洗洗浄することにより、血漿分離器の分離性能を無菌的に再生させることを特徴とする前記装置。
【請求項２】
いずれも中空糸膜型の血漿分離器、血漿成分分離器及び濾過器を備え、
前記血漿分離器により患者の血液から分離した血漿を、さらに前記血漿成分分離器へ導入して、血漿成分の一部を濾液側へ分離するとともに残留血漿を廃棄し、廃棄した血漿量にほぼ等しい代用血漿を、分離された前記血漿成分に添加したものを、先に血漿分離器において分離した血漿以外の血液成分に合流させて患者の静脈へ還流する血液浄化装置において、
上記血漿及び血漿成分の分離操作終了後に、系外から供給される洗浄水を前記濾過器を通過させて無菌化し、無菌化された洗浄水で血漿成分分離器及び血漿分離器を逆洗洗浄することにより、血漿成分分離器及び血漿分離器の分離性能を無菌的に再生させることを特徴とする前記装置。
【請求項３】
中空糸膜型の血漿分離器と中空糸膜型の濾過器、並びに吸着器を備え、
血漿分離器により患者の血液から分離した血漿を濾過器へ導入して除水濃縮後、濃縮血漿を吸着器へ導入して病因物質を吸着除去した吸着処理済みの血漿と、濾過器における除水量にほぼ等しい電解質補充液とを、先に血漿分離器において分離した血漿以外の血液成分に添加して患者の静脈へ還流する血液浄化装置であって、
上記血漿分離・濾過・吸着操作終了後に、系外から供給される洗浄水を前記濾過器を通過させて無菌化し、無菌化された洗浄水で血漿分離器を逆洗洗浄することにより、血漿分離器の分離性能を無菌的に再生させることを特徴とする前記装置。
【請求項４】
系外から供給される洗浄水を前記濾過器の濾液側からポンプで圧入して濾過器を逆洗洗浄して清浄化する手順と、清浄化された濾過器に洗浄水を通過させて無菌化しつつ、無菌化された洗浄水で前記血漿成分分離器又は前記血漿分離器を逆洗洗浄してそれらの分離性能を再生させる手順を含む、請求項１乃至３のいずれかに記載の血液浄化装置の再生方法。
【請求項５】
系外から供給される洗浄水を前記濾過器の濾液側からポンプで圧入して濾過器を逆洗洗浄して清浄化する手順と、系外から供給される食塩水を清浄化された濾過器を通過させて無菌化しつつ、無菌化された食塩水により前記吸着器の吸着性能を再生させる手順を含む、請求項３記載の血液浄化装置の再生方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血漿交換療法に使用される血液浄化装置に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、劇症肝炎や肝不全の治療に血漿交換療法が用いられる。血漿交換療法は、中空糸膜からなる血漿分離器を用いて血液を血漿（水分、電解質、糖分、尿素窒素、ビタミン、蛋白質等）とそれ以外の有形成分（赤血球、白血球、血小板等）とに分離し、血漿を代用血漿で置き換えて、有形成分と共に患者の体内へ還流させる療法である。この療法では、患者から取り出す血液量は毎分８０〜１２０ｍｌで、１回当たり２０００〜３０００ｍｌの代用血漿を使用する。
【０００３】
上記の血漿交換療法では毎回大量の代用血漿が必要であるが、代用血漿は健常者から得た血漿タンパクを含む電解質液であって高価なものであるから、これがもたらす経済的な問題を無視できない。また、代用血漿による感染が大きな問題になっている。そこで、分離した血漿の全量を廃棄して代用血漿で置き換えるのではなく、その一部を置き換える療法が行われている。すなわち、血漿を分画してその一部の成分のみを廃棄し、廃棄する部分に限って代用血漿を補充する療法で、二重濾過血漿交換法と呼ばれる。この方法に用いられる血漿成分分離器は、血漿分離器よりは小さい膜孔を有する中空糸膜である。この方法によれば、１回当たりの代用血漿の使用量を、例えば５００ｍｌ程度に抑えることができる。
【０００４】
上の二重濾過血漿交換法とほぼ同様の目的の下で行われる他の療法に血漿吸着法がある。この療法では、血漿分離器で分離した血漿を吸着器へ導入して血漿から病因物質を吸着処理した後、体内へ戻す。この方法における吸着器には、吸着剤として活性炭等が用いられる。この血漿吸着法では、返血用の補充成分は代用血漿でなく、安価な電解質補充液で十分である。また、血液を直接吸着器で処理する血液吸着法に較べて、処理すべき液体量が少ないため効率的であり、また血球等の有形成分が吸着剤に接触して損傷を蒙る機会が少ないので好ましいとされる。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
上記の各種血漿分離療法では、使用される血漿分離器や血漿成分分離器及び吸着器等の、消耗品のコストが高価であり、日本のように健康保険制度が整備された地域ではともかく、アジア諸国のように健康保険制度が未整備で医療費の自己負担が必要な地域においては、費用面からこの療法を採用できないという問題がある。
【０００６】
また、従来の血漿吸着法では血漿分離器で分離した血漿の全量を吸着器で処理するため処理すべき血漿量が多く、吸着処理に時間が掛かるとともに、大容量の吸着器が必要という問題がある。
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、第１に、血液浄化装置を構成する血漿分離器を始めとする各消耗品を再生して、複数回の使用を可能にすることにより、この療法の消耗品コストを低減させることである。第２には、血漿吸着処理の能率を改善し、吸着関連コストを低減させることである。
【０００８】
本願発明者は先に人工透析器の再生方法に関する特許出願を行った（特許文献１参照）。これは、透析液を予め除菌フィルターで濾過して細菌とその生成物であるエンドトキシンを少なくとも除去し、この無菌化した透析液により透析器を逆濾過させて血液系を無菌的に洗い出すというものである。しかしながら発明者及び出願人の知る限り、血漿分離器、血漿成分分離器又は血漿吸着器の無菌的再生を行った前例は存在しない。
【０００９】
【特許文献１】
特開２００１−０１７５４１号公報
【００１０】
【課題を解決する手段】
上記第１の課題は請求項１乃至３の発明により解決される。すなわち、これらの発明に記載された濾過器（請求項４に記載の如く、事前に逆洗洗浄され清浄化されたもの）により外部から導入される洗浄水から雑菌を漉し取って無菌化しつつ、血漿成分分離器及び血漿分離器を逆洗洗浄することにより、その分離性能を無菌的に再生させる。
【００１１】
また同様に、濾過器により無菌化された食塩水を請求項３に記載の吸着器に供給して、その吸着性能を無菌的に再生させる（請求項５）。血液浄化装置の全コスト中、血漿分離器等消耗品のコストが占める割合は大きいので、これらを多数回（例えば１０回）再生使用可能にすることによるコスト削減効果は大きい。
【００１２】
次に、上記第２の課題は請求項３の発明により解決される。すなわち、この発明の血液浄化装置は血漿を濃縮するための濾過器を備え、血漿分離器で分離された血漿を濾過器へ導入して除水濃縮後、濃縮血漿を吸着器へ導入して病因物質を吸着除去するように構成される。
【００１３】
上記濾過器は極めて小孔径の中空糸膜からなり、血漿中の水分と電解質などを透過させて血漿を濃縮すると共に、一部小分子量の病因物質を濾液側へ移行・排出する。ただし、中・大分子量物質やアルブミンに吸着されている病因物質はこの濾過器では除去されず、そのまま吸着器へ送られる。
【００１４】
このように濾過器により血漿を濃縮する（２倍〜３０倍）ので、濃縮率に応じて血漿の体積が減少し、病因物質の濃度が上昇するとともに、吸着器内での滞留時間が延長され、吸着効率が高められる。しかも濾過器により水分、電解質以外にも一部の病因物質が除去されて吸着器の負担が軽減されるので吸着剤
の寿命が延び、寿命同一なら吸着剤量を減らすことができる。
【００１５】
なお、濾過器における血漿の濃縮率は血漿分離器の蛋白質分離性能によって左右される。血漿分離器の中空糸膜孔径が比較的大きく、ほぼ全ての蛋白質成分が血漿側へ移行する場合の血漿濃縮率はあまり大きい値にならず、２〜５倍程度が限度である。これに対して、血漿分離器で分離される蛋白質がアルブミン程度の分子量の範囲に留まるのであれば、濾過器による血漿濃縮率は５０倍にも達する場合がある。
【００１６】
【発明の実施の形態】
（第１実施形態）
第１の実施形態は、上記の各種血液浄化装置を「治療モード」に置く場合である。治療モードとは、治療のために患者の血液を処理する際の各構成要素の接続状態を指す。本発明は３種類の血液浄化装置（単純血漿交換法、二重濾過血漿交換法、及び血漿吸着法による）を含むので、以下、それらを「第１装置」〜「第３装置」と略称する。
【００１７】
図１〜３は、治療モードにある第１〜第３装置の各部を示す概念図である。各図中の参照符号１は血液ポンプ、２は動脈側ドリップチャンバ、３は動脈側圧力計、４は静脈側ドリップチャンバ、５は静脈側圧力計、６は血液流路切替器、７は血漿分離器、８は第一血漿ポンプ、９は濾過器、１３は第二血漿ポンプ、１４は排液溜、１５は補充液溜、１６は重量計（バランサー）で、これらは第１〜第３装置が共通に備える共通機器である。なお、排液溜１４と補充液溜１５は重量計（バランサー）１６で同時秤量され、合計重量をほぼ一定に保つように補充液（人工血漿）の流出量が調節される。
以下、第１〜第３装置の各々における治療モードを説明する。
【００１８】
（第１装置の治療モード）
第１装置は上記共通機器のみで構成される。患者の動脈から採取される血液は血液ポンプ１により吸引され、動脈側ドリップチャンバ２、動脈側圧力計３を経て血液流路切替器６に入る。血液流路切替器６は、例えば４本のチューブ▲１▼〜▲４▼を四辺形に連結し各辺のチューブをクリップで挟むか・挟まないかにより開閉するもの（以下、「チューブ弁」という。）であり、チューブ弁▲１▼、▲３▼を開とし同時にチューブ弁▲２▼、▲４▼を閉とする（又はその逆）ことにより、血漿分離器７への流入血液と血漿分離後の流出血液の方向を反転させる。この流路切替は、血漿分離器７の中空糸膜上部領域と下部領域の負荷を時間的に平均化するために行われる。なお、上記血液流路切替器６の作用は第１〜第３装置において共通であるので、以後繰返し記載しない。
【００１９】
血漿分離器７の中では流入血液が中空糸内部を流れる間に血漿が中空糸膜を透って外部へ滲出し分離される。血漿分離器７の濾液側へ流出した血漿は第一血漿ポンプ８により濾過器９を経由して排液溜１４へ送られ、廃棄される。廃棄血漿量に相当する人工血漿が補充液溜１５から血液流路切替器６の下流側へ添加され、静脈側ドリップチャンバ４、静脈側圧力計５を経て患者の静脈へ還流される。なお、第１装置の治療モードでは濾過器９の濾過機能を必要としないが、廃棄される血漿を濾過器９に通すようにしている（濾液側はクリップで閉止）。これは、治療モード、再生モードを通じて、濾過器９が系に組み込まれた状態を維持するためである。
【００２０】
（第２装置の治療モード）
第２装置は上記共通機器に加えて血漿成分分離器１７及び血漿・補充液流路切替器１２を備える。血漿分離器７、血漿成分分離器１７及び濾過器９はいずれも中空糸膜からなり、その膜孔径は血漿分離器７のものを大とすれば、血漿成分分離器１７のものは相対的に中、濾過器９のものは小である。
【００２１】
血漿分離器７の濾液側へ流出した血漿は第一血漿ポンプ８により血漿成分分離器１７へ送られ、血漿成分分離器１７では水分、電解質等及びアルブミンが血漿から分離されて濾液側へ流出し、このアルブミン等を含む血漿濾液は血漿・補充液流路切替器１２を経て血液流路切替器６の下流側へ導入され、そこから患者の静脈へ返血される。アルブミン等が除去された血漿は血漿成分分離器１７から濾過器９を経由して排液溜１４へ排出され、廃棄される。この場合の濾過器９の役割は第１装置の場合と同様である。
【００２２】
一方、排液溜１４へ排出された血漿量に相当する人工血漿が補充液溜１５から補充される。そのため、血漿・補充液合流点における流路切替器１２の２個のチューブ弁は一方が開の時は他方が閉となるように間歇的に切り替えられ、血液流路切替器６の下流へはアルブミン等を含む血漿濾液と人工血漿とが短い時間間隔で交互に流入し、血漿分離器７出口の血液成分に混入されて、静脈側ドリップチャンバ４、静脈側圧力計５を経由して患者の静脈へ返血される。
【００２３】
（第３装置の治療モード）
第３装置は上記共通機器に加えて吸着器１１、血漿ドリップチャンバ１０及び血漿・補充液流路切替器１２を備える。第３装置における濾過器９は血漿を濃縮するためと、機器を再生する際に洗浄水等を無菌化するために設けられる。血漿分離器７の濾液側へ流出した血漿は第一血漿ポンプ８により濾過器９へ送られ、濾過器９では水分、電解質等及び小分子量の病因物質が血漿から分離されて排液溜１４へ排出される。濾過器９を通過した濃縮血漿は血漿ドリップチャンバ１０を経て吸着器１１へ送られ、そこで濾過器９では除去されなかった病因物質が吸着除去される。吸着処理済みの濃縮血漿は血漿・補充液流路切替器１２を経て血液流路切替器６の下流側へ導入され、そこから患者の静脈へ返血される。血漿・補充液流路切替器１２の作用は、第２装置の場合と同じであるが、この場合の補充液は代用血漿ではなく、安価な電解質補充液である。なお、第３装置中の血漿分離器７は、施術者又は機材供給者によって「血漿成分分離器」と呼ばれる場合があるが、単なる呼び方の違いである。
【００２４】
（第２実施形態）
第２の実施形態は、各血液浄化装置を「再生モード」に置く場合である。再生モードとは、上記治療モードにおける一連の操作の終了後に、系外から供給される再生液を用いて、各構成機器を洗浄・再生する際の各要素の接続状態を指す。再生モード１は血漿分離器７以外の各機器を再生処理するモードであって、第１〜第３装置で異なる。再生モード２は血漿分離器７を再生処理するモードであって、第１〜第３装置で共通である。なお、再生を完了した各装置は、引き続き治療モードで使用する場合以外は消毒液を充填して保存し、使用直前に洗浄水で消毒液を押し出し置換し、生理食塩水を充填する（消毒液の充填・押し出し過程等は図示を省略）。
【００２５】
（再生モード１）
図４〜図６は、第１〜第３装置を再生モード１に置く際の各要素の接続状態を示す概念図である。いずれの装置でも、血漿分離器７の上下端につながる２本のチューブと第一血漿ポンプ８出口のチューブをクリップで閉止し、再生液を送液ポンプ１８で濾過器９の濾液側へ圧入して濾過器９を逆洗洗浄するところから再生モード１が開始される。濾過器９は次第に清浄化され、清浄化された濾過器９により再生液に含まれる雑菌等が濾過されて無菌化される。再生液は、第１及び第２装置では洗浄水（蒸留水）のみ、第３装置では洗浄水と吸着器再生用の５％食塩水である。
【００２６】
（第１装置の再生モード１）
第１装置の場合は、濾過器９及び人工血漿補充回路（治療モードにおいて血漿・補充液流路切替器１２の下側の弁と補充液溜１５とを連結していたチューブ）と、動脈側・静脈側血液回路が洗浄される。この場合、無菌化された洗浄水が、全ての洗浄対象機器・回路を可及的に一筆書きの要領で流れるような流路を構成することが望ましいが、このような流路は一通りとは限らない。図４に示すものはその一例であって、人工血漿補充回路、第二血漿ポンプ１３、静脈側血液回路を経て血液流路切替器６へ流れ、さらに動脈側血液回路（血液ポンプ１のポンプセグメントは取り外す）を通って系外へ排出されるような流路である。この流路を構成するには、人工血漿補充回路の先端を補充液溜１５から取り外して、静脈側血液回路の先端につなぎ替える。また血液流路切替器６に含まれる各チューブ弁を交互に開閉して、どのチューブにも洗浄水が通るようにする。
【００２７】
（第２装置の再生モード１）
第２装置の場合は、濾過器９、血漿成分分離器１７及び人工血漿補充回路と動脈側・静脈側血液回路が洗浄される。この場合の流路構成の一例を図５に示す。
【００２８】
（第３装置の再生モード１）
第３装置の場合は、濾過器９、吸着器１１及び及び人工血漿補充回路と動脈側・静脈側血液回路が洗浄される。この場合の流路構成の一例を図６に示す。洗浄終了後、同じ流路に５％食塩水を流し、吸着器１１中の吸着剤から被吸着物質をイオン的に脱吸着して吸着能を回復させる。
【００２９】
（再生モード２）
図７及び８は再生モード２ａ及び２ｂにおける各要素と回路の接続を示す概念図である。これら２つのの再生モード２は、血漿分離器７上部領域と下部領域の洗浄操作に対応している。これらいずれのモードでも、洗浄水は送液ポンプ１８で濾過器９の濾過排液側へ圧入され、濾過器９から流出する洗浄水は、ポンプセグメントを取り外した第一血漿ポンプ８中を通って血漿分離器７の血漿側へ流入し、血漿分離器７中の中空糸膜を逆洗する方向に透過して血漿分離器７の上端又は下端へ流出し、動脈側血液回路を通って系外へ排出される。洗浄水が血漿分離器７の上端へ流出するモードが再生モード２ａ、下端へ流出するモードが再生モード２ｂである。この流出方向の上下切替は血液流路切替器６のチューブ弁の開閉により行われる。
【００３０】
【実施例】
図９は、活性炭吸着法による血漿中の総ビリルビン除去の結果を示すグラフである。グラフの縦軸は血漿中の総ビリルビン濃度（ｍｇ／ｄｌ）、横軸は灌流時間（Ｈｒ）である。グラフの下方の線は本実施例であって、濾過器による血漿濃縮を伴う場合、上方の線は比較例としての従来の血漿吸着（無濃縮）の場合である。この実験における処理血漿量は２，０００ｍｌ、血漿濃縮率は約６倍、活性炭量は約１７０ｇであった。この実験結果から、従来の血漿吸着法では総ビリルビン濃度が１４．７ｍｇ／ｄｌから１０．６ｍｇ／ｄｌに低下するまでに約４時間を要したが、濃縮血漿吸着法では約３０分で９．７ｍｇ／ｄｌまで低下し、処理時間を約１／８に短縮できたことが分かる。
【００３１】
【発明の効果】
請求項１〜４の発明によれば、各請求項記載の濾過器により無菌化した洗浄水を用いて血漿分離器及び血漿成分分離器を逆洗洗浄し、それらの分離性能を無菌的に再生させることができる。血液浄化装置の全コスト中、血漿分離器、血漿成分分離器等の消耗品が占める割合は大きいので、これを多数回（例えば１０回）再生使用可能にすることによるコスト削減効果は大きい。
【００３２】
請求項５の発明によれば、濾過器により無菌した食塩水を用いて、請求項３記載の吸着器の吸着体から被吸着物質をイオン的に脱吸着させて吸着性能を回復させ、多数回再生使用によるコスト削減を実現することができる。
【００３３】
請求項３の発明により、濾過器により血漿を高濃度（２倍〜３０倍）に濃縮するので、濃縮率に応じて血漿の体積が減少し、病因物質の濃度が上昇するとともに、吸着器内での滞留時間が延長され吸着効率が高められる。しかも濾過器により水分、電解質以外にも病因物質の一部が除去されて吸着器の負担が軽減されるので吸着剤の寿命が延び、寿命同一なら吸着剤量を減らすことができる。
【００３４】
【図面の簡単な説明】
【図１】単純血漿交換法血液浄化装置における治療モードを示す概念図である。
【図２】二重濾過血漿交換法血液浄化装置における治療モードを示す概念図である。
【図３】血漿吸着法血液浄化装置における治療モードを示す概念図である。
【図４】単純血漿交換法血液浄化装置における再生モード１を示す概念図である。
【図５】二重濾過血漿交換法血液浄化装置における再生モード１を示す概念図である。
【図６】血漿吸着法血液浄化装置における再生モード１を示す概念図である。
【図７】各血液浄化装置共通の再生モード２ａを示す概念図である。
【図８】各血液浄化装置共通の再生モード２ｂを示す概念図である。
【図９】本発明の一実施例として、活性炭吸着法による血漿中の総ビリルビン除去の結果を示すグラフである。
【符号の説明】
１…血液ポンプ
２…動脈側ドリップチャンバー
３…動脈側圧力計
４…静脈側ドリップチャンバー
５…静脈側圧力計
６…血液流路切替器
７…血漿分離器
８…第一血漿ポンプ
９…濾過器
１０…血漿側ドリップチャンバー
１１…吸着器
１２…血漿・補充液流路切替器
１３…第二血漿ポンプ
１４…排液溜
１５…補充液溜
１６…重量計（バランサー）
１７…血漿成分分離器
１８…再生液送液ポンプ
【図１】
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【図２】
2005006873.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
2005006873.tif 000008
【図７】
2005006873.tif 000009
【図８】
2005006873.tif 000010
【図９】
2005006873.tif 000011