(57)【要約】【課題】  リファキシミンの多形体、その製造方法および医薬製剤におけるその使用を提供する。【解決手段】  粗リファキシミンをエタノールに熱溶解し、水を加え、特定の温度、特定の時間で結晶化させ、特定の水分になるまで乾燥する。なお、リファキシミンは結晶多形型のリファキシミンαおよびリファキシミンβ、および貧結晶型のリファキシミンγがある。【選択図】    図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
水分含量４．５％以下であり、回折角２θの値６．６°；７．４°；７．９°；８．８°；１０．５°；１１．１°；１１．８°；１２．９°；１７．６°；１８．５°；１９．７°；２１．０°；２１．４°；２２．１°でピークを示す粉末Ｘ線回折図を生じる、抗生物質リファキシミン（ｒｉｆａｘｉｍｉｎ）の多形体である精製リファキシミンα。
【請求項２】
該水分含有量が２．０％〜３．０％である、請求項１に記載のリファキシミンα。
【請求項３】
水分含量４．５％以上であり、回折角２θの値５．４°；６．４°；７．０°；７．８°；９．０°；１０．４°；１３．１°；１４．４°；１７．１°；１７．９°；１８．３°；２０．９°でピークを示す粉末Ｘ線回折図を生じる、抗生物質リファキシミンの多形体である、精製リファキシミンβ。
【請求項４】
該水分含量が５．０％〜６．０％である、請求項３に記載のリファキシミンα。
【請求項５】
水分含量１．０％〜２．０％であり、主に非晶質のプロファイルを示し、回折角２θの値５．０°；７．１°；８．４°に僅かの特徴的なピークを示す粉末Ｘ線回折図を生じる、抗生物質リファキシミンの多形体である精製リファキシミンγ。
【請求項６】
下記を含む、リファキシミンα、βおよびγの製造方法：
モル当量のリファマイシン（ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）Ｏを過剰の２−アミノ−４−メチルピリジンと、体積比１：１〜２：１の水とエチルアルコールの混合溶媒中で、２〜８時間、４０℃〜６０℃で反応させること、
室温で、水、エチルアルコールおよび濃塩酸水溶液中のアスコルビン酸溶液で反応マスを処理すること、
濃塩酸水溶液でｐＨ２．０に反応マスのｐＨを調整すること、
懸濁液をろ過すること、
得られる固体を水／エチルアルコール混合溶媒で洗浄して粗リファキシミンを得ること、
粗リファキシミンをエチルアルコールに４５℃〜６５℃で溶解することによってこれを精製すること、
水を加え、懸濁液を、撹拌下で４〜３６時間、０℃〜５０℃までさげることにより粗リファキシミンを析出されせること、
懸濁液をろ過すること、
得られる固体を水で洗浄すること、および、
真空下または常圧下に、乾燥剤を用いてあるいは用いずに、室温〜１０５℃の間で２〜７２時間これを乾燥すること。
【請求項７】
該２−アミノ−４−メチルピリジンが２．０〜３．５モル当量である請求項６に記載の方法。
【請求項８】
粗リファキシミンを析出させるために加える水が溶解に用いたエチルアルコールの質量に対し１５質量％〜７０質量％である請求項６に記載の方法。
【請求項９】
粗リファキシミンに水を加えた後、結晶化させるため温度を２８℃〜３２℃まで下げ、
得られる懸濁液を４０℃〜５０℃で６〜２４時間撹拌し、
懸濁液を１５分間〜１時間の間に０℃に冷却し、
懸濁液をろ過し、得られる固体を水で洗浄し、そして、洗浄した固体を水分含量が４．５％以下になるまで乾燥する
リファキシミンαを製造する請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
該水分含量が２．０％〜３．０％である請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
粗リファキシミンに水を加えた後、結晶化させるため温度を２８℃〜３２℃まで下げ、
得られる懸濁液を４０℃〜５０℃で６〜２４時間撹拌し、
懸濁液を１５分間〜１時間０℃に冷却し、
懸濁液をろ過し、得られる固体を水で洗浄し、そして、洗浄した固体を水分含量が４．５％以上になるまで乾燥する
リファキシミンβを製造する請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
該水分含量が５．０％〜６．０％である請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
粗リファキシミンに水を加えた後、結晶化させるため温度を２８℃〜３２℃まで下げ、
得られる懸濁液を４０℃〜５０℃で６〜２４時間撹拌し、
懸濁液を１５分間〜１時間０℃に冷却し、
懸濁液をろ過し、得られる固体を水で洗浄し、そして、洗浄した固体を水分含量が１．０％〜２．０％になるまで乾燥する
リファキシミンγを製造する請求項６に記載の方法。
【請求項１４】
下記を含む、リファキシミンαの製造方法：
リファキシミンγを体積比７：３のエチルアルコール／水の混合溶媒に懸濁させること、
撹拌下に４〜３６時間、懸濁液を３８℃〜５０℃で加熱すること、
懸濁液をろ過すること、
得られる固体を水で洗浄すること、および、
洗浄した固体を水分含量が４．５％以下になるまで乾燥すること。
【請求項１５】
該水分含量が２．０％〜３．０％である請求項１２に記載の方法。
【請求項１６】
下記を含む、リファキシミンβの製造方法：
リファキシミンγを容量比７：３のエチルアルコール／水の混合溶媒に懸濁させること、
撹拌下に４〜３６時間、懸濁液を３８℃〜５０℃で加熱すること、
懸濁液をろ過すること、
得られる固体を水で洗浄すること、および、
洗浄した固体を水分含量が４．５％以上になるまで乾燥すること。
【請求項１７】
該水分含量が５．０％〜６．０％である請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
下記を含む、リファキシミンγの製造方法：
リファキシミンαまたはβをエチルアルコールに５０℃〜６０℃で溶解すること、
７：３に等しいエチルアルコール／水の体積比になるまで脱塩水を加えること、
強撹拌下に溶液を３０℃まで冷却すること、
さらに得られる懸濁液を６〜２４時間で０℃に冷却すること、
該懸濁液をろ過すること、
得られる固体を水で洗浄すること、および、
固体を水分含量が２．０％以下になるまで乾燥すること。
【請求項１９】
リファキシミンαを、５０％より高い相対湿度の周囲環境内で、該リファキシミンαがリファキシミンβに転換されるまで１２〜４８時間保たれること含むリファキシミンβの製造方法。
【請求項２０】
リファキシミンβを、大気圧下または真空下、あるいは乾燥剤の存在下、室温〜１０５℃で、該リファキシミンβがリファキシミンαに変換されるまで２〜７２時間乾燥することを含む、リファキシミンαの製造方法。
【請求項２１】
所定量のリファキシミンα、リファキシミンβまたはリファキシミンγを経口投与に適した賦形剤と共に含む配合物。
【請求項２２】
該賦形剤が、被覆および非被覆錠剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、糖衣錠剤、トローチ剤、カシェ剤、丸薬および／または散剤の製造に適したものである請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
所定量のリファキシミンα、リファキシミンβまたはリファキシミンγを局所治療に適した賦形剤と共に含む組成物。
【請求項２４】
該賦形剤が、軟膏、ポマード剤、クリーム剤、ゲル剤、およびローション剤の製造に適したものである請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
所定量のリファキシミンα、リファキシミンβ、またはリファキシミンγまたはこれらの任意の組合せを製薬上許容される賦形剤と共に含む配合物。
【請求項２６】
請求項１に記載のリファキシミンαを製薬上許容される賦形剤と共に含む組成物。
【請求項２７】
請求項３に記載のリファキシミンβを製薬上許容される賦形剤と共に含む組成物。
【請求項２８】
請求項５に記載のリファキシミンγを製薬上許容される賦形剤と共に含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リファキシミン（ｒｉｆａｘｉｍｉｎ）の結晶多形体、それらの製造方法および医薬におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
リファキシミン（ＩＮＮ、非特許文献１参照）はリファマイシン（ｒｉｆａｍｙｃｉｎ）系に属する抗生物質である。特にそれは特許文献１に記載され、特許請求されたピリド−イミダゾ  リファマイシンである。特許文献２にはリファマイシンＯ（非特許文献２参照）を原料とする製造方法が記載され、特許請求されている。
【０００３】
両特許には、リファキシミンの精製が包括的に記載されており、結晶化を適切な溶媒または溶媒系中で実施することができることが述べられ、いくつかの実施例中で反応からの生成物が７：３のエチルアルコール／水の混合液から結晶化でき、大気圧下および真空下のどちらでも乾燥させることができることを要約して示している。これら特許にはどちらも結晶化および乾燥の実験条件が開示されておらず、生じる生成物に特有の結晶学的特徴もまったく開示されていない。
【０００４】
様々な多形型の存在について以前は知られていなかったし、従って両特許に記載された実験条件は、生成物自体の結晶学的側面とは別に、化学的観点から見て適切な純度を有する均質な生成物を製造するために開発されている。
【０００５】
今回予想外に、溶媒だけでなく、結晶化および乾燥のどちらも実施する時間と温度の条件に応じて形成される、いくつかの多形型が存在することが発見された。
【０００６】
これらの規則正しい多形型は、そのそれぞれの固有の回折図に基づいてリファキシミンα（図１）およびリファキシミンβ（図２）と同定され、一方、非晶質成分の含量が高く結晶性が乏しい型は本出願ではリファキシミンγ（図３）と同定される。
【０００７】
リファキシミンの多形型は、粉末Ｘ線回折を用いて特徴づけられる。
【０００８】
これら多形型の同定および特徴づけ、ならびに同時にこれらを得るための実験条件の定義は、リファキシミンのようにヒトおよび動物のどちらでも使用する医薬製剤として販売されている、薬理活性を与えられた化合物にとって非常に重要である。医薬製剤中で有効成分として使用できる化合物の多形型性が薬物の薬理学的−毒物学的特性に影響を与える可能性があることは、良く知られている。ある有効成分の異なる多形型は、異なる生物学的利用度、溶解度、安定性、色、圧縮性、流動性、および作業性を有することができ、その結果、毒物学的安全性、臨床上の有効性、および生産性効率のプロファイルを改変させる。
【０００９】
薬物を販売するための承認の交付を規制している当局が、有効成分の製造方法が標準化されており、製造バッチの多形型性に関して均質で信頼できる結果が得られるように制御されていることを、要求していることにより、様々な多形型の重要性が確認される（非特許文献３）。
【００１０】
上述の標準化の必要性は、異なる製造者によって作製された異なるリファンピシン（ｒｉｆａｍｐｉｃｉｎ）（ＩＮＮ）製造バッチが異なる多形型特徴を示し、その結果、これらが異なる溶解プロファイル、したがってそれぞれの薬理特性の互変を示すことを確かめた非特許文献４によって、リファマイシン抗生物質の分野だけでもさらに強まった。
【００１１】
先行の特許である特許文献１および特許文献２に包括的に開示されている結晶化および乾燥の方法を適用することにより、ある実験条件下ではリファキシミンの乏しい結晶形が得られ、他の実験条件下ではリファキシミンの他方の結晶多形型が得られることが判明した。さらに、上記特許には開示されていないいくつかのパラメータ（たとえば、保存条件や周囲の相対湿度の条件）が、多形型の形成に驚くべき影響を与えることが判明した。
【００１２】
本特許出願のリファキシミンの多形型は、以前には認められてもいないし、仮定されてもいない。当時の一般的な考えは、結晶化、乾燥および保存に用いる条件とは無関係に、記載された条件の範囲内で選択された方法がどれであるかに拘わらずただ１つの均質な生成物が必ず得られるということである。
【００１３】
今回、α型、β型およびγ型の形成が、結晶化溶媒中の水の存在、生成物を結晶化する温度、および乾燥段階の終わりに生成物中に存在する水の量に依存することが判明した。
【特許文献１】イタリア特許第１１５４６５５号公報
【特許文献２】ヨーロッパ特許第０１６１５３４号公報
【非特許文献１】メルクインデックス第１３版、８３０４
【非特許文献２】メルクインデックス第１３版、８３０１
【非特許文献３】ＥＵ医薬品委員会（ＣＰＭＰ）／品質作業部会（ＱＷＰ）／９６、２００３−新活性物質の化学に関する指針の通達；ＥＵ医薬品委員会／日米ＥＵ医薬品規制調和国際会議（ＩＣＨ）／３６７／９６−指針明細の通達：新医薬品の規格及び試験方法の設定：化学物質；施行日：２０００年５月
【非特許文献４】Ｈｅｎｗｏｏｄ  Ｓ．Ｑ．、ｄｅＶｉｌｌｉｅｒｓ  Ｍ．Ｍ．、Ｌｉｅｂｅｎｂｅｒｇ  Ｗ．およびＬｏｅｔｔｅｒ  Ａ．Ｐ．、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、２６（４）、４０３〜４０８、２０００年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、リファキシミンのα型、β型およびγ型が合成された、そしてこれらが本発明の目的である。
【００１５】
さらに、固体状態のリファキシミン中における水の存在は可逆的であり、適切な周囲条件下で水の吸収および／または放出が起こり得ることが判明した。その結果、リファキシミンは１つの型から別の型に変化しやすく、またこれに溶解や再結晶化する必要はなしに固体状態に維持される。たとえば、多形αは、水分含量が４．５％を超えるまで水和によって水を加えることにより多形βに変わり、今度はこれが、水分含量が４．５％より低くなるまで乾燥させることにより多形αに変わる。
【００１６】
これらの結果によって、工業的製造における、たとえば結晶化した生成物の洗浄、最終生成物の保存条件、あるいは生成物を保存する容器の特徴など以前は生成物の多形型性の決定に重要であるとみなされていなかったいくつかの工程の条件が決まるので、これらの結果は著しく重要である。
【００１７】
上述のα型、β型およびγ型は、リファキシミンを含む医薬製剤の製造における純粋で均質な生成物として有利に使用することができる。
【００１８】
以前に示されているように、特許文献２に開示され特許請求されている、リファマイシンＯからリファキシミンを製造する方法は、得られた生成物の精製および同定の点で不十分である。これはまた、例えば、工業的使用には不適切な非常に長い反応時間、１６〜７２時間のような点に関して合成の観点からも、さらに、反応混合液中に形成されるであろう酸化されたリファキシミンのそのままでの還元を実現できないので、いくらかの制限が見られる。
【００１９】
従って、本発明のさらなる目的は、本明細書中で生成物として特許請求され、かつ有効成分を含む医薬製剤の製造において定義され、均質な有効成分として使用可能なものである、リファキシミンのα型、β型およびγ型を工業的に製造する改良された方法を提供することである。
【００２０】
上述のように、リファキシミン（ＩＮＮ）として知られている抗生物質のα型、β型およびγ型、その生成方法、ならびに経口または局所投与ための医薬製剤の製造における使用が、本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
リファキシミンαおよびリファキシミンβと命名されたリファキシミン（ＩＮＮ）抗生物質の結晶多形型、ならびにリファキシミンγと命名された結晶性の低い型が発見された。これらの型は、経口および局所使用のための医薬製剤の製造に有用であり、粗リファキシミンをエチルアルコール中で加熱溶解し、所定の温度かつ所定の時間、水を加えることにより生成物を結晶化することによって実施される、結晶化方法によって得られる。結晶化の後、最終生成物中で特定の水分含量に達するまで、制御された条件下で乾燥を実施する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明の一実施形態は、１モル当量のリファマイシンＯを過剰の２−アミノ−４−メチルピリジン、好ましくは２．０〜３．５モル当量と、１：１〜２：１の体積比の水およびエチルアルコールからなる混合溶媒中で、２〜８時間、４０℃〜６０℃の温度で反応させることを含む。
【００２３】
反応の最後に、反応マスを室温まで冷却し、反応中に形成される少量の酸化されたリファキシミンを還元するために、激しい攪拌下で、水、エチルアルコールおよび濃塩酸水溶液中のアスコルビン酸溶液を加える。最後に、反応で使用した過剰の２−アミノ−４−メチルピリジンをさらに除去するために、濃塩酸水溶液をさらに加えることによってｐＨを約２．０にする。この懸濁液をろ過し、得られた固体を反応で使用したものと同じ水／エチルアルコール混合溶媒で洗浄する。このような半完成物は“粗リファキシミン”と呼ばれる。
【００２４】
粗リファキシミンは、続く精製ステップに直接供されうる。あるいは、半完成物を長期間保存する場合は、粗リファキシミンを真空下、６５℃未満の温度で６〜２４時間乾燥させることができ、このような半完成物は“乾燥粗リファキシミン”と呼ばれる。
【００２５】
このようにして得られた粗リファキシミンおよび／または乾燥粗リファキシミンは、４５℃〜６５℃の温度でエチルアルコールに溶かし、水を好ましくは溶解に使用したエチルアルコールの質量に対して１５質量％〜７０質量％加えることによって結晶化させ、得られた懸濁液を攪拌下、５０℃〜０℃で、４〜３６時間維持することによって精製する。
【００２６】
懸濁液をろ過し、得られた固体を水で洗浄し、真空下または常圧下、乾燥剤を用いまたは用いずに、室温〜１０５℃で２〜７２時間乾燥させる。
【００２７】
α型、β型およびγ型の実現は、結晶化のために選択された条件に依存する。具体的には、結晶化を実施する混合溶媒の組成、結晶化後に反応混合液を維持する温度、およびその温度を維持する時間が重要であることが証明されている。
【００２８】
より正確には、リファキシミンγは、析出を開始させるために溶液の温度を２８℃〜３２℃にし、得られた懸濁液をさらに０℃まで冷却して６〜２４時間この温度で維持した場合に、得られる。
【００２９】
懸濁液をろ過し、固体を脱イオン水で洗浄し、水分含量が１．０％〜２．０％に達するまで乾燥させる。
【００３０】
リファキシミンαおよびβは、析出を開始させるために温度をまず２８℃〜３２℃にし、その後懸濁液を４０℃〜５０℃にして６〜２４時間この温度で維持し、その後懸濁液を１５分間〜１時間、０℃まで急速に冷却し、ろ過し、固体を水で洗浄した後乾燥させた場合に、得られる。
【００３１】
この乾燥ステップは、リファキシミンのαおよびβの多形型を得るのに重要な役割を果たし、乾燥後に生成物中に存在する残留水の量を調べるために、水分含量を決定する適切な方法、例えばカールフィッシャー法などによって調べられなければならない。
【００３２】
乾燥中におけるリファキシミンαまたはリファキシミンβの精製は、最後に残っている水の量、すなわち４．５％より高いか低いかに依存しており、この水の割合の重要な限界点に達する圧力および温度の実験条件からではない。実際、水分含量に多少がある２つの多形型は、各多形型に特徴的な水の割合に達するのに必要な時間だけ乾燥を実施すれば、真空下または大気圧下、室温または高温で、乾燥剤を存在させてまたは存在させずに、得ることができる。
【００３３】
多形型βは、結晶化して水で洗浄した生成物の乾燥を、カールフィッシャー法での測定によって４．５％より高い、好ましくは５．０％〜６．０％の水分含量で停止した場合に得られる。多形型αは、４．５％未満、好ましくは２．０％〜３．０％の値に達するまで乾燥を続けることによって得られる。リファキシミンのγ型ならびにαおよびβ型のいずれもが吸湿性であり、周囲環境中、圧力および湿度の適切な条件の存在下で可逆的に水を吸収し、１つの型から別の型に変化しやすい。
【００３４】
多形型αは、５０％より高い相対湿度の周囲環境中で１２〜４８時間維持した場合に多形型βに変わり、今度はこれが、４．５％より低い、好ましくは２．０％〜３．０％からなる水分含量に達するまで乾燥させることによって多形型αに変わる。
【００３５】
γ型とαおよびβ型との間では別の種類の変化が起こる。これは、リファキシミンの析出の間に維持する温度に依存して起こる。
【００３６】
具体的には、リファキシミンのγ型の懸濁液をエチルアルコール／水の７：３（Ｖ／Ｖ）の混合溶媒中、３８℃〜５０℃の温度で激しく攪拌しながら長時間、好ましくは６〜３６時間維持することによって、γ型がαまたはβ型に変わる。
【００３７】
ろ過し、脱イオン水で洗浄し、その後４．５％より高い、好ましくは５．０％〜６．０％の水分含量に達するまで乾燥することによって多形型βが生じ、一方、４．５％より低い、好ましくは２．０％〜３．０％の水分含量に達するまで乾燥を続けることによってα型が得られる。
【００３８】
リファキシミンαおよびβは、エチルアルコールに溶かし、その後生じた溶液をγ型の調製について既に記載したように処理することによってリファキシミンγに変えることができる。
【００３９】
このような１つの型から別の型への変化は、医薬製剤の生成に所望される型を得るための代替製造方法になり得るので、本発明の範囲において非常に重要である。したがって、リファキシミンγのリファキシミンαまたはβへの変換を有効な工業的様式で可能にする方法、リファキシミンαまたはβのリファキシミンγへの変換を有効な工業的様式で可能にする方法、リファキシミンαのリファキシミンβへの変換あるいはリファキシミンβのリファキシミンαへの変換を有効な工業的様式で可能にする方法は、本発明の重要な部分である。
【００４０】
リファキシミンγをリファキシミンαまたはリファキシミンβに変換することに関する方法は、リファキシミンγを７：３の体積比のエチルアルコール／水からなる混合溶媒に懸濁させること、３８℃〜５０℃の温度に達するまで懸濁液を加温し、激しい攪拌下、６〜３６時間この温度で維持することを含む。その後、懸濁液をろ過し、固体を水で洗浄し、乾燥させ、カールフィッシャー法での測定によって５．０％〜６．０％の水分含量に達するまで乾燥を続けた場合に多形型βが生じ、２．０％〜３．０％の水分含量に達するまで乾燥を続けた場合に多形型αが生じる。
【００４１】
リファキシミンαまたはβから出発してγ型を得る方法は、５０℃〜６０℃の温度で攪拌しながらαまたはβ型をエチルアルコールに溶かすこと、エチルアルコール／水の体積比が７：３に達するまで脱イオン水を加えること、激しい攪拌下で溶液を３０℃まで冷却すること、豊富に生じた析出物を０℃まで冷却すること、ならびに溶液を攪拌下、０℃で６〜２４時間維持することを含む。その後、懸濁液をろ過し、固体を水で洗浄し、２．０％未満の水分含量に達するまで乾燥させ、これによりリファキシミンγを得る。
【００４２】
α型をβ型に変換することに関する方法は、粉末形態のリファキシミンαを、粉末状態で４．５％より高い水分含量を得るために、５０％より高い相対湿度の周囲環境中に必要な時間、一般には１２〜４８時間維持することからなる。
【００４３】
β型をα型に変換することに関する方法は、リファキシミンβの粉末を、粉末状態で４．５％未満、好ましくは２．０％〜３．０％の水分含量を得るために、真空下または常圧条件下で、乾燥剤を用いてまたは用いずに、室温〜１０５℃で、２〜７２時間の乾燥に供することからなる。
【００４４】
上記議論から、生成物の保存段階の間、周囲条件が生成物の水分含量を変化させないように特定の注意を払わなければならないことが明らかである。これは、湿度が制御された周囲環境中または外部の周囲環境との有意な水分交換が可能でない密閉容器中に生成物を保存することによって成される。
【００４５】
リファキシミンαと呼ぶ多形型は、４．５％未満、好ましくは２．０％〜３．０％の水分含量によって、また、回折角２θの値６．６°；７．４°；７．９°；８．８°；１０．５°；１１．１°；１１．８°；１２．９°；１７．６°；１８．５°；１９．７°；２１．０°；２１．４°；２２．１°でピークを示す粉末Ｘ線回折図（図１に報告する）により特徴づけられる。リファキシミンβと呼ぶ多形型は、４．５％より高い、好ましくは５．０％〜６．０％の水分含量によって、また、回折角２θの値５．４°；６．４°；７．０°；７．８°；９．０°；１０．４°；１３．１°；１４．４°；１７．１°；１７．９°；１８．３°；２０．９°でピークを示す粉末Ｘ線回折図（図２に報告する）により特徴づけられる。
【００４６】
リファキシミンγと呼ぶ多形型は、乏しい結晶性により、はるかに乏しい粉末Ｘ線回折図によって特徴づけられている。図３に報告するように、有意なピークは、回折角２θの値５．０°；７．１°；８．４°にある。
【００４７】
回折図は、ブラッグ−ブレンターノ  ジオメトリ（Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ  ｇｅｏｍｅｔｒｙ）を備えたＰｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’ｐｅｒｔ装置によって、以下の操作条件下で測定された。
Ｘ線管：銅
使用した放射線：Ｋ（α１）、Ｋ（α２）
発生装置の電圧および電流：ＫＶ４０、ｍＡ４０
モノクロメーター：グラファイト
ステップサイズ：０．０２
ステップ当たりの時間：１．２５秒
開始および最終角２θ値：３．０°、３０．０°
【００４８】
分析した試料中に存在する水の含量の評価は、常にカールフィッシャー法によった。
【００４９】
α型、β型およびγ型は、経口および局所のどちらでも使用するための、リファキシミンを含む、抗生物質活性を有する医薬製剤の製造に有利に使用することができる。用量は一般に、大人１人あたり１０ｍｇ〜１０ｇ／日、好ましくは２０ｍｇ〜５ｇ／日である。リファキシミンα、βまたはγがエリスロマイシン、フルオロキノロン類、バンコマイシン、テトラサイクリン類、トリメトプリム、フシジン酸、イソニアジド、ホスホマイシン、クロファジミン、ダプソン、アミノシドなど他の周知の抗生物質と組み合わされる場合は、リファキシミンの用量は適切に調節されうる。
【００５０】
経口使用のための医薬製剤は、リファキシミンαまたはβまたはγと共に通常の賦形剤、たとえばマンニトール、ラクトース、ソルビトールなどの希釈剤；デンプン、ゼラチン、糖、セルロース誘導体、天然ゴム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤；タルク、ステアレート、水添植物油、ポリエチレングリコール、コロイド状二酸化ケイ素などの潤滑剤；デンプン、セルロース、アルギネート、ゴム、網状ポリマーなどの崩壊剤；着色料、香料および甘味剤を含む。
【００５１】
経口経路によって投与可能なすべての固体製剤、たとえば被覆および非被覆錠剤、軟質および硬質ゼラチンから作製されるカプセル剤、糖衣錠剤、トローチ剤、カシェ剤、丸薬および密封小包内の散剤を本発明の範囲内で使用することができる。
【００５２】
局所使用のための医薬製剤は、リファキシミンαまたはβまたはγと共に通常の賦形剤、たとえば白色ワセリン、白ろう、ラノリンおよびその誘導体、ステアリルアルコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪族ポリオキシエチレンアルコールのエーテル、脂肪族ポリオキシエチレン酸のエステル、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリル、モノステアリン酸プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイド状ケイ酸アルミニウムおよびマグネシウム、アルギン酸ナトリウムを含む。
【００５３】
すべての局所製剤、例えば軟膏、ポマード剤、クリーム剤、ゲル剤およびローション剤を本発明の範囲内で使用することができる。
【実施例】
【００５４】
以下に、実施例により本発明を説明するが、これら実施例により本発明を制限するものではない。これらの結果は、上述の結晶化および乾燥条件を操作することによってα型、β型およびγ型が得られることを示している。
【００５５】
実施例１
粗リファキシミンおよび乾燥粗リファキシミンの製造
機械式撹拌機、温度計および還流コンデンサー付きの三口フラスコに、１２０ｍｌの脱塩水、９６ｍｌのエチルアルコール、６３．５ｇのリファマイシンOおよび２７．２ｇの２−アミノ−４−メチルピリジンが室温で連続的に入れられる。入れた後、反応マスは４７±３℃に加熱され、この温度で５時間撹拌下に保たれ、次いで、２０±３℃に冷却され、そして、９ｍｌの脱塩水、１２．６ｍｌのエチルアルコール、１．６８ｇのアスコルビン酸および９．２８ｇの濃塩酸水溶液からなる、別途作成された、混合液を３０分間で添加される。添加の終りに、反応マスは撹拌下に３０分間内温２０±３℃で保たれ、次いで、同温で、７．７２ｇの濃塩酸がｐＨ２．０になるまで滴下される。
【００５６】
添加の後、反応混合物は、常に内温２０℃で、３０分間撹拌下に保たれ、次いで、析出物はろ過され、３２ｍｌの脱塩水と２５ｍｌのエチルアルコールからなる混合溶媒により洗浄される。得られた“粗リファキシミン”（８９．２ｇ）は真空下に室温で１２時間乾燥して、６４．４ｇの“乾燥粗リファキシミン”を得る。これは水分含量が５．６％であり、多形型βに対応する回折図を示す。真空下にさらに恒量になるまで乾燥することにより生成物は６２．２ｇの水分含量２．２％である乾燥粗リファキシミンを与え、その回折図は多形型αに対応する。
【００５７】
この生成物は吸湿性であり、得られた多形型は可逆性である。すなわち、多形型αは、相対湿度および暴露時間に応じて、水分含量４．５％以上になるまで大気湿分から水を吸収し、多形型βに変わり、逆に、これが乾燥によって水の一部を失って、水分含量２．０％〜３．０％の多形型αに変わる。
【００５８】
実施例２
リファキシミンγの製造
１６３．３ｍｌのエチルアルコールおよび６２．２ｇの乾燥粗リファキシミンが機械式撹拌機、温度計および還流コンデンサー付きの三口フラスコに室温で入れられる。懸濁液は固体が完全に溶解するまで撹拌下に５７±３℃に加熱され、この温度で７０ｍｌの脱塩水が３０分内に加えられる。添加終了後温度は４０分内に３０℃にされ、この温度で多くの結晶が得られるまで保たれ、次いで温度はさらに２時間かけて０℃へ下げられ、この温度で６時間保たれる。次いで懸濁液はろ過され、固体は１８０ｇの脱塩水で洗浄される。
【００５９】
真空下に室温で恒量になるまで乾燥して、水分含量１．５％である５２．７ｇのリファキシミンγが得られる。
【００６０】
γ型は、回折角２θ５．０°；７．１°；８．４°に有意なピークを示す粉末Ｘ線回折図から特徴づけられる。
【００６１】
実施例３
リファキシミンαの製造
６２．２ｇの乾燥粗リファキシミンおよび１６３．３ｍｌのエチルアルコールが機械式撹拌機、温度計および還流コンデンサー付きの三口フラスコに室温で入れられる。懸濁液は固体が完全に溶解するまで撹拌下に５７±３℃に加熱され、この温度で７０ｍｌの脱塩水が３０分内に添加される。添加終了後温度は４０分内に３０℃にされ、この温度で多くの結晶が得られるまで保たれる。次いで約４０℃にされ、この温度で２０時間撹拌下に保たれる。次いで温度はさらに３０分かけて０℃へ下げられ、すぐに懸濁液はろ過される。固体は１８０ｍｌの脱塩水で洗浄され、真空下に室温で質量一定になるまで乾燥して、水分含量２．５％であり、角２θの値６．６°；７．４°；７．９°；８．８°；１０．５°；１１．１°；１１．８°；１２．９°；１７．６°；１８．５°；１９．７°；２１．０°；２１．４°；２２．１°のピークを示す粉末Ｘ線回折図を有する５１．９ｇのリファキシミンαが得られる。
【００６２】
実施例４
リファキシミンαの製造
８９．２ｇの粗リファキシミンおよび１７０ｍｌのエチルアルコールが機械式撹拌機、温度計および還流コンデンサー付きの三口フラスコに室温で入れられ、次いで、懸濁液は固体が完全に溶解するまで撹拌下に５７±３℃に加熱される。温度は５０℃にされ、次いでこの温度で３０分内に５１．７ｍｌの脱塩水が添加される。添加終了後温度は１時間で３０℃にされ、この温度で多くの結晶が得られるよう保たれる。懸濁液の温度は４０℃にされ、この温度で２０時間撹拌下に保たれ、次いで温度はさらに３０分かけて０℃へ下げられ、すぐに懸濁液はろ過される。固体は２４０ｍｌの脱塩水で洗浄され、真空下に６５℃で恒量になるまで乾燥して、水分含量２．５％である４６．７ｇのリファキシミンαが得られる。
【００６３】
実施例５
リファキシミンαの製造
懸濁液を保持する温度を５０℃に上げ、この温度で懸濁液を保持する時間を７時間に短縮して、実施例３が繰り返される。得られる製造物は実施例3と同じものである。
【００６４】
実施例６
リファキシミンβの製造
実施例３に従って、乾燥粗リファキシミンの結晶化が行なわれる。減圧下、室温での乾燥は、カール・フィッシャー法で調べられ、水分含量が５．０％になると停止される。角２θの値５．４°；６．４°；７．０°；７．８°；９．０°；１０．４°；１３．１°；１４．４°；１７．１°；１７．９°；１８．３°；２０．９°のピークを示す粉末Ｘ線回折図から特徴づけられる５２．６ｇのリファキシミンβが得られる。
【００６５】
実施例７
リファキシミンγから出発するリファキシミンαの製造
５ｇのリファキシミンγが機械式撹拌機、温度計および還流コンデンサー付きの５０ｍｌ容フラスコ中で、１３ｍｌのエチルアルコールと５．６ｍｌの脱塩水からなる混合溶媒に懸濁され、懸濁液は撹拌下に２４時間４０℃加熱される。次いで懸濁液はろ過され、固体は水で洗浄され、次いで室温で恒量になるまで乾燥される。多形型αに対応する粉末Ｘ線回折図を示し、水分含量が２．６％である４ｇのリファキシミンが得られる。
【００６６】
実施例８
リファキシミンαから出発するリファキシミンγの製造
１５ｇのリファキシミンαおよび５２．４ｍｌのエチルアルコールが機械式撹拌機、温度計および還流コンデンサー付きの２５０ｍｌ容三口フラスコに室温で入れられる。懸濁液は固体が完全に溶解するまで撹拌下に５０℃に加熱される。
【００６７】
透明な溶液は撹拌下に２２．５ｍｌの脱塩水が３０分かけて加えられ、３０℃に冷され、この温度で３０分間保たれる。形成された懸濁液は強撹拌下に０℃まで冷却され、この温度で６時間保たれる。この時間終了後に、懸濁液の一部が採取され、ろ過され、脱塩水で洗浄され、減圧化に３０℃で恒量になるまで乾燥される。
【００６８】
こうして得られた生成物、３．７ｇ、はγ型に一致した回折図を示し、水分含量１．７％である。
【００６９】
残りの懸濁液が強撹拌下に０℃でさらに１８時間保たれ、次いでろ過され、脱塩水で洗浄され、減圧化に３０℃で恒量になるまで乾燥される。γ型に一致した回折図を示し、水分含量１．６％である９ｇの生成物が得られる。
【００７０】
実施例９
リファキシミンβから出発するリファキシミンαの製造
５ｇの水分含量５．０％であるリファキシミンβが真空下に３０℃で８時間乾燥させ、４．８５ｇの水分含量２．３％であるリファキシミンαが得られる。
【００７１】
実施例１０
リファキシミンαから出発するリファキシミンβの製造
５ｇの水分含量２．５％であるリファキシミンαが硝酸カルシウム四水塩の飽和水溶液によって作られる相対湿度５６％である雰囲気内に４０時間保たれる。この後に５．１７ｇの水分含量５．９％であるリファキシミンβが得られる。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明のリファキシミンα、βおよびγは、リファキシミン（ＩＮＮ）を含む医薬製剤の製造における純粋で均質な生成物として有利に使用することができる。また、工業的製造における、たとえば結晶化した生成物の洗浄、最終生成物の保存条件、あるいは生成物を保存する容器の特徴など以前は生成物の多形型性の決定に重要であるとみなされていなかったいくつかの工程の条件を決めることができ、純粋で均質な生成物を得ることが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】リファキシミンαの粉末Ｘ線回折図である。
【図２】リファキシミンβの粉末Ｘ線回折図である。
【図３】リファキシミンγの粉末Ｘ線回折図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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