(57)【要約】【課題】乳房Ｘ線写真における局在した微小石灰化陰影の組織学的分類の可能性を定量的に解析し、その値を客観的な判断材料として放射線科医に提示することにより、治療方針の決定支援を行うためのコンピュータ支援診断システムの利用に供される石灰化陰影組織学的分類方法を提供すること。【解決手段】経験のある放射線科医が組織学的分類を推定するときに使用する５つの主観的な特徴量を正確に定量化した５つの客観的な特徴量を決定し、これら５つの客観的な特徴量を入力したベイズ識別機によって石灰化陰影を５つの組織学的分類に識別する。【選択図】図１
2005066194.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
乳房Ｘ線写真において局在する石灰化陰影を組織学的に分類するためのベイズ識別機を用いた石灰化陰影組織学的分類方法であって、前記局在する石灰化陰影の抽出とそれら石灰化陰影の分布により特定されるクラスター領域の決定をするとともに、前記石灰化陰影の大小不揃いの特徴量を定量化するために前記クラスター領域に存在する各石灰化陰影間の面積の変動係数から該特徴量を抽出し、更に前記石灰化陰影の濃淡不揃いの特徴量を定量化するために前記クラスター領域に存在する各石灰化陰影間の濃度値の標準偏差から該特徴量を抽出し、更に前記石灰化陰影の形状の歪さの特徴量を定量化するために前記クラスター領域内に存在する各石灰化陰影をその重心から複数の領域に分割するとともにそれら分割された各領域において前記重心からの距離の最大値及び最小値の標準偏差から該特徴量を抽出し、更に前記石灰化陰影の分布の区域型の広がりの特徴量を定量化するために前記クラスター領域をその重心から複数の領域に分割するとともにそれら分割された各領域において前記重心からの距離の最大値及び最小値の標準偏差から該特徴量を抽出し、更に前記石灰化陰影の分布の乳頭方向への広がりの特徴量を定量化するために前記クラスター領域の重心と前記乳頭の重心を結ぶ主線とそのクラスター領域に存在する各石灰化陰影の重心からその主線までの距離の平均と、前記クラスター領域の重心を通って前記主線と直行する副線とクラスター領域に存在する各石灰化陰影の重心からその副線までの距離の平均との比率から該特徴量を抽出して、これら抽出した５つの特徴量を前記ベイズ識別機の入力データとすることを特徴とする石灰化陰影組織学的分類方法。
【請求項２】
前記石灰化陰影の組織学的分類は、悪性の浸潤癌、非浸潤癌Comedo型、非浸潤癌Non-Comed型と良性の乳腺症、線維腺腫の５つの分類であることを特徴とする請求項１に記載の石灰化陰影組織学的分類方法。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の石灰化陰影組織学的分類方法を実行するコンピュータプログラムを記録した記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、コンピュータを用いて局在した微小石灰化陰影の組織学的分類の可能性を定量的に解析し、その値を客観的な判断材料として放射線科医に提示することにより、治療方針の決定支援を行うためのコンピュータ支援診断システムの利用に供される石灰化陰影組織学的分類方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年の食生活の欧米化に伴い、日本においても乳癌の罹患率が増加の傾向にある。乳癌は、早期段階で発見し早期治療を施すことができれば死亡率はそれほど高くない。そのため、厚生労働省は乳房Ｘ線写真（マンモグラム）による乳癌検診を実施することを始めた。乳房Ｘ線写真による検査方法は、早期段階の石灰化陰影または腫瘤陰影の検出を高い感度で行うことができる検査方法である。
【０００３】
この方法では多くの異常陰影の検出が可能であるが、発見される異常陰影は早期段階のものが含まれるために、その良悪性の判断は非常に困難となる。実際に、既に乳癌Ｘ線写真を用いた乳癌検診が行われている米国では、悪性を疑い生体検査を行った症例のうち実際に癌であった症例は、１５％〜３０％であったことが報告されている。
【０００４】
腫瘤陰影の場合には、超音波検査で良悪性の判断をするための付加的な情報を得ることができるが、石灰化陰影の場合には、超音波検査で陰影を検出できないことから、乳房Ｘ線写真のみによる良悪性の判断となり、その良悪性の判断はさらに困難となる。それゆえ、乳房Ｘ線写真における石灰化陰影の良悪性の可能性を提示することによって医師の判断を支援するコンピュータ支援診断システム（ＣＡＤ：Computer-Aided Diagnosis）に関する研究が行われてきた。
【０００５】
例えば、非特許文献１には局在した石灰化陰影から８個の特徴量を抽出し、その値をニューラルネットワークに入力することにより、悪性の可能性を出力する方法が開示されている。非特許文献２〜４には様々な形状あるいはテクスチャの特徴量を用いることにより、良性と悪性の石灰化陰影を解析する方法が開示されている。非特許文献５には３つの形状の情報を入力としたＮＮ法によって石灰化陰影の良悪性を分類したものが開示されている。これらに開示されている結果は、コンピュータを用いた解析により、局在した石灰化陰影の良悪性の識別を高い精度で行うことができることを示している。
【０００６】
放射線科医は、主観的な判断基準で良悪性の判断を行っているため、コンピュータによる客観的で定量的な判断材料は、良悪性の判断の支援をするに違いない。 非特許文献１には、コンピュータによる悪性度を提示した場合と提示しなかった場合に放射線科医の診断性能がどのように変化するのかの観察者実験が行なわれている。実験の結果、コンピュータによる悪性度を提示した場合の方が、提示しなかった場合に比べて放射線科医の診断性能が向上することが示された。つまり、このことは、放射線科医が診断性能を向上させるために、コンピュータの出力を“第二の意見”として利用することができたことを示している。
【０００７】
しかしながら、コンピュータ単独の診断性能の方が、コンピュータの出力を利用した放射線科医の診断性能よりも高いということも実験の結果、明らかになった。このことは、たとえコンピュータの識別結果が高くても放射線科医がその結果を完全に信じることができないということを意味している。
【０００８】
一般に、経験のある放射線科医は、生体検査を行うか経過観察にするのかは、組織学的な分類を考慮して判断している（非特許文献６〜８）。例えば、他の臓器に転移する恐れがある浸潤癌が予測される石灰化陰影を呈する場合には、すぐに生体検査が行われる。また、進行速度が速い非浸潤癌Comedo型が予測される石灰化陰影を呈する場合には、生体検査を施すか短い期間の経過観察が行われる。非浸潤癌Comedo型よりも危険でない非浸潤癌Non-Comed型が予測される石灰化陰影を呈する場合には、短い期間の経過観察が行われる。
【０００９】
乳腺症あるいは線維腺腫などの良性の石灰化陰影であると予測される場合には比較的長い期間の経過観察が行われる。それゆえ、これまでの悪性の可能性に加えて、新たに組織学的分類の可能性も提示するコンピュータ支援診断システムは、患者の治療方針を決定する際に、放射線科医の決定をさらに支援することができる可能性が高いと考えられる。
【００１０】
【非特許文献１】Y. Jiang, R. M. Nishikawa, D. E. Wolverton, C. E. Metz, M. L. Giger, R. A. Schmidt, C. J. Vyborny, and K. Doi, "Malignant and benign clustered microcalcifications: automated feature analysis and classification," Radiology 198, 671-678 (1996).
【非特許文献２】H. P. Chan, D. Wei, L. T. Niklason, M. A. Helvie, K. L. Lam, M. M. Goodsitt, and D. D. Adler, "Computer-aided classification of malignant/benign microcalcifications in mammography," Med. Phys. 21, 875 (1994).
【非特許文献３】H. P. Chan, B. Sahiner, N. Petric, M. A. Heavie, K. L. Lam, D. D. Adler and M. M. Goodsitt, "Computerized classification of malignant and benign microcalcifications on mammograms: texture analysis using an artificial neural network," Phys. Med. Biol. 42, 549-567, (1997).
【非特許文献４】H. P. Chan, B. Sahiner, K. L. Lam, N. Petric, M. A. Helvie, M. M. Goodsitt, and D. D Adler, "Computerized analysis of mammographic microcalcifications in morphological and texture feature spaces," Med. Phys. 25, 2007-2019 (1998).
【非特許文献５】L. Shen, R. M. Rangayyan, and J. E. L. Desautels, "Application of shape analysis to mammographic calcifications," IEEE Trans. Med. Imaging 13, 263-274 (1994).
【非特許文献６】D. B. Kopans, Breast imaging, second edition (Lippincott-Raven publishers, NY, 1997).
【非特許文献７】T. Morimoto and M. Sasa, Atlas of Screening Mammography (Digital-Press, Tokyo, 1996).
【非特許文献８】G. Sakamoto and S. Haga, Fundamental and clinic of ductal carcinoma in situ (Shinoharashinsha, Tokyo, 2001).
【特許文献１】特開２００２−１２５９６１号
【特許文献２】特開２００３−２２５２３１号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
乳房Ｘ線写真における局在した微小石灰化陰影は、早期乳癌の疑いのある異常陰影である。放射線科医は、微小石灰化陰影を発見した場合、可能性のある組織学的分類を考慮して、悪性を疑い生体検査を施すのか、あるいは良性を疑い経過観察にするのかの治療方針を決定しなければならない。
【００１２】
しかし、この決定は一般に難しい。そこで本発明は、コンピュータを用いて局在した微小石灰化陰影の組織学的分類の可能性を定量的に解析し、その値を客観的な判断材料として放射線科医に提示することにより、治療方針の決定支援を行うためのコンピュータ支援診断システムの利用に供される石灰化陰影組織学的分類方法を提供すること目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者は、 乳房Ｘ線写真における局在した石灰化陰影の組織学的分類の可能性を提示するコンピュータ支援診断システムの構築を行った。まず、経験のある放射線科医が組織学的分類を推定するときに使用する５つの主観的な特徴量を正確に定量化した５つの客観的な特徴量を決定した。
【００１４】
次に、決定した５つの客観的な特徴量が異なるタイプの組織学的分類の石灰化陰影間でどのような違いが見られるか比較して、これら５つの客観的な特徴量を入力したベイズ識別機によって石灰化陰影を５つの組織学的分類に識別し、システムの識別性能を調べた結果、これら５つの特徴量が有効であることを見出した。
【００１５】
つまり、本発明に係る石灰化陰影組織学的分類方法は、乳房Ｘ線写真において局在する石灰化陰影を組織学的に分類するためのベイズ識別機を用いた石灰化陰影組織学的分類方法であって、前記局在する石灰化陰影の抽出とそれら石灰化陰影の分布により特定されるクラスター領域を決定するとともに、前記石灰化陰影の大小不揃いの特徴量を定量化するために前記クラスター領域に存在する各石灰化陰影間の面積の変動係数から該特徴量を抽出し、更に前記石灰化陰影の濃淡不揃いの特徴量を定量化するために前記クラスター領域に存在する各石灰化陰影間の濃度値の標準偏差から該特徴量を抽出し、更に前記石灰化陰影の形状の歪さの特徴量を定量化するために前記クラスター領域内に存在する各石灰化陰影をその重心から複数の領域に分割するとともにそれら分割された各領域において前記重心からの距離の最大値及び最小値の標準偏差から該特徴量を抽出し、更に前記石灰化陰影の分布の区域型の広がりの特徴量を定量化するために前記クラスター領域をその重心から複数の領域に分割するとともにそれら分割された各領域において前記重心からの距離の最大値及び最小値の標準偏差から該特徴量を抽出し、更に前記石灰化陰影の分布の乳頭方向への広がりの特徴量を定量化するために前記クラスター領域の重心と前記乳頭の重心を結ぶ主線とそのクラスター領域に存在する各石灰化陰影の重心からその主線までの距離の平均と、前記クラスター領域の重心を通って前記主線と直行する副線とクラスター領域に存在する各石灰化陰影の重心からその副線までの距離の平均との比率から該特徴量を抽出して、これら抽出した５つの特徴量を前記ベイズ識別機の入力データとすることを要旨とする。
【００１６】
この場合、前記石灰化陰影の組織学的分類は、悪性の浸潤癌、非浸潤癌Comedo型、非浸潤癌Non-Comed型と良性の乳腺症、線維腺腫の５つの分類である構成にすれば、放射線科医治療方針を決定するに際しての支援により役立つ。また、これらの石灰化陰影組織学的分類方法を実行するコンピュータプログラムを記録した記録媒体という構成によれば、コンピュータ支援診断システムへの利用が容易である。
【発明の効果】
【００１７】
上記構成を有する石灰化陰影組織学的分類方法によれば、５つの客観的に定量化された特徴量は、悪性の石灰化陰影の場合に大きな値を持つように考慮されているため、この方法を石灰化陰影の組織学的分類、特に、悪性の石灰化陰影３種類（浸潤癌、非浸潤癌Comedo型、非浸潤癌Non-Comed）と、良性の石灰化陰影２種類（乳腺症、線維腺腫）の５つの分類に適用することが可能になる。これにより、これまでの悪性の可能性に加えて、新たに組織学的分類の可能性を提示できるので、放射線科医が患者の治療方針を決定するに際して、さらに支援することができるうえに、良性か悪性かが微妙な場合の生体検査の実施が少なくなることから患者への負担が減るという効果もある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明に係る石灰化陰影組織学的分類方法の実施の形態について図面を参照して説明する。
【００１９】
１．実験材料および方法：
本実施例で使用したデータベースは、ブレストピアなんば病院（宮崎市）で拡大撮影された３５人の患者から得られた５８枚の乳房Ｘ線写真からなる。このデータベースは、３５症例の悪性の石灰化陰影（９症例の浸潤癌、１２症例の非浸潤癌Comedo型、１４症例の非浸潤癌Non-Comed型）と、２３症例の良性の石灰化陰影（１７症例の乳腺症、６症例の線維腺腫）を含んでいる。全てのデータに対する組織学的分類は、生体検査により決定された。拡大率1.8でKodak MinR-2000/MinR-2000スクリーンフィルムシステムで撮影された。局在している石灰化陰影の分布は、1.5 cm x 1.5 cm 以下である。これらの乳Ｘ線写真をEPSON ES-8000 デジタイザ（光学解像800x1600dpi光学濃度レンジ3.3D）を用いて512x512（0.0275 mm）のサイズにデジタイズしたものを用いた。
【００２０】
図１に、石灰化陰影の組織学的分類の手順を示す。まず、スキャナを用いて乳房Ｘ線写真をデジタイズし、コンピュータに取り込む（Ｓ１）。次に、それぞれの石灰化陰影の抽出（Ｓ２）と石灰化陰影の分布の形状を計測するためのクラスター領域を決定する（Ｓ３）。抽出された石灰化陰影とクラスター領域から、５つの客観的な特徴量を抽出する（Ｓ４）。最後に、抽出された特徴量を入力としたベイズ識別機を用いることにより（Ｓ５）、石灰化陰影の組織学的な分類を行う（Ｓ６）。
【００２１】
２．石灰化陰影の抽出とクラスター領域の定義：
乳房Ｘ線写真における石化化陰影を抽出するために、フィルタバンク（参考文献：G. Strang and T. Nguyen, Wavelets and Filter Banks (Wellesley-Cambridge Press, Wellesley MA, 1996).）による方法を用いて石灰化陰影を強調した。図２は、使用したフィルタバンク１０を示している。フィルタバンク１０の各フィルタの伝達関数は、次式で与えた。
HH(Z)=(-Z+Z-1)/2・・・・(１)
FH(Z)=(Z-Z-1)/2・・・・(２)
HH(Z)FH(Z)=(-Z2+2-Z-2)/4・・・・(３)
【００２２】
このフィルタバンク１０の帯域分割側フィルタバンク１１は、ヘシアン行列の各要素を出力するように設計されている。各解像度レベルにおけるヘシアン行列の最小固有値、または最大固有値を計算することにより、大きさの異なる円形パターンや線状パターンを抽出することが可能である。一方、帯域合成フィルタバンク１２では、不必要なパターンを取り除いた形で元の画像を再構成することが可能である。
【００２３】
乳房Ｘ線写真に対して、このフィルタバンク１０を応用することにより、次の２つの効果が得られる。（１）大きさの異なる石灰化陰影をその形状を保持しながら強調できる。（２）乳房Ｘ線写真における背景の大まかな変動を取り除くことができる。具体的な処理の方法としては、まず、各解像度レベルの円形パターン強調画像
【００２４】
【数１】
2005066194.tif 000003
および各解像度レベルの線状パターン強調画像
【００２５】
【数２】
2005066194.tif 000004
を作成し、それぞれを次式のように加算することにより石灰化陰影の強調を行った。
【００２６】
【数３】
2005066194.tif 000005
【００２７】
フィルタバンク１０を用いて石灰化陰影を強調した画像に対して、閾値処理を施すことにより石灰化陰影が抽出される。具体的には、画素値が８００以上である場合には、石灰化陰影を構成する画素とし、それ以外の場合には背景の画素とする。図３は、（ａ）原画像（Original image）と、（ｂ）フィルタバンク１０を用いて石灰化陰影を強調した画像（Enhanced microcalcifications）と、（ｃ）閾値処理により抽出された石灰化陰影画像（Segmented microcalcifications）を示している。
【００２８】
次に、局在した石灰化陰影の分布の形状に関する情報を得るために、クラスター領域を定義する。図４（ａ）は閾値処理により抽出された石灰化陰影画像（Segmented microcalcifications）を示している。図４（ｂ）に示すように、図４（ａ）のそれぞれの石灰化陰影の重心から直径２０ピクセルの円を描き、全ての描かれた円が接続した領域をクラスター領域の候補とする。しかし、与えた円の直径が小さいならば、いくつかの石灰化陰影に対して描かれた円は接続しない。そこで、図４、円の直径を２０ピクセルから６０ピクセルまで段階的に大きくし、全ての円が接続した時の領域をクラスター領域の候補（Candidate for cluster margin）とした。
【００２９】
このようにして決定されたクラスター領域の候補の形状は、それぞれの石灰化陰影の位置に強く依存するため、その縁の形状は、図４（ｂ）に示すような窪みが存在し正確な形状が評価できない。そこで、二値画像に対するモルフォロジー演算のクロージング処理（参考文献：J. Sera, Image Analysis and Mathematical Morphology (Academic Press, London, 1982).）を用いることにより、図４（ｃ）に示すようにクラスター領域の候補の縁を滑らかにした。使用した構造要素は円形とし、その直径はクラスター領域を決定した時にそれぞれの石灰化陰影に対して描いた円の直径の半分として与えた。このようにして決定された領域をクラスター領域（Cluster margin）として使用した。
【００３０】
３．５つの客観的な特徴量の抽出：
図５は、３種類の悪性の石灰化陰影（浸潤癌（Invasive carcinoma）、非浸潤癌Comedo型（Noninvasive carcinoma of comedo type）、非浸潤癌Non-Comed型（Noninvasive carcinoma of noncomedo type））と、２種類の良性の石灰化陰影（乳腺症（Mastopathy）、線維腺腫（Fibroadenoma））を示している。
【００３１】
図５（ａ）の浸潤癌に関係する石灰化陰影は、大きさや濃淡が不揃いとなる傾向がある。また、その形状は一般的に枝状になる。浸潤癌は間質に浸潤するため、その石灰化陰影の分布の形状は不規則になる傾向がある。図５（ｂ），（ｃ）の非浸潤癌に関係する石灰化陰影の場合にも、大きさと濃淡が不揃いとなる傾向がある。
【００３２】
しかし、図５（ｂ）の非浸潤癌Comedo型の場合と図５（ｃ）の非浸潤癌Non-Comed型は、形状に関して違いが見られる。非浸潤癌Comedo型に関係する石灰化陰影はその形状が枝状になる傾向があるが、非浸潤癌Non-Comed型に関係する石灰化陰影はその形状が粒状になる傾向がある 。また、非浸潤癌Comedo型は乳管に沿って進展するために、その石灰化陰影の分布は乳頭方向に向かい枝状になる傾向がある。 一方、図５（ｄ），（ｅ）の良性の石灰化陰影の場合には、大きさおよび濃淡に関する変動はなく、その形状も円形に近くなる傾向がある。
【００３３】
経験のある放射線科医は、上述したような特徴を考慮して組織学的な分類を行っている。そこで、放射線科医が実際の診断で用いているこれらの主観的な特徴量を正確に定量化することにより、組織学的な分類を行うための５つの客観的な特徴量を定義した。これらの客観的な特徴量は、（１）クラスター領域内の存在する石灰化陰影間の大小不揃い、（２）クラスター領域内に存在する石灰化陰影間の濃淡不揃い、（３）クラスター領域内に存在する石灰化陰影間の形状の歪さ、（４）石灰化陰影の分布の区域型の広がり、（５）石灰化陰影の乳頭方向への広がりである。
【００３４】
（１）石灰化陰影の大小不揃い：
石灰化陰影の大小不揃いは、クラスター領域内に存在する石灰化陰影間の面積の変動係数として定量化した。それぞれの石灰化陰影の面積は、二値化された石灰化陰影の画素数として与えた。
【００３５】
面積の変動を表す指標として標準偏差がしばしば使用されるが、標準偏差を使用した場合は石灰化陰影が大きい時にその標準偏差も大きくなるという欠点がある。石灰化陰影の大きさは悪性度と関係ないため、大きさの変動を計測することができる変動係数を用いることにした。変動係数の有用性を証明するために、石灰化陰影間の大小不揃いを定量化する方法として、変動係数を使用した場合と標準偏差を使用した場合の違いを図６に示す。
【００３６】
ここに表示している値は、データベースに含まれる全ての症例を用いて正規化した。横軸の標準偏差（Standard deviation in the sizes）を使用した場合は、悪性の石灰化陰影●（Malignant clustered microcalcification）と良性の石灰化陰影○（Benign clustered microcalcification）の分布が重なっているのが分かる。したがって、この特徴量から良悪性の区別をするのは難しい。しかし、縦軸の変動係数（Relative standard deviation in the sizes）を使用した場合は、悪性の石灰化陰影●に関する大小不揃いの値が、良性の石灰化陰影○のものと比較して大きくなる傾向がある。つまり、石灰化陰影の大小不揃いを定量化する方法として変動係数を用いた方が標準偏差を用いた方法よりも優れていると判断できる。
【００３７】
（２）石灰化陰影の濃淡不揃い：
クラスター領域内に存在する石灰化間の濃淡不揃いは、各石灰化陰影の濃度値の標準偏差により定量化した。ここで、それぞれの石灰化陰影の濃度値は石灰化陰影に属する濃度値の最大５点の平均値として与えた。石灰化陰影の濃度値は、悪性の可能性に関係しているため、石灰化陰影の濃淡不揃いの定量化には標準偏差を用いた。図７は、石灰化陰影の濃淡不揃いを定量化する際に、横軸の標準偏差（Standard deviation in the pixel values）と変動係数（Relative standard deviation in the pixel values）を用いた場合の比較を示している。図７から明らかなように、標準偏差を使用した場合は良性の分布と悪性の分布がより離れる傾向にあることが理解できる。
【００３８】
（３）石灰化陰影の形状の歪さ：
クラスター領域内に存在する石灰化陰影間の形状の歪さは、それそれの石灰化陰影に関する不整形度の最大５点の平均として定量化した。各石灰化陰影の不整形度は、図８に示される１６指標の標準偏差によって計測した。１６指標は、対象となる石灰化陰影の中心から縁までの８個の最小距離（図８（ａ）Minimum distances）と８個の最大距離（図８（ｂ）Maximum distances）により構成される。最小距離および最大距離は、４５度間隔で仕切られた８つの領域でそれそれ計算される。例えば、石灰化陰影の形状が円形であった場合には、１６指標全てが同じ値を持つ。したがって、その標準偏差は小さい。一方、石灰化陰影の形状が不整形であった場合には、１６指標のいくつか値は大きな値を持ち、それ以外は小さな値を持つ。したがって、その標準偏差は大きくなる。
【００３９】
本手法の有効性を検討するために、本手法と不整形度を計測する際に使われている一般的な方法とを比較した。一般的な方法として、1-P/N14（P は石灰化陰影の面積と同じ円の円周の長さ、Nは石灰化陰影の輪郭の長さを表す）を用いた。図９に、この２つの方法を用いた場合における石灰化陰影の形状の歪さを示す。
【００４０】
図８の縦軸の１６指標による方法（Irregularity measure obtained from standard deviation of 16 shape factors）を用いた場合は、悪性の石灰化陰影●に関する形状の歪さは良性の石灰化陰影○に関するものに比べて大きな値となる傾向がある。一方、横軸の1-P/Nによる方法（Irregularity measure obtained from digree of irregularity）では、石灰化陰影の大きさが小さい場合にその輪郭の長さが正確に計測できないために、いくぶん不確かな値となる。それゆえ、１６指標を用いた本手法の方が、石灰化陰影の形状の歪さを定量化する方法として優れていることが理解できる。 
【００４１】
（４）石灰化の分布の区域型の広がり：
石灰化陰影の分布の区域型の広がりについても、前述の１６指標の標準偏差を用いて定量化した。ここでは、１６指標は前述のように定義したクラスター領域から計測される。１６指標は、クラスター領域の中心から縁までの８個の最大距離と８個の最小距離によって構成される。最大距離と最小距離は、クラスター領域を４５度間隔に分割された８つの領域からそれぞれ計測される。
【００４２】
（５）石灰化の分布の乳頭方向への広がり：
石灰化の分布の乳頭方向への広がりは、各石灰化陰影から図１０に示すような主線（Main straight line）および副線（Sub-straight line）までの平均の距離を用いることにより定量化された。主線はクラスター領域の重心（Center-of-cluster pixel）から乳頭の重心に引かれた直線であり、副線は、クラスター領域の重心を通る主線に垂直に交わる直線である。それぞれの石灰化陰影の重心から主線までの距離の平均と石灰化陰影の重心から副線までの距離の平均を求めた後、主線までの距離の平均に対する副線までの距離の平均の比率により石灰化の分布の乳頭方向への広がりを定量化した。
【００４３】
例えば、石灰化陰影の分布が乳頭方向に広がっている場合、それぞれの石灰化陰影の重心から主線までの距離の平均は小さくなるが、逆に石灰化陰影から副線までの距離の平均は大きくなる。したがって、主線までの距離の平均に対する副線までの距離の平均の比率は大きくなる。つまり、この定義により石灰化陰影の分布の乳頭方向への広がりが定量化できる。
【００４４】
４．石灰化陰影の識別：
石灰化陰影を前述の５つの組織学的分類に識別するために、ベイズ識別機を用いた（参考文献：R. O. Duda, P. E. Hart, and D. G. Stork, Pattern Classification, second edition (John Wiley & Sons, NY, 2001).）。ベイズ識別方式とは事後確立最大化識別方式と呼ばれるもので、誤識別率を最小にする識別方式である。各組織学的分類のための確率密度関数は正規分布を仮定した。正規分布の平均値と共分散はデータベースに含まれる全ての症例を用いて計算した。また、事前確率は等しい仮定とした。識別性能の評価において、データベースに含まれる全ての症例から得られる５つの客観的な特徴量をベイズ識別機の入力データとして用いた。ベイズ識別機は、５つの組織学的分類の可能性を数値として出力するから、最大出力のものを最終的な分類結果として用いた。
【００４５】
５．５つの客観的な特徴量の有用性：
図１１Ａ〜Ｄに、データベースに含まれる全ての症例から得られた５つの客観的な特徴量の分布を示す。
【００４６】
図１１Ａは、大小不揃い（Variation in the size）と形状の歪さ（Irregularity measure in the shape）との関係を示している。悪性の石灰化陰影（■，▲，●）に関する大小不揃いと形状の歪さの特徴量は、良性の石灰化陰影（○，△）のものと比較して共に高い値を持っていることが分かる。浸潤癌■（Invasive carcinoma）と非浸潤癌Comedo型▲（Noninvasive carcinoma of comedo type）の形状の歪さは、非浸潤癌Non-Comed型●（Noninvasive carcinoma of noncomedo type））と比較すると高い値を示している。これは、浸潤癌■と非浸潤癌Comedo型▲の石灰化陰影は、形状が複雑になるという臨床的な傾向と同じである。つまり、本手法で用いた特徴量が石灰化陰影の特徴を正確に定量化できていることを示している。また、線維腺腫△（Fibroadenoma）の大小不揃いは他のものと比較して値が小さい。
【００４７】
図１１Ｂは、濃淡不揃い（Variation in the pixel values）と形状の歪さ（Irregularity measure in the shape）との関係を示している。浸潤癌■と非浸潤癌Comedo型▲の濃淡不揃いは、非浸潤癌Non-Comed型●と比較すると高い値を示している。
【００４８】
図１１Ｃは、石灰化陰影の区域型の広がり（Extent of linear and branching distribution）と形状の歪さ（Irregularity measure in the shape）との関係を示している。浸潤癌■に関係する石灰化陰影の区域型の広がりは、他のものと比較して大きな値となる傾向がある。一方、線維腺腫△に関係する石灰化陰影の区域型の広がりは、他のものと比較して小さな値になっている。
【００４９】
図１１Ｄは、石灰化陰影の乳頭方向への広がり（Distribution in the direction toward nipple）と形状の歪さ（Irregularity measure in the shape）との関係を示したものである。非浸潤癌Comedo型▲に関係する石灰化陰影の乳頭方向への広がりは、他のものと比較して大きな値を持つ傾向がある。 
【００５０】
図１２は、組織学的な分類ごとに、５つの客観的な特徴量がどのように変化しているのかを比較するために、特徴量の平均と標準偏差を示したものである。各特徴量の値は、データベースに含まれる全ての症例を用いて正規化をした。５つの客観的な特徴量は、悪性の石灰化陰影の場合に大きな値を持つように考慮されているため、縦軸の値（Mean amd Standard deviation of Normalized Features）は悪性度を示している。浸潤癌■と非浸潤癌Comedo型▲は、図１１Ａ〜Ｄに示した５つの客観的な特徴量が全て正の大きな値を持っていることが理解できる。
【００５１】
つまり、これらの石灰化陰影は悪性である可能性が高いと判断される。さらに、浸潤癌■と非浸潤癌Comedo型▲では、石灰化陰影の区域型の広がりに違いが見られるため、この特徴量を用いることにより２つの違いを識別できる。乳腺症○と線維腺腫△は、５つの客観的な特徴量が全て負の大きな値を持っていることが理解できる。
【００５２】
つまり、これらの石灰化陰影は良性である可能性が高いと判断される。線維腺腫△は、乳腺症○と比較して５つの客観的な特徴量が負の大きな値を持つため、このことを用いれば２つの違いを識別できる。非浸潤癌Non-Comed型●は、５つの客観的な特徴量の全ての値がゼロに近く、乳腺症○との識別が難しい。それゆえ、このような症例に関しては、短い期間の経過観察を施すのが望ましいと考えられる。
【００５３】
図１５は、５つの特徴量のグループ平均の差の検定結果を表している。石灰化陰影の形状の歪さに関するウィルクスのラムダ（参考文献：R. A. Johnson and D. W. Wichern, Applied Multivariate Statistical Analysis (Prentice-Hall, Englewood Cliffs, NJ, 1992.)）の値は小さい。また、形状の歪さに関するF値（参考文献：B. Sahiner, H. P. Chan, N. Petrick, M. A. Helvie, and M. M. Goodsitt, "Computerized characterization of masses on mammograms: The rubber band straightening transform and texture analysis," Med. Phys. 25, 516-526 (1998).）は大きい。
【００５４】
したがって、５つの客観的な特徴量の中で形状の歪さは、石灰化陰影の組織学的分類のために最も重要な特徴量であることがわかる。逆に、５つの客観的な特徴量の中で組織学的分類に最も寄与していない特徴量は、石灰化陰影の乳頭方向への広がりである。しかし、石灰化陰影の乳頭方向への広がりに関する特徴量のP値は(p < 0.001)であり、有意水準を満たしている。つまり、石灰化陰影の乳頭方向への広がりに関する特徴量も統計的に組織学的分類に関して重要な特徴量であると言える。
【００５５】
６．識別性能：
図１６は、石灰化陰影に対する実際の病理学的診断による生体検査結果（図中のPathologic diagnosis）とヘイズ識別機による５つの組織学的分類の識別結果（図中のComputer output）の対比を示している。図示されるよに悪性の石灰化陰影に対する感度は、浸潤癌■77.8％(7/9)、非浸潤癌Comedo型▲75.0% (9/12) 、非浸潤癌Non-Comed型●92.9% (13/14)であり、良性の石灰化陰影に対する特異度は、乳腺症○94.1% (16/17)、線維腺腫△100.0% (6/6)の認識結果が得られた。また、この結果、全ての悪性の石灰化陰影に対する感度は97.1% (34/35)であり、全ての良性の石灰化陰影に対する特異度は95.7% (22/23)となった。
【００５６】
比較のために、同じ５つの客観的な特徴量とベイズ識別機を用いて単純に良性と悪性の2つに分類したところ、悪性の石灰化陰影に対する感度は91.4%(32/35)であり、良性の石灰化陰影に対する特異度95.7% (22/23)の結果が得られた。つまり、５つの組織学的分類に基づいた良悪性の識別結果の方が、単純に良性と悪性の２つに分類した場合よりも高い識別性能が得ることが明らかになった。
【００５７】
７．１年間の経過観察における５つの客観的な特徴量の変化：
これまでの実験結果は、複数の患者を基にした集合的な分析の結果である。ここでは、もう一つ別の分析の視点として１人の患者の時間軸に沿った分析を行った。つまり、１年間の経過観察を行った同じ患者の石灰化陰影から得られる５つの客観的な特徴量の変化を調べた。図１３は、非浸潤癌Non-Comed型の石灰化陰影を含んだ乳房Ｘ線写真の特定領域を拡大したものを示している。これらの画像は最初（11/13/96）、３ヵ月後（02/13/97）、６ヵ月後（05/13/97）、１年後（11/17/97）の経過観察の画像である。
【００５８】
図１４は、図１３の各画像の石灰化陰影から得られた正規化された５つの客観的な特徴量を示している。石灰化陰影の大小不揃い（Variation in the size）、濃淡不揃い（Variation in the pixel values）、形状の歪さ（Irregularity measure in the shape）、分布の区域型の広がり（Extent of linear and branching distribution）は、1年の経過観察の間に次第に値が大きくなっているのが分かる。これは、非浸潤癌Non-Comed型が進行していく様子を示している。石灰化陰影の乳頭方向への広がりの特徴量の値が増加していないが、この理由は、非浸潤癌Non-Comed型は乳管内進展を伴わないからである。これらの結果は、組織学的分類を行うための石灰化陰影の特徴を正確に定量化できていることを示している。
【００５９】
放射線科医にとっては、乳房Ｘ線写真における石灰化陰影のこのような微小な変化を認識することは難しいかもしれない。それゆえ、これらの結果を放射線科医が治療方針を決定する際に“第二の意見”として用いることにより正確な判断を行うことができる可能性が高いと言えよう。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】石灰化陰影の組織学分類の方法。
【図２】円形パターン、線状パターン検出のためのフィルタバンク。
【図３】フィルタバンクと閾値処理を用いた石灰化陰影の抽出。（ａ）原画像、（ｂ）石灰化陰影強調画像、（ｃ）抽出された石灰化陰影。
【図４】クラスター領域の定義、（ａ）抽出された石灰化陰影、（ｂ）クラスター領域の候補、（ｃ）クラスター領域。
【図５】3種類の悪性の石灰化陰影（ａ）浸潤癌、（ｂ）非浸潤癌Comedo型、（ｃ）非浸潤癌Non-Comed型、および2種類の良性の石灰化陰影（ｄ）乳腺症、（ｅ）線維腺腫。
【図６】石灰化陰影の大小不揃いの決定における変動係数と標準偏差の比較。
【図７】石灰化陰影の濃淡不揃いの決定における標準偏差と変動係数の比較。
【図８】個々の石灰化陰影の形状を表すための指標の定義（ａ）石灰化陰影の中心からその縁までの４５度間隔領域における８つの最小距離、（ｂ）石灰化陰影の中心からその縁までの４５度間隔領域における８つの最大距離。
【図９】石灰化陰影の形状の歪さの決定における１６指標を用いたものと一般的な方法との比較。
【図１０】石灰化陰影の乳頭方向への広がりを決定する際の主線および副線。
【図１１Ａ】客観的な特徴量の分布（大小不揃いと形状の歪さ）。
【図１１Ｂ】客観的な特徴量の分布（濃淡不揃いと形状の歪さ）。
【図１１Ｃ】客観的な特徴量の分布（区域型の分布と形状の歪さ）。
【図１１Ｄ】客観的な特徴量の分布（乳頭方向への分布の広がりと形状の歪さ）。
【図１２】５種類の組織学的分類の石灰化陰影に対する客観的な特徴量の平均と標準偏差。
【図１３】非浸潤癌Non-Comed型に関係する石灰化陰影の３ヵ月後、６ヵ月後、１年後の経過観察によって得られた画像。
【図１４】図１３の石灰化陰影から得られた客観的な特徴量。
【図１５】客観的な特徴量のグループ平均の差の検定。
【図１６】５種類の組織学的分類に対するコンピュータの識別結果。
【符号の説明】
【００６１】
１０  フィルタバンク
１１  帯域分割フィルタバンク
１２  帯域合成フィルタバンク
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ】
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【図１１Ｃ】
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【図１１Ｄ】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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