(57)【要約】【課題】  乾癬および角質増殖性／鱗状皮膚炎のより効果的な治療方法の提供。【解決手段】  乾癬および他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎の局所的治療に有効な薬学的組成物を調製するための量のモメタゾンフロレートおよびサリチル酸の使用であって、１つの局面において、乾癬および他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎の局所的治療のための軟膏の形態で、以下の成分を含有する薬学的組成物：モメタゾンフロエート（約０．０５〜２．０ｍｇ／ｇ）、サリチル酸（約３０．０〜６０．０ｍｇ／ｇ）、へキシレングリコール（約１１０〜１５０．０ｍｇ／ｇ）、精製水（約２０．０〜４０．０ｍｇ／ｇ）、白色ワックス（約３０．０〜７０．０ｍｇ／ｇ）、プロピレングリコールステアレート（約１０．０〜５０．０ｍｇ／ｇ）、白色ワセリン（十分量）。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
モメタゾンフロレートおよびサリチル酸の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景）
本発明は、局所的な薬学的組成物に関し、好ましくは乾癬および他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎を治療する軟膏の形態で、モメタゾンフロエートおよびサリチル酸を好ましくは特定の薬学的に受容可能なキャリアーとともに含有する、局所的な薬学的組成物に関する。このような局所的薬学的組成物を用いる乾癬および他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎の治療方法もまた、開示される。
【背景技術】
【０００２】
モメタゾンフロエートは、Schering Corporation,Kenilworth,New Jerseyから、商標 ELOCON クリーム、ローションおよび軟膏として入手可能な抗炎症活性を有する合成コルチコステロイドであり、そしてコルチコステロイド反応性皮膚炎の炎症およびそう痒の発現を緩和するために適用される。モメタゾンフロエートの調製および局所的抗炎症剤としてのその使用を開示するScheringの米国特許第4,472,393号もまた参照のこと。
【０００３】
サリチル酸は商業的に入手できる物質であり、局所的角質溶解剤として用いられ、例えば尋常性ゆうぜいおよび足底いぼを除去し、乾癬および他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎における板状鱗屑を除去する。サリチル酸はコールタール含有シャンプー中に混合され、頭皮に塗布され、乾癬および関連する状態の板状鱗屑および痂皮を除去する。
【０００４】
乾癬は角質増殖性皮膚炎であり、乾癬が起こるのは、古い皮膚細胞が表面で生え替えられ得るよりも速い速度で、新しい皮膚細胞がより低いレベルの表皮で形成され、そしてより上のレベルの表皮に移動するときである。この結果および他の機構の結果として、はげ落ちる死んだ皮膚の層により覆われ（すなわち板状鱗屑化(scaling)）、厚くなって炎症を起こした皮膚の丘疹および斑を形成する。従って、乾癬の徴候は、炎症（すなわち、赤斑）および銀色および薄片状の外観を有し得る硬結化および板状鱗屑化による異常な赤みを含む。乾癬は、通常、頭皮、および肘、膝、およびむこうずねのような肢の伸筋表面、および足の裏、および手のひらに影響を与える。
【０００５】
軽症または中度の乾癬の治療は、局所皮膚軟化クリーム、局所薬剤（コルチコステロイド調製物、コールタールまたはアントラリンを包含する）のような薬剤および念入りな日光浴のような処置を包含する。これらの薬剤が充分な効果(benefit)を挙げないときは、紫外線(「UV」）またはUVと抗乾癬薬とを組み合わせた使用が用いられ得る。代謝拮抗物質または免疫抑制性薬剤は、通常の治療で効果が現れない困難な場合または慢性の場合に用いられ得る。乾癬の根本的な原因は知られていない。
【０００６】
乾癬に加えて、他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎は、苔癬化／硬結化、板状鱗屑化、赤斑およびかゆみによって特徴づけられる。これらは、単純苔癬慢性病(chronicus)、苔癬化アトピー性皮膚炎、角質増殖性手皮膚炎および非特異的角質増殖性慢性皮膚炎（そうでなければ、特定の診断法によって特徴づけられていない）のような疾患を包含するが、これらに限られない。これらの皮膚炎は、体幹、四肢、頭皮、および他の解剖学的な位置上で起こり得る。これらの疾患のための治療法の多くは、乾癬を治療するために用いられるのと同一の薬物療法を包含する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
乾癬または他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎のための完全な治療法はない。従って、依然として、乾癬および角質増殖性／鱗状皮膚炎のより効果的な治療の必要性がある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、乾癬および他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎の局所的治療に有効な薬学的組成物の調製のためのある量のサリチル酸と組み合わせたモメタゾンフロエートの使用に関する。
【０００９】
好ましい実施態様においては、本発明はまた、乾癬および他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎の局所的治療のため、以下の成分を含有する軟膏の形態で局所的薬学的組成物を提供する。
【００１０】
成分 mg/g
モメタゾンフロエート                          約0.05〜2.0
サリチル酸                                    約30.0〜60.0
へキシレングリコール                          約110〜150.0
精製水                                        約20.0〜40.0
白色ワックス                                  約30.0〜70.0
プロピレングリコールステアレート              約10.0〜50.0
白色ワセリン                                  十分量
本発明の別の好ましい実施態様においては、斑状尋常性乾癬および他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎をわずらう哺乳動物において、これらの疾患を治療する方法が提供される。この方法は、このような治療に効果的な、ある量のモメタゾンフロエートをある量のサリチル酸、およびこれらのための少なくとも１つの薬学的に受容可能なキャリアーと組み合わせて、局所的に塗布する工程を包含する。
（項目  １）乾癬および他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎の局所的治療に有効な薬学的組成物を調製するための量のモメタゾンフロレートおよびサリチル酸の使用。
（項目  ２）乾癬および他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎の局所的治療のための軟膏の形態で、以下の成分を含有する薬学的組成物：
成分 mg/g
モメタゾンフロエート                          約0.05〜2.0
サリチル酸                                    約30.0〜60.0
へキシレングリコール                          約110〜150.0
精製水                                        約20.0〜40.0
白色ワックス                                  約30.0〜70.0
プロピレングリコールステアレート              約10.0〜50.0
白色ワセリン                                  十分量
（項目  ３）項目２に記載の薬学的組成物の有効量を局所的に塗布する工程を包含する、乾癬および他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎の治療を要する哺乳動物において、乾癬および他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎を治療する、方法。
（項目  ４）前記成分が以下の量で存在する、項目２に記載の薬学的組成物：
成分 mg/g
モメタゾンフロエート                          約1.0
サリチル酸                                    約50.0
へキシレングリコール                          約120.0
精製水                                        約30.0
白色ワックス                                  約50.0
プロピレングリコールステアレート              約20.0
白色ワセリン                                  約729.0
（項目  ５）項目４に記載の薬学的組成物の有効量を局所的に塗布する工程を包含する、乾癬および他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎の治療を要する哺乳動物において、乾癬および他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎を治療する、方法。
（項目  ６）前記治療する乾癬が斑状尋常性乾癬である、項目１に記載の使用、項目２または４のいずれかに記載の薬学的組成物、または項目３または５に記載の方法。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
発明の詳細な説明および好ましい実施態様
本明細書中で用いられる、用語「乾癬および他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎の治療」は、乾癬および他の乾癬増殖性および／または鱗状皮膚科学的疾患をわずらう哺乳動物（特にヒト）において、疾患全体ならびに炎症、赤斑、板状鱗屑化、硬結化または病変を包含する疾患徴候における治療上の効果または改善を行うことを意味する。治療上の効果の評価は、乾癬および他の角質増殖性疾患における臨床学専門家によってなされる。
【００１２】
本明細書中で用いられる、用語「モメタゾンフロエートの有効量」は、約0.005重量％〜0.2重量％を意味し、サリチル酸の有効量は約３重量％〜約６重量％（全組成物の重量％を基準）を意味する。好ましい有効量は、モメタゾンフロエートについては0.1重量％であり、そしてサリチル酸については５重量％である。
【００１３】
出願人が発見したことは、サリチル酸の有効量およびモメタゾンフロエートの有効量を、薬学的に受容可能な軟膏ビヒクルに混合することにより、斑状尋常性乾癬をわずらう患者において治療上の効果をもたらし得、その効果は、モメタゾンフロエート（0.1％）軟膏単独、またはサリチル酸（５％）軟膏単独、または別のコルチコステロイド軟膏（例えば、0.05％フルオシノニドを、唯一の活性成分として含有するもの）の使用と比較すると驚くほど良好であったことである（表１〜７参照）。
【００１４】
薬学的に受容可能な軟膏ビヒクルのための成分の選択は重要であり、好ましい量のモメタゾンフロエート（0.1重量％）およびサリチル酸（５重量％）が少なくとも24カ月、４℃〜30℃の範囲の温度で組成物中に溶解しつづけることを可能にする。モメタゾンフロエートおよびサリチル酸のパーセントは、選択された間隔でモニターされ、活性物質が安定なまま溶解しつづけることを確実にした。本発明の薬学的組成物中のへキシレングリコールの水に対する特定の比率は、乾癬および他の角質増殖性および／または鱗状皮膚炎の効果的な局所的治療にとって重要である。典型的には、約110mg〜約150mgのへキシレングリコールが、20mg〜40mgの水および他の成分および活性物質と混合されて、１グラムの薬学的組成物を形成する。へキシレングリコールの水に対する好ましい比率は、約４：１である。
【００１５】
本発明のモメタゾンフロエートおよびサリチル酸(salicylicicylic acid)軟膏処方物の製造方法
１．適切な容器に、白色ワセリンUSPを充填し、90℃に加熱する。
【００１６】
２．ワセリンを70℃に冷却する際に、白色ワックスNFおよびプロピレングリコールステアレートNFを充填し、撹拌しながら溶解する。
【００１７】
３．別の容器に、へキシレングリコールNFおよび精製水USPを充填し、撹拌しながら混合し、均質な溶液を得る。
【００１８】
４．工程３の溶液を50℃〜55℃に加熱する。
【００１９】
５．サリチル酸USPを約90％のへキシレングリコール／水溶液に溶解する。pHを調べる（目標pHは約2.0である）。
【００２０】
６．微粉にしたモメタゾンフロエートを工程５で形成された同じ溶液に溶解する。
【００２１】
７．工程６の溶液を工程２の溶解した混合物に充填し、エマルジョンの形態のバッチが約40℃に達するまで均質化をする(using homogenization)。
【００２２】
８．残っている工程３のへキシレングリコール／水溶液で、活性溶液を含む容器をすすぎ、洗浄液を工程７のエマルジョンに加え、均質化をする。
【００２３】
９．工程８のエマルジョンを約25℃まで、適切に撹拌しながら、滑らかな、均質な軟膏を得るまで冷却する。
【００２４】
１０．工程９の軟膏を、適切なチューブ／閉鎖系中に満たすために、適切な保持／貯蔵容器に移す。
【００２５】
モメタゾンフロエートはSchering Corporation, Kenilworth, New Jerseyから入手可能である。他の上記の成分は全て市販されている。
【００２６】
上記の手順に従って、以下の表１に挙げられている、本発明の好ましい0.1％のモメタゾンフロエート−５％サリチル酸軟膏処方物を包含する本発明の薬学的組成物を調製した。
【００２７】
【表１】
2005139210.tif 000002
【００２８】
本発明の実施のための好ましい局所的な薬学的組成物は、軟膏であるが、他の局所的薬学的組成物（クリーム、ローション、スプレー、ゲルおよびエアゾールを包含する）は、局所的炎症状態を治療するために適切な１つまたはそれ以上のキャリアーまたは賦形剤の補助を用いた通常の方法によって調製され得る。
【００２９】
以下の４つの臨床学的研究は、斑状尋常性乾癬の異なった治療の効果および安全性を比較するために計画された；３つの治療（研究番号１〜３）は１日当たり２回（「BID」）21日間、塗布し；４番目の治療（研究番号４）は１日当たり１回(「QD」）21日間、塗布した。
【００３０】
研究番号１
研究番号１では、３つの治療剤を用いた：
１．ELOCON(モメタゾンフロエート0.1％のブランド）軟膏。
２．上述の表１の軟膏ビヒクル中でのサリチル酸（３％）およびモメタゾンフロエート(0.1％）の組み合わせ。
３．表１の軟膏ビヒクル中のサリチル酸（５％）およびモメタゾンフロエート（0.1％）の組み合わせ。
【００３１】
研究計画および概要
単一中央(singlecenter)の、無作為抽出の、二重盲検式の、平衡不完全ブロック研究を、斑状尋常性乾癬をわずらう60人の患者により行った（研究番号１）。各患者において、２つの両側性に対称的な病変を、治療および評価のために目標病変として選択した。次いで、患者は無作為に以下に示される３つの治療剤のうち２つを受け取った。つまり、各々の患者は一組の治療剤、すなわち１つの側（右側または左側）につき１つの治療剤を受け取った。使用した３つの治療剤または投薬物は以下である：
・  ELOCONブランドのモメタゾンフロエート（0.1％）軟膏
・  表１の５％サリチル酸／モメタゾンフロエート（0.1％）軟膏
・  表１の３％サリチル酸／モメタゾンフロエート（0.1％）軟膏
従って、患者の３分の１は５％サリチル酸／モメタゾンフロエート（0.1％）軟膏およびELOCON（0.1％）軟膏を塗布し、別の３分の１の患者は３％サリチル酸／モメタゾンフロエート（0.1％）軟膏およびELOCON（0.1％）軟膏を塗布し、そして最後の３分の１の患者は５％サリチル酸／モメタゾンフロエート(0.1％）軟膏および３％サリチル酸／モメタゾンフロエート（0.1％）軟膏を塗布した。
【００３２】
治療剤を無作為コード(random code)によって、患者の体幹、腕または脚上の２つの類似でかつ両側性に対称的な乾癬目標病変の１つに割り当てた。各組の治療は、等しい数の患者に一緒に行った。治療剤を３週間、目標病変および目標でない病変にBID（１日に２回）塗布した。
【００３３】
乾癬の徴候（すなわち、板状鱗屑化、赤斑および硬結化）を、選択した目標病変で、研究を始める際（最初に訪れたとき）、そして引き続いて４日目、８日目、15日目、および22日目に訪れたとき（すなわち、治療３日後、７日後、14日後、21日後）に、０（「なし」）〜３（「重度」）の範囲に及ぶ重篤度尺度(severityscale)（表２参照）を用いて評点付けした。乾癬に影響を受ける他の領域も治療し得る；これらを非目標領域と指定する。疾患状態における全体の変化の総合評価を、各々の引き続いての訪れたときに全治療領域（目標病変および非目標病変）について、各々の訪れたときの疾患状態を最初に訪れたときの状態と比較することによって行った（表３参照）。さらに、各々の引き続いての訪れたときに、臨床学研究者があらゆる局所性または全身性の副作用経験(adverseexperiences)を調べた。
【００３４】
４つの治療の比較による効力を、個々のおよび全ての疾患徴候評点（赤斑、硬結化、および板状鱗屑化の合計）、および目標病変の全ての疾患徴候評点の改善パーセントに対するそれらの効果、ならびに疾患状態の変化の総合評価にもとづいて決定した。
【００３５】
類似の計画の３つのさらなる研究もまた行われ、そして（５％）サリチル酸／モメタゾンフロエート（0.1％）対（５％）サリチル酸（研究番号２）；および（５％）サリチル酸／モメタゾンフロエート（0.1％）対フルオシノニド軟膏0.05％（研究番号３）；および（５％）サリチル酸／モメタゾンフロエート（0.1％）対モメタゾンフロエート（0.1％）を比較した。
【００３６】
研究手順
Ａ．  薬剤の塗布／治療部分のケア
薬剤の塗布のために、目標病変および治療する全ての他の部分を完全に覆い得る量の上述の試験投薬物を、厳密に右／左の指定を保持しつつ、優しく皮膚にマッサージした。治療剤の塗布の間に注意深く手を洗い、２つの薬物を混ぜることのないよう、患者に伝えた。上記の投薬物の１回目の塗布は、医院において、疾患徴候の最初の評価を行った後に患者によって行なわれた。後の治療を、BIDのスケジュールで塗布することによって続けた。治療の間に約12時間の間隔をとり、どの評価においても少なくとも２時間前に塗布するように患者に指示した。
【００３７】
試験投薬物以外のもの（皮膚軟化薬および香水を含む）を乾癬病変に研究中は塗布してはならないと患者に注意した（薬用シャンプーは許可した）。患者が風呂にはいるか、シャワーを浴びるときは、治療前にそうするように患者に忠告し、治療塗布後少なくとも８時間は風呂に入ったりシャワーを浴びたりしないように忠告した。
【００３８】
【表２】
2005139210.tif 000003
【００３９】
表２
３  総合評価
全ての治療する領域における全体の疾患状態の変化の総合評価は、各々の引き続いて訪れたとき研究者によって行われた。総合評価は患者の初期（１日目）の総合状況と比較して行われた。表３に示した尺度を用いた。
【００４０】
【表３】
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【００４１】
結果−研究番号１
全疾患徴候評点のパーセントの低下に基づいて、以下の表４で示されるような本発明のモメタゾンフロエート(0.1％）サリチル酸（５％）軟膏は、尋常性乾癬において、モメタゾンフロエート（0.1％）軟膏（１つの活性物質）よりも統計学的に有意に良好であった。
【００４２】
【表４】
2005139210.tif 000005
【００４３】
表４に示されたデータは、他の２つの治療よりもモメタゾンフロエート（0.1％）およびサリチル酸（５％）軟膏が有利であり、そしてELOCON軟膏単独よりも、モメタゾンフロエート（0.1％）およびサリチル酸（３％）軟膏が有利であるという首尾一貫した数値傾向を示す。サリチル酸（５％）軟膏を有するモメタゾンフロエート（0.1％）は、全疾患徴候評点において改善パーセントにおける全改善に関してELOCON軟膏単独よりも８日目に訪れたときの後は統計学的に有意に良好であった（Ｐ≦0.05）
（研究番号２）
研究番号２では、２つの治療剤または投薬物を用いた：
１．表１の薬学的に受容可能な軟膏ビヒクル中のモメタゾンフロエート(0.1％）およびサリチル酸（５％）
２．同様の軟膏ビヒクル中のサリチル酸（５％）
斑状尋常性乾癬をわずらう40人の患者を治療したことのみを除けば、研究番号１のプロトコルに従った。
【００４４】
研究番号１で用いられた同様の評価基準を用い、表１の本発明の、好ましいモメタゾンフロエート（0.1%）／サリチル酸（５％）軟膏は、乾癬の効果的な治療において、以下の図５で示されるようにサリチル酸（５％）軟膏単独よりも、統計学的に有意に良好であった。
【００４５】
【表５】
2005139210.tif 000006
【００４６】
すべての引き続いて訪れたときの全変数について、治療間での統計学的に有意差が見いだされた（P<0.01）が、これはサリチル(salicyclic)酸軟膏単独よりも、モメタゾンフロエート（0.1％）／サリチル(salicyclic)酸（５％）軟膏が有利であるということである。
【００４７】
（研究番号３）
研究番号３においては以下の２つの医薬を用いた：
１．本発明の好ましい軟膏ビヒクル中のモメタゾンフロエート（0.1％）およびサリチル酸（５％）の組み合わせ(表１参照)、および
２．SyntexLaboratories,Inc.Palo Alto,California 94303から入手可能なLIDEX(R)（フルオシノニド0.05％のブランド）軟膏
斑状尋常性乾癬をわずらう、40人の患者を治療したことを除けば、研究番号１のプロトコルに従った。
【００４８】
研究番号１と同様の評価基準を用い、表１に示される、好ましいモメタゾンフロエート（0.1%）／サリチル酸（５％）軟膏は、斑状尋常性乾癬の治療において、以下の表６で示されるように、LIDEX(R)軟膏よりも、統計学的に有意に良好であった。
【００４９】
【表６】
2005139210.tif 000007
【００５０】
２つの治療間での統計学的に有意差（Ｐ≦0.05）が、治療の15日目、および22日目の全変数について見られた。
【００５１】
（研究番号４）
研究番号４では、２つの治療剤または投薬物を塗布した：
１．表１の薬学的に受容可能な軟膏ビヒクル中のモメタゾンフロエート（0.1％）およびサリチル酸（５％）。
【００５２】
２．ELOCON  ブランドのモメタゾンフロエート（0.1％）軟膏。
【００５３】
中度〜重度の斑状尋常性乾癬をわずらう41人の患者を１日に１回（「QD」）で治療したことのみを除けば、研究番号１のプロトコルに従った。
【００５４】
研究番号１と同様の評価基準を用い、表１に示される本発明の好ましいモメタゾンフロエート（0.1%）／サリチル酸（５％）軟膏は、中度〜重度の乾癬の効果的な治療において、以下の表７で示されるようにモメタゾンフロエート(0.1％)単独よりも、統計学的に有意に良好であった。
【００５５】
【表７】
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【００５６】
治療間での統計学的な有意差が、22日目の引き続いて訪れたときの全徴候評点および板状鱗屑化における改善パーセントについて見られ（Ｐ＜0.05）、各々の治療剤が１日に１回塗布されるときは、モメタゾンフロエート(0.1％）／サリチル酸（５％）軟膏はELOCON0.1％軟膏単独よりも有利である。
【００５７】
22日目の板状鱗屑化についての平均評点の分析に基づき、モメタゾンフロエート（0.1％）およびサリチル酸（５％）軟膏は、乾癬患者における板状鱗屑化の減少において、各生成物が１日に１回塗布されるときは、モメタゾン(memetasone)フロエート（0.1％）軟膏よりも統計学的に有意により効果的であって（P=0.03）、サリチル酸の添加はモメタゾンフロエートの効力を強めることを示唆する。本発明のモメタゾン(memetasone)フロエート（0.1％）サリチル酸（５％）軟膏についての有害な結果(event)のプロフィールは、本発明の組み合わせの生成物が、モメタゾンフロエート（0.1％）軟膏単独と同じように、乾癬の治療に対して安全であることを示す。
【００５８】
上記の本明細書中で検討された４つの研究の結果に基づき、乾癬および角質増殖性および／または鱗状皮膚炎の他の形態が、本発明によって効果的に、そして安全に治療される。