(57)【要約】      （修正有）【課題】β３−アドレナリン受容体刺激薬として有用なインドール類の合成方法及び合成中間体を提供する。【解決手段】アルコキシ基、ハロゲン原子、アミノ基等の置換基を有するインドル化合物を出発原料として、アミノ基等の置換基を有するピリジン化合物と反応させ、必要に応じ脱保護、又は還元を行なって式（５）で表わされるインドール化合物の製造方法。2005194266.tif 000033（式中、Ｒ1，Ｒ2は水素原子又はアルキル基等、Ｒ3は水酸基の保護基を、Ｒ4は水素原子、アルキル基、アルコキシ基等、Ｒ5は水素原子又はアルキル基を、Ｒ6aは水素原子又は水酸基の保護基を表す）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2005194266.tif 000021
（式中、Ｒ1は１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ2は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または保護基を表す。Ｒ3は水酸基の保護基を表す）で表される化合物を、式（２）：
（ＣＯＸ）2
（式中、Ｘは脱離基を表す）で表される化合物と反応させ、次いで式（３）：
【化２】
2005194266.tif 000022
（式中、Ｒ4は１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ5は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ6は水酸基の保護基を表す）で表される化合物と反応させ、必要に応じ脱保護して式（４）：
【化３】
2005194266.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は前記と同じ意味を表す。Ｒ6aは水素原子または水酸基の保護基を表す）で表される化合物とし、次いで式（４）で表される化合物を還元することからなる、式（５）：
【化４】
2005194266.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6aは前記と同じ意味を表す）で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
式（３）で表される化合物の立体配置が、式（３ｂ）：
【化５】
2005194266.tif 000025
で表される、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
式（４ａ）：
【化６】
2005194266.tif 000026
（式中、Ｒ1は１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ3は水酸基の保護基を表す。Ｒ4は１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ5は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）で表される化合物。
【請求項４】
式（４ｂ）：
【化７】
2005194266.tif 000027
で表される、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ4がともに１つ存在し、いずれも水素原子である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
式（６）：
【化８】
2005194266.tif 000028
（式中、Ｒ1は１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ2は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または保護基を表す。Ｒ4は１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ5は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ7は水酸基の保護基を表す。Ｒ8はアミノ基の保護基を表す。Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14はそれぞれ独立して水素原子または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）で表される化合物を、炭酸セシウムの存在下、式（７）：
【化９】
2005194266.tif 000029
（式中、Ｘ1は脱離基を表す。Ｒ9は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ10は１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）で表される化合物と反応させることからなる、式（８）：
【化１０】
2005194266.tif 000030
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は前記と同じ意味を表す）で表される化合物の製造方法。
【請求項７】
式（６）で表される化合物が、式（６ｂ）：
【化１１】
2005194266.tif 000031
で表される化合物であり、式（７）で表される化合物が、式（７ｂ）：
【化１２】
2005194266.tif 000032
で表される化合物である、請求項６記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、β３−アドレナリン受容体刺激薬として有用なインドール類の合成方法および合成中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
（２−（２−アリール−２−ヒドロキシ）エチルアミノ）エチルインドール誘導体の合成法および合成中間体としていくつかの方法が知られている（例えば、特許文献１および２参照）。
【特許文献１】特開平２−２３１４８６号公報
【特許文献２】特開平８−２３１５０４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の発明者らは、下記式（１０）で表される化合物がβ３−アドレナリン受容体刺激薬として有用であることを見出した。
【０００４】
【化１】
2005194266.tif 000002
（式中、Ｒ1aは１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を表す。
Ｒ4aは１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、またはアミノ基を表す。
Ｒ5は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
Ｒ9は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14はそれぞれ独立して、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）
【０００５】
この化合物の製造にあたっては、次のルートにより合成していたが、大量合成のために解決すべき課題が見出されてきた。
【０００６】
【化２】
2005194266.tif 000003
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14は上記と同じ意味を表す。
Ｒ2は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または保護基を表す。
Ｒ3、Ｒ6、およびＲ7は同一または異なって水酸基の保護基を表す。
Ｒ8はアミノ基の保護基を表す。
Ｘ1は脱離基を表す。）
【０００７】
見出された課題としては次のものが挙げられる。いずれも本発明者らによって課題自身を見出したものである。
（ａ）式（１３）で表される化合物から式（６ａ）で表される化合物への還元反応の収率が低く、また副生成物との分離が困難である。
（ｂ）式（６ａ）で表される化合物と式（７）で表される化合物との反応の収率が低く、またＲ9が置換もしくは無置換のアルキル基である場合、Ｒ9の結合する炭素原子の立体配置に関するエピマーが生成してＯＲ7の結合する炭素原子との２つの不斉中心に関しジアステレオマーとなり、分離が困難である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討の結果、下記式（５）で表される化合物の新しい合成ルート、精製容易な中間体、および下記式（８）で表される化合物の合成に好適な反応を見出した。
即ち本発明は、次のものに関する。
〔１〕  式（１）：
【０００９】
【化３】
2005194266.tif 000004
（式中、Ｒ1は１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ2は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または保護基を表す。Ｒ3は水酸基の保護基を表す）で表される化合物を、式（２）：
（ＣＯＸ）2
（式中、Ｘは脱離基を表す）で表される化合物と反応させ、次いで式（３）：
【００１０】
【化４】
2005194266.tif 000005
（式中、Ｒ4は１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ5は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ6は水酸基の保護基を表す）で表される化合物と反応させ、必要に応じ脱保護して式（４）：
【００１１】
【化５】
2005194266.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は前記と同じ意味を表す。Ｒ6aは水素原子または水酸基の保護基を表す）で表される化合物とし、次いで式（４）で表される化合物を還元することからなる、式（５）：
【００１２】
【化６】
2005194266.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6aは前記と同じ意味を表す）で表される化合物の製造方法。
〔２〕  式（３）で表される化合物の立体配置が、式（３ｂ）：
【００１３】
【化７】
2005194266.tif 000008
で表される、〔１〕記載の製造方法。
〔３〕  式（４ａ）：
【００１４】
【化８】
2005194266.tif 000009
（式中、Ｒ1は１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ3は水酸基の保護基を表す。Ｒ4は１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ5は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）で表される化合物。
〔４〕  式（４ｂ）：
【００１５】
【化９】
2005194266.tif 000010
で表される、〔３〕記載の化合物。
〔５〕  Ｒ1およびＲ4がともに１つ存在し、いずれも水素原子である、〔４〕記載の化合物。
〔６〕  式（６）：
【００１６】
【化１０】
2005194266.tif 000011
（式中、Ｒ1は１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ2は水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、または保護基を表す。Ｒ4は１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、水素原子、置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルコキシ基、ハロゲン原子、保護された水酸基、または保護されたアミノ基を表す。Ｒ5は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ7は水酸基の保護基を表す。Ｒ8はアミノ基の保護基を表す。Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14はそれぞれ独立して水素原子または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）で表される化合物を、炭酸セシウムの存在下、式（７）：
【００１７】
【化１１】
2005194266.tif 000012
（式中、Ｘ1は脱離基を表す。Ｒ9は水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す。Ｒ10は１つまたは複数、同一もしくは異なって存在し、水素原子、または置換もしくは無置換のアルキル基を表す）で表される化合物と反応させることからなる、式（８）：
【００１８】
【化１２】
2005194266.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13およびＲ14は前記と同じ意味を表す）で表される化合物の製造方法。
〔７〕  式（６）で表される化合物が、式（６ｂ）：
【００１９】
【化１３】
2005194266.tif 000014
で表される化合物であり、式（７）で表される化合物が、式（７ｂ）：
【００２０】
【化１４】
2005194266.tif 000015
で表される化合物である、〔６〕記載の製造方法。
【発明の効果】
【００２１】
〔１〕〜〔２〕の製造方法は、式（１２）で表される化合物を合成するルートとして収率が高く、副生成物が少ない。
〔３〕〜〔５〕の化合物は、そのルートで経由する中間体である。この化合物は結晶となりやすいため、精製が非常に容易である。従来は結晶化できる中間体が見出されなかったため、大量合成の際の精製が課題となっていた。
〔６〕〜〔７〕の式（６）等で表される化合物と式（７）等で表される化合物との反応に於いて炭酸セシウムを用いると、収率が高く、副生成物が少ない。
本発明の合成法および合成中間体は、これらの効果により特に大量合成に際し利点を有する。即ち、大量合成に於いては経済性の面から収率の向上が重要である。また大量合成に於いては不純物を除去することが困難であるため、収率がよいことはそのまま反応副生成物の減少につながる。また、合成中間体が結晶化することは精製効率の面から非常に有利である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明における各種の用語を詳細に説明すると次の通りである。なお、特に指示のない限り、各々の基の説明は他の置換基の一部である場合も含む。
【００２３】
ハロゲン原子としては例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
【００２４】
アルキル基としては、例えば直鎖または分枝した炭素原子数１〜６個のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、２−ブチル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ペンチル、３−ペンチル、３−メチルブチル、ヘキシル、３−ヘキシル、４−メチルペンチル等が挙げられる。
【００２５】
アルケニル基としては、例えばビニル、アリル、プロペニル、２−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の直鎖または分枝した炭素原子数６以下のアルケニル基が挙げられる。
【００２６】
アルコキシ基としては、上記アルキル基の結合手に酸素原子が結合した基が挙げられる。
【００２７】
アシル基としては、ホルミル基、例えばアセチル、プロパノイルなどの炭素原子数２〜６のアルカノイル基、例えばシクロプロパンカルボニル、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニルなどの炭素原子数４〜７のシクロアルカンカルボニル基、例えばシクロペンテンカルボニル、シクロヘキセンカルボニルなどの炭素原子数３〜６のシクロアルケンカルボニル基、例えばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなどの炭素原子数６〜１０のアロイル基、例えば２−ピペリジンカルボニル、３−モルホリンカルボニルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の飽和複素環を有する飽和複素環−カルボニル基、例えばフロイル、テノイル、ニコチノイル、イソニコチノイルなどの窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる複素原子１〜２個を含む５又は６員の複素芳香族環を有する複素芳香族アシル基などが挙げられる。
【００２８】
アラルキル基のアリール部分としては、例えばフェニル、１−または２−ナフチル等の炭素原子数１０以下のアリール基が、アルキル部分としては、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル等の炭素原子数６以下のアルキル基が挙げられる。代表的なアラルキル基としては、例えばベンジル基、１−または２−フェネチル基等が挙げられる。
【００２９】
置換アルキル基、および置換アルコキシ基の置換基は一個または同一もしくは異なって複数個あってもよく、置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、モノ低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホンアミド基、フタルイミド基、アリール基（ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基によって、１または複数、同一または異なって置換されていてもよい）またはヘテロアリール基（ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基によって、１または複数、同一または異なって置換されていてもよい）が挙げられる。
【００３０】
本発明でいう低級とは当該基のアルキル部分が低級アルキル基であることを意味し、そのような低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル等の炭素原子数が１〜６個の低級アルキル基を挙げることができる。当該炭素原子数は、低級アルカノイルオキシ基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、低級アルコキシカルボニル基、および低級アルカノイルアミノ基に於いてはカルボニル基の炭素原子以外の炭素原子数を意味する。
【００３１】
アリール基としては、例えばフェニル、１−または２−ナフチル等の炭素原子数１０以下のアリール基が挙げられる。
【００３２】
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子を１〜２個含む５〜６員単環式の基、窒素原子を１〜２個と酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５〜６員単環式の基、酸素原子を１個もしくは硫黄原子を１個含む５員単環式の基、または窒素原子１〜４個を含み、６員環と５または６員環が縮合した二環式の基等が挙げられ、具体的には、例えば、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−イミダゾリル、ピラジニル、２−ピリミジニル、３−ピリダジニル、３−オキサジアゾリル、２−チアゾリル、３−イソチアゾリル、２−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−キノリル、８−キノリル、２−キナゾリニルまたは８−プリニル等が挙げられる。
【００３３】
水酸基の保護基としては、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどのトリアルキルシリル基、テトラヒドロピラン−２−イル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチルなどのアセタール型保護基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、ベンジルなどのアラルキル基などが挙げられる。
【００３４】
アミノ基の保護基、およびＲ2で表されるインドールの１位の保護基としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、ビニルオキシカルボニルなどのアルケニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニルなどのアラルキルオキシカルボニル基、ベンジルなどのアラルキル基、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイルなどのアシル基、ｐ−トルエンスルホニル、ベンゼンスルホニルなどのアリールスルホニル基、メタンスルホニルなどのアルキルスルホニル基などが挙げられる。
【００３５】
Ｘで表される脱離基としては、塩素原子、臭素原子、沃素原子などのハロゲン原子が挙げられ、Ｘ1で表される脱離基としては塩素原子、臭素原子、沃素原子などのハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基などのアルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、パラトルエンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基等が挙げられる。
【００３６】
次に本発明の合成方法および合成中間体について詳細に説明する。
（Ａ）〔１〕の合成方法および〔３〕の合成中間体
【００３７】
【化１５】
2005194266.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6a、およびＸは上記と同じ意味を表す）
【００３８】
式（１）で表される化合物を、通常１．０〜２．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量の式（２）で表される化合物と反応させ、次いで通常１．０〜５．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量の式（３）で表される化合物と反応させることにより、式（４）で表される化合物を合成することができる。
式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物との反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００３９】
このようにして得られる式（１ａ）で表される化合物と、式（３）で表される化合物との反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
反応混合物中にはＸで表される脱離基と式（３）で表される化合物のアミノ基の水素原子から酸が生成するので、式（３）で表される化合物が塩を形成して系中に析出する場合があるのでこれを防止し、またＲ6で表される保護基が脱離する場合があるのでこれを防止する等の目的で、必要に応じ通常１．０〜２．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量の塩基を加えることができる。塩基としては、トリエチルアミンなどのアミン類が挙げられる。本反応に於いては、式（１ａ）で表される化合物が生成した反応混合液のまま、または反応後の反応混合液を濃縮した後、上記条件下で式（３）で表される化合物と反応させることもできる。
【００４０】
このようにして得られる式（４）で表される化合物を、必要に応じ脱保護して式（４）で表される化合物のうちＲ6が水素原子である化合物を合成することができる。反応条件としては文献公知の方法（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)）が挙げられる。
【００４１】
具体的には例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリメチルシリル基等のトリアルキルシリル基を脱保護する場合には、脱保護のための試薬と反応させることにより行うことができる。反応溶媒としては例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。試薬としては、塩酸（例えば２規定の水溶液）、臭化水素酸（例えば２規定の水溶液）等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸や、１〜５当量、好ましくは２〜３当量のフッ化水素酸、または１〜５当量、好ましくは２〜３当量のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド等のフッ素塩が挙げられる。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００４２】
ベンジル基などのアラルキル基を脱保護する場合には、例えば水素添加反応により行うことができる。反応溶媒としては例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。水素添加反応としては例えば触媒存在下での水素と反応させる接触水素添加反応が挙げられ、触媒としては、パラジウム炭素、水酸化パラジウム等の不均一触媒が挙げられる。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００４３】
テトラヒドロピラン−２−イル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチルなどのアセタール型保護基を脱保護する場合には、脱保護のための試薬と反応させることにより行うことができる。反応溶媒としては例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常０℃〜４０℃、好ましくは２０℃〜３０℃で行う。試薬としては、塩酸（例えば２規定の水溶液）、臭化水素酸（例えば２規定の水溶液）等の無機酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸が挙げられる。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００４４】
式（４）で表される化合物を還元することにより、式（５）で表される化合物を合成することができる。還元剤としては、ジボラン、ＢＨ3・ＴＨＦ錯体、ＢＨ3・Ｓ（ＣＨ3）2錯体、ＢＨ3・ピリジン錯体などのボラン系還元剤、および水素化リチウムアルミニウムなどが挙げられ、これらは２．０〜４．０当量、好ましくは２．０〜３．０当量用いられる。反応溶媒としては例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒が挙げられ、これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。反応温度としては通常２０℃〜１１０℃、好ましくは２０℃〜４０℃で行う。反応時間としては１０分から１日程度であり、通常１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００４５】
前記式（１ａ）で表される化合物と式（３）で表される化合物との反応に於いて塩基を加えない場合には、Ｘで表される脱離基と式（３）で表される化合物のアミノ基の水素原子から酸が生成するが、生成する酸により脱保護が同時に進行する場合もある。
【００４６】
上記式（４）で表される化合物のうち、特に式（４ａ）：
【００４７】
【化１６】
2005194266.tif 000017
（式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は上記と同じ意味を表す）で表される化合物は、結晶になりやすく、再結晶により容易に精製することができる。再結晶溶媒としては、例えばエタノール、メタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒等が挙げられる。これらの溶媒は単独でまたは２種以上混合して用いられる。
【００４８】
（Ｂ）〔６〕の合成法
【００４９】
【化１７】
2005194266.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、およびＸ1は上記と同じ意味を表す）
式（６）で表される化合物を、炭酸セシウムの存在下、式（７）で表される化合物と反応させることにより、式（８）で表される化合物を合成することができる。
炭酸セシウムの使用量としては、式（６）で表される化合物に対し通常１．０〜５．０当量、好ましくは１．５〜２．０当量が挙げられる。
式（７）で表される化合物の使用量としては、式（６）で表される化合物に対し通常１．０〜３．０当量、好ましくは１．０〜１．５当量が挙げられる。
反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度としては通常０℃〜１００℃で行うが、０℃〜３０℃で行うのが、収率の向上がみられる点と、副生成物が少なくその後の精製が容易になる点で好ましい。
反応時間としては通常１０分から１日程度であり、好ましくは１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００５０】
（Ｃ）式（８）で表される化合物から式（１０）で表される化合物への変換
【００５１】
【化１８】
2005194266.tif 000019
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14は上記と同じ意味を表す。）
式（８）で表される化合物の、Ｒ7およびＲ8で表される水酸基およびアミノ基の保護基を脱保護して式（９）で表される化合物を合成することができる。反応条件としては文献公知の方法（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)）が挙げられる。
このようにして得られる式（９）で表される化合物を、塩基性条件下または酸性条件下で処理することにより、式（１０）で表される化合物を合成することができる。
塩基としては、水酸化リチウムなどのアルカリ金属水酸化物、酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸等が挙げられ、塩基または酸の使用量としては、通常１．０〜１０．０当量、好ましくは２．０〜５．０当量が挙げられる。
反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、メタノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては通常０℃〜１００℃、好ましくは１０℃〜３０℃が挙げられる。
反応時間としては通常１０分から１日程度であり、好ましくは１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００５２】
（Ｄ）各工程の原料化合物
上記工程（Ａ）の原料化合物である式（１）で表される化合物は、公知化合物であるか公知化合物から公知の方法（例えば文献（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５４，７６，５５７９またはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，２８，８９２）記載の方法）により合成できる化合物である。同様に、式（３）で表される化合物も、公知化合物であるか公知化合物から公知の方法（例えば文献（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００３，７，２８５−２８８またはＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．，１９８６，５９，２５３７）記載の方法）により合成できる化合物である。
【００５３】
上記工程（Ｂ）の原料化合物である式（６）で表される化合物は、例えば上記工程（Ａ）により合成できる式（５）で表される化合物についてＲ8で表される保護基を導入し、さらに必要に応じＲ7で表される保護基を導入し、さらにＲ3で表される保護基を脱保護することにより合成することができる。反応条件としては文献公知の方法（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)）が挙げられる。
また、次の方法によっても合成できる。
【００５４】
【化１９】
2005194266.tif 000020
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、およびＲ14は上記と同じ意味を表す）
式（１１）で表される化合物を、通常１〜３当量、好ましくは１．２〜１．５当量の縮合剤の存在下、通常１〜３当量、好ましくは１．２〜１．５当量の式（１２）で表される化合物と反応させることにより、式（１３）で表される化合物を合成することができる。
縮合剤としては、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物が挙げられる。
反応溶媒としては、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。反応温度としては通常０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜３０℃で行う。
反応時間としては通常１０分から１日程度であり、好ましくは１０分から３時間程度で反応が終了する。
【００５５】
このようにして得られる式（１３）で表される化合物に、Ｒ8で表される保護基を導入し、さらにＲ3で表される保護基を脱保護することにより、式（６ａ）で表される化合物を合成することができる。反応条件としては文献公知の方法（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)）が挙げられる。
【００５６】
上記説明した各反応により得られる化合物は、慣用の分離手段である分別再結晶法、クロマトグラフィーを用いた精製方法、溶媒抽出法、再沈殿等により単離精製することができる。
またいずれの反応においても得られる生成物は、反応条件により酸付加塩または遊離塩基の形をとる。これらの生成物は常法により所望の酸付加塩または遊離塩基の形に変換することができる。
前記各反応により得られる本発明の化合物または原料化合物がラセミ体またはジアステレオマー混合物である場合には、常法、例えば欧州特許出願公開第４５５００６号明細書に記載の方法に従って各立体異性体に分離することができる。
なお、以上説明した反応において、特定の保護基を例示した場合に限らず、各出発化合物がカルボキシル基や水酸基、アミノ基のような、反応に活性な基を有する場合には、これらの基を予め適当な保護基で保護しておき、本反応を実施した後に保護基を除去することにより、目的化合物を合成することができる。保護、脱保護の方法としては各々の保護基に応じ、文献（例えば、Green, T. W.およびWuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. (1999)）記載の方法により行うことができる。
【００５７】
このようにして得られる式（１０）で表される化合物は、これらを医薬として用いるにあたり経口的または非経口的に投与することができる。すなわち通常用いられる投与形態、例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液等の剤型で経口的に投与することができ、あるいは、例えば、その溶液、乳剤、懸濁液の剤型にしたものを注射の型で非経口投与することができる。坐剤の型で直腸投与することもできる。前記の適当な投与剤型は、例えば、許容される通常の担体、賦型剤、結合剤、安定剤、希釈剤に本発明化合物を配合することにより製造することができる。注射剤型で用いる場合には、例えば、許容される緩衝剤、溶解補助剤、等張剤を添加することもできる。投与量および投与回数は、例えば、対象疾患、症状、年齢、体重、投与形態によって異なるが、通常は成人に対し１日あたり0.1〜2000mg好ましくは１〜200mgを１回または数回（例えば２〜４回）に分けて投与することができる。
【実施例１】
【００５８】
以下に実施例および参考例により本発明の製造方法および製造中間体をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの具体例に限定されるものではない。
【００５９】
実施例１−１
（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−２−ピリジン−３−イルエチル）アミンの合成
窒素気流下、公知の方法（例えば、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ２００３，７，２８５−２８８）を参考にして合成できる（１Ｒ）−２−アミノ−１−ピリジン−３−イルエタノール（２５５ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ‐ブチルジメチルシリルクロリド（２７４ｍｇ，１．８２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（７４０μＬ，４．２５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３０分、５０℃で３０分攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→飽和アンモニアクロロホルム溶液）で分離精製して標題化合物（８０．２ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ，収率２６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ），７．６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，２．１，７．８Ｈｚ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），４．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８１−２．９１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），−０．０９（ｓ，３Ｈ）．
【００６０】
実施例１−２
２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）−２−オキソアセトアミドの合成
窒素気流下、７−ベンジルオキシインドール（１５．３３ｇ，６８．６４ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（３００ｍＬ）溶液に、氷冷下、オキザリルクロライド（１１．９８ｍＬ，１３７．３ｍｍｏｌ）を滴下し、氷冷下で１時間攪拌した。減圧濃縮し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を加えて溶液Ａを得た。窒素気流下、氷冷下にて（（２Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル）オキシ）−２−ピリジン−３−イルエチル）アミン（１４．４４ｇ，５７．２０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２８．７０ｍＬ，２０５．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，１５０ｍＬ）溶液に溶液Ａを滴下し、室温にて１時間攪拌した。メタノール（５０ｍＬ）を加え、減圧濃縮した。残渣にメタノール（１００ｍＬ）および４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ）を加え、０℃にて３日間保温した。減圧濃縮後、残渣に飽和重曹水を加え、酢酸エチル：ＴＨＦ＝１：１溶液で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣にトルエン：酢酸エチル＝１：２（３００ｍＬ）を加え、析出した結晶を濾過し、減圧乾燥して標題化合物（２２．３１ｇ，収率９３．９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１２．４２（ｓ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０，６．１Ｈｚ），８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．４８（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ），７．７５−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ），６．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．７４（ｄ，１Ｈ，４．７Ｈｚ），５．３０（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．８，１１．０Ｈｚ），３．４０−３．５２（ｍ，２Ｈ）． 
【００６１】
実施例１−３
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）カルバメートの合成
窒素気流下、２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）−Ｎ−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）−２−オキソアセトアミド（１３３．６ｇ，０．３２１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２．６７Ｌ）溶液に、４０℃で２Ｍボランジメチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液（８０４ｍＬ，１．６１ｍｏｌ）を１５分で滴下し、さらに５５℃で３０分攪拌した。反応液を４０℃に冷却しメタノール（６６８ｍＬ）を２０分で滴下後、２時間室温で攪拌した。溶媒を減圧留去して得られる残渣をメタノール（２．０Ｌ）に溶解し、１０％塩化水素メタノール溶液（４００ｍＬ）を加えて１時間加熱還流した。反応液を減圧留去し、残渣に飽和重曹水（２．０Ｌ）とメタノール（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２．０Ｌ）を加えて分配抽出した。水層を再び酢酸エチル（１．０Ｌ）で分配抽出し、有機層を合わせて水（５００ｍＬ）と飽和食塩水（５００ｍＬ）を加えて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、還元体（粗生成物１５４．７ｇ）を得た。
得られた還元体をテトラヒドロフラン（２．０Ｌ）に溶解し、室温でジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボナート（７４ｍＬ，０．３２１ｍｏｌ）を加えて、そのまま１５時間攪拌した。７０％エチルアミン水溶液（９０ｍＬ）を加えさらに室温で１時間攪拌後、飽和重曹水（２．４ｍＬ）を加えて分配抽出した。水層をさらに酢酸エチル（１．２５Ｌ）で分配抽出し、有機層を合わせて水（６００ｍＬ）と飽和食塩水（６００ｍＬ）を加えて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６８５ｇ，ヘキサン‐酢酸エチル＝１：１→１：３）で分離精製して標題化合物（１０５．２ｇ，０．２１６ｍｏｌ，収率６７％）を得た。
ＬＣ／ＭＳ  Ｍ＋１：４８８，保持時間：４．６６ｍｉｎ
分析条件（以下、分析条件Ａと表記する）：
本体：ＡＰＩ  １５０ＥＸ（アプライドバイオシステムズ社）
イオン化法：ＥＳＩ
カラム：ＣｏｍｂｉＳｃｒｅｅｎ  Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ  Ｃ１８  Ｓ−５μｍ（４．６×５０ｍｍ）（ＹＭＣ社）
移動相：
Ａ液：０．０５％トリフルオロ酢酸水
Ｂ液：０．０３５％トリフルオロ酢酸アセトニトリル
流速：３．５ｍＬ／ｍｉｎ
ＨＰＬＣ条件：
０．０ｍｉｎ→０．５ｍｉｎ：Ａ液９０％一定
０．５ｍｉｎ→４．２ｍｉｎ：Ａ液９０％→１％
４．２ｍｉｎ→４．４ｍｉｎ：Ａ液１％一定
４．４ｍｉｎ→４．８ｍｉｎ：Ａ液１％→９９％
４．８ｍｉｎ→６．３ｍｉｎ：Ａ液９９％一定
【００６２】
実施例１−４
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（(２Ｒ)−２−ピリジン−３−イル−２−（(トリエチルシリル)オキシ）エチル）カルバメートの合成。
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（(２Ｒ)−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）カルバメート（１１６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１５０ｍＬ）溶液に、塩化トリエチルシラン（６１ｍＬ）とトリエチルアミン（６６ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水と水の当量混合物で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝１／０→１／１）で精製することにより、標題化合物（１４３ｇ）を淡黄色油状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝６０２，保持時間＝４．６１分（分析条件Ａ）． 
【００６３】
実施例１−５
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−(７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル） （(２Ｒ)−２−ピリジン−３−イル−２−（(トリエチルシリル)オキシ）エチル）カルバメートの合成。
１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔ）（４３ｇ）にｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−(ベンジルオキシ)−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（(２Ｒ)−２−ピリジン−３−イル−２−（(トリエチルシリル)オキシ）エチル）カルバメート（１４３ｇ）のメタノール（１４３０ｍＬ）溶液と、リン酸緩衝液（ｐＨ６．８６）（１８６ｍＬ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。セライトろ過した後、ろ液を減圧留去した。残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１→０／１）で精製することにより、標題化合物（７６．１ｇ）を白色アモルファスとして得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝５１２，保持時間＝３．７５分（分析条件Ａ）．
【００６４】
実施例１−６
ｔｅｒｔ−ブチル  (２−（７−（(１Ｓ)−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)（(２Ｒ)−２−ピリジン−３−イル−２−（(トリエチルシリル)オキシ）エチル）カルバメートの合成。
窒素雰囲気下、炭酸セシウム（７２．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３８０ｍＬ）溶液を５０℃で０．５時間加熱攪拌した後、室温まで冷却した。これにｔｅｒｔ−ブチル  （２−(７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル） （(２Ｒ)−２−ピリジン−３−イル−２−（(トリエチルシリル)オキシ）エチル）カルバメート（７６．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液と（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル  ４−メチルベンセンスルホン酸エステル（５１．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）溶液を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液と水の当量混合物、および酢酸エチルの混合物に注ぎ、分配後、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水と水の当量混合物で３回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝２／１→０／１→酢酸エチル／メタノール＝２０／１）で精製することにより、標題化合物（８５．０ｇ，収率８８％）を白色アモルファスとして得た。
ＬＣ／ＭＳ；（Ｍ＋１）＝６５３，保持時間＝３．８２分（分析条件Ａ）． 
【００６５】
実施例１−７
(１Ｒ)−２−（(２−（７−（(１Ｓ)−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル)アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノールの合成。
窒素雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチル  (２−（７−（(１Ｓ)−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル)エチル)（(２Ｒ)−２−ピリジン−３−イル−２−（(トリエチルシリル)オキシ）エチル）カルバメート（８４．９ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）溶液に４規定の塩化水素／１,４−ジオキサン溶液（５００ｍＬ）を加え、室温で１７時間攪拌した。反応液に１時間窒素をバブリングさせた後、溶媒を減圧留去した。残渣を水に溶解させ、クロロホルムで洗浄した。水層に炭酸水素ナトリウムを加えｐＨ９以上に調整し、さらに塩化ナトリウムを加えてクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をメタノールに溶かして溶媒を減圧留去した。得られた残渣をイソプロパノールに懸濁させ、ろ過することにより、標題化合物（５４．２ｇ，収率９５％）を白色結晶として得た。
融点１４７℃。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），８．４９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，１．３Ｈｚ），７．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），６．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．７Ｈｚ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），５．１５（ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．３，３．４Ｈｚ），３．４１−３．６１（ｍ，８Ｈ），２．９４−３．０８（ｍ，４Ｈ），２．９３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ），２．６９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．２，９．３Ｈｚ），１．６５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）．
【００６６】
参考例１−１
Ｎ−（（７−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン
窒素気流下、４０％ジメチルアミン水溶液（７．８８ｇ，６９．９ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（５．９２ｇ，７２．９ｍｍｏｌ）の酢酸（７０ｍＬ）溶液に、０℃で７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール（１４．２ｇ，６３．６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で３．５時間攪拌した。反応液に水を加えてジエチルエーテルで洗浄し、水層を３N水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１２に調節し、クロロホルムで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより得られた粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、ｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて結晶化し、濾取することによりＮ−（（７−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１４．３ｇ，５０．９ｍｍｏｌ，収率８０％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.35(1H,brs),7.47-7.49(2H,m),7.35-7.43(3H,m),7.32(1H,d,J=8.0Hz),7.10(1H,d,J=2.3Hz),7.03(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),6.73(1H,d,J=7.7Hz),5.20(2H,s),3.61(2H,s),2.27(6H,s).
【００６７】
参考例１−２
（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル
窒素気流下、Ｎ−（（７−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミン（１４．２ｇ，５０．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、シアン化カリウム（１３．２ｇ，２０２．７ｍｍｏｌ）の水（２５ｍｌ）溶液を加え、氷冷後ヨウ化メチル（３４．５ｇ，２４３．１ｍｍｏｌ）を滴下して、室温で１４時間攪拌した。反応液を水にあけて酢酸エチルで分配抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）で分離精製して、（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（１２．０ｇ，４５．７ｍｍｏｌ，収率９０％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.42(1H,brs),7.46-7.48(2H,m),7.34-7.43(3H,m),7.19-7.21(2H,m),7.08(1H,t,J=7.9Hz),7.68(1H,d,J=7.7Hz),5.21(2H,s),3.83(2H,d,J=0.84Hz).
【００６８】
参考例１−３
（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸
窒素気流下、（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトニトリル（１３．２ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ） 懸濁液に、10規定水酸化ナトリウム水溶液 （１３０ｍＬ）を加えて、5時間加熱還流した。反応液を室温に戻し,メタノールのみを留去し、氷冷しながら濃塩酸によりｐＨ１に調節した。生じた析出物を濾取し、濾上物をクロロホルムに溶解して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（１２．２ｇ，４３．４ｍｍｏｌ，収率８６％） を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:12.09(1H,brs),11.04(1H,s),7.55-7.57(2H,m),7.39-7.42(2H,m),7.31-7.35(1H,m),7.14(1H,d,J=2.4Hz),7.09(1H,d,J=7.9Hz),6.88(1H,dd,J=7.9,7.6Hz),6.73(1H,d,J=7.6Hz),5.26(2H,s),3.61(2H,s).
【００６９】
参考例１−４
２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール
窒素気流下、（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）酢酸（７．２１ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液に、１Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体テトラヒドロフラン溶液（５５ｍｌ，５５ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１７時間撹拌した。反応液にメタノール（１００ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌し溶媒を留去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１→１：１）で分離精製して、２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（６．３７ｇ，２３．８ｍｍｏｌ，収率８７％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.31(1H,s),7.47-7.49(2H,m),7.34-7.43(3H,m),7.24(1H,d,J=8.1Hz),7.06(1H,d,J=3.2Hz),7.03(1H,dd,J=8.1,7.7Hz),6.74(1H,dJ=7.7Hz),5.21(2H,s),3.90(2H,td,J=6.3,5.3Hz),3.03(2H,t,J=6.3Hz),1.48(1H,t,J=5.3Hz).
【００７０】
参考例１−５
３−（２−アジドエチル）−７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール
窒素気流下、２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノール（１．６５ｇ，６．１７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．７２ｍＬ，１２．３ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（０．６ｍＬ，７．７８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１６時間攪拌した。反応液を水にあけてクロロホルムで分配抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（１．００ｇ，１５．４ｍｍｏｌ）を加えて６０℃で３時間反応した。反応液を水にあけて酢酸エチルで分配抽出した。有機層を１規定塩酸水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１→３：１→１：１）で分離精製して表題化合物（１．５２ｇ，収率８４％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:3.05(2H,t,J=7.2Hz),3.56(2H,t,J=7.2Hz),5.20(2H,s),6.74(1H,d,J=7.7Hz),7.02-7.06(2H,m),7.21(1H,d,J=8.0Hz),7.34-7.43(3H,m),7.47-7.49(2H,m),8.42(1H,brs).
【００７１】
参考例１−６
２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン
窒素気流下、３−（２−アジドエチル）−７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール（５．１０ｇ，１７．４ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）−水（１００ｍＬ）溶液に、トリフェニルホスフィン（５．０２ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間攪拌した。反応液を水にあけてクロロホルムで分配抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（飽和アンモニアクロロホルム溶液→飽和アンモニアクロロホルム溶液−メタノール＝５０：１→１０：１）で分離精製して表題化合物（４．３８ｇ，収率９５％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.89(2H,t,J=6.8Hz),3.02(2H,t,J=6.8Hz),5.21(2H,s),6.73(1H,d,J=7.7Hz),7.01(1H,d,J=2.1Hz),7.02(1H,dd,J=8.0,7.7Hz),7.24(1H,d,J=8.0Hz),7.34-7.43(3H,m),7.47-7.49(2H,m),8.29(1H,brs).
【００７２】
参考例１−７
（２Ｒ）−Ｎ−（２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルアセトアミド
２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチルアミン（１１．１ｇ，４１．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３００ｍＬ）溶液に室温撹拌下、（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸・硫酸塩（１２．６ｇ，５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０ｍＬ，１４３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（１０．０ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．０４ｇ，５２．１ｍｍｏｌ）を順次加え、室温にて14時間攪拌した。反応混合物を飽和重曹水と水との１：１混合液にて希釈後、酢酸エチルにて3回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥、濾別後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル−メタノール＝１０：１）で分離精製して表題化合物（１１．５ｇ，収率６９％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.82-2.97(2H,m),3.54-3.65(2H,m),4.99(1H,s),5.20(2H,s),6.37(1H,t,J=5.3Hz),6.73(1H,d,J=7.6Hz),6.80(1H,d,J=2.2Hz),7.02(1H,dd,J=8.0,7.6Hz),7.16(1H,d,J=8.0Hz),7.22(1H,dd,J=7.9,4.8Hz),7.33-7.42(3H,m),7.47-7.49(2H,m),7.65(1H,dt,J=7.9,1.8Hz),8.44(1H,brs),8.47(1H,dd,J=4.8,1.6Hz),8.52(1H,d,J=2.1Hz).
【００７３】
参考例１−８
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）カルバメート
（２Ｒ）−Ｎ−（２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルアセトアミド（３２．６ｇ，８１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６５０ｍＬ）溶液に、２Ｍボランジメチルスルフィド錯体テトラヒドロフラン溶液（１２２ｍＬ，２４４ｍｍｏｌ）を加えて、４時間加熱還流した。反応液に１０％塩化水素メタノール溶液（２００ｍＬ）を加えて1時間加熱還流し、溶媒を留去した。残渣に飽和重曹水とクロロホルムを加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去することにより還元体を得た。
得られた還元体をテトラヒドロフラン（５２０ｍＬ）に溶解し、室温でジ‐ｔｅｒｔ‐ブチルジカルボナート（１７．５ｍＬ，７６．２ｍｍｏｌ）を加えて、そのまま１時間攪拌した。７０％エチルアミン水溶液（１０ｍＬ）を加えさらに室温で１時間攪拌後、飽和重曹水を加えて分配抽出した。水層をさらに酢酸エチルで分配抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水を加えて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン‐酢酸エチル＝１：１→１：３）で分離精製して標題化合物（２０．０ｇ，４１．１ｍｏｌ，収率５１％）を得た。
IR(ATR(全反射吸収法)/FT-IR,cm-1):3320,1670,1577,1411,1365,1257,1226,1161,1045,1026.
【００７４】
参考例１−９
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート
窒素気流下，ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）カルバメート（２０．０ｇ，４１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）溶液に、イミダゾール（３．５０ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）と塩化トリエチルシラン（８．７４ｍＬ，５１．４ｍｍｏｌ）を加えて、室温で２時間攪拌した。反応液を水にあけて酢酸エチルで分配抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１→３：１）で分離精製して表題化合物（２３．６ｇ，収率９５％）を得た。
IR(ATR(全反射吸収法)/FT-IR,cm-1):1685,1577,1454,1408,1365,1230,1164,1087.
【００７５】
参考例１−１０
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート（１２．８ｇ，２１．３ｍｍｏｌ）のメタノール（１３０ｍＬ）溶液に、リン酸標準緩衝液（ｐＨ６．８６，１３ｍＬ）と１０％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ，１２ｇ）を加えて、水素気流下室温で１．５時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、濾液の溶媒を減圧留去した。残渣に水と酢酸エチルを加えて分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１→３：２）で分離精製して表題化合物（８．３７ｇ，収率７７％）を得た。
IR(ATR(全反射吸収法)/FT-IR,cm-1):3340,1670,1577,1473,1457,1411,1365,1238,1161,1088.
【００７６】
参考例１−１１
（１Ｒ）−２−（（２−（７−（（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート（１０．０ｇ，１９．６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（８．１３ｇ，５８．８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル  ４−メチルベンセンスルホン酸エステル（特開２０００−２７３０８５号公報）（７．６８ｇ，２４．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で１時間攪拌した。放冷後、反応液を水にあけて、酢酸エチルで２回分配抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル＝３／１から０／１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート（８．９１ｇ）を得た。
さらに、ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（７−（（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル）（（２Ｒ）−２−ピリジン−３−イル−２−（（トリエチルシリル）オキシ）エチル）カルバメート（８．９１ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（１００ｍＬ）に、４規定の塩化水素／１，４−ジオキサン溶液（７５ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液の溶媒を減圧留去し、飽和重曹水を加え酢酸エチルで３回分配抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（飽和アンモニアクロロホルム溶液／メタノール＝１００／１から１００／４）で精製し、表題化合物（１２．９ｇ，収率６６％）を得た。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.65(3H,d,J=6.6Hz),2.69(1H,dd,J=12.2,9.3Hz),2.93(1H,dd,J=12.2,3.4Hz),2.94-3.08(4H,m),3.41-3.61(8H,m),4.70(1H,dd,J=9.3,3.4Hz),5.15(1H,q,J=6.6Hz),6.63(1H,d,J=7.7Hz),6.99(1H,dd,J=8.0,7.7Hz),7.01(1H,d,J=1.8Hz),7.23-7.26(2H,m),7.69(1H,d,J=7.9Hz),8.49(1H,dd,J=4.8,1.3Hz),8.55(1H,d,J=1.8Hz),8.83(1H,brs).
【００７７】
参考例１−１２
（２Ｓ）−２−（（３−（２−（（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イルエチル）アミノ）エチル）−１Ｈ−インドール−７−イル）オキシ）プロパン酸
(１Ｒ)−２−（(２−（７−（(１Ｓ)−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチトキシ）−１Ｈ−インドール−３−イル）エチル)アミノ）−１−ピリジン−３−イルエタノール（５．６３ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）、２規定水酸化リチウム（３０ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。０℃で反応液に１規定塩酸を加えて中性として、リン酸標準緩衝液（ｐＨ６．８，１０ｍＬ）を加えた。減圧濃縮し、さらにトルエンを加えて共沸し、残渣に水を加えて、析出物を濾取し減圧乾燥することにより表題化合物（４．１７ｇ，収率８８％）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.55(3H,d,J=6.6Hz),2.60-2.90(5H,m),3.02(1H,dd,J=12.3,3.3Hz),4.60(1H,q,J=6.6Hz),4.93(1H,dd,J=9.9,3.3Hz),6.50(1H,d,J=7.7Hz),6.70(1H,dd,J=7.9,7.7Hz),6.78(1H,d,J=1.8Hz),6.91(1H,d,J=7.9Hz),7.38(1H,dd,J=7.7,4.7Hz),7.79(1H,ddd,J=7.7,1.8,1.5Hz),8.49(1H,dd,J=4.7,1.5Hz),8.59(1H,d,J=1.8Hz),10.87(1H,d,J=1.6Hz).
【００７８】
上記実施例１−２〜１−３の収率９３．９％×６７％＝６３％を上記参考例１−７〜１−８の収率６９％×５１％＝３５％と比較すれば、本発明の製造法〔１〕が収率の高い、優れた製造方法であることがわかる。
【００７９】
また、上記実施例１−２で示されるように、本発明の合成中間体〔３〕が結晶化しやすく、このため精製が容易な化合物であることがわかる。
【００８０】
上記実施例１−６〜１−７の収率８８％×９５％＝８４％を上記参考例１−１１の収率６６％と比較すれば、本発明の製造法〔６〕が収率の高い、優れた製造方法であることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００８１】
本発明の製造法は、収率の高い有利な製造法であり、また本発明の化合物は精製の容易な優れた中間体である。従ってこれらはβ３−アドレナリン受容体刺激薬として有用な、上記式（１０）で表される化合物の製造に好適である。