(57)【要約】【課題】  光学異性体混合物に含まれる各々の光学異性体の所定の分離手段による分離に影響を与える物理化学的性質の差異を量子化学的計算により求め、得られた計算結果から光学分割因子を容易に探り出すことができる光学分割因子の探査方法、光学分割可能性の判定方法、及びこの判定方法を適用して適切な不斉補助基を用いた光学活性化合物の光学分割をより確実に行うことができる光学分割方法を提供する。【解決手段】  所定の分離手段による光学異性体混合物の分離に影響を与える光学異性体混合物間の物理化学的性質の差異を量子化学的計算を用いて求め、この計算結果から、前記分離手段による光学異性体混合物の分離に最も影響を与える光学異性体の物理化学的性質を探査する光学分割因子の探査方法、この探査結果から前記光学異性体混合物の光学分割可能性を判断する光学分割可能性の判定方法、この判定方法を用いる光学異性体混合物の光学分割方法。【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
所定の分離手段による光学異性体混合物の分離に影響を与える光学異性体混合物間の物理化学的性質の差異を量子化学的計算を用いて求め、この計算結果から前記分離手段による光学異性体混合物の分離に最も影響を与える光学異性体の物理化学的性質を探査することを特徴とする光学分割因子の探査方法。
【請求項２】
前記量子化学的計算が、ニューラルネットワークを用いるものである請求項１に記載の光学分割因子の探査方法。
【請求項３】
前記量子化学的計算が、分子構造の立体配座解析を行うコンピュータプログラムを用いて、前記光学異性体混合物の配座異性体のうち、次のステップにおける計算対象とする複数の配座異性体の最適な立体配置を計算して求めるステップ（１）と、前記光学異性体混合物の各配座異性体の物理化学的な差異をニューラルネットワークで計算して求めるステップ（２）とを有する請求項１または２に記載の光学分割因子の探査方法。
【請求項４】
前記ステップ（１）及び／又は（２）が、通信ネットワークを介してクライアントとの間で分子構造に関するＷＷＷ情報を送受信するＷｅｂサーバと、前記Ｗｅｂサーバに分子構造に関する情報を提供する処理サーバを有する分子情報提供システムを用いるものである請求項３に記載の光学分割因子の探査方法。
【請求項５】
前記光学異性体混合物が、不斉補助基となる光学活性な化合物（ａ）と、分子内に、不斉炭素原子および化合物（ａ）と化学結合が可能な官能基を有する化合物（ｂ）の光学異性体混合物とが、前記官能基により化学結合してなる化合物（ｃ）の光学異性体混合物である請求項１〜４のいずれかに記載の光学分割因子の探査方法。
【請求項６】
前記物理化学的性質が、前記光学異性体のクロマトグラフィーに用いる固定相に対する親和性である請求項１〜５のいずれかに記載の光学分割因子の探査方法。
【請求項７】
所定の分離手段による光学異性体混合物の光学分割の是非を判断する光学分割可能性の判定方法であって、前記混合物に含まれるそれぞれの光学異性体間の、前記分離手段による分離に影響を与える物理化学的性質の差異を量子化学的計算により求め、得られた計算結果から、前記光学異性体混合物の光学分割の可能性を判断することを特徴とする光学分割可能性の判定方法。
【請求項８】
前記量子化学的計算が、ニューラルネットワークを用いるものである請求項７に記載の光学分割可能性の判定方法。
【請求項９】
前記量子化学的計算が、分子構造の立体配座解析を行うコンピュータプログラムを用いて、前記光学異性体混合物の配座異性体のうち、次のステップにおける計算対象とする複数の配座異性体の最適な立体配置を計算して求めるステップ（１）と、前記光学異性体混合物の各配座異性体の物理化学的な差異をニューラルネットワークで計算して求めるステップ（２）とを有する請求項７または８に記載の光学分割可能性の判定方法。
【請求項１０】
前記ステップ（１）及び／又は（２）が、通信ネットワークを介してクライアントとの間で分子構造に関するＷＷＷ情報を送受信するＷｅｂサーバと、前記Ｗｅｂサーバに分子構造に関する情報を提供する処理サーバを有する分子情報提供システムを用いるものである請求項９に記載の光学分割可能性の判定方法。
【請求項１１】
前記光学異性体混合物が、不斉補助基となる光学活性な化合物（ａ）と、分子内に、不斉炭素原子および化合物（ａ）と化学結合が可能な官能基を有する化合物（ｂ）の光学異性体混合物とが前記官能基により化学結合してなる化合物（ｃ）の光学異性体混合物である請求項７〜１０のいずれかに記載の光学分割可能性の判定方法。
【請求項１２】
前記物理化学的性質が、前記光学異性体のクロマトグラフィーに用いる固定相に対する親和性である請求項７〜１１のいずれかに記載の光学分割可能性の判定方法。
【請求項１３】
請求項７〜１２のいずれかに記載の判定方法により、所定の分離手段による化合物（ｃ）の光学異性体混合物の光学分割可能性を判断するステップ（ｉ）と、前記分離手段による分離条件を決定するステップ（ｉｉ）と、前記分離手段により化合物（ｃ）の光学異性体混合物を光学分割して化合物（ｃ）の光学活性体を単離するステップ（ｉｉｉ）とを有する光学異性体混合物の光学分割方法。
【請求項１４】
前記分離手段がクロマトグラフィーであり、前記ステップ（ｉｉ）が、クロマトグラフィーに用いる固定相及び移動相を選定することを含むものである請求項１３に記載の光学異性体混合物の光学分割方法。
【請求項１５】
前記ステップ（ｉ）が、種類の異なるｎ個の光学活性化合物（ａｎ）と化合物（ｂ）とから得られる種類の異なるｎ個（ｎは自然数を表す。）の化合物（ｃｎ）について、請求項７〜１２のいずれかに記載の判定方法により光学分割の可能性を判断し、ｎ個の化合物（ｃｎ）のうち、最も光学分割に有利な化合物（ｃｓ）を選択することを含むものである請求項１３または１４に記載の光学異性体混合物の光学分割方法。
【請求項１６】
前記ステップ（ｉｉｉ）により単離した化合物（ｃ）の光学活性体から不斉補助基を有する光学活性化合物（ａ）部分を脱離させて、化合物（ｂ）の光学活性体を単離する工程をさらに有する請求項１３〜１５のいずれかに記載の光学異性体混合物の光学分割方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、クロマトグラフィー等の分離手段による分離に影響を与える、光学異性体混合物間の物理化学的性質の差異を量子化学的計算を用いて求め、この計算結果から光学分割因子を探査する方法、この方法を利用する光学分割可能性の判定方法、及びこの判定方法を適用して目的とする光学異性体混合物を効率良く光学分割する光学分割方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年の有機合成化学においては、天然物等の分子内に不斉炭素原子を有する化合物の光学活性体を効率良く合成する技術が求められている。しかし、実際に分子内に不斉炭素原子を有する化合物を合成する場合、通常このような化合物は光学異性体の混合物として得られる。また天然有機化合物をはじめとする生理活性物質の構造研究では、化合物の絶対配置を決定する作業が重要であり、光学異性体混合物を光学分割する作業を効率良く行う必要がある。
【０００３】
従来、光学異性体混合物を光学分割する方法としては、光学異性体混合物（ラセミ体）を直接光学活性体に分割する直接法や、光学分割剤をラセミ体に反応させて光学異性体混合物に導き、ジアステレオマー同士の物理化学的性質の差異を利用して、分別結晶法やカラムクロマトグラフィー等により各々のジアステレオマーに分離し、再び光学分割剤部分を取り除いて光学活性体を得る間接法が知られている。近年においては、汎用性に優れる後者の間接法、特に光学異性体混合物をカラムクロマトグラフィーにより光学分割する方法が主流となってきている。
【０００４】
この方法の具体例としては、キラルカルボン酸を光学分割剤として用い、このものと２級アルコールのラセミ体と反応させてエステルに導き、得られたエステルの光学異性体混合物をＨＰＬＣ（Ｈｉｇｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）により光学分割し、得られたジアステレオマーを加水分解することで、光学活性アルコールを得る方法が挙げられる（非特許文献１、２、及びこれらの文献に記載されている先行文献参照）。
【０００５】
【非特許文献１】ＴＣＩメール．，Ｎｏ．１７，００３年１月，東京化成工業株式会社
【非特許文献２】ＣＨＩＲＡＬＩＴＹ．，１４、８１−８４（２００２）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、ある光学活性化合物のラセミ体について、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて光学分割を行う際、いかなる因子が働いて、どちらの絶対配置もしくは相対配置を有する光学異性体が先に分離されるのかは解らないのが現状である。また医薬品等のような光学活性化合物を製造する場合には、効率良く光学分割が可能な光学分割剤の選択もしくはその開発が工業化レベルでは極めて重要となるが、光学分割剤の選択については、実験有機化学者の経験と過去の知識に基づいている。それ故に、光学分割剤の選択については必ずしも全てが上手く選択できるとは限らない。その原因は、光学活性体の分離に関与する作用因子（以下、「光学分割因子」という。）が不明瞭であることに起因している。
【０００７】
本発明はかかる現状に鑑みてなされたものであり、光学異性体混合物に含まれる各々の光学異性体の所定の分離手段による分離に影響を与える物理化学的性質の差異を量子化学的計算により求め、得られた計算結果から光学分割因子を容易に探り出すことができる光学分割因子の探査方法、この探査方法を用いる光学分割可能性の判定方法、及びこの判定方法を適用して、適切な不斉補助基を用いた光学活性化合物の光学分割をより確実に行うことができる光学分割方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、光学分割の対象となる光学異性体（ジアステレオマー）について、（ａ）コンピュータを用いる量子化学的計算により全ての可能な配座異性体について最適化を行い、（ｂ）この複数の配座異性体の特性を表す各原子上の電荷、軌道エネルギー、分子体積及び分子表面積を算出し、（ｃ）得られた結果をニューラルネットワークを用いて解析して、前記配座異性体のＨＰＬＣによる光学分割に用いるシリカゲルに対する親和性（双極子モーメント）を求めることができることを見出し、（ｄ）前記配座異性体のうち、絶対配置が異なる配座異性体間のシリカゲルに対する親和性の差異から、光学異性体混合物の光学分割因子グループの決定とその光学分割の可能性の判断ができることを見出した。そして、これらの知見を一般化することにより、本発明を完成するに至った。
【０００９】
かくして本発明の第１によれば、所定の分離手段による光学異性体混合物の分離に影響を与える光学異性体混合物間の物理化学的性質の差異を量子化学的計算を用いて求め、この計算結果から、前記分離手段による光学異性体混合物の分離に最も影響を与える光学異性体の物理化学的性質を探査することを特徴とする光学分割因子の探査方法が提供される。
【００１０】
本発明の探査方法においては、前記量子化学的計算が、ニューラルネットワークを用いるものであるのが好ましい。
【００１１】
本発明の探査方法においては、前記量子化学的計算が、分子構造の立体配座解析を行うコンピュータプログラムを用いて、前記光学異性体混合物の配座異性体のうち、次のステップにおける計算対象とする複数の配座異性体の最適な立体配置を計算して求めるステップ（１）と、前記光学異性体混合物の各配座異性体の物理化学的な差異をニューラルネットワークで計算して求めるステップ（２）とを有するものであるのが好ましい。
【００１２】
またこの場合においては、前記ステップ（１）及び／又は（２）が、通信ネットワークを介してクライアントとの間で分子構造に関するＷＷＷ情報を送受信するＷｅｂサーバと、前記Ｗｅｂサーバに分子構造に関する情報を提供する処理サーバを有する分子情報提供システムを用いるものであるのがより好ましい。
【００１３】
本発明の探査方法においては、前記光学異性体混合物が、不斉補助基となる光学活性な化合物（ａ）と、分子内に、不斉炭素原子および化合物（ａ）と化学結合が可能な官能基を有する化合物（ｂ）の光学異性体混合物とが、前記官能基により化学結合してなる化合物（ｃ）の光学異性体混合物であるのが好ましい。
【００１４】
本発明の探査方法においては、前記物理化学的性質が、前記光学異性体のクロマトグラフィーに用いる固定相に対する親和性であるのが好ましい。
【００１５】
本発明の第２によれば、所定の分離手段による光学異性体混合物の光学分割の是非を判断する光学分割可能性の判定方法であって、前記混合物に含まれるそれぞれの光学異性体間の、前記分離手段による分離に影響を与える物理化学的性質の差異を量子化学的計算により求め、得られた計算結果から、前記光学異性体混合物の光学分割の可能性を判断することを特徴とする光学分割可能性の判定方法が提供される。
【００１６】
本発明の光学分割可能性の判定方法においては、前記量子化学的計算が、ニューラルネットワークを用いるものであるのが好ましい。
【００１７】
本発明の光学分割可能性の判定方法においては、前記量子化学的計算が、分子構造の立体配座解析を行うコンピュータプログラムを用いて、前記光学異性体混合物の配座異性体のうち、次のステップにおける計算対象とする複数の配座異性体の最適な立体配置を計算して求めるステップ（１）と、前記光学異性体混合物の各配座異性体の物理化学的な差異をニューラルネットワークで計算して求めるステップ（２）とを有するのが好ましい。
またこの場合においては、前記ステップ（１）及び／又は（２）が、通信ネットワークを介してクライアントとの間で分子構造に関するＷＷＷ情報を送受信するＷｅｂサーバと、前記Ｗｅｂサーバに分子構造に関する情報を提供する処理サーバを有する分子情報提供システムを用いるものであるのがより好ましい。
【００１８】
本発明の光学分割可能性の判定方法においては、前記光学異性体混合物が、不斉補助基となる光学活性な化合物（ａ）と、分子内に、不斉炭素原子および化合物（ａ）と化学結合が可能な官脳基を有する化合物（ｂ）の光学異性体混合物とが前記官能基により化学結合してなる化合物（ｃ）の光学異性体混合物であるのが好ましい。
【００１９】
本発明の光学分割可能性の判定方法においては、前記物理化学的性質が、前記光学異性体のクロマトグラフィーに用いる固定相に対する親和性であるのが好ましい。
【００２０】
本発明の第３によれば、本発明の判定方法により、所定の分離手段による化合物（ｃ）の光学異性体混合物の光学分割可能性を判断するステップ（ｉ）と、前記分離手段による分離条件を決定するステップ（ｉｉ）と、前記分離手段により化合物（ｃ）の光学異性体混合物を光学分割して化合物（ｃ）の光学活性体を単離するステップ（ｉｉｉ）とを有する光学異性体混合物の光学分割方法が提供される。
【００２１】
本発明の光学分割方法においては、前記分離手段がクロマトグラフィーであり、前記ステップ（ｉｉ）が、クロマトグラフィーに用いる固定相及び移動相を選定することを含むステップであるのが好ましい。
【００２２】
本発明の光学分割方法においては、前記ステップ（ｉ）が、種類の異なるｎ個の光学活性化合物（ａｎ）と化合物（ｂ）とから得られる種類の異なるｎ個（ｎは自然数を表す。）の化合物（ｃｎ）について、本発明の判定方法により光学分割の可能性を判断し、ｎ個の化合物（ｃｎ）のうち、最も光学分割に有利な化合物（ｃｓ）を選択することを含むものであるのが好ましい。
【００２３】
本発明の光学分割方法は、前記ステップ（ｉｉｉ）により単離した化合物（ｃ）の光学活性体から不斉補助基を有する光学活性化合物（ａ）部分を脱離させて、化合物（ｂ）の光学活性体を単離する工程をさらに有するのが好ましい。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の光学分割因子の探査方法によれば、光学異性体混合物に含まれる各々の光学異性体の、所定の分離手段による分離に影響を与える物理化学的性質の差異を量子化学的計算により求め、得られた計算結果から光学分割因子を容易に探り出すことができる。
本発明の光学分割可能性の判定方法によれば、上記光学分割因子を探査した結果を利用して、光学異性体混合物の光学分割可能性の判断を簡便かつ確実に行うことができる。
また本発明の光学分割方法によれば、本発明の判定方法を適用して、適切な不斉補助基を用いた光学活性化合物の光学分割をより確実に行うことが可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
以下、本発明を、１）光学分割因子の探査方法、２）光学分割可能性の判定方法、及び３）光学分割方法に項分けして詳細に説明する。
【００２６】
１）光学分割因子の探査方法
本発明の光学分割因子の探査方法は、所定の分離手段による光学異性体混合物の分離に影響を与える光学異性体混合物間の物理化学的性質の差異を量子化学的計算を用いて求め、この計算結果から、前記分離手段による光学異性体混合物の分離に最も影響を与える光学異性体の物理化学的性質を探査することを特徴とする。
【００２７】
（１）光学異性体混合物
本発明の対象とする光学異性体混合物としては、分子内に少なくとも１つ以上の不斉炭素原子を有する化合物の、該炭素原子の絶対配置の相違に由来する光学異性体の混合物であれば特に制約されない。
なかでも、本発明の対象とする光学異性体混合物は、ジアステレオマー混合物であるのが好ましく、不斉補助基となる光学活性な化合物（ａ）と、分子内に不斉炭素原子を有し、化合物（ａ）と化学結合が可能な官能基を有する化合物（ｂ）の光学異性体混合物とが、前記官能基により化学結合して構成される化合物（ｃ）のジアステレオマー混合物であるのがより好ましい。
【００２８】
前記化合物（ａ）としては、化合物（ｂ）と結合することにより、いわゆる不斉補助基となり得る光学活性化合物であれば特に制約されない。例えば、光学活性カルボン酸や光学活性スルホンアミド等が挙げられる。これら光学活性カルボン酸及び光学活性スルホンアミドの具体例を下記（ａ−１）〜（ａ−５）に示すが、これらに限定されるものではない。
【００２９】
【化１】
2005194254.tif 000002
【００３０】
前記化合物（ｂ）としては、分子内に少なくとも１つ以上の不斉炭素原子を有し、前記化合物（ａ）と化学結合が可能な官能基を有する光学異性体混合物であれば特に制約されない。
前記化合物（ａ）と化学結合が可能な官能基としては、例えば、水酸基、カルボキシル基等が挙げられる。
化合物（ｂ）の具体例としては、アルコール化合物やカルボン酸化合物の光学異性体混合物が挙げられる。
【００３１】
前記化合物（ｃ）の具体例としては、化合物（ａ）と化合物（ｂ）とが前記化合物（ｂ）の官能基を介して化学結合してなるものが挙げられる。
化合物（ｃ）の好ましい具体例としては、化合物（ａ）が、式：Ａ−ＣＯＯＨ（式中、Ａは光学活性な有機基を表す。）で表されるカルボン酸化合物であり、化合物（ｂ）が、式：Ｂ−ＯＨ（式中、Ｂは不斉炭素原子を少なくとも１つ有する有機基を表す。）で表されるアルコール化合物（光学異性体混合物）である場合における、式：Ａ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＢで表されるエステル化合物（光学異性体混合物）が挙げられる。
【００３２】
光学異性体混合物の分離する手段としては、光学異性体混合物に含まれる光学異性体間の物理化学的性質の差異を利用して、光学分割することができるものであれば特に制約されず、従来公知の分離手段を使用できる。例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の固定相に対する親和性の差異を利用する各種クロマトグラフィー；溶媒に対する溶解度の差異を利用する分別結晶法；等が挙げられる。これらの中でも、本発明はカラムクロマトグラフィーを分離手段とするものが好ましい。
【００３３】
本発明の光学分割因子の探査方法は、具体的に次のようにして行うことができる。
ステップ（１）
まず、分子構造の立体配座解析を行うコンピュータプログラムを用いて、前記光学異性体混合物の配座異性体のうち、次のステップにおける計算対象とする複数の配座異性体の最適化構造を計算して求める（構造最適化）。
【００３４】
量子化学計算による構造最適化は、例えば、分子軌道法で行う計算プログラムであるＧａｕｓｓｉａｎ  Ｉｎｃ．製、Ｇａｕｓｓｉａｎ９８  Ｒｅｖ．Ａ．９で制限ハートリィー・フォック（Ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ  Ｈａｒｔｒｅｅ−Ｆｏｃｋ：ＲＨＦ）法のＳＴＯ−３Ｇを用いて行うことができる。より具体的には、力場、半経験的分子軌道法、分子軌道法、密度汎関数法等を用いる分子計算プログラム、例えば、ＣＯＮＦＬＥＸ社製の分子計算プログラムである「ＣＯＮＦＬＥＸ  ２０００」が挙げられる。
【００３５】
ステップ（２）
次に、前記複数の配座異性体のそれぞれについて、ニューラルネットワークを用いて、構造最適化された各配座異性体の物理化学的性質の差異を計算して求める。
【００３６】
具体的には、まず、前記ステップ（１）での構造最適化により得られる各配座異性体に関する特性を表す電荷、軌道エネルギー、分子体積及び分子表面積の算出を行い、その結果を非線形解析方法であるニューラルネットワークを用いて解析して、化合物(c)の物理化学的性質の差異を計算して求める。
【００３７】
前記物理化学的性質としては、光学分割に重大な影響を与える因子（光学分割決定因子とも言う。）であれば特に制限されない。好ましい具体例としては、クロマトグラフィーの固定相に対する親和性（双極子モーメント）等が挙げられる。
【００３８】
構造最適化された各配座異性体の分子体積及び分子表面積の算出は、例えば、分子体積及び分子表面積の算出プログラム（例えば、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔ社製：Ｃｈｅｍ３Ｄ  Ｐｒｏ  Ｖｅｒ．５．０）を用いて行うことができる。
【００３９】
また非線形解析法については、例えば、階層型パーセプトロン型ニューラルネットワーク（富士通社製：ＮＥＵＲＯＳＩＭ／Ｌ）を用いて行うことができる。ニューラルネットの構造最適化と識別能力を指標にして、不斉補助基を用いた光学活性化合物の光学分割決定因子の解析を行うことができる。
【００４０】
ニューラルネットワークは、人間の生体機能の一部である脳の構造を真似て作られたコンピュータによる情報処理プログラムであり、階層型と相互結合型に大別される。階層型ニューラルネットワークとしては、パーセプトロン、ネオコグニトロン等が挙げられる。
【００４１】
相互結合型ニューラルネットワークとしては、アソシアトロン、ホップフィールドネットワーク、ボルツマンマシン等が挙げられる。本発明に用いるニューラルネットワークとしては、特に制約されず、種々のものを使用できる。本発明の実施例として、階層型ニューラルネットワークを用い、学習方法はバックプロパゲーションを用いた。
【００４２】
また、前記ステップ（１）及び／又は（２）は、通信ネットワークを介してクライアントとの間で分子構造に関するＷＷＷ情報を送受信するＷｅｂサーバと、前記Ｗｅｂサーバに分子構造に関する情報を提供する処理サーバを有する分子情報提供システムを用いて行うこともできる（特開２００３２５６６６８号公報参照）。
【００４３】
ステップ（３）
次いで、得られた計算結果を絶対配置の異なる配座異性体間で比較して、光学分割に重大な影響を与える光学異性体の物理化学的性質（光学分割因子）を求める。この場合、光学分割因子は複数個が光学分割因子グループとして存在する場合もある。
【００４４】
本発明の光学分割因子の探査方法によれば、光学異性体混合物の分離手段による分離に影響を与える物理化学的性質の差異を量子化学的計算により求め、得られた計算結果から光学分割因子に影響を与える光学分割因子（光学分割因子グループ）を簡便かつ確実に探り当てることができる。
【００４５】
２）光学異性体混合物の光学分割可能性の判定方法
本発明の光学異性体混合物の光学分割可能性の判定方法は、所定の分離手段による光学異性体混合物の光学分割の是非を判断する光学分割可能性の判定方法であって、前記混合物に含まれるそれぞれの光学異性体間の、前記分離手段による分離に影響を与える物理化学的性質の差異を量子化学的計算により求め、得られた計算結果から前記光学異性体混合物の光学分割の可能性を判断することを特徴とする。
【００４６】
すなわち、本発明の光学異性体混合物の光学分割可能性の判定方法は、光学異性体混合物に含まれる各光学異性体について、本発明の光学分割因子の探査方法により求めた光学分割因子の差異を比較して、この差異が所定値以上であれば光学分割可能と判断し、所定値未満である場合には、光学分割が不可能或いは困難であると判断するものである。
【００４７】
前記光学分割因子の差異がどのような値以上であれば光学分割可能と判断し、どのような値未満であれば光学分割不可能（または困難）と判断するかの判断基準は、分割の対象とする光学異性体の種類や用いる分離手段などにより異なる。この判断基準は、分割の対象とする光学異性体の種類や用いる分離手段などに応じて、半経験的に決定することができる。
【００４８】
本発明の光学分割可能性の判定方法においては、前記光学異性体混合物が、不斉補助基となる光学活性な化合物（ａ）と、分子内に、不斉炭素原子および化合物（ａ）と化学結合が可能な官能基を有する化合物（ｂ）の光学異性体混合物とが前記官能基により化学結合してなる化合物（ｃ）の光学異性体混合物であるのが好ましい。
【００４９】
本発明の光学分割可能性の判定方法においては、前記物理化学的性質が、前記光学異性体のクロマトグラフィーに用いる固定相に対する親和性であるのが好ましい。
【００５０】
３）光学分割方法
本発明の光学分割方法は、所定の分離手段による化合物（ｃ）の光学異性体混合物の光学分割の是非を、本発明の判定方法により光学分割の可能性を判断するステップ（ｉ）と、前記分離手段による分離条件を決定するステップ（ｉｉ）と、前記分離手段により化合物（ｃ）の光学異性体混合物を光学分割することにより、化合物（ｃ）の光学活性体を単離するステップ（ｉｉｉ）とを有することを特徴とする。本発明の光学分割方法は、本発明の光学分割可能性の判定方法を用いるものである。
【００５１】
化合物（ｃ）のジアステレオマー混合物を各々の光学活性化合物に分離する手段としては、光学異性体混合物に含まれる光学異性体間の物理化学的性質の差異を利用して、光学分割することができるものであれば特に制約されず、従来公知の分離手段を使用できる。例えば、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の固定相に対する親和性の差異を利用する各種クロマトグラフィー；溶媒に対する溶解度の差異を利用する分別結晶法；等が挙げられる。これらの中でも、カラムクロマトグラフィーを分離手段とするものが好ましい。
【００５２】
ステップ（ｉ）
ステップ（ｉ）においては、前記化合物（ｃ）について得られた物理化学的差異を絶対配置の異なる配座異性体間で比較して、前記差異が所定値以上である場合には、光学分割が可能であると判断する。
ステップ（ｉ）の詳細は、上述した本発明の光学分割決定因子の探査方法で説明した通りである。
【００５３】
また前記ステップ（ｉ）は、種類の異なるｎ個の光学活性化合物（ａｎ）と化合物（ｂ）とから得られる種類の異なるｎ個（ｎは自然数を表す。）の化合物（ｃｎ）について、本発明の判定方法により光学分割の可能性を判断し、ｎ個の化合物（ｃｎ）のうち、最も光学分割に有利な化合物（ｃｓ）を選択することを含むものであるのが好ましい。このようにすることにより、不斉補助基を有する光学活性化合物（ａ）の適切な選択を行って、化合物（ｃ）のジアステレオマー混合物の光学分割をより確実に行うことができる。
【００５４】
ステップ（ｉｉ）
次に、化合物（ｃ）の光学異性体混合物を前記分離手段による分離する条件を決定する。
分離条件は、化合物（ｃ）や分離手段の種類に応じて半経験的に適宜決定することができる。例えば、前記分離手段としてクロマトグラフィーを採用する場合には、選択した化合物（ｃｓ）のジアステレオマー混合物の分離に最も有利な、クロマトグラフィーに用いる固定相及び移動相を選択する。
【００５５】
クロマトグラフィーに用いる固定相としては特に制限されず、従来公知のものを使用することができる。例えば、シリカゲル、アルミナ等の無機高分子；セルロース、セルロース誘導体等の天然型高分子；イオン交換樹脂等の合成高分子；等が挙げられる。また、移動相も特に制限されず、例えば、水、有機溶媒、水と有機溶媒の混合溶媒、２種以上の有機溶媒の混合溶媒等の液状の移動相；アルゴン、ヘリウム、窒素及びこれら２種以上からなる混合ガス等の気体状の移動相；等が挙げられる。本発明においては、無機高分子からなる固定相と液状の移動相を用いるのが、作業効率や簡便性等の観点から好ましい。
【００５６】
ステップ（ｉｉｉ）
次に、化合物（ｃｎ）を合成し、選択したクロマトグラフィーに用いる固定相及び移動相を利用して、化合物（ｃｎ）のジアステレオマー混合物の分離を行う。
この場合においては、化合物（ｃｎ）として、ｎ個の化合物（ｃｎ）のうち、最も光学分割に有利な化合物（ｃｓ）の光学異性体混合物を合成し、分離するのが好ましい。
【００５７】
また、本発明の光学分割方法は、前記ステップ（ｉｉｉ）により単離した化合物（ｃ）の光学異性体から不斉補助基を有する光学活性化合物（ａ）部分を脱離させて、化合物（ｂ）の光学活性体を単離する工程をさらに有するのが好ましい。
【００５８】
以上のようにして、本発明の判定方法を適用して、適切な不斉補助基を選択・使用して光学異性体混合物の光学分割を簡便、かつ確実に行うことができる。
【実施例】
【００５９】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。但し、本発明は以下の実施例により何ら限定されるものではない。
【００６０】
（実施例１）
前記式（ａ−２）で表される化合物と２−ヘキサノールとを結合して得られるエステル化合物（下記化合物（ｃ−１））について、配座を算出した。配座発生には、ＣＯＮＦＬＥＸ社製ＣＯＮＦＬＥＸ２０００を用いて、全配座空間の探索を行い、全ての配座算出を行った。
【００６１】
【化２】
2005194254.tif 000003
【００６２】
化合物（ｃ−１）には、ボルツマン分布則に従うエネルギー順位で配座異性体が数多く存在する。これは、自由に回転できる結合を数多く有するためである。各配座異性体は、各種の物理化学的特性が異なるため、その配座を算出する必要がある。
【００６３】
そこで、得られた配座異性体について、Ｇａｕｓｓｉａｎ社製、Ｇａｕｓｓｉａｎ  ９８  Ｒｅｖ．Ａ．９のＲＨＦ／ＳＴＯ−３Ｇを用いて構造最適化を行った。数多くの配座異性体の構造最適化を行うには計算時間が莫大になり時間的コストが無視できないため、最小基底関数であるＲＨＦ／ＳＴＯ−３Ｇを選択した。重複配座を除き、構造最適化を行った結果、Ｒ体が１００個、Ｓ体が１０１個得られた。
【００６４】
また、構造最適化と同時に、最高被占軌道（Ｈｉｇｈｅｓｔ  Ｏｃｃｕｐｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｏｒｂｉｔａｌ：ＨＯＭＯ）及び最低空軌道（Ｌｏｗｅｓｔ  Ｕｎｏｃｃｕｐｉｅｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｏｒｂｉｔａｌ：ＬＵＭＯ）の軌道エネルギー、双極子モーメント及び電荷も算出した。
【００６５】
電荷は、マリケン（Ｍｕｌｌｉｋｅｎ）の電荷計算を使用した。構造最適化して得られた各配座について、その分子表面積、分子体積及び分子排除体積を、分子表面積、分子体積及び分子排除体積の計算プログラム（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｓｏｆｔ社製：Ｃｈｅｍ  ３Ｄ  Ｐｒｏ  Ｖｅｒ．５．０）を用いて全て求めた。
【００６６】
次に、得られた各配座の分子表面積、分子体積、分子排除体積、ＨＯＭＯ、ＬＵＭＯ、エネルギー、Ｘ軸方向の双極子モーメントの大きさ、Ｙ軸方向の双極子モーメントの大きさ、Ｚ軸方向の双極子モーメントの大きさ、双極子モーメントの全体の大きさ、及び各原子上の電荷を用いて非線形解析であるニューラルネットワーク解析を行った。
【００６７】
ニューラルネットワークに直接数値データを入れて解析を行うことができないため、ニューラルネットワークが認識可能な数値データとして、−１から１までに数値が入るようにスケーリングを行った。なおスケーリングの際、ニューラルネットワークに用いられているシグモイド関数の特性から直線性のある部分を用いるために、下記式により規格化を行い、−０．９から０．９までの範囲に入るようにスケーリングを行った。
【００６８】
【数１】
2005194254.tif 000004
Ｎ．Ｖ．：規格化値
Ｘｉ：各項目の変数
Ｘｍｉｎ：各項目での最小値
Ｘｍａｘ：各項目での最大値
【００６９】
スケーリングは、各配座の分子表面積、分子体積、分子排除体積、ＨＯＭＯ、ＬＵＭＯ、エネルギー、Ｘ軸方向の双極子モーメントの大きさ、Ｙ軸方向の双極子モーメントの大きさ、Ｚ軸方向の双極子モーメントの大きさ、双極子モーメントの全体の大きさについては、各々の項目で行った。
【００７０】
各原子上の電荷については、電荷が、分子の全体の特性を直接的に表す指標の１つであるため、各原子の項目毎のスケーリングを行わず、電荷という項目全体でスケーリングを行った。
【００７１】
ニューラルネットワーク解析においては、サンプルの幾つかを学習させる必要がある。学習させるサンプル数については、全体の８０％とする。残り２０％については、ニューラルネットワークが学習した後の評価サンプルとして用いた。
【００７２】
ニューラルネットワーク解析の第１段階として、各配座の分子表面積、分子体積、分子排除体積、ＨＯＭＯ、ＬＵＭＯ、エネルギー、Ｘ軸方向の双極子モーメントの大きさ、Ｙ軸方向の双極子モーメントの大きさ、Ｚ軸方向の双極子モーメントの大きさ、双極子モーメントの全体の大きさ、及び各原子上の電荷の６０項目全てを用いた。この段階では、不必要な構造記述子パラメータが含まれているため、不必要な構造記述子パラメータを排除することを目的としている。
【００７３】
用いるニューラルネットワークの構造を図１に示す。ニューラルネットワークは、入力層（Ｉｎｐｕｔ  Ｌａｙｅｒ）を６０、中間層（Ｍｉｄｄｌｅ  Ｌａｙｅｒ）を３、出力層（Ｏｕｔｐｕｔ  Ｌａｙｅｒ）を１とした３層構造を有する。得られている配座のサンプル数を考慮して、学習にはＲ体及びＳ体合わせて１９３個を用い、学習後の評価には１８個を用いた。その結果、１８個中１７個正解を出すニューラルネットワークを構築することができた。
【００７４】
このままでは数多くの不必要な構造記述子パラメータが含まれるため、光学分割決定因子を割り出すことができない。そのため得られているニューラルネットワークについて、入力層で−１から１まで変化させて、６０個の各入力層毎に出力層での感度分析を行った。
【００７５】
その結果、ＬＵＭＯ及びＣ２０、Ｃ２１、Ｃ２３、Ｈ３６、Ｈ３７、Ｈ３８、Ｈ３９、Ｈ４０、Ｈ４１、Ｈ４２、Ｈ４３、Ｈ４４、Ｈ４５、Ｈ４７、Ｈ４９の原子の点電荷が有効であることが判明した（計算する上で座標を決定する原子の番号は、下記化合式（ｃ−１−１）及び（ｃ−１−２）参照）。
【００７６】
【化３】
2005194254.tif 000005
【００７７】
【化４】
2005194254.tif 000006
【００７８】
この結果は、２つ重要なことを示唆している。
第１点目は、化合物（ｃ−１）は、ＬＵＭＯを用いて軌道相互作用している。つまりシリカゲルクロマトグラフィーの（ＳｉＯ２）ｎは、ＨＯＭＯを使用していることである。言い換えると、シリカゲルクロマトグラフィーの（ＳｉＯ２）ｎの酸素原子の孤立電子対を受け入れるＬＵＭＯを使用して、化合物（ｃ−１）は軌道相互作用していることになる。
【００７９】
第２点目は、化合物（ｃ−１）の各原子のうち、前記Ｃ２０、Ｃ２１、Ｃ２３、Ｈ３６、Ｈ３７、Ｈ３８、Ｈ３９、Ｈ４０、Ｈ４１、Ｈ４２、Ｈ４３、Ｈ４４、Ｈ４５、Ｈ４７、Ｈ４９の点電荷がシリカゲルクロマトグラフィーの（ＳｉＯ２）ｎと静電相互作用をしていることが推定されることである。
【００８０】
ニューラルネットワーク解析の第２段階として、先の解析で得られている構造記述子パラメータである、ＬＵＭＯ及びＣ２０、Ｃ２１、Ｃ２３、Ｈ３６、Ｈ３７、Ｈ３８、Ｈ３９、Ｈ４０、Ｈ４１、Ｈ４２、Ｈ４３、Ｈ４４、Ｈ４５、Ｈ４７、Ｈ４９の原子の点電荷と定数項を含めた１７パラメータで第１段階と同様の解析を行った。
【００８１】
用いるニューラルネットワークの構造を図２に示す。ニューラルネットワークは、入力層（Ｉｎｐｕｔ  Ｌａｙｅｒ）を１７、中間層（Ｍｉｄｄｌｅ  Ｌａｙｅｒ）を３、出力層（Ｏｕｔｐｕｔ  Ｌａｙｅｒ）を１とした３層構造を有する。
【００８２】
得られている配座のサンプル数を考慮して、学習にはＲ体及びＳ体合わせて１９３個を用い、学習後の評価には１８個を用いた。その結果、１８個中１７個正解を出すニューラルネットワークを構築することができた。
【００８３】
これ以降は、学習にはＲ体及びＳ体合わせて１６１個を用い、学習後の評価には４０個を用いた。しかしながら、ニューラルネットワークの３層構造の中で中間層の数が適切に定められていないため、最適なニューラルネットワーク構造であるとは必ずしも言えない。
【００８４】
そこで中間層が３の場合において、先の第１段階で行った出力層における感度分析を行った。その結果、前記Ｃ２０、Ｈ３７、Ｈ３８、Ｈ３９、Ｈ４０、Ｈ４２、Ｈ４７の各原子の点電荷が、シリカゲルクロマトグラフィーの（ＳｉＯ２）ｎと静電相互作用をしていることが推定された。また同時に、このニューラルネットワークでは定数項が含まれ、原点から正の方向に移動していることも解った。
【００８５】
ニューラルネットワーク解析の第３段階として、先の解析で得られている構造記述子パラメータであるＣ２０、Ｈ３７、Ｈ３８、Ｈ３９、Ｈ４０、Ｈ４２、Ｈ４７の各原子の点電荷が光学分割を強く決定づけていることが示唆されたので、更にニューラルネットワーク解析の最適化を行った。
【００８６】
用いたニューラルネットワークの構造を図３を示す。構造記述子パラメータとしては、Ｃ２０、Ｈ３７、Ｈ３８、Ｈ３９、Ｈ４０、Ｈ４２、Ｈ４７の各原子の点電荷と定数項を含めた８パラメータを用いた。また、ニューラルネットワークの中間層の数は、先の段階で求められた最小数３を用いることにした。
【００８７】
しかしながら、ニューラルネットワークの学習過程において初期値依存性が極めて強くなるため、最適なニューラルネットワーク構造であるとは必ずしも言えない。そこで、初期値依存性の検討を行い、ニューラルネットワークが最良の学習を行い、評価において最高の評価結果を出す最小の初期値を求めることにした。その結果、最高の正答率である９７．５％を示した最小の初期値は７であった。
【００８８】
また、先の第１段階で行った出力層における感度分析を行った。その結果、Ｈ３８、Ｈ３９、Ｈ４０、Ｈ４７の各原子の点電荷が、シリカゲルクロマトグラフィーの（ＳｉＯ２）ｎと静電相互作用をしていることが推定された。また同時に、このニューラルネットワークでは定数項が含まれていないことが解った。
【００８９】
更に同様にしてニューラルネットワークの構造最適化を続けて行ったが、学習及び評価において正答率９７．５％を越えることはなかった。
よって、化合物（ｃ−１）の光学分割決定因子（光学分割に影響を与える物理化学的性質）は、Ｃ２０、Ｈ３７、Ｈ３８、Ｈ３９、Ｈ４０、Ｈ４２、Ｈ４７の各原子の点電荷であることになる。
【００９０】
この７つの点電荷が、化合物（ｃ−１）の光学分割決定因子であるということは、実際にどのような化学的な意味合いを持っているのかが重要となる。そこで、具体的に化学構造とニューラルネットワークから得られた結果について比較検討を行った。
【００９１】
化合物（ｃ−１）の最小エネルギーを有するＲ体（Ｒ００１）とＳ体（Ｓ０５８）の構造図、及びこれらを重ね合わせた図を図４に示す。
図４から、化合物（ｃ−１）の両異性体（Ｒ体とＳ体）間において、次の４点が大きく異なることが解る。
【００９２】
第１点目は、２−ヘキサノールのエステル部分の１位のメチル基に関しては、Ｒ体ではナフチル基の上に存在するが、一方のＳ体ではナフチル基の上には存在しない。これより、１位のメチル基に結合している水素原子に大きな違いが明確に現われている。
【００９３】
第２点目は、２−ヘキサノールの２位のアルコールの付け根にある水素原子に関しては、Ｒ体ではナフチル基から離れる方向にあるが、一方のＳ体ではナフチル基と平行になる方向にある。
【００９４】
第３点目は、２−ヘキサノールの３位のメチレン基のＣ−Ｈに関しては、Ｒ体ではナフチル基にはないが、ナフチル基となる面に対して垂直になる方向にある。一方のＳ体ではナフチル基の上にあり、ナフチル基となす面に対して垂直になる方向にある。
【００９５】
第４点目は、２−ヘキサノールの６位のメチル基の１つの水素原子に関しては、この水素原子が置かれている環境が大きく異なる。Ｒ体ではナフチル基に向かう方向にあるが、一方のＳ体ではナフチル基から離れる方向にある。
【００９６】
以上４点の化合物（ｃ−１）のＲ体とＳ体の構造上の違いは、ニューラルネットワークの解析結果と一致している。これにより、シリカゲルクロマトグラフィーの（ＳｉＯ２）ｎと化合物（ｃ−１）の相互作用は、静電相互作用が主体であると考えられる。この静電相互作用を産み出す大きな駆動力は、ナフチル基部分と光学活性アルコールとの配座に伴う環境の違いに起因していると考えられる。
【００９７】
上記の結果から、化合物（ｃ−１）は、Ｒ体とＳ体で（ＳｉＯ２）ｎに対する静電相互作用の大きさが異なるため、シリカゲルクロマトグラフィーにより分離可能と判定できた。
【００９８】
すなわち、化合物（ｃ−１）のジアステレオマー混合物は、適当な溶媒を選択することにより、シリカゲルクロマトグラフィーにより光学分割することができると推測される。
【００９９】
（実施例２）
下記に示す不斉補助基となる光学活性カルボン酸化合物（ａ−４）と式（ｂ−１）〜（ｂ−３）で表されるアルコール化合物を縮合させて得られているエステル化合物（ｃ−２）〜（ｃ−４）について、高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により光学分割できるか否かを次のように判定した。
【０１００】
【化５】
2005194254.tif 000007
【０１０１】
ステップ(1)
先ず、実施例１で行った構造最適化方法と同様にして、考えられる全ての配座の構造最適化を行った。
【０１０２】
＜解析方法＞
配座発生：ＣＯＮＦＬＥＸ  ２０００
構造最適化：ＭＯＰＡＣ  ９３  Ｒｅｖ．２  ＲＨＦ／ＰＭ３
【０１０３】
ステップ（２）
各エステル化合物について、ボルツマン分布則に従って、各配座群の双極子モーメント値を算出した。その結果を下記第１表に示した。
【０１０４】
【表１】
2005194254.tif 000008
【０１０５】
第１表より、フッ素原子が３位及び４位に置換した化合物（ｂ−２）、（ｂ−３）を用いて得られる化合物（ｃ−３）、（ｃ−４）においては、Ｓ体の双極子モーメント値がＲ体の双極子モーメント値より大きいことがわかる。すなわち、双極子モーメント値の大きい化合物の方がＨＰＬＣのシリカゲルとの相互作用が大きいと考えられるため、エステル化合物をＨＰＬＣで分離した場合、双極子モーメント値の小さいＲ体エステル化合物の方が先に溶出することが予想される。
【０１０６】
第１表より、フッ素原子が２位に置換した化合物（ｃ−２）においては、Ｒ体とＳ体の双極子モーメント値の差異は非常に小さい。すなわち、各ジアステレオマーの双極子モーメント値の差異について、２つのジアステレオマーのうち双極子モーメント値の小さい方に対する割合は、化合物（ｃ−２）は０．７％、化合物（ｃ−３）は２４．７％、化合物（ｃ−４）は３３．６％である。このことから、エステル化合物（ｃ−２）はＨＰＬＣによる光学分割は不可能であることが予想される。したがって、双極子モーメント値の差異が小さいことから、理論段数、展開溶媒等のカラムクロマトグラフィーの分離条件を変更しても、光学分割は困難であると考えられる。
【０１０７】
光学活性カルボン酸化合物（ａ−４）と、式（ｂ−１）〜（ｂ−３）で表されるアルコール化合物とを、ジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）存在下、ジクロロメタン中で撹拌することにより、エステル化合物（ｃ−２）〜（ｃ−４）を合成した。得られた各エステル化合物について、ＨＰＬＣ（シリカゲル、２５φ×４００ｍｍカラム、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により分離を試みた。
【０１０８】
化合物（ｃ−２）については、Ｒ体とＳ体を分離することはできなかった。化合物（ｃ−３）については、Ｒ体とＳ体を分離することができた（収率：Ｒ体４４％、Ｓ体４６％）。
【０１０９】
文献記載の絶対配置の決定方法：ＭαＮＰエステルに変換して１Ｈ−ＮＭＲを測定し、Ｒ体とＳ体の１Ｈ−ＮＭＲの測定値の差分値の結果から、第１溶出成分はＲ体であることを確認した（ＭαＮＰによる絶対配置決定法）。
【０１１０】
得られたエステル化合物（ｃ−３）のＲ体及びＳ体について、炭酸カリウム存在下、メタノール中で加溶媒分解することによって、光学的に純粋なアルコール化合物（ｂ−２）のＲ体とＳ体をそれぞれ得ることができた。
また、エステル化合物（ｃ−４）からも、同様にして光学的に純粋なアルコール化合物（ｂ−３）のＲ体とＳ体を得ることができた。
以上のことから、実施例２の判定結果が正しいことが裏付けられた。
【０１１１】
（実施例３）
【０１１２】
【化６】
2005194254.tif 000009
【０１１３】
式（ｂ−４）で表されるアルコール化合物と式（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−６）及び（ａ−７）で表される光学活性カルボン酸化合物を縮合して得られるエステル化合物（ｃ−５）、（ｃ−６）、（ｃ−７）及び（ｃ−８）が、高速液体カラムクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により光学分割の可能性の有無について、次のようにして判定した。
【０１１４】
ステップ（１）
構造最適化は、実施例１と同様の方法で行った。
ステップ（２）
各エステル化合物について、ボルツマン分布則に従って、各配座群の双極子モーメント値を算出した。その結果を下記第２表を示す。
【０１１５】
【表２】
2005194254.tif 000010
【０１１６】
第２表より、不斉補助基として化合物（ａ−４）を用いて得られるエステル化合物（ｃ−６）のＲ体とＳ体の双極子モーメント値の差異は、不斉補助基として化合物（ａ−３）を用いて得られるエステル化合物（ｃ−５）のＲ体とＳ体の双極子モーメント値の差異に比べて小さい。すなわち、各ジアステレオマーの双極子モーメント値の差異で、２つのジアステレオマーのうち双極子モーメント値の小さい方に対する割合は、化合物（ｃ−５）は１２．２％、化合物（ｃ−６）は３．５％である。この差異の値では、エステル化合物（ｃ−６）はＨＰＬＣによる光学分割は困難であると判断された。
【０１１７】
一方、化合物（ａ−６）と（ａ−７）を用いて得られるエステル化合物（ｃ−７）及び（ｃ−８）のＲ体とＳ体の双極子モーメント値の差異は、化合物（ｃ−６）のＲ体とＳ体の双極子モーメント値の差異に比べて大きく、より容易にＨＰＬＣによりＲ体とＳ体を光学分割できると判断された。
【０１１８】
また、エステル化合物（ｃ−８）においては、Ｓ体の方がＲ体より双極子モーメント値が小さい（双極子モーメント値の差異が負である。）。したがって、Ｓ体の方がＨＰＬＣのシリカゲルとの相互作用が小さく、ＨＰＬＣから先に溶出されるのはＳ体であることが予想された。
【０１１９】
化合物（ｃ−７）と化合物（ｃ−８）においては、Ｃｌ原子よりＦ原子の方が電気陰性度が大きいにも関わらず、双極子モーメントの差異の絶対値が化合物（ｃ−７）より化合物（ｃ−８）の方が大きくなっている。これは、Ｆ原子よりＣｌ原子の方が大きい原子半径を持つことから、Ｃｌ原子を有する化合物（ｃ−８）においては、フタル酸部分の自由度が一部制限され、その制限のされ方が分子全体の双極子モーメントの大きさを強めたり弱めたりする方向と一致したためと考えられる。
【０１２０】
実施例３の判定に基づき、不斉補助基として式（ａ−３）で表される化合物を用いて、式（ｂ−４）で表されるアルコール化合物の光学分割を行った。
式（ｂ−４）で表されるアルコール化合物について、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）存在下、塩化メチレン中で式（ａ−３）で表される化合物と撹拌することにより、エステル化合物（ｃ−５）を合成した。
【０１２１】
得られたエステル化合物について、ＨＰＬＣ（シリカゲル、２５φ×４００ｍｍカラム、溶媒：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）により光学分割したところ、Ｒ体とＳ体に分離することができた。
【０１２２】
文献記載の絶対配置の決定方法：ＭαＮＰエステルに変換して１Ｈ−ＮＭＲを測定し、Ｒ体とＳ体の１Ｈ−ＮＭＲの測定値の差分値の結果から、第１溶出成分はＲ体であることを確認した（ＭαＮＰによる絶対配置決定法）。
【０１２３】
前記エステル化合物（ｃ−７）及び（ｃ−８）についても、同様に光学分割を行ったところ、Ｒ体とＳ体をより効率良く分離することができた。ただし、エステル化合物（ｃ−７）の第１溶出成分はＲ体であり、エステル化合物（ｃ−８）の第１溶出成分はＳ体であった（文献記載の絶対配置の決定方法：ＭαＮＰエステルに変換して１Ｈ−ＮＭＲを測定し、Ｒ体とＳ体の１Ｈ−ＮＭＲの測定値の差分値の結果から、第１溶出成分を確認した。）。
【０１２４】
このことから、用いる不斉補助基（化合物（ａ））を適宜選択することによって、所望の光学活性アルコールのエステル体を優先的に溶出させることが可能であることが解る。
【０１２５】
得られたそれぞれの光学活性エステル化合物は、炭酸カリウム存在下、メタノール中で加溶媒分解することによって、光学的に純粋な、アルコール化合物（ｂ−４）とすることができた。
なお、エステル化合物（ｃ−６）については、Ｒ体とＳ体を分離することできなかった。
以上のことから、実施例３の判定結果が裏付けられた。
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】実施例１で用いたニューラルネットワーク（入力層；６０個）の構造を示す図である。
【図２】実施例１で用いたニューラルネットワーク（入力層；１７個）の構造を示す図である。
【図３】実施例１で用いたニューラルネットワーク（入力層；８個）の構造を示す図である。
【図４】化合物（ｃ−１）の最小エネルギーを有するＲ体（Ｒ００１）とＳ体（Ｓ０５８）の構造図、及びこれら両者を重ね合わせた図である。
【図１】
2005194254.tif 000011
【図２】
2005194254.tif 000012
【図３】
2005194254.tif 000013
【図４】
2005194254.tif 000014