(57)【要約】【課題】痒みに対する抑制効果に優れた製剤を提供すること。【解決手段】[2-｛1-[4-（ジメチルアミノ）-3,3-ジフェニル-4-オキソブチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル｝フェノキシ]酢酸又はその塩を有効成分とする痒み抑制剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
[2-｛1-[4-（ジメチルアミノ）-3,3-ジフェニル-4-オキソブチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル｝フェノキシ]酢酸又はその塩を有効成分とする痒み抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、痒みに対する抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
痒み（そう痒）は、皮膚特有の感覚で、炎症を伴う様々な皮膚疾患に多く見られるが、ある種の内科系疾患（悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、痛風、甲状腺疾患、血液疾患、鉄欠乏）や妊娠、寄生虫感染が原因となる場合や、ときには薬剤性や心因性で起きることもある。
【０００３】
痒みは主観的な感覚であるため数量的に客観的に評価することが難しく、痒みの発現メカニズムは未だ十分に解明されていない。現在のところ、痒みを引き起こす刺激物質としては、ヒスタミン、サブスタンスP、ブラジキニン、プロテイナーゼ、プロスタグランジン等が知られている。痒みとしての知覚は、これらの痒み刺激物質が表皮−真皮境界部に存在する多刺激対応性の神経終末（痒み受容器）に作用し、生じたインパルスが脊髄視床路、視床、大脳皮質の順に達することで起こると考えられている。
【０００４】
痒みは患者本人にとっては非常に不快な症状であり、重度の場合には日常生活を営むのにも重大な障害となってくる。痒みの治療には、まず第一に皮膚炎や原因となる基礎疾患の治療が必要となるが、特に皮膚疾患の場合には、掻破によってその症状が悪化するため、痒みそのものに対する治療も同時に行う必要がある。例えば、重症のアトピー性皮膚炎のように特に強い痒みを伴う皮膚疾患においては、痒みを治療すること自体がそのまま根本治療にもつながる。
【０００５】
痒みの治療には、内服剤として抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤などが主に用いられ、また外用剤としては、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド外用剤、非ステロイド系抗炎症剤、カンフル、メントール、フェノール、サリチル酸、タール、クロタミトン、カプサイシンなどの他、保湿剤（尿素、ヒルドイド、ワセリンなど）が用いられる。しかし、上記内服剤では、作用発現までの時間、中枢神経抑制作用（眠気、倦怠感）、消化器系に対する障害などの副作用が問題となっている。一方、上記外用剤では、止痒効果が十分でないことや特にステロイド外用剤では長期使用における副腎機能低下、リバウンドなどの副作用が問題となっている。
【０００６】
一方、4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン誘導体は、μ-オピオイド受容体アゴニスト作用を示し、末梢性鎮痛薬として有用であることが知られている（特許文献1及び2参照）。
【０００７】
オピオイドと痒みの関係については、オピオイドペプチド等のオピオイド受容体アゴニストが鎮痛作用を有する一方で痒みを惹起し、そのアンタゴニストが止痒作用を有することが知られている（例えば、非特許文献1及び特許文献3参照）。しかし、4-ヒドロキシ-4-フェニルピペリジン誘導体が痒みに対して抑制効果を有することは知られていない。
【特許文献１】特開2001-199959号公報
【特許文献２】特開2003-183163号公報
【特許文献３】特開2003-128554号公報
【非特許文献１】B.FjellerActa,Dermato-Venereol.,61(suppl.97),1-34,1981.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、痒みに対する抑制効果に優れた製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
斯かる実状に鑑み、本発明者らは鋭意研究を行った結果、[2-｛1-[4-（ジメチルアミノ）-3,3-ジフェニル-4-オキソブチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル｝フェノキシ]酢酸又はその塩が、痒みに対して優れた抑制作用を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、[2-｛1-[4-（ジメチルアミノ）-3,3-ジフェニル-4-オキソブチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル｝フェノキシ]酢酸又はその塩を有効成分とする痒み抑制剤を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の痒み抑制剤は、痒みに対して優れた抑制作用を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
下記式：
【００１２】
【化１】
2005075747.tif 000002
【００１３】
で表わされる本発明の痒み抑制剤の有効成分である[2-｛1-[4-（ジメチルアミノ）-3,3-ジフェニル-4-オキソブチル]-4-ヒドロキシピペリジン-4-イル｝フェノキシ]酢酸（以下、「化合物(1)」とする）又はその塩は、例えば、特開2001-199959号に記載の方法に従って製造することができる。
【００１４】
化合物(1)の塩としては、薬学的に許容される塩であれば特に制限されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、グルタル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、フタル酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンセンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機スルホン酸塩等が挙げられる。また、水和物等の溶媒和物も含まれる。
【００１５】
化合物(1)又はその塩は、後記実施例に示すように、優れた痒み抑制作用を示し、ヒトを含む動物における痒み抑制剤として有用である。本発明の痒み抑制剤は、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚そう痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬、尋常性座瘡などの皮膚疾患に適用し得る。また、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、腎不全、腎透析、妊娠に起因する痒みを伴う内臓疾患に適用し得る。更に、眼科や耳鼻咽喉科の疾患に伴う痒みにも適用し得る。
【００１６】
本発明の痒み抑制剤は、常法に従って薬学的に許容される担体とともに種々の剤型の製剤とすることができる。また、投与形態も特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、外用液剤、貼付剤等のいずれでもよく、これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
【００１７】
経口用固形製剤を調製する場合は、化合物(1)に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。経口用液体製剤を調製する場合は、化合物(1)に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加え、常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。
【００１８】
注射剤を調製する場合は、化合物(1)にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。
【００１９】
坐剤を調製する場合は、化合物(1)に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等を、更に必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
【００２０】
軟膏剤を調製する場合は、化合物(1)に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。
【００２１】
外用液剤を調製する場合は、化合物(1)に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。
【００２２】
貼付剤を製造する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。
【００２３】
上記の各投与単位形態中に配合されるべき化合物(1)の量は、これを適用すべき患者の症状によりあるいはその剤型等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり経口剤では約0.25〜100mg、注射剤では約0.05〜20mg、坐剤では約0.1〜50mgとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約0.005〜2mg/kg、好ましくは約0.01〜0.1mg/kgとすればよく、これを１日１回又は2〜4回程度に分けて投与するのが好ましい。
【実施例】
【００２４】
次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００２５】
実施例１
4〜5週齢のICR系雄性マウス（体重25〜35g）を用いた。実験前日にすべてのマウスの吻側背部を除毛した。
【００２６】
実験当日、マウスを撮影環境に慣れさせる為、予め観察用ケージ（13×9×30cm）に１時間放置した。実験は１群8匹で行った。化合物(1)（10、30mg/kg）を１％ジメチルスルホキシド水溶液に溶解し、マウス吻側背部に50μLの用量で皮内注射した。対照群として１％ジメチルスルホキシド水溶液のみを同様に注射した。その10分後に、起痒物質（compound 48/80（50μg/site）又はサブスタンスP（100nmol/site））をマウス吻側背部（化合物(1)の注射部位とは異なる部位）に50μLの用量で皮内注射した。
【００２７】
注射後直ちに観察用ケージに戻し、無人環境下に行動をビデオカメラで撮影した。行動の観察は、ビデオの再生により行い、後肢による注射部位及びその近傍への一連の掻き動作（マウスは、通常１秒間に数回の掻き動作を行うが、この一連の動作）を１回として起痒物質投与後30分間数えた。
【００２８】
掻き動作の回数のデータは、one-way ANOVAで解析後、Dunnett's testにより有意差検定を行った。有意水準は5％（対照群との比較）とした。計算は、Sigma Stat（Jandel, Rafael, USA）を用い、データは平均値と標準誤差で示した。結果を図１及び2に示す。
【００２９】
図１及び2より明らかなように、化合物(1)は、compound48/80又はサブスタンスPにより誘発される痒みに対して、それぞれ有意な痒み抑制効果を示した。また、その抑制効果は用量依存的であった。
【図面の簡単な説明】
【００３０】
【図１】compound48/80誘発掻き動作に対する化合物(1)の抑制効果を示す図である。
【図２】サブスタンスP誘発掻き動作に対する化合物(1)の抑制効果を示す図である。
【図１】
2005075747.tif 000003
【図２】
2005075747.tif 000004