(57)【要約】      （修正有）【課題】分析対象物の濃度を測定する方法において、高浸透圧溶液を使用して分析対象物、たとえばヒトの皮膚を透してグルコース濃度を非侵襲的に検出する方法を提供する。【解決手段】分析対象物の濃度を測定する非観血的方法は、高浸透圧溶液を解剖学的に皮膚の区域に塗布することを含む。高浸透圧溶液は、少なくとも部分的に皮膚のその区域に吸収されて皮膚がほぼ透明になるように適合されている。光学読み取りヘッドを皮膚のほぼ透明な区域の上方に配置する。少なくとも一つの波長を使用して、光学読み取りヘッドを介して分析対象物の光の量を計測する。その光の量から分析対象物の濃度を計算する。分析対象物はグルコースであってもよく、高浸透圧溶液はグリセロールであってもよい。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
分析対象物の濃度を測定する非観血的方法であって、
少なくとも部分的に皮膚の区域に吸収されて皮膚がほぼ透明になるように適合されている高浸透圧溶液を解剖学的に皮膚の区域に塗布することと、
光学読み取りヘッドを前記皮膚の前記ほぼ透明な区域の上方に配置することと、
少なくとも一つの波長を使用して、前記光学読み取りヘッドを介して分析対象物の光の量を計測することと、
その光の量から前記分析対象物の濃度を計算することと、
を含む方法。
【請求項２】
前記分析対象物がグルコースである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記分析対象物がコレステロール、アルブミン又はフルクトースである、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記少なくとも一つの選択された波長が中間赤外線波長である、請求項１記載の方法。
【請求項５】
前記少なくとも一つの選択された波長が近赤外線波長である、請求項１記載の方法。
【請求項６】
前記分析対象物の反射光の量の計測を複数の選択された波長で実施する、請求項１記載の方法。
【請求項７】
計測される量の光が透過光である、請求項１記載の方法。
【請求項８】
計測される量の光が反射光である、請求項１記載の方法。
【請求項９】
前記高浸透圧溶液がグリセロールである、請求項１記載の方法。
【請求項１０】
前記皮膚の区域を水で洗浄して前記高浸透圧溶液を実質的に除去し、前記皮膚の区域を水和させることをさらに含む、請求項１記載の方法。
【請求項１１】
前記皮膚がヒトの皮膚である、請求項１記載の方法。
【請求項１２】
グルコースの濃度を測定する非観血的方法であって、
少なくとも部分的に皮膚の区域に吸収されて皮膚がほぼ透明になるように適合されている高浸透圧溶液を解剖学的に皮膚の区域に塗布することと、
光学読み取りヘッドを前記皮膚の前記ほぼ透明な区域の上方に配置することと、
少なくとも一つの波長を使用して、前記光学読み取りヘッドを介してグルコースの光の量を計測することと、
その光の量からグルコースの濃度を計算することと、
を含む方法。
【請求項１３】
前記高浸透圧溶液がグリセロールである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記少なくとも一つの選択された波長が中間赤外線波長である、請求項１２記載の方法。
【請求項１５】
前記少なくとも一つの選択された波長が近赤外線波長である、請求項１２記載の方法。
【請求項１６】
前記分析対象物の光の量の計測を複数の選択された波長で実施する、請求項１２記載の方法。
【請求項１７】
計測される量の光が反射光である、請求項１２記載の方法。
【請求項１８】
計測される量の光が透過光である、請求項１２記載の方法。
【請求項１９】
前記皮膚の区域を水で洗浄して前記高浸透圧溶液を実質的に除去し、前記皮膚の区域を水和させることをさらに含む、請求項１２記載の方法。
【請求項２０】
前記皮膚がヒトの皮膚である、請求項１２記載の方法。
【請求項２１】
グルコースの濃度を測定する非観血的方法であって、
グリセロールを解剖学的に皮膚の区域に塗布して皮膚がほぼ透明になるようにすることと、
光学読み取りヘッドを前記皮膚の前記ほぼ透明な区域の上方に配置することと、
中間赤外線波長、近赤外線波長又はそれらの組み合わせを使用して、前記光学読み取りヘッドを介してグルコースの光の量を計測することと、
その光の量からグルコースの濃度を計算することと
を含む方法。
【請求項２２】
前記分析対象物の光の量の計測を複数の選択された波長で実施する、請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
計測される量の光が反射光である、請求項２１記載の方法。
【請求項２４】
計測される量の光が透過光である、請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
前記皮膚がヒトの皮膚である、請求項２１記載の方法。
【請求項２６】
分析対象物の濃度を計算するのに使用される非観血的方法であって、
少なくとも部分的に皮膚の区域に吸収されて皮膚がほぼ透明になるように適合されている高浸透圧溶液を解剖学的に皮膚の区域に塗布することと、
光学読み取りヘッドを前記皮膚の前記ほぼ透明な区域の上方に配置することと、
少なくとも一つの波長を使用して、前記光学読み取りヘッドを介して分析対象物の光の量を計測することと、
を含む方法。
【請求項２７】
前記高浸透圧溶液がグリセロールであり、前記分析対象物がグルコースである、請求項２６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分析対象物濃度を検出する方法に関し、より具体的には、高浸透圧流体を使用して分析対象物、たとえばグルコースの濃度を非観血的に検出する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
体液中の分析対象物の定量は、特定の生理的異常の診断及び管理において大いに重要である。たとえば、特定の個人では、乳酸、コレステロール及びビリルビンをモニタすべきである。特に、体液中のグルコースの測定は、食事におけるグルコース摂取を規制するために体液中のグルコースレベルを頻繁にチェックしなければならない糖尿病患者にとって重要である。グルコース濃度の測定は、観血的に実施することもできるし、非観血的に実施することもできる。観血的方法は一般に、ランセットによって血液のような流体を抜き取ることを伴うため、信頼しうる非観血的グルコースモニタリング技術を有することが望ましいであろう。
【０００３】
非観血的グルコースモニタリングにとってもっとも深刻な障害の一つは、皮膚中の水分が光の９９％を吸収するということである。したがって、グルコースの測定は水バックグラウンドを含み、このバックグランドが、それに伴うノイズレベルのせいで、グルコース計測をより困難かつ不確実にする。さらには、皮膚は光を散乱させ、それが光学読み取りヘッドに対して皮膚をほとんど不透明に見せる。より具体的には、皮膚中の水、コラーゲン及び他の分子が光の大部分を散乱させ、それが光学読み取りヘッドに対して皮膚をほとんど不透明に見せる。これらの問題を解消しようとして、ノイズレベルの低減を改善する方法は、強い近赤外線（ＮＩＲ）光源を使用して、ＮＩＲ中の多くの波長で透過率及び／又は反射率を計測してきた。しかし、この方法はいくつかの欠点を抱えている。理由は、高額な設備及び膨大な患者較正シナリオを要し、それがこの方法を実施不可能にすることである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記欠点を解消する、分析対象物、たとえばグルコースの濃度を非観血的に検出する方法を提供することが望ましいであろう。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一つの非観血的方法によると、分析対象物の濃度を測定する方法は、高浸透圧溶液を解剖学的に皮膚の区域に塗布することを含む。高浸透圧溶液は、少なくとも部分的に皮膚のその区域に吸収されて皮膚がほぼ透明になるように適合されている。光学読み取りヘッドを皮膚のほぼ透明な区域の上方に配置する。少なくとも一つの波長を使用して、光学読み取りヘッドを介して分析対象物の光の量を計測する。その光の量から分析対象物の濃度を計算する。
【０００６】
もう一つの非観血的方法によると、グルコースの濃度を測定する方法は、高浸透圧溶液を解剖学的に皮膚の区域に塗布することを含む。高浸透圧溶液は、少なくとも部分的に皮膚のその区域に吸収されて皮膚がほぼ透明になるように適合されている。光学読み取りヘッドを皮膚のほぼ透明な区域の上方に配置する。少なくとも一つの波長を使用して、光学読み取りヘッドを介してグルコースの光の量を計測する。その光の量からグルコースの濃度を計算する。
【０００７】
さらなる非観血的方法によると、グルコースの濃度を測定する方法は、グリセロールを解剖学的に皮膚の区域に塗布して皮膚がほぼ透明になるようにすることを含む。光学読み取りヘッドを皮膚のほぼ透明な区域の上方に配置する。少なくとも一つの中間赤外線波長、近赤外線波長又はそれらの組み合わせを使用して、光学読み取りヘッドを介してグルコースの光の量を計測する。その光の量からグルコースの濃度を計算する。
【０００８】
一つの非観血的方法によると、分析対象物の濃度を計算する方法は、高浸透圧溶液を解剖学的に皮膚の区域に塗布することを含む。高浸透圧溶液は、少なくとも部分的に皮膚のその区域に吸収されて皮膚がほぼ透明になるように適合されている。光学読み取りヘッドを皮膚のほぼ透明な区域の上方に配置する。少なくとも一つの波長を使用して、光学読み取りヘッドを介して分析対象物の光の量を計測する。
【０００９】
本発明は、種々の変形及び代替形態をとることができるが、その具体的な方法を図面で一例として示し、本明細書で詳細に説明する。しかし、本発明を開示される特定の形態に限定する意図はなく、それどころか、特許請求の範囲によって定義される発明の本質及び範囲に入るすべての変形、等価及び代替を包含する意図であることが理解されるべきである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明は、分析対象物の濃度を測定する非観血的方法に関する。本発明の一つの方法では、分析対象物はグルコースである。しかし、他の分析対象物を計測することもできると考えられる。たとえば、本発明の非観血的方法を使用してコレステロール、アルブミン又はフルクトースの濃度を測定することもできると考えられる。本発明の非観血的方法は、乳酸やビリルビンのような他の分析対象物の濃度を測定するために使用することもできると考えられる。しかし、本発明はこれらの特定の分析対象物に限定されない。
【００１１】
一つの非観血的方法によると、高浸透圧溶液を解剖学的にヒトの皮膚の区域に塗布する。これは、図１のステップ１０で示されている。本発明は、他の皮膚、たとえば動物の皮膚とで使用することもできると考えられる。高浸透圧溶液は、少なくとも部分的に皮膚のその区域に吸収されて皮膚がほぼ透明になるように適合されている。高浸透圧溶液は、実質的又は完全に皮膚のその区域に吸収されて皮膚が実質的又は完全に透明になるように適合されていることが望ましい。高浸透圧溶液は、少なくとも部分的に皮膚のその区域の水に取って代わるように適合されている。皮膚中の水、コラーゲン及び他の分子は光の大部分を散乱させることによってバックグラウンドノイズに寄与するため、これは望ましい。皮膚組織のより深くまで見る能力はバックグラウンド吸光度を大きく下げると考えられている。
【００１２】
使用することができる高浸透圧溶液の一例はグリセロールである。グリセロールは、その屈折率が水の屈折率よりもコラーゲンの屈折率に匹敵し、その結果、光が皮膚のその区域を透過することができるため、高浸透圧溶液として望ましい。高浸透圧溶液としてのグリセロールの使用は、皮膚が実質的又は完全に透明になることを許す。
【００１３】
図１のステップ２０で示すように、皮膚のほぼ透明な区域の上方に光学読み取りヘッドを配置する。光学読み取りヘッドは、反射型読み取りヘッドであってもよいし、透過型読み取りヘッドであってもよいし、それらの組み合わせであってもよい。分析対象物の透過光及び／又は反射光を少なくとも一つの選択された波長で計測する。光学読み取りヘッドは、分析対象物の透過光及び／又は反射光を計測するように設計されている。光学読み取りヘッドはまた、光源、たとえば従来の低廉な発光ダイオード（ＬＥＤ）を含む。
【００１４】
本発明の非観血的方法で使用することができる光学読み取りヘッドの一例は、脈酸素測定法を使用して血中酸素濃度を計測するために商業的に使用されている光学読み取りヘッドである。脈酸素測定法で使用されるこのような光学読み取りヘッドは透過光を計測する。このような光学読み取りヘッドは、厳密な選択された分析対象物を計測するためには当業者によって改変される必要があるであろう。たとえば、計測される分析対象物が血中グルコースであるならば、当業者は、グルコースを計測するのに特異的な波長を光学読み取りヘッド中で選択するであろう。光学読み取りヘッドを改変する一つの方法は、既知のグルコース吸光度バンドがある近赤外線波長のＬＥＤを選択する方法である。ＬＥＤを使用して皮膚を通して試料に光が照射され、反射光又は透過光が検出されるであろう。検出器は、たとえば、標準的なケイ素検出器から硫化鉛検出器へと変更されるかもしれない。ケイ素検出器は可視波長領域で感光性を示すが、硫化鉛検出器は赤外線領域で感光性を示す。
【００１５】
本発明で使用することができる光学読み取りヘッドの一つの市販例は、Philips Medical Systems-Medical Supplies（3000 Minuteman Rd., MS 0040 Andover, Massachusetts 01810, United States）によって製造されている。計測される分析対象物に依存して、光学読み取りヘッドは、当業者によって改変される必要があるであろう。
【００１６】
あるいはまた、反射分光光度法を使用して分析対象物の反射光を少なくとも一つの選択された波長で計測することもできる。使用することができるもう一つの方法は、反射光に基づくが、反射分光法と比べて異なる検出光学系を有するフーリエ変換赤外分光光度法（ＦＴＩＲ）を伴うものである。
【００１７】
さらに図１を参照すると、ステップ３０で、光学読み取りヘッドによって分析対象物の透過光及び／又は反射光を少なくとも一つの波長で計測する。分析対象物の透過光及び／又は反射光は、中間赤外線周波数（約１．５〜２５μm）で計測することが望ましい。しかし、分析対象物の透過光及び／又は反射光は、中間赤外線波長以外の波長又は中間赤外線波長を使用する組み合わせで計測することもできると考えられる。たとえば、透過光及び／又は反射光は、本明細書では約０．９０〜約２．０μmであると定義される近赤外線（ＮＩＲ）波長で計測することもできる。分析対象物の透過光及び／又は反射光は、複数の波長（たとえば複数の中間及び／又は近赤外線波長）で計測することもできる。分析対象物に依存するが、他の分析対象物が同様な周波数で吸収を示すおそれがあるため、複数の波長で計測することが望ましいかもしれない。このように、複数の波長で計測することが計測の信頼性及び精度を高めることができる。
【００１８】
グルコースの透過光及び／又は反射光は、複数の中間赤外線波長で計測することが特に好ましい。理由は、グルコース吸光度がそのような波長で最強になると考えられているからである。近赤外線波長のような他の波長を使用することもできると考えられる。グルコースの透過光及び／又は反射光を計測するために使用することができるいくつかの選択された波長は、約１〜約１５μm、より具体的には約１．９μmである。このような波長は、グルコース濃度の計測と十分に相関すると考えられている。
【００１９】
図１のステップ４０で、光の量から分析対象物濃度を計算する。分析対象物（たとえばグルコース）の濃度を計算する一つの方法では、選択された波長での光の量を既知のグルコース濃度と相関させる。このようにして、選択された波長での反射光及び／又は透過光の量を利用して未知のグルコース濃度を決定することができる。このような計算は、定期的な患者較正を不要にすることができる。一以上の波長の吸光度をグルコース濃度と相関させる方法は数多くあると考えられる。一つの方法によると、グルコース較正アルゴリズムを構築する。このようなグルコースアルゴリズムの一例が、全体を引用例として本明細書に取り込む、２００２年２月１１日に出願された「Non-Invasive System for the Determination of Analytes in Body Fluids」と題する米国特許出願公開公報６０／３５５，３５８に開示されている。
【００２０】
このグルコース較正アルゴリズムでは、少なくとも第一及び第二の被験者の身体組織からスペクトルデータを得、それを組み合わせて、データを寄与する被験者全員に関してグルコースレベルを予測するのに有用なモデルを生成する。当該技術で公知の標準的方法によって外れ値をチェックし、直交シグナル補正（ＯＳＣ）縮小及びウェーブレット解析フィルタリングによってさらに前処理してグルコースシグナルを増強し、水及び他のバックグラウンドシグナルを抑制することによって被験者の未処理シグナルを正規化する。そして、得られたスペクトルのセットを使用して、データの少なくとも一部に対するベネチアンブラインド交差検証を使用する部分最小２乗（ＰＬＳ）回帰によって較正モデルを構築する。一次微分平滑化、二次微分平滑化、遺伝子的アルゴリズムによる波長選択、ウェーブレット処理及び主成分分析をはじめとする他のデータ作成技術を使用してバックグラウンド信号を減少又は除去することもできると考えられる。較正モデルは、他の技術、たとえば主成分回帰、リッジ回帰又は通常の（逆）最小２乗回帰を含む種々の形態の回帰によって生成することもできる。
【００２１】
省略可能なステップ５０で示すように、皮膚の区域を溶剤（たとえば水）で洗浄して、高浸透圧溶液を実質的に除去し、皮膚の区域を水和させてもよい。
【００２２】
本発明の具体的な実施態様及び応用を例示し、説明したが、本発明は、本明細書に開示されたとおりの方法に限定されず、特許請求の範囲によって定義される発明の本質及び範囲を逸することなく、種々の変形、変更及び改変が前記記載から自明であるということが理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本発明の一つの方法のフローチャートである。
【図１】
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【外国語明細書】
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