(57)【要約】【課題】  ３、４、５位等特定位に導入された置換基を特定の置換基に変換し、所望の生理活性を有するピペリジン誘導体を容易に製造することができる中間体として利用価値の高い３、４、５位等に置換基を有する新規なピペリジン誘導体を得ること、その新規なピペリジン誘導体を短工程で安価に得ることができる製造方法を提供する。【解決手段】  特定の置換基を有するα，β−不飽和アミドと、特定の置換基を有するα，β−不飽和カルボニル化合物とを、反応剤の存在下で反応させる。反応剤がルイス酸及び塩基であることが好ましく、かかるルイス酸がアルキルシリルトリフラートであり、塩基がアルキルアミンであることが好ましい。所定量のｔ−ブタノールを使用することにより、ピペリジン環３位に置換基を有しないピペリジン誘導体を選択的に得ることができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005075785.tif 000025
［式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロ環基を示し、Ｒ2、Ｒ3は独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシロキシアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し（但し、同時に水素原子の場合は除く。）、Ｒ4は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ5は、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ4及びＲ5は一体となって環を形成してもよく、Ｒ6は、水素原子又は一般式（II）
【化２】
2005075785.tif 000026
（式中、Ｒ4及びＲ5は、一般式（Ｉ）におけるＲ4及びＲ5とそれぞれ同じ基を示す。）を示す。］で表されるピペリジン誘導体。
【請求項２】
一般式（Ｉ）中、Ｒ6が水素原子を示すことを特徴とする請求項１記載のピペリジン誘導体。
【請求項３】
一般式（III）
【化３】
2005075785.tif 000027
［式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロ環基を示し、Ｒ2、Ｒ3は独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシロキシアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す（但し、同時に水素原子の場合は除く。）。］で表されるα，β−不飽和アミドと、一般式（IV）
【化４】
2005075785.tif 000028
［式中、Ｒ4は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてよもよいアリール基を示し、Ｒ5は、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ4及びＲ5は一体となって環を形成してもよい。］で表されるα，β−不飽和カルボニル化合物とを、反応剤の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化５】
2005075785.tif 000029
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は一般式（III）におけるＲ1、Ｒ2及びＲ3とそれぞれ同じ基を示し、Ｒ4及びＲ5は一般式（IV）におけるＲ4及びＲ5とそれぞれ同じ基を示し、Ｒ6は、水素原子及び／又は一般式（II）
【化６】
2005075785.tif 000030
（式中、Ｒ4及びＲ5は一般式（IV）におけるＲ4及びＲ5とそれぞれ同じ基を示す。）で示される基を表す。］で示されるピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項４】
反応剤が、ルイス酸及び塩基であることを特徴とする請求項３記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項５】
ルイス酸が、アルキルシリルトリフラートであることを特徴とする請求項４記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項６】
アルキルシリルトリフラートが、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートであることを特徴とする請求項５記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項７】
ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートの使用量が、一般式（III）で表されるα，β−不飽和アミド１当量に対して１．０〜２．０当量であることを特徴とする請求項６記載のピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項８】
塩基が、アミン系有機化合物であることを特徴とする請求項４〜７のいずれか記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項９】
アミン系有機化合物が、アルキルアミンであることを特徴とする請求項８記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項１０】
アルキルアミンが、トリエチルアミンであることを特徴とする請求項９記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項１１】
トリエチルアミンの使用量が、一般式（III）で示されるα，β−不飽和アミド１当量に対して０．５〜１．０当量であることを特徴とする請求項１０記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項１２】
プロトン源の存在により、一般式（Ｉ）におけるＲ5が水素原子で示される基を有するピペリジン誘導体を選択的に得ることを特徴とする請求項３〜１０のいずれか記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項１３】
プロトン源が、ｔ−ブタノールであることを特徴とする請求項１１記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項１４】
ｔ−ブタノールの存在量が、一般式（III）で表されるα，β−不飽和アミド１当量に対して、０．１〜１当量であり、一般式（IV）で表されるα，β−不飽和カルボニル化合物の存在量が０．７〜１．５当量であることを特徴とする請求項１３記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項１５】
プロトン源が、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート中に不純物として存在するトリフルオロメタンスルホン酸であることを特徴とする請求項１２記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法。
【請求項１６】
溶媒としてジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、クロロホルム若しくはトルエンから選ばれる１種又は２種以上を用いるか、又は溶媒不存在下で行うことを特徴とする請求項３〜１５のいずれか記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理活性を有し、医薬等の有用な中間体であるピペリジン誘導体や、ピペリジン誘導体を効率よく容易に製造することができるピペリジン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、ピペリジン環を有するピペリジン誘導体は、薬理作用を示す植物由来のアルカロイドを構成し、生理活性物質として医薬品等に利用されている（例えば、非特許文献１参照）。例えば、下記式
【０００３】
【化７】
2005075785.tif 000002
【０００４】
に示す化合物はパロキセチンとして知られており、抗うつ剤（商品名、パキシル：グラクソ．スミスクライン社）として、２００１年には２６．７億ドル、２００２年には３２．５億ドルの売上高を記録し、医薬品として世界の販売高において上位を占めている。このようにニーズの高いピペリジン誘導体は、一般的にその生理作用がピペリジン環の官能基を含む置換基の種類や位置に依存しているため、官能基を有するピペリジン誘導体は多くの研究の対象となっている（例えば、非特許文献２参照）。しかしながら、その置換基の位置や種類が生理作用に大きく影響するにも拘わらず、複数の官能基により高度に置換されたピペリジン環の合成は、複数の官能基の活性により特定の位置に置換基を選択的に導入することが困難であるところから、合成されるピペリジン誘導体の種類は限られており、容易に、安価に入手できる基質としてのピペリジン環の新しい製造方法の開発が望まれている。
【０００５】
ところで、α、β−不飽和アミドが高分子の調製によく使用されているが、α，β−不飽和アミドを、ピペリジノン環のＮ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ−Ｃ合成素子として使用した数例はあるものの（例えば、非特許文献３、４参照）、複素環式化合物の合成の基本成分として使用した合成方法は数例が報告されているに過ぎない（例えば、非特許文献５〜７参照）。ピペリジノン環の合成にα，β−不飽和アミドを使用することが困難であるのは、求電子性カルボニル基及びβ炭素や、求核性の窒素原子、酸素原子及びα−炭素原子を含む複数の反応部位があり、不飽和アミドの反応性が多岐にわたっていることに起因する。これらの各反応部位の反応活性を制御する方法が開発されれば、合成有機化学において不飽和アミドを多様な基本成分基質として各種化合物の反応に利用されることが予測される。現に本発明者らは、既に、α，β−不飽和エステルを有するα，β−不飽和アミドの分子間反応が、下記式（Ｖ）のプロセスによることを明らかにしてピペリジノンの合成を完成させている（例えば、非特許文献８、９参照）。
【０００６】
【化８】
2005075785.tif 000003
【０００７】
その他、特定の置換基を有するアザ環と、ケトンや保護基で保護したヒドロキシ基とを反応させて特定置換基を有するＮ−置換アザ環の製造方法（例えば、特許文献１参照）や、カルボン酸基とシアノ基が結合した四級炭素を有する特定の化合物を環化して中間物質の環状ラクタムを得て、この中間物質から特定の置換基を有するピペリジン化合物を製造する方法（例えば、特許文献２参照）等が報告されている。
【特許文献１】特表２００２−５２９４５１号公報
【特許文献２】特表２０００−５１５５３４号公報
【非特許文献１】Chemical and Biological Perspectives, Vol 57; Nat. Prod. Rep. 17, 435, 2000
【非特許文献２】Synthesis 1781, 2000
【非特許文献３】Synthesis 89, 1985年
【非特許文献４】Tetrahedron Lett. 42, 4937, 2001
【非特許文献５】Hetero Diels-Alder Methodology in Organic Synthesism Academic Press, p. 240, 1987
【非特許文献６】Tetrahedron, 58, 379, 2002
【非特許文献７】Angew. Chem. Int. Ed. 40, 1516, 2001
【非特許文献８】J. Chem. Soc., Chem. Commun.  2085, 1995
【非特許文献９】Heterocycles 52, 1083, 2000
【０００８】
しかしながら、３、４、５位等特定位に導入された置換基を特定の置換基に変換し、所望の生理活性を有するピペリジン誘導体を容易に製造することができる中間体として利用価値の高い３、４、５位等に置換基を有するピペリジン−２−オン誘導体を、安価な不飽和アミドから容易に、安価に入手できる製造方法は未だに報告されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の課題は、ピペリジン−２−オン環の特定位に置換基を有する新規なピペリジン誘導体や、これらピペリジン誘導体を短工程で、特定位に選択的に置換基が導入されたピペリジン誘導体を得ることができるピペリジン誘導体の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、置換ピペリジン−２−オンが、α，β−不飽和アミド及びα，β−不飽和エステル又はケトンのマイケル反応により産生すると想定し、式（VI）に示すように、Ｎ−ベンジル−トランス−シンナミド（１ａ）とアクリル酸メチル（２ａ）とを室温で反応させた。
【００１１】
【化９】
2005075785.tif 000004
【００１２】
Ｎ−ベンジル−トランス−シンナミド（１ａ）の０．２ＭＬの１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）溶液中で、Ｎ−ベンジル−トランス−シンナミド（１ａ）と等モルのアクリル酸メチル（２ａ）との混合物を、文献（J. Chem. Soc., Chem. Commun. 2085, 1995）記載の分子間反応に適切な条件である１．５当量のトリエチルアミン（ＮＥｔ3）の存在下、室温で２４時間、１．２当量のｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＳＯＴｆ）と共に作用させると、ピペリジノン（３ａ）は得られず、アクリル酸オリゴマーの形成と、Ｎ−ベンジル−トランス−シンナミド（１ａ）を回収した（表１の１）。同様の条件で０．７当量のトリエチルアミンを使用すると、３７％の収率でピペリジノン（３ａ）が産生され、同時にＮ−ベンジル−トランス−シンナミド（１ａ）を５０％回収した（表１の２）。しかし、０．２当量のトリエチルアミンでは、反応は生じなかった（表１の３）。０．５〜１．０当量の範囲のトリエチルアミンの存在下で、１．２当量のｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＳＯＴｆ）を使用すると、アザシクロ環形成反応が促進されるとの知見を得、かかる知見に基づきトリエチルアミンの使用量は０．７当量が最適値であることを確認した。ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＳＯＴｆ）の代わりに、トリメチルシリルヨーダイドを使用して試みたところ反応は進行したが、ピペリジノン（３ａ）の産生量は低かった。
【００１３】
【表１】
2005075785.tif 000005
表中、ｃ：３ａの収率の欄の括弧内の数字は回収原料を考慮した３ａの理論変換収率を示し、ｄ：トランス／シスの割合は分離したものに基づいて決定した。
【００１４】
更に、研究を推進したところ、基質の濃度が本反応の反応性に影響を及ぼすことが明かになった。即ち、Ｎ−ベンジル−トランス−シンナミド（１ａ）の１．０ＭＬのＤＣＥ溶液中で行われた反応は８０％の収率で〜１：１ジアステレオマーのシス／トランス混合物（転換率９３％）としてピペリジノン（３ａ）を産生した(表１の４)。また、溶媒が反応に及ぼす影響について検討するため、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、トルエン等の種々の溶媒や、溶媒不存在の場合について反応を行ったところ、 ジクロロメタン（ＤＣＭ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）は、ピペリジン環形成（アザダブルマイケル（aza-double Michael））反応に対し受容性はあったが（表１の５〜７）、収率は満足のいくものではなかった。これに対し溶媒不存在下では環形成が促進され収率６０％でピペリジノン（３ａ）が産出された（表１の８）。また、総ての反応においてジアステレオ選択性がかなり低かったにも拘わらず、ピペリジノン（３ａ）をメタノール−トルエン中でナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）を使用して還流すると、シス体がトランス体に効率よく転換されることが確認できた。
【００１５】
更に、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＳＯＴｆ）１．２当量を用い、トリエチルアミン０．７当量、Ｎ−ベンジル−トランス−シンナミド（１ａ）、１．０当量、アクリル酸メチル（２ａ）１．０当量を用い、ＤＣＥ中で室温において２４時間反応させたとき、３位に置換基を有しないピペリジノン（３ａ）が選択的に産生するときと、３位に置換を有しないピペリジノン（３ａ）の産生が減少し、３位置換ピペリジン−２−オン（４）が、ジアステレオマーの混合物として５％の収率で得られるときがあった。下記式（VII）に示すように、３位置換ピペリジン−２−オン（４）は、ダブルマイケル反応（double Michael）中間体（５）に、更にマイケル反応が生じて産生されると予測した。
【００１６】
【化１０】
2005075785.tif 000006
【００１７】
この反応を探求したところ、未精製のｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＳＯＴｆ）を使用した場合は、３位置換ピペリジン−２−オン（４）の生成が抑制され、３位に置換基を有しないピペリジノン（３ａ）の収率が高く（表２の１）、精製したｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＳＯＴｆ）を使用した場合は、収率が低下することを見い出した（表２の２）。これは、未精製のｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＳＯＴｆ）中に不純物として存在するトリフルオロメタンスルホン酸が、アミドエノラート中間体をプロトン化し適切に消滅させることにより、３位置換ピペリジン−２−オン（４）の生成が抑制されることが予測された。プロトン源となるｔ−ブタノールを添加すると、精製したｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＳＯＴｆ）を使用した反応においても、３位置換ピペリジン−２−オン（４）の生成が抑制される（表２の３）ことから、プロトン源の存在により３位に置換基を有しないピペリジノン（３ａ）が選択的に生成されることを確認した。しかしながら、大量のｔ−ブタノールは３位に置換基を有しないピペリジノン（３ａ）の形成も抑制する（表２の４）ことが明かにされた。鋭意研究の結果、０．２５当量のｔ−ブタノールの存在下では、転換率９９％に相当する７４％の収率でピペリジノン（３ａ）を産出するため、０．２５当量のｔ−ブタノールの存在が、３位に置換基を有しないピペリジノン（３ａ）を生成するための最適な条件であることを見い出した。また、２当量のアクリル酸メチル（２ａ）を使用した場合は、３位置換ピペリジン−２−オン（４）の生成が促進され（表２の４）、未精製のｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＳＯＴｆ）に替えて精製したｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＳＯＴｆ）を使用し、アクリル酸メチル（２ａ）の１．０当量を５．０当量に変更した結果、３位置換ピペリジン−２−オン（４）を４８％産生する（表２の５）ことから、過剰のアクリル酸メチル（２ａ）を使用した場合、３位置換ピペリジン−２−オン（４）の生成が促進されることを確認した。
【００１８】
【表２】
2005075785.tif 000007
【００１９】
上記のアザダブルマイケル反応の範囲を決定する、様々な置換基を組合わせた反応（反応条件：１．２当量ＴＯＳＯＴｆ、１．０当量のアクリルアミド、１．０当量のα，β−不飽和アミド、室温下、２４時間）を行った結果、β位置に芳香族又は脂肪族の置換基を有するα，β−不飽和アミド（１ｂ、１ｃ、１ｅ〜１ｈ）は、アクリル酸メチル（２ａ）と環形成反応を順調に行うとの知見を得た（表３の１，２，４〜７）。反対に、β位置に芳香族又は脂肪族の置換基を有さないアクリルアミド（１ｄ）は、ピペリジノン（３ｄ）を産生する反応を促進しなかった（表３の３）が、以下の式に示すホモ二量体ピペリジン−２−オン（６）が、予想外に、定量的な収率で得られ、β位二置換アクリルアミド（１ｈ）においてモノマイケル付加化合物（７）が、産生量は少量であるが生成された（表３の７）ことから、アザシクロ環形成が段階的なダブルマイケル縮合によって行われることが示唆された。
【００２０】
また、アクリル酸シクロヘキシル（２ｂ）は、ピペリジノン（３ｉ）を高収率で産生し（表３の８）、メチルビニルケトンもアザダブルマイケル反応に関与し、収率は満足のいかないものであったが、ピペリジノン（piperidinones）をジアステレオ選択的に形成した（表３の９）。アクリルアミド（１ａ）とシクロヘキセノン（２ｄ）の反応は、２−キノロン（３ｋ）を中程度の収率で、単一のジアステレオマーとして産生した（表３の１０）。３ｋの立体化学構造は１Ｄ及び２Ｄ ＮＭＲ測定により確認された。
【００２１】
【表３】
2005075785.tif 000008
【００２２】
【化１１】
2005075785.tif 000009
【００２３】
上記方法が、ピペリジン誘導体の合成に有用であることを確認するために、うつ病、パニック障害及び心的外傷後ストレス症候群（ＰＴＳＤ）の治療用に、臨床的に使用されている選択的セロトニン再取り込み阻害薬であるラセミ パロキセチン（８）(Chem. Pharm. Bull. 48, 529, 2000; Drugs 41,225, 1991; Synlett 2074, 2002; J. Org. Chem. 66, 6852, 2001; Eur. J. Org. Chem.  3543, 2002; Tetrahedron Lett. 41, 5647, 2000)の合成を行った。鏡像異性体として純粋な（−）パロキセチン（Ｐａｘｉｌ、Ｓｅｒｏｘａｔ）の合成は式（VI）に示すように、不飽和アミド（１ｃ） とアクリル酸メチル（２ａ）を、トリエチルアミン０．７当量とｔ−ブタノール０．２５当量の存在下、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（ＴＢＳＯＴｆ）と共にジクロロエタン中、室温で反応させ、トランス及びシス−３，４−二置換ピペリジノン（３ｃ）の未精製の混合物を得た（第１工程）。完全な精製を行わずに混合物をナトリウムメトキシド（ＮａＯＭｅ）で処理したところ、全収率５８％でトランス体を産生した（第２工程）。第１工程の環形成工程は、溶媒不存在下で行うことができ、第２工程のエピマー化の後、トランス体（３ｃ）を４７％産生した。ＬｉＡｌＨ4によるトランス体（３ｃ）の還元は、定量的に３−ピペリジンメタノール（９）を産生し、Ｙｕによりパロキセチン（８）へ変換できた。全収率は７４％であった（第３工程；式(VIII)）（Drugs 41,225，1991）。このように、アザダブルマイケル縮合によりパロキセチンを合成することができることを確認し、α，β−不飽和アミド及びアクリル酸（２ａ） から形成される置換アザシクロ環は、特定位に置換基を有するピペリジン誘導体を容易に製造することができる利用価値の高い基質であることの知見に基づき本発明を完成するに至った。
【００２４】
【化１２】
2005075785.tif 000010
【００２５】
すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
【００２６】
【化１３】
2005075785.tif 000011
【００２７】
［式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロ環基を示し、Ｒ2、Ｒ3は独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシロキシアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し（但し、同時に水素原子の場合は除く。）、Ｒ4は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ5は、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ4及びＲ5は一体となって環を形成してもよく、Ｒ6は、水素原子又は一般式（II）
【００２８】
【化１４】
2005075785.tif 000012
【００２９】
（式中、Ｒ4及びＲ5は、一般式（Ｉ）におけるＲ4及びＲ5とそれぞれ同じ基を示す。）を示す。］で表されるピペリジン誘導体（請求項１）や、一般式（Ｉ）中、Ｒ6が水素原子を示すことを特徴とする請求項１記載のピペリジン誘導体（請求項２）に関する。
【００３０】
また、本発明は、一般式（III）
【００３１】
【化１５】
2005075785.tif 000013
【００３２】
［式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロ環基を示し、Ｒ2、Ｒ3は独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシロキシアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示す（但し、同時に水素原子の場合は除く。）。］で表されるα，β−不飽和アミドと、一般式（IV）
【００３３】
【化１６】
2005075785.tif 000014
【００３４】
［式中、Ｒ4は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてよもよいアリール基を示し、Ｒ5は、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ4及びＲ5は一体となって環を形成してもよい。］で表されるα，β−不飽和カルボニル化合物とを、反応剤の存在下で反応させることを特徴とする、一般式（Ｉ）
【００３５】
【化１７】
2005075785.tif 000015
【００３６】
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は一般式（III）におけるＲ1、Ｒ2及びＲ3とそれぞれ同じ基を示し、Ｒ4及びＲ5は一般式（IV）におけるＲ4及びＲ5とそれぞれ同じ基を示し、Ｒ6は、水素原子及び／又は一般式（II）
【００３７】
【化１８】
2005075785.tif 000016
【００３８】
（式中、Ｒ4及びＲ5は一般式（IV）におけるＲ4及びＲ5とそれぞれ同じ基を示す。）で示される基を表す。］で示されるピペリジン誘導体の製造方法（請求項３）や、反応剤が、ルイス酸及び塩基であることを特徴とする請求項３記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法（請求項４）や、ルイス酸が、アルキルシリルトリフラートであることを特徴とする請求項４記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法（請求項５）や、アルキルシリルトリフラートが、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートであることを特徴とする請求項５記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法（請求項６）や、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートの使用量が、一般式（III）で表されるα，β−不飽和アミド１当量に対して１．０〜２．０当量であることを特徴とする請求項６記載のピペリジン誘導体の製造方法（請求項７）や、塩基が、アミン系有機化合物であることを特徴とする請求項４〜７のいずれか記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法（請求項８）や、アミン系有機化合物が、アルキルアミンであることを特徴とする請求項８記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法（請求項９）や、アルキルアミンが、トリエチルアミンであることを特徴とする請求項９記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法（請求項１０）や、トリエチルアミンの使用量が、一般式（III）で示されるα，β−不飽和アミド１当量に対して０．５〜１．０当量であることを特徴とする請求項１０記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法（請求項１１）に関する。
【００３９】
また、本発明は、プロトン源の存在により、一般式（Ｉ）におけるＲ5が水素原子で示される基を有するピペリジン誘導体を選択的に得ることを特徴とする請求項３〜１０のいずれか記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法（請求項１２）や、プロトン源が、ｔ−ブタノールであることを特徴とする請求項１１記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法（請求項１３）や、ｔ−ブタノールの存在量が、一般式（III）で表されるα，β−不飽和アミド１当量に対して、０．１〜１当量であり、一般式（IV）で表されるα，β−不飽和カルボニル化合物の存在量が０．７〜１．５当量であることを特徴とする請求項１３記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法（請求項１４）や、プロトン源が、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート中に不純物として存在するトリフルオロメタンスルホン酸であることを特徴とする請求項１２記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法（請求項１５）や、溶媒としてジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、クロロホルム若しくはトルエンから選ばれる１種又は２種以上を用いるか、又は溶媒不存在下で行うことを特徴とする請求項３〜１５のいずれか記載の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法（請求項１６）に関する。
【発明の効果】
【００４０】
本発明のピペリジン誘導体の製造方法は、ピペリジノン環の特定位に置換基を有する新規なピペリジン誘導体を短工程で、特定位に選択的に置換基が導入されたピペリジン誘導体を容易に、安価に製造することができる。得られた新規なピペリジン誘導体は、そのピペリジン環に結合される置換基を変換することにより、ピペリジン環の特定位に所望の置換基を容易に導入することができ、従来その製造が困難であったピペリジン誘導体を容易に製造することができる中間体として、生理活性物質の製造における薬学的利用価値が大きい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
本発明のピペリジン誘導体は、一般式（Ｉ）
【００４２】
【化１９】
2005075785.tif 000017
【００４３】
［式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロ環基を示し、Ｒ2、Ｒ3は独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシロキシアルキル基、置換基を有していてもよいアリール基を示し（但し、同時に水素原子の場合は除く。）、Ｒ4は、水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ5は、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ4及びＲ5は一体となって環を形成してもよく、Ｒ6は、水素原子及び／又は一般式（II）
【００４４】
【化２０】
2005075785.tif 000018
【００４５】
（式中、Ｒ4及びＲ5は、一般式（Ｉ）におけるＲ4及びＲ5とそれぞれ同じ基を示す。）で示される基を示す。］で表されるピペリジン誘導体であれば、特に限定されるものではない。
【００４６】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体における一般式（Ｉ）中、Ｒ1が示す鎖状アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基等を挙げることができ、環状アルキル基としては、例えば、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等を挙げることができ、アリール基としては、例えば、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を挙げることができ、窒素含有ヘテロ環基としては、例えば、１−ピロリル基、２−ピロリル基、３−ピロリル基、１−ピラゾリル基、３−ピラゾリル基、４−ピラゾリル基、１−イミダゾリル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、１−ピリジル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、３−ピリダジニル基、４−ピリダジニル基、５−ピリダジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル基、５−ピリミジニル基、２−ピラジニル基等を挙げることができる。かかる鎖状若しくは環状アルキル基、アリール基、窒素含有ヘテロ環基の置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基や、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子等を挙げることができ、鎖状若しくは環状アルキル基、アリール基又は窒素含有ヘテロ環基において、これらの置換基の１又は２以上を同時に有していてもよい。更に窒素含有ヘテロ環基の置換基としては、その他、ベンセン環との縮合環であってもよく、かかる窒素含有ヘテロ環基としては、１−インドリル基、２−インドリル基、３−インドリル基、１−ベンゾイミダゾリル基、２−ベンゾイミダゾリル基、１−ベンゾピラゾリル基、３−ベンゾピラゾリル基、２−キノリル基、２−キノリル基、１−イソキノリル基、３−イソキノリル基、４−イソキノリル基、３−シンノリル基、４−シンノリル基、２−キナゾリニル基、２−キノキサリル基等を挙げることができる。
【００４７】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体における一般式（Ｉ）中、Ｒ2、Ｒ3が示すアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基等を挙げることができ、また、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の環状アルキル基を挙げることができ、アリール基としては、例えば、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を挙げることができる。Ｒ2、Ｒ3が示すアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基等を挙げることができる。また、Ｒ2、Ｒ3が示すアルキル基や、アルコキシ基や、アリール基の置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基や、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子等を挙げることができ、アルキル基や、アルコキシ基、アリール基においてこれら置換基の１又は２以上を同時に有していてもよい。一般式（Ｉ）中、Ｒ2、Ｒ3が示すシロキシアルキル基としては、シロキシメチル基、シロキシエチル基、シロキシプロピル基等を挙げることができ、かかるシロキシアルキル基の置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基のアルキル基や、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子等を挙げることができ、シリオキシアルキレン基においてこれらの置換基の１又は２以上を同時に有していてもよい。かかるＲ2、Ｒ3が示す基としては、具体的には、メチル基、エチル基、イソプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、ｔ−ブチルジメチルシロキシエチル基、トリエチルシロキシエチル基、ビス（ｔ−ブチルジメチルシロキシ）エチル基、ｔ−ブチルジメチルシロキシメチル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、４−フルオロフェニル基等を例示することができる。
【００４８】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体における一般式（Ｉ）中、Ｒ4、Ｒ5が示す鎖状若しくは環状アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基等の鎖状アルキル基や、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等の環状アルキル基を挙げることができ、アリール基としては、例えば、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を挙げることができる。更に、Ｒ4が示すアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、フェノキシ基、ベンジルオキシ基等を挙げることができる。また、Ｒ4、Ｒ5が示すアルキル基や、アリール基の置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基や、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子等を挙げることができ、Ｒ4が示すアルコキシ基の置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基等を挙げることができ、Ｒ4が示すアルキル基や、アルコキシ基、アリール基において、また、Ｒ5が示すアルキル基、アリール基においてこれら置換基の１又は２以上を同時に有していてもよい。Ｒ4が示すアミノ基の置換基としては、メチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基や、メトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基や、これらが環を形成したものであってもよく、Ｒ4が示すアミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、モルホリノ基、ピペリジニル基、メトキシメチルアミノ基等を挙げることができる。更に、Ｒ4及びＲ5は一体となって環を形成してもよく、かかる環としてはピペリジン環に縮合したシクロペンタノン、シクロヘキサノン、シクロオクタノン等を挙げることができる。
【００４９】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体における一般式（Ｉ）中、Ｒ6が示す一般式（II）で示される基は、カルボキシ基を有し、式中、Ｒ4、Ｒ5は、上記一般式（Ｉ）中のピペリジ環５位に結合されるカルボニル基におけるＲ4が示す基、ピペリジン環６位に結合されるＲ5が示す基とそれぞれ同一の基を示す。
【００５０】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体としては、具体的には、Ｎ−ベンジル−５−メトキシ−４−フェニルピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−５−メトキシ−４−（４−メトキシ）フェニルピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−５−メトキシ−４−（４−フルオロ）フェニルピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−５−メトキシ−４−メチルピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−５−メトキシ−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−５−メトキシ−４−エチルピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−５−メトキシ−４，４−ジエチルピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−５−メトキシ−４−イソプロピルピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−５−メトキシ−４−ｔ−ブチルジメチルシリオキシエチレンピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−５−シクロヘキシルオキシカルボニル−４−フェニルピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−５−シクロヘキシルオキシカルボニル−４−（４−メトキシ）フェニルピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−５−シクロヘキシルオキシカルボニル−４−（４−フルオロ）フェニルピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−５−シクロヘキシルオキシカルボニル−４−メチルピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−５−シクロヘキシルオキシカルボニル−４，４−ジメチルピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−５−シクロヘキシルオキシカルボニル−４−エチルピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−５−シクロヘキシルオキシカルボニル−４，４−ジエチルピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−５−シクロヘキシルオキシカルボニル−４−イソプロピルピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−５−シクロヘキシルオキシカルボニル−４−ｔ−ブチルジメチルシリオキシエチレンピペリジン−２−オン、Ｎ−（インドール−３−イル−エチル）−５−メトキシ−４−フェニルピペリジン−２−オン、Ｎ−ベンジル−３，７−ジオキソ−５−フェニル−２−アザビシクロ［４．４．０］デカン−２−オン、Ｎ−ベンジル−３−メトキシカルボニルエチル−４−フェニル−５−メトキシカルボニルピペリジン−２−オン等を挙げることができる。
【００５１】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法は、一般式（III）
【００５２】
【化２１】
2005075785.tif 000019
【００５３】
で表されるα，β−不飽和アミドと、一般式（IV）
【００５４】
【化２２】
2005075785.tif 000020
【００５５】
で表されるα，β−不飽和カルボニル化合物とを反応剤の存在下で反応させる方法であれば、特に限定されるものではない。
【００５６】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法に使用されるα，β−不飽和アミドは、一般式（III）で表される化合物であり、式中、Ｒ1は水素原子、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、又は置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロ環基を示し、Ｒ2、Ｒ3は独立して、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいシロキシアルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し（但し、同時に水素原子の場合は除く。）、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記一般式（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2及びＲ3とそれぞれ同様のものを具体的に例示することができる。α，β−不飽和アミドは溶媒中での反応においては、溶媒中の濃度として１．０ＭＬ程度であることが好ましい。かかるα，β−不飽和アミドとしては、具体的には、Ｎ−ベンジル−エチレンアミド、Ｎ−ベンジル−スチリルアミド、Ｎ−ベンジル−メチルアミド、Ｎ−ベンジル−エチルアミド、Ｎ−ベンジル−イソプロピレンアミド、Ｎ−ベンジル−（４−メトキシフェニル）アミド、Ｎ−ベンジル−（４−フルオロスチリル）アミド、Ｎ−ベンジル−（ｔ−ブチルジメチルシリオキシエチレン）アミド、Ｎ−フェニル−エチレンアミド、Ｎ−フェニル−スチリルアミド、Ｎ−フェニル−メチルアミド、Ｎ−フェニル−エチルアミド、Ｎ−フェニル−イソプロピレンアミド、Ｎ−フェニル−（４−メトキシスチリル）アミド、Ｎ−フェニル−（４−フルオロスチリル）アミド、Ｎ−フェニル−（ｔ−ブチルジメチルシリオキシエチレン）アミド等を挙げることができる。
【００５７】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法に使用されるα，β−不飽和カルボニル化合物は一般式（Ｖ）で表される化合物であって、式中、Ｒ4は水素原子、水酸基、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ5は、水素原子、置換基を有していてもよい鎖状若しくは環状アルキル基、又は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｒ4及びＲ5は一体となって環を形成してもよく、Ｒ4、Ｒ5は上記一般式（Ｉ）におけるＲ4、Ｒ5とそれぞれ同様のものを具体的に例示することができる。α，β−不飽和カルボニル化合物の使用量は、ピペリジン誘導体を示す一般式（Ｉ）において３位の置換基Ｒ6を有しないものを製造する場合、α，β−不飽和アミド１当量に対して、０．７〜１．５当量とすることが好ましく、より好ましくは１当量前後である。また、一般式（Ｉ）において３位のＲ6が一般式（II）で示される基を有するピペリジン誘導体を製造する場合、α，β−不飽和アミド１当量に対して、２〜５当量とすることが好ましい。かかるα，β−不飽和カルボニル化合物としては、具体的には、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、アクリル酸プロピル、アクリル酸イソプロピル、アクリル酸シクロヘキシル、アクリル酸フェニル、アクリル酸ベンジル、クロトン酸メチル、クロトン酸エチル、２−シクロヘキセン−１−オン、２−シクロヘプテン−１−オン、メチルビニルケトン、エチルビニルケトン、フェニルビニルケトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド等を挙げることができる。
【００５８】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法に使用される反応剤としては、ルイス酸が好ましく、ルイス酸としては、トリメチルシリルトリフラート、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラート、トリイソプロピルシリルトリフラート等のアルキルシリルトリフラートが好ましく、このうち特に、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートが好ましい。ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートの使用量は、α，β−不飽和アミド１当量に対して１．０〜２．０当量であることが好ましく、より好ましくは１．２〜１．５当量である。
【００５９】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法に使用される反応剤としては、ルイス酸と共に塩基を用いることが好ましい。かかる塩基としては、アルキルアミン、アリールアミン、芳香族性アミン等のアミン系有機化合物が好ましく、具体的に、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン等のアルキルアミンや、フェニルアミン、ジメチルアニリンなどのアリールアミンや、ピリジン、キノリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルイミダゾール等の芳香族性アミンを例示することができる。かかる塩基はルイス酸と共に添加して使用される。塩基の使用量としては、一般式（III）で示されるα，β−不飽和アミド１当量に対して０．５〜１．０当量が好ましく、より好ましくは０．７当量前後である。
【００６０】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法においては、一般式（Ｉ）におけるＲ5が水素原子を示す基を有するピペリジン誘導体を選択的に得る場合は、ルイス酸と塩基に加え、プロトン源の存在下でα，β−不飽和アミドと、α，β−不飽和カルボニル化合物とを反応させることが好ましい。かかるプロトン源としては、上記ルイス酸として使用するｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート中に不純物として存在するトリフルオロメタンスルホン酸であってもよく、未精製のｔ−ブチルジメチルシリルトリフラートに含有されるトリフルオロメタンスルホン酸を使用することができるが、好ましいプロトン源として、ｔ−ブタノールを挙げることができる。但し、ｔ−ブタノール等のプロトン源の存在量が過剰となるとピペリジン誘導体の生成を抑制するため、ｔ−ブタノールの使用量としては、α，β−不飽和アミド１当量に対して、０．１〜１当量であることが好ましく、より好ましくは０．２５当量前後である。また、一般式（Ｉ）におけるＲ5が水素原子を示す基を有するピペリジン誘導体を選択的に得る場合は、一般式（IV）で表されるα，β−不飽和カルボニル化合物の存在量が０．７〜１．５当量であることが好ましく、より好ましくは１当量前後である。一般式（IV）で表されるα，β−不飽和カルボニル化合物の存在量が０．７〜１．５当量であると、ピペリジン環３位に、α，β−不飽和カルボニル化合物が結合したピペリジン誘導体の生成が抑制され、一般式（Ｉ）におけるＲ5が水素原子を示す基を有するピペリジン誘導体を選択的に生成させることができる。
【００６１】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法において、使用可能な溶媒としては、ジクロロエタン、ジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、クロロホルム等を挙げることができ、これらの溶媒の１種又は２種以上を混合して用いることができ、また、溶媒不存在で反応を進行させることも可能である。本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法は、−２０〜５０℃等で行うことができ、好ましくは室温で、１〜３０時間、好ましくは２４時間反応させることができる。
【００６２】
本発明の上記一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法により得られるピペリジン誘導体において、ピペリジン環５位におけるシス体をナトリウムメトキシドの存在下で還流することによりトランス体とすることができる。使用する溶媒としてはメタノール−トルエン混合溶媒が好ましい。上記本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体の製造方法において、α，β−不飽和アミドとα，β−不飽和カルボニル化合物とを反応させることにより得られる一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体はピペリジン環５位においてジアステレオマー混合体であるが、メタノール−トルエン混合溶媒を用いてナトリウムメトキシドの存在下で還流することにより、収率よくシス体をトランス体に変換することができる。
【００６３】
本発明の一般式（Ｉ）で表されるピペリジン誘導体は、種々の置換基を有するピペリジン誘導体へ容易に変換することができ、具体的には、４−フロロフェニル−５−（１，３−ベンゾジオキソラン−５−イル−オキシメチル）ピペリジンの他、下記に示すピペリジン誘導体ａ〜ｆを容易に得ることができる。
【００６４】
【化２３】
2005075785.tif 000021
【００６５】
以下に、実施例により本発明を具体的に説明するが、この発明の範囲はこれらの実施例の範囲に限定されるものではない。
【実施例１】
【００６６】
Ｎ−ベンジル−４−メトキシシンナミドを１，２−ジクロロエタンに溶解し、１Ｍ溶液を調製した。この溶液（Ｎ−ベンジル−４−メトキシシンナミド１当量に相当する量）に、アクリル酸メチル（１．０当量）及びトリエチルアミン（０．７当量）を添加した後、ｔ−ブチルジメチルシリルトリフラート（１．２当量）をゆっくりと室温で加え、次にｔ−ブタノール（０．２５当量）を加えた。同じ温度で、１２〜２４時間攪拌した後、混合物に適量（約０．５当量）のナトリウムメトキシドを加え還流し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残基をシリカゲル上で、クロマトグラフィにより精製したところ、Ｎ−ベンジル−５−メトキシカルボニル−４−メトキシフェニルピペリジン−２−オン（トランス／シス）を得た。収率、トランス／シスを表４に示す。
【００６７】
trans−3a: colorless needles, ｍｐ１１７−１１９℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：ν１７３４，１６４５，１４９７，１４３９，１２５７ｃｍ-1；1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．３４−７．１６（ｍ，１０Ｈ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），４．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），３．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．３，９．１Ｈｚ），３．４３（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３４（ｍ，２Ｈ），３．０２−２．９６（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６，１７．８Ｈｚ），２．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，１７．８Ｈｚ）；13Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3：δ１７１．９，１６８．４，１４０．９，１３６．５，１２８．７，１２８．６，１２８．２，１２７．５，１２７．２，１２６．９，５２．０，５０．０，４７．７，４６．７，４１．５，３８．０；ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）；３２３（Ｍ+）；Anal.  Calcd for Ｃ20Ｈ21ＮＯ3:Ｃ，７４．２８;Ｈ，６．５５;Ｎ，４．３３．Found: Ｃ，７４．２５;Ｈ，６．５２;Ｎ，４．３４。
cis−3a: colorless oil;ＩＲ（ｎｅａｔ）,ν２９３２，１７３０，１６４１，１４９３，１４５０，１２５２，１１９８，１１６９，７０２ｃｍ-1;1Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ７．３５−７．２２（ｍ，８Ｈ），７．０３−７．００（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．７１（ｄｄ,１Ｈ，Ｊ＝１２．５，５，１Ｈｚ），３．５８（ｓ，３Ｈ）， ３．３６−３．２７ （ｍ，２Ｈ）， ３．１６−３．１１（ｍ，１Ｈ） ２．９３ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）; 13Ｃ ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3): δ１７０．２，１６８．６，１３９．１，１３６．５，１２８．５，１２８．５，１２８．４，１２７．５，１２７．３，５１．８, ５０．３，４４．７，４３．８， ３９．６， ３６．５; ＬＲＭＳ（ｍ／ｚ）;３２３（Ｍ+）; Anal. Calcd for Ｃ20Ｈ21ＮＯ3・０．２５Ｈ2Ｏ： Ｃ，７３．２６；Ｈ，６．６１；Ｎ，４．２７．Found：Ｃ，７３．１２；Ｈ，６．４８；Ｎ，４．２１．
【実施例２】
【００６８】
実施例１と同様にして、表４、表５に示すα，β−不飽和アミドと、α，β−不飽和カルボニル化合物について反応させトランス／シス混合体としてピペリジノン誘導体を得た。収率を表４に示す。
【００６９】
【表４】
2005075785.tif 000022
表中、２ｄはシクロヘキセノンを示す。収率欄、括弧内はシス体のトランス体への転換の割合を示し、ndは転換されないことを示す。括弧内のトランス／シスの割合は転換前の生成物を基にした。
【００７０】
【化２４】
2005075785.tif 000023
【００７１】
【表５】
2005075785.tif 000024
表中、α，β−不飽和カルボニル化合物としてはアクリル酸メチルを用いた。
【００７２】
結果からもピペリジン誘導体が効率よく生成されることが明らかである。