(57)【要約】【課題】優れた睡眠誘発作用を有するプロスタグランジン誘導体を有効成分とする睡眠誘発剤を提供する。【解決手段】式（Ｉ）【化１】2005194262.tif 000010（式中、Ｘはαまたはβ置換のハロゲン原子を示し、Ｙはエチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、Ｒ1はＣ3-10のシクロアルキル基、Ｃ1-4の直鎖または分枝鎖状アルキル基で置換されたＣ3-10のシクロアルキル基、Ｃ4-13のシクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子またはＣＯ2Ｒ3で表される基を示し、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-4の直鎖または分枝鎖状アルキル基またはＣ2-4の直鎖または分枝鎖状アルケニル基を示し、ｎは１〜４の整数を示し、ｐは０、１または２を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有する睡眠誘発剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005194262.tif 000009
（式中、Ｘはαまたはβ置換のハロゲン原子を示し、Ｙはエチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、Ｒ1はＣ3-10のシクロアルキル基、Ｃ1-4の直鎖または分枝鎖状アルキル基で置換されたＣ3-10のシクロアルキル基、Ｃ4-13のシクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子またはＣＯ2Ｒ3で表される基を示し、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-4の直鎖または分枝鎖状アルキル基またはＣ2-4の直鎖または分枝鎖状アルケニル基を示し、ｎは１〜４の整数を示し、ｐは０、１または２を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有する睡眠誘発剤。
【請求項２】
前記式（Ｉ）において、Ｒ1がＣ3-10のシクロアルキル基またはＣ4-13のシクロアルキルアルキル基である請求の範囲第１項に記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有する睡眠誘発剤。
【請求項３】
前記式（Ｉ）において、Ｘがαまたはβ置換の塩素原子または臭素原子である請求の範囲第１項または２項に記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有する睡眠誘発剤。
【請求項４】
前記式（Ｉ）において、Ｙがエチニレン基である請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有する睡眠誘発剤。
【請求項５】
前記式（Ｉ）において、Ｒ2がＣＯ2Ｒ3基である請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有する睡眠誘発剤。
【請求項６】
前記式（Ｉ）において、ｐ＝０である請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有する睡眠誘発剤。
【請求項７】
前記式（Ｉ）において、ｎ＝１または２である請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有する睡眠誘発剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有する睡眠誘発剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジン（以下ＰＧと称する）は微量で種々の重要な生理作用を発揮することから、医薬への応用を意図して天然ＰＧおよび夥しい数のその誘導体の合成と生物活性の検討が行われてきており、多数の文献などで報告されている。
【０００３】
その中で、ＰＧの様々な中枢作用が報告されるとともに、脳内含量、生合成、代謝経路およびそれらの脳内局在や発達、加齢に伴う変化等が明らかとなり、ＰＧによる睡眠、覚醒等との関連などに興味が持たれている。中でもＰＧＤ2は脳内における睡眠の発現や維持を調節する液性因子であることは既に知られており、サルでＰＧＤ2によって誘発された睡眠は、脳波や行動上において自発性の自然な睡眠と区別がつかないことが明らかとなり（非特許文献１参照）、新しい睡眠誘発作用を有する化合物として期待された。しかし、ＰＧＤ2を含めＰＧＤ2誘導体は脳内移行性および安定性などの問題のため実用化されていない。
【０００４】
また、α鎖にエチニレン基を有する化合物が開示されるが（特許文献１参照）、この化合物は結晶化が困難であり、製剤化の点で問題があった。
【０００５】
【特許文献１】ＷＯ９９／６１４１９号公報
【非特許文献１】Proc.Natl.Acad.Sci.USA，第85 巻、第4082〜4086頁、1988年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、優れた睡眠誘発作用を有するＰＧ誘導体を有効成分とする睡眠誘発剤を提供することにある。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により十分な睡眠誘発作用を有する睡眠誘発剤の提供が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明者らは鋭意研究を進めた結果、下記式（Ｉ）で表されるプロスタグランジン誘導体が、優れた睡眠誘発作用を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
すなわち、本発明の１態様によると、本発明は、式（Ｉ）
【００１０】
【化１】
2005194262.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｘはαまたはβ置換のハロゲン原子を示し、Ｙはエチレン基、ビニレン基またはエチニレン基を示し、Ｒ1はＣ3-10のシクロアルキル基、Ｃ1-4の直鎖または分枝鎖状アルキル基で置換されたＣ3-10のシクロアルキル基、Ｃ4-13のシクロアルキルアルキル基を示し、Ｒ2は水素原子またはＣＯ2Ｒ3で表される基を示し、Ｒ3は水素原子、Ｃ1-4の直鎖または分枝鎖状アルキル基またはＣ2-4の直鎖または分枝鎖状アルケニル基を示し、ｎは１〜４の整数を示し、ｐは０、１または２を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有する睡眠誘発剤である。
【００１２】
本発明の他の態様によると、本発明は、前記式（Ｉ）において、Ｒ1がＣ3-10のシクロアルキル基またはＣ4-13のシクロアルキルアルキル基である上記記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有する睡眠誘発剤である。
【００１３】
本発明の他の態様によると、本発明は、前記式（Ｉ）において、Ｘがαまたはβ置換の塩素原子または臭素原子である上記記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有する睡眠誘発剤である。
【００１４】
本発明の他の態様によると、本発明は、前記式（Ｉ）において、Ｙがエチニレン基である上記記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有する睡眠誘発剤である。
【００１５】
本発明の他の態様によると、本発明は、前記式（Ｉ）において、Ｒ2がＣＯ2Ｒ3基である上記記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有する睡眠誘発剤である。
【００１６】
本発明の他の態様によると、本発明は、前記式（Ｉ）において、ｐ＝０である上記記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有する睡眠誘発剤である。
【００１７】
本発明の他の態様によると、本発明は、式（Ｉ）において、ｎ＝１または２である上記記載のプロスタグランジン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物を有効成分として含有する睡眠誘発剤である。
【００１８】
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
【００１９】
Ｃ3-10のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基が挙げられる。
【００２０】
Ｃ1-4の直鎖または分枝鎖状のアルキル基で置換されたＣ3-10のシクロアルキル基としては、例えばメチルシクロプロピル基、メチルシクロヘキシル基、エチルシクロヘキシル基が挙げられる。
【００２１】
Ｃ4-13のシクロアルキルアルキル基とは、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味するが、好ましくはＣ3-10シクロアルキル−Ｃ1-3アルキル基である。例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロペンチルエチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘキシルエチル基、シクロへプチルメチル基が挙げられる。
Ｃ1-4の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
【００２２】
Ｃ2-4の直鎖または分枝鎖状アルケニル基とは、例えば、アリル基、クロチル基、２−メチル−２−プロペニル基を挙げることができる。
【００２３】
製剤学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミン、リジン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンとの塩が挙げられる。
【００２４】
ｎは１〜４の整数を示すが、結晶性の点からｎ＝１または２であることが好ましい。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、例えば以下の反応式に要約する方法により製造できる。
【００２６】
【化２】
2005194262.tif 000003
【００２７】
【化３】
2005194262.tif 000004
【００２８】
（上記反応式中、ＴＢＳはｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基を示し、Ｙ’はエチレン基またはビニレン基を示し、Ｒ31はＣ1-4アルキル基またはＣ2-4アルケニル基を示し、ｐ1は１または２を示し、Ｚはハロゲン原子を示し、Ｘ，Ｙ，Ｒ1，ｎは前記と同意義である。）
上記反応式を説明すると、
（１）まず、佐藤らの方法［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．），第５３巻、第５５９０ページ（１９８８年）］により公知の式（ＩＩ）の化合物に、式（ＩＩＩ）または式（ＩＩＩ’）で示される化合物０．８〜２．０当量を−７８〜３０℃で不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、ｎ−ヘキサンなど）中で反応させることにより立体特異的に式（ＩＶ）の化合物を得る。ここで、Ｙがエチレン基またはビニレン基の化合物（即ち、ＹがＹ’である化合物）を得るには式（ＩＩＩ’）の化合物を用い、−７８〜０℃で、Ｙがエチニレン基の化合物を得るには式（ＩＩＩ）の化合物を用い、０〜３０℃で反応させる。
【００２９】
（２）式（ＩＶ）の化合物を式（Ｖ）で表される化合物１〜６当量と必要に応じてラジカル発生剤（例えば、アゾビスイソブチロニトリル、アゾビスシクロヘキサンカルボニトリル、過酸化ベンゾイル、トリエチルボランなど）０．０５〜２当量、さらに必要に応じて、ラジカル性還元剤（例えば、水素化トリブチルスズ、水素化トリフェニルスズ、水素化ジブチルスズ、水素化ジフェニルスズなど）１〜５当量を用い、有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、アセトンなど）中、−７８〜１００℃で反応させることにより、式（ＶＩ）の化合物を得る。また、場合によっては塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有機アミン、ポリビニルピロリドン、ジイソプロピルアミノメチル−ポリスチレン、（ピペリジノメチル）ポリスチレンなどの塩基レジン）０．０５〜２当量を用い、有機溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタン、アセトンなど）中、−７８〜１００℃で反応させることによっても、式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。
【００３０】
（３）式（ＶＩ）の化合物を水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、リチウム  トリｓｅｃ−ブチルボロヒドリド、水素化ジイソブチルアルミニウム−ＢＨＴ（２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾール）などの還元剤０．５〜５当量を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチルアルコール、メチルアルコール、トルエンなど）中、−７８〜４０℃で反応させ、式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩ’）の化合物を得る。これらの式（ＶＩＩ）および式（ＶＩＩ’）の化合物はカラムクロマトグラフィーなど通常用いられる分離法にて精製することができる。
【００３１】
（４）式（ＶＩＩ）（または式（ＶＩＩ’））の化合物を、例えばメタンスルホニルクロリドあるいはｐ−トルエンスルホニルクロリド１〜６当量をピリジンなどの適当な溶媒中、必要に応じて０．８〜６当量の４−ジメチルアミノピリジン存在下、−２０〜４０℃でメシル化あるいはトシル化した後、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド１〜１６当量でクロル化し式（ＶＩＩＩ）（または式（ＶＩＩＩ’））の化合物（Ｘは塩素原子）を得る。ここでブロム化、フッ素化も通常の方法で行うことができる。例えば、ブロム化は、１〜１０当量の四臭化炭素を用い、トリフェニルホスフィン１〜１０当量およびピリジン１〜１０当量の存在下、アセトニトリル中反応させることにより得られる。フッ素化は例えば、塩化メチレン中、ジエチルアミノサルファートリフロリド（ＤＡＳＴ）５〜２０当量を反応させることにより得られる。
【００３２】
（５）式（ＶＩＩＩ）（または式（ＶＩＩＩ’））の化合物を、適当な不活性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなど）中、塩基（例えばｎ−ブチルリチウムなどのアルキルリチウムなど）を、−７８℃〜室温で反応させた後、式（ＩＸ）の化合物を−７８〜４０℃で反応させることにより式（Ｘａ）（または式（Ｘａ’））の化合物を、また式（ＩＸ）の代わりに炭酸ガスを反応させることにより式（ＸＩ）（または式（ＸＩ’））の化合物を得ることができる。
【００３３】
（６）式（Ｘａ）（または式（Ｘａ’））の化合物をフッ化水素酸、ピリジニウム  ポリ（ハイドロゲンフロリド）、塩酸などを用い通常行われる条件にて、メタノール、エタノール、アセトニトリルあるいはこれらの混合溶媒または、これらと水との混合溶媒中、水酸基の保護基であるｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基をはずし、本発明の式（Ｉａ）（または式（Ｉａ’））のＰＧ誘導体を得ることができる。
【００３４】
（７）式（Ｉａ）（または式（Ｉａ’）の化合物をリン酸緩衝液、トリス−塩酸緩衝液などの緩衝液中、必要に応じて有機溶媒（アセトン、メタノール、エタノールなどの水と混和するもの）を用いて酵素と反応させることにより加水分解することにより、本発明に係わるＰＧ誘導体、式（Ｉｂ）（または式（Ｉｂ’））を得ることができる。酵素としては、微生物が生産する酵素（例えば、キャンディダ属、シュードモナス属に属する微生物が生産する酵素）、動物の臓器から調製される酵素（例えば、ブタ肝臓やブタ膵臓より調製される酵素）などであり、市販の酵素で具体例を挙げると、リパーゼＶＩＩ（シグマ社製、キャンディダ属の微生物由来）、リパーゼＡＹ（天野製薬製、キャンディダ属の微生物由来）、リパーゼＰＳ（天野製薬製、シュードモナス属の微生物由来）、リパーゼＭＦ（天野製薬製、シュードモナス属の微生物由来）、ＰＬＥ（シグマ社製、ブタ肝臓より調製）、リパーゼＩＩ（シグマ社製、ブタ膵臓より調製）、リポプロテインリパーゼ（東京化成工業社製、ブタ膵臓より調製）などである。
【００３５】
酵素の使用量は、酵素の力価および基質［式（Ｉａ）（または式Ｉａ’）］の化合物］の量に応じて適宜選択すればよいが、通常は基質の０．１〜２０倍重量部である。反応温度は、２５〜５０℃、好ましくは３０〜４０℃である。
【００３６】
また、式（Ｉａ）（または式（Ｉａ’））の化合物を、塩基を用い通常加水分解に用いられる溶媒中にて加水分解することにより、本発明に係わるＰＧ誘導体、式（Ｉｂ）（または式（Ｉｂ’））を得ることもできる。ここで用いられる塩基としては、水酸化リチウム、炭酸カリウムなどが例示され、溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、メタノール、エタノール、水あるいはこれらの混合溶媒などが例示される。
【００３７】
また、式（ＸＩ）（または式（ＸＩ’））の化合物を上記（６）と同様に脱保護することにより本発明に係るＰＧ誘導体、式（Ｉｂ）（または式（Ｉｂ’））を得ることもできる。
【００３８】
（８）式（Ｉａ）（または式（Ｉａ’））の化合物をメタ過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素水、過酢酸、ｍ−クロロ過安息香酸、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドなどの酸化剤を用い、ジエチルエーテル、メタノール、エタノール、塩化メチレン、水あるいはこれらの混合溶媒中、−２０〜５０℃で反応させ本発明に係わる式（Ｉｃ）（または式（Ｉｃ’））のＰＧ誘導体を得る。
【００３９】
（９）式（Ｉｃ）（または式（Ｉｃ’））の化合物を上記（７）と同様に加水分解することにより本発明に係わる式（Ｉｄ）（または式（Ｉｄ’））のＰＧ誘導体が得られる。また、式（Ｉｂ）（または式（Ｉｂ’））を用い上記（８）と同様にして酸化することによっても本発明に係わる式（Ｉｄ）（または式（Ｉｄ’））のＰＧ誘導体が得ることができる。
なお、α鎖中のＳ（Ｏ）pは、Ｐ＝１のときは
【００４０】
【化４】
2005194262.tif 000005
を表し、Ｐ＝２のときは
【００４１】
【化５】
2005194262.tif 000006
を表す。
【００４２】
本発明に係る代表的な式（Ｉ）の化合物としては下記を挙げることができる。
【００４３】
【表１】
2005194262.tif 000007
【００４４】
本発明の化合物は、全身的または局所的に経口または静脈内、もしくは経鼻投与などの非経口的に投与することができる。これらは、例えば、通常の方法により製造することができる錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形で経口投与することができる。静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤、使用直前に注射溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができる。経鼻投与としては、一般に薬物を含有した溶液および粉末（硬カプセル）で、専用の点鼻器あるいは噴霧器を用い鼻腔内に定量的にスプレー（噴霧）投与される。また、本発明の化合物は、α、βもしくはγ−シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン等と包接化合物を形成させて製剤化することもできる。更に、その水性または非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤等を注射等により投与することができる。投与量は年齢、体重等により異なるが、成人に対し１ｎｇ〜１ｍｇ／日であり、これを１日１回または数回に分けて投与する。
【００４５】
以下、本発明の効果を試験例および実施例を挙げてより具体的に説明するが、本発明はこれらの記載によってなんら制限されるものではない。
【実施例】
【００４６】
試験例［大槽内投与による睡眠誘発試験］
方法：
雄性カニクイザル４頭（体重２．０ｋｇ〜３．５ｋｇ））を１頭ずつケージに入れた。薬物投与前１時間および薬物投与後３時間まで、各動物の行動はビデオカメラで記録した。化合物１６は生理食塩水に溶解し、ミリポアフィルターで滅菌した。薬物はサルをisoflurane吸入で麻酔し、大槽内に注入した。投与量は１０μｇおよび１００μｇ／０．１ｍｌ／サルとした。コントロール群は同用量の溶媒を大槽内に注入した。実験スケジュールは以下のスケジュールで行った。
【００４７】
第１週目：溶媒投与群
第２週目：化合物１６    １０μｇ／サル投与群
第３週目：化合物１６  １００μｇ／サル投与群
睡眠は記録したビデオを再生し、両目を閉じていて、体をリラックスさせた時間（秒）を測定し、投与後３時間の睡眠時間を求め、表２に示した。
【００４８】
【表２】
2005194262.tif 000008
【００４９】
実施例１
９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α
（化合物１６）
（１）（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−シクロヘキシルプロパ−１−イン（６．５８ｇ）をトルエン８０ｍｌに溶解し、０℃でｎ−ブチルリチウム（３．０Ｍ，ヘキサン溶液、８．０ｍｌ）を加え、同温度で３０分間撹拌した。この溶液に０℃でジエチルアルミニウムクロリド（０．９５Ｍ，ヘキサン溶液、２９．０ｍｌ）を加え、室温まで３０分間撹拌した。この溶液に室温で（４Ｒ）−２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチル−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペント−２−エン−１−オン（０．２５Ｍ，トルエン溶液、８０．０ｍｌ）を加え、１５分間撹拌した。反応液をヘキサン（１９０ｍｌ）−飽和塩化アンモニウム水溶液（１９０ｍｌ）−塩酸水溶液（３Ｍ，５６ｍｌ）の混合液に撹拌しながら加えた後、有機層を分離し、飽和重曹水溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後濃縮して得た残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝１０：１）で精製して（３Ｒ，４Ｒ）−２−メチレン−３−［（３Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）−３−シクロヘキシルプロパ−１−イニル］−４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタン−１−オン（７．９２ｇ）を得た。
【００５０】
1H-NMR(CDCl3，200MHz)δppm;0.07,0.08,0.12(3s,12H),0.88(s,18H),0.92-1.92(m,11H),2.32(dd,J=17.8,7.4Hz,1H),2.71(dd,J=17.8,6.5Hz,1H),3.48-3.58(m,1H),4.11(dd,J=6.2,1.4Hz,1H),4.20-4.32(m,1H),5.55(d,J=2.6Hz,1H),6.13(d,J=3.0Hz,1H)
IR(neat);2930,2850,1735,1640,1470,1380,1255,830,770cm-1
【００５１】
（２）上記（１）で得た化合物（２．６３ｇ）および４−メルカプト−１−ブチン（４．６３ｇ，９．８％キシレン溶液）のトルエン（６ｍｌ）溶液を室温で３日間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４０：１）で精製し、２−デカルボキシ−１６,１７,１８,１９,２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２,２,３,３,１３,１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＥ１ １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）（１．５２ｇ）を得た。
【００５２】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.13(s,3H),0.82-1.92(m,11H),0.89(s,9H),0.90(s,9H),2.02(t,J=2.6Hz,1H),2.17-2.55(m,4H),2.67-2.81(m,1H),2.71(t,J=7.2Hz,2H),2.91(d,J=5.9Hz,1H),3.08-3.19(m,1H),4.09(dd,J=6.2,1.7Hz,1H),4.30-4.39(m,1H)
IR(neat):3312,2929,2856,1750,1472,1463,1451,1362,1252,1105,1064,1006,940,898,837,778,669,637cm-1
【００５３】
（３）ＢＨＴ（２，６−ジ−tert−ブチル−ｐ−クレゾール）（１．１３ｇ）のトルエン（６．３ｍｌ）溶液に水素化ジイソブチルアルミニウム（０．９Ｍヘキサン溶液，５．２ｍｌ）を−７８℃で滴下し、−１０℃で１時間攪拌した。この反応液に、上記（２）で得た化合物（１．２０ｇ）のトルエン（２１．３ｍｌ）溶液を−７８℃で滴下し、−２５℃で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、１Ｍ塩酸水溶液で弱酸性とし酢酸エチル抽出した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１〜５：１）で精製し、２−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）（９３０ｍｇ）および２−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１β １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）（３８ｍｇ）を得た。
【００５４】
２−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）
【００５５】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.10(s,6H),0.80-2.18(m,14H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),2.03(t,J=2.6Hz,1H),2.46-2.61(m,2H),2.51(dt,J=2.6,7.5Hz,2H),2.66-2.92(m,4H),4.08(dd,J=6.2,1.7Hz,1H),4.17-4.32(m,2H)
IR(neat):3468,3313,2929,2856,2232,2120,1472,1463,1451,1388,1362,1338,1253,1101,1062,1006,964,898,837,778,668,637cm-1
【００５６】
２−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１β １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）
【００５７】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.07(s,3H),0.08(s,6H),0.11(s,3H),0.76-2.07(m,14H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),2.05(t,J=2.6Hz,1H),2.34(ddd,J=10.7,6.4,1.7Hz,1H),2.41-2.59(m,4H),2.71-2.79(m,2H),3.05(dd,J=13.4,4.3Hz,1H),4.03-4.28(m,2H),4.08(dd,J=6.1,1.7Hz,1H)
IR(neat):3436,3313,2929,2856,2234,2121,1472,1463,1451,1388,1362,1338,1252,1101,1066,1006,898,837,777,669,637cm-1
【００５８】
（４）アルゴン気流下、上記（３）で得た  ２−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）（９２５ｍｇ）のピリジン（１６ｍｌ）溶液に、０℃でメタンスルホニルクロリド（０．２５３ｍｌ）を加え、室温にて３．５時間撹拌した。この溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（３．６４ｇ）およびトルエン（１６ｍｌ）を加え、４５℃で一夜撹拌した。これに水およびヘキサンを加え、６Ｍ塩酸水溶液にて弱酸性とし、ｎ−ヘキサン抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、９−デオキシ−９β−クロロ−２−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロへキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）（８５０ｍｇ）を得た。
【００５９】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.78-1.90(m,11H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),2.03(t,J=2.6Hz,1H),2.11-2.37(m,3H),2.50(dt,J=2.6,7.2Hz,2H),2.57(ddd,J=9.3,5.4,1.6Hz,1H),2.74(t,J=7.2Hz,2H),2.87(d,J=5.4Hz,2H),4.09(dd,J=6.1,1.6Hz,1H),4.13-4.33(m,2H)
IR(neat):3313,2953,2929,2856,2234,2121,1472,1463,1451,1387,1362,1339,1281,1253,1155,1101,1006,962,927,898,837,778,668,638cm-1
【００６０】
（５）アルゴン気流下、上記（４）で得た化合物（８４０ｍｇ）のテトラデヒドロフラン（２８．８ｍｌ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍ，ヘキサン溶液、０．９５ｍｌ）を加え、同温度で１．５時間撹拌した。反応液にドライアイスを加え、次いで室温まで昇温させた後、飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、２Ｍ塩酸水溶液にて弱酸性とし酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１〜１：２）で精製し、９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２，２，３，３，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）（７２８ｍｇ）を得た。
【００６１】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.08(s,3H),0.09(2s,6H),0.11(s,3H),0.74-1.92(m,12H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),2.13-2.36(m,3H),2.55(ddd,J=9.1,5.2,1.6Hz,1H),2.59-2.83(m,4H),2.88(d,J=5.4Hz,2H),4.05-4.32(m,2H),4.09(dd,J=6.3,1.6Hz,1H)
IR(neat):3400, 2929,2856,2241,1691,1472,1464,1451,1411,1385,1362,1279,1255,1156,1087,1006,962,898,837,778,670,590,504cm-1
【００６２】
（６）上記（５）で得た化合物（７２０ｍｇ）のメチルアルコール（２２．８ｍｌ）溶液に、室温で濃塩酸（０．１１４ｍｌ）を加え、４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和重曹水の混合液に加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせて飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物（３１２ｍｇ）を得た。
【００６３】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.84-1.90(m,11H),2.20-2.44(m,3H),2.59-3.50(m,8H),2.90(dd,J=13.6,5.0Hz,1H),2.97(dd,J=13.6,5.5Hz,1H),4.07-4.23(m,2H),4.35-4.45(m,1H)
IR(neat):3368,2928,2853,2624,2239,1696,1450,1417,1278,1156,1082,1005,893,828,795,755,592cm-1
m.p. 77-78℃
【００６４】
実施例２
９−デオキシ−９β−クロロ−２−デカルボキシ−１６,１７,１８,１９,２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−２,２,３,３,１３,１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α（化合物１２）
実施例１（４）で得た化合物（１１２ｍｇ）を用い、実施例１（６）と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【００６５】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.82-2.98(m,16H), 2.05(t,J=2.6Hz,1H), 2.51(dt,J=2.6,7.2Hz,2H), 2.61(ddd,J=10.1,6.6,1.9Hz,1H), 2.76(t,J=7.2Hz,2H), 2.87(dd,J=13.8,5.0Hz,1H),2.93(dd,J=13.8,5.1Hz,1H),4.07-4.25(m,2H),4.34-4.45(m,1H)
IR(neat):3368,3304,2926,2852,2236,2118,1450,1384,1284,1228,1153,1083,1008,893,832,641cm-1
【００６６】
実施例３
９−デオキシ−９β−クロロ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α（化合物１４）
（１）実施例１（２）において４−メルカプト−１−ブチンの代わりに、３−メルカプト−１−プロピンを用い、実施例１（２）と実質的に同様にして、２−デカルボキシ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＥ１  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
【００６７】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.13(s,3H),0.80-1.90(m,11H),0.89(s,9H),0.90(s,9H),2.24(dd,J=18.0,6.4Hz,1H),2.25(t,J=2.6Hz,1H),2.50-2.60(m,1H),2.73(ddd,J=18.0,6.3,1.0Hz,1H),2.99(dd,J=13.7,7.2Hz,1H),3.08(dd,J=13.7,5.1Hz,1H),3.08-3.16(m,1H),3.27(d,J=2.6Hz,2H),4.08(dd,J=6.4,1.7Hz,1H),4.32-4.40(m,1H)
IR(neat):3311,2929,2856,2236,1750,1472,1386,1362,1253,1106,1065,1006,940,898,837,778,669cm-1
【００６８】
（２）上記（１）で得た化合物を用い、実施例１（３）と実質的に同様にして、２−デカルボキシ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）および２−デカルボキシ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１β  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
【００６９】
２−デカルボキシ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）
【００７０】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.11(s,6H),0.82-1.90(m,12H),0.89(s,9H),0.90(s,9H),2.02-2.16(m,2H),2.23(t,J=2.6Hz,1H),2.59-2.63(m,2H),2.98(d,J=7.8Hz,2H),3.23-3.37(m,2H),4.07(dd,J=6.3,1.8Hz,1H),4.20-4.33(m,2H)
IR(neat):3468,3313,2929,2856,2232,1472,1451,1388,1362,1338,1253,1101,1062,1005,926,898,837,777,668,634cm-1
【００７１】
２−デカルボキシ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１β  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）
【００７２】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.07(s,3H),0.08(s,6H),0.12(s,3H),0.78-2.12(m,13H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),1.97(t,J=6.6Hz,2H),2.27(t,J=2.0Hz,1H),2.37(ddd,J=9.6,6.1,1.5Hz,1H),2.68(dd,J=13.4,9.7Hz,1H),3.16(dd,J=13.4,4.5Hz,1H),3.22-3.39(m,2H),4.02-4.29(m,2H),4.08(dd,J=6.2,1.5Hz,1H)
IR(neat):3400,3313,2929,2856,2233,1472,1463,1451,1386,1362,1338,1252,1101,1066,1006,898,837,777,669,636cm-1
【００７３】
（３）上記（２）で得た  ２−デカルボキシ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を用い、実施例１（４）と実質的に同様にして、９−デオキシ−９β−クロロ−２−デカルボキシ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロヘキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
【００７４】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.08(2s,6H),0.09(s,3H),0.12(s,3H),0.82-1.90(m,11H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),2.14-2.29(m,2H),2.26(t,J=2.6Hz,1H),2.31-2.43(m,1H),2.56(ddd,J=8.8,4.9,1.7Hz,1H),2.95(dd,J=13.6,6.1Hz,1H),3.02(dd,J=13.6,5.8Hz,1H),3.31(d,J=2.6Hz,2H),4.08(dd,J=6.2,1.7Hz,1H),4.12-4.32(m,2H)
IR(neat):3313,2952,2929,2856,2234,1472,1464,1451,1408,1389,1362,1253,1100,1006,962,927,898,837,778,668,637cm-1
【００７５】
（４）上記（３）で得た化合物を用い、実施例１（５）と実質的に同様にして、９−デオキシ−９β−クロロ−２，１６，１７，１８，１９，２０−ヘキサノル−１５−シクロへキシル−３，３，４，４，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
【００７６】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.08(s,3H),0.09(2s,6H),0.12(s,3H),0.76-1.91(m,12H),0.88(s,9H),0.91(s,9H),2.14-2.40(m,3H),2.54(ddd,J=9.1,5.0,1.5Hz,1H),2.96(dd,J=13.6,5.8Hz,1H),3.04(dd,J=13.6,5.4Hz,1H),3.37-3.51(m,2H),4.01-4.33(m,2H),4.09(dd,J=6.3,1.5Hz,1H)
IR(neat):2929,2856,2240,1692,1472,1451,1409,1362,1279,1256,1100,1006,962,898,837,778,670,602cm-1
【００７７】
（５）上記（４）で得た化合物を用い、実施例１（６）と実質的に同様にして、標記化合物を得た。
【００７８】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.93-1.92(m,11H),2.22-2.46(m,3H),2.67-2.81(m,1H),2.87-3.58(m,3H),2.93(dd,J=13.8,4.8Hz,1H),3.15(dd,J=13.8,5.4Hz,1H),3.44(s,2H),4.09-4.25(m,2H),4.34-4.47(m,1H)
IR(KBr):3402,2929,2854,2239,1694,1576,1451,1380,1275,1162,1083,1007,894,880,782,758,666,588,499,471cm-1
【００７９】
実施例４
１ａ−ホモ−９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α  メチルエステル（化合物１９）
（１）実施例１（２）において、４−メルカプト−１−ブチンの代わりに、５−メルカプト−１−ペンチンを用い、実施例１（２）と実質的に同様にして、１ａ−ホモ−１ａ−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＥ１  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
【００８０】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.10(s,3H),0.13(s,3H),0.80-1.92(m,13H),0.89(s,9H),0.90(s,9H),1.96(t,J=2.6Hz,1H),2.23(dd,J=18.0,5.8Hz,1H),2.31(dt,J=2.6,7.0Hz,2H),2.43-2.52(m,1H),2.64(t,J=7.2Hz,2H),2.71(dd,J=18.0,7.3Hz,1H),2.81-2.94(m,2H),3.10-3.20(m,1H),4.08(dd,J=6.3,1.6Hz,1H),4.30-4.39(m,1H)
IR(neat):3314,2929,2856,2236,1751,1472,1463,1451,1386,1362,1253,1106,1065,1006,940,898,837,778,669,634cm-1
【００８１】
（２）上記（１）で得た化合物を用い、実施例１（３）と実質的に同様にして、１ａ−ホモ−１ａ−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）および１ａ−ホモ−１ａ−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１β  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテルを得た。
【００８２】
１ａ−ホモ−１ａ−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル
【００８３】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.08(s,3H),0.09(s,3H),0.11(s,6H),0.78-1.91(m,14H),0.89(s,9H),0.90(s,9H),1.93-2.18(m,2H),1.96(t,J=2.6Hz,1H),2.33(dt,J=2.6,6.9Hz,2H),2.50-2.61(m,2H),2.68(t,J=7.1Hz,2H),2.81(d,J=7.6Hz,2H),4.08(dd,J=6.2,1.6Hz,1H),4.20-4.33(m,2H)
IR(neat):3468,3313,2929,2855,2232,1472,1451,1388,1362,1338,1252,1101,1062,1005,918,898,837,777,668,633cm-1
【００８４】
１ａ−ホモ−１ａ−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１β  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル
【００８５】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.06(s,3H),0.07(s,3H),0.08(s,3H),0.11(s,3H),0.74-2.10(m,17H),0.88(s,9H),0.90(s,9H),2.21-2.37(m,1H),2.33(dt,J=2.5,7.0Hz,2H),2.47(dd,J=13.3,10.4Hz,1H),2.53-2.63(m,1H),2.69(t,J=7.2Hz,2H),3.00(dd,J=13.3,4.1Hz,1H),4.00-4.28(m,2H),4.08(dd,J=6.1,1.3Hz,1H)
IR(neat):3400,3314,2929,2856,2232,1472,1463,1451,1385,1362,1253,1101,1067,1006,898,836,777,669,634cm-1
【００８６】
（３）上記（２）で得た  １ａ−ホモ−１ａ−デカルボキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテルを用い、実施例１（４）と実質的に同様にして、１ａ−ホモ−１ａ−デカルボキシ−９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α  １１，１５−ビス（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル  エーテル）を得た。
【００８７】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.08(2s,6H),0.09(s,3H),0.12(s,3H),0.81-1.90(m,13H),0.88(s,9H),0.91(s,9H),1.97(t,J=2.6Hz,1H),2.11-2.44(m,5H),2.53-2.62(m,1H),2.68(t,J=7.1Hz,2H),2.82(d,J=5.4Hz,2H),4.04-4.32(m,3H)
IR(neat):3313,2929,2856,2234,1472,1463,1451,1388,1362,1281,1253,1100,1006,962,927,898,837,778,668,635cm-1
（４）上記（３）で得た化合物（３９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．３ｍｌ）溶液に、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（１．５９Ｍ，ヘキサン溶液,４４７μｌ）を加え同温度で１時間攪拌した後、さらに同温度でメチル  クロロフォルメート（７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．３ｍｌ）溶液を滴下し、室温で一夜攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、１Ｍ塩酸水溶液にて弱酸性とした後、ｎ−ヘキサン抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物のメチルアルコール（８．０ｍｌ）溶液に、室温で濃塩酸（０．０４ｍｌ）を加え、４時間撹拌した。反応液を酢酸エチルと飽和重曹水の混合液に加え、有機層を分離した。水層を酢酸エチル抽出し、有機層を合わせて飽和重曹水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、標記化合物（１３０ｍｇ）を得た。
【００８８】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.95-1.39(m,6H),1.46-2.00(m,9H),2.18-2.44(m,3H),2.46-2.56(m,2H),2.62(ddd,J=10.1,6.5,1.9Hz,1H),2.65-2.76(m,2H),2.80(dd,J=13.7,5.0Hz,1H),2.88(dd,J=13.7,5.1Hz,1H),3.77(s,3H),4.06-4.27(m,2H),4.34-4.45(m,1H)
IR(neat):3368,2928,2853,2237,1716,1435,1384,1326,1257,1154,1078,1011,894,832,753cm-1
【００８９】
実施例５
１ａ−ホモ−９−デオキシ−９β−クロロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−１ａ，１ａ，２，２，１３，１４−ヘキサデヒドロ−６−チア−ＰＧＦ１α（化合物２２）
実施例４で得た化合物（１００ｍｇ）のアセトン（４．８ｍｌ）溶液を、リパーゼＰＳ（２．３ｇ）の水（１６ｍｌ）の懸濁液に加え、次いでリン酸緩衝液（０．２Ｍ，ｐＨ＝７．０，２．５ｍｌ）および水（３２ｍｌ）を加えた後、３０℃で一夜攪拌した。濾過後、硫酸アンモニウムを加え塩析し、酢酸エチル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル）で精製し、標記化合物（８５ｍｇ）を得た。
【００９０】
1H-NMR(CDCl3,300MHz)δppm;0.86-1.40(m,6H),1.46-2.00(m,7H),2.10-4.05(m,12H),2.95(dd,J=14.1,4.8Hz,1H),4.10-4.55(m,3H)
IR(neat):3368,2927,2853,2237,1695,1574,1450,1418,1384,1347,1279,1258,1157,1082,1008,957,893,834,756,592cm-1
【産業上の利用可能性】
【００９１】
本発明に係る睡眠誘発剤を用いて優れた睡眠誘発作用を有する睡眠薬、睡眠導入薬の開発が期待される。