(57)【要約】【課題】  従来から、間歇性跛行の治療薬または予防薬として、あるいは疲労改善薬として十分な効果が得られているものはなく、有用な間歇性跛行治療薬、予防薬、および疲労の改善薬が望まれていた。また、間歇性跛行薬としての有効性を計る指標も定まったものがないことが、間歇性跛行治療薬または予防薬、および疲労の改善薬の開発の妨げの一因となっていた。【解決手段】  本発明者らは、従来の間歇性跛行の動物モデルを改良し、さらに近赤外線分光法による評価方法も改良することによって、本発明のビントペロール含有製剤が、間歇性跛行の処置および予防ならびに疲労の改善に対して有効であることを見出した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下肢組織内酸素濃度を上昇させることを特徴とする、ビントペロール含有製剤（ただし、経皮吸収製剤を除く）。
【請求項２】
間歇性跛行を処置または予防するための、請求項１に記載の剤。
【請求項３】
閉塞性動脈硬化症または閉塞性血管炎等の末梢循環障害に基づく間歇性跛行の処置または予防のための、請求項２に記載の剤。
【請求項４】
疲労を改善するために使用される、請求項１に記載の剤。
【請求項５】
下肢筋力回復に使用される、請求項１に記載の剤。
【請求項６】
ビントペロールを薬学的に許容される担体と混合することを含む、請求項１に記載の剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下肢組織内の酸素濃度を上昇させることを特徴とする、ビントペロール含有製剤に関するものである。さらに詳しくは、本発明は、下肢組織内の酸素濃度を増加させて間歇性跛行、特に閉塞性動脈硬化症または閉塞性血管炎等の末梢循環障害に基づく間歇性跛行を処置または予防するための、あるいは疲労を改善するための、ビントペロール含有製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ビントペロールは、式（Ｉ）
【化１】
2005139081.tif 000002
で示され、末梢血管拡張作用、抗血小板凝集作用、赤血球変形能改善作用を有する。これらの作用機序として、α拮抗作用、抗セロトニン作用および弱いカルシウム拮抗作用が確認されている（例えば、特許文献１および特許文献２参照）。その他にも、末梢血管拡張のための医薬組成物、さらに、麻酔犬を用いた動脈血流量の増加やマウスを用いた最大走行距離の増加作用、マウスの血小板凝集阻害作用や動脈血栓モデルに対する効果、肺動脈血栓閉塞モデルに対する延命効果などがすでに公表されている（例えば、特許文献３、非特許文献１および非特許文献２参照）。
【特許文献１】米国特許第４８０６５４５号
【特許文献２】特開昭５０−１５１８９８号
【特許文献３】特開昭６１−２４９９８６号
【非特許文献１】Arzneim.-Forsch./Drug Res.41.(1).6. 621-625 (1991)
【非特許文献２】Arzneim.-Forsch./Drug Res.44.(1).1. 36-40 (1994)
【０００３】
間歇性跛行(intermittent claudication)なる疾患は、日本での正確な頻度は不明であるが、欧米諸国では高齢者の約５％に認められ、下記の(i)および(ii)：
(i)一定距離の歩行運動で起こる下肢筋肉の倦怠感や痛みにより歩行の持続が困難となる；
(ii)数分〜数十分間の休止で症状が緩和し、再度歩行が可能となる；
の２つの症状が繰り返される状態をいう。その原因の一つとして、閉塞性動脈硬化症、閉塞性血栓血管炎、大動脈炎症候群、ベーチェット病、膠原病等の血管性の疾患により、筋運動時に必要な血液量が相対的に減少（すなわち、組織酸素飽和度が低下）し、乳酸などの代謝産物が蓄積して知覚神経末端が刺激され、痛みにより歩行の継続が困難になると考えられている。
【０００４】
従来から、間歇性跛行の治療薬として、赤血球変形能改善作用を有するペントキシフィリンや、ホスホジエステラーゼ(phosphodiesterase)III阻害剤であるシロスタゾール(Cilostazol)等が用いられているが、十分満足いくものとはいえない。その原因として、薬剤の評価方法、診断方法および薬剤の効力に課題があることが挙げられる。従来の評価方法は、患者の主観的訴えおよび／または歩行距離の長短で行われているが、これらの評価方法は客観性および再現性に乏しいという欠点がある。また、従来からの診断方法として、ドプラー法を用いた足関節部の血圧と上腕部の血圧との比を測定する方法があるが、該方法により得られる値は安静時の値であり、運動時に起こる間歇性跛行の症状を診断する方法としては不十分なものであった。
【０００５】
このように、間歇性跛行の治療薬の評価は困難であったが、近年、近赤外分光法（near-infrared spectrophotometry; NIRS）による間歇性跛行の評価法が開発された（日血外会誌 ５：５４１−５４８、（１９９６）、および金沢大学十全医学会雑誌 第１０８巻 第３号 ３６０−３７０ （１９９９））。
【０００６】
一方、疲労のメカニズムについては、下記のように説明されている。すなわち、筋収縮は、太いフィラメントを形成するミオシンが、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を加水分解しながら、細いフィラメントであるアクチンとの相互作用のしかたを変えることによって起こる。したがって、筋収縮の化学エネルギーはＡＴＰによって供給される。筋肉に存在するグリコーゲンおよびブドウ糖は、酸素が十分に供給されると、解糖系に続いてＴＣＡ回路において酸化され、最終的には二酸化炭素と水になり、多量のエネルギー、すなわちＡＴＰへと変換される。酸素の供給が十分でないと、解糖系のみが進行して乳酸が蓄積して、それ以上のグリコーゲンの分解が妨げられて、収縮力が弱くなる。これが筋肉の疲労といわれているものである。
【０００７】
実際、筋肉内の乳酸は、血流量の減少に対応して有意に増加することが知られている（京府医大誌１０４（８）、８９９〜９１３、１９９５）。生体内で産生された乳酸は、筋肉から血液に入り、肝臓に運ばれてグリコーゲンへと変換されることにより減少する。これに伴って疲労は改善されるが、この過程には長時間を要する。また、従来の種々の医薬品または健康食品は、その疲労改善効果が十分に証明されているとはいえない。また、疲労以外でも、疼痛による痛み、その他の理由で本来の活動が制限されたり停止したときに起こる機能的な筋肉の萎縮（非活動性萎縮または廃用性筋萎縮）のような病的状態において、筋血流は明らかに減少することが報告されている（京府医大誌１０４（８）、８９９〜９１３、１９９５）。いずれにしても、血流量が減少することは筋機能に対し不利であり、血流を多く保つことが筋機能の維持または改善の必要条件となっている。
【０００８】
疲労を、より短時間で改善するためには、
(i)解糖系およびそれに続くＴＣＡ回路の代謝回転を促進すること；および
(ii)筋肉内に蓄積した乳酸のグリコーゲンへの変換を促進すること；
の２点が極めて重要である。これらの２点を達成するためには、筋肉組織内の血流量を増加させることが有効である。
【０００９】
近年、近赤外線分光による運動負荷中の下肢筋肉内酸素動態の測定が、非侵襲的、簡便、かつ、客観的な間歇性跛行の評価法として注目されている。臨床現場の間歇性跛行の患者を用いた検討において、この方法により得られたオキシヘモグロビン回復時間と組織酸素飽和度の回復時間が、間歇性跛行の薬効評価および重症度評価の結果と相関関係があることも示されている。さらに、特開２０００−２４７８８２、特開平９−２８６７２２では、間歇性跛行の動物モデルを独自に作成し、上記評価法を用いて回復時間を測定している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
上記のように従来から、間歇性跛行の治療薬または予防薬として、あるいは疲労改善薬として十分な効果が得られているものはない。すなわち、有用な間歇性跛行治療薬、予防薬、および疲労の改善薬が望まれていた。また、間歇性跛行薬としての有効性を計る指標も定まったものがないことが間歇性跛行治療薬または予防薬、および疲労の改善薬の開発の妨げの一因となっていた。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、特開２０００−２４７８８２、特開平９−２８６７２２に記載されている間歇性跛行の動物モデルを改良し、さらに近赤外線分光法による評価方法も改良することによって、本発明のビントペロール含有製剤が、間歇性跛行の処置および予防ならびに疲労の改善に対して有効であることを見出した。
【００１２】
すなわち、本発明者らは、本発明のビントペロール含有製剤が大腿動脈などの血流量の増加といった既知の作用のみならず、筋肉組織内の酸素濃度を増加させる作用、さらに筋肉内の蓄積した乳酸の代謝を促進する作用を有することを見出し、ビントペロールが間歇性跛行の治療、改善、予防薬として有用であること、あるいは疲労を改善するのに有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。言い換えれば、本発明は、ビントペロールを含有することを特徴とする間歇性跛行、特に閉塞性動脈硬化症または閉塞性血管炎等の末梢循環障害に基づく間歇性跛行の治療、改善、予防剤または疲労の改善剤を提供するものである。
【００１３】
例えば、ビーグル犬の大動脈を狭窄し、大腿動脈血流量を狭窄前値の１０％〜２０％に減少させた状態で、本発明のビントペロール含有製剤を投与すると、筋肉血流量が増加、すなわち筋肉組織内の酸素濃度が増加することが近赤外線分光法により確認された（図１参照）。このことは、本発明のビントペロール含有製剤が、上述した間歇性跛行の治療に有効であるだけでなく、筋肉疲労改善のメカニズムにおいても、筋肉内に十分な酸素を供給し、ＴＣＡ回路の代謝回転を促進し、筋肉内の乳酸の蓄積の抑制および蓄積した乳酸の代謝を促進し得ることを意味する。すなわち、本発明は、ビントペロールを投与することにより筋血流を増加させ、筋肉内の酸素供給を促進させ、さらに筋肉内の乳酸を減少させることにより効果的な疲労改善作用を実現するものである。
【００１４】
前述の通り、ビントペロールが末梢血管拡張作用を有することは従来から知られていた。しかし、ビントペロールが間歇性跛行の処置に有効であることは、本発明者らによって初めて見出された知見である。ここで、末梢血管拡張作用を有するすべての薬物が間歇性跛行の処置に有効であるわけではないことに注意すべきである。このことは、抗血小板薬、血管拡張薬（交感神経系阻害薬（α遮断薬）、直接作用性血管拡張剤、β２作動薬、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤）は、間歇性跛行に対する薬効が非常に低いかまたは全くみられない薬物であるとする報告（下肢閉塞性動脈硬化症の診断・治療指針、日本脈管学会編、vol. 31, No.1, Part 2, p.92-98）、ならびに血管拡張および抗血小板特性を有する選択的セロトニン拮抗薬ケタンセリン（Ketanserin）は、間歇性跛行の治療に無効であったとする報告（同書）が存在することからも理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の第１の実施態様において、下肢組織内酸素濃度を上昇させることを特徴とする、ビントペロール含有製剤が提供される。
本発明のさらなる実施態様において、下肢組織内酸素濃度を上昇させて間歇性跛行を処置または予防することを特徴とする、ビントペロール含有製剤が提供される。
【００１６】
本発明の別の実施態様において、下肢組織内酸素濃度を上昇させて閉塞性動脈硬化症または閉塞性血管炎等の末梢循環障害に基づく間歇性跛行を処置または予防するためのビントペロール含有製剤が提供される。
本発明の別の実施態様において、下肢組織内酸素濃度を上昇させることにより疲労を改善することを特徴とする、ビントペロール含有製剤が提供される。
本発明の別の実施態様において、ビントペロールを薬学的に許容される担体と混合することを含む、下肢組織内酸素濃度を上昇させることを特徴とするビントペロール含有製剤の製造方法が提供される。
【００１７】
本発明のさらなる実施態様において、骨折等の長期入院に伴う筋萎縮の改善効果によりリハビリテーション期間を短縮できることを特徴とするビントペロール含有製剤が提供される。
本発明の別の実施態様において、下肢筋力の回復のために使用される、ビントペロール含有製剤が提供される。好ましくは、該製剤は、歩行困難などによって低下した下肢筋力を回復させるために、歩行訓練と併用して使用される。
【００１８】
本明細書において、「下肢組織内酸素濃度を上昇させることを特徴するビントペロール含有製剤」を「本発明のビントペロール含有製剤」と呼ぶ。「本発明のビントペロール含有製剤」は、ビントペロール単独、あるいは必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤などと混合して常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤、液剤、噴霧吸入剤などの経口製剤として、または注射剤、坐剤などの非経口剤（ただし、経皮吸収製剤を除く）として用いることができる。本発明において、ビントペロールの有効投与量は、健康成人一日あたり０.１ｍｇ〜１５ｍｇである。
【００１９】
ビントペロールを医薬品として製剤化する場合に用いられる添加剤としては下記のようなものを用いることができるが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
経口製剤として製剤化する場合は、賦形剤として、例えばマンニトール、キシリトール、ソルビトール、ブドウ糖、白糖、乳糖、結晶セルロース、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシビニルポリマー、軽質無水ケイ酸、酸化チタン、タルク、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリドなどを用いることができる。
【００２１】
崩壊剤としては、デンプン、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、部分アルファー化デンプン、カルメロースなどを用いることができる。
【００２２】
結合剤としては、例えばポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニルアルコール、プルラン、アルファー化デンプン、寒天、トラガント、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステルなどを用いることができる。
【００２３】
滑沢剤としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ポリオキシル、セタノール、タルク、軽質無水ケイ酸、硬化油、ショ糖脂肪酸エステル、ジメチルポリシロキサン、マイクロクリスタリンワックス、ミツロウ、サラシミツロウなどを用いることができる。
【００２４】
コーティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、ポリビニルアセクールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ポリビニルアセテートフタレート、セラックなどを用いることができる。
【００２５】
着色剤としては、例えばタール色素、酸化チタン、タルクなどを用いることができる。
【００２６】
矯味矯臭剤としては、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、メントールなどを用いることができる。
【００２７】
界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ポリソルベート類、ラウリル硫酸ナトリウム、マクロゴール類、ショ糖脂肪酸エステルなどを用いることができる。
【００２８】
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン、セタノール、マクロゴールなどを用いることができる。
【００２９】
ドリンク剤の場合、必要に応じて他の生理活性成分、ミネラル、ビタミン、ホルモン、栄養成分、香料などを混合することにより、嗜好性をもたせることもできる。これらの医薬品として、許容される添加物はいずれも、一般的に製剤に用いられるものが使用できる。
【００３０】
ビントペロールは、種々の毒性試験が実施されている。例えば、ラットを用いた経口投与による単回投与毒性試験を行った結果（ＬＤ５０値）は、ラット雌で７８１ｍｇ／ｋｇ、ラット雄で８９７ｍｇ／ｋｇであり、これらのＬＤ５０値は本発明におけるビントペロールの治療上有効な投与量（健康成人１日あたり０．１〜１５ｍｇ）を大きく上回っている。この結果から、ビントペロールは極めて安全性の高い薬物ということができる。
【実施例】
【００３１】
次に、下記の実施例により本発明をさらに具体的に説明する。これらの実施例は本発明を例示的に説明するためのものであって、本発明の技術的範囲を限定することを意図するものではない。
【００３２】
実施例１
下記処方例のとおりにビントペロール、乳糖およびトウモロコシデンプンを秤量し、これらを転動造粒機に入れ、ヒドロキシプロピルセルロースを水溶液にし、練合造粒した後、乾燥・製粒し、顆粒を得た。次いで、カルメロースとステアリン酸マグネシウムとを先に得た顆粒に添加し、混合した。得られた打錠用顆粒を１錠の重さが97.6mgとなるようにして、加圧成形し、裸錠を得た。得られた裸錠を使用し、別にヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール4000、酸化チタン及び精製水を用いて調製したフィルムコーティング液を１錠の重量が100mgになるまでフィルムコーティングを施し、フィルムコーティング錠を得た。
（処方例）
【表１】
2005139081.tif 000003
【００３３】
実施例２
（処方例）
【表２】
2005139081.tif 000004
上記処方例の比率で全量を１００ｍｇとし、通常の製剤方法を用いて錠剤を得た。
【００３４】
実施例３
（処方例）
【表３】
2005139081.tif 000005
上記処方例の比率で全量を１００ｍｇとし、通常の製剤方法を用いて錠剤を得た。
【００３５】
試験例１：血流量の測定
オリエンタル酵母工業(株)社の飼料(商品名：ＤＳ)で飼育された雄ビーグル犬(体重８〜１５ｋｇ、オリエンタル丸一共同株式会社より購入)を、検疫および訓化を含む一週間以上の予備飼育期間終了後に実験に使用した。ビントペロールは、３％アスコルビン酸溶液に用時溶解して使用した（該溶液を実薬溶液を呼ぶ。）。該動物を２群に分け、第１群にはビントペロール１ｍｇ／０.５ｍＬ／ｋｇとなるように調製した実薬溶液を使用し、そして第２群にはプラセボ溶液（３％アスコルビン酸溶液のみ）を使用した。ぺントバルビタール持続麻酔および人工呼吸下において、該動物の大腿動脈血流量を狭窄前値の１０％〜２０％に減少させた。筋肉血流量の減少がほぼ一定値を示した３０分後に、予め十二指腸内にセットしたカニューレより実薬溶液またはプラセボ溶液を投与し、該投与の３０分後にアドバンス社のレーザードップラー血流計(商品名：ＦＬＯ−Ｎ１)により筋肉内血流量を測定した。投与後３０分の前脛骨筋血流量および腓腹筋血流量は、プラセボ溶液の投与ではほとんど変化はみられなかったが、実薬溶液の投与では増加した（図１）。
【００３６】
方法１：ウサギ間歇性跛行モデルの作成
北山ラベス(株)から購入した体重３．０〜３．２ｋｇの雄性日本白色種ウサギを、高田製薬研究所内コンベンショナル飼育室Ａ（温度２３±２℃、湿度５０±１０％ＲＨ、換気回数１５回／ｈｒ、照明時間７〜２１時）において、市販の固形飼料（商品名：ＬＲＣ４、製造会社；オリエンタル酵母工業(株))および水を自由に摂取させる。検疫および訓化を含む一週間以上の予備飼育期間を設け、健康状態に異常の見られない動物のみを試験に供する。ケタミン＋キシラジン麻酔下において、仰臥位にて鼠蹊部を切開した後、大腿動脈を露出し、フォガティー（Fogarty）の動脈塞栓除去用のバルーンカテーテル（製品番号；Ｅ−０６０−２Ｆ、サイズ；２フレンチ、バクスター株式会社）を７ｃｍ挿入し、腸骨動脈内で直径５ｍｍに膨張させたまま引き抜くバルーン障害を３回施行した後、バルーンを逆方向の大腿動脈内にも５ｃｍ挿入し、直径５ｍｍに膨張させたまま引き抜くバルーン障害を３回施行し、大腿動脈を結紮した。
【００３７】
方法２：近赤外線分光装置によるocclusion test 後の回復時間の評価
ケタミン＋キシラジン麻酔下、うつ伏せ位にて、足背部に直接近赤外線分光のプローブ（ＰＳＰ−２０×５０、バイオメディカルサイエンス(株)）を装着し、運動負荷モデルの代替評価法と考えられているocclusion test（新生児用のディスポーザブルマンシェットをウサギの腓腹部から足首付近に装着し、１８０から２２０ｍｍＨｇで１０分間加圧後、脱気する）を行った(Cheatle, T.R. et al.: Near-infrared spectroscopy in peripheral vascular disease. Br. J. Surg. 78: 405-408, 1991 および Myhre HO. Reactive hyperemia of the human lower limb. Vasa 1975; 4: 227 参照)。加圧中に低下した組織酸素飽和度が回復する過程を近赤外分光装置を用いて測定し、組織酸素飽和度の回復時間を求めた。回復時間は、occlusion test終了後の組織酸素飽和度（occlusion test終了後最小組織酸素飽和度）と回復後の組織酸素飽和度（occlusion test終了後最大組織酸素飽和度）の中間値である１／２回復組織酸素飽和度を求めた後、occlusion test終了時から１／２回復組織酸素飽和度に達する時間を、「回復時間」とした。
【００３８】
試験例２：ウサギ経口投与試験と回復時間の評価
雄性日本白色種ウサギを用いて、方法１によりモデルを作成した。ビントペロール投与群は、ビントペロールの投与量が１ｍｇ／２ｍＬ／ｋｇとなるよう３.８３％グルコース―１％アスコルビン酸溶液で溶解して、１日１回経口投与した。ビントペロール投与群および対照群の方法２による評価の結果を図２に示す。
【００３９】
試験例３：静脈投与試験
雄性日本白色種ウサギを、検疫および訓化を含む一週間以上の予備飼育期間終了後に実験に使用した。ビントペロールは、３％アスコルビン酸−２.５％グルコース溶液に用時溶解して使用した。ウレタン麻酔下において、うつ伏せ位にて、足背部および腓腹部に直接近赤外線分光のプローブを方法２と同様に装着し、組織酸素飽和度（％）を測定した。試験には、足背部プローブ装着時の場合には、ビントペロール１ｍｇ／０.５ｍＬ／ｋｇおよびプラセボ溶液（３％アスコルビン酸−２.５％グルコース溶液：０.５ｍＬ／ｋｇ）を耳静脈投与し、腓腹部プローブ装着時の場合には、ビントペロール１ｍｇ／０.５ｍＬ／ｋｇを耳静脈投与した。足背部と腓腹部の組織酸素飽和度（％）は、投与２分後から約１０分後までプラセボ溶液と比較して高くなった（図３）。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明により、ビントペロールを含有することを特徴とする筋肉内の血流量および酸素濃度を増加させる薬剤が提供される。また、本発明により、乳酸代謝を促し、エネルギー産生を円滑にする作用があり、その結果、間歇性跛行、特に閉塞性動脈硬化症または閉塞性血管炎等の末梢循環障害に基づく間歇性跛行の治療、改善、予防または疲労の改善に有効な薬剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、ビントペロール投与群および対照群の、前脛骨筋血流量および腓腹筋血流量の経時的変化を示す。
【図２】図２は、ビントペロール投与群および対照群の、「回復時間」の経時的変化を示す。
【図３】図３は、ビントペロール投与群および対照群の、足背部および腓腹部の組織酸素飽和度（％）の経時的変化を示す。
【図１】
2005139081.tif 000006
【図２】
2005139081.tif 000007
【図３】
2005139081.tif 000008