(57)【要約】【課題】  オキシメタゾリンの安定性及び官能性に優れた粘膜適用のための組成物を提供する。【解決手段】  （ａ）オキシメタゾリン又はその塩と、（ｂ）アミノ酸類及びアラントインからなる群から選択される１種以上の成分とを含有することを特徴とする、オキシメタゾリン含有組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）オキシメタゾリン又はその塩と、（ｂ）アミノ酸類及びアラントインからなる群から選択される１種以上の成分とを含有することを特徴とする、オキシメタゾリン含有組成物。
【請求項２】
さらに、キレート剤又はその塩をも含有する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
粘膜適用のための組成物である、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
点眼薬、洗眼薬又は点鼻薬である、請求項３記載の組成物。
【請求項５】
オキシメタゾリン又はその塩を含有する組成物に、アミノ酸類及びアラントインからなる群から選択される１種以上の成分を配合することを特徴とする、該組成物中のオキシメタゾリン又はその塩の安定性を改善する方法。
【請求項６】
オキシメタゾリン又はその塩を含有する粘膜適用のための組成物に、アミノ酸類及びアラントインからなる群から選択される１種以上の成分を配合することを特徴とする、該組成物の官能性を改善する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分として少なくともオキシメタゾリン又はその塩を含有する組成物に関し、さらに詳細には、該有効成分の安定性及び官能性に優れた組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
オキシメタゾリンはナファゾリンやテトラヒドロゾリンと同様、イミダゾリン系化合物に属し、交感神経刺激作用を有する血管収縮剤として、点眼薬、点鼻薬等の医薬品に配合されている。例えば、海外において、充血除去や目の痒みの減少を効能とするオキシメタゾリン含有点眼薬が市販されている。オキシメタゾリンは、ナファゾリンやテトラヒドロゾリンに比べて長時間の充血除去効果があると報告されている反面、熱安定性が悪く、また点眼時に特有の不快感を伴うことが臨床試験で指摘されており、一過性の局所刺激作用があることも知られている（非特許文献１）。このような問題が解決されれば、配合量や適用対象が制限されず、その優れた作用を充分に活用することができると考えられる。ところで、低いｐＨ域では比較的安定であるが低刺激性の中性ｐＨ域では不安定であるという問題点を有する塩酸テトラヒドロゾリンに関して、タウリン（特許文献１）や、ビタミンE類とクエン酸及び／又はクエン酸塩（特許文献２）を配合すると安定化できるとの報告がある。しかし、これらの文献にはオキシメタゾリンの熱不安定性を解消する方法は何ら記載されていない。
オキシメタゾリン点眼時の不快感についてはホウ酸緩衝剤で緩和されるとの報告がある(非特許文献２)。しかし、この文献には安定性の向上については何ら記載されていない。
従って、有効成分としてオキシメタゾリンを含有する組成物中での該有効成分の熱安定性を高め、かつ点眼時又は点鼻時の不快感を解消するための方法が求められている。
【０００３】
【特許文献１】特開平０９−４８７２９号公報
【特許文献２】特開平０９−１６９６４２号公報
【非特許文献１】MARTINDALE, The Extra Phrmacopoeia 33th Edition, The Pharmaceutical Press, 2002
【非特許文献２】Pharmatherapeutica, Vol.2, No.6, 1980
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、オキシメタゾリンの安定性及び官能性が改善されている組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らはオキシメタゾリン又はその塩にアミノ酸等を配合すると熱安定性が向上し、また、点眼時又は点鼻時の不快感が解消されることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、（ａ）オキシメタゾリン又はその塩と、（ｂ）アミノ酸類及びアラントインからなる群から選択される１種以上の成分とを含有することを特徴とする、オキシメタゾリン含有組成物を提供するものである。
【０００６】
本発明の組成物は、オキシメタゾリン又はその塩が有効である任意の形態であってよいが、通常、オキシメタゾリンの安定性が問題となる水性組成物であることが好ましい。より好ましくは、本発明組成物は、オキシメタゾリン又はその塩が汎用される眼科及び耳鼻科領域で用いられる粘膜適用のための組成物であり、具体的には点眼薬、洗眼薬、眼軟膏、点鼻薬、洗鼻薬等が例示される。
【０００７】
本発明組成物に配合されるオキシメタゾリンは、遊離形、又は医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容される塩の形であってよい。塩としては、有機酸との塩［例えば、モノカルボン酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など）、多価カルボン酸塩（フマル酸塩、マレイン酸塩など）、オキシカルボン酸塩（乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など）、有機スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など）など］、無機酸との塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など）、有機塩基との塩（例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など）、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウムなど）、アルミニウムなどの金属との塩など]などが例示できる。中でも無機酸との塩が好ましく、特に塩酸オキシメタゾリンがより好ましい。また、オキシメタゾリン又はその塩は、水和物の形態であってもよい。
【０００８】
本発明組成物には、オキシメタゾリン又はその塩を、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
本発明組成物中のオキシメタゾリン又はその塩の含有量は、当該技術分野で通常用いられている範囲内であれば特に限定されない。
本発明組成物中のオキシメタゾリン又はその塩の含有量は、通常0.0005〜0.5重量％、好ましくは0.001〜0.2重量％、さらに好ましくは0.002〜0.1重量％である。点眼薬又は点鼻薬である場合、オキシメタゾリン又はその塩の含有量は、通常、0.001-0.5重量％、好ましくは0.01〜0.2重量％、さらに好ましくは0.01〜0.1重量％、洗眼薬である場合、通常、0.0005〜0.05重量％、好ましくは0.001〜0.0２重量％、さらに好ましくは0.002〜0.01重量％とすることができる。オキシメタゾリンの配合量が0.0005重量％未満では、十分な充血除去効果が得られず、0.5％重量％を超えると作用に対する耐性が生じてくるので好ましくない。
【０００９】
本発明組成物に配合される「アミノ酸類」とは、アミノ酸又はその塩、及びアミノ酸類似体を包含し、分子内にアミノ基とカルボキシル基又はスルホン基を有する化合物又はその誘導体を意味する。具体的にはアミノ酸又はその塩、ヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸、ヘパリンなどのムコ多糖又はその誘導体又はそれらの塩が例示される。アミノ酸又はその塩は、例えば、グリシン、アミノ酪酸、アミノ吉草酸、アミノカプロン酸等のモノアミノモノカルボン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等のモノアミノジカルボン酸又はそれらの塩、アルギニン、リジン等のジアミノモノカルボン酸又はそれらの塩、タウリン（アミノエチルスルホン酸）等である。具体例として、グリシン、アラニン、γ―アミノ酪酸、γ―アミノ吉草酸、イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アルギニン、タウリン（アミノエチルスルホン酸）又はそれらの塩等が挙げられる。
【００１０】
本発明組成物中のアミノ酸類の含有量は、剤形に応じて、例えば眼科的、耳鼻科的に許容される濃度範囲であれば特に限定されない。しかし、本発明の目的をより十分に達成するためには、本発明の組成物はアミノ酸類を、通常、0.0001重量％以上、好ましくは0.0005重量％以上、さらに好ましくは、0.002重量％以上含有する。一方、製剤化の容易性を考慮すると、組成物中のアミノ酸類の含有量は、通常、10重量％以下、好ましくは8重量％以下、さらに好ましくは5重量％以下である。
より具体的には、本発明成物が点眼薬又は点鼻薬である場合、アミノ酸類の含有量は、0.001〜10重量％、好ましくは0.005〜8重量％、より好ましくは0.02〜5重量％であり、洗眼薬である場合、0.0001〜2重量％、好ましくは0.0005〜1重量％、より好ましくは0.002〜0.5重量％である。
【００１１】
アミノ酸の塩は、医薬上、薬理学的に又は生理学的に許容される塩を含む。そのような塩としては、有機酸との塩［例えば、モノカルボン酸塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など)、多価カルボン酸塩(フマル酸塩、マレイン酸塩など)、オキシカルボン酸塩(乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など)、有機スルホン酸塩(メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など)など］、無機酸との塩(例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など)、有機塩基との塩(例えば、メチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、トリピリジン、ピコリンなどの有機アミンとの塩など)、無機塩基との塩［例えば、アンモニウム塩；アルカリ金属(ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウムなど)、アルミニウムなどの金属との塩など］などが例示でき、化合物によって適宜選択される。例えば、モノアミノジカルボン酸の場合は、無機塩基との塩が好ましく、特にアルカリ金属塩やアルカリ土類金属塩が好ましい。
【００１２】
特に好ましいアミノ酸又はその塩は、グリシン、アラニン、γ―アミノ酪酸、γ―アミノ吉草酸、イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸ナトリウム、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、アスパラギン酸カルシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（等量混合物）、グルタミン酸、塩酸グルタミン酸、グルタミン酸マグネシウム、タウリン（アミノエチルスルホン酸）等であり、グリシン、γ―アミノ酪酸、γ―アミノ吉草酸、イプシロンアミノカプロン酸、アスパラギン酸カリウム、アスパラギン酸マグネシウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム・カリウム（等量混合物）、タウリン（アミノエチルスルホン酸）等がより一層好ましい。なお、本発明のアミノ酸は、Ｄ体、Ｌ体、ＤＬ体のいずれでもよい。
【００１３】
アミノ酸又はその塩は、単独又は２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明組成物中のアミノ酸又はその塩の含有量は、剤形に応じて、例えば眼科的、耳鼻科的に許容される濃度範囲であれば特に限定されない。しかし、本発明の目的をより十分に達成するためには、本発明の組成物はアミノ酸又はその塩を、通常、0.002重量％以上、好ましくは0.01重量％以上、さらに好ましくは、0.05重量％以上含有する。一方、製剤化の容易性を考慮すると、組成物中のアミノ酸又はその塩の含有量は、通常、10重量％以下、好ましくは8重量％以下、さらに好ましくは5重量％以下である。
より具体的には、本発明成物が点眼薬又は点鼻薬である場合、アミノ酸又はその塩の含有量は、0.01〜10重量％、好ましくは0.05〜8重量％、より好ましくは0.2〜5重量％であり、洗眼薬である場合、0.002〜2重量％、好ましくは0.01〜1重量％、より好ましくは0.05〜0.5重量％である。
【００１４】
本発明組成物に配合されるムコ多糖の例として、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸、ヘパリン又はそれらの塩等が挙げられる。コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸Ａ、コンドロイチン硫酸Ｃ、コンドロイチン硫酸Ａナトリウム、コンドロイチン硫酸Ｃナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、ヘパリンナトリウムが好ましい。ムコ多糖類は、単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。本発明組成物中のムコ多糖類の含有量は、剤形に応じて、例えば眼科的、耳鼻科的に許容される濃度範囲であれば特に限定されない。しかし、本発明の目的をより十分に達成するためには、本発明組成物はムコ多糖を、通常、0.0001重量％以上、好ましくは0.0005重量％以上、さらに好ましくは0.002重量％以上含有する。一方、製剤化の容易性を考慮すると、組成物中のムコ多糖の含有量は、通常、3重量％以下、好ましくは2重量％以下、さらに好ましくは1重量％以下である。
より具体的には、本発明の組成物が点眼薬又は点鼻薬である場合、ムコ多糖の含有量は、0.001〜3重量％、好ましくは0.005〜2重量％、より好ましくは0.02〜1重量％であり、洗眼薬である場合、0.0001〜0.3重量％、好ましくは0.0005〜0.2重量％、より好ましくは0.002〜0.1重量％である。
【００１５】
本発明組成物に配合されるアラントインは、医薬品、医薬部外品、化粧料等に用いられるものから、眼科的又は耳鼻科的に許容されることを条件として、適宜選択される。本発明組成物中のアラントインの含有量は、剤形に応じて、例えば眼科的、耳鼻科的に許容される濃度範囲であれば特に限定されない。しかし、本発明の目的をより十分に達成するためには、本発明組成物は、アラントインを、通常、0.0002重量％以上、好ましくは0.001重量％以上、さらに好ましくは0.005重量％以上含有する。一方、製剤化の容易性を考慮すると、組成物中のアラントインの含有量は、通常、2重量％以下、好ましくは1重量％以下、さらに好ましくは0.5重量％以下である。
より具体的には、本発明組成物が点眼薬又は点鼻薬である場合、アラントインの含有量は、0.002〜2重量％、好ましくは、0.01〜1重量％、より好ましくは0.05〜0.5重量％であり、洗眼薬である場合、0.0002〜0.2重量％、好ましくは0.001〜0.1重量％、より好ましくは0.005〜0.05重量％である。
【００１６】
本発明組成物には、アミノ酸類及びアラントインを、単独で、又は２種以上を組み合わせて用いることができる。
本発明組成物中では、後述の保存安定性加速試験（６０℃、１０日間）の結果から明らかなように、オキシメタゾリンの熱安定性が高く、また官能試験の結果から明らかなように、点眼時や点鼻時の不快感が殆ど解消されている。
【００１７】
従って、本発明はまた、オキシメタゾリン又はその塩を含有する組成物に、アミノ酸類及びアラントインからなる群から選択される１種以上の成分を配合することを特徴とする、該組成物中のオキシメタゾリン又はその塩の安定性を改善する方法を提供するものである。さらに、本発明は、オキシメタゾリン又はその塩を含有する粘膜適用のための組成物に、アミノ酸類及びアラントインからなる群から選択される１種以上の成分を配合することを特徴とする、該組成物の官能性を改善する方法を提供するものである。
【００１８】
本発明組成物には、さらにキレート剤を配合してもよく、そうすることにより、オキシメタゾリン又はその塩の安定性及び官能性の改善効果を高めることができる。かかるキレート剤は、製薬上許容されるものであれば特に制限されないが、エデト酸（エチレンジアミン四酢酸，ＥＤＴＡ）、エチレンジアミン二酢酸（ＥＤＤＡ）、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）エチレンジアミン三酢酸（ＨＥＤＴＡ）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）イミノ二酢酸（ＨＩＤＡ）、クエン酸、酒石酸、コハク酸又はこれらの塩などが例示できる。キレート剤の塩は、薬理学的又は生理学的に許容される塩であり、前記アミノ酸の項で例示した塩と同様の塩が使用できる。これらのキレート剤は、単独で又は二種以上組み合わせて使用できる。
これらのキレート剤のうち、エチレンジアミン四酢酸、クエン酸及びこれらの塩［エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム・二水和物（エデト酸ナトリウム）など］が好ましい。
本発明組成物中におけるキレート剤の含有量は、通常、０．０００１〜１重量％、好ましくは０．０００１〜０．５重量％、さらに好ましくは０．００１〜０．３重量％程度である。
【００１９】
本発明組成物には、本発明の目的に反しない限り、上記した成分のほかに、種々の成分を組み合わせて含有させることができる。そのような成分としては、例えば、眼筋調節薬成分、抗炎症薬成分、収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分、ビタミン類、抗菌薬又は殺菌薬成分、糖類、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、無機塩類などが挙げられ、好適な成分として、次のような成分が例示できる。
【００２０】
眼筋調節薬成分：アセチルコリンと類似した活性中心を有するコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、メチル硫酸ネオスチグミンなどの第４級アンモニウム化合物及びそれらの塩など。
【００２１】
抗炎症薬成分：ベルベリン、グリチルリチン酸、リゾチーム、アズレンスルホン酸及びこれらの薬理学的に許容される塩（例えば、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、グリチルリチン酸ジカリウム、グリチルリチン酸アンモニウム、塩化リゾチーム、アズレンスルホン酸ナトリウム）など。
収斂薬成分：亜鉛及びそれらの塩（例えば、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛）など。
【００２２】
抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分：例えば、クロルフェニラミン、ジフェンヒドラミン、イプロヘプチン、エメダスチン、クレマスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、オロパタジン、クロモグリク酸、トラニラスト、アンレキサノクス、メキタジン、ロラタジン（loratadine）、フェキソフェナジン（fexofenadine）、セチリジン（cetirizine）、イブジラスト、スプラタスト、ペミロラスト、及び薬理学的に許容される塩（例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イプロヘプチン、フマル酸エメダスチン、フマル酸クレマスチン、塩酸アゼラスチン、塩酸レボカバスチン、塩酸オロパタジン、クロモグリク酸ナトリウムなど）など。
【００２３】
ビタミン類：例えば、ビタミンＡ類（例えば、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノールなど）など、ビタミンＢ類（例えば、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシンなど）、ビタミンＣ類［アスコルビン酸及びその誘導体、エリソルビン酸及びその誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、エリソルビン酸ナトリウムなど）など］、ビタミンＥ類［例えば、トコフェロール及びその誘導体、ユビキノン誘導体及びその薬理学的に許容される塩類（酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、コハク酸トコフェロールカルシウムなど）など。
【００２４】
抗菌薬又は殺菌薬成分：例えば、スルホンアミド類（例えば、スルファメトキサゾール、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン及び薬理学的に許容される塩（スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソミジンナトリウムなど）など）、アクリノール、第４級アンモニウム化合物（例えば、ベンザルコニウム、ベンゼトニウム、セチルピリジニウム）及び薬理学的に許容される塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）、アルキルポリアミノエチルグリシン、ニューキノロン剤（ロメフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、オフロキサシン、ノルフロキサシン、塩酸シプロフロキサシンなど）、ビグアニド類（ポリヘキサメチレンビグアニド、クロルヘキシジン又はその塩など）、ベルベリン又はその塩、塩化ポリドロニウム、Glokill（商品名、ローディア社製、例えば、Glokill PQ）、ポリジアリルジメチルアンモニウムクロライド、ポリ[オキシエチレン（ジメチルイミニオ）エチレン−（ジメチルイミニオ）エチレンジクロリド]、パラベン類（アミノ安息香酸メチル、アミノ安息香酸エチルなど）など。
【００２５】
糖類：単糖類（例えば、グルコースなど）、二糖類（例えば、トレハロース、ラクトース、フルクトースなど）、セルロース又はその誘導体（例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシエチルセルロースなど）など。
【００２６】
局所麻酔薬成分：リドカイン、オキシブプロカイン、ジブカイン、プロカイン、メプリルカイン、及びそれらの塩（塩酸リドカイン、塩酸オキシブプロカインなど）など。
【００２７】
ステロイド成分：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、及びそれらの塩など。
無機塩類：塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸ニ水素ナトリウム、リン酸ニ水素カリウムなど。
その他の成分：ポリビニルアルコール（完全又は部分ケン化物）、ポリビニルピロリドンなど。
【００２８】
これらの成分の含有量は、製剤の種類、活性成分の種類などに応じて選択でき、例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０％、好ましくは、０．００１〜１０％程度の範囲から選択できる。
【００２９】
また、本発明の組成物には、必要に応じて、界面活性剤、等張化剤、無機塩類、緩衝剤、ｐＨ調整剤、香料、清涼化剤などを添加してもよい。以下に、本発明の一態様である水性組成物に用いる代表的な成分を例示するが、これらの成分に限定されるものではない。
【００３０】
界面活性剤：前記非イオン性界面活性剤以外の界面活性剤、例えば、アルキルジアミノエチルグリシンなどのグリシン型、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタインなどの酢酸ベタイン型、イミダゾリン型などの両性界面活性剤；ＰＯＥ(10)ラウリルエーテルリン酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテルリン酸及びその塩、ラウロイルメチルアラニンナトリウムなどのＮ−アシルアミノ酸塩、アルキルエーテルカルボン酸塩、Ｎ−ココイルメチルタウリンナトリウムなどのＮ−アシルタウリン塩、テトラデセンスルホン酸ナトリウムなどのスルホン酸塩、ラウリル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、ＰＯＥ(3) ラウリルエーテル硫酸ナトリウムなどのＰＯＥアルキルエーテル硫酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩などの陰イオン界面活性剤；アルキルアミン塩、アルキル４級アンモニウム塩（塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウムなど）、アルキルピリジニウム塩（塩化セチルピリジニウム、臭化セチルピリジニウムなど）などの陽イオン界面活性剤など。なお、括弧内の数字は付加モル数を示す。
【００３１】
等張化剤：例えば、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、糖類（ブトウ糖，マンニトール，ソルビトールなど）など。
無機塩類：例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム、チオ硫酸ナトリウム、酢酸ナトリウムなど。
【００３２】
緩衝剤としては、公知のホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、グッド緩衝剤などが挙げられる。好ましい緩衝剤は、グッド緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、グッド緩衝剤、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤である。「グッド緩衝剤」とは、緩衝能を有する双性イオン構造のアミノエタンスルホン酸誘導体及びアミノプロパンスルホン酸誘導体の総称であり、グッドらにより考案された緩衝剤である。このグッド緩衝剤としては、ＭＥＳ、ＭＯＰＳ、ＰＩＰＥＳ、ＨＥＰＥＳ、ＢＥＳ、ＴＥＳなどが挙げられる。前記ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩、ホウ酸及びホウ酸塩の組み合わせなどが挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩、リン酸及びリン酸塩の組み合わせなどが挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩 (ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど) 、リン酸又はその塩 (リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど)、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）などが挙げられる。
ｐＨ調整剤：例えば、無機酸（塩酸、硫酸、リン酸、ポリリン酸、ホウ酸など）、有機酸（酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、グルコン酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸など）、グルコノラクトン、酢酸アンモニウム、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなど）、有機塩基（モノエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンなど）、ホウ砂、及びその薬理学的に許容される塩類など。
【００３３】
さらに、必要に応じて香料又は清涼化剤（例えば、メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ハッカ油、ケイヒ油、ローズ油、ペパーミント油など）などを加えることができる。
【００３４】
本発明の組成物は、眼科又は耳鼻科領域で用いられる、水性の任意の剤形に製剤化することができる。
本発明の組成物が眼科用組成物又は耳鼻科用組成物である場合は、それぞれの領域で使用される様々な成分や添加物を任意に選択し、併用して、液剤、軟膏剤などに製剤化される。例えば、眼科用液剤の場合、基剤としての溶剤又は水、油性基剤、溶解補助剤、懸濁化剤又は乳化剤、等張化剤、緩衝剤などを用いて常法により製剤化する。軟膏剤の場合、製剤の種類に応じた基剤、例えば、軟膏基剤（例えば、ワセリン、流動パラフィン、ロウなどの炭化水素系基剤、セタノール、高級脂肪酸エステルなど）、ゲル基剤（例えば、カルボキシビニルポリマー、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー、ガム質など）、油性基剤（オリーブ油、大豆油、ゴマ油、綿実油などの植物油、プロピレングリコールなど）などを利用して常法により製剤化する。
【００３５】
本発明組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内のｐＨ及び／又は浸透圧に調節する。眼科用組成物の場合、通常、ｐＨ４．０〜７.５，好ましくはｐＨ４.５〜７.０、さらに好ましくはｐＨ４.５〜６.５程度である。浸透圧は、１００〜６００ｍＯｓｍ、好ましくは１２０〜５００ｍＯｓｍ、特に好ましくは１５０〜４００ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０.３〜４.１、好ましくは０.３〜２.１、特に好ましくは０.５〜１.４程度である。ｐＨや浸透圧の調節は、前記の緩衝剤、ｐＨ調整剤、等張化剤、塩類などを用いて行うことができる。耳鼻科用組成物の場合も、眼科用組成物と同様の範囲にｐＨ及び／又は浸透圧を調節する。
【００３６】
本発明組成物には、眼科用治療薬（点眼薬、眼軟膏、洗眼薬、コンタクトレンズ装着液などの眼科用液剤を含む）及び耳鼻科用治療薬（点鼻薬、洗鼻薬などの耳鼻科用液剤を含む）が含まれる。特に点眼剤や点鼻剤等の形であることが好ましい。投与方法としては、点眼、点鼻等の点滴投与、噴霧投与、洗眼カップを用いる洗眼等が好ましいが、特に限定されない。
【００３７】
本発明組成物は、使用者にオキシメタゾリンに起因する不快感や刺激を与えないことから、眼粘膜や鼻粘膜と接触する粘膜適用製剤として使用することができる。具体的には、点眼薬（コンタクトレンズ装用中に使用できる点眼薬も含む）、コンタクトレンズ装着液、洗眼薬（コンタクトレンズ装用中にも使用できる洗眼薬を含む）、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、殺菌消毒液、マルチパーパスソリューションなど）、点鼻薬、洗鼻薬などが例示できるが、点眼薬又は点鼻薬が好ましい。
なお、本明細書において、コンタクトレンズとは、ハードコンタクトレンズ（酸素透過性ハードコンタクトレンズも含む）、ソフトコンタクトレンズなどのあらゆるタイプのコンタクトレンズを包含する。
【００３８】
本発明の点眼薬は通常、１回あたり２〜３滴を１日１回ないし数回両眼に滴下、噴霧又は塗布することにより投与する。また、本発明の洗眼薬は、１回あたり数ｍｌを用いて１日１ないし数回、洗眼するのに用いる。
本発明の点眼薬は目の疲れ、結膜充血、目のかゆみ、眼瞼炎、眼炎等に有用である。また、本発明の洗眼薬は、目の洗浄、結膜充血、眼病の予防等に使用することができる。
【００３９】
また、点鼻薬は、１回あたり１〜２度づつ、鼻腔内に噴霧するか、又は１〜２滴を滴下することによって投与し、1日１回ないし数回使用する。本発明の点鼻薬は鼻づまり、鼻みず、くしゃみ等に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４０】
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、これらは本発明を制限するものではない。
実施例１
塩酸オキシメタゾリン25ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸1000ｍｇを精製水90ｍｌに溶解し、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨを６に調整した後、精製水を加え、全量を100ｍｌとしろ過滅菌を行って眼科用液剤を調製した。
【００４１】
実施例２
塩酸オキシメタゾリン25ｍｇ、アミノエチルスルホン酸1000ｍｇを精製水90ｍｌに溶解し、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨを６に調整した後、精製水を加え、全量を100ｍｌとしろ過滅菌を行って眼科用液剤を調製した。
【００４２】
実施例３
塩酸オキシメタゾリン25ｍｇ、L-アスパラギン酸カリウム1000ｍｇを精製水90ｍｌに溶解し、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨを６に調整した後、精製水を加え、全量を100ｍｌとしろ過滅菌を行って眼科用液剤を調製した。
【００４３】
実施例４
塩酸オキシメタゾリン25ｍｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム500ｍｇを精製水90ｍｌに溶解し、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨを６に調整した後、精製水を加え、全量を100ｍｌとしろ過滅菌を行って眼科用液剤を調製した。
【００４４】
実施例５
塩酸オキシメタゾリン25ｍｇ、アラントイン100ｍｇを精製水90ｍｌに溶解し、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨを６に調整した後、精製水を加え、全量を100ｍｌとしろ過滅菌を行って眼科用液剤を調製した。
【００４５】
実施例６
塩酸オキシメタゾリン25ｍｇ、イプシロンアミノカプロン酸500ｍｇ、エデト酸ナトリウム50mgを精製水90ｍｌに溶解し、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨを６に調整した後、精製水を加え、全量を100ｍｌとしろ過滅菌を行って眼科用液剤を調製した。
【００４６】
実施例７
塩酸オキシメタゾリン25ｍｇ、アミノエチルスルホン酸500ｍｇ、エデト酸ナトリウム50mgを精製水90ｍｌに溶解し、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨを６に調整した後、精製水を加え、全量を100ｍｌとしろ過滅菌を行って眼科用液剤を調製した。
【００４７】
実施例８
塩酸オキシメタゾリン25ｍｇ、L-アスパラギン酸カリウム500ｍｇ、エデト酸ナトリウム50mgを精製水90ｍｌに溶解し、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨを６に調整した後、精製水を加え、全量を100ｍｌとしろ過滅菌を行って眼科用液剤を調製した。
【００４８】
実施例９
塩酸オキシメタゾリン25ｍｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム250ｍｇ、エデト酸ナトリウム50mgを精製水90ｍｌに溶解し、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨを６に調整した後、精製水を加え、全量を100ｍｌとしろ過滅菌を行って眼科用液剤を調製した。
【００４９】
実施例１０
塩酸オキシメタゾリン25ｍｇ、アラントイン50ｍｇ、エデト酸ナトリウム50mgを精製水90ｍｌに溶解し、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨを６に調整した後、精製水を加え、全量を100ｍｌとしろ過滅菌を行って眼科用液剤を調製した。
【００５０】
実施例11
塩酸オキシメタゾリン25ｍｇ、アミノエチルスルホン酸1000ｍｇを精製水90ｍｌに溶解し、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨを６に調整した後、精製水を加え、全量を100ｍｌとし耳鼻科用液剤を調製した。
【００５１】
実施例12
塩酸オキシメタゾリン25ｍｇ、アミノエチルスルホン酸500ｍｇ、エデト酸ナトリウム50mgを精製水90ｍｌに溶解し、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨを６に調整した後、精製水を加え、全量を100ｍｌとし行って耳鼻科用液剤を調製した。
【００５２】
比較例１
塩酸オキシメタゾリン25ｍｇを精製水90ｍｌに溶解し、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨを６に調整した後、精製水を加え、全量を100ｍｌとし眼科用液剤を調製した。
【００５３】
比較例２
塩酸オキシメタゾリン25ｍｇを精製水90ｍｌに溶解し、塩酸あるいは水酸化ナトリウムでｐＨを６に調整した後、精製水を加え、全量を100ｍｌとし耳鼻科用液剤を調製した。
【００５４】
試験例１：点眼時の官能性試験
官能試験専用パネラー５人の両眼に比較例１又は実施例1〜10の液剤を２〜３滴点眼し、点眼直後から２０分後までの不快感（ベタツキ、刺激感など）を比較した。各試験液を点眼する間隔は６時間以上あけた。不快感は以下の基準により判定した。
不快感の判定基準
×：パネラー全員が、不快感を強く感じる
△：パネラーの3〜４名が、不快感をやや感じる
○：パネラーの1〜2名が、不快感をやや感じる
◎：パネラー全員が、不快感を感じない。
【００５５】
試験例２：点鼻時の官能性試験
官能試験専用パネラー5人の両鼻腔に比較例２又は実施例11、12の液剤を2〜３滴点鼻し、点鼻直後から30分後までの不快感（ベタツキ、刺激感など）を比較した。各試験液を点鼻する間隔は6時間以上あけた。不快感は以下の基準により判定した。
不快感の判定基準
×：パネラー全員が、不快感を強く感じる
△：パネラーの3〜４名が、不快感をやや感じる
○：パネラーの1〜2名が、不快感をやや感じる
◎：パネラー全員が、不快感を感じない。
【００５６】
試験例３：安定性試験
オキシメタゾリンの長期熱安定性を以下の方法で評価した。比較例１、２又は実施例1〜12の組成物をガラス製容器に充填密封し、それらの試験液を６０℃の恒温器に１０日間保存した。１０日間保存後に、各試験液の性状を目視にて観察し、試験液の着色を評価した。調製直後の各試験液は、無色澄明であった。上記試験例１、２及び３の結果を表１、２、３に示す。
【００５７】
【表１】
2005075735.tif 000002
【００５８】
【表２】
2005075735.tif 000003
【００５９】
【表３】
2005075735.tif 000004
【００６０】
オキシメタゾリンの不快感改善効果
表１から、塩酸オキシメタゾリンのみを配合した比較例１の試験液の場合、パネラー全員が点眼時に強い不快感を覚えたが、イプシロンアミノカプロン酸、アミノエチルスルホン酸、L-アスパラギン酸カリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アラントインのいずれかを配合した試験液の場合、パネラーの殆どがオキシメタゾリンによる不快感を覚えず、改善が認められた。表２から、エデト酸ナトリウムを配合すると、オキシメタゾリンに起因する眼の不快感がより一層改善されることが分かる。また、表３に示すように、塩酸オキシメタゾリンのみを配合した比較例２の試験液の場合、パネラー全員が点鼻時に強い不快感を覚えたが、アミノエチルスルホン酸を配合した試験液の場合、パネラーのほとんどがオキシメタゾリンによる不快感を覚えず、改善が認められた。表３の結果から、エデト酸ナトリウムを配合すると、オキシメタゾリンに起因する鼻の不快感がより一層改善されることがわかる。
【００６１】
オキシメタゾリンの熱安定性改善効果
表１、３に示すように、塩酸オキシメタゾリンのみを配合した比較例１及び比較例２では、６０℃１０日間の保存安定性加速試験で黄変が認められたが、イプシロンアミノカプロン酸、アミノエチルスルホン酸、L-アスパラギン酸カリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アラントインのいずれかを配合した実施例１〜12の液剤では、黄変は認められず、オキシメタゾリンの熱安定性が改善された。
【００６２】
実施例１３−３２
以下の表４〜６に記載の処方に従って点眼薬を、表７の処方に従って点鼻薬を製造する。
【００６３】
【表４】
2005075735.tif 000005
【００６４】
【表５】
2005075735.tif 000006
【００６５】
【表６】
2005075735.tif 000007
【００６６】
【表７】
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【産業上の利用可能性】
【００６７】
本発明によれば、オキシメタゾリンの眼又は鼻腔適用時における不快感が解消され、またその熱安定性を高めることができるので、長時間の充血除去効果を有する優れた血管収縮剤であるオキシメタゾリンを含有する局所適用組成物を安全かつ有効に利用することが可能となる。