(57)【要約】【課題】従来技術における速崩壊性錠剤と比べて、崩壊時間が短く、しかも充分な硬度を有する口腔内速崩壊性錠剤を提供する。【解決手段】(a) マンニトールとキシリトールとの組み合わせからなる糖類が40〜90重量部；(b) 無機賦形剤が1〜30重量部；(c) 崩壊剤が5〜40重量部であって、かつ成分(a)、(b)および(c)の総重量部が100重量部となるように成分(a)〜(c)を含む口腔内速崩壊性錠剤用の組成物により上記の課題を解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
マンニトールとキシリトールが複合粒子を形成し、無機賦形剤および崩壊剤が複合粒子中に均質に分散してなることを特徴とする口腔内速崩壊性錠剤用の組成物。
【請求項２】
(a) マンニトールとキシリトールとの組み合わせからなる糖類が40〜90重量部；
(b) 無機賦形剤が1〜30重量部；
(c) 崩壊剤が5〜40重量部であって、
かつ成分(a)、(b)および(c)の総量が100重量部となるように成分(a)〜(c)を含む請求項1に記載の組成物。
【請求項３】
糖類を50〜80重量部含む請求項1または2に記載の組成物。
【請求項４】
糖類を62〜78重量部含む請求項1または2に記載の組成物。
【請求項５】
マンニトールとキシリトールとの重量比が、98〜67：2〜33である請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項６】
マンニトールとキシリトールとの重量比が、97〜87：3〜13である請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項７】
マンニトールとキシリトールとの重量比が、96〜89：4〜11である請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項８】
無機賦形剤を2〜15重量部含む請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項９】
無機賦形剤を2〜9重量部含む請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１０】
無機賦形剤を3〜8重量部含む請求項1〜7のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１１】
無機賦形剤が、アルミニウム、マグネシウムおよびカルシウムのいずれかを含有する医薬的に許容される無機化合物である請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１２】
無機賦形剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、タルク、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ハイドロタルサイト、炭酸カルシウムおよびケイ酸カルシウムから選択される1種以上である請求項11に記載の組成物。
【請求項１３】
無機賦形剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ハイドロタルサイトおよびリン酸水素カルシウムから選択される1種以上である、請求項11に記載の組成物。
【請求項１４】
崩壊剤を10〜36重量部含む請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１５】
崩壊剤を16〜35重量部含む請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１６】
崩壊剤を18〜34重量部含む請求項1〜13のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１７】
崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび結晶セルロースから選択される1種以上である請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１８】
崩壊剤が、クロスポビドンおよび結晶セルロースから選択される1種以上である請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項１９】
崩壊剤として、クロスポビドンを5〜15重量部、および結晶セルロースを10〜22重量部含む請求項1〜18のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２０】
崩壊剤として、クロスポビドンを6〜13重量部、および結晶セルロースを12〜21重量部含む請求項1〜18のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２１】
複合粒子が固体分散体を形成し、微細な崩壊剤および微細な無機賦形剤が固体分散体中に均質に分散してなる請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２２】
崩壊剤および無機賦形剤が、それぞれ平均粒子径１〜４０μｍである請求項21に記載の組成物。
【請求項２３】
示差走査熱量計で測定される糖類の吸熱ピークが、マンニトール単独で測定される吸熱ピークより低温側へ0.5〜19℃シフトすることを特徴とする請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２４】
示差走査熱量計で測定される糖類の吸熱ピークが、マンニトール単独で測定される吸熱ピークより低温側へ1〜9℃シフトすることを特徴とする請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２５】
示差走査熱量計で測定される糖類の吸熱ピークが、マンニトール単独で測定される吸熱ピークより低温側へ1〜8℃シフトすることを特徴とする請求項1〜22のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２６】
圧縮成形したときに測定されるキャッピング率が0.85以上、1.00以下である請求項1〜25のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２７】
圧縮成形したときに測定されるキャッピング率が0.90以上、1.00以下である請求項1〜25のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２８】
平均粒子径が30〜200μｍ、安息角が27〜40°、静的比容積が1.5〜2.5 mL/gである請求項1〜27のいずれか1項に記載の組成物。
【請求項２９】
成分(a)〜(c)を含む水溶液または水性分散液を噴霧乾燥することにより得られる請求項1〜28のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３０】
マンニトールとキシリトールとを予め水性溶媒に溶解または分散させた後、さらに崩壊剤および無機賦形剤を均一に分散させて得られた分散液を、噴霧乾燥することにより得られる請求項29に記載の組成物。
【請求項３１】
マンニトール、キシリトール、無機賦形剤および崩壊剤の総量100重量部に対して、速崩壊性を損わない成分を0.01〜1000重量部および／または薬効成分を0.01〜100重量部配合してなる請求項1〜30のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項３２】
請求項1〜30のいずれか1項に記載の組成物100重量部に対して、速崩壊性を損わない成分を0.01〜1000重量部および／または薬効成分を0.01〜100重量部配合してなる口腔内速崩壊性錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、口腔内速崩壊性錠剤用の組成物およびその組成物から得られる口腔内速崩壊性錠剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
経口投与用の固形製剤として、水に溶けやすく、例えば口中に含んだ場合に速やかに崩壊または溶解する口腔内速崩壊性錠剤が知られている。
このような速崩壊性錠剤としては、例えば賦形剤とエリスリトールとを含有するもの(特許文献１参照)、水媒体、リン酸水素カルシウムおよび糖類を含有する懸濁液を噴霧乾燥して得られるもの(特許文献２参照)、無機賦形剤と糖類を含有する懸濁液を噴霧乾燥して得られるもの(特許文献３参照)、水媒質中に無機制酸剤、糖アルコールおよび崩壊剤を分散させ、噴霧乾燥して得られるもの(特許文献４参照)が知られている。
【０００３】
この他にも、例えばキシリトールなどの糖類と薬効成分と水分とを混合して打錠する口腔内溶解型錠剤の製造方法(特許文献５参照)、成形性の低い糖類に成形性の高い糖類を結合剤として流動層造粒してなる造粒物からなる口腔内溶解型圧縮成型物(特許文献６参照)、活性成分と平均粒子径が５μｍ〜９０μｍ未満の糖類と平均粒子径が９０μｍ〜５００μｍの糖類と崩壊剤とセルロース類を含有してなる速崩壊性固形製剤(特許文献７参照)、１種類の糖アルコールと崩壊剤を噴霧乾燥したのち乾式打錠によって得られる速崩壊性固形製剤(特許文献８参照)などが開示されている。
【特許文献１】特開２００３−１７６２４２号公報
【特許文献２】国際公開９９／５５３７３号パンフレット
【特許文献３】特開２０００−８６５３７号公報
【特許文献４】特開平１０−１２０５５４号公報
【特許文献５】特開平５−２７１０５４号公報
【特許文献６】国際公開９５／２０３８０号パンフレット
【特許文献７】国際公開００／７８２９２号パンフレット
【特許文献８】国際公開０２／６９９３４号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、このような従来技術における速崩壊性錠剤と比べて、口腔内崩壊時間が大幅に短縮され、しかも充分な硬度を有する口腔内速崩壊性錠剤を製造するのに適した組成物およびその製法、ならびに該組成物を用いて得られる口腔内速崩壊性錠剤および圧縮成型による生産性の高いその製法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記の目的を達成するため鋭意研究した結果、特定の糖類、崩壊剤および無機賦形剤を特定の割合で含有する組成物を用いて得られる錠剤が、意外にも従来の速崩壊性錠剤と比べて大幅に短縮された口腔内崩壊時間と使用に適した充分な硬度を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は
（１）  マンニトールとキシリトールが複合粒子を形成し、無機賦形剤および崩壊剤が複合粒子中に均質に分散してなる口腔内速崩壊性錠剤用の組成物であり、
（２）  (a) マンニトールとキシリトールとの組み合わせからなる糖類が40〜90重量部；
(b) 無機賦形剤が1〜30重量部；
(c) 崩壊剤が5〜40重量部であって、
かつ成分(a)、(b)および(c)の総量が100重量部となるように成分(a)〜(c)を含む上記（１）に記載の組成物であり、
（３）糖類を50〜80重量部含む上記（１）または（２）に記載の組成物であり、
（４）糖類を62〜78重量部含む上記（１）または（２）に記載の組成物であり、
（５）マンニトールとキシリトールとの重量比が、98〜67：2〜33である上記（１）〜（４）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（６）マンニトールとキシリトールとの重量比が、97〜87：3〜13である上記（１）〜（４）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（７）マンニトールとキシリトールとの重量比が、96〜89：4〜11である上記（１）〜（４）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（８）無機賦形剤を2〜15重量部含む上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（９）無機賦形剤を2〜9重量部含む上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（１０）無機賦形剤を3〜8重量部含む上記（１）〜（７）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（１１）無機賦形剤が、アルミニウム、マグネシウムおよびカルシウムのいずれかを含有する医薬的に許容される無機化合物である上記（１）〜（１０）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（１２）無機賦形剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、タルク、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ハイドロタルサイト、炭酸カルシウムおよびケイ酸カルシウムから選択される1種以上である上記（１１）に記載の組成物であり、
（１３）無機賦形剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸カルシウム、ハイドロタルサイトおよびリン酸水素カルシウムから選択される1種以上である、上記（１１）に記載の組成物であり、
（１４）崩壊剤を10〜36重量部含む上記（１）〜（１３）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（１５）崩壊剤を16〜35重量部含む上記（１）〜（１３）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（１６）崩壊剤を18〜34重量部含む上記（１）〜（１３）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（１７）崩壊剤が、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび結晶セルロースから選択される1種以上である上記（１）〜（１６）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（１８）崩壊剤が、クロスポビドンおよび結晶セルロースから選択される1種以上である上記（１）〜（１６）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（１９）崩壊剤として、クロスポビドンを5〜15重量部、および結晶セルロースを10〜22重量部含む上記（１）〜（１８）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（２０）崩壊剤として、クロスポビドンを6〜13重量部、および結晶セルロースを12〜21重量部含む上記（１）〜（１８）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（２１）複合粒子が固体分散体を形成し、微細な崩壊剤および微細な無機賦形剤が固体分散体中に均質に分散してなる上記（１）〜（２０）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（２２）崩壊剤および無機賦形剤が、それぞれ平均粒子径１〜４０μｍである上記（２１）に記載の組成物であり、
（２３）示差走査熱量計で測定される糖類の吸熱ピークが、マンニトール単独で測定される吸熱ピークより低温側へ0.5〜19℃シフトすることを特徴とする上記（１）〜（２２）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（２４）示差走査熱量計で測定される糖類の吸熱ピークが、マンニトール単独で測定される吸熱ピークより低温側へ１〜9℃シフトすることを特徴とする上記（１）〜（２２）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（２５）示差走査熱量計で測定される糖類の吸熱ピークが、マンニトール単独で測定される吸熱ピークより低温側へ１〜8℃シフトすることを特徴とする上記（１）〜（２２）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（２６）圧縮成形したときに測定されるキャッピング率が0.85以上、1.00以下である上記（１）〜（２５）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（２７）圧縮成形したときに測定されるキャッピング率が0.90以上、1.00以下である上記（１）〜（２５）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（２８）平均粒子径が30〜200μｍ、安息角が27〜40°、静的比容積が1.5〜2.5mL/gである上記（１）〜（２７）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（２９）成分(a)〜(c)を含む水溶液または水性分散液を噴霧乾燥することにより得られる上記（１）〜（２８）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（３０）マンニトールとキシリトールとを予め水性溶媒に溶解または分散させた後、さらに崩壊剤および無機賦形剤を均一に分散させて得られた分散液を、噴霧乾燥することにより得られる上記（２９）に記載の組成物であり、
（３１）マンニトール、キシリトール、無機賦形剤および崩壊剤の総量100重量部に対して、速崩壊性を損わない成分を0.01〜1000重量部および／または薬効成分を0.01〜100重量部配合してなる上記（１）〜（３０）のいずれか１つに記載の組成物であり、
（３２）上記（１）〜（３０）のいずれか１つに記載の組成物100重量部に対して、速崩壊性を損わない成分を0.01〜1000重量部および／または薬効成分を0.01〜100重量部配合してなる口腔内速崩壊性錠剤である。
【０００７】
本発明における「口腔内速崩壊性錠剤」とは、口腔内で迅速に、例えば40秒以内で、好ましくは30秒以内で、より好ましくは25秒以内で、さらに好ましくは20秒以内で崩壊し得る錠剤を意味する。ここでいう口腔内崩壊時間は、後記の実施例に記載の測定方法により得られる時間である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤用の組成物を用いて得られる錠剤は、従来の速崩壊性錠剤に比べてより大きい硬度を有するにもかかわらず、口腔内崩壊時間を大幅に短縮し得るという特長を有する。したがって、該組成物に薬効成分を配合して得られる本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、速やかな口腔内速崩壊性が要求される医薬品、食品に適している。また、本発明の組成物および錠剤は、一般に用いられる錠剤製造ラインを用いることができ、特別な工程を必要としない生産性に優れた製法により得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の組成物に含まれる糖類[成分(a)]としては、マンニトールとキシリトールとの混合物が用いられる。そして、これらの糖類は、組成物の全重量に対して40〜90重量部、好ましくは50〜80重量部、より好ましくは60〜78重量部、さらに好ましくは62〜78重量部含まれる。
【００１０】
糖類としてのマンニトールとキシリトールとの重量比は、マンニトール：キシリトール＝98〜67：2〜33が好ましく、マンニトール：キシリトール＝98〜87：2〜13がより好ましく、マンニトール：キシリトール＝97〜87：3〜13がさらに好ましく、マンニトール：キシリトール＝96〜89：4〜11がさらに好ましい。
【００１１】
本発明に用いる糖類の平均粒子径は、口腔内でのざらつきを防ぐために、５００μｍ以下であり、好ましくは５〜３００μｍであり、さらに好ましくは５〜２００μｍである。ただしキシリトールは製造中に必ず溶解させるため、粒径はいずれのものを用いてもかまわない。マンニトール、キシリトールは市販のものであればいずれでもよい。
【００１２】
マンニトールは、一般に、吸湿性が低く流動性が高い粉末組成物を得るために用いられているが、成形性に劣り、溶解性も低いので、速崩壊性錠剤用の組成物に用いても、得られる錠剤の口腔内崩壊時間と硬度とのバランスが充分ではなかった。
【００１３】
しかしながら、本発明の発明者らは、マンニトールをキシリトールととともに特定の割合で用いることにより、意外にも短い口腔内崩壊時間と、良好な硬度、優れた錠剤成形性が得られることを見出した。
【００１４】
本発明の組成物に含まれる無機賦形剤[成分(b)]は、組成物の全重量に対して、1〜30重量部、好ましくは2〜20重量部、より好ましくは2〜15重量部、さらに好ましくは2〜9重量部、最も好ましくは3〜8重量部含まれ、平均粒子径としては0.1〜100μｍであり、好ましくは１〜60μｍであり、更に好ましくは、1〜40μmである。
【００１５】
無機賦形剤は、100ｎｍ以下の平均細孔径を有し、アルミニウム、マグネシウムおよびカルシウムのいずれかを含有する医薬上許容される無機化合物が好ましく、例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、ハイドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、タルク、ケイ酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、炭酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム等から選択される1種以上が好ましく、これらをいずれか単独で用いてもよく、これらの２種以上の混合物を用いてもよい。より好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、ハイドロタルサイト、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、タルクおよび乾燥水酸化アルミニウムゲルから選択される1種以上であり、さらに好ましくは、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ハイドロタルサイト、リン酸水素カルシウムおよび炭酸カルシウムから選択される1種以上である。
【００１６】
本発明の組成物に含まれる崩壊剤[成分(c)]は、組成物の全重量に対して5〜40重量部、好ましくは10〜36重量部、より好ましくは16〜35重量部、さらに好ましくは18〜34重量部含まれる。崩壊剤の平均粒子径としては0.1〜100μｍであり、好ましくは1〜60μｍであり、更に好ましくは1〜40μｍである。
【００１７】
崩壊剤は、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムおよび結晶セルロースから選択される1種以上が好ましく、これらのいずれかを単独で用いてもよいが、２種の混合物として用いることがより好ましい。また、崩壊剤は、クロスポビドンおよび結晶セルロースから選択される1種以上が好ましく、これらのいずれかを単独で用いてもよいが、両者の混合物として用いることがさらに好ましい。
【００１８】
崩壊剤としてクロスポビドンおよび結晶セルロースを用いる場合、クロスポビドンは、組成物の全重量に対して、好ましくは5〜15重量部、より好ましくは5〜14重量部、さらに好ましくは6〜13重量部含まれ、結晶セルロースは、組成物の全重量に対して、好ましくは8〜22重量部、より好ましくは10〜22重量部、さらに好ましくは12〜21重量部含まれる。
【００１９】
本発明の組成物は、マンニトールとキシリトールからなる複合粒子中に、崩壊剤および無機賦形剤を均質に分散した構造を有する。該組成物は、このような構造とすることで、崩壊性が向上され、それと共に優れた成形性も有する組成物である。
【００２０】
上記の組成物において、マンニトールとキシリトールからなる複合粒子は、固体分散体を形成するものを包含する。該複合粒子が固体分散体を形成していることは、示差走査熱量計で測定した糖類の吸熱ピークが低温側へシフトする現象から確認できる。該複合粒子は、マンニトールの結晶構造中でキシリトールの分子がマンニトールの分子と置換されるか、またはキシリトール分子がマンニトールの結晶構造の空孔に入り込み、マンニトールの結晶構造に歪みを生じさせている状態であり、通常のマンニトール単独の結晶よりも高いエネルギー状態になっている。このような結晶は、固体分散体として知られており、純物質よりも固体として存在しにくくなるため、凝固点降下という現象が表れる。
【００２１】
本発明の組成物は、マンニトールをこのような高エネルギー状態とすることで、通常は口腔内速崩壊性錠剤用の組成物としての成形性や速崩壊性、錠剤強度に劣るマンニトールに、口腔内速崩壊性錠剤用の組成物に適した高成形性、速崩壊性、錠剤硬度を与えることができる。
【００２２】
したがって、本発明の組成物は、糖類の吸熱ピークの低温側へのシフトが、0.5〜19℃、好ましくは1〜9℃、さらに好ましくは１〜8℃であるものが好ましく、このような組成物は、良好な口腔内崩壊性および打錠時の成形性を有するものである。本発明の組成物においては、マンニトールとキシリトールの重量比が98〜67：2〜33である場合に、糖類の吸熱ピークの低温側へのシフトが0.5〜19℃であり、マンニトールとキシリトールの重量比が97〜87：3〜13である場合に1〜9℃であり、マンニトールとキシリトールの重量比が96〜89：4〜11である場合に1〜8℃である。
【００２３】
本発明の組成物は、崩壊剤および無機賦形剤が均質に分散されてなる粒子として得ることができるが、これは、崩壊剤と無機賦形剤が互いに凝集せずに分散している状態であり、口腔内での微少な水分をより多く、そしてより速く錠剤内部へ導入するのに最適な構造である。崩壊剤および無機賦形剤の分散状態は、走査型電子顕微鏡で観察することができ、このような走査型顕微鏡での測定において、崩壊剤と無機賦形剤は、それぞれ平均粒径が０．５〜５０μｍ、好ましくは１〜４０μｍ、さらに好ましくは２〜３０μｍで分散している。特定の無機賦形剤が持つ導水性の細孔が微少な水分を錠剤内部へ呼び込み、共に分散している崩壊剤に有効に作用することで、口腔内で良好な速崩壊性の要因となっていると考えられる。
【００２４】
本発明の組成物は、糖類の配合比率が高いにも関わらず、一般的なロータリー打錠機における打錠性が良好であることが特徴である。打錠性が良好であるとは、タブレッティングテスターで計測されるキャッピング率で示される。本組成物のキャッピング率は、０．８５〜１．００、好ましくは０．９０〜１．００である。キャッピング率は、タブレッティングテスター(三協パイオテク社製、ＳＫ−０２)を用いて、11.3 mmの杵、打錠圧500〜1000 kg/cm2で組成物400〜500 mgを打錠して測定することができる。
【００２５】
通常、糖類を含有する組成物の打錠障害は、キャッピングだけでなくスティッキング、ダイフリクション（バインディング）などの障害が起こりやすいことも知られている。しかし本組成物をロータリー打錠機で高速（50〜60rpm）打錠しても、キャッピング、スティッキング、ダイフリクションなどの打錠障害は発生しない。
【００２６】
本発明の組成物には、糖類、無機賦形剤および崩壊剤の他に、薬効成分および／または速崩壊性を損なわない成分を配合することができる。
薬効成分は、糖類、崩壊剤および無機賦形剤の総量100重量部に対して、0.01〜100重量部、好ましくは0.01〜67重量部、より好ましくは0.01〜60重量部配合することができる。
本発明の組成物は、薬効成分を糖類、無機賦形剤および崩壊剤に配合して製造することができる。
速崩壊性を損なわない成分は、糖類、崩壊剤および無機賦形剤の総量100重量部に対して、0.01〜1000重量部、好ましくは0.1〜500重量部配合することができる。本発明の組成物は、速崩壊性を損なわない成分を糖類、無機賦形剤および崩壊剤に配合して製造することができる。
【００２７】
本発明の組成物の製法は、本発明の組成物の成分比で所望の物性を示すものであればいずれの製法でも行うことができるが、好ましくは噴霧乾燥法である。
本発明の特徴的な構造であるマンニトールとキシリトールから形成される複合粒子中に崩壊剤と無機賦形剤を均質に分散した粒子は、噴霧乾燥造粒法から容易に製造できる。
【００２８】
本発明の組成物は、成分(a)〜(c)を含む水溶液または水性分散液を常法に従って噴霧乾燥することにより製造することができる。より具体的には、マンニトールとキシリトールとを予め水性溶媒に溶解または分散させた後、崩壊剤および無機賦形剤を均一に分散させて得られた分散液を、噴霧乾燥することにより製造することができる。「マンニトールとキシリトールとを予め水性溶媒に溶解または分散させる」とは、マンニトールの少なくとも一部とキシリトールの少なくとも一部が水性溶媒に溶解していればよく、マンニトールおよびキシリトールの残りの部分は溶解していても分散していてもよいことをいう。マンニトールとキシリトールとが固体分散体を形成するために、マンニトールの一部およびキシリトールの全部が溶解するのが好ましい。
【００２９】
上記水性溶媒としては、組成物の特性に影響を及ぼさず、医薬的に許容される溶媒であればよく、例えば水、エタノール、メタノールなどが挙げられる。
該分散液には任意に薬効成分を添加してもよく、また、崩壊性を損わない成分を任意に添加してもよい。水性分散液は、公知の方法により調製することができ、例えば、通常の撹拌法、コロイドミル法、高圧ホモジナイザー法、超音波照射法などが挙げられるが、水性分散液中で粒子を高度に分散させ得る方法が好ましい。特にキシリトールは完全に溶解させ、マンニトールは全量又は一部を溶解させ、水不溶性の物質、例えばクロスポビドン、結晶セルロース、無機賦形剤を溶液中に開砕して、分散性が高い分散液とするのが好ましい。分散液中の濃度としては、噴霧乾燥できる範囲であればよく、すなわち１０〜５０重量％であり、好ましくは２５〜４５重量％である。
【００３０】
噴霧乾燥の条件は特に限定されないが、噴霧乾燥機としては、円盤式またはノズル式の噴霧乾燥機を用いるのが好ましい。そして、噴霧乾燥の際の温度としては、入口温度が約120〜220℃であり、出口温度が約80〜130℃が好ましい。噴霧乾燥する際の水性分散液の固形物の濃度としては、噴霧乾燥できる範囲であればよく、通常10〜50重量％、好ましくは25〜45重量％である。
【００３１】
このようにして得られる本発明の組成物の平均粒子径は、水溶液または水性分散液の濃度、噴霧乾燥方式、乾燥条件などにより適宜調整することができるが、1〜500μm、好ましくは5〜300μm、より好ましくは10〜200μm、さらに好ましくは30〜200μmであれば、口腔内でのざらつきを防ぐことができて好ましい。
【００３２】
上記の組成物の静的比容積は、好ましくは約1.5〜4.0 g/ml、より好ましくは約1.5〜3.5g/ml、さらに好ましくは約1.5〜2.5g/mlである。該組成物は、このような静的比容積を有することにより、錠剤に成形する場合に臼に充填しやすいので製剤化工程がスムーズに進み、また錠剤が均一に圧縮され、優れた打錠性を示すことができる。静的比容積は、標準の方法に従って測定することができる。
【００３３】
また、組成物の安息角は２０〜４５°、好ましくは２７〜４０°である。該組成物は、このような安息角を有することにより、組成物が優れた流動性を示し、製剤化工程において優れた打錠性を示すことができる。安息角は、パウダーテスター(ホソカワミクロン社製)を用いて、標準の方法に従って測定することができる。
【００３４】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、上記のようにして得られる組成物100重量部に対して、薬効成分を0.01〜100重量部、好ましくは0.01〜67重量部、より好ましくは0.1〜60重量部、および崩壊性を損わない成分を0.01〜1000重量部、好ましくは0.1〜100重量部配合してなる。薬効成分は、苦味を有するものであれば公知の方法によりコーティングしたものを用いることができ、また消化管内での放出を行わせるために公知の方法で放出制御したものであってもよい。
【００３５】
本発明で用いられる薬効成分としては、固形状、結晶状、油状、溶液状など何れの形状でもよく、用途としては特に限定されず、例えば末梢神経用剤、解熱鎮痛消炎剤、催眠鎮静剤、精神神経用剤、向精神剤、抗不安剤、抗うつ剤、催眠鎮静剤、抗てんかん剤、交感神経興奮剤、鎮痙剤などの中枢神経用薬剤；骨格筋弛緩剤、自律神経剤などの末梢神経用薬剤；気管支拡張剤、強心剤、不整脈用剤、利尿剤、呼吸促進剤、血管拡張剤などの循環器用薬剤；気管支拡張剤、鎮咳剤などの呼吸器官用薬剤；消化剤、整腸剤、抗潰瘍剤、制酸剤などの消化管用薬剤；脳代謝改善剤、ホルモン剤、抗ヒスタミン剤、ビタミン剤などの代謝性薬剤；抗潰瘍剤；抗生物質；化学療法剤；生薬エキス剤；滋養強壮保健剤；アレルギー用薬；微生物類などから選ばれた１種または２種以上の成分が用いられる。
【００３６】
また、薬効成分としては、例えば、かぜ薬用活性成分や鼻炎用活性成分等を挙げることができる。かぜ薬用活性成分としては、例えば、解熱鎮痛消炎剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤、鎮咳剤、去淡剤、鎮咳去淡剤、ビタミン剤、漢方薬エキス等が挙げられる。鼻炎用活性成分としては、例えば、交感神経興奮剤、副交感神経遮断剤、抗アレルギー剤・抗炎症薬等が挙げられる。解熱鎮痛消炎剤としては、例えば、アセトアミノフェン、フェナセチン、塩酸レフェタミン等のアニリン誘導体、エテンザミド、サザピリン、サリチル酸メチル、サリチル酸フェニル、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸コリン、アスピリン、アスピリンアルミニウム等のサリチル酸誘導体等、イソプロピルアンチピリン、スルピリン、フェニルブタゾン、ケトフェニルブタゾン、アンチピリン、アミノピリジン等のピラゾロ誘導体、イブプロフェン、ケトプロフェン、オキサシプロジン、ナプロキセン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン酸等のプロピオン酸誘導体、フェンブフェン、ジクロフェナクナトリウム、アンフェナクナトリウム等のフェニル酢酸誘導体、インドメタシン、インドメタシンファルネシル、マレイン酸プログルメタシン、トルメチンナトリウム等のインドール酢酸誘導体、メフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸等のアントラニル酢酸誘導体、ピロキシカム、アンピロキシカム、テノキシカム等のオキシカム誘導体、塩酸ベンジダミン、エピリゾール（メピリゾール）、塩酸チノリジン、塩酸チアラミド等、消炎酵素剤、セラペプチダーゼ（商品名）、塩化リゾチーム等が挙げられる。これらの解熱鎮痛消炎剤は、１種又は２種以上併用することもできる。
【００３７】
気管支拡張剤としては、例えば、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリンサッカリネート、塩酸イソプレナリン、硫酸イソプロテレノール、塩酸メトキシフェナミン、硫酸オルシプレナリン、塩酸クロルプレナリン、塩酸トリメトキノール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、硫酸ヘキソプレナリン、フマル酸フォルモテロール、臭化水素酸フェノテロール、塩酸プロカテロール、塩酸プルテロール、塩酸クレンプテロール、塩酸マブテロール、アミノフィリン、テオフィリン、ジブロフィリン、プロキシフィリン等のキサンチン誘導体、臭化フルトロピウム、臭化オキシトロピウム等の抗コリン剤等が挙げられる。抗ヒスタミン剤としては、例えば、ジフェンヒドラミン等のエタノールアミン系抗ヒスタミン剤、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン等のプロピルアミン系抗ヒスタミン剤、酒石酸アリメマジン、塩酸イソチペンジル、塩酸プロメタジン、メキタジン等のフェノチアジン系抗ヒスタミン剤、ジフェニルピラリン、マレイン酸カルビノキサミン、フマル酸クレマスチン、塩酸イプロヘプチン、塩酸ホモクロルシクリジン、塩酸シプロヘプタジン、マレイン酸ジメチンデン、塩酸トリプロリジン等が挙げられる。
【００３８】
鎮咳剤としては、例えば、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン等のコデイン類、臭化水素酸デキストロメトルファン、クロペラスチン、ノスカピンジメモルファン、オキセラジン、クエン酸ペントキシベリン、塩酸エプラジノン、塩酸クロブチノール、クエン酸イソアミニル、塩酸ホミノベン、塩酸クロフェダノール、リン酸ベンプロペリン、ヒドロコタルニン、ジブナートナトリウム等が挙げられる。
【００３９】
去淡剤としては、例えば、グアヤコールスルホン酸カリウム、カルボシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、塩酸Ｌ−メチルシステイン、アセチルシステイン等のシステイン誘導体、ブロムヘキシン、塩酸アンブロキソール等が挙げられる。鎮咳去淡剤として、例えば、グアイフェネシン、チペピジン、オキシメテバノール、塩酸アロクラミド、フェン酸カルベタペンタン、塩酸トリメトキノール、塩酸メトキシフェナミン等が含まれる。なお、上記鎮咳剤、去淡剤、鎮咳去淡剤として例示した薬効成分は、鎮咳作用及び／又は去淡作用を複合的に示す場合がある。
【００４０】
向精神薬としては、例えばクロルプロマジン、レセルピンなどが挙げられる。抗不安薬としては、例えばアルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、ジアゼパムなどが挙げられる。抗うつ剤としては、例えば塩酸マプロチリン、イミプラミン、アンフェタミン、メタフェタンなどが挙げられる。催眠鎮静剤としては、例えばエスタゾラム、ニトラゼパム、ジアゼパム、ペルラピン、フェノバルビタールナトリウムなどが例示される。鎮痙剤には、例えば臭化水素酸スコポラミン、塩酸パパベリン、塩酸ジフェンヒドラミンなどが挙げられる。中枢神経作用薬としては、例えばシチコリンなどが挙げられる。抗てんかん剤としては、例えばフェニトイン、カルバマゼピン等が挙げられる。交感神経興奮剤としては、例えば塩酸イソプロテレノール等が挙げられる。
【００４１】
胃腸薬には、例えばジアスターゼ、含糖ペプシン、ロートエキス、セルラーゼＡＰ３、リパーゼＡＰ、ケイヒ油などの健胃消化剤、塩化ベルベリン、耐性乳酸菌、ビフィズス菌などの整腸剤などが含まれる。制酸剤としては、例えば炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、沈降炭酸カルシウム、酸化マグネシウムなどが挙げられる。抗潰瘍剤としては、例えばファモチジン、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、シメチジン、塩酸ラニチジンなどが挙げられる。
【００４２】
強心剤としては、例えばカフェイン、ジゴキシンなどが挙げられる。不整脈用剤としては、例えば塩酸プロカインアミド、塩酸プロプラノロール、ピンドロールなどが挙げられる。利尿薬としては、例えばイソソルピド、フロセミド、ヒドロクロロチアジドなどが挙げられる。血圧降下剤としては、例えば塩酸デラプリル、カプトプリル、塩酸ヒドララジン、塩酸ラベタロール、塩酸マニジピン、カンデサルタンシレキセチル、メチルドパ、ペリンドプリルエルブミンなどが挙げられる。血管収縮剤としては、例えば塩酸フェニレフリンなどが挙げられる。冠血管拡張剤としては、例えば塩酸カルボクロメン、モルシドミン、塩酸ペラパミルなどが挙げられる。末梢血管拡張薬としては、例えばシンナリジン等が挙げられる。
【００４３】
高脂血症用剤としては、例えばセリバスタチンナトリウム、シンバスタチン、プラバスタチンナトリウム、アトルバスタチンカルシウム水和物等が挙げられる。
抗生物質には、例えばセファレキシン、セファクロル、アモキシシリン、塩酸ピプメシリナム、塩酸セフォチアムヘキセチル、セファドロキシル、セフィキシム、セフジトレンピボキシル、セフテラムピボキシル、セフポドキシミプロキセチルなどのセフェム系、アンピシリン、シクラシン、ナリジクス酸、エノキサシンなどの合成抗菌剤、カルモナムナトリウムなどのモノバクタム系、ペネム系及びカルバペネム系抗生物質などが挙げられる。
化学療法剤としては、例えばスルファメチゾールなどが挙げられる。
【００４４】
糖尿病用剤としては、例えばトルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリダゾンなどが挙げられる。
鎮けい剤としては、塩酸メクリジン、ジメンヒドリナートなどが挙げられる。
抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミンなどが挙げられる。
ホルモン剤としては、例えばリオチロニンナトリウム、リン酸デキメタゾンナトリウム、プレドニゾロン、オキセンドロン、酢酸リュープロレリンなどが挙げられる。
アルカロイド系麻薬として、アヘン、塩酸モルヒネ、トロン、塩酸オキシコドン、塩酸アヘンアルカロイド、塩酸コカインなどが挙げられる。
サルファ剤としては、例えばスルフィソミジン、スルファメチゾールなどが挙げられる。
痛風治療薬としては、例えばアロプリノール、コルヒチンなどが挙げられる。
血液凝固阻止剤としては、例えばジクマロールが挙げられる。
抗悪性腫瘍剤としては、例えば５−フルオロウラシル、ウラシル、マイトマイシン、塩酸マニジピン、ボグリボース、カンデサルタンシレキセチル、塩酸ピオグリタゾンなどが挙げられる。
【００４５】
ビタミン類としては、例えば、アスタキサンチン、ビタミンＡ、β−カロチン、ルテイン、ゼアキサンチン等のカロチノイド類、フルスルチアミン、塩酸フルスルチアミン、プロスルチアミン、オクトチアミン、チアミンジスルフィド、ビスベンチアミン、ビスブチチアミン、ビスイブチアミン、ベンフォチアミン、塩酸セトチアミン等のビタミンＢ１もしくはその誘導体又はそれらの塩、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、酪酸リボフラビン等のビタミンＢ２もしくはその誘導体又はそれらの塩、アスコルビン酸やアスコルビン酸グルコシド、パルミチン酸Ｌ−アスコルビル、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル等のビタミンＣ誘導体、トコフェロール、酢酸トコフェロール、コハク酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール、トコトリエノール等のビタミンＥ類等が挙げられる。
【００４６】
なお、用いる薬効成分の種類によっては、好ましい口腔内速崩壊性を得ることができる本発明の組成物の成分の量の範囲にずれが生じる可能性があるが、このような誤差も本発明の範囲内である。
【００４７】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、前記の組成物に薬効成分および崩壊性を損わない成分を配合した混合物を圧縮成形することにより、製造することができる。圧縮成形は、直接打錠法によるのが好ましい。
【００４８】
本発明の組成物および／または本発明の口腔内速崩壊性錠剤に添加することができる、崩壊性を損わない成分としては、賦形剤(例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、硬化油、タルク)、界面活性剤(例えばポリオキシエチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、脂肪酸グリセリンエステル、ラウリル硫酸ナトリウム等)、結合剤(例えばヒドロキシプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、部分α化デンプン、ポピドン、アラビアガム、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤(例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウムなど)、酸味料(例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸など)、発泡剤(例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど)、甘味剤(サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなど)、香料(例えばレモン油、オレンジ油、メントールなど)、着色剤(例えば食用赤色2号、食用青色2号、食用黄色5号、食用レーキ色素、三二酸化鉄など)、安定化剤(例えばエデト酸ナトリウム、トコフェロール、シクロデキストリンなど)、矯味剤、着香剤などが挙げられる。これらの成分は、本発明の錠剤の速崩壊性を損なわない範囲で添加することができる。
【００４９】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤は、好ましくは2〜20 kg、より好ましくは2〜15 kg、さらに好ましくは3〜12 kgの硬度を有する。また、打錠圧は錠剤の大きさによって変わるが、例えば８ｍｍφの杵を用い、200mgの錠剤を打錠するとき、打錠圧が100〜1200 kgfのときに2〜15 kgの硬度を有し、打錠圧が200〜800 kgfのときに3〜7 kgの硬度を有する。
【実施例】
【００５０】
以下に、本発明を実施例により説明するが、これらの実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００５１】
実施例で得られた各錠剤についての評価は、次の方法により行った。
【００５２】
口腔内崩壊時間
錠剤(６錠)を、3〜8人の被験者が口腔内に入れてから完全に崩壊するまでの時間を測定し、その平均値を口腔内崩壊時間とした。
【００５３】
錠剤の硬度
モンサント硬度計(萱垣医理科工業社製)を用いて測定した。
【００５４】
打錠障害
打錠機の上杵、下杵への付着物の有無(スティッキング、キャッピング、ダイフリクション)を観察することにより、打錠障害を評価した。
【００５５】
実施例1
キシリトール50 gを水1500 mLに完全に溶解した後、マンニトール650 gを加え、湿式分散機(マイコロイダーＭ型、特殊機化工業社製)を用いて、室温、200〜300 rpmで60分間攪拌し、均一にマンニトールが分散した分散液を得た。この分散液にクロスポピドン80 g、結晶セルロース150 g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム(ノイシリンUFL2、富士化学工業社製)70 gを添加し、均一に分散した後、噴霧乾燥機(L-8型  大川原化工機社製)を用いて噴霧乾燥して、組成物を得た（実施例1-4）。
得られた組成物500重量部に対して、ステアリン酸マグネシウム2.5重量部を混合し、ロータリー打錠機(畑鉄工所社製、HT-AP18SS-II)により打錠して、重量200 mg、直径8 mmφの錠剤を得た。
上記と同様の方法で、表1に示す組成でマンニトールとキシリトールの比を変化させて錠剤をそれぞれ得た。
【００５６】
得られた錠剤について、口腔内崩壊時間を測定した(n = 6)。結果を表1に示す。糖類(マンニトール＋キシリトール)中のキシリトールの割合に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフを、図1に示す。
【００５７】
【表１】
2005139168.tif 000002
【００５８】
表1の結果より、マンニトール/キシリトール/結晶セルロース/クロスポビドン/メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含む組成物では、組成物から得られる錠剤の口腔内崩壊時間は糖類中のキシリトールの割合が３〜１３重量%であるときに優れており、糖類中のキシリトールの割合が３〜１１重量%であるときにより優れており、糖類中のキシリトールの割合が４〜１０重量%であるときに特に優れていることがわかる。
【００５９】
実施例２
表2に示す組成を用い、実施例1と同様にして、組成物および錠剤を製造した。得られた錠剤の口腔内崩壊時間を測定した(n = 6)。結果を表2に示す。組成物中のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの量に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフを図2に示す。
【００６０】
【表２】
2005139168.tif 000003
【００６１】
表2の結果より、マンニトール/キシリトール/結晶セルロース/クロスポビドン/メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含む組成物では、得られる錠剤の口腔内崩壊時間は組成物中のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの割合が１〜９重量部であるときに優れており、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの割合が３〜９重量部であるときにより優れており、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの割合が４〜８重量部であるときに特に優れていることがわかる。
【００６２】
実施例3
表3に示す組成を用い、実施例1と同様にして、組成物および錠剤を製造した。得られた錠剤の口腔内崩壊時間を測定した(n = 6)。結果を表3に示す。組成物中のクロスポビドンの量に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフを図3に示す。
【００６３】
【表３】
2005139168.tif 000004
【００６４】
表3の結果より、マンニトール/キシリトール/結晶セルロース/クロスポビドン/メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含む組成物では、得られる錠剤の口腔内崩壊時間が優れていているのは組成物中のクロスポビドンの割合が５〜１３重量部であり、特に優れているのは組成物中のクロスポビドンの割合が６〜１２重量部であるときであることがわかる。
【００６５】
実施例4
表4に示す組成を用い、実施例1と同様にして、組成物および錠剤を製造した。得られた錠剤の口腔内崩壊時間を測定した(n = 6)。結果を表4に示す。組成物中の結晶セルロースの量に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフを図4に示す。
【００６６】
【表４】
2005139168.tif 000005
【００６７】
表4の結果より、マンニトール/キシリトール/結晶セルロース/クロスポビドン/メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含む組成物では、得られる錠剤の口腔内崩壊時間が優れているのは組成物中の結晶セルロースの割合が１０〜２２重量部であるときであり、より優れているのは組成物中の結晶セルロースの割合が１１〜２１重量部、特に優れているのは組成物中の結晶セルロースの割合が１２〜２０重量部であるときであることがわかる。
【００６８】
実施例５
表5に示す組成を用い、実施例1と同様にして、組成物および錠剤を製造した。得られた錠剤の口腔内崩壊時間を測定した(n = 6)。結果を表5に示す。糖類(マンニトール＋キシリトール)中のキシリトールの量に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフを図5に示す。
【００６９】
【表５】
2005139168.tif 000006
【００７０】
表5の結果より、マンニトール/キシリトール/結晶セルロース/クロスポビドン/リン酸水素カルシウムを含む組成物では、得られる錠剤の口腔内崩壊時間が優れているのは糖類中のキシリトールの割合が２〜１２重量%であるときであり、より優れているのは糖類中のキシリトールの割合が３〜１２重量%であるときであり、特に優れているのは糖類中のキシリトールの割合が４〜１１重量%であるときであることがわかる。
【００７１】
実施例6
表6に示す組成を用い、実施例1と同様にして、組成物および錠剤を製造した。得られた錠剤の口腔内崩壊時間を測定した(n = 6)。結果を表6に示す。組成物中のリン酸水素カルシウムの量に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフを図6に示す。
【００７２】
【表６】
2005139168.tif 000007
【００７３】
表6の結果より、マンニトール/キシリトール/結晶セルロース/クロスポビドン/リン酸水素カルシウムを含む組成物では、得られる錠剤の口腔内崩壊時間が優れているのは組成物中のリン酸水素カルシウムの割合が２〜９重量部であるときであり、特に優れているのは組成物中のリン酸水素カルシウムの割合が3〜8重量部であるときであることがわかる。
【００７４】
実施例7
表7に示す組成を用い、実施例1と同様にして、組成物および錠剤を製造した。得られた錠剤の口腔内崩壊時間を測定した(n = 6)。結果を表7に示す。組成物中のクロスポビドンの量に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフを図7に示す。
【００７５】
【表７】
2005139168.tif 000008
【００７６】
表7の結果より、マンニトール/キシリトール/結晶セルロース/クロスポビドン/リン酸水素カルシウムを含む組成物では、錠剤の口腔内崩壊時間が優れているのは組成物中のクロスポビドンの割合が６〜１５重量部であるときであり、より優れているのは組成物中のクロスポビドンの割合が６〜１４重量部であり、特に優れているのは組成物中のクロスポビドンの割合が７〜１３重量部であるときである。
【００７７】
実施例8
表8に示す組成を用い、実施例1と同様にして、組成物および錠剤を製造した。得られた錠剤の口腔内崩壊時間を測定した(n = 6)。結果を表8に示す。組成物中の結晶セルロースの量に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフを図8に示す。
【００７８】
【表８】
2005139168.tif 000009
【００７９】
表8の結果より、マンニトール/キシリトール/結晶セルロース/クロスポビドン/リン酸水素カルシウムを含む組成物では、得られる錠剤の口腔内崩壊時間が優れているのは組成物中の結晶セルロースの割合が１４〜２２重量部であり、錠剤の口腔内崩壊時間がより優れているのは組成物中の結晶セルロースの割合が１５〜２１重量部であることがわかる。
【００８０】
実施例9
無機賦形剤としてハイドロタルサイト、沈降炭酸カルシウムを用い、表９に示す組成で実施例１と同様にして、組成物および錠剤を製造した。得られた錠剤の口腔内崩壊時間を測定した（ｎ＝６）。結果を表９に示す。
【００８１】
【表９】
2005139168.tif 000010
【００８２】
実施例１０
表１の1-3、1-4、1-5、1-9に示される実施例１で得られた組成物、ならびに表１０に示す組成を用い実施例１と同様にして得られた組成物について、示差走査熱量計（理学電気社製、TAS-200）を用い、糖類の吸熱ピークを測定した。結果を表１０に示す。
【００８３】
【表１０】
2005139168.tif 000011
【００８４】
原料として用いたマンニトール（東和化成工業社製  マンニットＰ）を示差走査熱量計で測定すると、マンニトールの吸熱ピークは168.8℃であった。
表１０の結果より、糖類の融点（吸熱ピーク）が、マンニトール単独の融点に比べて低温側へ0.5〜19℃シフトするとき、好ましくは低温側へ1〜9℃シフトするとき、口腔内速崩壊時間が特に優れていることがわかる。
【００８５】
実施例１１
表１の1-4に示される実施例１で得られた組成物、表5の5-4に示される実施例５で得られた組成物において、タブレッティングテスター（三協パイオテク社製  SK-2）を用いて圧縮成形時のキャッピング率を測定した。結果を表１１に示す。
【００８６】
【表１１】
2005139168.tif 000012
【００８７】
実施例12
キシリトール50 gを水1500 mLに完全に溶解した後、マンニトール650 gを加え、湿式分散機(マイコロイダーM型、特殊機化工業社製)を用いて室温、200〜300 rpmで60分間攪拌して均一にマンニトールが分散した分散液を得た。この分散液にクロスポピドン80 g、結晶セルロース150 g、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム70 gを添加し、均一に分散した後、噴霧乾燥造粒装置(L-8型、大川原化工機社製)を用いて、入口温度150℃、出口温度100℃で噴霧乾燥し、白色の造粒物1を得た。
【００８８】
表12に示す組成で、得られた造粒物1、薬効成分としてのL-アスコルビン酸、および医薬品に配合可能な成分としてのステアリン酸マグネシウムを混合し、ロータリー打錠機(8 mmφ隅角平面の杵)を用いて、錠剤重量200 mg、錠剤硬度3.5 kgとなるように打錠して錠剤を得た。得られた錠剤の口腔内崩壊時間および打錠障害の有無について、表12に示す。
【００８９】
【表１２】
2005139168.tif 000013
【００９０】
実施例13
L-アスコルビン酸の代わりにアセトアミノフェンを用い、実施例12と同様にして、錠剤を製造した。得られた錠剤の口腔内崩壊時間および打錠障害の有無について、表13に示す。
【表１３】
2005139168.tif 000014
【００９１】
実施例１４
キシリトール50 gを水1500 mLに完全に溶解した後、マンニトール650 gを加え、湿式分散機(マイコロイダーM型、特殊機化工業社製)を用いて室温、200〜300 rpmで60分間攪拌して均一にマンニトールが分散した分散液を得た。この分散液にクロスポピドン80 g、結晶セルロース180 g、リン酸水素カルシウム40 gを添加し、均一に分散した後、噴霧乾燥造粒装置(L-8型、大川原化工機社製)を用いて、入口温度150℃、出口温度100℃で噴霧乾燥し、白色の造粒物2を得た。図9に、造粒物2の走査型電子顕微鏡（キーエンス社製）写真を示す。図9により、約2μmの粒子と約5μmの粒子が存在し、それらが凝集せずに本発明の組成物の表面に均一に分散していることがわかる。
【００９２】
表14に示す組成で、得られた造粒物2、L-アスコルビン酸およびステアリン酸マグネシウムを混合し、ロータリー打錠機(8 mmφ隅角平面の杵)を用いて、錠剤重量200 mg、錠剤硬度3.5 kgとなるように打錠して錠剤を得た。得られた錠剤の口腔内崩壊時間および打錠障害の有無について、表14に示す。
【００９３】
【表１４】
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【００９４】
実施例15
L-アスコルビン酸の代わりにアセトアミノフェンを用い、実施例12と同様にして、錠剤を製造した。得られた錠剤の口腔内崩壊時間および打錠障害の有無について、表15に示す。
【００９５】
【表１５】
2005139168.tif 000016
【００９６】
参考例1
特開平10-120554号公報の実施例3に記載の方法に従って錠剤を製造した。すなわち、表16に示す組成で、ハイドロタルサイト、ソルビトール、キシリトール、コーンスターチ、アスパルテームおよびメチルパラベンをスラリー化し、噴霧乾燥し、ステアリン酸マグネシウム0.5重量部を添加して、ロータリー打錠機により打錠して、重量200 mg、直径8 mmφの錠剤を製造した。噴霧乾燥して得られた造粒物は非常に嵩高く、得られた錠剤の重量はばらつきが大きかったので、ロータリー打錠機の回転数を下げ、打錠圧を100 kg/cm2および200 kg/cm2にして錠剤を得た。得られた錠剤について口腔内崩壊試験を行った。結果を表16に示す。
【００９７】
【表１６】
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【００９８】
【表１７】
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【産業上の利用可能性】
【００９９】
本発明の口腔内速崩壊性錠剤用の組成物は、特に優れた口腔内速崩壊性を示す錠剤を得ることを可能にするものであり、口腔内での素早い崩壊性が要求される錠剤に好適に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【０１００】
【図１】図1は、糖類(マンニトール＋キシリトール)中のキシリトールの割合に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフである。
【図２】図2は、組成物中のメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの割合に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフである。
【図３】図3は、組成物中のクロスポビドンの割合に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフである。
【図４】図4は、組成物中の結晶セルロースの割合に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフである。
【図５】図5は、糖類(マンニトール＋キシリトール)中のキシリトールの割合に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフである。
【図６】図6は、組成物中のリン酸水素カルシウムの割合に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフである。
【図７】図7は、組成物中のクロスポビドンの割合に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフである。
【図８】図8は、組成物中の結晶セルロースの割合に基づいて口腔内崩壊時間をプロットしたグラフである。
【図９】図9は、実施例14で得られた造粒物2の走査型電子顕微鏡写真である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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