(57)【要約】【課題】  医療用途を目的としたセグメント化ポリウレタンウレアにおいて、血液適合性や安全性を損なわずに、加工性、取り扱い性、物理的特性を改善したセグメント化ポリウレタンウレアを提供する。【解決手段】  セグメント化ポリウレタンウレアを構成する成分として、荷電性基を持つもの、ジイソシアネートとして、芳香族系、脂肪族系を併用すること、鎖延長剤として、ジオール、ジアミンを併用すること、さらに原料であるジオールの含水率を低くする、鎖延長反応をコントロールすることから、加工性、取り扱い性、物理的特性に優れ、さらに安全性や血液適合性に優れたセグメント化ポリウレタンウレアを得る。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構成成分として、少なくとも（１）〜（６）の全てを含み、
（１）分子内に荷電性基を含む構造を有する成分、または、荷電性基導入可能な構造を有する成分より選ばれる少なくとも１種の成分
（２）芳香族系ジイソシアネートからなる群より選ばれる少なくとも１種のジイソシアネート
（３）脂肪族系ジイソシアネートからなる群より選ばれる少なくとも１種のジイソシアネート
（４）ポリエーテルポリオール
（５）低分子量ジオールからなる群より選ばれる少なくとも１種の鎖延長剤
（６）低分子量ジアミンからなる群より選ばれる少なくとも１種の鎖延長剤
かつ、（７）（８）（９）を有することを特徴とするセグメント化ポリウレタンウレア。
（７）構成成分の全てのジオールの含水率が２％未満である
（８）低分子量ジオールと低分子量ジアミンを段階的に反応する
（９）保存安定性に優れる
【請求項２】
荷電性基を含む成分が、下記化学式（１）の構造を有する請求項１記載のセグメント化ポリウレタンウレア。
【化１】
2005171045.tif 000017
【請求項３】
荷電性基を含む成分が、下記化学式（２）の構造を有する請求項１または２記載のセグメント化ポリウレタンウレア。
【化２】
2005171045.tif 000018
［上記化学式（２）において、Ｒは炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。］
【請求項４】
荷電性基を含む成分が、下記化学式（３）もしくは化学式（４）の構造を有する請求項１〜３いずれか記載のセグメント化ポリウレタンウレア。
【化３】
2005171045.tif 000019
【化４】
2005171045.tif 000020
［上記化学式（３）および化学式（４）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6は炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、それぞれ同じであっても異なっていてもよく、水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、それぞれ同じでもよく、異なっていてもよく、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ7は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基、または下記化学式（５）の構造を有する基である。ＸはＮ、Ｈ−Ｃもしくは下記化学式（６）の構造を有する基である。］
【化５】
2005171045.tif 000021
【化６】
2005171045.tif 000022
［式中、Ａは炭素数２〜１０のオキシアルキレン基であり、１種または２種以上のオキシアルキレン基が混在していてもよく、それらの結合の順はブロックでもランダムでもよい。またｎは１〜３０の整数である。Ｒ9、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。］
【請求項５】
請求項1〜4いずれか記載のセグメント化ポリウレタンウレアを含有する医療用材料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医療用途の血液適合性に優れた材料に関する。特に高い抗血栓性能を有し、かつ、加工性、取り扱い性に優れたセグメント化ポリウレタンウレアに関するものである。本発明のセグメント化ポリウレタンウレアは特定の構成成分と特定の合成方法によって得られる。
【背景技術】
【０００２】
カテーテル、ステント、医療用チューブ、血液回路、血液貯蔵用容器など様々な医療用具は、現在臨床で頻繁に使用され、臨床現場では欠かせないものとなってきている。このような生体に半永久的に埋め込んだり、一定期間留置したり、血液などの生体組織と接触したりする医療用材料の開発においては、材料の強度や耐久性、また生体に合わせた複雑な形状にするための加工性、血液や生体組織との適合性などが、重要なポイントである。
【０００３】
また、当然のことながら、医療用材料は直接生体組織と接触するのであるから、高い安全性が要求される。しかしながら、医療用材料の安全性を含めた生化学的特性については、使用条件に応じた評価が十分には確立されていない。特に体液接触によって引き起こされる、材料の分解反応により生成するオリゴマーや残留原料、添加剤、副生成物などの溶出物の有無やその量については十分に考慮されているとは言い難い状況である。
【０００４】
例えば、医療用高分子材料として広く利用されている、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）には物理的性質を改善するための可塑剤が添加されている場合がほとんどである。添加される可塑剤として代表的なものはフタル酸エステルであり、この化合物を添加した医療用ＰＶＣは長年にわたり利用されてきた。しかし、近年、フタル酸エステルが生物に対して深刻な影響を与えることがわかり、ＰＶＣ使用時の可塑剤溶出の可能性とその影響について懸念されている。
【０００５】
シリコーンもまた医療用エラストマーとして各種カテーテルやチューブとして利用され、気体透過性から人工肺の膜素材としても応用されているが、長期間体内に留置した場合には、溶出物として放出されるシリコーンの毒性が懸念されている。
【０００６】
ポリウレタンおよび／またはポリウレアおよび／またはポリウレタンウレア（以下ポリウレタン類と略記する場合がある）は、ソフトセグメントとなるマクログリコール、ハードセグメントとなるジイソシアネートや鎖延長剤の配合比を適当に設定することで、添加剤を使用することなく好ましい強度の材料を調製することが可能である。また、セグメント化ポリウレタンはミクロ相分離構造を形成し、それによって優れた血液適合性を発揮することが知られている。また、例えば、アミノ基含有ジオールを原料の一つとして使用することで、アミノ基含有ポリウレタンが調製できるなど、好ましい官能基を有する材料を調製するのも比較的容易に行える。このような長所から、ポリウレタンは医療用材料として好んで使われる高分子材料のひとつである。しかし、一方で、滅菌処理や生体内での使用時の加水分解反応などによって強度低下や溶出物の生成が報告されており、安全性の点で問題となる可能性がある。
【０００７】
本発明者らは、安全性の高い高分子組成物として、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４を出願した。これらの技術においては、生体適合性や血液適合性に優れた高分子材料や医療用具からの溶出物に着目し、徹底した精製工程もしくは洗浄工程を経ることにより、一定条件で抽出した抽出液中の溶出物量を低く抑えることが開示されている。しかし、これらの材料は、加工性や物理的特性について問題があった。
【特許文献１】特開２００３−８２０５４号公報（１頁〜２頁）
【特許文献２】特開２００３−１３８１４４号公報（１頁〜３頁）
【特許文献３】特開２００３−１４４５４０号公報（１頁〜３頁）
【特許文献４】特開２００３−１４７１９４号公報（１頁〜２頁）
【０００８】
材料として求められる種々の物性を改善する目的で、脂肪族ジイソシアネートと芳香族ジイソシアネートを併用したポリウレタンおよび／またはポリウレタンウレアおよび／またはポリウレアを利用する技術については、既に報告されている。明確な意図を持って、脂肪族ジイソシアネートと芳香族ジイソシアネートを併用したポリウレタン類を開示したものとして、例えば、特許文献５〜特許文献１３などが挙げられる。
【特許文献５】特開平５−２９５０６３号公報（１頁〜２頁）
【特許文献６】特開平７−２６０９６号公報（１頁〜２頁）
【特許文献７】特開平７−９７５６０号公報（１頁〜２頁）
【特許文献８】特開平７−１６６０５２号公報（１頁〜２頁）
【特許文献９】特開平８−５２９３９号公報（１頁〜２頁）
【特許文献１０】特開平８−６７８１４号公報（１頁〜２頁）
【特許文献１１】特開平９−２５５８６６号公報（１頁〜２頁）
【特許文献１２】特開平１１−３４９８０５号公報（１頁〜３頁）
【特許文献１３】特開２０００−３４４３９号公報（１頁〜２頁）
【０００９】
これらのうち、特許文献５、特許文献６、特許文献１１、特許文献１２、特許文献１３では、ジイソシアネートをイソシアヌレート基形成によって、ポリイソシアネート化し、これを用いて調製した架橋性ポリウレタンが開示されている。これらのポリウレタン類は明らかに架橋構造をとっているので、本願の目的とする加工性、取り扱い性を満足することができない。なお、本発明において、加工性、取り扱い性とは、得られたポリウレタン類の溶剤への溶解性、基剤ポリマーとの相溶性、熱安定性などを意味する。また、これらは、塗料や接着剤としての用途を想定しているため、医療用途を想定した生体に対する安全性に関する配慮はなされていない。
【００１０】
特許文献９では、アロファネート基を含有するポリイソシアネートが開示され、そのポリイソシアネートは芳香族ジイソシアネートおよび脂肪族ジイソシアネートから誘導されるとの記載があるが、アロファネート基を積極的に導入することは、すなわち、得られる材料に積極的に架橋構造を導入することとなり、イソシアヌレート基形成によるポリイソシアネートを使用する場合と同様、加工性、取り扱い性を満足することが困難である。
【００１１】
さらに特許文献７、特許文献８では、それぞれ接着剤としての使用、帯電部材としての使用を想定した芳香族ジイソシアネートと脂肪族ジイソシアネートを併用したポリウレタンが開示されているが、いずれも医療用途を想定した安全性は配慮されていない。
【００１２】
特許文献１０では脂肪族系ジイソシアネートおよび／または脂環式系ジイソシアネートと芳香族系ジイソシアネートの混合ジイソシアネートを原料にしたポリウレタン樹脂を一成分とする樹脂組成物が開示されている。これは、耐黄変性、耐薬品性、溶媒への溶解性、耐スクラッチ性が改善されたポリウレタン類であり、医療用途に適した安全性を意図したものではなく、特に加水分解を生成しやすいポリカプロラクトンポリオールを必須の成分としている点で、材料の安全性に問題がある。
【００１３】
また本発明者らは生体適合性および抗血栓性材料として、特許文献１４、特許文献１５、特許文献１６などを出願している。これらの技術においては、生体適合性、抗血栓性の向上を目的として、ホスホリルコリン構造を有するジオールを少なくともジオールの成分の一部として用いて得られるポリウレタンまたはポリウレタンウレアが開示されている。特許文献１５、特許文献１６では、二種以上のジイソシアネート、特に二種以上の脂肪族系ジイソシアネート（脂環族系も含む）を用いることで材料のセグメント化が促進され、ミクロ相分離構造を形成することで、抗血栓性が向上することが開示されている。しかしながら、これらの材料は医療用に使用することを主目的にしながら、溶出物が多いことや、加工性、取り扱い性に欠ける欠点があった。
【特許文献１４】ＷＯ９８／４６６５９号公報（１頁〜７頁）
【特許文献１５】特開２０００−１２８９５０号公報（１頁〜２頁）
【特許文献１６】特開２０００−１２６５６６号公報（１頁〜２頁）
【００１４】
特許文献１７には物理的物性、とくに、弾性や柔軟性の改善を目的としてポリエーテルポリウレタンが開示されている。この技術においては、原料の一つであるポリオキシテトラメチレングリコールの特性を限定することで物性向上を目指しているが、しかしながら、これらの材料は医療用途を想定した生体に対する安全性を考慮していない。
【特許文献１７】ＷＯ０１／０１４４４４号公報（１頁〜３頁）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
本発明は、従来の技術において、問題のあった加工性、取り扱い性、物理的特性を改善し、かつ、好ましいその他の特性を同時に実現することのできる、医療用途のセグメント化ポリウレタンウレアを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明者らは、上記課題を解決するため、鋭意検討した結果、本発明に到達した。すなわち、本発明のセグメント化ポリウレタンウレアは、
１．構成成分として、少なくとも（１）〜（６）の全てを含み、
（１）分子内に荷電性基を含む構造を有する成分、または、荷電性基導入可能な構造を有する成分より選ばれる少なくとも１種の成分
（２）芳香族系ジイソシアネートからなる群より選ばれる少なくとも１種のジイソシアネート
（３）脂肪族系ジイソシアネートからなる群より選ばれる少なくとも１種のジイソシアネート
（４）ポリエーテルポリオール
（５）低分子量ジオールからなる群より選ばれる少なくとも１種の鎖延長剤
（６）低分子量ジアミンからなる群より選ばれる少なくとも１種の鎖延長剤
かつ、（７）（８）（９）を有することを特徴とするセグメント化ポリウレタンウレア。
（７）構成成分の全てのジオールの含水率が２％未満である
（８）低分子量ジオールと低分子量ジアミンを段階的に反応する
（９）保存安定性に優れる
２．荷電性基を含む成分が、下記化学式（１）の構造を有する１記載のセグメント化ポリウレタンウレア。
【化７】
2005171045.tif 000002
３．荷電性基を含む成分が、下記化学式（２）の構造を有する１または２記載のセグメント化ポリウレタンウレア。
【化８】
2005171045.tif 000003
［上記化学式（２）において、Ｒは炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。］
４．荷電性基を含む成分が、下記化学式（３）もしくは化学式（４）の構造を有する１〜３記載のセグメント化ポリウレタンウレア。
【化９】
2005171045.tif 000004
【化１０】
2005171045.tif 000005
［上記化学式（３）および化学式（４）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6は炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、それぞれ同じであっても異なっていてもよく、水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、それぞれ同じでもよく、異なっていてもよく、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ7は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基、または下記化学式（５）の構造を有する基である。ＸはＮ、Ｈ−Ｃもしくは下記化学式（６）の構造を有する基である。］
【化１１】
2005171045.tif 000006
【化１２】
2005171045.tif 000007
［式中、Ａは炭素数２〜１０のオキシアルキレン基であり、１種または２種以上のオキシアルキレン基が混在していてもよく、それらの結合の順はブロックでもランダムでもよい。またｎは１〜３０の整数である。Ｒ9、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。］
５．１記載のセグメント化ポリウレタンウレアを含有する医療用材料。
【発明の効果】
【００１７】
医療用途を目的としたセグメント化ポリウレタンウレアであって、特定の構成成分を特定の合成方法で合成することにより、本来の特性である生体適合性や抗血栓性、安全性を損なうことなく、さらに加工性、取り扱い性、物理的特性に優れたセグメント化ポリウレタンウレアを得ることが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明のセグメント化ポリウレタンウレアは主として、ジイソシアネート、ソフトセグメントとなるマクロポリオール、鎖延長剤の３成分から調製される。
【００１９】
本発明のセグメント化ポリウレタンウレアの構成成分の１つである分子内に荷電性基を含む構造を有する成分とは、分子内にイオン性の官能基を１つ以上有する化合物である。イオン性の官能基としては、第四級アンモニウム、カルボキシル基などがあるが、第四級アンモニウムを分子構造に含む成分がポリウレタン合成反応の妨げになり難いため好ましい。また荷電性基導入可能な構造を有する成分とは、分子内に簡単な反応によりイオン性の官能基に変換できる官能基を一つ以上有する化合物のことを意味し、具体的には第三級アンモニウムを分子内に含有する成分が好ましい。これら、分子内に荷電性基を持つ成分、または、分子内に荷電性基導入可能な構造を持つ成分が、該セグメント化ポリウレタンウレアの構成成分として１種類以上含まれていることを特徴とする。分子内に荷電性基を持つ成分、または、分子内に荷電性基導入可能な構造を持つ成分は２種類以上使用してもよい。分子内に荷電性基を持つ成分、または、分子内に荷電性基導入可能な構造を持つ成分をセグメント化ポリウレタンウレアの構成成分の１つとすることで、特殊な構造の化合物をポリウレタンウレアの側鎖に導入することが可能となる。
【００２０】
本発明のセグメント化ポリウレタンウレアの構成成分の１つである芳香族系ジイソシアネートは、比較的反応性が高いので、ポリウレタンおよびポリウレタンウレア調製時に、得られるポリウレタンおよびポリウレタンウレアの分子量が向上するため好ましい。しかしながら、その半面、重合反応のコントロールが難しく、しばしば反応中にゲル化することがある。
【００２１】
本発明のセグメント化ポリウレタンウレアの構成成分の１つである脂肪族系ジイソシアネートを原料とし、合成したポリウレタンは、着色の可能性が低い。ところが、反応性は芳香族系ジイソシアネートよりもやや劣り、ポリマー調製時には、より過酷な条件や、触媒の添加が必要となることがある。
【００２２】
本発明においては、ジイソシアネート成分として芳香族系ジイソシアネートと脂肪族系ジイソシアネートを併用することが好ましい。芳香族系ジイソシアネートと脂肪族系ジイソシアネートを併用することにより、セグメント化ポリウレタンの合成反応がスムーズに進行し、得られたセグメント化ポリウレタンは物理的特性に優れ、調製後の精製も効率よく行える。
【００２３】
本発明でいう芳香族系ジイソシアネートは、例えば、トリレンジイソシアネート、キシリレンジイソシアネート、フェニレンジイソシアネート、ナフタレンジイソシアネート、イソシアナトベンジルイソシアネート、４，４'−メチレンビス（フェニルイソシアネート）などが例示されるが、これらに限定されない。また、ジイソシアネートを形成する炭化水素骨格の水素原子が他の原子や官能基などで置換されていてもよい。これらのうち、４，４’−メチレンビス（フェニルイソシアネート）が入手が容易で、かつ、比較的反応性が良いので、特に好ましい。本発明に使用される芳香族系ジイソシアネートは二種類以上を混合して使用してもよい。
【００２４】
本発明でいう脂肪族系ジイソシアネートとは、例えば、エチレンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、デカメチレンジイソシアネート、ドデカメチレンジイソシアネート、３，３’−ジイソシアナトプロピルエーテル、シクロペンタンジイソシアネート、シクロヘキサンジイソシアネート、４，４’−メチレンビス（シクロヘキシルイソシアネート）などが例示されるが、これらに限定されない。また、ジイソシアネートを形成する炭化水素骨格の水素原子が他の原子や官能基などで置換されていてもよい。本発明のセグメント化ポリウレタンウレアの成分である脂肪族ジイソシアネートは、両末端にイソシアネート基を有する直鎖炭化水素ジイソシアネートであることが好ましい。具体的には例えば、エチレンジイソシアネート、トリメチレンジイソシアネート、テトラメチレンジイソシアネート、ペンタメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネート、デカメチレンジイソシアネート、ドデカメチレンジイソシアネートが例示されるが、これらに限定されない。ジイソシアネートを形成する炭化水素骨格の水素原子が他の原子や官能基などで置換されていてもよい。これらのうち、テトラメチレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネート、オクタメチレンジイソシアネートが好ましく、ヘキサメチレンジイソシアネートが入手が容易で、かつ反応性に優れていて特に好ましい。本発明に使用される脂肪族系ジイソシアネートは二種類以上を混合して使用してもよい。
【００２５】
本発明のセグメント化ポリウレタンウレアのソフトセグメント成分となるポリエーテルポリオールについては、一般的なポリウレタン類に使用されるポリエーテルポリオールが広く利用可能であるが、具体的にはポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリテトラメチレングリコールなどのポリエーテルジオールが例示される。これらのうち、ポリテトラメチレングリコールが医療用ポリウレタンとして実績があるので好ましい。また、本発明のセグメント化ポリウレタンウレアのソフトセグメント成分となるポリエーテルポリオールは、分子量分布が狭いこと、分子量が一定の範囲内であること、極端に高分子量の成分の含有率が低いこと、含水率が低いことが好ましい。具体的には、後記する条件のＧＰＣで分析した数平均分子量Ｍｎが１０００〜３０００が好ましく、１３００〜２８００がより好ましい。１５００〜２５００がさらに好ましい。数平均分子量が１０００未満では、ミクロ相分離が形成されにくいため、抗血栓性が劣ることがある。数平均分子量３０００超ではセグメント化ウレタンウレアの収率が低くなったり、精製効率が低下することがある。分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）は２．０以下が好ましく、１．７以下がより好ましく、１．５以下がさらに好ましい。分子量分布が２．０超ではセグメント化ポリウレタンの精製効率が悪く、相分離も曖昧で抗血栓性に劣る可能性がある。分子量分布の下限は理論的には１．０であるが、実用面で問題のないレベルで、かつ製造コストを抑える意味で１．１以上が好ましい。極端に高分子の成分とは分子量が１００００以上の成分のことを指す。ＧＰＣで測定した際の分子量が１００００以上のエリアの割合が２％未満であることが好ましい。より好ましくは１％未満である。分子量１００００以上のポリマーの含有率が２％以上有る場合は、セグメント化ポリウレタンの精製効率が低下し、安全性に問題が生じる可能性がある。このような特性を有するポリテトラメチレングリコールとして、例えば、保土谷化学社製ＰＴＧ２０００、ＢＡＳＦ社製ポリテトラメチレングリコール２０００、デュポン社製ポリテトラメチレングリコール２０００、三菱化学社製ポリテトラメチレングリコール２０００などの商品名で市販されているポリテトラメチレングリコールを使用するのが好ましい実施態様である。
【００２６】
加えて、ポリエーテルポリオール中の含水率は２質量％未満が好ましい。より好ましくは１．５質量％未満、さらに好ましくは１．０質量％未満である。特にウレタン調製時の水分の混入はウレタン結合の枝分れや反応停止の原因になり、本発明のセグメント化ポリウレタンウレアの安全性や保存安定性に不利となることがあるため、低く抑えることが好ましい。このような分子量が狭い範囲にあり、かつ含水率が低いポリエーテルポリオールを用いて調製したポリウレタンウレアは、ミクロ相分離形成がより規則正しく起こり、また、ウレタン結合が３次元的に複雑にならず、相溶性が良く取り扱い性が向上する。また構造が直線的であることから精製効率がよく、生体への安全性が高く、特に血液適合性により優れた性能を発揮するという特徴を発現できるのである。本発明に使用されるポリエーテルポリオールは、例えば、脱水処理、蒸留、カラムクロマトや相分離など一般的方法で精製を行っても良い。
【００２７】
本発明のセグメント化ポリウレタンウレアの鎖延長剤としては、低分子量ジオールからなる群、低分子量ジアミンからなる群よりそれぞれ１種ずつ以上選ばれることが好ましい。使用される低分子量ジオール、低分子量ジアミンは一般的なポリウレタン類に使用される鎖延長剤、および今後開発されるであろう鎖延長剤が広く利用可能である。具体的には、低分子量ジオールとしては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、テトラメチレングリコール、ペンタメチレングリコール、ヘキサメチレングリコール、オクタメチレングリコール、デカメチレングリコール、２，２−ジメチルトリメチレングリコール、１，４−ジヒドロキシシクロヘキサン、１，４−ジヒドロキシメチルシクロヘキサン、ジエチレングリコール、トリメチレングリコールなどが挙げられる。低分子量ジアミンとしては、例えば、エチレンジアミン、プロピレンジアミン、ブチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、キシリレンジアミン、フェニレンジアミン、４，４’−メチレンビス（フェニルアミン）など、さらには、ジヒドラジド（例えば、シュウ酸ジヒドラジド、マロン酸ジヒドラジド、コハク酸ジヒドラジド、アジピン酸ジヒドラジド、セバシン酸ジヒドラジド、イソフタル酸ジヒドラジド）など広義のジアミンなどが例示される。これらに限られず、低分子量ジオール、ジアミンとしては公知、新規あるいはポリウレタン類への適用例の有無に関わらず、全て適用することができる。低分子量ジオール、低分子量ジアミンそれぞれは単独で使用しても、２種以上混合して使用しても良い。
【００２８】
本発明のセグメント化ポリウレタンウレアは鎖延長剤として上記、低分子量ジオールと低分子量ジアミンを少なくとも一種ずつ用いることを特徴とする。さらに低分子量ジオールと低分子量ジアミンは、各々分割して添加することを特徴とする。添加の順序は、低分子量ジオールを添加し反応を進行させた後、続いて低分子量ジアミンの順序で鎖延長を段階的に添加して得ることを特徴とする。低分子量ジオールによって鎖延長されることで、生成した相互作用が比較的穏やかなウレタン結合が、高分子鎖中にあって局在化し、低分子量ジアミンによって鎖延長されることで生成した相互作用の強いウレア結合が分散して存在する構造をとることで、高分子鎖間の相互作用はウレア結合が局在化する場合や、ウレタン結合とウレア結合がランダムに存在する場合に比べて、穏やかになる。そのため機械的強度や耐分解性の他、他の基剤への相溶性も改善され、医療用材料への応用にはより好ましい特性を実現できる。
【００２９】
本発明のセグメント化ポリウレタンウレアに使用されるジオールの含水率は十分に低いことが好ましい。ジオール化合物には、吸湿性のものがあり、秤量時の容器の開閉やその回数、実験室の湿度、保存期間、保存場所に影響して、十分な管理を怠ると含水率が高くなり、このような原料を使用すると、目的の反応が進行せず、低分子量化やゲル化を招く結果となる。特に吸湿性の原料の含水率の管理が目的とするセグメント化ポリウレタンウレアを得るために重要なポイントとなる。原料への吸湿を防止するには、保存環境を低湿度にすることや、窒素雰囲気下にすることが好ましい。また容器の開閉時や秤量時、反応は窒素雰囲気下で行うことが好ましい。含水率の高くなった原料は、例えば、モレキュラーシーヴなどで脱水した後、蒸留するなどの再精製を行うことで、含水率を低くすることが可能である。具体的には、本発明のセグメント化ポリウレタンウレアに使用されるジオールの含水率は２質量％未満であることが好ましい。より好ましくは１．５質量％未満、さらには１．０質量％未満が好ましい。含水率が２質量％以上である場合には、イソシアネート基と水が反応し、ウレア結合を形成し、さらにこのウレア結合にイソシアネートが反応するという副反応により、ゲル化し、取り扱い性、安全性や安定性が低下する原因となる。
【００３０】
本発明においては、ジイソシアネート、ポリエーテルポリオール、鎖延長剤以外の成分を添加してセグメント化ポリウレタンウレアを調製してもよい。例えば、医療用材料への応用を念頭に、ヘパリン固定化用に第３級アミノ基含有ジオールを添加する方法、細胞膜構成成分であるホスホリルコリン類次構造を有するジオールを添加する方法、さらに、気体透過性材料への応用を念頭にポリジメチルシロキサンジオールを添加する方法などが例示される。
【００３１】
特に、下記化学式（７）もしくは、下記化学式（８）に示したホスホリルコリン類似構造含有ジオールを原料の一つとして使用する方法は、得られる材料の血液適合性を向上させるのに有効である。
【化１３】
2005171045.tif 000008
【化１４】
2005171045.tif 000009
［上記化学式（７）および化学式（８）において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6は炭素数１〜１０のアルキレン基、炭素数６〜１２のアリーレン基、または炭素数７〜１５のアラルキレン基であり、それぞれ同じであっても異なっていてもよく、水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ8は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、それぞれ同じでもよく、異なっていてもよく、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。Ｒ7は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基、または下記化学式（９）の構造を有する基である。ＸはＮ、Ｈ−Ｃもしくは下記化学式（１０）の構造を有する基である。］
【化１５】
2005171045.tif 000010
【化１６】
2005171045.tif 000011
［式中、Ａは炭素数２〜１０のオキシアルキレン基であり、１種または２種以上のオキシアルキレン基が混在していてもよく、それらの結合の順はブロックでもランダムでもよい。またｎは１〜３０の整数である。Ｒ9、Ｒ10は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または炭素数７〜１５のアラルキル基であり、各基の水素原子は他の原子や官能基で置換されていてもよい。］
【００３２】
本発明のセグメント化ポリウレタンウレアの重合方法は、先に記述した鎖延長反応以外については、特に限定されないが、例えば、次のような方法が例示される。分子中に第四級アンモニウムを含有するジオールと脂肪族系ジイソシアネートとを適当な溶媒中で混合して反応させ、これに芳香族系ジイソシアネートを続いて反応させたのち、ポリエーテルポリオールを反応させプレポリマーを調製する。ここに、低分子量ジオールを少量ずつ添加し、ある程度まで高分子量化した後、さらに低分子量ジアミンを添加して高分子量のポリウレタンウレアを得る。この際、ジオールと脂肪族系ジイソシアネートとの反応と、その後の芳香族系ジイソシアネートの反応とでは、一般に芳香族系ジイソシアネートは脂肪族系ジイソシアネートよりも活性が高いので、脂肪族系ジイソシアネートの反応温度を芳香族ジイソシアネートの反応温度よりも高く設定することが好ましい。脂肪族系ジイソシアネートの反応に好適な温度のまま、芳香族系ジイソシアネートを添加すると反応が急激に進行しゲル化を招く恐れがある。芳香族系ジイソシアネートの反応に好適な温度で脂肪族系ジイソシアネートの反応を行うと反応が十分に進行せず、得られるポリウレタンウレアの収率が著しく低く、また、材料として利用し難い物性になってしまう可能性がある。また、使用する原料や溶媒はより純度が高いものが好ましく、特に含水量は全ての原料、溶媒について低い方が好ましい。さらに、原料の秤量、添加、反応中は吸湿を避けるため、窒素雰囲気下で行い、空気とできるだけ接触しないことが好ましい条件である。
【００３３】
製造方法を具体的に示すが、以下の条件は本発明を制限するものではない。脂肪族系ジイソシアネートと芳香族系ジイソシアネートの使用比率は、モル比で脂肪族系ジイソシアネート／芳香族系ジイソシアネート＝９／１〜１／９、より好ましくは２／８〜７／３、さらに好ましくは２／８〜６／４である。脂肪族系ジイソシアネートと芳香族系ジイソシアネートを適度な比率で併用することにより、速やかな反応進行と着色の回避が両立できる。脂肪族系ジイソシアネートを反応させる時の反応温度は４０℃〜１２０℃、より好ましくは５０℃〜１１０℃である。芳香族ジイソシアネートを反応させるときの反応温度は２０℃〜１００℃、より好ましくは３０℃〜８０℃であり、脂肪族系ジイソシアネートとの反応温度よりも低いことが好ましい。
【００３４】
鎖延長剤として使用される低分子量ジオールと低分子量ジアミンの比率は、モル比で低分子量ジオール／低分子量ジアミン＝９９／１〜５０／５０、より好ましくは９８／２〜６０／４０、さらに好ましくは、９７／３〜７０／３０である。低分子量ジオールがこれ以上少ないとポリウレタンウレアの溶媒への溶解性や他の材料への相溶性が悪化する可能性があり、これよりも多いと反応中にゲル化を招き、機械的強度や耐分解性が低下したり、精製工程での生成効率が低下する可能性がある。
【００３５】
反応に使用される溶媒も特に限定されないが、原料に対して不活性であり、原料の溶解性に優れるものが好ましい。具体的には、例えば、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、トルエンなどが例示され、なかでも、ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＮＭＰが好ましい。溶媒は単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。脱水処理、蒸留などの精製過程を経たのもでも良い。また無溶媒で反応を行う方法も適用できる。
【００３６】
本発明のセグメント化ポリウレタンウレアを合成する際には、重合反応を効率よく進めるために重合触媒を使用してもよい。重合触媒としては、例えば、ジブチルジラウリン酸スズなどのスズ系触媒、テトラブトキシチタンなどのチタン系触媒などが例示される。
【００３７】
本発明のセグメント化ポリウレタンウレアをより安全なポリマーとするには、ポリマーを調製後、十分な洗浄を行うことが有効な手法の一つである。具体的には、例えば、温水中に浸漬、撹拌しながら不純物を除去する手法が採用され得る。この際、温水の温度は４０℃〜９５℃、より好ましくは５０℃〜９０℃、さらに好ましくは６０℃〜８０℃であり、洗浄時間は３０分〜４８時間、より好ましくは６０分〜２４時間、さらに好ましくは９０分〜１２時間である。また、ポリマーの洗浄温水に対する浴比は１ｇ／１０ｍｌ〜１ｇ／５００ｍｌ、好ましくは１ｇ／２０ｍｌ〜１ｇ／４００ｍｌ、さらに好ましくは１ｇ／５０ｍｌ〜１ｇ／２００ｍｌである。これ以下の低温、短時間の洗浄では不純物の除去効果が十分でなく、これ以上の高温、長時間の洗浄ではポリマーの分解、劣化を招く恐れがある。また、これ以下の浴比ではポリマーが洗浄温水に十分に浸かりにくいため効果が十分に得られにくく、これ以上の浴比では多量の洗浄温水を使用することになり効率的でない。洗浄に有機溶媒を用いる手法も利用し得るが、溶媒残存の可能性や洗浄溶媒の処理などの観点から、上記の通り温水で洗浄することがより好ましい。このような洗浄工程によって、未反応のモノマー、オリゴマー、反応溶媒が除去される。
【００３８】
本発明のセグメント化ポリウレタンウレアは単独で使用してもよく、また、ブレンド、コーティング、グラフト化、共重合などの方法で他の素材に添加することも可能である。また本発明のセグメント化ポリウレタンウレアを基剤としてブレンド、コーティング、グラフト化、共重合などの方法により改質することも可能である。
【００３９】
ポリウレタン類はＰＶＣなどとは異なり、特に添加剤を加えることなく、求める機械的特性を実現できるのが大きな特徴であるが、本発明のセグメント化ポリウレタンウレアは敢えて添加剤を加えることも制限されない。例えば、材料に抗菌性を付与する目的で抗菌剤をブレンドすることも可能である。抗菌剤の種類は特に限定なく、例えば、無機系や有機系のものが使用できる。
【００４０】
本発明のセグメント化ポリウレタンウレアは、保存安定性に優れていることが特徴である。ここでいう保存安定性とは、セグメント化ポリウレタンウレアを開封状態で、４０℃、相対湿度７５％の条件で半年間保存した後のセグメント化ポリウレタンウレア４．００ｇを生理食塩水２０．００ｍｌに浸漬し５０℃にて７２時間の抽出操作を行い、この抽出液中の総有機炭素量（ＴＯＣ）を、測定することで評価する。保存安定性に優れている場合は、保存期間中のポリウレタン中の分子鎖の分解が見られず、上記抽出条件で抽出されるモノマーやオリゴマーが生成しないので、ＴＯＣ値は低値を示す。逆に保存安定性に優れていない場合は、保存中に分子鎖が切断されることにより、ＴＯＣ値は保存前と比較して極端に大きな値となる。生体への安全性を考慮した上で、保存後のＴＯＣ値は４００ｐｐｍ以下であることが好ましい。より好ましくは３５０ｐｐｍ以下、さらに好ましくは３００ｐｐｍ以下である。
【００４１】
長期間の保存安定性は、以下の理由で達成できたと考えられる。すなわち、セグメント化ポリウレタンウレア重合反応において、原料を段階的に添加することで目的の反応を序々に進行させるという反応条件の最適化により副反応を抑制できること、さらに、原料の含水率の管理により、水による副反応を抑制できること、重合反応後のセグメント化ポリウレタンウレアの精製条件を最適化し、未反応のモノマー、オリゴマー、反応溶媒などを除去することである。セグメント化ポリウレタンウレアの安定性が悪いということは、保存中にポリマーの分子鎖が切断されているということを意味している。ポリマーの分子の切断反応は空気中の水分やポリマー中に含まれる水分、未反応物質、溶剤などが原因で起こると考えられる。またポリマー分子の切断反応は、分子鎖末端からと、分子鎖中からの両方が考えられるが、より起こり易い反応は分子鎖末端からと考えられる。従って、分子鎖末端からのポリマーの分解を防ぐには、ポリマー中の分子鎖末端の数を減らすことが効果的であり、すなわち、オリゴマーや、枝分れ構造の存在は分子鎖末端を増やす方向に影響するので、オリゴマーや枝分れ構造生成などの副反応を抑制することは、ポリマーの分子鎖末端からのポリマー分解を抑制することにつながる。また、分子鎖中の分解反応については、高分子よりも低分子の方が容易に起こると考えられるので、生成物中のオリゴマーを除去することはポリマー鎖中の分解を抑制することに効果があると考えられる。得られたセグメント化ポリウレタンウレアの精製を強化することは、ポリマーの分解反応の原因となる未反応のモノマー、オリゴマー、反応溶媒を取り除くことを意味するので、ポリマーの分解反応を抑制することにつながる。
【００４２】
通常、セグメント化ポリウレタンウレアは精製後、目的に応じて成形加工され、製品とする。これらの製品は使用されるまでに、不特定の保存期間や使用期間が存在すると考えられる。
セグメント化ポリウレタンウレアの保存安定性が良くなると、長期間保存しても、ポリマーが分解しないということであるので、保存による物性の変化がないと考えられる。物性は、強度や弾性などの物理的な性質、血液適合性などの生化学的な性質の両方のことであり、保存により、これらの性質が変化しないということは、製品の強度や生体組織への適合性に対して信頼が高いことを意味する。またポリマーが分解しないということは、使用した際の溶出物量が保存前と変わらないということであるので安全性が高いということを意味する。
【００４３】
本発明のセグメント化ポリウレタンウレアは、高分子鎖中に荷電性基を含む構造もしくは荷電性基導入可能な構造を持つ。荷電性基導入可能な構造はポリウレタンウレア調製時もしくは調製後に荷電性基に化学反応により変換することができる。荷電性基にはポリウレタンウレア調製時もしくは調製後に化学反応により置換基を導入することが可能となる。例えば、イオン結合でヘパリンを結合させたり、ホスホリルコリン構造を導入することができ、生体適合性、血液適合性、抗血栓性を積極的に持たせることができる。また、本発明のセグメント化ポリウレタンウレアは、脂肪族系ジオールと芳香族系ジオールを併用して調製されることから、速やかに反応できるとともに、着色問題が回避できる。さらに、本発明のセグメント化ポリウレタンウレアは低分子量ジオールによって、鎖延長されることで生成した相互作用が比較的穏やかなウレタン結合が高分子鎖中に局在化して、比較的長いポリウレタン鎖に適度に分散してウレア結合が導入されている。この構造をとることで、本発明のセグメント化ポリウレタンウレアには、機械的特性、易加工性などポリウレタン類が本来有する特性の他、成形加工時の熱に対して安定で分解物が少なく、より優れた安定性、安全性を実現することが可能である。本発明のセグメント化ポリウレタンウレアのソフトセグメントを構成する特定の範囲の分子量のポリエーテルポリオールは、血液適合性と安全性とを飛躍的に向上させる。これは、特定の範囲の分子量のポリエーテルポリオールを使用することで、ウレタン重合反応の副反応の抑制、ミクロ相分離がより規則正しくなることや、洗浄工程の効率が向上するためと考えられる。また、原料であるジオールの含水率を低くすることにより、反応効率を向上させ、安全性面においてもより高いセグメント化ポリウレタンウレアが得られる。
【００４４】
このような利点を生かして、本発明のセグメント化ポリウレタンウレアは、従来ポリウレタン類が応用されていたあらゆる用途はもちろんのこと、特に医療用材料として広く利用される。具体的には、例えば、血液透析膜や血漿分離膜、血液中老廃物の吸着材、人工肺用膜、血管内バルーン、血液バッグ、カテーテル、カニューレ、シャント、血液回路などの医療用具の主基材、改質用添加剤、積層材、コーティング材などが例示される。
【実施例】
【００４５】
以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４６】
（分子量測定）
ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ、島津製作所製）により分子量を測定した。カラムはＳｈｏｄｅｘ  ＡＤ−８０３／Ｓ、ＡＤ−８０４／Ｓ、ＡＤ−８０６／Ｓ、ＡＤ−８０２／Ｓを直列に連結した。カラムオーブンの温度を５０℃に設定し、臭化リチウム０．１％を添加したＤＭＦを移動相とし１ｍｌ／ｍｉｎの流速で測定した。サンプルは５ｍｇ〜１０ｍｇの濃度になるように移動層と同じ溶媒で溶解した。検出器は示差屈折計、試料注入量は５０μｌである。分子量はポリエチレングリコール分子量マーカーで作成した検量線により算出した。
【００４７】
（含水率の測定）
含水率はカールフィッシャー水分計（京都電子工業製ＭＫＡ−２１０）で測定した。脱水剤としてクロロホルム、メタノール混合液を使用した。
【００４８】
（溶出物試験）
「透析型人工腎臓装置承認基準」昭和５８年６月２０日厚生省薬務局長通知に記載された透析膜の溶出物試験にある抽出条件に準拠して、サンプル１．５ｇを注射用蒸留水１５０ｍｌに浸漬し７０℃にて１時間の溶出操作を行った。この溶出液を用いて、血液回路の品質及び試験にある溶出物試験の項目のうち、紫外吸収スペクトル（ＵＶ）について評価した。なお人工腎臓装置承認基準では、本条件での規格を０．１以下としている。
【００４９】
（抽出液のＴＯＣ測定）
ＡＳＴＭ  Ｆ７５０−８２に記載された、急性全身毒性試験の方法に準拠して、ポリマーＡ４．００ｇを生理食塩水２０．００ｍｌに浸漬し５０℃にて７２時間の抽出操作を行った。この抽出液中の総有機炭素量（ＴＯＣ）を、島津製作所製全有機体炭素計ＴＯＣ−５０５０Ａにより測定した。
【００５０】
（保存安定性試験）
合成したサンプルを紙製の封筒に入れ、４０℃、相対湿度７５％の高温恒湿器内で６ヶ月保存したものについて、上記溶出液のＴＯＣと同様の方法で抽出液のＴＯＣを測定した。
【００５１】
（溶解性評価）
セグメント化ポリウレタンを０．５質量％の濃度になるようにＮＭＰに溶解する。溶解温度は１００℃に設定し、撹拌する。４時間後、完全に溶解するかどうかを調べた。溶解の判定基準は濁度測定にて行い、Ｏ．Ｄ．が０．３以下を溶解とした。
【００５２】
（相溶性評価）
セグメント化ポリウレタン０．６ｇ、ポリエーテルスルホン２０ｇにＮＭＰ：トリエチレングリコール（ＴＥＧ）比を６：４とし、全体を１００ｍｌとした。この混合液を１００℃で８時間撹拌し、室温に冷却後、濁度を測定した。Ｏ．Ｄ．が０．３未満で○、０．３以上で×とした。
【００５３】
（着色評価）
精製、乾燥したセグメント化ポリウレタン、および、４０℃、相対湿度７５％下で３ヶ月保存したセグメント化ポリウレタンの色調を目視で調べた。同サンプルの−２０℃冷凍保存品と比較して明らかに変色している場合のみを着色性有りと判定した。
【００５４】
（抗血血栓性（抗血漿凝固性）の評価）
市販ポリウレタン（Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（商品名）、以下ＰＵと略記する）をＮＭＰに溶解して５％溶液とした。このＰＵ溶液１０００ｇに対し、セグメント化ポリウレタン５．００ｇを加えて、一様な懸濁液とした。このブレンド溶液２０ｇを水平に保った１２ｃｍ×１２ｃｍのガラス板上に均一に載せ、４０℃で８時間窒素気流下で乾燥後、４０℃で減圧乾燥を１５時間行い、厚さ約６０μｍのフィルムを得た。フィルムをガラスシャーレ上に乗せ、３７℃の恒温水槽に設置した。このフィルム上にクエン酸加牛血漿１００μｌを滴下し、０．０２５ｍｏｌ／ｌの塩化カルシウム水溶液１００μｌを加えて、液が混和するように穏やかに振盪した。塩化カルシウム水溶液を添加した時点から血漿が凝固（血漿が動かなくなる時点）までの経過時間を測定し、同様の操作をガラス上で行った場合の血漿凝固に要した時間で割り、相対凝固時間として表した。
【００５５】
（中空糸膜の破断強力、降伏強力の測定）
(1)乾燥中空糸膜の場合
有効試料長１０ｃｍの中空糸膜試験片をクロスヘッドを１０ｃｍ／分で引張試験を実施し測定した。測定には、東洋ボールドウイン製テンシロンＵＴＭIIを用いた。中空糸は１本のモジュールから３０本をランダムにサンプリングして測定し、最低値を評価結果とした。
(2)湿潤中空糸膜の場合
引張特性の測定はインストロンエンジニアリングコーポレーション社製インストロン（モデルＮｏ．ＴＭ）で、３７℃の水中で行った。チャック間距離は５ｃｍ、引張速度は５ｃｍ／分とした。中空糸は１本のモジュールから３０本をランダムにサンプリングし測定し、最低値を評価結果とした。
【００５６】
（中空糸膜の曲げ強度（剛直性）の測定）
中空糸膜２４本について、曲率０．５／ｃｍまで屈曲した際の応力を測定した。曲げモーメントは糸一本あたりに換算した。測定にはＫＥＳ（ＫＡＷＡＢＡＴＡ'Ｓ  ＥＶＡＬＵＡＴＩＯＮ  ＳＹＳＴＥＭ）曲げ試験機（ＫＡＴＯ  ＩＲＯＮ  ＷＯＲＫＳ  ＣＯ．  ＬＴＤ．製）を使用した。
【００５７】
（中空糸膜の内径、膜厚の測定）
中空糸膜を長さ方向に対して垂直に鋭利な剃刀でカットし、断面を倍率２００倍で顕微鏡で観察した。内径値と外径値をそれぞれｎ＝５で測定し、平均値を算出した。
膜厚［μｍ］＝｛（外径）−（内径）｝／２
【００５８】
（ダイアライザーの血液循環試験）
膜面積１．５ｍ2のダイアライザーを生理食塩水１Ｌで洗浄した後、ＡＣＤ添加牛血液（ヘマトクリット３０％、総タンパク質濃度６．５ｇ／ｄＬ、３７℃）２Ｌを２００ｍｌ／ｍｉｎで流し、２０ｍｌの条件で濾過、ダイアライザーからの流出血液と濾液をリザーバーに戻す循環テストを４時間実施した。血液循環前、循環終了後で血小板数を計測するとともに、循環試験終了後のダイアライザー中の残血中空糸の本数を計測した。循環後の血小板減少率を循環前の血小板数＝１００％として算出した。
【００５９】
（チューブのはさみ試験）
市販ポリウレタン（Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（商品名））をＮＭＰに溶解して５％に調製した溶液１０００ｇに対し、セグメント化ポリウレタン５．００ｇを加えて、一様な懸濁液とした。このブレンド溶液を内面にコーティングし、減圧乾燥したチューブを鉗子ではさみ、１０分経過後のコーティング層を観察した。接着性、剥離、傷、ひび割れなどの状態を調べた。
【００６０】
実施例１（セグメント化ポリウレタンウレアの調製（高分子Ａ））
下記化学式（１１）に示す化合物（以下コリンジオールと略記する）：５．０ｇ（含水率０．７％）をセパラブルフラスコに窒素雰囲気下で秤量し、蒸留したＮＭＰ（三菱化学製）：１２５．０ｍｌに溶解させた。以下の反応工程は全て窒素雰囲気下で行った。溶液を７５℃に加熱し、ＨＤＩ（和光純薬製）：２７．２ｇを加え１時間撹拌した。反応温度を４０℃に下げた後、ＭＤＩ（日本ポリウレタン製）：９４．４ｇを加え、４０℃で１時間撹拌した。このときの、脂肪族系ジオールと芳香族系ジオールのモル比は、３：７であった。数平均分子量１９３０のＰＴＭＧ（三菱化学社製ポリテトラメチレンエーテルグリコール２０００  分子量分布：１．２９、分子量１００００以上のポリマーの含有率：０．５％未満、含水率：０．１％以下）１７．２ｇをＮＭＰ：５５ｍｌに溶解してから添加、４０℃で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ＢＤ（ナカライテスク製）：３９．０ｇ（含水率：０．１５％）をＮＭＰ：４００ｍｌに溶解し、４時間かけて添加した。反応液にＮＭＰ：６００ｍｌ添加、撹拌し、ＰＤＡ（ナカライテスク製）：２．０ｇをＮＭＰ：２００ｍｌに溶解して３０分かけて添加した。この時のＢＤとＰＤＡの比は９５：５であった。反応液を室温にもどし、さらにＮＭＰ：２００ｍｌを加えて希釈した。反応液を水中で回収し、７０℃の温水で６時間、精製した。この時の高分子と洗浄水との浴比は１：５０であった。固形分を濾過し６０℃で減圧乾燥し、高分子Ａを得た。収率は４９．１％であった。
【化１７】
2005171045.tif 000012
【００６１】
得られた高分子Ａについて、分子量測定、溶出物試験、ＴＯＣ測定、溶解性、相溶性、着色を調べた。結果を表１に示す。
【００６２】
得られた高分子Ａについて、フィルムを作製し抗血栓性評価を行った。結果を表２に示す。
【００６３】
（ポリマーＡを含む医療用具（ダイアライザー）の作製）
高分子体としてポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル４８００Ｐ）１８ｗｔ％、溶媒としてＮＭＰ（三菱化学製）６３．８ｗｔ％、非溶媒としてトリエチレングリコール（三井化学社製）１６ｗｔ％、親水化剤としてポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製、コリドンＫ９０）１ｗｔ％にリン含有ポリマーＢ  ０．１８ｗｔ％を添加し５０℃にて３時間撹拌溶解し、１時間静置脱泡した後、焼結フィルターにて、未溶解物を除去し紡糸原液を得た。スリット外径３００μｍ、スリット内径２００μｍ、内液吐出孔径１００μｍのチューブインオリフィス型のノズルの外側スリットより紡糸原液を、内液吐出孔より水５０ｗｔ％、ＮＭＰ４０ｗｔ％、トリエチレングリコール１０ｗｔ％の内液を吐出した。ノズルから吐出した紡糸原液は３０ｃｍの空中走行を経て、ノズル直下の凝固浴に導いた。凝固液は水８０ｗｔ％、ＮＭＰ１６ｗｔ％、トリエチレングリコール４ｗｔ％で温度は６０℃とした。紡糸した中空糸膜は水洗後、乾燥し、ワインダーにて巻き取った。巻き取り速度は１５ｍ／ｍｉｎであった。得られた中空糸膜を約１００００本束ね、膜面積１．５ｍ2の血液浄化用ダイアライザーを組み立てた。
【００６４】
得られた中空糸膜について、破断強力、降伏強力、曲げ強度、内径、膜厚を測定した。結果を表３に示す。
【００６５】
得られたダイアライザーについて、血液循環試験を実施した。結果を表３に示す。
【００６６】
（リン含有ポリマーＡを含む医療用具の作製）
高分子体として市販の医療用ポリウレタン（Ｔｅｃｏｆｌｅｘ）5重量部、溶媒としてＮＭＰ５００重量部、リン含有ポリマーＡ  ０．５重量部を加え１００℃にて３時間撹拌溶解した。１時間静置して脱泡した後、リン含有ポリマー−高分子体混合溶液を得た。この混合溶液をＰＶＣ製の医療用チューブの内側に均一に塗布し、減圧乾燥にて溶媒を完全に除去した。得られたコーティングチューブを５０℃の温水で１時間洗浄後、再び減圧乾燥して医療用具（チューブ）を得た。
【００６７】
得られたコーティングチューブについて、はさみ試験を実施した。結果を表４に示す。
【００６８】
実施例２（セグメント化ポリウレタンウレアの調製（高分子Ｂ））
コリンジオール：５．０ｇ（含水率０．８質量％）をセパラブルフラスコに窒素雰囲気下で秤量し、蒸留したＮＭＰ：１２５．０ｍｌに溶解させた。以下の反応工程は全て窒素雰囲気下で行った。溶液を７５℃に加熱し、ＨＤＩ：４５．３ｇを加え１時間撹拌した。反応温度を４０℃に下げた後、ＭＤＩ：６７．５ｇを加え、４０℃で１時間撹拌した。このときの、脂肪族系ジオールと芳香族系ジオールのモル比は、５：５であった。数平均分子量１７９０のＰＴＭＧ（保土谷化学社製ＰＴＧ２０００  分子量分布：１．２６、分子量１００００以上のポリマーの含有率：０．５質量％未満、含水率：０．１質量％以下）３６．３ｇをＮＭＰ：５５ｍｌに溶解してから添加、４０℃で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ＢＤ：３７．９ｇ（含水率：０．１５質量％）をＮＭＰ：４００ｍｌに溶解し、４時間かけて添加した。反応液にＮＭＰ：６００ｍｌ添加、撹拌し、ＰＤＡ：２．０ｇをＮＭＰ：２００ｍｌに溶解して３０分かけて添加した。この時のＢＤとＰＤＡの比は９５：５であった。反応液を室温にもどし、さらにＮＭＰ：２００ｍｌを加えて希釈した。反応液を水中で回収し、７０℃の温水で６時間、精製した。この時の高分子と洗浄水との浴比は１：５０であった。固形分を濾過し６０℃で減圧乾燥し、高分子Ｂを得た。収率は５２．３％であった。
【００６９】
得られた高分子Ｂについて、実施例１同様の評価を行った。結果を表１〜４に示す。
【００７０】
実施例３（セグメント化ポリウレタンウレアの調製（高分子Ｃ））
コリンジオール：５．０ｇ（含水率０．７質量％）をセパラブルフラスコに窒素雰囲気下で秤量し、蒸留精製したＮＭＰ：１２５．０ｍｌに溶解させた。以下の反応工程は全て窒素雰囲気下で行った。溶液を７５℃に加熱し、ＨＤＩ：３６．３ｇを加え１時間撹拌した。反応温度を４０℃に下げた後、ＭＤＩ：８０．９ｇを加え、４０℃で１時間撹拌した。このときの、脂肪族系ジオールと芳香族系ジオールのモル比は、４：６であった。数平均分子量１９８０のＰＴＭＧ（ＢＡＳＦ社製ポリテトラメチレンエーテルグリコール２０００  分子量分布：１．２７、分子量１００００以上のポリマーの含有率：０．５質量％未満、含水率：０．１質量％以下）６３．５ｇをＮＭＰ：５５ｍｌに溶解してから添加、４０℃で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ＢＤ：３６．９ｇ（含水率：０．１５質量％）をＮＭＰ：４００ｍｌに溶解し、４時間かけて添加した。反応液にＮＭＰ：６００ｍｌ添加、撹拌し、ＰＤＡ：１．９ｇをＮＭＰ：２００ｍｌに溶解して３０分かけて添加した。この時のＢＤとＰＤＡの比は９５：５であった。反応液を室温にもどし、さらにＮＭＰ：２００ｍｌを加えて希釈した。反応液を水中で回収し、７０℃の温水で６時間、精製した。この時の高分子と洗浄水との浴比は１：５０であった。固形分を濾過し６０℃で減圧乾燥し、高分子Ｃを得た。収率は５２．７％であった。
【００７１】
得られた高分子Ｃについて、実施例１同様の評価を行った。結果を表１〜４に示す。
【００７２】
比較例１（セグメント化ポリウレタンウレアの調製（高分子Ｄ））
数平均分子量１７９０のＰＴＭＧ（保土谷化学社製  ＰＴＧ２０００  分子量分布：１．２６、分子量１００００以上のポリマーの含有率：０．５質量％未満、含水率：０．１質量％以下）：１８．７ｇをセパラブルフラスコに秤量し、ＮＭＰ：５０ｍｌを加えて溶解させた。以下の操作は全て窒素雰囲気下で行った。溶液を７５℃に加熱し、ＨＤＩ：７．３ｇを加え１時間撹拌した。反応温度を５５℃に下げ、ＭＤＩ：２５．４ｇ加え５５℃で１時間撹拌した。このときの、脂肪族系ジオールと芳香族系ジオールのモル比は、３：７であった。ＮＭＰ８０ｍｌを加え、希釈したＢＤ（含水率：０．１５質量％）：１０．０ｇを１時間かけて加えた。反応液を０℃まで冷却し、ＮＭＰ５０ｍｌに溶解したＰＤＡ：０．９ｇを３０分かけて添加し、さらにＮＭＰ：５０ｍｌで反応液を希釈した。反応液を室温に戻し、一晩撹拌した。反応液を水中から回収し、７０℃の温水で６時間洗浄を行った。固形分を濾過で回収し、６０℃で減圧乾燥しポリマーＣを得た。この時の高分子と洗浄水との浴比は約１：８０であった。固形分を濾過し６０℃で減圧乾燥し、高分子Ｄを得た。収率は７４．１％であった。
【００７３】
得られた高分子Ｄについて、実施例１同様の評価を行った。結果を表１〜４に示す。
【００７４】
実施例と比較して、ポリウレタン側鎖に抗血栓性を発揮する構造がないことから、血液凝固に関する、相対凝固時間が短く、血液灌流試験においても血小板吸着率が高く、従って残血糸本数も多く、血液適合性が比較的低い結果であった。
【００７５】
比較例２（セグメント化ポリウレタンの調製（高分子Ｅ））
コリンジオール：１．３ｇ（含水率０．８質量％）をセパラブルフラスコに窒素雰囲気下で秤量し、蒸留したＮＭＰ：１７．０ｍｌに溶解させた。以下の反応工程は全て窒素雰囲気下で行った。溶液を７５℃に加熱し、ＨＤＩ：２２．７ｇを加え３時間撹拌した。このときの、脂肪族系ジオールと芳香族系ジオールのモル比は、１０：０であった。数平均分子量１７００のＰＴＭＧ（和光純薬社製  ポリテトラメチレンオキシド２０００  分子量分布：１．２２、分子量１００００以上のポリマーの含有率：０．５質量％未満、含水率：０．１質量％以下）３．５ｇをＮＭＰ：１９ｍｌに溶解してから添加、４０℃で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ＢＤ：１０．３ｇ（含水率：０．１５質量％）をＮＭＰ：１００ｍｌに溶解し、４時間かけて添加した。反応液にＮＭＰ：１５０ｍｌ添加、撹拌した。この時のＢＤとＰＤＡの比は１００：０であった。反応液を室温にもどし、さらにＮＭＰ：５０ｍｌを加えて希釈した。反応液を水中で回収し、７０℃の温水で３時間、精製した。この時の高分子と洗浄水との浴比は約１：５０であった。固形分を濾過し６０℃で減圧乾燥し、高分子Ｅを得た。収率は３５．６％であった。
【００７６】
得られた高分子Ｅについて、実施例１同様の評価を行った。結果を表１〜４に示す。
【００７７】
ジオール成分が脂肪族系の１種類、鎖延長剤も１種類であったため、反応のコントロールが困難であり、収率が極めて低く、ポリマーの保存中に黄変するなど、保存安定性に問題があった。また、ポリマーが三次元的に複雑な構造になっているためか、精製効率が悪く、ＴＯＣ値が高く、すなわち、溶出物が多く医療用途として安全性に欠けるものと考えられる。また、中空糸にした際に物理的強度が低かったことから、相溶性が十分でないと考えられる。
【００７８】
比較例３（セグメント化ポリウレタンウレアの調製（高分子Ｆ））
コリンジオール：５．０ｇ（含水率２．１質量％）をセパラブルフラスコに窒素雰囲気下で秤量し、蒸留したＮＭＰ：１２５．０ｍｌに溶解させた。以下の反応工程は全て窒素雰囲気下で行った。溶液を７５℃に加熱し、ＨＤＩ：２７．２ｇを加え１時間撹拌した。反応温度を４０℃に下げた後、ＭＤＩ：９４．４ｇを加え、４０℃で１時間撹拌した。このときの、脂肪族系ジオールと芳香族系ジオールのモル比は、３：７であった。数平均分子量１７００のＰＴＭＧ（和光純薬社製  ポリテトラメチレンオキシド２０００  分子量分布：１．２２、分子量１００００以上のポリマーの含有率：０．５質量％未満、含水率：０．１質量％以下）１７．１ｇをＮＭＰ：５５ｍｌに溶解してから添加、４０℃で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ＢＤ：３９．１ｇ（含水率：０．５質量％）をＮＭＰ：４００ｍｌに溶解し、４時間かけて添加した。反応液にＮＭＰ：６００ｍｌ添加、撹拌し、ＰＤＡ：２．１ｇをＮＭＰ：２００ｍｌに溶解して３０分かけて添加した。この時のＢＤとＰＤＡの比は９５：５であった。反応液を室温にもどし、さらにＮＭＰ：２００ｍｌを加えて希釈した。反応液を水中で回収し、７０℃の温水で６時間、精製した。この時の高分子と洗浄水との浴比は約１：５０であった。固形分を濾過し６０℃で減圧乾燥し、高分子Ｆを得た。収率は４２．７％であった。
【００７９】
得られた高分子Ｆについて、分子量測定、溶出物試験、ＴＯＣ測定、溶解性、相溶性、着色を調べた。結果を表１に示す。
【００８０】
ジオール成分特にコリンジオールの含水率が高く、ポリウレタン重合反応が阻害されたと考えられる。水の影響により、ゲル化するなど、ポリマー構造が３次元的に複雑になったり、反応が途中で停止したりしたため、生成物の精製が十分に行えず、溶出物量が多く、安全性に欠けるものとなった。また、構造の複雑化のためか、ポリマーの相溶性は極めて悪く、加工性に欠けた。
【００８１】
比較例４（セグメント化ポリウレタンウレアの調製（高分子Ｇ））
コリンジオール：１．３ｇ（含水率０．７質量％）をセパラブルフラスコに窒素雰囲気下で秤量し、蒸留したＮＭＰ：２４ｍｌに溶解させた。以下の反応工程は全て窒素雰囲気下で行った。溶液を７５℃に加熱し、ＨＤＩ：６．８ｇを加え１時間撹拌した。反応温度を４０℃に下げた後、ＭＤＩ：２３．６ｇを加え、４０℃で１時間撹拌した。このときの、脂肪族系ジオールと芳香族系ジオールのモル比は、３：７であった。数平均分子量９２５のＰＴＭＧ（保土谷化学社製  ＰＴＧ１０００  分子量分布：１．１５、分子量１００００以上のポリマーの含有率：０．５質量％未満、含水率：０．１質量％以下）４．３ｇをＮＭＰ：２１ｍｌに溶解してから添加、４０℃で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ＢＤ：９．５ｇ（含水率：０．１６質量％）をＮＭＰ：１００ｍｌに溶解し、４時間かけて添加した。反応液にＮＭＰ：１５０ｍｌ添加、撹拌し、ＰＤＡ：０．５ｇをＮＭＰ：５０ｍｌに溶解して３０分かけて添加した。この時のＢＤとＰＤＡの比は９５：５であった。反応液を室温にもどし、さらにＮＭＰ：５０ｍｌを加えて希釈した。反応液を水中で回収し、７０℃の温水で４時間、精製した。この時の高分子と洗浄水との浴比は約１：５０であった。固形分を濾過し６０℃で減圧乾燥し、高分子Ｇを得た。収率は４３．１％であった。
【００８２】
得られた高分子Ｇについて、実施例１同様の評価を行った。結果を表１〜４に示す。
【００８３】
ソフトセグメントを構成するＰＴＭＧの分子量を低くしたため、ミクロ相分離構造が形成されにくく、実施例と比較して血液適合性に劣る結果となった。中空糸膜にブレンドした際の物理的強度も不十分であり、中空糸原料との相溶性が十分でなかったと考えられる。
【００８４】
参考例１（市販の医療用ポリウレタン）
市販ポリウレタン（Ｐｅｌｌｅｔｈａｎｅ（商品名））のフィルムを作製し抗血栓性（抗血漿凝固性）を評価した。結果を表２に示す。
【００８５】
参考例２（ダイアライザー）
実施例１で作製した方法で、セグメント化ポリウレタンウレアを添加しないダイアライザーを作製した。中空糸膜とダイアライザーについて、実施例１と同様に評価した。結果を表３に示す。
【００８６】
【表１】
2005171045.tif 000013
【００８７】
【表２】
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【００８８】
【表３】
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【００８９】
【表４】
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【産業上の利用可能性】
【００９０】
医療用途を目的としたセグメント化ポリウレタンウレアにおいて、血液適合性や安全性を損なわずに、加工性、取り扱い性、物理的特性を改善した。このセグメント化ポリウレタンウレアは、医療用具として、単独で使用しても、他の素材とブレンドしても、表面にコーティングしてもその性能を発揮できる。