(57)【要約】【課題】  二酸化チタンを用いて、血液または血漿中に存在するアンモニアを効率的に除去することができる方法および装置ならびにそれらに好適に用いられる血液浄化用吸着剤を提供する。【解決手段】  比表面積３０ｍ2／ｇ以上１８０ｍ2／ｇ以下、平均気孔径１０ｎｍ以上２０ｎｍ以下の二酸化チタン微粒子からなり、前記二酸化チタンの結晶構造の構成比率が、（アナターゼ型／ルチル型）≧９５／５である血液浄化用吸着剤が収容された容器内に、アンモニアを含有する血液または血漿を流通させ、前記容器から排出される血液または血漿中のアンモニアを減少させる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
二酸化チタンに、アンモニアを接触させて、血液または血漿中のアンモニアを減少させることを特徴とするアンモニアの除去方法。
【請求項２】
二酸化チタンが収容された容器内に、アンモニアを含有する血液または血漿を流通させ、前記容器から排出される血液または血漿中のアンモニアを減少させることを特徴とするアンモニアの除去方法。
【請求項３】
血液または血漿の導入口および排出口が設けられ、二酸化チタンが収容された容器と、前記血液または血漿の導入口および排出口と連結された流路の一部に接続された循環ポンプとを備えていることを特徴とするアンモニア除去装置。
【請求項４】
比表面積３０ｍ2／ｇ以上１８０ｍ2／ｇ以下、平均気孔径１０ｎｍ以上２０ｎｍ以下の二酸化チタン微粒子からなり、前記二酸化チタンの結晶構造の構成比率が、（アナターゼ型／ルチル型）≧９５／５であることを特徴とする血液浄化用吸着剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液または血漿中に存在するアンモニアを効率的に除去するための方法および装置ならびにそれらに好適に用いられる血液浄化用吸着剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アンモニアは、アミノ酸の代謝産物として、体内の各臓器から生成される。また、経口的に摂取されたタンパク質やアミノ酸が、腸内細菌によって分解されてアンモニアとなって吸収され、血液または門脈を経由して肝臓に運ばれる。
このアンモニアは、中枢神経に有害な物質であり、肝臓において、血中アンモニア濃度が低減されるように、常に調整されている。すなわち、アンモニアは、生体内においては、肝細胞内の尿素回路（オルチニン回路）で尿素に変えられ、腎より尿中に排泄される、あるいはまた、肝臓内でケト酸やグルタミン酸と結合してアミノ酸やグルタミンとなる等により、解毒（除去）されている。
【０００３】
しかしながら、肝機能が低下すると、上記解毒作用が十分に行われず、血中アンモニア濃度が高い状態で、血液が脳に運ばれて、細胞の呼吸機能の中枢であるＴＣＡ回路に影響を及ぼし、細胞の呼吸困難から、中枢神経の機能障害が起こると言われている。
これにより、身震い、言語障害、視力減衰等の高アンモニア血症による肝性脳症が引き起こされ、肝性昏睡という危篤状態に陥る場合もある。
【０００４】
上記のような高アンモニア血症の主な治療方法としては、合成二糖類であるラクツロース、ラクチトール製剤等の投与や、フェニルアラニン等を制限して、イソロイシン等を多く含む経口栄養剤を投与する等の食餌療法により、血中アンモニア濃度を低く維持して、体力の低下を防止するという対処療法が採られていた。
【０００５】
また、上記以外の方法としては、血漿交換療法や、期待される方法の一つとして、血液吸着法等があるが、従来、血液中のアンモニアを効率的に吸着することは困難であった。
これに対しては、例えば、特許文献１には、血漿中のアンモニア吸着剤として、表面のｐＨ５．０〜６．５、細孔径０．１〜１．０ｎｍのゼオライトが開示されており、これにより、前記アンモニア吸着性の向上を図ることができるとしている。
【特許文献１】特開平３−１２１７２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記のような食餌療法等は、効果が十分であるとは言えず、また、患者に対して厳しい食事制限が強いられるものであった。
また、血漿交換療法は、高コストであるという課題を有しており、さらに、上記ゼオライトによるアンモニア吸着剤も、血液中のアンモニアの除去能力は、十分であるとは言えなかった。
【０００７】
そこで、本発明者らは、血液または血漿中のアンモニアをより一層効率的に除去することができる吸着剤について検討を重ねた結果、二酸化チタンが、血液または血漿中のアンモニアの除去能力に優れており、高アンモニア血症等の治療においても好適に用いることができることを見出した。
【０００８】
したがって、本発明は、二酸化チタンを用いて、血液または血漿中に存在するアンモニアを効率的に除去することができる方法および装置ならびにそれらに好適に用いられる血液浄化用吸着剤を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明に係るアンモニアの除去方法は、二酸化チタンに、アンモニアを接触させて、血液または血漿中のアンモニアを減少させることを特徴とする。
このように、アンモニア吸着剤として二酸化チタンを用いることにより、血液または血漿中のアンモニアを効率的に除去することができる。
【００１０】
また、本発明に係る他の態様のアンモニアの除去方法は、二酸化チタンが収容された容器内に、アンモニアを含有する血液または血漿を流通させ、前記容器から排出される血液または血漿中のアンモニアを減少させることを特徴とする。
このように、二酸化チタンを用いて、体外において、アンモニアを含む血漿または血液を、前記二酸化チタンと接触するように流通循環させることにより、アンモニア濃度を低減させることができる。
【００１１】
また、本発明に係るアンモニア除去装置は、血液または血漿の導入口および排出口が設けられ、二酸化チタンが収容された容器と、前記血液または血漿の導入口および排出口と連結された流路の一部に接続された循環ポンプとを備えていることを特徴とする。
上記のような装置によれば、血液または血漿流通循環装置において、上記アンモニア除去方法を好適に実施することができる。
【００１２】
さらに、本発明に係る血液浄化用吸着剤は、比表面積３０ｍ2／ｇ以上１８０ｍ2／ｇ以下、平均気孔径１０ｎｍ以上２０ｎｍ以下の二酸化チタン微粒子からなり、前記二酸化チタンの結晶構造の構成比率が、（アナターゼ型／ルチル型）≧９５／５であることを特徴とする。
アンモニア除去効果の観点から、二酸化チタンの結晶構造が上記のような構成比率であることが好ましく、また、比表面積が大きい微粒子であることが好ましい。
【発明の効果】
【００１３】
上述したとおり、本発明に係るアンモニアの除去方法および装置ならびに血液浄化用吸着剤を用いれば、血液または血漿中に存在するアンモニアを、効率的に除去することができる。
したがって、本発明によれば、高アンモニア血症患者の病状の寛解や延命効果が期待される。
また、本発明に係る血液浄化用吸着剤は、上記のようなアンモニアの除去だけでなく、血液中の肝炎ウイルスやエンドトキシン等の有害物質の除去効果も有していることから、血液透析をはじめ、血漿交換、吸着療法等の体外循環による血液浄化治療にも好適に用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明を、より詳細に説明する。
本発明に係るアンモニアの除去方法においては、二酸化チタンに、アンモニアを接触させて、血液または血漿中のアンモニアを減少させることを特徴とする。
このように、アンモニア吸着剤として二酸化チタンを用いて、血液または血漿中のアンモニアの除去を効率的に行うことができる。
なお、二酸化チタンの中には、酸素欠乏型酸化チタン、窒素ドープ酸化チタン等の光触媒効果を奏するものもあるが、これらは、逆に、アンモニアを増加させる傾向があるため好ましくない。
【００１５】
また、二酸化チタン自体（原料二酸化チタン）の製造方法は、一般に、硫酸チタンを加水分解して焼成する硫酸法、四塩化チタンを高温で酸化する塩素法等がある。
本発明においては、血液または血漿中におけるアンモニアを除去する医用目的で使用するため、また、アンモニア除去効果の観点から、二酸化チタン微粒子に含まれる塩素が０．０１ｗｔ％以下であることが好ましく、このため、硫酸法またはそれに類する方法により得られるものを用いることが好ましい。
【００１６】
本発明においては、前記二酸化チタンの中でも、比表面積３０ｍ2／ｇ以上１８０ｍ2／ｇ以下、平均気孔径１０ｎｍ以上２０ｎｍ以下であり、結晶構造の構成比率が、（アナターゼ型／ルチル型）≧９５／５である二酸化チタン微粒子が、アンモニア除去効果が大きいため、好適に用いられる。
前記比表面積が３０ｍ2／ｇ未満では、アンモニア除去効果が十分に得られない。
一方、比表面積が１８０ｍ2／ｇを超えるような二酸化チタン微粒子の作製は困難である。
気孔径は二酸化チタン微粒子の作製方法によって、自在に調整可能であるが、水銀ポロシメータにより測定した平均気孔径が１０ｎｍ以上２０ｎｍ以下の範囲内であることが、アンモニア除去効果の観点から好ましい。
【００１７】
また、前記二酸化チタンの結晶構造は、アナターゼ型の比率が大きいことが好ましく、アナターゼ型／ルチル型＜９５／５、すなわち、ルチル化率が５％以上である場合、十分なアンモニア除去効果を得ることができない。
二酸化チタンの結晶構造は、低温領域では、ブルカイト型、アナターゼ型の比率が高く、高温になるにつれて、ルチル型に転移していくことから、アナターゼ型の比率が大きく、かつ、比表面積の大きい二酸化チタン微粒子を熱処理して得る場合には、８００℃を超える高温で熱処理することは好ましくない。
【００１８】
上記のような二酸化チタンは、優れたアンモニア除去効果を示すだけでなく、肝炎ウイルスやエンドトキシン等の有害物質の除去効果も認められ、しかも、血液または血漿中の特定の有害物質のみを選択的に除去する能力を備えていることから、アンモニアの除去目的に限定されず、血液浄化用吸着剤として好適に用いることができる。
なお、本発明における血液浄化用吸着剤とは、上記のようなアンモニア除去のための吸着剤も含むものである。
【００１９】
また、本発明に係る他の態様のアンモニアの除去方法は、二酸化チタンが収容された容器内に、アンモニアを含有する血液または血漿を流通させ、前記容器から排出される血液または血漿中のアンモニアを減少させることを特徴とするものである。
この方法によれば、二酸化チタンを用いて、体外において、高濃度のアンモニアを含む血液または血漿を、前記二酸化チタンと接触するように流通循環させることにより、アンモニア濃度を低減させることができる。
【００２０】
前記アンモニアの除去方法においては、血液または血漿の導入口および排出口が設けられ、二酸化チタンが収容された容器と、前記血液または血漿の導入口および排出口と連結された流路の一部に接続された循環ポンプとを備えている本発明に係るアンモニア除去装置を用いることが好ましい。
なお、前記血液浄化用吸着剤を用いた生体外における血液浄化においても、上記のようなアンモニア除去装置と同様の構成を備えた装置を適用することができる。
【００２１】
二酸化チタンは、通常、上記のような微粒子を、粉末状、粒状、板状、ペレット状、球状等の形状に加工して使用されるが、上記のような装置において用いる場合は、血液または血漿との接触面積や容器内の充填密度等の観点から、粒状または球状のものを用いることが好ましい。
粉末状の場合は、パーティクルの発生や血液または血漿の流通時における圧損等の問題があり、また、板状やペレット状の場合には、容器への充填量が少なくなる。
【００２２】
また、上記装置において、二酸化チタンを収容する容器の材質は、血液浄化用として用いることができるものとし、通常、パイレックス（登録商標）ガラス製、ポリエチレン製、ポリプロピレン製、ポリカーボネート製、ポリスチレン製、ポリメチルメタクリレート製等の円筒形状のものが、好適に用いられる。
【００２３】
また、前記二酸化チタンを収容した容器には、前記血液または血漿の導入口および排出口との間に、二酸化チタンの容器外への流出を防止するためのフィルターを設けておくことが好ましい。
前記フィルターは、血液浄化用に用いることができる材質であればいずれでもよく、例えば、パイレックス（登録商標）ガラス製、ポリエステル製のものを用いることができる。
【００２４】
上記装置は、実際には、例えば、血漿灌流法として使用されるものは、高アンモニア血症患者の血液を分離膜で血球と血漿とに分離し、前記分離された血漿をアンモニア吸着剤である二酸化チタンの収容された容器内に導入する。
そして、アンモニアが吸着除去されて浄化されて排出された血漿と、先に分離した血球とを混合して、高アンモニア血症患者に戻すというシステムで用いられる。
【００２５】
高アンモニア血症の治療においては、血漿中のアンモニア濃度が１００μｇ／ｄｌを超えると、薬物投与による治療では限界があるとされており、患者の生命維持も極限状態となる。
このような患者に対して、従来の薬物療法や食餌療法と、本発明に係るアンモニア除去方法を併用することにより、アンモニア濃度を低い値に調整することが容易となり、これにより、食事の内容制限の緩和、病状の寛解および延命効果が期待される。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明を実施例に基づきさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により制限されるものではない。
［実施例１〜４］
硫酸チタンを加水分解して焼成する製造方法（硫酸法）により得られた光触媒活性を有する平均粒径７ｎｍの二酸化チタン粉末（石原産業製ＳＴ−０１）をそれぞれ、１００℃、２５０℃、４９０℃、７１０℃で３時間熱処理し、表１の実施例１〜４に示すような物性を有する二酸化チタン粉末試料を調製した。
【００２７】
［比較例１、２］
後に添加するオルトチタン酸テトラエチル（東京化成（株）製）の５０倍量の水中に、触媒として０．２規定塩酸を添加し（オルトチタン酸テトラエチル１００ｇに対して約３２０ｍｌ）、これにオルトチタン酸テトラエチルを添加し、混合して、１２時間静置した。
得られた沈殿物を回収し、４０℃で乾燥後、ふるい分けし、粒径１５０〜２１２μｍの二酸化チタン粉末を得た。
この二酸化チタン粉末を、４９０℃、７１０℃で３時間熱処理し、表１の比較例１、２に示すような物性を有する二酸化チタン粉末試料を調製した。
【００２８】
［比較例３］
粒径１２〜１６ｎｍの酸素欠乏型酸化チタン粉末（エコデバイス株式会社製ＰＷ２５）を試料とした。
【００２９】
［比較例４］
平均粒径６ｎｍのほぼ球状の二酸化チタン微粒子５０ｇを耐火性トレーに載置し、アンモニアガスおよびプロパンガス（アンモニアガスに対して５％）の混合ガス雰囲気下、６３０℃で２時間熱処理して、窒素ドープ酸化チタン粉末試料を作製した。
【００３０】
〈アンモニア除去試験〉
上記実施例、参考例および比較例において調製した各二酸化チタン粉末試料０．１ｇと、アンモニア約３ｍｇ／ｄｌ添加した細胞培地１ｍｌを試験管に採取し、可視光照射下、３７℃で２４時間振とうさせた。
その後、ろ過して、ろ液中のアンモニア量をバッチ法により測定した。
これらのアンモニア量の測定結果を表１に示す。
なお、基準値として、二酸化チタン試料を添加しない場合の測定値も合わせて示す。
【００３１】
【表１】
2005152487.tif 000002
【００３２】
表１に示したように、実施例１〜４において作製した二酸化チタンによれば、アンモニア量が大きく低減することが認められた。
一方、比較例１、２により作製した二酸化チタンは、ルチル化率が高く、アンモニア除去量は小さかった。
また、酸素欠乏型酸化チタン（比較例３）においては、アンモニア量が増加する結果となり、また、窒素ドープ二酸化チタン（比較例４）の場合も、ドープ窒素に起因して、アンモニア量が増加したものと考えられる。