(57)【要約】【課題】  高血糖状態を改善し、かつ安全な糖尿病治療薬を提供する。【解決手段】  式１：【化１】2005139091.tif 000021［式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して水素原子、または置換されてもよいアルキル等を表す。Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して水素原子、または置換されてもよいアルキル等を表す。ｍおよびｎは、独立して０から６の整数を表す。Ｗ１およびＷ２は、独立してアルキレン等を表す。Ａは、水素原子、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表す。Ａｒ１は置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表す。Ａｒ２は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表す。］で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
【化１】
2005139091.tif 000017
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または置換されてもよいシクロアルキルを表し、
Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または置換されてもよいシクロアルキルを表し、
Ｒ３は、水素原子、または置換されてもよいアルキルを表し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、水酸基、置換されてもよいアルキル、または置換されてもよいアルコキシを表し、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０から６の整数を表し、ｍ＋ｎは３から６であり、
Ｗ１は、置換されてもよいアルキレン、置換されてもよいアルケニレン、置換されてもよいアルキニレン、または-Ｙ１-Ｗ３-（式中、Ｗ３は、置換されてもよいアルキレン、置換されてもよいアルケニレン、または置換されてもよいアルキニレンを表し、Ｙ１は、硫黄原子、酸素原子、または-ＮＲ４-を表す。）を表し、
Ｗ２は、置換されてもよいアルキレン、置換されてもよいアルケニレン、置換されてもよいアルキニレン、または-Ｗ４-Ｙ２-（式中、Ｗ４は、置換されてもよいアルキレン、置換されてもよいアルケニレン、または置換されてもよいアルキニレンを表し、Ｙ２は、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-、-ＳＯ２-、-ＣＯ-、-ＮＲ５ＳＯ２-、-ＳＯ２ＮＲ５-、-ＳＯ-、-ＮＲ５-、硫黄原子、または酸素原子を表す。）を表し、
Ｒ４は、水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または置換されてもよいシクロアルキルを表し、
Ｒ５は、水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または置換されてもよいシクロアルキルを表し、
Ａは、水素原子、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ａｒ１は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ａｒ２は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表す。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療または予防剤。
【請求項２】
式１：
【化２】
2005139091.tif 000018
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または置換されてもよいシクロアルキルを表し、
Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または置換されてもよいシクロアルキルを表し、
Ｒ３は、水素原子、または置換されてもよいアルキルを表し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、水酸基、置換されてもよいアルキル、または置換されてもよいアルコキシを表し、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０から６の整数を表し、ｍ＋ｎは３から６であり、
Ｗ１は、置換されてもよいアルキレン、置換されてもよいアルケニレン、置換されてもよいアルキニレン、または-Ｙ１-Ｗ３-（式中、Ｗ３は、置換されてもよいアルキレン、置換されてもよいアルケニレン、または置換されてもよいアルキニレンを表し、Ｙ１は、硫黄原子、酸素原子、または-ＮＲ４-を表す。）を表し、
Ｗ２は、置換されてもよいアルキレン、置換されてもよいアルケニレン、置換されてもよいアルキニレン、または-Ｗ４-Ｙ２-（式中、Ｗ４は、置換されてもよいアルキレン、置換されてもよいアルケニレン、または置換されてもよいアルキニレンを表し、Ｙ２は、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-、-ＳＯ２-、-ＣＯ-、-ＮＲ５ＳＯ２-、-ＳＯ２ＮＲ５-、-ＳＯ-、-ＮＲ５-、硫黄原子、または酸素原子を表す。）を表し、
Ｒ４は、水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または置換されてもよいシクロアルキルを表し、
Ｒ５は、水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または置換されてもよいシクロアルキルを表し、
Ａは、水素原子、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ａｒ１は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ａｒ２は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表す。
ただし、（１）Ａが水素原子であり、Ｗ２が-Ｗ４-Ｙ２-であり、Ｗ４が置換されてもよいメチレンであるとき、Ｙ２は-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-または-ＳＯ２ＮＲ５-ではない。
（２）Ａが水素原子であり、Ｗ２が-Ｗ４-Ｙ２-であり、Ｗ４が置換されてもよいエチレンであるとき、Ｙ２は-ＮＲ５-ではない。
（３）Ａが水素原子であり、Ｗ２が-Ｗ４-Ｙ２-であり、Ｗ４が置換されてもよいメチレンであり、Ｙ２が-ＣＯ-であるとき、Ａｒ２はオキサジアゾリルではない。
（４）Ｗ１が置換されてもよいメチレンであり、Ｗ２がアルキレンであるとき、Ａｒ１はテトラゾリレンではない。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
ｍおよびｎが、それぞれ独立して１から５の整数を表し、ｍ＋ｎが３から６である、請求項２記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項４】
ｍおよびｎが、それぞれ独立して１から３の整数を表し、ｍ＋ｎが４である、請求項２記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項５】
式２：
【化３】
2005139091.tif 000019
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ａｒ１およびＡｒ２は請求項２における意義と同義である。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、またはアルキルである、請求項２〜５のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、メチルまたはエチルである、請求項２〜５のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ３が、水素原子、アルキル、置換されてもよいヘテロアリールで置換されたアルキル、または置換されてもよいアリールで置換されたアルキルである、請求項２〜７のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ３が、水素原子、アルキル、置換されてもよいベンジル、または置換されてもよいナフチルメチルである、請求項２〜７のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｗ１が、置換されてもよいアルキレン、または-Ｙ１-Ｗ３-であり、Ｙ１が硫黄原子であり、Ｗ３が置換されてもよいアルキレンである、請求項２〜９のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１１】
Ｗ１が、メチレン、エチレン、または-Ｙ１-Ｗ３-であり、Ｙ１が硫黄原子であり、Ｗ３がメチレンである、請求項２〜９のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１２】
Ｗ２が、置換されてもよいアルキレン、または-Ｗ４-ＮＲ５ＣＯ-であり、Ｗ４が置換されてもよいアルキレンであり、Ｒ５が水素原子、またはアルキルである、請求項２〜１１のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１３】
Ｗ２が、アルキレン、または-Ｗ４-ＮＲ５ＣＯ-であり、Ｗ４がメチレン、エチレン、またはトリメチレンであり、Ｒ５が水素原子、メチル、またはエチルである、請求項２〜１１のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１４】
Ａが、水素原子、置換されてもよいアリール、置換されてもよいピロリル、置換されてもよいインドリル、置換されてもよいピラゾリル、または酸素原子もしくは硫黄原子を含有する単環もしくは二環で５〜１０員環の置換されてもよいヘテロアリールである、請求項２〜１３のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１５】
Ａが、置換されてもよいフェニル、置換されてもよい１−ナフチル、置換されてもよい２−ナフチル、または置換されてもよい２−チエニルである、請求項２〜１３のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１６】
Ａｒ１が、置換されてもよいアリーレン、または単環で５〜６員環の置換されてもよいヘテロアリーレンである、請求項２〜１５のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１７】
Ａｒ１が、式（３）
【化４】
2005139091.tif 000020
（式中、Ｒ６は、一つまたは複数あってもよく、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、または置換されてもよいアルキルを表す。）のいずれかである、請求項２〜１５のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１８】
Ａｒ２が、置換されてもよいアリール、置換されてもよいピリジル、または二環で９〜１０員環の置換されてもよいヘテロアリールである、請求項２〜１７のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項１９】
Ａｒ２が、置換されてもよいフェニル、置換されてもよい１−ナフチル、置換されてもよい２−ナフチル、または置換されてもよい３−インドリルである、請求項２〜１７のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２０】
請求項２〜１９のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療または予防剤。
【請求項２１】
請求項２〜１９のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗糖尿病作用を有する新規な環状アミン誘導体またはその塩に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年の食生活やライフスタイルの変化に伴い、糖尿病患者が増大し、社会的な問題となりつつある。糖尿病は慢性的な高血糖を主徴とする疾患であり、インスリンの欠乏、あるいはその作用を阻害する因子の過剰により発症する。すなわち、糖尿病はインスリン作用の絶対的または相対的な不足により特徴づけられる。臨床的には、糖尿病はインスリン依存型糖尿病（IDDM）とインスリン非依存型糖尿病（NIDDM）に分別される。
糖尿病の治療は、はじめに運動療法や食事療法が行われるが、これらの療法によっても血糖降下が不十分な場合、薬物療法が行われる。経口糖尿病治療剤としてスルホニルウレア剤（SU剤）が多用されている。しかし、その作用が膵臓におけるインスリン分泌促進作用であることから、重篤な副作用として低血糖の危険性がある。さらに、肥満が生じやすいことが知られている。インスリン抵抗性改善剤として、チアゾリジンジオン系薬剤がある。チアゾリジンジオン系糖尿病治療薬は、末梢のインスリン抵抗性改善効果を示すという、全く新しい機序により、血糖をコントロールする薬剤として注目された。ところが、現在臨床の場で使用されているチアゾリジンジオン系薬剤には、肝障害、循環器系の副作用などに対する懸念があり、安全性の面で問題を抱えている。
特許文献１には、タキキニンアンタゴニストとしてのピペリジン誘導体が記載されている。
特許文献２には、アミロイドベータ蛋白産生阻害剤としてのピペリジン誘導体が記載されている。
特許文献３には、システインプロテアーゼ阻害剤としてのピペリジン誘導体が記載されている。
また、環状アミン構造を有する糖尿病治療剤としては、ピペラジン誘導体が知られている（例えば、特許文献４参照。）。
【特許文献１】国際公開第９５／１９９６６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／７４７８３号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０１／４４２１４号パンフレット
【特許文献４】特開２００３−１６０５７０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記のように、医薬として有効な糖尿病治療薬の提供が望まれている。すなわち本発明の課題は、高血糖状態を改善し、かつ安全な糖尿病治療薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは糖尿病治療薬に関して鋭意検討した結果、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩が、医薬として適応可能な糖尿病治療薬であることを見いだして、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］  式１：
【０００６】
【化１】
2005139091.tif 000002
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または置換されてもよいシクロアルキルを表し、
Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または置換されてもよいシクロアルキルを表し、
Ｒ３は、水素原子、または置換されてもよいアルキルを表し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、水酸基、置換されてもよいアルキル、または置換されてもよいアルコキシを表し、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０から６の整数を表し、ｍ＋ｎは３から６であり、
Ｗ１は、置換されてもよいアルキレン、置換されてもよいアルケニレン、置換されてもよいアルキニレン、または-Ｙ１-Ｗ３-（式中、Ｗ３は、置換されてもよいアルキレン、置換されてもよいアルケニレン、または置換されてもよいアルキニレンを表し、Ｙ１は、硫黄原子、酸素原子、または-ＮＲ４-を表す。）を表し、
Ｗ２は、置換されてもよいアルキレン、置換されてもよいアルケニレン、置換されてもよいアルキニレン、または-Ｗ４-Ｙ２-（式中、Ｗ４は、置換されてもよいアルキレン、置換されてもよいアルケニレン、または置換されてもよいアルキニレンを表し、Ｙ２は、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-、-ＳＯ２-、-ＣＯ-、-ＮＲ５ＳＯ２-、-ＳＯ２ＮＲ５-、-ＳＯ-、-ＮＲ５-、硫黄原子、または酸素原子を表す。）を表し、
Ｒ４は、水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または置換されてもよいシクロアルキルを表し、
Ｒ５は、水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または置換されてもよいシクロアルキルを表し、
Ａは、水素原子、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ａｒ１は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ａｒ２は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表す。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療または予防剤。
［２］  式１：
【０００７】
【化２】
2005139091.tif 000003
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または置換されてもよいシクロアルキルを表し、
Ｒ２は、水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または置換されてもよいシクロアルキルを表し、
Ｒ３は、水素原子、または置換されてもよいアルキルを表し、
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４は、同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン、水酸基、置換されてもよいアルキル、または置換されてもよいアルコキシを表し、
ｍおよびｎは、それぞれ独立して０から６の整数を表し、ｍ＋ｎは３から６であり、
Ｗ１は、置換されてもよいアルキレン、置換されてもよいアルケニレン、置換されてもよいアルキニレン、または-Ｙ１-Ｗ３-（式中、Ｗ３は、置換されてもよいアルキレン、置換されてもよいアルケニレン、または置換されてもよいアルキニレンを表し、Ｙ１は、硫黄原子、酸素原子、または-ＮＲ４-を表す。）を表し、
Ｗ２は、置換されてもよいアルキレン、置換されてもよいアルケニレン、置換されてもよいアルキニレン、または-Ｗ４-Ｙ２-（式中、Ｗ４は、置換されてもよいアルキレン、置換されてもよいアルケニレン、または置換されてもよいアルキニレンを表し、Ｙ２は、-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-、-ＳＯ２-、-ＣＯ-、-ＮＲ５ＳＯ２-、-ＳＯ２ＮＲ５-、-ＳＯ-、-ＮＲ５-、硫黄原子、または酸素原子を表す。）を表し、
Ｒ４は、水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または置換されてもよいシクロアルキルを表し、
Ｒ５は、水素原子、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または置換されてもよいシクロアルキルを表し、
Ａは、水素原子、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表し、
Ａｒ１は、置換されてもよいアリーレン、または置換されてもよいヘテロアリーレンを表し、
Ａｒ２は、置換されてもよいアリール、または置換されてもよいヘテロアリールを表す。
ただし、（１）Ａが水素原子であり、Ｗ２が-Ｗ４-Ｙ２-であり、Ｗ４が置換されてもよいメチレンであるとき、Ｙ２は-ＣＯＮＲ５-、-ＮＲ５ＣＯ-または-ＳＯ２ＮＲ５-ではない。
（２）Ａが水素原子であり、Ｗ２が-Ｗ４-Ｙ２-であり、Ｗ４が置換されてもよいエチレンであるとき、Ｙ２は-ＮＲ５-であることはない。
（３）Ａが水素原子であり、Ｗ２が-Ｗ４-Ｙ２-であり、Ｗ４が置換されてもよいメチレンであり、Ｙ２が-ＣＯ-であるとき、Ａｒ２はオキサジアゾリルであることはない。
（４）Ｗ１が置換されてもよいメチレンであり、Ｗ２がアルキレンであるとき、Ａｒ１はテトラゾリレンであることはない。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［３］  ｍおよびｎが、それぞれ独立して１から５の整数を表し、ｍ＋ｎが３から６である、［２］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［４］  ｍおよびｎが、それぞれ独立して１から３の整数を表し、ｍ＋ｎが４である、［２］記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［５］  式２：
【０００８】
【化３】
2005139091.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ａｒ１およびＡｒ２は請求項２における意義と同義である。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［６］  Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、またはアルキルである、［２］〜［５］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［７］  Ｒ１およびＲ２が、それぞれ独立して、水素原子、メチルまたはエチルである、［２］〜［５］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［８］  Ｒ３が、水素原子、アルキル、置換されてもよいヘテロアリールで置換されたアルキル、または置換されてもよいアリールで置換されたアルキルである、［２］〜［７］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［９］  Ｒ３が、水素原子、アルキル、置換されてもよいベンジル、または置換されてもよいナフチルメチルである、［２］〜［７］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［１０］  Ｗ１が、置換されてもよいアルキレン、または-Ｙ１-Ｗ３-であり、Ｙ１が硫黄原子であり、Ｗ３が置換されてもよいアルキレンである、［２］〜［９］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［１１］  Ｗ１が、メチレン、エチレン、または-Ｙ１-Ｗ３-であり、Ｙ１が硫黄原子であり、Ｗ３がメチレンである、［２］〜［９］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［１２］  Ｗ２が、置換されてもよいアルキレン、または-Ｗ４-ＮＲ５ＣＯ-であり、Ｗ４が置換されてもよいアルキレンであり、Ｒ５が水素原子、またはアルキルである、［２］〜［１１］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［１３］  Ｗ２が、アルキレン、または-Ｗ４-ＮＲ５ＣＯ-であり、Ｗ４がメチレン、エチレン、またはトリメチレンであり、Ｒ５が水素原子、メチル、またはエチルである、［２］〜［１１］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［１４］  Ａが、水素原子、置換されてもよいアリール、置換されてもよいピロリル、置換されてもよいインドリル、置換されてもよいピラゾリル、または酸素原子もしくは硫黄原子を含有する単環もしくは二環で５〜１０員環の置換されてもよいヘテロアリールである、［２］〜［１３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［１５］  Ａが、置換されてもよいフェニル、置換されてもよい１−ナフチル、置換されてもよい２−ナフチル、または置換されてもよい２−チエニルである、［２］〜［１３］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［１６］  Ａｒ１が、置換されてもよいアリーレン、または単環で５〜６員環の置換されてもよいヘテロアリーレンである、［２］〜［１５］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［１７］  Ａｒ１が、式（３）
【０００９】
【化４】
2005139091.tif 000005
（式中、Ｒ６は、一つまたは複数あってもよく、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、または置換されてもよいアルキルを表す。）のいずれかである、［２］〜［１５］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［１８］  Ａｒ２が、置換されてもよいアリール、置換されてもよいピリジル、または二環で９〜１０員環の置換されてもよいヘテロアリールである、［２］〜［１７］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［１９］  Ａｒ２が、置換されてもよいフェニル、置換されてもよい１−ナフチル、置換されてもよい２−ナフチル、または置換されてもよい３−インドリルである、［２］〜［１７］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
［２０］  ［２］〜［１９］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療または予防剤。
［２１］  ［２］〜［１９］のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を有効成分とする医薬。
以下、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によって、糖尿病疾患等の治療または予防剤として有用な環状アミン誘導体もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明における各種の基を詳細に説明するが、特に指示した場合を除き、各々の基の説明は、その基が他の基の一部分である場合にも該当する。
なお、本明細書においての置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。
「アルキル」としては、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ８アルキルが挙げられ、具体的にはメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル、ヘプチルまたはオクチル等が挙げられる。「アルキルチオ」、「アルキルスルホニルアミノ」および「アルキルスルホニル」におけるアルキルとしては、同様のものが挙げられる。
「シクロアルキル」としては、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキルが挙げられ、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチル等が挙げられる。
【００１２】
「アルキレン」としては、直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルキレンが挙げられ、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、１−メチルエチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、ペンタメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、１−エチルトリメチレン、ヘキサメチレン、１−メチルペンタメチレン、２−メチルペンタメチレンまたは３−メチルペンタメチレン等が挙げられる。好ましくは直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ４アルキレンが挙げられ、さらに好ましくはメチレンまたはエチレンが挙げられる。
「アルケニレン」としては、直鎖または分枝鎖のＣ２〜Ｃ６アルケニレンが挙げられ、具体的にはシスまたはトランス−ビニレン、シスまたはトランス−１−プロペニレン、シスまたはトランス−２−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ブテニレン、シスまたはトランス−２−ブテニレン、シスまたはトランス−３−ブテニレン、シスまたはトランス−３−メチル−１−プロペニレン、シスまたはトランス−１−ペンテニレン、またはシスまたはトランス−１−ヘキセニレン等が挙げられる。
「アルキニレン」としては、直鎖または分枝鎖のＣ２〜Ｃ６アルキニレンが挙げられ、具体的にはエチニレン、１−プロピニレン、２−プロピニレン、１−ブチニレン、２−ブチニレン、３−メチル−１−プロピニレン、１−ペンチニレンまたは１−ヘキシニレン等が挙げられる。
「置換メチレン」、「置換エチレン」、「置換アルキレン」、「置換アルケニレン」および「置換アルキニレン」における置換基としては、水酸基、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシ等が挙げられる。
【００１３】
「アリール」としては、例えばＣ６〜Ｃ１０アリール等が挙げられ、具体的にはフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。「アリールオキシ」、「アリールチオ」および「アリールカルボニル」におけるアリールとしては、同様のものが挙げられる。
「アリーレン」とは、アリールの炭素原子上の水素原子が結合手に変わった２価基を意味する。
「ヘテロアリール」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から４個のヘテロ原子を含む単環もしくは二環で５〜１０員環のヘテロアリール等が挙げられる。具体的には、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリルまたはチアジアゾリル等の単環性５員環ヘテロアリール、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルまたはトリアジニル等の単環性６員環ヘテロアリール、またはインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、キノリジニル、ナフチリジニル、インドリジニル、プリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたはクロマニル等の二環性の９または１０員環ヘテロアリール等が挙げられる。好ましくは、ピロール、チオフェン、ピラゾール、ピリジンまたはインドールの炭素原子または窒素原子上の水素原子が結合手に変わった、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、ピリジルまたはインドリルが挙げられる。「ヘテロアリールオキシ」、「ヘテロアリールチオ」および「ヘテロアリールカルボニル」におけるヘテロアリールとしては、同様のものが挙げられる。
「ヘテロアリーレン」とは、ヘテロアリールの炭素原子または窒素原子上の水素原子が結合手に変わった２価基を意味する。好ましいへテロアリーレンとしては、単環性５または６員環ヘテロアリールの炭素原子または窒素原子上の水素原子が結合手に変わった、単環で５〜６員環のヘテロアリーレンが挙げられる。
【００１４】
「置換アルキル」、および「置換シクロアルキル」における置換基としては、例えばハロゲン、水酸基、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、置換されてもよいアリールオキシ、置換されてもよいヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換されてもよいアリールチオ、置換されてもよいヘテロアリールチオ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、アルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアリールカルボニル、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル、置換されてもよい飽和ヘテロ環基カルボニル、置換されてもよいアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、置換されてもよいウレイド、アルコキシカルボニルアミノ、または置換されてもよいスルファモイル等が挙げられる。
「置換アルキル」および「置換シクロアルキル」における置換基の「置換アリールオキシ」における置換基としては、例えばハロゲン、水酸基、シアノ、ニトロ、ハロゲンで置換されてもよいアルキル、ハロゲンで置換されてもよいアルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール、ヘテロアリール、飽和ヘテロ環基、アルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよいアルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、飽和ヘテロ環基カルボニル、置換されてもよいアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、置換されてもよいウレイド、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、または置換されてもよいスルファモイル等が挙げられる。「置換アルキル」および「置換シクロアルキル」における置換基の「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換アリールチオ」、「置換ヘテロアリールチオ」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換アリールカルボニル」および「置換ヘテロアリールカルボニル」における置換基としては、同様のものが挙げられる。
【００１５】
「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」の置換基としては、例えばハロゲン、水酸基、シアノ、ニトロ、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、置換されてもよいアルコキシ、置換されてもよいアリールオキシ、置換されてもよいヘテロアリールオキシ、メルカプト、アルキルチオ、置換されてもよいアリールチオ、置換されてもよいヘテロアリールチオ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、アルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよいアルカノイル、置換されてもよいアリールカルボニル、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル、置換されてもよい飽和ヘテロ環基カルボニル、置換されてもよいアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、置換されてもよいウレイド、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニル、または置換されてもよいスルファモイル等が挙げられる。
「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」における置換基の「置換アリールオキシ」における置換基としては、例えばハロゲン、水酸基、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール、ヘテロアリール、飽和ヘテロ環基、アルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよいアルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、飽和ヘテロ環基カルボニル、置換されてもよいアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、置換されてもよいウレイド、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルまたは置換されてもよいスルファモイル等が挙げられる。「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」における置換基の「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換アリールチオ」、「置換ヘテロアリールチオ」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換アリールカルボニル」および「置換ヘテロアリールカルボニル」における置換基としては、同様のものが挙げられる。
「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」の好ましい置換基としては、例えばハロゲン、アルコキシ、またはハロゲンで置換されてもよいアルキル等が挙げられ、特に好ましくは、例えば塩素原子、フッ素原子、メチル、メトキシまたはトリフルオロメチル等が挙げられる。
「置換アリーレン」、「置換へテロアリーレン」、「置換フェニル」、「置換ベンジル」、「置換ナフチルメチル」、「置換ナフチル」、「置換ピロリル」、「置換インドリル」、「置換ピラゾリル」、「置換チエニル」、および「置換ピリジル」における置換基としては、「置換アリール」および「置換ヘテロアリール」で挙げられた置換基と同様のものが挙げられる。
【００１６】
「ハロゲン」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ８アルコキシ等が挙げられ、好ましくは、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルコキシ等が挙げられ、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、１−メチルエトキシ、ブトキシ、１−メチルプロポキシ、２−メチルプロポキシ、ペントキシ、１−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、ヘキソキシ、１−メチルペントキシ、２−メチルペントキシまたは１−エチルブトキシ等が挙げられる。「アルコキシカルボニル」および「アルコキシカルボニルアミノ」におけるアルコキシとしては、同様のものが挙げられる。
「置換アルコキシ」における置換基としては、例えば、ハロゲン、水酸基、アルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよいアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、置換されてもよいウレイド、アルコキシカルボニルアミノまたは置換されてもよいスルファモイル等が挙げられる。
【００１７】
「飽和ヘテロ環」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から任意に選ばれる１から３個のヘテロ原子を含む単環の５〜７員環の飽和ヘテロ環等が挙げられる。具体的には、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピラゾリン、チアゾリジンまたはオキサゾリジン等の単環の５員環飽和ヘテロ環、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンまたはピペラジン等の単環の６員環飽和ヘテロ環、またはパーヒドロアゼピン等の単環の７員環飽和ヘテロ環等が挙げられる。「飽和ヘテロ環基」とは、飽和ヘテロ環の水素原子が結合手に変わった基を意味する。「飽和ヘテロ環基カルボニル」における飽和ヘテロ環基としては、同様のものが挙げられる。
「置換飽和ヘテロ環基」における置換基としては、例えば、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、アルキル、アルケニル、アルキニル、置換されてもよいアミノ、シアノ、ニトロ、水酸基、メルカプト、アルコキシ、アルカノイル、アルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されてもよいスルファモイル、置換されてもよいカルバモイル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはアルカノイルアミノ等が挙げられる。「置換飽和ヘテロ環基」における置換基には、オキソまたはチオキソも含まれる。「オキソ飽和ヘテロ環基」および「チオキソ飽和ヘテロ環基」としては、例えば、ピロリジノニル、チアゾリジノニル、チアゾリジンジオニル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジニル、２−オキソ−イミダゾリジニル、２−チオキソ−イミダゾリジニル、チオヒダントイニルまたは２−チオ−４−オキサゾリジノニル等の５員環飽和ヘテロ環基、またはピペリジノニル等の６員環飽和ヘテロ環基等が挙げられる。
【００１８】
「アルカノイル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ１〜Ｃ６アルカノイル等が挙げられ、具体的にはホルミル、アセチル、プロパノイルまたはブタノイル等が挙げられる。「アルカノイルアミノ」におけるアルカノイルとしては、同様のものが挙げられる。
「置換アルカノイル」における置換基としては、例えば、ハロゲン、水酸基、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、アリール、ヘテロアリール、アルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されてもよいカルバモイル、置換されてもよいアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、置換されてもよいウレイド、アルコキシカルボニルアミノまたは置換されてもよいスルファモイル等が挙げられる。
【００１９】
「置換アミノ」、「置換カルバモイル」、「置換ウレイド」、および「置換スルファモイル」における置換基としては、例えば、水酸基またはアルコキシで置換されてもよいアルキル等が挙げられ、アミノ、カルバモイル、ウレイド、およびスルファモイルは、同一または異なった２個の置換基で置換されてもよい。また、アミノ、カルバモイル、ウレイド、およびスルファモイルが２個の置換基で置換される場合は、その２つの置換基が一緒になって、隣接する窒素原子と共に、例えば、ピペラジン、ピペリジンまたはモルホリン等の飽和ヘテロ環を形成してもよい。
【００２０】
「アルケニル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２〜Ｃ６アルケニル等が挙げられ、具体的にはビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ペンテニルまたは１−ヘキセニル等が挙げられる。
「アルキニル」としては、例えば直鎖または分枝鎖のＣ２〜Ｃ６アルキニル等が挙げられ、具体的にはエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、１−ペンチニルまたは１−ヘキシニル等が挙げられる。
「置換アルケニル」および「置換アルキニル」における置換基としては、例えばハロゲン、水酸基、アルコキシ、置換されてもよいアリールオキシ、置換されてもよいヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、置換されてもよいアリールチオ、置換されてもよいヘテロアリールチオ、置換されてもよいアリール、置換されてもよいヘテロアリール、置換されてもよい飽和ヘテロ環基、アルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されてもよいカルバモイル、アルカノイル、置換されてもよいアリールカルボニル、置換されてもよいヘテロアリールカルボニル、置換されてもよい飽和ヘテロ環基カルボニル、置換されてもよいアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、置換されてもよいウレイド、アルコキシカルボニルアミノまたは置換されてもよいスルファモイル等が挙げられる。
「置換アルケニル」および「置換アルキニル」における置換基の「置換アリールオキシ」における置換基としては、例えばハロゲン、水酸基、シアノ、ニトロ、アルキル、アルコキシ、メルカプト、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アリール、ヘテロアリール、飽和ヘテロ環基、アルコキシカルボニル、カルボキシ、置換されてもよいカルバモイル、アルカノイル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、飽和ヘテロ環基カルボニル、置換されてもよいアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、置換されてもよいウレイド、アルコキシカルボニルアミノ、アルキルスルホニルまたは置換されてもよいスルファモイル等が挙げられる。「置換アルケニル」および「置換アルキニル」における置換基の「置換ヘテロアリールオキシ」、「置換アリールチオ」、「置換ヘテロアリールチオ」、「置換アリール」、「置換ヘテロアリール」、「置換アリールカルボニル」および「置換ヘテロアリールカルボニル」における置換基としては、同様のものが挙げられる。
【００２１】
「プロドラッグ」としては、例えば文献（Chemistry and Industry, (1980), 435およびAdvanced Drug Discovery Reviews 3, 39(1989)等）に記載されたプロドラッグが挙げられる。具体的には、アシルオキシメチルエステル、グリコレート、ラクテートまたはモルホリノエチルエステル等のカルボキシルの生加水分解性エステル、フェノール性水酸基のグルタル酸モノエステル、Ｎ−モルホリノメチルアミド、Ｎ−アシルオキシメチルアミン、またはＮ−アシルオキシアルコキシカルボニルアミンが挙げられる。
【００２２】
式１で表される化合物またはそのプロドラッグの薬学上許容される塩としては、例えば無機酸または有機酸との塩が挙げられる。無機酸との塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩またはリン酸塩等が挙げられる。有機酸との塩としては、例えばギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩またはベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。また、式１で表される化合物にカルボキシル基等の酸性官能基が存在する場合は、塩基との塩とすることもできる。塩基との塩としては、例えばアルギニン、リジンまたはトリエチルアンモニウム等の有機塩基との塩、アルカリ金属（ナトリウムまたはカリウム等）、アルカリ土類金属（カルシウムまたはバリウム等）等の無機塩基との塩、またはアンモニウム塩等が挙げられる。式１で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはその薬学上許容される塩は、それらの水和物等の溶媒和物の形態をとってもよい。
【００２３】
式１で表される化合物は、例えば下記の方法に従って製造することができる。
方法Ａ
【００２４】
【化５】
2005139091.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、ｍおよびｎは前記と同義である。Ｒ１５は、置換されてもよいアルキルを表す。Ｐ１およびＰ２は、アミンの保護基を表し、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル等のカルバミド酸エステル、ベンジル、またはｐ−メトキシベンジル等が挙げられる。］
塩基存在下、カルボン酸（１１）とアミン化合物（１２）を反応させることで、化合物（１３）が製造される。反応は、通常の縮合条件、すなわち塩基の存在下または非存在下、縮合剤を用いることによって実施することができる。縮合剤としては、例えば、Ｎ−エチル−Ｎ'−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）およびその塩酸塩（ＷＳＣＩ・ＨＣｌ）、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロリン化物塩（ＢＯＰ）、ビス(２-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）またはジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等が挙げられる。縮合剤に、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＮＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯｂｔ）等の添加剤を組み合わせて用いてもよい。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基等が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）またはジクロロメタン等の不活性有機溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、−２０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、好ましくは０℃〜室温の範囲が挙げられる。
化合物（１１）を、活性エステル、酸ハロゲン化物または混合酸無水物等に活性化した後、塩基の存在下または非存在下、アミン化合物（１２）と反応させることで、化合物（１３）を製造することもできる。塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基等が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ＤＭＦまたはジクロロメタン等の不活性有機溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、−７８℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、好ましくは−２０℃〜室温の範囲が挙げられる。活性エステルとしては、例えば、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはペンタフルオロフェニルエステル等が挙げられる。例えば、ＤＣＣ等の縮合剤存在下、ＤＭＦ、ＴＨＦ、酢酸エチルまたはジオキサン等の不活性有機溶媒中で、化合物（１１）とｐ−ニトロフェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドまたはペンタフルオロフェノール等を反応させることで得ることができる。反応温度としては、例えば、−２０℃〜５０℃の範囲が挙げられる。酸ハロゲン化物は、例えば、化合物（１１）に、塩化チオニル、オキサリルクロリドまたは臭化チオニル等の試薬を作用させることで製造することができる。反応溶媒としては、例えば、トルエンまたはジクロロメタン等の不活性有機溶媒等が挙げられ、例えば、ＤＭＦ、ピリジンまたはヘキサメチルホスホリックトリアミド（ＨＭＰＡ）等の添加剤を触媒として加えてもよい。反応温度としては、例えば、−２０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられる。混合酸無水物は、例えば、塩化トリメチルアセチルまたはイソブチルオキシカルボニルクロリド等の酸塩化物、またはクロロギ酸アルキル等と化合物（１１）を、塩基存在下、反応させることで得ることができる。塩基としては、例えば、トリエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリン等の有機塩基等が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、ＴＨＦまたはトルエン等の不活性有機溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、−７８℃〜室温の範囲が挙げられる。
化合物（１３）を適当な脱保護条件で反応することにより、化合物（１４）が得られる。Ｐ１が例えば９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ）の場合、例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル等の不活性有機溶媒中、例えば、ピペリジンまたはモルホリン等の有機塩基等を化合物（１３）と反応させることで実施できる。反応温度としては、例えば、−２０℃〜５０℃の範囲が挙げられる。
化合物（１６）は、前記、化合物（１１）と化合物（１２）から、化合物（１３）を得る反応と同様の方法で、化合物（１４）と化合物（１５）を反応させて得られる。
化合物（１６）を適当な脱保護条件で反応することにより、化合物（１７）が得られる。Ｐ２が例えばｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ）の場合、化合物（１６）に対し、例えば、ジクロロメタン、ジオキサンまたはアセトニトリル等の不活性有機溶媒中、例えば、塩酸、硫酸またはトリフルオロ酢酸等の酸等を作用させることで実施できる。反応温度としては、例えば、０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられる。必要に応じて、化合物（１７）に、Ｒ１５（Ｒ１５は、前記と同義である）を導入することで、誘導体（１８）を製造することができる。Ｒ１５の導入は、常法に従って実施することができ、例えば、塩基の存在下、Ｒ１５−Ｚ１（Ｚ１は、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。）と反応させることで実施できる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等の水素化アルカリ、ナトリウムアミドまたはリチウムアミド等のアルカリアミド、またはトリエチルアミンまたはエチルジイソプロピルアミン等の有機塩基等が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ等の不活性溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、好ましくは室温〜８０℃の範囲が挙げられる。化合物（１７）から化合物（１８）への変換は、化合物（１７）とＲ１６−ＣＯ−Ｒ１７（Ｒ１６は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリールまたは置換されてもよいヘテロアリール等を表し、Ｒ１７は、水素原子、置換されてもよいアルキル、または置換されてもよいアリール等を表す。）を還元条件で反応させることによっても行なうことができる。還元条件としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いる方法、またはパラジウム炭素または酸化白金等と水素を用いる接触還元等の方法が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、ＴＨＦ、ジクロロメタンまたはアルコール系溶媒（メタノール、エタノールまたは２−プロパノール等）等の不活性溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられる。
【００２５】
化合物（１１）においてＲ１が水素原子である場合（化合物（２３））は、例えば、文献（J. Org. Chem. (1996), 61, 7650-7651.等）に記載された方法またはそれに準じた方法によって製造することができる。
方法Ｂ
【００２６】
【化６】
2005139091.tif 000007
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｐ１、Ｐ２、ｍおよびｎは、前記と同義である。］
化合物（２０）は、ブッヘラー−ベルグ（Bucherer-Berg）の方法（Chem. Rev. 46, 403(1950)）に従って、化合物（１９）と炭酸アンモニウムおよびシアン化アルカリ金属を反応させて、製造することができる。反応溶媒としては、例えば、水またはメタノール等の溶媒が挙げられ、反応温度としては、例えば、０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられる。化合物（２１）は化合物（２０）のアミンを保護することにより、得ることができる。反応は、塩基の存在下または非存在下、ジ炭酸ジｔ−ブチルまたはベンジルオキシカルボニルクロリド等の保護試薬を用いることによって実施することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、または水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応溶媒としては、例えばクロロホルム、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたは水等の不活性溶媒が挙げられる。反応温度としては、例えば０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられる。化合物（２１）を、アルカリ水溶液にて加水分解を行い、続いてアミノ基を保護することにより（２３）を得ることができる。加水分解におけるアルカリ水溶液としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカリ水酸化物の水溶液等が挙げられる。反応溶媒としては、例えば水単独、または水とＴＨＦ、メタノール、またはジメトキシエタン等の混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられる。アミンの保護は、塩基の存在下または非存在下、ジ炭酸ジｔ−ブチル、ベンジルオキシカルボニルクロリドまたはＮ−（９−フルオレニルメトキシカルボニルオキシ）スクシンイミド等の保護試薬を用いることによって実施することができる。塩基としては、例えばトリエチルアミンまたは４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基、または水酸化ナトリウム等の無機塩基等が挙げられる。反応溶媒としては、例えばクロロホルム、ジメトキシエタン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド、ジオキサンまたは水等の不活性溶媒が挙げられる。反応温度としては、例えば０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられる。
【００２７】
化合物（１１）においてＲ１が水素原子以外である場合（化合物（２５））は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
方法Ｃ
【００２８】
【化７】
2005139091.tif 000008
［式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｐ１、Ｐ２、ｍおよびｎは、前記と同義である。Ｒ１８は、置換されてもよいアルキル、または置換されてもよいシクロアルキルを表す。］
化合物（２４）は、塩基の存在下、Ｒ１８−Ｚ２（Ｚ２は、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。）と化合物（２３）を反応させることで実施できる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等の水素化アルカリ、ナトリウムアミドまたはリチウムアミド等のアルカリアミド、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、または炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の無機塩基等が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ等の不活性溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、好ましくは室温〜８０℃の範囲が挙げられる。化合物（２５）は、化合物（２４）を加水分解することにより得ることができる。この加水分解反応においては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは炭酸カリウム等のアルカリ性水溶液等が用いられる。反応溶媒としては、例えば水単独、または水とＴＨＦ、メタノール、またはジメトキシエタン等の混合溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられる。
【００２９】
化合物（１３）および化合物（１６）においてＲ１が水素原子以外である場合（化合物（１３ａ）および化合物（１６ａ））は、例えば、以下の方法によって製造することができる。Ｒ２が水素原子以外である場合も同様に製造することができる。
方法Ｄ
【００３０】
【化８】
2005139091.tif 000009
［式中、Ｒ２、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｗ１、Ｗ２、Ａ、Ａｒ１、Ａｒ２、Ｐ１、Ｐ２、ｍおよびｎは、前記と同義である。Ｒ１ａは置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアルケニル、置換されてもよいアルキニル、または置換されてもよいシクロアルキルを表す。］
化合物（１３ａ）および化合物（１６ａ）の製造は、塩基の存在下、Ｒ１ａ−Ｚ３（Ｚ３は、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。）と化合物（２６）または化合物（２７）を反応させることで実施できる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等の水素化アルカリ、ナトリウムアミドまたはリチウムアミド等のアルカリアミド、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、または炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の無機塩基等が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ等の不活性溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、好ましくは室温〜８０℃の範囲が挙げられる。
【００３１】
Ａｒ１がピラゾリレンである場合（化合物（３２））は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
方法Ｅ
【００３２】
【化９】
2005139091.tif 000010
［式中、ＡおよびＷ３は、前記と同義である。Ｒ１９は、水素原子または、例えばアルキル等の置換基を表し、Ｒ２０は、アルキルを表し、Ｒ２１は、水素原子またはアルキルを表し、Ｚ４は、例えば、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。］
化合物（２９）は、化合物（２８）とN,N-ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールを加熱条件下、反応させることにより得ることができる。N,N-ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールとしては、例えば、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールが挙げられ、反応溶媒としては、例えば、無溶媒またはトルエン等の不活性溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、５０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられる。化合物（３０）は、化合物（２９）とヒドラジンを加熱条件下、反応させることにより得ることができる。反応溶媒としては、例えば、エタノールまたはトルエン等の不活性溶媒等が挙げられる。反応温度としては、例えば、室温〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられる。化合物（３２）の製造は、化合物（３０）と化合物（３１）を塩基の存在下、反応させることで実施できる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等の水素化アルカリ、またはカリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミドまたはリチウムアミド等のアルカリアミド等が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ等の不活性溶媒が挙げられる。反応温度としては、例えば、０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、好ましくは室温〜８０℃の範囲が挙げられる。この反応では、通常、位置異性体の混合物として化合物（３２）は製造される。
【００３３】
化合物（１５）においてＡｒ１がオキサゾリレンである場合（化合物（３７））は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
方法Ｆ
【００３４】
【化１０】
2005139091.tif 000011
［式中、ＡおよびＷ３は、前記と同義である。Ｒ２２は、水素原子または置換されてもよいアルキルを表す。］
化合物（３５）は、後藤らの方法（Chem. Pharm. Bull. 19, 2050(1971)）に従い、化合物（３３）とＡ−ＣＨＯを酸性条件下反応させ、化合物（３４）とした後、続いて、例えば、オキシ塩化リン等の試薬と反応させることにより製造することができる。化合物（３４）を得る工程における酸としては、例えば、塩酸等が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、酢酸エチル等の不活性溶媒が挙げられ、反応温度としては、例えば、０℃〜室温の範囲が挙げられる。化合物（３５）を得る工程における反応溶媒としては、例えば、クロロホルムまたはジクロロメタン等の不活性溶媒が挙げられ、反応温度としては、例えば、室温〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、好ましくは５０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられる。化合物（３５）をシアン化物と反応させた後、加水分解することにより、化合物（３６）が得られる。シアン化物としては、例えば、シアン化カリウムまたはシアン化ナトリウム等が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、ＤＭＦ等の不活性溶媒が挙げられ、反応温度としては、例えば、室温〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられる。必要に応じ、ヨウ化カリウム等の添加剤を加えてもよい。加水分解反応においては、硫酸または塩酸等の酸、または、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等のアルカリ等が使用される。反応溶媒としては、酸加水分解条件においては、例えば、硫酸、塩酸または酢酸等の酸水溶液が挙げられ、アルカリ加水分解条件においては、例えば、エチレングリコール等の溶媒が挙げられる。反応温度としては、例えば、５０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられる。必要に応じ、定法に従い、炭素鎖を伸張することにより、任意の長さのＷ３を持つ、化合物（３７）を得ることができる。
【００３５】
Ａｒ１が３−チオ−１，２，４−トリアゾリレンである場合（化合物（４２））は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
方法Ｇ
【００３６】
【化１１】
2005139091.tif 000012
［式中、Ａ、Ｒ２１、Ｗ３およびＺ４は、前記と同義である。Ｒ２３は、置換されてもよいアルキル、置換されてもよいアリールまたは置換さてもよいヘテロアリールを表す。Ｘ１は、塩素原子、臭素原子または-ＯＣＯＯＲ２４を表す。Ｒ２４は、アルキルを表す。］
化合物（３９）は、化合物（３８）とヒドラジンを反応させることにより製造することができる。反応溶媒としては、例えば、ＴＨＦ等の不活性溶媒が挙げられ、反応温度としては、例えば、０℃〜室温の範囲が挙げられる。ヒドラジンは、通常、過剰量用いられる。化合物（４０）は、化合物（３９）とＲ２３-ＮＣＳを反応させることにより得ることができる。反応溶媒としては、例えば、ＴＨＦ等の不活性溶媒が挙げられ、反応温度としては、例えば、０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられる。化合物（４１）は、化合物（４０）を酸性または塩基性条件下、閉環、脱水することにより得ることができる。酸性条件としては、例えば、塩酸または硫酸等の水溶液等、塩基性条件としては、例えば、水酸化ナトリウム等の水溶液等が挙げられる。反応温度としては、例えば、５０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられる。化合物（４２）の製造は、化合物（４１）と化合物（３１）を塩基の存在下、反応させることで実施できる。塩基としては、例えば、水素化ナトリウムまたは水素化カリウム等の水素化アルカリ、またはカリウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムアミドまたはリチウムアミド等のアルカリアミド等が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、ＴＨＦまたはＤＭＦ等の不活性溶媒が挙げられる。反応温度としては、例えば、０℃〜反応溶媒の沸点の範囲が挙げられ、好ましくは室温〜８０℃の範囲が挙げられる。
【００３７】
また化合物（４１）は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
【００３８】
【化１２】
2005139091.tif 000013
［式中、ＡおよびＲ２３は、前記と同義である。Ｘ２は、塩素原子、臭素原子または-ＯＣＯＯＲ１５を表す。Ｒ１５は、アルキルを表す。］
化合物（４１）は、チオセミカルバジド（４３）を、塩基の存在下または非存在下、化合物（４４）と反応させて化合物（４０）とした後、上記と同様の条件で、閉環、脱水することにより得ることができる。化合物（４３）から化合物（４０）への変換における塩基としては、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基等が挙げられる。反応溶媒としては、例えば、ＴＨＦ等の不活性溶媒が挙げられる。反応温度としては、例えば、−２０℃〜５０℃の範囲が挙げられ、好ましくは０℃〜室温の範囲が挙げられる。
【００３９】
その他、Ａｒ１が他のヘテロ環の化合物に関しては、例えば、文献（Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky, Pergamon Press(1984)等）に記載の方法、またはそれに準じた方法等により合成することができる。
【００４０】
化合物（１２）においてＷ２が-Ｗ４-ＮＲ５ＣＯ-である場合（化合物（４８））は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
方法Ｈ
【００４１】
【化１３】
2005139091.tif 000014
［式中、Ａｒ２、Ｒ２、Ｒ５、Ｐ３およびＷ４は、前記と同義である。］
化合物（４７）は、前記方法Ａにおける化合物（１１）から化合物（１３）への変換と同様にして、化合物（４５）と化合物（４６）より合成される。化合物（４７）を適当な脱保護条件で反応することにより、化合物（４８）が得られる。脱保護条件としては、例えば、前記方法Ａにおける化合物（１３）から化合物（１４）への変換、または前記方法Ａにおける化合物（１６）から化合物（１７）への変換等が挙げられる。
【００４２】
以上の反応において、必要に応じて各々の化合物の官能基を保護することができる。保護基としては、公知の保護基（例えばProtective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, A Wiley-Interscience Publication(1981)に記載）等が使用できる。
上記の製造方法に従って製造された、化合物（１）は、異性体の混合物として得られることがある。その場合には、最終段階または中間体の段階で、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の適当な精製方法によって各異性体を分離することができる。
化合物（１）のプロドラッグは、常法（Chemistry and Industry, (1980), 435およびAdvanced Drug Discovery Reviews 3, 39(1989)）に従って得ることができる。
化合物（１）またはそのプロドラッグの薬学上許容される塩は、水、メタノール、エタノールまたはアセトン等の溶媒中で、化合物（１）またはそのプロドラッグを、塩酸、クエン酸またはメタンスルホン酸等の薬学上許容される酸と混合することで得ることができる。
本発明化合物（１）には互変異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を含有する。
また、本発明化合物（１）には光学異性体が存在し得るものがあるが、本発明は、これらを含め、全ての光学異性体およびそれらの混合物を含有する。
【００４３】
化合物（１）の特に好ましい例としては、下記のものが挙げられる。
N-{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-4-[({3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセチル)アミノ]ピペリジン-4-カルボキサミド
N-{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
N-[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エチル]-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-[({[4-メチル-5-(2-チエニル)-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル]チオ}アセチル)アミノ]ピペリジン-4-カルボキサミド
N-{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-4-({[3-(3-ニトロフェニル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセチル}アミノ)ピペリジン-4-カルボキサミド
N-(2,4-ジフルオロベンジル)-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
N-[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エチル]-4-[({3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセチル)アミノ]ピペリジン-4-カルボキサミド
4-{[3-(3,4-ジクロロフェニル)プロパノイル]アミノ}-N-[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エチル]ピペリジン-4-カルボキサミド
N-{2-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]エチル}-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
1-ベンジル-N-{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
N-{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-2-メチル-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
N-{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-3-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピロリジン-3-カルボキサミド
N-{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-N-メチル-4-{メチル[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
【００４４】
本発明化合物は、血糖降下作用があるため、用途として例えば以下の疾患等に対する予防または治療薬として用いることができる。糖尿病、糖尿病性合併症（腎症、網膜症、白内障、感染症、神経障害、脳血管障害、末梢血行障害等）、肥満症、高脂血症、脂肪肝、動脈硬化、高血圧、シンドロームＸ、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害、腎臓疾患、骨粗鬆症、悪液質、高インスリン血症、腫瘍、過敏性腸症候群、炎症性疾患。
【００４５】
本発明化合物は、経口または非経口（筋肉内、静脈内、皮下、経皮、鼻腔内、坐剤、点眼、または脳内投与）により投与することができる。投与剤型としては、一般に許容される剤型が挙げられ、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、シロップ剤、サスペンジョン剤、液剤等の注射剤、エマルジョン剤、直腸坐剤、または経皮剤（軟膏剤、クリーム剤、またはローション剤等）等が挙げられる。
製剤化の際は、通常の担体または希釈剤を用い、常法により製造することができる。錠剤等の固形製剤は、活性化合物と、製剤上許容される通常の担体または賦形剤（乳糖、ショ糖、またはトウモロコシデンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、崩壊剤（カルボキシメチルセルロースナトリウム、またはデンプングリコラートナトリウム等）、滑沢剤（ステアリン酸、またはステアリン酸マグネシウム等）または保存剤等とを混合して製造することができる。液剤またはサスペンジョン剤等の非経口剤を調製する場合は、活性化合物を、水、生理食塩水、油、またはデキストロース溶液等の生理学的に許容される担体または希釈剤に溶解または懸濁させることで調製でき、必要に応じてｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤、乳化剤、または浸透圧調製剤等の補助剤を添加することもできる。
本発明化合物の投与量及び投与回数は、一般に、投与経路、症状の程度、体重等によって異なる。通常、成人（体重６０ｋｇ）においては、約１ｍｇ〜約１ｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約２００ｍｇ、さらに好ましくは約５ｍｇ〜約５０ｍｇを１日１回もしくはそれ以上の回数で投与される。また、２日〜１週間に一回の投与も可能である。治療に使用される投与量では毒性は今まで観測されていない。
【００４６】
以下、参考例、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
以下の化学式において、Ｍｅはメチルを、Ｐｈはフェニルを表す。
【実施例１】
【００４７】
参考例１
1-(t-ブトキシカルボニル)-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-4-カルボン酸
(1) 1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン
窒素気流下、4-ピペリドン一水和物塩酸塩 (15.0 g, 97.6 mmol)、炭酸アンモニウム (20.7 g, 215 mmol) のメタノール (66 mL)−水 (54 mL) 懸濁液に、シアン化ナトリウム(10.0 g, 204 mmol)の水溶液 (30 mL) を滴下し、室温で 3.5 時間攪拌した。析出固体をろ過し、水で洗浄し乾燥することにより、表題化合物 (14.5 g, 88%) を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.32 (brs, 1 H), 2.80 〜 2.85 (m, 2 H), 2.63 〜 2.70 (m, 2 H), 1.63 〜 1.70 (m, 2 H), 1.32 〜 1.36 (m, 2 H).
(2)トリ-t-ブチル  2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,3,8-トリカルボキシレート
窒素気流下、1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン (6.00 g, 35.5 mmol) に、ジメトキシエタン (180 mL)、ジ炭酸ジ-t-ブチル (40.0 g, 183 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン (200 mg, 1.64 mmol)、トリエチルアミン (5.10 mL, 36.6 mmol) を加え、室温で 39 時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をクロロホルムに溶解し、1 規定塩酸水溶液で 2 回、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去することにより表題化合物 (19.8 g) を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 4.05 〜 4.22 (m, 2 H), 3.36 〜 3.46 (m, 2 H), 2.63 〜 2.71 (m, 2 H), 1.68 〜 1.83 (m, 2 H), 1.59 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H), 1.47 (s, 3 H).
(3) 1-(t-ブトキシカルボニル)-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-4-カルボン酸
窒素気流下、トリ-t-ブチル 2,4-ジオキソ-1,3,8-トリアザスピロ[4.5]デカン-1,3,8-トリカルボキシレート (15.0 g, 31.9 mmol) のジメトキシエタン (200 mL) 懸濁液に、1 規定水酸化ナトリウム水溶液 (287 mL) を加え、室温で 20 時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで 3 回抽出し、ジエチルエーテル層を除いた後、水層に濃塩酸水を加え、pH を約 9 に調節した。この溶液を 0 ℃で、1-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]オキシ}ピロリジン-2,5-ジオン (16.0 g, 47.4 mmol) のジメトキシエタン (40 mL) 懸濁液に滴下し、pH を約 9 に維持しながら、室温で 5 日間攪拌した。溶媒を留去し、ジエチルエーテルを加え、不溶物をろ過で除いた後、ジエチルエーテルで 2 回抽出し、ジエチルエーテル層を除いた。水層に濃塩酸水を加え、pH を約 4 に調節し、酢酸エチルで 4 回抽出した。有機層を、1 規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去することにより表題化合物 (8.24 g, 2 steps, 66%) を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.50 (br, 1 H), 7.90 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.42 (dd, 2 H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.33 (dd, 2 H, J = 7.4, 7.4 Hz), 4.29 (d, 2 H, J = 7.0 Hz), 4.22 (t, 1 H, J = 7.0 Hz), 3.59 〜 3.68 (m, 2 H), 3.00 (m, 2 H), 1.70 〜 1.98 (m, 4 H), 1.40 (s, 9 H).
【００４８】
参考例２
N-(2-アミノエチル)-4-クロロベンズアミド 塩酸塩
(1)t-ブチル {2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}カーバメート
窒素気流下、4-クロロ安息香酸 (3.00 g, 19.1 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (2.84 g, 21.0 mmol) に、ＤＭＦ(60 mL)、t-ブチル N-(2-アミノエチル)カーボネート (3.10 mL, 19.5 mmol)、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (4.02 g, 21.0 mmol)、トリエチルアミン (5.90 mL, 42.3 mmol) を加え、室温で 18 時間攪拌した。水を加え、酢酸エチル/トルエン (1:1) で抽出し、水で 2 回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去することにより表題化合物 (4.90 g) を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.35 (brs, 1 H), 5.00 (brs, 1 H), 3.53 〜 3.56 (m, 2 H), 3.39 〜 3.44 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H).
(2) N-(2-アミノエチル)-4-クロロベンズアミド 塩酸塩
窒素気流下、t-ブチル {2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}カーバメート (4.60 g, 15.4 mmol) のジオキサン (50 mL) 溶液に、4 規定塩酸ジオキサン溶液 (20 mL) を加え、50℃ で 3.5 時間攪拌した。溶媒を留去し、ジエチルエーテルに懸濁させろ取することにより表題化合物 (3.18 g, 75%, 2 steps) を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.86 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 8.05 (brs, 3 H), 7.94 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.56 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 3.49 〜 3.54 (m, 2 H), 2.96 〜 3.00 (m, 2 H).
【００４９】
参考例３
(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)酢酸
(1) 4-(クロロメチル)-5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール
窒素気流下、2,3-ブタンジオン-2-モノオキシム (10.0 g, 98.9 mmol)、ベンズアルデヒド (11.1 mL, 100 mmol) の酢酸 (100 mL) 溶液を 0℃ に冷却し、塩酸ガスを 40 分間バブリングした。ジエチルエーテル (100 mL) を加え、0℃ で 1.5 時間攪拌し、析出固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。白色固体を水 (200 mL) に移し、濃アンモニア水 (12 mL) を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去することにより粗オキシド体 (10.7 g, 57%) を得た。
窒素気流下、粗オキシド体 (10.7 g, 56.5 mmol) のクロロホルム (100 mL) 溶液に、室温でオキシ塩化リン (5.85 mL, 62.8 mmol) を滴下し、1 時間加熱還流した。室温に戻し、水 (100mL) を加え、クロロホルムで抽出し、水 (100 mL) で洗浄した。水層を、クロロホルム (50 mL) で 2 回抽出し、有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン / 酢酸エチル ＝ 4 / 1 〜 2 / 1）で精製することにより表題化合物 (6.21 g, 53%) を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.99 〜 8.03 (m, 2 H), 7.42 〜 7.46 (m, 3 H), 4.56 (s, 2 H), 2.43 (s, 3 H).
(2) (5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトニトリル
窒素気流下、4-(クロロメチル)-5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール (6.00 g, 28.9 mmol)のＤＭＦ(50 mL) 溶液に、シアン化カリウム (2.79 g, 42.8 mmol) とヨウ化カリウム (4.80 g, 28.9 mmol) を加え、80℃ で 2 時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチル/トルエン (1:1) で 2 回抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン / 酢酸エチル ＝ 3 / 1 〜 3 / 2）で精製することにより表題化合物 (4.10 g, 72%) を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 〜 7.99 (m, 2 H), 7.43 〜 7.46 (m, 3 H), 3.66 (s, 2 H), 2.45 (s, 3 H).
(3) (5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)酢酸
窒素気流下、(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセトニトリル (3.50 g, 17.6 mmol) に、2-メトキシエタノール (50 mL)、水酸化カリウム (5.97 g, 106 mmol) の水溶液 (28 mL) を加え、5 時間加熱還流した。室温に戻し、2 規定塩酸水 (45 mL) を加えて酸性にして、クロロホルムで 2 回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去し、トルエンで 3 回共沸することにより表題化合物 (3.73 g, 98%) を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 〜 8.00 (m, 2 H), 7.44 〜 7.46 (m, 3 H), 3.63 (s, 2 H), 2.37 (s, 3 H).
【００５０】
参考例４
{3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}酢酸
(1) 3-[(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール
窒素気流下、3-トリフルオロメチルアセトフェノン (5.30 g, 28.2 mmol) のトルエン (10 mL) 溶液に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール (4.50 mL, 33.9 mmol) を加え、110℃ で 4 時間攪拌した。溶媒を留去することにより粗 3-ジメチルアミノ-1-[3-(3-トリフルオロメチル)フェニル]-プロプ-2-エン-1-オンを得た。
窒素気流下、粗 3-ジメチルアミノ-1-[3-(3-トリフルオロメチル)フェニル]-プロプ-2-エン-1-オンのエタノール (40 mL) 溶液に、ヒドラジン１水和物 (8.30 mL, 169 mmol) を加え、3 時間加熱還流した。溶媒を留去し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン / 酢酸エチル ＝ 3 / 1 〜 1 / 1）で精製することにより表題化合物 (5.90 g, 99%, 2 steps) を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.8 (br, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.51 〜 7.59 (m, 2 H), 6.69 (d, 1 H, J = 2.4 Hz).
(2) t-ブチル {3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセテート
窒素気流下、3-[(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール (5.40 g, 25.5 mmol) のＤＭＦ (25 mL) 溶液に、60% 水素化ナトリウム (1.09 g, 27.3 mmol) を加え、室温で 30 分間攪拌した。ブロモ酢酸 t-ブチルエステル (3.80 mL, 25.7 mmol) を加え、50℃ で 1 時間、70℃ で 2.5 時間、90℃ で 0.5 時間攪拌した。水を加え、酢酸エチル/トルエン (1:1) で抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン / 酢酸エチル ＝ 5 / 1 〜 2 / 1）で精製することにより表題化合物 (4.84 g, 58%) を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.06 (s, 1 H), 7.97 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.48 〜 7.56 (m, 3 H), 6.66 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 4.87 (s, 2 H), 1.49 (s, 9 H).
(3) {3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}酢酸
窒素気流下、t-ブチル {3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセテート (4.38 g, 13.4 mmol) のクロロホルム (25 mL) 溶液に、トリフルオロ酢酸 (5 mL) を加え、50℃ で攪拌した。途中、トリフルオロ酢酸 (10 mL) を追加し、50℃ で計 9 時間攪拌した。溶媒を留去することにより表題化合物 (4.38 g, quant.) を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.09 〜 8.10 (m, 2 H), 7.83 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 7.64 〜 7.66 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H, J = 2.4 Hz), 5.04 (s, 2 H).
【００５１】
実施例１
N-{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-4-[({3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセチル)アミノ]ピペリジン-4-カルボキサミド
(1) t-ブチル  4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素気流下、1-(t-ブトキシカルボニル)-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-4-カルボン酸（参考例１）(2.00 g, 4.29 mmol)、N-(2-アミノエチル)-4-クロロベンズアミド塩酸塩（参考例２）(1.00 g, 4.25 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (630 mg, 4.66 mmol) に、ＤＭＦ (30 mL)、1-エチル-3-(3'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (924 mg, 4.82 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (1.45 mL, 8.32 mmol) を加え、室温で 5 時間攪拌した。5% 硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチル/トルエン (1:1) で 2 回抽出し、5% 硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン / 酢酸エチル ＝ 1 / 1 〜 0 / 1）で精製することにより表題化合物 (1.95 g, 71%) を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.70 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.48 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.40 (dd, 2 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.27 〜 7.31 (m, 4 H), 7.20 (brt, 1 H, J = 4.6 Hz), 6.87 (br, 1 H), 5.24 (br, 1 H), 4.34 〜 4.35 (m, 2 H), 4.09 〜 4.12 (m, 1 H), 3.84 (m, 2 H), 3.46 〜 3.57 (m, 4 H), 2.92 〜 2.99 (m, 2 H), 1.88 〜 2.01 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H).
(2) t-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-[({3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート
窒素気流下、t-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート (500 mg, 0.464 mmol) のアセトニトリル (7.5 mL) 溶液に、ピペリジン (1.5 mL, 15.1 mmol) を加え、室温で 1.5 時間攪拌した。溶媒を留去し、トルエンで 3 回共沸することにより粗アミン体を得た。
窒素気流下、粗アミン体に、ジクロロメタン (7.0 mL)、{3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}酢酸（参考例４）(253 mg, 0.936 mmol)、トリエチルアミン (250 μL, 1.79 mmol)、ビス(２-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド (267 mg, 1.05 mmol) を加え、室温で 1.5 時間攪拌した。水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム / メタノール ＝ 30 / 1 〜 25 / 1 〜 20 / 1）で精製することにより表題化合物 (191 mg, 36%, 2 steps) を得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.00 (s, 1 H), 7.91 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.76 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.61 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.55 (dd, 1 H, J = 7.6, 7.6 Hz), 7.52 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.39 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.17 (m, 2 H), 7.05 (t, 1 H, J = 4.9 Hz), 6.66 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 4.77 (s, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 3.56 〜 3.60 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 2.75 (m, 2 H), 1.93 〜 2.01 (m, 4 H), 1.40 (s, 9 H).
(3) N-{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-4-[({3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセチル)アミノ]ピペリジン-4-カルボキサミド
窒素気流下、t-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-[({3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレート (158 mg, 0.233 mmol) のジオキサン (2.5 mL) 溶液に、4 規定塩酸ジオキサン溶液 (800 μL) を加え、50℃ で 1 時間攪拌した。溶媒を留去し、ジエチルエーテルに懸濁させろ取することにより表題化合物 (125 mg, 87%) を塩酸塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 塩酸塩) δ 9.04 (br, 1 H), 8.78 (s, 1 H), 8.62 (br, 1 H), 8.36 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 8.14 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 8.05 (m, 2 H), 7.80 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.79 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 7.62 〜 7.63 (m, 2 H), 7.46 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 5.07 (s, 2 H), 3.10 〜 3.32 (m, 8 H), 2.08 〜 2.12 (m, 4 H).
【００５２】
実施例２
N-{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
(1) t-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート
{3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}酢酸の代わりに(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)酢酸（参考例３）を用い、実施例１-(２)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.87 〜 7.89 (m, 2 H), 7.79 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.58 (s, 1 H), 7.46 〜 7.49 (m, 3 H), 7.37 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 7.33 (t, 1 H, J = 6.0 Hz), 7.25 〜 7.26 (m, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.43 〜 3.59 (m, 4 H), 3.36 (s, 2 H), 2.95 〜 3.06 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.00 〜 2.13 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H).
(2) N-{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
t-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-[({3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレートを用い、実施例１-(３)と同様にして合成した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 塩酸塩) δ 9.23 (br, 1 H), 8.72 (br, 1 H), 8.64 (s, 1 H), 8.33 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 8.05 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 7.83 〜 7.89 (m, 4 H), 7.48 〜 7.53 (m, 5 H), 4.77 (s, 2 H), 3.11 〜 3.31 (m, 8 H), 2.30 (s, 3 H), 2.06 〜 2.12 (m, 4 H).
【００５３】
実施例３
N-[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エチル]-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
(1) t-ブチル 4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-4-({[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレート
N-(2-アミノエチル)-4-クロロベンズアミド塩酸塩の代わりに5-フルオロトリプタミン塩酸塩を用い、実施例１-(１)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75 〜 7.80 (m, 3 H), 7.52 〜 7.57 (m, 2 H), 7.43 (dd, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.32 (dd, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.10 〜 7.20 (m, 2 H), 6.97 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 6.88 (t, 1 H, J = 9.0 Hz), 6.56 (br, 1 H), 4.79 (br, 1 H), 4.37 (m, 2 H), 4.13 (m, 1 H), 3.79 (m, 2 H), 3.54 〜 3.60 (m, 2 H), 2.86 〜 3.04 (m, 4 H), 1.88 〜 2.05 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H).
(2) t-ブチル 4-({[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}カルボニル)-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート
t-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-4-({[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}カルボニル)ピペリジン-1-カルボキシレートを、{3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}酢酸の代わりに(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)酢酸（参考例３）を用い、実施例１-(２)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (brs, 1 H), 7.89 〜 7.93 (m, 2 H), 7.44 〜 7.47 (m, 3 H), 7.24 (dd, 1 H, J = 4.3, 8.9 Hz), 7.19 (t, 1 H, J = 5.3 Hz), 7.15 (dd, 1 H, J = 2.4, 9.6 Hz), 7.06 (d, 1 H, J = 2.3 Hz), 6.91 (ddd, 1 H, J = 2.4, 8.9, 8.9 Hz), 3.85 (br, 2 H), 3.52 (dt, 2 H, J = 5.3, 6.9 Hz), 3.35 (s, 2 H), 2.91 〜 2.96 (m, 2 H), 2.86 (t, 2 H, J = 6.9 Hz), 2.33 (s, 3 H), 2.07 (m, 4 H), 1.41 (s, 9 H).
(3) N-[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エチル]-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
t-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-[({3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 4-({[2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)エチル]アミノ}カルボニル)-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレートを用い、実施例１-(３)と同様にして合成した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 塩酸塩) δ 10.91 (s, 1 H), 9.01 (br, 1 H), 8.59 (br, 1 H), 8.52 (s, 1 H), 7.88 〜 7.93 (m, 3 H), 7.47 〜 7.50 (m, 3 H), 7.31 (dd, 1 H, J = 4.6, 8.9 Hz), 7.18 (dd, 1 H, J = 2.4, 10.0 Hz), 7.10 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 6.89 (ddd, 1 H, J = 2.4, 8.9, 8.9 Hz), 3.49 (s, 2 H), 3.07 〜 3.26 (m, 6 H), 2.65 (t, 2 H, J = 7.5 Hz), 2.37 (s, 3 H), 2.11 〜 2.19 (m, 4 H).
【００５４】
実施例４
N-{2-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]エチル}-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
(1) t-ブチル {2-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]エチル}カーバメート
4-クロロ安息香酸の代わりに4-メチル安息香酸を用い、参考例２-(１)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.22 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.08 (brs, 1 H), 4.98 (brs, 1 H), 3.53 〜 3.57 (m, 2 H), 3.38 〜 3.43 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 1.43 (s, 9 H).
(2) N-(2-アミノエチル)-4-メチルベンズアミド 塩酸塩
t-ブチル {2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}カーバメートの代わりにt-ブチル {2-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]エチル}カーバメートを用い、参考例２-(２)と同様にして合成した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.67 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 8.03 (brs, 3 H), 7.81 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.28 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 3.52 (dt, 2 H, J = 5.4, 5.9 Hz), 2.95 〜 2.99 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H). 
(3) t-ブチル 4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-4-[({2-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
N-(2-アミノエチル)-4-クロロベンズアミド塩酸塩の代わりにN-(2-アミノエチル)-4-メチルベンズアミド塩酸塩を用い、実施例１-(１)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.41 (dd, 2 H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.31 (dd, 2 H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.11 (d, 2 H, J = 8.0 Hz), 6.92 (br, 1 H), 6.85 (br, 1 H), 5.05 (br, 1 H), 4.33 (br, 2 H), 4.09 〜 4.10 (m, 1 H), 3.82 (m, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 2.91 〜 2.97 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 1.88 〜 2.05 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H).
(4) t-ブチル 4-[({2-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート
t-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-4-[({2-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレートを用い、{3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}酢酸の代わりに(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)酢酸（参考例３）を用い、実施例１-(２)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 〜 7.90 (m, 2 H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.66 (s, 1 H), 7.46 〜 7.48 (m, 3 H), 7.32 (m, 1 H), 7.20 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.09 (m, 1 H), 3.91 〜 3.93 (m, 2 H), 3.43 〜 3.56 (m, 4 H), 3.36 (s, 2 H), 2.95 〜 3.00 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.00 〜 2.12 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H).
(5) N-{2-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]エチル}-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
t-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-[({3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 4-[({2-[(4-メチルベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレートを用い、実施例１-(３)と同様にして合成した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 塩酸塩) δ 9.12 〜 9.14 (m, 1 H), 8.60 〜 8.64 (m, 2 H), 8.19 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.04 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.88 (dd, 2 H, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.73 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.45 〜 7.52 (m, 3 H), 7.23 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 3.51 (s, 2 H), 3.11 〜 3.30 (m, 8 H), 2.32 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.11 (m, 4 H).
【００５５】
実施例５
N-{2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]エチル}-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
(1) t-ブチル {2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]エチル}カーバメート
4-クロロ安息香酸の代わりに4-フルオロ安息香酸を用い、参考例２-(１)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 (dd, 2 H, J = 5.3, 8.7 Hz), 7.26 (br, 1 H), 7.10 (dd, 2 H, J = 8.7, 8.7 Hz), 4.99 (br, 1 H), 3.53 〜 3.57 (m, 2 H), 3.39 〜 3.44 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H).
(2) N-(2-アミノエチル)-4-フルオロベンズアミド 塩酸塩
t-ブチル {2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}カーバメートの代わりにt-ブチル  {2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]エチル}カーバメートを用い、参考例２-(２)と同様にして合成した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.80 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 8.03 (brs, 3 H), 7.99 (dd, 2 H, J = 5.5, 8.9 Hz), 7.34 (dd, 2 H, J = 8.9, 8.9 Hz), 3.51 (dt, 2 H, J = 5.4, 5.9 Hz), 2.96 〜 3.00 (m, 2 H).
(3) t-ブチル 4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-4-[({2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
N-(2-アミノエチル)-4-クロロベンズアミド塩酸塩の代わりにN-(2-アミノエチル)-4-フルオロベンズアミド塩酸塩を用い、実施例１-(１)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 〜 7.79 (m, 4 H), 7.49 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.42 (dd, 2 H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.32 (dd, 2 H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.03 (br, 1 H), 6.98 (dd, 2 H, J = 8.4, 8.4 Hz), 6.72 (br, 1 H), 5.01 (br, 1 H), 4.36 (br, 2 H), 4.12 〜 4.14 (m, 1 H), 3.83 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 2.91 〜 2.97 (m, 2 H), 1.89 〜 2.05 (m, 4 H), 1.45 (s, 9 H).
(4) t-ブチル 4-[({2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート
t-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-4-[({2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレートを用い、{3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}酢酸の代わりに(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)酢酸（参考例３）を用い、実施例１-(２)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.84 〜 7.89 (m, 4 H), 7.60 (s, 1 H), 7.46 〜 7.48 (m, 3 H), 7.31 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.07 (dd, 2 H, J = 8.4, 8.4 Hz), 3.87 〜 3.93 (m, 2 H), 3.43 〜 3.58 (m, 4 H), 3.36 (s, 2 H), 2.96 〜 3.01 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.05 〜 2.13 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H).
(5) N-{2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]エチル}-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
t-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-[({3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 4-[({2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレートを用い、実施例１-(３)と同様にして合成した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 塩酸塩) δ 9.10 〜 9.12 (m, 1 H), 8.61 〜 8.64 (m, 2 H), 8.29 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.05 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 7.84 〜 7.91 (m, 4 H), 7.45 〜 7.52 (m, 3 H), 7.26 (dd, 2 H, J = 8.9, 8.9 Hz), 3.51 (s, 2 H), 3.28 〜 3.32 (m, 2 H), 3.10 〜 3.23 (m, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.11 〜 2.12 (m, 4 H).
【００５６】
実施例６
4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}-N-(2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-カルボキサミド
(1) t-ブチル (2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)カーバメート
4-クロロ安息香酸の代わりに4-(トリフルオロメチル)安息香酸を用い、参考例２-(１)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.69 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.54 (brs, 1 H), 5.00 (brs, 1 H), 3.55 〜 3.59 (m, 2 H), 3.41 〜 3.46 (m, 2 H), 1.43 (s, 9 H).
(2) N-(2-アミノエチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド 塩酸塩
t-ブチル {2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}カーバメートの代わりにt-ブチル (2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)カーバメートを用い、参考例２-(２)と同様にして合成した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.99 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 8.11 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 8.03 (brs, 3 H), 7.86 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 3.54 (dt, 2 H, J = 5.4, 5.9 Hz), 2.98 〜 3.03 (m, 2 H).
(3) t-ブチル 4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-4-{[(2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート
N-(2-アミノエチル)-4-クロロベンズアミド塩酸塩の代わりにN-(2-アミノエチル)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド塩酸塩を用い、実施例１-(１)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.76 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.59 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.49 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.41 (dd, 2 H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.31 (dd, 2 H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.26 (br, 1 H), 6.69 (br, 1 H), 5.03 (br, 1 H), 4.39 (m, 2 H), 4.13 (t, 1 H, J = 5.8 Hz), 3.82 (m, 2 H), 3.58 (m, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 2.91 〜 2.96 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H).
(4) t-ブチル 4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}-4-{[(2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレート
t-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-4-{[(2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレートを用い、{3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}酢酸の代わりに(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)酢酸（参考例３）を用い、実施例１-(２)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.96 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.86 〜 7.89 (m, 2 H), 7.67 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.57 (s, 1 H), 7.45 〜 7.48 (m, 3 H), 7.41 (brm, 1 H), 7.32 (brm, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.38 〜 3.54 (m, 4 H), 3.34 (s, 2 H), 2.96 〜 3.02 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.00 〜 2.14 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H).
(5) 4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}-N-(2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-カルボキサミド
t-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-[({3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}-4-{[(2-{[4-(トリフルオロメチル)ベンゾイル]アミノ}エチル)アミノ]カルボニル}ピペリジン-1-カルボキシレートを用い、実施例１-(３)と同様にして合成した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 塩酸塩) δ 9.04 〜 9.06 (m, 1 H), 8.99 (m, 2 H), 8.45 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 8.06 (t, 1 H, J = 5.7 Hz), 8.01 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.85 〜 7.88 (m, 2 H), 7.81 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.45 〜 7.52 (m, 3 H), 3.51 (s, 2 H), 3.31 〜 3.35 (m, 2 H), 3.11 〜 3.25 (m, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 2.11 (m, 4 H).
【００５７】
実施例７
N-{2-[(ビフェニル-4-イルカルボニル)アミノ]エチル}-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
(1) t-ブチル {2-[(ビフェニル-4-イルカルボニル)アミノ]エチル}カーバメート
4-クロロ安息香酸の代わりにビフェニル-4-カルボン酸を用い、参考例２-(１)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.65 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.62 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.46 (dd, 2 H, J = 7.4, 7.4 Hz), 7.39 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.24 (m, 1 H), 5.00 (br, 1 H), 3.57 〜 3.61 (m, 2 H), 3.43 〜 3.46 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H).
(2) N-(2-アミノエチル)ビフェニル-4-カルボキサミド 塩酸塩
t-ブチル {2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}カーバメートの代わりにt-ブチル {2-[(ビフェニル-4-イルカルボニル)アミノ]エチル}カーバメートを用い、参考例２-(２)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.82 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 8.06 (brs, 3 H), 8.01 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.79 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.74 (d, 2 H, J = 7.3 Hz), 7.50 (dd, 2 H, J = 7.3, 7.3 Hz), 7.41 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 3.52 〜 3.57 (m, 2 H), 3.00 〜 3.01 (m, 2 H).
(3) t-ブチル 4-[({2-[(4-ビフェニル-4-イルカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート
N-(2-アミノエチル)-4-クロロベンズアミド塩酸塩の代わりにN-(2-アミノエチル)ビフェニル-4-カルボキサミド塩酸塩を用い、実施例１-(１)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83 (d, 2 H, J = 8.1 Hz), 7.74 (d, 2 H, J = 7.5 Hz), 7.35 〜 7.71 (m, 11 H), 7.25 (dd, 2 H, J = 7.5, 7.5 Hz), 7.11 (br, 1 H), 6.88 (br, 1 H), 5.13 (br, 1 H), 4.35 (m, 2 H), 4.10 (t, 1 H, J = 6.0 Hz), 3.83 (m, 2 H), 3.61 (m, 2 H), 3.47 (m, 2 H), 2.92 〜 2.97 (m, 2 H), 2.05 (m, 2 H), 1.92 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H).
(4) t-ブチル 4-[({2-[(4-ビフェニル-4-イルカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレート
t-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 4-[({2-[(4-ビフェニル-4-イルカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレートを用い、{3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}酢酸の代わりに(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)酢酸（参考例３）を用い、実施例１-(２)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.92 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.87 〜 7.90 (m, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 7.64 (d, 2 H, J = 8.5 Hz), 7.60 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 7.44 〜 7.48 (m, 5 H), 7.38 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.35 (brm, 1 H), 7.24 (brm, 1 H), 3.93 (m, 2 H), 3.58 〜 3.59 (m, 2 H), 3.44 (m, 2 H), 3.37 (s, 2 H), 2.96 〜 3.02 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.00 〜 2.11 (m, 4 H), 1.41 (s, 9 H).
(5) N-{2-[(ビフェニル-4-イルカルボニル)アミノ]エチル}-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
t-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-[({3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 4-[({2-[(4-ビフェニル-4-イルカルボニル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレートを用い、実施例１-(３)と同様にして合成した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 塩酸塩) δ 9.10 〜 9.12 (m, 1 H), 8.63 (m, 2 H), 8.32 (t, 1 H, J = 5.6 Hz), 8.07 (t, 1 H, J = 5.5 Hz), 7.92 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.87 〜 7.89 (m, 2 H), 7.73 (d, 2 H, J = 8.3 Hz), 7.69 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.46 〜 7.50 (m, 5 H), 7.40 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 3.53 (s, 2 H), 3.32 〜 3.37 (m, 2 H), 3.11 〜 3.24 (m, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 2.08 〜 2.12 (m, 4 H).
【００５８】
実施例８
4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}-N-{2-[(4-フェノキシベンゾイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-カルボキサミド
(1) t-ブチル {2-[(4-フェノキシベンゾイル)アミノ]エチル}カーバメート
4-クロロ安息香酸の代わりに4-フェノキシ安息香酸を用い、参考例２-(１)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.80 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.38 (dd, 2 H, J = 7.5, 8.7 Hz), 7.17 (t, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.15 (m, 1 H), 7.04 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.00 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 4.98 (br, 1 H), 3.53 〜 3.57 (m, 2 H), 3.39 〜 3.43 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
(2) N-(2-アミノエチル)-4-フェノキシベンズアミド 塩酸塩
t-ブチル {2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}カーバメートの代わりにt-ブチル {2-[(4-フェノキシベンゾイル)アミノ]エチル}カーバメートを用い、参考例２-(２)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.73 (t, 1 H, J = 5.4 Hz), 8.05 (brs, 3 H), 7.95 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 7.44 (dd, 2 H, J = 7.4, 8.2 Hz), 7.22 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.08 (d, 2 H, J = 8.2 Hz), 7.04 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 3.49 〜 3.53 (m, 2 H), 2.95 〜 3.00 (m, 2 H).
(3) t-ブチル 4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-4-[({2-[(4-フェノキシベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
N-(2-アミノエチル)-4-クロロベンズアミド塩酸塩の代わりにN-(2-アミノエチル)-4-フェノキシベンズアミド塩酸塩を用い、実施例１-(１)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 〜 7.76 (m, 4 H), 7.49 (d, 2 H, J = 7.4 Hz), 7.27 〜 7.41 (m, 6 H), 7.16 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.03 (br, 1 H), 6.99 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.91 (d, 2 H, J = 8.8 Hz), 6.84 (br, 1 H), 5.09 (br, 1 H), 4.38 (m, 2 H), 4.11 (m, 1 H), 3.81 (m, 2 H), 3.57 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 2.90 〜 2.95 (m, 2 H), 2.01 (m, 2 H), 1.89 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H).
(4) t-ブチル 4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}-4-[({2-[(4-フェノキシベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレート
t-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 4-{[(9H-フルオレン-9-イルメトキシ)カルボニル]アミノ}-4-[({2-[(4-フェノキシベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレートを用い、{3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}酢酸の代わりに(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)酢酸（参考例３）を用い、実施例１-(２)と同様にして合成した。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.88 〜 7.90 (m, 2 H), 7.83 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.64 (s, 1 H), 7.45 〜 7.48 (m, 3 H), 7.38 (dd, 2 H, J = 7.4, 8.7 Hz), 7.31 (brm, 1 H), 7.17 (brm, 1 H), 7.17 (t, 1 H, J = 7.4 Hz), 7.04 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 6.97 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.91 〜 3.94 (m, 2 H), 3.54 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.38 (s, 2 H), 2.94 〜 3.00 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.00 〜 2.10 (m, 4 H), 1.41 (s, 9 H).
(5) 4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}-N-{2-[(4-フェノキシベンゾイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-カルボキサミド
t-ブチル 4-[({2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]-4-[({3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-1-イル}アセチル)アミノ]ピペリジン-1-カルボキシレートの代わりにt-ブチル 4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}-4-[({2-[(4-フェノキシベンゾイル)アミノ]エチル}アミノ)カルボニル]ピペリジン-1-カルボキシレートを用い、実施例１-(３)と同様にして合成した。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 塩酸塩) δ 9.07 (m, 1 H), 8.60 (m, 2 H), 8.21 (m, 1 H), 8.04 (m, 1 H), 7.84 〜 7.86 (m, 4 H), 7.41 〜 7.48 (m, 5 H), 7.21 (t, 1 H, J = 7.3 Hz), 7.06 (d, 2 H, J = 7.6 Hz), 6.99 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 3.51 (s, 2 H), 3.30 〜 3.31 (m, 2 H), 3.10 〜 3.21 (m, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 2.11 (m, 4 H).
【００５９】
実施例９
1-ベンジル-N-{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド
窒素気流下、N-{2-[(4-クロロベンゾイル)アミノ]エチル}-4-{[(5-メチル-2-フェニル-1,3-オキサゾール-4-イル)アセチル]アミノ}ピペリジン-4-カルボキサミド（実施例２） (55.0 mg, 0.0981 mmol) に、ジクロロメタン (0.4 mL)、トリエチルアミン (15 μL, 0.108 mmol)、ベンズアルデヒド (10 μL, 0.0984 mmol) を加え、室温で 1 時間攪拌した。続いて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム (28.6 mg, 0.135 mmol) を加え、室温で 24 時間攪拌した。飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後溶媒を留去してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム / メタノール ＝ 20 / 1 〜 10 / 1）で精製することにより表題化合物を得た。ジオキサン (0.5 mL) に溶解し、4 規定塩酸ジオキサン溶液 (1.0 mL) を加え、溶媒を留去することにより表題化合物 (25.8 mg, 40%) を塩酸塩として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz, 塩酸塩) δ 10.36 (brs, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.30 〜 8.32 (m, 1 H), 8.03 〜 8.06 (m, 1 H), 7.81 〜 7.92 (m, 4 H), 7.36 〜 7.65 (m, 10 H), 4.24 (m, 2 H), 3.08 〜 3.73 (m, 10 H), 2.28 (s, 3 H), 2.05 〜 2.27 (m, 4 H).
【００６０】
実施例１〜９で得られた化合物の構造を、以下に示す。
【００６１】
【化１４】
2005139091.tif 000015
【００６２】
試験例
生物学的活性
（１）使用動物
3週齢、SPF規格の雄性C57BL/6Jマウスを日本クレアより購入し、予備飼育の後、4週齢より高脂肪含有飼料を負荷した。高脂肪食負荷後32週目に試験を行った（動物週齢36週齢）。
（２）飼育条件
実験室は、温度20〜26℃、湿度30〜70%に制御され、照明サイクルは8:00〜20:00に点灯、20:00〜8:00に消灯するように常時設定した。飼料は1週間の検疫期間中は固形飼料（CE-2、日本クレア（株））を用いた。また高脂肪含有飼料については下記飼料を用いた。
・高脂肪含有飼料
名称：D12492（5.24kcal/g）
メーカー：Research Diet社
購入先：日本クレア
性状：固形
（３）投与薬液の調製および投与方法
実施例2の化合物を0.5％ カルボキシメチルセルロース（CMC）溶液に懸濁し調製した。投与液濃度は3mg/mLとし、投与量は30mg/kgとなるように腹腔内に投与した。
（４）経口糖負荷試験
試験前日夕刻より1晩絶食させた後、実施例２の化合物を腹腔内投与し、30分後に 3g/kgのD-glucoseを経口投与した。実施例2の化合物投与前（-30分）、糖負荷前（0分）糖負荷後15、45、90、135分後に尾部静脈より採血し、血糖値を測定した。
（５）血糖値
マウスの尾静脈より血液を10μL採取し、過塩素酸法により、血糖値をグルコースＣII・テストワコー(グルコース定量キット、ムタロターゼ・GOD法、和光純薬)を用いてグルコース濃度を測定した。
（６）結果
下の表に示すように、溶媒を投与した対照投与群と比較して、実施例２の化合物を投与した群での血糖値は低値を示し、耐糖能異常の改善が観察された。
【００６３】
【表１】
2005139091.tif 000016