(57)【要約】【課題】カートリッジ及びチップを用いる自動測定装置において、カートリッジ又はチップの状態を検知するためのセンサ、及び同センサを備えた自動測定装置を提供する。【解決手段】チップが装着され、チップを介して液体を吐出、又は吸引する複数のノズルが一列に配置された分注装置と、複数のウエルを有するカートリッジが、前記ノズルに対応して載置される測定テーブルとを有する自動測定装置に、発信手段と受信手段からなる一組の受発信システムを有し、駆動装置を有さないセンサを、発信手段と受信手段を結ぶ直線がノズルの列の方向と一定の角度を持つように斜めに配置し、測定テーブル上の検知対象物を検知する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
チップが装着され、チップを介して液体を吐出、又は吸引する複数のノズルが一列に配置された分注装置と、複数のウエルを有するカートリッジが、前記ノズルに対応して載置される測定テーブルとを有する自動測定装置に備えられ、前記測定テーブル上の検知対象物を検知するセンサであって、
前記自動測定装置は、測定テーブルをノズルの列と直角の方向に移動させる駆動装置を有し、
前記センサは、発信手段と受信手段からなる一組の受発信システムを有し、
発信手段と受信手段は、測定テーブルを挟んで、発信手段と受信手段を結ぶ直線がノズルの列の方向と一定の角度を持つように斜めに配置され、
前記センサは駆動装置を有さず、測定テーブルの移動により測定テーブル上のセンシングが行われることを特徴とする、センサ。
【請求項２】
前記検知対象物はチップ又はカートリッジである請求項１に記載のセンサ。
【請求項３】
前記検知対象物はチップであり、前記測定テーブルは、ノズルの列に平行してチップを一列に立てるチップ立てを有することを特徴とする請求項２に記載のセンサ。
【請求項４】
受信手段により受信された信号量の変化に基づいて検知対象物を検知する請求項１〜３のいずれか一項に記載のセンサ。
【請求項５】
受発信システムが光学的原理によるものである請求項１〜４のいずれか一項に記載のセンサ。
【請求項６】
受発信システムが、発光ダイオード又はレーザダイオードを有する発信手段と、フォトダイオードを有する受信手段を有する請求項５に記載のセンサ。
【請求項７】
前記検知対象物がチップ立てに立てられたチップであり、ノズルの列の方向と、発信手段と受信手段を結ぶ直線との角度θが、以下の式を満たす請求項１〜６のいずれか一項に記載のセンサ。
【数１】
2005037178.tif 000003
【数２】
2005037178.tif 000004
【請求項８】
チップが装着され、チップを介して液体を吐出、又は吸引する複数のノズルが一列に配置された分注装置と、複数のウエルを有するカートリッジが、前記ノズルに対応して載置される測定テーブルとを有する自動測定装置であって、
前記測定装置は、前記測定テーブル上の検知対象物を検知するためのセンサと、測定テーブルをノズルの列と直角の方向に移動させる駆動装置を有し、
前記センサは、発信手段と受信手段からなる一組の受発信システムを有し、
発信手段と受信手段は、測定テーブルを挟んで、発信手段と受信手段を結ぶ直線がノズルの列の方向と一定の角度を持つように斜めに配置され、
前記センサは駆動装置を有さず、測定テーブルの移動により測定テーブル上のセンシングが行われることを特徴とする、自動測定装置。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、検体中に含まれる成分を自動的に定量する自動測定装置に用いられるカートリッジ又はチップ等を検知するためのセンサ、及びこのセンサを有する自動測定装置に関する。
【従来の技術】
ヒトの血液等の分析において、複数のウエルを有するカートリッジ、及び、ウエル中で溶液を吐出又は吸引するチップを用いた、自動測定装置が用いられている。
【０００２】
上記のような装置を用いて試料の分析を行う際に、カートリッジ及びチップは、測定毎に交換される。チップの交換は、自動的に又は手動で行われるが、チップが装着されなかったり、装着が不完全であると、試料や溶液の吸引、吐出が不十分であったり、溶液が漏れる等の不具合が生ずる。
【０００３】
上記の不具合を解消するものとして、自動測定装置に光センサを装備し、チップからの反射光を検知することにより、チップの装着状態を確認する方法が知られている（特許文献１）。しかし、複数のチップに対応して複数のセンサを装備すると、装置が複雑となる。また、複数のチップを検知するようにセンサを移動させには、センサを駆動させる装置が必要となる。
【０００４】
また、ノズルから気体を吸引及び／又は吐出した際の圧力を検知することによって、チップの有無又はチップの良否を判定する方法が提案されている（特許文献２）。しかし、これも、複数のチップに対応して複数のセンサを装備することが必要になる。また、圧力を検知するためにセンサまでの間に十分な空気容量が必要となり、分注精度を低下させる要因となり得る。
【０００５】
さらに、チップ残数を自動的に管理するために、チップを保持するチップ立てにチップが積載されているか否かを検知するためのセンサを備えた分注装置が開示されている（特許文献３）。この装置では、チップ残数の管理は可能であるが、測定装置にセットされたチップの状態を検知することはできない。
【０００６】
一方、カートリッジを移動させる運搬手段の位置、あるいは障害物の有無を検知する光学的な検知手段を備えた分析装置が提案されている（特許文献４）が、チップの状態を検知し得るものではない。
【０００７】
【特許文献１】
特開平６−３３６４号公報
【特許文献２】
特開平９−２５７８０５号公報
【特許文献３】
特開平１０−３８８９５号公報
【特許文献４】
特開平９−４９８４７号公報
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、カートリッジ及びチップを用いる自動測定装置において、カートリッジ又はチップの状態を検知するためのセンサ、及び同センサを備えた自動測定装置を提供することを課題とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、発信手段と受信手段からなる一組の受発信システムを有するセンサを、受発信の方向を一定の方向となるように配置することによって、カートリッジ又はチップの状態を確実に検知することができることに想到し、本発明を完成させた。
【００１０】
すなわち、本発明によれば、
（１）チップが装着され、チップを介して液体を吐出、又は吸引する複数のノズルが一列に配置された分注装置と、複数のウエルを有するカートリッジが、前記ノズルに対応して載置される測定テーブルとを有する自動測定装置に備えられ、前記測定テーブル上の検知対象物を検知するセンサであって、
前記自動測定装置は、測定テーブルをノズルの列と直角の方向に移動させる駆動装置を有し、
前記センサは、発信手段と受信手段からなる一組の受発信システムを有し、
発信手段と受信手段は、測定テーブルを挟んで、発信手段と受信手段を結ぶ直線がノズルの列の方向と一定の角度を持つように斜めに配置され、
前記センサは駆動装置を有さず、測定テーブルの移動により測定テーブル上のセンシングが行われることを特徴とする、センサ、
が提供される。
【００１１】
また、本発明の別の態様によれば、
（２）前記検知対象物はチップ又はカートリッジである（１）のセンサ。
（３）前記検知対象物はチップであり、前記測定テーブルは、ノズルの列に平行してチップを一列に立てるチップ立てを有することを特徴とする（２）のセンサ、
（４）受信手段により受信された信号量の変化に基づいて検知対象物を検知する（１）〜（３）のいずれかのセンサ、
（５）受発信システムが光学的原理によるものである（１）〜（４）のいずれかのセンサ、
（６）受発信システムが、発光ダイオード又はレーザダイオードを有する発信手段と、フォトダイオードを有する受信手段を有する（５）のセンサ、
（７）前記検知対象物がチップ立てに立てられたチップであり、ノズルの列の方向と、発信手段と受信手段を結ぶ直線との角度θが、以下の式を満たす（１）〜（６）のいずれかのセンサ、
【００１２】
【数３】
９０°＞θ＞ｓｉｎ−１（Ｒ／Ａ）  ・・・（Ｉ）
（但し、上式中、Ｒはチップの半径、Ａはチップ間の距離を示す。）
【００１３】
【数４】
Ｌ≧Ｂｔａｎθ    ・・・（ＩＩ）
（但し、上式中、Ｂは両端のチップ間の距離を示す。）
が提供される。
【００１４】
さらに、本発明は、
（８）チップが装着され、チップを介して液体を吐出、又は吸引する複数のノズルが一列に配置された分注装置と、複数のウエルを有するカートリッジが、前記ノズルに対応して載置される測定テーブルとを有する自動測定装置であって、
前記測定装置は、前記測定テーブル上の検知対象物を検知するためのセンサと、測定テーブルをノズルの列と直角の方向に移動させる駆動装置を有し、
前記センサは、発信手段と受信手段からなる一組の受発信システムを有し、
発信手段と受信手段は、測定テーブルを挟んで、発信手段と受信手段を結ぶ直線がノズルの列の方向と一定の角度を持つように斜めに配置され、
さらに本発明は、前記センサは駆動装置を有さず、測定テーブルの移動により測定テーブル上のセンシングが行われることを特徴とする、自動測定装置、
を提供する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本発明のセンサは、液体を吐出、又は吸引する複数のノズルが一列に配置された分注装置と、複数のウエルを有するカートリッジが、前記ノズルに対応して載置される測定テーブルとを有する自動測定装置に備えられ、前記測定テーブル上の検知対象物を検知するためのものであり、発信手段と受信手段からなる一組の受発信システムを有する。前記自動測定装置は、通常は、複数の反応工程を同時並列的に処理するシステムである。
【００１６】
前記ノズルには、チップを着脱可能に装着することができ、液体の吸引、吐出は、チップを介して行われる。前記分注装置は、前記ノズルと、ノズルに装着されたチップを介して試薬および／または検体を分注する分注部とを有する。分注は、通常自動的に行われる。ノズルの形状は、チップが脱着可能な形態であれば特に制限されないが、通常、テーパー状である。また、ノズルは、液体を吸引、吐出するための分注部とチップとを連通させるための流路が設けるために、通常、中空である。分注部は、通常、ノズルを通る流路の気体の圧力を変化させることによって、チップから液体を吐出又は吸引する。
【００１７】
前記カートリッジは、典型的には、直線上に一列に配置された複数のウエルを有する。本発明の自動測定装置に用いられるカートリッジは、特に制限されないが、好ましいウエルは、所定量の検体を所望の倍率に希釈する希釈ウエル、検体中の被測定成分とこれと特異的に反応する物質とを反応させる反応ウエル、測定に必要な試薬が収納されている試薬収納ウエル、検体を分注する分注ウエル、反応生成物の洗浄を行うための洗浄ウエル、反応生成物の測定を行うための測定ウエルを有する。それぞれのウエルは複数であってもよい。このようなカートリッジは、例えば国際公開第０１／８４１５２号パンフレット等に詳細に開示されている。カートリッジの材料も特に限定されないが、光学的測定がカートリッジの壁を通して可能になるので、透明な材料が好ましい。また、試薬等を封入して保管する場合には、これらと反応しない安定性を有するものを選択すればよい。カートリッジには、検体に関する情報、分析項目に関する情報、試薬管理情報、及び測定に用いる検量線情報等の情報が記録されていてもよい。前記情報の記録は、例えば、カートリッジにバーコードを印刷、貼付等により付することによって行われる。
【００１８】
本発明において、被測定成分及びそれを測定するための原理は特に制限されないが、例えば、被測定成分とこれと特異的に反応する物質との組み合わせとしては、抗原と抗体、抗体と抗原、酵素と基質、糖鎖とレクチン等が挙げられる。これらの中では、免疫学的反応によるものが好ましい。
【００１９】
前記測定テーブルには、上記のような一列のウエルを有するカートリッジが複数個、並列に並べて載置される。また、カートリッジは、例えばマイクロタイタープレートのように、複数列のウエルを有するものであってもよく、その場合は、測定テーブルには一個のカートリッジが載置される。
【００２０】
図５に、本発明のセンサが備えられる自動測定装置の一例を示す。測定テーブル（２）に載置されたカートリッジの例を、図１に示す。この例では、１６個のウエルを有するカートリッジ（３）が６列に並べられている。このカートリッジ（３）の側断面図を図２に示す。
【００２１】
ノズル（６）は、測定テーブル（２）に載置されたカートリッジ（３）の各々の列に対応する位置に配置される。通常は、各ノズルは等間隔に配置される。例えば、図１及び図５に示す例では、６列のカートリッジ（３）に対応して、６連のノズル（６）が自動測定装置に備えられる。
【００２２】
測定テーブル（２）は、ノズル（６）の列と直角の方向（図１中の矢印で示された方向）に前進又は後進するように移動可能であり、測定装置には測定テーブル（２）を移動させる駆動装置が設けられる。測定テーブル（２）は、少なくともノズル（６）の下に、後述するチップ立て、及び、全てのウエルが位置することが可能なように移動する。また、駆動装置は、さらに測定テーブル（２）を上記方向と直角の方向にも移動させるものであってもよい。駆動機構としては、特に制限されず、従来自動測定装置に用いられている種々の駆動機構を使用することができる。尚、本発明においては、センサ自体は駆動装置を有さない。
【００２３】
本発明の自動測定装置には、測定テーブル（２）上の検知対象物を検知する、発信手段と受信手段からなる一組の受発信システムを有するセンサを備えている。前記受発信システムは、発信手段から送信された信号を受信手段が受信することができ、かつ、発信手段と受信手段との間の検知対象物の有無によって、受信手段により受信される信号量が変化し、それに基づいて検知対象物を検知することができるものであれば、特に制限されない。受発信システムとしては、光学的原理によるもの、音響学的原理によるもの、電磁気学的原理によるもの等が挙げられる。光学的原理による受発信システムとしては、例えば、発光ダイオード又はレーザダイオードを有する発信手段と、フォトダイオードを有する受信手段の組み合わせが挙げられる。また、音響学的原理による受発信システムとしては、超音波を発信する発信手段とそれを受信する受信手段も用いることができる。より具体的には、例えば、発光ダイオードとしては３３６８Ｓ（スタンレー社製）等が、フォトダイオードとしてはＳ２３８６（浜松フォトニクス社製）等が挙げられる。また、超音波送信素子としては、ＭＡ４０Ａ５Ｓ（村田製作所製）、超音波受信素子としてはＭＡ４０Ａ５Ｒ（村田製作所製）等が挙げられる。
【００２４】
上記受発信システムは、発信手段と受信手段を結ぶ直線（以下、「検知線」と呼ぶことがある。）がノズル（６）の列の方向と一定の角度（θ）を持つように斜めに配置される。測定テーブル（２）が移動する間、受発信システムを作動させることにより、測定テーブル（２）上のセンシングが行われる。センシングのために測定テーブル（２）が移動する際に、前記バーコード等の情報の記録の読み取りを同時に行ってもよい。測定テーブル（２）が図１に示す矢印の方向に移動すると、相対的にセンサは１から１’の位置に移動したことになる。
【００２５】
検知対象物としては、例えば、チップ、カートリッジ、及び、障害物等が挙げられる。チップは、通常、先端部と、ノズルに装着される側の開口部とを有し、開口部から先端部に向かって徐々に細くなる中空のピペットである。液体は、前記先端部から吐出又は吸引される。チップは、通常、使い捨て（ディスポーザブル）であり、測定の度に交換される。検知対象となるチップの素材は、光学的方法等の方法によって検知することができるものであれば特に制限されないが、ポリエチレン、ポリプロピレン等、ポリスチレン、ポリカーボネート等、通常チップに用いられている素材であってよい。
【００２６】
本発明の測定装置の好ましい態様においては、測定テーブル（２）は、ノズルの（６）列に平行してチップ（４）を一列に立てるチップ立てを有する。チップ立てとしては、測定テーブル（２）に穿けられた孔が挙げられる。この孔に、大きな開口部が上になるようにチップ（４）は挿入される。チップ立てにセットされた各々のチップ（４）は、カートリッジ（３）の各々の列の延長線上に位置する。一連のノズル（６）は、下降、上昇させることができ、チップ（４）装着時には、ノズル（６）の下にチップ（４）が位置するように測定テーブル（２）が移動し、ノズル（６）が下降すると各々のノズル（６）はチップ（４）の広い開口部に挿入され、チップ（４）が装着される。ノズルが上昇すると、チップ（４）はノズル（６）とともに上昇する。ウエル中での液体の吸引、吐出時にも、チップ（４）はノズル（６）が下降してチップ（４）がウエル内に挿入される。
【００２７】
検知対象物がチップである場合、チップは、好ましくはチップ立てにセットされているときに検知される。チップが測定者の手によってセットされる場合は、操作ミスによってチップが正しくセットされない場合があるが、本発明のセンサによりチップを検知することによって、ミスを発見することができる。また、測定終了後に、ノズルからチップが脱離している状態を検知することもできる。
【００２８】
また、例えば、検知対象物がカートリッジやプレート等である場合、測定テーブル上のこれらの有無及び数を検知することができる。例えば、図１に一例として示すカートリッジは、カートリッジ中央に突起部を有する。このようなカートリッジの場合には、該突起部をセンシングすればよい。また、カートリッジやプレート等に別の形でセンシングを目的とした突起部を設け、これをセンシングしてもよい。
【００２９】
さらに、前記測定テーブル上にチップを廃棄する容器を併せ持つ装置の場合には、測定テーブル上に障害物として存在する不要なチップを検知対象物とすることもできる。例えば、多数回にわたる測定により廃棄されたチップが容器からあふれて飛び出しているような場合や、廃棄されたチップが測定テーブル上に載ってしまった場合等に、センシングを行うことによりそれらの不要なチップの存在を検知し、測定誤差や機械の故障を防止することができる。
【００３０】
チップを検知する場合は、センサは前記θが下記式を満たすように設置されることが好ましい。
【００３１】
【数５】
９０°＞θ＞ｓｉｎ−１（Ｒ／Ａ）  ・・・（Ｉ）
（但し、上式中、Ｒはチップの半径、Ａはチップ間の距離を示す。）
尚、チップ間の距離とは、隣り合う２つのチップの中心間の距離をいう。また、チップの半径とは、検知線（５）が通る位置でのチップの断面の半径をいう。
【００３２】
【数６】
Ｌ≧Ｂｔａｎθ    ・・・（ＩＩ）
（但し、上式中、Ｂは両端のチップ間の距離を示す。）
両端のチップ間の距離とは、両端に位置する２つのチップの中心間の距離をいう。
【００３３】
θが、（Ｉ）式を満たす角度よりも小さいと、あるチップを通る検知線（５）が、その隣のチップも通るため、検知が正確に行われないことがある（図３）。また、θが（ＩＩ）式を満たさす角度よりも大きいと、測定テーブル（２）が端から端まで移動しても、全てのチップを検出することができない（図４）。
【００３４】
上記θが（１）式及び（２）式を満足するようにセンサを設置すると、測定テーブル（２）の移動によって、全てのチップ（４）を検知することができる。測定テーブル（２）が移動すると、検知線（５）が各々のチップ（４）を通る毎に受信手段により受信される信号量が変化する。通常、検知線（５）がチップ（４）を通ると信号量は減少するか消滅する。図１に示す例では、測定テーブル（２）が端から端まで移動すると、受信手段により受信される信号パターンには、６つの谷が生じる。谷の深さ、又は幅によって、チップ（４）の有無、及び検知線（５）が通る位置でのチップ（４）の太さ等を知ることができる。このように、本発明において「検知」とは、検知対象物の有無、又は検知対象物の位置等を検知することを意味する。
【００３５】
本発明の自動測定装置は、センシングを開始すると発信手段に信号を発生させ、センシングが終了すると信号の発生を停止させる信号制御手段を備えていてもよい。尚、装置が作動する間、信号を発生し続けていても良い。また、本発明の自動測定装置は、受信手段が受信した信号を解析して検知対象物の状態を判定する判定手段、信号の解析又は判定の結果を出力する出力手段等を備えていてもよい。前記判定手段としてはコンピュータが、出力手段としてはＣＲＴディスプレイなどの画像表示装置やＸＹプロッタ、プリンタなどが挙げられる。
【００３６】
本発明の自動測定装置は、前記センサ、測定テーブル及び分注装置に加えて、カートリッジ上の測定反応により生じた反応生成物を測定する測定部、及び、反応ウエルの温度を調節する温度調節部等を備えていてもよい。
【００３７】
本発明の自動測定装置は、本発明のセンサを備えたこと以外は、カートリッジ及びチップを用いる従来知られている種々の測定装置と同様であってよい。本発明の自動測定装置による測定は、通常には、被測定成分を含有する検体を分注する工程、検体中に含まれる被測定成分とこれと特異的に反応する物質とを反応させる工程、および、反応生成物の量を測定する工程を含む方法より行われる。また、さらに、検体を希釈する工程を含んでいてもよい。
【００３８】
前記被測定成分としては、特に限定されず、それと特異的に反応する物質が存在するものであればよい。例えば、被測定成分とこれと特異的に反応する物質との組み合わせとしては、抗原と抗体、抗体と抗原、酵素と基質、糖鎖とレクチン等が挙げられる。このように本発明において「特異的に反応する」とは、生化学的に特異的に結合することを意味し、被測定成分および特異的に反応する物質は、基質のようにその結合の前後で物質の化学的性質が変化するものであってもよい。
【００３９】
検体は、被測定成分を含むか又は含む可能性があるものであればよく、例えば、血液、血清、血漿、尿などが挙げられる。
被測定成分とこれと特異的に反応する物質とを反応させる工程、および、反応生成物の量を測定する工程の条件等は、被測定成分とそれと特異的に反応する物質の組み合わせに応じて適宜選択される。例えば、酵素と基質との反応および反応生成物の量の測定は、酵素を基質と混合して酵素を基質に作用させ、反応生成物（基質の分解物）の量を測定することによって行うことができる。また、抗体と抗原との反応および反応生成物の量の測定は、抗体または抗原を、それに対する抗体または抗原の結合した固相担体および標識体と混合して反応生成物（免疫複合体）を形成させ、洗浄によって免疫複合体から未反応の抗体または抗原および標識体を除去し（Ｂ／Ｆ分離）、免疫複合体の形成により固相に結合した標識体の量を測定することによって行うことができる。このように本発明において、「反応生成物の量を測定する」とは、反応生成物自体の量を直接測定するだけでなく、反応生成物の量に定量的に関連した物質の量を測定することも包含する。このようにして測定された反応生成物の量から検体中の被測定成分の量を算出することができる。
【００４０】
【発明の効果】
本発明によれば、カートリッジ及びチップを用いる自動測定装置において、カートリッジ又はチップ等の検知対象物の状態を検知することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】カートリッジを載置した測定テーブル、及び、本発明のセンサの設置状態を示す上面図。矢印は、測定テーブルの移動を示す。
【図２】カートリッジの一例を示す側断面図。
【図３】チップの大きさ及び配置と検知線との関係を示す図。
【図４】チップの配置と検知線との関係を示す図。
【図５】本発明の自動測定装置の概略を示す図。Ａは正面図、Ｂは側面図。
【符号の説明】
１、１’：センサ
２：測定テーブル
３：カートリッジ
４：チップ
５：検知線
６：ノズル
【図１】
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【図２】
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【図３】
2005037178.tif 000007
【図４】
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【図５】
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