(57)【要約】【課題】  リン酸を吸着することができる樹脂からなるリン酸吸着剤ならびにそれを用いたリン酸吸着方法を提供すること。【解決手段】リン酸吸着剤が、一般式［Ｉ］で表される樹脂からなっている。この樹脂は、陰イオン交換性樹脂と、式［ＶＩ］および式［ＶＩＩ］で表されるキレート樹脂から構成されている。これらの樹脂のうち、陰イオン交換性樹脂は、リン酸の他に、シュウ酸も吸着することができる。他方、キレート樹脂は、ランタンイオンならびにアルミニウムイオンをも吸着することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化１】
2005139414.tif 000014
｛式中、Ｚは、一般式［ＩＩ］：
【化２】
2005139414.tif 000015
［式中、Ｙ１は、ビリジル基または一般式［ＩＩＩ］：
ＡＮＲ１Ｒ２Ｒ３            ［ＩＩＩ］
（式中、Ａは単結合、カルボニル基、炭素数１〜８のアルキレン基、アリーレン基もしくはアラルキレン基を意味し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、いずれも水素原子、炭素数が１〜４までの非置換もしくは置換アルキル基を意味し、また、窒素原子（Ｎ）と結合して四級アンモニウム基を形成した場合には対イオンが存在してもよいが、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子であることはない）
で表される含窒素基を意味する］
で表される置換メチレン基、
または一般式［ＩＶ］：
【化３】
2005139414.tif 000016
（式中、Ｙ２は一般式［ＩＩＩ］と同じ意味を有する）
で表されるフェニル置換エチレン基、または一般式［Ｖ］：
【化４】
2005139414.tif 000017
（式中、Ｒ４は、炭素数が１ないし４までのアルキル基を意味する）
で表されるピリジル置換エチレン基を意味し、
ｘおよびｙは、０．１：９９．９〜１５：８５（ｘ：ｙ比）の割合を意味する。｝
で表される樹脂、または官能基が式［ＶＩ］：
【化５】
2005139414.tif 000018
で表される成分を含有する樹脂。
【請求項２】
請求項１に記載の樹脂が、上記一般式［Ｉ］、式［ＶＩ］または式［ＶＩＩ］：
【化６】
2005139414.tif 000019
でそれぞれ表されるリン酸吸着用樹脂であることを特徴とするリン酸吸着用樹脂。
【請求項３】
請求項１または２に記載のリン酸吸着用樹脂において、前記樹脂が一般式［Ｉ］で表される架橋陰イオン交換性樹脂であることを特徴とするリン酸吸着用樹脂。
【請求項４】
請求項１または２に記載のリン酸吸着用樹脂において、前記樹脂が式［ＶＩ］または式［ＶＩＩ］で表されるキレート樹脂であることを特徴とするリン酸吸着用樹脂。
【請求項５】
請求項２ないし４のいずれか１項に記載のリン酸吸着用樹脂において、更にシュウ酸を吸着することができることを特徴とするリン酸吸着用樹脂。
【請求項６】
請求項４に記載のリン酸吸着用樹脂において、更にランタンイオンまたはアルミニウムイオンを吸着することを特徴とするリン酸吸着用樹脂。
【請求項７】
上記一般式［Ｉ］または式［ＶＩ］もしくは式［ＶＩＩ］で表される樹脂を使用して血液中のリン酸を吸着することを特徴とするリン酸吸着方法。
【請求項８】
請求項７に記載のリン酸吸着方法において、更にシュウ酸を吸着することを特徴とするリン酸吸着方法。
【請求項９】
請求項７または８に記載のリン酸吸着方法において、式［ＶＩ］または式［ＶＩＩ］で表されるキレート樹脂を使用して更にランタンイオンまたはアルミニウムイオンを吸着することを特徴とするリン酸吸着方法。
【請求項１０】
上記一般式［Ｉ］もしくは一般式［Ｖ］または式［ＶＩ］で表される樹脂を使用して血液中のリン酸、ランタンイオンおよび／またはシュウ酸を除去することを特徴とする除去方法。
【請求項１１】
請求項４ないし８のいずれか１項に記載のリン酸吸着用樹脂および／または請求項９ないし１４のいずれか１項に記載のリン酸吸着方法を用いて、血液中のリン酸、ランタンイオンおよび／またはシュウ酸を除去することを特徴とする除去方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  この発明は、リン酸吸着剤に関し、更に詳細には、樹脂からなるリン酸吸着剤、それを用いたリン酸吸着用樹脂ならびにリン酸吸着方法に関する。また、この発明は、リン酸吸着の他に、血液中のランタンイオンやシュウ酸をも除去することが可能である。
【背景技術】
【０００２】  現在、我が国における慢性腎不全症の患者数は２０万人強であり、患者は高齢化に伴い今後急速に更に増加することが懸念されている。
慢性腎不全症の治療には、血液透析の他、降圧剤、利尿剤あるいはエリスロポエチン等の薬物による対症療法や低蛋白食による食事療法などがある。このうちでも、血液透析療法は、多くの慢性腎不全患者の長期生存を可能とすることができるけれども、腎移稙を行わない限り、一生継続しなければならない治療法であり、腎不全患者にとって精神的にも肉体的にも多大な負担となっている。【０００３】  また、慢性腎不全患者においては、尿素、アンモニアなどの蓄積に加え、高リン酸血症が認められていて、また、リン酸を吸着除去することにより、慢性腎不全の進行を抑制することができることが報告されている（非特許文献１）。
したがって、慢性腎不全患者にとっては、これらの毒性物質を除去して、尿毒症症状や腎性骨異栄養症を改善するとともに、慢性腎不全の進行を遅らせることができれば極めて大きな救いとなる。そのために、これらの有害物質を消化管内で吸着し、糞尿中に排出することができる経口吸着剤は、慢性腎不全などの疾患に対する積極的な薬物療法として利用できるとして大きな期待が寄せられている（特許文献１）。かかる経口リン酸吸着剤は、副甲状腺機能低下症患者においても、高リン酸血症が発症することが報告されていることから、慢性腎不全の場合と同様、その開発が期待されている。【０００４】  これまで経口リン酸吸着剤としては、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムならびにそれらの類縁体などが臨床的に応用されてきたが、長期投与によりこれらの薬剤が蓄積され副作用を起こす可能性があることが報告されている。従って、長期投与によっても副作用を起さないかもしくは起こしにくいリン酸の経口吸着剤の開発が急務となっている。【０００５】  かかるリン酸吸着剤として開発された鉄キトサン錯体ならびにアセチル化した鉄キトサン錯体は、リン酸に対して高い吸着能を示すことが知られているが、酸性溶液中鉄の溶出を起こし、リン酸吸着能の低下をきたすことが知られている（特許文献２、非特許文献２）。【０００６】  一方、肝不全などの肝機能障害の治療法として、有害な高分子料物質、タンパク質結合物質、例えばアルブミン結合ビリルビンなどを吸着除去するために陰イオン交換性樹脂や陰イオン交換繊維を吸着剤として使用する血液または血漿灌流法が提案されている（特許文献３、４）。しかしながら、これらの吸着剤は、吸着能が大きくなく、ビリルビン吸着能が十分ではなく、また肝不全の治療には、ビリルビンをよく吸着するだけでは不十分で、有用な血漿タンパクであるアルブミンを吸着しない吸着剤が要望されている。【０００７】  かかる要望に応えるべく、親水性アクリレート系もしくはメタクリレート系重合体からなる被覆層を有する陰イオン交換性樹脂またはエポキシ基を有する重合性単量体を共重合成分として全単量体に対し０．１〜１０重量％を含む親水性アクリレート系もしくはメタクリレート系重合体からなる被覆層を有する陰イオン交換性樹脂からなる血液もしくは血漿浄化用吸着剤が提案された（特許文献５）。【０００８】  また、架橋型陰イオン交換樹脂またはその塩を用いたリン吸着剤も提案されている（特許文献６）。この架橋型陰イオン交換樹脂は、１分子中にアミノ基および／またはイミノ基を合計で２個以上有するポリマー（Ａ）に、このポリマー（Ａ）のアミノ基および／またはイミノ基と反応し得る官能基を２個以上有する化合物（Ｂ）を反応させて得られ、かつ、吸水倍率が４．０倍以下のものである。【０００９】  更に、一般名塩酸セベラマーというリン結合性ポリマーが経口高リン血症治療剤として市販されている。一般名塩酸セベラマーは、プロプ−２−エン−１−アミンと１−クロロ−２，３−エポキシプロパンとの重合体の塩酸塩である。この経口高リン血症治療剤は、アルミニウムやカルシウムを全く含まない高リン血症治療剤で、消化管内で食物から遊離したリン酸イオンと結合し、吸収されることなくそのまま糞便中に排泄され、リンの体外への吸収を抑制することができる。しかし、この経口高リン血症治療剤も多少副作用があることが報告されている。そこで、より副作用の少ない経口高リン血症治療剤の開発が強く要望されている。
【特許文献１】  特開平７−２９０３号公報
【特許文献２】  特開平３−１８２２５９号公報
【特許文献３】  特開昭５４−１３５４９７号公報
【特許文献４】  特開昭５５−１０６１６５号公報
【特許文献５】  特開平２−７７２６６号公報
【特許文献６】  ＷＯ  ０１／６６６０７号公報
【非特許文献１】  Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２９、ｐ６５８（１９８６）；Ａｍ．ＪＰｈｙｓｉｏｌ．、２５４、ｐ．Ｆ２６７（１９８８）
【非特許文献２】  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｅｘｐｒｅｓｓ、７、ｐ９３（１９９２）；Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．、６５、ｐ１８６６（１９９２）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】  かかる要望に応えるべく、本発明者は、鋭意研究検討した結果、親水性アクリレート系もしくはメタクリレート系重合体からなる陰イオン交換性樹脂が副作用が少なくかつリン酸吸収能が高いリン吸着剤として有用であることを見出して、この発明を完成した。
更に、研究を継続して行なった結果、このリン吸着剤が、ランタンイオンならびに、尿路結石の原因となるシュウ酸カルシウムも吸着できることを見出した。したがって、この発明は、ランタンイオンならびに／もしくはシュウ酸カルシウムも吸着できるリン吸着剤をも更に包含している。【００１１】  したがって、この発明は、副作用が少なくかつリン吸収能が高いリン吸着剤として使用することができる樹脂を提供することを目的とする。
また、この発明は、かかるリン吸着剤を使用したリン吸着方法ならびにリン除去方法を提供することを目的とする。
更に、この発明は、ランタンイオンならびに／もしくはシュウ酸カルシウムも吸着できるリン吸着剤およびその吸着方法ならびに除去方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】  上記目的を達成するために、この発明は、リン吸着能またはランタンイオンならびに／もしくはシュウ酸カルシウム吸着能をも有する樹脂およびリン吸着用樹脂を提供する。この発明は、その好ましい態様として、陰イオン交換性樹脂またはキレート樹脂からなる樹脂を提供する。
また、この発明は、その別の態様として、上記樹脂もしくは上記リン吸着用樹脂を用いて、リンを吸着することまたはランタンイオンならびに／もしくはシュワ酸カルシウムを吸着することからなるリン吸着方法およびリン除去方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】  この発明に係る樹脂は、一般式［Ｉ］：
【化７】
2005139414.tif 000002
【００１３】  ｛式中、Ｚは、一般式［ＩＩ］：
【化８】
2005139414.tif 000003
【００１４】  ［式中、Ｙ１は、ビリジル基または一般式［ＩＩＩ］：
ＡＮＲ１Ｒ２Ｒ３            ［ＩＩＩ］
（式中、Ａは単結合、カルボニル基、炭素数１〜８のアルキレン基、アリーレン基もしくはアラルキレン基を意味し、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、いずれも水素原子、炭素数が１〜４までの非置換もしくは置換アルキル基を意味し、また、窒素原子（Ｎ）と結合して四級アンモニウム基を形成した場合には対イオンが存在してもよいが、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同時に水素原子であることはない）
で表される含窒素基を意味する］
で表される置換メチレン基、【００１５】  一般式［ＩＶ］：
【化９】
2005139414.tif 000004
（式中、Ｙ２は一般式［ＩＩＩ］と同じ意味を有する）
で表されるフェニル置換エチレン基、または一般式［Ｖ］：【００１６】
【化１０】
2005139414.tif 000005
【００１７】    （式中、Ｒ４は、炭素数が１ないし４までのアルキル基を意味する）
で表されるピリジル置換エチレン基を意味し、
ｘおよびｙは、０．１：９９．９〜１５：８５（ｘ：ｙ比）の割合を意味する。｝
で表されるかまたは式［ＶＩ］：【００１８】
【化１１】
2005139414.tif 000006
で表される。【００１９】  また、この発明の樹脂には、式［ＶＩＩ］：
【化１２】
2005139414.tif 000007
で表されるキレート樹脂も更に包含される。【００２０】  上記一般式において、ピリジル基は、メチル基などの低級アルキル基、水酸基などの置換基を有していてもよい。
上記一般式において、炭素数が４個までのアルキル基とは、直鎖状もしくは分岐鎖状の１価の低級脂肪族炭化水素を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基などを例示することができる。これらのアルキル基のうち、置換アルキル基は水酸基などの置換基を有していてもよく、かかる置換アルキル基としては、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基などを例示することができる。【００２１】  上記一般式において、アリール基とは、１価の芳香族炭化水素を意味し、例えば、フェニル基などを例示することができる。また、アラルキル基とは、炭素数が８個までのアルキル基とは、上記アリール基が結合した直鎖状もしくは分岐鎖状の２価脂肪族炭化水素を意味し、例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基などを例示することができる。【００２２】  更に詳細には、上記一般式［ＩＩ］で表される基としては、たとえば、下記に示す基を挙げることができる。
【化１３】
2005139414.tif 000008
（式中、ｎは１ないし５の整数を意味する。）【００２３】  この発明に使用する親水性アクリレート系またはメタクリレート系重合体は、親水性アクリレート系またはメタクリレート系単量体を共重合することによって得ることができる。かかるアクリレート系単量体としては、例えば、ヒドロキシアルキルアクリレート類、アルコキシアルキルアクリレート類などのヒドロキシ置換もしくはアルコキシ置換アクリレート類、アミノアクリレート類、アルキルアミノアクリレート類などのアミノ置換もしくはアルキルアミノ置換アクリレート類、ポリ（アルキレングリコール）アクリレート類などを挙げることができる。また、かかる親水性メタクリレート系単量体としては、例えば、ヒドロキシアルキルメタクリレート類、アルコキシアルキルメタクリレート類などのヒドロキシ置換もしくはアルコキシ置換メタクリレート類、アミノメタクリレート類、アルキルアミノメタクリレート類などのアミノ置換もしくはアルキルアミノ置換メタクリレート類、ポリ（アルキレングリコール）メタクリレート類などを挙げることができる。【００２４】  この発明に係る樹脂は、上記アクリレート系またはメタクリレート系単量体を上記一般式［ＩＩＩ］、［ＩＶ］または［Ｖ］で表される分子を有する化合物と共重合させることによって得ることができる。この共重合は、例えば、特許文献１に記載の方法などの当該技術分野の当業者に既知の方法によって行うことができる。
なお、この発明に係る樹脂は、上記アクリレート系またはメタクリレート系成分の割合（ｘ）と、一般式［ＶＩＩＩ］で表される分子成分の割合（ｙ）とが、０．１：９９．９〜１５：８５（ｘ：ｙ比）、好ましくは２：９８〜１２：８８、より好ましくは５：９５〜１０：９０、特に好ましくは７：９８〜９：９１、より具体的には８：９２程度の割合になるようにするのがよい。【００２５】  また、この発明に係る樹脂のうち、上記一般式一般式［ＶＩ］または一般式［ＶＩＩ］で表されるキレート樹脂は、文献記載の既知方法によって製造することができる（東北工業技術試験所技術資料第１号、昭和６１年３月；特開昭５９−３０８０２号公報；特開昭５９−４７２０５号公報；特開昭５９−１７９６０６号公報）。【００２６】  この発明を、実施例によって更に詳細に説明するが、下記実施例は、この発明をより具体的かつ例示的に説明するためだけに記載するものであって、この発明をいかなる意味においても限定するものではない。
【実施例１】
【００２７】  エチレングリコールジメタアクリレート架橋３−アミノー２−ヒドロキシプロピルメタアリレート（ＥＧＤＭＡ架橋ＡＨＰＭＡポリマー）の製造
【化１４】
2005139414.tif 000009
【００２８】（試薬）
グリシジルメタアクリレート（ＧＭＡ、和光純薬製、一級）は、減圧蒸留した後（６ｍｍＨｇ、７６℃）、重合反応に供した。エチレングリコールジメタアクリレート（ＥＧＤＭＡ、和光純薬製、一級）は、１０％水酸化ナトリウム溶液で重合禁止剤を除去した後、重合反応に供した。精製したＧＭＡおよびＥＧＤＭＡは、容器内を窒素置換し、使用するまで冷蔵庫に保存した。アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、和光純薬製、特級）は精製することなく使用した。
予め調製した１重量％ヒドロキシエチルセルロース（東京化成製、４５００〜６０００ｃｐｓ）水溶液５０ｍＬおよび硫酸ナトリウム（ナカライテスク製、特級）６ｇを用時混合し、脱イオン水で全量５００ｍＬとしたものを、重合反応の分散媒とした。その他の試薬は、市販の特級あるいは一級品を使用した。【００２９】（ＥＧＤＭＡ架橋ＧＭＡポリマーの合成）
温度計、攪拌装置、ジムロート、窒素導入管を装着した容量１０００ｍＬのセパラブル丸底フラスコに、分散媒５００ｍＬを入れた。攪拌羽根には、テフロン製二枚羽根（羽根径８０ｍｍ）を使用した。
窒素気流下、４００ｍｉｎ−１で約１０分間攪拌した後、攪拌速度を２５０ｍｉｎ−１に下げ、ＡＩＢＮ１００ｍｇを溶解させた下表１に示したモノマー混合溶液を分散媒中に注加した。【００３０】
2005139414.tif 000010
【００３１】  光学顕微鏡下で球状のモノマー相が良好に分散したことを確認した後、約１時間かけて内容物を５０℃まで昇温し、２時間反応させた。更に、約３０分かけて内容物を８０℃まで昇温し１時間反応させた。反応終了後、得られたポリマーを吸引濾取し、熱脱イオン水で３回洗浄した。得られたポリマーをメタノールで洗浄した後、６０℃で１２時間、更にデシケータに入れ減圧下で一晩乾燥させた。【００３２】（ＥＧＤＭＡ架橋ＧＭＡポリマーへのアミン付加反応）
ドライアイス−アセトン浴で十分に冷却した容量２００ｍＬの耐圧反応容器に、エタノール３０ｍＬを入れアンモニアガスを約２０分間注入した。上記で得られたポリマー１０ｇを耐圧容器に入れ、よく振り混ぜた後６０°Ｃの水浴中で１０時間反応させた。ドライアイス−アセトン浴で冷却し開封した後、内容物を脱イオン水中に移し未反応のアンモニアが蒸発するまでドラフト内で放置した。得られたポリマーをガラス製カラム管に移し入れ、流出液のｐＨが６〜７になるまで脱イオン水−メタノール（１：１）混液で洗浄した。メタノールで洗浄した後、６０°Ｃで１２時間、更にデシケータに入れ減圧で約１２時間乾燥させた。【００３３】（ＥＧＤＭＡ架橋ＡＨＰＭＡポリマーの塩酸塩への誘導）
上記で得られた遊離塩基形ＥＧＤＭＡ架橋ＡＨＰＭＡポリマーの元素分析を行い、窒素含量を測定した。該ポリマー約５ｇを容量１００ｍＬのビーカに入れ、脱イオン水を加え十分に膨潤させた後、ガラス棒で撹拌しながらポリマー窒素含量の４０ｍｏｌ％に相当する量の１Ｎ塩酸を滴下した（５％ＥＧＤＭＡ架橋ＡＨＰＭＡポリマー４．８０ｇに対して１Ｎ塩酸７．０２ｍＬ、１０％ＥＧＤＭＡ架橋ＡＨＰＭＡポリマー４．９９ｇに対して１Ｎ塩酸７．３０ｍＬ）。約１２時間室温で放置した後、懸濁液上清のｐＨが５〜６であること、上清に０．１ｍｏｌ／Ｌ硝酸銀を滴下した際、白濁しないことを確認した。
次に、該ポリマーをガラス製カラム管に移し入れ、メタノールで十分に洗浄した後、ブフナロートを使って吸引濾取し、メタノールで洗浄した。その後、６０℃で１２時間、更にデシケータに入れ減圧で約２４時間乾燥させた。次いで、ＪＩＳ規格２４メッシュ篩を使って、粒子径７１０μｍ以下のポリマーを分取した。【００３４】（ポリマーの物理化学的性質）
１．元素分析
ポリマーの窒素および塩素含量を常法に従って測定した。
２．赤外吸収スペクトルの測定
ポリマーの赤外吸収スペクトルはＤＲ−８０００（島津製作所製、３ＦＴ０１）を使って測定した。
３．比容積の測定
ポリマー約１０ｇを容量５０ｍＬのメスシリンダに入れ、ポリマーの粗比容積を測定した。
４．乾燥減量の測定
ＬＰ１６型赤外線水分計（メトラ社製）を使って、１６０℃で１０分間乾燥後のポリマーの重量変化を測定した。
５．Ｗａｔｅｒ  Ｒｅｇａｉｎ値（吸水特性値）の測定
ポリマー約３００ｍｇと約６０ｍＬの脱イオン水を、容量１００ｍＬのビーカに入れ１０分間超音波処理した。約２時間放置した後、ガラスフィルタ（Ｇ４）でポリマーを吸引濾取し、１０００ｒｐｍで５分間遠心処理した。フィルタ上のポリマーの一部を秤量瓶に移し秤量した（Ｗ１）。サンプル重量が恒量になるまで１２０℃で乾燥させた（Ｗ２）。次の計算式からＷａｔｅｒ  Ｒｅｇａｉｎ値を算出した。
Ｗａｔｅｒ  Ｒｅｇａｉｎ（ｇ／ｇ）＝（Ｗ１−Ｗ２）／（Ｗ２−Ｗ０）    （Ｗ０：秤量瓶の重量）
【実施例２】
【００３５】  エチレングリコールジメタアクリレート架橋グリシジルメタアクリレート−トリエチレンテトラミン共重合体（ＥＧＤＭＡ架橋ＧＭＡ−ＴＴＡポリマー）【００３６】
【化１５】
2005139414.tif 000011
【００３７】（試薬）
グリシジルメタアクリレート（ＧＭＡ、和光純薬製、一級）は、減圧蒸留した後（６ｍｍＨｇ、７６℃）、重合反応に供した。エチレングリコールジメタアクリレート（ＥＧＤＭＡ、和光純薬製、一級）は、１０％水酸化ナトリウム溶液で重合禁止剤を除去した後重合反応に供した。精製したＧＭＡおよびＥＧＤＭＡは、容器内を窒素置換し使用するまで冷蔵庫に保存した。アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、和光純薬製、特級）は精製することなく使用した。トリエチレンテトラミン（ＴＴＡ、和光純薬製、一級）は、減圧蒸留した後付加反応に供した。
予め調製した１重ヒドロキシエチルセルロース（４５００〜６０００ｃｐｓ、東京化成製）水溶液５０ｍＬおよび硫酸ナトリウム（ナカライテスク製、特級）６ｇを用時混合し、脱イオン水で全量５００ｍＬとしたものを、重合反応の分散媒とした。その他の試薬は、市販の特級あるいは一級品を使用した。【００３８】（ＧＭＡホモポリマーおよびＥＧＤＭＡ架橋ＧＭＡポリマーの合成）
温度計、攪拌装置、ジムロート、窒素導入管を装着した容量１０００ｍＬのセパラブル丸底フラスコに、分散媒５００ｍＬを入れた。攪拌羽根には、テフロン製二枚羽根（羽根径８０ｍｍ）を使用した。窒素気流下、４００ｍｉｎ−１で約１０分間攪拌した後、攪拌速度を２５０ｍｉｎ−１に下げ、ＡＩＢＮ１００ｍｇを溶解させた表２に示したモノマー混合溶液を分散媒中に注加した。光学顕微鏡下で球状のモノマー相が良好に分散したことを確認した後、約１時間かけて内容物を５０℃まで昇温し、２時間反応させた。
更に、約３０分かけて内容物を８０℃まで昇温し１時間反応させ、得られたポリマーを吸引濾取し、熱脱イオン水で３回洗浄した。そのポリマーをメタノールで洗浄した後、６０℃で１２時間、更にデシケータに入れ減圧下で一晩乾燥させた。ＪＩＳ規格２２、３０、４２、６０、８３、１００、１４０、２００メッシュ篩を順次重ね、得られたポリマー約３０ｇを２２メッシュ篩に入れ、篩振とう機を用いて３０分間振とうし分級した。得られた粒子径１４９〜３５５、３５５〜５００μｍ分画のポリマーを以下の合成に供した。【００３９】
2005139414.tif 000012
【００４０】（ＧＭＡホモポリマーおよびＥＧＤＭＡ架橋ＧＭＡポリマーへのＴＴＡ付加反応）
容量２００ｍＬの耐圧反応容器に、１、４−ジオキサン３７．５ｍＬ、ＴＴＡ１２．５ｍＬおよびＧＭＡホモポリマーあるいはＥＧＤＭＡ架橋ＧＭＡポリマー５ｇを入れ、よく振り混ぜた後８０℃の水浴中で５時間反応させた。耐圧反応容器を開封した後、内容物を脱イオン水中に移しポリマーを吸引濾取した。次に、得られたポリマーをガラス製カラム管に移し入れ、０．１ＮＨＣｌ、０．１Ｎ  ＮａＯＨで順次洗浄し、更に流出液のｐＨが６〜７になるまで脱イオン水で洗浄した。ブフナロートを使ってポリマーを吸引濾取し、メタノールで洗浄した後、６０℃で１２時間、更にデシケータに入れ減圧で約１２時間乾燥させた。【００４１】（ポリマーの塩酸塩への誘導）
ポリマー約２ｇを容量５０ｍＬの三角フラスコに入れ、ポリマー窒素含量に相当する量の１Ｎ塩酸を加えた。約１２時間室温で放置した後、ブフナロートを使ってポリマーを吸引濾取し、メタノールで洗浄した後、６０℃で１２時間、更にデシケータに入れ減圧で約２４時間乾燥させた。【００４２】  得られたポリマーの物理化学的性質は次のようにして測定した。
１．元素分析
ポリマーの窒素および塩素含量は常法に従って測定した。
２．赤外吸収スペクトルの測定
ポリマーの赤外吸収スペクトルはＤＲ−８０００（島津製作所製、３ＦＴ０１）を使って測定した。
３．比容積の測定
該ポリマーの比容積は、該ポリマー約１．５ｇを容量５ｍＬのメスシリンダに入れて測定した。
４．乾燥減量の測定
ＬＰ１６型赤外線水分計（メトラ社製）を使って、１６０℃で１０分間乾燥後のポリマーの重量変化を測定した。
５．Ｗａｔｅｒ  Ｒｅｇａｉｎ値（吸水特性値）の測定
ポリマー約３００ｍｇと約６０ｍＬの脱イオン水を、容量１００ｍＬのビーカに入れ１０分間超音波処理した。約２時間放置した後、ガラスフィルタ（Ｇ４）でポリマーを吸引濾取し、１０００ｒｐｍで５分間遠心処理した。フィルタ上のポリマーの１部を秤量瓶に移し秤量した（Ｗ１）。サンプル重量が恒量になるまで１２０℃で乾燥させた（Ｗ２）。次の計算式からＷａｔｅｒ  Ｒｅｇａｉｎ値を算出した。
Ｗａｔｅｒ  Ｒｅｇａｉｎ（ｇ／ｇ）＝（Ｗ１−Ｗ２）／（Ｗ２−Ｗ０）    （Ｗ０：秤量瓶の重量）
【実施例３】
【００４３】  ニチレングリコールジメタアクリレート架橋Ｎ−メチルピリジルエチレン塩酸塩（ＥＧＤＭＡ−４−ＶＰ）共重合体
【化１６】
2005139414.tif 000013
【００４４】（試薬）
エチレングリコールジメタアクリレート（ＥＧＤＭＡ；和光純薬；１級）は、１０％水酸化ナトリウム溶液で重合禁止剤を除去した後、重合反応に供した。なお、保存にあたっては、保存容器内を窒素置換した。４−ビニルピリジン（４−ＶＰ；和光純薬）は減圧蒸留して用いた。重合開始剤のアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ；和光純薬；特級）はそのまま使用した。
（重合分散媒）
１０ｗ／ｖ％塩化ナトリウムを含む０．５ｗ／ｖ％ヒドロキシエチルセルロース水溶液を重合分散媒として使用した。【００４５】（ポリマー合成方法）
温度計、攪拌装置、ジムロート、アルゴン導入管を装着した容量１０００ｍＬのセパラブル三頚丸底フラスコに、分散媒５００ｍＬを入れた。攪拌羽根にはテフロン製二枚羽根（羽根径８０ｍｍ）を使用した。窒素気流下、４００ｍｉｎ−１で約１０分間攪拌した後、攪拌速度を３００ｍｉｎ−１に下げて、４−ＶＰおよびＥＧＤＭＡを３：７あるいは４：６の割合で１００ｍＬ混合し、これに１００ｍｇのＡＩＢＮを溶解させたモノマー混合溶液を分散媒中に注入した。
光学顕微鏡下で、球状のモノマー相が良好に分散したことを確認した後、３０分〜４０分かけて７０℃まで昇温し、さらに７０℃のまま４時間重合した。更に、８０℃まで昇温し、１時間反応させた。その後、５時間以上かけてゆっくりと冷却した。得られたポリマーを吸引濾過し、熱脱イオン水で３回洗浄した。ポリマーを等容量の脱イオン水／メタノールで洗浄し、６０℃で１２時間乾燥させた。その後も、減圧下で１昼夜乾燥させた。【００４６】（四級アンモニウム化）
ブロモメタンを注入後、反応させ、その後、脱イオン水／メタノール（１：１）で洗浄して、乾燥させることによって四級アンモニウム化した。【００４７】（ポリマーの塩酸塩化）
上記で得られた遊離塩基形ポリマーの元素分析を行い、窒素含量を測定した。該ポリマーをビーカーに入れ、脱イオン水を加え、十分に膨潤させた後、ガラス棒で攪拌しながら、ポリマー窒素含量の４０ｍｏｌ％に相当する１Ｎ塩酸を加えた。１晩以上、室温で放置した後、懸濁液上清のｐＨが５〜６であること、および上清に０．１Ｍ硝酸銀を滴下しても白濁しないことを確認した。脱イオン水／メタノール（１：１）で洗浄して、十分に乾燥させて塩酸塩化した。
【実施例４】
【００４８】（２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）ポリマーの合成とコーティング）
試薬としては、２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭＡ）（和光純薬（株）の一級試薬）、ＧＥＭＡ（日本精化（株））、メタクリル酸グリシジル（ＧＭＡ）（ナカライテスク（株））を用いた。これらの試薬には重合禁止剤であるヒドロキシモノメチルエーテルが含まれているため、減圧蒸留して除去後それぞれを合成に供した。
５０ｍＬのエタノールに１２ｍＬのＨＥＭＡを加え、更に、６０μＬのＧＭＡ、更に４００ｍｇのα，α’−アゾビズイソブチロニトリル（重合開始剤；ナカライテスク（株））を加え、６０℃で１０時間重合させた。得られたＧＭＡ−ＨＥＭＡ共重合体をアセトン中に滴下し、ビーズ状ＨＥＭＡポリマーを得た。
上記で得られたポリＨＥＭＡを濾過し、真空乾燥させ、さらに、粉砕機で粉砕した。その後、ポリＨＥＭＡはジメチルスルフォキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させた。この中に、被コーティング樹脂を入れ、十分に浸漬させた後、濾過し、風乾させ、１２０℃の真空乾燥器中で乾燥させて、コーテイングしたＨＥＭＡポリマーを得た。
【実施例５】
【００４９】（グリコシドエチルメタクリレート（ＧＥＭＡ）ポリマーの合成とコーテイング）
上記ＨＥＭＡをＧＥＭＡに換えるだけで、その他の工程は同じでビーズ状ＧＥＭＡポリマーを得た。
得られたポリＧＥＭＡを濾過し、真空乾燥させ、さらに、粉砕機で粉砕した。その後、ポリＨＥＭＡは水に溶解させた。この中に、被コーティング樹脂を入れ、十分に浸漬させた後、濾過し、風乾させ、１２０℃の真空乾燥器中で乾燥させて、コーテイングしたＧＥＭＡポリマーを得た。
【実施例６】
【００５０】（式［ＶＩ］のキレート樹脂の製造）
メタクリル酸グリシジル（ＧＭＡ）（ナカライテスク）は、減圧蒸留して含まれている重合禁止剤であるヒドロキシモノメチルエーテルを除去した後、合成に供した。
このＧＭＡにα，α’−アゾビズイソブチロニトリル（重合開始剤；ナカライテスク）を加え、ＧＭＡビーズを合成した。この５ｇのＧＭＡビーズを、３．３ｇのイミノ二酢酸（ＩＤＡ：ナカライテスク）を添加した１００ｍＬの水に溶解した。その後、ｐＨを１１に調整し、５０℃で２４時間反応させた。その後、樹脂ビーズを濾過し、２ｍｏｌ  ｄｍ−３の塩酸で洗浄した後、水洗し、真空乾燥した。
【実施例７】
【００５１】（この発明の陰イオン交換ポリマーについてのｉｎ  ｖｉｔｒｏリン酸吸着実験）
［方法］
本実験は，Ｓｈｅｉｋｈらの方法を一部改変して行った（Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ８３（１９８９）６６−７３）。
０．２３４ｇあるいは０．７０２ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏを超純水（１７ＭΩｃｍ以上）に溶解し，それに被験物質を加えることにより最終的に３００ｍＬの試験溶液とした。被験物質および炭酸カルシウム（ナカライテスク）を懸濁させたリン酸水溶液は，ＨＣｌあるいはＮａＯＨを用いてｐＨを３，５，７および９に調整した。実験開始後のｐＨは３０分ごとに再調整を行った。試料溶液を入れたフラスコは３７℃の恒温槽中で３０回／ｍｉｎ振とうさせた。リン測定用試料は規定時間後に採取し，３０００ｒｐｍで３０分間遠心分離した。さらに上澄みを濾紙（＃４，Ｗｈａｔｍａｎ）および０．２μｍフィルターで瀘過し，ＦｉｓｋｅおよびＳｕｂｂａｒｏｗの方法（Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ６６（１９２５）３７５−４００）で溶液残留リン濃度を決定した。被験物質の各ｐＨにおけるリン酸吸着量は，温置時間が２４時間を超えて，リン酸吸着量が前測定点より３％以上増加しない場合を最終的なリン酸吸着量とした。【００５２】［結果］
５ｍｏｌ  ｄｍ−３のリン酸を用いた吸着実験では、ｐＨ７およびｐＨ９において炭酸カルシウムは、被覆ＥＧＤＭＡ−４ＶＰに比して、約２倍のリン酸吸着能を示した（図１）。一方、ｐＨ３および５では、炭酸カルシウムのリン酸吸着性は大幅に減少したが、被覆ＥＧＤＭＡ−４ＶＰの吸着性は僅かに減少するのみであった。また、１５ｍｏｌ  ｄｍ−３のリン酸を用いた吸着実験でも同様の結果を得ており（図２）、被覆ＥＧＤＭＡ−４ＶＰは、中性域では炭酸カルシウムの吸着性に比してリン酸吸着能が劣るものの、広いｐＨ範囲でその吸着能を維持することが明らかとなった。このことは、ｐＨ３以下である胃内でも被覆ＥＧＤＭＡ−４ＶＰはリン酸を吸着する能力を維持できることを示しており、リン酸が吸収される小腸上部に食物性リン酸が到達する前に、リン酸を吸着できる可能性を示唆している。
【実施例８】
【００５３】（腸液における陰イオン交換ポリマーについてのリン酸、総胆汁酸、および総ビリルビン吸着実験）
［方法］
ラットを自由飲食下（クレアＣＡ−１）で３日間飼育し、４日目に、ラット屠殺後、胃噴門部下より回盲部までを切除した。腸管を切開し、内容物を取り出し、重量を測定した。次にこの重量の３倍量の純水を用いて腸管を洗い出し、内容物および洗い出し液をプールした。プールした液を十分に攪拌した後、遠心分離（３０００ｒｐｍ，１０ｍｉｎ）した。遠心分離後、上清をストックした（サンプルＡ）。１００ｍＬの上記サンプルＡに１．０ｇの被験物質（炭酸カルシウム、被覆無ＥＧＤＭＡ−４ＶＰ、および被覆有ＥＧＤＭＡ−４ＶＰ）を加え、３７℃で１８時間振とうした。１８時間後、当該液を遠心分離（３０００ｒｐｍ，１０ｍｉｎ）し、上清を取り出した（サンプルＢ）。サンプルＡおよびＢについてリン酸量（モリブデンブルー法；無機リン測定用ホスファＣ−テストワコー、和光純薬工業）、総胆汁酸量（酵素比色法；総胆汁酸・テストワコー、和光純薬工業）、およびビリルビン量（アルカリアゾビリルビン法；ビリルビンＢＩＩ・テストワコー、和光純薬工業）を測定した。
被験物質に吸着されたリン濃度、胆汁酸濃度、および総ビリルビン濃度は共に，当初の溶液濃度と実験終了後の溶液残留濃度との差を求めて，被験物質への吸着量とした。なお，吸着量の単位は、被験物質の単位質量（ｇ）当たりの吸着されたリン量（ｍｇ）、総胆汁酸量（ｍｍｏｌ）、および総ビリルビン量（ｍｇ）で表した。【００５４】［結果］
腸液を用いたリン酸吸着実験では、炭酸カルシウムは本来のリン酸吸着能を示さなかった（図３）。これは、酸に対する事前の暴露がなかったため、炭酸カルシウムがほとんど解離されなかったためだと思われる。一方、被覆無ＥＧＤＭＡ−４ＶＰよりも被覆有ＥＧＤＭＡ−４ＶＰは高いリン酸吸着性（２３．７％増）を示した。この結果は、通常、リン酸と競合的に陰イオン交換樹脂に吸着する胆汁酸（図４）あるいはビリルビン（図５）の吸着が、親水性樹脂の被覆によって、阻害されたことによるものと思われる。従来より、胆汁酸およびビリルビンは疎水性環境を好み、陰イオン交換基が導入されていなくとも樹脂内に吸着されることが知られている。本発明においては親水性障壁の利用によって、その効果を発現させた。
【実施例９】
【００５５】（ラットを用いた被覆樹脂についてのリンマスバランス実験）
［方法］
本実験は２Ｘ２クロスオーバー法で行った。実験に供されたラット（ＳＤ；６週齢；雄）は温度（２３±２℃）ならびに湿度（５５±１０％）を制御した部屋で個別かごにて飼育された。ラットは２．０ｇ−無機リン／１００ｇ−飼料となるように調製したラット用粉末飼料（ＣＡ−１；日本クレア）を自由摂食・自由摂水下で１週間訓化飼育し，体重により１群８匹となるように群分けを行った。その後，３日間，飼料重量当たり６．０％の被験物質を加えた飼料を投与した群と通常の飼料を投与した群を作成するとともに，それぞれの群の半数にはヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストであるファモチジン（ｆａｍｏｔｉｄｉｎｅ；Ｓｉｇｍａ）を１０ｍｇ／ｋｇ−体重量，さらに残りの半数には生理食塩水を，それぞれ３回／日投与した。次の４８時間に，被験ラットより排泄された糞および尿を個別代謝かごを用いて回収した。その後，被験薬を含まない飼料により１週間飼育した後，前回とは反対の飼料を与えて，同様に糞および尿を採取した。実験中は，えさの摂取量および摂水量は毎日，糞・尿量および体重は２日ごとに測定した。
集められた糞は重量を測定した後，凍結乾燥・粉体化し，さらに６００℃の炉で灰化した後，２ｍｏｌ  ｄｍ−３塩酸を添加してリン酸を溶解させた。尿は容量および重量を測定した後，十分に攪拌し，２ｍｏｌ  ｄｍ−３塩酸および脱イオン水で希釈した。リン濃度は前述の方法によって決定した５）。
計測値は平均±標準誤差によって表し，差の検定はＡＮＯＶＡによって行い，Ｐ値が０．０５より小さい場合を有意とした。全体の検定はＢｌａｎｄとＡｌｔｍａｎの方法（Ｌａｎｃｅｔ  １（１９８６）３０７−３１０）に従った。【００５６】［結果］
リン酸排泄促進薬の投与によって、食物性のリン酸がリン酸排泄促進薬に吸着されることによって、糞中へのリン排泄量は増加し、その結果、体内に吸収されるリン酸は減少することから体内からオーバーフローする尿中リン量は減少する。
図５に示すように、炭酸カルシウムの投与により、糞中のリン量は有意に増加した（Ｐ＜０．０１）。一方、上記実施例で得た被覆ＥＧＤＭＡ−４ＶＰも糞中リン量を増加させたが（Ｐ＜０．０５）、その増加の程度は炭酸カルシウムに比して少なかった。これに対して、透析患者の４０％が服用しているとも言われているヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストを投与したところ、炭酸カルシウムによる糞中リン量は減少した（当該アンタゴニスト無投与時に比してＰ＜０．０５）。しかし、上記実施例で得たＥＧＤＭＡ−４ＶＰでは、当該アンタゴニストの影響はまったくなかった。
一方、図６に示すように被験物質（炭酸カルシウムおよび被覆ＥＧＤＭＡ−４ＶＰ）を添加することによって、尿中リン量は有意に減少した（Ｐ＜０．０１）。特に、炭酸カルシウムの場合には、その量は被験物質無添加時の３７％まで減少した。一方、上記実施例で得た被覆ＥＧＤＭＡ−４ＶＰは、その減少は６０％であった（Ｐ＜０．０１）。ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストを投与したところ、糞中リン量の場合と同様に、炭酸カルシウムの場合には、尿中リン量が増加した（当該アンタゴニスト無投与時に比してＰ＜０．０５）。しかし、尿中の場合でも、上記実施例で得たＥＧＤＭＡ−４ＶＰでは、当該アンタゴニストの影響はまったくなかった。
以上のことから、ラットを用いたリンマスバランス試験においても、炭酸カルシウムおよび被覆ＥＧＤＭＡ−４ＶＰが有効性を有することが明らかとなった。また、被覆ＥＧＤＭＡ−４ＶＰの場合には、炭酸カルシウムと異なり、ヒスタミンＨ２受容体アンタゴニストの影響を受けないことも明らかとなった。
【実施例１０】
【００５７】（キレート樹脂のランタン蓄積抑制ならびにリン酸排出実験）
［方法］
本動物実験に供されたラット（ＳＤ；雄）は、４週齢にて片側の腎臓を７／８だけ摘出し、その１週間後、もう一方の腎臓を７／８だけ摘出した。その後、温度（２３±２℃）ならびに湿度（５５±１０％）を制御した部屋で個別かごにて飼育した。ラットは２群に分け、６週齢より、一方の群には、カルシウムを含まない餌に重量比で３％の炭酸ランタンを添加した固形餌（オリエンタル酵母特注）を、また、他の群には、カルシウムを含まない餌に重量比で３％の炭酸ランタンと重量比で３％のキレート樹脂（化合物ＶＩ）を添加した固形餌（オリエンタル酵母特注）を与えた。この後、３ヶ月間、同一条件下で飼育を行い、３ヵ月後に、各ラットの尿中リン量ならびにランタン蓄積が最も大きい臓器と言われる肝臓でのランタン量をプラズマ発光分析法にて測定した。【００５８】［結果］
上記キレート樹脂の投与は、ランタン、アルミニウム等の多価陽イオンを用いたリン酸排泄促進薬の投与において、用いた多価陽イオンの臓器蓄積性を低減させることを目的とする。
この効果を実証するために、７／８腎摘出ラットによる実験を行なった。その結果、キレート樹脂（化合物ＶＩ）を用いることによって尿中のリン排出量は、キレート樹脂を混合投与しない場合に比して、３１．５％増加した（図８）。このことは、ランタンのキレートによってリン酸排泄作用が減弱したことを示している。一方で、３ヶ月という長期にわたってランタンを投与した結果、ラットの肝臓には、乾燥肝臓１ｇあたり５．３μｇのランタンが蓄積した（図９）。しかしながら、これにキレート樹脂（化合物ＶＩ）を併用すると、その蓄積は極端に減少し、乾燥肝臓１ｇあたりランタン１．２μｇとなる。このことは、本発明のキレート樹脂は、そのリン酸排泄作用を若干減弱させるものの、多価陽イオンの臓器蓄積性を著しく減弱し、安全なリン排泄促進薬にさせることができる。
【実施例１１】
【００５９】（シュウ酸吸着効果）
［方法］
４週齢で購入したラット（ＳＤ；雄）を温度（２３±２℃）ならびに湿度（５５±１０％）を制御した部屋で訓化飼育を行った。１週間後、呼気麻酔下で片側の腎臓を５／６摘出した。その後、１週間同様の環境下で、飼育を行い、更に、もう一方の腎臓を５／６摘出した。その後、さらに１週間飼育して、クレアチニンクリアランスを指標として、腎機能が低下したことを確認した。
その後、個別飼育に切換え、カルシウムを含まない餌（オリエンタル酵母）を与えて、更に１週間飼育を行なった。その後、ラットを２群分け（１群５匹）、一方の群には、カルシウムを含まない餌に更に１重量％となるようにシュウ酸ナトリウムを添加し、ペレット状に成型した餌（餌Ａ；オリエンタル酵母）を与え、他方の群には、餌Ａに更にＥＧＤＭＡ−４ＶＰを３重量％添加し、ペレット状に成型した餌（餌Ｂ；オリエンタル酵母）を与えて、飼育した。
飼育後は、１週間毎の体重変化を記録し、その平均生存日数を観察した。また、死亡した時には、その残存腎臓を摘出し、１０％ホルマリン溶液で固定して、病理標本を作製した。【００６０】［結果］
７週齢より餌ＡおよびＢの投与を開始したが、餌Ａ（シュウ酸のみ含有）投与群では、翌週より体重が減少をはじめ、投与後８週目には、体重は約１００ｇ減少して（図１０）、最初の死亡例が見られた。その一方で、シュウ酸にＥＧＤＭＡ−４ＶＰを添加した餌Ｂでは、投与後も順調な体重増加が観察された（図１０）。その結果、餌Ａ投与群では、平均寿命は投与後１０週目、すなわち、１７週齢にとどまった。その一方で、餌Ｂ投与群では、４０週齢を超えても全匹が生存した（図１１）。また、餌Ａ投与群では、死亡確認後、直ちに残存腎の病理標本を作製したが、その結果、腎尿細管に多くのシュウ酸カルシウム一水和物（ＣＯＭ）の結晶が刺入しているのが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００６１】  この発明に係るイオン交換樹脂性リン酸吸着剤は、イオン交換樹脂の表面を親水性ポリマーでコーテイングすることによって、疎水環境を好んで吸着するビリルビンや胆汁酸の吸着を抑制して、イオンへのせんたくせいをゲルと共に、イオン交換樹脂の膨潤性ならびに表面電荷の消化管上皮への影響を減少させることによって、既存薬の臨床治験における高い消化管副作用の発生を抑制することができるという大きな利点がある。
また、この発明に係るイオン交換樹脂性リン酸吸着剤は、リン酸の吸着に加えて、シュウ酸を吸着することができ、尿路結石の原因となるシュウ酸カルシウム一水和物の生成を抑制することができる。【００６２】  更に、この発明に係るリン酸吸着剤のうち、キレート樹脂は、毒性を発揮するランタンイオンおよびアルミニウムイオンの臓器蓄積性を抑制することもできる。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】  リン酸（５ｍｍｏｌ  ｄｍ−３を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ吸着試験結果を示すグラフ
【図２】  リン酸（１５ｍｍｏｌ  ｄｍ−３）を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ吸着試験結果を示すグラフ
【図３】  腸液を用いたリン酸吸着能実験結果を示すグラフ
【図４】  腸液を用いた総胆汁酸吸着能実験結果を示すグラフ
【図５】  腸液を用いた総ビリルビン吸着能実験結果を示すグラフ
【図６】  糞中リン排出量を示すグラフ
【図７】  尿中リン排出量を示すグラフ
【図８】  尿中リン排出量を示すグラフ
【図９】  肝臓中のランタン蓄積量を示すグラフ
【図１０】  シュウ酸投与に対するＥＧＤＭＡ−４ＶＰの効果（体重推移）
【図１１】  シュウ酸投与に対するＥＧＤＭＡ−４ＶＰの効果（平均寿命）を示すグラフ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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