(57)【要約】【課題】  皮膚真皮層または皮下組織に対して、簡易にインスリンを供給できる手段を提供する。【解決手段】  主成分材質がマルトースとデキストランの混合物若しくはトレハロースからなる細針２に、インスリンまたはインスリン製剤を含有させる。細針２の一部または全部を皮膚内に挿入し、溶解または残留させることによって、体内にインスリンを投与する。皮膚内に残留した細針２の素材は、糖質であるため人体に無害である。基板１も天然糖質からなるため、使用後の廃棄も容易で安全である。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
一辺が０．１μｍ以上で、直径１０００μｍ以下の円に納まる多角形の横断面形状を有し、長さが１００μｍ以上５ｍｍ以下の角錐状若しくは角柱状の細針、または、直径が０．１μｍ以上１０００μｍ以下の円形の横断面形状を有し、長さが１００μｍ以上５ｍｍ以下の円錐状若しくは円柱状の細針であって、
前記細針は、主成分材質がマルトースとデキストランの混合物若しくはトレハロースであり、インスリンまたはインスリン製剤を含有することを特徴とするマイクロニードル。
【請求項２】
一辺が０．１μｍ以上で、直径１０００μｍ以下の円に納まる多角形の横断面形状を有し、長さが３００μｍ以上３ｍｍ以下の角錐状若しくは角柱状の細針、または、直径が０．１μｍ以上１０００μｍ以下の円形の横断面形状を有し、長さが３００μｍ以上３ｍｍ以下の円錐状若しくは円柱状の細針であって、
前記細針は、主成分材質がマルトースとデキストランの混合物若しくはトレハロースであり、インスリンまたはインスリン製剤を含有することを特徴とするマイクロニードル。
【請求項３】
前記細針の中間部にくびれ部を設けており、
前記くびれ部において容易に折れることにより、前記インスリンまたはインスリン製剤を含有する部分が、真皮層または皮下組織に残留することを特徴とする請求項１または２に記載のマイクロニードル。
【請求項４】
前記細針の中間部に細い上部針と太い下部針とに分ける段差を設けており、
前記段差部において容易に折れることにより、前記インスリンまたはインスリン製剤を含有する部分が、真皮層または皮下組織に残留することを特徴とする請求項１または２に記載のマイクロニードル。
【請求項５】
前記細針の中心軸に沿ってキャピラリー空洞部を設けており、
前記キャピラリー空洞部に前記インスリンまたはインスリン製剤を内包させ得ることを特徴とする請求項１〜４の何れか１つに記載のマイクロニードル。
【請求項６】
複数本の前記細針を基板上に設けたことを特徴とする請求項１〜５の何れか１つに記載のマルチマイクロニードル。
【請求項７】
前記マルトースに前記デキストランが混合される比率が、重量パーセント濃度で１％以上１０％以下であることを特徴とする請求項１〜５の何れか１つに記載のマイクロニードル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚真皮層または皮下組織において、簡便に、安全にかつ効率的にインスリンまたはインスリン製剤を投与する効果を与えるための治具であるマイクロニードルに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来、糖尿病の治療等において、インスリンを投与する技術は、金属材料あるいは同等な効果を実現する無機材料によって製作された注射針を備えた注射器を用いて、医師の手により、あるいは、医師の指導のもとで患者自らがペン型インスリン注射器によって皮下に投与するものであった。
【０００３】
また、インスリン分泌の枯渇した１型糖尿病患者や、インスリン治療が必要な妊婦に対しては、小型の携帯用シリンジポンプを用いて持続的に皮下にインスリンを注入する持続皮下インスリン注入療法（ＣＳＩＩ）と呼ばれる方法も行なわれるが、いずれにしても皮下に針を穿刺する点においては同様であった。これらの方法については、公知文献（日本臨床  ６０巻  増刊号９，２７９−３０９ページ，２００２年）に詳細に述べられている。
【非特許文献１】日本臨床  ６０巻  増刊号９，２７９−３０９ページ，２００２年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、注射器による投与の場合には、注射針の刺し込み深さの制御は各医師または患者自身の技術にかかる人為的なものであり、注射を実施する者ごと若しくは投与を行う各回ごとに注射針の刺し込み深さが異なる場合があった。また、皮膚深く浸透させることを目的とした溶液においては、拡散等の浸透現象に依存しているので、その浸透深さを確実に制御することは困難であった。
また、現在使用される注射針の太さは、最も細いものでも外径が約０．３ｍｍであり、頻回に同じ部位に注射を行なうと、注射部位に硬結が生じ、インスリンの吸収不良が起こることが臨床的に問題となっている。
【０００５】
ペン型インスリン注射器では、カートリッジ式と使い捨て式のものがあるが、カートリッジ式ではカートリッジ内への血液の逆流の問題や操作の煩雑さ、故障が起き易い等の問題が報告されている。一方、使い捨て式では、コストの問題も大きい。
使用済み注射針の廃棄においては、特別の処理も必要である。
【０００６】
さらに、インスリン投与の手段が注射針であるために、使用にあたっては精神的苦痛が伴い、日常生活において、皮下注射によるインスリン投与行為における精神的負担は無視できないものであった。
また、ＣＳＩＩを利用する場合には、注入ポンプの故障、注入チューブのトラブル、針入部位の汚染による感染という危険がある。
これらの問題点の解決は、糖尿病患者が激増しつつある今日において、強く望まれている。
【０００７】
本出願に係る発明は、上記のような問題点を解決するためになされたものであり、その目的とするところは、投与行為および投与手段の廃棄における簡便性，安全性，効率性を改善でき、特別な処理を必要とすることなく安全に廃棄可能な治具を実現することにある。
また、本出願に係る発明の他の目的は、従来よりも大幅に軽減された精神的苦痛のもとでインスリンを投与可能とする治具を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成するため本発明者らが鋭意研究開発を行った結果、天然に存在する糖とインスリンまたはインスリン製剤を材料とする微細な機能性マイクロニードルを発明し、これにより、従来技術では達成が困難であった上記目的を達成するための技術を実現した。
また、容易に実現可能で効率的な製造方法を通して、機能性マイクロニードルの工業生産化を可能とした。
【０００９】
本出願に係る第１の発明は、一辺が０．１μｍ以上で、直径１０００μｍ以下の円に納まる多角形の横断面形状を有し、長さが１００μｍ以上５ｍｍ以下の角錐状若しくは角柱状の細針、または、直径が０．１μｍ以上１０００μｍ以下の円形の横断面形状を有し、長さが１００μｍ以上５ｍｍ以下の円錐状若しくは円柱状の細針であって、前記細針は、主成分材質がマルトースとデキストランの混合物若しくはトレハロースであり、インスリンまたはインスリン製剤を含有することを特徴とするマイクロニードルである。
【００１０】
また、本出願に係る第２の発明は、一辺が０．１μｍ以上で、直径１０００μｍ以下の円に納まる多角形の横断面形状を有し、長さが３００μｍ以上３ｍｍ以下の角錐状若しくは角柱状の細針、または、直径が０．１μｍ以上１０００μｍ以下の円形の横断面形状を有し、長さが３００μｍ以上３ｍｍ以下の円錐状若しくは円柱状の細針であって、前記細針は、主成分材質がマルトースとデキストランの混合物若しくはトレハロースであり、インスリンまたはインスリン製剤を含有することを特徴とするマイクロニードルである。
【００１１】
さらに、本出願に係る第３の発明は、前記細針の中間部にくびれ部を設けており、前記くびれ部において容易に折れることにより、前記インスリンまたはインスリン製剤を含有する部分が、真皮層または皮下組織に残留することを特徴とする上記第１または第２の発明に記載のマイクロニードルである。
【００１２】
さらに、本出願に係る第４の発明は、前記細針の中間部に細い上部針と太い下部針とに分ける段差を設けており、前記段差部において容易に折れることにより、前記インスリンまたはインスリン製剤を含有する部分が、真皮層または皮下組織に残留することを特徴とする上記第１または第２の発明に記載のマイクロニードルである。
【００１３】
また、本出願に係る第５の発明は、前記細針の中心軸に沿ってキャピラリー空洞部を設けており、前記キャピラリー空洞部に前記インスリンまたはインスリン製剤を内包させ得ることを特徴とする上記第１〜４の発明の何れか１つに記載のマイクロニードルである。
【００１４】
さらに、本出願に係る第６の発明は、複数本の前記細針を基板上に設けたことを特徴とする上記第１〜５の発明の何れか１つに記載のマルチマイクロニードルである。
【００１５】
また、本出願に係る第７の発明は、前記マルトースに前記デキストランが混合される比率が、重量パーセント濃度で１％以上１０％以下であることを特徴とする上記第１〜５の発明の何れか１つに記載のマイクロニードルである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、マイクロニードルの一部または全部を皮膚内に挿入し、皮膚真皮層または皮下組織において溶解または残留させることによって、体内にインスリンを投与することができる。その結果、注射針による投与と異なり、皮膚真皮層または皮下組織の所望の場所に確実にインスリンを供給することができるため、従来の注射器によるインスリンの供給に比べて格段に効果的である。
【００１７】
また、細針の形状は、従来の技術を用いて十分に微細化できるため、無痛状態若しくは苦痛の非常に少ない状態で、安全かつ簡便に、インスリンを投与することが可能である。
さらに、残留したマイクロニードルの素材は、糖質であるため人体に無害であり、従来の注射針と比較して、使用後の廃棄も容易で安全である。
【００１８】
特に最近、糖尿病の低年齢化によって子供の糖尿病患者が増えており、子供の患者にとっては、無痛に近いマイクロニードルによるインスリン投与は、従来の投与器具による投与に比べて格段に便利な投与方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
マイクロニードルによるインスリンの投与は、天然に存在する糖にインスリンまたはインスリン製剤を混入した材料からなる細針を、皮膚に軽く押し付けて内部に侵入させ、皮膚真皮層または皮下組織にインスリンを残留させることにより行う。
マイクロニードルの構成素材が糖質であるため、マイクロニードルは体内で溶解し、極めて安全である。マイクロニードルの溶解にともなって、インスリンは組織内の血管から体内に吸収される。
マイクロニードルの構造を種々に設計することにより、皮膚真皮層若しくは皮下組織に意図して、無痛状態または苦痛の非常に少ない状態下で残留させることが十分に可能である。また、複数本のマイクロニードル構造を構成することにより、一度の皮膚接種でもインスリンの残留量を制御することが可能となり、効率性も十分に向上する。
【実施例１】
【００２０】
このようなマイクロニードルの構造の概要を図１に示す。図１はマイクロニードルの一例を示す斜視図である。マイクロニードルは、直方体状の基板１の上面に細針２を立設している。基板１はマイクロニードルを患部に挿入する際に手で持つ部位となるため、手で持つことが容易な大きさであることが望ましい。
【００２１】
図１においては、細針２は、根元部分の１辺が３００μｍで、高さが１ｍｍの上方に長い三角錐形状をなす。本願においては図示を省略するが、細針２の形状は三角錐状に限られるものではなく、四角錐などの多角錐状や円錐状であっても良い。また、三角以上の多角柱状や円柱状でも良く、角柱・円柱の先端部のみを鋭利に尖らせた形状であっても良い。角錐や角柱の横断面形状は正多角形である必要はなく、円錐や円柱の横断面形状も真円である必要はない。
【００２２】
細針２は、人の皮膚に刺し込まれる部位であり、極度に太い形状は痛みを伴うため好ましくない。そのため細針２は、一辺が０．１μｍ以上で、直径１０００μｍ以下の円に納まる多角形断面形状の角錐状若しくは角柱状、または、直径が０．１μｍ以上１０００μｍ以下の円形断面形状の円錐状若しくは円柱状のものが望ましい。なお、直径が１０００μｍ以下の円形断面形状には、直径が１０００μｍ以下の円に納まる楕円形断面形状も含む。
【００２３】
細針２は１００μｍ未満の長さでは先端が皮膚真皮層まで届かない。そのため、皮膚真皮層または皮下組織へのインスリンの適切な供給という観点から、１００μｍ以上の長さを有する必要がある。また、５ｍｍより長い場合には、供給されたインスリンは人体に害こそ無いものの、細針２の刺し込みにより極度の痛みを伴う恐れがある。そのため、皮膚真皮層または皮下組織へのインスリン供給という目的からは、５ｍｍ以下であることが望ましい。特に最上皮から３００μｍ〜３ｍｍの範囲に存在する血管にインスリンを供給することができれば良いため、インスリンの適切な供給及び痛みの低減という観点から、細針２の長さは３００μｍ〜３ｍｍの長さであることがさらに望ましい。
【００２４】
特開２００３−２３８３４７号公報に開示されているように、マイクロニードル中間部にくびれ部を設け、このくびれ部において容易に折れて、インスリンまたはインスリン製剤を含有するマイクロニードル先端部が皮膚真皮層または皮下組織に残留する構造であっても良い。また、マイクロニードルを中間部で径の異なる二段階に構成し、先端側の細い上部針と根元側の太い下部針とに分けて、この段差部において容易に折れて、インスリンまたはインスリン製剤を含有する上部針のみが皮膚真皮層または皮下組織に残留する構造であっても良い。さらに、上記の構造にプラスして、マイクロニードルの中心軸に沿ってキャピラリー空洞部を設け、この空洞部にインスリンまたはインスリン製剤を内包させた構造であっても良い。
【特許文献１】特開２００３−２３８３４７号公報
【００２５】
基板１及び細針２の材質としては、常温時には固体であり、加熱により流動性を確保できる天然糖質を用いる。特に、加工が容易なマルトースにデキストランを加えたものが望ましい。インスリンは、加熱された糖質と混合されるとメイラード反応を起こし、性質が変化することが知られている。この点、マルトースは加工が容易であり、流動状態に可変させる加熱時間が非常に短くて済むため、インスリンを混合させたときのメイラード反応の発生を抑制することができる。
【００２６】
マルトースはマイクロニードルなどの微細加工に適した天然糖質であるが、マルトースのみでは流動時の粘性が低く、また固体化したときの強度も弱い。実際にマルトースのみで加工したマイクロニードルは、強度が弱く、皮膚に刺す細針としては不適切であった。そのため、本発明ではマルトースに微量のデキストランを加え、細針の強度の向上を図っている。
【００２７】
デキストランはマルトースに比べて粘性が高いため、デキストランをマルトースに加えることにより、流動時に粘りが生じ、固体化したときの強度も強くなる。強度の面から、マルトースに対して重量パーセント濃度で１％以上のデキストランを加えることが望ましい。また、加工の面からは、加えるデキストランはマルトースに対して重量パーセント濃度で１０％以下であることが望ましい。それ以上のデキストランを加えると、鋳型に流動性のマルトースを流し込むときに粘性が高すぎて、鋳型の細部まで流し込むことが困難になる。
【００２８】
したがって、加工及び強度の両面から、マルトースに対して重量パーセント濃度で１％以上１０％以下のデキストランを加えることが望ましいと言える。マルトースもデキストランも人体に挿入された後は、加水分解によって溶解して体内に吸収され、人体にも無害である。
【００２９】
細針２にはさらに、粉末のインスリンまたはインスリン製剤が混合されている。インスリンは糖質のベースに均等に混合されていても良く、細針２の先端部に偏在していても良い。
【００３０】
従来、マイクロマシンの分野において、μｍサイズあるいはそれ以下の高精度加工ができるプロセス技術がすでに確立している。本発明では、この技術を応用して、ｎｍ〜μｍサイズの皮膚挿入治具機構を実現している。治具の加工は、従来の紫外線リソグラフィー技術を用いて行うことができる。これらの既存の技術を使用して、マイクロニードルパターンの反転形状を機械加工する。
【００３１】
こうしてマイクロニードル用鋳型を作製し、これに、適当な温度に加熱して流動性を確保した天然糖質に適切な量のインスリンまたはインスリン製剤を混入した素材を流し込みあるいはキャスティング成形してマイクロニードルを形成する。具体的には、１１０℃以下に加熱したマルトースにデキストランを少量添加した状態でインスリンまたはインスリン製剤を混合して攪拌し、鋳型に流し込む。この方法によれば、細針２の全体にインスリンまたはインスリン製剤が均等に混合される。細針２と基板１を一括形成する場合には、基板１の鋳型にも同時に流し込まれるため、基板１にもインスリンまたはインスリン製剤が混合された状態となるが、基本的には基板１にはインスリンが混合している必要はない。そのため、鋳型の細針２の部分には糖質とインスリンまたはインスリン製剤の混合物を流し込み、鋳型の基板１の部分にはインスリンを含まない糖質のみを流し込んでもよい。
【００３２】
また、インスリンを混入させる工程においては、糖質を流し込み、予め適当な形状に整形したニードルの所望の部分に必要量のインスリンまたはインスリン製剤を投入することも可能である。このようにして細針２の先端部にインスリンを偏在させることもできる。
【実施例２】
【００３３】
図２は複数の細針を有するマイクロニードルの一例を示す斜視図である。本実施例のマイクロニードルは、一度に大量のインスリンまたはインスリン製剤を確実に提供するために、多数の細針２を設けた櫛状構造を採用している。図２に示すようにマイクロニードルは、全長１ｃｍの直方体状の基板１に、高さ１ｍｍの三角錐状の細針２を複数本設けた構造からなる。細針２の根元部分の１辺は３００μｍであり、針間のピッチは０．５ｍｍとする。この構造では、一直線に並んだ１２本の細針２を基板１上に作製できる。マイクロニードルの製造方法や細針２の形状・材質等については実施例１と同様である。
【００３４】
この基板１の細針２を設けた側と反対側の部分を手で持ち、細針２を皮膚上に軽く押し付けることによって、細針２内に混在させたインスリンを皮膚内に挿入でき、所定の機能を発揮させることができる。
【００３５】
図３は、図２における櫛状構造を複数個組み合わせて、細針２をマトリクス状に配置したものである。このようにマトリクス状に配置することにより、インスリンの皮膚真皮層または皮下組織への残留量を制御し得るため、使用の際の利便性も向上する。
【００３６】
このマトリクス構造は、図２における櫛状構造を複数個形成し、これらを結合させて製造することができる。また、マトリクス構造の反転形状を鋳型として形成することにより、一括形成することもできる。
［使用例］
【００３７】
インスリンまたはインスリン製剤の混入量は、医療側からの要求に従って決定される。例えば、米国薬局方（United States Pharmacopoeia）が定義する単位UPSによって表示すると、インスリン２８UPS＝１ｍｇである。成人の糖尿病患者の場合、インスリンの投与量は１０Unitから１００Unitである。１００Unit投与の場合には、一日に３〜４回に分けて行う。従って、1回の投与で概ね３００μｇ〜１ｍｇのインスリンを吸収させることができればよい。上記実施例１では、細針２に３００μｇ〜１ｍｇの粉体状インスリンが含有されるように加工すればよい。また、上記実施例２では、細針１本当たりに３０〜１００μｇの粉体状インスリンが含有されるように加工すればよい。
【００３８】
実施例１や実施例２で示したマイクロニードルの細針２を設けた側と反対側の部分を手で持ち、細針２を皮膚上に軽く押し付けることによって細針２内に混在させたインスリンを体内に挿入する。インスリンを投与した後は、細針２が溶解するか或いは折れて体内に残留するので、基板１だけが残る。
この基板１を廃棄する場合、基板１が糖質だけからなるならば、そのまま廃棄することができる。また、基板１にもインスリンが混入するならば、沸騰した熱湯中に投入すれば、速やかに分解・溶解するので、これを廃棄すればよい。このように本願においては天然糖質をベースとして用いており、基板１の廃棄作業も極めて容易である。
【００３９】
本願ではマルトースに少量のデキストランを加えた糖質をベースにした例を説明しているが、トレハロースをベース素材として使用することもできる。特にトレハロースは、加熱したときにインスリンとのメイラード反応が起き難い糖質であるため、細針２の主成分材質として適している。トレハロースによる細針も十分な強度を有し、皮膚内に挿入された際に容易に溶解し、人体にも無害である。
【００４０】
また、本発明で使用する糖質性マイクロニードルの表面は、特に限定されないが、撥水性にして水分の浸透を避けることができれば良く、大気中の湿気による軟化を防ぐことができる構造が好ましい。
【産業上の利用可能性】
【００４１】
今日、インスリンを必要とする糖尿病患者は、相当多数存在することは周知の通りである。毎日インスリン投与を必要とする患者にとっては、現状の注射による投与は苦痛であり、しかも同一箇所に注射を打つことが皮膚変質のため困難となる傾向がある。
【００４２】
本発明によれば、マイクロニードルの一部または全部を皮膚内に挿入し、皮膚真皮層または皮下組織において溶解または残留させることによって、体内にインスリンを投与することができる。そのためペン型インスリン注射器による操作の煩雑さや注射器に見られるようなトラブルの発生もない。しかもマイクロニードルの穿刺部位は、正常組織となんら変わりがなく一切の瘢痕を残さない。その結果、注射針による投与と異なり、皮膚真皮層または皮下組織の所望の場所に確実に一定の条件下でインスリンを供給することができるため、従来の注射器によるインスリンの供給に比べて格段に効果的である。さらには、糖という材質が主成分のため、大量生産によって大幅なコストダウンが可能である。
【００４３】
また、細針の形状は、従来の技術を用いて十分に微細化できるため、無痛状態若しくは苦痛の非常に少ない状態で、安全かつ簡便に、インスリンを投与することが可能である。
さらに、残留したマイクロニードルの素材は、糖質であるため人体に無害であり、従来の注射針と比較して、使用後の廃棄も容易で安全である。
【００４４】
特に最近、糖尿病の低年齢化によって子供の糖尿病患者が増えており、子供の患者にとっては、無痛に近いマイクロニードルによるインスリン投与は、従来の投与器具による投与に比べて格段に便利な投与方法である。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】本発明における単体のマイクロニードルの一例を示す斜視図である。
【図２】複数の細針を有するマイクロニードルの一例を示す斜視図である。
【図３】櫛状構造を複数個組み合わせて細針をマトリクス状に配置した状態を示す斜視図である。
【符号の説明】
【００４６】
１…基板
２…細針。
【図１】
2005152180.tif 000003
【図２】
2005152180.tif 000004
【図３】
2005152180.tif 000005