(57)【要約】【課題】  放出制御薬剤組成物の調製法および使用法を提供する。【解決手段】  少なくとも１つの活性成分および不活性マトリックスを含む放出制御薬剤組成物であって、該不活性マトリックスは、キトサンおよびその誘導体を含み、さらに、炭水化物ガム類からなる群より選択される親水性多糖類ポリマー、特にキサンタンガムを含む組成物を調製する。さらに、そのような組成物の調製法および使用法を提供する。【選択図】    図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの活性成分および不活性マトリックスを含む放出制御薬剤組成物であって、該マトリックスが、キトサンおよびその誘導体を含み、さらに、炭水化物ガム類からなる群より選択される親水性多糖類ポリマーを含むことを特徴とする放出制御薬剤組成物。
【請求項２】
前記炭水化物ガム類が、キサンタンガム、トラガカントガム、インドゴム、グァーガム、アラビアゴム、ならびにその塩および誘導体を含むことを特徴とする請求項１記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項３】
前記炭水化物ガム類が、キサンタンガムまたはその塩もしくは誘導体であることを特徴とする請求項１または２記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項４】
キサンタンガムとキトサンとの比が約１：10〜約10：１の範囲であることを特徴とする請求項３記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項５】
キサンタンガムとキトサンとの比が約１：２〜約２：１の範囲であることを特徴とする請求項４記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項６】
キサンタンガムとキトサンとの比が約１：１であることを特徴とする請求項５記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項７】
活性成分と親水性多糖類ポリマー混合物との比が約１：１〜約１：５であることを特徴とする請求項１から６いずれか１項記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項８】
活性成分と親水性多糖類ポリマー混合物との比が約１：３であることを特徴とする請求項７記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項９】
活性成分が塩基性活性成分であることを特徴とする請求項１から８いずれか１項記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１０】
前記塩基性活性成分が、アンブロキソール、メトクロプラミド、プロプラノロール、ならびにそれらの塩および誘導体よりなる群から選択されることを特徴とする請求項９記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１１】
薬剤学的に許容される１種またはそれ以上の賦形剤を追有することを特徴とする請求項１から６いずれか１項記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１２】
前記薬剤学的に許容される１種またはそれ以上の賦形剤が、リン酸水素カルシウム、マンニトール、Avicel PH 101、重炭酸ナトリウムよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１１記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１３】
活性成分および薬剤学的に許容される１種またはそれ以上の賦形剤と親水性多糖類混合物との比が、約１：１〜約１：５の範囲であることを特徴とする請求項１１または１２記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１４】
活性成分および薬剤学的に許容される１種またはそれ以上の賦形剤と親水性多糖類混合物との比が、約１：３であることを特徴とする請求項１３記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１５】
活性成分の含有量が約2.5〜約10質量％であり、薬剤学的に許容される１種またはそれ以上の賦形剤の含有量が約15〜約22.5質量％であることを特徴とする請求項１１から１４いずれか１項記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１６】
前記活性成分が低強度の塩基性活性成分であることを特徴とする請求項１１から１５いずれか１項記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１７】
前記塩基性活性成分が、サルブタモールおよびケトチフェンならびにそれらの塩および誘導体よりなる群から選択されるイオン強度が低い塩基性活性成分であることを特徴とする請求項１１から１６いずれか１項記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１８】
請求項１から１７いずれか１項記載の放出制御薬剤組成物を調製する方法であって、
（ａ）キトサンおよびその誘導体と、必要に応じて炭水化物ガム類からなる群より選択される親水性多糖類ポリマー、特にキサンタンガムとを含む親水性多糖類ポリマー混合物を調製し；
（ｂ）前記混合物と、活性成分、特に塩基性活性成分、および薬剤学的に許容される１種もしくはそれ以上の賦形剤とを混合し；
（ｃ）前記調製物を顆粒状に加工し；
（ｄ）前記顆粒を圧縮し、好ましくはタブレット状に成型する；工程を含む方法。
【請求項１９】
動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトに投与することを特徴する請求項１から１７いずれか１項記載の放出制御薬剤組成物の使用法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、普遍的な放出制御組成物に関する。また、本発明は、そのような組成物の調製法および使用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
長年にわたり、薬物送達の制御に関する概念が広められ、この目的に合致する放出制御系は、今日では幅広く用いられている。一般的にそのような系は、１種またはそれ以上の活性成分を含有する薬剤学的に不活性なマトリックスを含み、ここで、活性成分は該マトリックスから放出される。薬物送達を制御することは、時間（時間的制御）および／または場所（空間的制御）に関して、治療上望ましい。
【０００３】
時間的制御の場合には、薬物の放出を遅延させる、または変更する。放出速度が変化することにより、送達部位における局所的な薬物濃度が一定になり、また、血漿濃度が一定になる。このことにより、治療効果が著しく上昇し、例えば、効率が上がり、および／または毒性が低下することになる。さらに、投与回数が減ることにより、投与方式がより簡略化され、患者の服薬遵守が得やすくなる。時間的制御に関しては、プラスターなどの皮膚系に注目が集まっている。しかしながら、タブレットおよびカプセルなどの経口投与系も当該分野において既知である。
【０００４】
さらに、経口系により、消化管内において空間的に薬物送達を制御する機会が得られる。このことは、例えば、薬理学的に活性な成分が送達されるべき消化管内の特定部位が治療の成功の鍵を握っているような場合には、大きな長所である。
【０００５】
活性成分の放出制御を行うために、不活性マトリックスを調製するにあたって親水性ポリマーを使用することは、当該分野において既知である。親水性ポリマー内に薬物が均一に分散している放出制御固体投与剤型については、基本的に、薬物の放出は、薬物の拡散、もしくは周囲の溶媒による親水性ポリマーの表面浸食、またはこれら２つの過程の組み合わせによって制御される。
【０００６】
放出制御薬剤組成物の開発において、親水性多糖類などの数種のポリマー、例えば、キサンタンガム、アルギン酸ナトリウムおよびキトサンなどを使用した。
【０００７】
１．キサンタンガム
キサンタンガム（トウモロコシガム糖としても知られている）は、キサントモナス・カンペストリス（Xanthomonas campestris）によって産生される高分子量多糖類である。キサンタンガムは酵素の攻撃に対する抵抗性が非常に強いことから、経口放出制御マトリックス調製物に最適である。そのような組成物において、キサンタンガムは粘性剤として作用し、消化管液と接触することにより、即座に粘性になり、気体発生構成成分（例えば、炭酸塩、重炭酸塩、亜硫酸塩など）によって発生した気体を捕獲する（特許文献１を参照）。
【０００８】
放出制御組成物において、キサンタンガムは、単独で、または他のポリマーと組み合わせて使用されてきた。特許文献２において、放出制御用被膜タブレット中にキサンタンガムとヒドロキシプロピルメチルセルロース（HMPC）、ヒドロキシプロピルセルロースおよびエチルセルロースとを組み合わせて使用している。これらのタブレットでは、ポリマー混合物を30〜72質量％の割合で含有している。特許文献３において、フェノチアジン化合物を含有する２時間までの徐放用バッカル錠中に、ローカストビーン（イナゴマメ）ガムとキサンタンガムとの組み合わせを使用している。キサンタンガムは、イン・ビトロ（in vitro）における薬物の放出を遅延させ、時間非依存性放出速度論を提供するだけではなく、イン・ビボ（in vivo）においても有効に機能し、血漿中の薬物濃度を一定に保つことが十分に確認されている。キサンタンガムの含有量が低いタブレットからの水溶性薬物（マレイン酸クロルフェニラミン）および水不溶性薬物（テオフィリン）の放出は、主として、拡散および浸食を介してそれぞれ起こることがわかっている。キサンタンガムを含有するタブレットからの薬物の放出は、酸性条件下の方が若干速かったが、これは、pHが高い場合に比べて、低い場合の方が、初期の表面浸食が迅速に起こるからである。ガムの水和後は、薬物の放出は基本的にpH依存性である（１）。キサンタンガムマトリックスタブレットの膨潤は、塩濃度に反比例した。製剤の溶解性に応じて、マトリックスからの薬物の放出は、マトリックスの膨潤挙動によって制御されていた（２）。不溶性薬物の放出は、ポリマーマトリックスの膨潤との正比例関係に従って生じたが、可溶性薬物については、相反関係が観察された。キサンタンガムの膨潤は時間の平方根依存性を示し、一方、薬物放出は、ほぼ時間非依存性であった（２）。
【０００９】
非特許文献１（３）において、放出制御用マトリックスとしてのキサンタンガムとHPMCとについて、圧縮およびイン・ビトロ（in vitro）薬物放出に基づいた比較を行っている。その結果、薬物の放出制御に関しては、キサンタンガムマトリックスが、薬剤学的および経済的に有利であることがわかった。そのような利点としては、初期の大量放出が起こらない、薬物の遅延放出能が高い、薬物放出の再現性が高い、および、０次放出速度論に従うと考えられることが挙げられる。溶媒のイオン強度の影響を考慮すると、キサンタンガムは、薬物放出に関して消化管内の総塩濃度の影響を受けるという短所があるが、HPMCマトリックスからの薬物放出はイオン強度とは無関係である。しかしながら、このようなイオン強度依存性については、薬物の放出制御に関するキサンタンガムの総合的な欠点であると考える必要はない。キサンタンガムの圧縮特性は、HPMCと非常に類似していたが、流動性はキサンタンガムの方が良好であった。
【００１０】
２．キトサン
キトサンは、甲殻綱の動物の殻から得られ、天然に大量に存在する多糖類であるキチン由来である。キチンを部分的に脱アセチル化することによってキトサンが得られるが、これは、直鎖多糖構造内にD-グルコサミンとアセチルD-グルコサミンユニットが散在している構造をとっている。
【００１１】
キトサンを単独で、または組み合わせて使用することも当該分野において既知である。キトサンは、その物理化学的および薬剤学的特性から、放出制御経口薬物送達系に適していると考えられている。第一に、キトサンを直接圧縮したタブレットは、水不溶性薬物であるプレドニゾンの徐放性製剤開発のきっかけになった（４）。第二に、キトサンは良好な粘性接着（mucoadheshion）特性を有するポリマーである。実際、粘性接着ポリマー系は、放出制御薬物送達系の挙動を改善するための方法として、長年にわたって特に関心を集めている。そのような系は、局所もしくは全身送達のために、目的の部位に製剤を局在させることができ、消化管組織表面と最適な接触を行って薬物透過性を向上させることができ、さらに、酵素阻害剤、接着および浸透促進剤などのような補助剤と容易に混合することができる。ひとつの興味深い例としては、アモキシリンを胃内に特異的に送達するためにキトサンのマイクロスフェアを使用することであり、それによってヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）感染が関与している消化性潰瘍などの胃の疾患を治療する。この系は、次のような長所があることから有用である。イン・ビトロ（in vitro）においてヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）に対して有効な抗菌剤は多数存在するが、それらの薬物は、菌が定着している粘膜性部位に到達することが困難であることから、イン・ビボ（in vivo）での効果が限られている。キトサンマイクロスフェアの場合には、胃壁に張り付くという粘性接着特性を有することから、抗菌剤の有効性が高まる。キトサン粒子は、送達部位に広く接触することにより、胃内に分散することができる。キトサンの重要な性質は、抗潰瘍特性であり、この特殊な用途においてアジュバント効果を発揮しているものと考えられている（５）。第三に、無水酢酸およびグルタルアルデヒドと架橋結合したキトサンは、溶解溶媒に接触するとスポンジ構造を形成する。このスポンジ構造は、放出制御薬物キャリヤーとして調製され、抜歯、皮下移植および経口投与の際に使用されている（６）。第四に、キトサンを薬物またはその他の化学的部位とコンジュゲートさせることにより、その特性を変化させることが知られている。キトサン−ＥＤＴＡは、ペプチド薬物がアミノペプチダーゼＮによって内腔分解することを防ぐための新規な生体接着性ポリマーとして開発された（７）。インドメタシンと、親水性残基（トリエチレングリコールグルタルアルデヒドおよびトリエチレングリコールコリンエーテル）で部分的に置換したキトサンとのコンジュゲーションについて文献に記載がある（８）。薬物キャリヤーとしてのキトサンについては文献に多数の記載があり（４，９）、また、キトサンマトリックスからの薬物の放出についても同様に記載されている（９）。
【００１２】
キトサンビーズは、ナトリウムトリポリホスフェート溶液および／またはポリ陰イオン性ポリマー（例えば、アルギン酸塩など）溶液中にキトサンの酸性溶液を滴下することによって調製することができる。これらのビーズは、放出制御用キャリヤーとして調製されたものである。ポリ陰イオン性ポリマーとキトサンとの反応において、不溶性のヒドロゲルが形成した（10−12）。
【００１３】
キトサンとキサンタンガムとの組み合わせについても記載されている。特許文献４は、不溶性ヒドロゲルとしてのキトサンとキサンタンガムとの組み合わせを調製することについて開示している。この系は、生物学的材料の固定に使用されていた。さらに、形成したコンプレックスは、酸性溶媒内でゆっくりと解離することから、中性付近のpHにおいて化合物を徐放出することが見出された。特許文献５は、キトサン−アルギン酸塩カプセルの開発について開示している。カプセル壁の透過性は、通常の調製で使用されるアルギン酸金属塩の一部をエステル化アルギン酸と置換することによって調製していた。
【特許文献１】米国特許第6,261,601号
【特許文献２】米国特許第4,309,405号
【特許文献３】英国特許770114号
【特許文献４】米国特許第5,620,706号
【特許文献５】米国特許第4,808,707号
【非特許文献１】M.Talukdar., A. Michoel, P.Rombaut, R. Kinget, Int. J. Pharm., 129, pp233-241, 1996
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
しかしながら、放出制御組成物の製剤は、個々の薬物に対してそれぞれ開発されるのが一般的である。そのような開発過程には長い時間と膨大な資金が必要である。従って、大多数の酸性薬物に対して放出制御挙動をとらせるような普遍的な製剤を確立することは非常に有益である。
【００１５】
従って、ある種の分類のいくつかの群に属する薬物に普遍的に適した放出制御組成物の開発はいまだに必要とされている。
【００１６】
故に、本発明の目的は、活性成分の分類がはっきりしている群の薬物を放出制御させるために調製された普遍的な薬剤組成物を提供することである。
【００１７】
予期しなかったことに、「塩基性薬物」として分類される薬物は、キサンタンガムとキトサンの多糖類混合物をマトリックスとして使用した場合には、類似の放出制御特性を示すことが明らかになった。
【００１８】
特に、本発明の目的は、塩基性活性薬物の放出制御用に調製される普遍的な薬剤組成物を提供することである。
【００１９】
本発明によって提供される放出制御処方は、従来のものと比較していくつかの長所を有する。特に、本組成物は、容易かつ安価に調製することができ、直接圧縮に適している。組成物は有機溶媒不含であり、使用した構成成分は生体適合性である。さらに、本組成物は投与ダンピング特性をほとんど示さない。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、少なくとも１種の活性成分および不活性マトリックスを含む放出制御薬剤組成物を提供し、ここで、該マトリックスは、キトサンおよびその誘導体、ならびに炭水化物ガム類からなる群より選択される親水性多糖類ポリマーを含む。
【００２１】
本発明のひとつの実施形態において、炭水化物ガム類群には、キサンタンガム、トラガカントガム、インドゴム、グァーガム、アラビアゴムなど、ならびにそれらの塩および誘導体が含まれる。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態において、炭水化物ガムは、キサンタンガムまたはその塩もしくは誘導体である。
【００２３】
本発明のさらに好ましい実施形態において、キサンタンガムとキトサンとの比は、約１：10〜約10：１の範囲である。
【００２４】
本発明の特に好ましい実施形態において、キサンタンガムとキトサンとの比は、約１：２〜約２：１の範囲である。
【００２５】
最も好ましくは、キサンタンガムとキトサンとの比は、約１：１である。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、活性成分と親水性多糖類ポリマー混合物との比は、約１：１〜約１：５の範囲である。
【００２７】
本発明のまた別の実施形態において、活性成分と親水性多糖類ポリマー混合物との比は、約１：３である。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態において、活性成分は塩基性活性成分である。
【００２９】
本発明の特に好ましい実施形態において、塩基性活性成分は、アンブロキソール、メトクロプラミド、プロプラノロール、ならびにそれらの塩および誘導体を含む群から選択される。
【００３０】
本発明のまた別の実施形態において、放出制御薬剤組成物は、薬剤学的に許容される１種またはそれ以上の賦形剤を追有する。
【００３１】
本発明の好ましい実施形態において、薬剤学的に許容される１種またはそれ以上の賦形剤は、リン酸水素カルシウム、マンニトール、Avicel PH 101、重炭酸ナトリウムなどを含む群から選択される。
【００３２】
本発明の別の実施形態において、活性成分＋薬剤学的に許容される１種またはそれ以上の賦形剤と親水性多糖類混合物との比は、約１：１〜約１：５の範囲である。
【００３３】
本発明の別の実施形態において、活性成分＋薬剤学的に許容される１種またはそれ以上の賦形剤と親水性多糖類混合物との比は、約１：３である。
【００３４】
本発明の好ましい実施形態において、活性成分は約2.5質量％〜約10質量％含有され、薬剤学的に活性な１種またはそれ以上の賦形剤は約15質量％〜約22.5質量％含有されている。
【００３５】
本発明の別の好ましい実施形態において、活性成分はイオン強度が低い塩基性活性成分である。
【００３６】
本発明の特に好ましい実施形態において、イオン強度が低い塩基性活性成分は、サルブタモールおよびケトチフェン、ならびにそれらの塩および誘導体を含む群から選択される。
【００３７】
別の態様において、本発明は、本発明に従う放出制御薬剤組成物の調製法に関し、その方法は次の工程を含む：
（a）キトサンおよびその誘導体を含み、さらに、炭水化物ガム類群から選択される親水性多糖類ポリマーを含む親水性多糖類ポリマー類の混合物を調製し；
（b）前記混合物と、活性成分、好ましくは塩基性活性成分、および必要に応じて薬剤学的に許容される１種もしくはそれ以上の賦形剤とを混合し；
（c）該調製物を顆粒に加工し；
（d）顆粒を圧縮し、好ましくはタブレット状に成型する。
【００３８】
さらに別の態様において、本発明は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトに投与することにより、本発明に従う放出制御薬剤組成物を使用する方法に関する。
【００３９】
本明細書において使用している「放出制御」または「送達制御」とは、時間的および／または空間的制御をさす。「時間的」とは、「徐放性」および「徐送達」をそれぞれ意味し、あるいは、放出および送達が時間に関して改変または調節されていることを意味する。時間的「改変」または「調節」は、送達または放出が「制御されていない」条件と比較した結果生じ、あるいは、改変または調節は時間内に生じたことを意味している。「空間的」とは、任意の局所送達をさす。
【００４０】
本明細書における「活性成分」とは、一般的に、薬理学的、治療上、またはその他の有効成分を意味し、それ自身が効力を有するものであっても、または内在性酵素によって代謝された後、もしくはイン・ビボ（in vivo）での特定の反応条件下（例えば、pHなど）において転換された後に活性化されるものであってもよい。
【００４１】
本発明に有用な活性成分の例としては、分泌分解剤（secretolytic agent）であるアンブロキソール（去痰薬）、サルブタモール（交感神経作用薬）およびメトクロプラミド（ドパミン拮抗薬）などのような神経伝達物質に干渉する薬物、非選択的β−レセプター阻害剤であるプロプラノロール、ヒスタミンレセプター阻害剤であるケトチフェン、気管支拡張薬であるテオフィリンなどが挙げられる。しかしながら、経口投与され、胃腸管内で放出される任意の物質を含む群から選択されるその他多数の活性成分も考慮に入れることができ、そのようなものとしては、抗感染性（例えば、抗ウイルス性、抗菌性、抗真菌性など）剤、非ステロイド性抗炎症剤（NSAID類）およびNSAID類以外の抗炎症剤、脂質低下剤、血圧に影響を与える物質、免疫抑制剤、解熱剤、鎮痛剤、避妊剤、抗癌化学療法剤などが挙げられる。
【００４２】
一般的に、活性成分は、遊離塩基または薬剤学的に許容されるそれらの任意の塩として使用することができる。活性成分の誘導体も含まれる。
【００４３】
本明細書において使用している「塩基性活性成分」とは、酸性官能基と比較して塩基性官能基を過剰に有する活性成分をさす。塩基性官能基の例としてはアミンおよびイミン基が挙げられるが、当該分野において既知であるその他の任意の塩基性官能基も含まれる。酸性条件下において、これらの成分は正の電荷を帯びている。
【００４４】
強度が低い「塩基性活性成分」とは、取り扱いおよび製造をより簡便にするために、タブレットのサイズを大きくすることを目的として、賦形剤を添加した成分である。
【００４５】
本明細書において使用している「不活性マトリックス」とは、放出制御薬剤組成物の構成成分であって、それ自身は薬理学的、治療上またはその他の有効性を持たず、活性成分のキャリヤーとして存在するものをさす。好ましくは、放出制御薬剤組成物の調製中に活性成分を不活性マトリックス構成成分と混合し、不活性マトリックス内に活性成分が分散している、または包埋されるようにする。
【００４６】
キトサンの他に、キチン類に属するその他の親水性多糖類ポリマー、ならびにそれらの塩および誘導体も含まれる。
【００４７】
本明細書において使用している「質量％」とは、特に示していない限りは、組成物の総質量に対する量を表す。
【００４８】
好ましくは、本発明に従う放出制御薬剤組成物は、圧縮によって製造されるタブレットの調製を意図するものである。しかしながら、カプセルなどのその他の固体投与剤型を調製するために本発明の組成物を使用することも含む。さらに、タブレットの被覆などの固体投与剤型の任意の改良も本発明の範囲内に含まれる。
【００４９】
総括すると、本発明は、塩基性活性成分用の普遍的組成物として有用な放出制御薬剤組成物の調製法を提供する。そのような組成物は、２種類の親水性多糖類の混合物を含み、塩基性活性成分の放出制御に対しては、キサンタンガムとキトサンとの組み合わせ（１：１）が特に有用である。さらに、薬剤学的に許容される賦形剤を加えることによる、塩基性活性成分用の処方の多様性についても提供しており、イオン強度が低い塩基性活性成分の放出制御に特に有用である。
【００５０】
本発明において、２種類の多糖類混合物の最適混合比は、薬物の溶解特性および薬物の種類（すなわち、薬物が酸性であるか塩基性であるか）に基づいて決定されることを示している。水溶性が低い薬物については、酸性または塩基性に関係なく、薬物放出を遅延させるためには、アルギン酸ナトリウムという１種類の多糖類を添加することで十分であることが見出された。キトサンとキサンタンガムとの組み合わせは、水溶性塩基性薬物の放出制御に特に適していた。例えば、メトクロプラミド塩酸塩またはプロプラノロール塩酸塩をモデル塩基性薬物として使用した場合には、キサンタンガムとキトサンとの最適比は１：１であった。強度が低い塩基性モデル薬物の場合には、１種またはそれ以上の賦形剤を添加してタブレットサイズを大きくすることが必要であった。
【００５１】
キサンタンガムとキトサンとを組み合わせること（１：１）により、溶解過程において不溶性ヒドロゲル層が形成される。タブレット表面において生じるこのような反応によって不溶性の被膜が形成され、これは、十二指腸領域で完成される。次に、拡散によって薬物が放出される。このメカニズムについては、図１に図示している。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５２】
本発明は、添付の図１−９および表１−３を参照にしながら、以下の実施例に沿って具体的に説明される。全ての実施例は例示として提供されるものであり、本発明を制限するためのものではない。
【実施例】
【００５３】
実施例１：放出制御タブレットの調製および圧縮実験
親水性多糖類の放出制御特性およびマトリックス形成能を評価することを目的として、全般的な圧縮実験、イン・ビトロ（in vitro）放出アッセイおよびイン・ビボ（in vivo）実験を行った。該親水性多糖類の組み合わせが本発明の目的である。
【００５４】
本発明においてモデル塩基性薬物として使用した薬剤学的に活性な成分は、アンブロキソール塩酸塩、メトクロプラミド塩酸塩、プロプラノロール塩酸塩、サルブタモール硫酸塩、ケトチフェンフマル酸塩であった。
【００５５】
１．放出制御タブレットの調製
最終的に使用したポリマーは、陽イオン性のキトサンおよび陰イオン性のキサンタンガムであった（最初の試みにおいて、陰イオン性のアルギン酸ナトリウムも使用した）。多糖類は、単独で使用するのか、または２種のポリマーの混合物を使用するのかに関係なく、薬物のポリマーに対する比は質量比で１：３に固定し（以下の表１を参照）、２種混合の場合には、キトサンのキサンタンガムに対する比は、１：４、１：１および４：１で試験した。
【表１】
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【００５６】
モデル塩基性薬物を含む多糖類混合物は、粉末状および顆粒状に調製（以下を参照）し、物理的特性を評価した。粉末から調製したタブレットの強度は、顆粒から調製したものの強度よりも強かった。しかしながら、薬物放出についての差異は観察されなかった。
【００５７】
タブレット強度の差は圧縮中に明らかになった。一般的に、顆粒は、粉末よりも流動特性が高い（より流動しやすい）が、圧縮時には、より大きな弾性回復応力を示す。本発明において、通常の顆粒化法を使用した場合には、多孔性顆粒が形成されることを見出した。そのような小孔は、圧縮時にエアポケットを狭める。これらのエアポケットは、タブレット強度を低下させ、弾性回復応力を増す。最新技術によって小粒（顆粒）を形成することが、最適な解決法であると考えられる。これにより、非孔性粒子が得られ、圧縮時の弾性回復応力が小さくなり、打錠機にかける圧力が下がることによって操作が容易になる。
【００５８】
１．１  粉末構成成分からのタブレットの調製
モデル塩基性薬物（表１参照）を、１種類の多糖類（キサンタンガムまたはキトサン）、およびキトサン／キサンタンガムからなる２種類の多糖類混合物とそれぞれ混合した。混合前に粉末をふるいにかけて塊をほぐした。圧縮前に、陶製の乳鉢および乳棒を用い、各調製物の構成成分を等比級数的に約10分間混合した。低速圧縮機（液圧KBrプレスまたはInstron機）を用い、約443MPaの圧力を15秒間かけて粉末混合物を圧縮することにより、二面が平らで円筒状のタブレットを製造した。タブレットはアルミニウム箔を用いて適切に密封し、琥珀色のガラス瓶に24時間保存した。
【００５９】
強度が低い薬物は水溶性塩基性薬物でもあるため、そのような薬物に対して開発した至適処方は、強度が低い薬物にも応用できた。しかしながら、タブレットの大きさを20mgにするために賦形剤を添加した。はじめに、賦形剤を活性成分と混合することにより、別異の賦形剤（CaHPO4、マンニトール、Avicel pH101およびNaHCO3）について検討を行い、次に、２種の多糖類混合物を添加した。強度が強い薬物と同様に、強度が低い薬物／賦形剤の多糖類に対する比は１：３とした（表１参照）。
【００６０】
圧縮混合物の質量によって金型の直径が規定された。強度が強い薬物の処方に対しては、全ての処方に対して13mmの金型を用いて300〜400mgを圧縮し、強度が低い薬物の処方に対しては６mmの金型を用いて80〜120mgを圧縮した。
【００６１】
１．２  顆粒からのタブレットの調製
粉末構成成分から調製されたタブレットに関して得られた至適処方、すなわち、キトサン／キサンタンガムの比を１：１とし、薬物のポリマーに対する比を１：３にする処方を用い、アンブロキソール塩酸塩を含有する顆粒状のタブレット成型材料を調製した。
【００６２】
上述したように（１．１参照）、100ｇの粉末混合物を、エタノールと水との１：１混合物と共に、顆粒化湿潤塊（granulation wet mass）（約45ml）が得られるまで顆粒化した。湿潤塊は、メッシュNo.20のふるいにかけ、さらに、カール・フィッシャー滴定器を用いて測定した含湿量が対応する粉末処方と同等になるまで65℃で乾燥した。乾燥顆粒は、目の大きさが500μmのふるいにかけた。サンプルは、密閉性の良い瓶に入れて室温で保存した。これらの顆粒混合物については、タブレット投与剤型に圧縮する前後に特性を調べた。液圧KBrプレスを用い、約443MPaの圧力を15秒間かけて顆粒を圧縮することにより、二面が平らで円筒状のタブレットを製造した。使用した金型の直径は、300〜400mgの顆粒を圧縮するためには13mmが最適であった。
【００６３】
実施例２：塩基性薬物
塩基性薬物（および強度が低い塩基性薬物、以下を参照）のイン・ビトロ（in vitro）アッセイにおいて、はじめに酸性溶媒に２時間浸漬し、続いて、残りの実験時間は中性溶媒に移して行った（13）。
【００６４】
１．至適ポリマー比の評価
塩基性薬物用の放出制御製剤の開発において、塩基性水溶性分子のモデルとしてアンブロキソール塩酸塩を選択した。最初の試みにおいて、D:P比が１：３となるように、キサンタンガムとアルギン酸ナトリウム中にアンブロキソール塩酸塩を加えた。キサンタンガムとアルギン酸ナトリウムの比は、１：１、１：４および４：１として調べた。Mucosolvan 75LA（登録商標）カプセルと類似した薬物放出パターンを示す有望な製剤は得られなかった。Mucosolvan 75LA（登録商標）は、ベーリンガー・インゲルハイム（Boehringer Ingelheim）（ドイツ）から市販されているアンブロキソール塩酸塩製剤である。Mucosolvan 75LAカプセルは、アンブロキソール塩酸塩に加え、ステアリルアルコール、カルナウバろう、ポリビニルピロリドン、および賦形剤としてのステアリン酸マグネシウム、ならびにカプセル外殻の構成成分としてゼラチン、二酸化チタン、黄色酸化鉄、赤色酸化鉄、エリスロシン（E127）およびインジゴチン（E132）を含む。別の方法として、塩基性薬物の放出制御組成物にキトサンを用いて試験した。Mucosolvan 75LAに近似した薬物放出パターンを示した適切なポリマー混合物は、キトサン／キサンタンガムの１：１混合物であった（図２）。この比は、試験を行った全ての組み合わせの中で、酸性相および中性相の両者において最も薬物の放出が遅かった。同様の知見は、プロプラノロール塩酸塩（図３の下部）およびメトクロプラミド（図３）においても得られた。
【表２】
2005075831.tif 000004
【００６５】
２．放出制御のメカニズム
陰イオン性ポリマーであるキサンタンガムは、キトサンと１：１の割合で混合した場合に最強の薬物放出遅延作用を発揮するという知見は、コンプレックスの形成に基づいて説明することができる。キサンタンガムはキトサンと結合し、イオン対相互作用を介して不溶性コンプレックス（コアセルベート）を形成する（図４）DSCの結果から証明されるように、コンプレックス比は１：１であった（下記の表３参照）。
【表３】
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【００６６】
キトサンとキサンタンガムとの間の反応により、ゲル層を介する薬物の透過が制御される。キトサンとキサンタンガムとの間の反応が強ければ強いほど、薬物の放出がより遅延される。その理由は、２つのポリマーが、薬物を拡散させるネットワークをより限定的なものにするためであると考えられる。結果的に、キトサンとキサンタンガムとのコンプレックス比は１：１になる。このことは、試験した全ての組み合わせの中で、マトリックスを通しての薬物の拡散が最も低下した（薬物放出量が少ない）ことによって確認することができた。ゲル層内におけるキトサンとキサンタンガムとの間の反応は、中性溶媒内で終了する。タブレットの周囲に不溶性被膜が存在し、直径方向の大きさの変化がないことが、反応の終了において重要な徴候である。次に、薬物の放出は、この不溶性被膜からの拡散によって制御される。
【００６７】
酸性溶媒中でキトサンとキサンタンガムとの比が異なるマトリックスからのアンブロキソール塩酸塩の放出プロファイル（＜60％）は、非線形最小二乗法を用いたペッパス（Peppas）方程式（べき指数方程式（power equation））（14）にあてはめた。薬物放出速度はκ値によって表され、放出メカニズムは放出指数（n）によって表された。酸性相において、キトサンとキサンタンガムとの比が１：１の混合物の場合に最も小さいκ値が得られたことから、薬物放出が最も遅いことが示唆された。nは変則的な放出も示すが、その値はほぼ最小であり、１〜0.5に近かった。時間動態（time kinetics）の平方根（n＝0.5）から得られた放出プロファイルにおいて偏差が認められた理由は、ポリマーの緩和現象が生じるためであることがわかっている（15）。キトサン／キサンタンガムの１：１混合物は、拡散に関して薬物との関与が最大であり、ポリマーの緩和に関する関与は最小限である（偏差が最小となったのはn＝0.5のとき）（図５）。
【００６８】
タブレットが中性pHにふれると（例えば、小腸に到達するなど）、正の電荷を帯びたキトサンと負の電荷を帯びたキサンタンガム分子との間の反応は、タブレット表面で完了する。このことにより、不溶性の多孔性被膜が形成され、そこから薬物が溶解溶媒に拡散する。
【００６９】
製剤時に賦形剤として10〜20％のNaHCO3を使用することにより、次のような結果が得られた。0.1MのHCl中にタブレットを入れると、約10分以内にタブレットはCO2の泡を発生した。この気体は表面に留まっているが、これは、形成されたゲル層の粘度が高いためである。このことにより、タブレットは溶解溶媒の上面に浮き上がってくる。10〜20％のNaHCO3が存在することによって２つの作用が発揮される。ひとつは、タブレット周囲に気体（CO2）ができることにより、薬物放出系内へのHCl分子の侵入が減ることである。このことにより、薬物放出遅延が促進される。２つめは、浮遊性タブレットが形成されることである。このことにより、タブレットの胃排出速度を低下させることができる。さらに、このことにより、タブレットの下面のみが溶解溶媒に接していることから、薬物放出が減速される。
【００７０】
３．膨潤／浸食実験
キトサン／キサンタンガム（１：１）マトリックスからのアンブロキソール塩酸塩の放出は、浸食メカニズムよりも膨潤メカニズムによって生じることが見出された。このことは、薬物不含ポリマーマトリックス（キトサン／キサンタンガム、１：１）（すなわち、プラセボタブレット）およびアンブロキソール塩酸塩含有マトリックス（すなわち、同一のポリマー混合物を用い、薬物のポリマーに対する比を１：３とした真正タブレット）を用いて膨潤／浸食実験を行うことによって確認された（図８）。薬物不含マトリックスは、イン・ビボ（in vivo）溶解実験中にタブレット質量がほとんど減少しなかったことから、ポリマーマトリックス内において、膨潤メカニズムと比較して浸食メカニズムはほとんど機能していないことが示唆された。勿論、薬物含有マトリックスはタブレットの乾燥質量が減少したが、これは、マトリックスから薬物が放出されたためであり（図８Ａ）、質量の減少速度は、溶解プロファイルから求められた薬物放出速度とほぼ等しかった。これらの知見から、本マトリックス系からの薬物放出に対しては、浸食メカニズムはほとんど関与していないことが示唆された。水の取込実験を図８Ｂに示すが、ここでは、薬物含有および薬物不含マトリックスの膨潤速度論を示している。膨潤効果は、マトリックス内の親水性ポリマーに溶媒が浸透することによるものであると考えられている。酸性相の初期において、膨潤は急速に生じ、その後、減速した。これは、表面部分において、膨潤したポリマー層によって発揮される効果によるものであり、それによって溶媒のゲル層内部への浸透が阻止される。膨潤により、ポリマー鎖の運動性および反応の機会が増す。中性溶媒中において、キトサンとキサンタンガムとの間で反応が完了する。このことにより、形成された水不溶性コンプレックスであるコアセルベートの外側に水が押し出され、ポリマーに富むゲル層が形成される。このことは、中性溶媒中の最初の１時間において、水の取込が減少していることによって明らかになった。形成したヒドロゲルは、薬物含有マトリックスよりも薬物不含マトリックスの方が孔が少なかった。ゲル層からの薬物の放出は、大きな多孔性構造が形成した結果として生じる。孔は、薬物不含マトリックスと比較して、薬物含有マトリックス内により多くの水を浸透させる。このことは、中性溶媒中、２時間後において薬物含有マトリックスの水の取込能が高まっていることを説明するものである。
【００７１】
実施例３：強度の低い塩基性薬物
サルブタモール硫酸塩は、強度が低い、水溶性の塩基性薬物である。本明細書において推奨される処方は、キトサン／キサンタンガム＝１：１であり、塩基性薬物のために開発されたものである（上を参照）。キトサン／キサンタンガム＝１：１混合物をＤ：Ｐ比１：３で添加するだけでは、タブレットのサイズを大きくするには不十分であった。強度が低い薬物には、タブレットサイズを大きくするための賦形剤の添加が不可欠である。処方に別異の賦形剤の添加を試みたが、そのような賦形剤としては、CaHPO4、マンニトール、Avicel PH101およびNaHCO3を用いた（図６）。試験した全ての処方の中で、NaHCO3を含む処方の溶解プロファイルが最良であった。キトサンおよびキサンタンガムを薬物放出遅延ポリマーとして使用したこれまでの研究（16）と比較すると、NaHCO3を含むキトサン／キサンタンガム＝１：１処方は、酸性溶媒中における薬物放出の減少に関して勝っていた。NaHCO3を添加することのその他の利点は、浮遊性放出制御薬物送達系を確立すると考えられることである。浮遊系は腸管内において、半減期を全体的に延長し、胃内でのタブレットの浮力に寄与すると考えられる（17）。
【００７２】
もうひとつの低強度水溶性塩基性薬物であるケトチフェンフマル酸塩においても同様の知見が得られた（図７）。同一マトリックス（すなわち、キトサン／キサンタンガム＝１：１マトリックス）を使用し、賦形剤にはNaHCO3を用いて実験を行った。徐放性ポリマーとして、キトサンとアルギン酸ナトリウムを１：１の割合で使用した従来品と放出状態を比較した。NaHCO3を使用したキトサン／キサンタンガム（１：１）マトリックスからの薬物放出は、酸性溶媒中では若干遅延され、塩基性溶媒中ではほぼ同様であった（図７）。
【００７３】
上記の明細書中、請求項中および／または図中に開示した特徴は、独立して、およびそれらを任意に組み合わせて、本発明の多様な形態を理解するための要素となり得る。
【００７４】
実施例４：イン・ビボ（in vivo）実験
75mgのアンブロキソール塩酸塩を含み、薬物対ポリマーの比が１：３である本発明に従う放出制御タブレットを６人の健康なボランティアに経口投与し、血清濃度を経時的に測定した。対象としてMucosolvan 75LAを使用した。
【００７５】
図９に示すように、本発明に従う放出制御組成物は、より安定的にアンブロキソール塩酸塩を血清中に放出した。特に、Mucosolvan 75LAにおいて観察された、最初の10分間における血清濃度の急激な上昇は、本発明の組成物では観察されなかった。従って、本発明に従う放出制御組成物は、薬物の放出遅延に関しては比較製剤よりも優れていた。
【００７６】
上記の明細書中、請求項中および／または図中に開示した特徴は、独立して、およびそれらを任意に組み合わせて、本発明の多様な形態を理解するための要素となり得る。
【参考文献】
【００７７】
2005075831.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】本発明に従う放出制御薬剤組成物からなる経口投与単位（例えば、タブレットなど）の概略図。強酸性（pH＜３）の胃を通過する際に、薬剤学的に活性な成分の一部がタブレットから放出される。小腸に到達し、より中性に近く、ややアルカリ性（pH＜7.5）の状態では、タブレットの表面にイン・サイチュー（ in situ ）で不溶性コンプレックスが形成されて、多量の薬物が放出される。
【図２】直接圧縮したマトリックスタブレットからのアンブロキソール塩酸塩（75mg）の溶解プロファイル。各製剤は、はじめに0.1MのHClに２時間浸漬し、次に、pH6.8のリン酸緩衝液に移した。溶解条件：回転数＝75RPM；装置＝USPバスケット装置；容量＝500ml；温度＝37℃。CHはキトサンを表し、XGはキサンタンガムを表す。
【図３】キサンタンガムおよび／またはキトサンからなるマトリックス系からのメトクロプラミド塩酸塩の溶解プロファイル。各製剤は、はじめに0.1MのHClに１時間浸漬し、次に、pH6.8のリン酸緩衝液に移した。溶解条件：回転数＝500RPM；装置＝USPパドル装置；容量＝600ml；温度＝37℃。
【図４】イン・ビトロ（in vitro）溶解実験（24時間の実験時間中、はじめにマトリックスを0.1MのHClに２時間浸漬し、次に、その後は、溶媒をpH6.8のリン酸緩衝液に変えた）の後に得られた、キトサン（Ａ)、キサンタンガム（Ｂ）、キトサン／キサンタンガム（１：１）のコア材料（Ｃ）、およびキトサン／キサンタンガム（１：１）のゲル層（Ｄ）についてのＤＳＣ温度記録図。従って、図４は、キサンタンガムがイオン対相互作用を介してキトサンと結合し、不溶性コンプレックス（コアセルベート）を形成することを示す。
【図５】キトサンおよびキサンタンガムの２種混合物から放出されたアンブロキソール塩酸塩の速度パラメーターを示す。薬物のポリマーに対する比は１：３であった。直線は酸性溶媒内における放出パラメーター表し、点線は中性溶媒内における放出パラメーターを表す。
【図６】別異の多糖類混合物中におけるサルブタモール硫酸塩の溶解プロファイル。各製剤は、はじめに0.1MのHClに１時間浸漬し、次に、pH6.8のリン酸緩衝液に移した。溶解条件：回転数＝50RPM；装置＝USPパドル装置；容量＝500ml；温度＝37℃。
【図７】別異の系からのケトチフェンフマル酸塩の溶解プロファイル。各製剤は、はじめに0.1MのHClに１時間浸漬し、次に、pH6.8のリン酸緩衝液に移した。溶解条件：回転数50RPM；装置＝USPパドル装置；容量＝500ml；温度＝37℃。
【図８】アンブロキソール塩酸塩含有（薬剤含有）およびアンブロキソール塩酸塩不含（薬剤不含）のキトサン／キサンタンガム（１：１）マトリックスの溶解過程における、タブレットの乾燥質量の減少（浸食）（Ａ）および水の取込（膨潤）（Ｂ）。
【図９】本発明に従う放出制御タブレット（T1と称する）およびMucosolvan 75LA（Rと称する）を用い、75mgのアンブロキソール塩酸塩の経口単回投与後のアンブロキソール塩酸塩の血清濃度の動態について比較したイン・ビボ（in vivo）実験。T1における薬物のポリマーに対する比は１：３であった。６検体の平均を正常目盛り（Ａ）および半対数目盛り（Ｂ）で示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2005075831.tif 000013
【図８】
2005075831.tif 000014
【図９】
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【手続補正書】
【提出日】平成16年12月13日(2004.12.13)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの活性成分および不活性マトリックスを含む放出制御薬剤組成物であって、該マトリックスが、キトサンおよびその誘導体を含み、さらに、炭水化物ガム類からなる群より選択される親水性多糖類ポリマーを含むことを特徴とする放出制御薬剤組成物。
【請求項２】
前記炭水化物ガム類が、キサンタンガム、トラガカントガム、インドゴム、グァーガム、アラビアゴム、ならびにその塩および誘導体を含むことを特徴とする請求項１記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項３】
前記炭水化物ガム類が、キサンタンガムまたはその塩もしくは誘導体であることを特徴とする請求項１または２記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項４】
キサンタンガムとキトサンとの比が約１：10〜約10：１の範囲であることを特徴とする請求項３記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項５】
キサンタンガムとキトサンとの比が約１：２〜約２：１の範囲であることを特徴とする請求項４記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項６】
キサンタンガムとキトサンとの比が約１：１であることを特徴とする請求項５記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項７】
活性成分と親水性多糖類ポリマー混合物との比が約１：１〜約１：５であることを特徴とする請求項１から６いずれか１項記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項８】
活性成分と親水性多糖類ポリマー混合物との比が約１：３であることを特徴とする請求項７記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項９】
活性成分が塩基性活性成分であることを特徴とする請求項１から８いずれか１項記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１０】
前記塩基性活性成分が、アンブロキソール、メトクロプラミド、プロプラノロール、ならびにそれらの塩および誘導体よりなる群から選択されることを特徴とする請求項９記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１１】
薬剤学的に許容される１種またはそれ以上の賦形剤を追有することを特徴とする請求項１から６いずれか１項記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１２】
前記薬剤学的に許容される１種またはそれ以上の賦形剤が、リン酸水素カルシウム、マンニトール、Avicel PH 101、重炭酸ナトリウムよりなる群から選択されることを特徴とする請求項１１記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１３】
活性成分および薬剤学的に許容される１種またはそれ以上の賦形剤と親水性多糖類混合物との比が、約１：１〜約１：５の範囲であることを特徴とする請求項１１または１２記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１４】
活性成分および薬剤学的に許容される１種またはそれ以上の賦形剤と親水性多糖類混合物との比が、約１：３であることを特徴とする請求項１３記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１５】
活性成分の含有量が約2.5〜約10質量％であり、薬剤学的に許容される１種またはそれ以上の賦形剤の含有量が約15〜約22.5質量％であることを特徴とする請求項１１から１４いずれか１項記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１６】
前記活性成分が低強度の塩基性活性成分であることを特徴とする請求項１１から１５いずれか１項記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１７】
前記塩基性活性成分が、サルブタモールおよびケトチフェンならびにそれらの塩および誘導体よりなる群から選択されるイオン強度が低い塩基性活性成分であることを特徴とする請求項１１から１６いずれか１項記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項１８】
請求項１から１７いずれか１項記載の放出制御薬剤組成物を調製する方法であって、
（ａ）キトサンおよびその誘導体と、必要に応じて炭水化物ガム類からなる群より選択される親水性多糖類ポリマー、特にキサンタンガムとを含む親水性多糖類ポリマー混合物を調製し；
（ｂ）前記混合物と、活性成分、特に塩基性活性成分、および薬剤学的に許容される１種もしくはそれ以上の賦形剤とを混合し；
（ｃ）前記調製物を顆粒状に加工し；
（ｄ）前記顆粒を圧縮し、好ましくはタブレット状に成型する；工程を含む方法。
【請求項１９】
動物に投与されることを特徴とする請求項１から１７いずれか１項記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項２０】
前記動物が哺乳類であることを特徴とする請求項１９記載の放出制御薬剤組成物。
【請求項２１】
前記哺乳類がヒトであることを特徴とする請求項２０記載の放出制御薬剤組成物。
【外国語明細書】
2005075831000001.pdf