(57)【要約】【課題】  医薬および農薬の重要中間体である光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の工業的な製造方法を提供する。【解決手段】３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体と光学活性１−アリールエチルアミン誘導体を塩基として有機金属試薬の存在下に反応させ、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を得る。次いで、脂肪族炭化水素系溶媒と芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液を再結晶溶媒とする再結晶、または酢酸エチルと芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液を移動相とするカラムクロマトグラフィーにより３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーに精製する。次いで、臭化水素酸の水溶液を反応させ、目的物を得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［４］
【化１】
2005194227.tif 000046
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はそれぞれ独立にＲ配置またはＳ配置を採る］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーと臭化水素酸の水溶液を反応させることにより、一般式［５］
【化２】
2005194227.tif 000047
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採る］で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を製造する方法。
【請求項２】
請求項１において、一般式［４］
【化３】
2005194227.tif 000048
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はそれぞれ独立にＲ配置またはＳ配置を採る］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーが、一般式［３］
【化４】
2005194227.tif 000049
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採り、波線は１対１のジアステレオマー混合物を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を、脂肪族炭化水素系溶媒と芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液を再結晶溶媒として再結晶することにより得たものであることを特徴とする、請求項１に記載の、光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法。
【請求項３】
請求項１において、一般式［４］
【化５】
2005194227.tif 000050
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はそれぞれ独立にＲ配置またはＳ配置を採る］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーが、一般式［３］
【化６】
2005194227.tif 000051
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採り、波線は１対１のジアステレオマー混合物を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を、酢酸エチルと芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液を移動相としてカラムクロマトグラフィーで精製することにより得たものであることを特徴とする、請求項１に記載の、光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法。
【請求項４】
請求項２または請求項３において、一般式［３］
【化７】
2005194227.tif 000052
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採り、波線は１対１のジアステレオマー混合物を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物が、一般式［１］
【化８】
2005194227.tif 000053
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ1は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、波線はラセミ体を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体と、一般式［２］
【化９】
2005194227.tif 000054
［式中、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採る］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体を、塩基として有機金属試薬の存在下に反応させることにより得たものであることを特徴とする、請求項２または請求項３に記載の、光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法。
【請求項５】
請求項４において、有機金属試薬がグリニャール試薬であることを特徴とする、請求項４に記載の、光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法。
【請求項６】
式［９］
【化１０】
2005194227.tif 000055
［式中、＊印の不斉炭素はそれぞれ独立にＲ配置またはＳ配置を採る］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーと臭化水素酸の水溶液を反応させることにより、式［１０］
【化１１】
2005194227.tif 000056
［式中、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採る］で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を製造する方法。
【請求項７】
請求項６において、式［９］
【化１２】
2005194227.tif 000057
［式中、＊印の不斉炭素はそれぞれ独立にＲ配置またはＳ配置を採る］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーが、式［８］
【化１３】
2005194227.tif 000058
［式中、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採り、波線は１対１のジアステレオマー混合物を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を、脂肪族炭化水素系溶媒と芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液を再結晶溶媒として再結晶することにより得たものであることを特徴とする、請求項６に記載の、光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造方法。
【請求項８】
請求項６において、式［９］
【化１４】
2005194227.tif 000059
［式中、＊印の不斉炭素はそれぞれ独立にＲ配置またはＳ配置を採る］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーが、式［８］
【化１５】
2005194227.tif 000060
［式中、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採り、波線は１対１のジアステレオマー混合物を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を、酢酸エチルと芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液を移動相としてカラムクロマトグラフィーで精製することにより得たものであることを特徴とする、請求項６に記載の、光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造方法。
【請求項９】
請求項７または請求項８において、式［８］
【化１６】
2005194227.tif 000061
［式中、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採り、波線は１対１のジアステレオマー混合物を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物が、式［６］
【化１７】
2005194227.tif 000062
［式中、波線はラセミ体を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体と、式［７］
【化１８】
2005194227.tif 000063
［式中、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採る］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体を、塩基として有機金属試薬の存在下に反応させることにより得たものであることを特徴とする、請求項７または請求項８に記載の、光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造方法。
【請求項１０】
請求項９において、有機金属試薬がグリニャール試薬であることを特徴とする、請求項９に記載の、光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造方法。
【請求項１１】
一般式［１］
【化１９】
2005194227.tif 000064
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ1は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、波線はラセミ体を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体と、一般式［２］
【化２０】
2005194227.tif 000065
［式中、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採る］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体を、グリニャール試薬の存在下に反応させることを特徴とする、一般式［３］
【化２１】
2005194227.tif 000066
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採り、波線は１対１のジアステレオマー混合物を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を製造する方法。
【請求項１２】
式［６］
【化２２】
2005194227.tif 000067
［式中、波線はラセミ体を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体と、式［７］
【化２３】
2005194227.tif 000068
［式中、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採る］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体を、グリニャール試薬の存在下に反応させることを特徴とする、式［８］
【化２４】
2005194227.tif 000069
［式中、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採り、波線は１対１のジアステレオマー混合物を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とする、一般式［５］
【０００３】
【化２５】
2005194227.tif 000002
【０００４】
で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体は医薬および農薬の重要中間体である。
【０００５】
例えば、式［１０］
【０００６】
【化２６】
2005194227.tif 000003
【０００７】
で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸は、その各種アミド誘導体がヒトなどの細胞カリウムチャンネルオープナーの薬理活性を有していることが報告されている（特許文献１）。
【０００８】
光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造方法としては、（１）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸のラセミ体を光学活性アミンとのジアステレオマー塩に誘導して再結晶精製することにより光学分割する方法（特許文献２）、（２）３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体を酵素的に不斉加水分解することにより光学分割する方法（特許文献３）が報告されている。
【０００９】
また、本発明に関連する従来の技術として、非特許文献１において、光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸を製造する方法が報告されている。該非特許文献では、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸クロリドのラセミ体と光学活性１−フェニルエチルアミンを反応させることにより、式［８］
【００１０】
【化２７】
2005194227.tif 000004
【００１１】
で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を製造し、該１対１ジアステレオマー混合物を、ｎ−ヘキサンを再結晶溶媒として再結晶することにより、または酢酸エチルとｎ−ヘキサンからなる混合液（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１０／３）を移動相としてシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、式［９］
【００１２】
【化２８】
2005194227.tif 000005
【００１３】
で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーに精製し、次いで該単一ジアステレオマーと濃硫酸を反応させ、引き続いてアルカリ性の加水分解を行うことにより、光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸を製造している。
【特許文献１】国際公開第９７／０１４６７２号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願第１０７４５３９号明細書
【特許文献３】国際公開第９９／００４０２８号パンフレット
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（日本），１９９２年，ｐｐ．２５１〜２５２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体である、一般式［５］で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の工業的な製造方法を提供することにある。
【００１５】
特許文献２の方法では、光学分割に使用する光学活性アミンが市販されておらず、予め高い光学純度で製造しておかなければならないという問題点があった。また特許文献３の、酵素的に不斉加水分解する方法では、比較的安価な酵素を使用した場合には不斉加水分解が高い光学純度で進行せず、引き続き再結晶精製を行う必要があり、工業的に効率的な方法とは言えなかった。
【００１６】
また、非特許文献１には、本願発明の目的化合物の前駆体となりえる、光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸を製造する方法が開示されているが、この方法には次のような問題があった。
【００１７】
まず、非特許文献１では、式［８］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を製造するために、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸クロリドのラセミ体を原料に用いている。これは、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸と光学活性１−フェニルエチルアミンのアミド化反応において、充分に高い反応性を得るために、該プロピオン酸を予め酸クロリドに誘導して活性化する必要があった。しかしながら、大量の取扱いに問題がある塩化チオニルを過剰に使用して塩素化を行う必要があり、工業的な製造方法としては採用し難いものであった。
【００１８】
また非特許文献１に開示されている、式［９］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーに精製する再結晶工程においては、ｎ−ヘキサンに対する加熱時の溶解度が非常に低いために大量の再結晶溶媒を必要とした。さらにそれに続くｎ−ヘキサンからの再結晶では、送液に適した流動性のあるスラリー状の結晶が析出せず、工業的な精製方法としては生産性が悪く、操作的にも採用し難いものであった。また非特許文献１には、カラムクロマトグラフィーによる３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーへの精製方法も開示されているが、比較的高価な酢酸エチルを移動相のベースとして使用しており、工業的なカラムクロマトグラフィーを行うにあたって費用のかさむ精製方法であった。
【００１９】
また、非特許文献１では、このようにして得た３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーと濃硫酸を反応させ、引き続いてアルカリ性の加水分解を行うことにより、光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸を得ている。本願発明の目的化合物の一つである、式［１０］で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を得るには、この後さらに脱メチル化を行う必要があり、式［９］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーを基点として、少なくとも三工程が必要であり、工業的に効率的な変換反応とは言えなかった。
【００２０】
このように光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を工業的により有利に製造できる方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明者らは、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体と光学活性１−アリールエチルアミン誘導体を塩基として有機金属試薬、特にグリニャール試薬の存在下に反応させることにより、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を製造する方法を見出した。本反応に出発原料として使用する、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体は工業的に入手容易で、アミド化のために特に活性化を必要とせず、エステル官能基のままで充分な反応性を有している。また他方の基質である光学活性１−アリールエチルアミン誘導体は高い光学純度で安価に市販されている。
【００２２】
また、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーに精製する方法においては、脂肪族炭化水素系溶媒と芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液を再結晶溶媒として再結晶することにより、大量の再結晶溶媒を必要とせず、さらに送液に適した流動性のあるスラリー状の結晶が高いジアステレオマー過剰率で析出することを見出した。また酢酸エチルと芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液を移動相としてカラムクロマトグラフィーで精製することにより、安価な芳香族炭化水素系溶媒を移動相のベースとして使用でき、さらに両方のジアステレオマーがそれぞれ高いジアステレオマー過剰率で分離できることを見出した。
【００２３】
また、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーから光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体への変換反応においては、臭化水素酸の水溶液を反応させることにより、アミド結合の加水分解と脱メチル化が光学純度を損なうことなく一工程で同時に進行することを見出した。
【００２４】
本発明者らは、上記のように光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を製造するための新規な方法を見出し、本発明を完成した。
【００２５】
このように、本発明の製造方法は、工程数が従来知られている方法よりも少ないだけでなく、各反応工程での生産性および操作性が改善されており、より安価に製造できる方法である。また、各反応工程ともに選択性が高く、分離の難しい不純物を殆ど副生しないことから、光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を工業的に製造するための極めて有効な方法である。
【００２６】
すなわち、本発明は、一般式［４］
【００２７】
【化２９】
2005194227.tif 000006
【００２８】
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はそれぞれ独立にＲ配置またはＳ配置を採る］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーと臭化水素酸の水溶液を反応させることにより、一般式［５］
【００２９】
【化３０】
2005194227.tif 000007
【００３０】
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採る］で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を製造する方法を提供する。
【００３１】
また、本発明は、上記において、一般式［４］
【００３２】
【化３１】
2005194227.tif 000008
【００３３】
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はそれぞれ独立にＲ配置またはＳ配置を採る］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーが、一般式［３］
【００３４】
【化３２】
2005194227.tif 000009
【００３５】
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採り、波線は１対１のジアステレオマー混合物を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を、脂肪族炭化水素系溶媒と芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液を再結晶溶媒として再結晶することにより得たものであることを特徴とする、上記の光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００３６】
また、本発明は、上記において、一般式［４］
【００３７】
【化３３】
2005194227.tif 000010
【００３８】
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はそれぞれ独立にＲ配置またはＳ配置を採る］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーが、一般式［３］
【００３９】
【化３４】
2005194227.tif 000011
【００４０】
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採り、波線は１対１のジアステレオマー混合物を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を、酢酸エチルと芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液を移動相としてカラムクロマトグラフィーで精製することにより得たものであることを特徴とする、上記の光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００４１】
また、本発明は、上記において、一般式［３］
【００４２】
【化３５】
2005194227.tif 000012
【００４３】
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採り、波線は１対１のジアステレオマー混合物を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物が、一般式［１］
【００４４】
【化３６】
2005194227.tif 000013
【００４５】
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ1は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、波線はラセミ体を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体と、一般式［２］
【００４６】
【化３７】
2005194227.tif 000014
【００４７】
［式中、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採る］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体を、塩基として有機金属試薬の存在下に反応させることにより得たものであることを特徴とする、上記の光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００４８】
また、本発明は、上記において、有機金属試薬がグリニャール試薬であることを特徴とする、上記の光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法を提供する。
【００４９】
また、本発明は、式［９］
【００５０】
【化３８】
2005194227.tif 000015
【００５１】
［式中、＊印の不斉炭素はそれぞれ独立にＲ配置またはＳ配置を採る］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーと臭化水素酸の水溶液を反応させることにより、式［１０］
【００５２】
【化３９】
2005194227.tif 000016
【００５３】
［式中、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採る］で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を製造する方法を提供する。
【００５４】
また、本発明は、上記において、式［９］
【００５５】
【化４０】
2005194227.tif 000017
【００５６】
［式中、＊印の不斉炭素はそれぞれ独立にＲ配置またはＳ配置を採る］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーが、式［８］
【００５７】
【化４１】
2005194227.tif 000018
【００５８】
［式中、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採り、波線は１対１のジアステレオマー混合物を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を、脂肪族炭化水素系溶媒と芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液を再結晶溶媒として再結晶することにより得たものであることを特徴とする、上記の光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造方法を提供する。
【００５９】
また、本発明は、上記において、式［９］
【００６０】
【化４２】
2005194227.tif 000019
【００６１】
［式中、＊印の不斉炭素はそれぞれ独立にＲ配置またはＳ配置を採る］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーが、式［８］
【００６２】
【化４３】
2005194227.tif 000020
【００６３】
［式中、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採り、波線は１対１のジアステレオマー混合物を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を、酢酸エチルと芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液を移動相としてカラムクロマトグラフィーで精製することにより得たものであることを特徴とする、上記の光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造方法を提供する。
【００６４】
また、本発明は、上記において、式［８］
【００６５】
【化４４】
2005194227.tif 000021
【００６６】
［式中、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採り、波線は１対１のジアステレオマー混合物を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物が、式［６］
【００６７】
【化４５】
2005194227.tif 000022
【００６８】
［式中、波線はラセミ体を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体と、式［７］
【００６９】
【化４６】
2005194227.tif 000023
【００７０】
［式中、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採る］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体を、塩基として有機金属試薬の存在下に反応させることにより得たものであることを特徴とする、上記の光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造方法を提供する。
【００７１】
また、本発明は、上記において、有機金属試薬がグリニャール試薬であることを特徴とする、上記の光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造方法を提供する。
【００７２】
また、本発明は、一般式［１］
【００７３】
【化４７】
2005194227.tif 000024
【００７４】
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ｒ1は炭素数１から４の低級アルキル基を表し、波線はラセミ体を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体と、一般式［２］
【００７５】
【化４８】
2005194227.tif 000025
【００７６】
［式中、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採る］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体を、グリニャール試薬の存在下に反応させることを特徴とする、一般式［３］
【００７７】
【化４９】
2005194227.tif 000026
【００７８】
［式中、Ｒは炭素数１から４の低級アルキル基またはアリール基を表し、Ａｒはアリール基を表し、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採り、波線は１対１のジアステレオマー混合物を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を製造する方法を提供する。
【００７９】
また、本発明は、式［６］
【００８０】
【化５０】
2005194227.tif 000027
【００８１】
［式中、波線はラセミ体を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体と、式［７］
【００８２】
【化５１】
2005194227.tif 000028
【００８３】
［式中、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採る］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体を、グリニャール試薬の存在下に反応させることを特徴とする、式［８］
【００８４】
【化５２】
2005194227.tif 000029
【００８５】
［式中、＊印の不斉炭素はＲ配置またはＳ配置を採り、波線は１対１のジアステレオマー混合物を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を製造する方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８６】
本発明の光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法について詳細に説明する。本発明の製造工程は、（１）アミド化、（２）ジアステレオマーの分離、（３）脱メチル化−アミド加水分解の三工程からなる（スキーム１参照）。
【００８７】
【化５３】
2005194227.tif 000030
【００８８】
本発明において、一般式［１］、［３］、［４］または［５］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸誘導体または光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の置換基Ｒとしては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、フェニル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したフェニル基等が挙げられる。Ｒがメチル基の場合、最終生成物は、式［１０］で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸となり、その有用性の観点から特に好ましい。
【００８９】
また、一般式［１］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体の置換基Ｒ1としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基が挙げられる。その中でもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基およびｎ−ブチル基が好ましく、特にメチル基が安価で、反応性も優れていることからより好ましい。
【００９０】
また、一般式［２］、［３］または［４］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体または３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸誘導体の置換基Ａｒ（アリール基）としては、フェニル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したフェニル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したフェニル基、ナフチル基、炭素数１から４の低級アルキル基が置換したナフチル基、炭素数１から４の低級アルコキシ基が置換したナフチル基等が挙げられる。その中でもフェニル基、１−ナフチル基および２−ナフチル基が好ましく、特にフェニル基が安価で、一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体のジアステレオマー間の分離も優れていることからより好ましい。
【００９１】
以上のことから、Ｒがメチル基、Ｒ1がメチル基およびＡｒがフェニル基であることが、本発明の特に好ましい置換基の組み合わせとして挙げられる。
【００９２】
また、本発明において、＊印は不斉炭素を表し、Ｒ配置またはＳ配置のいずれも採ることができ、波線は１対１のジアステレオマー混合物またはラセミ体を表す。
【００９３】
初めに第一工程のアミド化について詳細に説明する。第一工程のアミド化は、一般式［１］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体と、一般式［２］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体を、塩基として有機金属試薬の存在下に反応させることによりなる。
【００９４】
一般式［１］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体は、特開２００２−３７１０２８号公報を参考にして同様に製造することができる。Ｒ1がメチル基以外の化合物は、対応する３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸誘導体のラセミ体と対応する低級アルコールを塩酸または硫酸等の酸の存在下にエステル化させることにより簡便に製造することができる。
【００９５】
一般式［２］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体の立体化学としては、Ｒ配置またはＳ配置が採れ、目的とする一般式［５］で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の立体化学に応じて適宜使い分ければ良い。
【００９６】
一般式［２］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体の光学純度としては、特に制限はないが、通常は９７％エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）以上を使用すればよく、９８％ｅ．ｅ．以上が好ましく、特に９９％ｅ．ｅ．以上がより好ましい。
【００９７】
一般式［２］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体の使用量としては、特に制限はないが、通常は一般式［１］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体１モルに対して０．９モル以上を使用すればよく、１．０〜５．０モルが好ましく、特に１．１〜３．５モルがより好ましい。
【００９８】
有機金属試薬としては、メチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｉ−プロピルマグネシウムクロリド、ｉ−プロピルマグネシウムブロミド等のグリニャール試薬、メチルリチウム、エチルリチウム、ｉ−プロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｉ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等の有機リチウム試薬、トリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウム等の有機アルミニウム試薬、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化金属等が挙げられる。その中でもメチルマグネシウムクロリド、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムクロリド、エチルマグネシウムブロミド、ｉ−プロピルマグネシウムクロリドおよびｉ−プロピルマグネシウムブロミド等のグリニャール試薬が好ましく、特にメチルマグネシウムクロリドおよびメチルマグネシウムブロミドがより好ましい。該グリニャール試薬は濃度が調整されたエーテル系溶液が市販されており、これらを利用することが簡便である。
【００９９】
塩基の使用量としては、特に制限はないが、通常は一般式［１］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体１モルに対して０．９モル以上を使用すればよく、１．０〜５．０モルが好ましく、特に１．１〜３．５モルがより好ましい。
【０１００】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよび１，４−ジオキサンが好ましく、特にテトラヒドロフランおよびｔ−ブチルメチルエーテルがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて使用することができる。濃度が調整されたグリニャール試薬のエーテル系溶液を使用して反応溶媒を兼ね合わせることもできる。
【０１０１】
反応溶媒の使用量としては、特に制限はないが、通常は一般式［１］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体１モルに対して０．１リットル以上を使用すればよく、０．２〜５．０リットルが好ましく、特に０．３〜４．０リットルがより好ましい。
【０１０２】
一般式［１］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体、一般式［２］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体および有機金属試薬の反応のさせ方としては、特に制限はないが、通常は有機金属試薬と一般式［２］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体を予め反応させ、引き続いて該反応混合液に、一般式［１］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体を加えてアミド化を行うことが好適である。有機金属試薬と一般式［２］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体を予め反応させる場合の添加順序としては、反応溶媒に有機金属試薬を加え、該塩基溶液に、一般式［２］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体を加えて反応させることが好適である。反応溶媒に、一般式［２］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体を加え、該基質溶液に有機金属試薬を加えると反応系が固化し、過剰量の反応溶媒を必要とする。
【０１０３】
反応温度条件としては、-３０〜+１５０℃であり、-２０〜+１２５℃が好ましく、特に-１０〜+１００℃がより好ましい。採用する反応温度条件によっては耐圧反応容器を使用することもできる。
【０１０４】
反応時間としては、特に制限はないが、通常は０．１〜４８時間である。但し反応基質、有機金属試薬、反応溶媒および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【０１０５】
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより目的とする一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物の粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留等の精製操作を行うことにより高い化学純度で得ることができる。
【０１０６】
一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物の立体化学としては、Ｒ−Ｒ配置、Ｓ−Ｒ配置、Ｒ−Ｓ配置またはＳ−Ｓ配置が採れる（ハイフンの前の立体化学は、メトキシ基が置換した２位の立体化学を表し、ハイフンの後の立体化学は、一般式［２］で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体に由来する立体化学を表す）。
【０１０７】
次に第ニ工程のジアステレオマーの分離について詳細に説明する。第ニ工程のジアステレオマーの分離は、一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を、脂肪族炭化水素系溶媒と芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液を再結晶溶媒として再結晶することにより、または酢酸エチルと芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液を移動相としてカラムクロマトグラフィーで精製することによりなる。
【０１０８】
まず脂肪族炭化水素系溶媒と芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液を再結晶溶媒とする再結晶について詳細に説明する。
【０１０９】
脂肪族炭化水素系溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、シクロヘキサンおよびｎ−ヘプタンが好ましく、特にｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタンがより好ましい。
【０１１０】
芳香族炭化水素系溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等が挙げられる。その中でもトルエン、キシレンおよびメシチレンが好ましく、特にトルエンおよびキシレンがより好ましい。
【０１１１】
脂肪族炭化水素系溶媒と芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液の組成比としては、脂肪族炭化水素系溶媒／芳香族炭化水素系溶媒が１００／１〜３／１であり、５０／１〜４／１が好ましく、特に３０／１〜５／１がより好ましい。
【０１１２】
再結晶溶媒の使用量としては、一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物１モルに対して０．３リットル以上を使用すればよく、０．４〜５．０リットルが好ましく、特に０．５〜４．０リットルがより好ましい。
【０１１３】
本再結晶精製においては、種結晶を添加することにより円滑に且つ効率良く結晶を析出させることができる。種結晶のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）としては、特に制限はないが、通常は９７％ｄ．ｅ．以上を使用すればよく、９８％ｄ．ｅ．以上が好ましく、特に９９％ｄ．ｅ．以上がより好ましい。
【０１１４】
種結晶の使用量としては、特に制限はないが、通常は一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物１モルに対して、０．０１ｇ以上を使用すればよく、０．０２〜１０．００ｇが好ましく、特に０．０３〜５．００ｇがより好ましい。
【０１１５】
再結晶温度条件としては、再結晶溶媒の沸点付近の温度で、一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物を溶解させ、徐々に降温しながら-１０〜+３０℃で充分に結晶を析出させる。
【０１１６】
本再結晶精製においては、攪拌しながら結晶を析出させることにより、送液に適した流動性のあるスラリー状の結晶を析出させることができる。析出した結晶のジアステレオマー過剰率が向上するため、析出した結晶を濾過等で回収することにより、一般式［４］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーを高いジアステレオマー過剰率で回収することができる。再結晶精製を繰り返すことにより、さらに高いジアステレオマー過剰率の該単一ジアステレオマーを得ることができる。また再結晶母液に濃縮された逆のジアステレオマーを同様に再結晶精製することもでき、この場合には両方のジアステレオマーを共に高いジアステレオマー過剰率で得ることができる。
【０１１７】
続いて酢酸エチルと芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液を移動相とするカラムクロマトグラフィー精製について詳細に説明する。
【０１１８】
芳香族炭化水素系溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等が挙げられる。その中でもトルエン、キシレンおよびメシチレンが好ましく、特にトルエンおよびキシレンがより好ましい。
【０１１９】
酢酸エチルと芳香族炭化水素系溶媒からなる混合液の組成比としては、酢酸エチル／芳香族炭化水素系溶媒が１／１００〜１／２であり、１／７５〜１／３が好ましく、特に１／５０〜１／４がより好ましい。
【０１２０】
展開する試料溶液の濃度としては、一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物１モルに対して０．５リットル以上の移動相に加熱溶解すればよく、０．７〜７．０リットルが好ましく、特に０．９〜５．０リットルがより好ましい。
【０１２１】
充填剤としては、シリカゲル、アルミナ等が挙げられる。その中でも特にシリカゲルがより好ましい。シリカゲルとしては、特に制限はないが、通常はカラムクロマトグラフィー用のシリカゲルが市販されており、これらを利用することが簡便である。該シリカゲルには球状または破砕状、中性または酸性等の種々のタイプがあり、また粒子径も広範囲のものが使用できる。目的とする一般式［３］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物の分離に応じて適宜使い分ければ良い。
【０１２２】
展開温度条件としては、０〜６０℃であり、５〜５０℃が好ましく、特に１０〜４０℃がより好ましい。
【０１２３】
カラムクロマトグラフィーの方式としては、固定層方式、擬似移動層方式等が挙げられる。その中でも特に擬似移動層方式がより好ましい。擬似移動層方式の分取装置は各種市販されており、工業的なカラムクロマトグラフィーの精製には好適である。
【０１２４】
上記以外のカラムクロマトグラフィーの基本操作は、日本化学会編・第４版実験化学講座１・基本操作Ｉのｐ．２９３〜２９６およびｐ．２９８〜２９９を参考にして同様に行うことができる。
【０１２５】
再結晶とカラムクロマトグラフィー精製を組み合わせることによりジアステレオマーの分離をより効率的に行うことができる。特に再結晶母液にマイナーなジアステレオマー成分として存在する場合には、カラムクロマトグラフィーにより高いジアステレオマー過剰率で収率良く回収することができる。
【０１２６】
最後に第三工程の脱メチル化−アミド加水分解について詳細に説明する。第三工程の脱メチル化−アミド加水分解は、一般式［４］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーと臭化水素酸の水溶液を反応させることによりなる。
【０１２７】
臭化水素酸の水溶液の濃度としては、特に制限はないが、通常は４７〜４９％の臭化水素酸が市販されており、これらを利用することが簡便である。
【０１２８】
臭化水素酸の水溶液の使用量としては、特に制限はないが、通常は一般式［４］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマー１モルに対して０．９モル以上を使用すればよく、１．０〜２０．０モルが好ましく、特に１．１〜１５．０モルがより好ましい。
【０１２９】
反応溶媒としては、特に制限はないが、通常は臭化水素酸の水溶液を過剰に使用して反応溶媒を兼ね合わせることが好適である。
【０１３０】
反応温度条件としては、５０〜２００℃であり、７０〜１７５℃が好ましく、特に９０〜１５０℃がより好ましい。採用する反応温度条件によっては耐圧反応容器を使用することもできる。
【０１３１】
反応時間としては、特に制限はないが、通常は０．１〜４８時間である。但し反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【０１３２】
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより目的とする一般式［５］で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の粗生成物を得ることができる。特に過剰に使用した臭化水素酸を氷冷下、水酸化ナトリウム等のアルカリで部分的に中和し、酸性条件下にて酢酸エチル等の有機溶媒で抽出することが好適である。本反応工程では全くラセミ化が起こらないため、目的とする一般式［５］で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体を高いエナンチオマー過剰率で得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、有機溶媒による洗浄、再沈澱、再結晶、活性炭処理、蒸留、昇華、カラムクロマトグラフィー、対応するエステル体への誘導体化等の精製操作を行うことにより高い化学純度で得ることができる。特に、一般式［１１］
【０１３３】
【化５４】
2005194227.tif 000031
【０１３４】
［式中、Ｒおよび＊印は、一般式［５］で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体のＲおよび＊印と同じものを表し、Ｒ2はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基またはｎ−ブチル基を表す］で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸エステル誘導体に誘導して蒸留精製を行うことが好適である。蒸留精製した該エステル誘導体は、塩酸または硫酸等の酸の存在下、または水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム等の塩基の存在下に加水分解することにより、目的とする一般式［５］で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体に簡便に且つ収率良く高い化学純度で変換することができる。
【実施例】
【０１３５】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０１３６】
［参考例１］  カリウムメトキシドの３２％メタノール溶液 ８７７ｇ（４．０ｍｏｌ，４．０ｅｑ．）に、内温を４０〜４５℃に制御しながら、下記式
【０１３７】
【化５５】
2005194227.tif 000032
【０１３８】
［式中、波線はラセミ体を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１，１，１−トリクロロプロパンのラセミ体 ３０９ｇ（１．０ｍｏｌ，１ｅｑ．，テトラヒドロフラン ２５％含有）を加え、４５℃で２０時間攪拌した。反応混合液を19Ｆ−ＮＭＲで分析したところ、３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸メチルのラセミ体と３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸のラセミ体の生成比が８：２であった。反応混合液に、氷冷下、硫酸のメタノール溶液 １１８ｇ（１．２ｍｏｌ，１．２ｅｑ．，メタノール使用量 ２５０ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌し、析出した無機塩を濾過し、メタノール １００ｍｌで無機塩を洗浄した。濾液に、塩化カルシウム １３３ｇ（１．２ｍｏｌ，１．２ｅｑ．）を加え、室温で４時間攪拌し、さらに加熱還流下で８時間攪拌した。反応終了液を直接、減圧蒸留し、下記式
【０１３９】
【化５６】
2005194227.tif 000033
【０１４０】
［式中、波線はラセミ体を表す］で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸メチルのラセミ体のメタノール溶液を回収した。さらに該メタノール溶液を精密蒸留（７５℃／５６００Ｐａ）することにより、上記式で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−メチルプロピオン酸メチルのラセミ体の高純度品 ９１ｇを得た。収率は４９％であった。ガスクロマトグラフィーの純度は９９％以上であった。生成物の機器データを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；ＴＭＳ，溶媒；ＣＤ3ＯＤ，δ ｐｐｍ）／１．５８（ｑ，１．１Ｈｚ，３Ｈ），３．３９（ｑ，０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6，溶媒；ＣＤ3ＯＤ，δ ｐｐｍ）／８６．９４（ｓ，３Ｆ）．
［実施例１］  メチルマグネシウムクロリドの２ｍｏｌ／ｋｇテトラヒドロフラン溶液 ６００ｇ（１．２ｍｏｌ，３．０ｅｑ．）に、氷冷下、下記式
【０１４１】
【化５７】
2005194227.tif 000034
【０１４２】
で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体 １４５ｇ（１．２ｍｏｌ，３．０ｅｑ．）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合液に、氷冷下、下記式
【０１４３】
【化５８】
2005194227.tif 000035
【０１４４】
で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸エステル誘導体のラセミ体の高純度品 ７４ｇ（０．４ｍｏｌ，１ｅｑ．）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応終了液に、２Ｎ塩酸水溶液を加え、ｐＨを１にし、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１４５】
【化５９】
2005194227.tif 000036
【０１４６】
で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物の粗生成物 １１０ｇを得た。収率は定量的であった。生成物の機器データを下に示す。
Ｓ−Ｒ体
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；ＴＭＳ，溶媒；ＣＤ3ＯＤ，δ ｐｐｍ）／１．４８（ｄ，７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５３（ｑ，０．８Ｈｚ，３Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｑｕｉｎｔｅｔ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３８（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），８．５０（ｂｒ−ｄ，１Ｈ），
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6，溶媒；ＣＤ3ＯＤ，δ ｐｐｍ）／８６．１９（ｓ，３Ｆ），
Ｒ−Ｒ体
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；ＴＭＳ，溶媒；ＣＤ3ＯＤ，δ ｐｐｍ）／１．４９（ｄ，７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｑ，０．４Ｈｚ，３Ｈ），３．４４（ｑ，０．４Ｈｚ，３Ｈ），５．０４（ｑ，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．３５（Ａｒ−Ｈ，５Ｈ），アミド基のプロトンは帰属できず，
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6，溶媒；ＣＤ3ＯＤ，δ ｐｐｍ）／８６．３１（ｓ，３Ｆ）．
酢酸エチルで抽出した後の水層に、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨを１１にし、酢酸エチルで抽出し、減圧濃縮し、残渣を蒸留精製し、上記式で示される光学活性１−アリールエチルアミン誘導体 ７３ｇを回収した。回収率は７５％であった。回収した光学活性１−アリールエチルアミン誘導体の化学純度および光学純度は低下しておらず、再使用できることを確認した。
［実施例２］  ｎ−ヘプタン ３３０ｍｌとトルエン ２８ｍｌからなる混合液に、下記式
【０１４７】
【化６０】
2005194227.tif 000037
【０１４８】
で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物の粗生成物 ５５ｇ（０．２ｍｏｌ，１ｅｑ．）を加え、加熱還流下で溶解した。攪拌しながら１２時間かけて室温まで徐々に降温した。析出した結晶を濾過し、真空乾燥し、下記式
【０１４９】
【化６１】
2005194227.tif 000038
【０１５０】
で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーの１回目再結晶品（Ｓ−Ｒ体） １９ｇを得た。Ｓ−Ｒ体のジアステレオマー過剰率は９０％ｄ．ｅ．であった。Ｓ−Ｒ体の回収率は６６％であった。得られた１回目再結晶品（Ｓ−Ｒ体） １６ｇをｎ−ヘプタン ９６ｍｌとトルエン ８ｍｌからなる混合液から同様に再結晶することにより、上記式で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーの２回目再結晶品（Ｓ−Ｒ体） １４ｇを得た。Ｓ−Ｒ体のジアステレオマー過剰率は９９．８％ｄ．ｅ．であった。Ｓ−Ｒ体の回収率は９２％であった。
［実施例３］  酢酸エチル ３４ｍｌとトルエン ５１６ｍｌからなる混合液に、下記式
【０１５１】
【化６２】
2005194227.tif 000039
【０１５２】
で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の１対１ジアステレオマー混合物の粗生成物 ５５ｇ（０．２ｍｏｌ，１ｅｑ．）を加え、加熱溶解し、室温まで降温した後、展開する試料溶液とした。酢酸エチルとトルエンの組成比が１対１５からなる混合液を移動相として、富士シリシア化学株式会社製カラムクロマトグラフィー用シリカゲルＢＷ−８０Ｓを充填した、オルガノ株式会社製トレソーネ・ラボ（擬似移動層方式）にてジアステレオマーの分離を行った。試料溶液 ６０５ｍｌと移動相 １４４５ｍｌを室温にて２６時間かけて連続展開し、フラクションＡ １０８８ｍｌとフラクションＢ ９６２ｍｌを分取した。
フラクションＡを減圧濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１５３】
【化６３】
2005194227.tif 000040
【０１５４】
で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーのカラムクロマトグラフィー精製品（Ｒ−Ｒ体） ２４ｇを得た。Ｒ−Ｒ体のジアステレオマー過剰率は９９．９％ｄ．ｅ．以上であった。Ｒ−Ｒ体の回収率は８７％であった。
【０１５５】
フラクションＢを減圧濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１５６】
【化６４】
2005194227.tif 000041
【０１５７】
で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーのカラムクロマトグラフィー精製品（Ｓ−Ｒ体） ３１ｇを得た。Ｓ−Ｒ体のジアステレオマー過剰率は７７％ｄ．ｅ．であった。Ｓ−Ｒ体の回収率は１００％であった。
［実施例４］  下記式
【０１５８】
【化６５】
2005194227.tif 000042
【０１５９】
で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーの２回目再結晶品（Ｓ−Ｒ体） １４ｇ（５１ｍｍｏｌ，１ｅｑ．，９９．８％ｄ．ｅ．）に、４８％臭化水素酸水溶液 ８６ｇ（５１０ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）を加え、１１０℃で１６時間攪拌した。反応終了液を放冷後、二層分離し、下層の水層を回収した。水層に、氷冷下、１７％水酸化ナトリウム水溶液 ８４ｇ（３５７ｍｍｏｌ，７．０ｅｑ．）を加え、同温度にて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６０】
【化６６】
2005194227.tif 000043
【０１６１】
で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の粗生成物 ９ｇを得た。収率は定量的であった。得られた粗生成物 ９ｇに、ｎ−ヘプタン ２７ｍｌを加え、６０℃で３時間攪拌洗浄し、さらに室温で１２時間攪拌洗浄した。洗浄した白色結晶を濾過し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の精製品 ７ｇを得た。トータル収率は８８％であった。得られた光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の精製品の化学純度および光学純度はそれぞれ９９％以上、９９．８％ｅ．ｅ．（Ｓ体）であった。生成物の機器データを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；ＴＭＳ，溶媒；ＣＤ3ＯＤ，δ ｐｐｍ）／１．５３（ｑ，０．８Ｈｚ，３Ｈ），ヒドロキシル基およびカルボキシル基のプロトンは帰属できず，
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6，溶媒；ＣＤ3ＯＤ，δ ｐｐｍ）／８４．２０（ｓ，３Ｆ）．
［実施例５］  下記式
【０１６２】
【化６７】
2005194227.tif 000044
【０１６３】
で示される３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシプロピオン酸アミド誘導体の単一ジアステレオマーのカラムクロマトグラフィー精製品（Ｒ−Ｒ体） １４ｇ(５１ｍｍｏｌ，１ｅｑ．，９９．９％ｄ．ｅ．以上)に、４８％臭化水素酸水溶液 ８６ｇ（５１０ｍｍｏｌ，１０．０ｅｑ．）を加え、１１０℃で１６時間攪拌した。反応終了液を放冷後、二層分離し、下層の水層を回収した。水層に、氷冷下、１７％水酸化ナトリウム水溶液 ８４ｇ（３５７ｍｍｏｌ，７．０ｅｑ．）を加え、同温度にて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６４】
【化６８】
2005194227.tif 000045
【０１６５】
で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の粗生成物 ９ｇを得た。収率は定量的であった。得られた粗生成物 ９ｇに、ｎ−ヘプタン ２７ｍｌを加え、６０℃で３時間攪拌洗浄し、さらに室温で１２時間攪拌洗浄した。洗浄した白色結晶を濾過し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の精製品 ７ｇを得た。トータル収率は８８％であった。得られた光学活性３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の精製品の化学純度および光学純度はそれぞれ９９％以上、９９．９％ｅ．ｅ．以上（Ｒ体）であった。生成物の機器データは実施例４に示したものと同様であった。