(57)【要約】  【課題】    高収率で光学活性ホモクエン酸及び光学活性ホモクエン酸ラクトンを製造する。  【解決手段】    リンゴ酸を原料として、反応試薬としてメチル−３−ヨードプロピオネート等のハロ化合物を用いることにより、光学活性ホモクエン酸及び光学活性ホモクエン酸ラクトンを合成することを可能とした。即ち、本発明は、Ｄ−リンゴ酸又はＬ−リンゴ酸にアルデヒドを反応させる第１段階、及び前段階の生成物に下式  Ｒ１ＯＣＯＣＲ２２ＣＲ２２Ｘ(式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アリール基又はアルアルキル基を表し、Ｒ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、アルキル基又はアルケニル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。)で表されるハロ化合物を反応させる第２段階から成るＲ-(−)ホモクエン酸又はＳ-(＋)ホモクエン酸を製造する方法であり、更に第２段階の生成物を脱水してラクトン化する第３段階から成るＲ-(−)ホモクエン酸ラクトン又はＳ-(＋)ホモクエン酸ラクトンを製造する方法である。  【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｄ−リンゴ酸又はＬ−リンゴ酸にアルデヒドを反応させる第１段階、及び前段階の生成物に下式
Ｒ１ＯＣＯＣＲ２２ＣＲ２２Ｘ
(式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アリール基又はアルアルキル基を表し、Ｒ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、アルキル基又はアルケニル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。)で表されるハロ化合物を反応させる第２段階から成るＲ-(−)ホモクエン酸又はＳ-(＋)ホモクエン酸を製造する方法。
【請求項２】
更に第２段階の生成物を脱水してラクトン化する第３段階から成るＲ-(−)ホモクエン酸ラクトン又はＳ-(＋)ホモクエン酸ラクトンを製造する方法。
【請求項３】
第１段階の生成物に強塩基を作用させた後に、第２段階を行う請求項１又は２に記載の製法。
【請求項４】
前記アルデヒドがピバルアルデヒド、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素原子、Ｘがヨウ素原子である請求項１〜３のいずれか一項に記載の製法。
【請求項５】
下式
【化１】
2005075734.tif 000014
又は
【化２】
2005075734.tif 000015
(式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アリール基又はアルアルキル基を表す。)で表される化合物又はその誘導体。
【請求項６】
Ｄ−リンゴ酸又はＬ−リンゴ酸にアルデヒドを反応させる第１段階、及び前段階の生成物に下式
Ｒ１ＯＣＯＣＲ２２ＣＲ２２Ｘ
(式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アリール基又はアルアルキル基を表し、Ｒ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、アルキル基又はアルケニル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。)で表されるハロ化合物を反応させる第２段階から成る製法により製造された請求項５に記載の化合物又はその誘導体。
【請求項７】
第１段階の生成物に強塩基を作用させた後に、第２段階を行う請求項６に記載の化合物又はその誘導体。
【請求項８】
前記アルデヒドがピバルアルデヒド、Ｒ１がメチル基、Ｒ２が水素原子、Ｘがヨウ素原子である請求項５〜７のいずれか一項に記載の化合物又はその誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、光学活性ホモクエン酸の製法に関し、より詳細には、高収率で光学活性ホモクエン酸及び光学活性ホモクエン酸ラクトンを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
R-体及びS-体ホモクエン酸は生体内必須金属酵素に含まれており、生きるための機能調整に欠かせない。
いままでこれらを製造する方法については多くの検討がなされている。
D-リンゴ酸を出発物質に用い、ピバルアルデヒドと反応させて得られる化合物をリチウムヘキサメチルジシラザンと反応させ、その後本発明とは別のルートを経てR-ホモクエン酸ラクトンを製造する方法が知られている（非特許文献１）。しかしこの方法はステップ数が多く、D-リンゴ酸から換算するとR-ホモクエン酸ラクトンの収率は12％と低い。
また、Ｌ-リンゴ酸を出発物質として、本発明とは全く違う合成ルートで、かなり長いステップ数を経て、これらの化合物を合成する方法が知られている（非特許文献２）。しかしこの方法においても、L-リンゴ酸から換算するとR-ホモクエン酸ラクトンの収率は3％と収率はかなり低い。
更に、ラセミ体を合成した後、光学分割して製造することもできる（非特許文献３）。
【０００３】
【非特許文献１】Guoxiang Ma and David R. J. Palmer, Tetrahedron Lett., 2000, 41, 9209-9212
【非特許文献２】G. H. Rodriguez R. and J.-F. Biellmann, J. Org. Chem., 1996, 61, 1822
【非特許文献３】R. A. Ancliff, A. T. Russell, A. J. Sanderson, Tetrahedron Asymmetry, 1997, 8, 3379-3382
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来、Ｒ−体及びＳ−体のホモクエン酸及びＲ−体及びＳ−体のホモクエン酸ラクトンを多段階で合成する方法が報告されているが(非特許文献１等)、いずれもその収率は低いものであった。
本発明は、新規な合成経路によりＲ−体及びＳ−体のホモクエン酸及びＲ−体及びＳ−体のホモクエン酸ラクトンを高収率で簡便に合成する方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
リンゴ酸を原料として、反応試薬としてメチル−３−ヨードプロピオネート等のハロ化合物を用いることにより、光学活性ホモクエン酸及び光学活性ホモクエン酸ラクトンを合成することを可能とした。
この方法によれば、光学活性なリンゴ酸（Ｄ−リンゴ酸又はＬ−リンゴ酸）をアルデヒド化合物により保護した後で、上記ハロ化合物を反応させることにより、光学活性のホモクエン酸を合成することができ、これをラクトン化することにより、有用な光学活性のホモクエン酸ラクトンを合成することができる。この反応の特徴は立体配置を維持したまま反応を進行させることができることである。
【０００６】
即ち、本発明は、Ｄ−リンゴ酸又はＬ−リンゴ酸にアルデヒドを反応させる第１段階、及び前段階の生成物に下式
Ｒ１ＯＣＯＣＲ２２ＣＲ２２Ｘ
(式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アリール基又はアルアルキル基を表し、Ｒ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、アルキル基又はアルケニル基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。)で表されるハロ化合物を反応させる第２段階から成るＲ-(−)ホモクエン酸又はＳ-(＋)ホモクエン酸を製造する方法である。
また本発明は、更に第２段階の生成物を脱水してラクトン化する第３段階から成るＲ-(−)ホモクエン酸ラクトン又はＳ-(＋)ホモクエン酸ラクトンを製造する方法である。
【０００７】
更に、本発明は下式
【化１】
2005075734.tif 000002
又は
【化２】
2005075734.tif 000003
(式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アリール基又はアルアルキル基を表す。)で表される化合物又はその誘導体である。
この誘導体としては、これらの化合物の活性基をアルデヒド等で保護したもの、カルボン酸基をエステル化したもの、その他適宜置換基を付したものなどが含まれる。
【発明の効果】
【０００８】
R-体及びS-体ホモクエン酸は、生体内必須金属酵素に含まれており、生きるための機能調整に欠かせないため、人間の健康のために有用であり、健康食品への添加剤や医薬品としての活用が期待される。本発明の方法はこれら化合物の製造を容易にするものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明の製法を詳説する。
第１段階において、リンゴ酸（下式）
【化３】
2005075734.tif 000004
の同一の炭素に結合している反応性の水酸基とカルボン酸基をアルデヒドにより保護する。これにより後段の反応を確実に進行させることが可能になる。
このアルデヒドは、アルデヒド基を有していれば如何なる化合物であってもよいが、嵩高い置換基を有するモノアルデヒドが好ましい。この置換基としては、ｔ−ブチル基が好ましい。
この反応は、ペンタンなどの非極性溶媒中で行うことが好ましく、触媒量の酸の存在下で行われることがより好ましい。この酸としては、p-トルエンスルホン酸、硫酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸などが挙げられ、p-トルエンスルホン酸や硫酸が好ましく用いられる。
【００１０】
第２段階においては、保護されたリンゴ酸の不斉炭素原子に下式
Ｒ１ＯＣＯＣＲ２２ＣＲ２２Ｘ
で表されるハロ化合物を反応させる。
式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アリール基又はアルアルキル基を表し、好ましくはアルキル基、より好ましくはメチル基である。
Ｒ２は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子、アルキル基又はアルケニル基を表し、最も好ましくは水素原子である。このアルキル基及びアルケニル基の炭素数は好ましくは２以下である。
Ｘはハロゲン原子を表し、好ましくはヨウ素原子である。
この反応は低温下、例えば−１０℃以下で行われることが好ましい。
【００１１】
この第２段階を行う前に、導入するハロ化合物と反応できるように、第１段階の生成物に強塩基を作用させることが好ましい。その結果、エノラートアニオンを効果的に発生させることができる。この強塩基としてはジシラジドアルカリ金属塩や、ブチルリチウムなどのアルキルアニオンのアルカリ金属塩等を用いることができる。
この反応は、低温、例えば、−４０℃以下で行うことが好ましい。
【００１２】
この反応により、原料としてＤ−リンゴ酸を用いた場合には、下式で表される化合物が得られる。
【化４】
2005075734.tif 000005
Ｒ１は上記と同様であり、Ｒ３は保護基であるアルデヒドが有する置換基である。
【００１３】
同様に、原料としてＬ−リンゴ酸を用いた場合には下式で表される化合物が得られる。
【化５】
2005075734.tif 000006
Ｒ１及びＲ３は上記と同様である。
【００１４】
この化合物（化４）を、脱保護すれば、下記の化合物が得られる。
【化６】
2005075734.tif 000007
Ｒ１は上記と同様である。
脱保護は、例えば、触媒量の硫酸やトリフルオロ酢酸等の酸の存在下においてベンゼン中で加熱して行うことができる。
但し、この化合物は安定ではないため、アルデヒドにより活性基を保護することやエステル化すること等により安定化することができる。
【００１５】
上記化合物（化４）を、例えば、ベンゼン/メタノール中で触媒量の硫酸やトリフルオロ酢酸等の酸の存在下で環流すると、カルボン酸部位とメタノールが反応してメチル化（エステル化）が進行し、その後、反応溶液を濃縮すると、酸の濃度が高くなって、アルデヒドの脱保護が進む。その結果、下記のような化合物が得られる。
【化７】
2005075734.tif 000008
Ｒ１は上記と同様であり、Ｒ４は、例えば、上記Ｒ１として記した置換基であってもよいが、Ｒ１と異なってもよい。
【００１６】
第３段階においては、第２段階の生成物を脱水してラクトン化する。
この反応は、酸の存在下で加熱すれば起こるが、非酸化性の強酸の存在下で還流することが好ましい。このような酸としては、特に制限は無く、例えば、トリフルオロ酢酸等を用いることができる。
この反応の結果、原料としてＤ−リンゴ酸を用いれば、Ｒ-(−)体のホモクエン酸やホモクエン酸ラクトンを得ることができ、Ｌ−リンゴ酸を用いれば、Ｓ-(＋)体のホモクエン酸やホモクエン酸ラクトンを得ることができる。
以下、実施例にて本発明を例証するが、本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【００１７】
ピバルアルデヒド（アルドリッチ社製）20g(232mmol)のペンタン溶液300mlに、Ｄ−リンゴ酸（東京化成工業社製、純度98%以上）20g(150mmol)を懸濁し、これにｐ−トルエンスルホン酸2gと濃硫酸3滴を加えた。この混合液を36時間還流し、生成した懸濁液を冷却し、濾過した。濾滓を塩化メチレン200mlに溶解し、8%リン酸水溶液80mlで２回洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧してジクロルメタンを除去し、29.7ｇの生成物を得た（収率98%）。この生成物の分析結果を下記に示す。
m.p. 104-106℃; IR: 1H NMR: δ: 5.20 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.67 (1H, octet, J = 1.5; 3.5; 7.5 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 3.5; 17 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 7.5; 17 Hz), 0.99 (9H, s).
得られた化合物の構造は下式で表されるものと考えられる。
【化８】
2005075734.tif 000009
【００１８】
上記で得られた化合物2.02g(10mmol)をＴＨＦ100mlに溶解して、これを−７０℃で撹拌した。これにＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラザン、東京化成工業社製、29%ＴＨＦ溶液）11.5ml(2.0当量)を加えた。30分後、1.5当量のメチル−３−ヨードプロピオネート（３−ヨウ素プロピオン酸メチルエステル、東京化成工業社製）を加え、温度を−３０〜−１０℃に１２時間保った。その後、塩化メチレン60ml及び1.5N HCl 60mlを加え、有機層を亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。一方、水層を酢酸エチルを用いて３回洗浄し、これを有機層と混合して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で溶剤を除去した。残渣をフラッシュカラムを用いて精製し、0.93ｇの生成物を得た（収率32%）。この生成物の分析結果を下記に示す。
m.p. (non-crystal) 66-74℃; IR (cm-1): 3420, 1799, 1731, 1703;  1H NMR: δ: 5. 20(1H, s), 3.71(1H, s), 2.88 (1H, d, J = 16Hz), 2.86 (1H, d, J = 16Hz), 2.49 (2H, m), 2.29 (1H, m), 2.11 (1H, m), 0.95 (9H, s). 13C NMR: δ: 173.91, 173.23, 172.58, 108.09, 79.06, 52.01, 38.73, 34.27, 28.22, 27.83, 23.55. [α]25D = +323 (c=0.61%, CH2Cl2)
得られた化合物の構造は下式（式中、Meはメチル基を表す。）で表されると考えられる。
【化９】
2005075734.tif 000010
【実施例２】
【００１９】
実施例１で得られた化合物1.0gをトリフルオロ酢酸の50%水溶液に溶解し、2時間還流した。その後、溶剤を除去し、残った固形物を真空デシケータ中で12時間乾燥し、0.65gの生成物を得た。この生成物の分析結果を下記に示す。
m.p. 147-148℃; IR (cm-1): 3432, 1784, 1732; 1H NMR (D2O as solvent): δ(ppm): 3.17 (1H, d, J = 17.5 Hz), 2.83 (1H, d, J = 17.5 Hz), 2.53 (2H, m), 2.35 (1H, m), 2.22 (1H, m). 13C NMR (DMSO-d6): δ(ppm): 176.92, 172.72, 170.89, 83.15, 41.67, 31.25, 27.90.
得られた化合物は下式で表されるＲ-(−)体のホモクエン酸ラクトンと考えられる。
【化１０】
2005075734.tif 000011
以上、Ｄ−リンゴ酸を原料として本発明の方法を実施した結果、立体特異性を維持したまま、Ｒ-(−)体のホモクエン酸ラクトンを得ることができた。
【実施例３】
【００２０】
ピバルアルデヒド（アルドリッチ社製）10g(16mmol)のペンタン溶液250mlに、L−リンゴ酸（東京化成工業社製、純度98%以上）10g(75mmol)を懸濁し、これにｐ−トルエンスルホン酸2gと濃硫酸3滴を加えた。この混合液を30時間還流し、生成した懸濁液を冷却し、濾過した。濾滓を塩化メチレン200mlに溶解し、8%リン酸水溶液80mlで２回洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧してジクロルメタンを除去し、14.1ｇの生成物を得た（収率93%）。この生成物の分析結果を下記に示す。
m.p. 104-106℃; IR: 1H NMR: δ: 5.20 (1H, d, J = 1.5 Hz), 4.67 (1H, octet, J = 1.5; 3.5; 7.5 Hz), 3.02 (1H, dd, J = 3.5; 17 Hz), 2.84 (1H, dd, J = 7.5; 17 Hz), 0.99 (9H, s).
【００２１】
上記で得られた化合物2.02g(10mmol)をTHF100mlに溶解して、これを−７０℃で撹拌した。これにLHMDS（リチウムヘキサメチルジシラザン、東京化成工業社製、29%ＴＨＦ溶液）11.5ml(2.0当量)を加えた。30分後、1.5当量のメチル−３−ヨードプロピオネート（３−ヨウ素プロピオン酸メチルエステル、東京化成工業社製）を加え、温度を−３０〜−１０℃に１２時間保った。その後、塩化メチレン60ml及び1.5N HCl 60mlを加え、有機層を亜硫酸ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。一方、水層を酢酸エチルを用いて３回洗浄し、これを有機層と混合して、硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、減圧下で溶剤を除去した。残渣をフラッシュカラムを用いて精製し、0.84ｇの生成物を得た（収率29%）。この生成物の分析結果を下記に示す。
m.p. (non-crystal) 66-74℃; IR (cm-1): 3420, 1799, 1731, 1703; 1H NMR: δ: 5. 20(1H, s), 3.71(1H, s), 2.88 (1H, d, J = 16Hz), 2.86 (1H, d, J = 16Hz), 2.49 (2H, m), 2.29 (1H, m), 2.11 (1H, m), 0.95 (9H, s). 13C NMR: δ: 173.91, 173.23, 172.58, 108.09, 79.06, 52.01, 38.73, 34.27, 28.22, 27.83, 23.55. [α]25D = -328 (c=0.61%, CH2Cl2)
【００２２】
得られた化合物0.45gをトリフルオロ酢酸の50%水溶液に溶解し、2時間還流した。その後、溶剤を除去し、残った固形物を真空デシケータ中で12時間乾燥し、0.29gの生成物を得た。この生成物の分析結果を下記に示す。
m.p. 147-148℃;  IR (cm-1): 3432, 1784, 1732; 1H NMR (D2O as solvent): δ(ppm): 3.17 (1H, d, J = 17.5 Hz), 2.83 (1H, d, J = 17.5 Hz), 2.53 (2H, m), 2.35 (1H, m), 2.22 (1H, m). 13C NMR (DMSO-d6): δ(ppm): 176.92, 172.72, 170.89, 83.15, 41.67, 31.25, 27.90.
得られた化合物は下式で表されるＳ-(＋)体のホモクエン酸ラクトンと考えられる。
【化１１】
2005075734.tif 000012
以上、L−リンゴ酸を原料として本発明の方法を実施した結果、立体特異性を維持したまま、Ｓ-(−)体のホモクエン酸ラクトンを得ることができた。
【実施例４】
【００２３】
実施例１で得た化合物0.57gをベンゼン60ｍｌとメタノール2ｍｌに溶解し、濃硫酸３滴を加え、12時間加熱環流した。引き続きこの溶液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムを用いて精製し、0.43ｇの生成物を得た（収率91%）。この生成物の分析結果を下記に示す。
黄色油状物; IR: 3430, 2958, 1790, 1739; 1H NMR: δ(ppm): 3.83 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.14 (1H, d, J = 17 Hz), 2.98 (1H, d, J = 17 Hz), 2.72-2.53 (3H, m), 2.39-2.32 (1H, m); 13C NMR: δ(ppm): 175.35, 170.94, 168.98, 82.80, 53.21, 52.10, 41.29, 31.10, 27.70
得られた化合物の構造は下式で表されると考えられる。
【化１２】
2005075734.tif 000013