(57)【要約】【課題】  広範囲の病原性細菌に対して強力でバランスのとれた抗菌活性を有するカルバペネム誘導体を開発すること。【解決手段】  一般式【化１】2005139088.tif 000055［Ｒ1及びＲ8は、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基、  Ｇ１は、単結合、Ｃ1-Ｃ6アルキレン基又は置換されてよいＣ6−Ｃ10アリーレン基、  Ｇ２は、単結合、酸素原子、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又はカルボニル基、  Ｇ３は、置換されてよい４乃至７員複素環基、  ｎは、１、２又は３、  Ｘは、硫黄原子又は酸素原子、  Ａｌｋは、置換されてよいＣ2−Ｃ10アルキレン基、  ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、１、２又は３。］で示される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2005139088.tif 000047
［式中、Ｒ1及びＲ8は、互いに独立して、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｇ１は、単結合、Ｃ1-Ｃ6アルキレン基又は置換されてよいＣ6−Ｃ10アリーレン基｛当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基、ニトロ基、水酸基及びシアノ基からなる群から選ばれる。｝を示し、
Ｇ２は、単結合、酸素原子、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又はカルボニル基を示し（Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示す。）、
Ｇ３は、置換されてよい４乃至７員複素環基｛当該置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基、アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル基、水酸基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基及びＣ1−Ｃ6アルコキシ基からなる群から選ばれる。｝を示し、
ｎは、１、２又は３を示し、
Ｘは、硫黄原子又は酸素原子を示し、
Ａは、式
【化２】
2005139088.tif 000048
｛式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5基は、互いに独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ7−Ｃ12アラルキル基又はＣ6−Ｃ10アリール基を示し、
Ａｌｋは、置換されてよいＣ2−Ｃ10アルキレン基｛当該置換基は、水酸基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、置換されてよいカルバモイル基｛当該置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、２個の当該アルキル基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換されてよい３乃至７員含窒素複素環｛当該置換基は、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基、アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル基、水酸基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基及びＣ1−Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる。｝を形成してもよい。｝又はＣ6−Ｃ10アリール基である。｝を示し、
ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、互いに独立して、１、２又は３を示す。｝で表される基を示す。］で示される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項２】
Ａが、式
【化３】
2005139088.tif 000049
｛式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、互いに独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル基、ベンジル基又はフェニル基を示し、
Ａｌｋは、置換されてよいＣ2−Ｃ6アルキレン基（当該置換基は、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル基又はフェニル基である。）を示し、
ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、互いに独立して、１又は２を示す。｝で表される基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項３】
Ａが、式
【化４】
2005139088.tif 000050
（式中、Ｒ3は、水素原子を示し、ｐ及びｑが、互いに独立して、１又は２を示す。）で表される基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項４】
Ａが、式
【化５】
2005139088.tif 000051
（式中、Ｒ3は、水素原子を示し、ｐは１を示し、ｑは２を示す。）で表される基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項５】
Ａが、式
【化６】
2005139088.tif 000052
（式中、ｒ及びｓが、共に２である。）で表される基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項６】
Ａが、式
【化７】
2005139088.tif 000053
（式中、Ｒ4及びＲ5は、すべて水素原子を示し、
Ａｌｋは、Ｃ2−Ｃ6アルキレン基を示す。）で表される基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項７】
Ａが、式
【化８】
2005139088.tif 000054
（式中、Ｒ9は、Ｃ2−Ｃ4アルキル基を示す。）で表される基である請求項１に記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項８】
Ｒ1が、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基である請求項１乃至７のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項９】
Ｒ1が、水素原子である請求項１乃至７のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１０】
Ｇ１が単結合、Ｃ1−Ｃ3アルキル基又はフェニレン基であり、Ｇ２が単結合又はカルボニル基であり、Ｇ３がモルホリニル基又はピリジル基である請求項１乃至９のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１１】
Ｇ１及びＧ２が共に単結合であり、Ｇ３がピリジル基である、又は、Ｇ１がフェニレン基であり、Ｇ２が単結合であり、Ｇ３がモルホリニル基である請求項１乃至９のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１２】
ｎが１である請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１３】
ｎが１であり、硫黄原子の置換位置がアゼチジン環の３位である請求項１乃至１１のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１４】
Ｘが、硫黄原子である請求項１乃至１３のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１５】
Ｒ8が、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基である請求項１乃至１４のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１６】
Ｒ8が、メチル基である請求項１乃至１４のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体。
【請求項１７】
請求項１乃至１６のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１乃至１６のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する抗菌剤。
【請求項１９】
請求項１乃至１６のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する細菌感染症を治療若しくは予防する抗菌剤。
【請求項２０】
請求項１乃至１６のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する呼吸器系への感染症を治療若しくは予防する抗菌剤。
【請求項２１】
請求項１乃至１６のいずれか一つに記載の化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体を有効成分として含有する呼吸器系への感染症を治療する抗菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた抗菌活性を有する１β−メチルカルバペネム化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体、それらを有効成分として含有する医薬組成物（特に抗菌剤）、該医薬組成物を製造するためのそれら化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体の使用、或はそれら化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体の薬理的な有効量を温血動物（特にヒト）に投与する疾病（特に細菌感染症）の予防方法又は治療方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
広範囲の病原性細菌に対して強力でバランスのとれた抗菌活性を有するカルバペネム誘導体の開発が望まれている。特許文献１には本発明と類似する構造を有する１β−メチルカルバペネム化合物が開示されている。
【特許文献１】特開平８−５３４５３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、広範囲の病原性細菌に対して強力でバランスのとれた抗菌活性を有するカルバペネム誘導体を開発することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
発明者等は、１β−メチルカルバペネム化合物について永年にわたり種々検討した結果、本発明の化合物（Ｉ）が従来の１β−メチルカルバペネム誘導体に比して抗菌力が強く、細菌感染症、特に呼吸器系への感染症を治療若しくは予防（特に治療）する抗菌剤として有効であることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００５】
一般式
【０００６】
【化１】
2005139088.tif 000002
【０００７】
［式中、Ｒ1及びＲ8は、互いに独立して、水素原子又はＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｇ１は、単結合、Ｃ1-Ｃ6アルキレン基又は置換されてよいＣ6−Ｃ10アリーレン基｛当該置換基は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基、ニトロ基、水酸基及びシアノ基からなる群から選ばれる。｝を示し、
Ｇ２は、単結合、酸素原子、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基、式−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又はカルボニル基を示し（Ｒ2は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示す。）、
Ｇ３は、置換されてよい４乃至７員複素環基｛当該置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基、アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル基、水酸基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基及びＣ1−Ｃ6アルコキシ基からなる群から選ばれる。｝を示し、
ｎは、１、２又は３を示し、
Ｘは、硫黄原子又は酸素原子を示し、
Ａは、式
【０００８】
【化２】
2005139088.tif 000003
【０００９】
｛式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5基は、互いに独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ7−Ｃ12アラルキル基又はＣ6−Ｃ10アリール基を示し、
Ａｌｋは、置換されてよいＣ2−Ｃ10アルキレン基｛当該置換基は、水酸基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、置換されてよいカルバモイル基｛当該置換基は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基であり、２個の当該アルキル基はそれらが結合する窒素原子と一緒になって置換されてよい３乃至７員含窒素複素環｛当該置換基は、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基、アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル基、水酸基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基及びＣ1−Ｃ6アルキル基からなる群から選ばれる。｝を形成してもよい。｝又はＣ6−Ｃ10アリール基である。｝を示し、
ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、互いに独立して、１、２又は３を示す。｝で表される基を示す。］で示される化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体に関する。
【００１０】
上記において、Ｇ２が、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基又は式−Ｎ（Ｒ2）−Ｃ（＝Ｏ）−で表される基の場合、特に明示しない限り、２本の結合手のうち一方がＧ1と結合し、他方がＧ2と結合すればよく、Ｇ2のどちらの結合手がＧ1及びＧ2のどちらと結合しても本発明に含まれる。これは、Ａにおいても同様である。
【００１１】
上記において、Ｇ1及びＧ2がともに単結合である場合、それらはあわせて１つの単結合である。
【００１２】
上記において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5及びＲ8における「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」、Ｇ1における「置換されてよいアリーレン基」の置換基、Ｇ1における「置換されてよいアリーレン基」の置換基における「モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基」の「アルキル」部分、Ｇ3における「置換されてよい４乃至７員複素環基」の置換基、Ｇ3における「置換されてよい４乃至７員複素環基」の置換基の「ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基」、「アミノＣ1−Ｃ6アルキル基」、「モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基」、「モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基」及び「モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基」における「アルキル」部分、Ａｌｋにおける「置換されてよいＣ2−Ｃ10アルキレン基」の置換基の「置換されてよいカルバモイル基」における「置換されてよい３乃至７員含窒素複素環」の置換基の「ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基」、「アミノＣ1−Ｃ6アルキル基」、「モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基」、「モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基」及び「モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基」における「アルキル」部分、並びに、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5における「Ｃ7−Ｃ12アラルキル基」の「アルキル」部分は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル又は１−メチル−２−メチルプロピル基のような、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状の飽和炭化水素基であり、好適にはＣ1−Ｃ3アルキル基であり、より好適にはメチル又はエチル基であり、更により好適にはメチル基である。
【００１３】
Ｇ1における「Ｃ1−Ｃ6アルキレン基」は、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、１−エチル−１，２−エチレン、１−プロピル−１，２−エチレン、１−イソプロピル−１，２−エチレン、１−ブチル−１，２−エチレン、１，２−ジメチル−１，２−エチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン又はヘキサメチレン基のような、炭素数１乃至６個の直鎖若しくは分枝鎖炭化水素基であり、好適にはＣ1−Ｃ6アルキレン基であり、より好適にはＣ2−Ｃ4アルキレン基であり、更により好適にはエチレン基である。
【００１４】
Ｇ1における「置換されてよいＣ6−Ｃ10アリーレン基」の「Ｃ6−Ｃ10アリーレン基」は、フェニレン又はナフチレン基のような炭化水素アリーレン基又はピリジリデン基のようなヘテロアリーレン基（当該へテロアリーレン基のヘテロアリールは、硫黄、酸素及び窒素原子からなる群から選ばれた同一又は異なった１乃至３個の複素原子を含有する５又は６員複素環であり、好適にはピリジン環である。）であり、好適にはフェニレン基である。
【００１５】
Ｇ1における「置換されてよいＣ6−Ｃ10アリーレン基」の置換基の「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、好適にはフッ素、塩素又は臭素原子であり、より好適にはフッ素又は塩素原子である。
【００１６】
Ｇ1における「置換されてよいＣ6−Ｃ10アリーレン基」の置換基の「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」、Ｇ1における「置換されてよいＣ6−Ｃ10アリーレン基」の置換基の「（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル基」の「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ」部分、並びに、Ｇ3における「置換されてよい４乃至７員複素環基」の置換基の「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ又はヘキシルオキシ基のような、炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝状のアルコキシ基であり、好適にはＣ1−Ｃ3アルコキシ基であり、より好適にはメトキシ又はエトキシ基であり、更により好適にはメトキシ基である。
【００１７】
Ｇ1における「（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル基」は、前記「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」が結合したカルボニル基であり、好適には（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）カルボニル基であり、より好適にはメトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基であり、更により好適にはメトキシカルボニル基である。
【００１８】
Ｇ1における「モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基」、Ｇ3における「置換されてよい４乃至７員複素環基」の置換基の「モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基」、及び、Ａｌｋにおける「置換されてよいＣ2−Ｃ10アルキレン基」の置換基の「置換されてよいカルバモイル基」における「置換されてよい３乃至７員含窒素複素環」の置換基の「モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基」は、同一又は異なった１又は２個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が置換したカルバモイル基であり、好適にはメチルカルバモイル又はジメチルカルバモイル基である。
【００１９】
Ｇ1における「置換されてよいＣ6−Ｃ10アリーレン基」は、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基、ニトロ基、水酸基及びシアノ基からなる群から選ばれる同一又は異なった１又は２個の置換基により置換されてよい前記「Ｃ6−Ｃ10アリーレン基」であり、好適にはフェニレン基である。
【００２０】
Ｇ3における「置換されてよい４乃至７員複素環基」の「４乃至７員複素環基」は、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基；又は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニルのような部分若しくは完全還元型の複素環基のような、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む４乃至７員複素環基であり、好適には窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい４乃至６員複素環基であり、より好適にはピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル又はピペラジニル基であり、更により好適にはピリジル、モルホリニル又はピペリジル基であり、特に好適にはピリジル基又はモルホリニル基である。
【００２１】
Ｇ3における「置換されてよい４乃至７員複素環基」の置換基、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5における「ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基」、並びに、Ａｌｋにおける「置換されてよいＣ2−Ｃ10アルキレン基」の置換基の「置換されてよいカルバモイル基」における「置換されてよい３乃至７員含窒素複素環」の置換基の「ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基」は、１又は２個の水酸基で置換された前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」であり、好適には１個の水酸基で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル基である。
【００２２】
Ｇ3における「置換されてよい４乃至７員複素環基」の置換基の「アミノＣ1−Ｃ6アルキル基」、及び、Ａｌｋにおける「置換されてよいＣ2−Ｃ10アルキレン基」の置換基の「置換されてよいカルバモイル基」における「置換されてよい３乃至７員含窒素複素環」の置換基の「アミノＣ1−Ｃ6アルキル基」は、１又は２個のアミノ基で置換された前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」であり、好適には、１個のアミノ基で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル基である。
【００２３】
Ｇ3における「置換されてよい４乃至７員複素環基」の置換基の「モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基」、及び、Ａｌｋにおける「置換されてよいＣ2−Ｃ10アルキレン基」の置換基の「置換されてよいカルバモイル基」における「置換されてよい３乃至７員含窒素複素環」の置換基の「モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基」は、同一又は異なった１又は２個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」が置換したアミノ基であり、好適にはメチルアミノ又はジメチルアミノ基である。
【００２４】
Ｇ3における「置換されてよい４乃至７員複素環基」の置換基の「モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基」、及び、Ａｌｋにおける「置換されてよいＣ2−Ｃ10アルキレン基」の置換基の「置換されてよいカルバモイル基」における「置換されてよい３乃至７員含窒素複素環」の置換基の「モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基」は、１個の前記「モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基」が結合した前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」であり、好適にはメチルアミノメチル又はジメチルアミノメチル基である。
【００２５】
Ｇ3における「置換されてよい４乃至７員複素環基」の置換基の「（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル基」は、前記「Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基」が結合したカルボニル基であり、好適には（Ｃ1−Ｃ3アルコキシ）カルボニル基であり、より好適にはエトキシカルボニル基である。
【００２６】
Ｇ3における「置換されてよい４乃至７員複素環基」は、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基、アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル基、水酸基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基及びＣ1−Ｃ6アルコキシ基からなる群から選択される同一又は異なった１又は２個の置換基で置換されていてよい前記「４乃至７員複素環基」であり、好適にはピリジル、モルホリニル又はピペリジル基であり、より好適にはモルホリニル基又はピリジル基である。
【００２７】
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5における「Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基」、並びに、Ａｌｋにおける「置換されてよいＣ2−Ｃ10アルキレン基」の置換基の「Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基であり、好適にはＣ5−Ｃ6シクロアルキル基であり、より好適にはシクロヘキシル基である。
【００２８】
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5における「Ｃ7−Ｃ12アラルキル基」の「アリール」部分、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5における「Ｃ6−Ｃ10アリール基」、並びに、Ａｌｋにおける「置換されてよいＣ2−Ｃ10アルキレン基」の置換基の「Ｃ6−Ｃ10アリール基」は、例えばフェニル、インデニル又はナフチル基のような、炭素数６乃至１０個の芳香族環式炭化水素基であり、好適にはフェニル基である。
【００２９】
Ｒ3、Ｒ4及びＲ5における「Ｃ7−Ｃ12アラルキル基」は、前記「Ｃ6−Ｃ10アリール基」が１個置換した前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」であり、好適にはベンジル基である。
【００３０】
Ａｌｋにおける「置換されてよいＣ2−Ｃ10アルキレン基」の「Ｃ2−Ｃ10アルキレン基」は、例えばエチレン、プロピレン、トリメチレン、１−エチル−１，２−エチレン、１−プロピル−１，２−エチレン、１−イソプロピル−１，２−エチレン、１−ブチル−１，２−エチレン、１，２−ジメチル−１，２−エチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン又はデカメチレン基のような、炭素数２乃至１０個の直鎖若しくは分枝鎖炭化水素基であり、好適にはＣ2−Ｃ6アルキレン基であり、より好適には式
【００３１】
【化３】
2005139088.tif 000004
【００３２】
（式中、Ｒ9は、Ｃ2−Ｃ4アルキル基を示す。）で表される基である。
【００３３】
Ａｌｋにおける「置換されてよいＣ2−Ｃ10アルキレン基」の置換基の「置換されてよいカルバモイル基」における「置換されてよい３乃至７員含窒素複素環」の「３乃至７員含窒素複素環」は、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン又はチオモルホリン環のような、窒素原子を１又は２個含み、酸素又は硫黄原子を含んでいてもよい３乃至７員飽和複素環であり、好適には４乃至６員含窒素複素環であり、より好適にはアゼチジン、ピペラジン、モルホリン又はチオモルホリン環である。
【００３４】
Ａｌｋにおける「置換されてよいＣ2−Ｃ10アルキレン基」の置換基の「置換されてよいカルバモイル基」における「置換されてよい３乃至７員含窒素複素環」は、ヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基、アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノＣ1−Ｃ6アルキル基、カルバモイル基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルバモイル基、（Ｃ1−Ｃ6アルコキシ）カルボニル基、水酸基、アミノ基、モノ−又はジ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基及びＣ1−Ｃ6アルキル基からなる群から選択される同一又は異なる１又は２個の基で置換されていてもよい前記「３乃至７員複素環基」であり、好適にはアジリジノ、アゼチジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、１−オキシチオモルホリノ又は１，１−ジオキシチオモルホリノ基である。
【００３５】
Ａｌｋにおける「置換されてよいＣ2−Ｃ10アルキレン基」の置換基の「置換されてよいカルバモイル基」は、同一又は異なった１又は２個の前記「Ｃ1−Ｃ6アルキル基」により置換されてよいカルバモイル基（但し、２個のアルキル基で置換された場合、当該アルキル基がそれらが結合する窒素原子と一緒になって前記「置換されてよい３乃至７員含窒素複素環」を形成してもよい。）であり、好適にはジメチルカルバモイル基である。
【００３６】
Ａｌｋにおける「置換されてよいＣ2−Ｃ10アルキレン基」は、水酸基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、前記「置換されてよいカルバモイル基」又はＣ6−Ｃ10アリール基により置換されてよい前記「Ｃ2−Ｃ10アルキレン基」であり、好適にはＣ2−Ｃ6アルキレン基であり、より好適には式
【００３７】
【化４】
2005139088.tif 000005
【００３８】
（式中、Ｒ9は、Ｃ2−Ｃ4アルキル基を示す。）で表される基である。
【００３９】
化合物（Ｉ）の「薬学上許容されるエステル誘導体」とは、ヒト又は動物体内で加水分解等の化学的若しくは生物学的方法により開裂しもとの化合物（Ｉ）又はその塩を生成する基によって化合物（Ｉ）のカルボキシル基又は水酸基が保護されたエステル誘導体をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に経口又は静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、もとの化合物（Ｉ）又はその塩を検出できることにより決定できる。
【００４０】
カルボキシル基においてエステル誘導体を形成する保護基としては、例えばＣ1−Ｃ10アルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ2−Ｃ10アルカノイルオキシＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニルオキシＣ1−Ｃ4アルキル基、置換されてよいフェニル基（当該置換基はハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルオキシ基から選択される１又は２個の基である。）、Ｃ1−Ｃ10アルカノイルオキシベンジル基、フタリジル基、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチル基等を挙げることができる。
【００４１】
水酸基においてエステル誘導体を形成する保護基としては、Ｃ1−Ｃ10アルカノイル基、Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル基、アミノアシル基等を挙げることができる。
【００４２】
上記の「Ｃ1−Ｃ10アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基等を挙げることができ、好適にはＣ1−Ｃ6アルキル基であり、更に好適にはＣ2−Ｃ4アルキル基であり、最も好適にはエチル基である。
【００４３】
「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基を挙げることができ、好適にはシクロペンチル又はシクロヘキシル基である。
【００４４】
「Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルＣ1−Ｃ4アルキル基」としては、例えばシクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチル基等を挙げることができ、好適にはシクロプロピルメチル基である。
【００４５】
「Ｃ2−Ｃ10アルカノイルオキシＣ1−Ｃ4アルキル基」としては、例えば、アセトキシメチル、１−（アセトキシ）エチル、１−（アセトキシ）プロピル、１−（アセトキシ）ブチル、プロピオニルオキシメチル、１−（プロピオニルオキシ）エチル、イソプロピオニルオキシメチル、１−（イソプロピオニルオキシ）エチル、ブチリルオキシメチル、１−（ブチリルオキシ）エチル、イソブチリルオキシメチル、１−（イソブチリルオキシ）エチル、ピバロイルオキシメチル、１−（ピバロイルオキシ）エチル、バレリルオキシメチル、１−（バレリルオキシ）エチル、イソバレリルオキシメチル、１−（イソバレリルオキシ）エチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−（ヘキサノイルオキシ）エチル、オクタノイルオキシメチル、１−（オクタノイルオキシ）エチル、デカノイルオキシメチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル基等を挙げることができ、好適にはＣ2−Ｃ6アルカノイルオキシメチル又は１−（Ｃ2−Ｃ6アルカノイルオキシ）エチル基である。
【００４６】
「Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニルオキシＣ1−Ｃ4アルキル基」としては、例えば、メトキシカルボニルオキシメチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、エトキシカルボニルオキシメチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、ｓ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｓ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ｔ−ブトキシカルボニルオキシメチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（１−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（１−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（２−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（２−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（３−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（３−メチルブチルオキシカルボニルオキシ）エチル、（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（１−エチルプロピルオキシカルボニルオキシ）エチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、（１−メチルペンチルオキシカルボニルオキシ）メチル、１−（１−メチルペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、オクチルオキシカルボニルオキシメチル、１−（オクチルオキシカルボニルオキシ）エチル、デシルオキシカルボニルオキシメチル、１−（デシルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等を挙げることができ、好適にはＣ1−Ｃ6アルコキシカルボニルオキシメチル又は１−（Ｃ1−Ｃ6アルコキシカルボニルオキシ）エチル基である。
【００４７】
「置換されてよいフェニル基（当該置換基はハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基、メチレンジオキシ基、Ｃ1−Ｃ6アルカノイルオキシ基から選択される１又は２個の基である。）」としては、例えばフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキしフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３−アセトキシフェニル、４−アセトキシフェニル基等を挙げることができ、好適には無置換のフェニル基である。
【００４８】
「Ｃ2−Ｃ10アルカノイルオキシベンジル基」としては、例えば２−アセトキシベンジル、３−アセトキシベンジル、４−アセトキシベンジル、３−プロピオニルベンジル、４−プロピオニルオキシベンジル、４−ブチリルオキシベンジル、４−バレリルオキシベンジル、４−ヘキサノイルオキシベンジル、４−オクタノイルオキシベンジル、４−デカノイルオキシベンジル基等を挙げることができ、好適には３‐又は４―（Ｃ2−Ｃ4アルカノイルオキシ）ベンジル基である。
【００４９】
「Ｃ1−Ｃ10アルカノイル基」としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、オクタノイル、デカノイル基を挙げることができ、好適にはＣ2−Ｃ6アルカノイル基である。
【００５０】
「Ｃ6−Ｃ10アリールカルボニル基」としては、例えばベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル基を挙げることができ、好適にはベンゾイル基である。
【００５１】
「Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル基等が挙げられ、好適にはＣ2−Ｃ6アルコキシカルボニル基である。
【００５２】
「アミノアシル基」としては、例えばグリシル、アラニル、β−アラニル、ロイシル、イソロイシル、フェニルアラニル、ヒスチジル、アスパラギル、プロリル、リジルのようなアミノ酸基等が挙げられ、好適にはグリシル基である。
【００５３】
本発明の化合物（Ｉ）及びその薬理上許容されるエステルは、必要に応じて、「薬理上許容される塩」を形成することができる。
【００５４】
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物（Ｉ）は、塩にすることができるので、その塩をいい、そのような塩としては、好適にはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸、りんご酸、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。
【００５５】
本発明の化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩及びエステル誘導体は、それ
らの溶媒和物（好適には、水和物）を包含する。
【００５６】
本発明の化合物（Ｉ）は、不斉炭素を有し、特に明記しない限り、各不斉炭素は互いに独立して任意の配位をとることができる。本発明は、１つの立体異性体であってもよく、２つ以上の任意の立体異性体の任意の割合の混合物であってもよい。
【００５７】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の化合物が好適である。
【００５８】
（１）Ａについて
（１−１）Ａが、式
【００５９】
【化５】
2005139088.tif 000006
【００６０】
｛式中、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、互いに独立して、水素原子、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル基、ベンジル基又はフェニル基を示し、
Ａｌｋは、置換されてよいＣ2−Ｃ6アルキレン基（当該置換基は、Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル基又はフェニル基である。）を示し、
ｐ、ｑ、ｒ及びｓは、互いに独立して、１又は２を示す。｝で表される基である化合物。
【００６１】
（１−２−１）Ａが、式
【００６２】
【化６】
2005139088.tif 000007
【００６３】
（式中、Ｒ3は、水素原子を示し、ｐ及びｑが、互いに独立して、１又は２を示す。）で表される基である化合物。
【００６４】
（１−２−２）Ａが、式
【００６５】
【化７】
2005139088.tif 000008
【００６６】
（式中、Ｒ3は、水素原子を示し、ｐは１を示し、ｑは２を示す。）で表される基である化合物。
【００６７】
（１−３−１）Ａが、式
【００６８】
【化８】
2005139088.tif 000009
【００６９】
（式中、ｒ及びｓが、共に２である。）で表される基である化合物。
【００７０】
（１−４−１）Ａが、式
【００７１】
【化９】
2005139088.tif 000010
【００７２】
（式中、Ｒ4及びＲ5は、すべて水素原子を示し、
Ａｌｋは、Ｃ2−Ｃ6アルキレン基を示す。）で表される基である化合物。
【００７３】
（１−４−２）Ａが、式
【００７４】
【化１０】
2005139088.tif 000011
【００７５】
（式中、Ｒ9は、Ｃ2−Ｃ4アルキル基を示す。）で表される基である化合物。
【００７６】
（２）Ｒ1について
（２−１）Ｒ1が、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基である化合物。
【００７７】
（２−２）Ｒ1が、水素原子である化合物。
【００７８】
（３）Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３について
（３−１）Ｇ１が単結合、Ｃ1−Ｃ3アルキル基又はフェニレン基であり、Ｇ２が単結合又はカルボニル基であり、Ｇ３がモルホリニル基又はピリジル基である化合物。
【００７９】
（３−２）(i)Ｇ１及びＧ２が共に単結合でありＧ３がピリジル基である、又は、(ii)Ｇ１がフェニレン基でありＧ２が単結合でありＧ３がモルホリニル基である化合物。
【００８０】
（４）ｎについて
（４−１）ｎが１である化合物。
【００８１】
（４−２）ｎが１であり、硫黄原子の置換位置がアゼチジン環の３位である化合物。
【００８２】
（５）Ｘについて
（５−１）Ｘが、硫黄原子である化合物。
【００８３】
（６）Ｒ8について
（６−１）Ｒ8が、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基である化合物。
【００８４】
（６−２）Ｒ8が、メチル基である化合物。
【００８５】
上記における好適な置換基を２又はそれ以上任意に組み合わせて得られる化合物は更に好適であり、例えば下記の化合物を挙げることができる。
【００８６】
（７）Ｒ1及びＲ8が、互いに独立して、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基であり、Ｇ１が単結合、Ｃ1−Ｃ3アルキル基又はフェニレン基であり、Ｇ２が単結合又はカルボニル基であり、Ｇ３がモルホリニル基又はピリジル基であり、ｎが１であり、Ｘが硫黄原子であり、Ａが式
【００８７】
【化１１】
2005139088.tif 000012
【００８８】
（式中、Ｒ3は水素原子を示し、ｐ及びｑが、互いに独立して、１又は２を示す。）で表される基である化合物。
【００８９】
（８）Ｒ1及びＲ8が、互いに独立して、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基であり、Ｇ１が単結合、Ｃ1−Ｃ3アルキル基又はフェニレン基であり、Ｇ２が単結合又はカルボニル基であり、Ｇ３がモルホリニル基又はピリジル基であり、ｎが１であり、Ｘが硫黄原子であり、Ａが式
【００９０】
【化１２】
2005139088.tif 000013
【００９１】
（式中、ｒ及びｓが、共に２である。）で表される基である化合物。
【００９２】
（９）Ｒ1及びＲ8が、互いに独立して、水素原子又はＣ1−Ｃ3アルキル基であり、Ｇ１が単結合、Ｃ1−Ｃ3アルキル基又はフェニレン基であり、Ｇ２が単結合又はカルボニル基であり、Ｇ３がモルホリニル基又はピリジル基であり、ｎが１であり、Ｘが硫黄原子であり、Ａが式
【００９３】
【化１３】
2005139088.tif 000014
【００９４】
（式中、Ｒ4及びＲ5は、すべて水素原子を示し、
Ａｌｋは、Ｃ2−Ｃ6アルキレン基を示す。）で表される基である化合物。
【００９５】
（１０）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ8がメチル基であり、(i)Ｇ１及びＧ２が共に単結合でありＧ３がピリジル基である、又は、(ii)Ｇ１がフェニレン基でありＧ２が単結合であり、Ｇ３がモルホリニル基であり、ｎが１であり、硫黄原子の置換位置がアゼチジン環の３位であり、Ｘが硫黄原子であり、Ａが式
【００９６】
【化１４】
2005139088.tif 000015
【００９７】
（式中、Ｒ3は水素原子を示し、ｐは１を示し、ｑは２を示す。）で表される基である化合物。
【００９８】
（１１）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ8がメチル基であり、(i)Ｇ１及びＧ２が共に単結合でありＧ３がピリジル基である、又は、(ii)Ｇ１がフェニレン基でありＧ２が単結合であり、Ｇ３がモルホリニル基であり、ｎが１であり、硫黄原子の置換位置がアゼチジン環の３位であり、Ｘが硫黄原子であり、Ａが式
【００９９】
【化１５】
2005139088.tif 000016
【０１００】
（式中、ｒ及びｓが、共に２である。）で表される基である化合物。
【０１０１】
（１２）Ｒ1が水素原子であり、Ｒ8がメチル基であり、(i)Ｇ１及びＧ２が共に単結合でありＧ３がピリジル基である、又は、(ii)Ｇ１がフェニレン基でありＧ２が単結合であり、Ｇ３がモルホリニル基であり、ｎが１であり、硫黄原子の置換位置がアゼチジン環の３位であり、Ｘが硫黄原子であり、Ａが式
【０１０２】
【化１６】
2005139088.tif 000017
【０１０３】
（式中、Ｒ9は、Ｃ2−Ｃ4アルキル基を示す。）で表される基である化合物。
本発明の化合物（Ｉ）は、表１〜４に具体的に例示することができる。なお、本発明の化合物（Ｉ）はこれらの例示化合物に限定されるものではない。
【０１０４】
以下の各表において、Meはメチル基、Etはエチル基、Bnはベンジル基、(C=O)はカルボニル基、1-Morはモルフォリノ基、1,4-Phenは１，４−フェニレン基を、2-Me-4-Pyrは２−メチルピリジン−４−イル基を、それぞれ示す。また、positionは硫黄原子の結合位置を示す。
【０１０５】
（表１）
【０１０６】
【化１７】
2005139088.tif 000018
【０１０７】
───────────────────────────────────────
化合物番号  Ｘ  ｎ position Ｒ1   Ｒ3   Ｒ8  ｐ  ｑ  Ｇ1-Ｇ2-Ｇ3
───────────────────────────────────────
1-1         S   1     3     H     H     Me    2   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
1-2         S   1     3     H     H     Me    2   1   1,4-Phen-1-Mor
1-3         S   1     3     H     H     Me    2   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
1-4         S   1     3     H     H     Me    2   1   4-Pyr
1-5         S   1     3     H     H     Me    1   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
1-6         S   1     3     H     H     Me    1   1   1,4-Phen-1-Mor
1-7         S   1     3     H     H     Me    1   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
1-8         S   1     3     H     H     Me    1   1   4-Pyr
1-9         S   1     3     H     H     Me    2   2   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
1-10        S   1     3     H     H     Me    2   2   1,4-Phen-1-Mor
1-11        S   1     3     H     H     Me    2   2   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
1-12        S   1     3     H     H     Me    2   2   4-Pyr
1-13        S   1     3     H     Me    Me    2   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
1-14        S   1     3     H     Me    Me    2   1   1,4-Phen-1-Mor
1-15        S   1     3     H     Me    Me    2   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
1-16        S   1     3     H     Me    Me    2   1   4-Pyr
1-17        S   1     3     H     Bn    Me    2   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
1-18        S   1     3     H     Bn    Me    2   1   1,4-Phen-1-Mor
1-19        S   1     3     H     Bn    Me    2   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
1-20        S   1     3     H     Bn    Me    2   1   4-Pyr
1-21        S   1     3     Me    H     Me    2   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
1-22        S   1     3     Me    H     Me    2   1   1,4-Phen-1-Mor
1-23        S   1     3     Me    H     Me    2   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
1-24        S   1     3     Me    H     Me    2   1   4-Pyr
1-25        S   2     3     H     H     Me    2   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
1-26        S   2     3     H     H     Me    2   1   1,4-Phen-1-Mor
1-27        S   2     3     H     H     Me    2   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
1-28        S   2     3     H     H     Me    2   1   4-Pyr
1-29        S   3     4     H     H     Me    2   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
1-30        S   3     4     H     H     Me    2   1   1,4-Phen-1-Mor
1-31        S   3     4     H     H     Me    2   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
1-32        S   3     4     H     H     Me    2   1   4-Pyr
1-33        O   1     3     H     H     Me    2   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
1-34        O   1     3     H     H     Me    2   1   1,4-Phen-1-Mor
1-35        O   1     3     H     H     Me    2   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
1-36        O   1     3     H     H     Me    2   1   4-Pyr
1-37        S   1     3     H     H     Et    2   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
1-38        S   1     3     H     H     Et    2   1   1,4-Phen-1-Mor
1-39        S   1     3     H     H     Et    2   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
1-40        S   1     3     H     H     Et    2   1   4-Pyr
1-41        S   1     3     H     H     Me    2   1   2-Me-4-Pyr
1-42        S   1     3     H     H     Me    2   1   3-Me-4-Pyr
1-43        S   1     3     H     H     Me    2   1   2-CH2OH-4-Pyr
1-44        S   1     3     H     H     Me    2   1   3-CH2OH-4-Pyr
1-45        S   1     3     H     H     Me    2   1   2-CH2NH2-4-Pyr
1-46        S   1     3     H     H     Me    2   1   3-CH2NH2-4-Pyr
1-47        S   1     3     H     H     Me    2   1   2-CH2NHMe-4-Pyr
1-48        S   1     3     H     H     Me    2   1   3-CH2NHMe-4-Pyr
1-49        S   1     3     H     H     Me    2   1   2-CH2NMe2-4-Pyr
1-50        S   1     3     H     H     Me    2   1   3-CH2NMe2-4-Pyr
1-51        S   1     3     H     H     Me    2   1   2-CONH2-4-Pyr)
1-52        S   1     3     H     H     Me    2   1   3-CONH2-4-Pyr
1-53        S   1     3     H     H     Me    2   1   2-CONHMe-4-Pyr
1-54        S   1     3     H     H     Me    2   1   3-CONHMe-4-Pyr
1-55        S   1     3     H     H     Me    2   1   2-CONMe2-4-Pyr
1-56        S   1     3     H     H     Me    2   1   3-CONMe2-4-Pyr
1-57        S   1     3     H     H     Me    2   1   2-CO2Et-4-Pyr
1-58        S   1     3     H     H     Me    2   1   3-CO2Et-4-Pyr
1-59        S   1     3     H     H     Me    2   1   2-OH-4-Pyr
1-60        S   1     3     H     H     Me    2   1   3-OH-4-Pyr
1-61        S   1     3     H     H     Me    2   1   2-NH2-4-Pyr
1-62        S   1     3     H     H     Me    2   1   3-NH2-4-Pyr
1-63        S   1     3     H     H     Me    2   1   2-NHMe-4-Pyr
1-64        S   1     3     H     H     Me    2   1   3-NHMe-4-Pyr
1-65        S   1     3     H     H     Me    2   1   2-NMe2-4-Pyr
1-66        S   1     3     H     H     Me    2   1   3-NMe2-4-Pyr
1-67        S   1     3     H     H     Me    2   1   2-OMe-4-Pyr
1-68        S   1     3     H     H     Me    2   1   3-OMe-4-Pyr
───────────────────────────────────────
（表２）
【０１０８】
【化１８】
2005139088.tif 000019
【０１０９】
───────────────────────────────────────
化合物番号  Ｘ  ｎ  position  Ｒ1   Ｒ3   Ｒ8  ｐ  ｑ  Ｇ1-Ｇ2-Ｇ3
───────────────────────────────────────
2-1         S   1       3     H     H     Me    2   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
2-2         S   1       3     H     H     Me    2   1   1,4-Phen-1-Mor
2-3         S   1       3     H     H     Me    2   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
2-4         S   1       3     H     H     Me    2   1   4-Pyr
2-5         S   1       3     H     H     Me    1   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
2-6         S   1       3     H     H     Me    1   1   1,4-Phen-1-Mor
2-7         S   1       3     H     H     Me    1   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
2-8         S   1       3     H     H     Me    1   1   4-Pyr
2-9         S   1       3     H     H     Me    2   2   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
2-10        S   1       3     H     H     Me    2   2   1,4-Phen-1-Mor
2-11        S   1       3     H     H     Me    2   2   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
2-12        S   1       3     H     H     Me    2   2   4-Pyr
2-13        S   1       3     H     Me    Me    2   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
2-14        S   1       3     H     Me    Me    2   1   1,4-Phen-1-Mor
2-15        S   1       3     H     Me    Me    2   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
2-16        S   1       3     H     Me    Me    2   1   4-Pyr
2-17        S   1       3     H     Bn    Me    2   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
2-18        S   1       3     H     Bn    Me    2   1   1,4-Phen-1-Mor
2-19        S   1       3     H     Bn    Me    2   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
2-20        S   1       3     H     Bn    Me    2   1   4-Pyr
2-21        S   1       3     Me    H     Me    2   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
2-22        S   1       3     Me    H     Me    2   1   1,4-Phen-1-Mor
2-23        S   1       3     Me    H     Me    2   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
2-24        S   1       3     Me    H     Me    2   1   4-Pyr
2-25        S   2       3     H     H     Me    2   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
2-26        S   2       3     H     H     Me    2   1   1,4-Phen-1-Mor
2-27        S   2       3     H     H     Me    2   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
2-28        S   2       3     H     H     Me    2   1   4-Pyr
2-29        S   3       4     H     H     Me    2   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
2-30        S   3       4     H     H     Me    2   1   1,4-Phen-1-Mor
2-31        S   3       4     H     H     Me    2   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
2-32        S   3       4     H     H     Me    2   1   4-Pyr
2-33        O   1       3     H     H     Me    2   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
2-34        O   1       3     H     H     Me    2   1   1,4-Phen-1-Mor
2-35        O   1       3     H     H     Me    2   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
2-36        O   1       3     H     H     Me    2   1   4-Pyr
2-37        S   1       3     H     H     Et    2   1   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
2-38        S   1       3     H     H     Et    2   1   1,4-Phen-1-Mor
2-39        S   1       3     H     H     Et    2   1   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
2-40        S   1       3     H     H     Et    2   1   4-Pyr
───────────────────────────────────────
（表３）
【０１１０】
【化１９】
2005139088.tif 000020
【０１１１】
───────────────────────────────────────
化合物番号  Ｘ  ｎ  position  Ｒ1   Ｒ8   ｒ  ｓ  Ｇ1-Ｇ2-Ｇ3
───────────────────────────────────────
2-1         S   1       3     H     Me    2   2   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
2-2         S   1       3     H     Me    2   2   1,4-Phen-1-Mor
2-3         S   1       3     H     Me    2   2   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
2-4         S   1       3     H     Me    2   2   4-Pyr
2-5         S   1       3     Me    Me    2   2   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
2-6         S   1       3     Me    Me    2   2   1,4-Phen-1-Mor
2-7         S   1       3     Me    Me    2   2   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
2-8         S   1       3     Me    Me    2   2   4-Pyr
2-9         S   2       3     H     Me    2   2   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
2-10        S   2       3     H     Me    2   2   1,4-Phen-1-Mor
2-11        S   2       3     H     Me    2   2   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
2-12        S   2       3     H     Me    2   2   4-Pyr
2-13        S   3       4     H     Me    2   2   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
2-14        S   3       4     H     Me    2   2   1,4-Phen-1-Mor
2-15        S   3       4     H     Me    2   2   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
2-16        S   3       4     H     Me    2   2   4-Pyr
2-17        O   1       3     H     Me    2   2   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
2-18        O   1       3     H     Me    2   2   1,4-Phen-1-Mor
2-19        O   1       3     H     Me    2   2   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
2-20        O   1       3     H     Me    2   2   4-Pyr
2-21        S   1       3     H     Et    2   2   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
2-22        S   1       3     H     Et    2   2   1,4-Phen-1-Mor
2-23        S   1       3     H     Et    2   2   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
2-24        S   1       3     H     Et    2   2   4-Pyr
───────────────────────────────────────
（表４）
【０１１２】
【化２０】
2005139088.tif 000021
【０１１３】
───────────────────────────────────────
化合物番号  Ｘ  ｎ position Ｒ1 Ｒ4 Ｒ5Ｒ6 Ｒ7  Ｒ8  Ｇ1-Ｇ2-Ｇ3
───────────────────────────────────────
4-1         S   1      3    H   H   H   H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-2         S   1      3    H   H   H   H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-3         S   1      3    H   H   H   H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-4         S   1      3    H   H   H   H   H    Me   4-Pyr
4-5         S   1      3    H   H   Me  H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-6         S   1      3    H   H   Me  H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-7         S   1      3    H   H   Me  H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-8         S   1      3    H   H   Me  H   H    Me   4-Pyr
4-9         S   1      3    H   H   H   Me  H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-10        S   1      3    H   H   H   Me  H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-11        S   1      3    H   H   H   Me  H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-12        S   1      3    H   H   H   Me  H    Me   4-Pyr
4-13        S   1      3    H   H   Me  Me  H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-14        S   1      3    H   H   Me  Me  H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-15        S   1      3    H   H   Me  Me  H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-16        S   1      3    H   H   Me  Me  H    Me   4-Pyr
4-17        S   1      3    H   H   Et  H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-18        S   1      3    H   H   Et  H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-19        S   1      3    H   H   Et  H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-20        S   1      3    H   H   Et  H   H    Me   4-Pyr
4-21        S   1      3    H   H   Pr  H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-22        S   1      3    H   H   Pr  H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-23        S   1      3    H   H   Pr  H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-24        S   1      3    H   H  iPr  H   H    Me   4-Pyr
4-25        S   1      3    H   H  iPr  H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-26        S   1      3    H   H  iPr  H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-27        S   1      3    H   H  iPr  H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-28        S   1      3    H   H  iPr  H   H    Me   4-Pyr
4-29        S   1      3    H   H   Bu  H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-30        S   1      3    H   H   Bu  H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-31        S   1      3    H   H   Bu  H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-32        S   1      3    H   H   Bu  H   H    Me   4-Pyr
4-33        S   1      3    H   H  iBu  H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-34        S   1      3    H   H  iBu  H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-35        S   1      3    H   H  iBu  H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-36        S   1      3    H   H  tBu  H   H    Me   4-Pyr
4-37        S   1      3    H   H  tBu  H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-38        S   1      3    H   H  tBu  H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-39        S   1      3    H   H  tBu  H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-40        S   1      3    H   H  tBu  H   H    Me   4-Pyr
4-41        S   1      3    H   Me  H   H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-42        S   1      3    H   Me  H   H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-43        S   1      3    H   Me  H   H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-44        S   1      3    H   Me  H   H   H    Me   4-Pyr
4-45        S   1      3    H   Me  Me  H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-46        S   1      3    H   Me  Me  H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-47        S   1      3    H   Me  Me  H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-48        S   1      3    H   Me  Me  H   H    Me   4-Pyr
4-49        S   1      3    H   Me  Et  H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-50        S   1      3    H   Me  Et  H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-51        S   1      3    H   Me  Et  H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-52        S   1      3    H   Me  Et  H   H    Me   4-Pyr
4-53        S   1      3    H   H   H   H   Me   Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-54        S   1      3    H   H   H   H   Me   Me   1,4-Phen-1-Mor
4-55        S   1      3    H   H   H   H   Me   Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-56        S   1      3    H   H   H   H   Me   Me   4-Pyr
4-57        S   1      3    H   H   Me  H   Me   Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-58        S   1      3    H   H   Me  H   Me   Me   1,4-Phen-1-Mor
4-59        S   1      3    H   H   Me  H   Me   Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-60        S   1      3    H   H   Me  H   Me   Me   4-Pyr
4-61        S   1      3    H   H   Et  H   Me   Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-62        S   1      3    H   H   Et  H   Me   Me   1,4-Phen-1-Mor
4-63        S   1      3    H   H   Et  H   Me   Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-64        S   1      3    H   H   Et  H   Me   Me   4-Pyr
4-65        S   1      3    H   Bn  H   H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-66        S   1      3    H   Bn  H   H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-67        S   1      3    H   Bn  H   H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-68        S   1      3    H   Bn  H   H   H    Me   4-Pyr
4-69        S   1      3    H   Bn  Me  H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-70        S   1      3    H   Bn  Me  H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-71        S   1      3    H   Bn  Me  H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-72        S   1      3    H   Bn  Me  H   H    Me   4-Pyr
4-73        S   1      3    H   Bn  Et  H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-74        S   1      3    H   Bn  Et  H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-75        S   1      3    H   Bn  Et  H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-76        S   1      3    H   Bn  Et  H   H    Me   4-Pyr
4-77        S   1      3    H   H   H   H   Bn   Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-78        S   1      3    H   H   H   H   Bn   Me   1,4-Phen-1-Mor
4-79        S   1      3    H   H   H   H   Bn   Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-80        S   1      3    H   H   H   H   Bn   Me   4-Pyr
4-81        S   1      3    H   H   Me  H   Bn   Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-82        S   1      3    H   H   Me  H   Bn   Me   1,4-Phen-1-Mor
4-83        S   1      3    H   H   Me  H   Bn   Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-84        S   1      3    H   H   Me  H   Bn   Me   4-Pyr
4-85        S   1      3    H   H   Et  H   Bn   Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-86        S   1      3    H   H   Et  H   Bn   Me   1,4-Phen-1-Mor
4-87        S   1      3    H   H   Et  H   Bn   Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-88        S   1      3    H   H   Et  H   Bn   Me   4-Pyr
4-89        S   1      3    H   H   H   H   Ph   Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-90        S   1      3    H   H   H   H   Ph   Me   1,4-Phen-1-Mor
4-91        S   1      3    H   H   H   H   Ph   Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-92        S   1      3    H   H   H   H   Ph   Me   4-Pyr
4-93        S   1      3    H   H   Me  H   Ph   Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-94        S   1      3    H   H   Me  H   Ph   Me   1,4-Phen-1-Mor
4-95        S   1      3    H   H   Me  H   Ph   Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-96        S   1      3    H   H   Me  H   Ph   Me   4-Pyr
4-97        S   1      3    H   H   Et  H   Ph   Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-98        S   1      3    H   H   Et  H   Ph   Me   1,4-Phen-1-Mor
4-99        S   1      3    H   H   Et  H   Ph   Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-100       S   1      3    H   H   Et  H   Ph   Me   4-Pyr
4-101       S   1      3    Me  H   H   H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-102       S   1      3    Me  H   H   H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-103       S   1      3    Me  H   H   H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-104       S   1      3    Me  H   H   H   H    Me   4-Pyr
4-105       S   1      3    Me  H   Me  H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-106       S   1      3    Me  H   Me  H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-107       S   1      3    Me  H   Me  H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-108       S   1      3    Me  H   Me  H   H    Me   4-Pyr
4-109       S   1      3    Me  H   Et  H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-110       S   1      3    Me  H   Et  H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-111       S   1      3    Me  H   Et  H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-112       S   1      3    Me  H   Et  H   H    Me   4-Pyr
4-113       S   2      3    H   H   H   H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-114       S   2      3    H   H   H   H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-115       S   2      3    H   H   H   H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-116       S   2      3    H   H   H   H   H    Me   4-Pyr
4-117       S   3      4    H   H   H   H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-118       S   3      4    H   H   H   H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-119       S   3      4    H   H   H   H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-120       S   3      4    H   H   H   H   H    Me   4-Pyr
4-121       O   1      3    H   H   H   H   H    Me   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-122       O   1      3    H   H   H   H   H    Me   1,4-Phen-1-Mor
4-123       O   1      3    H   H   H   H   H    Me   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-124       O   1      3    H   H   H   H   H    Me   4-Pyr
4-125       S   1      3    H   H   H   H   H    Et   CH2CH2-(C=O)-1-Mor
4-126       S   1      3    H   H   H   H   H    Et   1,4-Phen-1-Mor
4-127       S   1      3    H   H   H   H   H    Et   1,4-Phen-(C=O)-1-Mor
4-128       S   1      3    H   H   H   H   H    Et   4-Pyr
───────────────────────────────────────
上記の表１〜４に例示した化合物のうち、好適な化合物は、化合物番号1-1、1-2、1-3又は1-4の化合物である。
【０１１４】
本発明の化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、表５に具体的に例示することができる。なお、本発明の塩若しくはエステル誘導体はこれらの例示化合物に限定されるものではない。
【０１１５】
なお、表５において水酸基とは、カルバペネム６位のヒドロキシエチル基の水酸基を、カルボキシル基とは、カルバペネム３位のカルボキシル基を、表５の水酸基若しくはカルボキシル基の保護基において、Hは当該化合物（Ｉ）の当該基が保護されていないことを、Naは当該化合物（Ｉ）がナトリウム塩を形成していることを、Meはメチル基を、Etはエチル基を、Prはプロピル基を、iPrはイソプロピル基を、tBuはtert-ブチル基を、Phはフェニル基を、cPrはシクロプロピル基を、Buはブチル基を、cBuはシクロブチル基を、Pentはペンチル基を、cPentはシクロペンチル基を、Hexはヘキシル基を、cHexはシクロヘキシル基を、Bnはベンジル基を、Qは５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン基それぞれ示す。
【０１１６】
（表５）
───────────────────────────────────────
化合物番号  化合物（Ｉ）              水酸基の保護基  カルボキシル基の保護基
───────────────────────────────────────
5-1         化合物番号1-1の化合物         MeCO              H
5-2         化合物番号1-1の化合物         EtCO              H
5-3         化合物番号1-1の化合物         PrCO              H
5-4         化合物番号1-1の化合物         iPrCO             H
5-5         化合物番号1-1の化合物         BuCO              H
5-6         化合物番号1-1の化合物         tBuCO             H
5-7         化合物番号1-1の化合物         PhCO              H
5-8         化合物番号1-1の化合物         MeCO              Na
5-9         化合物番号1-1の化合物         EtCO              Na
5-10        化合物番号1-1の化合物         PrCO              Na
5-11        化合物番号1-1の化合物         iPrCO             Na
5-12        化合物番号1-1の化合物         BuCO              Na
5-13        化合物番号1-1の化合物         tBuCO             Na
5-14        化合物番号1-1の化合物         PhCO              Na
5-15        化合物番号1-1の化合物         H                 Na
5-16        化合物番号1-1の化合物         H                 Me
5-17        化合物番号1-1の化合物         H                 Et
5-18        化合物番号1-1の化合物         H                 Pr
5-19        化合物番号1-1の化合物         H                 cPr
5-20        化合物番号1-1の化合物         H                 iPr
5-21        化合物番号1-1の化合物         H                 Bu
5-22        化合物番号1-1の化合物         H                 cBu
5-23        化合物番号1-1の化合物         H                 Pent
5-24        化合物番号1-1の化合物         H                 cPent
5-25        化合物番号1-1の化合物         H                 Hex
5-26        化合物番号1-1の化合物         H                 cHex
5-27        化合物番号1-1の化合物         H                 Ph
5-28        化合物番号1-1の化合物         H                 Bn
5-29        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2cPent
5-30        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2cHex
5-31        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCOMe
5-32        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCOEt
5-33        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCOPr
5-34        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCOiPr
5-35        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCOcPr
5-36        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCOBu
5-37        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCOtBu
5-38        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCOPent
5-39        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCOcPent
5-40        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCOCH2cHex
5-41        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCOPh
5-42        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCO2Me
5-43        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCO2Et
5-44        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCO2Pr
5-45        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCO2iPr
5-46        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCO2cPr
5-47        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCO2Bu
5-48        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCO2tBu
5-49        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCO2Pent
5-50        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCO2cPent
5-51        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCO2CH2cHex
5-52        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2OCO2Ph
5-53        化合物番号1-1の化合物         H                 CH(Me)OCOMe
5-54        化合物番号1-1の化合物         H                 CH(Me)OCOEt
5-55        化合物番号1-1の化合物         H                 CH(Me)OCOPr
5-56        化合物番号1-1の化合物         H                 CH(Me)OCOiPr
5-57        化合物番号1-1の化合物         H                 CH(Me)OCOBu
5-58        化合物番号1-1の化合物         H                 CH(Me)OCOtBu
5-59        化合物番号1-1の化合物         H                 CH(Me)OCOPh
5-60        化合物番号1-1の化合物         H                 CH(Me)OCO2Me
5-61        化合物番号1-1の化合物         H                 CH(Me)OCO2Et
5-62        化合物番号1-1の化合物         H                 CH(Me)OCO2Pr
5-63        化合物番号1-1の化合物         H                 CH(Me)OCO2iPr
5-64        化合物番号1-1の化合物         H                 CH(Me)OCO2Bu
5-65        化合物番号1-1の化合物         H                 CH(Me)OCO2tBu
5-66        化合物番号1-1の化合物         H                 CH(Me)OCO2Ph
5-67        化合物番号1-1の化合物         H                 CH2-Q
5-68        化合物番号1-2の化合物         MeCO              H
5-69        化合物番号1-2の化合物         EtCO              H
5-70        化合物番号1-2の化合物         PrCO              H
5-71        化合物番号1-2の化合物         iPrCO             H
5-72        化合物番号1-2の化合物         BuCO              H
5-73        化合物番号1-2の化合物         tBuCO             H
5-74        化合物番号1-2の化合物         PhCO              H
5-75        化合物番号1-2の化合物         MeCO              Na
5-76        化合物番号1-2の化合物         EtCO              Na
5-77        化合物番号1-2の化合物         PrCO              Na
5-78        化合物番号1-2の化合物         iPrCO             Na
5-79        化合物番号1-2の化合物         BuCO              Na
5-80        化合物番号1-2の化合物         tBuCO             Na
5-81        化合物番号1-2の化合物         PhCO              Na
5-82        化合物番号1-2の化合物         H                 Na
5-83        化合物番号1-2の化合物         H                 Me
5-84        化合物番号1-2の化合物         H                 Et
5-85        化合物番号1-2の化合物         H                 Pr
5-86        化合物番号1-2の化合物         H                 cPr
5-87        化合物番号1-2の化合物         H                 iPr
5-88        化合物番号1-2の化合物         H                 Bu
5-89        化合物番号1-2の化合物         H                 cBu
5-90        化合物番号1-2の化合物         H                 Pent
5-91        化合物番号1-2の化合物         H                 cPent
5-92        化合物番号1-2の化合物         H                 Hex
5-93        化合物番号1-2の化合物         H                 cHex
5-94        化合物番号1-2の化合物         H                 Ph
5-95        化合物番号1-2の化合物         H                 Bn
5-96        化合物番号1-2の化合物         H                 CH2cPent
5-97        化合物番号1-2の化合物         H                 CH2cHex
5-98        化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCOMe
5-99        化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCOEt
5-100       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCOPr
5-101       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCOiPr
5-102       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCOcPr
5-103       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCOBu
5-104       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCOtBu
5-105       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCOPent
5-106       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCOcPent
5-107       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCOCH2cHex
5-108       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCOPh
5-109       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCO2Me
5-110       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCO2Et
5-111       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCO2Pr
5-112       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCO2iPr
5-113       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCO2cPr
5-114       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCO2Bu
5-115       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCO2tBu
5-116       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCO2Pent
5-117       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCO2cPent
5-118       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCO2CH2cHex
5-119       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2OCO2Ph
5-120       化合物番号1-2の化合物         H                 CH(Me)OCOMe
5-121       化合物番号1-2の化合物         H                 CH(Me)OCOEt
5-122       化合物番号1-2の化合物         H                 CH(Me)OCOPr
5-123       化合物番号1-2の化合物         H                 CH(Me)OCOiPr
5-124       化合物番号1-2の化合物         H                 CH(Me)OCOBu
5-125       化合物番号1-2の化合物         H                 CH(Me)OCOtBu
5-126       化合物番号1-2の化合物         H                 CH(Me)OCOPh
5-127       化合物番号1-2の化合物         H                 CH(Me)OCO2Me
5-128       化合物番号1-2の化合物         H                 CH(Me)OCO2Et
5-129       化合物番号1-2の化合物         H                 CH(Me)OCO2Pr
5-130       化合物番号1-2の化合物         H                 CH(Me)OCO2iPr
5-131       化合物番号1-2の化合物         H                 CH(Me)OCO2Bu
5-132       化合物番号1-2の化合物         H                 CH(Me)OCO2tBu
5-133       化合物番号1-2の化合物         H                 CH(Me)OCO2Ph
5-134       化合物番号1-2の化合物         H                 CH2-Q
5-135       化合物番号1-3の化合物         MeCO              H
5-136       化合物番号1-3の化合物         EtCO              H
5-137       化合物番号1-3の化合物         PrCO              H
5-138       化合物番号1-3の化合物         iPrCO             H
5-139       化合物番号1-3の化合物         BuCO              H
5-140       化合物番号1-3の化合物         tBuCO             H
5-141       化合物番号1-3の化合物         PhCO              H
5-142       化合物番号1-3の化合物         MeCO              Na
5-143       化合物番号1-3の化合物         EtCO              Na
5-144       化合物番号1-3の化合物         PrCO              Na
5-145       化合物番号1-3の化合物         iPrCO             Na
5-146       化合物番号1-3の化合物         BuCO              Na
5-147       化合物番号1-3の化合物         tBuCO             Na
5-148       化合物番号1-3の化合物         PhCO              Na
5-149       化合物番号1-3の化合物         H                 Na
5-150       化合物番号1-3の化合物         H                 Me
5-151       化合物番号1-3の化合物         H                 Et
5-152       化合物番号1-3の化合物         H                 Pr
5-153       化合物番号1-3の化合物         H                 cPr
5-154       化合物番号1-3の化合物         H                 iPr
5-155       化合物番号1-3の化合物         H                 Bu
5-156       化合物番号1-3の化合物         H                 cBu
5-157       化合物番号1-3の化合物         H                 Pent
5-158       化合物番号1-3の化合物         H                 cPent
5-159       化合物番号1-3の化合物         H                 Hex
5-160       化合物番号1-3の化合物         H                 cHex
5-161       化合物番号1-3の化合物         H                 Ph
5-162       化合物番号1-3の化合物         H                 Bn
5-163       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2cPent
5-164       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2cHex
5-165       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCOMe
5-166       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCOEt
5-167       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCOPr
5-168       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCOiPr
5-169       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCOcPr
5-170       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCOBu
5-171       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCOtBu
5-172       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCOPent
5-173       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCOcPent
5-174       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCOCH2cHex
5-175       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCOPh
5-176       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCO2Me
5-177       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCO2Et
5-178       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCO2Pr
5-179       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCO2iPr
5-180       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCO2cPr
5-181       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCO2Bu
5-182       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCO2tBu
5-183       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCO2Pent
5-184       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCO2cPent
5-185       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCO2CH2cHex
5-186       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2OCO2Ph
5-187       化合物番号1-3の化合物         H                 CH(Me)OCOMe
5-188       化合物番号1-3の化合物         H                 CH(Me)OCOEt
5-189       化合物番号1-3の化合物         H                 CH(Me)OCOPr
5-190       化合物番号1-3の化合物         H                 CH(Me)OCOiPr
5-191       化合物番号1-3の化合物         H                 CH(Me)OCOBu
5-192       化合物番号1-3の化合物         H                 CH(Me)OCOtBu
5-193       化合物番号1-3の化合物         H                 CH(Me)OCOPh
5-194       化合物番号1-3の化合物         H                 CH(Me)OCO2Me
5-195       化合物番号1-3の化合物         H                 CH(Me)OCO2Et
5-196       化合物番号1-3の化合物         H                 CH(Me)OCO2Pr
5-197       化合物番号1-3の化合物         H                 CH(Me)OCO2iPr
5-198       化合物番号1-3の化合物         H                 CH(Me)OCO2Bu
5-199       化合物番号1-3の化合物         H                 CH(Me)OCO2tBu
5-200       化合物番号1-3の化合物         H                 CH(Me)OCO2Ph
5-201       化合物番号1-3の化合物         H                 CH2-Q
5-202       化合物番号1-4の化合物         MeCO              H
5-203       化合物番号1-4の化合物         EtCO              H
5-204       化合物番号1-4の化合物         PrCO              H
5-205       化合物番号1-4の化合物         iPrCO             H
5-206       化合物番号1-4の化合物         BuCO              H
5-207       化合物番号1-4の化合物         tBuCO             H
5-208       化合物番号1-4の化合物         PhCO              H
5-209       化合物番号1-4の化合物         MeCO              Na
5-210       化合物番号1-4の化合物         EtCO              Na
5-211       化合物番号1-4の化合物         PrCO              Na
5-212       化合物番号1-4の化合物         iPrCO             Na
5-213       化合物番号1-4の化合物         BuCO              Na
5-214       化合物番号1-4の化合物         tBuCO             Na
5-215       化合物番号1-4の化合物         PhCO              Na
5-216       化合物番号1-4の化合物         H                 Na
5-217       化合物番号1-4の化合物         H                 Me
5-218       化合物番号1-4の化合物         H                 Et
5-219       化合物番号1-4の化合物         H                 Pr
5-220       化合物番号1-4の化合物         H                 cPr
5-221       化合物番号1-4の化合物         H                 iPr
5-222       化合物番号1-4の化合物         H                 Bu
5-223       化合物番号1-4の化合物         H                 cBu
5-224       化合物番号1-4の化合物         H                 Pent
5-225       化合物番号1-4の化合物         H                 cPent
5-226       化合物番号1-4の化合物         H                 Hex
5-227       化合物番号1-4の化合物         H                 cHex
5-228       化合物番号1-4の化合物         H                 Ph
5-229       化合物番号1-4の化合物         H                 Bn
5-230       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2cPent
5-301       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2cHex
5-302       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCOMe
5-303       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCOEt
5-304       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCOPr
5-305       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCOiPr
5-306       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCOcPr
5-307       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCOBu
5-308       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCOtBu
5-309       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCOPent
5-310       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCOcPent
5-311       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCOCH2cHex
5-312       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCOPh
5-313       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCO2Me
5-314       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCO2Et
5-315       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCO2Pr
5-316       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCO2iPr
5-317       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCO2cPr
5-318       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCO2Bu
5-319       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCO2tBu
5-320       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCO2Pent
5-321       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCO2cPent
5-322       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCO2CH2cHex
5-323       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2OCO2Ph
5-324       化合物番号1-4の化合物         H                 CH(Me)OCOMe
5-325       化合物番号1-4の化合物         H                 CH(Me)OCOEt
5-326       化合物番号1-4の化合物         H                 CH(Me)OCOPr
5-327       化合物番号1-4の化合物         H                 CH(Me)OCOiPr
5-328       化合物番号1-4の化合物         H                 CH(Me)OCOBu
5-329       化合物番号1-4の化合物         H                 CH(Me)OCOtBu
5-330       化合物番号1-4の化合物         H                 CH(Me)OCOPh
5-331       化合物番号1-4の化合物         H                 CH(Me)OCO2Me
5-332       化合物番号1-4の化合物         H                 CH(Me)OCO2Et
5-333       化合物番号1-4の化合物         H                 CH(Me)OCO2Pr
5-334       化合物番号1-4の化合物         H                 CH(Me)OCO2iPr
5-335       化合物番号1-4の化合物         H                 CH(Me)OCO2Bu
5-336       化合物番号1-4の化合物         H                 CH(Me)OCO2tBu
5-337       化合物番号1-4の化合物         H                 CH(Me)OCO2Ph
5-338       化合物番号1-4の化合物         H                 CH2-Q
───────────────────────────────────────
上記の表５に例示した化合物のうち、好適な化合物は、化合物番号5-15、5-17、5-37、5-53、5-63、5-82、5-84、5-104、5-120、5-130、5-149、5-151、5-171、5-187、5-197、5-216、5-218、5-308、5-324又は5-334の化合物である。
【０１１７】
更に好適には、化合物番号5-104、5-171、5-197又は5-308の化合物である。
【発明の効果】
【０１１８】
本発明の前記一般式（Ｉ）を有する１β−メチルカルバペネム又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、優れた抗菌活性を有し、デヒドロペプチダ−ゼＩ及びβ−ラクタマ−ゼに対して安定であり、腎毒性も低いので医薬、特に抗菌剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１９】
本発明の一般式（Ｉ）で表される１β−メチルカルバペネム誘導体は下記のＡ法又はＢ法に記載された方法によって製造することができる。
【０１２０】
［Ａ法］
Ａ法は、式（ＩＩａ）で表されるカルバペネム化合物と式（ＩＩＩ）で表されるメルカプト化合物を反応させ、次いで必要により脱保護反応に付すことによって化合物（Ｉ）、（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を製造する方法である。
【０１２１】
【化２１】
2005139088.tif 000022
【０１２２】
式中、Ｒ1、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ8、ｎ、Ｘ及びＡは前述と同意義であり、Ｌ1は脱離基を示し、Ｐ1はカルボキシル基の保護基を示し、Ｐ2は「カルボキシル基においてエステル誘導体を形成する保護基」を示し、Ｐ3は「水酸基においてエステル誘導体を形成する保護基」を示す。
【０１２３】
Ｐ1の「カルボキシル基の保護基」は、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジルもしくは２−ニトロベンジルのような置換基を有してもよいベンジル基（該置換基は、ニトロ、メチル、塩素又はメトキシである）；ベンズヒドリル基；アリル、２−クロロアリルもしくは２−メチルアリルのような２位に置換基を有してもよいアリル基（該置換基は、塩素又はメチルである）；前述の薬理上許容されるエステルを形成する基をあげることができ、好適には置換基を有してもよいベンジル基（特に４−ニトロベンジル基）である。なお、Ｐ1が「カルボキシル基においてエステル誘導体を形成する保護基」であるとき、化合物（ＩＶ）は本発明化合物（Ｉ）のエステル誘導体に含まれる。
【０１２４】
Ｌ1の「脱離基」は、例えば式−ＯＲ10又は−Ｓ（Ｏ）Ｒ11を有する基である。
【０１２５】
Ｒ10は、メタンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニルもしくはブタンスルホニル基のようなＣ1−Ｃ4アルカンスルホニル基；フェニルスルホニル、トリルスルホニルもしくはナフチルスルホニルのようなＣ6−Ｃ10アリールスルホニル基；ジメチルホスホリル、ジエチルホスホリル、ジプロピルホスホリル、ジイソプロピルホスホリル、ジブチルホスホリル、ジペンチルホスホリルもしくはジヘキシルホスホリルのようなジＣ1−Ｃ6アルキルホスホリル基又はジフェニルホスホリルもしくはジトリルホスホリルのようなジＣ6−Ｃ10アリールホスホリル基を示し、好適にはジフェニルホスホリル基である。
【０１２６】
Ｒ11は、例えばメチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルのようなＣ1−Ｃ4アルキル基；フルオロメチル、クロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、フルオロプロピル、ジフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジクロロエチル、トリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチルのようなハロゲノＣ１−Ｃ４アルキル基；２−アセチルアミノエチル基；２−アセチルアミノビニル基；置換基を有してもよいフェニルもしくはナフチルのようなＣ6−Ｃ10アリール基（該アリール基は同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのようなＣ1−Ｃ4アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシのようなＣ1−Ｃ4アルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのような（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル、モノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基；ニトロ基；水酸基又はシアノ基があげられる。）又は置換基を有してもよいピリジルもしくはピリミジニルのような窒素原子を１又は２個有してもよいヘテロアリール基（該ヘテロアリール基は同一又は異なる１乃至３個の置換基を有してもよい。該置換基は、弗素、塩素、臭素のようなハロゲン原子；メチル、エチル、プロピル、イソプロピルのようなＣ1−Ｃ4アルキル基；メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシのようなＣ1−Ｃ4アルコキシ基；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルのような（Ｃ1−Ｃ4アルコキシ）カルボニル基；カルバモイル、モノもしくはジ（Ｃ1−Ｃ4アルキル）カルバモイル基；ニトロ基；水酸基又はシアノ基があげられる。）を示す。
【０１２７】
本方法は、式（ＩＩａ）を有する化合物を塩基の存在下に式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて式（ＩＶ）を有する化合物を製造し（Ａ１工程）、必要により次いで保護基の除去反応に付して化合物（Ｉ）を製造し（Ａ２工程）、更に必要により次いで保護基をかける反応に付して化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）を製造する（Ａ３工程及びＡ４工程）方法である。なお、Ｌ1が式−ＯＲ10で表わされる基である場合、出発原料となる式（ＩＩａ）を有する化合物は、D.H.Shih et al., Heterocycles 21, 29 (1984) に記載された方法又はそれに準ずる方法によって製造される。Ｌ1が式−Ｓ（Ｏ）Ｒ11で表わされる基である場合、原料化合物（ＩＩａ）は、特開昭６２−３０７８１号に記載された方法又はそれに準ずる方法によって製造される。以下、各工程について説明する。
【０１２８】
（Ａ１工程）
Ａ１工程は、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＩＩａ）と一般式（ＩＩＩ）を有するメルカプタン誘導体とを反応させることによって達成される。
【０１２９】
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；酢酸エチル、酢酸メチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランであり、特に好適にはアセトニトリルである。
【０１３０】
使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を挙げることができ、好適には有機アミン類（特にジイソプロピルエチルアミン）である。
【０１３１】
反応温度は、通常−２０℃乃至４０℃（好適には−１０℃乃至２０℃）で行われる。反応時間は３０分間乃至１０８時間（好適には１時間乃至１８時間）である。
【０１３２】
反応終了後、本工程の目的化合物（ＩＶ）は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。また所望に応じて目的化合物（ＩＶ）を単離することなく次の工程に付すこともできる。
【０１３３】
（Ａ２工程）
Ａ２工程は、化合物（ＩＶ）を化合物（Ｉ）に変換する工程であり、化合物（ＩＶ）に含まれる保護基を除去することによって達成される。
【０１３４】
保護基の除去は、保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の分野において使用される方法（例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991に記載された方法）によって達成される。
【０１３５】
（１）  保護基が、置換基を有してもよいベンジル基、ベンズヒドリル基又は置換基を有してもよいベンジルオキシカルボニル基である場合、これらの保護基は溶媒中、接触還元触媒の存在下に水素を作用させることにより除去することができる。
【０１３６】
使用される接触還元触媒としては、例えばパラジウム−炭素触媒、白金触媒、ロジウム−炭素触媒等を挙げることができ、好適にはパラジウム−炭素触媒である。
【０１３７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であり、好適にはテトラヒドロフランと水の混合溶媒である。
【０１３８】
反応温度は通常０℃乃至５０℃（好適には１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は原料化合物及び触媒の種類によって異なるが、通常５分間乃至１２時間（好適には３０分間乃至４時間）である。
【０１３９】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物から触媒等の不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
【０１４０】
（２）  保護基が置換されていてもよいアリル基又は置換されていてもよいアリルオキシカルボニル基である場合、これらの保護基は溶媒中、パラジウム類の存在下にトリＣ1−Ｃ6アルキル錫ハイドライド類及び有機カルボン酸アルカリ金属塩類を作用させることによって除去することができる。アリル基を捕捉する有機塩基又は有機物を添加してもよい。
【０１４１】
パラジウム類としては、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムが好適である。トリアルキル錫ハイドライド類としては、トリブチル錫ハイドライドが好適である。有機カルボン酸アルカリ金属塩類としては、２−エチルヘキサン酸カリウム又は２−エチルヘキサン酸ナトリウムが好適である。アリル基を捕捉する有機塩基としてはモルホリンが好適であり、アリル基を捕捉する有機物としてはジメドンが好適である。
【０１４２】
脱保護剤として好適な組み合わせは、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリド及びトリブチル錫ハイドライドからなる組み合わせ又はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム及び２−エチルヘキサン酸カリウムからなる組み合わせである。
【０１４３】
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸エチルのようなエステル類；テトラヒドロフラン、ジオキサン若しくは１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル類；アセトニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール若しくはプロパノールのようなアルコール類；水又はこれらの混合溶剤があげられ、好適には塩化メチレン、酢酸エチル又はこれらの混合溶剤である。
【０１４４】
反応温度は特に限定はないが通常−２０℃乃至１００℃（好適には０℃乃至６０℃）で行われ、反応時間は通常３０分間乃至４８時間（好適には３０分間乃至１２時間）である。
【０１４５】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物より析出した不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
【０１４６】
（３）  保護基がシリル系保護基である場合、この保護基は溶媒中、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、酢酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸又は塩酸のような無機酸で処理することにより除去できる。
【０１４７】
尚、弗素アニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応が緩和な条件下にて進行することがある。
【０１４８】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；水；酢酸のような有機酸及びこれらの混合溶媒を挙げることができる。
【０１４９】
反応温度は、通常０℃乃至１００℃（好適には１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は、特に限定はないが、通常１時間乃至２４時間（好適には１時間乃至４時間）である。
【０１５０】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１５１】
（４）  保護基がカルボキシル基又は水酸基において薬理上許容されるエステルを形成する基である場合、これらの保護基は水又は水と有機溶媒の混合溶媒中、加水分解酵素を作用させることによって除去される。
【０１５２】
水と混合される有機溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、プロパノールのような水と混和するエーテル類又はアルコール類が好適である。
【０１５３】
水又は水と有機溶媒の混合溶媒には、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属塩を添加するか、リン酸緩衝液等のｐＨ緩衝液として、ｐＨを６乃至８に維持することが好ましい。
【０１５４】
加水分解酵素としては、エステル結合を加水分解することができるものであれば特に限定はなく、例えばブタ肝臓由来エステラーゼを挙げることができる。
【０１５５】
反応温度は、通常１０分間乃至８時間（好適には３０分間乃至２時間）であり、反応温度は１０℃乃至５０℃（好適には３０℃乃至４０℃）である。
【０１５６】
反応終了後、目的化合物はイオン交換クロマトグラフィー、逆相カラムクロマトグラフィー、再沈殿、再結晶等によって単離、精製することができる。
【０１５７】
このようにして得られた化合物（Ｉ）は、必要に応じて、医薬品化学、特にβ−ラクタム系抗生物質の分野で知られている方法又は技術に従って、薬理上許容される塩又はエステル誘導体に変換することができる。
【０１５８】
（Ａ３工程）
Ａ３工程は、化合物（Ｉ）を化合物（Ｉａ）に変換する工程であり、化合物（Ｉ）のカルボキシル基に保護基をかけることによって達成される。
【０１５９】
カルボキシル基の保護は、保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の分野において使用される方法（例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991に記載された方法）によって達成される。
【０１６０】
例えば、化合物（Ｉ）を塩基と反応させて塩（好適にはナトリウム塩）として予め単離しておいたものを、溶媒中、塩基の存在下に所望のエステル残基に対応するハロゲン化物を作用させることによって製造することができる。
【０１６１】
使用されるハロゲン化物としては、塩化物、臭化物又はヨウ化物を挙げることができ、好適にはヨウ化物である。なお、塩化物又は臭化物を使用する場合、反応液に触媒量のヨウ化ナトリウムを添加することによって反応を促進することができる。
【０１６２】
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、4-ジメチルアミノピリジン、ピリジンのような有機アミン類；及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類を挙げることができ、好適には有機アミン類（特に4-ジメチルアミノピリジン）である。
【０１６３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばアセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのようなアミド類；塩化メチレンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルアセタミド）又はニトリル類（特にアセトニトリル）である。
【０１６４】
反応温度は通常−２０℃乃至５０℃（好適には−１０℃乃至２０℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０１６５】
また、一方で、縮合剤及び塩基の存在下、所望のエステル残基に対応するアルコールを作用させることによっても製造することができる。
【０１６６】
縮合剤としては、ジエチルアゾジカルボキシラートのような光延試薬；ジフェニルホスホリルアジドのようなリン酸エステル系縮合剤；ジシクロヘキシルカルボジイミドや1-エチル−３-(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドのようなカルボジイミド系縮合剤；ヨウ化−２−クロロ−１−メチルピリジニウムのようなオニウム系縮合剤などを挙げることができる。
【０１６７】
使用される塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類を挙げることができる。
【０１６８】
その他の添加剤としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類、１−ヒドロキシベンズトリアゾールのような活性エステル形成のためのアルコールを挙げることができる。
【０１６９】
溶媒としては、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドのようなアミド類；アセトニトリルのようなニトリル類；テトラヒドロフランのようなエーテル類を挙げることができる。
【０１７０】
これらの好適な組み合わせとしては、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィン；ヨウ化-２-クロロ-１-メチルピリジニウムとトリブチルアミン又はトリエチルアミン；1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと4-ジメチルアミノピリジン又は1-ヒドロキシベンズトリアゾールを挙げることができる。
【０１７１】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１７２】
（Ａ４工程）
Ａ４工程は、化合物（Ｉａ）を化合物（Ｉｂ）に変換する工程であり、化合物（Ｉａ）の水酸基に保護基をかけることによって達成される。
【０１７３】
水酸基の保護は、保護基の種類によって異なるが、一般に有機合成化学の分野において使用される方法（例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991に記載された方法）によって達成される。
【０１７４】
例えば、化合物（Ｉａ）に、溶媒中、縮合剤及び塩基の存在下、所望のカルボン酸を作用させることにより化合物（Ｉｂ）を製造することができる。
【０１７５】
縮合剤としては、ジエチルアゾジカルボキシラートのような光延試薬；ジフェニルホスホリルアジドのようなリン酸エステル系縮合剤；ジシクロヘキシルカルボジイミドや1-エチル−３-(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドのようなカルボジイミド系縮合剤；ヨウ化−２−クロロ−１−メチルピリジニウムのようなオニウム系縮合剤などを挙げることができる。
【０１７６】
使用される塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類を挙げることができる。
【０１７７】
その他の添加剤としては、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類、１−ヒドロキシベンズトリアゾールのような活性エステル形成のためのアルコールを挙げることができる。
【０１７８】
これらの好適な組み合わせとしては、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィン；ヨウ化-２-クロロ-１-メチルピリジニウムとトリブチルアミン又はトリエチルアミン；1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドと4-ジメチルアミノピリジン又は1-ヒドロキシベンズトリアゾールを挙げることができる。
【０１７９】
溶媒としては、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０１８０】
反応温度は通常−２０℃乃至８０℃（好適には−１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０１８１】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１８２】
本工程は、化合物（Ｉａ）に、溶媒中、塩基の存在下、所望の酸ハライド又は酸無水物を作用させることにより化合物（Ｉｂ）を製造することもできる。
【０１８３】
使用される塩基としては、トリメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類（特にトリエチルアミン）を挙げることができる。
【０１８４】
溶媒としては、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフランのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０１８５】
反応温度は通常−２０℃乃至８０℃（好適には−１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０１８６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０１８７】
［Ｂ法］
Ｂ法は、式（ＩＩｂ）で表されるカルバペネム化合物と式（ＩＩＩ）で表されるメルカプト化合物を反応させ、次いで必要により脱保護反応に付すことによって化合物（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）を製造する方法である。
【０１８８】
【化２２】
2005139088.tif 000023
【０１８９】
式中、Ｒ1、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ8、ｎ、Ｘ、Ａ、Ｐ1、Ｐ2、Ｐ3及びＬ1は前述と同意義である。
【０１９０】
本方法は、式（ＩＩｂ）を有する化合物を塩基の存在下に式（ＩＩＩ）を有する化合物と反応させて式（ＩＶａ）を有する化合物を製造し（Ｂ１工程）、必要により次いでカルボキシル基の保護基の除去反応に付して化合物（Ｉｃ）を製造し（Ｂ２工程）、更に必要により次いで保護基をかける反応に付して化合物（Ｉｂ）を製造する（Ｂ３工程）方法である。なお、原料化合物（ＩＩｂ）は、Ａ法における化合物（ＩＩａ）の水酸基を、一般に有機合成化学の分野において使用される方法（例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991に記載された方法）によって保護することにより製造できる。以下、各工程について説明する。
【０１９１】
（Ｂ１工程）
Ｂ１工程は、一般式（ＩＶａ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＩＩｂ）と一般式（ＩＩＩ）を有するメルカプタン誘導体とを反応させることによって達成される。
【０１９２】
本工程は、Ａ法のＡ１工程と同様にして行うことができる。
【０１９３】
（Ｂ２工程）
Ｂ２工程は、化合物（ＩＶａ）を化合物（Ｉｃ）に変換する工程であり、化合物（ＩＶａ）のカルボン酸の保護基を除去することによって達成される。
【０１９４】
本工程は、Ａ法のＡ２工程と同様にして行うことができる。
【０１９５】
（Ｂ３工程）
Ｂ３工程は、化合物（Ｉｃ）を化合物（Ｉｂ）に変換する工程であり、化合物（Ｉｃ）のカルボキシル基に保護基をかけることによって達成される。
【０１９６】
本工程は、Ａ法のＡ３工程と同様にして行うことができる。
【０１９７】
［Ｃ法］
Ｃ法は、Ａ法及びＢ法で出発原料として使用する化合物（ＩＩＩ）を製造するために用いる化合物（Ｘ）を製造する方法である。
【０１９８】
【化２３】
2005139088.tif 000024
【０１９９】
式中、Ｒ1、ｎ及びＸは前述と同意義であり、Ｐは水素原子又は含ケイ素基（例えば、トリメチルシリル基）を示す。Ｐ4はカルボキシル基の保護基を示し、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル基のようなＣ1−Ｃ4アルキル基；ベンジル、４−メトキシベンジルのような置換されていてもよいベンジル基を挙げることができ、好適にはＣ1−Ｃ4アルキル基（特に好適にはエチル基）である。Ｐ5は水酸基の保護基を示し、例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル，ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルのようなシリル系保護基を挙げることができ、好適にはｔ−ブチルジフェニルシリル基である。
【０２００】
（Ｃ１工程）
Ｃ１工程は、化合物（Ｖ）の窒素原子に式Ｃ（＝Ｘ）ＮＨ2で表されるアミド基を導入し、化合物（ＶＩ）を製造する工程である。
【０２０１】
（１）  本工程は、化合物（Ｖ）に溶媒中、シアン酸塩、チオシアン酸塩又は含ケイ素イソシアネート（好適には含ケイ素イソシアネートであり、より好適にはトリアルキルシリルイソシアネートであり、更により好適にはトリメチルシリルイソシアネートである）を作用させることによって達成される。
【０２０２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類；及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適には塩化メチレンである。
【０２０３】
シアン酸又はチオシアン酸の塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、アンモニウム塩又はトリエチルアンモニウム塩のような有機アンモニウム塩を挙げることができるが、好適にはアルカリ金属塩（特にカリウム塩）である。
【０２０４】
また、シアン酸塩又はチオシアン酸塩を系内で相当する酸に変換する為に酸類を用いることもできる。このような酸としては、例えば酢酸のような有機酸、塩酸のような鉱酸を挙げることができ、好適には酢酸若しくは塩酸である。
【０２０５】
反応温度は通常−２０℃乃至１５０℃（好適には−１０℃乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０２０６】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２０７】
本工程において製造された化合物（ＶＩ）のＰが含ケイ素基である場合であっても、当該化合物はそのまま次の工程に用いることができる。
【０２０８】
（２）  本工程は次の方法によっても達成することができる。本法は、化合物（Ｖ）から下記の化合物（ＸＸＸＩＩ）を製造する工程及び化合物（ＸＸＸＩＩ）から化合物（ＶＩ）を製造する工程からなる。
【０２０９】
【化２４】
2005139088.tif 000025
【０２１０】
式中、Ｘ、ｎは前述と同意義であり、Ｐ10はＣ1−Ｃ4アルキル基（好適にはエチル基）を示す。
化合物（Ｖ）から化合物（ＸＸＸＩＩ）を製造する工程は、化合物（Ｖ）に溶媒中、式Ｘ＝Ｃ＝Ｎ−ＣＯＯＰ10（式中、Ｘ及びＰ10は前述と同意義である）で表される化合物を作用させることによって達成される。
【０２１１】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素、及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはエーテル類又はエーテル類と水との混合溶媒（特にテトラヒドロフラン又はテトラヒドロフランと水との混合溶媒）である。
【０２１２】
反応温度は通常−２０℃乃至１５０℃（好適には−１０℃乃至５０℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０２１３】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２１４】
化合物（ＸＸＸＩＩ）から化合物（ＶＩ）を製造する工程は、化合物（ＸＸＸＩＩ）に溶媒中、塩基を作用させることによって達成される。
【０２１５】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、及びこれらの溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはアルコール類又はアルコール類と水との混合溶媒（特にエタノール又はエタノールと水との混合溶媒）である。
【０２１６】
使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような無機塩基、及びナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのような有機塩基を挙げることができ、好適には水酸化ナトリウムである。
【０２１７】
反応温度は通常−２０℃乃至１５℃（好適には−１０℃乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０２１８】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２１９】
（Ｃ２工程）
Ｃ２工程は、化合物（ＶＩ）のアミド基を閉環反応に付して化合物（ＶＩＩ）を製造する工程である。
【０２２０】
本工程は、化合物（ＶＩ）に溶媒中、塩基の存在下に式Ｒ1ＣＨＬ5ＣＯＣＯＯＰ4（式中、Ｒ1及びＰ4は前述と同意義であり、Ｌ5は脱離基を示す）で表される化合物を作用させることによって達成される。Ｌ5の脱離基としては、ハロゲン原子が好適であり、特に好適には臭素原子である。
【０２２１】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適にはアルコール類（特にエタノール）である。
【０２２２】
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンのような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を挙げることができ、好適には有機塩基（特にトリエチルアミン）である。
【０２２３】
反応温度は通常−２０℃乃至１５０℃（好適には−１０℃乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０２２４】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２２５】
（Ｃ３工程）
Ｃ３工程は、化合物（ＶＩＩ）の水酸基に保護基Ｐ5を導入して化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程である。
【０２２６】
本工程は、有機合成化学の分野で通常用いられている方法（例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991に記載された方法）によって達成することができる。
【０２２７】
シリル系保護基の導入は、化合物（ＶＩＩ）に溶媒中、塩基の存在下に所望の置換基を有するシリルハライド類又はシリルトリフラート類を作用させることによって達成される。
【０２２８】
シリルハライド類としては、例えばトリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドを挙げることができ、好適にはｔ−ブチルジフェニルシリルクロリドである。
【０２２９】
シリルトリフラート類としては、例えばトリメチルシリルトリフラート、トリエチルシリルトリフラート、ｔ-ブチルジメチルシリルトリフラート、ｔ-ブチルジフェニルシリルトリフラートを挙げることができ、好適にはｔ-ブチルジフェニルシリルトリフラートである。
【０２３０】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルムアミドのようなアミド類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）又はハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０２３１】
使用される塩基としては、例えばイミダゾール、トリエチルアミン、ルチジン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機塩基を挙げることができ、好適にはイミダゾール又は２，６−ルチジンである。
【０２３２】
反応温度は通常−２０℃乃至５０℃（好適には−１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０２３３】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２３４】
（Ｃ４工程）
Ｃ４工程は、化合物（ＶＩＩＩ）のカルボキシルエステル基をヒドロキシメチル基に還元して化合物（ＩＸ）を製造する工程である。
【０２３５】
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）に溶媒中、還元剤を作用させることによって達成される。
【０２３６】
使用される還元剤は、カルボキシルエステル基を還元してヒドロキシメチル基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えばリチウムアルミニウムハイドライドのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、リチウムボロハイドライド、ナトリウムボロハイドライドのようなアルカリ金属ホウ素水素化物を挙げることができ、好適にはリチウムアルミニウムハイドライドである。
【０２３７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはテトラヒドロフランである。
【０２３８】
反応温度は通常−２０℃乃至１００℃（好適には−１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至２４時間（好適には０．５時間乃至２４時間）である。
【０２３９】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２４０】
（Ｃ５工程）
Ｃ５工程は、化合物（ＩＸ）のヒドロキシメチル基を酸化して化合物（Ｘ）を製造する工程である。
【０２４１】
本工程は、化合物（ＩＸ）に溶媒中、酸化剤を作用させることによって達成され、ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する工程とアルデヒド基をカルボキシル基に酸化する工程からなる。
【０２４２】
（１）  ヒドロキシメチル基をアルデヒド基に酸化する工程
使用される酸化剤は、ヒドロキシメチル基を酸化してアルデヒド基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えばピリジニウムクロロクロマート、オギザリルクロリド−ジメチルスルホキシド、無水トリフルオロ酢酸−ジメチルスルホキシド、活性二酸化マンガン、デスマーチン試薬を挙げることができ、好適には活性二酸化マンガンである。
【０２４３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適には塩化メチレンである。
【０２４４】
反応温度は通常−１００℃乃至１００℃（好適には−１００℃乃至５０℃）であり、反応時間は通常３０分間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０２４５】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２４６】
（２）  アルデヒド基をカルボキシル基に酸化する工程
使用される酸化剤は、アルデヒド基を酸化してカルボキシル基に変換できるものであれば特に制限はなく、例えば過マンガン酸カリウム、四酸化ルテニウム、亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム(又はカリウム)-2-メチル-2-ブテンを挙げることができ、好適には亜塩素酸ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム-2-メチル-2-ブテンである。
【０２４７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ｔ−ブタノールのようなアルコール類及びそれらと水との混合溶媒を挙げることができ、好適にはテトラヒドロフラン-塩化メチレン-水−ｔ−ブタノールの混合溶媒である。
【０２４８】
反応温度は通常−２０℃乃至５０℃（好適には−１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至１０８時間（好適には０．５時間乃至２４時間）である。
【０２４９】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２５０】
（Ｃ６工程）
Ｃ６工程は、カルボキシル化合物（Ｘ）を別途製造する工程であり、化合物（ＶＩＩＩ）の保護基を除去することによって達成される。
【０２５１】
本工程は、Ａ法の第Ａ２工程と同様にして行うことができる。
［Ｄ法］
Ｄ法は、Ａ法及びＢ法で出発原料として使用する化合物（ＩＩＩａ）を製造する方法である。
【０２５２】
【化２５】
2005139088.tif 000026
【０２５３】
式中、Ｒ1、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ8、ｎ、Ｘ及びＰ5は前述と同意義であり、Ｐ6はカルボキシル基の保護基を示し、例えばt-ブチル基；ベンジル、４−メトキシベンジルのような置換されていてもよいベンジル基を挙げることができ、好適には換基を有してもよいベンジル基（特に４−ニトロベンジル基）である。Ｌ2は脱離基を示し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ基のようなフッ素で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基またはアルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基を挙げることができ、好適にはフッ素で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基である。式
【０２５４】
【化２６】
2005139088.tif 000027
【０２５５】
で表される基は、Ａのうち、式
【０２５６】
【化２７】
2005139088.tif 000028
【０２５７】
（式中、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ及びＡｌｋは前述と同意義である。Ｒ3aは、それが結合する窒素原子が式-ＣＯ2ＣＨ（Ｒ8）ＯＣＯＧ1Ｇ2Ｇ3で表される基と結合するものである場合は水素原子を除くほかＲ3と同意義を示し、それが結合する窒素原子が式-ＣＯ2ＣＨ（Ｒ8）ＯＣＯＧ1Ｇ2Ｇ3で表される基と結合するものでない場合はＲ3と同意義を示す。Ｒ4a及びＲ5aは、Ｒ4aが結合する窒素原子が式-ＣＯ2ＣＨ（Ｒ8）ＯＣＯＧ1Ｇ2Ｇ3で表される基と結合するものである場合はＲ4aが水素原子を除くほかＲ4と同意義を示しＲ5aがＲ５と同意義を示し、Ｒ4aが結合する窒素原子が式-ＣＯ2ＣＨ（Ｒ8）ＯＣＯＧ1Ｇ2Ｇ3で表される基と結合するものでない場合はＲ4aがＲ4と同意義を示しＲ5aが水素原子を除くほかＲ5と同意義を示す。）で表される基を示す。Ｐaは（Ｃ1−Ｃ6アルキル）カルボニル基（例えば、アセチル基）、置換されてよいアリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル基）又は置換されてよいアラルキル基（例えば、ベンジル基又はメトキシベンジル基）を示し、好適にはアセチル基である。
【０２５８】
（Ｄ１工程）
Ｄ１工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＸＩ）と一般式（ＸＩＩ）を有するクロロギ酸エステルとを反応させることによって達成される。
【０２５９】
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０２６０】
使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類を挙げることができ、好適にはトリエチルアミン又はジメチルアミノピリジンである。
【０２６１】
反応温度は、通常−２０℃乃至８０℃（好適には−１０℃乃至４０℃）で行われる。反応時間は３０分間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０２６２】
反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。また所望に応じて目的化合物を単離することなく次の工程に付すこともできる。
【０２６３】
なお、出発原料となる式（ＸＩＩ）を有する化合物は、Synthesis 1990, 1159に記載された方法又はそれに準ずる方法によって製造される。
【０２６４】
（Ｄ２工程）
Ｄ２工程は、化合物（ＸＩＩＩ）を化合物（ＸＩＶ）に変換する工程であり、化合物（ＸＩＩＩ）に含まれる式ＣＯ2Ｐ6で表される基を除去することによって達成される。
【０２６５】
（１）  Ｐ6が置換基を有してもよいベンジル基である場合、基ＣＯ2Ｐ6は溶媒中、接触還元触媒の存在下に水素を作用させることにより除去することができる。
【０２６６】
使用される接触還元触媒としては、例えばパラジウム−炭素触媒、白金触媒、ロジウム−炭素触媒等を挙げることができ、好適にはパラジウム−炭素触媒である。
【０２６７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類およびこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であり、好適にはアルコール類（特にメタノール又はエタノール）である。
【０２６８】
反応温度は通常０℃乃至５０℃（好適には１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は原料化合物及び触媒の種類によって異なるが、通常５分間乃至１２時間（好適には３０分間乃至４時間）である。
【０２６９】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物から触媒等の不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
【０２７０】
（２）  Ｐ6がt-ブチル基である場合、基ＣＯ2Ｐ6は溶媒中、酸を作用させることによって除去することができる。
【０２７１】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類が挙げられる。
【０２７２】
使用される酸としては、例えば、トリフルオロ酢酸のような有機酸；塩酸、硫酸のような無機酸が挙げられ、好適にはトリフルオロ酢酸又は塩酸である。
【０２７３】
反応温度は通常−２０℃乃至８０℃（好適には−１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は原料化合物及び触媒の種類によって異なるが、通常３０分間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０２７４】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合物から触媒等の不溶物を濾去した後、溶剤を留去することによって得ることができる。得られた化合物は、必要ならば常法たとえば再結晶法、分取用薄膜クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーなどによって精製することができる。
【０２７５】
（Ｄ３工程）
Ｄ３工程は、一般式（ＸＶ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＸＩＶ）と化合物（Ｘ）とを反応させることによって達成される。
【０２７６】
使用される溶剤は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのようなアミド類；酢酸エチル、酢酸メチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類を挙げることができ、好適には塩化メチレン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランであり、特に好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【０２７７】
使用される塩基は、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機アミン類又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基を挙げることができ、好適には有機アミン類（特にトリエチルアミン）である。
【０２７８】
また、縮合剤としては、ジエチルホスホリルシアニドのようなリン酸エステル系の縮合剤、カルボニルジイミダゾールのようなカーボネート系の縮合剤も使用できる。好適には、ジエチルホスホリルシアニド、カルボニルジイミダゾールである。
【０２７９】
反応温度は、通常−２０℃乃至４０℃（好適には−１０℃乃至２０℃）で行われる。反応時間は３０分間乃至１０８時間（好適には１時間乃至１８時間）である。
【０２８０】
反応終了後、本工程の目的化合物（ＸＶ）は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。また所望に応じて目的化合物（ＸＶ）を単離することなく次の工程に付すこともできる。
【０２８１】
（Ｄ４工程）
Ｄ４工程は、化合物（ＸＶ）を化合物（ＸＶＩ）に変換する工程であり、化合物（ＸＶ）に含まれる保護基を除去することによって達成される。
【０２８２】
本工程は、Ａ法のＡ２工程と同様にして行うことができる。
【０２８３】
（Ｄ５工程）
Ｄ５工程は、化合物（ＸＶＩ）の水酸基を脱離基Ｌ2に変換して化合物（ＸＶＩＩ）を製造する工程である。
【０２８４】
（１）  脱離基Ｌ2が各種スルホニルオキシ基の場合
本工程は、化合物（ＸＶＩ）に溶媒中、塩基の存在化にスルホニル化剤を作用させることによって達成される。
【０２８５】
使用されるスルホニル化剤としては、例えばメタンスルホニルクロリド、エタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロリド等を挙げることができ、好適にはメタンスルホニルクロリドである。
【０２８６】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０２８７】
使用される塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンのような有機塩基を挙げることができ、好適にはトリエチルアミンである。
【０２８８】
反応温度は通常−２０乃至８０℃（好適には−１０乃至４０℃）であり、反応時間は通常０．５乃至１０８時間（好適には１乃至２４時間）である。
【０２８９】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２９０】
（２）  脱離基Ｌ2がハロゲン原子の場合
本工程は、化合物（ＸＶＩ）に溶媒中、ハロゲン化剤を作用させることによって達成される。
【０２９１】
使用されるハロゲン化剤としては、例えば五塩化リン、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ヨウ素、四臭化炭素、四塩化炭素、Ｎ-クロロサクシイミド、Ｎ-ブロモサクシイミド、ジエチルアミノサルファートリフロリドを挙げることができ、好適には四臭化炭素である。
【０２９２】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えば塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはハロゲン化炭化水素類（特に塩化メチレン）である。
【０２９３】
使用される添加剤としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンのようなホスフィン類を挙げることができ、好適にはトリフェニルホスフィンである。
【０２９４】
反応温度は通常−２０℃乃至１００℃（好適には−１０℃乃至５０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至１０８時間（好適には０．５時間乃至２４時間）である。
【０２９５】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０２９６】
（Ｄ６工程）
Ｄ６工程は、化合物（ＸＶＩＩ）の脱離基Ｌ2をアセチル化されたＰaＳ基に変換して化合物（ＸＶＩＩＩａ）を製造する工程である。
【０２９７】
本工程は、化合物（ＸＶＩＩ）に溶媒中、メルカプト化剤を作用させることによって達成される。
【０２９８】
使用されるメルカプト化剤としては、例えばチオ酢酸ナトリウム、チオ酢酸カリウム、チオプロピオン酸ナトリウムのようなＣ2−Ｃ7の脂肪族チオカルボン酸のアルカリ金属塩、チオ安息香酸ナトリウムのような置換されてもよいアリールチオカルボン酸のアルカリ金属塩又は４−メトキシベンジルメルカプタンのアルカリ金属塩のような置換されてもよいアラルキルメルカプタンのアルカリ金属塩を挙げることができ、好適にはチオ酢酸カリウムである。
【０２９９】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチルのような酢酸エステル類、アセトニトリルのようなニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのようなアミド類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルムアミド）である。
【０３００】
反応温度は通常−２０℃乃至１５０℃（好適には０℃乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０３０１】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０３０２】
（Ｄ７工程）
Ｄ７工程は、化合物（ＸＶＩＩＩａ）のＰaＳ基のＰa基を除去して化合物（ＩＩＩａ）を製造する工程である。
【０３０３】
本工程は、化合物（ＸＶＩＩＩａ）に溶媒中、ヒドラジン化合物の塩を作用させることによって達成される。
【０３０４】
ヒドラジン化合物の塩としては、例えばヒドラジン・酢酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジン・酢酸を使用することができ、好適にはヒドラジン・酢酸である。
【０３０５】
使用される溶剤としては、前述のＡ１工程で使用される溶剤を用いることができる。
【０３０６】
反応温度は、特に限定されないが、通常は−１０℃乃至４０℃（好適には１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は溶剤、反応温度及び反応試薬の種類によって異なるが、通常は３０分間乃至２４時間（好適には１時間乃至８時間）である。
【０３０７】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０３０８】
なお、ヒドラジン化合物の塩を脱保護剤として使用した場合、化合物（ＩＩＩａ）は反応液から単離することなく前述のＡ１工程又はＢ１工程の原料として使用することができる。
【０３０９】
本工程は、化合物（ＸＶＩＩＩａ）に溶媒中、塩基を作用させることによっても達成される。
【０３１０】
使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドのようなアルカリ金属の塩を挙げることができるが、好適にはナトリウムメトキシドである。
【０３１１】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質ををある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばメタノール、エタノールのようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、ジメチルホルムアミドのようなアミド類、塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはアルコール類（特にメタノール）である。
【０３１２】
反応温度は通常−２０℃乃至１００℃（好適には−１０℃乃至４０℃）であり、反応時間は通常１０分間乃至１０８時間（好適には０．５時間乃至２４時間）である。
【０３１３】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０３１４】
［Ｅ法］
Ｅ法は、Ａ法及びＢ法で出発原料として使用する化合物（ＩＩＩ）を製造するために用いる化合物（ＸＶＩＩＩｂ）を製造する方法である。
【０３１５】
【化２８】
2005139088.tif 000029
【０３１６】
式中、Ｒ1、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｒ8、ｎ、Ｘ、Ｐ5及びＰaは前述と同意義であり、Ｒ6はＲ3、Ｒ4又はＲ5と同意義を示し、好適には水素原子であり、Ｐ7はカルボキシル基の保護基を示し、例えばt-ブチル基；ベンジル、４−メトキシベンジルのような置換されていてもよいベンジル基を挙げることができ、好適にはｔ−ブチル基である。Ｌ3及びＬ4は互いに独立して脱離基を示し、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ基のようなフッ素で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基またはアルキルで置換されていてもよいベンゼンスルホニルオキシ基を挙げることができ、好適にはフッ素で置換されていてもよいＣ1−Ｃ4アルキルスルホニルオキシ基である。式
【０３１７】
【化２９】
2005139088.tif 000030
【０３１８】
で表される基は、Ａのうち、式
【０３１９】
【化３０】
2005139088.tif 000031
【０３２０】
（式中、Ｒ4a、Ｒ5a、ｐ、ｑ及びＡｌｋは前述と同意義である。）で表される基を示す。
【０３２１】
（Ｅ１工程）
Ｅ１工程は、一般式（ＸＸ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＸＩＸ）と化合物（Ｘ）とを反応させることによって達成される。
【０３２２】
本工程は、Ｄ法のＤ３工程と同様にして行うことができる。
【０３２３】
（Ｅ２工程）
Ｅ２工程は、化合物（ＸＸ）に脱離基Ｌ3を導入して化合物（ＸＸＩ）を製造する工程である。
【０３２４】
本工程は、Ｄ法のＤ５工程と同様にして行うことができる。
【０３２５】
（Ｅ３工程）
Ｅ３工程は、化合物（ＸＸＩ）からアミン化合物（ＸＸＩＩａ）〔化合物（ＸＸＩＩ）においてＲ6が水素原子である化合物。〕を製造し、必要に応じて置換基を導入し化合物（ＸＸＩＩｂ）〔化合物（ＸＸＩＩ）においてＲ6が水素原子以外の基である化合物。〕を製造する工程である。
【０３２６】
（Ａ）  アミン化合物（ＸＸＩＩａ）の製造工程
本工程は、化合物（ＸＸＩ）に、溶媒中、アミノ化剤を作用させることによって達成される。或いは、化合物（ＸＸＩ）に、溶媒中、アジド化剤を作用させてアジド化合物を製造し、次いで還元剤を作用させることによっても達成される。
【０３２７】
（１）  アミノ化剤を使用する方法
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルミアミド）である。
【０３２８】
使用されるアミノ化剤は、例えばメチルアミン、エチルアミンのような一級の置換されていてもよいアルキルアミン類；アニリン、アミノチアゾールのような置換されていてもよい芳香族アミン類；メチルエチルアミン、ジメチルアミンのような二級の置換されていてもよいアルキルアミン類及びそれらアミン類の塩（例えば塩酸塩）を挙げることができる。これらのうち好適には、一級又は二級の置換されていてもよいアルキルアミン類及びその塩（特にメチルアミン塩酸塩又はジメチルアミン塩酸塩）である。
【０３２９】
反応温度は通常０℃乃至１５０℃（好適には１０℃乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０３３０】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０３３１】
（２）  アジド化剤と還元剤を使用する方法
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはアミド類（特にジメチルホルミアミド）である。
【０３３２】
アジド化剤としては、アジ化ナトリウム、アジ化リチウムのようなアルカリ金属アジドが挙げられ、好適にはアルカリ金属アジドアジ化ナトリウム（特にアジ化ナトリウム）である。
【０３３３】
反応温度は通常０℃乃至１５０℃（好適には１０℃乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０３３４】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０３３５】
得られたアジド化合物は、還元反応によってアミン化合物（ＸＸＩＩａ）へと誘導される。
【０３３６】
使用される還元剤は、水素化リチウムアルミニウムのようなアルカリ金属アルミニウム水素化物、トリフェニルホスフィンのようなホスフィン類、パラジウム-炭素、白金触媒のような金属触媒による接触水素還元剤が挙げられる。好適には接触水素還元剤（特に、パラジウム-炭素を触媒に用いた場合）である。
【０３３７】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類、メタノール、エタノールのようなアルコール類を挙げることができ、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。
【０３３８】
接触水素還元の場合は、使用される溶媒は、メタノール、エタノールのようなアルコール類を挙げることができ、好適にはメタノールである。
【０３３９】
反応温度は通常−１０℃乃至１５０℃（好適には０℃乃至１００℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０３４０】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０３４１】
（Ｂ）  化合物（ＸＸＩＩｂ）の製造工程
本工程は、必要に応じて行う工程であって、アミン化合物（ＸＸＩＩａ）に置換基を導入することによって化合物（ＸＸＩＩｂ）を製造する工程である。
【０３４２】
本工程は、アミン化合物（ＸＸＩＩａ）に溶媒中、塩基の存在下、所望のアシル化剤、スルホニル化剤、ホスホリル化剤、クロロギ酸エステルを作用させることによって達成される。
【０３４３】
アシル化剤としては、無水酢酸、無水安息香酸のような酸無水物、酢酸クロリド、安息香酸クロリドのような酸クロリドを挙げることができ、好適には、酸クロリド（特に、酢酸クロリド）である。
【０３４４】
スルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、ｐ-トルエンスルホニルクロリドのような酸クロリド、無水メタンスルホニル、無水ｐ-トルエンスルホニルのような酸無水物を挙げることができ、好適には、酸クロリド（特に、メタンスルホニルクロリド）である。
【０３４５】
ホスホリル化剤としては、ジエチルホスホリルクロライド、ジメチルホスホリルクロリドのような酸クロリドを挙げることができ、好適には、ジエチルホスホリルクロライドである。
【０３４６】
クロロギ酸エステルとしては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジルのようなエステル化合物を挙げることができ、好適には、クロロギ酸エステル（特に、クロロギ酸メチル）である。
【０３４７】
使用される塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムのような無機塩基が挙げられ、好適には、有機塩基（特に、トリエチルアミン）である。
【０３４８】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。
【０３４９】
反応温度は通常０℃乃至１００℃（好適には１０℃乃至５０℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０３５０】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０３５１】
（Ｅ４工程）
Ｅ４工程は、化合物（ＸＸ）からアジド化合物を経てアミン化合物（ＸＸＩＩａ）を製造し、必要に応じて置換基を導入し化合物（ＸＸＩＩｂ）を製造する工程である。
【０３５２】
（Ａ）  アジド化合物の製造工程
本工程は化合物（ＸＸ）に溶媒中、アジド化剤（特にジフェニルホスホリルアジド）、ジエチルアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィンを作用させることによって行われる。
【０３５３】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばジメチルホルミアミドのようなアミド類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類を挙げることができ、好適にはエーテル類（特にテトラヒドロフラン）である。
【０３５４】
反応温度は通常０℃乃至５０℃（好適には１０℃乃至３０℃）であり、反応時間は通常０．５時間乃至１０８時間（好適には１時間乃至２４時間）である。
【０３５５】
反応終了後、目的化合物は常法に従って反応混合物から採取される。たとえば反応混合液又は反応混合液の溶剤を留去して得られる残渣に水と混合しない有機溶剤を加え、中和、水洗後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば常法、たとえば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィーなどによって更に精製することができる。
【０３５６】
（Ｂ）  アミン化合物の製造工程
本工程は、アジド化合物を還元してアミン化合物（ＸＸＩＩａ）を製造する工程であり、前述のＥ３工程（Ａ）（１）の還元工程と同様にして行うことができる。
【０３５７】
（Ｃ）  化合物（ＸＸＩＩｂ）の製造工程
本工程は、必要に応じて行う工程であって、アミン化合物（ＸＸＩＩａ）に置換基を導入することによって化合物（ＸＸＩＩｂ）を製造する工程であり、前述のＥ３工程（Ｂ）と同様にして行うことができる。
【０３５８】
（Ｅ５工程）
Ｅ５工程は、一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程で、一般に有機合成化学の分野において使用される方法（例えば、T.W.Greene, P.G.M.Wuts著、Protective Groups in Organic Synthesis, Second Edition, John Wiley & Sons, Inc. 1991に記載された方法）によって達成される。
【０３５９】
（Ｅ６工程）
Ｅ６工程は、化合物（ＸＸＩＩＩ）を化合物（ＸＸＩＶ）に変換する工程であり、化合物（ＸＸＩＩＩ）に含まれる保護基を除去することによって達成される。
【０３６０】
本工程は、Ａ法のＡ２工程と同様にして行うことができる。
【０３６１】
（Ｅ７工程）
Ｅ７工程は、化合物（ＸＸＩＶ）の水酸基を脱離基Ｌ4に変換して化合物（ＸＸＶ）を製造する工程である。
【０３６２】
本工程は、Ｄ法のＤ５工程と同様にして行うことができる。
【０３６３】
（Ｅ８工程）
Ｅ８工程は、化合物（ＸＸＶ）の脱離基Ｌ4をＰaＳ基に変換して化合物（ＸＸＶＩ）を製造する工程である。
【０３６４】
本工程は、Ｄ法のＤ６工程と同様にして行うことができる。
【０３６５】
（Ｅ９工程）
Ｅ９工程は、化合物（ＸＸＶＩ）を化合物（ＸＸＶＩＩ）に変換する工程であり、不活性溶媒中、酸を作用させることにより、化合物（ＸＸＶＩ）に含まれる式ＣＯ2Ｐ7で表される基を除去することによって達成される。
【０３６６】
使用される溶媒としては、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解させるものであれば特に制限はなく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテルのようなエーテル類；塩化メチレン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができる。
【０３６７】
使用される酸としては、例えばトリフルオロ酢酸のような有機酸；塩酸のような無機酸が挙げられる。
【０３６８】
反応終了後、目的化合物は、例えば溶媒を留去し乾燥させて得ることができ、溶媒中に析出する結晶を濾取することによっても得ることができる。
【０３６９】
（Ｅ１０工程）
Ｅ１０工程は、一般式（ＸＶＩＩＩｂ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＸＸＶＩＩ）と一般式（ＸＩＩ）を有するクロロギ酸エステルとを反応させることによって達成される。
【０３７０】
本工程は、Ｄ法のＤ１工程と同様にして行うことができる。
【０３７１】
［Ｆ法］
Ｆ法は、Ａ法及びＢ法で出発原料として使用する化合物（ＩＩＩ）を製造するために用いる化合物（ＸＸＩＩＩａ）を製造する方法である。
【０３７２】
【化３１】
2005139088.tif 000032
【０３７３】
式中、Ｒ1、ｎ、Ｘ、Ｐ5及び式
【０３７４】
【化３２】
2005139088.tif 000033
【０３７５】
で表される基は前述と同意義であり、Ｐ8はカルボキシル基の保護基を示し、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル基のようなＣ1−Ｃ4アルキル基；ベンジル、４−メトキシベンジルのような置換されていてもよいベンジル基を挙げることができ、好適には置換されていてもよいベンジル基（特に好適にはベンジル基）である。Ｒ7はＲ3、Ｒ4又はＲ5と同意義を示し、好適には水素原子である。Ｐ9はカルボキシル基の保護基を示し、例えばt-ブチル基；ベンジル、４−メトキシベンジルのような置換されていてもよいベンジル基を挙げることができ、好適にはｔ−ブチル基である。
【０３７６】
（Ｆ１工程）
Ｆ１工程は、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＸＩＸ）と式ＣｌＣＯ2Ｐ8で表されるクロロギ酸エステルとを反応させることによって達成される。
【０３７７】
本工程は、Ｄ法のＤ１工程と同様にして行うことができる。
【０３７８】
（Ｆ２工程）
Ｆ２工程は、一般式（ＸＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程であり、Ｅ法のＥ２工程及びＥ３工程、又は、Ｅ４工程と同様にして行うことができる。
【０３７９】
（Ｆ３工程）
Ｆ３工程は、一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＸＸＩＸ）と式ＣｌＣＯ2Ｐ9で表されるクロロギ酸エステルとを反応させることによって達成される。
【０３８０】
本工程は、Ｄ法のＤ１工程と同様にして行うことができる。
【０３８１】
（Ｆ４工程）
Ｆ４工程は、化合物（ＸＸＸ）を化合物（ＸＸＸＩ）に変換する工程であり、不活性溶媒中、酸を作用させることにより、化合物（ＸＸＸ）に含まれる式ＣＯ2Ｐ8で表される基を除去することによって達成される。
【０３８２】
本工程は、Ｅ法のＥ９工程と同様にして行うことができる。
【０３８３】
（Ｆ５工程）
Ｆ５工程は、一般式（ＸＸＩＩＩａ）を有する化合物を製造する工程で、不活性溶剤中、塩基の存在下、化合物（ＸＸＸＩ）と化合物（Ｘ）とを反応させることによって達成される。
【０３８４】
本工程は、Ｄ法のＤ３工程と同様にして行うことができる。
【０３８５】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩若しくはエステル誘導体は、たとえばブドウ球菌、枯草菌などのグラム陽性菌、大腸菌、肺炎桿菌、赤痢菌、変形菌、セラチア、エンテロバクターなどのグラム陰性菌およびバクテロイデスフラジリスなどの嫌気性菌を包含する広範囲な病原菌に対して強力でバランスのとれた抗菌活性を示し、特に呼吸器感染症の原因菌である肺炎球菌（ペニシリン耐性菌を含む）、ヘモフィラス・インフルエンザ（β−ラクタマーゼ産生菌を含む）に対して強い抗菌活性を有する。本発明の化合物（Ｉ）は、メタロ−β−ラクタマーゼを除く各種β−ラクタマーゼに対する安定性が高い。本発明の化合物（Ｉ）は、受容者に対して経口的又は非経口的（好適には傾口的）に投与されたとき、高い最高血中濃度及び長い血中濃度半減期を与えるなど体内動態に優れるので、これまでの薬剤と比較して少ない投与回数及び低い投与量でも感染治療効果が期待される。本発明の化合物（Ｉ）は、腎臓に対する毒性も弱い。従って、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はエステル誘導体は、例えば医薬として有用であり、特に種々の病原菌による細菌感染症、特に呼吸器感染症を治療もしくは予防（好適には治療）する抗菌剤として有用である。
化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はエステル誘導体を医薬、特に抗菌剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤等による非経口的に投与することができる。
【０３８６】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロ−ス、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロ−スナトリウムのようなセルロ−ル誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムのような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘導体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；マクロゴ−ル等）、崩壊剤（例えば、前記の賦形剤；クロスカルメロ−スナトリウム、カルボキシメチルスタ−チナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾された、デンプン、セルロ−ス誘導体等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビ−ガム；ビーズワックス、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコ−ル；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルバラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−ル、フェニルエチルアルコ−ルのようなアルコ−ル類；塩化ベンザルコニウム；フェノ−ル、クレゾ−ルのようなフェノ−ル類；チメロサ−ル；無水酢酸；ソルビン酸等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等）、懸濁化剤（例えば、ポリソルベ−ト８０、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム等）、希釈剤、製剤用溶剤（例えば、水、エタノ−ル、グリセリン等）等の添加物を用いて周知の方法で製造される。
【０３８７】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限１０ｍｇ（好適には、５０ｍｇ）、上限２０００ｍｇ（好適には、１０００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当たり下限１０ｍｇ（好適には１００ｍｇ）、上限３０００ｍｇ（好適には、２０００ｍｇ）を、成人に対して１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【０３８８】
本発明の化合物（Ｉ）、その薬理上許容される塩又はエステル誘導体は、経口投与したときに、活性体としてすぐれた体内動態（高い血中濃度持続など）を示す。
【実施例】
【０３８９】
以下本発明を実施例、参考例、試験例および製剤例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。実施例および参考例中の核磁気共鳴スペクトルについては、重水中の測定にはトリメチルシリルプロピオン酸ナトリウム−ｄ4を内部標準に用い、その他の溶剤ではテトラメチルシランを内部標準に用いて測定した。なお、重水中の測定において内部標準物質を使用しない場合には、重水中のプロトン（ＨＯＤ）のシグナル位置を4.65ppmとした。
【０３９０】
（実施例１）
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号5-15）
【０３９１】
【化３３】
2005139088.tif 000034
【０３９２】
（１ａ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
３−アセチルチオ−１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン（ＷＯ  ０２／４０４８３号に記載; 9.00g, 30.2mmol）をジメチルホルムアミド（200mL）に溶解し、窒素雰囲気下、室温にてヒドラジン酢酸塩（3.33g, 36.2mmol）を加え、そのまま40分間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、-20℃にて系内にｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−ジフェニルホスホリルオキシ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（21.52g, 36.2mmol）のアセトニトリル溶液を滴下し、続いてジイソプロピルエチルアミン（15.10mL, 86.9mmol）を加え、-20℃にて2時間攪拌し、冷蔵庫にて三夜放置した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル及び10％食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：酢酸エチル，２０：８０−０：１００，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（17.00g, 収率94.6％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.53 (1H, s), 6.06 - 5.96 (1H, m), 5.50 (1H, d, J=13.9 Hz), 5.41 - 5.36 (1H, m), 5.30 - 5.24 (1H, m), 5.25 (1H, d, J=13.9 Hz), 4.81 - 4.79 (2H, m), 4.57 - 4.52 (2H, m), 4.31 - 4.24 (3H, m), 4.15 - 4.07 (2H, m), 3.29 (1H, dd, J=7.0, 2.5 Hz), 3.24 - 3.16 (1H, m), 2.09 - 2.03 (1H, m), 1.37 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.26 (3H, d, J=6.6 Hz);
MS(FAB) m/z: 601 (M+H)+。
【０３９３】
（１ｂ）  （３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−クロロエトキシカルボニル）ピロリジン
（３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン（3.0g, 16.1mmol）を塩化メチレン（40mL）に溶解し、-20℃にてピリジン（1.30mL, 16.1mmol）及びクロロ蟻酸１−クロロエチル（1.74mL, 16.1mmol）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に塩化メチレンを加え、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、0.05mol/L塩酸、飽和重曹水、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、（３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−クロロエトキシカルボニル）ピロリジンの粗生成物（3.26g, 収率69％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 6.60 - 6.56 (1H, m), 4.67- 4.48 (1H, m), 4.25 - 4.15 (1H, m), 3.73 - 3.60 (1H, m), 3.59 - 3.40 (2H, m), 3.33 - 3.20 (1H, m), 2.21 - 2.06 (1H, m), 1.92 - 1.70 (4H, m), 1.45 (9H, s)。
【０３９４】
（１ｃ）  エチル  ４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチレート
モルホリン（3.66mL, 42.0mmol）を塩化メチレン（40mL）及びテトラヒドロフラン（10mL）に溶解し、窒素雰囲気下、-20℃にてピリジン（1.7mL, 21.0mmol）及びエチルコハク酸クロリド（2.5mL, 17.5mmol）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルを加え、反応液が少量になるまで減圧下濃縮した。系内に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を0.05mol/L塩酸、硫酸水素カリウム水溶液、重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮し、エチル  ４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチレートの粗生成物（2.72g, 収率72％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 4.15 (2H, q, J=6.9 Hz), 3.72 - 3.43 (8H, m), 2.67 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.62 (2H, t, J=5.9 Hz), 1.27 (3H, t, J=6.9 Hz);
IR(Liquid film): 2980, 2859, 1733, 1651, 1460, 1439, 1375, 1274, 1231 cm-1;
MS(EI) m/z: 215 (M)+;
HRMS(EI) m/z: calcd. for C10H17O4N (M)+: 215.1157. Found215.1165。
【０３９５】
（１ｄ）  （３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）−｛１−［４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン
実施例１（１ｃ）で得られたエチル  ４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチレート（1.47g, 6.83mmol）を蒸留水（12mL）に懸濁させ、炭酸セシウム（1.09g, 3.35mmol）を加え、90℃にて6.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、共沸させることにより水分をさらに除き、４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−酪酸セシウム塩の粗生成物を得た。
【０３９６】
このようにして得た４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−酪酸セシウム塩をジメチルホルムアミド（12mL）に溶解させ、室温にて系内に１８−クラウン−６（1.81g, 6.83mmol）及び実施例１（１ｂ）で得られた（３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−クロロエトキシカルボニル）ピロリジン（800mg, 2.73mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン，１：１−１００：０, 酢酸エチル：メタノール，１００：０−４０：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、黄色油状の（３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）−｛１−［４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン（1.26g, 収率100％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 6.84 - 6.80 (1H, m), 4.23- 4.08 (1H, m), 3.72 - 3.40 (12H, m), 3.29 - 3.18 (1H, m), 2.78 - 2.53 (4H, m), 2.18 - 2.06 (1H, m), 1.90 - 1.70 (1H, m), 1.51 - 1.48 (3H, m), 1.45 (9H, s);
IR(Liquid film): 3324, 2977, 1711, 1676, 1651, 1527, 1446, 1426 cm-1;
MS(FAB) m/z: 444 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C20H34O8N3 (M+H)+: 444.2346. Found 444.2338。
【０３９７】
（１ｅ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１（１ｄ）で得られた（３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）−｛１−［４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン（1.26g, 2.84mmol）を塩化メチレン（30mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（9mL）を氷冷にて加え、1.5時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥させ、（３Ｓ）−３−アミノ−｛１−［４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。実施例１（１ａ）で得られたｐ−ニトロベンジル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（1.38g, 2.29mmol）を塩化メチレン（30mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（90mg, 0.34mmol）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（265mg, 0.23mmol）及びジメドン（161mg, 1.15mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温にて1.5時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルエチルアミン（4.0mL, 22.9mmol）、上で得られた（３Ｓ）−３−アミノ−｛１−［４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物及びジエチルホスホリルシアニド（0.47mL, 2.75mmol）を加え、室温にて3時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルを加え、有機層を１０％食塩水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：塩化メチレン，４：１−１００：０，酢酸エチル：メタノール，１００：０−５：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（1.67g, 収率82％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.23 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.66 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.44 (1H, s), 6.87 - 6.80 (1H, m), 5.50 (1H, d, J=13.7 Hz), 5.25 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.68 - 4.45 (3H, m), 4.33 - 4.18 (3H, m), 4.18 - 4.02 (2H, m), 3.80 - 3.31 (13H, m), 3.31 - 3.24 (1H, m), 3.23 - 3.18 (1H, m), 2.78 - 2.40 (4H, m), 2.24 - 2.14 (1H, m), 2.03 - 1.92 (1H, m), 1.82 - 1.70 (1H, m), 1.60 - 1.42 (3H, m), 1.39 - 1.31 (3H, m), 1.29 - 1.25 (3H, m);
IR(KBr): 3395, 2968, 1770, 1714, 1650, 1544, 1525, 1344, 1325 cm-1;
MS(FAB) m/z: 886 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C39H47O13N7S2Na (M+Na)+: 908.2571. Found 908.2555。
【０３９８】
（１ｆ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１（１ｅ）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（1.65g, 1.86mmol）をテトラヒドロフラン（80mL）及び0.1Ｍ−りん酸ナトリウム緩衝液（80mL）に溶解し、7.5％パラジウム炭素（1.65g）存在下、室温にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後、反応混合物を濾過した。ジエチルエーテル及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いた逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル，１００：０−８５：１５，Ｖ／Ｖ）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である薄黄色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（1.17g, 収率81.1％）を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 7.51 (1H, s), 6.76 - 6.67 (1H, m), 4.57 - 4.48 (3H, m), 4.37 - 4.30 (1H, m), 4.28 - 4.21 (1H, m), 4.19 - 4.14 (1H, m), 4.05 - 3.94 (2H, m), 3.78 - 3.37 (13H, m), 3.24 - 3.12 (1H, m), 2.78 - 2.60 (4H, m), 2.30 - 2.21 (1H, m), 2.07 - 2.01 (1H, m), 1.55 - 1.51 (3H, m), 1.31 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.17 (3H, t, J=6.6 Hz);
IR(KBr): 3392, 2966, 2931, 2868, 1748, 1649, 1605, 1545, 1424, 1390 cm-1;
MS(FAB) m/z: 773 (M+H)+;
Anal. calcd. for C32H41N6O11S2Na・2H2O: C,47.52%; H,5.61%; N,10.39%; S,7.93%, Na,2.84%. Found C,47.56%; H,5.37%; N,10.42%; S,7.81%, Na,3.00%。
【０３９９】
（実施例２）
ピバロイルオキシメチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合物番号5-37）
【０４００】
【化３４】
2005139088.tif 000035
【０４０１】
実施例１で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（320mg, 0.41mmol）をジメチルアセトアミド（10mL）に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてヨウ化メチルピバレート（130mg, 0.54mmol）を加え、そのまま1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を10％食塩水、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９０：１０，Ｖ／Ｖ）で精製し、目的化合物である白色アモルファス状のピバロイルオキシメチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（346mg, 収率96.6％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 7.43 (1H, s), 7.24 - 7.14 (1H, m), 6.87 - 6.82 (1H, m), 5.97 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.84 (1H, d, J=5.1 Hz), 4.64 - 4.46 (3H, m), 4.31 - 4.20 (3H, m), 4.15 - 4.03 (2H, m), 3.80 - 3.41 (12H, m), 3.40 - 3.32 (1H, m), 3.26 - 3.17 (2H, m), 2.80 - 2.55 (4H, m), 2.28 - 2.12 (2H, m), 2.05 - 1.94 (1H, m), 1.53 - 1.48 (3H, m), 1.38 - 1.34 (3H, m), 1.28 - 1.10 (2H, m), 1.22 (9H, s);
IR(KBr): 3394, 2971, 2934, 2873, 1777, 1752, 1718, 1651, 1542, 1326 cm-1;
MS(FAB) m/z : 865 (M+H)+。
【０４０２】
（実施例３）
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合物番号5-63）
【０４０３】
【化３５】
2005139088.tif 000036
【０４０４】
実施例１で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（330mg, 0.43mmol）をジメチルアセトアミド（10mL）に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート（140mg, 0.56mmol）を加え、そのまま1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、有機層を10％食塩水、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９０：１０，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である白色アモルファス状の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−イル）−４−オキソ−ブチリロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（351mg, 収率93.3％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 7.43 (1H, s), 7.27 - 7.15 (1H, m), 6.91 - 6.82 (2H, m), 4.95 - 4.86 (1H, m), 4.64 - 4.46 (3H, m), 4.30 - 4.22 (3H, m), 4.15 - 4.03 (2H, m), 3.79 - 3.40 (12H, m), 3.39 - 3.33 (1H, m), 3.26 - 3.16 (2H, m), 2.76 - 2.56 (4H, m), 2.28 - 2.20 (1H, m), 2.08 - 1.96 (1H, m), 1.62 - 1.58 (3H, m), 1.53 - 1.48 (3H, m), 1.36 - 1.10 (12H, m);
IR(KBr): 3394, 2979, 2938, 2873, 1758, 1717, 1651, 1543, 1323, 1272 cm-1;
MS(FAB) m/z: 881 (M+H)+。
【０４０５】
（実施例４）
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（４−モルホリノベンゾイロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号5-82）
【０４０６】
【化３６】
2005139088.tif 000037
【０４０７】
（４ａ）  （３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［１−（４−モルホリノベンゾイロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン
４−モルホリノ安息香酸（1.42g, 6.83mmol）をジメチルホルムアミド（12mL）及びテトラヒドロフラン（10mL）に懸濁させ、炭酸セシウム（1.10g, 3.39mmol）及び１８−クラウン−６（1.81g, 6.83mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温にて20分間攪拌した。室温にて系内に、実施例１（１ｂ）で得られた（３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−クロロエトキシカルボニル）ピロリジン（800mg, 2.73mmol）を加え、室温にて3時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル，４：１−１：２，Ｖ／Ｖ）にて精製し、白色アモルファス状の（３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［１−（４−モルホリノベンゾイロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン（1.18g, 収率74％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 7.98 - 7.92 (2H, m), 7.08 - 7.01 (1H, m), 6.89 (2H, d, J=8.8 Hz), 4.77- 4.53 (1H, m), 4.23 - 4.10 (1H, m), 3.87 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.68 - 3.58 (1H, m), 3.57 - 3.41 (2H, m), 3.30 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.29 - 3.18 (1H, m), 2.18 - 2.04 (1H, m), 1.90 - 1.72 (1H, m), 1.61 - 1.53 (3H, m), 1.45 (9H, s);
IR(KBr): 3351, 2976, 1715, 1605, 1519, 1425, 1390, 1236 cm-1;
MS(FAB) m/z: 464 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C23H33O7N3Na (M+Na)+: 486.2216. Found 486.2210。
【０４０８】
（４ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（４−モルホリノベンゾイロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例４（４ａ）で得られた（３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［１−（４−モルホリノベンゾイロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン（1.18g, 2.02mmol）を塩化メチレン（30mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（9mL）を氷冷にて加え、2時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥させ、（３Ｓ）−３−アミノ−１−［１−（４−モルホリノベンゾイロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。実施例１（１ａ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（979mg, 1.63mmol）を塩化メチレン（30mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（64mg, 0.24mmol）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（189mg, 0.16mmol）及びジメドン（114mg, 0.81mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温にて1.5時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルエチルアミン（3.1mL, 17.9mmol）、上で得られた（３Ｓ）−３−アミノ−１−［１−（４−モルホリノベンゾイロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物及びジエチルホスホリルシアニド（0.34mL, 1.96mmol）を加え、室温にて6.5時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルを加え、反応液が少量になるまで減圧下濃縮した。系内に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−１０：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（４−モルホリノベンゾイロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（1.22g, 収率83％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.97 - 7.92 (2H, m), 7.66 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.44 - 7.41 (1H, m), 7.46 - 7.17 (1H, m), 7.06 (1H, q, J=5.9 Hz), 6.86 (2H, d, J=8.8 Hz), 5.50 (1H, d, J=13.7 Hz), 5.25 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.64 - 4.57 (1H, m), 4.57 - 4.46 (2H, m), 4.32 - 4.23 (3H, m), 4.16 - 4.03 (2H, m), 3.86 - 3.84 (4H, m), 3.80 - 3.72 (1H, m), 3.61 - 3.43 (2H, m), 3.43 - 3.35 (1H, m), 3.30 - 3.27 (5H, m), 3.26 - 3.18 (1H, m), 2.28 - 2.18 (1H, m), 2.00 - 1.91 (1H, m), 1.88 - 1.72 (1H, m), 1.62 - 1.57 (3H, m), 1.38 (3H, d, J=5.9 Hz), 1.33 - 1.24 (3H, m);
IR(KBr): 3394, 2968, 2872, 1774, 1718, 1605, 1543, 1523, 1345, 1235 cm-1;
MS(FAB) m/z: 906 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C42H47O12N7S2Na ( M+Na )+: 928.2622. Found 928.2612。
【０４０９】
（４ｃ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（４−モルホリノベンゾイロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例４（４ｂ）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（４−モルホリノベンゾイロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（1.22g, 1.35mmol）をテトラヒドロフラン（60mL）及び蒸留水（50mL）に溶解し、10％パラジウム炭素（1.22g）存在下、室温にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過した。濾液に炭酸水素ナトリウム（113mg, 1.35mmol）、酢酸エチル及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いた逆相クロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル，１００：０−７６：２４，Ｖ／Ｖ）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（４−モルホリノベンゾイロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（0.73g, 収率68%）を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 7.89 - 7.64 (2H, m), 7.44 - 7.29 (1H, m), 7.01 - 6.67 (3H, m), 4.48 - 4.12 (6H, m), 3.98 - 3.70 (6H, m), 3.68 - 3.02 (10H, m), 2.32 - 1.92 (2H, m), 1.62 (1.5H, d, J=5.2 Hz), 1.62 (1.5H, d, J=5.2 Hz), 1.30 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.15 - 1.12 (3H, m);
IR(KBr): 3395, 2965, 1721, 1605, 1545, 1390, 1282, 1235 cm-1;
MS(FAB) m/z: 793 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C35H42O10N6S2Na (M+H)+: 793.2302. Found 793.2320。
【０４１０】
（実施例５）
ピバロイルオキシメチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（４−モルホリノベンゾイロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合物番号5-104）
【０４１１】
【化３７】
2005139088.tif 000038
【０４１２】
実施例４で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（４−モルホリノベンゾイロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（0.28g, 0.35mmol）をジメチルアセトアミド（10mL）に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてヨウ化メチルピバレート（103mg, 0.42mmol）を加え、そのまま1時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を10％食塩水、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−１０：１，Ｖ／Ｖ）で精製し、目的化合物である白色アモルファス状のピバロイルオキシメチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（４−モルホリノベンゾイロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（237mg, 収率76%）を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 7.98 - 7.92 (2H, m), 7.44 - 7.41 (1H, m), 7.23 - 7.16 (1H, m), 7.06 (1H, q, J=4.9 Hz), 6.90 - 6.84 (2H, m), 5.98 (1H, d, J=5.8 Hz), 5.85 - 5.82 (1H, m), 4.65 - 4.56 (1H, m), 4.56 - 4.45 (2H, m), 4.32 - 4.20 (3H, m), 4.10 - 4.02 (2H, m), 3.86 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.80 - 3.74 (1H, m), 3.63 - 3.47 (2H, m), 3.43 -3.35 (1H, m), 3.29 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.34 - 3.14 (2H, m), 2.28 - 2.20 (1H, m), 2.00 - 1.91 (1H, m), 1.80 - 1.70 (1H, m), 1.63 - 1.50 (3H, m), 1.38 - 1.29 (3H, m), 1.29 - 1.05 (3H, m), 1.22 (9H, s);
IR(KBr): 3394, 2971, 1779, 1720, 1669, 1605, 1543, 1280, 1235 cm-1;
MS(FAB) m/z : 885 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C41H52O12N6S2Na (M+Na)+: 907.2982. Found 907.3019。
【０４１３】
（実施例６）
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（４−モルホリノベンゾイロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合物番号5-130）
【０４１４】
【化３８】
2005139088.tif 000039
【０４１５】
実施例４で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（４−モルホリノベンゾイロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（0.28g, 0.35mmol）をジメチルアセトアミド（10mL）に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート（119mg, 0.46mmol）を加え、そのまま1.5時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、有機層を10％食塩水、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−１０：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である白色アモルファス状の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（４−モルホリノベンゾイロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（266mg, 収率84%）を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 7.98 - 7.92 (2H, m), 7.44 - 7.41 (1H, m), 7.28 - 7.18 (1H, m), 7.09 - 7.04 (1H, m), 6.91 - 6.84 (3H, m), 4.95 - 4.85 (1H, m), 4.65 -4.56 (1H, m), 4.56 - 4.45 (2H, m), 4.32 - 4.19 (3H, m), 4.12 - 4.04 (2H,m), 3.90 - 3.84 (4H, m), 3.80 - 3.74 (1H, m), 3.65 - 3.47 (2H, m), 3.43 - 3.35 (1H, m), 3.35 - 3.14 (6H, m), 2.24 - 2.21 (1H, m), 2.03 - 1.92 (1H, m), 1.80 - 1.68 (1H, m), 1.62 - 1.51 (6H, m), 1.38 - 1.22 (12H, m);
IR(KBr): 3394, 2975, 1763, 1720, 1670, 1605, 1543, 1275, 1235 cm-1;
MS(FAB) m/z: 901 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C41H52O13N6S2Na ( M+Na )+: 923.2931. Found 923.2932。
【０４１６】
（実施例７）
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾイロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号5-149）
【０４１７】
【化３９】
2005139088.tif 000040
【０４１８】
（７ａ）  メチル  ４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾエート
モノメチルテレフタル酸（3.0g, 16.7mmol）をアセトニトリル（50mL）及びテトラヒドロフラン（50mL）に懸濁させ、窒素雰囲気下、室温にて１、１’−カルボニルジイミダゾール（2.97g, 18.3mmol）を加え、室温にて3時間撹拌後、氷冷にてモルホリン（1.74mL, 20.0mmol）を加え、室温にて一晩撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル，４：１−１：３，Ｖ／Ｖ）にて精製し、メチル  ４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾエート（4.10g, 収率99％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): 8.09 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.47 (2H, d, J=8.8 Hz), 3.94 (3H, s), 3.90 - 3.32 (8H, m);
IR(KBr): 3438, 1720, 1631, 1433, 1280 cm-1;
MS(EI) m/z: 249 (M)+;
HRMS(EI) m/z: calcd. for C13H15O4N (M)+: 249.1001. Found249.1007。
【０４１９】
（７ｂ）  （３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾイロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン
実施例７（７ａ）で得られたメチル  ４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾエート（1.70g, 6.83mmol）を蒸留水（12mL）に懸濁させ、炭酸セシウム（1.09g, 3.35mmol）を加え、90℃にて8.5時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣にトルエンを加え、共沸させることにより水分をさらに除き、４−（モルホリン−４−カルボニル）安息香酸セシウム塩の粗生成物を得た。
【０４２０】
このようにして得た４−（モルホリン−４−カルボニル）安息香酸セシウム塩をジメチルホルムアミド（12mL）に溶解させ、室温にて系内に１８−クラウン−６（1.81g, 6.83mmol）及び実施例１（１ｂ）で得られた（３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−クロロエトキシカルボニル）ピロリジン（800mg, 2.73mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温にて3時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル，３：１−１：４，Ｖ／Ｖ）にて精製し、黄色油状の（３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾイロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン（833mg, 収率62％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.13 - 8.08 (2H, m), 7.47 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.09 - 7.02 (1H, m), 4.23 - 4.18 (1H, m), 3.83 - 3.20 (13H, m), 2.20 - 2.09 (1H, m), 1.90 - 1.74 (1H, m), 1.65 - 1.62 (3H, m), 1.45 (9H, s);
IR(Liquid film): 3318, 2976, 1726, 1712, 1638, 1428, 1277 cm-1;
MS(FAB) m/z: 492 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C24H34O8N3 (M+H)+: 492.2346. Found 492.2372。
【０４２１】
（７ｃ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−｛１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾイロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例７（７ｂ）で得られた（３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾイロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン（833mg, 1.69mmol）を塩化メチレン（20mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（6mL）を氷冷にて加え、2.5時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥させ、（３Ｓ）−３−アミノ−１−｛１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾイロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。実施例１（１ａ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（848mg, 1.41mmol）を塩化メチレン（30mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（56mg, 0.21mmol）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（163mg, 0.14mmol）及びジメドン（99mg, 0.71mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温にて1.5時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルエチルアミン（2.2mL, 12.4mmol）、上で得られた（３Ｓ）−３−アミノ−１−｛１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾイロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物及びジエチルホスホリルシアニド（0.29mL, 1.69mmol）を加え、室温にて5.5時間攪拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル及び水を加え、反応液が少量になるまで減圧下濃縮した。系内に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を１０％食塩水、飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−８：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、淡黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾイロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（1.12g, 収率85％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.22 (2H, d, J=8.8 Hz), 8.13 - 8.08 (2H, m), 7.66 (2H, d, J=7.8 Hz), 7.48 - 7.43 (2H, m), 7.43 (1H, s), 7.28 - 7.19 (1H, m), 7.14 - 7.05 (1H, m), 5.50 (1H, d, J=13.7 Hz), 5.24 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.69 - 4.57 (1H, m), 4.57 - 4.43 (2H, m), 4.33 - 4.19 (3H, m), 4.16 - 4.02 (2H, m), 3.81 - 3.15 (14H, m), 2.31 - 2.20 (1H, m), 2.00 - 1.91 (1H, m), 1.80 - 1.73 (1H, m), 1.65 - 1.60 (3H, m), 1.40 - 1.34 (3H, m), 1.27 - 1.21 (3H, m);
IR(KBr): 3394, 2968, 1774, 1727, 1637, 1543, 1525, 1345, 1277 cm-1;
MS(FAB) m/z: 934 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C43H47O13N7S2Na (M+Na)+: 956.2571. Found 956.2557。
【０４２２】
（７ｄ）  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾイロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例７（７ｃ）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾイロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（1.12g, 1.20mmol）をテトラヒドロフラン（34mL）及び蒸留水（34mL）に溶解し、10％パラジウム炭素（1.12g）存在下、室温にて接触水素還元を3時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過した。濾液に炭酸水素ナトリウム（101mg, 1.20mmol）、酢酸エチル及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いた逆相クロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル，１００：０−７６：２４，Ｖ／Ｖ）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−{１−[４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾイロキシ]エトキシカルボニル}ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（652mg, 収率 66%）を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 8.16 - 7.94 (2H, m), 7.60 - 7.35 (3H, m), 7.05 - 6.95 (1H, m), 4.56 - 4.40 (3H, m), 4.38 - 4.22 (2H, m), 4.22 - 4.15 (1H, m), 4.06 - 3.90 (2H, m), 3.90 - 3.76 (4H, m), 3.75 - 3.38 (9H, m), 3.26 - 3.16 (1H, m), 2.31 - 2.16 (1H, m) 2.15 - 2.00 (1H, m), 1.74 - 1.62 (3H, m), 1.30 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.20 - 1.15 (3H, m);
IR(KBr): 1731, 1634, 1611, 1543, 1427, 1390, 1275, 1066 cm-1;
MS(FAB) m/z: 821 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C36H41O11N6S2Na (M+H)+: 821.2250. Found 821.2275;
Anal. calcd. for C36H41N6O11S2Na・2H2O: C,50.46%; H,5.29%; N,9.81%; S,7.48%. Found C,50.23%; H,5.10%; N,9.85%; S,7.23%。
【０４２３】
（実施例８）
ピバロイルオキシメチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾイロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合物番号5-171）
【０４２４】
【化４０】
2005139088.tif 000041
【０４２５】
実施例７で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾイロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（200mg, 0.244mmol）をジメチルアセトアミド（10mL）に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてヨウ化メチルピバレート（71mg, 0.293mmol）を加え、そのまま1.5時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、0.05mol/L塩酸、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９０：１０，Ｖ／Ｖ）で精製し、目的化合物である白色アモルファス状のピバロイルオキシメチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾイロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（218mg, 収率98%）を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ8.14 - 8.09 (2H, m), 7.50 - 7.46 (2H, m), 7.46 - 7.43 (1H, m), 7.21 - 7.06 (2H, m), 6.00 - 5.96 (1H, m), 5.87 - 5.82 (1H, m), 4.68 - 4. 58 (1H, m), 4.54 - 4.44 (2H, m), 4.12 - 4.18 (3H, m), 4.10 - 4.02 (2H, m), 3.84 - 3. 73 (5H, m), 3.65 - 3.53 (4H, m), 3.44 - 3.35 (3H, m), 3.28 - 3.15 (2H, m), 2.30 - 2.21 (1H, m), 2.10 - 2.04 (3H, m), 2.00 - 1.90 (1H, m), 1.83 - 1.79 (1H, m), 1.67 - 1.61 (3H, m), 1.38- 1.32 (3H, m), 1.30 - 1.24 (3H, m), 1.22 (9H, s);
IR (KBr): 1778, 1729, 1637, 1543, 1277, 1114cm-1;
MS(FAB) m/z: 913 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C42H52O13N6S2Na (M+Na)+: 935.2931. Found 935.2927。
【０４２６】
（実施例９）
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾイロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合物番号5-197）
【０４２７】
【化４１】
2005139088.tif 000042
【０４２８】
実施例７で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−｛１−［４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾイロキシ］エトキシカルボニル｝ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（200mg, 0.244mmol）をジメチルアセトアミド（10mL）に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート（76mg, 0.293mmol）を加え、そのまま１.5時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を１０％食塩水、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液、0.05mol/L塩酸及び飽和重曹水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−９０：１０，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である淡黄色アモルファス状の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−（（３Ｓ）−１−{１−[４−（モルホリン−４−カルボニル）ベンゾイロキシ]エトキシカルボニル}ピロリジン−３−イルカルバモイル）−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（204mg, 収率90%）を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.13 - 8.08 (2H, m), 7.50 - 7.45 (2H, m), 7.44 - 7.42 (1H, m), 7.21 - 7.08 (2H, m), 6.91 - 6.86 (1H, m), 4.75 - 4.68 (1H, m), 4.68 - 4.58 (1H, m), 4.54 - 4.42 (2H, m), 4.32 - 4.18 (3H, m), 4.10 - 4.01 (2H, m), 3.86 - 3.72 (5H, m), 3.67 - 3.51 (2H, m), 3.44 - 3.34 (3H, m), 3.26 - 3.10 (2H, m), 2.30 - 2.20 (1H, m), 2.09 - 2.04 (3H, m), 2.00 - 1.91 (1H, m), 1.78 - 1.74 (1H, m), 1.66 - 1.58 (6H, m), 1.38 - 1.20 (12H, m);
IR(KBr): 1762, 1729, 1637, 1543, 1275, 1070 cm-1;
MS(FAB) m/z: 929 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C42H52O14N6S2Na (M+Na)+: 951.2880. Found 951.2864。
【０４２９】
（実施例１０）
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（ピリジン−４−カルボニロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（化合物番号5-216）
【０４３０】
【化４２】
2005139088.tif 000043
【０４３１】
（１０ａ）  （３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［１−（ピリジン−４−カルボニロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン
イソニコチン酸（431mg, 3.50mmol）をジメチルホルムアミド（12mL）に懸濁させ、炭酸セシウム（566mg, 1.74mmol）及び１８−クラウン−６（927mg, 3.50mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温にて10分間攪拌した。氷冷にて系内に、実施例１（１ｂ）で得られた（３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１−クロロエトキシカルボニル）ピロリジン（410mg, 1.40mmol）を加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチル及び飽和食塩水を加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン：酢酸エチル，３：１−１：３，Ｖ／Ｖ）にて精製し、白色アモルファス状の（３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニル）アミノ−１−［１−（ピリジン−４−カルボニロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン（668g, 収率85％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.80 - 8.77 (2H, m), 7.88- 7.84 (2H, m), 7.11 - 7.06 (1H, m), 4.70 - 4.54 (1H, m), 4.26 - 4.10 (1H, m), 3.69 - 3.62 (1H, m), 3.58 - 3.43 (2H, m), 3.28 - 3.21 (1H, m), 2.22 - 2.08 (1H, m), 1.90 - 1.77 (1H, m), 1.65 - 1.60 (3H, m), 1.45 (9H, s);
IR(Thin film): 3332, 2978, 1712, 1526, 1424, 1283 cm-1;
MS(FAB) m/z: 380 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C18H25O6N3Na (M+Na)+: 402.1641. Found 402.1617。
【０４３２】
（１０ｂ）  ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（ピリジン−４−カルボニロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート
実施例１０（１０ａ）で得られた（３Ｓ）−３−（t−ブトキシカルボニルアミノ）−１−［１−（ピリジン−４−カルボニロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン（0.67g, 1.77mmol）を塩化メチレン（20mL）に溶解し、トリフルオロ酢酸（6mL）を氷冷にて加え、2時間攪拌した。反応終了確認後、反応液を減圧濃縮し、残渣を減圧乾燥させ、（３Ｓ）−３−アミノ−１−［１−（ピリジン−４−カルボニロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物を得た。実施例１（１ａ）で得られたｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［１−（４−アリルオキシカルボニル−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル］チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（855mg, 1.42mmol）を塩化メチレン（20mL）に溶解し、トリフェニルホスフィン（56mg, 0.21mmol）、パラジウム（０）テトラキストリフェニルホスフィン（164mg, 0.14mmol）及びジメドン（99.5mg, 0.71mmol）を加え、窒素雰囲気下、室温にて1.5時間攪拌した。反応終了確認後、窒素雰囲気下、氷冷にてジイソプロピルエチルアミン（1.5mL, 8.6mmol）、上で得られた（３Ｓ）−３−アミノ−１−［１−（ピリジン−４−カルボニロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジントリフルオロ酢酸塩の粗生成物及びジエチルホスホリルシアニド（0.29mL, 1.70mmol）を加え、４℃にて一晩放置した。反応終了確認後、反応系内に酢酸エチルを加え、水層を酢酸エチルで分液抽出した。得られた有機層を重曹水、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−８：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、黄色アモルファス状のｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（ピリジン−４−カルボニロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（0.99g, 収率85％）を得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 8.82 - 8.72 (2H, m), 8.23 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.90 - 7.83 (2H, m), 7.68 - 7.63 (2H, m), 7.46 - 7.42 (1H, m), 7.18 - 7.06 (1H, m), 5.54 - 5.48 (1H, m), 5.27 - 5.21 (1H, m), 4.69 - 4.58 (1H, m), 4.57 - 4.42 (2H, m), 4.32 - 4.186 (3H, m), 4.16 - 4.01 (2H, m), 3.83 - 3.70 (1H, m), 3.59 - 3.50 (2H, m), 3.42 - 3.33 (1H, m), 3.31 - 3.25 (1H, m), 3.24 - 3.12 (2H, m), 2.30 - 2.20 (1H, m), 2.05 - 1.90 (1H, m), 1.67 - 1.62 (3H, m), 1.42 - 1.38 (3H, m), 1.32 - 1.20 (3H, m);
IR(KBr): 3387, 2969, 1773, 1720, 1543, 1525, 1345, 1281 cm-1;
MS(FAB) m/z: 822 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C37H39O11N7S2Na (M+Na)+: 844.2046. Found 844.2037。
【０４３３】
（１０ｃ）  (１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ)−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（ピリジン−４−カルボニロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩
実施例１０（１０ｂ）で得られた化合物ｐ−ニトロベンジル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（ピリジン−４−カルボニロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（0.99g, 1.20mmol）をテトラヒドロフラン（50mL）及び蒸留水（40mL）に溶解し、10％パラジウム炭素（0.99g）存在下、室温にて接触水素還元を2時間行った。反応終了確認後反応混合物を濾過した。濾液に炭酸水素ナトリウム（101mg, 1.20mmol）、酢酸エチル及び蒸留水を加え、分液操作を行った。水層を減圧下濃縮し、コスモシールを用いた逆相クロマトグラフィー（蒸留水：アセトニトリル，１００：０−７９：２１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、凍結乾燥することによって目的化合物である白色アモルファス状の（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（ピリジン−４−カルボニロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（0.62g, 収率73%）を得た。
1H NMR(D2O, 400MHz): δ 8.74 - 8.57 (2H, m), 7.95 - 7.74 (2H, m), 7.47 - 7.33 (1H, m), 7.07 - 6.93 (1H, m), 4.52 - 4.14 (6H, m), 4.02 - 3.83 (2H, m), 3.75 - 3.40 (5H, m), 3.21 - 3.11 (1H, m), 2.33 - 2.20 (1H, m), 2.10 - 2.00 (1H, m), 1.69 - 1.65 (3H, m), 1.30 (3H, d, J=5.9 Hz), 1.18 (1.5H, d, J=5.8 Hz), 1.16 (1.5H, d, J=7.3 Hz);
IR(KBr): 3393, 1738, 1663, 1604, 1545, 1391, 1282 cm-1;
MS(FAB) m/z: 709 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C30H34O9N6S2Na (M+H)+: 709.1727. Found 709.1721;
Anal. calcd. for C30H33N6O9S2Na・7/5H2O: C,49.09%; H,4.92%; N,11.45%; S,8.74%, Na,3.13%. Found C,49.01%; H,4.65%; N,11.40%; S,8.74%, Na,2.83%。
【０４３４】
（実施例１１）
ピバロイルオキシメチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（ピリジン−４−カルボニロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合物番号5-308）
【０４３５】
【化４３】
2005139088.tif 000044
【０４３６】
実施例１０で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（ピリジン−４−カルボニロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（0.21g, 0.35mmol）をジメチルアセトアミド（10mL）に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にてヨウ化メチルピバレート（86mg, 0.36mmol）を加え、そのまま2時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を10％食塩水、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−１０：１，Ｖ／Ｖ）で精製し、目的化合物である白色アモルファス状のピバロイルオキシメチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（ピリジン−４−カルボニロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（163mg, 収率69%）を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.80 - 8.76 (2H, m), 7.98 - 7.88 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.26 - 7.08 (2H, m), 5.99 - 5.96 (1H, m), 5.85 - 5.84 (1H, m), 4.68 - 4.57 (1H, m), 4.56 - 4.42 (2H, m), 4.34 - 4.18 (3H, m), 4.11 - 4.01 (2H, m), 3.83 - 3.70 (1H, m), 3.61 -3.50 (2H, m), 3.42 - 3.36 (1H, m), 3.25 (1H, d, J=5.8 Hz), 3.23 - 3.14 (1H, m), 2.29 - 2.21 (1H, m), 2.13 - 2.04 (1H, m), 1.99 -1.92 (1H, m), 1.67 - 1.62 (3H, m), 1.39 - 1.35 (3H, m), 1.28 - 1.21 (3H, m), 1.22 (9H, s);
IR(KBr): 3394, 2973, 1777, 1735, 1665, 1544, 1326, 1281 cm-1;
MS(FAB) m/z : 801 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C36H45O11N6S2(M+H)+: 801.2588. Found 801.2567。
【０４３７】
（実施例１２）
１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（ピリジン−４−カルボニロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（化合物番号5-334）
【０４３８】
【化４４】
2005139088.tif 000045
【０４３９】
実施例１０で得られた（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（ピリジン−４−カルボニロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボン酸ナトリウム塩（210mg, 0.30mmol）をジメチルアセトアミド（10mL）に溶解し、窒素雰囲気下、0℃にて１−ヨードエチル−イソプロピルカーボネート（99mg, 0.39mmol）を加え、そのまま1.5時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え、有機層を10％食塩水、5％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール，１００：０−１５：１，Ｖ／Ｖ）にて精製し、目的化合物である白色アモルファス状の１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル  （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−（１−（４−｛（３Ｓ）−１−［１−（ピリジン−４−カルボニロキシ）エトキシカルボニル］ピロリジン−３−イルカルバモイル｝−１，３−チアゾール−２−イル）アゼチジン−３−イル）チオ−６−[（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル]−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート（170mg, 収率70%）を得た。
1H NMR(CDCl3, 500MHz): δ 8.81 - 8.76 (2H, m), 8.01 - 7.90 (2H, m), 7.44 (1H, s), 7.30 - 7.20 (1H, m), 7.17 - 7.06 (1H, m), 6.90 - 6.87 (1H, m), 4.94 -4.86 (1H, m), 4.70 - 4.56 (1H, m), 4.56 - 4.42 (2H, m), 4.33 - 4.18 (3H, m), 4.18 - 4.02 (2H, m), 3.83 - 3.67 (1H, m), 3.66 - 3.46 (2H, m), 3.43 - 3.33 (1H, m), 3.25 (1H, d, J=7.8 Hz), 3.22 - 3.09 (1H, m), 2.34 - 2.22 (1H, m), 2.12 - 2.01 (1H, m), 2.01 - 1.92 (1H, m), 1.68 - 1.57 (6H, m), 1.40 - 1.22 (12H, m);
IR(KBr): 3394, 2980, 1759, 1740, 1665, 1544, 1325, 1276 cm-1;
MS(FAB) m/z: 817 (M+H)+;
HRMS(ESI) m/z: calcd. for C36H45O12N6S2(M+H)+: 817.2537. Found 817.2525。
【０４４０】
（試験例１）
in vitro抗菌活性
前培養培地で37℃、一夜培養した被検菌をMueller Hinton brothで約106CFU/mLに調整し、その１白金耳（内径1mm）を寒天平板上に画線塗抹し37℃で18〜20時間培養後、菌の発育を阻止する検体の最小濃度（最小発育阻止濃度（μg／mL））を求めた。また、馬血清を加えて恒温槽で37℃、1時間浸透した検体を用い、前記と同様にして最小発育阻止濃度を求めた。それらの結果を表６に示す。表中、被検菌Ａ、Ｂ、Ｃ及びＤは以下の通りである。
Ａ：  黄色ブドウ球菌  ２０９Ｐ株
Ｂ：  肺炎球菌  １０６６４株（ペニシリン耐性株）
Ｃ：  ヘモフィラス・インフルエンザ  ９７８７株（β−ラクタマーゼ産性株）
Ｄ：  大腸菌  ＮＩＨＪ株
（表６）
in vitro抗菌活性
───────────────────────────────────────
試験化合物                        最小発育阻止濃度（μｇ／mL）
───────────────────────────
被検菌：  Ａ        Ｂ        Ｃ        Ｄ
───────────────────────────────────────
実施例１の化合物                  0.20      0.20      6.25      12.5
実施例１の化合物＋血清            0.05      0.39      0.78      1.56
実施例２の化合物                  1.56      0.39      12.5      >100
実施例２の化合物＋血清            0.05      0.39      0.78      1.56
実施例３の化合物                  6.25      0.39      12.5      >100
実施例３の化合物＋血清            0.10      0.78      1.56      3.13
実施例４の化合物                  0.05      0.20      25        12.5
実施例４の化合物＋血清            0.025     0.20      3.13      3.13
実施例５の化合物                  0.39      0.39      100       >100
実施例５の化合物＋血清            0.05      0.20      3.13      6.25
実施例６の化合物                  6.25      0.39      >100      >100
実施例６の化合物＋血清            0.05      0.39      3.13      6.25
実施例７の化合物                  0.10      0.20      6.25      6.25
実施例７の化合物＋血清            0.10      0.78      1.56      3.13
実施例８の化合物                  0.78      0.39      25        >100
実施例８の化合物＋血清            0.10      0.39      3.13      6.25
実施例９の化合物                  3.13      0.39      25        >100
実施例９の化合物＋血清            0.10      0.39      1.56      3.13
実施例１０の化合物              ≦0.012     0.20      0.78      1.56
実施例１０の化合物＋血清          0.10      0.78      0.78      1.56
実施例１１の化合物                0.20      0.78      3.13      100
実施例１１の化合物＋血清          0.05      0.39      0.78      1.56
実施例１２の化合物                1.56      0.78      3.13      100
実施例１２の化合物＋血清          0.10      0.78      0.78      1.56
───────────────────────────────────────
以上のように、本発明の化合物は種々の菌に対し、強力な抗菌活性を示した。また、菌の種類によっては、抗菌活性が弱いものであっても、血清処理により強力な抗菌活性を示した。
【０４４１】
（試験例２）
in vivo抗菌活性（マウス感染治療実験）
４週齢のｄｄＹ系雄性マウス（日本エスエルシー）に、S. pneumoniae 9605 (PRSP)を腹腔内に0.2mL接種し（５％ムチン含有、2.6ｘ104cfu/mouse）、感染直後および４時間後に被験化合物の50%PEG400溶液0.2mLを経口投与した。マウスは１群７匹を使用し、被験化合物は２倍段階希釈したものを用い、７日後の生存率からprobit法でED50を算出した。試験結果を表７に示す。
【０４４２】
（表７）
in vivo抗菌活性 
───────────────────────────────────────
試験化合物                                            ED50(mg/kg/dose)
───────────────────────────────────────
実施例５の化合物                                          14.8
実施例１１の化合物                                        9.09
─  ─  ─  ─  ─  ─  ─  ─  ─  ─  ─  ─  ─  ─  ─  ─  ─  ─  ─  ─
実施例５又は１１の化合物の活性体                          >25
───────────────────────────────────────
表７中、実施例５又は１１の化合物の活性体は、
【０４４３】
【化４５】
2005139088.tif 000046
【０４４４】
である。
【０４４５】
（製剤例１）
カプセル剤
実施例５の化合物                              ５０ｍｇ
乳糖                                        １２８ｍｇ
トウモロコシデンプン                          ７０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        ２ｍｇ
２５０ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０ｍｇの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【０４４６】
（製剤例２）
錠剤
実施例５の化合物                              ５０ｍｇ
乳糖                                        １２６ｍｇ
トウモロコシデンプン                          ２３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                        １ｍｇ
２００ｍｇ
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて湿式造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、一錠２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施することができる。