(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、医薬用原料として有用な高純度のキノリン−８−スルホニルクロライドを、安全かつ、工業的に有利に製造する方法を提供することにある。【解決手段】  キノリンを原料とし、これにクロロ硫酸を用い、キノリンが実質的に消失するまで反応させ、キノリンのスルホン化物とキノリンのクロロスルホン化物との混合物としたのち、この混合物にジメチルホルムアミド存在下又は不存在下に塩化チオニルとを反応させることにより、目的物を高純度で得ることができる。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
キノリンを原料とし、これにクロロ硫酸を用い、キノリンが実質的に消失するまで反応させ、キノリンのスルホン化物とキノリンのクロロスルホン化物との混合物としたのち、この混合物にジメチルホルムアミド存在下又は不存在下に塩化チオニルとを反応させることを特徴とするキノリン−８−スルホニルクロライドの製造方法。
【請求項２】
キノリン１モルあたり５〜８モルの範囲のクロロ硫酸およびキノリンのスルホン化物１モルあたり1〜１０モルの範囲の塩化チオニルを用いることを特徴とする請求項１記載のキノリン−８−スルホニルクロライドの製造方法。
【請求項３】
キノリンとクロロ硫酸との反応温度が１００〜１６０℃の範囲であり、かつ、塩化チオニルとの反応温度が５０℃以上であることを特徴とする、請求項１〜２記載のキノリン−８−スルホニルクロライドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノリン−８−スルホニルクロライドの製造方法に関する。さらに詳しくは、医薬用原料として有用な高純度のキノリン−８−スルホニルクロライドを、工業的に有利に製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、キノリン−８−スルホニルクロライドを製造する方法としては、キノリンを原料とする方法が知られている。例えば、（１）キノリンに、大過剰のクロロ硫酸を反応させる方法（非特許文献１）や（２） キノリンと発煙硫酸を反応させ、キノリンのスルホン化物を合成し、キノリンのスルホン化物と五塩化リンを反応させる方法（非特許文献２）が挙げられる。
【０００３】
【非特許文献１】Ａｕｓｔｒａｌｉａｎ  Ｊ.  Ｃｈｅｍ.,  １７，Ｐ８２０  (１９６４)
【０００４】
【非特許文献２】Ｊ.Ｏ.Ｃ.,  １１，Ｐ２７７−２８０（１９４６）
【０００５】
しかし、上記（１）の方法では、キノリンのスルホン化物が２０〜３０％生じてしまうため、収率が低下し、高純度品が得られないという欠点がある。 また、(２) の方法では、上述の欠点の他に、一度キノリンのスルホン化物として取り出さなければならないため、繁雑な操作と時間を要し、さらに毒性の強い五塩化リンを使用する必要があるなどの欠点がある。
【０００６】
一般にスルホニルクロライド化の反応性は目的物質によって大きく異なり、高純度のキノリン−８−スルホニルクロライドを製造するためのクロロ硫酸および塩化チオニルの使用方法、使用量、反応温度等の好適な条件は未だ見い出されてはいないのが現状である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、医薬用原料として有用な高純度のキノリン−８−スルホニルクロライドを、安全かつ、工業的に有利に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を達成すべくキノリンを原料とし、キノリン−８−スルホニルクロライドを製造する際のスルホニルクロライド化反応におけるクロロ硫酸および塩化チオニルの使用方法、使用量および反応温度と目的物の純度の関係について鋭意検討を重ねた結果、キノリンを原料とし、これにクロロ硫酸を用い、キノリンが実質的に消失するまで反応させ、キノリンのスルホン化物とキノリンのクロロスルホン化物との混合物としたのち、この混合物にジメチルホルムアミド存在下又は不存在下に塩化チオニルとを反応させることにより、目的物を高純度で得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１０】
本発明においては、キノリンを原料とし、これにクロロ硫酸を用い、キノリンが実質的に消失するまで反応させ、キノリンのスルホン化物とキノリンのクロロスルホン化物との混合物としたのち、この混合物にジメチルホルムアミド存在下又は不存在下に塩化チオニルとを反応させることにより目的物を高純度で得ることができるのであって、それ以外の方法例えば、キノリンを原料とし、これにクロロ硫酸と塩化チオニルとの混合物を反応させた場合は、収率も低く、多種類の不純物を含み、目的物を高純度で得ることはできない。
【００１１】
本発明におけるクロロ硫酸の使用量は、キノリン１モル当たり、通常、４〜１０モルの範囲を選ぶのが好ましく、更に好ましくは、５〜８モルの範囲である。クロロ硫酸の使用量が４モル未満では生成物の収率が低下して好ましくなく、１０モルを越えると生産性の面で、工業的製造方法としては好ましくない。
【００１２】
本発明におけるキノリンとクロロ硫酸との反応温度は、クロロ硫酸の使用量等により異なるが、１００℃〜１６０℃の温度範囲を選ぶのが好ましい。
【００１３】
本発明におけるキノリンとクロロ硫酸との反応時間としては、クロロ硫酸の使用量等により異なるが、５〜１５時間の範囲で選ぶのが好ましい。
【００１４】
本発明のキノリンとクロロ硫酸との反応においてキノリンが実質的に消失するまで反応したことを確認する方法としては、ＨＰＬＣ等の一般の分析法が適用でき、反応液中のキノリンの含有量が０．５重量％以下であれば、塩化チオニルとの反応工程に移行してもさしつかえない。
【００１５】
本発明における塩化チオニルの使用量は、キノリンのスルホン化物とキノリンのクロロスルホン化物との混合物中のキノリンのスルホン化物の含有量により調整され、キノリンのスルホン化物１モル当たり、通常、１モル〜１０モルの範囲であり、好ましくは、１モル〜５モルの範囲である。塩化チオニルの使用量が、１モル未満では生成物の収率が低下し、１０モルを越えると生産性の面で、工業的製造方法としては好ましくない。
【００１６】
本発明におけるキノリンのスルホン化物とキノリンのクロロスルホン化物の混合物と塩化チオニルとの反応温度は、塩化チオニルの使用量等により異なるが、５０℃以上が好ましく、６０℃〜８０℃の温度の範囲が反応面でさらに好ましい。
【００１７】
本発明におけるキノリンのスルホン化物とキノリンのクロロスルホン化物との混合物と塩化チオニルとの反応時間としては、塩化チオニルの使用量等により異なるが、通常１〜１０時間の範囲で選ぶのが好ましく、３〜６時間がさらに好ましい。
【００１８】
本発明において必要に応じて用いるジメチルホルムアミドの使用量は、塩化チオニルの使用量により調整されるが、塩化チオニル１モル当たり、通常、０．０１モル〜０．５モルの範囲であり、好ましくは０．０５モル〜０．３モルの範囲である。
【００１９】
本発明において塩化チオニルにジメチルホルムアミドを添加して反応した場合、添加しない場合に比べて、反応時間を短縮することができ、生産性の向上に寄与することができる。
【００２０】
本発明における反応終了後の反応生成物は、反応混合物を氷水などのスルホニルクロライドに対する難溶性溶媒中に注入してキノリン−８−スルホニルクロライドの沈殿を生成させ、生じた固体を濾過、分離する方法等により、単離することができる。
【００２１】
上記反応生成物から単離して得られたキノリン−８−スルホニルクロライドは、そのままもしくは、さらに必要に応じて再結晶などの精製処理を行ったあと、医薬用原料として使用される。
【００２２】
本発明におけるキノリンとクロロ硫酸との反応およびキノリンのスルホン化物とキノリンのクロロスルホン化物との混合物と塩化チオニルとの反応は、窒素等の不活性ガス気流下で行うことが純度を向上させる上で、さらに好ましい。
【発明の効果】
【００２３】
本発明の製造方法によって、高純度のキノリン−８−スルホニルクロライドを、安全に、かつ、工業的に有利に製造する方法を提供することができる。
【００２４】
次に、本発明を実施例に基づいて更に具体的に説明するが、本発明は、以下の記載例に限定されるものではない。また以下において特にことわりのないかぎり、％は重量％を示す。
【実施例１】
【００２５】
メカニカルスターラー、ジムロート冷却器を装置した反応容器に、クロロ硫酸を４８．０グラム（０．４１モル）仕込み、窒素気流下に攪拌しつつ、氷冷下でキノリンを７．８グラム（０．０６モル）仕込んだ。フラスコ内容物を攪拌しつつ、内温を１４０℃に昇温し、この温度で１０時間反応させた。この時点での反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところキノリン−８−スルホニルクロライドが６３％とキノリン−８−スルホン酸が２７％生成しており、原料であるキノリンの残存量は０．１％以下であった。次に、内温を４０℃以下にまで降温し、塩化チオニルを１１．０グラム（０．０９モル）仕込み、フラスコ内容物を攪拌しつつ、内温を７０℃まで昇温し、この温度で４時間反応させた。反応終了後、この時点での反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところキノリン−８−スルホニルクロライドが８８％とキノリン−８−スルホン酸が０．５％生成していた。反応混合物を氷水中に投入し、析出物を濾過後、乾燥し、純度９９．５％のキノリン−８−スルホニルクロライド１１.３９ｇを得た。（収率：８３％）
【実施例２】
【００２６】
実施例１のメカニカルスターラー、ジムロート冷却器を装置した反応容器に、クロロ硫酸を４８．０グラム（０．４１モル）仕込み、窒素気流下に攪拌しつつ、氷冷下でキノリンを７．８グラム（０．０６モル）仕込んだ。フラスコ内容物を攪拌しつつ、内温を１４０℃に昇温し、この温度で８時間反応させた。この時点での反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところキノリン−８−スルホニルクロライドが６１％とキノリン−８−スルホン酸が２９％生成しており、原料であるキノリンの残存量は０．１％以下であった。次に、内温を４０℃以下にまで降温し、ジメチルホルムアミドを０．５グラム（０．００７モル）、塩化チオニルを１０．０グラム（０．０８モル）仕込み、フラスコ内容物を攪拌しつつ、内温を７０℃まで昇温し、この温度で４時間反応させた。反応終了後、この時点での反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところキノリン−８−スルホニルクロライドが８９％とキノリンスルホン酸が０．１％生成していた。この反応液につき実施例１と同様の処理を行い、純度９９．６％のキノリン−８−スルホニルクロライド１１．７７ｇを得た。（収率：８６％）
【実施例３】
【００２７】
メカニカルスターラー、ジムロート冷却器を装置した反応容器に、クロロ硫酸を４８．０グラム（０．４１モル）仕込み、窒素気流下に攪拌しつつ、氷冷下でキノリンを７．８グラム（０．０６モル）仕込んだ。フラスコ内容物を攪拌しつつ、内温を１４０℃に昇温し、この温度で１０時間反応させた。この時点での反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところキノリン−８−スルホニルクロライドが６３％とキノリン−８−スルホン酸が２７％生成しており、原料であるキノリンの残存量は０．１％以下であった。次に、内温を４０℃以下にまで降温し、ジメチルホルムアミドを０．５グラム（０．００７モル）、塩化チオニルを３．６７グラム（０．０３モル）仕込み、フラスコ内容物を攪拌しつつ、内温を７０℃まで昇温し、この温度で１時間反応させた。反応終了後、この時点での反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところキノリン−８−スルホニルクロライドが８８％とキノリン−８−スルホン酸が０．１％生成していた。この反応液につき、実施例１と同様の処理を行い、純度９９．４％のキノリン−８−スルホニルクロライド１１．５２ｇを得た。（収率：８４％）
【００２８】
（比較例１）
メカニカルスターラー、ジムロート冷却器を装置した反応容器に、クロロ硫酸を４８．０グラム（０．４１モル）仕込み、窒素気流下に攪拌しつつ、氷冷下でキノリンを７．８グラム（０．０６モル）仕込んだ。フラスコ内容物を攪拌しつつ、内温を１４０℃に昇温し、この温度で３時間反応させた。この時点での反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところキノリン−８−スルホニルクロライドが５８％とキノリン−８−スルホン酸が２２％生成しており、原料であるキノリンの残存量は１２％であった。この反応液につき、実施例１と同様の処理を行い、純度７５.５％のキノリン−８−スルホニルクロライド４．３４ｇを得た。（収率２４％）
【００２９】
（比較例２）
メカニカルスターラー、ジムロートのを装置した反応容器に、クロロ硫酸を４８．０グラム（０．４１モル）と塩化チオニルを１１．０グラム（０．０９モル）仕込み、窒素気流下に攪拌しつつ、氷冷下でキノリンを７．８グラム（０．０６モル）仕込んだ。フラスコ内容物を攪拌しつつ、内温を１４０℃に昇温し、この温度で１０時間反応させた。この時点での反応液を液体クロマトグラフィーで分析したところキノリン−８−スルホニルクロライドが６２％とキノリン−８−スルホン酸が１０％生成しており、原料であるキノリンの残存量は０．１％以下であった。この反応液につき、実施例１と同様の処理を行い、純度８０．５％のキノリン−８−スルホニルクロライド８．１４ｇを得た。（収率４８％）