(57)【要約】【課題】１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造法を提供すること。【解決手段】一般式（１）【化１】2005194190.tif 000046〔式中、ＲＡは水素原子、ハロゲン原子等を、ＲＢはハロゲン原子等を表わす。Ｘ１及びＸ２は互いに独立して、水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表わす。〕で表わされる光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物又はその鏡像体と、下記一般式（２）Ｍ−Ｚ            （２）〔式中、Ｍは、水素原子、−ＢＲａＲｂ等を、Ｚは、C１〜２６アルキル基等を表わす〕で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（３）【化２】2005194190.tif 000047〔式中、ＲＡ、Ｚ、Ｘ１及びＸ２は前記に同じ。〕で表わされる１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造法。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2005194190.tif 000037
〔式中、ＲＡは水素原子、ハロゲン原子又はC１〜６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）を表わす。ＲＢはハロゲン原子、ＯＳＯ2Ｒ1、ＯＲ1、ＳＲ1［Ｒ1は、C１〜６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）又はアリール基（該アリール基は、C１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表わす］、又はＯＰ(Ｏ)Ｒ2Ｒ3、［Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、C１〜６アルキル基、C１〜６アルコキシ基、アリール基もしくはアリールオキシ基を、又は、Ｒ2とＲ3とが結合してC２〜３アルキレンジオキシ基（該C２〜３アルキレンジオキシ基はC１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表わす］を表わす。Ｘ1及びＸ2は互いに独立して、水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表わす。〕
で表わされる光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物又はその鏡像体と、
下記一般式（２）
Ｍ−Ｚ            （２）
〔式中、Ｍは、水素原子、−ＢＲaＲb［Ｒa及びＲbは互いに独立して、C１〜６アルキル基、C１〜６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基もしくは水酸基を、又は、ＲaとＲbとが結合してC２〜３アルキレンジオキシ基（該C２〜３アルキレンジオキシ基はC１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表わす。］、−ＳｎＲcＲdＲe、−ＳｉＲcＲdＲe［Ｒc、Ｒd及びＲeは互いに独立して、C１〜６アルキル基又はアリール基を表わす］、−ＺｎＨａｌ、又はＭｇＨａｌ（Ｈａｌは、ハロゲン原子を表わす）を表す。Ｚは、C１〜２６アルキル基、C２〜２６アルケニル基、C２〜２６アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝、アリール基、フリル基、チエニル基又はピロール基（該アリール基、フリル基、チエニル基及びピロール基は、C１〜６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わす。〕
で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする、
下記一般式（３）
【化２】
2005194190.tif 000038
〔式中、ＲＡ、Ｚ、Ｘ1及びＸ2は前記に同じ。〕
で表わされる１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造法。
【請求項２】
前記Ｚが、
【化３】
2005194190.tif 000039
〔式中、Ｒ4は、水素原子又はC１〜６アルキル基｛該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す。Ｒ5はC１〜１８アルキル基、C２〜１８アルケニル基又はC２〜１８アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕で示される基、
【化４】
2005194190.tif 000040
〔式中Ｒ6は、C１〜９アルキル基、C２〜９アルケニル基又はC２〜９アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕で示される基、又は、
【化５】
2005194190.tif 000041
〔式中Ｒ5は、前記と同じ。〕で示される基であることを特徴とする請求項１記載の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造法。
【請求項３】
前記Ｍが、−ＢＲaＲb［Ｒa及びＲbは互いに独立して、C１〜６アルキル基、C１〜６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基もしくは水酸基を、又は、ＲaとＲbとが結合してC２〜３アルキレンジオキシ基（該C２〜３アルキレンジオキシ基はC１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表わす。］で表され、
前記Ｚが、
【化６】
2005194190.tif 000042
〔式中、Ｒ5はC１〜１８アルキル基、C２〜１８アルケニル基又はC２〜１８アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕で示される基、又は、
【化７】
2005194190.tif 000043
〔式中Ｒ6は、C１〜９アルキル基、C２〜９アルケニル基又はC２〜９アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕で示される基であることを特徴とする請求項２記載の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造法。
【請求項４】
前記Ｚが、
【化８】
2005194190.tif 000044
〔式中、Ｍ1は水素原子、水酸基又は置換シリルオキシ基を表わす。Ｍ2は、水素原子又はC１〜６アルキル基を表す。〕であることを特徴とする請求項３記載の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造法。
【請求項５】
前記Ｚが、
【化９】
2005194190.tif 000045
〔式中、Ｍ1は水素原子、水酸基又は置換シリルオキシ基を表わす〕であることを特徴とする請求項３記載の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の新規な製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
活性型ビタミンＤ3（１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロール）は、小腸におけるカルシウム輸送能、骨塩動員能などの生理活性が強く、そのため人の生理機能に重要な役割を果たすことが知られている。
さらに、その１９−ノル−体には、血中のカルシウムイオン濃度を増加させることなく、腫瘍細胞の増殖抑制を行うという選択的な生理活性作用が報告されており、腎不全による続発生副甲状腺機能亢進症に対する臨床開発がなされている（Tetrahedron Letters 1990, 31, 1823、Tetrahedron Letters 1991, 32, 7663、及び Tetrahedron Letters 1992, 33, 2937 等）。
最近では、その特徴的な生理活性作用により、種々の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体が開発され、種々の疾患に対する有効な治療薬として期待されている（J. Drugs Future 1998, 23, 602、US Patent 5,969,190、Tetrahedron 2001, 57, 681 等）。
【０００３】
従来、１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造方法としては、（１）２５−ヒドロキシビタミンＤ3からの誘導（Tetrahedron Letters 1990, 31, 1823、特表平３−５０５３３０号公報等）、（２）Ａ環部のホスフィンオキシド体を用いたホーナーエモンズ反応による方法（Tetrahedron Letters 1991, 32, 7663、特開平５−１８６４２１号公報等）、（３）Ａ環部のケトン体を用いたJulia coupling反応による方法（Tetrahedron 2001, 57, 681等）等が知られている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、これらの従来法は、出発物質からの工程数が長い、全工程のトータル収率が低い等、種々の課題を抱えており、より実用的な製造法の開発が望まれており、現在も効率的な製造法の確立を目指して研究が盛んに行われているのが現状である。
【０００５】
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体の効率的、かつ、有用な製造法を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
本発明者らは、上記目的を達成するため、鋭意検討を重ねた結果、上記一般式（１）で示される光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物（その鏡像体）を原料とすることで、１９−ノル−活性型ビタミンＤ誘導体を効率的に製造できることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は、
［１］下記一般式（１）
【化１０】
2005194190.tif 000002
〔式中、ＲＡは水素原子、ハロゲン原子又はC１〜６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）を表わす。ＲＢはハロゲン原子、ＯＳＯ2Ｒ1、ＯＲ1、ＳＲ1［Ｒ1は、C１〜６アルキル基（該アルキル基はハロゲン原子で任意に置換されていてもよい）又はアリール基（該アリール基は、C１〜６アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表わす］、又はＯＰ(Ｏ)Ｒ2Ｒ3、［Ｒ2及びＲ3は、互いに独立して、C１〜６アルキル基、C１〜６アルコキシ基、アリール基もしくはアリールオキシ基を、又は、Ｒ2とＲ3とが結合してC２〜３アルキレンジオキシ基（該C２〜３アルキレンジオキシ基はC１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表わす］を表わす。Ｘ1及びＸ2は互いに独立して、水素原子、水酸基の保護基又は該保護基を末端に有する固相を表わす。〕
で表わされる光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物又はその鏡像体と、下記一般式（２）
Ｍ−Ｚ            （２）
〔式中、Ｍは、水素原子、−ＢＲaＲb［Ｒa及びＲbは互いに独立して、C１〜６アルキル基、C１〜６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基もしくは水酸基を、又は、ＲaとＲbとが結合してC２〜３アルキレンジオキシ基（該C２〜３アルキレンジオキシ基はC１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表わす。］、−ＳｎＲcＲdＲe、−ＳｉＲcＲdＲe［Ｒc、Ｒd及びＲeは互いに独立して、C１〜６アルキル基又はアリール基を表わす］、−ＺｎＨａｌ、又はＭｇＨａｌ（Ｈａｌは、ハロゲン原子を表わす）を表す。Ｚは、C１〜２６アルキル基、C２〜２６アルケニル基、C２〜２６アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝、アリール基、フリル基、チエニル基又はピロール基（該アリール基、フリル基、チエニル基及びピロール基は、C１〜６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）を表わす。〕
で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする、下記一般式（３）
【化１１】
2005194190.tif 000003
〔式中、ＲＡ、Ｚ、Ｘ1及びＸ2は前記に同じ。〕
で表わされる１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造法、
［２］前記Ｚが、
【化１２】
2005194190.tif 000004
〔式中、Ｒ4は、水素原子又はC１〜６アルキル基｛該アルキル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す。Ｒ5はC１〜１８アルキル基、C２〜１８アルケニル基又はC２〜１８アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕で示される基、
【化１３】
2005194190.tif 000005
〔式中Ｒ6は、C１〜９アルキル基、C２〜９アルケニル基又はC２〜９アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕で示される基、又は、
【化１４】
2005194190.tif 000006
〔式中Ｒ5は、前記と同じ。〕で示される基であることを特徴とする［１］の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造法、
［３］前記Ｍが、−ＢＲaＲb［Ｒa及びＲbは互いに独立して、C１〜６アルキル基、C１〜６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基もしくは水酸基を、又は、ＲaとＲbとが結合してC２〜３アルキレンジオキシ基（該C２〜３アルキレンジオキシ基はC１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表わす。］で表され、
前記Ｚが、
【化１５】
2005194190.tif 000007
〔式中、Ｒ5はC１〜１８アルキル基、C２〜１８アルケニル基又はC２〜１８アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕で示される基、又は、
【化１６】
2005194190.tif 000008
〔式中Ｒ6は、C１〜９アルキル基、C２〜９アルケニル基又はC２〜９アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕で示される基であることを特徴とする［２］の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造法、
［４］前記Ｚが、
【化１７】
2005194190.tif 000009
〔式中、Ｍ1は水素原子、水酸基又は置換シリルオキシ基を表わす。Ｍ2は、水素原子又はC１〜６アルキル基を表す。〕であることを特徴とする［３］の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造法、
［５］前記Ｚが、
【化１８】
2005194190.tif 000010
〔式中、Ｍ1は水素原子、水酸基又は置換シリルオキシ基を表わす〕であることを特徴とする［３］の１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造法
を提供する。
【０００８】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
なお、本明細書中において、「ｎ」はノルマルを、「ｉ」はイソを、「ｓ」はセカンダリーを、「ｔ」はターシャリーを、「ｃ」はシクロを、「ｏ」はオルトを意味する。
【０００９】
本発明におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子が挙げられる。
C１〜６アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｃ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチル−ｎ−ブチル、２−メチル−ｎ−ブチル、３−メチル−ｎ−ブチル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ペンチル、２−メチル−ｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、１−メチル−ｎ−ペンチル、２−メチル−ｎ−ペンチル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチル、１−エチル−ｎ−ブチル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピル、ｃ−ヘキシル、１−メチル−ｃ−ペンチル、１−エチル−ｃ−ブチル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチル等が挙げられる。
【００１０】
C１〜９アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜６アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル等を挙げることができる。
C１〜１８アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜９アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ｎ−ドデシル、ｎ−トリデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ペンタデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−ヘプタデシル、ｎ−オクタデシル等が挙げられる。
【００１１】
C１〜２６アルキル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜９アルキル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ノナデシル、ｎ−エイコシル等が挙げられる。
なお、上記各炭素数のアルキル基は、アルキル鎖の中ほどに、単環式又は縮合多環式の炭化水素基を含んでいてもよい。該炭化水素基としては、例えば、下記式で示される基が挙げられる。
【００１２】
【化１９】
2005194190.tif 000011
【００１３】
C２〜９アルケニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、エテニル、ｎ−プロペニル、ｉ−プロペニル、ｃ−プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、ｓ−ブテニル、ｔ−ブテニル、ｃ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、１−メチル−ｎ−ブテニル、２−メチル−ｎ−ブテニル、３−メチル−ｎ−ブテニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロペニル、ｃ−ペンテニル、２−メチル−ｃ−ブテニル、ｎ−ヘキセニル、１−メチル−ｎ−ペンテニル、２−メチル−ｎ−ペンテニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブテニル、１−エチル−ｎ−ブテニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロペニル、ｃ−ヘキセニル、１−メチル−ｃ−ペンテニル、１−エチル−ｃ−ブテニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブテニル、ｎ−ヘプテニル、ｎ−オクテニル、ｎ−ノネニル等が挙げられる。
【００１４】
C２〜１８アルケニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜９アルケニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−デセニル、ｎ−ウンデセニル、ｎ−ドデセニル、ｎ−トリデセニル、ｎ−テトラデセニル、ｎ−ペンタデセニル、ｎ−ヘキサデセニル、ｎ−ヘプタデセニル、ｎ−オクタデセニル等が挙げられる。
C２〜２６アルケニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜１８アルケニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ノナデセニル、ｎ−エイコセニル等が挙げられる。
なお、アルケニル基の二重結合は２以上あってよく、また、アルケニル鎖の中ほどに、単環式もしくは縮合多環式の炭化水素基を含んでいてもよく、該炭化水素基としては、上記の炭化水素基が挙げられる。
【００１５】
C２〜９アルキニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、エチニル、ｎ−プロピニル、ｉ−プロピニル、ｃ−プロピニル、ｎ−ブチニル、ｉ−ブチニル、ｓ−ブチニル、ｔ−ブチニル、ｃ−ブチニル、ｎ−ペンチニル、１−メチル−ｎ−ブチニル、２−メチル−ｎ−ブチニル、３−メチル−ｎ−ブチニル、１，１−ジメチル−ｎ−プロピニル、ｃ−ペンチニル、２−メチル−ｃ−ブチニル、ｎ−ヘキシニル、１−メチル−ｎ−ペンチニル、２−メチル−ｎ−ペンチニル、１，１−ジメチル−ｎ−ブチニル、１−エチル−ｎ−ブチニル、１，１，２−トリメチル−ｎ−プロピニル、ｃ−ヘキシニル、１−メチル−ｃ−ペンチニル、１−エチル−ｃ−ブチニル、１，２−ジメチル−ｃ−ブチニル、ｎ−ヘプチニル、ｎ−オクチニル、ｎ−ノニニル等が挙げられる。
【００１６】
C２〜１８アルキニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜９アルキニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−デシニル、ｎ−ウンデシニル、ｎ−ドデシニル、ｎ−トリデシニル、ｎ−テトラデシニル、ｎ−ペンタデシニル、ｎ−ヘキサデシニル、ｎ−ヘプタデシニル、ｎ−オクタデシニル等が挙げられる。
C２〜２６アルキニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C２〜１８アルキニル基に挙げた置換基に加えて、ｎ−ノナデシニル、ｎ−エイコシニル等が挙げられる。
なお、上記アルキニル基の三重結合は２個以上あってもよく、また、アルキニル鎖の中ほどに、単環式もしくは縮合多環式の炭化水素基を含んでいてもよい。該炭化水素基としては、例えば、上述した炭化水素基が挙げられる。
【００１７】
C１〜６アルコキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｃ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｃ−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、ｃ−ヘキシルオキシ等が挙げられる。
C１〜１０アルコキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、上記C１〜６アルコキシ基に挙げた置換基に加えて、例えば、ｎ−ヘプチルオキシ、ｎ−オクチルオキシ、ｎ−ノニルオキシ、ｎ−デシルオキシ等が挙げられる。
【００１８】
C１〜４アルコキシカルボニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル等が挙げられる。
C１〜６アルコキシカルボニル基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、上記C１〜４アルコキシ基に挙げた置換基に加えて、例えば、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００１９】
C１〜６アルキルカルボニルオキシ基は、直鎖、分岐もしくは環状であってよく、例えば、メチルカルボニルオキシ、エチルカルボニルオキシ、ｎ−プロポピルボニルオキシ、ｉ−プロピルボニルオキシ、ｎ−ブチルカルボニルオキシ、ｓ−ブチルカルボニルオキシ、ｔ−ブチルカルボニルオキシ、ｎ−ペンチルカルボニルオキシ、ｎ−ヘキシルカルボニルオキシ等が挙げられる。
【００２０】
アリール基としては、フェニル、ナフチル、ｐ−トリル等が挙げられる。
アリールオキシ基としては、フェノキシ、ナフトキシ、ｐ−トリルオキシ等が挙げられる。
C２〜３アルキレンジオキシ基としては、エチレンジオキシ、テトラメチルエチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、２，２−ジメチルプロピレンジオキシ等が挙げられる。
【００２１】
水酸基の保護基としては、例えば、C１〜７アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、プロピオニル、ピバロイル及びチグロイル等が挙げられる）、アリールカルボニル基（例えば、ベンゾイル、ベンゾイルホルミル、ベンゾイルプロピオニル、フェニルプロピオニル等が挙げられる）、C１〜４アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｉ−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、ｉ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−アミルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル等が挙げられる）、アリールオキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等が挙げられる）、C１〜４アルキルアミノカルボニル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル等が挙げられる）、アリールアミノカルボニル基（例えば、フェニルカルバモイル等が挙げられる）、トリアルキルシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジ−ｔ−ブチルメチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、テキシルジメチルシリル等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリル基（例えば、ジフェニルメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリル、トリフェニルシリル等が挙げられる）等が挙げられる。
【００２２】
水酸基の保護基を末端に有する固相としては、例えば、カルボニル基樹脂末端、カルボニルオキシ基樹脂末端、カルボニルアミノ基樹脂末端、シリル基樹脂末端等が挙げられる。
用いられる樹脂としては、ポリスチレン樹脂、ＰＥＧ−ポリスチレン樹脂、ＰＧＡ樹脂等が挙げられる。
【００２３】
置換シリルオキシ基としては、トリアルキルシリルオキシ基（例えば、トリメチルシリルオキシ、トリエチルシリルオキシ、トリイソプロピルシリルオキシ、ジエチルイソプロピルシリルオキシ、ジメチルイソプロピルシリルオキシ、ジ−ｔ−ブチルメチルシリルオキシ、イソプロピルジメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ、テキシルジメチルシリルオキシ等が挙げられる）、トリアルキルアリールシリルオキシ基（例えば、ジフェニルメチルシリルオキシ、ｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ、ｔ−ブチルジメトキシフェニルシリルオキシ、トリフェニルシリルオキシ等が挙げられる）等が挙げられる。
【００２４】
上記一般式（１）で示される化合物において、置換基ＲＡとしては、水素原子、メチル、エチル、トリフルオロメチルを用いることが好ましく、置換基ＲＢとしては、臭素原子、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等を用いることが好ましい。
また、置換基Ｘ1及びＸ2としては、C１〜７アシル基、C１〜４アルコキシカルボニル基、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基、シリル基樹脂末端等を用いることが好ましく、特に好ましくは、トリアルキルシリル基、トリアルキルアリールシリル基、シリル基樹脂末端等である。
なお、置換基Ｘ1及びＸ2は、互いに同一でも異なっていてもよい。
【００２５】
上記一般式（２）で示される化合物において、Ｍは、上記のように、水素原子、−ＢＲaＲb［Ｒa及びＲbは互いに独立して、C１〜６アルキル基、C１〜６アルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基もしくは水酸基を、又は、ＲaとＲbとが結合してC２〜３アルキレンジオキシ基（該C２〜３アルキレンジオキシ基はC１〜４アルキル基で任意に置換されていてもよい）を表わす。］、−ＳｎＲcＲdＲe、−ＳｉＲcＲdＲe［Ｒc、Ｒd及びＲeは互いに独立して、C１〜６アルキル基又はアリール基を表わす］、−ＺｎＨａｌ、又はＭｇＨａｌ（Ｈａｌは、ハロゲン原子を表わす）を表すものであるが、特に水素原子又は−ＢＲaＲbを用いることが好ましい。
【００２６】
ここで、置換基Ｒa及びＲbとしては、ＲaとＲbとが結合したC２〜３アルキレンジオキシ基を用いることが好ましく、例えば、テトラメチルエチレンジオキシ基、２，２−ジメチルプロピレンジオキシ基を用いるが好ましい。
また、置換基Ｒc、Ｒd及びＲeとして、C１〜６アルキル基を用いることが好ましく、ＳｎＲcＲdＲeの場合、例えば、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基を用いることが好ましく、ＳｉＲcＲdＲeの場合、メチル、エチル、ｎ−プロピルを用いることが好ましい。
【００２７】
一方、置換基Ｚは、上記のように、直鎖、分岐もしくは環状のC１〜２６アルキル基、C２〜２６アルケニル基、C２〜２６アルキニル基、アリール基、フリル基、チエニル基又はピロール基を表わす。
ここで、上記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は、何れもハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい。
【００２８】
上記アリール基、フリル基、チエニル基又はピロール基は、いずれも任意の位置で、C１〜６アルキル基、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい。
これらの置換基Ｚとしては、例えば、下記式で示されるものを挙げることができる。
【００２９】
【化２０】
2005194190.tif 000012
〔式中、Ｒ4は、水素原子又はC１〜６アルキル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表す。Ｒ5はC１〜１８アルキル基、C２〜１８アルケニル基、又はC２〜１８アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。Ｒ6は、C１〜９アルキル基、C２〜９アルケニル基、又はC２〜９アルキニル基｛該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜１０アルコキシ基（該アルコキシ基はハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、C１〜６アルコキシ基、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい）、C１〜６アルコキシカルボニル基、C１〜６アルキルカルボニルオキシ基、又は置換シリルオキシ基で任意に置換されていてもよい｝を表わす。〕
【００３０】
これらの中でも、Ｚとしては、特に、下記式で示される置換基が好適に用いられる。
【００３１】
【化２１】
2005194190.tif 000013
〔式中、Ｍ1は、水素原子、水酸基又は置換シリル基を表す。Ｍ2は、水素原子又はC１〜６アルキル基を表す。〕
【００３２】
本発明に係る製造方法に用いられる反応溶媒としては、当該反応条件下において安定であり、かつ、不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、例えば、以下に示す溶媒を用いることができる。
具体的には、水、アルコール類（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールやオクタノール等）、セロソルブ類（例えばメトキシエタノールやエトキシエタノール等）、非プロトン性極性有機溶媒類（例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ−メチルピロリドンやＮ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル類（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素類（例えばペンタン、ヘキサン、ｃ−ヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素類（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素類（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン、メチルブチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、低級脂肪族酸エステル（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン類（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）、ニトリル類（例えばアセトニトリル、プロピオニトリルやブチロニトリル等）等の溶媒が挙げられる。
【００３３】
これらの溶媒は反応の起こり易さに従って適宜選択され、１種単独でまたは２種以上混合して用いることができる。なお、必要に応じて適当な脱水剤や乾燥剤により水分を除去し、非水溶媒として用いてもよい。
以上述べた溶媒は、本発明を実施する際の一例であって、本発明はこれらの条件に限定されるものではない。
【００３４】
次に、上記一般式（１）で示される光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物の製造方法について説明する。
例えば、化合物４（ＲＡ＝水素原子、ＲＢ＝臭素原子、Ｘ1＝Ｘ2＝ｔ−ブチルジメチルシリル基）は、下記スキーム１に示す方法により製造することができる。
【００３５】
【化２２】
2005194190.tif 000014
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
【００３６】
すなわち、出発原料である光学活性シクロヘキセノン化合物１をエポキシ化し、シクロヘキセノンオキシド体２とした後、ケトンにブロムメチレン化導入反応をしてブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体３とし、最後にエポキシドを還元し生じた水酸基をシリル化することにより製造することができる。
最初のエポキシ化反応の酸化剤としては、例えば、過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸等の過酸類、過酸化水素、酸素等が挙げられ、好ましくは、過酸化水素である。
酸化剤の使用量は、通常、基質に対して０．８〜５０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜２０モル倍の範囲が好ましい。
【００３７】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なシクロヘキセノンオキシド体２を単離することができる。
【００３８】
次に、ケトンへのブロムメチレン化導入反応としては、例えば、ブロムメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを用いたウィティッヒ反応、又は、例えば、ジイソプロピルブロムメチルホスホネートを用いたホーナー・エモンズ反応等が挙げられ、好ましくは、ブロムメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドを用いたウィティッヒ反応である。
この場合、ブロムメチルトリフェニルホスホニウムブロマイドの使用量は、通常、基質に対して０．８〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜５．０モル倍の範囲が好ましい。
【００３９】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水及びケトン類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体３を単離することができる。
【００４０】
最後に、得られたブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体３のエポキシドを還元、水酸基をシリル化することにより化合物４が得られる。
エポキシドを還元する還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウム等が挙げられ、好ましくは、水素化ジイソブチルアルミニウムである。
還元剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００４１】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、ケトン類及びエステル類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋なヒドロキシル体を単離することができる。
【００４２】
上述のようにして得られたヒドロキシル体の水酸基を保護する保護試剤としては、例えば、アシル化剤、オキシカルボニル化剤、アミノカルボニル化剤、及びシリル化剤等が挙げられるが、シリル化剤を用いることが好ましい。
シリル化剤としては、例えば、トリメチルシリルクロライド、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド、ジフェニル−ｔ−ブチルシリルクロライド等が挙げられる。
シリル化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００４３】
この場合、反応を促進させるために、反応系に塩基を共存させることもでき、使用可能な塩基としては、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、ＤＢＵ、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等のアミン類、ピリジン、メチルエチルピリジン、ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等のピリジン類、イミダゾール、ピラゾールが挙げられ、好ましくは、イミダゾールである。
塩基の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００４４】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類及びセロソルブ類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−５０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物４を単離することができる。
【００４５】
上記スキーム１において、ブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体３のエポキシドを還元した後、生じた水酸基を、反応性シリル基を末端に持つ樹脂と反応させることにより、シリル基樹脂末端を持つ化合物５（ＲＡ＝水素原子、ＲＢ＝臭素原子、Ｘ1又はＸ2のどちらか一方＝ｔ−ブチルジメチルシリル基、他方＝シリル基樹脂末端）を製造することができる。
このような化合物５は、固相担持されているため、反応系から容易に分離でき、コンビナトリアルケミストリーや自動合成装置による高速合成に適している。
【００４６】
【化２３】
2005194190.tif 000015
【００４７】
なお、一般式（１）で示される光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物を製造する際の出発原料となる光学活性シクロヘキセノン化合物１は、スキーム２に示すようにTetrahedron Letters, 1997, 38, 8299、及びJ. Am. Chem. Soc., 1999, 121, 3640に記載の方法にしたがって製造することができる。
【００４８】
【化２４】
2005194190.tif 000016
（式中、Etはエチル基、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、iPrはイソプロピル基を表わす。）
【００４９】
すなわち、光学活性クロルヒドリンエステル６をヨウ素化して、ヨードヒドリン体７とし、次いで水酸基をシリル化して、シロキシ体８とし、さらにビニルグリニャールを反応させてホモアリルエーテル体９とし、最後にＴｉで環化することにより製造することができる。
【００５０】
次に、一般式（２）で示される化合物の製造方法について説明する。
例えば、ビニルホウ素化合物の場合は、一般的には、対応するビニルハライド化合物等のハロゲン原子をホウ素に置換することにより製造する方法、又は対応するアセチレン化合物へのハイドロボレーションにより製造する方法等がある。対応するビニルハライド化合物等のハロゲン原子をホウ素に置換することにより製造する方法としては、例えば、化合物１１の場合、公知の方法（J. Org. Chem., 1992, 57, 3173、Chem. Lett., 1993, 3, 1845及びJ. Org. Chem., 1988, 53, 3450等）に準じて製造可能なビニル臭素化合物１０を、ホウ素化することにより製造することができる。
【００５１】
【化２５】
2005194190.tif 000017
（式中、TMSはトリメチルシリル基を表わす。）
【００５２】
すなわち、化合物１０をリチオ化した後、ホウ素化剤で処理することにより製造することができる。
リチオ化剤としては、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を挙げることができる。
リチオ化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒のうち、水、アルコール類、セロソルブ類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類及びエステル類以外の溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０℃から０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
【００５３】
リチオ化した化合物は単離せずに、反応系にそのままホウ素化剤を加えてホウ素化合物とする。
さらに、得られたホウ素化合物をピナコールで処理することにより化合物１１を合成することができる。
ここで、ホウ素化剤としては特に限定されるものではなく、例えば、トリメトキシボラン、トリエトキシボラン、トリイソプロポキシボラン等が挙げられる。
ホウ素化剤の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２０モル倍の範囲であり、特に、１．０〜１０モル倍の範囲が好ましい。
【００５４】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、リチオ化に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは−８０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物１１を単離することができる。
【００５５】
また、対応するアセチレン化合物へのハイドロボレーションにより製造する方法としては、例えば、化合物１３の場合、シトロネロールから公知の方法により製造可能なアセチレン化合物１２をハイドロボレーションすることにより製造することができる。
【００５６】
【化２６】
2005194190.tif 000018
（式中、TESはトリエチルシリル基を表わす。）
【００５７】
次に、上記一般式（３）で示される１９−ノル−ビタミンＤ誘導体の製造方法について説明する。
一般式（３）で示される化合物は、上記一般式（１）で示される光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物と、一般式（２）で示される化合物とを反応させることにより製造することができ、例えば化合物１４は、上記で得られた化合物４と化合物１１を反応させることにより製造することができる。
【００５８】
【化２７】
2005194190.tif 000019
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を、TMSはトリメチルシリル基を表わす。）
【００５９】
また、例えば、化合物１５は、上記で得られた化合物４と化合物１３を反応させることにより製造することができる。
【００６０】
【化２８】
2005194190.tif 000020
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を、TESはトリエチルシリル基を表わす。）
【００６１】
この場合、ビニルホウ素化合物の使用量は、通常、基質に対して０．５〜２．０モル倍の範囲である。
また、上記一般式（１）で示される化合物と、一般式（２）で示される化合物との反応を進行させるためには、パラジウム触媒又はニッケル触媒が必要である。
これらの触媒としては、いわゆる低原子価のパラジウム錯体又はニッケル錯体が好適であり、特に、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子とするゼロ価錯体が好ましい。また、反応系中で容易にゼロ価錯体に変換される適当な前駆体を用いることもできる。さらに、反応系中で、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子として含まない錯体と３級ホスフィンや３級ホスファイトとを混合し、３級ホスフィンや３級ホスファイトを配位子とする低原子価錯体を発生させることもできる。
【００６２】
配位子として用いられる３級ホスフィン、３級ホスファイトとしては、トリフェニルホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、フェニルジメチルホスフィン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリメチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリフェニルホスファイト等が挙げられ、これらの配位子の２種以上を混合して含む錯体も好適に用いることができる。
【００６３】
一方、３級ホスフィンや３級ホスファイトを含まない錯体としては、ビス（ベンジリデンアセトン）パラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、酢酸ニッケル、塩化ニッケル等が挙げられる。
また、ホスフィン又はホスファイト錯体としては、ジメチルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジメチルビス（ジフェニルホスフィン）パラジウム、（エチレン）ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等が挙げられる。
これらパラジウム触媒又はニッケル触媒の使用量は、いわゆる触媒量でよく、一般的には基質に対して、２０モル％以下で十分である。
【００６４】
反応溶媒としては、反応に関与しないものであれば特に制限はなく、上記した溶媒を用いることができる。
反応温度は、通常、−１００℃から使用する溶媒の沸点まで可能であるが、好ましくは、−３０℃から５０℃の範囲で行うのがよい。
反応時間は、通常、０．１〜１０００時間である。
反応終了後は、適当な溶媒により目的物を抽出し、溶媒を減圧濃縮して粗物を得ることができる。
さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等の常法による精製を行うことで、純粋な化合物１９−ノル−ビタミンＤ誘導体を単離することができる。
【００６５】
【実施例】
以下、参考例及び実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
なお、参考例及び実施例にて採用した分析条件等は以下の通りである。
▲１▼1H NMR（300MHz）及び13C NMR（75MHz）測定条件；
装置：Varian Gemini-2000
測定溶媒：CDCl3
基準物質：テトラメチルシラン（TMS）（δ0.00）又はCHCl3（δ7.26）
▲２▼IR測定装置；JASCO FT/IR-230
▲３▼GC/MS、DI/MS測定装置；Shimadzu QP-5000 GC-mass spectrometer
▲４▼HPLC測定装置；Shimadzu LC-VP system
【００６６】
［参考例１］  光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物４の合成
（１）シクロヘキセンオキシド体２の合成
【００６７】
【化２９】
2005194190.tif 000021
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
【００６８】
光学活性５−シロキシ−２−シクロへキセノン１（６．１４ｇ，２７．２ｍｍｏｌ）と３５％過酸化水素水（２３．６ｍＬ，２７２ｍｍｏｌ）のメタノール（２１０ｍＬ）の混合液を−７８℃に冷却し、これに、３Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４．８ｍＬ，１４．４ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。
そのまま、−６５℃で３０時間激しく攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２１０ｍＬ）を加えた。
反応液を減圧下に約半量まで濃縮し、その溶液を塩化メチレン（１５０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物（淡黄色油状物）をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、光学活性５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサノン２を収率８７％（５．７４ｇ）で得た。
下記のGC分析から立体異性体比は＞９６：＜４であった。
GC分析条件；HR-1キャピラリーカラム0.25φ×30ｍ、He 0.5mL/min、60℃（2min）→280℃（10℃/min）、12.57min＝主異性体、12.72min＝副異性体
【００６９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.21−4.30 (m, 1H), 3.55 (br s, 1H), 3.26 (d, J=3.9Hz, 1H), 2.76 (dd, J=3.0, 15.3Hz, 1H), 2.39 (dd, J=3.9, 15.3Hz, 1H), 2.19 (dd, J=6.6, 15.3Hz, 1H), 2.00 (br d, J=15.3, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ204.8, 67.3, 55.4, 54.7, 44.9, 32.9, 25.5, 17.8, −5.0,−5.1.
IR (neat) 2929, 2888, 2857, 1726, 1472, 1406, 1361, 1331, 1255, 1075, 1031, 985, 935, 871, 837, 778, 715 cm-1.
[α]29D -12.1 (c 0.500 CHCl3)
Anal. Calc. for C12H22O3Si: C, 59.46; H, 9.15. Found: C, 59.15; H, 8.98.
【００７０】
（２）ブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体３の合成
【００７１】
【化３０】
2005194190.tif 000022
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
【００７２】
ブロムメチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（１１．３ｇ，２６ｍｍｏｌ）とトルエン（５０ｍＬ）の縣濁液に、室温下でカリウムビストリメチルシリルアミド（０．５Ｍ／トルエン液，５２ｍＬ，２６ｍｍｏｌ）を加え、そのまま室温下で３０分撹拌した。
０℃に冷却した後、光学活性５−シロキシ−２，３−エポキシシクロヘキサノン２（４．８４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、その反応液を３０分かけて室温まで昇温した。
反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にヘキサン（２００ｍＬ）を加え、析出した結晶をセライトでろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られたブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体３の粗生成物はそのまま次の反応に用いた。
【００７３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.49 (t, J=1.8Hz, 1H), 3.87-4.02 (m, 1H), 3.49 (d, J=3.9Hz, 1H), 3.38-3.45 (m, 1H), 2.42 (br d, J=15.9Hz, 1H), 2.27 (dd, J=4.2, 15.0Hz, 1H), 2.16 (ddd, J=2.1, 8.1, 15.9Hz, 1H), 1.81 (ddd, J=2.7, 6.9, 15.0Hz, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.06 (s, 6H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ137.5, 109.2, 64.3, 54.7, 54.1, 35.4, 33.9, 25.8, 18.1, -4.6, -4.7.
【００７４】
（３）光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物４の合成
【００７５】
【化３１】
2005194190.tif 000023
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わす。）
【００７６】
氷冷下、上記で得られたブロムメチレンシクロヘキセンオキシド体３の粗生成物のヘキサン（５０ｍＬ）溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１．０Ｍ／ヘキサン液，２６．０ｍＬ，２６．０ｍｍｏｌ）を加え、そのまま０℃で１．５時間攪拌した。
反応液に、水（３．６ｍＬ）、フッ化ナトリウム（１０ｇ）、セライト（１０ｇ）を加えて、その混合液をセライトでろ過した。
ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１−ブロムメチレン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサン４’を収率８２％（５．２５ｇ）で得た。
【００７７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.02 (br s, 1H), 4.04-4.16 (m, 2H), 2.43-2.54 (m, 2H), 2.37 (dd, J=6.9, 13.5Hz, 1H), 2.15 (dd, J=7.5, 13.5Hz, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.42 (d, J=5.1Hz, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.07 and 0.09 (2s, each 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ139.0, 102.0, 66.9, 66.8, 42.9, 42.3, 39.0, 25.6, 17.9, -5.1, -5.2
IR (neat) 3366, 2928, 1471, 1361, 1254, 1096, 837, 776 cm-1
[α]26D +20.2 (c 1.12, CHCl3)
Anal. Calcd. for C13H25BrO2Si: C, 48.59; H, 7.84. Found: C, 48.92; H, 7.91.
【００７８】
上記で得られた１−ブロムメチレン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサン４’（５．２５ｇ，１６．４ｍｍｏｌ）とイミダゾール（２．４６ｇ，３６．１ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に、０℃でｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（３．０２ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。
飽和重曹水（３０ｍＬ）を加えた後、ヘキサン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（無水硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−ブロムメチレン−３，５−ジシロキシシクロヘキサン４を収率９３％（６．６２ｇ）で得た。
【００７９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ5.94 (br s, 1H), 4.02-4.15 (m, 2H), 2.30-2.48 (m, 3H), 2.09 (ddd, J=0.9, 7.5, 13.5Hz, 1H), 1.62-1.84 (m, 2H), 0.87 and 0.89 (2s, each 9H), 0.06 and 0.09 (2s, each 3H), 0.04 (s, 6H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ139.3, 101.2, 67.4, 67.1, 43.6, 43.2, 39.2, 25.90, 25.87, 18.20, 18.16, -4.64, -4.67, -4.74, -4.86
IR (neat) 2953, 2857, 1637, 1471, 1362, 1255, 1099, 1026, 914, 837, 775 cm-1
[α]30D +11.1 (c 1.08, CHCl3)
Anal. Calcd. for C19H39BrO2Si2: C, 52.39; H, 9.02. Found: C, 52.31; H, 8.76.
【００８０】
［参考例２］  光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物５の合成
【００８１】
【化３２】
2005194190.tif 000024
【００８２】
５０ｍＬシュレーカー反応チューブ（アルドリッチ社製）に、ＰＳ−ＤＥＳレジン（アルゴノート製，０．６〜１．０ｍｍｏｌ／ｇ，１．００ｇ）を仕込み、減圧下３０分乾燥した後、アルゴンでパージした。
これに、１，３−ジクロロ−５，５−ジメチルヒダントイン（４４３ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１１ｍＬ）溶液を加え、室温下２時間ゆっくり撹拌した。
アルゴン下で反応液をろ過し、得られた樹脂を塩化メチレン（２０ｍＬ）で３回、さらにＴＨＦ（２０ｍＬ）で３回洗浄した後、減圧下乾燥した。
樹脂を入れた反応チューブに、参考例１の（３）で得られた１−ブロムメチレン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサン４’（７２３ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）とイミダゾール（１８０ｍｇ，２．６３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液を加え、室温下４時間ゆっくりと撹拌した。
【００８３】
反応液をろ過し、得られた樹脂をエーテル（１８ｍＬ）で２回洗浄した。
ろ液は、水（２０ｍＬ）で２回洗浄した後、有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで処理して、原料の１−ブロムメチレン−３−ヒドロキシ−５−シロキシシクロヘキサン４’（３８２ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を回収した。
樹脂は、ＴＨＦ−水（３／１（ｖ／ｖ），１２ｍＬ）で３回、エタノール（１２ｍＬ）で２回、さらにエーテル（１８ｍＬ）で２回洗浄した後、減圧下終夜で乾燥し、シリル基樹脂末端を持つ固相担持光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物５を回収原料からの基準による収率９０％（１．３１ｇ）で得た。
得られた樹脂のローディングは、樹脂をフッ化水素酸−ピリジンで分解した後、生成したアルコール体を1ＨＮＭＲで分析することにより、０．７３８ｍｍｏｌ／ｇと決定した。
【００８４】
すなわち、シリンジ型のＰＰ反応器（ＥＹＥＬＡ  ＲＴ５−Ｓ１００，武田理化製）に樹脂（１４４ｍｇ）とＴＨＦ（３ｍＬ）を仕込み、これにフッ化水素酸−ピリジン（０．１ｍＬ）を加え、室温下６時間撹拌した。
反応液に、内部標準物質として１，４−ジブロモベンゼン（２５．６ｍｇ）を加えた後、ＴＨＦ（３ｍＬ）でろ過した。
ろ液に酢酸エチル（４ｍＬ）を加え、飽和重曹水（３ｍＬ）で洗浄し、さらに水層より酢酸エチル（３ｍＬ）で２回抽出した。
合わせた有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた残渣を1ＨＮＭＲで分析した。
その結果、ブロモメチレンシクロヘキサンジオールが０．１０６３ｍｍｏｌであり、樹脂のローディングは０．７３８ｍｍｏｌ／ｇと計算された。
【００８５】
［参考例３］  ビニルホウ素化合物１１の合成
【００８６】
【化３３】
2005194190.tif 000025
（式中、TMSはトリメチルシリル基を表わす。）
【００８７】
ビニルブロマイド１０（２６１ｍｇ，０．６１ｍｍｏｌ）のエーテル（１．８ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルリチウム（１．３５Ｍ／ペンタン液，０．９９ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。そのまま、−７８℃で１時間撹拌した後、トリイソプロポキシボラン（２．０Ｍ／エーテル液，０．４５ｍＬ，０．９ｍｍｏｌ）を加え、その反応液を４時間かけて室温まで昇温した。
反応液に、飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）と酢酸エチル（５ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１０ｍＬ）で２回抽出した。
有機層を減圧下濃縮して得られた残渣を、酢酸エチル（１．２ｍＬ）に溶解し、これにピナコール（８６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）と硫酸マグネシウム（１．２ｇ）を加え、室温で１２時間撹拌した。
反応液をろ過後、減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ビニルホウ素化合物１１を収率７９％（２２８ｍｇ）で得た。
【００８８】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.90 (s, 1H), 3.17 (br d, J=6.3Hz, 1H), 1.94-2.07 (m, 2H), 0.80-1.90 (m, 16H), 1.26 (s, 12H), 1.19 (s, 6H), 0.92 (d, J=6.3Hz, 3H), 0.54 (s, 3H), 0.09 (s, 9H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ166.1, 108.2 (br s), 82.5, 74.1, 58.0, 56.9, 46.3, 45.2, 40.5, 36.4, 36.1, 33.3, 30.0, 29.9, 27.6, 25.0, 24.9, 24.4, 22.4, 21.0, 18.9, 12.2, 2.76
IR (neat) 2949, 1639, 1467, 1341, 1249, 1146, 1044, 838, 752 cm-1
[α]25D +64.4 (c 1.28, CHCl3)
Anal. Calcd. for C28H53BO3Si: C, 70.56; H, 11.21. Found: C, 70.62; H, 11.34.
【００８９】
［参考例４］  ビニルホウ素化合物１３の合成
【００９０】
【化３４】
2005194190.tif 000026
（式中、TESはトリエチルシリル基を表わす。）
【００９１】
ボラン・ジメチルスルフィド（１０Ｍ，０．２１ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）とα−ピネン（０．７０ｍＬ，４．４ｍｍｏｌ）から調製されたジイソピノカンフェニルボラン（２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、アセチレン化合物１２（６２１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を−３５℃で加えた。
０℃に昇温し、６．５時間撹拌した後、これに、アセトアルデヒド（１．１ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を１２時間還流した後、室温まで冷却し、減圧下濃縮した反応液に、２，２−ジメチル−１，３−プロパンジオール（２２８ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を加え、さらに室温下で５時間撹拌した。
反応液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ビニルホウ素化合物１３を収率７０％（５９４ｍｇ）で得た。
【００９２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.54 (dt, J=17.7, 6.6Hz, 1H), 5.33 (d, J=17.7Hz, 1H), 3.63 (s, 4H), 2.10 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.00-1.43 (m, 11H), 1.17 (s, 6H), 0.91-0.96 (m, 6H), 0.93 (t, J=7.8 Hz, 9H), 0.84 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.55 (q, J=7.8 Hz, 6H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ152.0, 122.4 (br s), 73.4, 72.0, 45.3, 37.4, 36.5, 35.8, 32.5, 31.6, 29.79, 29.72, 25.9, 21.71, 21.63, 21.61, 19.5, 6.93, 6.43
IR (neat) 2957, 1718, 1638, 1476, 1413, 1325, 1254, 1044, 813, 743 cm-1
[α]30D -0.88 (c 1.24, CHCl3)
Anal. Calcd. for C24H49BO3Si: C, 67.90; H, 11.63. Found: C, 67.84; H, 11.23.
【００９３】
なお、上記原料のアセチレン化合物１２は、（Ｓ）−（−）−シトロネロールより下記に示す方法により、トータル収率５５％で合成した。
【００９４】
【化３５】
2005194190.tif 000027
（式中の記号は、以下の意味を表す。ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド、Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ｍ−ＣＰＢＡ：メタクロロ過安息香酸、ＬｉＡｌＨ4：水素化リチウムアルミニウム、Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル、Ｅｔ3ＳｉＣｌ：トリエチルシリルクロリド、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド）
【００９５】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ2.16 (dt, J=2.7, 7.2Hz, 2H), 1.93 (t, J=2.7 Hz, 1H,), 1.05-1.61 (m, 11H), 1.18 (s, 6H), 0.94 (t, J=8.1Hz, 9H), 0.87 (d, J=6.6Hz, 3H), 0.56 (q, J=8.1Hz, 6H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ84.7, 73.4, 68.0, 45.4, 37.5, 36.2, 32.5, 29.98, 29.92, 26.2, 21.8, 19.7, 18.8, 7.22, 6.91;
IR (neat) 3315, 2952, 2120, 1459, 1380, 1363, 1236, 1161, 1043, 743 cm-1
[α]25D +1.10 (c 0.996, CHCl3)
Anal. Calcd. for C19H38OSi: C, 73.47; H, 12.33. Found: C, 73.34; H, 12.60.
【００９６】
［参考例５］  ビニルホウ素化合物１７の合成
【００９７】
【化３６】
2005194190.tif 000028
（式中、Etはエチル基を表わす。）
【００９８】
アセチレン化合物１６（４２１ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例４と同様に反応を行なって、ビニルホウ素化合物１７を収率６３％（４０９ｍｇ）で得た。
【００９９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.49 (dt, J=17.7, 6.6Hz, 1H), 5.29 (d, J=17.7Hz, 1H), 4.07 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.58 (s, 4H), 2.21 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.06 (q, J= 6.9Hz, 2H), 1.48-1.64 (m, 2H), 0.98-1.43 (m, 7H), 1.21 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.92 (s, 6H), 0.81 (d, J=6.6Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ173.5, 151.5, 122.2 (br s), 71.9, 60.0, 36.37, 36.31, 35.8, 34.6, 32.4, 31.6, 25.9, 22.5, 21.8, 19.4, 14.2
IR (neat) 2929, 1735, 1638, 1477, 1414, 1255, 1091, 999, 813 cm-1
[α]30D +0.48 (c 1.86, CHCl3);
Anal. Calcd. for C18H33BO4: C, 66.67; H, 10.26. Found: C, 66.35; H, 10.13.
【０１００】
なお、上記原料のアセチレン化合物１６は、（Ｒ）−（＋）−シトロネラールより下記に示す方法により、トータル収率４９％で合成した。
【０１０１】
【化３７】
2005194190.tif 000029
（式中の記号は、以下の意味を表す。Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン、ＭｅＯＨ：メタノール、ＤＨＰ：ジヒドロピラン、ｃａｔ．ｐ−ＴｓＯＨ：触媒量のｐ−トルエンスルホン酸、ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド、ｌｉｑ．ＮＨ3：液体アンモニア、ＴＭＳ―Ｃ≡ＣＨ：トリメチルシリルアセチレン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＭＳ：トリメチルシリル、ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル）
【０１０２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.11 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.26 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.15 (dt, J=2.7, 7.2Hz, 2H), 1.93 (t, J=2.7Hz, 1H), 1.07-1.69 (m, 9H), 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.0 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ173.6, 84.6, 68.1, 60.2, 36.3, 36.0, 34.7, 32.2, 26.1, 22.5, 19.5, 18.8, 14.3
IR (neat) 3308, 2941, 1735, 1462, 1375, 1250, 1182, 1099, 1035, 844 cm-1
[α]30D +1.21 (c 0.906, CHCl3);
Anal. Calcd. for C13H22O2: C, 74.24; H, 10.54. Found: C, 74.54; H, 10.46.
【０１０３】
［参考例６］  ビニルホウ素化合物１９の合成
【０１０４】
【化３８】
2005194190.tif 000030
（式中、Etはエチル基を表わす。）
【０１０５】
アセチレン化合物１８（８４９ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を用い、参考例４と同様に反応を行なって、ビニルホウ素化合物１９を収率９３％（１２１４ｍｇ）で得た。
【０１０６】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.51 (dt, J=18.0, 4.8Hz, 1H), 5.56 (d, J=18.0Hz, 1H),
4.09 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.99 (d, J=4.8Hz, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.24 and 3.18 (2dd, J=6.3, 9.0Hz and J=6.3, 9.0Hz, each 1H), 2.25 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.34-1.80 (m ,5H), 1.22 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.93 (s, 6H), 0.88 (d, J=6.9 Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ173.8, 147.0, 123.6 (br s), 75.8, 72.7, 72.0, 60.0, 34.4, 33.2, 33.0, 31.6, 22.3, 21.7, 16.7, 14.0
IR (neat) 2960, 1733, 1644, 1477, 1416, 1377, 1305, 1255, 1185, 1087, 1015, 814 cm-1
[α]26D -2.26 (c  3.10, CHCl3)
Anal. Calcd. for C17H31BO5: C, 62.59; H, 9.58. Found: C, 62.98; H, 9.32.
【０１０７】
なお、上記原料のアセチレン化合物１８は、（Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸メチルエステルより下記に示す方法により、トータル収率２６％で合成した。
【０１０８】
【化３９】
2005194190.tif 000031
（式中の記号は、以下の意味を表す。ＴｓＣｌ：パラトルエンスルホニルクロリド、Ｐｙ：ピリジン、ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｅｔ2Ｏ：ジエチルエーテル、ＴＢＳＣｌ：ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＭｅＯＨ：メタノール、ＤＨＰ：ジヒドロピラン、ｃａｔ．ｐ−ＴｓＯＨ：触媒量のｐ−トルエンスルホン酸、ＴＢＡＦ：フッ化テトラブチルアンモニウム、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、Ｂｕ4Ｎ−ＨＳＯ4：硫酸水素テトラブチルアンモニウム、ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド、Ｅｔ3Ｎ：トリエチルアミン、Ｍｅ：メチル基、ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル）
【０１０９】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ4.08 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.07 (d, J=2.4Hz, 2H), 3.32 and 3.26 (2dd, J=9.0, 6.3Hz and J=9.0, 6.3Hz, 2H) 2.38 (t, J=2.4Hz, 1H), 2.24 (t, J=7.5Hz, 2H), 1.50-1.76 (m, 3H), 1.34-1.48 (m, 1H), 1.05-1.25 (m, 1H), 1.21 (t, J=7.2Hz, 3H), 0.88 (d, J=6.9Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ173.4, 79.9, 75.2, 74.0, 60.1, 58.1, 34.5, 33.1, 33.0, 22.4, 16.9, 14.2
IR (neat) 3293, 2957, 2878, 1734, 1458, 1375, 1178, 1098, 1034 cm-1
[α]28D -1.71 (c 4.30, CHCl3);
Anal. Calcd. for C12H20O3: C, 67.89; H, 9.50. Found: C, 67.93; H, 9.35.
【０１１０】
［実施例１］  １９−ノル−ビタミンＤ誘導体２０の合成
【０１１１】
【化４０】
2005194190.tif 000032
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基を、TESはトリエチルシリル基を表わす。）
【０１１２】
参考例４で得られたビニルホウ素化合物１３（１３５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）と３Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．１０６ｍＬ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液に、参考例１で得られた光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物４（８７．１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と塩化パラジウム・ジフェニルホスフィノフェロセン錯体（１１．８ｍｇ，０．０１６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を室温下で加えた。
そのまま室温下で８時間撹拌した後、４０℃に昇温しさらに１２時間撹拌した。
反応液を冷却後、エーテル（１０ｍＬ）を加えた後、１Ｍ塩酸（５ｍＬ）で洗浄し、さらに飽和食塩水で洗浄した。
【０１１３】
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、カップリング生成物１５を得た。
得られたカップリング生成物１５をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、これに３０％フッ化水素酸（２滴）を加え、室温で３時間撹拌した。
反応液に飽和重曹水（１０ｍＬ）を加えて、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１９−ノル−ビタミンＤ誘導体２０を収率８６％（５５．８ｍｇ）で得た。
【０１１４】
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ134.9, 131.6, 128.2, 125.2, 71.1, 67.4, 67.1, 44.5, 44.2, 42.2, 37.5, 37.1,
36.4, 33.1, 32.6, 29.3, 26.8, 21.8, 19.7
[α]27D +13.7 (c 5.32, CHCl3).
【０１１５】
［実施例２］  １９−ノル−ビタミンＤ誘導体２１の合成
【０１１６】
【化４１】
2005194190.tif 000033
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、TMSはトリメチルシリル基を表わす。）
【０１１７】
参考例１で得られた光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物４（６７ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）と参考例３で得られたビニルホウ素化合物１１（１１７ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を用い、実施例１と同様に反応を行なって、カップリング生成物１４を得、さらに脱シリル化反応により１９−ノル−ビタミンＤ誘導体２１を収率６８％（４２ｍｇ）で得た。
【０１１８】
融点；１５６〜１５７℃
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ143.1, 131.3, 123.8, 115.3, 71.1, 67.3, 67.1, 56.4, 56.2, 45.7, 44.5, 44.3, 42.1, 40.4, 37.1, 36.3, 36.0, 29.2, 29.1, 28.8, 27.5, 23.4, 22.1, 20.7, 18.7, 11.9
[α]27D 68.7 (c 2.16, CHCl3).
【０１１９】
［実施例３］  １９−ノル−ビタミンＤ誘導体２４の合成
【０１２０】
【化４２】
2005194190.tif 000034
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、Etはエチル基、Ｓは固相担体を表わす。）
【０１２１】
シリンジ型のＰＰ反応器（ＥＹＥＬＡ  ＲＴ５−Ｓ１００，武田理化製）に、参考例２で得られたシリル基樹脂末端を持つ固相担持光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物５（０．７３８ｍｍｏｌ／ｇ，２７１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、参考例５で得られたビニルホウ素化合物１７（１９４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム・ジフェニルホスフィノフェロセン錯体（１４．７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（３．５ｍＬ）を仕込み、室温下８時間撹拌下後、４０℃で２０時間、さらに５５℃で２０時間撹拌した。
室温まで冷却後、樹脂をＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＤＭＦ−水（１／１（ｖ／ｖ），１０ｍＬ）、ＤＭＦ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ−水（１／１（ｖ／ｖ），２０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、塩化メチレン（１０ｍＬ）、エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下乾燥した。
【０１２２】
反応器中の樹脂（カップリング生成物２２）に、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）とエチルマグネシウムブロマイド（１．３７Ｍ／エーテル溶液，１．４６ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温下３時間撹拌した。
反応後、得られた樹脂（生成物２３）をＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＴＨＦ−水（１／１（ｖ／ｖ），３０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、塩化メチレン（１０ｍＬ）、エーテル（１０ｍＬ）で洗浄した後、減圧下乾燥した。
さらに、反応器中の樹脂に、ＴＨＦ（３ｍＬ）と３０％フッ化水素酸（１０滴）を加え、室温下３時間撹拌した。
反応後、有機層を酢酸エチル（２０ｍＬ）でろ過し、飽和重曹水（２５ｍＬ）の中に注いだ。
有機層を分液後、水層をさらに酢酸エチル（１５ｍＬ）で３回抽出した。
合わせた有機層を、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた１９−ノル−ビタミンＤ誘導体２４をトータル収率９６％（６１．４ｍｇ）で得た。
【０１２３】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.27 (dd, J=10.8, 15.0Hz, 1H), 6.00 (d, J=10.8Hz, 1H), 5.68 (dt, J=15.0, 7.5Hz, 1H), 4.03-4.16 (m, 2H), 2.61 (dd, J=3.9, 13.2Hz, 1H), 2.46 (dd, J=4.2, 13.2Hz, 1H), 2.29 (dd, J=7.5, 13.2Hz, 1H), 2.03-2.18 (m, 3H), 1.84-1.89 (m, 2H), 1.08-1.51 (m, 15H), 1.46 (q, J=7.2Hz, 4H), 0.86 (d, J=6.3Hz, 3H). 0.85 (t, J=7.2Hz, 6H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ134.8, 131.7, 128.1, 125.2, 74.7, 67.3, 67.1, 44.5, 42.1, 38.6, 37.7, 37.1, 36.5, 33.1, 32.6, 31.0, 26.8, 20.8, 19.8, 7.91
IR (neat) 3372, 2930, 1458, 1377, 1215, 1050, 963, 940, 814, 756 cm-1
[α]30D +12.9 (c 7.86, CHCl3)
DI/MS(EI) m/z : 334 (28, M+-H2O), 316 (68), 305 (32), 298 (20), 287 (100), 269 (24), 245 (8), 227 (13), 215 (24), 203 (33), 194 (70), 185 (76), 177 (80).
Anal. Calcd. for C22H40O3: C, 74.95; H, 11.44. Found: C, 75.22; H, 11.29.
【０１２４】
［実施例４］  １９−ノル−ビタミンＤ誘導体２７の合成
【０１２５】
【化４３】
2005194190.tif 000035
【０１２６】
参考例２で得られたシリル基樹脂末端を持つ固相担持光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物５（０．７３８ｍｍｏｌ／ｇ，２７１ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と参考例６で得られたビニルホウ素化合物１９（１９５ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を用い、さらに、エチルマグネシウムブロマイドの代わりにメチルマグネシウムクロライド（３．０Ｍ／ＴＨＦ液，０．６７ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を用いて、実施例３と同様に反応を行い、１９−ノル−ビタミンＤ誘導体２７をトータル収率９２％（６０．０ｍｇ）で得た。
【０１２７】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.51 (dd, J=10.8, 15.0Hz, 1H), 6.02 (d, J=10.8Hz, 1H), 5.73 (dt, J=15.0, 5.7Hz, 1H), 4.03-4.13 (m, 2H), 4.00 (d, J=5.7Hz, 2H), 3.28 and 3.22 (2dd, J=6.6, 9.0Hz and J=6.6, 9.0Hz, each 1H), 2.62 (dd, J=3.9, 13.5Hz, 1H), 2.46 (dd, J=3,6, 13.2Hz, 1H), 2.29 (dd, J=7.2, 13.2Hz, 1H), 2.16 (dd, J=6.9, 13.2Hz, 1H), 1.82-1.89 (m, 2H), 1.73 (br s, 3H), 1.10-1.48 (m, 7H), 1.20 (s, 6H), 0.91 (d, J=6.9Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ135.0, 129.7, 127.4, 127.2, 76.0, 71.2, 71.1, 67.3, 67.0, 44.4, 44.1, 41.9, 37.1, 34.3, 33.3, 29.15, 29.11, 21.6, 17.1
IR (neat) 3390, 2935, 1458, 1377, 1297, 1215, 1052, 966, 939, 907, 816, 756 cm-1
[α]28D 10.17 (c 6.09, CHCl3)
DI/MS(EI) m/z : 308 (M+-H2O, 2), 290 (1), 167 (82), 166 (76), 149 (100), 143 (17).
Anal. Calcd. for C19H34O4: C, 69.90; H, 10.50. Found: C, 69.94; H, 10.67.
【０１２８】
［実施例５］  １９−ノル−ビタミンＤ誘導体３０の合成
【０１２９】
【化４４】
2005194190.tif 000036
（式中、TBSはｔ−ブチルジメチルシリル基、TESはトリエチルシリル基を表わす。）
【０１３０】
参考例１で得られた光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物４（１８２ｍｇ，０．４１８ｍｍｏｌ）、参考例４で得られたアセチレン化合物１２（１８２ｍｇ，０．５８６ｍｍｏｌ）、ヨウ化第一銅（２４ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム・ビストリフェニルホスフィン錯体（２９ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．５４ｍＬ）を仕込み、７０℃で２２時間撹拌した。
室温に冷却後、水（１０ｍＬ）を加え、ヘキサン（１０ｍＬ）で２回抽出した。
有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、エンイン化合物２８を得た。
【０１３１】
得られたエンイン化合物２８と、チタンテトライソプロポキサイド（０．１４８ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）のエーテル（４ｍＬ）溶液に、イソプロピルマグネシウムクロライド（１．２６Ｍ／エーテル液，０．８２ｍＬ，１．０３ｍｍｏｌ）を−５０℃で加え、反応液をそのまま−５０℃で３時間撹拌した。
反応液に水（０．３ｍＬ）を加えた後、室温まで昇温した。フッ化ナトリウム（０．８ｇ）とセライト（０．８ｇ）を加え、セライトろ過しヘキサンで洗った。
有機層を減圧下濃縮して得られた残渣（生成物２９）に、３０％フッ化水素酸とＴＨＦを加えて脱シリル化反応を行い、１９−ノル−ビタミンＤ誘導体３０をトータル収率７１％（９７ｍｇ）で得た。
【０１３２】
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.12-6.32 (m, 2H), 5.43 (dt, J=7.9, 7.5Hz, 1H), 3.98-4.14 (m, 2H), 2.61 (dd, J=3.6, 13.2Hz, 1H), 2.48 (dd, J=3.6, 13.2Hz, 1H), 1.20 (s, 6H), 1.00-2.34 (m, 20H), 0.85 (d, J=6.6Hz, 3H)
13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ134.0, 132.1, 123.14, 123.07, 71.1, 67.2, 67.0, 44.8, 44.2, 42.0, 37.5, 36.8, 36.5, 32.6, 29.28, 29.23, 27.8, 27.0, 21.8, 19.7.
【０１３３】
【発明の効果】
本発明によれば、光学活性ビニリデンシクロヘキサン化合物を原料として用いることで、１９−ノル−ビタミンＤ誘導体を、比較的簡便に、かつ、効率的に製造することができる。