(57)【要約】【課題】  抗腫瘍活性を有するカズサマイシンＡを全合成する方法を提供する。【解決手段】  式【化１】2005194247.tif 000040（Ｒ１は、芳香環によって置換されたアルキル基でありＡｒＲｘＲｙＣで表され、Ａｒは芳香環、Ｒｘ及びＲｙはアルキル基または水素原子で、ＲｘとＲｙは同一でも異なっていてもよく、Ｒ２は嵩高いシリル基であり、Ｒ３はアルコキシ置換ベンジル基である）で表される第１の化合物のカルボニル基を還元して1,3-ジオールを得、アセタール化、ＯＲ３基の酸化、ウィッティヒ反応、臭素化等によりホスホニウム塩を得た後、所定のアルデヒド化合物とウィッティヒ反応させ、アセタール部分の加水分解、加水分解で生じた第１級アルコールの保護及び第２級アルコールの酸化、水酸基の酸化によるカルボキシル基の生成、保護基の脱離等の反応によりカズサマイシンＡを全合成する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005194247.tif 000029
（Ｒ１は、芳香環によって置換されたアルキル基でありＡｒＲｘＲｙＣで表され、Ａｒは芳香環、Ｒｘ及びＲｙはアルキル基または水素原子で、ＲｘとＲｙは同一でも異なっていてもよく、Ｒ２は嵩高いシリル基であり、Ｒ３はアルコキシ置換ベンジル基である）で表される第１の化合物のカルボニル基を還元して1,3-ジオールを得る段階と、
前記カルボニル基の還元で生じた水酸基と前記ＯＲ２基に由来する水酸基とをアセタール化して保護する段階と、
前記1,3-ジオールのうち、もう１つの水酸基を第１の保護基Ｒ４により保護するとともに、前記ＯＲ３基を酸化して式
【化２】
2005194247.tif 000030
で表される第１のアルデヒド化合物を得る段階と、
前記第１のアルデヒド化合物と、式
【化３】
2005194247.tif 000031
で表される出発物質Ｃとをウィッティヒ反応させる段階と、
前記ウィッティヒ反応で生じた生成物のうち、前記出発物質Ｃに由来するエステル部分をアルコールへ還元する段階と、
前記アルコールの水酸基を臭素化する段階と、
前記臭素化物とホスフィン類とを反応させて式
【化４】
2005194247.tif 000032
（Ｒ５は第２の保護基である）で表されるホスホニウム塩を得る段階と、
式
【化５】
2005194247.tif 000033
で表される第２のアルデヒド化合物と前記ホスホニウム塩とをウィッティヒ反応させ、式
【化６】
2005194247.tif 000034
で表される第３の生成物を得る段階と、
前記第３の生成物のアセタール部分を加水分解する段階と、
前記加水分解によって生じた第１級アルコールを第３の保護基で保護し第２級アルコールを酸化するとともに、前記第２のアルデヒド化合物に由来するイソプロピルアセタールを加水分解してヘミアセタールとする段階と、
前記生成物における前記第２の保護基を水素原子で置換する段階と、
前記イソプロピルアセタールの加水分解で生じたヘミアセタール部分を酸化するとともに、前記置換された水素原子を含む部分を酸化してカルボキシル基とする段階と、
前記第３の保護基を水素原子で置換する段階と
を有することを特徴とする、下記式
【化７】
2005194247.tif 000035
で表されるカズサマイシンＡの製造方法。
【請求項２】
前記第１の化合物を、式
【化８】
2005194247.tif 000036
（Ｒ１は上記第１の化合物におけるのと同一）で表される出発物質Ａと、式
【化９】
2005194247.tif 000037
（Ｒ２、Ｒ３は上記第１の化合物におけるのと同一）で表される出発物質Ｂとをアルドール反応させて生成することを特徴とする請求項１記載のカズサマイシンＡの製造方法。
【請求項３】
前記第２のアルデヒド化合物を、式
【化１０】
2005194247.tif 000038
（Ｒ６は第３の保護基である）で表される出発物質Ｄと、式
【化１１】
2005194247.tif 000039
で表される出発物質Ｅとをウィッティヒ反応させる段階と、
前記第３の保護基を水素原子で置換する段階と、
前記水素原子を含むアルコール部分を酸化する段階と
を含む段階で生成することを特徴とする請求項１又は２記載のカズサマイシンＡの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有するカズサマイシンＡの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、強力な抗腫瘍活性を有する化合物として、下記式
【化７】
2005194247.tif 000002
で表されるカズサマイシン（Kazusamycin）Ａが、放線菌から単離されている（例えば、非特許文献１参照）。又、この化合物の構造及び生理活性についても研究がなされ（例えば、それぞれ非特許文献２，３参照）、それによると、カズサマイシンＡはポリケチド化合物である。
【０００３】
【非特許文献１】アイ・ウメザワ、他６名、「ジャーナル・オブ・アンチバイオチクス（Journal of Antibiotics）」、（財）日本抗生物質学術協議会，１９８４年，３７，ｐ．７０６−７１１
【非特許文献２】ケー・コミヤマ、他６名、「ジャーナル・オブ・アンチバイオチクス（Journalof Antibiotics）」、（財）日本抗生物質学術協議会，１９８５年，３８，ｐ．２２０−２２３
【非特許文献３】ケー・コミヤマ、他５名、「ジャーナル・オブ・アンチバイオチクス（Journal of Antibiotics）」、（財）日本抗生物質学術協議会，１９８５年，３８，ｐ．２２４−２２９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ところで、上記したカズサマイシンＡは、自然界に存在する放線菌から単離する天然有機化合物であるため、大量の生産が困難であり、生産コストも高い。そこで、カズサマイシンＡの全合成法が開発されれば、この化合物の大量生産が容易になるが、全合成法については未だ報告されていない。又、カズサマイシンＡが全合成できればカズサマイシンＡの誘導体等の合成も可能となり、天然から得られるカズサマイシンＡより低毒性でより強い抗腫瘍活性の化合物の開発や、新たな抗癌剤の開発にも資することとなる。
本発明は、上記の課題を解決するためになされたものであり、カズサマイシンＡを全合成するための製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、カズサマイシンＡを全合成するため、合成や入手が可能な複数の化合物を出発物質として見出し、各種反応を組み合わせることで本発明に至った。
すなわち、本発明のカズサマイシンＡの製造方法は、式
【化１】
2005194247.tif 000003
（Ｒ１は、芳香環によって置換されたアルキル基でありＡｒＲｘＲｙＣで表され、Ａｒは芳香環、Ｒｘ及びＲｙはアルキル基または水素原子で、ＲｘとＲｙは同一でも異なっていてもよく、Ｒ２は嵩高いシリル基であり、Ｒ３はアルコキシ置換ベンジル基である）で表される第１の化合物のカルボニル基を還元して1,3-ジオールを得る段階と、前記カルボニル基の還元で生じた水酸基と前記ＯＲ２基に由来する水酸基とをアセタール化して保護する段階と、前記1,3-ジオールのうち、もう１つの水酸基を第１の保護基Ｒ４により保護するとともに、前記ＯＲ３基を酸化して式
【化２】
2005194247.tif 000004
で表される第１のアルデヒド化合物を得る段階と、前記第１のアルデヒド化合物と、式
【化３】
2005194247.tif 000005
で表される出発物質Ｃとをウィッティヒ反応させる段階と、前記ウィッティヒ反応で生じた生成物のうち、前記出発物質Ｃに由来するエステル部分をアルコールへ還元する段階と、前記アルコールの水酸基を臭素化する段階と、前記臭素化物とホスフィン類とを反応させて式
【化４】
2005194247.tif 000006
（Ｒ５は第２の保護基である）で表されるホスホニウム塩を得る段階と、式
【化５】
2005194247.tif 000007
で表される第２のアルデヒド化合物と前記ホスホニウム塩とをウィッティヒ反応させ、式
【化６】
2005194247.tif 000008
で表される第３の生成物を得る段階と、前記第３の生成物のアセタール部分を加水分解する段階と、前記加水分解によって生じた第１級アルコールを第３の保護基で保護し第２級アルコールを酸化するとともに、前記第２のアルデヒド化合物に由来するイソプロピルアセタールを加水分解してヘミアセタールとする段階と、前記生成物における前記第２の保護基を水素原子で置換する段階と、前記イソプロピルアセタールの加水分解で生じたヘミアセタール部分を酸化するとともに、前記置換された水素原子を含む部分を酸化してカルボキシル基とする段階と、前記第３の保護基を水素原子で置換する段階とを有することを特徴とする下記式
【化７】
2005194247.tif 000009
で表されるカズサマイシンＡの製造方法である。
【０００６】
前記第１の化合物を、式
【化８】
2005194247.tif 000010
（Ｒ１は上記第１の化合物におけるのと同一）で表される出発物質Ａと、式
【化９】
2005194247.tif 000011
（Ｒ２、Ｒ３は上記第１の化合物におけるのと同一）で表される出発物質Ｂとをアルドール反応させて生成することが好ましい。
【０００７】
前記第２のアルデヒド化合物を、式
【化１０】
2005194247.tif 000012
（Ｒ６は第３の保護基である）で表される出発物質Ｄと、式
【化１１】
2005194247.tif 000013
で表される出発物質Ｅとをウィッティヒ反応させる段階と、前記第３の保護基を水素原子で置換する段階と、前記水素原子を含むアルコール部分を酸化する段階とを含む段階で生成することが好ましい。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、抗腫瘍活性を有するカズサマイシンＡを全合成することができ、カズサマイシンＡを安価で純度よく大量に生産でき、又、その誘導体の合成にも応用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下本発明の実施形態について説明する。本発明は、下記式
【化７】
2005194247.tif 000014
で表されるカズサマイシンＡを全合成する方法である。そして、本発明における出発物質は、いずれも合成や入手が可能な化合物である。
【００１０】
まず、出発物質としては、式
【化１】
2005194247.tif 000015
（Ｒ１は、芳香環によって置換されたアルキル基でありＡｒＲｘＲｙＣで表され、Ａｒは芳香環、Ｒｘ及びＲｙはアルキル基または水素原子で、ＲｘとＲｙは同一でも異なっていてもよく、Ｒ２は嵩高いシリル基であり、Ｒ３はアルコキシ置換ベンジル基である）で表される第１の化合物と、
式
【化３】
2005194247.tif 000016
で表される出発物質Ｃと、
式
【化５】
2005194247.tif 000017
で表される第２のアルデヒド化合物とを用いることができる。なお、式中のｉ-Prはイソプロピル基を示す。
【００１１】
又、好ましくは、前記第１の化合物を、式
【化８】
2005194247.tif 000018
（Ｒ１は上記第１の化合物におけるのと同一）で表される出発物質Ａと、式
【化９】
2005194247.tif 000019
（Ｒ２、Ｒ３は上記第１の化合物におけるのと同一）で表される出発物質Ｂとをアルドール反応させて生成するとよい。このアルドール反応は、不斉反応である。
【００１２】
なお、上記Ｒ１としては、例えば、Ａｒとしてフェニル基，ナフチル基，アントラセニル基等を、Ｒｘ、Ｒｙとして水素原子，メチル基，エチル基，プロピル基などを用いることができる。特に、合成を簡便に行えることと適当な安定性を備えている点でベンジル基が好ましい。又、Ｒ２としては、ｐ−メトキシベンジル（以下、「ＰＭＢ」と略記）を用いることができる。Ｒ３としては、tert-ブチルジフェニルシリル基（以下、「ＴＢＤＰＳ」と略記）、トリイソプロピルシリル基，ジ-tert-ブチルメチルシリル基，ジメチルテキシルシリル基，tert-ブチルジメチルシリル基を用いることができるが、ＴＢＤＰＳが好ましい。上記Ｒ２とＲ３に用いる基は、通常、保護基として機能する。
【００１３】
又、前記第２のアルデヒド化合物を、式
【化１０】
2005194247.tif 000020
（Ｒ６は第３の保護基である）で表される出発物質Ｄと、式
【化１１】
2005194247.tif 000021
で表される出発物質Ｅとをウィッティヒ（Wittig）反応させる段階と、
前記第３の保護基を水素原子で置換する段階と、
前記水素原子を含むアルコール部分を酸化する段階と
を含む段階で生成するとよい。
【００１４】
なお、上記Ｒ６としては嵩高いシリル基を用いることができ、例えば上記Ｒ３で例示したものを挙げることができる。又、出発物質ＤにおけるPBu3・Brは、出発物質Ｅとのウィッティヒ結合の際に高いE選択性を得るために必要である。
【００１５】
このように、出発物質Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅを利用すると、より合成や入手が容易な出発物質から全合成ができるので、合成が容易となり、製造コストもさらに低減できる。出発物質Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅの製造方法は特に限定されないが、例えば後述する方法で製造することができる。
【００１６】
次に、出発物質Ａ〜Ｅを用いた場合の、カズサマイシンＡの全合成経路について説明する。
１）出発物質Ａ、Ｂをアルドール反応させて上記第１の化合物を得る。
２）第１の化合物のカルボニル基を還元して1,3-ジオールを得る。
３）カルボニル基の還元で生じた水酸基と前記ＯＲ２基に由来する水酸基とをアセタール化して保護する。
４）前記1,3-ジオールのうち、もう１つの水酸基を第１の保護基Ｒ４により保護するとともに、前記ＯＲ３基を（好ましくは脱保護した後）酸化して式
【化２】
2005194247.tif 000022
で表される第１のアルデヒド化合物を得る。ここで、Ｒ４としては、例えば、トリエチルシリル基，トリイソプロピルシリル基，ジメチルテキシルシリル基，tert-ブチルジメチルシリル基（TBS基）などのトリアルキルシリル基を用いることができる。特に、合成の容易さ，保護体の安定性，穏和な条件下での脱保護，等の条件をバランスよく具備する点から，TBS基が好ましい。
５）前記第１のアルデヒド化合物と、式
【化３】
2005194247.tif 000023
で表される出発物質Ｃとをウィッティヒ反応させる。
６）前記ウィッティヒ反応で生じた生成物のうち、前記出発物質Ｃに由来するエステル部分をアルコールへ還元する。アルコールへの還元は、ヒドリド供与体(例えば水素化イソブチルアルミニウム（DIBAL）)を用いて行うことができる。
７）前記アルコールの水酸基を臭素化する。
８）前記臭素化物とホスフィン類とを反応させて式
【化４】
2005194247.tif 000024
（Ｒ５は第２の保護基である）で表されるホスホニウム塩を得る。ここで、Ｒ５としては、アリルオキシカルボニル（CH2=CHCH2OC=O,Alloc）、メタリルオキシカルボニル（CH2=CMeCH2OC=O）が例示できる。ホスフィン類としては、PPr3,
PBu３  ,P(n-C5H11)3, P(n-C6H13)3が例示できる。
９）出発物質Ｄ、Ｅをウィッティヒ反応させ、前記第３の保護基を水素原子で置換し、この水素原子を含むアルコール部分を酸化することにより、上記第２のアルデヒド化合物を得る。
１０）第２のアルデヒド化合物と前記ホスホニウム塩とをウィッティヒ反応させ、式
【化６】
2005194247.tif 000025
で表される生成物を得る。
１１）前記生成物のアセタール部分を加水分解する。
１２）前記加水分解によって生じた第１級アルコールを第３の保護基で保護し第２級アルコールを酸化するとともに、前記第２のアルデヒド化合物に由来するイソプロピルアセタールを加水分解してヘミアセタールとする。ここで、第３の保護基としては、トリイソプロピルシリル（TIPS）等のシリルエーテルを例示できる。
１３）前記生成物における前記第２の保護基を水素原子で置換する。
１４）前記イソプロピルアセタールの加水分解で生じたヘミアセタール部分を酸化するとともに、前記置換された水素原子を含む部分を酸化してカルボキシル基とする。
１５）前記第３の保護基を水素原子で置換する。
以上の経路により、カズサマイシンＡを製造することができる。
【００１７】
以下に、実施例によって本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。なお、各出発物質や各生成物の量については後にまとめる。
【００１８】
１）各出発物質Ａ〜Ｅの製造
１−１）出発物質Ａ
図１の上段の反応式に示すように、まず、出発原料であるＥ−クロトン酸エステル（記号Ａ１１）をアルコールへ還元した後に臭素付加し、この臭素付加物Ａ１２に対し、２段階の反応により、生成物Ａ１３を収率６９％で得た。ここで、上記２段階の反応は、臭素付加物Ａ１２に、−７８℃のテトラヒドロフラン(THF)−ヘキサメチルホスホリックトリアミド(HMPA)溶媒中でリチウムジイソピロピルアミド(LDA)を加えた後、ジメチルホルムアミド(DMF)溶媒中でNaH及びBnBr（Bnはベンジルを表す）を添加する段階からなる。
【００１９】
一方、図１の下段の反応式に示すように、まず、出発原料である化合物Ａ２１（(S)-(+)-3-ヒドロキシ-2-メチルプロピオン酸メチル）に四塩化炭素溶媒中でPPh３（Phはフェニル基を表す）を添加し、還流してR(OH基)をClで置換した（収率８４％）。次に、この化合物Ａ２１に、ジエチルエーテル溶媒中で塩化トリメチルシラン(TMSCl)及びNaを加え、還流してシクロプロパン（(2S)-1-メトキシ-2-メチル-1-トリメチルシロキシシクロプロパン）Ａ２２を収率６０％で得た。次いで、この化合物Ａ２２に、室温のジエチルエーテル溶媒中で塩化亜鉛を加え、生成物Ａ２３を得た。
【００２０】
次に、各生成物Ａ１３、Ａ２３を混合し、室温のTHF溶媒中で２mol％のPdCl２[P(o‐Tol)３]２を加え、図２の反応式に示すように、化合物Ａ４を収率６８％で得た。なお、この化合物中の矢印の部位はエピマー化していない。さらに、化合物Ａ４に、−７８℃から−４５℃に昇温させた塩化メチレン溶媒中で水素化ジイソブチルアルミニウム(DIBAL)を加えて化合物Ａ５を得た。そして、化合物Ａ５に対し、室温の塩化メチレン溶媒中でデス−マーチン試薬(Dess-Martin
Periodinane、DMP)を加え、水酸基をアルデヒドに変換し、出発物質Ａ（記号Ａ６）を収率９７％で得た。
【００２１】
なお、デス−マーチン試薬を加える反応は、２段階で進行する。又、デス−マーチン試薬は、アルコールを酸化する試薬であり、２−ヨード安息香酸から調製することができる。
【００２２】
１−２）出発物質Ｂ
１）中間生成物の生成
図３の反応式に示すように、まず、出発原料（エトキシメチリデンマロン酸ジエチル）Ｂ１に、５０℃のエタノール中でNaOEtを加え、化合物Ｂ２を収率９８％で得た。次に、化合物Ｂ２に、室温のTHF中でLiAlH４を加え、化合物Ｂ３を収率７７％で得た。化合物Ｂ３に、室温のTHF中でNaH及びBnBrを加え、化合物Ｂ４を収率７３％で得た。次いで、化合物Ｂ４に、０℃のクロロホルム−水の混合溶媒中でトリフルオロ酢酸（TFA）を加え、化合物Ｂ５を収率９７％で得た。化合物Ｂ５に、−４０℃のTHF中でEtMgBrを加え、化合物Ｂ６を収率９７％で得た。
【００２３】
さらに、化合物Ｂ６に、室温の塩化メチレン溶媒中で上記デス−マーチン試薬を加え、化合物Ｂ７を得た。化合物Ｂ７を、エタノール中、水素雰囲気下でPd/C（カーボン上に担持されたPd触媒）と反応させ、中間生成物（１，３−ジオール）Ｂ８を得た。
【００２４】
２）酵素を用いた不斉反応
次に、上記中間生成物Ｂ８として一方のＯＨ基をＯＰＭＢ基に置換したものに対し、反応式
【化１２】
2005194247.tif 000026
に示すようにして、酵素を用いた不斉反応を行った。反応時間及び反応生成物の割合を表２に示す。反応条件は、中間生成物Ｂ８に、室温のジイソプロピルエーテル中で、ＣＨ２＝ＣＨＯＡｃ５等量物と、リパーゼ酵素（種類：ＡＫ）を加えて行った。なお、酵素反応により、中間生成物Ｂ８の水酸基が置換されない化合物４（反応式の記号４）と、ＯＡｃ基で置換された化合物５（反応式の記号５）とが生成する。
【００２５】
【表１】
2005194247.tif 000027
【００２６】
表１から明らかなように、反応時間が長くなると、化合物４中の鏡像体過剰率（Ｓ体）が大きくなることがわかる。
【００２７】
３）出発物質Ｂの生成
次に、上記表１で得られた化合物４（鏡像体過剰率が９８％のもの）に対し、室温のTHF中で、TBDPSCl（TBDPSの塩化物）及びイミダゾールを加えたところ、式
【化１３】
2005194247.tif 000028
で表される出発物質Ｂが得られた（収率７６％、R２がTBDPS、R３がPMB）。この出発物質Ｂにおける（Ｓ）体の鏡像体過剰率は９８％であった。
【００２８】
１−３）出発物質Ｄ
図４の上段の反応式に示すように、まず、出発原料であるエステル（Ａ２１と同一物である）Ｄ１に、室温のDMF中でTBSCl（TBSの塩化物）及びイミダゾールを加え、定量的収率で水酸基をＴＢＳＯ基で置換した。この生成物に対し、−７８℃の塩化メチレン中でDIBALを加え、生成物Ｄ２を収率６９％で得た。生成物Ｄ２に、室温のベンゼン中で、ヨウ素、PPh３、及びイミダゾールを加え、生成物Ｄ３を収率７０％で得た。生成物Ｄ３に、−７８℃から０℃に温度を変化させたTHF−HMPA溶媒中で、BnOCHLiSO２Phを加え、生成物Ｄ４を収率９２％で得た。次に、生成物Ｄ４に、還流させたエタノール中で、ラネーニッケル（Raney
Ni(W-2)）を加え、生成物Ｄ５を定量的収率で得た。
【００２９】
次に、生成物Ｄ５に、室温のDMF中で、TBDPSCl及びイミダゾールを加え、定量的収率で水酸基をＴＢＤＰＳＯ基で置換した。この生成物に対し、１）水−THF混合溶媒中で酢酸を加え、２）デス−マーチン試薬を加える２段階の反応で、生成物Ｄ６を定量的収率で得た。生成物Ｄ６に、０℃から室温に温度を変化させたTHF中で、NaH及び図に示すエステルを加え、Ｅ異性体が３％の生成物Ｄ７を収率８８％で得た。生成物Ｄ７に、−７８℃の塩化メチレン中でDIBALを加え、生成物Ｄ８を収率９８％で得た。生成物Ｄ８に、室温の塩化メチレン中で、CBr４及びPPh３を加え、生成物Ｄ９を収率９３％で得た。この生成物Ｄ９に、アセトニトリル中で、PBu３を加え、Br基をPBu３・Br基に変え、出発物質Ｄを得た。
【００３０】
１−４）出発物質Ｅ
図５の上段の反応式に示すように、まず、出発原料である化合物（(R
)-4-ベンジル-3-プロピオニルオキサゾリジン-2-オン）Ｅ１に、０℃から−７８℃に温度を変化させた塩化メチレン中で、Bu２BOTf（Tfはトリフルオロメタンスルホニルを表す）及びトリエチルアミンを加え、生成物Ｅ１’を得た。この生成物Ｅ１’に、−７８℃から０℃に温度を変化させた塩化メチレン中で、反応式に示したアルデヒド化合物を加え、生成物Ｅ２を得た（生成物Ｅ２のジアステレオ選択性は９９％未満）。次に、生成物Ｅ２を、Me２C(OMe)
２−アセトン混合溶媒中で、水素雰囲気下でPd/C及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（PPTS、酸触媒）と反応させ、生成物Ｅ３を定量的収率で得た。生成物Ｅ３に、０℃のTHF中で、LiBH４及びメタノールを加え、生成物Ｅ４を収率９５％で得た。
【００３１】
次に、生成物Ｅ４に、室温の塩化メチレン中で、デス−マーチン試薬を加え、生成物Ｅ５を得た。生成物Ｅ５に、室温の塩化メチレン中で、PPh３、CBr４及び亜鉛を加え、２段階の反応により生成物Ｅ６を収率６０％で得た。生成物Ｅ６に対し、１）−７８℃から室温に温度を変化させたTHF中でBuLiを加え、２）−７８℃から室温に温度を変化させてClCO２Meを加える２段階の反応で、生成物Ｅ７を収率９３％で得た。さらに、生成物Ｅ７に、メタノール中で、水素雰囲気下リンドラー触媒（Lindlar
cat.）を加え、生成物Ｅ８を収率９６％で得た。
【００３２】
次に、生成物Ｅ８を、室温のメタノールを溶出液として陽イオン交換樹脂（商品名：Dowex50）で処理した後、室温の塩化メチレンを溶出液として触媒用イオン交換樹脂（商品名：Amberkyst15）で処理し、生成物Ｅ９を収率７７％で得た。生成物Ｅ９に、室温のDMF中で、TBDPSCl及びイミダゾールを加え、生成物Ｅ１０を収率７３％で得た。生成物Ｅ１０に、−７８℃の塩化メチレン中でDIBALを加え、生成物Ｅ１１を得た。生成物Ｅ１１に、室温のベンゼン中で、イソプロピルアルコール及びPPTSを加え、生成物Ｅ１２を２段階の反応により収率９３％で得た。生成物Ｅ１２に、室温のTHF中で、TBAF（フッ化テトラ-n-ブチルアンモニウム）を加え、生成物Ｅ１３を収率８８％で得た。生成物Ｅ１３に対し、１）−７８℃の塩化メチレン中で（COCl）２及びジメチルスルホキシド（DMSO）を加え、２）−７８℃から室温に温度を変化させてトリエチルアミンを加える２段階の反応で、出発物質Ｅ（Ｅ１４）を収率９８％で得た。
【００３３】
２）化合物ＤＥ（第２のアルデヒド化合物）の製造
本発明の全合成に用いる化合物ＤＥを、図６に示すようにして上記出発物質Ｄ、Ｅから製造した。まず、０℃のトルエン−THF混合溶媒中で、出発物質Ｄ、Ｅ、及びtert-BuOKを加え、出発物質Ｄ、Ｅをウィッティヒ反応により結合させ、生成物ＤＥ１を収率９１％で得た。生成物ＤＥ１を、室温のフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（TBAF）及びTHFの混合溶媒で処理し、保護基であるTBDPS基を外した（TBDPSOを水酸基に変換した）。この反応の収率は８５％であった。次に、脱保護した生成物ＤＥ１に対し、１）−７８℃の塩化メチレン中で（COCl）２及びDMSOを加え、２）−７８℃から室温に温度を変化させてトリエチルアミンを加える２段階の反応で、水酸基をアルデヒドに酸化させ、化合物ＤＥ（第２のアルデヒド化合物、記号ＤＥ２）を収率９８％で得た。
【００３４】
３）カズサマイシンＡの合成
３−１）化合物ＡＢ（第１のアルデヒド化合物）の生成
図７の反応式に示すように、まず、出発物質Ｂに、−７８℃の塩化メチレン中でSn(OTf)２及びトリエチルアミンを加え、その後、−７８℃に保って出発物質Ａを加えることにより、生成物ＡＢ１（第１の化合物）を収率７９％で得た（生成物ＡＢ１のジアステレオ選択性は９３％）。次に、生成物ＡＢ１に、−７８℃のTHF−メタノール混合溶媒中で、Et２BOMe及びNaBH４を加え、カルボニル基を水酸基に還元し、1,3-ジオールである生成物ＡＢ２を収率７３％で得た。生成物ＡＢ２に、室温のTHF中でTBAFを加え、OTBDPS基を水酸基に変換した生成物ＡＢ３を収率９２％で得た。
【００３５】
次に、生成物ＡＢ３に、室温の塩化メチレン中で、Me２C(OMe)
２及びPPTSを加え、生成物ＡＢ２において還元された水酸基、及び生成物ＡＢ３で生じた水酸基（出発物質ＢのOTBDPS基に由来）とを環状ジメチルアセタールとして保護し、生成物ＡＢ４を収率８８％で得た。生成物ＡＢ４に、０℃の塩化メチレン中で、TBSOTf及び2,6-ルチジン（lutidine,ジメチルピリジン）を加え、出発物質Ａに由来する水酸基をTBSOに変換し（TBS基で保護し）、生成物ＡＢ５を収率９４％で得た。生成物ＡＢ５に、０℃の塩化メチレン−pH７緩衝溶液中で、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン（DDQ）を加え、出発物質Ｂに由来するOPMB基を水酸基に変換し（PMB基を脱保護し）、生成物ＡＢ６を収率７６％で得た。生成物ＡＢ６に、０℃から室温に温度を変化させた塩化メチレン中でデス−マーチン試薬を加え、水酸基をアルデヒドに酸化させ、化合物ＡＢ（第１のアルデヒド化合物、図の記号ＡＢ７）を得た。
【００３６】
３−２）化合物ＡＢＣ（ホスホニウム塩）の生成
図８の反応式に示すように、上記化合物ＡＢに、還流させたトルエン中で、出発物質Ｃを加え、ウィッティヒ反応により両者を結合させ、化合物ＡＢ８を収率７７％で得た。化合物ＡＢ８に、−７８℃の塩化メチレン中でヒドリド供与体であるDIBALを加え、出発物質Ｃに由来するエステル（CO２Et基）を水酸基に還元し、アリルアルコールである化合物ＡＢ９を収率９５％で得た。
【００３７】
化合物ＡＢ９に、室温のDMF中で、トリイソプロピルシリル（TIPS）塩化物及びイミダゾールを加え、水酸基をOTIPS基へ変換し（保護基TIPSで保護し）、生成物ＡＢ１０を収率８８％で得た。次に、化合物ＡＢ１０に、−７８℃の液体アンモニア−THF混合溶媒中で、Naを加え、BnO基を水酸基に変換し、生成物ＡＢ１１を定量的収率で得た。生成物ＡＢ１１に、０℃から室温に温度を変化させたTHF中で、アリルオキシカルボニル（CH=CHCHOC=O,Alloc）塩化物及びピリジン（Py）を加え、水酸基をAllocO基に変換し（保護基Allocで保護し）、生成物ＡＢ１２を得た。生成物ＡＢ１２に、室温のTHF中でTBAFを加え、２段階の反応で保護基TIPSを水酸基に変換し、生成物ＡＢ１３を収率９２％で得た。
【００３８】
次に、化合物ＡＢ１３に、室温の塩化メチレン中で、臭素化剤であるCBr４及びPPh３を加え、水酸基を臭化し、生成物ＡＢ１４を収率９３％で得た。この生成物ＡＢ１４に、室温のアセトニトリル中で、ホスフィン類であるPBu３を加え、化合物ＡＢＣ（ホスホニウム塩、図８の記号ＡＢ１５）を得た。
【００３９】
３−３）カズサマイシンＡの生成
次に、図９に示すように、０℃のTHF−トルエン混合溶媒中で、上記化合物ＡＢＣと、化合物ＤＥと、tert-BuOKとを加え、ウィッティヒ反応を生じさせ、生成物Ｋ１を収率８３％（臭化物を基準）で得た。生成物Ｋ１に、メタノール中でPPTSを加える処理を３回繰り返し、生成物Ｋ１のアセタール部分を加水分解し、生成物Ｋ２を収率８９％で得た。次いで、室温のDMF中でTIPSCl及びイミダゾールを加え、加水分解で生じた第１級アルコールをTIPS基（第３の保護基）で保護した。この反応の収率は８７％であった。又、この反応により、化合物ＤＥに由来するイソプロピルアセタールが溶媒との交換によりメチルアセタールとなった。
【００４０】
生成物Ｋ２に、室温の塩化メチレン中で、デス−マーチン試薬を加え、上記加水分解で生じた第２級アルコールを酸化してケトンにし、生成物Ｋ３を収率８０％で得た。次に、室温のアセトン水溶液中で、PPTSを加える処理を３回繰り返し、上記メチルアセタールをヘミアセタールに加水分解した。この反応の収率は８３％であった。
【００４１】
次に、生成物Ｋ３に、室温のTHF中で、Pd(PPh３)４触媒及びジメドン（dimedone,C８H１２O２）を加え、Alloc（第２の保護基）を水素原子で置換し、生成物Ｋ４を収率９４％で得た。生成物Ｋ４に、塩化メチレン中でMnO２を加え、上記置換された水素原子を含む部分をアルデヒドに酸化するとともに、化合物ＤＥに由来する水酸基をケトンに酸化し、生成物Ｋ５を収率８８％で得た。さらに、生成物Ｋ５に、室温のtert-BuOH−水混合溶媒中で、NaClO２及び2-メチル-2-ブテンを加え、上記アルデヒドを酸化してカルボキシル基とした。
この生成物に、THF−Py混合溶媒中で、HF及びPyを加え、保護基であるTBSO基及びTIPSO基をそれぞれ水酸基に変換し、目的物であるカズサマイシンＡ（生成物Ｋ６）を収率８０％で得た。
【００４２】
カズサマイシンＡの標品（天然物）の1H−NMR（核磁気共鳴）スペクトルを図１１に示す。又、生成物Ｋ６の1H−NMRスペクトルを図１２に示す。各図において、縦軸は化学シフト（ｐｐｍ）を示し、横軸はピーク強度を示す。カズサマイシンＡの特徴的な構造である、ラクトン部分のピークシグナル（5.99,
6.95 ppm），およびジエン部分のピークシグナル（5.06, 5.23, 5.72, 5.65, 6.01, 6.65 ppm）について、カップリングパターン，相対シグナル強度ともに各図が完全に一致していることが分かる。これより、生成物Ｋ６はカズサマイシンＡであることが同定された。
【００４３】
なお、上記全合成の各出発物質の量は、記号AB14が229 mg、D9が129 mg、E13が59 mgであり、得られた生成物Ｋ６（カズサマイシンＡ）は80 mgであった。
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】出発物質Ａの合成反応を示す図である。
【図２】図１に続く図である。
【図３】出発物質Ｂの中間生成物の合成反応を示す図である。
【図４】出発物質Ｄの合成反応を示す図である。
【図５】出発物質Ｅの合成反応を示す図である。
【図６】出発物質Ｄ，Ｅのウィッティヒ反応による第２のアルデヒド化合物の生成を示す図である。
【図７】出発物質Ａ、Ｂのアルドール反応による第１のアルデヒド化合物の生成を示す図である。
【図８】第１のアルデヒド化合物と、出発物質Ｃのウィッティヒ反応によるホスホニウム塩の生成を示す図である。
【図９】ホスホニウム塩と、第２のアルデヒド化合物Ｃのウィッティヒ反応によるカズサマイシンＡの生成を示す図である。
【図１０】図９に続く図である。
【図１１】カズサマイシンＡの標品の1H−NMRスペクトルを示す図である。
【図１２】生成物Ｋ６の1H−NMRスペクトルを示す図である。
【図１１】
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【図１２】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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