(57)【要約】【課題】  製剤化に際して、メナテトレノン含有医薬組成物の調製が簡易であり、カプセルに充填する場合の取り扱いが容易であり、且つ経口投与した場合の溶出性にも優れたメナテトレノン含有医薬組成物を提供する。【解決手段】  (ａ)メナテトレノン及び（ｂ）ポリオキシエチレンヒマシ油類及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類から選択される１種またはそれ以上の界面活性剤を必須の成分とし、基剤として植物油及び合成油を含有しない医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(ａ)メナテトレノン及び（ｂ）ポリオキシエチレンヒマシ油類及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類から選択される１種またはそれ以上の界面活性剤を必須の成分とし、基剤として植物油及び合成油を含有しない医薬組成物。
【請求項２】
前記成分（ａ）及び（ｂ）に加えて、ポリオキシエチレンヒマシ油類及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類以外の界面活性剤を含有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記ポリオキシエチレンヒマシ油類及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類以外の界面活性剤が、グリセリン脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びレシチンからなる群より選択される１種またはそれ以上の界面活性剤であることを特徴とする請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
さらに、可塑剤を含有する請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記可塑剤が、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びクエン酸トリエチルからなる群より選択される１種またはそれ以上の化合物である請求項４記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記成分（ｂ）が酸化エチレンの平均付加モル数が３〜６０のポリオキシエチレンヒマシ油類及び／または酸化エチレンの平均付加モル数が５〜１００のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類から選択される少なくとも一種の界面活性剤である請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
メナテトレノン１重量部に対し前記ポリオキシエチレンヒマシ油類及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類の総量が０．１〜１０重量部である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
メナテトレノン１重量部に対し前記ポリオキシエチレンヒマシ油類及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類以外の界面活性剤の量が５重量部以下である請求項２〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物を充填してなるカプセル剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、低プロトロンビン症に対する有効な薬剤として、また止血機能の改善に臨床上広く使用されているメナテトレノンの経口投与用組成物、及びこれを充填してなるカプセル剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
出血及び低プロトロンビン症に有効なビタミンK剤であるメナテトレノンは、水に難溶の結晶又は油状の化合物であり、これを油に懸濁又は溶解させた内服用製剤が知られている。
例えば、特公平６−２９１８０号には、メナテトレノンと；プロピレングリコールモノ脂肪酸エステル、グリセリンモノ脂肪酸エステル及びソルビタンモノ脂肪酸エステルのうちの１種又はそれ以上と；植物油又は合成油とを必須の成分とする、経口投与による吸収性が改善されたメナテトレノン含有組成物が開示されている。
特開昭６１−２７５２１４号には、メナテトレノン、植物油、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、中鎖グリセリン脂肪酸エステル及び大豆繊維質を含有するメナテトレノン軟カプセル剤が開示されている。
また、特開２００２−２０５９４０号には、メナテトレノンを有効成分とし、これに飽和ポリグリコール化グリセリドを配合してなる、体内への吸収速度と吸収量の改善されたメナテトレノン製剤が開示されている。
特開平１０−３３０２５０号には、（ａ）食用脂肪油、及び（ｂ）モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、セスキオレイン酸ソルビタン及びショ糖脂肪酸エステルよりなる群より選ばれる界面活性剤を含んでなる担体中に、メナテトレノンが含有されたメナテトレノン製剤が開示されている。
【特許文献１】特公平６−２９１８０号
【特許文献２】特開昭６１−２７５２１４号
【特許文献３】特開２００２−２０５９４０号
【特許文献４】特開平１０−３３０２５０号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、メナテトレノンと植物油・合成油等の油性基剤及び界面活性剤を用いて製造された医薬組成物の調製は煩雑であり、またカプセルに充填する際の取り扱いも困難であり問題となっていた。従って、本発明は、メナテトレノン医薬組成物の製造の煩雑さを解消し、カプセル剤に充填する場合に取り扱いが容易であり、且つ経口投与した場合に溶出性が良好なメナテトレノン含有医薬組成物及びこれを含有するカプセル剤を提供することを目的とする。
本発明の発明者は、上記目的を達成するために、メナテトレノン医薬組成物の基剤について鋭意研究した結果、ポリオキシエチレンヒマシ油類及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類が、メナテトレノンとの混和性が良く、カプセル剤の製造に適しており、また経口投与した場合の溶出性にも優れていることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
従って、本発明は、下記の医薬組成物に関する。
（１）(ａ)メナテトレノン及び（ｂ）ポリオキシエチレンヒマシ油類及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類から選択される１種またはそれ以上の界面活性剤を必須の成分とし、基剤として植物油及び合成油を含有しない医薬組成物。
【０００５】
（２）前記成分（ａ）及び（ｂ）に加えて、ポリオキシエチレンヒマシ油類及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類以外の界面活性剤を含有する（１）の医薬組成物。
【０００６】
（３）前記ポリオキシエチレンヒマシ油類及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類以外の界面活性剤が、グリセリン脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びレシチンからなる群より選択される１種またはそれ以上の界面活性剤であることを特徴とする（２）の医薬組成物。
【０００７】
（４）さらに、可塑剤を含有する（１）〜（３）のいずれかの医薬組成物。
【０００８】
（５）前記可塑剤が、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール及びクエン酸トリエチルからなる群より選択される１種またはそれ以上の化合物である（４）の医薬組成物。
【０００９】
（６）前記成分（ｂ）が酸化エチレンの平均付加モル数が３〜６０のポリオキシエチレンヒマシ油類及び／または酸化エチレンの平均付加モル数が５〜１００のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類から選択される少なくとも一種の界面活性剤である（１）〜（５）のいずれかの医薬組成物。
【００１０】
（７）メナテトレノン１重量部に対しポリオキシエチレンヒマシ油類及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類の総量が０．１〜１０重量部である、（１）〜（６）のいずれかの医薬組成物。
【００１１】
（８）メナテトレノン１重量部に対し前記ポリオキシエチレンヒマシ油類及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類以外の界面活性剤の量が５重量部以下である（２）〜（７）のいずれかの医薬組成物。
【００１２】
また、本発明は、（１）〜（８）のいずれかに記載の医薬組成物を充填してなるカプセル剤に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本発明のメナテトレノン含有医薬組成物は、製剤化に際して、メナテトレノンと基剤との混和性に優れ、カプセルに充填する場合の取り扱いが容易であり、且つ経口投与した場合の溶出性にも優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
ポリオキシエチレンヒマシ油類とは、ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合して得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数は、好ましくは3から60である。ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類とは、ヒマシ油の二重結合に水素を添加した硬化ヒマシ油に酸化エチレンを付加重合して得られる化合物であり、酸化エチレンの平均付加モル数は、好ましくは5から100である。
好ましい成分（ｂ）のポリオキシエチレンヒマシ油類及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類の例としては、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油5、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油10、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油20、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油50、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油100、ポリオキシル35ヒマシ油が挙げられる。
【００１５】
前記成分（ｂ）の界面活性剤は単独で又は二種以上を混合して使用することができる。またこれらの界面活性剤のうち特に好ましいのはポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60である。
【００１６】
メナテトレノン１重量部に対しポリオキシエチレンヒマシ油類及び／又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類の総量が０．１〜１０重量部の範囲にあることが好ましく、２．５〜４重量部の範囲にあることが更に好ましい。
【００１７】
本発明の医薬組成物またはこれを含有するカプセル剤において、ポリオキシエチレンヒマシ油類及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類以外の界面活性剤、例えばグリセリン脂肪酸エステル、多価アルコール脂肪酸エステル・ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、飽和ポリグリコール化グリセリド、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル及びレシチンを一種類またはそれ以上含有させると、医薬組成物の流動性、安定性及び溶解性をさらに改善させる効果を奏することが確認された。
ポリオキシエチレンヒマシ油類及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類以外の界面活性剤の総量は、メナテトレノン１重量部に対し５重量部以下であることが好ましく、０．５〜３重量部の範囲にあることが更に好ましい。
【００１８】
また、本発明の医薬組成物またはこれを含有するカプセル剤において、可塑剤及びその他慣用の添加剤を含有させることにより、さらに流動性が改善され、乳化系の安定及び溶解を補助する効果を奏することが確認された。
可塑剤は、メナテトレノン１重量部に対し５重量部以下であることが好ましく、０．５〜２重量部の範囲にあることが更に好ましい。
なお、本発明の医薬組成物またはカプセル剤は経口用のメナテトレノン製剤であり、例えば出血、低トロンビン血症等の治療に使用される。
【００１９】
本発明のカプセル剤のうち、軟カプセル剤は、常法により、本発明の医薬組成物をゼラチン等の軟カプセル用の皮膜に充填することにより製造することができ、また硬カプセル剤は、常法により、本発明の医薬組成物をゼラチン等の硬カプセルに封入することにより製造することができる。
【００２０】
以下に実施例により本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２１】
下記の表１に示す成分を混合し医薬組成物を調製した。該医薬組成物を常法により充填して、内容量１００ｍｇの軟カプセル剤を製造した。
【００２２】
【表１】
2005075804.tif 000002
【実施例２】
【００２３】
下記の表２に示す成分を混合し医薬組成物を調製した。該医薬組成物を常法により充填して、内容量１００ｍｇの軟カプセル剤を製造した。
【００２４】
【表２】
2005075804.tif 000003
【実施例３】
【００２５】
下記の表３に示す成分を混合し医薬組成物を調製した。該医薬組成物を常法により充填して、内容量１００ｍｇの軟カプセル剤を製造した。
【００２６】
【表３】
2005075804.tif 000004
【実施例４】
【００２７】
下記の表４に示す成分を混合し医薬組成物を調製した。該医薬組成物を常法により充填して、内容量１００ｍｇの軟カプセル剤を製造した。
【００２８】
【表４】
2005075804.tif 000005
【実施例５】
【００２９】
下記の表５に示す成分を混合し医薬組成物を調製した。該医薬組成物を常法により充填して、内容量１００ｍｇの軟カプセル剤を製造した。
【００３０】
【表５】
2005075804.tif 000006
【００３１】
試験例：溶出試験
上記実施例１〜５で製造した軟カプセル剤を用いて、日本薬局方溶出試験第２法による溶出試験を行った。
すなわち、上記で実施例１〜５で製造した軟カプセル剤を１個とり、試験液に水９００ｍｌを用い、溶出試験法の第２法により毎分５０回転で試験を行った。溶出試験を開始し、５分、１０分、１５分、３０分、４５分、６０分、９０分後に、溶出液１０ｍｌをとり、孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過し試料溶液を得た。標準溶液と試料溶液10μｌにつき、液体クロマトグラフ法により試験を行った。
結果を、図１のグラフに示す。
図より明らかなとおり、何れの製剤も良好且つ迅速な溶出挙動を示した。
【産業上の利用可能性】
【００３２】
本発明により、製剤が容易であり、且つ溶出性に優れた経口用メナテトレノン製剤が提供される。
【図面の簡単な説明】
【００３３】
【図１】実施例１で製造した軟カプセル剤からのメナテトレノンの溶出挙動を示すグラフである。
【図１】
2005075804.tif 000007