(57)【要約】【課題】消炎鎮痛薬ザルトプロフェンの工業的に有利な製造方法を提供する。【解決手段】下記式（Ｉ）の化合物に、ヨウ化亜鉛、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウム、及びトリメチルシリルクロライドを加え、混合、反応させて式（II）の化合物とし、式（II）の化合物に、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム、トリメチルシリルクロリド、アセトニトリル及び水を加え、混合、反応させて式（III）の化合物を得、式（III）の化合物にポリリン酸を作用させて閉環させた後、水を加えて式（IV）の化合物とし、さらに加水分解して式（Ｖ）の化合物（ザルトプロフェン）を得る。【化１】2005139120.tif 000014（式中、Ｒは低級アルキル基を表す。）【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2005139120.tif 000009
（式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）の化合物に、ヨウ化亜鉛、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウム、及びトリメチルシリルクロライドを加え、混合、反応させて下記式（II）
【化２】
2005139120.tif 000010
（式中、Ｒは低級アルキル基を表す。）の化合物とし、式（II）の化合物に、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム、トリメチルシリルクロリド、アセトニトリル及び水を加え、混合、反応させて下記式（III）
【化３】
2005139120.tif 000011
（式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）の化合物を得、式（III）の化合物にポリリン酸を作用させて閉環させた後、水を加えて下記式（IV）
【化４】
2005139120.tif 000012
の化合物とし、さらに加水分解して下記式（Ｖ）の化合物を得る方法。
【化５】
2005139120.tif 000013
【請求項２】
Ｒがメチル基又はエチル基である請求項１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロピオン酸系消炎鎮痛薬として有用な、下記の式（Ｖ）で表されるジベンゾチエピン誘導体（一般名称：ザルトプロフェン）の製法に関する。
【化６】
2005139120.tif 000002
【背景技術】
【０００２】
式（Ｖ）の化合物の製法は種々提案されているが、何れの方法も出発原料から目的化合物に至るまで、多くの反応工程を必要とする。その中で有力な方法の一例を示せば、下記の如くである。
【化７】
2005139120.tif 000003
（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）
すなわち上記方法は、式（Ｉ）の化合物を還元して式（VI）の化合物とし、これをハロゲン化反応に付して式（VII）の化合物に変え、次いでシアン化反応に付して式（III）の化合物とし、さらに２段階の加水分解反応に付して目的の式（Ｖ）の化合物とする方法である。
しかし、この方法も工程数が多く、工業的に有利な方法とは言い難い。
【０００３】
【特許文献１】特開昭６１−０５０９６１号公報
【特許文献２】特開昭５７−１７１９６１号公報
【特許文献３】特開昭５５−５３２８２２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、反応工程数を少なくすることによって、工業的に有利な式（Ｖ）の化合物、すなわちザルトプロフェンの製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、前記課題を解決するため鋭意検討した結果、前記式（Ｉ）の化合物から３工程を経て式（III）の化合物とするところを、２工程で式（III）の化合物を好収率で得る方法を見出し、さらに検討を加え、本発明を完成することができた。  
【０００６】
すなわち本発明によれば、
（１）下記式（Ｉ）
【化８】
2005139120.tif 000004
（式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）の化合物に、ヨウ化亜鉛、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウム、及びトリメチルシリルクロライドを加え、混合、反応させて下記式（II）
【化９】
2005139120.tif 000005
（式中、Ｒは低級アルキル基を表す。）の化合物とし、式（II）の化合物に、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム、トリメチルシリルクロライド、アセトニトリル及び水を加え、混合、反応させて下記式（III）
【化１０】
2005139120.tif 000006
（式中、Ｒは低級アルキル基を示す。）の化合物を得、式（III）の化合物にポリリン酸を作用させて閉環させた後、水を加えて下記式（IV）
【化１１】
2005139120.tif 000007
の化合物とし、さらに加水分解して下記式（Ｖ）の化合物を得る方法、
【化１２】
2005139120.tif 000008
（２）Ｒがメチル基又はエチル基である前記（１）に記載の方法
を提供することができる。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、消炎鎮痛剤ザルトプロフェンの製造に際し、従来の方法より反応工程数が１工程短縮され、収率の向上のみならず作業効率上の利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明において、式（Ｉ）の化合物に、ヨウ化亜鉛、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウム、及びトリメチルシリルクロライドを加え、混合、反応させる場合、通常、溶媒中で行われる。その溶媒としては、例えばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられるが、好ましくはアセトニトリルである。  この反応において使用する試薬の量は、式（Ｉ）の化合物に対してヨウ化亜鉛を触媒量程度、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムを１〜１０倍モル、トリメチルシリルクロライドを１〜６倍モルの範囲内で使用すればよい。
反応は、通常、温和な条件下で行う。例えば4０〜８０℃で１〜４８時間行うのが好ましい。
【０００９】
本発明において、式（II）の化合物に、ヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウム、トリメチルシリルクロリド、アセトニトリル及び水を加え、混合、反応させる場合、通常、溶媒中で行われる。その溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム等が挙げられ、中でもｎ−ヘキサン若しくはｎ−ヘキサンとアセトニトリルとの混合溶媒が好ましい。
この反応において使用する試薬の量は、式（II）の化合物に対してヨウ化ナトリウム又はヨウ化カリウムを２〜１０倍モル、トリメチルシリルクロライドを２〜１０倍モル及び水を１〜３倍モルの範囲内で使用し、アセトにトリルを２倍モル以上、好ましくは５〜７倍モル程度使用すればよい。
反応は、通常、温和な条件下で行う。例えば０〜４０℃で１〜３６時間行うのが好ましい。
【００１０】
本発明において、式（III）の化合物にポリリン酸を作用させて閉環させ、さらに加水分解する際は、式（III）の化合物に対してポリリン酸を５〜２０倍重量程度、水を大過剰に使用するのが好ましい。
その閉環反応は、通常、７０〜１１０℃で１〜１０時間程度、加水分解反応は４０〜８０℃で０．５〜５時間程度行うのが好ましい。
【００１１】
本発明において、式（IV）の化合物を加水分解して式（Ｖ）の化合物とする方法は、特に困難はなく、アミド化合物を加水分解してカルボン酸とする場合の一般的な方法に従えばよい。
【実施例１】
【００１２】
（１）５−アセチル−２−フェニルチオフェニル酢酸メチルエステル２４ｇ（０．０８モル）にアセトニトリル１２０ｍｌを加え、さらにシアン化ナトリウム１１．７６ｇ（０．２４モル）及びヨウ化亜鉛１．３ｇを加えた。この混合溶液にトリメチルシリルクロライド１４ｇ（０．１３モル）を添加した後、加熱して緩やかに還流させながら３６時間撹拌した。次いで反応溶液を室温まで放冷し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍｌに加え、トルエン３００ｍｌで有機物を抽出した。水層はトルエン１００ｍｌでさらに抽出し、先のトルエン層と合せ、水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去して、油状の５−（１−シアノ−１−トリメチルシリルオキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸メチルエステル３２ｇ（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率９３％；換算収率９３％）を得た。
【００１３】
（２）油状の５−（１−シアノ−１−トリメチルシリルオキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸メチルエステル１６ｇ（換算モル：０．０３７モル）をｎ−ヘキサン５０ｍｌに溶解し、氷冷撹拌下、ヨウ化ナトリウム３６ｇ（０．２４モル）、トリメチルシリルクロライド２６ｇ（０．２４モル）及びアセトニトリル１０ｇ（０．２４モル）を順次加えた。さらに水１．４４ｇ（０．０８モル）を加え、室温で１８時間撹拌した。この反応溶液にトルエン１５０ｍｌを加えて撹拌した後、４０％チオ硫酸ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、暫時撹拌して放置し、トルエン層を分取した。水層はトルエン５０ｍｌで再抽出し、先のトルエン層と合せて水洗、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル６０ｍｌを加え、活性炭処理した後、溶媒を減圧留去して、油状の５−（１−シアノエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸メチルエステル１２ｇ（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率８７％；換算収率９１％）を得た。
【００１４】
ＩＲν max cm‐1 (film)：２２４２（ＣＮ），１７３７（Ｃ＝Ｏ）
１Ｈ−ＮＭＲ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．６２（３Ｈ，ｄ，Ｃ−ＣＨ３），３．６１（３Ｈ，ｓ，Ｏ−ＣＨ３），３．８２（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），３．８５（１Ｈ，ｍ，ＣＨ），７．１〜７．４（８Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：２２（ＣＨ３），３１（ＣＨ），４０（ＣＨ２），５２（ＣＨ３），１２７〜１３５（Ａｒ）
【００１５】
（３）油状の５−（１−シアノエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸メチルエステル１２ｇ（換算モル：０．０３４モル）にポリリン酸１２０ｇを加え、加熱し反応温度を約９５℃に保って３．５時間撹拌した。放冷後、氷水２００ｍｌ及び２−プロパノール５０ｍｌを加え、この混合物を加温下約６０℃に保って１時間撹拌した。放冷後、析出した結晶を濾取し、２−プロパノールと水の混合液で洗浄後、乾燥して、淡黄褐色結晶の２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオンアミド９．５ｇ（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率９３％；換算収率８９％）を得た。
【００１６】
１Ｈ−ＮＭＲ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｃ−ＣＨ３），３．６０（１Ｈ，ｑ，ＣＨ），４．２４（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），６．９〜８．１（９Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ，ＣＯＮＨ２）
１３Ｃ−ＮＭＲ１ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１９（ＣＨ３），４５（ＣＨ），５１（ＣＨ２），１２７〜１４６（Ａｒ），１７６（ＣＯＮＨ２），１９２（ＣＯ）                    
【００１７】
（４）淡黄褐色結晶の２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオンアミド３ｇ（換算モル：０．００９モル）に水酸化カリウム６．６ｇ（０．１２モル）を水２６ｍｌに溶解した溶液とメタノール１５ｍｌを加え、加熱して前記結晶を溶解後、メタノールを常圧で留去し、加熱還流下、８時間撹拌した。次いで反応液を氷浴で冷却、撹拌下、６Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル５０ｍｌを加え、さらに６Ｎ塩酸でｐＨ２に調整した。この混合液を暫時撹拌後、酢酸エチル層を分取し、水洗、乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル８ｍｌを加え、析出した結晶を濾取し、ｎ−ヘプタンで洗浄後、乾燥して、淡黄白色結晶の２−（１０，１１−ジヒドロ−１０−オキソベンゾ［ｂ，ｆ］チエピン−２−イル）プロピオン酸１．７ｇ（高速液体クロマトグラフィーによる面積百分率９９％；換算収率６０％）を得た。
【００１８】
１Ｈ−ＮＭＲ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１．４８（３Ｈ，ｄ，Ｃ−ＣＨ３），３．７２（１Ｈ，ｑ，ＣＨ），４．３５（２Ｈ，ｓ，ＣＨ２），７．１〜８．２（７Ｈ，ｍ，Ａｒ−Ｈ）
１３Ｃ−ＮＭＲ１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１９（ＣＨ３），４５（ＣＨ），５１（ＣＨ２），１２６〜１４２（Ａｒ），１８０（ＣＯＯＨ），１９２（ＣＯ）
ＭＡＳＳ  ｍ／ｚ：２９８（Ｍ＋）
【産業上の利用可能性】
【００１９】
本発明によれば、消炎鎮痛薬ザルトプロフェンを従来より短い工程で製造することができるので、その工業的に有利な製造方法として利用することができる。