(57)【要約】      （修正有）【課題】マイクロ化学デバイスをもちいて反応を行うにあたり流路壁面などマイクロ化学デバイスに吸着された試料を洗浄により速やかに除去し、迅速かつ高効率な反応や分析を実現し、さらには高価なマイクロデバイスを長期間使用可能にすることを課題とするものである。【解決手段】マイクロ化学デバイスに酸化剤を導入し吸着された試料を洗浄する。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応後のマイクロ化学デバイスに酸化剤水溶液を通液することを特徴とするマイクロ化学デバイスの洗浄方法。
【請求項２】
マイクロ化学デバイスがガラス製のマイクロ化学デバイスである請求項１記載の洗浄方法。
【請求項３】
ガラス製のマイクロ化学デバイスが石英またはパイレックス（登録商標）である請求項１または２記載の洗浄方法。
【請求項４】
酸化剤が発煙硝酸である請求項１〜３のいずれか一項に記載の洗浄方法。
【請求項５】
酸化剤水溶液を吸引により導入し、吸引部には酸化剤水溶液及び／又は酸化剤から発生するガスを捕捉するための手段を有する請求項１〜４のいずれか一項に記載の洗浄方法。
【請求項６】
請求項１〜５記載の洗浄方法を反応工程中に間歇的に行うことを特徴とするマイクロ化学デバイスを用いる反応方法。
【請求項７】
反応方法が均一系触媒反応である請求項６に記載の反応方法。
【請求項８】
請求項７記載の均一系触媒反応として、サレンマンガン錯体を用いてオレフィンに不斉エポキシ化反応を行うことを特徴とする光学活性エポキシドの製造方法。
【請求項９】
酸化剤水溶液を吸引により導入し、吸引部には酸化剤水溶液及び／又は酸化剤から発生するガスを捕捉するための手段を有するマイクロ化学デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロ化学デバイスを用いた分析や合成反応を行う際に残留する試料などの不要物を効率的に除去し安定した結果を得るための洗浄方法及びそれを用いた光学活性エポキシドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、反応効率を高め、迅速にかつ高感度な分析を行うため、また多数の反応及び分析を効率よく行うため、マイクロリアクタ、マイクロチップなどマイクロ化学デバイスを用いた研究が盛んに行われている。
また、マイクロ化学デバイスのマイクロ流路を多数並列化することにより、医薬品やその中間体などを高効率に生産することを目指した研究も行われている。
【０００３】
しかし、上記のようなマイクロ化学デバイスを用い化学反応を行う場合に、反応や試料がマイクロ化学デバイスの反応部や観測部、送液部などに吸着し残留し、反応効率が悪くなったり、迅速かつ高感度な分析が行えなくなるという問題があった。さらには流路が吸着物の堆積により圧力のバランスが狂い流体制御が困難になり安定した反応結果や分析結果を与えにくくなったり、吸着物により流路が閉塞しデバイスそのものの使用が不可能になるため、定期的にマイクロ化学デバイスの交換が必要であるという問題点があった。
また、物質生産を目的とし、マイクロ化学デバイスに連続で反応液を通液し反応させる場合は吸着物が堆積しやすく上記問題が起りやすく、特に、均一系触媒反応においては触媒が吸着し堆積することにより触媒の反応系外への損失、触媒の失活、触媒の過剰反応による副反応の増大など多くの問題を引き起こす場合があった。
【０００４】
上記問題点については、従来、マイクロ化学デバイスの流路壁面を表面修飾し試薬などが吸着しにくくする手法が次のような考案されている。
特許文献１には、マイクロ化学デバイス内をフッ素エーテル系オリゴマーシランカップリング剤などのフッ素系高分子で表面修飾した後に、ＮＯｘの測定に用いるとマイクロ化学デバイスへの試料の吸着が抑制でき迅速かつ高感度な分が行えることが記載されている。
しかしながら、この手法は温和な反応条件で安価なマイクロ化学デバイスを使い捨てで使用する場合には有効であるが、反応条件や通液する溶媒や試薬によっては表面処理の劣化が速やかに起る場合があり、苛烈な反応条件下、高価なマイクロ化学デバイスを連続して用いる場合には向かない。
【０００５】
非特許文献１には、同軸二重管型のデバイスの壁面に保護層を高速で流すことにより保護液と反応液の層流を形成することにより、反応液が流路壁面に接触しないようにし塩化銀の微小粉末を製造している旨が記載されている。このデバイスは反応器壁面に試料が接触しない点で大変優れたデバイスであるが、デバイスを大きくして流量が必要なため、微少量を扱う反応には不向きであるなどの欠点を有している。
【０００６】
上記のような吸着物を取り除く手法として、有機溶媒、酸、アルカリなどを洗浄剤として用いる手法が考えられるが、洗浄力が弱いことやデバイス自体を劣化させる場合があるなど使用が限定される問題点がある。
有機物質を扱う反応については酸化剤を用いた洗浄が有効であり、吸着した有機物は酸化分解により洗浄される。
【０００７】
特許文献２には、半導体プロセスの一環として半導体の高抵抗化などの原因となるドライエッチングガス、レジスト、被加工膜などを酸化剤、キレート剤、フッ素化合物を含有する処理物表面に高速で流すことにより表面の洗浄法が記されているが、マイクロ化学デバイスを用いた反応や分析の一環として行っているものではなく、流路に通液するものでもない。
さらに、このような酸化剤を用いた洗浄は洗浄液が毒性や腐食性、爆発性を有する場合が多く使いにくい問題点もある。
【０００８】
また、特許文献３にはマイクロ化学デバイスを用いたエポキシ化反応について記載されている。微小反応器を用いて行うことにより各種エポキシ化反応が安全かつ高効率に実施できる旨が記されているが、混合により原料等が析出する場合や反応により不溶物が生成する場合については述べられておらず、その洗浄方法についての言及も無い。
【０００９】
【特許文献１】特開２００３−１３９７６１号公報
【特許文献２】特開２００２−１１３４３１号公報
【特許文献３】特表２００３−５３２６４６号公報
【非特許文献１】Hideharu Nagasawa and Kazuhiro Mae、Development of Multi-functional Microstructured Device for Inorganic Fine Particle Crystallization、7Th International Conference on Microreaction Technology , IMRET、2003/9/7-10、ｐ１２７−１２９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本願発明は、マイクロチップ、マイクロリアクタなどマイクロ化学デバイスを用い微少な量で反応・分析を行ったり、長時間連続して流し続ける事により効率よく物質を生産するにあたり、前述した問題点を解決することを課題とするものである。即ち、この発明において、マイクロ化学デバイスをもちいて反応を行うにあたり流路壁面などマイクロ化学デバイスに吸着された試料を速やかに除去し、迅速かつ高効率な反応や分析を実現し、さらには高価なマイクロデバイスを長期間使用可能にする課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は前記課題を解決すべく鋭意研究の結果、マイクロ化学デバイス内を強酸化剤で定期的に洗浄する事により、少量の洗浄剤で効率よく吸着物を除去できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は
【００１２】
（１）反応後のマイクロ化学デバイスに酸化剤水溶液を通液することを特徴とするマイクロ化学デバイスの洗浄方法、
（２）マイクロ化学デバイスがガラス製のマイクロ化学デバイスである（１）記載の洗浄方法、
（３）ガラス製のマイクロ化学デバイスが石英またはパイレックス（登録商標）である（１）または（２）記載の洗浄方法、
（４）酸化剤が発煙硝酸である（１）〜（３）のいずれか一項に記載の洗浄方法、
（５）酸化剤水溶液を吸引により導入し、吸引部には酸化剤水溶液及び／又は酸化剤から発生するガスを捕捉するための手段を有する（１）〜（４）のいずれか一項に記載の洗浄方法、
（６）（１）〜（５）記載の洗浄方法を反応工程中に間歇的に行うことを特徴とするマイクロ化学デバイスを用いる反応方法、
（７）反応方法が均一系触媒反応である（６）に記載の反応方法、
（８）（７）記載の均一系触媒反応として、サレンマンガン錯体を用いてオレフィンに不斉エポキシ化反応を行うことを特徴とする光学活性エポキシドの製造方法、
（９）酸化剤水溶液を吸引により導入し、吸引部には酸化剤水溶液及び／又は酸化剤から発生するガスを捕捉するための手段を有するマイクロ化学デバイス、
に関する。
【発明の効果】
【００１３】
本願発明により、マイクロ化学デバイスを効率良く洗浄することが出来、それを用いた分析、生産が連続的に安定して実施することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明のマイクロ化学デバイスの洗浄方法とそれを用いた光学活性エポキシドの製造方法について、詳しく説明する。
【００１５】
本願発明の洗浄方法は、反応後のマイクロ化学デバイスに酸化剤水溶液を通液することを特徴とするマイクロ化学デバイスの洗浄方法である。
【００１６】
本願発明において、マイクロ化学デバイスは、「マイクロ空間を利用した化学反応を行うために使用される３次元構造体であり固体基板上などにマイクロテクノロジーの適切なプロセスによって作成されるものであり、かつ、５００μｍ以下の等価直径からなる流路（マイクロチャネル）で反応などの操作を行うものであり、マイクロリアクタ、熱交換器、混合器、バルブ、センサーなど各種機能を適宜有するデバイス」が相当する。
【００１７】
また、本願発明において、マイクロリアクタは、「マイクロリアクタは拡散を含む混合、または混合及び化学反応を行うために使用される３次元構造体であり、固体基盤上などにマイクロテクノロジーの適切なプロセスにより作成されるものであり、かつ、５００μｍ以下の等価直径からなるもの」が相当する。
【００１８】
本願発明において用いられるマイクロ化学デバイスの材質は、例えば、石英ガラス、パイレックス（登録商標）、バイコール、コバールなどのガラス製、ステンレス、ハステロイ、チタンなどの金属製、ＰＴＦＥ、ＥＴＦＥなどのフッ素樹脂製を用いることができるが、好ましくはガラス製のマイクロ化学デバイスであり、より好ましくは石英、パイレックス（登録商標）製のマイクロ化学デバイスである。
【００１９】
本願発明で使用する酸化剤としては、例えば、発煙硝酸、硝酸、過マンガン酸、重クロム酸、過酸化水素、オゾン、次亜塩素酸、過硫酸等を用いることができ、好ましくは発煙硝酸である。また、硫酸等の無機酸を混合したものを用いても良い。また、これら酸化剤に無機塩を溶解させたものも好ましく、特に好ましくはリチウム塩、ナトリウム塩を溶解させたものが好ましい。酸化剤を水溶液として用いる濃度は、通常、１〜９９％(W/W）、好ましくは７０〜９９％(W/W)である。
【００２０】
また、本願発明において、洗浄液の前後に水、有機溶媒を洗浄液と同様に通液する洗浄を行っても良い。水、有機溶媒は相溶性のものを混合し通液しても良い、用いる有機溶媒としては当業者に知られている有機溶剤を使用することができる。また酸化剤による洗浄の前後に使用しうる洗浄液に添加剤として当業者に知られている界面活性剤を溶解し用いても良い。界面活性剤はアニオン系界面活性剤、カチオン系界面活性剤、ノニオン系界面活性剤、両イオン系界面活性剤が好ましく、特に好ましくは脂肪酸塩、αスルホ脂肪酸エステル塩、アルキルベンゼンスルホン酸塩、アルキル硫酸塩、アルキルエーテル硫酸エステル塩、アルキル硫酸トリエタノールアミン、脂肪酸ジエタノールアミド、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウムクロリド、アルキルピリジニウムクロリド、アルキルカルボキシベタインである。これらを添加する場合の濃度は、酸化剤による洗浄の前後に使用する洗浄液に対し、０．０１〜１０％(W/W)程度である。
【００２１】
本願発明で行う洗浄の間隔は連続で反応を行う場合は１ヶ月以内であり、好ましくは１週間以内、特に好ましくは３０分以内である。
【００２２】
本願発明の反応方法に適用できる反応としては、マイクロ化学デバイスを用いた合成及び分析に関する当業者が考えうるすべての反応に適応できるが、好ましくはマイクロ化学デバイスの構成材料に吸着しやすいものを取り扱う合成反応及び分析の前処理反応や、反応を行う際に副反応や反応中間体の溶解度が低く不溶物として壁面に付着するような反応に適応可能である。
【００２３】
本願発明において、均一系触媒反応とは、化学反応に用いる触媒が固体であったり固相に固定化されておらず、反応を行う溶媒中に均一に溶解しているものである。適用できる反応としては無機金属触媒、有機金属触媒、有機化合物触媒を用いる反応があり、好ましくは有機金属触媒を用いる反応、さらに好ましくはサレンマンガン錯体を用いる反応があげられる。
【００２４】
本願発明の製造方法で使用するサレンマンガン錯体は、エポキシ化反応に知られた構造式内にサレン誘導体とマンガンを有する触媒であるが、好ましくは光学活性（Ｒ、Ｒ）−トランス１，２−ビス［（２−ヒドロキシ−３，５−ジターシャリブチルベンジリデン）アミノ］シクロヘキサンマンガン二塩化物または光学活性（Ｓ、Ｓ）−トランス１，２−ビス［（２−ヒドロキシ−３，５−ジターシャリブチルベンジリデン）アミノ］シクロヘキサンマンガン二塩化物（Ｊａｃｏｂｓｅｎの触媒）である。
【００２５】
本願発明の製造方法で使用するオレフィンは、当業者に知られたいずれのオレフィンも用いることができる。好ましくは脂肪族、芳香族及び複素環式芳香族オレフィン特に好ましくはインデンである。脂肪族オレフィンは直鎖、分岐、環状オレフィンである。またオレフィンがαβ不飽和カルボニル化合物であるものも好ましい。
【００２６】
図１、図２および図３は本発明による洗浄を行うための洗浄液などの導入管を備えた洗浄機構を備えた化学反応装置の一実施形態の一例を示す概略構成図であり、図４および図５は洗浄液による反応、分析への悪影響を取り除くためマイクロデバイス上で洗浄液を失活させる機構を持つデバイスの流路パターンの一例ある。
【００２７】
例えば、図１、図２及び図３に示すように反応液及び洗浄液を送液し、マイクロ化学デバイスを洗浄するシステムの一例は、マイクロ化学デバイス、デバイスに反応液を供給するためのポンプ、デバイスに洗浄液を供給するためのポンプ、ポンプとデバイスを繋ぐチューブ、チューブをデバイスに接続するためのコネクター、反応液を排出するドレイン、反応液及び洗浄液の貯留槽、反応後の混合溶液を溜める貯留槽、除害装置からなる。
【００２８】
図１、図２、図３に示す装置を用いて反応を行う場合には反応液を導入管よりポンプを用いて送液し、混合部位にて混合及び反応もしくは反応部位で反応させ、一定時間ごとに間歇的に反応液の代わりに洗浄液を導入しデバイスの洗浄を行うことにより安定した条件で反応を実施することができ、一定の反応収率や分析結果を得ることを可能とする。
【００２９】
洗浄液量の調整、定量ポンプを用いるか定量性のあるインジェクションバルブを用いて行っても良いが、洗浄液量は過剰でも構わないためバルブの開閉時間で調節しても良い。
【００３０】
また、図４に示すように、デバイスを用い途中で洗浄液を失活させたり、吸引口に湿式もしくは乾式の除害装置と組み合わせることのより、洗浄液が毒性や腐食性、爆発性を有する洗浄液も環境及び人体共に安全に取り扱うことができる。
【実施例】
【００３１】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明する。
【００３２】
実施例１
マイクロデバイスを用いた不斉エポキシ化反応
マイクロ化学デバイスとしてＩＭＴ社製有機合成チップ（ＫＧ−０１）をもちい、図５のような装置を組み反応を行った。導入口１よりインデンに対して１．３倍濃度の次亜塩素酸ナトリウム水溶液を１０μＬ／分の速度で導入する。同様に導入口２より原料及び触媒をそれぞれインデンを１．２５ｍｏｌ／Ｌ、図６に示すサレンマンガン錯体を０．３７５ｍｍｏｌ／Ｌ、４−フェニルピリジン−Ｎ−オキシドを１．８８ｍｍｏｌ／Ｌの濃度で含む塩化メチレン溶液を１０μＬ／分の速度で導入した。また、希釈溶液としてヘキサンを導入口３より１０μＬ／分の速度で導入した。反応液混合液をドレイン出口より１ｍｏｌ／Ｌのチオ硫酸ナトリウム水溶液とヘキサンを激しく撹拌している中に導入し反応を停止した。５分間貯留した後に逆相カラム及びキラルカラムを用いたＨＰＬＣ法により変換効率、光学純度を測定した。さらに、対照実験として６０分間通液した有機合成チップを用いてサレンマンガン錯体および４−フェニルピリジン−Ｎ−オキシドを添加することなく反応を行った。その結果を表１に示した。また、使用後の有機合成チップを約１０μＬの発煙硝酸を吸引により通液することにより洗浄したのち１ｍＬの水で通液洗浄したマイクロチップを用いて同様の反応を行ったところ新品のものと同様な結果を得た。
【００３３】
表１
使用チップ  サレンマンガン錯体の有無    採取時間      光学純度
通液開始より    ％ｅｅ
１      新品            ３ｍｏｌ％          ０−５分間      ７９．６
２      新品            ３ｍｏｌ％        ３０−３５分間    ８１．５
３      新品            ３ｍｏｌ％        ６０−６５分間    ２２．１
４      洗浄後          ３ｍｏｌ％          ０−５分間      ８０．４
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本願発明により、高価なマイクロ化学デバイスを使用した用い微少な量で反応・分析を行う際、デバイス内部に吸着した試料による反応効率の低下やコンタミネーションが無く多数の試料を迅速に処理できる。また、何回も使用できるので、チップの廃棄数を削減できる利点も持つ。
このことは、マイクロ化学デバイスを用いた医薬品、農薬などのハイスループットスクリーニングや、コンビナトリアルケミストリー、触媒の高速最適化など探索研究分野において、作業の効率性および廃棄物削減等で大変有用である。
さらには、マイクロ化学デバイスを長時間連続して使用し続ける方法による高効率な物質生産方法を可能にし、生産エネルギーの低減、環境負荷の低減、設備投資費の低減、設備維持管理費の低減などを可能とするため化学産業上大いに有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】反応液、洗浄液をそれぞれ高圧送液法によりマイクロ化学デバイスに導入する洗浄機構を備えた化学反応装置の一実施形態を示す概略構成図である。
【図２】反応液、洗浄液をそれぞれ減圧送液法によりマイクロ化学デバイスに導入する洗浄機構を備えた化学反応装置の一実施形態を示す概略構成図である。
【図３】反応液を高圧送液法、洗浄液を減圧送液法によりマイクロ化学デバイスに導入する洗浄機構を備えた化学反応装置の一実施形態を示す概略構成図である。
【図４】マイクロ化学デバイスの一例の概略図である。
【図５】実験で用いた装置構成の概略図である。
【図６】サレンマンガン錯体の一例である。
【符号の説明】
【００３６】
Ｒ１，Ｒ２は反応液の貯留槽であるＰ１，Ｐ２は反応液を送液するためのポンプである。Ｒ３は洗浄液の貯留槽である。Ｐ３は洗浄液を送液するためのポンプである。Ｖは流路を切り替えるバルブである。Ｃはチューブとデバイスを繋ぐコネクターであるＲ４は反応後の反応混合液を貯留するための貯留槽である。ＭＤはマイクロ化学デバイスである。各装置を繋ぐ実線は送液のためのチューブである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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