(57)【要約】      （修正有）【課題】強力な抗菌活性を有すると共に、抗ガン活性を有するスクアラミンの製造中間体となる５α−プレグナン誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オンにアミンおよび／またはアンモニアの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選択される金属を反応させて、式ＩＩで示す（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンを製造する。2005289901.tif 000014【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン（Ｉ）
【化１】
2005289901.tif 000011
に、アミンおよび／またはアンモニアの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選択される金属を反応させて、必要に応じて水酸基の保護基を脱保護することを特徴とする、（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＩＩ）
【化２】
2005289901.tif 000012
および（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−１−エン−３−オン（ＩＩＩ）
【化３】
2005289901.tif 000013
の混合物を得る第一工程と、
該混合物中の（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−１−エン−３−オン（ＩＩＩ）を（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＩＩ）に還元する第二工程と
を包含することを特徴とする（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＩＩ）３−オキソプレグナン誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記金属が、アルカリ金属である、請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記アルカリ金属がリチウムである、請求項２に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、スクアラミンなどの生物活性化合物の製造中間体として有用な５α−プレグナン誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（ＩＶ）
【０００３】
【化１】
2005289901.tif 000002
【０００４】
で示されるスクアラミン（squalamine）は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、真菌などに対する強力な抗菌活性を有するとともに、抗ガン活性を有することが報告され、新たな抗生物質として注目されている化合物である。
【０００５】
従来、スクアラミンはサメの肝臓から抽出されていたが、その抽出効率が０．００１〜０．００２重量％と極めて低いため、化学的合成方法が種々検討されてきた。特に、式（ＩＩ）
【０００６】
【化２】
2005289901.tif 000003
【０００７】
で示される（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（特許文献１および非特許文献１参照）および式（Ｖ）
【０００８】
【化３】
2005289901.tif 000004
【０００９】
で示される（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（特許文献２参照）は、比較的短工程でスクアラミンに導くことができる有用な合成中間体であることが知られている。
【００１０】
従来、（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オンの５位をα体に立体選択的に還元して（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンを製造する方法としては、液体アンモニア存在下で１０当量の金属リチウムを用いてバーチ還元する方法（特許文献１参照）が開発されてきた。
【００１１】
また、（２０Ｓ）−２１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−７α−ヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンを製造する方法としては、（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オンを上記の方法で還元して（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンを得た後、誘導体化する方法（特許文献２参照）が知られていた。
【特許文献１】国際公開第０２／２０５５２号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０３／５１９０４号パンフレット
【非特許文献１】「オーガニック  レターズ（Organic Leters）」，２０００年、第２号、Ｐ．２９２１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、上記の方法の収率は高いものでも６５％にとどまるため、５α−プレグナン誘導体が高価な素材であることを考えれば好適な製造方法とは言えず、工業的実施を行なうにはなお改良の余地を残していた。
【００１３】
すなわち、本発明の目的は、（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オンを５α体に立体選択的に還元することによりスクアラミンの合成中間体として有用な（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンを製造する方法において、さらに効率よく製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
前記従来反応は、１，２位および４，５位に二重結合を持つ不飽和ケトンを原料化合物として、立体選択的に５α体に変換された飽和ケトンを得ることが目的である。すなわち、前記従来反応は、不飽和ケトンを飽和ケトンに変換する、いわゆる部分還元に相当するが、副反応としてオーバーリアクションを引き起こし、飽和ケトンの還元によってアルコール体を生成することが判明している。この副反応を回避するためには、部分還元に必要なだけの当量の還元剤を使用して反応を行うことが非常に重要であるが、実際には、金属リチウムが大過剰で使用されている。
【００１５】
本発明者等が検討した結果、当該還元反応において（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オンに含有される２つの二重結合のうち、４，５位の二重結合の還元反応が１，２位の二重結合の還元反応より有意に速く進行するという新たな知見を得た。
また、原料プレグナンは２１位に遊離の１級水酸基を有するが、該１級水酸基の金属リチウムとの反応が速く、金属リチウムを分解して還元能力を失わせることを見出した。
すなわち、前記従来法は飽和のケトンを得ることを目的としたために、上記の理由から過剰のリチウムを使用せざるを得ず、その際に、該１級水酸基は還元反応の際に良好なプロトン供与体としても作用するため、結果として副反応であるオーバーリアクションによるアルコール体の副生を引き起こしていたものと考えられた。
【００１６】
そこで本発明者らが鋭意検討した結果、（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン（ＩＩ）の還元において、第一工程として主に４，５位の還元を還元剤の当量を低減させて行い、立体選択的に５α体に変換して対応する５α−飽和ケトンおよび５α−１−エン−３−オン体の混合物とする。次に第二工程として、混合物中の５α−１−エン−３−オン体の１，２位の還元を行うことによって目的物である５α−飽和ケトンに導くことで、かかる問題点を解決でき、第一工程で使用する還元剤の当量を低減して副反応であるオーバーリアクションによるアルコール体の副生を抑制し、トータルでの収率が大幅に向上することを見出し、本発明を完成するに到った。
【００１７】
すなわち、 本発明は、（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン（Ｉ）
【００１８】
【化４】
2005289901.tif 000005
【００１９】
に、アミンおよび／またはアンモニアの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選択される金属を反応させて、（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＩＩ）
【００２０】
【化５】
2005289901.tif 000006
【００２１】
および（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−１−エン−３−オン（ＩＩＩ）
【００２２】
【化６】
2005289901.tif 000007
【００２３】
の混合物を得る第一工程と、
該混合物中の（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−１−エン−３−オン（ＩＩＩ）を（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＩＩ）に還元する第二工程と
を包含することを特徴とし、これにより、上記課題を解決し、本発明の目的を達成することができる。
【００２４】
また、本発明は、前記金属が、アルカリ金属であることが好ましい。
【００２５】
また、本発明は、前記アルカリ金属が、リチウムであることが好ましい。
【発明の効果】
【００２６】
本発明の製造方法は、第一工程で、まず、原料ジエン体を従来法より少ない当量の還元剤を使用して還元し、次いで、第一工程で完全には還元されずに生成物中に残存する１，２位に二重結合を有する化合物をさらに還元処理するという、二段階の還元処理を行うため、従来法におけるような、大過剰の還元剤の使用を要さず、その結果、オーバーリアクションによるアルコール体の生成を回避して、目的物である（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オンの収率を顕著に向上させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
本発明は、（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン（Ｉ）
【００２８】
【化７】
2005289901.tif 000008
【００２９】
（以下、化合物（Ｉ）と呼ぶこともある。）に、アミンおよび／またはアンモニアの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選択される金属を反応させて、（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＩＩ）
【００３０】
【化８】
2005289901.tif 000009
【００３１】
（以下、化合物（ＩＩ）と呼ぶこともある。）および（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−１−エン−３−オン（ＩＩＩ）
【００３２】
【化９】
2005289901.tif 000010
【００３３】
（以下、化合物（ＩＩＩ）と呼ぶこともある。）の混合物を得る第一工程と、
該混合物中の（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−１−エン−３−オン（ＩＩＩ）を（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＩＩ）に還元する第二工程とを包含する。以下に、各工程毎に説明する。
【００３４】
（第一工程）
化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）の混合物を製造する第一工程では、還元剤として、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選択される金属を用いる。アルカリ金属としては、リチウム、ナトリウム、カリウムなどが用いられ、また、アルカリ土類金属としては、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウムなどが用いられる。これらのうち、好ましくはリチウム、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属であり、より好ましくはリチウムである。
【００３５】
これらのアルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量は、好ましくは化合物（Ｉ）に対して２モル倍以上、１０モル倍未満の範囲であり、より好ましくは２〜８モル倍の範囲、さらに好ましくは２〜６モル倍の範囲である。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の使用量が当該範囲より少ない場合は、二重結合の還元が十分に進行せず収率が低下する虞れがあり、当該範囲より多い場合は、ケトンの還元等の副反応が進行する虞れがある。
【００３６】
反応はアンモニアあるいはアミンの存在下で行なわれる。アミンの種類としては特に限定はなく、例えばメチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミンなどの第１級アミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジンなどの第２級アミン；トリエチルアミンなどの第３級アミン、エチレンジアミン、ジアミノプロパン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンなどの多価アミン；などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数が１〜６のアミンが挙げられるが、アンモニアの使用が最も好ましい。
【００３７】
アンモニアまたはアミンの使用量は、好ましくは化合物（Ｉ）に対して１〜２００重量倍の範囲であり、より好ましくは３〜５０重量倍である。
【００３８】
また、反応にはプロトン供給体を使用してもよい。プロトン供給体の種類としては特に限定はなく、例えば塩酸、硫酸、炭酸などの無機酸またはギ酸、酢酸、安息香酸などの有機カルボン酸およびそれらのアンモニウム塩またはアミン塩；水；アルコールなどが挙げられるが、アルコールの使用が好ましい。アルコールの種類としては、例えばメタノール、エタノール、１−プロパノール、１−ブタノール、１−オクタノール、１−ドデカノールなどの第１級アルコール；２−プロパノール、２−ブタノール、３−ペンタノール、シクロペンタノール、シクロヘキサノール、２−オクタノールなどの第２級アルコール；２−メチル−２−プロパノール、ｔｅｒｔ−アミルアルコール、２−メチルヘキサノール、１−メチルシクロヘキサノールなどの第３級アルコール；エチレングリコール、１，４−ブタンジオール、２，４−ペンタンジオール、グリセリンなどの多価アルコール；などの直鎖状、分岐状もしくは環状の炭素数１〜１２のアルコールが挙げられる。好ましいアルコールの種類は第３級アルコールであり、より好ましくは２−メチル−２−プロパノールである。
【００３９】
プロトン供与体の使用量は、好ましくは化合物（Ｉ）に対して２〜２０モル倍の範囲であり、より好ましくは２〜８モル倍の範囲である。
【００４０】
プロトン供与体を反応系に投入する時期は特に制限されないが、例えば化合物（Ｉ）がアルカリ金属またはアルカリ土類金属と反応する前に反応系に投入する方法、あるいは化合物（Ｉ）がアルカリ金属またはアルカリ土類金属と反応した後に反応系に投入する方法などから選択することができる。
【００４１】
また、反応は溶媒の存在下で行ってもよい。溶媒の種類としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はないが、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素類などが挙げられる。これらのうち、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類が好ましく、より好ましくはテトラヒドロフランである。
【００４２】
溶媒の使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（Ｉ）に対して１〜２００重量倍の範囲であり、より好ましくは３〜５０重量倍である。
【００４３】
反応温度は、好ましくは−１００℃〜５０℃の範囲であり、より好ましくは−５０℃〜２０℃の範囲である。
【００４４】
（混合物の取り扱い）
化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）および化合物（ＩＩＩ）の混合物を製造する第一工程において、混入する化合物（ＩＩＩ）は、続いて実施される第二工程によって目的物へと変換されるため、得られる混合物は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）とを分離する分離操作は行わず、そのまま、第二の工程に用いられる。
【００４５】
（第二工程）
第二工程で適用することができる還元方法は特に限定されないが、例えば遷移金属触媒を用いた接触還元、ヒドリド還元剤による還元、および化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を製造する方法として開示されたアルカリ金属またはアルカリ土類金属を作用させる還元方法などが挙げられる。これらのうち、遷移金属触媒を用いた接触還元が好ましい。以下、接触還元について説明するが、第二工程は、これに限定されるものではない。
【００４６】
接触還元に用いられる遷移金属触媒の金属種としては特に限定はないが、例えばルテニウム、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金などが挙げられる。これらのうち、好ましくはニッケル、パラジウム、白金であり、パラジウムが最も好ましい。
【００４７】
遷移金属触媒の形態は、反応系で溶解する錯体触媒（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、酢酸パラジウム等）、反応系に溶解しない不均一系触媒（例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、パラジウム黒等）のどちらでもよいが、触媒の反応系からの分離が容易な不均一系触媒、中でもパラジウム炭素、パラジウム黒が好ましい。
【００４８】
遷移金属触媒の使用量は、原料混合物に混入する化合物（ＩＩ）または化合物（ＩＩＩ）の割合にもよるが、混合物全重量に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜１０重量％である。
【００４９】
還元剤の種類としては特に限定はなく、分子状水素、ギ酸およびその塩などが挙げられ、分子状水素が好ましい。
【００５０】
分子状水素を還元剤に用いる場合の水素分圧は、１×１０４〜１×１０７Ｐａの範囲であるのが好ましく、１×１０５〜１×１０６Ｐａの範囲であるのがより好ましい。
【００５１】
反応温度は、好ましくは０℃〜１５０℃の範囲であり、より好ましくは２０℃〜１００℃の範囲である。
【００５２】
また、反応は溶媒の存在下で行うことが好ましい。溶媒の種類としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限はないが、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、安息香酸メチルなどのエステル類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、１−オクタノールなどのアルコール類；Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどを単独あるいは組み合わせて使用してもよい。経済的観点からはアルカリ金属またはアルカリ土類金属による還元反応と同一の溶媒を使用することが好ましいため、これらのうち、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、シクロプロピルメチルエーテル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類が好ましく、より好ましくはテトラヒドロフランである。
【００５３】
溶媒の使用量は特に制限されないが、好ましくは化合物（ＩＩ）に対して１〜２００重量倍の範囲であり、より好ましくは３〜５０重量倍である。
【００５４】
（単離精製）
第二工程後に製造される化合物（ＩＩ）の単離精製方法は特に制限されないが、抽出操作などを行った後、再結晶またはシリカゲルクロマトグラフィーを行うなどの有機化合物の後処理・単離・精製に通常用いられる方法を採用することができる。
【００５５】
（原料）
原料として使用する（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン（Ｉ）の製造方法は特に限定されるものではないが、例えば（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン（Ｉ）は、３α，７α−ジヒドロキシ−５S−コラン酸および／またはその塩に対して微生物を用いた変換反応を実施する（特許第２５２５０４９号参照）ことにより、７α−ヒドロキシ−３−オキソ−プレグナ−１，４−ジエン−２０α−カルバルデヒドに誘導し、続いて水素化ホウ素ナトリウムで２０位を還元する（国際公開第０２／２０５５２号パンフレット）ことにより容易に得ることができる。
【実施例】
【００５６】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００５７】
（第一工程）
（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＩＩ）および（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−１−エン−３−オン（ＩＩＩ）の混合物の合成
窒素雰囲気下、容量３Ｌの３つ口フラスコを−４０℃に冷却し、アンモニア（１０００ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）、（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン（Ｉ）（５０．００ｇ、１４５．１ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、リチウム金属（３．０ｇ、４３２．２ｍｍｏｌ）を−５０〜−４０℃に保ちながらゆっくり加え、添加終了後−４０℃でさらに４時間撹拌した。反応液に塩化アンモニウム（２８．０ｇ、５１８．６ｍｍｏｌ）を加えた後、反応液を室温まで徐々に昇温しながら攪拌し、アンモニアを除去した。得られた反応混合物に３Ｎ塩酸（２５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（４００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（４００ｍｌ）を加え、有機層と水層とを分離した。水層を酢酸エチル（２５０ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた粗生成物をＨＰＬＣにて分析したところ、（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＩＩ）（２０．８ｇ、収率４１．３％）および（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−１−エン−３−オン（２２．５ｇ、収率４５％）（ＩＩＩ）を含有していた。
【００５８】
（第二工程）
（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＩＩ）の合成（接触還元）
窒素雰囲気下、容量２Ｌの三口フラスコに、第一工程で得られた（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＩＩ）（２０．８ｇ、６０．０ｍｍｏｌ）および（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−１−エン−３−オン（ＩＩＩ）（２２．５ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）の混合物、テトラヒドロフラン（１２５０ｍｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（１．３２ｇ）を加えた後、水素雰囲気に置換して常圧下、室温で１６時間反応させた。ＨＰＬＣ分析にて（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−１−エン−３−オン（ＩＩＩ）の消失を確認した後、窒素雰囲気に置換し、触媒をろ別して反応液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、下記物性を有する（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（４０．４ｇ）（ＩＩ）を得た{収率９３％（含有していた（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＩＩ）と（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−１−エン−３−オン（ＩＩＩ）の和を基準）}。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（２７０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ、ｐｐｍ）  δ：
７１０（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，３Ｈ），１．０４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），１．０−２．５（ｍ，２２Ｈ），３．３４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．９，１０．９Ｈｚ），３．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１０．９Ｈｚ），３．８４−３．８５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明の５α−プレグナン誘導体の製造方法は、（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン（Ｉ）において、１，２位および４，５位の炭素−炭素二重結合を還元して、高収率に（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＩＩ）を製造する方法として有用である。
【手続補正書】
【提出日】平成16年11月12日(2004.11.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項１】
（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３−オン（Ｉ）
【化１】
2005289901.tif 000015
に、アミンおよび／またはアンモニアの存在下、アルカリ金属およびアルカリ土類金属から選択される金属を反応させて、（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＩＩ）
【化２】
2005289901.tif 000016
および（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−１−エン−３−オン（ＩＩＩ）
【化３】
2005289901.tif 000017
の混合物を得る第一工程と、
該混合物中の（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−１−エン−３−オン（ＩＩＩ）を（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＩＩ）に還元する第二工程と
を包含することを特徴とする（２０Ｓ）−７α，２１−ジヒドロキシ−２０−メチル−５α−プレグナ−３−オン（ＩＩ）３−オキソプレグナン誘導体の製造方法。