(57)【要約】【課題】  短期間の服用により冷え症を効果的に改善または解消できる末梢循環改善薬製剤の提供。【解決手段】  ビタミンＥと、ニコチン酸誘導体と、生薬および漢方薬から選ばれる少なくとも１種とを配合してなる末梢循環改善薬製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＥと、ニコチン酸誘導体と、生薬および漢方薬から選ばれる少なくとも１種とを配合してなる末梢循環改善薬製剤。
【請求項２】
ニコチン酸誘導体がニコチン酸である請求項１記載の製剤。
【請求項３】
生薬がウイキョウ、オウギ、オウセイ、カンキョウ、カンゾウ、ギョクチク、ケイヒ、ゴカヒ、ゴシュユ、サンショウ、サンヤク、ショウキョウ、チョウコウ、トウガラシ、トウキ、ニンジン、ブシ、リョウキョウ、ロクジョウおよびハンピから選ばれる少なくとも１種である請求項１記載の製剤。
【請求項４】
漢方薬が温経湯、黄連阿膠湯、加味逍遥散、桂枝茯苓丸、五積散、四物湯、十全大補湯、逍遥散、当帰四逆湯、当帰四逆加呉茱萸生姜湯、当帰芍薬散、人参湯、人参養栄湯、八味地黄丸、補中益気湯、甘草乾姜湯、附子湯および四逆湯から選ばれる請求項１記載の製剤。
【請求項５】
ビタミンＣをさらに含有する請求項１記載の製剤。
【請求項６】
冷え症の改善用製剤である請求項１記載の製剤。
【請求項７】
経口用固形製剤である請求項１記載の製剤。
【請求項８】
用時溶解型経口用固形製剤である請求項１記載の製剤。
【請求項９】
経口用液体製剤である請求項１記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は末梢循環改善薬製剤、さらに詳しくは、深部体温もしくは手足などの末梢部の体温を上昇させる作用を有することにより、より冷え症の改善に有効な末梢改善薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
冷え症とは、「通常の人が苦痛を感じない程度の温度環境下において、腰背部、四肢末梢、両下肢、偏身、あるいは全身的に異常な冷感を自覚し、この異常を一般的には年余にわたって持ちつづけるもの」と定義され、主な原因は末梢における血流障害とされている（非特許文献１参照）。
また、冷え症患者に関する検討により、皮膚温および深部温の低下とともに皮膚および深部組織における血流の低下が見られること、冷却負荷時の皮膚温下降・上昇反応（寒冷血管反応）が減弱していて局所耐寒性が低下していること、これらの現象が交感神経緊張亢進に基づく、寒冷刺激に対する皮膚および深部血管の収縮増強によることが分かっている（非特許文献２参照）。
さらに、冷え症患者のほとんどは女性であるとされ、女性の７割が冷え症を自覚しているとの調査報告もあり、患者数は相当な数に上るものと推測される（非特許文献３参照）。
従来、冷え症に対する対策としては、靴下の着用や毛布、カイロ、足温器といったものの使用による、物理的な方法によるものがほとんどで、内服薬としては末梢血行改善作用と血小板粘着・凝集能抑制作用を持つビタミンＥ製剤や、末梢血管拡張作用を持つニコチン酸誘導体製剤および冷えに適応を持つ漢方薬が用いられるものの、消費者に効果に対する期待感が低いこと、改善もしくは緩解には長期間服用が必要であることなどから使用率は極めて低いものであった。
【非特許文献１】平沢康史ほか、トウキ、センキュウ、シャクヤク、ジオウなどからなる漢方生薬３製剤のラット冷え症に対する薬効確認試験、応用薬理６３（３／４）  ３５−４２  （２００２）
【非特許文献２】松本勅、末梢循環と冷えについて−冷え症者は何が違うか−、BIOMEDICAL THERMOLOGY、２１（２）、６４−６８、（２００１）
【非特許文献３】エスエス製薬、冷え症白書、２００３年１２月
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、短期間の服用により冷え症を効果的に改善または解消できる末梢循環改善薬製剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討を重ねた結果、末梢循環改善作用を有するビタミンＥとニコチン酸誘導体の配合剤に、さらに身体を温める作用が強いとされている生薬や漢方薬を組み合わせることにより、寒冷負荷による末梢および深部体温の低下を抑制できる製剤が得られることを見出し、さらに検討を加えて本発明を完成するに至った。
このような製剤は、現在市場に見当たらず、新規な製剤である。
すなわち、本発明は、
（１）ビタミンＥと、ニコチン酸誘導体と、生薬および漢方薬から選ばれる少なくとも１種とを配合してなる末梢循環改善薬製剤、
（２）ニコチン酸誘導体がニコチン酸である上記（１）記載の製剤、
（３）生薬がウイキョウ、オウギ、オウセイ、カンキョウ、カンゾウ、ギョクチク、ケイヒ、ゴカヒ、ゴシュユ、サンショウ、サンヤク、ショウキョウ、チョウコウ、トウガラシ、トウキ、ニンジン、ブシ、リョウキョウ、ロクジョウおよびハンピから選ばれる少なくとも１種である上記（１）記載の製剤、
（４）漢方薬が温経湯、黄連阿膠湯、加味逍遥散、桂枝茯苓丸、五積散、四物湯、十全大補湯、逍遥散、当帰四逆湯、当帰四逆加呉茱萸生姜湯、当帰芍薬散、人参湯、人参養栄湯、八味地黄丸、補中益気湯、甘草乾姜湯、附子湯および四逆湯から選ばれる上記（１）記載の製剤、
（５）ビタミンＣをさらに含有する上記（１）記載の製剤、
（６）冷え症の改善用製剤である上記（１）記載の製剤、
（７）経口用固形製剤である上記（１）記載の製剤、
（８）用時溶解型経口用固形製剤である上記（１）記載の製剤、および
（９）経口用液体製剤である上記（１）記載の製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の末梢循環改善薬製剤は、末梢循環改善作用のあるビタミンＥやニコチン酸誘導体に代謝賦活作用や深部体温上昇作用のある生薬や漢方薬を組み合わせているので、体熱の産生量をあげ、さらにその熱を末梢へ効率的に運ぶことにより冷え症を有効に改善または解消できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明において用いるビタミンＥとしては、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロールなどが挙げられる。
本発明においてビタミンＥは、特に限定するものではないが、通常製剤全量に対し、０．０５〜５０重量％、好ましくは０．５〜３０重量％、さらに好ましくは１〜２０重量％程度の割合で含有させる。
【０００７】
ニコチン酸誘導体としては、ニコチン酸、ニコチン酸トコフェロール、ヘプロニカート、ニコモールなどが挙げられる。
本発明においてニコチン酸誘導体は、特に限定するものではないが、通常製剤全量に対し、０．０１％〜６０重量％、好ましくは０．０５〜４０重量％、さらに好ましくは０．１〜３０重量％程度の割合で含有させる。
【０００８】
本発明において、生薬としては、代謝賦活作用などによる深部体温上昇作用や、末梢循環改善作用による末梢体温上昇作用を有する生薬が好ましく、例えば、ウイキョウ（Foeniculi Fructus）、オウギ（Astragali Radix）、オウセイ（Polygonati Rhizoma）、カンキョウ（Zingiberis Siccatum Rhizoma）、カンゾウ（Glycyrrhizae Radix）、ギョクチク（Polygonati Officinalis Rhizoma）、ケイヒ（Cinnamomi Cortex）、ゴカヒ（Acanthopanacis Cortex）、ゴシュユ（Evodiae Fructus）、サンショウ（Zanthoxyli Fructus）、サンヤク（Dioscoreae Rhizoma）、ショウキョウ（Zingiberis Rhizoma）、チョウコウ（Caryophylli Flos）、トウガラシ（Capsici Fructus）、トウキ（Angelicae Radix）、ニンジン（Ginseng Radix）、ブシ（Aconiti Tuber）、リョウキョウ（Alpiniae Officinarum Rhizoma）、ロクジョウ（Cervi Parvum Cornu）、ハンピ（Agkistrodon Japonicae）などが挙げられる。さらに好ましくはショウキョウ、カンキョウ、ニンジンが挙げられる。本発明において、生薬は２種以上配合してよい。
本発明において生薬は、特に限定するものではないが、通常製剤全量に対し、０．０５％〜７０重量％、好ましく０．５〜６０重量％、さらに好ましくは５〜５０重量％程度の割合で含有させる。
配合される生薬は、製剤の形態に応じて、乾燥末、乾燥エキス末、エキス末、流エキス、チンキ等のいずれであっても良い。
【０００９】
本発明において、漢方薬としては、冷えを伴う症状や冷えにより悪化する症状に適応を持つ処方や、構成生薬より深部体温や末梢体温を上昇させる作用が期待できるものが好ましく、例えば、温経湯、黄連阿膠湯、加味逍遥散、桂枝茯苓丸、五積散、四物湯、十全大補湯、逍遥散、当帰四逆湯、当帰四逆加呉茱萸生姜湯、当帰芍薬散、人参湯、人参養栄湯、八味地黄丸、補中益気湯、甘草乾姜湯、附子湯、四逆湯などが挙げられる。
本発明において漢方薬は、特に限定するものではないが、通常製剤全量に対し、０．０５％〜７０重量％、好ましく０．５〜６０重量％、さらに好ましくは５〜５０重量％程度の割合で含有させる。
配合される漢方薬は、製剤の形態に応じて、乾燥末、乾燥エキス末、エキス末、流エキス、チンキ等のいずれであっても良い。
【００１０】
本発明において、さらにビタミンＣを含有していてもよい。
ビタミンＣとしては、アスコルビン酸、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸ナトリウムなどが挙げられる。好ましくはアスコルビン酸が挙げられる。
本発明においてビタミンＣは、特に限定するものではないが、通常製剤全量に対し、０．０５％〜６０重量％、好ましくは０．５〜４０重量％、さらに好ましくは１〜３０重量％程度の割合で含有させる。
【００１１】
本発明において用いる生薬および漢方薬は、古来薬用に用いられてきたものであり、それぞれ慣用された方法にしたがって得られる乾燥末または抽出成分をそのまま用いることができる。乾燥末末または抽出成分の形態も、通常の市販品またはその加工品を使用することができる。乾燥末としては、例えば、生薬の場合は乾燥刻み加工品を更に細かく粉砕した粉末状（微粉末状）の乾燥品として、漢方薬の場合は、処方に含まれる生薬乾燥末を処方に従って配合し、使用してもよい。また、生薬および漢方薬からの抽出成分の形態は特に制限されるものではなく、例えば、乾燥エキス、エキス末、軟エキス、流エキス、エタノールまたはエタノールと水を含むチンキ等いずれの形態でも使用できる。好ましくは製剤化の自由度の高い抽出成分、例えば乾燥エキス末などが使用される。
【００１２】
抽出成分は、慣用の方法、例えば、抽出溶媒により本明細書記載の生薬および漢方薬から期待される作用を有する活性成分を抽出することより得ることができる。抽出溶媒としては、例えば、水、親水性溶媒またはこれらの混合物を使用する場合が多い。上記親水性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類（好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの炭素数１〜３程度の水溶性アルコール、より好ましくはエタノール）；メチルセロソルブ、エチルセロソルブなどのセロソルブ類；アセトンなどのケトン類；ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ピリジン、モルホリン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの含窒素溶媒などが挙げられる。これらの親水性溶媒は、単独または２種以上の混合溶媒として使用してもよい。
【００１３】
期待する作用を有する成分を効率よく抽出するためには、例えば、上記アルコール類、または上記アルコール類と水との混合溶液を抽出溶媒として用いることが好ましい。
水と親水性溶媒との混合溶媒を上記抽出溶媒として使用する場合は、水と親水性溶媒との割合は、例えば、水／親水性溶媒＝約９５／５〜約５／９５（重量比）、好ましくは水／親水性溶媒＝約９０／１０〜約５０／５０（重量比）、特に好ましくは約８５／１５〜約６０／４０（重量比）である。抽出操作は、適当な温度、例えば、１０℃〜溶媒の還流温度、好ましくは１５〜７０℃程度で行われ、室温で冷浸抽出することもできる。抽出溶媒により抽出された抽出液は、そのまま使用してもよく、水などで希釈してもよく、抽出したエキスを濃縮した濃縮エキスとしても使用できる。通常、抽出液を濃縮した濃縮エキスまたは抽出物に必要により添加剤を添加して、スプレードライ、凍結乾燥などの方法により粉末化した乾燥エキスとして使用する場合が多い。
【００１４】
上記乾燥末または抽出成分の使用量は、期待される作用が発現する有効量であればよく、例えば、投与単位あたりおよび成人１日あたり、乾燥エキス換算で、０．１〜１０，０００ｍｇ、好ましくは１〜３，０００ｍｇ、さらに好ましくは１０〜２，０００ｍｇになるように使用される。生薬末または抽出成分の投与量は剤形、投与経路、年齢などにより異なるが、ヒトに投与する場合、通常、成人１日あたり、乾燥エキス換算で、１００〜１０，０００ｍｇ、好ましくは５００〜５，０００ｍｇである。投与回数は特に制限されず、１回または数回に分けて投与できる。
本発明の製剤は、通常経口的に投与される。
【００１５】
本発明の経口投与用製剤の形態は特に制限されるものでなく、例えば、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、チュアブル剤などの固形製剤、場合によっては、シロップ剤、懸濁剤、乳剤などの液剤であってもよい。
製剤の調製には、製剤の種類に応じて慣用の担体成分が使用できる。例えば、固形製剤の調製には、慣用成分、例えば、、デンプン、乳糖、ショ糖、マンニトール、コーンスターチなどの糖類、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース、軽質無水ケイ酸などの賦形剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等の滑沢剤；デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムなどの崩壊剤、崩壊補助剤、保湿剤、界面活性剤などが使用できる。
液剤の調製には、慣用成分、例えば、注射用水、水、エチルアルコール、エチレングリコールなどの溶剤、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどの溶解補助剤、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などの懸濁化剤；リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝剤；ブドウ糖、アミノ酸などを使用することができる。
上記固形製剤や液剤には、必要に応じて、保存剤、可溶化剤、乳化剤、分散剤、増粘剤、可塑剤、吸着剤、香料、着色剤、矯味矯臭剤、甘味剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができる。
【００１６】
本発明の製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造することができる。なお、製剤の製造に関しては、日本薬局方製剤総則の各項に準じて製造することができる。
【００１７】
以下に試験例および実施例を挙げ、本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【試験例１】
【００１８】
本発明の製剤による冷え症に対する作用について、ラットを軽微な温度変化として低温の環境下に毎日一定時間曝露するモデルを用いて、深部（直腸）および末梢（足蹠）温を指標に検討した。
試験方法
軽微な温度変化として低温の環境下に毎日一定時間暴露するモデルを使用した。
９週齡のラットを各群で平均体重がほぼ同様になるように、表１の群構成表に基づき群分けを行った。群分け後、ラットを２２〜２３℃に設定した動物室で飼育した。被験物質あるいは溶媒を１日１回４日間経口投与した。４日間とも投与直後より室温１８〜１９℃に設定した実験室に１時間放置した。群分け日については、実験室での１時間放置の後、動物室に戻し、直腸および足部表面温度を電子体温モニター（テルモファイナー、ＣＴＭ−３０３、テルモ（株））を用いて測定した。投与１、３および４日目については、投与０、１５、３０、４５および６０分（投与直後に１８℃の実験室に移動）、常温に戻した直後（６０分の測定後，動物室に移動）、投与７０および９０分後（常温に戻した後１０および３０分後）に直腸および足部表面温度を測定した。
１日目の結果を図１および２に、３日目の結果を図３および４に、４日目の結果を図５および６に示す。
【表１】
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【００１９】
図１〜６に示すごとく、ビタミンＥ、ニコチン酸および生薬を配合した製剤により、冷却負荷による深部体温および末梢体温の低下はともに有意に抑制された。
【実施例１】
【００２０】
以下、本発明の好ましい製剤例を記載するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、下記例において特に断らない限り、各成分の配合量は成人１日服用量を示し、常法に従い製剤化するものとする。
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上記処方に従い、日本薬局方製剤総則、シロップ剤の項に準じてドライシロップとして製造した。
【産業上の利用可能性】
【００２１】
以上記載したごとく、本発明によれば、短期間の服用により冷え症を効果的に改善または解消できる末梢循環改善薬製剤が提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】ラット実験的冷え症モデルに対する本発明製剤の効果を試験した投与１日目の深部体温測定の結果を示すグラフである。
【図２】ラット実験的冷え症モデルに対する本発明製剤の効果を試験した投与１日目の足部体温測定の結果を示すグラフである。
【図３】ラット実験的冷え症モデルに対する本発明製剤の効果を試験した投与３日目の深部体温測定の結果を示すグラフである。
【図４】ラット実験的冷え症モデルに対する本発明製剤の効果を試験した投与３日目の足部体温測定の結果を示すグラフである。
【図５】ラット実験的冷え症モデルに対する本発明製剤の効果を試験した投与４日目の深部体温測定の結果を示すグラフである。
【図６】ラット実験的冷え症モデルに対する本発明製剤の効果を試験した投与４日目の足部体温測定の結果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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