(57)【要約】【課題】  種々の有機フッ素化合物を合成可能な有機フッ素化合物の製造方法を提供する。【解決手段】  溶媒中で、炭素−炭素不飽和結合を有する基質と有機金属化合物とを混合した後、求電子的フッ素化剤を加え、基質に有機金属化合物の炭素基とフッ素とを付加する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒中で、炭素−炭素不飽和結合を有する基質と有機金属化合物とを混合した後、求電子的フッ素化剤を加え、前記基質に前記有機金属化合物の炭素基とフッ素とを付加することを特徴とする有機フッ素化合物の製造方法。
【請求項２】
溶媒中で、炭素−炭素不飽和結合を有する基質に対し、有機金属錯体の塩と有機金属化合物との反応物を混合した後、求電子的フッ素化剤を加え、前記基質に前記有機金属化合物の炭素基とフッ素とを付加することを特徴とする有機フッ素化合物の製造方法。
【請求項３】
さらに、前記求電子的フッ素化剤を加える前に、前記有機金属化合物と別の有機金属化合物を加え、前記基質に当該別の有機金属化合物に含まれる金属を結合させることを特徴とする請求項１又は２に記載の有機フッ素化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機フッ素化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
有機化合物の特定位置をフッ素で置換した有機フッ素化合物は、制ガン剤等の医薬品、農薬、機能性新素材への応用が期待され、極めて有用な化合物である。
【０００３】
上記した有機フッ素化合物の合成方法としては、１）出発物質である小分子のフッ素化合物に各種合成反応を行って目的物を合成する「ビルディングブロック法」、２）フッ素化剤により有機化合物に直接フッ素原子を導入する「フッ素化法」、がある（例えば非特許文献１参照）。
そして、上記フッ素化法に用いる化合物として、ピリジン骨格上にＮ−Ｆ結合を有するカチオン部分と、対塩のアニオン部分とからなる親電子型フッ素化剤が上市されている（例えば特許文献１〜４参照）。このフッ素化剤は、各種エノール誘導体、芳香族、カルバニオン類、エナミン類、スルフィド類、オレフィン類等の基質に対して用いることができるとされている（上記非特許文献１参照）。
【０００４】
【非特許文献１】河田ら、「フッ素化剤  Ｎ−フルオロピリジニウム塩（Ｆ−ＰＬＵＳＴＭ）の特徴と応用」、東ソー研究・技術報告、２００２年、第４６巻、ｐ．５３−５７
【特許文献１】特許第１６１０６３０号公報
【特許文献２】特許第２８５９４５１号公報
【特許文献３】特許第３０３８０６５号公報
【特許文献４】特許第３２０７５２２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記したビルディングブロック法の場合、新たな機能発現が期待される有機フッ素化合物をデザインしても、合成が困難であったり、合成可能な化学構造が限られ、結局新規化合物を合成できないことがある。
又、上記したフッ素化剤を用いる場合、基質の種類によってはフッ素化剤を攻撃して分解するため収率が低下したり、フッ素化の選択性が良好でないことがあり、やはり合成可能な化学構造が限られることがある。
【０００６】
本発明は、上記の課題を解決するためになされたものであり、種々の有機フッ素化合物を合成可能な有機フッ素化合物の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、炭素−炭素多重（不飽和）結合を有する基質を有機金属化合物によってカルボメタル化し、次に求電子的フッ素化剤を加えることにより、有機金属化合物に由来する炭素基を基質に付加し、さらに金属と結合している基質の炭素基を選択的にフッ素化できる（カルボフッ素化する）ことを見出した。
すなわち、本発明の有機フッ素化合物の製造方法は、溶媒中で、炭素−炭素不飽和結合を有する基質と有機金属化合物とを混合した後、求電子的フッ素化剤を加え、前記基質に前記有機金属化合物の炭素基とフッ素とを付加することを特徴とする。
又、本発明の有機フッ素化合物の製造方法は、溶媒中で、炭素−炭素不飽和結合を有する基質に対し、有機金属錯体の塩と有機金属化合物との反応物を混合した後、求電子的フッ素化剤を加え、前記基質に前記有機金属化合物の炭素基とフッ素とを付加することを特徴とする。
さらに、前記求電子的フッ素化剤を加える前に、前記有機金属化合物と別の有機金属化合物を加え、前記基質に当該別の有機金属化合物に含まれる金属を結合させることが好ましい。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、合成可能な化学構造が限られることなく、又、フッ素化剤の選択性も高いので、種々の有機フッ素化合物の合成が可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下本発明の実施形態について説明する。
本発明は、以下の一般式（１）
【化１】
2005298442.tif 000002
又は、一般式（２）
【化２】
2005298442.tif 000003
で表される反応を用いる（但し、式中、Ｒ１〜Ｒ９は炭素（官能）基であり、酸素官能基、窒素官能基、硫黄官能基の少なくともいずれかを含む炭素（官能）基であってもよく、Ｍ１、Ｍ２は金属を示す）。この反応は、溶媒中で、炭素−炭素不飽和結合を有する基質と有機金属化合物とを混合した後、求電子的フッ素化剤を加え、前記基質に前記有機金属化合物の炭素基とフッ素とを付加する反応である。まず、基質と有機金属化合物とを混合することにより、基質に有機金属化合物が付加される（カルボメタル化）。次に、この基質に求電子的フッ素化剤を加えると、基質のうち有機金属化合物に由来する金属と結合している炭素基が攻撃されてフッ素化される。
なお、上記炭素官能基は例えばアルキル基、アリール基であり、酸素官能基は例えばエーテル基、水酸基、カルボキシル基、エステル基であり、窒素官能基は例えばアミン、アミド基であり、硫黄官能基は例えばチオール基、スルフィド基、スルホキシド基、スルホン基である。
【００１０】
<カルボメタル化反応>
溶媒中で、基質と有機金属化合物とを混合してカルボメタル化反応を行う。
本発明で用いる基質は、炭素−炭素不飽和結合である二重結合（式（１））、又は三重結合（式（２））を有する化合物である。これらの化合物は、上記式中のＲ１〜Ｒ４、Ｒ７、Ｒ８を比較的自由に選択することができるので、種々の有機フッ素化合物を設計することができる。
【００１１】
本発明で用いる有機金属化合物（Ｒ−Ｍ）は、炭素（Ｒ）−金属（Ｍ）結合を有するものであれば特に制限されないが、金属（Ｍ）としては、Ｚｒ、Ｍｇ、Ｚｎ、Ｓｎを挙げることができる。有機金属化合物における炭素基（上式のＲ５、Ｒ９）も比較的自由に選択することができるので、これによっても種々の有機フッ素化合物を得ることができる。
又、溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホンアミド等の非プロトン性極性溶媒、ヘキサン、ペンタン等の炭化水素系溶媒を挙げることができる。
【００１２】
そして、上記基質と有機金属化合物とを混合することにより、有機金属化合物が基質の多重結合に付加する（カルボメタル化反応）。なお、上記基質に対し、有機金属化合物と有機金属錯体とを混合してもよく、この場合は有機金属錯体が触媒となったり（後述する実施例３）、有機金属錯体が有機金属化合物とともに基質の多重結合に付加し（後述する実施例１、２）、種々のカルボメタル化反応が生じる。
有機金属錯体としては、ジルコノセンジクロリド（Ｃｐ２ＺｒＣｌ２）、チタノセンジクロリド（Ｃｐ２ＺｒＴｉＣｌ２）等を例示できる。
【００１３】
又、上記基質に対し、有機金属化合物と金属塩（例えばＣｕＢｒ等の銅塩）とを混合してもよく、有機金属錯体が金属塩と複合した試薬となって基質の多重結合に付加し、これがカルボ金属化する。例えば、後述する実施例４では、Ｅｔ−ＭｇＢｒとＣｕＢｒからＥｔ−Ｃｕ・ＭｇＢｒという有機銅試薬が発生する。
【００１４】
さらに、有機金属化合物の金属や、有機金属錯体が結合した基質に各種基を導入したり、別の有機金属化合物を加えて、基質に結合している金属を当該別の有機金属化合物に含まれる金属で置換してもよい。例えば、後述する実施例４では、基質に付加したＣｕＭｇＢｒがフッ素化試薬との反応性に乏しいため、金属交換反応により有機亜鉛化合物へ変換する。
【００１５】
以上のように、本発明においては、カルボメタル化反応に用いる基質や有機金属化合物の炭素基を適宜選ぶことができ、目的とする有機フッ素化合物の設計の自由度が高くなる。又、基質のどの位置に有機金属化合物の炭素基が結合するかは、基質や有機金属化合物の炭素基の立体障害によって予測することができるので、付加反応の選択性も高くなる。
【００１６】
<フッ素化>
次に、上記基質に求電子的フッ素化剤を加え、基質のうち金属（又は有機金属錯体）と結合している炭素をフッ素化する。求電子的フッ素化剤（等価体）は、電子欠乏性のフッ素原子（Ｆ＋）が活性種となるものであり、例えば、フッ素ガス、フッ素化過クロリル、Ｎ−フルオロアンモニウム塩、Ｎ−フルオロスルホンアミド、Ｎ−フルオロピリジニウム塩等が挙げられ、好適にはＮ−フルオロピリジニウム塩やＮ−フルオロアンモニウム塩を用いることができる。
【００１７】
ここで、基質のうち金属（又は有機金属錯体）結合している炭素基はアニオン性炭素であり、上記電子欠乏性のフッ素原子がこのアニオン性炭素を攻撃することで、当該炭素基にフッ素原子が結合する。
ここで基質１モルに対して、上記求電子的フッ素化剤を例えば１〜４モル用いることができる。
【００１８】
このように本発明においては、基質の炭素−炭素多重結合に対し、（有機金属化合物に由来する）炭素基、及びフッ素を同時に導入（カルボフッ素化）できるため、種々の有機フッ素化合物を設計して製造することができる。
【００１９】
以下、本発明を実施例、比較例に基づいて具体的に説明するが、本発明はそれらによって限定されるものではない。又、特にことわらない限り、％、ｍｏｌ％は、それぞれ体積％、モル比を示す。
【実施例１】
【００２０】
（基質に対し、有機金属錯体の塩と有機金属化合物との反応物を混合した例）
以下の式（３）の反応を行った。
【化３】
2005298442.tif 000004
まず、窒素気流下、ジルコニウム錯体（Ｃｐ２ＺｒＣｌ２、zirconocene dichloride、Bis(cyclopentadienyl)zirconium chloride、365mg,1.25mmol）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液5mlに対し、−７８℃で有機金属化合物（EtMgBr、THF中0.89mol/Lの溶液、2.8mL、2.5mmol）を加え、１時間反応させた。次に−７８℃で基質３Ａ（diphenylacetylene、178mg、1.0mmol）を加えて系を０℃にし、３時間反応させ、生成物３Ｂを得た。次に、０℃の反応系にＣｌＣＯ２Ｅｔ（0.096ml,1.0mmol）を加え、室温に戻し１時間反応させて生成物３Ｃを得た。さらに、反応系に求電子的フッ素化剤３Ｄ（Ｎ−フルオロピリジニウム塩、N-fluoropyridinium triflate,、東ソー社製の商品名FPLUS T500、494mg,2.0mmol）を加え、１時間反応させた。系に水を加えた後、エーテル（20mL×３回）で抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマ卜グラフィ(n-hexan:AcOEt=200:1の展開液)により精製し、最終生成物である有機フッ素化合物３E（3‐fluoro-2,3-diphenylacrylic acid ethyl ester）を橙色固形物質（258mg,収率95.4％）として得た。
【００２１】
なお、この反応では基質の三重結合に結合している２つの炭素基が同一（Ｐｈ基）であるので、Ｅｔ基はどちらの炭素基側に結合しうる。
【００２２】
生成物３Ｅの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（化学シフト値：δ）、赤外吸収（ＩＲ）スペクトル、及び質量分析（ＭＳ、ｍ／ｚ：質量電荷比）スペクトルを示す。
１９F-NMR δ：-73.68(1F,s)
1H-NMR   δ：7.37〜7.03(10H,m),  4.27( 2H, q, J＝7.08 Hz),  1.29( 3H, t, J＝7.08 Hz)
IR(neat)   :1709 cm−１
MS m/z     ：270 ( M+ )
【実施例２】
【００２３】
（基質に対し、有機金属錯体の塩と有機金属化合物との反応物を混合した例）
以下の式（４）の反応を行った。
【化４】
2005298442.tif 000005
まず、窒素気流下、上記ジルコニウム錯体（Ｃｐ２ＺｒＣｌ２、zirconocene dichloride、365mg,1.25mmol）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液5mlに対し、−７８℃で有機金属化合物（EtMgBr、THF中1.0mol/Lの溶液、2.5mL、2.5mmol）を加え、１時間反応させた。次に−７８℃で基質４Ａ（4-Octyne,di-n-propylacetylene、0.15ml、1.0mmol）を加えて系を０℃にし、３時間反応させ、生成物４Ｂを得た。次に、０℃の反応系にＣｌＣＯ２Ｅｔ（0.096ml,1.0mmol）を加え、室温に戻し１時間反応させて生成物４Ｃを得た。さらに、反応系に求電子的フッ素化剤４Ｄ（Ｎ−フルオロピリジニウム塩、N-fluoropyridinium triflate,、東ソー社製の商品名FPLUS T500、494mg,2.0mmol）を加え、１時間反応させた。系に水を加えた後、エーテル（20mL×３回）で抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマ卜グラフィ(n-hexan:AcOEt=200:1の展開液)により精製し、最終生成物である有機フッ素化合物４Ｅ（3‐fluoro-2-propylhex-2-enoic acid ethyl ester）を黄色油状物質（31mg,収率15.5％）として得た。
【００２４】
なお、この反応では基質の三重結合に結合している２つの炭素基が同一（Ｐｈ基）であるので、Ｅｔ基はどちらの炭素基側に結合しうる。
【００２５】
生成物４Ｅの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（化学シフト値：δ）、赤外吸収（ＩＲ）スペクトル、及び質量分析（ＭＳ、ｍ／ｚ：質量電荷比）スペクトルを示す。
１９F-NMR δ：-76.10(1F,s)
1H-NMR   δ：4.26〜4.08 (2H,m),  2.42〜1.93 (4H,m),  1.53〜1.19 (7H,m),  1.02〜0.78 (6H,m)
IR(neat)   :1744 cm−１
MS m/z     ：202 ( M+ )
【実施例３】
【００２６】
（基質に対し、有機金属錯体の塩と有機金属化合物との反応物を混合した例）
以下の式（５）の反応を行った。
【化５】
2005298442.tif 000006
まず、窒素気流下、上記ジルコニウム錯体（Ｃｐ２ＺｒＣｌ２、29mg,0.1mmol）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液5mlに対し、０℃で有機金属化合物（EtMgBr、THF中0.89mol/Lの溶液、3.37mL、3.0mmol）、及び基質５Ａ（1-decene,0.19ml,1.0mmol）を加え、２４時間反応させ、生成物５Ｂを得た。次に室温で反応系に求電子的フッ素化剤５Ｃ（Ｎ−フルオロピリジニウム塩、N-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium triflate,、東ソー社製の商品名FPLUS T300、1157mg，4.0mmol）を加えた。系に３Ｎ塩酸を加えた後、エーテル（20mL×３回）で抽出した。抽出した有機層を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、飽和食塩水で順に洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマ卜グラフィ(n-hexan:AcOEt=100:1の展開液)により精製し、最終生成物である有機フッ素化合物５Ｄ（3‐fluoromethylundecane）を黄色油状物質（22mg,収率11.7％）として得た。
【００２７】
なお、この反応では基質の二重結合には、異なる炭素基（メチル基とノニル基）が結合しているので、Ｅｔ基（炭素官能基）は置換基の多い方（ノニル基）に結合し、置換基の少ない方（メチル基）に金属が結合した。理由は不明であるが、この選択性を有利に利用することで、目的とする最終生成物の収率を向上することができる。
【００２８】
生成物５Ｄの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（化学シフト値：δ）、赤外吸収（ＩＲ）スペクトルを示す。
１９F-NMR δ：-220.76 (1F,t, J＝46.2 Hz)
1H-NMR   δ：5.43 (2H, d, J＝46.2 Hz)  2.31〜1.70 (17H,m),  1.42〜1.22 (6H,m)
IR(neat)   :2979 cm−１
【実施例４】
【００２９】
（基質に対し、金属塩（ＣｕＢｒ）と有機金属化合物を混合した例）
以下の式（６）の反応を行った。
【化６】
2005298442.tif 000007
臭化銅 (287mg, 2.0mmol)を100℃に加熱しながら1時間真空ポンプを用いて吸引して乾燥させた。次に窒素気流下、-37℃下で、有機金属化合物（EtMgBr、THF中0.89mol/Lの溶液、2.25 ml, 2.0 mmol）を加え30分間反応させて有機銅試薬を調製した。次に、-35℃下で、エーテル（5 ml）に溶かした基質６Ａ（phenylacethylene 、204 mg， 2.0 mmol）を加え、その後、反応混合物をゆっくりと-15℃まで温め、1.5時間反応させ、生成物６Ｂを得た。次に、-50℃下、第２の有機金属化合物であるジエチル亜鉛（Ｅｔ２Ｚｎ，0.99mol/l in Hexane，2.0ml，2.0mmol）を加えて1時間反応させ、生成物６ＢのＣｕＭｇＢｒ−をＺｎＥｔで置換した生成物６Ｃを得た。次に、系に求電子的フッ素化剤６Ｄ（Ｎ−フルオロピリジニウム塩、N-fluoro-2,4,6-trimethylpyridinium triflate,、東ソー社製の商品名FPLUS T300、1157mg，4.0mmol）を加え、系を0℃にして3時間反応させた。反応液に-10℃下、塩化アンモニウム:炭酸水素ナトリウム=8:1で含む飽和水溶液を加えた。生じた沈殿物をろ過し、エーテル（20mL×３回）で抽出した。抽出した有機層を飽和食塩水で洗い、その後、水層をヘキサンで抽出した。抽出した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(n-hexan:AcOEt=100:1の展開液)により精製し、最終生成物である有機フッ素化合物６Ｅ（(1-ethyl-2-fluorovinyl)benzene）を無色油状物質(92mg , 収率30%)として得た。
【００３０】
なお、この反応では基質の二重結合には、異なる炭素基（メチル基とノニル基）が結合しているので、上記実施例３と同様、Ｅｔ基は置換基の多いノニル基側に結合した。
【００３１】
生成物６Ｅの核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル（化学シフト値：δ）、赤外吸収（ＩＲ）スペクトル、及び質量分析（ＭＳ、ｍ／ｚ：質量電荷比）スペクトルを示す。
19F NMR δ: -122.14 (1F, d, J=36.62 Hz).
1H NMR  δ: 7.35〜7.20 (6H , m), 2.50 (2H, q, J=7.46 Hz),0.98 (3H, t, J=7.46 Hz).
IR (neat) :   2962 cm-1 .
MS ( m/z ):  149 (M+ -H).