(57)【要約】 【課題】  イトラコナゾールを含む経口投与用組成物を提供する。【解決手段】  イトラコナゾール1重量部、クエン酸0.1〜0.5重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロース0.1〜0.5重量部を含むことを特徴とする、本発明の組成物は、イトラコナゾールを可溶化させるために使用する添加剤の使用量を減らして既存の製剤に見られる服用の不便さを解消し、噴霧乾燥工程時間短縮することによって製造原価を下げることができ、高い溶解度及び溶出率を示し、再現性及び保管安定性が優秀である。 【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
イトラコナゾール1重量部、クエン酸0.1〜0.5重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.1〜0.5重量部を含むことを特徴とする経口投与用組成物。 
【請求項２】
前記イトラコナゾール1重量部、クエン酸0.25重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロース0.25重量部を含むことを特徴とする、請求項1に記載の経口投与用組成物。 
【請求項３】
イトラコナゾール1重量部、クエン酸0.1〜0.5重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.1〜0.5重量部を有機溶媒に溶解し、噴霧乾燥して固体分散体を製造することを特徴とする、請求項1の経口投与用組成物の製造方法。 
【請求項４】
前記噴霧乾燥が、噴霧乾燥器または流動層造粒器を利用して乾燥することを特徴とする請求項3に記載の経口投与用組成物の製造方法。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イトラコナゾールを含む経口投与用組成物に関するものである。詳細には、イトラコナゾール1重量部、クエン酸0.1〜0.5重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロース0.1〜0.5重量部を含むことを特徴とする。 
【背景技術】
【０００２】
イトラコナゾール[itraconazole：(±)-シス-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル-メチル)-1,3-ジオキソラン-4-イル]メトキシ]フェニル]-1-ピペラジニル]フェニル]-2,4-ジヒドロ-2-(1-メチルプロピル)-3H-1,2,4-トリアゾール-3-オン]は、三環系アゾール化合物中でも真菌症治療に卓越した薬効を示すものとして知られている薬物で、分子式がC35H30C12N8O4、分子量が705.649g/molであり、性状は白色ないし淡い黄色を帯びた粉末である。イトラコナゾールは、水に溶け難く(1μｇ/ｍｌ以下)、アルコールには若干溶け(300μｇ/ｍｌ)、塩化メチレンにはよく溶ける(239ｍｇ/ｍｌ)。そして、弱塩基性(pKa = 3.7)薬物で胃液と同様に低いpHではほとんどイオン化されて溶解する。また、経口投与されたイトラコナゾールの生物学的利用率は、個体により偏差が大きく、摂取された飲食物の影響を大きく受けると知られている。 
【０００３】
製剤学的な側面から見たイトラコナゾールは、pH依存的であり水に溶け難い難溶性薬物であるため、効果的な剤形に開発するのには多くの難しさがある。したがって、イトラコナゾールの水に対する溶解度を増加させ生物学的利用率を増加させるために多くの研究が進められてきた。 
【０００４】
国際公開第 85/02767号（特許文献１）及び米国特許第4,764,604号（特許文献２）には、シクロデキストリンとその誘導体を利用した抱接化合物の形成に関して記載されている。しかし、このような方法は、イトラコナゾールの水に対する溶解度と生物学的利用率をほとんど改善させられないばかりではなく、実際の生産工程においても抱接化合物形成のために複数段階の複雑な工程を必要とするため、好ましくない。 
【０００５】
国際公開第94/05263号（特許文献３）には、水溶性ポリマーと薬物を利用したビード剤形に関して記載されている。前記ビード剤形は、薬学的に不活性または中性のショ糖、デキストリン、澱粉等からなるコア上にイトラコナゾールと親水性高分子をコーティングし、再びその上にポリエチレングリコール等の高分子でコーティングした3層構造であり、ヤンセン  ファーマシューティカ  エヌ．ブイ．により開発され市販されている(スポラノックス（登録商標）カプセル)。しかし、このような方法は、直径600乃至700μmの小さいコアを使用するためコーティング過程中に集まって固まってしまう現象が発生する等、生産工程上の難しさがあり、特別な装置と高度の複雑な操作が要求される問題点がある。 
【０００６】
国際公開第97/44014号（特許文献４）には、水溶性ポリマーと薬物を利用した溶融押出(melt-extrusion)法による固体分散体の製造に関して記載されている。しかし、このような方法は、イトラコナゾールの生物学的利用率が増加して既存市販製剤の問題点だった飲食物による影響をほとんど受けない長所があるが、イトラコナゾールの溶融-押出過程が245〜265℃の高温で行なわなければならず、溶融したイトラコナゾールを高分子に非常に均一に分散させなければならない等、溶融押出物の製造に難しさがあり、さらに、溶融していないイトラコナゾールが残存して溶出や吸収に影響を及ぼし得るため、再現性ある製品を得ることが難しいという短所がある。 
【０００７】
韓国特許公開公報第10-1999-1565号（特許文献５）には、有機酸類と薬物を利用した共融混合物の製造、及び韓国特許公開公報第10-1999-51527号（特許文献６）には、糖類と薬物を利用した溶融混合物の製造に関して記載されている。しかし、最少限薬物の量と同じかまたは薬物の量より多い量の添加剤を使用して固体分散体を製造して始めて溶解度を増加させられるという短所がある。 
【０００８】
韓国特許公開公報第10-2001-2590号（特許文献７）には、リン酸と薬物を利用した溶融分散体の製造に関して記載している。しかし、薬物とリン酸を使用した溶融分散体の場合、溶解度増加と溶出率の改善の為に強酸のリン酸を使用するため、経口投与時に胃腸に刺激を与え得る問題点がある。 
【０００９】
上述した先行技術によれば、イトラコナゾールは使用される添加剤の量により開発が制約を受けていて、服用が容易ではなく、再現性が落ちる短所がある。 
【００１０】
以上のことを鑑みて、本発明者等は、前記の問題点を解決するために多くの研究を行なう中で、イトラコナゾール、クエン酸及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの最適な比率によりイトラコナゾールの難溶性を解決し、服用が容易で再現性が良いことを確認して本発明を完成した。 
【特許文献１】国際公開第85/02767号
【特許文献２】米国特許第4,764,604号
【特許文献３】国際公開第94/05263号
【特許文献４】国際公開第97/44014号
【特許文献５】韓国特許公開公報第10-1999-1565号
【特許文献６】韓国特許公開公報第10-1999-51527号
【特許文献７】韓国特許公開公報第10-2001-2590号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、イトラコナゾール、クエン酸及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む経口投与用組成物を提供する。 
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、イトラコナゾール、クエン酸及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む経口投与用組成物を提供する。 
【００１３】
以下、本発明を詳細に説明する。 
本発明は、イトラコナゾール1重量部、クエン酸0.1〜0.5重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロース0.1〜0.5重量部を含む経口投与用組成物を提供する。 
【００１４】
本発明の組成物において、クエン酸及びヒドロキシプロピルメチルセルロースの含量が0.1重量部未満の場合、イトラコナゾールの溶解度を充分に改善させることができず、低い溶出率と生物学的利用率を示し、0.5重量部を超過した場合はイトラコナゾールの溶解度は充分に改善されるが、吸湿性が急激に上昇して長期保存時に変色するなどの安定性が顕著に低下する問題点を示す。 
【００１５】
本発明の組成物は、イトラコナゾール1重量部、クエン酸0.25重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロース0.25重量部を含む時、溶解度、溶出率及び経時安定性が非常に高く現れるため、最適の条件であることが分かる。 
【００１６】
本発明の固体分散体は、噴霧乾燥法により製造される。その製造方法を下記に示す。 
イトラコナゾール、クエン酸及びヒドロキシプロピルメチルセルロースを有機溶媒に溶解して溶液(8％(W/W))を製造し、噴霧乾燥器または流動層造粒器で乾燥して固体分散体を製造する。 
【００１７】
前記有機溶媒としては、溶解性がある多様な有機溶媒を使用できる。好ましくは、塩化メチレンとエタノールの混合溶媒を使用し、さらに好ましくは塩化メチレンとエタノールの重量比が6:4の混合溶媒を使用する。 
【００１８】
この時、噴霧乾燥器を利用した噴霧乾燥条件は、注入温度50〜60℃、アスピレーター-25mbar、空気流調節600〜800Nl/hで、流動層造粒器を利用した噴霧乾燥条件は、注入温度50〜60℃、排出温度30〜40℃、顆粒温度25〜35℃である。 
【００１９】
本発明の固体分散体を経口投与用剤形に製造するためには、薬剤学的に使用される通常的な賦形剤、結合剤、崩解剤、滑沢剤等の添加物をさらに含むことができる。 
【００２０】
賦形剤としては、澱粉、乳糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖、微細結晶セルロース、1酸1水素カルシウム等を挙げられる。 
【００２１】
結合剤としては、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、澱粉、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム等を挙げられる。 
【００２２】
崩解剤としては、澱粉、ナトリウムスターチグリコレートのような澱粉誘導体、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カルボキシメチルセルロースのようなカルボキシメチルセルロース誘導体、微細結晶セルロース、架橋ポリビニルピロリドン等を挙げられる。 
【００２３】
滑沢剤としては、ステアリン酸とその薬剤学的に許容されるアルカリ金属塩やアミン塩、コロイド性二酸化ケイ素、硅酸塩類、タルク等を挙げられる。 
【００２４】
本発明の固体分散体は、通常の方法で錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の色々な経口投与剤形としての製造が可能である。 
【発明の効果】
【００２５】
本発明の組成物は、一ユニットの製剤の重量は、300mg程度で、イトラコナゾールは100mg含むことができる。したがって、本発明は、従来の製剤が持っていた大きさによる服用上の不便さを解消した製剤を提供できる。特に、製剤を正常的に飲み込むことができない、または飲み込むことが難しい患者にさらに大きく役に立つ。 
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
以下、本発明の理解を助けるために好ましい実施例及び実験例を提示する。しかし、下記の実施例及び実験例は、本発明をより容易に理解するためだけに提供するものであり、実施例により本発明の内容が限定されるものではない。 
【実施例１】
【００２７】
噴霧乾燥法による固体分散体の製造１
イトラコナゾール10g、クエン酸1g及びヒドロキシプロピルメチルセルロース1gを塩化メチレンとエタノール混合溶媒(重量比で6：4)に溶解して8％(W/W)溶液を製造し、噴霧乾燥器(モデル：Buchi B-191)で乾燥して固体分散体を製造した。 
【００２８】
ここで、噴霧乾燥条件は、注入温度55℃、アスピレーター-25mbar、空気流調節650Nl/hだった。 
【実施例２】
【００２９】
噴霧乾燥法による固体分散体の製造２
イトラコナゾール10g、クエン酸2.5g及びヒドロキシプロピルメチルセルロース2.5gを塩化メチレンとエタノール混合溶媒(重量比で6：4)に溶解して8％(W/W)溶液を製造し、実施例1と同様な方法で固体分散体を製造した。 
【実施例３】
【００３０】
噴霧乾燥法による固体分散体の製造３
イトラコナゾール10g、クエン酸5g及びヒドロキシプロピルメチルセルロース5gを塩化メチレンとエタノール混合溶媒(重量比で6：4)に溶解して8％(W/W)溶液を製造し、実施例1と同様な方法で固体分散体を製造した。 
【実施例４】
【００３１】
流動層乾燥法による固体分散体顆粒の製造
流動層造粒器(モデル：GPCG-1, GLATT)に乳糖239g、ポリビニルピロリドン18g、ナトリウムスターチグリコレート60gを入れ、イトラコナゾール200g、クエン酸40g及びヒドロキシプロピルメチルセルロース40gを塩化メチレンとエタノール混合溶媒(重量比で6：4)に溶解した8％(W/W)溶液を噴射して固体分散体顆粒を製造した。 
【００３２】
ここで、噴霧乾燥条件は、注入温度55℃、排出温度35℃、顆粒温度30℃だった。 
【実施例５】
【００３３】
錠剤の製造１
実施例2で製造した固体分散体150重量部、乳糖118.5重量部、クロスカルメロースナトリウム30重量部を混合して精製水を加えて顆粒を製造し、50℃で乾燥後、整粒した後、ステアリン酸マグネシウム1.5重量部を加えて滑沢化した。1錠が300mg(イトラコナゾール100mg)になるように打錠してイトラコナゾール錠剤を製造した。 
【実施例６】
【００３４】
錠剤の製造２
実施例4で製造した固体分散体298.5重量部にステアリン酸マグネシウム1.5重量部を加えて滑沢化した。1錠が300mg(イトラコナゾール100mg)になるように打錠してイトラコナゾール錠剤を製造した。 
【００３５】
比較例 1
イトラコナゾール10g、クエン酸0.5g及びヒドロキシプロピルメチルセルロース0.5gを塩化メチレンとエタノール混合溶媒(重量比で6：4)に溶解して8％(W/W)溶液を製造し、実施例1と同様な方法で固体分散体を製造した。 
【００３６】
比較例 2
イトラコナゾール10g、クエン酸10g及びヒドロキシプロピルメチルセルロース10gを塩化メチレンとエタノール混合溶媒(重量比で6：4)に溶解して8％(W/W)溶液を製造し、実施例1と同様な方法で固体分散体を製造した。 
【００３７】
比較例 3
イトラコナゾール10g、クエン酸30g及びヒドロキシプロピルメチルセルロース30gを塩化メチレンとエタノール混合溶媒(重量比で6：4)に溶解して8％(W/W)溶液を製造し、実施例1と同様な方法で固体分散体を製造した。 
【００３８】
比較例 4 
イトラコナゾール10g及びクエン酸2.5gを塩化メチレンとエタノール混合溶媒(重量比で6：4)に溶解して8％(W/W)溶液を製造し、実施例1と同様な方法で固体分散体を製造した。 
【００３９】
比較例 5 
イトラコナゾール10g及びヒドロキシプロピルメチルセルロース2.5gを塩化メチレンとエタノール混合溶媒(重量比で6：4)に溶解して8％(W/W)溶液を製造し、実施例1と同様な方法で固体分散体を製造した。 
【００４０】
比較例 6
イトラコナゾール10gを塩化メチレンとエタノール混合溶媒(重量比で6：4)に溶解して8％(W/W)溶液を製造し、実施例1と同様な方法で固体分散体を製造した。 
【００４１】
比較例 7 
比較例1で製造した固体分散体110重量部、乳糖158.5重量部、クロスカルメロースナトリウム30重量部を混合して精製水を加えて顆粒を製造し、50℃で乾燥後、整粒した後、ステアリン酸マグネシウム1.5重量部を加えて滑沢化した。1錠が300mg(イトラコナゾール100mg)になるように打錠してイトラコナゾール錠剤を製造した。 
【００４２】
実験例 1：溶解度試験
大韓薬典一般試験法中溶出試験用溶出第1液(pH1.2)10mlにイトラコナゾール約30mgに該当する検体を加え30分間超音波処理して24時間25℃で振盪した。さらに3000rpmで20分間遠心分離して上澄み液を取って0.45μｍフィルターで再びろ過して後、エタノールで10倍に稀釈してHPLCでイトラコナゾールの含量を分析した。 
【００４３】
結果を表1に示す。 
【００４４】
【表１】
2005298472.tif 000002
【００４５】
表1に示したように、本発明の組成物はイトラコナゾール1重量部、クエン酸0.25重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロース0.25重量部の場合、溶解度が最も優秀であることが分かる(実施例2)。一方、クエン酸とヒドロキシプロピルメチルセルロースの比率がイトラコナゾール1重量部に対して0.1 未満で使用した場合、溶解度が顕著に低く現れた(比較例1)。また、クエン酸とヒドロキシプロピルメチルセルロースの比率がイトラコナゾール1重量部に対して1以上で使用する場合、高い溶解度を示したが、時間の経過にしたがって変色する等、安定性が低下した(比較例2、比較例3)。 
【００４６】
したがって、本発明の組成物はイトラコナゾール1重量部、クエン酸0.1〜0.5重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロース0.1〜0.5重量部含む時、優秀な溶解度と高い安定性を持った最適の状態であることが分かる。 
【００４７】
実験例 2：溶出試験 
検体各々6錠ずつに対して、大韓薬典一般試験法中溶出試験法(パドル法)により実験した。溶出液は第1液(pH1.2)、温度37℃、パドルの回転速度は100rpmで、45分後溶出液を取って0.45μｍフィルターでろ過してHPLCで分析して溶出率を求めた。 
【００４８】
結果は表2に示した。 
【００４９】
【表２】
2005298472.tif 000003
【００５０】
表2に示したように、本発明の組成物はイトラコナゾール1重量部、クエン酸0.25重量部及びヒドロキシプロピルメチルセルロース0.25重量部の時に溶出率が非常に高く現れた。 
【００５１】
したがって、本発明の組成物はイトラコナゾール、クエン酸及びヒドロキシプロピルメチルセルロースが前記比率で含まれている時に最適の状態であることが分かる。 
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明の組成物は、イトラコナゾールを可溶化させるために使用する添加剤の使用量を減らし、既存の製剤に見られる服用の不便さを解消し、噴霧乾燥工程時間を短縮することによって製造原価を下げることができ、高い溶解度及び溶出率を示し、再現性及び保管安定性が優秀である。