(57)【要約】【課題】アルデヒドからα，α−ジフルオロメチル化合物を安全、かつ短時間に、高収率で製造する方法を提供する。【解決手段】アルデヒドを原料とし、特定のフルオロアミン、及びトリエチルアミンと無水フッ化水素の錯体（Ｅｔ３Ｎ−ｎＨＦ）を用いて、熱的に、若しくはマイクロ波及び／又はマイクロ波近傍の電磁波の照射下で反応させることにより、目的とするα，α−ジフルオロメチル化合物を効率よく製造することが可能となる。【選択図】無し【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１で表されるフルオロアミン、及び一般式２で表されるトリエチルアミンと無水フッ化水素の錯体を、一般式３で表されるアルデヒドと反応させることを特徴とする、一般式４で表されるα，α−ジフルオロメチル化合物の製造方法。
【化１】
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【化２】
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【化３】
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【化４】
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（但し、一般式１におけるＲ０、Ｒ１及びＲ２は水素原子、若しくは置換基を有することのあるアルキル基又はアリール基であり、それぞれが同一でも異なっていてもよい。また、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２の二つ以上が結合して環を形成していてもよい。一般式２におけるｎは１以上の整数を示す。一般式３及び４におけるＲ３は置換基を有することのあるアルキル基又はアリール基である。）
【請求項２】
一般式１で表されるフルオロアミンのＲ０が３−メチルフェニル基であり、Ｒ１及びＲ２がエチル基である、請求項１に記載のα，α−ジフルオロメチル化合物の製造方法。
【請求項３】
一般式２で表されるトリエチルアミンと無水フッ化水素の錯体のｎが３である、請求項１に記載のα，α−ジフルオロメチル化合物の製造方法。
【請求項４】
反応を熱的に、若しくはマイクロ波及び／又はマイクロ波近傍の電磁波の照射下で行う、請求項１から３の何れかに記載のα，α−ジフルオロメチル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はアルデヒドからα，α−ジフルオロメチル化合物を製造する方法に関するものである。α，α−ジフルオロメチル化合物は医薬、農薬の他、機能化学品の原料として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】
有機化合物の特定部位にフッ素原子を導入する方法として、フッ素化剤を利用する方法が良く知られている。無水フッ化水素（ＨＦ）は安価に大量に製造されており、フッ素化剤としても使用されている。しかしＨＦは毒性、腐蝕性があり取扱いに特殊な設備や技術を必要とする上、フッ素化剤としては反応性が低いという問題点がある。ＨＦとルイス塩基の錯体は、これらの問題点を改良したフッ素化剤であるが、なかでもＨＦとトリエチルアミンのモル比が３：１であるトリエチルアミン−３ＨＦ（Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ）錯体はガラス容器中で使用でき、ＨＦやピリジン−９ＨＦ（Ｏｌａｈ試薬）よりも求核性が高い（非特許文献１参照）。しかしＥｔ３Ｎ−３ＨＦでフッ素化できるのは含酸素官能基のうちアルコールのみであり、アルデヒドをフッ素化することは困難である。
【０００３】
アルデヒドからα，α−ジフルオロメチル化合物を製造する方法としては、フッ素化剤として四フッ化硫黄（ＳＦ４）やジメチルアミノ三フッ化硫黄（ＤＡＳＴ），フェニル三フッ化硫黄，２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ），Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミン（ＤＦＭＢＡ）等を利用する方法が知られ、特にＤＡＳＴが汎用されている（非特許文献２、３、４、特許文献１、２参照）。しかし、ＳＦ４やフェニル三フッ化硫黄は毒性、爆発性が高く、製造に特殊な装置や技術を必要とする問題点がある。またＤＡＳＴは高価であり、爆発性もあることから大量使用は困難である（非特許文献５参照）。
【０００４】
ＤＦＭＢＡは取扱いが容易で熱安定性に優れたフッ素化剤であり、例えば２００℃近い高温やマイクロ波照射条件下でも反応に使用することができる。ＤＦＭＢＡは熱安定性が高くこの様な条件下でも反応に使用できるが、一方アルデヒドの様なカルボニル化合物との反応では充分な収率が得られない場合があるという問題点を有していた。
【０００５】
【非特許文献１】有機合成化学協会誌，vol.56, No. 4 (1998) p80-87
【非特許文献２】Tetrahedron, vol. 27, 1971, pp3965-3969
【非特許文献３】Journal of American Chemical Society, vol. 84, 1962, p3058
【非特許文献４】ファインケミカル，vol.31, No. 10 (2002) pp5-12
【非特許文献５】Patricia A. Messina, Kevin C. Mange and W. J. Middleton，Journal of Fluorine Chemistry，42，ｐ137-143，1989
【特許文献１】米国特許第３９１４２６５号明細書
【特許文献２】特開２００３−６４０３４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、熱安定性の高い新規なフルオロアミンをフッ素化剤として使用し、アルデヒドからα，α−ジフルオロメチル化合物を安全かつ短時間に、高収率で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは上記課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、アルデヒドを原料とし、特定のフルオロアミン、及びトリエチルアミンと無水フッ化水素の錯体（Ｅｔ３Ｎ−ｎＨＦ）を用いて、熱的に、若しくはマイクロ波及び／又はマイクロ波近傍の電磁波の照射下で反応させることにより、目的とするα，α−ジフルオロメチル化合物が高い収率で生成することを見出し、本発明を完成するに到った。
【０００８】
本発明の反応によれば、特定のフルオロアミンと無水フッ化水素の錯体を併せて使用することによりフルオロアミン単独で使用した場合より高い活性が得られ、原料アルデヒドのカルボニル酸素の代わりに２個のフッ素原子が導入された構造のα，α−ジフルオロメチル化合物が高収率で得られる。
【０００９】
即ち本発明は、アルデヒドを一般式１に示すフルオロアミン、及び一般式２に示すトリエチルアミンと無水フッ化水素との錯体で反応させる（１）から（４）に示すα，α−ジフルオロメチル化合物の製造方法に関する。
（１）一般式１で表されるフルオロアミン、及び一般式２で表されるトリエチルアミンと無水フッ化水素の錯体を、一般式３で表されるアルデヒドと反応させることを特徴とする、一般式４で表されるα，α−ジフルオロメチル化合物の製造方法。
【化１】
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【化２】
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【化３】
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【化４】
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（但し、一般式１におけるＲ０、Ｒ１及びＲ２は水素原子、若しくは置換基を有することのあるアルキル基又はアリール基であり、それぞれが同一でも異なっていてもよい。また、Ｒ０、Ｒ１、Ｒ２の二つ以上が結合して環を形成していてもよい。一般式２におけるｎは１以上の整数を示す。一般式３及び４におけるＲ３はアルキル基又はアリール基である。）
（２）一般式１で表されるフルオロアミンのＲ０が３−メチルフェニル基であり、Ｒ１及びＲ２がエチル基である、（１）に記載のα，α−ジフルオロメチル化合物の製造方法。
（３）一般式２で表されるトリエチルアミンと無水フッ化水素の錯体のｎが３である、（１）に記載のα，α−ジフルオロメチル化合物の製造方法。
（４）反応を熱的に、若しくはマイクロ波及び／又はマイクロ波近傍の電磁波の照射下で行う、（１）から（３）の何れかに記載のα，α−ジフルオロメチル化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１０】
本発明に示す、アルデヒドと特定のフルオロアミン、及びトリエチルアミンと無水フッ化水素の錯体とを反応させる方法により、医薬、農薬の他、機能化学品の原料として有用なα，α−ジフルオロメチル化合物を短時間かつ高収率でしかも安全に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下に本発明を詳しく説明する。本反応には原料として、一般式３で表される、置換基を有することのあるアルキルアルデヒド又はアリールアルデヒドを用いる。置換基は一般的なものであれば特に限定はされないが、一般式１及び一般式２で表される含フッ素化合物と反応しない、若しくは反応してもホルミル基のフッ素化反応を妨げないようなものが望ましい。これらに見合う具体的な化合物としては、ベンズアルデヒド、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド、４−ホルミル安息香酸メチル、３，４−ジメトキシベンズアルデヒド、３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド、４−メトキシ−ナフトアルデヒド、１０−ウンデセナール、５−オキソ−吉草酸ブチル、ウンデカナール、ｔｒａｎｓ−桂皮アルデヒド、（Ｒ）−（＋）−シトロネラール、（Ｓ）−（−）−ペリラアルデヒド等が挙げられる。
【００１２】
本発明では一般式１で示されるフルオロアミンを用いてフッ素化を行う。具体的な化合物としては、Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフルオロメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）−α，α−ジフルオロメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（ｉ−プロピル）−α，α−ジフルオロメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）−α，α−ジフルオロメチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフルオロエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフルオロプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタフルオロエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルシアノ−α，α−ジフルオロエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−α，α−ジフルオロ−α−シクロプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミン、及びＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ（２−メトキシ）ベンジルアミン等を挙げることができる。これらの化合物は、例えば特開２００３−６４０３４号公報（特許文献２参照）に記載の方法で合成することができる。
【００１３】
本発明では一般式２で示されるトリエチルアミンと無水フッ化水素との錯体も使用する。トリエチルアミンと無水フッ化水素とのモル比が１：ｎである錯体をＥｔ３Ｎ−ｎＨＦと表すと（ｎは１以上の整数）、具体的な化合物としては、Ｅｔ３Ｎ−１ＨＦ、Ｅｔ３Ｎ−２ＨＦ、Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ、Ｅｔ３Ｎ−４ＨＦ、Ｅｔ３Ｎ−５ＨＦ、Ｅｔ３Ｎ−６ＨＦを挙げることができる。
【００１４】
反応は、回分式、半回分式、或いは連続方式での実施が可能であり、通常の熱反応、若しくはマイクロ波及び／又はマイクロ波近傍の電磁波の照射下に反応を行うことが出来る。反応温度は、通常２００℃以下で実施することが好ましく、１００℃から１８０℃の温度範囲が特に好ましい。また振動数が０．３から３００ＧＨｚの範囲のマイクロ波、或いは１ＧＨｚ以下又は３０から３００ＧＨｚのマイクロ波近傍の電磁波を照射して反応を行うことができる。該電磁波は、連続的、或いは断続的に温度を制御しながら行うなどして照射することができる。
【００１５】
フルオロアミンの使用量は、対象となる基質のホルミル基１モルに対して２モル以上用いる事が好ましいが、過剰、或いは化学量論的に不足のまま反応させても良い。トリエチルアミンと無水フッ化水素との錯体の使用量は、対象となる基質のホルミル基１モルに対して１モル用いる事が好ましいが、過剰、或いは化学量論的に不足のまま反応させても良い。反応時間は、熱反応では１０分から３６０分の範囲が好ましい。マイクロ波及び／又はマイクロ波近傍の電磁波の照射下に反応を行う場合は、０．１分から１８０分の範囲が好ましいが、更に長時間照射することも出来る。該フッ素化反応を進行させる上で溶媒を用いる必要は無いが、撹拌を充分行うためや温度上昇を防ぐために溶媒を用いても良い。好ましい溶媒は、基質、フルオロアミンや生成物に対して不活性な脂肪族炭化水素、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、芳香族ハロゲン化炭化水素、ニトリル類、エーテル類等であり、適宜これらから選択し、必要に応じてこれらを組み合わせて用いることも出来る。
【実施例】
【００１６】
以下に実施例及び参考例をあげて本発明の方法を更に詳しく説明する。なお、本発明はこれらの例によって限定されるものではない。
【００１７】
参考例１
Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの合成
ａ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−α−クロロメタトルイルアミジウムクロリドの合成
三ツ口フラスコ（３００ｍＬ）に、窒素雰囲気下、オキサリルクロリド２５ｇ（０．１９７ｍｏｌ）を含む四塩化炭素溶液１２５ｇを仕込む。フラスコを氷冷し、攪拌しながらＮ，Ｎ−ジメチルメタトルアミド４５ｇ（０．２３６ｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。滴下終了後、同温度で１０分保持し、内容物温度を５０℃とした後、一時間反応を行った。反応時にガス発生が観察され、その後白色の固体が析出した。得られた析出物を濾別し四塩化炭素、ｎ−ヘキサンで洗浄後乾燥し、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α−クロロメタトルイルアミジウムクロリド４７．５ｇを得た（収率９８％）。
【００１８】
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンの合成
三ツ口フラスコ（５００ｍＬ）に、先に合成したＮ，Ｎ−ジエチル−α−クロロメタトルイルアミジウムクロリド２５ｇ（０．１ｍｏｌ）とスプレードライしたフッ化カリウム２３．５ｇ（０．４ｍｏｌ：森田化学品）、アセトニトリル２５０ｇを仕込み、窒素雰囲気下にアセトニトリルの還流温度で１８時間反応を行った。反応終了後、室温まで冷却して濾過を行った。この濾液をエバポレーターで濃縮後蒸留によりＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−３−メチルベンジルアミン１３ｇを得た（収率６０％）。以下の記述においてＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（３−メチル）ベンジルアミンを「フッ素化剤Ａ」と略すことがある。
【００１９】
参考例２
Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシ）ベンジルアミンの合成
ａ）ｏ−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミドの合成
２００ｍＬの４ツ口ナスフラスコにジエチルアミン ２５．８ｇ（０．３５１７ｍｏｌ）のトルエン溶液（トルエン３０．８ｇ）を入れ、氷冷下で急激な発熱が起きないように２−メトキシ安息香酸クロリド２０ｇ（０．１１７２ｍｏｌ）のトルエン溶液（トルエン１０．０４ｇ）をゆっくり滴下した。全液加えた後、水でアミンの塩酸塩を除去した。得られたトルエン層をＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒留去によりｏ−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド２２．８ｇを得た（収率９４％）。
【００２０】
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−α−クロロ−オルソメトキシフェニルアミジウムクロリドの合成
２００ｍＬの４ツ口フラスコを窒素で置換し、オキサリルクロライドの４５％四塩化炭素溶液（オキサリルクロライド：２４．５ｇ，０．１９３ｍｏｌ）を加え、室温、窒素微加圧下、先に合成したｏ−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド２０．０５ｇ（０．０９６５ｍｏｌ）を滴下した（内温が５℃上昇）。滴下終了後５３℃で５時間加熱攪拌すると、反応液は２層分離した。反応停止後溶媒を留去し、粘性液体を得た。グローブボックス中放置すると茶色固体が析出した（収量２６．６ｇ）。ヘキサン及び四塩化炭素で洗浄後乾燥し、Ｎ，Ｎ−ジエチル−α−クロロ−オルソメトキシフェニルアミジウムクロリド２１．４ｇを得た（収率８０%）。
【００２１】
ｃ）Ｎ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシ）ベンジルアミンの合成
グローブボックス中、１００ｍＬの三ツ口フラスコに先に合成したＮ，Ｎ−ジエチル−α−クロロ−オルソメトキシフェニルアミジウムクロリド塩素化物５．０ｇ（０．０１８１ｍｏｌ）、アセトニトリル５０ｇ、スプレードライしたフッ化カリウム４．４３ｇ（０．０７６ｍｏｌ：森田化学品）を仕込み、電磁攪拌棒、コンデンサーを付け、窒素微加圧下、８０℃、６００ｒｐｍで２０時間反応させた。反応停止後、室温に戻し、グローブボックス中で濾過、洗浄した。得られた溶液を溶媒留去しＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシ）ベンジルアミン３．５１ｇを得た（収率６７％）。以下の記述においてＮ，Ｎ−ジエチル−α，α−ジフルオロ−（２−メトキシ）ベンジルアミンを「フッ素化剤Ｂ」と略すことがある。
【００２２】
参考例３
本発明のフルオロアミンの熱安定性を、示差走査熱量計（ＤＳＣ）及び暴走反応測定試験（ＡＲＣ）により評価した。フッ素化剤Ａ及びフッ素化剤Ｂの測定結果とジエチルアミノ三フッ化硫黄（ＤＡＳＴ）及び２，２，−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ）の文献値（非特許文献３参照）を併せて表１に記載する。表１より、本発明で使用するフルオロアミン（フッ素化剤Ａ，Ｂ）は従来のフッ素化剤と比較してＤＳＣ測定での発熱量が低く、ＡＲＣ測定での発熱開始温度が高い等、熱的に格段に安定であることがわかる。
【表１】
2005298363.tif 000006
【００２３】
実施例１
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドのフッ素化
テフロン（登録商標）ＰＦＡ容器（２００ｍＬ）に４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（１６ｇ、０．１０モル）を仕込み、窒素雰囲気下、フッ素化剤Ａ（４３ｇ、０．２０モル）、Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（１６ｇ、０．１０モル）を徐々に加えた。良くかき混ぜた後、マイクロ波照射器（シャープ製、２．４５ＧＨｚ、５００Ｗ）に入れ２０分間マイクロ波を照射した。反応終了後室温まで冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した（１００ｇ、３回）。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムクロマトで分離精製したところ、目的物である１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ジフルオロメチル−ベンゼンが収率８０％で得られた。
【００２４】
比較例１
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドのフッ素化
実施例１においてフッ素化剤Ａのかわりに２，２−ジフルオロ−１，３−ジメチルイミダゾリジン（ＤＦＩ；０．２０モル）を加えてマイクロ波照射器（シャープ製、２．４５ＧＨｚ、５００Ｗ）に入れマイクロ波の照射を始めたところ、暴走反応がおこり、反応液が容器外に飛散したため反応を完結することは出来なかった。
【００２５】
実施例２
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドのフッ素化
テフロン（登録商標）ＰＦＡ容器（２００ｍＬ）に４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒド（１６ｇ、０．１０モル）を仕込み、窒素雰囲気下、フッ素化剤Ａ（４３ｇ、０．２０モル）、Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（１６ｇ、０．１０モル）を徐々に加えた。滴下終了後、攪拌しながら１８０℃、２０分間反応させた。反応終了後室温まで冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した（１００ｇ、３回）。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し１９Ｆ−ＮＭＲで分析した。その結果、目的物である１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ジフルオロメチル−ベンゼンが収率９３％で生成していた。
【００２６】
比較例２
４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアルデヒドのフッ素化
実施例２においてＥｔ３Ｎ−３ＨＦを加えずに１８０℃、２０分間反応させた。反応終了後室温まで冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した（１００ｇ、３回）。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し１９Ｆ−ＮＭＲで分析した。その結果、目的物である１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ジフルオロメチル−ベンゼンが収率７３％で生成していた。
【００２７】
実施例３
４−ホルミル安息香酸メチルのフッ素化
テフロン（登録商標）ＰＦＡ容器（２００ｍＬ）に４−ホルミル安息香酸メチル（１６ｇ、０．１０モル）を仕込み、窒素雰囲気下、フッ素化剤Ａ（４３ｇ、０．２０モル）、Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（１６ｇ、０．１０モル）を徐々に加えた。良くかき混ぜた後、マイクロ波照射器（シャープ製、２．４５ＧＨｚ、５００Ｗ）に入れ２０分間マイクロ波を照射した。反応終了後室温まで冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した（１００ｇ、３回）。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムクロマトで分離精製したところ、目的物である４−ジフルオロメチル安息香酸メチルが収率８５％で得られた。
【００２８】
実施例４
３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのフッ素化
テフロン（登録商標）ＰＦＡ容器（２００ｍＬ）に３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１７ｇ、０．１０モル）を仕込み、窒素雰囲気下、フッ素化剤Ａ（４３ｇ、０．２０モル）、Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（１６ｇ、０．１０モル）を徐々に加えた。良くかき混ぜた後、マイクロ波照射器（シャープ製、２．４５ＧＨｚ、５００Ｗ）に入れ２０分間マイクロ波を照射した。反応終了後室温まで冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した（１００ｇ、３回）。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムクロマトで分離精製したところ、目的物である４−ジフルオロメチル−１，２−ジメトキシベンゼンが収率８８％で得られた。
【００２９】
実施例５
３，４−ジメトキシベンズアルデヒドのフッ素化
テフロン（登録商標）ＰＦＡ容器（２００ｍＬ）に３，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１７ｇ、０．１０モル）を仕込み、窒素雰囲気下、フッ素化剤Ｂ（４７ｇ、０．２０モル）、Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（１６ｇ、０．１０モル）を徐々に加えた。滴下終了後、攪拌しながら１５０℃、６０分間反応させた。反応終了後室温まで冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した（１００ｇ、３回）。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムクロマトで分離精製したところ、目的物である４−ジフルオロメチル−１，２−ジメトキシベンゼンが収率８５％で得られた。
【００３０】
実施例６
３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドのフッ素化
テフロン（登録商標）ＰＦＡ容器（２００ｍＬ）に３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２３ｇ、０．１０モル）を仕込み、窒素雰囲気下、フッ素化剤Ａ（４３ｇ、０．２０モル）、Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（１６ｇ、０．１０モル）を徐々に加えた。良くかき混ぜた後、マイクロ波照射器（シャープ製、２．４５ＧＨｚ、５００Ｗ）に入れ２０分間マイクロ波を照射した。反応終了後室温まで冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した（１００ｇ、３回）。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムクロマトで分離精製したところ、目的物である２，６―ジ―ｔｅｒｔ−ブチル−４−ジフルオロメチルフェノールが収率６１％で得られた。
【００３１】
実施例７
４−メトキシ−ナフトアルデヒドのフッ素化
テフロン（登録商標）ＰＦＡ容器（２００ｍＬ）に４−メトキシ−ナフトアルデヒド（１９ｇ、０．１０モル）を仕込み、窒素雰囲気下、フッ素化剤Ａ（４３ｇ、０．２０モル）、Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（１６ｇ、０．１０モル）を徐々に加えた。良くかき混ぜた後、マイクロ波照射器（シャープ製、２．４５ＧＨｚ、５００Ｗ）に入れ２０分間マイクロ波を照射した。反応終了後室温まで冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した（１００ｇ、３回）。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムクロマトで分離精製したところ、目的物である１−ジフルオロメチル−４−メトキシナフタレンが収率８４％で得られた。
【００３２】
実施例８
１０−ウンデセナールのフッ素化
テフロン（登録商標）ＰＦＡ容器（２００ｍＬ）に１０−ウンデセナール（１７ｇ、０．１０モル）を仕込み、窒素雰囲気下、フッ素化剤Ａ（４３ｇ、０．２０モル）、Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（１６ｇ、０．１０モル）を徐々に加えた。良くかき混ぜた後、マイクロ波照射器（シャープ製、２．４５ＧＨｚ、５００Ｗ）に入れ２０分間マイクロ波を照射した。反応終了後室温まで冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した（１００ｇ、３回）。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムクロマトで分離精製したところ、目的物である１１，１１−ジフルオロ−１−ウンデセンが収率７１％で得られた。
【００３３】
実施例９
５−オキソ−吉草酸ブチルのフッ素化
テフロン（登録商標）ＰＦＡ容器（２００ｍＬ）に５−オキソ−吉草酸ブチル（１７ｇ、０．１０モル）を仕込み、窒素雰囲気下、フッ素化剤Ａ（４３ｇ、０．２０モル）、Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（１６ｇ、０．１０モル）を徐々に加えた。良くかき混ぜた後、マイクロ波照射器（シャープ製、２．４５ＧＨｚ、５００Ｗ）に入れ２０分間マイクロ波を照射した。反応終了後室温まで冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した（１００ｇ、３回）。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムクロマトで分離精製したところ、目的物である５，５−ジフルオロ−吉草酸ブチルが収率６０％で得られた。
【００３４】
実施例１０
ウンデカナールのフッ素化
テフロン（登録商標）ＰＦＡ容器（２００ｍＬ）にウンデカナール（１７ｇ、０．１０モル）を仕込み、窒素雰囲気下、フッ素化剤Ａ（４３ｇ、０．２０モル）、Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（１６ｇ、０．１０モル）を徐々に加えた。良くかき混ぜた後、マイクロ波照射器（シャープ製、２．４５ＧＨｚ、５００Ｗ）に入れ２０分間マイクロ波を照射した。反応終了後室温まで冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した（１００ｇ、３回）。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムクロマトで分離精製したところ、目的物である１，１−ジフルオロウンデカンが収率７５％で得られた。
【００３５】
実施例１１
ｔｒａｎｓ−桂皮アルデヒドのフッ素化
テフロン（登録商標）ＰＦＡ容器（２００ｍＬ）にｔｒａｎｓ−桂皮アルデヒド（１３ｇ、０．１０モル）を仕込み、窒素雰囲気下、フッ素化剤Ａ（４３ｇ、０．２０モル）、Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（１６ｇ、０．１０モル）を徐々に加えた。良くかき混ぜた後、マイクロ波照射器（シャープ製、２．４５ＧＨｚ、５００Ｗ）に入れ２０分間マイクロ波を照射した。反応終了後室温まで冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した（１００ｇ、３回）。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムクロマトで分離精製したところ、目的物である（３，３−ジフルオロ−プロペニル）ベンゼンが収率７７％で得られた。
【００３６】
実施例１２
ｔｒａｎｓ−桂皮アルデヒドのフッ素化
テフロン（登録商標）ＰＦＡ容器（２００ｍＬ）にｔｒａｎｓ−桂皮アルデヒド（１３ｇ、０．１０モル）を仕込み、窒素雰囲気下、フッ素化剤Ｂ（４３ｇ、０．２０モル）、Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（１６ｇ、０．１０モル）を徐々に加えた。滴下終了後、攪拌しながら１８０℃、６０分間反応させた。反応終了後室温まで冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した（１００ｇ、３回）。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮、シリカゲルカラムクロマトで分離精製したところ、目的物である（３，３−ジフルオロ−プロペニル）ベンゼンが収率７５％で得られた。
【００３７】
実施例１３
（Ｒ）−（＋）−シトロネラールのフッ素化
テフロン（登録商標）ＰＦＡ容器（２００ｍＬ）に（Ｒ）−（＋）−シトロネラール（（Ｒ）−３，７−ジメチル−６−オクテナール；１５ｇ、０．１０モル）を仕込み、窒素雰囲気下、フッ素化剤Ａ（４３ｇ、０．２０モル）、Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（１６ｇ、０．１０モル）を徐々に加えた。良くかき混ぜた後、マイクロ波照射器（シャープ製、２．４５ＧＨｚ、５００Ｗ）に入れ２０分間マイクロ波を照射した。反応終了後室温まで冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した（１００ｇ、３回）。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し１９Ｆ−ＮＭＲで分析した。その結果、目的物である（Ｒ）−８，８−ジフルオロ−２，６−ジメチル−２−オクテンが収率７０％で生成していた。
【００３８】
実施例１４
（Ｓ）−（−）−ペリラアルデヒドのフッ素化
テフロン（登録商標）ＰＦＡ容器（２００ｍＬ）に、（Ｓ）−（−）−ペリラアルデヒド（（Ｓ）−４−イソプロペニル−１−シクロヘキセン−１−カルバルデヒド；１５ｇ、０．１０モル）を仕込み、窒素雰囲気下、フッ素化剤Ａ（４３ｇ、０．２０モル）、Ｅｔ３Ｎ−３ＨＦ（１６ｇ、０．１０モル）を徐々に加えた。良くかき混ぜた後、マイクロ波照射器（シャープ製、２．４５ＧＨｚ、５００Ｗ）に入れ２０分間マイクロ波を照射した。反応終了後室温まで冷却し、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エーテルで抽出した（１００ｇ、３回）。硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮し１９Ｆ−ＮＭＲで分析した。その結果、目的物である（Ｓ）−１−ジフルオロメチル−４−イソプロペニルシクロヘキセンが収率４２％で生成していた。