(57)【要約】【課題】  表面に形成された被膜の抗血栓性および潤滑性を長期間にわたって安定した状態で維持することのできる医療用具およびその製造方法を提供すること。【解決手段】  合成樹脂からなる医療用具の基材表面に、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体と、４級アンモニウム塩と、ポリエーテルブロックアミドとを有機溶媒に溶解した被覆用混合溶液を塗布して被膜を形成し、その被膜にウロキナーゼとヘパリンとを含ませて医療用具を構成した。また、基材を構成する合成樹脂を、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ナイロンまたはナイロンエラストマーとした。さらに、４級アンモニウム塩を、トリドデシルメチルアンモニウムクロライドとした。また、被覆用混合溶液を塗布して被膜が形成された基材における所定部分に、アルカリ処理を施した。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
線維素溶解活性酵素を固定するための線維素溶解活性酵素固定剤と、血液凝固因子活性を抑制する抑制物質を固定するための抑制物質固定剤と、前記線維素溶解活性酵素固定剤と前記抑制物質固定剤との固定作用を強化するための固定作用強化剤とを有機溶媒に溶解させて被覆用混合溶液を製造し、前記被覆用混合溶液を合成樹脂からなる基材の表面に塗布して被膜を形成するとともに、前記被膜に、前記線維素溶解活性酵素、前記抑制物質、または前記線維素溶解活性酵素と前記抑制物質の双方のいずれかを含ませたことを特徴とする医療用具。
【請求項２】
前記被覆用混合溶液を塗布して被膜が形成された基材における所定部分に、アルカリ性溶液に浸漬するアルカリ処理を施した請求項１に記載の医療用具。
【請求項３】
前記線維素溶解活性酵素固定剤をメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体で構成し、前記抑制物質固定剤を４級アンモニウム塩で構成し、前記固定作用強化剤をポリエーテルブロックアミドで構成した請求項１または２に記載の医療用具。
【請求項４】
前記４級アンモニウム塩を、トリドデシルメチルアンモニウムクロライドとした請求項３に記載の医療用具。
【請求項５】
前記線維素溶解活性酵素を、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、プラスミンまたはプリノラーゼとした請求項１ないし４のうちのいずれか一つに記載の医療用具。
【請求項６】
前記抑制物質を、ヘパリン、ヒルジン、トロンボモジュリンまたは抗血小板物質とした請求項１ないし５のうちのいずれか一つに記載の医療用具。
【請求項７】
前記基材を構成する合成樹脂を、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ナイロンまたはナイロンエラストマーとした請求項１ないし６のうちのいずれか一つに記載の医療用具。
【請求項８】
線維素溶解活性酵素を固定するための線維素溶解活性酵素固定剤と、血液凝固因子活性を抑制する抑制物質を固定するための抑制物質固定剤と、前記線維素溶解活性酵素固定剤と前記抑制物質固定剤との固定作用を強化するための固定作用強化剤とを有機溶媒に溶解させて被覆用混合溶液を製造する被覆用混合溶液製造工程と、
前記被覆用混合溶液を合成樹脂からなる基材の表面に塗布して被膜を形成する被膜形成工程と、
前記被膜に、前記線維素溶解活性酵素、前記抑制物質、または前記線維素溶解活性酵素と前記抑制物質の双方のいずれかを含む溶液を含浸する含浸工程とを備えたことを特徴とする医療用具の製造方法。
【請求項９】
前記被膜形成工程によって被膜が形成された基材の所定部分を、アルカリ性溶液に浸漬するアルカリ処理工程を備えた請求項８に記載の医療用具の製造方法。
【請求項１０】
前記線維素溶解活性酵素固定剤をメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体とし、前記抑制物質固定剤を４級アンモニウム塩とし、前記固定作用強化剤をポリエーテルブロックアミドとし、前記線維素溶解活性酵素をウロキナーゼとし、前記抑制物質をヘパリンとした請求項８または９に記載の医療用具の製造方法。
【請求項１１】
前記被膜形成工程の後に、室温から８０℃までの間の温度範囲で、前記被膜を乾燥処理する乾燥工程を備えた請求項８ないし１０のうちのいずれか一つに記載の医療用具の製造方法。
【請求項１２】
前記含浸工程の後に、前記被膜を電子線滅菌する滅菌工程を備えた請求項８ないし１１のうちのいずれか一つに記載の医療用具の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば、カテーテルなどの表面に、抗血栓性および潤滑性を有する被膜を形成した医療用具およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療用具の中に、カテーテルや、カテーテルの中に挿入して使用するガイド針のように、血管に穿刺したり留置したりするものがある。このような医療用具は、血液にとって異物であるため、この医療用具が血管内で血液に接触すると、血液凝固反応が生じて血栓塊が形成されることがある。この血栓塊の形成によって、病気の治療や診断という本来の目的が果たせないだけでなく、新たな合併症の発生原因が生じ、場合によっては血栓が原因で重病に至るおそれもある。このため、血管内の血液と接触する医療用具には、抗血栓性が要求されている。
【０００３】
このような抗血栓性を備えた医療用具の製造方法として、ポリウレタンからなる基材の表面に、ポリウレタンとウロキナーゼのバインダーとなるメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体の被膜を形成し、この被膜にウロキナーゼを含浸等により含ませる方法がある（例えば、特許文献１参照）。さらに、このような医療用具には、患者の体内に挿入する際に、粘膜を損傷することを防止したり、患者の苦痛を軽減したりするために、潤滑性が要求される。このような潤滑性を備えた医療用具として、酸無水物基を有するポリマーとポリオールとからなる架橋被膜に、線溶活性物質を結合させて湿潤時に潤滑性を発現させるものがある（例えば、特許文献２参照）。
【特許文献１】特開昭６３−９８３８４号公報
【特許文献２】特開平１０−２４８９１８号公報
【発明の開示】
【０００４】
前述した医療用具の中には、例えば、１ヶ月以上の長期間にわたって、患者の血管に留置させた状態で使用するカテーテルもある。しかしながら、前述した従来の医療用具において抗血栓性を発現させるための被膜は、耐久性が充分でなく、長期間の使用に耐えることができなかった。また、潤滑性も長期間維持することができなかった。
本発明はこのような事情に鑑みなされたものでその目的は、表面に形成された被膜の抗血栓性および潤滑性を長期間にわたって安定した状態で維持することのできる医療用具およびその製造方法を提供することである。
【０００５】
上記の目的を達成するため、本発明に係る医療用具の構成上の特徴は、線維素溶解活性酵素を固定するための線維素溶解活性酵素固定剤と、血液凝固因子活性を抑制する抑制物質を固定するための抑制物質固定剤と、線維素溶解活性酵素固定剤と抑制物質固定剤との固定作用を強化するための固定作用強化剤とを有機溶媒に溶解させて被覆用混合溶液を製造し、被覆用混合溶液を合成樹脂からなる基材の表面に塗布して被膜を形成するとともに、被膜に、線維素溶解活性酵素、抑制物質、または線維素溶解活性酵素と抑制物質の双方のいずれかを含ませたことにある。
【０００６】
このように構成した医療用具では、基材の表面に形成された被膜の中に、線維素溶解活性酵素固定剤によって基材に結合される線維素溶解活性酵素、抑制物質固定剤によって基材に結合される抑制物質、または線維素溶解活性酵素と抑制物質の双方のいずれかを含ませている。この線維素溶解活性酵素と抑制物質とは、ともに抗血栓性を有するものである。また、被膜の中には、線維素溶解活性酵素固定剤および抑制物質固定剤の双方を被膜に強固に密着させることにより、抗血栓性の耐久性を高める固定作用強化剤も含まれている。したがって、本発明による医療用具では、線維素溶解活性酵素と抑制物質との双方を用いることにより相乗効果が生じて、線維素溶解活性酵素と抑制物質とが、それぞれ単独で含有された被膜を備える医療用具の抗血栓性およびその耐久性よりも大幅に良好な抗血栓性およびその耐久性を備えるようになる。なお、線維素溶解活性酵素および抑制物質を単独で用いた場合でも優れた効果を奏し得る。
【０００７】
また、本発明に係る医療用具の他の構成上の特徴は、被覆用混合溶液を塗布して被膜が形成された基材における所定部分に、アルカリ性溶液に浸漬するアルカリ処理を施したことにある。このアルカリ処理は、医療用具の基材の表面に形成された被膜に、湿潤時の潤滑性を発現させるために行う。この場合のアルカリ処理は、形成された被膜を水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ性溶液に所定時間浸漬することによって行われる。また、このアルカリ処理は医療用具における潤滑性を要する部分のみに行うことができる。例えば、医療用具がカテーテルであれば、体内に挿入される部分全体に施してもよいし、先端部分のみに施してもよい。
【０００８】
また、線維素溶解活性酵素固定剤としてはメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体を使用でき、固定作用強化剤としては、ポリエーテルブロックアミドを使用することができる。また、抑制物質固定剤としては４級アンモニウム塩を使用することができ、さらにこの４級アンモニウム塩としては、トリドデシルメチルアンモニウムクロライドを使用することができる。このトリドデシルメチルアンモニウムクロライドは、合成樹脂に対する密着性に優れているため、４級アンモニウム塩の中でも特に大きな効果を奏し得る。
【０００９】
また、線維素溶解活性酵素としては、ウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、プラスミンまたはプリノラーゼなどを使用することができ、抑制物質としては、ヘパリン、ヒルジン、トロンボモジュリンまたは抗血小板物質などを使用することができる。
【００１０】
また、本発明に係る医療用具の他の構成上の特徴は、基材を構成する合成樹脂を、ポリウレタン、ポリ塩化ビニル、ナイロンまたはナイロンエラストマーとしたことにある。これによると、基材と固定作用強化剤、例えばポリエーテルブロックアミドとの間の親和性が増し、形成された被膜が有する抗血栓性およびその耐久性が向上する。
【００１１】
本発明に係る医療用具の製造方法の構成上の特徴は、線維素溶解活性酵素を固定するための線維素溶解活性酵素固定剤と、血液凝固因子活性を抑制する抑制物質を固定するための抑制物質固定剤と、線維素溶解活性酵素固定剤と抑制物質固定剤との固定作用を強化するための固定作用強化剤とを有機溶媒に溶解させて被覆用混合溶液を製造する被覆用混合溶液製造工程と、被覆用混合溶液を合成樹脂からなる基材の表面に塗布して被膜を形成する被膜形成工程と、被膜に、線維素溶解活性酵素、抑制物質、または線維素溶解活性酵素と抑制物質の双方のいずれかを含む溶液を含浸する含浸工程とを備えたことにある。
【００１２】
また、被膜形成工程ののちに、被膜が形成された基材の所定部分をアルカリ性溶液に浸漬するアルカリ処理工程を加えるとともできる。これによって、医療用具に抗血栓性だけでなく、潤滑性も発現させることができる。このような場合、線維素溶解活性酵素固定剤をメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体とし、抑制物質固定剤を４級アンモニウム塩とし、固定作用強化剤をポリエーテルブロックアミドとし、線維素溶解活性酵素をウロキナーゼとし、抑制物質をヘパリンとすることができる。これによると、基材の表面の抗血栓性を有する被膜を簡単な処理工程で安定的に形成することができ、実際の大量生産製品への適用が可能である。
【００１３】
本発明に係る医療用具の製造方法の他の構成上の特徴は、被膜形成工程の後に、室温から８０℃までの間の温度範囲で、被膜を乾燥処理する乾燥工程を備えたことにある。これによると、十分でかつ安定した抗血栓性を有する被膜を簡単な処理工程で形成することができるとともに、高温処理では変形してしまうカテーテル等の各種の医療用具に対してもこの処理を適用することができる。
【００１４】
本発明に係る医療用具の製造方法の他の構成上の特徴は、含浸工程の後に、被膜を電子線滅菌する滅菌工程を備えたことにある。この電子線滅菌は、熱や化学反応を利用せず照射される物質の分子に直接作用するため、安全で確実な滅菌を効率的に行える。これによって、ウロキナーゼの活性を十分に保って医療用具に固定することができ、さらに安全な医療用具の製造も可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明による医療用具では、合成樹脂からなる基材を、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体と、４級アンモニウム塩と、ポリエーテルブロックアミドとを有機溶媒に溶解させて構成した被覆用混合溶液に浸漬することにより、基材の表面に被膜を形成している。そして、その被膜が形成された基材を、ウロキナーゼとヘパリンとを含む水溶液に浸漬することにより、被膜中にウロキナーゼとヘパリンとを取り込んでいる。
【００１６】
この被膜中には、ウロキナーゼおよびヘパリンが長期に渡って存在し、抗血栓性およびその耐久性を効果的に発現する。また、基材の表面に被膜を形成したのちに、被膜の所定部分をアルカリ性溶液に所定時間浸漬するアルカリ処理を行うこともできる。これによって、被膜に潤滑性を発現させることができる。こうして得られた医療用具の被膜の抗血栓性、潤滑性およびそれらの耐久性について、以下に、実施例１，２を用いて説明する。
【００１７】
［実施例１］
メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体（商品名：Ｇａｎｔｒｅｚ  ＡＮ−１６９、ＩＳＰ（ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ  ＳＰＥＣＩＡＬＴＹ  ＰＲＯＤＵＣＴＳ）社製、以下Ａとする。）２％アセトン溶液と、ポリエーテルブロックアミド（商品名：Ｐｅｂａｘ  ２５３３ＳＡ、ＡＴＯＣＨＥＭ社製、以下Ｂとする。）２％ＴＨＦ溶液とを１．５：１の割合で混合した溶液に、トリドデシルメチルアンモニウムクロライド（商品名：ＴＲＩＤＯＤＥＣＹＬＭＥＴＨＹＬＡＭＭＯＮＩＵＭ  ＣＨＬＯＲＩＤＥ，Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ社製、以下Ｃとする。）を、Ａ：Ｂ：Ｃ＝３：２：１となるように添加して被覆用混合液を作製した。
【００１８】
そして、基材をこの被覆用混合溶液中に浸漬し、引き上げ後乾燥温度６０℃で３時間減圧乾燥した後、ウロキナーゼ（ＪＣＲ社製）３００ＩＵ／ｍｌを含む酸性生理食塩水（ｐＨ＝４．６）中にヘパリンナトリウム（Ｄｉｏｓｙｎｔｈ社製）を含有量が０．７％となるように混合した溶液に、５℃の温度で２４時間浸漬し、引き上げ後、減圧乾燥させて基材の表面に被膜を形成した。そして、被膜を含む基材表面に４０ｋＧＹの電子線を照射して滅菌した。
【００１９】
なお、基材は、直径が１４Ｇで全長が２０ｃｍのポリウレタン（商品名：Ｔｅｃｏｆｌｅｘ、Ｔｈｅｒｍｅｄｉｃｓ社製）からなるチューブとした。そして、チューブの内腔面に形成された被膜に対して下記のような抗血栓性試験を行った。また、比較例による医療用具のチューブの内腔面に形成された被膜またはチューブ自体に対しても同様の抗血栓性試験を行った。それらの試験結果を図１に示す。
【００２０】
この抗血栓性試験では、Ｎａ＋  およびＣａ２＋を血漿中の濃度に合わせるとともに、体温にあわせて作成した３７℃の温度の水溶液（８３０７ｍｇＮａＣｌおよび２７８ｍｇＣａＣｌ２  を蒸留水１ｌに溶解したもの）を準備した。そして、この水溶液を、２０ｍｌ／ｈの流速で、０、１、５、１０、１５、２０、２５または３０日間チューブ内腔に通過させ、内腔面に形成された被膜をリンスした。その後、チューブの内腔に室温で人全血０．１ｍｌを入れ、チューブの両端部を接続して封入することによりループを形成した。
【００２１】
そのループ状のチューブを５回転／分の速度で回転させ、血液が流動性を失う時間を血栓形成時間として測定した。この場合、血液が、回転するループ状のチューブの下部側に位置したままの状態を維持する間は、流動性があると判定し、血液がループ状のチューブとともに回転し始めたときに流動性を失ったと判定した。また、各リンス期間について、それぞれ５人の人全血を用いたｎ＝５のデータを取得しその値を平均化した。
【００２２】
図１では、横軸がリンス期間（日）を示し、縦軸が血栓形成時間（時間）を示している。また、比較例１，２では、市販品でチューブの表面にウロキナーゼを固定したものを使用し、比較例３では、同じく市販品でチューブの表面にヘパリンナトリウムを固定したものを使用した。また比較例４では、チューブの表面にはいずれの被膜も形成されていないものを使用した。
【００２３】
図１に示した試験結果から分かるように、実施例１においては、リンス期間が０〜３０日のいずれの場合も、試験開始から４時間経った後も血液は流動性を保ち血栓は形成されなかった。一方、比較例１ないし３は、リンス期間が０〜５日の場合には、試験開始から４時間経った後も血液は流動性を保ち血栓は形成されなかったが、リンス期間が１０〜３０日間の場合には、試験開始から４時間以内に血液は流動性を失い血栓を形成した。また、これらの場合、リンス期間が長くなるにしたがって、血栓形成時間が短くなる傾向が確認された。比較例４では、リンス期間が０〜３０日のいずれの場合でも試験開始から２０分以内に血栓が形成された。
【００２４】
この結果から、実施例１では、リンス期間が０〜３０日のいずれの場合においても、有効量のウロキナーゼおよびヘパリンが被膜中に残存して抗血栓性を維持していることが推察される。また、比較例１ないし３では、リンス期間が１〜５日の場合においては、有効量のウロキナーゼおよびヘパリンが被膜中に残存して抗血栓性を維持していることが推察されるが、リンス期間が１０〜３０日の場合では、有効量のウロキナーゼまたはヘパリンが被膜中に残存していないことが推察される。また、これらの結果から、リンス期間が長くなるにしたがって、ウロキナーゼおよびヘパリンの残存量が減少していくことが推察される。
【００２５】
以上の結果から、実施例１による医療用具は、比較例１〜４のいずれの医療用具よりも、抗血栓性およびその耐久性に優れたものであるといえる。これは、ウロキナーゼおよびヘパリンをそれぞれメチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体およびトリドデシルメチルアンモニウムクロライドで基材に固定し、さらにその固定をポリエーテルブロックアミドを用いて強固にしているためである。これによって、表面に耐久性を有する抗血栓性の被膜が形成された医療用具が得られる。
【００２６】
［実施例２］
実施例１の試験サンプルの製造工程における基材を被覆用混合溶液中に浸漬し温度６０℃で３時間減圧乾燥する処理の後に、基材における潤滑性付与部分を、０．１規定の水酸化ナトリウム水溶液に３分間浸漬するアルカリ処理を行った。そして、基材を水酸化ナトリウム水溶液から引き上げた後に、温度６０℃で３時間減圧乾燥した。それ以外の各工程は、実施例１の試験サンプルを製造した際の工程と同一にして、試験サンプルを製造し、これを実施例２とした。そして、実施例２および前述した比較例１〜４の試験サンプルに対して、表面潤滑性試験を行った。その結果を、下記の表１に示す。
【００２７】
【表１】
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【００２８】
この表面潤滑性試験は、各試験サンプルの表面を指で触ったときの感触に基づいて行い、潤滑性が良好であると感じたものを「◎」、潤滑性がやや有ると感じたものを「○」（この試験結果ではなかった。）、潤滑性に乏しいと感じたものを「×」とした。また、この表面潤滑性試験は、初期潤滑性、５０回擦過後の潤滑性および温水浸漬後の潤滑性の各場合について行った。初期潤滑性は、製造後の試験サンプルをそのまま指で触ったときの感触で試験し、５０回擦過後の潤滑性は、各試験サンプルを生理食塩水で濡らして、指で５０回擦ったのちの感触で試験した。また、温水浸漬後の潤滑性は、各試験サンプルを、温度が５０℃の生理食塩水に２４時間浸漬した後の指の感触で試験した。
【００２９】
この結果、表１に示したように、実施例２は、すべての場合において潤滑性が良好であり、比較例１〜４は、すべての場合において潤滑性に乏しかった。これから、基材の皮膜にアルカリ処理を行うことにより、良好な潤滑性を発現させることができ、さらにその潤滑性は、長時間にわたって維持されることが分かる。また、抗血栓性については、実施例２の試験サンプルは、実施例１の試験サンプルと同程度の効果を示した。
【００３０】
以上のように本発明に係る医療用具は、合成樹脂からなる医療用具の基材表面に、メチルビニルエーテル無水マレイン酸共重合体と、４級アンモニウム塩と、ポリエーテルブロックアミドとを有機溶媒に溶解した被覆用混合溶液を塗布し、さらにウロキナーゼとヘパリンを含ませて形成した被膜を有するので、優れた抗血栓性を発現することができる。また、被膜に含まれるウロキナーゼとヘパリンとは長期にわたって被膜中に存在するため、長期に渡って抗血栓性を維持することができる。さらに、基材表面の所定部分にアルカリ処理を施すことにより、良好な潤滑性を長期にわたって発現させることができる。この結果、実用性の高い医療用具を得ることができる。
【００３１】
なお、本発明は、前述した各実施例に限らず変更実施が可能である。例えば、線維素溶解活性酵素としては、ウロキナーゼの外、ストレプトキナーゼ、組織プラスミノーゲンアクチベーター、プラスミン、プリノラーゼなどを使用することができる。また、血液凝固因子活性を抑制する抑制物質としては、ヘパリンの外、ヒルジン、トロンボモジュリン、抗血小板物質などを使用することができる。さらに、基材を構成する合成樹脂としては、ポリウレタンの外、ポリ塩化ビニル、ナイロン、ナイロンエラストマーなどを使用することができる。また、アルカリ性水溶液としては、水酸化ナトリウムの外、水酸化カリウムなどを使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】血栓形成時間とリンス期間との関係を表したグラフである。
【図１】
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