(57)【要約】【課題】  ５−ＨＴ１Ａ作動作用及び５−ＨＴ３拮抗作用の両作用を有し、ＩＢＳ等の疾病の処置剤として有用な化合物を提供すること。【解決手段】  式【化１】2005225845.tif 000041式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基等を表し、ｎは１又は２を表し、Ｘ及びＹはそれぞれ独立に炭素原子、酸素原子又はイオウ原子を表し、Ｚは炭素原子を表す、ただし、Ｘ又はＹのどちらか一方は炭素原子を表し、他方は炭素原子以外の原子を表し、点線はそこに二重結合が存在することを表す、で示されるピペラジニルピリジン誘導体又はその塩。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005225845.tif 000040
式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はフェニル低級アルコキシ基を表し、
ｎは１又は２を表し、
Ｘ及びＹはそれぞれ独立に炭素原子、酸素原子又はイオウ原子を表し、Ｚは炭素原子を表す、ただし、Ｘ又はＹのいずれか一方は炭素原子を表し且つ他方は炭素原子以外の原子を表し、点線は炭素原子を表す場合のＸ又はＹとＺとの間に二重結合が存在することを表す、
で示されるピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項２】
Ｒ１がハロゲン原子又は低級アルキル基を表す請求項１に記載のピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項３】
Ｒ２が水素原子を表す請求項１又は２に記載のピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項４】
ｎが１を表す請求項１〜３のいずれかに記載のピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項５】
Ｘが炭素原子を表す請求項１〜４のいずれかに記載のピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載のピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩を有効成分として含むことを特徴とする、セロトニン受容体サブタイプ１Ａ（５−ＨＴ１Ａ）に対する作動作用を有するセロトニン受容体サブタイプ３（５−ＨＴ３）拮抗剤。
【請求項７】
請求項６に記載の拮抗剤及び製薬学的に許容されうる担体を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項６に記載の拮抗剤を含むことを特徴とする、過敏性腸症候群、不安、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、うつ病、前立腺癌、総合失調症、頻尿、精神分裂病、過活動性膀胱症候群、精神病、下部尿路症、老人性痴呆症、前立腺肥大症に伴う排尿障害、アルツハイマー病、間質性膀胱炎、嗜癖／禁断症状、慢性前立腺炎、認知障害、急性脳卒中から生じる虚血、ハンチントン病、一過性脳虚血発作、パーキンソン病、頭部もしくは脊髄の外傷、筋萎縮性側索硬化症、胎仔低酸素症、ＡＩＤＳ痴呆症、非潰瘍性消化不良、網膜疾患などの慢性神経変性疾患、逆流性食道炎、アルコール又はコカインに対する嗜癖、刺激反応性腸症候群、錐体外路障害、無呼吸もしくは無呼吸症、パニック症候群、振戦、短期記憶障害、悪心もしくは嘔吐、アルコール中毒症、癲癇、ニコチン依存症、睡眠障害、薬物嗜癖、疼痛、摂食障害、性的機能不全、外傷性ストレス症、肥満、幼少期自閉症、せき、神経の圧迫による症候群、筋膜症候群、ニューロパシー、テンドミオシス（ｔｅｎｄｏｍｙｏｓｉｓ）、疼痛性ジストロフィー、テンディノーシス（ｔｅｎｄｉｎｏｓｉｓ）、興奮症状（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、挿入テンドバシー（ｔｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、攻撃性（ｈｏｓｔｉｌｉｔｙ）、滑液包疾患、強迫性障害、関節周囲症（ｐｅｒｉａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、知能促進（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）、筋内の過負荷症候群、性的機能不全、月経前緊張症候群、自律神経失調症、本態性高血圧症、心身症、痙攣、消化性潰瘍、躁病、胃炎、片頭痛、半月損傷、慢性多発性関節炎、関節症外傷、傍腫瘍性症状、局所離断性骨軟骨炎、腫瘍誘導性炎症性疾患、骨壊死、白濁性滲出、関節軟骨腫症、膠原病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染後関節炎、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、血清反応陰性脊髄関節炎、気管支炎、脈管炎、じん肺、サルコイドーシス関節症、喉頭痙攣、肺脈管炎、肺肉芽腫、外因性アレルギー性肺胞炎、慢性疲労症候群又は緑内障の処置剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピペラジニルピリジン誘導体又はその塩に関する。本発明の化合物は、セロトニン受容体サブタイプ３（以下、「５−ＨＴ３」という）拮抗作用及びセロトニン受容体サブタイプ１Ａ（以下、「５−ＨＴ１Ａ」という）作動作用の両作用を有しており、過敏性腸症候群（Ｉｒｒｉｔａｂｌｅ  Ｂｏｗｅｌ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ；以下、「ＩＢＳ」という）等の処置剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
ＩＢＳは下痢や便秘等の便通異常や腹痛を主症状とする疾患で、腸管の器質的病変を認めない機能的疾患である。ＩＢＳは、腸管運動異常、内臓知覚過敏及び心理・社会的因子が相互に関連し合って生ずる。
【０００３】
腸管には種々のセロトニン受容体サブタイプが存在するが、このうち、５−ＨＴ３は腸管収縮、腸液分泌、蠕動運動、内容物輸送等に関与している。したがって、ＩＢＳによる下痢症状が５−ＨＴ３拮抗薬によって改善されることがあり、実際に米国において、５−ＨＴ３拮抗薬であるアロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）がＩＢＳ治療薬として承認されている。
【０００４】
特許文献１及び特許文献２には、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、アロセトロン（ａｌｏｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）などの種々の５−ＨＴ３拮抗薬がＩＢＳ治療剤として有用であることが記載されている。また、非特許文献１には、５−ＨＴ３受容体に対して選択的に親和性（但し、作用としては作動作用）を有するピペラジニルピラジン誘導体が記載されている。
【０００５】
一方、ＩＢＳには心理的・社会的因子も関与していることから、抗不安薬がＩＢＳの治療において何らかの有用性を示す可能性もあり、この可能性を拠り所にして、ベンゾジアゼピン系抗不安薬がＩＢＳの治療に用いられる場合もある。最近、副作用がより少ない非ベンゾジアゼピン系化合物であって且つセロトニン作動性の抗不安薬が開発され、該化合物のＩＢＳ治療における有用性が期待されている。
【０００６】
我が国においては、５−ＨＴ１Ａ作動薬であるタンドスピロン（ｔａｎｄｏｓｐｉｒｏｎｅ）がストレス性消化性潰瘍等を適応症として上市されている。しかしながら、当該化合物はＩＢＳの適応を有していない。
【０００７】
上記のように、現在では多数の５−ＨＴ３拮抗薬及び５−ＨＴ１Ａ作動薬が開発又は上市されているが、５−ＨＴ３拮抗薬又は５−ＨＴ１Ａ作動薬のいずれも、作用が一方向性であるため、複数の成因を有するＩＢＳに対して十分な治療効果を発揮するまでには至っていない。
【０００８】
さらに、特許文献３〜５及び非特許文献２には、５−ＨＴ１Ａ等の受容体に対し親和性を有するピペラジニルイソキノリン誘導体、ピペラジニルチエノピリジン誘導体及び／又はピペラジニルフロピリジン誘導体が開示されている。しかしながら、これらの文献は、もっぱら５−ＨＴ１Ａに対する作用に基づく精神的作用について述べたものであり、５−ＨＴ３受容体に対するこれら誘導体の親和性については何ら記載されていない。また、これらの文献には、５−ＨＴ３拮抗作用及び５−ＨＴ１Ａ作動作用を併せ持つことによるＩＢＳ等への適用についても全く触れられていない。
【０００９】
非特許文献３には、５−ＨＴ１Ａ及び５−ＨＴ３の両受容体に対して親和性を有するベンズイミダゾール−アリルピペラジン誘導体が開示されている。しかしながら、この文献においては、当該誘導体の神経系に対する作用について記載されているのみであり、５−ＨＴ３拮抗作用及び５−ＨＴ１Ａ作動作用の両作用をＩＢＳに対して発現させることについては記載されていない。
【特許文献１】ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ９９／１７７５５パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，２８４，７７０号明細書
【特許文献３】欧州特許公開第３４３０５０号明細書
【特許文献４】ＰＣＴ国際公開ＷＯ  ０１／３２６５９パンフレット
【特許文献５】特開２００１−９７９７８号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４２，４３６２−４３７９（１９９９）
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，１１４７−１１５６（１９８９）
【非特許文献３】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１３，３１７７−３１８０（２００３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、５−ＨＴ１Ａ作動作用及び５−ＨＴ３拮抗作用の両作用を有する新規なピペラジニルピリジン誘導体を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によれば、式（Ｉ）      
【００１２】
【化１】
2005225845.tif 000002
【００１３】
式中、
Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を表し、
Ｒ２は水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基又はフェニル低級アルコキシ基を表し、
ｎは１又は２を表し、
Ｘ及びＹはそれぞれ独立に炭素原子、酸素原子又はイオウ原子を表し、Ｚは炭素原子を表す、ただし、Ｘ又はＹのいずれか一方は炭素原子を表し且つ他方は炭素原子以外の原子を表し、点線は炭素原子を表す場合のＸ又はＹとＺとの間に二重結合が存在することを表す、
で示されるピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩が提供される。
【００１４】
また、本発明によれば、式（Ｉ）のピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩を有効成分として含むことを特徴とする、５−ＨＴ１Ａに対する作動作用を有する５−ＨＴ３拮抗剤が提供される。
【００１５】
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。したがって、「低級アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができ、中でも、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピル基が好ましい。また、「低級アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができ、中でも、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ基が好ましい。
【００１６】
前記式（Ｉ）のＲ２の定義における「フェニル低級アルコキシ基」は、フェニル基で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ、フェニルプロピルオキシ、１−フェニルメチルプロピルオキシ基等を挙げることができ、中でも、ベンジルオキシ基が好適である。
【００１７】
また、前記式（Ｉ）において、Ｘ、Ｙ及びＺ並びにピリジン環によって形成される複素環は、フロ［２，３−ｃ］ピリジン、フロ［３，２−ｃ］ピリジン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン又はチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを意味する。
【００１８】
さらに、「ハロゲン原子」には、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子が包含される。
【００１９】
本明細書において、Ｒ２が結合する炭素原子及びヘキサヒドロピロロピリジン縮合環結合部の炭素原子は不斉炭素であり、Ｒ又はＳ配置をとり得るが、本発明には両方の立体配置を持つ化合物が含まれる。
【００２０】
本発明において好ましい一群の化合物は、Ｒ１がハロゲン原子又は低級アルキル基を表す場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２１】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｒ２が水素原子を表す場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２２】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、ｎが１を表す場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２３】
本発明において好ましいさらに別の一群の化合物は、Ｘが炭素原子を表す場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２４】
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げることができる。
【００２５】
７−（Ｓ）−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン、
７−（Ｓ）−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン、
７−（Ｒ）−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン、
（７Ｒ，８ａＳ）−２−（２−ブロモフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オール、
２−クロロ−４−（Ｓ）−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジン、
３−クロロ−７−（Ｓ）−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
２−クロロ−７−（Ｓ）−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、
（７Ｒ，８ａＳ）−２−（２−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−７−オール、
４−（Ｓ）−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−３−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、
（Ｓ）−２−（２−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（Ｓ）−２−（２−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（Ｒ）−２−（２−メチルフロ［２，３−ｃ］ピリジンー７−イル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（Ｓ）−２−（２−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、
（Ｒ）−２−（２−ブロモチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン、など。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、また、場合により塩を形成することができ、その塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、蓚酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられ、中でも製薬学的に許容しうる塩が好ましい。
【００２６】
本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物は、例えば、式
【００２７】
【化２】
2005225845.tif 000003
【００２８】
式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ及びＺは前記の意味を有し、Ａはハロゲン原子を表す、
のピリジン誘導体を式
【００２９】
【化３】
2005225845.tif 000004
【００３０】
式中、Ｒ２及びｎは前記の意味を有する、
のヘキサヒドロピロロピラジン誘導体と反応させることにより製造することができる。
【００３１】
反応は、一般に、不活性溶媒中、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化アルキル類；ピリジン等の有機塩基類等の中で、必要に応じて、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムブトキシド、水酸化カリウム等のアルカリ類、又はトリエチルアミン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジン等の有機塩基類の存在下に、−２０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは０℃乃至室温の範囲内の温度で行うことができる。
【００３２】
式（ＩＩ）の化合物に対する式（ＩＩＩ）の化合物の使用割合は特に制限されるものではないが、一般には、式（ＩＩ）の化合物１モル当たり式（ＩＩＩ）の化合物を少なくとも１モル、好ましくは１．１〜５モル、さらに好ましくは１．２〜２モルの範囲内で用いることができる。また、上記アルカリは式（ＩＩ）の化合物１モル当たり１．２〜１０モルの範囲内で用いるのが適当である。
【００３３】
かくして、本発明が目的とする前記式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００３４】
上記反応において、出発原料として使用される上記式（ＩＩ）のピリジン誘導体は、既知の合成方法、例えば、下記反応式１に示すルートに従って容易に合成することができる。なお、下記反応式１における反応条件等の詳細は、後記実施例１のステップ１−Ａ〜１−Ｃ又は文献：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３２，１１４７−１１５６（１９８９）等を参照されたい。
反応式１：
【００３５】
【化４】
2005225845.tif 000005
【００３６】
上記各式中、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＡは前記の意味を有する。
【００３７】
また、上記反応において、出発原料として使用される上記式（ＩＩＩ）のヘキサヒドロピロロピラジン誘導体も、既知の合成方法、例えば、下記反応式２に示すルートに従って容易に合成することができる。なお、下記反応式２における反応条件等の詳細は、後記実施例１のステップ１−Ｄ〜１−Ｅを参照されたい。
反応式２：
【００３８】
【化５】
2005225845.tif 000006
【００３９】
なお、上記反応式２において、光学活性なプロリン誘導体を出発原料として用いることにより、光学活性な式（ＩＩＩ）の化合物を得ることができる。
【００４０】
以上に述べた方法に従い製造される前記式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知の手段、例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精製することができる。
【発明の効果】
【００４１】
本発明の式（Ｉ）で示されるピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬上許容される塩は、５−ＨＴ１Ａ作動作用を有する５−ＨＴ３拮抗剤として、例えば、ヒト、その他の哺乳動物のＩＢＳ、不安、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、うつ病、前立腺癌、総合失調症、頻尿、精神分裂病、過活動性膀胱症候群、精神病、下部尿路症、老人性痴呆症、前立腺肥大症に伴う排尿障害、アルツハイマー病、間質性膀胱炎、嗜癖／禁断症状、慢性前立腺炎、認知障害、急性脳卒中から生じる虚血、ハンチントン病、一過性脳虚血発作、パーキンソン病、頭部もしくは脊髄の外傷、筋萎縮性側索硬化症、胎仔低酸素症、ＡＩＤＳ痴呆症、非潰瘍性消化不良、網膜疾患などの慢性神経変性疾患、逆流性食道炎、アルコール又はコカインに対する嗜癖、刺激反応性腸症候群、錐体外路障害、無呼吸もしくは無呼吸症、パニック症候群、振戦、短期記憶障害、悪心もしくは嘔吐、アルコール中毒症、癲癇、ニコチン依存症、睡眠障害、薬物嗜癖、疼痛、摂食障害、性的機能不全、外傷性ストレス症、肥満、幼少期自閉症、せき、神経の圧迫による症候群、筋膜症候群、ニューロパシー、テンドミオシス（ｔｅｎｄｏｍｙｏｓｉｓ）、疼痛性ジストロフィー、テンディノーシス（ｔｅｎｄｉｎｏｓｉｓ）、興奮症状（ａｇｉｔａｔｉｏｎ）、挿入テンドバシー（ｔｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、攻撃性（ｈｏｓｔｉｌｉｔｙ）、滑液包疾患、強迫性障害、関節周囲症（ｐｅｒｉａｒｔｈｒｏｐａｔｈｙ）、知能促進（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ  ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ）、筋内の過負荷症候群、性的機能不全、月経前緊張症候群、自律神経失調症、本態性高血圧症、心身症、痙攣、消化性潰瘍、躁病、胃炎、片頭痛、半月損傷、慢性多発性関節炎、関節症外傷、傍腫瘍性症状、局所離断性骨軟骨炎、腫瘍誘導性炎症性疾患、骨壊死、白濁性滲出、関節軟骨腫症、膠原病、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、感染後関節炎、成人呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、血清反応陰性脊髄関節炎、気管支炎、脈管炎、じん肺、サルコイドーシス関節症、喉頭痙攣、肺脈管炎、肺肉芽腫、外因性アレルギー性肺胞炎、慢性疲労症候群又は緑内障の治療及び／又は処置のために有用である。
【００４２】
本発明の式（Ｉ）の化合物の５−ＨＴ１Ａ作動作用及び５−ＨＴ３拮抗作用は、以下に述べる実験によって示すことができる。
（１）ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体に対する化合物の親和性の測定（インビトロ）：
ヒト５−ＨＴ１Ａ受容体を発現させたＣＨＯ細胞膜標本（パッカードバイオサイエンシーズ社（Packard Bioscience）より購入）０．２５ｍＬ（約５０ユニット）を２４．７５ｍＬのインキュベーションバッファーＡ液（５０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ−塩酸、１０ｍｍｏｌ／Ｌの硫酸マグネシウム、０．５ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡ及び０．１％アスコルビン酸の混合物の水溶液を、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いて２７℃においてｐＨ７．４に調整したもの）に加え、膜標本懸濁液Ａ液とした。また、各被検化合物を２７０μｍｏｌ／ＬのＤＭＳＯ溶液とした後、インキュベーションバッファーＡ液を用いて所定の濃度まで希釈し、化合物溶液とした。
【００４３】
ポリプロピレン製チューブに、［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴ（８−ハイドロキシ−２−（ジ−Ｎ−プロピルアミノ）テトラリン；第一化学薬品株式会社より購入）のインキュベーションバッファーＡ溶液２０μＬ（ただし、反応混合物中の［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴの濃度が０．２５ｎｍｏｌ／Ｌとなるように、［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴの濃度を調整する）及び２０μＬの化合物溶液を入れ、さらに、膜標本懸濁液Ａ液５００μＬを加えて、２７℃で６０分間インキュベーションした。Ｂｒａｎｄｅｌ  ｃｅｌｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、インキュベーションバッファーＡ液に０．３％濃度となるようにポリエチレンイミンを加えた溶液に前もって浸しておいたＧＦ／Ｃフィルターで急速にフィルトレーションすることにより反応を停止させた後、４℃に冷却した５０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ−塩酸約５ｍＬを用いてフィルターを洗浄し、再度、同様の操作によりフィルターを洗浄した。
【００４４】
フィルターに残存する放射活性を液体シンチレーションカウンター（Ａｌｏｋａ社製、ＬＳＣ−５１００）で測定した。０．２５ｎｍｏｌ／Ｌの濃度における［３Ｈ］８−ＯＨ−ＤＰＡＴの５−ＨＴ１Ａ受容体への結合に対する各被検化合物の抑制率（％）、すなわち、５−ＨＴ１Ａ受容体に対する各被検化合物の親和性は下記式により算出することができる。なお、非特異結合の割合は１０μｍｏｌ／Ｌの濃度の８−ＯＨ−ＤＰＡＴを用いた場合の放射活性を測定することにより算出し、それをもって各被検化合物の測定値を修正した。
【００４５】
【数１】
2005225845.tif 000007
【００４６】
（２）ヒト５−ＨＴ３受容体に対する化合物の親和性の測定（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）：
ヒト５−ＨＴ３受容体を発現させたＨＥＫ−２９３細胞膜標本（バイオリンクス株式会社より購入）０．０５ｍＬ（約５０マイクロアッセイ）を２４．９５ｍＬのインキュベーションバッファーＢ液（５０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ−塩酸、５ｍｍｏｌ／Ｌの塩化マグネシウム及び１ｍｍｏｌ／ＬのＥＤＴＡの混合物の水溶液を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を用いて２５℃においてｐＨ７．５に調整したもの）に加えてホモジナイズし、膜標本懸濁液Ｂ液とした。また、各被検化合物を２７０μｍｏｌ／ＬのＤＭＳＯ溶液とした後、インキュベーションバッファーＢ液を用いて所定の濃度まで希釈し、化合物溶液とした。
【００４７】
ポリプロピレン製チューブに、［３Ｈ］ＢＲＬ−４３６９４（第一化学薬品株式会社より購入）のインキュベーションバッファーＢ溶液２０μＬ（ただし、反応混合物中の［３Ｈ］ＢＲＬ−４３６９４の濃度が０．５ｎｍｏｌ／Ｌとなるように、［３Ｈ］ＢＲＬ−４３６９４の濃度をあらかじめ調整）及び２０μＬの化合物溶液を入れ、さらに、膜標本懸濁液Ｂ液５００μＬを加えて、２５℃で６０分間インキュベーションした。Ｂｒａｎｄｅｌ  ｃｅｌｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、インキュベーションバッファーＢ液に０．５％濃度となるようにポリエチレンイミンを加えた溶液に前もって浸しておいたＧＦ／Ｂフィルターで急速にフィルトレーションすることにより反応を停止させた後、４℃に冷却した５０ｍｍｏｌ／ＬのＴｒｉｓ−塩酸約５ｍＬを用いてフィルターを洗浄し、再度、同様の操作によりフィルターを洗浄した。
【００４８】
フィルターに残存する放射活性を液体シンチレーションカウンター（Ａｌｏｋａ社製、ＬＳＣ−５１００）で測定した。０．５ｎｍｏｌ／Ｌの濃度における［３Ｈ］ＢＲＬ−４３６９４の５−ＨＴ３受容体への結合に対する各被検化合物の抑制率（％）、すなわち、５−ＨＴ３受容体に対する各被検化合物の親和性は下記式により算出することができる。なお、非特異結合の割合は１０μｍｏｌ／Ｌの濃度のトロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ：ＩＣＳ２０５−９３０）を用いた場合の放射活性を測定することにより算出し、それをもって各被検化合物の測定値を修正した。
【００４９】
【数２】
2005225845.tif 000008
【００５０】
５−ＨＴ１Ａ受容体及び５−ＨＴ３受容体に対する、１００ｎｍｏｌ／Ｌの濃度における各被検化合物の親和性を下記表Ａに示す。なお、５−ＨＴ３受容体に対する化合物の親和性の測定に用いるＢＲＬ−４３６９４及びｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ（ＩＣＳ２０５−９３０）は以下の構造式で示される。
【００５１】
【化６】
2005225845.tif 000009
【００５２】
【表１】
2005225845.tif 000010
【００５３】
（３）ラットに対する５−ＨＴ１Ａ受容体作動作用の測定（ｉｎ  ｖｉｖｏ）：
７週齢のＳＤ系雄性ラットを１群あたり４〜５匹に分けた。これを実験環境に２度馴化させ、２度目の馴化の１週間後に透明なプラスチックケースに入れ、被検化合物１０ｍｇ／ｋｇ（１Ｎ−塩酸に溶解した後、適量の生理食塩液にて希釈したもの）を腹腔内投与した。化合物の投与直前並びに投与後５、１０、２０及び３０分後に、ｌｏｗｅｒ  ｌｉｐ  ｒｅｔｒａｃｔｉｏｎ（ＬＬＲ）及びｆｌａｔ  ｂｏｄｙ  ｐｏｓｔｕｒｅ（ＦＢＰ）についての行動観察を行い、これを４段階（０：無反応、１：微反応、２：中程度反応、３：最大反応）で評価した。そして、各測定ポイントにおける各群の評価の最大値を求めた。その結果を下記表Ｂに示す。
【００５４】
【表２】
2005225845.tif 000011
【００５５】
（４）ラットに対する５−ＨＴ３受容体拮抗作用の測定（ｉｎ  ｖｉｖｏ）：
２７０〜４１０ｇのＳＤ系雄性ラットの腹腔内にウレタン１．２５ｇ／ｋｇ（蒸留水に溶解したもの）を投与して麻酔した後、左頚動脈に血圧測定及び心拍数測定用、右頚静脈に化合物投与用のカテーテルをそれぞれ挿入した。血圧及び心拍数が安定した後、５−ヒドロキシトリプタミン  クレアチニン  サルフェート（以下、セロトニンという）３００μｇ／ｋｇを静脈内に急速に投与し、一過性に発現する徐脈反応（ＢＣ１）を観察した。次に、セロトニン投与後に再び血圧及び心拍数が安定したところで、被検化合物を静脈内に投与し、投与１０分後に再びセロトニン３００μｇ／ｋｇを急速静脈内投与した際に発現する一過性の徐脈（ＢＣ２）を観察した。各被検化合物の徐脈発現抑制率、すなわち、ＢＪ反射抑制率は下記式により算出することができる。
【００５６】
【数３】
2005225845.tif 000012
【００５７】
各被検化合物の徐脈発現抑制率を下記表Ｃに示す。
【００５８】
【表３】
2005225845.tif 000013
【００５９】
かくして、本発明の式（Ｉ）で表されるピペラジニルピリジン誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩は、５−ＨＴ１Ａ作動作用を有する５−ＨＴ３拮抗剤として、ヒト、その他の哺乳動物に対する治療及び／又は処置のため、経口投与又は非経口投与（例えば、筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。
【００６０】
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、その種類などに応じて、無毒性の添加剤と共に、固体形態（例えば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば、坐剤、軟膏など）又は液体形態（例えば、注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態にすることができる。しかして、上記製剤に使用しうる無毒性の添加剤としては、例えば、でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【００６１】
該薬剤中における本発明の化合物の含有量は、その剤形などに応じて異なるが、一般に、固体及び半固体形態の場合には０．１〜５０重量％の濃度で、そして液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の濃度で含有していることが望ましい。
【００６２】
本発明の化合物の投与量は、対象とするヒトをはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医師の診断等により広範に変えることができるが、一般には、１日当たり０．０１〜５ｍｇ／ｋｇ、好適には０．０２〜２ｍｇ／ｋｇの範囲内とすることができる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医師の診断等に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００６３】
以下、実施例及び製剤例により本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１
【００６４】
【化７】
2005225845.tif 000014
【００６５】
ステップ１−Ａ
【００６６】
【化８】
2005225845.tif 000015
【００６７】
３−フルアルデヒド１０．０ｇおよびマロン酸１５．０ｇをピリジン１２ｍｌに加え、８０〜９０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を氷水にあけ、１規定塩酸で弱酸性とし、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルに溶解後、１規定塩酸で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、３−フラン−３−イルアリリックアシッド１１．７８ｇ（８２％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．７０〜７．６７（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．６２〜６．６１（ｍ，１Ｈ），６．１６（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１３８（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
ステップ１−Ｂ
【００６８】
【化９】
2005225845.tif 000016
【００６９】
上記ステップ１−Ａで得た３−フラン−３−イルアリリックアシッド５．０ｇおよびトリエチルアミン４．３ｇをアセトン５０ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロ炭酸エチル５．２ｇを１０分かけて滴下した。氷冷下で３０分撹拌後、アジ化ナトリウム水溶液（アジ化ナトリウム３．５ｇを精製水１５ｍｌに溶解したもの）を滴下し、さらに１時間氷冷下撹拌した。氷水１５０ｍｌを加え、ベンゼンで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、液温を３０℃以下に保ち、約２０ｍｌに濃縮した。この溶液を、２２０℃に加熱したジフェニルメタン４０ｍｌおよびトリブチルアミン７ｍｌの混合物に、液温が２２０℃を保つよう、１．５時間かけてベンゼンを留去しながら滴下した。滴下終了後、冷却し、ｎ−ヘキサンを加え、析出した結晶を濾取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、６Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン３．１５ｇ（６４％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１３５（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
ステップ１−Ｃ
【００７０】
【化１０】
2005225845.tif 000017
【００７１】
上記ステップ１−Ｂで得た６Ｈ−フロ［２，３−ｃ］ピリジン−７−オン３．１ｇをオキシ塩化リン１６．０ｇ中、１．５時間加熱還流し、反応液を氷にあけ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中和した。クロロホルムにより抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン２．３６ｇ（６７％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．１９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１５３（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
ステップ１−Ｄ
【００７２】
【化１１】
2005225845.tif 000018
【００７３】
Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリン１２．５ｇおよびカルボニルジイミダゾール８．９ｇをテトラヒドロフラン１５０ｍｌに溶解し、３０分撹拌した。グリシンメチルエステル塩酸塩６．９ｇおよび、トリエチルアミン５．６ｇを加え、室温で一晩撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をメタノール１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素２．０ｇを加え、水素気流下、一晩撹拌し、触媒を濾別し、濃縮した。この残渣をメタノール１００ｍｌに溶解し、トリエチルアミンを加え、１４時間加熱還流した。濃縮し、２−プロパノールを適量加え、析出した結晶を濾取、乾燥し、（８ａＳ）−２−ベンジルオキシカルボニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン６．４８ｇ（８４％）を得た。
この（８ａＳ）−２−ベンジルオキシカルボニルヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン４．０ｇをテトラヒドロフラン４０ｍｌに溶かし、水素化リチウムアルミニウム５．９ｇのテトラヒドロフラン６０ｍｌ溶液へ滴下した後、１４時間加熱還流した。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した後、ベンジルオキシカルボニルクロリドを加え、氷冷下１時間、続いて室温で２時間撹拌した。クロロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し、（８ａＳ）−２−ベンジルオキシカルボニルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン２．７７ｇ（４１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．３６〜７．３５（ｍ，５Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．２８〜４．１０（ｍ，２Ｈ），３．１０〜３．０５（ｍ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），２．６１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），２．１５〜２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８８〜１．６６（ｍ，５Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２６０（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
ステップ１−Ｅ
【００７４】
【化１２】
2005225845.tif 000019
【００７５】
上記ステップ１−Ｄで得た（８ａＳ）−２−ベンジルオキシカルボニルオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン５．２ｇをメタノール１００ｍｌに溶解し、２０％水酸化パラジウム炭素２．０ｇを加え、水素気流下１時間撹拌した後、触媒を濾別し、反応液を濃縮して（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン４．６５ｇ（１００％）を得た。
ステップ１−Ｆ
【００７６】
【化１３】
2005225845.tif 000020
【００７７】
上記ステップ１−Ｅで得た（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン３８０ｍｇをエチレングリコール１０ｍｌに溶解し、上記ステップ１−Ｃで得た７−クロロフロ［２，３−ｃ］ピリジン２７０ｍｇおよびトリエチルアミン２０２ｍｇを加え、１４０℃で一晩撹拌した。冷後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し、７−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン１９０ｍｇ（３９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８０〜４．７６（ｍ，１Ｈ），４．７１〜４．６６（ｍ，１Ｈ），３．３２５〜３．１４（ｍ，３Ｈ），２．８７〜２．８１（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．４０（ｍ，１Ｈ），２．３８〜２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９６〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２〜１．７４（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．５１（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，m／ｅ：２４３（Ｍ＋），１４７（ｂａｓｅ）
実施例２
【００７８】
【化１４】
2005225845.tif 000021
【００７９】
実施例１と同様にして、７−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４〜４．４０（ｍ，１Ｈ），４．３４〜４．３１（ｍ，１Ｈ），３．２７〜３．２６（ｍ，１Ｈ），３．２３〜３．１１（ｍ，２Ｈ），２．９２〜２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５０〜２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２７〜２．２１（ｍ，２Ｈ），１．９５〜１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８３〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５９〜１．５１（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，m／ｅ：２５９（Ｍ＋），１６３（ｂａｓｅ）
実施例３
【００８０】
【化１５】
2005225845.tif 000022
【００８１】
実施例１と同様にして、４−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．２９（ｍ，３Ｈ），４．１７〜４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０７〜４．０２（ｍ，１Ｈ），３．２８〜３．２２（ｍ，１Ｈ），３．１９〜３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９４〜２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９〜２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９４〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８５〜１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．５０（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，m／ｅ：２５９（Ｍ＋），１０７（ｂａｓｅ）
実施例４
【００８２】
【化１６】
2005225845.tif 000023
【００８３】
実施例１と同様にして、４−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５〜４．３１（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１８〜３．１３（ｍ，２Ｈ），２．９１〜２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４４〜２．３８（ｍ，１Ｈ），２．２５〜２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９５〜１．８４（ｍ，２Ｈ），１．８２〜１．５０（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，m／ｅ：２４３（Ｍ＋），１４７（ｂａｓｅ）
実施例５
【００８４】
【化１７】
2005225845.tif 000024
【００８５】
実施例１と同様にして、２−ブロモ−４−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｔｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９８〜３．９４（ｍ，１Ｈ），３．２５〜３．１４（ｍ，３Ｈ），２．９１〜２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５１〜２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２７〜２．１９（ｍ，２Ｈ），１．９４〜１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８１〜１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５４〜１．４９（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，m／ｅ：３３７（Ｍ＋），９６（ｂａｓｅ）
実施例６
【００８６】
【化１８】
2005225845.tif 000025
【００８７】
実施例１と同様にして、４−（（８ａＳ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−メチルチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３〜７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｔｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２３〜３．０８（ｍ，３Ｈ），２．９０〜２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，４．３Ｈｚ，３Ｈ），２．５３〜２．４７（ｍ，２Ｈ），２．３７〜２．２７（ｍ，２Ｈ），１．９３〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８１〜１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５４〜１．５０（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，m／ｅ：２７３（Ｍ＋），１７７（ｂａｓｅ）
実施例７
【００８８】
【化１９】
2005225845.tif 000026
【００８９】
実施例１と同様にして、７−（（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｔｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３５〜４．３１（ｍ，１Ｈ），３．２４〜３．１５（ｍ，３Ｈ），２．９３〜２．８７（ｍ，１Ｈ），２．５１〜２．４５（ｍ，１Ｈ），２．２８〜２．２２（ｍ，２Ｈ），１．９４〜１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８１〜１．７３（ｍ、１Ｈ），１．５６〜１．５２（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，m／ｅ：２５９（Ｍ＋），１６３（ｂａｓｅ）
実施例８
【００９０】
【化２０】
2005225845.tif 000027
【００９１】
実施例１と同様にして、４−（（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３〜７．４１（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１７〜４．１３（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１９〜３．１５（ｍ，２Ｈ），２．９５〜２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５２（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３０〜２．２３（ｍ，２Ｈ），１．９４〜１．８７（ｍ，２Ｈ），１．８２〜１．７６（ｍ、１Ｈ），１．５６〜１．４９（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，m／ｅ：２５９（Ｍ＋），１６３（ｂａｓｅ）
実施例９
【００９２】
【化２１】
2005225845.tif 000028
【００９３】
実施例１と同様にして、７−（（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７９〜４．７４（ｍ，１Ｈ），４．６９〜４．６５（ｍ，１Ｈ），３．３２４〜３．１２（ｍ，３Ｈ），２．８６〜２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４３〜２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３７〜２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９５〜１．８３（ｍ，２Ｈ），１．８１〜１．７０（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．４９（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，m／ｅ：２４３（Ｍ＋），１４７（ｂａｓｅ）
実施例１０
【００９４】
【化２２】
2005225845.tif 000029
【００９５】
実施例１と同様にして、７−（（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．７６〜４．７２（ｍ，１Ｈ），４．６８〜４．６３（ｍ，１Ｈ），４．５６〜４．５２（ｍ，１Ｈ），３．６０〜３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１９〜３．０７（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｄｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６１〜２．４９（ｍ，２Ｈ），２．２３〜２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９２〜１．８１（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，m／ｅ：２５９（Ｍ＋），１４７（ｂａｓｅ）
実施例１１
【００９６】
【化２３】
2005225845.tif 000030
【００９７】
実施例１と同様にして、７−（（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５７〜４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３８〜４．３４（ｍ，１Ｈ），４．３０〜４．２５（ｍ，１Ｈ），３．６１〜３．５６（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｄｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．１０（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８６〜２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７２〜２．５９（ｍ，２Ｈ），２．２８〜２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９３〜１．８１（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，m／ｅ：２７５（Ｍ＋），１６３（ｂａｓｅ）
実施例１２
【００９８】
【化２４】
2005225845.tif 000031
【００９９】
実施例１と同様にして、４−（（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８３〜６．８２（ｍ，１Ｈ），４．５０〜４．４６（ｍ，１Ｈ），４．３５〜４．３１（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｄｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ．１２．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１８〜３．１４（ｍ，２Ｈ），２．９２〜２．８６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｄｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．２５〜２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９５〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８２〜１．７５（ｍ，１Ｈ），１．５６〜１．４８（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，m／ｅ：２４３（Ｍ＋），１４７（ｂａｓｅ）
実施例１３
【０１００】
【化２５】
2005225845.tif 000032
【０１０１】
実施例１と同様にして、４−（（７Ｒ，８ａＳ）−７−ヒドロキシオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）フロ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５７〜４．５３（ｍ，１Ｈ），４．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，２．７Ｈｚ，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．３２〜４．２７（ｍ，１Ｈ），３．６０〜３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２５〜３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１１〜３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８６〜２．８１（ｍ，１Ｈ），２．６６〜２．５２（ｍ，２Ｈ），２．２６〜２．２３（ｍ，１Ｈ），１．８９〜１．８２（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，m／ｅ：２５９（Ｍ＋），１４７（ｂａｓｅ）
実施例１４
【０１０２】
【化２６】
2005225845.tif 000033
【０１０３】
実施例１と同様にして、４−（（８ａＲ）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−メチルフロ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９７（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），４．４２〜４．３８（ｍ，１Ｈ），４．２８〜４．２１（ｍ，１Ｈ），３．２４〜３．１２（ｍ，３Ｈ），２．８６〜２．８０（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．４２〜２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２６〜２．１３（ｍ，２Ｈ），１．９３〜１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０〜１．７３（ｍ，１Ｈ），１．５５〜１．４８（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，m／ｅ：２５７（Ｍ＋），１６１（ｂａｓｅ）
実施例１５
【０１０４】
【化２７】
2005225845.tif 000034
【０１０５】
実施例１と同様にして、７−（（７Ｒ，８ａＳ）−７−ベンジルオキシオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）チエノ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４〜７．２２（ｍ，７Ｈ），４．４９（ｄｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，３．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３９〜４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３０〜４．２６（ｍ，１Ｈ），３．５６〜３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２０〜３．０８（ｍ，２Ｈ），２．８５〜２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６２〜２．５３（ｍ，２Ｈ），２．３８〜２．３４（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，７．２Ｈｚ，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．８１〜１．７５（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，m／ｅ：３６５（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例１６
【０１０６】
【化２８】
2005225845.tif 000035
【０１０７】
実施例１と同様にして、４−（（７Ｒ，８ａＳ）−７−ベンジルオキシオクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）チエノ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．２６（ｍ，８Ｈ），４．５３〜４．４（ｍ，２Ｈ），４．２５〜４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１０（ｔｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１２．７Ｈｚ，１Ｈ），３．５６〜３．５２（ｍ，１Ｈ），３．２１〜３．１４（ｍ，１Ｈ），３．１１〜３．０７（ｍ，１Ｈ），２．８５〜２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６６〜２．５６（ｍ，２Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９７（ｄｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，６．２Ｈｚ，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），１．７９〜１．７１（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，m／ｅ：３６５（Ｍ＋），１６３（ｂａｓｅ）
実施例１７
【０１０８】
【化２９】
2005225845.tif 000036
【０１０９】
実施例１と同様にして、７−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルフロ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．６５〜４．５８（ｍ，１Ｈ），４．４９〜４．４３（ｍ，１Ｈ），３．３０〜３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９４〜２．７７（ｍ，３Ｈ），２．４７〜２．３８（ｍ，１Ｈ），２．１５〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８７〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．７３〜１．６４（ｍ，３Ｈ），１．４０〜１．２９（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／e：２５７（Ｍ＋），１１０（ｂａｓｅ）
実施例１８
【０１１０】
【化３０】
2005225845.tif 000037
【０１１１】
実施例１と同様にして、４−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルフロ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，５．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３０〜４．２２（ｍ，１Ｈ），４．２０〜４．１３（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９４〜２．８１（ｍ，３Ｈ），２．４６〜２．３７（ｍ，１Ｈ），２．１５〜２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８８〜１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７５〜１．５７（ｍ，３Ｈ），１．４２〜１．２４（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／e：２５７（Ｍ＋），１１０（ｂａｓｅ）
実施例１９
【０１１２】
【化３１】
2005225845.tif 000038
【０１１３】
実施例１と同様にして、７−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルチエノ［２，３−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１２（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２〜４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１６〜４．０９（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５〜２．８２（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｄｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２０〜２．０９（ｍ，２Ｈ），１．８６〜１．７８（ｍ，１Ｈ），１．７４〜１．６０（ｍ，３Ｈ），１．４０〜１．３１（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／e：２７３（Ｍ＋），１１０（ｂａｓｅ）
実施例２０
【０１１４】
【化３２】
2005225845.tif 000039
【０１１５】
実施例１と同様にして、４−オクタヒドロピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イルチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１〜３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８７〜３．８１（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，１Ｈ），２．９５〜２．８３（ｍ，３Ｈ），２．５２（ｄｔ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．２４〜２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８７〜１．７５（ｍ，１Ｈ），１．７３〜１．５６（ｍ，３Ｈ），１．４２〜１．２９（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／e：２７３（Ｍ＋），１１０（ｂａｓｅ）
製剤例
錠剤：
ｍｇ／錠  
活性成分                                  ５．０
でん粉                                  １０．０
乳糖                                    ７３．０
カルボキシメチルセルロースカルシウム    １０．０
タルク                                    １．０
ステアリン酸マグネシウム                  １．０    
１００．０
活性成分を７０μｍ以下の粒度に粉砕し、それにでん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。１０％のでん粉のりを上記混合粉体に加えて攪拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径を１０００μｍ前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。