(57)【要約】【課題】本発明は、優れた抗酸化作用を有し、虚血性心疾患等の予防または治療薬として有用な新規フェノール誘導体を提供するものである。【解決手段】一般式［Ｉ］：【化１】2005298344.tif 000010（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表し、Ｒ２は水素原子または水酸基の保護基、Ｒ３は低級アルキル基、Ａｌｋは低級アルキレン基を表す。）で示される新規フェノール誘導体またはその薬理的に許容し得る塩。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化１】
2005298344.tif 000006
（式中、Ｒ１は低級アルキル基、ＯＲ２は保護されていてもよい水酸基、Ｒ３は低級アルキル基、Ａｌｋは低級アルキレン基を表す。）
で示されるフェノール誘導体またはその薬理的に許容し得る塩。
【請求項２】
Ｒ１がメチル基、ＯＲ２が水酸基、Ｒ３がｔｅｒｔ−ブチル基、Ａｌｋがメチレン基又はエチレン基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＯＲ２が水酸基、Ａｌｋがエチレン基である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−[３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシー５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル]（４−メチルピペラジニル）カルボキサミドまたはその薬理的的に許容し得る塩。
【請求項５】
式［ＩＩ］：
【化２】
2005298344.tif 000007
（式中、Ｒ３は低級アルキル基、ＯＲ２は保護されていてもよい水酸基、Ａｌｋは低級アルキレン基を表す。）
で示されるアニリン化合物またはその塩とホスゲン等価体と反応させ、次いで、生成物と式［ＩＩＩ］：
【化３】
2005298344.tif 000008
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表す。）
で示されるピペラジン化合物またはその塩とを反応させた後、ＯＲ２が保護された水酸基である場合には、所望により生成物から当該水酸基の保護基を除去することを特徴とする一般式［Ｉ］：
【化４】
2005298344.tif 000009
（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるフェノール誘導体の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗酸化作用を有する新規フェノール誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
虚血性疾患の発症における細胞膜傷害（細胞死を含む）の発生機序は必ずしも解明されているわけではないが、かかる細胞傷害過程においては、活性酸素の産生亢進が重要な役割を担っているものと考えられている。また、活性酸素は脂質の過酸化のみならず、酵素や蛋白質の変性、及び核酸の傷害等を引き起こし、これらが種々の臓器障害の原因となることも知られている。例えば、冠動脈閉塞による心筋梗塞発作を発症した場合、これが心原性ショックや致死性不整脈等の重篤な症状を惹起しやすいため、初期治療として、梗塞部位の血流再開を目的とした再灌流療法（血栓溶解療法、経皮的冠形成術（ＰＴＣＡ）、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）等）がしばしば施行される。しかしながら、この場合、血行再開によって心筋組織障害が悪化すること（虚血／再灌流障害）も少なくない。この虚血／再灌流障害の発症機序の一つとして、活性酸素の関与が報告されており、再灌流時に発生した酸素ラジカルが再灌流不整脈を惹起し、ＡＴＰ産生障害に伴う細胞障害や酵素蛋白活性増加に伴う細胞膜破壊によって心筋障害をきたすと考えられている。
【０００３】
一方、ラジカル消去作用や抗酸化作用を有する化合物としては、例えば、特開平１０−１９５０３７に、２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］アミド−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール等のフェノール誘導体が開示されている。しかしながら、虚血性疾患の薬物治療に際しては、特に、注射剤として有効かつ安全に投与できる薬剤が望まれるが、前記既知フェノール誘導体は、溶解度その他の面で、注射剤として好適な特性を具備するものとはいい難い。このため、優れた抗酸化作用のみならず、注射用薬としても好適な特性を具有する薬物を見出す必要があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れた抗酸化作用を有するとともに、注射剤としても好適な特性を具備し、心筋梗塞や虚血／再灌流時の細胞傷害及び不整脈等の予防・治療に有用な新規フェノール誘導体を提供するものである。また、本発明は、このような新規フェノール誘導体の製法をも提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式［Ｉ］：
【０００６】
【化５】
2005298344.tif 000002
【０００７】
（式中、Ｒ１は低級アルキル基、ＯＲ２は保護されていてもよい水酸基、Ｒ３  は低級アルキル基、Ａｌｋは低級アルキレン基を表す。）
で示されるフェノール誘導体またはその薬理的に許容し得る塩に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明のフェノール誘導体［Ｉ］としては、Ｒ１  がメチル基、エチル基の如き炭素数１〜６個の低級アルキル基、ＯＲ２  が水酸基またはメトキシメチル基等の如き炭素数１〜６個の低級アルコキシ低級アルキル基で保護された水酸基、Ｒ３  がメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ-ブチル基の如き炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖の低級アルキル基、Ａｌｋがメチレン基、エチレン基の如き炭素数１〜６個の低級アルキレン基である化合物があげられる。
【０００９】
本発明のフェノール誘導体［Ｉ］のうち、好ましい化合物としては、Ｒ１  がメチル基、ＯＲ２  が水酸基またはメトキシメトキシ基、Ｒ３  がｔｅｒｔ−ブチル基、Ａｌｋがメチレン基またはエチレン基である化合物があげられる。このうち、とりわけ好ましい化合物としては、Ｒ１  がメチル基、ＯＲ２  が水酸基、Ｒ３  がｔｅｒｔ−ブチル基、Ａｌｋがエチレン基である化合物があげられる。
【００１０】
本発明のフェノール誘導体［I］は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形のいずれでも医薬用途に用いることができる。かかる薬理的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、本発明のフェノール誘導体［I］またはその薬理的に許容し得る塩には、その水和物もしくは溶媒和物をも含む。
【００１１】
本発明のフェノール誘導体［I］又はその薬理的に許容し得る塩は、優れた脂質過酸化抑制作用、酸化ＬＤＬ生成抑制作用、イン・ビボ（マウス）抗酸化作用、スーパーオキシドアニオン消去作用、ヒドロキシラジカル消去作用等を有し、虚血性疾患（心筋梗塞、脳梗塞、虚血再灌流時の細胞傷害、不整脈等）、動脈硬化、炎症等の各種疾患の予防・治療薬として有用である。
【００１２】
本発明のフェノール誘導体［I］またはその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することができるが、とりわけ注射剤として非経口的（例えば、静脈内）に投与するのが好ましい。特に、本発明の化合物であるＮ−[３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシー５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル]（４−メチルピペラジニル）カルボキサミド・２塩酸塩・１／５エタノールは、水に対する溶解度が高く（＞１００ｍｇ／ｍL，ｐＨ７．４）、また、局所刺激性（細胞毒性）も低いため、注射剤等の形態での非経口投与に好適な化合物である。
【００１３】
更に、本発明のフェノール誘導体［I］またはその薬理的に許容し得る塩は、薬物代謝酵素に対する非特異的阻害活性が低いため、薬物動態面でも好ましい特性を有する。
本発明のフェノール誘導体［I］またはその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態等によっても異なるが、経口的に投与する場合、通常、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ１〜１００ｍｇ／ｋｇとするのが好ましく、非経口的に（例えば注射剤として）投与する場合、通常、１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。
【００１４】
本発明のフェノール誘導体［Ｉ］は、例えば、式［ＩＩ］：
【００１５】
【化６】
2005298344.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒ２１  は低級アルキル基、ＯＲ２  は保護されていてもよい水酸基、Ａｌｋは低級アルキレン基を表す。）
で示されるアニリン化合物またはその塩とホスゲン等価体とを反応させ、次いで、当該反応生成物と式［ＩＩＩ］：
【００１７】
【化７】
2005298344.tif 000004
【００１８】
（式中、Ｒ１  は低級アルキル基を表す。）
で示されるピペラジン化合物またはその塩とを反応させた後、ＯＲ２  が保護された水酸基である場合には、所望により生成物から当該水酸基の保護基を除去することにより製することができる。
【００１９】
上記アニリン化合物［ＩＩ］またはピペラジン化合物［ＩＩＩ］の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩等の無機酸との塩、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩またはカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩の如き無機塩基との塩が挙げられる。
【００２０】
アニリン化合物［II］又はその塩とホスゲン等価体（例えば、ホスゲン、トリホスゲン等）との反応、当該反応生成物とピペラジン化合物［III］又はその塩との反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中、または無溶媒で実施することができる。塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−７−ウンデセン、ジイソプロピルエチルアミン等があげられる。溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。
本反応は、−７８℃〜１００℃で実施することができ、とりわけ−７８℃〜３０℃で好適に進行する。
【００２１】
上記方法において、ＯＲ２  が保護された水酸基である場合、当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、公知の方法（加水分解、酸処理、還元等）によって実施することができる。
【００２２】
本発明にかかる原料化合物のうち、アニリン化合物［II］は、例えば下記反応スキームに従い、一般式［IＶ］で示されるフェノール化合物とｐ−アニシジンとを反応（ジアゾカップリング）させ、生成物を還元することにより製することができる。
【００２３】
【化８】
2005298344.tif 000005
【００２４】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
なお、本発明において、低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基の如き炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルキル基があげられ、低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プピルオキシ基等の如き炭素数１〜６個のアルコキシ基があげられる。低級アルキレン基としては、例えばメチレン基、エチレン基等の如き炭素数１〜６個のアルキレン基があげられる。
【００２５】
以下、本発明の目的化合物［I］の具体例を示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
【００２６】
【実施例】
実施例
（１）２−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（９６．１ｇ）のアセトン（１Ｌ）溶液に４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１１２ｇ）、炭酸カリウム（２０７ｇ）を加え、５５〜６５℃で３日間攪拌する。不溶物を濾去し、濾液を濃縮後、残渣を塩酸に溶解し、酢酸エチルで洗浄する。水層に炭酸カリウムを注意深く加えて中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１→１：２）にて精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２−モルホリンー４−イルエトキシ）フェノール（橙色油状物、８９．６ｇ、収率５３％）を得る。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：  ３３７０、２９５６、１２１０  ｃｍ-1
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ２８０  （Ｍ＋１）
（２）  ｐ−アニシジン（４９．３ｇ）の塩酸（２Ｎ，５００ｍｌ）水溶液に５〜１０℃で亜硝酸ナトリウム（３０ｇ）の水溶液（７０ｍｌ）を滴下し、１時間攪拌する。この溶液を、前記（１）で得られた化合物（８９．５ｇ）の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液／１，４−ジオキサン混液の溶液に激しく撹拌しながら０℃で徐々に加え、その後２時間攪拌する。反応液から１，４−ジオキサンを留去し、残渣に塩酸を徐々に加えて中和した後、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）にて精製することにより、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−[（４−メトキシフェニル）ジアゼニル]−４−（２−モルホリンー４−イルエトキシ）フェノール（暗橙色カラメル、９０．９ｇ、収率６９％）を得る。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：  ３４３７、２９５８、１６０２、１２５３  ｃｍ-1
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ４１４  （Ｍ＋１）
（３）  前記（２）で得られた化合物（９０．０ｇ）のジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）溶液に氷冷下で水素化ナトリウム（９．６ｇ）を注意深く加え、３０分攪拌する。該溶液にクロロメチルメチルエーテル（１９．３ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を徐々に加え、該混合物を２時間攪拌する。反応液に水を加えてクエンチした後、濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて水洗する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→２：３）にて精製後、冷メタノールを加えて固化する。固形物を少量の冷メタノールで洗浄後、乾燥することにより、 [３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシメトキシ）−５−(２−モルホリン−４−イルエトキシ)フェニル]（４−メトキシフェニル）ジアゼン（黄色粉末、６３．４ｇ、収率６４％）を得る。
ｍ．ｐ．９２−９３  ℃
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：  ３４３７、２９５３、１５９９  ｃｍ-1
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ４５８  （Ｍ+１）
（４）前記（３）で得られた化合物（６０．５ｇ）にメタノール（２５０ｍｌ）を加え、窒素気流下で１０％パラジウム炭素を加える。該混合物をＰａｒｒ接触還元装置を用いて、水素（５気圧）充填下で１日振とうする。反応液中の不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液から溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝４：１→クロロホルム：アセトン＝５：１→２：１→１：１）で精製することにより、３−（tert−ブチル）−２−（メトキシメトキシ）−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニルアミン（橙色油状物、３６．９ｇ、収率８２．６％）を得る。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：  ３４６０、３３７０、２９５７、１５９５、１４４５、９７６  ｃｍ-1
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ３３９  （Ｍ＋１）
（５）トリホスゲン（１７．８ｇ）の塩化メチレン（３００ｍｌ）溶液に−７８℃、窒素置換下で  前記（４）で得られた化合物（２７．１ｇ）とトリエチルアミン（４２ｍｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を３時間かけて滴下する。−７８℃下で１時間攪拌後、反応液の温度を攪拌下徐々に室温まで昇温した後、濃縮する。残渣にトルエンを加えて濃縮する。残渣に塩化メチレン（３００ｍｌ）を加え、０℃下で１−メチルピペラジン（１５ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下し、該混合物を室温で２時間攪拌する。反応液に塩化メチレンを加え、炭酸カリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１→１：１→酢酸エチル：アセトン＝１：１→４：１）、シリカゲルカラムクロマト（アセトン：メタノール＝１：０→１０：１→５：１→２：１→１：１→０：１）で精製することにより、Ｎ−[３−（tｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシメトキシ）−５−（２−モルホリンー４−イルエトキシ）フェニル]（４−メチルピペラジニル）カルボキサミド（淡黄色カラメル、３０．３ｇ、収率８２％）を得る。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：  ３３９２、２９５４、１６６８、１５３７、１４３６、１２３０、１０５８  ｃｍ-1）
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ４６５  （Ｍ＋１）
（６）前記（５）で得られた化合物（２９．９ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に０℃下で４Ｎ塩酸/酢酸エチル（１５０ｍｌ）をゆっくり滴下し、さらに１時間攪拌した後に反応液を濃縮する。残渣に熱エタノール（３００ｍｌ）を加えて溶解し、０℃まで徐々に冷却して結晶を析出させる。結晶を濾取し、冷エタノールで洗浄後、乾燥することにより、Ｎ−[３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシー５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル]（４−メチルピペラジニル）カルボキサミド・２塩酸塩・1/5エタノール（無色結晶、３０．５ｇ、収率９４％）を得る。
ｍ．ｐ．１４７−１５０  ℃
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：  ３４０２、２９５７、２６９０、１６３２、１４４７、１２７２  ｃｍ-1
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ４２１  （Ｍ+１）