(57)【要約】  【課題】  医薬品など有用なケトン化合物をジカルボン酸から簡便に、しかも高収率、高純度で、製造する方法を提供する。  【解決手段】  ５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸等のジカルボン酸化合物からフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化により２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸等のケトン化合物を製造するに際し、縮合剤としてリン酸と五酸化二リンを混合して調製されるリン酸濃度が１１０〜１３０質量％であり且つ２５℃における粘度が７００〜１０００ｍPa・sであるポリリン酸を使用する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）
【化１】
2005289949.tif 000009
（式中、Ｘは炭素数１〜４の二価の炭化水素基、酸素原子、又は硫黄原子であり、Ｒ１は炭素数１〜４の一価の炭化水素基であり、ｎは０〜４の整数であり、ｍは０〜４の整数である。）
で表されるジカルボン酸化合物１質量部と、リン酸濃度が１１０〜１３０質量％であり且つ２５℃における粘度が７００〜１０００ｍPa・sであるポリリン酸１〜１０質量部とを反応させる反応工程を含んでなることを特徴とする、下記式（２）
【化２】
2005289949.tif 000010
｛式中、Ｘ、Ｒ１、ｎおよびｍは、それぞれ前記式（１）におけるものと同義である。｝
で表されるケトン化合物の製造方法。
【請求項２】
前記ポリリン酸を調製する工程として、リン酸と五酸化二リンを混合してリン酸濃度が１１０〜１３０質量％であり且つ２５℃における粘度が７００〜１０００ｍPa・sであるポリリン酸を調製するポリリン酸調製工程を更に含むことを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記反応工程において反応を有機溶媒の非存在下に行なうことを特徴とする請求項１又は２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジカルボン酸化合物からフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化により、ケトン化合物を得る製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジカルボン酸化合物からフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化によりケトン化合物を得る製造方法は、代表的なものでは医薬品として有用な２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造が挙げられる。２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸は下記構造式で表される化合物であり、一般名ザルトプロフェンと呼ばれる化合物である。
【０００３】
【化１】
2005289949.tif 000002
【０００４】
ザルトプロフェンは優れた抗炎症作用と鎮痛作用を有する医薬品として知られている（特許文献１参照）。ザルトプロフェンを下記構造式で表されるジカルボン酸である５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸から製造する方法としては、ポリリン酸と溶媒の非存在下に反応させてカルボン酸基の一方のみをフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化して合成する方法が挙げられる（特許文献２）。
【０００５】
【化２】
2005289949.tif 000003
【０００６】
この方法では、８４．８％と高い単離収率で目的物が得られるものの原料化合物に対して大過剰（例えば原料化合物の２０倍の重量）のポリリン酸を用いる必要があり、原料費及び廃液処理の点で問題があった。この問題を解決する方法としては反応をトルエン等の有機溶媒の存在下に行なうことによりポリリン酸の使用量を原料重量の４〜６倍に抑える方法が提案されている（特許文献３参照）。
【０００７】
【特許文献１】特開昭５５−５３２８２号公報
【特許文献２】特公平０１−２９７９３号公報
【特許文献３】特開昭５７−１７１９９１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
上記特許文献３に記載されている方法では、単離収率を低下させることなくポリリン酸の使用量を低減することが可能であるが、該方法には、比較的量は少ないものの副生物が生成するという問題があった。また、該方法は有機溶媒を使用する必要があるため、その分原料費や廃液処理コストが増加するばかりでなく、反応がポリリン酸相と有機溶媒相との二相系で行われるため、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸の仕込み量が制限され1バッチあたりの収量を高くすることが困難であるという問題もあった。
【０００９】
そこで、本発明は、ポリリン酸を用いてジカルボン酸化合物からフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化によりケトン化合物を製造するに際し、少ないポリリン酸の使用量で高純度のケトン化合物を高収率で得る方法を提供することを目的とする。更に本発明は、有機溶媒を使用することなくこのような効果を得ることができる方法を提供することをも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行なった。その結果、試薬や工業的に一般に入手できるポリリン酸は粘度が高いため、無溶媒でその使用量を低減すると攪拌が困難となり反応が進行し難いこと、リン酸と五酸化二リンを混合してリン酸濃度が１１０〜１３０質量％となるように調製したポリリン酸は、粘度が低く溶媒を使用しなくても攪拌が容易であるばかりでなく、このようなポリリン酸を用いて反応を行なった場合に得られるケトン化合物の純度は非常に高いことを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１１】
即ち、本発明は、下記式（１）
【００１２】
【化３】
2005289949.tif 000004
【００１３】
（式中、Ｘは炭素数１〜４の二価の炭化水素基、酸素原子、又は硫黄原子であり、Ｒ１は炭素数１〜４の一価の炭化水素基であり、ｎは０〜４の整数であり、ｍは０〜４の整数である。）
で表されるジカルボン酸化合物１質量部と、リン酸濃度が１１０〜１３０質量％であり且つ２５℃における粘度が７００〜１０００ｍPa・s（ミリパスカル秒）であるポリリン酸１〜１０質量部とを反応させる反応工程を含んでなることを特徴とする、下記式（２）
【００１４】
【化４】
2005289949.tif 000005
【００１５】
｛式中、Ｘ、Ｒ１、ｎおよびｍは、それぞれ前記式（１）におけるものと同義である。｝
で表されるケトン化合物の製造方法である。
【発明の効果】
【００１６】
本発明の製造方法によれば、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸のようなジカルボン酸化合物から一方のカルボキシル基のみを選択的に分子内環化して２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸のようなケトン化合物を高収率かつ高純度で得ることができる。しかも、そのときの操作性は良好であり、反応条件も温和であり、更に１バッチあたりの収量を高くすることも可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の製造方法に使用される前記式（１）で表されるジカルボン酸化合物において、Ｘは炭素数１〜４の二価の炭化水素基、酸素原子、又は硫黄原子である。二価の炭化水素基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等が上げられる。また、ｎ及びｍは夫々独立に０〜４の整数であり、Ｒ１は炭素数１〜４の一価の炭化水素基である。当該炭素数１〜４の一価の炭化水素基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等が挙げられる。
【００１８】
好適な前記式（１）で示されるジカルボン酸化合物を具体的に例示すると、５−カルボキシメチル−２−フェニルチオフェニル酢酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルチオフェニル酢酸、５−カルボキシメチル−２−フェニルチオ安息香酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオ安息香酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルチオ安息香酸、５−カルボキシメチル−２−フェニルチオフェニルプロピオン酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニルプロピオン酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルチオフェニルプロピオン酸、４−カルボキシメチルビフェニル−２−酢酸、４−（１−カルボキシエチル）ビフェニル−２−酢酸、４−（１−カルボキシプロピル）ビフェニル−２−酢酸、４−カルボキシメチルビフェニル−２−カルボン酸、４−（１−カルボキシエチル）ビフェニル−２−カルボン酸、４−（１−カルボキシプロピル）ビフェニル−２−カルボン酸、４−カルボキシメチルビフェニル−２−プロピオン酸、４−（１−カルボキシエチル）ビフェニル−２−プロピオン酸、４−（１−カルボキシプロピル）ビフェニル−２−プロピオン酸、５−カルボキシメチル−２−フェニルメチルフェニル酢酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルメチルフェニル酢酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルメチルフェニル酢酸、５−カルボキシメチル−２−フェニルメチル安息香酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルメチル安息香酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルメチル安息香酸、５−カルボキシメチル−２−フェニルメチルフェニルプロピオン酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルメチルフェニルプロピオン酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルメチルフェニルプロピオン酸、５−カルボキシメチル−２−フェニルオキシフェニル酢酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルオキシフェニル酢酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルオキシフェニル酢酸、５−カルボキシメチル−２−フェニルオキシ安息香酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルオキシ安息香酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルオキシ安息香酸、５−カルボキシメチル−２−フェニルオキシフェニルプロピオン酸、５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルオキシフェニルプロピオン酸、５−（１−カルボキシプロピル）−２−フェニルオキシフェニルプロピオン酸等が挙げられる。これらの中でも医薬品として有用な２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の原料となる下記構造の５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸を使用することが特に好ましい。
【００１９】
【化５】
2005289949.tif 000006
【００２０】
これらジカルボン酸化合物は、例えば特開昭５７−１０６６７８号公報に記載の５−（１−シアノエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸エステルを加水分解する方法や特開平８−９９９５３号公報に記載されているように、メチル５−（１−メトキシカルボニルエチル）−２−フェニルチオフェニルアセテートを水酸化ナトリウムにより加水分解する方法、特開平１０−２２６６８３号公報のように２−（４−アミノ−３−カルボキシメチルフェニル）プロピオン酸を酸性下、ジアゾ化し、チオフェノールと反応させる方法などで合成できる。
【００２１】
本発明の製造方法では、ジカルボン酸化合物と、リン酸濃度が１１０〜１３０質量％であり且つ２５℃における粘度が７００〜１０００ｍPa・s（ミリパスカル秒）であるポリリン酸とを反応させる。このようなポリリン酸を用いた場合には、大過剰のポリリン酸を使用することなく無溶媒（溶媒の非存在下）で反応を行なっても高純度の目的物を高い収率で得ることができる。なお、ここで表されるリン酸濃度とは、ポリリン酸中のリン含量をリン酸に換算したときの値であり、例えばポリリン酸中のリン含量が３４．８質量％の時は、リン酸に換算すると１１０質量％となる。
【００２２】
ポリリン酸とはオルトリン酸の脱水縮合によって生じる直鎖状高分子リン酸で、一般式Ｈａ＋２ＰａＯ３ａ＋１（ａは２以上の整数である。）で表されるものであり、通常は種々の直鎖状リン酸の混合物であるが、本発明では、リン酸濃度が１１０〜１３０質量％であり且つ２５℃における粘度が７００〜１０００ｍPa・sであるポリリン酸を使用することが必須である。ポリリン酸でもこの条件を満足しないものを使用したときには本発明の効果は得られない。例えば試薬または工業用グレードとして一般に入手可能なポリリン酸は、リン酸濃度が１１５〜１２０質量％程度のものでも２５℃における粘度は約３６０００ｍPasと非常に高いため、工業的規模で反応を行なうためにはドラム缶に入っているポリリン酸を予備加熱してドラム缶から直接反応容器に仕込むなどの特別な仕込み方法が必要となるばかりでなく、攪拌動力に対する負荷が大きくなり、十分攪拌が行なえない場合には反応が進行しなくなるといった問題が発生する。また、粘度が本発明で規定する範囲内であるポリリン酸であってもリン酸濃度が本発明で規定する範囲から外れる場合は、目的物の収率及び純度が低下する。リン酸濃度が同じであっても粘度や反応に供したときの効果が異なるのは、ポリリン酸に含まれる各種鎖状リン酸の組成が異なるためであると考えられる。効果の観点から、リン酸濃度が１１５質量％〜１２５質量％であり且つ２５℃における粘度が８００〜９００ｍPa・sであるポリリン酸を使用するのが好適である。
【００２３】
本発明で使用するポリリン酸（以下、特定ポリリン酸ともいう。）は、上記条件を満足するものであれば特に限定されず、リン酸を加熱して調製されたもの又はリン酸と無水リン酸（五酸化ニリン）とを混合して調製したものが使用できるが、確実に所期の粘度のポリリン酸を得ることができるという理由から後者の方法で調製したものを使用するのが好適である。後者の方法でリン酸濃度が１１０〜１３０質量％、好適には１１５〜１２５質量％となるように調製した調製直後のポリリン酸の２５℃における粘度は通常７００〜１０００ｍPa・sの範囲に入るが、調製後に保存期間が長くなると、組成が変化するためと思われるが粘度は高くなる可能性がある。したがって、本発明では調製後、粘度が本発明で規定する範囲である間に使用すればよい。通常、調製後１日以内であれば問題なく使用できる。リン酸と無水リン酸との混合に際しては、リン酸（正リン酸）に所定のリン酸濃度となるように無水リン酸（五酸化ニリン）を添加する或いは無水リン酸（五酸化ニリン）にリン酸を滴下する等して両者を混合し、必要に応じて攪拌すればよい。なお、リン酸と無水リン酸（五酸化ニリン）を混合する際にはリン酸中の水分と無水リン酸（五酸化ニリン）が反応して発熱するため、冷却下するのが望ましい。混合終了後は、無水リン酸（五酸化ニリン）を完全に溶解させるために混合物を加熱してもよい。このとき使用するリン酸および無水リン酸（五酸化ニリン）は試薬或いは工業的に入手容易なものが何ら制限なく使用できる。
【００２４】
本発明では、前記式（１）で示されるジカルボン酸化合物１質量部と、リン酸濃度が１１０〜１３０質量％であり且つ２５℃における粘度が７００〜１０００ｍPa・sであるポリリン酸（特定ポリリン酸）１〜１０質量部とを反応させる。特定ポリリン酸の使用量が上記基準で１質量部未満の時には反応が十分に進行しない。また、特定ポリリン酸の使用量が１０質量部を超える場合には反応性に特に影響はないが、原料コストおよび廃液処理の手間やコストの点で望ましくない。このような観点から、本発明では上記基準で２〜８質量部、特に４〜６質量部の特定ポリリン酸を使用するのが好適である。
【００２５】
本発明では、原料のジカルボン酸化合物と特定ポリリン酸とを反応させることによりジカルボン酸化合物をフリーデル・クラフツ反応型の分子内環化して前記式（２）で表されるケトン化合物を得る。したがって、式（２）中の、Ｘ、Ｒ１、ｎおよびｍは、それぞれ前記式（１）におけるものと同義である。本発明の方法で得られるケトン化合物を具体的に例示すると次のようなものが挙げられる。
【００２６】
【化６】
2005289949.tif 000007
【００２７】
【化７】
2005289949.tif 000008
【００２８】
これらの中でも、本発明は、医薬品として有用な２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸の製造に適している。
【００２９】
本発明で原料のジカルボン酸化合物と特定ポリリン酸とを反応させる方法は特に限定されず、例えば両者を接触させることにより好適に行なうことができる。このとき反応は有機溶媒の存在下又は非存在下で行なうことができるが、効率性およびコストの観点、具体的には有機溶媒の原材料費を削減でき、製造工程における有機溶媒除去や廃液となった有機溶媒の処理といった操作が（さらにはこれら操作に伴う費用が）不要になる、更には反応釜（反応器）に仕込める原料の量を多くすることができ、釜収率を高くすることができる（１バッチあたりの製造量を多くすることができる）という理由から、有機溶媒の非存在下で行なうのが好適である。試薬として或いは工業的に入手可能なポリリン酸を使用した場合には、ポリリン酸の使用量を少なくして効率よく目的物を得ようとする場合には有機溶媒を使用することが必要であったのに対し、本発明の方法では特定ポリリン酸を使用することにより有機溶媒を使用なくとも特定ポリリン酸の使用量を削減できる。
【００３０】
なお、本発明の反応工程において有機溶媒が使用できることは勿論であり、この場合においても従来法に比べて副生物の生成が抑制され、得られる目的物の純度が向上するという効果が得られる。反応工程で有機溶媒を使用する場合において、有機溶媒としては水と相溶せず反応を阻害しない有機溶媒が使用される。このような有機溶媒を具体的に例示すると、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ニトロベンゼン等のニトロ化芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類；ジメチルカーボネート等のカーボネート類等を挙げる事ができる。これらの中でも、特に高い収率が期待できる、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、ハロゲン化芳香族炭化水素類が好適に採用される。これら有機溶媒の使用量は特に制限は無いが、あまり量が多いと、一バッチあたりの収量が小さくなるため経済的ではないため、通常、反応液全体に対して、使用する原料の０．１〜６０倍量、好ましくは１〜５０倍量となるように有機溶媒を使用することが好ましい。
【００３１】
反応工程における反応条件は原料に応じて適宜決定すればよいが、一般的な反応条件は次のとおりである。即ち、反応温度はあまり低いと反応速度が低下し、あまり高いと不純物が増加するため、２０℃〜１１０℃の範囲、好ましくは３０℃〜１００℃の範囲で行うと良い。また、反応圧力は、常圧、減圧、加圧のいずれの状態でも実行可能であり、反応液は攪拌下で行うことが好ましい。
【００３２】
反応終了後、定法に従い反応液からケトン化合物を単離するればよい。例えば、反応後の反応液を氷にあけ、析出する結晶をろ過や遠心分離することにより単離してもよく、また反応液から目的物を溶媒により抽出し、抽出液を洗浄後、溶媒を留去し、乾燥を行なった後に残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーもしくは晶析、再結晶などの処理により分離精製してもよい。
【００３３】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって何等制限されることはない。
【００３４】
実施例１
塩化カルシウム管、マグネチックスターラー、温度計を備えた５０ｍｌ二口フラスコに冷却下、８５％リン酸３ｇに五酸化ニリン２ｇを加え、リン酸濃度が１１６質量％となるようにポリリン酸を調整し、６０℃に加熱し、五酸化ニリンを溶解させ、２５℃における粘度が８３０ｍPa・sのポリリン酸を得た。ついで５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸１ｇ（3.16mmol）を投入し、８０℃に昇温し、８時間攪拌した。この間、スターラーピース（攪拌子）はトリップすることなく（停止することなく）回転し続けた。反応終了後、冷却下、水１０ｇを添加し、ポリリン酸を分解した後、ジクロロメタン１０ｍｌを加え抽出した。飽和食塩水１０ｍｌで二回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去すると０．９１ｇ（収率９６．６％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸が得られた。高速液体クロマトグラフィー（以下、HPLCと称す）で純度を測定したところ９８．７２％であった。さらにこの粗体２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸にトルエン３ｍｌを加え晶析を行ったところ、０．８ｇ（収率８５．０％）の２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸が得られ、HPLC純度は９９．６１％であった。これを１ｍ３の反応器に換算すると、４８．１ｋｇの２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸が得られる。
【００３５】
比較例１
反応剤を無水リン酸に代えて市販のポリリン酸、ジクロロメタンを用いて反応を行い、以下の操作を行った。塩化カルシウム管、マグネチックスターラー、温度計を備えた１００ｍｌ三つ口フラスコに４０℃に加温したポリリン酸（リン酸濃度１１６％、２５℃における粘度が３６０００ｍPa・s日本化学工業製）２１ｇを１００ｍｌ反応器に加え、室温に戻した後５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸３．５ｇ（11.1mmol）を加え、室温で３０分間、４０℃で３０分間攪拌しようとしたが、マグネチックスターラーがトリップしてしまい（攪拌子が停止してしまい）攪拌できなかった。ついでジクロロメタン２１ｍｌを加え４０℃で４.５時間攪拌した。反応終了後、水５３ｍｌを加えてポリリン酸を分解した後、酢酸エチル３０ｍｌを加え抽出した。飽和食塩水１０ｍｌで二回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒留去すると３．２４ｇ（収率９８．０％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸が得られた。HPLCで純度を測定したところ９６．００％であった。さらにこの粗体２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸にトルエン３ｍｌを加え晶析を行ったところ、２．５ｇ（収率７５．６％）の２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸が得られ、HPLC純度は９９．４１％であった。これを１ｍ３の反応器に換算すると、２１．４ｋｇの２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸が得られる計算となる。本発明の無水リン酸の系と比較すると純度、収率、１バッチあたりの収量のどれも低く、操作性も悪いことが分かった。
【００３６】
比較例２
実施例１の８５％リン酸３．５ｇに五酸化ニリン１．６２ｇを加え、リン酸濃度が１０５質量％となるようにポリリン酸（２５℃における粘度が６９０ｍPa・s）を調整し、反応を１００℃で、１２時間攪拌した以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果、０．９６ｇの粘性液体が得られ、HPLCで純度測定したところ８８．１２％の２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸、７．５８％の５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸、その他の不純物が４．５％であり、反応が完全に終了せず、不純物も多く生成した。
【００３７】
比較例３
実施例１の無水リン酸を、８５％リン酸３ｇに五酸化ニリン３．９７ｇを加えて、リン酸濃度が１４０質量％となるようにポリリン酸（２５℃における粘度が１５８０ｍPa・s）を調整し、６０℃で、５時間攪拌した以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果０．４０ｇ（収率４２．４％）の粗２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸しか得られなかった。HPLCで純度を測定したところ９５．６２％であった。さらにこの粗体２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸にトルエン３ｍｌを加え晶析を行ったところ、０．２０ｇ（収率２１．２％）の２−（１０、１１−ジヒドロ−１０−オキシジベンゾ〔ｂ、ｆ〕チエピン−２−イル）プロピオン酸が得られ、HPLC純度は９８．６５％であり、低収率、低純度であった。
【００３８】
実施例３
実施例１の５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸を４−（１−カルボキシエチル）ビフェニル−２−カルボン酸１ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）に代えた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果０．９０ｇ（収率９６．１％）の粗２−（１−カルボキシエチル）−１０−フェナンスロンが得られた。高速液体クロマトグラフィー（以下、HPLCと称す）で純度を測定したところ９８．２２％であった。さらにこの粗体２−（１−カルボキシエチル）−１０−フェナンスロンにトルエン３ｍｌを加え晶析を行ったところ、０．７７ｇ（収率８２．２％）の２−（１−カルボキシエチル）−１０−フェナンスロンが得られ、HPLC純度は９９．６７％であった。
【００３９】
実施例４
実施例１の５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルチオフェニル酢酸を５−（１−カルボキシエチル）−２−フェニルオキシフェニル酢酸１ｇ（３．５ｍｍｏｌ）に代えた以外は実施例１と同様の操作を行った。その結果０．８８ｇ（収率９３．８％）の粗６−（１−カルボキシエチル）−１０−キサンテン−９−オンが得られた。高速液体クロマトグラフィー（以下、HPLCと称す）で純度を測定したところ９８．１２％であった。さらにこの粗体６−（１−カルボキシエチル）−１０−キサンテン−９−オンにトルエン３ｍｌを加え晶析を行ったところ、０．７４ｇ（収率７８．９％）の６−（１−カルボキシエチル）−１０−キサンテン−９−オンが得られ、HPLC純度は９９．５５％であった。