(57)【要約】【課題】  ベタミプロンとパニペネムとの配合変化を抑制できるとともに、パニペネムの経時安定性を維持できるパニペネム含有製剤を提供すること。【解決手段】  ベタミプロンまたはパニペネム含有溶液を凍結乾燥させてなる凍結乾燥層と、この層上に積層されたパニペネム（ベタミプロン凍結乾燥層の場合）またはベタミプロン（パニペネム含有凍結乾燥層の場合）含有粉状物または粒状物からなる粉体または粒体流動性を有する層と、を備えるパニペネム含有製剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベタミプロン含有溶液を凍結乾燥させてなるベタミプロン凍結乾燥層と、この層上に積層されたパニペネム含有粉状物または粒状物からなる粉体または粒体流動性を有するパニペネム含有層と、を備えることを特徴とするパニペネム含有製剤。
【請求項２】
前記パニペネム含有粉状物または粒状物が、安定化剤を含むことを特徴とする請求項１記載のパニペネム含有製剤。
【請求項３】
前記パニペネム含有粉状物または粒状物が、凍結乾燥されていることを特徴とする請求項１または２記載のパニペネム含有製剤。
【請求項４】
ベタミプロン含有溶液を凍結乾燥してベタミプロン凍結乾燥層を得、この層上に、別途調製したパニペネム含有粉状物または粒状物を装填して粉体または粒体流動性を有するパニペネム含有層を積層することを特徴とするパニペネム含有製剤の製造方法。
【請求項５】
前記パニペネム含有粉状物または粒状物が、パニペネムと安定化剤とを含む溶液を凍結乾燥して得られた凍結乾燥品を粉体化または粒体化してなるものであることを特徴とする請求項４記載のパニペネム含有製剤の製造方法。
【請求項６】
パニペネム含有溶液を凍結乾燥させてなるパニペネム凍結乾燥層と、この層上に積層されたベタミプロン含有粉状物または粒状物からなる粉体または粒体流動性を有するベタミプロン含有層と、を備えることを特徴とするパニペネム含有製剤。
【請求項７】
前記パニペネム凍結乾燥層が、安定化剤を含むことを特徴とする請求項６記載のパニペネム含有製剤。
【請求項８】
前記ベタミプロン含有粉状物または粒状物が、凍結乾燥されていることを特徴とする請求項６または７記載のパニペネム含有製剤。
【請求項９】
パニペネム含有溶液を凍結乾燥させてパニペネム凍結乾燥層を得、この層上に、別途調製したベタミプロン含有粉状物または粒状物を装填して粉体または粒体流動性を有するベタミプロン含有層を積層することを特徴とするパニペネム含有製剤の製造方法。
【請求項１０】
前記ベタミプロン含有粉状物または粒状物が、ベタミプロンとｐＨ調節剤とを含む溶液を凍結乾燥して得られた凍結乾燥品を粉体化または粒体化してなるものであることを特徴とする請求項９記載のパニペネム含有製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバペネム系抗生物質として有用なパニペネム含有製剤に関し、さらに詳述すると、凍結乾燥層を下層とし、粉体状または粒体状の層を上層とする少なくとも２層からなるパニペネム含有製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
パニペネムは、カルバペネム系抗生物質として、その合成法（特許文献１：特公昭６１―２９３５７号公報、特許文献２：特公昭６２−５４４２７号公報）も含めて広く知られている化合物である。
このパニペネムは、単独でヒトに投与した場合に腎毒性を示すことから、これを低減するためにベタミプロンを同時に投与する必要があるが、パニペネムとベタミプロンとの混合物は、配合変化により縮合物を生成することが知られている。
【０００３】
この問題を解決する手法として、ベタミプロンの凍結品の上にパニペネム含有溶液を注液し、これを凍結して二層凍結品とした後、得られた二層凍結品を一度に凍結乾燥する方法が提案されている（特許文献３：特許第２１３５７９６号公報）。
この手法で得られた二層凍結乾燥製剤は、ベタミプロン層とパニペネム層とが二層分離しており、前述の配合変化を抑制できることから、現在、実際に使用されているパニペネム製剤も、下層にベタミプロン層を、上層にパニペネム層を有する二層凍結乾燥製剤（カルベニン、三共（株）製）の形態で市販されている。
【０００４】
しかしながら、特許文献３の方法では、凍結したベタミプロン層の上にパニペネム溶液を分注する際に、ベタミプロン層表面が溶解することを完全に防止することが困難であるため、僅かながらもパニペネムとベタミプロンとが溶解混合した層が発生してしまうという問題がある。
のみならず、ベタミプロン溶液の分注、ベタミプロン溶液の凍結、パニペネム溶液の分注、パニペネム溶液の凍結、二層凍結品の凍結乾燥という連続工程を必要とする方法であるため、製造環境・装置および凍結・乾燥条件の設定が困難であり、特殊な装置を用い、作業環境を整備して初めて一度に大量の処理をこなすことが可能となるものである。
このため、ベタミプロンとパニペネムとの配合変化を抑制できるとともに、パニペネムの経時安定性を維持し得るパニペネム含有製剤、並びにこの製剤を特殊な装置および製造環境を必要とせず、簡便かつ効率的に製造できる新たな手法の開発が望まれている。
【０００５】
【特許文献１】特公昭６１―２９３５７号公報
【特許文献２】特公昭６２−５４４２７号公報
【特許文献３】特許第２１３５７９６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、このような事情に鑑みてなされたものであり、ベタミプロンとパニペネムとの配合変化を抑制できるとともに、パニペネムの経時安定性を維持し得るパニペネム含有製剤、およびこのパニペネム含有製剤の簡便かつ効率的な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記目的を達成するために鋭意検討を重ねた結果、ベタミプロンまたはパニペネム含有溶液を凍結乾燥させてなる層の上に、パニペネム（ベタミプロン凍結乾燥層の場合）またはベタミプロン（パニペネム含有凍結乾燥層の場合）を含有する粉状物または粒状物からなる粉体または粒体流動性を有する層を積層してなるパニペネム含有製剤が、ベタミプロンとパニペネムとの配合変化を抑制できるとともに、パニペネムの経時安定性を維持し得ること、および特殊な製造装置・製造環境を必要とせず、一般的な凍結乾燥設備により工業上簡便に製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、
１．ベタミプロン含有溶液を凍結乾燥させてなるベタミプロン凍結乾燥層と、この層上に積層されたパニペネム含有粉状物または粒状物からなる粉体または粒体流動性を有するパニペネム含有層と、を備えることを特徴とするパニペネム含有製剤、
２．前記パニペネム含有粉状物または粒状物が、安定化剤を含むことを特徴とする１のパニペネム含有製剤、
３．前記パニペネム含有粉状物または粒状物が、凍結乾燥されていることを特徴とする１または２のパニペネム含有製剤、
４．ベタミプロン含有溶液を凍結乾燥してベタミプロン凍結乾燥層を得、この層上に、別途調製したパニペネム含有粉状物または粒状物を装填して粉体または粒体流動性を有するパニペネム含有層を積層することを特徴とするパニペネム含有製剤の製造方法、
５．前記パニペネム含有粉状物または粒状物が、パニペネムと安定化剤とを含む溶液を凍結乾燥して得られた凍結乾燥品を粉体化または粒体化してなるものであることを特徴とする４のパニペネム含有製剤の製造方法、
６．パニペネム含有溶液を凍結乾燥させてなるパニペネム凍結乾燥層と、この層上に積層されたベタミプロン含有粉状物または粒状物からなる粉体または粒体流動性を有するベタミプロン含有層と、を備えることを特徴とするパニペネム含有製剤、
７．前記パニペネム凍結乾燥層が、安定化剤を含むことを特徴とする６のパニペネム含有製剤、
８．前記ベタミプロン含有粉状物または粒状物が、凍結乾燥されていることを特徴とする６または７のパニペネム含有製剤、
９．パニペネム含有溶液を凍結乾燥させてパニペネム凍結乾燥層を得、この層上に、別途調製したベタミプロン含有粉状物または粒状物を装填して粉体または粒体流動性を有するベタミプロン含有層を積層することを特徴とするパニペネム含有製剤の製造方法、
１０．前記ベタミプロン含有粉状物または粒状物が、ベタミプロンとｐＨ調節剤とを含む溶液を凍結乾燥して得られた凍結乾燥品を粉体化または粒体化してなるものであることを特徴とする９のパニペネム含有製剤の製造方法
を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明のパニペネム含有製剤によれば、ベタミプロンまたはパニペネム含有溶液を凍結乾燥させてなる凍結乾燥層と、この層上に積層されたパニペネム（ベタミプロン凍結乾燥層の場合）またはベタミプロン（パニペネム含有凍結乾燥層の場合）含有粉状物または粒状物からなる粉体または粒体流動性を有する層とを備えているから、ベタミプロンとパニペネムとの配合変化を抑制できるとともに、パニペネムの経時安定性を維持し得る。すなわち、このパニペネム含有製剤は、ケーキ状の凍結乾燥層の上に、粉体または粒体流動性を有する層が載置されている形態であるから、従来の二層凍結乾燥製剤のように各層が界面で密着している形態に比べて、配合変化を起こしにくいものである。しかも、この製剤が装填されたアンプル等を保管時に逆さまにすることで、凍結乾燥層と、粉体または粒体流動性を有する層とがほぼ完全に分離した状態を保つことができるから、長期保管時において、両層の接触による配合変化を簡便かつ効率的に抑制することができる。
【００１０】
また、本発明のパニペネム含有製剤は、ベタミプロンまたはパニペネム含有溶液を常法により凍結乾燥するとともに、これとは別途に粉体状または粒体状に調製したパニペネム（ベタミプロン凍結乾燥層の場合）またはベタミプロン（パニペネム含有凍結乾燥層の場合）を凍結乾燥層上に粉末充填等により装填するだけで製造することができ、従来の二層凍結製剤のように、ベタミプロン凍結層の上に、パニペネム溶液を分注してさらにこれを凍結させて得られた二層凍結品を凍結乾燥するなどのような、連続工程を必要とするものではないから、従来用いられている一般的な凍結乾燥設備により工業上簡便に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
本発明に係るパニペネム含有製剤は、ベタミプロンまたはパニペネム含有溶液を凍結乾燥させてなる凍結乾燥層と、この層上に積層されたパニペネム（ベタミプロン凍結乾燥層の場合）またはベタミプロン（パニペネム含有凍結乾燥層の場合）含有粉状物または粒状物からなる粉体または粒体流動性を有する層とを備えることを特徴とする。
本発明において、パニペネムとは、（５Ｒ，６Ｓ，８Ｒ）−２−［（３Ｓ）−１−アセトイミドイルピロリジン−３−イルチオ］−６−（１−ヒドロキシエチル）−２−カルバペネム−３−カルボン酸のことであり、上述した特許文献１，２に記載されているような公知の製法により製造することができる。また、ベタミプロンとは、Ｎ−ベンゾイル−β−アラニンのことである。
【００１２】
ベタミプロン含有溶液としては、少なくともベタミプロンを含有する溶液であればよく、従来公知のベタミプロン含有溶液から適宜選択して使用することができ、例えば、ベタミプロンの５〜１０質量％水溶液等を用いることができる。
ベタミプロン含有溶液を凍結乾燥させる手法としても、特に限定されるものではなく、凍結庫や凍結乾燥庫を用いたり、液体窒素等の冷媒を用いたりする従来公知の各種方法を用いて凍結乾燥させればよい。具体的な条件としては、例えば、−５０〜−１０℃、好ましくは−５０〜−４０℃で、０．５〜２時間、好ましくは１時間で凍結した後、段階的に５０℃程度まで昇温し、乾燥する手法を用いることができる。
【００１３】
一方、パニペネム含有溶液としては、少なくともパニペネムを含有する溶液であればよく、従来公知のパニペネム含有溶液から適宜選択して使用することができ、例えば、パニペネムの５〜１０質量％溶液等を用いることができる。なお、パニペネム含有溶液は、パニペネムのみを含む溶液でもよいが、パニペネム自体は安定性が悪いため、安定化剤が配合されていることが好ましい。
安定化剤としては、パニペネムの安定化作用を有し、人体に悪影響を及ぼさないものであれば、特に限定されるものではなく、例えば、塩化ナトリウム等が挙げられる。この場合、パニペネムと塩化ナトリウムとの配合比率は、モル比で、１：０．２５以上、好ましくは１：１である。
パニペネム含有溶液を凍結乾燥させる手法としても、特に限定されるものではなく、凍結庫や凍結乾燥庫を用いたり、液体窒素等の冷媒を用いたりする従来公知の各種方法を用いて凍結乾燥させればよい。具体的な条件としては、例えば、−５０〜−１０℃、好ましくは−５０〜−４０℃で、０．５〜２時間、好ましくは１時間で凍結させた後、０℃で乾燥させる手法を用いることができる。
【００１４】
パニペネム含有粉状物または粒状物としては、少なくともパニペネムを含んでなる粉状物または粒状物であればよく、パニペネムのみからなるものでもよいが、上述のとおり、パニペネム自体の安定性を考慮し、塩化ナトリウム等の安定化剤が配合されていることが好ましい。なお、パニペネムと塩化ナトリウムとの配合比は、パニペネム含有溶液で説明した配合比とすることが好ましい。
【００１５】
安定化剤を含むパニペネム含有粉状物または粒状物の調製法としては、特に限定されるものではなく、例えば、パニペネムと安定化剤とを水等の溶媒に溶かした後、減圧下、３０〜５０℃に加温する等により溶媒を留去して得られた混合物を粉体化または粒体化する方法、パニペネムを合成する段階で系内に安定化剤を共存させることで、安定化剤を含むパニペネムを製造し、これを同じく粉体化または粒体化する方法などを採用することができる。
粉体化または粒体化の方法としては、公知の種々の方法を用いることができ、例えば、パワーミル、コーミル、サンプルミル等の粉砕機で粉砕する方法や、篩により篩過する方法等を用いることができる。
【００１６】
一方、ベタミプロン含有粉状物または粒状物としては、少なくともベタミプロンを含んでなる粉状物または粒状物であればよく、ベタミプロンのみからなるものでもよいが、ベタミプロン自体は水への溶解性が悪いため、ｐＨ調節剤が配合されていることが好ましい。
ここで、ｐＨ調節剤としては、ベタミプロンの溶解作用を有し、人体に悪影響を及ぼさないものであれば、特に限定されるものではなく、例えば、水酸化ナトリウム等が挙げられる。この場合、ベタミプロンと水酸化ナトリウムとの配合比率は、モル比で、１：１以上である。
【００１７】
ｐＨ調節剤を含むベタミプロン含有粉状物または粒状物の調製法としては、特に限定されるものではなく、例えば、ベタミプロンとｐＨ調節剤とを水等の溶媒に溶かした後、減圧下、３０〜５０℃に加温する等により溶媒を留去して得られた混合物を粉体化または粒体化する方法、ベタミプロンを水等の溶媒に懸濁した後、ｐＨ調節剤を加えることによりベタミプロン溶液とし、これを凍結乾燥し、同じく粉体化または粒体化する方法などを採用することができる。粉体化または粒体化の方法としては、上記と同様の方法が挙げられる。
【００１８】
さらに、パニペネムまたはベタミプロン含有粉状物または粒状物は、凍結乾燥されているものであることが好ましい。このように、凍結乾燥させることで、より一層パニペネムの経時安定性を高めたり、ベタミプロンの水に対する溶解性を高めたりすることができる。
凍結乾燥されたパニペネムまたはベタミプロン含有粉状物または粒状物の調製法としては、特に限定されるものではなく、例えば、上述のようにして得られた粉体または粒体を凍結乾燥してもよく、凍結乾燥した後に粉体化または粒体化してもよい。
凍結乾燥法としては、従来公知の方法を用いればよく、パニペネム含有粉状物または粒状物の場合、例えば、−５０〜−１０℃、好ましくは−５０〜−４０℃で、０．５〜２時間、好ましくは１時間程度で凍結した後、０〜１０℃、好ましくは０℃で乾燥する手法を用いることができる。一方、ベタミプロン含有粉状物または粒状物の場合、例えば、−５０〜−１０℃、好ましくは−５０〜−４０℃で、０．５〜２時間、好ましくは１時間程度で凍結させた後、０℃で、好ましくは、０℃から徐々に昇温して乾燥させる手法を用いることができる。
【００１９】
本発明のパニペネム含有製剤は、凍結乾燥層と、粉体または粒体流動性を有する層とが界面で密着しない形態であることにその特徴を有するものであるから、粉状物または粒状物の形状は粉状または粒状そのものに限定されるものではなく、凍結乾燥層上に装填できる限りにおいて、フレーク状等のその他の形状であってもよい。
粉状物または粒状物の平均粒径としても、特に限定されるものではないが、粉体流動性という点を考慮すると、５０μｍ以上、特に１００〜２００μｍであることが好ましい。
また、製剤中におけるパニペネムおよびベタミプロンの含有比率は、現在市販されているカルベニン（三共（株）製）と同等とすればよく、例えば、質量比で１：１とすることができる。
【００２０】
なお、本発明におけるパニペネム含有製剤は、少なくとも凍結乾燥層と、この上に積層された粉体または粒体流動性を有する層とを備えるものであるが、粉体または粒体流動性を有する層が凍結乾燥層の直上に積層されている態様のみならず、凍結乾燥層と粉体または粒体流動性を有する層との間に、食塩水層，純水層，後述する添加剤層等のその他の層が介在されている態様や、凍結乾燥層の下に、上記その他の層を有する態様をも包含するものである。
【００２１】
本発明のパニペネム含有製剤には、上述の安定化剤の他に、一般の注射剤等に用いられるその他の添加剤を配合することができる。具体例としては、塩酸，水酸化ナトリウム，リン酸塩などのｐＨ調節剤、塩化ナトリウム，ブドウ糖などの等張化剤、ブドウ糖などの賦形剤等を配合することができる。これらの添加剤は、パニペネムを含む層に配合してもよく、ベタミプロンを含む層に配合してもよい。また、上述のように、これらの添加剤を含有する層をその他の層として備える製剤でもよい。
【００２２】
以上で説明したパニペネム含有製剤の製法としては、上述のようにして調製したベタミプロンまたはパニペネム凍結乾燥層上に、上述のようにして別途調製したパニペネムまたはベタミプロン含有粉状物または粒状物を粉末充填等により装填して粉体または粒体流動性を有する層を積層する方法を用いることができる。この場合、積層方法（充填方法）としては、公知の手法により行うことができ、また、凍結乾燥層と粉状物または粒状物との調製順序は、任意である。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記の実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
パニペネム５ｇおよび塩化ナトリウム１ｇを１００ｍＬのガラス製容器中で水４４ｇに溶かし、−４０℃で、１時間凍結した後、０℃で２４時間乾燥した。得られた凍結乾燥品を目開き１５０μｍの篩で篩過してパニペネム含有粉末を得た。
これとは別に、ベタミプロン５ｇを水４５ｍＬに懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を滴下して溶解した。この溶液５ｍＬを、２０ｍＬのガラスバイアル中に分注し、−４０℃で１時間凍結した後、１０℃で６４時間乾燥し、さらに５０℃で１２時間乾燥してケーキ状のベタミプロン凍結乾燥層５００ｍｇを調製した。
先に製造したパニペネム含有粉末６００ｍｇを、５００ｍｇのベタミプロン凍結乾燥層が形成されたガラスバイアル中に充填し、パニペネム含有製剤を得た。
【００２４】
［実施例２］
パニペネム５ｇおよび塩化ナトリウム１ｇを１００ｍＬのガラス製容器中で水４４ｇに溶かし、減圧下、４０℃に加温して水を留去した。得られた残留物を目開き１５０μｍの篩で篩過してパニペネム含有粉末を得た。
パニペネム含有粉末６００ｍｇを、実施例１と同様にして形成した５００ｍｇのベタミプロン凍結乾燥層が形成されたガラスバイアル中に充填し、パニペネム含有製剤を得た。
【００２５】
［実施例３］
パニペネム５ｇおよび塩化ナトリウム１ｇを１００ｍＬのガラス製容器中で水４４ｇに溶解した。この溶液１０ｇを２０ｍＬのガラスバイアル中に分注し、−４０℃で、１時間凍結した後、０℃で２４時間乾燥し、パニペネム凍結乾燥層を得た。
これとは別に、ベタミプロン５ｇを水２０ｍＬに懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを滴下して溶解し、ｐＨ７．０に調整した。この溶液を、−４０℃で、１時間凍結した後、０℃で３０時間乾燥し、得られた残留物を目開き１５０μｍの篩で篩過してベタミプロン含有粉末を得た。
このベタミプロン含有粉末約５００ｍｇを、５００ｍｇのパニペネム凍結乾燥層が形成されたガラスバイアル中に充填し、パニペネム含有製剤を得た。
【００２６】
［実施例４］
ベタミプロン５ｇを水２０ｍＬに懸濁し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを滴下して溶解し、ｐＨ７．０に調整した。この液を、減圧下、５０℃に加温して水を留去した。得られた残留物を目開き１５０μｍの篩で篩過してベタミプロン含有粉末を得た。
ベタミプロン含有粉末５００ｍｇを、実施例３と同様にして形成した５００ｍｇのパニペネム凍結乾燥層が形成されたガラスバイアル中に充填し、パニペネム含有製剤を得た。