(57)【要約】【課題】  シクロスポリンとしても知られるサイクロスポリンＡを活性剤(以後、サイクロスポリンと呼ぶ)として含む新規医薬組成物を提供すること。【解決手段】  サイクロスポリンＡ；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよび／またはソルビタン脂肪酸エステルを含む、少なくとも１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤；ポリエチレングリコールおよび少なくとも１種の低級アルカノールを含む親水相であって、当該低級アルカノールの各々が組成物（硬ゼラチンカプセルを除く）全重量の１２％より少ないものである；ただし、上記以外の油を実質的に含有しない、硬ゼラチンカプセルにより解決する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下のａ）〜ｃ）を含む医薬組成物を含有する硬ゼラチンカプセル：
ａ）サイクロスポリンＡ；
ｂ）ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルおよび／またはソルビタン脂肪酸エステルを含む、少なくとも１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤；
ｃ）ポリエチレングリコールおよび少なくとも１種の低級アルカノールを含む親水相であって、当該低級アルカノールの各々が組成物（硬ゼラチンカプセルを除く）全重量の１２％より少ないものである；
ただし、上記以外の油を実質的に含有しない。
【請求項２】
界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含む、請求項１記載の硬ゼラチンカプセル。
【請求項３】
界面活性剤が更にソルビタン脂肪酸エステルを含む、請求項２記載の硬ゼラチンカプセル。
【請求項４】
低級アルカノールがエタノールを含む、請求項１〜３のいずれか記載の硬ゼラチンカプセル。
【請求項５】
低級アルカノールがプロピレングリコールを含む、請求項１〜３のいずれか記載の硬ゼラチンカプセル。
【請求項６】
低級アルカノールがエタノールとプロピレングリコールを含む、請求項１〜３のいずれか記載の硬ゼラチンカプセル。
【請求項７】
サイクロスポリンが組成物（硬ゼラチンカプセルを除く）全重量の５〜３０％（重量）の量で存在する、請求項１〜６のいずれか記載の硬ゼラチンカプセル。
【請求項８】
ポリエチレングリコールが３７℃に加熱されたとき液体である、請求項１〜７のいずれか記載の硬ゼラチンカプセル。
【請求項９】
ポリエチレングリコールが分子量２００〜６００ダルトンを有する、請求項１〜８のいずれか記載の硬ゼラチンカプセル。
【請求項１０】
ポリエチレングリコールが組成物（硬ゼラチンカプセルを除く）全重量の１〜４０％（重量）の量で存在する、請求項１〜９のいずれか記載の硬ゼラチンカプセル。
【請求項１１】
組成物がそこに溶解されているサイクロスポリンと共に半固形（semi-solid）状である、請求項８または９記載の硬ゼラチンカプセル。
【請求項１２】
組成物がそこに溶解されているサイクロスポリンと共に液状である、請求項８または９記載の硬ゼラチンカプセル。
【請求項１３】
組成物が水で希釈したときミセル溶液を形成する、請求項１〜１２のいずれか記載の硬ゼラチンカプセル。
【請求項１４】
ミセル溶液が１０〜１５０ｎｍの大きさの液滴を含む、請求項１３記載の硬ゼラチンカプセル。
【請求項１５】
低級アルカノールの各々が組成物（硬ゼラチンカプセルを除く）全重量の１０％より少ないものである、請求項１〜１４のいずれか記載の硬ゼラチンカプセル。
【請求項１６】
低級アルカノールの各々が組成物（硬ゼラチンカプセルを除く）全重量の８％より少ないものである、請求項１５記載の硬ゼラチンカプセル。
【請求項１７】
低級アルカノールの各々が組成物（硬ゼラチンカプセルを除く）全重量の８％以上であって１０％より少ないものである、請求項１５記載の硬ゼラチンカプセル。
【請求項１８】
親油性基が界面活性剤に存在するものとは別に５％より少ない量で含まれている、請求項１〜１７のいずれか記載の硬ゼラチンカプセル。
【請求項１９】
ミクロエマルジョン系を形成することができる、請求項１〜１８のいずれか記載の硬ゼラチンカプセル。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は、シクロスポリン(ciclosporine)としても知られるサイクロスポリン(cyclosporin)Ａを活性剤(以後、サイクロスポリンと呼ぶ)として含む新規医薬組成物に関する。
【０００２】
今日まで、サイクロスポリンを含む医薬組成物は、ヒトでの商業的使用にほとんど認可されていない。実際、米国ではSANDIMMUNEおよびNEORAL(マイクロエマルジョン用サイクロスポリン)のみが認可されている。
【０００３】
これらの製剤は、飲用溶液または軟ゼラチンカプセルの形で利用可能である。このような軟ゼラチンカプセルは特別な製造法を必要とする。
【０００４】
本発明の組成物は、米国または他の地域での認可の要件を満たし、硬ゼラチンカプセルとして投与可能な形で製造できる、サイクロスポリンを含む組成物である。このようなカプセルは当業者に既知であり、慣用法で製造し、充填し得る。
【０００５】
本発明の一つの態様において、(ｉ)少なくとも１０のＨＬＢ値を有する界面活性剤および所望により(ii)増粘剤および／または(iii)親水相との混合物のサイクロスポリンＡを含み、親水相はポリエチレングリコールおよび／または低級アルカノールであるが、存在する低級アルカノールは本組成物の総重量の１２％より少ない、好ましくは１０または８％より少なく、本組成物は、硬ゼラチンカプセルへの充填に、および中心充填剤(centre-fill)としての作用に適し、実質的に付加的油を含まない経口医薬組成物が提供される。
【０００６】
本組成物は、非常に少ない成分、例えば、界面活性剤(通常その製造に起因する関連副産物を含む)、所望により増粘剤(濃化剤)および、所望によりポリエチレングリコールおよび／または低級アルカノールから選択され、該低級アルカノールは組成物の重量の１２％より少ない量、例えば、８％で存在するものである、付加的親水相(界面活性剤中に存在するものに加えて)の使用に基づく。
【０００７】
以前に提案されているサイクロスポリン組成物は、硬ゼラチンカプセル内で、例えば、２から３年にわたり安定ではないという欠点を有し、SANDIMMUNEまたはNEORALと同様の生物学的利用能または変化性を有する。本発明の組成物は非常に安定である。カプセルは脆弱にならない。
【０００８】
好ましくは、本組成物は他の賦形剤をほとんど含まない。これはかさの減少に利点を有する。実際、好ましくは、５％より少ない、好ましくは２％または１％より少ない、界面活性剤に存在するものを除いた親油性部分(油)、または親水部分、例えば、エタノールまたはプロピレングリコールのようなアルカノールが存在する。
【０００９】
本組成物はポリエチレングリコールを含み得る。これは、例えば、ポリエトキシル化により製造されるか、別に添加された場合、界面活性剤の一部であり得る。これは、例えば、製剤の１から４０％存在し得る。好ましくは、ポリエチレングリコールは３７℃で液体であり、例えば、２００から６００ダルトンのM.W.を有する。
【００１０】
サイクロスポリンは、サイクロスポリン製剤に関して通常の投与量、例えば、投与形当たり２５mg；５０mg；１００mgで存在し得る。投与形は、例えば、当分野で既知の硬ゼラチンカプセルである。
【００１１】
本発明により、サイクロスポリン治療に適合するか、または今日まで当分野で遭遇していた困難を実質的に減少させる新規サイクロスポリンガレヌス製剤が提供される。特に、本発明の組成物は、慣用の経口投与を可能にする十分に高濃度のサイクロスポリンを含み、同時に、例えば、生物学的利用能の点から改善された効果が達成される、固体、半固体および液体組成物の製剤を可能にする。
【００１２】
より具体的に、本発明に従った組成物は、吸収／生物学的利用能レベルの促進ならびに、サイクロスポリン治療を受けている個々の患者内および個体間の両方の吸収／生物学的利用能における変化性の減少を伴う有効なサイクロスポリン投薬を可能にする。本発明の教示の適用により、個々の患者内での、ならびに個体／個々の患者グループ間での投薬で達成されたサイクロスポリン血液／血清濃度の減少した変化性を提供する、サイクロスポリン投与形が得られる。本発明は、従って、有効な治療を達成するのに必要なサイクロスポリン投薬濃度の減少を可能にする。加えて、より精密な標準化およびサイクロスポリン治療を受けている個々の患者および同様の治療を受けている患者のグループで進行中の毎日の投与量要求の最適化を可能にする。
【００１３】
個々の患者での投与量と血液／血清レベル反応、および患者グループでの投与量と反応パラメーターのより精密な標準化により、追跡の必要性を減少し得、従って治療費を実質的に減少する。
【００１４】
必要なサイクロスポリン投与量の減少／達成される生物学的利用能特性の標準化により、本発明はまた、シクロスポリン治療を受けている患者での望ましくない副作用、特に腎毒性反応の発生の減少を可能にする手段も提供する。
【００１５】
本組成物は、少量であるが、安定であり、それにより患者のコンプライアンスを増加させる。
【００１６】
界面活性剤は、好ましくはＦＤＡにより認可されているもの、例えば、GRAS界面活性剤、例えば、
１.１  ポリエチルオキシル化ヒマシ油、例えば、天然または水素化植物油とエチレングリコールの反応産物、即ち、ポリオキシエチレングリコール化天然または水素化植物油、例えば、ポリオキシエチレングリコール化天然または水素化ヒマシ油である。このような産物は既知の方法で、例えば、天然または水素化ヒマシ油またはそのフラクションと酸化エチレンの、例えば、約１：３５から１：６０のモル比の反応により、所望により生産物から遊離ポリエチレングリコール成分を除去し、例えば、German Auslegeschriften 1,182,388および1,518,819に記載の方法に従って得ることができる。特に好ましいのは、商品名Cremophorのとして入手可能な種々の界面活性剤(tenside)である。特に適当なのは、鹸化価約５０−６０、酸価＝＜１、ヨウ素価＝＜１、水分含量(Fischer)＝＜２％、ｎＤ６０＝約１,４５３−１,４５７およびＨＬＢ＝約１４−１６を有するCremophor RH 40；鹸化価約４０−５０、酸価＝＜１、ヨウ素価＝＜１、水分含量(Fischer)＝４.５−５.５％、ｎＤ２５＝約１.４５３−１,４５７およびＨＬＢ＝約１５−１７を有するCremophor RH 40；分子量(蒸気浸透圧測定)＝約１６３０、鹸化価約６５−７０、酸価＝約２、ヨウ素価＝約２８−３２およびｎＤ２５＝約１.４７１を有するCremophor EL製品である(Fiedler、上記、pp. 326-327参照)。このカテゴリーでの使用にまた適当なのは商品名Nikkol、例えば、Nikkol HC0-60で入手可能な界面活性剤である。該製品Nikkol HC0-60は、水素化ヒマシ油と酸化エチレンの反応産物であり、下記の特性を有する：酸価＝約０.３；鹸化価＝約４７.４；ヒドロキシ価＝約４２.５；ｐＨ(５％)＝約４.６；Color APHA＝約４０；m.p.＝約３６.０℃；凝固点＝約３２.４℃；Ｈ２Ｏ含量(％、ＫＦ)＝約０.０３；
このような製品は約７０から９０％のグリセロールポリエチレングリセロールの脂肪酸エステルの“親水性部分”ならびにポリエチレングリコールの脂肪酸エステルおよびポリエチレングリコールとグリセロールエトキシレートの親水性部分を含む。例えば、Karl Muller, Tenside, Year 3, Issue 2, p. 37-45参照。
好ましくは、本界面活性剤はポリエトキシル化水素化ヒマシ油Cremophr RHである。
【００１７】
１.２  例えば、酸化エチレンとソルビトールの脂肪酸エステルおよび、例えば、モノ−およびトリ−ラウリル、パルミチル、ステアリルおよびオレイルエステルの無水物を共重合化して製造した、例えば、Tween
20[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノラウレート]
40[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノパルミテート]
60[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノステアレート]
80[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノオレエート]
65[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリステアレート]
85[ポリオキシエチレン(２０)ソルビタントリオレエート]
21[ポリオキシエチレン(４)ソルビタンモノラウレート]
61[ポリオキシエチレン(４)ソルビタンモノステアレート]および
81[ポリオキシエチレン(５)ソルビタンモノオレエート]
製品を含む商品名Tween (Fiedler、上記、pp. 1300-1304参照)として既知であり、商品として入手可能なタイプのポリオキシエチレン−ソルビタン脂肪酸エステル(ポリソルベート)。
本発明の組成物に使用するためのこのクラスの特に好ましい製品は、上記製品Tween 40およびTween 80である。
【００１８】
１.３  例えば、脂肪酸と酸化エチレンの反応により製造するポリオキシエチレン脂肪酸エステル、例えば、ポリオキシル４０ステアレート、例えば、商品名Myrj (Fiedler、上記、pp. 834参照)として既知であり、商品として入手可能なタイプのポリオキシエチレンステアリン酸エステル、および商品名Cetiol HE (Fiedler、上記、pp. 284参照)として既知であり、商品として入手可能なポリオキシエチレン脂肪酸エステル；本発明の組成物に使用するためのこのクラスの特に好ましい製品は、Ｄ２５＝約１.１、m.p.＝約４０−４４℃、ＨＬＢ＝約１６.９、酸価＝０−１および鹸化価＝約２５−３５を有する製品Myrj 52である；
【００１９】
１.４  例えば、商品名Tagat OまたはLとして入手可能な、例えば、ラウリル酸、ステアリン酸、オレイル酸またはイソステアリン酸のポリエトキシル化グリセリル脂肪酸モノエステル。
【００２０】
１.５  飽和Ｃ１０からＣ２２、例えばＣ１８置換、例えば、ヒドロキシ脂肪酸のポリオキシエチレンモノエステル；例えば、約６００−９００、例えば６６０ダルトンMWのPEGの、１２ヒドロキシステアリンPEG酸、例えば、BASF, Ludwigshagen, GermanyのSOLUTOL H515。
【００２１】
１.６  商品名PluronicおよびEmkalyx (Fiedler、上記、pp. 956-958参照)で既知であり、商品として入手可能なタイプのポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー、ポロキサマー。本発明の組成物に使用するためのこのクラスの特に好ましい製品は、Pluronic F68 (ポロキサマー188)である。
１.７  プロピレングリコールジカプリレート、プロピレングリコールジラウレート、プロピレングリコールヒドロキシステアレート、プロピレングリコールイソステアレート、プロピレングリコールラウレート、プロピレングリコールリシノレート、プロピレングリコールステアレートなどのプロピレングリコールモノ−およびジ−脂肪酸エステル(Fiedler、上記、pp. 1013以下参照)。特に好ましいのは商品名Miglyol 840 (Fiedler、上記、pp. 809参照)として既知であり、商品として入手可能なプロピレングリコールカプリリック−カプリル酸ジエステルである。Miglyol 840は脂肪酸含量＝Ｃ６最大約３％、Ｃ８約６５−８０％、Ｃ１０約１５−３０％、Ｃ１２最大３％を有する。酸価＝最大０.１、ヨウ素価＝約３２０−３４０、ヨウ素価＝最大１。
【００２２】
イオン性界面活性剤の例は：
２.１  コハク酸ジオクチル、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ジ−[２−エチルヘキシル]−スクシネートまたはラウリル硫酸ナトリウム。
２.２  リン脂質、特にレシチン(Fiedler、上記、pp. 731-733参照)。本発明の組成物での使用に適当なレシチンは、特にダイズレシチンを含む。
２.３  胆汁酸塩、例えば、アルカリ金属塩、例えば、タウロコール酸ナトリウム
を含む。
【００２３】
界面活性剤成分として使用するための更なる親油性界面活性剤の例は、例えば：
２.１  天然植物油トリグリセリドとポリアルキレンポリオールのエステル交換産物。このようなエステル交換産物は当分野で既知であり、例えば、米国特許第３,２８８,８２４号に記載の一般法に従って得ることができる。それらは種々の天然(例えば、非水素化)植物油、例えば、トウモロコシ油、カーネル油(kernel oil)、アーモンド油、ピーナツ油、オリーブ油およびパーム油およびこれらの混合物と、ポリエチレングリコール、特に２００から８００の平均分子量を有するポリエチレングリコールのエステル置換産物を含む。好ましくは、天然植物油トリグリセリド２モル部とポリエチレングリコール(例えば、２００から８００の平均分子量を有するもの)１モル部のエステル置換により得られる産物である。定義されたクラスの種々の形のエステル置換産物が、商品名Labrafilとして既知であり、商品として入手可能である[Fiedler、上記、pp. 707参照]。本発明の組成物の成分として特に有用なのは、製品：酸価＝約２、鹸化価約１４５−１７５およびヨウ素価＝約６０−９０を有するカーネル油とポリエチレングリコールのエステル置換産物であるLabrafil M 1944 CS；および融点＝約３５−４０℃、酸価＝＜２、鹸化価＝約１８５−２００およびヨウ素価＝＜３を有するＣ１２−からＣ１８−グリセリドとポリエチレングリコールのエステル置換産物であるLabrafil M 2130 CSである；
【００２４】
２.２  モノ−、ジ−およびモノ／ジ−グリセリド、特にカプリル酸またはカプリン酸とグリセロールのエステル化産物。このクラスの好ましい産物は、商品名Imwitor (Fiedler、上記、pp. 645参照)として商品として入手可能な例えば、主にまたは本質的にカプリル／カプリン酸モノ−およびジ−グリセリドを含む、またはこれらから成るものである。本発明の組成物に使用するのに特に適当なこのクラスの製品は、約６０p.p.w.カプリル酸および約４０p.p.w.カプリン酸とグリセロールの混合物のエステル化産物である製品Imwitor 742である。Imwitor 742は典型的に黄色がかった結晶塊であり、２６℃で液体；酸価＝最大２；ヨウ素価＝最大１；鹸化価＝約２３５−２７５：％モノグリセリド＝約４０−５０％；遊離グリセロール＝最大２％；m.p.＝約２４−２６℃；非鹸化可能＝０.３％最大；過酸化物価＝最大１；
【００２５】
２.３  例えば、ソルビタン−モノラウリル、−モノパルミチル、−モノステアリル、−トリステアリル、−モノオレイルおよび−トリオレイルエステル(Fiedler、上記、pp. 1139-1140参照)を含む、例えば、商品名Spanとして既知であり、商品として入手可能なタイプのソルビタン脂肪酸エステル；
【００２６】
２.４  ペンタエリスリトール脂肪酸エステルおよびポリアルキレングリコールエーテル、例えば、−ペンタエリスライト−−ジオレエート、−ジステアレート、−モノラウレート、−ポリグリコールエーテルおよび−モノステアレートおよびペンタエリスライト−脂肪酸エステル(Fiedler、上記、pp. 923-924参照)；
【００２７】
２.５  モノグリセリド、例えば、商品名Myvatex、MyvaplexおよびMyverol (Fiedler、上記、pp. 836参照)として既知であり、商品として入手可能な、例えば、グリセロールモノオレエート、グリセロールモノパルミテートおよびグリセロールモノステアレート、および例えば、商品名Myvacet (Fiedler、上記、pp. 835参照)として既知であり、商品として入手可能な、アセチル化、例えば、モノ−およびジ−アセチル化モノグリセリド；
【００２８】
２.６  グリセロールトリアセテートまたは(１,２,３)−トリアセチン(Fiedler、上記、pp. 952参照)；および
２.７  ステロールおよびその誘導体、例えば、コレステロールおよびその誘導体、例えばフィトステロール、例えば、システロール、カンペステロールまたはスティグマステロールを含む産物およびその酸化エチレン付加物、例えば、商品名Generol (Fiedler、上記、pp. 554および555参照)、特に製品Generol 122、122 E5、122 E10および122 E25として既知のダイズステロールおよびその誘導体。
界面活性剤は副産物を含み得るか、または例えば、ポリオキシエチル化により製造したその製造に関与する未反応出発産物は、他の副産物、例えばポリエチレングリコールを含み得る。
本発明の組成物はまた濃化剤(増粘剤とも呼ばれる)も含み得る。適当な濃化剤は、例えば、薬学的に許容される重合物質および容易に充填でき、漏出に耐性とすることが可能な無機濃化剤、例えば、揺変性剤を含む、当分野で既知であり、用いられるものであり得る。これらはまた胃液でまたは水でまたはｐＨ１から２ですばやく(例えば、５分以内に)溶解する特性を有するべきであり、以下のタイプである：
【００２９】
３.１  例えば、重合数約１０００の、例えば、Estman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USAから入手可能な、水溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル(ＴＰＧＳ)。
３.２  アルキルセルロール、例えば、メチル−、エチル−およびプロピルセルロース；ヒドロキシアルキル−セルロール、例えばヒドロキシプロピル−セルロースおよび、例えば、ヒドロキシプロピル−メチル−セルロースのようなヒドロキシプロピルアルキル−セルロース水溶性セルロースおよびセルロース誘導体；アシル化セルロース、例えば、セルロース−アセテート、セルロース−アセテートフタレート、セルロース−アセテートスクシネートおよびヒドロキシプロピルメチル−セルロースフタレート；およびナトリウム−カルボキシメチル−−セルロースのようなこれらの塩：を含む水溶性セルロースおよびセルロース誘導体。本発明に従った使用に適したこのような産物の例は、例えば、商品名KlucesおよびMethocel (Fiedler、上記、pp. 688および790参照)として既知であり、商品として入手可能なものである、
【００３０】
３.３  例えば、ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンおよびビニルピロリドン−ビニルアセテートコポリマーのようなビニルピロリドンコポリマー水溶性ポリビニルピロリドンを含む、特に低分子量の水溶性ポリビニルピロリドン。本発明に従った使用に適したこのような化合物の例は、例えば、商品名Kollidon(または米国ではPovidone) (Fiedler、上記、pp. 694-696参照)、特に製品Kollidon 30および90として既知であり、商品として入手可能なものである；
【００３１】
３.４  アタパルガイト、ベントナイトおよびケイ酸のような低分子量の無機濃化剤は、商品名Aerosil[Handbook of Pharmaceutical Excipient、上記、pp. 253-256参照]、特に製品Aerosil 130、200、300、380、Ｏ、OX50、TT600、MOX80、MOX170、LK84およびメチル化Aerosil R 972として既知であり、商品として入手可能な親水性二酸化シリコン産物、例えば、アルキル化(例えばメチル化)シリカゲル、特にコロイド状二酸化シリコン産物を含む。
本組成物はまた、例えば、０.１から５％の量で、１個またはそれ以上の更なる成分、特に抗酸化剤[例えば、アスコルビルパルミテート、ブチルヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)、ブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)およびトコフェロール類、例えばトコフェロール(ビタミンＥ)]、香味剤等を含む。抗酸化剤、特にトコフェロールの使用は特に有利である。
【００３２】
本発明の組成物中の成分の相対的比率は、もちろん、関与する組成物の具体的なタイプにかなり依存して変化する。任意の特定な場合の実行可能な比率の決定は、一般に当業者の能力の範囲内である。下記の全ての示される比率および相対的重量範囲は、従って、好ましいまたは個々の発明の教示を示すものであり、本発明をその最も広い態様に限定するものではない。
【００３３】
ａ)  シクロスポリンは、一般に、硬ゼラチンカプセルを含まない組成物の総重量を基本にして、５から３０重量％、適当には約１０から約２５重量％存在する。
ｂ)  存在する場合、ポリエチレングリコールは、一般に、硬ゼラチンカプセルを含まない組成物の総重量を基本にして、約１５から約３０重量％存在する。
ｃ)  界面活性剤とは別の、濃化剤としての更なる賦形剤は、好ましくは、硬ゼラチンカプセルを含まない組成物の総重量を基本にして、０.１から５重量％存在する。
上記の組成物は、先に示したように濃化剤を更に含み得、これは少ないほど好ましい。存在する濃化剤の量は、例えば、最終産物の必要な粘稠度、例えば、カプセルに充填するための、例えば、濃縮流動可能形でなければならないかどうかに依存して、変化し得る。量はもちろんまた選択した濃化剤の性質にも依存する。一般に、濃化剤成分(４)は、存在するとき、組成物の総重量を基本にして約２５重量％まで、より適当には、組成物の総重量を基本にして約１５または２０重量％、例えば、０.５または５から１５または２０重量％までで存在する。
【００３４】
本組成物はまた、例えば、前記のように、更なる添加剤または成分も含み得る。特に、それらは、例えば、組成物の総重量を基本にして約０.５または１重量％の抗酸化剤、および例えば、組成物の総重量を基本にして約２.５または５重量％の甘味剤または香味剤を含み得る。
【００３５】
好ましくは、他の賦形剤は存在しない。従って、容量を少なく保ち得、本組成物をカプセルサイズ１、２または３に充填し得る。
【００３６】
本組成物は、経口で投与したときに特に有利な特性、例えば、ヒトまたは、例えばビーグル犬のような標準試験で定義されるような高くかつ一定した生物学的利用能を示すことが判明した。特に、そして、例えば、当分野で既知の他のガレヌスシステムとは対照的に、このような組成物は、胃腸管に存在する界面活性剤材料、例えば、胆汁酸塩と適合性であることが判明した。即ち、それらはこのような天然界面活性剤を含む水性系で十分分散し、従って安定で沈殿をしないその場でのマイクロエマルジョンシステム、または他の微粒子構造の分散を提供できる。経口投与におけるこのような機能は、特定の実感または投与された個体での胆汁酸塩の相対的な存在または不在に無関係でおよび／またはこれらにより損なわれないで残る。このような組成物は従って本発明の特に好ましい態様を示す。生物学的利用能特性は、標準臨床試験またはイヌで、サイクロスポリンの標準放射免疫検定を使用して観察し得る。好ましいカプセルは短いＴmaxを有する。好ましくは、組成物は、水との希釈で、例えば、１０から１５０nmの直径の水滴を検出し得る、ミセル溶液を形成する。
【００３７】
本組成物は、好ましくは、単位容量形態の経口投与可能硬ゼラチンカプセル殻に混合する。組成物が単位投与形であるとき、各単位投与形は約５または１０から約２００mgの間のサイクロスポリン、より適当には約１５または２５から約１５０mgの間、例えば、２５、５０または１００mgのサイクロスポリンを含む。従って、一日１回、２回または３回から５回までの投与(例えば、治療の具体的な目的、治療の相などに依存して)に適している、本発明に従った単位投与形は適当に約２５mg、約５０mgまたは約１００mgのサイクロスポリンを単位投与量当たりに含む。
【００３８】
賦形剤の更なる詳細はFiedlerに記載されている。
【００３９】
以下の非限定的実施例は本発明を説明する。
実施例１：硬ゼラチンカプセル
サイクロスポリンＡ    １００mg
界面活性剤(Cremophor  ３００mg
RHまたはTween)
【００４０】
実施例２：
実施例１と同じであるが、更にＴＰＧＳ１０mgを含む。
各組成物はヒトおよびイヌでNEORALと同じ生物学的利用能を、例えば、AUC、ＴmaxおよびＣmaxの点で示す。
硬ゼラチンカプセルは、少なくとも２年安定であり、優れた状態を保つ。
【００４１】
実施例３：
硬ゼラチンカプセル
サイクロスポリンＡ          ５０mg
界面活性剤(Cremophor        ３００mg
RHまたはTween)
1,2-プロピレングリコール    全組成物の８重量％
またはエタノール
【００４２】
実施例４：
硬ゼラチンカプセル
サイクロスポリンＡ        ５０mg
界面活性剤(Cremophor      ３００mg
RHまたはTween)
ＰＥＧ３００              全組成物の３０重量％