(57)【要約】  【課題】  ビフェニル骨格の両側に展開したアンモニウムに軸不斉ビフェニル残基が置換することによって構成される新規な光学活性２核アンモニウム塩であって、相間移動触媒として、天然または非天然であることを問わず光学活性アミノ酸合成に優れた効果を有する化合物およびその製造に有用な中間体を提供すること。  【解決手段】  式（１）で示される光学活性アンモニウム塩化合物【化１】2005225810.tif 000033および式（１）で示される光学活性アンモニウム塩化合物の製造に有用なビフェニル化合物、ジアミン化合物等である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2005225810.tif 000030
［式中、
Ｒ1はハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルケニル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルキニル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４のアリール基、置換基を有していても良いＣ３〜８のヘテロアリ−ル基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルコキシ基、または置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ１６のアラルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルケニル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルキニル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４のアリール基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルコキシ基、または置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基を示し、
またＲ1とＲ3は１〜２個の酸素原子を含んで、あるいは含まないで、結合して環を形成しても良く、
Ｒ2はハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルケニル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルキニル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４のアリール基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルコキシ基、置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ１６のアラルキル基、または置換基を有していても良いシリル基を示し、
Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルケニル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルキニル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４のアリール基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルコキシ基、置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ１６のアラルキル基、または置換基を有していても良いシリル基を示し、
Ｒ2の置換位置は３位、４位、またはそれら両方であり、
＊は軸不斉を有していることを示しＳあるいはＲのいずれかが過剰に存在することを示し、
＊＊は、＊とは独立に、軸不斉を有していることを示しＳあるいはＲのいずれかが過剰に存在するか、あるいはこれらの混合物であることを示し、
Xはアニオン又はアニオン性の基を示す。］
で表される光学活性アンモニウム塩化合物。
【請求項２】
一般式（１）のＲ2の置換位置が4位である請求項１記載の化合物
【請求項３】
一般式（１）のＲ3が水素原子である請求項１〜２記載の化合物
【請求項４】
Ｒ4が水素原子である請求項１〜３記載の化合物
【請求項５】
一般式（２）
【化２】
2005225810.tif 000031
［式中、Ｒ5はハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルケニル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルキニル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４のアリール基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルコキシ基、置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ１６のアラルキル基、または置換基を有していても良いシリル基を示し、Ｒ6はハロゲンで置換されたメチル基、ヒドロキシメチル基、カルボキシル基またはエステル基を示す。］
で表されるビフェニル化合物。
【請求項６】
一般式（３）
【化３】
2005225810.tif 000032
［式中、Ｒ4は請求項１と同じ意味を示す。〕
で表されるジアミン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キラル相間移動触媒として有用な光学活性アンモニウム塩化合物に関し、より詳細には、新規な光学活性なスピロ型２核４級アンモニウム塩と該化合物を製造するための中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
グリシン誘導体に対する触媒的なＭｉｃｈａｅｌ付加反応による、光学活性アミノ酸誘導体の製造法には、非特許文献１〜３に記載された方法が知られている。
【０００３】
しかし、これらの方法では、少なくとも１０ｍｏｌ％程度の触媒を使用しなければ、十分な光学活性を有する化合物を得ることができず、反応時間も長時間を必要とし、実用性に問題があった。
【非特許文献１】Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（英国），２００１年、ｐ．２４５
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ (英国）、２００２年、４３巻、p．９５３５
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（英国）、２００２年、４３巻、ｐ．９５３９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、同一の置換基を有するビフェニル型の軸不斉光学活性化合物から誘導される光学活性なスピロ型２核４級アンモニウム塩であって、相間移動触媒として、天然または非天然であることを問わず光学活性アミノ酸合成に優れた効果を有する化合物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、種々の軸不斉化合物を検討し、光学活性軸不斉化合物から構成される光学活性なスピロ型２核４級アンモニウム塩が、光学活性アミノ酸合成に優れた効果を有することを見出し、ついに本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【０００７】
【化１】
2005225810.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒ1はハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルケニル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルキニル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４のアリール基、置換基を有していても良いＣ３〜８のヘテロアリ−ル基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルコキシ基、または置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ１６のアラルキル基を示し、
Ｒ3は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しは環状のアルキル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルケニル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルキニル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４のアリール基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルコキシ基、または置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基を示し、
またＲ1とＲ3は１〜２個の酸素原子を含んで、あるいは含まないで、結合して環を形成しても良く、
Ｒ2はハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルケニル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルキニル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４のアリール基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルコキシ基、置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ１６のアラルキル基、または置換基を有していても良いシリル基を示し、
Ｒ4は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖あるいは分岐のアルケニル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖あるいは分岐のアルキニル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４のアリール基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐あるいは環状のアルコキシ基、置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ１６のアラルキル基、または置換基を有していても良いシリル基を示し、
Ｒ2の置換位置は３位、４位、またはそれら両方であり、
＊は軸不斉を有していることを示しＳあるいはＲのいずれかが過剰に存在することを示し、
＊＊は、＊とは独立に、軸不斉を有していることを示しＳあるいはＲのいずれかが過剰に存在するか、あるいはこれらの混合物であることを示し、Ｘはアニオン又はアニオン性の基を示す。］
で表される光学活性アンモニウム塩化合物。
【０００９】
また、本発明は、式（１）に示された化合物を製造するために有用な一般式（２）
【００１０】
【化２】
2005225810.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ5はハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルケニル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルキニル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４のアリール基、置換基を有していても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルコキシ基、置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ１６のアラルキル基、または置換基を有していても良いシリル基を示し、Ｒ6はハロゲンで置換されたメチル基、ヒドロキシメチル基またはカルボキシル基を示す。］
で表されるビフェニル化合物または、一般式（３）
【００１２】
【化３】
2005225810.tif 000004
【００１３】
［式中、Ｒ4は請求項１と同じ意味を示す。］
で表されるジアミン化合物を提供する。
【発明の効果】
【００１４】
本発明によれば、軸不斉を有する光学活性な新規アンモニウム塩を工業的に有利に得ることができ、当該化合物を用いれば、天然または非天然のいずれを問わず、各種のアミノ酸誘導体を立体選択的に合成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
一般式（１）は光学活性な軸不斉ビフェニル基によって構成されるために、該化合物には軸不斉ビフェニル基＊および＊＊の光学活性を示す記号に従って、４種類の立体異性体（＊，＊＊）：（Ｓ，Ｓ）、（Ｓ，Ｒ）、（Ｒ，Ｓ）、（Ｒ，Ｒ）が存在し、これらのいずれもが本発明に含まれる。さらに、本発明においては、＊＊の軸に関して＊の軸のそれぞれのジアステレオマー混合物（Ｓ，Ｓ）と（Ｓ，Ｒ）および（Ｒ，Ｓ）と（Ｒ，Ｒ）も含まれる。
【００１６】
一般式（１）において、Ｒ1はハロゲン原子、ニトロ基、置換基を有しても良いＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルケニル基、置換基を有していても良いＣ２〜８の直鎖若しくは分岐のアルキニル基、置換基を有してもよいＣ６〜Ｃ１４のアリール基、置換基を有しても良いC３〜８のヘテロアリ−ル基、置換基を有してもよいＣ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルコキシ基、または置換基を有してもよいＣ７〜Ｃ１２のアラルキル基を表す。
【００１７】
ハロゲン原子の例としては、フッ素、塩素、臭素原子等；
Ｃ１〜Ｃ８の直鎖、分岐若しくは環状のアルキル基の例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、イソオクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、２−メチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等；
Ｃ２〜８の直鎖若しくは分岐状のアルケニル基の例としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、イソプロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、１−メチルー２−ブテニル基、１−メチルー３−ブテニル基、１，１−ジメチルー２−プロペニル基、３−メチルー２−ブテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、２−メチルー１−ペンテニル基、３−メチルー１−ペンテニル基、４−メチルー１−ペンテニル基、２−メチルー２−ペンテニル基、３−メチルー２−ペンテニル基、２−エチルー１−ブテニル基、３，３−ジメチルー１−ブテニル基、１−ヘプテニル基、２−ヘプテニル基、３−ヘプテニル基、１−オクテニル基、２−オクテニル基、３−オクテニル基、４−オクテニル基等；
Ｃ２〜８の直鎖若しくは分岐状のアルキニル基の例としては、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、４−メチルー１−ペンテニル基、１―ヘキシニル基、１−オクチニル基等；
Ｃ６〜Ｃ１４のアリール基の例としては、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントリル基、２−アントリル基、９−アントリル基、１−フェナントリル基、２−フェナントリル基、３−フェナントリル基、４−フェナントリル基、９−フェナントリル基、１０−フェナントリル基等；
Ｃ３〜８のヘテロアリール基の例としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、２−キノニル基、３−キノニル基、４−キノニル基、５−キノニル基、６−キノニル基、７−キノニル基、８−キノニル基、２−インドリル基、３−インドリル基、４−インドリル基、５−インドリル基、６−インドリル基、７−インドリル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、２−ピロリジル基、３−ピロリジル基、２−イミダゾリル基、４−イミダゾリル基、５−イミダゾリル基、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル基、５−オキサゾリル基、２−チアゾリル基、４−チアゾリル基、５−チアゾリル基等；
Ｃ１〜８の直鎖、分岐若しくは環状のアルコキシ基の例としては、メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、s−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、２−メチルシクロプロピルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ等；
Ｃ７〜１６のアラルキル基の例としてはベンジル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−メチル１−フェニルエチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等；
を挙げることができる。
【００１８】
これらの基の置換基としては、フッ素、塩素、臭素原子等のハロゲン原子；
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、イソオクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、２−メチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ１〜８の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基；
フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントリル基、２−アントリル基、９−アントリル基、１−フェナントリル基、２−フェナントリル基等のＣ６〜１４のアリール基；
メチルオキシ基、エチルオキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ブチルオキシ基、イソブチルオキシ基、s−ブチルオキシ基、ｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基、オクチルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、２−メチルシクロプロピルオキシ基、シクロプロピルメチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ等のC１〜８の直鎖、分岐あるいは環状のアルコキシ基；
べンジル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等の炭素数７〜１６のアラルキル基を挙げることができる。
【００１９】
一般式（１）においてＲ3およびＲ4には上記Ｒ1と同様の置換基の他に、水素原子が挙げられる。
【００２０】
またＲ1とＲ3は１〜２個の酸素原子を含むまたは含まないで結合して５または６員環を形成しても良い。この具体例を以下に示す。
【００２１】
【化４】
2005225810.tif 000005
【００２２】
一般式（１）においてＲ2はＲ1と同様の置換基の他に、適宜、置換されていても良いシリル基が存在し、シリル基の置換基の例として
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、イソオクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、２−メチルシクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣ１〜８の直鎖、分岐あるいは環状のアルキル基；
フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、１−アントリル基、２−アントリル基、９−アントリル基、１−フェナントリル基、２−フェナントリル基等のＣ６〜１４のアリール基；
べンジル基、２−フェニルエチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等の炭素数７〜１６のアラルキル基を挙げることができる。
【００２３】
さらに、置換されて良いシリル基の具体例としてメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリベンジルシリル基等を挙げることができる。
【００２４】
式（１）中のＸはアニオン原子、アニオン性の原子を示す。その具体例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲンのアニオン原子；ヒドロキシル基、アルコキシ基、アセトキシ基、ＨＣＯ2基、ＨＳＯ4基、ＣｌＯ4基、ＨＦ2-基、ＢＦ4-基等のアニオン性の基等が挙げられる。
【００２５】
一般式（２）において、Ｒ5は水素を除くＲ4と同様の置換基のほか、一般式（１）の中間体としては、Ｒ5の位置の置換基が水素である化合物も重要である。
【００２６】
Ｒ6は、ヒドロキシメチル、ハロゲンで置換されたメチル基またはカルボキシル基を示す。
【００２７】
ハロゲンで置換されたメチル基の例としては、クロロメチル基、フルオロメチル基、ブロモメチル基、ジクロロメチル基、ジフルオロメチル基、ジブロモメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリブロモメチル基があげられる。その中で一般式（１）の中間体として有用なのは、ブロモメチル基である。
【００２８】
本発明の化合物は以下のようにして製造することが可能である。
（ｉ）式（１）で表される化合物の製造方法
式（１）で表される化合物は、式（３）で表される化合物と式（４）で表される化合物を溶媒に溶解または無溶媒で、塩基存在下反応させることにより製造することができる。
【００２９】
【化５】
2005225810.tif 000006
【００３０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは式（１）と同じ意味を示す）
この反応において、化合物（４）と化合物（３）のモル比（化合物（４）／化合物（３））は、１．５〜６．０で、好ましくは２．０〜４．０である。反応温度は、−７８℃〜溶媒の沸点までで、好ましくは−５℃〜６０℃である。溶媒については、原料である化合物（３）、化合物（４）または生成物の化合物（１）と反応しなければ特に制限はないが、メタノール、エタノール、プロパノ−ル等のアルコール系溶媒、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等の塩素系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の非プロトン性溶媒、および水、あるいはこれらの混合溶媒を例示することができる。使用される塩基については、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸ス水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基のほか、アンモニア等のアミン類をエタノール等のアルコール系溶媒に溶解した塩基等を使用することができる。反応時間については数分から数十時間まで反応が終了するまで任意の時間を選択することができる。
【００３１】
反応した生成物には、ジアステレオマーが２種類存在し、これらは、カラムクロマトグラフィー等の通常の分離手段によって分離することができる。
【００３２】
このようにして製造した式（１）で表される化合物は、α−アミノ酸誘導体の不斉Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応において使用された場合、高い光学純度を有する反応生成物を与えることができる。
【００３３】
（ii）  式（２）（Ｒ6＝エステル基）で表された化合物の製造方法
式（２）で表された化合物のうちＲ6がエステル基である化合物（２ａ）は、式（５）で表された化合物をJournal of Organic Chemistry, 53(18), p.4333-9（1988年）に記載の方法を参考にカップリング反応をさせる事によって製造することができる。
【００３４】
【化６】
2005225810.tif 000007
【００３５】
（式中、Ｒ4は式（１）記載と同じ意味を示し、Ｒ7はアルキル基、アリ-ル基を表し、Ｘ’は、ヨウ素、臭素、塩素を表す）
【００３６】
（iii）  式（２）（Ｒ6＝アルカノール基）で表された化合物の製造方法
【００３７】
【化７】
2005225810.tif 000008
【００３８】
（式中、Ｒ4は式（１）記載と同じ意味を示し、Ｒ7はアルキル基、アリ-ル基を表す）
式（２）で表された化合物のうちＲ6がヒドロキシメチル基である化合物は、式（２a）で示された化合物を一般的なエステルの還元方法（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座１９、４３８〜４４５頁（丸善出版社）記載の方法）によって、水酸基に変換することにより製造できる。ここで、使用される試薬としてＬｉＡｌＨ4を例示することができる。
【００３９】
（iv）  式（２）（Ｒ6＝ハロゲンで置換されたメチル基）で表された化合物の製造方法
【００４０】
【化８】
2005225810.tif 000009
【００４１】
（式中、Ｗはハロゲン原子等の脱離基、Ｒ４は式（１）中と同じ意味を示す）
【００４２】
式（２）で表された化合物のうちＲ6がハロアルキル基である化合物は、式（２ｂ）で表される化合物の水酸基を一般手法（例えば、日本化学会編第４版実験化学講座１９、４３８〜４４５頁（丸善出版社）記載の方法）によって、ハロゲン原子に変換することによって製造することができる。具体的には、適当な溶媒に溶解した化合物（２ａ）をＰＢｒ３、ＨＢｒ等のハロゲン化試薬によって製造する。使用される溶媒は、原料や生成物と反応しなければ特に制限はないが、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒等が使用できる。反応時間については数分から数十時間まで反応が終了するまで任意の時間を選択することができる。
【００４３】
（ｖ）式（３）の製造方法
【００４４】
【化９】
2005225810.tif 000010
【００４５】
式（３）で表された化合物は、式（２ｃ）で表された化合物にアリルアミンを作用させ、式（３’）で表された化合物を製造した後、脱アリル化反応をして製造することができる。
【００４６】
アリルアミンの使用量は化合物（２ｃ）に対して１．５〜５．０倍モルで、好ましくは２．０〜３．０倍モルである。反応温度は−７８℃〜溶媒の沸点まで、好ましくは−５〜６０℃である。式（２ｃ）の化合物を溶解することができ、式（２ｃ）の化合物と反応しなければ特に制限はないが、メタノール、エタノール、プロパノ−ル等のアルコール系、アセトニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系、トルエン、キシレン等の芳香族系、ジクロロメタン、クロロホルム等の塩素系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ＮＭＰ等の非プロトン性極性溶媒、および水、あるいはこれらの混合溶媒を例示することができる。アリルアミンとの反応はアリルアミンを直接式（２ｃ）の溶液中に滴下して反応させるほか、アリルアミンの溶液を式（２ｃ）の溶液に適下することによって行うことができる。また、加圧においても良好に行うことができる。
【００４７】
脱アリル化は、一般に入手可能な2価パラジウム触媒０．００１〜２０ｍｏｌ％、好ましくは０．０５〜５．０ｍｏｌ％存在下、塩化メチレン溶媒中、アリルアクセプター１．０〜１０倍モル好ましくは１．１〜３．０倍モルの存在下に行なうことが出来る。２価パラジウムとしては酢酸パラジウムトリフェニルホスフィン、アリルアクセプターには１，３−Dimethylbarbituric acid、マロン酸、アセト酢酸エステル等が使用できる。反応は−７８℃〜溶媒の沸点まで、好ましくは−１０℃〜３０℃で、溶媒はジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル系、トルエン、キシレン等の芳香族系、ジクロロメタン、クロロホルム等の塩素系が好適に使用できる。
【００４８】
（vi）式（４）で表された化合物の製造方法
【００４９】
【化１０】
2005225810.tif 000011
【００５０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｘおよび＊は、式（１）と同じ意味を表す）
化合物（１）を製造するための重要な原料である光学活性な化合物（４）は、光学活性な中間体（４ａ）のカルボキシル基を還元し、化合物（４ｂ）とした後、この水酸基をＸに変換することにより製造することができる。
【００５１】
カルボキシル基を還元できる試薬としては、例えば日本化学会編第４版実験化学講座２０，１０〜１４１頁（丸善）に記載された試薬を使用でき、代表的な例としてＬｉＡｌＨ4を挙げることができる。
水酸基のＸへの変換は、例えばＸがハロゲン原子の場合、日本化学会編第４版実験化学講座１９，４３８〜４４５頁（丸善）記載の方法によって行うことができる。具体的には、適当な溶媒に溶解した化合物（２ａ）をＰＢｒ３、ＨＢｒ等のハロゲン化試薬によって製造する。使用される溶媒は、原料や生成物と反応しなければ特に制限はないが、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒、トルエン、キシレン等の芳香族系溶媒等が使用できる。反応時間については数分から数十時間まで反応が終了するまで任意の時間を選択することができる。
光学活性な中間体（４a）は、（４a）のラセミ体を光学活性な化合物Ａ
【００５２】
【化１１】
2005225810.tif 000012
【００５３】
[式中、＊は軸不斉を有していることを示しＳあるいはＲのいずれかが過剰に存在することを示す。]
とのエステル体のジアステレオマー［（Ｓ）−Ａ−（Ｓ）−４aと（Ｓ）−Ａ−（Ｒ）−４ａ、あるいは（Ｒ）−Ａ−（Ｓ）−４aと（Ｒ）−Ａ−（Ｒ）−４a］
【００５４】
【化１２】
2005225810.tif 000013
【００５５】
[式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は式（１）と同じ意味を示す］
を製造した後、物性の違いによりこれらのジアステレオマーを分割、それぞれを加水分解することにより製造することができる。
【００５６】
中間体（４ａ）のラセミ体と光学活性な化合物Ａとのエステル化は公知の方法、例えば日本化学会編第４版実験化学講座２２，４３〜８３頁（丸善）記載の方法を参考に行うことができる。
【００５７】
この一般式（（Ｓ）−Ａ−（Ｓ）−２ａ）と一般式（（Ｓ）−Ａ−（Ｒ）−２ａ）、あるいは一般式（（Ｒ）−Ａ−（Ｓ）−２ａ）と一般式（（Ｒ）−Ａ−（Ｒ）−２ａ）のそれぞれのジアステレオマー対は、物性の違いにより、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、分離することができる。分離したジアステレオマーは、公知な方法、例えば日本化学会編第４版実験化学講座２２，６〜１１頁（丸善）の方法により加水分解をすることによって、光学活性な一般式（４ａ）の化合物を得ることができる。この加水分解の際に、光学活性な化合物Ａを回収し再利用する事が可能であり、工業的に安価に式（４ａ）の光学活性体を製造する事ができる。
【実施例】
【００５８】
次に、実施例、参考例により本発明をさらに詳細に説明する。なお本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１（工程１）
4,4'-Di-tert-Butyl-Biphenyl-2, 2', 6, 6'-Tetracarboxylic Acid Tetramethyl Ester (７)の合成
【００５９】
【化１３】
2005225810.tif 000014
【００６０】
アルゴン気流下、反応温度１６０℃にて、ＤＭＦ（３ｍｌ）溶媒中、銅（０．５ｇ）を触媒として 2-Bromo-5-tert-butyl-isophthalic acid dimethyl ester（３３０ｍｇ）をカップリング反応させた。１８時間反応後、室温まで戻しセライトにて金属銅粉を除去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）により精製し、目的物を得た。（収率８４％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (4H, s, ArH), 3.55 (12H, s, CO2Me), 1.41 (18H, s, t-Bu)
【００６１】
実施例２（工程２）
4,4'-Di-tert-Butyl-2, 2',6, 6'-Tetra-Hydroxymethyl-Biphenyl (８)の合成
【００６２】
【化１４】
2005225810.tif 000015
【００６３】
テトラヒドロフラン還流下、過剰量のＬｉＡｌＨ4（２−３等量）を用いて4,4'-Di-tert-butyl-biphenyl-2, 2', 6, 6'-tetracarboxylic acid tetramethyl ester（７）を還元した。６時間反応後、少量の水でＬｉＡｌＨ4を失活させた後、セライトにて濾過を行い目的物を定量的に得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (4H, s, ArH), 4.12 (8H, s, CH2OH), 1.40 (18H, s, t-Bu)
【００６４】
実施例３（工程３）
2, 2, 6', 6'-Tetrakisbromomethyl-4,4'-Di-tert-Butyl-Biphenyl(９)の合成
【００６５】
【化１５】
2005225810.tif 000016
【００６６】
4,4'-Di-tert-butyl-2, 2',6, 6'-tetra-hydroxymethyl-biphenyl （３８５ｍｇ）の塩化メチレン溶液中に、０℃にてＰＢｒ3（１．５等量、５４０ｍｇ）を滴下した。反応溶液は徐々に室温まで昇温した後、更に２時間攪拌した。反応終了後、氷水を加え塩化メチレンで抽出した。抽出溶液を乾燥・濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて生成物を単離した。（収率７２％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 (4H, s, ArH), 4.23 (8H, s, CH2Br), 1.41 (18H, s, t-Bu)
【００６７】
実施例４（工程４）
5,11-Diallyl-2,8-Di-tert-Butyl-4,5,6,10,11,12-Hexahydro-5,11-Diaza-Dibenzo[ef,kl]heptalene（１０）の合成
【００６８】
【化１６】
2005225810.tif 000017
【００６９】
アセトニトリル溶媒中、アリルアミン（１７１ｍｇ）とテトラブロモ体2, 2, 6', 6'-Tetrakisbromomethyl-4,4'-di-tert-butyl-biphenyl（３７０ｍｇ）を室温で１２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）により精製し、目的物を定量的に得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (4H, s, ArH), 5.97-6.10 (2H, m, C=CH-C), 5.24-5.34 (4H, m, H2C=C), 3.66 (4H, d, J = 13.2 Hz, ArCH2), 3.16 (4H, d, J = 13.2 Hz, ArCH2), 3.14-3.12 (4H, m, NCH2), 1.38 (18H, s, t-Bu)
【００７０】
実施例５
2,8-Di-tert-Butyl-4,5,6,10,11,12-Hexahydro-5,11-Diaza-Dibenzo[ef,kl]heptalene(１１）の合成：
【００７１】
【化１７】
2005225810.tif 000018
【００７２】
Ｐｄ（ＯＡｃ）2−ＰＰｈ3（１ｍｏｌ％）触媒存在下、塩化メチレン溶媒中、1,3-Dimethylbarbituric acidを用いて、アリル化体（１０）を脱アリル化した。反応は室温にて１２時間行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルを用いて抽出を行った。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え酢酸エチル溶媒で抽出した。乾燥・濃縮後、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）にて生成物を単離した。（収率８４％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 (4H, s, ArH), 3.79 (4H, d, J = 12.4 Hz, ArCH2), 3.56 (4H, d, J = 12.4 Hz, ArCH2), 1.38 (18H, s, t-Bu)
実施例１〜実施例５と同様の方法によって製造された新規化合物を表１に示す。
【００７３】
【表１】
2005225810.tif 000019
【００７４】
実施例６
光学活性アンモニウム塩化合物（１８）の製造
【００７５】
【化１８】
2005225810.tif 000020
【００７６】
アセトニトリル１０ｍｌを溶媒として、炭酸カリウム４１ｍｇ（０．３ｍｍｏｌ）とブロモ体（Ｒ）−4,4’-Bis-(α,α-dimethylbenzyl)-2,2’- bis−（bromomethyl）-6,6’-dimethylbiphenyl（１６Ｒ）４０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）とジアミン化合物（１７）７．１ｍｇ（０．０３ｍｍｏｌ）を室温・１２時間反応させた。反応終了後、反応溶液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝１０：１）によりジアステレオマー混合物の目的物を得た。（定量的）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.63-7.68 (34H, m, ArH), 3.42-5.02 (16H, m,ArCH2), 2.17-2.30 (12H, m, ArCH3), 1.73-1.93 (24H, m, ArCCH3)
得られたジアステレオマー混合物（１８）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）により分離した。ジアステレオマー［低極性化合物（１８−Ｒｆ−ｈｉｇｈ）、高極性化合物（１８−Ｒｆ−ｌｏｗ）］はそれぞれ同量得られた。
【００７７】
実施例７
Chiral Bis-ammonium salt（１９）の合成
【００７８】
【化１９】
2005225810.tif 000021
【００７９】
室温下、アセトニトリル溶媒中、炭酸カリウムを塩基として用い、(S)-4,4'-Bis-(a,a,-dimethylbenzyl)-2,2'-Dibromomethyl-6,6'-Dimethyl-Biphenyl（１２１ｍｇ）と2,8-Di-tert-butyl-4,5,6,10,11,12-hexahydro-5,11-diaza-dibenzo[ef,kl]heptalene （３５ｍｇ）を１２時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝３０：１）にて生成物を各ジアステレオマー同量ずつ単離した。（１３２ｍｇ，収率９５％）いずれかが、（Ｓ）−（Ｓ）−（Ｓ）−体、他方が（Ｓ）−（Ｒ）−（Ｓ）−体である。
(Rf high)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10-7.73 (32H, m, ArH), 4.97 (4H, d, J = 13.6 Hz, ArCH2), 4.64 (4H, d, J = 12.4 Hz, ArCH2), 4.01 (4H, d, J = 13.6 Hz, ArCH2), 3.94 (4H, d, J = 12.8 Hz, ArCH2), 2.18 (12H, s, ArCH3), 1.80 (12H, s, ArCCH3), 1.76 (12H, s, ArCCH3), 1.40 (18H, s, t-Bu)
(Rf low)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.60 (32H, m, ArH), 4.48 (4H, d, J = 13.6 Hz, ArCH2), 4.25 (4H, d, J = 13.2 Hz, ArCH2), 4.08 (4H, d, J = 13.6 Hz, ArCH2), 3.67 (4H, d, J = 12.8 Hz, ArCH2), 2.21 (12H, s, ArCH3), 1.86 (12H, s, ArCCH3), 1.84 (12H, s, ArCCH3), 1.37 (18H, s, t-Bu)
【００８０】
実施例８
光学活性アンモニウム塩化合物（１ａｄ）の製造
【００８１】
【化２０】
2005225810.tif 000022
【００８２】
実施例６と同様の反応によって化合物(２０)を得た。（収率９０％）
7.13-7.73 (42H, m, ArH), 3.59-5.08 (16H, m, ArCH2), 2.14-2.35 (12H, m,
ArCH3),  1.67-1.77 (36H, m, ArCCH3)
【００８３】
参考例１
光学活性アンモニウム塩化合物（１８）を使用したα−アミノ酸誘導体への不斉Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応
【００８４】
【化２１】
2005225810.tif 000023
【００８５】
−２０℃にて、シクロペンチルメチルエーテル（ＣＰＭＥ）（２ｍｌ）に(Benzhydrylidene-amino)-acetic acid benzhydryl ester（２１）１０１ｍｇと式（１８）で示される光学活性４級アンモニウム塩１．６ｍｇとアクリル酸メチルエステル２６ｍｇとを加える。この溶液に、攪拌しながら炭酸セジウム粉末４００ｍｇを加えた。反応溶液を−２０℃にて、１２時間攪拌した後、水、エーテルを加え抽出した。エーテル層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝１０：１）により精製を行い目的の2-(Benzhydrylidene-amino)-pentanedioic acid 1-benzhydryl ester 5-methyl ester（２２）１１０ｍｇ（収率９０％、光学純度９１％ｅ．ｅ．）を得た。
【００８６】
参考例２
光学活性アンモニウム塩化合物（１８−Ｒｆ−ｌｏｗ）を使用したα−アミノ酸誘導体への不斉Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応
【００８７】
【化２２】
2005225810.tif 000024
【００８８】
光学活性４級アンモニウム塩（１８）のかわりに１８−Ｒｆ−ｌｏｗを使用した以外は参考例１と同様に行い、2-(Benzhydrylidene-amino)-pentanedioic acid 1-benzhydryl ester 5-methyl ester（２２）１１０ｍｇ（収率９０％、光学純度９７％ｅ．ｅ．）を得た。
【００８９】
参考例３
光学活性アンモニウム塩化合物（１９；Ｒｆの低いほう）を使用したα−アミノ酸誘導体への不斉Ｍｉｃｈａｅｌ付加反応
【００９０】
【化２３】
2005225810.tif 000025
【００９１】
０℃にて、トルエン（２ｍｌ）に(Benzhydrylidene-amino)-acetic acid tert-butyl ester（２３）７４ｍｇと式（１９）で示される光学活性４級アンモニウム塩１．６ｍｇとアクリル酸メチルエステル２６ｍｇとを加える。この溶液に、攪拌しながら炭酸セジウム粉末４００ｍｇを加えた。反応溶液を−２０℃にて、１２時間攪拌した後、水、エーテルを加え抽出した。エーテル層を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝１０：１）により精製を行い目的の2-(Benzhydrylidene-amino)-pentanedioic acid 1-tert-butyl ester 5-methyl ester（２４）８６mｇ（収率９０％、光学純度８２％ｅ．ｅ．）を得た。
【００９２】
参考例３
式（（Ｒ）−Ａ−（Ｒ）−２ａａ）で示される化合物の製造（工程１）
【００９３】
【化２４】
2005225810.tif 000026
【００９４】
トルエン１０ｍｌを溶媒として塩化チオニル０．５ｍｌと4,4'-Bis-(α,α-dimethy
lbenzyl)-6,6'-dimethylbiphenyl-2,2'-dicarboxylic Acid （（Ｓ，Ｒ）−２ａａ）１２０ｍｇを還流下２時間反応させた。減圧下にてトルエンおよび過剰量の塩化チオニルを除去した後、塩化メチレン５ｍｌ、トリエチルアミン１ｍｌを加え、０℃にて、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ（（Ｒ）−Ａ）８０ｍｇを添加した。反応溶液を室温まで昇温したのち、２０時間攪拌を行った。反応終了後、反応混合物に１Ｎ塩酸５ｍｌを加えエーテルにて抽出を行った。乾燥・濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）により精製を行い対応するエステル体をそれぞれ単離した（収率３０％）。
式（（Ｒ）−Ａ−（Ｓ）−２ａａ）：  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89-7.95(26H, 
m, ArH), 1.54 (6H, s, ArCH3), 1.43 (6H, ArCCH3), 1.39 (6H, ArCCH3).，式（（Ｒ）−Ａ−（Ｒ）−２ａａ）:  1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04-7.93(26H, m, ArH),
1.92 (6H, s, ArCH3), 1.58 (12H, ArCCH3).
【００９５】
参考例４
（Ｒ)-4,4'-Bis-(α,α-dimethylbenzyl)-6,6'-dimethylbiphenyl-2,2'-dicarboxy
lic Acid（（Ｒ）−２ａａ）の製造
【００９６】
【化２５】
2005225810.tif 000027
【００９７】
式（（Ｒ）−Ａ−（Ｒ）−２ａａ）で表される化合物２００ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、１Ｎ水酸化カリウム水溶液２ｍｌを用いて加水分解を行った。反応終了後、１Ｎ塩酸にて液性を酸性にした。次に分離した油層を飽和炭酸カリウム水溶液で再びアルカリ性に戻し、（Ｒ）−ＢＩＮＯＬ（油層）と目的のカルボン酸（水層）を分割した。水層は再び１Ｎ塩酸によって酸性にして酢酸エチルを用いて抽出を行い目的物のカルボン酸（（Ｒ）−２ａａ）を定量的に得た。
[α]D22 = -27.8° (c 0.31, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (2H, s, ArH), 7.15-7.28(12H, m, ArH), 1.82 (6H, s, ArCH3), 1.72 (12H, s, ArCCH3); m.p.= 180-183°C
【００９８】
参考例５
4,4'-Bis-(α,α-ｄimethylbenzyl)-2,2'-bis-（ｄihydroxymethyl）-6,6'-ｄimethyl
ｂiphenyl （（Ｒ）−２ｂａ）の製造（工程３）
【００９９】
【化２６】
2005225810.tif 000028
【０１００】
テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）還流下、ＬｉＡｌＨ4３０ｍｇを用いて（Ｒ）-4,4'-Bis-(α,α-dimethylbenzyl)-6,6'-dimethylbiphenyl-2,2'-dicarboxylic Acid
（（Ｒ）−２ａａ） １３０ｍｇを還元した。反応終了後、酢酸エチル、少量の水を加えた後、セライトにて濾過を行い目的物を定量的に得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.29 (12H, m, ArH), 7.05 (2H, s, ArH), 4.22 (2
H, d, J = 11.6 Hz, ArCH2), 4.12 (2H, d, J = 11.2 Hz, ArCH2), 1.80 (6H, s, ArCH3), 1.71 (12H, s, ArCCH3)
【０１０１】
参考例６
4,4'-Bis-(α,α-dimethylbenzyl)-2,2'- bis-（dibromomethyl）-6,6'-dimethyl
biphenyl（（Ｒ）−２ｃａ）の製造（工程４）
【０１０２】
【化２７】
2005225810.tif 000029
【０１０３】
塩化メチレン２０ｍｌに4,4'-Bis-(α,α-dimethylbenzyl)-2,2'-bis-（dihydroxy
methyl）-6,6'-dimethylbiphenyl（（Ｒ）−２ｂａ）７００ｍｇを溶解し、０℃にてＰＢｒ3５４０ｍｇを滴下した。反応溶液を徐々に室温まで昇温した後、更に１時間攪拌した。反応終了後、氷水を加え塩化メチレンで抽出した。乾燥・濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて生成物を単離した。（収率８２％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.30 (12H, m, ArH), 7.06 (2H, s, ArH), 4.13 (2
H, d, J = 2.8 Hz, ArCH2), 1.91 (6H, s, ArCH3), 1.72 (12H, s, ArCCH3).