(57)【要約】【目的】本発明は、血管拡張剤、抗高血圧剤として優れた治療効果を有する４−アリール−1,４−ジヒドロー２，６−ジアルキルー３，５−ピリジンジカルボン酸 非対称エステルの合成において、簡便な操作で高収率且つ高品質で該化合物を得ることが出来る新規な製造法を提供する。【構成】ベンジリデンアセト酢酸エステルと３−アミノクロトン酸エステルとを環化縮合させて４−アリール−1,４−ジヒドロー２，６−ジアルキルー３，５−ピリジンジカルボン酸非対称エステルを合成する際に、有機溶媒中で反応系内に乾燥剤および／または脱水剤を添加し副生する水を除去しながら反応を行なうことを特徴とする製造方法【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
2005289894.tif 000005
(1)
[式中Ｒ１は、水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基を表す。式中Ｒ２は、Ｃ１―Ｃ６の直鎖、分岐或いは環状の置換又は無置換アルキル基を表す。式中Ｒ３は、アルキル基を表す]で表されるベンジリデンアセト酢酸エステル類と
下記一般式（２）
2005289894.tif 000006
[式中Ｒ４は、アルキル基を表す。式中Ｒ５は、Ｒ２と異なる直鎖、分岐或いは環状の炭素数１２までのアルキル基で任意にＮ原子で置換されていてもよく、更にＮ原子はＣ１―Ｃ６置換又は無置換アルキル基或いは芳香環が置換されたベンジル基で置換されていてもよい。]で表されるアミノクロトン酸エステル類との反応において、有機溶媒中で反応系内に乾燥剤および／または脱水剤を添加し、副生する水を除去しながら反応を行なうことを特徴とする
下記一般式（３）
2005289894.tif 000007
[式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記と同一である]で表されるジヒドロピリジン誘導体の製造法。
【請求項２】
反応系内に添加するものが乾燥剤である請求項１記載のジヒドロピリジン誘導体の製造法。
【請求項３】
反応系内に添加する乾燥剤がゼオライトである請求項１記載のジヒドロピリジン誘導体の製造法。
【請求項４】
反応系内に添加する乾燥剤がモレキュラーシーブである請求項１記載のジヒドロピリジン誘導体の製造法。
【請求項５】
Ｒ１がニトロ基、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４がメチル基、Ｒ５がＮーベンジル−３−ピペリジニル基である請求項１記載のジヒドロピリジン誘導体の製造法。
【請求項６】
反応に使用する有機溶媒がアルコール類である請求項１記載のジヒドロピリジン誘導体の製造法。
【請求項７】
反応に使用する有機溶媒がエタノールである請求項１記載のジヒドロピリジン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は血管拡張剤、抗高血圧剤として優れた治療効果を有する活性成分である化合物、例えば、２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル−５−メチルエステルの塩酸塩（塩酸ベニジピン）に代表されるジヒドロピリジン誘導体の新規な製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
多くの４−アリール−１，４−ジヒドロ−２，６−ジアルキル−３，５−ピリジンジカルボン酸非対称エステルは、これらの化合物が工業規模で生産され始めて以来、最終生成物の収率や純度を改善するための努力が活発に行なわれている。
【０００３】
ジヒドロピリジン類の製造法としては、
Ａ法：ジヒドロピリジンモノカルボン酸クロライドとアルコール類からの合成｛Ｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍ.Ｂｕｌｌ，２８，２８０９（１９８０）}に準じた方法
Ｂ法：ベンツアルデヒド類、３−アミノクロトン酸エステル類、アシル酢酸エステル類で一段階で合成する方法。所謂Ｈａｎｔｚｓｃｈ合成
Ｃ法：ベンツアルデヒド類、アシル酢酸エステル類とアンモニア（またはアンモニウム塩）との反応で一段階で合成する方法｛Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１７，９５６，（１９７４）｝に準じた方法
Ｄ法：ベンジリデンアシル酢酸エステルと３−アミノクロトン酸エステル類からの合成｛Ｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍ.Ｂｕｌｌ，２７，１４２６（１９７９）}に準じた方法
等が知られている。
【０００４】
しかしながら、これら従来の方法においては次の如き重大な欠点が存在している。
Ａ法では、一旦２，６−ジアルキル−１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸 
対称または非対称エステルを合成した後に、片方のエステルを選択的に加水分解し、酸クロライド化、再エステル化を行なわなければならず、工程数が長く且つ低収率となる。
Ｂ法およびＣ法は、一段階で合成できるため操作性は向上するが、好ましくない副生物が多量に生成し、その除去は困難を極め、これに多大な労力、費用を費やす結果となり、最終的に低収率でしか目的物を得られない。
【０００５】
Ｄ法が工業的には一般的ではあるが、トルエンなどの水不混和性溶媒中で行なわれる時は副生物の生成は抑制されるが、反応速度が極端に遅くなる。逆にプロトン性溶媒中で環化反応が完了するまで還流すると、強酸を添加しない場合には望ましくない副生物が許容できないほど生成する。この副生物を目的生成物から除去することは必要不可欠であるが、この操作には複雑困難な操作とそれに伴う多大なコストを必要とする。
強酸添加の場合には副反応はある程度抑制されるが、反応容器や鋼製装置の使用制限の要因になり、操作上の危険性を増加させることになる。また、用いた酸を除くための処理にも、労力とコストが掛かる上、環境的負荷も無視できない。更には、副反応を抑制するために、原料となるベンジリデンアシル酢酸エステルも高純度のものを使用しなければならず、そのために掛かる労力と費用も多大なものになる。
以上の様に、従来の方法では工業生産上多くの欠点を抱えている。
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍ.Ｂｕｌｌ，２８，２８０９（１９８０）
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１７，９５６，（１９７４）
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ.Ｐｈａｒｍ.Ｂｕｌｌ，２７，１４２６（１９７９）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ジヒドロピリジン誘導体の製造において、特にＤ法における種々の課題を解決し、非常に単純な作業で高収率で非常に純度の高いジヒドロピリジン誘導体を得られる工業製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の方法は、
下記一般式（１）
2005289894.tif 000002
[式中Ｒ１は、水素原子、ニトロ基、シアノ基、ハロゲン基、トリフルオロメチル基を表す。式中Ｒ２は、Ｃ１―Ｃ６の直鎖、分岐或いは環状の置換又は無置換アルキル基を表す。式中Ｒ３は、アルキル基を表す]で表されるベンジリデンアセト酢酸エステル類と
下記一般式（２）
2005289894.tif 000003
[式中Ｒ４は、アルキル基を表す。式中Ｒ５は、Ｒ２と異なる直鎖、分岐或いは環状の炭素数１２までのアルキル基で任意にＮ原子で置換されていてもよく、更にＮ原子はＣ１―Ｃ６置換又は無置換アルキル基或いは芳香環が置換されたベンジル基で置換されていてもよい。]で表されるアミノクロトン酸エステル類との反応において、有機溶媒中で反応系内に乾燥剤および／または脱水剤を添加し、副生する水を除去しながら反応を行なうことを特徴とする
下記一般式（３）
2005289894.tif 000004
[式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５は前記と同一である]で表されるジヒドロピリジン誘導体の高効率で工業化に適した製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、非常に単純な、自由度の高い反応条件で副生物の生成がほとんど無い高純度のジヒドロピリジン誘導体の製造が可能となり、工業上の利用価値が極めて高い。 
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の製造方法を詳細に説明する。
本発明で使用される一般式（１）は置換ベンズアルデヒド化合物とアセト酢酸エステルとの縮合反応により容易に入手することが出来る。例えば、ｍ−ニトロベンツアルデヒドとアセト酢酸メチルを触媒量の塩基の存在下で有機溶媒中で攪拌することで容易に生成し、高収率で得ることが出来る。
【００１０】
本発明で使用される一般式（２）はジケテンと対応するアルコールでアセト酢酸エステルを合成し、更にアンモニアとの反応により容易に入手することが出来る。例えば、Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピペリジンとジケテンとを溶媒中で反応させて取り出した後、溶媒中でアンモニアと反応、濃縮することにより高収率で得ることが出来る。
【００１１】
これら化合物（１）と（２）を反応させて一般式（３）の最終生成物を得る工程は、メタノール、エタノール、プロパノール等の低級脂肪族アルコール、メチルセロソルブ、エチルセロソロブ、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸ブチル、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＣＣｌ４、ＣＨＣｌ３，ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ヘキサン、リグロイン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトン、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル等の溶媒中、好ましくはアルコール系溶媒中、溶媒由来の副生物抑制の観点から特に好ましくはエタノールを反応溶媒として行なわれる。
反応から副生する水を除くために乾燥剤および／または脱水剤が使用されるが、主に無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、ゼオライトなどが使用され、副生物抑制の観点から特に好ましくはモレキュラーシーブを添加して反応を行なう。
反応は、室温乃至加温下（好ましくは５０℃−還流）で１時間乃至２４時間（好ましくは５−１０時間）攪拌しながら行なわれる。
【００１２】
このようにして得られた一般式（３）で示されるジヒドロピリジン誘導体は、反応液を一般的な濾過、抽出および／または濃縮、蒸留することによって単離される。所望により公知方法、例えばカラムクロマト、蒸留、再結晶等により精製することが可能である。
【実施例】
【００１３】
以下に、実施例を掲げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１４】
実施例１
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル−５−メチルエステルの塩酸塩（塩酸ベニジピン）の合成
２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチルエステル 
２５g（０．１ｍｏｌ）と３−アミノクロトン酸−３−（Ｎ−ベンジル）ピペラジニルエステル 
３３ｇ（０．１１ｍｏｌ）とモレキュラーシーブ１５ｇ及びエタノールの溶液を５０℃にて１０時間反応した。次いで、モレキュラーシーブ除去後に溶媒を留去して得られた残留物にクロロホルム１５０ｍｌ、３５％塩酸５２ｇを加え室温で３０分反応させ、目的の塩酸塩をつくる。次いで溶媒を留去して得られた残留物にエタノール／アセトン＝６５ｍｌ／１３０ｍｌにて溶解し、攪拌しながらゆっくりと５℃以下まで冷却する。約２０時間後、析出した結晶を濾取して、アセトンで洗浄し、次いでデシケーター中室温で減圧乾燥した。融点１９８℃の黄色の結晶、すなわち、塩酸ベニジピン１９ｇを得た。収率７０％。ＨＰＬＣで分析した結果、主用成分の面積百分率は目的化合物９９．９％、ジ３−（Ｎ−ベンジル）ピペラジニルエステルは０．１％であった。
【００１５】
比較例１
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル−５−メチルエステルの塩酸塩（塩酸ベニジピン）の合成
２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチルエステル 
２５g（０．１ｍｏｌ）と３−アミノクロトン酸−３−（Ｎ−ベンジル）ピペラジニルエステル 
３３ｇ（０．１１ｍｏｌ）及びエタノールの溶液を５０℃にて１０時間反応した。次いで溶媒を留去して得られた残留物にクロロホルム１５０ｍｌ、３５％塩酸５２ｇを加え室温で３０分反応させ目的の塩酸塩をつくる。次いで溶媒を留去して得られた残留物にエタノール／アセトン＝６５ｍｌ／１３０ｍｌにて溶解し、攪拌しながらゆっくりと５℃以下まで冷却する。約２０時間後、析出した結晶を濾取して、アセトンで洗浄し、次いでデシケーター中室温で減圧乾燥した。 
融点１９８℃の黄色の結晶１９ｇを得た。収率７０％。ＨＰＬＣで分析した結果、主用成分の面積百分率は、目的化合物９９．３％、ジ３−（Ｎ−ベンジル）ピペラジニルエステル 
０．７％であった。
【００１６】
比較例２
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸−３−（１−ベンジル−３−ピペリジル）エステル−５−メチルエステルの塩酸塩（塩酸ベニジピン）の合成
２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸メチルエステル 
２５g（０．１ｍｏｌ）と３−アミノクロトン酸−３−（Ｎ−ベンジル）ピペラジニルエステル 
３３ｇ（０．１１ｍｏｌ）及びｎ−ブタノールの溶液を５時間加熱還流した。次いで溶媒を留去して得られた残留物にクロロホルム１５０ｍｌ、３５％塩酸５２ｇを加え室温で３０分反応させ目的の塩酸塩をつくった。次いで溶媒を留去して得られた残留物にエタノール／アセトン＝６５ｍｌ／１３０ｍｌにて溶解し、攪拌しながらゆっくりと５℃以下まで冷却した。約２０時間後、析出した結晶を濾取して、アセトンで洗浄し、次いでデシケーター中室温で減圧乾燥した。融点１９８℃の黄色の結晶１９ｇを得た。収率７０％。ＨＰＬＣで分析した結果、主用成分の面積百分率は、目的化合物９９．０％、ジ３−（Ｎ−ベンジル）ピペラジニルエステル 
０．７％、ブチル ３−（Ｎ−ベンジル）ピペラジニルエステル０．３％であった。