(57)【要約】【課題】  1,1-ジ置換エチレンジアミン(III)を安全に且つ経済的に合成でき、従ってその工業的製造を可能ならしめる方法を提供することを課題とする。【解決手段】一般式(I) にて示されるケトン類に、ニトロメタン及びアンモニアを反応させることにより、一般式(II) にて示される中間体と成し、次いで接触水素添加反応を行うことにより、一般式(III) にて示される1,1-ジ置換エチレンジアミンを得る方法である。【化１】2005298495.tif 000015（式中、R1、R2は、同時にあるいは別々に、C1-6のアルキル基、トリフルオロメチル基、またはR1とR2と付け根の炭素とで形成される3-10員のシクロアルキル基を意味する。）【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式 (I)
【化１】
2005298495.tif 000012
（式中、R1、R2は、同時にあるいは別々に、C1-6のアルキル基、トリフルオロメチル基、またはR1とR2と付け根の炭素とで形成される3-10員のシクロアルキル基を意味する。）
にて示されるケトン類に、ニトロメタン及びアンモニアを反応させることにより、一般式(II)
【化２】
2005298495.tif 000013
（式中、R1、R2は前記と同じ意味を有する。）
にて示される化合物と成し、次いで接触水素添加反応を行うことにより、一般式(III)
【化３】
2005298495.tif 000014
（式中、R1、R2は前記と同じ意味を有する。）
にて示される1,1-ジ置換エチレンジアミンを得る製造法。
【請求項２】
接触水素添加反応に用いる触媒が、塩基性条件下でのラネーニッケルである、請求項１に記載の1,1-ジ置換エチレンジアミンの製造法。
【請求項３】
接触水素添加反応の条件が、常温、常圧である、請求項１又は２に記載の1,1-ジ置換エチレンジアミンの製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、種々の医薬品または化学製品の原料として用いられる、1,1-ジ置換エチレンジアミンを得る製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の目的化合物である1,1-ジ置換エチレンジアミンは、式(III)
【化１】
2005298495.tif 000002
（式中、R1、R2は、同時にあるいは別々に、C1-6のアルキル基、トリフルオロメチル基、またはR1とR2と付け根の炭素とで形成される3-10員のシクロアルキル基を意味する。）
にて示される自体公知の化合物であり、特にR1、R2が共にメチル基である1,2-ジアミノ-2-メチルプロパンは、US 6,432,969 B1 に開示されているインスリン非依存性糖尿病の治療薬として有望な化合物の中間原料として重要である。
【０００３】
式(III)において、R1、R2が共にメチル基である1,2-ジアミノ-2-メチルプロパンの製造法はUS 2408171に開示されている。その方法は、下記反応式(IV)にて示されるように、2-メチル-2-ニトロ-1-プロパノールをラネーニッケル触媒存在下に、過剰量の液体アンモニアと反応させ、その後1100 psiの圧力にて接触水素添加反応を行う方法である。しかしながら、液体アンモニアを用いること、加圧条件にて反応を行うことにおいて特殊な装置を必要とし、工業的に不利である。
【化２】
2005298495.tif 000003
【０００４】
エチレンジアミン類の製造法としてUS 4902831に開示されている方法は、下記反応式(V)にて示されるように、ニトロアルカンとN-ベンジルイミンを無機塩基存在下に反応させた後、パラジウムカーボン存在下、加圧条件下にて接触水素添加反応をする方法である。しかしながら、N-ベンジルイミンを製造する工程が必要であるため工程数が増えること、パラジウムカーボンは高価であること、加圧条件下での水素ガスの使用は特殊な装置を必要とすることにおいて、工業的に不利である。
【化３】
2005298495.tif 000004
【０００５】
さらに特公昭47-44206には、下記反応式(VI)にて示される方法、即ち2-アミノ-2-メチルプロピオニトリルに無水酢酸を反応させた後、液体アンモニア及びラネーニッケル触媒存在下に接触水素添加反応を行い、飽和水酸化カリウム水溶液中で還流することにより、1,2-ジアミノ-2-メチルプロパンを得る方法が開示されている。しかしながら、毒性の高いシアノ化合物を原料とすること、液体アンモニアが必要であること、高温且つ加圧条件下にて反応を行うことにおいて特殊な装置を必要とし、工業的に不利である。
【化４】
2005298495.tif 000005
【０００６】
上記の方法を改良した方法、即ち接触水素添加反応の際に液体アンモニアを使用しない方法が、特開平8-27072にて開示されているが、毒性の高いシアノ化合物を原料とすること、高温且つ加圧条件を必要とするという問題点は何ら改善されていない。
【０００７】
【特許文献１】US 6,432,969 B1
【特許文献２】US 2408171
【特許文献３】US 4902831
【特許文献４】特公昭47-44206
【特許文献５】特開平8-27072
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、1,1-ジ置換エチレンジアミン(III)を安全に且つ経済的に合成でき、従ってその工業的製造を可能ならしめる方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者は上記の点に鑑み、鋭意検討した結果、ケトン類(I)にニトロメタン及びアンモニアを反応させ、接触水素添加反応を行うことにより、1,1-ジ置換エチレンジアミン(III)を製造する方法を開発し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
即ち、本発明は、一般式(I)
【化５】
2005298495.tif 000006
（式中、R1、R2は、同時にあるいは別々に、C1-6のアルキル基、トリフルオロメチル基、またはR1とR2と付け根の炭素とで形成される3-10員のシクロアルキル基を意味する。）
にて示されるケトン類に、ニトロメタン及びアンモニアを反応させることにより、一般式(II)
【化６】
2005298495.tif 000007
（式中、R1、R2は前記と同じ意味を有する。）
にて示される中間体と成し、次いで接触水素添加反応を行うことにより、一般式(III)
【化７】
2005298495.tif 000008
（式中、R1、R2は前記と同じ意味を有する。）
にて示される1,1-ジ置換エチレンジアミンを得る方法である。接触水素添加反応は、好ましくは、塩基存在下且つラネーニッケルを触媒として実施し、また同反応は、常温、常圧にて実施されることが好ましい。ここで、常温とは室温を意味し、常圧とは大気圧、即ち、ほぼ１気圧を意味する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、1,1-ジ置換エチレンジアミン(III)を、特殊な装置を必要とせず、工程数が短く、原料が安価で且つ毒性が低く、したがって、安全に且つ経済的に合成でき、その工業的製造を可能とする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明による、1,1-ジ置換エチレンジアミンの製造法を以下に詳細に説明する。一般式(I)
【化８】
2005298495.tif 000009
（式中、R1、R2は、同時にあるいは別々に、C1-6のアルキル基、トリフルオロメチル基、またはR1とR2と付け根の炭素とで形成される3-10員のシクロアルキル基を意味する。これらの中でも、C1-3のアルキル基、またはR1とR2と付け根の炭素とで形成される4-6員のシクロアルキル基が好ましい。）
にて示されるケトン類を、メタノール、エタノール、プロピルアルコール、ブチルアルコールなどの低級アルコール中、または、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒中、あるいは水中、もしくはそれらの混合溶媒中で、ニトロメタン及びアンモニアと、0-50℃の範囲で、好ましくは15-25℃の範囲で反応させる。尚、反応は通常0.5-150時間行う。また、ここで用いるアンモニアとは、アンモニアガス、アンモニアガスを前記の溶媒に溶解させた溶液、あるいはアンモニア水を例示することができる。その際、アンモニアはケトン類(I)に対して 1-100倍量、好ましくは 1.5-10倍量用いる。また、ニトロメタンは、ケトン類(I)に対して1-10倍量、好ましくは1-2倍量を用いる。その後、過剰に用いた試薬及び溶媒を留去するか、抽出操作を行うことにより、一般式(II) 
【化９】
2005298495.tif 000010
（式中、R1、R2は、前記と同じ意味を有する。）
にて示される化合物が得られる。
【００１３】
次に、この化合物を接触水素添加反応により還元するが、この還元反応は、好ましくは塩基を含んだ溶媒中で且つラネーニッケルを触媒として実施する。ここで塩基とは、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、あるいは、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイドなどのアルコキサイドを例示することができ、化合物(II)に対して0.5-5倍量、好ましくは1-2倍量用いる。溶媒は、メタノール、エタノールなどの低級アルコール、または、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフランなどの有機溶媒、あるいは水、もしくは、それらの混合溶媒を例示することができる。ラネーニッケルは、化合物(II)に対して5-100重量%、好ましくは 20-50重量%を用いる。この反応は、0.5気圧から50気圧の範囲で、好ましくは常圧、即ちほぼ１気圧で実施され、反応温度は、0-50℃の範囲、好ましくは15-25℃の範囲で、反応時間は1-50時間、好ましくは5-24時間実施される。こうして得られた反応混合物からラネーニッケルを除いた後、常圧蒸留あるいは減圧蒸留にて精製するか、抽出操作を行って蒸留精製を容易にする操作をしてから常圧蒸留あるいは減圧蒸留にて精製するか、または酸を添加して結晶化し、更に再結晶により精製することで、一般式(III)
【化１０】
2005298495.tif 000011
（式中、R1、R2は、前記と同じ意味を有する。）
にて示される化合物を得る。ここで酸とは、塩酸、硫酸などの無機酸、あるいは、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、マロン酸、フマル酸、フタル酸などの有機酸を例示することができる。
【００１４】
以下に実施例を挙げて本発明を更に詳しく説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００１５】
1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン
ニトロメタン(10.0 g, 0.164 mol)をメタノール(30 ml)に溶解し、アンモニアガス(6.3 g, 0.37 mol)を吹き込んだ。20℃以下でアセトン(9.5 g , 0.164 mol)を滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物にメタノール(50 ml)を加えほぼ同量のメタノールを減圧留去することにより反応混合物からアンモニアを除去し、1,1-ジメチル-2-ニトロエチルアミンを含むメタノール溶液を得た。これを水酸化カリウム(9.4g, 0.17 mol)のメタノール(66 g)溶液に加えた。これにラネーニッケル(6.6 g)を加え、常温、常圧にて水素添加反応を16時間行った。ラネーニッケルを濾過し、濾液を常圧蒸留することにより1,2-ジアミノ-2-メチルプロパン(7.4 g, 収率52%)を得た。
bp: 113-115℃ (760 mmHg). 
1H NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.07 (6H, s, CH3), 2.51 (2H, s, CH2).
ESI/MS(m/z): 89 (M+H)+.
【実施例２】
【００１６】
1-アミノ-1-(アミノメチル)シクロペンタン
ニトロメタン(3.6 g, 60 mmol)を25%アンモニア水溶液(20 ml)に溶解し、シクロペンタノン(5.0 g, 60 mmol) を加え、室温で１時間撹拌した。クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し1-アミノ-1-(ニトロメチル)シクロペンタンを得た。これを水酸化カリウム(1.5 g, 26.8 mol)のメタノール(12 ml)溶液に加え、ラネーニッケル(1.4 g)を触媒として、常温、常圧にて水素添加反応を16時間行った。6N塩酸で酸性にし、メタノールを減圧留去した後、水層をエーテルで洗浄した。その後水酸化ナトリウムでアルカリ性にし、エーテルで抽出した。エーテル層を濃縮し、減圧蒸留し、1-アミノ-1-(アミノメチル)シクロペンタン(0.90 g, 収率13%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.4-1.8 (8H, m, CH2), 2.62 (2H, s, CH2).
ESI/MS(m/z): 115 (M+H)+.
【実施例３】
【００１７】
7-アミノ-7-(アミノメチル)トリデカン
メタノール(4 ml)にアンモニアガス(0.60 g, 35 mmol)を氷浴で吹き込んだ後、7-トリデカノン(1 g, 5.1 mmol)を加えた。この溶液にトルエン(2 ml)とニトロメタン(0.62 g, 10 mmol)を加え、室温で4日間撹拌した。反応混合物にメタノール(5 ml)を加えほぼ同量のメタノールを減圧留去することにより反応混合物からアンモニアを除去し、7-アミノ-7-(ニトロメチル)トリデカンを含むメタノール溶液を得た。これを水酸化カリウム(0.3 g, 5.4 mol)のメタノール(5 ml)溶液に加え、ラネーニッケル(0.2 g)を触媒として、常温、常圧にて水素添加反応を一晩行った。ラネーニッケルを濾過し、濾液を濃縮し、残渣をアルミナカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール）で精製し、7-アミノ-7-(アミノメチル)トリデカン(0.20 g, 収率17%)を得た。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm) : 0.8-0.9 (6H, m, CH3), 1.2-1.3 (20H, m, CH2), 2.51 (2H, s, CH2).
ESI/MS(m/z): 229 (M+H)+.