(57)【要約】【課題】  血中のトリグリセライド量及びホモシステイン量を低下させる安全な薬剤を見出すこと。【解決手段】  リボフラビン類及びユビデカレノンを含有する医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リボフラビン類及びユビデカレノンを含有する、血中トリグリセライド又はホモシステインを低下させるための医薬組成物。
【請求項２】
リボフラビン類及びユビデカレノンを含有する、ホモシステインを低下させるための医薬組成物。
【請求項３】
リボフラビン類及びユビデカレノンを含有する、血中高ホモシステイン量に起因する疾病を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項４】
リボフラビン類及びユビデカレノンを含有する、血中のトリグリセライドを低下させるための医薬組成物。
【請求項５】
リボフラビン類及びユビデカレノンを含有する、血中高トリグリセライド量に起因する疾病を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項６】
リボフラビン類及びユビデカレノンを含有する、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Ｂｕｒｇｅｒ病、Ｒａｙｎａｕｄ病、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、インスリン抵抗性、腎疾患、急性膵炎又は肥満を予防又は治療するための医薬組成物。
【請求項７】
リボフラビン類がリボフラビン又はその塩から選ばれる１種以上である、請求項１乃至６に記載された医薬組成物。
【請求項８】
リボフラビン類が酪酸リボフラビンである、請求項１乃至６に記載された医薬組成物。
【請求項９】
リボフラビン類及びユビデカレノンを使用することによる、末梢血行障害による、肩こり、首すじのこり、手足のしびれ若しくは手足の冷えの治療方法又は予防方法。
【請求項１０】
リボフラビン類及びユビデカレノンを使用することによる、動脈硬化に起因する末梢血行障害による、肩こり、首すじのこり、手足のしびれ若しくは手足の冷えの治療方法又は予防方法。
【請求項１１】
血中高トリグリセライド若しくは高ホモシステイン量を改善するための、リボフラビン類とユビデカレノンとの併用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リボフラビン類とユビデカレノンとを含有する医薬組成物（特に、血中高トリグリセライド若しくは高ホモシステインを改善するための医薬組成物）に関する。
【背景技術】
【０００２】
古くから「ヒトは血管とともに老いる」と言われてきたが、近年、動脈硬化の独立した危険因子として血中ホモシステイン量の増加が注目され、広く知られるようになってきた。
ホモシステインは、必須アミノ酸の一つであるメチオニンの代謝過程で生成するアミノ酸であるが、遺伝的素因、ビタミン補因子（葉酸、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２）の欠乏、加齢、性、腎機能低下、糖尿病、その他の疾患、薬剤、喫煙等により、血中ホモシステイン量が上昇することが判っており（例えば、非特許文献１参照。）、この症状は高ホモシステイン血症と呼ばれている。
【０００３】
現在のところ、高ホモシステイン血症に対する治療として、ホモシステイン代謝を円滑にすすめるための葉酸投与を第一段階治療とし、第二段階としてビタミンＢ６とビタミンＢ１２の投与が行われている（例えば、非特許文献２参照。）。
【０００４】
一方、血中トリグリセライド（中性脂肪）値と動脈硬化性疾患との関係は、血中コレステロールと冠動脈硬化性疾患との間にみられるような明確な関連性の確立には至っていない。しかし、臨床的に動脈硬化性疾患の危険因子としてトリグリセライドの重要性が明らかとなってきており、さらに、高トリグリセライド血症がインスリン抵抗性を引き起こして動脈硬化に関与することも判ってきた（例えば、非特許文献３参照）。
【０００５】
これまでに、リボフラビン類とユビデカレノンを配合した製剤又は併用例として、以下のものが挙げられる。
１）ユビデカレノン製剤にリボフラビンを添加させて、ユビデカレノンの光による分解を抑制したユビデカレノン安定化製剤の報告（特許文献１参照）。
２）動悸、息切れの改善を効能にもつユビデカレノン、トコフェロール、ニコチン酸アミド及びリボフラビンの合剤が市販されている（非特許文献４参照）。
３）酪酸リボフラビンとユビデカレノンの併用で、アドリアマイシンの抗腫瘍性を保持しつつ過酸化脂質生成を抑制したとの報告（非特許文献５参照）。
【０００６】
しかし、これまでにリボフラビン類とユビデカレノンとの併用が、血中トリグリセライド量又は血中ホモシステイン量を顕著に低下させたという報告はいずれも存在しなし、示唆されてもいない。
【特許文献１】特開昭５７−１０６６２７  １〜２項
【非特許文献１】プログレス・イン・メディシン（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），  Ｖｏｌ．１９  Ｎｏ．８，  １９９９  ｐ．４９−５２
【非特許文献２】プログレス・イン・メディシン（Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ），  Ｖｏｌ．１９  Ｎｏ．８，  １９９９  ｐ．５２−５３
【非特許文献３】モダン・フィジシャン（Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ），  Ｖｏｌ．１８  Ｎｏ．１，  １９９８  ｐ．５３−５６及びｐ．６９−７１
【非特許文献４】ＪＡＰＩＣ編  一般薬  日本医薬品集  ２００２−０３  じほうｐ．３３１
【非特許文献５】久留米医学会雑誌，Ｖｏｌ．４４  Ｎｏ．９／１０  １９８１  ｐ．６７８−６８３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、血中のトリグリセライド量及びホモシステイン量を低下させる安全な薬剤を見出すべく鋭意研究を重ねた結果、リボフラビン類とユビデカレノンとの併用で、顕著な血中トリグリセライド量及びホモシステイン量の低下作用が発現することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、
（１）リボフラビン類及びユビデカレノンを含有する、血中トリグリセライド又はホモシステインを低下させるための医薬組成物、
（２）リボフラビン類及びユビデカレノンを含有する、ホモシステインを低下させるための医薬組成物、
（３）リボフラビン類及びユビデカレノンを含有する、血中高ホモシステイン量に起因する疾病を治療または予防するための医薬組成物、
（４）リボフラビン類及びユビデカレノンを含有する、血中のトリグリセライドを低下させるための医薬組成物、
（５）リボフラビン類及びユビデカレノンを含有する、血中高トリグリセライド量に起因する疾病を治療または予防するための医薬組成物、
（６）リボフラビン類及びユビデカレノンを含有する、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Ｂｕｒｇｅｒ病、Ｒａｙｎａｕｄ病、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、インスリン抵抗性、腎疾患、急性膵炎又は肥満を予防又は治療するための医薬組成物、
（７）リボフラビン類がリボフラビン又はその塩から選ばれる１種以上である、上記（１）乃至（６）に記載された医薬組成物、
（８）リボフラビン類が酪酸リボフラビンである、上記（１）乃至（６）に記載された医薬組成物、
（９）リボフラビン類及びユビデカレノンを使用することによる、末梢血行障害による、肩こり、首すじのこり、手足のしびれ若しくは手足の冷えの治療方法又は予防方法、
（１０）リボフラビン類及びユビデカレノンを使用することによる、動脈硬化に起因する末梢血行障害による、肩こり、首すじのこり、手足のしびれ若しくは手足の冷えの治療方法又は予防方法、
（１１）血中高トリグリセライド若しくは高ホモシステイン量を改善するための、リボフラビン類とユビデカレノンとの併用である。
【０００９】
本発明における医薬組成物の成分の一つである、リボフラビン類とは、リボフラビン又はそれらの塩のことであり、好適には、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチド又はフラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムであり，更に好適には、酪酸リボフラビンである。
【００１０】
ユビデカレノンはビタミン関連化合物にも分類されており、コハク酸脱水素酵素活性に関係する補酵素でＣｏＱ１０又はユビキノン（５０）とも呼ばれ、生体では細胞のミトコンドリアに多く含まれている。
【００１１】
本発明において、「血中高ホモシステイン量を改善する」とは、血中高ホモシステイン量の上昇を抑制すること、及び、血中高ホモシステイン量を減少させることを意味する。なお、血中ホモシステイン量の上昇を引き起こすものとして、例えば、加齢、喫煙、ホモシステイン代謝に関わる栄養障害、薬剤性、腎機能低下、慢性腎不全、糖尿病、インスリン抵抗性、悪性腫瘍、甲状腺機能低下、悪性貧血等が挙げられる。
【００１２】
また、「血中高ホモシステイン量に起因する疾病」とは、血中のホモシステイン量が高まることに起因して発症する疾病であれば特に限定はないが、例えば、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Ｂｕｒｇｅｒ病、Ｒａｙｎａｕｄ病等の循環器疾患、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆等の脳血管障害、アルツハイマー病、パーキンソン病等の神経系疾患等を挙げることができる。
【００１３】
本発明において、「血中高トリグリセライド量を改善する」とは、血中高トリグリセライド状態を臨床上意義のある程度に低下させることを意味し、即ち、血中高トリグリセライドを低下させること等を意味する。なお、血中トリグリセライド量の上昇を引き起こすものとして、例えば、飲酒、肥満、糖尿病、腎疾患、妊娠、薬剤性等が挙げられる。
【００１４】
また、「血中高トリグリセライド量に起因する疾病」とは、血中のトリグリセライド量が高まることに起因して発症する疾病であれば特に限定はないが、例えば、動脈硬化、インスリン抵抗性、糖尿病、急性膵炎等を挙げることができる。
【００１５】
本発明における「血中高トリグリセライド量及び高ホモシステイン量に起因する疾病」に関わる疾患はいずれも初期においては際立った症状はなく、自己判断は必ずしも容易ではないが、自覚症状としては、例えば、頭痛、偏頭痛、めまい、しびれ又はしびれ感、四肢の冷感、肩こり等が挙げられる。従って、これら自覚症状に対して本発明の医薬組成物を使用することで、上記疾患を初期段階で治療することができる。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のリボフラビン類とユビデカレノンを含有する医薬組成物は、優れた血中トリグリセライド低下作用及びホモシステイン低下作用を有するので、高脂血症、動脈硬化、虚血性心疾患、心筋梗塞、血栓症、末梢血管障害、Ｂｕｒｇｅｒ病、Ｒａｙｎａｕｄ病、脳梗塞、脳循環不全、老年性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、糖尿病、インスリン抵抗性、腎疾患、急性膵炎、肥満等の予防又は治療等に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の医薬組成物に含まれるリボフラビン、酪酸リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム及びユビデカレノンは第１４改正日本薬局方に収載されている。
【００１８】
上記以外の誘導体又は塩についても、広く市販されており容易に入手できる。
【００１９】
本発明の「リボフラビン類とユビデカレノンとを含有する医薬組成物」が固形製剤において、含有されるリボフラビン類の含有量は、０．１乃至４００ｍｇであり、好適には、１乃至２００ｍｇである。ユビデカレノンの含有量は、０．１乃至２００ｍｇであり、好適には、１乃至７０ｍｇである。
【００２０】
本発明の「リボフラビン類とユビデカレノンとを含有する医薬組成物」が液剤の場合において含有されるリボフラビン類の含有量は、０．０１乃至４０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．１乃至２０ｍｇ／ｍＬである。ユビデカレノンの含有量は、０．０１乃至２０ｍｇ／ｍＬであり、好適には、０．１乃至７ｍｇ／ｍＬである。
【００２１】
本発明の「リボフラビン類とユビデカレノンとを含有する医薬組成物」は、リボフラビン類及びユビデカレノンとを必須の成分として含有し、所望により、製剤化のための添加物を含有していてもよく、更に、リボフラビン類とユビデカレノンとの併用作用に悪影響を与えない範囲で他の成分を含有していてもよい。
【００２２】
本発明の医薬組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００２３】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００２４】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００２５】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【実施例】
【００２６】
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
＜実施例１＞  錠剤
（１）成分 
（表１）
６錠中（ｍｇ）
―――――――――――――――――――――――
酪酸リボフラビン                      ８０
ユビデカレノン                        ３０
酸化マグネシウム                    ２００
結晶セルロース                        ９０
コーンスターチ                      １００
クロスカルメロースナトリウム          １０
ステアリン酸マグネシウム              １５
トリアセチン                            ６
乳糖                                  適量
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する
＜実施例２＞  細粒剤
（１）成分
（表２）
３包中（ｍｇ）
――――――――――――――――――――――
酪酸リボフラビン                      ８０
ユビデカレノン                        ３０
酸化マグネシウム                    ３５０
精製白糖                          １２００
トウモロコシデンプン                ９００
ポリソルベート８０                    ８０
ステアリン酸マグネシウム              ２０
乳糖                                  適量
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
＜実施例３＞  カプセル剤
（１）成分
（表３）
６カプセル中（ｍｇ）
――――――――――――――――――――――――
酪酸リボフラビン                      ８０
ユビデカレノン                        ３０
酸化マグネシウム                    ３００
トウモロコシデンプン                ５５０
ポリソルベート８０                    ６０
ステアリン酸マグネシウム              １５
乳糖                                  適量
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充填して硬カプセル剤を製する。
＜実施例４＞  シロップ剤
（１）成分
（表４）
６０ｍＬ中（ｍｇ）
―――――――――――――――――――――――
酪酸リボフラビン                      ８０
ユビデカレノン                        ３０
安息香酸ナトリウム                  ２４０
クエン酸                              ６０
白糖                              １５００
濃グリセリン                        ９００
ポリビニルアルコール                １２０
エタノール（９５％）                ４５０
精製水                                適量
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充填してシロップ剤を製する。
＜試験例＞
（１）被験物質
酪酸リボフラビンは三菱ウエルファーマ（株）製造のものを、ユビデカレノンは日清ファルマ（株）製造のものを使用した。
（２）動物
試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、TORPAC社のゼラチンカプセル（１／２オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
（４）投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。
【００２７】
投与期間は１１日間とした。
（５）被験試料の調製
カプセル投与前−１４および−７日（投与開始前第２週および第１週）、投与後４日、８日、１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍL採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
【００２８】
得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離（約１６００×ｇ、１０分間）して得られた血清を用いた。
（６）試験方法
血清トリグリセライド量は全酵素法を、血清ホモシステイン量はＨＰＬＣ法を用いて求めた。
（７）試験結果
酪酸リボフラビン及びユビデカレノンそれぞれの各投与量での単剤および配合剤における血中トリグリセライド量及びホモシステイン量を、投与２週間前および１週間前の各種血中脂質量の平均を１００として換算して求めた。
【００２９】
得られた結果を表５及び表６に示す。なお、各値とも１群５匹の平均値である。
（表５）
被験物質                              血中トリグリセライドの変動率％
（ｍｇ／Ｋｇ）                  投与後４日    投与後８日    投与後１２日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――
酪酸リボフラビン（２００）      １０６．４    １０３．３      ８９．７
ユビデカレノン（１０）          １０１．８      ９７．８      ８９．９
酪酸リボフラビン（２００）
＋ユビデカレノン（１０）        ９２．９      ７７．３      ８０．８
（表６）
被験物質                              血中ホモシステインの変動率％
（ｍｇ／Ｋｇ）                  投与後４日    投与後８日    投与後１２日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――
酪酸リボフラビン（２００）      １２１．８    １００．４    １０４．９
ユビデカレノン（１０）          １１２．９    １１１．７    １０６．１
酪酸リボフラビン（２００）
＋ユビデカレノン（１０）        ８１．７      ９８．７      ８９．５
酪酸リボフラビンとユビデカレノンを組み合わせることにより顕著な血中トリグリセライド量及びホモシステイン量の低下作用が発現する。