(57)【要約】【課題】パーキンソン病などの治療、予防、改善薬として有効な、ドーパミンＤ2受容体とセロトニン５−ＨＴ1A受容体の両方にアゴニスト作用を示す薬物を提供する。【解決手段】式（１）【化１】2005298402.tif 000035［式中、Ａ環は４〜１０員の飽和または不飽和の含窒素複素環を、Ｙは炭素原子を、Ｒ0、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸは、それぞれ水素原子などを、ｐおよびｑは、それぞれ０から３の整数を、Ｒ1は式（２）：【化２】2005298402.tif 000036（式中、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ水素原子などを、Ｅ1およびＥ2は、それぞれ単結合、−Ｏ−などを、Ｗは置換または無置換の５から１２員の芳香族複素環などを、Ｑは置換または無置換の６から１６員の芳香族炭化水素環などを、ｎは０から１０の整数を表す。）を表す。］で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2005298402.tif 000032
［式中、Ａ環は４〜10員の飽和または不飽和の含窒素複素環を表す。
Ｙは炭素原子を表す。
Ｒ0は、複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、または水酸基を表す。
ｐおよびｑはそれぞれ独立して０から３の整数を表す。
Ｒ1は式（２）
【化２】
2005298402.tif 000033
（式中、Ｒ10およびＲ11は同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。
Ｅ1およびＥ2は同一または異なって、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ5−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−、−ＮＲ5−ＣＯ−ＮＲ6−、−ＮＲ5−ＣＳ−ＮＲ6−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ5−、−ＮＲ5−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ5−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＲ5−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ5−、−Ｏ−ＣＯ−、または−Ｏ−ＣＳ−（式中、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。ｍは０から２の整数を表す。）を表す。
Ｗは置換または無置換の６から１６員の芳香族炭化水素環、置換または無置換の３から８員の脂肪族炭化水素環、置換または無置換の３から１２員の脂肪族複素環、または置換または無置換の５から１２員の芳香族複素環を表す。
Ｑは置換または無置換の６から１６員の芳香族炭化水素環、置換または無置換の３から８員の脂肪族炭化水素環、置換または無置換の３から１２員の脂肪族複素環、置換または無置換の５から１２員の芳香族複素環、ホルミル基、スルホン酸基、置換または無置換のアルキルチオウレイド基、置換または無置換のアルキルウレイド基、置換または無置換のアルキルカルバモイルオキシ基、置換または無置換のアルキルオキシカルボニルアミノ基、置換または無置換のアルキルスルホニルアミノ基、置換または無置換のアルキルスルファモイル基、または置換または無置換のアルキルスルフィニル基を表す。
ただし、Ｅ2が−ＣＯ−である場合、Ｑは置換または無置換のアリール基ではない。−Ｅ2−Ｑで表される基はそれぞれ独立して２個以上存在してもよい。
ｎは０から１０の整数を表す。）を表す。
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、または置換または無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ4は水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、または置換または無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｘは、複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、水酸基、ニトロ基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、シアノ基、置換または無置換のカルバモイル基、カルボキシ基、置換または無置換のアルキルオキシカルボニル基、または置換または無置換のアミノ基を表す。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｑが置換または無置換の６から１６員の芳香族炭化水素環、置換または無置換の３から８員の脂肪族炭化水素環、置換または無置換の３から１２員の脂肪族複素環、置換または無置換の５から１２員の芳香族複素環である、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項３】
Ｑが置換または無置換の６から１６員の芳香族炭化水素環、または置換または無置換の５から１２員の芳香族複素環である、請求項１または2記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項４】
Ａ環が５から７員の飽和または不飽和の含窒素複素環である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項５】
Ｅ2が単結合である、請求項１〜4のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項６】
式（１）が、下記式（１ｘ）または（１ｙ）：
【化３】
2005298402.tif 000034
である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有する医薬。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有するパーキンソン病治療剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有するジスキネジア治療剤。
【請求項１０】
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有するパーキンソン病に伴うジスキネジア治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規なベンズオキサゾロン誘導体に関する。これらの新規なベンズオキサゾロン誘導体はパーキンソン病治療剤として有用である。
【背景技術】
【０００２】
パーキンソン病は脳内の神経伝達物質ドーパミンが欠乏することによって引き起こされる運動障害である。これまでパーキンソン病の治療はドーパミン前駆体L-DOPAによる補充療法が中心であったが、L-DOPAの長期服用により作用時間の短縮（wearing-off現象）や不安定化（On-off現象）、ジスキネジアなどの不随意運動障害や幻覚・妄想などの精神症状の発現が大きな問題となっている。これらL-DOPAの問題点は、L-DOPAの投与量や投与期間の長さに依存すると考えられていることから、発症初期よりドーパミン作動薬（ドーパミンD2 agonist）を使用することによって、L-DOPAの投与開始を遅らせ、投与量を減らすことが、パーキンソン病治療において重要だと考えられている。しかしながら、既存のドーパミン作動薬は服用初期の嘔吐・悪心、中期以降での効力不足などが問題点とされている。
セロトニン5-HT1A作動薬はうつ・不安などへの作用だけでなく、近年パーキンソン病などの運動障害に対する改善作用を示す可能性やL-DOPAの服用によるジスキネジアなどの不随意運動障害に対する改善作用を示す可能性が見出されている。実際に選択的セロトニン5-HT1A作動薬クエン酸タンドスピロンがパーキンソン病の運動障害を改善させることが報告されている。加えて、セロトニン5-HT1A作動薬はドーパミン刺激による嘔吐作用の抑制、L-DOPA長期療法時の作用時間の短縮などの副作用を軽減することやL-DOPAの服用によるジスキネジアなどの不随意運動障害に対する改善作用が報告されている。したがって、ドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両方にアゴニスト作用を示す薬物は、従来のドーパミン作動薬の問題点を改善し、加えてL-DOPA作用時間の延長や併発するジスキネジアなどの不随意運動障害やうつ・不安症状に対する改善作用を併せ持つ、新しいパーキンソン病治療薬となりうることが考えられる。
例えば、特許文献１にはパーキンソン病、注意欠陥多動性障害（ADHD）などの治療薬として、ドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両方にアゴニスト作用を示すピリド[1,2-a]-ピラジン誘導体が、特許文献２には中枢神経系活性を有する三環式窒素原子含有化合物が開示されている。特許文献３にはドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両方にパーシャルアゴニスト作用を示すピペラジン、ピペリジン誘導体が開示されている。特許文献４にはドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両方にアゴニスト作用を示すベンズオキサゾロン誘導体が開示されている。
【特許文献１】国際公開第００／１６７７７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９０／１５０５８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／２９３９７号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０４／０００８３７号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記のように、ドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両方にアゴニスト作用を示す薬物は、従来のドーパミン作動薬の問題点を改善し、加えてL-DOPA作用時間の延長や併発するジスキネジアなどの不随意運動障害やうつ・不安症状に対する改善作用を併せ持つ、新しいパーキンソン病治療薬となりうることが考えられる。すなわち本発明の課題は、パーキンソン病などの治療、予防、改善薬として有効な、ドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両方にアゴニスト作用を示す薬物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは鋭意検討した結果、以下に示す化合物がドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両受容体に対して、高い結合親和性と強いアゴニスト作用を有することを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は
[１]  式（１）
【０００６】
【化１】
2005298402.tif 000002
［式中、Ａ環は４〜10員の飽和または不飽和の含窒素複素環を表す。
Ｙは炭素原子を表す。
Ｒ0は、複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、または水酸基を表す。
ｐおよびｑはそれぞれ独立して０から３の整数を表す。
Ｒ1は式（２）
【０００７】
【化２】
2005298402.tif 000003
（式中、Ｒ10およびＲ11は同一または異なって、また複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。
Ｅ1およびＥ2は同一または異なって、単結合、−Ｏ−、−ＮＲ5−、−ＣＯ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）m−、−ＮＲ5−ＣＯ−ＮＲ6−、−ＮＲ5−ＣＳ−ＮＲ6−、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ5−、−ＮＲ5−ＣＯ−Ｏ−、−ＮＲ5−ＳＯ2−、−ＳＯ2−ＮＲ5−、−ＣＳ−、−ＣＳ−Ｏ−、−ＮＲ5−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ5−、−Ｏ−ＣＯ−、または−Ｏ−ＣＳ−（式中、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアリール基、または置換または無置換のヘテロアリール基を表す。ｍは０から２の整数を表す。）を表す。
Ｗは置換または無置換の６から１６員の芳香族炭化水素環、置換または無置換の３から８員の脂肪族炭化水素環、置換または無置換の３から１２員の脂肪族複素環、または置換または無置換の５から１２員の芳香族複素環を表す。
Ｑは置換または無置換の６から１６員の芳香族炭化水素環、置換または無置換の３から８員の脂肪族炭化水素環、置換または無置換の３から１２員の脂肪族複素環、置換または無置換の５から１２員の芳香族複素環、ホルミル基、スルホン酸基、置換または無置換のアルキルチオウレイド基、置換または無置換のアルキルウレイド基、置換または無置換のアルキルカルバモイルオキシ基、置換または無置換のアルキルオキシカルボニルアミノ基、置換または無置換のアルキルスルホニルアミノ基、置換または無置換のアルキルスルファモイル基、または置換または無置換のアルキルスルフィニル基を表す。
ただし、Ｅ2が−ＣＯ−である場合、Ｑは置換または無置換のアリール基ではない。−Ｅ2−Ｑで表される基はそれぞれ独立して２個以上存在してもよい。
ｎは０から１０の整数を表す。）を表す。
Ｒ2およびＲ3はそれぞれ独立して水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、または置換または無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｒ4は水素原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、または置換または無置換のシクロアルキル基を表す。
Ｘは、複数ある場合にはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、水酸基、ニトロ基、置換または無置換のアルコキシ基、置換または無置換のアルキルチオ基、シアノ基、置換または無置換のカルバモイル基、カルボキシ基、置換または無置換のアルキルオキシカルボニル基、または置換または無置換のアミノ基を表す。］
で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
【０００８】
[２]  Ｑが置換または無置換の６から１６員の芳香族炭化水素環、置換または無置換の３から８員の脂肪族炭化水素環、置換または無置換の３から１２員の脂肪族複素環、置換または無置換の５から１２員の芳香族複素環である、[１]記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[３]  Ｑが置換または無置換の６から１６員の芳香族炭化水素環、または置換または無置換の５から１２員の芳香族複素環である、[１]または[２]に記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[４]  Ａ環が５から７員の飽和または不飽和の含窒素複素環である、[１]〜[３]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[５]  Ｅ2が単結合である、[１]〜[４]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
[６]   式（１）が、下記式（１ｘ）または（１ｙ）：
【０００９】
【化３】
2005298402.tif 000004
である、[１]〜[５]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩、
【００１０】
[７]  [１]〜[６]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有する医薬、
[８]  [１]〜[６]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有するパーキンソン病治療剤、
[９]  [１]〜[６]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有するジスキネジア治療剤、および
[１０]  [１]〜[６]のいずれかに記載の化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を含有するパーキンソン病に伴うジスキネジア治療剤に関する。
以下、式（１）で表される化合物もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの薬学上許容される塩を必要に応じ「本発明化合物」と総称する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明化合物はドーパミンD2受容体とセロトニン5-HT1A受容体の両受容体に対して、高い結合親和性と強いアゴニスト作用を有することが判明した。従って、本発明により新たなパーキンソン病治療剤の提供が可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下に、本発明をさらに具体的に説明する。
本発明における各々の基の説明は、特に指示した場合を除き、その基が他の基の一部分である場合にも該当する。
なお、本明細書における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子が挙げられる。
アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルなどの炭素原子数１から１０の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。好ましいアルキル基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルまたはヘキシルなどが挙げられる。
アルケニル基としては、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルまたは１−メチル−１−ブテニルのような少なくとも１つの二重結合を有する炭素原子数２から６の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が挙げられる。好ましいアルケニル基としては炭素原子数３から６の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基、例えば１−プロペニル、２−プロペニル、１−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニルまたは１−メチル−１−ブテニルなどが挙げられる。
アルキニル基としては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルまたは１−メチル−１−ブチニルのような少なくとも１つの三重結合を有する炭素原子数２から６の直鎖状または分枝鎖状アルキニル基が挙げられる。好ましいアルキニル基としては炭素原子数３から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基、例えば１−プロピニル、２−プロピニル、１−メチル−１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニルまたは１−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。
シクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、またはシクロオクテニルのような飽和または不飽和のシクロアルキル基が挙げられる。好ましいシクロアルキル基としては炭素原子数３から６の飽和または不飽和のシクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルなどが挙げられる。
【００１３】
アルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ノニルオキシ、またはデシルオキシなどの炭素原子数１から１０の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。好ましいアルコキシ基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシなどが挙げられる。
アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、またはデシルチオなどの炭素原子数１から１０のアルキルチオ基が挙げられる。好ましいアルキルチオ基としては炭素原子数１から６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を有するアルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、イソプロピルチオ、イソブチルチオ、ｓｅｃ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオまたはヘキシルチオなどが挙げられる。
【００１４】
置換アルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換シクロアルキル基、置換アルコキシ基、および置換アルキルチオ基における置換基としては、例えば前記のハロゲン原子（同一の炭素原子に１〜３個置換していてもよい）、水酸基、ニトロ基、シアノ基、例えばメトキシ、エトキシ、またはプロポキシなどのアルコキシ基、アミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、またはプロピルアミノなどのアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、またはジプロピルアミノなどのジアルキルアミノ基、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、またはナフトイルアミノなどのアシルアミノ基、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどのアルコキシカルボニルアミノ基、例えばメチルスルホニルまたはエチルスルホニルなどのアルキルスルホニル基、または例えばベンゼンスルホニルまたはトルエンスルホニルなどのアリールスルホニル基などが挙げられる。
【００１５】
置換アルキル基の置換基としては、前記の他、アリール基（例えば、ハロゲン原子、水酸基、アルキル基、ハロゲン原子で置換されたアルキル基、アルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されたアルコキシ基などで置換されていてもよい）またはヘテロアリール基（例えばアルキル基、またはハロゲン原子で置換されたアルキル基などで置換されていてもよい）も挙げられる。
置換シクロアルキル基の置換基としては、前記の他、アルキル基が挙げられる。
【００１６】
アリール基としては、例えばフェニルまたはナフチルなどの炭素原子数１０以下のアリール基が挙げられる。
ヘテロアリール基としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５または6員の芳香族複素環基が挙げられ、具体的には、ピリジル（窒素原子がオキシド化されていてもよい）、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジル、ピリミジル、ピリダジル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、またはテトラゾリルなどが挙げられる。結合位置は、結合が可能な原子上であればいずれの位置でもよい。
【００１７】
置換アリール基および置換へテロアリール基の置換基としては、例えばハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、硫酸基、ホルミル基、例えばメチル、エチル、またはプロピルなどのアルキル基、例えばジフロオロメチルまたはトリフルオロメチルなどのハロゲン原子で置換されたアルキル基、例えばメトキシ、エトキシ、またはプロポキシなどのアルコキシ基、例えばジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシなどのハロゲン原子で置換されたアルコキシ基、アミノ基、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、またはプロピルアミノなどのアルキルアミノ基、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、またはジプロピルアミノなどのジアルキルアミノ基、例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノ、またはナフトイルアミノなどのアシルアミノ基、例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノなどのアルコキシカルボニルアミノ基、例えばメチルスルホニルまたはエチルスルホニルなどのアルキルスルホニル基、または例えばベンゼンスルホニルまたはｐ−トルエンスルホニルなどのアリールスルホニル基などが挙げられる。
【００１８】
また、これら置換基は隣り合う二つのものが結合して環を形成してもよく、そのような置換アリール基または置換へテロアリール基の具体例として置換フェニル基について示せば、次式
【００１９】
【化４】
2005298402.tif 000005
（上式中Ｒ7は水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ベンジル基または窒素原子の保護基を表す。）
で表されるような環の炭素原子上または窒素原子上の水素原子が結合手に変わった基なども挙げられる。なお、置換基が２個以上存在する場合は、各々独立して、前記の基の中から選ぶことができる。
【００２０】
６から１６員の芳香族炭化水素環としては、例えばベンゼン環、ナフタレン環、またはアントラセン環の環上の、Ｗにおいては２つまたはそれ以上の水素原子が結合手に変わったものが、Ｑにおいては１つの水素原子が結合手に変わったものが挙げられる。好ましい芳香族炭化水素環としてはベンゼン環が挙げられる。
３から８員の脂肪族炭化水素環としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、またはシクロオクテンのような、飽和または不飽和の脂肪族炭化水素環の環上の、Ｗにおいては２つまたはそれ以上の水素原子が結合手に変わったものが、Ｑにおいては１つの水素原子が結合手に変わったものが挙げられる。好ましい脂肪族炭化水素環としては５から６員のものが挙げられる。
【００２１】
３から１２員の脂肪族複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する飽和もしくは不飽和脂肪族複素環の環上の、Ｗにおいては２つまたはそれ以上の水素原子が結合手に変わったものが、Ｑにおいては１つの水素原子が結合手に変わったものが挙げられ、例えばアジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、アゼパン、イミダゾリジン、ピペラジン、ジアゼピン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロチオフェンなどが挙げられる。
上記の脂肪族複素環は環内にアミド結合もしくはイミド結合を有していてもよく、例えば、こはく酸イミド基またはグルタル酸イミド基等の５から６員の環状イミド基、または環状アミド基などが挙げられる。より具体的には例えば次式のものが挙げられる。
【００２２】
【化５】
2005298402.tif 000006
好ましい脂肪族複素環としては５から６員のものが挙げられる。
【００２３】
上記の脂肪族炭化水素環および脂肪族複素環は他の環と縮合した縮合環であってもよく、そのような「他の環」としては、炭化水素環および複素環が挙げられる。炭化水素環としては、例えばベンゼン環および脂肪族炭化水素環（例えば前記の５から６員の飽和または不飽和の脂肪族炭化水素環）が挙げられる。複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する５から６員の複素環であって、飽和もしくは不飽和脂肪族複素環または芳香族複素環が挙げられる。そのような縮合環としては、例えば次式で表わされるものを挙げることができる。
【００２４】
【化６】
2005298402.tif 000007
【００２５】
【化７】
2005298402.tif 000008
【００２６】
【化８】
2005298402.tif 000009
（上記式中、実線と点線とで示される結合は単結合または二重結合であることを表し、Ｅ’は＝ＣＨ−、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−または−ＳＯ2−を表す。Ｒ8は水素原子、アルキル基、ベンジル基、窒素原子の保護基または上記で例示した置換アルキル基を表わす。）
【００２７】
５から１２員の芳香族複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する芳香族複素環が挙げられ、具体的には、ピリジン（窒素原子がオキシド化されていてもよい）、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾリン、チアゾリン、オキサジアゾリン、トリアゾールまたはテトラゾールの環上の、Ｗにおいては２つまたはそれ以上の水素原子が結合手に変わったものなどが、Ｑにおいては１つの水素原子が結合手に変わったものが挙げられる。
上記の芳香族複素環基は他の環と縮合環を形成していてもよく、そのような他の環としては、上記脂肪族複素環で説明した「他の環」と同じものが挙げられる。そのような縮合複素環の具体例としては、例えばキノリン、イソキノリン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キナゾリン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、またはベンゾチオフェンなどを挙げることができる。好ましくは９から１０員のものが挙げられる。
好ましい芳香族複素環としては５から６員のものが挙げられる。さらに好ましくはピリジンが挙げられる。
置換された６から１６員の芳香族炭化水素環、置換された３から８員の脂肪族炭化水素環、置換された３から１２員の脂肪族複素環、および置換された５から１２員の芳香族複素環における置換基としては、前記の置換アリール基および置換へテロアリール基における置換基と同じ基が挙げられる。
【００２８】
置換アミノ基の置換基としては、例えば前記の置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のアルケニル基、置換または無置換のアルキニル基、置換または無置換のシクロアルキル基、例えばアセチル、プロピオニル、またはブチリルなどの炭素数７以下のアルカノイル基、例えばベンゾイル、またはナフトイルなどの炭素数１１以下のアロイル基、または例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルなどの炭素数７以下のアルコキシカルボニル基などが挙げられる。置換アミノ基の具体例としては、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、シクロプロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、ナフトイルアミノ基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基などが挙げられる。
置換カルバモイル基における置換基としては、前記の置換アミノ基における置換基と同じ基が挙げられる。
置換アルキルチオウレイド基、置換アルキルウレイド基、置換アルキルカルバモイルオキシ基、置換アルキルオキシカルボニル基、置換アルキルオキシカルボニルアミノ基、置換アルキルスルホニルアミノ基、置換アルキルスルファモイル基、および置換アルキルスルフィル基における置換基としては、前記の置換アルキル基、置換アルコキシ基、および置換アルキルチオ基における置換基と同じ基が挙げられる。
【００２９】
ｎは０から１０の整数を表わし、好ましくは０から６が挙げられる。更に好ましくは１が挙げられる。
窒素原子の保護基としては、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニルなどの置換または無置換のアルキルオキシカルボニル、例えばアセチルなどのアシル、または例えばp-トルエンスルホニルなどのアリールスルホニルなどが挙げられる。
【００３０】
Ａ環で表わされる４から１０員の飽和または不飽和の含窒素複素環としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子からなる群から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を含有する４から１０員の飽和または不飽和の含窒素複素環を表わし、次式：
【００３１】
【化９】
2005298402.tif 000010
で表される基などを挙げることができる。好ましいＡ環としては、５から７員の飽和または不飽和の含窒素複素環が挙げられる。さらに好ましくは、５から６員の飽和または不飽和の含窒素複素環が挙げられる。なお、上記Ａ環は適宜Ｒ0で表わされる置換基を有していてもよい。
【００３２】
次に本発明化合物を例示するが、本発明化合物はこれらに限定されない。
【００３３】
【化１０】
2005298402.tif 000011
【００３４】
【化１１】
2005298402.tif 000012
【００３５】
【化１２】
2005298402.tif 000013
【００３６】
【化１３】
2005298402.tif 000014
【００３７】
【化１４】
2005298402.tif 000015
【００３８】
【化１５】
2005298402.tif 000016
【００３９】
【化１６】
2005298402.tif 000017
【００４０】
本発明化合物（１）またはその薬学上許容される塩は、以下の式に示す方法によって製造することができる。
製造法１（アミノ基のアルキル化、アシル化など）
【００４１】
【化１７】
2005298402.tif 000018
【００４２】
【化１８】
2005298402.tif 000019
（式中、Ａ、Ｒ0、Ｒ1、 Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｐ，ｑ，ＸおよびＹは前記のとおりであり、ＬＧは脱離基を表す。）
脱離基ＬＧとしては、例えば塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子などのハロゲン原子や、例えばアセトキシ、トシルオキシまたはメシルオキシなどのアシルオキシ基、またはスルホニルオキシ基などが挙げられる。
一般式（10）で表される原料化合物は、文献記載の方法（例えば、国際公開第０４／０００８３７号パンフレット）もしくはそれに準じた方法で合成することができる。
本発明化合物（１）またはその塩は、化合物（10）またはその塩を化合物（３）またはその塩と反応させることにより得ることができる。反応は、必要により塩基の存在下、また、場合により相間移動触媒の存在下、適当な不活性溶媒中で約−２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
塩基としては、例えばトリエチルアミンまたはピリジン等の有機塩基、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウム等の無機塩基、またはナトリウムメトキシドまたはカリウムtert-ブトキシド等の金属アルコキシド等が挙げられる。
相間移動触媒としては、例えば硫酸水素テトラブチルアンモニウムなどが挙げられる。
不活性溶媒としては、例えばアセトニトリルや、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノールまたは２−プロパノール等のアルコール系溶媒、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒が挙げられる。
【００４３】
本発明化合物（１）のうち、式（１ａ）で表わされる化合物またはその塩は以下の方法によっても製造することができる。
製造法２（アミドの還元）
【００４４】
【化１９】
2005298402.tif 000020
【００４５】
【化２０】
2005298402.tif 000021
（式中、Ａ、Ｒ0、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ10、Ｒ11、Ｅ2、ＷおよびＱは前記と同じ意味を、ｎ’は１から１０の整数を、およびＥ0は単結合または−ＮＲ5（式中、Ｒ5は前記と同じ。）を表わす。）
化合物（１0）またはその塩を化合物（４）またはその塩と反応させてアミド結合を形成させることにより、中間体（５）を製造することができる。このアミド結合形成反応は、塩化チオニルまたはオキサリルクロライド等を用いる酸クロライド法、対応する酸無水物を用いる酸無水物法、クロロ炭酸エステル等を用いる混合酸無水物法、またはジシクロヘキシルカルボジイミドやカルボニルジイミダゾール等の縮合剤を用いる方法などの通常の方法を用いて行うことができる。
中間体（５）を適当な還元剤（例えば水素化リチウムアルミニウムまたはジボランなど）を用いて、適当な不活性溶媒（例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒など）中で、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより、化合物（１a）を得ることができる。より具体的には、テトラヒドロフラン中、氷冷下もしくは室温にてジボランを用いて２０分間〜１時間、還元反応を行うことにより化合物（１a）を得ることができる。
【００４６】
製造法３（還元的アミノ化）
【００４７】
【化２１】
2005298402.tif 000022
【００４８】
【化２２】
2005298402.tif 000023
（式中、Ａ、Ｒ0、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｒ10、Ｒ11、ｎ’、Ｅ0、Ｅ2、ＷおよびＱは前記と同じ意味を表わす。）
目的化合物（1a）またはその塩は、化合物（10）またはその塩を化合物（６）またはその塩と、還元的アミノ化条件で反応させることにより得られる。還元剤としては例えばトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウムまたは水素化ほう素ナトリウムなどを用いることができ、化合物（10）と化合物（６）はそのまま混合しても、またはあらかじめエナミンを形成させておいてから反応させてもよい。反応は適当な不活性溶媒、例えばアセトニトリルや、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ベンゼンまたはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノールまたは酢酸等のプロトン性極性溶媒、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンまたはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、もしくはこれらの混合溶媒中、−２０℃から用いた溶媒の沸点までの間の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
【００４９】
また、前記式（１）の化合物において、官能基を適宜変換することによって、式（１）の別の化合物としてもよい。官能基の変換は、通常行われる一般的方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations)、Ｒ．Ｃ．ラロック(Larock)著（１９８９年）等参照］によって行うことができる。
式（３）、式（４）および式（６）で表される化合物は、公知化合物であるか、または公知化合物から公知の方法によって合成することができる。
【００５０】
本明細書を通じて、保護基、縮合剤などは、この技術分野において慣用されているＩＵＰＡＣ−ＩＵＢ（生化学命名委員会）による略号で表わすことがある。
出発化合物および目的化合物の好適な塩および薬学上許容される塩は、慣用の無毒性塩であり、それらとしては、有機酸塩（例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、蟻酸塩またはトルエンスルホン酸塩など）および無機酸塩（例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩または燐酸塩など）のような酸付加塩、アミノ酸（例えばアルギニン、アスパラギン酸またはグルタミン酸など）との塩、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩など）およびアルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩またはマグネシウム塩など）などの金属塩、アンモニウム塩、または有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩またはＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）などの他、当業者が適宜選択することができる。
上記において説明した製造法において、反応点以外の何れかの官能基が説明した反応条件下で変化するかまたは説明した方法を実施するのに不適切な場合は、反応点以外を保護し、反応させた後、脱保護することにより目的化合物を得ることができる。保護基としては、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、ティー・ダブリュー・グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド(John Wiley & Sons Inc.)（１９８１年）等に記載されているような通常の保護基を用いることができ、更に具体的には、アミンの保護基としてはエトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アセチルまたはベンジル等を、また水酸基の保護基としてはトリアルキルシリル、アセチルまたはベンジル等をあげることができる。
保護基の導入および脱離は、有機合成化学で常用される方法［例えば、上記のプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis) 参照］あるいはそれらに準じた方法により行うことができる。
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
【００５１】
本発明化合物は不斉炭素原子を含み立体異性体が存在するものがあるが、本発明化合物には各異性体の混合物や単離されたものを含む。
また、本発明化合物は遊離体、塩、水和物、例えばエタノール等の溶媒和物などいずれであってもよい。
【００５２】
さらに本発明の範囲には本発明化合物のプロドラッグも含まれる。本発明においてプロドラッグとは、生体内で酸加水分解により、あるいは酵素的に分解されて前記式（１）の化合物を与える誘導体をいう。例えば、前記式（１）の化合物が水酸基やアミノ基、またはカルボキシ基を有する場合は、これらの基を常法に従って修飾してプロドラッグを製造することができる。
例えばカルボキシ基を有する化合物であればそのカルボキシ基がアルコキシカルボニル基となった化合物、アルキルチオカルボニル基となった化合物、またはアルキルアミノカルボニル基となった化合物が挙げられる。
また、例えばアミノ基を有する化合物であれば、そのアミノ基がアルカノイル基で置換されアルカノイルアミノ基となった化合物、アルコキシカルボニル基により置換されアルコキシカルボニルアミノ基となった化合物、アシロキシメチルアミノ基となった化合物、またはヒドロキシルアミンとなった化合物が挙げられる。
また例えば水酸基を有する化合物であれば、その水酸基が前記アシル基により置換されてアシロキシ基となった化合物、リン酸エステルとなった化合物、またはアシロキシメチルオキシ基となった化合物が挙げられる。
これらのプロドラッグ化に用いる基のアルキル部分としては前記アルキル基が挙げられ、そのアルキル基は例えば炭素原子数１〜６のアルコキシ基等により置換されていてもよい。好ましい例としては、次のものが挙げられる。
例えばカルボキシ基がアルコキシカルボニル基となった化合物についての例としては、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルなどの炭素数１〜６アルコキシカルボニル基、またはメトキシメトキシカルボニル、エトキシメトキシカルボニル、２−メトキシエトキシカルボニル、２−メトキシエトキシメトキシカルボニル、またはピバロイロキシメトキシカルボニルなどのアルコキシ基により置換された炭素数１〜６アルコキシカルボニル基などが挙げられる。
【００５３】
本発明化合物は、ドーパミンアゴニスト作用などの薬理作用を有する。それゆえ、ドーパミン神経が介在する疾患、例えば、パーキンソン病、不安症、うつ病、高血圧、随伴高血圧、および統合失調症などの治療または予防に有用である。さらに、本発明化合物は、セロトニンアゴニスト作用などの薬理作用も有しているため、パーキンソン病における運動障害、不安障害、うつ症状、痴呆症状、ジスキネジア症状；L-DOPA長期投与に伴う作用消失・不安定化、ジスキネジア症状などの不随意運動障害、精神症状、自律神経障害；気分障害；強迫性障害およびパニック障害を含む不安障害；痴呆、健忘症および加齢に関係した記憶障害を含む記憶障害；神経性食欲不良および神経性飢餓を含む摂食行動の障害；肥満症；睡眠障害；アルコール、たばこ、ニコチン等の薬物依存症；群発性頭痛；片頭痛；痛み；アルツハイマー病；慢性発作片頭痛；血管障害に関係した頭痛；神経弛緩薬誘導パーキンソン症候群、晩発性ジスキネジアを含むパーキンソン病症候群、線条体黒質変性症や進行性核上性麻痺、小脳変性疾患などの運動障害の治療または予防にも有用である。さらに、過プロラクチン血症などの内分泌異常；血管痙攣（特に、脳血管系の）；運動性および分泌の変化が関与している胃腸管の障害；早発射精を含む性的機能不全；並びに薬物依存症などの治療または予防に有用である。
【００５４】
医療目的には、本発明の化合物は、局所、経腸、静脈内、筋肉内、吸入、点鼻、関節内、髄腔内、経気管または経眼投与を含めての経口、非経口投与、外用に適した固体状または液状の有機または無機賦形剤などの薬学上許容しうる担体との混合物として医薬製剤の形態で使用できる。該医薬製剤としては、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼剤、液剤、シロップ剤、エアゾール剤、懸濁剤、乳剤などの固体、半固体または液体が挙げられる。これらの製剤は通常の方法により製造することができる。所望により、これらの製剤に、助剤、安定剤、湿潤剤ないし乳化剤、緩衝剤、その他慣用の添加剤を加えることができる。
【００５５】
本発明化合物の用量は患者の年齢および状態に応じて増減するが、化合物（１）の平均一回量約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１，０００ｍｇが、例えばパーキンソン病、パーキンソン病に伴うジスキネジア、統合失調症、うつ病、季節的情動障害および気分変調を含む気分障害；一般的不安障害およびパニック障害を含む不安、その他ジスキネジアを含む運動障害といった疾患に対して有効である。一般には、ヒトに投与する場合、１日当り０．１ｍｇ／個体ないし約１，０００ｍｇ／個体、好ましくは１日当り１ｍｇ／個体ないし約１００ｍｇ／個体の量を投与することができる。
【００５６】
以下に実施例および試験例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００５７】
実施例１
(+)-7-ピペリジン-3-イル-1,3-ベンズオキサゾール-2(3H)-オンを 下図のように表記することとする。さらに、(+)-7-ピペリジン-3-イル-1,3-ベンズオキサゾール-2(3H)-オンから製造された化合物は不斉炭素に「＊」をつけることにより表記することとする。
【００５８】
【化２３】
2005298402.tif 000024
7-ピペリジン-3-イル-1,3-ベンズオキサゾール-2(3H)-オン(15.0 g, 68.5 mmol)の２−プロパノール溶液(300 mL)と(2S)-(アセチルアミノ)(フェニル)酢酸(13.2 g, 68.5 mmol) の２−プロパノール溶液(800 mL)を混合し、室温にて16時間静置した。析出物をろ取した。得られた析出物(10.1 g)に２−プロパノール(750 mL)を加え、30分間加熱還流後、室温まで徐々に冷却し7時間静置した。ついで、析出物をろ取し、さらに得られた析出物(8.57 g)に２−プロパノール(200 mL)を加え、1時間加熱還流後、室温まで徐々に冷却し4時間静置した。析出物をろ取し、得られた析出物(8.25 g)に10% 炭酸カリウム水溶液(100 mL)を加え、さらに塩析し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥後、ろ過、溶媒を減圧留去し、(+)-7-ピペリジン-3-イル-1,3-ベンズオキサゾール-2(3H)-オン(5.07 g, 99 % ee)を得た。
[α]25D +14°(c=1.0, メタノール)
保持時間  26.5 分
【００５９】
分割剤として(2R)-(アセチルアミノ)(フェニル)酢酸を用い、実施例１と同様にして、実施例２の化合物を製造した。
【００６０】
実施例２
(-)-7-ピペリジン-3-イル-1,3-ベンズオキサゾール-2(3H)-オンを下図のように表記することとする。さらに、(-)-7-ピペリジン-3-イル-1,3-ベンズオキサゾール-2(3H)-オンから製造された化合物は不斉炭素に「＊＊」をつけることにより表記することとする。
【００６１】
【化２４】
2005298402.tif 000025
保持時間  28.5 分
【００６２】
実施例３
７−(１−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−３−イル)−１，３−ベンズオキサゾール−2（3Ｈ）−オン
【００６３】
【化２５】
2005298402.tif 000026
7-ピペリジン-3-イル-1,3-ベンズオキサゾール-2(3H)-オン(267 mg, 1.22 mmol)、５−(４−フルオロフェニル)ニコチンアルデヒド(270 mg, 1.34 mmol)と酢酸(2 mL)のジクロロメタン溶液(40 mL)に室温でトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.03 g, 4.88 mmol)を加え、反応混合物を室温にて4時間攪拌した。反応終了確認後、反応系中に10 % 炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過、溶媒を減圧留去し、濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=50:1)にて粗精製した。得られた残渣を分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、７−(１−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−３−イル)−１，３−ベンズオキサゾール−2（3Ｈ）−オン(155 mg)を得た。
保持時間  22.5 分  23.3 分
【００６４】
実施例４
７−(１−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−３−イル)−１，３−ベンズオキサゾール−2（3Ｈ）−オン  二塩酸塩
【００６５】
【化２６】
2005298402.tif 000027
７−(１−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−３−イル)−１，３−ベンズオキサゾール−2（3Ｈ）−オン(138 mg, 0.342 mmol)のメタノール溶液(5.0 mL)に1N 塩酸−ジエチルエーテル溶液(1.03 mL)を加え、室温にて0.5時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、過剰のn−ヘキサンを加えた。析出物をろ取して７−(１−｛［５−（４−フルオロフェニル）ピリジン−３−イル］メチル｝ピペリジン−３−イル)−１，３−ベンズオキサゾール−2（3Ｈ）−オン  二塩酸塩(142 mg)を得た。
保持時間  22.5 分  23.3 分
【００６６】
実施例３と同様の方法を用いて、実施例１および実施例２の化合物から、それぞれ実施例５および実施例６の化合物を製造した。
【００６７】
実施例5
【００６８】
【化２７】
2005298402.tif 000028
保持時間  22.5 分
【００６９】
実施例6
【００７０】
【化２８】
2005298402.tif 000029
保持時間  23.3 分
【００７１】
実施例１、実施例２、実施例３、実施例４、実施例５および実施例６に保持時間を記載した液体クロマトグラフィー分析の実施条件は次の通りである。
LC測定条件
カラム：SUMICHIRAL OA-4000 (粒径5 μm,  内径4.6 mm,  全長25 cm、住化分析センター)
流速：1.0 mL/min
測定波長：254 nm
移動相：n-ヘキサン：イソプロパノール：メタノール：トリフルオロ酢酸＝80：15：5：0.1
【００７２】
試験例１：[3H]quinpirole binding を用いたスクリーニング試験
１−１線条体膜標品の調製
膜標品はレバント（Levant）らの方法（J. Pharmacol. Exp. Ther., 262, 929-935 (1992)）に従って調製した。すなわち、雄性ラットを断頭し、全脳を速やかに摘出し、氷冷下で線条体を分取した。これに湿重量に対して20倍量の緩衝液（50 mM Tris-HCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, pH 7.4）を加え、氷冷中でテフロン（登録商標）グラスホモジナイザー（Teflon-glass homogenizer）を用いてホモジナイズした。これを４℃にて48,000 × ｇで15分間遠心分離し、得られた沈渣を氷冷緩衝液（50 mM Tris-HCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl2, 2 mM CaCl2, pH 7.4）にヒスコトロン（登録商標）を用いて分散し、再度４℃にて48,000 × ｇで15分間遠心分離した。こうして得られた膜標品は、上記の緩衝液に懸濁した後、−80℃で凍結保存した。
１−２受容体結合実験
[3H]quinpirole結合の測定はレバント（Levant）らの方法に準じて行った。すなわち、5 mM KCl、2 mM MgCl2および2 mM CaCl2を含む50 mM Tris-HCl(pH 7.4)緩衝液で希釈した[3H]quinpirole(最終濃度2 nM) 50 μＬ、線条体膜標品447.5 μＬおよびジメチルスルホキシドに溶解した被験薬溶液2.5 μＬを加え全量を500 μＬとした。この液を23℃で５時間反応させた後、ガラス繊維濾紙上に速やかに低圧吸引ろ過した。ガラス繊維濾紙は同緩衝液5 ｍＬで3回洗浄した後、ACS-II（Amersham社）４ｍＬ入りのガラスバイアルに移し、濾紙上に残存する放射活性を液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。
[3H]quinpiroleの非特異的結合は10μM (+)-butaclamol存在下での結合量とした。
次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在下での[3H]quinpirole結合量］−［10 μM (+)-butaclamol存在下での[3H]quinpirole 結合量］｝／｛［被験物質非存在下での[3H]quinpriole結合量］−［10 μM (+)-butaclamol存在下での[3H]quinpriole 結合量］｝
【００７３】
試験例２：[3H]８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン（8-OH-DPAT） binding試験
２−１試験方法
エム・ディー・ホール（M.D. Hall）らの方法（J. Neurochem., 44, 1685-1696(1985)）に準じて行った。雄性ラットを断頭し、全脳を速やかに摘出し、氷冷下で海馬を分取した。湿重量に対して40倍量の50 mM Tris-HCl(pH 7.4)を加え、氷浴中でテフロン（登録商標）グラスホモジナイザー（Teflon-glass homogenizer）を用いてホモジナイズ(3 min, 1 stroke/ min)し、その後40,000×gで10分間遠心分離（４℃）した。得られた沈渣を氷冷緩衝液（50 mM Tris-HCl (pH 7.4)）にヒスコトロン（登録商標）を用いて分散し、40,000×g で10分間遠心分離（４℃）した。さらに、再懸濁し、洗浄操作を１回繰り返した。得られた沈渣を氷冷緩衝液（50 mM Tris-HCl (pH 7.4)）にヒスコトロン（登録商標）を用いて分散し、３７℃で１時間インキュベートし、その後 40,000×g で10分間遠心分離（４℃）した。さらに、再懸濁し、洗浄操作を１回繰り返した。得られた膜標品は、上記の緩衝液に懸濁した後−80 ℃で凍結保存した。
50 mM Tris-HCl (pH 7.4)、4 mM CaCl2 を含む緩衝液中に、[3H] ８−ヒドロキシ−２−（ジプロピルアミノ）テトラリン（以下8-OH-DPATと略す） (最終濃度 0.2 nM)50 μＬ、被験薬溶液2.5 μＬ、海馬膜標品447.5  μＬを加え、全量500 μＬの反応液を用いて測定した。反応液を室温で20分間反応させた後、ガラス繊維濾紙上に速やかに低圧吸引濾過した。ガラス繊維濾紙は、緩衝液5 ｍＬで3回洗浄した後、ACS-II (Amersham社)４ｍＬ入りのガラスバイアルに添加し、濾紙上に残存した受容体結合放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。非特異的結合は１μM 8-OH-DPAT存在下での結合量とした。
次式により結合阻害率を算出した：
結合阻害率（％）＝１００−１００×｛［被験物質存在下での[3H] 8-OH-DPAT結合量］−[１μM 8-OH-DPAT存在下での[3H] 8-OH-DPAT結合量]｝／｛［被験物質非存在下での[3H] 8-OH-DPAT結合量］−［１μM 8-OH-DPAT存在下での[3H] 8-OH-DPAT結合量］｝
【００７４】
試験例３：セロトニン５−ＨＴ1A受容体およびドーパミンD2受容体作動試験
３−１使用細胞および膜標品の調製
実験にはヒトセロトニン5-HT1A受容体発現チャイニーズ・ハムスター卵巣（CHO）細胞（human 5-HT1A/CHO）もしくはヒトドーパミンD2L受容体発現チャイニーズ・ハムスター卵巣（CHO）細胞（human D2L/CHO）を用いた。細胞は5% CO2インキュベーター中で、10% FCS、500 μg/mL Geneticinおよび100 U/mL penicillin-100 μg/mL streptmoycinを含むF12（すべてギブコ）にて培養し、膜標品はエー・ニューマン（A.Newman）らの方法（Eur. J. Pharmacol., 307, 107-111(1996)）にしたがって調製した。すなわち、緩衝液Ａ（20mM HEPES、5mM MgSO4）にて剥離・採取した細胞を、テフロン（登録商標）グラスホモジナイザー（Teflon-glass homogenizer）でホモジナイズした後、遠心操作（50,000×g、30min、4℃）を行なった。沈渣は適量の緩衝液Ａに再懸濁し、使用まで−８０℃で保存した。膜標品中のタンパク質量は、標準物質にAlbumin Bovine(SIGMA)を用いて、Dye Reagent Concentrate(BIO-RAD)により定量した。
３−２実験方法
ヒトセロトニン5-HT1A受容体およびヒトドーパミンD2受容体に対する[35S]GTPγS結合の測定は、上記の膜標品を用い、エー・ニューマン（A. Newman）らの方法（Eur. J. Pharmacol., 307, 107-111(1996)）に準じて行なった。すなわち、１０-5Mの各被験物質を含む緩衝液Ｂ(20mM HEPES、100 mM NaCl、10 mM MgSO4、1 μM GDP、0.1 mM DTT)中に、0.05 nMの[35S]GTPγS（デュポンＮＥＮ）および一定量（約50 μg/tube）の膜標品を加え、全量１ ｍＬの反応液を22ないし30 ℃で20分間インキュベートした。反応終了後、反応液を氷冷した５ｍＬの緩衝液Ｂで希釈し、ガラス繊維ろ紙（Whatman、GF/B）を用いて速やかに吸引ろ過することにより反応を終了させた。同緩衝液で２回洗浄したガラス繊維ろ紙をバイアルに入れ、４ｍＬのACS−IIを添加した。ろ紙上の[35S]GTPγSの放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。10 μMのGTPγS（Sigma）存在下で得られた非特異的結合から[35S]GTPγSの特異的結合を求めた。各被験物質のセロトニン5-HT1A受容体およびドーパミンD2受容体作動活性は、それぞれ10 μMのセロトニン（5-HT）およびドーパミンによる[35S]GTPγS結合増加を１００%としたときの増加率で表わした。 
【００７５】
実施例４で得られた化合物について、上記の試験例１、試験例２および試験例３の試験を行った。その結果は表１に示すとおりである。
【００７６】
【表１】
2005298402.tif 000030
【００７７】
試験例４：片側ドパミン破壊ラットを用いたL-DOPA誘発ジスキネジア行動評価
４−１．L-ドーパ（L-DOPA）誘発ジスキネジア症状を呈するラットの作成
SD系雄性ラットをペントバルビタール麻酔下、固定装置に保持した後、右側の内側前脳束（Bregmaより前方-4.0mm, 右方向に0.75mm, および脳表より8.0mm、Bregmaより前方-4.4mm, 右方向に1.2mm, 脳表より7.8mmの２カ所）に６−ヒドロキシドパミン（6-hydroxydopamine、それぞれ6.0μg/2.0μLおよび7.5μg/2.5μL）を注入した。６−ヒドロキシドパミン（6-Hydroxydopamine）を注入した２週間後、ラットにアポモルフィン（apomorphine、0.1 mg/kg, s.c.）を投与してボール（半径  約40cm）に入れ、投与直後から３０分間の回転行動を計測した。アポモルフィン（Apomorphine）の投与直後から30分間の回転数が100回転を超える動物を、片側ドパミン破壊が完成したとして、その後の実験に供した。
片側ドパミン神経破壊が完成した動物に対して、アポモルフィンテスト（apomorphine test）の２週間後より、L-ドーパ（L-DOPA、6 mg/kg, i.p.）およびベンセラジド（benserazide、15 mg/kg, i.p.）を１日１回、４週間反復投与した。L-ドーパ（L-DOPA）投与開始から４週間後にジスキネジア症状を評価し、安定した症状を呈する動物のみ薬効評価に用いた。症状確認後も２回／週以上の頻度でL-DOPAを投与した。
４−２．L-ドーパ（L-DOPA）誘発ジスキネジア症状の評価
ジスキネジア症状の評価はエム・ランドブラッドらの方法に基づいておこなった（M. Lundblad et al, Eur. J. Neurosci. 15, 120-132, 2002）。すなわち、L-ドーパ（L-DOPA）およびベンセラジド（benserazide）の投与360分後まで20分毎に１分間観察し、下記の方法に基づいて異常不随意運動（abnormal involantary movements; AIMs）をスコア付けした。
・Limb AIMs・・ドパミン神経破壊側と反対側の前肢の不随意的な曲げ伸ばしや、掌・手首の動き。舞踏病様の震え、ジストニア様の硬直。
・Axial AIMs・・破壊反対側への上半身・首のねじれ、バランスを崩して倒れる、あるいは、その不安定な姿勢の維持
・Orolingual AIMs・・顎のガクガクとした動き、舌を前方へ激しく突き出す。
・Locomotive AIMs・・破壊側と反対側への回転行動
スコアは、観察時間１分間の症状が、０；まったくなし、１；30秒未満、２；30秒以上、３；常に発現しているが音刺激で停止、４；常時発現し、かつ音刺激でも継続、とした。
さらに、これらのスコアを項目毎に合計し、Locomotive AIMsをドパミン刺激スコア、Limb AIMs、Axial AIMsおよびOrolingual AIMsの合計をジスキネジアスコアとした。被験化合物のL-ドーパ（L-DOPA）誘発ジスキネジア抑制作用の評価は、被験化合物の投与30分後にL-ドーパ（L-DOPA、3 mg/kg, i.p.）およびベンセラジド（benserazide、15 mg/kg, i.p.）を投与し、その20分後からの180分後までのスコアを集計しておこなった。
【００７８】
実施例４で得られた化合物について、上記の試験例４の試験を行った。その結果は表２に示すとおりである。実施例化合物４は、ジスキネジアスコアをほとんど増加させずに、ドパミン刺激スコアを増加させた。
【００７９】
【表２】
2005298402.tif 000031