(57)【要約】【課題】優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有する化合物の提供。【解決手段】下記式で表されるベンゾジアゼピン誘導体、その類縁体又はその医薬的に許容しうる塩の提供。2005298343.tif 000013
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で表されるベンゾジアゼピン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩。
2005298343.tif 000011
（１）
[一般式（１）中、
環Aは、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数３〜１０のヘテロアリール基又は炭素数４〜１０の環状アルキル基のいずれかを表し、
R1は、水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メチレンジオキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜７のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数４〜８のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、炭素数２〜８のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数４〜１０のヘテロアリールスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリールチオ基、置換基を有してもよい炭素数４〜１０のヘテロアリールチオ基、置換基を有してもよい炭素数１〜８のアシル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数５〜１０のヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数５〜１０のヘテロアリール基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよい炭素数１〜７のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピロリジン基、置換基を有してもよいピロリジルオキシ基、置換基を有してもよいピペリジン基、置換基を有してもよいピペリジルオキシ基、置換基を有してもよいピペラジン基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基、置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を有してもよいグアニジノ基のいずれかを表し、
ここで、R1が置換基を有する場合の置換基は、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数１〜７のアミノアルキル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、アミジノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、炭素数５〜８のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数３〜８のジアルキルグアニジノ基、炭素数４〜９のトリアルキルグアニジノ基、炭素数６〜１０のアリ−ル基、炭素数１〜１０のヘテロアリ−ル基、炭素数６〜１０のアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数５〜１０のヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数５〜１０のヘテロアリール基、炭素数６〜１０のアリ−ルスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリ−ルスルホニル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄のいずれかから選ばれる１つ以上の複素原子を含む、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜６の炭素環、窒素、酸素及び硫黄のいずれかから選ばれる１つ以上の複素原子を含む、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜６の炭素環で置換されたカルボニル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピロリジルオキシ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数１〜８のアシル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、アミノスルホニル基又は炭素数２〜８のジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表し、
環Bは、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数３〜１０のヘテロアリール基のいずれかを表し、
環Cは、少なくとも１つの窒素原子を含む炭素数２〜８の非芳香族炭素環を表し、酸素及び／又は硫黄から選ばれるヘテロ原子を一つ以上含んでいても良く、ただし、ピロリジル基、ピペリジル基又はピペラジニル基を除く、
R2は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシアルキル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜９のアミノアルキル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、アミジノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、炭素数５〜８のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数３〜８のジアルキルグアニジノ基、炭素数４〜９のトリアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数１〜８のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数８〜１４のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１３のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、ピロリジン基、炭素数５〜９のアルキルピロリジン基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジン基、ピぺリジン基、炭素数６〜１０のアルキルピぺリジン基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピぺリジン基、ピペラジン基、炭素数５〜１３のアルキルピペラジン基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジン基、炭素数６〜１０のアリ−ル基、炭素数１〜１０のヘテロアリ−ル基、炭素数６〜１０のアリ−ルスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリ−ルスルホニル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数５〜９のアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数１〜８アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、炭素数２〜８モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、炭素数６〜９のピペリジルアルキル基又は炭素数８〜１２のイミノアルミルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
R3は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数１〜８のアシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数５〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数８〜１４のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数５〜１０のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１３のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアリ−ルスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリ−ルスルホニル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよい炭素数１〜９のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピロリジン基、置換基を有してもよいピペリジル基、置換基を有してもよいピペラジン基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数５〜１０のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数５〜１０のヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよいアミジノ基、置換基を有してもよいグアニジノ基、炭素数６〜９のピペリジルアルキル基又は炭素数８〜１２のイミノアルミルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
R3が置換基を有する場合の置換基は、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシアルキル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜９のアミノアルキル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、アミジノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、炭素数５〜８のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数３〜８のジアルキルグアニジノ基、炭素数４〜９のトリアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数１〜８のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数８〜１４のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１３のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、ピロリジン基、炭素数５〜９のアルキルピロリジン基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジン基、ピぺリジン基、炭素数６〜１０のアルキルピぺリジン基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピぺリジン基、ピペラジン基、炭素数５〜１３のアルキルピペラジン基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジン基、炭素数６〜１０のアリ−ル基、炭素数１〜１０のヘテロアリ−ル基、炭素数６〜１０のアリ−ルスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリ−ルスルホニル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数５〜９のアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数１〜８アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基又は炭素数２〜８モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表し、
R4,R5,R6,R7,R8及びR9は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシアルキル基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜９のアミノアルキル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、メチレンジオキシ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜９のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜９のヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜７のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数４〜８のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリールチオ基、置換基を有してもよい炭素数４〜１０のヘテロアリールチオ基、炭素数１〜９ホスホリルアルキル基、炭素数３〜９のジアルコキシホスホリルアルキル基、炭素数２〜９のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、２−カルボキシ−２−オキソエチル基又は炭素数１〜１０のヘテロアリール基のいずれかを表し、
Xは、炭素数１〜６のアルキレン基（鎖中に、-NH-、-C(=O)-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O) NH - を含んでいてもよい）を示し、及び
Z1及びZ2は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数２〜６のアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のチオアルキル基、炭素数２〜８のアルキルチオアルキル基、炭素数１〜６のカルバモイルアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数４〜１０のヘテロアリール基、炭素数１〜６のアミノアルキル基、カルボキシル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜８ヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜８アルコキシカルボニルアルキル基、炭素数１〜６のアミノアルキル基又は炭素数２〜１０のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基のいずれかを表し、また、Z1及びZ2は、結合して環を形成してもよく、この場合、−Z1−Z2−はエチレン基、トリメチレン基もしくはテトラメチレン基を示す。]
【請求項２】
一般式（１）中、環Aが、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数３〜１０のヘテロアリール基又は炭素数５又は６の環状アルキル基であり、  R1が、水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、カルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１から６のモノもしくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜７のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基又は置換基を有してもよいアミジノ基のいずれかを示し、
R1が置換を有する場合の置換基が、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄のいずれかから選ばれる１つ以上の複素原子を含む、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良い炭素数１〜６の炭素環、窒素、酸素及び硫黄のいずれかから選ばれる１つ以上の複素原子を含む、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良い炭素数１〜６の炭素環で置換されたカルボニル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基又は炭素数１〜６のジアルキルアミジノ基のいずれかを示す、
請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
一般式（１）中、環Aがフェニル基を示し、
R1が水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基又は置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を示し、
R1が置換基を有する場合の置換基が、ヒドロキシル基、ホスホノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、窒素、酸素及び硫黄のいずれかから選ばれる１つ以上の複素原子を含む、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良い炭素数１〜６の炭素環、窒素、酸素及び硫黄のいずれかから選ばれる１つ以上の複素原子を含む、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良い炭素数１〜６の炭素環で置換されたカルボニル基又は炭素数１〜６のアルキルスルホニル基であり、及び
R4及びＲ５は同じでも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基のいずれかである請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
一般式（１）中、環Aがフェニル基を示し、
R1が、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、カルボキシエチル基、エトキシカルボニルエチル基、モルホリンアルキル基、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、メチルスルホニル基、ホスホノエチル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピペラジンカルボニルエチル基、イソプロピルピペラジンカルボニルエチル基、メタンスルホニルアミノプロピル基又はヒドロキシプロピル基である請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
一般式（１）中、Ｒ４及びＲ５の少なくともどちらか一方が水素原子である請求項４記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項６】
一般式（１）中、環Bが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基を示し、
R2が、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基のいずれかである請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
一般式（１）中、環Bが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基であり、
R2が水素原子、クロロ基、ブロモ基又はメチル基であり、及び
R6及びR7が、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基のいずれかである請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項８】
一般式（１）中、環Bが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基であり、
R2がクロロ基、ブロモ基又はメチル基のいずれかであり、
R６及びR７がともに水素原子である請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
一般式（１）中、環Bが、フェニル基又はチオフェン基のいずれかである請求項８記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０】
一般式（１）中、環Cが、ピロリジル基、ピペリジル基又はピペラジニル基を除く、少なくとも１つの窒素原子を含む、酸素及び／又は硫黄から選ばれるヘテロ原子を一つ以上含んでいても良い炭素数２〜８の非芳香族炭素環であり、
R3が、ハロゲノ基、ニトロ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜８のアシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数５〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜９のアミノアルキル基、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいピロリジン基、置換基を有していてもよいピペラジン基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のヘテロアリール基又は置換基を有していてもよいアミジノ基のいずれかであり、
R3が置換基を有する場合の置換基が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、ピロリジン基、ピペリジン基又は炭素数１〜８のアルキルスルホニル基又はピリジル基のいずれかである請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１１】
一般式（１）中、R3が置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基である請求項１０記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容し得る塩。
【請求項１２】
一般式（１）中、環Cが下記一般式（２）で表される基のいずれかである請求項１１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
2005298343.tif 000012
【請求項１３】
一般式（１）中、Ｒ８及びＲ９がともに水素原子である請求項１２記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１４】
Xが炭素数１〜６のアルキレン基である請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１５】
一般式（１）中、環Aがフェニル基を示し、
R1が、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、カルボキシエチル基、エトキシカルボニルエチル基、モルホリンアルキル基、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、メチルスルホニル基、ホスホノエチル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピペラジンカルボニルエチル基、イソプロピルピペラジンカルボニルエチル基、メタンスルホニルアミノプロピル基又はヒドロキシプロピル基を示し、
環Bがフェニル基又はチオフェン基のいずれかを表し、
R2が水素原子、クロロ基、ブロモ基又はメチル基を示し、
環Cが請求項１２記載の一般式（２）で表される基のいずれかを示し、
R3が、水素原子、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピリジル基のいずれかを示し、
Xがメチレン基又はエチレン基、プロピレン基であり（鎖中に−Ｃ（＝Ｏ）−を含んでも良い）、及び
Z1及びZ2がともに水素原子である請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１６】
一般式（１）中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９が水素原子である請求項１５記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１７】
一般式（１）中、環Aがフェニル基を示し、
R1が、水素原子、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、カルボキシエチル基、エトキシカルボニルエチル基、モルホリンアルキル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピペラジンカルボニルエチル基、イソプロピルピペラジンカルボニルエチル基を示し、
環Bがフェニル基又はチエニル基のいずれかを表し、
R2がクロロ基、ブロモ基又はメチル基を示し、
環Cが請求項１２記載の一般式（２）で表される基のいずれかを示し、
R3が、メチル基、イソプロピル基のいずれかを示し、
Xがメチレン基又はエチレン基、プロピレン基であり、
Ｒ４が水素原子、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、メチル基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９がともに水素原子であり、及び
Z1及びZ2がともに水素原子である請求項１記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１８】
請求項１及至１７記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤。
【請求項１９】
請求項１及至１７記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１及至１７記載のベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防剤又は治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は活性化血液凝固第Ｘ因子を可逆的に阻害して強力な抗凝固作用を示す経口投与可能な新規ベンゾジアゼピン誘導体及びそれらを有効成分として含有する血液凝固抑制剤又は血栓若しくは塞栓によって引き起こされる疾病の予防・治療剤に関するものである。適応する前記疾病として例えば脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、さらに人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成などが挙げられる。
【０００２】
【従来の技術】
生活習慣の欧米化、人口の高齢化などに伴い、心筋梗塞、脳血栓症、末梢動脈血栓症をはじめとする血栓塞栓性疾患は年々増加する傾向にあり、その治療の社会的重要性はますます高まっている。抗血液凝固療法は、線溶療法及び抗血小板療法とともに血栓症の治療及び予防における内科的治療法の一端を担っている。従来、血栓形成抑制剤として抗トロンビン剤の開発が行われてきたが、トロンビンは凝固反応の最終段階であるフィブリノーゲンのフィブリンへの活性化を司るばかりでなく、血小板の活性化及び凝集にも深く関与していることから、その阻害は出血傾向をきたす危険のあることが知られていた。また、経口投与でのbioavailabilityが低く、現在のところ経口投与可能なトロンビン阻害剤は上市されていない。
活性化血液凝固第Ｘ因子は外因系及び内因系凝固カスケード反応の合流点に位置し、トロンビンよりも上流に位置するため、本因子の阻害はトロンビン阻害よりも効率的にかつ、特異的に凝固系を阻害できる可能性がある［Tidwell, R.; Webster, W. P.; Shaver, S. R.; Geratz, J. D. トロンボシスリサーチ（THROMBOSIS RESEARCH）１９巻、３３９−３４９ページ、１９８０年］。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は経口投与可能な活性化血液凝固第Ｘ因子に特異的な阻害作用を有する化合物を提供することを目的とする。
本発明は上記化合物を含有する医薬組成物を提供することを目的とする。
本発明は上記化合物を含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防、治療剤を提供することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記実状を鑑み、種々研究を行った結果、ある特定の新規ベンゾジアゼピン誘導体が活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有することを見出し、更にその置換基を種々検討した結果、下記一般式（１）の環Cが窒素原子を含む特定の炭素環である化合物が優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用を有することを見出した。更に、これら一連の化合物が血栓・塞栓に基づく種々の疾病の予防並びに治療薬として有用であることを見いだし、本発明を完成させるに到った。
【０００５】
すなわち本発明は一般式（１）で示されるベンゾジアゼピン誘導体又はその医薬的に許容しうる塩を提供する。
2005298343.tif 000002
（１）
[一般式（１）中、
環Aは、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数３〜１０のヘテロアリール基又は炭素数４〜１０の環状アルキル基のいずれかを表し、
【０００６】
R1は、水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、メチレンジオキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜７のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数４〜８のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、炭素数２〜８のモノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリールスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数４〜１０のヘテロアリールスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリールチオ基、置換基を有してもよい炭素数４〜１０のヘテロアリールチオ基、置換基を有してもよい炭素数１〜８のアシル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数５〜１０のヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数５〜１０のヘテロアリール基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよい炭素数１〜７のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピロリジン基、置換基を有してもよいピロリジルオキシ基、置換基を有してもよいピペリジン基、置換基を有してもよいピペリジルオキシ基、置換基を有してもよいピペラジン基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基、置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を有してもよいグアニジノ基のいずれかを表し、
【０００７】
ここで、R1が置換基を有する場合の置換基は、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数１〜７のアミノアルキル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、アミジノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、炭素数５〜８のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数３〜８のジアルキルグアニジノ基、炭素数４〜９のトリアルキルグアニジノ基、炭素数６〜１０のアリ−ル基、炭素数１〜１０のヘテロアリ−ル基、炭素数６〜１０のアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数５〜１０のヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数５〜１０のヘテロアリール基、炭素数６〜１０のアリ−ルスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリ−ルスルホニル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄のいずれかから選ばれる１つ以上の複素原子を含む、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜６の炭素環、窒素、酸素及び硫黄のいずれかから選ばれる１つ以上の複素原子を含む、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜６の炭素環で置換されたカルボニル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピロリジルオキシ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数１〜８のアシル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、アミノスルホニル基又は炭素数２〜８のジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表し、
【０００８】
環Bは、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数３〜１０のヘテロアリール基のいずれかを表し、
環Cは、少なくとも１つ以上の窒素原子を含む炭素数２〜８の非芳香族炭素環を表し、酸素及び／又は硫黄から選ばれるヘテロ原子を一つ以上含んでいても良く、ただし、ピロリジル基、ピペリジル基又はピペラジニル基を除く、
【０００９】
R2は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシアルキル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜９のアミノアルキル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、アミジノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、炭素数５〜８のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数３〜８のジアルキルグアニジノ基、炭素数４〜９のトリアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数１〜８のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数８〜１４のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１３のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、ピロリジン基、炭素数５〜９のアルキルピロリジン基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジン基、ピぺリジン基、炭素数６〜１０のアルキルピぺリジン基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピぺリジン基、ピペラジン基、炭素数５〜１３のアルキルピペラジン基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジン基、炭素数６〜１０のアリ−ル基、炭素数１〜１０のヘテロアリ−ル基、炭素数６〜１０のアリ−ルスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリ−ルスルホニル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数５〜９のアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数１〜８アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基、炭素数２〜８モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基、炭素数６〜９のピペリジルアルキル基又は炭素数８〜１２のイミノアルミルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
【００１０】
R3は、水素原子、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数１〜８のアシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数５〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数８〜１４のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数５〜１０のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１３のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアリ−ルスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリ−ルスルホニル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよい炭素数１〜９のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピロリジン基、置換基を有してもよいピペリジル基、置換基を有してもよいピペラジン基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜１０のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数６〜１０のアリール基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数５〜１０のヘテロアリール基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数５〜１０のヘテロアリール基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよいアミジノ基、置換基を有してもよいグアニジノ基、炭素数６〜９のピペリジルアルキル基又は炭素数８〜１２のイミノアルミルピペリジルアルキル基のいずれかを表し、
【００１１】
R3が置換基を有する場合の置換基は、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシアルキル基、ニトロ基、ホルミル基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、カルバモイル基、チオカルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、アミノ基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜９のアミノアルキル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、アミジノ基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、炭素数５〜８のテトラアルキルアミジノ基、グアニジノ基、炭素数３〜８のジアルキルグアニジノ基、炭素数４〜９のトリアルキルグアニジノ基、メチレンジオキシ基、シアノ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数１〜８のアシル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数８〜１４のアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基、ピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のアルキルピロリジルオキシ基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジルオキシ基、炭素数７〜１３のアルコキシカルボニルピロリジルオキシ基、ピロリジン基、炭素数５〜９のアルキルピロリジン基、炭素数５〜９のイミノアルキルピロリジン基、ピぺリジン基、炭素数６〜１０のアルキルピぺリジン基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピぺリジン基、ピペラジン基、炭素数５〜１３のアルキルピペラジン基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジン基、炭素数６〜１０のアリ−ル基、炭素数１〜１０のヘテロアリ−ル基、炭素数６〜１０のアリ−ルスルホニル基、炭素数４〜１０のヘテロアリ−ルスルホニル基、炭素数７〜１０のイミノアルキルピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基、ピペラジンスルホニル基、炭素数５〜９のアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数６〜９のイミノアルキルピペラジンスルホニル基、炭素数１〜８アルキルスルホニル基、アミノスルホニル基又は炭素数２〜８モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基のいずれかを表し、
【００１２】
R4,R5,R6,R7,R8及びR9は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜１０のヒドロキシアルキル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシアルキル基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、トリフルオロメチル基、アミノ基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜９のアミノアルキル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、メチレンジオキシ基、シアノ基、ホルミル基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数３〜９のアルコキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜９のヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜７のヒドロキシカルボニルアルケニル基、炭素数４〜８のアルコキシカルボニルアルケニル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数６〜１０のアリールチオ基、置換基を有してもよい炭素数４〜１０のヘテロアリールチオ基、炭素数１〜９ホスホリルアルキル基、炭素数３〜９のジアルコキシホスホリルアルキル基、炭素数２〜９のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、２−カルボキシ−２−オキソエチル基又は炭素数１〜１０のヘテロアリール基のいずれかを表し、
【００１３】
Xは、炭素数１〜６のアルキレン基（鎖中に、-NH-、-C(=O)-、-NHC(=O)-、-C(=O)NH-、-NHC(=O) NH - を含んでいてもよい）を示し、及び
Z1及びZ2は、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル基、炭素数２〜６のアルコキシアルキル基、炭素数１〜６のチオアルキル基、炭素数２〜８のアルキルチオアルキル基、炭素数１〜６のカルバモイルアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数６〜１０のアリール基、炭素数１〜６のアルキル基で置換された炭素数４〜１０のヘテロアリール基、炭素数１〜６のアミノアルキル基、カルボキシル基、炭素数２〜６のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜８ヒドロキシカルボニルアルキル基、炭素数３〜８アルコキシカルボニルアルキル基、炭素数１〜６のアミノアルキル基又は炭素数２〜１０のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基のいずれかを表し、また、Z1及びZ2は、結合して環を形成してもよく、この場合、−Z1−Z2−はエチレン基、トリメチレン基もしくはテトラメチレン基を示す。]
【００１４】
本発明はまた、上記ベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する活性化血液凝固第Ｘ因子阻害剤を提供する。
本発明はまた、上記ベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、上記ベンゾジアゼピン誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分として含有する抗血液凝固剤または血栓もしくは塞栓の予防剤又は治療剤を提供する。
【００１５】
【発明の実施の形態】
本明細書において、アリール基とは、炭素数６〜１０の芳香族炭化水素環基を示す。具体的には、フェニル基、１−ナフチル基及び２−ナフチル基等があげられる。このうち、フェニル基が好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したアリールスルホニル基等における「アリール」も上述のアリールと同義である。
ヘテロアリール基とは、Ｏ、Ｎ及びＳから選ばれる１〜３個の複素原子を有する炭素数１〜１０の芳香族炭化水素環基を示す。具体的には、ピリジル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、ピラジニル基、イミダゾーリル基、ピローリル基、チエニル基、ピラジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアジル基、フリル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラゾール基等が挙げられる。このうち、複素原子として１又は２個のＮ及び／又はＳを有する炭素数４〜１０のヘテロアリール基がより好ましく、特にピリジル基及びチエニル基が好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したヘテロアリールスルホニル基等における「ヘテロアリール」も上述のヘテロアリールと同義である。
【００１６】
アルキル基とは、炭素数１〜６のアルキル基をいい、直鎖でも分岐でも環状でもよい。このうち、炭素数１〜３のアルキル基が好ましい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基及び２−ヘキシル基等があげられる。このうち、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基及びｉ−プロピル基が好ましい。
【００１７】
環状アルキル基とは、炭素数３〜１０のアルキル基をいう。炭素数５又は６の環状アルキル基が好ましい。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基等があげられる。このうち、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基が好ましく、シクロヘキシル基が特に好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したヒドロキシアルキル基及びイミノアルキル基等における「アルキル」も上述のアルキルと同義である。
アルケニル基とは、炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖を有するアルケニル基をいう。具体的には、ビニル基、プロペニル基、2-メチル-1-プロペニル基等があげられる。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したヒドロキシカルボニルアルケニル基及びアルコキシカルボニルアルケニル基等における「アルケニル」も上述のアルケニルと同義である。
【００１８】
ハロゲノ基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基が挙げられる。このうち、フルオロ基、クロロ基及びブロモ基が好ましい。フルオロ基、クロロ基が特に好ましい。
アルコキシル基とは、炭素数１〜１０の直鎖又は分岐鎖を有するアルコキシル基、炭素数４〜１０の環状アルキル基を有するアルコキシル基、又は縮環していてもよい環状炭素鎖を有するアルコキシル基を示す。具体的には、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、３−フェニルプロピルオキシ基、４−フェニルブトキシ基、５−フェニルペンチルオキシ基、６−フェニルヘキシルオキシ基、シクロプロピルオキシ基、シクロブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、１−インダニルオキシ基及び２−インダニルオキシ基等があげられる。このうち、メトキシ基、エトキシ基及びｎ−プロポキシ基が好ましい。
なお、他に特に記載がない限り、本明細書に記載したアルコキシアルキル基及びアルコキシカルボニルピペリジルオキシ基等における「アルコキシ」も上述のアルコキシと同義である。
【００１９】
モノもしくはジアルキルカルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基及びｉ−プロピルカルバモイル基等のモノアルキルカルバモイル基、及びジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、ジ（ｎ−プロピル）カルバモイル基及びジ（ｉ−プロピル）カルバモイル基等のジアルキルカルバモイル基があげられる。ここで、ジアルキルカルバモイル基の二つのアルキル基の鎖長は同じでも異なっていても良い。また、ジアルキルカルバモイル基の二つのアルキル基は結合して環を形成してもよく、不飽和炭化水素基を含んで環を形成してもよい。またこのとき-CH2-基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、１−ピロリジンカルボニル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル基、１−ピペリジンカルボニル基、１−ピペラジンカルボニル基、（モルホリン−４−イル）カルボニル基及び（チオモルホリン−４−イル）カルボニル基等があげられる。このうち、ジメチルカルバモイル基、１−ピロリジンカルボニル基、（モルホリン−４−イル）カルボニル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イルカルボニル基及び（チオモルホリン−４−イル）カルボニル基が好ましい。
【００２０】
炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基及びｉ−プロピルアミノ基等のモノアルキルアミノ基、及びジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジ（ｎ−プロピル）アミノ基及びジ（ｉ−プロピル）アミノ基等のジアルキルアミノ基があげられる。ここで、ジアルキルアミノ基の二つのアルキル基の鎖長は同じでも異なっていても良い。また、ジアルキルアミノ基の二つのアルキル基は結合して環を形成してもよい。またこのとき-CH2-基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基及びチオモルホリニル基等があげられる。このうち、モルホリニル基及びチオモルホリニル基が好ましい。
【００２１】
炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｉ−ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等があげられる。このうち、メトキシカルボニル基及びエトキシカルボニル基が好ましい。
炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基としては、ジエトキシホスホリル基、ジ（ｎ−プロポキシ）ホスホリル基、ジ（イソプロポキシ）ホスホリル基、ジ（ｎ−ブトキシ）ホスホリル基、ジ（ｉ−ブトキシ）ホスホリル基及びジ（ｓｅｃ−ブトキシ）ホスホリル基及びジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル基等があげられる。このうち、ジエトキシホスホリル基が好ましい。
【００２２】
モノアルコキシヒドロキシホスホリル基としては、モノメトキシヒドロキシホスホリル基、モノエトキシヒドロキシホスホリル基、モノｎ−プロポキシヒドロキシホスホリル基、モノイソプロポキシヒドロキシホスホリル基、モノｎ−ブトキシヒドロキシホスホリル基、モノｉ−ブトキシヒドロキシホスホリル基、モノｓｅｃ−ブトキシヒドロキシホスホリル基、モノｔｅｒｔ−ブトキシヒドロキシホスホリル基等があげられる。このうち、モノエトキシヒドロキシホスホリル基が好ましい。
【００２３】
アルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基等が上げられる。このうち、メチルチオ基が好ましい。
アルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、スルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基及びｉ−プロピルスルホニル基等があげられる。このうち、メチルスルホニル基が好ましい。
【００２４】
モノもしくはジアルキルアミノスルホニル基としては、メチルアミノスルホニル基、エチルアミノスルホニル基、ｎ−プロピルアミノスルホニル基、ｉ−プロピルアミノスルホニル基等のモノアルキルアミノスルホニル基、及びジメチルアミノスルホニル基、ジエチルアミノスルホニル基、ジ（ｎ−プロピル）アミノスルホニル基、ジ（ｉ−プロピル）アミノスルホニル基等のジアルキルアミノスルホニル基があげられる。ここで、ジアルキルアミノスルホニル基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルアミノスルホニル基の二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき-CH2-基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、（ピロリジン−１−イル）スルホニル基、（ピペリジン−１−イル）スルホニル基、（モルホリン−４−イル）スルホニル基及び（チオモルホリン−４−イル）スルホニル基等があげられる。このうち、（ピロリジン−１−イル）スルホニル基が好ましい。
【００２５】
アシル基としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基及びピバロイル基等があげられる。
アミノアルキル基としては、アミノメチル基、２−アミノエチル基、２−アミノプロピル及び３−アミノプロピル等があげられる。このうち、炭素数１〜７のアミノアルキル基、特に３−アミノプロピル基が好ましい。
【００２６】
モノもしくはジアルキルアミジノ基としては、メチルアミジノ基、エチルアミジノ基等のモノアルキルアミジノ基、及びジメチルアミジノ基及びジエチルアミジノ基等のジアルキルアミジノ基があげられる。ここで、ジアルキルアミジノ基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルアミジノ基の二つのアルキル基は結合して環を形成してもよく、不飽和炭化水素基を含んで環を形成してもよい。またこのとき-CH2-基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、（ピロリジン−１−イル）（イミノ）メチル基、（ピペリジン−１−イル）（イミノ）メチル基、１，４，５，６，−テトラヒドロ−２−ピリミジニル基、（モルホリン−４−イル）（イミノ）メチル基、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル（イミノ）メチル基及び（チオモルホリン−４−イル）（イミノ）メチル基等があげられる。このうち、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−イル（イミノ）メチル基、ジメチルアミジノ基、（ピロリジン−１−イル）（イミノ）メチル基、（チオモルホリン−４−イル）（イミノ）メチル基が好ましい。
【００２７】
トリアルキルアミジノ基としては、トリメチルアミジノ基、トリエチルアミジノ基、トリ（ｎ−プロピル）アミジノ基及びトリ（ｉ−プロピル）アミジノ基等があげられる。ここで、トリアルキルアミジノ基の三つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、トリアルキルアミジノ基の三つのアルキル基のうちの二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき-CH2-基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基及び１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基等があげられる。このうち、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル基が好ましい。
【００２８】
炭素数５〜８のテトラアルキルアミジノ基としては、（ジメチルアミノ）（ジメチルイミニオ）メチル基等があげられる。ここで、テトラアルキルアミジノ基の四つのアルキル基の鎖長は同一でも異なっていても良い。また、テトラアルキルアミジノ基の四つのアルキル基のうちの二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき-CH2-基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル基及び１−エチル−３−メチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル基等があげられる。このうち、１，３−ジメチル−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−３−イウム−２−イル基が好ましい。
【００２９】
ジアルキルグアニジノ基としては、ジメチルグアニジノ基、ジエチルグアニジノ基、ジ（ｎ−プロピル）グアニジノ基及びジ（ｉ−プロピル）グアニジノ基等があげられる。ここで、ジアルキルグアニジノ基の二つのアルキル基の鎖長は異なっていても良い。また、ジアルキルグアニジノ基の二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき-CH2-基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、イミダゾリン−２−アミノ基等があげられる。
【００３０】
トリアルキルグアニジノ基としては、トリメチルグアジニノ基、トリエチルグアニジノ基、トリ（ｎ−プロピル）グアニジノ基及びトリ（ｉ−プロピル）グアニジノ基等があげられる。ここで、トリアルキルグアニジノ基の三つのアルキル基の鎖長は同一でも異なっていても良い。また、トリアルキルグアニジノ基の三つのアルキル基のうちの二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき-CH2-基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル−アミノ基、１−エチル−２−イミダゾリン−２−イル−アミノ基、１−（ｎ−プロピル）−２−イミダゾリン−２−イル−アミノ基及び１−（ｉ−プロピル）−２−イミダゾリン−２−イル−アミノ基等があげられる。このうち、１−メチル−２−イミダゾリン−２−イル−アミノ基が好ましい。
【００３１】
炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基としては、メチルピペラジンカルボニル基、エチルピペラジンカルボニル基、ｎ−プロピルピペラジンカルボニル基、ｉ−プロピルピペラジンカルボニル基、ｎ−ブチルピペラジンカルボニル基、ｉ−ブチルピペラジンカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルピペラジンカルボニル基及びｔｅｒｔ−ブチルピペラジンカルボニル基等があげられる。このうち、ｉ−プロピルピペラジンカルボニル基が好ましい。
【００３２】
モノもしくはジアルキルアミノアルキル基としては、メチルアミノメチル基、メチルアミノエチル基、メチルアミノプロピル基、エチルアミノメチル基、エチルアミノエチル基、エチルアミノプロピル基、ｎ−プロピルアミノメチル基、ｎ−プロピルアミノエチル基、ｎ−プロピルアミノプロピル基、ｉ−プロピルアミノメチル基、ｉ−プロピルアミノエチル基及びｉ−プロピルアミノプロピル基等のモノアルキルアミノアルキル基、及びジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、ジメチルアミノプロピル基、ジエチルアミノメチル基、ジエチルアミノエチル基、ジエチルアミノプロピル基、ジ（ｎ−プロピル）アミノメチル基、ジ（ｎ−プロピル）アミノエチル基、ジ（ｎ−プロピル）アミノプロピル基、ジ（ｉ−プロピル）アミノメチル基、ジ（ｉ−プロピル）アミノエチル基及びジ（ｉ−プロピル）アミノプロピル基等のジアルキルアミノアルキル基があげられる。ここで、ジアルキルアミノアルキル基の三つのアルキル基の鎖長は同一でも異なっていても良い。また、ジアルキルアミノアルキル基の二つのアルキル基が結合して環を形成してもよい。またこのとき-CH2-基の一つがＯ、ＮＨ又はＳで置換されていてもよい。具体的には、（ピロリジン−１−イル）メチル基、（ピロリジン−１−イル）エチル基、（ピロリジン−１−イル）プロピル基、（ピペリジン−１−イル基）メチル基、（ピペリジン−１−イル基）エチル基、（ピペリジン−１−イル基）プロピル基、（モルホリン−４−イル）メチル基、（モルホリン−４−イル）エチル基、（モルホリン−４−イル）プロピル基、（チオモルホリン−１−イル）メチル基、（チオモルホリン−１−イル）エチル基及び（チオモルホリン−１−イル）プロピル基等があげられる。
【００３３】
アリールチオ基としては、フェニルチオ基、ナフチルチオ基等があげられる。このうち、フェニルチオ基が好ましい。
ヘテロアリールチオ基としては、チエニルチオ基、ピリジルチオ基、インドリルチオ基等があげられる。このうち、チエニルチオ基が好ましい。
【００３４】
窒素、酸素及び硫黄のいずれかから選ばれる１つ以上の複素原子を含む、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていてもよい炭素数１〜６の炭素環としては、下式（３）で示される構造が挙げられる。他の基との結合位置は特に限定されない。
2005298343.tif 000003
【００３５】
好ましくは、下式（４）で示される構造が挙げられる。
ここで、窒素原子において、炭素数１〜６のアルキル基で置換されている場合が好ましい。
2005298343.tif 000004
【００３６】
特に、下記一般式（２）で表される基が好ましい。
2005298343.tif 000005
【００３７】
酸素及び／又は硫黄から選ばれるヘテロ原子を一つ以上含んでいても良く、ピロリジル基、ピペリジル基又はピペラジニル基を除く、少なくとも１つの窒素原子を含む炭素数２〜８（好ましくは４〜６）の非芳香族炭素環としては、下記式（５）で示される構造が挙げられる。ここで、該非芳香族炭素環は二重結合を有していてもよい。また、X、R3、R8、又は、R9との結合位置は特に限定されないが、窒素原子において、X、又は、R3と結合しているのが好ましい。
【００３８】
2005298343.tif 000006
より好ましくは上記一般式（２）で表される基が挙げられる。
【００３９】
上記一般式（１）において、環Aとしては、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数３〜１０のヘテロアリール基（特に炭素数４〜１０のヘテロアリール基、さらに特に炭素数３〜５のヘテロアリール基）又は炭素数５又は６の環状アルキル基が好ましい。このうち、フェニル基、ピリジル基及びピラゾリル基及びシクロヘキシル基が好ましい。さらに特にフェニル基が好ましい。
【００４０】
R1としては、水素原子、ハロゲノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、カルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１から６のモノもしくはジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数２〜７のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基及び置換基を有してもよいアミジノ基等が好ましい。
R1としては、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基又は置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルスルホニル基もまた好ましい。
R1としては、水素原子、ハロゲノ基、カルボキシル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数１から６のモノもしくはジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアミノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基及び置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基もまた好ましい。
【００４１】
R1が置換を有する場合の置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄のいずれかから選ばれる１つ以上の複素原子を含む、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良い炭素数１〜６の炭素環、窒素、酸素及び硫黄のいずれかから選ばれる１つ以上の複素原子を含む、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良い炭素数１〜６の炭素環で置換されたカルボニル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基及びジアルキルアミジノ基が好ましい。
【００４２】
ヒドロキシル基、ホスホノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、ピペラジンカルボニル基、炭素数６〜１０のアルキルピペラジンカルボニル基及び炭素数１〜６のアルキルスルホニル基がより好ましい。
さらに、R1が、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アミノ基、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、カルボキシエチル基、エトキシカルボニルエチル基、モルホリンアルキル基、ヒドロキシル基、メチル基、メチルチオ基、メチルホスホリル基、ホスホノエチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、モルホリンカルボニルエチル基、ピペラジンカルボニルエチル基、イソプロピルピペラジンカルボニルエチル基、メタンスルホニルアミノプロピル基及びヒドロキシプロピル基であるのがさらに好ましい。
【００４３】
R1が、水素原子、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、カルボキシエチル基、エトキシカルボニルエチル基、モルホリンアルキル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピペラジンカルボニルエチル基、イソプロピルピペラジンカルボニルエチル基を示すのもまた好ましい。
【００４４】
R4及びR5としては、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基及びヒドロキシル基であるのが好ましい。特に、Ｒ４が水素原子、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、メチル基であるのが好ましい。さらに特に、R4及びR5の少なくともどちらか一方が水素原子であるのが好ましい。
R1、R4及びR5は、互いに同一でも異なっていてもよく、特に、環Aがフェニル基を表すとき、R1が、６−及び／又は８−位において該フェニル基に結合しているのが好ましい。
【００４５】
Xとしては、炭素数１〜６のアルキレン基が好ましく、炭素数１〜３の直鎖アルキレン基がより好ましく、メチレン基、エチレン基又はプロピレン基がさらに好ましい。エチレン基が最も好ましい。アルキレン基Xの鎖中に含まれる基としては、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−が好ましい。環Bとしては炭素数６〜１０のアリール基、炭素数３〜１０のヘテロアリール基（特に炭素数４〜１０のヘテロアリール基）が好ましい。アリール基としてはフェニル基及び２−ナフチル基が好ましい。ヘテロアリール基としては、チエニル基及びピリジル基が好ましい。さらに特に、フェニル基及びチエニル基がより好ましい。
【００４６】
R2としては、水素原子、ハロゲノ基、特にクロロ基、ブロモ基；炭素数１〜１０のアルコキシル基、特に炭素数１〜３のアルコキシル基、さらに特にメトキシ基；炭素数１〜６のアルキル基、特にメチル基、エチル基；及びトリフルオロメチル基が好ましい。ハロゲノ基、特にクロロ基及びブロモ基並びにメチル基が最も好ましい。
R6及びR7としては、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ヒドロキシル基のいずれかであるのが好ましい。R6及びR7が共に水素原子であるのがより好ましい。
【００４７】
R2、R6及びR7は、互いに同一でも異なっていてもよく、特に、R2が、環Bがフェニル基のとき3-及び／又は4-位において該フェニル基に、環Bがチエニル基のとき５位において該チエニル基に、環Bがピリジル基のとき５位において該チエニル基に、及び環Bがピペリジル基のとき１位において該ピペリジル基に結合しているのが好ましい。
さらに特に、環Bがフェニル基であり、R2が４位において該フェニル環に結合しており、R6及びR7がともに水素原子であるのが好ましい。
【００４８】
また特に、環Ｂがチエニル基であり、Ｒ２が５位において該チエニル基に結合しており、R6及びR7がともに水素原子であるのが好ましい。
環Cとしては、酸素及び／又は硫黄から選ばれるヘテロ原子を一つ以上含んでいても良く、ピロリジル基、ピペリジル基又はピペラジニル基を除く、少なくとも１つ以上の窒素原子を含む炭素数２〜８の非芳香族炭素環であることが好ましい。特に、上記式（５）で表される炭素環が好ましい。
特に、上記一般式（２）で表される炭素環であるのがより好ましい。
又、環ＣとＸとの結合位置は特に限定されるものではない。
【００４９】
R3としては、ハロゲノ基、ニトロ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、ピペリジルオキシ基、炭素数２〜７のモノ又はジアルキルカルバモイル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数５〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜９のアミノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜８のアシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいピロリジン基、置換基を有していてもよいピペラジン基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のヘテロアリール基又は置換基を有していてもよいアミジノ基のいずれかであるのが好ましい。炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基及び置換基を有してもよいアミジノ基がより好ましい。置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のヘテロアリール基もまた好ましく、特にピリジル基、さらに特に４−ピリジル基が好ましい。さらに特に、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、ハロゲノ基、ピリジル基（特に４−ピリジル基）、ニトロ基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいアミジノ基又は置換基を有してもよいピペリジルオキシ基もまた好ましい。水素原子、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピリジル基のいずれかを示すのもまた好ましい。メチル基、イソプロピル基のいずれかを示すのもまた好ましい。
【００５０】
R3が置換基を有する場合の置換基としては、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、ピロリジン基、ピペリジン基、炭素数１〜８のアルキルスルホニル基又はピリジル基のいずれかであるのが好ましい。このうち、炭素数１〜６のアルキル基及びピリジル基がより好ましい。
さらに、R3が、メチル基、イソプロピル基、シクロヘキシル基、ピリジル基のいずれかであるのがより好ましい。
【００５１】
R8及びR9は、各々同じでも異なってもよく、それぞれ、水素原子、ハロゲノ基炭素数１〜６のアルキル基、オキソ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、メトキシ基又はヒドロキシル基のいずれかであるのが好ましい。特に水素原子、メチル基、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基又はオキソ基のいずれかであるのがより好ましい。R8及びR9が共に水素原子であるのが好ましい。
R3、R8及びR9の置換位置は特に限定されない。
【００５２】
Z1及びZ2としては、各々同じでも異なってもよく、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数４〜１０のヘテロアリール基が好ましい。特に、Z1及びZ2がともに水素原子であるのが好ましい。
【００５３】
又、一般式（１）中、環Aが、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数３〜１０のヘテロアリール基又は炭素数５又は６の環状アルキル基であり、
R1が、水素原子、ハロゲノ基、置換基を有していてもよいヒドロキシル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、カルバモイル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、炭素数１から６のモノもしくはジアルキルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基、置換基を有してもよい炭素数２〜７のアミノアルキル基、置換基を有してもよいピペラジンカルボニル基又は置換基を有してもよいアミジノ基のいずれかを示し、
【００５４】
R1が置換を有する場合の置換基が、炭素数１〜６のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、炭素数１〜１０のヘテロアリール基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、窒素、酸素及び硫黄のいずれかから選ばれる１つ以上の複素原子を含む、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良い炭素数１〜６の炭素環、窒素、酸素及び硫黄のいずれかから選ばれる１つ以上の複素原子を含む、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良い炭素数１〜６の炭素環で置換されたカルボニル基、ホスホノ基、炭素数２〜９のジアルコキシホスホリル基、炭素数１〜４のモノアルコキシヒドロキシホスホリル基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基又は炭素数１〜６のジアルキルアミジノ基のいずれかであるのが好ましい。
【００５５】
又、一般式（１）中、環Aがフェニル基を示し、
R1が水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、置換基を有してもよいヒドロキシル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルチオ基又は置換基を有してもよい炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を示し、
【００５６】
R1が置換基を有する場合の置換基が、ヒドロキシル基、ホスホノ基、カルボキシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜６のモノもしくはジアルキルアミノ基、窒素、酸素及び硫黄のいずれかから選ばれる１つ以上の複素原子を含む、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良い炭素数１〜６の炭素環、窒素、酸素及び硫黄のいずれかから選ばれる１つ以上の複素原子を含む、炭素数１〜６のアルキル基で置換されていても良い炭素数１〜６の炭素環で置換されたカルボニル基又は炭素数１〜６のアルキルスルホニル基であり、及び
【００５７】
R4及びＲ５は同じでも異なっていてもよく、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルコキシル基、トリフルオロメトキシ基、ヒドロキシル基、炭素数１〜６のアルキルチオ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニル基のいずれかであるのが好ましい。
【００５８】
又、一般式（１）中、環Aがフェニル基を示し、
R1が、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、カルボキシエチル基、エトキシカルボニルエチル基、モルホリンアルキル基、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、メチルスルホニル基、ホスホノエチル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピペラジンカルボニルエチル基、イソプロピルピペラジンカルボニルエチル基、メタンスルホニルアミノプロピル基又はヒドロキシプロピル基であるのがより好ましい。ここで、Ｒ４及びＲ５の少なくともどちらか一方が水素原子であるのが更に好ましい。
【００５９】
又、一般式（１）中、環Bが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基を示し、
R2が、水素原子、ハロゲノ基、炭素数１〜６のアルキル基、トリフルオロメチル基、炭素数１〜１０のアルコキシル基のいずれかであるのが好ましい。
【００６０】
又、一般式（１）中、環Bが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基であり、
R2がクロロ基、ブロモ基又はメチル基であり、及び
R6及びR7が、各々同じでも異なってもよく、水素原子、ハロゲノ基、トリフルオロメチル基、メトキシ基又はヒドロキシル基のいずれかであるのがより好ましい。
【００６１】
又、一般式（１）中、環Bが炭素数６〜１０のアリール基又は炭素数４〜１０のヘテロアリール基であり、
R2がクロロ基、ブロモ基又はメチル基のいずれかであり、
R６及びR７がともに水素原子であるのがより好ましい。
【００６２】
又、一般式（１）中、環Bがフェニル基又はチエニル基であり、
R2がクロロ基、ブロモ基又はメチル基のいずれかであり、
R６及びR７がともに水素原子であるのが特に好ましい。
【００６３】
又、一般式（１）中、環Cが、少なくとも１つ以上の窒素原子を含む、酸素及び／又は硫黄から選ばれるヘテロ原子を一つ以上含んでいても良い炭素数２〜８の非芳香族炭素環であり、ただしピロリジル基、ピペリジル基又はピペラジニル基を除く、
R3が、ハロゲノ基、ニトロ基、炭素数２〜７のイミノアルキル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数１〜８のアシル基、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル基、ピペリジルオキシ基、炭素数６〜１０のイミノアルキルピペリジルオキシ基、炭素数５〜１０のアルキルピペリジルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、置換基を有していてもよい炭素数２〜９のアミノアルキル基、置換基を有していても良い炭素数１〜６のアルキル基、置換基を有していてもよいピロリジン基、置換基を有していてもよいピペラジン基、置換基を有していてもよい炭素数１〜１０のヘテロアリール基又は置換基を有していてもよいアミジノ基のいずれかであり、
R3が置換基を有する場合の置換基が、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルカルバモイル基、炭素数２〜９のモノもしくはジアルキルアミノアルキル基、炭素数２〜７のモノもしくはジアルキルアミジノ基、炭素数４〜７のトリアルキルアミジノ基、ピロリジン基、ピペリジン基又は炭素数１〜８のアルキルスルホニル基又はピリジル基のいずれかであるのが好ましい。ここで、一般式（１）中、R3が置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基であるのがより好ましい。又、一般式（１）中、環Cが上記一般式（２）で表される基のいずれかであり、R3が置換基を有しても良い炭素数１〜６のアルキル基であるのが特に好ましい。さらに特に、Ｒ８及びＲ９が共に水素原子であるのが好ましい。
又、一般式（１）中、Xが炭素数１〜６のアルキレン基であるのが好ましい。
【００６４】
又、一般式（１）中、環Aがフェニル基を示し、
R1が、水素原子、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、ヨード基、アミノ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、カルボキシエチル基、エトキシカルボニルエチル基、モルホリンアルキル基、ヒドロキシル基、メチル基、メトキシ基、メチルチオ基、メチルスルホニル基、ホスホノエチル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピペラジンカルボニルエチル基、イソプロピルピペラジンカルボニルエチル基、メタンスルホニルアミノプロピル基又はヒドロキシプロピル基を示し、
【００６５】
環Bがフェニル基又はチオフェン基のいずれかを表し、
R2が水素原子、クロロ基、ブロモ基又はメチル基を示し、
環Cが上記一般式（２）で表される基のいずれかを示し、
R3が、水素原子、メチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピリジル基のいずれかを示し、
Xがメチレン基又はエチレン基、プロピレン基であり（鎖中に−Ｃ（＝Ｏ）−を含んでも良い）、及び
Z1及びZ2がともに水素原子であるのが好ましい。ここで、一般式（１）中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９が水素原子であるのがより好ましい。
【００６６】
特に、一般式（１）中、環Aがフェニル基を示し、
R1が、水素原子、カルボキシル基、エトキシカルボニル基、カルボキシエチル基、エトキシカルボニルエチル基、モルホリンアルキル基、モルホリンカルボニルエチル基、ピペラジンカルボニルエチル基、イソプロピルピペラジンカルボニルエチル基を示し、
環Bがフェニル基又はチエニル基のいずれかを表し、
R2がクロロ基、ブロモ基又はメチル基を示し、
環Cが上記一般式（２）で表される基のいずれかを示し、
R3が、メチル基、イソプロピル基のいずれかを示し、
Xがメチレン基又はエチレン基、プロピレン基であり、
Ｒ４が水素原子、フルオロ基、クロロ基、メトキシ基、メチル基であり、
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ９がともに水素原子であり、及び
Z1及びZ2がともに水素原子であるのがより好ましい。
【００６７】
本発明の化合物（１）の代表的な製造法を説明する。例えば、環Aが置換基を有してもよいフェニル基、Xが炭素数１〜６のアルキル基である場合は、次に示した方法を用いることにより製造できる。
【００６８】
すなわち、アミノ酸エステル（２）に、溶媒として例えばエタノール等を用い、例えば炭酸水素ナトリウム等の塩基存在下、例えば２−ニトロベンジルハライド（３）を作用させることにより、（４）を得ることができる。そして得られた（４）を、溶媒として、例えばジクロロメタン等を用い、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、例えば、酸ハライド（５）等を作用させることにより、（６）へ導くことができる。得られた（６）を溶媒として、例えばテトラヒドロフラン等を用い、例えば水酸化ナトリウム等の塩基存在下、加水分解を行い、その後、溶媒として、例えばエタノール等を用い、例えばパラジウム−炭素等の触媒を用い、例えば水素雰囲気下で反応を行うことにより、（７）へ導くことができる。得られた（７）を溶媒として、例えばジメチルホルムアミド等を用い、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、縮合剤を作用させることにより、分子内縮合を行い、（８）へ導くことができる。得られた（８）を溶媒として、例えばジメチルホルムアミド等を用い、例えば水素化ナトリウム等の塩基存在下、（９）を作用させることにより、ベンゾジアゼピン誘導体（１０）へ導くことができる。
【００６９】
なお、出発原料（３）を変えることにより、一般式（１）における環Aがフェニル基以外のアリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基のいずれかである化合物を合成することもできる。
【００７０】
2005298343.tif 000007
【００７１】
また、（６）を、例えば酢酸エチル等を用い、例えばパラジウム−炭素等の触媒を用い、例えば水素雰囲気下で反応を行うことにより、（１１）へ導くことができる。続いて、溶媒として例えばジクロロメタン等を用い、例えば（１２）、例えば酢酸等の酸存在下、例えば、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド等の還元剤を作用させることにより、（１３）を得ることができる。そして得られた（１３）を、溶媒として、例えばテトラヒドロフラン等を用い、例えば水酸化ナトリウム等の塩基存在下、加水分解を行い、その後、溶媒として、例えばジクロロメタン等を用い、例えばトリエチルアミン等の塩基存在下、縮合剤を作用させることにより、分子内縮合を行い、ベンゾジアゼピン誘導体（１４）へ導くことができる。
【００７２】
2005298343.tif 000008
【００７３】
このようにして製造される一般式（１）で表される化合物およびその塩は、公知の分離精製手段、例えば抽出、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶析、再結晶、転溶、各種クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
一般式（１）で示されるベンゾジアゼピン誘導体の塩は医薬的に許容しうるものであれば良く、式中の塩基性基に対しては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、乳酸、サリチル酸、マンデル酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、タンニン酸、リンゴ酸、トシル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩を挙げることができる。また、式中にカルボキシル基等の酸性基が存在する場合の酸性基に対しては、例えば、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩基付加塩を挙げることができる。
【００７４】
又、本発明の一般式（１）で示される化合物にはその溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
一般式（１）で示される化合物またはその塩は、そのままあるいは各種の医薬組成物として投与される。このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散財、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、またはデボー剤にしてよく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造する事ができる。例えば錠剤は、本発明の有効成分であるベンゾジアゼピン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤と混合することによって得られる。
【００７５】
一般式（１）で示されるベンゾジアゼピン誘導体またはその塩を有効成分とする抗血液凝固剤は、脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、さらに人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成などの予防・治療剤として利用できる。
【００７６】
一般式（１）で示されるベンゾジアゼピン誘導体を抗血液凝固剤として使用する場合の投与経路は、経口、非経口のいずれであってもよく、投与量は患者の年齢、体重、状態、および投与法によって異なるが、成人への一日当りの投与量としては、通常、経口投与の場合で０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．１〜５０ｍｇであり、非経口投与の場合で１μｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０ｍｇである。
【００７７】
実施例
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１  ４−（（５−クロロ（２−チエニル））カルボニル）−６−フルオロ−１−［２−（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［e］［1,4］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
【００７８】
工程１  ｔ−ブチル  ４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル  １，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート１．００６ｇ（５．０２ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）エチルブロマイド０．７９４ｍｌ（５．０２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム３．１３５ｇ（２２．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム１６７ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）をトルエン２５ｍｌ中１００℃で９．５時間加熱攪拌した。室温で濾過、濾液を減圧下留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  ７５２ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）  収率  ４５％
MS (ESI, m/z)  335(MH+)
H-NMR (CDCl3)δ1.46 (9H, s), 1.75-1.88 (2H, m), 2.63-2.78 (4H, m), 2.75 (2H, t), 3.38-3.53 (4H, m), 3.56 (2H, t), 4.53 (2H, s), 7.27-7.38 (5H, m)
【００７９】
工程２  ｔ−ブチル  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル  ４−［２−（ベンジルオキシ）エチル］−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート７４８ｍｇ（２．２４ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌ中、１０％パラジウム−炭素の存在下５０℃４気圧で水素添加を行った。常法に従って後処理を行い表題化合物を得た。
収量  ４８５ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ）  収率  ８９％
MS (ESI, m/z)  245(MH+)
H-NMR (CDCl3)δ1.47 (9H, s), 1.83-1.96 (2H, m), 2.68-2.85 (6H, m), 3.42-3.58 (4H, m), 3.61 (2H, t)
【００８０】
工程３  ｔ−ブチル  ４−（２−クロロエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレートの合成
ｔ−ブチル  ４−（２−ヒドロキシエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート１９１ｍｇ（０．７８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解しメタンスルホニルクロライド０．０７ｍｌ（０．９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．１４ｍｌ（１．０ｍｍｏｌ）を加え室温で１晩攪拌した。溶媒を減圧下留去、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し表題化合物を得た。
収量  １５６ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）  収率  ７６％
H-NMR (CDCl3)δ1.46 (9H, s), 1.75-1.87 (2H, m), 2.67-2.80 (4H, m), 2.87 (2H, t), 3.38-3.58 (4H, m), 3.54 (2H, t)
【００８１】
工程４  （２−フルオロ−６−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチルの合成
２−フルオロ−６−ニトロトルエン５．０ｇ（３２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモサクシイミド６．３ｇ（３５．４ｍｍｏｌ）、過安息香酸５０ｍｇをベンゼン５０ｍｌに溶解し、８５℃で２日間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、ヘキサンを加えて析出した結晶を濾別した。濾液を濃縮、乾燥し、エタノール１００ｍｌ、グリシンエチルエステル塩酸塩１０．３ｇ（７３．８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム６．２ｇ（７３．８ｍｍｏｌ）を加えて８０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、水と酢酸エチルに分配した。１規定塩酸にて抽出し、得られた水層を水酸化ナトリウム溶液により塩基性にして酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して表題化合物を得た。
収量  ５．６ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）  収率  ６８％
H-NMR (CDCl3)δ 1.26 (3H, t, J=6.6Hz), 3.45 (2H, s), 4.08 (2H, s), 4.16 (2H, q, J=6.6Hz), 7.31-7.47 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=7.8Hz)
【００８２】
工程５  ４−（（５−クロロ（２−チエニル））カルボニル）−６−フルオロ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［e］［1,4］ジアゼピン−２−オンの合成
（２−フルオロ−６−ニトロベンジル）アミノ酢酸エチル５．６ｇ（２２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１５０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３．０ｍｌ（２２．０ｍｍｏｌ）とジ−ｔ−ブチルジカルボネート４．８ｇ（２２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒として処理した後、得られた粗製物をエタノールに溶解して１０％パラジウム−炭素を加え、水素存在下室温で一晩撹拌した。反応液をセライト濾過した後、濾液の溶媒を留去して得られた粗製物にＴＨＦ２０ｍｌと１Ｍ水酸化リチウム溶液２７ｍｌを加えて４時間撹拌した。溶媒を留去した後、ＤＭＦ／ジクロロメタン（１／１）溶液１００ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド４．５ｇ（２６．５ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン４．６ｍｌ（３３．２ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒として処理し、粗生成物６．４ｇを得た。粗生成物のうち１ｇを４規定塩酸ジオキサン５ｍｌに溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を留去して粗生成物０．７５ｇを得た。粗生成物うちの０．３２ｇをＤＭＦ５ｍｌに溶解し、２−クロロ−１、３−ジメチルイミダゾリニウムクロライド０．３３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン０．８４ｍｌ（６．１ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒として抽出し、析出した結晶を濾取、減圧乾燥した。
収量  ０．１６ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）  収率  １９％
MS (ESI, m/z)  325(MH+)
H-NMR (CDCl3)δ 4.53 (2H, brs), 5.00 (2H, brs), 6.80-7.13 (3H, m),  7.20-7.42 (2H, m), 8.22 (1H, brs)
【００８３】
工程６  ４−（（５−クロロ（２−チエニル））カルボニル）−６−フルオロ−１−［２−（４−イソプロピルジアゼパン−１−イル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［e］［1,4］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
ヘキサン洗浄した水素化ナトリウム４ｍｇ（０．１０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ５ｍｌに懸濁し、４−（（５−クロロ（２−チエニル））カルボニル）−６−フルオロ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［e］［1,4］ジアゼピン−２−オン２４ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分撹拌した。次いで、工程３で得られるｔ−ブチル  ４−（２−クロロエチル）−１，４−ジアゼパン−１−カルボキシレート２０ｍｇ（０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、残査に４規定塩酸ジオキサン５ｍｌを加えて１時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残査の３分の２をジクロロメタン８ｍｌに溶解し、アセトン２ｍｌ、酢酸２０ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド８０ｍｇ（０．３８ｍｍｏｌ）を加えて室温で一晩撹拌した。溶媒を留去して得られた粗製物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％含有する（ｖ／ｖ）、水とアセトニトリルの混合溶液で溶出し目的のフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物を得た。
収量  １９．４ｍｇ（０．０２７ｍｍｏｌ）  収率  ５４％
MS (ESI, m/z)  493 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 1.18 (6H, d, J=6.6Hz), 1.88-2.18 (2H, m), 2.80-3.60 (11H, m),  4.05-4.20 (4H, m), 4.60-4.85 (2H, m), 7.20-7.32 (2H, m), 7.42-7.60 (3H, m)
【００８４】
実施例２  ４−（（５−クロロ（２−チエニル））カルボニル）−６−フルオロ−１−［２−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル］−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［e］［1,4］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
実施例１の工程６と同様の操作で、アセトンの代わりにパラホルムアルデヒドを用いて表題化合物を得た。
収量  １１．５ｍｇ（０．０１７ｍｍｏｌ）  収率  ６６％
MS (ESI, m/z)  465 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 1.88-2.18 (2H, m), 2.78 (3H, s), 2.80-3.58(11H, m),  4.05-4.20 (4H, m), 4.60-4.4.85 (2H, m), 7.20-7.32 (2H, m), 7.42-7.60 (3H, m)
【００８５】
実施例３  ４−（（５−クロロ（２−チエニル））カルボニル）−１−［２−（４−イソプロピル−１，４−ジアゼパン−１−イル）エチル］−６−メトキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［e］［1,4］ジアゼピン−２−オン  二トリフルオロ酢酸塩の合成
４−（（５−クロロ（２−チエニル））カルボニル）−６−メトキシ−１，３，４，５テトラヒドロベンゾ［e］［1,4］ジアゼピン−２−オンより実施例１の工程６と同様の操作で表題化合物を得た。
収量  １８．８ｍｇ（０．０２６ｍｍｏｌ）  収率  ２７％
MS (ESI, m/z)  505 (MH+)
H-NMR (DMSO-d6)δ 1.18 (6H, d, J=6.6Hz), 1.85-2.20 (2H, m), 2.80-3.92 (14H, m),  3.94-4.93 (6H, m), 7.01-7.80 (5H, m)
【００８６】
実施例４  活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性の測定
評価化合物の水溶液１０μｌにｐＨ８．４に調製した１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液１３０μｌを加え、次いでヒト活性化血液凝固第Ｘ因子（Enzyme Research社製）をｐＨ８．４トリス−塩酸緩衝液で０．５ユニット／ｍｌに調製した溶液１０μｌを加え、室温で１０分間インキュベートした。次いで、Ｎ−ベンゾイル−Ｌ−イソロイシル−Ｌ−グルタミル−グリシル−Ｌ−アルギニル−Ｐ−ニトロアニリド塩酸塩（（（株）ペプチド研究所  製）をｐＨ８．４トリス−塩酸緩衝液で０．８ｍＭに調製した溶液５０μｌを加え、吸光度を測定し、反応初速度を求めた。評価化合物の溶液の代わりにｐＨ８．４に調製したトリス−塩酸緩衝液１０μｌを加えたものをコントロールとした。吸光度の測定はMICROPLATE READER Model 3550-UV（BIO RAD）を用い、４０５ｎｍの波長で１５秒間隔で１６分間測定した。評価化合物無添加の時の活性化血液凝固第Ｘ因子の活性（初速度）を５０％阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め（ｐＩＣ５０と略す）、活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性の指標とした。代表的な化合物の活性化血液凝固第Ｘ因子阻害活性を表１に示す。
【００８７】
実施例５  トロンビン阻害活性の測定
評価化合物の水溶液１０μｌにｐＨ８．４に調製した１００ｍＭトリス−塩酸緩衝液１３０μｌを加え、次いでヒトのトロンビン（SIGMA社製）をｐＨ８．４トリス−塩酸緩衝液で２ユニット／ｍｌに調製した溶液１０μｌを加え、室温で１０分間インキュベートした。次いで、Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−ピペコリル−Ｌ−アルギニル−Ｐ−ニトロアニリド二塩酸塩（第一化学薬品、Ｓ−２２３８）をｐＨ８．４トリス−塩酸緩衝液で０．４ｍＭに調製した溶液５０μｌを加え、吸光度を測定し、反応初速度を求めた。評価化合物の溶液の代わりにｐＨ８．４に調製したトリス−塩酸緩衝液１０μｌを加えたものをコントロールとした。吸光度の測定はMICROPLATE READER Model 3550-UV（BIO RAD）を用い、４０５ｎｍの波長で１５秒間隔で１６分間測定した。評価化合物無添加の時のトロンビンの活性（初速度）を５０％阻害するときの評価化合物の濃度の負の対数値を求め（ｐＩＣ５０と略す）、トロンビン阻害活性の指標とした。代表的な化合物のトロンビン阻害活性を表１に示す。
【００８８】
実施例６  抗血液凝固活性の測定
抗血液凝固活性はプロトロンビン時間（ＰＴ）測定法を用いて決定した。ＰＴ測定は以下に示す通りに行った。すなわち、健常人より採血を行い、３．８％クエン酸三ナトリウム水溶液を１０分の１容量加え、遠心操作により血漿を分離した。血漿４５μｌに評価化合物を含むＤＭＳＯ溶液５μｌを加え、室温で２分間インキュベートした。その血漿溶液を含む試験管をSysmex CA-3000全自動血液凝固測定装置（東亜医用電子社）に設置後、３７℃で３分間インキュベートし、Sysmex PT II（東亜医用電子社、ウサギ脳組織トロンボプラスチン、１３．２ｍＭ塩化カルシウム）１００μｌを加えた。ＰＴは同装置により自動測定した。評価化合物の溶液の代わりにＤＭＳＯ５μｌを加えたものをコントロールとし、コントロールのＰＴを２倍に延長する評価化合物濃度の負の対数値を求め（ｐＰＴ２と略す）、抗血液凝固活性の指標とした。
表１
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この結果より本発明のベンゾジアゼピン誘導体は、活性化血液凝固第Ｘ因子に特異的な高い阻害活性を示し、これに基づく高い抗凝固活性を示すことがわかる。
以下、実施例で述べた本発明化合物の構造式を示す。
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本発明化合物又はその塩を有効成分とする抗血液凝固剤は優れた活性化血液凝固第Ｘ因子阻害作用に基づく抗血液凝固作用を示す。本発明の化合物又はその塩を有効成分とする抗血液凝固剤はまた、経口吸収性にも優れる。従って、本発明化合物は脳梗塞、脳血栓、脳塞栓、一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、くも膜下出血（血管れん縮）等の脳血管障害における疾病、急性及び慢性心筋梗塞、不安定狭心症、冠動脈血栓溶解等の虚血性心疾患における疾病、肺梗塞、肺塞栓等の肺血管障害における疾病、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、さらに人工血管術及び人工弁置換後の血栓形成、冠動脈バイパス術後における再閉塞及び再狭窄、経皮的経管式冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または経皮的経管式冠動脈再開通療法（ＰＴＣＲ）等の血行再建後の再閉塞及び再狭窄、体外循環時の血栓形成などの予防・治療剤として利用できる。