(57)【要約】【課題】本発明は、優れた抗酸化作用を有し、虚血性心疾患等の予防又は治療薬として有用な新規フェノール誘導体を提供するものである。【解決手段】一般式［Ｉ］：【化１】2005298345.tif 000020（式中、ＯＲ１は保護されていてもよい水酸基、Ｒ２は低級アルキル基、Ａｌｋ１は低級アルキレン基、Ａｌｋ２は単結合手又は低級アルキレン基、Ｘは酸素原子又は低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいイミノ基を表す。）で示される新規フェノール誘導体又はその薬理的に許容し得る塩。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［Ｉ］：
【化１】
2005298345.tif 000011
（式中、ＯＲ１は保護されていてもよい水酸基、Ｒ２は低級アルキル基、Ａｌｋ１は低級アルキレン基、Ａｌｋ２は単結合手又は低級アルキレン基、Ｘは酸素原子又は低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいイミノ基を表す。）
で示されるフェノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項２】
ＯＲ１が低級アルコキシ低級アルキル基で保護されていてもよい水酸基、Ｒ２が炭素数１から４個のアルキル基、Ａｌｋ１が炭素数１から４個のアルキレン基、Ａｌｋ２が単結合手又は炭素数１から４個のアルキレン基である請求項１記載のフェノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項３】
ＯＲ１が水酸基又はメトキシメトキシ基、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチル基、Ａｌｋ１がメチレン基又はエチレン基、Ａｌｋ２が単結合手又はエチレン基、Ｘが酸素原子又はメチル基及びヒドロキシエチル基から選ばれる基で置換されたイミノ基である請求項１記載のフェノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項４】
ＯＲ１が水酸基、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチル基、Ａｌｋ１がエチレン基、Ａｌｋ２が単結合手又はエチレン基、Ｘが酸素原子、メチルイミノ基又は２−ヒドロキシエチルイミノ基である請求項１記載のフェノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項５】
Ｎ−[３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシー５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル]（４−メチルピペラジニル）カルボキサミド又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項６】
Ｎ−[３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル]（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）カルボキサミド又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項７】
Ｎ−[３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）フェニル]−３−モルホリン−４−イルプロパンアミド又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項８】
Ａ−１）一般式［ＩＩ］：
【化２】
2005298345.tif 000012
（式中、ＯＲ１は保護されていてもよい水酸基、Ｒ２は低級アルキル基、Ａｌｋ１は低級アルキレン基を表す。）
で示されるアニリン化合物又はその塩とホスゲン等価体と反応させ、次いで、該反応生成物と一般式［ＩＩＩ］：
【化３】
2005298345.tif 000013
（式中、Ｘは酸素原子又は低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいイミノ基を表す。）
で示される化合物又はその塩とを反応させて一般式[Ｉ−Ａ]：
【化４】
2005298345.tif 000014
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とするか、
Ｂ−１）化合物[ＩＩ]又はその塩と一般式[ＩＶ]：
【化５】
2005298345.tif 000015
（式中、Ａｌｋ２１は低級アルキレン基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるカルボン酸化合物またはその反応性誘導体とを反応させて一般式［Ｉ−Ｂ］：
【化６】
2005298345.tif 000016
（式中、Ａｌｋ２１は低級アルキレン基を表し、他の記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物とするか、或いは、
Ｃ−１）化合物[ＩＩ]又はその塩とアクリル酸又はその反応性誘導体とを反応させることにより一般式[Ｖ]：
【化７】
2005298345.tif 000017
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とし、次いで該反応生成物［Ｖ］と化合物[ＩＩＩ]又はその塩とを反応させることにより、一般式[Ｉ−Ｃ]：
【化８】
2005298345.tif 000018
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とし、
２）上記化合物［Ｉ−Ａ］、［Ｉ−Ｂ］又は［Ｉ−Ｃ］においてＯＲ１が保護された水酸基である場合には、所望により該化合物から当該水酸基の保護基を除去することを特徴とする一般式［Ｉ］：
【化９】
2005298345.tif 000019
（式中、Ａｌｋ２は単結合手又は低級アルキレン基を表し、他の記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるフェノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩の製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、優れた抗酸化作用を有する新規フェノール化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
虚血性疾患の発症における細胞膜傷害（細胞死を含む）の発生機序は必ずしも解明されているわけではないが、かかる細胞傷害過程においては、活性酸素の産生亢進が重要な役割を担っているものと考えられている。また、活性酸素は脂質の過酸化のみならず、酵素や蛋白質の変性、及び核酸の傷害等を引き起こし、これらが種々の臓器障害の原因となることも知られている。例えば、冠動脈閉塞による心筋梗塞発作を発症した場合、これが心原性ショックや致死性不整脈等の重篤な症状を惹起しやすいため、初期治療として、梗塞部位の血流再開を目的とした再灌流療法（血栓溶解療法、経皮的冠形成術（ＰＴＣＡ）、冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）等）がしばしば施行される。しかしながら、この場合、血行再開によって心筋組織障害が悪化すること（虚血／再灌流障害）も少なくない。この虚血／再灌流障害の発症機序の一つとして、活性酸素の関与が報告されており、再灌流時に発生した酸素ラジカルが再灌流不整脈を惹起し、ＡＴＰ産生障害に伴う細胞障害や酵素蛋白活性増加に伴う細胞膜破壊によって心筋障害をきたすと考えられている。
【０００３】
一方、ラジカル消去作用や抗酸化作用を有する化合物としては、例えば、特開平１０−１９５０３７又は特開平９−２７８７４１に、２−［４−（４−アミノフェニル）ピペラジン−１−イル］アミド−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール、２−（２−フェニル−１−シクロヘキシルエチルカルボニルアミノ）−４−メトキシ−６−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール等のフェノール化合物が開示されている。しかしながら、虚血性疾患の薬物治療に際しては、特に、注射剤として有効かつ安全に投与できる薬剤が望まれるが、前記既知フェノール誘導体は、溶解度その他の面で、注射剤として好適な特性を具備するものとはいい難い。このため、優れた抗酸化作用のみならず、注射用薬としても好適な特性を具有する薬物を見出す必要があった。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、優れた抗酸化作用を有するとともに、注射剤としても好適な特性を具備し、心筋梗塞や虚血／再灌流時の細胞傷害及び不整脈等の予防・治療に有用な新規フェノール化合物を提供するものである。また、本発明は、このような新規フェノール化合物の製法をも提供するものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明は、一般式［Ｉ］：
【０００６】
【化１０】
2005298345.tif 000002
【０００７】
（式中、ＯＲ１は保護されていてもよい水酸基、Ｒ２は低級アルキル基、Ａｌｋ１は低級アルキレン基、Ａｌｋ２は単結合手又は低級アルキレン基、Ｘは酸素原子又は低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されていてもよいイミノ基を表す。）
で示されるフェノール化合物又はその薬理的に許容し得る塩に関する。
【０００８】
【発明の実施の形態】
本発明のフェノール誘導体［Ｉ］の具体例としては、例えば、一般式［Ｉ］において、ＯＲ１が低級アルコキシ低級アルキル基で保護されていてもよい水酸基、Ｒ２が炭素数１から４個のアルキル基、Ａｌｋ１が炭素数１から４個のアルキレン基、Ａｌｋ２が単結合手又は炭素数１から４個のアルキレン基、Ｘが酸素原子又は低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルキル基から選ばれる基で置換されたイミノ基である化合物が挙げられる。
【０００９】
上記のうち、好ましい化合物としては、例えば、一般式［Ｉ］において、ＯＲ１が水酸基又はメトキシメトキシ基、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチル基、Ａｌｋ１がメチレン基又はエチレン基、Ａｌｋ２が単結合手又はエチレン基、Ｘが酸素原子又はメチル基及びヒドロキシエチル基から選ばれる基で置換されたイミノ基である化合物が挙げられる。
【００１０】
更に好ましい化合物としては、例えば、一般式［Ｉ］において、ＯＲ１が水酸基、Ｒ２がｔｅｒｔ−ブチル基、Ａｌｋ１がエチレン基、Ａｌｋ２が単結合手又はエチレン基、Ｘが酸素原子、メチルイミノ基又は２−ヒドロキシエチルイミノ基である化合物が挙げられる。
【００１１】
上記本発明の化合物のうち、とりわけ好ましい化合物としては、Ｎ−[３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル]（４−メチルピペラジニル）カルボキサミド、Ｎ−[３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシー５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル]（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル）カルボキサミド又はＮ−[３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル]−３−（モルホリン−４−イル）プロパンアミドがあげられる。
【００１２】
本発明のフェノール誘導体［Ｉ］は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形のいずれでも医薬用途に用いることができる。かかる薬理的に許容し得る塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩等の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。また、本発明のフェノール誘導体［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩には、その水和物もしくは溶媒和物をも含む。
【００１３】
本発明のフェノール誘導体［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、優れた脂質過酸化抑制作用、酸化ＬＤＬ生成抑制作用、イン・ビボ（マウス）抗酸化作用、スーパーオキシドアニオン消去作用、ヒドロキシラジカル消去作用等を有し、虚血性疾患（心筋梗塞、脳梗塞、虚血再灌流時の細胞傷害、不整脈等）、動脈硬化、炎症等の各種疾患の予防・治療薬として有用である。
【００１４】
本発明のフェノール誘導体［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することができるが、とりわけ注射剤として非経口的（例えば、静脈内）に投与するのが好ましい。特に、本発明の化合物であるＮ−[３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル]（４−メチルピペラジニル）カルボキサミド・２塩酸塩・１／５エタノールは、水に対する溶解度が高く（＞１００ｍｇ／ｍL，ｐＨ７．４）、また、局所刺激性（細胞毒性）も低いため、注射剤等の形態での非経口投与に好適な化合物である。
【００１５】
更に、本発明のフェノール誘導体［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩は、薬物代謝酵素に対する非特異的阻害活性が低いため、薬物動態面でも好ましい特性を有する。
本発明のフェノール誘導体［Ｉ］又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態等によっても異なるが、経口的に投与する場合、通常、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ１〜１００ｍｇ／ｋｇとするのが好ましく、非経口的に（例えば注射剤として）投与する場合、通常、１日当たり０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇとするのが好ましい。
【００１６】
本発明のフェノール誘導体［Ｉ］は、例えば、Ａ−１）一般式［ＩＩ］：
【００１７】
【化１１】
2005298345.tif 000003
【００１８】
（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示されるアニリン化合物又はその塩とホスゲン等価体と反応させ、次いで、該反応生成物と一般式［ＩＩＩ］：
【００１９】
【化１２】
2005298345.tif 000004
【００２０】
（式中、記号は前記と同一意味をを表す。）
で示される化合物又はその塩とを反応させて一般式[Ｉ−Ａ]：
【００２１】
【化１３】
2005298345.tif 000005
【００２２】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とするか、
Ｂ−１）化合物[ＩＩ]又はその塩と一般式[ＩＶ]：
【００２３】
【化１４】
2005298345.tif 000006
【００２４】
（式中、Ａｌｋ２１は低級アルキレン基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
で示されるカルボン酸化合物またはその反応性誘導体とを反応させて一般式［Ｉ−Ｂ］：
【００２５】
【化１５】
2005298345.tif 000007
【００２６】
（式中、記号は前記と同一意味を表す。）
で示される化合物とするか、或いは、
Ｃ−１）化合物[ＩＩ]又はその塩とアクリル酸又はその反応性誘導体とを反応させて一般式[Ｖ]：
【００２７】
【化１６】
2005298345.tif 000008
【００２８】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とし、次いで該反応生成物［Ｖ］と化合物[ＩＩＩ]又はその塩とを反応させることにより、一般式[Ｉ−Ｃ]：
【００２９】
【化１７】
2005298345.tif 000009
【００３０】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とし、
２）上記化合物［Ｉ−Ａ］、［Ｉ−Ｂ］又は［Ｉ−Ｃ］において、ＯＲ１が保護された水酸基である場合には、所望により該化合物から当該水酸基の保護基を除去することにより製することができる。
【００３１】
上記アニリン化合物［ＩＩ］および含窒素複素環式化合物［ＩＩＩ］の塩としては、例えば、塩酸、硫酸等の如き無機酸との塩、酢酸等の如き有機酸との塩等が挙げられる。カルボン酸化合物[ＩＶ]の塩としては、例えば、ナトリウム塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩等のアルカリ土類金属塩の如き無機塩基との塩等が挙げられる。
【００３２】
上記本発明にかかる反応において、カルボン酸化合物[ＩＶ]は、そのカルボキシル基における反応性誘導体の形でも使用することができる。このような反応性誘導体としては、対応酸ハライド（酸クロリド等）、対応活性エステル等があげられる。
【００３３】
アニリン化合物［ＩＩ］又はその塩とホスゲン等価体（例えば、ホスゲン、トリホスゲン等）との反応、並びに当該反応生成物と化合物［ＩＩＩ］又はその塩との反応は、塩基の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。本反応は、−７８℃〜１００℃で実施することができ、とりわけ−７８℃〜３０℃で好適に進行する。
【００３４】
アニリン化合物［ＩＩ］又はその塩とカルボン酸化合物[ＩＶ]もしくはその反応性誘導体との反応は、適当な脱水剤もしくは塩基の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。本反応は、−７８℃〜１００℃で実施することができ、とりわけ０℃〜３０℃で好適に進行する。
【００３５】
アニリン化合物［ＩＩ］又はその塩とアクリル酸もしくはその反応性誘導体（例えば、その対応酸クロリド等）との反応は、適当な脱水剤もしくは塩基の存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。本反応は、−７８℃〜１００℃で実施することができ、とりわけ０℃〜３０℃で好適に進行する。
【００３６】
カルボキサミド化合物［Ｖ］と化合物[ＩＩＩ]との反応は、適当な脱水剤または塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。溶媒としては、例えば、等が挙げられる。本反応は、−７８℃〜１００℃で実施することができ、とりわけ０℃〜３０℃で好適に進行する。
【００３７】
上記各反応において溶媒を使用する場合、当該溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、エチレングリコールジメチルエーテル、１，２−ジクロロエタン等が挙げられる。
【００３８】
上記各反応において使用し得る脱水剤としては、例えば、カルボニルジイミダゾール、メタンスルホニルクロリド、ベンゾイルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ジフェニルホスホロクロリデート、光延試薬、クロロ炭酸エステル（クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸イソブチル）等があげられる。また、塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等があげられる。
【００３９】
上記方法において、ＯＲ１が保護された水酸基である場合、当該保護基の除去は、保護基の種類に応じて、公知の方法（加水分解、酸処理、還元等）によって実施することができる。
【００４０】
本発明にかかる原料化合物のうち、アニリン化合物［ＩＩ］は、例えば下記反応スキームに従い、一般式［ＶＩＩ］で示されるフェノール化合物とｐ−アニシジンとを反応（ジアゾカップリング）指せ、生成物を還元することにより製することができる。
【００４１】
【化１８】
2005298345.tif 000010
【００４２】
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
なお、本発明において、低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基の如き炭素数１〜６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基があげられ、低級アルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プピルオキシ基等の如き炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖アルコキシ基があげられる。低級アルキレン基としては、例えばメチレン基、エチレン基等の如き炭素数１〜６個のアルキレン基があげられる。水酸基の保護基としては、通常、フェノール性水酸基の保護基として使用されるものが挙げられ、このような保護基としては、例えば、アルコキシアルキル基、テトラヒドロフリル基、ベンジル基等が挙げられる。このうち、好ましい保護基としては、アルコキシアルキル基が挙げられ、とりわけメトキシメチル基が挙げられる。
【００４３】
以下、本発明の目的化合物［I］の具体例を示すが、これにより本発明が限定されるものではない。
【００４４】
【実施例】
実施例１
（１）２−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキノン（９６．１ｇ）のアセトン（１Ｌ）溶液に４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（１１２ｇ）、炭酸カリウム（２０７ｇ）を加え、５５〜６５℃で３日間攪拌する。不溶物を濾去し、濾液を濃縮後、残渣を塩酸に溶解し、酢酸エチルで洗浄する。水層に炭酸カリウムを注意深く加えて中和後、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１→１：２）にて精製し、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェノール（橙色油状物、８９．６ｇ、収率５３％）を得る。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：  ３３７０、２９５６、１２１０ｃｍ-1
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ２８０（Ｍ＋１）
（２）  ｐ−アニシジン（４９．３ｇ）の塩酸（２Ｎ，５００ｍｌ）水溶液に５〜１０℃で亜硝酸ナトリウム（３０ｇ）の水溶液（７０ｍｌ）を滴下し、１時間攪拌する。この溶液を、前記（１）で得られた化合物（８９．５ｇ）の２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液／１，４−ジオキサン混液の溶液に激しく撹拌しながら０℃で徐々に加え、その後２時間攪拌する。反応液から１，４−ジオキサンを留去し、残渣に塩酸を徐々に加えて中和した後、酢酸エチルで３回抽出する。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）にて精製することにより、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−[（４−メトキシフェニル）ジアゼニル]−４−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェノール（暗橙色カラメル、９０．９ｇ、収率６９％）を得る。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：  ３４３７、２９５８、１６０２、１２５３ｃｍ-1
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ４１４（Ｍ＋１）
（３）  前記（２）で得られた化合物（９０．０ｇ）のジメチルホルムアミド（２５０ｍｌ）溶液に氷冷下で水素化ナトリウム（９．６ｇ）を注意深く加え、３０分攪拌する。該溶液にクロロメチルメチルエーテル（１９．３ｇ）のジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液を徐々に加え、該混合物を２時間攪拌する。反応液に水を加えてクエンチした後、濃縮し、残渣にジエチルエーテルを加えて水洗する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→２：３）にて精製後、冷メタノールを加えて固化する。固形物を少量の冷メタノールで洗浄後、乾燥することにより、 [３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシメトキシ）−５−(２−（モルホリン−４−イル）エトキシ)フェニル]（４−メトキシフェニル）ジアゼン（黄色粉末、６３．４ｇ、収率６４％）を得る。
ｍ．ｐ．９２−９３℃
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：  ３４３７、２９５３、１５９９ｃｍ-1
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ４５８（Ｍ+１）
（４）前記（３）で得られた化合物（６０．５ｇ）にメタノール（２５０ｍｌ）を加え、窒素気流下で１０％パラジウム炭素を加える。該混合物をＰａｒｒ接触還元装置を用いて、水素（５気圧）充填下で１日振とうする。反応液中の不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液から溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝４：１→クロロホルム：アセトン＝５：１→２：１→１：１）で精製することにより、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシメトキシ）−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニルアミン（橙色油状物、３６．９ｇ、収率８２．６％）を得る。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：  ３４６０、３３７０、２９５７、１５９５、１４４５、９７６ｃｍ-1
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ３３９（Ｍ＋１）
（５）トリホスゲン（１７．８ｇ）の塩化メチレン（３００ｍｌ）溶液に−７８℃、窒素置換下で前記（４）で得られる化合物（２７．１ｇ）とトリエチルアミン（４２ｍｌ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を３時間かけて滴下する。−７８℃下で１時間攪拌後、反応液の温度を攪拌下徐々に室温まで昇温した後、濃縮する。残渣にトルエンを加えて濃縮する。残渣に塩化メチレン（３００ｍｌ）を加え、０℃下で１−メチルピペラジン（１５ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を２０分かけて滴下し、該混合物を室温で２時間攪拌する。反応液に塩化メチレンを加え、炭酸カリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去する。残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１→１：１→酢酸エチル：アセトン＝１：１→４：１）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：メタノール＝１：０→１０：１→５：１→２：１→１：１→０：１）で精製することにより、Ｎ−[３−（tｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシメトキシ）−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル]（４−メチルピペラジニル）カルボキサミド（淡黄色カラメル、３０．３ｇ、収率８２％）を得る。
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：  ３３９２、２９５４、１６６８、１５３７、１４３６、１２３０、１０５８ｃｍ-1
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ４６５（Ｍ＋１）
（６）前記（５）で得られる化合物（２９．９ｇ）のメタノール（１５０ｍｌ）溶液に０℃下で４Ｎ塩酸/酢酸エチル（１５０ｍｌ）をゆっくり滴下し、さらに１時間攪拌した後に反応液を濃縮する。残渣に熱エタノール（３００ｍｌ）を加えて溶解し、０℃まで徐々に冷却して結晶を析出させる。結晶を濾取し、冷エタノールで洗浄後、乾燥することにより、Ｎ−[３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシー５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル]（４−メチルピペラジニル）カルボキサミド・２塩酸塩・1/5エタノール（無色結晶、３０．５ｇ、収率９４％）を得る。
ｍ．ｐ．１４７−１５０℃
ＩＲ（ｆｉｌｍ）：  ３４０２、２９５７、２６９０、１６３２、１４４７、１２７２ｃｍ-1
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ４２１（Ｍ+１）
（７）上記（５）で得られる化合物（４．３４ｇ）のメタノール（８０ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（６．８８ｇ）を加え、同温にて３０分間、室温にて３時間攪拌する。濃縮後、残渣に酢酸エチルを加えて氷冷し、析出晶を濾取する。得られる結晶を水／エタノール混液から再結晶することにより、Ｎ−[３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル]（４−メチルピペラジニル）カルボキサミド・二ｐ−トルエンスルホン酸塩（無色針状結晶、５．４７ｇ、収率７７％）を得る。
ＩＲ（ＡＴＲ）：  １６５３ｃｍ-1
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ４３６（Ｍ+１）+
実施例２
（１）トリホスゲン（４４５ｍｇ）の塩化メチレン（１０ｍｌ）溶液に−７０℃、窒素置換下で、上記実施例（５）で得られる化合物（６７７ｍｇ）、トリエチルアミン（１．０ｇ）及び塩化メチレン（１０ｍｌ）の混合物を３時間かけて滴下する。同温で１時間攪拌後、徐々に室温まで昇温する。反応液を濃縮し、残渣にトルエンを加えて再び濃縮する。残渣に４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（１．２ｇ）／トリエチルアミン（０．５ｍｌ）／テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加え、室温で４時間攪拌する。反応液にジエチルエーテルを加え、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：メタノール＝１０：１→７：１→５：１→４：１）で精製することにより、Ｎ−[３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシメトキシ）−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル][４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル]カルボキサミド（無色油状、３７７ｍｇ、収率３８％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ４９５（Ｍ+１）+
（２）上記（１）で得られる化合物（３４０ｍｇ）／メタノール（１０ｍｌ）に０℃下で４Ｎ塩酸/酢酸エチル（１０ｍｌ）を加え、同温で４時間攪拌した後に反応液を濃縮する。残渣にエタノールを加えて溶解し、該溶液を、激しく撹拌しながら酢酸エチル中へ加える。生じた固体を濾取することにより、Ｎ−[３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル[４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジニル]カルボキサミド・二塩酸塩（無色粉末、３１３ｍｇ、収率８７％）を得る。
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ４５１（Ｍ+１）+
実施例３
（１）３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシメトキシ）−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニルアミン（３ｇ）、トリエチルアミン（１．８５ｍｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）の混合物に、氷冷攪拌下、塩化アクリロイル（９５９ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を約５分間で滴下する。該混合物を同温で３０分間撹拌後、室温で終夜撹拌する。反応混合物に飽和重曹水、ジエチルエーテルを加えて分液し、有機層を水（２回）、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。該有機層を濃縮後、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム→クロロホルム：アセトン＝４：１）で精製することにより、Ｎ−[３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシメトキシ）−５−（２−（モルホリンー４−イル）エトキシ）フェニル]プロプ−２−エナミド（淡黄色油状、２．２ｇ、収率６３％）を得る。
ＩＲ（ＡＴＲ）：１６９１、１７３８ｃｍ-1
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：３６３（Ｍ+１）+
（２）上記（１）で得られる化合物（２．1ｇ）にモルホリン（２．８ｇ）を加え、６０℃で２時間攪拌する。反応混合物に飽和重曹水、ジエチルエーテルを加え分液し、有機層を水（３回）、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥する。該有機層を濃縮後、残渣をＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→４：１→２：１）にて精製することにより、Ｎ−[３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−（メトキシメトキシ）−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル]−３−モルホリン−４−イルプロパンアミド（淡黄色油状、１．７２ｇ、収率６３％）を得る。
ＩＲ（ＡＲＴ）：１６９４ｃｍ-1
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：４８０（Ｍ+１）+
（３）上記（２）で得られる化合物（１．５８ｇ）のメタノール（５ｍｌ）溶液に、氷冷攪拌下、４Ｎ塩酸／酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、同温にて１時間攪拌する。反応混合物を濃縮後、残渣にイソプロパノールを加え、さらに濃縮する。得られる残渣をエタノール-イソプロパノールに溶解し、該溶液をジエチルエーテル中へ加える。該溶液にジイソプロピルエーテルを添加し、生じた不溶物を濾取することにより、Ｎ−[３−（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ヒドロキシ−５−（２−（モルホリン−４−イル）エトキシ）フェニル]−３−モルホリン−４−イルプロパンアミド・二塩酸塩（灰白色粉末、１．６０ｇ、収率９６％）を得る。ＩＲ（ＡＲＴ）：  １６５１ｃｍ-1
ＭＳ（ＡＰＣＩ）：  ４３６（Ｍ+１）+