(57)【要約】  【課題】  複数の検体ウェルを有するセンサウェルユニットを備えた表面プラズモン共鳴測定装置等の測定装置において、各検体ウェルについての測定を確実に精度よく行う。  【解決手段】  １つの測定系50と、センサウェルユニット20を６軸方向へ微動調整すると共に、測定系50の測定位置に各検体ウェル23が順次配置されるようにセンサウェルユニット20を一方向（ｘw軸方向）に間欠搬送する６軸微動ステージ38と、センサウェルユニット20の各検体ウェル23の位置誤差補正値が予め記憶されたメモリ63を内包し６軸微動ステージ38を駆動制御するコントローラ60とを備え、測定位置に搬送された検体ウェル毎にその界面が測定系50に対して最適な位置となるように、コントローラ60がメモリ63に記憶されている各検体ウェル23の位置誤差補正値に基づいてセンサウェルユニット20の位置を微調整した上で、測定系50による測定を実行する。【選択図】          図１
2005098747.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
光ビームを出射する光源と、
基体に、複数の検体ウェルが、１次元状もしくは２次元状に所定のピッチで配列形成され、該各検体ウェルの内底面に薄膜層が形成されてなる、少なくとも前記基体の前記ウェルの内底面を構成する部分が前記光ビームに対して透明であるセンサウェルユニットと、
前記センサウェルユニットの複数の検体ウェルのうち所定の測定位置に配置された１つの検体ウェルに対して、前記光ビームを前記部分の下方から前記検体ウェルの内底面と前記薄膜層との界面で全反射条件が得られる入射角度で入射させ、前記界面で反射された光ビームを検出する１つの測定系と、
前記センサウェルユニットの各検体ウェルが順次前記測定位置に位置するように、前記センサウェルユニットと前記測定系とを間欠的に相対移動させる搬送系と、
前記測定系からの出力に基づいて前記各検体ウェルの前記薄膜層上の測定対象物の屈折率情報を取得する屈折率情報取得手段とを備えた測定装置において、
前記センサウェルユニットの位置を機械的に調整する第１の位置調整手段と、
前記搬送手段により前記測定位置に相対移動された前記各検体ウェルの前記界面が前記測定系に対して最適な位置に配置されるように、前記各検体ウェルの個々の寸法誤差に対応した位置補正値に基づいて前記位置調整手段を駆動する駆動制御手段とを備えたことを特徴とする測定装置。
【請求項２】
前記センサウェルユニットの、所定の基準位置からの変位を測定する変位測定手段と、
該変位測定手段により測定された変位に応じて、前記センサウェルユニットの位置が前記所定の基準位置に位置するように該センサウェルユニットの位置を機械的に調整する第２の位置調整手段とをさらに備えたことを特徴とする請求項１記載の測定装置。
【請求項３】
前記第１の位置調整手段が、前記第２の位置調整手段を兼ねるものであることを特徴とする請求項２記載の測定装置。
【請求項４】
前記駆動制御手段が、前記位置補正値を記憶するメモリを有するものであることを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の測定装置。
【請求項５】
前記各検体ウェルの個々の寸法誤差に関する位置誤差データが記録されている第１の記憶手段から該位置誤差データを読み取る位置誤差データ読取手段をさらに備え、
前記駆動制御手段が、該位置誤差データに基づいて前記最適な位置を演算する演算部を有するものであることを特徴とする請求項１から３いずれか１項記載の測定装置。
【請求項６】
前記センサウェルユニットの前記所定のピッチに関するウェル規格データが記録されている第２の記憶手段から該ウェル規格データを読み取るウェル規格データ読取手段と、
前記センサウェルユニットの前記所定のピッチに関する情報を含むウェル規格データに応じて前記搬送手段による相対移動を制御する搬送制御手段とをさらに備えたことを特徴とする請求項１から５いずれか１項記載の測定装置。
【請求項７】
前記位置誤差データ読取手段が、前記ウェル規格データ読取手段を兼ねるものであることを特徴とする請求項６記載の測定装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、表面プラズモンの発生を利用して試料中の物質を分析する表面プラズモン共鳴測定装置等の測定装置および該測定装置に備えられるセンサウェルユニットに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
金属中においては、自由電子が集団的に振動して、プラズマ波と呼ばれる粗密波が生じる。そして、金属表面に生じるこの粗密波を量子化したものは、表面プラズモンと呼ばれている。
【０００３】
従来より、この表面プラズモンが光波によって励起される現象を利用して、試料中の物質を定量分析する表面プラズモン共鳴測定装置が種々提案されている。そして、それらの中で特に良く知られているものとして、 Kretschmann配置と称される系を用いるものが挙げられる（例えば特許文献１参照）。
【０００４】
上記の系を用いる表面プラズモン共鳴測定装置は基本的に、例えばプリズム状に形成された誘電体ブロックと、この誘電体ブロックの一面に形成されて試料に接触させられる金属膜と、光ビームを発生させる光源と、上記光ビームを誘電体ブロックに対して、該誘電体ブロックと金属膜との界面で全反射条件が得られ、かつ表面プラズモン共鳴による全反射減衰が生じ得るように種々の角度で入射させる光学系と、上記界面で全反射した光ビームの強度を測定して全反射減衰角もしくはその変化に関する情報を取得する情報取得手段とを備えてなるものである。
【０００５】
なお上述のように種々の入射角を得るためには、比較的細い光ビームを入射角を変えて上記界面に入射させてもよいし、あるいは光ビームに種々の角度で入射する成分が含まれるように、比較的太い光ビームを上記界面に収束光状態であるいは発散光状態で入射させてもよい。前者の場合は、入射した光ビームの入射角の変化にしたがって反射角が変化する光ビームを、上記反射角の変化に同期して移動する小さな光検出器によって検出したり、反射角の変化方向に沿って延びるエリアセンサによって検出することができる。一方後者の場合は、種々の反射角で反射した光ビームの成分を全て受光できる方向に延びるエリアセンサによって検出することができる。
【０００６】
上記構成の表面プラズモン共鳴測定装置において、光ビームを金属膜に対して全反射角以上の特定入射角θSPで入射させると、該金属膜に接している試料中に電界分布をもつエバネッセント波が生じ、このエバネッセント波によって金属膜と試料との界面に表面プラズモンが励起される。エバネッセント光の波数ベクトルが表面プラズモンの波数と等しくて波数整合が成立しているとき、両者は共鳴状態となり、光のエネルギーが表面プラズモンに移行するので、誘電体ブロックと金属膜との界面で全反射した光の強度が鋭く低下する。この光強度の低下は、一般に光検出手段により暗線として検出される。
【０００７】
なお上記の共鳴は、入射ビームがｐ偏光のときにだけ生じる。したがって、光ビームがｐ偏光で入射するように予め設定しておく、もしくは、ｐ偏光成分のみを検出するように設定しておく必要がある。
【０００８】
この全反射減衰（ＡＴＲ）が生じる入射角θSPから表面プラズモンの波数が分かると、試料の誘電率が求められる。すなわち表面プラズモンの波数をＫSP、表面プラズモンの角周波数をω、ｃを真空中の光速、εｍ  とεS  をそれぞれ金属、試料の誘電率とすると、以下の関係がある。
【数１】
2005098747.tif 000003
【０００９】
試料の誘電率εS  が分かれば、所定の較正曲線等に基づいて試料中の特定物質の濃度が分かるので、結局、全反射減衰角を知ることにより、特定物質の定量分析を行うことができる。
【００１０】
また、全反射減衰（ＡＴＲ）を利用する類似のセンサーとして、例えば非特許文献１の第２１〜２３頁および第２６〜２７頁に記載がある漏洩モードセンサーも知られている。この漏洩モードセンサーは基本的に、例えばプリズム状に形成された誘電体ブロックと、この誘電体ブロックの一面に形成されたクラッド層と、このクラッド層の上に形成されて、試料に接触させられる光導波層と、光ビームを発生させる光源と、上記光ビームを上記誘電体ブロックに対して、該誘電体ブロックとクラッド層との界面で全反射条件が得られ、かつ光導波層での導波モードの励起による全反射減衰が生じ得るように種々の角度で入射させる光学系と、上記界面で全反射した光ビームの強度を測定して導波モードの励起状態、つまり全反射減衰角もしくはその変化に関する情報を取得する情報取得手段とを備えてなるものである。
【００１１】
上記構成の漏洩モードセンサーにおいて、光ビームを誘電体ブロックを通してクラッド層に対して全反射角以上の入射角で入射させると、光導波層においてエバネッセント波が発生し、ある特定の波数を有するエバネッセント波が導波モードで伝搬するようになる。こうして導波モードが励起されると、該特定の波数を有するエバネッセント波を発生させた入射光のほとんどが光導波層に取り込まれるので、上記界面で全反射する光の強度が鋭く低下する全反射減衰が生じる。そして導波光の波数は光導波層の上の試料の屈折率に依存するので、全反射減衰が生じる上記特定入射角を知ることによって、試料の屈折率や、それに関連する試料の特性を分析することができる。
【００１２】
また、以上のような測定装置は、バイオセンサーとして、薄膜上（表面プラズモン共鳴測定装置の場合は金属膜上、漏洩モードセンサーの場合は光導波層上）に特定物質（例えば抗原）と結合するセンシング物質（例えば抗体）を配し、各検体についてそのセンシング物質との結合の有無および／または結合状態を測定する等の試料分析に用いられる。このような試料分析方法としては、各検体を含む試料液の溶媒による屈折率変化の影響を排除するために、その溶媒と同一のバッファ液のみをウェルに分注し、検体を含まない状態での屈折率情報（例えば、全反射減衰角）を取得し、その後、液体試料を分注して反応後の屈折率情報状態を測定することにより検体のみの反応を正確に抽出する方法が提案されている。
【００１３】
なお、表面プラズモン共鳴測定装置としては、前述の全反射減衰を生じる特定入射角の測定をする装置のほか、複数の波長の光ビームを界面に入射させ、各波長毎の全反射減衰の程度を検出する装置、あるいは、光ビームを界面に入射させるとともに、この光ビームの一部を、界面入射前に分割し、この分割した光ビームを界面で反射した光ビームと干渉させて、該干渉の状態を測定する装置等種々のタイプがある（非特許文献２および３参照）。いずれも、薄膜層上の測定対象物の屈折率もしくはその変化に関する情報を間接的に取得することにより測定対象物の分析等に用いらえる測定装置である。
【００１４】
以上説明したタイプの測定装置においては、試料交換等測定時のハンドリングの効率化を図るために、上述の誘電体ブロックと、誘電体ブロックの上面に配された薄膜層と、該薄膜層上に試料を保持する試料保持部とが一体的に形成されたセンサウェルユニットが特許文献２等において提案されている。特許文献２において提案されているセンサウェルユニットは、誘電体からなる本体（基体）に、その上面に開口する検体ウェル（従来の誘電体ブロック上面および試料保持部により構成される部分に相当）を設け、該検体ウェルの内底面に薄膜層を設けてなるものであり、本体の検体ウェル下部が従来の誘電体ブロックとして光ビームの入出力部の役割を担うものとして構成されている。また、多数の試料についての測定を高速に行うためおよびハンドリングのさらなる効率化のために、バー状もしくはプレート状の基体に検体ウェルを１次元状もしくは２次元状に複数備えてなるセンサウェルユニットが提案されており、該センサウェルユニットの複数の検体ウェルに対して並列的に複数の光ビームを入射させ、各ウェルの界面における反射光を個別に検出する測定装置も提案されている。
【特許文献１】特開平6−167443号
【特許文献２】特開2002−296172号
【非特許文献１】「分光研究」第４７巻 第１号（１９９８）
【非特許文献２】D.V.Noort,K.johansen,C.-F.Mandenius, Porous Gold in Surface Plasmon Resonance Measurement, EUROSENSORS XIII, 1999, pp.585-588
【非特許文献３】P.I.Nikitin,A.N.Grigorenko,A.A.Beloglazov,M.V.Valeiko,A.I.Savchuk,O.A.Savchuk, Surface Plasmon Resonance Interferometry for Micro-Array Biosensing, EUROSENSORS XIII, 1999, pp.235-238
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
複数の検体ウェルに対して並列的に複数の光ビームを入射させ、各ウェルの界面における反射光を個別に検出する、すなわち測定系を複数備えた測定装置では、該複数の測定系を検体ウェルのピッチに応じて配置する必要がある。そのため、１つの基体に設けられる検体ウェルのさらなる高密度化および異なるピッチでウェルが形成されてなる複数の異なる規格のセンサウェルに柔軟に対応するのが困難であるという欠点がある。
【００１６】
また、センサウェルユニットは、一般に金型を用いて成形されるが、１つのセンサウェルユニット中の複数の検体ウェルは個々に寸法誤差を有しているため、本来、個々の検体ウェル毎に光軸の調整を行うのが理想的であるが、細かいピッチで配列される複数の測定系の光軸調整を個々に行うのは非常に難しい。光軸のずれは測定の信頼性に関わるものであり、１ＲＵ（＝0.00001°）の精度で測定を行うような場合には特に影響が大きい。
【００１７】
本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって。複数の検体ウェルを備えたセンサウェルユニット中の各検体ウェル毎の測定を高精度に行うことができる測定装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の測定装置は、光ビームを出射する光源と、
基体に、複数の検体ウェルが、１次元状もしくは２次元状に所定のピッチで配列形成され、該各検体ウェルの内底面に薄膜層が形成されてなる、少なくとも前記基体の前記ウェルの内底面を構成する部分が前記光ビームに対して透明であるセンサウェルユニットと、
前記センサウェルユニットの複数の検体ウェルのうち所定の測定位置に配置された１つの検体ウェルに対して、前記光ビームを前記部分の下方から前記検体ウェルの内底面と前記薄膜層との界面で全反射条件が得られる入射角度で入射させ、前記界面で反射された光ビームを検出する１つの測定系と、
前記センサウェルユニットの各検体ウェルが順次前記測定位置に位置するように、前記センサウェルユニットと前記測定系とを間欠的に相対移動させる搬送系と、
前記測定系からの出力に基づいて前記各検体ウェルの前記薄膜層上の測定対象物の屈折率情報を取得する屈折率情報取得手段とを備えた測定装置において、
前記センサウェルユニットの位置を機械的に調整する第１の位置調整手段と、
前記搬送手段により前記測定位置に相対移動された前記各検体ウェルの前記界面が前記測定系に対して最適な位置に配置されるように、前記各検体ウェルの個々の寸法誤差に対応した位置補正値に基づいて前記位置調整手段を駆動する駆動制御手段とを備えたことを特徴とするものである。
【００１９】
本発明の測定装置は、前記薄膜層を、金属膜からなるものとし、前述の表面プラズモン共鳴による効果を利用して測定を行う、所謂表面プラズモン共鳴測定装置として構成されたものとすることができる。また、測定装置は、前記薄膜層を、クラッド層と該クラッド層上に形成された光導波層からなるものとし、該光導波層における導波モードの励起による効果を利用して測定を行う、所謂漏洩モードセンサーとして構成されたものとすることができる。
【００２０】
なお、「測定対象物の屈折率情報を取得する」とは、例えば、薄膜層上に配される試料の屈折率自体を取得するものであってもよいし、あるいは薄膜層上に抗体等のセンシング物質を固定し、抗原抗体反応による屈折率の変化や変化の有無を取得するものであってもよい。
【００２１】
屈折率情報の取得方法は、界面に対して種々の入射角度で入射させた光ビームの該界面での反射光を検出して、全反射減衰角もしくはその角度変化を検出することにより屈折率もしくは屈折率変化を取得するものであってもよいし、また、非特許文献２に記載されているように、複数の波長の光ビームを前記界面で全反射条件が得られる入射角で入射させ、各波長毎に前記界面で全反射した光ビームの強度を測定して、各波長毎の全反射減衰の程度を検出することにより屈折率もしくは屈折率変化を取得するものであってもよい。さらに、非特許文献３に記載されているように、光ビームを前記界面で全反射条件が得られる入射角で入射させるとともに、この光ビームの一部を、この光ビームが前記界面に入射する前に分割し、この分割した光ビームを、前記界面で全反射した光ビームと干渉させて、その干渉後の光ビームの干渉縞の変化を検出することにより屈折率の変化を取得するものであってもよい。
【００２２】
すなわち、「測定対象物の屈折率情報」とは、測定対象物の屈折率に応じて変化するものであればいかなるものでもよく、測定対象物の屈折率に応じて変化する全反射減衰角や全反射減衰を生じる光ビーム波長、測定対象物の屈折率変化に応じて変化する全反射減衰角の変化や全反射減衰を生じる光ビーム波長の変化あるいは干渉縞の変化等がその例である。
【００２３】
第１の位置調整手段は、例えば、６軸微動ステージから構成することができ、このステージ上にセンサウェルユニットを保持する保持手段を設置し、このステージを駆動して保持手段ごとセンサウェルユニットを６軸方向に移動させることによりセンサウェルユニットの位置を調整するものとすればよい。
【００２４】
「測定系に対して最適な位置」とは、測定系による測定が可能な位置であればよく、その許容範囲は所望の測定精度により異なる。
【００２５】
また、本発明の測定装置は、センサウェルユニットの、所定の基準位置からの変位を測定する変位測定手段と、該変位測定手段により測定された変位に応じて、前記センサウェルユニットの位置が前記所定の基準位置に位置するように該センサウェルユニットの位置を機械的に調整する第２の位置調整手段とをさらに備えていてもよい。
【００２６】
なお、この場合、第１の位置調整手段が第２の位置調整手段を兼ねるものとすることができる。
【００２７】
「所定の基準位置」とは、装置毎に予め定められたセンサウェルユニットの設置位置としての基準位置であってもよいし、一つのセンサウェルユニットについての複数回の測定を行う場合には、その複数回の測定のうちの初回の測定時におけるセンサウェルユニットの設置位置を基準位置としてもよい。
【００２８】
変位測定手段は、所定の基準位置からの、任意の直交座標軸ｘw、ｙw、ｚw軸の各軸方向への変位および、該各軸周りの回転方向θw、φw、ψwへの変位のうち少なくともいずれか一つを測定するものであればよい。変位測定手段としては、種々のセンサを用いることができるが、例えば、センサウェルユニットの、任意の直交座標軸ｘw、ｙw、ｚwのうち少なくともいずれか１つの軸方向への変位を測定する静電容量型センサプローブを備えてなるものであってもよい。また、センサウェルユニットの、前記ｘw、ｙw、ｚw軸のうち少なくともいずれか１つの軸方向への変位を２ヶ所で測定する２つの静電容量型センサプローブと、該２つの静電容量型センサプローブにより測定された測定値からθw、φwおよび／またはψw方向への変位を算出する回転変位演算部とを備えてなるであってもよい。さらには、センサウェルユニットの所定の面に対して光ビームを入射させ、該所定の面で反射された前記光ビームを受光して前記θw、φw、ψw方向への変位を測定する光てこ型の光センサを備えてなるものであってもよい。
【００２９】
第２の位置調整手段は、例えば、少なくとも変位測定手段により変位が測定される方向の軸を有するステージから構成することができる。このステージ上にセンサウェルユニットを保持する保持手段を設置し、このステージを駆動して保持手段ごとセンサウェルユニットを各軸方向に移動させることによりセンサウェルユニットの界面位置を調整するものとすればよい。
【００３０】
前記位置補正値は、予め装置内部のメモリにプログラムされていてもよいし、寸法誤差等のデータを取得し、該データから演算により求めるものであってもよく、その取得方法はいかなる方法であってもよい。
【００３１】
例えば、前記駆動制御手段を、前記位置補正値を記憶するメモリを有するものとしてもよいし、また、前記各検体ウェルの個々の寸法誤差に関する位置誤差データが記録されている第１の記憶手段から該位置誤差データを読み取る位置誤差データ読取手段をさらに備え、前記駆動制御手段を、該位置誤差データに基づいて前記最適な位置を演算する演算部を有するものとしてもよい。
【００３２】
なお、センサウェルユニットは、１つの検体ウェルを有するチップを個別に成形した後に該チップを１次元もしくは２次元に配列接着されて一体的に構成されたものであってもよいし、当初から１つの部材として成形されたものであってもよい。
【００３３】
成形時のロット単位、もしくは金型単位で１つのセンサウェルユニット内の個々の検体ウェルの寸法誤差は略同一の場合が多いので、各ロットもしくは金型で成形されたセンサウェルユニットについては共通の位置補正値を用いて位置調整をすることができる。
【００３４】
寸法誤差には、例えば、ウェルの形成位置およびウェルの形状、ウェルの内底面の傾き等における誤差が含まれる。
【００３５】
なお、駆動制御手段が、位置補正値を記憶するメモリを有する場合、上述のロット毎、金型毎のセンサウェルユニットについての位置補正値をそのロット番号もしくは金型番号と対応付けて記録しておき、使用されるセンサウェルのロット番号、金型番号等から該当する位置補正値を選択して用いるようにすれば、異なる規格、寸法誤差を有する複数種類のセンサウェルユニットに対応することができる。
【００３６】
本発明の測定装置は、センサウェルユニットの所定のピッチに関するウェル規格データが記録されている第２の記憶手段から該ウェル規格データを読み取るウェル規格データ読取手段と、センサウェルユニットの所定のピッチに関する情報を含むウェル規格データに応じて前記搬送手段による相対移動を制御する搬送制御手段とをさらに備えていてもよい。
【００３７】
なお、この場合、前記位置誤差データ読取手段が、ウェル規格データ読取手段を兼ねるものとすることができる。
【００３８】
前記ウェル規格データとは、少なくとも基体に設けられている検体ウェルの形成ピッチに関する情報を含むものであるが、さらに、検体ウェルが１次元状に設けられたものあるか、２次元状に設けられたものであるか、検体ウェルの個数等に関する情報を含むものであってもよい。
【００３９】
上述の位置誤差データを記憶する第１の記憶手段、ウェル規格データを記憶する第２の記憶手段としては、バーコード、ＩＣチップ、磁気カード等を用いることができ、位置誤差データ読取手段、ウェル規格データ読取手段としては、記憶手段に対応してバーコードリーダ、ＩＣチップリーダ、磁気カードリーダ等を用いることができる。
【発明の効果】
【００４０】
本発明の測定装置によれば、複数の検体ウェルを備えたセンサウェルユニットに対して、１つの測定系、該測定系とセンサウェルユニットとを間欠的に想定移動させる搬送系を備えた測定装置において、センサウェルユニットの位置を機械的に調整する第１の位置調整手段とその駆動手段を備え、搬送手段により測定位置に相対移動された各検体ウェルの界面が測定系に対して最適な位置に配置されるように、各検体ウェルの個々の寸法誤差に対応した位置補正値に基づいて個々の検体ウェル毎にセンサウェルユニットの位置調整を行うので、個々の検体ウェルにおける測定を確実に実行することができる。検体ウェルの寸法誤差の該検体ウェルの所定ピッチに対する割合が比較的大きい場合には、搬送手段による搬送ピッチとのずれが大きくなり測定系に対して大きくずれが生じ、測定不能となる虞もあるが、本発明の測定装置のように検体ウェル毎の寸法誤差に応じて位置調整を行うことにより、測定不能となる自体を回避することができる。また、微小な誤差にも対応することができるので、測定精度を向上させることもできる。
【００４１】
また、本発明の測定装置は、複数の検体ウェルを備えたセンサウェルに対して測定系が一つであり、光学的にシンプルな構造となり、測定系を複数備えた測定装置と比較して測定系のコストを抑制でき、また、多様なピッチの種々のセンサウェルへの対応も容易である。
【００４２】
また、センサウェルユニットの、所定の基準位置からの変位を測定する変位測定手段と、該変位測定手段により測定された変位に応じて、センサウェルユニットの位置が所定の基準位置に位置するように該センサウェルユニットの位置を機械的に調整する第２の位置調整手段とをさらに備えれば、搬送手段による間欠移動を行う前にセンサウェルユニットを所定の基準位置に位置させた上で、さらに各検体ウェル毎の微調整を行うようにすることができ、さらなる高精度化を図ることができる。
【００４３】
駆動制御手段が、前記位置補正値を記憶するメモリを有するものであれば、位置自動調整を迅速に行うことができる。
【００４４】
また、各検体ウェルの個々の寸法誤差に関する位置誤差データが記録されている第１の記憶手段から該位置誤差データを読み取る位置誤差データ読取手段をさらに備え、駆動制御手段が、該位置誤差データに基づいて最適な位置を演算する演算部を有するものであれば、センサウェルユニットとして、種々の規格、寸法誤差を有するセンサウェルユニットを用いることができる。
【００４５】
また、センサウェルユニットの所定のピッチに関するウェル規格データが記録されている第２の記憶手段から該ウェル規格データを読み取るウェル規格データ読取手段と、センサウェルユニットの所定のピッチに関する情報を含むウェル規格データに応じて搬送手段による相対移動を制御する搬送制御手段とをさらに備えれば、ウェル数、ウェルの形成ピッチ等が異なる種々の規格のセンサウェルユニットに容易に対応できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
以下、図面を参照して本発明の実施の形態を詳細に説明する。
【００４７】
図１は、本発明の第１の実施形態である表面プラズモン共鳴測定装置の断面図を示すものである。図２は、第１の実施形態の測定装置の要部を概略的に示した正面図である。
【００４８】
図３（ａ）〜（ｃ）は、センサウェルユニットを示す平面図、正面図および側面図であり、併せて後述のセンサ保持手段４にセットされた状態におけるセンサウェルユニット20と変位測定手段との位置関係を模式的に示している。
【００４９】
本実施形態の表面プラズモン共鳴測定装置１は、内底面23ａに金属膜12が被着されている複数の検体ウェル23を備えたセンサウェルユニット20と、定盤２と、後述の６軸微動ステージ38上に配置された、センサウェルユニット20を定盤２の上方の所定位置に着脱自在に保持するセンサ保持手段４と、センサウェルユニット20の複数の検体ウェル23のうち所定の測定位置に配置された１つの検体ウェル23に対して、光ビームＬを該検体ウェル23の下方から検体ウェル23の内底面23ａと薄膜層12との界面23ｂで全反射条件が得られる入射角度で入射させ、該界面23ｂで反射された光ビームを検出する１つの測定系15と、センサウェルユニット10の位置変位を測定する変位測定手段30と、センサウェルユニット20の位置を機械的に調整する位置調整手段を構成すると共に、センサウェルユニット20の搬送手段を兼ねる、定盤２上に配置された６軸微動ステージ38と、６軸微動ステージ38の駆動制御を行うと共に、該測定系50の出力に基づいて後述の信号処理を行うコントローラ60とを備えてなる。
【００５０】
測定系50は、光ビームＬを出射する光源５、光源５から出射された光ビームＬをセンサウェルユニット20の検体ウェル23の下部から該検体ウェル23の内底面23ａと金属膜12との界面23ｂで全反射条件が得られるように種々の入射角度で入射させる光ビーム入射手段６と、界面23ｂで反射された光ビームＬの強度を検出する光検出手段７とを備えている。
【００５１】
光ビーム入射手段６と、光検出手段７は、センサ保持手段４を挟むように定盤２にそれぞれ固定部２ａ、２ｂを介して配置されており、所定の測定位置に配置された検体ウェル23に対して整合する状態に配設されている。
【００５２】
光ビーム入射手段６は、レーザ光源５から発散光状態で発せられた光ビームＬを平行光とするコリメータレンズ６ａ、光ビームＬを集光する集光レンズ６ｂとを備えてなる。
【００５３】
光検出手段７、多数の受光素子が１列に配されてなるラインセンサーから構成されており、光ビームＬの進行方向に対して受光素子の並設方向がほぼ直角となる方向（図２中の矢印Ａ方向）に配設されている。ラインセンサとしては、フォトダイオードアレイ、ＣＣＤラインセンサ等が挙げられるが、その他、光検出手段としては２分割フォトダイオードなどを用いてもよい。
【００５４】
本実施形態においては、図中に示すように、定盤２に平行な面をｘｙw面とし、該ｘｙw面内において光入射手段６、センサ保持手段４、光検出手段７の並び方向をｙw軸方向、それに直交する方向をｘw軸方向、ｘｙw面に垂直な方向をｚw軸方向としている。また、ｘw、ｙw、ｚwの各軸周りの回転方向θw、φw、ψw方向、すなわち、ｙｚw面内における回転方向をθw、ｚｘw面内における回転方向をφw、ｘｙw面内における回転方向をψw方向としている。
【００５５】
６軸微動ステージ38は、互いに直交するｘw、ｙw、ｚw軸、および各軸周りの回転方向θw、φw、ψwの６つの軸を有するステージであり、各軸が上述の定盤２を基準として定められた各軸方向と一致するように配置されている。なお、この６軸微動ステージ38は、ｘw軸方向には微長のみならず粗長のストロークを有し、センサウェルユニット20をｘw軸方向へ所定ピッチで搬送する搬送手段を兼ねるものである。
【００５６】
センサウェルユニット20は、細長い透明な誘電体からなる基体21を備え、この基体21の上面21ａに開口する複数（例えば16個）の検体ウェル23が該基体21に所定のピッチで一列に設けられ、各検体ウェル23の内底面23ａに金属膜12が蒸着により被着されてなるものであり、少なくとも基体21のウェル23の内底面23ａを構成する部分22が光ビームＬに対して透明である。なお、光ビームＬに対して透明な部分22が従来の誘電体ブロックに相当する。以下においては、部分22を誘電体ブロック部22と称する。
【００５７】
基体21は例えば透明樹脂等からなり、検体ウェル23は開口部から下方に向かって次第に径が縮小する断面円形に構成されている。この検体ウェル23には、例えば、検体を含む試料液15が蓄えられる。
【００５８】
また、基体21の図中左端からは第１フランジ24が、右端からは第２フランジ25がそれぞれ延出しており、これらフランジ24，25は、互いに同じ厚さを有するとともに、基体21の上面21ａと面一（つらいち）の平坦な上面24ａ，25ａと、上面24ａ，25ａと平行な平面をなす下面24ｂ，25ｂを備えている。
【００５９】
センサ保持手段４は、センサウェルユニット20の両フランジ24，25の下面24ｂ，25ｂを支持する部分を備え、該両フランジ24および25の下面24ｂ，25ｂで該センサウェルユニット20を支持して定盤２の上方の所定位置にセンサウェルユニット20を保持するものである。このセンサ保持手段４は、センサウェルユニット20をその検体ウェル23の並び方向がｘ軸方向に沿うように保持する（図１および図２参照）。
【００６０】
変位測定手段30は、定盤２に対して固定された位置に配置された、５本の静電プローブ31〜35および光角度変位計36と、該静電プローブ31〜35の制御を行うコンソール37とを備えてなり、これらによりセンサウェルユニット20の、直交座標軸ｘw，ｙw，ｚw軸および回転方向θw，φw，ψwそれぞれへの変位を測定することができる。
【００６１】
図３（ａ）〜（ｃ）には、センサ保持手段４にセットされたセンサウェルユニット20と静電プローブ31〜35および光角度変位計36との位置関係を模式的に示している。図中に示すとおり、センサウェルユニット20の長さ方向がｘw軸に沿うように、かつセンサウェルユニット20の上面がｚw軸に対して垂直となるように配置されている。
【００６２】
図３（ａ）に示す、センサウェルユニット20の一方の位置測定用突部27の側面27bに面するように配置されている静電プローブ31はセンサウェルユニット20のｘw軸方向への変位を測定するものであり、センサウェルユニット20の位置測定用突部26，27の側面26c，27cに面するように、互いに平行に配置されている２本の静電プローブ32および33はセンサウェルユニット20のｙw軸方向への変位を測定するものである。また、静電プローブ32および33の出力からセンサウェルユニット20の基準位置からのψw方向への変位（回転角度）を得ることができる。
【００６３】
図３（ｂ）に示す、センサウェルユニット20の位置測定用突部26，27の下面26ａ，27ａに面するように、互いに平行に配置されている２本の静電プローブ34および35はセンサウェルユニット20のｚw軸方向への変位を測定するものであり、同時に、これら２本の静電プローブ34および35の出力から、センサウェルユニット20の基準位置からのφw方向への変位（回転角度）を得ることができる。
【００６４】
静電容量を測定する静電プローブ31〜35としては、例えば、センササイズ直径が0.5ｍｍ、測定フルスケールが±25μｍのプローブを使用する。但し、センササイズおよび測定フルスケールはこれに限るものではない。
【００６５】
コンソール37は、静電プローブ31〜35のプローブ先端のセンサと測定対象面との間に静電容量を発生させ、対象面とセンサとの距離に応じて静電容量が変化することから測定対象面の変位を静電容量の変化として検出し、電圧に置換して出力するものである。なお、測定対象面となるセンサウェルユニット20の位置測定用突部26，27の底面26ａ，27ａおよび側面26ｃ，27ｃおよび27ｂにはそれぞれ金等の金属膜が蒸着により被着されている。
【００６６】
また、図３（ｃ）に示す、センサウェルユニット20のｘw軸方向中央下方に配置されている光角度変位計36は、光てこ型の光センサであり、センサウェルユニット20の外底面21ｃのｘw軸方向中央部に光ビームを入射させ、その反射光を受光してセンサウェルユニット20の、基準位置からのθw方向への変位（回転角度）を測定するものである。なお、センサウェルユニット20の外底面21ｃの光ビームが入射される部分は金等が蒸着されミラー面とされている。
【００６７】
コントローラ60は、変位測定手段30により測定された変位に応じて、センサウェルユニット20の位置が基準位置となるように６軸微動ステージ38を駆動制御するものである。コントローラ60の指示を受け６軸微動ステージ38が駆動され、６軸微動ステージ38上のセンサ保持手段４の位置が微動調整され、結果としてセンサウェルユニット20の位置が調整される。また、コントローラ60は、センサウェルユニット20を所定ピッチずつｘw軸方向に間欠搬送する搬送手段としての６軸微動ステージ38の駆動制御も行い、さらに、信号処理を行う信号処理部61、信号処理部61により取得された測定結果を表示する表示部62、センサウェルユニット20の位置補正値およびウェルの形成ピッチが記憶されたメモリ63を備えてなる。センサウェルユニット20の各検体ウェル23の形成ピッチおよび、内底面23ａの傾き等には各検体ウェル23毎に異なる誤差を有する。メモリ63に記憶される位置補正値は、このセンサウェルユニット20の個々の検体ウェル23の寸法誤差に対応したものであり、たとえば、個々の検体ウェル23が測定位置に搬送された際における６軸方向それぞれへの調整値である。
【００６８】
本実施形態においてはセンサウェルユニットとして両フランジの下面に位置測定用突部を備えたものを用いているが、この位置測定用突部は必ずしも必要ではない。位置測定用突部を備えないセンサウェルユニットを用い、フランジの下面および側面やセンサウェルユニットの側面や外底面の全反射光の状態測定の妨げとならない部分を位置測定用の基準面として用いてもよい。しかしながら、本実施形態のように、界面23ｂと略同一のｚw軸方向位置にある基準面26ａ（もしくは27ａ）によりｚw軸方向への変位を測定すれば、界面23ｂのｚw軸方向への変位を精度よく測定し位置調整を行うことができ、より精度の高い表面プラズモン共鳴測定を行うことができる。一方、センサウェルユニットの基準位置からのｚw軸方向への変位測定を、センサウェルユニット20の基体21の外底面21ｃを基準面として行う場合、底面21ｃと界面23ｂとの間は所定距離ｂ離れているために、温度変動に伴うセンサウェルユニットの熱膨張によりこの底面21ｃのｚw軸方向への変位量と界面23ｂのｚw軸方向への変位量との間にずれが生じ位置調整を精度よく行うことができない虞がある。
【００６９】
次に、上記構成の表面プラズモン共鳴測定装置における、センサウェルユニットの間欠搬送および位置調整について説明する。
【００７０】
センサウェルユニット20は、図示しない着脱手段によりセンサ保持手段４に設置される。このとき、たとえば、測定系50の測定位置にセンサウェルユニット20の一端の検体ウェル23が位置するものとする。この状態で、変位測定手段30によりセンサウェルユニット23の位置測定を行う。ここでは、予め装置毎に定められている所定の基準位置からの変位を測定する。コントローラ60は、変位測定手段30からの出力を受け、変位量に基づいて６軸微動ステージ38を駆動し、センサウェルユニット20が基準位置となるように微調整する。この際、コントローラ60、変位測定手段30および６軸微動ステージ38によりサーボ機構が構成されており、センサウェルユニット20が所定の基準位置となるように、変位測定と微調整が繰り返される。
【００７１】
センサウェルユニット20が所定の基準位置に配置された状態で、次に、コントローラ60は、測定位置にある第１の検体ウェル23についての位置補正値に基づいて６軸微動ステージ38を駆動制御して第１の検体ウェル23の界面が測定系50に対して最適な位置となるようにセンサウェルユニット20の位置を微調整する。
【００７２】
その後、第１の検体ウェル23について測定系50による表面プラズモン共鳴測定を実行する。第１の検体ウェル23についての測定の後、コントローラ60はメモリ63に記憶されている形成ピッチに基づいて６軸微動ステージ38を駆動して、第１の検体ウェル23に隣接する第２の検体ウェル23が測定位置に位置するように、形成ピッチに対応する所定ピッチでセンサウェルユニット20をｘw軸方向に搬送する。
【００７３】
さらに、コントローラ60は、測定位置にある第２の検体ウェル23についての、メモリ63に記憶されている位置補正値に基づいて６軸微動ステージ38を駆動制御して第２の検体ウェル23の界面が測定位置において最適な位置となるようにセンサウェルユニット20の位置を微調整する。
【００７４】
その後、第２の検体ウェル23について測定系50による測定を実行する。
【００７５】
このように、センサウェルユニット20の間欠搬送と、各検体ウェル23毎の微調整、測定系50による測定をセンサウェルユニット20の全検体ウェルについて測定系50による測定がなされるまで繰り返す。
【００７６】
次に、測定系50による表面プラズモン共鳴測定について説明する。
【００７７】
表面プラズモン共鳴測定を行なう際には、半導体レーザ等からなる光源５が駆動され、光源５から光ビームＬが発散光の状態で出射する。この光ビームＬは光ビーム入射手段６のコリメータレンズ61により平行光化され、集光レンズ62によって集光されて収束光状態で誘電体ブロック22に入射し、誘電体ブロック22の上面（すなわち検体ウェル23の内底面23ａ）と金属膜12との界面23ｂに対して種々の入射角成分を含む状態で入射する。なお、この入射角の範囲は、上記界面23ｂにおいて光ビームＬの全反射条件が得られ、かつ、表面プラズモン共鳴が生じ得る角度範囲を含む範囲とされる。なおここで、検体ウェル23の内底面23ａと界面23ｂは略同一面とみなすことができる。
【００７８】
上記界面23ｂに入射した光ビームＬは該界面23ｂで全反射し、全反射した光ビームＬは光検出手段７によって検出される。光ビームＬは、上述の通り界面23ｂに対して種々の入射角成分を含む状態で入射するから、全反射した光ビームＬにも、種々の反射角で反射した成分が含まれることになる。光検出手段７においては、この種々の反射角で全反射された光ビームＬの各成分を、それぞれ異なる受光素子が受光し、各受光素子によって検出された上記反射光ビームＬの強度分布を示す信号を出力する。
【００７９】
界面23ｂに特定入射角θSPで入射した上記光ビームＬの成分は、金属膜12と該金属膜上の物質との界面に表面プラズモンを励起させるので、この光成分については反射光強度が鋭く低下する。つまり上記特定入射角θSPが全反射解消角であり、この角度θSPにおいて反射光強度は極小値を示す。この反射光強度が低下する領域は、反射した光ビームＬ中の暗線Ｄとして観察され、光検出手段７が出力する光量検出信号から各受光素子毎の検出光量を調べ、暗線を検出した受光素子の位置に基づいて上記入射角（全反射減衰角）θSPを求めることができる。図４は、光ビームＬの界面への入射角θと光検出手段７で受光した光ビームの光強度Ｉとの関係を概略的に示すものである。なお、この入射角θおよび特定入射角θSPは、あくまでの界面への入射角をいうものであり、前述のｘw軸周りの回転方向θwとは異なるものである。
【００８０】
この全反射減衰角θSPは、ウェル底面の金属膜12に接している測定対象物の誘電率つまりは屈折率が変化すると、それに応じて図４中において左右方向に変動する。そこで、上記入射角θSPを求め、予め求めておいた反射光強度Ｉと入射角θとの関係曲線に基づけば、試料15中の特定物質を定量分析することができる。コントローラ60の信号処理部61は、以上の原理に基づいて試料15中の特定物質を定量分析し、その分析結果を表示部62に表示する。
【００８１】
以上の測定操作が、搬送手段により間欠的に測定位置に搬送される１６個の検体ウェル23に対して順次同様になされる。記述の通り、表面プラズモン共鳴測定は、各検体ウェル毎にその界面が最適な位置となるようにセンサウェルユニット20の位置が微調整された上で行われる。したがって、センサウェルユニット20が各検体ウェル23毎に寸法誤差を有するものであっても、各検体ウェル23について測定不能となる恐れを回避することができ、全ての検体ウェル23について良好な測定を行うことができる。
【００８２】
図５は、上述の実施形態の測定装置において、上述のセンサウェルユニット20に代えて用いられ得るセンサウェルユニット20’を示す正面図である。センサウェルユニット20’は、センサウェルユニット20の各検体ウェル23の内底面23ａ上に設けられている金属膜12の上に、さらに、特定物質と結合するセンシング物質14を配してなるものである。このセンサウェルユニット20’を用いることにより、各検体についてそのセンシング物質との結合の有無および／または結合状態を測定する等の試料分析に用いることができる。
【００８３】
図１および図２に示す測定装置において、センサウェルユニット20’を用いた場合の試料分析について説明する。
【００８４】
センシング物質14上に特定物質を含む試料液が滴下されると、特定物質とセンシング物質14との結合状態に応じて金属膜12上の測定対象物たるセンシング物質14の屈折率が変化して、図４の特性曲線が左右方向に移動する形に変化する（すなわち全反射減衰角θSPが左右方向に変動する）。そこで、全反射減衰角θSPの変化を測定することにより、試料液中に特定物質が存在するか否かを検出することができるのである。なおこの場合は、試料液15およびセンシング物質14の双方が、測定対象物となる。このような特定物質とセンシング物質との組合せとしては、例えば抗原と抗体とが挙げられる。
【００８５】
上述の通り、試料液15にセンシング物質14と結合する特定物質が存在するか否かは、試料液15を検体ウェルに分注する前後における全反射減衰角の変化を測定することにより検出することができる。なお、試料液の溶媒による屈折率変化の影響を除去するために、試料液分注前の測定は、試料液の溶媒と同一成分のバッファ液を検体ウェルに溜めた状態で行う。
【００８６】
試料液分注前の測定（反応前測定）と試料液分注後の測定（反応後測定）との間には、試料分注、および所定の反応等のための時間を要する。この測定間の時間を有効に活用するため、１つのセンサウェルユニットについての反応前測定後に、一旦センサウェルユニットを測定部から外し、別のセンサウェルユニットについての反応前測定（あるいは反応後測定）を行うというバッチ処理が行われており、これによりハイスループット化を実現することができる。
【００８７】
一方で、このバッチ処理によりセンサウェルユニットの取外し、再セッティングという工程が必要となるために、反応前測定と反応後測定時のセンサウェルユニットの位置、より詳細には各検体ウェル毎の界面位置の位置ずれが生じ、測定精度悪化の要因となっていた。
【００８８】
本実施形態の測定装置は、既述のように、変位測定手段30および６軸微動ステージ38を備えているので、この反応前後（もしくは複数回）の測定における界面位置の位置ずれによる測定精度の低下を防止することもできる。この反応前後の測定における界面位置の位置ずれを補償した試料分析測定の手順を説明する。
【００８９】
試料分析測定に際しては、まず、図示しない恒温器内に待機しているセンサウェルユニット20’の各検体ウェル23へ分注器によりバッファ液の分注がなされる。その後、図示しないセンサウェルユニット着脱手段により測定装置１のセンサ保持手段４にセンサウェルユニット20’がセットされる。なお、センサウェルユニット20’の間欠搬送および位置調整の手順は、センサウェルユニット20を用いた測定の場合と同様であるため詳細な説明を省略する。各検体ウェル23毎に微調整の後、上述の反応前測定を行う。
【００９０】
全検体ウェル23についての反応前測定の後、センサウェルユニット20’は着脱手段により恒温器内に戻され、恒温器中にて各検体ウェル23にそれぞれ試料液15が分注される。
【００９１】
その後、再び着脱手段によりセンサウェルユニット20’が測定装置１のセンサ保持手段４にセットされる。分注後再測定までの時間は試料等に応じて適宜定めればよい。
【００９２】
センサ保持手段４にセンサウェルユニット20’がセットされた後、再び変位測定手段30による変位測定が行われ、コントローラ60により、センサウェルユニット20’が所定の基準位置となるように６軸微動ステージ38が駆動される。その後、さらに検体ウェル23の微調整、反応後測定、間欠搬送が各ウェル23について順次なされる。この反応後測定は、試料液15中にセンシング物質14と結合する特定物質が存在する場合両者が結合反応した状態でなされるものであり、この測定値から反応前の測定値を差し引くことにより、検体の反応のみによる屈折率変化を検出することができる。
【００９３】
このように、反応前後測定は、センサウェルユニットの位置を所定の基準位置に正確にセットし、各検体ウェル毎の寸法誤差に応じた位置調整をした上で実行することができるので、バッファ液による屈折率変化の影響を高精度に差し引き、検体の反応のみによる屈折率変化を高精度に検出することができる。
【００９４】
なお、上述のような反応前後の変化を測定する場合のみならず、反応の経時変化を見るために一定時間経過毎に複数回測定を行う場合にも各検体ウェル毎に同一の界面位置を再現することができ高精度の測定を行うことができる。
【００９５】
図６は、第２の実施の形態に係る表面プラズモン共鳴測定装置101の要部を示す図である。図６においては省略されているが、測定系等および各構成要素の概略構成は第１の実施形態と同様である。第１の実施形態と同一の構成要素については同一符号を付し詳細な説明を省略し、主として第１の実施形態と異なる点を説明する。
【００９６】
本実施形態のセンサウェルユニット120は、その位置誤差データ（寸法誤差データ）およびウェル規格データが記録されたバーコード125が、測定系50による測定に影響しない部分に貼着されてなるものである。
【００９７】
本実施形態の測定装置101は、さらに、センサウェルユニット120に貼着されたバーコード125からデータを読み取るためのバーコードリーダ130を備え、コントローラ160が、位置誤差データに基づいて各検体ウェル毎の位置補正値を算出する演算部165および演算部165で求められた位置補正値を記憶するメモリ166を備えている。
【００９８】
センサウェルユニットとしては、複数の異なる規格、寸法誤差を有するものが用いられ得るものであるため、各センサウェルユニット毎に、それ自身の寸法誤差データおよびウェル規格データが記録されたバーコードを測定に影響しない部分に貼着しておくことにより、多種多様なセンサウェルユニットに対応することができる。
【００９９】
位置誤差データは、各センサウェルユニット毎に、その寸法誤差を予め３次元測定装置等で測定して取得しておく。具体的には、センサウェルユニット成形後、該センサウェルユニットの出荷前の間に行う等である。バーコード以外に、同様のデータを記録したＩＣチップや磁気テープなどを貼着してもよく、その場合、それぞれの記憶手段に応じた読取手段を用いればよい。さらには、センサウェルユニットに直接貼着せず、センサウェルユニット出荷時の包装体にバーコード等を貼着しておき、これを読み取るようにしてもよい。
【０１００】
ウェル規格は、具体的には、生化学の分野において酵素免疫測定等に使用されている、９６穴、３８４穴、１５３６穴等の行列状に配されたウェルを有するマイクロタイタプレート（マイクロウェルプレート／アッセイプレートともいう）の規格に準じたものであり、ウェル規格データには、１次元16ウェル、ピッチ4.5mm、１次元32ウェル、ピッチ2.25ｍｍ 、２次元96ウェル、ピッチ9mm、２次元386ウェル、ピッチ4.5ｍｍ等の情報が含まれる。ここでは、マイクロタイタプレートの規格に準じたものを例とするが、ウェル規格は必ずしもマイクロタイタプレートの規格に準ずるものである必要はない。また、位置誤差データとは、内底面の傾き、理想的な形成ピッチからのズレ量等である。
【０１０１】
バーコードリーダ130によって読み取られた位置誤差データおよびウェル規格データはコントローラ160に送信され、コントローラ160の演算部165では、位置誤差データに基づいて各検体ウェル毎の位置補正値が算出され、メモリ166に記憶される。なお、位置補正値は、位置誤差データのみならず、ウェル規格データ、測定系の位置などとの関係から導かれる。コントローラ160は、ウェル規格データに含まれているピッチ情報に基づいてセンサウェルユニット120をｘw軸方向に所定ピッチで間欠搬送するように搬送手段である６軸微動ステージ38を駆動すると共に、測定位置に配置された各検体ウェル23毎に先に算出した位置補正値に基づいてセンサウェルユニット120の位置を微調整する。
【０１０２】
なお、センサウェルユニットは、その成形に用いられた金型もしくはロット等により略同一の寸法誤差を有するものが多数作製されるのが一般的である。したがって、個々のセンサウェルユニットについて、上述のように個々に寸法測定等を行う必要は必ずしもない。
【０１０３】
例えば、センサウェルユニット出荷前に、１つの金型から成形された複数のセンサウェルユニットのうちの１つについて３次元測定装置等で測定して位置誤差データを取得し、該位置誤差データとウェル規格データとを記憶したバーコードを同一の金型から成形された複数のセンサウェルユニットにそれぞれ貼着すればよい。
【０１０４】
また、別の態様としては、例えば以下のようなものが挙げられる。
【０１０５】
センサウェルユニットの出荷元において、磁気メディア等の記憶手段に、金型番号と、該金型成形された１つのセンサウェルユニットの寸法誤差を３次元測定装置等で測定して取得した位置誤差データと、ウェル規格データ等を対応付けて記憶させておき、この磁気メディア等をセンサウェルユニットのユーザ（測定装置ユーザ）に配布する。その他、データをインターネット等でユーザに送信してもよい。ユーザは、そのデータをコントローラ160内のメモリ166に取り込んでおく。
【０１０６】
一方個々のセンサウェルユニット120には、該センサウェルユニット120の成形に用いた金型番号を記録したバーコード125を貼着しておく。センサウェルユニット120の保持手段４へのセッティング前に、この金型番号をバーコードリーダ130で読み取り、コントローラ160に出力する。コントローラ160においては、該金型番号に基づいて、磁気メディアもしくはインターネット経由等でコントローラ160内のメモリ166に予め取り込んでおいたデータから、その金型番号に応じたウェル規格データおよび位置誤差データを選択し、前者からｘw軸方向への搬送ピッチを取得し、後者に基づいて位置補正値を演算部165で演算して、６軸微動ステージ38を制御する。
【０１０７】
このように、位置誤差データやウェル規格データを記憶する記憶手段と、該記憶手段からデータを読み取る読取手段とを備え、コントローラ内に位置誤差データに基づいて各検体ウェル毎の位置補正値を算出する演算部を備えることにより、多種多様なセンサウェルに容易に対応可能な測定装置とすることができる。
【０１０８】
次に、本発明の測定装置の第３の実施の形態に係る漏洩モードセンサーについて説明する。図７は、漏洩モードセンサー201の断面図である。本実施形態においても図１中の要素と同等の要素には同符合を付しており、それらについての説明は必要のない限り省略し、主として相違点のみ説明する。
【０１０９】
この第３実施形態の測定装置201は、先に説明した漏洩モードセンサーであり、本例においても上記と同様の複数のウェル23を備えたセンサウェルユニット220を備えている。ただし、図７に示すようにウェル23の底面に金属膜にかえて、クラッド層40が形成され、さらにその上には光導波層41が形成されてなる。それ以外の構成は第１の実施形態の表面プラズモン共鳴測定装置と同一である。
【０１１０】
センサウェルユニット220の基体21は、例えば合成樹脂やＢＫ７等の光学ガラスからなるものである。一方クラッド層40は、基体21（すなわちその一部である誘電体ブロック部22）よりも低屈折率の誘電体や、金等の金属を用いて薄膜状に形成されている。また光導波層41は、クラッド層40よりも高屈折率の誘電体、例えばＰＭＭＡを用いてこれも薄膜状に形成されている。クラッド層40の膜厚は、例えば金薄膜から形成する場合で36.5ｎｍ、光導波層41の膜厚は、例えばＰＭＭＡから形成する場合で700ｎｍ程度とされる。
【０１１１】
上記構成の漏洩モードセンサーにおいて、光源５から出射した光ビームＬを誘電体ブロック部22を通して各ウェル23のクラッド層40に対して全反射角以上の入射角で入射させると、該光ビームＬが誘電体ブロック22とクラッド層40との界面23ｂで全反射するが、クラッド層40を透過して光導波層41に特定入射角で入射した特定波数の光は、該光導波層41を導波モードで伝搬するようになる。こうして導波モードが励起されると、入射光のほとんどが光導波層41に取り込まれるので、上記界面23ｂで全反射する光の強度が鋭く低下する全反射減衰が生じる。
【０１１２】
光導波層41における導波光の波数は、該光導波層41の上の試料液15の屈折率に依存するので、全反射減衰が生じる上記特定入射角を知ることによって、試料液15の屈折率や、それに関連する試料液15の特性を分析することができる。また、表面プラズモン共鳴測定装置の場合と同様に、光導波層41上に特定物質と結合するセンシング物質14を設けておくことにより、試料液15中の特定物質の有無等の検出を行うことができる。
【０１１３】
漏洩モードセンサーによる試料分析に際しても、センサウェルユニット220の変位測定手段30および位置調整手段を備えていることにより、センサウェルユニット220の基準位置へのセット、および各検体ウェル毎の寸法誤差補償がなされ、精度の高い測定を行うことができる。
【０１１４】
上述の各実施形態の測定装置は、光源からの光ビームを界面に対して種々の角度で入射させ、該界面からの反射光を測定し暗線となる入射角度から全反射減衰の状態を測定して被検体とセンシング物質との結合状態を得るものであるが、光ビームの入射角度を界面で全反射条件を満たす所定の角度とし、種々の波長を有する光ビームを入射させる、もしくは入射させる光ビームの波長を変化させ、界面からの反射光を測定し、各波長毎の全反射減衰の状態により被検体とセンシング物質との結合状態を得るようにしてもよい。
【０１１５】
また、さらに別の測定装置を第４の実施形態として以下に説明する。図８は、第４の実施形態の測定装置の要部構成を模式的に示した図である。なお、本実施形態の測定装置は、上述の実施形態の測定装置と同様に、センサウェルユニット20’を保持するセンサ保持手段４、変位測定手段30および位置調整手段を備えるものであるがこれらについては図１と同様であるため省略し、上述の各実施形態と異なる、被検体とセンシング物質との結合状態を得る測定系および測定方法に関する部分のみ図８に示し以下に説明する。
【０１１６】
本実施形態の測定装置においては、測定系が、センサウェルユニット20’を挟んで光源320とＣＣＤ360とが配設されており、これら光源320とＣＣＤ360との間には、コリメータレンズ350、干渉光学系、集光レンズ355およびアパーチャー356が配設されてなる。
【０１１７】
上記干渉光学系は、偏光フィルタ351、ハーフミラー352、ハーフミラー353およびミラー354により構成されている。
【０１１８】
さらに、ＣＣＤ360は信号処理部361に接続されており、信号処理部361は表示部362に接続されている。
【０１１９】
以下、本実施の形態の測定装置における試料の測定について説明する。
【０１２０】
光源320が駆動されて光ビーム330が発散光の状態で出射される。この光ビーム330はコリメータレンズ350により平行光化されて偏光フィルタ351に入射する。偏光フィルタ351を透過して界面に対してｐ偏光で入射するようにされた光ビーム330は、ハーフミラー352により一部がレファレンス光ビーム330Ｒとして分割され、ハーフミラー352を透過した残りの光ビーム330Ｓは界面に入射する。界面で全反射した光ビーム330Ｓおよびミラー354で反射したレファレンス光ビーム330Ｒはハーフミラー353に入射して合成される。合成された光ビーム330’は集光レンズ355により集光され、アパーチャー356を通過してＣＣＤ360によって検出される。このとき、ＣＣＤ360で検出される光ビーム330’は、光ビーム330Ｓとレファレンス光ビーム330Ｒとの干渉の状態に応じて干渉縞を発生させる。
【０１２１】
試料液15分注後から継続的に複数回測定し、ＣＣＤ360により検出される干渉縞の変化を検出することにより、試料中の特定物質とセンシング物質との結合の有無を検出することができる。つまりこの場合は、上記特定物質とセンシング物質14との結合状態に応じてセンシング物質14の屈折率が変化すると、界面で全反射した光ビーム330Ｓおよびレファレンス光ビーム330Ｒがハーフミラー353により合成される際に、干渉の状態が変化するため、上記干渉縞の変化に応じて結合を検出することができる。
【０１２２】
信号処理部361は、以上の原理に基づいて上記反応の有無を検出し、その結果が表示部362に表示される。
【０１２３】
本実施形態の場合においても複数の検体ウェル23を備えたセンサウェルユニット20’に対して１つの測定系のみ備え、検体ウェル23を順次測定位置に搬送して測定を行うものであり、自動位置調整機構により各ウェル毎の寸法誤差に応じた微調整を行った上で測定を行うことができるため、高精度な測定を行うことができる。
【０１２４】
上記各実施形態においては、１次元状に複数の検体ウェルが設けられているセンサウェルユニットを例に挙げて説明したが、２次元状に複数の検体ウェルが設けられているプレート状のセンサウェルユニットを備えた形態を取ることもできる。
【０１２５】
また、上記実施形態においては、６軸微動ステージがセンサウェルユニットをｘw方向へ搬送する搬送手段と、センサウェルユニットの位置を微調整する位置調整手段とを兼ねるものとしたが、それぞれ別個に設ける構成としてもよく、さらには、センサウェルユニットは微調整のみで測定系を間欠搬送するようにしてもよい。
【図面の簡単な説明】
【０１２６】
【図１】第１の実施形態に係る表面プラズモン共鳴測定装置の側断面図
【図２】第１の実施形態に係る表面プラズモン共鳴測定装置の要部正面図
【図３】第１の実施形態に係る表面プラズモン共鳴測定装置における、センサウェルユニットと変位測定手段の配置を示す模式図
【図４】光ビーム入射角と検出光強度との関係を示す図
【図５】センサウェルユニットの他の形態を示す正面図
【図６】第２の実施形態に係る表面プラズモン共鳴測定装置の要部を示す図
【図７】第３の実施形態に係る漏洩モードセンサーの側断面図
【図８】第４の実施形態に係る測定装置の要部側断面図
【符号の説明】
【０１２７】
１    測定装置
５    光源
６    光ビーム入射手段
７    光検出手段（フォトダイオードアレイ）
12    金属膜
14    センシング物質
15    試料液
20    センサウェルユニット
21    センサウェルユニット基体
22    誘電体ブロック部
23    検体ウェル
23ａ    検体ウェルの内底面
23ｂ    界面
30    変位測定手段
31〜35    静電プローブ
36    光角度変位計
37    コンソール
38    ６軸微動ステージ
50    測定系
60    コントローラ
61    信号処理部
62    表示部
63    メモリ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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