(57)【要約】      （修正有）【課題】新規な中間体である式（Ｉ）で示されるピネン誘導体とその製造方法及び、その中間体を用いた式（Ｖ）で示されるアミノヒドロキシシクロヘキシルプロパン酸の製造方法を提供する。【解決手段】ホルミルシクロヘキサンとピネン誘導体とを不斉アルドール縮合させて、式（Ｉ）で表されるピネン誘導体を得る。（Ｉ）の化合物を加水分解して式（■）の化合物とし、加水分解、保護基の導入を行って、式（Ｖ）の目的化合物を得る方法。2005298337.tif 000032（Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基を表す。）2005298337.tif 000033【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005298337.tif 000027
（Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基を表す。）
で示されるピネン誘導体およびそれらの塩。
【請求項２】
一般式（II）
【化２】
2005298337.tif 000028
（Ｒ１は請求項１と同じ意味を表す。）
で示されるピネン誘導体と式（III）
【化３】
2005298337.tif 000029
で示されるホルミルシクロヘキサンを不斉アルドール反応に付すことを特徴とする請求項１記載化合物およびそれらの塩の製造方法。
【請求項３】
請求項１記載化合物を加水分解することを特徴とする一般式（ＩＶ）
【化４】
2005298337.tif 000030
（Ｒ１は請求項１と同じ意味を表す。）
で示されるヒドロキシアミノ酸誘導体およびそれらの塩の製造方法。
【請求項４】
請求項３で製造された化合物を加水分解反応に付し、さらに保護反応に付すことを特徴とする式（Ｖ）
【化５】
2005298337.tif 000031
で示される（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸およびそれらの塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なβ−ヒドロキシアミノ酸誘導体およびそれらの塩の製造方法およびその中間体に関する。さらに詳しくは、
（１）式（III）
【０００２】
【化６】
2005298337.tif 000002
【０００３】
で示されるホルミルシクロヘキサンを用いた
式（Ｖ）
【０００４】
【化７】
2005298337.tif 000003
【０００５】
で示される（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸およびそれらの塩の製造方法、および
（２）式（Ｉ）
【０００６】
【化８】
2005298337.tif 000004
【０００７】
で示されるピネン誘導体およびそれらの塩に関する。
【０００８】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】
β−ヒドロキシアミノ酸誘導体は、一般的に医薬品の中間体として、重要な化合物であり、多くの合成法法が開発されている。例えば、Synthesis, 34-36, (1990)には、反応工程式１で示される方法が記載されている。
【０００９】
【化９】
2005298337.tif 000005
【００１０】
反応工程式１で示される従来法では、β−ヒドロキシアミノ酸として、（２Ｓ，３Ｓ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−４−メチルペンタン酸の合成方法が知られている。そこで、本発明者らは、出発原料としてホルミルシクロヘキサンを用いて、反応工程式１に示される方法と同様の方法で、（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸が製造されることを確認し、さらに保護反応を行うことによって、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸が製造できることを確認した（反応工程式２）。
【００１１】
【化１０】
2005298337.tif 000006
【００１２】
反応工程式中、
ＤＩＢＡＬＨは、水素化ジイソブチルアルミニウムを表し、
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを表し、
ＳＯ３・Ｐｙは、三酸化硫黄・ピリジン錯体を表し、
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを表し、
Ｂｏｃ２Ｏは、ジ−ｔ−ブチル  ジカーボネートを表す。
【００１３】
しかしながら、上記した従来の方法では、以下に示したような問題点があった。
（１）ステップ４において、過酸を用いるために、大量合成においては、爆発の危険性がある。
（２）ステップ４において、低温反応が存在するため、大量合成には、不向きである
（３）ステップ５においての酸化反応は、大量合成においては、爆発の危険性がある。
（４）総ステップ数が７ステップであり、ステップ数が多い。
（５）総収率が22.0%であり、総収率が低い。
【００１４】
以上の点から、従来の方法は、必ずしも満足いくものではなかった。そこで、上記した問題点を解決する方法の開発が望まれていた。
【００１５】
一方、反応工程式３に示したピネン誘導体を用いたβ−ヒドロキシアミノ酸誘導体の合成方法が知られている（Tetrahedron Letters, 39, 2191-2194 (1998)、J. Org. Chem., 59, 3240-3242 (1994) 参照）。
【００１６】
【化１１】
2005298337.tif 000007
【００１７】
これらの文献には、ホルミルシクロヘキサン誘導体についての反応は、全く記載されていない。
【００１８】
【問題解決を解決するための手段】
本発明者らは、上記の目的を達成すべく鋭意研究を行なった結果、下記反応工程式４で示される方法を見出した。
【００１９】
【化１２】
2005298337.tif 000008
【００２０】
さらに詳しくは、
ステップ１：一般式（II）で示されるピネン誘導体と式（III）で示されるホルミルシクロヘキサンをジクロロメタン中、チタニウムクロライドトリエトキシド、トリエチルアミン存在下、０℃で不斉アルドール反応に付し、一般式（Ｉ）で示されるピネン誘導体およびそれらの塩を製造し、
ステップ２：一般式（Ｉ）で示されるピネン誘導体およびそれらの塩をテトラヒドロフラン中、1.2Ｎ塩酸存在下、室温で加水分解反応に付し、一般式（ＩＶ）で示されるヒドロキシアミノ酸誘導体およびそれらの塩を製造し、
ステップ３：一般式（ＩＶ）で示されるヒドロキシアミノ酸誘導体およびそれらの塩をエタノール中、１Ｎ水酸化リチウム水溶液存在下、室温で加水分解反応に付し、さらに、ジ−ｔ−ブチル  ジカーボネート存在下、保護反応に付し、式（Ｖ）で示される（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸およびそれらの塩の製造方法を見出した。
【００２１】
本発明の方法によれば、反応工程式２で示された従来技術の問題点がすべて解決した。すなわち、
（１）すべてのステップにおいて、過酸を用いないために、爆発の危険性がない。
（２）すべてのステップにおいて、低温反応が存在しないため、大量合成には、有利である。
（３）すべてのステップにおいて、酸化反応がなく、爆発の危険性がない。
（４）総ステップ数が３ステップであり、従来の方法に比べステップ数が短い。
（５）総収率が64.8%であり、従来の方法に比べ総収率が高い。
（６）ステップ２において、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−ピナノンが回収され、この回収された化合物を再度グリシン誘導体と反応させることによって、一般式（II）で示される化合物を再合成することができる。すなわち、光学補助剤である（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−（＋）−２−ヒドロキシ−３−ピナノンが回収でき、再利用可能である。
【００２２】
このようなことから、本発明の製造方法は、従来の方法に比べて、大量合成に有利な方法であるといえる。
【００２３】
また、一般式（Ｉ）で示されるピネン誘導体は、これまでに知られていない新規な化合物であり、本発明の有用な中間体である。
【００２４】
【発明の開示】
（１）一般式（Ｉ）
【００２５】
【化１３】
2005298337.tif 000009
【００２６】
（Ｒ１は、Ｃ１〜４アルキル基を表す。）
で示されるピネン誘導体およびそれらの塩、
（２）一般式（II）
【００２７】
【化１４】
2005298337.tif 000010
【００２８】
（Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）
で示されるピネン誘導体と式（III）
【００２９】
【化１５】
2005298337.tif 000011
【００３０】
で示されるホルミルシクロヘキサンを不斉アルドール反応に付すことを特徴とする一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩の製造方法、
（３）一般式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの塩を加水分解することを特徴とする一般式（ＩＶ）
【００３１】
【化１６】
2005298337.tif 000012
【００３２】
（Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）
で示されるヒドロキシアミノ酸誘導体およびそれらの塩の製造方法、
（４）一般式（ＩＶ）で示されるヒドロキシアミノ酸誘導体およびそれらの塩を加水分解反応に付し、さらに保護反応に付すことを特徴とする式（Ｖ）
【００３３】
【化１７】
2005298337.tif 000013
【００３４】
で示される（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸およびそれらの塩の製造方法に関する。
【００３５】
本発明において、Ｒ１で表されるＣ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体を表す。
【００３６】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００３７】
【化１８】
2005298337.tif 000014
【００３８】
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
【００３９】
【化１９】
2005298337.tif 000015
【００４０】
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
【００４１】
【化２０】
2005298337.tif 000016
【００４２】
はα−、β−またはそれらの混合物であることを表わすか、またはＥ体、Ｚ体またはそれらの混合物であることを表わし、
【００４３】
【化２１】
2005298337.tif 000017
【００４４】
はα−配置とβ−配置の混合物であることを表わす。
【００４５】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００４６】
【本発明の製造方法】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法によって製造できる。
【００４７】
一般式（Ｉ）
【００４８】
【化２２】
2005298337.tif 000018
【００４９】
（Ｒ１はＣ１〜４アルキル基を表す。）で示されるピネン誘導体およびそれらの塩は、一般式（II）
【００５０】
【化２３】
2005298337.tif 000019
【００５１】
（Ｒ１は前記と同じ意味を表す。）
で示されるピネン誘導体と式（III）
【００５２】
【化２４】
2005298337.tif 000020
【００５３】
で示されるホルミルシクロヘキサンを不斉アルドール反応に付すことによって製造することができる。
【００５４】
この不斉アルドール反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等）中、有機金属試薬（チタニウムクロライドトリエトキシド、チタニウムクロライドトリイソプロポキシド、チタニウムジクロライドジイソプロポキシド、ジメチルアルミニウムクロライド等）、塩基（トリエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミン、ｔ−ブチルマグネシウムクロライド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）存在下、０〜２０℃の温度で行なわれる。
【００５５】
また、式（Ｖ）で示される（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸は、式（Ｉ）で示されるピネン誘導体およびそれらの塩から、以下の方法または実施例に記載した方法によって製造できる。
【００５６】
一般式（ＩＶ）
【００５７】
【化２５】
2005298337.tif 000021
【００５８】
で示されるヒドロキシアミノ酸誘導体およびそれらの塩は、前記した方法によって製造された一般式（Ｉ）で示されるピネン誘導体およびそれらの塩を加水分解反応に付すことによって製造することができる。
【００５９】
この加水分解反応は公知であり、酸性条件下で行われる。例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタノール等）中、酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸、硫酸、ホウ酸、クエン酸、酢酸アンモニウム等）もしくはこれらの混合物中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【００６０】
式（Ｖ）
【００６１】
【化２６】
2005298337.tif 000022
【００６２】
で示される（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸は、前記した方法によって製造された一般式（ＩＶ）で示されるヒドロキシアミノ酸誘導体およびそれらの塩を加水分解反応に付し、さらに保護反応に付すことによって製造することができる。
【００６３】
この加水分解反応は公知であり、アルカリ条件下で行われる。例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００６４】
この保護反応は、公知であり、水と混和する有機溶媒（ジオキサン、アセトン等）および水との混合物中、塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等）とジ−ｔ−ブチルジカーボネートの存在下、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００６５】
このアルカリ加水分解反応と保護反応は、ワンポットで行うことができる。すなわち、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。その後、この反応混合物に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートを加え、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【００６６】
出発原料として用いられる一般式（II）で示される化合物のうち、Ｒ１がエチルである化合物は、公知であり、ＣＡＳ登録番号は、90473-01-1である。また、式（III）で示されるホルミルシクロヘキサンは、公知化合物であり、ＣＡＳ登録番号は、2043-61-0である。
【００６７】
各反応の生成物は、工程ごとに単離、洗浄、乾燥、精製を行ない次の反応に供してもよいし、またそれらの操作をまったく行なわないか、あるいは適当な段階で中止し、次の工程に進んでもよい。各反応における反応生成物は、通常の精製手段、例えば常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフィ、カラムクロマトグラフィ、洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。
【００６８】
【実施例】
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００６９】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
【００７０】
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
【００７１】
参考例１
エチル  Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イリデン］グリシネート
【００７２】
【化２７】
2005298337.tif 000023
【００７３】
グリシンエチルエステル・塩酸塩（9.21ｇ）のベンゼン（50ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（9.2ｍｌ）を加えた。混合物を７０℃で１０分間攪拌した。混合物に、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−ピナノン（5.55ｇ、99%e.e.）と三フッ化ホウ素・エーテル錯体（90μｌ）を加えた。反応混合物をDean-Starkを用いて、２時間還流した。析出した不溶物をろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→１：１→１：２→０：１）によって精製し、以下の物性値を有する標題化合物（8.23ｇ、99%）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 4.23 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.17-4.16 (m, 2H), 2.67 (brs, 1H), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.35 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.90 (brs, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.30 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (s, 3H)。
【００７４】
実施例１
エチル  （３Ｒ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−［（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−２−ヒドロキシ−２，６，６−トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イリデン］−Ｄ−セリネート
【００７５】
【化２８】
2005298337.tif 000024
【００７６】
参考例１で製造した化合物（253ｍｇ）のジクロロメタン（1.5ｍｌ）溶液に、アルゴン雰囲気下、０℃でチタニウムクロライドトリエトキシド（218ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を加えた。この溶液に、ホルミルシクロヘキサン（218ｍｇ）とトリエチルアミン（0.28ｍｌ）を加えた。反応混合物を同温度で４時間攪拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した不溶物をろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→３：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（309ｍｇ、84%）を得た。
【００７７】
ただし、チタニウムクロライドトリエトキシドにチタニウムクロライドトリイソプロポキシドを含んでいるために、生成物にエステル交換されたイソプロピルエステルが混合した。エチルエステル体：イソプロピルエステル体＝14.3：1である。なお、収率は、この生成比を考慮して算出した。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）；
ＮＭＲ（CDCl3）：δ 4.24 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.85 (m, 1H), 3.15 (brs, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.40-2.32 (m, 2H), 2.11-2.02 (m, 2H), 1.85-1.10 (m, 12H), 1.50 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.25 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.87 (s, 3H)。
【００７８】
実施例２
エチル  （２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロピオネート・塩酸塩
【００７９】
【化２９】
2005298337.tif 000025
【００８０】
実施例１で製造した化合物（300ｍｇ）のテトラヒドロフラン（2.4ｍｌ）溶液に1.2Ｎ塩酸（5.5ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌した。反応混合物を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝７０：１→２０：１→１０：１）によって精製し、以下の物性値を有する本発明化合物（196ｍｇ、95%）を得た。また、ピナノン（65ｍｇ、47%）を回収した。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ 4.34-4.16 (m, 2H), 3.92 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 8.7, 3.3 Hz, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.90-1.55 (m, 5H), 1.40-0.90 (m, 5H), 1.31 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【００８１】
実施例３
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−３−ヒドロキシ−３−シクロヘキシルプロパン酸
【００８２】
【化３０】
2005298337.tif 000026
【００８３】
実施例２で製造した化合物（190ｍｇ）のエタノール（８ｍｌ）溶液に、１Ｎ水酸化リチウム水溶液（1.8ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で3.5時間攪拌した。反応混合物に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（0.24ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄した。水層に5%硫酸水素カリウム水溶液をｐＨ３になるまで加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、以下の物性値を有する本発明化合物（175ｍｇ、81%、97.3%e.e.）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ  0.81（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝１０：２：１）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ 4.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.47 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.95-0.95 (m, 11H), 1.44 (s, 9H)。
ＨＰＬＣ条件：
使用したカラム：CHIRALPAK AS（ダイセル）；
使用した流速：１ｍｌ／min；
使用した溶媒：ヘキサン／２−プルピルアルコール／トリフルオロ酢酸＝９０／１０／0.1；
温度：25 ℃；
検出：UV210nm；
ＨＰＬＣ保持時間：15 分。