(57)【要約】  【課題】    生理活性化合物の合成研究において有用な不斉アルドール反応に用いる成分を合成するのに有用な中間体となる新規な1,3-プロパンジオール誘導体を提供する。  【解決手段】      2-(1,1-ジアルコキシアルキル）-1,3-プロパンジオール（１）、及び酢酸ビニルのジイソプロピルエーテル溶液にリパーゼ（CAL-B）を加え反応を行ったところ、モノアセチル体を光学純度７７％ｅｅ、収率３７％で得られた。即ち、本発明は、下式【化１】2005160366.tif 000015（式中、Ｒ１はアルキル基、アリール基又はアルキルアリール基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ同じであっても異なってもよく、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基又はアルケニル基を表し、但しこれらが共に環状アセタールを形成してもよく、Ｒ４及びＲ５は一方が水素原子、他方がアシル基（−ＣＯＲ６（式中、Ｒ６はアルキル基、アリール基又はアルキルアリール基を表す。）を表す。）で表される光学活性体である。  【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式
【化１】
2005160366.tif 000012
（式中、Ｒ１はアルキル基、アリール基又はアルキルアリール基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ同じであっても異なってもよく、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基又はアルケニル基を表し、但しこれらが共に環状アセタールを形成してもよく、Ｒ４及びＲ５は一方が水素原子、他方がアシル基（−ＣＯＲ６（式中、Ｒ６はアルキル基、アリール基又はアルキルアリール基を表す。）を表す。）で表される光学活性な1,3-プロパンジオール誘導体。
【請求項２】
下式
【化１】
2005160366.tif 000013
（式中、Ｒ１はアルキル基、アリール基又はアルキルアリール基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ同じであっても異なってもよく、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基又はアルケニル基を表し、但しこれらが共に環状アセタールを形成してもよく、Ｒ４及びＲ５は一方が水素原子、他方がアシル基（−ＣＯＲ６（式中、Ｒ６はアルキル基、アリール基又はアルキルアリール基を表す。）を表す。）で表される光学活性体の製法であって、
リパーゼの存在下で下式
【化２】
2005160366.tif 000014
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は上記と同様を表す。）で表されるジオールとＣＲ７２＝ＣＲ７ＯＣＯＲ８（式中、Ｒ７は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ８はＲ６と同様を表す。）で表されるビニルエステルとを反応させる段階から成る光学活性な1,3-プロパンジオール誘導体の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、光学活性な1,3-プロパンジオール誘導体及びその製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性な1,3-プロパンジオール誘導体の合成法はこれまでにほとんど報告例がなく、わずかに2-(ジアルコキシメチル）-1,3-プロパンジオール誘導体を、酵素を用いて非対称化する例が知られているのみである（非特許文献１）
光学活性な1,3-プロパンジオール誘導体を錫触媒を用いて合成した例が知られている(非特許文献２，３)。
また、本発明者らは、ケトン化合物等のアルドール反応により不斉中心を構築し、これらより抗腫瘍活性物質カズサマイシンを合成する経路を考案した(非特許文献４)。
【０００３】
【非特許文献１】Egri, G. et al. Tetrahedron: Asymmetry 1997, 8, 547
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 11287-11314
【非特許文献３】Tetrahedron Letters, vol. 33, No. 29, pp.4233-4236 (1992)
【非特許文献４】日本化学会第81春季年会(2002年)、新井則義ら「抗腫瘍活性物質カズサマイシンの全合成研究」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
生理活性化合物の合成研究において、不斉アルドール反応は常法の一つとなつている。本発明は、そのアルドール反応に用いる一成分を合成するのに有用な中間体となる新規な1,3-プロパンジオール誘導体を提供することを目的とする。
このような中間体の従来の製法（非特許文献１）では、得られる光学活性体はＲ１がＨのものに限定される。例えば、1,3-プロパンジオール誘導体の製法において、下式
【化２】
2005160366.tif 000002
（式中、Ｒ２及びＲ３はアルキル基等を表す。）においてＲ１が水素原子であるような出発物質を用いた場合には、下式
【化１】
2005160366.tif 000003
（式中、Ｒ４及びＲ５は一方が水素原子、他方がアシル基を表す。）で表される生成物である1,3-プロパンジオール誘導体のアシル基の離脱等の副反応が起こり、光学純度の高い光学活性体を製造することは困難であった。
【０００５】
また、この化１で表される化合物を、本発明中で述べているようなアルドール反応との組み合わせによる炭素鎖伸長に付し、多様な化合物へ誘導することは困難である。
また、下式
【化１】
2005160366.tif 000004
（式中、Ｒ２及びＲ３はアルキル基等を表し、Ｒ４及びＲ５は一方が水素原子、他方がアシル基を表す。）においてＲ１が水素原子である化合物からＲ１が水素原子以外である本発明の光学活性体のような化合物へ変換することは、不斉炭素の立体配置の反転や、アシル基の脱離等の副反応を伴い易いため、極めて困難である。
本発明はこれらの問題点を解消し、有機合成中間体として汎用性の高い新規光学活性化合物及びその製法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、出発物質として下式
【化２】
2005160366.tif 000005
（式中、Ｒ２及びＲ３はアルキル基等を表す。）においてＲ１を水素原子以外の置換基としたジオールを用いた合成方法を用いることにより、このような課題を解決することが出来ることを見出した。
そのため、2-(1,1-ジアルコキシアルキル）-1,3-プロパンジオールを出発物質として、これに酵素を用いて不斉アセチル化を行う方法を検討した。具体的には、2-(1,1-ジアルコキシアルキル）-1,3-プロパンジオール（１）、及び酢酸ビニルのジイソプロピルエーテル溶液にリパーゼ（CAL-B, Boehringer Mannheim）を加え反応を行ったところ、モノアセチル体を光学純度７７％ｅｅ、収率３７％で得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、下式
【化１】
2005160366.tif 000006
（式中、Ｒ１はアルキル基、アリール基又はアルキルアリール基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ同じであっても異なってもよく、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基又はアルケニル基を表し、但しこれらが共に環状アセタールを形成してもよく、Ｒ４及びＲ５は一方が水素原子、他方がアシル基（−ＣＯＲ６（式中、Ｒ６はアルキル基、アリール基又はアルキルアリール基を表す。）を表す。）で表される光学活性な1,3-プロパンジオール誘導体である。
【０００８】
また本発明は、下式
【化１】
2005160366.tif 000007
（式中、Ｒ１はアルキル基、アリール基又はアルキルアリール基を表し、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ同じであっても異なってもよく、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基又はアルケニル基を表し、但しこれらが共に環状アセタールを形成してもよく、Ｒ４及びＲ５は一方が水素原子、他方がアシル基（−ＣＯＲ６（式中、Ｒ６はアルキル基、アリール基又はアルキルアリール基を表す。）を表す。）で表される光学活性体の製法であって、
リパーゼの存在下で下式
【化２】
2005160366.tif 000008
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は上記と同様を表す。）で表されるジオールとＣＲ７２＝ＣＲ７ＯＣＯＲ８（式中、Ｒ７は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子又はアルキル基を表し、Ｒ８はＲ６と同様を表す。）で表されるビニルエステルとを反応させる段階から成る光学活性な1,3-プロパンジオール誘導体の製法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の光学活性1,3-プロパンジオール誘導体は、下式
【化１】
2005160366.tif 000009
で表される。
式中、Ｒ１はアルキル基、アリール基又はアルキルアリール基、好ましくはアルキル基を表す。このアルキル基の炭素数は、好ましくは１〜４、より好ましくは１又は２、最も好ましくは２である。アリール基及びアルキルアリール基中のアリール基は、好ましくはフェニル基である。またアルキルアリール基中のアルキル基の炭素数は、好ましくは１〜４、より好ましくは１又は２、最も好ましくは１である。
【００１０】
Ｒ２及びＲ３は、それぞれ同じであっても異なってもよく、アルキル基、アリール基、アルキルアリール基又はアルケニル基を表す。このアルキル基の炭素数は、好ましくは１〜４、より好ましくは１又は２、最も好ましくは２である。アリール基及びアルキルアリール基中のアリール基は、好ましくはフェニル基である。またアルキルアリール基中のアルキル基の炭素数は、好ましくは１〜４、より好ましくは１又は２、最も好ましくは１である。アルケニル基の二重結合は好ましくは１個であり、アルケニル基の炭素数は好ましくは２〜４であり、好ましいアルケニル基はアリル基である。また、Ｒ２とＲ３は共に環状アセタール（−Ｏ−Ｒ９−Ｏ−）を形成してもよく、Ｒ７としては、アルキレン基、アリーレン基又はこれらの混合が好ましく、最も好ましくはアルキレン基である。このアルキレン基の炭素数は好ましくは２〜６、最も好ましくは２である。
【００１１】
Ｒ４及びＲ５は一方が水素原子、他方がアシル基を表す。このアシル基は−ＣＯＲ６で表され、Ｒ６はアルキル基、アリール基又はアルキルアリール基、好ましくはアルキル基を表す。このアルキル基の炭素数は、好ましくは１〜４、より好ましくは１又は２、最も好ましくは２である。アリール基及びアルキルアリール基中のアリール基は、好ましくはフェニル基である。またアルキルアリール基中のアルキル基の炭素数は、好ましくは１〜４、より好ましくは１又は２、最も好ましくは１である。
【００１２】
本発明の光学活性1,3-プロパンジオール誘導体の製法の一例を示す。
まず、出発物質として下式
【化２】
2005160366.tif 000010
で表されるジオールを用いる。
式中、Ｒ１〜Ｒ３は、上記と同様である。
このジオールはいかなる製法により製造してもよいが、例えば、実施例１に示すように、3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルプロパナールジエチルアセタール(非特許文献１)から得るのが簡便である。
【００１３】
次に、上記ジオールに下式
ＣＲ７２＝ＣＲ７ＯＣＯＲ８
で表されるビニルエステルを反応させる。
式中、Ｒ７は、それぞれ同じであっても異なってもよく、水素原子又はアルキル基を表す。このアルキル基の炭素数は好ましくは１又は２である。
Ｒ８は、光学活性体（化１）のアシル基のＲ６と同一の置換基を表し、アルキル基、アリール基又はアルキルアリール基を表す。
【００１４】
この反応は、リパーゼの存在下で行われることが好ましい。このリパーゼの由来（採取源）については特に限定されない。この反応は溶液中で行われるが、リパーゼが機能する溶媒を用いる限り特に限定はされない。反応温度は室温付近で行われることが好ましい。
【００１５】
反応時間を長くする等反応が進行するような反応条件においては、Ｒ４及びＲ５が共にアシル基である化合物の収量が増えるため、光学活性体（Ｒ４及びＲ５の一方がアシル基である）が適当な量得られるように反応条件を適宜選択する。
また、未反応の出発物質がある程度生成しても、再度同様な操作を行うことにより、光学活性なモノエステル体へ導くことができる。
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
【実施例１】
【００１６】
本実施例の反応経路の概略を図１に示す。
エトキシメチレンマロン酸ジエチル(2.16 g, 10 mmol, (株)東京化成工業)のエタノール溶液(5 ml)に約15 mgのナトリウムを加え、50℃で30分撹拌した。過剰のアルコールをロータリーエバポレーターにて除去した後、５％塩酸5 mlを加え、混合物をクロロホルムで抽出した(5 ml x 3)。合わせたクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、ジエトキシメチルマロン酸ジエチルを90%の収率で得た。
得られたジエトキシメチルマロン酸ジエチル(2.6 g, 10 mmol)のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液(10 ml)に水素化リチウムアルミニウム(0.95 g, 25 mmol)のＴＨＦ溶液(30 ml)を滴下して加え、その後１時間加熱還流した。反応混合物を放冷後、注意深く水(5 ml)を加えることで反応を停止し、生じた懸濁液を酢酸エチル(25 ml)で希釈した。沈殿物を濾過した後、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ロータリーエバポレーターにて濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することで、3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルプロパナールジエチルアセタール（図１の1）を92%の収率で得た。
【００１７】
得られた3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチルプロパナールジエチルアセタール（図１の1）(18.4g, 0.104mol)をTHF(150ml)中で室温にて１時間NaH（60% oil dispersion, 12.4g, 0.31mol）で処理し、続いてこれに臭化ベンジル(43 ml, 0.36 mol)を添加した。この反応液を室温で４時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加して反応を終了させた。この混合液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧して濃縮した。粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（eluent, hexane : ethyl acetate = 20 : 1 to 10 : 1）、ジベンジル化合物２を得た。生成物の分析結果を以下に示す。
IR (KBr, neat, cm-1) 3031, 2975, 1779, 1454, 1364, 1094, 737, 697; 
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 1,17 (distorted t, 6H), 2.23-2.29 (m, 1H), 3.46-3.52 (m, 2H), 3.60-3.71 (m, 6H), 4.49 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.52 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27-7.37 (m, 10H).
13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 15.28, 43.72, 62.88, 67.29, 73.09, 101.90, 127.34, 127.49, 128.21, 138.66. 
HRMS(FAB), m/z (M+Na+) calcd 381.2042, obsd 381.2060.
【００１８】
得られたジベンジル化合物(図１の２)(23.5 g, 65.9 mmol)をクロロホルム(88 ml)に溶解させた溶液に、0℃でTFA(44 ml)の50%の水溶液を加えた。この反応液を0℃で15時間攪拌し、NaHCO3の飽和水溶液を添加して反応を終了させた。この混合物をクロロホルム(100 ml×2)を用いて抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧して濃縮した。その結果、アルデヒド化合物を得た。生成物の分析結果を以下に示す。
IR (KBr, neat, cm-1) 3031, 2862, 1726, 1496, 1454, 1363, 1099, 738, 698; 
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 2.83-2.88 (m, 1H), 3.80 (dd, J = 9.6, 5.5 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 9.6, 6.0 Hz, 2H), 4.53 (s, 4H), 7.29-7.37 (m, 10H), 9.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H).
13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 52.75, 66.22, 73.35, 127.59, 127.70, 128.37, 137.82, 202.28. 
HRMS(FAB), m/z (M+H+) calcd 285.1491, obsd 285.1489.
得られたアルデヒド化合物を精製せずに次段階に用いた。
【００１９】
得られたアルデヒド化合物をTHF(95 ml)に溶解させ、この溶液を0℃で臭化エチルマグネシウム(0.89 M in THF, 89 ml, 79 mmol)で処理した。この温度でこの反応液を1.5時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加して反応を終了させ、エーテル(200 ml×2)を用いて抽出した。この抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧して濃縮した。粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（eluent, hexane : ethyl acetate = 2 : 1）、アルコール化合物３を得た(14.9 g, 72%)。生成物の分析結果を以下に示す。
IR (KBr, neat, cm-1) 3501(br), 3031, 2871, 1496, 1454, 1364, 1093, 737, 698; 
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 0.97 (distorted t, 3H), 1.47-1.61 (m, 2H), 1.96-2.01 (m, 1H), 3.12 (d, J = 5.5 Hz, 1H),  3.66-3.77 (m, 5H), 4.48-4.54 (m, 4H), 7.28-7.38 (m, 10H).
13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 10.46, 27.90, 43.34, 68.43, 70.49, 73.41, 73.47, 74.60, 127.63, 128.39, 137.98, 138.15. 
HRMS(FAB), m/z (M+Na+) calcd 337.1780, obsd 337.1771.
【００２０】
アルコール化合物(図１の３)(6.56 g, 20.9 mmol)をジクロルメタン(100 ml)に溶解させた溶液に、室温でDess-Martin periodinane (1,1,1-tris(acetyloxy)-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3-(1H)-one)(9.75 g, 23.0 mmol)を加え、この混合液を１時間攪拌した。この懸濁液をエーテル(100 ml)で希釈し、NaHCO3及びNa2S2O3の水溶液を添加して反応を終了させた。この混合物をエーテル(100 ml×3)を用いて抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧して濃縮した。粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（eluent, hexane : ethyl acetate = 2 : 1）、ケトン化合物４を得た(5.51 g, 85%)。生成物の分析結果を以下に示す。
IR (KBr, neat, cm-1) 3031, 2863, 1714, 1496, 1454, 1364, 1095, 738, 698; 
1HNMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.05 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.56 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.11-3.17 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 2H), 3.70 (dd, J = 9.2, 6.9 Hz, 2H), 4.46 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 4.49 (d, J = 11.9 Hz, 2H), 7.27-7.36 (m, 10H).
13CNMR (125 MHz, CDCl3) δ 7.32, 36.53, 52.41, 68.41, 73.25, 127.52, 127.61, 128.33, 137.96, 211.66. 
HRMS(FAB), m/z (M+H+) calcd 313.1804, obsd 313.1788.
【００２１】
得られたケトン化合物(図１の４)(343 mg, 1.10 mmol)及びエチレンジオキシビス（トリメチルシラン）(0.40 ml, 1.6 mmol)をジクロルメタン(3 ml)に溶解させ冷却した溶液(-78℃)にTMSOTf(10μl, 0.055 mmol)を加え、この混合液を-78℃で３時間攪拌し、一晩かけて0℃まで暖めた。この反応液にピリジン(0.05 ml)及びNaHCO3の水溶液を添加して反応を終了させた。この混合物をジクロルメタン(10 ml×3)を用いて抽出し、抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧して濃縮した。粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（eluent, hexane : ethyl acetate = 7:1→4:1）、化合物５を得た(378.5 g, 97%)。
【００２２】
得られた化合物５(373.5 g, 1.04 mmol)をTHF(2 ml)及び液状アンモニア(ca. 8ml)に溶解させ冷却した溶液(-78℃)にナトリウム(0.24 g, 10 mg-atom)を加え、この混合液を-78℃で1.25時間攪拌した。この反応液に固体塩化アンモニウムを添加して反応を終了させ、エーテル(ca. 15 ml)を加えて希釈した。この混合物を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧して濃縮した。粗成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（eluent, hexane : ethyl acetate = 95:5）、化合物６を得た(181.5 g, 99%)。
【実施例２】
【００２３】
本実施例の反応経路の概略を図２に示す。
得られた化合物６(図２)（10.3 mg, 0.056 mmol）と酢酸ビニル（52μl, 0.56 mmol）のジイソブロピルエーテル溶液（1 ml）に表１に示す各種リパーゼ（約10 mg）を加え、室温で２．５時間攪拌した。反応時間を長くすると化合物８の収量が増えるため、化合物７が適当な量得られるように反応時間を選択した。
反応混合物をセライト濾過した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、モノエステル((S)-７)（4.8 mg, 0.022 mmol, 39 %）を得るとともに未反応の化合物６を回収した（5.1mg, 0.029 mmol, 49 %）。光学収率はモノエステル７をベンゾイル化した後、ＨＰＬＣにより決定した（DAICEL, CHIRALCEL OD=H, hexane: 2-propanol=99:1 (v/v), 0.5 mlmin-1, UV(254nm) detection）。
【００２４】
得られた化合物の収率を下表に示す。従来法により得られる2-(ジアルコキシメチル）-1,3-プロパンジオール誘導体の光学純度は最高で７１％ｅｅと報告されている(非特許文献１)のに対し、本発明により光学活性な化合物７（2-(1,1-ジアルコキシアルキル）-1,3-プロパンジオール誘導体）を７７％ｅｅと従来技術によるものを上回る光学純度で得ることができた。
【表１】
2005160366.tif 000011
なお、用いたリパーゼは、LipaseAK、LipasePSA、LipasePS-C、Lipase PS(以上、天野エンザイム株式会社製)、LIPASE OF、LIPASE MY(以上、名糖産業株式会社製)、CAL-B（CHIRAZYME, L-2, lyo; Boehringer Mannheim）、CAL、CCL(以上、Sigma-Aldrich製)である。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
本発明の光学活性1,3-プロパンジオール誘導体は、対応するケトンに誘導した上で、有機合成化学において常用されるアルドール反応に付すことにより、種々の光学活性化合物の合成に利用できる。このようにして合成された光学活性化合物は、医薬、農薬等の光学活性体を合成する際に有用な中間体として利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】実施例１の反応経路の概略を示す図である。
【図２】実施例２の反応経路の概略を示す図である。化合物７は本発明の光学活性な2-(1,1-ジアルコキシアルキル）-1,3-プロパンジオール誘導体である。
【図１】
2005160366.tif 000016
【図２】
2005160366.tif 000017