(57)【要約】【課題】    本発明は、工業的に安価でかつ簡便な手法で純度の高いα−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸及びその製造方法を提供することを課題とする。【解決手段】α−ハロメチル−α、β−不飽和カルボン酸エステルを溶媒中、カルボン酸塩を作用させることにより、ハロゲン原子をアシルオキシ化された化合物へ誘導した後、加水分解を行うことでα−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸を高純度かつ簡便に得ることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2005225852.tif 000009
（式中、Ｒ１はエチル基又はプロピル基を示す。）で表されるα−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸。
【請求項２】
下記一般式（ＩＩ）
【化２】
2005225852.tif 000010
（式中、Ｒ１はエチル基又はプロピル基を示し、Ｒ２はアルキル基又はアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物に、水溶媒又はカルボン酸系溶媒中で、カルボン酸塩を作用させることにより、下記一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2005225852.tif 000011
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義であり、Ｒ３は水素原子又はアシル基を示す。）で表される化合物へ誘導した後に、加水分解を行うことを特徴とする下記一般式（Ｉ）
【化４】
2005225852.tif 000012
（式中、Ｒ１は前記と同義である。）で表されるα−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸の製造方法。
【請求項３】
カルボン酸塩が酢酸塩であることを特徴とする請求項２記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、α−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸及びその製造方法に関する。本発明の方法で得られるα−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸は新規化合物であり、医農薬中間体として有用な化合物である。
【背景技術】
【０００２】  α−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸の前駆体となるα−アセトキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸類の製造方法としては、α−ブロモメチル−２−ペンテン酸メチルエステルにメタノール中で酢酸ナトリウムを作用させる方法が知られているが（例えば、非特許文献１参照。）、本発明者らがこの方法を追試したところ、ハロゲン原子がメトキシ基で置換された副生物が２０％程度も生成し、これは目的物との分離が困難であることが判明した。
一方で、ハロゲン原子のメトキシ基化を生じさせないために、本発明者らが、α−ブロモメチル−２−ヘキセン酸を水酸化ナトリウム水溶液中で加熱することでハロゲン原子の水酸基への置換を試みたが、この方法では、脱Ｂｒ体が副生し、このものも目的物との分離が困難であり、いずれの方法でも工業的に簡便な手法で高純度の目的物を得ることが難しいことが判明した。
【非特許文献１】  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３４（４３）６８３３（１９９３）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】  本発明は、工業的に安価でかつ簡便な手法で純度の高いα−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸を得ることを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】  本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、α−ハロメチル−α、β−不飽和カルボン酸エステルに、溶媒として水又はカルボン酸系溶媒を用いて、カルボン酸塩を作用させることでハロゲン原子のアシルオキシ化を行った後に生成物を加水分解することにより、上記課題を解決することができることを見出し、本発明を完成するに至った。【０００５】  すなわち、本発明の要旨は、
（１）下記一般式（Ｉ）
【化１】
2005225852.tif 000002
（式中、Ｒ１はエチル基又はプロピル基を示す。）で表されるα−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸、
（２）下記一般式（ＩＩ）
【化２】
2005225852.tif 000003
（式中、Ｒ１はエチル基又はプロピル基を示し、Ｒ２はアルキル基又はアリール基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物に、水溶媒又はカルボン酸系溶媒中で、カルボン酸塩を作用させることにより、下記一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2005225852.tif 000004
（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同義であり、Ｒ３は水素原子又はアシル基を示す。）で表される化合物へ誘導した後に、加水分解を行うことを特徴とする下記一般式（Ｉ）
【化４】
2005225852.tif 000005
（式中、Ｒ１は前記と同義である。）で表されるα−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸の製造方法、
（３）カルボン酸塩が酢酸塩であることを特徴とする（２）記載の製造方法、に関する。
【発明の効果】
【０００６】  本発明によれば、工業的に安価でかつ簡便な手法で、医農薬中間体として有用なα−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸を高純度で得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】  以下、本発明を実施するための代表的な態様を具体的に説明する。
本発明の製造方法は、一般式（ＩＩ）
【化５】
2005225852.tif 000006
で表されるα−ハロメチル−α、β−不飽和カルボン酸エステルに、溶媒中、カルボン酸塩を作用させることにより、ハロゲン原子のアシルオキシ化を行った後に、一般式（ＩＩＩ）
【化６】
2005225852.tif 000007
で表される化合物中のアシルオキシ基及びエステル基をそれぞれ加水分解することで一般式（Ｉ）
【化７】
2005225852.tif 000008
で表されるα−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸を得ることを特徴とするものである。【０００８】  Ｒ１は、エチル基又はプロピル基であり、ｎ−プロピル基が好ましい。【０００９】  Ｒ２は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘプチル基等の直鎖状、分岐鎖状若しくは環状のアルキル基又はフェニル基等のアリール基が挙げられ、このうち好ましくは炭素数６以下の直鎖又は分岐鎖のアルキル基であり、より好ましくは炭素数４以下のアルキル基であり、特に好ましくはメチル基又はエチル基である。【００１０】  Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はフッ素原子といったハロゲン原子であり、好ましくは塩素原子又は臭素原子であり、より好ましくは臭素原子である。【００１１】  また、オレフィン部分の立体は、（Ｅ）体及び（Ｚ）体のいずれでもよいが、好ましくは（Ｚ）体である。【００１２】  ここで一般式（ＩＩ）で表される具体的な化合物としては、２−ブロモメチル−２−ペンテン酸メチルエステル、２−ブロモメチル−２−ペンテン酸エチルエステル、２−ブロモメチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピルエステル、２−ブロモメチル−２−ペンテン酸ｉ−プロピルエステル、２−ブロモメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチルエステル、２−ブロモメチル−２−ペンテン酸ｉ−ブチルエステル、２−ブロモメチル−２−ペンテン酸ｓ−ブチルエステル、２−ブロモメチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチルエステル、２−ブロモメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル、２−ブロモメチル−２−ヘキセン酸エチルエステル、２−ブロモメチル−２−ヘキセン酸ｎ−プロピルエステル、２−ブロモメチル−２−ヘキセン酸ｉ−プロピルエステル、２−ブロモメチル−２−ヘキセン酸ｎ−ブチルエステル、２−ブロモメチル−２−ヘキセン酸ｉ−ブチルエステル、２−ブロモメチル−２−ヘキセン酸ｓ−ブチルエステル、２−ブロモメチル−２−ヘキセン酸ｔ−ブチルエステル、２−クロロメチル−２−ペンテン酸メチルエステル、２−クロロメチル−２−ペンテン酸エチルエステル、２−クロロメチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピルエステル、２−クロロメチル−２−ペンテン酸ｉ−プロピルエステル、２−クロロメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチルエステル、２−クロロメチル−２−ペンテン酸ｉ−ブチルエステル、２−クロロメチル−２−ペンテン酸ｓ−ブチルエステル、２−クロロメチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチルエステル、２−クロロメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル、２−クロロメチル−２−ヘキセン酸エチルエステル、２−クロロメチル−２−ヘキセン酸ｎ−プロピルエステル、２−クロロメチル−２−ヘキセン酸ｉ−プロピルエステル、２−クロロメチル−２−ヘキセン酸ｎ−ブチルエステル、２−クロロメチル−２−ヘキセン酸ｉ−ブチルエステル、２−クロロメチル−２−ヘキセン酸ｓ−ブチルエステル、２−クロロメチル−２−ヘキセン酸ｔ−ブチルエステルが挙げられる。【００１３】  一般式（ＩＩＩ）の具体例としては、２−ヒドロキシメチル−２−ペンテン酸メチルエステル、２−ヒドロキシメチル−２−ペンテン酸エチルエステル、２−ヒドロキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピルエステル、２−ヒドロキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−プロピルエステル、２−ヒドロキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチルエステル、２−ヒドロキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−ブチルエステル、２−ヒドロキシメチル−２−ペンテン酸ｓ−ブチルエステル、２−ヒドロキシメチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチルエステル、２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル、２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸エチルエステル、２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−プロピルエステル、２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−プロピルエステル、２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−ブチルエステル、２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−ブチルエステル、２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸ｓ−ブチルエステル、２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸ｔ−ブチルエステル、２−アセトキシメチル−２−ペンテン酸メチルエステル、２−アセトキシメチル−２−ペンテン酸エチルエステル、２−アセトキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピルエステル、２−アセトキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−プロピルエステル、２−アセトキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチルエステル、２−アセトキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−ブチルエステル、２−アセトキシメチル−２−ペンテン酸ｓ−ブチルエステル、２−アセトキシメチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチルエステル、２−アセトキシメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル、２−アセトキシメチル−２−ヘキセン酸エチルエステル、２−アセトキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−プロピルエステル、２−アセトキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−プロピルエステル、２−アセトキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−ブチルエステル、２−アセトキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−ブチルエステル、２−アセトキシメチル−２−ヘキセン酸ｓ−ブチルエステル、２−アセトキシメチル−２−ヘキセン酸ｔ−ブチルエステル、２−エチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸メチルエステル、２−エチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸エチルエステル、２−エチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピルエステル、２−エチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−プロピルエステル、２−エチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチルエステル、２−エチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−ブチルエステル、２−エチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｓ−ブチルエステル、２−エチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチルエステル、２−エチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル、２−エチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸エチルエステル、２−エチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−プロピルエステル、２−エチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−プロピルエステル、２−エチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−ブチルエステル、２−エチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−ブチルエステル、２−エチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｓ−ブチルエステル、２−エチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｔ−ブチルエステル、２−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸メチルエステル、２−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸エチルエステル、２−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピルエステル、２−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−プロピルエステル、２−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチルエステル、２−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−ブチルエステル、２−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｓ−ブチルエステル、２−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチルエステル、２−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル、２−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸エチルエステル、２−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−プロピルエステル、２−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−プロピルエステル、２−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−ブチルエステル、２−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−ブチルエステル、２−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｓ−ブチルエステル、２−ｎ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｔ−ブチルエステル、２−ｉ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸メチルエステル、２−ｉ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸エチルエステル、２−ｉ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピルエステル、２−ｉ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−プロピルエステル、２−ｉ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチルエステル、２−ｉ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−ブチルエステル、２−ｉ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｓ−ブチルエステル、２−ｉ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチルエステル、２−ｉ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル、２−ｉ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸エチルエステル、２−ｉ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−プロピルエステル、２−ｉ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−プロピルエステル、２−ｉ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−ブチルエステル、２−ｉ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−ブチルエステル、２−ｉ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｓ−ブチルエステル、２−ｉ−プロピルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｔ−ブチルエステル、２−ｎ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸メチルエステル、２−ｎ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸エチルエステル、２−ｎ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピルエステル、２−ｎ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−プロピルエステル、２−ｎ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチルエステル、２−ｎ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−ブチルエステル、２−ｎ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｓ−ブチルエステル、２−ｎ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチルエステル、２−ｎ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル、２−ｎ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸エチルエステル、２−ｎ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−プロピルエステル、２−ｎ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−プロピルエステル、２−ｎ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−ブチルエステル、２−ｎ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−ブチルエステル、２−ｎ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｓ−ブチルエステル、２−ｎ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｔ−ブチルエステル、２−ｉ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸メチルエステル、２−ｉ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸エチルエステル、２−ｉ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピルエステル、２−ｉ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−プロピルエステル、２−ｉ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチルエステル、２−ｉ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−ブチルエステル、２−ｉ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｓ−ブチルエステル、２−ｉ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチルエステル、２−ｉ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル、２−ｉ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸エチルエステル、２−ｉ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−プロピルエステル、２−ｉ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−プロピルエステル、２−ｉ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−ブチルエステル、２−ｉ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−ブチルエステル、２−ｉ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｓ−ブチルエステル、２−ｉ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｔ−ブチルエステル、２−ｓ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸メチルエステル、２−ｓ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸エチルエステル、２−ｓ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピルエステル、２−ｓ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−プロピルエステル、２−ｓ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチルエステル、２−ｓ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−ブチルエステル、２−ｓ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｓ−ブチルエステル、２−ｓ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチルエステル、２−ｓ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル、２−ｓ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸エチルエステル、２−ｓ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−プロピルエステル、２−ｓ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−プロピルエステル、２−ｓ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−ブチルエステル、２−ｓ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−ブチルエステル、２−ｓ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｓ−ブチルエステル、２−ｓ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｔ−ブチルエステル、２−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸メチルエステル、２−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸エチルエステル、２−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−プロピルエステル、２−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−プロピルエステル、２−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｎ−ブチルエステル、２−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｉ−ブチルエステル、２−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｓ−ブチルエステル、２−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ペンテン酸ｔ−ブチルエステル、２−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル、２−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸エチルエステル、２−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−プロピルエステル、２−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−プロピルエステル、２−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｎ−ブチルエステル、２−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｉ−ブチルエステル、２−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｓ−ブチルエステル、２−ｔ−ブチルカルボニルオキシメチル−２−ヘキセン酸ｔ−ブチルエステルが挙げられる。【００１４】  一般式（Ｉ）の具体例としては、２−ヒドロキシメチル−２−ペンテン酸、２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸が挙げられる。【００１５】  これらの化合物の立体は、（Ｅ）でも（Ｚ）でもよいが、好ましくは（Ｚ）である。【００１６】  上記一般式（ＩＩ）で表されるα−ハロメチル−α、β−不飽和カルボン酸エステルは、公知の方法、例えば、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ５７  ６９０１（２００１）やＳｙｎｔｈｅｓｉｓ  １７６５（１９９８）等に記載の方法に従い任意に得ることができ、具体的には、アクリル酸エステルと脂肪族アルデヒドとを１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン等の塩基の存在下に縮合させて３−ヒドロキシ−２−メチレンカルボン酸エステルとし、次いで三臭化リン等のハロゲン化剤を作用させることにより製造されうる。【００１７】  本発明の製造方法に用いられるカルボン酸塩は、通常、ハロゲン原子をアシルオキシ化させるのに用いられるものであれば特に限定されないが、好ましくは炭素数６以下の脂肪族カルボン酸塩が挙げられ、より好ましくは酢酸塩が挙げられる。該酢酸塩として、好ましくは酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等のアルカリ金属の酢酸塩；酢酸カルシウム、酢酸マグネシウム等のアルカリ土類金属の酢酸塩；又は酢酸アンモニウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カリウム等のプロピオン酸のアルカリ金属塩が挙げられる。このうちより好ましくは、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム又は酢酸アンモニウムである。【００１８】  カルボン酸塩の使用量としては、上記��般式（Ｉ）で表される化合物に対して等モル量以上であれば特に限定されないが、通常、１０倍モル量以下、好ましくは５倍モル量以下、より好ましくは３倍モル量以下の範囲で用いられる。【００１９】  本発明の製造方法では、溶媒として水又はカルボン酸系溶媒を用いる。
上記カルボン酸系溶媒としては、通常、反応に用いるカルボン酸塩に対応するカルボン酸を用いることができ、具体的には、炭素数６以下の脂肪族カルボン酸であり、更に具体的には、ヘキサン酸、ペンタン酸、プロピオン酸、酢酸が挙げられ、好ましくは酢酸である。【００２０】  上記水又はカルボン酸系溶媒の使用量としては、通常、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物に対して１倍容量以上用いればよいが、多すぎても釜効率及び反応速度の点で問題となる可能性があるため、通常、５０倍容量以下、好ましくは１０倍容量以下の範囲で設定される。【００２１】  上記水とカルボン酸系溶媒は混合して用いてもよいが、その場合、後工程である加水分解工程での塩基の使用量や生成物の分離の観点から、水の割合は多い方が好ましく、より好ましくはカルボン酸系溶媒の使用量を水に対して５０％以下、更に好ましくは３０％以下、特に好ましくは１０％以下、最も好ましくは水単独で用いるのがよい。【００２２】  また、本発明に用いる溶媒には、水及びカルボン酸系溶媒以外の溶媒は共存していない方が好ましく、共存しているとしても５０％以下、より好ましくは１０％以下、更に好ましくは５％以下、特に好ましくは１％以下とする。【００２３】  上記一般式（ＩＩ）のアシルオキシ化における反応温度は、反応が進行する限りにおいては特に限定されないが、通常、３０℃以上で行われる。反応温度は高い方が反応速度等の点で好ましく、より好ましくは８０℃以上、更に好ましくはその溶媒における加熱還流下である。【００２４】  反応時間は、基質やカルボン酸塩の種類又は反応温度等に依存するが、ガスクロマトグラフィー等で原料の消失を確認することで決定すればよく、一般的に１時間以上、好ましくは３時間以上であり、通常、２４時間以下、好ましくは１２時間以下の範囲で決定される。【００２５】  また、本発明の製造方法では、上記一般式（ＩＩ）で表される化合物が水溶媒に溶解しにくいために反応開始時は２層系となる。そのため、反応速度を加速するためには、強撹拌することにより油層と水層の接触面積を増やす方が好ましい。【００２６】  反応終了後、反応液より一般式（ＩＩＩ）で表される化合物を単離し加水分解反応に供しても、反応液をそのまま加水分解反応に供してもよいが、好ましくは一般式（ＩＩＩ）で表されるアシルオキシ体を単離せず、その反応系内に直接、酸又は塩基を添加することで加水分解させ、目的化合物である上記一般式（Ｉ）で表される化合物に導くのが簡便で好ましい。【００２７】  加水分解するにあたっては、通常の加水分解反応で用いられるような酸又は塩基のいずれを用いてもよいが、好ましくは塩基を用いる。
上記塩基としては、無機塩基又は有機塩基のいずれでもよいが、好ましくは無機塩基であり、より好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物である。
塩基の使用量としては、アシルオキシ基及びエステル基を加水分解するに充分量であればよく、通常、原料とする上記一般式（ＩＩ）で表されるハロメチル体に対して２倍モル量以上用いればよく、生成物の単離時に問題となる可能性があるため、通常、１０倍モル量以下、好ましくは５倍モル量以下である。【００２８】  水は、通常、基質に対して理論当量以上であれば特に限定されず、溶媒をかねて用いることができる。
また、水以外に溶媒を用いてもよいが、アシルオキシ化反応で用いた反応液をそのまま用いた方が操作及びコスト的に簡便であること、並びに生成物の単離に際し混合溶媒系の方が不利に働くこと等から、水以外の溶媒を共存させない方が好ましい。【００２９】  反応温度は、反応が進行する限りにおいては特に限定されないが、通常、０℃〜１００℃程度の範囲である。【００３０】  反応時間は、基質や反応温度等に依存するが、ガスクロマトグラフィー等で原料の消失を確認することで決定すればよく、一般的に１時間以上、好ましくは３時間以上である。但し、あまり長時間反応を行っても意味がなく、通常、２４時間以下、好ましくは１２時間以下の範囲で決定される。【００３１】  反応終了後、公知の単離・精製方法に従い、反応液を酸性化し、晶析、抽出等の操作により、本発明のα−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸を高純度で得ることができる。【００３２】  本発明の製造方法によれば、目的とするα−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸を、通常、６０％以上、好ましくは８０％以上、より好ましくは９０％以上という高い収率で得ることができ、かつ、純度が粗生成物の状態又は粗生成物に晶析といった工業的に簡便な操作を行うだけで、通常、８５％以上、好ましくは９０％以上、より好ましくは９５％以上、更に好ましくは９８％以上、特に好ましくは９９％以上のものを取得できる。
【実施例】
【００３３】  以下に本発明を実施例、比較例を挙げて更に詳細に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものではない。【００３４】［実施例１］２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸の製造
２−ブロモメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル５．０ｇ（２２．６ｍｍｏｌ）と水２５ｍｌ及び酢酸ナトリウム・３水和物４．６２ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）とを混合し、１００℃にて強撹拌下、３．５時間反応させた。原料の消失を確認後、反応液を室温まで冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液３．９８ｇを添加した。強撹拌下、室温にて１．５時間反応し、加水分解反応の終了を確認した。反応液に濃塩酸を加えてｐＨ＜１に調整し、酢酸エチル５０ｍｌにて３回抽出を行い、有機層を濃縮した。得られた粗生成物（反応収率：９９％、純度：６１％、残留溶媒：３５％）にｎ−ヘキサン／酢酸エチル（４／１）混合溶媒を加え、氷冷にて得られた結晶を濾別し、２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸１．９１ｇを白色結晶として得た（純度＞９９．８％、取得収率：６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，δ＝ｐｐｍ）：０．９６（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２，３０（ｄｄ，Ｊ＝７．４，７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），７，０５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
なお、純度は以下の測定条件により液体クロマトグラフィーにより求めた（以下同じ。）。【００３５】＜純度測定条件＞
溶離液：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液／アセトニトリル＝５０／５０
カラム：ＭＣＩｇｅｌ  ＯＤＳ  ４．６ｍｍＩＤ×２５０ｍｍＬ（三菱化学（株）製）
カラムの温度：４０℃
溶離液の流速：０．７ｍＬ／ｍｉｎ
検出器：示差屈折率検出器（商品名：ＳＰＤ−１０Ａｖｐ（株）島津製作所製）２２０ｎｍ
試料の濃度：９ｍｇ／ｍＬ
試料の注入量：５μＬ【００３６】［実施例２］２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸の製造
実施例１と同様の操作により反応を行った後、有機層を濃縮する際に残留溶媒がなくなるまで濃縮した後、得られた粗生成物である結晶をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（９／１）混合溶媒にて再結晶を行った結果、２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸を純度９６．２％、取得収率９０％の白色結晶として得た。【００３７】［実施例３］
２−ブロモメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル１．８２ｇ（８．２ｍｍｏｌ）と酢酸２０ｍｌ及び酢酸ナトリウム２．１９ｇ（２６．３ｍｍｏｌ）とを混合し、１００℃にて強撹拌下、８時間反応させた。原料の消失を確認後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。得られた粗生成物は、分析した結果、２−アセトキシメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル（純度：８７％、反応収率：９５％、残存溶媒：９％）を含むオイル状生成物であり、ハロゲン原子がアセトキシ基に置換された目的物以外の副生物は検出されなかった。また、得られた２−アセトキシメチル−２−ヘキセン酸メチルは、実施例１に準じて加水分解することで目的とする２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸を得ることができる。【００３８】［実施例４］
２−ブロモメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル０．４６ｇ（２．１ｍｍｏｌ）と酢酸５ｍｌ及び酢酸カリウム０．６４ｇ（６．５ｍｍｏｌ）とを混合し、１００℃にて４時間反応させた。反応液をＨＰＬＣにて分析した結果、２−アセトキメチル−２−ヘキセン酸メチルエステルが収率８９％で生成していることが確認でき、ハロゲン原子がアセトキシ基に置換された目的物以外の副生物は検出されなかった。また、得られた２−アセトキシメチル−２−ヘキセン酸メチルは、実施例１に準じて加水分解することで目的とする２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸を得ることができる。【００３９】［実施例５］
酢酸カリウムの代わりに酢酸アンモニウム０．５１ｇ（６．５ｍｍｏｌ）を用いた他は実施例４と同様に操作を行い、反応液をＨＰＬＣにて分析した結果、２−アセトキシメチル−２−ヘキセン酸メチルエステルが収率９５％で生成していることが確認でき、ハロゲン原子がアセトキシ基に置換された目的物以外の副生物は検出されなかった。また、得られた２−アセトキシメチル−２−ヘキセン酸メチルは、実施例１に準じて加水分解することで目的とする２−ヒドロキシメチル−２−ヘンセン酸を得ることができる。【００４０】［実施例６］
２−ブロモメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）と酢酸２．５ｍｌ、水２．５ｍｌ及び酢酸ナトリウム０．５４ｇ（６．６ｍｍｏｌ）とを混合し、１００℃にて１時間反応させた。反応液をＨＰＬＣにて分析した結果、２−アセトキシメチル−２−ヘキセン酸メチルエステルが収率８３％で、２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸メチルエステルが収率１４％で生成していることが確認できた。また、得られた２−アセトキシメチル−２−ヘキセン酸メチルは、実施例１に準じて加水分解することで目的とする２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸を得ることができる。【００４１】［比較例１］
２−ブロモメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル０．５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）と水５ｍｌ及び水酸化ナトリウム０．１８ｇ（４．６ｍｍｏｌ）とを混合し、室温にて２時間、５０℃にて２時間、８０℃にて２．５時間反応させた。反応液をＨＰＬＣにより分析した結果、２−ヒドロキシメチル−２−ヘキセン酸は収率８１％で生成していたが、３−ヒドロキシ−２−メチレンヘキセン酸が１７％生成していた。反応液をｐＨ＜１にし、酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮したところ、目的物の結晶は析出せず、更なる純度向上のためには、カラム分離により精製するしかなかった。【００４２】［比較例２］
２−ブロモメチル−２−ヘキセン酸メチルエステル０．５（２．３ｍｍｏｌ）とメタノール９．５ｍｌ及び酢酸ナトリウム０．５４ｇ（６．６ｍｍｏｌ）とを混合し、２時間加熱環流した。反応液をＨＰＬＣにて分析した結果、２−アセトキシメチル−２−ヘキセン酸メチルエステルは収率８０％で生成していたが、２−メトキシメチル−２−ヘキセン酸メチルエステルが１２％生成していた。反応液からメタノールを留去し、残査に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。得られたオイル状の粗生成物からの副生成物除去による純度向上のためには、カラム分離により精製するしかなかった。【００４３】  実施例１では、水を溶媒として、酢酸ナトリウムを用いることにより、アシルオキシ化、それに続く加水分解を行った結果、目的とするα−ヒドロキシメチル−α，β−不飽和カルボン酸を高純度で得ることができた。
実施例２では、実施例１における残留溶媒を可能な限り濃縮し、その後精製した結果、目的とするα−ヒドロキシメチル−α，β−不飽和カルボン酸をより高取得率で得ることができた。
実施例３では、酢酸を溶媒として、酢酸ナトリウムを用いることにより、アシルオキシ化を行った結果、α−アセトキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸メチルを純度８７％で得ることができた。
実施例４及び５では、酢酸溶媒中で酢酸カリウム（実施例４）、酢酸アンモニウム（実施例５）を用いることにより、アシルオキシ化を行った結果、α−アセトキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸メチルをそれぞれ純度８９％、９５％で得ることができた。
実施例６では、酢酸・水溶媒中、酢酸ナトリウムでアシルオキシ化する際、目的とするα−アセトキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸エステルの他にα−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸エステルが生成するが、その後の加水分解によりα−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸に導くことができる。【００４４】  比較例１は、α−ハロヒドロキシ−α、β−不飽和カルボン酸を水及び水酸化ナトリウムで反応させたところ、目的とするα−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸の他に３−ヒドロキシ−２−メチレンヘキセン酸が多く生成し、これを分離することは困難である。
比較例２は、α−ハロヒドロキシ−α、β−不飽和カルボン酸をメタノール溶媒中、酢酸ナトリウムで反応したところ、２−メトキシメチル−２−ヘキセン酸メチルエステルが多く生成し、これを分離することは困難である。
【産業上の利用可能性】
【００４５】  本発明によれば、工業的に安価でかつ簡便な手法で、医農薬中間体として有用なα−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸を高純度で得ることができる。また、本発明の方法で得られるα−ヒドロキシメチル−α、β−不飽和カルボン酸は新規化合物であり、医農薬中間体として有用な化合物である。