(57)【要約】【課題】  細菌のバイオフィルム形成を抑制して、細菌の定着または感染を伴う皮膚疾患を予防、改善、または治療することができる、持続性、使用性、および安定性に優れた皮膚外用組成物を提供する。【解決手段】  炭素数３〜６の多価アルコールを配合し、かつｐＨを４以下にする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種または２種以上の炭素数３〜６の多価アルコールを含有し、かつｐＨ４以下である、細菌の定着または感染を伴う皮膚疾患の予防、改善または治療用の皮膚外用組成物。
【請求項２】
前記多価アルコールが、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、およびキシリトールより成る群から選択されることを特徴とする請求項１記載の皮膚外用組成物。
【請求項３】
前記細菌が黄色ブドウ球菌であることを特徴とする請求項１または２記載の皮膚外用組成物。
【請求項４】
前記皮膚疾患がアトピー性皮膚炎であることを特徴とする請求項３記載の皮膚外用組成物。
【請求項５】
乳化製剤であることを特徴とする請求項１から４いずれか１項記載の皮膚外用組成物。
【請求項６】
クリーム製剤であることを特徴とする請求項５記載の皮膚外用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用組成物に関するものであり、より詳細には、細菌の定着または感染を伴う皮膚疾患の予防、改善または治療用の皮膚外用組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
通常、ヒトの皮膚上には、表皮ブドウ球菌（スタフィロコッカス エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)）やプロピオニバクテリウム アクネス (Propionibacterium acnes)等の多種多様な微生物が常在し、微生物叢を形成して皮膚の恒常性を保っている。これらの皮膚常在微生物は、皮膚上でバリアーとして働いているが、微生物叢のバランスが崩れたとき、それら自身の過度の増殖、または外来の細菌の増殖により、ニキビや炎症など皮膚疾患の原因となる。特にアトピー性皮膚炎、皮膚掻痒症、接触皮膚炎等の皮膚疾患の病巣部において、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)の顕著な増殖が認められ、症状の悪化や痒みの大きな原因となっている。
【０００３】
このような皮膚疾患を誘発または悪化させる細菌感染に対して、これまで種々の抗菌剤が用いられてきたが、耐性菌の出現が臨床における大きな問題となっている。さらに、黄色ブドウ球菌等は、その感染部位において、細菌自ら産生する菌体外ムコ多糖類（グリコカリックス）を成分とした膜（バイオフィルム）を形成し、その中で抗生物質等の抗菌剤との接触が妨げられて自らを防御するため、かかるバイオフィルム形成菌に対して抗菌剤が非常に効きにくいという問題があった。バイオフィルム形成菌は、形成されたバイオフィルムで抗菌剤等と菌体との直接的な接触を妨げることにより、抗菌剤等に対して抵抗性を示し、バイオフィルム形成菌に対しては、浮遊菌の１０００〜１５００倍の濃度の抗生物質を必要とすることが報告されている（非特許文献１）。したがって、抗菌剤を用いないで、細菌の定着または感染を伴う皮膚疾患を効果的に改善または治療等する方法が強く望まれていた。
【０００４】
例えば、水道水に食塩を入れて電気分解した超酸性水（強酸性水）や、ワセリンに酢酸を配合した酢酸軟膏が、アトピー性皮膚炎等の患者において、黄色ブドウ球菌の菌数を減らす効果を有するとして、臨床において用いられている。しかしながら、超酸性水療法では、皮膚刺激があり、またその作用に持続性がないため十分な作用効果が認められない場合がある。また、酢酸軟膏は、不安定であるため院内で用時調製する必要があり、また酢酸臭やべとつきを有するため使用性が悪いという問題がある。
【０００５】
さらに、植物の抽出物を含む外用剤を用いて皮膚疾患を治療等する試み（特許文献１および２）や、五単糖またはその糖アルコール、あるいはファルネソール等の、細菌及び／または黴類のバイオフィルムの形成を抑制し得る様々な化合物の探索がなされている（特許文献３および４）が、抗菌作用を持つ薬剤を使用せずに皮膚疾患における細菌の定着または感染、特にバイオフィルム形成を十分抑制できる、持続性、安定性、および使用性に優れた皮膚外用組成物はまだ開発されていない。
【特許文献１】特開平１０−２８７５８０号公報
【特許文献２】特開平５−４３４４５号公報
【特許文献３】特開２００２−２８４６０４号公報
【特許文献４】特開２００２−３０２４０４号公報
【非特許文献１】「黄色ブドウ球菌に関する最近の話題」，日皮会誌：１０９（１３），ｐ．２０９５−２１０２，１９９９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記のような事情に鑑み、抗菌剤に頼ることなく、細菌の定着または感染を伴う皮膚疾患を予防、改善、または治療し得る、持続性、使用性、および安定性に優れた皮膚外用組成物を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、皮膚外用組成物において、炭素数３〜６の多価アルコールを配合し、かつｐＨを４以下にすることによって、細菌のバイオフィルム形成を顕著に抑制でき、かつかかる皮膚外用組成物の安定性および使用性が優れていることを発見し、本願発明を完成するに至った。
【０００８】
本願発明の細菌の定着または感染を伴う皮膚疾患の予防、改善または治療用の皮膚外用組成物は、１種または２種以上の炭素数３〜６の多価アルコールを含有し、かつｐＨ４以下であることを特徴とする。
【０００９】
炭素数３〜６の多価アルコールは、ｐＨ４以下において顕著に細菌のバイオフィルム形成を抑制できると共に、その保湿作用により皮膚を保護することができる。さらに、そのような多価アルコールは、それが配合された皮膚外用組成物の使用性および安定性を高めることができる。好ましくは、多価アルコールは、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、およびキシリトールより成る群から選択される。
【００１０】
尚、バイオフィルム形成の抑制には、バイオフィルムの形成を抑制することの他に、一旦形成されたバイオフィルムを減少させ、または除去することも含まれる。
【００１１】
本明細書において、「細菌の定着または感染」とは、プロピオニバクテリウム アクネス (Propionibacterium acnes)等のプロピオニバクテリウム属細菌、黄色ブドウ球菌（スタフィロコッカス アウレウス(Staphylococcus aureus）、および表皮ブドウ球菌と呼ばれるスタフィロコッカス エピデルミディス(Staphylococcus epidermidis)等のスタフィロコッカス属細菌、Ａ群化膿レンサ球菌(Streptococcus pyogenes)等のストレプトコッカス属細菌、さらにミクロコッカス属細菌等の任意の細菌によるものを意味し、皮膚常在菌の異常増殖を含む。例えば、細菌は黄色ブドウ球菌である。黄色ブドウ球菌は、抗菌剤に対する耐性が生じやすく、さらにバイオフィルムを形成して皮膚疾患の重要な憎悪因子となるため、黄色ブドウ球菌の定着または感染を伴う皮膚疾患において、本願発明の皮膚外用組成物は特に顕著な効果を示すことができる。
【００１２】
本明細書において、「細菌の定着または感染を伴う皮膚疾患」とは、その皮膚疾患の病巣部において、細菌の定着または感染が認められる疾患を意味し、限定はされないが、例えば、アトピー性皮膚炎、皮膚掻痒症、接触皮膚炎、老人性乾皮症、伝染性膿痂疹（とびひ）、褥創（床ずれ）、火傷、あせも、虫刺され、湿疹等、任意の皮膚疾患を含む。例えば、皮膚疾患はアトピー性皮膚炎である。アトピー性皮膚炎では、特に黄色ブドウ球菌の定着または感染が症状の悪化や痒みの大きな原因となっていることから、本願発明の皮膚外用組成物は特に顕著な効果を示すことができる。
【００１３】
本明細書において、「皮膚外用組成物」とは、外皮（頭皮を含む）に適用する組成物を意味するものであり、例えば、外皮に適用される化粧料、医薬品、医薬部外品等を含む。また、その剤型も、水溶液系、可溶化系、乳化系、ゲル系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層など、任意の剤型を含むが、乳化系、すなわち乳化製剤である場合にその使用性および安定性に優れており、かつ作用効果が顕著である。例えば本願発明の皮膚外用組成物はクリーム製剤である。
【発明の効果】
【００１４】
本願発明の皮膚外用組成物は、１種または２種以上の炭素数３〜６の多価アルコールを含有し、かつｐＨ４以下であるため、細菌のバイオフィルム形成を顕著に抑制することができ、細菌の定着または感染を伴う皮膚疾患を効果的に予防、改善または治療することが可能である。
【００１５】
皮膚に細菌が定着して増殖する場合に、細菌はバイオフィルムを形成し、増殖の足場とする。さらに、バイオフィルムが形成されると、強固に接着した菌塊が菌体外ムコ多糖類（グリコカリックス）で覆われ、抗菌剤等が効きにくくなるだけでなく、生体の感染防御機構からも細菌が防御され、皮膚疾患の慢性化や憎悪の大きな原因となる。したがって、本願発明の皮膚外用組成物によって細菌のバイオフィルム形成を顕著に抑制することによって、細菌の増殖を抑制すると共に、感染細菌に対する生体防御機構を高めることができる。また、同時またはその後に抗菌剤による治療等が行われる場合には、その効果を顕著に高めることもできる。
【００１６】
さらに、本願発明の皮膚外用組成物は、皮膚への刺激が少なく、かつ持続性、使用性、および安定性にも優れている。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
炭素数３〜６の多価アルコールは、皮膚外用組成物において用いられるものであれば特に限定されず、例えば、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、２，３−ブチレングリコール、へキシレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、グリセリン、ジグリセリン、キシリトール、ソルビトール等が挙げられる。特に、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、およびキシリトールが、安定性および使用性の点で好ましい。多価アルコールは、１種または２種以上を組み合わせて用いることができる。炭素数３〜６の多価アルコール全体の配合量は、特に限定はされないが、好ましくは、皮膚外用組成物全量に対して、１〜５０質量％であり、より好ましくは５〜４０質量％であり、さらに好ましくは１０〜３０質量％である。
【００１８】
本発明の皮膚外用組成物は、上記多価アルコールの他に、通常皮膚外用組成物に用いられる任意の成分を、本願発明の効果が損なわれない限り含んでいて差し支えない。例えば、所望する剤型及び形態に応じて、液体油脂、固体油脂、ロウ類、炭化水素油、高級脂肪酸、高級アルコール、合成エステル類、シリコーン油、各種の界面活性剤、金属イオン封鎖剤、水溶性高分子、増粘剤、各種の粉末成分、色剤、香料、水等を、本発明皮膚外用組成物中に適宜配合することができる。また、本発明の皮膚外用組成物は、上記の炭素数３〜６の多価アルコールの他に、通常皮膚外用組成物で用いられる任意の保湿剤をさらに含んでいてよい。さらに、必要に応じて、本発明の皮膚外用組成物は、抗菌剤や抗炎症剤等の任意の薬効成分を含んでいてもよい。
【００１９】
例えば、常温にて液性の抗菌性油分を配合すると、さらに高い効果が得られる。そのような抗菌性油分として、例えば、ファルネソール、ビサボロール、抗菌性香料、等が挙げられる。配合量は、特に限定はされないが、好ましくは、皮膚外用組成物全量に対して、０．０００１〜３０質量％であり、更に望ましくは０．０１〜１０質量％である。
【００２０】
本発明の皮膚外用組成物は、通常皮膚外用組成物を調製する任意の方法を用いて調製することができる。
【００２１】
本発明の皮膚外用組成物のｐＨは、通常皮膚外用組成物において用いられる任意の酸を、所望のｐＨに調整するのに必要な配合量で添加することによって調整できる。本発明の皮膚外用組成物はｐＨ４以下であるが、皮膚への刺激性を考慮すると、ｐＨ２〜４であることが好ましく、さらに好ましくはｐＨ３〜４である。
【００２２】
本発明の皮膚外用組成物において用いられる酸として、例えば、クエン酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、ピロリドンカルボン酸、酒石酸、グリコール酸、高級脂肪酸、酸性アミノ酸、サリチル酸等の有機酸、ならびに、リン酸、塩酸等の無機酸が挙げられる。高級脂肪酸としては、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキジン酸、ベヘニン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リシノール酸、ペトロセリン酸、ウンデシリン酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、エイコセン酸、ドコセン酸、ドコサジエン酸、エルカ酸等が挙げられ、また酸性アミノ酸としては、Ｌ−アスパラギン酸、Ｄ−アスパラギン酸、ＤＬ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｄ−グルタミン酸、ＤＬ−グルタミン酸が挙げられる。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【００２４】
表１に示す処方（実施例１、比較例１および２）でクリーム製剤を調製した。配合量は全て製剤全量に対する質量％で表す：
【表１】
2005225830.tif 000002
【００２５】
以下の実施例で用いる細菌として、アトピー性皮膚炎患者から単離した、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ：Ｒ株）およびメチシリン感受性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ：Ｓ株）を用いた。
【００２６】
ｉｎ ｖｉｔｒｏでのバイオフィルム形成抑制効果の検討
表１に示す処方の各クリーム製剤を１ｇ添加した、または対照として製剤を添加していない、ヒト血漿とＳＣＤ培地とを１：１で混合した溶液１ｍＬを、ＩＶ型コラーゲンをコーティングしたＣｅｌｌｄｅｓｋ（住友化学製）を入れた２４穴プレートに１ｍＬ／ウェルで分注した。ＳＣＤ培地中において３７℃で２４時間前培養した黄色ブドウ球菌（Ｓ株）を、２ｘ１０８ｃｆｕ／ｍＬで１ｍＬずつ各ウェルに接種し、３７℃で２４〜７２時間培養して、走査型電子顕微鏡観察により、バイオフィルムの形成度を評価した。対照のウェルでのバイオフィルムの形成度と比較して、以下の判定基準により、各クリーム製剤のバイオフィルム形成の抑制効果を判定した：
Ａ：対照よりも顕著にバイオフィルム形成が少ない
Ｂ：対照よりも僅かにバイオフィルム形成が少ない
Ｃ：対照と同程度のバイオフィルム形成
結果を表２に示す：
【表２】
2005225830.tif 000003
【００２７】
本願発明の、炭素数３〜６の多価アルコールを含有し、かつｐＨ４以下であるクリーム製剤（実施例１）は、上記のｉｎ ｖｉｔｒｏバイオフィルム形成試験系において、対照と比較して顕著にバイオフィルム形成を抑制した。一方、同じｐＨであっても、炭素数３〜６の多価アルコールを含有しないクリーム製剤（比較例２）は、バイオフィルム形成抑制効果が低く、さらに、炭素数３〜６の多価アルコールを含んでいても、ｐＨが４より高いクリーム製剤（比較例１）では、全くバイオフィルム形成抑制効果が認められなかった。
【００２８】
ｉｎ ｖｉｖｏでの除菌効果の検討
ハズ油（和光純薬製）を塗ることによって皮膚炎症を生じさせたマウスの背部皮膚に、黄色ブドウ球菌（Ｓ株またはＲ株）の懸濁液をマイクロピペットで接種した後、ＰＢＳで３回洗浄し、さらに軽く水気をふき取った。黄色ブドウ球菌の接種後１、８、および１６時間後に、０．３ｇの各クリーム製剤（実施例１および比較例１）を塗布した。対照群では、何も塗布しなかった。黄色ブドウ球菌の接種の２４時間後に、各群５匹ずつ、感染皮膚領域全体の皮膚試料を採取および調製して、皮膚上の菌数をカウントした。結果を、感染皮膚領域単位面積（ｃｍ２）あたりの菌数（Ｌｏｇ１０ｃ.ｆ.ｕ.）として表３に示す：
【表３】
2005225830.tif 000004
【００２９】
本願発明の、炭素数３〜６の多価アルコールを含有し、かつｐＨ４以下であるクリーム製剤（実施例１）は、非塗布対照群と比較して、Ｓ株（ＭＳＳＡ）のみならず、Ｒ株（ＭＲＳＡ）においても、皮膚に感染した黄色ブドウ球菌の菌数を有意（Ｐ＜０．０５）に減少させた。一方、ｐＨ７のクリーム製剤（比較例１）は、黄色ブドウ球菌（Ｓ株およびＲ株）の菌数を減少させることはできなかった。
【００３０】
使用性の検討
実施例１のクリーム製剤と、臨床において用いられている低ｐＨ外用剤である院内調剤製剤の酢酸軟膏について、５名のパネラーにその使用性（匂い、馴染みのよさ、べたつき、総合的使用感）を以下の判定基準で評価させた：
＜匂い＞
匂わない（＋２）ほとんど匂わない（＋１）どちらでもない（０）きつい（−１）とてもきつい（−２）
＜馴染みのよさ＞
とても良い（＋２）良い（＋１）普通（０）悪い（−１）とても悪い（−２）
＜べたつき＞
とても少ない（＋２）すくない（＋１）普通（０）ある（−１）とてもある（−２）
＜総合的使用感＞
とても良い（＋２）良い（＋１）普通（０）悪い（−１）とても悪い（−２）
各評価項目につき、５名のパネラーの点数の平均として、結果を表４に示す。
【表４】
2005225830.tif 000005
【００３１】
本願発明の、炭素数３〜６の多価アルコールを含有し、かつｐＨ４以下であるクリーム製剤（実施例１）は、既存の酢酸軟膏に比べて、匂いがなく、馴染みやすく、かつべたつきも少なく、非常に使用性に優れていた。
【００３２】
以下に、本発明の皮膚外用組成物の処方例を実施例として示す。配合量は全て製剤全量に対する質量％で表す。
【００３３】
実施例２
(乳液)
グリセリン                                              ３
１，３ブチレングリコール                                ９
キシリトール                                            ５
クエン酸                                                １．１０
クエン酸ナトリウム                                      ０．１５
カルボキシビニルポリマー                                ０．１５
水酸化カリウム                                          ０．０５
ヘキサメタリン酸ナトリウム                              ０．０２
ベヘニルアルコール                                      ０．５
バチルアルコール                                        ０．２
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル            １
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル            １
ファルネソール                                          ０．２
精製ワセリン                                            ２
メチルポリシロキサン                                    ３
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット            ３
スクワラン                                              ２
流動パラフィン                                          ２
メチルパラベン                                          ０．１
精製水                                                  残量
合計                                                １００．００
（ｐＨ  ３）
【００３４】
実施例３
(ローション)
濃グリセリン                                          １０
１，３ブチレングリコール                                ８
キシリトール                                          １０
ポリエチレングリコール１５００                          ２
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                          ０．２
クエン酸                                                １．３２
クエン酸ナトリウム                                      ０．１８
メチルパラベン                                          ０．２
精製水                                                  残量
合計                                                １００．００
（ｐＨ  ３）
【００３５】
実施例４
(クリーム)
グリセリン                                              ７
１，３ブチレングリコール                                ８
キシリトール                                            ８
乳酸                                                    １．２４
乳酸ナトリウム                                          ０．１６
セトステアリルアルコール                                ５
モノステアリン酸グリセリン                              ２
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル            ２
精製ワセリン                                            ４
ジメチルポリシロキサン                                  ２
セチルイソオクタノエート                                ２
ホホバ油                                                ２
ファルネソール                                          ０．２
スクワラン                                              ５
流動パラフィン                                          ２
エチルパラベン                                          ０．２
精製水                                                残量
合計                                                １００．００
（ｐＨ  ３）
【００３６】
実施例５
(乳液)
グリセリン                                              ５
１，３ブチレングリコール                                ７
キシリトール                                            ８
クエン酸                                                ０．５９
クエン酸ナトリウム                                      ０．４１
カルボキシビニルポリマー                                ０．１
水酸化カリウム                                          ０．０２
ヘキサメタリン酸ナトリウム                              ０．０５
ベヘニルアルコール                                      １
バチルアルコール                                        ０．５
ファルネソール                                          ０．２
モノステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル            １
イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル            １
硬化油                                                  ３
ジメチルポリシロキサン                                  ２
テトラ２−エチルヘキサン酸ペンタエリスリット            ２
スクワラン                                              ６
フェノキシエタノール                                    ０．３
精製水                                                  残量
合計                                                １００．００
（ｐＨ  ４）
【００３７】
実施例６
(クリーム)
濃グリセリン                                            ５
１，３ブチレングリコール                                ７
キシリトール                                            ３
酒石酸                                                  １．０３
酒石酸ナトリウム                                        ０．１４
セチルアルコール                                        ２
ステアリルアルコール                                    ２
モノステアリン酸グリセリン                              ２
ステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル                ２
ファルネソール                                          ０．２
精製ワセリン                                            ５
メチルポリシロキサン                                    ３
セチルイソオクタノエート                                ２
スクワラン                                              ７
精製水                                                  残量
合計                                                １００．００
（ｐＨ  ３）
【００３８】
実施例２から６の皮膚外用組成物はいずれも、細菌のバイオフィルム形成抑制効果および除菌効果が高く、かつ持続性、使用性、および安定性に優れている。