(57)【要約】【課題】更年期障害、若年性更年期障害、月経前症候群（ＰＭＳ）などの女性ホルモンバランスの崩れによって生ずる全身倦怠感をはじめ、ほてり、冷え、いらいら、不安、むくみ、腰痛、乳房痛、ニキビなどの不定愁訴、並びに、肌の弾力性低下、泌尿生殖器の萎縮による性交痛や尿失禁、高脂血症、肥満、骨粗鬆症に極めて有効な更年期症候群の予防又は治療薬を提供する。【解決手段】ウイキョウ、オウゴン、オウセイ、オウレン、ゴシュユ、ソウジュツ、ソヨウ、トウヒ、チョウジ、ヨクイニン及びリョウキョウからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする更年期障害の予防又は治療用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ウイキョウ、オウゴン、オウセイ、オウレン、ゴシュユ、ソウジュツ、ソヨウ、トウヒ、チョウジ、ヨクイニン及びリョウキョウからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする更年期障害の予防又は治療剤組成物。
【請求項２】
ウイキョウ、オウゴン、オウセイ、オウレン、ゴシュユ、ソウジュツ、ソヨウ、トウヒ、チョウジ、ヨクイニン及びリョウキョウからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする若年性更年期障害の予防又は治療剤組成物。
【請求項３】
ウイキョウ、オウゴン、オウセイ、オウレン、ゴシュユ、ソウジュツ、ソヨウ、トウヒ、チョウジ、ヨクイニン及びリョウキョウからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する月経前症候群の予防又は治療剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生薬を含有する更年期症症候群等の予防又は治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
女性ホルモンとは生殖機能を支配するステロイドホルモンであり、エストロゲン（卵胞ホルモン）とプロゲステロン（黄体ホルモン）の総称である。中でもエストロゲンは、女性生殖器の発達、機能維持に中心的役割を果たすことがわかっており、発情作用を示すホルモン及び類似の作用を有する物質の総称として用いられている。天然にはエストロン、エストラジオール、エストリオール、エステトロールが存在し、エストラジオールが主要なものである。また、それらと同等の生物活性を有する合成エストロゲンも知られており、スチルベンステロールなどの合成型の一部を除いて、エストロゲンはスチルベン構造を有している。
【０００３】
エストロゲンの分泌源は主に卵巣の顆粒膜細胞であるが、妊娠時の胎児胎盤系、副腎、卵巣などからも分泌される。卵巣からのエストロゲンの分泌は、下垂体前葉より分泌される性腺刺激ホルモンにより支配されるが、逆にエストロゲンによる間脳下垂体型へのフィードバック作用が認められ、両者の相互作用により性周期が成立する（以上、非特許文献１参照）。
【０００４】
エストロゲンはその受容体を介して働き、主な生理作用は、子宮内膜の増殖、子宮筋の発育、第二次性徴の発現、月経周期の成立の媒介、妊娠時の母体変化の惹起、乳腺管の増殖分泌促進などである。
さらに、エストロゲンは標的組織である間脳−下垂体前葉−生殖器及び乳腺のみならず、種々の組織に受容体を有しているため、生殖機能への上記作用だけでなく、脳、心血管、骨格、皮膚、その他の全身の組織に作用し、成人女性の健康に深く関わっており、女性を創るホルモンとされている（非特許文献２参照）。
【０００５】
このホルモンの分泌不足あるいはホルモンバランスの失調は、腹痛、むくみ、腰痛、腹部膨満感、乳房痛、ニキビ、不安、イライラ感などの愁訴を呈する月経前症候群（ＰＭＳ）、月経異常、更年期障害などを招き、さらに内因性エストロゲンの低下が続くと、肌の弾力性低下、泌尿生殖器の萎縮による性交痛や尿失禁、高脂血症（脂質代謝の変化）、肥満、骨粗鬆症等を発症すると言われている。２０〜４０歳くらいの女性において、社会進出に伴う過度のストレスやダイエットのため、その機能が低下し、ホルモンバランスが崩れ、その結果、内因性ホルモンの低下を生じている場合がある。その症状が更年期障害に類似した症状を呈するため、若年性更年期障害と称し、疾患が増えている。このように、ホルモンの分泌不足あるいはホルモンバランスの失調は、女性のＱＯＬを妨げるものである（非特許文献３参照）。
【０００６】
しかしながら、現在使用されているエストロゲン作用剤は、胃腸障害、血栓症、子宮出血、肝障害などの副作用を有するという問題があり、長期間投与すると子宮癌や乳癌などが発現する場合があることが知られ、更年期障害等の治療を目的にエストロゲンを使用するホルモン補充療法（ＨＲＴ）は日本において２〜３％にすぎない（非特許文献４参照）。また、種々の危険性からＷＨＩ（Ｗｏｍｅｎ‘ｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ）におけるエストロゲン単独投与群の試験の中止が報告され（非特許文献５参照）、ＨＲＴへの不安が拡大している。近年、ホルモンバランスの概念やその失調に伴う疾患、その対処方法についての理解は深まっており、多くの女性は安全性と利便性を求め、自己の生活スタイルに合わせて、エストロゲン作用物質を含む植物エキスあるいは分画成分が配合された医薬品や健康食品・サプリメントを服用している。なお、エストロゲン作用物質を含む植物、エキス、分画を植物性エストロゲンと称し、例えば、ゲニステイン、ダイゼインなどの大豆イソフラボン類（非特許文献６参照）、プエラリアミリフィカ（ガウクレア）（非特許文献７参照）、レッドクローバー（非特許文献８参照）、ブラックコホッシュ（非特許文献９参照）、甘草（リコリス）（非特許文献８参照）、葛根、ヨクイニン（非特許文献１０参照）等もエストロゲン様作用を有することが報告されている。
【０００７】
【非特許文献１】今堀和友ら監修「生化学事典」東京化学同人、１９９０年、ｐ．１７２
【非特許文献２】鈴木秋悦ら編「エストロゲン−新しい視点から見た作用−」メジカルビュー社、１９９９年、ｐ．１０
【非特許文献３】武谷雄二編「女性と予防医学」中山書店、１９９８年、ｐ．２３９
【非特許文献４】鈴木秋悦ら編「エストロゲン−新しい視点から見た作用−」メジカルビュー社、１９９９年、ｐ．６８
【非特許文献５】ＮＩＨ  Ａｓｋｓ  Ｐａｒｔｉｃｉｐａｎｔｓ  ｉｎ  Ｗｏｍｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  Ｅｓｔｒｏｇｅｎ−Ａｌｏｎｅ  Ｓｔｕｄｙ  ｔｏ  Ｓｔｏｐ  Ｓｔｕｄｙ  Ｐｉｌｌｓ、  Ｂｅｇｉｎ  Ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  Ｐｈａｓｅ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｆｒｏｍ  Ｂａｒｂａｒａ  Ａｌｖｉｎｇ、  Ｍ．Ｄ．、  Ｄｉｒｅｃｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｗｏｍｅｎ’ｓ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｎｇ  Ｄｉｒｅｃｔｏｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｈｅａｒｔ、Ｌｕｎｇ、ａｎｄ  Ｂｌｏｏｄ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ」ＮＩＨ  Ｎｅｗｓ、２００４年３月２日、http://www.nhlbi.nih.gov/new/press/04-03-02.htm
【非特許文献６】Ｅ．Ｃｈｅｎｇら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、１２０、５７５、１９５４
【非特許文献７】Ｓ．Ｃｈａｎｓａｋａｏｗら、Ｐｌａｎｔａ  Ｍｅｄ、６６、５７２、２０００
【非特許文献８】Ｄ．Ｔ．Ｚａｖａら、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、２１７、３６９、１９９８
【非特許文献９】Ｚ．Ｌｉｕら、Ｗｅｉ  Ｓｈｅｎｇ  Ｙａｎ  Ｊｉｕ、３０、７７、２００１
【非特許文献１０】鈴木秋悦ら編「エストロゲン−新しい視点から見た作用−」メジカルビュー社、１９９９年、ｐ．１１４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、更年期障害、若年性更年期障害、月経前症候群（ＰＭＳ）などの女性ホルモンバランスの崩れによって生ずる、全身倦怠感をはじめ、ほてり、冷え、いらいら、不安、むくみ、腰痛、乳房痛、ニキビなどの不定愁訴、並びに、肌の弾力性低下、泌尿生殖器の萎縮による性交痛や尿失禁、高脂血症、肥満、骨粗鬆症に極めて有効で副作用の少ない更年期症候群の予防又は治療薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、エストロゲン様作用を有する生薬の投与が、更年期症の予防又は治療に極めて有効であることを見出し、本発明を完成した。
【００１０】
かかる本発明の態様一つは、ウイキョウ、オウゴン、オウセイ、オウレン、ゴシュユ、ソウジュツ、ソヨウ、トウヒ、チョウジ、ヨクイニン及びリョウキョウからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する更年期障害の予防又は治療剤組成物である。
【００１１】
本発明の他の態様は、ウイキョウ、オウゴン、オウセイ、オウレン、ゴシュユ、ソウジュツ、ソヨウ、トウヒ、チョウジ、ヨクイニン及びリョウキョウからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする若年性更年期障害の予防又は治療剤組成物である。
【００１２】
本発明の他の態様は、ウイキョウ、オウゴン、オウセイ、オウレン、ゴシュユ、ソウジュツ、ソヨウ、トウヒ、チョウジ、ヨクイニン及びリョウキョウからなる群より選ばれる少なくとも１種を含有することを特徴とする月経前症候群の予防又は治療剤組成物である。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、女性ホルモンボンバランスの失調やエストロゲン欠乏によって生じる不定愁訴、病態変化を改善し、全身倦怠感をはじめ、ほてり、冷え、いらいら、不安、むくみなどの不定愁訴や、肌の弾力性低下、泌尿生殖器の萎縮による性交痛や尿失禁、高脂血症、骨粗鬆症等の諸疾患の治療及び予防に有効な医薬品等を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に、本発明で用いるウイキョウ、オウゴン、オウセイ、オウレン、ゴシュユ、ソウジュツ、ソヨウ、トウヒ、チョウジ、ヨクイニン、リョウキョウについて説明する．
ウイキョウ（茴香）とはセリ科（Umbelliferae）のウイキョウFoeniculum vulgare Millerの果実である。
【００１５】
オウゴン（黄ゴン）とはシソ科（Labiatae）のコガネバナScutellaria baicalensis Georgiの周皮を除いた根である。
【００１６】
オウセイ（黄精）とは、ユリ科（Liliaceae）のカギクルマバナルコユリPolygonatum sibiricumの根茎である。
【００１７】
オウレン（黄連）とは、キンポウゲ科（Ranunculaceae）のオウレンCoptis japonica又はその他同属植物の根をほとんど除いた根茎である。
【００１８】
ゴシュユ（呉茱萸）とは、ミカン科（Rutaceae）のゴシュユEvodia rutaecarpa又はEvodia officinalisの果実である。
【００１９】
ソウジュツ（蒼朮）とは、キク科（Compositae）のホソバオケラAtractylodes lancea又はAtractylodes chinensisの根茎である。
【００２０】
ソヨウ（蘇葉）とは、シソ科（Labiatae）のシソPerilla frutescens Britton又はその他近縁植物の葉および枝先である。
【００２１】
トウヒ（橙皮）とは、ミカン科（Rutaceae）のCitrus aurantium L.又はダイダイ C.aurantium L.var.daidaiの成熟した果実である．
チョウジ（丁字）とは、フトモモ科（Myrtaceae）のSyzygium aromaticum Merrill（Eugenia caryophyllata Thunberg）の蕾である。
【００２２】
ヨクイニンとは、イネ科（Gramineae）ハトムギCoix lacryma-jobiの種皮を除いた種子である。
【００２３】
リョウキョウ（良姜）とは、ショウガ科（Zingiberaceae）のAlpinia officinarumの根茎である。
【００２４】
ウイキョウ、オウゴン、オウセイ、オウレン、ゴシュユ、ソウジュツ、ソヨウ、トウヒ、チョウジ、ヨクイニン及びリョウキョウは、生薬末であってもよく、抽出物であってもよい。抽出物としては、水抽出物、流エキス、軟エキス、乾燥エキス、チンキの何れであってもよい。
【００２５】
本発明組成物は、女性ホルモンバランスの失調によって生じる不定愁訴や更年期障害、若年性更年期障害及び月経前症候群の予防又は治療に用いられ、経口投与される。
【００２６】
ウイキョウ、オウゴン、オウセイ、オウレン、ゴシュユ、ソウジュツ、ソヨウ、トウヒ、チョウジ、ヨクイニン及びリョウキョウの有効投与量は原生薬換算量として、健康成人で１日５０ｍｇ〜１００００ｍｇであり、好ましくは１００ｍｇ〜５０００ｍｇである。
【００２７】
本発明の組成物はウイキョウ、オウゴン、オウセイ、オウレン、ゴシュユ、ソウジュツ、ソヨウ、トウヒ、チョウジ、ヨクイニン及びリョウキョウの少なくとも１種を配合し、必要に応じて他の公知の添加剤、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、抗酸化剤、コーティング剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、可塑剤などを混合して常法により、顆粒剤、散剤、カプセル剤、錠剤、ドライシロップ剤、液剤などの経口製剤とすることができる。
【００２８】
さらに、必要に応じて他の生理活性成分、ミネラル、ビタミン、アミノ酸、ホルモン、栄養成分、香料等を混合することにより、嗜好性をもたせることもできる。また生薬としては、特に限定すべきものではないが、イズイ、インヨウカク（イカリソウ）、鬱金、烏薬、エゾウコギ（刺五加、五加皮）、営実、延胡索、黄蓍、黄柏、遠志、何首烏、莪述、霍香、葛根、カノコソウ、カロコン、乾姜、甘草、桔梗、桔梗根、枳実、羌活、枸杞子、枸杞葉、ケツジツ、桂皮、肉桂、桂枝、苦参、苦楝皮、玄参、紅花、紅参、香附子、厚朴、牛膝、五味子、胡蘆巴、虎杖根、柴胡、細辛、石榴、山梔子、山茱萸、山査子、鎖陽、山椒、山奈、山扁豆、山稜、山帰来、酸棗仁、西洋山査子、山薬、地骨皮、生姜、縮砂、蛇床子、女貞子、芍薬、沙参、菖蒲根、升麻、商陸、地黄、熟地黄、沈香、川キュウ、川骨、川楝皮、蒼朮、桑白皮、菖蒲根、石斛、石菖根、接骨木、前胡、桑白皮、続断、大蒜、大棗、大豆、沢瀉、竹節人参、陳皮、当帰、杜仲、党参、莵絲子、桃仁、人参、巴戟天、反鼻、麦門冬、白シ、白朮、茯苓、覆盆子、防己、蒲公英、補骨脂、ムイラプアマ、木香、牡丹皮、益母草、益智、竜眼肉、ローヤルゼリー、イカリソウなどを配合することができる。
【実施例】
【００２９】
以下に実施例及び試験例を挙げ、本発明をさらに具体的に説明する。なお、各生薬をエキスとして配合する場合は、その原生薬換算量を括弧書きで併記する。
【００３０】
試験例１
実験材料：エストラジオール及びウイキョウ、オウゴン、オウセイ、オウレン、ゴシュユ、ソウジュツ、ソヨウ、トウヒ、チョウジ、ヨクイニン、リョウキョウの３０％エタノール抽出エキスを用いた。
実験動物：Ｗｉｓｔａｒ系雌性ラット（１０週令、チャールズリバーから購入）
試験方法：子宮重量を指標としたエストロゲン効果測定試験
子宮重量を指標としたエストロゲン効果測定試験はＩｓｈｉｍｉらの方法（Ｙ．Ｉｓｈｉｍｉら、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１４０、１８９３、１９９９）に準じて実施した。すなわち、無菌環境下において、ラットをペントバルビタール麻酔下、背部を切開、卵巣を摘出し（以下、「ＯＶＸ」と称する）、ＯＶＸ４日後から、上記実験材料に記載した生薬の３０％エタノール抽出エキス（０．５％カルボキシルメチルセルロース・ナトリウムに懸濁、０．２ｍＬ／１００ｇ）を１日１回１３日間連続経口投与した。最終経口投与１日後、ペントバルビタール麻酔下、開腹し、子宮を摘出し、その内容液を除去後、子宮重量を測定した。なお、正常群は、上記と同様に背部を切開、擬似的に卵巣を処理し、体内に戻した後、縫合した。正常群及び対照群は０．５％カルボキシルメチルセルロース・ナトリウムのを０．２ｍＬ／１００ｇの投与割合で投与した。
【００３１】
［実験結果］ウイキョウ、オウゴン、オウセイ、オウレン、ゴシュユ、ソウジュツ、ソヨウ、トウヒ、チョウジ、ヨクイニン、リョウキョウの効果
正常（疑似手術）群に比較し、ＯＶＸを施したラットの子宮重量は有意に減少した。これに対して、ウイキョウ５００ｍｇ／ｋｇ、オウゴン５００ｍｇ／ｋｇ、オウセイ５００ｍｇ／ｋｇ、オウレン５００ｍｇ／ｋｇ、チョウジ５００ｍｇ／ｋｇ、ヨクイニン１０００ｍｇ／ｋｇは卵巣摘出による子宮重量低下を有意に抑制し、ゴシュユ５００ｍｇ／ｋｇ、ソウジュツ５００ｍｇ／ｋｇ、ソヨウ５００ｍｇ／ｋｇ、トウヒ５００ｍｇ／ｋｇ、リョウキョウ５００ｍｇ／ｋｇは抑制する傾向を示しともに、エストロゲン様作用が観察された。一方、エストラジオールは０．１ｍｇ／ｋｇの投与量において子宮重量の低下を抑制した。
【００３２】
【表１】
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【産業上の利用可能性】
【００３３】
本発明により、副作用が少なく、長期間の経口投与に適した更年期障害、若年性更年期障害、月経前症候群の予防又は治療薬の開発が期待される。