(57)【要約】  【課題】水により膨潤する中空糸膜を用いながら、被処理液の流れの乱れが少ない体液処理装置を提供することを目的とする。さらに、低分子量物質及びβ２マイクログロブリンに代表される低分子量蛋白質の除去性能に優れ、かつ使用後の残血が少ないという特性を併せ持つ高性能な中空糸膜型体液処理装置を提供することを目的とする。  【解決手段】水により膨潤する中空糸膜を用いながら、湿潤状態での樹脂包埋部および樹脂非包埋部の中空糸膜内径をそれぞれ特定の範囲にしたこと、及び湿潤状態での樹脂包埋部の中空糸膜の外径ＯＤｗ１で樹脂非包埋部の中空糸膜の外径ＯＤｗ２を除した値（ＯＤｗ２／ＯＤｗ１）をある特定の範囲にした中空糸膜型体液処理装置。  【選択図】  図１  
2005058905.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１組の処理液入口と処理液出口とを備えた外筒容器内に、水により膨潤する中空糸膜がほぼ平行に多数本集束されて収納され、その中空糸束の両末端が中空部を開口した状態で樹脂により容器内に接着固定され、該中空糸束の両末端それぞれに液密に固定された被処理液の入口と出口とを備えた中空糸膜型体液処理装置であって、
中空糸膜が湿潤された状態における樹脂包埋部の中空糸膜外径をＯＤｗ１、樹脂非包埋部の中空糸膜外径をＯＤｗ２とするとき、下式（１）を満たすことを特徴とする中空糸膜型体液処理装置。
１．０７≦  ＯＤｗ２／ＯＤｗ１  ≦１．４５            （１）
【請求項２】
中空糸膜が水で湿潤された状態における樹脂包埋部の中空糸膜内径が１６５μｍ〜２５０μｍ、樹脂非包埋部の中空糸膜内径が２３０μｍ〜２９０μｍである請求項１に記載の中空糸膜型体液処理装置。
【請求項３】
被処理液が血液である請求項１または２に記載の中空糸膜型体液処理装置。
【請求項４】
チトクロムＣの物質移動係数が１．０×１０−５ｃｍ／ｓeｃ〜７．０×１０−５ｃｍ／ｓeｃである請求項３に記載の中空糸膜型体液処理装置。
【請求項５】
透水性能が１０ｍｌ／ｍ２／ｍｍＨｇ〜１００ｍｌ／ｍ２／ｍｍＨｇ、アルブミンのふるい係数が０．０６以下である請求項３または４に記載の中空糸膜型体液処理装置。
【請求項６】
下式（２）を満たすことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の中空糸膜型体液処理装置。
１．３５≦  ＯＤｗ２／ＯＤｗ１  ≦１．４５              （２）
【請求項７】
中空糸膜が再生セルロースからなる請求項１〜６のいずれかに記載の中空糸膜型体液処理装置。
【請求項８】
中空糸膜が下式（３）〜（７）を満たす孔径を有し、中空糸膜内部に少なくとも１つの孔径極大部を有する請求項１〜７のいずれかに記載の中空糸膜型体液処理装置。
１０≦Ｄ１≦３００                                    （３）
０．６≦（Ｄ２／Ｄ１）≦１．２                        （４） 
１．２≦（Ｄ３／Ｄ１）                                （５）
２０≦ρ１≦２００                                    （６） 
２０≦ρ２≦２００                                    （７） 
（ここで、Ｄ１は中空糸膜内壁表面の孔径（ｎｍ）、Ｄ２は中空糸膜外壁表面の孔径（ｎｍ）、Ｄ３は中空糸膜内部の孔径（ｎｍ）、ρ１は中空糸膜内壁層孔径増加率（％）、ρ２は中空糸膜外壁層孔径減少率を表す。）
【請求項９】
下式（３）〜（７）を満足する孔径を有し、中空糸膜内部に少なくとも１つの孔径極大部を有する中空糸膜であって、水により膨潤された時の内径が、２３０μｍ〜２９０μｍ、透水性能が１０ｍｌ／ｍ２／ｍｍＨｇ〜１００ｍｌ／ｍ２／ｍｍＨｇ、チトクロムＣの物質移動係数が１．０×１０−５ｃｍ／ｓeｃ〜７．０×１０−５ｃｍ／ｓeｃ、アルブミンのふるい係数が０．０６以下であることを特徴とする水により膨潤する中空糸膜。
１０≦Ｄ１≦３００                                    （３）
０．６≦（Ｄ２／Ｄ１）≦１．２                        （４） 
１．２≦（Ｄ３／Ｄ１）                                （５）
２０≦ρ１≦２００                                    （６） 
２０≦ρ２≦２００                                    （７） 
（ここで、Ｄ１は中空糸膜内壁表面の孔径（ｎｍ）、Ｄ２は中空糸膜外壁表面の孔径（ｎｍ）、Ｄ３は中空糸膜内部の孔径（ｎｍ）、ρ１は中空糸膜内壁層孔径増加率（％）、ρ２は中空糸膜外壁層孔径減少率を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液透析、血液濾過ないし血液透析濾過等に使用する中空糸膜型体液処理装置に関する。さらに詳しくは、水により膨潤する中空糸膜を用いながら、優れた低分子量物質透過性能及び低分子量蛋白質透過性能を持ち、かつ使用後の残血が少ないという特性を併せ持つ、高性能な中空糸膜型血液処理装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液透析、血液濾過ないし血液透析濾過等に使用されている中空糸膜型体液処理装置としての血液処理装置の中空糸膜には、セルロース系中空糸膜や種々の合成高分子膜が広く使用されている。セルロース系中空糸膜、とりわけ、鹸化セルロース、再生セルロース中空糸膜を使用した血液透析用の血液処理装置は、３０年を越える使用実績があり、その信頼性は高く、広く使用されている。血液処理装置用のセルロース系中空糸膜の乾燥時寸法は、一般的に内径が約１６０μｍ〜２００μｍ、膜厚が数μｍ〜数１０μｍ程度であるが、セルロース系、特に鹸化セルロース、再生セルロース中空糸膜は湿潤により膨潤し、その内径は１８０μｍ〜２２０μｍまた、その膜厚は１０μｍ〜１００μｍ近くまで増加する傾向がある。
血液透析療法では久しく、手根幹症候群を始めとする透析アミロイドーシスの発症に、β２マイクログロブリンの体内蓄積が大きく関与していることが明らかとなり、β２マイクログロブリンを効率良く除去できる血液処理装置が求められている。
セルロース系中空糸膜型血液処理装置でもこの課題を解決するためにより透過性能の高い中空糸膜を使用した中空糸膜型血液処理装置が要求されるようになり、その結果として中空糸膜の膨潤性はより高くなった。
中空糸膜が樹脂により包埋される時、中空糸膜は乾燥状態で包埋される。中空糸膜が血液などの被処理液等により湿潤されると、前述のように中空糸膜は膨潤する性質を有するため、樹脂包埋部では、樹脂によって中空糸膜外径方向への膨潤が規制され、膜の膨潤により内径寸法が縮小する。一方、樹脂非包埋部では樹脂により膨潤が規制されないため中空糸膜の膜厚、外径、および内径が平衡状態まで拡大する。
このような形態の中空糸膜型血液処理装置では、樹脂包埋部と樹脂非包埋部での中空糸膜の内径寸法の差異が発生し、血液導入部の中空糸膜内において樹脂包埋部から樹脂非包埋部へ血液が流れる際に流束の拡大が起こる。また、血液導出部において樹脂非包埋部から樹脂包埋部へ血液が流れる際に流束の縮小が起こる。これらが原因で血流の乱れが生じ易くなり、血液成分の活性化が引き起こされ、水により膨潤する中空糸膜を用いた血液処理装置の残血が多くなる。すなわち血液処理後の返血時に血液が残留する中空糸膜本数が多くなる要因の一つになっていた。
【０００３】
先に述べたようにβ２マイクログロブリンを効率良く除去するための透過性能の高い中空糸膜、すなわち結果的により膨潤性の高くなった中空糸膜を用いた中空糸膜型血液処理装置では、樹脂包埋部と樹脂非包埋部での中空糸膜の寸法の差異がより顕著になるため、残血がさらに増大することが指摘されていた。
低分子量蛋白質の透過性を高める為、種々の凝固方法、中空部形成剤、孔径保持剤の種類や付着量を変えて含水空孔率を上げ平均孔半径を大きくする事により、例えば血液透析療法での低分子量蛋白質除去性能の高い中空糸膜製膜技術が開示されている（特許文献１）。特許文献１に記載の発明では、中空糸膜の孔径を大きく維持する為に孔径保持剤量を多くしなければならず、この結果中空糸膜の膜厚が大きくなる。この中空糸膜は湿潤時に膜厚が更に大きくなり、特に低分子量物質の拡散透過性能の低下につながるという欠点を持っている。また、膜厚が厚いと湿潤時にさらに膜厚が厚くなり、結果として湿潤時の樹脂包埋部と樹脂非包埋部との寸法差が大きくなるので、血液処理装置の残血が多くなるという問題があった。
【０００４】
最近、血液透析療法において、逆濾過と称する血液側の圧力分布と透析液側の圧力分布の違いから生じる圧力差により、次のような問題が発生している。すなわち、透析液側のエンドトキシンが血液側に流入し、インターロイキン・ネットワークを通じて炎症性サイトカインを誘導して、種々の生理活性が示される。たとえば、発熱等の感冒様症状や種々の透析合併症を誘発するという懸念が指摘され、透析液のエンドトキシンフリー化対策を必要としている。
この逆濾過現象を防止するためにグラジエント構造を有する中空糸膜が提案された。すなわち、β２マイクログロブリンに代表される血液中の高分子量物質の除去性能に優れ、かつ透析液中から患者体内へのエンドトキシンフラグメントの侵入を抑制し、生体適合性に優れた中空糸膜が開発されている（特許文献２）。しかしながら、特許文献２に記載の血液処理装置用中空糸膜は、特殊な凝固方法により形成された中空糸膜構造である為、湿潤時に中空糸膜の膨潤が大きく、血液処理装置の残血が大きい傾向にあった。
【特許文献１】特開平２−１３５１３０号公報
【特許文献２】特表平１０−５３４０８７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、前記従来技術の問題点を解決し、次のような体液処理装置を提供することを目的とする。すなわち、水により膨潤する中空糸膜を用いながら、被処理液の流れの乱れが少ない体液処理装置を提供することを目的とする。さらに、低分子量物質及びβ２マイクログロブリンに代表される低分子量蛋白質の除去性能に優れ、かつ使用後の残血が少ないという特性を併せ持つ高性能な中空糸膜型体液処理装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、水により膨潤する中空糸膜を用いながら、湿潤状態での樹脂包埋部および樹脂非包埋部の中空糸膜内径をそれぞれ特定の範囲にしたこと、及び湿潤状態での樹脂包埋部の中空糸膜の外径ＯＤｗ１で樹脂非包埋部の中空糸膜の外径ＯＤｗ２を除した値（ＯＤｗ２／ＯＤｗ１）をある特定の範囲にしたことにより、驚くべきほど被処理液の導入部及び導出部での被処理液の流動抵抗が改善出来、例えば被処理液が血液である場合、中空糸膜の残血を著しく少なくできることを見出し、本発明に到達した。
すなわち本発明は、以下の構成からなる。
（１）少なくとも１組の処理液入口と処理液出口とを備えた外筒容器内に、水により膨潤する中空糸膜がほぼ平行に多数本集束されて収納され、その中空糸束の両末端が中空部を開口した状態で樹脂により容器内に接着固定され、該中空糸束の両末端それぞれに液密に固定された被処理液の入口と出口を備えた中空糸膜型体液処理装置であって、
中空糸膜が湿潤された状態における樹脂包埋部の中空糸膜外径をＯＤｗ１、樹脂非包埋部の中空糸膜外径をＯＤｗ２とするとき、下式（１）を満たすことを特徴とする中空糸膜型体液処理装置。
１．０７≦  ＯＤｗ２／ＯＤｗ１  ≦１．４５            （１）
（２）中空糸膜が水で湿潤された状態における樹脂包埋部の中空糸膜内径が１６５μｍ〜２５０μｍ、樹脂非包埋部の中空糸膜内径が２３０μｍ〜２９０μｍである上記（１）に記載の中空糸膜型体液処理装置。
（３）被処理液が血液である上記（１）または（２）に記載の中空糸膜型体液処理装置。
（４）チトクロムＣの物質移動係数が１．０×１０−５ｃｍ／ｓeｃ〜７．０×１０−５ｃｍ／ｓeｃである上記（３）に記載の中空糸膜型体液処理装置。
（５）透水性能が１０ｍｌ／ｍ２／ｍｍＨｇ〜１００ｍｌ／ｍ２／ｍｍＨｇ、アルブミンのふるい係数が０．０６以下である上記（３）または（４）に記載の中空糸膜型体液処理装置。
（６）下式（２）を満たすことを特徴とする上記（１）〜（５）のいずれかに記載の中空糸膜型体液処理装置。
１．３５≦  ＯＤｗ２／ＯＤｗ１  ≦１．４５              （２）
（７）中空糸膜が再生セルロースからなる上記（１）〜（６）のいずれかに記載の中空糸膜型体液処理装置。
（８）中空糸膜が下式（３）〜（７）を満たす孔径を有し、中空糸膜内部に少なくとも１つの極大部を有する上記（１）〜（７）のいずれかに記載の中空糸膜型体液処理装置。
１０≦Ｄ１≦３００                           （３）
０．６≦（Ｄ２／Ｄ１）≦１．２               （４） 
１．２≦（Ｄ３／Ｄ１）                       （５）
２０≦ρ１≦２００                           （６） 
２０≦ρ２≦２００                           （７） 
（ここで、Ｄ１は中空糸膜内壁表面の孔径（ｎｍ）、Ｄ２は中空糸膜外壁表面の孔径（ｎｍ）、Ｄ３は中空糸膜内部の孔径（ｎｍ）、ρ１は中空糸膜内壁層孔径増加率（％）、ρ２は中空糸膜外壁層孔径減少率を表す。）
（９）下式（３）〜（７）を満足する孔径を有し、中空糸膜内部に少なくとも１つの極大部を有する中空糸膜であって、水により膨潤された時の内径が、２３０μｍ〜２９０μｍ、透水性能が１０ｍｌ／ｍ２／ｍｍＨｇ〜１００ｍｌ／ｍ２／ｍｍＨｇ、チトクロムＣの物質移動係数が１．０×１０−５ｃｍ／ｓeｃ〜７．０×１０−５ｃｍ／ｓeｃ、アルブミンのふるい係数が０．０６以下であることを特徴とする水により膨潤する中空糸膜。
１０≦Ｄ１≦３００                           （３）
０．６≦（Ｄ２／Ｄ１）≦１．２               （４） 
１．２≦（Ｄ３／Ｄ１）                       （５）
２０≦ρ１≦２００                           （６） 
２０≦ρ２≦２００                           （７） 
（ここで、Ｄ１は中空糸膜内壁表面の孔径（ｎｍ）、Ｄ２は中空糸膜外壁表面の孔径（ｎｍ）、Ｄ３は中空糸膜内部の孔径（ｎｍ）、ρ１は中空糸膜内壁層孔径増加率（％）、ρ２は中空糸膜外壁層孔径減少率を表す。）
【発明の効果】
【０００７】
本発明の中空糸膜型体液処理装置は、水により膨潤する中空糸膜を用いながら、例えば、血液処理に用いた場合には低分子量物質及びβ２マイクログロブリンに代表される低分子量蛋白質の除去性能に優れ、かつ使用後の残血が少ないという特性を併せ持つ、高性能な中空糸膜型血液処理装置である。本発明の中空糸膜型血液処理装置は、外観での残血した中空糸膜本数を１０本以下に少なくすることが出来、血液透析、血液濾過ないし血液透析濾過などに好適に用いることができる。また、尿素窒素やクレアチニンのような低分子量物質やβ２マイクログロブリンの拡散除去にも適し、β２マイクログロブリン以外の高分子量物質除去能にも優れる。しかも、血液処理特に血液透析療法におけるアルブミン等の有用蛋白質の逸失を実用上問題にならない程度に抑えることが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明の体液処理装置のうち、血液処理装置を例に具体的に説明する。
血液処理装置ではその目的上、用途に応じて透水性能、物質の移動係数、物質の篩係数が所望のものとなるように要求される。
本発明でいう水により膨潤するとは、乾燥状態の中空糸膜を水で湿潤状態にしたときに、中空糸膜がその膜厚部に水を吸い込み、膜厚部の体積が増し、それにつれて外力が加わらない場合には内径、膜厚、外径共に増加することをいう。
本発明でいう湿潤、湿潤時あるいは、湿潤状態とは、３７℃の純水にて１時間以上血液処理装置全体を浸漬処理した後の状態をいう。
【０００９】
従来から慢性腎不全等により血液処理療法を継続的に受けている患者には、高頻度で貧血、高血圧、色素沈着、骨・関節障害等の合併症が認められ、最近ではこの原因物質として分子量１０，０００程度の物質の関与が強く示唆されている。とりわけ、分子量１１，８００のβ２マイクログロブリンを効率良く除去できる血液処理装置が求められる他、血液中の有用物質である分子量６６，０００のアルブミンの漏出を最小限に留める事ができる血液処理装置も要求性能の一つとなっている。
本発明の血液処理装置では、このβ２マイクログロブリンを効率良く除去するために、用いる中空糸膜の透水性能が少なくとも１０ｍｌ／ｍ２／ｍｍＨｇ以上であることが必要である。より効率的にβ２マイクログロブリン等の高分子量物質を除去する為に１２ｍｌ／ｍ２／ｍｍＨｇ以上である事が好ましい。
一方、有用物質であるアルブミンの漏出を最小限に留める為に透水性能が１００ｍｌ／ｍ２／ｍｍＨｇ以下であることが必要である。よりアルブミンの漏出を低減する為に透水性能が６０ｍｌ／ｍ２／ｍｍＨｇ以下である事が好ましい。
ここでいう透水性能とは、湿潤した中空糸膜の内面側と外面側に圧力差をつけ、内面側に水を通した時に、内面側から外面側に出てくる水の透過速度を規定したものである。
【００１０】
本発明の中空糸膜型血液処理装置で用いる中空糸膜においては、チトクロムＣの物質移動係数が１．０×１０−５ｃｍ／ｓｅｃ〜７．０×１０−５ｃｍ／ｓｅｃである必要がある。本発明の中空糸膜型血液処理装置に用いる中空糸膜においては、β２マイクログロブリンを効率良く除去するために、チトクロムＣの物質移動係数が１．０×１０−５ｃｍ／ｓｅｃ以上であることが必要であり、また有用物質であるアルブミンの漏出を最小限に留める為にチトクロムＣの物質移動係数が７．０×１０−５ｃｍ／ｓｅｃ以下であることも必要である。
【００１１】
本発明の血液処理装置では、血液処理療法でのふるい効果によるアルブミンの漏出を最小限に留めるために、用いる中空糸膜のアルブミンのふるい係数が０．０６以下であることが必要である。アルブミンのふるい係数が０．０６を越える中空糸膜を使用した血液処理装置では一回の血液処理療法で無視し得ない程度のアルブミンの漏出があり好ましくない。
ここでいうアルブミンのふるい係数とは、分子量６６，０００のボバインアルブミンを試薬として、湿潤した中空糸膜の内面側と外面側に圧力差をつけ、内面側にボバインアルブミン生理的食塩水溶液を通した時の、中空糸膜内面側と中空糸膜外面側のボバインアルブミン濃度を測定し、算出したものである。
篩係数＝濾液のボバインアルブミン濃度／元液のボバインアルブミン濃度  
【００１２】
本発明の中空糸膜型血液処理装置の構成を図１により説明する。例えば、前記した中空糸膜２０をほぼ平行に多数本収束し、この中空糸膜を流体の入口１２及び出口１３を持つ外筒容器１０に収納し、束の両端をウレタン、エポキシ、シリコン等の樹脂５０を用いて包埋接着し、中空糸の内側空間２０Ａと、中空糸外側と外筒容器の間に形成される空間３０とに隔離した後、接着部の両端を切断することにより中空糸膜内部空間を大気に開放し、その両端部のそれぞれに血液の入口３１及び出口４１を液密に固定する事により製造する事ができる。
中空糸膜のうち、樹脂により包埋されている部分を樹脂包埋部５１とし、樹脂により包埋されていない部分を樹脂非包埋部２０Ｂとしている。
【００１３】
本発明では、水で湿潤されたときの樹脂包埋部中空糸膜の内径が１６５μｍから２５０μｍの範囲にある事が必要である。樹脂包埋部における中空糸膜の内径が１６５μｍ未満では血液の流動抵抗が高くなるため残血を起こし易くなり、また２５０μｍを越えると樹脂非包埋部における中空糸膜内径が更に大きくなるので低分子量物質の透過性（クリアランス）が低くなり、好ましくない。水で湿潤されたときの樹脂包埋部中空糸膜の内径は１８５μｍ〜２３０μｍであることが更に好ましい。
更に本発明では、水に湿潤されたときの樹脂非包埋部中空糸膜の内径が２３０μｍ〜２９０μｍの範囲にあることが必要である。樹脂非包埋部における中空糸膜の内径が２３０μｍ未満では樹脂包埋部に比べて中空糸膜が長いのでこの内径であっても血液流動抵抗が増加して残血を起こし易くなり、また２９０μｍを越えると低分子量物質の透過性（クリアランス）が低くなり、好ましくない。水で湿潤されたときの樹脂非包埋部中空糸膜の内径は２５０μｍ〜２７０μｍであることが更に好ましい。
【００１４】
本発明の中空糸膜型血液処理装置では、中空糸膜が湿潤された状態における樹脂包埋部の中空糸外径をＯＤｗ１、樹脂非包埋部の中空糸外径をＯＤｗ２とするとき、下式（１）を満たすことが必要である。
【００１５】
１．０７≦  ＯＤｗ２／ＯＤｗ１  ≦１．４５                         （１）
ＯＤｗ２／ＯＤｗ１はその値が小さいほど血液導入部における樹脂包埋部から樹脂非包埋部へ血液が流れる際の流束の拡大、及び、血液導出部における樹脂非包埋部から樹脂包埋部へ血液が流れる際の流束の縮小が小さくなり、血流の乱れが生じがたいが、本発明に使用する中空糸膜の樹脂包埋部中空糸の内径範囲、樹脂非包埋部中空糸の内径範囲に加えてＯＤｗ２／ＯＤｗ１が１．４５以下であれば十分に残血を少なくできることが判った。
ＯＤｗ２／ＯＤｗ１が１．４５を越える領域では、血液導入部における樹脂包埋部から樹脂非包埋部へ血液が流れる際の流束の拡大、及び、血液導出部における樹脂非包埋部から樹脂包埋部へ血液が流れる際の流束の縮小が大きくなり、血流の乱れが生じ易くなり、残血が多くなるので好ましくない。
一方ＯＤｗ２／ＯＤｗ１が１．０７より小さいと透水性能が下がり、チトクロムＣの物質移動係数が小さくなるので、ＯＤｗ２／ＯＤｗ１は１．０７以上である必要がある。より好ましくは１．２５以上であり、１．３５以上であることが望ましい。
このような中空糸膜は、その内径は中空剤の量をコントロールすることにより、膜厚は、内径、紡糸速度、ポリマー濃度等に応じて計算した紡糸液量をコントロールすることにより作製できる。中空糸が切れないようにするためには膜厚を大きく必要があるが、透過性能を上げるためには膜厚を小さくする必要があり、これは用途に応じて調整する。また、膜厚を小さくするためには孔径保持剤量を減らすことにより実現する場合もある。
【００１６】
本発明の中空糸膜型血液処理装置に用いられる中空糸膜としては、種々の素材の中空糸膜が挙げられるが、セルロース系中空糸膜が好ましい。本発明で用いられるセルロース系中空糸膜として、ニ酢酸セルロース膜、三酢酸セルロース膜等の酢酸セルロース膜、鹸化セルロース膜、及び再生セルロース膜が挙げられ、さらに鹸化セルロース、再生セルロースの中空糸膜表面を脂肪族、芳香族カルボン酸、脂肪族、芳香族アミノ酸、脂肪族、芳香族アルコール、脂肪族、芳香族アミノアルコール等で修飾した中空糸膜が挙げられる。中空糸膜表面を修飾する処理として、公知の方法（例えば、特開平３−４９２４号公報）を用いることができる。
【００１７】
さらに、最近、血液処理膜においては、β２マイクログロブリンをさらに効率良く除去する為に、孔径をより大きくする傾向があり、中空糸膜の高透過性能化に伴い、血液処理装置において中空糸膜の中空糸膜外壁表面から中空糸膜内壁表面に物質が容易に透過するようになってきた。これは、例えば、血液透析療法においては、透析液側から血液中にエンドトキシンフラグメントが侵入する問題を有しており、この問題を排除できる中空糸膜型血液処理装置が好まれている。これに使用される中空糸膜として、中空糸膜内壁表面の孔径Ｄ１、中空糸膜外壁表面の孔径Ｄ２が共に中空糸膜内部の孔径Ｄ３より小さく、上述の膜性能を有する中空糸膜が好ましい。すなわち、このような構造を持った中空糸膜として、下記式（３）から（７）を満足する孔径を有し、中空糸膜の孔径が、中空糸膜の内壁表面から中空糸膜内部に向かって連続的に増加するとともに、中空糸膜内部から中空糸膜外壁表面に向かって連続的に減少しており、中空糸膜内部に少なくとも１つの極大部を有する中空糸膜が挙げられる。
１０≦Ｄ１≦３００                           （３）
０．６≦（Ｄ２／Ｄ１）≦１．２               （４） 
１．２≦（Ｄ３／Ｄ１）                       （５）
２０≦ρ１≦２００                           （６） 
２０≦ρ２≦２００                           （７） 
ここで、Ｄ１は中空糸膜内壁表面の孔径（ｎｍ）、Ｄ２は中空糸膜外壁表面の孔径（ｎｍ）、Ｄ３は中空糸膜内部の孔径（ｎｍ）、ρ１は中空糸膜内壁層孔径増加率（％）、ρ２は中空糸膜外壁層孔径減少率（％）を表す。
中空糸膜内壁表面の孔径Ｄ１が３００ｎｍを越えると、高分子量蛋白質が中空糸膜内部に侵入し易くなり、１０ｎｍ未満の場合にはβ２ミクログロブリンに代表される高分子量物質の除去性能が不十分になる。より好ましい孔径は２０ｎｍ以上、１００ｎｍ以下である。
【００１８】
中空糸膜外壁表面における孔径Ｄ２が、相対的に小さい（０．６＞（Ｄ２／Ｄ１））時はβ２ミクログロブリンに代表される高分子量物質の除去性能が不十分になる。逆に相対的に大きい（１．２＜（Ｄ２／Ｄ１））と透析液中からエンドトキシンフラグメントがふるい効果によって中空糸膜内部に侵入し、結果として各種血液処理療法中に血液中にエンドトキシンフラグメントが侵入しやすくなる。
中空糸膜内部の孔径Ｄ３は、１．２≦（Ｄ３／Ｄ１）であることが好ましい。（Ｄ３／Ｄ１）が、１．２未満の場合、中空糸膜内部の空孔率が小さくなり、β２ミクログロブリンの除去性能が不十分になる。
【００１９】
本発明でいう中空糸膜内壁層孔径増加率（ρ1）及び中空糸膜外壁層孔径減少率（ρ2）は、それぞれ、中空糸膜厚部を１０等分した時の中空糸膜内壁表面と内壁表面から中空糸膜厚の３／１０の間での孔径増加率及び中空糸膜外壁表面から中空糸膜厚の３／１０の間での孔径減少率であり、以下の式にて定義される。ただし、ＤＸ１は中空糸膜内壁表面から膜厚の３／１０の厚みにおける孔径、ＤＸ2は中空糸膜外壁表面から膜厚の３／１０の厚みにおける孔径を表す。
ρ１＝｛（ＤＸ１−Ｄ１）／Ｄ１｝×１００
ρ２＝｛（ＤＸ２−Ｄ２）／Ｄ２｝×１００
ρ１およびρ２がそれぞれ２０％未満である場合、中空糸膜内壁表面と内壁表面から中空糸膜厚の３／１０の間および中空糸膜外壁表面と外壁表面から中空糸膜厚の３／１０の間での高分子量物質の透過抵抗が大きくなり、高分子量物質の除去性能が不十分となる。また、ρ１が２００％を越えると、血液中から物質が透過する際の透過抵抗が小さくなりすぎて、高分子量蛋白質でさえも中空糸膜内部に侵入しやすくなる。ρ２が２００％を越えると、透析液中から物質が透過する場合の透過抵抗が小さくなって、エンドトキシンフラグメントが侵入しやすくなる。このため、本発明では、ρ１、ρ２は２０％〜２００％の範囲が好ましい。
上述のような中空糸膜内部に少なくとも１つの極大部を有する孔構造を持った中空糸膜は、血液処理療法の中では最も一般的である血液透析療法に際して、高分子量物質の優れた除去性能を維持しつつ、透析液中から血液中へのエンドトキシンフラグメントの侵入を抑制することができ、本発明の中空糸膜型血液処理装置では好ましい。
【００２０】
本発明の中空糸膜の製法をセルロースを例にとって説明する。
本発明の中空糸膜型血液処理装置に使用する中空糸膜は、二重環状紡糸口金の外側紡出口からポリマーとポリマーの溶媒からなる紡糸液を吐出すると共に内部紡出口から中空部形成剤を吐出し、紡糸液に対して水よりも凝固速度の速い溶液からなる１段以上の凝固浴で順次、凝固を行う事を特徴とする製造方法によって調整することができる。
中空部形成剤は、空気、窒素、二酸化炭素、アルゴン、酸素、テトラフルオロメタン、ヘキサフルオロエタン、オクタフルオロプロパン等のいわゆるフレオンガス、その他のハロゲンガス等の気体、または、紡糸液に対して非凝固性または微凝固性を示す液体である。このような液体は、紡糸液の種類によって適宜選択して用いる。例えば、パークレン、トリクレン、トリクロロフルオロエタン、メタノール、エタノール、プロパン、ポリエチレングリコール等のポリオールから選ばれる少なくとも１種を含む溶液またはこれらの混合液が好ましく用いられる。
【００２１】
セルロース紡糸液としては、セルロースを溶解しえる溶媒にセルロースを溶解させたセルロース溶液を用いることができる。セルロース紡糸液中のセルロース濃度は、４〜１２重量％が好ましい。セルロース濃度が４重量％未満の時は、得られる中空糸膜を形成する前の中空糸状成型体の力学的強度が十分ではなく、必要とする特性を持った中空糸膜が形成できない。セルロース濃度が１２重量％を越えると紡糸液の溶解性が落ちる他、紡糸液の粘度が上がる為、紡糸液への溶解が困難な他、得られた中空糸膜の透過性能も低下する。セルロース紡糸液は、公知の方法によって調整する。セルロース紡糸液を中空部形成剤と共に二重紡糸口金より吐出し、非凝固性雰囲気下を通過させる。吐出された紡糸液と中空部形成剤は、単独または複数の凝固浴へと導かれる。複数の凝固浴を持つ場合には、凝固浴間に水洗の為の浴を設けても良い。凝固浴には、通常、酸、アルカリ、または中性の塩水溶液を含む溶液が用いられる。これらの内、硫酸アンモニウム、塩化アンモニウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩酸、酢酸、硫酸、苛性ソーダが好ましく、硫酸アンモニウム、硫酸、苛性ソーダが特に好ましい。一段目と二段目あるいはそれ以降の凝固浴の溶液種は同一であっても、異なっていても良い。凝固浴は一段でも二段でも良いが、必要に応じてさらに多段の凝固浴を用いる事も出来る。
凝固された中空糸膜は、水及び無機塩類の水溶液で精錬あるいは洗浄された後に凝固で形成された空孔を保持する為、グリセリンあるいはポリエチレングリコール等の公知の膜孔径保持剤が付与され、その後、公知の条件で乾燥される。
【００２２】
本発明による中空糸膜型血液処理装置では、多数本の中空糸膜を整束した形態でプラスチック製の容器中に収納し、束両端をシリコン系、ウレタン系、エポキシ系等の樹脂包埋剤で束の両端を固定し、モジュールとし、血液透析、血液濾過ないしは血液透析濾過に代表される血液処理装置として使用される、特に好ましい用途は血液透析である。
樹脂包埋剤としては、組立て時、洗浄時、滅菌時に樹脂から溶出してくる異物の観点、中空糸膜との接着強度の観点からウレタン系樹脂が好ましい。その後、公知の方法で養生し、樹脂包埋部を鋭利な金属で切断して中空糸膜を開口させ、さらに容器両端に血液導入導出口を持ったヘッダーを固定し、注射用蒸留水を充填した後、密封し滅菌袋で包装し、照射滅菌処理を行い、中空糸膜型血液処理装置を得ることができる。
【００２３】
次に、実施例及び比較例によって本発明を説明する。尚、実施例、比較例に記載した諸数値は以下の手順に従って測定した。
[中空糸膜寸法の測定]
血液処理装置を解体して取り出した湿潤状態の中空糸膜数十本を不織布等で軽く巻き、小さな孔を開けた銅板にセットしてカミソリで該中空糸膜を切断し、中空糸膜の少なくとも片端を開口させた。当該切断面における中空糸膜内径と膜厚寸法をデジタルＨＤマイクロスコープＶＨ７０００（株式会社キーエンス製）で観察、計測した。乾燥した中空糸膜の寸法についても同様に観察、計測した。
【００２４】
[孔径保持剤の付着率]
中空糸膜の被測定試料を約５g採取し、その後正確に秤量し、「最初の糸重量」とする。試料に正確に純水３００ｍｌ加え栓をして５分間振とう機で振とうし、付着している孔径保持剤、例えばＰＥＧ４００（マクロゴール４００）を除去する。孔径保持剤量は、被測定試料を振とうした後の水溶液を用いて示差屈折計と標準液からマクロゴール４００濃度を測定し、純水量と濃度から「孔径保持剤量」を見積もる。水溶液から試料のみを取り出し、乾燥機で１０５℃で１２時間以上乾燥後、乾燥した試料の糸重量を測定し、「乾燥後の糸重量」とする。
以下の式から試料の孔径保持剤付着率を算出する。
試料の孔径保持剤付着率（％）＝「孔径保持剤量」／「乾燥後の糸重量」×１００
【００２５】
[透水性能の測定]
血液処理装置を血液側及び透析液側共に１Ｌ以上の水でプライミング後、３７℃±０．５℃の下で、血液側流量２００ｍｌ／分、透析側流量５００ｍｌ／分で膜間圧力差（ＴＭＰ）２００ｍｍＨｇにて透水性能を測定する。血液処理装置の膜面積は１．５ｍ２であった。透水性能は濾液流量、ＴＭＰ、膜面積から算出する。
透水性能（ｍｌ/ｍ２/ｍｍＨｇ）＝濾液流量（ｍｌ／分）×６０÷膜面積（ｍ２）÷ＴＭＰ（ｍｍＨｇ）
【００２６】
[チトクロームＣの物質移動係数の測定]
使用溶液としては、分子量１２，４００のチトクロームＣの濃度０．２ｇ／Ｌの生理的食塩水溶液を調整する。測定試料としては、透水性能の測定に使用したのと同じ種類の血液処理装置を分解して取り出した湿潤状態の中空糸膜本数１００本のミニモジュールを使用する。このミニモジュールを生理的食塩水に満たされたポットに入れ、３７℃±０．５℃に調整する。先述したチトクロームＣの濃度０．２ｇ／Ｌの生理的食塩水溶液を同様に、３７℃±０．５℃に調整し、３．０ｍｌ／分の流速で６０分間循環する。循環終了した溶液の濃度は分光光度計で測定波長４０９ｎｍにて生理的食塩水をブランクとして測定する。分光光度計で生理的食塩水、中空糸膜外面側の濃度（ＣＤｔ）、中空糸膜内面側の濃度（ＣＢｔ）、元液の濃度（ＣＢ０）を比色して吸光度を測定する。
物質移動係数は、以下の式を用いて計算する。なお、この計算式ではポットの体積に比較してミニモジュールの体積は著しく小さいので、ミニモジュールを1回通過しただけでは、中空糸膜内面側の入口濃度と出口濃度はほとんど変わらないと仮定して導きだしている。
Ｐｍ＝２・ＣＤｔ・ＶＤ／Ａ・（ＣＢ０＋ＣＢｔ−ＣＤ０−ＣＤｔ）・Δｔ
Ｐｍ：物質移動係数（ｃｍ／ｓｅｃ）
ＣＢ０：測定開始前の中空糸膜内面側の吸光度
ＣＢｔ：測定終了後の中空糸膜内面側の吸光度
ＣＤ０：測定開始前の中空糸膜外面側の吸光度
ＣＤｔ：測定終了後の中空糸膜外面側の吸光度
Ａ  ：膜面積（ｃｍ２）
ＶＤ  ：ポット（中空糸膜外面側を接触する容器）の体積＝２６５（ｃｍ３）
Δｔ ：採取時間＝６０（分）
【００２７】
[水系尿素クリアランスの測定]
使用溶液としては、分子量６０の尿素を濃度１ｇ／Ｌの水溶液として調製する。測定試料としては、透水量の測定に使用したのと同じ種類の血液処理装置を使用する。この血液処理装置を水に満たされた容器に入れ、３７℃±０．５℃の温度になるまで放置してから、血液側流量２００ｍｌ／分、透析側流量５００ｍｌ／分で濾液流量＝０（ｍｌ／分／ｍ２）にて測定する。循環終了した溶液の尿素濃度は屈折率計で血液処理装置血液入口側濃度（ＣＢＩ）（ｍｇ／ｄｌ）、血液処理装置血液出口側濃度（ＣＢＯ）（ｍｇ／ｄｌ）を、水をブランクとして測定する。この濃度と血液処理装置血液入口側流量（ＱＢＩ）（ｍｌ／分）を用いてクリアランスは、以下の式を用いて計算する。
ＣＬ＝（ＣＢＩ−ＣＢ０）・ＱＢＩ／ＣＢＩ
ＣＬ：血液処理装置のクリアランス
ＣＢＩ：血液処理装置血液入口側濃度（ｍｇ／ｄｌ）
ＣＢＯ：血液処理装置血液出口側濃度（ｍｇ／ｄｌ）
ＱＢＩ：血液処理装置血液入口側流量（ｍｌ／分）
尿素クリアランスは、１．５ｍ２の血液処理装置において１７５ｍｌ／分以上であることが好ましく、上限は２００ｍｌ／分である。尿素クリアランスは、１７８ｍｌ／分以上であることが更に好ましい。膜面積が異なる血液処理装置の場合は、通常の方法により膜面積換算して１．５ｍ２の血液処理装置の尿素クリアランスを求め、比較することができる。
【００２８】
[牛血漿系限外濾過率（ＵＦＲ）の測定]
採取時の総蛋白濃度が７．２ｇ／ｄＬである牛血液５Ｌに、抗凝固剤としてＣＰＤ液を用いた。ＣＰＤ液の組成と濃度は、クエン酸三ナトリウム二水和物２９．９７ｇ／Ｌ、ブドウ糖２３．１３ｇ／Ｌ、クエン酸一水和物３．５８ｇ／Ｌ、リン酸二水素ナトリウム二水和物２．５１ｇ／Ｌになるように注射用蒸留水０．６１４Ｌで調整した。そのＣＰＤ液で調整された牛全血を遠心分離し、その後浮遊物をネットで濾過した牛血漿を使用する。測定試料としては、透水量の測定に使用したのと同じ種類の血液処理装置を使用する。該牛血漿を血液側溶液温度、透析側溶液温度は、共に３７℃±１．０℃とし、牛血漿系ＵＦＲの測定を行った。牛血漿系ＵＦＲの算出は、以下の式を用いて計算する。
牛血漿系ＵＦＲ＝６０×ＱＦ／ＴＭＰ
ＴＭＰ＝（ＰＢＩ＋ＰＢＯ）／２−ＰＦ−Δπ
ＵＦＲ：限外濾過率（ｍｌ／ｍ２／ｍｍＨｇ）
ＴＭＰ：中空糸膜間圧力差（ｍｍＨｇ）
ＰＢＩ：血液側入口圧（ｍｍＨｇ）
ＰＢＯ：血液側出口圧（ｍｍＨｇ）
ＰＦ：濾側圧（ｍｍＨｇ）
Δπ：膠質浸透圧（約２２ｍｍＨｇ）
【００２９】
[牛血漿系クリアランスの測定]
牛血漿系ＵＦＲの測定に使用した牛血漿を使用する。牛血漿の総蛋白濃度、ＣＰＤ液組成と濃度、測定条件は牛血漿系ＵＦＲと同じである。β２マイクログロブリン濃度は１ｍｇ／Ｌになるように調製した。測定試料としては、透水量の測定に使用したのと同じ種類の血液処理装置を使用する。血液側入口、血液側出口のβ２マイクログロブリン濃度は、栄研化学社製のＬＸ２２００を用いて、ポリスチレンラテックス粒子の抗原抗体反応により凝集塊を結成する反応物を波長６６０ｎｍＬＥＤを光源とする透過光を測光する方法で、標準液をブランクとしてラテックス比濁法によりβ２マイクログロブリン濃度の測定を行った。牛血漿系クリアランスの算出式は、以下の式を用いて計算する。
ＣＬ＝（ＱＢＩ・ＣＢＩ−ＱＢＯ・ＣＢＯ）／ＣＢＩ
ＣＬ：牛血漿系クリアランス（ｍｌ／分）
ＱＢＩ：血液側入口流量（ｍｌ／分）
ＱＢＯ：血液側出口流量（ｍｌ／分）
ＣＢＩ：血液側入口溶質濃度（ｍｇ／Ｌ）
ＣＢＯ：血液側出口溶質濃度（ｍｇ／Ｌ）
【００３０】
[牛血漿系ふるい係数の測定]
牛血漿系ＵＦＲの測定に使用した牛血漿を使用する。牛血漿の総蛋白濃度、ＣＰＤ液組成と濃度、測定条件は牛血漿系ＵＦＲと同じである。測定試料としては、透水量の測定に使用したのと同じ種類の血液処理装置を使用する。濾液流量は１０ｍｌ／分で６０分後〜６５分後の濾液を採取して用いた。血液側入口、血液側出口のβ２マイクログロブリン濃度は、栄研化学社製のＬＸ２２００を用いて、牛血漿系クリアランスの測定と同様な方法でβ２マイクログロブリン濃度の測定を行った。アルブミン濃度については、アルブミンを抗原とした抗原抗体反応をさせて凝集塊を形成して、濁度計を用いて標準液濃度からアルブミン濃度を測定した。牛血漿系ふるい係数の算出は、以下の式を用いて計算する。
ＳＣ＝２・ＣＦ／（ＣＢＩ＋ＣＢＯ）
ＳＣ：牛血漿系ふるい係数（−）
ＣＦ：濾液側溶質濃度（ｍｇ／Ｌ）
ＣＢＩ：血液側入口溶質濃度（ｍｇ／Ｌ）
ＣＢＯ：血液側出口溶質濃度（ｍｇ／Ｌ）
【００３１】
[残血性の評価]
測定試料としては、透水量の測定に使用したのと同じ種類の血液処理装置を使用する。該中空糸膜型血液処理装置を以下の条件で、その残血性を比較評価した。各血液処理装置を２．０Ｌの生理的食塩水で洗浄した後、牛新鮮血（ヘマトクリット４１％、総蛋白質濃度７．２ｇ／ｄＬ、へパリン添加量  ３０００ＩＵ／Ｌ）を中空糸膜間圧力差１００ｍｍＨｇ、血液流量２００ｍｌ／分の条件で、濾液は血液に戻しながら３時間循環した。一血液処理装置あたりに２．０Ｌの血液を使用した。その後、２００ｍｌの生理的食塩水で返血操作を行った。返血操作後、外観の残血中空糸膜本数及びヘッダー部を分解して中空糸膜固定樹脂包埋部切断面の状態を肉眼観察し、血液凝集塊の有無により判断した。
【００３２】
[中空糸膜の膜厚方向断面における孔径の測定]
湿潤状態の中空糸膜片を、３０％、５０％、７０％、８０％、９０％、９５％、各エタノール水溶液及び１００％エタノール液に各々２５℃、３０分ずつ順次浸漬し、中空糸膜中の水分をエタノールで置換する。次いでこの膜片をエポキシ樹脂に包埋し、６０℃、２４時間の条件で硬化させる。その後、中空糸膜片から厚さ７０ｎｍ程度の膜厚方向（半径方向）の断面部分を有する切片を作製し、この切片を０．２％クエン酸鉛水溶液にて、４０℃、１５分の条件で染色する。
得られる切片から断面部分の透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ）写真を得る。中空糸膜の膜厚方向の中空糸膜内壁表面から中空糸膜外壁表面に至る全断面に相当する上記ＴＥＭ写真を写真上で１０個の断面部分に分割して、得られる夫々の断面部分について、画像解析処理装置（旭化成（株）社製ＩＰ−１０００）による中空糸膜の孔分布解析を行い、夫々の断面の孔の円相当半径（孔の面積と等しい真円の半径）を求め、その平均値を孔径とする。なお、本発明では前記１０個に等分割した断面の中空糸膜内壁表面に最も近い断面部分の孔径をＤ１とし、また、中空糸膜外壁表面に最も近い断面部分の孔径をＤ２とする。
【実施例１】
【００３３】
紡糸液として公知の方法にて作製されたセルロース濃度８％のキュプラアンモニウムレーヨン紡糸液、中空部形成剤としてテトラフルオロメタン（常温、常圧で気体）を二重紡糸口金より、それぞれ１１．７ｍｌ／分、４．３ｍｌ／分の割合で吐出し、空中を３５ｃｍ自重落下させた後、３８℃、１１％苛性ソーダ水溶液にて凝固せしめ、精錬工程のネットコンベアー上に導いた。この中空糸膜糸状体に強制的な機械的張力が負荷されないネットコンベアー上にて、温水、希薄硫酸水溶液、温水の順でシャワー方式の精錬を行った後にネットコンベアーより引き離し、膜孔径保持剤付与装置によるポリエチレングリコール４００（日本薬局方収載「マクロゴール４００」）の１８％水溶液濃度での付与を経て、１７５℃のトンネル型乾燥機を走行させた後、９０ｍ／分の速度で巻き取り、中空糸膜とし、その後整束した。このようにして得られた中空糸膜のポリエチレングリコール４００付着量は対セルロース当たり、１３．０％であった。この中空糸膜束を公知の方法でプラスチック容器に収納し、日本ポリウレタン株式会社製のウレタン樹脂（主剤、硬化剤）を使用し、有効膜面積１．５ｍ２の血液処理装置を組立て、水洗後、照射滅菌処理した。該血液処理装置の残血性を評価し、該血液処理装置と同一種類の血液処理装置で水系と牛血漿系の透過性能の測定を行った。また、同一種類の血液処理装置を分解して中空糸膜を取り出し、湿潤時の樹脂包埋部の中空糸膜内径と膜厚、樹脂非包埋部の中空糸膜内径と膜厚を測定した。その測定結果を表１、２に示す。
【実施例２】
【００３４】
紡糸液として公知の方法にて作製されたセルロース濃度５．４５％のキュプラアンモニウムレーヨン液、中空部形成剤としてテトラフルオロメタン（常温、常圧で気体）を二重紡糸口金より、それぞれ１８．２ｍｌ／分、３．８ｍｌ／分の割合で吐出し、空中を２３ｃｍ自重落下させた後、４５℃、１１％苛性ソーダ水溶液にて凝固せしめ、精錬工程のネットコンベアー上に導いた。実施例１と同様にネットコンベアー上にて、温水、希薄硫酸水溶液、温水の順でシャワー方式の精錬を行った後にネットコンベアーより引き離し、膜孔径保持剤付与装置によるポリエチレングリコール４００（日本薬局方収載「マクロゴール４００」）の１６％水溶液濃度での付与を経て、１８０℃のトンネル型乾燥機を走行させた後、８５ｍ／分の速度で巻き取り、中空糸膜とし、その後これを整束した。
このようにして得られた中空糸膜のポリエチレングリコール４００付着量は、対セルロース当たり、１２．０％であった。この中空糸膜束を、実施例１と同様に血液処理装置を組立て、残血性を評価し、該血液処理装置と同じ種類の血液処理装置で水系と牛血漿系の透過性能の測定を行った。また、同じ種類の血液処理装置を分解して中空糸膜を取り出し、湿潤時の樹脂包埋部の中空糸膜内径と膜厚、樹脂非包埋部の中空糸膜内径と膜厚を測定した。その測定結果を表１、２に示す。
【実施例３】
【００３５】
紡糸液として公知の方法にて作製されたセルロース濃度５．４５％のキュプラアンモニウムレーヨン液、中空部形成剤としてテトラフルオロメタン（常温、常圧で気体）を二重紡糸口金より、それぞれ１９．７ｍｌ／分、４．５ｍｌ／分の割合で吐出し、空中を２３ｃｍ自重落下させた後、実施例１と同様に凝固せしめ、精錬工程のネットコンベアー上に導いた。この中空糸膜糸状体に実施例１同様にネットコンベアー上にて、温水、希薄硫酸水溶液、温水の順でシャワー方式の精錬を行った後にネットコンベアーより引き離し、膜孔径保持剤付与装置によるポリエチレングリコール４００の１６％水溶液濃度での付与を経て、１８０℃のトンネル型乾燥機を走行させた後、９０ｍ／分の速度で巻き取り、中空糸膜とし、その後これを整束した。このようにして得られた中空糸膜のポリエチレングリコール４００付着量は対セルロース当たり、９．７％であった。この中空糸膜束を用いて実施例１と同様に血液処理装置を組立て、残血性の測定を行った。該血液処理装置と同じ種類の血液処理装置で水系と牛血漿系の透過性能の測定を行った。また、同じ種類の血液処理装置を分解して中空糸膜を取り出し、湿潤時の樹脂包埋部の中空糸膜内径と膜厚、樹脂非包埋部の中空糸膜内径と膜厚を測定した。その測定結果を表１、２に示す。
【実施例４】
【００３６】
紡糸液として公知の方法にて作製されたセルロース濃度５．４５％のキュプラアンモニウムレーヨン液、中空部形成剤としてテトラフルオロメタン（常温、常圧で気体）を二重紡糸口金より、それぞれ１７．０ｍｌ／分、３．４ｍｌ／分の割合で吐出し、空中を２８．５ｃｍ自重落下させた後、７．０％硫酸水溶液からなり、４５℃に保たれた凝固浴中を０．８ｍ走行させ１段目の凝固を行った。続いて水洗浄後直ちに、５０℃、１１％苛性ソーダ水溶液中を１．３ｍ走行させ２段目の凝固を行った。得られた中空糸状膜をネットコンベアー上に導いた。この中空糸状膜に実施例１と同様に精錬を行った後にネットコンベアーより引き離し、膜孔径保持剤付与装置によるポリエチレングリコール４００（日本薬局方収載「マクロゴール４００」）の２４％水溶液濃度での付与を経て、１８０℃のトンネル型乾燥機を走行させた後、８０ｍ／分の速度で巻き取り、中空糸膜を得た後、これを整束した。このようにして得られた中空糸膜のポリエチレングリコール４００付着量は対セルロース当たり、１６．７％であった。この中空糸膜束を実施例１と同様に血液処理装置を組み立て、残血性の測定を行った。該血液処理装置と同じ種類の血液処理装置で水系と牛血漿系の透過性能の測定を行った。また、同じ種類の血液処理装置を分解して中空糸膜を取り出し、湿潤時の樹脂包埋部の中空糸膜内径と膜厚、樹脂非包埋部の中空糸膜内径と膜厚を測定した。その測定結果を表１、２に示す。
【実施例５】
【００３７】
紡糸液、中空部形成剤を、それぞれ１６．９ｍｌ／分、３．２ｍｌ／分の割合で吐出し、空中を２８．５ｃｍ自重落下させた後、８．５％硫酸水溶液からなり、４５℃に保たれた凝固浴中を０．８ｍ走行させ１段目の凝固を行った。続いて水洗浄後直ちに、５５℃、１１％苛性ソーダ水溶液中を１．３ｍ走行させ２段目の凝固を行った。得られた中空糸状膜を精錬工程のネットコンベアー上に導いた。この中空糸膜糸状体に実施例１と同様にネットコンベアー上にて精錬を行った後にネットコンベアーより引き離し、膜孔径保持剤付与装置によるポリエチレングリコール４００（日本薬局方収載「マクロゴール４００」）の２５％水溶液濃度での付与を経て、１８０℃のトンネル型乾燥機を走行させた後、８５ｍ／分の速度で巻き取り、中空糸膜を得た後、これを整束した。このようにして得られた中空糸膜のポリエチレングリコール４００付着量は対セルロース当たり、１８．７％であった。この中空糸膜束を実施例１と同様に血液処理装置を組み立て残血性の測定を行った。該血液処理装置と同じ種類の血液処理装置で水系と牛血漿系の透過性能の測定を行った。また、同じ種類の血液処理装置を分解して中空糸膜を取り出し、湿潤時の樹脂包埋部の中空糸膜内径と膜厚、樹脂非包埋部の中空糸膜内径と膜厚を測定した。その測定結果を表１、２に示す。
【実施例６】
【００３８】
紡糸液として公知の方法にて作製されたセルロース濃度８％のキュプラアンモニウムセルロースレーヨン紡糸液、中空部形成剤としてトリクロロトリフルオロエタン（常温、常圧で液体）を二重紡糸口金より、それぞれ１３．６ｍｌ／分、５．１０ｍｌ／分の割合で吐出し、空中を１５ｃｍ自重落下させた後、２８℃、２０％硫酸アンモニウム水溶液にて凝固せしめ、精錬工程のネットコンベアー上に導いた。この中空糸膜糸状膜に実施例１と同様にネットコンベアー上にて精錬を行った後にネットコンベアーより引き離し、膜孔径保持剤付与装置による局方グリセリン（８５％水溶液濃度）での付与を経て、１５５℃のトンネル型乾燥機を走行させた後、１００ｍ／分の速度で巻き取り、中空糸膜とし、その後整束した。このようにして得られた中空糸膜のグリセリン付着量は対セルロース当たり、１０．６％であった。この中空糸膜束を公知の方法で血液処理装置容器に収納し、日本ポリウレタン株式会社製のウレタン樹脂（主剤、硬化剤）を使用し、有効膜面積１．５ｍ２の血液処理装置を組立て、水洗、組立て後、γ線滅菌処理した。該血液処理装置の残血性を評価した。該血液処理装置と同じ種類の血液処理装置で水系と牛血漿系の透過性能の測定を行った。また、同じ種類の血液処理装置を分解して中空糸膜を取り出し、湿潤時の樹脂包埋部の中空糸膜内径と膜厚、樹脂非包埋部の中空糸膜内径と膜厚を測定した。その測定結果を表１、２に示す。
【実施例７】
【００３９】
紡糸液として公知の方法にて作製されたセルロース濃度５．４５％のキュプラアンモニウムセルロースレーヨン紡糸液、中空部形成剤としてオクタフルオロプロパン（常温、常圧で気体）を二重紡糸口金より、それぞれ１４．４ｍｌ／分、３．８５ｍｌ／分の割合で吐出し、空中を２３ｃｍ自重落下させた後、４５℃、１１％苛性ソーダ水溶液にて凝固せしめ、精錬工程のネットコンベアー上に導いた。この中空糸膜糸状膜に実施例１と同様に精錬を行った後にネットコンベアーより引き離し、膜孔径保持剤付与装置によるポリエチレングリコール４００（日本薬局方収載「マクロゴール４００」）の１６％水溶液濃度での付与を経て、１８０℃のトンネル型乾燥機を走行させた後、８５ｍ／分の速度で巻き取り、中空糸膜とし、その後これを整束した。このようにして得られた中空糸膜のポリエチレングリコール４００付着量は対セルロース当たり、１０．５％であった。この中空糸膜束を、実施例１と同様に血液処理装置を組立て、残血性の測定を行った。該血液処理装置と同じ種類の血液処理装置で水系と牛血漿系の透過性能の測定を行った。また、同じ種類の血液処理装置を分解して中空糸膜を取り出し、湿潤時の樹脂包埋部の中空糸膜内径と膜厚、樹脂非包埋部の中空糸膜内径と膜厚を測定した。その測定結果を表１、２に示す。
【実施例８】
【００４０】
紡糸液、中空部形成剤を、それぞれ１５．２ｍｌ／分、３．３ｍｌ／分の割合で吐出し、空中を２８．５ｃｍ自重落下させた後、７．０％硫酸水溶液からなり、４０℃に保たれた凝固浴中を０．８ｍ走行させ１段目の凝固を行った。続いて水洗浄後直ちに、５５℃、１１％苛性ソーダ水溶液中を１．３ｍ走行させ２段目の凝固を行った。得られた中空糸状膜を実施例１と同様に精錬工程のネットコンベアー上に導いた。この中空糸膜糸状体に実施例１と同様にネットコンベアー上にて、精錬を行った後にネットコンベアーより引き離し、膜孔径保持剤付与装置によるポリエチレングリコール４００（日本薬局方収載「マクロゴール４００」）の２５％水溶液濃度での付与を経て、１８０℃のトンネル型乾燥機を走行させた後、８５ｍ／分の速度で巻き取り、中空糸膜を得た後、これを整束した。このようにして得られた中空糸膜のポリエチレングリコール４００付着量は対セルロース当たり、１９．４％であった。この中空糸膜束を実施例１と同様に血液処理装置を組み立て、残血性の測定を行った。該血液処理装置と同じ種類の血液処理装置で水系と牛血漿系の透過性能の測定を行った。また、同じ種類の血液処理装置を分解して中空糸膜を取り出し、湿潤時の樹脂包埋部の中空糸膜内径と膜厚、樹脂非包埋部の中空糸膜内径と膜厚を測定した。その測定結果を表１、２に示す。
【実施例９】
【００４１】
紡糸液として公知の方法にて作製されたセルロース濃度８％のキュプラアンモニウムレーヨン液、中空部形成剤としてテトラフルオロメタン（常温、常圧で気体）を二重紡糸口金より、それぞれ１１．７ｍｌ／分、４．４ｍｌ／分の割合で吐出し、空中を３３ｃｍ自重落下させた後、３８℃、１１％苛性ソーダ水溶液にて凝固せしめ、実施例１と同様にネットコンベアー法での精錬を行った後にネットコンベアーより引き離し、膜孔径保持剤付与装置によるポリエチレングリコール４００の１８％水溶液濃度での付与を経て、１６０℃のトンネル型乾燥機を走行させた後、１１０ｍ／分の速度で巻き取り、中空糸膜を得て、その後これを整束した。このようにして得られた中空糸膜のポリエチレングリコール４００付着量は対セルロース当たり、１３．５％であった。この該中空糸膜束を実施例１と同様な方法で血液処理装置を組み立て、残血性の測定を行った。また、該血液処理装置と同じ種類の血液処理装置で水系と牛血漿系の透過性能の測定を行った。さらに、同じ種類の血液処理装置を分解して中空糸膜を取り出し、湿潤時の樹脂包埋部の中空糸膜内径と膜厚、樹脂非包埋部の中空糸膜内径と膜厚を測定した。その測定結果を表１、２に示す。この実施例９では、血液処理装置としての透過性能は良かったが、残血した中空糸膜本数が２０本あった。
【実施例１０】
【００４２】
紡糸液として公知の方法にて作製されたセルロース濃度５．４５％のキュプラアンモニウムレーヨン液、中空部形成剤としてテトラフルオロメタン（常温、常圧で気体）を二重紡糸口金より、それぞれ１６．７ｍｌ／分、２．８ｍｌ／分の割合で吐出し、空中を２３ｃｍ自重落下させた後、４５℃、１１％苛性ソーダ水溶液にて凝固せしめ、実施例1と同様にネットコンベアー法での精錬を行った後にネットコンベアーより引き離し、膜孔径保持剤付与装置によるポリエチレングリコール４００の２０％水溶液濃度での付与を経て、１７０℃のトンネル型乾燥機を走行させた後、１００ｍ／分の速度で巻き取り、中空糸膜を得て、その後これを整束した。このようにして得られた中空糸膜のポリエチレングリコール４００付着量は対セルロース当たり、１７．１％であった。この中空糸膜束を実施例１と同様な方法で血液処理装置を組立て、残血性の測定を行った。また、該血液処理装置と同じ種類の血液処理装置で水系と牛血漿系の透過性能の測定を行った。さらに、同じ種類の血液処理装置を分解して中空糸膜を取り出し、湿潤時の樹脂包埋部の中空糸膜内径と膜厚、樹脂非包埋部の中空糸膜内径と膜厚を測定した。その測定結果を表１、２に示す。この実施例１０では、血液処理装置としての透過性能は良かったが、残血した中空糸膜本数が３０本あった。
【実施例１１】
【００４３】
紡糸液として公知の方法にて作製されたセルロース濃度５．４５％のキュプラアンモニウムレーヨン液、中空部形成剤としてテトラフルオロメタン（常温、常圧で気体）を二重紡糸口金より、それぞれ２１．３ｍｌ／分、５．３ｍｌ／分の割合で吐出し、空中を２３ｃｍ自重落下させた後、４５℃、１１％苛性ソーダ水溶液にて凝固せしめ、実施例１と同様にネットコンベアー法での精錬を行った後にネットコンベアーより引き離し、膜孔径保持剤付与装置によるポリエチレングリコール４００の２０％水溶液濃度での付与を経て、１８０℃のトンネル型乾燥機を走行させた後、９０ｍ／分の速度で巻き取り、中空糸膜を得て、その後これを整束した。このようにして得られた中空糸膜のポリエチレングリコール４００付着量は対セルロース当たり、１２．２％であった。この中空糸膜束を実施例１と同様な方法で血液処理装置を組み立て、残血性の測定を行った。また、該血液処理装置と同じ種類の血液処理装置で水系と牛血漿系の透過性能の測定を行った。さらに、同じ種類の血液処理装置を分解して中空糸膜を取り出し、湿潤時の樹脂包埋部の中空糸膜内径と膜厚、樹脂非包埋部の中空糸膜内径と膜厚を測定した。その測定結果を表１、２に示す。この実施例１１では、血液処理装置としての残血した中空糸膜本数が良好な結果であったが、水系の尿素クリアランスが低かった。
【比較例１】
【００４４】
紡糸液として公知の方法にて作製されたセルロース濃度５．４５％のキュプラアンモニウムレーヨン紡糸液、中空部形成剤を、それぞれ１７．５ｍｌ／分、２．９ｍｌ／分の割合で吐出し、空中を２８．５ｃｍ自重落下させた後、７．０％硫酸水溶液からなり、５０℃に保たれた凝固浴中を０．７７ｍ走行させ１段目の凝固を行った。続いて水洗浄後直ちに、６０℃、１１％苛性ソーダ水溶液中を１．０ｍ走行させ２段目の凝固をして、実施例１と同様にネットコンベアー法での精錬を行った後にネットコンベアーより引き離し、ポリエチレングリコール４００の２０％水溶液濃度付与を経て、１７５℃のトンネル型乾燥機を走行させた後、１００ｍ／分の速度で巻き取り、中空糸膜を得て、その後これを整束した。このようにして得られた中空糸膜のポリエチレングリコール４００付着量は対セルロース当たり、１８．６％であった。この中空糸膜束を実施例１と同様に血液処理装置を組立て、残血性の測定を行った。該血液処理装置と同じ種類の血液処理装置で水系と牛血漿系の透過性能の測定を行った。また、同じ種類の血液処理装置を分解して中空糸膜を取り出し、湿潤時の樹脂包埋部の中空糸膜内径と膜厚、樹脂非包埋部の中空糸膜内径と膜厚を測定した。その測定結果を表１、２に示す。この比較例１では、血液処理装置としての透過性能は良かったが、残血した中空糸膜本数が１００本と多かった。
【００４５】
【表１】
2005058905.tif 000003
【００４６】
【表２】
2005058905.tif 000004
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明の中空糸膜型体液処理装置は、水により膨潤する中空糸膜を用いながら、低分子量物質及びβ２マイクログロブリンに代表される低分子量蛋白質の除去性能に優れ、かつ使用後の残血が少ないという特性を併せ持つ、高性能な中空糸膜型体液処理装置を提供することができる。その結果、血液透析、血液濾過ないし血液透析濾過などの中空糸膜型血液処理に好適に用いることができる。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明の中空糸膜型血液処理装置の構成を示した説明図である。
【符号の説明】
【００４９】
１０    外筒容器
１２    流体の入口
１３    流体の出口
２０    中空糸膜
２０Ａ  中空糸の内側空間
２０Ｂ  樹脂非包埋部
３０    中空糸外側と外筒容器の間に形成される空間
３１    血液の入口
４１    血液の出口
５０    樹脂
５１    樹脂包埋部
【図１】
2005058905.tif 000005