(57)【要約】      （修正有）【課題】工業的に安全にアミノ化合物を製造する方法を提供すること。【解決手段】式（１）：2005289988.tif 000006（式中、Ｘは炭素原子又は窒素原子を示し、Ｒ１は水素原子、直鎖状又は分岐鎖状の、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はアラルキル基を示し、Ｒ２は水素原子又はアルキル基を示す。）で表されるアミノカルボニル化合物を、アルカリの存在下で、次亜ハロゲン酸塩と反応させる式（２）：2005289988.tif 000007（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。）で表されるアミノ化合物の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）：
【化１】
2005289988.tif 000004
（式中、Ｘは炭素原子又は窒素原子を示し、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はアラルキル基を示し、Ｒ２は水素原子又はアルキル基を示す。）で表されるアミノカルボニル化合物を、アルカリの存在下で、次亜ハロゲン酸塩と反応させることを特徴とする式（２）：
【化２】
2005289988.tif 000005
（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ）で表されるアミノ化合物の製造法。
【請求項２】
Ｘが窒素原子であって、Ｒ１がアルキル基、シクロアルキル基又はアラルキル基である請求項１記載の製造法。
【請求項３】
Ｒ２が水素原子である請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
反応をまず反応温度−３０℃〜０℃で、次いで反応温度６０〜１００℃で行う請求項１〜３のいずれかに記載の製造法。
【請求項５】
酸加水分解処理により精製することを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（１）：
【０００２】
【化１】
2005289988.tif 000002
（式中、Ｘは炭素原子又は窒素原子を示し、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜８のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、アルコキシアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はアラルキル基を示し、Ｒ２は水素原子又はアルキル基を示す。）で表されるアミノカルボニル化合物（以下、アミノカルボニル化合物（１）という。）を次亜ハロゲン酸塩と反応させてなる式（２）：
【０００３】
【化２】
2005289988.tif 000003
（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。）で表されるアミノ化合物（以下、アミノ化合物（２）という。）の製造法に関する。
【背景技術】
【０００４】
１−アミノ−４−メチルピペラジンに代表されるアミノ化合物（２）は医薬中間体として有用である。従来、アミノ化合物（２）の製造法としては、例えばピペラジン類を原料とし、亜硝酸塩と反応させてニトロソピペラジン類を中間体として得た後、二酸化チオ尿素で還元する方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。
【特許文献１】特開平１−２２４３３３
【０００５】
しかし上記従来法では、抽出溶媒として特殊引火物であるジエチルエーテルを使用し、且つ変異原性を有するニトロソピペラジン類を中間体として経由するため、安全性の点から必ずしも工業的に優位な方法とは言えない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、変異原性を示さない化合物を出発原料とし、工業的に安全にアミノ化合物を得ることができる製造法を提供する事を課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、アミノカルボニル化合物（１）を、アルカリの存在下で、次亜ハロゲン酸塩と反応させることを特徴とするアミノ化合物（２）の製造法に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明方法によってアミノ化合物（２）が安全に製造できるので、本発明方法は工業的利用可能性大なるものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下に本発明を詳細に説明する。
アミノカルボニル化合物（１）及びアミノ化合物（２）において、Ｒ１で示される炭素数１〜８のアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、イソヘプチル基、オクチル基、イソオクチル基等が挙げられ、好ましくはメチル基である。炭素数３〜８のシクロアルキル基としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ、好ましくはシクロペンチル基である。アルコキシアルキル基としてはメトキシメチル基、メトキシエチル基、メトキシプロピル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基、エトキシプロピル基等が挙げられ、好ましくはメトキシエチル基である。アルケニル基としては、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基等が挙げられ、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては、アセチレニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等が挙げられ、好ましくはアセチレニル基である。アリール基としては、フェニル基、トリル基、ナフチル基、キシリル基、メシチル基、クメニル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。アラルキル基としてはベンジル基、フェネチル基、フェニルプロピル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等が挙げられ、好ましくはベンジル基である。
【００１０】
Ｒ２は水素原子又はアルキル基であり、アルキル基としては直鎖又は分岐鎖状の炭素数1〜６のアルキル基が挙げられ、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が例示され、好ましくは水素原子である。
【００１１】
アミノカルボニル化合物（１）の具体例としては、１−アミノカルボニルピペラジン、１−アミノカルボニル−４−メチルピペラジン、１−アミノカルボニル−４−エチルピペラジン、１−アミノカルボニル−４−プロピルピペラジン、１−アミノカルボニル−４−ブチルピペラジン、１−アミノカルボニル−４−シクロペンチルピペラジン、１−アミノカルボニル−４−ベンジルピペラジン、１−アミノカルボニル−４−フェニルピペラジン、１−アミノカルボニル−２，４−ジメチルピペラジン、１−アミノカルボニル−３，４−ジメチルピペラジン、１−アミノカルボニル−２−メチル−４−エチルピペラジン、１−アミノカルボニル−３−メチル−４−エチルピペラジン、１−アミノカルボニルピペリジン、１−アミノカルボニル−４−メチルピペリジン、１−アミノカルボニル−４−エチルピペリジン、１−アミノカルボニル−４−プロピルピペリジン、１−アミノカルボニル−４−ブチルピペリジン、１−アミノカルボニル−４−シクロペンチルピペリジン、１−アミノカルボニル−４−ベンジルピペリジン、１−アミノカルボニル−４−フェニルピペリジン、１−アミノカルボニル−２，４−ジメチルピペリジン、１−アミノカルボニル−３，４−ジメチルピペリジン、１−アミノカルボニル−２−メチル−４−エチルピペリジン、１−アミノカルボニル−３−メチル−４−エチルピペリジン等が挙げられる。
【００１２】
本発明によれば、使用するアミノカルボニル化合物（１）にそれぞれ対応するアミノ化合物（２）が製造でき、その具体例としては、１−アミノピペラジン、１−アミノ−４−メチルピペラジン、１−アミノ−４−エチルピペラジン、１−アミノ−４−プロピルピペラジン、１−アミノ−４−ブチルピペラジン、１−アミノ−４−シクロペンチルピペラジン、１−アミノ−４−ベンジルピペラジン、１−アミノ−４−フェニルピペラジン、１−アミノ−２，４−ジメチルピペラジン、１−アミノ−３，４−ジメチルピペラジン、１−アミノ−２−メチル−４−エチルピペラジン、１−アミノ−３−メチル−４−エチルピペラジン、１−アミノピペリジン、１−アミノ−４−メチルピペリジン、１−アミノ−４−エチルピペリジン、１−アミノ−４−プロピルピペリジン、１−アミノ−４−ブチルピペリジン、１−アミノ−４−シクロペンチルピペリジン、１−アミノ−４−ベンジルピペリジン、１−アミノ−４−フェニルピペリジン、１−アミノ−２，４−ジメチルピペリジン、１−アミノ−３，４−ジメチルピペリジン、１−アミノ−２−メチル−４−エチルピペリジン、１−アミノ−３−メチル−４−エチルピペリジン等が挙げられる。
【００１３】
反応に使用する次亜ハロゲン酸塩のハロゲンは、塩素、臭素及び沃素のいずれでも良いが、通常塩素又は臭素が好適に使用される。次亜ハロゲン酸塩の陽イオン構成金属としてはアルカリ金属類が挙げられ、ナトリウム、カリウム等が例示される。次亜ハロゲン酸塩の使用量はアミノカルボニル化合物（１）１モルに対し、通常等モル以上、好ましくは１．０〜４．０倍モル、特に好ましくは１．１〜２．５倍モルである。
【００１４】
アルカリとしては従来公知の物を広く使用でき、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化カルシウム等が挙げられる。その使用量は、アミノカルボニル化合物（１）１モルに対し、通常２．０倍モル以上、好ましくは２．０〜６．０倍モル、特に好ましくは２．２〜４．０倍モルである。
【００１５】
本発明は通常水中で行われる。水の使用量はアミノカルボニル化合物（１）１重量部に対して、通常２〜３０重量部、好ましくは５〜２０重量部である。溶媒である水は単独で反応器に添加しても良いし、アルカリと先に混合しアルカリ水溶液として添加しても良い。
【００１６】
反応温度はアミノ化合物（２）の収率の点から重要であり、反応を２ステップの反応温度で行う。すなわち反応はまず、０℃以下、好ましくは−３０〜０℃、さらに好ましくは−３０〜−５℃で行い、次いで反応を完結させるために６０℃以上、好ましくは６０〜１００℃、さらに好ましくは７０〜９０℃で行う。このようにして、アミノ化合物（２）の収率を向上させることができる。
【００１７】
本発明に係る反応を実施するには、ます上述した反応温度で水、アルカリ類及び次亜ハロゲン酸塩の混合溶液に、アミノカルボニルピペラジン類を一括添加あるいは分割添加し、通常１時間以上、好ましくは１〜５時間攪拌する。その後、反応混合物を上述した反応温度まで加熱し反応を完結させる。斯かる加熱操作は、反応混合物を同じ反応器内でそのまま加熱しても良いし、別の反応器に用意した反応温度に調整された加熱水に撹拌しながら加えても良い。反応終了後、反応混合物を濃縮し、抽出溶媒（トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、ｎ−ブタノール等のアルコール類、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類等）を用いて抽出後、得られた有機層を慣用の蒸留操作で精製することによりアミノ化合物（２）を得る事ができる。
【００１８】
また、上記抽出操作後の有機相を酸加水分解処理した後に蒸留することで、より高品位なアミノ化合物（２）を得ることができる。
【００１９】
酸加水分解処理に用いられる酸類としては通常鉱酸が用いられ、例えば塩酸又は硫酸等が挙げられる。斯かる酸類はそのまま用いても良いし、水等の溶剤で希釈して使用しても良く、溶剤で希釈するときの濃度範囲は特に限定されない。その使用量は抽出液のｐＨによって決められ、通常ｐＨ１．０以下、好ましくはｐＨ０．５〜１．０となるまで酸類を添加する。
【００２０】
酸加水分解処理を実施するには、室温で酸類を必要量添加後、通常３０〜８０℃、好ましくは４０〜６０℃まで加熱して攪拌すればよい。その攪拌時間は通常１時間以上、好ましくは１〜１０時間、特に好ましくは１〜５時間である。
【００２１】
酸加水分解処理終了後、室温まで冷却し、ｐＨ１３．５以上まで無機塩基類を添加して処理液を塩基性にした後、分離する有機層を分液し、その有機層を慣用の単離精製操作（例えば濃縮、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等）で精製することで、より高品位なアミノ化合物（２）が得られる。
【００２２】
無機塩基類は通常無機水酸化物が使用され、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム又は水酸化リチウム等が挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムである。斯かる無機塩基類は単独で添加しても良いし、水等の溶剤で希釈して使用しても良く、溶剤で希釈するときの濃度範囲は特に限定されない。
【実施例】
【００２３】
以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明するが、本発明は以下の実施例になんら限定されるものではない。
【００２４】
実施例１
撹拌機付きフラスコに有効塩素１２％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液３９０ｇ(０．６３ｍｏｌ)と水酸化カリウム７６ｇ（１．３５ｍｏｌ）と水３０４ｇを加え−１５℃まで冷却した。これに１−アミノカルボニル−４−メチルピペラジンの粉末８０ｇ（０．５６ｍｏｌ）を撹拌下約５分間で添加し、４時間撹拌した。別の撹拌付き反応フラスコに水１００ｇを入れ８０℃に昇温後、撹拌しながら反応混合物を８０〜９０℃にて滴下し、１時間加熱攪拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、ｎ−ブタノール２６０ｇで２回抽出分液し有機層を得た。その有機層を蒸留し１−アミノ−４−メチルピペラジン５８ｇ（収率８８．０％、ＧＣ純度９８．０％）を得た。
【００２５】
実施例２
撹拌機付きフラスコに有効塩素１４％の次亜塩素酸ナトリウム水溶液１７７６．５ｇ(３．３４ｍｏｌ)と８５％水酸化カリウム３２５．１ｇ(４．９２ｍｏｌ)と水３２６８．５ｇを加え−６℃まで冷却した。これに１−アミノカルボニル−４−ベンジルピペラジンの粉末３６３．４ｇ(１．６６ｍｏｌ)を撹拌下、２時間で分割添加後２時間撹拌し、８０℃まで昇温後２時間加熱攪拌した。反応終了後、反応混合物を濃縮し、トルエン７２０ｇで３回抽出分液し有機層を得た。得られた有機層に室温で３５％塩酸水溶液を添加してｐＨ１以下に調整後、５０℃まで昇温し、１時間攪拌後室温まで冷却し、４８％水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨ１３．５以上に調整する。有機層を分液後濃縮し、蒸留後に１−アミノ−４−ベンジルピペラジン２７０ｇ（収率６５．７％、ＧＣ純度９９．０％）を得た。
【００２６】
実施例３
実施例１の１−アミノカルボニル−４−メチルピペラジンに代えて１−アミノカルボニル−４−シクロペンチルピペラジンを用いた以外は実施例１と同様にして行い、１−アミノ−４−シクロペンチルピペラジン（収率６６．２％、ＧＣ純度９８．０％）を得た。
【００２７】
実施例４
実施例１の１−アミノカルボニル−４−メチルピペラジンに代えて１−アミノカルボニルピペリジンを用いた以外は実施例１と同様にして行い、１−アミノピペリジン（収率５１．３％、ＧＣ純度９８．０％）を得た。