(57)【要約】【課題】疎水性高分子と親水性高分子からなる選択透過性分離膜の保存において、保存期間に関係なく選択透過性分離膜よりの溶出物量の変動が少ない選択透過性分離膜の保存パックおよび保存方法を提供する。【解決手段】本発明は、疎水性高分子と親水性高分子とからなる選択透過性分離膜を該選択透過性分離膜の水分率（Ｗｍ、重量％）が、下記式の範囲内であり、かつ外気および水分を遮断する包装材料によって酸化を抑制する状態下で密封包装し保存することを特徴とする選択透過性分離膜の保存パックおよび保存方法である。０．６×Ｗｐ≦Ｗｍ≦７ここで、Ｗｐは疎水性高分子の平衡吸水率（重量％）［ＡＳＴＭ  Ｄ−５７０、（２３℃平衡）による］。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
外気および水分を遮断する包装材料により、疎水性高分子と親水性高分子とからなる選択透過性分離膜を、該選択透過性分離膜の含水率（Ｗｍ、重量％）が、Ｗｍ≦７となるような状態下で、しかも酸化を抑制する状態下で包装してなることを特徴とする選択透過性分離膜の保存パック。
【請求項２】
該選択透過性分離膜の含水率（Ｗｍ、重量％）が、下記式
０．６×Ｗｐ≦Ｗｍ≦７
ここで、Ｗｐは疎水性高分子の平衡吸水率（重量％）［ＡＳＴＭ  Ｄ−５７０、（２３℃平衡）による］の範囲内であることを特徴とする請求項１に記載の選択透過性分離膜の保存パック。
【請求項３】
上記疎水性子分子がポリスルホン系高分子であり、上記親水性高分子がポリビニルピロリドンである請求項１〜２のいずれかに記載の選択透過性分離膜の保存パック。
【請求項４】
上記保存パック内雰囲気の３５℃における相対湿度が５０％以上であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の選択透過性分離膜の保存パック。
【請求項５】
上記保存パック内における酸化を抑制する状態下で包装するために、脱酸素剤を封入したことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の選択透過性分離膜の保存パック。
【請求項６】
上記包装材料の材質の酸素透過度が１ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ（２０℃，９０％ＲＨ）以下であり、水蒸気透過度が５ｇ／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ（４０℃，９０％ＲＨ）以下であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の選択透過性分離膜の保存パック。
【請求項７】
疎水性高分子と親水性高分子とからなる選択透過性分離膜を該選択透過性分離膜の含水率（Ｗｍ、重量％）が、下記式の範囲内であり、かつ外気および水分を遮断する包装材料によって酸化を抑制する状態下で密封包装することによる包装袋として保存することを特徴とする選択透過性分離膜の保存方法。
０．６×Ｗｐ≦Ｗｍ≦７
ここで、Ｗｐは疎水性高分子の平衡吸水率（重量％）［ＡＳＴＭ  Ｄ−５７０、（２３℃平衡）による］。
【請求項８】
上記包装袋内雰囲気の３５℃における相対湿度が５０％以上であることを特徴とする請求項７に記載の選択透過性分離膜の保存方法。
【請求項９】
上記疎水性子分子がポリスルホン系高分子である請求項７あるいは８記載の選択透過性分離膜の保存方法。
【請求項１０】
上記親水性高分子がポリビニルピロリドンである請求項７〜９のいずれかに記載の選択透過性分離膜の保存方法。
【請求項１１】
上記包装材料の材質の酸素透過度が１ｃｍ３／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ（２０℃，９０％ＲＨ）以下であることを特徴とする請求項７〜１０のいずれかに記載の選択透過性分離膜の保存方法。
【請求項１２】
上記包装材料の材質の水蒸気透過度が５ｇ／ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ（４０℃，９０％ＲＨ）以下であることを特徴とする請求項７〜１１のいずれかに記載の選択透過性分離膜の保存方法。
【請求項１３】
上記包装袋内における酸化を抑制する状態下で包装するために、脱酸素剤を封入したことを特徴とする請求項７〜１２のいずれかに記載の選択透過性分離膜の保存方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、選択透過性分離膜の保存パック及び選択透過性分離膜の保存方法に関し、より詳細には、保存期間の経過に関係なく該選択透過性分離膜から溶出される溶出物質の変動が少ない、品質の安定した選択透過性分離膜を提供する保存パック（包装体）および保存方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
腎不全治療などにおける血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液ろ過器あるいは血液透析濾過器などのモジュールが広く使用されている。特に中空糸型の膜を分離材として用いたモジュールは体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の生産性などの利点から透析器分野での重要度が高い。
【０００３】
上記した膜素材の中で透析技術の進歩に最も合致したものとして透水性能が高いポリスルホン系樹脂が注目されている。しかし、ポリスルホン単体で半透膜を作った場合は、ポリスルホン系樹脂が疎水性であるために血液との親和性に乏しく、エアロック現象を起こしてしまうため、そのまま血液処理用などに用いることはできない。
【０００４】
上記した課題の解決方法として、ポリスルホン系樹脂に親水性高分子を配合し製膜し、膜に親水性を付与する方法が提案されている。例えば、ポリエチレングリコール等の多価アルコールを配合する方法（例えば、特許文献１および２参照）やポリビニルピロリドンを配合する方法が開示されている（例えば、特許文献３および４参照）。これらの方法により上記した課題は解決される。しかしながら、新たな問題として親水性高分子の溶出の問題が引き起こされる。親水性高分子は人体から見れば異物であり溶出量が多いと長期透析時に体内蓄積を起こし、副作用や合併症の発生に繋がるので、該親水性高分子の溶出量を低減させる技術の確立が必要となる。
【０００５】
上記した溶出量の評価方法としては、（１）血漿の抽出力に近いといわれる４０ｖｏｌ％エタノール水溶液を使用して抽出する方法、（２）純水による抽出法を用いた透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験法、（３）同じく純水抽出法ではあるが中空糸膜を溶媒に溶解して抽出する強制抽出法が知られている。例えば、（１）項のエタノール抽出評価方法による改善方法として、使用する親水性高分子の分子量を高く、かつシャープにすることによる方法（例えば、特許文献５参照）や親水性高分子であるポリビニルピロリドンを部分架橋する方法（例えば、特許文献６参照）が開示されている。また、（２）項の透析型人工腎臓装置製造承認基準により定められた試験法による改善方法として、アルコール水溶液で洗浄する方法（例えば、特許文献７参照）が開示されている。さらに、（３）項の強制抽出評価方法による改善方法として親水性高分子を架橋する方法（例えば、特許文献８および９参照）が開示されている。
【０００６】
本発明者等は、該溶出成分について詳細な検討をした結果、上記した評価法では定量できていない過酸化水素が存在することを見出した。該過酸化水素の生成機構に関しては、明解にできていないが、おそらく親水性高分子の酸化劣化反応の過程で生成する過酸化物の分解により生成すると推定される。従って、該過酸化水素は親水性高分子の劣化に関与していると推定され、すなわち前記した親水性高分子の溶出量に大きく係っており、かつ該過酸化水素による選択透過性中空糸膜基材、特に親水性高分子の酸化劣化を促進する作用を有しているので、該過酸化水素に関しても厳密な制御をしないと血液浄化器の長期透析治療における安全性が確保できないことを見出した。特に、該過酸化水素の介在で、前記した各種溶出量の経時による増加が大きくなるので、従来技術では配慮されていない選択透過性分離膜の保存状態の処置および保存方法に関しても効率的で、かつ経済的にも配慮した対策を講じることが必要である。
【０００７】
【特許文献１】
特開昭６１−２３２８６０号公報（第４頁  実施例１）
【特許文献２】
特開昭５８−１１４７０２号公報（第１頁  特許請求の範囲）
【特許文献３】
特公平５−５４３７３号公報（第１頁  特許請求の範囲）
【特許文献４】
特公平６−７５６６７号公報（第１頁  特許請求の範囲）
【特許文献５】
特開２０００−３００６６３号公報（第２頁〜第３頁  課題を解決するための手段）
【特許文献６】
特開平１１−３０９３５５号公報（第２頁  特許請求の範囲）
【特許文献７】
特開平１０−２４４０００号公報（第２頁  特許請求の範囲）
【特許文献８】
特開平１０−２３０１４８号公報（第２頁〜第３頁  発明の実施の形態）
【特許文献９】
特開２００１−１７０１７１号公報（第２頁〜第３頁  発明の実施の形態）
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、保存期間に関係なく選択透過性分離膜よりの溶出物質の変動が少ないこと、すなわち、長期間保管しても品質が一定の安定した選択透過性分離膜の製品を確保することができるという課題を解決しようとするものである。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、上記技術課題を解決することについて鋭意検討をした結果、従来においてあまり認識されていなかった、選択分離膜の流通における保存状態、特に該分離膜の含水率、包装材料の気密性、および包装体（パック）内の雰囲気等に着目した観点から対処すると選択透過性分離膜の保管に有利であるという知見に基づくものであり、具体的な解決手法は、外気および水分を遮断する包装材料により、疎水性高分子と親水性高分子とからなる選択透過性分離膜を、該選択透過性分離膜の含水率（Ｗｍ、重量％）がＷｍ≦７となるような状態で、しかも酸化を抑制する状態下で包装してなることを特徴とする選択透過性分離膜の保存パック（包装体）という形態で保存すること、および疎水性高分子と親水性高分子とからなる選択透過性分離膜を該選択透過性分離膜の含水率（Ｗｍ、重量％）が、下記式の範囲内であり、かつ外気および水分を遮断する包装材料によって、酸化を抑制する状態下で密封包装し保存することを特徴とする選択透過性分離膜の保存方法という、いわゆる特定の性能を備えた包装袋内に保管するという手段で、上記課題を解決したものである。
０．６×Ｗｐ≦Ｗｍ≦７
ここで、Ｗｐは疎水性高分子の平衡吸水率（重量％）［ＡＳＴＭ  Ｄ−５７０、（２３℃平衡）による］。
【００１０】
【発明の実施形態】
本発明における選択透過性分離膜は、親水性高分子を含有する疎水性高分子で構成されているところに特徴を有する。本発明における疎水性高分子の素材としては、再生セルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテートなどのセルロース系、ポリスルホンやポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、エチレンビニルアルコール共重合体などが上げられるが、透水性が１５０ｍｌ／ｍ２／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上の選択性分離膜を得ることが容易なセルロース系やポリスルホン系が好ましい。膜厚を薄くすることが容易なためセルロース系ではセルロースジアセテートやセルローストリアセテートが好ましい。ポリスルホン系とは、スルホン結合を有する樹脂の総称であり特に限定されないが、例を挙げると
【化１】
2005066389.tif 000002
【化２】
2005066389.tif 000003
に示される繰り返し単位をもつポリスルホン樹脂やポリエーテルスルホン樹脂がポリスルホン系樹脂として広く市販されており、入手も容易なため好ましい。
【００１１】
本発明に用いられる親水性高分子としては、特に限定されることなく用いられるが、疎水性高分子と溶液中でミクロな相分離構造を形成するものが好ましく用いられる。ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を挙げる事ができるが、安全性や経済性よりポリビニルピロリドンを用いるのが好ましい実施態様である。ポリビニルピロリドンの分子量としては重量平均分子量１０，０００〜１，５００，０００のものを用いることができる。具体的にはＢＡＳＦ社より市販されている分子量９，０００のもの（Ｋ１７）、以下同様に４５，０００（Ｋ３０）、４５０，０００（Ｋ６０）、９００，０００（Ｋ８０）、１，２００，０００（Ｋ９０）を用いるのが好ましく、目的とする用途、特性、構造を得るために、それぞれ単独で用いてもよく、分子量やグレードの異なるポリマーを、適宜２種以上を組み合わせて用いても良い。
【００１２】
本発明における選択性分離膜の形状は平膜、中空糸膜、管状膜いずれでも良いが、体積あたりの膜面積を大きくすることができ、高い透析効率をコンパクトなモジュールで発現できることより中空糸膜型が好ましい。
【００１３】
上記した選択透過性分離膜および該選択透過性分離膜を用いた血液浄化器の製造方法は何ら限定されるものではないが、例えば特開２０００−３００６６３号公報で知られるような方法で製造できる。例えば、ポリエーテルスルホン（４８００Ｐ、住友化学社製）１６重量部とポリビニルピロリドン（Ｋ−９０、ＢＡＳＦ社製）５重量部、ジメチルアセトアミド７４重量部、水５重量部を混合溶解し、脱泡したものを紡糸原液として、５０％ジメチルアセトアミド水溶液を芯液として使用し、これを２重管オリフィスの外側、内側より同時に吐出し、５０ｃｍの空走部を経て、７５℃、水の凝固浴中に導き中空糸膜を形成し、水洗後まきとり、１００００本束ねたところで筒状ポリプロピレン製フィルムに充填して２０〜１００ｃｍの長さにカットし、ウェットの中空糸膜束を製造することができる。
【００１４】
血液浄化器のモジュール化も、例えば上記した選択透過性分離膜束を乾燥した後に該乾燥中空糸膜束を血液浄化器の容器へ挿入し、両束端にポリウレタン等のポッティング剤を注入して両端をシールした後、余分なポッティング剤を切断除去し中空糸膜端面を開口させ、ヘッダーを取り付けることにより製造できる。
【００１５】
上記した血液浄化器は、例えば、放射線および／または電子線を照射し滅菌処理をした後に製品として出荷される。
【００１６】
本発明の上記選択透過性分離膜の保存パックおよび保存方法を適正に遂行するためには、保存パック又は保存方法を適用できる時点を特段制限する理由などなく、保管の必要とする任意の段階で適宜適用できる。例えば、選択透過性分離膜が工場段階で形成される製造段階から、実際に患者さんが血液浄化器として使用する段階に至るまでの、いずれの工程（モジュール作製〜モジュール滅菌、モジュール滅菌〜開封使用）においては勿論のことも、通常の選択透過性分離膜の一時倉庫保管および納入および出荷などの流通段階においても何ら支障なく適用できる。
【００１７】
本発明においては、上記した選択透過性分離膜の含水率（Ｗｍ、重量％）が、下記式の範囲内であるのが好ましい。
０．６×Ｗｐ≦Ｗｍ≦７
ここで、Ｗｐは疎水性高分子の平衡吸水率（重量％）である（ＡＳＴＭ  Ｄ−５７０、（２３℃平衡）による）。たとえば、ポリスルホンの平衡吸水率は０．８重量％、ポリエーテルスルホンの平衡吸水率は２．１重量％である。中空糸膜の含水率を上記範囲内とすることで、選択透過性分離膜よりの各種成分の溶出量の増加を抑制することができる。含水率の下限は、平衡吸水率の６０％以上が好ましく、８０％以上とすることがより好ましい。平衡吸水率の６０％未満のほぼ絶乾状態では、経時による各種成分の溶出量の増加が大きくなることがある。一方、含水率の上限は、理論的には１５重量％以下、１０重量％以下とすることも有り得るが弊害もあり、実用的には７重量％以下とすることが好ましく、５重量％以下がより好ましい。含水率が高すぎる場合は、選択透過性分離膜の重量が増大するとか、バクテリアが発生し易い等医療用として使用する場合に問題となることがある。また、選択透過性分離膜をウレタン系接着剤等でハウジングに固定化する際に、接着不良を起こしたり接着剤と水との反応による溶出物量の増加等に繋がる可能性がある。
【００１８】
本発明における中空糸膜の含水率は、以下の式により計算する。
含水率％＝１００×（Ｗｗ−Ｗｄ）／Ｗｗ
ここで、Ｗｗは中空糸膜重量（ｇ）、Ｗｄは、１２０℃の乾熱オーブンで２時間乾燥後（絶乾後）の中空糸膜重量（ｇ）である。ここで、Ｗｗは１〜２ｇの範囲内とすることで、２時間後に絶乾状態（これ以上重量変化がない状態）にすることができる。
【００１９】
本発明の選択透過性分離膜の保存パックおよび保存方法においては、上記した含水率の選択透過性分離膜を外気および水分を遮断する包装材料によって、しかも、酸化を抑制する状態下で包装することであり、その最も合理的な手法は、例えば脱酸素剤と共に密封包装して保存することである。
保存パックの内部の保存状態は、保存パック内の雰囲気を３５℃における相対湿度を５０％程度に維持できるならば、ほぼ真空パックに類似する状態で包装できることは勿論のこと、窒素、ヘリウムのような不活性ガスの存在下で包装すること、及び大気中と同じ圧力、湿度、温度などの状態下で保存することも可能である。いずれの状態にせよ、酸素の影響を極力抑えることが重要である。本発明の保存パック、および保存方法においては、所定の調湿を維持しながら、真空状態に近い状態、不活性ガスを使用する状態、又は大気中と同じ圧力、湿度などの空気を使用して保存する場合に、酸化に対する対策を講じることが保存効果を高めるにおいて重要である。本発明でいう、酸化を抑制する状態下で包装するということは、酸素の影響を極力抑えることができる状態であり、この酸素の影響を抑制する包装ができれば理想の保存状態が達成される。本発明では、特に空気のような酸素の影響を無視できない雰囲気中に保存する場合、又は酸素の影響が懸念される不活性気体の雰囲気中に保存する場合など、保存パックの包装袋内に、脱酸素剤を選択透過性分離膜と同時に封入して強制的に酸素の影響を無くすことが保存の作用効果を著しく高める。
【００２０】
脱酸素剤と共に密封包装することにより、該選択透過性分離膜付近の雰囲気中の酸素濃度が低減され、該選択透過性分離膜の構成材料、特に親水性高分子の酸化劣化が抑制され、保存経時による各種成分の溶出量の増加が抑えられる。保存経時の溶出物量は、透析型人工腎臓装置製造承認基準によるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度に定められた値０．１を超えないこと、また自主基準として４０ｖｏｌ％エタノールで抽出されるＰＶＰ量の上限値２ｍｇ／ｍ２を基準値として評価する。４０ｖｏｌ％エタノールで抽出されるＰＶＰ量が２ｍｇ／ｍ２以下であれば、特に血液浄化に使用した場合、生体の異物反応（アナフィラキシー様反応等）を起こすことがないため好ましい。より好ましくは１．７ｍｇ／ｍ２以下、さらに好ましくは１．５ｍｇ／ｍ２以下である。
【００２１】
本発明において用いられる脱酸素剤は、脱酸素機能を有するものであれば限定されない。例えば、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、亜二チオン酸塩、ヒドロキノン、カテコール、レゾルシン、ピロガロール、没食子酸、ロンガリット、アスコルビン酸および／またはその塩、ソルボース、グルコース、リグニン、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、第一鉄塩、鉄粉等の金属粉等を酸素吸収主剤とする脱酸素剤があげられ、適宜選択できる。また、金属紛主剤の脱酸素剤には、酸化触媒として、必要に応じ、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化アルミニウム、塩化第一鉄、塩化第二鉄、臭化ナトリウム、臭化カリウム、臭化マグネシウム、臭化カルシウム、臭化鉄、臭化ニッケル、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化鉄等の金属ハロゲン化合物等の１種または２種以上を加えても良い。脱酸素剤には、必要に応じ、水分を含有させたり水分供与剤を加えたりするのが好ましい。前記したごとく本発明においては、請求項４，８に記載のごとく、包装袋内の湿度を３５℃における相対湿度を５０％以上にすることが好ましい実施態様であるので、該脱酸素剤に水分を含有させたり水分供与剤を加えたりする方法は好ましい実施態様として推奨される。また、脱臭剤、消臭剤、酸化防止剤、調湿剤、その他の機能性フィラーを加えることも何ら制限を受けない。また、脱酸素剤の形状は特に限定されず、例えば、粉状、粒状、塊状、シート状等の何れでも良く、また、各種の酸素吸収剤組成物を熱可塑性樹脂に分散させたシート状またはフイルム状脱酸素剤であっても良い。
【００２２】
上記した脱酸素剤を保存パックに使用することによる効果は、前記したごとく包装袋内、すなわち、該包装袋内に密封されている選択透過性分離膜付近の雰囲気の酸素濃度を低減することにより発現される。従って、該包装袋内の酸素濃度は重要な要因である。酸素濃度が５％以下が好ましく、１％以下が特に好ましい。
【００２３】
本発明においては、前記したごとく上記した包装袋内の雰囲気の３５℃における相対湿度が５０％以上であることが好ましい実施態様である。５５％以上がより好ましく、６０％以上が特に好ましい。相対湿度が低すぎる場合、経時による各種成分の溶出量の増加が大きくなり、本発明の効果が低減することがある。
【００２４】
本発明でいう相対湿度とは、３５℃における水蒸気分圧（ｐ）と３５℃における飽和水蒸気圧（Ｐ）を用いて相対湿度（％）＝ｐ／Ｐ×１００の式で表される。測定は温湿度測定器（おんどとりＲＨ型、Ｔ＆Ｄ社製）のセンサーを包装袋内に挿入シールし連続測定して求めた。
【００２５】
本発明において、包装袋内雰囲気の３５℃における相対湿度を５０％以上に制御する方法として、例えば、選択透過性分離膜の含水率により調整してもよいし、湿度を制御した気体を包装袋内に注入しても良い。また、包装袋に選択透過性分離膜を封入する際に、脱酸素剤と共に水分を放出する保湿剤を同時に封入し調湿しても良い。さらに、脱酸素剤として保湿剤が含まれている水分放出型のものを用いて調湿することも可能である。
【００２６】
本発明において用いられる包装袋は、密封された雰囲気の酸素濃度や湿度および選択透過性分離膜の含水率が前記した範囲に長期に渡り保持されることにより、経時による各種成分の抽出量の増加を抑えることができるので、外気および水分を遮断する包装材料により構成されたものであることが好ましい。該包装材料の材質は請求項５に記載のごとく、酸素透過度が１ｃｍ３／（ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ）（２０℃、１００％ＲＨ）以下であることおよび請求項６，１１，１２に記載のごとく、水蒸気透過度が５ｇ／（ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ）（４０℃、９０％ＲＨ）以下であることがより好ましい実施態様である。
【００２７】
本発明において用いられる上記した保存パックの包装袋の素材や構成は、上記の特性を備えていれば限定されることなく、任意に決めることができる。典型的な素材としては、アルミ箔、アルミ蒸着フイルム、シリカおよび／またはアルミナ等の無機酸化物蒸着フイルム、塩化ビニリデン系ポリマー複合フイルム等の酸素ガスと水蒸気の両方の不透過性素材を構成材とするのが好ましい実施態様である。また、該包装袋における密封方法も何ら制限はなく任意であり、ヒートシール法、インパルスシール法、溶断シール法、フレームシール法、超音波シール法、高周波シール法等が挙げられ、該シール性を有するフイルム素材と前記した不透過性素材とを複合した構成の複合素材が好適である。特に、酸素ガスおよび水蒸気をほぼ実質的に遮断できるアルミ箔を構成層とした外層がポリエステルフイルム、中間層がアルミ箔、内層がポリエチレンフイルムよりなる不透過性とヒートシール性との両方の機能を有したラミネートシートを適用するのが好適である。
【００２８】
本発明においては、上記した保存パックの包装袋内雰囲気の酸素濃度や相対湿度の制御により上記した効果が発現されるのは、選択透過性分離膜周辺付近の状態が上記範囲に保たれることを前提としている。従って、血液浄化器の形で保存する場合は、選択透過性分離膜が収納されているモジュール内とその外部とは連通している必要がある。すなわち、血液浄化器の開口部は開口状態である必要がある。
【００２９】
【実施例】
以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。
【００３０】
１．膜面積の計算
透析器の膜面積は中空糸の内径基準として求める。
Ａ（ｍ２）＝ｎ×π×ｄ×Ｌ
ここで、ｎは透析器内の中空糸本数、πは円周率、ｄは中空糸の内径（ｍ）、Ｌは透析器内の中空糸の有効長（ｍ）である。
【００３１】
２．透析型人工腎臓装置製造承認基準によるＵＶ（２２０−３５０ｎｍ）吸光度透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法で抽出し測定した。
すなわち、中空糸膜１ｇに純粋１００ｍｌを加え、７０℃で１時間抽出し試験液とした。この試験液の波長２２０〜３５０ｎｍにおける紫外線吸光度を測定した。最大吸光度が０．１以下であることを条件とする。
【００３２】
３．４０ｖｏｌ％エタノール水溶液で抽出される親水性高分子量
親水性高分子がポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）である場合を例示する。
モジュールの透析液側流路を閉じた状態でシリコンチューブ回路に接続し、モジュール血液側に純水を流し、モジュール、回路とも純水で満たされた状態とした後、モジュール血液側に４０ｖ／ｖ％エタノールを１５０ｍｌ／ｍｉｎの流速で、回路出口から１００ｍｌ廃棄する。血液側を鉗子で閉じ、透析液側に４０ｖ／ｖ％エタノールを満たし再び透析液側を閉じる。４０ｖ／ｖ％エタノール、回路、モジュール全てを４０℃にコントロールし１５０ｍｌ／ｍｉｎの流速で循環する。６０分後、回路、モジュール内の液を全て排出し循環液とともに回収し体積を測定する。透析液側の液も別途回収し体積を測定する。それぞれの液についてＰＶＰ含量を測定する。ＰＶＰ含量測定手順は次の通りである。サンプル２．５ｍｌに０．２ｍｏｌ／Ｌクエン酸を１．２５ｍｌ加え撹拌後、０．００６規定ヨウ素を５００μＬ加え撹拌、室温で１０分静置後、４７０ｎｍの吸光度を測定する。ＰＶＰ含量が高い場合は原液を１０倍もしくは１００倍に希釈して測定する。同条件で作成した検量線よりサンプル中のＰＶＰ量を算出し、モジュール（１．０ｍ２）あたりのＰＶＰ溶出量（ｍｇ／ｍ２）を計算し、上限を２ｍｇ／ｍ２とする。
【００３３】
４．保存パックの包装袋内の酸素濃度の測定
測定はガスクロマトグラフィーにて行った。カラムとしてモレキュラーシーヴ（ＧＬサイエンス製  モレキュラーシーヴ  １３Ｘ−Ｓ  メッシュ６０／８０）を充填したものを使用し、キャリアガスはアルゴンガスを、検出器は熱伝導方式を用い、カラム温度６０℃で分析した。包装袋内ガスはシリンジのニードルを直接未開封の包装袋に突き刺して採取した。
【００３４】
５．保存パックの包装袋材質の酸素透過度の測定
酸素透過率測定装置（モダンコントロールズ社製  ＯＸ−ＴＯＲＡＮ１００）を用いて２０℃、９０％ＲＨの条件で測定した。
【００３５】
６．保存パックの包装袋の材質の水蒸気透過度の測定
水蒸気透過度測定装置（モダンコントロールズ社製  ＰＡＲＭＡＴＲＡＮ−Ｗ）を用いて４０℃、１００％ＲＨの条件で測定した。
【００３６】
（実施例１）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製  ４８００Ｐ）が１７．０重量％、親水化剤にポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ社製  コリドンＫ−９０）を３．０重量％、非溶媒としてＲＯ水１．０重量％、トリエチレングリコール（三井化学社製）３４．０重量％、溶媒にジメチルアセトアミド（三菱ガス化学社製）４５．０重量％、内液にＲＯ水を用いて紡糸原液を４０℃に保った二重紡糸口金の外側から、内液を二重紡糸口金の内側から吐出し、エアーギャップ長さ６００ｍｍ、紡速６０ｍ／分でエアーギャップを通過させた後、７０℃の凝固浴（ＤＭＡｃ：ＴＥＧ：水＝６：４：９０）へと浸漬した後、純水４５℃にて１分間、純水８０℃にて９０秒洗浄し、カセへ巻き取り、内径１９８．８μｍ、膜厚２９．５μｍの中空糸膜を得た。
【００３７】
これらの中空糸膜１００９８本をポリエチレン製パイプに挿入し、所定の長さに切断した後、４０℃の温風乾燥器中で選択透過性分離膜中の含水率が１．５重量％になるまで乾燥させ、バンドルとした。
【００３８】
上記のバンドルを汎用タイプの脱酸素剤（王子タック株式会社製  タモツ（商標））２個／１バンドルとともに外層がポリエステルフイルム、中間層がアルミ箔、内層がポリエチレンフイルムよりなる酸素透過率および水蒸気透過率がそれぞれ０．５ｃｍ３／（ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ）以下および０．５ｇ／（ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ）以下のアルミラミネートシートよりなる包装袋にて密封して保存パックとした。該密封の際に包装袋内を湿度７０％に調湿した空気で置換して密封した。密封後、室温で保存し１日後、１ヶ月後、３ヶ月後の、保存パックの包装袋内の湿度と酸素濃度、選択透過性分離膜の含水率および溶出物試験によるＵＶ吸収値の測定、エタノール抽出量の定量を実施した。得られた結果を表１および２に示す。
【００３９】
（比較例１）
実施例１の方法においてバンドルの乾燥を強化し、乾燥直後の選択透過性分離膜中の含水率を０．３重量％とし、かつ調湿処理をしない以外は、実施例１と同様の方法で比較例１の選択透過性分離膜包装体からなる保存パックを得、実施例１と同条件にて保存した。得られた選択透過性分離膜の経時の評価結果を表１および２に示す。選択分離膜の含水率が低すぎたため、親水性高分子と疎水性高分子の絡み合いが低下し、溶出物量が増えたものと思われる。
【００４０】
（比較例２）
実施例１の方法において、中空糸膜の乾燥を弱くし、乾燥直後の選択透過性分離膜の含水率を１０重量％とし、かつ調湿処理をしない以外は、実施例１と同様の方法で比較例１の選択透過性分離膜包装体からなる保存パックを得、実施例１と同条件にて保存した。得られた選択透過性分離膜の経時の評価結果を表１および２に示す。実施例１と同様にしてモジュールの組み立てを行ったがウレタン樹脂が発泡し、接着不良を起こしてしまった。得られた選択透過性分離膜の経時の評価結果を表１および２に示す。
【００４１】
（比較例３）
実施例１の方法において脱酸素剤を用いない以外は、実施例１と同様の方法で比較例３の選択透過性分離膜の包装体からなる保存パックを得、実施例１と同条件にて保存した。得られた選択透過性分離膜の経時の評価結果を表１および２に示す。系に含まれる酸素の影響により親水性高分子の酸化分解が進行し、経時的に溶出物量が増えたものと思われる。
【００４２】
（実施例２）
実施例１の方法において、調湿処理を取り止め、かつ脱酸素剤として水分放出型のもの（三菱ガス化学社製  エージレスＺ−２００ＰＴ（商標））１個／１バンドルを用いるよう変更する以外は、実施例１と同様にして実施例２の選択透過性分離膜の包装体からなる保存パックを得、実施例１と同条件にて保存した。得られた選択透過性分離膜の経時の評価結果を表１および２に示す。
【００４３】
（比較例４）
実施例２の方法で、脱酸素剤を用いない以外は、実施例１と同様にして比較例４の選択透過性分離膜の包装体からなる保存パックを得、実施例１と同条件にて保存した。得られた選択透過性分離膜の経時の評価結果を表１および２に示す。比較例３と同様、系に含まれる酸素の影響により親水性高分子の酸化分解が進行し、経時的に溶出物量が増えたものと思われる。
【００４４】
（実施例３）
実施例２の方法において、脱酸素剤を実施例１に用いたのと同じ汎用タイプの脱酸素剤とし、かつ水を吸着させたゼオライト粉末（ゼオライト１０ｇ＋水分１０ｇ）を搾孔タイプの透湿性の包装材（水蒸気透過度５００ｇ／（ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ）（４０℃、９０％ＲＨ））で密封した保湿剤と共に包装袋に密封するように変更する以外は実施例２と同様の方法で実施例３の選択透過性分離膜の包装体からなる保存パックを得、実施例１と同条件にて保存した。得られた選択透過性分離膜の経時の評価結果を表１および２に示す。
【００４５】
（比較例５）
実施例１の方法において、包装材として中間層のアルミ箔を省いたポリエステルとポリエチレンとの２層のラミネートフイルム（酸素透過度１００ｃｍ３／（ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ）（２０℃、１００％ＲＨ）、水蒸気透過度８０ｇ／（ｍ２・２４ｈ・ａｔｍ）（４０℃、９０％ＲＨ））に変更する以外は実施例１と同様の方法で比較例５の選択透過性分離膜の包装体からなる保存パックを得、実施例１と同条件にて保存した。得られた選択透過性分離膜の経時の評価結果を表１および表２に示す。酸素透過性の包装材を使用したため、大気中の酸素が系内に浸透し、経時的に溶出物量が増えたものと推測する。
【００４６】
含水率を一定範囲にコントロールし、外気、水分を遮断、脱酸素状態で保存した選択透過性分離膜は長期保存後も溶出物量が基準値を超えることなく、安定に保存できた。一方、含水率のコントロールが不十分なもの、外気、水分遮断が十分でないもの、脱酸素状態でないものについては、選択透過性分離膜の保存安定性が悪く、保存経過時間が長くなるにつれ、溶出物量は増大し基準値を超えた。また、選択透過性分離膜の含水率が高い場合は、モジュール組み立て時に接着阻害が発生した。
【００４７】
【表１】
2005066389.tif 000004
【００４８】
【表２】
2005066389.tif 000005
【００４９】
【発明の効果】
本発明の方法による選択透過性分離膜の保存形態および保存方法により、保存期間の経過に関係なく選択透過性分離膜からの溶出量が少ないために、溶出量が低レベルで安定した品質のよい選択透過性分離膜を供給できるので、血液浄化療法に用いた場合の安全性に対する信頼性が著しく向上する。
【手続補正書】
【提出日】平成15年9月25日(2003.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４７】
【表１】
2005066389.tif 000006
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００４８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００４８】
【表２】
2005066389.tif 000007