(57)【要約】【課題】  安全性およびモジュール組み立て性に優れており、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する医療用中空糸型血液浄化器を提供する。【解決手段】  本発明は、親水性高分子を含有する疎水性高分子中空糸膜において、該親水性高分子の中空糸膜よりの溶出が１０ｐｐｍ以下であり、かつ該中空糸膜から溶出するエンドトキシンが10EU／m2以下であり、かつ該親水性高分子の中空糸膜の外表面における存在割合が２５〜５０質量％であり、さらにバースト圧が０．５ＭＰａ以上の中空糸膜よりなる血液浄化器であり、該血液浄化器の透水率が１５０ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上であることを特徴とする高透水性中空糸膜型血液浄化器である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
親水性高分子を含有する疎水性高分子中空糸膜の膜厚が１０〜６０μｍであり、該親水性高分子の中空糸膜よりの溶出が１０ｐｐｍ以下であり、該中空糸膜から溶出するエンドトキシンが10EU／m2以下であり、かつ該親水性高分子の中空糸膜の外表面における存在割合が２５〜５０質量％であり、さらにバースト圧が０．５ＭＰａ以上の中空糸膜をハウジングした血液浄化器であり、該血液浄化器の透水率が１５０ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上であることを特徴とする高透水性中空糸膜型血液浄化器。
【請求項２】
前記中空糸膜外表面の開孔率が８〜２５％であることを特徴とする請求項１に記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
【請求項３】
前記中空糸膜外表面における平均孔面積が０．３〜１．０μｍ2であることを特徴とする請求項１あるいは２に記載の高透水性中空糸型血液浄化器。
【請求項４】
前記中空糸膜の偏肉度が０．６以上であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の高透水性中空糸型血液浄化器。
【請求項５】
前記疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合が１〜２０質量％であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
【請求項６】
前記親水性高分子がポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
【請求項７】
前記親水性高分子は架橋され水に不溶化していることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の高透水性中空糸膜型血液浄化器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は安全性およびモジュール組み立て性に優れた、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する医療用高透水性中空糸型血液浄化器に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎不全治療などにおける血液浄化療法では、血液中の尿毒素、老廃物を除去する目的で、天然素材であるセルロース、またその誘導体であるセルロースジアセテート、セルローストリアセテート、合成高分子としてはポリスルホン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリロニトリルなどの高分子を用いた透析膜や限外濾過膜を分離材として用いた血液透析器、血液濾過器あるいは血液透析濾過器などのモジュールが広く使用されている。特に中空糸型の膜を分離材として用いたモジュールは体外循環血液量の低減、血中の物質除去効率の高さ、さらにモジュール生産時の生産性などの利点から透析器分野での重要度が高い。
【０００３】
中空糸膜を用いた透析モジュールは、通常中空糸内空部に血液を流し、外側部に透析液を向流で流し、血液から透析液への拡散に基づく物質移動により尿素、クレアチニンなどの低分子量物質を血中から除くことを主眼としている。さらに、長期透析患者の増加に伴い、透析合併症が問題となり、近年では透析による除去対象物質は、尿素、クレアチニンなどの低分子量物質のみではなく、分子量数千の中分子量から分子量１〜２万の高分子量の物質まで拡大し、これらの物質をも除去できることが血液浄化膜に要求されている。特に、分子量１１７００のβ2ミクログロブリンは手根管症候群の原因物質であることがわかっており除去ターゲットとなっている。このような高分子量物質除去の治療に用いられる膜を得るためには、従来の透析膜より膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたり、膜厚を薄くし膜の透水率を上げるのが好ましい。
【０００４】
ところが、透水率を上げるには、上記したごとく従来の透析膜より膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたり、膜厚を薄くする等の改善が必要である。この改善を行うと親水性高分子の溶出が多くなり、かつ膜強度が低下するという課題が生ずる。親水性高分子の溶出が多くなると人体に取り異物である親水性高分子の長期透析時の体内蓄積が増え副作用や合併症等を引き起こす可能性がある。また、膜強度の低下は、製造工程や輸送工程、取扱時に、糸へダメージを与え、糸が破損し、治療中に血液リークを起こしやすいなどの問題に繋がる。
【０００５】
血液リークを抑制する手段としては、芯剤を従来の有機溶剤含有水溶液中の有機溶剤濃度をさらに下げ、ノズル吐出後の気相通過時間及び芯剤濃度の適正な範囲を見出す技術が開示されている。（例えば、特許文献1参照）。すなわち、透水性をコントロールしつつ膜内面に薄い緻密層を形成させる方法である。しかし、膜内面の緻密層の形成状態は透水性に顕著に影響し、透水性能の範囲を狭く設定するのが困難となる。
【特許文献１】特開２０００−１０７５７７号公報
【０００６】
更に、前記した膜の細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたり、空孔率を上げたりすることは膜の外表面の親水性高分子の存在量が多くなり、このことにより、透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がるとか、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士がくっつき（固着し）、モジュール組み立て性が悪化する等の課題を引き起こす。
【０００７】
上記した課題の内、エンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する課題に関しては、エンドトキシンが、その分子中に疎水性部分を有しており、疎水性材料へ吸着しやすいという特性を利用した方法が開示されている。（例えば、特許文献２参照）。すなわち、中空糸膜の外表面における疎水性高分子に対する親水性高分子の比率を５〜２５質量％にすることにより達成できる。確かに、該方法はエンドトキシンの血液側への浸入を抑える方法としては好ましい方法ではあるが、この特性を付与するには、膜の外表面に存在する親水性高分子を洗浄で除去する必要があり、この洗浄に多大の処理時間を要し、経済的に不利であるという課題を有する。例えば、上記した特許の実施例では、６０℃の温水によるシャワー洗浄および１１０℃の熱水での洗浄をそれぞれ１時間づつ掛けて行われている。
【特許文献２】特開２０００−２５４２２２号公報
【０００８】
また、親水性高分子の存在量を適正としていても、膜が当初よりエンドトキシンにより汚染されていれば、膜とエンドトキシンの相互作用の場（キャパシティー）が低下する。エンドトキシンの親和性について、血液とポリスルホン系高分子を比較すると、血液はポリスルホン系高分子に吸着したエンドトキシンを抽出する力がある。よってポリスルホン系高分子膜を血液浄化療法に使用した場合、膜中よりエンドトキシンが溶出して生理活性を発現する可能性が否定できない。このような問題に対しては次のような技術が開示されている。（例えば、特許文献３参照）。特許文献３では膜中に存在する生理活性糖脂質含有率を1.3ppb以下とする方法が開示されている。提案されている生理活性糖脂質とは、微生物由来の菌体内毒素を示すものである。また、一般的なモジュール中の膜含有量は多くても30gであり、一方、生理活性を示す量が1ng/kgとして平均的な体重を40kgとすると40ng／膜30g(1.3ppb)以下が好ましいとされている。しかしながら、非特許文献１によればエンドトキシンは5〜７EU/ngといわれており、最大で280EU相当となる。菌体内毒素は5EU/kgが最小発熱投与量と考えられている。ここで、平均的な体重を40kgとすると200EUが体内に流入すると強い発熱作用を引き起こす可能性がある。このように発熱作用の可能性を完全には否定できないこと、および透析患者の予後を向上するため透析液中のエンドトキシン濃度を50EU/L以下で管理する透析医学会の指針を十分に満足するものではなった。
【特許文献３】特開平１１−３０９３５６号公報
【非特許文献１】第十三改正日本薬局方  一般試験法  B−62〜63  エンドトキシン試験法
【０００９】
また、膜の外表面に存在する親水性高分子量を低くすることは、エンドトキシンの血液側への浸入を抑える点では好ましいことであるが、外表面の親水性が低くなるため、モジュール組み立て後に組み立てのために乾燥した中空糸膜束を湿潤状態に戻す際に、湿潤のために用いる生理食塩水との馴染みが低くなるので、該湿潤操作の折の空気の追い出し性であるプライミング性が低下すると言う課題の発生に繋がるので好ましくない。この点を改良する方法として、例えばグリセリン等の親水性化合物を配合する方法が開示されている。（例えば、特許文献４、５参照）。しかし、該方法は適正な配合濃度範囲を逸脱すると親水性化合物が透析時の異物として働き、かつ該親水性化合物は光劣化等の劣化を受けやすいため、モジュールの保存安定性等に悪影響をおよぼすという課題を有する。また、モジュール組み立てにおいて中空糸膜束をモジュールに固定する時の接着剤の接着阻害を引き起こすという課題もある。
【特許文献４】特開平２００１−１９０９３４号公報
【特許文献５】特許第３１９３２６２号公報
【００１０】
上記したもう一つの課題である中空糸膜同士の固着を回避する方法としては、膜の外表面の開孔率を２５％以上にする方法が開示されている。（例えば、特許文献６参照）。確かに、該方法は固着を回避する方法としては好ましい方法であるが、開孔率が高いために膜強度が低くなり前記した血液リークの課題に繋がるという問題を有している。また、膜の外表面の開孔率や孔面積を特定値化した方法が開示されている。（例えば、特許文献７参照）。該方法は透水率が低いという課題を有している。
【特許文献６】特開２００１−３８１７０号公報
【特許文献７】特開２０００−１４０５８９号公報
【００１１】
特許文献８には、親水性高分子を含有する疎水性高分子中空糸膜において、親水性高分子の中空糸膜よりの溶出が１０ｐｐｍ以下とする技術要件が開示されている。しかし、該先行技術は、従来の血液透析療法に比較して高い耐圧性やエンドトキシン排除性が求められる血液透析ろ過療法を意識した配慮はなされていない。例えば、外表面ポリビニリルピロリドンの存在割合、バースト圧、開孔率、平均孔面積に関する技術事項に関する記載はなく、特に、重要な偏肉度、傷に起因するバースト圧に関する技術事項を明示する記載はない。
【特許文献８】特開２００１−１７０１７１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、安全性およびモジュール組み立て性に優れた、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する医療用中空糸型血液浄化器を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
親水性高分子を含有する疎水性高分子中空糸膜の膜厚が１０〜５０μｍであり、該親水性高分子の中空糸膜よりの溶出が１０ｐｐｍ以下であり、該中空糸膜から溶出するエンドトキシンが10EU／m2以下であり、かつ該親水性高分子の中空糸膜の外表面における存在割合が２５〜５０質量％であり、さらにバースト圧が０．５ＭＰａ以上の中空糸膜をハウジングした血液浄化器であり、該血液浄化器の透水率が１５０ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上であることを特徴とする高透水性中空糸膜型血液浄化器である。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の中空糸型血液浄化器は、安全性およびモジュール組み立て性に優れており、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する医療用中空糸型血液浄化器として好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明に用いる中空糸膜は、親水性高分子を含有する疎水性高分子で構成されているところに特徴を有する。本発明における疎水性高分子の素材しては、再生セルロース、セルロースアセテート、セルローストリアセテートなどのセルロース系、ポリスルホンやポリエーテルスルホンなどのポリスルホン系、ポリアクリロニトリル、ポリメチルメタクリレート、エチレンビニルアルコール共重合体などが上げられるが、透水性が１５０mL／ｍ2／hr／mmHg以上の中空糸を得ることが容易なセルロース系やポリスルホン系が好ましく、膜厚を薄くすることが容易なためセルロース系ではセルロースジアセテートやセルローストリアセテート、ポリスルホン系ではポリエーテルスルホンが特に好ましい。
【００１６】
本発明に用いられる親水性高分子としては、特に限定されることなく用いられるが、疎水性高分子と溶液中でミクロな相分離構造を形成するものが好ましく用いられる。ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等を挙げる事ができるが、安全性や経済性よりポリビニルピロリドンを用いるのが好ましい実施態様である。
【００１７】
本発明における疎水性高分子に対する親水性高分子の膜中の構成割合は、中空糸膜に十分な親水性や、高い含水率を付与できる範囲であれば良く、疎水性高分子８０〜９９質量％に対する親水性高分子の質量割合で１〜２０質量％が好ましい。疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合が少なすぎる場合、膜の親水性付与効果が不足する可能性があるため、該質量割合は、２質量％以上がより好ましい。一方、該質量割合が多すぎると、親水性付与効果が飽和し、かつ親水性高分子の膜からの溶出量が増大し、後述の親水性高分子の膜からの溶出量が１０ｐｐｍを超える場合がある。したがって、より好ましくは１８質量％以下、さらに好ましくは１５質量％以下、よりさらに好ましくは１２質量％以下、特に好ましくは９質量％以下である。
【００１８】
本発明においては、前記した親水性高分子の中空糸膜よりの溶出量が１０ｐｐｍ以下にするのが好ましい。該溶出量が１０ｐｐｍを超えた場合は、この溶出する親水性高分子による長期透析による副作用や合併症が起こることがある。該特性を満足させる方法は限定無く任意であるが、例えば、疎水性高分子に対する親水性高分子の構成割合を上記した範囲にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。より好ましい親水性高分子の溶出量は８ｐｐｍ以下、さらに好ましくは６ｐｐｍ以下、よりさらに好ましくは４ｐｐｍ以下である。また、生体に対する安全性の点より、親水性高分子の溶出量はゼロであることが好ましいが、親水性高分子の溶出量をゼロにすると血液接触面の親水性の度合いが低下し、血液適合性が低くなる可能性があるので、親水性高分子の溶出量は０．１ｐｐｍ程度の溶出は許容範囲と思われる。
【００１９】
さらに、親水性高分子を架橋することにより不溶化することが好ましい実施態様である。架橋方法や架橋度合い等の限定無く任意である。例えば、架橋方法としては、γ線、電子線、熱、化学的架橋などが挙げられるが、中でも、開始剤などの残留物が残らず、材料浸透性が高い点で、γ線や電子線による架橋が好ましい。本発明では、モジュールに脱気した水を液密に充填、密封し、１０kGy〜６０kGyのγ線を照射するのが好ましい。γ線照射量が少なすぎると架橋が不十分になり溶出物量が増えることがあるため、１５kGy以上のγ線を照射するのが好ましい。γ線照射量が多すぎると、疎水性高分子、親水性高分子、ハウジングケース、ウレタン樹脂が分解・劣化する可能性があるため、５０kGy以下がより好ましい。さらに好ましくは４０kGy以下、よりさらに好ましくは３０kGy以下である。ここで、脱気した水とは、室温〜５０℃に加温し、−５００〜−７６０mmHgに減圧した状態で１５分〜２時間撹拌した水を意味する。脱気されていない水を用いると、水中の溶存酸素により膜構成材料が酸化劣化し溶出物が増えることがある。
【００２０】
本発明における不溶化とは、架橋後の膜をジメチルホルムアミドに浸漬したときの溶解性をいう。すなわち、架橋後の膜１．０ｇを取り、１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し不溶分の有無を目視観察し判定される。モジュールに液が充填されたモジュールの場合は、まず充填液を抜き、つぎに透析液側流路に純水を５００ｍＬ／ｍｉｎで５分間流した後、血液側流路に同じように純水を２００ｍＬ／ｍｉｎで５分間流す。最後に血液側から透析液側に膜を透過するように２００ｍＬ／ｍｉｎの純水を通液し洗浄処理を終了する。得られたモジュールより中空糸膜を取り出し、フリーズドライしたものを不要成分測定用サンプルとする。乾燥中空糸膜モジュールの場合も、同様の洗浄処理を行い測定用サンプルとする。
【００２１】
本発明においては、上記した親水性高分子の中空糸膜の外表面における存在割合が２５〜５０質量％であるのが好ましい。外表面の親水性高分子の存在割合が２５質量％未満では膜全体、特に膜内表面の親水性高分子の存在割合が低くなりすぎ、血液適合性や透過性能の低下が起こる可能性がある。また乾燥膜の場合、プライミング性が低下することがある。血液透析器を血液浄化療法に使用する時には、生理食塩水などを血液透析器の中空糸膜内外部に流すことにより、湿潤化および泡抜きを行う必要がある。このプライミング操作において、中空糸膜の真円度や端部の潰れ、変形、膜素材の親水性などが、プライミング性に影響を与えると考えられるが、疎水性高分子と親水性高分子からなる中空糸膜であって乾燥膜モジュールの場合には、中空糸膜の親疎水バランスがプライミング性に大きく影響する。したがって、より好ましい親水性高分子の存在割合は２７質量％以上、さらに好ましくは３０質量％以上である。外表面の親水性高分子の存在割合が５０質量％を超すと、透析液に含まれるエンドトキシン（内毒素）が血液側へ浸入する可能性が高まり、発熱等の副作用を引き起こすことに繋がるとか、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士がくっつき（固着し）、モジュール組み立て性が悪化する等の課題を引き起こす可能性がある。したがって、より好ましい存在割合は４７質量％以下、さらに好ましくは４５質量％以下である。
【００２２】
本発明において上記した中空糸膜から溶出するエンドトキシンが10EU／m2以下であることは、近年、透析液の清浄化（エンドトキシン除去）を積極的に行うことにより透析合併症のリスクが低減するなどの臨床効果が示唆されており、透析液作成用の水は限外ろ過、活性炭、逆浸透処理等を行ったものを用いるなど、透析施設のエンドトキシン除去に対する注目度が高まってきている。このような中で、日本透析医学会では透析液中のエンドトキシンレベルの目標として50EU／L以下を推奨している。しかし、透析液や透析液ライン、カプラーを清浄化したとしても血液が直接接触する透析器が菌で汚染されていると、患者血液中へのエンドトキシンの流入を抑えることはできない。血液透析器はγ線やエチレンオキサイドガス、オートクレーブ滅菌などが施され生菌は死滅しているが、菌の死骸やそのフラグメントであるエンドトキシンが生体内に混入すると発熱等の症状を引き起こすことがある。現在、透析現場で使用される透析液中のエンドトキシン濃度は50EU／Lであり、実使用で最大膜面積のものは2m2（中空糸膜内径基準）程度であり、そのモジュールのプライミングボリュームが400mLとすると50EU／L×400mL／2m2＝10EU／m2となる。上述した親水性高分子の存在量の適正化により透析液から血液へのエンドトキシンの流入は抑制できると考えられるが、膜が初期より汚染されていれば、血液側への流入機会が高くなる危険性も考慮しなければならないことからエンドトキシンの膜からの溶出は、10EU／m2以下とするのが好ましい。ばらつきの管理までを含めると8EU／m2以下にすることがより好ましく、患者のヘマトクリット値の向上やエリスロポエチン投与量の低下といった臨床効果や治療コストの縮小を得る意味では6EU／m2以下がさらに好ましい。また、最近、エンドトキシンやペプチドグリカンの最小構成単位であるムラミルジペプチドは、ヒト抹消血単核球のサイトカイン産生を誘導することが示唆され、長期透析患者では汚染された透析液からの何らかの刺激が示唆されていることから5EU／m2以下がさらに好ましい。
【００２３】
生理活性を有する糖脂質（エンドトキシン）には様々な化学種が存在するが、本発明で言うエンドトキシンとは、乾湿式紡糸工程における混入という観点から、主に工程水に存在する微生物由来の菌体内毒素を示すものである。菌体内毒素を容易に検出する手段として、各社よりキット販売されているエンドトキシン測定法を用いた。エンドトキシンはグラム陰性菌の毒素であり、グラム陽性菌等の検出には不向きであるが、これらの測定方法は煩雑で確立されておらず、エンドトキシンが増大すれば、その他菌体由来の不純物も同様に増大するという観点をもとにエンドトキシン測定で代表した。また、テストキットの特性上、反応するフラグメントはすべて検出しているものとみなすことができる。
【００２４】
膜からのエンドトキシン抽出量を前記した範囲にすることにより、膜自体から溶出するエンドトキシンが人体に対して悪影響を及ぼすことはないと考えられるが、水質管理の不十分な透析施設における透析液や不慮のトラブルにより汚染された透析液が使用された場合に、透析液から血液へのエンドトキシンの流入を抑制する目的で、膜自体にエンドトキシン透過抑制機能を持たせることが好ましい。エンドトキシン透過抑制機能とは、具体的には、例えば、疎水性の強い膜素材を使用する、疎水性高分子を添加する、エンドトキシン吸着能を有する材料を添加するなどあるが、血液浄化という目的においては、エンドトキシン透過抑制、溶質除去性能、血液適合性などの総合的なバランスが求められるものである。本発明の選択透過性中空糸膜は、疎水性であるポリスルホン系高分子と親水性高分子を主成分とするものであり、中空糸膜の各部において疎水性高分子と親水性高分子を適度な割合で存在させることにより、血液浄化膜に求められる前記したような特性を総合的にバランスさせている。
【００２５】
また、中空糸膜から溶出するエンドトキシンが10EU／m2以下であることと親水性高分子の分布存在量とは無関係なように思われるが、先にも述べたように、エンドトキシンは膜表面の新疎水性表面との吸脱着を繰り返すことにより、エンドトキシンの流入を抑制する機構が推定されるため、膜が当初よりエンドトキシンに汚染されていると吸脱着の場（キャパシティー）が減少することにより、所望のエンドトキシン阻止能を得られないことがわかった。そこで本願のように適正な親水性高分子の分布状態にするだけでなく、さらに膜そのもののエンドトキシン汚染を抑制することにより血液浄化に適した中空糸膜を得ることができた。
【００２６】
中空糸膜から溶出するエンドトキシンが10EU／m2以下を達成する手段としては製膜工程中での菌体およびエンドトキシンのコンタミを防ぐために、使用する水の汚染を阻止するのが好ましい。菌体およびエンドトキシンのコンタミを抑制する手段として、具体的には、製膜作業をクラス100,000以下のクリーンルーム内で実施することが好ましい。クラス100,000以下のクリーンルームは微粒子を室内に入れない、微粒子を速やかに排除する、微粒子の発生を防ぐ、微粒子の体積を防ぐ、といった基本原則に従い、最終フィルターにHEPAフィルターを導入し、クリーンルーム内圧力を室外に比べ高目に維持するとともに、クリーンルームの空気を滞留させない目的で室内を乱流形となるように吸気口や排気口を設計した。クリーンルームの維持管理は室内、室外の圧力測定、及び、室内の粉塵測定を定期的に実施した。また、製膜に使用する例えば洗浄機、乾燥機、カセ捲き機、ポリエチレンフィルム等、中空糸膜に接触する装置、部材は使用都度、殺菌力の強い、70〜90vol％のエタノール水溶液を用いて殺菌消毒するのが好ましい。作業者はUV殺菌を施した手袋を着用して製膜作業を行うのも好ましい態様である。製膜工程で使用する水は原水を予めワインドカートリッジフィルターにより不純物をカットし（例えばADVANTEC社製ワインドカートリッジフィルター＜TCW25ＮPPS×2本+TCW10NPPS×2本+TCW5NPPS×2本を直列配置＞）、その水を逆浸透（RO）膜（例えば東洋紡績社製HOLLOSEP(R)＜HA8130EM>）を透過させ、後述するエンドトキシン測定におけるエンドトキシン量が検出感度以下のRO水を使用するのが好ましい。また、菌に汚染された液滴の飛沫が床面から製膜装置や部材に付着することを防止するために、製膜工程機器類はすべて床から30cm以上の高さを保って設置することも好ましい態様である。乾燥に用いるエアはクリーンルームと同様にHEPAフィルターを通して浄化したものを用いる。以上のように徹底した製膜工程中での菌体およびエンドトキシンのコンタミ阻止により目的とする中空糸膜を得ることが可能となる。
【００２７】
菌体はその起源により生育最適条件は異なるが通常は３７℃付近、湿度の高い状態での生育が顕著である。製造した中空糸膜を、直ぐにモジュールに装填し滅菌を施す場合には問題とならないが、モジュール化を行わずに中空糸膜として（一時）保管する場合においては、保管中の菌の増殖および新たな汚染に注意を払う必要がある。そのため、乾燥した膜の保存条件としては、それらの条件を回避することが好ましい実施様態である。例えば、室温（２５℃）で相対湿度が５０Rh％以下で保存することが好ましく、作業性の面から２５〜５０Rh％がさらに好ましい実施様態である。また、低温下に保存することも好ましい実施様態であり、２０℃以下で保存することが好ましい。冷凍保存では一部残存した水の体積膨張による膜構造の破壊が懸念されることと、設備面でコストを要することから０℃を超える範囲が好ましい実施様態である。管理が容易なことから５℃〜１５℃がより好ましい実施様態である。また、好気性菌の抑制として保存系内の酸素濃度を低減することも好ましい実施様態である。特に一部の嫌気性菌は窒素を繁殖要因としている場合が多いので、保存系内をアルゴン置換することがより好ましい実施様態である。さらに上記を組み合わせ、保存系内をアルゴン雰囲気とし、低温保存することが制菌効果が著しく期待できる点で好適な実施様態である。
【００２８】
中空糸膜の外表面における親水性高分子の存在割合を上記した範囲にする方法として、例えば、疎水性高分子に対する親水性高分子の構成割合を前記した範囲にしたり、中空糸膜の製膜条件を最適化する等により達成できる。また、製膜された中空糸膜を洗浄することも有効な方法である。製膜条件としては、ノズル出口のエアギャップ部の湿度調整、延伸条件、凝固浴の温度、凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比等の最適化が、また、洗浄方法としては、温水洗浄、アルコール洗浄および遠心洗浄等が有効である。該方法の中で、製膜条件としては、エアギャップ部の湿度および外部凝固液中の溶媒と非溶媒との組成比の最適化が、洗浄方法としてはアルコール洗浄が特に有効である。
【００２９】
エアギャップ部は外気を遮断するための部材で囲むのが好ましく、エアギャップ内部の湿度は、紡糸原液組成とノズル温度、エアギャップ長、外部凝固浴の温度、組成により調整するのが好ましい。例えば、ポリエーテルスルホン／ポリビニルピロリドン／ジメチルアセトアミド／水＝１０〜２５／０．５〜１２．５／５２．５〜８９．５／０〜１０．０からなる紡糸原液を３０〜６０℃のノズルから吐出し、１００〜１０００mmのエアギャップを通過し、濃度０〜７０質量％、温度５０〜８０℃の外部凝固浴に導く場合、エアギャップ部の絶対湿度は0.01〜0.3kg/kg乾燥空気となる。エアギャップ部の湿度をこのような範囲に調整することで、外表面開孔率および外表面平均孔面積、外表面親水性高分子含有率を適正な範囲にコントロールすることが可能となる。
【００３０】
内部凝固液としては、０〜８０質量％のジメチルアセトアミド（DMAｃ）水溶液が好ましい。内部凝固液濃度が低すぎると、血液接触面の緻密層が厚くなるため、溶質透過性が低下する可能性がある。より好ましい内部凝固液濃度は１５質量％以上、さらに好ましくは２５質量％以上、よりさらに好ましくは３０質量％以上である。また、内部凝固液濃度が高すぎると、緻密層の形成が不完全になりやすく、分画特性が低下する可能性がある。より好ましい内部凝固液濃度は７０質量％以下、さらに好ましくは６０質量％以下、よりさらに好ましくは５０質量％以下である。
【００３１】
外部凝固液は０〜５０質量％のDMAｃ水溶液を使用するのが好ましい。外部凝固液濃度が高すぎる場合は、外表面開孔率および外表面平均孔面積が大きくなりすぎ、透析使用時エンドトキシンの血液側への逆流入の増大や、バースト圧の低下を起こす可能性がある。したがって、外部凝固液濃度は、より好ましくは４０質量％以下、さらに好ましくは３０質量％以下、よりさらに好ましくは２５質量％以下である。また、外部凝固液濃度が低すぎる場合には、紡糸原液から持ち込まれる溶媒を希釈するために大量の水を使用する必要があり、また廃液処理のためのコストが増大する。そのため、外部凝固液濃度の下限はより好ましくは３質量％以上、さらに好ましくは５質量％以上である。
【００３２】
本発明の中空糸膜の製造において、完全に中空糸膜構造が固定される以前に実質的に延伸をかけないことが好ましい。実質的に延伸を掛けないとは、ノズルから吐出された紡糸原液に弛みや過度の緊張が生じないように紡糸工程中のローラー速度をコントロールすることを意味する。吐出線速度／凝固浴第一ローラー速度比（ドラフト比）は０．７〜１．８が好ましい範囲である。前記比が０．７未満では、走行する中空糸膜に弛みが生じ生産性の低下に繋がることがあるので、ドラフト比は０．８以上がより好ましく、０．９以上がさらに好ましく、０．９５以上がよりさらに好ましい。１．８を超える場合には中空糸膜の緻密層が裂けるなど膜構造が破壊されることがある。そのため、ドラフト比は、より好ましくは１．７以下、さらに好ましくは１．６以下、よりさらに好ましくは１．５以下、特に好ましくは１．４以下である。ドラフト比をこの範囲に調整することにより細孔の変形や破壊を防ぐことができ、膜孔への血中タンパクの目詰まりを防ぎ経時的な性能安定性やシャープな分画特性を発現することが可能となる。
【００３３】
水洗浴を通過した中空糸膜は、湿潤状態のまま綛に巻き取り、３，０００〜２０，０００本の束にする。ついで、得られた中空糸膜束を洗浄し、過剰の溶媒、親水性高分子を除去する。中空糸膜束の洗浄方法として、本発明では、７０〜１３０℃の熱水、または室温〜５０℃、１０〜４０vol％のエタノールまたはイソプロパノール水溶液に中空糸膜束を浸漬して処理するのが好ましい。
（1）熱水洗浄の場合は、中空糸膜束を過剰の水に浸漬し７０〜９０℃で１５〜６０分処理した後、中空糸膜束を取り出し遠心脱水を行う。この操作を水を更新しながら３、４回繰り返して洗浄処理を行う。
（2）加圧容器内の過剰の水に浸漬した中空糸膜束を１２１℃で２時間程度処理する方法をとることもできる。
（3）エタノールまたはイソプロパノール水溶液を使用する場合も、（1）と同様の操作を繰り返すのが好ましい。
（4）遠心洗浄器に中空糸膜束を放射状に配列し、回転中心から４０℃〜９０℃の洗浄水をシャワー状に吹きつけながらトータル時間として３０分〜５時間遠心洗浄することも好ましい洗浄方法である。
前記洗浄方法を２つ以上組み合わせて行ってもよい。いずれの方法においても、処理温度が低すぎる場合には、洗浄回数を増やす等が必要になりコストアップに繋がることがある。また、処理温度が高すぎると親水性高分子の分解が加速し、逆に洗浄効率が低下することがある。上記洗浄を行うことにより、外表面親水性高分子の存在率の適正化を行い、固着抑制や溶出物の量を減ずることが可能となる。
【００３４】
なお、上記した親水性高分子の中空糸膜表面最表層の存在割合は、後述のごとくＥＳＣＡ法で測定し算出したものであり、中空糸膜表面の最表層部分（表層からの深さ数Å〜数十Å）の存在割合の絶対値を求めたものである。通常は、ＥＳＣＡ法（最表層）では血液接触表面より深さが１０nm（１００Å）程度までの親水性高分子（PVP）含量を測定可能である。
【００３５】
本発明のもう１つの特徴は、バースト圧が０．５ＭＰａ以上の中空糸膜よりなる血液浄化器であり、該血液浄化器の透水率が１５０ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上であることが必要である。バースト圧が０．５ＭＰａ未満では後述するような血液リークに繋がる潜在的な欠陥を検知することができなくなる。また、透水率が１５０ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ未満では透析効率が低下する。透析効率を上げるためには細孔径を大きくしたり、細孔数を増やしたりするが、そうすると膜強度が低下したり欠陥ができるといった問題が生じやすくなる。しかし本発明の中空糸膜では、外表面の孔径を最適化することにより支持層部分の空隙率を最適化し、溶質透過抵抗と膜強度をバランスさせたものである。より好ましい透水率の範囲は２００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、さらに好ましくは３００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、特に好ましくは４００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上、最も好ましくは５００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以上である。また、透水率が高すぎる場合、血液透析時の除水コントロールがしにくくなるため、２０００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下が好ましい。より好ましくは１８００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、さらに好ましくは１５００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、よりさらに好ましくは１３００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下、特に好ましくは１０００ｍｌ／ｍ2／ｈｒ／ｍｍＨｇ以下である。
【００３６】
本発明者らは、血液浄化器に用いられる中空糸膜の物理的性質を検討した。通常、血液浄化に用いるモジュールは、製品となる最終段階で、中空糸やモジュールの欠陥を確認するため、中空糸内部あるいは外部をエアによって加圧するリークテストを行う。加圧エアによってリークが検出されたときには、モジュールは不良品として、廃棄あるいは欠陥を修復する作業がなされる。このリークテストのエア圧力は血液透析器の保証耐圧（通常500mmHg）の数倍であることが多い。しかしながら、特に高い透水性を持つ中空糸型血液浄化膜の場合、通常の加圧リークテストで検出できない中空糸の微小な傷、つぶれ、裂け目などが、リークテスト後の製造工程（主に滅菌や梱包）、輸送工程、あるいは臨床現場での取り扱い（開梱や、プライミングなど）時に、中空糸の切断やピンホールの発生につながり、ひいては治療時に血液がリークする等のトラブルの元になっていることを本発明者らは見出した。上記事象に関して鋭意検討したところ、臨床使用時の中空糸の切断やピンホールの発生につながる潜在的な糸の欠陥は、通常の加圧エアリークテストにおける圧力では検出することができず、より高い圧力が必要であり、また中空糸膜の偏肉発生を抑えることが、上記した潜在的な欠陥の発生抑制に対して有効であることを見出し、本発明に至った。
【００３７】
本発明におけるバースト圧とは、中空糸をモジュールにしてからの中空糸膜の耐圧性能の指標で、中空糸膜内側を気体で加圧し、加圧圧力を徐々に上げていき、中空糸が内部圧に耐えきれずに破裂（バースト）したときの圧力である。バースト圧は高いほど使用時の中空糸膜の切断やピンホールの発生が少なくなるので０．５ＭＰａ以上が好ましく、０．５５ＭＰａ以上がさらに好ましく、０．６ＭＰａ以上がよりさらに好ましい。バースト圧が０．５ＭＰａ未満では潜在的な欠陥を有している可能性がある。また、バースト圧は高いほど好ましいが、バースト圧を高めることに主眼に置き、膜厚を上げたり、空隙率を下げすぎると所望の膜性能を得ることができなくなることがある。したがって、血液透析膜として仕上げる場合には、バースト圧は２．０MPa未満が好ましい。より好ましくは、１．７MPa未満、さらに好ましくは１．５ＭＰａ未満、よりさらに好ましくは１．３ＭＰａ未満、特に好ましくは１．０ＭＰａ未満である。
【００３８】
本発明は、従来公知の膜強度等のマクロな特性により支配される血液リーク特性では長期透析における中空糸膜の安全性が十分に証明することができないという知見に基づいて見出したものである。すなわち、長期透析における血液リークの安全性を確保するには、マクロな特性に加え、上記したような潜在的な欠陥による欠点を含めた評価の確立について鋭意検討して本発明を完成したものである。
【００３９】
本発明における偏肉度とは、中空糸膜モジュール中の１００本の中空糸膜断面を観察した際の膜厚の偏りのことであり、最大値と最小値の比で示す。本発明では、１００本の中空糸の最小の偏肉度は０．６以上であることを特徴とする。１００本の中空糸に1本でも偏肉度０．６未満の中空糸が含まれると、その中空糸が臨床使用時のリーク発生となることがあるので、本発明の偏肉度は平均値でなく、１００本の最小値を表す。偏肉度は高いほうが、膜の均一性が増し、潜在欠陥の顕在化が抑えられバースト圧が向上するので、より好ましくは０．７以上、さらに好ましくは０．８以上、よりさらに好ましくは０．８５以上である。偏肉度が低すぎると、潜在欠陥が顕在化しやすく、前記バースト圧が低くなり、血液リークが起こりやすくなる。
【００４０】
中空糸膜の膜厚は１０μｍ以上６０μｍ以下が好ましい。６０μｍを超えると、透水性は高くても、移動速度の遅い中〜高分子量物質の透過性が低下することがある。膜厚は薄い方が物質透過性が高まり、５５μｍ以下がより好ましく、５０μｍ以下がさらに好ましく、よりさらに好ましくは４７μｍ以下である。また、膜厚が１０μｍ未満では、膜強度が低くなるため偏肉度を０．６以上としても、バースト圧が低くなることがある。そのため、膜厚は２０μｍ以上がより好ましく、さらに好ましくは２５μｍ以上、よりさらに好ましくは３０μｍ以上、特に好ましくは３５μｍ以上である。
【００４１】
本発明は、血液浄化用中空糸膜に好適に使用でき、特に血液透析や血液透析濾過、血液濾過など、腎不全患者の治療に用いる中空糸膜として好適である。
【００４２】
このような血液浄化器に用いる中空糸膜の製造方法としては、前記した組成の疎水性高分子と親水性高分子との配合物を、該配合物を溶解する溶媒に溶解した溶液を用い、乾湿式法により製造される。前記したバースト圧を０．５ＭＰａ以上にするためには前記したごとく中空糸膜の偏肉度を０．６以上にすることが有効であり好ましい実施態様である。該偏肉度を０．６以上にするための達成手段は、例えば、製膜溶液の吐出口であるノズルのスリット幅を厳密に均一にすることが好ましい。中空糸膜の紡糸ノズルは、一般的に、紡糸原液を吐出する環状部と、その内側に中空形成剤となる芯液吐出孔を有するチューブインオリフィス型ノズルが用いられるが、スリット幅とは、前記紡糸原液を吐出する外側環状部の幅を指す。このスリット幅のばらつきを小さくすることで、紡糸された中空糸膜の偏肉を減らすことができる。具体的にはスリット幅の最大値と最小値の比が１．００以上１．１１以下とし、最大値と最小値の差を１０μｍ以下とすることが好ましく、７μｍ以下とすることがより好ましく、さらに好ましくは５μｍ以下、よりさらに好ましくは３μｍ以下である。また、ノズル温度を最適化する。ノズル温度は２０〜１００℃が好ましい。２０℃未満では室温の影響を受けやすくなりノズル温度が安定せず、紡糸原液の吐出斑が起こることがある。そのため、ノズル温度は３０℃以上がより好ましく、３５℃以上がさらに好ましく、４０℃以上がよりさらに好ましい。また、ノズル温度が１００℃を超えると、紡糸原液の粘度が下がりすぎ吐出が安定しなくなることがあるし、親水性高分子の熱劣化・分解が進行する可能性がある。よって、ノズル温度は、より好ましくは９０℃以下、さらに好ましくは８０℃以下、よりさらに好ましくは７０℃以下である。
【００４３】
さらに、バースト圧を高くする方策として、中空糸膜表面の傷や異物および気泡の混入を少なくし潜在的な欠陥を低減するのも有効な方法である。傷発生を低減させる方法としては、中空糸膜の製造工程のローラーやガイドの材質や表面粗度を最適化する、モジュールの組み立て時に中空糸膜束をモジュール容器に挿入する時に容器と中空糸膜との接触あるいは中空糸膜同士のこすれが少なくなるような工夫をする等が有効である。本発明では、使用するローラーは中空糸膜がスリップして中空糸膜表面に傷が付くのを防止するため、表面が鏡面加工されたものを使用するのが好ましい。例えば、表面がハードクロムメッキされたステンレス製で２．０Ｓ以下のローラーを使用するのが好ましい実施態様である。より好ましくは、１．５Ｓ以下、さらに好ましくは１．０Ｓ以下、よりさらに好ましくは０．５Ｓ以下である。また、ガイドは中空糸膜との接触抵抗をできるだけ避ける意味で、表面が梨地加工されたものやローレット加工されたものを使用するのが好ましい。ガイドの素材としては、ステンレスやセラミックを用いるのが耐磨耗性や耐腐食性の面より好ましい。中空糸膜束をモジュール容器に挿入する際には、中空糸膜束を直接モジュール容器に挿入するのではなく、中空糸膜との接触面が例えば梨地加工されたフィルムを中空糸膜束に巻いたものをモジュール容器に挿入し、挿入した後、フィルムのみモジュール容器から抜き取る方法を用いるのが好ましい。
【００４４】
中空糸膜への異物の混入を抑える方法としては、異物の少ない原料を用いる、製膜用の紡糸原液をろ過し異物を低減する方法等が有効である。本発明では、中空糸膜の膜厚よりも小さな孔径のフィルターを用いて紡糸原液をろ過するのが好ましく、具体的には均一溶解した紡糸原液を溶解タンクからノズルまで導く間に設けられた孔径１０〜５０μｍの焼結フィルターを通過させる。ろ過処理は少なくとも１回行えば良いが、ろ過処理を何段階かにわけて行う場合は後段になるに従いフィルターの孔径を小さくしていくのがろ過効率およびフィルター寿命を延ばす意味で好ましい。フィルターの孔径は１０〜４５μmがより好ましく、１０〜４０μmがさらに好ましく、１０〜３５μｍがよりさらに好ましい。フィルター孔径が小さすぎると背圧が上昇し、定量性が落ちることがある。また、気泡混入を抑える方法としては、製膜用のポリマー溶液の脱泡を行うのが有効である。紡糸原液の粘度にもよるが、静置脱泡や減圧脱泡を用いることができる。具体的には、溶解タンク内を−１００〜−７６０mmHgに減圧した後タンク内を密閉し５分〜３０分間静置する。この操作を数回繰り返し脱泡処理を行う。減圧度が低すぎる場合には、脱泡の回数を増やす必要があるため処理に長時間を要することがある。また減圧度が高すぎると、系の密閉度を上げるためのコストが高くなることがある。トータルの処理時間は５分〜５時間とするのが好ましい。処理時間が長すぎると、減圧の効果により親水性高分子が分解、劣化することがある。処理時間が短すぎると脱泡の効果が不十分になることがある。
【００４５】
また、本発明においては、中空糸膜外表面の開孔率が８〜２５％であることや、中空糸膜外表面における開孔部の平均孔面積が０．３〜１．０μｍ2であることが前記した特性を付与するために有効であり、好ましい実施態様である。開孔率が８％未満や平均孔面積は０．３μｍ2未満の場合には、透水率が低下する可能性がある。そのため、開孔率は９％以上がより好ましく、１０％以上がさらに好ましい。平均孔面積は０．４μｍ2以上がより好ましく、０．５μｍ2以上がさらに好ましく、０．６μｍ2以上がよりさらに好ましい。また、膜を乾燥させた時に膜外表面に存在する親水性高分子が介在し中空糸膜同士が固着し、モジュール組み立て性が悪化する等の課題を引き起こす。逆に開孔率が２５％を超えたり、平均孔面積が１．０μｍ2を超える場合には、バースト圧が低下することがある。そのため、開孔率は２３％以下がより好ましく、２０％以下がさらに好ましく、１７％以下がよりさらに好ましく、特に好ましくは１５％以下である。平均孔面積は０．９５μｍ2以下がより好ましく、０．９０μｍ2以下がさらに好ましい。
【００４６】
膜中の疎水性高分子に対する親水性高分子の質量割合を上記範囲にコントロールする具体的手段として、例えば、紡糸原液中の疎水性高分子と親水性高分子の組成比を95：5〜67：33にしたり、外部凝固液の条件を5〜40質量％に調製したり、製膜後に熱水洗浄やアルコール洗浄を施すことにより達成することが可能である。
【００４７】
本発明においては、前記した親水性高分子の中空糸膜の外表面における存在割合の最適化とバースト圧との最適化前記したような課題を解決すべく別個の技術として鋭意検討を進め本発明に至ったものであるが、驚くべきことに一見無関係に見える両技術を同時に実行することにより下記のような予想外の相乗効果があることを見出し本発明を完成した。すなわち、近年、血液透析療法においては、従来用いられてきた拡散の効果を主眼においた血液透析療法に濾過の効果を加え、低分子タンパク領域までの除去を目的とした血液濾過透析療法が考案され、注目を集めている。血液濾過透析療法においてはポンプ負荷などにより血液と透析液との間でより高い圧力差を生じさせることにより、血液と透析液との間で強制的に液置換を行う。したがって、中空糸膜には従来にない耐圧性が求められる。そのため、従来では特に問題とされなかった潜在的な膜の欠陥が、本療法では顕在化する可能性が考えられるが、バースト圧を一定値以上にすることで膜の欠陥を予め検知でき、製品として十分に血液濾過透析療法に対応可能な安全性を確保できることを見出した。また、血液濾過透析療法では先述のように血液と透析液との間で大量の液置換を行う。すなわち、モジュール血液入り口部では血液から透析液の方向へ順濾過が生じ、血液出口部では透析液から血液の方向へ逆濾過による透析液の逆流入が生じる。このとき、中空糸膜中の膜素材由来の溶出物や透析液中に含まれるエンドトキシン等が血液中に混入した場合、アナフィラキシー様反応など重篤な症状を呈する危険性が指摘されている。本発明の中空糸膜は、外表面の親水性高分子量を特定の範囲にし、また膜面開孔率、開孔面積を特定の範囲にすることで、透水率が高い（すなわち膜孔径が大きく空隙率の高い）中空糸膜においても、血液ろ過や血液透析ろ過使用時にリークを起こさず、血液中への異物の混入を抑制するという溶質除去性と安全性を高い次元で両立させたものである。
【実施例】
【００４８】
以下、本発明の有効性を実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。なお、以下の実施例における物性の評価方法は以下の通りである。
【００４９】
１．透水率
透析器の血液出口部回路（圧力測定点よりも出口側）を鉗子により封止する。37℃に保温した純水を加圧タンクに入れ、レギュレーターにより圧力を制御しながら、37℃高温槽で保温した透析器の血液流路側へ純水を送り、透析液液側から流出したろ液質量を1／100ｇまで測定する。膜間圧力差（TMP）は
TMP＝（Pi＋Po）／2
とする。ここでPiは透析器入り口側圧力、Poは透析器出口側圧力である。TMPを4点変化させ濾過流量を測定し、それらの関係の傾きから透水性（mL／hr／mmHg）を算出する。このときTMPと濾過流量の相関係数は0.999以上でなくてはならない。また回路による圧力損失誤差を少なくするために、TMPは100mmHg以下の範囲で測定する。中空糸膜の透水性は膜面積と透析器の透水性から算出する。
UFR（H）＝UFR（D）／A
ここでUFR（H）は中空糸膜の透水性（mL／m2／hr／mmHg）、UFR（D）は透析器の透水性（mL／hr／mmHg）、Ａは透析器の膜面積（m2）である。
【００５０】
２．膜面積の計算
透析器の膜面積は中空糸の内径基準として求めた。
A＝n×π×d×L
ここで、nは透析器内の中空糸本数、πは円周率、dは中空糸の内径（m）、Lは透析器内の中空糸の有効長（m）である。
【００５１】
３．バースト圧
約10000本の中空糸膜よりなるモジュールの透析液側を水で満たし栓をする。血液側から室温で乾燥空気または窒素を送り込み1分間に0.5MPaの割合で加圧していく。圧力を上昇させ、中空糸膜が加圧空気によって破裂（バースト）し、透析液側に満たした液に気泡が発生した時の空気圧をバースト圧とした。
【００５２】
４．偏肉度
中空糸100本の断面を200倍の投影機で観察する。一視野中、最も膜厚差がある一本の糸断面について、最も厚い部分と最も薄い部分の厚さを測定した。
偏肉度＝最薄部／最厚部
偏肉度＝１で膜厚が完璧に均一となる。
【００５３】
５．親水性高分子の溶出量
親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。
透析型人工腎臓装置製造基準に定められた方法で抽出し、該抽出液中のポリビニルピロリドンを比色法で定量した。
すなわち、中空糸膜１ｇに純水１００ｍｌを加え、７０℃で１時間抽出した。得られた抽出液２．５ｍｌに、０．２モルクエン酸水溶液１．２５ｍｌ、０．００６規定のヨウ素水溶液０．５ｍｌを加えよく混合し、室温で１０分間放置した後に４７０ｎｍでの吸光度を測定した。定量は標品のポリビニルピロリドンを用いて上記方法に従い求めた検量線にて行った。
湿潤中空糸膜モジュールの場合は、モジュールの透析液側流路に生理食塩水を５００mL／minで５分間通液し、ついで血液側流路に２００mL／minで通液した。その後血液側から透析液側に２００mL／minでろ過をかけながら３分間通液した後にフリーズドライをして乾燥膜を得て、該乾燥膜を用いて上記定量を行った。
【００５４】
６．親水性高分子の外表面における存在割合
親水性高分子の疎水性高分子に対する存在割合は、Ｘ線光電子分光法（ＥＳＣＡ法）で求めた。疎水性高分子としてポリスルホン系高分子を、親水性高分子としてポリビニルピロリドンを用いた場合の測定法を例示する。
中空糸膜1本を内表面が一部露出するようにカミソリの刃を用いて斜めに切断し、得られたサンプルを試料台にはりつけてESCAで測定を行った。測定条件は次に示す通りである。
測定装置：アルバック・ファイ  ＥＳＣＡ５８００
励起Ｘ線：ＭｇＫα線
Ｘ線出力：１４ｋＶ，２５ｍＡ
光電子脱出角度：４５°
分析径：４００μｍφ
パスエネルギー：２９．３５ｅＶ
分解能：０．１２５ｅＶ／ｓｔｅｐ
真空度：約１０-7Ｐａ以下
窒素の測定値（Ｎ）と硫黄の測定値（Ｓ）から、次の式により表面でのＰＶＰ含有比率を算出した。
＜ＰＶＰ添加ＰＥＳ（ポリエーテルスルホン）膜の場合＞
ＰＶＰ含有比率（Ｈｐｖｐ）［％］
＝１００×（Ｎ×１１１）／（Ｎ×１１１＋Ｓ×２３２）
＜ＰＶＰ添加ＰＳｆ（ポリスルホン）膜の場合＞
ＰＶＰ含有比率（Ｈｐｖｐ）［％］
＝１００×（Ｎ×１１１）／（Ｎ×１１１＋Ｓ×４４２）
【００５５】
７．膜中の親水性高分子の質量割合
親水性高分子としてＰＶＰを用いた場合の測定法を例示する。サンプルを、真空乾燥器を用いて、８０℃で４８時間乾燥させ、その１０ｍｇをＣＨＮコーダー（ヤナコ分析工業社製、ＭＴ−６型）で分析し、窒素含有量からＰＶＰの質量割合を下記式で計算し求めた。
ＰＶＰの質量割合（質量％）=窒素含有量（質量％）×１１１／１４
【００５６】
８．中空糸膜外表面の開孔率
中空糸膜外表面を10,000倍の電子顕微鏡で観察し写真（SEM写真）を撮影する。その画像を画像解析処理ソフトで処理して中空糸膜外表面の開孔率を求めた。画像解析処理ソフトは、例えばImage Pro Plus （Media Cybernetics,Inc.）を使用して測定する。取り込んだ画像を孔部と閉塞部が識別されるように強調・フィルタ操作を実施する。その後、孔部をカウントし、孔内部に下層のポリマー鎖が見て取れる場合には孔を結合して一孔とみなしてカウントする。測定範囲の面積（A）、および測定範囲内の孔の面積の累計（B）を求めて開孔率（％）＝B／A×100の計算式を用いて求めた。これを10視野実施してその平均を求めた。初期操作としてスケール設定を実施するものとし、また、カウント時には測定範囲境界上の孔は除外しないものとした。
【００５７】
９．中空糸膜外表面の開孔部の平均孔面積
前項と同様にカウントし、各孔の面積を求めた。また、カウント時には測定範囲境界上の孔は除外した。これを10視野実施してすべての孔面積の平均を求めた。
【００５８】
１０．中空糸膜の膜厚み
倍率200倍の投影機で中空糸膜の断面を投影し、各視野内で最大、最小、中程度の大きさの中空糸の内径（A）および外径（B）を測定し、各中空糸の膜厚を次式で求め、
膜厚＝（B−A）／2
30視野90個の中空糸の膜厚の平均を算出した。
【００５９】
１１．エンドトキシン濃度
エンドトキシン濃度２００ＥＵ／Ｌの透析液をモジュールの透析液入り口より流速５００ｍｌ／ｍｉｎで送液し、中空糸膜の外側から内側へエンドトキシンを含有する透析液をろ過速度１５ｍｌ／ｍｉｎで２時間ろ過を行い、中空糸膜の外側から中空糸膜の内側へろ過された透析液を貯留し、該貯留液のエンドトキシン濃度を測定した。エンドトキシン濃度はリムルスＥＳIIテストワコー（和光純薬工業社製）を用い、取り説の方法（ゲル化転倒法）に従って分析を行った。
【００６０】
１２．血液リークテスト
生食にてプライミングしたモジュールを用いて、クエン酸を添加して凝固を抑制した37℃の牛血液を、血液浄化器に200mL／minで送液し、20mL／minの割合で血液をろ過する。このとき、ろ液は血液に戻し、循環系とする。６０分後に血液浄化器のろ液を採取し、赤血球のリークに起因する赤色を目視で観察する。この血液リーク試験を各実施例、比較例ともに30本の血液浄化器を用い、血液リークしたモジュール数を調べる。
【００６１】
１３．中空糸膜の固着性
中空糸約10,000本を束ね、30mmφ〜35mmφのモジュールケースに装てんし、2液系ポリウレタン樹脂にて封止してモジュールを作成した。各水準5本リークテストを実施し、ウレタン樹脂封止不良となったモジュールの本数をカウントした。
【００６２】
１４．中空糸膜の残血性
膜面積１．５ｍ2のモジュールの透析液側を生理食塩水で満たし、健康人から採取したヘパリン加血２００ｍｌを血液バッグに詰め、血液バッグとモジュールをチューブで連結し、３７℃で血液流速１００ｍｌ／ｍｉｎ、１時間循環する。循環開始前と循環６０分との血液をサンプリングし、白血球数、血小板数を測定する。測定した値はヘマトクリットの値で補正する。
補正値＝測定値（60分）×ヘマトクリット（０分）／ヘマトクリット（60分）
補正値から白血球と血小板の変化率を算出する。
変化率＝補正値（60分）／循環開始前値×100
６０分循環終了後、生理食塩水で返血し、残血している糸の本数を数えた。残血している糸の本数が１０本以下を○、１１本以上３０本以下を△、３１本以上を×として評価を実施した。
【００６３】
１５．プライミング性
モジュールの透析液側ポートに蓋をした状態で、血液側入口ポートから２００ｍＬ／ｍｉｎで注射用蒸留水を流し、出口ポートに注射用蒸留水が到達した時点から10秒経過するまでの間にモジュールケースを鉗子で５回軽くたたいて脱泡した後、１分間の気泡の通過個数を目視にて確認した。判定は以下の基準で行った。
１０個／分以下：○
１１個／分以上３０個／分未満：△
３０個／分以上：×
【００６４】
１６．溶出エンドトキシン溶出量
（サンプル調製）
サンプルの調製はすべてクリーンルーム内で実施した。
１）中空糸膜束の場合
アルコールにより予め殺菌消毒されたポリエチレンフィルムに所定の膜面積となるような中空糸膜束を装填したものを使用した。
２）モジュール形状の場合
250℃×1hr乾熱殺菌消毒されたパイプカッターで両端を切除し、中空糸膜束を取り出す。この中空糸膜束をアルコールにより予め殺菌消毒されたポリエチレンフィルムに所定の膜面積となるような中空糸膜束を装填したものを使用した。
サンプル調製に使用する器具類は乾熱処理できるものは250℃×1hr乾熱殺菌し、シリコン栓など乾熱処理に耐えないものはオートクレーブ殺菌（１２０℃×40分×3回処理）を実施した後、使用した。サンプル抽出液には日本薬局方注射用水・大塚蒸留水（大塚製薬社製）を使用した。中空糸膜束の膜面積1m2（内径基準）あたり500mLの注射用水を広口の1L三角フラスコに用意し、25℃に調温し、UV殺菌灯により殺菌された手袋でポリエチレンフィルムを持ち、中空糸膜束には一切触れないように注射用水中に中空糸膜を投入する。このままの状態で30分おきに軽く、攪拌し、25℃で1時間抽出した。
（測定）
このようにして得られた抽出液の上澄み液を用いてエンドトキシン濃度を測定した。エンドトキシン濃度はリムルスＥＳIIテストワコー（和光純薬工業社製）を用い、取扱説明書の手順に従って検量線を作成し、分析を行った。
エンドトキシン溶出量は次式により算出した。
エンドトキシン溶出量（EU／m2）＝分析エンドトキシン濃度（EU／L）×0.5（L）／膜面積（m2）
【００６５】
（実施例１）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル（R）  5200P）17.5質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製コリドン（R）  K-90）2.5質量％、ジメチルアセトアミド（DMAc）77質量％、RO水3.0質量％を50℃で均一に溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−500mmHgまで減圧した後、溶媒等が蒸発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し15分間放置した。この操作を3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。製膜溶液を15μm、15μmの２段の焼結フィルターに順に通した後、80℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−700ｍｍHgで30分間脱気処理した60質量％DMAc水溶液を用いて吐出、紡糸管により外気と遮断された420mmの乾式部を通過後、60℃の20質量％DMAc水溶液中で凝固させ、湿潤状態のまま綛に捲き上げた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大60.5μｍ、最小59.5μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.02、製膜溶液のドラフト比は1.15、乾式部の絶対湿度は0.19kg／kg乾燥空気であった。
【００６６】
該中空糸膜約10,000本の束の周りに中空糸束側表面が梨地加工されたポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後80℃の熱水中で30分間×4回洗浄し、洗浄終了後40℃の窒素雰囲気中で乾燥処理を行った。紡糸工程中、中空糸膜が接触するローラーは表面が鏡面加工されたもの、ガイドはすべて表面が梨地加工されたものを使用した。なお、原料投入以外の製膜工程はすべてクラス100,000の規格に該当するクリーンルーム内で行い、機器はすべて床上150cmに設置し、水は生菌およびエンドトキシンが検出感度以下のRO水を使用した。乾燥機内に流入する空気には直前にHEPAフィルターを設置して清浄化を実施した。使用機器はすべて使用前に70vol%エタノール水溶液で殺菌消毒して使用した。作業者はUV殺菌を実施した手袋を着用して作業を実施した。得られた中空糸膜束は、市販のアルミラミネート袋（エチレンオキサイドガス(EOG)滅菌済み）に入れ、袋内をアルゴン置換したのち封止し、次の検査やモジュール作製までの期間保管した。得られた中空糸膜の内径は198.4μm、膜厚は28.6μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、4.4質量％であった。
【００６７】
このようにして得られた中空糸膜を用いて血液浄化器を組み立て、リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。
【００６８】
該血液浄化器内にRO水を充填し25kGyの吸収線量でγ線を照射し架橋処理を行った。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は5ppmであり問題ないレベルであった。
【００６９】
該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量200mL／min、ろ過速度10mL／minで血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。エンドトキシンの溶出量も3EU/Lであり、良好であった。その他の分析結果を表１に示した。
【００７０】
（比較例１）
実施例1と同じ製膜溶液をフィルターを通過させないこと、および洗浄しないこと、クリーンルーム外で中空糸膜を製造すること以外は実施例1と同様にして湿潤中空糸膜束を得た。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器内にRO水を充填し25kGyの吸収線量でγ線を照射し架橋処理を行った。得られた中空糸膜の内径は199.2μm、膜厚は28.5μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、9.6質量％であった。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を取り出し、顕微鏡にて観察したところ、未溶解成分の混入と思われる瘤状の欠陥が観察されたものがあった。該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストではモジュール30本中、3本に血球リークがみられた。偏肉度、バースト圧が低いことから薄膜部の強度不足及び／又は欠陥があったものと思われる。エンドトキシン透過試験の結果、中空糸内側に透過したエンドトキシンが観察された。この原因としては、洗浄を行わなかったため、中空糸膜外表面のPVP存在割合が増加し、エンドトキシンが通過し易くなったものと思われる。その他の分析結果を表１に示した。
【００７１】
（比較例２）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)5200P）16質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製コリドン(R)Ｋ−９０）6質量％、DMAc75質量％、RO水3質量％を50℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−500mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し15分間放置した。この操作を3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。この製膜溶液をフィルターを通さず、60℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−700ｍｍHgで2時間脱気処理した30質量％DMAc水溶液を用いて同時に吐出、紡糸管により外気と遮断された600mmの乾式部を通過後、濃度10質量％、60℃のDMAc水溶液中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均100μmであり、最大110μｍ、最小90μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.22、ドラフト比は2.45、乾式部の絶対湿度は0.11kg／kg乾燥空気であった。得られた中空糸膜は40℃の水洗槽を45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後、湿潤状態のまま巻き上げ空気中で50℃で乾燥した。得られた中空糸膜の内径は197.6μm、膜厚は28.8μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、7.6質量％であった。なお、中空糸膜の製造は、クリーンルームを使用せず、また使用した水もエンドトキシン除去処理なしの水を用いた。
【００７２】
このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器に純水を充填した状態で25kGyの吸収線量でγ線を照射し架橋処理を行った。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は12ppmであった。中空糸膜の洗浄不良が考えられた。該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストではモジュール30本中、2本に血球リークがみられた。偏肉度が小さいことと外表面孔径が大きすぎることより、ピンホールの発生及び／または破れが発生したものと思われる。エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンが検出された。外表面PVP量が多く、開孔率も大きいためエンドトキシンが透過し易くなったものと推測する。その他の分析結果を表１に示した。
【００７３】
（実施例２）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)4800P）18.2質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製コリドン(R)K-90）3.3質量％、DMAc73.5質量％、水5質量％を50℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−650mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し10分間放置した。この操作を3回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を15μm、5μmの2段のフィルターに通した後、70℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め−700ｍｍHgで２時間脱気処理した50質量％DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された320mmのエアギャップ部を通過後、60℃のRO水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均45μmであり、最大45.5μｍ、最小44.5μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.02、ドラフト比は1.15、乾式部の絶対湿度は0.12kg／kg乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は85℃の水洗槽を45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。
なお、原料投入以外の製膜工程はすべてクラス100,000の規格に該当するクリーンルーム内で行い、機器はすべて床上150cmに設置し、水は生菌およびエンドトキシンが検出感度以下のRO水を使用した。乾燥機内に流入する空気には直前にHEPAフィルターを設置して清浄化を実施した。使用機器はすべて使用前に70vol%エタノール水溶液で殺菌消毒して使用した。作業者はUV殺菌を実施した手袋を着用して作業を実施した。得られた中空糸膜束は、市販のアルミラミネート袋（エチレンオキサイドガス(EOG)滅菌済み）に入れ、袋内をアルゴン置換したのち封止し、次の検査やモジュール作製までの期間保管した。
【００７４】
該中空糸膜約10,000本の束の周りに実施例1と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、30℃の40vol％イソプロパノール水溶液で30分×2回浸漬洗浄した後、水に置換し、60℃の窒素気流中で乾燥した。得られた中空糸膜の内径は199.1μm、膜厚は29.2μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、7.3質量％であった。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。該血液浄化器は親水性高分子の架橋処理を行わずに以降の分析に供した。γ線未照射の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は4ppmと良好であった。また血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。牛血液を用いた血液リークテストでは血球リークはみられなかった。また、エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表１に示した。
【００７５】
（比較例３）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)  7800P）22質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製コリドン(R)  K-30）9質量％、DMAc66質量％、RO水3質量％を50℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−350mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１時間放置した。この操作を２回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液をフィルター処理を行わず、50℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め減圧脱気した50質量％DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された300mmのエアギャップ部を通過後、50℃のRO水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均45μmであり、最大45.5μｍ、最小44.5μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.02、ドラフト比は1.15、乾式部の絶対湿度は0.07kg／kg乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は40℃の水洗槽を45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。得られた10,000本の中空糸膜束は洗浄を行わず、そのまま空気雰囲気中で40℃で乾燥した。得られた中空糸膜の内径は200.1μm、膜厚は28.9μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、7.7質量％であった。
なお、中空糸膜の製造は、クリーンルーム外で行い、エンドトキシン除去処理を行わない水を用い、乾燥機内に流入する空気も大気を使用した。中空糸膜束の保存は、袋内をアルゴン置換したのち封止し、次の検査やモジュール作製までの期間保管した。
【００７６】
乾燥後の中空糸膜束には固着が観察され、血液浄化器を組立てる際、端部接着樹脂が中空糸膜間にうまく入らず血液浄化器を組み立てることが出来なかった。分析結果を表１に示した。
【００７７】
（比較例４）
実施例１と同じ製膜溶液を50μmのフィルターに通した後、中空形成剤として予め減圧脱気した60質量%DMAc水溶液を用いて80℃に加温したチューブインオリフィスノズルから同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された400mmの長さの乾式部を通過後、70℃のRO水からなる凝固浴中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大61μｍ、最小59μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.03、ドラフト比は1.15、乾式部の絶対湿度は0.26kg／kg乾燥空気であった。凝固浴より引き揚げた中空糸膜を、次いで温度60℃の水洗浴に45秒間浸漬した後巻き上げ、70℃の乾熱オーブンで乾燥した。得られた中空糸膜の内径は200.3μm、膜厚は30.2μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、6.3質量％であった。
なお、中空糸膜の製造はクリーンルームを使用せず、エンドトキシン除去処理を行っていない水を使用し、製造にかかる機器は床に直置きした。乾燥機内に流入する空気は大気を使用した。使用機器は、エタノール消毒による殺菌処理を施さず使用した。作業者はUV殺菌を実施した手袋を着用して作業を実施した。得られた中空糸膜束は、市販のアルミラミネート袋（エチレンオキサイドガス(EOG)滅菌済み）に入れ、袋内をアルゴン置換したのち封止し、次の検査やモジュール作製までの期間保管した。
【００７８】
このようにして得られた中空糸膜を用いて血液浄化器を組み立て、エアリークテストを行った結果、モジュール接着部より気泡が発生するものがみられた。中空糸同士の固着に起因する接着不良を起こしたものと思われる。架橋処理を行っていない血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は12ppmであった。中空糸膜の洗浄不足と親水性高分子が未架橋であることが原因と考えられた。該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストでは血球リークはみられなかった。また、エンドトキシン通過テストの結果、ろ液中エンドトキシン濃度は10EU/Lであり、若干高いレベルであった。得られた血液浄化器の分析結果を表１に示した。
【００７９】
（比較例５）
ポリエーテルスルホン（住化ケムテックス社製、スミカエクセル(R)  5200P）17質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製コリドン(R)  K-90）7質量％、DMAc73質量％、水3質量％を50℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−500mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し30分間放置した。この操作を２回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液をフィルターに通さずに、50℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め減圧脱気した75質量％DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された600mmのエアギャップ部を通過後、70℃水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大64μｍ、最小56μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.14、ドラフト比は1.15、乾式部の絶対湿度は0.21kg／kg乾燥空気であった。得られた中空糸膜を水洗し溶媒を除去した後、約10,000本の束に巻き上げた。ついで、30質量％、50℃のグリセリン水溶液に1時間浸漬した後、80℃で乾燥した。得られた中空糸膜の内径は198.4μm、膜厚は29.8μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、6.1質量％であった。
なお、中空糸膜の製造はクリーンルームを使用せず、エンドトキシン除去処理を行っていない水を使用し、製造にかかる機器は床に直置きした。乾燥機内に流入する空気は大気を使用した。使用機器は、エタノール消毒による殺菌処理を施さず使用した。作業者はUV殺菌を実施した手袋を着用して作業を実施した。得られた中空糸膜束は、市販のアルミラミネート袋（エチレンオキサイドガス(EOG)滅菌済み）に入れ、袋内をアルゴン置換したのち封止し、次の検査やモジュール作製までの期間保管した。
【００８０】
このようにして得られた中空糸膜束は膜表面にグリセリンを付着させているため中空糸同士の固着はみられなかったが、組立てた血液浄化器は端部ウレタンオリゴマー量が多く十分な安全性を保障できるものではなかった。該血液浄化器に水を充填した状態で25kGyの吸収線量でγ線を照射した。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は15ppmであり、中空糸膜の洗浄不足および充填液に含まれるグリセリンの影響により親水性高分子の架橋が阻害されたものと考えられた。該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のモジュールを試験に用いた。牛血液を用いた血液リークテストではモジュール30本中、4本に血球リークがみられた。偏肉度が小さいことと外表面孔径が大きすぎることが原因と思われた。膜中エンドトキシン含量が高く、これはグリセリンが付着しているために保管中に菌が増殖したものと思われた。エンドトキシン透過試験の結果、中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは非常に高いレベルであった。外表面開孔率および孔面積が大きいことが原因と考えられた。その他の分析結果を表１に示した。
【００８１】
（実施例３）
ポリスルホン（アモコ社製P-3500）18質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製K-60）9質量%、DMAc68質量%、RO水5質量%を50℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−４００mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し１５分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を15μm、15μmの2種のフィルターに通した後、40℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として予め減圧脱気した35質量%DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された600mmのエアギャップ部を通過後、50℃のRO水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大61μｍ、最小59μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.03、ドラフト比は1.01、乾式部の絶対湿度は０．０６ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は85℃の水洗槽を45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。該中空糸膜約10,000本の束を純水に浸漬し、121℃×1時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りに実施例1と同様のポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、45℃の窒素気流中で乾燥した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地処理されたものを使用した。
なお、原料投入以外の製膜工程はすべてクラス100,000の規格に該当するクリーンルーム内で行い、機器はすべて床上150cmに設置し、水は生菌およびエンドトキシンが検出感度以下のRO水を使用した。乾燥機内に流入する空気には直前にHEPAフィルターを設置して清浄化を実施した。使用機器はすべて使用前に70vol%エタノール水溶液で殺菌消毒して使用した。作業者はUV殺菌を実施した手袋を着用して作業を実施した。得られた中空糸膜束は、市販のアルミラミネート袋（エチレンオキサイドガス(EOG)滅菌済み）に入れ、袋内をアルゴン置換したのち封止し、次の検査やモジュール作製までの期間保管した。
得られた中空糸膜の内径は200.5μm、膜厚は44.1μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、8.8質量％であった。
【００８２】
得られた中空糸膜よりモジュールを作製し、リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器内にRO水を充填し25kGyの吸収線量でγ線を照射し架橋処理を行った。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量は7ppmであり問題ないレベルであった。該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量200mL/min、ろ過速度10mL/minで血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表１に示した。
【００８３】
（実施例４）
ポリスルホン（アモコ社製P-1700）17質量％、ポリビニルピロリドン（BASF社製K-60）5質量%、DMAc68質量%、RO水5質量%を50℃で溶解し、ついで真空ポンプを用いて系内を−４００mmHgまで減圧した後、溶媒等が揮発して製膜溶液組成が変化しないように直ぐに系内を密閉し２０分間放置した。この操作を３回繰り返して製膜溶液の脱泡を行った。得られた製膜溶液を15μm、15μmの2種のフィルターに通した後、40℃に加温したチューブインオリフィスノズルから中空形成剤として減圧脱気された35質量%DMAc水溶液と同時に吐出し、紡糸管により外気と遮断された600mmのエアギャップ部を通過後、50℃のRO水中で凝固させた。使用したチューブインオリフィスノズルのノズルスリット幅は、平均60μmであり、最大61μｍ、最小59μｍ、スリット幅の最大値、最小値の比は1.03、ドラフト比は1.01、乾式部の絶対湿度は０．０７ｋｇ／ｋｇ乾燥空気であった。凝固浴から引き揚げられた中空糸膜は85℃の水洗槽を45秒間通過させ溶媒と過剰の親水性高分子を除去した後巻き上げた。該中空糸膜約10,000本の束を純水に浸漬し、121℃×1時間オートクレーブにて洗浄処理を行った。洗浄後の中空糸膜束の周りにポリエチレン製のフィルムを巻きつけた後、45℃の窒素気流中で乾燥した。紡糸工程中の糸道変更のためのローラーは表面が鏡面加工されたものを使用し、固定ガイドは表面が梨地加工されたものを使用した。
なお、原料投入以外の製膜工程はすべてクラス100,000の規格に該当するクリーンルーム内で行い、機器はすべて床上150cmに設置し、水は生菌およびエンドトキシンが検出感度以下のRO水を使用した。乾燥機内に流入する空気には直前にHEPAフィルターを設置して清浄化を実施した。使用機器はすべて使用前に70vol%エタノール水溶液で殺菌消毒して使用した。作業者はUV殺菌を実施した手袋を着用して作業を実施した。得られた中空糸膜束は、市販のアルミラミネート袋（エチレンオキサイドガス(EOG)滅菌済み）に入れ、袋内をアルゴン置換したのち封止し、次の検査やモジュール作製までの期間保管した。
得られた中空糸膜の内径は198.8μm、膜厚は42.9μmであった。中空糸膜中の親水性高分子の質量割合を測定したところ、5.2質量％であった。
【００８４】
得られた中空糸膜を用いて評価用モジュールを組立て、リークテストを行った結果、中空糸同士の固着に起因するような接着不良は認められなかった。このようにして得られた中空糸膜を用いて、血液浄化器を組み立てた。該血液浄化器内にRO水を充填し25kGyの吸収線量でγ線を照射し架橋処理を行った。γ線照射後の血液浄化器より中空糸膜を切り出し、溶出物試験に供したところ、PVP溶出量7ppmであり問題ないレベルであった。該血液浄化器に、0.1MPaの圧力で加圧空気を充填し、10秒間の圧力降下が30mmAq以下のリークテスト合格品を以後の試験に用いた。また、血液浄化器より中空糸膜を取り出し、外表面を顕微鏡にて観察したところ傷等の欠陥は観察されなかった。また、クエン酸加新鮮牛血を血液流量200mL/min、ろ過速度10mL/minで血液浄化器に流したが、血球リークはみられなかった。中空糸外側から中空糸内側にろ過されたエンドトキシンは検出限界以下であり、問題ないレベルであった。その他の分析結果を表１に示した。
【００８５】
（比較例６）
実施例１において、中空糸膜の製造はクリーンルームを使用せず、エンドトキシン除去処理を行っていない水を使用し、乾燥機内に流入する空気は大気を使用し、フィルム、機器の殺菌消毒なしとした。得られた中空糸膜束は、袋に入れずに室内に放置し、次の検査やモジュール作製までの期間保管した。得られた中空糸膜束および血液浄化器の特性を表１に示す。本比較例で得られた中空糸膜束は、エンドトキシンの溶出量が高く、血液側へのエンドトキシンの流入も認められた。
【００８６】
【表１】
2005328982.tif 000002
【産業上の利用可能性】
【００８７】
本発明の中空糸膜型血液浄化器は、安全性や性能の安定性が高く、かつモジュール組立て性に優れており、慢性腎不全の治療に用いる高透水性能を有する血液浄化器用として好適である。したがって、産業の発展に寄与することが大である。