(57)【要約】【解決手段】式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン誘導体若しくはその塩、またはそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。【化１】2005289808.tif 000011（式中、Ｒ1は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ18のアルキル基又は置換されていてもよいＣ6〜Ｃ14のアリール基を示し；Ｒ2は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ18のアルキル基又は置換されていてもよいＣ7〜Ｃ20のアラルキル基を示す）；及び、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）等のタウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療のための、該誘導体又はその塩を有効成分として含む医薬。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005289808.tif 000010
（式中、Ｒ1は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ18のアルキル基又は置換されていてもよいＣ6〜Ｃ14のアリール基を示し；Ｒ2は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ18のアルキル基又は置換されていてもよいＣ7〜Ｃ20のアラルキル基を示す）で表される３−置換−４−ピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項２】
Ｒ1が、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ5のモノアルキルアミノ基、Ｃ2〜Ｃ10のジアルキルアミノ基、または置換されていてもよいフェニル基で置換されているＣ1〜Ｃ18のアルキル基；または置換されていてもよいフェニル基である、請求項１に記載の３−置換−４−ピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項３】
Ｒ2が、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ5のモノアルキルアミノ基、またはＣ2〜Ｃ10のジアルキルアミノ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ10のアルキル基；または置換されていてもよいＣ7〜Ｃ20のアラルキル基である、請求項２に記載の３−置換−４−ピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項４】
Ｒ1が、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ5のモノアルキルアミノ基、または置換されていてもよいフェニル基で置換されているＣ1〜Ｃ10のアルキル基である、請求項３に記載の３−置換−４−ピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項５】
Ｒ2が、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ5のモノアルキルアミノ基、またはＣ2〜Ｃ10のジアルキルアミノ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ5のアルキル基；または置換されていてもよいベンジル基である、請求項４に記載の３−置換−４−ピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項６】
式（Ｉ）においてピリミジン環に結合するピリジル基が非置換の４−ピリジル基である請求項５に記載の３−置換−４−ピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項７】
３−メチル−２−（３−フェニルプロピル）−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
３−エチル−２−（３−フェニルプロピル）−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
２−（３−フェニルプロピル）−３−プロピル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
３−ベンジル−２−（３−フェニルプロピル）−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
３−（３−アミノプロピル）−２−（３−フェニルプロピル）−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
３−（３−メチルアミノプロピル）−２−（３−フェニルプロピル）−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
３−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−（３−フェニルプロピル）−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
からなる群より選ばれる３−置換−４−ピリミドン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物。
【請求項８】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物からなる群より選ばれる物質を有効成分として含む医薬。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物からなる群より選ばれるタウプロテインキナーゼ１阻害剤。
【請求項１０】
タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療のための請求項８に記載の医薬。
【請求項１１】
神経変性疾患の予防及び／又は治療のための請求項８に記載の医薬。
【請求項１２】
該疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性及び前頭側頭性痴呆からなる群より選ばれる請求項１１に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）などの、主にタウプロテインキナーゼ１の異常亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用な化合物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
アルツハイマー病は進行性の老年期痴呆であり、神経細胞の変性及び神経細胞数の減少による脳の萎縮が顕著に認められる。病理学的には、脳内に多数の老人斑と神経原線維変化が認められる。患者数は、高齢者人口の増加と共に増大し、社会的にも重要な疾患となっている。しかし、この疾患の原因については諸説あるものの未だ不明であり、早期の解明が望まれている。
【０００３】
アルツハイマー病に特徴的な２つの病理変化の出現程度は、知的機能障害の程度とよく相関することが知られている。そこで、この２つの病理変化の構成成分を分子レベルで解明し、この疾患の病因に到達しようとする研究が１９８０年代前半より行われてきた。老人斑は細胞外に蓄積するもので、その主構成成分がアミロイドβ蛋白（本明細書において以下「Ａβ」と略す）であることが解明されている（Biochem. Biophys. Res. Commun., 120, 855(1984)、EMBO J., 4, 2757(1985)、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 82, 4245(1985)）。また、もう１つの病理変化である神経原線維変化はペアード-ヘリカル-フィラメント（Paired Helical Filament：本明細書において以下「PHF」と略す）と呼ばれる二重螺旋状の線維状物質が細胞内に蓄積してくるものであり、その主構成成分は脳に特異的な微小管付随蛋白質の一種であるタウ蛋白質であることが明らかにされている（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 4506(1988); Neuron, 1, 827(1988)）。
【０００４】
さらに遺伝学的研究より、家族性アルツハイマー病の原因遺伝子としてプレセニリン１及び２が見つかり(Nature, 375, 754(1995); Science, 269, 973(1995); Nature. 376, 775(1995))、プレセニリン１及び２の変異体が存在するとＡβの分泌が促進することが明らかとなった(Neuron, 17, 1005(1996); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94, 2025(1997))。これらの結果から、アルツハイマー病は何らかの原因でＡβが異常に蓄積、凝集し、これがPHFの形成と連動して神経細胞の死を招くものと考えられている。また、虚血性脳血管障害に伴う神経細胞死の発生過程において、細胞外へのグルタミン酸流出、及びそれに応答するグルタミン酸受容体の活性化が重要な因子になると考えられる（最新医学, 49, 1506(1994)）。
【０００５】
グルタミン酸受容体の一種であるAMPA 受容体を刺激するカイニン酸処置によってＡβの前駆体であるアミロイド前駆体蛋白（amyloid precursor protein：本明細書において以下「APP」と略す）のmRNAが増加すること(Society for Neuroscience Abstracts, 17,1445(1991))、APPの代謝が亢進すること(The Journal of Neuroscience, 10,2400(1990))が報告されており、Ａβの蓄積が虚血性脳血管障害による細胞死に関与していることが強く示唆される。Ａβが異常に蓄積、凝集する疾患としては、他にダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血及びレビー小体病等を挙げることができる（神経進歩, 34, 343(1990); 蛋白質・核酸・酵素, 41, 1476(1996)）。またPHF蓄積による神経原線維変化を示す疾患としては、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症及びレビー小体病等を挙げることができる（蛋白質・核酸・酵素, 36, 2(1991); 医学のあゆみ, 158, 511(1991); 蛋白質・核酸・酵素, 41, 1476(1996)）。
【０００６】
タウ蛋白質は、SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動で分子量48-65KDaに数本のバンドを形成する一群の近縁蛋白質であり、微小管の形成を促進する。アルツハイマー病脳のPHF中に組み込まれたタウ蛋白質は通常のタウ蛋白質に比べて異常にリン酸化されていることが証明されてきている（J. Biochem., 99, 1807(1986); Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 83, 4913(1986)）。この異常なリン酸化を触媒する酵素が単離され、タウプロテインキナーゼ１（本明細書において以下、「TPK1」と略す）と命名され、その理化学的性質が解明されている（生化学, 64, 308(1992); J. Biol. Chem., 267, 10897(1992)）。さらに、TPK1の部分アミノ酸配列に基づいてラット大脳皮質cDNAライブラリーからラットTPK1のcDNAがクローニングされ、そのヌクレオチド配列が決定されると共にアミノ酸配列が推定された（特開平6-239893号公報）。その結果、このラットTPK1の１次構造がラットGSK-3β（グリコーゲンシンターゼキナーゼ3β）として知られる酵素の１次構造と一致することが確認されている（FEBS Lett., 325, 167(1993)）。
【０００７】
老人斑の主構成成分であるＡβには神経毒性があることが報告されている（Science, 250, 279(1990)）。しかしながら、なぜＡβが細胞を死に至らしめるのかについては諸説あり、統一された見解は得られていない。高島らはラット胎児の海馬初代培養系にＡβを処理すると細胞死が起こることを確認した後、Ａβ処理によりTPK1活性が増加すること、及びＡβによる細胞死をTPK1のアンチセンスが阻止することを発見した（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 7789(1993); 特開平6-329551号公報）。
【０００８】
以上のことから、TPK1活性を阻害する化合物は、Ａβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、アルツハイマー病における神経細胞死を阻止し、病気の進行を阻止あるいは遅らせることができる可能性がある。また、同様にＡβの細胞毒性を抑えることにより、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチー、レビー小体病による脳出血等の治療剤となる可能性がある。さらに、PHFの形成を抑えることにより、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性および前頭側頭性痴呆などの神経変性疾患の治療剤となる可能性がある。
【０００９】
後に記載する式（Ｉ）で表される本発明の化合物と構造的に類似する化合物として、以下の式（Ａ）で表される化合物
【化２】
2005289808.tif 000002
（式中、Ｒは２，６−ジクロロベンジル基、２−（２−クロロフェニル）エチルアミノ基、３−フェニルプロピルアミノ基、又は１−メチル−３−フェニルプロピルアミノ基を表す（国際公開WO98/24782号公報））が知られている。式（Ａ）で表される化合物は、ピリミジン環の５位に４−フルオロフェニル基を有し、４位に水酸基を有することを特徴としており、本発明の範囲内には包含されない。さらに、式（Ａ）で表される化合物の主たる薬理活性は抗炎症作用であるが、式（Ｉ）で表される本発明の化合物はＴＰＫ１阻害剤または神経変性疾患の治療薬として有用であり、従って、それらの薬理活性は互いに全く異なっている。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、アルツハイマー病などの予防及び／又は治療に有用な医薬の有効成分として有用な物質を提供することにある。より詳細には、アルツハイマー病などにおいてTPK1活性を阻害することによりＡβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、神経細胞死を阻止することにより、これらの疾患に対して根本的な予防及び／又は治療を可能にする医薬の有効成分として有用な新規化合物を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決すべく、TPK1のリン酸化能に対する阻害作用を有する各種化合物をスクリーニングした。その結果、下記の一般式（Ｉ）で表される化合物が所望の作用を有しており、上記の疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用であること見出した。本発明はこれらの知見を基にして完成されたものである。
【００１２】
すなわち本発明は、式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物を提供するものである。
【化３】
2005289808.tif 000003
（式中、Ｒ1は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ18のアルキル基又は置換されていてもよいＣ6〜Ｃ14のアリール基を示し；
Ｒ2は置換されていてもよいＣ1〜Ｃ18のアルキル基又は置換されていてもよいＣ7〜Ｃ20のアラルキル基を示す。）
【００１３】
本発明の別の観点からは、式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン誘導体及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれる物質を有効成分として含む医薬が提供される。この医薬の好ましい態様としては、タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療のための前記の医薬、および神経変性疾患の予防及び／又は治療のための前記の医薬が提供される。本発明のさらに好ましい態様としては、該疾患が、アルツハイマー病、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳炎性パーキンソン症候群、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性及び前頭側頭性痴呆からなる群より選ばれる前記の医薬；及び有効成分として上記の物質を１又は２以上の製剤用添加物と共に含む医薬組成物の形態の前記の医薬が提供される。さらに、本発明は、式（Ｉ）の３−置換−４−ピリミドン誘導体及びその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれる物質を有効成分として含むタウプロテインキナーゼ１の阻害剤を提供する。
【００１４】
本発明のさらに別の観点からは、タウプロテインキナーゼ１の機能亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療方法であって、式（Ｉ）の３−置換−４−ピリミドン誘導体及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量を患者に投与する工程を含む方法；及び、上記医薬の製造のための式（Ｉ）の３−置換−４−ピリミドン誘導体及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用が提供される。
【００１５】
【発明の実施の形態】
ここで用いられるアルキル基は直鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。Ｒ1で表されるＣ1〜Ｃ18のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基などのほか、直鎖又は分枝鎖のヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、又はオクタデシル基等を挙げることができる。本明細書において、ある官能基について「置換基を有していてもよい」または「任意に置換された」と定義される場合には、置換基の個数、種類、及び置換位置は特に限定されず、２種以上の置換基が存在する場合にはそれらは同一でも異なっていてもよい。
【００１６】
Ｒ1で表されるＣ1〜Ｃ18のアルキル基が置換基Ａを有する場合、該アルキル基は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等のＣ3〜Ｃ8のシクロアルキル基；フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等のＣ6〜Ｃ10のアリール基；シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基、シクロヘプチルオキシ基、シクロオクチルオキシ基等のＣ3〜Ｃ8のシクロアルキルオキシ基；フルオレニル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、フェニルプロピルオキシ基、フェニルブチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基、ナフチルエチルオキシ基、ナフチルプロピルオキシ基、ナフチルブチルオキシ基等のＣ7〜Ｃ20のアラルキルオキシ基；フェノキシ基、ナフトキシ基等のＣ6〜Ｃ14のアリールオキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチルチオ基等のＣ1〜Ｃ5のアルキルチオ基；ベンジルチオ基、フェニルエチルチオ基、フェニルプロピルチオ基、フェニルブチルチオ基、ナフチルメチルチオ基、ナフチルエチルチオ基、ナフチルプロピルチオ基、ナフチルブチルチオ基等のＣ7〜Ｃ20のアラルキルチオ基；フェニルチオ基、ナフチルチオ基等のＣ6〜Ｃ14のアリールチオ基；メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基等のＣ1〜Ｃ5のアルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等のＣ6〜Ｃ14のアリールスルホニル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子、沃素原子等のハロゲン原子；トリフルオロメチル基などのＣ1〜Ｃ5のハロゲン化アルキル基；水酸基；シアノ基；ニトロ基；オキソ基；ホルミル基；アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基等のＣ2〜Ｃ6のアルキルカルボニル基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基等のＣ1〜Ｃ5のモノアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等のＣ2〜Ｃ10のジアルキルアミノ基；フラン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環、ピラン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、ベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、クロメン環、クロマン環、イソクロマン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、ピロール環、ピロリン環、ピロリジン環、イミダゾール環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾール環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリジンオキシド環、ピペリジン環、ピラジン環、ピペラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、インドリジン環、インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、プリン環、キノリジン環、キノリ���環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、オキサゾール環、オキサゾリジン環、イソキサゾール環、イソキサゾリジン環、チアゾール環、ベンゾチアゾール環、チアジリジン環、イソチアゾール環、イソチアゾリジン環、ジオキサン環、ジチアン環、モルホリン環、チオモルホリン環、フタルイミド環等の酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有し、環を構成する総原子数が５〜１０の複素環の残基からなる群より選ばれる１以上の置換基Ａを有していてもよい。
【００１７】
置換基としてアリール基又は複素環基を有する場合には、該基は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、1,1-ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、オクタデシル基等のＣ1〜Ｃ18のアルキル基；ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、ナフチルブチル基等のＣ7〜Ｃ20のアラルキル基；及び上記置換基Ａからなる群より選ばれる１以上の置換基Ｂを有していてもよい。
【００１８】
Ｒ1で表されるＣ6〜Ｃ14のアリール基の例としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。これらの基は１以上の置換基Ｂを有していてもよい。Ｒ2で表される任意に置換されたＣ1〜Ｃ18のアルキル基としては、Ｒ1について説明したものを用いることができる。
Ｒ2で表されるＣ7〜Ｃ20のアラルキル基の例としては、例えば、ベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、フェニルブチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基、ナフチルプロピル基、ナフチルブチル基等が挙げられる。これらの基は１以上の置換基Ｂを有していてもよい。
【００１９】
Ｒ1は、好ましくは、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ5のモノアルキルアミノ基、Ｃ2〜Ｃ10のジアルキルアミノ基、または置換されていてもよいフェニル基で置換されているＣ1〜Ｃ18のアルキル基；または置換されていてもよいフェニル基である。
より好ましくは、Ｒ1は、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ5のモノアルキルアミノ基、Ｃ2〜Ｃ10のジアルキルアミノ基、またはハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルキル基またはＣ1〜Ｃ5のアルコキシル基で置換されていてもよいフェニル基で置換されているＣ1〜Ｃ10のアルキル基である。
【００２０】
Ｒ2は、好ましくは、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ5のモノアルキルアミノ基、またはＣ2〜Ｃ10のジアルキルアミノ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ18のアルキル基；または置換されていてもよいＣ7〜Ｃ20のアラルキル基である。
より好ましくは、Ｒ2は、アミノ基、Ｃ1〜Ｃ5のモノアルキルアミノ基、またはＣ2〜Ｃ10のジアルキルアミノ基で置換されていてもよいＣ1〜Ｃ5のアルキル基；または置換されていてもよいベンジル基である。
ピリミジン環に結合しているピリジル基は、２−ピリジル基、３−ピリジル基又は４−ピリジル基のいずれでもよい。それらの中でも、４−ピリジル基が好ましく、非置換の４−ピリジル基がより好ましい。
【００２１】
前記の式（Ｉ）で表される化合物は塩を形成する場合がある。塩の例としては、酸性基が存在する場合には、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム等のアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩；アンモニア、およびメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、N,N-ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、N-メチルグルカミン、L-グルカミン等のアミンの塩；又はリジン、δ-ヒドロキシリジン、アルギニンなどの塩基性アミノ酸との塩が挙げられる。塩基性基が存在する場合には、例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、ケイ皮酸、乳酸、グリコール酸、グルクロン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、サリチル酸等の有機酸との塩；又はアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩が挙げられる。
【００２２】
本発明の範囲には、前記式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン誘導体及びその塩に加えて、それらの溶媒和物及び水和物も包含される。また、前記式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン誘導体は１個又は２個以上の不斉炭素を有する場合があるが、不斉炭素の立体化学についてはそれぞれ独立して（Ｒ）体又は（Ｓ）体のいずれかをとることができ、該ピリミドン誘導体は光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体として存在することがある。純粋な形態の任意の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などは、いずれも本発明の範囲に包含される。
本発明の好適な化合物の例を以下の表に示すが、本発明の範囲は下記の化合物に限定されない。
【００２３】
【表１】
2005289808.tif 000004
【００２４】
【表２】
2005289808.tif 000005
【００２５】
【表３】
2005289808.tif 000006
【００２６】
【表４】
2005289808.tif 000007
【００２７】
【表５】
2005289808.tif 000008
【００２８】
式（Ｉ）で表わされる本発明の化合物の特に好適な例として、
３−メチル−２−（３−フェニルプロピル）−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
３−エチル−２−（３−フェニルプロピル）−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
２−（３−フェニルプロピル）−３−プロピル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
３−ベンジル−２−（３−フェニルプロピル）−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
３−（３−アミノプロピル）−２−（３−フェニルプロピル）−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
３−（３−メチルアミノプロピル）−２−（３−フェニルプロピル）−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
３−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−（３−フェニルプロピル）−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物若しくはそれらの水和物が挙げられる。
【００２９】
前記式（Ｉ）で表される３−置換−４−ピリミドン誘導体は、例えば、下記に説明する方法に従って製造することができる。
【化４】
2005289808.tif 000009
（上記スキームにおいて、Ｒ1およびＲ2の定義は上記と同義である。）
【００３０】
上記式（II）で表される３−非置換ピリミドンは、特許（特願平１０−２７１２７７号）に記載されている類似の方法によって容易に製造され、水素化ナトリウム、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の塩基の存在下、式Ｒ2−Ｉで表されるヨウ化アルキルと反応させる。
【００３１】
溶媒の例としては、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール性溶媒；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、イロプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。通常は、用いる塩基に適した単独の溶媒もしくは２種類以上の溶媒の混合物を使用すればよく、反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下または通常の空気中、−２０℃〜１００℃の範囲の好適な温度で、１分〜１４日間行えばよい。上記の反応において、官能基の保護、脱保護が必要になる場合もある。好適な保護基は官能基の種類によって選択することができ、実験操作としては、文献に記載された方法を用いればよい。
【００３２】
本発明の化合物はTPK1に対する阻害活性を有しており、アルツハイマー病などにおいてTPK1活性を阻害することにより、Ａβの神経毒性及びPHFの形成を抑え、神経細胞死を阻止する。従って、本発明の化合物は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療を根本的に可能にする医薬の有効成分として有用である。また、本発明の化合物は、虚血性脳血管障害、ダウン症候群、孤発性脳アミロイドアンギオパチーによる脳出血、進行性核上麻痺、亜急性硬化性全脳脳炎、脳炎後パーキンソン症候群、拳闘家脳症、グアム・パーキンソン痴呆複合症、レビー小体病、ピック病、皮質底部変性、前頭側頭性痴呆などの予防及び／又は治療のための医薬の有効成分としても有用である。
【００３３】
本発明の医薬の有効成分としては、前記式（Ｉ）で表される化合物及び生理学的に許容されるその塩、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群より選ばれる物質を用いることができる。本発明の医薬としては、該物質自体を投与してもよいが、有効成分として前記の物質と１又は２以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物の形態の医薬を投与することが望ましい。本発明の医薬の有効成分としては、上記の物質の２種以上を組み合わせて用いてもよい。上記医薬組成物には、アルツハイマー病などの治療のための他の医薬の有効成分を配合することも可能である。
【００３４】
医薬組成物の種類は特に限定されず、経口又は非経口投与用の任意の製剤形態として提供される。例えば、医薬組成物は、顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、液剤等の経口投与用医薬組成物の形態として、または、静脈内投与用、筋肉内投与用、若しくは皮下投与用の注射剤、点滴剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤、点鼻剤、吸入剤、坐剤等の非経口投与用医薬組成物の形態として調製することができる。注射剤や点滴剤は、凍結乾燥形態などの粉末状の製剤として調製し、使用直前に生理食塩水などの適宜の水性媒体に溶解して用いることもできる。また、高分子で被覆したものなどの徐放製剤を脳内に直接投与することも可能である。
【００３５】
医薬組成物の製造に用いられる製剤用添加物の種類、有効成分に対する製剤用添加物の含量比、及び医薬組成物の製造方法は、当業者が適宜選択することが可能である。製剤用添加物としては無機又は有機物質、あるいは固体又は液体の物質を用いることができる。一般的には、製剤葉添加物は有効成分質量に対して１質量％から９０質量％の範囲の割合で配合することができる。
【００３６】
固体の医薬組成物の製造に用いられる賦形剤の例としては、例えば、乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が挙げられる。経口投与のための液体組成物の製造には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水又は植物油等を用いることができる。この液体組成物には、不活性な希釈剤以外に、補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等などを配合してもよい。液体組成物をゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に充填してもよい。非経口投与用の組成物、例えば注射剤や坐剤の製造に用いられる溶剤又は懸濁剤の例としては、水、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、レシチン等が挙げられる。坐剤に用いられる基剤の例としては、例えばカカオ脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ウィテップゾールが挙げられる。
【００３７】
本発明の医薬の投与量及び投与回数は特に限定されず、予防及び／又は治療の目的、疾患の種類、患者の体重や年齢、疾患の重篤度などの条件に応じて、適宜選択することが可能である。一般的には、経口投与における成人一日あたりの投与量は０．０１〜１０００ｍｇ（有効成分質量）程度であり、一日１回又は数回に分けて、あるいは数日ごとに投与することができる。該医薬を注射剤として用いる場合には、成人に対して一日量０．００１〜１００ｍｇ（有効成分質量）を連続投与又は間欠投与することが望ましい。
【００３８】
【実施例】
本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。実施例中の化合物番号は、上記の表中の化合物番号に対応している。
実施例１：３−メチル−２−（３−フェニルプロピル）−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（表１中化合物番号１７）の合成
炭酸カリウム（２０８ｍｇ）のジメチルスルホキシド（４ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に、２−（３−フェニルプロピル）−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（４３７ｍｇ）を加えた。反応混合物が透明な溶液になった後、０℃に冷却し、そこにヨウ化メチル（０．１１ｍｌ）を加えた。得られた反応液を０℃で２時間攪拌した後、そこに水を加えた。生成した沈澱をろ過し、水洗した。得られた固体を乾燥し、酢酸エチルから再結晶して目的化合物（３２０ｍｇ）を得た。収率は７０％であった。
融点：144 ℃
NMR (CDCl3,δ): 2.23 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 4H)，3.50 (s, 3H), 6.86 (s，1H)，7.21-7.33 (m, 5H)，7.83（d, J = 6.1 Hz, 2H），8.72（d, J = 6.1 Hz, 2H）．
【００３９】
実施例１と同様の方法により、実施例２から５の化合物を製造した。以下、その化合物の物性値を記す。
実施例２：３−エチル−２−（３−フェニルプロピル）−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（表１中化合物番号６１）の合成
融点：111〜113℃
NMR (CDCl3,δ): 1.28 (t, J = 6.6 Hz, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.80-2.86 (m, 4H)，4.04 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 6.84 (s，1H)，7.20-7.35 (m，5H)，7.83 (dd, J = 4.5 Hz, 1.8 Hz, 2H)，8.72 (dd, J = 4.5 Hz, 1.8 Hz, 2H)．
【００４０】
実施例３：２−（３−フェニルプロピル）−３−プロピル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（表１中化合物番号６２）の合成
融点：74〜75℃
NMR (CDCl3,δ): 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.67 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.78-2.85 (m, 4H)， 3.90 (m, 2H), 6.84 (s，1H)，7.21-7.35 (m，5H), 7.83 (dd, J = 4.5 Hz, 1.5 Hz, 2H)，8.72 (dd, J = 4.5 Hz, 1.5 Hz, 2H)．
【００４１】
実施例４：３−ベンジル−２−（３−フェニルプロピル）−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（表１中化合物番号６９）の合成
融点：86〜88℃
NMR (CDCl3,δ): 2.15 (m, 2H), 2.68-2.75 (m, 4H)，5.26 (s, 2H), 6.95 (s，1H)，7.05-7.15 (m，4H), 7.21-7.31 (m，6H)，7.86 (dd, J = 4.5 Hz,1.5 Hz, 2H)，8.72 (dd, J = 4.5 Hz, 1.5 Hz, 2H)．
【００４２】
実施例５：３−メチル−２−フェニル−６−（４−ピリジル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン（表１中化合物番号４１）の合成
融点：181〜182℃
NMR (CDCl3,δ): 3.53 (s, 3H)，6.98 (s，1H)，7.74-7.63 (m，5H)，7.85（dd, J = 4.6 Hz, 1.5 Hz, 2H），8.73（dd, J = 4.6 Hz, 1.5 Hz, 2H）．
【００４３】
試験例：ウシ脳ＴＰＫ１によるＰ−ＧＳ１リン酸化に対する本発明の医薬の阻害作用
反応系として、１００ｍＭ  ＭＥＳ−水酸化ナトリウム（ｐＨ６．５）、１ｍＭ酢酸マグネシウム、０．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、５ｍＭ  β−メルカプトエタノール、０．０２％  ツイン２０、１０％  グリセロール、１２μｇ／ｍｌ  Ｐ−ＧＳ１、４１．７μＭ［γ-32P］ＡＴＰ（６８ｋＢｑ／ｍｌ）、ウシ脳ＴＰＫ１、及び表に記載された化合物（被検化合物の溶液を１０％  ＤＭＳＯの存在下で調製したことにより、最終の混合物は１．７％  ＤＭＳＯを含む）を含む混合物を用いた。ＡＴＰ添加によりリン酸化反応を開始し、２５℃で２時間反応させた後、氷上で２１％過塩素酸を添加して反応を停止した。反応液を１２，０００ｒｐｍで５分間遠心し、Ｐ８１ペーパー（Ｗｈａｔｍａｎｎ）に吸着させ、その後ペーパーを７５ｍＭリン酸で４回、水で３回、アセトンで１回洗浄した。ペーパーを乾燥して、残留した放射能を液体シンチレーションカウンターで測定した。実施例１〜５に記載した化合物番号（１７）、（６１）、（６２）、（６９）および（４１）の５つの化合物のＩＣ50値は、０．５μＭ〜１０μＭであった。被検化合物はＴＰＫ１によるＰ−ＧＳ１リン酸化を顕著に阻害した。この結果は、本発明の医薬がＴＰＫ１活性を阻害することによってＡβの神経毒性及びＰＨＦの形成を抑制すること、及び本発明の医薬がアルツハイマー病や上記疾患の予防及び／又は治療に有効であることをを強く示唆している。
【００４４】
製剤例
(1) 錠剤
下記の成分を常法に従って混合し、慣用の装置により打錠した。
実施例１の化合物                    ３０ｍｇ
結晶セルロース                      ６０ｍｇ
コーンスターチ                    １００ｍｇ
乳      糖                        ２００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ４ｍｇ
【００４５】
(2) 軟カプセル剤
下記の成分を常法に従って混合し、軟カプセルに充填した。
実施例１の化合物                    ３０ｍｇ
オリーブ油                        ３００ｍｇ
レシチン                            ２０ｍｇ
【００４６】
【発明の効果】
本発明の化合物はTPK1阻害活性を有しており、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病）等のTPK1の異常亢進に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
【外国語明細書】
2005289808.tif 000012
2005289808.tif 000013
2005289808.tif 000014
2005289808.tif 000015
2005289808.tif 000016
2005289808.tif 000017
2005289808.tif 000018
2005289808.tif 000019
2005289808.tif 000020
2005289808.tif 000021
2005289808.tif 000022
2005289808.tif 000023
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2005289808.tif 000025
2005289808.tif 000026
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2005289808.tif 000029
2005289808.tif 000030
2005289808.tif 000031
2005289808.tif 000032
2005289808.tif 000033
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