(57)【要約】  【目的】  ポリエチレングリコール誘導体からなる可溶性ポリマー担体とＯＨ基を持つ化合物とを結合する新規なリンカーを形成する化合物の提供  【構成】  ポリマー担体部を形成するポリエチレングリコールモノメチルエーテルのヒドロキシ末端をリンカー部を供給するメチルチオメチルエーテル化した一般式１で表されるメチルチオメチル基で修飾したエチレングリコールポリマー誘導体。  ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３  一般式１  式中ｎは１〜９００、好ましくは１１０±の整数である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリマー担体部を形成するポリエチレングリコールモノメチルエーテルのヒドロキシ末端をリンカー部を供給するメチルチオメチルエーテル化した一般式１で表されるメチルチオメチル基で修飾したエチレングリコールポリマー誘導体。
ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３  一般式１
式中ｎは１〜９００までの整数である。
【請求項２】
一般式２のポリエチレングリコールモノメチルエーテルにジメチルスルホキシドと無水酢酸を作用させて一般式１の化合物を製造する方法。
ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−１ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ  一般式２
式中ｎは一般式１と同じである。
【請求項３】
一般式１の化合物にＯＨ基を有する化合物を−ＣＨ２−をリンカーとして導入し一般式Ａで表される化合物を合成することにより導入される化合物のＯＨ基の保護と、一般式１のポリマー担体部を形成するポリエチレングリコールモノメチルエーテルの溶媒選択性を利用して導入される化合物の反応選択性、導入される化合物の反応によって得られる化合物の分離、精製特性を改良するために一般式１を利用する方法。
ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−１ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ  一般式Ａ
式中ｎは一般式１と同じであり、ＲはＯＨ基を有する化合物の残基である。
【請求項４】
一般式Ｂで表される非芳香族６員環化合物誘導体。
ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−１ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ‘
一般式Ｂ
式中ｎは一般式１と同じであり、Ｒ‘は６員環の糖、または前記糖の誘導体。
【請求項５】
一般式Ｃで表されるフルフラール誘導体。
【化１】
2005105215.tif 000028
式中ｎは一般式１と同じである。
【請求項６】
一般式Ｄまたは一般式Ｅで表される３ａ，６−エポキシ−３ａ−イソインドール環構造を有する化合物。
【化２】
2005105215.tif 000029
式中ｎは一般式１と同じであり、Ｒ’及びＲ”はＣＨ３またはフェニル基であり、Ｘはハロゲンである。ｎは１または２
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（ＭＰＥＧ）をメチルチオメチル（ＭＴＭ）エーテル化した、ＭＰＥＧに種々の有機化合物を導入し、ＭＰＥＧが導入された有機化合物の化学反応位置の制御、反応生成物の分離、精製性等の特性を変性しうる前記ＭＴＭエーテル化化合物、前記ＭＴＭエーテル化化合物の合成、および前記ＭＴＭエーテル化化合物の利用方法に関する。
ＭＴＭエーテル化化合物を用いてグルコシル化反応の原料化合物のＯＨのＯとＭＰＥＧのＯとをリンカー−ＣＨ２−を介して結合した化合物に変性して、前記反応に用いることにより、反応位置が規制されて高い選択的反応で二糖などを合成することができる。また、得られる化合物は、沈殿法、ゲル濾過法などにより分離、精製できる。更に前記リンカーは、塩化鉄、ヨウ化トリメチルシラン、トリフルオロメタンスルホン酸セリウムなどのルイス酸、トリフルオロ酢酸のようなプロトン酸により切断され前記原料化合物のＯＨ基を再生することができる。
【背景技術】
【０００２】
リンカーを介して固相担体および可溶性ポリマー担体を反応成分に結合させ、前記担体の機能を利用することにより反応生成化合物の分離、精製などを容易にすると共に、前記担体の利用後、リンカー部の持つ酸、塩基、光などの手段による分解特性を利用して反応生成物から目的化合物を脱離しする化合物を効率的に製造する方法は、コンビナトリアル化学あるいはハイスループット合成の分野で利用されている。
前記技術において可溶性ポリマー担体を利用する方法は、反応が液相反応であるために高い反応性を維持できるという利点がある。反応終了後、可溶性ポリマーの貧溶媒を加え生成物を沈澱させることにより、またはポリマーを結晶化させることにより生成物の分離、精製を容易にすることができる。
【０００３】
従来分子量が5000のポリエチレングリコール(PEG) ないしはその誘導体は、多くの有機溶媒によく溶解するが、エーテル系溶媒には不溶で、沈殿する。この性質を利用して、PEGまたはその誘導体にそれ以下の分子量を有する化合物を縮合させ、縮合させた化合物に任意の反応を施して沈殿法によって簡便に反応生成物を分離、精製した後に、その化合物からPEGまたはその誘導体を化学的に切断して目的化合物を回収する有機合成法が注目されている。この方法はその簡便さから一度に多くの反応を平行して（パラレルに）行うことが可能で、かつ後処理・精製に用いる有機溶媒を減らすことができるという利点を有している。 
【０００４】
【非特許文献１】Ross, A. J.; Ivanova, I. A.; Higson, A. P.; Nikolaev, A. V. Tetrahedron Lett. 2000, 41, 2449-2452.
【非特許文献２】（ａ）．Ito, Y.; Kanie, O.; Ogawa, T. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1996, 35, 2510-2512、（ｂ）．Ito, Y.; Ogawa, T. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 5562-5566、（ｃ）．Manabe, S.; Ito, Y.; Ogawa, T. Synlett 1998, 628-630、（ｄ）．Zhu, T.; Boons, G. J. Tetrahedron: Asymmetry 2000, 11, 199-205.
【非特許文献３】Han, H. S.; Wolfe, M. M.; Brenner, S.; Janda, K. D. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 1995, 92, 6419-6423.
【非特許文献４】（ａ）Douglas, S. P.; Whitfield, D. M.; Krepinsky, J. J. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2116-2117.、（ｂ）．Mehta, S.; Whitfield, D. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5907-5910、（ｃ）．Yan, F. Y.; Wakarchuk, W. W.; Gilbert, M.; Richards, J. C.; Whitfield, D. M. Carbohydr. Res. 2000, 328, 3-16、（ｄ）．Schmidt, D.; Thiem, J. Chem. Commun. 2000, 1919-1920.
【非特許文献５】Jesberger, M.; Jaunzems, J.; Jung, A.; Jas, G.; Schonberger, A.; Kirschning, A. Synlett 2000, 1289-1293.
【非特許文献６】Tetrahedron Letters 42(2001),p2501-1504,アブストラクト
【非特許文献７】Journal of Organic Chemistry 62(1997),p1914-1915,ｐ１９１５、左Scheme 1の説明
【０００５】
PEGまたはその誘導体と任意の有機化合物を化学的につなぐ構造をリンカーと呼ぶ。適当なリンカーを選択してPEGまたはその誘導体への有機化合物を導入することにより、化学反応・切り出しに多様性をもたらすことができる。前記反応系の設計の目的は高収率・高選択性にあるから、それを満たすリンカーを見出すことが重要である。ＭｅＯ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ)ｎ−ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ（Ｍｅはメチル基、ｎ＝〜９００）の構造式を有するMPEG-OHに対して用いられるリンカーのうち、アルコールの担持リンカーとしてよく知られているものとしては、こはく酸（非特許文献１）、ｐ−アルコキシベンジル基（非特許文献２）、スルホン酸アミド（非特許文献３）、ｐ−キシリレングリコール（非特許文献４）、アルキルシリコン（非特許文献５）を有するものなどがある。
しかしいずれも構造が複雑であるなどの理由から一般に広く用いられるものとはなっていない。構造がより単純で、穏和な反応条件で任意のアルコール化合物を特異的に高収率で導入でき、様々な化学反応に対して安定で、なおかつ特異的な反応条件下で担持アルコール化合物を切り出すことのできるリンカーの開発が望まれている。
ところで、伊藤幸成らは、メチルチオキメチル基をＣｕＢｒ２−Ｂｕ４ＮＢｒで活性化してｐ−メトキシベンジルアルコールなどのアルコールとの混合アセタールに導き、水酸基などの活性官能基の保護基として有用な種々のアセタールを合成できることを示している（非特許文献６）。また、橋本弘信らは、メチルチオキメチル基を有する糖誘導体を活性化して他の糖と縮合させ、糖転移阻害能を有する人工化合物を合成したことを報告している（非特許文献７）。しかしながら、前記コンビナトリアル化学あるいはハイスループット合成の分野で利用されて有用である可溶性ポリマー担体を反応化合物に結合させるリンカーを供給する化合物を設計することを教示していない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、基本的には前記所望の可溶性ポリマー担体を結合させるリンカーを有する化合物を提供することであり、また、前記リンカーを形成する部位を導入した可溶性ポリマー担体を高い収率で製造する方法を提供することである。更に得られた前記リンカーを形成する部位を導入した化合物の利用方法を提供することである。本発明者らは、前記ポリエチレングリコールモノメチルエーテルの可溶性担体を簡易に導入でき、反応後に脱離しうるリンカーを実現するためにメチルチオメチル（ＭＴＭ）エーテル化されたＰＥＧを設計することを考え、その効率的な合成手段を見出すために種々の反応を検討する中で、市販のポリエチレングリコールモノメチルエーテルにジメチルスルホキシドと無水酢酸を作用させることにより９８％より高い収率で合成できることを見出した。そして、合成したＰＥＧはトリフルオロメタンスルホン酸メチル、ヨウ化コハク酸イミド、あるいは塩化ヨウ素やジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトレフルオロボレート〔dimethyl(methylthio)sulfonium tetrafluoroborate〕の作用によって活性化され、そのMTM基の部分にアルコールを捕捉することができることを見出し、前記各課題を達成することができた。
因みに、クロロメチルスルフィド（ＭＴＭＣｌ）と水素化ナトリウムを用いてメチルチオメチル（ＭＴＭ）化した場合の収率は５１％であった。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の第１は、一般式１で表されるポリマー担体部を形成するポリエチレングリコールモノメチルエーテルのヒドロキシ末端をリンカー部を供給するメチルチオメチルエーテル化した「メチルチオメチル基で修飾したエチレングリコールポリマー誘導体」である。
ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ３  一般式１
式中ｎは１〜９００までの整数である。
本発明の第２は、一般式２のポリエチレングリコールモノメチルエーテルにジメチルスルホキシドと無水酢酸を作用させて一般式１の化合物を製造する方法である。
ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−１ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ  一般式２
式中ｎは１〜９００までの整数である。
また、本発明の第３は、一般式１の化合物にＯＨ基を有する化合物を−ＣＨ２−をリンカーとして導入し一般式Ａで表される化合物を合成することにより導入される化合物のＯＨ基の保護と、一般式１のポリマー担体部を形成するポリエチレングリコールモノメチルエーテルの溶媒選択性を利用して導入される化合物の反応選択性、導入される化合物の反応によって得られる化合物の分離、精製特性を改良するために一般式１を利用する方法である。
ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−１ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ  一般式Ａ
式中ｎは１〜９００までの整数であり、ＲはＯＨ基を有する化合物の残基である。
本発明の第４は、一般式Ｂで表される非芳香族６員環化合物誘導体である。
ＣＨ３−Ｏ−（ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ）ｎ−１ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−Ｒ’
一般式Ｂ式中ｎは１〜９００までの整数であり、Ｒ’は６員環の糖、または前記糖の誘導体。
本発明の第５は、一般式Ｃフルフラール誘導体である。
【０００８】
【化１】
2005105215.tif 000002
【０００９】
式中ｎは１〜９００までの整数である。
本発明の第６は一般式Ｄまたは一般式Ｅで表される３ａ，６−エポキシ−３ａ−イソインドール環構造を有する化合物である。
【００１０】
【化２】
2005105215.tif 000003
【００１１】
式中ｎは１〜９００までの整数であり、Ｒ’及びＲ”はＣＨ３またはフェニル基であり、Ｘはハロゲンである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明の効果は、前記コンビナトリアル化学あるいはハイスループット合成の分野で利用した場合、液相反応の有利性を利用できる可溶性ポリマーの導入、脱離が可能な化合物を提供し、ＯＨを保護して効率的に合成反応を設計できることを可能にしたことにある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の構成をより詳細に説明する。
Ａ．可溶性ポリマー担体を構成するＰＥＧまたはＰＥＧ誘導体のｎの下限は１であるが、貧溶媒を加えて結晶性の発達した沈殿物を得るためには下限は１０以上が好ましい、また上限は９００であるが、あまり大きいと溶解性が小さくなり、反応性が落ちるので好ましくない。前記範囲が均一化合物を得ることが可能な限界である。ｎは前記範囲において選択されるが、ｎの選択は導入される反応成分の反応性により決まる。好ましくは１１０±５０の範囲である。
Ｂ．貧溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルブチルエーテルなどのエーテル類が選択される。イソプロパノールのような第二級アルコール類を加えた混合溶媒とすることもできる。
Ｃ．一般式Ｂにおいて６員環の糖としては、ガラクトース、フコース、マンノースなどまたは前記糖の誘導体類、特に糖受容体として用いることが好ましい。
Ｄ．一般式Ｃの化合物は３ａ，６−エポキシ−３ａＨ−イソインドール環構造を有する化合物類の合成原料として利用される。
Ｅ．本発明のリンカーは酸切断型であり、塩化鉄、ヨウ化トリメチルシラン、トリフルオロメタンスルホン酸セリウムなどのルイス酸、トリフルオロ酢酸のようなプロトン酸により切断される。
【実施例１】
【００１４】
本発明の実施例１では、一般式１で表される化合物に含まれる化合物の合成方法を説明する。合成反応は反応式１で表すことができる。
【００１５】
【化３】
2005105215.tif 000004
【００１６】
ポリ（エチレングリコール）ω−モノメチルエーテル（ＭＰＥＧ，化１）（重量平均分子量ＭＷ  約５０００、１０．４ｇ（２．０８ｍｍｏｌをジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）２００ｍＬに懸濁させ、酢酸２５ｍＬと無水酢酸１４０ｍＬを加えて５０℃に加熱し、ポリエチレングリコールの溶解を確認し放冷した。室温で終夜撹拌した後、ジエチルエーテル２．５Ｌを加えて析出した沈殿を濾過し濾物を塩化メチレンに溶かし再度ジエチルエーテルにより再結晶してポリ（エチレングリコール）α−モノメチルエーテルω−モノ（メチルチオメチル）エーテル（ＭＰＥＧ−ＯＣＨ２ＳＣＨ３、化２）を白色固体として得た。収量 １０．３ｇ（９８．０％）。反応は定量的に進行した。化２の物性を表１に示す。
クロロメチルスルフィド（ＭＴＭＣｌ）と水素化ナトリウムを用いてＭＰＥＧをメチルチオメチル（ＭＴＭ）化する反応は、ＮａＨ、３０＋２０当量、ＭＴＭＣｌ、３０＋２０当量およびＮａＩ、５当量をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中加え、室温〜５０℃において、３日間行った。ＮＭＲを用いて決定した反応の変換率は５１％であった。
【００１７】
【表１】
2005105215.tif 000005
【実施例２】
【００１８】
実施例２では実施例１で得られた化２に糖グルコース化４の４位のＯＨ基を導入した場合を反応式２に示す。前記反応において、活性剤として４種類の試薬、（１）ＭｅＯＴｆ、（２）ＮＩＳ−ＴｆＯＨ、（３）Ｍｅ２ＳＳＭｅ・ＢＦ４−、（４）ＩＣｌ（塩化ヨウ素）を用いた場合を示す。同時に試薬の配合量を表２に示した。
化合物において、Ｂｎはベンジル基、Ｐｉｖはピバロイル基である。
【００１９】
【化４】
2005105215.tif 000006
【００２０】
それぞれの活性剤を用いた場合の１Ｈ−ＮＭＲによる反応変換率（すなわち純度）は、表２に示したとおりである。
【００２１】
【表２】
2005105215.tif 000007
【００２２】
反応式２により化４
（Methyl-2,3-di-O-benzyl-4-O-methoxy(methoxypoly(ethylene)glycol)-6-O-pivaloyl-α-D-glucopyranoside）を製造する方法。
化３（Methyl-2,3-di-Ｏ-benzyl-6-０-pivaloyl-α-Ｄ-glucopyranoside）、２．１７ｇ（４．４７３ｍｍｏｌ）と化２（（ＭＰＥＧ−ＯＣＨ２ＳＣＨ３）、２．４４ｇ（４８２μｍｏｌ）を無水塩化メチレンに溶かして、ＭＳ４Ａ（モレキュラーシーブ４Ａ）、１．５ｇを加え1 時間撹拌した。氷冷下塩化ヨウ素の１Ｍ  ＣＨ２Ｃｌ２溶液、１．０ｍＬ（１．０  ｍｍｏｌ）を加え室温に昇温して３０分撹拌した。塩化ヨウ素 、１．０ｍＬ（１０  ｍｍｏｌ）をさらに加え室温で1時間撹拌した。塩基性ポリマーダウエックス１−Ｘ８ＯＨ型〔Dowex 1-x8 (OH−)、米国ダウケミカル社製〕を３．１ｇ加えて塩化ヨウ素の消失を確認した後、ジエチルエーテル１００ｍＬを加えて結晶を析出させた。再度塩化メチレン  ジエチルエーテルによる再結晶を行い目的の化合物  化４を白色固体として得た。収量２．４８（９５．８％）。物性値を表３に示した。
【００２３】
【表３】
2005105215.tif 000008
【００２４】
化合物  化４のＰｉｖ基の脱保護。
アルカリ加水分解の条件、すなわち、化４、２．４６ｇ(４５０μｍｏｌ)を１，４−ジオキサン２４ｍＬに溶かし４０℃に加熱し、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド（Ｂｕ４ＮＯＨ）４０％水溶液、１．２５ｍＬ（１．９１ｍｍｏｌ）を加えて1時間撹拌した。酢酸1mL を加えて中和し、ジエチルエーテル１５０ｍＬを加えて結晶を析出させた。再度塩化メチレン−ジエチルエーテルによる再結晶を行い目的の化合物化９を白色固体として得た。収量２．３６ｇ（９７．５％）。化９  の物性値を表４に示す。
【００２５】
【表４】
2005105215.tif 000009
【００２６】
化９の水酸基に対してグルコース糖供与体、化１０及び化１１を溶媒ＣＨ２Ｃｌ２中でルイス酸トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（ＴＭＳＯＴｆ）の存在下で作用させ、グルコシル化反応を行わせ、二糖である化１２及び化１３を製造する場合を説明する。
化１２（Methyl-2,3-di-O-benzyl-6-O-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranosyl)-4-O-methoxy- (methoxypoly(ethylene)glycol)-a-D-glucopyranoside.の合成
化１０（Ｒ＝Ｂｎ）〔 O-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranosyl) Trichloroacetimidate  〕,３８１ｍｇ，（556 μｍｏｌ) と（化９）〔Methyl-2,3-di-O-benzyl-4-O-methoxy(methoxypoly(ethylene)glycol)-α-D-glucopyranoside 〕、９９８ｍｇ（185 μｍｏｌ) を無水塩化メチレン10 ｍＬに溶かしＭＳ４Ａ  ２．０ｇを加え1時間撹拌し、―４０℃に冷却した。ＴＭＳＯＴｆ、５  μＬ（２７．６ μｍｏｌ）を加え２５分撹拌した。さらにＴＭＳＯＴｆ、５  μＬ（２７．６ μｍｏｌ）を加え２５分撹拌した。ＰＳ−ＤＩＥＡ、４４ｍｇ（１６４μｍｏｌ）を加えて中和した後、ジエチルエーテルを加えて結晶を析出させた。再度塩化メチレン  ジエチルエーテルによる再結晶を行い目的の化合物   化１２を白色固体として得た。収量１．０５ｇ（９６．３％）。化１２の物性を表５に示す。
【００２７】
【表５】
2005105215.tif 000010
【００２８】
化１３〔Methyl-6-O-(2,3,4,6-Tetra-O-benzoyl-D-glucopyranosyl)-2,3-di-O-benzyl-4-O-methoxy- (methoxypoly(ethylene)glycol)-α-D-glucopyranoside〕の合成。
化１０（Ｒ＝Ｂｚ）〔O-(2,3,4,6-Tetra-O-benzoyl-D-glucopyranosyl) Trichloroacetimidate,８６．０ｍｇ（116 μｍｏｌ）と化９〔Methyl-2,3-di-O-benzyl-4-O-methoxy(methoxypoly(ethylene)glycol)-a-D-glucopyranoside 〕、２０８ｍｇ（38.6   μｍｏｌ）を無水塩化メチレン１．５ｍＬに溶かしＭＳ４Ａ  ２００ｍｇを加え1時間撹拌し、０℃に冷却した。TMSOTf 、７．０μＬ（38.7  μｍｏｌ）を加えて1時間撹拌した。ＰＳ−ＤＩＥＡを加えて中和した後、ジエチルエーテルを加えて結晶を析出させた。再度塩化メチレン  ジエチルエーテルによる再結晶を行い目的の化合物 化１３を白色固体として得た。収量２４３ｍｇ（１００％）。化１３の物性を表６に示す。
前記化１２，および化１３の合成反応をまとめて反応式３に示す。
【００２９】
【表６】
2005105215.tif 000011
【００３０】
【化５】
2005105215.tif 000012
2005105215.tif 000013
【００３１】
前記反応で得られた二糖化１２（α：β＝４３：５７）及び化１３（α：β＝０：１００）に対して表７に示す脱離試薬と脱離条件下でリンカー部を切断し、二糖化１５、化１６及び化１７を得た。すなわち一特定的なグルコシル化を簡単な操作により製造することができた。試薬により化１８および化１９が生成した。化１５および化１６の物性を表８および表９に示す。前記合成反応を、まとめて反応式４に示す。
【００３２】
【表７】
2005105215.tif 000014
【００３３】
【化６】
2005105215.tif 000015
【００３４】
化１５〔Methyl-2,3-di-O-benzyl-6-O-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranosyl)-α-D-glucopyranoside〕の合成。
化１２〔Methyl-2,3-di-O-benzyl-6-O-(2,3,4,6-Tetra-O-benzyl-D-glucopyranosyl)-4-O-methoxy-(methoxy- poly(ethylene)glycol)-α-D-glucopyranoside〕５２２ｍｇ（88.3 μｍｏｌ）を塩化メチレン５ｍＬに溶かした。氷冷下トリフルオロ酢酸、２．１ｍＬ（25.9 ｍｍｏｌ）を加えた。室温に昇温し、１時間半撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬを加えて中和しクロロホルム６ｍＬで４回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍＬで２回洗浄し、飽和ＮａＣｌ水溶液３０ｍＬで一回洗いＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去して、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えてポリエチレングリコールを析出させ濾過した。濾液を濃縮しリサイクル分集ＨＰＬＣ（クロロホルム）で精製した。収量３８．４ｍｇ（６７．０％）。
【００３５】
【表８】
2005105215.tif 000016
【００３６】
化１６〔Methyl-6-O-(2,3,4,6-Tetra-O-benzoyl-β-D-glucopyranosyl)-2,3-di-O-benzyl-α-D-glucopyranoside〕の合成。
化１３〔Methyl-6-O-(2,3,4,6-Tetra-O-benzoyl-D-glucopyranosyl)-2,3-di-O-benzyl-4-O-methoxy- (methoxypoly(ethylene)glycol)-α-D-glucopyranoside〕, ２０３ｍｇ（34.0 μｍｏｌ）を塩化メチレン２ｍＬに溶かして、氷冷下トリフルオロ酢酸、８５０μＬ（11.0 ｍｍｏｌ)を加えて室温に昇温して1時間半撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液１０ｍＬを加えて中和して、塩化メチレン１０ｍＬで３回抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍＬで２回洗浄し、飽和 ＮａＣｌ水溶液３０ｍＬで一回洗いＭｇＳＯ４で乾燥させた。乾燥剤を濾去して、減圧濃縮した。残渣にジエチルエーテルを加えてポリエチレングリコールを析出させ濾過した。濾液を濃縮し分集薄層クロマトグラフィー (トルエン: 酢酸エチル= 5 : 1) で精製した。収量１７．３ｍｇ（８７．９％）。
【００３７】
【表９】
2005105215.tif 000017
【実施例３】
【００３８】
ＭＰＥＧ−ＯＣＨ２ＳＣＨ３（化２）、６．０３９ｇ（1.19 ｍｍｏｌ)、モレキュラーシーブ４Ａ（ＭＳ４Ａ）、６．０ｇ、そしてアルデヒド及びジエン部を有するフルフラール  化７（5-hydroxy-2-furaldehyde）、６０２ｍｇ（4.77 ｍｍｏｌ) を塩化メチレン、４０ｍＬに懸濁し、１時間撹拌した。０℃に冷却しトリフルオロメタンスルホン酸メチル、０．４０５ｍＬ（3.58 ｍｍｏｌ）を加え、徐々に室温に昇温した。３７時間後、反応混合物にDowex 1-X8 (OH−form、２．０５ｇ（7.2 ｍｍｏｌ) を加え、さらに２時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を減圧濃縮した。得られた黄色の残渣にジエチルエーテル、５０ｍＬを加え、生じた沈殿物を濾過により集め、化８〔5-(poly(ethylene glycol) ω-monomethyl ether)oxymethoxymethyl-2-furaldehyde 〕、５．８２ｇを黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲから変換率は９２％であると決定した。化８の物性を表１０に示す。
上記反応を反応式５に示す。
【００３９】
【化７】
2005105215.tif 000018
【００４０】
【表１０】
2005105215.tif 000019
【００４１】
前記化合物化８をＵｇｉ−ＤｉｅｌｓＡｌｄｅｒ反応の反応試薬として用いた２例の場合を示し、得られた化合物の有用性を説明する。反応式６、８および１０のように化８および他の３成分を含む４成分を反応溶媒のＭｅＯＨ中において反応させて化合物  化２０および化２２を生成させることでき、反応液をそのままゲル濾過、もしくはシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、容易に縮合物  化２０および化２２を得ることができた。以下にそれぞれの製造反応を示すとともに、得られたそれぞれ化合物の物性を示す。得られた化合物類はアルカロイド様の生理活性物質を製造する中間体として有用である。
【００４２】
Ｕｇｉ−ＤｉｅｌｓＡｌｄｅｒ反応による化２０，および化２１の合成を、反応式６および７に示す。得られた化合物の化２０及び化２１の物性を表１０及び表１１に示す。
化８、１１．２ｍｇ（２．２μｍｏｌ）、フマル酸モノベンジルアミド、２．６ｇ（１２．９μｍｏｌ）、ｐ−ブロモフェネチルアミン、２．０μＬ（１２．９μｍｏｌ）およびベンジルイソシアニド、１．５７０μＬ（１２．９μｍｏｌ）をメタノール、０．５ｍＬに溶解し５５℃にて４２時間撹拌した。反応混合物をゲル濾過カラムクロマトグラフィーに付して、ＭPEGを含む高分子画分化２０を集めた。収量は１１．５ｍｇであった。化２０の物性を表１１に示す。
【００４３】
【化８】
2005105215.tif 000020
【００４４】
【表１１】
2005105215.tif 000021
【００４５】
化合物２０からＭＰＥＧを分離して目的化合物化２１を製造する方法を以下に示す。
化２０、１１．５ｍｇを塩化メチレン、１．４ｍＬに溶解し、室温にてトリフルオロ酢酸、０．６ｍＬを加えて撹拌した。５時間後に反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をゲル濾過カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化２１を含む低分子画分１．０ｍｇを集めた。前記反応を反応式７に示す、また得られた化２１の物性を表１１に示す。
【００４６】
【化９】
2005105215.tif 000022
【００４７】
【表１２】
2005105215.tif 000023
【００４８】
Ｕｇｉ−ＤｉｅｌｓＡｌｄｅｒ反応による化２２，および化２３の合成を、反応式８および９に示す。
化８、２０．４ｍｇ（4.0 μｍｏｌ）、フマル酸モノエチルエステル、１１．６ｍｇ（80.0 μｍｏｌ)、ベンジルアミン、８．８１μＬ（80 μｍｏｌ)、そしてベンジルイソシアニド、９．８２μｍｏｌ（80μｍｏｌ) をメタノール１ｍＬ に溶解し、５５℃にて１５時間撹拌した。反応混合物をゲル濾過カラムクロマトグラフィーに付して、ＭPEGを含む高分子画分化２２を集めた。収量１５．１ｍｇであった。化２２の物性を表１３に示す。
【００４９】
【化１０】
2005105215.tif 000024
【００５０】
【表１３】
2005105215.tif 000025
【００５１】
化合物２２からＭＰＥＧを分離して目的化合物化２３を製造する方法を以下に示す。
化２４、１１．５ｍｇを塩化メチレン、１．４ｍＬに溶解し、０℃にてトリフルオロ酢酸、０．６ｍＬを加えて室温にて５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化２５を１．０ｍｇを無色油状物質として得た。前記反応を反応式９に示す、また得られた化２３の物性を表１４に示す。
【００５２】
【化１１】
2005105215.tif 000026
【００５３】
【表１４】
2005105215.tif 000027
【産業上の利用可能性】
【００５４】
本発明のメチルチオメチル基で修飾したエチレングリコールポリマー誘導体を種々のＯＨ基を有する化合物の導入化合物として用いることにより、前記ＯＨ基を保護し、かつ前記導入化合物を用いて得られる生成物を容易に分離、精製出来、更に精製された化合物から前記保護基を容易に脱離させることができる化合物を設計でき、コンビナトリアル化学あるいはハイスループット合成の分野において有用な化合物を設計できるという有用性をもたらす。