(57)【要約】【課題】  内服により、皮膚中に含まれる水分量の低下を抑制する新規肌あれ予防および／または治療用医薬組成物の提供。【解決手段】  塩酸グルコサミンとグルクロン酸類とを含有し、所望により、さらにビタミンＢ２類およびビタミンＢ６類から選ばれる少なくとも１種と、ビタミンＣを含有する内服による肌あれ予防および／または治療用医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩酸グルコサミンと、グルクロン酸類とを含有することを特徴とする内服による肌あれ予防および／または治療用医薬組成物。
【請求項２】
塩酸グルコサミン：グルクロン酸類の重量比が１：０．５〜２の割合である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
さらに、ビタミンＢ２類およびビタミンＢ６類から選ばれる少なくとも１種を含有する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
さらに、（ａ）ビタミンＢ２類およびビタミンＢ６類から選ばれる少なくとも１種と、（ｂ）ビタミンＣとを含有する請求項１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は肌あれ予防および／または治療用医薬組成物、さらに詳しくは、皮膚における角層水分量の低下抑制作用を有し、肌あれを改善する上で有用な内服による肌あれ予防および／または治療用医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
肌あれは、角質機能（角層水分保持機能、皮膚バリア機能）の低下を伴った状態である。皮膚の水分機能には、ターンオーバー（皮膚の代謝）、角質細胞間脂質または、天然保湿因子が関与しており、皮膚水分保持機能が低下している皮膚は、ターンオーバーにみだれが生じていたり、角質細胞間脂質や天然保湿因子が減少している状態と言える。ターンオーバーの過程で、角質細胞間脂質や天然保湿因子が産生される（非特許文献１参照）。
従来から、塩酸グルコサミンはコンドロイチン硫酸およびヒアルロン酸合成を促進させ、乾燥肌に効果を発揮することが知られている（非特許文献２参照）。
一方、グルクロン酸は、主に医薬品の飲料成分に肝機能の改善を目的として配合されている。また、グルクロン酸とグルコサミンは生体内でグリコサミノグリカンの一種であるヒアルロン酸の合成に関与していることが知られている（非特許文献３参照）。しかし、皮膚においての効果は知られていない。
【非特許文献１】芋川玄爾、皮膚角層の保湿機能と角層成分の役割、ＦＲＡＧＲＡＮＣＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ  臨時増刊  Ｎｏ．１７  ２７−３９（２０００）
【非特許文献２】梶本修身、乾燥肌に対するグルコサミン塩酸塩の臨床効果
【非特許文献３】ＤＯＮＡＬＤ  ＶＯＥＴ・ＪＵＤＩＴＨ  Ｇ．ＶＯＴＥ  ヴォート  生化学  第２版
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、内服により肌あれの改善に有用な、新規肌あれ予防および／または治療用医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記目的を達成するために種々検討を重ねた結果、塩酸グルコサミンとグルクロン酸類とを、特に特定の割合で組み合わせることにより、好ましくは、これらとビタミンＢ２類およびビタミンＢ６類とを、さらに好ましくは、これらとアスコルビン酸とを組み合わせることにより、内服によって肌あれに効果を発揮する製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）塩酸グルコサミンと、グルクロン酸類とを含有することを特徴とする内服による肌あれ予防および／または治療用医薬組成物、
（２）塩酸グルコサミン：グルクロン酸類の重量比が１：０．５〜２の割合である上記（１）記載の医薬組成物、
（３）さらに、ビタミンＢ２類およびビタミンＢ６類から選ばれる少なくとも１種を含有する上記（１）記載の医薬組成物、および
（４）さらに、（ａ）ビタミンＢ２類およびビタミンＢ６類から選ばれる少なくとも１種と、（ｂ）ビタミンＣとを含有する上記（１）記載の医薬組成物を提供するものである。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の医薬組成物は、内服により、皮膚中に含まれる水分量の低下を抑制し、肌あれの予防や、治療に優れた効果を発揮する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の医薬組成物で使用する塩酸グルコサミン（グルコサミン塩酸塩）は特に限定するものではなく、通常、医薬成分として使用されるものでよい。通常、塩酸グルコサミンは、本発明の医薬組成物中に１０〜８５重量％、好ましくは、１５〜５０重量％配合する。
本発明で使用するグルクロン酸類にはそれらの塩類も包含され、例えば、グルクロン酸アミド、グルクロノラクトンが用いられる。
本発明においては、医薬組成物中における塩酸グルコサミン：グルクロン酸類の重量比が１：０．５〜２、好ましくは、１：０．７５〜１．５の割合となるように配合する。
【０００７】
本発明で使用するビタミンＢ２類およびＢ６類にはそれらの塩類も包含される。ビタミンＢ２類としては、例えば、リボフラビン、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビン等が用いられる。ビタミンＢ６類としては、例えば、塩酸ピリドキシン、リン酸ピリドキサール等が用いられる。これらは、１種または２種以上を組み合わせて使用できる。
通常、組成物全量に基づいて、ビタミンＢ２類を３〜８重量％、好ましくは、３〜５重量％、ビタミンＢ６類を１０〜２８重量％、好ましくは１４〜１６重量％配合する。
【０００８】
ビタミンＣにはその塩類も包含される。ビタミンＣ類としては、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム等が用いられる。通常、ビタミンＣは、組成物全量に基づいて、１〜３０重量％、好ましくは、４〜２０重量％配合される。
【０００９】
本発明の医薬組成物には、上記の成分以外に、有効成分として他のビタミン類等を適宜配合してもよい。これらの成分としては、例えば、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ビオチン、パントテン酸カルシウム、パントテン酸カルシウムタイプＳ、ビタミンＢ１誘導体（塩酸フルスルチアミン、塩酸ジセチアミン、オクトチアミン、シコチアミン、ビスイブチアミン、ビスベンチアミン、ベンフォチアミン等）、ビタミンＢ１（塩酸チアミン、硝酸チアミン、硝酸ビスチアミン、チアミンジスルフィド、チアミンジセチル硫酸エステル塩等）、ビタミンＥ（コハク酸ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄｌ−α−トコフェロールカルシウム、酢酸ｄ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール等）、ガンマーオリザノール、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン、塩酸ヒドロキソコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メコバラミン等）、オロチン酸、ヨクイニン等が挙げられ、これらは１種または２種以上を組み合わせて配合できる。
【００１０】
本発明の医薬組成物は、内服に適した剤形であれば、その剤形は特に限定するものではなく、例えば、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤（フィルムコーティング錠、薄層糖衣錠、糖衣錠等を含む）、カプセル剤等の固形製剤や、ドリンク剤、浸剤・煎剤、シロップ剤、酒精剤、懸濁剤、乳剤などの経口内服剤を包含する。本発明の医薬組成物は、上記の各成分と共に、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤や、必要に応じて、溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、可溶化剤、抗酸化剤、矯味剤、香料、着色剤等の慣用の製剤添加剤を適当量含有することができる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、精製白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、エリスリトール、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなど）、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、デキストラン、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなどが挙げられる。
結合剤としては、例えば、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、デキストリン、プルランなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えば、乳糖、白糖、カルボキシメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプンなど）、軽質無水ケイ酸、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが挙げられる。
これらの製剤は自体公知の方法により製造できる。
本発明の医薬組成物としては、固形製剤、特に錠剤が好ましく、例えば、フィルムコーティング錠の場合、フィルムコーティング基剤として、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＬ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＳ、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセタールジエチルアミンアセテート、プルラン等が用いられる。
薄層糖衣錠の場合、薄層糖衣基剤として、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴、プルラン、酸化チタン、ポリエチレングリコール等が用いられる。
糖衣錠の場合、糖衣基剤としては、ショ糖、トレハロース、乳糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、エリスリトール、粉末還元麦芽糖水飴、プルラン等が用いられる。
【００１１】
本発明の医薬組成物は、成人１日当りの内服量が、例えば、塩酸グルコサミンおよびグルクロン酸類を各々、２００〜１０００ｍｇとなるようにすることにより、所望の肌あれの予防、治療効果が得られる。
【００１２】
つぎに、試験例および実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【試験例１】
【００１３】
モルモット（Std：Hartley雄性モルモットを日本エスエルシー（株））の実験的乾燥皮膚モデルを用いて、塩酸グルコサミンおよびグルクロン酸アミドの混合物の肌あれに対する改善度となりにくさについて検討した。
注射用水を用いて、塩酸グルコサミンおよびグルクロン酸アミドの混合物の投与液を調製した。
一方、５週齢のモルモットの腹部を除毛し、皮膚の電導度を０、３０、６０、９０および１２０秒後に皮表角質水分量測定装置（ＳＫＩＣＯＮ−２００、ＩＢＳ）を用いて測定した。得られた電導度より式：
電導度曲線下面積（μＳ×秒）
＝｛（０秒の電導度＋３０秒の電導度）×３０／２｝＋｛（３０秒の電導度＋６０秒の電導度）×３０／２｝＋｛（６０秒の電導度＋９０秒の電導度）×３０／２｝＋｛（９０秒の電導度＋１２０秒の電導度）×３０／２｝
に従い、電導度曲線下面積（ＡＵＣ）を算出し、ＡＵＣを指標に表１の群構成表のとおり群分けした。
【表１】
2005298493.tif 000002
【００１４】
群分け後、ＡおよびＢ群については注射用水を、Ｃ群については被験物質を１日１回１９日間連続で経口投与した。１５日目の投与前に、再度電導度を測定し、測定終了後、腹部の５×５ｃｍの部位に０．３％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）水溶液を４日間（１５〜１８日間）塗布し乾燥皮膚を作製した。塗布終了翌日、皮膚の電導度を測定した。
その結果、無処置群では試験期間中ほぼ同じ電導度推移が認められた。対照群では試験開始１５日目では群分け時と同様に推移したが、ＳＤＳ塗布終了後（試験開始１９日目）では、無処置群と比較して電導度の有意な低下が認められ、乾燥皮膚の作製が確認された。
塩酸グルコサミンおよびグルクロン酸アミド混合物を投与した群では、対照群と比較して、電導度の低下が抑制され、皮膚乾燥に対する抑制効果が認められた。
ＡＵＣの推移を図１に示す。
【試験例２】
【００１５】
被験物質として塩酸グルコサミン単独、ならびに塩酸グルコサミンおよびグルクロノラクトンの混合物を用いた以外は試験例１と同様の試験を実施した後、皮膚の角層中のヒアルロン酸量を測定した。供試モルモットは表２の群構成表のとおり群分けした。
【表２】
2005298493.tif 000003
【００１６】
試験終了後、モルモットの腹部皮膚を剥離し、剥離した皮膚に熱をかけて角層のみに分離した。この角層にプロテアーゼ等を加えて、タンパクを分解し、ヒアルロン酸を抽出した（Shingo Sakai, Rie Yasuda, Tetsuya Sayo, Osamu Ishikawa and Shintaro Inoue. Hyaluronan Exists in the Normal Stratum Corneum, J. Invest Dermatol. 2000; 114(6): 1184-7参照）。この抽出したヒアルロン酸をヒアルロン酸測定キット（生化学工業株式会社）にて測定した。
結果を表３および図２に示す。塩酸グルコサミンおよびグルクロノラクトンの混合物を投与した群では、対照群および塩酸グルコサミン単独投与群と比較して、角層中のヒアルロン酸量が増加し、皮膚乾燥に対する抑制効果が認められた。
【表３】
2005298493.tif 000004
【実施例１】
【００１７】
リボフラビン３００ｇ、塩酸ピリドキシン１０００ｇ、Ｌ−システイン６００ｇ、アスコルビン酸１５００ｇ、塩酸グルコサミン４０００ｇ、グルクロン酸アミド４０００ｇ、結晶セルロース１０００ｇを流動層造粒機（ＦＤ−５Ｓ、パウレック）にて、６％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）水溶液８３３０ｇを噴霧することにより、流動層造粒する。その後、整粒機（パワーミル、昭和化学機械）にて整粒し、整粒末を得る。
得られる整粒末、低置換ヒドロキシプロピルセルロース７００ｇ、植物性ステアリン酸マグネシウム（太平化学）１０００ｇを混合機（タンブラー混合機、昭和化学機械）にて混合し、得られる混合末をロータリー式打錠機で直径９．０ｍｍの臼、曲率中径７．０ｍｍのＲ面杵にて、１錠当たりの重量３００ｍｇ、厚み６．１ｍｍとなるように製錠し、素錠を得る。
得られる素錠３０００ｇにドリアコーター（ＤＲＣ−５００、パウレック）を用い、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０（ＴＣ−５ＴＷ）１２０ｇ、タルク２０ｇを精製水に溶解させた１０％水溶液を素錠に対して、コーティングし、６１４ｍｇ／錠のアンダーコーティング錠を得る。さらに、そのアンダーコーティング錠にエリスリトール１２１０ｇ、タルク６００ｇ、酸化チタン４５ｇ、結晶セルロース１１５ｇ、アラビアゴム末２７６ｇを精製水に溶解、懸濁した３６％水溶液をコーティングし、４２０ｍｇ／錠のビルドアップコーティング錠を得る。さらに、そのビルドアップコーティング錠にエリスリトール２７０ｇ、ポリエチレングリコール６０００  ３０ｇを精製水に溶解させた３６％水溶液をコーティングし、４３５ｍｇ／錠のシロップコーティング錠を得る。得られるシロップコーティング錠に、微量のワックス等で艶出しを行う。
【産業上の利用可能性】
【００１８】
以上記載したごとく、本発明によれば、内服により、皮膚中に含まれる水分量の低下を抑制し、優れた肌あれ改善効果を発揮する肌あれ予防および／または治療用医薬組成物が提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】試験例１におけるＡＵＣの推移を示すグラフである。
【図２】試験例２における皮膚の角層中のヒアルロン酸量を示すグラフである。
【図１】
2005298493.tif 000005
【図２】
2005298493.tif 000006