(57)【要約】【課題】Ｎ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物の不斉合成を水性溶媒中で、高い反応収率と、良好なエナンチオ選択性、さらには高いジアステレオ選択性をもって実現する。【解決手段】Ｎ−ベンゾイルヒドラゾン化合物とシリルエノールエステル化合物とを、水性溶媒中で、不斉ジアミン化合物と亜鉛化合物、さらには必要に応じてフルオロアルキルスルホン酸またはその金属塩もしくはカチオン性界面活性化合物の存在下に反応させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）
【化１】
2005289976.tif 000016
（式中のＲａは置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｒｂは置換基を有していてもよいフェニル基を示す）
で表わされるＮ−ベンゾイルヒドラゾン化合物と、次式（２）
【化２】
2005289976.tif 000017
（式中のＲｃは水素原子またはＲｅと同一または別異に、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒｄは、置換基を有していてもよい炭化水素基、または−ＯＲもしくは−ＳＲ基を有し、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるシリルエノールエーテル化合物とを、水性溶媒中において、次式
【化３】
2005289976.tif 000018
（式中のＲ1およびＲ2は、各々、同一または別異に、水素原子、炭化水素基およびアルコキシ基のうちのいずれかを示し、少くともその一方はアルコキシ基である）
で表わされる不斉ジアミン化合物と亜鉛化合物の存在下に反応させることを特徴とする、次式（３）
【化４】
2005289976.tif 000019
（式中のＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは前記のものを示す）
で表わされるＮ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物の不斉合成方法。
【請求項２】
亜鉛化合物は、亜鉛のハロゲン化合物、その他の無機酸塩、有機酸塩および錯体のうちの少くとも１種であることを特徴とする請求項１記載のＮ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物の不斉合成方法。
【請求項３】
フルオロアルキルスルホン酸またはその金属塩およびカチオン性界面活性化合物のうちの少くとも１種の共存下に反応させることを特徴とする請求項１または２記載のＮ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物の不斉合成方法。
【請求項４】
フルオロアルキルスルホン酸またはその金属塩は、トリフルオロメタンスルホン酸またはそのアルカリ金属塩であることを特徴とする請求項３記載のＮ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物の不斉合成方法。
【請求項５】
シリルエノールエーテル化合物の炭素−炭素二重結合部の幾何異性によってジアステレオ選択性（ｓｙｎ／ａｎｔｉ選択性）を制御することを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載のＮ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物の不斉合成方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願の発明は、α−アミノ酸、非天然アミノ酸および様々な生理活性物質の合成中間体等として有用な、Ｎ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物を水性溶媒中で不斉合成するための、新しいマンニッヒ型の反応方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来より、水系溶媒中での有機合成反応は、反応操作が簡便であって、反応溶媒の回収、廃棄処理等における環境への負荷が小さいことから、これからの化学プロセスの基盤になることが期待されている。しかしながら、現状においてはこの水性溶媒中での有機合成反応の実現は必ずしも充分な展開をみせていないのが実情である。
【０００３】
このような状況において、この出願の発明者らは、水性溶媒中での有機合成反応の実現とその拡大に向けて注力してきており、特に、医薬、農薬、電子材料、光材料等としての機能性物質の合成にとって重要な不斉合成反応を水性溶媒中で行うための方法を探索してきた。
【０００４】
そしてこの探索研究の過程において、発明者らは、水系溶媒中でのＮ−アシルヒドラゾンとシリルエノールエーテルとの触媒的不斉マンニッヒ：Mannich 型反応によるＮ−アシルヒドラジノエステル化合物の不斉合成法を提案している（非特許文献１）。
【０００５】
しかしながら、すでに提案しているこの反応方法では、反応収率、エナンチオ選択性、ジアステレオ選択性の点においてさらなる向上が望まれており、また、水と混合して用いるための有機溶媒を使用することが必須であるという問題点があった。
【非特許文献１】J.Am.Chem.Soc., ２００２，１２４，５６４０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そこで、この出願の発明は、上記のような背景から、高い反応収率と、良好なエナンチオ選択性、さらには高いジアステレオ選択性をもってα−アミノ酸の合成中間体をはじめとする機能性物質の合成に有用な、Ｎ−アシルヒドラジノエステル化合物の不斉合成を行うことが可能であって、しかも、この合成を水と有機溶媒との混合溶媒中だけでなく、有機溶媒を使用しない完全な水溶媒中においても、実現することのできる新しい反応方法を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この出願は、上記の課題を解決するものとして以下の発明を提供する。
〔１〕次式（１）
【０００８】
【化１】
2005289976.tif 000002
（式中のＲａは置換基を有していてもよい炭化水素基を、Ｒｂは置換基を有していてもよいフェニル基を示す）
で表わされるＮ−ベンゾイルヒドラゾン化合物と、次式（２）
【０００９】
【化２】
2005289976.tif 000003
（式中のＲｃは水素原子またはＲｅと同一または別異に、置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ｒｄは、置換基を有していてもよい炭化水素基、または−ＯＲもしくは−ＳＲ基を有し、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）
で表わされるシリルエノールエーテル化合物とを、水性溶媒中において、次式
【００１０】
【化３】
2005289976.tif 000004
（式中のＲ1およびＲ2は、各々、同一または別異に、水素原子、炭化水素基およびアルコキシ基のうちのいずれかを示し、少くともその一方はアルコキシ基である）
で表わされる不斉ジアミン化合物と亜鉛化合物の存在下に反応させることを特徴とする、次式（３）
【００１１】
【化４】
2005289976.tif 000005
（式中のＲａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは前記のものを示す）
で表わされるＮ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物の不斉合成方法。
〔２〕亜鉛化合物は、亜鉛のハロゲン化合物、その他の無機酸塩、有機酸塩および錯体のうちの少くとも１種であることを特徴とするＮ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物の不斉合成方法。
〔３〕フルオロアルキルスルホン酸又はその金属塩およびカチオン性界面活性化合物のうちの少くとも１種の共存下に反応させることを特徴とするＮ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物の不斉合成方法。
〔４〕フルオロアルキルスルホン酸またはその金属塩は、トリフルオロメタンスルホン酸またはそのアルカリ金属塩であることを特徴とするＮ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物の不斉合成方法。
〔５〕シリルエノールエーテル化合物の炭素−炭素二重結合部の幾何異性によってジアステレオ選択性（ｓｙｎ／ａｎｔｉ選択性）を制御することを特徴とする上記いずれかのＮ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物の不斉合成方法。
【発明の効果】
【００１２】
上記のとおりのこの出願の第１の発明によって、高い反応収率、良好なエナンチオ選択性、高いジアステレオ選択性をもってのＮ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物の不斉合成が可能とされ、かつ有機溶媒を使用しない水溶媒中においても不斉合成が実現されることになる。
【００１３】
そして、第２、第３、第４の発明によれば、上記の効果はより顕著に実現される。
【００１４】
また、上記第５の発明によれば、反応生成物のジアステレオ選択性の制御によって、ジアステレオマー比をより向上させることが可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００１６】
反応原料としての前記式（１）で表わされるＮ−ベンゾイルヒドラゾン化合物並びに式（２）で表わされるシリルエノールエーテル化合物においては、その符号Ｒａ、Ｒｃ、そしてＲｅは、置換基を有していてもよい炭化水素基であり、Ｒｃは水素原子であってもよい。なお、Ｒｂは、置換基を有していてもよいフェニル基である。また符号Ｒｄも置換基を有していてもよい炭化水素基、または−ＯＲ、−ＳＲ基で、ここで符号Ｒは、同様に置換基を有していてもよい炭化水素基である。これらの炭化水素基は、脂肪族、脂環式、あるいは芳香族の各種の炭化水素基であってよく、飽和もしくは不飽和であってよい。さらには、このような炭化水素基は、Ｎ、Ｏ、Ｓ等の異種原子を介して環を構成していてもよい。たとえば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル等のアルキル基やシクロヘキシル、シクロペンチル等のシクロアルキル基、フェニル、トリル、ナフチル、ベンジル等のアリール基、さらにはピペリジル、ピペラジル等の複素環基の各種のものであってよい。
【００１７】
炭化水素基に結合する置換基も、この出願の発明の反応を阻害しない限り各種のものが考慮されてよい。たとえばアルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、アシルオキシ基、アルコキシカルボニル基等である。
【００１８】
反応に使用するＮ−ベンゾイルヒドラゾン化合物とシリルエノールエーテル化合物との割合については、特に限定的ではないが、通常は、モル比として０．５〜２程度の割合とすることが考慮される。
【００１９】
そして、この出願の発明において特徴的なことの一つは、水性溶媒が使用されることである。つまり、反応溶媒には水の存在が必須であって、水と有機溶媒との混合溶媒あるいは有機溶媒を使用しない水溶媒が使用されることである。有機溶媒を使用する場合には、水との親和性が比較的大きいアルコール、ＴＨＦ等が好適に使用される。有機溶媒と水との混合比については、反応性、分離回収性等を考慮し適宜に定めることができる。もちろん、水については、不可避的な不純物の混入が許容されてよい。
【００２０】
また、この出願の発明においては、反応触媒もしくは反応促進剤（触媒系）として、前記式で示した不斉ジアミン化合物と亜鉛化合物の存在が欠かせない。このうちの不斉ジアミン化合物については、前記式中における符号Ｒ1およびＲ2として示されるものは、水素原子、炭化水素基もしくはアルコキシ基であって、少くともいずれか一方はアルコキシ基であることが好ましい。このような特有の構造の不斉ジアミン化合物の存在がこの出願の発明の水溶媒中での不斉合成反応には欠かせない。この場合の炭化水素基としては、比較的低炭素数の、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル等の低級アルキル基が、アルコキシ基としても、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｔ−ブトキシ等の低級アルコキシ基が好適なものとして例示される。
【００２１】
亜鉛化合物としては、ハロゲン化物、無機酸塩、有機酸塩、あるいは錯体であってよく、たとえば塩化物、弗化物、過塩素酸塩、スルホン酸塩、フルオロスルホン酸塩等が例示される。なかでも好適なものとしては、弗化亜鉛（ＺｎＦ2）がある。
【００２２】
この出願の発明においては、反応系に、フルオロアルキルスルホン酸またはその金属塩およびカチオン性の界面活性化合物のうちの１種以上のものを共存させることも好適に考慮される。特にこの共存は、有機溶媒を使用しない水溶媒中での反応にとって有効なものとなる。フルオロアルキルスルホン酸またはその金属塩としては、パーフルオロアルキルスルホン酸、たとえばトリフルオロメタンスルホン酸（ＴｆＯＨ）もしくはその金属塩、なかでも、Ｎａ、Ｋ等のアルカリ金属の塩が好適なものの一つとして例示される。
【００２３】
カチオン性界面活性化合物は各種のものであってよいが、なかでも好適なものが、四級アンモニウム塩である。たとえばテトラアルキルアンモニウムブロミド、テトラアルキルアンモニウムクロリド、アルキルピリジニウムクロリド等であって、具体例としては、たとえばセチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）が好適なものの一つとして例示される。このようなカチオン性界面活性化合物の添加は、たとえば求核剤である前記式（２）のシリルエノールエーテル化合物の反応点にＲｃとしてメチル基、エチル基等の置換基を有する場合でも、高収率で、高いエナンチオ選択性での反応の実現に有効である。そして、このカチオン性界面活性化合物は、前記のフルオロアルキルスルホン酸またはその金属塩と併用してもよい。
【００２４】
たとえば以上のような触媒系については、その成分の使用割合は一般的には、反応原料物質に対して、不斉ジアミン化合物を１〜２０モル％の範囲に、亜鉛化合物を２〜１５０モル％の範囲にすることが考慮される。そして、一般的に、有機溶媒と水との混合溶媒の場合には、これらの使用量はより少ない範囲とすることができる。また、フルオロアルキルスルホン酸金属塩／カチオン性界面活性化合物を共存させる場合には、０．１〜１０モル％の範囲とすることが考慮される。これら範囲で、水溶媒中での所定の収率、選択性での不斉合成反応の実施が良好となる。
【００２５】
反応の温度については、特に限定的ではないが、通常は、−５℃から室温、２５℃程度までとすることが考慮される。反応雰囲気は、大気中あるいは不活性ガス雰囲気のいずれでよい。
【００２６】
そして、この出願の発明についてさらに留意されることは、前記式（２）のシリルエノールエーテル化合物の二重結合の幾何異性によって、反応生成物のジアステレオ選択性（ｓｙｎ／ａｎｔｉ選択性）が制御可能とされることである。通常、Ｚ体を用いるとｓｙｎ体が主ジアステレオマーとして得られ、Ｅ体を用いるとａｎｔｉ体が主ジアステレオマーと得られる。
【００２７】
この出願の発明の反応生成物である前記の式（３）で表わされるＮ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物は、さらにγ−ヒドロキシ−α−アミノ酸の前駆体等として有用なものであり、各種目的のための合成中間体や試薬としての応用が期待されるものである。
【００２８】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しく説明する。もちろん以下の例によって発明が限定されることはない。
【実施例】
【００２９】
シリルエノールエーテルは次の文献記載の方法により合成した。
（シリルエノールエーテルの調整法）
S. Kobayashi et al; "Silyl Enol Ethers", in Science of Synthesis, Houben-Weyl Methods of Molecular Transformations, Bellus, D. Ley, S. V. Noyori, R. Regitz, M. Schaumann, E. Shinkai, I. Thomas, E. J. Trost, B. M. Eds.; George Thieme Verlag: Stuttgart (2002), vol. 4, p 317.
＜実施例１＞
次の反応式
【００３０】
【化５】
2005289976.tif 000006
に従って、Ｎ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物の合成を行った。不斉ジアミン化合物としては次式
【００３１】
【化６】
2005289976.tif 000007
のものを用い、また添加剤（Additive）としてはＮａＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム）を用いた。水溶媒中での０℃の温度での反応により、反応収率９２％、光学収率は９６％ｅｅの反応成績であった。
【００３２】
比較のために、不斉ジアミン化合物を、Ｒ1＝Ｈ、Ｒ2＝Ｈのものとし、添加剤をＴｆＯＨ（トリフルオロメタンスルホン酸）に代えたところ、反応収率は、５５％で、光学収率は９５％ｅｅであった。この比較触媒系においては、溶媒をＨ2Ｏ／ＴＨＦ＝１／９に代
えたところ、反応収率は９３％に増大した（光学収率は９２％ｅｅ）。
＜実施例２＞
次の反応式
【００３３】
【化７】
2005289976.tif 000008
に従って各種のＮ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物を合成した。反応は水溶媒中で、０℃の温度で２０時間行った。不斉ジアミン化合物としては次式
【００３４】
【化８】
2005289976.tif 000009
のものを用いた。
【００３５】
その結果を表１に示した。この表１においては、ＣＴＡＢはセチルトリメチルアンモニウムブロミドを示し、ａは、ｓｙｎ付加体の光学収率を、ｂは、５ｍｏｌ％のジアミン化合物を用いたことを示している。
【００３６】
高い反応収率と光学収率が得られていることがわかる。
【００３７】
【表１】
2005289976.tif 000010
＜実施例３＞
実施例２と同じ不斉ジアミン化合物を用いて、次の反応式
【００３８】
【化９】
2005289976.tif 000011
に従って、各種のシリルエノールエーテル幾何異性体を用いて反応を行った。その結果を表２に示した。３Ｚ、４Ｚを用いる場合にはｓｙｎ体が、３Ｅ、４Ｅを用いる場合にはａｎｔｉ体が主ジアステレオマーとして得られることが確認された。
【００３９】
【表２】
2005289976.tif 000012
＜実施例４＞
実施例２と同じ不斉ジアミン化合物を用いて、次の反応式
【００４０】
【化１０】
2005289976.tif 000013
に従って、各種のＮ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物を合成した。その結果を表３に示した。水単独溶媒中、触媒量のフッ化亜鉛を用いて高収率、高立体選択的に目的物が得られることが確認された。
【００４１】
【表３】
2005289976.tif 000014
＜実施例５＞
実施例１と同じ不斉ジアミン化合物を用いて、次の反応式
【００４２】
【化１１】
2005289976.tif 000015
に従って、Ｈ2Ｏ／ＴＨＦ（１／９）の混合溶媒中でＮ'−ベンゾイル−α−ヒドラジノエステル化合物を合成した。収率９４％、光学純度９６％ｅｅの結果が得られた。使用量の少ない触媒量のＺｎＦ2条件下であっても高い収率と選択性が得られることが確認された。
【００４３】
一方、比較のために反応溶媒としてＴＨＦ単独を用いた場合、そしてＭｅＯＨとＴＨＦ（１／９）の混合溶媒中の場合にはいずれも反応が進行しないことも確認された。