(57)【要約】 【課題】 本発明は、医薬、農薬、電子材料等の原料、中間体として極めて重要な化合物である（チオ）フェノール置換環状２級アミンからＮ位を選択的にアシル化する新規な製造法を提供する。【解決手段】(チオ）フェノール置換環状２級アミンを有機溶媒中で塩基の存在無しでアシル化剤でアシル化するという単純な操作で面倒な廃棄物の排出もなく、しかも好収率で目的物が生成し、（チオ）フェノール置換環状アミンを高収率、高純度で得る事が可能となる。【選択図】         なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
2005289897.tif 000009
[式中ＡはＣＨまたは窒素原子であり、また、Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆのうちいづれか一つが
窒素原子であり第２アミンを形成する。Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基等であり、Ｙは酸素原子または硫黄原子である]で示される（チオ）
フェノール置換環状２級アミンを塩基の存在無しでアシル化剤（ここで使用するアシル化剤とは、カルボン酸のカルボキシル基から−ＯＨを除いて基を誘導するだけでなく、硫酸、硝酸、燐酸のような無機酸もしくはカルバミン酸、炭酸、スルホン酸、ホスホン酸のような有機酸から−ＯＨを除いた基を誘導する試剤も含む、広義の酸から―ＯＨを除いた基を誘導する試剤を示す。）を使用してＮ−アシル化することを特徴とする
下記一般式（２）
2005289897.tif 000010
[式中ＡはＣＨまたは窒素原子であり、また、Ｇ，Ｈ，Ｉ，Ｊ，Ｋのうちいづれか一つが
アシル基が置換した窒素原子である。ここでのアシル基とは、カルボン酸のカルボキシル
基から−ＯＨを除いて誘導される基だけでなく、硫酸、硝酸、燐酸のような無機酸もしく
はカルバミン酸、炭酸、スルホン酸、ホスホン酸のような有機酸から−ＯＨを除いて誘導された基も含む、広義の酸から―ＯＨを除いて誘導された基を示す。Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等であり、Ｙは酸素原子または硫黄原子
である]で示される（チオ）フェノール置換環状アミンの製造方法。
【請求項２】
Ａが窒素原子、Ｂ，Ｃ，Ｅ，Ｆが置換または無置換の炭素原子、Ｄが第２級アミンである窒素原子、Ｒが水素原子、Ｙが酸素原子である請求項１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は（チオ）フェノール置換環状２級アミン、特にＮ−アセチル−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン
2005289897.tif 000002
の新規な製造法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−アセチル−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジンは医薬、農薬、電子材料等の原料、中間体として極めて重要な化合物である。
この化合物の製造法としては、
Ａ法：４−ヒドロキシフェニルピペラジンのＮ位とＯ位の両方をアセチル化してジアセチル体を得た後、Ｏ位に付いたアセチル基を選択的に脱離させて合成する方法｛J.Heterocyclic.Chem.27(7),2063(1990)｝に記載された方法や
Ｂ法：直接Ｎ位のみを選択的にアセチル化する方法（ＵＳ  ４３５８４４９）などが知られている。
【０００３】
しかしながら、これら従来の方法においては原料使用量、反応操作および収率において次のような欠点がある。
Ａ法では、ジアセチル化では基質に対して１０倍モルの無水酢酸と２０倍モルのピリジン
を必要とし、脱アセチル化でも多量のアンモニア水を使用するにも関わらず取り出し
収率は３０％程度である。更に精製を必要とするなど効率が非常に悪い。
Ｂ法では、無水酢酸の使用量はほぼ等モルであるが炭酸カリウムを４倍モル使用する。しかも反応時間が３日と長時間の反応を要する。最終的に再結精製して目的物を取り出しているが、収率は２６％と同じく低収率である。
以上のように、両者とも工業的製造法としては非常に効率が悪く、多大なコストを必要とするだけでなく、多量の廃棄物を排出するなど、工業生産上の重大な欠点を抱えている。
【非特許文献１】J.Heterocyclic.Chem.27(7),2063(1990)
【特許文献１】ＵＳ  ４３５８４４９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、フェノール置換環状２級アミンを有機溶媒中で塩基の存在無しでアシル化剤でアシル化するという単純な操作で面倒な廃棄物の排出もなく、しかも好収率で目的物が生成し、高純度での取り出しが可能となる工業的製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明の方法は、
下記一般式（１）
2005289897.tif 000003
[式中ＡはＣＨまたは窒素原子であり、また、Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆのうちいづれか一つが
窒素原子であり第２アミンを形成する。Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基等であり、Ｙは酸素原子または硫黄原子である]で示される（チオ）
フェノール置換環状２級アミンを塩基の存在無しでアシル化剤（ここで使用するアシル化剤とは、カルボン酸のカルボキシル基から−ＯＨを除いて基を誘導するだけでなく、硫酸、硝酸、燐酸のような無機酸もしくはカルバミン酸、炭酸、スルホン酸、ホスホン酸のような有機酸から−ＯＨを除いた基を誘導する試剤も含む、広義の酸から―ＯＨを除いた基を誘導する試剤を示す。）を使用してＮ−アシル化することを特徴とする
下記一般式（２）
2005289897.tif 000004
[式中ＡはＣＨまたは窒素原子であり、また、Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆのうちいづれか一つが
アシル基が置換した窒素原子である。ここでのアシル基とは、カルボン酸のカルボキシル
基から−ＯＨを除いて誘導される基だけでなく、硫酸、硝酸、燐酸のような無機酸もしく
はカルバミン酸、炭酸、スルホン酸、ホスホン酸のような有機酸から−ＯＨを除いて誘導された基も含む、広義の酸から―ＯＨを除いて誘導された基を示す。Ｒは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等であり、Ｙは酸素原子または硫黄原子である]で示される（チオ）フェノール置換環状アミンの製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明は（チオ）フェノール置換環状アミンを製造するに際し、アシル化反応、濾過、
乾燥、必要であれば再結精製の工程で行なうものであり、面倒な廃棄物の排出もなく操作性も向上して、しかも短時間の反応で且つ好収率、高純度で目的物が得られるので工業上の利用価値が極めて高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の製造方法を詳細に説明する。
本発明では、アシル化剤を用いて（チオ）フェノール置換環状２級アミン類のＮ−アシル化を行なう。本発明の製造法で用いる原料である環状２級アミン類は例えば、以下のような化合物が挙げられる。
【０００８】
2005289897.tif 000005
【０００９】
2005289897.tif 000006
【００１０】
2005289897.tif 000007
【００１１】
2005289897.tif 000008
【００１２】
本発明に使用されるアシル化剤としては、酢酸や、無水酢酸、無水プロピオン酸、
無水安息香酸等の酸無水物（カルボン酸またはカルボン酸塩と酸塩化物とを作用させる
事によって生成する混合酸無水物も含む）、アセチルハライド、ベンゾイルハライド、
ｐ−トルエンスルホン酸ハライド、ハロゲノ炭酸エチル、ハロゲン化ジエチルカルバミル、
シンナモイルハライド、２−フロイルハライド、プロピオニルハライド、メタンスルホニ
ルハライド、ジエチルリン酸ハライド等の酸ハライド化合物等が挙げられる。
【００１３】
アシル化剤の使用量は２級アミン類に対して０．１倍モルから１０倍モル、好ま
しくは等モルから１．１倍モルの範囲である。
等モル以下では原料残が多量に残ってしまい実用的ではなく、１．２倍モル以上
では副反応（ジアシル化）が起こるので好ましくない。
【００１４】
本発明のアシル化反応においては反応溶媒を使用する事が好ましく、反応溶媒
としては通常アシル化反応に使用される溶媒が用いられる。その具体例としては
酢酸エチル、酢酸メチル、ジオキサン、ＣＣｌ４，ＣＨＣｌ３，ＣＨ２Ｃｌ２、
ＴＨＦ、ヘキサン、リグロイン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン
アセトン、トルエン、ベンゼン、キシレン、アセトニトリル等が挙げられるが、
好ましくはアセトン、トルエン、アセトニトリルである。これらは単独あるいは
２種以上の混合系でも用いられる。
【００１５】
アシル化反応の反応溶媒の使用量はフェノール置換環状２級アミン類の種類により
一定しないが、通常１〜１００倍（容量）、好ましくは２〜１０倍（容量）の範囲で
ある。
【００１６】
アシル化反応の反応温度は特に制限はないが好ましくは１０℃〜１００℃の範囲
である。１０℃以下では反応速度が小さく実用的ではなく、１００℃以上では副
反応（ジアシル化）が起こるので好ましくない。
【００１７】
反応時間は２級アミン類の種類あるいは反応温度等によって一定しないが、通常
は０．１から１０時間である。
【００１８】
このようにして得られたＮ−アシル体は、反応液から一般的な濾過、抽出または／
かつ濃縮、蒸留することによって単離される。
所望により公知方法例えばカラムクロマト、蒸留、再結晶等により精製すること
が可能である。
【実施例】
【００１９】
以下に、実施例を掲げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれ
らの実施例に限定されるものではない。
【００２０】
比較例１
Ｎ−アセチル−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジンの合成
攪拌機、冷却器、温度計の備わった１０００ｍｌフラスコに、４−ヒドロキシ
フェニルピペラジン ８９g（０．５ｍｏｌ）、無水酢酸５１０ｇ（５．０ｍｏｌ）、
ピリジン ７９．０ｇ（１．０ｍｏｌ）を仕込んだ後、室温で４時間攪拌した。反応終了後、１０００ｍｌの水中に反応液をあけ、氷冷下、濃苛性ソーダ水でｐＨ６に調整した。
この液をクロロホルム２０００ｍｌで２回抽出し、有機層を脱水後濃縮し茶褐色のオイル状成分を得た。得られたオイル状成分全量（０．３５ｍｏｌ相当）をメタノール １０００ｍｌに溶解し、これに２８％ＮＨ３水溶液 １４５．０ｇ（２．５ｍｏｌ）を加えて室温で一夜攪拌した。
反応終了後、冷却し、析出した結晶を取り出した。収量 ３０．０ｇ 収率 ２７．７％  
ＨＰＬＣ純度 ９９．３％  融点 １７７〜１７８℃
【００２１】
比較例２
Ｎ−アセチル−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジンの合成
攪拌機、還流冷却器、温度計の備わった５００ｍｌフラスコに、１，４−ジオキサン ２７０ｍｌ、４−ヒドロキシフェニルピペラジン ３０g（０．１７ｍｏｌ）を仕込み、ここに無水酢酸 １９．０ｇ（０．１９ｍｏｌ）、炭酸カリウム ４７．０ｇ（０．３４ｍｏｌ）を仕込んだ後、還流温度で７２時間反応した。反応終了後、不溶物を濾別し、濾液を減圧回収した。回収残を水に懸濁し、分散した結晶を濾別して取り出した。
取り出した結晶全量を５％塩酸水に溶解し、クロロホルムで不純物を抽出した後に水層をアンモニア水で中和して析出した結晶を取り出した。
取り出した結晶をＥｔＯＨで再結して精製品を取り出した。
収量 １０．８ｇ  収率 ２９．０％  ＨＰＬＣ純度 ９８．８％  融点 １８１．３℃
【００２２】
実施例１
Ｎ−アセチル−Ｎ’−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジンの合成
攪拌機、還流冷却器、温度計の備わった１０００ｍｌフラスコに、４−ヒドロキシ
フェニルピペラジン ６０g（０．３４ｍｏｌ）、アセトニトリル ３００ｍｌに懸濁し
ここに無水酢酸 ３７．８ｇ（０．３７ｍｏｌ）を添加し、室温で２時間攪拌した。
反応終了後、氷冷し析出した結晶を濾過した。中性になるまで水で洗浄し、目的物を得た。
収量 ５９．０ｇ 収率 ７９．６％  ＨＰＬＣ純度 ９９．７％ 融点 １８０．５〜１８１．９℃