(57)【要約】【課題】            消化管内に過剰に存在するリン酸を有効に吸着し、リン酸の体内への吸収を阻害し、過剰に存在するリンを積極的かつ安全に体外へ排泄するリン酸吸着剤を提供し、高リン血症の治療剤または予防剤とする。【解決手段】        メソポーラスシリカを有効成分として含有することを特徴とする経口リン酸吸着剤であり、特にメソポーラスシリカが、（Ａ）アニオン界面活性剤、（Ｂ）シリケートモノマー、および（Ｃ）塩基性シランの各成分から誘導されるものであること経口リン酸吸着剤である。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
メソポーラスシリカを有効成分とすることを特徴とする経口リン酸吸着剤。
【請求項２】
メソポーラスシリカが、塩基性メソポーラスシリカであることを特徴とする請求項１に記載の経口リン酸吸着剤。
【請求項３】
塩基性メソポーラスシリカが、メソポーラスシリカ複合体またはメソポーラスシリカ外郭ならびにそれ等から焼成されて得たメソポーラスシリカであることを特徴とする請求項２に記載の経口リン酸吸着剤。
【請求項４】
塩基性メソポーラスシリカが、（Ａ）アニオン界面活性剤、（Ｂ）シリケートモノマー、および（Ｃ）塩基性シランの各成分から誘導されるものであることを特徴とする請求項３に記載の経口リン酸吸着剤。
【請求項５】
高リン血症治療薬であることを特徴とする請求項１、２、３または４に記載の経口リン酸吸着剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高リン血症の治療もしくは予防に有効である、副作用の少ない、経口リン酸吸着剤に関する。更に詳しくは、過剰摂取等されたリン酸を、消化管内で吸着する経口リン酸吸着剤に関し、特に、腎不全患者や透析患者等にとって安全に用いることが出来る、単位容量あたりの吸着性能に優れ、服用し易い経口リン酸吸着剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、高リン血症患者に対しては、経口製剤であるリン酸吸着剤の投与が行われている。特に、慢性腎不全患者は、腎機能の低下により、体内にリンが蓄積する、いわゆる高リン血症を発症する。この高リン血症を治療もしくは予防するために、食事療法と併用してリン酸イオン吸着剤を服用することが行われている。
【０００３】
代表的な経口用のリン酸イオン吸着剤として、例えば日本薬局方には、高リン血症等に適応することができるリン酸の吸着剤として、沈降炭酸カルシウムが存在する（非特許文献１）。しかしながら、この薬剤はカルシウムの過剰負荷により高カルシウム血症を誘引し、患者の予後を悪化させる危険性が指摘されている。
【０００４】
また、リン酸を吸着させるイオン交換樹脂を有効成分とする経口リン酸吸着剤のような薬剤も検討されている（特許文献１）が、これまで上市されたものはない。
【０００５】
近年、レナジェル（登録商標、中外製薬株式会社）のような、有機塩基性高分子を主骨格とするリン酸吸着剤も上市されているが、服用量が多い上に、消化管内での膨潤を引き起こし、便秘などの副作用が起こることが分かってきており、さらに優れた吸着性能を有し、服用し易いリン酸吸着剤の開発が求められている。
【０００６】
ところで、多孔質結晶であるメソポーラスシリカは，細孔が均一で非常に狭いという特徴を有している物質である。このメソポーラスシリカと呼ばれる多孔質シリカは、広く知られている物質であり、これは、メソポア領域と呼ばれる、２から５０ｎｍの領域の大きさがほぼ均一な直径の細孔を有し、細孔の作るネットワークの様式（空間対称性）や製造方法等によって、様々な特性を有することが知られている多孔質物質群である。この多孔質シリカは、細孔の直径、広い表面積等の特性から、例えば、分離吸着剤、クロマトグラフィー充填剤、排水処理剤、触媒等の構造部材として多くの用途が期待される物質の一つである。
【０００７】
先に本発明者らは、新規な吸着剤としてのメソポーラスシリカの検討を行い、その結果、これまで知られていない、新規構造を有するメソポーラスシリカおよびその製造方法を特許出願している（特許文献２）。
【特許文献１】特開平８−１９８７６０号公報
【特許文献２】特願２００３−１４４１８７
【非特許文献１】第１４改正日本薬局方「沈降炭酸カルシウム」の項
【０００８】
今回、本発明者らが提案したメソポーラスシリカをはじめ、従来から種々提案されているメソポーラスシリカについて、リン酸の吸着能について検討したところ、メソポーラスシリカの細孔に効率よくリン酸が吸着されることを見出した。さらに、驚くことに、本発明者らが提案したメソポーラスシリカは生体内において、安全であり、かつリン酸吸着剤として極めて優れた効果を持つことを知見し、本発明を完成させるに至った。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、本件発明が解決しようとする課題は、単位容量あたりの吸着性能に優れ、服用し易い、安全な経口リン酸吸着剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、経口用リン酸吸着剤として、前記したメソポーラスシリカを用いることに着目し、本発明を完成するに至った。すなわち本発明は、
（１）メソポーラスシリカを有効成分とすることを特徴とする経口リン酸吸着剤；
（２）メソポーラスシリカが、塩基性メソポーラスシリカであることを特徴とする上記（１）に記載の経口リン酸吸着剤；
（３）塩基性メソポーラスシリカが、塩基性メソポーラスシリカ複合体または塩基性メソポーラスシリカ外郭ならびにそれ等から焼成されて得たメソポーラスシリカであることを特徴とする上記（２）に記載の経口リン酸吸着剤；
（４）塩基性メソポーラスシリカが、（Ａ）アニオン界面活性剤、（Ｂ）シリケートモノマー、および（Ｃ）塩基性シランの各成分から誘導されるものであることを特徴とする上記（３）に記載の経口リン酸吸着剤；
（５）高リン血症治療薬であることを特徴とする上記（１）、（２）、（３）または（４）に記載の経口リン酸吸着剤；
である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明が提供する経口リン酸吸着剤は、有効成分であるメソポーラスシリカのメソポーラス構造により比表面積が大きく、単位容量あたりのリン酸の吸着性能に優れている。また、化学構造上、体内に吸収される、例えばアルミニウムやカルシウムなどを含んでいない非吸収性の薬剤であるため、アルミニウム脳症や高カルシウム血症などの副作用を起こすことがない。さらに、従来の有機塩基性高分子のような消化管内での膨潤もない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明者らは、上記目的を達成するために種々検討した結果、本発明に到達した。すなわち、本発明の経口リン酸吸着剤は、メソポーラスシリカを有効成分として含有する製剤からなるものである。
【００１３】
本発明が提供する経口リン酸吸着剤おいて、有効成分として使用するメソポーラスシリカは、通常知られた細孔構造を有するメソポーラスシリカを使用することができる。そのなかでも、特に良好なメソポーラスシリカとして、特許文献２（特願２００３−１４４１８７）に記載する、（Ａ）アニオン界面活性剤、（Ｂ）シリケートモノマー、および（Ｃ）塩基性シランの各成分から誘導されたメソポーラスシリカ複合体、メソポーラスシリカ外殻ならびにそれ等から焼成されて得たメソポーラスシリカを挙げることができる。
【００１４】
この特許文献２で提供されるメソポーラスシリカ複合体、メソポーラスシリカ外殻ならびにメソポーラスシリカは、その構成成分として塩基性シランを使用して点に特徴があり、その結果、得られるメソポーラスシリカ複合体およびメソポーラスシリカ外殻は塩基性を示し、特に酸性のリン酸の吸着能は優れたものとなる。
【００１５】
したがって、以下本発明は、有効成分であるメソポーラスシリカとして、特許文献２に記載する、（Ａ）アニオン界面活性剤、（Ｂ）シリケートモノマー、および（Ｃ）塩基性シランの各成分から誘導されたメソポーラスシリカ複合体、メソポーラスシリカ外殻ならびにそれ等から焼成されて得たメソポーラスシリカ（これらを総称して「塩基性メソポーラスシリカ」という）を代表的例示物質として、説明していく。
【００１６】
この本発明の有効成分である塩基性メソポーラスシリカの製造方法としては、例えば、特許文献２に記載する、（Ａ）アニオン界面活性剤、（Ｂ）シリケートモノマー、および（Ｃ）塩基性シランの成分を、水またはこれと相溶性のある有機溶媒と水との混合溶媒中で混合して得たメソポーラスシリカ複合体とすること、かかるメソポーラスシリカ複合体を酸処理し塩基性メソポーラスシリカ外郭とすること、さらには、メソポーラスシリカ複合体あるいは塩基性メソポーラスシリカ外郭を焼成する製造方法などを組み合わせ、得ることができる。
【００１７】
本発明の塩基性メソポーラスシリカを製造するあたり、（Ａ）アニオン界面活性剤としては、カルボン酸塩型陰イオン界面活性剤、スルホン酸塩型陰イオン界面活性剤、硫酸エステル塩型陰イオン界面活性剤、リン酸塩型陰イオン界面活性剤などを挙げることができる。また、（Ｂ）シリケートモノマーとしては、アルコキシシラン（ケイ素アルコキシド）あるいは水ガラス、コロイダルシリカ、煙状シリカ、沈降シリカなどを挙げることができる。さらに（Ｃ）塩基性シランとしては、アミノ基含有アルコキシシラン等を挙げることができる。
【００１８】
そのなかでも、本発明が提供する有効成分としての塩基性メソポーラスシリカにあっては、特に塩基性シランとして、末端アミノアルキルトリアルコキシシランが好ましく、具体的には、これらのなかでも３−アミノプロピルトリエトキシシラン、３−アミノプロピルトリメトキシシラン、Ｎ−［３−（トリメトキシシリル）プロピル］エチレンジアミン、Ｎ１−［３−（トリメトキシシリル）プロピル］ジエチレントリアミンなど特許文献２（特願２００３−１４４１８７）に記載する成分を挙げることができる。
【００１９】
本発明が提供する経口リン酸吸着剤における有効成分としての塩基性メソポーラスシリカにあっては、上記した各成分を種々自由に組み合わせ選択することによって、所望の吸着性能に合わせて、吸着能を制御することもできるものである。
【００２０】
本発明が提供する経口用リン酸イオン吸着剤は、メソポーラスシリカ、特に、塩基性メソポーラスシリカを粉末としてそのまま服用してもよいが、散剤、顆粒剤、錠剤等の各種の剤型として服用させることもできる。また、医薬品製剤において慣用される、賦形剤、甘味剤、着色剤等を添加して服用させることもできる。これらの製剤化にあたっては、日本薬局方の製剤総則に記載の方法によって行うことができる。
【００２１】
本発明の経口リン酸吸着剤であるメソポーラスシリカ、特に、塩基性メソポーラスシリカの投与量としては、通常１回１〜２ｇ程度であり、１日３回毎食直前に服用するのが好ましい。これにより、良好に過剰摂取等されたリン酸を、消化管内で吸着することができる。
【実施例】
【００２２】
以下本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明は以下の実施例にのみ限定されるものではない。
【００２３】
実施例１：リン酸吸着試験
ｐＨ１．２に調整した５０ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液に、メソポーラスシリカを４ｍｇ／ｍＬになるように加え、３７℃の水槽中で１時間振とう撹拌した（１２０回／分）。その後１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整し、再び３７℃の水槽中で１時間振とう撹拌した（１２０回／分）。フィルターでメソポーラスシリカを除去し、メソポーラスシリカに結合しなかったリン酸を無機リン測定試薬（無機リンＨＡテストワコー；和光純薬工業社製）で測定し、その値からメソポーラスシリカに結合したリン酸量を算出した。その結果、メソポーラスシリカ１ｇあたり、６２．４ｍｇのリン酸が吸着されていることが判明した（ｎ＝３）。
【００２４】
なお、本実施例で使用したメソポーラスシリカは、界面活性剤：ラウリン酸、シリケートモノマー：アルコキシシラン、塩基性シラン：３−アミノプロピルトリメトキシシランを、特許文献２（特願２００３−１４４１８７号）に記載された方法によりメソポーラスシリカ複合体を調製した後、酸処理して得えたメソポーラスシリカ外郭を使用した。
【００２５】
以上の結果から判明するように、本発明の有効成分であるメソポーラスシリカ、特にメソポーラスシリカ外郭は、単位容量あたりのリン酸の吸着性能が、非常に優れていることが確認された。
【００２６】
実施例２：粉末剤
上記実施例１で使用したメソポーラスシリカ外郭３００ｇを、１包１ｇを含有する散剤として分包して、粉末剤を調製した。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
以上記載したように、本発明が提供する経口リン酸吸着剤は、メソポーラス構造により比表面積が大きいメソポーラスシリカ、特に塩基性メソポーラスシリカを有効成分とするものである。この塩基性メソポーラスシリカは、化学構造上、体内に吸収される、例えばアルミニウムやカルシウムなどを含んでいない非吸収性の薬剤であることから、アルミニウム脳症や高カルシウム血症などの副作用を起こすことがない。また、消化管内での膨潤も認められない。したがって、消化管内での膨潤を来たさない効果的かつ有効な経口リン酸吸着剤がない現状では、その医療上の効果は多大なものである。