(57)【要約】【解決手段】  微生物が産生するグリコリピッド、リポペプチド及びこれらの誘導体から選ばれるバイオサーファクタントと、チモール、アネトール、オイゲノール、ビサボロール、ファルネソール、ネロリドールから選ばれる１種又は２種以上の精油成分とを含有してなることを特徴とする口腔用組成物。【効果】  本発明の口腔用組成物は、バイオサーファクタント又はその誘導体に特定の精油成分、更に特定のジカルボン酸塩を組み合わせて配合することによって、口腔常在細菌であるＳｇ菌やＡｎ菌等の生育を抑制することなく、歯垢内の病原性細菌を殺菌、静菌することにより病原性歯垢の形成を抑制し得るもので、口腔疾患の予防又は治療に有効である。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
微生物が産生するグリコリピッド、リポペプチド及びこれらの誘導体から選ばれるバイオサーファクタントと、チモール、アネトール、オイゲノール、ビサボロール、ファルネソール、ネロリドールから選ばれる１種又は２種以上の精油成分とを含有してなることを特徴とする口腔用組成物。
【請求項２】
バイオサーファクタントが、ビスコシン、サーファクチン及びこれらの誘導体から選ばれるものである請求項１記載の口腔用組成物。
【請求項３】
更に、酒石酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、セバシン酸塩から選ばれる１種又は２種以上のジカルボン酸塩を含有する請求項１又は２記載の口腔用組成物。
【請求項４】
非イオン系殺菌剤及び陽イオン系殺菌剤を含有しない請求項１記載の口腔用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、微生物が産生するバイオサーファクタントを含有する口腔用組成物に関し、更に詳細には、口腔内に付着した歯垢内の病原性細菌を殺菌、静菌することにより病原性歯垢の形成を抑制し、口腔疾患を予防又は治療することができる口腔用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
口腔内には３００種以上の細菌が生息しており、それらが複雑に絡み合って歯垢を形成している。歯垢は、う蝕、歯周病、口臭等の口腔疾患の原因となっており、従来より塩化セチルピリジニウムやトリクロサン等の殺菌剤により歯垢細菌を抑制することが口腔疾患予防に有効であることが知られている。
【０００３】
しかしながら、これら殺菌剤は歯垢への浸透力が弱く、歯垢内部に存在する病原性細菌に対して十分な効果が得られないことが確認されている。また、これら殺菌剤による歯垢抑制方法は、病原性をほとんど有しない細菌まで殺菌し、口腔の常在細菌叢まで破壊するという問題点が考えられる。従って、歯垢中へ浸透し、かつ内部の病原性細菌のみを抑制することができる技術が望まれる。
【０００４】
なお、本出願人は、微生物が産生するバイオサーファクタントが歯周病の原因菌のひとつであるポルフィロモナス  ジンジバリス（Ｐｏｒｐｈｙｒｏｍｏｎａｓ  ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ、以下、Ｐｇ菌と略する。）に対して選択的な抗菌活性を有すること、更に、これらバイオサーファクタントとある種の殺菌剤と組み合わせて用いることにより、その効果が向上することを既に提案した（特許文献１参照）。
【０００５】
しかしながら、これらバイオサーファクタントが常在細菌叢に影響を及ぼさないという利点を最大限に発揮させること、即ち、殺菌剤を用いなくてもこれらバイオサーファクタントの効果をより向上させ得て、病原性細菌に対して選択的な抗菌活性を有する技術の開発が望まれる。
【０００６】
【特許文献１】特開２００３−２４６７１７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記事情に鑑みなされたもので、微生物が産生するバイオサーファクタントを配合した口腔用組成物であって、口腔常在細菌叢に影響を及ぼすことなく、口腔内に付着した歯垢内の病原性細菌を殺菌、静菌することにより病原性歯垢の形成を抑制し、口腔疾患を有効に予防又は治療することができる口腔用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記目的を達成するため、例えばストレプトコッカス  ゴルドニアイ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｇｏｒｄｏｎｉｉ、以下、Ｓｇ菌と略する。）やアクチノマイセス  ナエスランディ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ  ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ、以下、Ａｎ菌と略する。）等に代表される常在細菌叢を構成する口腔微生物と歯周病原性細菌であるＰｇ菌を用いて、種々検討を重ねた結果、微生物が産生するバイオサーファクタントと特定の精油成分とを組み合わせて配合すること、更に、特定のジカルボン酸塩を配合することで、Ｓｇ菌、Ａｎ菌等の口腔常在細菌の生育を抑制することなく、Ｐｇ菌等の病原性細菌のみを選択的に抑制する効果が高まり、殺菌剤を配合しなくてもバイオサーファクタントの効果が相乗的に向上し、病原性細菌に対して選択的な抗菌活性が発揮されることを見い出し、本発明をなすに至った。
【０００９】
従って、本発明は、
（ｉ）微生物が産生するグリコリピッド、リポペプチド及びこれらの誘導体から選ばれるバイオサーファクタントと、チモール、アネトール、オイゲノール、ビサボロール、ファルネソール、ネロリドールから選ばれる１種又は２種以上の精油成分とを含有してなることを特徴とする口腔用組成物
（ｉｉ）更に、酒石酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、セバシン酸塩から選ばれる１種又は２種以上のジカルボン酸塩を含有する上記口腔用組成物
を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の口腔用組成物は、バイオサーファクタントに特定の精油成分、更に特定のジカルボン酸塩を組み合わせて配合することによって、口腔常在細菌であるＳｇ菌やＡｎ菌等の生育を抑制することなく、歯垢内の病原性細菌を殺菌、静菌することにより病原性歯垢の形成を抑制し得るもので、口腔疾患の予防又は治療に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明について更に詳しく説明する。
本発明に用いることができるバイオサーファクタントとしては、比較的低分子のものを好ましく用いることができ、例えばラムノリピッド、トレハロリピッド、ソフォロリピッド、セロビオリピッド等のグリコリピッドやセラウェッチン、ビスコシン、サーファクチン、リケナイシン等のリポペプチド、更にはこれらのアルカリ金属塩などの誘導体を好適に使用することができる。なお、これらリポペプチドタイプの化合物は、環状のものであっても、直鎖状のものであっても使用することができる。これらの中では、特に病原性細菌に対する殺菌力の観点から、ビスコシン、サーファクチンや、これらの誘導体を好ましく用いることができる。
【００１２】
本発明では、これらバイオサーファクタントの１種を単独で又は２種以上を組み合わせて配合することができるが、その配合量は、病原性細菌に対する殺菌力を発揮させるという点において、組成物全体の０．０００１〜５％（質量％、以下同様）、特に０．００１〜２％が好ましい。配合量が０．０００１％に満たないと満足な歯垢形成抑制効果が得られない場合があり、５％を超えると組成物の味等に影響を与える場合がある。
【００１３】
本発明では、これらバイオサーファクタントの効果を相乗的に高める目的で特定の精油成分を配合する。併用する精油成分としては、例えばチモール、アネトール、オイゲノール、ビサボロール、ファルネソール、ネロリドール等から選ばれる１種又は２種以上を好適に使用することができる。これらの中では、特にチモール、アネトール、オイゲノールが、バイオサーファクタントの効果を有効に高めることができるという点において好適に使用できる。
【００１４】
上記精油成分の配合量は、組成物全体の０．００５〜５％、特に０．０１〜０．５％が好ましく、０．００５％未満では満足な配合効果が得られない場合があり、５％を超えると組成物の味等に影響を与える場合がある。
【００１５】
更に、本発明組成物には、上述の効果をより高める目的でジカルボン酸塩を配合することが好ましい。ジカルボン酸塩としては、例えば酒石酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、ピメリン酸塩、セバシン酸塩等が挙げられ、その塩としてはアルカリ金属塩、特にナトリウム塩、カリウム塩が好適に使用できる。中でも、酒石酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、セバシン酸ナトリウムが上述の効果を高めるという点において好適に使用することができる。
【００１６】
これらジカルボン酸塩は、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて使用することができ、その配合量は、組成物全体の０．０１〜１０％、特に０．１〜３％が好ましい。配合量が０．０１％に満たないと満足な配合効果が得られない場合があり、１０％を超えると使用感が損なわれる場合がある。
【００１７】
これらバイオサーファクタント、特定の精油成分及び特定のジカルボン酸塩は、上記配合量の範囲において濃度依存的に病原性細菌に対して殺菌効果を認めることができるもので、上述の配合濃度範囲を超えて配合すると組成物の使用感を著しく損なう場合がある。
【００１８】
本発明の口腔用組成物は、練歯磨等の歯磨剤、洗口剤、歯肉マッサージクリーム、局所塗布剤、トローチ剤、チューイングガム等の様々な剤型とすることが可能である。この場合、本発明の口腔用組成物には、上述した成分以外にも通常の口腔用組成物に使用される各種基剤成分を任意成分として配合して常法に従って調製することができる。
【００１９】
この場合、例えば練歯磨組成物では、上記成分以外の他成分として研磨剤、粘結剤、粘稠剤、界面活性剤、香料、甘味剤、各種有効成分等を本発明の効果を妨げない範囲で配合できる。
【００２０】
具体的に研磨剤としては、リン酸水素カルシウム・無水和物、リン酸水素カルシウム・２水和物、第３リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、水酸化アルミニウム、無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、第３リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ベントナイト、ケイ酸ジルコニウム、ポリメタクリル酸メチル、その他の合成樹脂等の１種又は２種以上を配合し得る。
【００２１】
また、粘結剤としては、カラギーナン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコールエステル等のアルギン酸誘導体、ジェランガム、トラガントガム、カラヤガム等のガム類、ポリビニルアルコール等の合成粘結剤、シリカゲル、ビーガム、ラポナイト等の無機粘結剤等の１種又は２種以上を配合し得る。
【００２２】
粘稠剤としては、ポリエチレングリコール、ソルビット、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ポリプロピレングリコール、キシリトール、マルチトール、ラクチトール等の１種又は２種以上を配合し得る。
【００２３】
界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤、両性界面活性剤等を配合できる。アニオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウム等のアルキル硫酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルサルコシン酸ナトリウム、Ｎ−ミリストイルサルコシン酸ナトリウム等のＮ−アシルサルコシン酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、水素添加ココナッツ脂肪酸モノグリセリドモノ硫酸ナトリウム、ラウリルスルホ酢酸ナトリウム、Ｎ−パルミトイルグルタミン酸ナトリウム等のＮ−アシルグルタミン酸塩、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルタウリンナトリウム、Ｎ−メチル−Ｎ−アシルアラニンナトリウム、α−オレフィンスルホン酸ナトリウム等が用いられる。
【００２４】
ノニオン性界面活性剤としては、ショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、ラクトース脂肪酸エステル等の糖脂肪酸エステル、マルチトール脂肪酸エステル、ラクチトール脂肪酸エステル等の糖アルコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ラウリン酸モノ又はジエタノールアミド、ミリスチン酸モノ又はジエタノールアミド等の脂肪酸モノ又はジエタノールアミド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン脂肪酸エステル等が用いられる。
【００２５】
香料成分としては、メントール、カルボン、リモネン、ｎ−デシルアルコール、シトロネロール、α−テルピネオール、シネオール、リナロール、エチルリナロール、ワニリン、チモール、ペパーミント油、スペアミント油、ウインターグリーン油、丁字油、ユーカリ油等の香料を単独で又は組み合わせて配合し得る。
【００２６】
甘味剤としては、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、グリチルリチン酸ジカリウム、ペリラルチン、ソーマチン等の甘味剤を配合し得る。
【００２７】
また、本発明の口腔用組成物には、デキストラナーゼ、ムタナーゼ、リゾチーム、アミラーゼ、プロテアーゼ、溶菌酵素、スーパーオキシドディムスターゼ（ＳＯＤ）等の酵素、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸カリウム等のアルカリ金属モノフルオロフォスフェート、フッ化ナトリウム、フッ化第一錫等のフッ化物、トラネキサム酸、イプシロンアミノカプロン酸、アラントイン、ジヒドロコレスタノール、グリチルリチン酸類、グリセロフォスフェート、クロロフィル、塩化ナトリウム、キシリトール、塩化亜鉛、水溶性無機リン酸化合物、ビタミンＡ、ビタミンＢ群、ビタミンＣ、ビタミンＥ等のビタミン類及びそれらの誘導体など、公知の有効成分を１種又は２種以上配合することができる。なお、本発明の口腔用組成物は、口腔常在細菌の生育を抑制しないように、非イオン系殺菌剤、陽イオン系殺菌剤等の殺菌剤を含まないことがより好ましい。
【００２８】
本発明の口腔用組成物は、ｐＨ調整剤を用いて、ｐＨ５〜９に調整・維持することが好ましく、より好ましいｐＨは６〜８である。
ｐＨ調整剤としては、塩酸、リン酸、ホウ酸等の無機酸、乳酸、クエン酸等の有機酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムや、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリラウリルアミンなどのアルキルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリプロパノールアミン、トリイソプロパノルールアミンエチルジエタノールアミン、トロメタモールなどのアルカノールアミン、Ｎ−メチルピペリジン等の各種アミン類、リン酸水素カリウム、リン酸水素ナトリム等のリン酸塩、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム等の有機塩類などが挙げられる。ｐＨ調整剤の量は、設定ｐＨにより適宜選択することができる。
【実施例】
【００２９】
以下、実験例及び実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、以下の例において配合量はいずれも質量％である。
〔実験例１〕
【００３０】
（１）モデル歯垢の作製方法
直径２０ｍｍのハイドロキシアパタイト（ＨＡ）板（ペンタックス社製）を０．４５μｍのフィルターで濾過したヒト無刺激唾液で４時間処理したものをモデル歯垢作成の担体に用い、培養液は、ヘミン（シグマ社製）及びメナジオン（シグマ社製）をそれぞれ５ｍｇ／Ｌ、０．５ｍｇ／Ｌになるようにトリプチケースソイブロス（Ｄｉｆｃｏ社製）に添加したものを用いた。
モデル歯垢を作製するために、口腔常在細菌としてストレプトコッカス  ゴルドニアイＡＴＣＣ５１６５６株（Ｓｇ）及びアクチノマイセス  ナエスランディＡＴＣＣ５１６５５株（Ａｎ）、病原性細菌としてポルフィロモナス  ジンジバリスＡＴＣＣ３３２７７株（Ｐｇ）を用いた。これら３菌種をそれぞれ２×１０7ｃｆｕ／ｍＬ（ｃｆｕ：ｃｏｌｏｎｙ  ｆｏｒｍｉｎｇ  ｕｎｉｔｓ）になるように上述の培養液に接種し、唾液処理したＨＡ担体とともに３７℃、嫌気条件下（５％炭酸ガス、９５％窒素）で２週間連続培養（培養液の置換率は１０Ｖｏｌ％とした）を行ない、ＨＡ表面に３菌種混合のモデル歯垢を形成させた。
【００３１】
（２）モデル歯垢に対する殺菌効果
表１に示すバイオサーファクタント、精油成分、ジカルボン酸塩を組合せ、以下の組成の薬液を調製し、モデル歯垢に対する殺菌効果を下記方法で試験した。結果を表１に示す。
【００３２】
薬液組成；
バイオサーファクタント                                      表１に示す量
精油成分（シグマ社製）                                      表１に示す量
ジカルボン酸塩（和光純薬工業社製）                          表１に示す量
エタノール                                                  ５％
ｐＨ調整剤（塩酸又は水酸化ナトリウム）                      適    量
精製水                                                      残    量    
計                                                          １００％
（ｐＨ＝７．０）
【００３３】
殺菌効果の評価方法；
形成させたモデル歯垢を上記薬液に３分間浸漬し、滅菌生理食塩水で６回洗浄した。その後、超音波処理（２００μＡ、１０秒間）によりモデル歯垢を分散し、１０％綿羊脱繊血含有トリプチケースソイ寒天平板（Ｄｉｆｃｏ社製）及び硫酸カナマイシン（２００ｍｇ／Ｌ：シグマ社製）含有トリプチケースソイ血液寒天平板に塗沫、好気及び嫌気的条件下で培養した。生育したコロニーを計測し、残存するＳｇ菌、Ａｎ菌及びＰｇ菌の菌数（ｃｆｕ）を求めた。なお、使用したビスコシン、セラウェッチン、リケナイシンは、下記参考文献１〜３に基づき粗精製したものを、トレハロリピッド、サーファクチンは市販品（シグマ社製）を使用した。
【００３４】
参考文献１：Ａｐｐｌ．ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．３２：５２１−              ５２５（１９９０）．
参考文献２：Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．５３：１１８６−１１
８８（１９９１）．
参考文献３：Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．６１：１７０６−１７              １３（１９９５）．
【００３５】
【表１】
2005298357.tif 000002
【００３６】
表１から明らかなように、バイオサーファクタントと特定の精油成分を併用すること、更にはジカルボン酸塩を併用することにより、バイオサーファクタントの病原性細菌（Ｐｇ菌）に対する選択的殺菌効果が、モデル歯垢中の常在細菌群（Ｓｇ菌及びＡｎ菌）にはほとんど影響を与えないで飛躍的に高まることが認められた。
【００３７】
以下、実施例を示す。なお、実施例に使用したバイオサーファクタント及び特定の香料成分はシグマ社製のものを、ジカルボン酸塩は和光純薬工業製のものを使用した。また、下記成分において、「香料」中にはチモール、アネトール、オイゲノール、ビサボロール、ファルネソール、ネロリドールは配合されていない。
【００３８】
〔実施例１〕歯磨
水酸化アルミニウム                                          ４５．０％
ゲル化性シリカ                                                ２．０
ソルビット（７０％水溶液）                                  ２５．０
カルボキシメチルセルロースナトリウム                          １．０
ショ糖モノパルミテート                                        １．０
ラウリル硫酸ナトリウム                                        １．０
サッカリンナトリウム                                          ０．２
エタノール                                                    ０．１
安息香酸ナトリウム                                            ０．１
チモール                                                      ０．０５
サーファクチン                                                ０．５
リンゴ酸ナトリウム                                            １．０
香料                                                          １．０
塩酸又は水酸化ナトリウム                                      適量
水                                                            残        
計                                                        １００．０％
（ｐＨ＝７．４）
【００３９】
〔実施例２〕マウスウォッシュ
エタノール                                                  １８．０％
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油                        ２．０
グリセリン                                                  １０．０
パルミトイルサルコシンナトリウム                              ０．１
クエン酸                                                      ０．０１
クエン酸３ナトリウム                                          ０．３
塩化セチルピリジニウム                                        ０．０５
直鎖状サーファクチンナトリウム                                ０．３
ファルネソール                                                ０．０５
酒石酸ナトリウム                                              １．０
香料                                                          ０．５
０．１％緑色２０１号                                          ０．８
塩酸又は水酸化ナトリウム                                      適量
水                                                            残        
計                                                        １００．０％
（ｐＨ＝６．８）
【００４０】
〔実施例３〕口腔用パスタ
ヒドロキシエチルセルロース                                    ３．０％
カラギーナン                                                  １．０
ソルビット（７０％水溶液）                                  ４０．０
ショ糖パルミチン酸モノエステル                                ２．０
ラウロイルサルコシンナトリウム                                ０．３
乳酸アルミニウム                                              ０．８
サッカリンナトリウム                                          ０．１
トレハロリピッド                                              ０．０２
酒石酸ナトリウム                                              １．０
α−ビサボロール                                              ０．０２
香料                                                          １．０
塩酸又は水酸化ナトリウム                                      適量
水                                                            残        
計                                                        １００．０％
（ｐＨ＝７．６）
【００４１】
〔実施例４〕チューインガム
ガムベース                                                  ２０．０％
砂糖                                                        １５．０
イソマルトース                                              ２０．０
パラチノース                                                １０．０
キシリトール                                                １０．０
コーンシロップ                                              １２．０
水飴                                                        １１．１５
トレハロリピッド                                              ０．１
サーファクチン                                                ０．０５
リンゴ酸ナトリウム                                            １．０
チモール                                                      ０．０５
ビオゾール                                                    ０．０５
香料                                                          ０．６      
計                                                          １００．０％