(57)【要約】      （修正有）【課題】従来技術の難点を解消し、それに適用された薬剤の治療上重要な量を有し、その薬剤の治療上重要な量を失うことなく、選択された血管に配達されると共にその中で拡張することができると共に、血管組織への薬剤の継続した放出を可能とする薬剤を含有したステント、及び、治療のための物質のコーティングをステントに適用するための簡単な方法を与えることを目的とする。【解決手段】ステントの本体に、特にその組織に接触する表面へ、溶媒と、溶媒に溶解されたポリマーと、溶媒に分散された治療のための物質を含む溶液を適用し、そして溶媒を蒸発させることにより、脈管内のステントを製造する方法により達成することができる。ステントの上の薬剤との親密な接触の中にポリマーを含むことが、薬剤がステントの拡張の間に弾力のあるマトリックス中でステント上に保持されることを許し、同時に、移植の後の薬剤の投与の速度を遅くすることを許す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に挙げるステップを含んでいることを特徴とする血管内ステントを製造する方法：（ａ）全般的に円筒形のステント本体を与える；
（ｂ）溶媒と、溶媒に溶解されたポリマーと、溶媒に分散された治療のための物質を含む溶液をステント本体に適用する；そして（ｃ）溶媒を蒸発させる。
【請求項２】
ステント本体が金属表面を有している請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステント本体が高分子表面を有している請求項１に記載の方法。
【請求項４】
溶液が噴霧によって適用される請求項１に記載の方法。
【請求項５】
溶液が浸漬によって適用される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
溶液が複数回の適用及び乾燥ステップにより適用される請求項１に記載の方法。
【請求項７】
溶液における薬剤の溶解されたポリマーに対する比率が、複数回の適用ステップのいくつかで変更される請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ポリマーが生体吸収性のポリマーである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
ポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクティックアシッド）、ポリ（ラクタイド−コ−グリコライド）及びポリ（ハイドロキシブチレート−コ−バリレート）よりなる群から選択されたものである請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
ポリマーが生体安定性のポリマーである請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
ポリマーが、シリコン、ポリウレタン、ポリエステル、ビニルホモポリマー及びコポリマー、アクリレートホモポリマー及びコポリマー、ポリエーテル及びセルロース誘導体よりなる群から選択されたものである請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
溶液における薬剤の溶解されたポリマーに対する比率が、約１０：１から１：１００の範囲にある請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
薬剤が、グルココルチコイド、デキサメサゾン、デキサメサゾンソジウムフォスフェート、抗凝固剤、ヘパリン、ヒルジン、ダニ抗凝固性たんぱく質、アンジオペプチン、抗有糸分裂剤及びオリゴヌクレオチドよりなる群から選択されたものである請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
以下に挙げるステップを含んでいることを特徴とする血管内ステントを製造する方法：（ａ）全般的に円筒形の金属製のステント本体を与える；
（ｂ）溶媒と、溶媒に溶解された生体吸収性のポリマーと、溶媒に分散されたグルココルチコイドを含む溶液をステント本体上に噴霧する；そして（ｃ）溶媒を蒸発させる。
【請求項１５】
溶液が複数回の適用及び乾燥ステップにより適用される請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
溶液における薬剤の溶解されたポリマーに対する比率が、複数回の適用ステップのいくつかで変更される請求項１５に記載の方法。
【請求項１７】
ポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクティックアシッド）、ポリ（ラクタイド−コ−グリコライド）、フィブリン、シリコン、ポリウレタン及びポリ（フォスフォエステルウレタン）よりなる群から選択されたものである請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
グルココルチコイドがデキサメサゾンである請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
以下に挙げるステップを含んでいることを特徴とする体内内腔の内側に治療のための物質を運搬する方法：（ａ）全般的に円筒形のステント本体を与える；
（ｂ）溶媒と、溶媒に溶解されたポリマーと、溶媒に分散された治療のための物質を含む溶液をステント本体に適用する；そして（ｃ）溶媒を蒸発させ、（ｄ）体内内腔の選ばれた部分に内腔を通してステントを導入する；そして（ｅ）ステントを放射状に拡大させて人体内腔と接触させる。
【請求項２０】
ステント本体が金属表面を有している請求項１９に記載の方法  
【請求項２１】
ステント本体が高分子表面を有している請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
溶液が噴霧によって適用される請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
溶液が浸漬によって適用される請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
溶液が複数回の適用及び乾燥ステップにより適用される請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
溶液における薬剤の溶解されたポリマーに対する比率が、複数回の適用ステップのいくつかで変更される請求項１９に記載の方法。
【請求項２６】
ポリマーが生体吸収性のポリマーである請求項１９に記載の方法。
【請求項２７】
ポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクティックアシッド）、ポリ（ラクタイド−コ−グリコライド）及びポリ（ハイドロキシブチレート−コ−バリレート）よりなる群から選択されたものである請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
ポリマーが生体安定性のポリマーである請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
ポリマーが、シリコン、ポリウレタン、ポリエステル、ビニルホモポリマー及びコポリマー、アクリレートホモポリマー及びコポリマー、ポリエーテル及びセルロース誘導体よりなる群から選択されたものである請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
溶液における薬剤の溶解されたポリマーに対する比率が、約１０：１から１：１００の範囲にある請求項１９に記載の方法。
【請求項３１】
薬剤が、グルココルチコイド、デキサメサゾン、デキサメサゾンソジウムフォスフェート、抗凝固剤、ヘパリン、ヒルジン、ダニ抗凝固性たんぱく質、アンジオペプチン、抗有糸分裂剤及びオリゴヌクレオチドよりなる群から選択されたものである請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１に記載の方法で製造されたステント。
【請求項３３】
デキサメサゾンとポリマーの混合物によりコートされたステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、血管に与えられる損傷の治療のための血管内ステント及び特に治療のための物質又は薬剤が適用された骨組みを有しているステントに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
血管形成術の方法が、閉塞された動脈の治療のために人気を大いに増加してはいるが、血管形成術による治療に続く再狭窄の問題が、重要な問題のままである。再狭窄は、例えばバルーン拡大、アセレクトノミー(ａｔｈｅｒｅｃｔｏｍｙ) 又は動脈のレーザー除去治療のような血管形成術による、動脈のふさがれた部分を開ける努力によって起こる、動脈への外傷の後に起こる末梢性又は冠動脈の閉鎖である。これらの血管形成術の方法のために、再狭窄は、血管のロケーションと傷害の長さ及び多くの他の変数に依存して、大体30−60% の率で発生する。
【０００３】
再狭窄の１つの側面は、単に機械的であるだけかもしれない；即ち、動脈の壁の伸縮性のリバウンド、及び／または、血管形成術の方法による血管の切開により引き起こされるものであるかもしれない。これらの機械的な問題は、ステントを使用し、切開部分を縫合すると共に血管の伸縮性のリバウンドを防止し、それによって多くの患者のために再狭窄のレベルを減少させることにより、十分に手当されている。ステントは典型的には血管の内腔にカテーテルによって挿入され、そして動脈の壁の病気にかかった部分と接触するように伸び、それによって内腔に内部のサポートを供給する。
【０００４】
効果的にPTCAバルーンの上に適用されて、そして同時に影響を受けた動脈のバルーン拡張として放射状に拡大したステントの例が、Ｐａｌｍａｚに発行された米国特許明細書第４７３３６６５ 号、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ に発行された米国特許明細書第４８００８８２、及び、Ｗｉｋｔｏｒに発行された米国特許明細書第４８８６０６２ 号に開示されたステントを含み、これら全体に言及することによってここに取り込む。
【０００５】
再狭窄の別の側面が、血管形成術の方法による動脈の壁の損傷に対する自然の治療効果の反応であると思われる。治療効果があるプロセスの複雑なステップの最後の結果は、動脈が再びふさがれるまでの、内膜の肥厚、中間の平滑筋細胞の移住と増殖である。
【０００６】
再狭窄問題の両方の面について手当するため、内皮の細胞と共に接種された(Ｄｉｃｈｅｋ, D. A. et al, Seeding of Ｉｎｔｒａｖａｓｃｕｌａｒ Ｓｔｅｎｔｓ With Genetically Engineered Endothelial Cells; Circulation １９８９;８０: １３４７−１３５３) ステントを与えることが提案された。その実験では、細菌性のβ−ガラクトシダーゼ又は人間の組識型プラスミノゲン賦活物質のいずれかのための、レトロウイルスが仲介する因子転嫁を受けたヒツジ内皮細胞は、ステンレス鋼のステントの上へ接種され、そしてステントが覆われるまで育てられた。それゆえに細胞は、それらが治療のためのたんぱく質を与えることができる血管の壁に配達されることができた。
【０００７】
血管の壁に治療のための物質を与えるための他の方法は、ヘパリンがコートされた単純な金属製のステントで、ヘパリンのコーティングがイオン的或いは共有結合的にステントに結合しているものを含む。血管の壁に治療のための物質を与えるための更に他の方法は、Ｐａｌｍａｚに発行された米国特許明細書第５，１０２，４１７ 号や国際特許出願(ＷＯ９１／１２７７９)「管腔内の薬剤を溶出する補綴」及び国際特許出願(ＷＯ９０／１３３３２)「薬剤のデリバリーを継続するステント」等で提案されている。それらの出願では、抗血小板剤と抗凝固剤と抗菌剤と抗代謝剤及び他の薬剤が、再狭窄の発生率を減少させるためにステントに供給することが提案されている。
【０００８】
Ｐａｌｍａｚに発行された米国特許明細書第４，７３３，６６５ 号、
Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ に発行された米国特許明細書第４，８００，８８２ 号、及び、Ｗｉｋｔｏｒに発行された米国特許明細書第４，８８６，０６２ 号に開示されたもののような金属製のステントが、ステントの外表面に適用された物質と治療されるための血管の組織との間で、親密な接触を維持する能力があるので、ドラッグデリバリーのためにふさわしいということができる。
【０００９】
しかしながら、ステントの金属の上へ治療上重要な量の物質を確保し、血管の壁と接触するようにステントが拡張する間にステント上にそれを保持するためには、又、同時に血管の壁へのステントの上の薬のドラッグデリバリーの割合を制御するには、解決すべき重要な問題がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
それゆえに、本発明の目的は、それに適用された薬剤の治療上重要な量を有しているステントを与えることある。
【００１１】
本発明の他の目的は、それに適用された薬剤の治療上重要な量を失うことなく、選択された血管に配達されると共にその中で拡張するステントを与えることある。
【００１２】
本発明の他の目的は、血管組織への薬剤の継続した放出を可能とする、薬剤を含有したステントを与えることある。
【００１３】
本発明の他の目的は、治療のための物質のコーティングをステントに適用するための簡単な方法を与えることある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
これらと他の目的は、本発明によって成し遂げられる。我々は、ステントの本体に、特にその組織に接触する表面へ、溶媒と、溶媒に溶解されたポリマーと、溶媒に分散された治療のための物質を含む溶液を適用し、そして溶媒を蒸発させることにより、脈管内のステントを製造する方法を発見した。ステントの上の薬剤との親密な接触の中にポリマーを含むことが、薬剤がステントの拡張の間に弾力のあるマトリックス中でステント上に保持されることを許し、そして同時に、移植の後の薬剤の投与の速度を遅くすることを許す。
【００１５】
ステントが金属性か、高分子の表面を持っているのかを問わず、方法を適用することができる。方法は又、単にステントを溶液に浸すか、ステントに溶液を噴霧することによって適用することができるという、非常に単純なものである。コーティングの間で乾くことを許しつつ、溶液の薄い複数のコーティングを適用することによって、ステントに含められべき薬剤の量を容易に調整することができる。カテーテルによる脈管内の配達のためのステントの輪郭を極度に増大させないように、全体のコーティングは、十分に薄くあるべきである。それゆえに、好ましくはコーティングはおよそ０．００２ インチの厚味より少なく、そして最も好ましくは０．００１ インチの厚味より少ない。
【００１６】
コーティングの接着と、薬剤が放出される割合は、適切な生体吸収性もしくは生体安定性のポリマーを選択すること、及び、溶液の中の重合体と薬剤の比によって調整することができる。この方法によって、例えばデキサメサゾン(ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ) やベタメサゾン(ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ) のようなグルココルチコイド(ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ) 、ヘパリン(ｈｅｐａｒｉｎ) 、ヒルジン(ｈｉｒｕｄｉｎ) 、トコフェロール(ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ)、アンジオペプチン（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ)、アスピリン(ａｓｐｉｒｉｎ) 、ＡＣＥ阻害剤(ＡＣＥｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ) 、成長因子(ｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒｓ) やオリゴヌクレオチド（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）のような薬剤、そしてより一般的には、抗血小板剤、抗凝固剤、抗有糸分裂剤、抗酸化剤、抗代謝剤及び抗炎症剤をステントに適用し、ステントの拡張の間のステントに保持し、そして制御された割合で薬を溶出することができる。
【００１７】
放出率は、さらに複数の層中のポリマーへの薬剤の割合を変えることによって制御することができる。例えば、外側の層における内側の層より高い薬対ポリマーの割合は、時間の経過と共に減少する、より高く早い投与量を与える。
【００１８】
動作に際しては、本発明により製造されたステントが、人体内腔の選ばれた部分に内腔を通して(ｔｒａｎｓｌｕｍｉｎａｌｌｙ)ステントを導入し、ステントを放射状に拡大させて人体内腔と接触させることにより、人体内腔へ薬剤を配達することができる。内腔を通した配達は、ステントの配達のために設計されたカテーテルによって成し遂げられ、そして放射状の拡張は、ステントのバルーン拡張か、自己拡張か或いは自己拡張とバルーン拡張の組み合わせによって成し遂げられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下に本発明を詳細に説明する。
【００２０】
本発明は、脈管内のステントを製造する方法に関連する。ステントの根本的な構造は、自己拡張タイプであってもバルーン拡張タイプであっても、或いは金属であっても高分子であっても、事実上いかなる設計のステントでもよい。従って、Ｐａｌｍａｚに発行された米国特許明細書第４，７３３，６６５ 号、Ｇｉａｎｔｕｒｃｏ に発行された米国特許明細書第４，８００，８８２ 号、及び、Ｗｉｋｔｏｒに発行された米国特許明細書第４，８８６，０６２ 号に開示されたもののような、金属製のステントの設計を本発明では使用することができる。
【００２１】
ステントは、設計にふさわしい物理的な性状を有している生体適合性の素材であれば、事実上どれによっても製造することができる。例えば、タンタルとステンレススチールは、多くのそのような設計にふさわしいと証明され、そして本発明で使用することができる。同様に、ポリエチレンテレフタレート(ｐｏｌｙ(ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ））、ポリアセタール(ｐｏｌｙａｃｅｔａｌ)、ポリラクティックアシッド(ｐｏｌｙ（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）) 、ポリエチレンオキサイド／ポリブチレンテレフタレートコポリマー(ｐｏｌｙ(ｅｔｈｙｌｅｎｅｏｘｘｉｄｅ）／ｐｏｌｙ（ｂｕｔｙｌｅｎｅ ｔｅｒｅｐｈｔｈａｌａｔｅ）ｃｏｐｏｌｍｅｒ）のような生体安定性又は生体吸収性のポリマーにより製造されたステントを本発明では使用することができる。
【００２２】
ステントの表面が清潔で、そして製造の間に招かれるかもしれない不純物と無関係であるべきではあるが、ステントの表面は、本発明により適用されたコーティングを保持するためには、どんな特別の表面処理も必要としない。本発明により、ステントの内側と外側の両方の表面にコーティングが供給されるかもしれない。
【００２３】
本発明によるコートされたステントを与えるために、まず、溶媒と、溶媒に溶解されたポリマーと、溶媒に分散された治療のための物質を含む溶液が準備される。相互に矛盾しない溶媒とポリマーと治療のための物質を選ぶことは重要である。溶媒が、溶液中での望まれた濃度でポリマーを溶液中へ導く能力があることは、不可欠である。又、選ばれた溶媒とポリマーとが、治療のための物質の治療のための性格を化学的に変えないことも不可欠である。しかしながら、治療のための物質は、溶媒の全体にわたって分散され、それが溶媒と共に本当の溶液中にあるか、或いは、溶媒の中に微粒子として分散されているようになることを必要とするだけである。ポリマーと溶媒と治療のための物質のいくつかの適当な組み合わせの例が、以下の表１に示される。
【００２４】
【表１】
2005199079.tif 000002
【００２５】
溶液がステントに適用され、そして溶媒は蒸発し、それによってステントの表面にポリマーと治療のための物質のコーティングを残す。典型的には、溶液は、ステントの上へ溶液を噴霧するか、溶液にステントを浸すことによってステントに適用することができる。浸漬による適用か噴霧による適用を選ぶかは、主に溶液の粘度と表面張力に依存するが、しかしながら、例えばエアブラシから得られるような微細なスプレーで噴霧することは、最も一様性のコーティングを供給し、そしてステントに適用されるべきコーティング材料の量に対する最も有効な制御を与えることがわかっている。噴霧により又は浸漬により適用されたコーティングは、いずれも改良されたコーティングの一様性と、ステントに適用されるべき治療のための物質の量に対する改良された制御を与えるには、複数の適用ステップが一般に望ましい。
【００２６】
選ばれたポリマーは生体適合性で、そしてステントが移植されるとき血管の壁への刺激を最小限にするポリマーでなければならない。ポリマーは、放出の望まれた率かポリマーの安定性の望まれた程度によって、生体安定性か生体吸収性のポリマーのいずれでもよいが、生体吸収性のポリマーは、生体安定性のポリマーと異なり、移植の後に長く存在して逆に慢性的な局部反応を起こすことがないので、おそらくより好ましいものである。使用し得る生体吸収性のポリマーは、ポリ（Ｌ−ラクティックアシッド）(ｐｏｌｙ（
−ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）） 、ポリカプロラクトン(ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ)、ポリ（ラクチド−コ−グリコライド）(ｐｏｌｙ(ｌａｃｔｉｄｅ−ｃｏ−ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ))、ポリ（ハイドロキシブチラート）(ｐｏｌｙ(ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ)) 、ポリ（ハイドロキシブチラート−コ−バリレート）(ｐｏｌｙ(ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒａｔｅ−ｃｏ−ｖａｌｅｒａｔｅ)) 、ポリジオキサノン(ｐｏｌｙｄｉｏｘａｎｏｎｅ) 、ポリオルソエステル(ｐｏｌｙｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒ)、ポリアンハイドライド(ｐｏｌｙａｎｈｙｄｒｉｄｅ) 、ポリ（グリコーリックアシッド）(ｐｏｌｙ(ｇｌｙｃｏｌｉｃ ａｃｉｄ）) 、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクティックアシッド）(ｐｏｌｙ(D, L−ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）)、ポリ（グリコーリックアシッド−コ−トリメチレンカーボネート）(ｐｏｌｙ(ｇｌｙｃｏｌｉｃａｃｉｄ−ｃｏ−ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）)、ポリフォスフォエステル(ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｅｓｔｅｒ)、ポリフォスフォエステルウレタン(ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈｏｅｓｔｅｒ ｕｒｅｔｈｎｅ) 、ポリ（アミノアシッド）(ｐｏｌｙ(ａｍｉｎｏ ａｃｉｄｓ）) 、シアノアクリレート(ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅｓ)、ポリ（トリメチレンカーボネート）(ｐｏｌｙ(ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｎｅ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）)、ポリ（イミノカーボネート）(ｐｏｌｙ(ｉｍｉｎｏｃａｒｂｏｎａｔｅ))、コポリ（エーテル−エステル）(ｃｏｐｏｌｙ(ｅｔｈｅｒ−ｅｓｔｅｒｓ）)( 例えばＰＥＯ／ＰＬＡ)、ポリアルキレンオギザレート(ｐｏｌｙａｌｋｙｌｅｎｅ ｏｘａｌａｔｅｓ) 、ポリフォスファゼン(ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｚｅｎｅｓ)、及び、フィブリン(ｆｉｂｒｉｎ)、フィブリノーゲン(ｆｉｂｒｉｎｏｇｅｎ)、セルロース(ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ) 、スターチ(ｓｔａｒｃｈ)、コラーゲン(ｃｏｌｌａｇｅｎ)及びヒアルロニックアシッド(ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃａｃｉｄ)等の生体分子を含む。
【００２７】
また、ポリウレタン(ｐｏｌｙｕｒｅｔｈａｎｅｓ) 、シリコン(ｓｉｌｉｃｏｎｅｓ) 及びポリエステル(ｐｏｌｙｅｓｔｅｒｓ)のような比較的低い慢性の組織応答の生体安定性ポリマーも使用することができ、そしてポリオレフィン(ｐｏｌｙｏｌｅｆｉｎｓ) 、ポリイソブチレンとエチレン−アルファオレフィンのコポリマー(ｐｏｌｙｉｓｏｂｕｔｙｌｅｎｅ ａｎｄ ｅｔｈｙｌｅｎｅ−ａｌｐｈａｏｌｅｆｉｎ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ) ；アクリル酸ポリマーとコポリマー(ａｃｒｙｌｉｃ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ) 、ポリビニルクロライド(ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ)のようなビニルハライドポリマーとコポリマー(ｖｉｎｙｌ ｈａｌｉｄｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ)；ポリビニルメチルエーテル（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｅｔｈｅｒ）のようなポリビニルエーテル(ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｅｔｈｅｒｓ)；ポリビニリデンフルオライド(ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅ ｆｌｕｏｒｉｄｅ) やポリビニリデンクロライド(ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅ ｃｈｌｏｒｉｄｅ) のようなポリビニリデンハライド(ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｉｄｅｎｅ ｈａｌｉｄｅｓ)；ポリアクリロニトリル(ｐｏｌｙａｃｒｙｌｏｎｉｔｒｉｌｅ)ポリビニルケトン(ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｋｅｔｏｎｅｓ) ；ポリスチレン(ｐｏｌｙｓｔｙｒｅｎｅ) のようなポリビニルアロマチック(ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｒｏｍａｔｉｃｓ) 、ポリビニルアセテート(ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ) のようなポリビニルエステル(ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｅｓｔｅｒｓ)；エチレン−メチルメタクリレートコポリマー(ｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ) のようなビニルモノマー同士又はオレフィンとのコポリマー(ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ｏｆ ｖｉｎｙｌｍｏｎｏｍｅｒｓ ｗｉｔｈ ｅａｃｈ ｏｔｈｅｒ ａｎｄ ｏｌｅｆｉｎｓ) 、アクリロニトリル−スチレンコポリマー(ａｃｒｙｌｏｎｉｔｒｉｌｅ−ｓｔｙｒｅｎｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ)、ＡＢＳ樹脂(ＡＢＳ ｒｅｓｉｎｓ)及びエチレン−ビニルアセテートコポリマー(ｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｖｉｎｙｌ ａｃｅｔａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ) ；ナイロン６６(Ｎｙｌｏｎ ６６)及びポリカプロラクタム(ｐｏｌｙｃａｐｒｏｌａｃｔａｍ) のようなポリアミド(ｐｏｌｙａｍｉｄｅｓ)；アルキッド樹脂(ａｌｋｙｄ ｒｅｓｉｎｓ)；ポリカーボネート(ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅｓ)；ポリオキシメチレン(ｐｏｌｙｏｘｙｍｅｔｈｙｌｅｎｅｓ) ；ポリイミド(ｐｏｌｙｉｍｉｄｅｓ)；ポリエーテル(ｐｏｌｙｅｔｈｅｒｓ)；エポキシ樹脂(ｅｐｏｘｙ ｒｅｓｉｎｓ)、ポリウレタン(polyurethanes) ；レーヨン(rayon) ；レーヨントリアセテート(rayon-triacetate)；セルロース(cellulose) 、セルロースアセテート(cellulose acetate) 、セルロースブチラート(cellulose butyrate)；セルロースアセテートブチラート(cellulose acetate butyrate)；セロファン(cellophane)；セルロースナイトレート(cellulose nitrate) ；セルロースプロピオネート(cellulose propionate)；セルロースエーテル(cellulose ethers)；及びカルボキシメチルセルロース(carboxymethyl cellulose) のような他のポリマーも、それらが溶解され、ステント上で硬化或いは重合する場合は、使用することができる。
【００２８】
溶液の中のポリマーに対する治療のための物質の比率は、ステントの上へ治療のための物質を確保することにおけるポリマーの効力と、コーティングが血管の組織に対し治療のための物質を放出する割合に依存する。もしポリマーがステントの上へ治療のための物質を確保することにおける効力に乏しければ、より多くのポリマーが必要とされるかもしれず、そしてよりポリマーが非常に溶け易い治療のための物質の溶出を制限する溶出マトリックスを与えるためには、より多くのポリマーが必要とされるかもしれない。ポリマーに対する治療のための物質の広い比率が、それゆえに適切ということができて、そしておよそ１０：１からおよそ１：１００に変動することができる。
【００２９】
本発明で使用される治療のための物質は、事実上、血管への適用のための望ましい治療の特徴を持ついかなる治療のための物質でもよい。これは固体の物質と液体の物質の双方を含むことができる。例えば、デキサメサゾン(ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ) やベタメサゾン(ｂｅｔａｍｅｔｈａｓｏｎｅ) のようなグルココルチコイド(ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ) 、ヘパリン(ｈｅｐａｒｉｎ) 、ヒルジン(ｈｉｒｕｄｉｎ) 、トコフェロール(ｔｏｃｏｐｈｅｒｏｌ)、アンジオペプチン（ａｎｇｉｏｐｅｐｔｉｎ)、アスピリン(ａｓｐｉｒｉｎ) 、ＡＣＥ阻害剤(ＡＣＥｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ)、成長因子(ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ)やオリゴヌクレオチド（ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ）、そしてより一般的には、抗血小板剤、抗凝固剤、抗有糸分裂剤、抗酸化剤、抗代謝剤及び抗炎症剤を使用することができる。
【００３０】
抗血小板剤は、アスピリン(ａｓｐｉｒｉｎ) やジピリダモール(ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌｅ)のような薬を含むことができる。アスピリンは鎮痛剤と解熱剤と抗炎症剤と抗血小板剤に分類される。ジピリダモールは、それが抗血小板的特徴を有していることでアスピリンに似ている薬剤である。ジピリダモールは、冠血管拡張剤としても分類される。抗凝固剤は、ヘパリン(ｈｅｐａｒｉｎ) とクマジン(ｃｏｕｍａｄｉｎ)とプロタミン(ｐｒｏｔａｍｉｎｅ) とヒルジン(ｈｉｒｕｄｉｎ) とダニ抗凝固性たんぱく質(ｔｉｃｋ ａｎｔｉｃｏａｇｕｌａｎｔ ｐｒｏｔｅｉｎ)のような薬剤を含むことができる。抗有糸分裂剤と抗代謝剤は、メソトレゼイト(ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ)、アザチオプリン(ａｚａｔｈｉｏｐｒｉｎｅ)、ビンクリスチン(ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ) 、ビンブラスチン(ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ) 、フルオロウラシル(ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ)、アドリアマイシン(ａｄｒｉａｍｙｓｉｎ)及びムタマイシン(ｍｕｔａｍｙｃｉｎ) のような薬剤を含むことができる。
【実施例】
【００３１】
以下の実施例は、発明の種々の側面について典型的なものである。
【００３２】
実施例１  デキサメタゾン(ｄｅｘａｍｅｔｈａｓｏｎｅ) の１％アセトン溶液が透明な溶液として調製された。溶液は、エアブラシの容器（Ｂａｄｇｅｒ＃２００）内に置かれた。ウルクター(Ｗｌｋｔｏｒ)タイプのタンタル製ワイヤーステントに、回転させつつ短い噴霧で溶液がかけられた。アセトンはステントから素早く蒸発し、ステントワイヤーの上に白い残渣を残した。すべてのステントワイヤーがコートされるまで、プロセスは続けられた。ステントの薬剤溶出率が、リン酸塩で緩衝された食塩水（ｐＨ＝７．４）にステントを浸すことによって決定された。デキサメサゾンの痕跡が、最大３１時間の間に、浸されたステント上でとどまっていることが観察された。
【００３３】
実施例２  デキサメタゾンの２％アセトン溶液が、デキサメタゾンの粒子が懸濁されている溶液として調製された。溶液は、チューブ内に置かれた。ウルクタータイプのタンタル製ワイヤーステントが、素早く浸漬され、そして乾燥された。それぞれのステントが、白い表面コーティングを与えるために、１２−１５回溶液に浸漬された。２つのステントが血管形成術のバルーン上に置かれて、そしてバルーン上で膨張された。おおよそデキサメタゾンコーティングの８０％ が、ステントからはげ落ちた。
【００３４】
実施例３  １％のデキサメタゾンと０．５％のポリカプロラクトン(ｐｏｌｙ(ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ)) (Ａｌｄｒｉｃｈ１８, １６０−９)のアセトン溶液が調製された。溶液は、チューブ内に置かれた。ウルクタータイプのタンタル製ワイヤーステントが、素早く浸漬され、そして乾燥された。それぞれのステントが、白い表面コーティングを与えるために、１２−１５回溶液に浸漬された。このようにコートされたステントが、３．５ｍｍ の血管形成術のバルーン上で拡大され、大量のコーティングが分離した。
【００３５】
実施例４  １％のデキサメタゾンと０．５％のポリカプロラクトン(Ａｌｄｒｉｃｈ１８, １６０−９)のアセトン溶液が調製された。溶液は、チューブ内に置かれた。ウルクタータイプのタンタル製ワイヤーステントが、素早く浸漬され、そして乾燥された。それぞれのステントが、白い表面コーティングを与えるために、１２−１５回溶液に浸漬された。このようにコートされたステントが、３．５ｍｍ の血管形成術のバルーンで拡大され、少量のコーティング（２５％以内）のみが分離した。
【００３６】
実施例５  ２％のデキサメタゾンの分散と１％のポリ（Ｌ−ラクティックアシッド）(ｐｏｌｙ(Ｌ−ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ）) (ＣＣＡ Ｂｉｏｃｈｅｍ, ＭＷ＝５５００００) の溶液を含むクロロホルム溶液が調製された。溶液は、エアブラシ（Ｂａｄｇｅｒ）内に置かれた。ウルクタータイプのタンタル製ワイヤーステントに、短い噴霧で溶液がかけられ、そして乾燥された。それぞれのステントに、白い表面コーティングを与えるために、約２０回溶液がかけられた。このようにコートされたステントが、３．５ｍｍ の血管形成術のバルーンで拡大された。コーティングは、方法を通じてステントに取り付けられたままであった。
【００３７】
実施例６  ２％のデキサメタゾンの分散と１％のポリ（Ｌ−ラクティックアシッド）(ＣＣＡ Ｂｉｏｃｈｅｍ, ＭＷ＝５５００００) の溶液を含むクロロホルム溶液が調製された。溶液は、エアブラシ（Ｂａｄｇｅｒ＃２５０−２）内に置かれた。ウルクタータイプのタンタル製ワイヤーステントが、固定物に吊り下げられ、２４回の短い噴霧（ステントの軸に垂直な４方向から６回ずつ）で溶液がかけられ、そして乾燥された。得られたステントは、約０．０００６−０．００１５グラムのコーティング重量を有していた。３つのステントにつき、１のステントを３．０ml のリン酸塩で緩衝された食塩水（pH＝７．４）中に、室温で撹拌せずに置き、長期の溶出試験を行った。溶出されたデキサメサゾンの量が、紫外−可視スペクトロメーター(ＵＶ−ＶＩＳ ｓｐｅｃｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ)で２４４ｎｍ の吸収を測定することによって評価された。このテストの結果を図１に示した。
【００３８】
実施例７  ２％のデキサメタゾンの分散と１％のポリ（Ｌ−ラクティックアシッド）(Ｍｅｄｉｓｏｒｂ １００−Ｌ)の溶液を含むクロロホルム溶液が、１％のポリ（Ｌ−ラクティックアシッド）(Ｍｅｄｉｓｏｒｂ １００−Ｌ)の対照クロロホルム溶液と共に調製された。溶液は、エアブラシ（Ｂａｄｇｅｒ ＃２５０−２ ）内に置かれた。ウルクタータイプのタンタル製ワイヤーステントが、３．０ｍｍ のバルーン上で拡大され、固定物に吊り下げられ、１６回の短い噴霧（１秒間に２、３回ずつで、数分間の乾燥時間をおいて複数回）で溶液がかけられた。得られたデキサメサゾンでコートされたステントは、約０．００１２グラムの平均コーティング重量を有し、一方、ポリマーでコートされたステントは、約０．０００４グラムの平均ポリマー重量を有していた。ステントは、エチレンオキサイド(ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｏｘｉｄｅ)で消毒された。３つの消毒されデキサメサゾンでコートされたステントにつき、１のステントを３．０ml のリン酸塩で緩衝された食塩水（pH＝７．４）中に、室温で撹拌せずに置き、長期の溶出試験を行った。溶出されたデキサメサゾンの量が、紫外−可視スペクトロメーターで２４４ｎｍ の吸収を測定することによって評価された。このテストの結果を図２に示した。
【００３９】
デキサメサゾンでコートされたステントとポリマーでコートされた対照ステントは、Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ. Ｓｃｈｗａｒｔｚ， ｅｔ ａｌ による「Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ Ａｆｔｅｒ Ｂａｌｌｏｏｎ Ａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ− Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ Ｍｏｄｅｌ ｉｎ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｉｅｓ」(Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ ８２ （６）: ２１９０−２２００, Ｄｅｃ. 1 ９９０) 及びＲｏｂｅｒｔ Ｓ． Ｓｃｈｗａｒｔｚ， et al による「Ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌ Ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ Ｃｏｒｏｎａｒｙ Ａｒｔｅｒｙ Ｉｎｊｕｒｙ: Ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ａ Ｐｏｒｃｉｎｅ Ｍｏｄｅｌ 」(Ｊ， ＡＭ, Ｃｏｉｌ, Ｃａｒｄｉｏｌ; １９; ２６７−７４ Ｆｅｂ. １９９２)に記載の方法により、８頭の豚（各々のタイプにおいてN=12である）の冠動脈に移植され、対照と比較して、デキサメサゾンでコートされたステントは動脈損傷に伴う増殖の量を低減するという結果を得た。
【００４０】
発明が特有の態様と具体例に関連して上記のように記述されたが、当業者であれば、発明がそのように限定される必要はなく、数々の他の態様、具体例、使用及び態様、具体例、使用からの発展が、発明の概念から離れることなく可能であるということは、理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】図１は、実施例６によるデキサメタゾンとポリ（Ｌ−ラクティックアッシッド）のコーティングを有する本発明のステントの溶出概要を示す図表である。
【図２】図２は、実施例７によるデキサメタゾンとポリ（Ｌ−ラクティックアシッド）のコーティングを有する本発明の消毒されたステントの溶出概要を示す図表である。
【図１】
2005199079.tif 000003
【図２】
2005199079.tif 000004
【手続補正書】
【提出日】平成17年3月11日(2005.3.11)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下に挙げるステップを含んでいることを特徴とする、再狭窄防止のための血管内ステントを製造する方法：
（ａ）円筒形で、径方向に膨張可能なステント本体を与える；
（ｂ）溶媒と、該溶媒に溶解されたポリマーと、該溶媒に分散された治療物質を含む溶液を上記ステント本体にスプレーにより噴霧する；
（ｃ）上記溶媒を蒸発させる；
（ｄ）上記ステップ（ｂ）、（ｃ）を繰り返し適用して複数の層を形成する。
【請求項２】
上記ステント本体が金属表面を有している請求項１に記載の方法。
【請求項３】
上記ステント本体が高分子表面を有している請求項１に記載の方法。
【請求項４】
上記ポリマーが生体吸収性のポリマーである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
上記ポリマーが、ポリ（Ｌ−ラクティックアシッド）、ポリ（ラクタイド−コ−グリコライド）及びポリ（ハイドロキシブチレート−コ−バリレート）よりなる群から選択されたものである請求項１に記載の方法。
【請求項６】
上記ポリマーが生体安定性のポリマーである請求項１に記載の方法。
【請求項７】
上記ポリマーが、シリコン、ポリウレタン、ポリエステル、ビニルホモポリマー及びコポリマー、アクリレートホモポリマー及びコポリマー、ポリエーテル及びセルロース誘導体よりなる群から選択されたものである請求項６に記載の方法。
【請求項８】
上記治療物質が、グルココルチコイド、デキサメサゾン、デキサメサゾンソジウムフォスフェート、抗凝固剤、ヘパリン、ヒルジン、ダニ抗凝固性たんぱく質、アンジオペプチン、抗有糸分裂剤及びオリゴヌクレオチドよりなる群から選択されたものである請求項１に記載の方法。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれかに記載の方法で製造されたステント。