(57)【要約】  【課題】  芳香族フッ化物を原料として、毒性の高い重金属触媒を用いることなく、種々のαアリールカルボニル化合物を簡便に製造する方法の提供。  【解決手段】  芳香族フッ化物と、金属エノラート試薬−有機リチウム試薬混合反応剤、あるいは、金属エナミド試薬からなる反応剤とを反応させることを特徴とする、下記式（１）で示されるカルボニル化合物の製造方法が提供される。  【化１】2005225846.tif 000041［式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、水素原子；又は置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基であり、Ｒ3は、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基；置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20アルコキシ基；又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、Ａは、置換基を有していてもよい芳香族基である。］  【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（１）で示されるカルボニル化合物の製造方法であって、
【化１】
2005225846.tif 000034
［式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、水素原子；又は置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基であり、
Ｒ3は、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基；置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20アルコキシ基；又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
ただし、Ｒ2及びＲ3は、互いに架橋して４員〜１２員の飽和環又は不飽和環を形成してもよく、前記環は、酸素原子、硫黄原子、珪素原子、スズ原子、ゲルマニウム原子又は式−Ｎ（Ｂ）−で示される基（式中、Ｂは、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基である。）で中断されていてもよく、かつ、置換基を有していてもよく、
Ａは、置換基を有していてもよい芳香族基である。］
有機リチウム試薬存在下、下記式（２ａ）で示される金属エノラート試薬と、
【化２】
2005225846.tif 000035
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する。］
下記式（３）で示される芳香族フッ化物と、
【化３】
2005225846.tif 000036
［式中、Ａは、上記の意味を有する。］
を反応させることを特徴とする、カルボニル化合物の製造方法。
【請求項２】
前記有機リチウム試薬が、アルキルリチウム又はリチウム 2,2,6,6-テトラメチルピペリジドである、請求項１に記載のカルボニル化合物の製造方法。
【請求項３】
Ａが、置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいピリジン環、又は置換基を有していてもよいピラジン環であり、但し、これらは、一つ以上の他の置換基を有していてもよい芳香環又は置換基を有していてもよいヘテロ芳香環と縮環していてもよい、請求項１又は２に記載のカルボニル化合物の製造方法。
【請求項４】
使用される、前記式（２ａ）で示される金属エノラート試薬と、前記有機リチウム試薬とのモル比が、１：１〜２：１である、請求項１〜３のいずれかに記載のカルボニル化合物の製造方法。
【請求項５】
下記式（１）で示されるカルボニル化合物の製造方法であって、
【化４】
2005225846.tif 000037
［式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、水素原子；又は置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基であり、
Ｒ3は、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基；置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20アルコキシ基；又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、
ただし、Ｒ2及びＲ3は、互いに架橋して４員〜１２員の飽和環又は不飽和環を形成してもよく、前記環は、酸素原子、硫黄原子、珪素原子、スズ原子、ゲルマニウム原子又は式−Ｎ（Ｂ）−で示される基（式中、Ｂは、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基である。）で中断されていてもよく、かつ、置換基を有していてもよく、
Ａは、置換基を有していてもよい芳香族基である。］
下記式（２ｂ）又は下記式（２ｃ）で示される金属エナミド試薬と、
【化５】
2005225846.tif 000038
【化６】
2005225846.tif 000039
［式（２ｂ）及び式（２ｃ）中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有し、Ｒ4は、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基である。式（２ｃ）中、Ｚ1及びＺ2は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である。］
下記式（３）で示される芳香族フッ化物と、
【化７】
2005225846.tif 000040
［式中、Ａは、置換基を有していてもよい芳香族基である。］
を反応させることを特徴とする、カルボニル化合物の製造方法。
【請求項６】
Ａが、置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいピリジン環、又は置換基を有していてもよいピラジン環であり、但し、これらは、一つ以上の他の置換基を有していてもよい芳香環又は置換基を有していてもよいヘテロ芳香環と縮環していてもよい、請求項５に記載のカルボニル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルボニル化合物の製造方法に関し、より詳しくは、ベンザインの前駆体として芳香族フッ化物を用いた、αアリールカルボニル化合物を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
カルボニル化合物、特にα位がアリール化されたカルボニル化合物は、顕著な生理活性を示すものが多く、医・農薬中間体化合物として重要な位置を占めており、その効率的な合成法が求められている。これを背景に、近年数多くの合成法が開発されてきたが、その大勢はパラジウムのような重金属触媒による、カルボニル化合物と、芳香族塩化物・臭化物・ヨウ化物とのカップリング反応であった（非特許文献１：Tamao, K.; Zembayashi, M.; Kumada, M. Chem. Lett. 1976, 1239、非特許文献２：Fauvarque, J. F.; Jutand, A.; J. Organomet. Chem. 1979, 177, 273.、非特許文献３：Orsin, F.; Pelizzoni, F.; Vallarino, L. M. J. Organomet. Chem. 1989, 367, 37.、非特許文献４：Durandetti, M.; Perichon, J.; Nedelec, J. Y. J. Org. Chem. 1997, 62, 7914.、非特許文献５：Durandetti, M.; Nedelec, J. Y.; Perichon, J. J. Org. Chem. 1996, 61, 1748. 、非特許文献６：Culkin, D. A.; Hartwig, J. F. Acc. Chem. Res. 2003, 36, 234. 、非特許文献７：Palucki, M.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11108. 、非特許文献８：Hamann, B. C.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382. 、非特許文献９：Kawatsura, M.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473. 、非特許文献１０：Fox, J. M.; Huang, X.; Chieffi, A.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360.、非特許文献１１：Lee, S.; Beare, N. A.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8410.、非特許文献１２：Morade, W. A.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7996.、非特許文献１３：Fox, J.M.; Huang, X.; Chieffi, A.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360.、非特許文献１４：Shaughnessy, K. H.; Hamann, B. C.; Hartwig, J. F. J. Org. Chem. 1998, 63, 6546.、非特許文献１５：Ahman, J.; Wolfe, J. P.; Troutman, M. V.; Palucki, M.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1918.）。
しかしながら、パラジウムのような重金属触媒は、毒性があり、また、高価であるため、医農薬製造プロセスの観点から、あるいは経済性の観点から、好ましくないという問題点があった。更に、パラジウム触媒を用いる場合には比較的高分子量（５００程度）のホスフィン配位子が必要であり、そのためパラジウム触媒および配位子を生成物から除去するのが困難であるという問題があり、また、金属ヨウ化物や臭化物などの大量の塩が副生するという問題があった。
【０００３】
芳香族フッ化物は芳香族ハロゲン化物の中でも特に多様な類縁体が存在し、かつ入手容易であるため、これらを原料とするα位アリール化反応の開発は、既存の反応を凌ぐ多様性、効率性を持つαアリールカルボニル化合物の合成法となることが期待されている。しかしながら、芳香族フッ化物中の安定な炭素−フッ素結合を切断する効果的な方法が存在せず、これまで実現されていなかった。
【非特許文献１】Tamao, K.; Zembayashi, M.; Kumada, M. Chem. Lett. 1976, 1239、
【非特許文献２】Fauvarque, J. F.; Jutand, A.; J. Organomet. Chem. 1979, 177, 273.
【非特許文献３】Orsin, F.; Pelizzoni, F.; Vallarino, L. M. J. Organomet. Chem. 1989, 367, 37.
【非特許文献４】Durandetti, M.; Perichon, J.; Nedelec, J. Y. J. Org. Chem. 1997, 62, 7914.
【非特許文献５】Durandetti, M.; Nedelec, J. Y.; Perichon, J. J. Org. Chem. 1996, 61, 1748.
【非特許文献６】Culkin, D. A.; Hartwig, J. F. Acc. Chem. Res. 2003, 36, 234.
【非特許文献７】Palucki, M.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 11108.
【非特許文献８】Hamann, B. C.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 12382.
【非特許文献９】Kawatsura, M.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473.
【非特許文献１０】Fox, J. M.; Huang, X.; Chieffi, A.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360.
【非特許文献１１】Lee, S.; Beare, N. A.; Hartwig, J. F. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 8410.
【非特許文献１２】Morade, W. A.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 7996.
【非特許文献１３】Fox, J.M.; Huang, X.; Chieffi, A.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360.
【非特許文献１４】Shaughnessy, K. H.; Hamann, B. C.; Hartwig, J. F. J. Org. Chem. 1998, 63, 6546.
【非特許文献１５】Ahman, J.; Wolfe, J. P.; Troutman, M. V.; Palucki, M.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 1918.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、芳香族フッ化物を原料として、毒性の高い重金属触媒を用いることなく、経済的な製造を可能とし、しかも副生成物の除去が容易である、種々のαアリールカルボニル化合物の簡便な製造方法の提供を目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
即ち、本発明の第１態様では、下記式（１）で示されるカルボニル化合物の製造方法であって、
【化８】
2005225846.tif 000002
［式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、水素原子；又は置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基であり、Ｒ3は、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基；置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20アルコキシ基；又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、ただし、Ｒ2及びＲ3は、互いに架橋して４員〜１２員の飽和環又は不飽和環を形成してもよく、前記環は、酸素原子、硫黄原子、珪素原子、スズ原子、ゲルマニウム原子又は式−Ｎ（Ｂ）−で示される基（式中、Ｂは、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基である。）で中断されていてもよく、かつ、置換基を有していてもよく、Ａは、置換基を有していてもよい芳香族基である。］有機リチウム試薬存在下、下記式（２ａ）で示される金属エノラート試薬と、
【化９】
2005225846.tif 000003
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する。］下記式（３）で示される芳香族フッ化物と、
【化１０】
2005225846.tif 000004
［式中、Ａは、上記の意味を有する。］を反応させることを特徴とする、カルボニル化合物の製造方法が提供される。
【０００６】
本発明の第１態様において、前記有機リチウム試薬が、アルキルリチウム又はリチウム 2,2,6,6-テトラメチルピペリジドであることが好ましい。
【０００７】
また、本発明の第１態様において、Ａが、置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいピリジン環、又は置換基を有していてもよいピラジン環であることが好ましく、この場合、これらは、一つ以上の他の置換基を有していてもよい芳香環又は置換基を有していてもよいヘテロ芳香環と縮環していてもよい。
【０００８】
また、本発明の第１態様において、使用される、前記式（２ａ）で示される金属エノラート試薬と、前記有機リチウム試薬とのモル比が、１：１〜２：１であることが好ましい。
【０００９】
本発明の第２態様では、下記式（１）で示されるカルボニル化合物の製造方法であって、
【化１１】
2005225846.tif 000005
［式中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、水素原子；又は置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基であり、Ｒ3は、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基；置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20アルコキシ基；又は置換基を有していてもよいアミノ基であり、ただし、Ｒ2及びＲ3は、互いに架橋して４員〜１２員の飽和環又は不飽和環を形成してもよく、前記環は、酸素原子、硫黄原子、珪素原子、スズ原子、ゲルマニウム原子又は式−Ｎ（Ｂ）−で示される基（式中、Ｂは、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基である。）で中断されていてもよく、かつ、置換基を有していてもよく、Ａは、置換基を有していてもよい芳香族基である。］下記式（２ｂ）又は下記式（２ｃ）で示される金属エナミド試薬と、
【化１２】
2005225846.tif 000006
【化１３】
2005225846.tif 000007
［式（２ｂ）及び式（２ｃ）中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有し、Ｒ4は、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基である。式（２ｃ）中、Ｚ1及びＺ2は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基である。］下記式（３）で示される芳香族フッ化物と、
【化１４】
2005225846.tif 000008
［式中、Ａは、置換基を有していてもよい芳香族基である。］を反応させることを特徴とする、カルボニル化合物の製造方法が提供される。
【００１０】
本発明の第２態様において、Ａが、置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいピリジン環、又は置換基を有していてもよいピラジン環であることが好ましく、この場合、これらは、一つ以上の他の置換基を有していてもよい芳香環又は置換基を有していてもよいヘテロ芳香環と縮環していてもよい。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によって、従来法では利用できなかった芳香族フッ化物を原料とすることが可能となった。多種多様な芳香族フッ化物が調達容易であることから、医農薬中間体合成に求められる多様性を指向した類縁体合成が可能となる。また、本発明によれば、毒性の高い重金属触媒を用いずにカルボニル化合物を製造することができるため、医農薬の中間体として好適に用いられるカルボニル化合物を提供することができる。また、本発明によれば、種々のカルボニル化合物の経済的な製造が可能となり、しかも副生成物の除去が容易となる。更に、本発明によれば、リチウムを有する試薬を用いた場合に副生成物として生成するフッ化リチウムは金属ハロゲン化物としては最小の分子量となるため、通常カルボニル化合物のα位アリール化反応で副生する金属ハロゲン化物を理論的に最小化することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の第１態様では、有機リチウム試薬存在下、下記式（２ａ）で示される金属エノラート試薬と、下記式（３）で示される芳香族フッ化物とを反応させることを特徴とする、下記式（１）で示されるカルボニル化合物の製造方法が提供される。
【化１５】
2005225846.tif 000009
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａ及びＭは、上記の意味を有する。］
【００１３】
また、本発明の第２態様では、下記式（２ｂ）又は下記式（２ｃ）で示される金属エナミド試薬と、下記式（３）で示される芳香族フッ化物とを反応させることを特徴とする、下記式（１）で示されるカルボニル化合物の製造方法が提供される。
【化１６】
2005225846.tif 000010
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｚ1、Ｚ2及びＡは、上記の意味を有する。］
【００１４】
本発明の第１態様及び第２態様では、下記式（１）で示されるカルボニル化合物が製造される。
【化１７】
2005225846.tif 000011
【００１５】
上記式（１）中、Ｒ1及びＲ2は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、水素原子；又は置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基である。
また、上記式（１）中、Ｒ3は、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基；置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20アルコキシ基；又は置換基を有していてもよいアミノ基である。
【００１６】
本明細書において、「Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基」の炭化水素基は、飽和若しくは不飽和の非環式であってもよいし、飽和若しくは不飽和の環式であってもよい。Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基が非環式の場合には、線状でもよいし、枝分かれでもよい。「Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基」には、Ｃ1〜Ｃ20アルキル基、Ｃ2〜Ｃ20アルケニル基、Ｃ2〜Ｃ20アルキニル基、Ｃ4〜Ｃ20アルキルジエニル基、Ｃ6〜Ｃ18アリール基、Ｃ7〜Ｃ20アルキルアリール基、Ｃ7〜Ｃ20アリールアルキル基、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキル基、Ｃ4〜Ｃ20シクロアルケニル基、（Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ10アルキル基などが含まれる。
【００１７】
本明細書において、「Ｃ1〜Ｃ20アルキル基」は、Ｃ1〜Ｃ10アルキル基であることが好ましく、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基であることが更に好ましい。アルキル基の例としては、制限するわけではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ドデカニル等を挙げることができる。
【００１８】
本明細書において、「Ｃ2〜Ｃ20アルケニル基」は、Ｃ2〜Ｃ10アルケニル基であることが好ましく、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル基であることが更に好ましい。アルケニル基の例としては、制限するわけではないが、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチルアリル、２−ブテニル等を挙げることができる。
【００１９】
本明細書において、「Ｃ2〜Ｃ20アルキニル基」は、Ｃ2〜Ｃ10アルキニル基であることが好ましく、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル基であることが更に好ましい。アルキニル基の例としては、制限するわけではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル等を挙げることができる。
【００２０】
本明細書において、「Ｃ4〜Ｃ20アルキルジエニル基」は、Ｃ4〜Ｃ10アルキルジエニル基であることが好ましく、Ｃ4〜Ｃ6アルキルジエニル基であることが更に好ましい。アルキルジエニル基の例としては、制限するわけではないが、１，３−ブタジエニル等を挙げることができる。
【００２１】
本明細書において、「Ｃ6〜Ｃ18アリール基」は、Ｃ6〜Ｃ10アリール基であることが好ましい。アリール基の例としては、制限するわけではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、ビフェニリル、アントリル、フェナントリル等を挙げることができる。
【００２２】
本明細書において、「Ｃ7〜Ｃ20アルキルアリール基」は、Ｃ7〜Ｃ12アルキルアリール基であることが好ましい。アルキルアリール基の例としては、制限するわけではないが、ｏ−トリル、ｍ−トリル、ｐ−トリル、２，３−キシリル、２，４−キシリル、２，５−キシリル、ｏ−クメニル、ｍ−クメニル、ｐ−クメニル、メシチル等を挙げることができる。
【００２３】
本明細書において、「Ｃ7〜Ｃ20アリールアルキル基」は、Ｃ7〜Ｃ12アリールアルキル基であることが好ましい。アリールアルキル基の例としては、制限するわけではないが、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、２，２−ジフェニルエチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、５−フェニルペンチル等を挙げることができる。
【００２４】
本明細書において、「Ｃ4〜Ｃ20シクロアルキル基」は、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルキル基であることが好ましい。シクロアルキル基の例としては、制限するわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を挙げることができる。
【００２５】
本明細書において、「Ｃ4〜Ｃ20シクロアルケニル基」は、Ｃ4〜Ｃ10シクロアルケニル基であることが好ましい。シクロアルケニル基の例としては、制限するわけではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等を挙げることができる。
【００２６】
本明細書において、「Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ基」は、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基であることが好ましく、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ基であることが更に好ましい。アルコキシ基の例としては、制限するわけではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ等がある。
【００２７】
本発明において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示される「Ｃ1〜Ｃ20炭化水素基」、Ｒ3で示される「Ｃ1〜Ｃ20アルコキシ基」、「アミノ基」には、置換基が導入されていてもよい。この置換基としては、強塩基性条件で反応しない置換基であることが好ましく、例えば、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ6〜Ｃ10アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ等）、アセタール基（−ＣＢ1（ＯＢ2）（ＯＢ3）：式中、Ｂ1は、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｂ2及びＢ3は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6炭化水素基であり、互いに架橋していてもよい。Ｂ2及びＢ3の例としては、メチル基、エチル基等が挙げられ、互いに架橋している場合には、エチレン基、トリメチレン基等が挙げられる）、アミノ基（−ＮＢ4Ｂ5：式中、Ｂ4及びＢ5は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6炭化水素基である。）、アミド基、アルキル基及び/又はアリール基等の置換基を有していてもよいシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルｔ−ブチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルｔ−ブチルシリル、トリフェニルシリル等が挙げられる。）などを挙げることができる。この場合、置換基は、置換可能な位置に１個以上導入されていてもよく、好ましくは１個〜４個導入されていてもよい。置換基数が２個以上である場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００２８】
本明細書において、「置換基を有していてもよいアミノ基」の例としては、制限するわけではないが、アミノ、ジメチルアミノ、メチルアミノ、メチルフェニルアミノ、フェニルアミノ等がある。
【００２９】
本発明において、Ｒ2及びＲ3は、互いに架橋して４員〜１２員の飽和環又は不飽和環を形成してもよい。これらの置換基が形成する環は、５員環〜８員環であることが好ましい。この環は、ベンゼン環等の芳香族環あってもよいし、脂肪族環であってもよい。また、これらの置換基が形成する環に、更に単数又は複数の環が形成されていてもよい。
【００３０】
前記飽和環または不飽和環は、酸素原子、硫黄原子、珪素原子、スズ原子、ゲルマニウム原子または式―Ｎ（Ｂ）―で示される基（式中、Ｂは、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基である。）で中断されていてもよい。即ち、前記飽和環または不飽和環は３員〜１２員のヘテロ環であってもよい。かつ、置換基を有していてもよい。
【００３１】
Ｂは、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ10炭化水素基であることが好ましく、Ｃ1〜Ｃ7炭化水素基であることが更に好ましく、ＢはＣ1〜Ｃ3アルキル基、フェニル基またはベンジル基であることが更になお好ましい。
【００３２】
本発明において、この飽和環又は不飽和環は、置換基を有していてもよい。この置換基としては、強塩基性条件で反応しない置換基であることが好ましく、例えば、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ6〜Ｃ10アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ等）、アセタール基（−ＣＢ1（ＯＢ2）（ＯＢ3）：式中、Ｂ1は、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｂ2及びＢ3は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6炭化水素基であり、互いに架橋していてもよい。Ｂ2及びＢ3の例としては、メチル基、エチル基等が挙げられ、互いに架橋している場合には、エチレン基、トリメチレン基等が挙げられる）、アミノ基（−ＮＢ4Ｂ5：式中、Ｂ4及びＢ5は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6炭化水素基である。）、アミド基、アルキル基及び/又はアリール基等の置換基を有していてもよいシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルｔ−ブチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ジフェニルｔ−ブチルシリル、トリフェニルシリル等が挙げられる。）などを挙げることができる。
【００３３】
本発明において、Ｒ1は、水素原子、アルキル基又はアリール基であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
【００３４】
本発明において、Ｒ2及びＲ3は、それぞれ、互いに独立し、同一または異なって、メチル基、エチル基、フェニル基、ｔ−ブチル基であるか、互いに架橋して、シクロヘキサン等の４員〜７員の脂肪族環、又は、ラクタム環やラクトン環等の４員〜７員のヘテロ環を形成することが好ましく、互いに架橋して、シクロヘキサンやラクタム環およびラクトン環を形成することがより好ましい。
【００３５】
上記式（１）中、Ａは、置換基を有していてもよい芳香族基である。
本明細書において、「芳香族基」としては、単環式芳香族基、多環式芳香族基を挙げることができる。
【００３６】
「単環式芳香族基」としては、例えば、ベンゼン環、５員又は６員芳香族複素環から任意の１個の水素原子を除いて形成される１価基などが挙げられる。
【００３７】
「５員又は６員芳香族複素環」としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピラン、チオピラン、ピリジン、ピラジン、チアゾール、イミダゾール、ピリミジン、ピリダジン、１，３，５−トリアジン等を挙げることができる。
【００３８】
「多環式芳香族基」としては、多環式芳香族炭化水素、多環式複素芳香環から任意の１個の水素原子を除いて形成される１価基などが挙げられる。
【００３９】
「多環式芳香族炭化水素」としては、ビフェニル、トリフェニル、ナフタレン、インデン、アントラセン、フェナントレン等を挙げることができる。
【００４０】
「多環式複素芳香環」としては、ベンゾフラン、インドール、キノリン、イソキノリン、プリン等を挙げることができる。
【００４１】
本発明において、Ａで示される「芳香族基」には、置換基が導入されていてもよい。この置換基としては、強塩基性条件で反応しない置換基であることが好ましく、例えば、Ｃ1〜Ｃ10アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ6〜Ｃ10アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、ナフチルオキシ、ビフェニルオキシ等）、アセタール基（−ＣＢ1（ＯＢ2）（ＯＢ3）：式中、Ｂ1は、水素原子又は置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｂ2及びＢ3は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6炭化水素基であり、互いに架橋していてもよい。Ｂ2及びＢ3の例としては、メチル基、エチル基等が挙げられ、互いに架橋している場合には、エチレン基、トリメチレン基等が挙げられる）、アミノ基（−ＮＢ4Ｂ5：式中、Ｂ4及びＢ5は、それぞれ互いに独立し、同一または異なって、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ6炭化水素基である。）、アミド基、アルキル基及び/又はアリール基等の置換基を有していてもよいシリル基（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル，ジメチルｔ−ブチルシリル，ジメチルフェニルシリル，ジフェニルｔ−ブチルシリル，トリフェニルシリル等が挙げられる。）などを挙げることができる。この場合、置換基は、置換可能な位置に１個以上導入されていてもよく、例えば、１個〜４個導入されていてもよい。置換基数が２個以上である場合、各置換基は同一であっても異なっていてもよい。
【００４２】
本発明において、Ａは、置換基を有していてもよいベンゼン環、置換基を有していてもよいピリジン環、又は置換基を有していてもよいピラジン環であることが好ましく、これらは、一つ以上の他の置換基を有していてもよい芳香環又は置換基を有していてもよいヘテロ芳香環と縮環していてもよい。本発明において、Ａとしては、無置換ベンゼン、アニソール、無置換ナフタレン、無置換ピリジン、又は無置換ピラジンであることがより好ましい。
【００４３】
本発明において製造される上記式（１）で示されるカルボニル化合物としては、2-フェニルシクロヘキサノン、2-(3-メトキシフェニル)シクロヘキサノン、2-(1-ナフチル)シクロヘキサノン、2-(2-ナフチル)シクロヘキサノン、2-(3-ピリジル)シクロヘキサノン、2-(4-ピリジル)シクロヘキサノン、又は2-(3-メトキシフェニル)-3-ペンタノンを好ましく挙げることができる。
【００４４】
本発明の第１態様及び第２態様にかかるカルボニル化合物の製造方法では、下記式（３）で示される芳香族フッ化物が用いられる。
【化１８】
2005225846.tif 000012
［式中、Ａは、上記の意味を有する。］
【００４５】
本発明の第１態様及び第２態様において、上記式（３）で示される芳香族フッ化物としては、フッ化ベンゼン、３−フッ化アニソール、１−フッ化ナフタレン、又は３−フッ化ピリジン、を好ましく挙げることができる。
【００４６】
本発明の第１態様にかかるカルボニル化合物の製造方法では、更に、下記式（２ａ）で示される金属エノラート試薬が用いられる。
【化１９】
2005225846.tif 000013
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する。］
【００４７】
本発明の第１態様において、上記式（２ａ）で示される金属エノラート試薬としては、下記式で示される化合物を好ましく挙げることができる。
【化２０】
2005225846.tif 000014
【００４８】
本発明の第１態様では、更に、有機リチウム試薬を使用する。有機リチウム試薬としては、アルキルリチウム（例えば、n-ブチルリチウム）又はリチウム 2,2,6,6-テトラメチルピペリジド（ＬＴＭＰ）を好ましく挙げることができる。
【００４９】
本発明の第１態様において、上記式（３）で示される芳香族フッ化物の量は、上記式（２ａ）で示される金属エノラート試薬１モルに対し、０．１モル〜１モルであることが好ましく、０．５モルであることがより好ましい。
【００５０】
本発明の第１態様において、有機リチウム試薬の量は、上記式（２ａ）で示される金属エノラート試薬１モルに対し、０．１モル〜１モルであることが好ましく、０．５モルであることがより好ましい。
【００５１】
本発明の第１態様において、典型的には、上記式（２ａ）で示される金属エノラート試薬の溶液に、有機リチウム試薬の溶液を添加し、次いで上記式（３）で示される芳香族フッ化物を添加し、攪拌する。
【００５２】
本発明の第１態様によれば、芳香族フッ化物（３）と、金属エノラート試薬（２ａ）−有機リチウム試薬混合反応剤とが反応することにより、芳香族フッ化物由来のベンザインと前記反応剤とが効率よく反応し、カルボニル化合物（１）が生成すると考えられる。
【００５３】
本発明の第１態様において、反応は、好ましくは−１０℃〜１０℃の温度範囲で行われ、特に好ましくは−５℃〜５℃の温度範囲で行われる。圧力は、常圧であることが好ましい。
【００５４】
本発明の第１態様において、溶媒としては、上記式（２ａ）で示される金属エノラート試薬及び有機リチウム試薬を溶解することができる溶媒が好ましい。溶媒は、脂肪族又は芳香族の有機溶媒が用いられる。例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；トルエン等の芳香族炭化水素が用いられる。
【００５５】
本発明の第１態様において用いられる上記式（２ａ）で示される金属エノラート試薬は、例えば、下記式（４ａ）で示されるカルボニル化合物と、本発明の第１態様で用いられる有機リチウム試薬とを反応させ、脱プロトン化させることにより得ることができる。
【化２１】
2005225846.tif 000015
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する。］
【００５６】
金属エノラート試薬を製造する方法において、有機リチウム試薬の量は、上記式（４ａ）で示されるカルボニル化合物１モルに対し、０．５モル〜１．５モルであることが好ましく、約１モルであることがより好ましい。
【００５７】
金属エノラート試薬を製造する方法において、典型的には、有機リチウム試薬の溶液に、上記式（４ａ）で示されるカルボニル化合物を添加して攪拌する。
反応は、好ましくは−１０℃〜１０℃の温度範囲で行われ、特に好ましくは−５℃〜５℃の温度範囲で行われる。圧力は、常圧であることが好ましい。
溶媒としては、有機リチウム試薬を溶解することができる溶媒が好ましい。溶媒は、脂肪族又は芳香族の有機溶媒が用いられる。例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；トルエン等の芳香族炭化水素が用いられる。
【００５８】
本発明の第２態様にかかるカルボニル化合物の製造方法では、上記式（３）で示される芳香族フッ化物のほかに、下記式（２ｂ）又は下記式（２ｃ）で示される金属エナミド試薬を用いる。
【化２２】
2005225846.tif 000016
【化２３】
2005225846.tif 000017
［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の意味を有する。］
【００５９】
上記式（２ｂ）及び上記式（２ｃ）中、Ｒ4は、置換基を有していてもよいＣ1〜Ｃ20炭化水素基である。
本発明の第２態様において、Ｒ4は、イソプロピルであることが好ましい。
【００６０】
本発明の第２態様において、上記式（２ｂ）で示される金属エナミド試薬としては、下記式で示される化合物を好ましく挙げることができる。
【化２４】
2005225846.tif 000018
【００６１】
本発明の第２態様において、上記式（２ｃ）で示される金属エナミド試薬としては、下記式で示される化合物を好ましく挙げることができる。
【化２５】
2005225846.tif 000019
【００６２】
本発明の第２態様において、上記式（３）で示される芳香族フッ化物の量は、上記式（２ｂ）又は上記式（２ｃ）で示される金属エナミド試薬１モルに対し、０．１モル〜１モルであることが好ましく、０．５モル〜１モルであることがより好ましい。
【００６３】
本発明の第２態様において、典型的には、上記式（２ｂ）又は上記式（２ｃ）で示される金属エナミド試薬の溶液に上記式（３）で示される芳香族フッ化物を添加し、攪拌する。上記式（２ｂ）又は上記式（２ｃ）で示される金属エナミド試薬は、合成された金属エナミド試薬を一旦精製してから用いることが好ましい。
【００６４】
本発明の第２態様によれば、芳香族フッ化物（３）と、金属エナミド試薬（２ｂ）又は（２ｃ）からなる反応剤とが反応することにより、芳香族フッ化物由来のベンザインと前記反応剤とが効率よく反応し、カルボニル化合物（１）が生成すると考えられる。
【００６５】
本発明の第２態様において、反応は、好ましくは３０℃〜７０℃の温度範囲で行われ、特に好ましくは４０℃〜６０℃の温度範囲で行われる。圧力は、常圧であることが好ましい。
【００６６】
本発明の第２態様において、溶媒としては、上記式（２ｂ）又は上記式（２ｃ）で示される金属エナミド試薬を溶解することができる溶媒が好ましい。溶媒は、脂肪族又は芳香族の有機溶媒が用いられる。例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；トルエン等の芳香族炭化水素が用いられる。
【００６７】
本発明の第２態様において用いられる上記式（２ｂ）又は上記式（２ｃ）で示される金属エナミド試薬は、例えば、下記式（４ｂ）で示されるイミン化合物と、リチウムテトラメチルジンケート((CH3) 4ZnLi2)等の有機金属試薬とを反応させ、脱プロトン化させることにより得ることができる。
【化２６】
2005225846.tif 000020
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の意味を有する。］
【００６８】
金属エナミド試薬を製造する方法において、有機金属試薬の量は、上記式（４ｂ）で示されるイミン化合物１モルに対し、０．５モル〜１．５モルであることが好ましく、１〜１．１モルであることがより好ましい。
【００６９】
金属エナミド試薬を製造する方法において、典型的には、有機金属試薬の溶液に、上記式（４ｂ）で示されるイミン化合物を添加して攪拌する。
反応は、好ましくは−１０℃〜１０℃の温度範囲で行われ、特に好ましくは−５℃〜５℃の温度範囲で行われる。圧力は、常圧であることが好ましい。
溶媒としては、有機金属試薬を溶解することができる溶媒が好ましい。溶媒は、脂肪族又は芳香族の有機溶媒が用いられる。例えば、テトラヒドロフラン又はジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；トルエン等の芳香族炭化水素が用いられる。
【００７０】
以下、本発明を実施例に基づいて説明する。ただし、本発明は、下記の実施例に制限されるものではない。
【００７１】
空気や湿度に敏感な化合物を扱うすべての反応は、アルゴンの陽圧下で、乾燥反応器中で行った。空気及び湿度に敏感な液体及び溶液の移し換えは、注射器又はステンレススチールカニューレを用いて行った。分析薄膜クロマトグラフィーは、蛍光指示薬(254 nm)を含浸させた0.25-mm、230-400 メッシュのシリカゲルで予め被覆したガラスプレートを用いて行った。薄層クロマトグラフィーは、紫外線(UV)に曝す、及び／又は、p-アニスアルデヒドの酸性染色液に浸し、次いで、ホットプレート上で加熱することにより、着色検知をおこなった。有機溶液は、ダイアフラムポンプを接続したロータリーエバポレーターを〜15トールで操作することにより濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは，関東シリカゲル６０（球形、中性、140-325 メッシュ）を用いて、Still, W. C.; KIahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-2924に記載されたように行った。
【００７２】
原材料：試薬は、東京化成、アルドリッチ及び他の会社から市販のものを購入し、蒸留し又は再結晶して用いた。無水テトラヒドロフラン(THF)は、関東化学から購入し、アルゴン雰囲気下、760 トールでベンゾフェノンケチルから蒸留し、直ちに用いた。溶媒中の水分は、カールフィッシャー水分量滴定装置で２０ppm未満であることを確認した。Zn(CH3)2は、TRI Chemical Laboratory Inc.から購入した。
【００７３】
機器：  JEOL AL-400 (400 MHz)、JEOL ECX-400 (400 MHz) 又は JEOL ECA-500 (500 MHz) NMR 分光計を用いて、プロトン核磁気共鳴(1H NMR)及び炭素核磁気共鳴(13C NMR)を記録した。水素原子の化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側(downfield)での１００万分の１(ppm、δスケール)として記録し、NMR溶媒(CDCl3: δ7.26)中の残留水素核を参照とした。炭素核磁気共鳴スペクトル(13C NMR)は、125MHzで記録した。炭素の化学シフトは、テトラメチルシランから低磁場側での１００万分の１(ppm、δスケール)として記録し、NMR溶媒(CDCl3: δ77.0)中の炭素共鳴を参照した。データは、下記のように示した：化学シフト、多重性(s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、quin=五重線、sex=六重線、sep=七重線、m=多重線及び/又は多重共鳴、br=広帯)、カップリング定数（ヘルツ：Hz）、及び積分。
【００７４】
ガスクロマトグラフィー(GC)分析は、FID検出器及びキャピラリーカラム、HR-1 (25m(0.25mmi.d., 0.25μmフィルム)を備えたShimadzu GC-14Bで測定した。赤外線スペクトルは、DuraSample IR (ASI アプライドシステム社(ASI Applied System))を備えたReact IR 1000 反応分析システムで記録し、cm-1で示した。質量分析は、JEOL GC-mate IIで測定した。
【実施例１】
【００７５】
［リチウムエノラート試薬−LTMP混合反応剤と芳香族フッ化物との反応］
2-フェニルシクロヘキサノン
【化２７】
2005225846.tif 000021
2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(156 μL, 0.9 mmol)のTHF (0.8 mL)溶液に、ブチルリチウム(0.56 mL, 0.9 mmol)の1.61-Mヘキサン溶液を0℃で添加した。シクロヘキサノン(63μL, 0.6 mmol) を添加した後、反応混合物を同じ温度で1時間攪拌した。得られた反応混合物にフルオロベンゼン(28μL, 0.3 mmol)を0℃で添加し、同じ温度で３時間攪拌した。NH4Cl水溶液で反応を終了させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物を白色固体として得た(32 mg, 62% 収率)。
【００７６】
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 12.5 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 2.56−2.50 (m, 1H), 2.50−2.42 (m, 1H), 2.31−2.24 (m, 1H), 2.20−2.11 (m, 1H), 2.09−1.96 (m, 2H), 1.89−1.78 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 210.3, 138.7, 128.5 (2C), 128.3 (2C), 126.8, 57.4, 42.2, 35.0, 27.8, 25.3。
スペクトルデータは、文献（Santos, R. P.; Lopes, R. S. C.; Lopes, C. C. Synthesis, 2001, 6, 845）で報告されているものと一致した。
【実施例２】
【００７７】
2-(3-メトキシフェニル)シクロヘキサノン
【化２８】
2005225846.tif 000022
実施例１と同様の操作を行った。但し、フルオロベンゼンの代わりに、３−フッ化アニソールを用いた。表題化合物を油状物質として得た(37 mg, 60% 収率)。
【００７８】
1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.59 (dd, J = 12.0 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 2.56−2.50 (m, 1H), 2.49−2.42 (m, 1H), 2.31−2.24 (m, 1H), 2.18−2.11 (m, 1H), 2.09−1.96 (m, 2H), 1.89−1.78 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 210.2, 159.5, 140.3, 129.3, 120.9, 114.5. 112.1, 57.3, 55.1, 42.1, 34.9, 27.4, 25.2; 
スペクトルデータは、文献（Santos, R. P.; Lopes, R. S. C.; Lopes, C. C. Synthesis, 2001, 6, 845）で報告されているものと一致した。
【実施例３】
【００７９】
2-(1-ナフチル)シクロヘキサノンと2-(2-ナフチル)シクロヘキサノン混合物
【化２９】
2005225846.tif 000023
【化３０】
2005225846.tif 000024
実施例１と同様の操作を行った。但し、フルオロベンゼンの代わりに、１−フッ化ナフタレンを用いた。表題化合物の1:10の混合物を白色固体として得た(32 mg, 48% 収率)。
【００８０】
2-(1-ナフチル)シクロヘキサノン
1H NMR (500MHz, CDCl3): 7.88−7.85 (m, 1H), 7.80−7.68 (m, 1H), 7.73−7.70 (m, 1H), 7.48−7.45 (m, 3H), 7.30−7.27 (m, 1H), 4.36 (dd, J = 12.5 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 2.67−2.64 (m, 2H), 2.30−2.41 (m, 2H), 2.15−2.12 (m, 2H), 1.19−1.85 (m, 2 H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ210.5, 136.4, 133.4, 132.5, 129.0, 127.8, 127.7, 127.6, 127.0, 125.9, 125.7, 125.6, 57.4, 42.2, 35.0, 27.8, 25.3; 
スペクトルデータは、文献（Santos, R. P.; Lopes, R. S. C.; Lopes, C. C. Synthesis, 2001, 6, 845）で報告されているものと一致した。
【００８１】
2-(2-ナフチル)シクロヘキサノン
1H NMR (500MHz, CDCl3): 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80−7.76 (m, 1H), 7,59 (s, 1H), 7.46−7.42 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.5, J = 2.0, 1H), 3.78 (dd, J = 12.0 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 2.59−2.49 (m, 2H), 2.42−2.32 (m, 1H), 2.20−2.11 (m, 2H), 2.05−2.03 (m, 1H), 1.96−1.81 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ210.5, 136.4, 133.4, 132.5, 129.0, 127.8, 127.7, 127.6, 127.0, 125.9, 125.7, 125.6, 57.4, 42.2, 35.0, 27.8, 25.3; 
スペクトルデータは、文献（Fox, J. M.; Huang, X.; Chieffi, A.; Buchwald, S. L. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 1360）で報告されているものと一致した。
【実施例４】
【００８２】
2-ピリジン-3-イルシクロヘキサノンと2-ピリジン-4-イルシクロヘキサノンの混合物
【化３１】
2005225846.tif 000025
【化３２】
2005225846.tif 000026
実施例１と同様の操作を行った。但し、フルオロベンゼンの代わりに、３−フッ化ピリジンを用いた。表題化合物の1:1の混合物を油状物質として得た(14 mg, 27% 収率)。
【００８３】
2-ピリジン-3-イルシクロヘキサノン
1H NMR (500MHz, CDCl3): 8.51 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.47 (dt, J = 6.5 Hz, J = 2.0 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 12.0 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 2.58−2.47 (m, 2H), 2.31−2.26 (m, 1H), 2.23−2.19 (m, 1H), 2.18−1.93 (m, 2H), 1.90−1.81 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 209.2, 149.9, 148.3, 147.4, 134.2, 123.2, 54.9, 42.2, 35.4, 27.7, 25.4;
スペクトルデータは、文献（Inaba, S.; Rieke, R. D.; J. Org. Chem. 1985, 50, 1373）で報告されているものと一致した。
【００８４】
2-ピリジン-4-イルシクロヘキサノン
1H NMR (500MHz, CDCl3): 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.60 (dd, J = 12.0 Hz, J = 5.0 Hz, 1H), 2.58−2.47 (m, 2H), 2.31−2.26 (m, 1H), 2.23−2.19 (m, 1H), 2.18−1.93 (m, 2H), 1.90−1.81 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ 208.6, 149.7 (2C), 136.2, 123.9 (2C), 56.6, 42.1, 34.5, 27.6, 25.1;
スペクトルデータは、文献（Nakamura, S.; Naneeda, M.; Ishihara, K.; Yamamoto, H. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8120）で報告されているものと一致した。
【実施例５】
【００８５】
［リチウムエノラート試薬−n-ブチルリチウム混合反応剤と芳香族フッ化物との反応］
2-フェニルシクロヘキサノン
【化３３】
2005225846.tif 000027
ジイソプロピルアミン(93 μL, 0.6 mmol) のTHF溶液(0.5 mL)に、ブチルリチウム(0.36 mL, 0.6 mmol) の1.66-Mヘキサン溶液を0℃にて加えた。反応混合物にシクロヘキサノン(63 μL, 0.6 mmol)を添加した後、同じ温度で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で乾燥させ、得られた白色固体をTHF (0.5 mL)に溶解した。反応混合物に、ブチルリチウム(0.18 mL, 0.3 mmol)の1.66-M ヘキサン溶液を加えた。反応混合物を、フルオロベンゼン(29μL, 0.3 mmol)に0℃で加え、同じ温度で2時間攪拌した。NH4Cl水溶液を加えて反応を終了させた。シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を白色固体として得た(37 mg, 71% 収率)。
【実施例６】
【００８６】
［リチウムアミド部位を内部に有するリチウムエナミド試薬と芳香族フッ化物との反応］
2-フェニルシクロヘキサノン
【化３４】
2005225846.tif 000028
2-ブロモメシチレン(92 μL, 0.6 mmol)のTHF (1.0 mL) の溶液に、tert-ブチルリチウム (0.83 mL, 1.2 mmol)の1.44-Mペンタン溶液を-78℃で加えた。 反応混合物を0℃で30分攪拌した。反応混合物に、イミン(62 μL, 0.3 mmol)を0℃で添加し、得られた反応混合物をその温度で６時間攪拌した。得られた反応混合物にフルオロベンゼン(28μl, 0.3 mmol)を50℃で加えた。得られた反応混合物を同じ温度で１時間攪拌した。HCl水溶液を0℃で加えて反応を終了させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物を白色固体として得た (32 mg, 62% 収率)。
【００８７】
【化３５】
2005225846.tif 000029
N-[2-(N-イソプロピルアミノ)エチル]シクロヘキサンイミン（油状物質）
IR (neat): cm-1 2962 (m), 2929 (s), 2858 (m), 1858 (s), 1462 (m), 1449 (m), 1380 (m), 1360 (m), 1337 (m), 1223 (w), 1177 (m), 1129 (w), 920 (w), 841 (w), 768 (m); 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 3.39 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.84 (sep, J = 6.0 Hz, 1H), 2.32−2.26 (m, 4H), 1.75−1.70 (m, 2H), 1.67−1.60 (m, ４H), 1.31 (br 1H), 1.08 (d, J = 6.0 Hz, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3): δ174.2, 50.0, 48.5, 48.1, 39.7, 29.2, 27.6, 26.7, 25.8, 22.9 (2C).
【００８８】
参考例１
Me4ZnLi2のTHF溶液の調製
ジメチル亜鉛(0.33 mL, 0.33 mmol)の1.0-Mヘキサン溶液に、メチルリチウム(0.65 mL, 0.66 mmol) の1.02-Mジエチルエーテル溶液を0℃で加えた。反応混合物をその温度で３０分間攪拌し、減圧下で乾燥させた。得られた白色個体をTHF (0.5 mL)に溶解させた。.
【実施例７】
【００８９】
［亜鉛酸塩型エナミドとフルオロベンゼンとの反応］
2-フェニルシクロヘキサノン
【化３６】
2005225846.tif 000030
参考例１で得られたMe4ZnLi2 (0.33 mmol) のTHF溶液に、イミン(62 μL, 0.3 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を同じ温度で６時間攪拌した。得られた反応混合物に、フルオロベンゼン (29μL, 0.3 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を50℃で１時間攪拌した。HCl水溶液を加えて反応を終了させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物を白色固体として得た (27 mg, 51% 収率)。
【実施例８】
【００９０】
［亜鉛酸塩型エナミドと３−フルオロアニソールとの反応］
2-(3-メトキシフェニル)シクロヘキサノン
【化３７】
2005225846.tif 000031
Me4ZnLi2 (0.33 mmol)のTHF溶液に、イミン (62 μL, 0.3 mmol)を0℃で添加した。反応混合物を同じ温度で6時間攪拌した。反応混合物に、3-フルオロアニソール(34μL, 0.3 mmol)を0℃で添加した。反応混合物を50℃で１時間攪拌した。HCl水溶液を0℃で加えて反応を終了させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物を黄色油状物質として得た(44 mg, 72% 収率)。
【実施例９】
【００９１】
［亜鉛酸塩型エナミドと１−フルオロナフタレンの反応］
2-(1-ナフチル)シクロヘキサノンと2-(2-ナフチル)シクロヘキサノンの混合物
【化３８】
2005225846.tif 000032
Me4ZnLi2(0.33 mmol)のTHF溶液に、イミン(62 μL, 0.3 mmol)を0 ℃で加えた。反応混合物を同じ温度で６時間攪拌した。得られた反応混合物に、1-フルオロナフタレン (33 μL, 0.3 mmol)を0℃で加えた。得られた反応混合物を50℃で1時間、攪拌した。HCl水溶液を0 ℃で加えて反応を終了させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物の混合物を白色固体として得た(32 mg, 48%収率)。
【実施例１０】
【００９２】
［亜鉛酸塩型エナミドと３−フルオロピリジンとの反応］
2-ピリジン-3-イルシクロヘキサノンと2-ピリジン-4-イルシクロヘキサノンの混合物
【化３９】
2005225846.tif 000033
Me4ZnLi2 (0.33 mmol)のTHF溶液に、イミン(62 μL, 0.3 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を同じ温度で6時間攪拌した。反応混合物に、1-フルオロピリジン(26 μL, 0.3 mmol)を0 ℃で加えた。得られた反応混合物を50℃で1時間攪拌した。HCl水溶液を0 ℃で加えて反応を終了させた。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製で、表題化合物の混合物を黄色油状物質として得た(15 mg, 28% 収率)。