(57)【要約】【課題】水性液剤においてアズレン誘導体は光照射、熱に対して、極めて不安定であった。【解決手段】光線の照射や熱に対して、極めて不安定なアズレン誘導体含有水性液剤は、有機酸類およびアミノ酸類よりなる緩衝液またはリン酸塩緩衝液にクレアチニン、ソルビン酸類、アラントインなどを添加することにより安定性を増すことができる。さらには、紫外線吸収剤を含有する容器に封入することにより一層の安定性を増すことができる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アズレン誘導体を含有する組成液のｐＨ緩衝剤として有機酸から選ばれる１種以上およびアミノ酸類より選ばれる１種以上を含有する水性液剤。
【請求項２】
添加物として、クレアチニン、ソルビン酸およびその塩類およびアラントインから選択される少なくとも１種を配合した請求項１記載の水性液剤。
【請求項３】
有機酸が無水クエン酸、クエン酸およびその塩類から選択される少なくとも１種を配合した請求項１記載の水性液剤。
【請求項４】
アミノ酸類がアミノエチルスルホン酸、およびその塩類から選択される少なくとも１種を配合した請求項１記載の水性液剤。
【請求項５】
アズレン誘導体を含有する組成液のｐＨ緩衝剤としてリン酸もしくはその塩から選択される少なくとも１種を配合し、且つ、添加物として、クレアチニン、ソルビン酸およびその塩類およびアラントインから選択される少なくとも１種を配合した水性液剤。
【請求項６】
ｐＨ６．５〜９．０である請求項１または請求項５に記載する水性液剤。
【請求項７】
水性組成物が点眼薬、洗眼薬、点鼻薬、シロップ剤、内服液、口腔咽喉用水性溶液製剤、医薬部外品および化粧品である請求項１または請求項５に記載する水性液剤。
【請求項８】
紫外線吸収剤を添加した容器に充填するアズレン誘導体を含有する組成液。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬効成分としてアズレン誘導体を含む水性液剤に関する。さらに詳しくは、本発明は抗炎症薬、抗アレルギー薬として光照射もしくは熱に安定なアズレン誘導体の水溶液剤を提供するものである。
【背景技術】
【０００２】
キク科植物カミツレやユソウ木、ユーカリなどの油性成分は古くから消炎作用を有することが知られており、その消炎成分はカマアズレンやグアイアズレンなどのアズレン類である。本来、水に不溶性のアズレン類はスルホン化などの化学合成をすることで水溶性となる。特にグアイアズレンの誘導体であるアズレンスルホン酸塩は抗炎症作用、抗アレルギー作用、抗潰瘍作用、組織修復作用等を有するため、様々な医療分野で治療や予防の目的で広く使用されている。液剤としては点眼剤、咽喉口腔剤、液状胃腸薬に使用されており、その水溶液は特有の青紫色を呈する。
【０００３】
しかしながら、水性液剤中では、アズレン誘導体は光、熱、酸素などの影響で分解し、その液剤は退色する。特に光による分解は著しい。分解は主として酸化及び脱スルホン化によって起こり、その要因は液剤中の溶存酸素および水素イオン濃度すなわちｐＨが考えられている。多くの医薬品、医薬部外品、化粧品は一般に製造所で製造されて店頭に並ぶ直前までは段ボールなどに梱包されており、特に医薬品、医薬部外品にいたってはユーザーの手に渡るまでは、その包装個箱の中で完全に遮光された状態で保存されている。しかし、いったん開封されると光にさらされた状態になるため、アズレン誘導体の分解により液剤の退色が起こり、薬効の低下と共に消費者に不安を抱かせる要因となる。
ゆえにこれまで様々な遮光手段が工夫されてきた。例えば、液剤を収容した容器を収納するための保存ケースや携帯ケースなどの包材を製品に付随したり、液剤を収容する容器を着色容器やアルミニウム容器にしたりする手段が挙げられる。しかし、容器を収納する包材はユーザーが使用しない場合が考えられる。一方、遮光した容器を使用する場合、透明な容器であっても濃い色で着色されたものやアルミニウムのように完全に遮光されたものでは、製造における充填工程後の異物混入検査ができないという問題がある。また、透明な容器であって、比較的薄い色に着色したものもあるが、アズレン水性液剤を収容する容器として光の遮光性は十分ではなかった。
また、製品がユーザーの手に渡るまでの期間が長い場合、特に夏期は熱によるアズレン誘導体の分解は無視できない。そこで、光、熱、酸素に対するアズレン誘導体の安定性を改善する方法が下記のように提案されている。
【０００４】
【特許文献１】（特許第２７２４９４３号明細書）アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２〜０．０６ｗ／ｖ％並びにグリセリン、ソルビトール及びキシリトールから選ばれる多価アルコール２０〜８０ｗ／ｖ％を含有する口腔咽喉用水性溶液製剤。
【０００５】
ここで得られる水性溶液製剤は高濃度で多価アルコールを使用するため使用部位にべたつき感がありユーザーに不快感を与えるおそれがある。
【０００６】
【特許文献２】（特開昭５６−３０９２７号公報）グアイアズレン又はその誘導体の水溶性アズレンにβ−、またはγ−シクロデキストリンを反応させて光に安定な反応生成物とすることを特長とするグアイアズレン及びその誘導体。
【０００７】
この方法ではグアイアズレン誘導体をデキストリンで包みこむことで光に対する安定性を向上させているが、包みこみによる薬理作用の減衰のおそれがある。
【０００８】
【特許文献４】（特開平１１−３０２１９６号公報）ジブチルヒドロキシトルエンを含有するアズレンスルホン酸ナトリウム含有製剤。
【０００９】
しかし、この文献にはアズレンスルホン酸ナトリウムの水性液剤に関する実施例がない。
【００１０】
【特許文献５】（特公平６−３２６４９号公報）ポリエチレンテレフタレート系あるいはポリアリレート系から選ばれる材質のプラスチック容器にグアイアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する水溶液及び窒素を含有するガスを充填してなる液状医薬品包装体。
【００１１】
しかし、この方法は窒素ガスを充填する設備を要するため製造コストが高くなるおそれがある。
【００１２】
【特許文献６】（特開平１０−１３０１４１）アズレン誘導体を含有する液状薬を脱気し溶液中の溶存酸素を除去して充填容器に入れ、さらに該容器のヘッドスペースを不活性ガスで置換し、該容器中の酸素を除去することを特徴とする液状薬の製造方法。
【００１３】
しかし、この方法は不活性ガスを充填する設備を要するため製造コストが高くなるおそれがある。
【００１４】
【特許文献７】（特開２００３−１２８５３７）アズレン誘導体1重量部に対し、０．０１〜１０００００重量部のキサンチン類を添加することによるアズレン誘導体の安定化法。
【００１５】
しかし、ｐＨ緩衝剤による安定性の改善に関する記載はない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
以上、述べたように液剤中におけるアズレン誘導体の光、熱あるいは酸素に対する安定性に関する工夫は、酸化を抑制するための対策として酸化防止剤の添加やアズレン誘導体の包みこみ、水分の割合を少なくする方法、また、溶液及び容器中の酸素を除去する方法などが提示されてきた。しかし、ｐＨ緩衝剤が水性液剤中のアズレン誘導体の光及び熱に対する安定性に影響する内容に関する報告および容器の添加物のアズレン誘導体の光に対する安定性への影響に関する報告はまだない。
【００１７】
水性液剤は一般にそのｐＨの経時的変化を最小限にする目的でｐＨ緩衝剤を配合するが、ｐＨ２から６後半付近のｐＨ緩衝剤としてアミノ酸類やクエン酸などの有機酸、リン酸およびその塩類（以下、リン酸系緩衝剤）などが挙げられる。ｐＨ７付近から８付近はリン酸系緩衝剤、ホウ酸およびその塩類（以下、ホウ酸系緩衝剤）、および炭酸またはその塩類（以下、炭酸系緩衝剤）が挙げられる。ｐＨ９付近から１０付近はアミノ酸類、ホウ酸系緩衝剤などが挙げられる。アズレン誘導体は溶液のｐＨによりその安定性が左右され、酸性側では極めて不安定であり、アルカリ側に向かうほど安定性が増す。よって、アズレン誘導体を含有する液剤の設計はその安定性を考慮したｐＨ６．５以上から身体の各部位に対する影響を考慮したｐＨ９．０までが望ましい。このｐＨ領域はアズレン誘導体配合の水性液剤の安定性にとって最も重要な条件の一つであり、このｐＨ領域において選択されるｐＨ緩衝剤はリン酸系緩衝剤、ホウ酸系緩衝剤もしくは炭酸系緩衝剤が挙げられる。このうち、ホウ酸系緩衝剤だけではアズレン誘導体の安定性を確保するには非常に困難であり、アズレン誘導体配合液剤には不適切である。リン酸系緩衝剤についてはホウ酸系緩衝剤に比べアズレン誘導体の安定性に適しているものの単独の使用での安定性は十分のとは言えない。また、菌が発生しやすいという欠点がある。さらに、炭酸塩緩衝剤に関しては、経時的に溶存炭酸イオンが二酸化炭素として液剤中から抜け出し、ｐＨが変動するおそれがある。
【００１８】
また、前述のように包材を工夫することでその内容物の安定性を保つ方策も取られてきた。しかしながら、容器色が濃いと異物検査の精度に支障をきたすと共に折角の美麗なアズレン誘導体の青紫色が損なわれるがいう欠点があった。
【００１９】
従って、本発明の目的はｐＨ６．５からｐＨ９．０の領域にｐＨ緩衝作用をもち、かつ、アズレン誘導体を光および熱に対して高いレベルで安定化できるｐＨ緩衝剤、さらに、添加剤を加えより安定性を増す方法、および、容器色の透明度を保ちつつアズレン誘導体の安定性を増す方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明者らは鋭意検討の結果、アズレン誘導体配合液剤のｐＨ緩衝剤として有機酸類とアミノ酸類とを組み合わせたものを使用すること、もしくは、リン酸塩をｐＨ緩衝剤として使用したときに添加剤としてクレアチニン、ソルビン酸およびその塩類、アラントインから選ばれる少なくとも１種を配合すること、または、アズレン誘導体配合液剤を封入する容器に紫外線吸収剤を配合することによりアズレン誘導体を光に対して長期間にわたり安定化できることを見出した。
【発明の効果】
【００２１】
有機酸およびアミノ酸からなるｐＨ緩衝剤、ならびにリン酸緩衝剤の存在下でクレアチニン、ソルビン酸およびその塩類、アラントインなどを添加することにより光照射下におけるアズレン誘導体の安定化を大幅に増強することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
なお、本明細書に記載する「塩」とは薬理学的にまたは、生理学的に許容される塩を意味する。
【００２３】
また、本発明の水溶液剤は、点眼薬、洗眼薬、点鼻薬、シロップ剤、内服液、口腔咽喉用水性溶液製剤ならびに水性液剤の医薬部外品および化粧品として使用できる。
【００２４】
本発明におけるアズレン誘導体としては、例えば、アズレン、グアイアズレン、カマアズレン、アズレンスルホン酸塩、グアイアズレンスルホン酸塩、カマアズレンスルホン酸塩、アズレンカルボン酸塩、グアイアズレンカルボン酸塩、カマアズレンカルボン酸塩およびこれらの水和物などが挙げられる。但し、本発明においてアズレン誘導体は単独で用いてもよく、また、２種以上を同時に用いてもよい。
【００２５】
本明細書に掲げる有機酸類としては、クエン酸、乳酸、酪酸、酒石酸、フマル酸、フタル酸、マレイン酸、コハク酸、マロン酸、ソルビン酸、トリフルオロ酢酸、酢酸およびこれらの薬理学的に許容される塩類などが挙げられる。
【００２６】
本明細書に掲げるアミノ酸類としては、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、グリシン、アラニン、トレオニン、バリン、プロリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、リジン、メチオニン、アスパラギン、アスパラギン酸、セリン、グルタミン、グルタミン酸、システイン、ヒスチジン、オルニチン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、グリシルグリシン、β−アラニン、サルコシン、ε−アミノカプロン酸およびこれらの薬理学的に許容される塩類などが挙げられる。
【００２７】
本発明においては有機酸類およびアミノ酸類以外のｐＨ緩衝剤を配合することができる。ｐＨ緩衝剤として、リン酸、ホウ酸、ホウ砂、炭酸、酢酸およびこれらの薬理学的に許容される塩類などが挙げられる。
【００２８】
本明細書に掲げる容器の材質として、ポリエチレンテレフタレート、アクリロニトリル−ブタジエン−スチレン樹脂、エチレン−酢酸ビニル樹脂、エチレン−ビニルアルコール樹脂、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリブチレンテレフタレート、ポリメチルペンテン、スチレンアクリロニトリル樹脂、不飽和ポリエステル樹脂、ポリエチレン、ポリプロピレンなどが挙げられる。
【００２９】
本明細書に掲げる容器の紫外線吸収剤として、ベンゾフェノン系、サリシレート系、ベンゾトリアゾール系の物質があげられる。すなわちベンゾフェノン系として２−ヒドロキシ−４−ｎ−オクチルオキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシベンゾフェノンなどがある。サリシレート系としてなどがある。ベンゾトリアゾール系として２−（５−メチル−２−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−［２−ヒドロキシ−３，５−ビス（α， α−ジメチルベンジル）フェニル］−２Ｈ−ベンゾトリアゾール、２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（３−ｔ−ブチル−５−メチル−２−ヒドロキシフェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール、２−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシフェニル）−５−クロロベンゾトリアゾール、２−（３，５−ジ−ｔ−アミル−２−ヒドロキシフェニル）ベンゾトリアゾール、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、メチル−３−[３−ｔ−ブチル−５−（２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル）−４−ヒドロキシフェニル]プロピオネート−ポリエチレングリコール、ヒドロキシフェニルベンゾトリアゾールなどがある。
【００３０】
本明細書の紫外線吸収剤を添加した容器は、その内容物の異物検査に支障のない程度でアズレン誘導体の光に対するさらなる安定性を確保するために着色することができる。
【００３１】
本発明の水性液剤の組成物は前記の緩衝剤および添加物の他、必要に応じて、発明の効果を損なわない範囲で、製剤の形態に応じて、医薬品、医薬部外品、化粧品などに使用される様々な有効成分や添加物を任意に選択し併用して製剤化することが可能である。例えば、充血除去剤、消炎収斂剤、消炎剤、抗ヒスタミン剤、抗アレルギー剤、眼筋調節剤、ビタミン類、酸化防止剤、等張化剤、溶解補助剤、防腐剤、キレート剤、ｐＨ調節剤、清涼化剤、増粘剤、矯味料などである。
【００３２】
充血除去剤としては、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、エピネフリン、塩酸エフェドリン、硝酸ナファゾリン、などが挙げられる。
【００３３】
消炎収れん剤としては、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、ε−アミノカプロン酸、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、グリチルリチン酸二カリウム、カンゾウエキス、オウバクエキス、プラノプロフェン、ジクロフェナック、ロメフロキサン、ノルフロキサシンなどが挙げられる。
【００３４】
抗ヒスタミン剤として、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンドラミンなどが挙げられる。
【００３５】
抗アレルギー剤としては、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、イブジラスト、トシル酸スプラタスト、トラニラスト、フマル酸ケトチフェンおよびそれらの塩が挙げられる。
【００３６】
酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
【００３７】
眼筋調節剤としては、メチル硫酸ネオスチグミンなどが挙げられる。
【００３８】
ビタミン類としては、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、シアノコバラミン、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸トコフェロールなどが挙げられる。
【００３９】
等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、硫酸マグネシウム、グリセリンなどが挙げられる。
【００４０】
溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーなどが挙げられる。
【００４１】
防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、アルキルポリアミノエチルグリシン、クロロブタノールなどが挙げられる。
【００４２】
キレート剤としては、エデト酸塩類、ヘキサメタリン酸塩などが挙げられる。
【００４３】
ｐＨ調節剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどアルカリ金属塩、モノエタノールアミンなどエタノールアミン類が挙げられる。
【００４４】
清涼化剤としては、ｌ−メントール、ｄ−ボルネール、ｄｌ−ボルネオール、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ユーカリ油、ペパーミント油、ウイキョウ油、ベルガモット油などが挙げられる。
【００４５】
増粘剤としては、ポビドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒアルロン酸ナトリウム、ポリビニルアルコール、コンドロイチン硫酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマーなどが挙げられる。
【００４６】
矯味料としては、グルコース、アマチャ末、乳糖、マンニトールなどが挙げられる。
【実施例】
【００４７】
以下、参考例、実施例により、本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【００４８】
参考例１  アミノエチルスルホン酸０．５ｇを水に溶かし５０ｍＬとし１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ２．９３とした。
【００４９】
参考例２  クエン酸三ナトリウム二水和物０．４２５ｇを水に溶かし５０ｍＬとし１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ５．８６とした。
【００５０】
実施例１  クエン酸三ナトリウム二水和物０．４２５ｇ、アミノエチルスルホン酸０．５ｇを水に溶かし５０ｍＬとし１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ６．８６とした。
【００５１】
試験例１（アズレン誘導体に適するｐＨ緩衝剤の検討）参考例１、参考例２および実施例１を０．１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液で０．１ｍＬずつ滴下を行いグラフ化した。
【００５２】
その結果、それぞれのｐＨ緩衝領域は参考例１は酸性側からｐＨ６．５付近までが限度であり、参考例２はｐＨ７．５付近以上からｐＨ緩衝領域の限度であった。よって、ｐＨの経時的変化を考慮すると両者ともにアズレン誘導体を含有した水性液剤に適したｐＨ緩衝領域とはいえない。しかしながら、実施例１は少なくともｐＨ６からｐＨ９．０の間でｐＨ緩衝作用があり、アズレン誘導体を含有する水性液剤に充分に適したｐＨ緩衝領域だといえる。
【００５３】
なお、参考例１、２および実施例１のグラフを図１に示す。
（図１）
2005298452.tif 000002
【００５４】
参考例３  ホウ酸  １６５０ｍｇ、ホウ砂  ４００ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン  ３０ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇを精製水に溶かし、モノエタノールアミンでｐＨ８に調整し、精製水で１００ｍＬとした。
【００５５】
参考例４  リン酸水素ナトリウム１２水和物  ３０００ｍｇ、リン酸二水素ナトリウム２水和物  １０５０ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン  ３０ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇを精製水に溶かし、モノエタノールアミンでｐＨ８に調整し、精製水で１００ｍＬとした
。
【００５６】
実施例２  クエン酸ナトリウム２水和物  ８５０ｍｇ、アミノエチルスルホン酸  １０００ｍｇ、ε−アミノカプロン酸  ２０５０ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン  ３０ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇを精製水に溶かし、モノエタノールアミンでｐＨ８に調整し、精製水で１００ｍＬとした。
【００５７】
実施例３  クエン酸ナトリウム２水和物  ８５０ｍｇ、アミノエチルスルホン酸  １０００ｍｇ、ε−アミノカプロン酸  ２０５０ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン  ３０ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇ、クレアチニン  ２００ｍｇを精製水に溶かし、モノエタノールアミンでｐＨ８に調整し、精製水で１００ｍＬとした。
【００５８】
実施例４  クエン酸ナトリウム２水和物  ８５０ｍｇ、アミノエチルスルホン酸  １０００ｍｇ、ε−アミノカプロン酸  ２０５０ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン  ３０ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇ、ソルビン酸カリウム  ５０ｍｇを精製水に溶かし、モノエタノールアミンでｐＨ８に調整し、精製水で１００ｍＬとした。
【００５９】
実施例５  クエン酸ナトリウム２水和物  ８５０ｍｇ、アミノエチルスルホン酸  １０００ｍｇ、ε−アミノカプロン酸  ２０５０ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン  ３０ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇ、アラントインを精製水に溶かし、モノエタノールアミンでｐＨ８に調整し、精製水で１００ｍＬとした。
【００６０】
参考例５  ホウ酸  １９５０ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン  ３０ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、ｄ−ボルネオール  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．８に調整し、精製水で１００  ｍＬとした液１５ｍＬを、紫外線吸収剤を含有しないＰＥＴ容器に封入した。
【００６１】
実施例６  クエン酸ナトリウム・２水和物  ８５０ｍｇ、アミノエチルスルホン酸  １０００ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン  ３０ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、ｄ−ボルネオール  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇ、塩化ナトリウム  ４００ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．８に調整し、精製水で１００  ｍＬとした液１５ｍＬを、紫外線吸収剤を含有しないＰＥＴ容器に封入した。
【００６２】
実施例７  クエン酸ナトリウム・２水和物  ８５０ｍｇ、アミノエチルスルホン酸  １０００ｍｇ、ホウ酸  １０００ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン  ３０ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、ｄ−ボルネオール  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．８に調整し、精製水で１００  ｍＬとした液１５ｍＬを、紫外線吸収剤を含有しないＰＥＴ容器に封入した。
【００６３】
実施例８  クエン酸ナトリウム・２水和物  ８５０ｍｇ、ホウ酸  １５００ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン  ３０ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、ｄ−ボルネオール  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．８に調整し、精製水で１００  ｍＬとした液１５ｍＬを、紫外線吸収剤を含有しないＰＥＴ容器に封入した。
【００６４】
実施例９  アミノエチルスルホン酸  １０００ｍｇ、ホウ酸  １５００ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン  ３０ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、ｄ−ボルネオール  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．８に調整し、精製水で１００  ｍＬとした液１５ｍＬを、紫外線吸収剤を含有しないＰＥＴ容器に封入した。
【００６５】
試験例２（緩衝剤によるアズレン誘導体の光に対する安定化試験）参考例３〜５および実施例２〜９の溶液１０ ｍＬずつを透明な容器にいれ、中栓およびキャップをし、暗室内で太陽光線近似の波長スペクトルを有する光源の照射下に置いた。経時的にこれらのアズレンスルホン酸ナトリウムの残存量を測定し、残存率（%）を算出した。
【００６６】
その結果、クエン酸ナトリウム（有機酸類）およびアミノエチルスルホン酸（アミノ酸類）を緩衝液として配合した液剤は、これらを配合しない緩衝剤で構成された液剤のものと比べて、アズレン誘導体を著しく安定化した。
【００６７】
試験例３（緩衝剤によるアズレン誘導体の熱に対する安定化試験）参考例５および実施例６〜９の溶液１０ ｍＬずつを透明な容器にいれ、中栓およびキャップをし、加速器（温度４０℃、相対湿度７５％）内に3箇月間静置した。経時的にこれらのアズレンスルホン酸ナトリウムの残存量を測定し、残存率（%）を算出した。
【００６８】
その結果、クエン酸ナトリウム（有機酸類）およびアミノエチルスルホン酸（アミノ酸類）を緩衝液として配合した液剤は、これらを配合しない緩衝剤で構成された液剤のものと比べて、アズレン誘導体を著しく安定化した。
【００６９】
なお、試験例２の参考例３、４および実施例２〜５についての結果を表１に示す。
【表１】
2005298452.tif 000003
【００７０】
また、試験例２および試験例３の参考例５および実施例６〜９についての結果を表２に示す。
【表２】
2005298452.tif 000004
【００７１】
参考例６  ホウ酸  １６００ｍｇ、ホウ砂  ６００ｍｇ、エデト酸二ナトリウム  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇ、ポリソルベート８０  １００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ５ｍＬ、クレアチニン  ２００ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．５に調整し、精製水で１００  ｍＬとした。
【００７２】
参考例７  リン酸水素二ナトリウム２水和物  ７２０ｍｇ、リン酸一水素二ナトリウム１２水和物  ３０００ｍｇ、エデト酸二ナトリウム  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇ、ポリソルベート８０  １００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．５に調整し、精製水で１００  ｍＬとした。
【００７３】
実施例１０  リン酸水素二ナトリウム２水和物  ７２０ｍｇ、リン酸一水素二ナトリウム１２水和物  ３０００ｍｇ、エデト酸二ナトリウム  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇ、ポリソルベート８０  １００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、クレアチニン  ２００ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．５に調整し、精製水で１００  ｍＬとした。
【００７４】
実施例１１  リン酸水素二ナトリウム２水和物  ７２０ｍｇ、リン酸一水素二ナトリウム１２水和物  ３０００ｍｇ、エデト酸二ナトリウム  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇ、ポリソルベート８０  １００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、クレアチニン  ２００ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．５に調整し、精製水で１００  ｍＬとした。
【００７５】
実施例１２  リン酸水素二ナトリウム２水和物  ７２０ｍｇ、リン酸一水素二ナトリウム１２水和物  ３０００ｍｇ、エデト酸二ナトリウム  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇ、ポリソルベート８０  １００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、クレアチニン  ２００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム  ２００ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．５に調整し、精製水で１００  ｍＬとした。
【００７６】
実施例１３  リン酸水素二ナトリウム２水和物  ７２０ｍｇ、リン酸一水素二ナトリウム１２水和物  ３０００ｍｇ、エデト酸二ナトリウム  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇ、ポリソルベート８０  １００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、クレアチニン  ２００ｍｇ、ε−アミノカプロン酸  １０００ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．５に調整し、精製水で１００  ｍＬとした。
【００７７】
参考例８  ε−アミノカプロン酸  １０００ｍｇ、リン酸水素二ナトリウム２水和物  ６５０ｍｇ、リン酸一水素二ナトリウム１２水和物  ２７００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム  ２００ｍｇ、エデト酸二ナトリウム  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油  ２００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．８に調整し、精製水で１００  ｍＬとした。
【００７８】
実施例１４  ε−アミノカプロン酸  １０００ｍｇ、リン酸水素二ナトリウム２水和物  ６５０ｍｇ、リン酸一水素二ナトリウム１２水和物  ２７００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム  ２００ｍｇ、エデト酸二ナトリウム  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油  ２００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、クレアチニン  ２００ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．８に調整し、精製水で１００  ｍＬとした。
【００７９】
実施例１５  ε−アミノカプロン酸  １０００ｍｇ、リン酸水素二ナトリウム２水和物  ６５０ｍｇ、リン酸一水素二ナトリウム１２水和物  ２７００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム  ２００ｍｇ、エデト酸二ナトリウム  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油  ２００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、クレアチニン  ２００ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．８に調整し、精製水で１００  ｍＬとした。
【００８０】
実施例１６  ε−アミノカプロン酸  １０００ｍｇ、リン酸水素二ナトリウム２水和物  ６５０ｍｇ、リン酸一水素二ナトリウム１２水和物  ２７００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム  ２００ｍｇ、エデト酸二ナトリウム  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油  ２００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、ソルビン酸カリウム  ２００ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．８に調整し、精製水で１００  ｍＬとした。
【００８１】
実施例１７  ε−アミノカプロン酸  １０００ｍｇ、リン酸水素二ナトリウム２水和物  ６５０ｍｇ、リン酸一水素二ナトリウム１２水和物  ２７００ｍｇ、グリチルリチン酸二カリウム  ２００ｍｇ、エデト酸二ナトリウム  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油  ２００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、アラントイン  ３０ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．８に調整し、精製水で１００  ｍＬとした。
【００８２】
試験例４（添加物によるアズレン誘導体の光に対する安定化試験）参考例６〜８および実施例１０〜１７の溶液１０ ｍＬずつを透明な容器にいれ、中栓およびキャップをし、暗室内で太陽光線近似の波長スペクトルを有する光源の照射下に置いた。経時的にこれらのアズレンスルホン酸ナトリウムの残存量を測定し、残存率（%）を算出した。
【００８３】
その結果、リン酸系緩衝剤を使用した場合に添加物としてクレアチニン、ソルビン酸塩類、アラントインを配合したとき、アズレン誘導体の光に対する安定性は著しく改善された。
【００８４】
なお、参考例６、７および実施例１０〜１３の結果を表３に示す。
【表３】
2005298452.tif 000005
【００８５】
なお、参考例８および実施例１４〜１７の結果を表４に示す。
【表４】
2005298452.tif 000006
【００８６】
参考例９  ホウ酸  １９５０ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン  ３０ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、ｄ−ボルネオール  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．８に調整し、精製水で１００  ｍＬとした液１５ｍＬを、紫外線吸収剤を含有しないＰＥＴ容器に封入し、中栓およびキャップで密封した。
【００８７】
実施例１８  ホウ酸  １９５０ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン  ３０ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、ｄ−ボルネオール  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．８に調整し、精製水で１００  ｍＬとした液１５ｍＬを、紫外線吸収剤を含有したＰＥＴ容器に封入し、中栓およびキャップで密封した。
【００８８】
参考例１０  クエン酸ナトリウム・２水和物  ８５０ｍｇ、アミノエチルスルホン酸  １０００ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン  ３０ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、ｄ−ボルネオール  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇ、塩化ナトリウム  ４００ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．８に調整し、精製水で１００  ｍＬとした液１５ｍＬを、紫外線吸収剤を含有しないＰＥＴ容器に封入し、中栓およびキャップで密封した。
【００８９】
実施例１９  クエン酸ナトリウム・２水和物  ８５０ｍｇ、アミノエチルスルホン酸  １０００ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン  ３０ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、ｄ−ボルネオール  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇ、塩化ナトリウム  ４００ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．８に調整し、精製水で１００  ｍＬとした液１５ｍＬを、紫外線吸収剤を含有したＰＥＴ容器に封入し、中栓およびキャップで密封した。
【００９０】
参考例１１  クエン酸ナトリウム・２水和物  ８５０ｍｇ、アミノエチルスルホン酸  １０００ｍｇ、ホウ酸  １０００ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン  ３０ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、ｄ−ボルネオール  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．８に調整し、精製水で１００  ｍＬとした液１５ｍＬを、紫外線吸収剤を含有しないＰＥＴ容器に封入し、中栓およびキャップで密封した。
【００９１】
実施例２０  クエン酸ナトリウム・２水和物  ８５０ｍｇ、アミノエチルスルホン酸  １０００ｍｇ、ホウ酸  １０００ｍｇ、マレイン酸クロルフェニラミン  ３０ｍｇ、塩酸テトラヒドロゾリン  ５０ｍｇ、ポリソルベート８０  ４００ｍｇ、塩化ベンザルコニウム液（１％）  ０．５ｍＬ、ｄ−ボルネオール  １０ｍｇ、アズレンスルホン酸ナトリウム  ２０ｍｇを精製水に溶かし、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム  でｐＨ７．８に調整し、精製水で１００  ｍＬとした液１５ｍＬを、紫外線吸収剤を含有したＰＥＴ容器に封入し、中栓およびキャップで密封した。
【００９２】
試験例５（容器の添加剤によるアズレン誘導体の光に対する安定化試験）参考例９〜１１および実施例１８〜２０を暗室内で太陽光線近似の波長スペクトルを有する光源の照射下に置いた。経時的にこれらのアズレンスルホン酸ナトリウムの残存量を測定し、残存率（%）を算出した。
【００９３】
その結果、紫外線吸収剤を添加した容器を使用することで液剤中のアズレン誘導体の光に対する安定性は著しく改善された。
【００９４】
なお、参考例９〜１１および実施例１８〜２０の結果を表５に示す。
【表５】
2005298452.tif 000007