(57)【要約】      （修正有）【課題】アジスロマイシン非二水和物およびアジスロマイシン変換安定化賦形剤を含む経口懸濁剤用の粉末およびそれから作られる経口懸濁剤の苦味を改善する。【解決手段】経口懸濁剤中のアジスロマイシン非二水和物の形の変換を減少させる方法であって、水性ビヒクルの表面張力を減少させる表面張力減少性賦形剤を加えることによる方法。更に、未着香経口懸濁剤中のアジスロマイシン非二水和物の変換を減少させる方法であって、該経口懸濁剤の粘度を上昇させることによる、および着香経口懸濁剤の場合、該経口懸濁剤の粘度を低下させることによる方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
経口剤形であって、
（ａ）アジスロマイシン非二水和物；および
（ｂ）アジスロマイシン変換安定化賦形剤
を含む経口剤形。
【請求項２】
アジスロマイシン変換安定化賦形剤が、粘稠化剤および表面張力減少性剤から成る群より選択される請求項１に記載の経口剤形。
【請求項３】
変換促進剤を更に含む請求項２に記載の経口剤形。
【請求項４】
変換促進剤が、着香剤および揮発性有機成分から成る群より選択される請求項３に記載の経口剤形。
【請求項５】
少なくとも一つの着香剤を更に含む請求項１に記載の経口剤形。
【請求項６】
着香剤が、バニラ、ブドウ、チェリー、バナナおよびそれらの混合物から成る群より選択される請求項４または請求項５に記載の経口剤形。
【請求項７】
アジスロマイシン変換安定化賦形剤が、陰イオン界面活性剤、界面活性ポリマーおよび非イオン界面活性剤から成る群より選択される請求項４に記載の経口剤形。
【請求項８】
アジスロマイシン非二水和物が、アジスロマイシンのエタノール溶媒和化合物、アジスロマイシンのイソプロパノール溶媒和化合物、アジスロマイシンＢ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形、Ｈ形、Ｍ形、Ｎ形、Ｏ形、Ｐ形、Ｑ形、Ｒ形およびそれらの混合物から成る群より選択される請求項１〜５および請求項７のいずれか一項に記載の経口剤形。
【請求項９】
非粘稠化甘味料を更に含む請求項８に記載の経口剤形。
【請求項１０】
一定量の表面張力減少性賦形剤と、一定容量の水性ビヒクルとを混合し経口懸濁剤を調製することによる、経口懸濁剤中のアジスロマイシン非二水和物の形の変換を減少させる方法であって、ここで表面張力減少性賦形剤の該量が、水性ビヒクルの該容量に等しい容量の水の表面張力を５０ダイン／ｃｍ未満に低下させる、前記方法。
【請求項１１】
表面張力減少性賦形剤が、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤および界面活性ポリマーから成る群より選択される請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
変換促進剤を含有しない経口懸濁剤中のアジスロマイシン非二水和物の形の変換を減少させる方法であって、粘稠化剤と、水性ビヒクルおよびアジスロマイシン非二水和物とを混合して、約３センチポアズまたはそれを超える粘度を有する該経口懸濁剤を形成することによる方法。
【請求項１３】
変換促進剤を含有する経口懸濁剤中のアジスロマイシン非二水和物の形の変換を減少させる方法であって、該経口懸濁剤の室温での粘度を、約１センチポアズまたはそれ未満に減少させることによる方法。
【請求項１４】
変換促進剤を含有する経口懸濁剤中のアジスロマイシン非二水和物の形の変換を減少させる方法であって、該経口懸濁剤を、それを必要としている患者に、該経口懸濁剤を構成後約１時間以内に投与することによる方法。
【請求項１５】
アジスロマイシン非二水和物が、アジスロマイシンのエタノール溶媒和化合物、アジスロマイシンのイソプロパノール溶媒和化合物、アジスロマイシンＢ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形、Ｈ形、Ｍ形、Ｎ形、Ｏ形、Ｐ形、Ｑ形、Ｒ形およびそれらの混合物から成る群より選択される請求項１０〜１４のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
発明の背景
アジスロマイシンは、９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−メチル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡとも称され、二水和物の形でも、多数の非二水和物の形でも存在する。
【０００２】
アジスロマイシンは、いろいろな感染、具体的には、尿路、気管支管、肺、洞および中耳の感染の処置のために投与される。
小児科患者を処置する場合、アジスロマイシンは、単回または複数回の治療過程によって投与される経口懸濁剤の剤形で投与される。この経口懸濁剤剤形は、投与されるアジスロマイシンの量のより良い調節を提供するし、しかも多数の小児科患者は、他の経口剤形を飲み込むことができないので、それは小児科の治療的使用に好適である。しかしながら、アジスロマイシンの極端な苦味のために、患者のコンプライアンスを確実にし且つ飲み込んだ後の嘔吐を減少させるのに適した着香剤が必要とされる。これまでのところ、アジスロマイシンの経口懸濁剤は、アジスロマイシン二水和物と、アジスロマイシンの苦みを隠すのに用いられるバナナ、チェリーおよびバニラの着香剤組合せを含んでいる。
【０００３】
ここで、アジスロマイシン非二水和物経口懸濁剤の使用を考える。アジスロマイシン非二水和物も、極端な苦味を有する。この苦味のために、これらアジスロマイシン非二水和物経口懸濁剤も、苦味を隠し且つ患者のコンプライアンスを確実にするのに適した着香剤または甘味剤を必要とするであろう。残念ながら、アジスロマイシン非二水和物の形は、多数の着香経口懸濁剤中の場合、安定ではなく、しばしば、アジスロマイシンの他の形に速やかに変換する。着香経口懸濁剤中のアジスロマイシン二水和物では、変換は示されない。
【０００４】
アジスロマイシンの一つの形から別のものへの変換は、その後のアジスロマイシン形が、初めのアジスロマイシン形と生物学的等価性でないことがありうるので、望ましくない。この潜在的な生物学的等価性の変化は、アジスロマイシン形変換のために、過少用量または過剰用量のアジスロマイシンを患者に投与させることがありうるし、これは、より厳密な投薬計画を必要とする小児科患者に特に重大である。
【０００５】
したがって、形変換は、医薬製剤の望ましい特性ではないので、要求されることは、経口懸濁剤中のアジスロマイシン非二水和物を安定させて、形変換率を減少させる手段である。
【０００６】
発明の要旨
本発明は、アジスロマイシン非二水和物およびアジスロマイシン変換安定化賦形剤を含む経口懸濁剤用の粉末に関する。
【０００７】
本発明は、更に、アジスロマイシン非二水和物、アジスロマイシン変換安定化賦形剤および水性ビヒクルを含む経口懸濁剤剤形に関する。
本発明は、更に、アジスロマイシン非二水和物の形の変換を減少させる方法であって、経口懸濁剤中に表面張力減少性賦形剤を含めることによる方法に関する。更に、変換促進剤を含有しない経口懸濁剤中のアジスロマイシン非二水和物の変換を減少させる方法であって、経口懸濁剤の粘度を上昇させることにより、そして変換促進剤を含有する経口懸濁剤の場合、経口懸濁剤の粘度を約１センチポアズまたはそれ未満に低下させることによる方法に関する。
【０００８】
詳細な説明
アジスロマイシン非二水和物の多数の形は、水性ビヒクル中の懸濁液に入れた場合、異なった形のアジスロマイシンに変換する。本明細書中で用いられる形変換は、アジスロマイシン非二水和物の最初の形から、一つまたはそれを超える異なった非二水和物形のアジスロマイシンへのおよび／またはアジスロマイシン二水和物への変換として定義される。例えば、以下の実施例１に示されるように、塊状（bulk）非二水和Ｇ形アジスロマイシンは、脱イオン水中に懸濁させた場合、有意の形変換を経た。
【０００９】
更に、実施例１、２および３に示されるように、多数の非二水和物形のアジスロマイシンの形変換率は、その懸濁液が、着香剤のような変換促進剤または着香剤成分をも含有する場合、有意に増加する。
【００１０】
本発明は、アジスロマイシン非二水和物の経口懸濁剤であって、アジスロマイシン非二水和物形の変換率が、少なくとも一つの変換安定化賦形剤の添加によって有意に減少した経口懸濁剤に関する。本発明の経口懸濁剤は、本発明の経口懸濁剤用の粉末または適当な水性ビヒクルを用いて構成される。
【００１１】
この経口懸濁剤において、アジスロマイシン非二水和物は、（ａ）ビヒクル中に完全に懸濁していてよいし、または（ｂ）ビヒクル中に、部分的には、ビヒクル中の溶液中に部分懸濁していてよい。本発明の経口懸濁剤には、更に、水性ビヒクル内に懸濁しているアジスロマイシンを含有する水性ビヒクル、またはアジスロマイシンが、振とう、撹拌または混合後に一時的にビヒクル中に懸濁しているものが含まれる。
【００１２】
本発明において、経口懸濁剤は、本発明の経口懸濁剤用の粉末と、適当な水性ビヒクルとを混合することによって製造される経口投与用のアジスロマイシン非二水和物の単回用量または複数回の日用剤形である。本発明の経口懸濁剤用の粉末（以下、「ＰＯＳ」）は、アジスロマイシン非二水和物および変換安定化賦形剤を含む。
【００１３】
本明細書中で用いられる「アジスロマイシン非二水和物」は、二水和物形のアジスロマイシン（アジスロマイシン二水和物）であるＡ形以外のアジスロマイシンの多形、同形、クラスレート、塩、溶媒和化合物および水和物を全て含めた、アジスロマイシンの全ての非晶形および結晶形を意味する。
【００１４】
本発明において用いられるアジスロマイシン非二水和物は、アジスロマイシン非二水和物粉末と、場合により、少なくとも一つの薬学的に許容しうる賦形剤から予め形成された粉末またはアジスロマイシン顆粒または凝集したアジスロマイシン粒子の形であってよい。
【００１５】
アジスロマイシン非二水和物には、米国特許第４，４７４，７６８号に開示されたような、本明細書中において「Ｂ形」と称されるアジスロマイシンの吸湿性水和物が含まれる。
【００１６】
好ましくは、アジスロマイシン非二水和物は、２００２年５月２１日出願の「Crystal Forms of Azithromycin」という表題の米国特許出願第（ＵＳＳＮ）１０／１５２，１０６号に開示されているＤ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形、Ｈ形、Ｊ形、Ｍ形、Ｎ形、Ｏ形、Ｐ形、Ｑ形およびＲ形を含めた数種類の代わりの結晶形の内の一つで、または二つまたはそれを超えるこれら結晶形の混合物で存在する。
【００１７】
より好ましくは、アジスロマイシン非二水和物は、アジスロマイシンのエタノール溶媒和化合物またはアジスロマイシンのイソプロパノール溶媒和化合物である。アジスロマイシンのこのようなエタノールおよびイソプロパノール溶媒和化合物の例は、Singer et al. による「Ethanolate of azithromycin, process for manufacture, and pharmaceutical compositions thereof」という表題の米国特許第６，３６５，５７４号、Karimian et al. による「Azithromycin monohydrate isopropanol clatharate and methods for the manufacture thereof」という表題の米国特許第６，２４５，９０３号に開示されている。
【００１８】
ＵＳ６，３６５，５７４号、ＵＳ６，２４５，９０３号およびＵＳＳＮ１０／１５２，１０６号の内容は、本明細書中にそのまま援用される。
ファミリーＩおよびファミリーII双方の同形は、アジスロマイシンの水和物および／または溶媒和化合物である。キャビティ中の溶媒分子は、特定の条件下において溶媒と水との間で交換される性質を有する。したがって、これら同形の溶媒／水含量は、ある程度は異なることがありうる。Ｂ形、Ｆ形、Ｇ形、Ｈ形、Ｊ形、Ｍ形、Ｎ形、Ｏ形およびＰ形は、ファミリーＩアジスロマイシンに属し、しかもａ＝１６．３±０．３Å、ｂ＝１６．２±０．３Å、ｃ＝１８．４±０．３Åおよびβ＝１０９±２°のセル寸法を有する単斜晶系Ｐ２１空間群に属する。
【００１９】
Ｆ形アジスロマイシンは、式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ２Ｈ５ＯＨを有する単結晶構造のアジスロマイシンエタノール溶媒和化合物であり、詳しくは、アジスロマイシン一水和半エタノール溶媒和化合物である。Ｆ形は、更に、粉末試料中に２〜５重量％の水および１〜４重量％のエタノールを含有すると特性決定される。Ｆ形の単結晶は、一水和物／半エタノラートとして、２個のアジスロマイシン、２個の水および１個のエタノールを含有する非対称単位を有する単斜晶系空間群Ｐ２１で結晶化する。それは、全てのファミリーＩアジスロマイシン結晶形と同形である。理論上の水およびエタノール含有率は、それぞれ、２．３％および２．９％である。
【００２０】
Ｇ形アジスロマイシンは、式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・１．５Ｈ２Ｏを有する単結晶構造であり、アジスロマイシンセスキ水和物である。Ｇ形は、更に、粉末試料中に２．５〜６重量％の水および＜１重量％の１種類または複数の有機溶媒を含有すると特性決定される。Ｇ形の単結晶構造は、非対称単位につき２個のアジスロマイシン分子および３個の水分子から成る。これは、３．５％の理論含水率を有するセスキ水和物に相当する。Ｇ形の粉末試料の含水率は、約２．５〜約６％である。全残留有機溶媒は、結晶化に用いられた該当する溶媒の１％未満である。
【００２１】
Ｈ形アジスロマイシンは、式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ３Ｈ８Ｏ２を有する、アジスロマイシン一水和半１，２プロパンジオール溶媒和化合物である。Ｈ形は、アジスロマイシン遊離塩基の一水和物／半プロピレングリコール溶媒和化合物である。
【００２２】
Ｊ形アジスロマイシンは、式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ３Ｈ７ＯＨを有する単結晶構造であり、アジスロマイシン一水和半ｎ−プロパノール溶媒和化合物である。Ｊ形は、更に、粉末試料中に２〜５重量％の水および１〜５重量％のｎ−プロパノールを含有すると特性決定される。計算溶媒含有率は、約３．８％のｎ−プロパノールおよび約２．３％の水である。
【００２３】
Ｍ形アジスロマイシンは、式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ３Ｈ７ＯＨを有するアジスロマイシンのイソプロパノール溶媒和化合物、詳しくは、アジスロマイシン一水和半イソプロパノール溶媒和化合物である。Ｍ形は、更に、粉末試料中に２〜５重量％の水および１〜４重量％の２−プロパノールを含有すると特性決定される。Ｍ形の単結晶構造は、一水和物／半イソプロパノラートであると考えられる。
【００２４】
Ｎ形アジスロマイシンは、ファミリーＩの同形混合物である。この混合物は、可変百分率の同形Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｊ、Ｍおよびその他と、可変百分率の水およびエタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、プロピレングリコール、アセトン、アセトニトリル、ブタノール、ペンタノール等のような有機溶媒を含有してよい。水の重量％は、１〜５．３％でありうるし、有機溶媒の全重量％は、各々０．５〜４％の溶媒含有率で２〜５％でありうる。
【００２５】
Ｏ形アジスロマイシンは、式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・０．５Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ４Ｈ９ＯＨを有する、単結晶構造データによるアジスロマイシン遊離塩基の半水和半ｎ−ブタノール溶媒和化合物である。
【００２６】
Ｐ形アジスロマイシンは、式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ５Ｈ１２Ｏを有する、アジスロマイシン一水和半ｎ−ペンタノール溶媒和化合物である。
Ｑ形アジスロマイシンは、式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・０．５Ｃ４Ｈ８Ｏを有する、アジスロマイシン一水和半テトラヒドロフラン溶媒和化合物である。それは、約４％の水および約４．５％のＴＨＦを含有する。
【００２７】
Ｄ形、Ｅ形およびＲ形は、ファミリーIIアジスロマイシンに属し、しかもａ＝８．９±０．４Å、ｂ＝１２．３±０．５Å、ｃ＝４５．８±０．５Åのセル寸法を有する斜方晶系Ｐ２１２１２１空間群に属する。Ｑ形は、ファミリーＩおよびファミリーIIとは異なる。
【００２８】
Ｄ形アジスロマイシンは、式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・Ｃ６Ｈ１２を有するその単結晶構造であり、アジスロマイシン一水和一シクロヘキサン溶媒和化合物である。Ｄ形は、更に、粉末試料中に２〜６重量％の水および３〜１２重量％のシクロヘキサンを含有すると特性決定される。単結晶データにより、Ｄ形の水およびシクロヘキサンの計算含有率は、それぞれ、２．１％および９．９％である。
【００２９】
Ｅ形アジスロマイシンは、式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・Ｃ４Ｈ８Ｏを有する、アジスロマイシン一水和一テトラヒドロフラン溶媒和化合物である。Ｅ形は、単結晶分析により、一水和物および一ＴＨＦ溶媒和化合物である。
【００３０】
Ｒ形アジスロマイシンは、式Ｃ３８Ｈ７２Ｎ２Ｏ１２・Ｈ２Ｏ・Ｃ５Ｈ１２Ｏを有する、アジスロマイシン一水和一メチル tert−ブチルエーテル溶媒和化合物である。Ｒ形は、２．１重量％の理論水分率および１０．３重量％の理論メチル tert−ブチルエーテル含有率を有する。
【００３１】
本明細書中で用いられる「塊状アジスロマイシン」は、追加の賦形剤を含まないアジスロマイシン粒子を意味する。本発明において、塊状アジスロマイシンは、微粉砕されていてよいしまたはされていなくてよい。
【００３２】
本発明の変換促進剤は、アジスロマイシン非二水和物および水を含む懸濁液中に含まれた場合に、その懸濁液中のアジスロマイシン非二水和物形の他のアジスロマイシン形への変換率を増加させる物質である。典型的な変換促進剤には、着香剤、または着香剤の揮発性有機成分（例えば、３−メチルブチルアセテートまたはイソ吉草酸イソアミル）などのそれらの成分、および独立して変換を促進する着香剤などの一つまたはそれを超える変換促進剤と組み合わせた粘稠化剤が含まれる。
【００３３】
本発明の変換安定化賦形剤は、アジスロマイシン非二水和物の懸濁液中に含まれた場合に、その懸濁液中のアジスロマイシン非二水和物形の他のアジスロマイシン形への変換率を有意に減少させる薬学的に許容しうる賦形剤である。
【００３４】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容しうる」という用語は、概して、安全で、無毒性で、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくなくはないという意味であり、ヒトの薬学的使用にも獣医学的使用にも許容しうるということが含まれる。本発明において、賦形剤および水性ビヒクルは、薬学的に許容しうる。
【００３５】
本発明の水性ビヒクルは、未着香水、着香水、または飲料のような天然または人工の果実またはそれ以外の着香水溶液を含む。
本発明の一つの態様において、本発明の経口懸濁剤、およびそれを作る本発明のＰＯＳには、着香剤などの変換促進剤が含まれていない。したがって、ＰＯＳも水性ビヒクルも、着香されていない。この態様において、適当な変換安定化賦形剤は、粘稠化剤である。好ましくは、ＰＯＳ中に含有される粘稠化剤の量は、経口懸濁剤の粘度を約３センチポアズまたはそれを超えるまで上昇させるのに充分である。より好ましくは、この経口懸濁剤の粘度は、約４０センチポアズまたはそれを超える。適当な粘稠化剤には、アジスロマイシン非二水和物に対して化学的に不活性であり、しかもその経口懸濁剤の粘度を増加させる薬学的に許容しうる賦形剤が含まれる。このような粘稠化剤には、例えば、スクロース、グルコース、マルトースデキストロースおよびフルクトースなどの糖類；ソルビトール、マンニトール、キシリトールおよびマルチトールなどの水素アルコール；およびポリデキストロース、キサンタンガム、グアーガム、アルギン酸ナトリウム、カラゲナン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マルトデキストリン、カルボマー、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）などのポリマーが含まれる。
【００３６】
本発明において、経口懸濁剤中のアジスロマイシンの苦味は、着香剤または着香剤の組合せを含めることによって隠されることが好適である。組成物中に配合される着香剤は、合成フレーバー油および着香性芳香族炭化水素および／または天然油、植物、葉、花、果実等からの抽出物、およびそれらの組合せより選択されてよい。これらには、ケイヒ油、冬緑油、ペパーミント油、チョウジ油、ゲッケイジュ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、シーダーリーフ油、ニクズク油、セージ油、ビターアーモンド油およびカシア油が含まれてよい。フレーバーとして更に有用なのは、バニラ；レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツを含めたカンキツ油；およびリンゴ、バナナ、ナシ、モモ、イチゴ、キイチゴ、チェリー、プラム、パイナップル、アンズ等を含めた果実エキスである。着香剤の量は、望まれる感覚刺激作用を含めた多数の因子に依存することがありうる。概して、着香剤は、構成済み懸濁剤の０．００２〜約３．０％重量／容量の量で存在するであろう。
【００３７】
好ましい着香剤は、構成後の製剤の高ｐＨにおいて一定のフレーバーを約５日間提供するものである。より好ましくは、着香剤は、バニラ、ブドウ、チェリー、バナナおよびそれらの混合物から成る群より選択される。なお一層好ましい着香剤は、チェリーおよびバナナの組合せを含む。この好ましい着香剤は、更に、バニラクリームを含んでよい。このようなフレーバーは、Bush Boake Allen, Inc., Chicago, IL より商業的に入手可能である。
【００３８】
本発明において、着香剤には、糖または人工甘味料を含む甘味剤が含まれていない。
本発明の好ましい態様において、着香剤などの変換促進剤を含有する経口懸濁剤およびそれを作る本発明のＰＯＳには、少なくとも一つの表面張力減少性賦形剤が含まれる。適当な表面張力減少性賦形剤には、例えば、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、界面活性ポリマーおよびそれらの組合せが含まれる。好ましい表面張力減少性賦形剤は、水の表面張力を約２０ダイン／ｃｍを超えて減少させるものである。水の表面張力は約７０ダイン／ｃｍであるので、好ましい表面張力減少性賦形剤は、水の表面張力を約５０ダイン／ｃｍ未満に減少させる。より好ましい表面張力減少性賦形剤は、水の表面張力を約４０ダイン／ｃｍ未満に減少させる。
【００３９】
好ましい陰イオン界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、およびタウロデオキシコール酸ナトリウムのような胆汁酸塩である。他の陰イオン界面活性剤は、"Surfactants and Interfacial Phenomena", M.J.Rosen, John Wiley and Sons, N.Y., 1978 に記載されている。
【００４０】
好ましい非イオン界面活性剤の例は、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート（Tween ６０）およびポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（Tween ８０）などのポリソルベート、および９、１０．５、２０、３０、５０および１００の平均ポリオキシエチレン反復数を有するノニルフェノキシポリオキシエチレン（ＮＰＰＯＥ）である。ＮＰＰＯＥ−９、−１０．５、−２０、−３０、−５０および−１００は、それぞれ、Igepal（登録商標）ＣＯ−６３０、−７１０、−８５０、−８８０、−９７０および−９９０という商標名で販売されている。
【００４１】
更に好ましいのは、アルキル鎖長さおよびポリオキシエチレン反復数が異なっていてよいポリオキシエチレンエーテル（例えば、Brij（登録商標）系列）である。例は、Ｃ１２／ＰＯＥ９、Ｃ１６／ＰＯＥ９、Ｃ１８／ＰＯＥ９、Ｃ１２／ＰＯＥ２５等である。更に好ましいのは、Triton（登録商標）系列の非イオン界面活性剤、例えば、オクチルフェノールエチレンオキシド縮合物（Triton（登録商標）Ｘ−１００）である。例えば、"Nonionic Surfactants", M.Schick, ed., Marcel Dekker, N.Y., 1967 および "Surfactants and Interfacial Phenomena", M.J.Rosen, John Wiley and Sons, N.Y., 1978 に論じられたような、多数のタイプの非イオン界面活性剤が存在するということは、当業者に理解されるであろう。
【００４２】
陰イオンまたは非イオン界面活性剤の水への添加は、界面活性剤濃度が増加するにつれて、その界面活性剤の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）に達するまで、表面張力を比較的直線的に減少させるということが周知である。ＣＭＣより上では、更に界面活性剤を加えると、表面張力は最小限に減少するまたはそれ以上減少しない。本発明については、ＰＯＳと混合されるであろう水または他の水性ビヒクルの量の表面張力を低下させるのに充分である一定量の固体界面活性剤をＰＯＳに加えて、患者が消費するであろう治療的懸濁剤を構成するべきである。例えば、ＰＯＳが、５日療法に予定されていて、１ｇのアジスロマイシン（２００ｍｇ／１日用量）を含有する場合、そしてその１日用量が、２ｍｌの水中で再構成されることになっている場合、そのＰＯＳは、１０ｍｌの水で再構成されると考えられ、１０ｍｌの水の表面張力を約２０ダイン／ｃｍまたはそれを超えて低下させるであろう好ましい量の非イオン界面活性剤がＰＯＳ中に含まれるべきである。
【００４３】
ＰＯＳ製剤中の陰イオンまたは非イオン界面活性剤の好ましい量は、再構成に用いられる容量での再構成液の表面張力を、約５０ダイン／ｃｍ未満、好ましくは、約４０ダイン／ｃｍ未満に低下させるであろう量である。例えば、上に挙げられたＮＰＰＯＥ界面活性剤の１％ｗ／ｖ（１ｇ／１００ｍｌ）溶液は、Tween ８０、タウロデオキシコール酸ナトリウムまたはラウリル硫酸ナトリウムの１％ｗ／ｖ溶液の場合と同様に、水の表面張力を約５０ダイン／ｃｍ未満に低下させる。より低い濃度も有効でもありうる。例えば、０．０１％溶液も、ＮＰＰＯＥ−９〜ＮＰＰＯＥ−３０のＮＰＰＯＥについてのこの好ましい判定基準を満たす。０．２％ｗ／ｖラウリル硫酸ナトリウム溶液も、この好ましい判定基準を満たす。界面活性剤に関連した何等かの毒性を最小限にするためには、用いられる界面活性剤の量が、再構成に用いられる容量での再構成液の表面張力を、約５０ダイン／ｃｍ未満、好ましくは、約４０ダイン／ｃｍ未満に低下させるのに必要とされる最小量であるのが好適である。用いられる界面活性剤の最小量の決定を次のように行うことができるということは、当業者に明らかであろう。水の表面張力は、増加量の溶解した界面活性剤の存在下において室温で、すなわち、約２５℃で、種々の一般的な方法（例えば、Wilhelmy プレート法、気泡表面張力測定）の一つを用いて測定される。表面張力が５０ダイン／ｃｍ未満である最低の界面活性剤濃度は、好ましい最小濃度である。再構成済みＰＯＳ中でこの濃度に達するのに充分な量の界面活性剤を、ＰＯＳ粉末製剤に加える。
【００４４】
界面活性ポリマーの例には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（例えば、Pluronic（登録商標））が含まれる。界面活性ポリマーの好ましい量は、界面活性剤について上に記載された表面張力測定法を利用して決定することができる。
【００４５】
したがって、上記のように、本発明のＰＯＳは、アジスロマイシン非二水和物およびアジスロマイシン変換安定化賦形剤を含む。好ましくは、ＰＯＳは、少なくとも一つの着香剤を更に含む。
【００４６】
更に、このＰＯＳは、Ｂ形、Ｄ形、Ｅ形、Ｆ形、Ｇ形、Ｈ形、Ｍ形、Ｎ形、Ｏ形、Ｐ形、Ｑ形、Ｒ形またはそれらの混合物より選択される形のアジスロマイシン非二水和物を含有することが好適である。
【００４７】
より好ましくは、本発明のＰＯＳにおいて、アジスロマイシン非二水和物は、アジスロマイシンのエタノール溶媒和化合物かまたはアジスロマイシンのイソプロパノール溶媒和化合物である。
【００４８】
アジスロマイシンのＪ形のような、アジスロマイシン非二水和物のｎ−プロパノール溶媒和化合物は、着香懸濁剤中において変換に最も耐性であることが判明したので、変換安定化賦形剤を必要とする可能性は最も少ない。したがって、本発明の別の態様において、本発明のＰＯＳは、アジスロマイシンのｎ−プロパノール溶媒和化合物、好ましくは、アジスロマイシンＪ形と、少なくとも一つの薬学的に許容しうる賦形剤を含む。更に、本発明の別の経口懸濁剤は、アジスロマイシンのｎ−プロパノール溶媒和化合物、好ましくは、アジスロマイシンＪ形と、水性ビヒクルを含む。
【００４９】
本発明の全ての経口懸濁剤、およびそれらを構成するＰＯＳには、非粘稠化甘味料が含まれてもよい。適当な非粘稠化甘味料には、例えば、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファームカリウム、ソーマチンおよびモネリンが含まれる。
【００５０】
他の賦形剤および着色剤も、本発明のＰＯＳに加えることができる。
本発明によるアジスロマイシン懸濁剤は、アジスロマイシンの他に、一つまたはそれを超える増粘剤を、構成済み懸濁剤中に０．１〜８５％重量／容量の全量で含有してよい。
【００５１】
この増粘剤は、粘稠化剤であってよい。
これら増粘剤には、例えば、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、マルチトールおよびポリデキストロースが含まれる。
【００５２】
懸濁化剤として機能する他の適当な増粘剤には、例えば、このような目的について知られているヒドロコロイドガムおよびクレーが含まれ、その例には、キサンタンガム、グアーガム、イナゴマメガム、トラガカントゴム、アラビアゴム、ベントナイト、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム等が含まれる。
【００５３】
或いは、アジスロマイシン懸濁剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、ナトリウム含有微結晶性セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等のような一つまたはそれを超える懸濁化剤を含有してよい。これら懸濁化剤は、構成済み懸濁剤中に０．３〜１０％重量／容量の量で用いることもできる。
【００５４】
ＰＯＳ製剤には、シクロデキストリンなどの環状オリゴ糖類およびそれらの誘導体、例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−、ヒドロキシエチル−およびスルホブチルエーテルシクロデキストリン誘導体も含まれてよい。
【００５５】
分散助剤も、構成済み懸濁剤中に０．０５〜２％重量／容量の量で用いられてよい。分散助剤には、Cabot Corporation, Boston, Mass. よりＣａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ（登録商標）という商標名で、および Degussa AG, Dusseldorf, Germany より Aerosil（登録商標）という商標名で入手可能なコロイド二酸化ケイ素が含まれる。
【００５６】
保存剤も、構成済み懸濁剤中に０．０１〜１％重量／容量の量で用いられてよい。適当な保存剤は周知であり、例えば、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン等である。
【００５７】
着色剤には、二酸化チタンおよび／または、Ｆ．Ｄ．＆Ｃ．染料として知られるものなどの食用に適した染料、アルミニウムレーキ、およびブドウ皮エキス、ビートレッド粉末、β−カロテン、アナート、カーマイン、ターメリック、パプリカ等のような天然着色剤が含まれるが、これに制限されるわけではない。着色剤は、本発明の組成物中の任意の成分であるが、用いられる場合、概して、構成済み懸濁剤中に約２％重量／容量までの量で存在するであろう。
【００５８】
ＰＯＳは、（１）湿潤剤、例えば、ソルビタンモノラウラートおよびポリソルベート８０；（２）消泡剤および（３）グルコース、スクロース、フルクトース、マルトース、グリセリン、ソルビトール、キシリトールおよびマンニトールのような甘味料などの、慣用的な任意の成分を含有してもよい。
【００５９】
人工甘味料を用いてもよい。これらには、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、サッカリンカルシウム、アセスルファームカリウム、ソーマチンおよびモネリンが含まれる。これら人工甘味料は、構成済み懸濁剤中に０．０１〜１％重量／容量の量で用いることができる。
【００６０】
本発明のアジスロマイシン剤形は、経口懸濁剤用の粉末およびそれ自体で経口懸濁剤である。典型的には、その粉末は、薬局または他の小売店に直接的に販売された後、薬剤師によって実際の懸濁剤に調製される非粘結性のさらさらした粉末である。この経口懸濁剤は、したがって、患者が摂取する実際の剤形である。構成済み懸濁剤の典型的な保存寿命は、約１〜１４日である。
【００６１】
経口懸濁剤用の粉末を製造するためには、各種成分を秤量し、固まりをなくし、一緒にすることができる。
ビヒクルで構成する前に、ＰＯＳの成分を互いに混合する必要はない。したがって、ＰＯＳは、その成分の不均一混合物であってよいしまたは実質的に均一な混合物であってよい。
【００６２】
好ましくは、ＰＯＳは、その成分の概して均一な混合物を含有している。これは、懸濁バッチを個々のボトル、またはサシェ剤形用のパウチなどの他の包装中に充填する場合に特に重要である。
【００６３】
ＰＯＳの成分は、ブレンド、混合、撹拌、振とう、タンブル、ロールによって、またはＰＯＳ成分を一緒にするいずれか他の方法によって一緒にすることができる。ＰＯＳ成分を混合する場合、アジスロマイシンおよび賦形剤を、低剪断条件下において、Ｖブレンダー、トートブレンダー、ダブルコーンブレンダー、または好ましい低剪断条件下で機能することができるいずれか他の装置などの適当な装置中で一緒にすることが好ましい。好ましくは、アジスロマイシンおよび着香剤をブレンドし、そして他の成分を別個にブレンドする。最後に、これら二つのブレンドをブレンドし、解凝集させる。
【００６４】
本発明は、それら成分を一緒にするためのこれら具体的な条件に制限されると考えるべきではなく、本開示に基づいて、それら成分が基本的な性質を保持し、それ以外には、ＰＯＳの成分の実質的な均一性が、有意の凝離を全く伴うことなく得られるという条件ならば、好都合な性質を他の条件によって得ることができるということは理解されるであろう。
【００６５】
好ましい経口懸濁剤は、水性基剤で構成後に容易に再懸濁され、しかも構成後の貯蔵時に固まらないものである。好ましい懸濁剤は、スクロースを用いる場合はスクロースＮＦ、および入手可能な場合は無水賦形剤を含有して、構成時の容易な懸濁を確実にする。
【００６６】
本発明において、経口懸濁剤中に含有されるアジスロマイシン非二水和物の形の変換は、その経口懸濁剤中に変換安定化賦形剤を含めることによって減少する。
好ましくは、変換安定化賦形剤は、表面張力減少性賦形剤である。典型的には、表面張力減少性賦形剤は、陰イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤または界面活性ポリマーである。
【００６７】
より好ましくは、一定容量の水性ビヒクルと混合され、それによって形変換を減少させる表面張力減少性賦形剤の量は、水性ビヒクルのその容量に等しい容量の水の表面張力を５０ダイン／ｃｍ未満に低下させると考えられる表面張力減少性賦形剤の量である。なお一層好ましくは、用いられる表面張力減少性賦形剤の量は、等容量の水の表面張力を４０ダイン／ｃｍ未満に減少させると考えられる。
【００６８】
経口懸濁剤が、着香剤などの変換促進剤を含有しない本発明の別の態様において、経口懸濁剤中のアジスロマイシン非二水和物の形変換は、経口懸濁剤中に粘稠化剤を含めることによって減少する。好ましくは、経口懸濁剤中に用いられる粘稠化剤の量は、経口懸濁剤の粘度を約３センチポアズまたはそれを超えるまで上昇させるのに充分である。より好ましくは、経口懸濁剤の粘度は、約４０センチポアズまたはそれを超えるまで上昇する。
【００６９】
経口懸濁剤が、着香剤などの変換促進剤を含有する本発明のもう一つの態様において、経口懸濁剤中のアジスロマイシン非二水和物の形変換は、経口懸濁剤の粘度を、室温において約１センチポアズまたはそれ未満に低下させることによって減少する。
【００７０】
典型的には、粘度は、水性ビヒクルの粘度を有意に上昇させない量およびタイプの賦形剤を用いることによって減少する。例えば、懸濁液粘度を増加させる糖を甘味料として用いる代わりに、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファームカリウム、ソーマチンおよびモネリンなどの非粘稠化甘味料を用いることができる。
【００７１】
本発明のなお別の態様において、経口懸濁剤中のアジスロマイシン非二水和物の形変換は、経口懸濁剤を、アジスロマイシン形変換レベルが１０％未満であるように構成後一定時間内に患者に投与することによって減少する。この態様において、変換促進剤は、少なくとも一つの着香剤を含むことが好適である。より好ましくは、経口懸濁剤を、構成後約１時間以内に患者に投与する。
【００７２】
本発明の目的には、アジスロマイシンを単独でまたは他の治療薬と組み合わせて投与してよい。
典型的には、アジスロマイシンを、単回または分割用量（すなわち、１〜４回／日用量）で１日に体重１ｋｇ当たり約０．２ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日の投薬量で投与するが、必然的に、処置される対象の種、体重および状態、および選択される具体的な投与経路に依って変更があるであろう。好ましい投薬量は、約２ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７３】
好ましくは、経口懸濁剤用の粉末は、単回使用または多数回使用ボトルの剤形である。最も好ましくは、このボトルは、子供に安全なキャップを有する６０ｃｃ高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトルである。典型的には、規定容量の水性ビヒクルを、経口懸濁剤用の粉末が入っているボトルに加え、振とうさせて、均一な構成済み懸濁剤を提供する。
【００７４】
別の好ましい態様において、経口懸濁剤用の粉末は、経口懸濁剤の製造において、典型的には、水性ビヒクル中に移される単位用量パケット（時々、当該技術分野において「サシェ剤」と称される）の剤形である。経口懸濁剤用の粉末および単位用量パケットは、当然ながら、患者が直接的に摂取することはないということが留意される。むしろ、それらは、適当なビヒクル中で構成される。それにもかかわらず、これら用語は、本発明の目的についての「剤形」という用語の境界内にあると考えられる。
【００７５】
経口懸濁剤用の粉末は、典型的には、単回用量投与かまたは１〜１０日間の用量投与期間にわたる多数回用量投与に適した一定量のアジスロマイシンを含有する。
単回用量サシェ剤は、水性ビヒクル中に移されるように設計されるし、または代わりに、単回用量または多数回用量の経口懸濁剤用粉末が入っているボトルに水性ビヒクルを加える。
【００７６】
概して、経口懸濁剤用の粉末を水性ビヒクルと混合する場合、それに入っているアジスロマイシンは、指示にしたがって構成されるならば、その液体中に実質的に懸濁するが、懸濁液対溶液の程度は、ｐＨなどの多数の因子に依存するということが留意される。
【００７７】
本発明の経口懸濁剤は、細菌感染または原生動物感染の処置に用いることができる。本明細書中で用いられる「処置」という用語は、特に断らない限り、細菌感染または原生動物感染の治癒、その症状の減少またはその進行の遅延を含めた、その感染の処置または予防を意味する。
【００７８】
本明細書中で用いられる「細菌感染」または「原生動物感染」という用語には、特に断らない限り、哺乳動物、魚および鳥類で認められる細菌感染および原生動物感染、更には、本発明の化合物などの抗生物質を投与することによって処置するまたは予防することができる細菌感染および原生動物感染に関連した障害が含まれる。このような細菌感染および原生動物感染、およびこのような感染に関連した障害には、次の、肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）、黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）またはペプトストレプトコッカス属（Peptostreptococcus）種による感染に関連した肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎および乳様突起炎；化膿連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）、Ｃ群およびＧ群連鎖球菌、クロストリジウム・ジフテリア（Clostridium diptheriae）またはアクチノバチルス・ヘモリティクム（Actinobacillus haemolyticum）による感染に関連した咽頭炎、リウマチ熱および糸球体腎炎；肺炎マイコプラスマ（Mycoplasma pneumoniae）、レジオネラ・ニューモフィラ菌（Legionella pneumophila）、Streptococcus pneumoniae、Haemophilus influenzae またはクラミジア・ニユーモニエ（Chlamydia pneumoniae）による感染に関連した気道感染；Staphylococcus aureus、コアグラーゼ陽性ブドウ球菌（すなわち、表皮ブドウ球菌（S. epidermidis）、Ｓ．ヘモリティクス（hemolyticus）等）、Streptococcus pyogenes、ストレプトコッカス・アガラクティエ（Streptococcus agalactiae）、連鎖球菌Ｃ群〜Ｆ群（マイニュートコロニー連鎖球菌）、ビリダンス連鎖球菌、コリネバクテリウム・ミヌティシマム（Corynebacterium minutissimum）、クロストリジウム属（Clostridium）種またはバルトネラ・ヘンセレ（Bartonella henselae）による感染に関連した未併発性の皮膚および軟組織感染、膿瘍および骨髄炎、および産褥熱；スタフィロコッカス・サプロフィティクス（Staphylococcus saprophyticus）またはエンテロコッカス属（Enterococcus）種による感染に関連した未併発性の急性尿路感染；尿道炎および子宮頸管炎；およびトラコーマクラミジア（Chlamydia trachomatis）、デュクレー菌（Haemophilus ducreyi）、梅毒トレポネーマ（Treponema pallidum）、ウレアプラスマ・ウレアリティクム（Ureaplasma urealyticum）または淋菌（Neisseria gonorroeae）による感染に関連した性感染病；Ｓ．aureus（食中毒およびトキシックショック症候群）またはＡ群、Ｂ群およびＣ群連鎖球菌による感染に関連した毒素疾患；ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）による感染に関連した潰瘍；回帰熱ボレリア（Borrelia recurrentis）による感染に関連した全身熱性症候群；ボレリア・ブルグドルフェリ（Borrelia burgdorferi）による感染に関連したライム病；Chlamydia trachomatis、Neisseria gonorroeae、Ｓ．aureus、Ｓ．pneumoniae、Ｓ．pyogenes、Ｈ．influenzae またはリステリア属（Listeria）種による感染に関連した結膜炎、角膜炎および涙嚢炎；鳥型結核菌（Mycobacterium avium）またはミコバクテリウム・イントラセルレア（Mycobacterium intracellulare）による感染に関連した播種性鳥型結核菌複合体（ＭＡＣ）病；カンピロバクター・ジジュニ（Campylobacter jejuni）による感染に関連した胃腸炎；クリプトスポリジウム属（Cryptosporidium）種による感染に関連した腸内原生動物；ビリダンス連鎖球菌による感染に関連し��歯性感染；百日咳菌（Bordetella pertussis）による感染に関連した持続性咳；ウェルシュ菌（Clostridium perfringens）またはバクテロイデス属（Bacteroides）種による感染に関連したガス壊疽；および Helicobacter pylori または Chlamydia pneumoniae による感染に関連したアテローム性動脈硬化症が含まれるが、これに制限されるわけではない。動物において処置するまたは予防することができる細菌感染および原生動物感染、およびこのような感染に関連した障害には、次の、Ｐ．ヘム（P. haem.）、Ｐ．マルトシダ（P. multocida）、マイコプラスマ・ボビス（Mycoplasma bovis）またはボルデテラ属（Bordetella）種による感染に関連したウシ呼吸病；大腸菌（E. coli）または原生動物（すなわち、コクシジウム、クリプトスポリジウム等）による感染に関連したウシ腸疾患；Staph. aureus、ストレプトコッカス・ウベリス（Strep. uberis）、Strep. agalactiae、ストレプトコッカス・ディスガラクティエ（Strep. dysgalactiae）、クレブシエラ属（Klebsiella）種、コリネバクテリウム属（Corynebacterium）または Enterococcus 種による感染に関連した乳牛乳房炎；Ａ．プレウロ（A. pleuro）、Ｐ．multocida またはマイコプラスマ属（Mycoplasma）種による感染に関連したブタ呼吸病；Ｅ．coli、ローソニア・イントラセルラリス（Lawsonia intracellularis）、サルモネラ属（Salmonella）またはセルプリナ・ヒオジイスインテリエ（Serpulina hyodyisinteriae）による感染に関連したブタ腸疾患；フゾバクテリウム属（Fusobacterium）種による感染に関連したウシ趾間腐爛；Ｅ．coli による感染に関連したウシ子宮炎；壊死桿菌（Fusobacterium necrophorum）またはバクテロイデス・ノドスス（Bacteroides nodosus）による感染に関連したウシ毛様いぼ；モラクセラ・ボビス（Moraxella bovis）による感染に関連したウシピンクアイ；原生動物（すなわち、ネオスポリウム（neosporium））による感染に関連したウシ早発流産；Ｅ．coli による感染に関連したイヌおよびネコの尿路感染；Staph. epidermidis、スタフィロコッカス・インターメディウス（Staph. intermedius）、コアグラーゼ陰性ブドウ球菌属またはＰ．multocida による感染に関連したイヌおよびネコの皮膚および軟組織感染；およびアルカリゲネス属（Alcaligenes）種、Bacteroides 種、Clostridium 種、エンテロバクター属（Enterobacter）種、ユーバクテリウム属（Eubacterium）、Peptostreptococcus、ポルフィロモナス属（Porphyromonas）またはプレボテラ属（Prevotella）による感染に関連したイヌおよびネコの歯または口感染が含まれるが、これに制限されるわけではない。本発明の化合物および標品によって処置することができる他の状態には、マラリアおよびアテローム性動脈硬化症が含まれる。本発明の方法および組成物によって処置するまたは予防することができる他の細菌感染および原生動物感染、およびこのような感染に関連した障害は、J.P.Sanford et al., "The Sanford Guide To Antimicrobial Therapy," 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996) に挙げられている。
【００７９】
「哺乳動物」という用語は、哺乳類という分類クラスのメンバーである個々の動物である。哺乳類というクラスには、例えば、ヒト、サル、チンパンジー、ゴリラ、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、マウスおよびラットが含まれる。
【００８０】
本発明において、好ましい哺乳動物はヒトである。
前述の発明を、例示のために若干詳細に記載してきたが、本明細書中に記載の発明の範囲から逸脱することなく、変更および修正を行うことができるということは、当業者に容易に明らかであろう。
【００８１】
具体例
本発明を、次の実施例によって更に詳しく説明する。しかしながら、本発明は、それに記載される詳細に制限されるものではないということは理解されるはずである。
【００８２】
次の実施例で用いられる賦形剤は、次のように入手した。American Sugar Division, Amstar Corporation（New York, NY）製の Sucrose（Granulated Sugar）；Roquette America, Inc.（Keokuk, IA）製のソルビトール（Neosorb（登録商標）Ｐ１１０）；The Nutrasweet Kelco Company（San Diego, CA）製の Xanthan Gum（Keltrol（登録商標））；Aqualon Company（Hopewell, VA）製の Hydroxypropyl Cellulose（Klucel（登録商標）−ＥＦ）Carboxymethylcellulose Sodium ７ＬＦ  ＰＨ；ＦＭＣ Corpotarion（Carteret, NJ）製の Sodium Phosphate, Tribasic, Anhydrous；Warner-Jenkinson Company（St.Louis, MO）製のＦＤ＆Ｃ Red ＃４０ Lake Concentrate；Bush Boake Allen Inc.（Chicago, IL）製の Trusil Spray Dried Artificial Cherry Flavor（＃１１９２９）、Artificial Creme de Vanilla Flavor（＃１１４８９）および Trusil Artificial Banana Flavor（＃１５２２３）；Virginia Dare Extract Co., INC.（Brooklyn, NY）製のＢ＆Ｃ Banana Concentrate Artificial“Ｋ”；Givaudan Roure Flavors（Cincinnati, OH）製の Permaseal（登録商標）Artificial Grape Flavor（Lot ＃５８９９０１９８７６）；Biddle Sawyer Corporation（New York, NY）製の Hydroxypropyl Methylcellulose Acetate Succinate（ＡＳ−ＭＧ）；Dow Chemical Company（Midland, MI）製の Hydroxypropyl Methylcellulose（Methocel（登録商標）Ｅ５ Premium ＬＶ）；Eastman Chemical Company（Kingsport, TN）製の Cellulose Acetate Phthalate；ＩＳＰ Technologies（Texas City, TX）製の Polyvinylpyrrolidone（Povidone，Plasdone（登録商標））；Aceto Corporation（Flushing, NY）製の Sodium Lauryl Sulfate；Acros Organics（Trenton, NJ）製の Sodium Dioctyl Sulfosuccinate；ＢＡＳＦ Corporation（Mount Olive, NJ）製のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマー（ポロキサマー，Pluronic（登録商標）Ｆ６８ＮＦ）；Rhodia North American Chemicals（Cranbury, NJ）製のノニルフェノキシポリオキシエチレン（Igepal（登録商標）ＣＯ−６３０）；Sigma（St. Louis, MO）製の３−Methyl−１−Butanol；および Aldrich（Milwaukee, WI）製の Ethyl Acetate、Ethyl Ester Propanoic Acid、３−Methylbutyl Acetate、２−Methylbutyl Acetate、Benzaldehyde および Isoamyl Isovalerate。実施例で用いられる水は全て、脱イオン水である。
【００８３】
実施例で用いられる３種類の経口懸濁剤用粉末製剤は、次のようであった。
【００８４】
【表１】
2005035973.tif 000002
【００８５】
【表２】
2005035973.tif 000003
【００８６】
【表３】
2005035973.tif 000004
これらＰＯＳ製剤は、各々の製剤成分を、クロージャーを有する６０ｃｃ高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）ボトル中に個々に秤量することによって生じた。次に、得られた製剤を、Turbula ブレンダー（Glen Mills Inc. Maywood, NJ）で５分間ドライブレンドした。次に、これら粉末ブレンドを、１８ｍｌの水で構成させ、３０秒間振とうし、そして調節温度条件下において撹拌することなく貯蔵した。
【００８７】
貯蔵時間の終了時に、ＰＯＳ試料を、標準的な真空濾過装置と組み合わせたブフナー漏斗を用いて濾過した。Millipore プレフィルター（ＡＰ２５，４７ｍｍ）を、懸濁した固体の採取用に、漏斗上に装着した。濾過する前に、構成済みＰＯＳ試料を、２００ｍｌ容量のフラスコに注入し、水で２００ｍｌに希釈した。これは、試料の粘度を低下させて、急速濾過工程を容易にした。真空状態で、希釈されたＰＯＳ試料を、Millipore プレフィルター上に注いだ。次に、プレフィルターの上に残っている単離された濾過物を、乾燥させるために２分間放置した。この乾燥工程中、濾過装置に真空を適用した。塊状薬物だけを含有する懸濁剤は、貯蔵終了時に、記載の希釈工程を試料製造の際に伴うことなく、濾紙上に直接的に移した。乾燥後、集めた濾過物を、４ｃｃの Sunbroker バイアル中に入れ、アジスロマイシン二水和物（Ａ形）への変換の定量化について、固体核磁気共鳴（ＳＳ−ＮＭＲ）によって分析した。
【００８８】
約３００ｍｇの試料を、分析された各々の試料について７ｍｍ  ＺｒＯスピナー中に密充填した。一次元１３Ｃスペクトルを、周囲圧力において１Ｈ−１３Ｃ交差分極マジック角回転（ＣＰＭＡＳ）を用いて、ワイドボア Bruker Avance ＤＳＸ５００ＭＨｚＮＭＲ分光計（Bruker BioSpin Corporation; Billerica, MA）中に配置された Bruker ７ｍｍ  ＢＬ  ＣＰＭＡＳプローブ上において２９５Ｋで集めた。これら試料を、７ｍｍスピナーの最大規定回転速度に相当する７０００Ｈｚで回転させた。速い回転速度は、回転サイドバンドの強度を最小にした。シグナル感度を最適化するために、交差分極接触時間を２．３分に調整し、デカップリングパワーを６５ｋＨｚに設定した。典型的には、合計６００スキャンを捕捉し、およそ３０分の獲得時間を得た。これらスペクトルは、２９．５ｐｐｍに設定された最もアップフィールドな共鳴を有するアダマンタンの外部試料を用いて参照した。
【００８９】
８対の分解されたピークを識別して、Ｇ形、Ｎ形、Ｍ形またはＦ形の存在下におけるＡ形の比率を検量した。全てのピークの積分強度を、３〜８１％のＡ形と各々の非二水和物形との５種類の異なった二成分混合物を用いた検量法のための入力として用いた。これにより、各ピーク対および各形について、一つの非線形検量線図を作成した。実験試料について、賦形剤オーバーラップから完全に除かれたピークだけを、選択的に積分した。次に、Ａ形の未知の百分率を、適当な検量線図より決定した。分析された各試料の最終結果を、分解された各ピーク対による測定値の加重平均として計算した。
【００９０】
実施例１
水および着香経口懸濁剤中のアジスロマイシン非二水和物の安定性
水中および着香経口懸濁剤中におけるアジスロマイシン非二水和物のいろいろな形の安定性を評価した。具体的には、アジスロマイシン非二水和物Ｇ形、Ｍ形、Ｎ形、Ｆ形およびＪ形を、ＰＯＳ製剤II中に別々に用いた。これらＰＯＳ製剤は、１８ｍｌの水と混合することによって構成させた。次に、これら懸濁剤を、５℃かまたは３０℃で１日、５日および１０日間貯蔵した。塊状アジスロマイシンＧ形、Ｍ形、Ｎ形、Ｆ形およびＪ形の懸濁剤も、１８ｍｌの水で構成させ、同じ条件下で貯蔵した。
【００９１】
貯蔵時間の終了時に、懸濁剤を濾過し、懸濁した固体を前記のように採取した。次に、これら固体を、回収されたアジスロマイシン試料の重量％（％ｗｔ）として報告されるアジスロマイシン二水和物（Ａ形）の存在を定量するために、ＳＳ−ＮＭＲによって分析した。
【００９２】
【表４】
2005035973.tif 000005
表１は、Ｇ形、Ｎ形、Ｍ形およびＦ形が、ＰＯＳ製剤II懸濁剤中で製剤化された場合、各々の形について脱イオン水中に懸濁した塊状薬物と比較したところ、はるかに大きい比率でアジスロマイシン二水和物に変換したということを示している。これらデータは、ＰＯＳ製剤のための成分の選択が、構成および貯蔵時の二水和物形成を制限するのに重要であるということを示した。
【００９３】
Ｊ形は、Ｇ形、Ｍ形、Ｎ形およびＦ形とは異なり、ＰＯＳ製剤IIを用いて作られた懸濁剤中に配合された場合、二水和物へのより大きい変換率を示さなかった。
Ｇ形アジスロマイシンの安定性は、ＰＯＳ製剤Ｉ、IIおよびIIIより製造される懸濁剤についても評価した。Ｇ形塊状薬物物質は、製剤化および構成の前に、＜１重量％のＡ形を含有した。これら懸濁剤は、１８ｍｌの水で構成させ、３０℃で１日および１０日間貯蔵した。認められたアジスロマイシン二水和物（Ａ形）への変換を、表２に示す。
【００９４】
【表５】
2005035973.tif 000006
この研究は、アジスロマイシンＧ形懸濁剤中への種々の着香剤成分の含有が、Ｇ形のアジスロマイシン二水和物（Ａ形）への有意の変換を生じたことを示した。この研究は、スクロースおよびヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）を含むが、着香剤成分を全く含まない懸濁剤（製剤Ｉ）中のアジスロマイシンＧ形が、Ａ形への変換を示さないということも示した。この実施例は、懸濁剤中で用いられる具体的なバナナフレーバーが、Ａ形への変換率を変更しうるということも示した。
【００９５】
実施例２
形変換への個々の着香剤およびスクロースの作用
考えられる賦形剤を評価するために、活性用量のアジスロマイシンを、所望量の潜在的賦形剤と一緒に、８．１６のｐＨに調整された０．１Ｍリン酸緩衝系中に懸濁させた。この緩衝系は、１３．７３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏを９００ｍｌの水中に溶解させ、水酸化ナトリウムで８．１６のｐＨに調整し、そしてその溶液を水で１リットルに希釈することによって生成した。試料は、緩衝液でいったん構成させた後、室温で、所望の構成済み製品保存寿命の間貯蔵した。次に、アジスロマイシン生成物を濾過によって単離し、得られた固体濾過物を、存在する二水和物形の定量化を可能にする前記の固体核磁気共鳴法によって分析した。
【００９６】
アジスロマイシンＧ形のアジスロマイシン二水和物（Ａ形）への変換時の、懸濁剤中におけるいろいろな個々の着香剤成分およびスクロースの作用を、次のように評価した。
８２０ｍｇのＧ形アジスロマイシンを秤量し、２００ｍｇの各々の着香剤またはスクロースと混合した。この試験で用いられる各々の着香剤の質量は、構成済みＰＯＳ中で有効な着香剤について考えられる必要量の質量に適合するように選択した。この実施例では、スクロースに加えて、５種類の着香剤、具体的には、人工バニラクリーム、Ｂ＆Ｃバナナ、Trusil バナナ、Trusil チェリーおよび人工ブドウを研究した。次に、これら二成分試料を各々、１８ｍｌのｐＨ＝８．１６緩衝液で構成させ、室温で１日、５日および１０日間貯蔵した。
【００９７】
１８ｍｌのｐＨ＝８．１６緩衝液で構成されたアジスロマイシンＧ形の対照懸濁剤は、同じ貯蔵条件を用いた各々の実験系列で実験した。構成済み貯蔵時間の終了時に、これら試料を濾過して、薬物生成物を単離し、ＳＳ−ＮＭＲ法を用いて分析して、存在するアジスロマイシン二水和物の量を定量した。
【００９８】
これら研究の結果を、次の表３に示す。
【００９９】
【表６】
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前の実施例１で示されたように、アジスロマイシンＧ形は、水のみとの組合せでは、１０日の構成間隔にわたってＡ形へ有意に変換された。更に、人工バニラクリーム、人工ブドウ、Trusil チェリー、Ｂ＆Ｃバナナまたは Trusil バナナなどの着香剤と組み合わされた場合、変換率は有意に増加した。
【０１００】
したがって、この試験は、これら５種類の着香剤が、５〜１０日の構成済み保存寿命を有するアジスロマイシンＧ形の経口懸濁製剤中で用いるために安定化させる必要があるということを示している。しかしながら、人工バニラクリームおよびＢ＆Ｃバナナ着香剤を含む懸濁剤は、構成後第一日の間は、アジスロマイシン二水和物（Ａ形）への変換を示さなかった。
【０１０１】
更に、着香剤不含でのスクロースの存在は、Ａ形への変換が、１０日間にわたって最小限にしか認められなかったように、構成済み懸濁剤中のアジスロマイシンＧ形を安定化させたと考えられる。
【０１０２】
この実施例は、形変換を最小限にするアジスロマイシン非二水和物経口懸濁剤に適当な賦形剤を選択する簡単な方法を示した。
実施例３
アジスロマイシン形変換を促進する着香剤成分の識別
実施例１では、アジスロマイシン非二水和物が、経口懸濁剤剤形として用いるのに適した着香懸濁剤中で構成された場合、アジスロマイシン形変換が示されたということが分かった。更に、Trusil 人工バナナを含有する懸濁剤中では、Ｂ＆Ｃバナナと比較して高い変換率を生じ、Trusil 人工バナナは、Ｂ＆Ｃバナナの場合よりも多量の変換促進剤または有効な変換促進剤を含有するということが示された。
【０１０３】
アジスロマイシン非二水和物形変換へのいろいろな懸濁着香剤成分の作用を評価するために、人工バニラクリーム、Trusil チェリー、Ｂ＆Ｃバナナまたは Trusil バナナの主成分を、ガスクロマトグラフィーを用いて識別し且つ定量した。スクロースも分析した。
【０１０４】
試料は、１５ｍｇの各々の賦形剤を２０ｍｌヘッドスペースバイアル（Tekmar Corporation; Mason, Ohio）中に秤量し、２ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）で希釈することによって分析用に調製し、そして試料を完全に溶解させるためにボルテックスミキサーで旋回させた。次に、３ｍｌの食塩水希釈剤（０．２５ｇ／ｍｌ塩化ナトリウム溶液）を試料に加えた。試料ヘッドスペースバイアルを、テフロンライニング隔膜およびクリンプキャップで密封した。次に、試料を短時間旋回させて混合した。
【０１０５】
これら試料を、ＨＰ７６９４ヘッドスペース自動試料採取システムと、毛管カラム操作用のスプリットインジェクション容量を有する炎光イオン化検出器（Hewlett-Packard; Pa;o Alto, CA）およびＤＢ−６２４固定相を有する３０メートルＸ０．３２ｍｍＩ．Ｄ．融解石英毛管カラム（Ｊ＆Ｗ Scientific; Rancho Cordova, CA）を装備したＨＰ６８５０系列ガスクロマトグラフを用いて分析した。機器パラメーターは、表４および表５に記載されている。これら分析の結果を、表６および表７に与える。
【０１０６】
【表７】
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【０１０７】
【表８】
2005035973.tif 000009
【０１０８】
【表９】
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【０１０９】
【表１０】
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これらデータは、スクロースおよびバニラ着香剤双方が、アジスロマイシン形変換を引き起こしうる揮発性有機物を微量しか含有していないということを示した。これは、これら２種類の製剤成分のより低い変換率に充分に相関した。しかしながら、Trusil チェリーおよびバナナ着香剤は、これら賦形剤のより大きい変換促進性に関与しているかもしれない有意の量の揮発性有機物を有すると考えられた。
【０１１０】
次に、これら識別された溶媒成分の標準を用いて、これら着香剤によってもたらされる安定性問題の原因を研究した。構成済みＰＯＳ中の各々の溶媒の推定濃度を、着香剤中の規定溶媒のＧＣ−ＭＳ定量化に基づいて計算した。次に、各々溶媒／成分の水溶液を、これら濃度で生成し、そして各１８ｍｌの溶媒溶液を用いて、Ｇ形を用いた未着香ＰＯＳ製剤Ｉ試料を構成させた。構成済み薬物懸濁剤を、室温で２４時間貯蔵後、濾過し、そしてこの間隔にわたるアジスロマイシン形変化の定量化のためにＳＳ−ＮＭＲによって分析した。ＰＯＳ製剤ＩおよびIIを、１８ｍｌの水で構成させ、全く同じに貯蔵して、この実験の対照として役立てた。この研究の結果は、下の表８で見ることができる。
【０１１１】
【表１１】
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水で構成された場合、ＰＯＳ製剤II中のＧ形アジスロマイシンは、アジスロマイシン二水和物への約７１％の変換を示した。チェリー、Trusil バナナおよびバニラ着香剤を含まないＰＯＳ製剤IIであるＰＯＳ製剤Ｉは、水で構成された場合、アジスロマイシン二水和物への変換がなかった。水の代わりに、３−メチルブチルアセテート溶液およびイソ吉草酸イソアミル溶液でのＰＯＳ製剤Ｉの構成は、アジスロマイシン二水和物への増加した変換を示した。この知見の結果として、アジスロマイシンＰＯＳ製剤は、これら有機成分のレベルが最小限である、または構成済みＰＯＳから全て一緒に不存在であるならば、より安定であろうということが明らかである。最適ＰＯＳ安定性のためには、これら有機成分を含有しない着香剤を選択すべきである。更に、構成済みＰＯＳ製剤の安定性は、少量のこれら有機成分を含有する着香剤を、多量のこれら有機成分を有する製剤中のものに代用することによって改善することができる。
【０１１２】
これら有機成分は、独立して、変換を促進しないことがありうるということも示された。有機成分の組合せは、０．７８５ｍｇ／ｍｌの３−メチルブチルアセテートおよび０．５６２ｍｇ／ｍｌのベンズアルデヒドの溶液での構成によって示されるように、個々の単離成分の作用と比較したところ、二水和物種の形成を更に促進するように相互作用することもありうる。この理由で、このような現象を認める可能性を最小限にするためには、慎重な着香剤選択によってこのような成分組合せを免れることのみならず、最小量の有機成分を含む着香剤を選択することも有益である。
【０１１３】
同一試験を、Ｆ形アジスロマイシンを用いても行った。計算された溶媒レベルを再度用いて、これら単一成分の水中溶液を生成し、Ｆ形を用いたＰＯＳ製剤Ｉの試料も構成させた。構成済み薬物懸濁液を室温で２４時間貯蔵後、濾過し、この間隔にわたるアジスロマイシン形変化の定量化のためにＳＳ−ＮＭＲによって分析した。ＰＯＳ製剤IIを水で構成させ、全く同じに貯蔵して、この実験の対照として役立てた。この研究の設計および結果は、表９で見ることができる。
【０１１４】
【表１２】
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Ｆ形もまた、単独かまたはベンズアルデヒドとの組合せでの３−メチルブチルアセテートを含めた有機着香剤成分の存在下において形変換を示した。この実験中に、Ｆ形アジスロマイシンは、Ｇ形にまたは他の形に変換する傾向を有するということも認められた。
【０１１５】
実施例４
界面活性成分の添加による安定化
この実施例は、陰イオンおよび非イオン界面活性剤および界面活性ポリマーのような、表面張力を減少させることができる賦形剤をＰＯＳ製剤中に配合した場合、懸濁剤中のアジスロマイシン非二水和物が、変換に対して安定化されたということを示している。
【０１１６】
Ｆ形およびＭ形アジスロマイシンを、ＰＯＳ製剤IIに製剤化した。次に、一連の界面活性剤およびポリマーを、これら製剤に加え、得られた試料を１８ｍｌの水で構成させた。２４時間の室温貯蔵後、これら試料を濾過し、存在する二水和物種の定量化のためにＳＳ−ＮＭＲによって分析した。データは、表１０および表１１に示され、対照試料に相対して、Ａ形に変換される百分率として与えられている。したがって、１００％を超える変換値を有する添加剤は、対照試料の場合より多くのアジスロマイシン非二水和物がＡ形に変換されたことを示しているが、１００％未満の値は、対照試料と比較して、その添加剤がＡ形への変換を減少させているということを示している。対照試料は、アジスロマイシン二水和物（Ａ形）への変換を促進することが分かった製剤II中のアジスロマイシン非二水和物Ｆ形またはＭ形から成った。この対照試料を、上記の添加剤試料と全く同じに、水で構成させ、貯蔵し、分析した。
【０１１７】
【表１３】
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【０１１８】
【表１４】
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この実施例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラウリル硫酸ナトリウムおよびジオクチルスルホコハク酸ナトリウムなどの界面活性である添加剤が、Ｆ形の二水和物形への変換を遅らせる場合に有効であるということを示した。陰イオン界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムおよびジオクチルスルホコハク酸ナトリウムは、もう一つのアジスロマイシン非二水和物形（Ｍ形）の変換を阻害するのにも有効であると分かっている。セルロースポリマーであるヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーである Pluronic（登録商標）Ｆ６８ＮＦ、および非イオン界面活性剤ノニルフェノキシポリオキシエチレン Igepal（登録商標）ＣＯ−６３０は、アジスロマイシン非二水和物Ｍ形の変換を遅らせることも判明した。これら添加剤の有効性は、表１０および表１１に示されるように、それらの界面活性に関連している。
【０１１９】
実施例５
形変換への粘度の作用
アジスロマイシン非二水和物形変換への懸濁粘度の作用を評価した。
【０１２０】
粘稠化剤を、着香剤成分などの変換促進剤の不存在下のＰＯＳ製剤中に配合した。具体的には、一連の粘稠基剤は、様々な量のスクロースかまたはソルビトールを０．２２Ｍリン酸緩衝溶液中に溶解させることによって調製した。次に、各々の溶液を水酸化ナトリウムで調整して、その混合物を７．８のｐＨにした。各々の構成基剤の粘度を、１３Ｒ試料室および＃１８スピンドルを装備した Brookfield ディジタル粘度計（ＤＶ−II型）を用いて測定した。加熱ジャケットも用いて、８ｍｌ試料容量を測定中２１℃の温度に維持した。次に、各１８ｍｌの粘稠基剤を用いて、８２０ｍｇのＧ形アジスロマイシンを構成させた。得られた懸濁剤を、室温において５日間と１０日間双方で貯蔵した。貯蔵時間の終了時に、構成済み試料を濾過し、存在する二水和物種の定量化のためにＳＳ−ＮＭＲによって分析した。認められた形変換を、表１２および表１３に示す。
【０１２１】
【表１５】
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【０１２２】
【表１６】
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上に示されるように、Trusil バナナ着香剤などの変換促進剤の不存在下では、アジスロマイシンＧ形の構成済み懸濁剤は、増加する懸濁粘度とともに、変換に対する増加した安定性を示した。結果として、糖類、水素アルコールおよび／またはポリマー性物質などの粘稠化剤の添加は、着香剤成分不含の安定なアジスロマイシン薬懸濁液を生成するのに好都合である。これらデータの分析は、所望の製品保存寿命にわたって変換に耐性である粘稠化剤含有アジスロマイシンＰＯＳを製剤化することを可能にする。
【０１２３】
表１４において、この実施例は、更に、構成済みＰＯＳ中での二水和物への変換が、変換促進剤を含有するＰＯＳ製剤への粘稠化剤の省略によって最小限にされたということを示した。
【０１２４】
８２０ｍｇのアジスロマイシンＧ形および２００ｍｇの Trusil 人工バナナ着香剤を含む粉末ブレンドを形成した。１８ｍｌの種々のスクロース溶液を構成基剤として、各々の試料に加えた後、得られ懸濁剤を室温で２４時間貯蔵後、濾過し、ＳＳ−ＮＭＲによって分析して、存在する二水和物（Ａ形）の量を定量した。
【０１２５】
【表１７】
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これらデータは、Trusil バナナ着香剤成分などの変換促進剤を含有するより高い粘度の懸濁剤が、アジスロマイシン二水和物へのアジスロマイシンＧ形のより高い変換率を有するということを示している。したがって、着香懸濁剤中のアジスロマイシンＧ形の変換を最小限にするためには、構成済みＰＯＳ粘度の減少を、製剤中の粘稠化剤の減少かまたは省略によって指示する。構成済みＰＯＳを粘稠化させない、スクロースに代わる適当な甘味剤の例には、サッカリン、アスパルテーム、アセスルファームカリウム、ソーマチンおよびモネリンが含まれる。
【外国語明細書】
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