(57)【要約】【課題】  本発明は、抗菌力に優れ、しかも凍結復元保存安定性が優れた眼科用組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、サルファ剤とホウ酸を含有する眼科用組成物の安定化方法を提供することを目的とする。【解決手段】（Ａ）サルファ剤１．０〜５．０W／V％、（Ｂ）ホウ酸及び／又はその塩０．０５〜２．０W／V％、（Ｃ）糖及び／又は糖アルコール０．０６〜２．０W／V％とを含有してなることを特徴とする眼科組成物、とする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ａ）サルファ剤１．０〜５．０W／V％、
（Ｂ）ホウ酸及び／又はその塩０．０５〜２．０W／V％、
（Ｃ）糖及び／又は糖アルコール０．０６〜２．０W／V％
とを含有してなることを特徴とする眼科用組成物。
【請求項２】
サルファ剤がスルファメトキサゾール、スルファイソキサゾール、スルフイソミジン又はこれらの塩から選ばれた１又は２種類以上である請求項１記載の眼科用組成物
【請求項３】
糖及び／又は糖アルコールが、ブドウ糖、ｄ−ソルビトール、キシリトールから選ばれる1種類または2種類以上である請求項１又は２記載の眼科用組成物
【請求項４】
テルペノイド化合物及び／またはその誘導体を含有する請求項１、２又は３記載の眼科用組成物
【請求項５】
糖及び／又は糖アルコールを配合することを特徴とする、サルファ剤とホウ酸及び／又はその塩とを含有する眼科用組成物の安定化方法
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、サルファ剤を含有し、高い抗菌力と安定性を有する眼科用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
サルファ剤は抗菌・殺菌作用を有する化学療法剤であり、抗菌点眼剤にも配合されている。サルファ剤を含有する抗菌性点眼剤は、例えば特開昭５９−８９６１６（特許文献１）、特開昭５９−８９６１７（特許文献２）、特開昭６１−１２６１７（特許文献３）、特開平９−１５１１２８（特許文献４）、特開平９−３０１８７３（特許文献５）、特開平１０−２９５７７７（特許文献６）、特開２０００−１４３５０１（特許文献７）、特開２００３−５５２２７（特許文献８）等などに開示されている。しかし、サルファ剤は静菌作用があるものの、ものもらいや結膜炎等の外眼部感染症の病原菌（黄色ブドウ球菌など）に対する効果は必ずしも十分でなく、その薬効効果の向上が望まれている。例えば、特開２００３−９５９５２（特許文献９）には、サルファ剤とベルベリン類を含有する抗菌力に優れた眼科用組成物の発明が提案されている。
【０００３】
一方、眼科用組成物の添加剤として使用される成分の中でも、ホウ酸は抗菌作用が認められる化合物として知られており、サルファ剤と併用することで抗菌性が向上することが期待できる。しかし、サルファ剤とホウ酸を配合した眼科用組成物は、凍結復元（凍結させた後再び室温に戻す）保存後に白色の沈殿物を生じ、保存安定性に課題があった。特開平９−３０１８７３（特許文献１０）には、サルファ剤をポリビニルピロリドン及びシクロデキストリンを用いて可溶化させる技術が開示されているが、サルファ剤とホウ酸を配合した場合の凍結復元安定性は、十分とは言えない。また、界面活性剤による可溶化方法では、満足する安定性を得るには多量の界面活性剤を必要とするため、眼への安全性が懸念される。
【特許文献１】特開昭５９−８９６１６
【特許文献２】特開昭５９−８９６１７
【特許文献３】特開昭６１−１２６１７
【特許文献４】特開平９−１５１１２８
【特許文献５】特開平９−３０１８７３
【特許文献６】特開平１０−２９５７７７
【特許文献７】特開２０００−１４３５０１
【特許文献８】特開２００３−５５２２７
【特許文献９】特開２００３−９５９５２
【特許文献１０】特開平９−３０１８７３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、抗菌力に優れ、しかも凍結復元保存後も析出などの問題がない安定な眼科用組成物を提供することを目的とする。また、本発明は、サルファ剤とホウ酸を含有する眼科用組成物の安定化方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は上記事情を鑑みされたもので、サルファ剤とホウ酸及び／又はその塩を含有する眼科組成物に糖及び／または糖アルコールを配合することによって、凍結復元時の沈殿析出を抑制できることを見出し、本発明を完成した。
【０００６】
すなわち、本発明は、
＜１＞
（Ａ）サルファ剤１．０〜５．０W／V％、
（Ｂ）ホウ酸及び／又はその塩０．０５〜２．０W／V％、
（Ｃ）糖及び／又は糖アルコール０．０６〜２．０W／V％
とを含有してなることを特徴とする眼科用組成物。
＜２＞
サルファ剤がスルファメトキサゾール、スルファイソキサゾール、スルフイソミジン又はこれらの塩から選ばれた１又は２種類以上である請求項１記載の眼科用組成物
＜３＞
糖及び／又は糖アルコール類が、ブドウ糖、ｄ−ソルビトール、キシリトールから選ばれた1種類または2種類以上である請求項１又は２記載の眼科用組成物
＜４＞
テルペノイド化合物及び／またはその誘導体を含有する請求項１、２又は３記載の眼科用組成物
＜５＞
糖及び／又は糖アルコールを配合することを特徴とする、サルファ剤並びにホウ酸及び／又はその塩を含有する眼科用組成物の安定化方法
を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、眼科用組成物において糖及び／又は糖アルコールを配合することにより、凍結復元におけるサルファ剤とホウ酸及び／又はその塩の白色沈殿物を抑制することができる。また、テルペノイド化合物を配合することによって、サルファ剤などの成分による眼刺激がない眼科用組成物が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の眼科用組成物におけるサルファ剤はスルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルフイソミジン、スルファメトキサゾール、スルファメトミジン、スルファメチゾール及びこれらの塩から選ばれるものが挙げられる。特にスルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソキサゾールナトリウム、スルフイソミジン、スルフイソミジンナトリウム又はこれらの１種または２種以上の混合物が好ましく用いられる。これらの配合量は眼科組成物に対して１．０〜５．０W／V％、好ましくは２．０〜４．０W／V％（以下、％と記す）とすると好適である。５．０％以上であると眼に障害を生じる場合があり、１．０％以下であると抗菌力が十分でない。
【０００９】
本発明におけるホウ酸及び／またはホウ砂の配合量は０．０５〜２．０％、好ましくは０．１〜１．０％である。２．０％以上であると眼に障害を生じる場合があり、０．０５％以下であると抗菌力が十分でない場合がある。
【００１０】
本発明における糖及び／又は糖アルコールとしては、ブドウ糖等の単糖、蔗糖、麦芽糖等のニ糖類、ｄ−ソルビトール、ｄ−マンニトール、キシリトール、エリスリトール等の糖アルコールが挙げられる。これらの中でも単糖と糖アルコールが好ましく、特にキシリトール、ブドウ糖、ｄ−ソルビトールが好ましい。これらは1種類単独でまたは2種以上を適宜組み合わせて使用することができる。
【００１１】
糖及び／又は糖アルコールの配合量は、眼科組成物中、０．０６〜２．０％、好ましくは０．０８〜２．０％、特に好ましくは０．１〜１．５％である。２．０％以上であると高温保存において着色することがあり、０．０６％未満であると凍結復元安定性が十分でない。
【００１２】
更に、本発明の眼科用組成物には、テルペノイド化合物及び／またはその誘導体を含有することが、サルファ剤による眼刺激の緩和が良好であるため、好ましい。テルペノイド化合物を含有する精油を使用することもできる。テルペノイド化合物としては、例えばカンフル、ゲラニオール、メントール、ボルネオール、リナロール、N―エチル−ｐ−メンタン−カルボキシアミド（例えばWS−３、高砂香料工業（株））などのモノテルペノイド化合
物又はその誘導体があげられ、精油としてはクールミントNo.71212、ハッカ油、ユーカリ油、ウイキョウ油、ベルガモット油、などが挙げられる。テルペノイド化合物の含有量（精油の場合はテルペノイド化合物量）は、組成物中、０．０００１〜０．１％の範囲であることが好ましい。中でも、メントール、カンフル、ボルネオール、それらの誘導体から選ばれる化合物を配合すると、特にサルファ剤由来の刺激感緩和に優れた眼科溶組成物が得られる。
【００１３】
テルペノイド類又はその誘導体は、本発明の眼科用組成物中、０．００１〜０．１％の範囲であると好ましい。この範囲で、サルファ剤由来の眼刺激が良好に緩和され、しかもテルペノイド自身の刺激は生じないため好ましい。
【００１４】
本発明の眼科用組成物には、上記成分の他、眼に適用される組成物に適する各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。好ましい配合成分としては、薬物、ｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、溶解補助剤、抗酸化剤、防腐剤、などが挙げられる。
【００１５】
薬物としては、例えばグリチルリチン酸二カリウム、アラントイン、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、アズレンスルホン酸ナトリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチームなどの抗炎症剤、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム（活性型ビタミンB2）、シアノコバラミン（ビタミンB12）、塩酸ピリドキシン（ビタミンB6）、ビタミンEアセテート、パンテノール、パントテン酸カルシウム、パントテン酸ナトリウム、酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール（ビタミンAパルミテート）などのビタミン、L-アスパラギン酸カリウム、L-アスパラギン酸マグネシウム、L-アスパラギン酸カリウムマグネシウム（等量混合物）、アミノエチルスルホン酸（タウリン）、イプシロンアミノカプロン酸、L-グルタミン酸、L-グルタミン酸ナトリウムなどのアミノ酸類、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミンなどの抗ヒスタミン剤、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、硝酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸テトラヒドロゾリン等の充血除去成分、クロモグリク酸、クロモグリク酸ナトリウム、トラニラストなどの抗アレルギー剤が挙げられる。
【００１６】
薬物の含有量は、各薬物の有効な適正量を選択することができるが、眼への刺激、組成物の安定性などの点から、０．００１〜５％の範囲であることが好ましい。
【００１７】
ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、塩酸、硫酸などが挙げられる。好ましくは緩衝剤としても作用するクエン酸、リン酸、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、氷酢酸、トロメタモール、炭酸水素ナトリウム、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンを使用することが好ましい。
【００１８】
眼科用組成物のｐＨは、７〜９に維持されるよう調整することが好ましい。また、緩衝剤の含有量は、組成物中、０．００１〜２％の範囲であることが好ましい。
【００１９】
安定化剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、エデト酸、α-シクロデキストリン、β―シクロデキストリン、γ―シクロデキストリンなどが挙げられる。安定化剤の含有量は、組成物中、０．００１〜２％の範囲であることが好ましい。
【００２０】
等張化剤としては、例えば塩化カリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。等張化剤の含有量は、組成物中、０．０５〜１％の範囲であることが好ましい。
【００２１】
溶解補助剤としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール、エタノール、フェニルエチルアルコール等のアルコールポリソルベート８０、プロクサマー類、モノオレイン酸ＰＯＥ（２０）ソルビタン等のＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類、ＰＯＥ（６０）硬化ヒマシ油等のＰＯＥ硬化ヒマシ油等の界面活性剤が挙げられる。溶解補助剤の含有量は、組成物中、０．００１〜２％の範囲であることが好ましい
抗酸化剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ヒドロキノン、没食子酸プロピル、亜硫酸水素ナトリウムなどが挙げられる。抗酸化剤の含有量は、組成物中、０．００１〜１％の範囲であることが好ましい。
【００２２】
防腐剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、クロロブタノール、パラオキシ安香酸エステルなどが挙げられる。防腐剤の含有量は、組成物中、０．００１〜０．５％の範囲であることが好ましい。
【００２３】
本発明の眼科用組成物は残部を水とし、公知の製造方法で製造することができる。例えば上記各成分を滅菌精製水、イオン交換水などの水、あるいはエタノールなどのアルコールとの混合溶媒などに溶解させた後、ｐＨ、更に必要に応じて浸透圧などをｐＨ調整剤、等張化剤により適宜調整することによって得ることができる。
【００２４】
また、本発明の眼科用組成物は、その使用用途は制限されず、医療用、市販されている一般用を問わず点眼剤、洗眼剤、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズなどの各種コンタクトレンズを装着した状態で点眼可能な点眼剤としてとして使用することができる。
【実施例】
【００２５】
次に実施例および比較例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記実施例によって何ら限定されるものではない。
【００２６】
表１〜４になるように（配合単位Ｗ／Ｖ％）表中の各配合成分を、定法に準じて滅菌精製水に溶解した後、各溶液を無菌ろ過して、眼科用組成物を調製した。得られた各製剤について、下記試験を実施した。（各組成物のｐHは、８〜８．５の範囲）結果を表１〜４に示す。
＜凍結復元後の外観＞
遮光のため着色したポリエチレン製の１５ｍＬ点眼容器に充填し、−20℃に一晩静置し翌日室温に戻し、外観を観察した。
（評価基準）
○：透明
△：白色沈殿が若干認められる
×：白色沈殿が認められる
＜抗菌力の評価方法＞
黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus(ATCC6538)）について、SCD寒天培地で培養した菌体を10％グリセリン溶液に浮遊させ、約107CFU/ｍLの生菌数を含む接種菌液を調整した。
【００２７】
滅菌試験管に0.22μｍメンブランフィルターによる濾過後の点眼剤液4.5ｍLを充填してサンプルとした。各サンプルに接種菌液0.5ｍLを加え、20℃に保存した。24時間後にサンプリングして寒天平板混釈法によりサンプル中に残存している生菌数を測定し、下記数式（１）から残存菌率を算出して下記評価基準により抗菌力を測定した。
【００２８】
残存菌率（％）＝（生菌数/接種菌数）×100    （１）
（評価基準）
○：接種菌数（106CFU/ｍL）に対して残存菌率0.1％未満
△：接種菌数（106CFU/ｍL）に対して残存菌率0.1％〜90％未満
×：接種菌数（106CFU/ｍL）に対して残存菌率90％以上
【００２９】
【表１】
2005035969.tif 000002
【００３０】
【表２】
2005035969.tif 000003
【００３１】
【表３】
2005035969.tif 000004
【００３２】
【表４】
2005035969.tif 000005
テルペノイド類を配合した組成に関しては、刺激がなく、特に良好な使用感であった。
【００３３】
【表５】
2005035969.tif 000006
【００３４】
【表６】
2005035969.tif 000007
＜使用感の評価＞
１０人のパネラーにより、使用感の評価を行なった。（５：刺激がない、４：刺激がほとんどない  ３：刺激をやや感じる  ２：刺激を感じる  １：強い刺激を感じる）。
◎：４．５以上
○：４〜４．５未満
△：３．５〜４未満
×：３未満
（表中の使用成分）
グリセリン：日局・濃グリセリン
ＨＰＭＣ  60SH-50:ヒドロキシプロピルメチルセルロース  メトローズ65SH-50  （信越化学工業（株））
ＨＰＭＣ  60SH-4000:ヒドロキシプロピルメチルセルロース  メトローズ60SH-4000（信越化学工業（株））
ＨＥＣ  CF-G：ヒドロキシエチルセルロース
ＨＥＣ  CF-W：ヒドロキシエチルセルロース
ＭＣ SM-15：メチルセルロース  メトローズSM-15 （信越化学工業（株））
ＭＣ SM-25：メチルセルロース  メトローズSM-25 （信越化学工業（株））
ＰＶＡ  コ゛ーセノールEG-05 :ポリビニルアルコール  （日本合成化学工業（株））
ＰＶＡ  コ゛ーセノールEG-40 :ポリビニルアルコール  （日本合成化学工業（株））
ＰＶＰ コリト゛ン25:ポリビニルピロリドン  (BASF（株））
ＰＶＰ コリト゛ン90F:ポリビニルピロリドン  (BASF（株））