(57)【要約】  【課題】    生体材料を用いても慢性期に狭窄を来さず、しかも生体内で用いられるため直接体液に触れることを想定し、ヒトの体内における長期間の留置にも耐えられる高い安全性を有する新規な管腔系内臓再生医療用スキャフォールドを開発するにある。【解決手段】  生体材料で形成された管腔系内臓再生医療用の管部材(1)と、管部材(1)の全周をカバーするように全周に沿って取着され、生体親和性金属材料にて構成されたメッシュ状の柔軟性構造を有する筒状保形用部材(2a)とで構成され、  筒状保形用部材(2a)の組成がＴｉ100-X-YＺｒXＮｂYで示され、２０重量％＜Ｘ≦３５重量％，２０重量％＜Ｙ≦３０重量％であることを特徴とする。 【選択図】        図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体親和性金属材料にて構成された柔軟性構造を有する筒状部材或いは生体親和性金属材料にて構成された可撓性を有する線状螺旋部材又は線状リング部材とで構成され
前記部材の組成がＴｉ100-X-YＺｒXＮｂYで示され、２０重量％＜Ｘ≦３５重量％，２０重量％＜Ｙ≦３０重量％であることを特徴とするステント。
【請求項２】
前記部材の金属組織がβ相またはα＋β相の混相であることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項３】
生体材料で形成された管腔系内臓再生医療用の管部材と、管部材の全周に沿って取着され、生体親和性金属材料にて構成された柔軟性構造を有する筒状保形用部材とで構成され、
前記筒状保形用部材の組成がＴｉ100-X-YＺｒXＮｂYで示され、２０重量％＜Ｘ≦３５重量％，２０重量％＜Ｙ≦３０重量％であることを特徴とする管腔系内臓再生医療用スキャフォールド。
【請求項４】
生体材料で管状に形成された管腔系内臓再生医療用の管部材と、管部材の全周に沿って取着され、生体親和性金属材料にて構成された可撓性を有する保形用線状螺旋部材又は保形用線状リング部材とで構成され、
前記保形用部材の組成がＴｉ100-X-YＺｒXＮｂYで示され、２０重量％＜Ｘ≦３５重量％，２０重量％＜Ｙ≦３０重量％であることを特徴とする管腔系内臓再生医療用スキャフォールド。
【請求項５】
保形用部材の金属組織がβ相またはα＋β相の混相であることを特徴とする請求項１又は２に記載の管腔系内臓再生医療用スキャフォールド。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌などにより狭窄した消化管の内腔を保持するための生体親和性に優れた金属合金ステント、及び、この生体親和性に優れた金属材料を管腔系内臓再生用の生体材料で形成された管部材の保形用に用いた新規な管腔系内臓再生医療用スキャフォールドに関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、外科手術は長歩の進歩を見せたが、内腔が狭窄するほど進行した消化器癌は他の臓器へ転移している場合も多く、現状では切除不能である場合も多い。
【０００３】
そこで、切除不能の消化器癌では、現在の治療法では患者に食物を摂取させるために金属ステント(たとえばステンレス製ステント)などを当該部位に留置して内腔を保持するが、金属ステントの生体親和性が低いと金属ステントから体内に流出した非親和性物質、たとえばＮｉなどが毒性を示し、感染、アレルギーなどの原因となっていた。そこで、生体親和性の高い材料でのステント作成が医療現場から求められていた。
【０００４】
また、前述の場合で手術が可能な場合には、癌切除手術で食道の一部を取り除く場合、癌切除手術時に同時並行して行われる手術により患者の腸管の一部を取り出し、これを食道に縫着して切除部分の代替えとする手術が通常行われるようになってきた。しかしながら、食道の切除手術と腸管の取出手術を同時に行わねばならず、患者に大きな負担をかけざるを得ないという問題があった。
【０００５】
そこで、コラーゲンやキチン質の生体材料を使用する再生医療分野の最近の急進展により、皮膚や軟骨等の再生に成功していることに鑑み、これらの技術の応用に対する期待が寄せられ、これら生体材料を使用してより高度な食道や気管など管腔系内臓の再生が動物実験で試みられてきた。各種の試みの結果我々は現在時点では、動物実験においてキチン質の生体吸収性材料を使用した管材料を食道に使用した実験は、生体吸収性材料を足場にした消化管粘膜の再生まで漕ぎ着けることができた(特願２００４-８９２７９「人工臓器」)。
【０００６】
しかしながら、時間の経過とともに、キチン質その他あらゆる生体吸収性材料を使用した管材料は次第に狭窄現象を生じ、食道としての機能を果たさなくなり失敗している。
【特許文献１】特願２００４-８９２７９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、上記従来例の問題点を解消するためになされたもので、生体親和性の高い新しい金属による消化管ステント及び、慢性期に狭窄を来さず、しかも生体内で用いられるため直接体液に触れることを想定し、ヒトの体内における長期間の留置にも耐えられる高い安全性を有する新規な管腔系内臓再生医療用スキャフォールドの開発をその課題とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
請求項１に記載のステントは「生体親和性金属材料にて構成された柔軟性構造を有する筒状部材或いは生体親和性金属材料にて構成された可撓性を有する線状螺旋部材又は線状リング部材とで構成され、
前記の組成がＴｉ100-X-YＺｒXＮｂYで示され、２０重量％＜Ｘ≦３５重量％，２０重量％＜Ｙ≦３０重量％である」ことを特徴とする。
【０００９】
請求項２は請求項１に記載のステントの金属組成に関し「前記部材の金属組織がβ相またはα＋β相の混相である」ことを特徴とする。
【００１０】
これによれば、ステントを構成する金属素材そのものが全て表面に極めて緻密かつ耐食性に優れた酸化皮膜を形成する材料であって人体に対して極めて安全であるだけでなく、高強度、高弾性、低ヤング率というきわめて特殊な性質を有するため、しなやか且つ柔軟性に優れ、人体の屈伸・曲げその他複雑な動きに対し抵抗なく追従することができ、体内に長期間留置しても人体に負担をかけるようなことがない。加えてその金属組織はβ相またはα＋β相の混相であるので、常温下での機械加工が可能であり、いかなる形状のステントの製造も可能である。
【００１１】
請求項３に記載の管腔系内臓再生医療用スキャフォールド(第１実施例)は「生体材料で形成された管腔系内臓再生医療用の管部材(1)と、管部材(1)の全周をカバーするように全周に沿って取着され、生体親和性金属材料にて構成されたメッシュ状の柔軟性構造を有する筒状保形用部材(2a)とで構成され、
前記筒状保形用部材(2a)の組成がＴｉ100-X-YＺｒXＮｂYで示され、２０重量％＜Ｘ≦３５重量％，２０重量％＜Ｙ≦３０重量％である」ことを特徴とする。
【００１２】
請求項４に記載の管腔系内臓再生医療用スキャフォールド(第２実施例)は「生体材料で管状に形成された管腔系内臓再生医療用の管部材(1)と、管部材(1)の全周に沿って取着され、生体親和性金属材料にて構成された可撓性を有する保形用線状螺旋部材(2b)又は保形用線状リング部材(図示せず)とで構成され、
前記保形用部材(2b)の組成がＴｉ100-X-YＺｒXＮｂYで示され、２０重量％＜Ｘ≦３５重量％，２０重量％＜Ｙ≦３０重量％である」ことを特徴とする。
【００１３】
これによれば、生体材料で形成された管腔系内臓再生医療用の管部材(1)の全周が筒状保形用部材(2a)又は保形用線状螺旋部材(2ｂ)或いは保形用線状リング部材にて保形されているので、慢性期に至ったとしても管部材(1)の狭窄化が筒状保形用部材(2a)又は保形用線状螺旋部材(2b)或いは保形用線状リング部材にて阻止され、筒状保形用部材(2a)又は保形用線状螺旋部材(2b)或いは保形用線状リング部材の直径を維持することができる。
【００１４】
また、前記筒状保形用部材(2a)はメッシュ状の柔軟性構造を有するので、人体内に留置されたとしても自在に曲り、被用者に違和感を与えない。この点は保形用線状螺旋部材(2b)或いは保形用線状リング部材の場合も同じである。加えてその組成が前述のような人体親和性に優れた元素のみで構成されているので、長期の体内留置に耐えることができる。
【００１５】
ここで、「管部材(1)の全周に沿って取着される」とは、慢性期に管部材(1)の狭窄化が発生しないように、保形用部材(2a)(2b)によって管部材(1)を拡張し続けることができればよいのであって、管部材(1)全体を被覆するという意味だけではない。たとえば図１のようにメッシュ状の筒状保形用部材(2a)は勿論、狭窄を防止できる限りにおいて、図２に示すような螺旋状または所定間隔で配置されたリング状のものも含まれる。
【００１６】
また、保形用部材(2a)(2b)と管部材(1)との関係は、図２、３に示すように筒状保形用部材(2a)に管部材(1)を挿入してその外周面を保形用部材(2a)にて覆い、管部材(1)に筒状保形用部材(2a)を縫着したり、或いは保形用線状螺旋部材(2a)を管部材化(1)に巻き付けて管部材(1)に保形用部材(2b)を縫着したり、又は、複数の保形用線状リング部材に管部材を挿入し、保形用線状リング部材を所定間隔で管部材に縫着する場合(図示せず)、逆に管部材内に筒状保形用部材又は保形用線状螺旋部材或いは複数の保形用線状リング部材を挿入し、必要に応じて管部材に縫着する場合(図示せず)、或いは管部材を内外二重構造とし、その間に筒状保形用部材を配置し、必要に応じて筒状保形用部材或いは保形用線状螺旋部材又は保形用線状リング部材を管部材に縫着する場合(図示せず)などが考えられる。
【００１７】
請求項５は、管腔系内臓再生医療用スキャフォールドに用いられる保形用部材(2a)(2b)の金属組織に関し、「保形用部材(2a)(2b)の金属組織がβ相またはα＋β相の混相である」ことを特徴とする。保形用部材(2a)(2b)の金属組織がβ相またはα＋β相の混相とすることで冷間加工が可能となり、管や線を始めとし、自由な造形が可能となる。なお、Ｔｉ合金を常温加工する場合、母相はβ相が好ましく、β相に単相の場合には９９.９％の冷間圧延率を達成することができる。加工度合いが小さい場合には、α＋β相の混相でもよい。
【発明の効果】
【００１８】
本発明合金は、如上のような構成のＴｉ系３元合金であり、その金属組織は常温でβ相(或いはα＋β混相)を示すので、常温での非常に優れた塑性加工性を示す。しかも、構成元素であるＴｉ、Ｚｒ及びＮｂは、耐食性がよく且つ生体親和性に優れている。この３元合金は高強度、高弾性、低ヤング率を示すので、しなやかさを必要とする本発明部材(2a)(2b)に使用するには特に有効である。なお、高弾性で低ヤング率であるため、極めてしなやかであり、食道を始め留置された臓器の動きにあわせてしなやかに対応するようになるためスムーズな生着が期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明を図示実施例に従って詳述する。図１は管腔系内臓再生医療用スキャフォールドの第１実施例、図２は第２実施例で、生体材料で形成された管腔系内臓再生医療用の管部材(1)と、管部材(1)の全周に沿って取着され、生体親和性金属材料にて構成されたメッシュ状の柔軟性構造を有する筒状保形用部材(2a)或いは保形用線状螺旋部材(2b)又は複数の保形用線状リング部材とで構成されている。スキャフォールドの用途としては食道路の他、尿路、胆管路や腎路などが考えられる。
【００２０】
生体材料は、キチン質或いはコラーゲンのような生体吸収性材料［長期間体内に留置されておくことにより、次第に体内に吸収されると共に生体材料に浸潤した生体細胞が成長してこれに置き換わり、当該組織(食道路に逢着されたならば食道路)を形成するような材料］、或いは生体吸収性がないような素材であったとしても、長期間体内留置に耐え(換言すれば劣化せず)且つ毒性がなく生体との親和性に優れた材料(たとえばゴム)であれば使用することができる。本実施例では前者のキチン質或いはコラーゲンのような生体吸収性材料が管部材(1)として使用される。
【００２１】
保形用部材(2a)(2b)はそれぞれが生体親和性に優れた元素、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｂで構成された三元合金で、その組成はＴｉ100-X-YＺｒXＮｂYで示され、２０重量％＜Ｘ≦３５重量％，２０重量％＜Ｙ≦３０重量％である。ここで、本発明合金の構成元素の和が、１００重量％となるようにＸ，Ｙの各数字が選定される事になる。この三元合金は、高強度、高弾性、低ヤング率(換言すれば、強くて且つ非常にしなやかという性質)、高人体親和性・高冷間加工性を持つ。
【００２２】
また、この金属材料はステントに用いることもできる。ステントの形状は通常の網状、線材を機織したネット状のものなどで筒状に形成したもの、この金属材料を線状に成形し、螺旋状に形成したもの或いはリング状に形成したものなどがある。リング状の場合には、各リングを長手方向に配置した複数の線材で接続し、管状にしたものとなる。なお、この金属材料は必要に応じて溶体化処理、時効硬化処理を施してもよいが、本実施例では溶体化処理、時効硬化処理などの熱処理をしないものを使用した。
【００２３】
上記範囲の本発明３元合金の物性を下記表１に示す。
【００２４】
【表１】
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本発明３元合金の物性
【００２５】
Ｔｉ、Ｚｒ及びＮｂはいずれも合金表面に緻密な酸化被膜を形成し、常温空気中では変化せず、強度に優れ且つ耐食性(ほとんどの化学薬品に対しても耐性を有する)を有する。また、Ｔｉ、Ｚｒ及びＮｂはいずれも体内において安定で有害なイオンを生じることがなく、人体親和性に優れた素材であり、人体に接触する部材に使用した場合、人体にアレルギーを生じさせない優れた作用を発揮する。また、純Ｔｉと純Ｚｒの各種薬品に対する耐腐食性は相補的で、例えば、無機酸の沸騰塩酸・硫酸に対しては、純Ｔｉは腐食されるが純Ｚｒはほとんど侵されない。これに対して無機塩化物の塩化第二鉄３０質量％水溶液に対しては、純Ｔｉは侵されないが、純Ｚｒは侵されるなどで挙げられる。つまり、ＴｉとＺｒの両者を組み合わせることにより更に優れた耐腐食性を持った合金が得られる。なお、ＴｉまたはＺｒのどちらかを合金の母相とした場合、どちらかの性質が優先的に出ることになる。本実施例の場合はＴｉの性質が強く出ることになる。
【００２６】
Ｔｉ系合金は、大気中でその表面にＴｉＯ2の緻密な酸化被膜を形成する事により耐食性に優れている事、軽くて強く比強度（引張強度を比重で割った商）の大きな材料である。Ｔｉ系合金は常温ではその金属組織は、硬くて脆いα相であるため圧延・鍛造或いは切削などの機械加工はできないが、上記の組成であれば前述のように常温でα＋βの混相或いはβ相となり、常温での機械加工(換言すれば常温塑性加工性)が可能である。Ｔｉそのものは常温では六方最密構造で８８２℃以上で体心立方構造に変わるが、Ｚｒを２０〜３５重量％添加することで、常温で母相をβ相とすることができ冷間加工が可能となる。
【００２７】
一方、Ｚｒは、常温では六方最密格子構造（α相）をとり、８６２℃以上で体心立方構造（β相）に変わる。また、Ｚｒは、空気中で緻密な酸化被膜を生じ、耐食性に優れ、特に高温の水中での耐食性は他金属に比べて著しく高く、融解アルカリ中でも反応しにくいという性質を有する。このようにＺｒは優れた耐食及び耐酸性を有するため、各種機械用途に用いられる。なお、純Ｚｒのヤング率は、９４．５ＧＰａである。
【００２８】
Ｚｒの含有量Ｘが２０重量％より小さい場合、合金中にＴｉのα相が析出して加工性を著しく阻害する。逆に、Ｘが４０重量％より大きい場合、耐食性の改善は見られず、比重が増加するだけとなる。Ｔｉは常温空気中で変化せず、Ｚｒは固溶体を形成し、合金の強度が上がるので、両者の特長が相乗して良好な特性を示す。
【００２９】
さらに、本発明の合金の構成元素であるＮｂは、展延性を示し、そのヤング率は１０５ＧＰａであり、その硬さは錬鉄と同程度で、他の構成元素であるＴａより柔らかい金属である。したがって、Ｎｂを添加することにより、得られる合金にしなやかさ（低弾性）を付与することができる。また、Ｎｂは、空気中で酸化被膜を生成して耐食性を示す金属であり、フッ化水素酸以外の酸には不溶であり、アルカリ水溶液にも溶けず、各種合金（例えば、耐熱合金）の添加元素として広く用いられている。このため、Ｎｂを本発明のＴｉ−Ｚｒ系合金の構成成分とすることによって、Ｚｒと協働して耐食性・耐酸性を向上させることができる。
【００３０】
本発明合金の製造方法の１例を示すと、スポンジ−チタン、スポンジ−ジルコニウム及び純ニオビウムを必要重量％だけ秤量し、これを水冷銅ハース内でアーク溶解し、合金化して金型に鋳込んでインゴットとした。実施例に供した合金の化学組成は、「Ｔｉ―２５Ｚｒ−２５Ｎｂ」である。母相の金属組織はβ相でこの試料を冷間圧延すると、９９.９％の圧延率迄圧延する事ができた。その間軟化焼鈍を行なうことなく連続的に圧延することができ、割れやクラックは生じず優れた冷間塑性加工性を示した。冷間塑性加工により加工硬化は見られ、１３００ＭPa程度の引っ張り強さを示すようになった。
【００３１】
筒状保形用部材(2a)の性状について説明すると、筒状保形用部材(2a)は体内に留置された場合、あらゆる方向に自由に撓む必要があるため、筒状保形用部(2a)材は筒状の部材をレーザー加工により網目状に切り抜き(あるいは線材を機織して形成し)メッシュ状の柔軟性構造とされている。食道路に用いる場合には、管部材内を固形物が通過する場合もあるので、その外周を取り巻く筒状保形用部材は単に自由に撓むのみならず、その内径が伸縮するように構成することが好ましい。それ故、筒状保形用部材(2a)はステントと呼ばれる部材と同様の構造が用いられる。それ以外の保形用部材(2b)としては、図２に示すよう可撓性を有する保形用線状螺旋部材又は保形用線状リング部材がある。いずれの場合でも、管部材(1)の外側に取り付けられる場合、管部材(1)に縫着・一体化されることになる。
【００３２】
これら保形用部材(2a)(2b)は管部材(1)内に挿入・配設することも可能であり、この場合は必要に応じて管部材(1)に縫着・一体化することになる。(保形用線状リング部材の場合は縫着が必要。)
また、管部材(1)が内外二重で用いられることもあり、このような場合には管部材(1)の間に保形用部材(2a)(2b)を配設し、必要に応じて管部材(1)に縫着・一体化することになる。
【００３３】
以上のようにして形成されたスキャフォールドは切除部位に縫着して使用されることになる(図１参照)。時間の経過とともに前述のように生体吸収性材料で構成された管部材(1)の内側に粘膜の再生が見られるが、管部材(1)の全周が筒状保形用部材(2a)又は保形用線状螺旋部材(2b)或いは保形用線状リング部材にて保形されているので、慢性期に至ったとしても管部材各１の狭窄化が阻止され、保形用部材(2a)(2b)の直径を維持することができる。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明の管腔系内臓再生医療用スキャフォールドは、生体材料で形成されており、しかも慢性期に至ったとしても管部材の狭窄化が保形用部材にて阻止され、保形用部材の直径を維持することができるので、切除部分の代用としての被用者の腸管を必要とせず、術後の患者の負担を大幅に軽減することができる。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本発明にかかるスキャフォールドの施術例を示す図面。
【図２】本発明にかかるスキャフォールドの第１実施例の斜視図。
【図３】本発明にかかるスキャフォールドの第２実施例の斜視図。
【符号の説明】
【００３６】
(1)  管部材
(2a)  筒状保形用部材
(2b)  保形用線状螺旋部材
【図１】
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【図２】
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【図３】
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