(57)【要約】【課題】非標識又は１１Ｃ標識ウラシル類やキサンチン類を短時間で過酷な条件を必要とせずに合成でき、自動合成装置への負担を軽減し作業者の被曝の問題を生じさせず自動合成装置により極めて容易に合成することができ、腫瘍の診断や、治療効果判定等を極めて有利に行い、生理活性を有し医薬品を容易に製造することができるピリミジン誘導体の製造方法やその中間体を提供する。【解決手段】式（Ｉ）【化１】［式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基又はアシル2005336179.tif 000045基を示し、Ｒ２は、水素原子、アルキル基、アシル基等を示し、Ｒ３は、水素原子、アルキル基、ハロゲン原子又はホルミル基等を示し、Ｒ４は水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、カルボキシル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、一体となってヘテロ環等を示していてもよい。］で表されるアミノアクリルアミド化合物のアルカリ金属塩と、ホスゲン又はトリホスゲンとを、溶媒中で反応させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉａ）
【化１】
2005336179.tif 000033
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基又は置換若しくは非置換のアシル基を示し、Ｒ２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアシル基、置換若しくは非置換のアリールスルホニル基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基又は
【化２】
2005336179.tif 000034
（式中、Ｚは、酸素原子、硫黄原子又はメチレン基を示し、Ｒ６は、水素原子又はアルキル基を示し、ｍは、０又は１を示し、ｎは、０又は１〜５の整数を示し、ｎが２以上の場合、該基は同一又は異なっていてもよく、ｐは１〜４の整数を示す。）を示し、Ｒ３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基又はホルミル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは非置換のアルキル基又はカルボキシル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、一体となって置換若しくは非置換のベンゼン環又は置換若しくは非置換のヘテロ環を示していてもよい。］で表されるアミノアクリルアミド化合物若しくはその互変異性体である式（Ｉｂ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されるイミノプロピオン酸アミド化合物［以下、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）を総称して式（Ｉ）という。他の式番号についても同様である。］又は式（Ｉ）で表される化合物のアルカリ金属塩と、ホスゲン又はトリホスゲンとを、溶媒中で反応させることを特徴とする式（II）
【化３】
2005336179.tif 000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されるピリミジン誘導体の製造方法。
【請求項２】
溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、ベンゼン、ジメチルアセトアミド及びｔ−ブタノールから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求項１記載のピリミジン誘導体の製造方法。
【請求項３】
式（Ｉ）で表される化合物のアルカリ金属塩が、式（Ｉ）で表される化合物に、溶媒存在下、水素化アルカリ金属化合物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミド、アルキルアルカリ金属化合物、アリールアルカリ金属化合物、炭酸アルカリ及び水酸化アルカリから選ばれる１種又は２種以上を添加したものであることを特徴とする請求項１記載のピリミジン誘導体の製造方法。
【請求項４】
式（II）で表されるピリミジン誘導体が、ウラシル類であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載のピリミジン誘導体の製造方法。
【請求項５】
式（II）で表されるピリミジン誘導体が、式（III）
【化４】
2005336179.tif 000036
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記とそれぞれ同じ基を示し、Ｒ７は、水素原子又はアルキル基を示す。］で表されるキサンチン類であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載のピリミジン誘導体の製造方法。
【請求項６】
ホスゲンが、１１Ｃで標識された［１１Ｃ］ホスゲンであり、式（II）で表されるピリミジン誘導体が、式（IV）
【化５】
2005336179.tif 000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載のピリミジン誘導体の製造方法。
【請求項７】
溶媒が、不純物としてアミン及び／又は水を含有しないものであることを特徴とする請求項６記載のピリミジン誘導体の製造方法。
【請求項８】
式（Ｖ）
【化６】
2005336179.tif 000038
［式中、Ｒ3aは、前記Ｒ３の定義におけるホルミル基以外の基を示し、Ｒ４は、前記と同じ基を示し、Ｒ５はアルキル基を示す。］で表されるアルデヒド又はケトンと、アンモニアとを反応させることを特徴とする式（VI−１）
【化７】
2005336179.tif 000039
［式中、Ｒ３a、Ｒ４及びＲ５は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されるアミノアクリル化合物の製造方法。
【請求項９】
請求項８記載の式（VI−１）で表されるアミノアクリル化合物と、Ｒ２ａ−Ｘ（式中、Ｒ２ａは、前記Ｒ２の定義における水素原子以外の基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）とを、溶媒中で反応させることを特徴とする式（VI−２）
【化８】
2005336179.tif 000040
［式中、Ｒ2a、Ｒ３a、Ｒ４及びＲ５は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されるアミノアクリル化合物の製造方法。
【請求項１０】
Ｒ２ａ−Ｘ化合物がベンゾイルハライドであり、塩基の存在下で反応させることを特徴とする請求項９記載のアシル化アミノアクリル化合物の製造方法。
【請求項１１】
塩基が、ピリジン又はトリアルキルアミンであることを特徴とする請求項１０記載のアシル化アミノアクリル化合物の製造方法。
【請求項１２】
式（VI−３）
【化９】
2005336179.tif 000041
［式中、Ｒ２、Ｒ３a、Ｒ４及びＲ５は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されるアミノアクリル化合物と、Ｒ1a−ＮＨ２（式中、Ｒ1aは、前記Ｒ１の定義におけるアシル基以外の基を示す。）とを反応させることを特徴とする式（Ｉ−１）
【化１０】
2005336179.tif 000042
［式中、Ｒ1a、Ｒ２、Ｒ３a及びＲ４は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されるアミノアクリルアミド化合物の製造方法。
【請求項１３】
式（VI）
【化１１】
2005336179.tif 000043
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されるアミノアクリル化合物。
【請求項１４】
式（Ｉ−２）
【化１２】
2005336179.tif 000044
［式中、Ｒ２ｂは、置換若しくは非置換のアロイル基を示し、Ｒ３ｂは、水素原子、アルキル基又はハロゲン原子を示す。］で表されるアシル化アミノアクリル化合物又はこれらのアルカリ金属塩。
【請求項１５】
Ｒ２ｂがベンゾイル基を示し、Ｒ３ｂが水素原子又はメチル基である請求項１４記載のベンゾイル化アミノアクリル化合物若しくはその互変異性体であるベンゾイル化イミノプロピオン酸アミド化合物又はこれらのアルカリ金属塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の構造を有するピリミジン誘導体の製造方法や、中間体に関し、より詳しくは、ピリミジン誘導体の核異性体を短時間で得ることができるピリミジン誘導体の製造方法や、中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、核医学検査は、腫瘍検査等においてその形態に依存せず、早期に診断できる、治療方針の決定や予後推定ができるため、多用されている。核医学検査においては生体機能に関与する物質を放射性核異性体で標識した放射性検査薬剤を体内に投与し、放射性検査薬剤から放出される放射能を体外から測定し、コンピューターで処理した測定値から断層画像を作成する。得られた断層画像から放射性検査薬剤の動態に基づく局所の生理的、生化学的機能変化を捉えることができるため、近年核医学検査は診断における重要な位置を占めている。現在実用化されている核医学診断法は、用いられる放射線の性質に基づき、ポジトロン（陽電子）を放出する核異性体によるポジトロン断層撮影法（Positron Emission Tomography：ＰＥＴ） と、シングルフォトン（単光子）を放出する核異性体によるシングルフォトン断層撮影法（Single Photon Emission Computed Tomography：ＳＰＥＣＴ）の二つに分類され、これらのうちポジトロン断層撮影法は、ポジトロン放射性核異性体標識薬剤（以下、ＰＥＴ用薬剤という。）により生体の機能を画像化できる最先端の診断法であり、シングルフォトン断層撮影法に比し、感度、空間分解能、短寿命核種を用いることによる被曝の軽減、生体成分の標識による生理的動態の描画、定量性の点で優れている。かかるポジトロン断層撮影法の手順としては、短半減期ポジトロン放出核異性体 (１１Ｃ、１３Ｎ、１６Ｏ、１８Ｆ等) を病院内サイクロトロンで製造し、得られた放射性核種を用いて直ちにＰＥＴ用薬剤の合成を行い、品質検定後、このＰＥＴ用薬剤を体内に投与する。体内でポジトロン放射性核異性体から放出された陽電子がその近辺に存在する電子と結合して消滅するときに、放出する正反対方向の２個の消滅γ線を、人体の周りに配置した多数の検出器のうち、相対する２個の検出器で同時に検出し、体内の特定の部位に集積したＰＥＴ用薬剤の位置を特定し、これに基づき生体機能の画像化、および定量化を行い病態の診断に用いる。
【０００３】
かかるＰＥＴにおいては、適切なＰＥＴ用薬剤の供給が重要な役割を果たすため、専門的な知識をもった者によって合成・製剤化されるＰＥＴ用薬剤は次のような特性を有することが要請される。半減期が短いポジトロン放出核種１１Ｃ、１３Ｎ、１６Ｏ、１８Ｆ等で生体構成物質やそれに近い物質が標識され、生化学・生理学的なｉｎ  ｖｉｖｏ情報の描画を行うことができること、生理的あるいは薬理的効果が発現しない量（ｐｍｏｌ程度）の使用でトレース可能なこと、半減期が非常に短く（１８Ｆ；１１０分、１１Ｃ；２０分、１３Ｎ；１０分、１６Ｏ；２分）、患者の被曝が少ないこと（胃のＸ線検査は約４ｍＳｖ等とされ、[１８Ｆ]ＦＤＧ−ＰＥＴ検査では約２．２ｍＳｖ等とされている。）、また、作業者の被曝が少ないように、迅速簡便に合成でき、品質及び収率の安定等を可能とする自動合成装置による合成ができることが求められる。
【０００４】
ＰＥＴ用薬剤の合成においては、ポジトロン放射核異性体として、１４７Ｎ（ｐ、α）１１６Ｃ等の核反応により得られる１１６Ｃが用いられ、１１６Ｃ核異性体と水素ガスとの反応により得られる［１１Ｃ］Ｈ４を原料として、有機合成反応により核異性体を有する、以下に示すような［１１Ｃ］ホスゲン等の化合物を作成し、これらの放射性核種を有する化合物を基に、有機合成反応を行い［１１Ｃ］を有する標識化合物を合成し、標識化合物を極微含有するように調製されている。
【０００５】
【化１３】
2005336179.tif 000002
【０００６】
超短半減期のポジトロン放出核異性体を含有する化合物からの標識化合物の合成は、核異性体の放射崩壊速度が速く、放射崩壊との競争になるため、高収率で迅速に進行し、生成物の精製も容易でなければならず、核異性体を製造後、分離・標識・精製・製剤・品質検定までの時間を半減期の３倍以内にとどめなければならない。したがって、半減期が２０．４分の１１Ｃの場合には６０分以内に製剤・品質検定を行うことが必要である。
【０００７】
従来から、腫瘍診断用のＰＥＴ用薬剤として[１８Ｆ]フルオロデオキシグルコース（[１８Ｆ]ＦＤＧ）が広く用いられているが、[１８Ｆ]フルオロデオキシグルコースは糖代謝を評価するものであって、必ずしも腫瘍細胞の悪性度・増殖能を反映するものではなく、多くの良性病変にも集積することが明らかとなっている。腫瘍診断のＰＥＴ用薬剤として細胞増殖能を直接評価することができるものの開発が強く望まれている。基礎実験において[３Ｈ]チミジンが細胞増殖能を評価するトレーサーとして用いられている点からも、ポジトロン放出核異性体である[１１Ｃ]で標識された２−[１１Ｃ]チミジンの核医学診断への応用が期待され、その開発が急がれている。２−[１１Ｃ]チミジンの合成方法として、下記式に示すように、[１１Ｃ]シアニドあるいは［１１Ｃ］ホスゲン（ＣＯＣｌ２）から[１１Ｃ]尿素を合成し、この[１１Ｃ]尿素とジエステルとの環化反応により２−[１１Ｃ]チミンを合成し、酵素反応により２−[１１Ｃ]チミジンへ導く方法が知られている（例えば、非特許文献１〜４参照）。
【０００８】
【化１４】
2005336179.tif 000003
【０００９】
しかしながら、このような従来の[１１Ｃ]メタンから[１１Ｃ]チミジンへの合成では、２−[１１Ｃ]チミンから２−[１１Ｃ]チミジンへ導く方法は迅速簡便であり、問題はないが、２−[１１Ｃ]チミンを合成する段階が長く、時間がかかること、反応が複雑で操作が煩雑であることなどの問題を生じていた。即ち、工程数が多く、[１１Ｃ]メタンから[１１Ｃ]チミンの合成に３０分、[１１Ｃ]チミンから[１１Ｃ]チミジンの製剤化を含めると４５〜５０分を要し、[１１Ｃ]の放射崩壊の半減期が２０．４分であることを考えると合成の迅速化が必須であり、また、反応性の高いホスゲンから反応性が低い尿素へ導き、尿素による環化反応を行なうため、環化には過酷な条件が必要となり、自動合成装置への負担が問題となる。臨床応用に適する２−[１１Ｃ]チミジンの合成法は未だ確立されておらず、簡便且つ迅速な合成法が求められている。
【００１０】
その他、ＰＥＴ用薬剤としては、標識アシル−Ｌ−カルチンと、疾患診断剤（例えば、特許文献１参照）、イミダゾールを含有しないアリールオキシピペリジン（例えば、特許文献２参照）、［３−１１Ｃ］ピルビン酸（例えば、特許文献３参照）、１７標識フルオロアルカン（例えば、特許文献４参照）等が知られている。
【００１１】
【特許文献１】特開平９−１９４４４９号公報
【特許文献２】特表２００４−５１１４３８号公報
【特許文献３】特開平１０−３０４８９２号公報
【特許文献４】特表２００４−５０８３４３号公報
【特許文献５】特開２００２−３０８６１５号公報
【非特許文献１】Steel CJ.,Brady F.,Luthra SK.,Brown G.,Khan I.,Poole KG.,Sergis A.,Jones T.,Price PM.,Appl.Radiat.Isot.51,p.377-388 (1999)
【非特許文献２】Link JM.,Grierson JR.,Krohn KA.,J.Label.Compd.Radiopharm.37,p.610-612 (1995)
【非特許文献３】Chakraborty PK.,Mangner TJ.,Chugani HT.,Appl.Radiat.Isot.48,p.619-621 (1997).
【非特許文献４】Labar D.,Vander Borght T.,J.Labeled.Compd.Radiopharm.30,p.423(1991)
【非特許文献５】Marx JN.,Craig Argyle J.,Norman LR.,J.Amer.Chem.Soc.,p.2121-2129(1974)
【非特許文献６】Cruickshank K.A.,Jiricny J.,Reese C.B.,Tetrahedron Lett.25,p.681-684 (1984).
【非特許文献７】Eckert H.,Forster B.,Angew.Chem.Int.Ed.Engl.26,p.894-895 (1987)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の課題は、迅速且つ工程数を減らして簡便に合成できるピリミジン誘導体の製造方法やその中間体を提供し、特に、腫瘍の診断等に適用される核医学検査に用いる放射性検査薬剤として有用な放射性核異性体の[１１Ｃ]で標識された[１１Ｃ]チミジンの中間体である[１１Ｃ]チミン等を、工程数を減らし、[１１Ｃ]の放射崩壊の半減期に対応して短時間で、過酷な条件を必要とせずに合成することができ、自動合成装置への負担を軽減すると共に、操作者の被曝の問題を生じることがなく合成することができ、臨床に安定供給することが可能なピリミジン誘導体の製造方法やその中間体を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、既に[１１Ｃ]ホスゲンの簡便且つ高効率の合成法を開発している（特許文献５）。標識化合物の合成において、この[１１Ｃ]ホスゲンを[１１Ｃ]尿素にすることなく、可能な限り最終工程の近くで反応させることが、過酷な条件を必要とせず、２−[１１Ｃ]チミジンのワンポット（ｏｎｅ  ｐｏｔ）合成の開発につながるものと考えた。そのためにはホスゲンの基質、すなわちチミンの前駆体となりうるβ−アミノメタクリルアミド（ＡＭＡＡ）の合成が必須となる。合成したＡＭＡＡと[１１Ｃ]ホスゲンとの環化反応による２−[１１Ｃ]チミジンのワンポット迅速合成法を開発すべく、本研究を開始した。
【００１４】
ＡＭＡＡ（５）に含まれるビニローガスアミン骨格はイミンの互変異性体に相当するため、アルデヒドから合成することが可能であると考えた。すなわち、下記式に示すように、アルデヒド（９）に対してアンモニアを作用させシッフ塩基（１０ｂ）とし、その互変異性化によってアミノ体（１０ａ）に導かれるものと考えた。そこでまず、ＡＭＡＡ（５）合成の出発物質のアルデヒドを得るため、ＮａＨ存在下、エタノール溶媒中で、プロピオン酸エチルとギ酸エチルの縮合反応を２．５日行い、エチルホルミルプロピオネート（９）を生成した（非特許文献５）（i）。得られたエチルホルミルプロピオネート（９）に対し過剰のアンモニアをメタノールと還流して２時間作用させることにより、容易にアミノ化が進行し、エチルアミノメタクリレート（１０ａ）が定量的に得られた（ii）。このとき同時にエステルのアミドへの変換も起こるものと期待したが、アミド化反応は進行しなかった（iii）。このことは、エステル部分の活性がβ位のアミノ基の寄与によって著しく低下しているためと考えられた。これはこの系が反応性に乏しいカルバモイル基のビニローガスアナローグであると考えればもっともなことと思われる。
【００１５】
【化１５】
2005336179.tif 000004
【００１６】
エチルアミノメタクリレート（１０ａ）のエステル部分の反応性をアンモニアとの反応を引き起こすのに十分な程度に高めるためには、化合物（１０ａ）のアミノ基からのカルボニルに対する電子の流れ込みを抑制する必要があるであろうと考え、化合物（１０ａ）をＮ−アシル体に誘導した。
そこでまず下記式に示すように、化合物（１０ａ）に対してアシル化試薬を作用させＮ−アシル化を行い、Ｎ−アシル体を得た。具体的には、炭酸カリウム存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を用い、無水トリフルオロ酢酸と化合物（１０ａ）とを室温で１５時間反応させエチル・β−アミノ−Ｎ−トリフルオロアセチルメタクリレート（１１）を得（i）、炭酸カリウム存在下、ＤＭＦを用い、無水トリクロロ酢酸と化合物（１０ａ）とを室温で１６時間反応させエチル・β−アミノ−Ｎ−ジクロロアセチルメタクリレート（１２）を得（ii）、炭酸カリウム存在下、ＤＭＦを用い、無水酢酸と化合物（１０ａ）とを室温で３６時間反応させエチル・β−アミノ−Ｎ−アセチルメタクリレート（１３）を得た（iii）。また、ピリジンとトリクロロメタンの存在下、塩化ベンゾイルと化合物（１０ａ）とを、０℃で２時間、その後室温で１晩反応させＺ型のみのエチル・β−アミノ−Ｎ−ベンゾイルメタクリレート（１４）を得（iv）、炭酸カリウム存在下、ＤＭＦを用い、無水安息香酸と化合物（１０ａ）とを室温で１５時間、５０〜６０℃で５時間反応させＥ型、Ｚ型の混合物としてエチル・β−アミノ−Ｎ−ベンゾイルメタクリレート（１４）を得た（v）。
【００１７】
【化１６】
2005336179.tif 000005
【００１８】
次に、それぞれのアシル体にアンモニアを作用させ、エステル部のアミドへの変換を検討した。下記式に示すように、アシル体（１１）あるいは（１２）の反応では、アンモニアとの接触により脱アシル化が直ちに起こり、アミド生成は認められなかった。アセチル体（１３）は同様の条件下、脱アセチルは起こらないが、アミド化の進行にも抵抗し目的物は生成しなかった。ベンゾイル体（１４）とアンモニアとの反応ではベンゾイル基を保持したままアミド化が進行し、目的とするＮ−ベンゾイルアミノメタクリルアミド（ＢＭＡＡ）（１５）が定量的に得られた。この条件下では、同時に脱ベンゾイル化が起こり、ＡＭＡＡ（５）を得ることも期待されたが、ＡＭＡＡ（５）の生成は全く認められなかった。
【００１９】
【化１７】
2005336179.tif 000006
【００２０】
このようにして、シッフ塩基を経由する方法により、ＡＭＡＡ（５）のベンゾイル誘導体、すなわちＮ−ベンゾイルアミノメタクリルアミド（ＢＭＡＡ）（１５）を合成することができた。ＢＭＡＡ（１５）はＡＭＡＡのアミド体となっているので、ＡＭＡＡよりも反応性は劣るが、反応性の非常に高いホスゲンとであれば環化反応が進行しうることが期待された。もし、環化反応が進行すればＮ−ベンゾイルチミンが生成するが、これは２０秒以下という速さでチミンに加水分解されることが既に知られており（非特許文献６）、ＢＭＡＡ（１５）が新規チミン前駆体となり得るものと期待し、非常に有毒なホスゲンとの閉環反応は厄介であるため、反応性は劣るであろうが、取扱が容易で毒性がより少なく、しかし反応挙動は類似していることが知られるトリホスゲン（ＣＣｌ３Ｏ）２ＣＯ(非特許文献７)を使用し、ＢＭＡＡ（１５）との環化反応を検討した。ＢＭＡＡとトリホスゲンとの環化反応をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジクロロメタン中で実施したが、いずれの場合も反応はまったく進行せず、原料回収に終わった。ＡＭＡＡのアミド体であるＢＭＡＡでは反応性が低すぎるものと考え、ＢＭＡＡをアルカリ金属塩とすることにより活性化させ、トリホスゲンとの反応を検討した。
【００２１】
下記式に示すように、塩基としてＮａＨ、（ＣＨ３）３ＣＯＫ、Ｋ２ＣＯ３及びｎ−ＢｕＬｉを用い、それぞれＢＭＡＡ−Ｎａ塩、ＢＭＡＡ−Ｋ塩、ＢＭＡＡ−Ｌｉ塩（１６）を調製し、溶媒にはＤＭＦ、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、テトラヒドロフラン、トルエン、ｔ−ブタノール（（ＣＨ３）３ＣＯＨ）を使用した。ＢＭＡＡ塩とトリホスゲンとの反応は迅速に進行し、目的のＮ−ベンゾイルチミン（１７）を高収率で得た。生成したＮ−ベンゾイルチミンはアルカリ条件下において不安定で、直ちに加水分解されチミン（１８）に導かれた。即ち、ＤＭＦ中、ＮａＨを用いＢＭＡＡ−Ｎａ塩を生成し、トリホスゲンと反応させると、反応時間は室温約１０分で定量的にチミンを得ることができた。（ＣＨ３）３ＣＯＫを用いＢＭＡＡ−Ｋ塩を生成した場合は、やや収率が劣り、ＢＭＡＡ−Ｌｉ塩の場合は、低収率であった。種々の条件下の反応によって生成するＮ−ベンゾイルチミンを定量的に単離することは困難だったので、その収率をチミンの収率で表した（表１）。チミンの生成は各種機器データおよび標品との比較により確認された。
【００２２】
【化１８】
2005336179.tif 000007
【００２３】
【表１】
2005336179.tif 000008
【００２４】
ＰＥＴ用薬剤合成条件を考慮し、チミン（１８）のグリコシル化には、時間がかかる化学合成を避け既知の酵素反応を用いた（非特許文献１）。下記式に示すように、ビス（シクロヘキシルアミン）−２−デオキシ−α−Ｄ−リボシル−１−ホスフェート（１９）存在下、チミジンホスホラーゼを用いて室温で５分間反応させると、チミンはほぼ定量的にチミジン（２０）に変換された。
【００２５】
【化１９】
2005336179.tif 000009
【００２６】
更に、本発明者らは、これらの知見を基に鋭意研究を進め、前駆体ＢＭＡＡと核異性体を有する[１１Ｃ]ホスゲンとの反応により、標識化合物２−[１１Ｃ]チミンを合成する方法を検討した。ここで使用する[１１Ｃ]ホスゲンはｐｍｏｌレベルと非常に低濃度である。 [１１Ｃ]ホスゲンは固体トリホスゲンの場合と異なり、ガスとして反応液に導入し、コンピュータ制御による自動合成装置を用い、２−[１１Ｃ]チミンの合成を実施した。[１１Ｃ]ホスゲンはトリホスゲンより反応性が高いと考えられるので、まず最初にＢＭＡＡそのものを用いて、[１１Ｃ]ホスゲンとの反応を実施した。ＢＭＡＡ溶液に[１１Ｃ]ホスゲンを導入し反応させたが、[１１Ｃ]標識成績体を殆ど得ることができなかった。この結果から活性の強いホスゲンを用いてもＢＭＡＡの反応性を高めなければ環化反応は進行しないと考えられた。このため、非標識チミンの合成と同様に、ＢＭＡＡをアルカリ金属塩とすることで活性化し、 [１１Ｃ]ホスゲンとの反応を実施した。生成する２−[１１Ｃ]Ｎ−ベンゾイルチミン（２１）はアルカリ条件下では不安定で直ちに水解されてしまうので、２−[１１Ｃ]チミン（２２）とし、ＨＰＬＣで定量・確認した。
【００２７】
【化２０】
2005336179.tif 000010
【００２８】
ＨＰＬＣにおける確認は、図１に示すように、２−[１１Ｃ]チミンの放射能（ａ）と標品チミンの吸光度（２５４ｎｍ）（ｂ）と重ね合わせることにより行った。表２に示すように、ＢＭＡＡ−Ｎａ塩とＢＭＡＡ−Ｋ塩は、ともに１，２−ジメトキシエタン中の反応により、比較的良好な収量で２−[１１Ｃ]チミンを生成した。表中、収率は合成の終了時における収率を示す。[１１Ｃ]ＣＨ４から２−[１１Ｃ]チミンまでの合成時間は約１６分であり、３０分の合成時間を要した従来の方法と比較して大幅に合成時間を短縮することができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２９】
【表２】
2005336179.tif 000011
【００３０】
すなわち本発明は、式（Ｉａ）
【００３１】
【化２１】
2005336179.tif 000012
【００３２】
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基又は置換若しくは非置換のアシル基を示し、Ｒ２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアシル基、置換若しくは非置換のアリールスルホニル基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基又は
【００３３】
【化２２】
2005336179.tif 000013
【００３４】
（式中、Ｚは、酸素原子、硫黄原子又はメチレン基を示し、Ｒ６は、水素原子又はアルキル基を示し、ｍは、０又は１を示し、ｎは、０又は１〜５の整数を示し、ｎが２以上の場合、該基は同一又は異なっていてもよく、ｐは１〜４の整数を示す。）を示し、Ｒ３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基又はホルミル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは非置換のアルキル基又はカルボキシル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、一体となって置換若しくは非置換のベンゼン環又は置換若しくは非置換のヘテロ環を示していてもよい。］で表されるアミノアクリルアミド化合物若しくはその互変異性体である式（Ｉｂ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されるイミノプロピオン酸アミド化合物［以下、式（Ｉａ）及び式（Ｉｂ）を総称して式（Ｉ）という。他の式番号についても同様である。］又は式（Ｉ）で表される化合物のアルカリ金属塩と、ホスゲン又はトリホスゲンとを、溶媒中で反応させることを特徴とする式（II）
【００３５】
【化２３】
2005336179.tif 000014
【００３６】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されるピリミジン誘導体の製造方法（請求項1）に関し、好ましくは、溶媒が、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、ベンゼン、ジメチルアセトアミド及びｔ−ブタノールから選ばれる１種又は２種以上であることを特徴とする請求項１記載のピリミジン誘導体の製造方法（請求項２）や、式（Ｉ）で表される化合物のアルカリ金属塩が、式（Ｉ）で表される化合物に、溶媒存在下、水素化アルカリ金属化合物、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属アミド、アルキルアルカリ金属化合物、アリールアルカリ金属化合物、炭酸アルカリ及び水酸化アルカリから選ばれる１種又は２種以上を添加したものであることを特徴とする請求項１記載のピリミジン誘導体の製造方法（請求項３）や、式（II）で表されるピリミジン誘導体が、ウラシル類であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載のピリミジン誘導体の製造方法（請求項４）や、式（II）で表されるピリミジン誘導体が、式（III）
【化２４】
2005336179.tif 000015
【００３７】
［式中、Ｒ１及びＲ２は、前記とそれぞれ同じ基を示し、Ｒ７は、水素原子又はアルキル基を示す。］で表されるキサンチン類であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか記載のピリミジン誘導体の製造方法（請求項５）や、ホスゲンが、１１Ｃで標識された［１１Ｃ］ホスゲンであり、式（II）で表されるピリミジン誘導体が、式（IV）
【００３８】
【化２５】
2005336179.tif 000016
【００３９】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されることを特徴とする請求項１〜５のいずれか記載のピリミジン誘導体の製造方法（請求項６）や、溶媒が、不純物としてアミン及び／又は水を含有しないものであることを特徴とする請求項６記載のピリミジン誘導体の製造方法（請求項７）や、式（Ｖ）
【００４０】
【化２６】
2005336179.tif 000017
【００４１】
［式中、Ｒ3aは、前記Ｒ３の定義におけるホルミル基以外の基を示し、Ｒ４は、前記と同じ基を示し、Ｒ５はアルキル基を示す。］で表されるアルデヒド又はケトンと、アンモニアとを反応させることを特徴とする式（VI−１）
【００４２】
【化２７】
2005336179.tif 000018
【００４３】
［式中、Ｒ３a、Ｒ４及びＲ５は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されるアミノアクリル化合物の製造方法（請求項８）や、請求項８記載の式（VI−１）で表されるアミノアクリル化合物と、Ｒ２ａ−Ｘ（式中、Ｒ２ａは、前記Ｒ２の定義における水素原子以外の基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す。）とを、溶媒中で反応させることを特徴とする式（VI−２）
【００４４】
【化２８】
2005336179.tif 000019
【００４５】
［式中、Ｒ2a、Ｒ３a、Ｒ４及びＲ５は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されるアミノアクリル化合物の製造方法（請求項９）や、Ｒ２ａ−Ｘ化合物がベンゾイルハライドであり、塩基の存在下で反応させることを特徴とする請求項９記載のアシル化アミノアクリル化合物の製造方法（請求項１０）や、塩基が、ピリジン又はトリアルキルアミンであることを特徴とする請求項１０記載のアシル化アミノアクリル化合物の製造方法（請求項１１）や、式（VI−３）
【００４６】
【化２９】
2005336179.tif 000020
【００４７】
［式中、Ｒ２、Ｒ３a、Ｒ４及びＲ５は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されるアミノアクリル化合物と、Ｒ1a−ＮＨ２（式中、Ｒ1aは、前記Ｒ１の定義におけるアシル基以外の基を示す。）とを反応させることを特徴とする式（Ｉ−１）
【００４８】
【化３０】
2005336179.tif 000021
【００４９】
［式中、Ｒ1a、Ｒ２、Ｒ３a及びＲ４は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されるアミノアクリルアミド化合物の製造方法（請求項１２）に関する。
【００５０】
また、本発明は、式（VI）
【００５１】
【化３１】
2005336179.tif 000022
【００５２】
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されるアミノアクリル化合物（請求項１３）や、式（Ｉ−２）
【００５３】
【化３２】
2005336179.tif 000023
【００５４】
［式中、Ｒ２ｂは、置換若しくは非置換のアロイル基を示し、Ｒ３ｂは、水素原子、アルキル基又はハロゲン原子を示す。］で表されるアシル化アミノアクリル化合物又はこれらのアルカリ金属塩（請求項１４）や、Ｒ２ｂがベンゾイル基を示し、Ｒ３ｂが水素原子又はメチル基である請求項１４記載のベンゾイル化アミノアクリル化合物若しくはその互変異性体であるベンゾイル化イミノプロピオン酸アミド化合物又はこれらのアルカリ金属塩（請求項１５）に関する。
【発明の効果】
【００５５】
本発明のピリミジン誘導体の製造方法によれば、特定の構造を有するピリミジン誘導体を迅速且つ簡便に合成することができ、特に、アンモニアとのシッフ塩基を経由する合成経路により、アシル化アミノアクリルアミド化合物の環化に適したＺ型のみを選択的に得ることができ、アシル化アミノアクリルアミド化合物をアルカリ金属塩として活性化することによりトリホスゲンやホスゲンとの環化反応が進行し、定量的に非標識チミンを合成することができ、これにより酵素反応によりチミジンへと導くことができる。更に、本発明によれば、アシル化アミノアクリルアミド化合物のアルカリ金属塩と、放射性核異性体の[１１Ｃ]で標識された[１１Ｃ]ホスゲンとの１工程の反応により、腫瘍の診断等に適用される放射性検査薬剤として有用な放射性核異性体で標識された [１１Ｃ]チミンを、[１１Ｃ]の放射崩壊の半減期に対応した短時間で合成することができ、過酷な条件を必要とせず自動合成装置への負担を軽減し、操作者の被曝の問題を生じることがなく、自動合成装置により合成することができ、[１１Ｃ]チミジンへ容易に変換し腫瘍の診断や、治療効果判定等を極めて有利に行うことができ、このため、臨床に安定供給することができる。更に、チミン自身が、血管新生因子として注目されるチミジンホスホリラーゼ阻害活性を有していることから、腫瘍イメージング剤や、標識核酸誘導体の製造の可能性を拓き、生理活性を有するピリミジン誘導体を過酷な条件を必要とせず、穏和に、より安全に、容易に製造することができる。また、キサンチン誘導体は有用な医薬品となっており、薬物代謝酵素活性の測定等に[１１Ｃ]標識体の合成が有用であると期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
本発明の原料として用いられる式（Ｉ）で表される化合物は、通常、式（Ｉａ）で表されるアミノアクリルアミド化合物と、その互変異性体である式（Ｉｂ）で表されるイミノプロピオン酸アミドとの混合物として存在するが、置換基の種類或いは溶媒等によりアミノ体（Ｉａ）或いはイミノ体（Ｉｂ）単独として存在する場合もある。以下、アミノ体（Ｉａ）及びイミノ体（Ｉｂ）を特に区別する必要がない場合の総称として、式（Ｉ）と称し、化合物名は、アミノ体の名称でいう。以下の式番号化合物についても同様である。
本発明のピリミジン誘導体の製造方法は、式（Ｉ）
【００５７】
【化３３】
2005336179.tif 000024
【００５８】
［式中、Ｒ１は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基又は置換若しくは非置換のアシル基を示し、Ｒ２は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、置換若しくは非置換のアシル基、置換若しくは非置換のアリールスルホニル基、置換若しくは非置換のアルキルスルホニル基又は
【化３４】
2005336179.tif 000025
【００５９】
（式中、Ｚは、酸素原子、硫黄原子又はメチレン基を示し、Ｒ６は、水素原子又はアルキル基を示し、ｍは、０又は１を示し、ｎは、０又は１〜５の整数を示し、ｎが２以上の場合、該基は同一又は異なっていてもよく、ｐは１〜４の整数を示す。）を示し、Ｒ３は、水素原子、置換若しくは非置換のアルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基又はホルミル基を示し、Ｒ４は、水素原子、ハロゲン原子、置換若しくは非置換のアルキル基又はカルボキシル基を示し、Ｒ３及びＲ４は、一体となって置換若しくは非置換のベンゼン環又は置換若しくは非置換のヘテロ環を示していてもよい。］で表されるアミノアクリルアミド化合物又はそのアルカリ金属塩と、ホスゲン又はトリホスゲンとを、塩基の存在下、溶媒中で反応させることを特徴とする式（II）
【００６０】
【化３５】
2005336179.tif 000026
【００６１】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、とそれぞれ同じ基を示す。］で表されるピリミジン誘導体の製造方法であれば、特に制限されるものではない。
【００６２】
本発明のピリミジン誘導体の製造方法に用いられるアミノアクリルアミド化合物（ＡＭＡＡ）等を表す式（Ｉ）における各基の定義において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６が示すアルキル基としては、直鎖又は分岐状の炭素数１〜６のアルキル基であって、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができ、これらのうちメチル基、エチル基が好ましく、また、置換アルキル基の置換基は、置換数１〜４からなる、例えば、ハロゲン原子等の置換基を示す。
Ｒ１及びＲ２におけるアシル基としては、直鎖又は分岐状の炭素数１〜６の、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基等のアルカノイル基の他、ベンゾイル基、ナフトイル基等のアロイル基を挙げることができ、これらのうちベンゾイル基が好ましい。これらアシル基も、前記したアルキル基と同様の置換基を有していてもよく、アロイル基においては、ハロゲン原子、ニトロ基の他、前記したと同様のアルキル基を置換基として有していてもよい。
Ｒ２におけるアリールスルホニル基としては、アリール部分として、フェニル、ナフチル等のアリール基の他、ベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル等のアラルキル基を挙げることができ、具体的には、フェニルスルホニル基、ベンジルスルホニル基、ナフチルスルホニル基等を挙げることができ、前記アロイル基と同様の置換基を有していてもよい。
Ｒ２におけるアルキルスルホニル基としては、アルキル部分として、前記アルキル基と同様のアルキル基を挙げることができ、具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基等を挙げることができ、また、前記アルキル基と同様の置換基を有していてもよい。
Ｒ３、Ｒ４及び前記置換基におけるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を挙げることができる。
Ｒ３におけるハロゲン化アルキル基としては、前記ハロゲン原子の１又は２以上を置換基として有する前記アルキル基と同様のアルキル基を挙げることができ、具体的には、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、フルオロメチル基、トリクロロメチル基、ジクロロメチル基、クロロメチル基、パーフルオロエチル基、フルオロエチル基、パークロロメチル基、クロロエチル基等を挙げることができる。
また、Ｒ３及びＲ４が一体となってヘテロ環を示すときのヘテロ環としては、例えば、イミダゾール環、ピリミジン環等を挙げることができ、これらのうちイミダゾール環が好ましく、該へテロ環及びベンゼン環は、前記アロイル基と同様の置換基を有していてもよい。
【００６３】
かかる式（Ｉ）で表されるアミノアクリルアミド化合物のアルカリ金属塩としては、式（Ｉ）で表されるアミノアクリルアミド化合物のリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属の塩を挙げることができ、アルカリ金属塩とすることで式（１）で表されるアミノアクリルアミド化合物の反応性を高めることができ、これにより過酷な条件を必要とせずに、トリホスゲンや、ホスゲンとの反応を容易にする。式（Ｉ）で表されるアミノアクリルアミド化合物のアルカリ金属塩は、ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、ＤＭＥ、ｔ−ブタノール等の溶媒存在下、式（Ｉ）で表されるアミノアクリルアミド化合物に、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属化合物や、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムブトキシド、リチウムブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、リチウムアミド、ナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド、ブチルリチウム、フェニルリチウム等のアルキルあるいはアリールアルカリ金属化合物、炭酸アルカリ、水酸化アルカリの１種又は２種以上を、例えば、１〜５当量添加して得ることができ、これら式（Ｉ）で表されるアミノアクリルアミド化合物のアルカリ金属塩を含む溶媒をそのまま、ホスゲン等との反応系とすることができる。
また、式（Ｉ）におけるＲ２が水素原子の場合は、式（Ｉ）で表されるアミノアクリルアミド化合物を必ずしもアルカリ金属塩としなくとも、ホスゲンやトリホスゲンと反応させることも可能である。
【００６４】
本発明のピリミジン誘導体の製造方法に用いられるホスゲンは極めて反応性が高く、式（Ｉ）で表されるアミノメタクリルアミド化合物と結合し閉環させる。本発明の製造方法の目的物である式（II）で表されるピリミジン誘導体を核医学検査に用いる放射性検査薬剤として用いる場合は、１１Ｃ核異性体を有する標識化合物が用いられる。１１Ｃ核異性体を有するホスゲンは、特許文献５に記載される方法により製造することができる。即ち、超小型サイクロトロンで加速された（例えば、１４．０ＭｅＶ）陽子を、５％Ｈ２を添加したＮ２をターゲットとして照射し１４Ｎ（ｐ， α）１１Ｃの核反応により［１１Ｃ］とし、［１１Ｃ］ＣＨ４として得られる。得られた［１１Ｃ］ＣＨ４はホットセル内の自動合成装置へ移送され、液体窒素により冷却された銅カラムに捕集される。[１１Ｃ]ＣＨ４にＣｌ２ガスが混合され、５６０℃に加熱されラジカル反応により[１１Ｃ]ＣＣｌ４とされる。[１１Ｃ]ＣＣｌ４は３２０℃に加熱した鉄−酸化鉄カラムへ移送され、３２０℃に加熱した鉄−酸化鉄に接触されることにより[１１Ｃ] ホスゲンが得られる。[１１Ｃ] ホスゲンを含むガスは、アンチモンカラムにより残存する塩素が除去され精製される。
本発明に用いるトリホスゲンはホスゲンの３量体の固体であり、有毒のホスゲンと類似の行動をとることが多いが、ホスゲンに比較して毒性が低く、活性も低い。トリホスゲンは公知の方法により得ることができる。
ホスゲンや、トリホスゲンの使用量はアミノアクリルアミド化合物に対して０．５〜３当量とすることができ、好ましくは０．５〜１当量である。[１１Ｃ] ホスゲンの場合は１０−８〜１０−７当量とすることができ、好ましくは１０−７当量前後である。
【００６５】
本発明のピリミジン誘導体の製造方法に用いられる溶媒としては、ＤＭＦ、トルエン、テトラヒドロフラン、ＤＭＥ、ｔ−ブタノール等を挙げることができ、[１１Ｃ]ホスゲンとの反応の場合は、溶媒中にジメチルアミン等のアミンや、水等が不純物として存在すると、これらの不純物との反応に微量の[１１Ｃ]ホスゲンが消費されてしまうため、これらの不純物を含有しない溶媒が好ましく、ＤＭＥやトルエン等を挙げることができる。溶媒の使用量としては、例えば、０．５ｍＬ程度である。
本発明のピリミジン誘導体の製造方法は、過酷な条件を必要とせず、アミノアクリルアミド化合物と[１１Ｃ]ホスゲンとの環化反応を有機溶媒中で行うことができ、例えば、温度は０〜５０℃、好ましくは３０℃前後で、１分間で行なうことができる。[１１Ｃ]メタンから[１１Ｃ]ホスゲンを経て、[１１Ｃ]チミンを得るまでの反応合計時間は２０分以下、好ましくは１６分前後とすることができる。
【００６６】
本発明のピリミジン誘導体の製造方法により得られるピリミジン誘導体は、式（II）
【００６７】
【化３６】
2005336179.tif 000027
【００６８】
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、前記とそれぞれ同じ基を示す。]で表され、かかるピリミジン誘導体として、ウラシル類を挙げることができる。具体的には、例えば、式（II）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が水素原子を示す場合のウラシルや、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４が水素原子を示し、Ｒ３がメチル基を示す場合のチミンや、これらの化合物において、Ｒ２がベンゾイル基を示す場合の前駆体や、更に、これらの化合物におけるＲ３がフッ素原子等のハロゲン原子を示す場合の置換体や、トリフルオロメチル等を示す場合の置換体を挙げることができる。
また、式（II）で表されるピリジン誘導体として、式（II）におけるＲ３及びＲ４が一体となってヘテロ環を示す場合の式（III）で表されるキサンチン類を挙げることができる。かかるキサンチン類の具体的例として、式（III）におけるＲ１、Ｒ２及びＲ７が水素原子を示す場合のキサンチンや、Ｒ１及びＲ２がメチル基を示し、Ｒ７が水素原子を示す場合のテオフィリンや、Ｒ１が水素原子を示し、Ｒ２及びＲ７がメチル基を示す場合のカフェインや、Ｒ１、Ｒ２及びＲ７がメチル基を示す場合のテオブロミン、更に、これらの化合物のハロゲン置換体等を挙げることができる。  また、上記に例示した化合物の２−［１１Ｃ］標識化合物を挙げることができる。
【００６９】
本発明のピリミジン誘導体の製造方法に用いられる式（Ｉ）で表されるアミノアクリルアミド化合物の製造方法を以下に説明する。
式（Ｖ）
【００７０】
【化３７】
2005336179.tif 000028
【００７１】
［式中、Ｒ３ａは、前記Ｒ３の定義におけるホルミル基以外の基を示し、Ｒ４は、前記と同じ基を示し、Ｒ５はアルキル基を示す。］で表されるアルデヒド又はケトンと、アンモニアとを反応させ、式（VI−１）
【００７２】
【化３８】
2005336179.tif 000029
【００７３】
［式中、Ｒ３ａ、Ｒ４及びＲ５は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されるアミノアクリル化合物を得ることができる。
反応はメタノール、プロパノール等の溶媒中で、過剰なアンモニアを加え、温度０〜６０℃、好ましくは６０℃前後で、３０分〜２時間行うことができる。
なお、原料の式（Ｖ）で表されるアルデヒド又はケトン類は、非特許文献５に記載の方法、或いはこれに準じて入手可能である。
【００７４】
得られた式（VI−１）で表されるアミノアクリル化合物と、Ｒ２ａ−Ｘ（式中、Ｒ２ａは、前記Ｒ２の定義における水素原子以外の基を示し、Ｘは、ハロゲン原子を示す）とを、溶媒中で反応させ、式（VI−２）
【００７５】
【化３９】
2005336179.tif 000030
【００７６】
［式中、Ｒ2a、Ｒ３a、Ｒ４及びＲ５は、前記と同じ基を示す。］で表されるアミノアクリル化合物を得ることができる。この反応は塩基の存在下で行なってもよい。
この反応に用いるＲ２ａ−Ｘとしては、式（VI−１）で表されるアミノアクリル化合物や、使用する塩基、溶媒との組合せにより適宜選択することができるが、アミノアクリル化合物としてエチルアミノメタクリレートを使用する場合は、塩化ベンゾイル等を好適に使用することができる。使用する塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩を挙げることができ、使用量としては、アミノアクリル化合物に対して、１当量〜５当量とすることができる。反応に使用する溶媒としては、トリクロルメタン、エチルエーテル、ＤＭＦ等を挙げることができ、反応温度は０〜６０℃、好ましくは室温で、反応時間は３０分〜５０時間等とすることができる。特に、ベンゾイル化合物を用いて、アシル化を行った場合は、Ｚ型が選択的に得られ、その後の閉環反応を優位に行うことができる。塩化ベンゾイルを用いて反応を行った場合のアシル化アミノアクリル化合物の収率は、表３に示すようになっている。
【００７７】
【表３】
2005336179.tif 000031
【００７８】
得られた式（VI−1）又は式（VI−２）で表されるアミノアクリル化合物と、Ｒ1a−ＮＨ２（式中、Ｒ1aは、前記Ｒ１の定義におけるアシル基以外の基を示す。）とを溶媒中で反応させることにより、式（I-1）
【００７９】
【化４０】
2005336179.tif 000032
【００８０】
［式中、Ｒ1a、Ｒ２、Ｒ３a及びＲ４は、前記とそれぞれ同じ基を示す。］で表されるアミノアクリルアミド化合物を得ることができる。反応に使用する溶媒としては、メタノール、プロパノール等を挙げることができ、過剰なＲ1a−ＮＨ２を加え、温度は０〜５０℃、好ましくは室温で、反応時間は１〜１０日等とすることができる。
Ｒ３がホルミルである化合物は、式（Ｖ）で表される化合物でＲ３aがブロモメチルである化合物を加水分解しヒドロキシメチル体とし、次いで、対応する式（VI−１）、（VI−２）及び（Ｉ−１）で表される化合物を経た後、ヒドロキシメチル基を酸化することにより得ることができる。
また、Ｒ１がアシル基である化合物は、式（Ｉ）でＲ１が水素で表される化合物とアシルハライド類とを塩基の存在下、反応することにより得ることができる。
【００８１】
このようにして得られた式（I）で表される化合物がアシル化アミノアクリルアミド化合物の場合は、ホスゲン又はトリホスゲンや、核異性体で標識された［１１Ｃ］ホスゲンとの反応に付されることにより、金属塩とされた後、閉環反応によりＮ−アシル化されたピリミジン誘導体へ導かれる。このＮ−アシル化ピリミジン誘導体が、例えば、Ｎ−ベンゾイルチミンの場合は、２０秒以下という速さで加水分解され、脱アシル化される。得られたチミンは、チミジンホスフォラーゼを用いてビス（シクロヘキシルアミン）２−デオキシ−α―Ｄ−リボシル−１−ホスフェートによりグルコシド化され、室温で５分間の反応によりチミジンへ変換することができる。
かかるチミンを含むウラシル類は、抗癌剤、抗ウイルス剤等の医薬品となっており、テオフィリン等のキサンチン類は有用な医薬品となっているばかりか、プリンヌクレオシドはキサンチンオキシダーゼによってキサンチンさらに尿酸へと代謝されるため、痛風等の病態や活性酸素産生と関連して、キサンチン類の [１１Ｃ]標識体となり、これらの化合物の短時間且つ簡便な合成に有用であり、医薬品開発に資することができる。
【００８２】
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
【実施例１】
【００８３】
エチル・α−ホルミルプロピオネート（９）の合成
既知の合成法を参考に、油性ＮａＨ２．５ｇ（６２．５−７５ｍｍｏｌ、６０−７２％）に、ギ酸エチル１０．４ｍＬ（１３０ｍｍｏｌ、ｄ０．９１８−０．９２６）、プロピオン酸エチル７．５ｍＬ（６５ｍｍｏｌ、ｄ０．８８９−０．８９４）の無水エーテル溶液８０ｍＬを０℃で加え２時間撹拌、室温で２．５日撹拌した。氷水を加え、中和後、抽出溶媒を留去し、標記化合物３．１ｇを得た。収率は３７％であった。
【実施例２】
【００８４】
エチル・β−アミノメタクリレート（１０，１０´）の合成
実施例１で得られたエチル・ホルミルプロピオネート（９）３．１ｇ（２４ｍｍｏｌ）をエーテル５ｍＬに溶解し、７Ｍアンモニアメタノール溶液９ｍＬ（６３ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流した。溶媒を減圧留去し、１０、１０´３．０ｇ（９８％）を得た。１０、１０´は時間が経過するに従い１０：１０´＝１：１となり、分離はできなかった。
（Ｚ）エチル・β−アミノメタクリレート（１０）
1H-NMR (CDCl3) δ:1.25 (3H, t, J =6.9 Hz), 1.68 (3H, s), 4.03 (2H, br s), 4.14 (2H, q, J =7.1 Hz), 7.43 (1H, t, J =10.3 Hz).
EI-MS m/z : 129 [M]+.
（Ｅ）エチル・β−アミノメタクリレート（１０´）
1H-NMR (CDCl3) δ:1.25 (3H, t, J =6.9 Hz), 1.70 (3H, s), 4.03 (2H, br s), 4.13 (2H, q, J =6.9 Hz), 6.64 (1H, t, J =11.2 Hz).
【実施例３】
【００８５】
エチル・β−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メタクリレート（１４）の合成
クロロホルム２０ｍＬ、ピリジン３２０μＬ（４ｍｍｏｌ）、塩化ベンゾイル２３５μＬ（２ｍｍｏｌ）を０℃に氷冷しながら５分間撹拌し、クロロホルム１０ｍＬに溶解した実施例２で得たエチル・アミノメタクリレート（１０）２６０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で２時間、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、エーテル、氷水を加え、１０％ＨＣｌを加えて中和した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ 酢酸エチル−ヘキサン）に、約３５％の収率で（Ｚ）エチル・β−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メタクリレート（１４）を得た。
（Ｚ）エチル・β−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メタクリレート（１４）
Colorless crystals, mp 61-62 ℃ (recrystallized from AcOEt ).
1H-NMR (CDCl3) δ:1.34 (3H, t, J =6.9 Hz), 1.90 (3H, d, J =1.2), 4.26 (2H, q, J =7.0 Hz), 7.48 (2H, t, J =7.4 Hz), 7.55 (1H, t, J =7.5 Hz), 7.62 (1H, dd, J =1.1, 10.9 Hz), 7.93 (2H, d, J =6.9 Hz), 11.4 (1H, d, J =9.8 Hz).
EI-MS m/z : 233 [M]+.
【実施例４】
【００８６】
（Ｚ）β−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メタクリルアミド（１５）の合成
実施例３で得られた（Ｚ）エチル・β−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メタクリレート（１４）をメタノールに溶解し、過剰の液体アンモニアへ加え、室温で1週間反応を行った。アルミナカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、標記化合物（１５）を得た。このアミド化反応はＮＭＲから定量的に進行することが確認された。
（Ｚ）β−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メタクリルアミド（１５）
Colorless crystals, mp 182-184 ℃ (recrystallized from CHCl3 ).
1H-NMR (CDCl3) δ:1.95 (3H, d, J =1.2 Hz), 5.40-5.80 (2H, br d, NH2), 7.46 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.54 (1H, t, J =7.5 Hz), 7.54 (1H, d, J =7.5 Hz), 7.93 (2H, d, J =6.9 Hz), 12.3 (1H, br s).
EI-LRMS m/z : 204 [M]+.
EI-HRMS m/z : 204.0895 (Calcd for C11H12N2O2 : 204.0899).
Anal. Calcd for C11H12N2O2: C, 64.69; H, 5.92; N, 13.72. Found: C, 64.50; H, 6.05; N, 13.60.
【実施例５】
【００８７】
Ｎ−ベンゾイルイミノプロピオン酸アミドの合成
エチル・β−アミノアクリレートをピリジン存在下、ベンゾイルクロライドを用いることにより、Ｎ−ベンゾイル化し、エチル・β−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）アクリレートを得た。これにアンモニアを作用させ、Ｎ−ベンゾイルイミノプロピオン酸アミドを得た。
1H-NMR (ＣＤ３OD) d: 2.66 (2H, d, J=5.7 Hz), 5.15 (1H, bs or t, J =5.7 Hz), 7.45 (2H, t, J =7.5 Hz), 7.52 (1H, t, J =7.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.5 Hz),.
EI-MS m/z: 190 [M]+. 
EI-HRMS m/z : 190.0745 (Calcd for C10H10N2O2: 190.0742).
【実施例６】
【００８８】
２−[１１Ｃ]チミン（２２）の合成
（１）[１１Ｃ]ホスゲンの合成
サイクロトロン（ＣＹＰＲＩＳＨＭ−１８、住友重機械工業社製）を用いて１０μＡ、１０分間の照射を行い、[１１Ｃ]四塩化炭素を製造し、特開２００２−３０８１６５２号公報記載の方法に準じて[１１Ｃ]ホスゲンを合成した。
（２）２−[１１Ｃ]チミン（２２）の合成
実施例４で得られた（Ｚ）β−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メタクリルアミド（１５）５ｍｇのＤＭＥ溶液０．５ｍＬに、塩基として１当量の（ＣＨ３）３ＣＯＫを加え、ＢＭＡＡのカリウム塩（１６）を調製した後、この溶液に[１１Ｃ]ホスゲンを含むＨｅガス５０ｍＬを約２分間かけて吹き込み、３０℃で、１分間反応させた。溶媒除去後、０．２ＭＮａＯＨ０．５ｍＬを加え、生成した２−[１１Ｃ]ベンゾイルチミン（２１）を加水分解し（２０秒）、０．２ＭＨＣｌ（０．５ｍＬ）で中和後、２−[１１Ｃ]チミン（２２）を得た。この反応は生成物を取り出すことなく、ワンポットで遂行した。サイクロトロンにおける照射終了から１６分後に２−[１１Ｃ]チミンが４１０ＭＢｑ得られた。
【実施例７】
【００８９】
実施例４で得られた（Ｚ）β−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メタクリルアミドの１００ｍｇのＤＭＦ溶液に、塩基としてＮａＨを加え、（Ｚ）β−（Ｎ−ベンゾイルアミノ）メタクリルアミドのナトリウム塩を調製した。この溶液に、トリホスゲン２５ｍｇを加え、室温で撹拌した。実施例６と同様にして、２−チミン３２ｍｇを得た。
【図面の簡単な説明】
【００９０】
【図１】（ａ）本発明の２−[１１Ｃ]チミンの放射能を検出したＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。  （ｂ）ＵＶ２５４ｎｍで検出した標品チミンのＨＰＬＣクロマトグラムを示す図である。
【図１】
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