(57)【要約】      （修正有）【課題】環式ジスルホン酸エステルの製造方法を提供する。【解決手段】アルカンジスルホン酸の無水物とアルカンジスルホン酸とハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸とからなる群より選ばれる化合物と、ジアシロキシアルカン又はジアルキルスルホニロキシアルカン化合物とを反応させて環式ジスルホン酸エステルの製造方法。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルカンジスルホン酸（ａ１）の無水物とアルカンジスルホン酸（ａ１）とハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）とからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物と、下式（ａ３）又は下式（ａ４）で示される化合物とを反応させることを特徴とする下式（ｂ）で示される環式ジスルホン酸エステルの製造方法。
2005336155.tif 000006
［式（ａ１）と式（ａ２）と式（ｂ）中のＲ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。該アルキル基はその水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ｍは１〜４の整数を表す。ｍが２〜４の整数を表すとき、ｍ個のＲ１はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。また、ｍが２〜４の整数を表すとき、ｍ個のＲ２はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。式（ａ２）中のＸは、ハロゲン原子を表す。
式（ａ３）、式（ａ４）及び式（ｂ）中のＲ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、フリル基又はＲ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−基を表す。該アルキル基はその水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ｎは１〜４の整数を表す。ｎが２〜４の整数を表すとき、ｎ個のＲ３はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。また、ｎが２〜４の整数を表すとき、ｎ個のＲ４はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。ｐは２〜４の整数を表す。Ｒは炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を表す。
式（ａ３）中のＲ'及び式（ａ４）中のＲ''は、それぞれ独立に、炭素数１〜４のアルキル基を表す。該アルキル基の水素原子はハロゲン原子で置換されていてもよい。式（ａ３）中の２つのＲ'はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。式（ａ４）中の２つのＲ''はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。]
【請求項２】
アルカンジスルホン酸（ａ１）と、式（ａ３）又は式（ａ４）で示される化合物とを反応させる請求項１に記載の環式ジスルホン酸エステル（ｂ）の製造方法。
【請求項３】
アルカンジスルホン酸（ａ１）及びハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）の混合物と、式（ａ３）又は式（ａ４）で示される化合物とを反応させる請求項１に記載の環式ジスルホン酸エステル（ｂ）の製造方法。
【請求項４】
アルカンジスルホン酸（ａ１）が、アルカンジスルホン酸（ａ１）の水和物を脱水して得られたものである請求項２に記載の環式ジスルホン酸エステル（ｂ）の製造方法。
【請求項５】
アルカンジスルホン酸（ａ１）及びハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）の混合物が、アルカンジスルホン酸（ａ１）の水和物とハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）の水和物との混合物を脱水して得られたものである請求項３に記載の環式ジスルホン酸エステル（ｂ）の製造方法。
【請求項６】
アルカンジスルホン酸（ａ１）の水和物が、下式（ａ５）で示されるアルカンジスルホニルハライドを、アルカンジスルホニルハライド（ａ５）に対して１６倍モル量以上の水と反応させて得られたものである請求項４に記載の環式ジスルホン酸エステル（ｂ）の製造方法。
2005336155.tif 000007
［Ｘはハロゲン原子を表す。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。該アルキル基はその水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ｍは１〜４の整数を表す。ｍが２〜４の整数を表すとき、ｍ個のＲ１はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。また、ｍが２〜４の整数を表すとき、ｍ個のＲ２はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。］
【請求項７】
アルカンジスルホン酸（ａ１）の水和物とハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）の水和物との混合物が、下式（ａ５）で示されるアルカンジスルホニルハライドを、アルカンジスルホニルハライド（ａ５）に対して１６倍モル量より少ない水と反応させて得られたものである請求項５に記載の環式ジスルホン酸エステル（ｂ）の製造方法。
2005336155.tif 000008
［Ｘはハロゲン原子を表す。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。該アルキル基はその水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ｍは１〜４の整数を表す。ｍが２〜４の整数を表すとき、ｍ個のＲ１はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。また、ｍが２〜４の整数を表すとき、ｍ個のＲ２はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。］
【請求項８】
アルカンジスルホン酸（ａ１）の水和物を、塩化チオニル、塩化アセチル、無水酢酸、オキシ塩化リン及び五酸化二リンからなる群より選ばれる少なくとも一種の脱水剤を用いて脱水する請求項４に記載の環式ジスルホン酸エステル（ｂ）の製造方法。
【請求項９】
アルカンジスルホン酸（ａ１）の水和物及びハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）の水和物の混合物を、塩化チオニル、塩化アセチル、無水酢酸、オキシ塩化リン及び五酸化二リンからなる群より選ばれる少なくとも一種の脱水剤を用いて脱水する請求項５に記載の環式ジスルホン酸エステル（ｂ）の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、環式ジスルホン酸エステルの製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
環式ジスルホン酸エステルとしては、例えば、下式（ｂ’）で示される化合物が、白血病に罹患した動物の治療薬等として有用であることが記載されている（特許文献１を参照）。
2005336155.tif 000002
［式中、ｐは０又は１を表す。ｑは１〜５の整数を表す。Ｒは水素原子、メチル基、エチル基又は塩素原子を表す。］
【０００３】
そして、上記環式ジスルホン酸エステルの製造法として、次の方法が記載されている。
第一段階の反応：
下式で示されるアルカンジスルホニルクロリド（ａ５’）をアセトニトリル等の反応溶媒に溶かし、得られた溶液に炭酸銀のような銀塩を添加して、好ましくは暗所で反応させる。初期の発熱反応の間は４０℃以下の温度に保ち、次いで室温で２４時間攪拌し、生成した塩化銀の粉末を濾別することにより、アルカンジスルホン酸銀が得られる。
2005336155.tif 000003
［式中、ｐ及びＲは、前記と同じ定義である。］
【０００４】
第二段階の反応：
上記で得たアルカンジスルホン酸銀のアセトニトリル溶液を等モル量以上のジヨードメタンに加え、この混合物を数日間加熱還流する。沈殿した銀塩を濾別後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた油状物を昇華させて精製することにより、上式（ｂ’）においてｑが１である環式ジスルホン酸エステルが得られる。
【０００５】
【特許文献１】特表昭６１−５０１０８９号公報（第３頁〜５頁）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、特許文献１記載の方法は、第一段階の反応においてアルカンジスルホニルクロリド（ａ５’）の溶液に高価な炭酸銀等の銀塩を添加する必要があり、また、第二段階の反応において数日間加熱還流する必要があって、反応速度が遅かった。したがって、特許文献１記載の方法は必ずしも有利なものではなかった。
【０００７】
本発明の目的は、製造コストがより廉価であり、反応速度の比較的速い環式ジスルホン酸エステルの製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
すなわち、本発明は、アルカンジスルホン酸（ａ１）の無水物とアルカンジスルホン酸（ａ１）とハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）とからなる群より選ばれる少なくとも一種の化合物と、下式（ａ３）又は下式（ａ４）で示される化合物とを反応させる下式（ｂ）で示される環式ジスルホン酸エステルの製造方法に係るものである。
【０００９】
2005336155.tif 000004
【００１０】
［式（ａ１）と式（ａ２）と式（ｂ）中のＲ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。該アルキル基はその水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ｍは１〜４の整数を表す。ｍが２〜４の整数を表すとき、ｍ個のＲ１はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。また、ｍが２〜４の整数を表すとき、ｍ個のＲ２はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。式（ａ２）中のＸは、ハロゲン原子を表す。
式（ａ３）、式（ａ４）及び式（ｂ）中のＲ３及びＲ４は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、フリル基又はＲ−Ｓ−（ＣＨ２）ｐ−基を表す。該アルキル基はその水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ｎは１〜４の整数を表す。ｎが２〜４の整数を表すとき、ｎ個のＲ３はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。また、ｎが２〜４の整数を表すとき、ｎ個のＲ４はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。ｐは２〜４の整数を表す。Ｒは炭素数１〜４のアルキル基又はフェニル基を表す。
式（ａ３）中のＲ'及び式（ａ４）中のＲ''は、それぞれ独立に、炭素数１〜４のアルキル基を表す。該アルキル基の水素原子はハロゲン原子で置換されていてもよい。式（ａ３）中の２つのＲ'はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。式（ａ４）中の２つのＲ''はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。]
【発明の効果】
【００１１】
本発明の製造方法によれば、環式ジスルホン酸エステル（ｂ）の製造コストが廉価であり、環化反応速度が速い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
式（ａ１）、式（ａ２）及び式（ｂ）において、Ｒ１及びＲ２で表される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基やｔ−ブチル基等が挙げられる。Ｒ１及びＲ２で表される上記アルキル基の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、例えばクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基やトリフルオロメチル基等が挙げられる。Ｒ１及びＲ２としては、水素原子、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基が好ましい。
【００１３】
式（ａ３）、式（ａ４）及び式（ｂ）において、Ｒ３及びＲ４で表される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基やｔ−ブチル基等が挙げられる。
Ｒ３及びＲ４で表される上記アルキル基の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、例えばクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基やトリフルオロメチル基が挙げられる。Ｒ３及びＲ４としては、水素原子、メチル基、エチル基又はｎ−プロピル基が好ましい。
【００１４】
式（ａ３）におけるＲ'及び式（ａ４）におけるＲ''で表される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基やｔ−ブチル基等の基が挙げられる。該アルキル基の中でも、メチル基、エチル基やｎ−プロピル基がより好ましい。
Ｒ'及びＲ''で表される上記アルキル基の水素原子がハロゲン原子で置換されたアルキル基としては、例えばクロロメチル基、ブロモメチル基、フルオロメチル基やトリフルオロメチル基等が挙げられる。
【００１５】
式（ａ２）において、Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
【００１６】
本発明において、アルカンジスルホン酸の無水物は、例えば、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３１，５８５−５８８（１９５３）や、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（１９５３），３７２３に記載されている方法を用いて、アルカンジスルホン酸（ａ１）、アルカンジスルホン酸（ａ１）の水和物、ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）又はハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）の水和物を、脱水縮合させて得ることができる。
【００１７】
アルカンジスルホン酸（ａ１）は、例えば、アルカンジスルホン酸の水和物を、次に示す３つの方法のいずれかによって処理することにより得られる。
１）アルカンジスルホン酸の水和物を、減圧下に加熱する方法、
２）アルカンジスルホン酸の水和物を、反応に不活性な有機溶媒と共沸させて脱水する方法、
３）アルカンジスルホン酸の水和物を、脱水剤により脱水する方法
これらの中で、好ましい方法は３）の方法である。具体的には、必要に応じて反応に不活性な有機溶媒の存在下に、水和している水に対して化学量論量又は化学量論量よりも多い脱水剤と、アルカンジスルホン酸の水和物とを反応させ、得られた反応液を必要に応じて冷却し、該冷却した反応液から脱水剤の過剰量と反応溶媒を留去することによって、アルカンジスルホン酸（ａ１）が得られる。
【００１８】
また、ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）は、例えば、ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸の水和物を、次に示す３つの方法のいずれかによって処理することにより得られる。
１）ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸の水和物を、減圧下に加熱する方法、
２）ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸の水和物を、反応に不活性な有機溶媒と共沸させて脱水する方法、
３）ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸の水和物を、脱水剤により脱水する方法
これらの中で、好ましい方法は３）の方法である。具体的には、必要に応じて反応に不活性な有機溶媒の存在下に、水和している水に対して化学量論量又は化学量論量よりも多い脱水剤と、ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸の水和物とを反応させ、得られた反応液を必要に応じて冷却し、該冷却した反応液から脱水剤の過剰量と反応溶媒を留去することによって、ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）が得られる。
【００１９】
該脱水剤としては、例えば、塩化チオニル、塩化アセチル、無水酢酸、オキシ塩化リン又は五酸化二リン等が挙げられる。脱水剤の中でも、塩化チオニル、塩化アセチル又は無水酢酸が好ましい。
脱水剤の量は、好ましくは水和している水の１〜１０倍モルの範囲であり、さらに好ましくは、水和している水の１〜３倍モル量の範囲である。１倍モル未満の場合には、脱水反応の進行が不十分であり、結果として、環式ジスルホン酸エステルの収率が低下する。一方、１０倍モルを越える場合には、経済的に不利となる。
【００２０】
反応に不活性な有機溶媒としては、例えば、トルエンやキシレン等の芳香族炭化水素溶媒；ｎ−ヘキサンやｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；シクロヘキサン等の脂環式炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、１，２-ジメトキシエタンやジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；クロロホルム、塩化メチレンやクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；酢酸、プロピオン酸や酪酸等のカルボン酸系溶媒；及びこれらの溶媒の混合物等が挙げられる。中でも、アセトニトリル、酢酸、クロロホルム、塩化メチレン、クロロベンゼンや１，２-ジメトキシエタン等が好ましい。
反応温度は、脱水剤の沸点以下であればよく、−２０〜１２０℃の範囲であることが好ましく、３０〜１００℃の範囲であることがより好ましい。
脱水反応は、常圧、加圧及び減圧下のいずれであってもよい。
【００２１】
また、アルカンジスルホン酸（ａ１）の水和物やハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）の水和物は、下式で示されるアルカンジスルホニルハライド（ａ５）と水とを反応させることにより得られる。
【００２２】
2005336155.tif 000005
【００２３】
［Ｘはハロゲン原子を表す。Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基を表す。該アルキル基はその水素原子がハロゲン原子で置換されていてもよい。ｍは１〜４の整数を表す。ｍが２〜４であるとき、ｍ個のＲ１はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。また、ｍ個のＲ２はそれぞれ同一でもよく、異なってもよい。］
【００２４】
反応時間は、一般に、０．５〜１０時間の範囲であり、好ましくは、２〜８時間の範囲である。０．５時間未満の場合には水和物の収率が低下し、一方、１０時間を越える場合には、生産性が低下する。
反応温度は、一般に、０〜１００℃の範囲であり、好ましくは５０〜１００℃の範囲であり、さらに好ましくは８０〜１００℃の範囲である。０℃未満の場合には水和物の収率が低下し、一方、１００℃を越える場合には、オートクレーブ等の高額な耐圧設備が必要となる。
アルカンジスルホニルハライド（ａ５）と水との反応において、一般に、アルカンジスルホニルハライド（ａ５）に対して１６倍モル量以上の水と反応させた場合は、アルカンジスルホン酸（ａ１）の水和物が得られ、アルカンジスルホニルハライド（ａ５）に対して１６倍モル量より少ない場合は、アルカンジスルホン酸（ａ１）水和物とハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）水和物の混合物が得られる。
【００２５】
本発明において、環式ジスルホン酸エステル（ｂ）は、アルカンジスルホン酸の無水物に対して、好ましくは過剰量の、式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンを反応させ、次いで得られた反応液を常法により処理することによって単離することができる。
例えば、反応液を濃縮後、水洗し、水洗した濾液を再結晶するか、昇華精製することにより単離することができる。式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンの使用量は、アルカンジスルホン酸の無水物に対して等モル以上であればよい。ジアシロキシアルカン又はジアルキルスルホニロキシアルカンのより好ましい使用量は、１〜１５倍モルの範囲である。
式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンの使用量がアルカンジスルホン酸の無水物に対して等モル未満の場合には、アルカンジカルボン酸エステルの収率が低下し、一方、１５倍モル量を越える場合には経済的に不利となる。
【００２６】
また、環式ジスルホン酸エステル（ｂ）は、アルカンジスルホン酸（ａ１）に対して、好ましくは過剰量の、式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンを反応させ、次いで得られた反応液を常法により処理することによって単離することができる。
例えば、反応液を濃縮後、水洗し、水洗した濾液を再結晶するか、昇華精製することにより単離することができる。式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンの使用量は、アルカンジスルホン酸（ａ１）に対して等モル以上であればよい。ジアシロキシアルカン又はジアルキルスルホニロキシアルカンのより好ましい使用量は、１〜１５倍モル量の範囲である。
式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンの使用量がアルカンジスルホン酸（ａ１）に対して等モル未満の場合には、アルカンジカルボン酸エステルの収率が低下し、一方、１５モルを越える場合には経済的に不利となる。
【００２７】
また、環式ジスルホン酸エステル（ｂ）は、ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）に対して、好ましくは過剰量の、式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンを反応させ、次いで得られた反応液を常法により処理することによって単離することができる。
例えば、反応液を濃縮後、水洗し、水洗した濾液を再結晶するか、昇華精製することにより単離することができる。式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンの使用量は、ハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）に対して等モル以上であればよい。ジアシロキシアルカン又はジアルキルスルホニロキシアルカンのより好ましい使用量は、１〜１５倍モル量の範囲である。
式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンの使用量がハロゲン化スルホニルアルカンスルホン酸（ａ２）に対して等モル未満の場合には、アルカンジカルボン酸エステルの収率が低下し、一方、１５倍モル量を越える場合には経済的に不利となる。
【００２８】
いずれの反応においても、反応温度は式（ａ３）で表されるジアシロキシアルカン又は式（ａ４）で表されるジアルキルスルホニロキシアルカンの沸点以下であればよい。該反応温度は、−２０〜１２０℃の範囲であることが好ましく、３０〜１００℃の範囲がより好ましい。
必要に応じて該反応で用いる反応溶媒としては、トルエンやキシレン等の芳香族炭化水素溶媒；ｎ−ヘキサンやｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素溶媒；シクロヘキサン等の脂環式炭化水素溶媒；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルや１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル等のニトリル系溶媒；クロロホルム、塩化メチレンやクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素溶媒；酢酸、プロピオン酸や酪酸等のカルボン酸系溶媒；及びこれらの混合物等が挙げられる。中でも、アセトニトリルや１，２−ジメトキシエタン等が好ましい。
いずれの反応も、常圧、加圧及び減圧下のいずれでも進行するが、反応副生物であるカルボン酸やスルホン酸を反応系外へ留去しながら反応させることが可能である減圧条件下がより好ましい。
【００２９】
上記において、本発明の実施の形態について説明を行なったが、上記に開示された本発明の実施の形態は、あくまで例示であって、本発明の範囲はこれらの実施の形態に限定されない。本発明の範囲は、特許請求の範囲によって示され、さらに特許請求の範囲の記載と均等の意味及び範囲内でのすべての変更を含むものである。
【実施例】
【００３０】
以下、実施例等により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【００３１】
実施例１
［メチレンメタンジスルホナート（式（ｂ）において、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、ｍ＝ｎ＝１である化合物、以下、化合物３という）の製造］
窒素気流下、四つ口フラスコにメタンジスルホン酸クロリド３７．０ｇ（０．１７ｍｏｌ）を仕込み、攪拌下に室温で１３．１ｇ（０．７２ｍｏｌ）の水を滴下した。滴下終了後、４時間還流した。還流終了後、反応液を室温まで冷却した。次いで、室温で減圧下に未反応の水を留去して、メタンジスルホン酸（ａ１）の水和物及びクロロスルホニルメタンスルホン酸（ａ２）の水和物の混合物（３６．５ｇ。以下、混合物１という）を得た（収率９９％、混合物１中の水分は１７％）。
混合物１の１Ｈ−ＮＭＲの測定におけるメチレンＨの比から算出した式（ａ１）に相当する化合物の水和物と式（ａ２）に相当する化合物の水和物とのモル比は、１：１．５であった。
なお、式（ａ１）に相当する化合物と式（ａ２）に相当する化合物は、それぞれ、前記の式（ａ１）及び（ａ２）において、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ｍ＝１、Ｘ＝Ｃｌである化合物に相当する。
＜混合物１の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）＞
メタンジスルホン酸（ａ１）の水和物：δ４．６（ｓ，２Ｈ）、８．４（ｓ，６Ｈ）
クロロスルホニルメタンスルホン酸（ａ２）の水和物：δ５．２（ｓ，２Ｈ）、８．４（ｓ，３Ｈ）
上記のメチレンＨは、δ４．６及びδ５．２に相当する。
【００３２】
窒素気流下、四つ口フラスコに上記の混合物１の５．３ｇと塩化チオニル１２．７ｇ（０．１０ｍｏｌ）を仕込み、攪拌下に４時間還流した。還流終了後、反応液を室温まで冷却し、未反応の塩化チオニルを留去して、４．０ｇのメタンジスルホン酸（ａ１）及びクロロスルホニルメタンスルホン酸（ａ２）の混合物（以下、混合物２という）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲにおけるメチレンＨ比から算出した（ａ１）：（ａ２）のモル比は、１：１．７であった。
＜混合物２の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）＞
メタンジスルホン酸（ａ１）：δ４．７（ｓ，２Ｈ）、８．４（ｓ，２Ｈ）
クロロスルホニルメタンスルホン酸（ａ２）：δ５．５（ｓ，２Ｈ）、８．４（ｓ，１Ｈ）
上記のメチレンＨは、δ４．７及びδ５．５に相当する。
【００３３】
窒素気流下、四つ口フラスコに、上記混合物２の０．２８ｇをビス（トリフルオロアセトキシ）メタン０．８４ｇと共に仕込み、１８０ｍｍＨｇの条件下に８０℃で４時間保温した。保温終了後、室温まで冷却し、反応液の一部をサンプリングしてガスクロマトグラフで分析した。反応における化合物３の収率は、４０％であった。
【００３４】
実施例２
［化合物３の製造］
窒素気流下、四つ口フラスコに実施例１と同様にして得た混合物２の０．１４７ｇとメチレンジアセテート０．４４２ｇを仕込み、１８０ｍｍＨｇの条件下に８０℃で４時間保温した。保温終了後、室温まで冷却し、反応液の一部をサンプリングして、ガスクロマトグラフで分析した。
反応における化合物３の収率は、７％であった。
【００３５】
実施例３
［化合物３の製造］
窒素気流下、四つ口フラスコにメタンジスルホン酸クロリド３７．０ｇ（０．１７ｍｏｌ）を仕込み、攪拌下に室温で５２．７ｇ（２．９３ｍｏｌ）の水を滴下した。滴下終了後、４時間還流した。還流終了後、反応液を室温まで冷却した。次いで、未反応の水を留去した（４０℃／０．０５ｍｍＨｇ）。
３６．７ｇ（０．１７ｍｏｌ）のメタンジスルホン酸の水和物（水分１８％含有。以下、化合物４という）を収率１００％で得た。
＜化合物４の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）＞
δ４．６（ｓ，２Ｈ）、８．４（ｓ，６Ｈ）
【００３６】
窒素気流下、四つ口フラスコ中に化合物４の５．６ｇ（０．０２６ｍｏｌ）と塩化チオニル１６．８ｇ（０．１４ｍｏｌ）を仕込み、還流条件下で１時間攪拌した。その後、塩化チオニルの４．６ｇ（０．１４ｍｏｌ）を追加し、さらに２時間半還流させた。還流終了後、反応液を室温まで冷却し、未反応の塩化チオニルを留去して、４．２ｇのメタンジスルホン酸（以下、化合物５という）を得た。
＜化合物５の１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＮ）＞
δ４．７（ｓ，２Ｈ）、１１．３（ｓ，２Ｈ）
【００３７】
窒素気流下に、化合物５の４．１７ｇとメチレンジアセテート２９．７ｇを仕込み、８０ｍｍＨｇの条件下に８０℃で４０時間保温した。保温終了後、一旦、室温まで冷却し、その後、０．２ｍｍＨｇの条件下に５０℃で１時間かけて濃縮した。その後、室温まで冷却し、反応液の一部をサンプリングしてガスクロマトグラフで分析した。反応における化合物３の収率は、２６％であった。
【００３８】
実施例４
［化合物３の製造］
窒素気流下に、四つ口フラスコ中に実施例３と同様に操作して得た化合物４（水分１７．５％）の５６．８ｇ（０．２７ｍｏｌ）、酢酸５７．０ｇ、及び、無水酢酸５７．０ｇ（０．５６ｍｏｌ）を４５分かけて滴下し、９０℃で１時間半保温した。その後、無水酢酸５．３ｇ（０．０５ｍｏｌ）を追加し、さらに９０℃で２時間保温した。保温終了後、反応液を室温まで冷却し、次いで、３８〜４１ｍｍＨｇ、５１℃で１時間半濃縮した。次に、メチレンジアセテート４７．９４ｇを仕込み、２２．５ｍｍＨｇ、６８℃で１０時間、６ｍｍＨｇで１時間半、及び、２．３ｍｍＨｇ、７５℃で５時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液の一部をサンプリングして、ガスクロマトグラフで分析した。化合物３の反応収率は、３０％であった。
【００３９】
実施例５
［化合物３の製造］
窒素気流下、四つ口フラスコに、実施例３と同様の方法で得た化合物４を１０．３５ｇ（０．０４８ｍｏｌ、化合物４中の水分：１７．６％）と、酢酸１４．９ｇ、及び、無水酢酸１５．０ｇ（０．１４７ｍｏｌ）を１分かけて滴下し、５０℃で１．５時間保温後、３時間かけて１１０℃まで昇温して１１０℃で３０分保温した。保温終了後、反応液を室温まで冷却し、無水酢酸５．０ｇ（０．０５ｍｏｌ）仕込み、９０℃に昇温して１．５時間反応した。その後、室温に冷却し、続いて、メチレンジアセテート３１．７３ｇを仕込み、１１．０ｍｍＨｇで２時間かけて４０℃から７０℃に昇温し、続いて、１１．０ｍｍＨｇの条件下で７５℃に昇温し、２時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、反応液１７．２ｇの一部をサンプリングしてガスクロマトグラフで分析した。反応における化合物３の収率は、１０％であった。
得られた反応液のうち１５．２５ｇを４つ口フラスコにとり、４−メチル−２−ペンタノン６１．３ｇを仕込んで、攪拌下、１０℃に冷却した。５％重曹水２００ｇを２回に分けて洗浄し、続いて水２１ｇで洗浄後、室温で硫酸マグネシウムを入れて１時間で乾燥し、濾過、濾液を５５〜６５℃で１００ｍｍＨｇの条件下で濃縮した。濃縮釜残を１０℃に冷却し、５％亜硫酸ソーダ水溶液７．７ｇを仕込んで１０分洗浄、水６．１ｇで１０分洗浄後、油層を濃縮し、続いて、５℃に冷却してクロロホルムを１６．４ｇ仕込み再結晶を行い、得られた結晶を１０ｍｍＨｇで６０℃で１４時間乾燥後、０．３３ｇ（ガスクロ純度：９８％）の化合物３が得られた。（取り出し収率は４４％）
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明で得られる環式ジスルホン酸エステル（ｂ）は、例えば、白血病に罹患した動物の治療薬等として有用である。