(57)【要約】  【課題】チロシンキナーゼ阻害作用を有する複素環化合物およびそれを含有する医薬組成物の提供。  【解決手段】式【化１】2005035944.tif 000119〔式中、ｎは１または２を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を、Ｒ1はハロゲン原子などを、Ｒ2およびＲ３は同一または異なって水素原子またはハロゲン原子などを、Ｒ４は水素原子または水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基を、Ｒ５はハロゲン原子、シアノ基または水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基などを、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子またはシアノ基などを、Ｒ９は式：【化２】2005035944.tif 000120（式中、ｍは２ないし５の整数を、Ｒ１０は１ないし３個の水酸基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基をそれぞれ示す。）で表される基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005035944.tif 000109
〔式中、ｎは１または２を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を、Ｒ1はハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基を、Ｒ2およびＲ３は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基を、Ｒ４は水素原子または水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基を、Ｒ５はハロゲン原子、シアノ基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ９は式：
【化２】
2005035944.tif 000110
（式中、ｍは２ないし５の整数を、Ｒ１０は１ないし３個の水酸基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基をそれぞれ示す。）で表される基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｒ１がハロゲン原子またはトリフルオロメチル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項３】
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１０がヒドロキシメチル基である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｙが酸素原子である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
[1-(4-{2-メチル-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール、(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチルフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール、[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]-2-メチルフェニル]ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール、[1-[4-[2-フルオロ-4-[[2-[(E)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]フェニル]ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール、[1-(4-{2-フルオロ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール、(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール、[1-(4-{2-クロロ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール、2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリルまたはその塩である請求項１記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
式：
【化３】
2005035944.tif 000111
〔式中、Ｘは脱離基を、ｎは１または２を、Ｒ1はハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基を、Ｒ2およびＲ３は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基を、Ｒ４は水素原子または水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基をそれぞれ示す〕で表わされる化合物またはその塩と式：
【化４】
2005035944.tif 000112
〔式中、Ｒ５はハロゲン原子、シアノ基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ９は式：
【化５】
2005035944.tif 000113
（式中、ｍは２ないし５の整数を、Ｒ１０は１ないし３個の水酸基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基をそれぞれ示す。）で表される基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式：
【化６】
2005035944.tif 000114
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造法。
【請求項８】
式：
【化７】
2005035944.tif 000115
〔式中、ｎは１または２を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を、Ｒ1はハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基を、Ｒ2およびＲ３は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基を、Ｒ４は水素原子または水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基を、Ｒ５はハロゲン原子、シアノ基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ９１は式：
【化８】
2005035944.tif 000116
（式中、ｍ91は２ないし５の整数を示す。）で表される基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を還元することを特徴とする式：
【化９】
2005035944.tif 000117
〔式中、各記号は前記定義と同意義を、Ｒ９２は式：
【化１０】
2005035944.tif 000118
（式中、ｍ92は２ないし５の整数を示す。）で表される基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項９】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１０】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物。
【請求項１１】
チロシンキナーゼ阻害剤である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
癌の予防・治療剤である請求項１０記載の医薬組成物。
【請求項１３】
癌が乳癌、前立腺癌、肺癌、膵癌または腎臓癌である請求項１２記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグと抗癌剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグとホルモン療法剤とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１６】
ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨ調節薬である請求項１５記載の医薬。
【請求項１７】
ＬＨ−ＲＨ調節薬がＬＨ−ＲＨアゴニストである請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である請求項１７記載の医薬。
【請求項１９】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするチロシンキナーゼ阻害方法。
【請求項２０】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
【請求項２１】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量と他の抗癌剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
【請求項２２】
哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量とホルモン療法剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
【請求項２３】
ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨ調節薬である請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
ＬＨ−ＲＨ調節薬がＬＨ−ＲＨアゴニストである請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である請求項２４記載の方法。
【請求項２６】
他の抗癌剤投与後に請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
【請求項２７】
手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法および／またはレーザー灼熱療法を適用する前に、哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
【請求項２８】
手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法および／またはレーザー灼熱療法を適用した後に、哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法。
【請求項２９】
チロシンキナーゼ阻害剤を製造するための請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【請求項３０】
癌の予防・治療剤を製造するための請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は増殖因子受容体チロシンキナーゼ（特に、ＨＥＲ２）阻害剤として有用な複素環化合物、その製造法およびそれを含有してなる医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞増殖因子および増殖因子受容体の遺伝子はプロトオンコジンと呼ばれ、乳癌等のヒト腫瘍の病態に重要な役割を果たしている（非特許文献１）。上皮細胞増殖因子ＥＧＦの受容体とホモロジーを有するＨＥＲ２（Human EGF Receptor-2）遺伝子は膜貫通型の受容体糖タンパク質の遺伝子で、この受容体はチロシンキナーゼ活性を有する（非特許文献２）。ＨＥＲ２はヒト乳癌や卵巣癌で認められ（非特許文献３）、さらに前立腺癌（非特許文献４）や胃癌（非特許文献５）でも認められている。さらにＨＥＲ２チロシンキナーゼの基質は膵癌の９０％で認められている。ＨＥＲ２遺伝子を導入したトランスジェニックマウスは成長すると乳癌を発生する（非特許文献６）。
ＨＥＲ２に対する抗体が癌細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞増殖を抑制することが示され（非特許文献７）、さらにＨＥＲ２に対するヒト型モノクローナル抗体が乳癌患者に対する臨床試験で有望な成績を示した（非特許文献８）。
これら抗体は増殖因子がＨＥＲ２受容体に結合することを妨害しチロシンキナーゼが活性化されることを阻害する。その結果、乳癌患者の癌進行を抑制することが示されたので、ＨＥＲ２のチロシンキナーゼを直接的に阻害する薬剤が、乳癌治療薬として有効な可能性が示された（非特許文献９）。
ＨＥＲ２を含む受容体型チロシンキナーゼを阻害する化合物として、特許文献１に一般式
【化１】
2005035944.tif 000002
〔式中、Ｒｘは置換されていてもよい芳香族複素環基を示し、Ｘｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、−Ｃ(＝Ｏ)− または −ＣＨ(ＯＨ)− を示し、ＹｘはＣＨまたはＮを示し、ｍｘは０〜１０の整数を示し、ｎｘは１〜５の整数を示し、環式基
【化２】
2005035944.tif 000003
は置換されていてもよい芳香族アゾール基を示し、環Ａｘはさらに置換されていてもよい〕で表される複素環化合物またはその塩が記載されている。
また、特許文献２および特許文献３に一般式
【化３】
2005035944.tif 000004
〔式中、ｍｙは１または２、Ｒ1ｙはハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−２アルキル基、Ｒ２ｙおよびＲ３ｙの一方は水素原子、他方は式
【化４】
2005035944.tif 000005
（式中、ｎｙは３または４、Ｒ４ｙは１ないし２個のヒドロキシ基で置換されたＣ１−４アルキル基を示す）で表される基を示す〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
さらに、特許文献４に一般式
【化５】
2005035944.tif 000006
〔式中、ｍｚは１ないし３の整数を、ｎｚは１または２を、Ｒ1ｚはハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基を、Ｒ2ｚおよびＲ3ｚは同一または異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基または低級アルコキシ基を、Ｒ4ｚは式
【化６】
2005035944.tif 000007
（式中、ｐｚは２ないし５の整数を、Ｒ5ｚは置換基として、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイル基、置換基を有していてもよい環状アミノカルボニル基、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ基、置換基を有していてもよい環状アミノカルボニルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいアルキルスルフィニル基、置換基を有していてもよいスルファモイル基、置換基を有していてもよい環状アミノスルホニル基、置換基を有していてもよいカルバモイルアミノ基、置換基を有していてもよい環状アミノカルボニルアミノ基、置換基を有していてもよいアルキルスルホニルアミノ基またはアシルアミノ基を有するＣ1-4アルキル基を示す。）で表される基を示す。〕で表される化合物またはその塩が記載されている。
【０００３】
【非特許文献１】アーロンソンら、サイエンス  ２５４巻１１４６−１１５３ページ、１９９１年
【非特許文献２】秋山ら、サイエンス  ２３２巻１６４４−１６４６ページ、１９８６年
【非特許文献３】スラモンら、サイエンス  ２４４巻７０７−７１２ページ、１９８９年
【非特許文献４】リーンら、プロシーデイング  オブ  アメリカン  アソシエーション  フォー  キャンサー  リサーチ  ３７巻２４３ページ、１９９６年
【非特許文献５】ヨネムラら、キャンサー  リサーチ  ５１巻１０３４ページ、１９９１年
【非特許文献６】ガイら、プロシーデイング  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス  ＵＳＡ  ８９巻１０５７８−１０５８２ページ、１９９２年
【非特許文献７】マッケンジーら、オンコジン  ４巻５４３−５４８ページ、１９８９年
【非特許文献８】バセルガら、ジャーナル  オブ  クリニカル  オンコロジー  １４巻７３７−７４４ページ、１９９６年
【非特許文献９】ヘイズ、ジャーナル  オブ  クリニカル  オンコロジー  １４巻６９７−６９９ページ、１９９６年
【特許文献１】国際公開第９８／００３５０５号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０１／０７７１０７号パンフレット
【特許文献３】国際公開第０２／００６２４９号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０３／０３１４４２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
従来のチロシンキナーゼを阻害する化合物は、作用、毒性、物性、体内動態等に改善すべき余地がまだある。優れたチロシンキナーゼ阻害作用を有し、低毒性であり、かつすぐれた物性を有し医薬品として十分満足できる化合物の開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、チロシンキナーゼ阻害作用を有する複素環化合物について種々検討を加えた結果、式
【化７】
2005035944.tif 000008
〔式中、ｎは１または２を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を、Ｒ1はハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基を、Ｒ2およびＲ３は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基を、Ｒ４は水素原子または水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基を、Ｒ５はハロゲン原子、シアノ基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ９は式：
【化８】
2005035944.tif 000009
（式中、ｍは２ないし５の整数を、Ｒ１０は１ないし３個の水酸基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基をそれぞれ示す。）で表される基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を初めて合成し、かつこの化合物またはその塩が予想外にもその特異な化学構造に基づいて優れたチロシンキナーゼの阻害作用を有することを見いだし、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
【０００６】
すなわち本発明は、
（１）式（Ｉ）で表される化合物またはその塩［以下単に化合物（I）ということもある］；
（２）Ｒ1がハロゲン原子またはトリフルオロメチル基である前記（１）記載の化合物またはその塩；
（３）Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素原子である前記（１）記載の化合物またはその塩；
（４）Ｒ１０がヒドロキシメチル基である前記（１）記載の化合物またはその塩；
（５）Ｙが酸素原子である前記（１）記載の化合物またはその塩；
（６）[1-(4-{2-メチル-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール、(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチルフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール、[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]-2-メチルフェニル]ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール、[1-[4-[2-フルオロ-4-[[2-[(E)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]フェニル]ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール、[1-(4-{2-フルオロ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール、(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール、[1-(4-{2-クロロ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール、2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリルまたはその塩である前記（１）記載の化合物またはその塩；
（７）式：
【化９】
2005035944.tif 000010
〔式中、Ｘは脱離基を、ｎは１または２を、Ｒ1はハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基を、Ｒ2およびＲ３は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基を、Ｒ４は水素原子または水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基をそれぞれ示す〕で表わされる化合物またはその塩と式：
【化１０】
2005035944.tif 000011
〔式中、Ｒ５はハロゲン原子、シアノ基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ９は式：
【化１１】
2005035944.tif 000012
（式中、ｍは２ないし５の整数を、Ｒ１０は１ないし３個の水酸基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基をそれぞれ示す。）で表される基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式：
【化１２】
2005035944.tif 000013
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）で表される化合物またはその塩の製造法；
（８）式：
【化１３】
2005035944.tif 000014
〔式中、ｎは１または２を、Ｙは酸素原子または硫黄原子を、Ｒ1はハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基を、Ｒ2およびＲ３は同一または異なって水素原子、ハロゲン原子またはハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基を、Ｒ４は水素原子または水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基を、Ｒ５はハロゲン原子、シアノ基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基、水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基またはＣ1-6アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基を、Ｒ９１は式：
【化１４】
2005035944.tif 000015
（式中、ｍ91は２ないし５の整数を示す。）で表される基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩を還元することを特徴とする式：
【化１５】
2005035944.tif 000016
〔式中、各記号は前記定義と同意義を、Ｒ９２は式：
【化１６】
2005035944.tif 000017
（式中、ｍ92は２ないし５の整数を示す。）で表される基をそれぞれ示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；
（９）前記（１）記載の化合物のプロドラッグ；
（１０）前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物；
（１１）チロシンキナーゼ阻害剤である前記（１０）記載の医薬組成物；
（１２）癌の予防・治療剤である前記（１０）記載の医薬組成物；
（１３）癌が乳癌、前立腺癌、肺癌、膵癌または腎臓癌である前記（１２）記載の医薬組成物；
（１４）前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグと抗癌剤とを組み合わせてなる医薬；
（１５）前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグとホルモン療法剤とを組み合わせてなる医薬；
（１６）ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨ調節薬である前記（１５）記載の医薬；
（１７）ＬＨ−ＲＨ調節薬がＬＨ−ＲＨアゴニストである前記（１６）記載の医薬；
（１８）ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記（１７）記載の医薬；
（１９）哺乳動物に対して、前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とするチロシンキナーゼ阻害方法；
（２０）哺乳動物に対して、前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
（２１）哺乳動物に対して、前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量と他の抗癌剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
（２２）哺乳動物に対して、前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量とホルモン療法剤の有効量とを組み合わせて投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
（２３）ホルモン療法剤がＬＨ−ＲＨ調節薬である前記（２２）記載の方法；
（２４）ＬＨ−ＲＨ調節薬がＬＨ−ＲＨアゴニストである前記（２３）記載の方法；
（２５）ＬＨ−ＲＨアゴニストがリュープロレリンまたはその塩である前記（２４）記載の方法；
（２６）他の抗癌剤投与後に前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
（２７）手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法および／またはレーザー灼熱療法を適用する前に、哺乳動物に対して、前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
（２８）手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法および／またはレーザー灼熱療法を適用した後に、哺乳動物に対して、前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする癌の予防・治療方法；
（２９）チロシンキナーゼ阻害剤を製造するための前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用；および
（３０）癌の予防・治療剤を製造するための前記（１）記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用などに関する。
【０００７】
以下本発明を詳細に説明する。
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8で示される「ハロゲン原子」としては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3で示される「ハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基」の「ハロゲン」としては、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードなどが挙げられる。このうちフルオロが好ましい。
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3で示される「ハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基」の「Ｃ1-2アルキル基」としては、メチル、エチルが挙げられ、メチルが好ましい。
該「Ｃ1-2アルキル基」は、上記ハロゲンを、置換可能な位置に１ないし３個、好ましくは２ないし３個有していてもよく、該ハロゲンの数が２個以上の場合、各ハロゲンは同一または異なっていてもよい。
該「ハロゲン化されていてもよいＣ1-2アルキル基」の具体例としては、メチル、エチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル、１，１，２−トリクロロエチルなどが挙げられる。
【０００８】
Ｒ4で示される「水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基」における「Ｃ1-4アルキル基」としては、直鎖または分枝状の炭素数１ないし４のアルキル基が用いられ、具体的には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル等を用いることができる。従って、「水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-4アルキル基」とは、炭素数１ないし４の直鎖または分枝状アルキル基の置換可能な部位に、水酸基またはハロゲン原子が０ないし４個置換されたものが用いられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシメチル、１，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリクロロメチル、１，２，２−トリクロロエチル等を用いることができる。
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8で示される「水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基」における「Ｃ1-6アルキル基」としては、直鎖または分枝状の炭素数１ないし６のアルキル基が用いられ、具体的には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル等が用いられる。従って、「水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖または分枝状アルキル基の置換可能な部位に、水酸基またはハロゲン原子が０ないし４個置換されたものが用いられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、ヒドロキシメチル、１，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，４−ジヒドロキシプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、トリクロロメチル、１，２，２−トリクロロエチル、１，１，２−トリフルオロペンチル等を用いることができる。
【０００９】
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8で示される「水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルコキシ基」における「Ｃ1-6アルコキシ基」としては、直鎖または分枝状の炭素数１ないし６のアルコキシ基が用いられ、具体的には、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブトキシ、イソブチルオキシ、sec−ブチルオキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、１−メチルプロピルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、１,１−ジメチルブチルオキシ、２,２−ジメチルブチルオキシ、３,３−ジメチルブチルオキシ、３,３−ジメチルプロピルオキシ、２−エチルブチルオキシ等が用いられる。従って、「水酸化もしくはハロゲン化されていてもよいＣ1-6アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖または分枝状アルキル基の置換可能な部位に、水酸基またはハロゲン原子が０ないし４個置換されたものが用いられ、具体的には例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ、ヒドロキシメチルオキシ、１，２−ジヒドロキシエチルオキシ、１，３−ジヒドロキシプロピルオキシ、２，３−ジヒドロキシプロピルオキシ、１，４−ジヒドロキシプロピルオキシ、フルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、トリフルオロメチルオキシ、２，２，２−トリフルオロエチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、１，２，２−トリクロロエチルオキシ、１，１，２−トリフルオロペンチルオキシ等を用いることができる。
Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8で示される「Ｃ1-6アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基」における「Ｃ1-6アルキル基」としては、直鎖または分枝状の炭素数１ないし６のアルキル基が用いられ、具体的には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル等が用いられる。
Ｒ10で示される「１ないし３個の水酸基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基」における「Ｃ1-6アルキル基」としては、直鎖または分枝状の炭素数１ないし６のアルキル基が用いられ、具体的には、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−メチルプロピル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、１,１−ジメチルブチル、２,２−ジメチルブチル、３,３−ジメチルブチル、３,３−ジメチルプロピル、２−エチルブチル等が用いられる。従って、「１ないし３個の水酸基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖または分枝状アルキル基の置換可能な部位に、水酸基が１ないし３個置換されたものが用いられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキシル、ヒドロキシメチル、１，２−ジヒドロキシエチル、１，３−ジヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、１，４−ジヒドロキシプロピル等を用いることができる。
【００１０】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8で示される「ハロゲン原子」としては、同一又は異なってより好ましくはフルオロおよびクロロである。
Ｒ1としては、ハロゲンまたはハロゲン化されたＣ1-2アルキルがより好ましく、フルオロおよびトリフルオロメチルがさらに好ましい。
Ｒ2およびＲ3としては、同一又は異なって水素原子、ハロゲンまたはハロゲン化されたＣ1-2アルキルがより好ましく、水素原子、フルオロまたはトリフルオロメチルがさらに好ましい。
Ｒ4としては、水素原子、メチル基がより好ましく、水素原子がさらに好ましい。
Ｒ6、Ｒ7およびＲ8としては、同一又は異なって水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキル基またはＣ1-6アルコキシ基などがより好ましく、さらに好ましくは水素原子、シアノ基、フルオロ、クロロ、メチルまたはメトキシなどである。
Ｒ10としては、１ないし３個の水酸基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基であり、好ましくはヒドロキシメチル、１，２−ジヒドロキシエチルまたは２，３−ジヒドロキシプロピルなどであり、より好ましくはヒドロキシメチルである。
Ｙは酸素原子がより好ましい。
ｎは１がより好ましい。
ｍ、ｍ91およびｍ92は、同一または異なって２ないし５の整数であり、より好ましくは３または４である。
【００１１】
化合物（Ｉ）の具体例としては、たとえば[1-(4-{2-メチル-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール、(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチルフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール、[1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]-2-メチルフェニル]ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール、[1-[4-[2-フルオロ-4-[[2-[(E)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]フェニル]ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール、[1-(4-{2-フルオロ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール、(1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール、[1-(4-{2-クロロ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール、2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリルまたはこれらの塩などが挙げられる。
【００１２】
本発明の化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基との塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'-ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
化合物（Ｉ）には、（Ｚ）−エテニル体および（Ｅ）−エテニル体の２種が存在し、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
また、化合物（Ｉ）が不斉炭素を有する場合、光学異性体が生ずるが、この異性体が単独の場合も、それらの混合物の場合も本発明に含まれる。
【００１３】
本発明の化合物（Ｉ）またはその塩は、自体公知の方法、例えば国際公開第９８／００３５０５号パンフレット、国際公開第０１／０７７１０７号パンフレット、国際公開第０２／００６２４９号パンフレットおよび国際公開第０３／０３１４４２号パンフレットに記載の方法に準じた方法などにより得られるほか、例えば以下の反応式Ａ〜Ｅで示される方法等により得られる。
以下の反応式の略図中の化合物の各記号は前記と同意義を示す。反応式中の化合物は塩を形成している場合も含み、該塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものなどが挙げられる。
【００１４】
【化１７】
2005035944.tif 000018
〔式中、Ｘは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｘで示される「脱離基」としては、例えばハロゲン原子（例、塩素原子、臭素原子など）または式：−ＯＳＯ2Ｒ20〔式中、Ｒ20はアルキル基または置換基を有していてもよいアリール基を示す〕で表される基などが挙げられる。
Ｒ20で示される「アルキル基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基などのＣ1-6アルキル基などが挙げられる。
Ｒ20で示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「アリール基」としては、例えば、フェニル基などのＣ6-14アリール基が挙げられる。
Ｒ20で示される「置換基を有していてもよいアリール基」の「置換基」としては、メチル基、エチル基、プロピル基などのＣ1-6アルキル基などが挙げられる。
該「置換基を有していてもよいアリール基」の具体例としては、Ｃ1-6アルキル基を有していてもよいフェニル基（例、ｐ−トリル基など）などが挙げられる。
【００１５】
化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）とを反応させ、化合物（Ｉ）を得る。
本反応は、通常、塩基の存在下、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）とを縮合させる。
該「塩基」としては、例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、アミン類（例、ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなど）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の低級アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）などが挙げられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（ＩＶ）」の好ましい使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対して約０．５〜５モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００１６】
化合物（ＩＩＩ）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、ｎが１、Ｘがクロルである化合物（IIIａ）は、以下の反応式Ｂで示される方法等により製造できる。
【化１８】
2005035944.tif 000019
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（Ｖ）と１，３−ジクロロアセトンとを縮合・脱水反応に付して化合物（ＩＩＩａ）を得る。
化合物（Ｖ）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
「１，３−ジクロロアセトン」の使用量は、化合物（Ｖ）に対して、約１当量ないし大過剰（溶媒量）である。
本反応は、無溶媒または反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常５０〜１５０℃、好ましくは約６０〜１２０℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
生成物は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。
【００１７】
化合物（IV）は、自体公知の方法またはこれに準じた方法に従って製造でき、例えば、以下の反応式Ｃで示される方法により製造できる。
【化１９】
2005035944.tif 000020
〔式中、Ｐaは水素原子または保護基を、Ｘaは脱離基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。〕
【化２０】
2005035944.tif 000021
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
Ｐaで示される「保護基」としては、例えばアルキル基（例、メチル基、エチル基などのＣ1-6アルキル基など）、フェニル−Ｃ1-6アルキル基（例、ベンジル基など）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル基、アルキル置換シリル基（例、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基など）などが挙げられる。
Ｘaで示される「脱離基」としては、例えば前記Ｘで示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
【００１８】
化合物（VI）と化合物（VII）または化合物（VIII）とを縮合させて化合物（IX）を得、必要に応じ、次いで脱保護反応に付すことにより、化合物（IV）を得る。
化合物（VI）、化合物（VII）および化合物（VIII）は、市販されている場合には、市販品をそのまま用いてもよく、また、自体公知の方法またはこれに準じた方法等に従って製造してもよい。
該「縮合反応」は、通常、塩基の存在下、反応に影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
該「塩基」としては、上記反応式Ａで詳述した塩基が用いられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（VI）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（VII）または化合物（VIII）」の好ましい使用量は、化合物（VI）に対して約０．５〜５モル当量である。
該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常−５０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は約０．５〜４８時間である。
得られた化合物（IV）は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。
【００１９】
該「脱保護反応」は、常法の中から適宜選択することができる。
例えばＰaがアルキルの場合、化合物（ＩＸ）を酸（例、臭化水素酸などの鉱酸、四塩化チタンなどのルイス酸など）処理に付す。
例えばＰaがフェニル−Ｃ1-6アルキル基の場合、化合物（ＩＸ）を水素添加反応に付す。
例えばＰaがアルキル置換シリル基の場合、化合物(IX)とフッ化物（例、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど）とを反応させる。
得られた化合物（ＩＶ）は反応液のまま、あるいは粗成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもできる。
【００２０】
化合物（Ｉ）は、以下の反応式Ｄに記載の方法に従っても製造できる。
【化２１】
2005035944.tif 000022
〔式中、Ｘbは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。〕
Ｘbで示される「脱離基」としては、例えば前記Ｘで示される「脱離基」と同様のものが挙げられる。
【００２１】
化合物（X）と化合物（VII）または化合物（VIII）とを反応させ、化合物（I）を得る。
本反応は、通常、塩基の存在下で行う。
該「塩基」としては、前記反応式Ａで詳述した塩基が用いられる。
「塩基」の好ましい使用量は、化合物（X）に対して約１〜５モル当量である。
「化合物（VII）」および「化合物（VIII）」の好ましい使用量は、化合物（X）に対して、それぞれ約０．５〜５モル当量である。
本反応は、反応に影響を及ぼさない溶媒存在下にて行うのが有利である。該溶媒は、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、スルホキシド類またはこれら二種以上の混合物等が用いられる。
反応温度は、通常−２０〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃である。反応時間は、通常０．５〜４８時間である。
【００２２】
化合物(Ｉ)のＲ１０がヒドロキシメチル基である化合物（Iｂ）はたとえば反応式Ｅで示す方法でも合成できる。
【化２２】
2005035944.tif 000023
〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕
化合物（ＸＩ）を還元すると化合物（Ｉｂ）が得られる。
本反応は適当な溶媒中、還元剤の使用により進行させる。該還元剤としては他の官能基に影響を与えないものから選択されるが、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどが好ましい。  還元剤は化合物（ＸＩ）に対して０．２５ないし５モル当量が用いられる。溶媒としてはメタノール、エタノール等のアルコール類、ＴＨＰ等のエーテル類、またはそれらの混合物が好ましい。反応温度は−１０℃から５０℃、反応時間は１０分から５時間である。
【００２３】
前記「芳香族炭化水素類」としては、例えばベンゼン、トルエン、キシレンなどが用いられる。
前記「エーテル類」としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンなどが用いられる。
前記「ケトン類」としては、例えばアセトン、２−ブタノンなどが用いられる。
前記「ハロゲン化炭化水素類」としては、例えばクロロホルム、ジクロロメタンなどが用いられる。
前記「アミド類」としては、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。
前記「スルホキシド類」としては、例えばジメチルスルホキシドなどが用いられる。
【００２４】
前記の各反応において、生成物が遊離体で得られた場合はその塩に、また、塩で得られた場合は遊離体にそれぞれ常法に従って変換することができる。
前記の反応において、置換基中にアミノ（ＮＨ2）、ヒドロキシ（ＯＨ）、カルボキシル（ＣＯＯＨ）等が含まれる場合には、これらの基が保護されたものを原料として用い、反応後に自体公知の方法により保護基を除去して目的物を製造してもよい。アミノの保護基としては、例えばアシル（例、アセチル等のＣ1-6アルキル−カルボニル；ベンジルオキシカルボニル；ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ1-6アルコキシ−カルボニル；フタロイル；ホルミル等）などが挙げられる。ヒドロキシの保護基としては、例えばＣ1-6アルキル（例、メチル、エチル等）、フェニル−Ｃ1-6アルキル（例、ベンジル等）、Ｃ1-6アルキル−カルボニル（例、アセチル等）、ベンゾイル、アルキル置換シリル（例、トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）などが挙げられる。カルボキシルの保護基としては、例えばＣ1-6アルキル（例、メチル、エチル等）、フェニル−Ｃ1-6アルキル（例、ベンジル等）などが挙げられる。
【００２５】
かくして得られた化合物（Ｉ）は、自体公知の分離手段、例えば濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離、精製することができる。
化合物（Ｉ）が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）は、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。
化合物（Ｉ）が光学活性体の混合物として得られる場合には、自体公知の光学分割手段により目的とする（Ｒ）体または（Ｓ）体に分離することができる。
化合物（Ｉ）は同位元素（例、3Ｈ、14Ｃ等）などで標識されていてもよい。
【００２６】
化合物（Ｉ）またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記する）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
【００２７】
本発明の化合物（Ｉ）もしくはその塩またはそのプロドラッグ（以下、本発明の化合物と略記する場合がある）は、チロシンキナーゼ阻害作用を有し、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれる。さらに、本発明の化合物は、ＨＥＲ２チロシンキナーゼを特異的に阻害するため、ＨＥＲ２を発現している癌の増殖を抑制する治療剤として、また、ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。
即ち、本発明の化合物は、種々の癌（なかでも乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、直腸癌、食道癌、十二指腸癌、舌癌、咽頭癌、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮体癌、子宮頸癌、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、白血病など）、アテローム性動脈硬化症、血管新生（例、固形癌および肉腫の成長にともなう血管新生、腫瘍の転移にともなう血管新生、および糖尿病性網膜症にともなう血管新生など）、ウイルス性疾患（ＨＩＶ感染など）などの異常な細胞増殖による疾患に対する安全な予防または治療剤として単独またはこれらの疾患に有効な他剤と併用して用いることができる。
チロシンキナーゼ依存性疾患にはさらに、異常なチロシンキナーゼ酵素活性に関連する心臓血管疾患が含まれる。従って本発明の化合物は、再狭窄のような心臓血管疾患に対する予防または治療剤として用いることもできる。
本発明の化合物は、癌、特に乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、結腸癌、大腸癌などの予防・治療のための抗癌剤として有用である。
本発明の化合物は、毒性が低く、そのまま医薬として、または自体公知の薬学的に許容しうる担体などと混合して哺乳動物（例、ヒト、ウマ、ウシ、犬、猫、ラット、マウス、ウサギ、ブタ、サル等）に対して医薬組成物として用いることができる。
医薬組成物の中に本発明の化合物とともに他の活性成分、例えば下記のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤など）などを含有させてもよい。
【００２８】
本発明の化合物を医薬として、ヒト等の哺乳動物に投与するにあたって、投与方法は通常例えば錠剤、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤などとして経口的、あるいは注射剤、坐剤、ペレットなどとして非経口的に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与あるいは直接病巣への投与を含む。
本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状等によって異なるが、例えば乳癌、前立腺癌を持つ患者（体重４０ないし８０ｋｇ）に抗癌剤として経口投与する場合、例えば１日０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは１日１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回または２〜３回に分けて投与することができる。
【００２９】
本発明の化合物は、薬学的に許容される担体と配合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などの固型製剤；またはシロップ剤、注射剤などの液状製剤として経口または非経口的に投与することができる。
薬学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用されている各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固型製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤などとして配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、D-マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムなどが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油などが挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなどが挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸などが挙げられる。
【００３０】
医薬組成物は、剤型、投与方法、担体等により異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．１〜９５％（ｗ／ｗ）含有させることにより、常法に従って製造することができる。
また、（１）本発明の化合物の有効量を投与することと、（２）i）他の抗癌剤の有効量を投与すること、ii）ホルモン療法剤の有効量を投与すること、およびiii）非薬剤療法から成る群から選ばれる１〜３種とを組み合わせることにより、より効果的に癌を予防・治療することができる。非薬剤療法としては、例えば、手術、放射線療法、遺伝子療法、温熱療法、凍結療法、レーザー灼熱療法などが挙げられ、これらを２種以上組み合わせることもできる。
例えば、本発明化合物は、他のホルモン療法剤、抗癌剤（例えば、化学療法剤、免疫療法剤、または細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤）など（以下、併用薬物と略記する）とを併用して使用することができる。
本発明の化合物は単剤として使用しても優れた抗癌作用を示すが、さらに上記併用薬物の一つまたは幾つかと併用（多剤併用）することによって、その効果をより一層増強させることができる。
該「ホルモン療法剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン（例、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェンなど）、ピル製剤、メピチオスタン、テストロラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタンなど）、抗アンドロゲン（例、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミドなど）、５α-レダクターゼ阻害薬（例、フィナステリド、エプリステリドなど）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロンなど）、アンドロゲン合成阻害薬（例、アビラテロンなど）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例、リアロゾールなど）などが挙げられ、なかでもＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）が好ましい。
【００３１】
該「化学療法剤」としては、例えばアルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物由来抗癌剤などが挙げられる。
「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、カルボコン、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン、白金錯体（カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチンなど）などが挙げられる。
「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフールなど）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、エミテフール、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン、アンバムスチンなどが挙げられる。
「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アントラサイクリン系抗癌薬（塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン）、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシンなどが挙げられる。
「植物由来抗癌剤」としては、例えば、ビンカアルカロイド系抗癌薬（硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン）、タクサン系抗癌薬（パクリタキセル、ドセタクセル）、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、ビノレルビン、DJ-927、TZT-1027などが挙げられる。
【００３２】
該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾールなどが挙げられる。
該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（1）ＥＧＦ（epidermal growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ハレグリン（ＨＥＲ２リガンド）など〕、（2）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、IＧＦ（insulin-like growth factor）−１、IＧＦ−２など〕、（3）ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（keratinocyte growth factor）、 ＦＧＦ-１０など〕、（4）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（colony stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin)、ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ(nerve growth factor)、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、ＴＧＦβ（transforming growth factorβ）、ＨＧＦ（hepatocyte growth factor）、ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）など〕などがあげられる。
該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ハレグリン受容体（ＨＥＲ２）、インシュリン受容体、IＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２などがあげられる。
該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、トラスツズマブ（trastuzumab：商品名ハーセプチン（抗ＨＥＲ２抗体））、ゲフィチニブ（ＥＧＦＲ−ＴＫＩ（上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤）；Iressa（商標））、ZD1839またはセツキシマブ（ＥＧＦＲ−ＴＫＩ（上皮成長因子受容体チロシンキナーゼ阻害剤）)、メシル酸イマチニブ（ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｋｉｔ、ａｂｌ阻害薬；Gleevec（商標））などがあげられる。また、一つの薬剤で複数の細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤や、細胞増殖因子によって発せられる細胞内の情報を遮断する薬剤も含まれる。
前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン、エキサテカン、DE-310など）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサンなど）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類など）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシンなど）なども用いることができる。
上記した中でも、併用薬としては、ＬＨ−ＲＨアゴニスト（例、酢酸ゴセレリン、ブセレリン、リュープロレリンなど）、ハーセプチン（ＨＥＲ２抗体）、ゲフィチニブ、タクサン系薬剤（例、パクリタクセル、ドセタクセル）、白金錯体（例、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチンなど）、５−ＦＵ系薬剤（例、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジンなど）、ゲムシタビン、アントラサイクリン系抗癌薬（例、塩酸ドキソルビシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸エピルビシンなど）、シクロフォスファミド、イホスファミド、ビンカアルカロイド系抗癌薬（例、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシンなど）などが好ましい。また、これら薬剤の併用療法と併用して用いることもできる。例えば、タクサン系薬剤と白金錯体の併用、ゲムシタビンとタクサン系または白金錯体または５−ＦＵとの併用、シクロフォスファミドとアントラサイクリン系抗癌薬の併用、さらには、これらとゲフィチニブまたはトラスツズマブとの併用などがあげられる。併用する時の投与法としては、個々の薬剤をそれぞれの最適な投与法で投与する方法と、併用による効果を高めるために個々の投与法を最適な投与法から変更した方法のどちらも用いることができる。
【００３３】
本発明の化合物と併用薬物との併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
本発明の化合物と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。以下、これらの投与形態をまとめて、本発明の併用剤と略記する。
【００３４】
本発明の併用剤は、毒性が低く、例えば、本発明の化合物または（および）上記併用薬物を自体公知の方法に従って、薬理学的に許容される担体と混合して医薬組成物、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む）、散剤、顆粒剤、カプセル剤、（ソフトカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤、徐放剤等として、経口的又は非経口的（例、局所、直腸、静脈投与等）に安全に投与することができる。注射剤は、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内および腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位などへの投与あるいは直接病巣に投与することができる。
本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、前記した本発明の医薬組成物に使用されるものと同様のものを使用することができる。
【００３５】
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
【００３６】
これらの製剤は、製剤工程において通常一般に用いられる自体公知の方法により製造することができる。
例えば、本発明の化合物または併用薬物は、分散剤（例、ツイーン（Tween）８０（アトラスパウダー社製、米国）、HCO 60（日光ケミカルズ製）、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリンなど）、安定化剤（例、アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（例、ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（例、グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（例、リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、ｐＨ調節剤（例、塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（例、パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、ベンジルアルコール等）、溶解剤（例、濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（例、プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（例、ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などと共に水性注射剤に、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油などの植物油、プロピレングリコールなどの溶解補助剤に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤に成形し、注射剤とすることができる。
【００３７】
経口投与用製剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を例えば、賦形剤（例、乳糖、白糖、デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン、炭酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリビニールピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロースなど）又は滑沢剤（例、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール  ６０００など）などを添加して圧縮成形し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングすることにより経口投与製剤とすることができる。そのコーティング剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、ツイーン  ８０、プルロニック  Ｆ６８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ローム社製、ドイツ，メタアクリル酸・アクリル酸共重合）および色素（例、ベンガラ，二酸化チタン等）などが用いられる。経口投与用製剤は速放性製剤、徐放性製剤のいずれであってもよい。
【００３８】
例えば、坐剤とするには、自体公知の方法に従い、本発明の化合物または併用薬物を油性又は水性の固状、半固状あるいは液状の坐剤とすることができる。上記組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド〔例、カカオ脂、ウイテプゾル類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、中級脂肪酸〔例、ミグリオール類（ダイナマイトノーベル社製，ドイツ）など〕、あるいは植物油（例、ゴマ油、大豆油、綿実油など）などが挙げられる。また、水性基剤としては、例えばポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体などが挙げられる。
上記徐放性製剤としては、徐放性マイクロカプセル剤などが挙げられる。
徐放型マイクロカプセルとするには、自体公知の方法を採用できるが、例えば、下記〔２〕に示す徐放性製剤に成型して投与するのが好ましい。
本発明の化合物は、固型製剤（例、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤）などの経口投与用製剤に成型するか、坐剤などの直腸投与用製剤に成型するのが好ましい。特に経口投与用製剤が好ましい。
併用薬物は、薬物の種類に応じて上記した剤形とすることができる。
【００３９】
以下に、〔１〕本発明の化合物または併用薬物の注射剤およびその調製、〔２〕本発明の化合物または併用薬物の徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製、〔３〕本発明の化合物または併用薬物の舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製について具体的に示す。
〔１〕注射剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を水に溶解してなる注射剤が好ましい。該注射剤には安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩を含有させてもよい。
該注射剤は、本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を水に溶解することにより得られる。
上記安息香酸、サリチル酸の塩としては、例えばナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、メグルミン塩、その他トロメタモールなどの有機酸塩などが挙げられる。
注射剤中の本発明の化合物または併用薬物の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％程度である。また安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の濃度は０.５〜５０ｗ／ｖ％、好ましくは３〜２０ｗ／ｖ％が好ましい。
【００４０】
また、本剤には一般に注射剤に使用される添加剤、例えば安定化剤（アスコルビン酸、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、界面活性剤（ポリソルベート８０、マクロゴール等）、可溶剤（グリセリン、エタノール等）、緩衝剤（リン酸及びそのアルカリ金属塩、クエン酸及びそのアルカリ金属塩等）、等張化剤（塩化ナトリウム、塩化カリウム等）、分散剤（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、デキストリン）、ｐＨ調節剤（塩酸、水酸化ナトリウム等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エチル、安息香酸等）、溶解剤（濃グリセリン、メグルミン等）、溶解補助剤（プロピレングリコール、白糖等）、無痛化剤（ブドウ糖、ベンジルアルコール等）などを適宜配合することができる。これらの添加剤は一般に注射剤に通常用いられる割合で配合される。
注射剤はｐＨ調節剤の添加により２〜１２好ましくは２.５〜８.０に調整するのがよい。
注射剤は本発明の化合物または併用薬物と所望により安息香酸塩又は／およびサリチル酸塩の双方を、また必要により上記添加剤を水に溶解することにより得られる。これらの溶解はどのような順序で行ってもよく、従来の注射剤の製法と同様に適宜行うことができる。
注射用水溶液は加温するのがよく、また通常の注射剤と同様にたとえば濾過滅菌，高圧加熱滅菌などを行うことにより注射剤として供することができる。
注射用水溶液は、例えば１００℃〜１２１℃の条件で５分〜３０分高圧加熱滅菌するのがよい。
さらに多回分割投与製剤として使用できるように、溶液の抗菌性を付与した製剤としてもよい。
【００４１】
〔２〕徐放性製剤又は速放性製剤およびその調製
本発明の化合物または併用薬物を含んでなる核を所望により水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどの被膜剤で被覆してなる徐放性製剤が好ましい。例えば、１日１回投与型の経口投与用徐放性製剤が好ましい。
被膜剤に用いられる水不溶性物質としては、例えばエチルセルロース、ブチルセルロースなどのセルロースエーテル類、セルロースアセテート、セルロースプロピオネートなどのセルロースエステル類、ポリビニルアセテート、ポリビニルブチレートなどのポリビニルエステル類、アクリル酸／メタクリル酸共重合体、メチルメタクリレート共重合体、エトキシエチルメタクリレート／シンナモエチルメタクリレート／アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミド共重合体、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリメタクリレート、ポリメタクリルアミド、アミノアルキルメタクリレート共重合体、ポリ（メタクリル酸アンヒドリド）、グリシジルメタクリレート共重合体、とりわけオイドラギットＲＳ−１００，ＲＬ−１００，ＲＳ−３０Ｄ，ＲＬ−３０Ｄ，ＲＬ−ＰＯ，ＲＳ−ＰＯ（アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸塩化トリメチル・アンモニウムエチル共重合体）、オイドラギットＮＥ−３０Ｄ（メタアクリル酸メチル・アクリル酸エチル共重合体）などのオイドラギット類（ローム・ファーマ社）などのアクリル酸系ポリマー、硬化ヒマシ油（例、ラブリーワックス（フロイント産業）など）などの硬化油、カルナバワックス、脂肪酸グリセリンエステル、パラフィンなどのワックス類、ポリグリセリン脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００４２】
膨潤性ポリマーとしては、酸性の解離基を有し、 pＨ依存性の膨潤を示すポリマーが好ましく、胃内のような酸性領域では膨潤が少なく、小腸や大腸などの中性領域で膨潤が大きくなる酸性の解離基を有するポリマーが好ましい。
このような酸性の解離基を有し pＨ依存性の膨潤を示すポリマーとしては、例えばカーボマー（Carbomer）９３４Ｐ、９４０、９４１、９７４Ｐ、９８０、１３４２等、ポリカーボフィル（polycarbophil）、カルシウムポリカボーフィル（carcium polycarbophil）（前記はいずれもＢＦグツドリッチ社製）、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５、３０４（いずれも和光純薬（株）製）などの架橋型ポリアクリル酸重合体が挙げられる。
【００４３】
徐放性製剤に用いられる被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよい。
該親水性物質としては、例えばプルラン、デキストリン、アルギン酸アルカリ金属塩などの硫酸基を有していてもよい多糖類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
徐放性製剤の被膜剤における水不溶性物質の含有率は約３０ないし約９０％（w/w）、好ましくは約３５ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約４０ないし７５％（w/w）、膨潤性ポリマーの含有率は約３ないし約３０％（w/w）、好ましくは約３ないし約１５％(w/w)である。被膜剤は親水性物質をさらに含んでいてもよく、その場合被膜剤における親水性物質の含有率は約５０％(w/w)以下、好ましくは約５〜約４０％（w/w）、さらに好ましくは約５〜約３５％（w/w）である。ここで上記％（w/w）は被膜剤液から溶媒（例、水、メタノール、エタノール等の低級アルコール等）を除いた被膜剤組成物に対する重量％を示す。
【００４４】
徐放性製剤は、以下に例示するように薬物を含む核を調製し、次いで得られた核を、水不溶性物質や膨潤性ポリマーなどを加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液で被覆することにより製造される。
Ｉ．薬剤を含む核の調製。
被膜剤で被覆される薬物を含む核（以下、単に核と称することがある）の形態は特に制限されないが、好ましくは顆粒あるいは細粒などの粒子状に形成される。
核が顆粒又は細粒の場合、その平均粒子径は、好ましくは約１５０ないし２,０００μｍ、さらに好ましくは約５００ないし約１,４００μｍである。
核の調製は通常の製造方法で実施することができる。例えば、薬物に適当な賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤等を混合し、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより調製する。
核の薬物含量は、約０.５ないし約９５％（w/w）、好ましくは約５.０ないし約８０％（w/w）、さらに好ましくは約３０ないし約７０％（w/w）である。
【００４５】
核に含まれる賦形剤としては、例えば白糖、乳糖、マンニトール、グルコースなどの糖類、澱粉、結晶セルロース、リン酸カルシウム、コーンスターチなどが用いられる。中でも、結晶セルロース、コーンスターチが好ましい。
結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、プルロニックＦ６８、アラビアゴム、ゼラチン、澱粉などが用いられる。崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム(ECG505)、クロスカルメロースナトリウム(Ac-Di-Sol)、架橋型ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC）などが用いられる。中でも、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。滑沢剤、凝集防止剤としては例えばタルク、ステアリン酸マグネシウムおよびその無機塩、また潤滑剤としてポリエチレングリコールなどが用いられる。安定化剤としては酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸が用いられる。
【００４６】
核は上記製造法以外にも、例えば核の中心となる不活性担体粒子上に水、低級アルコール（例、メタノール、エタノールなど）等の適当な溶媒に溶解した結合剤をスプレーしながら、薬物あるいはこれと賦形剤、滑沢剤などとの混合物を少量づつ添加して行なう転動造粒法、パンコーティング法、流動層コーティング法や溶融造粒法によっても調製することができる。不活性担体粒子としては、例えば白糖、乳糖、澱粉、結晶セルロース、ワックス類で製造されたものが使用でき、その平均粒子径は約１００μｍないし約１,５００μｍであるものが好ましい。
核に含まれる薬物と被膜剤とを分離するために、防護剤で核の表面を被覆してもよい。防護剤としては、例えば前記親水性物質や、水不溶性物質等が用いられる。防護剤は、好ましくはポリエチレングリコールやヒドロキシアルキル基又はカルボキシアルキル基を有する多糖類、より好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが用いられる。該防護剤には安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸等の酸や、タルクなどの滑沢剤を含んでいてもよい。防護剤を用いる場合、その被覆量は核に対して約１ないし約１５％（w/w）、好ましくは約１ないし約１０％（w/w）、さらに好ましくは約２ないし約８％（w/w）である。
防護剤は通常のコーティング法により被覆することができ、具体的には、防護剤を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで被覆することができる。
【００４７】
II．核の被膜剤による被覆
前記Ｉで得られた核を、前記水不溶性物質及び pＨ依存性の膨潤性ポリマー、および親水性物質を加熱溶解あるいは溶媒に溶解又は分散させた被膜剤液により被覆することにより徐放性製剤が製造される。
核の被膜剤液による被覆方法として、例えば噴霧コーティングする方法などが挙げられる。
被膜剤液中の水不溶性物質、膨潤性ポリマー又は親水性物質の組成比は、被膜中の各成分の含有率がそれぞれ前記含有率となるように適宜選ばれる。
被膜剤の被覆量は、核（防護剤の被覆量を含まない）に対して約１ないし約９０％（w/w）、好ましくは約５ないし約５０％（w/w）、さらに好ましくは約５ないし３５％（w/w）である。
【００４８】
被膜剤液の溶媒としては水又は有機溶媒を単独であるいは両者の混液を用いることができる。混液を用いる際の水と有機溶媒との混合比（水／有機溶媒：重量比）は、１ないし１００％の範囲で変化させることができ、好ましくは１ないし約３０％である。該有機溶媒としては、水不溶性物質を溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、n-ブチルアルコール等の低級アルコール、アセトンなどの低級アルカノン、アセトニトリル、クロロホルム、メチレンクロライドなどが用いられる。このうち低級アルコールが好ましく、エチルアルコール、イソプロピルアルコールが特に好ましい。水及び水と有機溶媒との混液が被膜剤の溶媒として好ましく用いられる。この時、必要であれば被膜剤液中に被膜剤液安定化のために酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸などの酸を加えてもよい。
噴霧コーティングにより被覆する場合の操作は通常のコーティング法により実施することができ、具体的には、被膜剤液を例えば流動層コーティング法、パンコーティング法等により核にスプレーコーティングすることで実施することができる。この時必要であれば、タルク、酸化チタン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、軽質無水ケイ酸などを滑沢剤として、グリセリン脂肪酸エステル、硬化ヒマシ油、クエン酸トリエチル、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどを可塑剤として添加してもよい。
被膜剤による被膜後、必要に応じてタルクなどの帯電防止剤を混合してもよい。
【００４９】
速放性製剤は、液状（溶液、懸濁液、乳化物など)であっても固形状（粒子状、丸剤、錠剤など）であってもよい。経口投与剤、注射剤など非経口投与剤が用いられるが、経口投与剤が好ましい。
速放性製剤は、通常、活性成分である薬物に加えて、製剤分野で慣用される担体、添加剤や賦形剤（以下、賦形剤と略称することがある）を含んでいてもよい。用いられる製剤賦形剤は、製剤賦形剤として常用される賦形剤であれば特に限定されない。例えば経口固型製剤用の賦形剤としては、乳糖、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース（旭化成（株）製、アビセルＰＨ１０１など）、粉糖、グラニュウ糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、Ｌ−システインなどが挙げられ、好ましくはコーンスターチおよびマンニトールなどが挙げられる。これらの賦形剤は一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。賦形剤の含有量は速放性製剤全量に対して、例えば約４．５〜約９９．４ｗ/ｗ％、好ましくは約２０〜約９８．５ｗ/ｗ％、さらに好ましくは約３０〜約９７ｗ/ｗ％である。
速放性製剤における薬物の含量は、速放性製剤全量に対して、約０．５〜約９５％、好ましくは約１〜約６０％の範囲から適宜選択することができる。
【００５０】
速放性製剤が経口固型製剤の場合、通常上記成分に加えて、崩壊剤を含有する。このような崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム（五徳薬品製、ＥＣＧ−５０５)、クロスカルメロースナトリウム（例えば、旭化成（株）製、アクジゾル)、クロスポビドン（例えば、ＢＡＳＦ社製、コリドンＣＬ)、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（信越化学（株）)、カルボキシメチルスターチ（松谷化学（株））、カルボキシメチルスターチナトリウム（木村産業製、エキスプロタブ)、部分α化デンプン（旭化成（株）製、ＰＣＳ）などが用いられ、例えば水と接触して吸水、膨潤、あるいは核を構成している有効成分と賦形剤との間にチャネルを作るなどにより顆粒を崩壊させるものを用いることができる。これらの崩壊剤は、一種又は二種以上を組み合わせて使用できる。崩壊剤の配合量は、用いる薬物の種類や配合量、放出性の製剤設計などにより適宜選択されるが、速放性製剤全量に対して、例えば約０．０５〜約３０ｗ/ｗ％、好ましくは約０．５〜約１５ｗ/ｗ％である。
【００５１】
速放性製剤が経口固型製剤である場合、経口固型製剤の場合には上記の組成に加えて、所望により固型製剤において慣用の添加剤をさらに含んでいてもよい。このような添加剤としては、例えば結合剤（例えば、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリンなど)、滑沢剤（例えば、ポリエチレングリコール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、軽質無水ケイ酸（例えば、アエロジル（日本アエロジル）)、界面活性剤（例えば、アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性剤、ポリオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤など)、着色剤（例えば、タール系色素、カラメル、ベンガラ、酸化チタン、リボフラビン類)、必要ならば、橋味剤（例えば、甘味剤、香料など)、吸着剤、防腐剤、湿潤剤、帯電防止剤などが用いられる。また、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を加えてもよい。
上記結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリエチレングリコールおよびポリビニルピロリドンなどが好ましく用いられる。
速放性製剤は、通常の製剤の製造技術に基づき、前記各成分を混合し、必要により、さらに練合し、成型することにより調製することができる。上記混合は、一般に用いられる方法、例えば、混合、練合などにより行われる。具体的には、例えば速放性製剤を粒子状に形成する場合、前記徐放性製剤の核の調製法と同様の手法により、バーチカルグラニュレーター、万能練合機（畑鉄工所製)、流動層造粒機ＦＤ−５Ｓ（パウレック社製）等を用いて混合しその後、湿式押し出し造粒法、流動層造粒法などにより造粒することにより調製することができる。
このようにして得られた速放性製剤と徐放性製剤とは、そのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に常法により別々に製剤化後、同時あるいは任意の投与間隔を挟んで組み合わせて投与する製剤としてもよく、また両者をそのままあるいは適宜、製剤賦形剤等と共に一つの経口投与製剤（例、顆粒剤、細粒剤、錠剤、カプセル等)に製剤化してもよい。両製剤を顆粒あるいは細粒に製して、同一のカプセル等に充填して経口投与用製剤としてもよい。
【００５２】
〔３〕舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤およびその調製
舌下錠、バッカル製剤、口腔内速崩壊剤は錠剤などの固型製剤であってもよいし、口腔粘膜貼付錠（フィルム）であってもよい。
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを含有する製剤が好ましい。また、滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤などの補助剤を含有していてもよい。また、吸収を容易にし、生体内利用率を高めるためにβ−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体（例、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなど）などを含有していてもよい。
上記賦形剤としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。滑沢剤としてはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられ、特に、ステアリン酸マグネシウムやコロイドシリカが好ましい。等張化剤としては塩化ナトリウム、グルコース、フルクトース、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、サッカロース、グリセリン、尿素などが挙げられ、特にマンニトールが好ましい。親水性担体としては結晶セルロース、エチルセルロース、架橋性ポリビニルピロリドン、軽質無水珪酸、珪酸、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウムなどの膨潤性親水性担体が挙げられ、特に結晶セルロース（例、微結晶セルロースなど）が好ましい。水分散性ポリマーとしてはガム（例、トラガカントガム、アカシアガム、グアーガム）、アルギン酸塩（例、アルギン酸ナトリウム）、セルロース誘導体（例、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ゼラチン、水溶性デンプン、ポリアクリル酸（例、カーボマー）、ポリメタクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリカーボフィル、アスコルビン酸パルミチン酸塩などが挙げられ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリル酸、アルギン酸塩、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールなどが好ましい。特にヒドロキシプロピルメチルセルロースが好ましい。安定化剤としては、システイン、チオソルビトール、酒石酸、クエン酸、炭酸ナトリウム、アスコルビン酸、グリシン、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられ、特に、クエン酸やアスコルビン酸が好ましい。
【００５３】
舌下錠、バッカル又は口腔内速崩壊剤は、本発明の化合物または併用薬物と賦形剤とを自体公知の方法により混合することにより製造することができる。さらに、所望により上記した滑沢剤、等張化剤、親水性担体、水分散性ポリマー、安定化剤、着色剤、甘味剤、防腐剤などの補助剤を混合してもよい。上記成分を同時に若しくは時間差をおいて混合した後、加圧打錠成形することにより舌下錠、バッカル錠又は口腔内速崩壊錠が得られる。適度な硬度を得るため、打錠成形の過程の前後において必要に応じ水やアルコールなどの溶媒を用いて加湿・湿潤させ、成形後、乾燥させて製造してもよい。
【００５４】
粘膜貼付錠（フィルム）に成型する場合は、本発明の化合物または併用薬物および上記した水分散性ポリマー（好ましくは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、賦形剤などを水などの溶媒に溶解させ、得られる溶液を流延させて(cast)フィルムとする。さらに、可塑剤、安定剤、酸化防止剤、保存剤、着色剤、緩衝剤、甘味剤などの添加物を加えてもよい。フィルムに適度の弾性を与えるためポリエチレングリコールやプロピレングリコールなどのグリコール類を含有させたり、口腔の粘膜ライニングへのフィルムの接着を高めるため生物接着性ポリマー（例、ポリカルボフィル、カルボポール）を含有させてもよい。流延は、非接着性表面に溶液を注ぎ、ドクターブレードなどの塗布用具で均一な厚さ（好ましくは１０〜１０００ミクロン程度）にそれを広げ、次いで溶液を乾燥してフィルムを形成することにより達成される。このように形成されたフィルムは室温若しくは加温下乾燥させ、所望の表面積に切断すればよい。
【００５５】
好ましい口腔内速崩壊剤としては、本発明の化合物または併用薬物と、本発明の化合物または併用薬物とは不活性である水溶性若しくは水拡散性キャリヤーとの網状体からなる固体状の急速拡散投与剤が挙げられる。該網状体は、本発明の化合物または併用薬物を適当な溶媒に溶解した溶液とから構成されている固体状の該組成物から溶媒を昇華することによって得られる。
該口腔内速崩壊剤の組成物中には、本発明の化合物または併用薬物に加えて、マトリックス形成剤と二次成分とを含んでいるのが好ましい。
該マトリックス形成剤としてはゼラチン類、デキストリン類ならびに大豆、小麦ならびにオオバコ(psyllium)種子タンパクなどの動物性タンパク類若しくは植物性タンパク類；アラビアゴム、ガーガム、寒天ならびにキサンタンなどのゴム質物質；多糖類；アルギン酸類；カルボキシメチルセルロース類；カラゲナン類；デキストラン類；ペクチン類；ポリビニルピロリドンなどの合成ポリマー類；ゼラチン−アラビアゴムコンプレックスなどから誘導される物質が含まれる。さらに、マンニトール、デキストロース、ラクトース、ガラクトースならびにトレハロースなどの糖類；シクロデキストリンなどの環状糖類；リン酸ナトリウム、塩化ナトリウムならびにケイ酸アルミニウムなどの無機塩類；グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒドロシキプロリン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシンならびにＬ−フェニルアラニンなどの炭素原子数が２から１２までのアミノ酸などが含まれる。
マトリックス形成剤は、その１種若しくはそれ以上を、固形化の前に、溶液又は懸濁液中に導入することができる。かかるマトリックス形成剤は、界面活性剤に加えて存在していてもよく、また界面活性剤が排除されて存在していてもよい。マトリックス形成剤はそのマトリックスを形成することに加えて、本発明の化合物または併用薬物の拡散状態をその溶液又は懸濁液中に維持する助けをすることができる。
【００５６】
保存剤、酸化防止剤、界面活性剤、増粘剤、着色剤、ｐＨ調整剤、香味料、甘味料若しくは食味マスキング剤などの二次成分を組成物中に含有していてよい。適当な着色剤としては、赤色、黒色ならびに黄色酸化鉄類およびエリス・アンド・エベラールド社のＦＤ＆Ｃブルー２号ならびにＦＤ＆Ｃレッド４０号などのＦＤ＆Ｃ染料が挙げられる。適当な香味料には、ミント、ラスベリー、甘草、オレンジ、レモン、グレープフルーツ、カラメル、バニラ、チェリーならびにグレープフレーバーおよびその組合せたものが含まれる。適当なｐＨ調整剤は、クエン酸、酒石酸、リン酸、塩酸およびマレイン酸が含まれる。適当な甘味料としてはアスパルテーム、アセスルフェームＫならびにタウマチンなどが含まれる。適当な食味マスキング剤としては、重炭酸ナトリウム、イオン交換樹脂、シクロデキストリン包接化合物、吸着質物質ならびにマイクロカプセル化アポモルフィンが含まれる。
製剤には通常約０．１〜約５０重量％、好ましくは約０．１〜約３０重量％の本発明の化合物または併用薬物を含み、約１分〜約６０分の間、好ましくは約１分〜約１５分の間、より好ましくは約２分〜約５分の間に（水に）本発明の化合物または併用薬物の９０％以上を溶解させることが可能な製剤（上記、舌下錠、バッカルなど）や、口腔内に入れられて１ないし６０秒以内に、好ましくは１ないし３０秒以内に、さらに好ましくは１ないし１０秒以内に崩壊する口腔内速崩壊剤が好ましい。
【００５７】
上記賦形剤の製剤全体に対する含有量は、約１０〜約９９重量％、好ましくは約３０〜約９０重量％である。β−シクロデキストリン又はβ−シクロデキストリン誘導体の製剤全体に対する含有量は０〜約３０重量％である。滑沢剤の製剤全体に対する含有量は、約０．０１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。等張化剤の製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約９０重量％、好ましくは、約１０〜約７０重量％である。親水性担体の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１０〜約３０重量％である。水分散性ポリマーの製剤全体に対する含有量は、約０．１〜約３０重量％、好ましくは約１０〜約２５重量％である。安定化剤の製剤全体に対する含有量は約０．１〜約１０重量％、好ましくは約１〜約５重量％である。上記製剤はさらに、着色剤、甘味剤、防腐剤などの添加剤を必要に応じ含有していてもよい。
【００５８】
本発明の併用剤の投与量は、本発明の化合物の種類、年齢、体重、症状、剤形、投与方法、投与期間などにより異なるが、例えば、乳癌の患者（成人、体重約６０ｋｇ）一人あたり、通常、本発明の化合物および併用薬物として、それぞれ１日約０.０１〜約１０００mg／kg、好ましくは約０．０１〜約１００mg／kg、より好ましくは約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇを、なかでも約１．５〜約３０mg／kgを１日１回から数回に分けて静脈投与される。もちろん、前記したように投与量は種々の条件で変動するので、前記投与量より少ない量で十分な場合もあり、また範囲を超えて投与する必要のある場合もある。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０.００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０.０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０.１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。
【００５９】
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
好ましい投与方法としては、例えば、経口投与製剤に製形された併用薬物約０.００１〜２００ｍｇ／ｋｇを経口投与し、約１５分後に経口投与製剤に製形された本発明の化合物 約０.００５〜１００ｍｇ／ｋｇを１日量として経口投与する。
【００６０】
また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を、例えば（１）手術、（２）アンジオテンシンIIなどを用いる昇圧化学療法、（３）遺伝子療法、（４）温熱療法、（５）凍結療法、（６）レーザー焼灼法、（７）放射線療法などの非薬剤療法と組み合わせることもできる。
例えば、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を手術等の前または後に、あるいはこれら２、３種を組み合わせた治療前または後に使用することによって、耐性発現の阻止、無病期（Disease-Free Survival）の延長、癌転移あるいは再発の抑制、延命などの効果が得られる。
また、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤による治療と、支持療法〔(i)各種感染病の併発に対する抗生物質（例えば、パンスポリンなどのβ−ラクタム系、クラリスロマイシンなどのマクロライド系など）の投与、(ii)栄養障害改善のための高カロリー輸液、アミノ酸製剤、総合ビタミン剤の投与、(iii)疼痛緩和のためのモルヒネ投与、(iv)悪心、嘔吐、食欲不振、下痢、白血球減少、血小板減少、ヘモグロビン濃度低下、脱毛、肝障害、腎障害、ＤＩＣ、発熱などのような副作用を改善する薬剤の投与および(v)癌の多剤耐性を抑制するための薬剤の投与など〕を組み合わせることもできる。
このような目的のための薬剤、例えば「制吐剤」としての具体例を挙げれば、オンダンセトロン、塩酸トロピセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、グラニセトロン、ドラセトロンメシレート、パロノセトロンなどの5-HT3拮抗剤；ｓｅｎｄｉｄｅ、ＣＰ−９９９９４、ＣＰ−１００２６３、ＣＰ−１２２７２１−１、ＣＰ−９６３４５、ＦＫ２２４、ＲＰＲ１００８９３、ＮＫＰ６０８、ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ（ＥＭＥＮＤ（商標））などのＮＫ１受容体拮抗薬；ドンペリドン、モサプリド、メトクロプラミドなどの5-HT4拮抗剤などの消化管運動促進薬；トリメブチンなどの消化管運動調律薬；マレイン酸プロクロルペラジン、プロメタジン，チエチルペラジンなどのフェノチアジン系薬剤；ハロペリドール、フェノールフタレイン酸クロルプロマジン、ジアゼパム、ドロペリドールなどの精神安定剤；デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等などのステロイド剤；その他、ジメチルヒドリン酸、ジフェンヒドラミン、ヒヨスチン、臭酸ヒヨスチン、テトラベナジンなどを用いることができる。
前記の処置を施す前または施した後に、本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を経口投与（徐放性を含む）、静脈内投与（bolus、infusion、包接体を含む）、皮下および筋注（bolus、infusion、徐放性を含む）、経皮、腫瘍内および近位投与によって投与するのが好ましい。
手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、例えば、手術等の約３０分〜２４時間前に１回投与することもできるし、あるいは手術等の約３ヶ月〜６ヶ月前に１〜３サイクルに分けて投与することもできる。このように、手術等の前に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、例えば癌組織を縮小させることができるので、手術等がしやすくなる。
手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与する場合の時期としては、手術等の約３０分〜２４時間後に、例えば数週間〜３ヶ月単位で反復投与することができる。このように、手術等の後に本発明の医薬組成物または本発明の併用剤を投与することにより、手術等の効果を高めることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６１】
以下に参考例、実施例、製剤例および試験例を挙げて、本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
参考例および実施例のカラムクロマトグラフィーにおける溶出は、ＴＬＣ（Thin Layer Chromatography, 薄層クロマトグラフィー）による観察下に行われた。ＴＬＣの観察においては、ＴＬＣプレートとしてメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ254プレートを使用し、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィーで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出器を採用した。カラム用シリカゲルは、同じくメルク社製のキーゼルゲル６０Ｆ254（７０〜２３０メッシュ）を用いた。ＮＭＲスペクトルは、プロトンＮＭＲを示し、内部標準としてテトラメチルシランを用いてＶＡＲＩＡＮ Ｇｅｍｉｎｉ−２００（２００ＭＨｚ型スペクトロメーター）で測定し、δ値をｐｐｍで表した。 
参考例および実施例で用いる略号は、次のような意義を有する。
ｓ    ：シングレット
ｂｒ  ：ブロード（幅広い）
ｄ    ：ダブレット
ｔ    ：トリプレット
ｑ    ：クワルテット
ｄｄ  ：ダブルダブレット
ｄｔ  ：ダブルトリプレット
ｍ    ：マルチプレット
Ｊ    ：カップリング定数
Ｈｚ  ：ヘルツ
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【実施例】
【００６２】
参考例１．  ４−クロロメチル−２−[(Ｅ)−２−(４−トリフルオロメチルフェニル)エテニル]−１,３−オキサゾール
【００６３】
（i）（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロペナミド
４−トリフルオロメチル桂皮酸（１９．４ｇ）、ＤＭＦ（６滴）のＴＨＦ（１００ｍｌ）懸濁液に０℃で塩化オキサリル（１１．７ｍｌ）を滴下し、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解し、２５％アンモニア水−酢酸エチル（５：１、１２０ｍｌ）に注いだ。水層を塩析後、酢酸エチル−ＴＨＦ（１２：１）混液（６５０ｍｌ）、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、表題化合物（１８．０ｇ）を無色板状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.58 (2H, br s), 6.53 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.63-7.72 (5H, m).
IR (KBr)： 3326, 3167, 1686, 1636, 1617, 1404, 1190 cm-1.
（ii）４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エテニル］−１,３−オキサゾール
（Ｅ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−プロペナミド（１７．９ｇ）、１，３−ジクロロアセトン（１４．８ｇ）のトルエン溶液（８３ｍｌ）溶液をディーン・スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）装置を用いて９時間加熱還流した。冷後、反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、ヘキサン：酢酸メチル＝６：１→５：１）で精製し、表題化合物（１５．１ｇ）を無色針状結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.55 (2H, d, J = 0.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.64-7.68 (5H, m). 
IR (KBr)： 1350, 1325, 1170, 1136, 1113, 1071, 959, 826, 727, 708 cm-1.
参考例２．  ４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
【００６４】
（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−プロペナミド（９．１６ｇ）、１，３−ジクロロアセトン（７．６２ｇ）を用いて参考例１−（ii）と同様の反応を行い、表題化合物（６．３１ｇ）を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.55 (2H, s), 6.8-7.0 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 16.8), 7.45-7.7 (3H, m).
参考例３．  ４−クロロメチル−２−［（Ｅ）−２−（２，６−ジフルオロフェニル）エテニル］−１，３−オキサゾール
【００６５】
（Ｅ）−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−プロペナミド（９．０ｇ）および１，３−ジクロロアセトン（７．４９ｇ）を用いて参考例１−（ii）と同様の反応を行い、表題化合物（７．１８ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 4.55 (2H, s), 6.85-7.0 (2H, m), 7.2-7.35 (2H, m), 7.55-7.7 (1H, m), 7.66 (1H, s).
参考例４．  1−[2−(4−ベンジルオキシフェノキシ)エチル]−1Ｈ−イミダゾールの製造
【００６６】
１Ｈ−イミダゾール（0.93g）のDMF (30 ml)溶液に0 ℃で60 %水素化ナトリウム (0.59g)を加え、室温で1時間攪拌後、同温で1−ベンジルオキシ−4−(2−クロロエトキシ)ベンゼン (3.00g) を加え、60℃で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、水―ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（3.04g）を無色結晶として得た。酢酸エチル-ヘキサンより再結晶を行い無色プリズム晶を得た。
融点  138-139℃．
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.16 (2H, t, J=5.4 Hz), 4.30 (2H, t, J=5.4 Hz), 5.01 (2H, s), 6.76-6.92 (4H, m), 7.03-7.07 (2H, m), 7.33-7.44 (5H, m), 7.59 (1H, s).
IR (KBr): 3101, 2943, 2878, 1593,1512, 1462, 1383, 1282, 1234, 1205, 1107, 1076, 1060, 1045, 1030, 914, 831, 754, 738, 675 cm-1．
参考例５．  4‐[2‐（１Ｈ−イミダゾール−1−イル）エトキシ] フェノールの製造
【００６７】
1−[2−(4−ベンジルオキシフェノキシ)エチル]−1Ｈ−イミダゾール(2.80g)、5％パラジウム炭素（wet、2.0g）およびテトラヒドロフラン(150ml)の混合物を１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(1.66g)を無色結晶として得た。エタノールから再結晶し、無色プリズム晶を得た。
融点  144−145℃．
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 4.12 (2H, t, J=5.0 Hz), 4.30 (2H, t, J=5.0 Hz), 6.62-6.75 (4H, m), 6.88 (1H, s), 7.21 (1H, s), 7.65 (1H, s), 8.93 (1H, br s).
IR (KBr): 3113, 2939, 2795, 2669, 2590, 1510, 1448, 1375, 1240, 1072, 829, 754, 663, 526 cm-1.
参考例６．  1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−ブロモエタノンの製造
【００６８】
4−ベンジルオキシアセトフェノン（9.56g）のエタノール溶液（150ml）に、5℃で臭素（2.73ml）のエタノール溶液（25ml）を滴下し、室温で1時間攪拌した。反応液を−20℃に冷却し、析出した結晶をろ取し、エタノールで洗浄し、表題化合物（8.28g）の結晶を得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.39 (2H, s), 5.15 (2H, s), 7.01-7.07 (2H, m), 7.30-7.46 (5H, m), 7.94-8.00 (2H, m).
IR (KBr): 1672, 1599, 1260, 1173 cm-1．
参考例７．  1−(4−ベンジルオキシフェニル)−２−（１Ｈ−イミダゾール−1−イル）エタノンの製造
【００６９】
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−2−ブロモエタノン（6.71g）、1H−イミダゾール（2.25g）、炭酸カリウム（4.56g）およびDMF（40ml）の混合物を室温で16時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶をろ取し酢酸エチルで洗浄して無色結晶を得た。酢酸エチルより再結晶を行い表題化合物 (4.18g)を無色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.16 (2H, s), 5.34 (2H, s), 6.95 (1H, t, J=1.2 Hz), 7.03-7.11 (2H, m), 7.14 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.32-7.46 (5H, m), 7.51 (1H, s), 7.91-7.99 (2H, m).
IR (KBr): 1688, 1601, 1238, 912, 743 cm-1.
参考例８．  1−[(4−ヒドロキシフェニル)−2−(１Ｈ−イミダゾール−1−イル)エタノンの製造
【００７０】
1−(4−ベンジルオキシフェニル)−２−（１Ｈ−イミダゾール−1−イル）エタノン(1.86g)、10％パラジウム炭素（wet、0.51g）、テトラヒドロフラン（20ml）およびメタノール(30ml)の混合物を１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去し、結晶を得た。メタノールより再結晶して、表題化合物(0.83ｇ)を無色結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 5.61 (2H, s), 6.86-6.92 (3H, m), 7.09 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.87-7.95 (2H, m)．
参考例９．  4−[(4−ニトロフェノキシ)メチル]−2−(2−チエニル)−1，3−オキサゾールの製造
【００７１】
4−ニトロフェノール（1.16g）のDMF (20 ml)溶液に0 ℃で60 %水素化ナトリウム (0.36g)を加え、室温で1時間攪拌後、同温で4−クロロメチル−2−(2−チエニル)−1，3−オキサゾール(2.00g) を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶をろ取し、表題化合物（2.21g）を無色結晶として得た。酢酸エチル-ヘキサンより再結晶を行い、無色プリズム晶を得た。
融点161-162℃．
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.15 (2H, s), 7.04-7.11 (2H, m), 7.14 (1H, dd, J=5.0, 3.8 Hz), 7.47 (1H, dd, J=5.0, 1.2 Hz), 7.70-7.73 (2H, m), 8.19-8.26 (2H, m).
IR (KBr): 3165, 3103, 2920, 2872, 1593, 1504, 1419, 1334, 1269, 1168, 1111, 1041, 1006, 866, 841, 752, 729, 686, 638, 617 cm-1．
参考例１０．  4−[[2−(2−チエニル)−1，3−オキサゾール−4−イル]メトキシ]アニリンの製造
【００７２】
4−[(4−ニトロフェノキシ)メチル]−2−(2−チエニル)−1，3−オキサゾール(1.00g)、5％パラジウム炭素（wet、1.00ｇ）およびテトラヒドロフラン（30ml）の混合物を１気圧で接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去し、表題化合物(0.82ｇ)を褐色結晶として得た。酢酸エチル-ヘキサンより再結晶を行い褐色プリズム晶を得た。
融点  112-113℃．
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.10 (2H, br s), 4.98 (2H, d, J=0.8 Hz), 6.62-6.69 (2H, m), 6.79-6.86 (2H, m), 7.11 (1H, dd, J=5.2, 3.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J=5.2, 1.2 Hz), 7.63 (1H, br s), 7.68 (1H, dd, J=3.6, 1.2 Hz).
IR (KBr): 3412, 3321, 3211, 3134, 2937, 2874, 1630, 1583, 1510, 1462, 1425, 1383, 1369, 1271, 1224, 1182, 1101, 1051, 1020, 858, 825, 698  cm-1．
参考例１１．  2−クロロ−Ｎ−[4−[[2−(2−チエニル)−1，3−オキサゾール−4−イル]メトキシ]フェニル]アセトアミドの製造
【００７３】
4−[[2−(2−チエニル)−1，3−オキサゾール−4−イル]メトキシ]アニリン（500mg）のN，N−ジメチルアセトアミド溶液（5ml）に、クロロアセチルクロリド（210mg）を室温で滴下し、同温で2時間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶をろ取し水で洗浄して、表題化合物（600mg）を無色結晶として得た。酢酸エチル-ヘキサンより再結晶を行い、無色プリズム晶を得た。
融点  156-157℃．
1H-NMR (CDCl３)δ: 4.19 (2H, s), 5.05 (2H, d, J=0.8 Hz), 6.97-7.02 (2H, m), 7.13 (1H, dd, J=5.0, 3.8 Hz), 7.45 (1H, dd, J=5.0, 1.2 Hz), 7.45-7.50 (2H, m), 7.67 (1H, m), 7.70 (1H, dd, J=3.8, 1.2 Hz), 8.16 (1H, br s).
IR (KBr): 3310, 3103, 2939, 2866, 1668, 1533, 1419, 1257, 1176, 1101, 1051, 1005, 856, 827, 771, 725, 713 cm-1．
参考例１２．  4−(クロロメチル)−2−(2−チエニル)−1，3−オキサゾールの製造
【００７４】
チオフェン−2−カルボキサミド（5.09g）と、1，3−ジクロロー2−プロパノン（4.57g）の混合物を120℃で2時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、さらに炭酸カリウムを加えて塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン−ジエチルエーテル(9：1))で精製し、表題化合物（4.09g）を無色結晶として得た。ジイソプロピルエーテルより再結晶を行い、無色針状晶を得た。
融点  58-59℃．
1H-NMR (CDCl3)δ:4.55（2H，s），7.09−7.14（1H，m）, 7.45（1H，d，J＝5.0 Hz），7.64 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=3.6 Hz)．
IR (KBr): 3177, 3144, 3094, 3007, 2959, 1589, 1560, 1494, 1421, 1346, 1271, 1232, 1151, 1109, 1084, 1005, 923, 908, 854, 781, 744, 694 cm-1．
参考例１３．  塩化[2−(2−チエニル)−1，3−オキサゾール−4−イル]メチルトリフェニルホスホニウムの製造
【００７５】
4−(クロロメチル)−2−(2−チエニル)−1，3−オキサゾール（2.0g）、トリフェニルホスフィン（2.62g）およびアセトニトリル(20ml)の混合物を加熱還流させながら16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた結晶をアセトニトリルで洗浄して表題化合物（4.00g）を無色結晶として得た。アセトニトリルから再結晶して無色プリズム晶を得た。
融点  245-246℃．
1H-NMR (CDCl3)δ: 5.62 (2H, d, J=14.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J=5.0, 3.6 Hz), 7.38 (1H, dd, J=5.0, 0.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J=3.6, 0.8 Hz), 7.61-7.97 (15H, m), 8.32 (1H, d, J=4.4 Hz).
IR (KBr): 3075, 3050, 2846, 2765, 1592, 1495, 1438, 1345, 1291, 1160, 1114, 1075, 1000, 982, 880, 842, 789, 745, 730, 691, 521 cm-1．
参考例１４．  4−[2−(1Ｈ−イミダゾール−1−イル)エトキシ]ベンズアルデヒドの製造
【００７６】
4−(2−ブロモエトキシ)ベンズアルデヒド（5.04g）、炭酸カリウム（4.56g）、1H−イミダゾール（2.25g）およびDMF（40ml）の混合物を80℃で5時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸エチル−メタノール(95：5))で精製し、表題化合物（2.81g）を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.10-4.33 (2H, m), 4.36-4.43 (2H, m), 6.96-7.10 (4H, m), 7.61 (1H, s), 7.80-7.85 (2H, m), 9.89 (1H, s).
IR (KBr): 1686, 1601, 1578, 1508, 1254, 1163, 833 cm-1．
参考例１５．  4−[3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロポキシ]ベンズアルデヒドの製造
【００７７】
4−（3−クロロプロポキシ）ベンズアルデヒド（4.70g）、1H−イミダゾール（1.77g）およびDMF（40ml）の混合物に、室温で60 %水素化ナトリウム (1.04g)を加え、80℃で1時間攪拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸エチル−メタノール(9：1))で精製し、表題化合物（4.65g）を油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.20-2.40 (2H, m), 4.00 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.22 (2H, t, J=6.6 Hz), 6.92-7.08 (4H, m), 7.49 (1H, s), 7.83-7.88 (2H, m), 9.91 (1H, s)．
参考例１６．  4−[ (2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ベンゾニトリルの製造
【００７８】
4−フルオロベンゾニトリル（12.4g）、2−メチルアミノエタノール(8.41g)、炭酸カリウム(15.5g)およびDMF(50ml)の混合物を70℃で16時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸エチル−ヘキサン(1：1))で精製し、表題化合物（10.58g）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.12 (1H, br s), 3.07 (3H, s), 3.56 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.80-3.90 (2H, m), 6.70 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.37-7.44 (2H, m).
IR (KBr): 3391, 2885, 2212, 1606, 1523, 1386, 1356, 1178, 1049, 815, 545 cm-1．
参考例１７．  4−[N−[2−(1−1H-イミダゾリル)エチル]−N−メチルアミノ]ベンゾニトリルの製造
【００７９】
4−[ (2−ヒドロキシエチル)(メチル)アミノ]ベンゾニトリル(4.50g)、トリエチルアミン(3.88g)および酢酸エチル(300ml)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(4.39g)を0℃で滴下し、室温で2時間攪拌した。反応液を、水、飽和重曹水、1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、油状物を得た。
１Ｈ−イミダゾール（3.47g）のDMF (100 ml)溶液に0 ℃で60 %水素化ナトリウム (2.24g)を加え、室温で1時間攪拌後、同温で上記油状物のDMF(10ml)溶液を滴下し、さらに同温で2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、ついで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をヘキサンで洗浄し、表題化合物（5.31g）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、無色プリズム晶を得た。
融点  122−123℃．
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.78 (3H, s), 2.74 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.18 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.55-6.63 (2H, m), 6.89 (1H, t, J=1.2 Hz), 7.09 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.46-7.54 (2H, m).
IR (KBr): 3140, 2912, 2210, 1604, 1521, 1506, 1377, 1331, 1282, 1230, 1180, 1120, 1080, 956, 817, 756, 661, 542 cm-1.
参考例１８．  4−[[2−(1Ｈ−イミダゾール−1−イル)エチル](メチル)アミノ]ベンズアルデヒドの製造
【００８０】
4−[N−[2−(1−1H-イミダゾリル)エチル]−N−メチルアミノ]ベンゾニトリル(5.0ｇ)、ラネーニッケル(7.5ｇ)および80％ぎ酸(200ｍｌ)の混合物を加熱還流させながら1時間攪拌した。固体をろ過して除き、ろ液を減圧で濃縮した。残渣に水を加え、2N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸エチル−メタノール(20：1，ｖ／ｖ))で精製し、表題化合物(3.33ｇ)を得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、無色プリズム晶を得た。
融点  98-99℃．
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.81 (3H, s), 3.79 (2H, t, =6.0 Hz), 4.20 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.67 (2H, d, J=9.2 Hz), 6.89-6.90 (1H, m), 7.08-7.09 (1H, m), 7.39 (1H, brs), 7.74-7.79 (2H, m), 9.78 (1H, s).
IR (KBr): 3117, 2914, 2827, 2756, 1658, 1593, 1556, 1527, 1377, 1315, 1230, 1174, 1120, 1080, 817, 769, 717, 661, 516 cm-1．
参考例１９．  4−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]ベンズアルデヒドの製造
【００８１】
4−フルオロベンズアルデヒド(20.0ｇ)、炭酸カリウム(20.2g)、2−メルカプトエタノール(11.41g)およびDMF(100ml)の混合物を70℃で15時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸エチル−ヘキサン(2：1，ｖ／ｖ))で精製し、表題化合物(22.26ｇ)を淡黄色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、黄色プリズム晶を得た。
融点  59-60℃．
1H-NMR (CDCl3)δ： 2.05 (1H, br s), 3.24 (2H, t, J=6.2 Hz), 3.83-3.89 (2H, m), 7.40-7.45 (2H, m), 7.75-7.80 (2H, m), 9.94 (1H, s)．
IR (KBr): 3420, 2883, 2827, 1653, 1589, 1556, 1433, 1392, 1315, 1286, 1226, 1178, 1074, 1016, 842, 812, 561 cm-1．
参考例２０．  4−[[2−(1Ｈ−イミダゾール−1−イル)エチル]チオ]ベンズアルデヒドの製造
【００８２】
4−[(2−ヒドロキシエチル)チオ]ベンズアルデヒド(11.6g)、トリエチルアミン(8.38g)および酢酸エチル(300ml)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(9.48g)を0℃で滴下し、室温で2時間攪拌した。反応液を、水、飽和重曹水、1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、油状物を得た。
得られた油状物、１Ｈ−イミダゾール（13.00g）およびDMF (100 ml)の混合物を50℃で15時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸エチル−メタノール(20：1))で精製し、表題化合物(7.92ｇ)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ： 3.37 (2H, t, J=6.8 Hz), 4.23 (2H, t, J=6.8 Hz), 6.95 (1H, s), 7.07 (1H, s), 7.35-7.40 (2H, m), 7.50 (1H, s), 7.73-7.84 (2H, m), 9.95 (1H, s).
IR (KBr): 3111, 2833, 2743, 1693, 1591, 1560, 1508, 1388, 1288, 1217, 1170, 1087, 839, 814, 742, 663 cm-1．
参考例２１．  6-[[2-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]-2-ナフタレンカルボン酸エチルの製造
【００８３】
6−ヒドロキシ−2-ナフタレンカルボン酸エチル（700ｍg）、4−クロロメチル−2−[(E)−2−フェニルエテニル]−1，3−オキサゾール（835mg）、炭酸カリウム（885mg）およびDMF（30ml）の混合物を90℃で13時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をヘキサンで洗浄し、表題化合物（1.18g）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンにより再結晶を行い無色プリズム晶を得た。
融点  164−165℃．
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.44 (3H, t, J=7.0 Hz), 4.43 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.17 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=16.6 Hz), 7.25-7.50 (5H, m), 7.52-7.61 (3H, m), 7.71-7.90 (3H, m), 8.04 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.53 (1H, s).
IR (KBr): 2920, 1705, 1630, 1286, 1203, 1095, 754 cm-1．
参考例２２．  [6-[[2-[(E)-2-フェニルエテル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]-2-ナフチル]メタノールの製造
【００８４】
6-[[2-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]-2-ナフタレンカルボン酸エチル(1.00g)の、テトラヒドロフラン溶液（30ml）に、水素化リチウムアルミニウム(146mg)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間攪拌した後、水と1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（780mg）を無色結晶として得た。アセトン−メタノールにより再結晶を行い無色プリズム晶を得た。
融点196−197℃．
1H-NMR (CDCl3)δ: 4.83 (2H, br s), 5.16 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=15.8 Hz), 7.20-7.80 (13H, m).
IR (KBr): 3300, 2920, 1635, 1604, 1277, 1180, 1047, 752 cm-1．
参考例２３．  4-（6-クロロメチル-2-ナフチルオキシメチル）-2-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,3-オキサゾールの製造
【００８５】
[6-[[2-[(E)-2-フェニルエテル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]-2-ナフチル]メタノール(640mg)、トリエチルアミン(545ｍg)およびテトラヒドロフラン(30ml)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(620mg)を0℃で滴下し、室温で2時間攪拌、2時間加熱還流、さらに室温で15時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)で精製し、表題化合物(380mｇ)を得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、無色プリズム晶を得た。
融点  171-172℃．
1H-NMR (CDCl3)δ： 4.75 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=16.4 Hz), 7.26-7.61 (9H, m), 7.70-7.78 (4H, m).
IR (KBr): 3142, 3055, 2872, 1630, 1604, 1234, 1180, 858 cm-1．
参考例２４．  3-[6-[[2-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]-2-ナフチル]プロピオン酸エチルの製造
【００８６】
3−(6−ヒドロキシナフタレン−2−イル)プロピオン酸エチル（1.40g）、4−クロロメチル−2−[(E)−2−フェニルエテニル]−1，3−オキサゾール（1.49g）、炭酸カリウム（1.58g）およびDMF（50ml）の混合物を90℃で14時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（2.06g）を淡褐色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンにより再結晶を行い淡褐色プリズム晶を得た。
融点  130−131℃．
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.69 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.09 (2H, t, J=7.2 Hz), 4.13 (2H, q, J=7.0 Hz), 5.15 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.19-7.27 (13H, m).
IR (KBr): 3059, 2976, 2928, 1724, 1606, 1182, 856, 756cm-1．
参考例２５．  3-[6-[[2-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]-2-ナフチル]-１-プロパノールの製造
【００８７】
3-[6-[[2-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]-2-ナフチル]プロピオン酸エチル(1.85g)の、テトラヒドロフラン溶液（50ml）に、水素化リチウムアルミニウム(165mg)を0℃で加えた。混合物を室温で1時間攪拌した後、水と1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)で精製し、表題化合物(1.46ｇ)を得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、無色プリズム晶を得た。
融点  148-150℃．
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.30 (1H, br s), 1.90-2.05 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=7.5 Hz), 3.67-3.75 (2H, m), 5.15 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=16.4 Hz), 7.18-7.73 (13H, m).
IR (KBr): 3335, 2934, 2868, 1604, 1444, 1275, 1047, 752 cm-1．
参考例２６．  メタンスルホン酸 3-[6-({2-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-ナフチル]プロピルの製造
【００８８】
3-[6-[[2-[(E)-2-フェニルエテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]-2-ナフチル]-１-プロパノール(1.00g)、トリエチルアミン(525ｍg)およびテトラヒドロフラン(30ml)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(595mg)を0℃で滴下し、室温で7時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物（1.13g）を無色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンにより再結晶を行い無色プリズム晶を得た。
融点  139−140℃．
1H-NMR (CDCl3)δ: 2.00-2.20 (2H, m), 2.89 (2H, t, J=7.5 Hz), 2.99 (3H, s), 4.26 (2H, t, J=6.2 Hz), 5.14 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=16.2 Hz), 7.20-7.72 (13H, m).
IR (KBr): 3111, 3024, 2943, 1604, 1338, 1165, 962，854cm-1．
参考例２７．  (5−ベンジルオキシ−2−ホルミルフェノキシ)酢酸メチルの製造
【００８９】
4−ベンジルオキシ−2−ヒドロキシベンズアルデヒド（5.82g）、ブロモ酢酸メチル（4.10g）、炭酸カリウム（4.23g）およびDMF（50ml）の混合物を90‐100℃で1時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、析出した結晶をろ取し、酢酸エチル−ヘキサンにより再結晶を行い表題化合物(7.10g)を無色針状晶として得た。
融点  131−132℃．
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.81 (3H, s), 4.72 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.40 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.69 (1H, ddd, J=8.5, 2.0, 0.5 Hz), 7.30-7.50 (5H, m), 7.86 (1H, d, J=8.5 Hz), 10.39 (1H, d, J=0.5 Hz)．
参考例２８．  ６-(ベンジルオキシ)-１-ベンゾフラン-２-カルボン酸メチルの製造
【００９０】
(5−ベンジルオキシ−2−ホルミルフェノキシ)酢酸メチル（6.90ｇ）、1，8−ジアザビシクロ[5．4.0]−7−ウンデセン（5.25ｇ）、及びトルエン（150ｍＬ）の混合物を共沸脱水しながら3時間加熱還流した。反応液に酢酸エチル(150ml)を加え、2N塩酸、水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)で精製し、表題化合物(3.86ｇ)を得た。アセトン−ジイソピロピルエーテルより再結晶し、無色プリズム晶を得た。
融点  112-113℃．
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.96 (3H, s), 5.13 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.12 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.30-7.50 (6H, m), 7.55 (1H, d, J=8.5 Hz)．
参考例２９．  [６-(ベンジルオキシ)-１-ベンゾフラン-２-イル]メタノールの製造
【００９１】
６-(ベンジルオキシ)-１-ベンゾフラン-２-カルボン酸メチル(3.76g)の、テトラヒドロフラン溶液（40ml）に、水素化リチウムアルミニウム(505mg)を0℃で加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した後、水と2N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をヘキサンで洗浄し、得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、表題化合物(3.00g)を無色プリズム晶として得た。
融点  92-93℃．
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.84 (1H, br s), 4.72 (2H, br s), 5.11 (2H, s), 6.59 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.07 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.25-7.50 (6H, m).
参考例３０．  １-(６-ベンジルオキシ-１-ベンゾフラン-２-イル)メチル-１H-イミダゾールの製造
【００９２】
[６-(ベンジルオキシ)-１-ベンゾフラン-２-イル]メタノール(1.20g)、1H−イミダゾール(480mg)、トリブチルホスフィン(1.43g)のアセトニトリル溶液(20ml)に、アゾジカルボン酸ジエチル（1.23g）を室温で滴下し、2時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、クロロホルム:メタノール=97：3)で精製後、さらに酢酸エチル−アセトン(4：1)で精製し、表題化合物(0.23ｇ)を得た。アセトン−ジイソプロピルエーテルより再結晶し、無色プリズム晶を得た。
融点  99-100℃．
1H-NMR (CDCl3)δ : 5.10 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.60 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 7.00-7.10 (3H, m), 7.30-7.50 (6H, m), 7.61 (1H, s)．
参考例３１．  2-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)-1-ベンゾフラン-6-オールの製造
【００９３】
１-[６-(ベンジルオキシ)-１-ベンゾフラン-２-イル]メチル-１H-イミダゾール(200mg)、5％パラジウム炭素（wet、50mg）およびエタノール(10ml)の混合物を1気圧で接触還元した。触媒をろ去後、溶媒を減圧留去し、結晶を得た。アセトン−ジイソプロピルエーテルから再結晶し、表題化合物(120mg)を無色プリズム晶として得た。
融点  191−192℃．
1H-NMR (DMSO-d6)δ: 5.33 (2H, s), 6.72 (1H, dd, J=8.5, 2.0 Hz), 6.74 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.91 (1H, t, J=1.0 Hz), 7.20 (1H, t, J=1.0 Hz), 7.37 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.74 (1H, br s), 9.54 (1H, s)．
参考例３２．  (7-メトキシキノリン-3-イル)メタノールの製造
【００９４】
7-メトキシキノリン-3-カルボン酸エチル(3.00g)の、テトラヒドロフラン溶液（50ml）を、水素化リチウムアルミニウム(495mg)とテトラヒドロフラン(50ml)の混合物へ0℃で滴下した。混合物を0℃で30分間攪拌した後、水(1ml)を加え、不溶物をろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、水および飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸エチル:ヘキサン=4：1)で精製し、表題化合物(1.52ｇ)を無色結晶として得た。ヘキサン−酢酸エチルより再結晶し、無色鱗片晶を得た。
融点  113-114℃．
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.94 (3H, s), 4.87 (2H, s), 7.22 (1H, dd, J=8.8, 2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.69 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.07 (1H, m), 8.81 (1H, d, J=1.8 Hz).
IR (KBr): 3214, 2842, 1621, 1423, 1330, 1216, 1035, 906 cm-1．
参考例３３．  3−クロロメチル−7−メトキシキノリンの製造
【００９５】
(7-メトキシキノリン-3-イル)メタノール(1.47g)、トリエチルアミン(2.37g)および酢酸エチル(50ml)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(2.68g)を0℃で滴下し、室温で3時間攪拌後、1時間加熱還流した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=1：1)で精製し、表題化合物(940mｇ)を得た。酢酸エチル−ヘキサンより再結晶し、無色針状晶を得た。
融点  79-80℃．
1H-NMR (CDCl3)δ： 3.96 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.8, 2. 2Hz), 7.43 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.09 (1H, d, J=2.2 Hz), 8.85 (1H, d, J=2.2 Hz)．
IR (KBr): 2950, 1618, 1492, 1427, 1226, 1162, 1025, 844 cm-1.
参考例３４．  ３-(１H-イミダゾール-１-イルメチル)-７-メトキシキノリンの製造
【００９６】
1Ｈ−イミダゾール(355 mg)のDMF (15 ml)溶液に室温で60 %水素化ナトリウム (225 mg)を加え、室温で1.5時間攪拌後、同温で3−クロロメチル−7−メトキシキノリン (900mg) を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸エチル−メタノール(10：1)で精製し、表題化合物 (680 mg)を褐色結晶として得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、淡黄色プリズム晶を得た。
融点  108-109℃．
1H-NMR (CDCl3)δ: 3.96 (3H, s), 5.30 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J=8.8, 2.6 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 7.78 (1H, m), 8.74 (1H, d, J=2.2 Hz).
IR (KBr): 3092, 3022, 1622, 1498, 1211, 1078, 1030, 841 cm-1．
参考例３５．  ３-(１H-イミダゾール-１-イルメチル)キノリン-７-オールの製造
【００９７】
３-(１H-イミダゾール-１-イルメチル)-７-メトキシキノリン(480mg)と47％臭化水素酸(30ml)の混合物を8時間加熱還流した。反応混合物に飽和重曹水を加えて塩基性とし、析出した結晶をろ取し、表題化合物(310mg)を茶褐色結晶として得た。メタノールより再結晶し、無色プリズム晶を得た。
融点  260-262(dec)℃．
1H-NMR (DMSO−d6)δ: 5.34 (2H, s), 6.91 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=-8.8, 2.3 Hz), 7.22-7.25 (2H, m), 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.73 (1H, d, J=2.3 Hz), 10.19 (1H, s).
IR (KBr): 3115, 1622, 1473, 1269, 1222, 1093, 839, 663 cm-1．
参考例３６．  2-[(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル]-4-(クロロメチル)-1,3-オキサゾールの製造
【００９８】
(i) (E)-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-プロペンアミドの製造
4-ブロモ-2-フルオロ桂皮酸 (10.9 g)、DMF (3滴)のTHF (50 ml)懸濁液に0℃で塩化オキサリル (5.82 ml)を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチル (50 ml)に溶解し、0℃で25%アンモニア水 (50 ml)を加えた。水層を塩析後、酢酸エチル-THF (10:1)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル-ヘキサンより再結晶を行い、表題化合物 (9.28 g)を無色薄片晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 6.60 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.27-7.43 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 16.0 Hz).
IR (KBr): 1690, 1483, 1412, 1397, 883 cm-1.
(ii) 2-[(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル]-4-(クロロメチル)-1,3-オキサゾールの製造
(E)-3-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-2-プロペンアミド (9.18 g)、1,3-ジクロロアセトン (9.55 g)のトルエン (50 ml)溶液をDean-Stark装置を用いて10時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=10:1→8:1)で精製し、酢酸エチル-へキサンより再結晶を行い、表題化合物 (8.30 g)を無色薄片晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.54 (2H, d, J = 1.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.27-7.46 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.65 (1H, s).
IR (KBr): 1597, 1483, 1412, 963, 700 cm-1.
参考例３７．  2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エテニル]-4-(クロロメチル)-1,3-オキサゾールの製造
【００９９】
(i) (E)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-プロペンアミドの製造
4-クロロ-2-フルオロ桂皮酸 (10.0 g)、塩化オキサリル (6.52 ml)、25%アンモニア水 (50 ml)を用いて参考例１-(i)と同様の反応を行い、表題化合物 (9.96 g)を無色薄片晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.83 (2H, br s), 6.58 (1H, d, J = 15.8 Hz), 7.10-7.18 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 8.0, 8.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 15.8 Hz).
IR (KBr): 3380, 3185, 1667, 1615, 1399 cm-1. 
(ii) 2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エテニル]-4-(クロロメチル)-1,3-オキサゾールの製造
(E)-3-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-プロペンアミド (11.3 g)、1,3-ジクロロアセトン (12.6 g)を用いて参考例１-(ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (6.02 g)を無色薄片晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.54 (2H, d, J = 0.8 Hz), 7.00 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.11-7.19 (2H, m), 7.44-7.65 (3H, m).
IR (KBr): 1605, 1485, 963, 916, 901, 704 cm-1.
参考例３８．  4-(クロロメチル)-2-[(E)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-1,3-オキサゾールの製造
【０１００】
(i) (E)-3-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペンアミドの製造
2-フルオロ-4-(トリフルオロ)桂皮酸 (13.4 g)、塩化オキサリル (7.49 ml)、25%アンモニア水 (50 ml)を用いて参考例１-(i)と同様の反応を行い、表題化合物 (7.69 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.75 (2H, br s), 6.68 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.36-7.45 (2H, m), 7.50-7.77 (2H, m).
IR (KBr): 1669, 1431, 1333, 1184, 1132 cm-1.
(ii) 4-(クロロメチル)-2-[(E)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-1,3-オキサゾールの製造
(E)-3-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-2-プロペンアミド (7.60 g)、1,3-ジクロロアセトン (8.28 g)を用いて参考例１-(ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (5.91 g)を無色薄片晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.56 (2H, d, J = 0.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.36-7.47 (2H, m), 7.64-7.72 (3H, m).
IR (KBr): 1427, 1331, 1171, 1132, 723 cm-1.
参考例３９．  4-(クロロメチル)-2-[(E)-2-(2,4-ジクロロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾールの製造
【０１０１】
(i) (E)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-プロペンアミドの製造
2,4-ジクロロ桂皮酸 (10.0 g)、塩化オキサリル (6.03 ml)、25%アンモニア水 (50 ml)を用いて参考例１-(i)と同様の反応を行い、表題化合物 (8.37 g)を無色薄片晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.63 (2H, br s), 6.44 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.44 (1H, J = 2.2 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.94 (1H, d, J = 15.6 Hz).
IR (KBr): 3349, 3187, 1663, 1609, 1472 cm-1.
(ii) 4-(クロロメチル)-2-[(E)-2-(2,4-ジクロロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾールの製造
(E)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-2-プロペンアミド (8.27 g)、1,3-ジクロロアセトン (7.29 g)を用いて参考例１-(ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (9.73 g)を無色針状晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.55 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.90 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 16.2 Hz).
IR (KBr): 1532, 1468, 808, 754, 696 cm-1.
参考例４０．  2-[(E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エテニル]-4-(クロロメチル)-1,3-オキサゾールの製造
【０１０２】
(i) (E)-3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-プロペンアミドの製造
2-クロロ-4-フルオロ桂皮酸 (10.6 g)、塩化オキサリル (6.91 ml)、25%アンモニア水 (50 ml)を用いて参考例１-(i)と同様の反応を行い、表題化合物 (8.50 g)を無色薄片晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+CD3OD) δ: 6.45 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.01 (1H, ddd, J = 2.4, 8.4, 8.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 5.8, 8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 15.6 Hz).
IR (KBr): 1669, 1609, 1485, 1399, 1250 cm-1.
(ii) 2-[(E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エテニル]-4-(クロロメチル)-1,3-オキサゾールの製造
(E)-3-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-2-プロペンアミド (8.40 g)、1,3-ジクロロアセトン (13.9 g)を用いて参考例１-(ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (5.98 g)を無色針状晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.54 (2H, d, J = 0.8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.03 (1H, ddd, J = 2.6, 8.4, 8.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 7.59-7.66 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 16.4 Hz).
IR (KBr): 1601, 1532, 1481, 1235, 968, 698 cm-1.
参考例４１．  4-(クロロメチル)-2-[(E)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾールの製造
【０１０３】
(i) (E)-3-(3,4-ジフルオロフェニル)-2-プロペナミドの製造
3,4-ジフルオロ桂皮酸 (10.4 g)、塩化オキサリル (7.39 ml)、25%アンモニア水 (50 ml)を用いて参考例１-(i)と同様の反応を行い、表題化合物 (10.3 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.72 (2H, br s), 6.38 (1H, d, J = 15.6 Hz), 7.10-7.38 (3H, m), 7.57 (1H, d, J = 15.6 Hz).
IR (KBr): 1665, 1613, 1516, 1285 cm-1.
(ii) 4-(クロロメチル)-2-[(E)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾールの製造
(E)-3-(3,4-ジルオロフェニル)-2-プロペンアミド (10.3 g)、1,3-ジクロロアセトン (14.2 g)を用いて参考例１-(ii)と同様の反応を行い、表題化合物 (9.57 g)を無色針状晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.54 (2H, d, J = 0.6 Hz), 6.82 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.11-7.48 (4H, m), 7.64 (1H, s).
IR (KBr): 1537, 1516, 1291, 1273, 964 cm-1.
参考例４２．  4-[3-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]プロピル]-3-メチルフェノールの製造
【０１０４】
(i) (E)-3-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-プロペン-1-オールの製造
2-ブロモ-5-メトキシトルエン (10.0 g)、アリルアルコール (6.77 ml)、トリス(2-メチルフェニル)ホスフィン (3.03 g)、トリエチルアミン (13.9 ml)、酢酸パラジウム(II) (1.12 g)の1,4-ジオキサン (100 ml)懸濁液を90℃で18時間加熱した。反応液を濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=4:1→3:1)で精製し、表題化合物 (2.55 g)を黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.33 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.32 (2H, dd, J = 1.2, 6.0 Hz), 6.16 (1H, dt, J = 6.0, 15.6 Hz), 6.69-6.79 (3H, m), 7.39 (1H, d, J = 8.1 Hz).
IR (KBr): 1607, 1256, 1206, 1051, 968 cm-1.
(ii) 3-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-プロパノールの製造
水素雰囲気下、(E)-3-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-プロペン-1-オール (2.55 g)のメタノール (10 ml)溶液に10%パラジウム炭素 (500 mg)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を濾過後、濾液を濃縮して表題化合物 (2.58 g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.75-1.89 (2H, m), 2.29 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.77 (3H, s), 6.65-6.71 (2H, m), 7.05 (1H, d, J = 8.2 Hz).
IR (KBr): 1609, 1505, 1289, 1254, 1051cm-1.
(iii) 1-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)プロピル]-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒドの製造
3-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-1-プロパノール (2.58 g)の酢酸エチル (70 ml)溶液に0℃でトリエチルアミン (3.00 ml)、メタンスルホニルクロリド (14.6 ml)を加え、0℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して3-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)プロピル メタンスルホネートの粗生成物を得た。本品、2-ホルミルイミダゾール (1.44 g)、炭酸カリウム (1.98 g)、ヨウ化ナトリウム (2.14 g)のDMF (40 ml)溶液を70℃で18時間加熱した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、ヘキサン:酢酸エチル=3:2)で精製し、表題化合物 (1.99 g)を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.96-2.11 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.77 (3H, s), 4.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.65-6.70 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.14 (1H, s), 7.29 (1H, s), 9.82 (1H, d, J = 0.8 Hz).
IR (KBr): 1684, 1505, 1410, 1254, 772 cm-1.
(iv) [1-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)プロピル]-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
1-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)プロピル]-1H-イミダゾール-2-カルバルデヒド (1.96 g)のメタノール (50 ml)溶液に0℃で水素化ホウ素ナトリウム (316 mg)を加え、0℃で1.5時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加えて攪拌後、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧留去した。酢酸エチルで希釈後有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物 (1.84 g)を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.97-2.12 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.77 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.63 (2H, s), 6.66-6.70 (2H, m), 6.86-7.03 (3H, m).
IR (KBr): 1503, 1466, 1289, 1254, 1044 cm-1.
(v) 4-[3-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]プロピル]-3-メチルフェノールの製造
[1-[3-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)プロピル]-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール (1.81 g)のジクロロメタン (30 ml)溶液に0℃で三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液 (2.5M、5.01 ml)を加え、室温で3時間攪拌した。反応液に4N水酸化ナトリウム水溶液を加え、析出した結晶を濾過後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、酢酸エチル-メタノール-ジイソプロピルエーテルより再結晶を行い、表題化合物 (1.02 g)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.92-2.04 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.47 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.15 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.76 (2H, s), 6.14 (1H, br s), 6.48-6.54 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.75 (1H, d, J = 1.2 Hz), 9.09 (1H, br s).
IR (KBr): 3291, 1622, 1537, 1505, 772 cm-1.
実施例1．  3-[1-(4-{3-メトキシ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1,2-プロパンジオールの製造
【０１０５】
【化２３】
2005035944.tif 000024
(i) 4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンズアルデヒドの製造
【化２４】
2005035944.tif 000025
4-ヒドロキシ-3-メトキシベンズアルデヒド (2.0 g) のジメチルホルムアミド (20 ml) 溶液に炭酸カリウム (2.7 g) および臭化ベンジル (1.9 ml) を加え、室温で 1 時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸エチル : ヘキサン=1 : 6) で精製し、表題化合物 (3.2 g) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.94 (3H, s), 5.25 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.32-7.46 (7H, m), 9.86 (1H, d, J = 0.9 Hz).
(ii) 4-ヒドロキシブチル-2-メトキシフェノールの製造
【化２５】
2005035944.tif 000026
(3-ヒドロキシプロピル)トリフェニルホスホニウムブロミド (8.0 g) のテトラヒドロフラン (60 ml) 溶液に、氷冷下、ブチルリチウム（1.6 Mヘキサン溶液, 25 ml）を加え、1時間攪拌した。続いて-78 ℃に冷却し、4-ベンジルオキシ-3-メトキシベンズアルデヒド (3.2 g) のテトラヒドロフラン (10 ml) 溶液を加え、0 ℃まで徐々に昇温した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸エチル : ヘキサン=1 : 2) で精製し、オレフィン体 (1.5 g) を淡黄色油状物として得た。得られたオレフィン体 (1.5 g) のメタノール (30 ml) 溶液に 10% パラジウム炭素 (0.15 g) を加え、水素雰囲気下室温にて 6 時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸エチル : ヘキサン=1 : 2) で精製し、表題化合物 (1.4 g) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.70 (5H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.66 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.88 (3H, s), 5.48 (1H, s), 6.65-6.69 (2H, m), 6.82 (1H, m).
(iii) 4-{3-メトキシ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブタン-1-オールの製造
【化２６】
2005035944.tif 000027
4-ヒドロキシブチル-2-メトキシフェノール (1.4 g) のジメチルホルムアミド (15 ml) 溶液に氷冷下、60％ 油性水素化ナトリウム (0.3 g) を加えた。室温で 10 分間攪拌後、氷冷下、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (2.0 g) を加え、室温で 5  時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸エチル : ヘキサン=1 : 2) で精製し、表題化合物 (2.0 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.72 (5H, m), 2.60 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.67 (2H, br s), 3.87 (3H, s), 5.08 (2H, s), 6.69-6.74 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.01 (1H, t, J = 16.2 Hz), 7.53 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.63 (4H, s), 7.69 (1H, s).
IR (KBr): 3291，1613, 1591, 1516, 1325 cm-1.
(iv) 4-{[4-(4-ヨードブチル)-2-メトキシフェノキシ]メチル}-2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾールの製造
【化２７】
2005035944.tif 000028
4-{3-メトキシ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブタン-1-オール （1.3 g）の塩化メチレン (20 ml) 溶液に、氷冷下、トリエチルアミン (0.5 ml) およびメタンスルホニルクロリド (0.25 ml) を加え 10 分間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、有機層を分取し、有機層を5% 重曹水、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去してメシレートの粗生成物を得た。本品のテトラヒドロフラン (30 ml) 溶液に、よう化ナトリウム (2.2 g) を加え 3 時間加熱還流した。反応終了後、反応液に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取し、有機層を水、10% ハイポ水で2回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して表題化合物 (1.6 g) を淡黄色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69-1.74 (2H, m), 1.81-1.88 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.20 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.88 (3H, s), 5.09 (2H, s), 6.68-6.73 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.02 (1H, t, J = 16.5 Hz), 7.53 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.63 (4H, s), 7.69 (1H, s).
IR (KBr): 2934，1615, 1591, 1514, 1325 cm-1.
(v) 3-[1-(4-{3-メトキシ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1,2-プロパンジオールの製造
【化２８】
2005035944.tif 000029
4-{[4-(4-ヨードブチル)-2-メトキシフェノキシ]メチル}-2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール（0.2 g）、3-（1H-イミダゾール-2-イル）-1,2-プロパンジオール (64 mg) および 60％ 油性水素化ナトリウム (18 mg) を用いて、実施例 1-(iii) と同様の反応を行い表題化合物 (0.15 g) を淡黄色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.79 (4H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.82 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.62 (1H, dd, J = 5.0, 11.2 Hz), 3.72 (1H, dd, J = 4.4, 11.2 Hz), 3.82-3.89 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.96 (2H, br s), 4.17 (1H, m), 5.08 (2H, s), 6.64-6.69 (2H, m), 6.80 (1H, s), 6.92 (1H, s), 6.93 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.63 (4H, s), 7.69 (1H, s).
IR (KBr): 3133，1615, 1514, 1325, 1123 cm-1.
実施例2．  3-[1-(4-{2-メトキシ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1,2-プロパンジオールの製造
【０１０６】
【化２９】
2005035944.tif 000030
(i) 4-ベンジルオキシ-2-メトキシベンズアルデヒドの製造
【化３０】
2005035944.tif 000031
4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド (2.0 g)、炭酸カリウム (2.7 g) および臭化ベンジル (0.9 ml) を用いて、実施例 1-(i) と同様の反応を行い表題化合物 (3.2 g) を淡黄色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.88 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.26-7.43 (5H, m), 7.81 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.3 (1H, s).
IR (KBr): 1662，1595, 1262, 1177, 1100 cm-1.
(ii) 4-ヒドロキシブチル-3-メトキシフェノールの製造
【化３１】
2005035944.tif 000032
(3-ヒドロキシプロピル)トリフェニルホスホニウムブロミド (7.5 g)、ブチルリチウム（1.6 Mヘキサン溶液, 24 ml）、4-ベンジルオキシ-2-メトキシベンズアルデヒド (3.0 g)さらに10% パラジウム炭素 (0.2 g) を用いて、実施例 1-(ii) と同様の反応を行い表題化合物 (1.4 g) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.60 (5H, m), 2.52-2.56 (2H, m), 3.67 (2H, br s), 3.78 (3H, s), 6.33 (1H, dd, J = 2.0, 7.6 Hz), 6.39 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 7.6 Hz).
IR (KBr): 3150，1599, 1510, 1454, 1285 cm-1.
(iii) 4-{2-メトキシ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブタン-1-オールの製造
【化３２】
2005035944.tif 000033
4-ヒドロキシブチル-3-メトキシフェノール (1.4 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (2.1 g)  および  60％ 油性水素化ナトリウム (0.3 g) を用いて実施例 1-(iii) と同様の反応を行い表題化合物 (2.1 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56-1.63 (5H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 3.63-3.77 (2H, m), 3.79 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.48-6.55 (2H, m), 6.97-7.06 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.64 (4H, s), 7.69 (1H, s).
IR (KBr): 3380，1615, 1325, 1165, 1124 cm-1.
(iv) 4-{[4-(4-ヨードブチル)-3-メトキシフェノキシ]メチル}-2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾールの製造
【化３３】
2005035944.tif 000034
4-{2-メトキシ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブタン-1-オール（1.8 g）、トリエチルアミン (0.7  ml)、メタンスルホニルクロリド (0.34 ml) さらによう化ナトリウム (3.0 g) を用いて、実施例 1-(iv) と同様の反応を行い表題化合物 (2.8 g) を淡黄色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.72 (2H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.21 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.79 (3H, s), 5.02 (2H, s), 6.48-6.55 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.64 (4H, s), 7.70 (1H, s).
IR (KBr): 1609，1591, 1507, 1325, 1107 cm-1.
(v) 3-[1-(4-{2-メトキシ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1,2-プロパンジオールの製造
【化３４】
2005035944.tif 000035
4-{[4-(4-ヨードブチル)-3-メトキシフェノキシ]メチル}-2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール（0.2 g）、3-（1H-イミダゾール-2-イル）-1,2-プロパンジオール (64 mg) および 60％油性水素化ナトリウム (18 mg) を用いて、実施例1-(iii) と同様の反応を行い表題化合物 (0.16 g) を淡黄色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.77 (4H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.81 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.58-3.88 (3H, m), 3.78 (3H, s), 4.07-4.19 (4H, m), 5.02 (2H, s), 6.48-6.56 (2H, m), 6.81-7.06 (4H, m), 7.55 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.63 (4H, s), 7.70 (1H, s).
IR (KBr): 3264，3125, 1615, 1588, 1331 cm-1.
実施例3．  3-[1-(4-{2,6-メトキシ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1,2-プロパンジオールの製造
【０１０７】
【化３５】
2005035944.tif 000036
(i) 4-ベンジルオキシ-2,6-メトキシベンズアルデヒドの製造
【化３６】
2005035944.tif 000037
4-ヒドロキシ-2,6-メトキシベンズアルデヒド (2.0 g)、炭酸カリウム (1.3 g) および臭化ベンジル (0.8 ml) を用いて、実施例 1-(i) と同様の反応を行い表題化合物 (1.5 g) を淡黄色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.86 (6H, s), 5.13 (2H, s), 7.32-7.46 (7H, m), 10.4 (1H, s).
IR (KBr): 1661，1609, 1580, 1244, 1167 cm-1.
(ii) 4-ヒドロキシブチル-3,5-メトキシフェノールの製造
【化３７】
2005035944.tif 000038
(3-ヒドロキシプロピル)トリフェニルホスホニウムブロミド (3.7 g)、ブチルリチウム（1.6 Mヘキサン溶液, 11.7 ml）、4-ベンジルオキシ-2,6-メトキシベンズアルデヒド (1.5 g) さらに 10% パラジウム炭素 (0.1 g) を用いて、実施例1-(ii) と同様の反応を行い表題化合物 (0.6 g) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48-1.66 (5H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.74 (6H, s), 5.37 (1H, br s), 6.06 (2H, s).
IR (KBr): 3162，2928, 1622, 1601, 1152 cm-1.
(iii) 4-{2,6-メトキシ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブタン-1-オールの製造
【化３８】
2005035944.tif 000039
4-ヒドロキシブチル-3,5-メトキシフェノール (0.6 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.76 g) および 60％油性水素化ナトリウム (0.1 g) を用いて、実施例 1-(iii) と同様の反応を行い表題化合物 (1.1 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.62 (5H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.67 (2H, br s), 3.79 (6H, s), 5.04 (2H, s), 6.24 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.64 (4H, s), 7.71 (1H, s).
IR (KBr): 3337，2940, 1609, 1599, 1331 cm-1.
(iv) 4-{[4-(4-ヨードブチル)-3,5-メトキシフェノキシ]メチル}-2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾールの製造
【化３９】
2005035944.tif 000040
4-{2,6-メトキシ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブタン-1-オール（1.0 g）、トリエチルアミン (0.38 ml)、メタンスルホニルクロリド (0.18 ml) さらによう化ナトリウム (1.6 g) を用いて、実施例 1-(iv) と同様の反応を行い表題化合物 (1.0 g) を淡黄色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51-1.61 (2H, m), 1.76-1.90 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.79 (6H, s), 5.04 (2H, s), 6.23 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.64 (4H, s), 7.71 (1H, s).
IR (KBr): 1609，1597, 1453, 1150, 1121 cm-1.
(v) 3-[1-(4-{2,6-メトキシ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1,2-プロパンジオールの製造
【化４０】
2005035944.tif 000041
4-{[4-(4-ヨードブチル)-3,5-メトキシフェノキシ]メチル}-2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール（0.2 g）、3-(1H-イミダゾール-2-イル)-1,2-プロパンジオール (61 mg) および 60％ 油性水素化ナトリウム (17 mg) を用いて、実施例 1-(iii) と同様の反応を行い表題化合物 (0.17 g) を淡黄色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.44-1.53 (2H, m), 1.66-1.76 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.78-2.80 (2H, m), 3.64 (1H, dd, J = 5.1, 11.4 Hz), 3.73-3.86 (3H, m), 3.78 (6H, s), 4.18 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.24 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.64 (4H, s), 7.71 (1H, s).
IR (KBr): 3146，1599, 1458, 1331, 1121 cm-1.
実施例4．  [1-(4-{2,3-ジメチル-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【０１０８】
【化４１】
2005035944.tif 000042
（ｉ）4-(4-メトキシ-2,3-ジメチルフェニル)ブタン-1-オールの製造
【化４２】
2005035944.tif 000043
(3-ヒドロキシプロピル)トリフェニルホスホニウムブロミド (12.2 g)、ブチルリチウム（1.6 Mヘキサン溶液, 38 ml）、4-メトキシ-2,3-ジメチルベンズアルデヒド（5.0 g）さらに10% パラジウム炭素 (0.3 g) を用いて、実施例1-(ii) と同様の反応を行い表題化合物 (3.0 g) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.26 (1H, br s), 1.57-1.67 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.67 (2H, br s), 3.79 (3H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.0 Hz).
IR (KBr): 3407，1595, 1483, 1466, 1262 cm-1.
（ｉｉ）4-(4-ヒドロキシブチル)-2,3-ジメチルフェノールの製造
【化４３】
2005035944.tif 000044
4-(4-メトキシ-2,3-ジメチルフェニル)ブタン-1-オール (1.0 g) の塩化メチレン (20 ml) 溶液に、氷冷下、三臭化ホウ素（1.0 M塩化メチレン溶液, 10.6 ml）を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応終了後、反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸エチル : ヘキサン=2 : 1) で精製し、表題化合物 (0.8 g) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.25 (1H, br s), 1.55-1.68 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.20 (3H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.67 (2H, br s), 6.13 (1H, br s), 6.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.0 Hz).
(iii) 4-{2,3-ジメチル-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブタン-1-オールの製造
【化４４】
2005035944.tif 000045
4-(4-ヒドロキシブチル)-2,3-ジメチル)フェノール (0.8 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチルフェニルエテニル)-1,3-オキサゾール (1.2 g) および 60％ 油性水素化ナトリウム (0.2 g) を用いて実施例 1-(iii) と同様の反応を行い表題化合物 (1.0 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.23 (1H, br s), 1.57-1.65 (4H, m), 2.22 (6H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.67-3.69 (2H, m), 5.02 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.54 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.64 (4H, s), 7.67 (1H, br s).
(iv) 4-{[4-(4-ヨードブチル)-2,3-ジメチルフェノキシ]メチル}-2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾールの製造
【化４５】
2005035944.tif 000046
4-{2,3-ジメチル-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブタン-1-オール（0.99 g）、トリエチルアミン (0.49 ml)、メタンスルホニルクロリド (0.2 ml) さらによう化ナトリウム (1.6 g) を用いて、実施例 1-(iv) と同様の反応を行い表題化合物 (1.2 g) を淡黄色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.71 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.22 (6H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.21 (2H, t, J = 7.0 Hz), 5.02 (2H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.54 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.64 (4H, s), 7.67 (1H, s).
IR (KBr): 2936，1607, 1586, 1321, 1265 cm-1.
(v) [1-(4-{2,3-ジメチル-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【化４６】
2005035944.tif 000047
4-{[4-(4-ヨードブチル)-2,3-ジメチルフェノキシ]メチル}-2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール (0.3 g) のジメチルホルムアミド (5 ml) 溶液に、炭酸カリウム (75 mg) および 2-ホルミルイミダゾール (62 mg) を加え、70 ℃ で 8 時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して粗アルデヒドを得た。
上記粗アルデヒドのメタノール (5 ml) 溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (20 mg) を加え 15 分間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた結晶をジイシプロピルエーテルで洗浄後、残渣を酢酸エチル-ヘキサンより再結晶を行い表題化合物 (0.17 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.62 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 1.2 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.64 (4H, s), 7.68 (1H, s).
IR (KBr): 3117，1615, 1586, 1485, 1325 cm-1.
実施例5．  [1-(4-{2-メチル-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【０１０９】
【化４７】
2005035944.tif 000048
（ｉ）4-クロロ-1-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)ブタン-1-オンの製造
【化４８】
2005035944.tif 000049
マグネシウム (6.0 g) およびよう素 (10 mg) のエーテル (30 ml) 溶液に、室温で 2-ブロモ-5-メトキシトルエン (50.0 g) のエーテル (200 ml) 溶液を 1 時間かけて滴下した。反応溶液を 50 ℃ で 1 時間攪拌した後、氷冷下、4-クロロブチロニトリル (26.6 ml) のエーテル (70 ml) 溶液を滴下し、室温で 1 時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、2N 塩酸水溶液 (150 ml) を加え、室温で 5 時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル (100 g) を加え濾過した。溶媒を減圧留去後、得られた結晶を冷メタノールで洗浄し、表題化合物 (30.0 g) を白色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.19 (1H, m), 2.55 (3H, s), 3.09 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.66 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.85 (3H, s), 6.75-6.78 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 9.0 Hz).
IR (KBr): 1674，1607, 1566, 1447, 1250 cm-1.
（ｉｉ）1-(4-クロロブチル)-4-メトキシ-2-メチルベンゼンの製造
【化４９】
2005035944.tif 000050
4-クロロ-1-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)ブタン-1-オン (25.0 g) のメタノール (400 ml) 溶液に 10% パラジウム炭素 (2.5 g) を加え、水素雰囲気下 40 ℃ で 6 時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去後、表題化合物 (21.0 g) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.88 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.56 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.78 (3H, s), 6.65-6.70 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 7.8 Hz).
IR (KBr): 1609，1578, 1503, 1464, 1256 cm-1.
（ｉｉｉ）{1-[4-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)ブチル-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【化５０】
2005035944.tif 000051
1-(4-クロロブチル)-4-メトキシ-2-メチルベンゼン (10.0 g) のジメチルホルムアミド (100 ml) 溶液に、炭酸カリウム (7.8 g)、2-ホルミルイミダゾール (5.4 g) およびよう化ナトリウム (8.5 g) を加え、70 ℃ で 12 時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、粗アルデヒドを得た。
上記粗アルデヒドのメタノール (100 ml) 溶液に、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム (0.7 g) を加え 15 分間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物 (11.0 g) を白色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.65 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.77 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, s), 6.64-6.74 (2H, m), 6.82-6.86 (2H, m), 6.99 (1H, m).
IR (KBr): 3112，2940, 1609, 1578, 1464 cm-1.
（ｉｖ）4-{4-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル}-3-メチルフェノールの製造
【化５１】
2005035944.tif 000052
{1-[4-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)ブチル-1H-イミダゾール-2-イル]メタノール (13.5 g) の塩化メチレン (200 ml) 溶液に、氷冷下、三臭化ホウ素（2.5 M塩化メチレン溶液, 26 ml）を加え、室温で 3 時間攪拌した。反応終了後、反応液に氷を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄し、表題化合物 (11.0 g) を白色粉末結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.36-1.51 (2H, m), 1.68-1.82 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.45 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.46 (2H, s), 5.35 (1H, br s), 6.47-6.55 (2H, m), 6.78 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.11 (1H, s), 9.10 (1H, br s).
IR (KBr): 3119，1584, 1493, 1248, 1019 cm-1.
（ｖ）[1-(4-{2-メチル-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【化５２】
2005035944.tif 000053
4-{4-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル}-3-メチルフェノール (3.0 g) のジメチルホルムアミド (40 ml) 溶液に氷冷下、60％ 油性水素化ナトリウム (0.45 g) を加えた。室温で 10 分間攪拌後、氷冷下、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (3.3 g) を加え、室温で 5 時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、メタノール : クロロホルム=5 : 95) で精製し、酢酸エチル-ヘキサンより再結晶を行い表題化合物 (3.3 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.63 (2H, m), 1.78-1.89 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.66 (2H, s), 5.01 (2H, s), 7.01 (1H, d, J = 16.6 Hz), 6.73-7.03 (2H, m), 7.55 (1H, d, J = 16.6 Hz), 7.63 (4H, s), 7.67 (1H, s).
IR (KBr): 3144，2936, 1615, 1501, 1325 cm-1.
実施例6．  (1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチルフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１１０】
【化５３】
2005035944.tif 000054
4-{4-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル}-3-メチルフェノール (0.2 g)、60％ 油性水素化ナトリウム (28 mg) および 4-クロロメチル-2-[(E)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.2 g) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.22 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53-1.68 (2H, m), 1.81-1.89 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.67 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.75-7.26 (8H, m), 7.48-7.66 (3H, m).
IR (KBr): 3135，2936, 1612, 1578, 1501 cm-1.
実施例7．  (1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-ブロモフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチルフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１１１】
【化５４】
2005035944.tif 000055
4-{4-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル}-3-メチルフェノール (0.2 g)、60％ 油性水素化ナトリウム (28 mg) および 4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-ブロモフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.24 g) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.22 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.68 (2H, m), 1.77-1.89 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.98 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.67 (2H, br s), 5.00 (2H, s), 6.74-7.02 (6H, m), 7.36-7.65 (6H, m).
IR (KBr): 3256，2932, 1607, 1580, 1499 cm-1.
実施例8．  (1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチルフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１１２】
【化５５】
2005035944.tif 000056
4-{4-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル}-3-メチルフェノール (3.0 g) のジメチルホルムアミド (40 ml) 溶液に氷冷下、60％ 油性水素化ナトリウム (0.45 g) を加えた。室温で 10 分間攪拌後、氷冷下、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (3.6 g) を加え、室温で 5 時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、メタノール : クロロホルム=5 : 95) で精製し、酢酸エチル-ヘキサンより再結晶を行い表題化合物 (3.2 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53-1.60 (2H, m), 1.80-1.87 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.73-6.79 (2H, m), 6.83 (1H, br s), 6.88 (1H, br s), 7.00 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.27-7.32 (2H, m), 7.41 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.65 (1H, s).
IR (KBr): 3139，1599, 1578, 1501, 1252 cm-1.
実施例9．  (1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-メチルフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１１３】
【化５６】
2005035944.tif 000057
4-{4-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル}-3-メチルフェノール (0.25 g)、60％ 油性水素化ナトリウム (37 mg) および 4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.26 g) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.25 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53-1.63 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.66 (2H, br s), 4.99 (2H, s), 6.73-6.79 (2H, m), 6.82-6.92 (2H, m), 6.98-7.04 (2H, m), 7.11-7.18 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.57 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.65 (1H, s).
IR (KBr): 3146，1607, 1578, 1501, 1252 cm-1.
実施例10．  [1-[4-[4-[[2-[(E)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]-2-メチルフェニル]ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【０１１４】
【化５７】
2005035944.tif 000058
4-[4-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル]-3-メチルフェノール (20.0 g) のDMF (500 ml)溶液に0℃で65%水素化ナトリウム (3.12 g)を加え、室温で30分間攪拌後、0℃で4-(クロロメチル)-2-[(E)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-1,3-オキサゾール (23.5 g)を加え、0℃で30分間、さらに室温で8.5時間攪拌した。反応液に1N水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出し、1N水酸化ナトリウム、次いで飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (Chromatorex、100-200 mesh、富士シリシア化学製) (溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=20:1)で精製し、酢酸エチル-ヘキサンより再結晶を行い、表題化合物 (28.2 g)を無色針状晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.63 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.57 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.73-7.15 (6H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.60-7.68 (3H, m).
IR (KBr): 1501, 1429, 1331, 1171, 1130 cm-1.
実施例11．  [1-(4-{2-メチル-4-[(5-メチル-2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【０１１５】
【化５８】
2005035944.tif 000059
4-[4-(2-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル]-3-メチルフェノール(135 mg)、65%水素化ナトリウム(19 mg)、4-クロロメチル-5-メチル-2-[(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-1,3-オキサゾール(150 mg)、DMF(3 ml)を用いて、実施例5-(v)と同様の反応を行い表題化合物(132 mg)を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49-1.66 (2H, m), 1.78-1.95 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, s), 4.92 (2H, s), 6.72-7.02 (6H, m), 7.46 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.62 (4H, s).
IR (KBr) : 3138, 1614, 1500, 1327, 1113, 823, 742 cm-1.
実施例12．[1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-ブロモ-2-フルオロフェニル]エテニル}-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【０１１６】
【化５９】
2005035944.tif 000060
4-[4-(2-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル]-3-メチルフェノール(130 mg)、65%水素化ナトリウム(19 mg)、2-[(E)-2-[4-ブロモ-2-フルオロフェニル]エテニル]-4-クロロメチル-5-メチル-1,3-オキサゾール(165 mg)、DMF(3 ml)を用いて、実施例5-(v)と同様の反応を行い表題化合物(152 mg)を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.51-1.65 (2H, m), 1.76-1.93 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.66 (2H, s), 4.91 (2H, s), 6.74-7.05 (6H, m), 7.26-7.52 (4H, m).
IR (KBr) : 3063, 2932, 1599, 1500, 1479, 1248, 1033 cm-1.
実施例13．  [1-[4-[2-フルオロ-4-[[2-[(E)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]フェニル]ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【０１１７】
【化６０】
2005035944.tif 000061
3-フルオロ-4-[4-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル]フェノール (300 mg)、4-(クロロメチル)-2-[(E)-2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-1,3-オキサゾール  (348 mg)、65%水素化ナトリウム (46.3 mg)を用いて実施例10と同様の反応を行い、表題化合物 (140 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.86 (4H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.66 (2H, s), 5.00 (2H, d, J = 1.0 Hz), 6.66-6.75 (2H, m), 6.86-7.17 (4H, m), 7.36-7.46 (2H, m), 7.61-7.71 (3H, m).
IR (KBr): 1507, 1429, 1333, 1130, 1113 cm-1.
実施例14．  [1-(4-{2-フルオロ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【０１１８】
【化６１】
2005035944.tif 000062
(i) 4-(2−フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン−1−オールの製造
【化６２】
2005035944.tif 000063
(3-ヒドロキシプロピル)トリフェニルホスホニウムブロミド (11.7 g)、ブチルリチウム（1.6 Mヘキサン溶液, 36.5 ml）、2-フルオロ-4-メトキシベンズアルデヒド (3.0 g) さらに 10% パラジウム炭素 (0.3 g) を用いて、実施例 1-(ii) と同様の反応を行い表題化合物 (2.2 g) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.54-1.68 (3H, m), 2.57-2.64 (2H, m), 3.66 (2H, br s), 3.78 (3H, s), 6.55-6.65 (2H, m), 7.07 (1H, m).
IR (KBr): 3333，1626, 1586, 1508, 1285 cm-1.
(ii) {1-[4-(2−フルオロ-4-メトキシフェニル)ブチル]- 1H-イミダゾール-2-イル}メタノールの製造
【化６３】
2005035944.tif 000064
4-(2−フルオロ-4-メトキシフェニル)ブタン−1−オール（1.0 g）の塩化メチレン (20 ml) 溶液に、氷冷下、トリエチルアミン (1.1 ml) およびメタンスルホニルクロリド (0.47 ml) を加え10 分間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、有機層を分取し、有機層を5 %重曹水、水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去してメシレートの粗生成物を得た。
上記粗メシレートに対し、炭酸カリウム (0.77 g), 2-ホルミルイミダゾール (0.59 g) さらに水素化ホウ素ナトリウム (55 mg) を用いて、実施例 4-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.75 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56-1.68 (2H, m), 1.74-1.91 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.77 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.63 (2H, s), 6.55-6.64 (2H, m), 6.81-6.86 (2H, m), 6.99-7.07 (1H, m).
IR (KBr): 3144，2938, 1626, 1584, 1508 cm-1.
(iii) {1-[4-(2−フルオロ-4-メトキシフェニル)ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル}メタノールの製造
【化６４】
2005035944.tif 000065
{1-[4-(2−フルオロ-4-メトキシフェニル)ブチル]- 1H-イミダゾール-2-イル}メタノール (0.6 g) および三臭化ホウ素（1.0 M塩化メチレン溶液, 1.1 ml）を用いて、実施例 4-(ii) と同様の反応を行い表題化合物 (0.4 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.40-1.55 (2H, m), 1.65-1.76 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.45 (2H, s), 5.27 (1H, br s), 6.46-6.55 (2H, m), 6.77 (1H, br s), 6.98-7.10 (2H, m), 9.67 (1H, br s).
IR (KBr): 3401，2924, 1631, 1593, 1474 cm-1.
(iv) [1-(4-{2-フルオロ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【化６５】
2005035944.tif 000066
{1-[4-(2−フルオロ-4-メトキシフェニル)ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル}メタノール  (0.3 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.33 g) および 60％  油性水素化ナトリウム (48 mg) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.32 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.64 (2H, m), 1.76-1.85 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 5.00 (2H, s), 6.67-6.74 (2H, m), 6.83 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.02 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.05 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.64 (4H, s), 7.69 (1H, s).
IR (KBr): 3150，1626, 1586, 1507, 1325 cm-1.
実施例15．  (1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１１９】
【化６６】
2005035944.tif 000067
{1-[4-(2−フルオロ-4-メトキシフェニル)ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル}メタノール  (0.55 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.76 g) および 60％ 油性水素化ナトリウム (0.15 g) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.69 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.68 (2H, m), 1.75-1.89 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.64 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.67 (1H, m), 6.73 (1H, t, J = 2.4 Hz), 6.98 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.81-7.09 (5H, m), 7.51 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.67 (1H, s).
IR (KBr): 3152，1626, 1615, 1507, 1275 cm-1.
実施例16．  (1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-クロロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１２０】
【化６７】
2005035944.tif 000068
{1-[4-(2−フルオロ-4-メトキシフェニル)ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル}メタノール  (0.25 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-クロロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.24 g) および 60％ 油性水素化ナトリウム (37 mg) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.27 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.68 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.64 (2H, br s), 4.99 (2H, s), 6.65-6.74 (2H, m), 6.86-7.09 (4H, m), 7.33-7.53 (5H, m), 7.66 (1H, s).
IR (KBr): 3150，2934, 1628, 1586, 1510 cm-1.
実施例17．  (1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１２１】
【化６８】
2005035944.tif 000069
{1-[4-(2−フルオロ-4-メトキシフェニル)ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル}メタノール  (0.25 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-ブロモフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.28 g) および 60％ 油性水素化ナトリウム (37 mg) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.26 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.68 (2H, m), 1.74-1.89 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.65 (2H, br s), 4.99 (2H, s), 6.65-6.73 (2H, m), 6.88-7.09 (4H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.49-7.54 (3H, m), 7.66 (1H, s).
IR (KBr): 3150，2930, 1628, 1586, 1508 cm-1.
実施例18．  (1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2,4-ジクロロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１２２】
【化６９】
2005035944.tif 000070
{1-[4-(2−フルオロ-4-メトキシフェニル)ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル}メタノール  (0.25 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(2,4-ジクロロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.27 g) および 60％ 油性水素化ナトリウム (37 mg) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.24 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.57-1.68 (2H, m), 1.73-1.92 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.00 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.66 (2H, br s), 5.00 (2H, s), 6.66-6.81 (2H, m), 6.88-7.09 (4H, m), 7.30-7.89 (5H, m).
IR (KBr): 3110，2936, 1626, 1586, 1507 cm-1.
実施例19．  (1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１２３】
【化７０】
2005035944.tif 000071
{1-[4-(2−フルオロ-4-メトキシフェニル)ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル}メタノール  (0.25 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.3 g) および 60％ 油性水素化ナトリウム (37 mg) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.27 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52-1.71 (2H, m), 1.75-1.83 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.65 (2H, br s), 4.99 (2H, s), 6.65-6.74 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.01-7.09 (2H, m), 7.28-7.49 (4H, m), 7.58 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.68 (1H, s).
IR (KBr): 3140，2938, 1626, 1508, 1285 cm-1.
実施例20．  (1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１２４】
【化７１】
2005035944.tif 000072
{1-[4-(2−フルオロ-4-メトキシフェニル)ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル}メタノール  (0.25 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.26 g) および 60％ 油性水素化ナトリウム (37 mg) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.22 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50-1.74 (2H, m), 1.75-1.84 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.66 (2H, br s), 4.99 (2H, s), 6.65-6.74 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 16.8 Hz), 6.85-7.20 (5H, m), 7.49 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.68 (1H, s).
IR (KBr): 3150，2942, 1628, 1508, 1287 cm-1.
実施例21．  (1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１２５】
【化７２】
2005035944.tif 000073
{1-[4-(2−フルオロ-4-メトキシフェニル)ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル}メタノール  (0.25 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.26 g) および 60％ 油性水素化ナトリウム (37 mg) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.23 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.68 (2H, m), 1.75-1.86 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.65 (2H, br s), 5.00 (2H, s), 6.66-6.74 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.79-6.94 (2H, m), 6.99-7.09 (2H, m), 7.17 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.63 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 16.4 Hz).
IR (KBr): 3112，2934, 1626, 1507, 1483 cm-1.
実施例22．  (1-{4-[4-({2-[(E)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-フルオロフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１２６】
【化７３】
2005035944.tif 000074
{1-[4-(2−フルオロ-4-メトキシフェニル)ブチル]-1H-イミダゾール-2-イル}メタノール  (0.25 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(3,4-ジフルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.24 g) および 60％ 油性水素化ナトリウム (37 mg) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.25 mg) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.66 (2H, m), 1.76-1.86 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.64 (2H, br s), 4.98 (2H, s), 6.66-6.71 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.80-6.93 (2H, m), 7.04 (1H, m), 7.12-7.25 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.43 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.65 (1H, s).
IR (KBr): 3112，2936, 1586, 1508, 1291 cm-1.
実施例23．  [1-(4-{2-フルオロ-4-[(5-メチル-2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【０１２７】
【化７４】
2005035944.tif 000075
3-フルオロ-[4-(2-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル]フェノール(116 mg)、65%水素化ナトリウム(16 mg)、4-クロロメチル-5-メチル-2-[(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-1,3-オキサゾール(150 mg)、DMF(3 ml)を用いて、実施例5-(v)と同様の反応を行い表題化合物(108 mg)を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.88 (4H, m), 2.42 (3H, s), 2.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.97 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.65 (2H, s), 4.91 (2H, s), 6.65-7.10 (6H, m), 7.47 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.62 (4H, s).
IR (KBr) : 3281, 1504, 1323, 1124, 1068, 839, 750 cm-1.
実施例24．  [1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-ブロモ-2-フルオロフェニル]エテニル}-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]-2-フルオロフェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【０１２８】
【化７５】
2005035944.tif 000076
3-フルオロ-[4-(2-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル]フェノール(132 mg)、65%水素化ナトリウム(19 mg)、2-[(E)-2-[4-ブロモ-2-フルオロフェニル]エテニル]-4-クロロメチル-5-メチル-1,3-オキサゾール(159 mg)、DMF(3 ml)を用いて、実施例5-(v)と同様の反応を行い表題化合物(179 mg)を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53-1.90 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.98 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.65 (2H, s), 4.91 (2H, s), 6.63-7.09 (6H, m), 7.26-7.53 (4H, m).
IR (KBr) : 3146, 2939, 1626, 1506, 1282, 1157, 1014 cm-1.
実施例25．  [1-(4-{4-[(2-{(E)-2-[4-ブロモフェニル]エテニル}-5-メチル-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]-2-フルオロフェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【０１２９】
【化７６】
2005035944.tif 000077
3-フルオロ-[4-(2-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル]フェノール(127 mg)、65%水素化ナトリウム(18 mg)、2-[(E)-2-[4-ブロモフェニル]エテニル]-4-クロロメチル-5-メチル-1,3-オキサゾール(150 mg)、DMF(3 ml)を用いて、実施例5-(v)と同様の反応を行い表題化合物(84 mg)を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.55-1.90 (4H, m), 2.41 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.65 (2H, s), 4.90 (2H, s), 6.65-7.11 (6H, m), 7.32-7.57 (5H, m).
IR (KBr) : 3107, 2935, 1626, 1506, 1282, 1157, 1008 cm-1.
実施例26．  3-[1-(4-{2-クロロ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1,2-プロパンジオールの製造
【０１３０】
【化７７】
2005035944.tif 000078
(i) 2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒドの製造
【化７８】
2005035944.tif 000079
2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド (9.5 g) のアセトン (200 ml) 溶液に炭酸カリウム (12.6 g) およびクロロメチルメチルエーテル (5.5 ml) を加え、室温で 2 時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸エチル : ヘキサン=1 : 5) で精製し、表題化合物 (9.2 g) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.49 (3H, s), 5.24 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 8.7, 2.1 Hz), 7.11 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.7 Hz), 10.4 (1H, s).
IR (KBr): 1690，1597, 1491, 1236, 1157 cm-1.
(ii) 4-[2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル]ブタン-1-オールの製造
【化７９】
2005035944.tif 000080
2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)ベンズアルデヒド (7.0 g)、(3-ヒドロキシプロピル)トリフェニルホスホニウムブロミド (21.0 g)、ブチルリチウム（1.6 Mヘキサン溶液, 65.0 ml）さらに二酸化白金 (0.7 g) を用いて、実施例 1-(ii) と同様の反応を行い表題化合物 (5.5 g) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.68 (4H, m), 1.74 (1H, br s), 2.69 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.46 (3H, s), 3.66 (2H, t, J = 6.4 Hz), 5.13 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr): 3353，2942, 1607, 1495, 1235 cm-1.
(iii) 4-ヒドロキシブチル-3-クロロフェノールの製造
【化８０】
2005035944.tif 000081
4-[2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル]ブタン-1-オール (3.0 g) のテトラヒドロフラン (100 ml) 溶液に、4N 塩酸水溶液 (30 ml) を加え、室温で 24 時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、6N 水酸化ナトリウム水溶液を加え中和した。反応液を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出液、酢酸エチル : ヘキサン=2 : 1) で精製し、表題化合物 (2.1 g) を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.70 (5H, m), 2.64-2.68 (2H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 5.25 (1H, br s), 6.66 (1H, dt, J = 8.1, 2.7 Hz), 6.85 (1H, t, J = 2.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.1 Hz).
IR (KBr): 3200，1609, 1580, 1497, 1239 cm-1.
(iv) 4-{2-クロロ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブタン-1-オールの製造
【化８１】
2005035944.tif 000082
4-ヒドロキシブチル-3-クロロフェノール (0.45 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.65 g) および 60％ 油性水素化ナトリウム (0.1 g) を用いて実施例 1-(iii) と同様の反応を行い表題化合物 (0.65 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.72 (5H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.68 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.00 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.64 (4H, s), 7.68 (1H, s).
IR (KBr): 3233，2938, 1603, 1327, 1236 cm-1.
(v) 4-{[4-(4-ヨードブチル)-3-クロロフェノキシ]メチル}-2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾールの製造
【化８２】
2005035944.tif 000083
4-{2-クロロ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブタン-1-オール （0.6 g）、トリエチルアミン (0.24 ml)、メタンスルホニルクロリド (0.1 ml) さらによう化ナトリウム (0.97 g) を用いて、実施例 1-(iv) と同様の反応を行い表題化合物 (0.53 g) を淡黄色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.64-1.77 (2H, m), 1.82-1.93 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.21 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.01 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.56 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.63 (4H, s), 7.68 (1H, s).
IR (KBr): 1605，1495, 1321, 1169, 1067 cm-1.
(vi) 3-[1-(4-{2-クロロ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]-1,2-プロパンジオールの製造
【化８３】
2005035944.tif 000084
4-{[4-(4-ヨードブチル)-3-クロロフェノキシ]メチル}-2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール（0.15 g）、3-（1H-イミダゾール-2-イル）-1,2-プロパンジオール (47 mg) および 60％ 油性水素化ナトリウム (13 mg) を用いて、実施例 1-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.13 g) を淡黄色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.56-1.66 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.78-2.84 (2H, m), 3.63 (1H, dd, J = 4.8, 11.1 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 4.2, 11.1 Hz), 3.86 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.38 (2H, br s), 5.00 (2H, s), 6.83 (1H, br s), 6.84 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 6.91-6.94 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.55 (1H, d, J = 16.2 Hz), 7.64 (4H, s), 7.69 (1H, s).
IR (KBr): 3140，2930, 1605, 1495, 1325 cm-1.
実施例27．  [1-(4-{2-クロロ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【０１３１】
【化８４】
2005035944.tif 000085
(i)  (1-{4-[2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル]ブチル}1H-イミダゾール-2-イル)メタノール
【化８５】
2005035944.tif 000086
4-[2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル]ブタン-1-オール (4.0 g)、トリエチルアミン (3.4 ml)、メタンスルホニルクロリド (1.5 ml) を用いて、実施例 1-(iv) と同様の反応を行い、粗メシレートを得た。得られた粗メシレートに対し、炭酸カリウム (2.5 g), よう化ナトリウム (3.2 g), 2-ホルミルイミダゾール (1.9 g) および水素化ホウ素ナトリウム (117 mg) を用いて、実施例 4-(v) と同様の反応を行い、表題化合物 (1.8 g) を淡黄色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.70 (2H, m), 1.77-1.89 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.47 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.64 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.84-6.89 (3H, m), 7.05-7.09 (2H, m).
IR (KBr): 3144，2934, 1607, 1495, 1235 cm-1.
(ii) 3-クロロ-4-{4-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル}フェノールの製造
【化８６】
2005035944.tif 000087
(1-{4-[2-クロロ-4-(メトキシメトキシ)フェニル]ブチル}1H-イミダゾール-2-イル)メタノール (1.8 g) および 4N 塩酸水溶液 (15 ml) を用いて、実施例 26-(iii)と同様の反応を行い表題化合物 (1.4 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.44-1.56 (2H, m), 1.67-1.81 (2H, m), 2.58 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.00 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.49 (2H, s), 5.28 (1H, br s), 6.66 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 6.77-6.79 (2H, m), 7.07-7.13 (2H, m), 9.67 (1H, s).
IR (KBr): 3391，1605, 1500, 1474, 1269 cm-1.
(iii) [1-(4-{2-クロロ-4-[(2-{(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル}-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ]フェニル}ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【化８７】
2005035944.tif 000088
3-クロロ-4-{4-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル}フェノール  (0.25 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.26 g) および 60％ 油性水素化ナトリウム (37 mg) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.27 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.70 (2H, m), 1.77-1.89 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.00 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.66 (2H, br s), 5.00 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 6.82-6.91 (2H, m), 7.01 (1H, d, J = 1.4 Hz), 7.02 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.64 (4H, s), 7.68 (1H, s).
IR (KBr): 3108，1607, 1566, 1495, 1325 cm-1.
実施例28．  (1-{4-[4-({2-[(E)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-クロロフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１３２】
【化８８】
2005035944.tif 000089
3-クロロ-4-{4-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル}フェノール  (0.2 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.18 g) および 60％ 油性水素化ナトリウム (30 mg) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.18 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.74 (2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.00 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.99 (2H, s), 6.81-6.93 (5H, m), 7.00-7.11 (3H, m), 7.48-7.67 (3H, m).
IR (KBr): 3113，1609, 1534, 1497, 1275 cm-1.
実施例29．  (1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-ブロモフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-クロロフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１３３】
【化８９】
2005035944.tif 000090
3-クロロ-4-{4-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル}フェノール  (0.25 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-ブロモフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.27 g) および 60％ 油性水素化ナトリウム (37 mg) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.28 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.70 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.00 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.65 (2H, br s), 4.99 (2H, s), 6.80-7.11 (2H, m), 7.36-7.54 (5H, m), 7.66 (1H, s).
IR (KBr): 3108，1605, 1528, 1493, 1281 cm-1.
実施例30．  (1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-クロロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-クロロフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１３４】
【化９０】
2005035944.tif 000091
3-クロロ-4-{4-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル}フェノール  (0.2 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-クロロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.18 g) および 60％ 油性水素化ナトリウム (30 mg) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.18 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.63-1.72 (2H, m), 1.77-1.84 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.00 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.65 (2H, br s), 4.99 (2H, s), 6.81-7.11 (5H, m), 7.34-7.53 (6H, m), 7.66 (1H, s).
IR (KBr): 3125，1607, 1528, 1495, 1280 cm-1.
実施例31．  (1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-クロロフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１３５】
【化９１】
2005035944.tif 000092
3-クロロ-4-{4-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル}フェノール  (0.2 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.22 g) および 60％ 油性水素化ナトリウム (30 mg) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.21 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.58-1.70 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.00 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.66 (2H, br s), 4.99 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 2.6, 8.8 Hz), 6.90 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 7.33 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.57 (1H, d, J = 16.4 Hz), 7.67 (1H, s).
IR (KBr): 3137，1603, 1566, 1529, 1495 cm-1.
実施例32．  (1-{4-[4-({2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル}メトキシ)-2-クロロフェニル]ブチル}-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１３６】
【化９２】
2005035944.tif 000093
3-クロロ-4-{4-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]ブチル}フェノール  (0.2 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (0.19 g) および 60％ 油性水素化ナトリウム (30 mg) を用いて、実施例 5-(v) と同様の反応を行い表題化合物 (0.18 g) を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53-1.73 (2H, m), 1.74-1.90 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.99 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.66 (2H, br s), 5.00 (2H, s), 6.83 (1H, dd, J = 2.6, 8.4 Hz), 6.92 (1H, m), 6.98-7.19 (6H, m), 7.49 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, d, J = 16.8 Hz), 7.67 (1H, s).
IR (KBr): 3103，1607, 1568, 1495, 1240 cm-1.
実施例33．  [1-[3-[2-メチル-4-[[2-[(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]フェニル]プロピル]-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【０１３７】
【化９３】
2005035944.tif 000094
4-[3-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]プロピル]-3-メチルフェノール (250 mg)、2-[(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-4-(クロロメチル)-1,3-オキサゾール (292 mg)、65%水素化ナトリウム (48.9 mg)を用いて実施例10と同様の反応を行い、表題化合物 (144 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.00-2.11 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 5.00 (2H, d, J = 0.9 Hz), 6.75-7.03 (6H, m), 7.51-7.67 (6H, m).
IR (KBr): 1501, 1325, 1167, 1125, 1069 cm-1.
実施例34．  [1-[3-[4-[[2-[(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]-2-メチルフェニル]プロピル]-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【０１３８】
【化９４】
2005035944.tif 000095
4-[3-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]プロピル]-3-メチルフェノール (250 mg)、2-[(E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル]-4-(クロロメチル)-1,3-オキサゾール (323 mg)、65%水素化ナトリウム (48.9 mg)を用いて実施例10と同様の反応を行い、表題化合物 (157 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.00-2.10 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.03 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.64 (2H, s), 5.00 (2H, d, J = 0.9 Hz), 6.74-7.05 (6H, m), 7.27-7.66 (5H, m).
IR (KBr): 1599, 1501, 1480, 1254, 1038 cm-1.
実施例35．  [1-[3-[4-[[2-[(E)-2-(4-ブロモフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]-2-メチルフェニル]プロピル]-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【０１３９】
【化９５】
2005035944.tif 000096
4-[3-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]プロピル]-3-メチルフェノール (250 mg)、2-[(E)-2-(4-ブロモフェニル)エテニル]-4-(クロロメチル)-1,3-オキサゾール (299 mg)、65%水素化ナトリウム (48.9 mg)を用いて実施例10と同様の反応を行い、表題化合物 (122 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.00-2.10 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.63 (2H, s), 4.99 (2H, s), 6.74-7.02 (6H, m), 7.36-7.64 (6H, m).
IR (KBr): 1501, 1254, 1038, 1009, 810 cm-1.
実施例36．  [1-[3-[4-[[2-[(E)-2-(4-クロロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]-2-メチルフェニル]プロピル]-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【０１４０】
【化９６】
2005035944.tif 000097
4-[3-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]プロピル]-3-メチルフェノール (250 mg)、4-(クロロメチル)-2-[(E)-2-(4-クロロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール (259 mg)、65%水素化ナトリウム (48.9 mg)を用いて実施例10と同様の反応を行い、表題化合物 (119 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.98-2.13 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.03 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.66 (2H, br s), 5.02 (2H, s), 6.76-7.04 (6H, m), 7.34-7.65 (6H, m).
IR (KBr): 1615, 1501, 1275, 1254, 968 cm-1.
実施例37．  [1-[3-[4-[[2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]-2-メチルフェニル]プロピル]-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【０１４１】
【化９７】
2005035944.tif 000098
4-[3-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]プロピル]-3-メチルフェノール (250 mg)、2-[(E)-2-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)エテニル]-4-(クロロメチル)-1,3-オキサゾール (278 mg)、65%水素化ナトリウム (41.4 mg)を用いて実施例10と同様の反応を行い、表題化合物 (119 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.03-2.13 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.68 (2H, br s), 5.01 (2H, s), 6.76-7.20 (8H, m), 7.45-7.67 (3H, m).
IR (KBr): 1607, 1501, 1416, 1254, 1036 cm-1.
実施例38．  [1-[3-[4-[[2-[(E)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)エテニル]-1,3-オキサゾール-4-イル]メトキシ]-2-メチルフェニル]プロピル]-1H-イミダゾール-2-イル]メタノールの製造
【０１４２】
【化９８】
2005035944.tif 000099
4-[3-[2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル]プロピル]-3-メチルフェノール (250 mg)、4-(クロロメチル)-2-[(E)-2-(2,4-ジフルオロフェニル)エテニル]- 1,3-オキサゾール (261 mg)、65%水素化ナトリウム (48.9 mg)を用いて実施例10と同様の反応を行い、表題化合物 (113 mg)を無色粉末晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.02-2.13 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, br s), 5.01 (2H, s), 6.76-7.04 (8H, m), 7.48-7.66 (3H, m).
IR (KBr): 1501, 1294, 1252, 1030, 816 cm-1.
実施例39．  5-((2-((E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)安息香酸メチルの製造
【０１４３】
【化９９】
2005035944.tif 000100
(i) 5-((2-((E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-(4-ヒドロキシブチル)安息香酸メチルの製造
5-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシブチル)安息香酸メチル(1.25 g)、2-[(E)-2-[4-ブロモ-2-フルオロフェニル]エテニル]- 4-クロロメチル-1,3-オキサゾール(1.86 ｇ)、炭酸カリウム(1.05 g)のDMF(30 ml)溶液を60℃で20時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル:ヘキサン=1:1)で精製し表題化合物(2.11 g)を無色粉末固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60-1.72 (4H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.70 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.89 (3H, s), 5.04 (2H, s), 7.00-7.69 (9H, m).
IR (KBr) : 3420, 2932, 1728, 1498, 1284, 1221, 1070 cm-1.
(ii) 5-((2-((E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)安息香酸メチルの製造
5-((2-((E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-(4-ヒドロキシブチル)安息香酸メチル(1.90 g)のジクロロメタン(30 ml)溶液に0℃でトリエチルアミン(755 μl)、メタンスルホニルクロリド(350 μl)を加えた後、室温で５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後DMF(30 ml)に溶解し、2-ホルミルイミダゾール(434 mg)、ヨウ化ナトリウム(812 mg)、炭酸カリウム(749 mg)を加え70℃で16時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた化合物をメタノール(40 ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(300  mg)を0℃で加え1時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、酢酸エチル-ヘキサンから再結晶を行い表題化合物(961 mg)を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.56-1.69 (2H, m), 1.78-1.91 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.87 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.64 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.84-7.18 (5H, m), 7.24-7.70 (6H, m).
IR (KBr) : 3114, 2947, 1724, 1496, 1288, 1211, 1028 cm-1.
実施例40．  2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)安息香酸メチルの製造
【０１４４】
【化１００】
2005035944.tif 000101
(i) 2-(4-ヒドロキシブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)安息香酸メチルの製造
5-ヒドロキシ-2-(4-ヒドロキシブチル)安息香酸メチル(1.43 g)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-1,3-オキサゾール(2.20 ｇ)、炭酸カリウム(1.27 g)、DMF(40 ml)を用いて、実施例39-(i)と同様の反応を行い表題化合物(1.80 g)を無色粉末固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.61-1.73 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.71 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.89 (3H, s), 5.05 (2H, s), 6.96-7.31 (4H, m), 7.53-7.70 (6H, m).
IR (KBr) : 3335, 2937, 1722, 1498, 1325, 1124, 1068 cm-1.
(ii) 2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)安息香酸メチルの製造
2-(4-ヒドロキシブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)安息香酸メチル(1.50 g)、トリエチルアミン(634 μl)、メタンスルホニルクロリド(293 μl)、酢酸エチル(30 ml)、 2-ホルミルイミダゾール(364 mg)、ヨウ化ナトリウム(682 mg)、炭酸カリウム(629 mg)、DMF(30 ml)、水素化ホウ素ナトリウム(300  mg)、メタノール(40 ml)を用いて、実施例39-(ii)と同様の反応を行い表題化合物(961 mg)を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53-1.71 (2H, m), 1.75-1.94 (2H, m), 2.93 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.87 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.64 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.85-7.31 (6H, m), 7.52-7.70 (6H, m).
IR (KBr) : 3113, 2947, 1722, 1614, 1498, 1325, 1068 cm-1.
実施例41．  2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)安息香酸の製造
【０１４５】
【化１０１】
2005035944.tif 000102
2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)安息香酸メチル(400 mg)のTHF-メタノール(15 ml-3 ml)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(3 ml)を加え、60℃で4時間撹拌した。室温に冷却後、1N塩酸を用い反応液を中和した。濃縮により有機溶媒を留去し、析出した結晶を濾取した。THF-酢酸エチル-ヘキサンから再結晶を行い表題化合物(202 mg)を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ: 1.68-1.80 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.48 (2H, s), 4.97 (2H, s), 6.73-7.26 (6H, m), 7.54-8.02 (6H, m).
IR (KBr) : 3395, 3152, 2860, 1558, 1321, 1167, 1064 cm-1.
実施例42．  5-((2-((E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)安息香酸の製造
【０１４６】
【化１０２】
2005035944.tif 000103
5-((2-((E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)安息香酸メチル(350 mg)、THF(15 ml)、メタノール(3 ml)、2N水酸化ナトリウム水溶液(3 ml)を用いて、実施例41と同様の反応を行い表題化合物(244 mg)を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ : 1.49-1.70 (2H, m), 1.70-1.91 (2H, m), 2.94 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.06 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.58 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.89-7.20 (6H, m), 7.34-8.02 (5H, m).
IR (KBr) : 3152, 2908, 1682, 1601, 1525, 1240, 1055 cm-1.
実施例43．  (2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)メタノールの製造
【０１４７】
【化１０３】
2005035944.tif 000104
塩化カルシウム(320 mg)、水素化ホウ素ナトリウム(219 mg)のTHF-エタノール(5 ml-5 ml)懸濁液に2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)安息香酸メチル(400 mg)を0℃で加え1時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、メタノール:酢酸エチル=1:9)で精製し、メタノール-酢酸エチル-ヘキサンから再結晶を行い表題化合物(236 mg)を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+DMSO-d6)δ: 1.55-1.65 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.60 (2H, s), 4.63, (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.79-7.14 (6H, m), 7.49-7.75 (6H, m).
IR (KBr) : 3246, 2939, 1604, 1498, 1331, 1101, 1068 cm-1.
実施例44．  (5-((2-((E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)フェニル)メタノールの製造
【０１４８】
【化１０４】
2005035944.tif 000105
5-((2-((E)-2-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)-2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)安息香酸メチル(350 mg)、塩化カルシウム(266 mg)、水素化ホウ素ナトリウム(181 mg)、THF(5 ml)、エタノール(5 ml)を用いて、実施例43と同様の反応を行い表題化合物(170 mg)を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ: 1.54-1.73 (2H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.08 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.56 (2H, s), 4.58, (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.81-7.25 (6H, m), 7.40-8.07 (5H, m).
IR (KBr) : 3234, 2937, 1603, 1500, 1356, 1263, 1033 cm-1.
実施例45．  1-(2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-(E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)エタノールの製造
【０１４９】
【化１０５】
2005035944.tif 000106
(i) 2-(4-(2-(t-ブチルジメチルシロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)安息香酸メチルの製造
2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)安息香酸メチル(5.27 g)のDMF(40 ml)溶液にイミダゾール(1.61 g)、t-ブチルジメチルシリルクロリド(1.79 g)を室温で加え20時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル:ヘキサン=2:1）で精製し、表題化合物(5.75 g)を無色油状液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.52-1.67 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.98 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.74 (2H, s), 5.04 (2H, s), 6.88-7.16 (5H, m), 7.52-7.70 (7H, m).
IR (KBr) : 2951, 1720, 1498, 1325, 1068 cm-1.
(ii) (2-(4-(2-(t-ブチルジメチルシロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)メタノールの製造
2-(4-(2-(t-ブチルジメチルシロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)安息香酸メチル(2.00 g)、塩化カルシウム(1.33 g)、水素化ホウ素ナトリウム(907 mg)、THF(20 ml)、エタノール(20 ml)を用いて、実施例43と同様の反応を行い表題化合物(1.41 g)を無色油状液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ : 0.05 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.56-1.70 (2H, m), 1.79-1.92 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.02 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.66 (2H, s), 4.73 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.82-7.10 (7H, m), 7.51-7.70 (5H, m).
IR (KBr) : 3443, 2932, 1496, 1325, 1255, 1126, 1068 cm-1.
(iii) 2-(4-(2-(t-ブチルジメチルシロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒドの製造
(2-(4-(2-(t-ブチルジメチルシロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)メタノール(190 mg)のジクロロメタン(5 ml)溶液に二酸化マンガン粉末(1 g)を加え、室温で18時間撹拌した。反応液を濾過後、濾液を濃縮し表題化合物(155 mg)を無色油状液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.06 (6H, s), 0.87 (9H, s), 1.60-1.75 (2H, m), 1.77-1.94 (2H, m), 3.00 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.03 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.74 (2H, s), 5.08 (2H, s), 6.87-7.17 (5H, m), 7.46-7.72 (7H, m) 10.20 (1H, s).
IR (KBr) : 2951, 2860, 1685, 1496, 1325, 1257, 1068 cm-1.
(iv) 1-(2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-(E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)エタノールの製造
2-(4-(2-(t-ブチルジメチルシロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(155 mg)のTHF(3 ml)溶液に0℃でメチルマグネシウムブロミド3M溶液(130 μl)を滴下し、1時間撹拌した。水を加え酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた化合物をTHF(3 ml)に溶解しテトラブチルアンモニウムフルオリド1M溶液(500 μl)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、メタノール:酢酸エチル=1:20）で精製し、メタノール-酢酸エチル-ヘキサンから再結晶を行い表題化合物(74 mg)を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.52-1.69 (2H, m), 1.76-1.94 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.04 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.37 (1H, m), 4.62 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.77-7.25 (6H, m), 7.48-7.76 (6H, m).
IR (KBr) : 3302, 1614, 1321, 1134, 1066, 823 cm-1.
実施例46．  (1-(4-(2-エチル-4-((2-(E)-2-(4-トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
【０１５０】
【化１０６】
2005035944.tif 000107
(i) 2-(4-(t-ブチルジメチルシロキシ)ブチル)-5-メトキシ安息香酸メチルの製造
2-(4-ヒドロキシブチル)-5-メトキシ安息香酸メチル(10.0 g) のDMF(30 ml)溶液にイミダゾール(7.2 g)、t-ブチルジメチルシリルクロリド(7.9 g)を室温で加え4時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル:ヘキサン=1:3）で精製し、表題化合物(14.6 g)を無色油状液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.50-1.63 (4H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.81 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.6, 2.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.8 Hz).
IR (KBr) : 2951, 1728, 1500, 1284, 1224, 1101, 837 cm-1.
(ii) 2-(4-(t-ブチルジメチルシロキシ)ブチル)-5-メトキシベンズアルデヒドの製造
水素化リチウムアルミニウム(1.57 g)のTHF(150 ml)懸濁液に2-(4-(t-ブチルジメチルシロキシ)ブチル)-5-メトキシ安息香酸メチル(14.6 g)を0℃で滴下し、1時間撹拌した。水、続いて1N塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、得られた化合物をジクロロメタン(150 ml)に溶解し二酸化マンガン粉末(73 g)を加え、室温で16時間撹拌した。濾過後、濾液を濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル:ヘキサン=1:3）で精製し、表題化合物(8.9 g)を無色油状液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.04 (6H, s), 0.88 (9H, s), 1.51-1.69 (4H, m), 2.97 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.85 (3H, s), 7.07 (1H, dd, J = 8.4, 2.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.8 Hz), 10.29 (1H, s).
IR (KBr) : 2932, 1687, 1498, 1253, 1099, 835 cm-1.
(iii) 1-(2-(4-ヒドロキシブチル)-5-メトキシフェニル)エタノールの製造
2-(4-(t-ブチルジメチルシロキシ)ブチル)-5-メトキシベンズアルデヒド(1.00 g)のTHF(7 ml)溶液にメチルマグネシウムブロミド3M溶液(1.55 ml)を0℃で滴下し、30分間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後得られた化合物をTHF(7 ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド1M溶液(6.2 ml)を室温で加え4時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル:ヘキサン=4:1）で精製し、表題化合物(499 mg)を無色油状液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.57-1.65 (4H, m), 2.56-2.70 (2H, m), 3.61-3.71 (2H, m), 3.81 (3H, s), 5.14 (1H, q, J = 6.4 Hz), 6.76 (1H, dd, J = 8.4, 3.0 Hz), 7.07 (1H, d, 8.4 Hz), 7.09 (1H, d, J = 3.0 Hz).
IR (KBr) : 3335, 2939, 1610, 1496, 1284, 1242, 1070 cm-1.
(iv) 4-(2-エチル-4-メトキシフェニル)ブタン-1-オールの製造
1-(2-(4-ヒドロキシブチル)-5-メトキシフェニル)エタノール(499 mg)のメタノール(7 ml)溶液に10%パラジウム炭素(50 mg)を加え、水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル:ヘキサン=1:1）で精製し、表題化合物(410 mg)を無色油状液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.55-1.72 (4H, m), 2.55-2.68 (4H, m), 3.67 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.79 (3H, s), 6.68 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.74 (1H, d, 2.6 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) : 3343, 2934, 1608, 1504, 1261, 1059, 1030 cm-1.
(v) (1-(4-(2-エチル-4-メトキシフェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
4-(2-エチル-4-メトキシフェニル)ブタン-1-オール(410 mg)の酢酸エチル(10 ml)溶液に0℃でトリエチルアミン(400 μl)、メタンスルホニルクロリド(183 μl)を加えた後、室温で５時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後DMF(10 ml)に溶解し、2-ホルミルイミダゾール(228 mg)、ヨウ化ナトリウム(425 mg)、炭酸カリウム(392 mg)を加え70℃で20時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒留去した。得られた化合物をメタノール(20 ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(300 mg)を0℃で加え1時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、表題化合物(346 mg)を無色油状液体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50-1.66 (2H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 2.49-2.64 (4H, m), 3.78 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.66 (2H, s), 6.67 (1H, dd, J = 8.4, 2.6 Hz), 6.73 (1H, d, 2.6 Hz), 6.84 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.4 Hz).
IR (KBr) : 3140, 2939, 1608, 1496, 1261, 1033, 740 cm-1.
(vi) 3-エチル-4-[4-(2-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル]フェノールの製造
(1-(4-(2-エチル-4-メトキシフェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メタノール(346 mg)のジクロロメタン(3 ml)溶液に三臭化ホウ素0.72M溶液(1.3 ml)を0℃で加え、室温で5時間撹拌した。反応液に水を加え1N水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、THF-酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、表題化合物(114 mg)を無色粉末固体として得た。
1H-NMR (CDCl3+DMSO-d6) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.8 Hz), 1.45-1.63 (2H, m), 1.73-1.91 (2H, m), 2.45-2.62 (4H, m), 4.04 (2H, t, J = 7.8 Hz), 4.61 (2H, s), 5.18 (1H, br s), 6.52-6.63 (2H, m), 6.81-6.98 (3H, m).
IR (KBr) : 3186, 1608, 1485, 1450, 1255, 1032 cm-1.
(vii) (1-(4-(2-エチル-4-((2-(E)-2-(4-トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)フェニル)ブチル)-1H-イミダゾール-2-イル)メタノールの製造
3-エチル-4-[4-(2-ヒドロキシメチル-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル]フェノール(90 mg)、65％水素化ナトリウム(13 mg)、4-クロロメチル-2-[(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]エテニル]-1,3-オキサゾール(103 mg)、DMF(3 ml)を用いて、実施例5-(v)と同様の反応を行い表題化合物(83 mg)を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.51-1.64 (2H, m), 1.77-1.94 (2H, m), 2.51-2.64 (4H, m), 4.01 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.73-7.06 (6H, m), 7.51-7.69 (6H, m).
IR (KBr) : 3107, 2934, 1614, 1494, 1325, 1124, 1068 cm-1.
実施例47．  2-(4-(2-(ヒドロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)ベンゾニトリルの製造
【０１５１】
【化１０７】
2005035944.tif 000108
2-(4-(2-(t-ブチルジメチルシロキシメチル)-1H-イミダゾール-1-イル)ブチル)-5-((2-((E)-2-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)エテニル)-1,3-オキサゾール-4-イル)メトキシ)ベンズアルデヒド(430 mg)のエタノール(20 ml)溶液に塩化ヒドロキシルアンモニウム(1.0 g)を室温で加えた。10%炭酸ナトリウム水溶液を用い反応溶液を中和した後、90℃に加熱し1時間攪拌した。室温まで冷却し水を加え、酢酸エチルで抽出後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた固体を無水酢酸(10 ml)に溶解し3時間加熱還流した。水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後得られた固体をメタノール(5 ml)に溶解し、炭酸カリウム(414 mg)を加え室温で1時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後得られた固体をTHF(5 ml)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド1M溶液(1.2 ml)を加え室温で20時間攪拌した。水を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液、メタノール:酢酸エチル=1:20)で精製し、酢酸エチル-ジイソプロピルエーテル-ヘキサンから再結晶を行い表題化合物(154 mg)を無色粉末結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59-1.95 (4H, m), 2.81 (2H, t, J = 7.5 Hz), 4.02 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, s), 5.02 (2H, s), 6.82-7.24 (6H, m), 7.52-7.72 (6H, m).
IR (KBr) : 3117, 2226, 1612, 1498, 1325, 1126 cm-1.
【０１５２】
製剤例１  （一錠当たりの用量）
（１）実施例８で得られた化合物      １０．０ｍｇ
（２）乳糖                          ６０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ                ３５．０ｍｇ
（４）ゼラチン                        ３．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ２．０ｍｇ
実施例８で得られた化合物１０．０ｍｇと乳糖６０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇの混合物を１０重量％ゼラチン水溶液０．０３ｍｌ（ゼラチンとして３．０ｍｇ）を用い、１ｍｍメッシュの篩を通して顆粒化したのち、４０℃で乾燥し再び濾過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し圧縮する。得られる中心錠をしょ糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの懸濁液による糖衣でコーテイングを施し、ミツロウで艶出して糖衣錠を得る。
製剤例２  （一錠当たりの用量）
（１）実施例８で得られた化合物      １０．０ｍｇ
（２）乳糖                          ７０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ                ５０．０ｍｇ
（４）可溶化デンプン                  ７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ３．０ｍｇ
実施例８で得られた化合物１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを可溶化デンプンの水溶液０．０７ｍｌ（可溶化デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．０ｍｇを混合する。混合物を圧縮し錠剤を得る。
【０１５３】
参考製剤例１  （一錠当たりの用量）
（１）酢酸リュープロレリン          １０．０ｍｇ
（２）乳糖                          ７０．０ｍｇ
（３）コーンスターチ                ５０．０ｍｇ
（４）可溶化デンプン                  ７．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム        ３．０ｍｇ
酢酸リュープロレリン１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを可溶化デンプンの水溶液０．０７ｍｌ（可溶化デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化後、乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．０ｍｇを混合する。混合物を圧縮し錠剤を得る。
製剤例３
製造例１または２で得られた製剤と参考製剤例１で得られた製剤とを組み合わせる。
【０１５４】
以下の試験例において、化合物番号は実施例番号を示す（例えば、実施例２の化合物は化合物２と表示した）。
試験例１
ヒト乳癌細胞の受容体チロシンのリン酸化の抑制
ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４の細胞懸濁液５００μｌ（３０，０００細胞）を２４穴プレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養する。翌日、４倍段階希釈した被検化合物溶液２５０μｌを添加し、２時間後、抽出液を加えて反応を停止させるとともにタンパク質を抽出する。このタンパク質をタンパク質電気泳動法により分画した後、電気泳動ゲル内のタンパク質をナイロンフィルターにトランスファーする。このフィルターとリン酸化チロシン特異抗体とを反応させ、反応産物を蛍光標識して画像解析装置により定量する。無処理群の細胞のＨＥＲ２チロシンのリン酸化量を１００％として、各濃度の被検化合物溶液を加えた群の細胞のＨＥＲ２チロシンのリン酸化量の割合を求め、被検化合物がＨＥＲ２チロシンのリン酸化量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ50値）を算出する。
本発明の化合物は、ヒト乳癌細胞が受容体チロシンキナーゼの活性化によって引き起こされる、受容体タンパク質のチロシン残基のリン酸化反応を強く阻害する。
【０１５５】
試験例２
in vitro での乳癌細胞ＢＴ−４７４増殖抑制作用
ヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４の細胞懸濁液１００μｌ（６，０００細胞）を９６穴マイクロプレートに播き、５％炭酸ガスインキュベーター中３７℃で培養した。翌日、２倍段階希釈した各被検化合物溶液１００μlを添加し、培養を５日間行った。被検化合物を含む培養液を除き、細胞を洗浄した後、５０％トリクロロ酢酸溶液で固定後、色素ＳＲＢ０．４％（Ｗ／Ｖ）溶液（１％酢酸に溶解）を加え細胞タンパク質を固定するとともに染色した（スケハンら、ジャーナル  オブ  ナショナル  キャンサー  インスティチュート  ８２巻１１０７−１１１２ページ、１９９０年）。色素溶液を除き、１％酢酸溶液にて洗浄した後、１００μlの抽出液（１０ｍＭ トリス緩衝液）を加えて色素を抽出し、吸収波長５５０ｎｍの吸光度を測定し、タンパク質量として細胞量を測定した。被検化合物溶液を加えていない対照群のタンパク質量を１００％としたときの各処理群の残存タンパク質量の割合を求め、残存細胞量を対照の５０％に抑制するのに必要な化合物濃度（ＩＣ50）値を算出した。
結果を〔表１〕に示す。
これより、本発明の化合物は、ヒト乳癌細胞株ＢＴ−４７４の増殖を強く抑制することが示された。
【０１５６】
〔表１〕

実施例番号(化合物番号)                細胞増殖阻害
ＢＴ−４７４（ＩＣ50：μＭ）      
４                            ０．０６９
５                            ０．０５４
８                            ＜０．０５
９                            ＜０．０５
１０                            ＜０．０５                
【０１５７】
試験例３
in vivo での乳癌増殖抑制作用
５００万個のヒト乳癌細胞ＢＴ−４７４を、マトリゲル溶液に懸濁してＢａｌｂ／Ｃ系雌ヌードマウス（６週齢）胸部皮下に移植する（フリードマンら  プロシーデイング  オブ  ナショナル  アカデミー  オブ  サイエンス  ＵＳＡ  ８７巻６６９８−６７０２ページ、１９９０年）。移植時ならびに移植後７日目に、腫瘍の生着率を高める目的で、ジプロピオン酸エストラジオール（５ｍｇ／ｍＬ溶液）５０μＬを、後足に筋肉内投与する。移植後１４日目に腫瘍径を測定し腫瘍サイズを揃えたマウスを一群当たり５匹実験に使用する。試験化合物の５％アラビアゴム懸濁液（生理的食塩水溶液）を３０ｍｇ／ｋｇの濃度で一日二回、１０日間経口投与を行う。投与終了日に腫瘍径を測定し、
式：腫瘍体積＝長径×短径×短径×（１／２）
により腫瘍体積を算出する。アラビアゴム溶液投与の対照群での投与終了日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値と、薬物投与群での投与終了日の腫瘍体積から投与開始日の腫瘍体積を減じた値との比率を増殖率として求める。
本発明の化合物は、ヌードマウスに移植されたヒト乳癌細胞の成長を抑制する。
【産業上の利用可能性】
【０１５８】
本発明の化合物（Ｉ）もしくはまたはその塩またはそのプロドラッグは、チロシンキナーゼ阻害作用を有し、かつ毒性が低いため、哺乳動物におけるチロシンキナーゼ依存性疾患の予防または治療に用いることができる。チロシンキナーゼ依存性疾患には、異常なチロシンキナーゼ酵素活性による細胞増殖亢進性の疾患が含まれる。さらに、本発明の化合物（Ｉ）もしくはまたはその塩またはそのプロドラッグは、チロシンキナーゼを特異的に阻害するため、ＨＥＲ２を発現している癌の増殖を抑制する治療剤として、または、ホルモン依存性癌のホルモン非依存性癌への移行を防ぐ予防剤としても有用である。