(57)【要約】【課題】  医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの工業的な製造方法を提供する。【解決手段】  １−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールを塩基の存在下、スルホニル化剤と反応させることによりスルホン酸エステルに変換し、光学活性１−フェニルエチルアミンと反応させることにより二級アミンを製造し、該二級アミンをその塩に誘導して再結晶精製することにより光学活性二級アミンに精製し、該光学活性二級アミンまたはその塩を加水素分解することにより光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を製造する。この方法により光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンが従来よりも格段に効率良く得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式［１］
【化１】
2005035961.tif 000034
［式中、ベンジル位（１位）の立体化学はＲ体、Ｓ体またはラセミ体である］で示される１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールを塩基の存在下、一般式［２］
【化２】
2005035961.tif 000035
［式中、Ｒはアルキル基、アリール基またはハロアルキル基を表し、Ｘはハロゲンを表す］、または一般式［３］
【化３】
2005035961.tif 000036
［式中、Ｒはアルキル基、アリール基またはハロアルキル基を表す］で示されるスルホニル化剤と反応させることにより、一般式［４］
【化４】
2005035961.tif 000037
［式中、ベンジル位（１位）の立体化学はＲ体、Ｓ体またはラセミ体であり、Ｒはアルキル基、アリール基またはハロアルキル基を表す］で示されるスルホン酸エステルに変換し、式［５］
【化５】
2005035961.tif 000038
［式中、＊は不斉炭素を表し、その立体化学はＲ体またはＳ体である］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンと反応させることにより、式［６］
【化６】
2005035961.tif 000039
［式中、トリフルオロメチル基が芳香環に置換した側のベンジル位（１位）の立体化学はＲ体、Ｓ体またはラセミ体であり、＊は不斉炭素を表し、その立体化学はＲ体またはＳ体である］で示される二級アミンを製造する方法。
【請求項２】
請求項１により製造した、式［６］で示される二級アミンをその塩に誘導して再結晶精製することにより、式［７］
【化７】
2005035961.tif 000040
［式中、＊は不斉炭素を表し、その立体化学はＲ体またはＳ体である］で示される光学活性二級アミンに精製し、該光学活性二級アミンまたはその塩を加水素分解することにより、式［８］
【化８】
2005035961.tif 000041
［式中、＊は不斉炭素を表し、その立体化学はＲ体またはＳ体である］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を製造する方法。
【請求項３】
請求項２において、式［６］で示される二級アミンの塩に塩酸塩を用いる、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を製造する方法。
【請求項４】
請求項３において、精製により得られる式［７］で示される光学活性二級アミンの立体化学の相対配置がＲ−Ｓ体（ハイフンの前に示した立体化学はトリフルオロメチル基が芳香環に置換した側のベンジル位（１位）の立体化学を表し、ハイフンの後に示した立体化学は光学活性１−フェニルエチルアミンに由来するベンジル位（１位）の立体化学を表す。以下同様）またはＳ−Ｒ体である、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を製造する方法。
【請求項５】
請求項２において、式［６］で示される二級アミンの塩に臭化水素酸塩を用いる、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を製造する方法。
【請求項６】
請求項５において、精製により得られる式［７］で示される光学活性二級アミンの立体化学の相対配置がＲ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体である、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を製造する方法。
【請求項７】
請求項２において、式［６］で示される二級アミンの塩に光学活性マンデル酸塩を用いる、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を製造する方法。
【請求項８】
請求項７において、精製により得られる式［７］で示される光学活性二級アミンの立体化学の相対配置がＲ−Ｓ体またはＳ−Ｒ体である、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を製造する方法。
【請求項９】
請求項２において、式［６］で示される二級アミンの塩に塩酸塩と臭化水素酸塩を組み合わせて用いる、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの両方の光学活性体（Ｒ体およびＳ体）またはその塩を製造する方法。
【請求項１０】
請求項２において、式［６］で示される二級アミンの塩に光学活性マンデル酸塩と臭化水素酸塩を組み合わせて用いる、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの両方の光学活性体（Ｒ体およびＳ体）またはその塩を製造する方法。
【請求項１１】
一般式［４］
【化９】
2005035961.tif 000042
［式中、ベンジル位（１位）の立体化学はＲ体、Ｓ体またはラセミ体であり、Ｒはアルキル基、アリール基またはハロアルキル基を表す］で示されるスルホン酸エステル。
【請求項１２】
請求項１１において、一般式［４］で示されるスルホン酸エステルのＲがメチル基であるスルホン酸エステル。
【請求項１３】
式［７］
【化１０】
2005035961.tif 000043
［式中、＊は不斉炭素を表し、その立体化学はＲ体またはＳ体である］で示される光学活性二級アミンのうち、立体化学の相対配置がＲ−Ｓ体またはＳ−Ｒ体であるものの、塩酸塩。
【請求項１４】
式［７］
【化１１】
2005035961.tif 000044
［式中、＊は不斉炭素を表し、その立体化学はＲ体またはＳ体である］で示される光学活性二級アミンのうち、立体化学の相対配置がＲ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体であるものの、臭化水素酸塩。
【請求項１５】
式［７］
【化１２】
2005035961.tif 000045
［式中、＊は不斉炭素を表し、その立体化学はＲ体またはＳ体である］で示される光学活性二級アミンのうち、立体化学の相対配置がＲ−Ｓ体またはＳ−Ｒ体であるものの、光学活性マンデル酸塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とする光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンは医薬および農薬の重要中間体である。
【０００３】
光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの製造方法としては、1)２−トリフルオロメチルアセトフェノンのＯ−メチルオキシムの不斉還元による方法（非特許文献１、非特許文献２）、2)２−トリフルオロメチルアセトフェノンと光学活性１−フェニルエチルアミンから脱水縮合および不斉還元の２工程により合成した、２位にトリフルオロメチル基を持つビス（α−メチルベンジル）アミンの位置選択的な加水素分解による方法（特許文献１、非特許文献３）が報告されている。
【０００４】
本発明で対象とする、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールを塩基の存在下、スルホニル化剤と反応させることによりスルホン酸エステルに変換し、光学活性１−フェニルエチルアミンと反応させることにより二級アミンを製造し、該二級アミンをその塩に誘導して再結晶精製することにより光学活性二級アミンに精製し、該光学活性二級アミンまたはその塩を加水素分解することにより光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を製造する方法は未だ報告されていない。
【特許文献１】米国特許出願公開第２００２／１０３４００号明細書
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，（米国），１９９０年，第１１２巻，第１５号，ｐ．５７４１〜５７４７
【非特許文献２】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．，（英国），１９８５年，第１号，ｐ．２０３９〜２０４４
【非特許文献３】Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（米国），２００３年，第５巻，第７号，ｐ．１００７〜１０１０
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの工業的な製造方法を提供することにある。
【０００６】
非特許文献１と非特許文献２に記載された不斉還元による方法では、目的とする光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの化学収率と光学純度はそれぞれ１６％、７６％ｅ．ｅ．（エナンチオマー過剰率）と極端に低かった。
【０００７】
また特許文献１と非特許文献３に記載された位置選択的な加水素分解による方法では、２位にトリフルオロメチル基を持つ基質に限っては、２位のトリフルオロメチル基の立体障害のために第一工程の脱水縮合と第二工程の不斉還元が良好に進行せず、２位にトリフルオロメチル基を持つビス（α−メチルベンジル）アミンを収率良く得ることができなかった。さらに、３位、４位または３，５位にトリフルオロメチル基を持つビス（α−メチルベンジル）アミンとは異なり、２位にトリフルオロメチル基を持つ基質については塩精製の方法が具体的に開示されておらず、高い光学純度の光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンを得ることができず、光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの実用的な合成法とは言い難いものであった。
【０００８】
このように光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンを工業的に製造できる方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記のように課題を解決するための手段を見出した。
【００１０】
つまり、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールを塩基の存在下、スルホニル化剤と反応させることによりスルホン酸エステルに変換し、光学活性１−フェニルエチルアミンと反応させることにより２位にトリフルオロメチル基を持つビス（α−メチルベンジル）アミン（二級アミン）が収率良く得られることを見出した。
【００１１】
また該二級アミンをその塩に誘導して再結晶精製することにより、高いジアステレオマー過剰率の光学活性二級アミンに精製できることを見出した。特に塩酸塩または光学活性マンデル酸塩を用いることで光学活性二級アミンの立体化学の相対配置がＲ−Ｓ体またはＳ−Ｒ体のジアステレオマーに効率良く精製でき、一方臭化水素酸塩を用いることで光学活性二級アミンの立体化学の相対配置がＲ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体のジアステレオマーに効率良く精製できることを見出した。さらにこれらの塩精製を組み合わせることにより両方のジアステレオマーが個別に極めて高いジアステレオマー過剰率で収率良く回収できることを明らかにした。
【００１２】
最後に該光学活性二級アミンの両方のジアステレオマー（Ｒ−Ｒ体／Ｒ−Ｓ体およびＳ−Ｒ体／Ｓ−Ｓ体）またはその塩を個別に加水素分解することにより光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの両方の光学活性体（Ｒ体およびＳ体）またはその塩が高い光学純度で収率良く得られることを見出した。
【００１３】
また光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの製造方法において、有用なスルホン酸エステル、および精製工程において、光学活性二級アミンの塩として該塩酸塩、該臭化水素酸塩および該光学活性マンデル酸塩を見出した。
【００１４】
本発明者らは上記のように光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンを製造するための新規な方法を見出し、本発明を完成した。
【００１５】
本製造方法は各反応工程ともに選択性が高く、分離の難しい不純物を殆ど副生しないことから、光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンを工業的に製造するための極めて有効な方法である。
【００１６】
すなわち、本発明は、式［１］
【００１７】
【化１３】
2005035961.tif 000002
【００１８】
［式中、ベンジル位（１位）の立体化学はＲ体、Ｓ体またはラセミ体である］で示される１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールを塩基の存在下、一般式［２］
【００１９】
【化１４】
2005035961.tif 000003
【００２０】
［式中、Ｒはアルキル基、アリール基またはハロアルキル基を表し、Ｘはハロゲンを表す］、または一般式［３］
【００２１】
【化１５】
2005035961.tif 000004
【００２２】
［式中、Ｒはアルキル基、アリール基またはハロアルキル基を表す］で示されるスルホニル化剤と反応させることにより、一般式［４］
【００２３】
【化１６】
2005035961.tif 000005
【００２４】
［式中、ベンジル位（１位）の立体化学はＲ体、Ｓ体またはラセミ体であり、Ｒはアルキル基、アリール基またはハロアルキル基を表す］で示されるスルホン酸エステルに変換し、式［５］
【００２５】
【化１７】
2005035961.tif 000006
【００２６】
［式中、＊は不斉炭素を表し、その立体化学はＲ体またはＳ体である］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンと反応させることにより、式［６］
【００２７】
【化１８】
2005035961.tif 000007
【００２８】
［式中、トリフルオロメチル基が芳香環に置換した側のベンジル位（１位）の立体化学はＲ体、Ｓ体またはラセミ体であり、＊は不斉炭素を表し、その立体化学はＲ体またはＳ体である］で示される二級アミンを製造する方法を提供する。
【００２９】
また、本発明は、上記の方法により製造した、式［６］で示される二級アミンをその塩に誘導して再結晶精製することにより、式［７］
【００３０】
【化１９】
2005035961.tif 000008
【００３１】
［式中、＊は不斉炭素を表し、その立体化学はＲ体またはＳ体である］で示される光学活性二級アミンに精製し、該光学活性二級アミンまたはその塩を加水素分解することにより、式［８］
【００３２】
【化２０】
2005035961.tif 000009
【００３３】
［式中、＊は不斉炭素を表し、その立体化学はＲ体またはＳ体である］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を製造する方法を提供する。
【００３４】
また、本発明は、上記の製造方法において、式［６］で示される二級アミンの塩に塩酸塩を用いる、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を製造する方法を提供する。
【００３５】
また、本発明は、上記の式［６］で示される二級アミンの塩に塩酸塩を用いる製造方法において、精製により得られる式［７］で示される光学活性二級アミンの立体化学の相対配置がＲ−Ｓ体またはＳ−Ｒ体である、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を製造する方法を提供する。
【００３６】
また、本発明は、上記の製造方法において、式［６］で示される二級アミンの塩に臭化水素酸塩を用いる、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を製造する方法を提供する。
【００３７】
また、本発明は、上記の式［６］で示される二級アミンの塩に臭化水素酸塩を用いる製造方法において、精製により得られる式［７］で示される光学活性二級アミンの立体化学の相対配置がＲ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体である、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を製造する方法を提供する。
【００３８】
また、本発明は、上記の製造方法において、式［６］で示される二級アミンの塩に光学活性マンデル酸塩を用いる、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を製造する方法を提供する。
【００３９】
また、本発明は、上記の式［６］で示される二級アミンの塩に光学活性マンデル酸塩を用いる製造方法において、精製により得られる式［７］で示される光学活性二級アミンの立体化学の相対配置がＲ−Ｓ体またはＳ−Ｒ体である、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を製造する方法を提供する。
【００４０】
また、本発明は、上記の製造方法において、式［６］で示される二級アミンの塩に塩酸塩と臭化水素酸塩を組み合わせて用いる、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの両方の光学活性体（Ｒ体およびＳ体）またはその塩を製造する方法を提供する。
【００４１】
また、本発明は、上記の製造方法において、式［６］で示される二級アミンの塩に光学活性マンデル酸塩と臭化水素酸塩を組み合わせて用いる、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの両方の光学活性体（Ｒ体およびＳ体）またはその塩を製造する方法を提供する。
【００４２】
また、本発明は、一般式［４］
【００４３】
【化２１】
2005035961.tif 000010
【００４４】
［式中、ベンジル位（１位）の立体化学はＲ体、Ｓ体またはラセミ体であり、Ｒはアルキル基、アリール基またはハロアルキル基を表す］で示されるスルホン酸エステルを提供する。
【００４５】
また、本発明は、上記の化合物において、一般式［４］で示されるスルホン酸エステルのＲがメチル基であるスルホン酸エステルを提供する。
【００４６】
また、本発明は、式［７］
【００４７】
【化２２】
2005035961.tif 000011
【００４８】
［式中、＊は不斉炭素を表し、その立体化学はＲ体またはＳ体である］で示される光学活性二級アミンのうち、立体化学の相対配置がＲ−Ｓ体またはＳ−Ｒ体であるものの、塩酸塩を提供する。
【００４９】
また、本発明は、式［７］
【００５０】
【化２３】
2005035961.tif 000012
【００５１】
［式中、＊は不斉炭素を表し、その立体化学はＲ体またはＳ体である］で示される光学活性二級アミンのうち、立体化学の相対配置がＲ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体であるものの、臭化水素酸塩を提供する。
【００５２】
また、本発明は、式［７］
【００５３】
【化２４】
2005035961.tif 000013
【００５４】
［式中、＊は不斉炭素を表し、その立体化学はＲ体またはＳ体である］で示される光学活性二級アミンのうち、立体化学の相対配置がＲ−Ｓ体またはＳ−Ｒ体であるものの光学活性マンデル酸塩を提供する。
【発明の効果】
【００５５】
医薬および農薬の重要中間体である光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの工業的に有利な製造方法を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
本発明の光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの製造方法について詳細に説明する。本発明の製造工程は、1)スルホニル化、2)縮合、3)塩精製、4)加水素分解の４工程からなる（スキーム１参照）。
【００５７】
【化２５】
2005035961.tif 000014
【００５８】
本発明にかかる、各化合物の立体化学の相関を次のスキーム２にまとめる。
【００５９】
【化２６】
2005035961.tif 000015
【００６０】
初めに第一工程のスルホニル化について詳細に説明する。第一工程のスルホニル化は、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールを塩基の存在下、スルホニル化剤と反応させることによりなる。本工程により、一般式［４］で示されるスルホン酸エステルを得ることができる。
【００６１】
式［１］で示される１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールのベンジル位（１位）の立体化学としては、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体が採れ、採用する塩精製の方法と、目的とする式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩の立体化学に応じて適宜使い分ければ良い。
【００６２】
式［１］で示される１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールのベンジル位（１位）の立体化学がＲ体またはＳ体の場合の光学純度としては、１０％ｅ．ｅ．以上を使用すればよく、通常は２０％ｅ．ｅ．以上が好ましく、特に３０％ｅ．ｅ．以上がより好ましい。
【００６３】
本願発明は、第三工程の、式［６］で示される二級アミンの塩精製が効率よく行える点に大きな特徴がある。このため、式［１］で示される１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールとして、光学純度の高いものを用いなくても、最終目的物である、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩を、高い光学純度で得ることが可能である。このため式［１］で示される１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールとしては、３０％ｅ．ｅ．未満のものであっても、十分好適に反応に供することができ、その方が経済的に好ましい場合が多い。尤も、９０％ｅ．ｅ．以上のもの、あるいは９９％ｅ．ｅ．以上のものを用いることも差し支えなく、この場合は、塩精製に依らず、式［６］で示される二級アミンとして高いジアステレオマー過剰率のものが得られるため、式［１］で示される１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールをベースに考えれば、それだけ高い収率で、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩の光学活性体を得ることができる。
【００６４】
式［１］で示される１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールは公知の化合物で、光学活性体およびラセミ体の製造法は上記の非特許文献１で開示されており、同様の方法で製造することができる。
【００６５】
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジメチルラウリルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルベンジルアミン、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−７、１，４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン、ピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、ピリミジン、ピリダジン、３，５−ルチジン、２，６−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、３，４−ルチジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基が挙げられる。その中でも有機塩基が好ましく、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−７、ピリジンおよび２，６−ルチジンがより好ましい。
【００６６】
塩基の使用量としては、式［１］で示される１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコール１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。
【００６７】
一般式［２］または一般式［３］で示されるスルホニル化剤の基Ｒにおける、アルキル基、ハロアルキル基としては、特別の制限はないが、例えば、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のものを好ましく用いることができ、ハロアルキル基を構成するハロゲン（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）としては、ＦとＣｌが特に好ましい。すなわち、アルキル基、ハロアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロプロピル基、ノナフルオロブチル基、トリクロロメチル基、ペンタクロロエチル基、ヘプタクロロプロピル基、ノナクロロブチル基などが例示される。一方、アリール基としては、フェニル基、トリル基（ｏ−，ｍ−，ｐ−）、キシリル基などが例示される。
【００６８】
一般式［２］で示されるスルホニル化剤の基Ｘ（Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ）としては、ＦとＣｌが特に好ましい。
【００６９】
一般式［２］または一般式［３］で示されるスルホニル化剤としては、メタンスルホニルクロライド、エタンスルホニルクロライド、トリフルオロメタンスルホニルフルオライド、トリフルオロメタンスルホニルクロライド、ペンタフルオロエタンスルホニルフルオライド、ペンタフルオロエタンスルホニルクロライド、モノクロロメタンスルホニルクロライド、ジクロロメタンスルホニルクロライド、ベンゼンスルホニルクロライド、ｐ−トルエンスルホニルクロライド、無水メタンスルホン酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水ベンゼンスルホン酸、無水ｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。その中でもメタンスルホニルクロライド、モノクロロメタンスルホニルクロライドおよびｐ−トルエンスルホニルクロライドが好ましく、特にメタンスルホニルクロライドおよびｐ−トルエンスルホニルクロライドがより好ましい。
【００７０】
一般式［２］または一般式［３］で示されるスルホニル化剤の使用量としては、式［１］で示される１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコール１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。
【００７１】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよび酢酸エチルが好ましく、特にトルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタンおよびｔ−ブチルメチルエーテルがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００７２】
反応溶媒の使用量としては、式［１］で示される１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコール１モルに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．０５〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００７３】
温度条件としては、−６０〜＋１００℃であり、通常は−５０〜＋９０℃が好ましく、特に−４０〜＋８０℃がより好ましい。
【００７４】
反応時間としては、０．１〜４８時間であるが、反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００７５】
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、目的とする一般式［４］で示されるスルホン酸エステルの粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的とする一般式［４］で示されるスルホン酸エステルを高い化学純度で得ることができる。一方後処理操作を一切行わずに反応終了液を直接、または副生した塩を濾過等で取り除いた溶液をそのまま第二工程の縮合に用いることもできる。また反応条件によっては、反応系中で生成した目的とする一般式［４］で示されるスルホン酸エステルが副生した塩と連続的に反応して１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルハライドが得られることもあるが、該１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルハライドも一般式［４］で示されるスルホン酸エステルと同様の反応性を有することから同様に第二工程の縮合に用いることができる。
【００７６】
次に第二工程の縮合について詳細に説明する。第二工程の縮合は、第一工程のスルホニル化で製造したスルホン酸エステルを光学活性１−フェニルエチルアミンと反応させることによりなる。
【００７７】
式［５］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンの不斉炭素の立体化学としては、Ｒ体またはＳ体が採れ、採用する塩精製の方法と、目的とする式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩の立体化学に応じて適宜使い分ければ良い。
【００７８】
式［５］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンの光学純度としては、９５％ｅ．ｅ．以上を使用すればよく、通常は９７％ｅ．ｅ．以上が好ましく、特に９９％ｅ．ｅ．以上がより好ましい。
【００７９】
式［５］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンの使用量としては、一般式［４］で示されるスルホン酸エステル１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。
【００８０】
本縮合は塩基の存在下、実施することもでき、塩基およびその使用量としては、上記の第一工程のスルホニル化で開示した内容と同様である。
【００８１】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特にトルエン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリルおよびジメチルスルホキシドがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００８２】
反応溶媒の使用量としては、一般式［４］で示されるスルホン酸エステル１モルに対して０．０１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．０５〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００８３】
温度条件としては、−２０〜＋２００℃であり、通常は−１０〜＋１７５℃が好ましく、特に０〜＋１５０℃がより好ましい。
【００８４】
反応時間としては、０．１〜７２時間であるが、反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００８５】
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより、目的とする式［６］で示される二級アミンの粗生成物を得ることができる。特に未反応の式［５］で示される光学活性１−フェニルエチルアミンは、反応終了液または目的とする式［６］で示される二級アミンを含む有機層を塩化アンモニウムの水溶液で洗浄することにより選択的に除去できる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的とする式［６］で示される二級アミンを高い化学純度で得ることができる。本縮合は一般にＳＮ２置換反応により進行するため、反応基質に用いた一般式［４］で示されるスルホン酸エステルの立体化学が反転するが、該反転の程度は反応基質および反応条件により異なる。目的とする式［６］で示される二級アミンのトリフルオロメチル基が芳香環に置換した側のベンジル位（１位）の立体化学はＲ体、Ｓ体またはラセミ体が採れ、該二級アミンの立体化学の相対配置はＲ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体、Ｓ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体が存在し、何れの立体化学の相対配置を有する該二級アミンも第三工程の塩精製に用いることができる。
【００８６】
次に第三工程の塩精製について詳細に説明する。第三工程の塩精製は、第二工程の縮合で製造した二級アミンをその塩に誘導して再結晶精製することによりなる。
【００８７】
式［７］で示される光学活性二級アミンを、ジアステレオマー過剰率の特に高い状態で得るためには、式［６］で示される二級アミンとして１０％ｄ．ｅ．（ジアステレオマー過剰率）以上のものを使用することが好ましく、２０％ｄ．ｅ．以上がより好ましく、特に３０％ｄ．ｅ．以上がさらにより好ましい。しかしながら、式［６］で示される二級アミンとして、トリフルオロメチル基が芳香環に置換した側のベンジル位（１位）の立体化学がラセミ体のもの（０％ｄ．ｅ．）を用いることも十分可能であり（実施例３〜５）、この場合も、下記の塩精製を行うことにより、高いｄ．ｅ．％の式［７］で示される光学活性二級アミンを得ることができる。塩精製によって得られた、式［７］で示される光学活性二級アミンに対して、同様の塩精製を繰り返すことによって、さらに高いｄ．ｅ．％の式［７］で示される光学活性二級アミンを得ることができる（実施例８、９）。このように、塩精製を繰り返すことにより、式［６］で示される二級アミンのｄ．ｅ．％によらず、高いｄ．ｅ．％の、式［７］で示される光学活性二級アミンを得ることができるのが、本発明の特徴である。
【００８８】
本工程に用いられる酸としては、無機酸および有機酸が挙げられる。
【００８９】
無機酸としては、炭酸、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、ホウ酸、過塩素酸等が挙げられる。その中でも特に塩酸および臭化水素酸がより好ましい。本塩精製に塩酸塩を用いることで二級アミンの立体化学の相対配置がＲ−Ｓ体またはＳ−Ｒ体のジアステレオマーの塩が優先的に結晶として析出し、一方臭化水素酸塩を用いることで二級アミンの立体化学の相対配置がＲ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体のジアステレオマーの塩が優先的に結晶として析出する。
【００９０】
この方法によって「式［７］で示される光学活性二級アミンのうち、立体化学の相対配置がＲ−Ｓ体またはＳ−Ｒ体であるものの塩酸塩」ならびに「式［７］で示される光学活性二級アミンのうち、立体化学の相対配置がＲ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体であるものの臭化水素酸塩」を得ることができる。
【００９１】
有機酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロヘキサンカルボン酸、オクタン酸、フェニル酢酸、３−フェニルプロピオン酸等の脂肪族カルボン酸類、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、フルオロ酢酸、ジフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸、ブロモ酢酸、ヨード酢酸、２−クロロプロピオン酸、３−クロロプロピオン酸等のハロアルキルカルボン酸類、アクリル酸、クロトン酸、シトラコン酸、マレイン酸、フマル酸、ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−ケイ皮酸等の不飽和カルボン酸類、安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−トルイル酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−フルオロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−クロロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ブロモ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ヨード安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ヒドロキシ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−アニス酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−アミノ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ニトロ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−シアノ安息香酸、ｏ−，ｍ−またはｐ−ベンゼンジカルボン酸（フタル酸，イソフタル酸，テレフタル酸）、α−，β−またはγ−ピコリン酸、２，６−ピリジンジカルボン酸、１−または２−ナフトエ酸等の芳香族カルボン酸類、メタンスルホン酸、クロロメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−フェノールスルホン酸等のスルホン酸類、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、２−フェニルプロピオン酸、マンデル酸、カンファー酸、シス−２−ベンズアミドシクロヘキサンカルボン酸等の光学活性カルボン酸類、フェニルエタンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の光学活性スルホン酸類、２，２'−（１，１'−ビナフチル）リン酸等の光学活性リン酸類、４−アミノ酪酸、フェニルグリシン、アスパラギン酸等の光学活性アミノ酸類、ピログルタミン酸、Ｎ−アセチル−３，５−ジブロモ−チロシン、Ｎ−アシル−フェニルアラニン、Ｎ−アシル−アスパラギン酸、Ｎ−アシルグルタミン酸、Ｎ−アシルプロリン等の光学活性Ｎ−アシルアミノ酸類（Ｎ−アシル基としては、アセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンゾイル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等を表す）、その他の有機酸としては、ギ酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、ピメリン酸、シアノ酢酸、クエン酸、グリコール酸、グリオキシル酸、ピルビン酸、レブリン酸、オキサロ酢酸、メルカプト酢酸、フェノキシ酢酸、ピクリン酸等が挙げられる。光学活性カルボン酸類、光学活性スルホン酸類、光学活性リン酸類、光学活性アミノ酸類および光学活性Ｎ−アシルアミノ酸類には、光学異性体が存在するが両方の光学異性体を用いることができる。その中でも特に光学活性マンデル酸がより好ましい。本塩精製に光学活性マンデル酸塩を用いることで二級アミンの立体化学の相対配置がＲ−Ｓ体またはＳ−Ｒ体のジアステレオマーの塩が優先的に結晶として析出する。二級アミンのＲ−Ｓ体は（Ｒ）−マンデル酸との塩が析出し易く、一方二級アミンのＳ−Ｒ体は（Ｓ）−マンデル酸との塩が析出し易い。
【００９２】
この方法によって「式［７］で示される光学活性二級アミンのうち、立体化学の相対配置がＲ−Ｓ体またはＳ−Ｒ体であるものの光学活性マンデル酸塩」を得ることができる。
【００９３】
酸の使用量としては、式［６］で示される二級アミン１モルに対して０．１モル以上を使用すればよく、通常は０．２〜５モルが好ましく、特に０．３〜３モルがより好ましい。
【００９４】
塩の調製方法としては、式［６］で示される二級アミンと酸の組み合わせにより適宜決めればよく、通常は再結晶溶媒に式［６］で示される二級アミンと酸を直接加え混合することにより、またはそれぞれの溶液を予め準備し溶液同士を混合することにより調製することができる。結晶の析出は、調製した塩の溶液から直接行うこともできるが、調製した塩の溶液を一度濃縮して再び再結晶溶媒に溶解してから行うこともできる。
【００９５】
再結晶溶媒としては、式［６］で示される二級アミン、酸またはこれらから調製される塩と反応しないものであれば特に制限はないが、精製前のジアステレオマー過剰率、または目標とする精製後のジアステレオマー過剰率および回収率等により適宜決めれば良い。
【００９６】
再結晶溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、水等が挙げられる。その中でもｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノールおよび水が好ましく、特にｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、トルエン、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノールおよび水がより好ましい。これらの再結晶溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００９７】
再結晶溶媒の使用量としては、精製前の塩が熱時、完全にまたは部分的に溶解する範囲であれば特に制限はないが、精製前のジアステレオマー過剰率、または目標とする精製後のジアステレオマー過剰率および回収率等により適宜決めれば良い。精製前の式［６］で示される二級アミンの塩１モルに対して０．０１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．０５〜３０Ｌが好ましく、特に０．１〜２０Ｌがより好ましい。
【００９８】
本塩精製は種結晶を添加することにより円滑に且つ効率良く結晶を析出させることができる。
【００９９】
種結晶のジアステレオマー過剰率としては、９５％ｄ．ｅ．以上を使用すればよく、通常は９７％ｄ．ｅ．以上が好ましく、特に９９％ｄ．ｅ．以上がより好ましい。
【０１００】
種結晶の使用量としては、精製前の式［６］で示される二級アミンの塩１モルに対して０．００１ｇ以上を使用すればよく、通常は０．００５〜２０ｇが好ましく、特に０．０１〜１０ｇがより好ましい。
【０１０１】
温度条件としては、使用する再結晶溶媒の沸点および凝固点により適宜決めることができ、通常は室温（２５℃）から再結晶溶媒の沸点付近の温度で精製前の塩を溶解し、徐々に降温し、−３０〜＋３０℃で充分に結晶を析出させることが好ましい。種結晶の添加は、通常は降温中に行うことが好ましい。
【０１０２】
本塩精製では、析出した結晶のジアステレオマー過剰率が向上する場合には、析出した結晶を濾過等で回収することにより、高いジアステレオマー過剰率の塩が得られる。一方母液のジアステレオマー過剰率が向上する場合には、析出した結晶を濾過等で取り除くことにより、高いジアステレオマー過剰率の塩を含む溶液が得られる。さらにこれらの精製操作を繰り返すことにより、さらに高いジアステレオマー過剰率に精製できる。
【０１０３】
第四工程の加水素分解には、得られた塩をそのままで、または中和して遊離塩基に戻してから用いることができる。遊離塩基に戻す方法としては、無機塩基の塩基性水溶液で中和し、有機溶媒で抽出することにより、遊離塩基を効率良く回収することができる。
【０１０４】
最後に第四工程の加水素分解について詳細に説明する。第四工程の加水素分解は、第三工程の塩精製で精製した光学活性二級アミンまたはその塩を加水素分解することによりなる。
【０１０５】
本加水素分解では、式［７］で示される光学活性二級アミンまたはその塩のＲ−Ｒ体またはＲ−Ｓ体からは、式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンのＲ体またはその塩が光学純度を損なうことなく得られる。一方Ｓ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体からは、Ｓ体が光学純度を損なうことなく得られる。
【０１０６】
本加水素分解は、VIII族の金属触媒を用いて水素雰囲気下で行うことができる。VIII族の金属触媒としては、酸化白金、白金／活性炭、白金黒等の白金触媒、還元ニッケル、ラネーニッケル、白金付きラネーニッケル等のニッケル触媒、ラネーコバルト等のコバルト触媒、酸化ルテニウム、ルテニウム／活性炭等のルテニウム触媒、ロジウム／活性炭、ロジウム／アルミナ、ロジウム−酸化白金等のロジウム触媒、イリジウム黒等のイリジウム触媒、パラジウム／活性炭、水酸化パラジウム、パラジウム黒、パラジウム／硫酸バリウム、パラジウム／炭酸ストロンチウム、パラジウム／炭酸カルシウム、パラジウム／炭酸カルシウム−二酢酸鉛、パラジウム／硫酸バリウム−キノリン、パラジウム／アルミナ、パラジウムスポンジ、塩化パラジウム、酢酸パラジウム、パラジウムアセチルアセトナート、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロ［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）メタン］パラジウム、ジクロロ［ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］パラジウム、ジクロロ（１，５−シクロオクタジエン）パラジウム、ジクロロ［ビス（ベンゾニトリル）］パラジウム、ジクロロ［ビス（アセトニトリル）］パラジウム、酢酸［ビス（トリフェニルホスフィン）］パラジウム等のパラジウム触媒等が挙げられる。その中でも白金触媒、ニッケル触媒、ルテニウム触媒、ロジウム触媒およびパラジウム触媒が好ましく、特に白金／活性炭、ラネーニッケル、ルテニウム／活性炭、ロジウム／活性炭およびパラジウム／活性炭がより好ましい。これらのVIII族の金属触媒は単独または組み合わせて用いることができる。金属を担体に担持させた触媒を用いる場合には、その担持量としては、０．１〜５０重量％であり、通常は０．５〜３０重量％が好ましく、特に１〜２０重量％がより好ましい。また取り扱いの安全性を高めるために、または金属表面の酸化を防ぐために水または鉱油中で保存したものを用いることもできる。
【０１０７】
VIII族の金属触媒の使用量としては、式［７］で示される光学活性二級アミンまたはその塩１モルに対して触媒量を使用すればよく、通常は金属換算で０．００１〜２０ｇが好ましく、特に０．００５〜１０ｇがより好ましい。
【０１０８】
水素の使用量としては、式［７］で示される光学活性二級アミンまたはその塩１モルに対して１モル以上を使用すればよいが、通常は反応を水素雰囲気下で行い、大過剰を使用する。
【０１０９】
水素圧としては、５ＭＰａ以下であり、通常は０．０１〜３ＭＰａが好ましく、特に０．０５〜２ＭＰａがより好ましい。
【０１１０】
本加水素分解は酸の存在下、実施することもできる。
【０１１１】
酸としては、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸等が挙げられる。その中でも酢酸、プロピオン酸および酪酸が好ましく、特に酢酸およびプロピオン酸がより好ましい。
【０１１２】
酸の使用量としては、式［７］で示される光学活性二級アミンまたはその塩１モルに対して０．１モル以上を使用すればよく、通常は０．２〜２０モルが好ましく、特に０．３〜１０モルがより好ましい。
【０１１３】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサノール、ｎ−ヘプタノール、ｎ−オクタノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の酸性水溶液、水等が挙げられる。その中でもトルエン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、酢酸、塩酸の酸性水溶液および臭化水素酸の酸性水溶液が好ましく、特にメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、酢酸、塩酸の酸性水溶液および臭化水素酸の酸性水溶液がより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【０１１４】
反応溶媒の使用量としては、式［７］で示される光学活性二級アミンまたはその塩１モルに対して０．０１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．０５〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【０１１５】
温度条件としては、０〜２００℃であり、通常は１０〜１７５℃が好ましく、特に２０〜１５０℃がより好ましい。
【０１１６】
反応時間としては、通常は０．１〜４８時間であるが、反応基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【０１１７】
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより目的とする式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンまたはその塩の粗生成物を得ることができる。反応基質として式［７］で示される光学活性二級アミンの塩を用いて反応を行った場合、酸の存在下に反応を行った場合、または反応溶媒としてカルボン酸系または酸の酸性水溶液を用いて反応を行った場合には、無機塩基の塩基性水溶液で中和し、有機溶媒で抽出することにより、目的とする式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンを遊離塩基として効率良く回収することができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製操作を行うことにより、目的とする式［８］で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンを高い化学純度で得ることができる。
【実施例１】
【０１１８】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【０１１９】
［実施例１］  スルホニル化−１
下記式
【０１２０】
【化２７】
2005035961.tif 000016
【０１２１】
で示される１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールのラセミ体 １５．４７ｇ（８１．３５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とトリエチルアミン １０．３０ｇ（１０１．７９ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）のトルエン溶液（トルエン使用量 ３２５ｍｌ）に、氷冷下、メタンスルホニルクロライド １１．１８ｇ（９７．６０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、同温度で５時間１０分撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、１００％であった。反応終了液に水を加え、トルエンで抽出し、回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１２２】
【化２８】
2005035961.tif 000017
【０１２３】
で示されるスルホン酸エステルの粗生成物 ２２．８８ｇを得た。粗生成物の有機物の回収率は定量的であった。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：１．７２（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），２．８２（ｓ，３Ｈ），６．１０（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６６（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．７６（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：１０３．４２（ｓ，３Ｆ）。
【０１２４】
［実施例２］  縮合−１
実施例１で製造したスルホン酸エステルの粗生成物全量 ２２．８８ｇ（８１．３５ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）のトルエン溶液（トルエン使用量 ８５ｍｌ）に、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン ３１．００ｇ（２５５．８２ｍｍｏｌ、３．１４ｅｑ）を加え、１３０℃で１７時間３０分撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、１００％であった。反応終了液を１．５Ｍ塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１２５】
【化２９】
2005035961.tif 000018
【０１２６】
で示される二級アミンの粗生成物 １６．４５ｇを得た。実施例１と実施例２の２ステップの粗生成物の有機物のトータル回収率は６９％であった。粗生成物のガスクロマトグラフィー純度は８８．５％であった。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3），
Ｒ−Ｒ体／δ ｐｐｍ：１．２４（ｄ，６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．６９（ｂｒ，１Ｈ），３．４８（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０７（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．９５（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
Ｓ−Ｒ体／δ ｐｐｍ：１．３２（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．５９（ｂｒ，１Ｈ），３．６３（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３４（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．７５（Ａｒ−Ｈ，９Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤＣｌ3），
Ｒ−Ｒ体／δ ｐｐｍ：１０３．２８（ｓ，３Ｆ）．
Ｓ−Ｒ体／δ ｐｐｍ：１０３．４２（ｓ，３Ｆ）。
【０１２７】
［実施例３］  塩精製−１
実施例２で製造した二級アミンの粗生成物の一部 ２．００ｇ（６．８２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と（Ｓ）−マンデル酸 １．０４ｇ（６．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ｉ−プロパノール １２ｍｌとｎ−ヘプタン １２ｍｌを加え、８０℃で加熱溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、終夜をかけて室温（２５℃）まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、下記式
【０１２８】
【化３０】
2005035961.tif 000019
【０１２９】
で示される光学活性二級アミンの塩の粗結晶 １．２０ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：１．４０（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４８（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｈ），３．９１（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），５．８０（ｂｒ，３Ｈ），７．１５−７．７５（Ａｒ−Ｈ，１４Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：１０３．３３（ｓ，３Ｆ）．
本粗結晶全量 １．２０ｇを１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、トルエンで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１３０】
【化３１】
2005035961.tif 000020
【０１３１】
で示される光学活性二級アミンの遊離塩基の粗体 ０．７９ｇを回収した。二級アミンのＳ−Ｒ体に対する回収率は７９％であった。粗結晶から得た遊離塩基の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルからジアステレオマー過剰率を決定したところ、９０．０％ｄ．ｅ．（Ｓ−Ｒ体）であった。本遊離塩基の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは、実施例２に記載したものと同様であった。
【０１３２】
また、再結晶母液全量を減圧下濃縮し、真空乾燥し、残査を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、トルエンで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１３３】
【化３２】
2005035961.tif 000021
【０１３４】
で示される光学活性二級アミンの遊離塩基の粗回収物 １．０８ｇを回収した。二級アミンのＲ−Ｒ体に対する回収率は１０８％であった。再結晶母液から得た遊離塩基の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルからジアステレオマー過剰率を決定したところ、８９．３％ｄ．ｅ．（Ｒ−Ｒ体）であった。本遊離塩基の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは、実施例２に記載したものと同様であった。
【０１３５】
［実施例４］  塩精製−２
実施例２で製造した二級アミンの粗生成物の一部 ２．００ｇ（６．８２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、１Ｍ塩酸メタノール １０ｍｌ（１０．００ｍｍｏｌ、１．４７ｅｑ）を加え、室温（２５℃）で撹拌し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１３６】
【化３３】
2005035961.tif 000022
【０１３７】
で示される二級アミンの塩の粗体 ２．４１ｇを得た。本二級アミンの塩の粗体全量 ２．４１ｇに、トルエン １５ｍｌとｎ−ヘプタン １０ｍｌを加え、９０℃で加熱溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、終夜をかけて室温（２５℃）まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、下記式
【０１３８】
【化３４】
2005035961.tif 000023
【０１３９】
で示される光学活性二級アミンの塩の粗結晶 ０．６０ｇを得た。二級アミンのＳ−Ｒ体に対する回収率は５４％であった。本粗結晶の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルからジアステレオマー過剰率を決定したところ、９２．５％ｄ．ｅ．（Ｓ−Ｒ体）であった。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：１．８１（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．８４（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．１２（ｑ，６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７１（ｂｒ，１Ｈ），７．１６−７．６０（Ａｒ−Ｈ，８Ｈ），８．３６（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），９．８２（ｂｒ，１Ｈ），１０．６７（ｂｒ，１Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：１０３．６６（ｓ，３Ｆ）。
【０１４０】
［実施例５］  塩精製−３
実施例３で再結晶母液から回収した光学活性二級アミンの遊離塩基の粗回収物の一部 １．００ｇ（８９．３％ｄ．ｅ．、Ｒ−Ｒ体、３．４１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と４７％臭化水素酸 ０．５９ｇ（３．４３ｍｍｏｌ、１．０１ｅｑ）に、メタノール ３ｍｌを加え、室温（２５℃）で撹拌し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１４１】
【化３５】
2005035961.tif 000024
【０１４２】
で示される光学活性二級アミンの塩の粗体を得た。本光学活性二級アミンの塩の粗体全量に、ｉ−プロパノール ３０ｍｌとｎ−ヘプタン ６ｍｌを加え、８０℃で加熱溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、終夜をかけて室温（２５℃）まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性二級アミンの塩の粗結晶 ０．７７ｇを得た。光学活性二級アミンのＲ−Ｒ体に対する回収率は６４％であった。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：２．００（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），２．０４（ｄ，６．８Ｈｚ，３Ｈ），４．１７（ｂｒ，１Ｈ），４．５６（ｂｒ，１Ｈ），７．２５−７．８５（Ａｒ−Ｈ，８Ｈ），８．６４（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），１０．１４（ｂｒ，１Ｈ），１０．３１（ｂｒ，１Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：１０２．４６（ｓ，３Ｆ）。
【０１４３】
本粗結晶から得た遊離塩基の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルからジアステレオマー過剰率を決定したところ、９８．９％ｄ．ｅ．（Ｒ−Ｒ体）であった。
【０１４４】
［実施例６］  スルホニル化−２
下記式
【０１４５】
【化３６】
2005035961.tif 000025
【０１４６】
で示される１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアルコールのラセミ体 ５０．００ｇ（２６２．９４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）とトリエチルアミン ３３．３０ｇ（３２９．０８ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑ）のトルエン溶液（トルエン使用量 １０５０ｍｌ）に、氷冷下、メタンスルホニルクロライド ３６．１５ｇ（３１５．５８ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を加え、同温度で１時間１５分撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、１００％であった。反応終了液に水を加え、トルエンで抽出し、回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１４７】
【化３７】
2005035961.tif 000026
【０１４８】
で示されるスルホン酸エステルの粗生成物 ８１．８２ｇを得た。粗生成物の有機物の回収率は定量的であった。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは、実施例１に記載したものと同様であった。
【０１４９】
［実施例７］  縮合−２
実施例６で製造したスルホン酸エステルの粗生成物全量 ８１．８２ｇ（２６２．９４ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）のトルエン溶液（トルエン使用量 ２７０ｍｌ）に、（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン ４７．８０ｇ（３９４．４５ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）を加え、還流条件下で１７時間撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９９％であった。反応終了液を１．５Ｍ塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１５０】
【化３８】
2005035961.tif 000027
【０１５１】
で示される二級アミンの粗生成物 ３９．６９ｇを得た。実施例６と実施例７の２ステップの粗生成物の有機物のトータル回収率は５１％であった。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは、実施例２に記載したものと同様であった。
【０１５２】
［実施例８］  塩精製−４
実施例７で製造した二級アミンの粗生成物の一部 ３６．９６ｇ（１２６．００ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と（Ｓ）−マンデル酸 １９．１７ｇ（１２５．９９ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、ｉ−プロパノール １２０ｍｌとｎ−ヘプタン １２０ｍｌを加え、加熱溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、終夜をかけて室温（２５℃）まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、下記式
【０１５３】
【化３９】
2005035961.tif 000028
【０１５４】
で示される光学活性二級アミンの塩の１回目再結晶品 ２１．９４ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは、実施例３に記載したものと同様であった。１回目再結晶品の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルからジアステレオマー過剰率を決定したところ、７３．２％ｄ．ｅ．（Ｓ−Ｒ体）であった。１回目再結晶品全量 ２１．９４ｇに、ｉ−プロパノール １００ｍｌとｎ−ヘプタン １００ｍｌを加え、加熱溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、終夜をかけて室温（２５℃）まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性二級アミンの塩の２回目再結晶品 １４．１０ｇを得た。２回目再結晶品の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルからジアステレオマー過剰率を決定したところ、９３．７％ｄ．ｅ．（Ｓ−Ｒ体）であった。２回目再結晶品全量 １４．１０ｇに、ｉ−プロパノール ７０ｍｌとｎ−ヘプタン ７０ｍｌを加え、加熱溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、終夜をかけて室温（２５℃）まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性二級アミンの塩の３回目再結晶品 １２．３５ｇを得た。３回目再結晶品の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルからジアステレオマー過剰率を決定したところ、９９．０％ｄ．ｅ．（Ｓ−Ｒ体）であった。二級アミンのＳ−Ｒ体に対する塩精製（再結晶３回）のトータル回収率は４４％であった。
【０１５５】
［実施例９］  塩精製−５
実施例８の１回目再結晶母液全量（Ｒ−Ｒ体をメジャーに含む）を減圧下濃縮し、真空乾燥し、残査を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１５６】
【化４０】
2005035961.tif 000029
【０１５７】
で示される光学活性二級アミンの粗回収物 １７．１７ｇを回収した。二級アミンのＲ−Ｒ体に対する回収率は９３％であった。再結晶母液から得た遊離塩基の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルからジアステレオマー過剰率を決定したところ、６６．８％ｄ．ｅ．（Ｒ−Ｒ体）であった。本遊離塩基の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは、実施例２に記載したものと同様であった。１回目再結晶母液から回収した光学活性二級アミンの粗回収物全量 １７．１７ｇ（６６．８％ｄ．ｅ．、Ｒ−Ｒ体、５８．５３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）に、４７％臭化水素酸 １１．０８ｇ（６４．３６ｍｍｏｌ、１．１０ｅｑ）を加え、室温（２５℃）で撹拌し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１５８】
【化４１】
2005035961.tif 000030
【０１５９】
で示される光学活性二級アミンの塩の粗体を得た。本光学活性二級アミンの塩の粗体全量に、ｉ−プロパノール １８０ｍｌとｎ−ヘプタン １５０ｍｌを加え、加熱溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、終夜をかけて室温（２５℃）まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性二級アミンの塩の１回目再結晶品 １３．６３ｇを得た。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルは、実施例５に記載したものと同様であった。１回目再結晶品の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルからジアステレオマー過剰率を決定したところ、９８．５％ｄ．ｅ．（Ｒ−Ｒ体）であった。１回目再結晶品全量 １３．６３ｇに、ｉ−プロパノール ２５０ｍｌ、メタノール ４０ｍｌとｎ−ヘプタン １５０ｍｌを加え、加熱溶解した。撹拌しながら徐々に降温し、終夜をかけて室温（２５℃）まで冷却した。析出した結晶を濾過し、減圧下乾燥し、真空乾燥し、上記式で示される光学活性二級アミンの塩の２回目再結晶品 ９．９０ｇを得た。２回目再結晶品の19Ｆ−ＮＭＲスペクトルからジアステレオマー過剰率を決定したところ、９９．１％ｄ．ｅ．（Ｒ−Ｒ体）であった。二級アミンのＲ−Ｒ体に対する塩精製（再結晶２回）のトータル回収率は５４％であった。
【０１６０】
［実施例１０］  加水素分解−１
メタノール ２７ｍｌに、実施例８で精製した光学活性二級アミンの塩（Ｓ−Ｒ体の（Ｓ）−マンデル酸塩、３回目再結晶品、化学純度＞９９．０％、ジアステレオマー過剰率９９．０％ｄ．ｅ．）全量 １２．３５ｇ（２７．７２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）と５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｗｔ．％ ｗｅｔ）（活性炭 ９５ｇあたり５ｇのＰｄ金属が担持された「パラジウム−カーボン粉末」に対し、これと同重量の水を混合して調湿したもの。以下同様） ０．６２ｇ（Ｐｄ（金属換算） ０．５６ｇ／基質 １．００ｍｏｌ）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１６時間１５分撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、１００％であった。反応終了液をセライト濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、残査を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６１】
【化４２】
2005035961.tif 000031
【０１６２】
で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの粗生成物 ３．１０ｇを得た。本粗生成物全量 ３．１０ｇを単蒸留（５９℃／１３３０Ｐａ）し、上記式で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの蒸留精製品 ２．３８ｇを得た。収率は４５％であった。エナンチオマー過剰率は、ベンズアミド誘導体に誘導し、キラル液体クロマトグラフィーにより決定し、９９．０％ｅ．ｅ．（Ｓ体）であった。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：１．４１（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｂｒ，２Ｈ），４．５６（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．５７（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．６１（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．７４（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ）。
【０１６３】
［実施例１１］  加水素分解−２
実施例９で精製した光学活性二級アミンの塩（Ｒ−Ｒ体の臭化水素酸塩、２回目再結晶品、化学純度＞９９．０％、ジアステレオマー過剰率 ９９．１％ｄ．ｅ．）全量 ９．９０ｇ（２６．４５ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６４】
【化４３】
2005035961.tif 000032
【０１６５】
で示される光学活性二級アミンの遊離塩基の精製品 ７．７６ｇを得た。メタノール ２６ｍｌに、本光学活性二級アミンの遊離塩基の精製品全量 ７．７６ｇ（２６．４５ｍｍｏｌとする、１．００ｅｑ）、酢酸 ７．９４ｇ（１３２．２２ｍｍｏｌ、５．００ｅｑ）と５％Ｐｄ／Ｃ（５０ｗｔ．％ ｗｅｔ） ０．３９ｇ（Ｐｄ（金属換算） ０．３７ｇ／基質 １．００ｍｏｌ）を加え、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、６０℃で１８時間１５分撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、１００％であった。反応終了液をセライト濾過し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、残査を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、回収有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【０１６６】
【化４４】
2005035961.tif 000033
【０１６７】
で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの粗生成物 ３．９６ｇを得た。本粗生成物全量 ３．９６ｇを単蒸留（６７℃／１８７０Ｐａ）し、上記式で示される光学活性１−（２−トリフルオロメチルフェニル）エチルアミンの蒸留精製品 ２．２６ｇを得た。収率は４５％であった。エナンチオマー過剰率は、ベンズアミド誘導体に誘導し、キラル液体クロマトグラフィーにより決定し、＞９９．０％ｅ．ｅ．（Ｒ体）であった。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、実施例１０に記載したものと同様であった。