(57)【要約】      （修正有）【課題】  種々の視覚異常の矯正のためにしなやかなポリマーの挿入物の提供。【解決手段】  ヒトの眼の角膜に導入されるために適合された角膜実質内挿入物であって、該挿入物は、生理学的に適合性で、しなやかなポリマーセグメント１００であって、約２４．１ＭＰａ未満の弾性率を有し、そして、該眼における角膜内実質内導路中に挿入されたときに、該角膜内実質内導路中に沿って伸長し、かつ該角膜の３６０°未満の円周に対応するように適合される、ポリマーセグメントを備え、該セグメントは、単独または１以上の該セグメントと組み合わされて挿入され、屈折補正を行うように適合される、挿入物。【選択図】  図３
2005095645.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトの眼の角膜に導入されるために適合された角膜実質内挿入物（１０２、１０８、１１４、１１６、１２４、１３０）であって、該挿入物は、
生理学的に適合性で、しなやかな合成ポリマーセグメント（１００、１３４、１４０、１４２、１４８、１５０、２１２、２１４、２２６、２２８）であって、約２４．１ＭＰａ（３．５ｋｐｓｉ）未満の弾性率を有し、そして、該眼における角膜内実質内導路中に挿入されたときに、該角膜内実質内導路中に沿って伸長し、かつ該角膜の３６０°未満の円周に対応するように適合される、ポリマーセグメントを含み、
該セグメントは、単独または１以上の該セグメントと組み合わされて挿入され、屈折補正を行うように適合される、挿入物。
【請求項２】
中空また管状である、請求項１に記載の挿入物（１３４）。
【請求項３】
請求項１または２に記載の挿入物（１３４）であって、管状である場合に、硬化可能ポリマー、ゲル、薬剤、生物学的に活性な物質をさらに含む、挿入物。
【請求項４】
六角形または円形の断面を有する、請求項１に記載の挿入物（１０８、１１４）。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか1項に記載の挿入物であって、前記角膜の円周の約３２０°未満を周回するか、または前記角膜の円周の約２７０°未満を周回する、挿入物。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項に記載の挿入物であって、ここで、前記ポリマーセグメントは、眼用潤滑剤で少なくとも部分的に被覆されており、そして、生物試薬、あるいは他のに活性な物質を必要に応じてさらに含み、ここで、該眼用潤滑剤は、必要に応じて、ヒアルロン酸、メチルエチルセルロース、デキストラン溶液、グリセリン溶液、多糖類、またはオリゴ糖類である、挿入物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか１項に記載の挿入物であって、ここで、該ポリマーセグメントのポリマーは、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ポリ-HEMA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレンオキシド、またはポリアクリレート、ポリアクリル酸およびその誘導体、これらのコポリマーおよびインターポリマー、シリコーン、架橋デキストラン、架橋ヘパリン、またはヒアルロン酸
を含む、挿入物。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の挿入物であって、前記ポリマーセグメントが、水和によって膨潤する水和可能なポリマー、水和によって膨潤しない水和可能なポリマー系、またはエラストマーを含む、挿入物。
【請求項９】
請求項３に記載の挿入物であって、前記ゲルが、ポリHEMAヒドロゲル、架橋コラーゲン、架橋ヒアルロン酸、シロキサンゲル、ポリビニルピロリドン、および有機シロキサンゲルを含む、挿入物。
【請求項１０】
請求項３に記載の挿入物であって、ここで、前記薬剤が、デキサメタゾン、ヘパリン、コルチコステロイド、抗有糸分裂薬、抗線維症薬、抗炎症薬、抗瘢痕形成薬、抗癒着薬、抗血栓薬、および抗脈管形成因子である、挿入物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、哺乳類の眼の角膜内に作製された層間(interlamellar)導路中に挿入するための、しなやかな角膜実質内挿入物に関する。これは生理学的に適合性のポリマーで作製され、そして角膜の湾曲を調節することによって視覚異常を矯正するために使用され得る。この挿入物またはセグメントは、治療剤または診断剤を角膜の内部または眼の内部へと送達するためにも用いられ得る。この挿入物は、リングの少なくとも一部（あるいは「弧」）に対応し、角膜の正面の直径の内側である前部角膜（しかし角膜の視野の外側）を周回するが、複数を用いて完全な円弧を形成し得、あるいは種々の厚みを構成し得る。本発明はまた、１つまたはそれ以上のデバイスを角膜へ挿入するための、侵襲が最小限である手順、ならびにこのようにして矯正される眼の両方を包含する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
眼の全体形状における変形は視覚障害を引き起こし得る。遠視（「farsightedness」）は、眼球内の前後距離が短すぎる場合に起こる。このような場合に、眼から20フィートを超えて生じる平行光は網膜より後ろで焦点を結ぶ。逆に、眼球の前後距離が長すぎる場合に近視（「nearsightedness」）が起こり、眼に入射する平行光の焦点は網膜の前に生じる。乱視は、平行光線が、眼の内部の一点に焦点を結ばないというよりはむしろ、角膜が異なる距離で異なる経線上で光を屈折させる事実により焦点が変わりやすい場合に起こる状態である。ある程度の乱視は正常であるが、乱視が著しいときには、矯正しなければならない。
【０００３】
遠視、近視、および乱視は、通常は眼鏡またはコンタクトレンズにより矯正される。このような障害を矯正するために外科的な方法が知られている。これらの方法には、放射状角膜切開術（例えば、米国特許第4,815,463号および同4,688,570号を参照のこと）、およびレーザ角膜切除（例えば、米国特許第4,941,093号を参照のこと)が挙げられる。
【０００４】
それらの障害を矯正する他の方法として、眼の角膜実質にポリマーのリング（角膜実質内リングまたは「ICR」）を移植して角膜の湾曲を変える方法がある。ポリメチルメタクリレート（PMMA）リング、同種移植片角膜組織、およびヒドロゲルの移植に関する以前の研究は、十分に文献に記載されている。リングデバイスの１つは、角膜の実質層にあらかじめ切開された導路（channel）中に挿入されるスプリットリング（split ring）の設計を包含する。導路の作製および移植片の挿入の両方のために、最小限の侵襲性の切開が使用される。例えば、Reynoldsの米国特許第4,452,235号；Reynoldsの同4,671,276号；Reynoldsの同4,766,895号；およびKilmerらの同4,961,744号におけるPMMA実質内リングの使用を参照のこと。これらの文献は、角膜を完全に取り巻くICRの使用のみを示唆している。
【０００５】
実質内挿入物として柔軟なポリマーを使用することはあまり広く知られてはいない。例えば、Simonの米国特許第5,090,955号は、硬化可能なポリマーまたはゲルをあらかじめ作製しておいた実質内導路に導入し、そしてこのポリマーを硬化させることによって作製されるICRを示唆している。この手順によって、得られるリングの正確なサイズを外科医が特定することはできず、そしてこの手順は眼内を流動するポリマーの経路を正確に制御することができるプロセスではない。なぜならゲルは単に実質内導路の形状に従うに過ぎないからである。しかし、これは、ゲルをベースとする挿入物を入れた、角膜を中心とするアーチ状の導路を使用するという概念を示している。
【０００６】
Temirovら、「高度の近視の矯正における屈折円形トンネル角膜移植(refractive circular tunnel keroplasty)」,Vestnik Oftalmologii 1991:3-21-31は、ICR材料としてコラーゲンの糸を使用することを示唆している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
これらの刊行物は、種々の視覚異常の矯正のためにしなやかなポリマーの挿入物を角膜中に導入することを示唆していない。これらの刊行物は、角膜実質内空隙に治療用または診断用の物質を導入するためにデバイスを使用し得ることを意図していない。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
１．角膜円周の３６０°未満に対応するしなやかなポリマー挿入物を含む、角膜内実質内導路中に挿入するための角膜実質内挿入物。
２．中空である、項目１に記載の挿入物。
３．管状である、項目１に記載の挿入物。
４．硬化可能なポリマー、ゲル、薬剤、または生物学的に活性な物質をさらに含む、項目１または３に記載の挿入物。
５．六角形または円形の断面を有する、項目１に記載の挿入物。
６．角膜の円周の約320°未満を周回する、項目１に記載の挿入物。
７．角膜の円周の約270°未満を周回する、項目６に記載の挿入物。
８．眼用潤滑剤で少なくとも一部が被覆された、項目１に記載の挿入物。
９．前記眼用潤滑剤が、ヒアルロン酸、メチルエチルセルロース、デキストラン溶液、グリセリン溶液、多糖類、またはオリゴ糖類から選択され、そして任意に薬剤、生物試薬、あるいは他の生物学的に活性な物質を含む、項目８に記載の挿入物。
１０．生物学的活性な物質に結合した、項目１に記載の挿入物。
１１．生理学的に適合性の低弾性率ポリマーを含む、項目１に記載の挿入物。
１２．前記生理学的に適合性の低弾性率ポリマーが、ポリヒドロキシエチルメタクリレート（ポリ-HEMA)、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレンオキシド、またはポリアクリレート、ポリアクリル酸およびその誘導体、これらのコポリマーおよびインターポリマー、シリコーン、架橋デキストラン、架橋ヘパリン、またはヒアルロン酸から選択される、項目１１に記載の挿入物。
１３．前記生理学的に適合性の低弾性率ポリマーが、水和によって膨潤する水和可能なポリマー、水和によって膨潤しない水和可能なポリマー系、およびエラストマーから選択される、項目１１に記載の挿入物。
１４．前記ゲルが、ポリHEMAヒドロゲル、架橋コラーゲン、架橋ヒアルロン酸、シロキサンゲル、ポリビニルピロリドン、および有機シロキサンゲルから選択される、項目４に記載の挿入物。
１５．前記薬剤が、デキサメタゾン、ヘパリン、コルチコステロイド、抗有糸分裂薬、抗線維症薬、抗炎症薬、抗瘢痕形成薬、抗癒着薬、抗血栓薬、および抗脈管形成因子から選択される、項目４または８に記載の挿入物。
１６．前記角膜内実質内導路が角膜円周に対応し、そして前記しなやかなポリマー挿入物が角膜円周の360°未満に対応する、項目１に記載の挿入物。
１７．１つより多いしなやかなポリマー挿入物セグメントが、前記実質内導路に挿入される、項目１６に記載の挿入物。
１８．前記実質内導路中に挿入される前記１つより多いしなやかなポリマー挿入物セグメントが、全部で角膜の円周の360°またはそれ以上に対応する、項目１７に記載の挿入物。
１９．前記実質内導路に挿入される前記１つより多いしなやかなポリマー挿入物セグメントが、異なるサイズである、項目１７に記載の挿入物。
２０．前記１つより多いしなやかなポリマー挿入物セグメントが、１つより多い実質内導路に挿入される、項目１７に記載の挿入物。
２１．角膜実質内に導入するに適した挿入物であって、２つの末端とこれらの末端間の軸とを有する生理学的に適合性のしなやかなポリマー挿入物を含み、該ポリマー挿入物が、該ポリマー内に少なくとも１つのフィラメントを含む強化物を含み、そして実質内導路内に挿入するに適したサイズを有する、挿入物。
２２．前記強化物がフィラメントあるいは織布またはマット布を含む、項目２１に記載の挿入物。
【０００９】
発明の要旨
本発明は、角膜実質の層間に形成される空腔中へしなやかなポリマー挿入物を挿入する方法である。この挿入物は選択されたサイズおよび組成を有し、そして層間の導路に挿入した後には導路の形状に従い、そして角膜の前部形状を変化させる。この挿入物は挿入に先だって実質内導路の形状に一致させる必要はない。この挿入物は単独で使用され得、分離した複数で使用され得、組み合わされた複数で使用され得、あるいは角膜の少なくとも一部を囲むより大きな組立物のセグメントとして使用され得る。この挿入物は、１種またはそれ以上の親水性または疎水性の合成または天然のポリマー製であり得、あるいは層状の材料を含むハイブリッドデバイスであり得る。必要に応じてこの挿入物は、例えば実質内導路への挿入または導路からの除去の間挿入物を強化するために、フィラメント状材料（一本または複数の糸、フィラメントを含むランダム、または織りマットの形態で）を含み得る。
【００１０】
挿入物は中空であり得、そして生物学的試薬、薬剤または他の液体、乳濁液、あるいは徐放性の眼の治療用または診断用材料で充填され得る。この挿入物は、ゲル、粘性、または粘弾性物質を含み得る。これらの物質は導入の後もそのような状態のままである。
【００１１】
ハイブリッドの場合、内側部分は低弾性率ポリマーの種々の複合体または単独の低弾性率ポリマーを含み得る。内側部分はまた、中空中心層中に導入された後、その場で（インサイチュ(in situ)）で重合するポリマー材料を含み得る。挿入物は、より大きなあるいはより長い挿入物から、眼への挿入の前または後にトリミングされ得る。より大きなプレカーサー(precursor)は、一定のサイズまたは直径であり得、あるいは可変のサイズまたは直径であり得る。可変サイズまたは可変直径の挿入物プレカーサーによって、外科医は必要な視覚の矯正を行うためのサイズを選択することが可能となる。次いで、長いプレカーサーは切り取られ得る。
【００１２】
本発明のセグメント状の挿入物は、角膜周擁の回旋(rotation)の少なくとも一部を横切る実質内導路を提供する工程を包含する手法を用いて角膜実質中に導入され得る。乱視のような特定の適応症は、１つまたはそれ以上の挿入物を前部角膜表面のより急勾配の部分を平らにするための部分的な実質内導路中に挿入することによって、完全な角膜内リング(ICR)を挿入することなく調節され得る。
【００１３】
水和可能なポリマーが使用される場合、これらのデバイスを眼に導入するために用いられる外科用器具によって作製された実質内通路中にデバイスを導入する前または後で、これらのポリマーは水和され得る。外側層が眼への挿入の前に水和される場合、挿入物の最終サイズは挿入の前に設定される。水和可能なポリマーが角膜の空隙内で水和される場合、デバイスは（適切なポリマーが選択されるならば）眼内でその最終サイズまで膨潤する。予備水和される場合、外側層はしばしばデバイスに一定の潤滑性を与え、その結果、挿入物をより容易に挿入することができるようになる。他の公知の低弾性率ポリマーもまたこのような潤滑性を提供し得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
発明の説明
本発明のデバイスの詳細を説明する前に、これらの角膜内挿入物またはセグメントと眼の機能関連性を認識するために、眼の生理学の簡単な説明が必要である。
【００１５】
図１は、角膜（121）を表す前部の膨らんだ球部分を有する球体に似た眼の眼球（110）を有する眼の水平断面を示す。
【００１６】
眼の眼球（110）は、光感受性の網膜（182）に到達する前に光が通過しなければならない種々の透明な媒体を包む３つの同心円の被覆からなる。最も外部の被覆は、線維性の保護部分であり、その後ろの６分の５が白く不透明で、強膜（13）と呼ばれ、そして前面に見える所はときどき白目と呼ばれる。この外側の層の前部の６分の１は、透明な角膜（12）である。
【００１７】
中間の被覆は、主として血管性および栄養性の機能を果たし、そして脈絡膜、毛様体（15）、および虹彩（17）から構成される。脈絡膜は、一般的には網膜（18）を維持するように機能する。毛様体（16）は、水晶体（21）の懸垂および水晶体の調節に関連する。虹彩（17）は、眼の中間の被覆の最前部であり、そして正面に配置している。これは、機能的にカメラの絞りと類似した薄い円盤であり、そして瞳孔（19）と呼ばれる円形の開口部がその中心近くに開いている。瞳孔の大きさは変化して、網膜（18）に届く光量を調節する。これはまた収縮して、球面収差を少なくすることにより焦点をはっきりさせる調節機能を行う。虹彩は、角膜（12）と水晶体（21）との間の空間を前眼房（22）および後眼房(23)に分ける。被覆の一番内側の部分は網膜（18）であり、それは視覚的印象の真の受容部分である神経要素から構成される。
【００１８】
網膜（18）は、前脳からの派生物として発生している脳の一部であり、それは前脳と脳の網膜部分とを接続する線維路として作用する視神経（24）を有する。杆体および錐体の層は、網膜の前壁の色素上皮の真下にあり、物理的エネルギー（光）を神経インパルスに変換する視覚細胞または光受容体として作用する。
【００１９】
硝子体（26）は、眼球（11）の後部の５分の４を占める透明な膠状の塊である。硝子体は側面で毛様体（16）および網膜（18）を支えている。前面の受け皿の形をしたくぼみは、水晶体を収容する。
【００２０】
眼の水晶体（21）は、虹彩（17）と硝子体（26）との間に位置する水晶のような外観の透明な両凸体である。その軸径は、著しく変化して調節機能を行う。毛様体小帯（27）は、毛様体（16）と水晶体（21)との間を通る透明な線維からなり、水晶体（21）を適切な位置に保ち、そして水晶体に対して毛様体筋が作用し得るようにする。
【００２１】
再び角膜（12）について言及するが、この最も外部の線維質の透明な被覆は、時計皿に似ている。その湾曲は、眼球の残りの部分より幾分大きく、そして本来理想的には球状である。しかし、角膜がある経線において別の経線より湾曲していることが多く、乱視を生じる。角膜の中心の３分の１は視覚帯と呼ばれ、角膜が外縁に向かって厚くなるように、それの外側に向かってわずかな平坦化が生じている。眼の屈折の大部分は、角膜を通して起こる。
【００２２】
図２は、眼球の前部のより詳細な図面であり、上皮（31）を構成する角膜（12）の種々の層を示す。その表面の上皮細胞が機能して、角膜（12）の透明度が維持される。これらの上皮細胞は、グリコーゲン、酵素、およびアセチルコリンに富み、そしてそれらの活性は角膜小体を調節し、角膜（12）の実質（32）の薄層を介して水分および電解質の輸送を制御する。
【００２３】
ボーマン（Bowman）膜またはボーマン層と呼ばれる外境界膜（33）は、角膜の上皮（31）と実質（32）との間に位置する。角膜実質（32）は、互いに並列した線維帯を有する、角膜全体にわたる薄層から構成される。線維帯の大部分が表面と並行しているのに対し、いくつかは傾斜しており、特に前傾している。内境界膜（34）はデスメー（Descemet）膜と呼ばれる。それは、実質（32）とはっきり区別される強い膜であり、そして角膜の病理学的プロセスに抵抗性を示す。
【００２４】
内皮（36）は、角膜の最も後部の層であり、細胞の単一層からなる。縁（37）は、結膜(38)と、一方は強膜との、他方は角膜（12）との間の遷移帯である。
【００２５】
図３Ａは本発明による挿入物の１つのバリエーションの正面図であり、図３Ｂはその挿入物の断面図である。これらのセグメントは、適切に調製された層間導路、実質内導路、角膜内導路に挿入するに適している。一般に、実質内セグメントは眼内に以下のような方式で装着される：小さい放射状の切開を角膜の半径方向に作製し、最終的にはそこに実質内セグメントが角膜を周回して装着される。角膜実質中に層間導路を形成するに適した先端を有するスプリットリングの形状の切開具(dissector)を上記の小さい切開を通して実質の空隙内に導入する。次に、一般に部分円あるいは弧の形状の導路が選択された半径で角膜の少なくとも一部を周回するように形成されるようなやり方で、切開具を回転させる。適切な長さの導路ができあがった後、切開工程は完了する。次いで、切開具を反対方向に回転させ、このようにして形成されたトンネルまたは導路から切開具を取り出す。以下でさらに詳細に説明するように、次に、しなやかな実質内セグメントをこの導路中に導入する。
【００２６】
図３Ａに示すように、セグメント(100)は、眼内に挿入された後、「α」値に等しい角膜の外周のある特定部分に対応する実質内導路の形状に従う。この「α」値は典型的には360°までであるが、好ましくは320°未満、最も好ましくは270°未満である。本発明者はこの角を「弧角(arc angle)」と呼ぶ。「α」値は、解決すべき適応症および眼内に装着される単数のセクター（または複数のセクター）の物理的配置に依存する。例えば、乱視を引き起こす中程度の非点収差を矯正するためには「α」値はしばしば20°から90°である。同様に、以下に述べるようにセグメントを互いに組み合わせて使用する場合、「α」値は任意の広範囲の値であり得る。いずれにしても、定義としての目的のためには、単一の「セグメント」の両端は、そのセグメントが実質内導路に挿入される際には接していない。しかし以下で述べるように、セグメントが実質内導路中に配置されたとき、セグメントの端は他のセグメントの端と重なり得、他のセグメントと接し得、あるいは他のセグメントと平行であり得る。
【００２７】
図３Ｂはこのセクターの断面図である。簡便のために、選択された慣例的な(convention)厚みおよび幅を図３Ｂに示す。典型的な幅はしばしば0.005インチと0.250インチとの間である。典型的な厚みは、しばしば0.005インチと0.080インチとの間である。これらの両パラメーターが（デバイスの断面形状およびその構成ポリマーのような他の特定の変数と共に）、この挿入物の使用によって達成され得る矯正のレベルの大部分を決定する。
【００２８】
本発明のデバイスはしなやかである。本発明者によれば「しなやか」とは、このデバイスが眼内に挿入される前は非常に可撓性であり、そして望ましくは上記の実質内導路の形状に予備成形されていないことを意味している。詳細には、そして最も望ましくは「しなやか」とは、導路の壁に固有に見いだされる力がかかっただけで、デバイスが元の形状（実質内導路中に挿入される前の形状）から実質内導路の形状へと変形することを意味する。
【００２９】
これらの挿入物に用いられる材料は生理学的に許容可能な低弾性率ポリマーであり得、例えば弾性率が約3.5kpsi未満、より好ましくは１psiと１kpsiとの間、そして最も好ましくは１psiと500psiとの間の、眼に生理学的に適合性のポリマーである。ソフトコンタクトレンズに使用されるポリマー材料の大部分は本発明のセグメントに適している。このクラスには、生理学的に適合するエラストマー、およびポリヒドロキシエチルメタクリレート（ポリ-HEMA）またはポリビニルピロリドン(PVP)、ポリエチレンオキシド、またはポリアクリレート、ポリアクリル酸およびその誘導体、これらのコポリマーおよびインターポリマーなど、ならびに生物学的ポリマー（例えば、架橋デキストラン、架橋ヘパリンまたはヒアルロン酸）のような架橋ポリマーゲルが包含される。
【００３０】
多くの例において、実質内セグメントはハイブリッドであり得る。すなわち、セグメントはいくつかのポリマー層（しばしばそれらの外表面に柔軟または水和可能なポリマーを有する）から構成される。これらのハイブリッドセグメントをより詳細に以下に述べる。部分水和または完全水和の親水性ポリマーは典型的には滑りやすく、その結果、挿入物が層間トンネル内に導入され得る容易さに寄与し得る。ハイブリッド実質内セグメントを（少なくとも一部は）水和させることが通常所望される。なぜなら水和させなければその実質内セグメントがトンネルを横切る間にその経路を乾燥させ、そしてトンネルの内壁に付着し始め得るからである。
【００３１】
特に親水性ポリマーの実質内セグメントをあらかじめ水和させることなく挿入することが望まれる場合には、挿入を補助するために、実質内セグメントは導入の際に、ヒアルロン酸、メチルエチルセルロース、デキストラン溶液、グリセリン溶液、多糖類、またはオリゴ糖類のような適切な眼用潤滑剤で潤滑され得る。親水性ポリマー被覆を有するハイブリッドセグメントまたは親水性ポリマーを含むセグメントをあらかじめ水和することなく眼内に挿入する場合、挿入後、この実質内セグメントは眼内でその最終サイズまたは最終厚みまで膨潤する。この膨潤によって、通常のサイズの実質内導路内に通常収容されるより大きな実質内セグメントを入れることがしばしば可能となる。
【００３２】
本発明に使用される低弾性率ポリマーは、水和可能である場合には特に吸収体であることが多く、そして薬剤または生物学的試薬が入り込み得、そしてこれらはこの実質内セグメントが移植された後に、このデバイスからゆっくりと放出され得る。例えば、低弾性率ポリマーはデキサメタゾンのような薬剤を負荷され得、このデバイスの移植に対する急性の炎症応答を減少させ得る。この薬剤は、所望されない瘢痕の形成あるいは実質内セグメントに向かっての血管の内部成長を避けることを補助する。同様に、ヘパリン、コルチコステロイド、抗有糸分裂薬、抗線維症薬(antifibrotics)、抗炎症薬、抗瘢痕形成薬(anti-scar-forming)、抗癒着薬(anti-adhesion)、および抗脈管形成因子（例えば、ニコチンアデニンジヌクレオチド(NAD+)）が、脈管形成および炎症の低減または予防のために含まれ得る。
【００３３】
明らかに、実質内セグメントに含ませるに適した種々の他の薬剤がある。その選択は、薬剤が与えられる用途に依存する。
【００３４】
図４Ａおよび４Ｂ、５Ａおよび５Ｂ、６Ａおよび６Ｂ、ならびに７Ａおよび７Ｂは、各々、本発明の方法で使用するに適した種々の角膜内挿入物の正面図（「Ａ」図）および断面図（「Ｂ」図）を示す。
【００３５】
図４Ａは角膜内挿入物(100)の正面図を示す。図４Ｂの断面図で見ると、一般に平滑な凸面の表面(102)および平らな後面(104)が見られ得る。
【００３６】
図５Ａは角膜内挿入物(108)の正面図を示す。図４Ａおよび４Ｂで示されるデバイスと同様に、この角膜内挿入物は幅および厚み方向のいずれかまたは両方が先細りになっていてもよく、あるいは鈍く、トリミングされていない末端を有し得る。図５Ｂの断面図で見ると、一般に六角形の形状が見られ得る。一般に平らな前面(110)および平らな後面(112)が見られ得る。これまでの本発明者らの角膜内リング(「ICR」)についての経験からは、このような形状を角膜内で使用すると一般に断面が長方形のものよりも損傷を与えることが少ないことが示されており、そしてさらに、導路を形成する刃によって実質内に形成される形状と似ているため、このような外形によって最大の断面積が達成できると考えられることが多いことも示されている。
【００３７】
図６Ａは角膜挿入物(114)の正面図を示す。図６Ｂは一般に円形の断面を示す。この断面はまた楕円形であり得、楕円の長軸は幅または厚みのいずれであってもよく、あるいはいずれでなくてもよい。
【００３８】
図７Ａはハイブリッド角膜内挿入物(116)の正面図を示す。図７Ｂの断面図で見ると、一般に六角形の形状が見られ得る。この図の組は異なる性質のポリマーから成る多層挿入物の概念を示すためのものである。この多層挿入物の例において、ハイブリッド実質内セグメントは弾性率の低いポリマーである内面(118)および外面(120)を有する。低弾性率ポリマーは、約3.5kpsi未満の弾性率、より好ましくは１psiと１kpsiとの間の弾性率、そして最も好ましくは１psiと500psiとの間の弾性率を有するポリマーである。これらは生理学的に眼に適合性でなければならない。上述のように、ポリマーのこのクラスには、ソフトコンタクトレンズに使用されるポリマー材料の大部分が包含される。
【００３９】
図７Ｂに示される内側部分（またはコア）(122)もまた、弾性率の低い生理学的に適合性のポリマーであり得る。
【００４０】
水和可能なポリマーを外側層に選択した場合、これらの外側層が水和によって膨潤する程度は選択されたポリマーのタイプに依存し、そしてポリマーが水和可能な場合、外層(118)および(120)において見いだされる架橋量、および層の厚みに依存する。一般的に言って、水和可能なポリマーがより高度に架橋しているほど、水和による容積の変化量は小さい。反対に、このデバイスが配置される目的(service)に必要な強度に十分なだけの架橋を有しているに過ぎないポリマーは、いくぶん架橋度のレベルが低い。あるいは、実質的に膨潤しないポリマー系が、水和しない別のポリマーと物理的に相互侵入したヒドロゲルから形成され得る。適切な親水性ポリマーとしては、ポリヒドロキシエチルメタクリレート(pHEMA)、N-置換アクリルアミド、ポリビニルピロリドン(PVP)、ポリアクリルアミド、ポリグリセリルメタクリレート、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、ポリ(N,N-ジメチルアミノプロピル-N'-アクリルアミド）およびこれらのコポリマーならびにこれらと親水性および疎水性のコモノマー、架橋剤、および他の改質剤との組合せが包含される。熱可塑性ヒドロゲルには、ヒドロポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール誘導体、親水性ポリウレタン、スチレン-PVPブロックコポリマーなどが包含される。
【００４１】
外層の厚みは、その実質内セグメントの使用意図に依存する割合が大きい。実質内セグメントのサイズをあまり大きくしないしないような膨潤可能な外層を提供するために外層を使用する場合、あるいは潤滑層として機能的に外層を使用する場合、外層は、最小限の被覆の層、おそらく単分子程度の薄さと言ってもよい程度まで、極めて薄くてもよい。
【００４２】
もちろん、内層および外層は低弾性率ポリマーの多層であり得、この多層には、外層が親水性ポリマーの層および内層が疎水性ポリマーであるもの；種々の親水性ポリマー；などが包含される。
【００４３】
さらに、図７Ａおよび７Ｂに示される本発明のデバイスは、実質内セグメントの全体に亘って内層(118)および外層(120)を有している必要はない。例えば、乱視を軽減するためには、より厚い部分と実質的により薄い部分を有する実質内セグメントが所望され得る。低弾性率ポリマーの内部コアおよび膨潤可能なポリマーの外側被覆を有する実質内セグメントが選択され得る。眼外科医は、実質内セグメントを眼内に導入する前に、実質内セグメントの外装被覆または面の一部を除去し得る。さらに、以下でより詳細に述べるように、親水性ポリマーには高弾性率材料に入り込むよりも容易に、治療用物質および診断用物質が入り込み得る。従って、ここで述べたバリエーションにおいては、挿入物は、入り込んだ治療用物質および診断用物質を極めて限られた治療または診断領域に送達するために使用され得る。
【００４４】
図８Ａは角膜内挿入物(124)の正面図を示す。このバリエーションにおいては、挿入物には、挿入手順の間、ある程度の軸方向の強度を提供するための、少なくとも１つの可撓性の長いフィラメント状の含有物が含まれる。フィラメント状含有物(126)は図８Ｂの断面図中に見られ得る。一般的な断面形状を図８Ｂに示す。挿入器具に取り付けるためのループ(128)を有するフィラメント状含有物(126)が示される。ループ(128)は任意であり、挿入物が挿入される方式に応じて省かれ得る。フィラメント状含有物(128)はケブラー(kevlar)、ダクロン(Dacron)などを包含する広範囲の生体適合性材料から製造され得る。さらに、このフィラメント状材料は挿入物内にランダムな様式で配置され得る。
【００４５】
図９Ａは角膜内挿入物(132)の正面図の部分断面図を示す。このバリエーションにおいては、挿入物は、挿入手順の間、軸方向の強度を提供するために可撓性の布状の含有物(132)を含む。この含有物(132)は図９Ｂの断面図中に見られ得る。一般的な断面形状を図９Ｂに示す。布状含有物(132)もまたケブラー、ダクロンなどを包含する広範囲の生体適合性材料から製造され得る。図８Ａおよび８Ｂに見られるバリエーションについて示されるようなループ（図示せず）もまた、必要であれば挿入を容易にするために含まれ得る。
【００４６】
図８Ａ、８Ｂ、９Ａ、および９Ｂに示すバリエーションは、挿入時に実質内導路の形状に従う、ほとんどすべての断面であり得る。低弾性率ポリマー被覆をフィラメント状または布状の含有物に結合させる方法は周知であり、ここで詳述する必要はない。このような方法には、フィラメントまたは布を適所に包埋すること、あるいは布を１つまたは複数の外側ポリマー層に接触かつ接着させることを確実にするために接着剤または中間ポリマー連結層(tie-layer)を用いることなどが包含される。
【００４７】
図１０Ａは、水和可能な外側被覆(136)を有する低弾性率ポリマー系から作製された実質内セグメント(134)のバリエーションの正面図(front quarter view)である。図１０Ｂは内部空腔(138)を示す。この実質内セグメントは、切開具によって造られた実質内空隙内に、その角膜内導路を造った切開具と類似の器具上の被覆として、挿入され得る。所定の位置に達したら、挿入器具を実質内セグメントから回しながら抜き取り、実質内に殻を残す。
【００４８】
図１０は内部空腔(138)を示す。これは生物学的な薬剤または他の液体、あるいは生物学的に活性な眼の治療材料を充填し得る。これらのデバイスは、公知の手法によって、それらの挿入位置で結びつける、挟み込む、または締め付ける、あるいは他の手段で、接続され得る。
【００４９】
この殻(136)は、ゲルまたは硬化可能な柔軟なポリマーコアを注入され、所望の厚みまで膨張し、そして硬化し得る。インサイチュで重合しないポリマーゲルが好ましい。適切な注入可能なポリマーは周知であるが、ポリHEMAヒドロゲル、架橋コラーゲン、架橋ヒアルロン酸、シロキサンゲル、および架橋メチルビニルシロキサンゲルのような有機シロキサンゲルを包含する。
【００５０】
図１１は、本発明の実質内セグメント(140)の組立物がポリマーリングに形成されるか、あるいは少なくとも角質内空隙内で組立物に形成される、本発明のバリエーションを示す。図１１に示される２つのセグメント(140)は上記の図に示された個々のバリエーションのいずれでもあり得、いかなる方法によっても接続されている必要はない。セグメントどうしは同様の外形、あるいは全く別の外形であり得、矯正すべき適応症に依存する。さらに、セグメントは別々に形成された実質内導路中に挿入され得、この導路は角膜内でつながっていてもよく、つながっていなくてもよい。このような個別の挿入については以下でさらに詳細に述べる。
【００５１】
図１２は、角膜内セグメント(142)が穴(144)およびクリップ(146)（これは単純なワイヤあるいは他の適切な連結デバイスであり得る）を用いて互いに保持された、同様の組立物を示す。図１２で示されるような組立物は、以下で述べるように単一の中央開口部から挿入されることが有利であり得る。
【００５２】
図１３Ａおよび１３Ｂは、２つまたはそれ以上の挿入物が部分的に重なって組立物を形成している、本発明の角膜内挿入物のバリエーションを示す。図１３Ａに示される平面図は、セグメント(148)およびセグメント(150)が眼中に見いだされるように接合部(152)で接していることを示す。この組立物は同一または類似の幅または厚みあるいは構成材料のセグメントで形成される必要はなく、またこの組立物は図１３Ａで示されるような部分円に限定される必要もない。図１３Ｂには前後(front-to-back)組立物を示しているが、セクション（148および150)間の接合部(150)は、隣接するセクション間を接触させ、そして角膜内に配置された後に比較的動かないままであるような任意の他のデザインであり得る。実質内導路は、通常この組立物に対してかなりの力を及ぼし、このセクターを図示したような相関的な位置で眼内に維持する。
【００５３】
挿入物の端は、重なった部分が厚い挿入物を形成するように実質的に重なり得、そのようにして乱視の問題を矯正する。挿入物は導路内で完全に重なり得る。２つの挿入物は異なる切り取られた断面(crop section)または直径を有し得る。さらに、挿入物は、重なるというよりむしろ、実際には片方の上部にもう１つが積み上げられ得る。
【００５４】
図１４Ａ〜１４Ｅは、部分的な弧状のセグメントを角膜の「見る」領域の外側の角膜円周の別々の部分に導入する、上述のセグメントの挿入方法を概略的に表す。
【００５５】
図１４Ａにおいて、正面図は虹彩(200)および瞳孔(202)を示す。上記のように角膜は透明なのでこれらの図では見えない。本発明のデバイスの挿入は合理的に単純な外科手順である。入口スリット(204)は角膜中に放射状に作製される。切開用の刃を入口スリット(204)に導入し、そして矢印(206)の方向にターンさせて所望の長さの部分的な実質内導路を形成する。次いで、図１４Ｂに示されるように、第２の入口スリット(208)を次に角膜中に作製し得、そして矢印(210)の方向に第２の実質内導路が作製され得る。
【００５６】
図１４Ｃは、第１の本発明のセグメント(212)の第１の入口スリット(208)への導入を示す。図１４Ｄは、第１のセグメント(212)がその最終的な静止位置にあり、そして第２のセグメント(214)を第２の入口スリット(208)に導入することを示す。最後に、図１４Ｅは、第１のセグメント(212)および第２のセグメント(214)の両方がそれぞれ角膜内の最終的な位置にあることを示す。これは、この手順の融通性を示している。なぜなら左「手」または右「手」のいずれの挿入も妥当であり、そして実質内導路は角膜を周回する完全な円である必要はないからである。さらに、解決すべき適応症に応じて、第１のセグメント(212)および第２のセグメント(214)は異なる直径であり得、あるいは異なる弧の長さであり得ることに留意すべきである。
【００５７】
図１５Ａ〜１５Ｆは、部分的な弧状のセグメントを角膜の「見る」領域の外側の角膜円周の別々の部分に単一の入口スリットを通して導入する、上述のセグメントの挿入方法を概略的に表現している。
【００５８】
図１５Ａは、角膜の半径方向に最初の入口スリット(220)を作製することを示す。切開用の刃を入口スリット(220)に導入し、そして矢印(222)の方向にターンさせて所望の長さの部分的な実質内導路を形成する。図１５Ｂに示すように、第２の実質内導路を同じ入口スリット(222)から矢印(224)の方向に作製する。
【００５９】
図１５Ｃは第１のセグメント(226)の入口スリット(222)への導入を示す。図１５Ｄは、第１のセグメント(226)がその最終的な静止位置にあることを示す。図１５Ｅは第２のセグメント(228)を入口スリット(220)へ導入することを示す。最後に、図１５Ｆは、第１のセグメント(226)および第２のセグメント(228)の両方がそれぞれ角膜内の最終的な位置にあることを示す。
【００６０】
これらのしなやかな挿入物の性質のため、デバイスを挿入するプロセスにおいて広い範囲の適応性が得られる。例えば、本発明者は、種々のしなやかな挿入物を（特に眼用潤滑剤と共に）使用する場合、この挿入物はあらかじめ作製された挿入のための実質内導路を回って180°近くまで「押し込まれ」得、次いで必要があれば容易に抜き出し得ることを見いだした。この観察は以下の手順を使用し得ることを意味する。近視および／または乱視の人の眼を、必要とされる矯正の適切な量を決定するために測定し得る。次にこの情報から、１つまたはそれ以上のセグメントのサイズおよび配置を選択する。例えば、選択されたセクションは、２つの反対方向の経線における弧角30°および100mil×100milの断面を有する２つの挿入物であり得る。適切な導路中に挿入した後、眼の視覚を再び測定し得る。適応症に対しての矯正が不充分であることが見いだされたならば、挿入物を取り出し、そしてより大きなサイズを選択し、挿入し得る。非点収差が導入されたなら、挿入物を取り出し（一部または全部）、そして再挿入を完了する前にトリミングされ得る。このような調節は、ゲルをベースとしたリングを用いる場合あるいは放射状角膜切開術に基づく外科的手法を用いる場合には、通常なし得ない。
【００６１】
図１６Ａは、しなやかな挿入物のプレカーサーを示し、これは実質内導路中に挿入する前または挿入した後にトリミングされ得る。この例において、挿入物プレカーサー(300)は断面のサイズが異なるいくつかのセクションからなり--図１６Ａでは３つのセクションが描かれているが必ずしも必要ではない--この断面積は挿入物プレカーサーの軸に沿って段階的に大きくなる。小さいセクション(302)の相対的な断面積は中間セクション(304)の断面積より小さく、この中間セクションの断面積は大きいセクション(306)の断面積より小さい。セクション(308)は任意の便利な長さであるが、普通、角膜の円周内に形成される実質内導路の長さよりずっと長い必要はない。所望であれば、これはより短い長さであり得る。
【００６２】
図１６Ｂ〜１６Ｄは、約120°の弧を形成する部分的な実質内導路中にプレカーサー挿入物を導入する１つの方法を示す。この例示的な例においては、２つの小さな放射状切開(310および312)が作製され、そしてこの２つの切開(310および312)の間に実質内導路(314)が作製される。挿入物プレカーサー(300)を切開のうちの片方(310)に導入し、そして、図１６Ｃに示すように、もう一方の切開(312)から出す。この例においては、乱視の適切な量の矯正は挿入物プレカーサー(300)の中間セクションによって提供されるので、小さいセクション(312)が切開(312)から突き出るまでプレカーサーを実質内導路を通してスライドさせる。図１６Ｄは、突き出した小さいセクション(302)および大きいセクション(306)を切り落とし、中間セクションを実質内導路に残すことを示す。切開(310および312)は縫合して閉じ得る。
【００６３】
この配置は、図１６Ｂ〜１６Ｄに示されるように、乱視の矯正に使用され得る。しかし、この手順は角膜を完全に取り巻くような実質内導路中でも全く同じように容易に使用される。
【００６４】
この挿入物は、乱視、近視、またはこの２種の組合せの治療に有用であり得る。各場合において、異なる弧長のセグメントが好ましい。近視の矯正が必要ない乱視の治療のためには、約20°と90°との間のセグメント、好ましくは約20°と60°との間のセグメントが使用され得る。乱視および近視の治療が必要とされる場合、約45°と160°との間のセグメント、好ましくは約60°と90°との間のセグメントが使用され得る。乱視の改善を必要ととすることなく近視を治療する場合、約90°と360°との間のセグメント、好ましくは約90°と270°との間のセグメントが使用され得る。
【００６５】
上記の説明に使用されている用語および表現は、説明の用語としてのみ使用され、限定するものではない。表示あるいは記述されている特徴の等価物を除外する意図はない。当業者は、等価とは上記のような本発明の意図の範囲内にあることであり、以下に請求されている本発明との等価を理解すると、認識される。
【図面の簡単な説明】
【００６６】
【図１】図１は、眼の水平断面の略図である。
【図２】図２は、角膜の種々の層を示す、眼の前部の略図である。
【図３】図３Ａおよび３Ｂは、各々、本発明によって作製される代表的な角膜内挿入物の正面図および断面図である。
【図４】図４Ａおよび４Ｂは、各々、本発明によって作製される種々の角膜内挿入物の正面図（「Ａ」図）および断面図（「Ｂ」図）を示す。
【図５】図５Ａおよび５Ｂは、各々、本発明によって作製される種々の角膜内挿入物の正面図（「Ａ」図）および断面図（「Ｂ」図）を示す。
【図６】図６Ａおよび６Ｂは、各々、本発明によって作製される種々の角膜内挿入物の正面図（「Ａ」図）および断面図（「Ｂ」図）を示す。
【図７】図７Ａおよび７Ｂは、各々、本発明によって作製される種々の角膜内挿入物の正面図（「Ａ」図）および断面図（「Ｂ」図）を示す。
【図８】図８Ａおよび８Ｂ、ならびに９Ａおよび９Ｂは、各々、本発明によって作製されるフィラメントで強化された種々の角膜内挿入物の正面図（「Ａ」図）および断面図（「Ｂ」図）を示す。
【図９】図８Ａおよび８Ｂ、ならびに９Ａおよび９Ｂは、各々、本発明によって作製されるフィラメントで強化された種々の角膜内挿入物の正面図（「Ａ」図）および断面図（「Ｂ」図）を示す。
【図１０】図１０Ａおよび１０Ｂは、各々、本発明によって作製される柔軟な充填された角膜内挿入物の正面図および断面図である。
【図１１】図１１は、ヒトの角膜内に配置された角膜内セグメントの端々をつないだ(end-to-end)組立物の正面図を示す。
【図１２】図１２は、クラスプで連結された実質内セグメントの組立物を示す。
【図１３】図１３Ａおよび１３Ｂは、部分的に重ねたセグメントの平面図および側面図を示す。
【図１４】図１４Ａ〜１４Ｅおよび１５Ａ〜１５Ｆは、ヒトの角膜に複数の挿入物を導入するためのプロセスの概略を示す。
【図１５】図１４Ａ〜１４Ｅおよび１５Ａ〜１５Ｆは、ヒトの角膜に複数の挿入物を導入するためのプロセスの概略を示す。
【図１６】図１６Ａは異なる直径を有する挿入プレカーサーを示す。図１６Ｂ〜Ｄは図１６Ａで示した挿入プレカーサーの使用手順を概略的に示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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