(57)【要約】【課題】      医薬品中間体として有用な純度の高い４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンを効率よく製造する方法を提供する。【解決手段】  ５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンをオキシ塩化リン中、１０〜９０℃の温度でクロル化した後、反応混合物を氷水でクエンチし、固体として析出、単離させる４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンの製造方法。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンをオキシ塩化リン中でクロル化して得られる反応混合物を、氷水でクエンチした後、固体として単離することを特徴とする４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンの製造方法。
【請求項２】
クロル化反応を、１０〜９０℃の温度範囲で行なう請求項１記載の４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品の中間体として有用な４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンを工業的に有利に取得する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンを塩化チオニル又はオキシ塩化リンによりクロル化して４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンを製造する方法はすでに知られている。塩化チオニルを使用する方法においては、還流条件下、すなわち７９℃近辺における反応例が示されている（非特許文献１）。この報告において単離された生成物は、その融点が低く、純度が悪いものと想定され、そのためエタノール水から再結晶により精製しているが、この再結晶溶媒は、生成物の溶媒分解を起こすのであまり好ましいものではない。また本発明者が若干純度の低い原料を用いて追試したところでは、反応の進行が極めて遅く、収率よく目的物を得ることはできなかった。
【０００３】
一方、オキシ塩化リンを使用する方法においても、還流条件下の反応（１０５℃近辺）が行なわれており、反応終了後は、過剰のオキシ塩化リンを減圧下に留去したのち、氷とエーテルを加え、エーテル層から目的物を単離する方法が採用されている（非特許文献２）。この場合、反応混合物に水を加えてクエンチすると、反応生成物は油状となるため、エーテルのような有機溶媒による抽出が必須であった。この方法は後処理工程が煩雑であり、また本発明者が追試したところでは、目的物の収率がそれほど高くなく、目的物の純度も高くないため、再結晶操作が必須であった。
【０００４】
【非特許文献１】ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイアティ（J. Am. Chem. Soc.）６５巻、３５０〜３５４頁（１９４３年）
【非特許文献２】キャンサー  リサーチ(Cancer Research)  １９巻、７２９〜７３０頁（１９５９年）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記のごとく従来提案されている４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンの製造方法においては、反応収率が必ずしも高くなく、その上反応終了後の後処理工程が多いという欠点があった。そこで本発明者は、５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンから反応収率が高く、かつ簡単な操作で純度の高い４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンを得るべく検討を行なった。その結果、オキシ塩化リンをクロル化剤兼溶媒として用い、一定の温度範囲で反応を行なった後、氷水でクエンチするという簡略化された方法を見出すに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち本発明は、５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンをオキシ塩化リン中でクロル化して得られる反応混合物を、氷水でクエンチした後、固体として単離することを特徴とする４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンの製造方法に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、簡単な操作で、高収率で高純度の４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンを取得することができる。また比較的純度の低い原料を用いてもかなり高い収率で４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンを製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の原料として使用される５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンは、いかなる方法によって合成されたものでもよい。例えば、２−メチル−２−イソチオ尿素とエトキシメチレンマロン酸ジエチルの反応によって得ることができる。原料としては純度が９９％を超えるような高純度品を用いることが望ましいが、例えば純度が９０〜９９％程度のものであれば、反応収率も高く、また比較的高純度の生成物が容易に得られるので原料として充分使用することができる。またさらに純度の低い原料、例えば純度が８０〜９０％程度のものを使用してもかなりの収率で目的物を得ることができるが、その純度は高くないのでこの場合は目的物の再結晶操作が必要となる。
【０００９】
本発明において、５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジンのクロル化は、オキシ塩化リン（三塩化ホスホリル）を溶媒兼塩素化剤として使用して行なわれる。反応を円滑に進行させるためには、５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン１モルに対し、オキシ塩化リンを３〜１０モル、とくに５〜７モルの割合で使用するのが好ましい。
【００１０】
反応は、１０〜９０℃、とくに２０〜８０℃の条件で行なうことが好ましい。すなわち反応温度が前記範囲を超えると、反応収率が低下し、また反応生成物が油状になるので本発明のような方法で目的物を単離することはできない。反応時間は、他の反応条件、例えば反応温度によっても異なるが、例えば２〜１０時間程度である。
【００１１】
反応終了後は、要すれば反応混合物を１０℃以下に冷却し、これを氷水中に添加して、過剰のオキシ塩化リンを分解すると共に、反応混合物をクエンチする。必要に応じ、氷水によるクエンチに先立って、反応混合物中のオキシ塩化リンの一部を減圧下に除去しておいてもよい。氷水の添加量は、例えば反応混合物の２〜７重量倍程度とするのがよい。これによって目的物である４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンは水に懸濁した状態で得られるので、これを濾別することによりウェットケーキとして単離することができる。このようにして得られるウェットケーキは、そのままあるいは必要に応じ水洗した後、乾燥することによって目的物を得ることができる。一般にはこのようにして得られる４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジンは、純度も高く、そのまま医薬品の中間原料として使用可能であるが、より一層純度を高めたい場合には、再結晶や分子蒸留などを施すことができる。
【実施例】
【００１２】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
【００１３】
［実施例１］
反応容器に、２−メチル−２−イソチオ尿素とエトキシメチレンマロン酸ジエチルの反応によって得た純度９４．８％の５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン４．３ｇ（０．０１９モル）及びオキシ塩化リン１８．４ｇ（０．１２モル）を加え、３０℃で５時間攪拌した。反応液を氷水１５０ｇに加え、析出した固体を濾過した。固体を水１５０ｇで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体の４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジン３．８ｇ（液体クロマトグラフィによる純度（面積百分率）９８．１％、０．０１６モル、ＤＳＣによる融点６３．２℃、単離収率８４．２モル％）を得た。
【００１４】
［実施例２］
反応容器に、同様な反応により得た純度８６．６％の５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン１５．０ｇ（０．０６１モル）及びオキシ塩化リン５３．７ｇ（０．３５モル）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を氷水１５０ｇに加え、析出した固体を濾過した。固体を水１５０ｇで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体の４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジン１０．４ｇ（液体クロマトグラフィによる純度（面積百分率）９８．３％、０．０４４モル、単離収率７２．１モル％）を得た。
【００１５】
［実施例３］
反応容器に、同様な反応により得た純度８５．７％の５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン１５．０ｇ（０．０６０モル）及びオキシ塩化リン５３．７ｇ（０．３５モル）を加え、１５℃で８時間攪拌した。反応液を氷水１５０ｇに加え、析出した固体を濾過した。固体を水１５０ｇで洗浄し、減圧下で乾燥して、白色固体の４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジン１０．０ｇ（液体クロマトグラフィによる純度（面積百分率）９４．７％、０．０４１モル、単離収率６８．３モル％）を得た。
【００１６】
［比較例１］
反応容器に、同様な反応により得た純度９９．７％の５−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−２−メチルチオピリミジン１５．０ｇ（０．０７０モル）及びオキシ塩化リン５３．７ｇ（０．３５モル）を加え、還流条件下（１０５℃）で１時間攪拌した。反応液を０℃に冷やした水１５０ｇに加え、得られた油状物をエーテル７５ｇに抽出した。エーテル層を分液後、飽和重曹水１５０ｇ及び飽和食塩水１５０ｇで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。エーテルを減圧下で除去して、白色固体の白色固体の４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチルチオピリミジン７．４５ｇ（液体クロマトグラフィによる純度（面積百分率）９２．４％、０．０３０モル、ＤＳＣによる融点６２．９℃、単離収率４２．８モル％）を得た。