(57)【要約】【課題】  必要とされる時期に生物学的生理活性物質を放出し、なおかつ生分解性高分子が生体内で分解して金属薄膜表面を有するステント本体が露出した場合、前記金属薄膜表面が、血管平滑筋細胞の粘着を抑制する。【解決手段】  ステント１は、ステント本体２と、ステント本体２の表面に設けた、金属薄膜層３と、生物学的生理活性物質層４と、それを完全に覆った生分解性高分子膜層５と、もしくは生分解性高分子膜層６に分散された生物学的生理活性物質７とを有している。ステント１は、生体内の病変部に留置された後、生分解性高分子膜層の分解により、生物学的生理活性物質の放出が行われ、その後生分解性高分子は生体内で完全に分解され、病変部に留置されたステント１は、露出した金属薄膜表面の効果により血管平滑筋細胞の粘着を抑制することを特徴とするステントである。【選択図】            図４
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内の管腔に留置するためのステントであって、前記ステントは、管腔内に留置する際の拡張操作に耐え得る強度を有するステント本体と、前記ステント本体の表面に形成された血管平滑筋細胞の粘着を抑制することが可能な金属薄膜層と、前記金属薄膜層の上に形成された生物学的生理活性物質と生分解性高分子からなる生物学的生理活性物質放出層を有していることを特徴とするステント。
【請求項２】
前記ステント本体が金属材料で形成されていることを特徴とする請求項１に記載のステント。
【請求項３】
前記金属薄膜層が、少なくとも１種以上の金属元素から成る薄膜から構成されていることを特徴とする請求項１または２に記載のステント。
【請求項４】
前記生物学的生理活性物質放出層が、生物学的生理活性物質層とそれを完全に覆った生分解性高分子膜層もしくは生物学的生理活性物質と生分解性高分子が混合された層であることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか一つに記載のステント。
【請求項５】
前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質よりなる群から選ばれた少なくとも１種のものであることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか一つに記載のステント。
【請求項６】
前記生分解性高分子が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリカプロラクトンよりなる群から選ばれた少なくとも１種のものであることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか一つに記載のステント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた狭窄部もしくは閉塞部の改善に使用されるステントに関する。
【背景技術】
【０００２】
一つの例として、虚血性心疾患に適用される血管形成術について説明する。
【０００３】
我が国における食生活の欧米化が、虚血性心疾患（狭心症、心筋梗塞）の患者数を急激に増加させていることを受け、それらの冠動脈病変を軽減化する方法として経皮的経血管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）が施行され、飛躍的に普及してきている。現在では、技術的な発展により適用症例も増えており、ＰＴＣＡが始まった当時の限局性（病変の長さが短いもの）で一枝病変（１つの部位にのみ狭窄がある病変）のものから、より遠位部で偏心的で石灰化しているようなもの、そして多枝病変（２つ以上の部位に狭窄がある病変）へとＰＴＣＡの適用が拡大されている。ＰＴＣＡとは、患者の脚または腕の動脈に小さな切開を施してイントロデューサーシース（導入器）を留置し、イントロデューサーシースの内腔を通じて、ガイドワイヤを先行させながら、ガイドカテーテルと呼ばれる長い中空のチューブを血管内に挿入して冠状動脈の入口に配置した後ガイドワイヤを抜き取り、別のガイドワイヤとバルーンカテーテルをガイドカテーテルの内腔に挿入し、ガイドワイヤを先行させながらバルーンカテーテルをＸ線造影下で患者の冠状動脈の病変部まで進めて、バルーンを病変部内に位置させて、その位置で医師がバルーンを所定の圧力で３０〜６０秒間、１回或いは複数回膨らませる手技である。これにより、病変部の血管内腔は拡張され、それにより血管内腔を通る血流は増加する。しかしながら、カテーテルによって血管壁が傷つけられたりすると、血管壁の治癒反応である血管内膜の増殖が起こり３０〜４０％程度の割合で再狭窄が報告されている。
【０００４】
この再狭窄を予防する方法は、これまで確立されるに至っていないが、ステントやアテローム切除カテーテル等の器具を用いる方法等が検討され、ある程度の成果をあげている。ここで言うステントとは、血管あるいは他の管腔が狭窄もしくは閉塞することによって生じる様々な疾患を治療するために、その狭窄もしくは閉塞部位を拡張し、その内腔を確保するためにそこに留置することができる管状の医療用具である。それらの多くは、金属材料または高分子材料よりなる医療用具であり、例えば金属材料や高分子材料よりなる管状体に細孔を設けたものや、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒形に成形したもの等様々な形状のものが提案されている。ステント留置の目的は、ＰＴＣＡ等の手技を施した後に起こる再狭窄の予防、およびその低減化を狙ったものであるが、これまでのところステントのみでは狭窄を顕著に抑制することができていないのが実状である。
【０００５】
そして近年では、このステントに抗癌剤等の生物学的生理活性物質を担持させることによって、管腔の留置部位で長期にわたって局所的にこの生物学的生理活性物質を放出させ、再狭窄率の低減化を図る試みが盛んに提案されている。例えば、特許文献１にはステント本体の表面に治療のための物質と生分解性高分子の混合物がコーティングされており、生分解性高分子の分解によって、治療のための物質が放出されるステントが、また特許文献２にはステント本体の表面に薬剤層が設けられており、さらにこの薬剤層の表面に生分解性高分子層が設けられた、生分解性高分子の分解によって薬剤層の薬剤が放出されるステントがそれぞれ提案されている。
【０００６】
しかしながら、これらの特許文献で提案されたステントは、いずれも生分解性高分子が生体内で分解された後、半永久的にステントが生体内に留置され、血管平滑筋細胞などの増殖による血管内膜肥厚が起こる可能性があるという問題点がある。これは、これらの特許文献で提案されたステントに限定されるものではなく、ステンレスなどの金属材料を使用している全てのステントにおける問題点である。
【０００７】
一方、チタンや白金などの金属は高い生体親和性をもつと言われているが、その中でも金属チタンが特に高い生体親和性を有している。これは、その表面に大気中で自然に酸化されて生成した、非常に薄く表面活性の高い酸化チタン皮膜が形成されているためであると考えられている。一般に、表面の活性を簡便に知る方法として水に対する接触角を測定する方法がある。この接触角と表面活性には密接な関係があり、酸化チタン皮膜、もしくは同程度の表面活性を有する金属皮膜により血管平滑筋細胞の付着が起こりにくくなる。
【特許文献１】特開平８−３３７１８号公報
【特許文献２】特開平９−５６８０７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、本発明の目的は、必要とされる時期に生物学的生理活性物質を放出し、なおかつ生分解性高分子が生体内で分解して金属薄膜表面を有するステント本体が生体内で露出した場合、前記金属薄膜層が、血管平滑筋細胞の粘着を抑制することを特徴とするステントを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
このような目的は、下記（１）〜（６）の本発明により達成される。
【００１０】
（１）  生体内の管腔に留置するためのステントであって、前記ステントは、管腔内に留置する際の拡張操作に耐え得る強度を有するステント本体と、前記ステント本体の表面に形成された血管平滑筋細胞の粘着を抑制することが可能な金属薄膜層と、前記金属薄膜層の上に形成された生物学的生理活性物質と生分解性高分子からなる生物学的生理活性物質放出層を有していることを特徴とするステント。
【００１１】
（２）  前記ステント本体が金属材料で形成されていることを特徴とする前記（１）に記載のステント。
【００１２】
（３）  前記金属薄膜層が、少なくとも１種以上の金属元素から成る薄膜から構成されていることを特徴とする前記（１）または（２）に記載のステント。
【００１３】
（４）  前記生物学的生理活性物質放出層が、生物学的生理活性物質層とそれを完全に覆った生分解性高分子膜層もしくは生物学的生理活性物質と生分解性高分子が混合された層であることを特徴とする前記（１）ないし（３）のいずれか一つに記載のステント。
【００１４】
（５）  前記生物学的生理活性物質が、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロンおよびＮＯ産生促進物質よりなる群から選ばれた少なくとも１種のものであることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれか一つに記載のステント。
【００１５】
（６）  前記生分解性高分子が、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸の共重合体、ポリカプロラクトンよりなる群から選ばれた少なくとも１種のものであることを特徴とする前記（１）〜（５）のいずれか一つに記載のステント。
【発明の効果】
【００１６】
本発明のステントは、生体内の管腔に留置するためのステントであって、前記ステントは、管腔内に留置する際の拡張操作に耐え得る強度を有するステント本体と、前記ステント本体の表面に形成された血管平滑筋細胞の粘着を抑制することが可能な金属薄膜層と、前記金属薄膜層の上に形成された生物学的生理活性物質と生分解性高分子からなる生物学的生理活性物質放出層を有していることを特徴とするため、必要とされる時期に生物学的生理活性物質を放出し、なおかつ生分解性高分子が生体内で分解して金属薄膜表面を有するステント本体が生体内で露出した場合、前記金属薄膜表面が、血管平滑筋細胞の増殖を抑制する。
【００１７】
なお、前記ステント本体が金属材料で形成されている場合、金属材料は強度に優れているため、ステントを病変部に確実に留置することが可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明のステントを添付図面に示す好適な実施の形態に基づいて詳細に説明する。
【００１９】
図１は、本発明のステントの一様態を示す正面図、図２および図４は図１の線Ａ−Ａに沿って切断した拡大横断面図、図３および図５は図１の線Ｂ−Ｂに沿って切断した部分拡大縦断面図である。
【００２０】
図２から図５に示す本発明のステント１は、ステント本体２と、ステント本体２の表面に設けた、金属薄膜層３と、生物学的生理活性物質層４と、それを完全に覆った生分解性高分子膜層５と、もしくは生分解性高分子膜層６に分散された生物学的生理活性物質７とを有している。ステント１は、生体内の病変部に留置された後、生分解性高分子膜層の分解により、生物学的生理活性物質の放出が行われ、その後生分解性高分子は生体内で完全に分解され、病変部に留置されたステント１は、露出した金属薄膜表面の効果により血管平滑筋細胞の粘着を抑制する。
【００２１】
まず、ステント１を構成する各構成要素について詳細に説明する。
【００２２】
ステント本体２は、血管、胆管、気管、食道、尿道などの生体内の管腔に生じた病変部に留置することができ、なおかつ管腔内に留置する際の拡張操作に耐え得る強度を有していれば、その材料、形状、大きさ等は特に限定されない。留置手段としては前述したようなバルーン拡張手段が利用できるが、ステント本体２が弾性体であれば、この弾性力を利用した自己拡張手段を用いることができる。
【００２３】
管腔内に留置する際の拡張操作に耐え得る強度を有するステント本体２を形成する材料は、適用箇所に応じて適宣選択すれば良いが、例えば金属材料、セラミックス等が挙げられる。ステント本体２を金属材料で形成した場合、金属材料は強度に優れているため、ステント１を病変部に確実に留置することが可能である。
【００２４】
金属材料としては、例えばステンレス鋼、Ｎｉ−Ｔｉ合金、タンタル、ニッケル、クロム、イリジウム、タングステン、コバルト系合金等が挙げられる。そしてステンレス鋼の中では、最も耐食性が良好であるＳＵＳ３１６Ｌが好適である。
【００２５】
金属材料で形成されたステント本体２の多くは、バルーンを用いて拡張することができる。また擬弾性と呼ばれる金属材料、例えばＮｉ−Ｔｉ合金等の応力が一定で歪みが大きく変化する金属材料あるいは応力の増加に応じてなだらかに歪みが増加し変化する金属材料で形成されたステント本体２は、自己拡張が可能であるため、事前に圧縮保持したステント本体２を、病変部で圧縮を開放することで、弾性力により自ら拡張される。
【００２６】
ステント本体２の形状は、生体内の管腔に安定して留置するに足る強度を有するものであれば特に限定されない。例えば、金属材料のワイヤや高分子材料の繊維を編み上げて円筒状に形成したものや、金属材料やセラミックスよりなる管状体に細孔を設けたものが好適に挙げられる。
【００２７】
ステント本体２は、バルーン拡張タイプ、自己拡張タイプのいずれであっても良い。また、ステント本体の大きさは適用箇所に応じて適宣選択すれば良い。例えば、心臓の冠状動脈に用いる場合は、通常拡張前における外径は０．５〜１０．０ｍｍ、好ましくは１．０〜３．０ｍｍ、長さは１〜１００ｍｍ、好ましくは５〜５０ｍｍが好ましい。
【００２８】
ステント本体２は、その表面が金属薄膜層３で覆われている。
【００２９】
ステント本体２の表面を金属薄膜層３で覆うための方法は特に限定されないが、例えば、ステント本体２に対して、金属イオンを蒸着もしくは注入もしくはメッキする方法が挙げられる。
【００３０】
金属薄膜層３を形成する元素は、血管平滑筋細胞の粘着を抑制することが可能であれば、特に限定されないが、生体安定性が高いものが好ましく、例えばチタニウム、クロム、ニッケル、パラジウム、銀、タンタル、ニオブ、ジルコニウム、モリブデン、白金、金もしくはそれらの混合物などが挙げられる。さらに好ましくは白金、チタニウムであり、最も好ましくはチタニウムであるが、必要とされる生体親和性或いは所望する細胞接着能に合わせて適宜選択されるべきである。
【００３１】
金属薄膜層３の厚さは、病変部へのデリバリー性や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度に設定されるべきであることから、好ましくは０．０００１〜７５μｍ、更に好ましくは０．００１〜２５μｍ、最も好ましくは０．０１〜５μｍの範囲である。
【００３２】
金属薄膜層３が０．００００１μｍに満たない場合、ステント本体２を覆う血管平滑細胞粘着抑制膜としての機能を果たせなくなることが懸念される。また、金属薄膜層３が７５μｍを超えるとステント１自体の外径が大きくなり過ぎ、特に病変部へのデリバリーに支障をきたすことが容易に予想される。
【００３３】
金属薄膜層３の表面には、生物学的生理活性物質層４とそれを完全に覆った生分解性高分子膜層５もしくは生分解性高分子膜層６に生物学的生理活性物質７が分散された層が設けられている。
【００３４】
金属薄膜層３の表面に生物学的生理活性物質層４を設けるための方法は特に限定されないが、例えば、生物学的生理活性物質を融解させて金属薄膜層３の表面に被覆する方法、また生物学的生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液に金属薄膜層３を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液を金属薄膜層３に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
【００３５】
生物学的生理活性物質層３の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生物学的生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるべきであることから、好ましくは１〜１００μｍ、更に好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜１０μｍの範囲である。
【００３６】
生物学的生理活性物質層３を形成する生物学的生理活性物質は、ステント１を管腔の病変部に留置した際に再狭窄を抑制する効果があるものであれば特に限定されないが、例えば抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質等が挙げられる。
【００３７】
抗癌剤としては、例えば硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンデシン、硫酸イリノテカン、パクリタキセル、ドセタキセル水和物、メトトレキサート、シクロフォスファミド等が好ましい。
【００３８】
免疫抑制剤としては、例えば、シロリムス、タクロリムス水和物、アザチオプリン、シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、塩酸グスペリムス、ミゾリビン等が好ましい。
【００３９】
抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、塩酸ドキソルビシン、アクチノマイシンＤ、塩酸ダウノルビシン、塩酸イダルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸エピルビシン、塩酸ペプロマイシン、ジノスタチンスチマラマー等が好ましい。
【００４０】
抗リウマチ剤としては、例えば、金チオリンゴ酸ナトリウム、ペニシラミン、ロベンザリットニナトリウム等が好ましい。
【００４１】
抗血栓薬としては、例えば、へパリン、塩酸チクロピジン、ヒルジン等が好ましい。
【００４２】
抗高脂血症薬としては、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤やプロブコールが好ましい。そして、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、例えば、セリバスタチンナトリウム、アトルバスタチン、ニスバスタチン、ピタバスタチン、フルバスタチンナトリウム、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチンナトリウム等が好ましい。
【００４３】
ＡＣＥ阻害剤としては、例えば、塩酸キナプリル、ペリンドプリルエルブミン、トランドラプリルシラザプリル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、カプトプリル等が好ましい。
【００４４】
カルシウム拮抗剤としては、例えば、ヒフェジピン、ニルバジピン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベニジピン、ニソルジピン等が好ましい。
【００４５】
抗アレルギー剤としては、例えば、トラニラストが好ましい。
【００４６】
レチノイドとしては、例えば、オールトランスレチノイン酸が好ましい。
【００４７】
抗酸化剤としては、例えば、カテキン類、アントシアニン、プロアントシアニジン、リコピン、β−カロチン等が好ましい。カテキン類の中では、エピガロカテキンガレートが特に好ましい。
【００４８】
チロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば、ゲニステイン、チルフォスチン、アーブスタチン等が好ましい。
【００４９】
抗炎症剤としては、例えば、デキサメタゾン、プレドニゾロン等のステロイドやアスピリンが好ましい。
【００５０】
生体由来材料としては、例えば、ＥＧＦ（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＶＥＧＦ（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＨＧＦ（ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＰＤＧＦ（ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）、ＢＦＧＦ（ｂａｓｉｃ  ｆｉｂｒｏｌａｓｔ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ）等が好ましい。
【００５１】
生物学的生理活性物質層４を形成する生物学的生理活性物質は、再狭窄を確実に抑制するという点を考慮すると、上記物質のうちの少なくとも一種類を含んでいることが好ましい。また、生物学的生理活性物質層４を形成する生物学的生理活性物質を、一種類の生物学的生理活性物質にするのか、もしくは二種類以上の異なる生物学的生理活性物質を組み合わせるのかについては、症例に合せて適宜選択されるべきである。
【００５２】
生物学的生理活性物質層４の表面には、少なくとも１種の生分解性高分子により形成された生分解性高分子膜層５が設けられている。
【００５３】
生物学的生理活性物質層４の表面に生分解性高分子膜層５を設けるための方法は特に限定されないが、例えば、生分解性高分子を融解させて生物学的生理活性物質層４の表面に被覆する方法、また生分解性高分子を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液に生物学的生理活性物質層４を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液を生物学的生理活性物質層４に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
【００５４】
生分解性高分子膜層５を形成する生分解生高分子は、特に限定されないが、生体安定性が高く比較的生体内分解速度の速いものが好ましく、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、コラーゲン、ゼラチン、セルロース、キチン、キトサン、ヒアルロン酸及びこれらを二種類またはそれ以上を組み合わせた共有結合性ポリマーもしくは混合ポリマーなどが挙げられる。さらに好ましくはポリ乳酸、ポリグリコール酸であるが、必要とされる機械的物性値或いは所望する生物学的生理活性物質の放出速度や生体内分解速度に合わせて適宜選択されるべきである。
【００５５】
生分解性高分子膜層５の厚さは、生物学的生理活性物質層４と同様、病変部へのデリバリー性や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度に設定されるべきであることから、好ましくは１〜７５μｍ、更に好ましくは１〜２５μｍ、最も好ましくは１〜１０μｍの範囲である。
【００５６】
生分解性高分子膜層５が１μｍに満たない場合、生物学的生理活性物質層４を完全に覆う被覆膜としての機能を果たせなくなることが懸念される。また、生分解性高分子膜層５が７５μｍを超えるとステント１自体の外径が大きくなり過ぎ、特に病変部へのデリバリーに支障をきたすことが容易に予想される。
【００５７】
また、金属薄膜層３の表面には、生分解性高分子膜層６に生物学的生理活性物質７が分散された層が設けられている。
【００５８】
金属薄膜層３の表面に生分解性高分子膜層６に生物学的生理活性物質７が分散された層を設けるための方法は特に限定されないが、例えば、生分解性高分子と生物学的生理活性物質を融解させて金属薄膜層３の表面に被覆する方法、また生分解性高分子と生物学的生理活性物質を溶媒に溶解させて溶液を作製し、この溶液に金属薄膜層３を浸漬し、その後引き上げて、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法、あるいはスプレーを用いて前記溶液をステント本体２に噴霧して、溶媒を蒸散もしくは他の方法で除去する方法等が挙げられる。
【００５９】
生分解性高分子膜層６に生物学的生理活性物質７が分散された層の厚さは、病変部への到達性（デリバリー性）や血管壁への刺激性などステント本体２の性能を著しく損なわない程度であり、なおかつ生物学的生理活性物質の効果が確認される厚さで設定されるべきであることから、好ましくは１〜１００μｍ、更に好ましくは１〜５０μｍ、最も好ましくは１〜１０μｍの範囲である。
【００６０】
生分解性高分子膜層６を形成する生分解生高分子は、特に限定されないが、生体安定性が高く比較的生体内分解速度の速いものが好ましく、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、コラーゲン、ゼラチン、セルロース、キチン、キトサン、ヒアルロン酸及びこれらを二種類またはそれ以上を組み合わせた共有結合性ポリマーもしくは混合ポリマーなどが挙げられる。さらに好ましくはポリ乳酸、ポリグリコール酸であるが、必要とされる機械的物性値或いは所望する生物学的生理活性物質の放出速度や生体内分解速度に合わせて適宜選択されるべきである。
【００６１】
生物学的生理活性物質層７を形成する生物学的生理活性物質は、ステント１を管腔の病変部に留置した際に再狭窄を抑制する効果があるものであれば特に限定されないが、例えば抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、抗高脂血症薬、ＡＣＥ阻害剤、カルシウム拮抗剤、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、ＤＮＡ合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、血管平滑筋増殖抑制薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、ＮＯ産生促進物質等が挙げられる。
【００６２】
つぎに、生物学的生理活性物質層４を形成している生物学的生理活性物質がステント１から放出されるときのプロセスについて説明する。
【００６３】
ステント１が病変部に留置された後、管腔内の体液がステント１の外面（生分解性高分子層５の外面）と接触する。その後、生分解性高分子膜層５の生体内での分解によって、生物学的生理活性物質がステント外面である体液側に放出される。
【００６４】
最終的には、生分解性高分子膜層５の生体内での分解により、全ての生物学的生理活性物質が生体内に放出される。
【００６５】
また、生分解性高分子膜層６に生物学的生理活性物質７が分散された層から生物学的生理活性物質が放出されるときのプロセスについて説明する。
【００６６】
ステント１が病変部に留置された後、管腔内の体液がステント１の外面（生分解性高分子膜層６に生物学的生理活性物質７が分散された層の外面）と接触する。その後、生分解性高分子膜層６の生体内での分解によって、生物学的生理活性物質がステント外面である体液側に放出される。
【００６７】
最終的には、生分解性高分子膜層６の生体内での分解により、全ての生物学的生理活性物質が生体内に放出される。
【００６８】
ステント本体２から全ての生物学的生理活性物質が放出され、全ての生分解性高分子が分解された後、露出したステント本体２を覆っている金属薄膜層３の効果により、血管平滑筋細胞の粘着を抑制することができる。
【実施例】
【００６９】
以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００７０】
（実施例１）
まず、図４に示すように、電解研磨したＳＵＳ３１６Ｌのステント本体２に、蒸着装置（ＥＢＸ−８Ｃ：ＵＬＶＡＣ）を用いてチタンを蒸着した。ステント本体２に均一にチタンを蒸着させるため、装置内にステント本体２を装着したステント回転治具を入れ、真空度が２×１０−５Ｔｏｒｒ以下になったら基板を１５０℃に加熱し、真空度が４×１０−６Ｔｏｒｒ以下で蒸着を開始し、厚さ０．１μｍのチタン薄膜層３をステント本体２に蒸着した。このステント本体２に、抗高脂血症剤であるシンバスタチン（以下ＳＶ）７と生分解性ポリマーであるポリ乳酸（以下ＰＬＡ）６を重量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度が１重量％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガン−ＩＩ  ＮＯＲＤＳＯＮ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約６００μｇのＳＶとＰＬＡの混合物がステント上に塗布されていることを確認した（生物学的生理活性物質７が分散された生分解性高分子膜層６の形成）。ステント本体２にコートされた生分解高分子膜層６の厚さは約１０μｍであった。
【００７１】
そして、このようにして得られたステント１について、生物学的生理活性物質（ＳＶ）放出量の測定を行なった。
【００７２】
測定は、上記ステント１を４％ＢＳＡ３０ｍｌ内に浸漬し３７℃下で攪拌して、所定時間毎にサンプリングを行い、ＨＰＬＣ（日立製）にて４％ＢＳＡ中に放出されたＳＶ量を定量した。なお、ＳＶの放出量は、ステントに塗布したＳＶの量に対する割合（％）で示している。
【００７３】
表１に示すように、４％ＢＳＡ内に浸漬した後、ＰＬＡの分解に伴い、３０日後にＳＶが約１００％放出されていることが確認された。
【００７４】
次に、そのステントを回収し、ブタ血管平滑筋細胞接着試験を行った。回収したステントを純水で十分に洗浄して乾燥させた後、エチレンオキシドガス（ＥＯＧ）滅菌を行った。無菌操作下で直径３５ｍｍのプラスチックディッシュ中央にステント１を置き、その上からブタ平滑筋細胞を１５０００ｃｅｌｌ／ｄｉｓｈとなるよう播種した。インキュベーターにて３日間培養した後、培地を除去して１０％ホルマリン溶液で固定化を行った。２日後ステント１を取り出し、真空乾燥器にて充分に乾燥させた。
【００７５】
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により、面積当たりの粘着ブタ平滑筋細胞数を測定した。
【００７６】
表２に示すように、チタン蒸着したステントのブタ平滑筋細胞接着数は平均１８個／１ｍｍ２であった。
【００７７】
（比較例１）
電解研磨したＳＵＳ３１６Ｌのステント本体に、抗高脂血症剤であるシンバスタチン（以下ＳＶ）と生分解性ポリマーであるポリ乳酸（以下ＰＬＡ）を重量比が１：１になるようにテトラヒドロフラン（以下ＴＨＦ）に溶解させた混合物の濃度が１重量％である溶液をスプレー（マイクロスプレーガン−ＩＩ  ＮＯＲＤＳＯＮ製）により噴霧し、溶媒であるＴＨＦを乾燥した後、約６００μｇのＳＶとＰＬＡの混合物がステント本体上に塗布されていることを確認した（生物学的生理活性物質放出層の形成）。ステント本体にコートされたポリマー層の厚さは約１０μｍであった。
【００７８】
そして、このようにして得られたステントについて生物学的生理活性物質（ＳＶ）放出量の測定を行なった。
【００７９】
測定は、上記ステントを４％ＢＳＡ３０ｍｌ内に浸漬し３７℃下で攪拌して、所定時間毎にサンプリングを行い、ＨＰＬＣ（日立製）にて４％ＢＳＡ中に放出されたＳＶ量を定量した。なお、ＳＶの放出量は、ステントに塗布したＳＶの量に対する割合（％）で示している。
【００８０】
表１に示すように、４％ＢＳＡ内に浸漬した後、ＰＬＡの分解に伴い、３０日後にＳＶが約１００％放出されていることが確認された。
【００８１】
次に、そのステントを回収し、ＳＵＳ３１６Ｌのブタ血管平滑筋細胞粘着試験を行った。回収したプレートを純水で十分に洗浄して乾燥させた後、ＥＯＧ滅菌を行った。無菌操作下で直径３５ｍｍのプラスチックディッシュ中央にプレートを置き、その上からブタ平滑筋細胞を１５０００ｃｅｌｌ／ｄｉｓｈとなるよう播種した。インキュベーターにて３日間培養した後、培地を除去して１０％ホルマリン溶液で固定化を行った。２日後ステントを取り出し、真空乾燥器にて充分に乾燥させた。
【００８２】
走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）により、面積当たりの粘着ブタ平滑筋細胞数を測定した。
【００８３】
表２に示すように、ＳＵＳ３１６Ｌステントのブタ平滑筋細胞接着数は平均４０個／１ｍｍ２であった。
【００８４】
【表１】
2005168937.tif 000003
【００８５】
【表２】
2005168937.tif 000004
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【図１】本発明のステントの一態様を示す正面面図である。
【図２】図１の線Ａ−Ａに沿って切断した一態様の拡大横断面図である。
【図３】図１の線Ｂ−Ｂに沿って切断した一態様の部分拡大縦断面図である。
【図４】図１の線Ａ−Ａに沿って切断した他の態様を示す拡大横断面図である。
【図５】図１の線Ｂ−Ｂに沿って切断した他の態様を示す拡大横断面図である。
【符号の説明】
【００８７】
１…ステント、
２…ステント本体、
３…金属薄膜層、
４…生物学的生理活性物質層、
５、６…生分解性高分子膜、
７…生物学的生理活性物質。
【図１】
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【図２】
2005168937.tif 000006
【図３】
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【図４】
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【図５】
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