(57)【要約】【課題】工業的規模で簡便、安全に実施可能な１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物の製造方法を提供する。【解決手段】  ケトン化合物とマロン酸から１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物を製造する方法であって、誘電率１０以上の有機溶剤と水からなる混合媒体から１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物を結晶として析出させ、これを固液分離によって単離する工程を含む製造方法。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ケトン化合物とマロン酸から１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物を製造する方法であって、誘電率１０以上の有機溶剤と水からなる混合媒体から１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物を結晶として析出させ、これを固液分離によって単離する工程を含むことを特徴とする１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物の製造方法。
【請求項２】
該誘電率１０以上の有機溶剤が炭素数１〜６のアルコール系溶剤であることを特徴とする請求項１に記載の１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物の製造方法。
【請求項３】
該誘電率１０以上の有機溶剤がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、２−メトキシ−１−プロパノール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオールからなる群より選択される少なくとも１つであることを特徴とする請求項１または２に記載の１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、例えば生理活性天然化合物、医農薬、色素あるいは機能性材料等の合成原料として有用な1,3-ジオキソラン-4,6-ジオン化合物の製造方法に関する
ものである。
【背景技術】
【０００２】
１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物は活性メチレン化合物の１種であり、生理活性天然化合物、医農薬、色素あるいは機能性材料等の合成原料として有用な化合物である。
なかでも２−位にジメチル基を有する１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物はメルドラム酸と呼ばれ、触媒量の硫酸存在下にアセトンとマロン酸を無水酢酸中で反応することで製造することができ（非特許文献１、２）、市販もされている。
一般的な１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物は、非特許文献３、４に記載の方法に準じて合成することができる。またシクロヘキサノンとマロン酸から誘導される１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物の製造方法も公知である（特許文献１）。
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｈｅｍ．．Ｓｏｃ．，１９０８年、９３巻、５９８頁
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９４８年、７０巻、３４２６頁
【非特許文献３】Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，１９６１年、９４巻、９２９頁
【非特許文献４】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９８９年、３０巻、５２８１頁
【特許文献１】特開２００２−２４９６７４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らの検討によれば、１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物を製造するにあたっては、生成物の取り出し方法と、反応に使用するケトン化合物の構造が変わった場合の反応性低下が問題であることが明らかとなった。
例えば特許文献１に記載の方法ではヘキサン／水からなる混合系に反応液を添加して生成物を結晶として析出させ、これを固液分離により単離しているが、ヘキサン／水は２層分離する性質を有するため界面付近から乳化したオイルを経由して生成物が固化しやすく、不純物を取り込みやすいことが欠点である。
固液分離した結晶の水及びヘキサンによる洗浄効果も乏しいため、得られた１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物には酸成分が残存しやすく、これが目的物の劣化原因となることが判った。
またヘキサンは電気伝導性をほとんど有していないため、工業スケールでの製造においては防爆面で安全性に懸念がある。
【０００４】
また反応に使用するケトン化合物の構造が変わると反応性が低下することが多く、汎用的に使用できないことも問題である。特にジケトン化合物を使用した場合の反応性は低く、例えばシクロヘキサン−１，４−ジオンとマロン酸を０℃から室温の範囲で４８時間反応させても、収率１５％程度でしか目的物を得ることができなかった（下記反応式）。
【０００５】
【化１】
2005343837.tif 000002
【０００６】
このように従来報告されてきた方法は目的物の分離精製、安全性、目的物の品質確保、所要時間、汎用性などを考慮すると決して有利な方法とは言えず、簡便な操作で純度の高い１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物を大量に製造できる技術が強く求められていた。
従って本発明の目的は、工業的規模で簡便、安全に実施可能な１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は上記の事情に鑑み１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物の製造方法について鋭意研究した結果、ケトン化合物とマロン酸から１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物を製造するにあたってある特定の混合媒体から生成物を結晶として析出させ、これを固液分離により単離することによって目的物を簡便、安全、安定に得ることができることを見出し、本発明を完成するに到ったものである。
好ましくは下記の手段によって、上記の課題は解決された。
（１）  ケトン化合物とマロン酸から１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物を製造する方法であって、誘電率１０以上の有機溶剤と水からなる混合媒体から１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物を結晶として析出させ、これを固液分離によって単離する工程を含むことを特徴とする１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物の製造方法。
（２）  ケトン化合物とマロン酸との反応混合物に有機溶剤を添加し、該有機溶剤による抽出、濃縮後に該混合媒体を用いることを特徴とする（１）に記載の１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物の製造方法。
（３）  該誘電率１０以上の有機溶剤が炭素数１〜６のアルコール系溶剤であることを特徴とする（１）または（２）に記載の１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物の製造方法。
（４）  該誘電率１０以上の有機溶剤がメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、２−メトキシ−１−プロパノール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオールからなる群より選択される少なくとも１つであることを特徴とする（１）、（２）または（３）に記載の１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の方法により、例えば生理活性天然化合物、医農薬、色素あるいは機能性材料等の合成原料として有用な１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物を効率よく、安全、安定に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下本発明の製造条件について詳述する。本発明はケトン化合物とマロン酸から１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物を製造する方法に関するものである。
本発明の製造方法においてはアセトン等従来反応性が高いことで知られているケトン化合物だけでなく、メチルイソブチルケトン、２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、アダマンタノン、シクロオクタノン、レブリン酸エチル、シクロヘキサン−１，４−ジオン、ピナコロン（ｔ−ブチルメチルケトン）、アセトフェノンなどの相対的に反応性が低いケトンについても、好ましい反応条件を採用することによって好適に使用することができる。
【００１０】
反応において使用するマロン酸のモル比はケトン化合物に対して０．５〜１０．０倍モルの範囲であるが、大過剰に使用しても目的物の生成率／生成速度向上にはそれほど影響しない。逆にあまり過剰にマロン酸を使用するとかえって廃棄物量の増大や晶析阻害につながるため、工業スケールでの製造では障害となる。
本発明においてケトン化合物に対するマロン酸の好ましい量は０．５〜５．０倍モル、より好ましくは０．５〜３．０倍モル、なおより好ましくは０．６〜２．０倍モルである。
なお反応に使用するケトン化合物がシクロヘキサン−１，４−ジオンのように分子内に２ケのケトン基を有する場合には、好ましいマロン酸の使用量は上記の２倍となる。
【００１１】
ケトン化合物とマロン酸の反応は例えば非特許文献２に記載されている公知の方法、具体的には触媒量の酸（例えば、濃硫酸）の存在下に無水酢酸中で実施される。
反応温度は原料の構造、反応時の濃度により変わり、通常０〜８０℃の範囲であるが、メチルイソブチルケトン、２−ペンタノン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、アダマンタノン、シクロオクタノン、レブリン酸エチル、シクロヘキサン−１，４−ジオン、ピナコロン（ｔ−ブチルメチルケトン）、アセトフェノンといった炭素数が５以上のケトン化合物を使用する場合には２０〜７０℃の範囲で反応を実施することが好ましい。
反応時間は仕込み量、反応温度により異なるが通常０．５〜２０時間であり、２〜１２時間の範囲がより好ましい。
また反応工程では特に不活性な雰囲気は不要であるが、アルゴンまたは窒素気流下で反応を行なってもよい。
【００１２】
引き続き本発明の製造方法における１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物の単離方法について説明する。
本発明は誘電率１０以上の有機溶剤と水からなる混合媒体から１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物を結晶として析出させ、これを固液分離によって単離する工程を含むことを特徴とする。
誘電率については、例えば日本化学会編  改定第３版化学便覧  基礎編ＩＩ（丸善株式会）５０１ページに記載がある。
誘電率１０以上の有機溶剤としてはメタノール、エタノール、２−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール系溶剤、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、スルホラン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン等の非プロトン性極性溶剤、アセトニトリル、ニトロメタン、ピリジン、ピコリン等が挙げられるが、価格、入手の容易性、廃液を処分する際の環境負荷等の観点から、本発明において好ましく使用される有機溶剤は炭素数１〜６のアルコール系溶剤である。
本発明において使用される炭素数１〜６のアルコール系溶剤の具体例としてはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、１−ヘキサノール、エチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、２−メトキシ−１−プロパノール、１，３−プロパンジオール、１，４−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール等が挙げられる。
これらの中でもメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、１−ペンタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、２−メトキシ−１−プロパノールの使用が好ましいが、より好ましくはメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、２−ブタノール、２−メチル−２−プロパノール、２−メトキシ−１−プロパノールであり、なおより好ましくはメタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メトキシ−１−プロパノールである。
これらのアルコール系溶剤は複数組み合わせて使用してもよい。
【００１３】
１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物を析出させる際に使用する有機溶剤と水の混合比は工程操作上の問題等を引き起こさず、目的物の分解を促進しない限りは任意であるが、好ましくは有機溶剤／水の混合比率（体積比）は１０／１〜１／２０、より好ましくは１０／１〜１／１０であり、例えば有機溶剤として２−プロパノールを使用する場合の有機溶剤／水の混合比率（体積比）は５／１〜１／２０、好ましくは４／１〜１／４である。
【００１４】
上記の有機溶剤と水からなる混合媒体にケトン化合物とマロン酸を反応させた反応混合物を加えることで、１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物を結晶として析出させる。
必要に応じて水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物により中和しても良い。あるいは有機溶剤による抽出、通常の後処理を行った後濃縮し、残渣を有機溶剤と水からなる混合媒体から結晶として析出させることもできる。抽出用の有機溶剤はトルエン等の水に不溶な溶剤なら、いずれでも好適に用いられる。
１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物を結晶として析出させるのに使用する有機溶剤と水からなる混合媒体の量は、１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物１ｋｇに対して通常３〜５０倍容量であるが、好ましくは３〜２０倍容量である。
結晶を析出させる際の温度は５０℃以下、好ましくは５〜３０℃である。
析出した１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物は通常の固液分離により容易に単離することができる。
【００１５】
以上説明した本発明の製造方法を用いることにより、使用にあたって防爆面での安全性に懸念があるヘキサン等の使用が回避され、簡便かつ安定して１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物を得ることができる。
【００１６】
具体的な製造方法の代表例を挙げれば、シクロヘキサノン、マロン酸、無水酢酸、触媒量の濃硫酸からなる混合物を４０℃で攪拌する。
反応混合物を冷却ののちこれを２−プロパノール／水からなる混合液に加えてｐＨ３まで中和、析出した結晶を濾取、２−プロパノール及び水で洗浄、乾燥して目的とする１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物を単離することができる。  以上のようにして得られる生成物はこれ以上の精製をおこなうことなく以降の工程に進めるほどの高い純度を有する。
【００１７】
本発明の製造方法によって好ましく製造される１，３−ジオキソラン−４，６−ジオン化合物の代表例を以下に示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１８】
【化２】
2005343837.tif 000003
【００１９】
【化３】
2005343837.tif 000004
【００２０】
［実施例］
以下実施例、比較例によって本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２１】
化合物１の合成
反応式を以下に示す。
【００２２】
【化４】
2005343837.tif 000005
【００２３】
無水酢酸（６８．７ｇ）とマロン酸（５０ｇ）の混合物に濃硫酸（２ｍＬ）を加え、引き続きメチルイソブチルケトン（４８．１ｇ）を内温３０℃以下で滴下した。反応混合物を５０℃で４時間攪拌したのちトルエン（２００ｍＬ）と１０％食塩水（７０ｍＬ）を加えた。有機層を分取、濃縮し、残渣を２−プロパノール／水（体積比１／３）から晶析、２−プロパノール／水（体積比１／３）からなる混合溶液で濾過、洗浄、乾燥して５８．２ｇの化合物１を得た。収率６５％。
ＭＳ：  Ｍ+  １８６
【実施例２】
【００２４】
化合物２の合成
反応式を以下に示す。
【００２５】
【化５】
2005343837.tif 000006
【００２６】
無水酢酸（６８．７ｇ）とマロン酸（５０ｇ）の混合物に濃硫酸（２ｍＬ）を加え、引き続き２−ペンタノン（４１．４ｇ）を内温１０℃以下で滴下した。反応混合物を２０℃で２時間攪拌したのちトルエン（２００ｍＬ）と１０％食塩水（７０ｍＬ）を加えた。有機層を分取、濃縮し、残渣を２−プロパノール／水（体積比１／３、晶析温度５℃）から晶析、２−プロパノール／水（体積比１／３）からなる混合溶液で濾過、洗浄、乾燥して５７．９ｇの化合物２を得た。収率７０％。
ＭＳ：  Ｍ+  １７２
【実施例３】
【００２７】
化合物３の合成
反応式を以下に示す。
【００２８】
【化６】
2005343837.tif 000007
【００２９】
無水酢酸（５５ｇ）とマロン酸（６０ｇ）の混合物に濃硫酸（１ｍＬ）を加え、引き続きシクロヘキサン−１，４−ジオン（２０ｇ）を内温３０℃で分割添加した。反応混合物を５５℃で１０時間攪拌したのち２−プロパノール（４０ｍＬ）と水（８０ｍＬ）からなる混合媒体中に２０℃で注加し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４まで中和した。反応混合物を１５℃で１時間攪拌ののち析出した結晶を濾過、２−プロパノール／水（体積比１／２）からなる混合溶液で洗浄、乾燥して３１ｇの化合物３を淡褐色結晶として得た。  収率６１．１％。
ＭＳ：  Ｍ+   ２８４
【実施例４】
【００３０】
化合物４の合成
反応式を以下に示す。
【００３１】
【化７】
2005343837.tif 000008
【００３２】
無水酢酸（４４ｇ）とマロン酸（５０ｇ）の混合物に濃硫酸（１ｍＬ）を加え、引き続きシクロヘキサノン（４０ｇ）を内温３０℃でした。反応混合物を４０℃で５時間攪拌したのち２−プロパノール（８０ｍＬ）と水（１７０ｍＬ）からなる混合媒体中に２０℃で注加し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ３まで中和した。反応混合物を２０℃で１時間攪拌ののち析出した結晶を濾過、２−プロパノール／水（体積比１／２）からなる混合溶液で洗浄、乾燥して４０．５ｇの化合物４を灰白色結晶として得た。収率５４％。
MS：  M+  184
【実施例５】
【００３３】
化合物５の合成
反応式を以下に示す。
【００３４】
【化８】
2005343837.tif 000009
【００３５】
無水酢酸（２５．６ｇ）とマロン酸（１８．７ｇ）の混合物に濃硫酸（１ｍＬ）を加え、引き続きレブリン酸エチル（２８．９ｇ）を内温３０℃以下で滴下した。反応混合物を３５℃で２時間攪拌したのち酢酸エチル（１５０ｍＬ）と１０％食塩水（１００ｍＬ）を加え、有機層を分取した。１０％食塩水（１００ｍＬ）で２回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、残渣をエタノール／水（体積比１／３、晶析温度５℃）から晶析、濾過、洗浄、乾燥して２７．７ｇの化合物５を得た。収率６３％。
ＭＳ：  Ｍ+  ２３０
【００３６】
比較例１  化合物３の合成
シクロヘキサン−１，４−ジオン（２２．４ｇ）及びマロン酸（４１．６ｇ）を無水酢酸（８５ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（７ｍＬ）を加えたのち反応混合物を５℃で３６時間攪拌した。
反応続行に伴い褐色の結晶が析出したのでこれを濾過して集め、冷水で洗浄、乾燥して８．８ｇの化合物３を得た。収率１５．５％。
【００３７】
比較例２  化合物４の合成
シクロヘキサノン（４３．２ｇ）及びマロン酸（４１．６ｇ）を無水酢酸（５０ｍＬ）に溶解し、濃硫酸（２ｍＬ）を加えたのち反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水（８００ｍＬ）及びヘキサン（６００ｍＬ）をこの順に添加し、反応混合物を室温で１時間激しく攪拌した。  析出した結晶を濾過、水（１００ｍＬ）およびヘキサン（１００ｍＬ  ）で洗浄、乾燥して２９．４ｇの化合物４を黄褐色固形物として得た。収率４０％。
【００３８】
以上説明した実施例および比較例より、本発明の製造方法は目的物の収率、生産性がよく、経済的にも有利であることがわかる。  よって本発明の製造方法の優位性、有用性は明白である。