(57)【要約】  【課題】  ２−アルキル−３−オキソ−シクロアルキルマロン酸ジエステルから、高収率で酢酸エステル誘導体を製造する方法の提供。  【解決手段】  式（Ｉ）で表されるマロン酸ジエステルに、水を供給して脱モノカルボキシル化し、式（II）で表される酢酸エステル誘導体を製造する際に、反応系外に分離手段を設けて、留出成分のうち、生成するアルコールと二酸化炭素を系外に除去しながら反応を行う、酢酸エステル誘導体の製造法。【化１】2005035946.tif 000008（式中、ｎは１又は２の整数、Ｒ1及びＲ2はＨ又はＣ1-8のアルキル基等、Ｒ3はＣ1-3のアルキル基を示す。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）で表されるマロン酸ジエステル（以下マロン酸ジエステル（Ｉ）という）に、水を供給して脱モノカルボキシル化し、式（II）で表される酢酸エステル誘導体（以下酢酸エステル誘導体（II）という）を製造する際に、反応系外に分離手段を設けて、留出成分のうち、生成するアルコールと二酸化炭素を系外に除去しながら反応を行う、酢酸エステル誘導体の製造法。
【化１】
2005035946.tif 000006
（式中、ｎは１又は２の整数、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ、水素原子又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示すか、あるいはＲ1とＲ2が一緒になって隣接する炭素原子と共にシクロペンタン環もしくはシクロヘキサン環を形成してもよい。またＲ3は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、２個のＲ3は同一でも異なっていてもよい。）
【請求項２】
留出成分のうち、マロン酸ジエステル（Ｉ）、酢酸エステル誘導体（II）、反応中にマロン酸ジエステル（Ｉ）が分解して生成する式（III）で表される化合物（以下化合物（III）という）及び水のいずれか１種以上を含有する成分を凝縮させて分離する、請求項１記載の製造法。
【化２】
2005035946.tif 000007
（式中、ｎ，Ｒ1及びＲ2は前記の意味を示す。）
【請求項３】
精留しながら、留出成分のうち、マロン酸ジエステル（Ｉ）、酢酸エステル誘導体（II）、化合物（III）及び水のいずれか１種以上を含有する成分と、生成するアルコール及び二酸化炭素とを分離する、請求項１又は２記載の製造法。
【請求項４】
分縮によって、留出成分のうち、マロン酸ジエステル（Ｉ）、酢酸エステル誘導体（II）、化合物（III）及び水のいずれか１種以上を含有する成分と、生成するアルコール及び二酸化炭素とを分離する、請求項１又は２記載の製造法。
【請求項５】
分離したマロン酸ジエステル（Ｉ）、酢酸エステル誘導体（II）、化合物（III）及び水のいずれか１種以上を含有する成分を、連続的に反応槽内へもどす、請求項１〜４いずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、香料素材や生理活性物質として有用な酢酸エステル誘導体を、高収率で得るための製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、２−アルキル−３−オキソ−シクロアルキルマロン酸ジエステルに水を供給し、脱モノカルボキシル化して酢酸エステル誘導体を製造する方法として、例えば、特許文献１には、大気圧下、２−アルキル−３−オキソ−シクロアルキルマロン酸ジエステルを、該ジエステルに対し１〜１．５モル倍の水と、２００〜２６０℃の温度で反応させる方法が開示されている。特許文献２には、２−アルキル−３−オキソ−シクロアルキルマロン酸ジエステルを、該ジエステルに対し１〜３モル倍の水と、１５０〜２５０℃の温度で反応させる方法が開示されている。特許文献３には、２−アルキル−３−オキソ−シクロアルキルマロン酸ジエステルを水と、１〜１０気圧下、１８０〜２１０℃の温度で反応させる方法が開示されている。
【０００３】
しかしながら、これらの反応では、脱モノカルボキシル化中に二酸化炭素及びアルコールが副生成物として生成するほか、高温で水を供給するために未反応の水が気化するが、その際、反応液の一部が同伴して系外に留出するため、収率の低下が避けられないという問題がある。
【特許文献１】特開昭５３−１２８４２号公報
【特許文献２】特開平９−１８３７５４号公報
【特許文献３】特開昭５６−１４７７４０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、２−アルキル−３−オキソ−シクロアルキルマロン酸ジエステルから、高収率で酢酸エステル誘導体を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、２−アルキル−３−オキソ−シクロアルキルマロン酸ジエステルを脱カルボキシル化する際、反応系外に分離手段を設けて、留出成分のうち、生成するアルコールと二酸化炭素を系外に除去しながら反応を行うことによって、反応液の損失を抑え、高収率で酢酸エステル誘導体が得られることを見いだした。
【０００６】
即ち、本発明は、式（Ｉ）で表されるマロン酸ジエステル（以下マロン酸ジエステル（Ｉ）という）に、水を供給して脱モノカルボキシル化し、式（II）で表される酢酸エステル誘導体（以下酢酸エステル誘導体（II）という）を製造する際に、反応系外に分離手段を設けて、留出成分のうち、生成するアルコールと二酸化炭素を系外に除去しながら反応を行う、酢酸エステル誘導体の製造法を提供する。
【０００７】
【化３】
2005035946.tif 000002
【０００８】
（式中、ｎは１又は２の整数、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ、水素原子又は炭素数１〜８の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示すか、あるいはＲ1とＲ2が一緒になって隣接する炭素原子と共にシクロペンタン環もしくはシクロヘキサン環を形成してもよい。またＲ3は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示し、２個のＲ3は同一でも異なっていてもよい。）
【発明の効果】
【０００９】
本発明の方法により、マロン酸ジエステル（Ｉ）から、高収率で酢酸エステル誘導体（II）を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の原料として用いられるマロン酸ジエステル（Ｉ）において、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ上記の意味を示すが、水素原子又は炭素数１〜８のアルキル基が好ましく、香料素材として用いる観点からは、Ｒ1が水素原子で、Ｒ2が炭素数３〜５のアルキル基であるものが更に好ましく、Ｒ1が水素原子で、Ｒ2が炭素数４の直鎖アルキル基であるものが特に好ましい。ｎは１又は２の整数を示すが、１が好ましい。Ｒ3は炭素数１〜３の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル基を示すが、メチル基が好ましい。
【００１１】
マロン酸ジエステル（Ｉ）は、一般的に公知の方法により製造できる。例えば炭素数５又は６のシクロアルカノンと、式（IV）で表されるアルデヒド又はケトンを反応させ、式（Ｖ）で表される化合物を得、得られた化合物（Ｖ）を脱水反応及び異性化反応させて、式（III）で表される化合物とし、次いで式（VI）で表される化合物と反応させることにより得ることができる。
【００１２】
【化４】
2005035946.tif 000003
【００１３】
（式中、ｎ，Ｒ1，Ｒ2及びＲ3は前記の意味を示す。）
本発明の製造法においては、マロン酸ジエステル（Ｉ）に、水を供給して脱モノカルボキシル化を行う際に、反応系外に分離手段を設けて、留出成分のうち、生成するアルコールと二酸化炭素を系外に除去しながら反応を行う。
【００１４】
尚、本発明において、「反応系外に分離手段を設ける」とは、脱モノカルボキシル化反応を行う反応装置とは別に、反応系外に分離装置等の分離手段を設けることを意味する。
【００１５】
本発明における分離手段は、反応系内から留出する未反応物、水及び反応生成物の中で、生成するアルコール及び／又は二酸化炭素を分離することができる仕組みを有するものである。
【００１６】
本発明においては、留出成分のうち、生成するアルコールと二酸化炭素は系外に除去するが、それ以外の成分、即ち、マロン酸ジエステル（Ｉ）、酢酸エステル誘導体（II）、反応中にマロン酸ジエステル（Ｉ）が分解して生成する式（III）
【００１７】
【化５】
2005035946.tif 000004
【００１８】
（式中、ｎ，Ｒ1及びＲ2は前記の意味を示す。）
で表される化合物（以下化合物（III）という）を含有する成分は、反応槽内に回収することが好ましい。更に、供給した水を有効に使用するという観点から、水についても反応槽内に回収することが好ましい。
【００１９】
留出成分を分離する手段としては、直接分離する手段や、冷却器を設置して蒸気を凝縮させて分離する手段等がある。蒸気を直接分離する手段としては、膜分離、吸着、吸収等の手段が挙げられる。また、蒸気を凝縮させて分離する手段としては、精留や分縮等が挙げられる。分離効率や回収効率を考慮すると、蒸気を凝縮させて分離する手段が好ましい。
【００２０】
精留しながら、留出成分を分離する場合は、反応槽の上部に精留塔を設置して、還流を行うことによって、マロン酸ジエステル（Ｉ）、酢酸エステル誘導体（II）、化合物（III）及び水のいずれか１種以上を含有する成分を反応槽内へ戻し、生成したアルコールや二酸化炭素は系外に設置された凝縮器等で凝縮し、選択的に系外へ除去することが好ましい。
【００２１】
また、分縮によって、留出成分を分離する場合は、２個以上の冷却管（凝縮器）を直列に設置し、冷媒の温度に差を与えたり、冷媒の流量を制御することによって、マロン酸ジエステル（Ｉ）、酢酸エステル誘導体（II）、化合物（III）及び水のいずれか１種以上を含有する成分と、アルコール及び二酸化炭素との選択的な分離が可能となる。分離したマロン酸ジエステル（Ｉ）、酢酸エステル誘導体（II）、化合物（III）及び水のいずれか１種以上を含有する成分は反応終了後に反応槽内へもどしたり、次の反応に使用したりしてもよいが、効率的な反応を行うためには連続的に反応槽内へもどすのが好ましい。
【００２２】
工業的に生産を行う場合、マロン酸ジエステル（Ｉ）、酢酸エステル誘導体（II）、化合物（III）及び水のいずれか１種以上を含有する成分と、アルコール及び二酸化炭素との選択的な分離を効率的に行うため、精留の場合は、精留塔上部の蒸気温度を、また分縮の場合は、冷却管蒸気側出口温度を管理するのが好ましい。発生した二酸化炭素は吸収操作により回収することもできる。
【００２３】
本発明における脱モノカルボキシル化反応の温度は、低温から高温までの広い範囲での適用が可能であるが、生産性を考慮すると１５０℃以上が好ましく、１７０℃以上が更に好ましい。またマロン酸ジエステルの分解を防止し、収率の低下を抑制する観点から、２５０℃以下が好ましく、２３０℃以下が更に好ましい。反応圧力は特に限定されないが、特別な装置を必要としないため、常圧で行うのが好ましい。
【００２４】
水の供給は、特に限定されず、一定流量で供給しても良いが、反応初期より水の供給流量を変化させることにより、反応液中の水分濃度を制御することが好ましい。また、水の供給方法は、反応効率を考慮すると、配管やスパージャー等によって反応器底部から供給する方が好ましい。
【実施例１】
【００２５】
本実施例における原料及び反応終了品の分析はガスクロマトグラフィー内標標準法（カラム：ＤＢ−１（Agilent社製）、昇温：８０℃より２００℃まで、４℃／ｍｉｎ）によって行った。
【００２６】
製造例１
滴下槽を備えた６ｍ3の反応槽に、シクロペンタノン２２４１ｋｇ（２６．６ｋｍｏｌ）、水１００７ｋｇ、４８％ＮａＯＨ１１ｋｇを仕込み、撹拌しながら１５℃に冷却した後、同温度でバレルアルデヒド９８５ｋｇ（１１．４ｋｍｏｌ）を５時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度で１時間撹拌した。反応終了後、中和し、過剰のシクロペンタノンを蒸留回収した後、有機層を分析した結果、反応終了品１８６８ｋｇ中には、２−（１−ヒドロキシペンチル）−シクロペンタノンが１７０６ｋｇ含まれていることがわかった。
【００２７】
２−（１−ヒドロキシペンチル）−シクロペンタノン１．０１モルを含む上記反応終了品にシュウ酸を０．０２０６モル添加して１２０℃にて反応した。この中に含まれる２−ペンチリデンシクロペンタノンは１４１ｇ（０．９３ｍｏｌ）であった。この濾過終了物をｎ−ブタノール１５３ｇに溶かし、１３０℃に昇温した後、同温度で３−ピコリン１４．５ｇ（０．１５ｍｏｌ）と３５％塩酸１０．５ｇ（０．１ｍｏｌ）の混合液を３０分で滴下した。滴下終了後、同温度で３．５時間加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、有機層を分析した結果、反応終了品中には、２−ペンチル−２−シクロペンテノンが１１８ｇ含まれていることがわかった。
【００２８】
この反応終了品から、２−ペンチル−２−シクロペンテノンを９５ｇ（０．６ｍｏｌ）精製した。さらに、窒素雰囲気下にてマロン酸ジメチル１１８ｇ（０．９ｍｏｌ）を無水メタノール３８ｇに溶解し、０℃に冷却して、ナトリウムメトキシド（３０％メタノール溶液）６．５ｇ（０．０３６ｍｏｌ）を添加したものに、上記で得られた２−ペンチル−２−シクロペンテノン９５ｇ（０．６ｍｏｌ）を０℃で、２時間かけて滴下した。滴下終了後、未反応のマロン酸ジメチルを減圧留去し、１６０ｇの２−ペンチル−３−オキソ−シクロペンチルマロン酸ジメチルを得た。
【００２９】
実施例１
攪拌機２、供給装置３、温度計４及び充填管５を備えた１Ｌ４つ口フラスコからなる反応槽１と、充填管５の先に設置した冷却管（凝縮器）６及び受器７からなる、図１に示す反応装置を用い反応を行った。
【００３０】
反応槽１に、製造例１と同様に製造した２−ペンチル−３−オキソ−シクロペンチルマロン酸ジメチル５５６ｇ（１．９６モル）を含有する原料６００ｇを仕込み、常圧下で撹拌しながら２１５℃まで加熱した後、供給装置３から１２ｇ／ｈで水を供給した。反応中に発生した蒸気のうち、２−ペンチル−３−オキソ−シクロペンチル酢酸メチル、２−ペンチル−３−オキソ−シクロペンチルマロン酸ジメチル、２−ペンチル−２−シクロペンテノンを含有する成分は、充填管５で凝縮させて連続的に反応槽１に戻し、メタノール及び二酸化炭素は、系外へ留出させて凝縮器６で凝縮させ、受器７で回収した。そして、供給開始から３．７５時間で反応を終了した。反応終了品には２−ペンチル−３−オキソ−シクロペンチル酢酸メチル４１３ｇ（１．８３モル、収率９３．５％）が含まれ、系外で凝縮した留分からメタノール６９．８ｇ（２．１８モル）を回収することができた。
【００３１】
比較例１
攪拌機、供給装置、温度計、ガラス管を備えた１Ｌ４つ口フラスコに、製造例１と同様に製造した２−ペンチル−３−オキソ−シクロペンチルマロン酸ジメチル５４５ｇ（１．９２モル）を含有する原料６００ｇを仕込み、常圧下で撹拌しながら２１５℃まで加熱した後、ガラス管を保温して１２ｇ／ｈで水を供給した。そして、供給開始から３．７５時間で反応を終了した。反応終了品には２−ペンチル−３−オキソ−シクロペンチル酢酸メチル３７２ｇ（１．６５モル、収率８５．７％）が含まれることがわかった。
【００３２】
実施例２
攪拌機２、供給装置３及び温度計４を備えた１Ｌ４つ口フラスコからなる反応槽１０と、冷却管（凝縮器）８，９を直列に２本備え、該２本の冷却管の間に温度計１４を備えた冷却器及び受器７からなる、図２に示す反応装置を用い反応を行った。
【００３３】
反応槽１０に、製造例１と同様に製造した２−ペンチル−３−オキソ−シクロペンチルマロン酸ジメチル１０６８ｇ（３．７６モル）を含有する原料１１１１ｇを仕込み、常圧下で撹拌しながら１８０℃まで加熱した後、供給装置３から水の供給を開始した。供給中、供給速度を供給開始から２時間目までは１１．６ｇ／ｈに、２時間目から８時間目までは５．６ｇ／ｈに、８時間目以降は２．３ｇ／ｈに流量を調節した。反応中に発生した蒸気のうち、冷却管８の出口における蒸気温度が６５℃になるように冷却水の供給量を制御しながら、２−ペンチル−３−オキソ−シクロペンチル酢酸メチル、２−ペンチル−３−オキソ−シクロペンチルマロン酸ジメチル、２−ペンチル−２−シクロペンテノンを含有する成分を一本目の冷却管８で凝縮させて連続的に反応槽１０に戻し、０℃の冷媒を供給しながらメタノール及び二酸化炭素を２本目の冷却管９で凝縮させ、受器７で回収した。そして、供給開始から１５時間で反応を終了した。反応終了品には２−ペンチル−３−オキソ−シクロペンチル酢酸メチル８１１ｇ（３．５９モル、収率９５．５％）が含まれ、系外で凝縮した留分からメタノール１３２．６ｇ（４．１４モル）を回収することができた。
【００３４】
実施例３
攪拌機２、供給装置３、温度計４及び１５段精留塔１１を備えた１Ｌ４つ口フラスコからなる反応槽１３と、温度計１５を備えた精留塔１１の先に設置した冷却管（凝縮器）１２及び受器７からなる、図３に示す反応装置を用い反応を行った。
【００３５】
反応槽１３に、製造例１と同様に製造した２−ペンチル−３−オキソ−シクロペンチルマロン酸ジメチル１８４０ｇ（６．４８モル）を含有する原料１９３３ｇを仕込み、常圧下で撹拌しながら１８０℃まで加熱した後、供給装置３から水の供給を開始した。供給中、供給速度を供給開始から２時間目までは１９ｇ／ｈに、２時間目から８時間目までは９．５ｇ／ｈに、８時間目以降は３．８ｇ／ｈに流量を調節した。精留塔で上部温度を６５℃に維持しながら、還流比５にて還流を行うことによって、反応中に発生した蒸気のうち、２−ペンチル−３−オキソ−シクロペンチル酢酸メチル、２−ペンチル−３−オキソ−シクロペンチルマロン酸ジメチル、２−ペンチル−２−シクロペンテノンを含有する成分を連続的に反応槽１３に戻し、メタノール及び二酸化炭素を系外の凝縮器１２で凝縮させ、受器７で回収した。そして、供給開始から１４時間で反応を終了した。反応終了品には２−ペンチル−３−オキソ−シクロペンチル酢酸メチル１４１４ｇ（６．２６モル、収率９６．６％）が含まれ、系外で凝縮した留分からメタノール１７７．２ｇ（５．５４モル）を回収することができた。
【００３６】
実施例１〜３及び比較例１の反応条件及び結果をまとめて表１に示す。
【００３７】
【表１】
2005035946.tif 000005
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１】実施例１で用いた反応装置の略示図である。
【図２】実施例２で用いた反応装置の略示図である。
【図３】実施例３で用いた反応装置の略示図である。
【符号の説明】
【００３９】
１  反応槽
２  攪拌機
３  供給装置
４  温度計
５  充填管
６  冷却管（凝縮器）
７  受器
８  冷却管（凝縮器）
９  冷却管（凝縮器）
１０  反応槽
１１  精留塔
１２  冷却管（凝縮器）
１３  反応槽
１４  温度計
１５  温度計
【図１】
2005035946.tif 000009
【図２】
2005035946.tif 000010
【図３】
2005035946.tif 000011