(57)【要約】【課題】下記式（Ｉ）で示される化合物からそのリン酸エステルを製造する方法の提供。【解決手段】シルシネラ属およびアブシジア属等の微生物を式（I）で示される化合物に作用させ、式（I）で示される化合物のリン酸エステルを回収する。【化１】2005046141.tif 000032【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）
【化１】
2005046141.tif 000030
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基又はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ３は、低級アルキル基又は低級ヒドロキシアルキル基を示し、
ｎは、１乃至６の整数を示し、
Ｘは、硫黄原子、酸素原子、式N−Dを有する基（式中、Dは水素原子、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、低級アルキルスルホニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基又は置換基群aから選択される基を示す。）又はＣＨ＝ＣＨ基を示し、
Ｙは、エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、式−Ｅ−ＣＨ2−を有する基（式中、Ｅは、カルボニル基、式−ＣＨ（ＯＨ）−を有する基を示す。）、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン基を示し、
Ｚは、単結合、Ｃ1−Ｃ10アルキレン基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ1−Ｃ10アルキレン基、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ1−Ｃ10アルキレン基、又は置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換された、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ1−Ｃ10アルキレン基を示し、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基、硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−Ｃ１０アリ−ル基、又は置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換された硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基を示し、
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子又は置換基群ａから選択される基を示し、
置換基群ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、低級脂肪族アシル基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、シアノ基及びニトロ基からなる群を示し、
置換基群ｂは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基、硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−Ｃ１０アリ−ル基、及び置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換された硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基からなる群を示す。]で表わされる化合物（以下、「化合物（Ｉ）」という。）を基質とし、このものを下記の一般式（ＩＩ）
【化２】
2005046141.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは式（Ｉ）と同じ。以下、同様とする。）で表わされる化合物（以下、「化合物（ＩＩ）」という。）に変換し得る、シルシネラ属、アブシジア属、ムコール属又はカニングハメラ属に属する微生物を、一般式（Ｉ）で表わされる化合物を基質として含有する培地中で培養するか、又は、これらの微生物の培養菌体若しくは菌体抽出液を一般式（Ｉ）で表わされる化合物と接触させて、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物に変換し、ついで、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物を採取することを特徴とする、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物の製造方法。
【請求項２】
シルシネラ・ムスカエ（Circinella muscae）、シルシネラ・ミノール（Circinella minor）、シルシネラ・ムコロイデス（Circinella mucoroides）、シルシネラ・ウムベラータ（Circinella umbellate）又はアブシジア・シリンドロスポラ（Absidia cylindrospora）を、化合物（Ｉ）を基質として含有する培地中で培養するか、又は、これらの微生物の培養菌体若しくは菌体抽出液を化合物（Ｉ）と接触させて、化合物（ＩＩ）に変換し、ついで、化合物（ＩＩ）を採取することを特徴とする、化合物（ＩＩ）の製造方法。
【請求項３】
シルシネラ・ムスカエ（Circinella muscae）  ＮＢＲＣ  ４４５７、シルシネラ・ミノール（Circinella minor）  ＮＢＲＣ  ６４４８、シルシネラ・ムコロイデス（Circinella mucoroides）  ＮＢＲＣ  ４４５３、シルシネラ・ウムベラータ（Circinella umbellate）  ＮＢＲＣ  ６４１３又はアブシジア・シリンドロスポラ（Absidia cylindrospora）  ＮＢＲＣ  ４０００を、化合物（Ｉ）を基質として含有する培地中で培養するか、又は、これらの微生物の培養菌体若しくは菌体抽出液を化合物（Ｉ）と接触させて、化合物（ＩＩ）に変換し、ついで、化合物（ＩＩ）を採取することを特徴とする、化合物（ＩＩ）の製造方法。
【請求項４】
化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）が以下の（ａ）乃至（ｇ）からなる群から選択されるいずれか一つの組み合わせであることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一つに記載の製造方法：
（ａ）化合物（Ｉ）：（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール
化合物（ＩＩ）：リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル]−１−ブチル  エステル；
（ｂ）化合物（Ｉ）：（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−[５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]ブタン−１−オール
化合物（ＩＩ）：リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−[５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]−１−ブチル  エステル；
（ｃ）化合物（Ｉ）：（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[４−（４−メチルフェニル）ブタノイル]チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール
化合物（ＩＩ）：リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[４−（４−メチルフェニル）ブタノイル]チオフェン−２−イル｝−１−ブチル  エステル；
（ｄ）化合物（Ｉ）：（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[３−（３−メチルフェノキシ）ブチル]チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール
化合物（ＩＩ）：リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[３−（３−メチルフェノキシ）ブチル]チオフェン−２−イル｝−１−ブチル  エステル；
（ｅ）化合物（Ｉ）：（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]ブタン−１−オール
化合物（ＩＩ）：リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]−１−ブチル  エステル；
（ｆ）化合物（Ｉ）：（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[５−（５−フェニルペント−１−イニル）フラン−２−イル]ブタン−１−オール
化合物（ＩＩ）：リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[５−（５−フェニルペント−１−イニル）フラン−２−イル]−１−ブチル  エステル；
（ｇ）化合物（Ｉ）：（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール
化合物（ＩＩ）：リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−１−ブチル  エステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、免疫抑制活性を有するアミノアルコール誘導体のリン酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アミノアルコール誘導体の中には免疫抑制活性を有するものが知られている。そのような化合物としては、以下の一般式（ａ）乃至（ｅ）に示される化合物が開示されている。
例えば、特許文献１及び２には一般式（ａ）
【０００３】
【化１】
2005046141.tif 000002
【０００４】
（一般式（ａ）において、Ｒｘは置換基を有してもよい直鎖または分岐鎖状の炭素鎖[当該鎖中に、二重結合、三重結合、酸素、硫黄、−Ｎ（Ｒｘ6）−（式中、Ｒｘ6は水素を示す。）、置換基を有してもよいアリ−レン、置換基を有してもよいヘテロアリ−レンを有してもよく、当該鎖端に、置換基を有してもよいアリ−ル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリ−ルを有してよい。]であり、Ｒｘ2、Ｒｘ3、Ｒｘ4、Ｒｘ5は、同一または異なって、水素、アルキルである。）で表わされる化合物が免疫抑制剤として開示されており、具体的な化合物としては以下のような化合物が開示されている。
【０００５】
【化２】
2005046141.tif 000003
【０００６】
特許文献３には、一般式（ｂ）
【０００７】
【化３】
2005046141.tif 000004
【０００８】
で表わされる化合物（一般式（ｂ）において、Ｒｙ1、Ｒｙ2及びＲｙ3は、水素原子等であり、Ｗは、水素原子、アルキル基等であり、Ｚｙは、単結合又はアルキレン基であり、Ｘｙは、水素原子又はアルコキシ基であり、Ｙｙは、水素原子、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ基等を示す）が免疫抑制剤として開示されており、具体的な化合物として、以下の化合物が開示されている。
【０００９】
【化４】
2005046141.tif 000005
【００１０】
特許文献４には、一般式（ｃ）
【００１１】
【化５】
2005046141.tif 000006
【００１２】
で表わされる化合物（一般式（ｃ）において、Ｒｚ1、Ｒｚ2、Ｒｚ3、Ｒｚ4は同一又は異なって、水素又はアシル基である。）が免疫抑制剤として開示されており、具体的には以下の化合物が開示されている。
【００１３】
【化６】
2005046141.tif 000007
【００１４】
特許文献５には、一般式（ｄ）
【００１５】
【化７】
2005046141.tif 000008
【００１６】
で表わされる化合物（一般式（ｄ）において、Ｒ1及びＲ2は、水素原子、アミノ基の保護基；Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基の保護基、Ｒ4は低級アルキル基；ｎは１乃至６の整数；Ｘは、エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、式−Ｄ−ＣＨ２−で表わされる基（式中、Ｄは、カルボニル基、式−ＣＨ（ＯＨ）−で表わされる基等；Ｙは、単結合、Ｃ１−Ｃ１０アルキレン基等；Ｒ５は、水素原子、シクロアルキル基、アリール基等；Ｒ６及びＲ７は、同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基等である。）が免疫抑制剤として開示されており、具体的には例えば以下の化合物が開示されている。
【００１７】
【化８】
2005046141.tif 000009
【００１８】
特許文献６及び７には一般式（ｅ）
【００１９】
【化９】
2005046141.tif 000010
【００２０】
で表わされる化合物（一般式（ｅ）において、Ｒ1は、ハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェノキシメチル基等；Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等；Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２；ｎは１〜４の整数である。）が免疫抑制剤として開示されており、具体的には以下の化合物が開示されている。
【００２１】
【化１０】
2005046141.tif 000011
【００２２】
これらアミノアルコール誘導体は、投与後、生体内でリン酸化され、リン酸エステルに変換され、スフィンゴシン−1−リン酸の受容体として知られているＥＤＧ受容体に対してアゴニストとして作用することが予想されている。すなわち、これらアミノアルコール誘導体のリン酸エステルは直接投与すると生体内でのリン酸化反応を経ることなく免疫抑制作用を示す化合物として有用であり、効率良くこれらのリン酸エステルを製造することは重要である。
【００２３】
一般に一級水酸基を有する化合物をリン酸エステルに導くには、有機合成化学の分野で一般的に使用される方法に準じて行うことができる（例えば、非特許文献１参照。）。
【００２４】
式（Ｉ）
【００２５】
【化１１】
2005046141.tif 000012
【００２６】
で表わされる化合物から式（ＩＩ）
【００２７】
【化１２】
2005046141.tif 000013
【００２８】
で表わされるリン酸エステルを合成する方法としては、式（ＩＩＩ）
【００２９】
【化１３】
2005046141.tif 000014
【００３０】
で示されている方法（例えば、特許文献８のScheme 4参照。）、式（ＩＶ）
【００３１】
【化１４】
2005046141.tif 000015
【００３２】
で示されている方法（例えば、特許文献９のExample 1参照。）及び式（Ｖ）
【００３３】
【化１５】
2005046141.tif 000016
【００３４】
で示されている方法（例えば、非特許文献２参照。）が知られている。
【００３５】
しかしながら、式（Ｉ）で表わされる化合物を式（ＩＩ）で表わされるリン酸エステルに変換するためには、アミノ基の保護、脱保護やリン酸化に続くリン酸基の脱保護などの工程を要し、式（Ｉ）で表わされる化合物をより簡便な方法で式（ＩＩ）で表わされるそのリン酸エステルに変換する方法が望まれていた。
【００３６】
化合物を直接リン酸エステルへ変換する方法として、微生物変換などを利用した微生物学的な変換生成や、微生物などの持つ酵素の反応を利用した酵素化学的な変換生成が挙げられる。これらの方法としては、ノカルディア属放線菌を用いたアミノグリコシド系抗生物質のリン酸エステルの製造法（例えば、特許文献１０参照。）や、シルシネラ属またはアブシジア属糸状菌を用いたモナコリンＫ及びＭＬ２３６Ｂのリン酸エステルの製造法（例えば、特許文献１１参照。）や、セルロモナス属細菌を用いたグリセロール類のリン酸誘導体の製造法（例えば、特許文献１２参照。）や、カニングハメラ属またはアブシジア属糸状菌を用いた４−（４−（４−（ヒドロキシジフェニル）−１−ピペリジニル）−１−ヒドロキシブチル）−α，α−ジメチルフェニル酢酸およびホスホリル化誘導体の製法（例えば、特許文献１３参照。）や、ムコール属糸状菌を用いたネマデクチン(Nemadectins)のリン酸エステルの微生物変換（例えば、非特許文献３参照。）などが知られている。
【００３７】
しかしながら、式（I）で表わされる化合物に対して、微生物や微生物に由来した酵素などを用いて、式（I）で表わされる化合物から式（II）で表わされるリン酸エステルを製造する方法については、これまでに知られていなかった。
【特許文献１】国際公開第９４／０８９４３号パンフレット
【特許文献２】欧州特許出願公開第６２７４０６号明細書
【特許文献３】国際公開第９６／０６０６８号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９８／４５２４９号パンフレット
【特許文献５】国際公開第０２／０６２６８号パンフレット
【特許文献６】国際公開第０３／０２９１８４号パンフレット
【特許文献７】国際公開第０３／０２９２０５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０２／１８３９５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第０２／０７６９９５号パンフレット
【特許文献１０】特開昭５１−７９７８４号公報
【特許文献１１】特開昭６０−５８０８４号公報
【特許文献１２】特開平１０−５７０８３号公報
【特許文献１３】特開平１０−２５９１９１号公報
【非特許文献１】早川芳宏著、「実験化学講座２２  有機合成IV」、第４版、丸善、平成４年１１月３０日、ｐ．３１１−４４６
【非特許文献２】「テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）」、２００２年、第４３巻、ｐ．８０９５−８０９７
【非特許文献３】「ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティックス（The Journal of Antibiotics）」、２００１年、第５４巻、ｐ．８０５−８０９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３８】
本発明は、免疫抑制活性を有する上記式（Ｉ）で表わされる化合物から式（II）で表わされるそのリン酸エステルを、簡便に製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
本発明者らは、これらの課題を解決すべく検討を行ったところ、シルシネラ属、アブシジア属、ムコール属及びカニングハメラ属等の微生物が式（I）で表わされる化合物から式（II）で表わされるそのリン酸エステルを製造できることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
（１）上記式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基又はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ３は、低級アルキル基又は低級ヒドロキシアルキル基を示し、
ｎは、１乃至６の整数を示し、
Ｘは、硫黄原子、酸素原子、式N−Dを有する基（式中、Dは水素原子、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、低級アルキルスルホニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基又は置換基群aから選択される基を示す。）又はＣＨ＝ＣＨ基を示し、
Ｙは、エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、式−Ｅ−ＣＨ2−を有する基（式中、Ｅは、カルボニル基、式−ＣＨ（ＯＨ）−を有する基を示す。）、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン基を示し、
Ｚは、単結合、Ｃ1−Ｃ10アルキレン基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ1−Ｃ10アルキレン基、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ1−Ｃ10アルキレン基、又は置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換された、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ1−Ｃ10アルキレン基を示し、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基、硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−Ｃ１０アリ−ル基、又は置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換された硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基を示し、
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子又は置換基群ａから選択される基を示し、
置換基群ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、低級脂肪族アシル基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、シアノ基及びニトロ基からなる群を示し、
置換基群ｂは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基、硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−Ｃ１０アリ−ル基、及び置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換された硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基からなる群を示す。]で表わされる化合物（以下、「化合物（Ｉ）」という。）を基質とし、このものを上記式（ＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｎは式（Ｉ）と同じ。以下、同様とする。）で表わされる化合物（以下、「化合物（ＩＩ）」という。）に変換し得る、シルシネラ属、アブシジア属、ムコール属又はカニングハメラ属に属する微生物を、一般式（Ｉ）で表わされる化合物を基質として含有する培地中で培養するか、又は、これらの微生物の培養菌体若しくは菌体抽出液を一般式（Ｉ）で表わされる化合物と接触させて、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物に変換し、ついで、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物を採取することを特徴とする、一般式（ＩＩ）で表わされる化合物の製造方法、
（２）  シルシネラ・ムスカエ（Circinella muscae）、シルシネラ・ミノール（Circinella minor）、シルシネラ・ムコロイデス（Circinella mucoroides）、シルシネラ・ウムベラータ（Circinella umbellate）又はアブシジア・シリンドロスポラ（Absidia cylindrospora）を、化合物（Ｉ）を基質として含有する培地中で培養するか、又は、これらの微生物の培養菌体若しくは菌体抽出液を化合物（Ｉ）と接触させて、化合物（ＩＩ）に変換し、ついで、化合物（ＩＩ）を採取することを特徴とする、化合物（ＩＩ）の製造方法、
（３）  シルシネラ・ムスカエ（Circinella muscae）  ＮＢＲＣ  ４４５７、シルシネラ・ミノール（Circinella minor）  ＮＢＲＣ  ６４４８、シルシネラ・ムコロイデス（Circinella mucoroides）  ＮＢＲＣ  ４４５３、シルシネラ・ウムベラータ（Circinella umbellate）  ＮＢＲＣ  ６４１３又はアブシジア・シリンドロスポラ（Absidia cylindrospora）  ＮＢＲＣ  ４０００を、化合物（Ｉ）を基質として含有する培地中で培養するか、又は、これらの微生物の培養菌体若しくは菌体抽出液を化合物（Ｉ）と接触させて、化合物（ＩＩ）に変換し、ついで、化合物（ＩＩ）を採取することを特徴とする、化合物（ＩＩ）の製造方法、
（４）  化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）が以下の（ａ）乃至（ｇ）からなる群から選択されるいずれか一つの組み合わせであることを特徴とする、請求項１乃至３のいずれか一つに記載の製造方法：
（ａ）化合物（Ｉ）：（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール
化合物（ＩＩ）：リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル]−１−ブチル  エステル；
（ｂ）化合物（Ｉ）：（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−[５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]ブタン−１−オール
化合物（ＩＩ）：リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−[５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]−１−ブチル  エステル；
（ｃ）化合物（Ｉ）：（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[４−（４−メチルフェニル）ブタノイル]チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール
化合物（ＩＩ）：リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[４−（４−メチルフェニル）ブタノイル]チオフェン−２−イル｝−１−ブチル  エステル；
（ｄ）化合物（Ｉ）：（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[３−（３−メチルフェノキシ）ブチル]チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール
化合物（ＩＩ）：リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[３−（３−メチルフェノキシ）ブチル]チオフェン−２−イル｝−１−ブチル  エステル；
（ｅ）化合物（Ｉ）：（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]ブタン−１−オール
化合物（ＩＩ）：リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]−１−ブチル  エステル；
（ｆ）化合物（Ｉ）：（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[５−（５−フェニルペント−１−イニル）フラン−２−イル]ブタン−１−オール
化合物（ＩＩ）：リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[５−（５−フェニルペント−１−イニル）フラン−２−イル]−１−ブチル  エステル；
（ｇ）化合物（Ｉ）：（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール
化合物（ＩＩ）：リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−１−ブチル  エステル、
からなる。
【発明の効果】
【００４０】
本発明により、上記式（Ｉ）を有する免疫抑制活性を有するアミノアルコール誘導体からそのリン酸エステル（式（II）を有する化合物）を容易に製造することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４１】
以下、本発明を具体的に説明する。
【００４２】
１．基質化合物
本発明でリン酸エステルを製造する際の基質となる化合物は、
下記一般式（Ｉ）
【００４３】
【化１６】
2005046141.tif 000017
【００４４】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基又はアミノ基の保護基を示し、
Ｒ３は、低級アルキル基又は低級ヒドロキシアルキル基を示し、
ｎは、１乃至６の整数を示し、
Ｘは、硫黄原子、酸素原子、式N−Dで表わされる基（式中、Dは水素原子、Ｃ６−Ｃ１０アリール基、低級アルキルスルホニル基、Ｃ６−Ｃ１０アリールスルホニル基又は置換基群aから選択される基を示す。）又はＣＨ＝ＣＨ基を示し、
Ｙは、エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、式−Ｅ−ＣＨ2−で表わされる基（式中、Ｅは、カルボニル基、式−ＣＨ（ＯＨ）−で表わされる基を示す。）、Ｃ６−Ｃ１０アリーレン基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−Ｃ１０アリーレン基を示し、
Ｚは、単結合、Ｃ1−Ｃ10アルキレン基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ1−Ｃ10アルキレン基、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ1−Ｃ10アルキレン基、又は置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換された、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ1−Ｃ10アルキレン基を示し、
Ｒ４は、水素原子、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基、硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−Ｃ１０アリ−ル基、又は置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換された硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基を示し、
Ｒ５及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子又は置換基群ａから選択される基を示し、
置換基群ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ基、低級脂肪族アシル基、アミノ基、モノ−低級アルキルアミノ基、ジ−低級アルキルアミノ基、低級脂肪族アシルアミノ基、シアノ基及びニトロ基からなる群を示し、
置換基群ｂは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル基、Ｃ６−Ｃ１０アリ−ル基、硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキル基、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたＣ６−Ｃ１０アリ−ル基、及び置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換された硫黄原子、酸素原子及び/又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基からなる群を示す。]で表わされる化合物、その塩、そのエステル、又は、その他の誘導体である（以下、これらの化合物を「化合物（Ｉ）」という。）。
【００４５】
上記式中、Ｄ、Ｙ、Ｒ４及び置換基群ｂの定義における「アリ−ル基」、「置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアリ−ル基」、「置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたアリ−ル基」及び「置換基群ａから選択される基で１乃至５個置換されたアリ−ル基」のアリ−ル部分は、例えば、フェニル、インデニル、ナフチルのような炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基を挙げることができ、好適にはフェニル又はナフチル基であり、最も好適にはフェニル基である。
【００４６】
上記式中、Ｚの定義における「Ｃ1−Ｃ10アルキレン基」及び「置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたＣ1−Ｃ10アルキレン基」のＣ1−Ｃ10アルキレン部分は、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、１−メチルエチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン、３−メチルトリメチレン、１−メチルプロピレン、１，１−ジメチルエチレン、ペンタメチレン、１−メチルテトラメチレン、２−メチルテトラメチレン、３−メチルテトラメチレン、４−メチルテトラメチレン、１，１−ジメチルトリメチレン、２，２−ジメチルトリメチレン、３，３−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン、１−メチルペンタメチレン、２−メチルペンタメチレン、３−メチルペンタメチレン、４−メチルペンタメチレン、５−メチルペンタメチレン、１，１−ジメチルテトラメチレン、２，２−ジメチルテトラメチレン、３，３−ジメチルテトラメチレン、４，４−ジメチルテトラメチレン、ヘプタメチレン、１−メチルヘキサメチレン、２−メチルヘキサメチレン、５−メチルヘキサメチレン、３−エチルペンタメチレン、オクタメチレン、２−メチルヘプタメチレン、５−メチルヘプタメチレン、２−エチルヘキサメチレン、２−エチル−３−メチルペンタメチレン、３−エチル−２−メチルペンタメチレン、ノナメチレン、２−メチルオクタメチレン、７−メチルオクタメチレン、４−エチルヘプタメチレン、３−エチル−２−メチルヘキサメチレン、２−エチル−１−メチルヘキサメチレン、デカメチレン基のような炭素数１乃至１０個の直鎖又は分枝鎖アルキレン基であり、好適にはＣ1−Ｃ6アルキレン基であり、更に好適にはＣ1−Ｃ5アルキレン基であり、より好適には、エチレン、トリメチレン又はテトラメチレン基であり、最も好適にはエチレン又はトリメチレン基である。
【００４７】
上記式中、Ｚの定義における「炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ1−Ｃ10アルキレン基」及び「置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換された、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ1−Ｃ10アルキレン基」の、「炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子若しくは硫黄原子を有するＣ1−Ｃ10アルキレン」部分は、上記「Ｃ1−Ｃ10アルキレン基」の鎖端若しくは鎖中に酸素原子若しくは硫黄原子を有する基であり、例えば、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−Ｏ−（ＣＨ2）3−、−Ｏ−（ＣＨ2）4−、−Ｏ−（ＣＨ2）5−、−Ｏ−（ＣＨ2）6−、−Ｏ−（ＣＨ2）7−、−Ｏ−（ＣＨ2）8−、−Ｏ−（ＣＨ2）9−、−Ｏ−（ＣＨ2）10−、−ＣＨ2−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2−Ｏ−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−Ｏ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）5−Ｏ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｏ−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−、−（ＣＨ2）3−Ｏ−、−（ＣＨ2）4−Ｏ−、−（ＣＨ2）5−Ｏ−、−（ＣＨ2）6−Ｏ−、−（ＣＨ2）7−Ｏ−、−（ＣＨ2）8−Ｏ−、−（ＣＨ2）9−Ｏ−、−（ＣＨ2）10−Ｏ−、−Ｓ−ＣＨ2−、−Ｓ−（ＣＨ2）2−、−Ｓ−（ＣＨ2）3−、−Ｓ−（ＣＨ2）4−、−Ｓ−（ＣＨ2）5−、−Ｓ−（ＣＨ2）6−、−Ｓ−（ＣＨ2）7−、−Ｓ−（ＣＨ2）8−、−Ｓ−（ＣＨ2）9−、−Ｓ−（ＣＨ2）10−、−ＣＨ2−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）2−、−ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2−Ｓ−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）2−Ｓ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）2−Ｓ−（ＣＨ2）4−、−（ＣＨ2）3−Ｓ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）3−Ｓ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）3−Ｓ−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−Ｓ−ＣＨ2−、−（ＣＨ2）4−Ｓ−（ＣＨ2）2−、−（ＣＨ2）5−Ｓ−ＣＨ2−、−ＣＨ2−Ｓ−、−（ＣＨ2）2−Ｓ−、−（ＣＨ2）3−Ｓ−、−（ＣＨ2）4−Ｓ−、−（ＣＨ2）5−Ｓ−、−（ＣＨ2）6−Ｓ−、−（ＣＨ2）7−Ｓ−、−（ＣＨ2）8−Ｓ−、−（ＣＨ2）9−Ｓ−、−（ＣＨ2）10−Ｓ−を有する基であり、好適には、炭素鎖中若しくは鎖端に酸素原子を有するＣ1−Ｃ6アルキレン基であり、更に好適には、−Ｏ−ＣＨ2−、−Ｏ−（ＣＨ2）2−、−Ｏ−（ＣＨ2）3−、−ＣＨ2−Ｏ−、−（ＣＨ2）2−Ｏ−又は−（ＣＨ2）3−Ｏ−を有する基であり、最も好適には、−ＣＨ2−Ｏ−又は−（ＣＨ2）2−Ｏ−を有する基である。
【００４８】
上記式中、Ｒ４及び置換基群ｂの定義における「シクロアルキル基」、「置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたシクロアルキル基」及び「置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたシクロアルキル基」のシクロアルキル部分は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、インダニルのような炭素数３乃至１０個の飽和炭素環基を挙げることができ、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく、好適にはＣ5−Ｃ6シクロアルキル基であり、最も好適にはシクロヘキシル基である。
【００４９】
上記式中、Ｒ４及び置換基群ｂの定義における「複素環基」、「置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換された複素環基」及び「置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換された複素環基」の複素環基部分は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員複素環基を示し、例えば、
フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基、及びテトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニルのようなこれらの基に対応する、部分若しくは完全還元型の飽和複素環基を挙げることができる。好適には、５乃至６員芳香族複素環基であり、更に好適には、フリル、チエニル又はピロリルであり、より更に好適には、フリル又はチエニルであり、最も好適にはチエニルである。
【００５０】
尚、上記「芳香族複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、ベンゾチエニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニルのような基を挙げることができる。そのような「芳香族複素環基」として好適には、フリル、チエニル、ピロリル又はベンゾチエニル基であり、さらに好適には、フリル、チエニル又はベンゾチエニル基であり、最も好適には、チエニル又はベンゾチエニル基である。
【００５１】
上記式中、置換基群ａの定義における「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子である。
【００５２】
上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及び置換基群ａの定義における「低級アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適にはＣ1−Ｃ4アルキル基であり、更に好適にはＣ1−Ｃ2アルキル基であり、最も好適にはメチル基である。
【００５３】
上記式中、置換基群ａの定義における「ハロゲノ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」にハロゲン原子が置換した基を示し、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨ−ドエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨ−ドヘキシル、２，２−ジブロモエチル基のようなハロゲノＣ1−Ｃ６アルキル基であり、好適にはハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル基であり、更に好適にはハロゲノＣ1−Ｃ2アルキル基であり、最も好適にはトリフルオロメチル基である。
【００５４】
上記式中、置換基群ａの定義における「低級アルコキシ基」は、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、２−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、好適にはＣ1−Ｃ4アルコキシ基であり、更に好適にはＣ1−Ｃ2アルコキシ基であり、最も好適にはメトキシ基である。
【００５５】
上記式中、置換基群ａの定義における「低級アルキルチオ基」は、前記「低級アルキル基」が硫黄原子に結合した基を示し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ、２，３−ジメチルブチルチオ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基であり、好適にはＣ1−Ｃ4アルキルチオ基であり、更に好適にはＣ1−Ｃ2アルキルチオ基であり、最も好適にはメチルチオ基である。
【００５６】
上記式中、置換基群ａの定義における「低級アルコキシカルボニル基」は、前記「低級アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、４−メチルペントキシカルボニル、３−メチルペントキシカルボニル、２−メチルペントキシカルボニル、３，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，１−ジメチルブトキシカルボニル、１，２−ジメチルブトキシカルボニル、１，３−ジメチルブトキシカルボニル、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシカルボニル基であり、であり、好適にはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基であり、更に好適にはＣ1−Ｃ2アルコキシカルボニル基であり、最も好適にはメトキシカルボニル基である。
【００５７】
上記式中、置換基群ａの定義における「低級脂肪族アシル基」は、水素原子又は飽和若しくは不飽和の鎖状炭化水素基がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、メタクリロイル、クロトノイル基のような炭素数１乃至７個の直鎖又は分枝鎖低級脂肪族アシル基であり、好適にはＣ1−Ｃ4低級脂肪族アシル基であり、更に好適にはアセチル又はプロピオニル基であり、最も好適にはアセチル基である。
【００５８】
上記式中、置換基群ａの定義における「モノ−低級アルキルアミノ基」は、前記「低級アルキル基」が１個アミノ基に結合したものと同意義を示し、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｓ−ブチルアミノ、ｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、２−メチルブチルアミノ、ネオペンチルアミノ、１−エチルプロピルアミノ、ヘキシルアミノ、イソヘキシルアミノ、４−メチルペンチルアミノ、３−メチルペンチルアミノ、２−メチルペンチルアミノ、１−メチルペンチルアミノ、３，３−ジメチルブチルアミノ、２，２−ジメチルブチルアミノ、１，１−ジメチルブチルアミノ、１，２−ジメチルブチルアミノ、１，３−ジメチルブチルアミノ、２，３−ジメチルブチルアミノ、２−エチルブチルアミノ基のようなモノ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基であり、好適にはモノ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ基であり、更に好適にはモノ−Ｃ1−Ｃ2アルキルアミノ基であり、最も好適にはメチルアミノ基である。
【００５９】
上記式中、置換基群ａの定義における「ジ−低級アルキルアミノ基」は、前記「低級アルキル基」が２個アミノ基に結合した基を示し、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ基のようなジ−Ｃ1−Ｃ6アルキルアミノ基であり、好適にはジ−Ｃ1−Ｃ4アルキルアミノ基であり、更に好適にはジ−Ｃ1−Ｃ2アルキルアミノ基であり、最も好適にはジメチルアミノ基である。
【００６０】
上記式中、置換基群ａの定義における「低級脂肪族アシルアミノ基」は、前記「低級脂肪族アシル基」がアミノ基に結合した基を示し、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、バレリルアミノ、イソバレリルアミノ、ピバロイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、アクリロイルアミノ、メタクリロイルアミノ、クロトノイルアミノ基のような炭素数１乃至７個の直鎖又は分枝鎖低級脂肪族アシルアミノ基であり、好適には、アセチルアミノ又はプロピオニルアミノ基であり、最も好適にはアセチルアミノ基である。
【００６１】
上記式中、Ｄの定義における「低級アルキルスルホニル基」とは、前記「低級アルキル基」がスルホニル基に結合した基を示し、例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル、イソブタンスルホニル、ｓ−ブタンスルホニル、ｔ−ブタンスルホニル、ペンタンスルホニル、イソペンタンスルホニル、２−メチルブタンスルホニル、ネオペンタンスルホニル、ヘキサンスルホニル、４−メチルペンタンスルホニル、３−メチルペンタンスルホニル、２−メチルペンタンスルホニル、３，３−ジメチルブタンスルホニル、２，２−ジメチルブタンスルホニル、１，１−ジメチルブタンスルホニル、１，２−ジメチルブタンスルホニル、１，３−ジメチルブタンスルホニル、２，３−ジメチルブタンスルホニル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルスルホニル基であり、好適にはＣ1−Ｃ4アルキルスルホニル基であり、更に好適にはＣ1−Ｃ2アルキルスルホニル基であり、最も好適にはメタンスルホニル基である。
【００６２】
上記式中、Ｄの定義における「アリールスルホニル基」とは、前記「アリール基」がスルホニル基に結合した基を示し、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、ｏ−キシレン−４−スルホニル、ｍ−キシレン−４−スルホニル、ｐ−キシレンスルホニル、ナフタレンスルホニル基のような炭素数６乃至１０個のアリールスルホニル基であり、最も好適にはベンゼンスルホニル基である。
【００６３】
上記式中、Ｒ1及びＲ2の定義における「アミノ基の保護基」とは、有機合成化学の分野で一般的に使用されるアミノ基の保護基を意味し、例えば、
前記「低級脂肪族アシル基」、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲノ低級脂肪族アシル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシで置換された低級脂肪族アシル基などの「脂肪族アシル類」；
ベンゾイル、１−インダンカルボニル、２−インダンカルボニル、１−若しくは２−ナフトイルのような芳香族アシル基、４−クロロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイル、４−アニソイル４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイル、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイル、４−フェニルベンゾイルのような前記置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換された芳香族アシル基などの「芳香族アシル類」；
前記「低級アルコキシカルボニル基」、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲンまたはトリ低級アルキルシリルで置換された低級アルコキシカルボニル基などの「アルコキシカルボニル類」；
ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル類」；
ベンジルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニル基、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような前記置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアラルキルオキシカルボニル基などの「アラルキルオキシカルボニル類」；
トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのようなアリールまたはアリールと低級アルキルとでトリ置換されたシリル基などの「シリル類」；
ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１〜３個のアリール基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジル、４−シアノベンジルジフェニルメチル、ビス（２−ニトロフェニル）メチル、ピペロニルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロまたはシアノでアリール環が置換された１〜３個のアリール基で置換された低級アルキル基などの「アラルキル類」；ならびに
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」が包含され、好適には、低級脂肪族アシル基、低級アルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアラルキルオキシカルボニル基である。
【００６４】
上記「アミノ基の保護基」として、特に好適には、アセチル基又はｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００６５】
上記において、Ｒ４の定義における「置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたシクロアルキル基」の具体例としては、例えば、２−フルオロシクロプロピル、２−クロロシクロプロピル、２−若しくは３−フルオロシクロペンチル、２−若しくは３−クロロシクロペンチル、２−，３−若しくは４−フルオロシクロヘキシル、２−，３−若しくは４−クロロシクロヘキシル、２−，３−若しくは４−ブロモシクロヘキシル、２−，３−若しくは４−ヨ−ドシクロヘキシル、２−メチルシクロプロピル、２−エチルシクロプロピル、２−若しくは３−メチルシクロペンチル、２−若しくは３−エチルシクロペンチル、２−，３−若しくは４−メチルシクロヘキシル、２−，３−若しくは４−エチルシクロヘキシル、２−トリフルオロメチルシクロプロピル、２−若しくは３−トリフルオロメチルシクロブチル、２−若しくは３−トリフルオロメチルシクロペンチル、２−，３−若しくは４−トリフルオロメチルシクロヘキシル、２−メトキシシクロプロピル、２−若しくは３−メトキシシクロブチル、２−若しくは３−メトキシシクロペンチル、２−，３−若しくは４−メトキシシクロヘキシル、２−，３−若しくは４−エトキシシクロヘキシル、２−，３−若しくは４−プロポキシシクロヘキシル、２−，３−若しくは４−イソプロポキシシクロヘキシル、２−，３−若しくは４−（１−エチルプロポキシ）シクロヘキシル、２−，３−若しくは４−（２−エチルプロポキシ）シクロヘキシル、２−カルボキシシクロプロピル、２−若しくは３−カルボキシシクロペンチル、２−，３−若しくは４−カルボキシシクロヘキシル、２−メトキシカルボニルシクロプロピル、２−若しくは３−メトキシカルボニルシクロペンチル、２−，３−若しくは４−メトキシカルボニルシクロヘキシル、２−ヒドロキシシクロプロピル、２−若しくは３−ヒドロキシシクロペンチル、２−，３−若しくは４−ヒドロキシシクロヘキシル、２−ホルミルシクロプロピル、２−若しくは３−ホルミルシクロペンチル、２−，３−若しくは４−ホルミルシクロヘキシル、２−アセチルシクロプロピル、２−若しくは３−アセチルシクロペンチル、２−，３−若しくは４−アセチルシクロヘキシル、２−アミノシクロプロピル、２−若しくは３−アミノシクロペンチル、２−，３−若しくは４−アミノシクロヘキシル、２−メチルアミノシクロプロピル、２−若しくは３−メチルアミノシクロブチル、２−若しくは３−メチルアミノシクロペンチル、２−，３−若しくは４−メチルアミノシクロヘキシル、２−ジメチルアミノシクロプロピル、２−若しくは３−ジメチルアミノシクロブチル、２−若しくは３−ジメチルアミノシクロペンチル、２−，３−若しくは４−ジメチルアミノシクロヘキシル、２−シアノシクロプロピル、２−若しくは３−シアノシクロペンチル、２−，３−若しくは４−シアノシクロヘキシル、２−若しくは３−シクロヘキシルシクロペンチル、２−，３−若しくは４−シクロヘキシルシクロヘキシル、２−フェニルシクロプロピル、２−若しくは３−フェニルシクロペンチル、２−，３−若しくは４−フェニルシクロヘキシル、３，４−ジフルオロシクロヘキシル、３，４−ジクロロシクロヘキシル、２，３−ジメトキシシクロヘキシル、３，４−ジメトキシシクロヘキシル、３，５−ジメトキシシクロヘキシル、３，４，５−トリメトキシシクロヘキシル基であり、好適には、１乃至３個置換されたシクロアルキル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及び低級脂肪族アシル基から成る群から選択される基である。）であり、更に好適には、１乃至３個置換されたシクロアルキル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級脂肪族アシル基から成る群から選択される基である。）であり、より好適には、１乃至３個置換されたシクロヘキシル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級脂肪族アシル基から成る群から選択される基である。）であり、最も好適には、１乃至３個置換されたＣ５−Ｃ６シクロヘキシル基（該置換基は、フッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びアセチル基から成る群から選択される基である。）である。
【００６６】
上記において、Ｒ４の定義における「置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換されたアリ−ル基」の具体例としては、例えば、２−，３−若しくは４−フルオロフェニル、２−，３−若しくは４−クロロフェニル、２−，３−若しくは４−ブロモフェニル、２−，３−若しくは４−ヨ−ドフェニル、２−，３−若しくは４−メチルフェニル、２−，３−若しくは４−エチルフェニル、２−，３−若しくは４−プロピルフェニル、２−，３−若しくは４−ブチルフェニル、２−，３−若しくは４−ペンチルフェニル、２−，３−若しくは４−トリフルオロメチルフェニル、２−，３−若しくは４−メトキシフェニル、２−，３−若しくは４−エトキシフェニル、２−，３−若しくは４−プロポキシフェニル、２−，３−若しくは４−イソプロポキシフェニル、２−，３−若しくは４−ブトキシフェニル、２−，３−若しくは４−（１−エチルプロポキシ）フェニル、２−，３−若しくは４−（２−エチルプロポキシ）フェニル、２−，３−若しくは４−メチルチオフェニル、２−，３−若しくは４−エチルチオフェニル、２−，３−若しくは４−カルボキシフェニル、２−，３−若しくは４−メトキシカルボニルフェニル、２−，３−若しくは４−エトキシカルボニルフェニル、２−，３−若しくは４−ヒドロキシフェニル、２−，３−若しくは４−ホルミルフェニル、２−，３−若しくは４−アセチルフェニル、２−，３−若しくは４−アミノフェニル、２−，３−若しくは４−メチルアミノフェニル、２−，３−若しくは４−ジメチルアミノフェニル、２−，３−若しくは４−シアノフェニル、２−，３−若しくは４−シクロペンチルフェニル、２−，３−若しくは４−シクロヘキシルフェニル、２−，３−若しくは４−ビフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３，４−ジブロモフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、４−メチル−２−メトキシフェニル、６−フルオロ−４−メチル−２−メトキシフェニル、５−フルオロインデン−３−イル、５−フルオロインデン−３−イル、５−メチルインデン−３−イル、５−メトキシインデン−３−イル、５−フルオロインデン−２−イル、５−クロロインデン−２−イル、５−メチルインデン−２−イル、５−メトキシインデン−２−イル、５−ヒドロキシインデン−３−イル、５−ニトロインデン−３−イル、５−シクロヘキシルインデン−３−イル、５−フェニルインデン−３−イル、５−フェノキシインデン−３−イル、５−ベンジルオキシインデン−３−イル、５−フェニルチオインデン−３−イル、５−ヒドロキシインデン−２−イル、５−ニトロインデン−２−イル、５−シクロヘキシルインデン−２−イル、５−フェニルインデン−２−イル、５−フルオロナフタレン−２−イル、５−フルオロナフタレン−２−イル、５−メチルナフタレン−２−イル、５−メトキシナフタレン−２−イル、５−フルオロナフタレン−１−イル、５−フルオロナフタレン−１−イル、５−メチルナフタレン−１−イル、５−メトキシナフタレン−１−イル、５−ヒドロキシナフタレン−２−イル、５−ニトロナフタレン−２−イル、５−シクロヘキシルナフタレン−２−イル、５−フェニルナフタレン−２−イル、５−フェノキシナフタレン−２−イル、５−ベンジルオキシナフタレン−２−イル、５−フェニルチオナフタレン−２−イル、５−ヒドロキシナフタレン−１−イル、５−ニトロナフタレン−１−イル、５−シクロヘキシルナフタレン−１−イル、５−フェニルナフタレン−１−イル基であり、好適には、１乃至３個置換されたアリ−ル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基及び低級脂肪族アシル基から成る群から選択される基である。）であり、更に好適には、１乃至３個置換されたアリ−ル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級脂肪族アシル基から成る群から選択される基である。）であり、より好適には、１乃至３個置換されたフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基及び低級脂肪族アシル基から成る群から選択される基である。）であり、更により好適には、１乃至３個置換されたフェニル基（該置換基は、フッ素原子、塩素原子、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ及びアセチル基から成る群から選択される基である。）であり、最も好適には、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３，４−ジトリフルオロメチルフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−アセチルフェニル又は４−アセチルフェニル基である。
【００６７】
上記において、Ｒ４の定義における「置換基群ａ及びｂから選択される基で１乃至３個置換された複素環基」の具体例としては、例えば、３−，４−若しくは５−メチルフラン−２−イル、２−，４−若しくは５−メチルフラン−３−イル、３−，４−若しくは５−フルオロチオフェン−２−イル、２−，４−若しくは５−フルオロフラン−３−イル、３−，４−若しくは５−ブロモチオフェン−２−イル、２−，４−若しくは５−ブロモフラン−３−イル、３−，４−若しくは５−メチルチオフェン−２−イル、２−，４−若しくは５−メチルチオフェン−３−イル、３−，４−若しくは５−エチルチオフェン−２−イル、２−，４−若しくは５−エチルチオフェン−３−イル、３−，４−若しくは５−メトキシチオフェン−２−イル、２−，４−若しくは５−メトキシチオフェン−３−イル、３−若しくは４−メチルチアゾ−ル−５−イル、３−，４−若しくは５−フルオロベンゾチオフェン−２−イル、３−，４−若しくは５−ブロモベンゾチオフェン−２−イル、３−，４−若しくは５−メチルベンゾチオフェン−２−イル、３−，４−若しくは５−メトキシベンゾチオフェン−２−イル、２−，４−若しくは５−フルオロベンゾチオフェン−３−イル、２−，４−若しくは５−ブロモベンゾチオフェン−３−イル、２−，４−若しくは５−メチルベンゾチオフェン−３−イル、２−，４−若しくは５−メトキシベンゾチオフェン−３−イル、４−，５−，６−若しくは７−メチルベンゾチオフェン−２−イル、３−，４−若しくは５−ヒドロキシフラン−２−イル、２−，４−若しくは５−ヒドロキシフラン−３−イル、３−，４−若しくは５−ヒドロキシチオフェン−２−イル、３−，４−若しくは５−ニトロチオフェン−２−イル、３−，４−若しくは５−フェニルチオフェン−２−イル、２−，４−若しくは５−ヒドロキシチオフェン−３−イル、２−，４−若しくは５−シアノチオフェン−３−イル、１−，２−若しくは３−ヒドロキシピリジン−４−イル、１−，２−若しくは３−シアノピリジン−４−イル、１−，２−若しくは３−フェニルピリジン−４−イル基であり、好適には、３−，４−若しくは５−フルオロチオフェン−２−イル又は２−，４−若しくは５−フルオロフラン−３−イル基である。
【００６８】
式（Ｉ）を有する化合物のうち基質となる化合物として特に好適な化合物としては、（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール、（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−[５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]ブタン−１−オール、（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[４−（４−メチルフェニル）ブタノイル]チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール、（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[３−（３−メチルフェノキシ）ブチル]チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール、及び（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]ブタン−１−オール、（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[５−（５−フェニルペント−１−イニル）フラン−２−イル]ブタン−１−オール、（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オールを挙げることができる。
【００６９】
本発明の化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）には、その薬理学上許容される塩、そのエステルが含まれる。
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシ基のような酸性基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。  
【００７０】
塩基性の基に基づく塩としては、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリールスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、最も好適には有機酸塩（特に、フマール酸塩、シュウ酸塩若しくはマレイン酸塩）又はハロゲン化水素酸塩（特に、塩酸塩）を挙げることができる。  
【００７１】
一方、酸性の基に基づく塩としては、好適には、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノ−ルアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、好適には、アルカリ金属塩（特に、ナトリウム塩）を挙げることができる。
【００７２】
一般式（Ｉ）及び／又は一般式（ＩＩ）を有する化合物が、アミノ基を有する場合、アミノ基は保護基を有してもよい。一般式（Ｉ）及び／又は一般式（ＩＩ）を有する化合物が、カルボキシル基を有する場合、カルボキシル基は上記「薬理学上許容される塩」又は薬理学上許容されるエステルでもよい。
【００７３】
さらに、一般式（Ｉ）及び／又は一般式（ＩＩ）を有する化合物及びその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００７４】
一般式（Ｉ）及び／又は一般式（ＩＩ）を有する化合物及びその薬理上許容される塩は、その分子内に不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在する。本発明の製造法においては、光学異性体および光学異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）で示されている。従って、一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）は光学異性体および光学異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。例えば、一般式（Ｉ）及び一般式（ＩＩ）を有する化合物において、アミノ基−ＮＲ１Ｒ２は不斉炭素原子に置換しているが、特にＲの絶対配位を有する化合物が好適である。
２．化合物（Ｉ）からの製造物
本発明は上記化合物（Ｉ）からシルシネラ属、アブシジア属、ムコール属及びカニングハメラ属等の微生物を用いた微生物変換により、式（ＩＩ）
【００７５】
【化１７】
2005046141.tif 000018
【００７６】
を有するリン酸エステル（式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ、Ｙ及びＺは前掲の化合物（Ｉ）と同じ。以下、「化合物（ＩＩ）」ともいう。）を製造する方法に関する。
【００７７】
３．化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を製造する方法
本発明の製造方法は、種々の態様で実施することができる。例えば、（a）微生物を培養した培地中で基質である化合物（Ｉ）を接触させる方法、（ｂ）微生物を培養した培地から菌体を集め、これに化合物（Ｉ）を接触させる方法、（ｃ）菌体から調製された無細胞抽出物を化合物（Ｉ）と接触させる方法等を挙げることができる。以下、さらに詳細に説明する。
【００７８】
本発明は、基質となる、化合物（Ｉ）を対応する化合物（ＩＩ）に変換する能力を有する微生物の培養液、培養液上清、菌体、菌体の部分消化物、凍結乾燥菌体、無細胞抽出液またはその産生する酵素を含有する溶液中またはそれらの固定化担体等に、化合物（Ｉ）を共存させ、微生物の培養液、培養液上清、菌体、菌体の部分消化物、凍結乾燥菌体、無細胞抽出液またはその産生する酵素を含有する溶液中またはそれらの固定化担体等の作用により化合物（ＩＩ）へと変換することを特徴とする。
【００７９】
（１）微生物
化合物（Ｉ）から化合物（ＩＩ）を製造するために使用する微生物は、基質となる化合物（Ｉ）を対応する化合物（ＩＩ）に変換する能力を有する微生物であれば、特に菌種の限定はなく、一般的には糸状菌、細菌、あるいは放線菌から選択される。糸状菌としては、例えばシルシネラ属、アブシジア属、ムコール属、カニングハメラ属、モルティエレラ属、フサリウム属、フォーマ属、カエトミウム属等があげられる。細菌としては、例えばスタフィロコッカス属、エッシェリシア属、セルロモナス属、シュードモナス属、セラチア属、エンテロコッカス属、バチルス属、ラクトコッカス属、カムピロバクター属、ジモモナス属等があげられる。放線菌としては、例えばストレプトミセス属、ノカルディア属等があげられる。
【００８０】
具体的には、シルシネラ属、アブシジア属、ムコール属及びカニングハメラ属等の接合菌類、フサリウム属、フォーマ属等の不完全菌類、カエトミウム属等の子のう菌類等に属する糸状菌が挙げられる。さらに具体的に好適な菌株としては、シルシネラ属およびアブシジア属に属するものがあげられる。特に好適な菌株としては、例えばシルシネラ・ムスカエ（Circinella muscae）  ＮＢＲＣ  ４４５７、シルシネラ・ムスカエ（Circinella muscae）  ＮＢＲＣ  ６４１０、シルシネラ・ミノール（Circinella minor）  ＮＢＲＣ  ４４５４、シルシネラ・ミノール（Circinella minor）  ＮＢＲＣ  ６４４８、シルシネラ・ムコロイデス（Circinella mucoroides）  ＮＢＲＣ  ４４５３、シルシネラ・ムコロイデス（Circinella mucoroides）  ＮＢＲＣ  ４４５５、シルシネラ・ウムベラータ（Circinella umbellate）  ＮＢＲＣ  ４４５２、シルシネラ・ウムベラータ（Circinella umbellate）  ＮＢＲＣ  ５８４２、シルシネラ・ウムベラータ（Circinella umbellate）  ＮＢＲＣ  ６４１３、アブシジア・シリンドロスポラ（Absidia cylindrospora）  ＮＢＲＣ  ４０００、アブシジア・グラウカ（Absidia glauca）  ＮＢＲＣ  ４００３などが挙げられる。これらの菌株については、竹内  昌男ら編集、「IFO LIST OF CULTURES：MICROORGANISMS」、第１１版、財団法人発酵研究所、２００１年１月３１日に記載されている。また、上記の菌株は（独）製品評価技術基盤機構生物遺伝資源部門から容易に入手することが出来る。また、シルシネラ・ムスカエ（Circinella muscae）  ＮＢＲＣ  ４４５７は２００３年６月１１日付で、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託され、受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−８３９８が付与されている。シルシネラ・ミノール（Circinella minor）  ＮＢＲＣ  ６４４８（同じ菌株はAmerican Type Culture CollectionにＡＴＣＣ  ２２８１５でも寄託されている。）は２００３年６月１１日付で、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託され、受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−８３９９が付与されている。アブシジア・シリンドロスポラ（Absidia cylindrospora）  ＮＢＲＣ  ４０００は２００３年６月１１日付で、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託され、受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−８３９７が付与されている。シスシネラ・ムコロイデス（Circinella mucoroides）  ＮＢＲＣ  ４４５３（同じ菌株はAmerican Type Culture CollectionにＡＴＣＣ  １１６２０でも寄託されている。）は２００３年６月２４日付で、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託され、受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−８４１４が付与されている。シルシネラ・ウムベラータ（Circinella umbellate）  ＮＢＲＣ  ６４１３は２００３年６月２４日付で、独立行政法人産業技術総合研究所特許生物寄託センターに寄託され、受託番号ＦＥＲＭ  ＢＰ−８４１５が付与されている。
【００８１】
これらの微生物は他の微生物などの場合と同様に、その性状が変化しやすく、例えば紫外線、エックス線、放射線などの照射、単胞子分離、種々の変異処理、その他の手段で変異させて得られる多くの変異株あるいは自然に得られる突然変異株であっても、実質的には別種とするに足らず、化合物（Ｉ）を基質として化合物（ＩＩ）を生成する性質を有するものは全て本発明に使用し得る。
【００８２】
（２）化合物（ＩＩ）の製造条件
微生物を培養する培地は主として液体培地を用い、炭素源としてグルコース、マルトース、シュークロース、デキストリン、澱粉、アラビノース、キシロース、グリセリン、植物油脂、動物油脂を単独若しくは混合して用いる。窒素源としては大豆粉、綿実粕、グルテンミール、カゼイン、ペプトン、カザミノ酸、酵母エキス、肉エキス、麦芽エキス、コーンスチープリカー等を単独または混合して用いる。その他生育に必要な、あるいは化合物（ＩＩ）の生産を促進する有機物及び無機物を必要に応じて添加することができる。
【００８３】
培養方法は振盪培養、通気撹拌培養などの好気培養が適している。培養温度は使用する微生物、培養方法により異なるが、通常１０乃至５０℃であり、好適には１５乃至３０℃であり、特に好適には２０乃至２５℃である。
【００８４】
培養時間は、使用する微生物、培養方法、培養温度により異なるが、振盪培養開始後式（Ｉ）を有する化合物の添加前までは、通常０乃至７日間であり、好適には２乃至５日間である。化合物（Ｉ）の添加後は、通常０．５乃至７日間であり、好適には１乃至５日間である。
【００８５】
化合物（Ｉ）の添加量は、培地１ｍｌ当たり１０乃至１０００μｇであり、好適には培地１ｍｌ当たり５０乃至５００μｇである。
【００８６】
本発明の製造方法では、培養液、培養液上清、菌体、菌体の部分消化物、凍結乾燥菌体、無細胞抽出液、またはその産生する酵素を含有する溶液中またはそれらの固定化担体等のｐＨを３乃至９、好適には５乃至８、より好適には６乃至７にすることが適している。好適ｐＨ条件を得るためには、塩、アルカリ、緩衝液で調整することが可能であり、好適には菌の生育を阻害しない緩衝液を加えることが望ましく、例えばリン酸緩衝液もしくはトリス緩衝液を用いることができる。好適ｐＨ条件を得るため、化合物（Ｉ）を添加した培養液にリン酸緩衝液を添加することや、培養菌体をリン酸緩衝液もしくはトリス緩衝液に懸濁し、化合物（Ｉ）を添加することも有効である。
【００８７】
本発明で用いられる凍結乾燥菌体の調製方法は特に限定されないが、例えば、培養により得られた菌体に、ドライアイスなどで冷却したアセトンを添加し、凍結乾燥処理を行うことで凍結乾燥菌体を得ることができる。このようにして得られた凍結乾燥菌体と化合物（Ｉ）を接触させるには、例えば、凍結乾燥菌体をリン酸バッファー等に懸濁させ、化合物（Ｉ）を添加する等の方法が用いられる。
【００８８】
また、本発明で用いられる無細胞抽出液の調製方法は特に限定されないが、例えば、培養により得られた菌体を水性媒体、例えばリン酸緩衝液やトリス緩衝液に懸濁し、物理的、化学的または生化学的手法を適用し、例えば、磨砕、超音波処理等によって菌体破砕物として、または有機溶媒、界面活性剤、酵素処理等によって、菌体溶解液として得ることができる。このようにして得られた無細胞抽出液と化合物（Ｉ）を接触させるには、例えば、この無細胞抽出液に直接化合物（Ｉ）を添加する等の方法が用いられる。
【００８９】
（３）化合物（ＩＩ）の単離・精製
これらの反応により製造された化合物（ＩＩ）は常法に従って反応混合物から採取される。例えば、培養液中の化合物（ＩＩ）は、適切な溶媒または数種の溶媒の混合物による溶媒抽出、クロマトグラフィー、または適切な溶媒または数種の溶媒の混合物からの再結晶等の、生物学的活性物質の回収および精製に常用される種々の操作法に付すことによって、単離される。
【００９０】
例えば、化合物（ＩＩ）は一般的に培養菌体中および培養液上清中の両方に見出される。したがって、化合物（ＩＩ）は培養液全体のアセトンまたはメタノール、またはこれらの溶媒の混合物等のような適切な有機溶媒を用いる抽出によって抽出される。
【００９１】
また、化合物（ＩＩ）は吸着剤として、例えば活性炭または吸着用樹脂であるアンバーライトＸＡＤ−２、ＸＡＤ−４（ローム・アンド・ハース社製）やダイヤイオンＨＰ−１０、ＨＰ−２０、ＣＨＰ−２０Ｐ、ＨＰ−５０（三菱化学株式会社製）等を使用したカラムを使用することにより精製できる。化合物（ＩＩ）は、上記のごとき吸着剤の層を通過させて不純物を吸着させることによって取り除くか、または化合物（ＩＩ）を吸着させたあと、メタノール水、アセトン水、アセトニトリル水などを用いて溶出させることができる。
【００９２】
また、イオン交換クロマトグラフィーとしては例えば、陰イオン交換担体としては、ＤＥＡＥ−セルロース（ブラウン社製）、ＤＥＡＥ−セファデックス、ＤＥＡＥ−セファロース、ＱＡＥ−セファデックス（以上、ファルマシア社製）、ＤＥＡＥ−トヨパールＣ（東ソー（株）製）、デュオライト  Ａ−２（ダイアモンド・シャムロック・ケミカル社製）、アンバーライト  ＩＲＡ−６８（ローム・アンド・ハース社製）、ダウエックス１×４、同２１Ｋ、同ＳＢＲ−Ｐ（ダウ・ケミカル社製）等を挙げることができる。また、陽イオン交換樹脂としては、ＣＭ−セルロース（ブラウン社製）、ＣＭ−セファデックス、ＣＭ−セファロース（以上、ファルマシア社製）、ＣＭ−トヨパールＣ（東ソー（株）製）、デュオライト  Ａ−２（ダイアモンド・シャムロック・ケミカル社製）、アンバーライト  ＩＲＣ−５０（ローム・アンド・ハース社製）、ダウエックスＣＣＲ、同ＣＳ−１０１（ダウ・ケミカル社製）等を挙げることができる。イオン交換カラムによる化合物（ＩＩ）の精製は、化合物（ＩＩ）を含む上述の抽出液を陰イオン交換担体、あるいは陽イオン交換担体と接触させ化合物（ＩＩ）を該担体に吸着させ、夾雑物を除去した後、溶媒系のイオン強度、ｐＨ等を変化させることにより化合物（ＩＩ）を溶出する。
【００９３】
このようにして得られた化合物（ＩＩ）は、さらにシリカゲル、フロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー、セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）などを用いた分配クロマトグラフィー、および順相、逆相カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー等で精製することができる。
【００９４】
３．化合物（ＩＩ）を含有する医薬
一般式（ＩＩ）を有するリン酸エステルは、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、全身性エリトマトーデス、関節リウマチ、多発性筋炎、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Crohn病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、急性多発性関節炎、Sydenham舞踏病，全身性硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、各種臓器移植での拒絶反応、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患（特に、自己免疫疾患）、好適には、関節リウマチ、Crohn病、潰瘍性大腸炎、多発性硬化症、尋常性乾癬、アトピー性皮膚炎、インスリン依存性糖尿病又は糸球体腎炎の、予防剤若しくは治療剤として有用である。
【００９５】
本発明の一般式（ＩＩ）を有するリン酸エステル、その薬理上許容される塩を、上記治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【００９６】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシルメチルスターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００９７】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り１日下限０．０５ｍｇ（好適には、５ｍｇ）、上限２００ｍｇ（好適には、４０ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日下限０．０１ｍｇ（好適には、１ｍｇ）、上限１００ｍｇ（好適には、１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
本発明の製造法で製造される一般式（II）を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表１に記載の化合物を挙げることができるが、本発明の製造法は、これらの化合物に限定されるものではない。なお、表１の化合物番号で表される化合物は、ＸがＳ、Ｏ、Ｎ−ＣＨ３の又はＣＨ２−ＣＨ２の４つの化合物を示す。
【００９８】
表中の略号は以下の通りである。  
Ｂｕ                ：        ブチル基  
ｉＢｕ              ：        イソブチル基  
Ｂｚ                ：        ベンジル基  
Ｅｔ                ：        エチル基  
ｃＨｘ              ：        シクロヘキシル基  
Ｍｅ                ：        メチル基  
Ｎｐ（１）          ：        ナフタレン−１−イル基  
Ｎｐ（２）          ：        ナフタレン−２−イル基  
Ｐｈ                ：        フェニル基  
ｃＰｎ              ：        シクロペンチル基  
Ｐｒ                ：        プロピル基  
ｉＰｒ              ：        イソプロピル基。
【００９９】
【化１８】
2005046141.tif 000019
【０１００】
（表１）

Compd.  R1    R2        R３   n   -Y-Z-R４                      R５   R６

1     H     H        Me   2   -(CH2)3-cHx                    H    H
2     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-F-cHx)              H    H
3     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-Me-cHx)             H    H
4     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-Et-cHx)             H    H
5     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-CF3-cHx)            H    H
6     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-MeO-cHx)            H    H
7     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-EtO-cHx)            H    H
8     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-MeS-cHx)            H    H
9     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-cHx-cHx)            H    H
10     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-Ph-cHx)             H    H
11     H     H        Me   2   -(CH2)3-Ph                     H    H
12     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-F-Ph)               H    H
13     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-Me-Ph)              H    H
14     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-Et-Ph)              H    H
15     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-CF3-Ph)             H    H
16     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-MeO-Ph)             H    H
17     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-EtO-Ph)             H    H
18     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-MeS-Ph)             H    H
19     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-cHx-Ph)             H    H
20     H     H        Me   2   -(CH2)3-(4-Ph-Ph)              H    H
21     H     H        Me   2   -(CH2)4-cHx                    H    H
22     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-F-cHx)              H    H
23     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-Me-cHx)             H    H
24     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-Et-cHx)             H    H
25     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-CF3-cHx)            H    H
26     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-MeO-cHx)            H    H
27     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-EtO-cHx)            H    H
28     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-MeS-cHx)            H    H
29     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-cHx-cHx)            H    H
30     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-Ph-cHx)             H    H
31     H     H        Me   2   -(CH2)4-Ph                     H    H
32     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-F-Ph)               H    H
33     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-Me-Ph)              H    H
34     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-Et-Ph)              H    H
35     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-CF3-Ph)             H    H
36     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-MeO-Ph)             H    H
37     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-EtO-Ph)             H    H
38     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-MeS-Ph)             H    H
39     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-cHx-Ph)             H    H
40     H     H        Me   2   -(CH2)4-(4-Ph-Ph)              H    H
41     H     H        Me   2   -(CH2)5-cPn                    H    H
42     H     H        Me   2   -(CH2)5-cHx                    H    H
43     H     H        Me   2   -(CH2)5-cHx                    Me   H
44     H     H        Me   2   -(CH2)5-cHx                    H    Me
45     H     H        Me   2   -(CH2)5-cHx                    F    H
46     H     H        Me   2   -(CH2)5-cHx                    H    F
47     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-F-cHx)              H    H
48     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-F-cHx)              H    H
49     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-Cl-cHx)             H    H
50     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-Br-cHx)             H    H
51     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-Me-cHx)             H    H
52     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-Me-cHx)             H    H
53     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-Et-cHx)             H    H
54     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-Et-cHx)             H    H
55     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-Pr-cHx)             H    H
56     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-Pr-cHx)             H    H
57     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-iPr-cHx)            H    H
58     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-Bu-cHx)             H    H
59     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-Bu-cHx)             H    H
60     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-CF3-cHx)            H    H
61     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-CF3-cHx)            H    H
62     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-MeO-cHx)            H    H
63     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-MeO-cHx)            H    H
64     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-EtO-cHx)            H    H
65     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-EtO-cHx)            H    H
66     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-PrO-cHx)            H    H
67     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-PrO-cHx)            H    H
68     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-iPrO-cHx)           H    H
69     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-iPrO-cHx)           H    H
70     H     H        Me   2   -(CH2)5-[3-(2-Et-PrO)-cHx]     H    H
71     H     H        Me   2   -(CH2)5-[4-(2-Et-PrO)-cHx]     H    H
72     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-iBuO-cHx)           H    H
73     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-iBuO-cHx)           H    H
74     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-MeS-cHx)            H    H
75     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-MeS-cHx)            H    H
76     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-EtS-cHx)            H    H
77     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-EtS-cHx)            H    H
78     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-PrS-cHx)            H    H
79     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-PrS-cHx)            H    H
80     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-iPrS-cHx)           H    H
81     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-iPrS-cHx)           H    H
82     H     H        Me   2   -(CH2)5-[3-(2-Et-PrS)-cHx]     H    H
83     H     H        Me   2   -(CH2)5-[4-(2-Et-PrS)-cHx]     H    H
84     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-iBuS-cHx)           H    H 
85     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-iBuS-cHx)           H    H
86     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-cHx-cHx)            H    H
87     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-cHx-cHx)            H    H
88     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-Ph-cHx)             H    H
89     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-Ph-cHx)             H    H
90     H     H        Me   2   -(CH2)5-(2,4-diMe-cHx)         H    H
91     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3,4-diMe-cHx)         H    H
92     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3,5-diMe-cHx)         H    H
93     H     H        Me   2   -(CH2)5-Ph                     H    H
94     H     H        Me   2   -(CH2)5-Ph                     Me   H
95     H     H        Me   2   -(CH2)5-Ph                     H    Me
96     H     H        Me   2   -(CH2)5-Ph                     F    H
97     H     H        Me   2   -(CH2)5-Ph                     H    F
98     H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-F-Ph)               H    H
99     H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-F-Ph)               H    H
100    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-Cl-Ph)              H    H
101    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-Br-Ph)              H    H
102    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-Me-Ph)              H    H
103    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-Me-Ph)              H    H
104    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-Et-Ph)              H    H
105    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-Et-Ph)              H    H
106    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-Pr-Ph)              H    H
107    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-Pr-Ph)              H    H
108    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-iPr-Ph)             H    H
109    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-iPr-Ph)             H    H
110    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-Bu-Ph)              H    H
111    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-Bu-Ph)              H    H
112    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-CF3-Ph)             H    H
113    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-CF3-Ph)             H    H
114    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-MeO-Ph)             H    H
115    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-MeO-Ph)             H    H
116    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-EtO-Ph)             H    H
117    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-EtO-Ph)             H    H
118    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-PrO-Ph)             H    H
119    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-PrO-Ph)             H    H
120    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-iPrO-Ph)            H    H
121    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-iPrO-Ph)            H    H
122    H     H        Me   2   -(CH2)5-[3-(2-Et-PrO)-Ph]      H    H
123    H     H        Me   2   -(CH2)5-[4-(2-Et-PrO)-Ph]      H    H
124    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-iBuO-Ph)            H    H
125    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-iBuO-Ph)            H    H
126    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-MeS-Ph)             H    H
127    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-MeS-Ph)             H    H
128    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-EtS-Ph)             H    H
129    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-EtS-Ph)             H    H
130    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-PrS-Ph)             H    H
131    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-PrS-Ph)             H    H
132    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-iPrS-Ph)            H    H
133    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-iPrS-Ph)            H    H
134    H     H        Me   2   -(CH2)5-[3-(2-Et-PrS)-Ph]      H    H
135    H     H        Me   2   -(CH2)5-[4-(2-Et-PrS)-Ph]      H    H
136    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-iBuS-Ph)            H    H
137    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-iBuS-Ph)            H    H
138    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-cHx-Ph)             H    H
139    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-cHx-Ph)             H    H
140    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3-Ph-Ph)              H    H
141    H     H        Me   2   -(CH2)5-(4-Ph-Ph)              H    H
142    H     H        Me   2   -(CH2)5-(2,4-diMe-Ph)          H    H
143    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3,4-diMe-Ph)          H    H
144    H     H        Me   2   -(CH2)5-(3,5-diMe-Ph)          H    H
145    H     H        Me   2   -(CH2)5-Np(1)                  H    H
146    H     H        Me   2   -(CH2)5-Np(2)                  H    H
147    H     H        Me   2   -(CH2)6-cPn                    H    H
148    H     H        Me   2   -(CH2)6-cHx                    H    H
149    H     H        Me   2   -(CH2)6-cHx                    Me   H
150    H     H        Me   2   -(CH2)6-cHx                    H    Me
151    H     H        Me   2   -(CH2)6-cHx                    F    H
152    H     H        Me   2   -(CH2)6-cHx                    H    F
153    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-F-cHx)              H    H
154    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-F-cHx)              H    H
155    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-Cl-cHx)             H    H
156    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-Br-cHx)             H    H
157    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-Me-cHx)             H    H
158    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-Me-cHx)             H    H
159    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-Et-cHx)             H    H
160    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-Et-cHx)             H    H
161    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-Pr-cHx)             H    H
162    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-Pr-cHx)             H    H
163    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-iPr-cHx)            H    H
164    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-Bu-cHx)             H    H
165    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-Bu-cHx)             H    H
166    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-CF3-cHx)            H    H
167    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-CF3-cHx)            H    H
168    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-MeO-cHx)            H    H
169    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-MeO-cHx)            H    H
170    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-EtO-cHx)            H    H
171    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-EtO-cHx)            H    H
172    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-PrO-cHx)            H    H
173    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-PrO-cHx)            H    H
174    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-iPrO-cHx)           H    H
175    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-iPrO-cHx)           H    H
176    H     H        Me   2   -(CH2)6-[3-(2-Et-PrO)-cHx]     H    H
177    H     H        Me   2   -(CH2)6-[4-(2-Et-PrO)-cHx]     H    H
178    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-iBuO-cHx)           H    H
179    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-iBuO-cHx)           H    H
180    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-MeS-cHx)            H    H
181    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-MeS-cHx)            H    H
182    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-EtS-cHx)            H    H
183    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-EtS-cHx)            H    H
184    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-PrS-cHx)            H    H
185    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-PrS-cHx)            H    H
186    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-iPrS-cHx)           H    H
187    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-iPrS-cHx)           H    H
188    H     H        Me   2   -(CH2)6-[3-(2-Et-PrS)-cHx]     H    H
189    H     H        Me   2   -(CH2)6-[4-(2-Et-PrS)-cHx]     H    H
190    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-iBuS-cHx)           H    H
191    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-iBuS-cHx)           H    H
192    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-cHx-cHx)            H    H
193    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-cHx-cHx)            H    H
194    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-Ph-cHx)             H    H
195    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-Ph-cHx)             H    H
196    H     H        Me   2   -(CH2)6-(2,4-diMe-cHx)         H    H
197    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3,4-diMe-cHx)         H    H
198    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3,5-diMe-cHx)         H    H
199    H     H        Me   2   -(CH2)6-Ph                     H    H
200    H     H        Me   2   -(CH2)6-Ph                     Me   H
201    H     H        Me   2   -(CH2)6-Ph                     H    Me
202    H     H        Me   2   -(CH2)6-Ph                     F    H
203    H     H        Me   2   -(CH2)6-Ph                     H    F
204    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-F-Ph)               H    H
205    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-F-Ph)               H    H
206    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-Cl-Ph)              H    H
207    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-Br-Ph)              H    H
208    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-Me-Ph)              H    H
209    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-Me-Ph)              H    H
210    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-Et-Ph)              H    H
211    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-Et-Ph)              H    H
212    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-Pr-Ph)              H    H
213    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-Pr-Ph)              H    H
214    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-iPr-Ph)             H    H
215    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-iPr-Ph)             H    H
216    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-Bu-Ph)              H    H
217    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-Bu-Ph)              H    H
218    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-CF3-Ph)             H    H
219    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-CF3-Ph)             H    H
220    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-MeO-Ph)             H    H
221    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-MeO-Ph)             H    H
222    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-EtO-Ph)             H    H
223    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-EtO-Ph)             H    H
224    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-PrO-Ph)             H    H
225    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-PrO-Ph)             H    H
226    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-iPrO-Ph)            H    H
227    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-iPrO-Ph)            H    H
228    H     H        Me   2   -(CH2)6-[3-(2-Et-PrO)-Ph]      H    H
229    H     H        Me   2   -(CH2)6-[4-(2-Et-PrO)-Ph]      H    H
230    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-iBuO-Ph)            H    H
231    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-iBuO-Ph)            H    H
232    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-MeS-Ph)             H    H
233    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-MeS-Ph)             H    H
234    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-EtS-Ph)             H    H
235    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-EtS-Ph)             H    H
236    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-PrS-Ph)             H    H
237    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-PrS-Ph)             H    H
238    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-iPrS-Ph)            H    H
239    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-iPrS-Ph)            H    H
240    H     H        Me   2   -(CH2)6-[3-(2-Et-PrS)-Ph]      H    H
241    H     H        Me   2   -(CH2)6-[4-(2-Et-PrS)-Ph]      H    H
242    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-iBuS-Ph)            H    H
243    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-iBuS-Ph)            H    H
244    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-cHx-Ph)             H    H
245    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-cHx-Ph)             H    H
246    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3-Ph-Ph)              H    H
247    H     H        Me   2   -(CH2)6-(4-Ph-Ph)              H    H
248    H     H        Me   2   -(CH2)6-(2,4-diMe-Ph)          H    H
249    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3,4-diMe-Ph)          H    H
250    H     H        Me   2   -(CH2)6-(3,5-diMe-Ph)          H    H
251    H     H        Me   2   -(CH2)6-Np(1)                  H    H
252    H     H        Me   2   -(CH2)6-Np(2)                  H    H
253    H     H        Me   2   -(CH2)7-cHx                    H    H
254    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-F-cHx)              H    H
255    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-Me-cHx)             H    H
256    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-Et-cHx)             H    H
257    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-CF3-cHx)            H    H
258    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-MeO-cHx)            H    H
259    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-EtO-cHx)            H    H
260    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-MeS-cHx)            H    H
261    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-cHx-cHx)            H    H
262    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-Ph-cHx)             H    H
263    H     H        Me   2   -(CH2)7-Ph                     H    H
264    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-F-Ph)               H    H
265    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-Me-Ph)              H    H
266    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-Et-Ph)              H    H
267    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-CF3-Ph)             H    H
268    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-MeO-Ph)             H    H
269    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-EtO-Ph)             H    H
270    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-MeS-Ph)             H    H
271    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-cHx-Ph)             H    H
272    H     H        Me   2   -(CH2)7-(4-Ph-Ph)              H    H
273    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-cHx                  H    H
274    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-F-cHx)            H    H
275    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-Me-cHx)           H    H
276    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-Et-cHx)           H    H
277    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-CF3-cHx)          H    H
278    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-MeO-cHx)          H    H
279    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-EtO-cHx)          H    H
280    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-MeS-cHx)          H    H
281    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-cHx-cHx)          H    H
282    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-Ph-cHx)           H    H
283    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-Ph                   H    H
284    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-F-Ph)             H    H
285    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-Me-Ph)            H    H
286    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-Et-Ph)            H    H
287    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-CF3-Ph)           H    H
288    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-MeO-Ph)           H    H
289    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-EtO-Ph)           H    H
290    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-MeS-Ph)           H    H
291    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-cHx-Ph)           H    H
292    H     H        Me   2   -(CH2)3-O-(4-Ph-Ph)            H    H
293    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-cPn                  H    H
294    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-cHx                  H    H
295    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-cHx                  Me   H
296    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-cHx                  H    Me
297    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-cHx                  F    H
298    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-cHx                  H    F
299    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-F-cHx)            H    H
300    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-F-cHx)            H    H
301    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-Cl-cHx)           H    H
302    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-Br-cHx)           H    H
303    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-Me-cHx)           H    H
304    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-Me-cHx)           H    H
305    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-Et-cHx)           H    H
306    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-Et-cHx)           H    H
307    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-Pr-cHx)           H    H
308    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-Pr-cHx)           H    H
309    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-iPr-cHx)          H    H
310    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-Bu-cHx)           H    H
311    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-Bu-cHx)           H    H
312    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-CF3-cHx)          H    H
313    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-CF3-cHx)          H    H
314    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-MeO-cHx)          H    H
315    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-MeO-cHx)          H    H
316    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-EtO-cHx)          H    H
317    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-EtO-cHx)          H    H
318    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-PrO-cHx)          H    H
319    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-PrO-cHx)          H    H
320    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-iPrO-cHx)         H    H
321    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-iPrO-cHx)         H    H
322    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-[3-(2-Et-PrO)-cHx]   H    H
323    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-[4-(2-Et-PrO)-cHx]   H    H
324    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-iBuO-cHx)         H    H
325    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-iBuO-cHx)         H    H
326    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-MeS-cHx)          H    H
327    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-MeS-cHx)          H    H
328    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-EtS-cHx)          H    H
329    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-EtS-cHx)          H    H
330    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-PrS-cHx)          H    H
331    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-PrS-cHx)          H    H
332    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-iPrS-cHx)         H    H
333    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-iPrS-cHx)         H    H
334    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-[3-(2-Et-PrS)-cHx]   H    H
335    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-[4-(2-Et-PrS)-cHx]   H    H
336    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-iBuS-cHx)         H    H
337    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-iBuS-cHx)         H    H
338    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-cHx-cHx)          H    H
339    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-cHx-cHx)          H    H
340    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-Ph-cHx)           H    H
341    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-Ph-cHx)           H    H
342    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(2,4-diMe-cHx)       H    H
343    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3,4-diMe-cHx)       H    H
344    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3,5-diMe-cHx)       H    H
345    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-Ph                   H    H
346    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-Ph                   Me   H
347    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-Ph                   H    Me
348    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-Ph                   F    H
349    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-Ph                   H    F
350    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-F-Ph)             H    H
351    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-F-Ph)             H    H
352    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-Cl-Ph)            H    H
353    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-Br-Ph)            H    H
354    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-Me-Ph)            H    H
355    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-Me-Ph)            H    H
356    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-Et-Ph)            H    H
357    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-Et-Ph)            H    H
358    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-Pr-Ph)            H    H
359    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-Pr-Ph)            H    H
360    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-iPr-Ph)           H    H
361    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-iPr-Ph)           H    H
362    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-Bu-Ph)            H    H
363    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-Bu-Ph)            H    H
364    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-CF3-Ph)           H    H
365    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-CF3-Ph)           H    H
366    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-MeO-Ph)           H    H
367    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-MeO-Ph)           H    H
368    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-EtO-Ph)           H    H
369    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-EtO-Ph)           H    H
370    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-PrO-Ph)           H    H
371    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-PrO-Ph)           H    H
372    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-iPrO-Ph)          H    H
373    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-iPrO-Ph)          H    H
374    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-[3-(2-Et-PrO)-Ph]    H    H
375    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-[4-(2-Et-PrO)-Ph]    H    H
376    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-iBuO-Ph)          H    H
377    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-iBuO-Ph)          H    H
378    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-MeS-Ph)           H    H
379    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-MeS-Ph)           H    H
380    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-EtS-Ph)           H    H
381    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-EtS-Ph)           H    H
382    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-PrS-Ph)           H    H
383    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-PrS-Ph)           H    H
384    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-iPrS-Ph)          H    H
385    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-iPrS-Ph)          H    H
386    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-[3-(2-Et-PrS)-Ph]    H    H
387    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-[4-(2-Et-PrS)-Ph]    H    H
388    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-iBuS-Ph)          H    H
389    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-iBuS-Ph)          H    H
390    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-cHx-Ph)           H    H
391    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-cHx-Ph)           H    H
392    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3-Ph-Ph)            H    H
393    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(4-Ph-Ph)            H    H
394    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(2,4-diMe-Ph)        H    H
395    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3,4-diMe-Ph)        H    H
396    H     H        Me   2   -(CH2)4-O-(3,5-diMe-Ph)        H    H
397    H     H        Me   2   -(CH2)5-O-cHx                  H    H
398    H     H        Me   2   -(CH2)5-O-Ph                   H    H
399    H     H        Me   2   -(CH2)6-O-cHx                  H    H
400    H     H        Me   2   -(CH2)6-O-Ph                   H    H
401    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-cHx               H    H
402    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-F-cHx)         H    H
403    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-Me-cHx)        H    H
404    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-Et-cHx)        H    H
405    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-CF3-cHx)       H    H
406    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-MeO-cHx)       H    H
407    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-EtO-cHx)       H    H
408    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-MeS-cHx)       H    H
409    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-cHx-cHx)       H    H
410    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-Ph-cHx)        H    H
411    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-Ph                H    H
412    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-F-Ph)          H    H
413    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-Me-Ph)         H    H
414    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-Et-Ph)         H    H
415    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-CF3-Ph)        H    H
416    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-MeO-Ph)        H    H
417    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-EtO-Ph)        H    H
418    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-MeS-Ph)        H    H
419    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-cHx-Ph)        H    H
420    H     H        Me   2   -(CH2)3-OCH2-(4-Ph-Ph)         H    H
421    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-cPn               H    H
422    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-cHx               H    H
423    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-cHx               Me   H
424    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-cHx               H    Me
425    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-cHx               F    H
426    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-cHx               H    F
427    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-F-cHx)         H    H
428    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-F-cHx)         H    H
429    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-Cl-cHx)        H    H
430    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-Br-cHx)        H    H
431    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-Me-cHx)        H    H
432    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-Me-cHx)        H    H
433    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-Et-cHx)        H    H
434    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-Et-cHx)        H    H
435    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-Pr-cHx)        H    H
436    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-Pr-cHx)        H    H
437    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-iPr-cHx)       H    H
438    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-Bu-cHx)        H    H
439    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-Bu-cHx)        H    H
440    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-CF3-cHx)       H    H
441    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-CF3-cHx)       H    H
442    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-MeO-cHx)       H    H
443    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-MeO-cHx)       H    H
444    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-EtO-cHx)       H    H
445    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-EtO-cHx)       H    H
446    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-PrO-cHx)       H    H
447    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-PrO-cHx)       H    H
448    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-iPrO-cHx)      H    H
449    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-iPrO-cHx)      H    H
450    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H   H
451    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H   H
452    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-iBuO-cHx)      H    H
453    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-iBuO-cHx)      H    H
454    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-MeS-cHx)       H    H
455    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-MeS-cHx)       H    H
456    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-EtS-cHx)       H    H
457    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-EtS-cHx)       H    H
458    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-PrS-cHx)       H    H
459    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-PrS-cHx)       H    H
460    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-iPrS-cHx)      H    H
461    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-iPrS-cHx)      H    H
462    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H   H
463    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H   H
464    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-iBuS-cHx)      H    H
465    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-iBuS-cHx)      H    H
466    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-cHx-cHx)       H    H
467    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-cHx-cHx)       H    H
468    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-Ph-cHx)        H    H
469    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-Ph-cHx)        H    H
470    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(2,4-diMe-cHx)    H    H
471    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3,4-diMe-cHx)    H    H
472    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3,5-diMe-cHx)    H    H
473    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-Ph                H    H
474    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-Ph                Me   H
475    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-Ph                H    Me
476    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-Ph                F    H
477    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-Ph                H    F
478    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-F-Ph)          H    H
479    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-F-Ph)          H    H
480    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-Cl-Ph)         H    H
481    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-Br-Ph)         H    H
482    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-Me-Ph)         H    H
483    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-Me-Ph)         H    H
484    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-Et-Ph)         H    H
485    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-Et-Ph)         H    H
486    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-Pr-Ph)         H    H
487    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-Pr-Ph)         H    H
488    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-iPr-Ph)        H    H
489    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-iPr-Ph)        H    H
490    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-Bu-Ph)         H    H
491    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-Bu-Ph)         H    H
492    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-CF3-Ph)        H    H
493    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-CF3-Ph)        H    H
494    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-MeO-Ph)        H    H
495    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-MeO-Ph)        H    H
496    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-EtO-Ph)        H    H
497    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-EtO-Ph)        H    H
498    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-PrO-Ph)        H    H
499    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-PrO-Ph)        H    H
500    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-iPrO-Ph)       H    H
501    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-iPrO-Ph)       H    H
502    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H    H
503    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrO)-Ph] H    H
504    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-iBuO-Ph)       H    H
505    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-iBuO-Ph)       H    H
506    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-MeS-Ph)        H    H
507    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-MeS-Ph)        H    H
508    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-EtS-Ph)        H    H
509    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-EtS-Ph)        H    H
510    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-PrS-Ph)        H    H
511    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-PrS-Ph)        H    H
512    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-iPrS-Ph)       H    H
513    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-iPrS-Ph)       H    H
514    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H    H
515    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H    H
516    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-iBuS-Ph)       H    H
517    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-iBuS-Ph)       H    H
518    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-cHx-Ph)        H    H
519    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-cHx-Ph)        H    H
520    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3-Ph-Ph)         H    H
521    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(4-Ph-Ph)         H    H
522    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(2,4-diMe-Ph)     H    H
523    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3,4-diMe-Ph)     H    H
524    H     H        Me   2   -(CH2)4-OCH2-(3,5-diMe-Ph)     H    H
525    H     H        Me   2   -(CH2)5-OCH2-cHx               H    H
526    H     H        Me   2   -(CH2)5-OCH2-Ph                H    H
527    H     H        Me   2   -(CH2)6-OCH2-cHx               H    H
528    H     H        Me   2   -(CH2)6-OCH2-Ph                H    H
529    H     H        Me   2   -C≡C-cHx                      H    H
530    H     H        Me   2   -C≡C-(4-F-cHx)                H    H
531    H     H        Me   2   -C≡C-(4-Me-cHx)               H    H
532    H     H        Me   2   -C≡C-(4-Et-cHx)               H    H
533    H     H        Me   2   -C≡C-(4-CF3-cHx)              H    H
534    H     H        Me   2   -C≡C-(4-MeO-cHx)              H    H
535    H     H        Me   2   -C≡C-(4-EtO-cHx)              H    H
536    H     H        Me   2   -C≡C-(4-MeS-cHx)              H    H
537    H     H        Me   2   -C≡C-(4-cHx-cHx)              H    H
538    H     H        Me   2   -C≡C-(4-Ph-cHx)               H    H
539    H     H        Me   2   -C≡C-Ph                       H    H
540    H     H        Me   2   -C≡C-(4-F-Ph)                 H    H
541    H     H        Me   2   -C≡C-(4-Me-Ph)                H    H
542    H     H        Me   2   -C≡C-(4-Pr-Ph)                H    H
543    H     H        Me   2   -C≡C-(4-Bu-Ph)                H    H
544    H     H        Me   2   -C≡C-(4-MeO-Ph)               H    H
545    H     H        Me   2   -C≡C-(4-EtO-Ph)               H    H
546    H     H        Me   2   -C≡C-(4-PrO-Ph)               H    H
547    H     H        Me   2   -C≡C-(4-cHx-Ph)               H    H
548    H     H        Me   2   -C≡C-(4-Ph-Ph)                H    H
549    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-cHx               H    H
550    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-F-cHx)         H    H
551    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-Me-cHx)        H    H
552    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-Et-cHx)        H    H
553    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-CF3-cHx)       H    H
554    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-MeO-cHx)       H    H
555    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-EtO-cHx)       H    H
556    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-MeS-cHx)       H    H
557    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-cHx-cHx)       H    H
558    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-Ph-cHx)        H    H
559    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-Ph                H    H
560    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-F-Ph)          H    H
561    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-Me-Ph)         H    H
562    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-Et-Ph)         H    H
563    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-CF3-Ph)        H    H
564    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-MeO-Ph)        H    H
565    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-EtO-Ph)        H    H
566    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-MeS-Ph)        H    H
567    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-cHx-Ph)        H    H
568    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-(4-Ph-Ph)         H    H
569    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-cPn               H    H
570    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-cHx               H    H
571    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-cHx               Me   H
572    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-cHx               H    Me
573    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-cHx               F    H
574    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-cHx               H    F
575    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-F-cHx)         H    H
576    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-F-cHx)         H    H
577    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-Cl-cHx)        H    H
578    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-Br-cHx)        H    H
579    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-Me-cHx)        H    H
580    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-Me-cHx)        H    H
581    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-Et-cHx)        H    H
582    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-Et-cHx)        H    H
583    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-Pr-cHx)        H    H
584    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-Pr-cHx)        H    H
585    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-iPr-cHx)       H    H
586    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-Bu-cHx)        H    H
587    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-Bu-cHx)        H    H
588    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-CF3-cHx)       H    H
589    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-CF3-cHx)       H    H
590    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-MeO-cHx)       H    H
591    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-MeO-cHx)       H    H
592    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-EtO-cHx)       H    H
593    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-EtO-cHx)       H    H
594    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-PrO-cHx)       H    H
595    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-PrO-cHx)       H    H
596    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-iPrO-cHx)      H    H
597    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-iPrO-cHx)      H    H
598    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H   H
599    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H   H
600    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-iBuO-cHx)      H    H
601    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-iBuO-cHx)      H    H
602    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-MeS-cHx)       H    H
603    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-MeS-cHx)       H    H
604    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-EtS-cHx)       H    H
605    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-EtS-cHx)       H    H
606    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-PrS-cHx)       H    H
607    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-PrS-cHx)       H    H
608    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-iPrS-cHx)      H    H
609    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-iPrS-cHx)      H    H
610    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H   H
611    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H   H
612    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-iBuS-cHx)      H    H 
613    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-iBuS-cHx)      H    H
614    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-cHx-cHx)       H    H
615    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-cHx-cHx)       H    H
616    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-Ph-cHx)        H    H
617    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-Ph-cHx)        H    H
618    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(2,4-diMe-cHx)    H    H
619    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3,4-diMe-cHx)    H    H
620    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3,5-diMe-cHx)    H    H
621    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-Ph                H    H
622    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-Ph                Me   H
623    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-Ph                H    Me
624    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-Ph                F    H
625    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-Ph                H    F
626    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-F-Ph)          H    H
627    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-F-Ph)          H    H
628    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-Cl-Ph)         H    H
629    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-Br-Ph)         H    H
630    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-Me-Ph)         H    H
631    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-Me-Ph)         H    H
632    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-Et-Ph)         H    H
633    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-Et-Ph)         H    H
634    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-Pr-Ph)         H    H
635    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-Pr-Ph)         H    H
636    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-iPr-Ph)        H    H
637    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-iPr-Ph)        H    H
638    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-Bu-Ph)         H    H
639    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-Bu-Ph)         H    H
640    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-CF3-Ph)        H    H
641    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-CF3-Ph)        H    H
642    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-MeO-Ph)        H    H
643    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-MeO-Ph)        H    H
644    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-EtO-Ph)        H    H
645    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-EtO-Ph)        H    H
646    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-PrO-Ph)        H    H
647    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-PrO-Ph)        H    H
648    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-iPrO-Ph)       H    H
649    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-iPrO-Ph)       H    H
650    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H    H
651    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-[4-(2-Et-PrO)-Ph] H    H
652    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-iBuO-Ph)       H    H
653    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-iBuO-Ph)       H    H
654    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-MeS-Ph)        H    H
655    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-MeS-Ph)        H    H
656    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-EtS-Ph)        H    H
657    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-EtS-Ph)        H    H
658    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-PrS-Ph)        H    H
659    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-PrS-Ph)        H    H
660    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-iPrS-Ph)       H    H
661    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-iPrS-Ph)       H    H
662    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H    H
663    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H    H
664    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-iBuS-Ph)       H    H
665    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-iBuS-Ph)       H    H
666    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-cHx-Ph)        H    H
667    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-cHx-Ph)        H    H
668    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3-Ph-Ph)         H    H
669    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(4-Ph-Ph)         H    H
670    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(2,4-diMe-Ph)     H    H
671    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3,4-diMe-Ph)     H    H
672    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-(3,5-diMe-Ph)     H    H
673    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-Np(1)             H    H
674    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-Np(2)             H    H
675    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-cPn               H    H
676    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-cHx               H    H
677    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-cHx               Me   H
678    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-cHx               H    Me
679    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-cHx               F    H
680    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-cHx               H    F
681    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-F-cHx)         H    H
682    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-F-cHx)         H    H
683    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-Cl-cHx)        H    H
684    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-Br-cHx)        H    H
685    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-Me-cHx)        H    H
686    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-Me-cHx)        H    H
687    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-Et-cHx)        H    H
688    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-Et-cHx)        H    H
689    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-Pr-cHx)        H    H
690    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-Pr-cHx)        H    H
691    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-iPr-cHx)       H    H
692    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-Bu-cHx)        H    H
693    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-Bu-cHx)        H    H
694    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-CF3-cHx)       H    H
695    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-CF3-cHx)       H    H
696    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-MeO-cHx)       H    H
697    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-MeO-cHx)       H    H
698    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-EtO-cHx)       H    H
699    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-EtO-cHx)       H    H
700    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-PrO-cHx)       H    H
701    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-PrO-cHx)       H    H
702    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-iPrO-cHx)      H    H
703    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-iPrO-cHx)      H    H
704    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H   H
705    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H   H
706    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-iBuO-cHx)      H    H
707    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-iBuO-cHx)      H    H
708    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-MeS-cHx)       H    H
709    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-MeS-cHx)       H    H
710    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-EtS-cHx)       H    H
711    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-EtS-cHx)       H    H
712    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-PrS-cHx)       H    H
713    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-PrS-cHx)       H    H
714    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-iPrS-cHx)      H    H
715    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-iPrS-cHx)      H    H
716    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H   H
717    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H   H
718    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-iBuS-cHx)      H    H
719    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-iBuS-cHx)      H    H
720    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-cHx-cHx)       H    H
721    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-cHx-cHx)       H    H
722    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-Ph-cHx)        H    H
723    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-Ph-cHx)        H    H
724    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(2,4-diMe-cHx)    H    H
725    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3,4-diMe-cHx)    H    H
726    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3,5-diMe-cHx)    H    H
727    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-Ph                H    H
728    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-Ph                Me   H
729    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-Ph                H    Me
730    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-Ph                F    H
731    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-Ph                H    F
732    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-F-Ph)          H    H
733    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-F-Ph)          H    H
734    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-Cl-Ph)         H    H
735    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-Br-Ph)         H    H
736    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-Me-Ph)         H    H
737    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-Me-Ph)         H    H
738    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-Et-Ph)         H    H
739    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-Et-Ph)         H    H
740    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-Pr-Ph)         H    H
741    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-Pr-Ph)         H    H
742    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-iPr-Ph)        H    H
743    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-iPr-Ph)        H    H
744    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-Bu-Ph)         H    H
745    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-Bu-Ph)         H    H
746    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-CF3-Ph)        H    H
747    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-CF3-Ph)        H    H
748    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-MeO-Ph)        H    H
749    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-MeO-Ph)        H    H
750    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-EtO-Ph)        H    H
751    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-EtO-Ph)        H    H
752    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-PrO-Ph)        H    H
753    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-PrO-Ph)        H    H
754    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-iPrO-Ph)       H    H
755    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-iPrO-Ph)       H    H
756    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H    H
757    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-[4-(2-Et-PrO)-Ph] H    H
758    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-iBuO-Ph)       H    H
759    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-iBuO-Ph)       H    H
760    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-MeS-Ph)        H    H
761    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-MeS-Ph)        H    H
762    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-EtS-Ph)        H    H
763    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-EtS-Ph)        H    H
764    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-PrS-Ph)        H    H
765    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-PrS-Ph)        H    H
766    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-iPrS-Ph)       H    H
767    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-iPrS-Ph)       H    H
768    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H    H
769    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H    H
770    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-iBuS-Ph)       H    H
771    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-iBuS-Ph)       H    H
772    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-cHx-Ph)        H    H
773    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-cHx-Ph)        H    H
774    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3-Ph-Ph)         H    H
775    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(4-Ph-Ph)         H    H
776    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(2,4-diMe-Ph)     H    H
777    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3,4-diMe-Ph)     H    H
778    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-(3,5-diMe-Ph)     H    H
779    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-Np(1)             H    H
780    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-Np(2)             H    H
781    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-cHx               H    H
782    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-F-cHx)         H    H
783    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-Me-cHx)        H    H
784    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-Et-cHx)        H    H
785    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-CF3-cHx)       H    H
786    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-MeO-cHx)       H    H
787    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-EtO-cHx)       H    H
788    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-MeS-cHx)       H    H
789    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-cHx-cHx)       H    H
790    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-Ph-cHx)        H    H
791    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-Ph                H    H
792    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-F-Ph)          H    H
793    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-Me-Ph)         H    H
794    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-Et-Ph)         H    H
795    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-CF3-Ph)        H    H
796    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-MeO-Ph)        H    H
797    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-EtO-Ph)        H    H
798    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-MeS-Ph)        H    H
799    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-cHx-Ph)        H    H
800    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)5-(4-Ph-Ph)         H    H
801    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-cHx               H    H
802    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-F-cHx)         H    H
803    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-Me-cHx)        H    H
804    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-Et-cHx)        H    H
805    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-CF3-cHx)       H    H
806    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-MeO-cHx)       H    H
807    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-EtO-cHx)       H    H
808    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-MeS-cHx)       H    H
809    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-cHx-cHx)       H    H
810    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-Ph-cHx)        H    H
811    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-Ph                H    H
812    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-F-Ph)          H    H
813    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-Me-Ph)         H    H
814    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-Et-Ph)         H    H
815    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-CF3-Ph)        H    H
816    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-MeO-Ph)        H    H
817    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-EtO-Ph)        H    H
818    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-MeS-Ph)        H    H
819    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-cHx-Ph)        H    H
820    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)6-(4-Ph-Ph)         H    H
821    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-cHx                H    H
822    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-F-cHx)          H    H
823    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-Me-cHx)         H    H
824    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-Et-cHx)         H    H
825    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-CF3-cHx)        H    H
826    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-MeO-cHx)        H    H
827    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-EtO-cHx)        H    H
828    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-MeS-cHx)        H    H
829    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-cHx-cHx)        H    H
830    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-Ph-cHx)         H    H
831    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-Ph                 H    H
832    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-F-Ph)           H    H
833    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-Me-Ph)          H    H
834    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-Et-Ph)          H    H
835    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-CF3-Ph)         H    H
836    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-MeO-Ph)         H    H
837    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-EtO-Ph)         H    H
838    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-MeS-Ph)         H    H
839    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-cHx-Ph)         H    H
840    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-O-(4-Ph-Ph)          H    H
841    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-cPn              H    H
842    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-cHx              H    H
843    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-cHx              Me   H
844    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-cHx              H    Me
845    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-cHx              F    H
846    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-cHx              H    F
847    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-F-cHx)        H    H
848    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-F-cHx)        H    H
849    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-Cl-cHx)       H    H
850    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-Br-cHx)       H    H
851    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-Me-cHx)       H    H
852    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-Me-cHx)       H    H
853    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-Et-cHx)       H    H
854    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-Et-cHx)       H    H
855    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-Pr-cHx)       H    H
856    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-Pr-cHx)       H    H
857    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-iPr-cHx)      H    H
858    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-Bu-cHx)       H    H
859    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-Bu-cHx)       H    H
860    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-CF3-cHx)      H    H
861    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-CF3-cHx)      H    H
862    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-MeO-cHx)      H    H
863    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-MeO-cHx)      H    H
864    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-EtO-cHx)      H    H
865    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-EtO-cHx)      H    H
866    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-PrO-cHx)      H    H
867    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-PrO-cHx)      H    H
868    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-iPrO-cHx)     H    H
869    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-iPrO-cHx)     H    H
870    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-[3-(2-Et-PrO)-cHx] H  H
871    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-[4-(2-Et-PrO)-cHx] H  H
872    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-iBuO-cHx)     H    H
873    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-iBuO-cHx)     H    H
874    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-MeS-cHx)      H    H
875    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-MeS-cHx)      H    H
876    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-EtS-cHx)      H    H
877    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-EtS-cHx)      H    H
878    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-PrS-cHx)      H    H
879    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-PrS-cHx)      H    H
880    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-iPrS-cHx)     H    H
881    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-iPrS-cHx)     H    H
882    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-[3-(2-Et-PrS)-cHx] H  H
883    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-[4-(2-Et-PrS)-cHx] H  H
884    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-iBuS-cHx)     H    H
885    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-iBuS-cHx)     H    H
886    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-cHx-cHx)      H    H
887    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-cHx-cHx)      H    H
888    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-Ph-cHx)       H    H
889    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-Ph-cHx)       H    H
890    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(2,4-diMe-cHx)   H    H
891    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3,4-diMe-cHx)   H    H
892    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3,5-diMe-cHx)   H    H
893    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-Ph               H    H
894    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-Ph               Me   H
895    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-Ph               H    Me
896    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-Ph               F    H
897    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-Ph               H    F
898    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-F-Ph)         H    H
899    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-F-Ph)         H    H
900    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-Cl-Ph)        H    H
901    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-Br-Ph)        H    H
902    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-Me-Ph)        H    H
903    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-Me-Ph)        H    H
904    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-Et-Ph)        H    H
905    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-Et-Ph)        H    H
906    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-Pr-Ph)        H    H
907    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-Pr-Ph)        H    H
908    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-iPr-Ph)       H    H
909    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-iPr-Ph)       H    H
910    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-Bu-Ph)        H    H
911    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-Bu-Ph)        H    H
912    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-CF3-Ph)       H    H
913    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-CF3-Ph)       H    H
914    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-MeO-Ph)       H    H
915    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-MeO-Ph)       H    H
916    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-EtO-Ph)       H    H
917    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-EtO-Ph)       H    H
918    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-PrO-Ph)       H    H
919    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-PrO-Ph)       H    H
920    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-iPrO-Ph)      H    H
921    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-iPrO-Ph)      H    H
922    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H   H
923    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-[4-(2-Et-PrO)-Ph] H   H
924    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-iBuO-Ph)      H    H
925    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-iBuO-Ph)      H    H
926    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-MeS-Ph)       H    H
927    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-MeS-Ph)       H    H
928    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-EtS-Ph)       H    H
929    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-EtS-Ph)       H    H
930    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-PrS-Ph)       H    H
931    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-PrS-Ph)       H    H
932    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-iPrS-Ph)      H    H
933    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-iPrS-Ph)      H    H
934    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-[3-(2-Et-PrS)-Ph] H   H
935    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-[4-(2-Et-PrS)-Ph] H   H
936    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-iBuS-Ph)      H    H
937    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-iBuS-Ph)      H    H
938    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-cHx-Ph)       H    H
939    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-cHx-Ph)       H    H
940    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3-Ph-Ph)        H    H
941    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(4-Ph-Ph)        H    H
942    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(2,4-diMe-Ph)    H    H
943    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3,4-diMe-Ph)    H    H
944    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2O-(3,5-diMe-Ph)    H    H
945    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3O-cHx              H    H
946    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3O-Ph               H    H
947    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4O-cHx              H    H
948    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4O-Ph               H    H
949    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-cHx             H    H
950    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-F-cHx)       H    H
951    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-Me-cHx)      H    H
952    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-Et-cHx)      H    H
953    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-CF3-cHx)     H    H
954    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-MeO-cHx)     H    H
955    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-EtO-cHx)     H    H
956    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-MeS-cHx)     H    H
957    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-cHx-cHx)     H    H
958    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-Ph-cHx)      H    H
959    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-Ph              H    H
960    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-F-Ph)        H    H
961    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-Me-Ph)       H    H
962    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-Et-Ph)       H    H
963    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-CF3-Ph)      H    H
964    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-MeO-Ph)      H    H
965    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-EtO-Ph)      H    H
966    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-MeS-Ph)      H    H
967    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-cHx-Ph)      H    H
968    H     H        Me   2   -C≡C-CH2-OCH2-(4-Ph-Ph)       H    H
969    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-cPn          H    H
970    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-cHx          H    H
971    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-cHx          Me   H
972    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-cHx          H    Me
973    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-cHx          F    H
974    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-cHx          H    F
975    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-F-cHx)    H    H
976    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-F-cHx)    H    H
977    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Cl-cHx)   H    H
978    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Br-cHx)   H    H
979    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Me-cHx)   H    H
980    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Me-cHx)   H    H
981    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Et-cHx)   H    H
982    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Et-cHx)   H    H
983    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Pr-cHx)   H    H
984    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Pr-cHx)   H    H
985    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iPr-cHx)  H    H
986    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Bu-cHx)   H    H
987    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Bu-cHx)   H    H
988    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-CF3-cHx)  H    H
989    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-CF3-cHx)  H    H
990    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-MeO-cHx)  H    H
991    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-MeO-cHx)  H    H
992    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-EtO-cHx)  H    H
993    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-EtO-cHx)  H    H
994    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-PrO-cHx)  H    H
995    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-PrO-cHx)  H    H
996    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iPrO-cHx) H    H
997    H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iPrO-cHx) H    H
998    H     H        Me   2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-[3-(2-Et-PrO)cHx] H H
999    H     H        Me   2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-[4-(2-Et-PrO)cHx] H H
1000   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iBuO-cHx) H    H
1001   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iBuO-cHx) H    H
1002   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-MeS-cHx)  H    H
1003   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-MeS-cHx)  H    H
1004   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-EtS-cHx)  H    H
1005   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-EtS-cHx)  H    H
1006   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-PrS-cHx)  H    H
1007   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-PrS-cHx)  H    H
1008   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iPrS-cHx) H    H
1009   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iPrS-cHx) H    H
1010   H     H        Me   2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-[3-(2-Et-PrS)cHx] H H
1011   H     H        Me   2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-[4-(2-Et-PrS)cHx] H H
1012   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iBuS-cHx) H    H
1013   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iBuS-cHx) H    H
1014   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-cHx-cHx)  H    H
1015   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-cHx-cHx)  H    H
1016   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Ph-cHx)   H    H
1017   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Ph-cHx)   H    H
1018   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(2,4-diMe-cHx) H  H
1019   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3,4-diMe-cHx) H  H
1020   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3,5-diMe-cHx) H  H
1021   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-Ph           H    H
1022   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-Ph           Me   H
1023   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-Ph           H    Me
1024   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-Ph           F    H
1025   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-Ph           H    F
1026   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-F-Ph)     H    H
1027   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-F-Ph)     H    H
1028   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Cl-Ph)    H    H
1029   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Br-Ph)    H    H
1030   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Me-Ph)    H    H
1031   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Me-Ph)    H    H
1032   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Et-Ph)    H    H
1033   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Et-Ph)    H    H
1034   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Pr-Ph)    H    H
1035   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Pr-Ph)    H    H
1036   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iPr-Ph)   H    H
1037   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iPr-Ph)   H    H
1038   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Bu-Ph)    H    H
1039   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Bu-Ph)    H    H
1040   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-CF3-Ph)   H    H
1041   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-CF3-Ph)   H    H
1042   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-MeO-Ph)   H    H
1043   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-MeO-Ph)   H    H
1044   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-EtO-Ph)   H    H
1045   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-EtO-Ph)   H    H
1046   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-PrO-Ph)   H    H
1047   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-PrO-Ph)   H    H
1048   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iPrO-Ph)  H    H
1049   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iPrO-Ph)  H    H
1050   H     H        Me   2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-[3-(2-Et-PrO)Ph] H  H
1051   H     H        Me   2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-[4-(2-Et-PrO)Ph] H  H
1052   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iBuO-Ph)  H    H
1053   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iBuO-Ph)  H    H
1054   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-MeS-Ph)   H    H
1055   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-MeS-Ph)   H    H
1056   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-EtS-Ph)   H    H
1057   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-EtS-Ph)   H    H
1058   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-PrS-Ph)   H    H
1059   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-PrS-Ph)   H    H
1060   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iPrS-Ph)  H    H
1061   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iPrS-Ph)  H    H
1062   H     H        Me   2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-[3-(2-Et-PrS)Ph] H  H
1063   H     H        Me   2 -C≡C-(CH2)2-OCH2-[4-(2-Et-PrS)Ph] H  H
1064   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-iBuS-Ph)  H    H
1065   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-iBuS-Ph)  H    H
1066   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-cHx-Ph)   H    H
1067   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-cHx-Ph)   H    H
1068   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3-Ph-Ph)    H    H
1069   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(4-Ph-Ph)    H    H
1070   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(2,4-diMe-Ph) H   H
1071   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3,4-diMe-Ph) H   H
1072   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)2-OCH2-(3,5-diMe-Ph) H   H
1073   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-OCH2-cHx          H    H
1074   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)3-OCH2-Ph           H    H
1075   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-OCH2-cHx          H    H
1076   H     H        Me   2   -C≡C-(CH2)4-OCH2-Ph           H    H
1077   H     H        Me   2   -CO-CH2-(4-cHx-Ph)             H    H
1078   H     H        Me   2   -CO-CH2-(4-Ph-Ph)              H    H
1079   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-cHx                 H    H
1080   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-Ph                  H    H
1081   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-cHx                 H    H
1082   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-Ph                  H    H
1083   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-cHx                 H    H
1084   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-F-cHx)           H    H
1085   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-Me-cHx)          H    H
1086   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-(4-Me-Ph)           H    H
1087   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-CF3-cHx)         H    H
1088   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-MeO-cHx)         H    H
1089   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-EtO-cHx)         H    H
1090   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-MeS-cHx)         H    H
1091   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-cHx-cHx)         H    H
1092   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-Ph-cHx)          H    H
1093   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-Ph                  H    H
1094   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-F-Ph)            H    H
1095   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-Me-Ph)           H    H
1096   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-Et-Ph)           H    H
1097   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          H    H
1098   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-MeO-Ph)          H    H
1099   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-EtO-Ph)          H    H
1100   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-MeS-Ph)          H    H
1101   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-cHx-Ph)          H    H
1102   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-Ph-Ph)           H    H
1103   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-cHx                 H    H
1104   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-F-cHx)           H    H
1105   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-Me-cHx)          H    H
1106   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-Et-cHx)          H    H
1107   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-CF3-cHx)         H    H
1108   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-MeO-cHx)         H    H
1109   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-EtO-cHx)         H    H
1110   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-MeS-cHx)         H    H
1111   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-cHx-cHx)         H    H
1112   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-Ph-cHx)          H    H
1113   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-Ph                  H    H
1114   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-F-Ph)            H    H
1115   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-Me-Ph)           H    H
1116   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-Et-Ph)           H    H
1117   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-CF3-Ph)          H    H
1118   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-MeO-Ph)          H    H
1119   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-EtO-Ph)          H    H
1120   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-MeS-Ph)          H    H
1121   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-cHx-Ph)          H    H
1122   H     H        Me   2   -CO-(CH2)5-(4-Ph-Ph)           H    H
1123   H     H        Me   2   -CO-(CH2)6-cHx                 H    H
1124   H     H        Me   2   -CO-(CH2)6-Ph                  H    H
1125   H     H        Me   2   -CO-(CH2)7-cHx                 H    H
1126   H     H        Me   2   -CO-(CH2)7-Ph                  H    H
1127   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-cHx               H    H
1128   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-F-cHx)         H    H
1129   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-Me-cHx)        H    H
1130   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-Et-cHx)        H    H
1131   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-CF3-cHx)       H    H
1132   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-MeO-cHx)       H    H
1133   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-EtO-cHx)       H    H
1134   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-MeS-cHx)       H    H
1135   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-cHx-cHx)       H    H
1136   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-Ph-cHx)        H    H
1137   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-Ph                H    H
1138   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-F-Ph)          H    H
1139   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-Me-Ph)         H    H
1140   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-Et-Ph)         H    H
1141   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-CF3-Ph)        H    H
1142   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-MeO-Ph)        H    H
1143   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-EtO-Ph)        H    H
1144   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-MeS-Ph)        H    H
1145   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-cHx-Ph)        H    H
1146   H     H        Me   2   -CO-(CH2)2-O-(4-Ph-Ph)         H    H
1147   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-cPn               H    H
1148   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-cHx               H    H
1149   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-cHx               Me   H
1150   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-cHx               H    Me
1151   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-cHx               F    H
1152   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-cHx               H    F
1153   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-F-cHx)         H    H
1154   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-F-cHx)         H    H
1155   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-Cl-cHx)        H    H
1156   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-Br-cHx)        H    H
1157   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-Me-cHx)        H    H
1158   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-Me-cHx)        H    H
1159   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-Et-cHx)        H    H
1160   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-Et-cHx)        H    H
1161   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-Pr-cHx)        H    H
1162   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-Pr-cHx)        H    H
1163   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-iPr-cHx)       H    H
1164   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-Bu-cHx)        H    H
1165   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-Bu-cHx)        H    H
1166   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-CF3-cHx)       H    H
1167   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-CF3-cHx)       H    H
1168   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-MeO-cHx)       H    H
1169   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-MeO-cHx)       H    H
1170   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-EtO-cHx)       H    H
1171   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-EtO-cHx)       H    H
1172   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-PrO-cHx)       H    H
1173   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-PrO-cHx)       H    H
1174   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-iPrO-cHx)      H    H
1175   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-iPrO-cHx)      H    H
1176   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-[3-(2-Et-PrO)cHx] H    H
1177   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-[4-(2-Et-PrO)cHx] H    H
1178   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-iBuO-cHx)      H    H
1179   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-iBuO-cHx)      H    H
1180   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-MeS-cHx)       H    H
1181   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-MeS-cHx)       H    H
1182   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-EtS-cHx)       H    H
1183   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-EtS-cHx)       H    H
1184   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-PrS-cHx)       H    H
1185   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-PrS-cHx)       H    H
1186   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-iPrS-cHx)      H    H
1187   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-iPrS-cHx)      H    H
1188   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-[3-(2-Et-PrS)cHx] H    H
1189   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-[4-(2-Et-PrS)cHx] H    H
1190   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-iBuS-cHx)      H    H
1191   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-iBuS-cHx)      H    H
1192   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-cHx-cHx)       H    H
1193   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-cHx-cHx)       H    H
1194   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-Ph-cHx)        H    H
1195   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-Ph-cHx)        H    H
1196   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(2,4-diMe-cHx)    H    H
1197   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3,4-diMe-cHx)    H    H
1198   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3,5-diMe-cHx)    H    H
1199   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-Ph                H    H
1200   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-Ph                Me   H
1201   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-Ph                H    Me
1202   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-Ph                F    H
1203   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-Ph                H    F
1204   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-F-Ph)          H    H
1205   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-F-Ph)          H    H
1206   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-Cl-Ph)         H    H
1207   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-Br-Ph)         H    H
1208   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-Me-Ph)         H    H
1209   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-Me-Ph)         H    H
1210   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-Et-Ph)         H    H
1211   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-Et-Ph)         H    H
1212   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-Pr-Ph)         H    H
1213   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-Pr-Ph)         H    H
1214   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-iPr-Ph)        H    H
1215   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-iPr-Ph)        H    H
1216   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-Bu-Ph)         H    H
1217   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-Bu-Ph)         H    H
1218   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-CF3-Ph)        H    H
1219   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-CF3-Ph)        H    H
1220   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-MeO-Ph)        H    H
1221   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-MeO-Ph)        H    H
1222   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-EtO-Ph)        H    H
1223   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-EtO-Ph)        H    H
1224   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-PrO-Ph)        H    H
1225   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-PrO-Ph)        H    H
1226   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(3-iPrO-Ph)       H    H
1227   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-(4-iPrO-Ph)       H    H
1228   H     H        Me   2   -CO-(CH2)3-O-[3-(2-Et-PrO)-Ph] H    H
1229   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-Ph                  Me    H
1230   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-F-Ph)            Me    H
1231   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-Me-Ph)           Me    H
1232   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(3-Me-Ph)           Me    H
1233   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(2-Me-Ph)           Me    H
1234   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        Me    H
1235   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-Et-Ph)           Me    H
1236   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          Me    H
1237   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-MeO-Ph)          Me    H
1238   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(3-MeO-Ph)          Me    H
1239   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(2-MeO-Ph)          Me    H
1240   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(3,4-(MeO)2-Ph)     Me    H
1241   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-EtO-Ph)          Me    H
1242   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-MeS-Ph)          Me    H
1243   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-cHx-Ph)          Me    H
1244   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-Ph                  Cl    H
1245   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-F-Ph)            Cl    H
1246   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-Me-Ph)           Cl    H
1247   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(3-Me-Ph)           Cl    H
1248   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(2-Me-Ph)           Cl    H
1249   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        Cl    H
1250   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-Et-Ph)           Cl    H
1251   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          Cl    H
1252   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-MeO-Ph)          Cl    H
1253   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(3-MeO-Ph)          Cl    H
1254   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(2-MeO-Ph)          Cl    H
1255   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(3,4-(MeO)2-Ph)     Cl    H
1256   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-EtO-Ph)          Cl    H
1257   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-MeS-Ph)          Cl    H
1258   H     H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-cHx-Ph)          Cl    H
1259   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-Ph                  Me    H
1260   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(4-F-Ph)            Me    H
1261   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(4-Me-Ph)           Me    H
1262   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(3-Me-Ph)           Me    H
1263   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(2-Me-Ph)           Me    H
1264   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        Me    H
1265   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(4-Et-Ph)           Me    H
1266   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          Me    H
1267   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(4-MeO-Ph)          Me    H
1268   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(3-MeO-Ph)          Me    H
1269   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(2-MeO-Ph)          Me    H
1270   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(3,4-(MeO)2-Ph)     Me    H
1271   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(4-EtO-Ph)          Me    H
1272   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(4-MeS-Ph)          Me    H
1273   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(4-cHx-Ph)          Me    H
1274   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-Ph                  Cl    H
1275   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(4-F-Ph)            Cl    H
1276   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(4-Me-Ph)           Cl    H
1277   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(3-Me-Ph)           Cl    H
1278   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(2-Me-Ph)           Cl    H
1279   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        Cl    H
1280   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(4-Et-Ph)           Cl    H
1281   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          Cl    H
1282   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(4-MeO-Ph)          Cl    H
1283   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(3-MeO-Ph)          Cl    H
1284   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(2-MeO-Ph)          Cl    H
1285   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(3,4-(MeO)2-Ph)     Cl    H
1286   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(4-EtO-Ph)          Cl    H
1287   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(4-MeS-Ph)          Cl    H
1289   H     H        Et   2   -CO-(CH2)4-(4-cHx-Ph)          Cl    H
1290   Me    H        Me   2   -CO-(CH2)4-Ph                  H     H
1291   Me    H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-F-Ph)            H     H
1292   Me    H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-Me-Ph)           H     H
1293   Me    H        Me   2   -CO-(CH2)4-(3-Me-Ph)           H     H
1294   Me    H        Me   2   -CO-(CH2)4-(2-Me-Ph)           H     H
1295   Me    H        Me   2   -CO-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        H     H
1296   Me    H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-Et-Ph)           H     H
1297   Me    H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          H     H
1298   Me    H        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-MeO-Ph)          H     H
1299   Me    H        Me   2   -CO-(CH2)4-(3-MeO-Ph)          H     H
1300   Me    H        Me   2   -CO-(CH2)4-(2-MeO-Ph)          H     H
1301   Me    H        Me   2   -CO-(CH2)4-(3,4-(MeO)2-Ph)      H     H
1302   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-Ph                  Me    H
1303   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-F-Ph)            Me    H
1304   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-Me-Ph)           Me    H
1305   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(3-Me-Ph)           Me    H
1306   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(2-Me-Ph)           Me    H
1307   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        Me    H
1308   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-Et-Ph)           Me    H
1309   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          Me    H
1310   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-MeO-Ph)          Me    H
1311   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(3-MeO-Ph)          Me    H
1312   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(2-MeO-Ph)          Me    H
1313   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(3,4-(MeO)2-Ph)     Me    H
1314   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-Ph                  Cl    H
1315   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-F-Ph)            Cl    H
1316   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-Me-Ph)           Cl    H
1317   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(3-Me-Ph)           Cl    H
1318   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(2-Me-Ph)           Cl    H
1319   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(3,4-Me2-Ph)        Cl    H
1320   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-Et-Ph)           Cl    H
1321   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-CF3-Ph)          Cl    H
1322   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(4-MeO-Ph)          Cl    H
1323   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(3-MeO-Ph)          Cl    H
1324   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(2-MeO-Ph)          Cl    H
1325   Me    Me        Me   2   -CO-(CH2)4-(3,4-(MeO)2-Ph)      Cl    H
本発明の製造法に使用する一般式（Ｉ）の化合物は、以下に記載する方法に従って製造することができる。
【０１０１】
Ａ法は、化合物（Ｉ）において、Ｙが−ＣＯ−ＣＨ２−を有する基である化合物を製造する方法である。
【０１０２】
【化１９】
2005046141.tif 000020
【０１０３】
上記式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｚ及びｎは、前記したものと同意義を示し、Ｒ１０は、水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ７は、臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ｒ１１及びＲ１２は、同一又は異なって、水素原子、低級アルキル基又はアミノ基の保護基を示す。
【０１０４】
Ｒ１１及びＲ１２の定義における「アミノ基の保護基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、低級アルコキシカルボニル基であり、好適にはｔ-ブトキシカルボニル基である。
【０１０５】
Ｒ７の定義における「ヒドロキシ基の保護基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、低級脂肪族アシル基、芳香族アシル基、低級アルコキシカルボニル基又は（低級アルコキシ）メチル基であり、好適には、低級脂肪族アシル基又は（低級アルコキシ）メチル基であり、最も好適にはアセチル基又はメトキシメチル基である。
【０１０６】
Ｒ１１及びＲ１２の定義における「低級アルキル基」は、前記「Ｒ１及びＲ２の定義における低級アルキル基」と同意義を示し、好適にはメチル又はエチル基であり、最も好適にはメチル基である。
第Ａ１工程
第Ａ１工程は、一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、臭素化剤又はヨウ素化剤と反応させることにより行われる。
【０１０７】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定されず、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；又はホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類であり、好適には、臭素化の場合にはアミド類（最も好適にはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）であり、ヨウ素化の場合にはハロゲン化炭化水素類（最も好適にはジクロロメタン又はクロロホルム）である。
【０１０８】
上記反応に使用される臭素化剤としては、特に限定はないが、例えば、“Comprehensive Organic Transformation”（Larlock、VCH、p316-317）に記載されているような臭素化剤を挙げることができ、好適には、Ｎ−ブロムコハク酸イミドである。
【０１０９】
上記反応に使用されるヨウ素化剤としては、特に限定はないが、例えば、“Comprehensive Organic Transformation”（Larlock、VCH、p317-318）に記載されているようなヨウ素化剤を挙げることができ、好適には、ヨウ素である。
【０１１０】
上記反応に使用される塩基としては、化合物（ＩＩＩ）におけるハロゲン原子の置換位置以外の部分に影響を与えないものであれば特に限定されず、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ[２．２．２]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類；ブチルリチウム、リチウム  ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのような有機金属塩基類；又は上記塩基の組み合わせを挙げることができる。好適には、有機アミン類（最も好適にはピリジン）である。
【０１１１】
反応温度は、原料化合物、臭素化剤又はヨウ素化剤、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１５０℃で行われるが、好適には−２０℃乃至１００℃(最も好適には０℃乃至６０℃)である。  
【０１１２】
反応時間は、反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分間乃至６０時間であり、好適には1５分乃至２４時間(最も好適には３０分間乃至４時間)である。
【０１１３】
反応終了後、本工程及び後述する第Ａ２工程乃至第Ａ３工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１１４】
第Ａ２工程
第Ａ２工程は、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する工程であり、化合物（ＩＶ）を、不活性溶媒中、窒素雰囲気下、塩基及びパラジウム触媒の存在下、化合物（Ｖ）とSonogashira  coupling反応させ、所望によりヒドロキシ基、アミノ基及び／又はカルボキシル基の保護基を除去することにより行なわれる。
【０１１５】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドようなスルホキシド類；又はスルホランのようなスルホン類；であり、好適には、エーテル類、アミド類又はスルホキシド類（最も好適には、エ−テル類又はアミド類）である。また、反応溶媒中に少量の水を添加することで、反応の進行が促進されることがある。
【０１１６】
上記反応に使用される塩基としては、通常Sonogashira  coupling反応に使用される塩基であれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類；であり、好適には有機アミン類（最も好適にはトリエチルアミン）である。
【０１１７】
上記反応に使用されるパラジウム触媒としては、通常Sonogashira  coupling反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、炭酸パラジウムのようなパラジウム塩類、配位子と錯体を形成しているジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム錯体のようなパラジウム塩錯体類、パラジウム−炭素等を挙げることができる。  
【０１１８】
また、添加剤として、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウムを使用することにより、収率を向上させることができる。
【０１１９】
反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１２０℃）である。  
【０１２０】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分乃至４８時間（好適には１５分乃至２４時間）である。
【０１２１】
Ｒ１１、Ｒ１２及びＲ１０におけるヒドロキシ基及びアミノ基の保護基の除去は、後述する第Ａ３工程における保護基の除去と同様に行われる。
【０１２２】
第Ａ３工程
第Ａ３工程は、本発明の製造法に使用する一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工程であり、化合物（ＶＩ）を、不活性溶媒中、酸触媒を用いた水の付加反応を行い、所望により、アミノ基の保護基を除去し、更に、水酸基の保護基を除去することにより行われる。
【０１２３】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水；又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、アルコール類である。
【０１２４】
上記反応に使用される酸触媒としては、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸又は酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸或いは塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸又は、酸性イオン交換樹脂を挙げることができ、好適には無機酸である。
【０１２５】
反応温度は、原料化合物、触媒、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１００℃）である。  
【０１２６】
反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分乃至９６時間（好適には１５分乃至７２時間）である。
【０１２７】
所望により行なう、ヒドロキシ基又はアミノ基の保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Green,（Protective Groups in Organic Synthesis）,John Wiley & Sons:J.F.W.McOmis,（Protective  Groups in OrganicChemistry）,Plenum  Pressに記載の方法により行うことができ、例えば、以下のように行うことができる。
【０１２８】
アミノ基の保護基が、シリル類である場合には、通常、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素酸、フッ化水素酸−ピリジン、フッ化カリウムのようなフッ素アニオンを生成する化合物で処理することにより除去される。  
【０１２９】
上記反応に使用される不活性溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類が好適である。  
【０１３０】
反応温度及び反応時間は、特に限定はないが、通常、０℃乃至５０℃で１０分間乃至１８時間実施される。
【０１３１】
アミノ基の保護基が、脂肪族アシル類、芳香族アシル類、アルコキシカルボニル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合には、水性溶媒の存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。  
【０１３２】
上記反応に使用される酸としては、通常酸として使用されるもので反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、硝酸のような無機酸であり、好適には塩酸である。  
【０１３３】
上記反応に使用される塩基としては、通常塩基として使用されるもので反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；アンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類であり、より好適には、アルカリ金属水酸化物である。  
【０１３４】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；水；水と上記有機溶媒との混合溶媒；であり、好適にはエーテル類又はアルコール類と水との混合溶媒（最も好適にはテトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタノールと水との混合溶媒）である。  
【０１３５】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶媒及び使用される酸若しくは塩基等により異なり、特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常、０℃乃至１５０℃で、１時間乃至１０時間反応させる。
【０１３６】
アミノ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合には、通常、不活性溶媒中、還元剤と接触させること（好適には、触媒下、常温にて接触還元）により除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。  
【０１３７】
接触還元による除去に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；酢酸のような有機酸類；水；上記溶媒と水との混合溶媒；であり、好適には、アルコール類、エーテル類、有機酸類又は水（最も好適には、アルコール類又は有機酸類）である。
【０１３８】
接触還元による除去に使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、好適には、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。  
【０１３９】
水素の圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行なわれる。  
【０１４０】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃で、５分間乃至２４時間実施される。
【０１４１】
酸化剤を用いる除去において使用される不活性溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトンのようなケトン類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；及びジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホラン；であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エ−テル類又はスルホキシド類（最も好適には、ハロゲン化炭化水素類又はスルホキシド類）である。
【０１４２】
使用される酸化剤としては、通常酸化剤として使用されるもので反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレイト（ＣＡＮ）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。  
【０１４３】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１５０℃で、１０分間乃至２４時間実施される。
【０１４４】
また、アミノ基の保護基が、アラルキル類である場合には、不活性溶媒中、酸を用いて保護基を除去することもできる。
【０１４５】
上記反応に使用される酸は、通常の反応において酸触媒として使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸；酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；酸性イオン交換樹脂；であり、好適には、無機酸又は有機酸（最も好適には、塩酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸）である。
【０１４６】
上記反応に使用される不活性溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；或は水又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、エーテル類、アルコ−ル類又は水（最も好適には、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール又は水）である。
【０１４７】
反応温度は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点温度（好適には、０℃乃至１００℃）である。  
【０１４８】
反応時間は、原料化合物、使用される酸、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至２０時間）である。
【０１４９】
アミノ基の保護基がアルケニルオキシカルボニル類である場合は、通常、アミノの保護基が前記の脂肪族アシル類、芳香族アシル類、アルコキシカルボニル類又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより行われる。  
【０１５０】
尚、アミノ基の保護基がアリルオキシカルボニル基の場合は、特に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して保護基を除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することができる。
【０１５１】
ヒドロキシ基の保護基として、シリル類を使用した場合には、通常、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素酸、フッ化水素酸−ピリジン、フッ化カリウムのようなフッ素アニオンを生成する化合物で処理するか、又は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸のような無機酸又は酢酸、ギ酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸（好適には、塩酸）で処理することにより除去できる。  
【０１５２】
フッ素アニオンにより保護基を除去する場合に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸のような有機酸；水；上記溶媒の混合溶媒であり、より好適には、テトラヒドロフランである。
【０１５３】
尚、フッ素アニオンにより保護基を除去する場合に、ギ酸、酢酸、プロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応を促進させたり、反応生成物の分解を防いで、収率を向上させることができる。
【０１５４】
フッ素アニオンにより保護基を除去する場合の反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）で、１時間乃至２４時間実施される。
【０１５５】
無機酸又は有機酸により保護基を除去する場合、アミノ基又はイミノ基の保護基がアラルキル類である場合の除去反応の条件と同様にして、無機酸又は有機酸と処理することにより達成される。  
【０１５６】
ヒドロキシ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合には、通常、不活性溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下、常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。  
【０１５７】
接触還元による除去に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、アミノ基又はイミノ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合、還元剤と接触させることにより除去する際に使用される不活性溶媒と同様なものを挙げることができ、好適にはアルコ−ル類（最も好適にはメタノール）である。
【０１５８】
接触還元による除去に使用される触媒としては、通常、接触還元反応に使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、アミノ基又はイミノ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合、還元剤と接触させることにより除去する際に使用される不活性触媒と同様なものを挙げることができ、好適にはパラジウム−炭素である。  
【０１５９】
圧力は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行なわれる。  
【０１６０】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１００℃（好適には、２０℃乃至７０℃）、５分間乃至４８時間（好適には、１時間乃至２４時間）である。
【０１６１】
酸化剤を用いる除去において使用される溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、アミノ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合、酸化剤と接触させることにより除去する際に使用される不活性溶媒と同様なものを挙げることができる。
【０１６２】
使用される酸化剤としては、酸化に使用される化合物であれば特に限定はないが、例えば、アミノ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合、酸化剤と接触させることにより除去する際に使用される酸化剤と同様なものを挙げることができる。  
【０１６３】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、溶媒等により異なるが、通常、０℃乃至１５０℃で、１０分間乃至２４時間実施される。
【０１６４】
また、液体アンモニア中若しくはメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類中において、−７８℃乃至０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのようなアルカリ金属類を作用させることによっても除去できる。
【０１６５】
更に、ヒドロキシ基の保護基が、アラルキル類又はアラルキルオキシカルボニル類である場合には、溶媒中、塩化アルミニウム−ヨウ化ナトリウム又は、ヨウ化トリメチルシランのようなアルキルシリルハライド類を用いることにより、保護基を除去することができる。  
【０１６６】
塩化アルミニウム−ヨウ化ナトリウム又はアルキルシリルハライド類を用いて保護基を除去する場合使用される不活性溶媒としては、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；上記溶媒の混合溶媒；が挙げられる。  
【０１６７】
塩化アルミニウム−ヨウ化ナトリウム又はアルキルシリルハライド類を用いて保護基を除去する場合の反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶媒等により異なるが、通常は０℃乃至５０℃で、５分間乃至７２時間実施される。  
【０１６８】
尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、好適には、塩化アルミニウム−ヨウ化ナトリウムが用いられる。
【０１６９】
ヒドロキシ基の保護基が、脂肪族アシル類、芳香族アシル類又はアルコキシカルボニル基類である場合には、溶媒中、塩基で処理することにより除去される。
【０１７０】
上記反応において使用される塩基としては、通常塩基として使用されるもので化合物の他の部分に影響を与えないものであれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；アンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類；であり、好適には、アルカリ金属水酸化物類、金属アルコキシド類又はアンモニア類（最も好適には、アルカリ金属水酸化物類又は金属アルコキシド類）である。
【０１７１】
上記反応において使用される溶媒としては、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；水；上記溶媒の混合溶媒が好適である。  
【０１７２】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、使用される塩基、溶媒等により異なり特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常、−２０℃乃至１５０℃で、１時間乃至１０時間実施される。
【０１７３】
ヒドロキシ基の保護基が、アルコキシメチル類、テトラヒドロピラニル類、テトラヒドロチオピラニル類、テトラヒドロフラニル類、テトラヒドロチオフラニル類又は置換されたエチル類である場合には、通常、不活性溶媒中、酸で処理することにより除去される。      
【０１７４】
上記反応に使用される酸としては、通常、ブレンステッド酸又はルイス酸として使用されるものであれば特に限定はなく、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸：三フッ化ホウ素のようなルイス酸であり、より好適には、塩酸又は酢酸であり、また、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交換樹脂も使用することができる。
【０１７５】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水；上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、エ−テル類（最も好適には、テトラヒドロフラン）又はアルコール類（最も好適には、メタノール）である。  
【０１７６】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−１０℃乃至２００℃（好適には、０℃乃至１５０℃）で、５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至１０時間）である。
【０１７７】
ヒドロキシ基の保護基が、アルケニルオキシカルボニル類である場合は、通常、ヒドロキシ基の保護基が前記の脂肪族アシル類、芳香族アシル類又はアルコキシカルボニル類である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより達成される。  
【０１７８】
尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、特にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビス（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフルオロホスフェートを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することができる。
【０１７９】
また、アミノ基及びヒドロキシ基の保護基の除去は、順不同で希望する除去反応を順時実施することができる。
【０１８０】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうことができる。
【０１８１】
原料化合物（Ｖ）は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１８２】
Ｂ法は、化合物（Ｉ）の中間体である化合物（ＩＩＩ）を製造する方法である。
【０１８３】
【化２０】
2005046141.tif 000021
【０１８４】
上記式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ３、Ｒ５  、Ｒ６、Ｒ１０及びＸは、前述したものと同意義を示し、式−ＮＲ２１Ｒ２２を有する基は、カルボニル基を有する保護基で保護されたアミノ基を示し、ｍは０又は１を示し、Ｒ８は、Ｃ1−Ｃ20アルキル基、ヘテロ原子が介在するＣ2−Ｃ20アルキル基、アリール基又は芳香族複素環基で置換されたＣ1−Ｃ20アルキル基、Ｃ2−Ｃ20アルキニル基、ヘテロ原子が介在するＣ3−Ｃ20アルキニル基、アリール基又は芳香族複素環基で置換されたＣ2−Ｃ20アルキニル基、Ｃ2−Ｃ20アルケニル基、ヘテロ原子が介在するＣ3−Ｃ20アルケニル基、アリール基又は芳香族複素環基で置換されたＣ2−Ｃ20アルケニル基、アリール基又は芳香族複素環基で置換されたヘテロ原子が介在するＣ2−Ｃ20アルキル基、或はＣ3−Ｃ10シクロアルキル基を示し、ｍは０乃至４の整数を示し、Ｐｈはフェニル基を示し、Ｑはハロゲン原子（好適には、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）を示す。
【０１８５】
上記において、Ｒ８の定義における「Ｃ1−Ｃ20アルキル基」は、例えば、前記「低級アルキル基」、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメチルヘプチル、デシル、１−メチルノニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル、７，７−ジメチルオクチル、ウンデシル、４，８−ジメチルノニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、３，７，１１−トリメチルドデシル、ヘキサデシル、４，８，１２−トリメチルトリデシル、１−メチルペンタデシル、１４−メチルペンタデシル、１３，１３−ジメチルテトラデシル、ヘプタデシル、１５−メチルヘキサデシル、オクタデシル、１−メチルヘプタデシル、ノナデシル、アイコシル、及び、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル基のような炭素数１乃至２０個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適にはＣ1−Ｃ10アルキル基である。
【０１８６】
上記において、Ｒ８の定義における「ヘテロ原子が介在するＣ2−Ｃ20アルキル基」は、前記「Ｃ1−Ｃ20アルキル基」の内の「炭素数２乃至２０個のアルキル基」が、同一又は異なって、１又は２個の、硫黄原子、酸素原子、又は、窒素原子で介在されている基を示し、例えば、メチルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−メチルチオエチル、エチルチオメチル、１−メチルチオプロピル、２−メチルチオプロピル、３−メチルチオプロピル、２−エチルチオエチル、２−メチルー２−メチルチオエチル、１−メチルチオブチル、２−メチルチオブチル、３−メチルチオブチル、２−エチルチオプロピル、３−メチル−３−メチルチオプロピル、４−メチルチオペンチル、３−メチルチオペンチル、２−メチルチオペンチル、１−メチルチオペンチル、３，３−ジメチルチオブチル、２，２−ジメチルチオブチル、１，１−ジメチルチオブチル、１−メチル−２−メチルチオブチル、１，３−ジメチルチオブチル、２，３−ジメチルチオブチル、２−エチルチオブチル、１−メチルチオヘキシル、２−メチルチオヘキシル、３−メチルチオヘキシル、４−メチルチオヘキシル、５−メチルチオヘキシル、１−プロピルチオブチル、４−メチル−４−メチルチオペンチル、１−メチルチオヘプチル、２−メチルチオヘプチル、３−メチルチオヘプチル、４−メチルチオヘプチル、５−メチルチオヘプチル、６−メチルチオヘプチル、１−プロピルチオペンチル、２−エチルチオヘキシル、５−メチル−５−メチルチオヘキシル、３−メチルチオオクチル、４−メチルチオオクチル、５−メチルチオオクチル、６−メチルチオオクチル、１−プロピルチオヘキシル、２−エチルチオヘプチル、６−メチル−６−メチルチオヘプチル、１−メチルチオノニル、３−メチルチオノニル、８−メチルチオノニル、３−エチルチオオクチル、３−メチル−７−メチルチオオクチル、７，７−ジメチルチオオクチル、４−メチル−８−メチルチオノニル、３，７−ジメチル−１１−メチルチオドデシル、４，８−ジメチル−１２−メチルチオトリデシル、１−メチルチオペンタデシル、１４−メチルチオペンタデシル、１３−メチル−１３−メチルチオテトラデシル、１５−メチルチオヘキサデシル、１−メチルチオヘプタデシル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−メチルチオヘキサデシルのような１又は２個の硫黄原子で介在されている炭素数２乃至２０個のアルキル基；メチルオキシメチル、１−メチルオキシエチル、２−メチルオキシエチル、エチルオキシメチル、１−メチルオキシプロピル、２−メチルオキシプロピル、３−メチルオキシプロピル、２−エチルオキシエチル、２−メチルー２−メチルオキシエチル、１−メチルオキシブチル、２−メチルオキシブチル、３−メチルオキシブチル、２−エチルオキシプロピル、３−メチル−３−メチルオキシプロピル、４−メチルオキシペンチル、３−メチルオキシペンチル、２−メチルオキシペンチル、１−メチルオキシペンチル、３，３−ジメチルオキシブチル、２，２−ジメチルオキシブチル、１，１−ジメチルオキシブチル、１−メチル−２−メチルオキシブチル、１，３−ジメチルオキシブチル、２，３−ジメチルオキシブチル、２−エチルオキシブチル、１−メチルオキシヘキシル、２−メチルオキシヘキシル、３−メチルオキシヘキシル、４−メチルオキシヘキシル、５−メチルオキシヘキシル、１−プロピルオキシブチル、４−メチル−４−メチルオキシペンチル、１−メチルオキシヘプチル、２−メチルオキシヘプチル、３−メチルオキシヘプチル、４−メチルオキシヘプチル、５−メチルオキシヘプチル、６−メチルオキシヘプチル、１−プロピルオキシペンチル、２−エチルオキシヘキシル、５−メチル−５−メチルオキシヘキシル、３−メチルオキシオクチル、４−メチルオキシオクチル、５−メチルオキシオクチル、６−メチルオキシオクチル、１−プロピルオキシヘキシル、２−エチルオキシヘプチル、６−メチル−６−メチルオキシヘプチル、１−メチルオキシノニル、３−メチルオキシノニル、８−メチルオキシノニル、３−エチルオキシオクチル、３−メチル−７−メチルオキシオクチル、７，７−ジメチルオキシオクチル、４−メチル−８−メチルオキシノニル、３，７−ジメチル−１１−メチルオキシドデシル、４，８−ジメチル−１２−メチルオキシトリデシル、１−メチルオキシペンタデシル、１４−メチルオキシペンタデシル、１３−メチル−１３−メチルオキシテトラデシル、１５−メチルオキシヘキサデシル、１−メチルオキシヘプタデシル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−メチルオキシヘキサデシルのような１又は２個の酸素原子で介在されている炭素数２乃至２０個のアルキル基；Ｎ−メチルアミノメチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、Ｎ−エチルアミノメチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、１−メチル−２−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、１，３−ジ（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、２，３−ジ（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ブチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ブチル、４−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、６−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ペンチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ヘキシル、５−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、３−（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、５−（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、６−（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ヘキシル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ヘプチル、６−メチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ノニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ノニル、８−（Ｎ−メチルアミノ）ノニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）オクチル、３−メチル−７−（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、７，７−ジ（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、４−メチル−８−（Ｎ−メチルアミノ）ノニル、３，７−ジメチル−１１−（Ｎ−メチルアミノ）ドデシル、４，８−ジメチル−１２−（Ｎ−メチルアミノ）トリデシル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ペンタデシル、１４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンタデシル、１３−メチル−１３−（Ｎ−メチルアミノ）テトラデシル、１５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキサデシル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプタデシル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキサデシルのような１又は２個の窒素原子で介在されている炭素数２乃至２０個のアルキル基を挙げることができ、好適には、ヘテロ原子が介在するＣ2−Ｃ10アルキル基である。
【０１８７】
上記において、Ｒ８の定義における「アリール基又は芳香族複素環基で置換されたＣ1−Ｃ20アルキル基」は、前記「炭素数Ｃ1−Ｃ20アルキル基」が、同一又は異なって、１又は３個のアリール基又は芳香族複素環基で置換された基を示し、斯かる「アリール基」及び「芳香族複素環基」は、前述したものと同意義を示す。
【０１８８】
上記において、Ｒ８の定義における「Ｃ2−Ｃ20アルキニル基」は、例えば、エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、２−メチル−２−プロピニル、２−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、２−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、２−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、ヘプチニル、１−メチルヘキシニル、２−メチルヘキシニル、３−メチルヘキシニル、４−メチルヘキシニル、５−メチルヘキシニル、１−プロピルブチニル、４，４−ジメチルペンチニル、オクチニル、１−メチルヘプチニル、２−メチルヘプチニル、３−メチルヘプチニル、４−メチルヘプチニル、５−メチルヘプチニル、６−メチルヘプチニル、１−プロピルペンチニル、２−エチルヘキシニル、５，５−ジメチルヘキシニル、ノニニル、３−メチルオクチニル、４−メチルオクチニル、５−メチルオクチニル、６−メチルオクチニル、１−プロピルヘキシニル、２−エチルヘプチニル、６，６−ジメチルヘプチニル、デシニル、１−メチルノニニル、３−メチルノニニル、８−メチルノニニル、３−エチルオクチニル、３，７−ジメチルオクチニル、７，７−ジメチルオクチニル、ウンデシニル、４，８−ジメチルノニニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル、３，７，１１−トリメチルドデシニル、ヘキサデシニル、４，８，１２−トリメチルトリデシニル、１−メチルペンタデシニル、１４−メチルペンタデシニル、１３，１３−ジメチルテトラデシニル、ヘプタデシニル、１５−メチルヘキサデシニル、オクタデシニル、１−メチルヘプタデシニル、ノナデシニル、アイコシニル、及び、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシニル基のような炭素数２乃至２０個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、好適にはＣ1−Ｃ10アルキニル基である。
【０１８９】
上記において、Ｒ８の定義における「ヘテロ原子が介在するＣ3−Ｃ20アルキニル基」は、前述の「Ｃ1−Ｃ20アルキニル基」の内の「Ｃ3−Ｃ20アルキニル基」が、同一又は異なって、１又は２個の、硫黄原子、酸素原子、又は、窒素原子で介在されている基を示し、例えば、１−メチルチオエチニル、２−メチルチオエチニル、１−メチルチオプロピニル、２−メチルチオプロピニル、３−メチルチオプロピニル、２−エチルチオエチニル、２−メチルー２−メチルチオエチニル、１−メチルチオブチニル、２−メチルチオブチニル、３−メチルチオブチニル、２−エチルチオプロピニル、３−メチル−３−メチルチオプロピニル、４−メチルチオペンチニル、３−メチルチオペンチニル、２−メチルチオペンチニル、１−メチルチオペンチニル、３，３−ジメチルチオブチニル、２，２−ジメチルチオブチニル、１，１−ジメチルチオブチニル、１−メチル−２−メチルチオブチニル、１，３−ジメチルチオブチニル、２，３−ジメチルチオブチニル、２−エチルチオブチニル、１−メチルチオヘキシニル、２−メチルチオヘキシニル、３−メチルチオヘキシニル、４−メチルチオヘキシニル、５−メチルチオヘキシニル、１−プロピルチオブチニル、４−メチル−４−メチルチオペンチニル、１−メチルチオヘプチニル、２−メチルチオヘプチニル、３−メチルチオヘプチニル、４−メチルチオヘプチニル、５−メチルチオヘプチニル、６−メチルチオヘプチニル、１−プロピルチオペンチニル、２−エチルチオヘキシニル、５−メチル−５−メチルチオヘキシニル、３−メチルチオオクチニル、４−メチルチオオクチニル、５−メチルチオオクチニル、６−メチルチオオクチニル、１−プロピルチオヘキシニル、２−エチルチオヘプチニル、６−メチル−６−メチルチオヘプチニル、１−メチルチオノニニル、３−メチルチオノニニル、８−メチルチオノニニル、３−エチルチオオクチニル、３−メチル−７−メチルチオオクチニル、７，７−ジメチルチオオクチニル、４−メチル−８−メチルチオノニニル、３，７−ジメチル−１１−メチルチオドデシニル、４，８−ジメチル−１２−メチルチオトリデシニル、１−メチルチオペンタデシニル、１４−メチルチオペンタデシニル、１３−メチル−１３−メチルチオテトラデシニル、１５−メチルチオヘキサデシニル、１−メチルチオヘプタデシニル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−メチルチオヘキサデシニルのような１又は２個の硫黄原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルキニル基；１−メチルオキシエチニル、２−メチルオキシエチニル、１−メチルオキシプロピニル、２−メチルオキシプロピニル、３−メチルオキシプロピニル、２−エチルオキシエチニル、２−メチルー２−メチルオキシエチニル、１−メチルオキシブチニル、２−メチルオキシブチニル、３−メチルオキシブチニル、２−エチルオキシプロピニル、３−メチル−３−メチルオキシプロピニル、４−メチルオキシペンチニル、３−メチルオキシペンチニル、２−メチルオキシペンチニル、１−メチルオキシペンチニル、３，３−ジメチルオキシブチニル、２，２−ジメチルオキシブチニル、１，１−ジメチルオキシブチニル、１−メチル−２−メチルオキシブチニル、１，３−ジメチルオキシブチニル、２，３−ジメチルオキシブチニル、２−エチルオキシブチニル、１−メチルオキシヘキシニル、２−メチルオキシヘキシニル、３−メチルオキシヘキシニル、４−メチルオキシヘキシニル、５−メチルオキシヘキシニル、１−プロピルオキシブチニル、４−メチル−４−メチルオキシペンチニル、１−メチルオキシヘプチニル、２−メチルオキシヘプチニル、３−メチルオキシヘプチニル、４−メチルオキシヘプチニル、５−メチルオキシヘプチニル、６−メチルオキシヘプチニル、１−プロピルオキシペンチニル、２−エチルオキシヘキシニル、５−メチル−５−メチルオキシヘキシニル、３−メチルオキシオクチニル、４−メチルオキシオクチニル、５−メチルオキシオクチニル、６−メチルオキシオクチニル、１−プロピルオキシヘキシニル、２−エチルオキシヘプチニル、６−メチル−６−メチルオキシヘプチニル、１−メチルオキシノニニル、３−メチルオキシノニニル、８−メチルオキシノニニル、３−エチルオキシオクチニル、３−メチル−７−メチルオキシオクチニル、７，７−ジメチルオキシオクチニル、４−メチル−８−メチルオキシノニニル、３，７−ジメチル−１１−メチルオキシドデシニル、４，８−ジメチル−１２−メチルオキシトリデシニル、１−メチルオキシペンタデシニル、１４−メチルオキシペンタデシニル、１３−メチル−１３−メチルオキシテトラデシニル、１５−メチルオキシヘキサデシニル、１−メチルオキシヘプタデシニル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−メチルオキシヘキサデシニルのような１又は２個の酸素原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルキニル基；１−（Ｎ−メチルアミノ）エチニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）プロピニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エチニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ブチニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ブチニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ブチニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）プロピニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチニル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチニル、１−メチル−２−（Ｎ−メチルアミノ）ブチニル、１，３−ジ（Ｎ−メチルアミノ）ブチニル、２，３−ジ（Ｎ−メチルアミノ）ブチニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ブチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ブチニル、４−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチニル、６−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ペンチニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ヘキシニル、５−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）オクチニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）オクチニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）オクチニル、６−（Ｎ−メチルアミノ）オクチニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ヘキシニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ヘプチニル、６−メチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ノニニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ノニニル、８−（Ｎ−メチルアミノ）ノニニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）オクチニル、３−メチル−７−（Ｎ−メチルアミノ）オクチニル、７，７−ジ（Ｎ−メチルアミノ）オクチニル、４−メチル−８−（Ｎ−メチルアミノ）ノニニル、３，７−ジメチル−１１−（Ｎ−メチルアミノ）ドデシニル、４，８−ジメチル−１２−（Ｎ−メチルアミノ）トリデシニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ペンタデシニル、１４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンタデシニル、１３−メチル−１３−（Ｎ−メチルアミノ）テトラデシニル、１５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキサデシニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプタデシニル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキサデシニルのような１又は２個の窒素原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルキニル基であり、好適には、ヘテロ原子が介在するＣ3−Ｃ10アルキニル基である。
【０１９０】
上記において、Ｒ８の定義における「アリール基又は芳香族複素環基で置換されたＣ2−Ｃ20アルキニル基」は、前述の「Ｃ2−Ｃ20アルキニル基」が、同一又は異なって、１又は３個の、前述の「アリール基」又は前述の「芳香族複素環基」で置換された基を示す。
【０１９１】
上記において、Ｒ８の定義における「Ｃ2−Ｃ20アルケニル基」は、例えば、エテニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、ヘプテニル、１−メチルヘキセニル、２−メチルヘキセニル、３−メチルヘキセニル、４−メチルヘキセニル、５−メチルヘキセニル、１−プロピルブテニル、４，４−ジメチルペンテニル、オクテニル、１−メチルヘプテニル、２−メチルヘプテニル、３−メチルヘプテニル、４−メチルヘプテニル、５−メチルヘプテニル、６−メチルヘプテニル、１−プロピルペンテニル、２−エチルヘキセニル、５，５−ジメチルヘキセニル、ノネニル、３−メチルオクテニル、４−メチルオクテニル、５−メチルオクテニル、６−メチルオクテニル、１−プロピルヘキセニル、２−エチルヘプテニル、６，６−ジメチルヘプテニル、デセニル、１−メチルノネニル、３−メチルノネニル、８−メチルノネニル、３−エチルオクテニル、３，７−ジメチルオクテニル、７，７−ジメチルオクテニル、ウンデセニル、４，８−ジメチルノネニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、３，７，１１−トリメチルドデセニル、ヘキサデセニル、４，８，１２−トリメチルトリデセニル、１−メチルペンタデセニル、１４−メチルペンタデセニル、１３，１３−ジメチルテトラデセニル、ヘプタデセニル、１５−メチルヘキサデセニル、オクタデセニル、１−メチルヘプタデセニル、ノナデセニル、アイコセニル、及び、３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデセニル基のような炭素数２乃至２０の直鎖又は分枝鎖アルケニル基を挙げることができ、好適にはＣ2−Ｃ10アルケニル基である。
【０１９２】
上記において、Ｒ８の定義における「ヘテロ原子が介在するＣ3−Ｃ20アルケニル基」は、前記「Ｃ2−Ｃ20アルケニル基」の内の「Ｃ3−Ｃ20アルケニル基」が、同一又は異なって、１又は２個の、硫黄原子、酸素原子、又は、窒素原子で介在されている基を示し、例えば、１−メチルチオエテニル、２−メチルチオエテニル、１−メチルチオプロペニル、２−メチルチオプロペニル、３−メチルチオプロペニル、２−エチルチオエテニル、２−メチルー２−メチルチオエテニル、１−メチルチオブテニル、２−メチルチオブテニル、３−メチルチオブテニル、２−エチルチオプロペニル、３−メチル−３−メチルチオプロペニル、４−メチルチオペンテニル、３−メチルチオペンテニル、２−メチルチオペンテニル、１−メチルチオペンテニル、３，３−ジメチルチオブテニル、２，２−ジメチルチオブテニル、１，１−ジメチルチオブテニル、１−メチル−２−メチルチオブテニル、１，３−ジメチルチオブテニル、２，３−ジメチルチオブテニル、２−エチルチオブテニル、１−メチルチオヘキセニル、２−メチルチオヘキセニル、３−メチルチオヘキセニル、４−メチルチオヘキセニル、５−メチルチオヘキセニル、１−プロピルチオブテニル、４−メチル−４−メチルチオペンテニル、１−メチルチオヘプテニル、２−メチルチオヘプテニル、３−メチルチオヘプテニル、４−メチルチオヘプテニル、５−メチルチオヘプテニル、６−メチルチオヘプテニル、１−プロピルチオペンテニル、２−エチルチオヘキセニル、５−メチル−５−メチルチオヘキセニル、３−メチルチオオクテニル、４−メチルチオオクテニル、５−メチルチオオクテニル、６−メチルチオオクテニル、１−プロピルチオヘキセニル、２−エチルチオヘプテニル、６−メチル−６−メチルチオヘプテニル、１−メチルチオノネニル、３−メチルチオノネニル、８−メチルチオノネニル、３−エチルチオオクテニル、３−メチル−７−メチルチオオクテニル、７，７−ジメチルチオオクテニル、４−メチル−８−メチルチオノネニル、３，７−ジメチル−１１−メチルチオドデセニル、４，８−ジメチル−１２−メチルチオトリデセニル、１−メチルチオペンタデセニル、１４−メチルチオペンタデセニル、１３−メチル−１３−メチルチオテトラデセニル、１５−メチルチオヘキサデセニル、１−メチルチオヘプタデセニル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−メチルチオヘキサデセニルのような１又は２個の硫黄原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルケニル基；１−メチルオキシエテニル、２−メチルオキシエテニル、１−メチルオキシプロペニル、２−メチルオキシプロペニル、３−メチルオキシプロペニル、２−エチルオキシエテニル、２−メチルー２−メチルオキシエテニル、１−メチルオキシブテニル、２−メチルオキシブテニル、３−メチルオキシブテニル、２−エチルオキシプロペニル、３−メチル−３−メチルオキシプロペニル、４−メチルオキシペンテニル、３−メチルオキシペンテニル、２−メチルオキシペンテニル、１−メチルオキシペンテニル、３，３−ジメチルオキシブテニル、２，２−ジメチルオキシブテニル、１，１−ジメチルオキシブテニル、１−メチル−２−メチルオキシブテニル、１，３−ジメチルオキシブテニル、２，３−ジメチルオキシブテニル、２−エチルオキシブテニル、１−メチルオキシヘキセニル、２−メチルオキシヘキセニル、３−メチルオキシヘキセニル、４−メチルオキシヘキセニル、５−メチルオキシヘキセニル、１−プロピルオキシブテニル、４−メチル−４−メチルオキシペンテニル、１−メチルオキシヘプテニル、２−メチルオキシヘプテニル、３−メチルオキシヘプテニル、４−メチルオキシヘプテニル、５−メチルオキシヘプテニル、６−メチルオキシヘプテニル、１−プロピルオキシペンテニル、２−エチルオキシヘキセニル、５−メチル−５−メチルオキシヘキセニル、３−メチルオキシオクテニル、４−メチルオキシオクテニル、５−メチルオキシオクテニル、６−メチルオキシオクテニル、１−プロピルオキシヘキセニル、２−エチルオキシヘプテニル、６−メチル−６−メチルオキシヘプテニル、１−メチルオキシノネニル、３−メチルオキシノネニル、８−メチルオキシノネニル、３−エチルオキシオクテニル、３−メチル−７−メチルオキシオクテニル、７，７−ジメチルオキシオクテニル、４−メチル−８−メチルオキシノネニル、３，７−ジメチル−１１−メチルオキシドデセニル、４，８−ジメチル−１２−メチルオキシトリデセニル、１−メチルオキシペンタデセニル、１４−メチルオキシペンタデセニル、１３−メチル−１３−メチルオキシテトラデセニル、１５−メチルオキシヘキサデセニル、１−メチルオキシヘプタデセニル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−メチルオキシヘキサデセニルのような１又は２個の酸素原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルケニル基；１−（Ｎ−メチルアミノ）エテニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）プロペニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロペニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロペニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エテニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ブテニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ブテニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ブテニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）プロペニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロペニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンテニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ペンテニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ペンテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ペンテニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブテニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブテニル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブテニル、１−メチル−２−（Ｎ−メチルアミノ）ブテニル、１，３−ジ（Ｎ−メチルアミノ）ブテニル、２，３−ジ（Ｎ−メチルアミノ）ブテニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ブテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキセニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキセニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキセニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキセニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキセニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ブテニル、４−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプテニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプテニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプテニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプテニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプテニル、６−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプテニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ペンテニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ヘキセニル、５−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキセニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）オクテニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）オクテニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）オクテニル、６−（Ｎ−メチルアミノ）オクテニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ヘキセニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ヘプテニル、６−メチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ノネニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ノネニル、８−（Ｎ−メチルアミノ）ノネニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）オクテニル、３−メチル−７−（Ｎ−メチルアミノ）オクテニル、７，７−ジ（Ｎ−メチルアミノ）オクテニル、４−メチル−８−（Ｎ−メチルアミノ）ノネニル、３，７−ジメチル−１１−（Ｎ−メチルアミノ）ドデセニル、４，８−ジメチル−１２−（Ｎ−メチルアミノ）トリデセニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ペンタデセニル、１４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンタデセニル、１３−メチル−１３−（Ｎ−メチルアミノ）テトラデセニル、１５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキサデセニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプタデセニル、及び、３，７，１１−トリメチル−１５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキサデセニルのような１又は２個の窒素原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルケニル基を挙げることができ、好適には、ヘテロ原子が介在するＣ3−Ｃ10アルケニル基である。
【０１９３】
上記において、Ｒ８の定義における「アリール基又は芳香族複素環基で置換されたＣ2−Ｃ20アルケニル基」は、前記「Ｃ2−Ｃ20アルケニル基」が、同一又は異なって、１又は３個の、前記「アリール基」又は前記「芳香族複素環基」で置換された基を示す。
【０１９４】
上記において、Ｒ９の定義における「アリール基又は芳香族複素環基で置換されたヘテロ原子が介在するＣ2−Ｃ20アルキル基」は、前記「ヘテロ原子が介在するＣ2−Ｃ20アルキル基」が、同一又は異なって、１又は３個の、前記「アリール基」又は前記「芳香族複素環基」で置換された基を示す。
【０１９５】
上記において、Ｒ８の定義における「Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基」は、前記「シクロアルキル基」と同意議を示す。
【０１９６】
第Ｂ１工程
第Ｂ１工程は、一般式（ＸII）を有する化合物を製造する工程であり、化合物（Ｘ）の一方のヒドロキシ基のみを、不活性溶媒の存在又は非存在下（好適には存在下）、リパーゼの存在下に、化合物（ＸＩ）を用いて選択的にアシル化することにより行なわれる。
【０１９７】
上記反応において使用される「リパーゼ」は、特に限定はなく、原料化合物の種類により最適なものが異なるが、好ましくは、Pseudomonas sp.、Pseudomonas fluorescens、Pseudomonas cepacia、Chromobacterium viscosum、Aspergillus niger、Aspergillus oryzae、Candida antarctica、Candida cylindracea、Candida lipolytica、Candida rugosa、Candida utilis、Penicillium roqueforti、Rhizopus arrhizus、Rhizopus delemar、Rhizopus javanicus、Rhizomucor miehei、Rhizopus niveus、Humicola lanuginosa、Mucor javanicus、Mucor miehei、Thermus aquaticus、Thermus flavus、Thermus thermophilus等やhuman pancreas、hog pancreas、porcine pancreas、wheat germ由来のリパーゼであり、酵素は部分的に又は完全に精製して用いることができるばかりではなく、固定化した形態で使用することができる。
【０１９８】
最も好適には、Pseudomonas sp.を固定化したもの（例えば、immobilized lipase from Pseudomonas sp.（TOYOBO社））である。
【０１９９】
上記反応において使用される化合物（ＸＩ）において好適な化合物としては、原料化合物の種類により最適なものが異なるが、ｎ−ヘキサン酸  ビニルエステル、ｎ−ヘプタン酸  ビニルエステル、ｎ−ペンタン酸  ビニルエステル、酢酸  ビニルエステル等の直鎖状脂肪族カルボン酸  ビニルエステルであり、最も好適には、ｎ−ヘキサン酸  ビニルエステルである。
【０２００】
上記反応において使用される不活性溶媒は特に限定はなく、化合物（ＸＩ）のみでも良いし、また原料化合物の種類により最適なものが異なるが、各種有機溶媒、含水有機溶媒を使用することができ、好適には、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；及びジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類を挙げることができ、更に好適には、エーテル類であり、最も好適には、ジイソプロピルエーテル又はｔ−ブチルメチルエーテルである。
【０２０１】
反応温度は、原料化合物、使用される溶媒、使用されるリパーゼの種類等によって異なるが、通常、−５０℃乃至５０℃であり、好適には、０℃乃至４０℃である。
【０２０２】
反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、使用されるリパーゼ、及び、反応温度等によって異なるが、通常、１５分乃至１５０時間であり、好適には３０分乃至２４時間である。
【０２０３】
第Ｂ２工程
第Ｂ２工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、酸化剤の存在下、化合物（ＸＩＩ）のアルコール部分をアルデヒドに酸化することにより行なわれる。
【０２０４】
上記反応における酸化反応としては、一級アルコールからアルデヒドを生成する酸化反応であれば、特に限定はないが、例えば、ジクロロメタン中、ピリジン及びクロム酸を用いて行われるCollins酸化；ジクロロメタン中、塩化クロム酸ピリジニウム(PCC)を用いて行われるPCC酸化；ジクロロメタン中、二クロム酸ピリジニウム(PDC)を用いて行われるPDC酸化；ジクロロメタン中、親電子剤（例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキザリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルケテン−ｐ−トリルイミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセチレン、三酸化硫黄・ピリジン錯体など）及びジメチルスルホキシド(DMSO)を用いて行われる、Swern酸化のような、DMSO酸化；及びジクロロメタン若しくはベンゼン中、二酸化マンガンを用いて行われる二酸化マンガン酸化などをあげることができ、好適には、ジクロロメタン中で行われる、PCC酸化、PDC酸化又はSwern酸化である。
【０２０５】
反応温度は、原料化合物、溶媒、酸化剤の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至８０℃で行われ、好適には、−７８℃乃至３０℃である。
【０２０６】
反応時間は、原料化合物、溶媒、酸化剤の種類、反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至４８時間であり、好適には、３０分間乃至２４時間である。
【０２０７】
第Ｂ３工程
第Ｂ３工程は、一般式（ＸＶ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＩＩＩ）に、化合物（ＸＩＶ）を反応させることにより行われる。
【０２０８】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又は水を挙げることができ、好適にはエーテル類（最も好適にはテトラヒドロフラン）である。
【０２０９】
上記反応に使用される塩基としては、化合物（ＸＩＩＩ）のアルデヒド部分以外の部分を変化させないものであれば、特に限定されず、例えば、前述のＡ法第Ａ２工程において使用されるものと同様のものを挙げることができ、好適にはアルカリ金属アルコキシド類（最も好適には、カリウムｔ−ブトキシド）である。
【０２１０】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至２００℃で行われるが、好適には−５０℃乃至１５０℃(最も好適には０℃)である。
【０２１１】
反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至４８時間(好適には、３０分間乃至８時間)である。
【０２１２】
第Ｂ４工程
第Ｂ４工程は、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＶ）を加水分解することにより行われる。
【０２１３】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、出発原料をある程度溶解するものであれば、特に限定はされず、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；又は上記溶媒の混合溶媒；あるいは上記溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適には、アルコール類とエーテル類と水との混合溶媒またはアルコール類と水との混合溶媒（最も好適にはメタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒又はメタノールと水との混合溶媒）である。
【０２１４】
上記反応に使用される塩基としては、化合物（ＸＶ）のアシル部分以外の部分を変化させないものであれば、特に限定されず、例えば、前述のＡ法第Ａ２工程において使用されるものと同様のものを挙げることができ、好適には、アルカリ金属水酸化物類(最も好適には水酸化ナトリウム)である。
【０２１５】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１５０℃であり、好適には−５０℃乃至１００℃(最も好適には、室温付近)である。
【０２１６】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至４８時間(最も好適には、３０分間乃至６時間)である。
【０２１７】
第Ｂ５工程
第Ｂ５工程は、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＸＶＩ）を塩基と反応させることにより行われる。
【０２１８】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；又は上記溶媒の混合溶媒；あるいは上記溶媒と水との混合溶媒を挙げることができ、好適には、エーテル類又はアミド類（最も好適にはテトラヒドロフラン）である。
【０２１９】
上記反応に使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、前述のＡ法第Ａ２工程において使用されるものと同様のものを挙げることができ、好適には、金属アルコキシド類（最も好適には、カリウム−ｔ−ブトキシド）である。
【０２２０】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１５０℃で行われ、好適には−５０℃乃至１００℃(最も好適には、０℃乃至室温)である。
【０２２１】
反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至４８時間(好適には、３０分間乃至８時間)である。
【０２２２】
本第Ｂ５工程は、また、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物のアミノ基の保護基を脱保護した後、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールや炭酸ジメチル、炭酸ジエチルのようなアシル化剤と反応させることによっても行うことができる。
【０２２３】
第Ｂ６工程
第Ｂ６工程は、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、還元剤の存在下、化合物（ＸＶＩＩ）を還元（好適には、水素雰囲気下、接触還元）することにより行われる。
【０２２４】
接触還元反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；酢酸、塩酸のような有機酸類；水；上記溶媒と水との混合溶媒を挙げることができる。好適には、アルコール類又はエーテル類（最も好適にはメタノール）である。
【０２２５】
接触還元反応に使用される還元剤としては、通常の接触還元反応において使用されるものであれば特に限定されないが、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウム、を挙げることができ、好適には、パラジウム−炭素又はトリフェニルホスフィン−塩化ロジウムであり、最も好適には１０％パラジウム−炭素である。
【０２２６】
水素圧は、特に限定はないが、通常１乃至１０気圧で行われ、好適には１気圧である。
【０２２７】
反応温度は、原料化合物、溶媒、還元剤の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃で行われるが、好適には０℃乃至１００℃(最も好適には２０℃乃至３０℃)である。
【０２２８】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分間乃至９６時間であり、好適には１５分間乃至２４時間(最も好適には３０分間乃至２時間)である。
【０２２９】
第Ｂ７工程
第Ｂ７工程は、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＶＩＩＩ）を加水分解することにより行われる。
【０２３０】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされず、例えば、前述の第Ｂ４工程において使用されるものと同様のものを挙げることができ、好適には、アルコール類とエーテル類との混合溶媒またはアルコール類と水との混合溶媒（最も好適にはメタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒又はメタノールと水との混合溶媒）である。
【０２３１】
上記反応に使用される塩基としては、化合物（ＸＶＩＩＩ）の加水分解反応に不活性なものであれば、特に限定されず、例えば、前述の第Ｂ４工程において使用されるものと同様のものを挙げることができ、好適には、アルカリ金属水酸化物類(最も好適には水酸化カリウム又は水酸化ナトリウム)である。
【０２３２】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至２００℃であり、好適には０℃乃至１８０℃(最も好適には、２０℃乃至１２０℃)である。
【０２３３】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至１０日間(最も好適には、２時間乃至５日間)である。
【０２３４】
第Ｂ８工程
第Ｂ８工程は、所望の工程で一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＸＩＸ）のヒドロキシ基とアミノ基を、アルキル化又は保護することにより行われる。
【０２３５】
ヒドロキシ基及びアミノ基をアルキル化又は保護する方法は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.社発行)に記載された方法により行うことができ、以下のようにして行うことができる。
【０２３６】
アミノ基をアルキル化又は保護する方法としては、例えば、化合物（ＸＩＸ）を、不活性溶媒中（好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；又はメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；）、塩基（好適には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンのような有機アミン類）の存在下又は非存在下、下記化合物
Ｒ１１−Ｑ      （ＸＸ）
[上記式中、Ｒ１１は低級アルキル基又はアミノ基の保護基（前述したものと同意義を示す。）を示し、Ｑは前述したものと同意義を示す。]
と、−７８℃乃至１５０℃（好適には、−５０℃乃至１００℃、最も好適には、室温付近）で、１０分間乃至４８時間（好適には、２０分間乃至８時間）反応させることにより行なわれる。
【０２３７】
ヒドロキシ基をアルキル化又は保護する方法としては、例えば、化合物（ＸＩＸ）を、不活性溶媒中（好適には、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類）、塩基の存在下（好適には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンのような有機アミン類）、下記化合物
Ｒ１０−Ｑ      （ＸＸＩ）
[上記式中、Ｒ3は、低級アルキル基又はヒドロキシ基の保護基（前述したものと同意義を示す。）を示し、Ｑは前述したものと同意義を示す。]と、−７８℃乃至１５０℃（好適には、−５０℃乃至１００℃、最も好適には、室温付近）で、１０分間乃至４８時間（好適には、２０分間乃至８時間）反応させることにより行なわれる。
【０２３８】
アミノ基のアルキル化又は保護化とヒドロキシ基のアルキル化又は保護化は、順不同で希望する反応を順次実施することができる。
【０２３９】
Ｂ法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２４０】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうことができる。
原料化合物（Ｘ）及び（ＸＩ）は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法[原料化合物（ＸＩＶ）：J. Org. Chem., 64, 8220 (1999)]に従って容易に製造される。
【０２４１】
Ｃ法は、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程である。
【０２４２】
【化２１】
2005046141.tif 000022
【０２４３】
上記式中、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、ｍ、Ｑ及びＰｈは、前述したものと同意義を示す。
【０２４４】
第Ｃ１工程
第Ｃ１工程は、化合物（ＸＩＶ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式（ＩＸ）を有する化合物をトリフェニルホスフィンと反応させることにより行われる。
【０２４５】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又はアセトン、メチルエチルケトンのような低級アルキルケトン類が挙げられ、好適には、エーテル類又はニトリル類である。
【０２４６】
反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−１０℃乃至２００℃で行われ、好適には０℃乃至１５０℃(最も好適には、２０℃乃至１２０℃)である。
【０２４７】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分間乃至９６時間であり、好適には１５分乃至４８時間(最も好適には、１時間乃至８時間)である。
【０２４８】
本工程の目的化合物（ＸＩＶ）は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２４９】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記工程の反応終了後、上記分離精製手段によって行なうことができる。
【０２５０】
原料化合物（ＩＸ）は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法[Ｘ = Ｏの場合：J. Am. Chem. Soc., 49, 1066 (1927) 、Ｘ = Ｎ−Ｍｅの場合：J. Org. Chem., 52, 19 (1987)]に従って容易に製造される。
【０２５１】
Ｄ法は、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物の光学純度を上げるための工程である。
【０２５２】
【化２２】
2005046141.tif 000023
【０２５３】
上記式中、Ｒ３，Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びｍは、前述したものと同意義を示す。
【０２５４】
第Ｄ１工程
第Ｄ１工程は、化合物（ＸＩＸ）の光学純度を上げる工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＸＩＸ）を光学活性な有機酸と処理し、塩とし、必要に応じて再結晶をすることにより、光学純度を上げた後、塩基で処理することにより、一般式（ＸＩＸ）を有するフリー体に戻す工程である。
【０２５５】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；水；又は上記溶媒と水との混合溶媒；であり、好適には、アルコール類（最も好適には、メタノール、エタノール）又はアルコール類と水との混合溶媒である。
上記反応に使用される光学活性な有機酸としては、特に限定はされないが、例えば、酒石酸、マンデル酸、カンファー−１０−スルホン酸であり、好適には酒石酸である。
得られた塩をフリー体（ＸＩＸ）に戻すのは、有機溶媒と塩基を用いた通常の抽出操作により簡便に行うことができる。
【０２５６】
Ｄ法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
Ｅ法は、一般式（ＸＸＶ）を有する化合物を製造する工程であり、Ｃ法のＸ＝Ｎ−Ｄ、ｍ＝０の化合物を合成する際に特に有用な方法であり、文献記載の方法（J. Org. Chem., 52, 19 (1987)）に準じて行うことができる。
【０２５７】
【化２３】
2005046141.tif 000024
【０２５８】
上記式中、Ｄ、Ｒ５  、Ｒ６及びＱは、前述したものと同意義を示す。
第Ｅ１工程
第Ｅ１工程は、一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、公知の方法（例えば、J. Am. Chem. Soc, 73, 4921 (1951)に記載の方法等）に準じて、化合物（ＸＸＩＩ）をホルマリンおよびジメチルアミン塩酸塩と反応させることにより行われる。
第Ｅ２工程
第Ｅ２工程は、一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程であり、化合物（ＸＸＩＩＩ）をヨウ化メチル等のハロゲン化メチルと反応させ、四級塩とする工程である。
【０２５９】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又はアセトン、メチルエチルケトンのような低級アルキルケトン類が挙げられ、好適には、アルコール類である。
【０２６０】
反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−１０℃乃至２００℃で行われ、好適には０℃乃至５０℃である。
【０２６１】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分間乃至９６時間であり、好適には１５分乃至４８時間(最も好適には、１時間乃至８時間)である。
第Ｅ３工程
第Ｅ３工程は、化合物（ＸＸＶ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物をトリフェニルホスフィンと反応させることにより行われる。
【０２６２】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又はアセトン、メチルエチルケトンのような低級アルキルケトン類が挙げられ、好適には、エーテル類又はニトリル類（最も好適には、アセトニトリル）である。
【０２６３】
反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、室温乃至２００℃で行われ、好適には０℃乃至１５０℃(最も好適には、２０℃乃至１００℃)である。
【０２６４】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分間乃至９６時間であり、好適には１５分乃至４８時間(最も好適には、１時間乃至８時間)である。
【０２６５】
Ｅ法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２６６】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうことができる。
【０２６７】
原料化合物（ＸＸＩＩ）は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０２６８】
Ｆ法は、一般式（ＸＶＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｂ）より、一般式（Ｉｂ）を有する化合物を製造する工程であり、Ａ法の別法の一つである。
【０２６９】
【化２４】
2005046141.tif 000025
【０２７０】
上記式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｄ、Ｑ、Ｚ及びｍは、前述したものと同意義を示す。
第Ｆ１工程
第Ｆ１工程は、一般式（ＸＸＶＩｂ）又は（ＸＸＶＩＩｂ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＸＶＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｂ）を有する化合物を、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＸＶＩＩＩ）を有する酸ハライドと反応させることにより行われる。
【０２７１】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又はアセトン、メチルエチルケトンのような低級アルキルケトン類が挙げられ、好適には、芳香族炭化水素類（特に好適には、ベンゼン、トルエン又はキシレン）である。
【０２７２】
上記反応に使用される塩基としては、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）を活性化するものであれば、特に限定されず、例えば、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）又は４−ピロリジノピリジンである。
【０２７３】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃であり、好適には室温乃至１５０℃である。
【０２７４】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至７日間であり、好適には６時間乃至３日間である。
【０２７５】
第Ｆ２工程
第Ｆ２工程は、本発明の製造法に使用する化合物の一部である一般式（Ｉｂ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＸＶＩｂ）又は化合物（ＸＸＶＩＩｂ）を加水分解することにより行われる。加水分解反応は、前述した第Ｂ７工程と同様にして行われる。
Ｆ法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２７６】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうことができる。
【０２７７】
Ｇ法は、一般式（ＸＶＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｂ）より、一般式（Ｉｂ）を有する化合物を製造する工程であり、Ｆ法の別法の一つである。
【０２７８】
【化２５】
2005046141.tif 000026
【０２７９】
上記式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｄ、Ｚ及びｍは、前述したものと同意義を示す。
【０２８０】
第Ｇ１工程
第Ｇ１工程は、一般式（ＸＸＩＸｂ）又は（ＸＸＸｂ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＸＶＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｂ）を有する化合物を、不活性溶媒中、オキシ塩化リン又は塩化オキザリルの存在下、化合物（ＸＸＸＩ）のようなアミド誘導体と反応させることにより行われる。この反応は公知の方法（例えば、J. Med. Chem., 40, 3381 (1997)に記載の方法等）に準じて行われる。
【０２８１】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされず、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又はアセトン、メチルエチルケトンのような低級アルキルケトン類が挙げられ、好適には、芳香族炭化水素類（特に好適には、ベンゼン又はトルエン）である。
【０２８２】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃であり、好適には室温乃至１５０℃である。
【０２８３】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至７日間であり、好適には６時間乃至３日間である。
第Ｇ２工程
第Ｇ２工程は、本発明の製造法に使用する化合物の一部である一般式（Ｉｂ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＸＩＸｂ）又は化合物（ＸＸＸｂ）を加水分解することにより行われる。加水分解反応は、前述した第Ｂ７工程と同様にして行われる。
Ｇ法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２８４】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうことができる。
【０２８５】
Ｈ法は、一般式（ＸＶＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｂ）を有する化合物より、一般式（Ｉｂ）を有する化合物を製造する工程であり、Ｆ法の別法の一つである。
【０２８６】
【化２６】
2005046141.tif 000027
【０２８７】
上記式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｄ、Ｑ、Ｚ及びｍは、前述したものと同意義を示す。
第Ｈ１工程
第Ｈ１工程は、一般式（ＸＸＩＸｂ）又は（ＸＸＸｂ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＸＶＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｂ）を有する化合物を、不活性溶媒中、公知の方法（例えば、Synth. Commun., 19, 2721 (1989)に記載の方法等）に準じて、塩化アルミニウムのようなルイス酸の存在下、化合物（ＸＸＸＩＩ）のような酸ハライドとFriedel-Crafts反応させることにより行うか、若しくは、一般式（ＸＶＩＩＩｂ）又は（ＩＩＩｂ）を有する化合物を、不活性溶媒中、公知の方法（例えば、Bioorg. Med. Chem., 9, 621 (2001)に記載の方法等）に準じて、Grignard試薬と処理した後、化合物（ＸＸＸＩＩ）のような酸ハライドと反応させることにより行うことができる。
【０２８８】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされず、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；又はアセトン、メチルエチルケトンのような低級アルキルケトン類が挙げられ、好適には、前者の場合には、ハロゲン化炭化水素類（特に、ジクロロメタン、ジクロロエタン）であり、後者の場合には、エーテル類（特に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）である。
【０２８９】
反応温度は、原料化合物、溶媒、試薬の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至５０℃である。
【０２９０】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至２４時間であり、好適には１時間乃至１２時間である。
第Ｈ２工程
第Ｈ２工程は、本発明の製造法に使用する化合物の一部である一般式（Ｉｂ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＸＩＸｂ）又は化合物（ＸＸＸｂ）を加水分解することにより行われる。加水分解反応は、前述した第Ｇ２工程と同様にして行われる。
Ｈ法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２９１】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後、又は、所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうことができる。
【実施例】
【０２９２】
以下、具体的に実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【０２９３】
実施例１  リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル]−１−ブチル  エステル（例示番号化合物ＩＩｂ−１０９３）の製造
（１）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール  塩酸塩存在下でのシルシネラ・ムスカエ（Circinella muscae）  ＮＢＲＣ  ４４５７の培養
マルト・エクストラクト（ベクトン・ディッキンソン社製）０．１％、コーン・スチープ・リカー（日食製）０．３％、グルコース １．０％、ポリペプトン（日本製薬社製）０．２％、イースト・エクストラクト（ディフコ社製）０．１％、リン酸２水素ナトリウム０．１％、寒天０．３％からなる培養培地（以下、「種培養培地」という。）８０ｍｌを５００ｍｌ容三角フラスコに入れ１２１℃、２０分間加熱滅菌した。これに、シルシネラ・ムスカエ（Circinella muscae）  ＮＢＲＣ  ４４５７を一白金耳接種し、回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで２日間培養し、これを種培養液とした。
【０２９４】
マルト・エクストラクト（ベクトン・ディッキンソン社製）０．１％、コーン・スチープ・リカー（日食製）０．３％、グルコース １．０％、ポリペプトン（日本製薬製）０．２％、イースト・エクストラクト（ディフコ社製）０．１％、リン酸２水素ナトリウム０．１％からなる培地（以下、「本培養培地」という。）８０ｍｌを５００ｍｌ容三角フラスコに分注したものを５本用意し、１２１℃、２０分間加熱滅菌した。各三角フラスコに、４ｍｌの種培養液を無菌的に移し、回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで２日間培養した。この培養液に１０ｍｇ／ｍｌの濃度で０．０１％ギ酸水溶液に溶解した（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール  塩酸塩の溶液を０．８ｍｌ添加し、再度回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで３日間培養を行った。
【０２９５】
本実施例におけるリン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル]−１−ブチル  エステルへの変換反応の進行は以下に示す条件のＨＰＬＣでモニターした。
【０２９６】
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ  ＵＧ−３
（直径４．６ｍｍ×長さ７５ｍｍ：野村化学（株）製）
溶媒：（１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ８．０）：アセトニトリル＝７：３）
流速：０．６ｍｌ／分
検出：紫外部吸収  λ２８０ｎｍ
保持時間：６．１分
（２）リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル]−１−ブチル  エステルの取得
（１）で得られた培養液４００ｍｌに等量のアセトンを加え、さらにリン酸４０μｌを加えて抽出後、菌体を吸引濾過によって取り除き濾液約８００ｍｌを得た。この濾液に濾液と等量の蒸留水を加えた後、あらかじめ０．１％リン酸水溶液で平衡化したダイヤイオン  ＨＰ−２０（４０ｍｌ：三菱化学（株））カラムに供与した。カラムを蒸留水２００ｍｌ、次いで１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ８．０）２００ｍｌで洗浄した後、１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ８．０）：アセトン＝７：３の混合溶媒２００ｍｌで溶出し、さらに１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ８．０）：アセトン＝１：１の混合溶媒２００ｍｌで溶出した。このようにして得られた溶出液を合わせた後に濃縮し、次いで凍結乾燥を行うことでリン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル]−１−ブチル  エステルを含む粉末６７．８ｍｇを得た。この粉末を１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ８．０）：アセトニトリル＝１：１の混合溶媒１０ｍｌに溶解し、その１０分の１量をあらかじめ１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ８．０）：アセトニトリル＝７：３の混合溶媒で平衡化したＨＰＬＣカラム（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ  ＵＧ−５：直径２０ｍｍ×長さ１５０ｍｍ：野村化学（株）製）に供与し、同混合溶媒で流速１０．０ｍｌ/分で溶出した。目的物質の紫外部吸収２８０ｎｍを検出し、保持時間８．６分に現れるピークを１０回に分けて分取した。分取液をまとめ、減圧濃縮して得られた懸濁液２０ｍｌを凍結乾燥したところ、リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル]−１−ブチル  エステルの無色粉末３４．７ｍｇ得た。１H NMRスペクトルとIRスペクトルは以下のようであった。
１H NMRスペクトル（CD3CO2D,400MHz），δ : 7.25-7.22 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 3H), 7.07 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.04 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 4.17 (d, 2H, J = 10.3 Hz), 3.87 (s, 3H), 2.82-2.71 (m, 4H), 2.63 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.20-2.01 (m, 2H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.46 (s, 3H)。
IRスペクトル，νmaxcm-1 (KBr) : 3429, 2934, 2857, 2717, 2603, 1639, 1557, 1480, 1455, 1378, 1182, 1056, 1041, 946, 915, 821, 748, 699, 580, 511。
マススペクトル（FAB-），m/z：421((M-H)-)。
【０２９７】
実施例２  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール  塩酸塩からリン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル]−１−ブチル  エステル（例示番号化合物ＩＩｂ−１０９３）への変換効率の比較
実施例１と同一の組成の本培養培地３０ｍｌを含有する１００ｍｌ容三角フラスコに、シルシネラ・ムスカエ（Circinella muscae）  ＮＢＲＣ  ４４５７、シルシネラ・ムスカエ（Circinella muscae）  ＮＢＲＣ  ６４１０、シルシネラ・ミノール（Circinella minor）  ＮＢＲＣ  ４４５４、シルシネラ・ミノール（Circinella minor）  ＮＢＲＣ  ６４４８、シルシネラ・ムコロイデス（Circinella mucoroides）  ＮＢＲＣ  ４４５３、シルシネラ・ムコロイデス（Circinella mucoroides）  ＮＢＲＣ  ４４５５、シルシネラ・ウムベラータ（Circinella umbellate）  ＮＢＲＣ  ４４５２、シルシネラ・ウムベラータ（Circinella umbellate）  ＮＢＲＣ  ５８４２、シルシネラ・ウムベラータ（Circinella umbellate）  ＮＢＲＣ  ６４１３、アブシジア・シリンドロスポラ（Absidia cylindrospora）  ＮＢＲＣ  ４０００をそれぞれ一白金耳接種し、回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで２日間培養した。
【０２９８】
得られたそれぞれの菌株の培養液を１ｍｌとり、２４ウェル培養プレート（住友ベークライト製）のそれぞれのウェルに無菌的に移し、１０ｍｇ／ｍｌの濃度で０．０１％ギ酸水溶液に溶解した（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール  塩酸塩の溶液を１０μｌ添加して、２４ウェルプレート用回転振とう培養機(丸菱バイオエンジ製)で２３℃、３５０ｒｐｍで２日間培養を行った。
【０２９９】
このようにして得られたそれぞれの菌株の培養液に、等量のメタノールを添加して懸濁した後、４５００ｒｐｍ、１０分の遠心分離処理を行い、その上清を培養液抽出液とした。
【０３００】
このようにして調整した培養液抽出物５μｌを、あらかじめ１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ４．０）：アセトニトリル＝７：３の溶媒で平衡化したＨＰＬＣカラム（Ｕｎｉｓｏｎ  ＵＫ―Ｃ１８：直径４．６ｍｍ×長さ７５ｍｍ：インタクト（株）製）に注入し、同じ溶媒で流速０．８ｍｌ/分で溶出した。（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オールおよびリン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル]−１−ブチル  エステルの紫外部吸収２８０ｎｍを検出し、保持時間３．２分に現れるリン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル]−１−ブチル  エステル、および保持時間６．７分に現れる（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オールのピーク面積より、変換効率を算出した。結果を表２に示す。
（表２）
2005046141.tif 000028
【０３０１】
実施例３  休止菌体を用いたリン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル]−１−ブチル  エステル（例示化合物番号ＩＩｂ−１０９３）の製造
実施例１と同一の組成の種培養培地３０ｍｌを含有する１００ｍｌ容三角フラスコ2本に、シルシネラ・ムスカエ（Circinella muscae）  ＮＢＲＣ  ４４５７を一白金耳接種し、回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで２日間培養した。
【０３０２】
得られた培養液から遠心分離処理により菌体を回収し、６０ｍｌの滅菌蒸留水で菌体を懸濁した後、６本の１５ｍｌ容コニカルチューブに１０ｍｌずつ分注し、遠心分離処理により菌体を回収した。それぞれのコニカルチューブに、ｐＨ３のリン酸クエン酸バッファー、ｐＨ４．５の５０ｍＭリン酸バッファー、ｐＨ５の５０ｍＭリン酸バッファー、ｐＨ６の５０ｍＭリン酸バッファー、ｐＨ７の５０ｍＭリン酸バッファー、ｐＨ８の５０ｍＭリン酸バッファーを５ｍｌ添加して菌体を懸濁し、遠心分離により菌体を回収した後、同じバッファー５ｍｌに菌体を懸濁し、休止菌体反応液とした。このようにして得られた休止菌体反応液を１ｍｌとり、２４ウェル培養プレート（住友ベークライト製）のそれぞれのウェルに移し、１０ｍｇ／ｍｌの濃度で０．０１％ギ酸水溶液に溶解した（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール  塩酸塩の溶液を１０μｌ添加して、２４ウェルプレート用回転振とう培養機(丸菱バイオエンジ製)で２３℃、３５０ｒｐｍで２日間反応を行った。
【０３０３】
反応後の休止菌体反応液に等量のメタノールを添加して懸濁した後、４５００ｒｐｍ、１０分の遠心分離処理を行い、その上清を休止菌体反応液抽出物とした。
【０３０４】
このようにして調製した休止菌体反応液抽出物中の（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール、およびリン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[１−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル]−１−ブチル  エステルの量を実施例２で述べた方法に従い分析し、変換効率を算出した。結果を表３に示す。
（表３）
2005046141.tif 000029
【０３０５】
実施例４  リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−[５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]−１−ブチル  エステル（例示番号化合物ＩＩｃ−１０９３）の製造
（１）（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−[５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]ブタン−１−オール  シュウ酸塩存在下でのシルシネラ・ウムベラータ（Circinella umbellate）  ＮＢＲＣ  ５８４２の培養
実施例１と同一の組成の種培養培地８０ｍｌを含有する５００ｍｌ容三角フラスコに、シルシネラ・ウムベラータ（Circinella umbellate）  ＮＢＲＣ  ５８４２を一白金耳接種し、回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで２日間培養し、これを種培養液とした。
【０３０６】
実施例１と同一の組成の本培養培地８０ｍｌを含有する５００ｍｌ容三角フラスコ４本に、４ｍｌの種培養液を無菌的に移し、回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで１日間培養した。この培養液に１０ｍｇ／ｍｌの濃度でジメチルスルフォキシド：メタノール＝７：３の混合溶液に溶解した（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−[５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]ブタン−１−オール  シュウ酸塩の溶液を０．８ｍｌ添加し、再度回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで５日間培養を行った。
【０３０７】
本実施例におけるリン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−[５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]−１−ブチル  エステルへの変換反応の進行は以下に示す条件のＨＰＬＣでモニターした。
【０３０８】
カラム：Ｕｎｉｓｏｎ  ＵＫ−Ｃ８
（直径４．６ｍｍ×長さ７５ｍｍ：インタクト（株）製）
溶媒：０．１％ギ酸水溶液：アセトニトリル＝６５/３５
流速：０．８ｍｌ／分
検出：紫外部吸収  λ２８０ｎｍ
保持時間：４．２分
（２）リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−[５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]−１−ブチル  エステルの取得
（１）で得られた培養液３２０ｍｌに等量のアセトンを添加し、さらにリン酸を３２μｌ加えて抽出後、菌体を吸引濾過によって取り除き濾液６４０ｍｌを得た。この濾液に濾液と等量の蒸留水を加えた後、あらかじめ０．１％リン酸水溶液で平衡化したダイヤイオン  ＨＰ−２０（８０ｍｌ：三菱化学（株））カラムに供与した。カラムを蒸留水３００ｍｌ、次いで１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）２００ｍｌで洗浄した後、１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトン＝７：３の溶媒２００ｍｌで溶出し、さらに１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトン＝１：１の溶媒２００ｍｌで溶出した。このようにして得られた溶出液を合わせた後濃縮し、次いで凍結乾燥を行うことでリン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−[５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]−１−ブチル  エステルを含む粉末３８．７ｍｇを得た。この粉末を１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトニトリル＝１：１の溶媒１０ｍｌに溶解し、その１０分の１量をあらかじめ１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトニトリル＝７：３の溶媒で平衡化したＨＰＬＣカラム（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ  ＨＧ−５：直径２０ｍｍ×長さ１５０ｍｍ：野村化学（株）製）に供与し、１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトニトリル＝７：３の溶媒で流速１０．０ｍｌ/分で溶出した。目的物質の紫外部吸収２８０ｎｍを検出し、保持時間１５．２分に現れるピークを１０回に分けて分取した。分取液をまとめて、減圧濃縮して得られた懸濁液２０ｍｌを凍結乾燥したところ、リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−[５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]−１−ブチル  エステルを無色粉末として１９．６ｍｇ得た。１H NMRスペクトルとマススペクトルを以下に示す。
１H NMRスペクトル（CD3CO2D,400MHz），δ : 7.67 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.12-7.19 (m, 3H), 6.99 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 4.26 (d, 2H, J = 7.3 Hz), 3.00-3.05 (m, 2H), 2.93 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.16-2.21 (m, 2H), ), 1.92 (q, 2H, J = 7.3Hz) 1.65-1.80 (m, 4H), 1.05 (t, 3H, J = 7.3Hz)。
マススペクトル（FAB-），m/z：438((M-H)-)。
【０３０９】
実施例５  リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[４−（４−メチルフェニル）ブタノイル]チオフェン−２−イル｝−１−ブチル  エステル（例示番号化合物ＩＩｃ−１０８６）の製造
（１）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[４−（４−メチルフェニル）ブタノイル]チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩存在下でのシルシネラ・ムスカエ（Circinella muscae）  ＮＢＲＣ  ４４５７の培養
実施例１と同一の組成の種培養培地８０ｍｌを含有する５００ｍｌ容三角フラスコに、シルシネラ・ムスカエ（Circinella muscae）  ＮＢＲＣ  ４４５７を一白金耳接種し、回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで２日間培養し、これを種培養液とした。
【０３１０】
実施例１と同一の組成の本培養培地８０ｍｌを含有する５００ｍｌ容三角フラスコ１１本に、各々４ｍｌの種培養液を無菌的に移し、回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで１日間培養した。この培養液のうち、フラスコ６本には、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でジメチルスルフォキシド：メタノール＝７：３の混合溶液に溶解した（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[４−（４−メチルフェニル）ブタノイル]チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩の溶液を０．８ｍｌずつ添加し、再度回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで５日間培養を行った。また、フラスコ５本には、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でアセトン：メタノール：ギ酸＝１：１：０．０１の混合溶液に溶解した（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[４−（４−メチルフェニル）ブタノイル]チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩の溶液を０．８ｍｌ添加し、再度回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで３日間培養を行い、さらに培養液に２０ｍｌの２００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）を添加し、再度回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで２日間培養を行った。
【０３１１】
本実施例におけるリン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[４−（４−メチルフェニル）ブタノイル]チオフェン−２−イル｝−１−ブチル  エステルへの変換反応の進行は以下に示す条件のＨＰＬＣでモニターした。
【０３１２】
カラム：Ｕｎｉｓｏｎ  ＵＫ−Ｃ８
（直径４．６ｍｍ×長さ７５ｍｍ：インタクト（株）製）
溶媒：０．１％ギ酸水溶液：アセトニトリル＝６５/３５
流速：０．８ｍｌ／分
検出：紫外部吸収  λ２８０ｎｍ
保持時間：３．２分
（２）リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[４−（４−メチルフェニル）ブタノイル]チオフェン−２−イル｝−１−ブチル  エステルの取得
（１）で得られた培養液９８０ｍｌに等量のアセトンを添加し、さらにリン酸を８８μｌ加えて抽出後、菌体を吸引濾過によって取り除き濾液１９６０ｍｌを得た。この濾液に濾液と等量の蒸留水を加えた後、あらかじめ０．１％リン酸水溶液で平衡化したダイヤイオン  ＨＰ−２０（８０ｍｌ：三菱化学（株））カラムに供与した。カラムを蒸留水３００ｍｌ、次いで１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）２００ｍｌで洗浄した後、１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトン＝７：３の混合溶媒２００ｍｌで溶出し、さらに１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトン＝１：１の混合溶媒２００ｍｌで溶出した。このようにして得られた溶出液を合わせて濃縮し、次いで凍結乾燥を行うことでリン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[４−（４−メチルフェニル）ブタノイル]チオフェン−２−イル｝−１−ブチル  エステルを含む粉末１１７．６ｍｇを得た。この粉末を１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトニトリル＝１：１の混合溶媒１０ｍｌに溶解し、その１０分の１量をあらかじめ１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトニトリル＝７：３の混合溶媒で平衡化したＨＰＬＣカラム（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ  ＵＧ−５：直径２０ｍｍ×長さ１５０ｍｍ：野村化学（株）製）に供与した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ａ:１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）、Ｂ：アセトニトリルを用い、溶離条件はＡ／Ｂ＝７／３で1分間保持した後Ａ／Ｂ＝２／３まで９分間の直線グラジエントとし、流速は流速１０．０ｍｌ/分とした。目的物質の紫外部吸収２８０ｎｍを検出し、保持時間７．４分に現れるピークを２０回に分けて分取した。分取液を合わせて、減圧濃縮して得られた懸濁液２０ｍｌを凍結乾燥したところ、リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[４−（４−メチルフェニル）ブタノイル]チオフェン−２−イル｝−１−ブチル  エステルを無色粉末として１４．７ｍｇ得た。１H NMRスペクトル及びマススペクトルを以下に示す。
１H NMRスペクトル（CD3CO2D,400MHz），δ : 7.62 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 7.07 (s, 4H), 6.96 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.11-2.96 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.24-2.10 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 2H), 1.45 (s, 3H)
マススペクトル（FAB-），m/z：426((M+H)+)。
【０３１３】
実施例６  リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[４−（３−メチルフェノキシ）ブチル]チオフェン−２−イル｝−１−ブチル  エステル（例示番号化合物ＩＩｃ−３５４）の製造
（１）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[３−（３−メチルフェノキシ）ブチル]チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール  マレイン酸塩又は（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[３−（３−メチルフェノキシ）ブチル]チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩存在下でのシルシネラ・ウムベラータ（Circinella umbellate）  ＮＢＲＣ  ６４１３の培養
実施例1と同一の組成の種培養培地８０ｍｌを含有する５００ｍｌ容三角フラスコに、シルシネラ・ウムベラータ（Circinella umbellate）  ＮＢＲＣ  ６４１３を一白金耳接種し、回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで２日間培養し、これを種培養液とした。
【０３１４】
実施例１と同一の組成の本培養培地８０ｍｌを含有する５００ｍｌ容三角フラスコ１２本に、５ｍｌの種培養液を無菌的に移し、回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで１日間培養した。この培養液のうち、フラスコ７本には、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でジメチルスルフォキシド：メタノール＝７：３の混合溶液に溶解した（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[３−（３−メチルフェノキシ）ブチル]チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール  マレイン酸塩の溶液を０．８ｍｌ添加し、再度回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで７日間培養を行った。また、フラスコ５本には、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でアセトン：メタノール：ギ酸＝１：１：０．０１の混合溶液に溶解した（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[３−（３−メチルフェノキシ）ブチル]チオフェン−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩の溶液を０．８ｍｌ添加し、再度回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで３日間培養を行い、さらに培養液に２０ｍｌの２００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）を添加し、再度回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで４日間培養を行った。
【０３１５】
本実施例におけるリン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[３−（３−メチルフェノキシ）ブチル]チオフェン−２−イル｝−１−ブチル  エステルへの変換反応の進行は以下に示す条件のＨＰＬＣでモニターした。
【０３１６】
カラム：Ｕｎｉｓｏｎ  ＵＫ−Ｃ８
（直径４．６ｍｍ×長さ７５ｍｍ：インタクト（株）製）
溶媒：０．１％ギ酸水溶液：アセトニトリル＝６５/３５
流速：０．８ｍｌ／分
検出：紫外部吸収  λ２８０ｎｍ
保持時間：４．６分
（２）リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[３−（３−メチルフェノキシ）ブチル]チオフェン−２−イル｝−１−ブチル  エステルの取得
（１）で得られた培養液１０６０ｍｌに等量のアセトンを添加し、さらにリン酸を９６μｌ加えて抽出後、菌体を吸引濾過によって取り除き濾液２０００ｍｌを得た。この濾液に濾液と等量の蒸留水を加えた後、あらかじめ０．１％リン酸水で平衡化したダイヤイオン  ＨＰ−２０（８０ｍｌ：三菱化学（株））カラムに供与した。カラムを蒸留水３００ｍｌ、次いで１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）２００ｍｌで洗浄した後、１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトン＝７：３の混合溶媒２００ｍｌで溶出し、さらに１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトン＝１：１の混合溶媒２００ｍｌで溶出した。このようにして得られた溶出液を合わせた後、濃縮液が２０ｍｌになるまで減圧濃縮した。この濃縮液の１０分の１量をあらかじめ１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトニトリル＝７：３の混合溶媒で平衡化したＨＰＬＣカラム（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ  ＵＧ−５：直径２０ｍｍ×長さ１５０ｍｍ：野村化学（株）製）に供与した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ａ:１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）、Ｂ：アセトニトリルを用い、溶離条件はＡ／Ｂ＝７／３で1分間保持した後Ａ／Ｂ＝２／３まで９分間の直線グラジエントとし、流速は流速１０．０ｍｌ/分とした。目的物質の紫外部吸収２８０ｎｍを検出し、保持時間７．６分に現れるピークを２０回に分けて分取した。分取液を合わせ、減圧濃縮して得られた懸濁液２０ｍｌを凍結乾燥したところ、リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛５−[３−（３−メチルフェノキシ）ブチル]チオフェン−２−イル｝−１−ブチル  エステルを無色粉末として１４．９ｍｇ得た。１H NMRスペクトル及びマススペクトルを以下に示す。
１H NMRスペクトル（CD3CO2D,400MHz），δ : 7.12 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.73-6.68 (m, 3H), 6.66-6.63 (m, 2H), 4.11 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 3.98 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.95 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.91-2.85 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19-2.03 (m, 2H), 2.09 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.43 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB-），m/z：412((M-H)-)。
【０３１７】
実施例７  リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]−１−ブチル  エステル（例示番号化合物ＩＩｃ−１２２９）の製造
（１）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]ブタン−１−オール  シュウ酸塩存在下でのシルシネラ・ミノール（Circinella minor）  ＮＢＲＣ  ６４４８の培養
実施例１と同一の組成の種培養培地８０ｍｌを含有する５００ｍｌ容三角フラスコに、シルシネラ・ミノール（Circinella minor）  ＮＢＲＣ  ６４４８を一白金耳接種し、回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで２日間培養し、これを種培養液とした。
【０３１８】
実施例１と同一の組成の本培養培地８０ｍｌを含有する５００ｍｌ容三角フラスコ７本に、４ｍｌの種培養液を無菌的に移し、回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで１日間培養した。この培養液のうち、フラスコ６本には、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でジメチルスルフォキシド：メタノール＝７：３の混合溶液に溶解した（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]ブタン−１−オール  シュウ酸塩の溶液を０．８ｍｌ添加し、再度回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで５日間培養を行った。また、フラスコ１本には、５ｍｇ／ｍｌの濃度でアセトン：メタノール：ギ酸＝１：１：０．０１の混合溶液に溶解した（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]ブタン−１−オール  塩酸塩の溶液を１．６ｍｌ添加し、再度回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで３日間培養を行い、さらに培養液に１／４量の２００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）を添加し、再度回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで２日間培養を行った。
【０３１９】
本実施例におけるリン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]−１−ブチル  エステルへの変換反応の進行は以下に示す条件のＨＰＬＣでモニターした。
【０３２０】
カラム：Ｕｎｉｓｏｎ  ＵＫ−Ｃ８
（直径４．６ｍｍ×長さ７５ｍｍ：インタクト（株）製）
溶媒：０．１％ギ酸水溶液：アセトニトリル＝６５/３５
流速：０．８ｍｌ／分
検出：紫外部吸収  λ２８０ｎｍ
保持時間：４．３分
（２）リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]−１−ブチル  エステルの取得
（１）で得られた培養液５８０ｍｌに等量のアセトンを添加し、さらにリン酸を５６μｌ加えて抽出後、菌体を吸引濾過によって取り除き濾液１１６０ｍｌを得た。この濾液に濾液と等量の蒸留水を加えた後、あらかじめ０．１％リン酸水で平衡化したダイヤイオン  ＨＰ−２０（８０ｍｌ：三菱化学（株））カラムに供与した。カラムを蒸留水３００ｍｌ、次いで１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）２００ｍｌで洗浄した後、１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトン＝７：３の混合溶媒２００ｍｌで溶出し、さらに１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトン＝１：１の混合溶媒２００ｍｌで溶出した。このようにして得られた溶出液を合わせた後、２０ｍｌになるまで減圧濃縮し、次いで凍結乾燥を行うことでリン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]−１−ブチル  エステルを含む粉末１１２．３ｍｇを得た。この粉末を１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトニトリル＝１：１の混合溶媒１０ｍｌに溶解し、その１０分の１量をあらかじめ１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトニトリル＝７：３の混合溶媒で平衡化したＨＰＬＣカラム（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ  ＵＧ−５：直径２０ｍｍ×長さ１５０ｍｍ：野村化学（株）製）に供与した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ａ:１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）、Ｂ：アセトニトリルを用い、溶離条件はＡ／Ｂ＝７／３で1分間保持した後Ａ／Ｂ＝２／３まで９分間の直線グラジエントとし、流速は流速１０．０ｍｌ/分とした。目的物質の紫外部吸収２８０ｎｍを検出し、保持時間７．５分に現れるピークを２０回に分けて分取した。分取液を合わせた後、減圧濃縮して得られた懸濁液２０ｍｌを凍結乾燥したところ、リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[３−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）チオフェン−２−イル]−１−ブチル  エステルを無色粉末として１５．４ｍｇ得た。１H NMRスペクトル及びマススペクトルを以下に示す。
１H NMRスペクトル（CD3CO2D,400MHz），δ : 7.26-7.23 (2H, m), 7.18-7.12 (3H, m), 4.22-4.12 (2H, m), 2.97-2.84 (4H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.20 (3H, s), 2.18-2.12 (1H, m), 2.07-1.99 (1H, m), 1.78-1.65 (4H, m), 1.47 (3H, s)。
マススペクトル（FAB-），m/z：438((M-H)-)。
【０３２１】
実施例８  リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[５−（５−フェニルペント−１−イニル）フラン−２−イル]−１−ブチル  エステル（例示番号化合物ＩＩａ―６２１）の製造
（１）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[５−（５−フェニルペント−１−イニル）フラン−２−イル]ブタン−１−オール  シュウ酸塩存在下でのシルシネラ・ウムベラータ（Circinella umbellate）  ＮＢＲＣ  ５８４２の培養
実施例１と同一の組成の種培養培地８０ｍｌを含有する５００ｍｌ容三角フラスコに、シルシネラ・ウムベラータ（Circinella umbellate）  ＮＢＲＣ  ５８４２を一白金耳接種し、回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで２日間培養し、これを種培養液とした。
【０３２２】
実施例１と同一の組成の本培養培地８０ｍｌを含有する５００ｍｌ容三角フラスコ１２本に、各々４ｍｌの種培養液を無菌的に移し、回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで１日間培養した。この培養液のうち、フラスコ６本には、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でジメチルスルフォキシド：メタノール＝７：３の混合溶液に溶解した（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[５−（５−フェニルペント−１−イニル）フラン−２−イル]ブタン−１−オール  シュウ酸塩の溶液を０．８ｍｌ添加し、再度回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで７日間培養を行った。また、フラスコ６本には、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でアセトン：メタノール：ギ酸＝１：１：０．０１の混合溶液に溶解した（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[５−（５−フェニルペント−１−イニル）フラン−２−イル]ブタン−１−オール  塩酸塩の溶液を０．８ｍｌ添加し、再度回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで３日間培養を行い、さらに培養液に２０ｍｌの２００ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７）を添加し、再度回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで４日間培養を行った。
本実施例におけるリン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[５−（５−フェニルペント−１−イニル）フラン−２−イル]−１−ブチル  エステルへの変換反応の進行は以下に示す条件のＨＰＬＣでモニターした。
【０３２３】
カラム：Ｕｎｉｓｏｎ  ＵＫ−Ｃ８
（直径４．６ｍｍ×長さ７５ｍｍ：インタクト（株）製）
溶媒：０．１％ギ酸水溶液：アセトニトリル＝６５/３５
流速：０．８ｍｌ／分
検出：紫外部吸収  λ２８０ｎｍ
保持時間：５．０分
（２）リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[５−（５−フェニルペント−１−イニル）フラン−２−イル]−１−ブチル  エステルの取得
（１）で得られた培養液１０８０ｍｌに等量のアセトンを添加し、さらにリン酸を９６μｌ加えて抽出後、菌体を吸引濾過によって取り除き濾液２１６０ｍｌを得た。この濾液に濾液と等量の蒸留水を加えた後、あらかじめ０．１％リン酸水で平衡化したダイヤイオン  ＨＰ−２０（８０ｍｌ：三菱化学（株））カラムに供与した。カラムを蒸留水３００ｍｌ、次いで１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）２００ｍｌで洗浄した後、１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトン＝７：３の混合溶媒２００ｍｌで溶出し、さらに１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトン＝１：１の混合溶媒２００ｍｌで溶出した。このようにして得られた溶出液を合わせた後、２０ｍｌになるまで減圧濃縮した。濃縮した液の２０分の１量をあらかじめ１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトニトリル＝７：３の混合溶媒で平衡化したＨＰＬＣカラム（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ  ＨＧ−５：直径２０ｍｍ×長さ１５０ｍｍ：野村化学（株）製）に供与し、同混合溶媒で流速１０．０ｍｌ/分で溶出した。目的物質の紫外部吸収２６０ｎｍを検出し、保持時間１５．９分に現れるピークを２０回に分けて分取した。分取液を合併し、減圧濃縮して得られた懸濁液２０ｍｌを凍結乾燥したところ、リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−[５−（５−フェニルペント−１−イニル）フラン−２−イル]−１−ブチル  エステルを無色粉末として２１．２ｍｇ得た。１H NMRスペクトル及びマススペクトルを以下に示す。
１H NMRスペクトル（CD3CO2D,400MHz），δ : 7.31-7.13 (m, 5H), 6.42 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 6.09 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 4.11 (d, 2H, J = 9.5 Hz), 2.84-2.70 (m, 2H),2.72 (t, 2H, J = 7.3 Hz),  2.43 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.95-1.84 (m, 2H), 1.41 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB-），m/z：390((M-H)-)。
【０３２４】
実施例９  リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−１−ブチル  エステル
（９a）（例示番号化合物ＩＩｂ−１０８６）の製造
実施例1と同一の組成の種培養培地８０ｍｌを含有する５００ｍｌ容三角フラスコに、シルシネラ・ミノール（Circinella minor）  ＮＢＲＣ  ６４４８を一白金耳接種し、回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで２日間培養し、これを種培養液とした。
【０３２５】
実施例１と同一の組成の本培養培地８０ｍｌを含有する５００ｍｌ容三角フラスコ６本に、５％の種培養液を無菌的に移し、回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで１日間培養した。この培養液に、１０ｍｇ／ｍｌの濃度でジメチルスルフォキシド：メタノール＝７：３の混合溶液に溶解した、参考例１１で合成した（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール溶液を２％添加し、再度回転振とう培養機で２３℃、２１０ｒｐｍで４日間培養を行った。
本実施例における、リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−１−ブチル  エステルへの変換反応の進行は以下に示す条件のＨＰＬＣでモニターした。
【０３２６】
カラム：Ｕｎｉｓｏｎ  ＵＫ−Ｃ８
（直径４．６ｍｍ×長さ７５ｍｍ：インタクト（株）製）
溶媒：０．１％ギ酸水溶液：アセトニトリル＝６５/３５
流速：０．８ｍｌ／分
検出：紫外部吸収  λ２８０ｎｍ
保持時間：３．５分
（９ｂ）
（９ａ）得られた培養液を吸引濾過によって濾別し、濾液４８０ｍｌおよび菌体に分離した。菌体はアセトン１１０ｍｌで抽出後、固形物を吸引濾過によって取り除き、菌体抽出液１１０ｍｌを得た。培養液濾液４８０ｍｌは、リン酸４８μｌ添加後、あらかじめ０．１％リン酸水で平衡化したダイヤイオン  ＨＰ−２０（５０ｍｌ：三菱化学（株））カラムに供与した。カラムを蒸留水２００ｍｌ、次いで１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）２００ｍｌで洗浄した後、１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトン＝７：３の混合溶媒２００ｍｌで溶出し、さらに１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトン＝１：１の混合溶媒２００ｍｌで溶出した。このようにして得られた溶出液を菌体のアセトン抽出液１１０ｍｌと合併後、濃縮液が２０ｍｌになるまで減圧濃縮した。この濃縮液の１０分の１量をあらかじめ１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）：アセトニトリル＝７：３の混合溶媒で平衡化したＨＰＬＣカラム（Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ  ＵＧ−５：直径２０ｍｍ×長さ１５０ｍｍ：野村化学（株）製）に供与した。ＨＰＬＣ溶媒は、Ａ:１０ｍＭギ酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．０）、Ｂ：アセトニトリルを用い、溶離条件はＡ／Ｂ＝７／３で1分間保持した後Ａ／Ｂ＝２／３まで９分間の直線グラジエントとし、流速は流速１０．０ｍｌ/分とした。目的物質の紫外部吸収２８０ｎｍを検出し、保持時間６．９分に現れるピークを２０回に分けて分取した。分取液を合併し、減圧濃縮して得られた懸濁液２０ｍｌを凍結乾燥したところ、リン酸  モノ  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝−１−ブチル  エステルを無色粉末２９．４ｍｇを得た。
１H NMRスペクトル（CD3CO2D,500 MHz），δ : 7.06 (s, 4H), 6.98 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 4.16 (d, 2H, J = 9.8 Hz), 3.87 (s, 3H), 2.69-2.80 (m, 4H), 2.61 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.02-2.19 (m, 2H), 1.97 (quintet, 2H, J = 7.3 Hz), 1.53 (s, 3H)。
IRスペクトル，νmax cm-1 (KBr) : 2942, 2923, 2692, 2601, 1638, 1556, 1480, 1454, 1382。
マススペクトル（FAB-），m/z：421((M-H)-)。
【０３２７】
参考例  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール  塩酸塩の製造
参考例１  （２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパノールの製造
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパン−１，３−ジオール２０．０ｇ（９７．４ｍｍｏｌ)をイソプロピルエーテル（２００ｍｌ）に懸濁し、ヘキサン酸ビニルエステル１６．３ｍｌ（０．１０ｍｏｌ）及びリパーゼ[Immobilized lipase from Pseudomonas sp.， ＴＯＹＯＢＯ社製、０．６７Ｕ／ｍｇ] ０．８ｇを加え、室温で２時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜２／１)により精製して、標記化合物２５．０ g (収率８５％)を得た。
【０３２８】
得られた（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパノールは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel  OF（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒：ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０、流速：０．５ｍｌ／ｍｉｎ）]で光学純度を決定した。
【０３２９】
先に溶出されるもの（８．２分）が２Ｓ体であり、後から溶出されるもの（１０．５分）が２Ｒ体であり、光学純度は８５％ｅｅであることを確認した。
旋光度，[α]D＝‐8.5(c=1.86,CHCl3)。
１H NMRスペクトル（CDCl3 , 400MHz）, δ：4.86 (s, 1H), 4.25 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.19 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.86 (br s, 1H), 3.70-3.55(m, 2H), 2.36 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.40-1.30 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
IRスペクトル，νmaxcm-1 (Liquid Film) : 3415, 3380, 2961, 2935, 2874, 1721, 1505, 1458, 1392, 1368, 1293, 1248, 1168, 1076。
マススペクトル（FAB＋），m/z：304((M+H)＋)。
【０３３０】
参考例２  （２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパナールの製造
参考例１で得られた（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパノール３０．７０ｇ（０．１０１ｍｏｌ）を塩化メチレン（６００ｍｌ）に溶解し、モレキュラーシーブ４Å（２２０ｇ）およびクロロクロム酸ピリジニウム４３．６ｇ（０．２０２ｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、ろ過し、ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１〜５／１)により精製して、標記化合物２８．８１ｇ(収率９５％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3 , 400MHz）, δ: 9.45 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.44 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.32 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.32 (t, 2H, J = 7.46 Hz), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.40-1.25 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz)。
IRスペクトル，νmaxcm-1 (Liquid Film) : 3367, 2961, 2935, 2874, 1742, 1707, 1509, 1458, 1392, 1369, 1290, 1274, 1254, 1166, 1100, 1078。
マススペクトル（FAB＋），m/z：302((M+H)＋)。
【０３３１】
参考例３  ヨウ化  （１−メチルピロール−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩の製造
１−メチルピロール２１．４２ｇ（２６４．１ｍｍｏｌ）に、３５％ホルムアルデヒド水溶液２０．８ｍｌ（２６４．３ｍｍｏｌ）とジメチルアミン塩酸塩２２．７０ｇ（２７８．４ｍｍｏｌ）の混合物を、氷冷撹拌下、１時間３０分間かけて加え、室温で６時間撹拌した。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ）を加え、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１０／１)により精製して、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−メチルピロール３１．４７ｇ(収率８６％)を得た。２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−メチルピロール３０．００ｇ（２１７．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ヨウ化メチル１６．２ｍｌ（２６０．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２２０ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、ヨウ化  （１−メチルピロール−２−イル）メチルトリメチルアンモニウム塩５５．３４ｇ(収率９１％)を得た。
【０３３２】
ヨウ化  （１−メチルピロール−２−イル）メチルトリメチルアンモニウム塩５５．３４ｇ（１９７．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍｌ）に懸濁し、トリフェニルホスフィン６２．２０ｇ（２３７．１ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１０時間攪拌した。冷却後、減圧下、約１／２に濃縮し、酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物７７．１４ｇ（収率８１％）を得た。
【０３３３】
参考例４  （２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）−３−ブテンの製造
参考例３で得られたヨウ化  （１−メチルピロール−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩５８．０１ｇ（１２０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に懸濁し、氷冷撹拌下、ｔ−ブトキシカリウム１３．４７ｇ（１２０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）に溶解した溶液を３０分間かけて加え、さらに氷冷下８０分間攪拌した。ついで、参考例３で得られた（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパナール３０．３２ｇ（１００．６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に溶解した溶液を３０分間かけて加え、氷冷下３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、液温を室温に戻し、減圧下濃縮し、水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１)により精製して、標記化合物３７．００ｇ(収率９７％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.60 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 6.30-6.26 (m, 計2H), 6.27 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 6.11 (t, 1H, J = 3.2Hz), 6.08 (t, 1H, J = 3.2Hz), 5.99 (d, 1H, J =16.1 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 12.5 Hz) 5.04 (br s, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.34-4.16 (m, 計4H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 計4H), 1.67-1.22 (m, 計36H), 0.92-0.87 (s, 計6H)。
マススペクトル（EI＋），m/z：280(M＋), 249, 224, 193(base), 164, 149, 132, 108, 94, 57。
【０３３４】
参考例５  （４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エテニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
参考例４で得られた（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）−３−ブテン３７．００ｇ（９７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）の混合液に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液１００ｍｌを加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水および塩化メチレンを加えて、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して、粗精製物２８．７９ｇ(収率定量的)を得た。粗精製物をテトラヒドロフラン（３２０ｍｌ）に溶解し、ｔ−ブトキシカリウム１３．１６ｇ（１１７．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解した溶液を氷冷下１０分間かけて加え、同温度下で２０分間攪拌した。反応液に酢酸６．７ｍｌ（１１７．０ｍｍｏｌ）を加えて中和し、減圧下濃縮して、水および酢酸エチルを加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／２)により精製して、標記化合物２０．２５ｇ(収率定量的)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.67 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.62 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 6.36 (dd, 1H, J =3.7 Hz, 1.5Hz), 6.31 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 6.14-6.10 (m, 計2H), 6.07 (br d, 1H, J = 3.6Hz), 5.99 (d, 1H, J =15.7 Hz), 5.65 (d, 1H, J = 12.2 Hz) 5.46 (br s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.22 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.17 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.57 (s, 3H)。
マススペクトル（EI＋），m/z：206(M＋, base), 191, 176, 161, 147, 132, 120, 106, 94, 81, 77。
【０３３５】
参考例６  （４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンの製造
１０％パラジウム−炭素（５０％含水）２．０２ｇをメタノール（４０ｍｌ）に懸濁し、参考例５で得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エテニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン２０．２５ｇ（９７．８ｍｍｏｌ）をメタノール（３６０ｍｌ）に溶解した溶液を加え、水素雰囲気下、室温で６０分間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２)により精製して、標記化合物１７．９６ｇ(収率８８％)を得た。
得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（1−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel  OJ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒:ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ]により光学純度を決定した。
【０３３６】
先に溶出されるもの（１２．２９分）が４Ｓ体であり、後から溶出されるもの（１５．３９分）が４Ｒ体であり、光学純度は７５％ｅｅであることを確認した。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.58 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.05 (dd, 1H, J = 3.2 Hz, 2.4 Hz), 5.88 (br d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.15 (br s, 1H), 4.14 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.07 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.42 (s, 3H)。
IRスペクトル，νmaxcm-1 (KBr) : 3289, 3103, 2977, 2938, 1759, 1713, 1495, 1397, 1381, 1309, 1281, 1231, 1032, 945, 928, 776, 718, 706, 656。
マススペクトル（EI＋），m/z：208(M＋), 108(base), 94, 81, 56, 42。
【０３３７】
参考例７  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩の製造
参考例６で得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン１７．９２ｇ（８６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）およびメタノール（１２５ｍｌ）の混合液に溶解し、５規定水酸化カリウム水溶液（１２５ｍｌ）を加え、４日間加熱還流した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノール（２６０ｍｌ）に溶解し、Ｄ−（−）−酒石酸６．４５ｇ（４３．０ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した後、析出した結晶をろ取して粗結晶２０．６７ｇを得た。粗結晶１８．６５ｇをエタノール（３７０ｍｌ）と水（３７ｍｌ）の混合溶媒から再結晶し、得られた結晶を再度エタノール（３００ｍｌ）と水（３０ｍｌ）の混合溶媒から再結晶し、さらに得られた結晶を再度エタノール（２４０ｍｌ）と水（２４ｍｌ）の混合溶媒から再結晶して、無色鱗片状晶として標記化合物１０．５０ｇ(収率５３％)を得た。
【０３３８】
得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩４１．４ｍｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．６ｍｌ）に懸濁し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート０．１７５８ｇ（０．８１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン０．２２５ｍｌ（１．６２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン２．０ｍｇ（０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。水を加え、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２〜２／１)により精製して、（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン１７．７ｍｇ(収率５３％)を得た。
【０３３９】
得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、参考例６に準じて、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel  OJ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒:ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ]により光学純度を決定した。
【０３４０】
先に溶出されるもの（１２．４９分）が４Ｓ体であり、後から溶出されるもの（１５．４８分）が４Ｒ体であり、光学純度は９９．７％ｅｅであることを確認した。
【０３４１】
これにより、先に得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩の光学純度は９９．７％以上であることを確認した。
融点 : 198-199℃。
旋光度，[α]D= + (c = 1.00, H2O)。
１H NMRスペクトル（CD3OD，400MHz），δ : 6.54 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 5.91 (dd, 1H, J = 3.7 Hz, 2.3 Hz), 5.82 (br d, 1H, J = 3.7 Hz), 4.32 (s, 1H), 3.61 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.55 (s, 3H), 3.54 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 2.69-2.57 (m, 2H), 1.97 (ddd, 1H, J = 13.8 Hz, 9.4 Hz, 7.6 Hz), 1.88 (ddd, 1H, J = 13.8 Hz, 11.0 Hz, 6.3 Hz), 1.28 (s, 3H)。
IRスペクトル，νmaxcm-1 (KBr) : 3480, 3430, 2926, 2634, 2545, 1586, 1516, 1389, 1359, 1309, 1291, 1105, 1039, 710, 690。
マススペクトル（FAB＋），m/z：183((M+H)＋; free体)。
元素分析値（C10H18N2O・1/2C4H6O6として％），
計算値：C ： 56.01，H ： 8.23 ， N ： 10.89。
実測値：C ： 55.81，H ： 8.22 ， N ： 10.89。
【０３４２】
参考例８  （１ｈ）  （２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタンの製造
参考例７で得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩３．９８ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍｌ）および水（１２．５ｍｌ）の混合液に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液（９７％水酸化ナトリウム３．２０ｇを水１２．５ｍｌに溶解）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液を塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン（７８ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン２１．５ｍｌ（１５４．７ｍｍｏｌ）、無水酢酸７．３ｍｌ（７７．４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン０．１８９３ｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、メタノールを加えて反応を止め、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルおよび水を加えて、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル)により精製して、標記化合物４．２３ｇ(収率定量的)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 6.54(t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.04 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 5.88 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.39 (br s, 1H), 4.33 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.38 (s, 3H)。
マススペクトル（FAB+），m/z： 267((M+H)＋), 266(M＋・)。
【０３４３】
参考例９  （２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−［５−フェニル−１−（５−フェニルペンタノイルオキシ）ペント−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタンの製造
参考例８で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン４．２３ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン９．４１ｇ（７７．０ｍｍｏｌ）および５−フェニル吉草酸クロリド（９８％）７．９２ｇ（３９．５ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解した溶液を加え、１１０℃で４８時間撹拌した。室温に戻し、反応液に酢酸エチルおよび水を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２〜２／１)により精製して、標記化合物４．０３ｇ(収率４５％)を得た。
１H NMRスペクトル（CDCl3，400MHz），δ : 7.26-7.23 (m, 4H), 7.17-7.11 (m, 6H), 6.96(d, 1H, J = 4.2 Hz), 5.97 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 5.41 (br s, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.15 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.11 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 3.83 (s, 3H), 2.67-2.39 (m, 8H), 2.34-2.26 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04-1.86 (m, 6H), 1.61-1.48 (m, 6H), 1.36 (s, 3H)。
IRスペクトル，νmaxcm-1 (CHCl3) : 3443, 2938, 2861, 1733, 1681, 1634, 1487, 1454, 1374, 1249, 1044, 。
マススペクトル（FAB+），m/z： 587((M+H)＋)。
【０３４４】
参考例１０  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール  塩酸塩の製造
実施例９で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−［５−フェニル−１−（５−フェニルペンタノイルオキシ）ペント−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン４．０２７０ｇ（６．８６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）とメタノール（１４ｍｌ）との混合液に溶解し、水（１４ｍｌ）および水酸化リチウム１水和物２．８８２０ｇ（６８．６８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨタイプ）クロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１００／１)により精製して、粗製の（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−［1−メチル−５−（５−フェニルペンタノイル）ピロール−２−イル］ブタン−１−オール２．１１５２ｇを得た。得られた粗生成物をメタノール（３１ｍｌ）に溶解し、４規定塩酸−ジオキサン溶液１．５４ｍｌ（６．１６ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１０分間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物２．０６８５ｇ(収率７９％)を得た。
融点 : 130-131℃。
旋光度，[α]D= -4.81 (c = 1.00, MeOH)。
１H NMRスペクトル（CD3OD，400MHz），δ : 7.25-7.21 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 3H), 7.05 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 2.78-2.67 (m, 4H), 2.63 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.02 (ddd, 1H, J = 13.8 Hz, 9.4 Hz, 7.6 Hz), 1.90 (ddd, 1H, J = 13.8 Hz, 11.5 Hz, 6.3 Hz), 1.70-1.64 (m, 4H), 1.34 (s, 3H)。
IRスペクトル，νmaxcm-1 (KBr) : 3215, 2937, 2883, 2691, 2571, 1646, 1525, 1482, 1457, 1380, 1294, 1228, 1182, 1055, 998, 913, 770, 751, 700。
マススペクトル（FAB＋），m/z：343((M+H)＋; free体)。
元素分析値（C21H30N2O2・HClとして％），
計算値：C ： 66.56，H ： 8.25 ， N ： 7.39 , Cl : 9.36。
実測値：C ： 66.51，H ： 8.20 ， N ： 7.47 , Cl : 9.08。
【０３４５】
参考例１１  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オールの製造
（１１ａ）  （２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）−１−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタンの製造
４−（４−メチルフェニル）酪酸１１．０ｇ（６２ｍｍｏｌ）をベンゼン（２２０ｍｌ）に溶解し、塩化チオニル９．０ｍｌ（１２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μｌ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、５−（４−メチルフェニル）酪酸クロリドを得た。参考例（８ｈ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン５．００ｇ（１８．８ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン１５．２ｇ（１２４ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルフェニル）酪酸クロリド１２．２ｇ（６２ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解した溶液を加え、１１０℃で４８時間撹拌した。室温に戻し、反応液に酢酸エチルおよび水を加えて酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝３／２〜２／１)により精製して、標記化合物５．１５ｇ(収率４７％)を得た。
【０３４６】
（１１ｂ）  （２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オールの製造
参考例（１１ａ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）−１−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン５．１５ｇ（８．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５２ｍｌ）とメタノール（５２ｍｌ）との混合液に溶解し、水（５２ｍｌ）および水酸化リチウム１水和物３．６８ｇ（８７．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンで抽出し、塩化メチレン層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨタイプ）クロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン／メタノール＝１００／１)により精製して、（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール２．５１ｇを得た。
融点 : 98-99℃。
旋光度，[α]D = -1.9 (c = 1.00, CHCl3)。
１H NMRスペクトル（CDCl3，500MHz），δ : 7.09 (s, 4H), 6.85 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 5.93 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.40 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 3.35 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.56-2.67 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.00 (quintet, 2H, J = 7.3 Hz), 1.63-1.78 (m, 2H), 1.13 (s, 3H)。
IRスペクトル，νmax cm-1 (KBr) : 3352, 3294, 3123, 3111, 2972, 2942, 2920, 1636, 1482, 1457, 1382。
マススペクトル（EI＋），m/z：342 (M+・)＋。
元素分析値（C21H30N2O2として％），
計算値：C ： 73.65，H ： 8.83 ， N ： 8.18。
実測値：C ： 73.39，H ： 8.78 ， N ： 8.11。
【産業上の利用可能性】
【０３４７】
本発明の製造方法によって微生物を用いることにより、免疫抑制活性を有するアミノアルコール誘導体のリン酸エステルを簡便に製造することができる。