(57)【要約】      （修正有）【課題】光学活性な２，５−２置換ピロリジン化合物を簡便かつ高光学純度で製造する方法の提供。【解決手段】アジピン酸誘導体と光学活性なアミン化合物またはその塩とを水酸化ナトリウム等の塩基性条件で、テトラブチルアンモニウムクロリド等の相間移動触媒存在下で反応させることを特徴とする式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）2005343835.tif 000074（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々同一ではなく、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、炭素数１〜６のアルキル基、または水素原子を示す。）で表される３種のジアステレオマー混合物の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2005343835.tif 000039
（式中、Ｒ1はエステル残基を示し、Ｘはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基を示す。）
で表される化合物と、式（２）
【化２】
2005343835.tif 000040
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々同一ではなく、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、炭素数１〜６のアルキル基（これらの芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる１種以上の置換基を有していてもよい。）、または水素原子を示す。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させることを特徴とする式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）
【化３】
2005343835.tif 000041
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物の製造法。
【請求項２】
式（１）
【化４】
2005343835.tif 000042
（式中、Ｒ1はエステル残基を示し、Ｘはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基を示す。）
で表される化合物と、式（２）
【化５】
2005343835.tif 000043
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々同一ではなく、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、炭素数１〜６のアルキル基（これらの芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる１種以上の置換基を有していてもよい。）、または水素原子を示す。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させて式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）
【化６】
2005343835.tif 000044
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、次いで酸を反応させて塩として分離することを特徴とする式（３Ｃ）
【化７】
2005343835.tif 000045
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される化合物の製造法。
【請求項３】
式（１）
【化８】
2005343835.tif 000046
（式中、Ｒ1はエステル残基を示し、Ｘはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基を示す。）
で表される化合物と、式（２）
【化９】
2005343835.tif 000047
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々同一ではなく、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、炭素数１〜６のアルキル基（これらの芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる１種以上の置換基を有していてもよい。）、または水素原子を示す。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させて式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）
【化１０】
2005343835.tif 000048
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、酸を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを塩として除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離することを特徴とする式（３Ａ）または（３Ｂ）
【化１１】
2005343835.tif 000049
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される各ジアステレオマーの製造法。
【請求項４】
式（１）
【化１２】
2005343835.tif 000050
（式中、Ｒ1はエステル残基を示し、Ｘはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基を示す。）
で表される化合物と、式（２）
【化１３】
2005343835.tif 000051
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々同一ではなく、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、炭素数１〜６のアルキル基（これらの芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる１種以上の置換基を有していてもよい。）、または水素原子を示す。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させて式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）
【化１４】
2005343835.tif 000052
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、塩基を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを加水分解して除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離することを特徴とする式（３Ａ）または（３Ｂ）
【化１５】
2005343835.tif 000053
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される各ジアステレオマーの製造法。
【請求項５】
式（１）
【化１６】
2005343835.tif 000054
（式中、Ｒ1はエステル残基を示し、Ｘはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基を示す。）
で表される化合物と、式（２）
【化１７】
2005343835.tif 000055
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々同一ではなく、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、炭素数１〜６のアルキル基（これらの芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる１種以上の置換基を有していてもよい。）、または水素原子を示す。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させて式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）
【化１８】
2005343835.tif 000056
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、酸を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを塩として除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離して式（３Ａ）
【化１９】
2005343835.tif 000057
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーを得、当該ジアステレオマーを還元することを特徴とする式（４Ａ）
【化２０】
2005343835.tif 000058
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーの製造法。
【請求項６】
式（１）
【化２１】
2005343835.tif 000059
（式中、Ｒ1はエステル残基を示し、Ｘはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基を示す。）
で表される化合物と、式（２）
【化２２】
2005343835.tif 000060
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々同一ではなく、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、炭素数１〜６のアルキル基（これらの芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる１種以上の置換基を有していてもよい。）、または水素原子を示す。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させて式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）
【化２３】
2005343835.tif 000061
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、酸を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを塩として除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離して式（３Ｂ）
【化２４】
2005343835.tif 000062
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーを得、当該ジアステレオマーを還元することを特徴とする式（４Ｂ）
【化２５】
2005343835.tif 000063
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーの製造法。
【請求項７】
式（１）
【化２６】
2005343835.tif 000064
（式中、Ｒ1はエステル残基を示し、Ｘはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基を示す。）
で表される化合物と、式（２）
【化２７】
2005343835.tif 000065
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々同一ではなく、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、炭素数１〜６のアルキル基（これらの芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる１種以上の置換基を有していてもよい。）、または水素原子を示す。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させて式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）
【化２８】
2005343835.tif 000066
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、塩基を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを加水分解して除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離して式（３Ａ）
【化２９】
2005343835.tif 000067
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーを得、当該ジアステレオマーを還元することを特徴とする、式（４Ａ）
【化３０】
2005343835.tif 000068
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーの製造法。
【請求項８】
式（１）
【化３１】
2005343835.tif 000069
（式中、Ｒ1はエステル残基を示し、Ｘはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基を示す。）
で表される化合物と、式（２）
【化３２】
2005343835.tif 000070
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々同一ではなく、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、炭素数１〜６のアルキル基（これらの芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる１種以上の置換基を有していてもよい。）、または水素原子を示す。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させて式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）
【化３３】
2005343835.tif 000071
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、塩基を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを加水分解して除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離して式（３Ｂ）
【化３４】
2005343835.tif 000072
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーを得、当該ジアステレオマーを還元することを特徴とする式（４Ｂ）
【化３５】
2005343835.tif 000073
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーの製造法。
【請求項９】
式（２）中の−*Ｃ（Ｒa）（Ｒb）（Ｒc）が、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置の、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、１−（４−クロロフェニル）エチル基、１−（４−ニトロフェニル）エチル基、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル基および１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基よりなる群から選ばれる基である請求項１〜８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
式（２）中の−*Ｃ（Ｒa）（Ｒb）（Ｒc）が、（Ｒ）−１−フェニルエチル基である請求項１〜９のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１１】
Ｒ1が炭素数１〜８のアルキル基、炭素数６〜１０のアリール基、炭素数６〜１２のアリール基と炭素数１〜６程度のアルキレン基とから構成されるアラルキル基である請求項１〜１０のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１２】
Ｒ1が、メチル基である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、他のエナンチオマー（あるいはジアステレオマー）を含まない光学活性２，５−２置換ピロリジンの製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２位、５位それぞれに置換基を有する２置換ピロリジンは、２位、５位の立体としてシス、トランスの幾何異性体が存在し、また、２位、５位の置換基を有する炭素原子が不斉炭素となり対掌体関係の異性体が存在する。この様な２，５−２置換ピロリジンは生理活性物質の製造中間体として有用である（特許文献１〜５）。しかしながら生理活性物質は光学活性な化合物であることが多く、製造中間体も光学活性体が必要とされるところ、従来の製造方法によってはシス、トランスの幾何異性体をカラムクロマトグラフィー等で分取し、さらに光学分割等により光学活性体を得なければならなかったため、工業的な製法としては不向きであった（非特許文献１）。
【０００３】
また、２，５−２置換ピロリジンはキラルアミンを用いるアジピン酸誘導体との反応で製造できるものの、幾何異性体を製造するには、アジピン酸誘導体の異性化という工程が必要であり、さらに光学異性体を製造するにはジアステレオ異性体を危険な試薬である水素化ナトリウムを用いた加水分解反応や、環境負荷の大きい−６０℃での超低温晶析反応等が必要とされ、工業的には不向きであった（非特許文献１）。
【特許文献１】ＷＯ ０３／０４５３９５
【特許文献２】ＷＯ ０３／０１５７７８
【特許文献３】ＷＯ ０２／０８８０９５
【特許文献４】ＷＯ ０２／０６０８９４
【特許文献５】ＵＳ２００４００１４７４４Ａ
【非特許文献１】Yamamoto Y., Synthesis March 1993, p298-302
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、生理活性物質の製造中間体として有用である光学活性な２，５−２置換ピロリジン化合物に関し、対掌体的に純粋な対掌体化合物、あるいはジアステレオマー的に純粋なジアステレオマーを簡便かつ高光学純度で製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは鋭意研究した結果、通常単一のジアステレオマーしか与えないメソ化合物のアジピン酸誘導体に対して、塩基性条件、相間移動触媒の存在下、単一のキラリティーの光学活性な置換基を有するアミン化合物を使用して閉環反応を行うと、アジピン酸誘導体が異性化を起こしながら反応が進行することを見出した。また、これにより生成物が３種のジアステレオマーの混合物である２，５−２置換ピロリジンとなるが、この混合物から一つのジアステレオマーを塩化速度の差を利用した分離操作、もしくは安価かつ安全なアルカリで選択的に加水分解を行うことにより分離可能であることを見出した。また、残りの２つのジアステレオ混合物から所望のジアステレオマーを晶析等により固形物として容易に得られることを見出した。さらに、分離されたジアステレオマーは還元することにより各ジアステレオマーアルコール体に導くことができることを見出した。
【０００６】
すなわち、本発明は、式（１）
【０００７】
【化１】
2005343835.tif 000002
【０００８】
（式中、Ｒ1はエステル残基を示し、Ｘはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基を示す。）
で表される化合物と、式（２）
【０００９】
【化２】
2005343835.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは各々同一ではなく、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、炭素数１〜６のアルキル基（これらの芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群から選ばれる１種以上の置換基を有していてもよい。）、または水素原子を示す。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させることを特徴とする式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）
【００１１】
【化３】
2005343835.tif 000004
【００１２】
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物の製造法を提供するものである。
【００１３】
また、本発明は、式（１）
【００１４】
【化４】
2005343835.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ1およびＸは前記と同じ。）
で表される化合物と、式（２）
【００１６】
【化５】
2005343835.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させて式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）
【００１８】
【化６】
2005343835.tif 000007
【００１９】
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、次いで酸を反応させて塩として分離することを特徴とする式（３Ｃ）
【００２０】
【化７】
2005343835.tif 000008
【００２１】
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される化合物の製造法を提供するものである。
【００２２】
また、本発明は、式（１）
【００２３】
【化８】
2005343835.tif 000009
【００２４】
（式中、Ｒ1およびＸは前記と同じ。）
で表される化合物と、式（２）
【００２５】
【化９】
2005343835.tif 000010
【００２６】
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させて式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）
【００２７】
【化１０】
2005343835.tif 000011
【００２８】
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、酸を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを塩として除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離することを特徴とする式（３Ａ）または（３Ｂ）
【００２９】
【化１１】
2005343835.tif 000012
【００３０】
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される各ジアステレオマーの製造法を提供するものである。
【００３１】
さらに本発明は、式（１）
【００３２】
【化１２】
2005343835.tif 000013
【００３３】
（式中、Ｒ1およびＸは前記と同じ。）
で表される化合物と、式（２）
【００３４】
【化１３】
2005343835.tif 000014
【００３５】
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させて式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）
【００３６】
【化１４】
2005343835.tif 000015
【００３７】
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、塩基を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを加水分解して除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離することを特徴とする式（３Ａ）または（３Ｂ）
【００３８】
【化１５】
2005343835.tif 000016
【００３９】
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される各ジアステレオマーの製造法を提供するものである。
【００４０】
さらに、本発明は、式（１）
【００４１】
【化１６】
2005343835.tif 000017
【００４２】
（式中、Ｒ1およびＸは前記と同じ。）
で表される化合物と、式（２）
【００４３】
【化１７】
2005343835.tif 000018
【００４４】
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させて式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）
【００４５】
【化１８】
2005343835.tif 000019
【００４６】
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、酸を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを塩として除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離して式（３Ａ）
【００４７】
【化１９】
2005343835.tif 000020
【００４８】
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーを得、当該ジアステレオマーを還元することを特徴とする式（４Ａ）
【００４９】
【化２０】
2005343835.tif 000021
【００５０】
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーの製造法を提供するものである。
【００５１】
さらに、本発明は、式（１）
【００５２】
【化２１】
2005343835.tif 000022
【００５３】
（式中、Ｒ1およびＸは前記と同じ。）
で表される化合物と、式（２）
【００５４】
【化２２】
2005343835.tif 000023
【００５５】
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させて式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）
【００５６】
【化２３】
2005343835.tif 000024
【００５７】
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、酸を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを塩として除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離して式（３Ｂ）
【００５８】
【化２４】
2005343835.tif 000025
【００５９】
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーを得、当該ジアステレオマーを還元することを特徴とする、式（４Ｂ）
【００６０】
【化２５】
2005343835.tif 000026
【００６１】
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーの製造法を提供するものである。
【００６２】
さらに本発明は、式（１）
【００６３】
【化２６】
2005343835.tif 000027
【００６４】
（式中、Ｒ1およびＸは前記と同じ。）
で表される化合物と、式（２）
【００６５】
【化２７】
2005343835.tif 000028
【００６６】
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させて式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）
【００６７】
【化２８】
2005343835.tif 000029
【００６８】
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、塩基を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを加水分解して除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離して式（３Ａ）
【００６９】
【化２９】
2005343835.tif 000030
【００７０】
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーを得、当該ジアステレオマーを還元することを特徴とする、式（４Ａ）
【００７１】
【化３０】
2005343835.tif 000031
【００７２】
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーの製造法を提供するものである。
【００７３】
さらに本発明は、式（１）
【００７４】
【化３１】
2005343835.tif 000032
【００７５】
（式中、Ｒ1およびＸは前記と同じ。）
で表される化合物と、式（２）
【００７６】
【化３２】
2005343835.tif 000033
【００７７】
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される単一のキラリティーの光学活性な化合物またはその塩とを塩基性条件、相間移動触媒存在下で反応させて式（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）
【００７８】
【化３３】
2005343835.tif 000034
【００７９】
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表される３種のジアステレオマー混合物を得、塩基を反応させて式（３Ｃ）のジアステレオマーを加水分解して除去し、次いで２種のジアステレオマーを分離して式（３Ｂ）
【００８０】
【化３４】
2005343835.tif 000035
【００８１】
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーを得、当該ジアステレオマーを還元することを特徴とする、式（４Ｂ）
【００８２】
【化３５】
2005343835.tif 000036
【００８３】
（式中、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
で表されるジアステレオマーの製造法を提供するものである。
【発明の効果】
【００８４】
本発明の製造方法を用いることによって、生理活性物質の有用中間体である３種のジアステレオマーを含む光学活性２，５−２置換ピロリジン誘導体を、環境負荷の少ない工業的製造法で作り分けることが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８５】
本発明を反応式で示せば次のとおりである。
【００８６】
【化３６】
2005343835.tif 000037
【００８７】
【化３７】
2005343835.tif 000038
【００８８】
（式中、Ｒ1、Ｒa、ＲbおよびＲcは前記と同じ。）
【００８９】
上記式（１）中、Ｒ1はエステル残基を示し、例えばアルキル基、アリール基、アルケニル基、アラルキル基等である。アルキル基としては炭素数１〜８のアルキル基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基等を挙げることができる。アリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基、例えばフェニル基を挙げることができるが、このアリール基は、さらにニトロ基、アルコキシ基、シアノ基、ハロゲン原子、アミノ基等で置換されていてもよい。アラルキル基としては、炭素数６〜１２のアリール基と炭素数１〜６のアルキレン基とから構成されているもので、例えばベンジル基を挙げることができる。このアラルキル基は、さらにニトロ基、アルコキシ基、アルキル基、シアノ基、ハロゲン原子、アミノ基等で置換されていてもよい。これらのうちでＲ1としてはアルキル基であることが好ましく、メチル基、エチル基、プロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基であることがより好ましく、メチル基であることが特に好ましい。
【００９０】
Ｘはハロゲン原子、アリールスルホニルオキシ基またはアルキルスルホニルオキシ基を示す。ここでハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられるが、臭素原子が特に好ましい。アルキルスルホニルオキシ基としては、炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。アリールスルホニルオキシ基としては、炭素数６〜１０のアリールスルホニルオキシ基、例えばベンゼンスルホニルオキシ基等が挙げられる。このアリールスルホニルオキシ基には、アルキル基などの置換基を有していてもよく、その例としてはｐ−トルエンスルホニルオキシ基が挙げられる。
【００９１】
式（１）のアジピン酸誘導体（化合物（１）ともいう）は、例えばＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．Ｖｏｌ．III  １９５５，６２３に記載の方法により、アジピン酸クロリドから簡便に合成できる。
【００９２】
式（２）のアミン化合物（化合物（２）ともいう）は、単一のキラリティーの光学活性な化合物である。この、「単一のキラリティーの光学活性な化合物」とは次のような化合物である。すなわち、１または２以上の不斉炭素を有する光学活性な化合物であって、他の光学活性な異性体（エナンチオマー、あるいはジアステレオマー等）を含まず、単一の異性体からなる化合物を意味する。ここで「他の光学活性な異性体を含まず」あるいは「単一の」との語は、他の光学活性をまったく含まない場合を意味することはいうまでもないが、化学的に純粋と認められる程度あれば微量の他の光学活性な異性体を含んでいてもよい。この微量の他の光学活性な異性体の含有量は、物性や生理活性に影響を与えない程度であればよい。
化合物（２）は、光学活性なアミン化合物であれば、天然物や、合成化合物いずれであってもよい。化合物（２）は、単一の異性体のみからなる化合物であり、異性体としては、対掌体でも、ジアステレオマーでもいずれでもよいが、化合物（２）としては単一の対掌体であるか、単一のジアステレオマーであるかのいずれかである。
【００９３】
Ｒa、Ｒb、またはＲcがアルキル基であるとき、このアルキル基は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。具体的には、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基等の炭素数１〜８のアルキル基を挙げることができる。
【００９４】
Ｒa、ＲbおよびＲcの好ましい組み合わせとしては、フェニル基、炭素数１〜６のアルキル基（これらの芳香環あるいはアルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシ基からなる群の基から選ばれる１種類以上の基１個以上を置換基として有していてもよい。）、および水素原子の組み合わせである。さらに好ましくは、フェニル基、メチル基、および水素原子の組み合わせを挙げることができる。
【００９５】
式（２）中の−*Ｃ（Ｒa）（Ｒb）（Ｒc）として好ましいものは、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置の、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（４−メトキシフェニル）エチル基、１−（４−クロロフェニル）エチル基、１−（４−ニトロフェニル）エチル基、１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基および１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基等である。これらのうちで特に好ましいものとしては、１−フェニルエチル基である。
【００９６】
化合物（１）と化合物（２）の反応は、相間移動触媒の存在下、塩基性条件で行われる。
化合物（２）は塩（酸付加塩）であってもよく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩あるいは硝酸塩等の無機酸塩を例示することができる。化合物（２）として（酸付加）塩を使用するときは、この塩を遊離の塩基にできる量の塩基を添加することが必要である。
【００９７】
使用される塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸化物；トリエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン等のアミン；フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム、等のアルカリ金属フッ化物を挙げることができる。塩基の量は化合物（１）１モルあたり、１〜５０モルが好ましく、特に１〜３モルが好ましい。
【００９８】
相間移動触媒としては、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウムヨージド、テトラアンモニウムスルフェート、トリオクチルメチルアンモニウムクロリド等の４級アンモニウム塩；テトラブチルホスホニウムブロミド等の４級ホスホニウム塩；クラウンエーテル等を挙げることができる。これらのうちで、テトラブチルアンモニウムブロミドを用いることが望ましい。
【００９９】
相間移動触媒は、化合物（１）に対して、１．０〜２０mol％の範囲で使用することが好ましく、５．０〜１０mol％の範囲で使用することがより好ましい。
【０１００】
この反応は、反応を阻害することがなければいずれの溶媒も使用できる。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトン等のケトン類；アセトニトリル等の含窒素系溶媒；トルエン等の芳香族炭化水素；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素；酢酸エチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等を挙げることができる。さらにこれらの溶媒は混合溶媒としてもよく、必要に応じて含水溶媒として使用してもよい。溶媒としてはアミド類あるいは含水アミド類を使用するのがよい。
【０１０１】
化合物（１）と化合物（２）の反応は、１０〜４８時間行えばよい。使用する溶媒と塩基の組み合わせによっては数時間程度で反応を完結することもできる。本反応は、いずれの場合も−２０℃から１００℃程度の範囲の温度で行えばよく、好ましくは室温から６０℃の温度範囲である。
【０１０２】
反応終了後、化合物（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）のジアステレオマー混合物（これらを化合物（３）ともいう）は、一般法に従って反応混合物より採取される。すなわち、ろ過、分液操作等により、無機物をろ取、または水層に取り除き、有機層の溶媒を留去することによって得られる。また、不純物は酸性水溶液で化合物（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）をすべて塩化させて水層に移動させ、有機溶媒で洗浄を行い、中和操作を経て後再び有機層へ抽出操作を行い、溶媒を留去することによって純度の高いジアステレオマー混合物（化合物（３））を得ることができる。
【０１０３】
化合物（３）のジアステレオマーすべてが遊離体では油状物であることもあるが、その際は酸を添加して酸付加塩とする等して固形物に変換すればよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩）、酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩（カルボン酸塩）等の有機酸塩を挙げることができる。さらに、遊離体や塩は水和物として存在することもある。
【０１０４】
生成した化合物（３）は、３種のジアステレオマー混合物として存在する。しかしながら、−*Ｃ（Ｒa）（Ｒb）（Ｒc）部分は単一の異性なので、これらの３種のジアステレオマーは対掌体関係とはならない。したがって、化合物（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）のジアステレオマーは物性の異なるジアステレオマーとなる。この物性の違いによって３種のジアステレオマーの分離が可能なことを本発明者は見出したのである。
【０１０５】
３種のジアステレオマー混合物である化合物（３）は、酸性条件下における塩化速度の差を用いることにより、一部のジアステレオマーを選択的に塩化させることにより系外へ排出し、ジアステレオマーを分割することができる。すなわち、化合物（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）のうち、有機溶媒の存在下、酸性条件では化合物（３Ｃ）のみが塩化され、固体化、または酸性水溶液中に排出され、有機層は化合物（３Ａ）と（３Ｂ）の２種のジアステレオマー混合物のみとなる。酸性条件としては、特定の有機溶媒の存在下、化合物（３Ａ）〜（３Ｃ）に対して、０．４当量〜１．０当量の酸を用いて分液操作を行う条件が挙げられる。
【０１０６】
塩化反応に用いる酸としては、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸等の無機酸類、あるいはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸（スルホン酸）、酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸（カルボン酸塩）等の有機酸が挙げられるが、塩酸を用いるのが好ましい。
【０１０７】
塩化により分取した化合物（３Ｃ）は、適当な塩基による中和反応の後、抽出操作を行い、有機層の溶媒を留去することによって容易に単離することができる。
【０１０８】
化合物（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）の３種のジアステレオマーの混合物は、塩基を用いて加水分解反応を行うと化合物（３Ｃ）のみが選択的に加水分解され、化合物（３Ａ）と（３Ｂ）の２種のジアステレオ混合物となる。
【０１０９】
加水分解に用いる溶媒は、反応を阻害することがなければいずれの溶媒も使用できる。例えば、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトン等のケトン類；アセトニトリル等の含窒素系溶媒；トルエン等の芳香族炭化水素；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素；酢酸エチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；等を挙げることができる。さらにこれらの溶媒は混合溶媒としてもよく、含水溶媒として使用することが好ましい。溶媒としてはアルコール類あるいは含水アルコール類を使用するのがよく、特に含水メタノールが好ましい。
【０１１０】
塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウム、水酸化セシウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸化物等が挙げられるが、これらのうち水酸化リチウムを用いることが望ましい。これらの塩基は水溶液として用いるのが好ましい。
【０１１１】
加水分解反応における溶媒の量は化合物（３）に対して１．０〜１０v/wの範囲で使用することが望ましく、特に２〜５v/wの間で使用することが好ましい。また、用いる塩基の当量は化合物（３）に対して０．４〜３当量、特に０．５〜１．２当量の範囲で使用することが好ましい。
【０１１２】
このような加水分解反応または塩化反応により、３種のジアステレオマーのうち、化合物（３Ｃ）は、反応系外へ排出される。これによりジアステレオマーは化合物（３Ａ）と（３Ｂ）の２種となり、これらは物性が全く異なるジアステレオマーであることから、一方を固体にて析出させ分離することができる。２種のジアステレオマーのいずれが析出するかは化合物（２）の置換基−*Ｃ（Ｒa）（Ｒb）（Ｒc）によって定まる。一方のジアステレオマーが析出するときに他方のジアステレオマーを析出させたいときは、反対の異性の−*Ｃ（Ｒa）（Ｒb）（Ｒc）を有する化合物（２）を反応に使用すればよい。
【０１１３】
より具体的には、化合物（３Ａ）と（３Ｂ）は晶析より分離することができる。晶析に用いる溶媒は、メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトン等のケトン類；アセトニトリル等の含窒素系溶媒；トルエン等の芳香族炭化水素；ヘプタン、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素；酢酸エチル等のエステル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；等を挙げることができる。さらにこれらの溶媒は混合溶媒としてもよく、含水溶媒として使用してもよく、特にジイソプロピルエーテルとヘプタンの混合溶媒が好ましい。従来は、ジエチルエーテルとヘキサンとの混合溶媒中、−６０℃２時間で晶析が行われていたが、本溶媒を用いることにより、晶析を−２０℃〜１０℃の範囲で行うことができ、特殊設備を要さず、工業的生産において有利である。
【０１１４】
得られた化合物（３Ａ）、（３Ｂ）および（３Ｃ）の各ジアステレオマーは、それぞれ種々の光学活性体へ誘導することができる。例えば、前記反応式の如く、２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジンに誘導することができる（（化３７）では、化合物（３Ａ）および（３Ｂ）を例にして示す）。
【０１１５】
すなわち、化合物（３Ａ）または（３Ｂ）を還元することにより化合物（４Ａ）または（４Ｂ）が得られ、さらに−*Ｃ（Ｒa）（Ｒb）（Ｒc）を脱離させることにより化合物（５Ａ）または（５Ｂ）がそれぞれ得られる。
【０１１６】
化合物（３Ａ）または（３Ｂ）の還元は、ヒドリド還元によるのが好ましい。
ヒドリド系還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、Ｒｅｄ−Ａｌなどが挙げられ、特にＲｅｄ-Ａｌを使用することが好ましい。
この反応の溶媒は、反応に対して不活性なものであればいずれのものも使用可能であるが、好ましくは、ジイソプロピルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等のエーテル類を挙げることができる。
本反応は、−５０℃から１００℃の範囲の温度で行えばよいが、好ましくは０℃から室温の範囲である。還元剤の当量は化合物（３Ａ）または（３Ｂ）に対して２．０〜４．０使用することが好ましい。
【０１１７】
また、置換基−*Ｃ（Ｒa）（Ｒb）（Ｒc）の脱離反応としては、例えば接触的水素添加あるいは水素移動型還元が好ましい。
接触的水素添加反応では、その触媒としてパラジウム−炭素、水酸化パラジウム、ラネーニッケル等が適用できるが、特にパラジウム−炭素が好ましい。また、水素移動型還元では、水素源としてギ酸、ギ酸アンモニウム、イソプロピルアルコールなどがあり、触媒としてはパラジウム−炭素、ロジウム、ルテニウムなどが適用できるが、特にギ酸アンモニウム、パラジウム−炭素の組み合わせが好ましい。
この反応の溶媒は、反応に対して不活性なものであればいずれのものも使用可能であるが、好ましくは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテル類を挙げることができる。またこれらの溶媒に水を添加して行ってもよい。
本反応は、−５０℃〜１００℃の範囲の温度で行えばよいが、好ましくは０℃〜室温の範囲である。また、接触水素添加の際には水素ガスの圧力は、１気圧〜１００気圧の範囲で実施すればよい。
【実施例】
【０１１８】
以下に実施例を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本願発明はこれらに限定されるものではない。
【０１１９】
実施例１：（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］］−２，５−ビス（メトキシカルボニル）ピロリジン
反応容器１のジメチルアセトアミド（１０５Ｌ）中に、（Ｒ）−フェニルエチルアミン（１７．５Ｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２．９kg、１０mol%）と炭酸ナトリウム（１９．１kg）を連続的に入れ、４０℃で攪拌した。反応容器２でジメチルアセトアミド（４５Ｌ）にジメチル−メソ−２，５−ジブロモアジペート（３０kg）を溶解させ、反応容器１に７時間かけて滴下した。滴下終了後４０℃で１２時間攪拌を行った。反応終了後、酢酸エチル（９０Ｌ）を入れ、ろ取し、不要な無機塩をろ去した。酢酸エチル（１２０Ｌ）を追加し、有機層を水（１５０Ｌ）で２回洗浄し、溶媒を留去した。溶媒留去後、１Ｎ−塩酸（１５０Ｌ）と酢酸エチル（６０Ｌ）を入れ、分液操作を行った。有機層を１Ｎ−ＨＣｌ（６０Ｌ）で洗浄し、塩酸層を合わせた。合わせた塩酸層にＩＰＥ（１５０Ｌ）を入れ、炭酸ナトリウムで水層のpHが７．０〜８．０になるように中和した。中和後、分液操作により有機層を分離し、溶媒を留去した。以上の操作を連続３バッチ行った。３バッチ分の溶媒留去残渣をあわせ、メタノール（５６．５Ｌ）、を入れ、１０℃以下まで冷却した。そこに４Ｎ−ＬｉＯＨ（１７．７Ｌ）を２時間掛けて滴下した。滴下終了後４時間攪拌をした。反応終了後１Ｎ塩酸でpHが８〜１０になるまで中和をした。中和後、メタノールを留去し、ＩＰＥ（７５Ｌ）、水（５６Ｌ）を添加し、分液操作を行った。分液操作後の有機層を活性炭（２．１kg）で処理をし、活性炭をろ去した後、有機層の溶媒を留去した。濃縮残渣にＩＰＥ（５．５Ｌ）、ヘプタン（５５Ｌ）を入れ、徐々に冷却した。−１０℃まで冷却をした後、一時間攪拌をして、結晶をろ取し、表記化合物（１２．０kg、１８％）を無色結晶として得た。得られた結晶の光学純度はＨＰＬＣ分析より９９％であった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），１．７７−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．３３−２．３８（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｓ，６Ｈ），３．９１−４．０１（ｍ，３Ｈ），７．１８−７．３３（ｍ，５Ｈ）
【０１２０】
実施例２：（２Ｒ，５Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］］−２，５−ビス（メトキシカルボニル）ピロリジン
反応容器１のジメチルアセトアミド（３．０Ｌ）中に、（Ｒ）−フェニルエチルアミン（１９３mL、１．５mol）、テトラブチルアンモニウムブロミド（２８．７ｇ、１０mol%）と炭酸ナトリウム（２０２ｇ、２．０mol）を連続的に入れ、４０℃で１時間攪拌した。反応容器２でジメチルアセトアミド（０．７Ｌ）にジメチル−メソ−２，５−ジブロモアジペート（３７４．３ｇ、１．０mol）を溶解させ、反応容器１に７時間掛けて滴下した。滴下終了後４０℃で１２時間攪拌を行った。反応終了後、酢酸エチル（３．０Ｌ）を入れ、ろ取し、不要な無機塩をろ去した。有機層を水（３．０Ｌ）で２回洗浄し、溶媒を留去した。溶媒留去後、２Ｎ−塩酸（１Ｌ）と酢酸エチル（２Ｌ）を入れ、２時間攪拌した後、分液操作を行った。有機層を１Ｎ−ＨＣｌ（０．５Ｌ）で２回洗浄し、塩酸層を合わせた。合わせた塩酸層にイソプロピルエーテル（３Ｌ）を入れ、炭酸ナトリウムで水層のpHが７．０〜８．０になるように中和した。中和後、分液操作により有機層を分離し、溶媒を留去した。溶媒留去後、ヘプタン（１．５Ｌ）、を入れ、１Ｎ−ＨＣｌ（０．４Ｌ）を滴下した。滴下終了後１時間攪拌をした。攪拌終了後分液操作を行い、塩酸層を分取した。塩酸層にＩＰＥ（２Ｌ）を入れ、炭酸ナトリウムで水層のpHが７．０〜８．０になるように中和した。中和後、イソプロピルエーテルを留去し、表記化合物（８２．４ｇ、収率２８％）を無色オイルとして得た。
【０１２１】
実施例３：（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］］−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン
（２Ｓ，５Ｓ）−１−[（Ｒ）−１−フェニルエチル]]−２，５−ビス（メトキシカルボニル）ピロリジン（１００ｇ、３４３mmol）をジメトキシエタン（１Ｌ）に溶解させ、１０℃以下に冷却した。Ｒｅｄ−Ａｌの６５％トルエン溶液（２４５ｇ、７８９mmol）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温まで昇温させ、２時間攪拌した。攪拌終了後、１０Ｎ−ＮａＯＨ（３００mL）を滴下し、反応を停止させた。飽和食塩水１００mLを加え分液操作を行った。有機層を再び飽和食塩水３００mLで洗浄後、有機層の溶媒を留去した。溶媒留去後、トルエン１Ｌ、ヘプタン５００mLを入れ、１０℃以下に冷却して晶析を行った。結晶をろ取した後、表題化合物（６８．７ｇ、８５％）を白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．５３（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１．７４−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０４（ｍ，２Ｈ），３．０２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．２８（ｍ，２Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３６（ｍ，５Ｈ）
【０１２２】
実施例４：（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン
（２Ｓ，５Ｓ）−１−［（Ｒ）−１−フェニルエチル］−２，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピロリジン（１．７２kg）をエタノール（８．６Ｌ）に溶解した。この溶液に７．５％Ｐｄ／Ｃ（３４４ｇ）を入れ，水素圧２０kg/cm2で１５時間攪拌した。反応終了後、セライトろ過により触媒をろ去し、有機層を濃縮乾固し、表題化合物を油状物質として９１１ｇ(収率９５％)で得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：１．３８−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８８（ｍ，２Ｈ），３．２８−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．３７−３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，３．６Ｈｚ，２Ｈ）