(57)【要約】【解決手段】下記の式【化１】2005343789.tif 000007（式中の各記号は明細書記載のものと同義である。）で示されるピラゾロン誘導体、その生理的に許容される塩、その任意の水和物若しくは溶媒和物、その任意の水和物の生理的に許容される塩、又はその任意の溶媒和物の生理的に許容される塩を有効成分として含む低酸素性虚血性脳障害の予防・治療剤。【効果】低酸素性虚血性脳障害、好ましくは新生児の出産時における低酸素性虚血性脳障害の予防及び／又は治療に有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式（Ｉ）
【化１】
2005343789.tif 000006
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体、その生理的に許容される塩、その任意の水和物若しくは溶媒和物、その任意の水和物の生理的に許容される塩、又はその任意の溶媒和物の生理的に許容される塩を有効成分として含む低酸素性虚血性脳障害の予防・治療剤。
【請求項２】
ピラゾロン誘導体が、
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸、
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニルインダゾール−３−オン、
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンからなる群より選ばれる化合物である請求項１に記載の予防・治療剤。
【請求項３】
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、その生理的に許容される塩、その任意の水和物若しくは溶媒和物、その任意の水和物の生理的に許容される塩、又はその任意の溶媒和物の生理的に許容される塩を有効成分として含む低酸素性虚血性脳障害の予防・治療剤。
【請求項４】
低酸素性虚血性脳障害が新生児低酸素性虚血性脳障害である請求項１から３いずれかに記載の予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、低酸素性虚血性脳障害、より好ましくは新生児低酸素性虚血性脳障害の予防や治療に有用な医薬に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
胎児は、子宮内でガス交換を胎盤によって行うが、分娩が近づき陣痛が強まると胎盤でのガス交換が途絶える。この時、胎児血液中の炭酸ガス分圧(ＰＣＯ2)は上昇し、酸素分圧(ＰＯ2)は低下する。通常、この状態は出産と同時に自発呼吸が始まるため、炭酸ガス分圧(ＰＣＯ2)は低下し、酸素分圧(ＰＯ2)は上昇して正常に戻る。
呼吸能力が低い極小・超未熟児や、また、成熟胎児が大きい、産道が狭い、胎位が異常、鉗子分娩時等により陣痛が長引いた場合、胎児は酸素不足になりやすく、低酸素状態が継続すると、重い胎児仮死、重い新生児仮死となり、結果的には大脳が広範囲に障害を受け、脳性麻痺・精神遅滞・視覚/聴覚障害・学習障害などの発達障害を引き起こすことがある。
分娩時の低酸素性虚血性脳障害に活性ラジカルの関与が示唆されているが、この障害に対する薬剤的な処置方法は確立されていない（Ｅｓｐｉｎｏｚａ，Ｍ．Ｉ，Ｐａｒｅｒ，Ｊ．Ｔ，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ，１６４（１９９１）１５８２−９；ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  １５８９−９１．、Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｋ．Ｙｏｓｈｉｏｋａ，Ｈ．Ｓａｗａｄａ，Ｔ．，Ｎｉｓｈｉｋａｗａ，Ｈ．Ｂｒａｉｎ  Ｄｅｖ．，１３（１９９１）１０１−３．、Ｉｋｅｄａ，Ｔ．，Ｃｈｏｉ，Ｂ．Ｈ．，Ｙｅｅ，Ｓ．，Ｍｕｒａｔａ，Ｙ．Ｑｕｉｌｌｉｇａｎ，Ｅ．Ｊ．，Ｉｎｔ．Ｄｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１７（１９９９）１−１４．）。
また、成人の脳の場合と比較して、新生児の脳における仮死誘発性脳障害の病因として酸化ストレスがより重要視されている。
【０００３】
生体内で抗酸化作用を示すアロプリノール（キサンチンオキシダーゼ阻害剤）は低酸素虚血負荷の前投与において脳障害を軽減する事が示唆されているが、低酸素虚血負荷後の投与についての有効性は確認されていない。
また、抗酸化剤としてデフェロキサミン（鉄キレート化剤）、ビタミンＣ、ビタミンＥなどが良く知られているが、いずれの化合物も低酸素性虚血性脳障害の予防治療剤として臨床試験にいたるものは見出されていない。
【０００４】
一方、下式（Ｉ）
【化２】
2005343789.tif 000002
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、発明者の知る限り、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特公平５−３１５２３号公報）、過酸化脂質生成抑制作用（特公平５−３５１２８号公報、例１の化合物）、抗潰瘍作用（特開平３−２１５４２５号公報）、及び血糖上昇抑制作用（特開平３−２１５４２６号公報）が知られている。
とりわけ脳機能正常化作用（特公平５−３１５２３号公報）には脳機能低下を引き起こす種々の疾患や障害が記載されているが、これらの疾患等はいずれも内因性の要因によるものと解される。
しかしながら、これらの各刊行物には、この化合物が、外的な要因によって誘発されるものと解される低酸素性虚血性脳障害予防・治療剤として有用であることは、示唆ないし教示されていない。
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されているが、この製剤が低酸素性虚血性脳障害の予防及び／又は治療に有用であるという報告は未だかつてなされていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、低酸素性虚血性脳障害の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者は上記の課題を解決すべく鋭意努力した結果、従来、脳保護作用を有することが知られていたピラゾロン誘導体を有効成分として含む医薬組成物が低酸素性虚血性脳障害の予防及び／又は治療に有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち本発明は、以下の低酸素性虚血性脳障害予防及び／又は治療剤に関する。
（１）下記の式（Ｉ）
【化３】
2005343789.tif 000003
（式中、各記号は前記と同義である。）で示されるピラゾロン誘導体、その生理的に許容される塩、その任意の水和物若しくは溶媒和物、その任意の水和物の生理的に許容される塩、又はその任意の溶媒和物の生理的に許容される塩を有効成分として含む低酸素性虚血性脳障害の予防・治療剤。
（２）ピラゾロン誘導体が、
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸、
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
２，３ａ，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニルインダゾール−３−オン、
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン、
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オンからなる群より選ばれる化合物である請求項１に記載の予防・治療剤。
（３）３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン、その生理的に許容される塩、その任意の水和物若しくは溶媒和物、その任意の水和物の生理的に許容される塩、又はその任意の溶媒和物の生理的に許容される塩を有効成分として含む低酸素性虚血性脳障害の予防・治療剤。
（４）低酸素性虚血性脳障害が新生児低酸素性虚血性脳障害である前記（１）から（３）いずれかに記載の予防・治療剤。
【０００８】
本発明の低酸素性虚血性脳障害予防・治療剤に含有される前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体は、合目的な任意の方法により合成することができ、好ましい合成方法の例としては特開昭６２−１０８８１４号公報に記載されている方法が挙げられる。
【０００９】
本発明の低酸素性虚血性脳障害予防・治療剤の有効成分としては、遊離形態の前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体を用いてもよいが、その生理的に許容される塩、その任意の水和物若しくは溶媒和物、その任意の水和物の生理的に許容される塩、又はその任意の溶媒和物の生理的に許容される塩その任意の溶媒和物を用いることもできる。
なお、該ピラゾロン誘導体には特公平５−３１５２３号公報第５欄上段の化学構造式に示されるような互変異性体（下式（Ｉ’）又は（Ｉ’’））が存在するが、本発明の医薬の有効成分には、これらの異性体のすべてが包含されることはいうまでもない。
【化４】
2005343789.tif 000004
【００１０】
前記式（Ｉ）のピラゾロン誘導体の塩としては、酸付加塩又は塩基付加塩を用いることができる。例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、若しくはリン酸塩などの鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、若しくはフマル酸塩などの有機酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩、若しくはマグネシウム塩などの金属塩；アンモニウム塩；又は、エタノールアミン若しくは２−アミノ−２−メチル−１−プロパノールなどの有機アミン塩などを用いることができるが、生理的に許容されるものであれば塩の種類は特に限定されることはない。
【００１１】
本発明の低酸素性虚血性脳障害の予防・治療剤の投与形態は特に制限されず、経口的・非経口的に投与することができる。好ましくは、非経口的に、注射あるいは点滴により静脈内に投与すればよい。本発明の低酸素性虚血性脳障害の予防・治療剤として有効成分である前記式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上をそのまま患者に投与してもよいが、好ましくは、有効成分と薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物を加え、当業者に周知な形態の製剤として提供されるべきである。
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。経口投与に適する製剤の例としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、又はシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する製剤としては、例えば、注射剤、点滴剤、又は坐剤などを挙げることができる。
【００１２】
経口投与に適する製剤には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
注射あるいは点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の製剤用添加物を用いることができる。
【００１３】
注射あるいは点滴用に適する製剤には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の製剤用添加物を添加してもよい。
なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の低酸素性虚血性脳障害予防・治療剤として、上記市販製剤をそのまま用いることができる。
低酸素性虚血性脳障害としては、より好ましくは新生児低酸素性虚血性脳障害が挙げられる。
【００１４】
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的または非経口的に投与することができる。例えば、事故などよる大量の出血や急性の循環不全をおこした患者には、本発明の医薬を予防的に静脈内、動脈内、又は心臓内に注射により投与することが好ましい。手術の際に相当量の出血が予想されるような場合には、手術に先立って、予防的に本発明の医薬を経口投与しておくか、注射若しくは点滴などの非経口的投与によって手術中又はその前後に予防的に投与することが好適である。低酸素性虚血性脳障害を発症した患者に対しては、症状の悪化の防止ないしは症状の軽減などを目的として、静脈内、動脈内、又は心臓内に注射により投与することが好ましい。
【００１５】
本発明の医薬の投与量は、低酸素性虚血性脳障害の予防又は治療の目的、患者の年齢や状態などの条件に応じて適宜選択可能であるが、一般的には、成人に対して０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ程度、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ程度を注射または点滴により投与するか、０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ程度、好ましくは０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ程度を経口的に投与することが好ましい。注射により投与する場合には、例えば、特開昭６３−１３２８３３号公報に記載された注射剤などを用いることが好適である。なお、本発明の医薬の有効成分である上記化合物は安全性が高く(マウス腹腔内投与ＬＤ50  ２０１２ ｍｇ／ｋｇ；ラット経口投与ＬＤ50  ３，５００ｍｇ／ｋｇ： Ｒｅｇｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ＴｏｘｉｃＥｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ, １９８１−１９８２) 、発癌性もないことが証明されている（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  Ｒｅｐｏｒｔ，８９，１９７８）。
【００１６】
【実施例】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
【００１７】
合成例：１−フェニル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、「エダラボン」と称す。）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。収率  ６７％
融点  １２７．５〜１２８．５℃
【００１８】
実験例１
動物：７生日Ｗｉｓｔａｒ系ラット
妊娠ラットを購入し（九動株式会社）、出産させた新生仔ラットを、７生日で実験群とコントロール群に分けた。実験には当研究室で作成した正常体重範囲のラットのみを使用した。また、１親ラットあたり７−１２匹の仔ラットとなるように調整した。
なお、７生日ラット脳の成熟度がヒトの満期産児（妊娠３７−４１週）脳の成熟度に相当する報告（Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８３，１３，５１１−５１８．）に基づき、本実験には７生日ラットを使用した。
低酸素虚血負荷：Ｌｅｖｉｎｅの変法（Ｌｅｖｉｎ，Ｓ．，Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，３６（１９６０）１−１７．）を使用した。
すなわち、ラット左頚動脈の結紮（４−０絹糸による）切断後、１−２時間安定させた後、
３３℃下において、６リットル容量のチャンバー内で８％の低酸素負荷を２時間かける。
（このモデルで、７０−９０％の例で左半球の脳障害が作成できる。又、この条件での死亡率は１０％以下である。）
【００１９】
評価方法：組織学的評価
低酸素虚血負荷７日後にペントバルビタール麻酔下に脳を摘出し、アルコール固定後、パラフィン包埋する。外耳孔から前方２ｍｍの位置で、前額断面標本（５μ厚）を作成し、
ヘマトキシリン−エオジンで染色した。
当教室（太田）の方法（Ｏｔａ，Ａ．，Ｉｋｅｄａ，Ｔ．，Ｉｋｅｎｏｕｅ，Ｔ．，Ｔｏｓｈｉｍｏｒｉ，Ｋ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｅｔ  Ｇｙｎｅｃｏｌ，１７７（１９９７）５１９−２６）で４段階（半球面積の５０％以上の神経障害を認めるもの（重度）、２５−５０％（中程度）、２５％未満（軽度）及び神経障害無し）に評価判定した。
検定はＭａｎｎ−Ｗｈｉｔｎｅｙ  ｔｅｓｔを用いて行い、ｐ＜０．０５を有意とした。
評価部位は、大脳皮質、海馬（ＣＡ１、ＣＡ３、歯状回）、視床、線条体である。
【００２０】
エダラボンの投与方法：エダラボン３、６及び９ｍｇ／ｋｇを生食に溶解し、実験群にはこの溶液０．１ｍｌ量を、低酸素虚血負荷直後に腹腔内に投与し、さらに、同量を３０分後に投与した。コントロール群には生食を同様にして投与した。
【００２１】
結果：結果を表１示した。
６ｍｇ／ｋｇ投与群において海馬ＣＡ３部位の障害軽減が認められ、９ｍｇ／ｋｇ投与群においては全ての評価部位において明らかな障害軽減が認められた。
これらの結果から、本発明の医薬が低酸素虚血負荷による脳障害の発症を軽減させることが示された。
【００２２】
【表１】
2005343789.tif 000005
【００２３】
【発明の効果】本発明の医薬は低酸素性虚血性脳障害の予防及び／又は治療に有用である。