(57)【要約】【課題】グルタミンからサリドマイドを単一反応器中で中間体を単離することなく製造する方法を提供する。【解決手段】グルタミンをフタロイル化剤と反応させ、Ｎ−フタロイルグルタミン（ＶＩ）を得、次いで、縮合剤を添加し、Ｎ−フタロイルグルタミンをサリドマイド（Ｉ）へ直接転換するに際し、反応を、ピリジン、ルチジン、コリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルから選択される極性非プロトン性溶媒中で実施する。    【化１】2005343895.tif 000012【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
単一反応器中でのサリドマイド（Ｉ）の製造方法であって、
【化１】
2005343895.tif 000009
ａ）グルタミン（ＩＩ）とフタロイル化剤と反応させて、
【化２】
2005343895.tif 000010
Ｎ−フタロイルグルタミン（ＶＩ）を得ること、
【化３】
2005343895.tif 000011
ｂ）縮合剤の添加により、Ｎ−フタロイルグルタミン（ＶＩ）をサリドマイド（Ｉ）へ直接転換することを含む、
ピリジン、ルチジン、コリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルから選択される極性非プロトン性溶媒中で実施されることを特徴とするサリドマイドの製造方法。
【請求項２】
溶媒がピリジン、ルチジンおよびコリジンから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶媒がピリジンであることを特徴とする請求項２に記載の方法。
【請求項４】
フタロイル化剤が、フタル酸、無水フタル酸、フタロイルクロリド、Ｎ−カルボエトキシフタロイルイミド、フタル酸モノメチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチルおよびフタル酸ジフェニルから選択される請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
フタロイル化剤が、無水フタル酸またはＮ−カルボエトキシフタロイルイミドである請求項４に記載の方法。
【請求項６】
縮合剤が、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲン又はその２量体あるいは３量体、クロロ蟻酸エチル、スクシンイミドキシ炭酸、チオニルジイミダゾール、カルボニルジイミダゾール、ピバロイルクロリド、トシルクロリド、メシルクロリドまたはトシルイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ヨウ化２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート（ＨＢＴＵ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）から選択される請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
縮合剤がカルボニルジイミダゾールおよび塩化チオニルから選択される請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はサリドマイドの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
サリドマイドは１９５７年に最初に特許文献１で記載された。幾つかの研究が光学活性物は容易に試験管中および生体中のいずれでもラセミ化されることが実証されたので、光学的に活性であるにかかわらず、サリドマイドはラセミ混合物として使用される。
【０００３】
サリドマイドは先ず妊婦に制吐薬として使用されたが、それは催奇性のために市場から撤収された。この理由で、その他の可能な薬学的応用はいやいやながら研究されている。
【０００４】
サリドマイドは現在ハンセン病（非特許文献１）、リューマチ様関節炎（非特許文献２）およびＡＩＤＳ（非特許文献３）の治療に、あるいは血管新生阻害薬（非特許文献４）として使用されている。さらに、多くのこの活性剤の他の適応に関する臨床試験が進行中である（非特許文献５）。
【０００５】
サリドマイドは最初にＮ−フタロイルグルタミン酸無水物（ＩＩＩ）（非特許文献６）とアンモニアまたは尿素との高温での反応により合成された（特許文献１）。
【０００６】
【化１】
2005343895.tif 000002
【０００７】
他の方法は、α−アミノグルタルイミド（ＩＶ）と無水フタル酸（Ｖ）の反応からなっている（特許文献２）。
【０００８】
【化２】
2005343895.tif 000003
【０００９】
【化３】
2005343895.tif 000004
【００１０】
最近、無水Ｎ−フタロイルグルタミン酸から尿素又はチオ尿素との反応およびマイクロ波の照射によるサリドマイドの合成例が報告されている（非特許文献７）。
【００１１】
Ｎ−フタロイルグルタミン（ＶＩ）の無水酢酸（非特許文献８）又はテトラヒドロフラン中Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール（特許文献３）による環化反応によるサリドマイドの製造も示されている。
【００１２】
【化４】
2005343895.tif 000005
【特許文献１】ＧＢ７６８８２１
【特許文献２】ＪＰ５０７１
【特許文献３】ＥＰ１００４５８１
【非特許文献１】Partida-Sanchez,S.ら, Arch. Allergy Immunol., 1998, 116, 60
【非特許文献２】Keesal,N.ら, J. Rheumatol., 1999, 26, 2344
【非特許文献３】Ramirez Amador,V.A.ら, Clin. Infect. Dis., 1999, 117, 1485
【非特許文献４】Calabrese,L.ら, Am. J. Med. 2000, 108, 487
【非特許文献５】Drugs Future, 2000, 25, 115
【非特許文献６】KingおよびKidd, J. Chem. Soc., 1949, 3315
【非特許文献７】Seijas,J.A.ら, Synthesis, 2001, 999
【非特許文献８】King,F.E.ら, J. Chem. Soc., 1957, 873-880
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の課題は、グルタミンからサリドマイドを単一反応器中で中間体を単離することなく製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
テトラヒドロフラン以外の溶媒を使用すると、グルタミンからサリドマイドを単一反応器中で連続して製造することが可能になることを見出した。
【００１５】
すなわち、本発明は、単一反応器中でのサリドマイド（Ｉ）の製造方法であって、
【００１６】
【化５】
2005343895.tif 000006
【００１７】
ａ）グルタミン（ＩＩ）をフタロイル化剤と反応させ、
【００１８】
【化６】
2005343895.tif 000007
【００１９】
Ｎ−フタロイルグルタミン（ＶＩ）を得ること、
【００２０】
【化７】
2005343895.tif 000008
【００２１】
ｂ）縮合剤の添加により、Ｎ−フタロイルグルタミン（ＶＩ）をサリドマイドへ直接転換することを含む、
ピリジン、ルチジン、コリジン、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびアセトニトリルから選択される極性非プロトン性溶媒中で実施されることを特徴とするサリドマイドの製造方法に関する。ピリジン、ルチジンおよびコリジンが特に好ましく、ピリジンが最も好ましい。
【発明の効果】
【００２２】
本発明により、グルタミンからサリドマイドを、中間体を単離することなく、連続して、単一反応器中で製造することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
フタロイル化剤は、好ましくは、フタル酸、その誘導体、例えば、無水フタル酸、フタロイルクロリド、Ｎ−エトキシカルボニルフタロイルイミド、あるいはフタル酸モノメチル、フタル酸ジメチル、フタル酸ジエチルのようなモノまたはジ−アルキルまたはアリールエステル等から選択される。特に好ましいフタロイル化剤は無水フタル酸およびＮ−エトキシカルボニルフタロイルイミドである。
【００２４】
反応は−１０℃〜１１５℃、通常０℃〜８０℃の間の温度で実施することができる。フタロイル化剤は通常グルタミンと等モル量あるいは１００％までの過剰で使用される。
【００２５】
縮合剤は水分子を除去すること（脱水）によりアミド結合を形成する、文献で知られているものを意味し、以下のものを含んでいる：
ｉ）無機酸の活性誘導体類、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、ホスゲンまたはその２量体あるいは３量体などのハロゲン化物類；クロロ蟻酸エチルなどのクロロ蟻酸エステル類；スクシンイミドキシカーボネート、チオニルジイミダゾール、カルボニルジイミダゾールなどのエステル類またはアミド類；
ｉｉ）有機酸の活性誘導体類、例えば、ピバロイルクロリドなどのハロゲン化物類；
ｉｉｉ）トシルクロリド、メシルクロリドまたはトシルイミダゾールなどのスルホン酸の活性誘導体類；
ｉｖ）ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）などのカルボジイミド類；
ｖ）ヨウ化２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウム、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）等のウロニウム塩類またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）のような他の脱水剤。
【００２６】
縮合剤は、それ自体を一度にまたは複数回で加えるか、あるいは縮合反応に使用される有機溶媒に溶解し、数分から数時間の範囲の時間で反応混合物に注ぐことができる。反応は通常、残留するグルタミンが５％未満になったとき完了したとみなされる。
【００２７】
Ｌ−グルタミンに対する縮合剤の化学量論比は１：１〜３：１、好ましくは１：１〜２：１の範囲にあり、反応は−２０℃〜１００℃、通常は−２０℃〜７０℃の温度で実施される。
【００２８】
サリドマイドは、反応混合物を水、不溶化有機溶媒、またはこれらの混合物で希釈することにより単離することができる。不溶化有機溶媒の例は、メタノール、エタノール、ｉ−プロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール類；酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類；テトラヒドロフランなどのエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類；トルエン、キシレン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサンなどの炭化水素類；および塩化メチレンなどの塩素化溶媒類である。反応が塩基性溶媒、たとえばピリジン中で実施され、希釈が水中または水性混合物中で実施される場合は、鉱酸、たとえば濃塩酸でｐＨを６．５〜７．５に調整することが有用である。
【００２９】
合成は中間体を回収することなしに単一反応器中で実施され、高品質のサリドマイドを
高収率で得ることが可能となる。
【００３０】
出発原料として使用されるグルタミンは、この反応条件ではキラル中心がラセミ化するので、ラセミ体（Ｄ、Ｌ）またはキラル体（Ｌ）であることができる。
【実施例】
【００３１】
以下の実験では、工業的規模で市販されている、Ｌ−グルタミンを使用した。
【００３２】
実施例１
Ｌ−グルタミン（１０ｇ、６８．４２ｍｍｏｌ）を室温でピリジン（５０ｍｌ）に懸濁させる。無水フタル酸（１４ｇ、９４．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をＴ＝８０〜８５℃に徐々に加熱する。６時間後に、反応混合物の一部を真空下で蒸留して除き、混合物を４０℃に冷却する。カルボニルジイミダゾール（１２ｇ、７４ｍｍｏｌ）を分割して加え、２時間攪拌下に置き、その後混合物を真空下で出発体積の１／５に濃縮し、２５℃に冷却し、次いで、冷（ほぼ５℃）４：１水／エタノール混合溶媒（１００ｍｌ）で希釈する。塩酸水溶液（３７％）を滴下してｐＨを７．０±０．５に調整する。混合物を室温に温まるまで４時間攪拌下に置き、次いで沈殿した固体を吸引ろ過し、２５ｍｌの水で２回洗浄する。次いで、得られた固体を真空下４０℃で一晩乾燥して、白色結晶生成物を得る（１０．６ｇ、収率：グルタミンに対して６０％）。
【００３３】
実施例２
１００ｍｌ容の五口丸底フラスコ中で、５ｇ（３４．２１ｍｍｏｌ）のＬ−グルタミンを２５ｍｌのピリジン中に室温で懸濁させ、それに続いて５ｇ（３３．８０ｍｍｏｌ）の無水フタル酸を添加し、混合物をＴ＝８０〜８５℃に加熱する。６時間後、反応混合物の一部を真空下で蒸留して除き、次いで４０℃に冷却する。３．１ｇ（４５．５ｍｍｏｌ）のイミダゾールをフラスコ中に充填し、次いで、それを５〜１０℃に冷却し、次いで、１．６ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを注意深く滴下する。混合物を室温で１時間攪拌し、８５℃に加熱し、この温度で３時間攪拌下に置き、次いで、出発体積の１／５に蒸留する。残留物を２５℃に冷却し、１００ｍｌの冷（約５℃）（４／１）水／無水エタノール混合溶媒を加える。混合物を３７％ＨＣｌでｐＨ＝７．０±０．５に調製し、室温に至るまで４時間攪拌下に置き、次いで、沈殿した固体を吸引ろ過し、２５ｍｌの水で２回洗浄する。次いで、得られた固体を真空下４０℃で一晩乾燥して、白色結晶生成物を得る（３．９ｇ、収率４５％）。
【００３４】
実施例３
１００ｍｌ容の五口丸底フラスコ中で、５ｇ（３４．２１ｍｍｏｌ）のＬ−グルタミンを２５ｍｌのピリジン中に室温で懸濁させ、それに続いて５ｇ（３３．８０ｍｍｏｌ）の無水フタル酸を加える。混合物をＴ＝８０℃に６時間加熱し、次いで、溶液を５〜１０℃に冷却する。２．６０ｍｌ（４．２ｇ；３５．３ｍｍｏｌ）の塩化チオニルを、注意深く反応フラスコ中に滴下し、次いで、混合物を室温で撹拌する。３時間後に、出発体積の約８０〜８５％のピリジンを蒸留して除き、残留物を３０〜３５℃に冷却し、次いで、１００ｍｌの（４／１）水／無水エタノール混合物を加える。混合物を氷浴で８〜１０℃に冷却し、３７％ＨＣｌでｐＨ＝７〜５に調製する。混合物を、室温に至るまで４時間攪拌下に置き、沈殿した固体を吸引ろ過し、２５ｍｌの水で２回洗浄する。次いで、得られた固体を真空下４０℃で一晩乾燥して、結晶状白色固体を得る（３．６ｇ、収率４１％）。
【００３５】
実施例４
２５０ｍｌ容の五口丸底フラスコ中で、１０ｇ（６８．４２ｍｍｏｌ）のＬ−グルタミンを５０ｍｌのＤＭＳＯ中に室温で懸濁させ、１０ｇ（６７．６０ｍｍｏｌ）の無水フタル酸を加え、Ｔ＝８０℃に加熱する。６時間後に、溶液を２０℃に冷却し、ろ過し、１２ｇ（７４ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールと２０ｍｌのＤＭＳＯを入れた丸底フラスコ中に２０℃で注ぐ。得られた溶液を８５〜９０℃に加熱し、この温度で４時間攪拌する。次いで、この溶液を５００ｍｌの冷水（約５℃）を入れたコニカルフラスコ中に注ぎ、室温で２時間攪拌下に置く。沈殿した固体をろ過し、２５０ｍｌの水で２回洗浄する。次いで、ろ過した固体を２００ｍｌの（４／１）水／メタノールに６０℃で懸濁させ、ろ過し、真空下４０℃で一晩乾燥して、結晶状白色生成物を得る（１０．９ｇ、収率６２％）。
【００３６】
実施例５
２５０ｍｌ容の五口丸底フラスコ中で、１０ｇ（６８．４２ｍｍｏｌ）のＬ−グルタミンを５０ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリドン中に室温で懸濁させ、それに続いて１０ｇ（６７．６０ｍｍｏｌ）の無水フタル酸を加え、Ｔ＝８０℃に加熱する。６時間後に、この溶液を３０℃に冷却し、３０ｍｌのＮ−メチル−２−ピロリドンに溶かした１２ｇ（７４ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールを入れた丸底フラスコに室温で注ぐ。溶液を８５〜９０℃に加熱し、この温度で４時間攪拌下に置く。次いで、この溶液を５００ｍｌの冷水を入れたコニカルフラスコ中に注ぐ。沈殿した固体をろ過し、２５０ｍｌの水で２回洗浄し、１００ｍｌの（４／１）水／エタノール中に懸濁する。ろ過および真空下４０℃で一晩の乾燥後、結晶状白色固体を得る（１１．５ｇ、収率６５％）。
【００３７】
実施例６
２５０ｍｌ容の五口丸底フラスコ中で、１０ｇ（６８．４２ｍｍｏｌ）のＬ−グルタミンを５０ｍｌのジメチル−アセトアミド中に室温で懸濁させ、それに続いて１０ｇ（６７．６ｍｍｏｌ）の無水フタル酸を加え、混合物をＴ＝８０℃に加熱する。６時間後に、溶液を３０℃に冷却し、２０ｍｌのジメチルアセトアミドに溶かした１２ｇ（７４ｍｍｏｌ）のカルボニルジイミダゾールを入れた丸底フラスコ中に室温で滴下する。得られた溶液を８５〜９０℃に加熱し、この温度で４時間攪拌下に置き、次いで、この溶液を５００ｍｌの冷水を入れたコニカルフラスコ中に注ぐ。沈殿した固体をろ過し、２５０ｍｌの水で２回洗浄し、１００ｍｌの（４／１）水／エタノール中に懸濁する。ろ過および真空下４０℃で一晩の乾燥後、結晶状白色固体を得る（１２．５ｇ、収率７１％）。
【００３８】
実施例７
ジメチルアセトアミドに代えてジメチルホルムアミドを用い、実施例６の手順に従って、サリドマイドを６３％の収率で得る。
【００３９】
実施例８
無水フタル酸に代えてフタル酸ジメチルを用い、実施例１の手順に従って、サリドマイドを７２％の収率で得る。
【００４０】
実施例９
Ｌ−グルタミン（１０ｇ、６８．４２ｍｍｏｌ）をピリジン（５０ｍｌ）に１０℃で懸濁させ、フタロイルジクロリド（２７．８ｇ；１３６．８４ｍｍｏｌ）を加え、温度を１５℃以下に維持する。４時間後に、カルボニルジイミダゾール（１２ｇ）を分割して加え、室温で４時間攪拌下に置き、次いで、混合物を真空下で濃縮し、冷水（１００ｍｌ、５℃）中に注ぐ。３７％塩酸水溶液を滴下してｐＨを７．０±０．５に調整し、混合物を室温に至るまで４時間攪拌下に置く。沈殿を吸引ろ過し、２５ｍｌの水で２回洗浄し、真空下４０℃で一晩乾燥して、サリドマイドを５８％の収率で得る。