(57)【要約】      （修正有）【課題】薬剤ポリマー被覆ステント及び接着性を改善する方法を提供する。【解決手段】薬剤ポリマー被覆ステント３００はステント骨格３２４を含むステントと、ステント骨格上に配置させたエネルギーで活性化された接着層３２６と、エネルギーで活性化された接着層上に付着させた薬剤ポリマーコーティング３２８とを含む。金属ステントへのポリマー・コーティングの接着性の改善方法は接着プロモータをポリマー溶液に混和し、この溶液を金属ステントに付着させ、乾燥し、活性化させる。【選択図】図３
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬剤ポリマー被覆ステントであって、
ステント骨格を含むステントと、
前記ステント骨格上に配置されエネルギーで活性化された接着コーティングと、
前記エネルギーで活性化された接着コーティング上に配置された薬剤ポリマーと、
を含む薬剤ポリマー被覆ステント。
【請求項２】
前記ステント骨格は、ステンレス鋼、ニチノール、タンタル、ＭＰ３５Ｎ合金、白金、チタン、生体親和性合金、及び金属合金から構成されるグループから選択した基材金属を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤ポリマー被覆ステント。
【請求項３】
前記エネルギーで活性化された接着コーティングは開裂した有機環構造を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤ポリマー被覆ステント。
【請求項４】
前記エネルギーで活性化された接着コーティングはポリエチレンと無水マレイン酸のコポリマーを含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤ポリマー被覆ステント。
【請求項５】
金属製ステント上のポリマー・コーティングの接着性を改善する方法であって、
ポリマー溶液に接着プロモータを混和することと、
金属製ステント骨格へ前記ポリマー溶液を付けることと、
前記金属製ステント骨格上に配置された前記ポリマー溶液を乾燥させることと、
接着プロモータを活性化させること
を含むことを特徴とする方法。
【請求項６】
前記接着プロモータは有機環構造を含むことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記接着プロモータは無水マレイン酸を含むことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記接着プロモータはポリエチレンと無水マレイン酸のコポリマーを含むことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項９】
前記ポリマー溶液は薬剤ポリマーを含むことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
前記ポリマー溶液は浸漬、スプレー、塗布、又は刷毛塗りから構成されるグループから選択した塗布技術を用いて塗布されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１１】
前記接着プロモータは前記接着プロモータの有機環構造が開裂したときに活性化されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１２】
前記接着プロモータは誘導ヒーター、オーブン、レーザー照射システム、Ｘ線照射システムから構成されるグループから選択した活性化システムを使用して活性化されることを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１３】
前記金属製ステント骨格上に配置された前記活性化した接着プロモータへ薬剤ポリマー・コーティングを付けることと、
前記薬剤ポリマー・コーティングを処理すること
を更に含むことを特徴とする請求項５に記載の方法。
【請求項１４】
前記薬剤ポリマー・コーティングは浸漬、スプレー、塗布、又は刷毛塗りから構成されるグループから選択した付着技術を用いて付着されることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記薬剤ポリマー・コーティングは所定の温度まで前記薬剤ポリマー・コーティングを加熱することにより処理することを特徴とする請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
血管病変を治療するためのシステムであって、
カテーテルと、
前記カテーテルに連結されて、ステント骨格を含むステントと、
前記ステント骨格上に配置されエネルギーで活性化された接着層と、
前記エネルギーで活性化された接着層上に配置された薬剤ポリマー・コーティングと
を含むことを特徴とするシステム。
【請求項１７】
前記ステント骨格はステンレス鋼、ニチノール、タンタル、ＭＰ３５Ｎ合金、白金、チタン、生体親和性合金、及び金属合金から構成されるグループから選択した基材金属を含むことを特徴とする請求項１６に記載のシステム。
【請求項１８】
前記エネルギーで活性化された接着層は開裂した有機環構造を含むことを特徴とする請求項１６に記載のシステム。
【請求項１９】
前記エネルギーで活性化された接着層は無水マレイン酸を含むことを特徴とする請求項１６に記載のシステム。
【請求項２０】
前記エネルギーで活性化された接着層はポリエチレンと無水マレイン酸のコポリマーを含むことを特徴とする請求項１６に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般に医用ステントに関する。更に詳しく説明すると、本発明はエネルギーで活性化された接着層並びに薬剤含有ポリマー（以下、薬剤ポリマー）で被覆された金属ステントの改良された接着方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬剤ポリマー被覆ステントは一般に金属ステントに付着させたポリマー・マトリクス内に１つ又はそれ以上の治療用化合物を含み、血管内ステントの効果を高めるようにしている。これらの化合物は薬剤ポリマー・ステントが体内に移植された後でステントの被覆膜（以下、コーティング）から溶離し、移植ステントを包囲する組織床に明白な作用を供給する。これらの薬剤の効果は、展開点での供給のため一般に改善される。経口的又は経静脈的に供給されて全身に分布し幹部領域にのみ最小限の作用を有する又は薬理的目的に到達せずに人体から急速に排出されてしまう薬剤より薬剤の局所的レベルはより高くなり、潜在的に効果がより高い。オーダーメード式のステントのコーティングからの薬剤放出は良く制御され時間の経過と共に放出されるようになっており、生体活性のある薬剤が数時間、数週間又は数か月にわたって溶出する。
【０００３】
薬理学的化合物の制御された供給には、薬理学的化合物を含むポリマー・マトリクスがステントに確実に付着させてあり、ステント製造中に高品質を維持しかつステントを展開したときに薬剤ポリマーのコーティングがひび割れたり剥離するのを防止する必要がある。コーティングはステント骨格へ効果的に接着されていない限り、展開する前の組み立て中、包装中、保管中、輸送中、準備中及び滅菌中にひび割れたり剥離することがある。このポリマー・コーティングの劣化は、光及び空気への長時間暴露で、薬剤ポリマーの構成成分の酸化又は分子鎖の切断により発生することがある。ポリマー・コーティングの劣化が主な問題であるが、コーティングの逸失を回避するために、コーティングの接着強度をポリマー・マトリクスの結合強度より大きくすることが必須である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
ポリマー・コーティングはポリマーと金属の間での典型的な低い接着強度のために下地の金属ステントから剥がれたり分離する傾向がある。多くのポリマーは非極性又は限定的極性を有しているので、金属ステント骨格への付着能力を減少させる。被覆されたステントの温度範囲逸脱（ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）、及び金属とコーティングの間の熱膨張係数の差が接着の疲労及び故障の一因となる。薬剤との親和性及び溶出に最適な材料は、それ自体が、金属製物質への充分な接着を提供しないことがある。薬剤ポリマー・ステントの治療特性を保持しつつ薬剤ポリマー・コーティングと金属ステントの間の接着性を改善する方法が有益である。従来型ポリマーは薬剤ポリマー・コーティングに使用できる。ポリマー・コーティングの接着強度が改善されれば、小さいプロファイルで一層強靭な装置を作製でき、ステント・ストラット（ｓｔｅｎｔ  ｓｔｒｕｔｔ）が接触できる。薬剤ポリマー・コーティングの他の観点、例えば結合強度、硬度、クリープ抵抗性、本体破壊メカニズム、及び変形範囲等が薬剤ポリマー・ステントの強靱性に影響することになる。
【０００５】
従って薬剤ポリマーとその下地となるステント骨格の間の接着性を改善した薬剤ポリマー被覆ステントを提供し、金属ステントへのポリマー・コーティングの接着性を改善する方法を提供し、薬剤ポリマーとステントの間の接着性を改善した薬剤放出ステントを使用して心疾患やその他の血管病変を治療するシステムを提供し、上述の欠陥や制限を克服することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の１つの観点では、ステント骨格を備えるステントと、当該ステント骨格上に付着させエネルギーで活性化された接着コーティングと、当該エネルギーで活性化された接着コーティング上に付着させた薬剤ポリマーとを含む薬剤ポリマー被覆ステントを提供する。
【０００７】
本発明の別の観点は、金属ステント上へのポリマー・コーティングの改善された接着性のための方法を含む。ポリマー接着プロモータを溶液に混和し、その後接着プロモータ溶液を金属ステント骨格に付けて乾燥させる。接着コーティングを活性化させてポリマー・コーティングとステントの間の接着性を改善する。溶液は薬剤ポリマーを含むことができる。本方法は更に、接着プロモータをつけた後で、金属ステントへ薬剤ポリマー・コーティングを付けることを含んでも良い。
【０００８】
本発明の別の観点では、カテーテルと、当該カテーテルに連結されたステント骨格を備えるステントと、当該ステント骨格上に付着させエネルギーで活性化された接着層と、当該エネルギーで活性化された接着層上に付着させた薬剤ポリマー・コーティングとを含み、血管病変を治療するシステムを含む。
【０００９】
本発明の前述の特徴若しくはその他の特徴及び利点は現在好適な実施態様についての以下の詳細な説明を添付の図面と併せて読むことから更に明らかになろう。詳細な説明及び図面は本発明を単に例示するものであって制限するものではなく、本発明の範囲は添付の請求の範囲及びその等価物によって画定されるものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
金属ステントへの薬剤ポリマー・コーティングの接着は、ステントに付着させたポリマー・コーティング内の有機環やその他の活性化可能な構造を有するポリマー材料を含めることで改善し得る。活性化のプロセスを用いて、接着プロモータの有機環、二重結合、末端基、側鎖、及び分子を選択的に開裂する。例えば有機環を開裂することで接着強度が増加し、これによってコーティングの接着性を改善する。接着プロモータを含む接着層をステントに付けて活性化させ、続けて薬剤ポリマーを付ける。これ以外に、薬剤ポリマーを接着プロモータと混合してステントに付けて、接着プロモータを活性化させることで接着性を改善しても良い。
【００１１】
本発明の１つの観点は冠動脈心疾患及びその他の血管病変を治療するシステムであり、時間の経過と共に放出する所望の性質のある１種類又はそれ以上の薬剤と接着プロモータ又は接着層とを含むポリマー・コーティングのあるカテーテル装着血管内ステントを使用する。血管病変の治療には、心血管系、泌尿器系、胆管系、消化管やその他体内にある生物学的脈管系の各種病気や欠乏性疾患（ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｉｅｓ）予防と是正（ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ）を含む。
【００１２】
本発明による血管病変を治療するシステムの一つの実施態様が図１で参照番号１００として図示してある。血管病変治療システム１００はカテーテル１１０、カテーテルに連結させたステント１２０、及び活性化接着プロモータ又は下地用接着コーティングをステント又はステント骨格の上に有する薬剤ポリマー・コーティング１２２を含む。
【００１３】
ステントはカテーテルに接続され、例えばステントに連結されたバルーンを加圧する又はシースを後退させて所定の直径までステントを拡張できるようにすることで展開できる。ステントはステント骨格を含む。ステント骨格はステンレス鋼、ニチノール、タンタル、ＭＰ３５Ｎ合金、白金、チタン、適当な生体親和性合金、又はその他適当な金属合金等の母材（ｂａｓｅ  ｍｅｔａｌ）から形成できる。
【００１４】
接着層はステント骨格上に付着させる。接着層は例えば無水マレイン酸又はポリエチレンと無水マレイン酸のコポリマーを含むことができる。無水マレイン酸分子の有機環を活性化して開裂させ、分子の更なる分極を提供し結合エネルギーを増加させ、これにより金属製ステント材料への接着性を増大させる。ポリエチレン又はその他のオレフィン系材料を無水マレイン酸と相互分散させることでより高い接着エネルギーが得られ、金属ステント材料への接着性が改善される。環構造を有するその他の有機材料を接着プロモータとして使用し、有機環構造を開裂したときに接着プロモータが活性化するようにしても良い。選択有機環、二重結合、末端基、側鎖、活性化可能な分子等の活性化可能な構造を活性化させて接着層又は接着プロモータとステント骨格との間の接着性を改善することができる。
【００１５】
薬剤ポリマーはステント骨格上に付着させることができる。薬剤ポリマーは接着プロモータと混合して付けるか、又は接着層をステント骨格に付着させて活性化した後に薬剤ポリマーをステントに付ける。ポリマー接着層で被覆したステントへの薬剤ポリマーの接着は、薬剤ポリマーを基本的に同様の材料の上にコーティングすることになるので、増大することになる。接着プロモータは薬剤ポリマーによるコーティングの前又は後で活性化できる。
【００１６】
薬剤ポリマー・コーティング１２２は１種類又はそれ以上の薬剤を含むことができる。各々の薬剤は生体活性剤を含むことができる。生体活性剤は薬理学的に活性のある薬剤又は生体活性のある化合物である。生体活性剤はステントを体内で展開したときに薬剤ポリマー・コーティングから溶出する。これ以外に、薬剤ポリマー・コーティング１２２は体内への移植後に浸食（ｅｒｏｄｅ）されて生体活性剤、薬品、及びその他の薬剤を放出するような生体による浸食性ポリマー（ｂｉｏｅｒｏｄｉｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ）を含めることができる。溶出は生体活性剤が薬剤ポリマー・コーティング１２２から移行することを表す。溶出速度は生体活性剤が薬剤ポリマー・コーティング１２２から体内へ放出される速度によって決定される。薬剤ポリマー・コーティングと相互分散薬剤の組織は生体活性剤の溶出速度を制御する。
【００１７】
薬剤ポリマー・コーティングは薬剤ポリマーでコーティングされたステントの加工、包装、滅菌、又は保管中に劣化することがある。例えば滅菌中には、薬剤又はポリマーの酸化が起こり、加水分解による損傷、ポリマー結合の裂開（ｃｌｅａｖａｇｅ）、ポリマー及び／又は薬剤の破壊、又は薬剤ポリマー・コーティングの実際のひび割れや剥離が発生する。処理中又は処理後のステントの温度範囲逸脱（ｅｘｃｕｒｓｉｏｎ）は薬剤ポリマー・コーティングの全部又は一部の層間剥離を招くことがある。本発明は薬剤ポリマー又はポリマー薬剤コーティングと金属ステント間の接着層とのいずれかにおいて接着プロモータを使用して薬剤ポリマー層間剥離を減少又は予防することでこの問題を解決する。
【００１８】
カテーテル１１０と薬剤ポリマー・コーティング１２２付きステント１２０を人体の対象とする血管領域内へ挿入し、ステント内部の適当なバルーンに圧力をかけるか又はシースを後退させて自己拡張型ステントの拡張が行えるようにすることでステント１２０を拡張させる。バルーンによるステントの展開及び自己拡張型ステントは当該技術分野で周知である。カテーテル１１０はステント１２０を拡張するのに使用するバルーンを含むことができる。カテーテル１１０は後退することでステントの拡張を可能にするシースを含むことができる。
【００１９】
接着プロモータはステントの薬剤ポリマー・コーティング１２２の内部に又は接着コーティングの内部に相互拡散し、また溶出してから人体によって代謝されるか又は廃棄される。
【００２０】
図２は本発明による薬剤ポリマーと活性化された接着プロモータをステント表面に含むステントの断面の略図を参照番号２００で示す。接着プロモータ付き薬剤ポリマー被覆ステント２００はステント骨格２２４上に薬剤ポリマー・コーティング２２２を含む。薬剤ポリマー・コーティング２２２は１種類又はそれ以上の薬剤を含むことができる。薬剤ポリマー・コーティング２２２は１種類又はそれ以上の接着プロモータが相互拡散されたポリマー・マトリクスを含むことができる。１種類又はそれ以上の接着プロモータが薬剤ポリマー・コーティング２２２の内部に相互拡散される。薬剤ポリマー・コーティング２２２は、例えば開裂した有機環構造、二重結合、末端基、側鎖、又は活性化可能な分子を含みエネルギーで活性化された接着層又はコーティングを含むことができる。
【００２１】
薬剤と１種類又はそれ以上の接着プロモータは、アルブミン、リポソーム、フェリチン、又はその他の生体による分解性タンパク及びリン脂質によるマイクロビーズ、微粒子、又は超微細カプセル化（ｎａｎｏｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ）技術を用いてポリマー・コーティング内にカプセル化してからステントに付けることができる。
【００２２】
ステント骨格２２４は金属又はポリマー性の基材を含む。ステント骨格２２４はステンレス鋼、ニチノール、タンタル、ＭＰ３５Ｎ合金、白金、又はチタンの基材を含む。ステント又はステント骨格は適当な生体親和性合金、又は生体による分解性ポリマー材料を含む適当な生体親和性材料、又はその組合せからなる基材（ｂａｓｅ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を含む。
【００２３】
生体活性剤はトリエチレン・チオ燐酸アミドなどの抗新生物薬、増殖抑制薬、抗転写薬、抗血小板薬、抗血栓薬（ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗凝固剤、抗生物質、抗炎症薬、遺伝子治療薬、有機薬剤、薬理化合物、組み換えＤＮＡ製剤、組み換えＲＮＡ製剤、コラーゲン、コラーゲン誘導体、蛋白質、蛋白質類似物質、糖類、糖誘導体、又はその組合せを含むことができる。
【００２４】
生体活性剤は、疾病又は疾患の予防と治療に治療的特性を提供する何らかの治療物質でも良い。抗新生物薬はステント付近にある癌細胞の成長と拡散を防止し、殺滅又は阻害する。増殖抑制薬は細胞の成長を防止又は停止する。抗転写薬は遺伝子レベルで作用して、疾患の原因となる蛋白質が産生される過程を遮断する。抗血小板薬は血液中の血小板に作用し、血液凝固における機能を阻害する。抗血栓薬は血栓形成を積極的に遅延させる。抗凝固剤は、ヘパリンやクマリン等の化合物を使用する抗凝固療法で血液凝固を遅延又は防止する。抗生物質は微生物を殺滅又はその成長を阻害し、疾患及び感染症と戦うために使用される。抗炎症薬はステント付近での炎症に対抗する又は減少させるために使用される。遺伝子治療薬はヒトの遺伝子発現を変更することで疾患を治療、治癒、又は最終的に予防することができる。有機薬剤は分子量の小さい何らかの治療物質である。薬理化合物は治療効果を提供する何らかの化合物である。組み換えＤＮＡ製剤又は組み換えＲＮＡ製剤は変更されたＤＮＡ又はＲＮＡ遺伝子材料を含む。薬理的価値のある生体活性剤はまたコラーゲンやその他の蛋白質、糖類、及びその誘導体を含む。
【００２５】
例えば、生体活性剤は、ステントが配置された体腔の直径の狭小化又は狭窄に対応する状態である血管の再狭窄を抑制するために選択される。生体活性剤は一般に細胞増殖を制御する。細胞増殖の制御には標的細胞又は細胞腫の成長の促進又は抑制を含む。
【００２６】
生体活性剤は冠動脈再狭窄、心血管再狭窄、血管造影再狭窄、粥状硬化、過形成、及びその他の疾患及び状態を含む１つ又はそれ以上の疾患状態に対抗する薬剤である。例えば、生体活性剤はステントが配置された体腔の直径の狭小化又は狭窄に対応する状態である血管の再狭窄を抑制又は予防するために選択される。生体活性剤は一般に細胞増殖を制御する。細胞増殖の制御には標的細胞又は細胞腫の成長の促進又は抑制を含む。
【００２７】
生体活性剤は、ポドフィロトキシン、エトポサイド、カンプトセシン、カンプトセシン類似物質、ミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）、ラパマイシン、及びそれらの誘導体又は類似物質を含む。ポドフィロトキシンは毒性の強い有機薬剤で、抗腫瘍性を有しＤＮＡ合成を阻害する。エトポサイドはポドフィロトキシンの半合成体から誘導される抗新生物薬で単球白血病、リンパ腫、小細胞肝癌、精巣癌の治療に使用する。カンプトセシンはトポイソメラーゼ阻害剤として機能する抗癌剤である。カンプトセシンと構造的に関連するカンプトセシン類似物質例えばアミノカンプトセシンは抗癌剤として使用される。ミトキサントロンも重要な抗癌剤で、白血病、リンパ腫、乳癌の治療に使用される。ラパマイシン又はサイロリマスは正常な細胞成長サイクルに干渉する薬剤で再狭窄の低減に使用される。生体活性剤はまたこれらの薬剤の類似物質や誘導体を含むことができる。再狭窄性と治療効果の点で抗酸化剤は有用である。
【００２８】
薬剤ポリマー・コーティング２２２は薬剤ポリマー被覆ステント２００から軟化、溶解、又は浸食（ｅｒｏｄｅ）されて少なくとも１種類の生体活性剤を溶出する。この溶出メカニズムは、薬剤ポリマー・コーティングの外側表面が溶融分解する又は人体に吸収される表面浸食と呼ばれたり、又は薬剤ポリマー・コーティングの全体が生体により分解されて生物活性薬を放出する全体浸食と呼ばれる。薬剤ポリマー・コーティングの浸食された部分は人体によって吸収され、代謝され、又は排泄される。
【００２９】
薬剤は薬剤ポリマー・コーティング２２２の内部で分離して生体活性剤を溶出することができる。これ以外に、薬剤は薬剤ポリマー被覆ステント２００から浸食されて生体活性剤に分離することができる。薬剤又は薬品は溶出して人体により吸収又は排泄される。薬剤ポリマー・コーティング２２２は複数の薬剤及び１種類以上の接着プロモータを含むことができる。薬剤ポリマー・コーティング２２２はステント骨格へ生体活性剤を固定する各種接着プロモータの付いた単一の生体活性剤を含むことができる。薬剤ポリマー・コーティング２２２はステント骨格へ付着させたエネルギーで活性化された接着プロモータを含むことができる。エネルギーで活性化された接着プロモータは、例えば、ポリエチレンと無水マレイン酸のコポリマー、無水マレイン酸、有機環構造のある接着プロモータ、又は何らかの適当なポリマー生接着プロモータを含むことができる。
【００３０】
薬剤ポリマー・コーティング２２２はまたポリマー・マトリクスも含むことができる。例えば、ポリマー・マトリクスはカプロラクトン系のポリマー又はコポリマー、又は各種環状ポリマーを含むことができる。ポリマー・マトリクスは様々な合成及び非合成又は天然由来の巨大分子及びその誘導体を含むことができる。ポリマー・マトリクスは生体による分解性ポリマー例えばポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）ポリマー、ポリ（ｅ−カプロラクトン）（ＰＣＬ）、ポリアクリル酸、ポリメタクリレート、又はその他のコポリマー等を含むことができる。薬剤はポリマー・マトリクス全体に分散し得る。薬剤又は生体活性剤はポリマー・マトリクスから拡散して生体活性剤を溶出する。薬剤はポリマー・マトリクスからステントを包囲する生体材料へと拡散する。生体活性剤は薬剤ポリマー・コーティング２２２から分離してポリマー・マトリクスから周辺の生体材料へと拡散する。
【００３１】
ポリマー・マトリクスは生体活性剤の希望する溶出速度を提供するように選択する。薬剤は特定の生体活性剤が２種類の異なった溶出速度を持つように合成できる。２種類の異なる溶出速度のある生体活性剤は、例えば、薬理学的に活性のある薬剤を手術後２４時間以内に急速に供給し、もっと緩徐に、薬剤を例えばその後の２ないし６か月にわたって安定して供給し得る。接着プロモータは急速放出される生体活性剤と緩徐に溶出する薬剤とをステント骨格へ確実に結合するように選択する。
【００３２】
図３は薬剤ポリマー・コーティングとステント骨格の間の接着コーティング上に配置された薬剤ポリマー・コーティングを含む本発明の別の実施態様によるステントの断面図を参照番号３００で示す。ポリマー・コーティング３２２のある薬剤ポリマー被覆ステント３００はステント骨格３２４上の接着層３２６と、接着層３２６上の薬剤ポリマー・コーティング３２８とを含む。接着層３２６は本明細書では接着コーティングと呼ぶ。薬剤ポリマー・コーティング３２８は少なくとも１種類の相互拡散した生体活性剤を含む。接着層３２６は薬剤を含まないか又はほとんど含まない。
【００３３】
接着層３２６は接着性を改善しステント骨格３２４からポリマー・コーティングが層間剥離する可能性を最小限にするように選択する。接着層内の接着プロモータの金属接着属性がポリマー・コーティングと金属ステントの間の接着を支援する。
【００３４】
接着層３２６は薬剤ポリマー・コーティング３２８とステント骨格３２４の間の接着性を向上させる何らかの適当な接着材料で構成される。エネルギーで活性化された接着コーティング又は接着層３２６は開裂させた有機環構造を含む。適当な接着材料の一つは無水マレイン酸とポリエチレンのコポリマーである。その他の適当な接着材料としては、有機環、二重結合、末端基、側鎖、及び活性化可能な分子を持ち結合エネルギーを増大し接着層の接着強度を向上させるように開裂することができるポリマーを含む。
【００３５】
本発明の別の観点は接着プロモータを備える薬剤ポリマー被覆ステントの製造方法である。図４は活性化された接着プロモータを含む薬剤ポリマー被覆ステントの本発明による製造方法の一つの実施態様のフロー図を参照番号４００で示す。
【００３６】
活性化された接着プロモータを備える薬剤ポリマー被覆ステントは、ブロック４１０に見られるように、ポリマー溶液中にポリマー接着プロモータを混和して製造する。水や、アルコール例えばメタノール又はエタノール等、又はその他の適当な溶媒を用いて溶液を形成する。ポリマー接着プロモータは活性化することのできる有機環構造を持つポリマーを含む。ポリマー接着プロモータは無水マレイン酸を含むことができる。ポリマー接着プロモータはポリエチレンと無水マレイン酸のコポリマーを含むことができる。ポリマー溶液は薬剤ポリマーを含むことができる。
【００３７】
薬剤ポリマーはブロック４２０に見られるようにポリマー溶液へ添加できる。薬剤ポリマーはポリマー・マトリクスと１種類又はそれ以上の治療用化合物を含むことができる。これ以外に、薬剤ポリマーを適当な溶媒と混和してポリマー溶液を形成し、ポリマー接着プロモータをポリマー溶液へ添加する。
【００３８】
薬剤ポリマー・コーティングを形成するには、イソプロピルアルコール等の溶媒中で酢酸ビニル誘導体等のポリマーを他のポリマー又はモノマーと混和してポリマー溶液へ追加する。混合物を反応させてポリマー溶液中で新規ポリマーを形成するか既存のポリマーを改質する。ポリマー化混合物と１種類又はそれ以上の生体活性剤を混合して所定の溶出速度を持つ薬剤ポリマーを形成する。適当な生体活性剤又は生体活性剤を含む溶液を、薬剤ポリマー・コーティングの重量比７５％以上の生体活性剤をポリマー溶液に混入できる。これ以外に、コポリエステル又はブロック・コポリマー等のポリマーを適当な溶媒に溶解しておき、１種類又はそれ以上の生体活性剤を混合物に添加する。混合物はポリマー溶液中で接着プロモータと化合する。１種類又はそれ以上の接着プロモータを選択し混合物に添加できる。
【００３９】
ブロック４３０に見られるように、ポリマー溶液をステント骨格に付ける。ポリマー溶液は浸漬、スプレー、塗布、ブラッシング、又はポリマー溶液を塗布する他の何らかの適当な方法で付けることができる。
【００４０】
ブロック４４０に見られるように、過剰な液体を吹き飛ばしてフィルムを乾燥させる。ポリマー溶液を乾燥させて揮発性成分を排除又は除去するのは乾燥窒素又はその他の適当な環境下で室温又は高温で行うことができる。第２の浸漬及び乾燥ステップを使ってコーティングを厚くすることができる。薬剤ポリマー・コーティングの厚さは１．０ミクロンから２００ミクロン又はそれ以上の範囲として生体活性剤による充分な薬理学的有益性を提供する。この操作はステントにコーティングを提供するが、有機環構造、二重結合、末端基、側鎖、又は活性化可能な分子を開裂させ金属基盤への有効結合部位を提供するのに充分なエネルギーを提供しないことがある。
【００４１】
接着プロモータはブロック４５０で見られるように乾燥ステップの後で活性化される。金属と接触するポリマーに活性化エネルギーを供給して接着プロモータを活性化する。接着プロモータは接着プロモータの例えば有機環構造、二重結合、末端基、側鎖、又は活性化可能な分子を開裂するときに活性化する。活性化エネルギーを接着プロモータの化学構造へ供給してステントの金属部材への結合の供給源を提供する。接着プロモータは被覆ステントを高温に過熱することにより活性化できる。これ以外に、ポリマー・コーティングの溶融温度付近まで被覆ステントを加熱する又は接着プロモータの有機環の少なくとも一つが破断（ｂｒｅａｋｉｎｇ）するのに適当な温度まで少なくとも加熱することで接着強度を増大させる。被覆ステントに１種類又はそれ以上の規定の波長でレーザー放射を照射して接着プロモータの結合の一つを選択的に破断することができる。接着プロモータは例えばＸ線放射源へ被覆ステントを暴露することにより活性化できる。
【００４２】
接着プロモータは金属ステント骨格を加熱することで活性化できる。金属と接触するポリマーに活性化エネルギーを供給してステントとの結合を形成する。例えば誘導加熱はステント金属を加熱し、これで金属と接触している接着プロモータを加熱し、これにより有機環を破断しポリマー接着プロモータの接着強度を増加させる。金属ステントを加熱する又は接着コーティングをエネルギーで活性化する他の方法、例えばレーザー照射、Ｘ線照射、又は接着プロモータを活性化させる他の何らかの適当な方法を使用することができる。接着プロモータは誘導ヒーター、オーブン、レーザー照射システム、Ｘ線照射システム等の活性化システム又はその他何らかの適当な活性化システムを使用して活性化することができる。
【００４３】
被覆されたステントはカテーテルに被覆されたステントを組み込むことで心疾患等の血管病変を治療するシステムへ統合できる。完成した被覆ステントの直径を減じてステントをカテーテルへ固定する干渉嵌合を形成してあるカテーテルの先端へ配置する。ステントの付いたカテーテルをカテーテル・パッケージに配置して輸送・保管の前に滅菌することができる。従来の医療手段を使用する滅菌は臨床使用の前に行う。
【００４４】
本発明の別の観点は薬剤ポリマー・コーティングを接着層の上に配置した薬剤ポリマー被覆ステントの製造方法である。図５はエネルギーで活性化された接着コーティングと薬剤ポリマー・コーティングを備える薬剤ポリマー被覆ステントの本発明による製造方法の一つの実施態様のフロー図を参照番号５００で示している。
【００４５】
薬剤ポリマー被覆ステントは、ブロック５１０に見られるように、溶液中にポリマー接着プロモータを混合することにより製造できる。例えばメタノール又はエタノール等のアルコール、水、又はその他の適当な溶媒を用いてポリマー溶液を形成する。ポリマー接着プロモータは活性化することができる有機環構造をもつポリマー、例えば無水マレイン酸等を含む。ポリマー接着プロモータは例えばポリエチレンと無水マレイン酸のコポリマーを含むことができる。
【００４６】
ブロック５２０に見られるように、ポリマー溶液を金属ステント又は金属ステント骨格に付ける。ポリマー溶液は浸漬、スプレー、塗布、刷毛塗り、又はポリマー溶液を付ける他の何らかの適当な方法でステント骨格に付けることができる。金属ステント骨格上に配置されたポリマー溶液を、ブロック５３０に見られるように乾燥させる。過剰な液体を吹き飛ばしてフィルムを乾燥させ、接着コーティングを形成する。追加して付けたり乾燥ステップを含めることで接着コーティングの希望の厚みに達することができる。
【００４７】
接着プロモータはブロック５４０に見られるように乾燥ステップの後で活性化される。金属と接触しているポリマーに充分な活性化エネルギーを供給する。接着プロモータは例えば、有機環構造、二重結合、末端基、側鎖、又は接着プロモータの活性化可能な分子を開裂したときに活性化される。被覆ステント又は金属ステント骨格上の接着プロモータは誘導ヒーター、オーブン、レーザー照射システム、Ｘ線照射システム等何らかの適当な活性化システムを使用して活性化することができる。被覆ステントを所定の温度まで加熱して、例えば接着プロモータの有機環の少なくとも一つを破断又は開裂して接着強度を増大させる。別の例では、被覆ステントに適当な波長で動作するレーザーを照射して接着プロモータの選択結合又は有機環を破断する。
【００４８】
ブロック５５０に見られるように、活性化した接着プロモータを含みエネルギーで活性化された接着層に、薬剤ポリマー・コーティングを付ける。薬剤ポリマーは適当な溶媒に混合して、浸漬、スプレー、塗布、又は刷毛塗り等の付着技術を用いて接着層に付けることができる。後続のコーティング操作では、例えば、オレフィン系ポリマーをもつ薬剤ポリマー・コーティングは、オレフィン系ポリマーを含む接着層の上に良く接着する。
【００４９】
薬剤ポリマー・コーティングはブロック５６０に見られるように、処理できる。薬剤ポリマー・コーティングの処理は、風乾又は空気中、窒素雰囲気、又はその他の制御環境下での低温加熱を含む。薬剤ポリマー・コーティングは所定の温度まで薬剤ポリマー・コーティングを加熱することで処理できる。
【００５０】
エネルギーで活性化された接着層上に配置された薬剤ポリマー・コーティングをもつ被覆ステントをカテーテルに連結する。本発明は時間の経過と共に放出する薬剤を備えた心血管内ステント及び血管内ステントに適用しているが、薬剤ポリマー・コーティングと接着層での接着プロモータの使用は被覆ペースメーカ導線、マイクロ供給ポンプ、供給及び輸送カテーテル、心臓弁、人工肝臓、及びその他の人工臓器等を含むその他の移植可能及び血液と接する医科学装置へ応用することができる。
【００５１】
本明細書に開示した発明の実施態様は現在好適なものであると考えられるが、各種の変更及び変化を本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなすことが可能である。本発明の範囲は添付の請求の範囲に示してあり、等価物の意味及び範囲内に納まる全ての変化は本発明に包含されるものと意図している。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】図１は、カテーテルと、ステントと、薬剤ポリマー・コーティングと、エネルギーで活性化された接着層とを含む本発明による血管病変を治療するためのシステムの１実施態様の略図である。
【図２】図２は、ステント表面に薬剤ポリマーと活性化した接着プロモータを有する本発明によるステントの断面図である。
【図３】図３は、ステント表面に薬剤ポリマー・コーティングを備え、薬剤ポリマー・コーティングとステント骨格の間のエネルギーで活性化された接着コーティングを備える本発明によるステントの断面図である。
【図４】図４は、活性化接着プロモータを備える薬剤ポリマー被覆ステントの本発明による製造方法の１実施態様のフロー図である。
【図５】図５は、エネルギーで活性化された接着コーティングと薬剤ポリマー・コーティングとを備える薬剤ポリマー・ステントの本発明による製造方法の１実施態様のフロー図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【外国語明細書】
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