(57)【要約】  【課題】  皮膚外用剤、詳細にはメラニン産生の抑制を主たる作用とする新規な皮膚外用剤を提供する。  【解決手段】  ８−プレニルナリンゲニンおよび／またはその塩、ならびに４−ｎ−ブチルレゾルシノールおよび／またはその塩を含む皮膚外用剤であって、８−プレニルナリンゲニンおよび／またはその塩の含有率が０．０１〜１０質量％、４−ｎ−ブチルレゾルシノールおよび／またはその塩の含有率が０．１〜１質量％である皮膚外用剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（Ｉ）で表される８−プレニルナリンゲニンおよび／またはその塩、ならびに下記構造式（ＩＩ）で表される４−ｎ−ブチルレゾルシノールおよび／またはその塩を含む皮膚外用剤であって、
前記８−プレニルナリンゲニンおよび／またはその塩の含有率が皮膚外用剤全量に対して０．０１〜１０質量％であって、かつ前記４−ブチルレゾルシノールおよび／またはその塩の含有率が皮膚外用剤全量に対して０．１〜１質量％であることを特徴とする皮膚外用剤。
【化１】
2005343864.tif 000010
【請求項２】
請求項１に記載の皮膚外用剤であって、
１）ホップの花蕾の極性有機溶媒抽出物を、ブタノールと水により液−液抽出するステップ、および
２）前記液−液抽出により得られたブタノール抽出物を、シリカゲルを担体とするクロマトグラフィーによって分画、精製するステップ
を含む方法により得られた８−プレニルナリンゲニンおよび／またはその塩が配合されたことを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項３】
さらに、ポリグリセリンの脂肪酸エステルを含有することを特徴とする、請求項１または２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
前記ポリグリセリンの脂肪酸エステルが、ヘキサグリセリンモノ脂肪酸エステルであることを特徴とする、請求項３に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
メラニン産生を抑制する作用を訴求したものであることを特徴とする、請求項１〜４の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
メラニン産生を抑制するための医薬部外品であることを特徴とする、請求項１〜５の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
メラニン産生を抑制する作用を有する医薬部外品である旨の表示を付されていることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一項に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関する。さらに詳細には、メラニン産生を抑制するための医薬部外品に好適な皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
肌を白くし、それをいつまでも保つことを願う人は少なくない。このような願望を満たすため、種々の美白素材が開発されている。例えばアスコルビン酸とその誘導体、プラセンタエキス、アルブチン、コウジ酸、エラグ酸、トラネキサム酸、カモミラエキス、４−ｎ−ブチルレゾルシノール等が挙げられる。これらはメラニン産生を抑制するための医薬部外品の有効成分として開発されてきた。しかしながら、プラセンタエキスはＢＳＥ（ウシスポンジ状脳症候群）の問題で、またコウジ酸は発ガン性の疑いがあるため、医薬部外品の素材（美白素材を含む）としてそれらを使用することは制限されてきている。現在使用することができる美白素材のうち、４−ｎ−ブチルレゾルシノールは安全性が高く、最も有望であると考えられている素材として知られている（例えば特許文献１を参照）。なお、４−ｎ−ブチルレゾルシノールは、その製造方法についても既に知られている（例えば非特許文献１を参照）。
【０００３】
前記の如くに、医薬部外品の素材として使用することができる美白素材が制限されてきている現状においては、前記４−ｎ−ブチルレゾルシノールの美白効果（メラニン産生抑制効果によるものでありうる）をさらに高めることができる手段の開発が望まれる。特に、４−ｎ−ブチルレゾルシノールと組み合わされることで、メラニンの産生を抑制するだけでなく、メラニン産生が促進された肌部位に出現する、肌の肌理の乱れを修復し、肌の表面形状をも回復せしめるような手段の開発が望まれている。
【０００４】
４−ｎ−レゾルシノールの美白効果を高めるために組み合わされる成分（併用成分）に関する研究はいくつか行われている（例えば特許文献２〜３を参照）。しかしながら、さほど効果を高めるものは見出されておらず、なお改良の余地がある。
【０００５】
一方、８−プレニルナリンゲニン（8-prenylnaringenin）はホップ（Humulus lupulus L.）の花蕾１ｋｇに２〜８ｍｇ含有されており、発ガン抑制作用等を有することが知られている（例えば非特許文献２を参照）。その母核構造を有するナリンゲニンは、ストレス緩和作用、過敏性皮膚炎抑制作用、メイラード反応抑制作用等を有することが知られている（例えば特許文献４〜７を参照）。また、８−プレニルナリンゲニンの基源となる植物であるホップのエキスは、美白効果を有することが知られている（例えば特許文献８〜１０を参照）。
しかしながら、８−プレニルナリンゲニンがメラニン産生に対する作用を有することは知られていない。さらに、８−プレニルナリンゲニンを、４−ｎ−ブチルレゾルシノールと組み合わせる技術、およびかかる組合せにより、４−ｎ−ブチルレゾルシノールのメラニン産生抑制作用が向上されることも知られていない。
【特許文献１】特開平０２−４９７１５号公報
【特許文献２】特開２００３−２５２７４８号公報
【特許文献３】特開２００３−１６０４６６号公報
【特許文献４】特表平１０−５１０８０２号公報
【特許文献５】特開２００１−２１３７７５号公報
【特許文献６】特開平０７−３２４０２５号公報
【特許文献７】特開２００２−８０３５２号公報
【特許文献８】特開２０００−２２９８２８号公報
【特許文献９】特開２０００−２１２０３２号公報
【特許文献１０】特開平１１−２４６３３６号公報
【非特許文献１】Lille, J.; Bitter, L. A.; Peiner, V. Trudy-Nauchono-Issledovatelskii Institut Slantsev (1969), No.18, 127-134
【非特許文献２】Cristbal  C.M.;  Yea-Hue Y.; Marylin C.H.; Jan F.S.; Gilberto S.; Max L.D.; Donald R.B.;  Drug Metabolism and Disposition 28(No.11), 2000, 1297-1301
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、４−ｎ−ブチルレゾルシノールおよび／またはその塩が有する美白効果（メラニン産生抑制作用による効果であり得る）をさらに高めることができる手段を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、４−ｎ−ブチルレゾルシノールおよび／またはその塩が有する美白効果をさらに高める手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた。その結果、４−ｎ−ブチルレゾルシノールおよび／またはその塩と、８−プレニルナリンゲニンおよび／またはその塩を組み合わせて、皮膚外用剤にそれぞれを特定量含有させることにより、前記美白効果を飛躍的に高めることができることを見出した。さらに該組み合わせにより、肌の肌理の乱れを修復させる効果をも高められることを見出した。本発明はこれらの知見により完成された。すなわち、本発明は以下に示す技術に関する。
【０００８】
（１）  下記構造式（Ｉ）で表される８−プレニルナリンゲニンおよび／またはその塩、ならびに下記構造式（ＩＩ）で表される４−ｎ−ブチルレゾルシノールおよび／またはその塩を含む皮膚外用剤であって、
前記８−プレニルナリンゲニンおよび／またはその塩の含有率が皮膚外用剤全量に対して０．０１〜１０質量％であって、かつ前記４−ブチルレゾルシノールおよび／またはその塩の含有率が皮膚外用剤全量に対して０．１〜１質量％であることを特徴とする皮膚外用剤。
【０００９】
【化１】
2005343864.tif 000002
【００１０】
（２）  （１）に記載の皮膚外用剤であって、
１）ホップの花蕾の極性有機溶媒抽出物を、ブタノールと水により液−液抽出するステップ、および
２）前記液−液抽出により得られたブタノール抽出物を、シリカゲルを担体とするクロマトグラフィーによって分画、精製するステップ
を含む方法により得られた８−プレニルナリンゲニンおよび／またはその塩が配合されたことを特徴とする皮膚外用剤。
（３）  さらに、ポリグリセリンの脂肪酸エステルを含有することを特徴とする、（１）
または（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）  前記ポリグリセリンの脂肪酸エステルが、ヘキサグリセリンモノ脂肪酸エステルであることを特徴とする、（３）に記載の皮膚外用剤。
（５）  メラニン産生を抑制する作用を訴求したものであることを特徴とする、（１）〜（４）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（６）  メラニン産生を抑制するための医薬部外品であることを特徴とする、（１）〜（５）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（７）  メラニン産生を抑制する作用を有する医薬部外品である旨の表示を付されていることを特徴とする、（１）〜（５）の何れかに記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、４−ｎ−ブチルレゾルシノールおよび／またはその塩が有する美白効果（メラニン産生抑制作用による効果であり得る）をさらに高める手段を提供することができる。さらには、該手段を用いることで、美白効果に優れた皮膚外用剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
＜１＞本発明の皮膚外用剤の必須成分である８−プレニルナリンゲニンまたはその塩
本発明の皮膚外用剤の必須成分である８−プレニルナリンゲニンまたはその塩は、上記構造式（Ｉ）で表される構造を有する化合物またはその塩であり、合成されたものでも天然に存在するものでもよい。
【００１３】
８−プレニルナリンゲニンは植物性フラバノンであり、種々の植物に含有されている。例えばクワ科のホップの花蕾等に比較的高濃度で含有される。該ホップの花蕾中に含有される８−プレニルナリンゲニンの量は、産地、収穫時期等により大きく異なるが、通常はホップの花蕾１ｋｇあたり、１〜１０ｍｇが含有されている。
【００１４】
８−プレニルナリンゲニンの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類；リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示される。このような塩は８−プレニルナリンゲニンを塩基で処理することにより得ることができる。
【００１５】
８−プレニルナリンゲニンは、前述したように種々の植物に含有されるので、該植物から８−プレニルナリンゲニンを得ることができる。８−プレニルナリンゲニンを得るための基源植物としてはホップが特に好ましいが、ホップ以外の植物であってもよい。ホップ以外の植物としては、例えばウラルカンゾウ（Glycyrrhiza uralensis）、クララ（Sophora flavescens）等のマメ科の植物等が挙げられ、これらにも微量の８−プレニルナリンゲニンが含有されている。本発明の皮膚外用剤は、８−プレニルナリンゲニンをこれらの植物からの抽出物（植物エキス）の一成分として含有してもよいが、好ましくは植物からの抽出物の精製物として含有している。すなわち、好ましくは植物から抽出、精製された８−プレニルナリンゲニンおよび／またはその塩を、本願発明の皮膚外用剤は一定量含有することができる。
【００１６】
８−プレニルナリンゲニンはホップの花蕾に比較的高濃度で含有されるので、該ホップの花蕾から抽出されることが好ましい。ホップの花蕾から水等で抽出した場合には、８−プレニルナリンゲニンは殆ど抽出されない。一方、該花蕾から極性有機溶媒（好ましくはエタノール、イソプロピルアルコール、ノルマルブチルアルコール等のアルコール、さらに好ましくはエタノール）で抽出した場合には、８−プレニルナリンゲニンを含む種々の成分が抽出され得るため、得られる抽出物中の８−プレニルナリンゲニンの濃度は低い。
例えば該花蕾をエタノールで抽出した場合には、得られる抽出物の溶媒を除去しても、溶媒除去後の抽出物中の８−プレニルナリンゲニンの濃度は０．００１質量％程度である。そのため、後述する所望の量の８−プレニルナリンゲニンを本発明の皮膚外用剤に含有させるためには、前記花蕾の極性有機溶媒（例えばエタノール）による抽出物を分画、精製することで、８−プレニルナリンゲニンの濃度を上げる必要がある。
【００１７】
前記花蕾の極性有機溶媒による抽出、および該極性溶媒抽出物の分画、精製は、例えば、以下の手順で行うことができる。
１．極性有機溶媒（例えばアルコール、好ましくはエタノール）で、ホップの花蕾から８−プレニルナリンゲニンを抽出する。例えば該抽出は、ホップの花蕾に極性有機溶媒を加え、それを加熱（好ましくは加熱還流）することで行うことができる。該抽出に用いられる極性有機溶媒の量は、ホップの花蕾（質量）に対して１質量倍〜ｌ０質量倍であることが好ましい。該抽出後、濾過により不溶物を除去し、さらに溶媒を除去することが好ましい。
２．前記溶媒を除去して得られる残渣（アモルファス状であり得る）を、水とｎ−ブチルアルコールで液−液抽出する。液−液抽出に用いられる水とｎ−ブチルアルコールの量は、ホップの花蕾（１Ｋｇ）に対して、それぞれ３００〜１０００ｍｌであることが好ましい。該液−液抽出により得られたｎ−ブチルアルコール相は、好ましくは溶媒を除去される。
３．得られる残渣を、シリカゲルを担体とするカラムクロマトグラフィーで分画、精製する。かかるカラムクロマトグラフィーの好ましい溶出溶媒としては、例えば、塩化メチレンやクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；イソプロピルエーテル等のエーテル類等を主として、適宜アルコールを混合させた溶媒が好ましい。
また必要に応じて、さらに、シダイアイオンＨＰー２０（三菱化成株式会社製）等のイオン交換樹脂を充填したカラムを用いて、含水メタノール等を溶出溶媒として再度、分画、精製することもできる。
溶出状況を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）や、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ；カラム：ＯＤＳ４．６×１５０〜２５０ｍｍ、カラム温度：３０〜４０℃、流速：０．８〜１．２ｍｌ／分、検知：紫外部２２０ｎｍ）で適宜チェックすることが好ましい。
８−プレニルナリンゲニンが溶出された分画を収集し、好ましくは溶媒を除去することで８−プレニルナリンゲニンを得ることができる。
【００１８】
後記製造例において、８−プレニルナリンゲニンを得る手段を具体的に例示した。
【００１９】
８−プレニルナリンゲニンまたはその塩は、４−ブチルレゾルシノールおよび／またはその塩のメラニン産生抑制作用を向上させる作用を有する。また８−プレニルナリンゲニンまたはその塩は、シミや色素沈着に伴って起こることのある、肌の肌理の荒れを整える作用も有する。従って、４−ブチルレゾルシノールおよび／またはその塩と組み合わせて皮膚外用剤に含有させることで、該皮膚外用剤にメラニン産生抑制作用を発現させ、さらに肌の肌理の荒れを整える作用を発揮させることができる。
【００２０】
＜２＞本発明の皮膚外用剤の必須成分である４−ｎ−ブチルレゾルシノールまたはその塩
本発明の皮膚外用剤の必須成分である、４−ｎ−ブチルレゾルシノールまたはその塩は、上記構造式（ＩＩ）で表される構造を有する化合物またはその塩であり、合成されたものでも天然に存在するものでもよい。
【００２１】
本発明の皮膚外用剤に含有される４−ｎ−ブチルレゾルシノールは、常法に従って製造することができ、例えば上記非特許文献１に記載された方法に従って製造することができる。すなわち、１）レゾルシンとブタン酸を塩化亜鉛の存在下縮合し、亜鉛アマルガム／
塩酸で還元する方法、２）レゾルシンとｎ−ブチルアルコールとを２００〜４００℃の高温下で縮合させる方法、３）その他の方法を用いて製造することができる。
【００２２】
４−ｎ−ブチルレゾルシノールの塩とは、生理的に許容されるものであれば特段の限定はされず、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエタノールアミン塩やトリエチルアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩やアルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示される。これらの塩のうち、特に好ましいものはアルカリ金属塩であり、中でもナトリウム塩が特に好ましい。このような塩は、４−ｎ−ブチルレゾルシノールを種々の塩基性化合物と反応させることにより得ることができる。
【００２３】
４−ｎ−ブチルレゾルシノールまたはその塩は、メラニン産生を抑制する作用を有し、さらに８−プレニルナリンゲニンまたはその塩と組み合わされることでさらにその作用が高められる。従って、８−プレニルナリンゲニンまたはその塩とともに皮膚外用剤に含有されることで、該外用剤にメラニン産生を抑制する作用を発揮させ、美白作用を発揮させることができる。
【００２４】
＜３＞本発明の皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、前記した８−プレニルナリンゲニンおよびその塩の一方または両方、ならびに４−ブチルレゾルシノールおよびその塩の一方または両方を含有する。８−プレニルナリンゲニンおよびその塩の一方または両方、ならびに４−ブチルレゾルシノールおよびその塩の一方または両方のいずれについても、一種を単独で含有させてもよく、二種以上を組み合わせて含有させてもよい。
【００２５】
本発明の皮膚外用剤は、８−プレニルナリンゲニンおよびその塩の一方または両方を、皮膚外用剤全量に対して、０．０１〜１０質量％、より好ましくは、０．０２〜５質量％含有することが好ましい（複数種を組み合わせて含有する場合は、その合計含有率を意味する）。含有率０．０１質量％以上であれば、４−ｎ−ブチルレゾルシノールの美白効果（色素沈着の改善効果を含む）を充分に高めることができ、さらに肌の肌理の荒れを整える効果を該外用剤に付与することができる。含有率１０質量％以下であればコストの面で好ましく、かつ所望の効果を外用剤に付与することができる。このことは下記の実施例においても説明されている。
【００２６】
本発明の皮膚外用剤は、４−ブチルレゾルシノールおよびその塩の一方または両方を皮膚外用剤全量に対して、０．１〜１質量％、さらに好ましくは０．２〜０．５質量％含有することが好ましい（複数種を組み合わせて含有する場合は、その合計含有率を意味する）。該範囲の４−ブチルレゾルシノールおよびその塩の一方または両方が皮膚外用剤に含有されると、４−ブチルレゾルシノールおよびその塩の一方または両方のメラニン産生を抑制する作用が有効に発揮され、皮膚外用剤に美白効果を与えることができる。さらに、該範囲の４−ブチルレゾルシノールおよびその塩の一方または両方は、皮膚外用剤中に安定に含有される。
【００２７】
本発明の皮膚外用剤は通常水を含有し、さらにこれらの成分以外に、皮膚外用剤で通常使用される任意成分を含有することができる。
任意成分のうち、特に好ましいものとしては、ポリグリセリンの脂肪酸エステルを挙げることができる。ポリグリセリンの脂肪酸エステルの中でも、重合度４〜１５のポリグリセリンの脂肪酸エステルが好ましく、ヘキサグリセリンの脂肪酸エステルが特に好ましい。また、ポリグリセリンの脂肪酸エステルのエステル化度は、界面活性能力の点から一分子あたり平均１〜３個の脂肪酸残基を有するものが好ましい。かかる脂肪酸残基としては、炭素数１０〜１８の基が好ましく、炭素数１２のラウリン酸残基が特に好ましい。最も
好ましいポリグリセリンの脂肪酸エステルとして、ヘキサグリセリンモノラウレートを挙げることができる。
ポリグリセリンの脂肪酸エステルの好ましい含有率は、総量で、皮膚外用剤全量に対して、０．１〜５質量％である。ポリグリセリンの脂肪酸エステルを含有させることにより、皮膚外用剤を日焼けした肌に対する刺激感を低減させることができ、また該皮膚外用剤に含有される油性成分を乳化または可溶化させることができる。
本発明の皮膚外用剤は、ポリグリセリンの脂肪酸エステルの一種を単独で含有することもできるし、二種以上の組み合わせを含有することもできる。
【００２８】
本発明の皮膚外用剤は、さらに別途の任意成分を含有させることができる。例えば、オイル類、ワックス類、炭化水素類、高級脂肪酸類、高級アルコール類、合成エステル油類、油剤類、界面活性剤類、保湿成分、増粘剤、無機粉体類、無機顔料類、パール剤類、有機色素類、有機粉体類、紫外線吸収剤類、ビタミン類、抗菌性多価アルコールが挙げられる。
【００２９】
オイル類、ワックス類としては、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等が挙げられ、
炭化水素類としては、流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げられる。
【００３０】
高級脂肪酸類としては、オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等が挙げられ、
高級アルコール類としては、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等が挙げられ、
合成エステル油類としては、バチルアルコールやセラキルアルコール等のアルキル（アルケニル）グリセリルエーテル類、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等が挙げられる。
【００３１】
油剤類としてはシリコーン油等が好ましく、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン；オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサンシロキサン等の環状ポリシロキサン；アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等が挙げられる。
【００３２】
界面活性剤としては、イオン性界面活性剤（アニオン性、カチオン性および両性を含む）、および非イオン性界面活性剤のいずれでもよい。
イオン性界面活性剤としては、脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性
剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類が挙げられる。
非イオン性界面活性剤としては、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）（ポリオキシエチレン）ソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等が挙げられる。
【００３３】
保湿成分類としてはポリメタクリロイルオキシエトキシホスホリルコリン、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等が挙げられ、
増粘剤としては、グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸，ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸、キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アクリル酸−メタクリル酸アルキルコポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等が挙げられる。
【００３４】
無機粉体類としては、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等が挙げられ、これらは表面を処理されていてもよい。
無機顔料類としては、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛が挙げられ、これらは表面を処理されていてもよい。
パール剤類としては、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等が挙げられ、これらは表面を処理されていてもよい。
有機色素類としては、赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等が挙げられ、これらはレーキ化されていてもよい。
有機粉体類としては、ポリエチレン粉末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー等が挙げられる。
【００３５】
紫外線吸収剤類としては、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、糖系紫外線吸収剤、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等が挙げられる
。
【００３６】
ビタミン類としては、ビタミンＡまたはその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテート、ビタミンＢ６ジオクタノエート、ビタミンＢ２またはその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５またはその誘導体等のビタミンＢ類、ビタミンＣ、α−トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等が好ましく例示できる。
【００３７】
抗菌性多価アルコールとしては、１，３−ブタンジオール、１，２−へキサンジオール、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオールなどが好ましく例示される。
【００３８】
本発明の皮膚外用剤は、８−プレニルナリンゲニンおよび／またはその塩、ならびに４−ブチルレゾルシノールおよび／またはその塩、さらに必要に応じて水、その他の任意成分（好ましくはポリグリセリンの脂肪酸エステルを含む）を含有すること以外は、一般の皮膚外用剤を製造するのに通常用いられる方法に従って製造することができる。
【００３９】
本発明の皮膚外用剤の剤形は、皮膚に塗布することができるものであれば特に限定されず、例えば、可溶化ローション剤形、増粘エッセンス剤形、乳化剤形等を挙げることができる。
【００４０】
本発明の皮膚外用剤は、優れたメラニン産生抑制作用を有し、それが皮膚に塗布されることにより、塗布部位のメラニン産生の亢進が抑制され、色素沈着の悪化が抑制され、かつ色素沈着が改善される。さらに本発明の皮膚外用剤は、色素沈着に伴う肌の肌理の荒れを改善する作用も有する。これらの作用により、美白効果が発現される。従って、本発明の皮膚外用剤はメラニン産生を抑制する作用を訴求したものであることが好ましい。例えば、メラニン産生を抑制する作用を有する旨の表示が該外用剤のパッケージ上に記載される、またはその旨の説明書が該外用剤に添付されていることが好ましい。あるいは本発明の皮膚外用剤の宣伝または広告において、メラニン産生を抑制する作用を有することを示すこともできる。
【００４１】
本発明の皮膚外用剤の用途は、皮膚に外用塗布して使用されるためのものであれば特段の限定はされないが、好ましくはメラニン産生の抑制によりシミや色素沈着を防止するための医薬部外品であり、さらに好ましくは医薬部外品の化粧料である。なお、医薬部外品とは薬事法で定義される医薬部外品をいう。
【００４２】
前記のように、本発明の皮膚外用剤は医薬部外品（さらに好ましくは医薬部外品の化粧料）であることが好ましく、従ってメラニン産生の抑制を主たる作用とする医薬部外品であり、またメラニン産生を抑制するための医薬部外品であることが好ましい。したがって、該外用剤にはメラニン産生を抑制する作用を有する医薬部外品である旨が表示されていてもよい。例えばメラニン産生を抑制する作用を有するものである旨が、該外用剤のパッケージ上に記載される、またはその旨の説明書が添付されていることができる。あるいは、本発明の皮膚外用剤の薬事法上の法定表示において、その効果効能としてメラニン産生を抑制する作用を有することを示すこともできる。
また、本発明の皮膚外用剤（好ましくは医薬部外品）には、使用方法が表示されていてもよい。例えば、該外用剤を適量取り、カット綿等に含ませて、それをシミや色素沈着の気になる部位に軽く擦過、押し当てることにより塗布して使用されるものである旨が、該化粧料のパッケージ上に記載される、またはその旨の説明書が添付されていることができる。また、該塗布によりシミや色素沈着が改善される旨の表示が付されていてもよい。
あるいは、本発明の化粧料を使用（皮膚に塗布して使用）する上での注意書が表示され
ていてもよい。例えば、塗布することによりひりひり感や火照り感を感じた場合には直ちに使用を止める旨を表示することもできる。
【００４３】
以下に、製造例および実施例を挙げて、本発明についてさらに詳細に説明するが、本発明が、かかる製造例および実施例によって限定されないことは言うまでもない。
【００４４】
＜製造例：８−プレニルナリンゲニンの製造例＞
ホップの花蕾１０ｋｇにエタノール３０ｌを加え、２時間加熱還流し、室温まで放冷した後、濾過により不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮してアモルファスを得た。
このものに３００ｍｌの水、および３００ｍｌのｎ−ブチルアルコールを加えて、良く振とうして溶かし、分液ロートに移して、液−液抽出を行った。その後、得られたブチルアルコール層を減圧濃縮した。この減圧濃縮により得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒；イソプロピルエーテル：メタノール＝１００：０→５０：５０）を行い、溶出液を１ｍｌずつ分画して精製した。８−プレニルナリンゲニンの溶出状況をＴＬＣで確認した。８−プレニルナリンゲニンを含む分画を全てあわせて、溶媒を除去した。
得られた残渣を、ダイアイオンＨＰ−２０を充填したカラムで、溶出溶媒として水−メタノール混液系を用いて、水からメタノールまで濃度勾配をかけて徐々に溶出させ、溶出液を１ｍｌずつ分画して精製した。８−プレニルナリンゲニンの溶出部分の溶媒を減圧溜去して、９ｍｇの８−プレニルナリンゲニンを得た。
【００４５】
＜実施例１＞
下記表１に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である乳化タイプの高粘度エッセンス１を作製した。エッセンス１は化粧料または医薬部外品として用いることができる。
【００４６】
【表１】
2005343864.tif 000003
【００４７】
処方成分イ）、ロ）およびハ）をそれぞれ７０℃に加熱し、イ）にロ）を加えて中和し、これに徐々にハ）を加えて乳化し、ホモジナイザーで乳化粒子を整え、攪拌冷却し、スポッツタイプのエッセンス１を得た。
【００４８】
別途、エッセンス１における処方成分イ）の４−ｎ−ブチルレゾルシノールを水に置換した比較例１、処方成分ハ）の１０％８−プレニルナリンゲニンエタノール溶液をエタノールに置換した比較例２を、エッセンス１の作製と同様の手順で作製した。
【００４９】
これらについて、色素沈着の改善効果を調べた。すなわち、自由意志で試験に参加した８名のパネラーの背部に２ｃｍ×３ｃｍの部位を５つ設け、その内の１つを非照射コントール部位として、それ以外の４つの部位にＭＥＤ（最少紅斑照射量）の１．２倍の紫外線（光源：ＳＥランプ）を１日おきに５回照射した。照射終了後、７日間放置して色素沈着を発生させた。これら照射部位（４部位）のうちの一の部位を照射コントロール部位として、それ以外の一の部位にはエッセンス１を、別の一の部位には比較例１を、さらに別の一の部位には比較例２を、それぞれ３週間、連日、朝晩に２回塗布した。
最後の塗布が終了してから２４時間後に、各照射部位（４部位）の色と非照射コントロール部位との色差を色差計で測定した。この結果を表３に示す。
さらに、各照射部位の肌の肌理をビデオマイクロスコープで観察し、下記表２の観察所見に従って評価した。この評価結果も表３に示す。
【００５０】
【表２】
2005343864.tif 000004
【００５１】
【表３】
2005343864.tif 000005
【００５２】
表３に示された結果から、エッセンス１の色素沈着の改善効果は、比較例１（４−ｎ−ブチルレゾルシノールを含まない）および比較例２（８−プレニルナリンゲニンを含まない）と比較して有意に高いことがわかる。
また、エッセンス１の肌理の荒れを整える効果も、比較例１および比較例２と比較して有意に高いことがわかる。これは４−ｎ−ブチルレゾルシノール単独の効果と、８−プレニルナリンゲニン単独の効果から予想される相加的な効果を、大幅に上回る効果である。
【００５３】
＜実施例２＞
実施例１と同様に、下記表４の処方に従って、エッセンス１の作製と同様の手順でエッセンス２を作製した。エッセンス２は化粧料として用いることができる。また、エッセンス２の処方成分ハ）の８−プレニルナリンゲニンエタノール溶液をエタノールに置換し、
エッセンス２と同様に比較例３を作製した。これらの色素沈着の改善効果および肌理の荒れを整える効果について、６名のパネラーを用いて、実施例１と同様に評価した。結果を表５に示す。
【００５４】
【表４】
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【００５５】
【表５】
2005343864.tif 000007
【００５６】
実施例１で得られた結果と同様に、エッセンス２の色素沈着の改善効果、および肌理の荒れを整える効果は、比較例１および３よりも高いことが確認されたが、エッセンス１と比較するとその効果の程度は低い。従って、皮膚外用剤中の４−ｎ−ブチルレゾルシノールの含有率は０．３質量％程度以上であることが好ましいことがわかる。
【００５７】
＜実施例３＞
実施例１と同様に、下記表６の処方に従って、エッセンス１の製造と同様の手順でエッセンス３を作製した。エッセンス３は、化粧料または医薬部外品として用いることができる。また、エッセンス３の処方成分イ）の４−ｎ−ブチルレゾルシノールを水に置換した比較例４をエッセンス３と同様に作製した。これらの色素沈着の改善効果および肌理の荒れを整える効果について、６名のパネラーを用いて、実施例１と同様に評価した。結果を
表７に示す。
【００５８】
【表６】
2005343864.tif 000008
【００５９】
【表７】
2005343864.tif 000009
【００６０】
実施例１と同様に、エッセンス３の色素沈着の改善効果、および肌理の荒れを整える効果は、比較例２および４よりも高いことが確認されたが、エッセンス１と比較するとその効果の程度はやや低いことがわかる。つまり、皮膚外用剤は、０．２質量％以上の１０％８−プレニルナリンゲニンエタノール溶液（すなわち、０．０２質量％以上の８−プレニルナリンゲニン）を含有することがより好ましいことがわかる。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明は、メラニン産生を抑制するための医薬部外品、好ましくは化粧料に応用させることができる。また美白効果を有する化粧料に応用することもできる。