(57)【要約】  【課題】  使用時に外部からの偶発的な汚染があっても、微生物の増殖を抑制することができる、脂肪乳剤を含有した輸液製剤を提供することにある。  【解決手段】  使用時に混合して酸性にするための酸を備えた、脂肪乳剤を含有した輸液製剤である。具体的には、脂肪乳剤および糖を収容する第１室１と、アミノ酸および電解質を収容する第２室2と、酸を収容する小室３とを備え、各室は開封可能な隔壁４，５で隔てられており、使用時に前記隔壁４，５を開封して脂肪乳剤と酸とを混合して酸性化し、偶発的な外部からの汚染による微生物の増殖を抑制するものである。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
使用時に混合して酸性にするための酸を備えたことを特徴とする、脂肪乳剤を含有した輸液製剤。
【請求項２】
前記酸が無機酸または有機酸である請求項１記載の輸液製剤。
【請求項３】
酸を混合したときのｐＨが３〜5である請求項１または２記載の輸液製剤。
【請求項４】
脂肪乳剤を収容した室と、酸を収容した室とがそれぞれ開封可能な隔壁で隔てられていることを特徴とする輸液製剤用の輸液バッグ。
【請求項５】
脂肪乳剤および糖を収容する第１室と、アミノ酸および電解質を収容する第２室と、酸を収容する小室とを備え、各室は開封可能な隔壁で隔てられていることを特徴とする輸液製剤用の輸液バッグ。
【請求項６】
脂肪乳剤を含む輸液製剤を使用時に酸性化することを特徴とする、偶発的な外部からの汚染による微生物の増殖を抑制する方法。
【請求項７】
開封可能な隔壁で隔てられた一方の室に脂肪乳剤を収容し、他方の室に酸を収容し、使用時に前記隔壁を開封して脂肪乳剤と酸とを混合して酸性化することを特徴とする請求項６記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、脂肪乳剤を含有する輸液製剤に関し、より詳しくは、使用時（投与時）に偶発的な外部からの汚染による微生物の増殖を抑制することができる脂肪乳剤を含有した輸液製剤、輸液バッグおよび微生物の増殖抑制方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
脂肪乳剤を含有する輸液製剤はよく知られている。例えば、特許文献１には、糖、アミノ酸、電解質および脂肪乳剤を含有した、栄養補給を目的とする輸液製剤が開示されている。このような輸液製剤は、通常、輸液バッグに充填し封入後、高圧蒸気滅菌などを行なって無菌状態で調製される。
【０００３】
ところが、輸液製剤を患者に投与する場合、投与が長時間になれば、偶発的な外部からの汚染の危険性が高まる。輸液製剤が汚染され微生物が増殖すると、患者に重大な障害を与えるおそれがある。
【０００４】
汚染を防止するための簡便かつ有効な手段としては、微生物を除去するフィルターを使用することであり、使用時に該フィルターを通して輸液製剤を患者に投与することは知られている。しかし、脂肪乳剤を含む輸液製剤は、目詰まりするおそれがあるためフィルターを使用することができないので、輸液投与ラインの厳密な無菌管理をしても感染の危険性が高くなるとされている。
【０００５】
また、微生物の増殖を抑制するために、脂肪乳剤に静菌剤を含有させることも知られている。すなわち、特許文献２〜４には、プロポフォール脂肪乳剤などの脂肪乳剤に静菌剤としてエデテートや亜硫酸塩を添加することが開示されている。しかし、これらの薬剤はアレルギー、血管痛などの副作用をひき起こすことが知られており、添加しないのが望ましい。
【０００６】
【特許文献１】特開平５‐３２５４０号公報
【特許文献２】特開平１１‐２６３７２５号公報
【特許文献３】特許代理人３０６７８０６号公報
【特許文献４】特表２００２‐５０２８１１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、使用時に外部からの偶発的な汚染があっても、微生物の増殖を抑制することができる、脂肪乳剤を含有した輸液製剤、該輸液製剤用の輸液バッグおよび該輸液製剤における微生物の増殖を抑制する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決すべく種々検討する過程で、細菌が増殖しやすいとされる脂肪含有製剤のpHに着目し、脂肪乳剤を含む輸液製剤を酸性に調整すれば微生物の増殖を抑制することができるとの知見を得た。すなわち、脂肪乳剤を含む輸液製剤では、酸性にすることにより増殖が抑えられるか否かは明らかとなっていなかったが、本発明者らの研究の結果、脂肪乳剤を含む輸液製剤のpHを下げることにより細菌増殖を抑制できることが明らかになった。しかしながら、脂肪乳剤は酸性では不安定であり、高圧蒸気滅菌や長期保存には耐えられないことが知られている。
【０００９】
そこで、本発明者らは、上記課題を解決すべく、さらに研究を重ねた結果、患者へ投与する使用時に、脂肪乳剤を含む輸液製剤を酸性に調整すれば、製剤の安定性を損なうことなく、微生物の増殖を抑制することができるという新たな知見を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち、本発明の輸液製剤は、脂肪乳剤を含有したものであって、使用時に混合して酸性にするための酸を備えたことを特徴とする。
本発明にかかる輸液製剤用の輸液バッグは、脂肪乳剤を収容した室と、酸を収容した室とがそれぞれ開封可能な隔壁で隔てられていることを特徴とする。
【００１１】
また、本発明にかかる微生物増殖抑制方法は、脂肪乳剤を含む輸液製剤を使用時に酸性化することを特徴とする。具体的には、例えば、開封可能な隔壁で隔てられた一方の室に脂肪乳剤を収容し、他方の室に酸を収容し、使用時に前記隔壁を開封して脂肪乳剤と酸とを混合して酸性化する。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、使用時に外部からの偶発的な汚染があっても、微生物の増殖を抑制することができるという効果がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の一実施形態にかかる輸液製剤は、栄養補給を目的として、脂肪乳剤の他、糖、アミノ酸および電解質を含有するものであって、さらに使用時に混合して酸性にするための酸を備える。
【００１４】
脂肪乳剤としては、乳化剤を用いて油脂を水に分散させて調製された水中油型乳剤が用いられる。脂肪乳剤の調製は常法に準じて行うことができ、例えば、水に油脂及び乳化剤を加えた後、撹拌して粗乳化液を調製し、次いで粗乳化液を高圧乳化法等の慣用の方法により乳化することにより行うことができる。
【００１５】
上記の油脂としては食用油であればいずれの油脂も使用でき、例えば、植物油（例えば、大豆油、綿実油、サフラワー油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油等）、魚油（例えば、タラ肝油等）、中鎖脂肪酸トリグリセリド［例えば、パナセート(商品名)、ＯＤＯ（商品名）等］及び化学合成トリグリセリド類［例えば、2-リノレオイル-1,3-ジオクタノイルグリセロール(8L8)、2-リノレオイル-1,3-ジデカノイルグリセロール(10L10)等］から選ばれた１種又は２種以上の油脂が好適に用いられる。また、乳化剤としては医薬製剤に使用される乳化剤であればいずれの乳化剤も用いることができ、例えば、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、大豆リン脂質、水素添加大豆リン脂質及び非イオン性界面活性剤［例えば、プルロニックF68、HCO-60（いずれも商品名）等］から選ばれた１種又は２種以上の乳化剤が好適に用いられる。特に好ましくは、油脂として大豆油、乳化剤として卵黄リン脂質（卵黄レシチン等）を用いた脂肪乳剤が挙げられる。
【００１６】
脂肪乳剤の平均粒子径は0.17μm以下に調製するのが好ましい。この粒子径とすることにより、脂肪乳剤の安定性が高められ、特に比重の相違に起因する脂肪乳剤の相分離を効果的に抑制できる。平均粒子径が0.17μm以下である脂肪乳剤は、例えば、脂肪乳剤の調製時にグリセリン及びブドウ糖から選ばれた１種又は２種を添加して乳化することにより得ることができる。
【００１７】
糖としては、各種糖類を配合することができるが、還元糖が好適に用いられる。還元糖としては、例えばブドウ糖、果糖、マルトースなどが挙げられ、これらの還元糖は２種以上を混合して用いてもよい。更に、これらの還元糖にソルビトール、キシリトール、グリセリン等を加えた混合物を用いてもよい。
【００１８】
アミノ酸としては、従来から生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されている各種アミノ酸（必須アミノ酸、非必須アミノ酸）が挙げられ、例えば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システインなどが挙げられる。これらのアミノ酸は、必ずしも遊離アミノ酸の形態で用いられる必要はなく、無機酸塩(例えば、Ｌ−リジン塩酸塩等）、有機酸塩（例えば、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩等）、生体内で加水分解可能なエステル体（例えば、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−メチオニンエチルエステル等）、Ｎ−置換体（例えば、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン等）、同種又は異種のアミノ酸をペプチド結合させたジペプチド類（例えば、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニン等）などの形態で用いてもよい。
【００１９】
電解質としては、従来から輸液に用いられている各種水溶性塩が挙げられ、例えば、生体の機能や体液の電解質バランスを維持する上で必要とされる各種無機成分（例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、銅、マンガン、ヨウ素、リン等）の水溶性塩（例えば、塩化物、硫酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩等）が挙げられる。これらの水溶性塩は、水和物を配合してもよい。
【００２０】
上記の電解質成分において、リンの供給源としては、多価アルコール又は糖のリン酸エステル又はその塩が好適に用いられ、好ましくはグリセロリン酸のナトリウム塩又はカリウム塩が挙げられる。
【００２１】
本発明の輸液製剤における糖、アミノ酸、電解質及び脂肪乳剤の種類、配合割合及び濃度は、用途、投与する患者の疾患、症状などに応じて適宜調整することができるが、好ましくは下記の組成範囲からなる輸液が例示される。
【００２２】
油脂 ５ 〜 ５０ ｇ／ｌ 
乳化剤 ０．５ 〜 １０ ｇ／ｌ 
糖 ５０ 〜２５０ ｇ／ｌ 
Ｌ−イソロイシン ０．５ 〜 ５ ｇ／ｌ 
Ｌ−ロイシン ０．５ 〜 ７ ｇ／ｌ 
Ｌ−バリン ０．５ 〜 ５ ｇ／ｌ 
Ｌ−リジン ０．５ 〜 ７ ｇ／ｌ 
Ｌ−メチオニン ０．１ 〜 ４ ｇ／ｌ 
Ｌ−フェニルアラニン ０．３ 〜 ５ ｇ／ｌ 
Ｌ−トレオニン ０．３ 〜 ５ ｇ／ｌ
Ｌ−トリプトファン ０．１ 〜 １ ｇ／ｌ 
Ｌ−アルギニン ０．３ 〜 ７ ｇ／ｌ 
Ｌ−ヒスチジン ０．２ 〜 ３ ｇ／ｌ 
グリシン ０．２ 〜 ３ ｇ／ｌ 
Ｌ−アラニン ０．３ 〜 ５ ｇ／ｌ 
Ｌ−プロリン ０．２ 〜 ５ ｇ／ｌ 
Ｌ−アスパラギン酸 ０．０３〜 ２ ｇ／ｌ 
Ｌ−セリン ０．２ 〜 ３ ｇ／ｌ 
Ｌ−チロシン ０．０３〜 ０．５ ｇ／ｌ 
Ｌ−グルタミン酸 ０．０３〜 ２ ｇ／ｌ 
Ｌ−システイン ０．０３〜 １ ｇ／ｌ 
ナトリウム １５ 〜 ６０ ｍＥｑ／ｌ 
カリウム １０ 〜 ５０ ｍＥｑ／ｌ 
カルシウム ３ 〜 １５ ｍＥｑ／ｌ 
マグネシウム ２ 〜 １０ ｍＥｑ／ｌ 
塩素 ０ 〜 ８０ ｍＥｑ／ｌ 
リン １ 〜 １５ ｍＥｑ／ｌ 
亜鉛 ０ 〜 ３０ μｍｏｌ／ｌ
【００２３】
本発明の輸液製剤は、精製水（例えば、注射用水等）に上記の各成分を溶解・分散させることにより得られるが、好ましくは、脂肪乳剤、糖輸液、アミノ酸輸液および電解質輸液を個別に調製し、加熱滅菌などで滅菌して得られる。上記の糖輸液、アミノ酸輸液、電解質輸液は常法に準じて調製することができる。これらの輸液は、各成分が所望する濃度となるように、各輸液の適当量を無菌的に混合してもよく、あるいは個別に封入し、使用時に混合してもよい。後者の場合、例えば脂肪乳剤および糖を収容する第１室と、アミノ酸および電解質を収容する第２室とを備えた輸液バッグを使用することができる。
【００２４】
いずれの場合でも、本発明では、使用時に混合して輸液製剤を酸性化するための酸が使用される。この酸は、輸液調製時に輸液に混合されるのではなく、輸液の投与時に脂肪乳剤を含有した輸液製剤に加えられることにより、脂肪乳剤を含む輸液製剤が酸性となるため、使用時における偶発的な外部からの汚染による微生物の増殖を抑制することができる。
【００２５】
前記酸としては、無機酸または有機酸が使用可能である。無機酸としては、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。有機酸としては、例えば酢酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸等が挙げられる。酸の添加量は、脂肪乳剤を含有した輸液製剤に混合して輸液を酸性化するのに充分な量である。また、上記酸は適当な濃度に希釈して用いてもよい。
【００２６】
脂肪乳剤を含有した輸液製剤は、使用時に酸を混合することにより、できるだけｐＨを下げて酸性にするのがよく、好ましくはｐＨ３〜5に調整するのがよい。輸液製剤のｐＨが３未満であると、生体に対する安全性のうえから好ましくない。
【００２７】
図１は、脂肪乳剤および糖を収容する第１室１と、アミノ酸および電解質を収容する第２室２と、酸を収容する小室３とを備えた輸液バッグの一例を示す正面図である。輸液バッグは、例えばポリプロピレン、ポリエチレン、環状ポリオレフィン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニルなどのプラスチック材からなる。
【００２８】
図２(a)は図１のＸ-Ｘ線拡大断面図である。同図に示すように、第１室１と第２室２とは開封可能な隔壁４で隔てられており、第１室１の内部には小室３が収容されており、小室３の下端部に形成された開封可能な隔壁５によって第１室１と小室３とが隔てられている。
【００２９】
隔壁４は、例えば第１室１と第２室２を形成するプラスチック材同士を重ね合わせ、弱く熱接着することにより形成されている。隔壁５は、第１室１内に小室3を収容した状態で小室３の開口した下端部を、隔壁４近くで第１室１を形成するプラスチック材で挟着し弱く熱接着することにより形成される。
【００３０】
従って、使用時に、第１室１および／または第２室２を手で押すことにより、図２(b)に示すように、隔壁４に圧力Ｆが働いて、隔壁４が開封され、これと同時に隔壁５も開封する。その結果、第１室１に封入された脂肪乳剤および糖の混合輸液８と、第２室２に封入されたアミノ酸および電解質の混合輸液９と、小室３に封入された酸１０とが混合され、酸性化された混合輸液１１を得る。なお、図１において、６は吊下げ具を引っ掛けるための孔であり、７は輸液排出口である。
【００３１】
各混合輸液８、９および酸１０は、輸液バッグに充填後、室１，２，３内を不活性ガス（例えば、窒素ガス、ヘリウムガス等）で置換し、密封した後、滅菌工程に付すことにより滅菌される。滅菌工程は常法に準じて行なうことができ、例えば、高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワー滅菌等の加熱滅菌法により行なうことができる。なお、滅菌は実質的に酸素を含まない雰囲気下で行なうのが好ましい。図１および図２に示すような輸液バッグはＷＯ03/092574に記載されている。
【００３２】
なお、脂肪乳剤、糖、アミノ酸および電解質を予め混合しておく場合には、これらの輸液を収容した室と、酸を収容した室とを開封可能な隔壁によって隔てた輸液バッグが使用される。その他は前記した輸液バッグと同様である。
【００３３】
また、本発明の輸液製剤は栄養補給を目的としたものに限定されるものではなく、例えば水に難溶性の薬剤を溶解または分散化して静脈内投与する輸液製剤にも同様にして適用可能である。水に難溶性の薬剤としては、例えば、麻酔剤としてのプロポフォールなど、免疫抑制剤としてのタクロリムス水和剤、シクロスポリンなど、抗真菌剤としてのミコナゾールなど、サルファ剤としてのスルファジメトキシンなど、抗生剤としてのロキシスロマイシンなど、抗悪性腫瘍薬としてのエノシタビン、パクリタキセルなどを挙げることができる。
【００３４】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明する。
【００３５】
［実施例］
（1）試験物質
高カロリー輸液製剤「ミキシッド-H」（以下、MXHと略称する）（株式会社大塚製薬工場製の商品名、Lot: T3C961）に1N NaOHまたは1N酢酸を以下のように添加してpHを調整した．
・MXＨ50mL + 1N NaOH450μL   pH7.02
・MXH                           pH6.08
・MXＨ50mL + 1N酢酸400μL      pH5.71
・MXＨ50mL + 1N酢酸600μL      pH5.53
・MXＨ50mL + 1N酢酸800μL      pH5.32
・MXＨ50mL + 1N酢酸1200μL     pH5.14
・MXＨ50mL + 1N酢酸1700μL     pH4.92
上記MXHは全量９００mL中に脂肪（精製大豆油）を１９．８ｇ含有した高カロリー輸液用アミノ酸・糖・脂肪・電解質液である。
（２）試験方法
＜接種菌液の調製＞
Serratia marcescens及びStaphylococcus aureusの凍結保存菌液を解凍し、トリプトソーヤ寒天培地（極東製薬株式会社製）上に画線して37℃で約24時間培養した後、白金耳で菌を9mLの生理食塩液に浮遊させ、約１０8CFU（Colony Forming Units：生菌数を表す）/mLの菌液を調製した。この菌液を生理食塩液で希釈して、約１０5CFU/mLに調製したものを接種菌液とした。 
＜菌液の添加＞
試験管に分注した試験物質10mLに，接種菌液を0.1mLずつ添加した（n=2）。
＜生菌数の測定＞
室温放置から0時間後、24時間後および48時間後に、それぞれ各試験管より0.1mLを採取し、必要に応じて生理食塩液で希釈した後、トリプトソーヤ寒天培地に播種して37℃で約24時間培養した。培養終了後、コロニー数をカウントし，希釈倍率を乗じて生菌数を求めた。
（３）試験結果
図３および図４に試験結果を示す。
【図面の簡単な説明】
【００３６】
【図１】本発明の一実施形態にかかる輸液バッグの正面図である。
【図２】(a)は図１のＸ‐Ｘ線拡大断面図、(ｂ)は開封状態を示す断面図である。
【図３】実施例におけるSerratia marcescensの生菌数の変化を示すグラフである。
【図４】実施例におけるStaphylococcus aureusの生菌数の変化を示すグラフである。
【符号の説明】
【００３７】
１：第１室、２：第２室、３：小室、４：隔壁、５：隔壁
【図１】
2005343804.tif 000003
【図２】
2005343804.tif 000004
【図３】
2005343804.tif 000005
【図４】
2005343804.tif 000006