(57)【要約】【課題】  コンタクトレンズ用溶液のようなアイケア用品において、アカントアメーバのような原生動物の増殖を抑制する。【解決手段】  アイケア用品中における原生動物の増殖抑制方法を開示する。本発明の方法は、原生動物の増殖抑制に有効な量の多価陽イオンキレート剤を、アイケア用品に加えることを含んで成る。また、アイケア用品表面上における原生動物の増殖抑制方法であって、アイケア用品表面を、原生動物の増殖抑制に有効な量の多価陽イオンキレート剤を含有する溶液と接触させることを含んで成る方法も開示する。原生動物増殖抑制剤を含有するアイケア用品をも開示する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アイケア用品中における原生動物の栄養型およびシストの両方の増殖を抑制する剤であって、多価陽イオンキレート剤から成り、増殖抑制に有効な量でアイケア用品に加える剤。
【請求項２】
アカントアメーバ・ポリファーガ、アカントアメーバ・カステラニ、アカントアメーバ・レンティクラータ、アカントアメーバ・ハチェッティ、アカントアメーバ・アストロニキス、アカントアメーバ・クルベルツォーニおよびアカントアメーバ・リソデスから成る群から選択する原生動物に対して有効な請求項１記載の剤。
【請求項３】
多価陽イオンは、原生動物において代謝に必要な酵素の補因子として機能する陽イオンである請求項１記載の剤。
【請求項４】
多価陽イオンは、カルシウム、マグネシウム、鉄、マンガン、亜鉛、銅およびニッケルの陽イオンから成る群から選択する請求項３記載の剤。
【請求項５】
キレート剤は、ＥＤＴＡ、ＣＤＴＡ、ＨＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、１,２−ジアミノシクロヘキサンテトラアセテート、およびヘキサメタホスフェートから成る群から選択する請求項１記載の剤。
【請求項６】
キレート剤はＥＤＴＡである請求項５記載の剤。
【請求項７】
ＥＤＴＡを０.０５〜０.５重量％の量で使用する請求項６記載の剤。
【請求項８】
アイケア用品は溶液である請求項１記載の剤。
【請求項９】
アイケア用品は、塩類溶液、濯ぎ溶液、中和用溶液、洗浄溶液、消毒溶液、貯蔵溶液および潤滑／湿潤溶液から成る群から選択するコンタクトレンズ用溶液である請求項８記載の剤。
【請求項１０】
アイケア用品はアイケア溶液で、キレート剤は該溶液に錠剤製剤として加える請求項１記載の剤。
【請求項１１】
アイケア用品表面上における原生動物の栄養型およびシストの両方の増殖を抑制する剤であって、増殖抑制に有効な量の多価陽イオンキレート剤を含有する溶液から成り、アイケア用品と接触させる剤。
【請求項１２】
アイケア用品はコンタクトレンズまたはコンタクトレンズケースである請求項１１記載の剤。
【請求項１３】
アカントアメーバ・ポリファーガ、アカントアメーバ・カステラニ、アカントアメーバ・レンティクラータ、アカントアメーバ・ハチェッティ、アカントアメーバ・アストロニキス、アカントアメーバ・クルベルツォーニおよびアカントアメーバ・リソデスから成る群から選択する原生動物に対して有効な請求項１１記載の剤。
【請求項１４】
多価陽イオンは、原生動物において代謝に必要な酵素の補因子として機能する陽イオンである請求項１１記載の剤。
【請求項１５】
多価陽イオンは、カルシウム、マグネシウム、鉄、マンガン、亜鉛、銅およびニッケルの陽イオンから成る群から選択する請求項１４記載の剤。
【請求項１６】
キレート剤は、ＥＤＴＡ、ＣＤＴＡ、ＨＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、１,２−ジアミノシクロヘキサンテトラアセテート、およびヘキサメタホスフェートから成る群から選択する請求項１１記載の剤。
【請求項１７】
キレート剤はＥＤＴＡである請求項１６記載の剤。
【請求項１８】
ＥＤＴＡを０.０５〜０.５重量％の量で使用する請求項１７記載の剤。
【請求項１９】
多価陽イオンキレート剤から成る原生動物の栄養型およびシストの両方の増殖抑制剤を含んで成るアイケア用品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼用溶液のようなアイケア用品中、およびコンタクトレンズのようなアイケア用品表面上の、原生動物の増殖を抑制する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アイケア用品、例えばコンタクトレンズケア系は、眼病原体によって汚染され易い。既知の眼病原体は、細菌、真菌、および原生動物(例えば、アカントアメーバのようなアメーバ)を包含する。アカントアメーバは、遍在する自由生活原生動物で、栄養型およびシストの二種の形態で存在する。栄養型は自由泳動形態で、比較的駆除し易い。アカントアメーバは、悪環境条件下には被嚢し、厚い保護膜を形成するので、駆除が非常に困難である。シスト形態は、休眠状態である。アカントアメーバは、好環境条件下には栄養型に戻る。
【０００３】
種々のアカントアメーバ種が、感染性角膜炎を起こすことが知られている。そのような種は、アカントアメーバ・ポリファーガ(polyphaga)、アカントアメーバ・カステラニ（castellanii)、アカントアメーバ・レンティクラータ(lenticulata)、アカントアメーバ・ハチェッティ(hatchetti)、アカントアメーバ・アストロニキス（astronyxis)、アカントアメーバ・クルベルツォーニ(culbertsoni)、アカントアメーバ・リソデス(rhysodes)などを包含する。例えば、マ(Ｍa)ら、レビューズ・オブ・インフェクシャス・ディジージーズ(Ｒev．Ｉnfectious  Ｄiseases)、１９９０年５月／６月; １２(３):４９０−５１３、およびそこに引用された文献参照。また、アカントアメーバは、細菌および真菌を栄養源としている。細菌および真菌によっても汚染されたコンタクトレンズケア系においては、アカントアメーバ増殖が助長され、このことはアカントアメーバ角膜炎発症の因子となる。
【０００４】
米国におけるソフトコンタクトレンズ使用者の潰瘍性角膜炎の発生率は、コンタクトレンズ装用様式に相関することがわかっている。１年間当たりの感染率は、１日ずつの装用者１００００人につき４.１人であり、長期間装用者１００００人につき２０.９人であった。米国で約２０００万人のコンタクトレンズ装用者の中で、毎年１２０００人を越える感染者(あらゆる原因による)が出ている。アカントアメーバ角膜炎は、コンタクトレンズ装用者にレンズの種類を問わず起こることが報告されている。
【０００５】
細菌または真菌の殺菌および／または増殖抑制に有効な剤が、種々見出されている。例えば、ストッケル(Ｓtockel)の米国特許第４４９９０７７号には、ソフトコンタクトレンズ用の抗菌組成物であって、酸化剤、例えばオキシハロゲン化合物(例えば安定化した二酸化塩素)または過酸化水素と、ポリマー殺菌剤、例えば第四級アンモニウムポリマーまたはアミノおよび／またはイミノポリマーまたはそれらの塩とを含有する抗菌組成物が開示されている。ストッケルの米国特許第４６５４２０８号には、コンタクトレンズ用の抗菌組成物であって、抗菌性ポリマー窒素化合物と、その活性を増強する酸化剤(例えば、二酸化塩素、亜塩素酸塩、安定化した二酸化塩素または過酸化水素)との低濃度水溶液から成る抗菌組成物が開示されている。しかし、原生動物の増殖抑制に有効な剤は提案されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
アカントアメーバ角膜炎および原生動物の存在による他の眼疾患の発生を低下するために、コンタクトレンズ用溶液のようなアイケア用品において、アカントアメーバのような原生動物の増殖を抑制することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
多くの眼科用およびコンタクトレンズケア用の製剤において、その安定性を高めるか、または防腐剤／消毒剤系の活性を高めるために、多価陽イオンキレート剤(例えばＥＤＴＡ)が用いられている。出願人は、驚くべきことに、そのようなキレート剤自体が、原生動物(アカントアメーバのようなアメーバを包含する)の増殖抑制にも有効であることを見出した。
【０００８】
本発明は、一態様において、アイケア用品中における原生動物の増殖を抑制する方法であって、原生動物の増殖抑制に有効な量の多価陽イオンキレート剤をアイケア用品に加えることを含んで成る方法を提供する。
【０００９】
好ましい態様においては、多価陽イオンキレート剤は、エチレンジアミンテトラアセテート(ＥＤＴＡ)、シクロヘキサンジアミンテトラアセテート(ＣＤＴＡ)、ヒドロキシエチルエチレンジアミントリアセテート(ＨＥＤＴＡ)、ジエチレントリアミンペンタアセテート(ＤＴＰＡ)、１,２−ジアミノシクロヘキサンテトラアセテート、およびヘキサメタホスフェートから成る群から選択する。このような剤は、好ましくは塩、通例ナトリウム塩(例えばＥＤＴＡ二ナトリウム、ＨＥＤＴＡ三ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウムなど)として使用する。特に好ましいキレート剤は、ＥＤＴＡである。
【００１０】
本発明は他の態様において、アイケア用品表面上における原生動物の増殖を抑制する方法であって、アイケア用品を、有効量の多価陽イオンキレート剤を含有する溶液と接触させることを含んで成る方法を提供する。
本発明は更に別の態様において、実質的に多価陽イオンキレート剤から成る原生動物増殖抑制剤を有効量で含有するアイケア用品を提供する。
【００１１】
本発明の他の目的、特徴および利点は、以下の詳細な説明によって当業者に明らかである。詳細な説明および実施例において、本発明の好ましい態様を示すが、それらは説明のためのものであって、本発明を制限するものではないと理解すべきである。本発明の範囲内で多くの変更を加えることができ、本発明はそれらの変更をすべて包含する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明は、アイケア用品を、原生動物増殖抑制に有効な量の多価陽イオンキレート剤と接触させることによって、アイケア用品中またはアイケア用品上における原生動物の増殖を抑制する方法に関する。
【００１３】
本発明において、「多価陽イオンキレート剤」は、正電荷が少なくとも２の陽イオンと配位結合を形成し得る剤である。そのような陽イオンは、例えば、Ｃa２＋、Ｍg２＋、Ｆe２＋、Ｆe３＋、Ｍn２＋、Ｚn２＋、Ｃu２＋およびＮi２＋を包含する。そのような剤二種またはそれ以上の組み合わせも、多価陽イオンキレート剤に包含される。本発明のアイケア用品に関して、「原生動物増殖抑制剤」とは、前記多価陽イオンキレート剤またはその組み合わせを意味する。
【００１４】
原生動物の細胞、とりわけアカントアメーバの細胞においては、カルシウム、マグネシウム、鉄、マンガンおよび亜鉛のような多価陽イオンが、代謝に必要な酵素の補因子として作用する。このような多価陽イオンは、環境の浸透圧に影響することによって、栄養型の機能および構造をも変化する。アカントアメーバの被嚢にカルシウムおよびマグネシウムが必須であることが、文献に示されている。ネフ(Ｎeff)ら、「インダクション・オブ・シンクロヌス・エンシストメント(ディファレンシエーション)イン・アカントアメーバ・スピーシーズ(Ｉnduction of Ｓynchronous  Ｅncystment  (Ｄifferentiation)  in  Ａcanthamoeba  sp．)」、メソッズ・イン・セル・フィジオロジー(Ｍethods  in  Ｃell  Ｐhysiology)、第１巻、第４章、第５５−８３頁、［ディ・エム・プレスコット（Ｄ．Ｍ．Ｐrescott)編、アカデミック・プレス(Ａcademic  Ｐress)、ニューヨーク、１９７７]参照。カルシウム塩は、アカントアメーバのアメーバ運動および付着にも影響することが示されている。
【００１５】
出願人は、多価陽イオンキレート剤を使用すれば、そのような陽イオンを要する原生動物細胞機能、とりわけ細胞増殖を有効に抑制できることを見出した。出願人の発見以前には、多価陽イオンキレート剤(例えばＥＤＴＡ)自体が、微生物(とりわけ原生動物、例えばアカントアメーバ)に対し増殖抑制作用を示すとは考えられていなかった。
【００１６】
本発明において、多価陽イオンキレート剤が原生動物増殖を「有効に抑制する」というのは、該剤を既知数の原生動物に少なくとも７日間作用させた結果、原生動物がある一定の数になるか、または減少した場合である。原生動物増殖抑制は、とりわけ、原生動物の脱嚢抑制をも包含する。
【００１７】
好ましいキレート剤は、眼科学的に許容し得るものであって、ＥＤＴＡ、ＣＤＴＡ、ＨＥＤＴＡ、ＤＴＰＡ、１,２−ジアミノシクロヘキサンテトラアセテート、およびヘキサメタホスフェートを包含する。非常に好ましいキレート剤は、ＥＤＴＡである。キレート剤は、眼科学的に許容し得る塩の形態で、例えばＥＤＴＡ二ナトリウムとして使用し得る。
【００１８】
キレート剤は、原生動物増殖抑制に充分な量で使用する。キレート剤の最少量は、例えば約７日間作用後に、増殖抑制が見られるような量である。最大量は、眼科学的に許容し得る最大量、すなわち眼を損傷する最少量との限界量である。好ましくは、キレート剤を溶液中に約０．０５〜０．５重量％の量で使用する。固体製剤(例えば錠剤)は、適当な液体媒体(例えば塩類液)に溶解すると所望の濃度となるのに充分な割合で、キレート剤を含有し得る。
【００１９】
本発明は、原生動物の増殖抑制に有効であるが、そのような原生動物は、アカントアメーバ、例えばアカントアメーバ・ポリファーガ、アカントアメーバ・カステラニ、アカントアメーバ・レンティクラータ、アカントアメーバ・ハチェッティ、アカントアメーバ・アストロニキス、アカントアメーバ・クルベツォーニおよび同リソデスを包含する(それらに限定されない)。本発明は、他の原生動物、例えばネグレリア属のアメーバの増殖抑制にも有効である。
【００２０】
本発明は、よく知られた多種のアイケア用品を用いて実施し得る。そのようなアイケア用品は、塩類溶液、濯ぎ溶液、中和溶液、洗浄溶液(例えば酵素洗浄溶液)、消毒溶液、保存溶液、および潤滑／湿潤溶液を包含するが、それらに限定されない。そのような溶液は、本発明によるキレート剤に加えて、当業者によく知られた添加剤および賦形剤を含有し得る。添加剤は下記のものを包含するが、それらに限定されない：塩類溶液、通例pＨ約６〜８のもの; 界面活性剤(カチオン性、アニオン性、ノニオン性または両性界面活性剤を包含する)、例えば脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、Ｃ１２−Ｃ１８アルカンポリオキシプロピレンエーテル、ポリエチレングリコール脂肪アルコールエーテル(例えばＰＥＧ２４(商標))、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル[例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート(ポリソルベート８０(Ｐolysorbate  ８０、商標)、アトラス・ケミカル社(Ａtlas  Ｃhemical  Ｃompany))]、およびエチレンジアミンのポリオキシエチレン／ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（すなわち、ポロキサミン）; 浸透圧調節剤、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、プロピレングリコール、およびデキストロース; 緩衝剤、例えばナトリウムまたはカリウムの酢酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩およびクエン酸塩、クエン酸、酢酸、ホウ酸、並びに種々の混合ホスフェート緩衝剤(Ｎa２ＨＰＯ４およびＮaＨ２ＰＯ４の組み合わせを包含する); 粘度調整剤、例えばヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミドおよびポリビニルピロリドン; 消毒剤、例えばポリ第四級アミン[例えばクロクォート(Ｃroquat、商標)Ｌ、クローダ社(Ｃroda,Ｉnc．)から市販]、ビグアニド、ビグアニドポリマー[例えばＩＣＩアメリカズ(ＩＣＩ  Ａmericas)からコスモシル(Ｃosmocil、商標)ＣＱとして市販のポリヘキサメチレンビグアニド]、過酸化物、および水溶性カチオン性ポリマー(ＷＳＣＰ); 安定剤、防腐剤など。本発明の方法により、原生動物の存在し得るいずれのアイケア用品においても、原生動物の増殖を抑制することができる。
【００２１】
本発明の方法は、キレート剤を含有する固体用量形態(例えば錠剤)をアイケア溶液に加えることによっても実施し得る。キレート剤を含有し得る錠剤は通例、洗浄、消毒および／または中和用の錠剤を包含する。そのような錠剤は、キレート剤に加えて、当業者によく知られた賦形剤を含有し得る。賦形剤は、塩; 緩衝剤; 発泡剤、例えば、適当なアルカリ金属塩(例えば炭酸ナトリウム)と組み合わせて使用する酒石酸またはクエン酸; 結合剤、例えばデンプンおよびアカシアゼラチン; 滑沢剤、例えばステアリン酸およびタルク; 担体; 充填剤; 並びに錠剤の製造に通例用いられる他の剤。
【００２２】
コンタクトレンズおよびコンタクトレンズケースのようなアイケア用品表面上の原生動物増殖も、本発明によって抑制し得る。そのようなアイケア用品を、キレート剤含有溶液と接触させる。例えば、コンタクトレンズは、キレート剤含有溶液に浸漬することができ、コンタクトレンズケースには、そのような溶液を少なくとも部分的に入れることができる。
本発明を以下の実施例によって更に説明するが、実施例は本発明を制限するものではない。
【実施例１】
【００２３】
増殖培地中のアカントアメーバ増殖抑制
ペプトン／酵母エキス／グルコース(７１２)ブイヨン中の、アカントアメーバ・ポリファーガ栄養型の増殖、並びにアカントアメーバ・ポリファーガシストの脱嚢および成長に対する、ＥＤＴＡ添加効果を調べた。プラスチックフラスコ内で、７１２ブイヨン中、ＥＤＴＡの系列２倍希釈(０.２〜０.００６２５％)を行った。各試験濃度のブイヨン(５ml／フラスコ)に、試験する種のシストまたは栄養型を約１０３個接種した。フラスコを、周囲室温で２８日間インキュベートした。７、１４、２１および２８日目に、フラスコ内の増殖を目視観察した。結果を第１表に示す。
【００２４】
【表１】
2005177515.tif 000002
【００２５】
第１表から明らかなように、アカントアメーバ・ポリファーガ栄養型の増殖は、濃度≧０.０５％のＥＤＴＡによって抑制された。アカントアメーバ・ポリファーガシストの脱嚢および成長も、濃度≧０．０５％のＥＤＴＡによって抑制された。
ＥＤＴＡのようなキレート剤を使用して、市販アイケア用品製剤中の原生動物増殖も、同様にして抑制することができる。
【００２６】
本発明による原生動物増殖抑制剤を含有する固体および溶液組成物の例を、次に挙げる。量は、錠剤全体の重量に対する重量％である。錠剤を通例１０mlの液体に溶解して(より多量または少量の溶液にも溶解し得る)、キレート剤を所望の濃度とする。
【実施例２】
【００２７】
酵素洗浄錠剤
2005177515.tif 000003
この錠剤は、タンパク質の沈積したコンタクトレンズの洗浄に使用する。
【実施例３】
【００２８】
中和用錠剤
2005177515.tif 000004
この錠剤は、過酸化水素を中和して、貯蔵溶液を提供する。
【実施例４】
【００２９】
指示薬を含有する中和用錠剤
2005177515.tif 000005
【実施例５】
【００３０】
防腐した塩類溶液
2005177515.tif 000006
この溶液は、コンタクトレンズの洗浄、消毒および貯蔵に使用する。ピュロジーンは、安定化したＣlＯ２複合体で、例えばバイオサイド[ＢioＣide; オクラホマ州ノーマン(Ｎorman)]から入手し得る。
【実施例６】
【００３１】
緩衝した塩類溶液
2005177515.tif 000007
この溶液は、コンタクトレンズの濯ぎ、加熱、および加熱消毒後の貯蔵に使用する。
本発明による多価キレート剤は、例示したようなアイケア組成物中で、更なる抗微生物剤を必要とせず、原生動物の増殖を抑制することが観察される。