(57)【要約】【課題】  フルバスタチンのカプセル剤と少なくとも同等の生物学的利用能を有するフルバスタチンの錠剤を提供すること。【解決手段】  フルバスタチン含有錠剤の製造にあたり、崩壊剤としてカルメロースカルシウムを使用する。本発明により、従来市販されているフルバスタチン含有カプセル剤と同等の良好な生物学的利用能を有するフルバスタチン含有錠剤が提供される。一般に、錠剤はカプセル剤に比較して、より効率よくかつ安価に製造され、そのうえ服用者にとってよりなじみ易いものである。従って、本発明は、フルバスタチンの経口投与の経済的かつ便宜的投与を可能にするものである。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
崩壊剤としてカルメロースカルシウムを含有することを特徴とする、フルバスタチン含有錠剤。
【請求項２】
当該錠剤の水性溶液または分散液に少なくともｐＨ８を付与しうる医薬的に許容できるアルカリ性媒体を含む、請求項１記載の錠剤。
【請求項３】
アルカリ性媒体が炭酸塩である、請求項２記載の錠剤。
【請求項４】
賦形剤として結晶セルロースを含む、請求項１〜３のいずれか記載の錠剤。
【請求項５】
被覆が施されている、請求項１〜４のいずれか記載の錠剤。
【請求項６】
【表１】
2005035989.tif 000010
を含んでなる、請求項１〜５のいずれか記載の錠剤。
【請求項７】
【表２】
2005035989.tif 000011
を含んでなる、請求項１〜６のいずれか記載の錠剤。
【請求項８】
【表３】
2005035989.tif 000012
を含んでなる、請求項１〜５のいずれか記載の錠剤。
【請求項９】
【表４】
2005035989.tif 000013
を含んでなる、請求項１〜５のいずれか記載の錠剤。
【請求項１０】
１０〜３０分の崩壊時間を有することを特徴とする、請求項１〜９のいずれか記載の錠剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、フルバスタチン含有錠剤、特に崩壊性に優れ、生物学的利用能の良好なフルバスタチン含有錠剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
フルバスタチンは、Ｒ＊，Ｓ＊−（Ｅ）−（±）−７−［３−（４−フルオロフェニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−２−イル］−３，５−ジヒドロキシ−６−ヘプテン酸の一般名であって、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ抑制活性を有する化合物、すなわちコレステロール生合成抑制剤として知られており、現に、そのナトリウム塩が高脂蛋白質血症（hyperlipoproteinemia）およびアテローム性硬化症の処置用薬剤として、カプセル剤の剤型で市販されている。
【０００３】
フルバスタチンは、その特徴的性質として、味が苦い、吸湿性が大、酸性において溶解度が低い、温度・湿度に不安定、光に不安定、酸性水溶液中で不安定などが挙げられる。従って、フルバスタチンを医薬品として製剤化する場合、活性成分であるフルバスタチンを被覆して外気との直接的接触を遮断する剤形、たとえばカプセル剤や糖衣錠とする一方、フルバスタチンそれ自体の安定化を計る適宜の手段を適用する必要がある。そして、後者については、フルバスタチンを、その水性溶液または分散液を少なくともｐＨ８とすることができるようなアルカリ性媒体と共に製剤化することにより、安定化できることが見出されている（特許文献１参照）。
【０００４】
【特許文献１】特許第２７７４０３７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上記のとおり、現時点において、フルバスタチンは、カプセル剤として市販されているが、工業的な観点からは、製造が容易であり、安価である点で錠剤の方が好ましい。加えて、我が国においては、一般的にカプセル剤よりも錠剤のほうが服用者にとって好まれる傾向にある。従って、かねてからフルバスタチン含有錠剤に対する要望が強く存在したのであるが、未だ、そのような錠剤が市販されるには至っていない。その理由の１つとして、現に市販されているフルバスタチンのカプセル剤が良好な生物学的利用能を有しており、錠剤ではそれに匹敵する生物学的利用能を有するものが得られ難い点にあるものと考えられる。
【０００６】
すなわち、カプセル剤や錠剤のような経口的に投与される薬剤は、消化管内で崩壊、分散、溶解の過程を経たのち、消化管粘膜から吸収されて脈管系に入り、作用点に運ばれる。有効成分が同一である場合、その生物学的利用能は薬剤の崩壊性によって大きな影響を受けるが、カプセル剤と錠剤の崩壊速度を同等にすることは容易ではなく、フルバスタチンの場合も例外ではない。このように崩壊速度が異なれば、生物学的利用能も相違することとなり、有効成分や投与経路が同一であっても、カプセル剤と錠剤を同等の薬剤とは考えることができなくなる。これは医療現場において、著しく不都合なことである。
【０００７】
本発明は、上記のように、現に市販されているフルバスタチンのカプセル剤と少なくとも同等の生物学的利用能を示す、崩壊性の良好なフルバスタチンの錠剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の上記した目的は、フルバスタチン含有錠剤の調製にあたり、崩壊剤としてカルメロースカルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシウム）を使用することによって達成される。
【０００９】
カルメロースカルシウムは、デンプン、寒天末、カルメロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、アミロース、アルギン酸ナトリウム、ジアルキルスルホサクシネート、ポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル、炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウムなど、崩壊剤として使用されている種々の物質の１つとして知られているものであり、現にいろいろな薬剤の調製に際して崩壊剤として使用されているが、その具体的使用の適否は、個々の薬剤毎に他の崩壊剤との比較検討を行なったうえで決定しなければならない。
【００１０】
たとえば、崩壊剤として繁用されているものの１つとして、カルメロースナトリウムがあり、本発明完成の過程においても、その使用が検討された。しかしながら、カルメロースカルシウムに近似した構造と物性を有するにもかかわらず、その使用によっては、満足すべき崩壊性が得られず、従って本発明の目的を達成することもできない。すなわち、本発明においては、カルメロースカルシウムの使用が必須である。ただし、他の適宜の崩壊剤の併用を妨げるものではない。
【００１１】
本発明の錠剤は、フルバスタチンの迅速なかつ本質的に完全な腸内吸収を与えることができる。また、当該錠剤の製剤化に際し、炭酸塩のようなアルカリ性媒体を配合することにより、フルバスタチンが長期にわたって安定化された錠剤を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の錠剤における有効成分（薬物）は、フルバスタチンであって、医薬的に許容できるものである限り、遊離形または塩形のいずれであってもよい。塩形としては、通常、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩が使用される。錠剤を形成する組成物中のフルバスタチンの含量は、通常、約０.１〜６０重量％、好ましくは０.５〜４０重量％である。
【００１３】
本発明の錠剤は、有効成分であるフルバスタチンと錠剤の調製に使用されている自体常套の添加剤を含む組成物に、自体常套の錠剤調製手段を適用することによって錠剤の素錠を調製し、好ましくはこの素錠に対して自体常套の被覆手段を適用して製造することができる。
【００１４】
本発明の錠剤は、その好ましい態様において、素錠部と被覆部によって形成される。素錠部の形成には、間接打錠法と直接打錠法があり、前者は湿式または乾式法によって得られた薬物を含む顆粒に滑沢剤、崩壊剤などを加えて打錠する方法であり、後者は、薬物、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤などの混合物を直接に打錠する方法である。
【００１５】
添加剤としては、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤などの使用が普通であるが、本発明の錠剤の素錠部を形成する組成物は、上記したとおり、崩壊剤としてカルメロースカルシウムを使用する点に１つの特徴がある。その使用量は、当該組成物の重量に基づいて、約１〜１０重量％、好ましくは３〜８重量％である。さらに、それに加えて、特定のアルカリ性媒体を安定化剤として配合する点に今１つの特徴がある。その使用量は、組成物の重量に基づいて、約０.１〜６０重量％、好ましくは１５〜５０重量％である。
【００１６】
上記「アルカリ性媒体」（または「塩基」）なる用語は、本発明の錠剤の素錠部を形成すべき組成物の水性溶液または分散液に、少なくとも８、好ましくは約９〜１０のｐＨを付与しうる１種またはそれ以上の医薬的に許容できる物質を意味する。このｐＨは、たとえばフルバスタチン２０ｍｇを含有する組成物の単位投薬量を採取し、この組成物を水１０〜１００ｍｌに分散または溶解することによって決定することができる。アルカリ性媒体に最適な安定性を発揮させるためには、組成物中においてフルバスタチンとアルカリ性媒体を良く接触会合（association）させることが好ましい。なお、アルカリ性媒体は、有効成分であるフルバスタチンに対して不活性でなければならない。
【００１７】
アルカリ性媒体として使用されるアルカリ性物質は、水溶性のものであってもよく、水に殆んど溶解しないか、本質的に溶解しないものであってもよい。水溶性アルカリ性物質の例としては、無機炭酸塩（たとえば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属二塩基性ホスフェート（たとえば、ナトリウム二塩基性ホスフェート、カリウム二塩基性ホスフェート、カルシウム二塩基性ホスフェート）、燐酸三ナトリウムなどや、これらの混合物が挙げられる。
【００１８】
水に不溶性であるか、殆んど溶解しないアルカリ性物質の例としては、酸化マグネシウム、水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素マグネシウム、水酸化アルミニウム、炭酸カルシウム、水酸化マグネシウムアルミニウム、三塩基性燐酸カルシウムなどや、これらの混合物が挙げられる。
【００１９】
上記アルカリ性物質のうち、特に無機炭酸塩および無機炭酸水素塩、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウムおよびこれらの混合物が好ましい。特に好ましいアルカリ性媒体は、水溶性のアルカリ性物質および水に不溶性または殆んど溶解しないアルカリ性物質の双方を含むものであって、より具体的には、水溶性炭酸塩と水不溶性炭酸塩の組み合わせ、特に炭酸水素ナトリウムまたは／および炭酸ナトリウムと炭酸カルシウムの組合せが好ましい。
【００２０】
アルカリ性媒体は、本発明の錠剤の素錠部を形成する組成物の水性溶液または分散液に、少なくとも８、好ましくは少なくとも１０程度の高ｐＨを付与するのに十分な量で組成物中に存在すべきである。一般に組成物中のアルカリ性媒体の含量は、約０.１〜６０重量％、特に１５〜５０重量％であり、たとえば炭酸水素ナトリウムや炭酸ナトリウムのような水溶性炭酸塩の含量は０.１〜３５重量％、好ましくは１〜１５重量％である。水溶性炭酸塩と不溶性炭酸塩の重量比は、通常、約２：１〜１：４０であって、たとえば炭酸水素ナトリウムと炭酸カルシウムを組み合わせて使用する場合の重量比は、約２：１〜１：２である。
【００２１】
本発明の錠剤を形成する組成物には、上記した有効成分であるフルバスタチン、崩壊剤としてのカルメロースカルシウムおよび安定化剤としてのアルカリ性媒体のほかに、加工性を付与するための常套の添加剤が含まれる。
【００２２】
賦形剤としては、ラクトースのような炭水化物、殿粉１５００Ｒ〔コローコン社（Colorcon Corp.）〕のようなゼラチン化デンプン、コーン・スターチ、燐酸二カルシウム、セルロース、微結晶セルロース、砂糖、塩化ナトリウムなどが挙げられるが、好ましくはラクトース、微結晶セルロース、ゼラチン化殿粉またはそれらの混合物が使用され、特に好ましいのは微結晶セルロースである。
【００２３】
崩壊性および圧縮性付与のためには、上記したとおり、崩壊剤としてのカルメロースカルシウムの使用が必須であるが、必要に応じて微結晶セルロース〔アビセル（AvicelＲ）、ＦＭＣ社〕、ゼラチン化殿粉などを同様の目的で追加、配合してもよい。
【００２４】
一般に、錠剤の形成組成物に適当な結合力を与えるため、結合剤として、デンプン類、デキストリン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、乳酸カルシウムなどを使用することが多いが、本発明の場合には、特に結合剤を使用しなくとも、それ以外の成分によって、望ましい結合力を得ることが可能である。
【００２５】
流動化剤としては、合成二酸化ケイ素、タルク等が挙げられ、その使用量は約０.１〜１０重量％、好ましくは０.５〜６重量％である。滑沢剤としては、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖、食塩など、通常使用されているものから適宜に選択使用すればよいが、本発明においてはステアリン酸マグゲネシウムの使用が適している。滑沢剤の使用量は、約０.１〜３重量％、好ましくは０.５〜１.５重量％である。
【００２６】
フルバスタチンと添加剤を混合して調製された組成物の使用により、薬物の標準的な単位経口投薬量、たとえば５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇなどを、錠剤の素錠として提供することができる。
【００２７】
錠剤の素錠に対しては、適宜の被覆を施すのが好ましい。たとえば、フルバスタチンが小腸の吸収部位に達するまでに胃酸によって分解するのを防ぐため、腸溶性コーティングを適用することができる。そのようなコーティング物質の例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、ポリ酢酸ビニルフタレート、メチルセルロースフタレート、共重合メタクリル酸／メタクリル酸メチルエステル〔ユードラギット（EudragitＲ）、ローム・ファーマ（Rohm Pharma）〕などが挙げられる。腸溶性コーティングは、素錠の約５〜１２重量％、好ましくは８〜１０重量％の重量増加となるように適用される。
【００２８】
本発明の錠剤は、また、水分および光による変色から保護するために、また薬剤の苦味を隠すためにコーティングを施すのが望ましい。そのためには、たとえば腸溶性コーティングに不透明化剤や着色剤を含有させてもよく、あるいは腸溶性物質でコーティングした後に通常の不透明フィルムを適用してもよい。
【００２９】
本発明の組成物に適用しうるフィルムコーティング組成物の適当なフィルム形成剤の例としては、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどを挙げることができ、なかでもヒドロキシプロピルメチルセルロース〔例えばオパドリー（OpadryＲ）、カラーコン（Calarcon）社〕が好適である。有機溶媒ビヒクルを用いて適用しうる親水性フィルム形成剤としては、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルアルコール−無水マレイン酸共重合体などを例示することができる。フィルムコーティングは、一般に、素錠に対して約１〜１０重量％、好ましくは２〜６重量％の重量増加を与えるように適用することができる。
【００３０】
腸溶性またはフィルムコーティング組成物に使用される他の成分としては、ポリエチレングリコール（たとえばポリエチレングリコール６０００）、クエン酸トリエチル、フタル酸ジエチル、プロピレングリコール、グリセリン、フタル酸ブチルなどの可塑剤や、上記した不透明化剤（たとえば二酸化チタン）、着色剤（たとえば酸化鉄、アルミニウムフレーク）などがあり、いずれもそれらの通常の使用量の範囲で使用されてよい。
【００３１】
腸溶性またはフィルムコーティングは、水および／または通常の有機溶媒（たとえばメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール）、ケトン（たとえばアセトン、エチルメチルケトン）、塩素化炭化水素（たとえば塩化メチレン、ジクロロエタン）などを用いる適当なコーティングパンまたは流動床装置中において、常法により適用することができる。
【００３２】
本発明の錠剤（素錠部）形成用組成物は、通常、次の物質を以下の量で含有する（当該組成物の重量に基づく）：有効成分としてのフルバスタチン、約０.１〜６０重量％（好ましくは０.５〜４０重量％）；崩壊剤としてのカルメロースカルシウム、約１〜１０重量％（好ましくは３〜８重量％）；安定化剤としての炭酸塩（たとえば、炭酸水素ナトリウム＋沈降炭酸カルシウム）、約０.１〜６０重量％（好ましくは１０〜４０重量％）、賦形剤としての微結晶セルロース約１〜６５重量％（好ましくは５０〜６０重量％）、流動化剤としてのタルク、約０.１〜１０重量％（好ましくは０.５〜６重量％）、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム、約０.１〜３重量％（好ましくは０.５〜１.５重量％）。
【００３３】
組成物の製造においては、たとえばフルバスタチンとアルカリ性媒体とを先ず乾式または湿式（少量の水または他の溶媒存在下）混合させてから、他の添加剤を加えて均質な混合物とし、次いで直接法また間接法により打錠工程を行う。上記過程において、必要に応じ、適宜、乾燥工程を経由させてもよい。
【００３４】
そのような方法における１つの具体例では、薬剤、アルカリ性媒体および所望により他の任意の添加剤を少量の水と混合し、粒子を形成させ、乾燥する。次いで該粒子の「外部相」を形成させるべく別置したまたは残りの添加剤、特に賦形剤を乾燥した粒子と混合して、錠剤化に適当な組成物とする。
【００３５】
続く流動床での乾燥を補助することのできる溶媒に基づく方法の他の具体例では、薬剤物質とアルカリ性媒体を公知の技術により、湿った状態で混合して、ある量の充填剤と一緒に湿式粒状化する。このように製造した粒状物を、乾燥後に残りの充填剤および他の別置物、たとえば滑沢剤と一緒にし、錠剤化を行う。
【００３６】
乾燥は、簡便にはトレイ乾燥または流動床乾燥で、好ましくは後者で行われる。乾燥は典型的には入口温度約５０℃およびＲＨ５０％以下で行われる。
【００３７】
組成物の製造において、好ましくは湿式粒状化に先立って薬剤物質および残りの添加剤（滑沢剤を除く）を３０〜４０メッシュのふるいにかける。すなわち、一般に薬剤物質を最初にふるいにかけ、次いでふるいにかけた賦形剤と混合する。更に乾燥した粒子または粒状物を１８〜２０メッシュのふるいにかけ、別置物と適当に混合する。
【００３８】
錠剤化すべき組成物は典型的にはより細かいふるい、例えば２４メッシュのふるいにかけ、次いで滑沢剤と一緒にし、圧縮に供する。このふるい工程は一般に更なる乾燥工程を必要とし、これによって粒状化で得た湿った粒子を６〜８％のＬ.Ｏ.Ｄ.まで乾燥し、１２〜１４メッシュのふるいを通過させ、次いで２〜３％のＬ.Ｏ.Ｄ.まで再び乾燥する。
【００３９】
上述した湿式粒状化技術に対する別の製造法では、薬剤物質およびアルカリ性安定化媒体を、水溶液から一緒に凍結乾燥することができる。
【００４０】
前述したように、腸溶性および／またはフィルムのコーティング組成物は、特別な効果のために上記投薬形に適用することができる。
【００４１】
微結晶セルロースに基づく錠剤の、水に基づくフィルムコーティング組成物での腸溶性またはフィルムコーティングは、望ましくは３０〜５０℃の床温度、５０〜８０℃の入口温度および５０％以下の相対湿度（ＲＨ）において行われる。処方物の最適な安定性を達成するためには、腸溶性および／またはフィルムコーティングを施した投薬形を４％より大きくない、好ましくは３％より大きくない水分含量まで乾燥することが重要である。
【００４２】
得られる錠剤の投薬形は、貯蔵中の熱または光誘発の酸化ならびに水分での汚染から保護すべきである。
【００４３】
本発明の組成物から製造した錠剤は、魅力的な貯蔵安定性を有する。
【００４４】
本発明のフィルムをコーティングした錠剤は約１０〜３０分の崩壊時間を有する。腸溶性コーティングの錠剤は一般に約６０分〜約６時間の崩壊時間を有する。
次の実施例は本発明をその種々の具体例で例示するが、それをいずれの具合にも限定するものではない。
【実施例１】
【００４５】
（１）フルバスタチン含有素錠の製造
イ）  フルバスタチン３０ｍｇ錠として約６０万錠相当の処方成分（フルバスタチンナトリウム、沈降炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、結晶セルロース（アビセルＰＨ１０１）およびカルメロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５）を下表１または下表１−２のとおり秤量し、これら成分全量を混合する。次いで、この混合物を粉砕することにより、混合粉砕末を得る。
【００４６】
【表１】
2005035989.tif 000002
【表２】
2005035989.tif 000003
【００４７】
ロ）  上記で得られる混合粉砕末を、バーチカルグラニュレータを用いて混合（攪拌時間１分）した後、精製水１６ｋｇを約３分かけて注加し、更に１分間攪拌、練合する。練合物をパワーミルで塊砕し、塊砕物を流動層乾燥機に吸引投入後、顆粒の水分活性値が０．２以下になるまで乾燥する（給気温度６０℃で約５０分乾燥後、給気温度５５℃で約３０分乾燥させる）。乾燥顆粒を振動篩機（３０メッシュ）で篩過後、篩過残をパワーミルで破砕し、破砕末を再度振動篩機（３０メッシュ）で篩過する。更に、篩過残をパワーミル（３０メッシュ）で破砕した後、破砕物を篩過（３０メッシュ）することにより、造粒物を得る。
【００４８】
ハ）  上記（ロ）で得られる造粒物、タルクおよびステアリン酸マグネシウムを下表２記載のとおり秤量する（５８００００錠相当量）。次いで、前記造粒物の５ｋｇに４２メッシュ篩を通過したタルクおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、ポリエチレンバッグ中で予備混合する。当該混合物と残りの造粒物を二重円錐混合機（５７０Ｌ）に積層投入し、混合（２１ｒｐｍ、３分）することにより、打錠用顆粒を得る。当該打錠用顆粒を、ロータリー打錠機を用いて打錠することにより、下表３記載の錠剤特性を有するフルバスタチンナトリウム含有成型物（素錠）を得る。
【００４９】
【表３】
2005035989.tif 000004
【００５０】
【表４】
2005035989.tif 000005
【００５１】
（２）素錠のフィルムコーティング
イ）  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００）、酸化チタン、タルクおよび黄色三二酸化鉄を下表４のとおり秤量する。
【００５２】
【表５】
2005035989.tif 000006
【００５３】
ロ）  精製水６０．８ｋｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０およびマクロゴール６０００を添加し、攪拌、溶解後、得られた溶液にタルクを加え、攪拌、懸濁する（基剤懸濁液）。酸化チタンおよび黄色三二酸化鉄を精製水（４．８ｋｇ）に分散懸濁し、この懸濁液（遮光剤懸濁液）を２００メッシュ篩でろ過しながら基剤懸濁液中に添加する。上記基剤懸濁液の容器および篩を精製水（６．４ｋｇ）で洗浄し、該洗浄液を、上記で得られる基剤懸濁液と遮光剤懸濁液との混合液中に加え、攪拌、混合することにより、下掛け用フィルムコーティング液を得る。
【００５４】
ハ）  ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０、ポリエチレングリコール（マクロゴール６０００）、酸化チタン、タルクおよび黄色三二酸化鉄を下表５の通り秤量する。精製水２０．０ｋｇにヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０およびマクロゴール６０００を添加し、攪拌、溶解することにより、上掛け用フィルムコーティング液を得る。
【００５５】
【表６】
2005035989.tif 000007
【００５６】
ニ）  コーティング装置（ハイコーターＨＣ−１３０）に、前記（１）−（ハ）で得られる素錠を投入後、間欠運転にて排気温度が５０℃になるまで予熱した後、下記のコーティング条件で、上記（ロ）で得られる下掛け用フィルムコーティング液を素錠に噴霧する（コーティング量：１錠当り１０．８ｍｇ）。コーティング終了後、コーティングパン内で１５時間乾燥する。乾燥終了後、上掛け用コーティング液を用いて、下記と同様の条件でコーティングを行う（但し、乾燥時の給気温度を４５℃、噴霧速度を７５ｍＬ／ｍｉｎ（×２）とし、コーティング量は、１錠当り１．２ｍｇとする）。コーティング終了後、コーティングパン内で１５時間乾燥することにより、本発明の錠剤（１錠当りフルバスタチンとして３０ｍｇを含有）を得る。
【００５７】
コーティング条件
噴霧エア圧：５ｋｇ／ｃｍ２
噴霧速度：７５ｍＬ／ｍｉｎ（×２）
給気温度：噴霧時７０℃、乾燥時４５℃
排気温度：４５℃
【実施例２】
【００５８】
前記実施例１と同様にして、１錠当りフルバスタチンとして１０ｍｇまたは２０ｍｇを含有する下記表６記載の処方成分からなる錠剤を得る。
【００５９】
【表７】
2005035989.tif 000008
【００６０】
実験例１
錠剤とカプセル剤のヒトによる生物学的同等性試験
本発明錠剤（実施例１；３０ｍｇ）の１錠あるいはローコールカプセル３０ｍｇ（フルバスタチン含有製剤；ノバルティスファーマ製市販品）の１カプセルを健康成人男性志願者２４名に１週間の休薬期間を設けたクロスオーバー法により空腹時単回経口投与し、フルバスタチンの血漿中動態を比較した。
【００６１】
ＡＵＣ0-8h（対数変換値）の平均値の差の９０％信頼区間はlog(0.88821)〜log(1.18200)となり基準内(log(0.8)〜log(1.25))であった。一方、Ｃmaxについては大きくばらつき９０％信頼区間法では上記基準の範囲外であったが、Ｃmaxの平均値の差についてはlog(1.09089)となり基準内(log(0.90)〜log(1.11))であった。このＣmaxのばらつきについては、フルバスタチンが強い初回通過効果を受けるためであると思われ、製剤の性質ではなくフルバスタチンの本質的な性質によるものと考えられる。以上の試験結果および先に確認されている溶出試験での結果（錠剤とカプセル剤が同等の溶出挙動を示した）より、錠剤とカプセル剤は生物学的に同等と判定された。
【００６２】
実験例２
カプセル剤との生物学的同等性(溶出性)
平成９年１２月２２日付医薬審第４８７号添付「後発医薬品の生物学的同等性試験ガイドライン」に準じ、以下の条件で試験を行った。試験液は、i）ｐＨ １.２（崩壊試験法第１液）、ii）ｐＨ ５.５（薄めたMcIlvaineの緩衝液）、iii）ｐＨ ６.８（崩壊試験法第２液）、iv）水を用いて回転数５０rpmで試験を行った。また、ii）については１００rpmでの試験も行った。
【００６３】
(１)ｐＨ １.２
ｐＨ １.２の試験液においては、フルバスタチンナトリウムの溶解度が低く、また、安定性も悪いため、試験製剤（本発明錠剤３０ｍｇ）と標準製剤（ローコールカプセル３０ｍｇ）は３０％程度の溶出率に留まり、平均溶出曲線にほとんど差を認めなかった。また、シンカーの影響は認められなかった。ガイドラインの判定基準に従えば、試験製剤の５分および１２０分の平均溶出率は標準製剤の平均溶出率±８％の範囲にあり、同等と判定された（図１）。
【００６４】
(２)ｐＨ ５.５（５０rpm）
ｉ）  シンカーを使用した標準製剤とシンカーを使用しない試験製剤を比較した場合、標準製剤の平均溶出率が４０％および８５％付近の時点である５分および６０分で比較すると、６０分の時点が標準製剤の平均溶出率±１５％の範囲を外れるため、非同等となった。
ii）  シンカーを試験の途中で取り除いた条件の標準製剤とシンカーを使用しない試験製剤を比較した場合、標準製剤および試験製剤は、いずれも１５分以内に８５％以上溶出し、同等であった。
iii）  いずれもシンカーを使用した試験製剤と標準製剤を比較した場合、標準製剤の平均溶出率が４０％および８５％付近の時点、５分および６０分で比較すると、両時点とも、試験製剤の平均溶出率は標準製剤の平均溶出率±１５％の範囲にあり、同等であった。
以上の結果より、試験製剤および標準製剤について、シンカーの有無についても試験条件を揃えて比較する方が妥当と考えられるため、両製剤の溶出挙動は同等と考えられた（図２）。
【００６５】
(３)ｐＨ６.８、水(５０rpm)、ｐＨ ５.５（１００rpm）
標準製剤および試験製剤は、いずれも１５分以内に８５％以上溶出するため、これらの条件では両製剤の溶出挙動は同等であった。(図３〜５)
【００６６】
実験例３
（方法）
実施例１（１）〜（２）の方法に準じて、下表フルバスタチンナトリウム（フルバスタチンとして３０ｍｇ）および崩壊剤としてカルメロースカルシウム（ＥＣＧ５０５）またはクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ、ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ社製の商品名）を含有する成型物（素錠：重量１８０ｍｇ）を調製し（下表７参照）、当該各素錠につき、パドル法（回転数：５０ｒｐｍ）に従い、水（３７℃）を試験液として溶出試験を行った。
また、表７記載の素錠（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）をデシケータ中で加湿処理（室温、１００％Ｒ．Ｈ．、１５時間）した後、上記と同様の条件で溶出試験を実施した。
【００６７】
【表８】
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【００６８】
（結果）
本発明の素錠（Ａ）および（Ｂ）（加湿前の素錠）は、図６に示す溶出曲線から明らかな通り、良好な溶出率（試験開始１５分間で８５％以上の溶出率）を示した。これに対し、対照の素錠（Ｃ）（加湿前の素錠）は、図７に示す溶出曲線から明らかな通り、本発明の素錠と同様の溶出挙動を示したものの、対照の素錠（Ｄ）は、８５％以上の溶出率に達するまでに３０分以上を要した。
また、本発明の素錠（Ａ）および（Ｂ）は、加湿保存後でも、図６に示す溶出曲線から明らかな通り、いずれも良好な溶出挙動（試験開始１５分間で８５％以上の溶出率）を示した。これに対し、対照の素錠（Ｃ）および（Ｄ）は、加湿後は、図７に示す溶出曲線から明らかな通り、いずれも加湿前に較べて溶出が顕著に遅延した。
【００６９】
発明の効果
上記したところから明らかなように、本発明により、従来市販されているフルバスタチン含有カプセル剤と同等の良好な生物学的利用能を有するフルバスタチン含有錠剤が提供される。一般に、錠剤はカプセル剤に比較して、より効率よくかつ安価に製造され、そのうえ服用者にとってよりなじみ易いものである。従って、本発明は、フルバスタチンの経口投与の経済的かつ便宜的投与を可能にするものである。
【図面の簡単な説明】
【００７０】
【図１】ローコールカプセル30 mg（標準製剤）と本発明の錠剤（試験製剤）の平均溶出曲線［パドル法、50 rpm、試験液：ｐＨ 1.2、900 mL、n=12］を示す。
【図２】ローコールカプセル30 mg（標準製剤）と本発明の錠剤（３０mg錠）（試験製剤）の平均溶出曲線［パドル法、50 rpm、試験液：ｐＨ 5.5、900 mL、n=12］を示す。
【図３】ローコールカプセル30 mg（標準製剤）と本発明の錠剤（３０mg錠）（試験製剤）の平均溶出曲線［パドル法、50 rpm、試験液：ｐＨ 6.8、900 mL、n=12］を示す。
【図４】ローコールカプセル30 mg（標準製剤）と本発明の錠剤（３０mg錠）（試験製剤）の平均溶出曲線［パドル法、50 rpm、試験液：水、900 mL、n=12］を示す。
【図５】ローコールカプセル30 mg（標準製剤）と本発明の錠剤（３０mg錠）（試験製剤）の平均溶出曲線［パドル法、100 rpm、試験液：ｐＨ 5.5、900 mL、n=12］を示す。
【図６】本発明の実施例１−（１）乃至（２）に記載の方法で得られた錠剤（加湿保存前の錠剤および加湿保存後の錠剤）の溶出試験結果を示すグラフである。
【図７】本発明の実施例１−（１）乃至（２）に記載の方法に準じて得られる対照の錠剤（加湿保存前の錠剤および加湿保存後の錠剤）の溶出試験結果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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