(57)【要約】【目的】老化に伴い、特に露光部位に発生するシワの改善効果に優れ、かつ安全性の高いシワ改善剤及び皮膚化粧料を提供する。【構成】下記構造式（１）で表される水素添加スクラレオールを含有してなることを特徴とするシワ改善剤。【化１】2005336158.tif 000009【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（１）で表される水素添加スクラレオールを含有してなることを特徴とするシワ改善剤。
【化１】
2005336158.tif 000007
【請求項２】
下記構造式（１）で表される水素添加スクラレオールを含有してなることを特徴とする皮膚化粧料。
【化２】
2005336158.tif 000008
【請求項３】
水素添加スクラレオールが、シソ科クラリセージ（Salvia sclarea）の抽出物を水素添加することにより得られるものであることを特徴とする請求項１記載のシワ改善剤。
【請求項４】
水素添加スクラレオールが、シソ科クラリセージ（Salvia sclarea）の抽出物を水素添加することにより得られるものであることを特徴とする請求項２記載の皮膚化粧料。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、老化に伴い、特に露光部位に発生するシワの改善効果に優れ、かつ安全性の高いシワ改善剤及び皮膚化粧料に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトをはじめとするすべての生物の臓器は、誕生して成長した後、加齢と伴に徐々に衰え、やがて機能停止し、機能停止した部分がある一定以上になると死に至る。その機能が徐々に衰えて行く状態を老化と呼んでいる。皮膚は、周りの環境から直接影響を受けており、生体内部の環境を維持する重要な機能を持っているため全てが機能停止に至ることはあまりないが、シワ、シミ、くすみ、タルミなど老化徴候が顕在化しやすい臓器であり、日光に暴露される露光部位では特に顕著である。
【０００３】
皮膚の老化が進行すると、酸化ストレスなどの刺激に対する防御が弱まり、皮膚内部環境を乱す原因となり、さらに老化を進める。特に、露光部位では紫外線など強い酸化ストレスに常に曝されていることから、老化の進行が顕著である。このような皮膚の変化を光老化と呼んでおり、そのような皮膚では、表皮が肥厚し、真皮では大多数を占める構成成分であるコラーゲンが減少することにより皮膚表面でシワが深く大きくなるなど美容上も好ましくない状態となる。
【０００４】
光老化が進行した結果生じるシワに対して改善効果を有する物質として、米国ではレチノイン酸が処方箋薬として用いられているが、副作用が強く安全性にも問題があるため、我が国では承認に至っていない（非特許文献１参照）。したがって、安全性が高く十分な効果を有するシワ改善物質が望まれている。
【０００５】
一方、スクラレオールは下記構造式（２）で示されるジテルペンアルコールで、容易に栽培できるシソ科植物であるクラリセージなどの精油から得られる。スクラレオールは、女性ホルモン（エストロゲン）様の構造をしており、優れたホルモン調整作用があることから、アロマセラピーなど香料分野において応用されている（非特許文献２参照）。また、スクラレオールを配合することによるメラニン産生抑制剤（特許文献１参照）なども提案されているが、塗布時における安全性やシワの改善効果についてはなんら検討がなされていなかった。
【０００６】
【化３】
2005336158.tif 000002
【０００７】
そこで、本発明者らが鋭意研究を重ねた結果、スクラレオールは皮膚感作性を有することが明らかとなり、皮膚化粧料への配合量によっては安全性に問題があることが課題であった。
【特許文献１】特許第３２３６１３０号公報
【非特許文献１】浜田  祥男、福勢  元、「抗シワ素材としてのビタミンＡおよびその誘導体」、「フレグランスジャーナル」、フレグランス  ジャーナル社、１９９８年４月１５日発行、第２６巻、４号、７５−７７頁
【非特許文献２】伊藤  三明、「シソ科植物の化粧品への応用−益母草を中心に−」、「フレグランスジャーナル」、フレグランス  ジャーナル社、２００１年５月１５日発行、第２９巻、５号、７７−８０頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、老化により、特に露光部位で顕著に顕在化するシワの改善効果に優れ、かつ安全性の高いシワ改善剤及び皮膚化粧料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、上記事情を鑑み、鋭意研究を行った結果、スクラレオールのアルケニル基を還元することにより得られる水素添加スクラレオールがスクラレオールと比較して、より優れた安全性を有するとともに、これを配合する皮膚化粧料が、安全性に優れ、かつ優れたシワ改善効果を有することを確認して本発明を完成するに至った。
【００１０】
すなわち本発明の請求項１は、下記構造式（１）で表される水素添加スクラレオールを含有してなることを特徴とするシワ改善剤にある。
【化４】
2005336158.tif 000003
【００１１】
また本発明の請求項２は、下記構造式（１）で表される水素添加スクラレオールを含有してなることを特徴とする皮膚化粧料にある。
【化５】
2005336158.tif 000004
【００１２】
また本発明の請求項３は、水素添加スクラレオールが、シソ科クラリセージ（Salvia sclarea）の抽出物を水素添加することにより得られるものであることを特徴とする請求項１記載のシワ改善剤にある。
【００１３】
また本発明の請求項４は、水素添加スクラレオールが、シソ科クラリセージ（Salvia sclarea）の抽出物を水素添加することにより得られるものであることを特徴とする請求項２記載の皮膚化粧料にある。
【発明の効果】
【００１４】
本発明は、加齢に伴い特に露光部位に発生するシワの改善効果に優れ、皮膚を皮膚科学的及び美容的に健やかな状態に保つシワ改善剤及び皮膚化粧料を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明の実施の形態を詳述する。
【００１６】
本発明に用いられる上記構造式（１）で表される水素添加スクラレオールは、東京化成工業社、シグマ・アルドリッチ社等から市販されているスクラレオールを、パラジウムカーボンなどを用いて、アルケニル基を還元することにより得ることができる。また、シソ科植物であるクラリセージ（Salvia sclarea）の溶媒抽出物などスクラレオールを多量に含む天然抽出物をそのまま還元し、用いることもできる。
【００１７】
本発明に用いられるクラリセージ（Salvia sclarea）抽出物は、クラリセージの全草、葉、花、茎、根等いずれの部位を用いても良く、これらを溶媒、例えば液化ガス（液化炭酸、液化プロパン、液化ブタン等）、水、炭素数１〜５の低級アルコール類（メチルアルコール、エチルアルコール、プロピルアルコール等）、含水低級アルコール類、炭素数１〜５の低級アルコールと炭素数１〜５の脂肪酸とのエステル類（酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、ケトン類（アセトン、メチルエチルケトン等）、前記エステル類及びケトン類の含水物、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン等）、エーテル類（メチルエーテル、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、炭化水素類（石油エーテル、ヘキサン等）あるいは前記溶媒の混合物で抽出して得た抽出液をそのまま、あるいは濃縮することにより得ることができる。
【００１８】
抽出方法としては特に限定されず、例えば溶媒中に原料植物を室温で１〜１００時間程
度浸漬する方法、あるいは溶媒の沸点以下の温度で加温、攪拌しながら抽出する方法等が挙げられる。溶媒の使用量も特に限定されず、例えば原料植物に対して質量比で１〜１００倍量、より好ましくは５〜５０倍量が挙げられる。また水蒸気蒸留法により得られる精油を用いることも可能である。
【００１９】
特に本発明で用いられるクラリセージ（Salvia sclarea）抽出物は、クラリセージの葉部、花部、又は全草を、石油エーテル、ヘキサン等の炭化水素類により抽出したものが好ましく、また抽出後、炭素数１〜５の低級アルコール類にて処理したものが好ましい。具体的には、香料業界で汎用されるコンクリート又はアブソリュートが好適に用いられる。コンクリートとは、例えば花と精製された溶媒（石油エーテル、ヘキサン等）を抽出器に仕込み、室温で浸漬させて花香を移行させた後、処理済みの花を除き、減圧下で溶媒を除いて得られたものである。またアブソリュートとは、例えばコンクリートを高純度のエチルアルコールに加温溶解して再抽出し、溶液を例えば−１５℃〜−２５℃に冷却してワックス等の不溶解物を除いた後、減圧下でエチルアルコールを留去して得られたものである。
【００２０】
本発明における水素添加スクラレオールの配合量は、シワ改善剤又は皮膚化粧料の総量を基準としてそれぞれ０．００１〜１０．０質量％（以下、単に％と記する）が好ましい。この下限未満の配合量では、本発明の目的とする効果が十分でなく、一方、上限を超えてもその増加分に見合った効果の向上がなく好ましくない。
【００２１】
本発明のシワ改善剤は、皮膚化粧料や外用剤として医薬品、医薬部外品、入浴剤等に適用でき、剤型的には例えばローション類、乳液類、クリーム類、パック類等とすることができる。
尚、本発明のシワ改善剤及び皮膚化粧料には上記の他に色素、香料、防腐剤、界面活性剤、顔料、抗酸化剤等を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合することができる。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明を詳説する。
【００２３】
＜水素添加スクラレオールの製造例＞
スクラレオール１．５ｇをエタノール５０ｍＬに溶かし、この溶液にパラジウムカーボン（５％パラジウム）５００ｍｇを加えて、水素雰囲気下（常圧）、常温で一晩攪拌した。不溶物を濾過した後、ろ液を減圧下で濃縮し、本発明で用いる水素添加スクラレオール１．２ｇを得た。
【００２４】
水素添加スクラレオールの１Ｈ−ＮＭＲより、５．０３ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１．２Ｈｚ），５．２１ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１７．２，１．４Ｈｚ），５．９４ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１７．４，１０．８Ｈｚ）に見られるオレフィンのシグナルの消失、また０．９０ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）にオレフィンが還元されたメチルのシグナルを確認した。尚、当該水素添加スクラレオールの１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムを図１に示した。
【００２５】
水素添加スクラレオールの１３Ｈ−ＮＭＲより、１１１，１４６ｐｐｍに見られるオレフィンのシグナルの消失、また８．１５ｐｐｍにオレフィンが還元されたメチル、３５．１ｐｐｍにメチレンのシグナルを確認した。尚、当該水素添加スクラレオールの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトラムを図２に示した。
【００２６】
＜クラリセージを用いた水素添加スクラレオールの製造例＞ 
クラリセージコンクリート１０ｇをエタノール５００ｍＬに溶かし、この溶液にパラジウムカーボン（５％パラジウム）３．５ｇを加えて、水素雰囲気下（常圧）、常温で一晩
攪拌した。不溶物を濾過した後、ろ液を減圧下で濃縮し、クラリセージ水素添加物８ｇ（水素添加スクラレオールを約７０〜８０％含有）を得た。
【００２７】
＜水素添加スクラレオール及びスクラレオールの安全性試験例＞
マキシミゼイションテストにより安全性（感作性）を評価した。
【００２８】
体重３５０〜４００ｇのハートレイ系モルモット（メス）の肩甲骨上の４×６ｃｍ２の皮膚に刈毛し、１列に３つの皮内注射を次の順序にしたがって２列に行った。
１）フロイント  コンプリート  アジュバンド（以下、ＦＣＡ溶液と略記する）を左右２ヶ所に０．０５ｍＬずつ皮内注射する。
２）本発明の水素添加スクラレオール及びスクラレオール１０％含有オリーブ油溶液を左右２ヶ所に０．０５ｍＬずつ皮内注射する。
３）本発明の水素添加スクラレオール及びスクラレオール２０％含有ＦＣＡ溶液に同量の滅菌水を加え、乳化した溶液を左右２ヵ所に０．０５ｍＬ皮内注射する。
これらの操作一週間後に同じ部位を刈毛し、１０％ラウリル硫酸ソーダ含有ワセリンを塗擦し、軽度の炎症を起こさせた。塗布２４時間後に同部位に本願発明の水素添加スクラレオールサンプル及びスクラレオール１０％含有オリーブ油溶液０．２ｍＬをガーゼに塗布して、４８時間閉塞貼付した。皮内注射後２１日目に腹側部を刈毛し、本発明の水素添加スクラレオールサンプル５％、１０％含有各オリーブ油溶液及びスクラレオールサンプル５％含有オリーブ油溶液を２４時間閉塞貼付した。判定は、２４時間後と４８時間後に表１に示した評価基準に従って肉眼により行った。
【００２９】
【表１】
2005336158.tif 000005
【００３０】
その結果、下記表２に示すようにスクラレオールには感作性が確認されたのに対し、本発明で用いる水素添加スクラレオールには感作性が確認されなかった。
【００３１】
【表２】
2005336158.tif 000006
【００３２】
本試験の結果から、水素添加スクラレオールが、スクラレオールと比較して明らかに高い安全性を示すことが分かる。
【００３３】
＜水素添加スクラレオールのシワ改善試験例＞
基剤のみ、又は水素添加スクラレオールを配合した試料を、光老化させた皮膚に適用したときのシワ改善効果を次の試験方法により調べた。
【００３４】
１．実験動物
試験開始時１０週齢のヘアレスマウス１群１０匹を用いた。
【００３５】
２．シワ改善効果の測定
２−１．光老化条件及び測定方法
光老化は、ＵＶＡとＵＶＢを１日１回、週５回、８週間照射することで誘発させた。照射量はＵＶＡが２０Ｊ／ｃｍ２、２５Ｊ／ｃｍ２、３０Ｊ／ｃｍ２、ＵＶＢを２０ｍＪ／ｃｍ２、３０ｍＪ／ｃｍ２、４０ｍＪ／ｃｍ２と一週ごとに増量し、３週目以降は最大量を照射した。
シワ改善効果はシワスコアと真皮コラーゲン量により評価した。シワスコアは、Ｂｉｓｓｅｔｔらの方法（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ ４６： ３６７−３７８、 １９８７）に従って採点した。すなわち、シワの大きさおよび深さを肉眼で総合的に評価し、最高点を３点として、「大きく深いシワが確認できる」を３、「シワが確認できる」を２、「シワが確認できない」を１、「正常なキメが観察される」を０とした。
真皮コラーゲン量の測定は、全層皮膚を採取してポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）で破砕後、コラーゲン画分を抽出して酸加水分解後、ヒドロキシプロリン含有量をコラーゲン量としてアミノ酸分析装置（日本分光社製）を用いて測定した。
【００３６】
２−２．試料と実験方法
５０％エタノール水溶液（基剤）に、水素添加スクラレオールを１％配合した試料を調製した（実施例１）。また基剤のみの試料を比較例１とした。
まず、これらの試料０．１ｍＬをヘアレスマウスの背部皮膚（直径約２．５ｃｍ）に１日１回、一週間に５回の頻度で、ＵＶ照射開始後５週目から照射終了後４週目まで塗布した。そして、塗布終了後にシワスコアを採点し、屠殺後、皮膚を採取した。コラーゲン含有量は、１ｃｍ２あたりのヒドロキシプロリン量を算出した。シワスコアとコラーゲン含有量ともに基剤塗布群を対照として比較した。
【００３７】
（シワスコア評価結果）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
群                                              シワスコア値
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例１  水素添加スクラレオール配合試料  塗布群    ２．４０±０．１１
比較例１  基剤試料  塗布群                          ２．７０±０．０９
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（値は、平均値±標準誤差）
【００３８】
実施例１は、比較例１と比較して有意に低いシワスコア値を示し、光老化により誘発したシワに対し、水素添加スクラレオールが有効であることを示した。
【００３９】
（コラーゲン含有量測定結果）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
群                                              コラーゲン含有量
（μｍｏｌ／Ｌ）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例１  水素添加スクラレオール配合試料  塗布群    ７．７２±０．４９
比較例１  基剤試料  塗布群                          ６．９１±０．４８
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
（値は、平均値±標準誤差）
【００４０】
実施例１は、比較例１と比較してコラーゲン含有量が増加傾向を示し、光老化により減少する真皮コラーゲン量に対し、水素添加スクラレオールが効果的であることを示した。
【００４１】
本試験の結果から水素添加スクラレオールが、比較例１と比較して明らかに、光老化によるシワを改善する効果を有することが分かる。
【００４２】
実施例２及び比較例２
本実施例及び比較例では、下記組成のスキンローションを下記の調製法にしたがって調製し、それを試料として次の操作によって、シワ改善効果を評価した。
５名ずつの目尻にシワのある健常人被検者（女性、４２〜５６歳）に実施例又は比較例のスキンローションを塗布し、次に示す方法で目尻部分の皮膚（シワ）の状態に関しアンケート調査を行った。
各試料それぞれを、左右のどちらかに決めて、朝洗顔後、及び夕方入浴後の１日２回、２ヵ月間（６０日）連続で目尻のシワの部分（各試料ごとに目尻を中心に約４ｃｍ２、２×２ｃｍ）に約０．２ｍＬずつ塗布してもらった。次に最終塗布終了後に左右の目尻部分の皮膚（シワ）の状態に関しアンケートに答えてもらった。
【００４３】
スキンローションの組成
原  料  成  分                    配合量（％）
Ａ成分
オリーブ油                                １０．０
ミリスチン酸イソプロピル                    １．０
モノラウリン酸
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン      ０．５
プロピレングリコール                        １．０
グリセリン                                  ２．０
Ｂ成分
メチルパラベン                              ０．１
エタノール                                  ７．０
精製水                                  総量を１００とする残量
Ｃ成分
水素添加スクラレオール                      １．０  （実施例２）
または  ０      （比較例２）
【００４４】
調製法
Ｃ成分の水素添加スクラレオールをＢ成分に添加して、均一に溶解した後、Ａ成分を添加して混合撹拌分散し、次いで容器に充填する。使用時には内容物を均一に振盪分散して使用する。
【００４５】
アンケート結果をもとに、皮膚（シワ）の状態に関する各項目において、比較例２より実施例２のスキンローションの方が有効であると回答した人数を以下に示す。
【００４６】
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
項目                      人数（名）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
シワが目立たなくなった      ５
皮膚が柔らかくなった        ４
皮膚にハリがでた            ５
皮膚につやがでた            ４
皮膚があかるくなった        ３
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００４７】
本試験結果から実施例２のスキンローションは、比較例２と比較して明らかにシワを改善しており、さらに、光老化により悪化する柔軟性や皮膚のハリまでもが改善されたことが分かる。また、本発明のスキンローションによる刺激や痒み等の皮膚の異常は認められなかった。
【００４８】
実施例３、４
下記組成のスキンクリームを下記の調製法にしたがって調製し、事前アンケートで目尻のシワを肌悩みとして挙げた２０名の健常人（女性，４５〜５６歳）に１週間以上使用してもらいアンケート調査を行った。
【００４９】
組成
原  料  成  分                  配合量（％）
実施例３          実施例４
Ａ成分
密ロウ                                    ２．０            ２．０
ステアリン酸                              ５．０            ５．０
ステアリルアルコール                      ５．０            ５．０
還元ラノリン                              ２．０            ２．０
スクワレン                              ２０．０          ２０．０
モノステアレートソルビタン                ３．０            ３．０
モノステアレート
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン    ３．０            ３．０
プロピレングリコ−ル                      ５．０            ５．０
Ｂ成分
メチルパラベン                            ０．２            ０．２
精製水                                総量を１００と    総量を１００と
する残量            する残量
Ｃ成分
水素添加スクラレオール                    １．０              −
クラリセージ水素添加物                      −              １．０
【００５０】
調製法
Ｃ成分の水素添加スクラレオール又はクラリセージ水素添加物をＢ成分に添加して、Ａ，Ｂ成分を各々８０℃に加熱溶解した後、混合して撹拌しつつ、３０℃まで冷却してスキンクリームを調製した。
【００５１】
実施例３及び４のスキンクリームを使用してもらいアンケート調査を実施した。その結果を以下に示した。尚、結果は、シワの状態に関して下記項目のアンケート調査を行い、各項目ごとに使用前と比較して使用後にそう思うと回答した人数を示した。
【００５２】
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
項目                              人数（名）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例３    実施例４
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
シワが目立たなくなった      １７        １５
シワの大きさが減少した      １８        １５
シワの数が減少した            ６          ６
シワが増えた                  ０          ０
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００５３】
本試験結果から実施例３及び４のスキンクリームは、使用前と比較してシワが目立たなくなったと実感している人がほぼ全員で、その要因としてシワの数よりもシワの大きさを軽減することで、光老化によるシワを改善したことが分かる。また、本発明のスキンクリームによる刺激や痒み等の皮膚の異常は認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【００５４】
皮膚化粧料や外用剤として医薬品、医薬部外品や入浴剤等に適用でき、剤型的には例えばロ−ション類、乳液類、クリ−ム類、パック類等とすることができ、皮膚の美容の面から非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００５５】
【図１】製造例に記載した水素添加スクラレオールの１Ｈ−ＮＭＲスペクトラムを示す。
【００５６】
【図２】製造例に記載した水素添加スクラレオールの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトラムを示す。
【図１】
2005336158.tif 000010
【図２】
2005336158.tif 000011