(57)【要約】【課題】  スペクトル内のすべてのスキューを補正することができる質量分析計を提供する。【解決手段】  本発明の質量分析計は、質量分析性能の測定基準に基づいて質量分析計を最適化するための手段（320）と、質量スペクトルデータを収集する手段（330）と、測定質量スペクトルデータを基準質量スペクトルデータと比較する手段（340）と、比較に基づいて、測定質量スペクトルデータを補正する手段（350）とを有することを特徴とする。【選択図】  図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
質量分析計のスペクトルのスキューを補正するための方法であって、
前記質量分析計を質量分析性能の測定基準に基づいて最適化するステップ（320）と、
既知の基準化合物の１つ又はそれ以上の測定質量スペクトルを収集するステップ（330）と、
前記測定スペクトルを、前記既知の基準化合物の前記１つ又はそれ以上の既知のスペクトルと比較するステップ（340）と、
前記比較から補正関数を生成するステップ（350）と、
分析サンプルの後続のスペクトルを収集するステップ（330）と、
前記補正関数を利用して、前記質量分析計で収集した後続のスペクトルを補正するステップと
を有する方法。
【請求項２】
前記質量分析性能の測定基準が、信号対雑音比、解像度、イオン安定性、質量範囲、ピーク幅、反復性、正確さ、信号強度、感度、直線性及び再現性からなる群より選択されている請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記補正関数が、数学的曲線適合アルゴリズムを利用して生成されている請求項１に記載の方法。
【請求項４】
補正関数を生成する前記ステップが、１つ又はそれ以上の測定質量スペクトルを生成するステップとは物理的に別個に行われている請求項１に記載の方法。
【請求項５】
補正関数を生成する前記ステップが、１つ又はそれ以上の測定質量スペクトルを生成するステップと一時的に別個に行われている請求項１に記載の方法。
【請求項６】
質量分析性能の測定基準に基づいて質量分析計を最適化するための手段（320）と、
質量スペクトルデータを収集する手段（330）と、
測定質量スペクトルデータを基準質量スペクトルデータと比較する手段（340）と、
前記比較に基づいて、前記測定質量スペクトルデータを補正する手段（350）と
を有する質量分析計システム。
【請求項７】
質量スペクトルデータを収集するための前記手段が、四重極質量分析計（200）である請求項６に記載の質量分析計システム。
【請求項８】
前記測定質量対電荷比を補正するための前記手段が、数学的な曲線適合アルゴリズムを使用する請求項６に記載の質量分析計システム。
【請求項９】
前記比較する手段及び前記補正する手段が、前記質量スペクトルデータを収集する手段とは物理的に別個である請求項６に記載の質量分析計システム。
【請求項１０】
前記比較する手段及び前記補正する手段が、前記質量スペクトルデータを収集する手段とは一時的に別個である請求項６に記載の質量分析計システム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は質量分析法に関する。より詳細には、本発明は、質量分析法においてスキュー補正を改善することに関する。
【背景技術】
【０００２】
四重極質量分析計は、公知である。質量分析計の一実例を図１に示す。一般にガスクロマトグラフからの化合物は、中性な状態で質量分析計に導入され、そこでイオン化される。化合物は、求められる情報の形式に応じて、化学イオン化又は電子衝撃によりイオン化される。概して、イオンは加速されて四重極マスフィルタ内に入るが、このマスフィルタは、参照符号100により一般に示され、４本の同一ロッド110からなる四辺が対称平行なアレイを備える。
【０００３】
イオンの質量スペクトル指標を得るために、一定の直流（DC）電圧及び重畳正弦変調無線周波数（RF）電圧を四重極マスフィルタのロッドに適用し、DC電圧及びRF電圧の振幅は、その電圧比が一定であるように相前後して走査される。より詳細には、正反対、対角上に対向するロッドの各対が互いに接続されている。正の直流（DC）成分及び無線周波数（RF）成分を含む信号が、一方の対のロッドに適用され、負のDC成分及び最初に記載した信号のRF成分と位相が反対の無線周波数（RF）成分とを含む反対の信号が、他方の対のロッドに適用される。DC及びRF成分の信号は、振幅比が一定に保たれるように走査される。四重極マスフィルタを出て行く全体のイオン電流の部分は、イオン電流の各イオンの質量対電荷比に応じて分割される。RF電圧及びDC電圧成分を低い値から高い値まで走査することにより、各々が特定の質量対電荷比を有し、四重極マスフィルタへの入射孔に同時に達する複数のイオンは、順次到着して、四重極マスフィルタの出射孔において質量対電荷比に応じて配列される。RF電圧及びDC電圧成分を低い値から高い値まで走査することによって、相対的に低い質量対電荷比を有するイオンは、相対的に高い質量対電荷比を有するイオンより先に、四重極マスフィルタの端部に到達する。フィルタを出て行くイオン電流は、ファラデーカップ130のような検出器により検出される。
【０００４】
所定の走査において対象となる質量範囲全体にわたる各質量対電荷比に対して測定された離散的な信号の位置及び強度は、質量スペクトルを構成する。スペクトルにおける各イオンの固有の質量及び他のイオンに対する強度は、分析される分析化合物に特有である。この方法では、質量スペクトルは、分子の物質特有のパターン又は分子指紋に対応する。サンプル中の未知試料を識別するために、未知試料の質量スペクトルが既知スペクトルの参照ライブラリ150内にある質量スペクトルと比較される。何十年分もの識別された化合物を含む大型ライブラリが存在し、このライブラリは、線形性など限られた範囲の旧式の質量分析計を主に使用し、多くの場合、四重極質量分析法とは異なる分離原理に基づいている。
【０００５】
四重極マスフィルタは、特定の質量対電荷比すなわちm/eを有する狭い範囲のイオンのみが、ある所定の時間に通過することを可能にする。したがって、四重極は、他の分光技術における単色光分光器と全く類似している。その結果として、四重極質量分析計は走査機器である。四重極質量分析計は、単一の完全な質量スペクトルを生成するために、１つのm/eのイオンを短時間監視して強度を記録し、次のm/e値に移動して、装置の範囲内で可能なすべてのイオンに対して、何度も全体のプロセスを繰り返す。走査したm/e比の範囲、並びに収集速度及び品質に応じて、代表的な四重極質量分析器は、単一質量スペクトルを構成するのに0.1〜10秒を要する（つまりスペクトルは、0.1〜10 Hzの割合で生成される）。
【０００６】
従来の質量スペクトル参照ライブラリは、スペクトルがどのような装置で生成されるかに関わらず、装置特有のスキューを有するスペクトルから構成されている。有機化合物の多数のスペクトルは、たとえば、磁場型装置を利用して生成される。次に、セクタ装置に対応する特徴的なスキューが、参照標準となる。化合物は、ピークの相対強度（特定m/eのイオンに対応する）を参照スペクトルの強度と比較することによって識別されるので、異なる機構（たとえば四重極MS、イオントラップなど）により生成されるスペクトルはセクタのパラダイムに対応しなければならない。
【０００７】
四重極MS（たとえば）から生成されるスペクトルを参照データベース内のスペクトルと比較するために、MS制御パラメーターは、対象となる質量範囲全体にわたる信号レベルを増減して、従来のデータベースに対して検索可能なスペクトルを生成するように調節される。こうした調節は検索可能なスペクトルを生成するが、スペクトル内のすべてのスキューを、この方法で完全には補正することができない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
質量分析計のスペクトル内のすべてのスキューを補正するための方法及びシステムを提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記課題は、質量分析計におけるスペクトルのスキューを補正するための方法であって、質量分光分析性能パラメーターに対して質量分析計を最適化するステップ、既知の基準化合物の測定スペクトルを生成するステップ、測定スペクトルを既知の基準化合物の既知のスペクトルと比較するステップ、比較から補正関数を生成するステップ、この補正関数を利用して質量分析計において後続の走査を補正するステップを含む方法により解決される。またこの方法を実施可能なシステムにより、上記課題は解決される。
【００１０】
本発明は、基準質量スペクトル応答パラダイム（例えば磁場型装置）に適合するスペクトルのソフトウェア補正（信号処理）の使用を含む。ソフトウェア補正を適用することによって、質量分析計の性能は独立して最適化され、それによってシステム全体の性能が改善される。
【発明の効果】
【００１１】
本発明は、質量分析計におけるスペクトルのスキューを補正するためのシステム及び方法に関する。本発明の方法は、質量分析計を質量分析性能のパラメーターに対して最適化するステップ（320）と、既知の基準化合物の測定スペクトルを収集するステップ（330）と、測定スペクトルを、既知の基準化合物の既知のスペクトルと比較するステップ（340）と、比較から補正関数を生成するステップ（350）と、補正関数を利用して質量分析計の後続の走査を補正するステップとを有する。本発明は、基準質量スペクトル応答パラダイム（例えば磁場型装置）に適合するスペクトルのソフトウェア補正（信号処理）の使用を含む。ソフトウェア補正を適用することによって、質量分析計の性能は独立して最適化され、それによってシステム全体の性能が改善される。このような構成により、質量分析計のスペクトル内のすべてのスキューを補正することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の特徴、態様及び利点は、以下の説明、添付の特許請求の範囲の記載及び添付の図面を参照することにより、一層良く理解することができる。
【００１３】
質量分析計の物理的構造及び電子制御パラメーターは、結果として得られる質量スペクトルの応答が、ある外部規準の応答と一致するように調節されている。電子同調パラメーターは、概して同調プロセス（手動又は自動）を介して調節されている。このような同調の共通の目標は、質量の所望の範囲内にある特定イオンの相対強度をある基準と一致させることである。実際、方法によっては、特定の目標イオンの強度は、整合性、コンプライアンスを確立する一部として適合させなければならない（目標同調）と規定している。
【００１４】
同調パラメーターを調節することによって、対照イオン比の目標と一致させることにより、必ずしも、最大信号又は信号対雑音比のような他の所望の目標を満たすことにはならない。質量分析法の主な目的の１つは、結果として得られる質量スペクトルを、確立された基準スペクトルと比較することにより被分析物の正体を確認することであるから、他の性能目標の優先順位は低い。
【００１５】
多数の最適化目標を達成する最善の方法は、目標を切り離すことである。スペクトルのスキュー補正を信号処理状態にオフロードすることにより、質量スペクトルパラメーターは、最適な信号対雑音比のような別の目的に対して同調させることができ、この点については、「質量分析における性能向上」（Mass Spectrometry Performance Enhancement）と題する現在出願中の関連出願第10/682.724において詳細に説明し、この出願は、引用することによって、その内容を全て本明細書に取り入れるものとする。
【００１６】
さらに、図２を参照する。図２は、本発明の一態様による質量分析計を示す。この質量分析計を、概して参照符号200によって表し、以下で詳細に説明する。
【００１７】
図１の質量分析計100に関して先に述べたように、図２の質量分析計200は、イオンを加速する４つの対称なロッド210と、ファラデーカップとすることができるイオンを受容する検出器230とを有する。質量分析計200は、様々な制御パラメーターにより制御される。質量分析計の制御パラメーターとして、エミッション電流、電子エネルギー、リペラー電圧、イオン収束電圧、検出器ゲイン、質量軸ゲイン及びオフセット、ピーク幅ゲイン及びオフセット、磁界の形状及び強度を挙げることができるが、これらだけに限定されない。
【００１８】
収集した質量スペクトルを参照ライブラリ内の項目と比較する前に、スペクトルのスキューはスキュー制御装置250内で補正される。スキュー制御装置250は、質量分析計200の他の信号処理機能と組み合わせることができ、又は別個とすることができる。スキュー制御装置250の動作については、以下でさらに詳細に説明する。
【００１９】
次に、図３を参照する。図３は、本発明を実施する方法を表すフローチャートを示す。このプロセスを、参照符号300により概して示し、以下でさらに詳細に説明する。
【００２０】
最初、１種類の基準化合物又は複数種類の基準化合物を質量分析計に導入する（ステップ310）。この基準化合物は、特定のm/e及び特定の相対強度において、既知のイオンスペクトルを有する化合物である。次に、対象とする単一のカテゴリ又は対象とする複数のカテゴリにおける最高性能に関する制御パラメーター、たとえば信号対雑音（S/N）比、解像度、イオン安定性などを最適化する（ステップ320）。さらに、その装置に特有の特定のスキューで、基準化合物のスペクトルを生成する（ステップ330）。スペクトルを生成した後、測定したイオン比を既知の外部基準と比較し、補正関数を生成する（ステップ340）。最後に、この補正関数を利用して、特定の装置によって生成される後続のすべてのスペクトルを補正することができる（ステップ350）。補正関数の比較及び生成は、質量分析計内で行うことも、又は別個に行うこともでき、スペクトルの収集直後に行っても、又は後に行っても良い。
【００２１】
適切な補正アルゴリズムとして、標準曲線の適合アルゴリズム、たとえば多項式回帰、直線回帰、指数関数回帰、対数回帰、反復偏差最小化アルゴリズムなどを挙げることができるが、これらだけに限定されない。
【００２２】
この基準化合物は、特定のm/e及び特定の相対強度において、既知のイオンスペクトルを有する化合物であり、後に分析される化合物とは別個であるか、又は分析される化合物に添加されているか、又は分析される化合物の固有の成分である。基準化合物が分析される分析化合物中に自然に存在するか、又は分析化合物に添加されている場合、補正関数は、１つの質量スペクトルを収集後に生成され、さらに収集されたスペクトルに適用される。また、基準化合物が分析化合物中に含まれている場合、補正関数は、走査するごとに生成され、生成された補正関数は、時間の経過に応じた装置のスペクトルのスキューの変化に関して補正される。
【００２３】
さらに、図４を参照する。図４は、最高性能条件下で動作する図２に示す装置のような仮想の装置に関する質量分析計同調化合物のスペクトルを示す。従来の目標値と比較すると、分光計が、信号対雑音比、感度、直線性及び／又は再現性のような分析性能の測定基準（メトリク）を最大にするように同調されているため、イオンの多くはより高い応答を有する。質量スペクトルデータの表現に関して一般的であるように、m/eはｘ軸上にあり、アバンダンス又は存在度はｙ軸上にある。このグラフにおいて、白色のバー、棒は基準スペクトルであり、黒色のバー、棒は測定スペクトルである。図４に示すように、特に229amuのm/eの周囲の離散的なイオンの相対強度において明瞭な差が存在する。相対強度におけるこの差は、基準スペクトルとの照合時における信頼性の乏しさ、及び誤認の可能性を増大させる原因になる。
【００２４】
図５は、アルゴリズム補正をデータに適用して、実際の比率と従来の基準値との照合を改善した結果を示す。対象となる質量範囲全体にわたる目標値に最も良く一致させるアルゴリズムが決定されたら、そのアルゴリズムは、実時間データ処理ステップの一部として、又は後に再処理ステップにおいて、後に収集された質量スペクトルに適用される。このグラフでは、m/eはｘ軸上、アバンダンス又は存在度はｙ軸上にあり、白色のバー及び黒色のバーは、それぞれ基準スペクトル及び測定スペクトルを表している。
【００２５】
本発明の上記説明は、具体的に示して説明するものであるが、網羅し又は開示した正確な発明に本発明を限定する意図はない。変更及び変形は、上記の教示と一致させることが可能であり、本発明の実践から得られる。したがって、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲の記載及びその特許請求の範囲の記載と等価なものにより画定されることに注意されたい。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】既知の質量分析計を示す図である。
【図２】本発明の一実施態様による質量分析計を示す図である。
【図３】本発明の一実施態様の動作を示すフローチャートを示す図である。
【図４】基準化合物及び測定化合物の質量対電荷比に対する信号を示すグラフである。
【図５】補正された質量対電荷比に対する信号を示すグラフである。
【符号の説明】
【００２７】
１００  質量分析計
１３０  ファラデーカップ
１５０  参照ライブラリ
２００  四重極質量分析計
２１０  対称ロッド
２３０  検出器
２５０  スキュー制御装置
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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