(57)【要約】【課題】  本発明の課題は、練歯磨、マウスウォッシュ等に配合しても、歯垢形成阻害、耐酸性向上、色素沈着阻害等の効果が低減しない、モノ（パーフルオロアルキル）リン酸エステルの提供、及びそれを用いた口腔用組成物を提供することである。【解決手段】  下記一般式（１）で表される化合物及びこれを含む口腔用組成物。    【化１】2005343830.tif 000015（式中、Ｘは、水素原子、アルカリ金属、アンモニウム、アルミニウム、アルキルアンモニウム、アルカノールアンモニウム又は塩基性アミノ酸を表す。Ｒは、炭素数１〜１０のアルキル基、水酸基、アミド基、メトキシ基、カルボキシル基、カルボキシル基のアルカリ金属塩、水酸基のアルカリ金属塩を表す。ｌは０〜５の整数を表す。ｍは４〜２０の整数を表す。ｎは１〜６の整数を表す。）【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物。
【化１】
2005343830.tif 000013
（式中、Ｘは、水素原子、アルカリ金属、アンモニウム、アルミニウム、アルキルアンモニウム、アルカノールアンモニウム又は塩基性アミノ酸を表す。Ｒは、炭素数１〜１０のアルキル基、水酸基、アミド基、メトキシ基、カルボキシル基、カルボキシル基のアルカリ金属塩、水酸基のアルカリ金属塩を表す。ｌは０〜５の整数を表す。ｍは４〜２０の整数を表す。ｎは１〜６の整数を表す。）
【請求項２】
下記一般式（１）で表される化合物を含有する口腔用組成物。
【化２】
2005343830.tif 000014
（式中、Ｘは、水素原子、アルカリ金属、アンモニウム、アルミニウム、アルキルアンモニウム、アルカノールアンモニウム又は塩基性アミノ酸を表す。Ｒは、炭素数１〜１０のアルキル基、水酸基、アミド基、メトキシ基、カルボキシル基、カルボキシル基のアルカリ金属塩、水酸基のアルカリ金属塩を表す。ｌは０〜５の整数を表す。ｍは４〜２０の整数を表す。ｎは１〜６の整数を表す。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた歯面コーティング作用と低表面自由エネルギーとにより、歯のエナメル質表面を改質処理し、歯垢形成阻害効果、耐酸性向上効果、色素沈着阻害効果の強い化合物、及びそれを用いた口腔用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯の喪失の原因となる二大疾患は齲触及び歯周病であり、これらの疾患の主因は、歯面に付着・停滞した細菌性プラークである。したがって、このプラークを減少させることにより、齲触及び歯周病を低減させることが可能と考えられる。
これまでプラークコントロールの試みとして、クロルヘキシジン類等の抗菌剤やデキストラナーゼ等の酵素が用いられてきた。また、齲触予防としては、歯質強化の観点より、フッ化ナトリウム等の水溶性フッ化化合物が用いられてきた。
【０００３】
一方、ある種のパーフルオロアルキル化合物に歯垢形成抑制作用のあることが報告された。例えば、カルシウムと複合体を形成することにより歯垢形成を抑制するパーフルオロアルキル化合物（例えば、特許文献１参照。）や、フッ化ナトリウム等と併用して、その吸着及び残留性を向上することによりフルオロアパタイト化を促進するパーフルオロアルキル化合物（例えば、特許文献２及び特許文献３参照。）、歯面にバリヤー膜を形成し、抗歯垢性を示すパーフルオロアルキル界面活性剤（例えば、特許文献４参照。）、及び歯面をコーティングすることにより歯垢形成阻害、耐酸性向上、色素沈着阻害作用を有するモノ（パーフルオロアルキル）リン酸エステル（例えば、特許文献５参照。）等の報告である。
特に、モノ（パーフルオロアルキル）リン酸エステルは、歯面コーティング作用に優れる、注目すべき物質である。しかし、モノ（パーフルオロアルキル）リン酸エステルを口腔用剤の一般的な剤型である練歯磨、マウスウォッシュ等に配合して口腔内に使用した場合、歯面コーティングの効果が低下することが明らかとなり、これを使いこなすには、極めて高濃度配合するか、直接歯に塗布するか等の措置が必要であった。
この問題を解決すべく、カルシウムイオン捕捉物質とモノ（パーフルオロアルキル）リン酸エステルとの併用が提案されている（例えば、特許文献６参照。）。
【特許文献１】米国特許第４，１７０，６３６号明細書
【特許文献２】米国特許第４，２４３，６５８号明細書
【特許文献３】米国特許第４，３５３，８９２号明細書
【特許文献４】特開平１−９６１１５号公報
【特許文献５】特開平３−３８５１７号公報
【特許文献６】特開平５−１６３１２６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、練歯磨、マウスウォッシュ等に配合しても、歯垢形成阻害、耐酸性向上、色素沈着阻害等の効果が低減しない、モノ（パーフルオロアルキル）リン酸エステルの提供、及びそれを用いた口腔用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、モノ（パーフルオロアルキル）リン酸エステルの歯面コーティング作用を更に向上させるための研究を重ねた。その結果、リン酸エステルの中でも、特にリン酸フェニルとすることで、歯面付着効果が飛躍的に向上することを見出し、本発明に至った。
【０００６】
すなわち、本発明は以下に示す通りである。
【０００７】
＜１＞  下記一般式（１）で表される化合物。
【化１】
2005343830.tif 000002
（式中、Ｘは、水素原子、アルカリ金属、アンモニウム、アルミニウム、アルキルアンモニウム、アルカノールアンモニウム又は塩基性アミノ酸を表す。Ｒは、炭素数１〜１０のアルキル基、水酸基、アミド基、メトキシ基、カルボキシル基、カルボキシル基のアルカリ金属塩、水酸基のアルカリ金属塩を表す。ｌは０〜５の整数を表す。ｍは４〜２０の整数を表す。ｎは１〜６の整数を表す。）
【０００８】
＜２＞  下記一般式（１）で表される化合物を含有する口腔用組成物。
【化２】
2005343830.tif 000003
（式中、Ｘは、水素原子、アルカリ金属、アンモニウム、アルミニウム、アルキルアンモニウム、アルカノールアンモニウム又は塩基性アミノ酸を表す。Ｒは、炭素数１〜１０のアルキル基、水酸基、アミド基、メトキシ基、カルボキシル基、カルボキシル基のアルカリ金属塩、水酸基のアルカリ金属塩を表す。ｌは０〜５の整数を表す。ｍは４〜２０の整数を表す。ｎは１〜６の整数を表す。）
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、練歯磨、マウスウォッシュ等に配合しても、歯垢形成阻害、耐酸性向上、色素沈着阻害等の効果が低減しない、モノ（パーフルオロアルキル）リン酸エステルの提供、及びそれを用いた口腔用組成物の提供が可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
１．一般式（１）で表される化合物
下記一般式（１）で表される化合物について説明する。
【化３】
2005343830.tif 000004
【００１１】
一般式（１）中、Ｘは、水素原子、アルカリ金属、アンモニア、アルミニウム、アルキルアミン、アルカノールアミン又は塩基性アミノ酸を表す。Ｘが水素原子の場合、水に難溶となるが、練歯磨に固体として分散して、又は微量のアルコールに溶解したあと練歯磨等に分散する等して使用することが可能である。一方、Ｘがアルカリ金属、アンモニア、アルミニウム、アルキルアミン、アルカノールアミン又は塩基性アミノ酸の場合には水に可溶となり、練歯磨、マウスウォッシュ等に配合して使用し得る。このように水に可溶な場合には、当該化合物の歯への付着も更に良好となり、極めて効果的に歯垢形成阻害、耐酸性向上、色素沈着阻害等を呈する。一般式（１）で表される化合物が水に可溶な物質である場合、Ｘとして好ましくは、アルカリ金属、アンモニウム、アルカノールアンモニウムであり、より好ましくは、アルカリ金属、アンモニウムである。アンモニウムは、第１級、第２級、第３級、第４級のいずれでも良い。アルカリ金属には、特に制限が無いが、ナトリウムが好ましい。
【００１２】
Ｒは、炭素数１〜１０のアルキル基、水酸基、水酸基、アミド基、メトキシ基、カルボキシル基、カルボキシル基のアルカリ金属塩、水酸基のアルカリ金属塩を表し、ｌは０〜５の整数を表す。ここで、ｌが０のときは、ベンゼン環上にはすべて水素原子が配されている。ｌが２〜５の整数の場合には、ベンゼン環上に存在する複数のＲは、それぞれ異なる置換基であっても良いし、同じ置換基であっても良い。Ｒとして好ましくは、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基であり、より好ましくは、水酸基、メチル基、エチル基である。特にＲが水酸基の場合には、歯への付着性が向上し、さらに好ましい態様となる。また、２つのＲが互いに結合して環を形成していてもよい。ｌは、好ましくは０〜３であり、より好ましくは、１〜０であり、更に好ましくは０である。
【００１３】
ｍは４〜２０の整数を表す。好ましくは、４〜１２の整数である。ｍが４未満の場合には、歯垢形成阻害、色素沈着阻害の硬化が若干低くなり、ｍが２０を超える場合には、有機溶剤並びに水への溶解性が極端に低くなり好ましくない。
【００１４】
ｎは１〜６の整数を表す。好ましくは１〜５であり、より好ましくは、１〜２である。ｎが３〜６の整数の場合、直鎖のアルキレン基でも分岐のアルキレン基でもよい。好ましくは、直鎖のアルキレン基である。直鎖の場合には、分岐の場合に比べて、歯表面に結合したとき、より密に歯表面を被うためである。ｎが６を超える場合には、アルキレン鎖のフレキシビリティーから歯表面でのフルオロアルキル鎖の高い配向性が得にくく、耐酸性も低下することとなり好ましくない。
【００１５】
一般式（１）で表される化合物の製造方法は、特に制限されないが、例えば特開昭６３−１２６８８６号記載の方法のように、パーフルオロアルキルアルコールとポリリン酸とを反応させることにより製造できる。原料として用いるパーフルオロアルキルアルコールは、例えば、Ｆｌｕｏｗｅｔ  ＥＡ（ヘキスト・ジャパン社販売）等、商業的に入手可能であり、必要に応じて精製して用いることができる。
【００１６】
本発明の一般式（１）で表される化合物の合成方法は、下記反応式を例示することができるが、これに限定されない。
【００１７】
【化４】
2005343830.tif 000005
【００１８】
２．口腔用組成物
一般式（１）で表される化合物を含有する組成物は、口腔用として使用されることが好ましい。一般式（１）で表される化合物は、口腔用組成物中に０．０１〜３質量％、特に０．１〜２質量％配合するのが好ましい。
【００１９】
口腔用組成物には、一般式（１）で表される化合物のほか、カルシウムイオン捕捉物質や、フッ素イオンを生じる水溶性フッ化物、研磨剤、粘結剤、湿潤剤、発泡剤、精油、香料、甘味剤、防腐剤、水などを、適宜添加することができる。
【００２０】
カルシウム捕捉剤としては、カルシウムイオン捕捉性ゼオライト及び各種のキレート化剤を好ましい例として挙げることができる。カルシウム捕捉性ゼオライトとしては、４Ａ型ゼオライト、アモルファスゼオライトが挙げられ、キレート化剤としては例えばピロリン酸、トリポリリン酸、テトラポリリン酸、クエン酸、フィチン酸、ＥＤＴＡ及びこれらのナトリウム塩等が挙げられる。特に、カルシウム捕捉剤としては、４Ａ型ゼオライトが好ましい。
カルシウムイオン捕捉物質の口腔用組成物への配合量は、特に制限されないが、通常、唾液中のカルシウムイオン濃度は０．５〜２ｍＭであるため、１．８ｍＭ以上のカルシウムイオンを捕捉するのに充分な量であることが望ましい。具体的な配合量は、カルシウムイオン捕捉剤の種類により異なるが、例えば４Ａ型ゼオライト（ゼオラム４Ａ粉末、東ソー社製）の場合、０．２質量％以上が好ましい。
【００２１】
フッ素イオンを生じる水溶性フッ化物は、歯牙の耐酸性を更に向上させることが可能である。水溶性フッ化物としては、薬学的に許容されるものであれば特に制限されないが、フッ化ナトリウム（ＮａＦ）、フッ化第一スズ（ＳｎＦ2）、モノフルオロリン酸ナトリウム（ＳＭＦＰ）等が挙げられ、いずれも商業的に入手可能である。本発明の口腔用組成物に水溶性フッ化物を配合する場合は、フッ素として０．０１〜０．２質量％配合するのが好ましい。
【００２２】
研磨剤としては、不溶性メタリン酸ナトリウム、非晶質シリカ、結晶質シリカ、アルミノシリケート、酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム、レジン等が好ましい。
粘結剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、アルギン酸塩、カラギーナン、アラビアゴム、ポリビニルアルコール等を好適に用いることができる。
湿潤剤としては、ポリエチレングリコール、ソルビトール、グリセリン、プロピレングリコール等を挙げることができる。
発泡剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、Ｎ−ラウロイルザルコシン酸ナトリウム、Ｎ−アシルグルタミン酸塩、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、アルキルグルコシド類、スルホベタイン類、ホスホベタイン類、ポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシプロピレン）ブロック共重合体等を用いることができる。
【００２３】
また、本発明の口腔用組成物には、精油として、ペパーミント、スペアミント等を添加できる。さらに、ｌ−メントール、カルボン、アネトール等の香料素材等の香料や、サッカリンナトリウム、ステビオサイド、ネオヘスペリジルヒドロカルコン、グリチルリチン、ベルラルチン等の甘味剤も適宜添加できる。防腐剤としては、ｐ−オキシ安息香酸メチル、安息香酸ナトリウム、デヒドロ酢酸等を用いることができる。
【００２４】
なお、本発明の口腔用組成物には、塩化ナトリウム、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ニコチン酸エステル、アラントインクロルヒドロキシアルミニウム、アズレン、クロルヘキシジン類、第４級アンモニウム塩、塩化リゾチーム、ヒノキチオール、プロテアーゼ、生薬抽出物等の有効成分を配合することもできる。
【００２５】
口腔用組成物は、上記成分を用いて常法により製造することができる。
口腔用組成物の形態は、練歯磨、粉歯磨、液状歯磨、マウスウォッシュ、うがい用錠剤、歯肉マッサージクリーム、チューインガム、トローチ、キャンディー等とすることができる。
【００２６】
次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２７】
＜一般式（１）で表される化合物の合成−１＞
窒素雰囲気下、２０ｍｍｏｌ（５．２８ｇ）のフッ素系アルコール−１（３，３，４，４，５，５，６，６，６−ノナフルオロヘキサノール）と４．２７ｇの４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ，（ＣＨ3）2Ｎ−Ｃ5Ｈ4Ｎ）とを、塩化メチレン３０ｍｌに溶解後、ピリジン３５ｍｍｏｌ（２．７７ｇ）およびジフェニルホスホクロリダート３５ｍｍｏｌ（９．４０ｇ）を滴下して、３５℃で１０時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧除去し、残留物をシリカクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ３００；展開液クロロホルム／アセトン＝９０／１）により精製し、トリエステル体−２を合成した。このトリエステル体−２を１，４−ジオキサン／４Ｍ水酸化ナトリウム溶液の１／１混合液６０ｍｌに溶解後、５０℃で５時間攪拌した。溶媒を減圧除去後、残留物を水に溶解させ、１Ｍの塩酸を沈殿が完結するまで加えた。生成した沈殿を濾過し、水で充分洗浄後、乾燥して、目的の化合物−３を得た。収率は４８％であった。合成スキームを下記に示す。
また、構造特定のための1Ｈ−ＮＭＲを図１に示した。
【００２８】
【化５】
2005343830.tif 000006
【実施例２】
【００２９】
＜一般式（１）で表される化合物の合成−２＞
上記フッ素系アルコール−１をＣ6Ｆ13Ｃ2Ｈ4ＯＨに変更し、添加量を７．２８ｇ（２０ｍｍｏｌ）とした以外は、実施例１と同様の方法で、下記目的の化合物−４を得た。
【００３０】
【化６】
2005343830.tif 000007
【００３１】
この時の収率は、７３％であった。また、構造特定のための1Ｈ−ＮＭＲを図２に示した。
【実施例３】
【００３２】
＜一般式（１）で表される化合物の合成−３＞
上記フッ素系アルコール−１をＣ8Ｆ17Ｃ2Ｈ4ＯＨに変更し、添加量を９．２８ｇ（２０ｍｍｏｌ）とした以外は、実施例１と同様の方法で、下記目的の化合物−５を得た
【００３３】
【化７】
2005343830.tif 000008
【００３４】
この時の収率は、８０％であった。また、構造特定のための1Ｈ−ＮＭＲを図３に示した。
【実施例４】
【００３５】
１．サンプルの調製
＜サンプルの調製＞
ウシエナメル質を７ｍｍ×７ｍｍ×２ｍｍに切り出し、耐水研磨紙及びラッピングフィルム（住友スリーエム社製）にて＃１５，０００まで研磨した後、３０分間超音波洗浄し、各試料の表面粗さをSurfcom 590A（東京精密社製）で確認した。
実施例１〜３で合成された化合物−３〜５は、エタノールに溶解し２０ｍｍｏｌ／Ｌ溶液に調整した。この溶液を研磨されたウシエナメル質の表面に小筆を用いて３回づつ塗布し、サンプル−１〜３を調製した。
＜比較サンプルの調製＞
下記の比較化合物−１又は比較化合物‐２をエタノールで表１に示す濃度に調整した。この溶液を研磨されたウシエナメル質の表面に塗布し、比較サンプル−１〜２を調製した。
また、研磨されたのみのウシエナメル質を準備し、エナメル質の改質を行わない比較サンプル−３とした。
【００３６】
【化８】
2005343830.tif 000009
【００３７】
２．測定
＜接触角の測定＞
調製されたサンプルに対する、蒸留水、α−ブロモナフタレン、及びヨードメタンの接触角を、接触角測定器（ＤＣＡ−ＶＺ型；協和界面科学社製）で測定した。
【００３８】
＜耐酸性の評価＞
調製したサンプルにおいて、直径３ｍｍの円部分を残し、その他の部分をバーニッシングしてエナメル質を露出させた。このサンプルをｐＨ４．０の酢酸−酢酸ナトリウム系緩衝溶液１０ｍｌ中で、マグネットスターラー（２００ｒｐｍ）にて攪拌しながら、３０分間浸漬した。その後、１質量％酢酸カリウム水溶液１．０ｍｌを加え、各サンプルから溶出したＣａ2+の量を原子吸光度計（ＡＡ−６８０；島津製作所社製）で定量した。
【００３９】
３．評価結果
＜接触角＞
接触角の測定結果を表１に示す。
【００４０】
【表１】
2005343830.tif 000010
【００４１】
本発明の一般式（１）で表される化合物をエナメル質の改質剤として使用した場合、改質直後（塗布直後）の各溶媒に対する接触角は、比較化合物−１を使用した場合や何も塗布しない場合に比べ、高い値を示した。特に化合物−５において、良好な結果となった。
また、比較化合物−２を使用した場合の接触角は、比較的高い値を示した。しかしながら、伊藤邦雄編「シリコーンハンドブック」（３２頁、日刊工業社）に記載のように、ケイ素原子と−ＮＣＯ基との結合は、極めて水に敏感であり加水分解が起こりやすい。したがって、比較化合物−２は、水中で加水分解する不安定な物質であるため、歯磨剤として使用することは難しい。これに対し、本発明の一般式（１）で表される化合物は、水中で分解することなく安定である。当該実施例では、比較化合物−２の分解を避ける為、無水エタノールで溶液調整を行った。
【００４２】
＜耐酸性＞
耐酸性の測定結果を表２に示す。
【００４３】
【表２】
2005343830.tif 000011
【００４４】
耐酸性試験後にエナメル質表面から溶出したカルシウムイオンの量は、比較化合物−１を使用した場合や何も塗布しない場合に比べ、低い値を示した。水中で加水分解するため歯磨剤等として使用し難い比較化合物−２に比べても、同等若しくはそれよりも低い値を示した。特に化合物−５において、良好な結果となった。
【実施例５】
【００４５】
＜一般式（１）で表される化合物の合成−４＞
実施例１において、トリエステル体−２から化合物−３への反応工程において、１Ｍの塩酸を沈殿が完結するまで加えたところを、塩酸を加えずに乾燥して、化合物−６を得た。収率は６５％であった。合成スキームを下記に示す。
【００４６】
【化９】
2005343830.tif 000012
【００４７】
得られた化合物−６は、水に可溶であり、水中で長時間保管しても、分解は見られなかった。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】実施例１で合成された化合物−３を構造特定するための1Ｈ−ＮＭＲである。
【図２】実施例１で合成された化合物−４を構造特定するための1Ｈ−ＮＭＲである。
【図３】実施例１で合成された化合物−５を構造特定するための1Ｈ−ＮＭＲである。
【図１】
2005343830.tif 000016
【図２】
2005343830.tif 000017
【図３】
2005343830.tif 000018