(57)【要約】【課題】刺激に対する患者の聴性脳幹反応（ＡＢＲ）の分析に一部基づく、蝸牛水腫を診断するための手順を提供すること。【解決手段】広帯域クリック音刺激に対する患者のＡＢＲを記録する。複数のマスキングされたＡＢＲも記録する、その際、刺激は複数のハイパス・カットオフ周波数を有するハイパス・ノイズによってマスクされる。マスクなしクリック音単独反応におけるＶ波成分と、低カットオフ周波数ハイパス反応のマスキング不完全なＶ波成分との間の潜時の差異を計算する。マスク不完全な成分が存在しない場合、正常Ｖ波成分を使用する。測定した潜時の差異は、別の測定値（例えば、Ｖ波振幅比率）と組み合せる。組み合せた測定値の分布を集団に対してプロットし、蝸牛水腫を診断するための閾値を確立する。【選択図】図１
2005349198.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
蝸牛水腫を診断する手順であって、
広帯域クリック音刺激に対する患者の聴性脳幹反応（ＡＢＲ）を記録するステップと、
各々が対応する周波数でハイパス・カットオフされたハイパス・ノイズによってマスキングされた、前記患者の耳に対して複数のマスキングされたＡＢＲを記録するステップと、
マスキングなしクリック音単独反応におけるＶ波と、存在する場合の低周波数ハイパス反応のマスキング不完全なＶ波成分、前記マスキング不完全な成分が存在しない場合、正常Ｖ波との間の潜時の差異を計算するステップと、
前記潜時の差異を、必要に応じて上記の他の測定値（例えば、振幅比率）と組み合せるステップと、
前記潜時の差異及び／又は前記ステップで組み合せた測定値が、適切な対照集団における結果に基づく閾値に満たない場合、蝸牛水腫が存在する可能性があると診断するステップと
を含む手順。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、米国仮出願第６０／４７６７４７号（２００３年６月６日出願）および米国仮出願第６０／５２０８５６号（２００３年１１月１７日出願）の優先権を主張する。
【０００２】
本発明は、米国特許第６０８０１１２号および同第６２６４６１６号の対象に関する。本発明はまた、米国出願第１０／８１８８０６号（２００４年４月５日）の対象にも関する。これらの特許および特許出願の開示は、本明細書中で参考として援用される。
【０００３】
本発明は、メニエール病の疑いのある患者における蝸牛水腫の存在の電気生理学的測定を提供する。
【０００４】
本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈによって授与された助成金ＮＩＨ  ＮＩＤＣＤ  Ｒ０１  ＤＣ０００４３およびＤＣ００３５９２の下で政府の支持によりなされた。政府は、本発明において特定の権利を有する。
【背景技術】
【０００５】
蝸牛水腫の主要な臨床的診断指標は聴力の履歴である。変動性の低周波数難聴が存在する場合に蝸牛水腫が疑われる。多様な成功の結果を生じた他の一般的なより古い試験はグリセロール試験、蝸電図記録におけるＳＰ／ＡＰ（聴神経複合活動電位（ＡＰ）振幅に対する加重電位（ＳＰ）振幅の比率）であり、より最近では、導出帯域(derived-band)の聴性脳幹反応（ＡＢＲ）からの蝸牛進行波速度の測定である。これらの測定の変形や組み合わせもまた調査されている。
【０００６】
現在使用される診断方法の不利益には、以下が含まれる：
（１）変動性の低周波数難聴は、蝸牛水腫の非存在下で生じ得る。
（２）グリセロール試験は、陽性であるか否かを決定するために別の測定（例えば、ＳＰ／ＡＰ比率）に依存しなければならないので、独立した試験ではない。従ってこの試験は、グリセロールの投与に起因して生じる変化を測定するために使用される第二の試験と同程度に有効であるにすぎない。さらに、グリセロールが経口投与される場合、これは患者にとって極度に不快であり、静脈内投与される場合には侵襲性の手順となる。
（３）ＳＰ／ＡＰ比率は長年にわたって研究されており、その結果は大きく変動した。この研究に依存して、測定の感度は５０％以上の範囲である。他の研究は、この比率の変化はＡＰ値の変化に起因するが、その一方で理論的には蝸牛水腫に起因する変化はＳＰ値の変化であるはずであることを主張している。多数の研究が、群または集団のデータについて統計的に有意な差異を示し得るが、所定の個体についての診断の信頼性は、蝸牛水腫集団についての比率と非水腫集団についての比率における重複に起因して低い。さらに、ＳＰ／ＡＰ比率の測定は、明確な記録のための侵襲性経鼓膜（鼓膜を通る針）手順を必要とする。経鼓膜電極を用いてさえ、記録電極の位置に起因して、これらの記録は蝸牛の高周波数末端での活動によって支配されるが、その一方で診断上の変化は蝸牛の低周波数末端とより関連する。
（４）蝸牛進行波の測定は広範には研究されておらず、かつそれらの感度や特異性は現時点では未知である。また、蝸牛水腫の存在と無関係な他の因子がこれらの測定に影響を与えるので、これらの測定は個体間で高度に可変性であることが示されている。本発明者らは、ＮＩＨの助成金を受けたプロジェクトにおいてこの測定を現在調査している。
【特許文献１】米国仮出願第６０／４７６７４７号
【特許文献２】米国仮出願第６０／５２０８５６号
【特許文献３】米国特許第６０８０１１２号
【特許文献４】米国特許第６２６４６１６号
【特許文献５】米国出願第１０／８１８８０６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、刺激に対する患者の聴性脳幹反応（ＡＢＲ）の分析に一部基づく、蝸牛水腫を診断するための手順を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
広帯域クリック音刺激に対する患者のＡＢＲを記録する。複数のマスキングされたＡＢＲも記録する。その際、この刺激を、複数のハイパス・カットオフ周波数を有するハイパス・ノイズによってマスキングする。次いで、マスキングなしクリック音単独反応におけるＶ波成分と、低カットオフ周波数ハイパス反応のマスキング不完全(under mask)なＶ波成分との間の潜時の差異を計算する。マスキング不完全な成分が存在しない場合、正常Ｖ波成分を使用する。測定した潜時の差異は、別の測定値（例えば、Ｖ波振幅比率）と組み合せる。次いで、組み合せた測定値の分布を集団に対してプロットし、蝸牛水腫を診断するための閾値を確立する。あるいは、個々の測定値が独立であることが知られている状況では、個々の測定値の分布を同時に使用してもよい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下の記載において、説明の目的のためであって限定ではなく、本発明の完全な理解をもたらすために特定の詳細が示される。しかし、本発明がこれらの特定の詳細とは別の実施形態で実施できることが、当業者に明らかである。他の例において、不要な詳細によって本発明の記載を不明瞭にしないように、周知の方法や機器の詳細な記載は省かれる。
【００１０】
導出帯域ＡＢＲ手法は、広帯域クリック音とハイパス濾波したピンク・ノイズの同時の同側性提示からなる。一連の反応は、ハイパス・ノイズのカットオフ周波数として記録され、この周波数は１オクターブ段階（８．０ｋＨｚ、４．０ｋＨｚ、２．０ｋＨｚ、１．０ｋＨｚ、０．５ｋＨｚ）で１つの実施から次の実施へと連続的に低下される。これらのハイパス・マスキングされた反応の連続的な差し引きにより、ほぼ１オクターブの幅の蝸牛の領域から開始された活動を示す一連の導出帯域ＡＢＲが得られる。適切なマスキングのために、ピンク・ノイズの音圧レベルは、クリック音のピーク等価音圧レベルとほぼ等価でなければならない。例えば、ＥＲ−２インサートイヤホンを使用する場合、８２ｄＢのｐ．ｅ．ＳＰＬ（ピーク等価音圧レベル）のクリック音をマスキングするために必要なピンク・ノイズの量は、約８１ｄＢのＲＭＳ  ＳＰＬである。
【００１１】
蝸牛水腫の存在と一致する症状を有する、Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｏｎ  Ｈｅａｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ（１９９４）のガイドラインに基づいてメニエール病と診断された患者での研究において、本発明者は、正常な聴力の被験体と純蝸牛喪失の被験体において導出帯域ＡＢＲを得るために使用されたハイパス・マスキング・ノイズの量が不充分のようであることを見出した。これは、図１Ａ〜１Ｂにおいて実証され、図中、一連のハイパス濾波したノイズでマスキングされた（導出帯域ではない）反応が、正常聴力の被験体（図１Ａ）とメニエール病と診断された患者（図１Ｂ）について示されている。クリック音単独反応と最も高いハイパス反応と比較すると、５００Ｈｚのハイパス反応の方がより広く、かつＶ波の潜時が正常聴力の被験体において遅延されることに留意のこと。蝸牛のほとんどがマスキングされ、かつこの反応は５００Ｈｚ未満の領域からの活動を示すので、これは予測される。メニエール病の患者に対して、Ｖ波はそれほど広くなく、かつ潜時は非常に短く、マスキングなしクリック音単独反応とより高いハイパス反応におけるＶ波の潜時と匹敵する。これは、５００Ｈｚより高い領域からの活動が完全にマスキングされていなかったことの証拠である。この「不完全マスキング(undermasking)」効果はメニエール病患者のより低いハイパス反応の全てにおいて明確に見られることに留意のこと。これら２つの場合についてのノイズ・レベルは同じであり、かつ正常な聴力の個体と純蝸牛難聴の個体をマスキングするのに充分であった。
【００１２】
図２Ａ〜２Ｄは、左耳における（蝸牛水腫の存在と一致する症状を有する）メニエール病と診断された患者についてのＡＢＲを示す。左耳についてのハイパス反応（左側のパネル）は不完全マスキング効果を示し、その一方で右耳（非メニエール病、非蝸牛水腫）についてのハイパス反応は、典型的な正常パターンを示す。左耳についての５つのハイパス反応の合計の大きく鋭いＶ波の振幅は、メニエール病を有すると診断されることに留意のこと（図２Ａ中の太い線）。比較して、メニエール病を有さない右耳についてのハイパス反応の合計のＶ波（図２Ｃ中の太い線）は広く、かつその振幅は相対的に小さい。この患者において、５回のマスキングなしクリック音単独のＶ波の振幅に対する、５つのハイパス・ノイズでマスキングされた反応の合計の振幅比率は、メニエール病の耳について０．９０３であり、非メニエール病の耳について０．４０２である。
【００１３】
マスキングなしクリック音単独のＶ波（点Ａ）と、５００ＨｚのハイパスのＶ波（点Ｂ）との間の潜時遅延が、メニエール病を有する耳（図２Ａ）に対して最小（０．２ｍｓ未満）であり、メニエール病を有さない耳（図２Ｃ）ではかなり長い（４ｍｓより長い）ことにも留意のこと。非メニエール病の被験体においてさえマスキング不完全な成分が存在し得るが、その潜時はなお、蝸牛水腫を有するメニエール病の耳において見られた潜時よりも長い。
【００１４】
図２Ｂと２Ｄは、メニエール病を有する耳と非メニエール病の耳のそれぞれについてのクリック音単独反応に対して、導出帯域の反応の合計を比較する。メニエール病の耳に対して、この合計はクリック音単独反応よりもかなり小さいが、その一方で非メニエール病の耳に対して、この合計はクリック音単独反応と本質的に等価である。
【００１５】
図３Ａ〜３Ｄは、両側性メニエール病及び蝸牛水腫と診断された患者の例を示す。不完全マスキング・パターンが両方の耳について明らかである。本発明者は、マスキングに対するこのより大きい抵抗性が、内リンパ（蝸牛）水腫状態によってもたらされる圧力によって誘導される、基底膜の機械的特性における変化の結果であるとの仮説を立てている。
【００１６】
不完全マスキングの視覚認識は図１〜３中で見られるように明らかであるが、ハイパス・ノイズ・マスキングＡＢＲ反応の客観的な潜時と振幅測定、ハイパスＡＢＲと導出帯域反応の合計の振幅、さらにはこれらの種々の波形間の交差相関測定が、蝸牛水腫の評価のために使用できる。いくつかの有用な測定またはこれらの測定の変形は以下の通りである：（１）５回のマスキングなしクリック音単独反応に対する５つのハイパス・マスキング反応の合計（図２中の太い線）のＶ波振幅比率、（２）５００Ｈｚのハイパス条件に対する反応とマスキングなしクリック音単独反応との間の交差相関、（３）視覚によるピークの選択または交差相関関数におけるピークの分析によって決定されるような、マスキングなしクリック音単独反応のＶ波と５００Ｈｚのハイパス反応のＶ波との間の潜時の差異、（４）マスキングなしクリック音単独反応と５つの導出帯域反応の合計との間の振幅の差異。
【００１７】
現在好ましい測定は上記測定（３）である。しかし、必ずしも一緒に存在しない２つの可能なＶ波ピークが５００Ｈｚのハイパス反応に存在するという点に問題がある。本発明者らは、初期潜時Ｖ波のピークをマスキング不完全なＶ波成分として表示した。このピークが存在する場合、本発明者らは測定においてこの初期成分を使用する。このピークが存在しない場合、本発明者らはより長い潜時の正常なＶ波のピークを使用する。いずれの場合にも、マスキングなしクリック音単独反応と５００Ｈｚのハイパス・マスキングされた反応との間の潜時の差異は、非メニエール病の耳よりもメニエール病の耳において短い。
【００１８】
図４Ａ〜４Ｂは、マスキングなしクリック音単独反応におけるＶ波と５００Ｈｚのハイパス反応におけるＶ波との間の潜時遅延によって証明されるような不完全マスキング現象を示す。図４Ｂは、非メニエール病の耳からの反応を示す。本発明者らは、５００Ｈｚのハイパス反応におけるＶ波の潜時を決定し、次いでマスキングなしクリック音単独反応におけるＶ波の潜時を決定し、これら２つを差し引いて遅延を見出す。この遅延を図４Ａ中に示されるようなメニエール病の耳において見出される遅延と比較する。明らかなように、この潜時遅延は、メニエール病の耳においてかなり短い。
【００１９】
図５は、３９の正常聴力の非メニエール病の耳と２０のメニエール病の耳からの結果を示す。この図において、クリック音単独反応のＶ波と５００Ｈｚのハイパス反応のＶ波との間の潜時遅延がｘ軸上にプロットされ、累積％がｙ軸上にプロットされる。蝸牛水腫を有するメニエール病において観察された不完全マスキングの程度がより高いことを考慮すると、メニエール病の耳についてのＶ波の潜時遅延は、非メニエール病の耳についてのＶ波の潜時遅延に満たない。試験した２つの集団（正常聴力の非メニエール病の被験体とメニエール病を有する患者）についての分布間の全体的な分離に留意のこと。全てのメニエール病の結果（黒丸）は、０．６ｍｓ（矢印および点線を参照のこと）を充分下回り、一方で全ての正常聴力の非メニエール病の結果（白丸）は、０．６ｍｓを充分上回る。従って、本発明者らが０．６ｍｓに試験基準を設定すると、これら２つの集団について１００％の感度および１００％の特異性が得られる。
【００２０】
図６Ａ〜６Ｂは、正常聴力の非病理的な被験体からの反応を示す。経験をつんだ分析者は、非メニエール病の耳でちょうどそうあるべきであるように、調子を合せて移動するＶ波（黒丸）を見ることができる。しかし、充分訓練をつんだ分析者にとってさえ、５００Ｈｚの反応上のＶ波のピークを識別することは困難であろう。実際、本発明者らが５００Ｈｚのハイパス反応でより綿密に見ると、マスキングなしクリック音単独反応におけるＶ波のピーク（白丸）から僅かに遅延しただけの、被験体の耳の各々についての反応におけるピークを見ることができる。選択されたマスキングのレベルが平均に基づいたことを忘れないこと。このことは、いくつかの非病理的耳についてマスキングが充分でなく、かつより高い周波数でのマスキングなし活動に起因して、５００Ｈｚのハイパス反応におけるピークを本発明者らが見るであろうということを意味する。これを、本発明者らは反応のマスキング不完全なＶ波成分と呼ぶ。本発明者らがメニエール病についての基準として０．６ｍｓ以下の潜時遅延を使用する場合、５００Ｈｚのハイパス反応のＶ波としてこの反応におけるマスキング不完全なピークを誤って選択した場合でさえ、正確な診断が得られることに留意のこと。
【００２１】
図７は、３８の正常聴力の非メニエール病の耳と２０のメニエール病の耳からの結果を示す。この図において、クリック音単独反応のＶ波と５００Ｈｚのハイパス反応のマスキング不完全な成分のＶ波との間の潜時遅延がｘ軸上にプロットされ、累積％がｙ軸上にプロットされる。上記Ｖ波の潜時遅延と同様に、蝸牛水腫を有するメニエール病において観察される不完全マスキングの程度がより高いことに起因して、メニエール病の耳についてのマスキング不完全な成分の潜時遅延は、非メニエール病の耳についてのマスキング不完全な成分の潜時遅延に満たない。図５中のマスキングされたＶ波潜時遅延についての分布と比較すると、これら２つの分布は共により近いが、非メニエール病の結果とメニエール病の結果との間には、なお全体的な分離が存在する。全てのメニエール病の結果は０．３ｍｓを下回るが、一方で全ての非メニエール病の結果は０．３ｍｓを上回る。従って、本発明者らが０．３ｍｓに試験基準を設定すると、これら２つの集団について１００％の感度および１００％の特異性が得られる。
【００２２】
以下は、上に列挙した４つの測定の変形とみなできる、試験されているいくつかの他の測定である：
（ａ）５００Ｈｚのハイパス反応がマスキングなしクリック音単独反応から差し引かれる場合にその振幅がマスキングなしクリック音単独反応の振幅によって除算される、Ｖ波の振幅。マスキングなしクリック音単独反応から５００Ｈｚのハイパス反応を差し引くことは、上記測定（４）において留意される５つの導出帯域反応の合計と数学的に同一である。測定（４）において留意される振幅の差異を見る代わりに、本発明者らはこれらの振幅の比率をとっている。
（ｂ）（ａ）の比率の測定値に、上記測定値（３）が乗算される。マスキングなしクリック音単独反応のＶ波と５００Ｈｚのハイパス反応のマスキング不完全な成分（存在する場合）のＶ波との間の潜時の差異が使用される。マスキング不完全な成分が５００Ｈｚのハイパス反応中に存在しない場合、正常なハイパスＶ波が使用される。マスキングなしクリック音単独反応におけるＶ波の潜時よりも５００Ｈｚのハイパスのマスキング不完全な成分の潜時が短い場合において可能性のある負の数を回避するために、定数（例えば、１）が、上記比率を乗算する前に潜時の差異に加算される。
（ｃ）マスキングなしクリック音単独反応のＶ波の振幅に対する、５００Ｈｚのハイパス反応におけるマスキング不完全な成分（存在する場合）のＶ波の振幅の比率。
【００２３】
上記の潜時、振幅と相関測定値は、メニエール病を有する疑いがある患者において蝸牛水腫の存在を評価するために使用できる。しかし、臨床的症状の類似性に起因して、聴神経腫瘍の存在を最初に排除する必要があることが多い。聴神経腫瘍の評価のためのスタック化ＡＢＲ手順の使用は、米国特許第６０８０１１２号と同第６２６４６１６号の目的である。この手順は、聴神経腫瘍の存在を評価するために、スタック化ＡＢＲ振幅測定値を使用する。スタック化ＡＢＲを形成するために、種々のカットオフ周波数のハイパス・マスキング・ノイズの存在下でのクリック音に対する反応が収集せねばならない。次いで、これらの反応を連続的に差し引いて導出帯域反応を形成し、この導出帯域反応は次いでシフトされ、一緒に加算されてスタック化ＡＢＲを形成する。蝸牛水腫とメニエール病を検出するために、上記測定値は、ハイパス・マスキング・ノイズに対する反応における不完全マスキングの程度を評価する。従って、これら２つの病理についての測定値は異なる反応に注目するが、両方の病理の評価のために同じデータ・セットが使用できる。すなわち、さらなるデータ収集は必要ない。
【００２４】
予備データは、非メニエール病の患者とＣｏｍｍｉｔｅｅ  ｏｎ  Ｈｅａｒｉｎｇ  ａｎｄ  Ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ（１９９４）の厳しいガイドラインの基準でメニエール病と診断された患者との間に非常に僅かな重複しか存在しないことを示唆する。従って、例えば非メニエール病の正常聴力の個体の２つの標準偏差を超える測定値は、蝸牛水腫とメニエール病のための診断である。
【００２５】
本発明は、メニエール病の診断において、矛盾がなく、有効かつ最も重要なことに正確に使用するのが臨床医にとってかなり容易な、蝸牛水腫の存在を評価するための可能な方法を提供する。本発明における測定の利点は、（１）非侵襲性の手順であること、（２）比較的快適な手順であること、（３）蝸牛水腫の存在の検出においてより高感度であり得ること、（４）比較的迅速かつ安価であることである。
【００２６】
上記発明が、本開示の精神からも本質的な特徴からも逸脱することなく他の特定の形態で具体化できることが認識される。従って、本発明が、上記の例示的な詳細によって限定されるべきではなく、添付の特許請求の範囲によって規定されるべきであることが理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２７】
【図１】正常な聴力を有する患者およびメニエール病を有する患者についての導出帯域ＡＢＲを示す図である。
【図２】一側性メニエール病患者についての導出帯域ＡＢＲを示す図である。
【図３】両側性メニエール病患者についての導出帯域ＡＢＲを示す図である。
【図４】メニエール病の耳  対  正常な耳における不完全マスキングを示す図である。
【図５】正常な聴力を有する集団とメニエール病を有する集団との間のマスキングなし反応の波形Ｖの潜時遅延を比較する図である。
【図６】正常な聴力を有する患者における不完全マスキングを示す図である。
【図７】正常な聴力を有する集団とメニエール病を有する集団との間のマスキング不完全な成分のＶ波の潜時遅延を比較する図である。
【図１】
2005349198.tif 000003
【図２】
2005349198.tif 000004
【図３】
2005349198.tif 000005
【図４】
2005349198.tif 000006
【図５】
2005349198.tif 000007
【図６】
2005349198.tif 000008
【図７】
2005349198.tif 000009