(57)【要約】  【課題】中空糸膜を収容した中空糸膜モジュールにおいて、溶出物が少ない中空糸膜モジュールおよびその製造方法を提供する。  【解決手段】  中空糸膜を収容した中空糸膜モジュールにおいて、該中空糸膜モジュールに含まれる水分が該中空糸膜の自重の２０％以下の状態で蒸気滅菌する中空糸膜モジュールおよびその製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
滅菌包装材で密閉包装された状態で蒸気滅菌された中空糸膜モジュールにおいて、該中空糸膜が構成成分に疎水性高分子と親水性高分子とを含んで成り、初期洗浄液１０ｍｌ中の溶出物に対し、溶出物の滴定のために用いられる２．０×１０-3ｍｏｌ／ｌ過マンガン酸カリウム水溶液の消費量が中空糸膜内表面１ｍ2当たり０．４５ｍｌ以下であることを特徴とする中空糸膜モジュール。
【請求項２】
該疎水性高分子がポリスルホン系樹脂で該親水性高分子がポリビニルピロリドンであることを特徴とする請求項１記載の中空糸膜モジュール。
【請求項３】
該中空糸膜中のポリビニルピロリドンの含有率が２重量％以上であることを特徴とする請求項１または２のいずれかに記載の中空糸膜モジュール。
【請求項４】
中空糸膜を内蔵してなる中空糸膜モジュールの製造方法において、該中空糸膜モジュールに含まれる水分が該中空糸膜の自重の２０重量％以下である状態で蒸気滅菌することを特徴とする中空糸膜モジュールの製造方法。
【請求項５】
該中空糸膜モジュールが、人工腎臓用であることを特徴とする請求項４記載の中空糸膜モジュールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、溶出物が少ない中空糸膜モジュールに関するものである。
【背景技術】
【０００２】
現在、膜素材の中で透水性能が高いポリスルホンが、透析膜として幅広く使用されているが、ポリスルホンのみで作られた透析膜は、、疎水性のために血液との親和性が低く、血小板などの血液成分が付着しやすいことから、残血の原因となることがある等の問題がある。
【０００３】
そのため、製膜原液中に親水性高分子を含有させる方法等が知られており、特に、親水性高分子の溶出を抑え、長期透析時の体内蓄積を防ぎ、副作用を防止するという観点から、製膜原液中に親水性高分子を含有させ、かつ、γ線滅菌を用いることにより、、高透水性能を有し、かつ、親水性高分子の溶出が抑えられた膜が知られている（特開２００１−１７０１６７）。
【０００４】
しかしながら、上記方法によれば、親水性高分子が架橋されることによって、生体適合性が低下するという問題があった。
【０００５】
一方、製膜原液中に親水性高分子を含有させ、蒸気滅菌する方法も知られているが、この方法によれば、親水性高分子が架橋されないため、滅菌工程における生体適合性の低下はないが、溶出物に関してはγ線滅菌された中空糸膜モジュールと比較して増加する傾向にある。さらに蒸気滅菌された中空糸膜モジュールにおいても、インライン蒸気滅菌されたモジュールとして、滅菌と同時に中空糸膜モジュール内に高温の水や滅菌媒体を流通させることで高い洗浄効果を得られ、溶出物を低く抑えられた中空糸膜モジュールが知られているが、インライン蒸気滅菌では滅菌後外気とのどのような開放的な接触も避けなければならず、例えば特公平６−２２６５８に記載されているような特別なキャップを必要とするなど、容易に実施できるものではない。
【特許文献１】特開２００１−１７０１６７
【特許文献２】特公平６−２２６５８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、滅菌包装材で密閉包装された状態で蒸気滅菌された中空糸膜モジュールにおいて、該中空糸膜が構成成分に疎水性高分子と親水性高分子とを含んで成り、中空糸膜モジュール全体からの溶出物を抑えた中空糸膜モジュールならびに、それらの製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、上記目的を解決するために、下記の構成を有する。
【０００８】
中空糸膜モジュールの蒸気滅菌において、該中空糸膜モジュールに含まれる水分が該中空糸膜の自重の２０％以下の状態で滅菌することを特徴とする中空糸膜モジュールおよびその製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明により、蒸気滅菌をされた中空糸膜モジュールであって、溶出物が少ない中空糸膜モジュールを提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明においては、滅菌包装材で密閉包装された状態で蒸気滅菌された中空糸膜モジュールにおいて、該中空糸膜が構成成分に疎水性高分子と新水性高分子とを含んで成り、初期洗浄液１０ｍｌ中の溶出物に対し、溶出物の滴定のために用いられる２．０×１０−３ｍｏｌ／ｌ過マンガン酸カリウム水溶液の消費量が中空糸膜内表面１ｍ２当たり０．４５ｍｌ以下であるモジュールとすることができる。０．４５ｍｌ以下とすることができることにより、
本発明にかかる中空糸膜モジュールは、滅菌包装材で密閉包装された状態で蒸気滅菌されたものである。
【００１１】
滅菌包装材とは、空気や水蒸気などの気体は通過するが、細菌は透過できない包装材のことを意味する。素材としては、パルプから成る紙や、パルプにポリプロピレン等を混合させた紙などを用いることができる。また、包装材の片面に上記の空気や水蒸気などの気体は通過するが、細菌は透過できない包装材を用い、反対面にポリプロピレンやポリエステルなどから成る透明フィルムで構成された包装材を用いることで、包装材内部の状態を目視で確認することができより好ましい。密封包装とはこれら該中空糸膜が、ヒートシールなどにより包装材外部空間との接触を遮断することを意味する。
【００１２】
中空糸膜を構成する成分としては、各種の高分子が用いられ、疎水性高分子、親水性高分子のいずれも用いることができる。中でも疎水性高分子と親水性高分子の両方を同時に構成成分として用いたものが、ポアサイズのコントロールの容易性、生体適合性などの点で優れている。
【００１３】
中空糸膜モジュールを構成する疎水性高分子として、例えば、ポリスルホン系樹脂、ポリエチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリアミド、ポリイミド、ポリフェニルエーテル、ポリフェニレンスルフィドなどほとんどのエンジニアリングプラスチックを用いることができるが、下記示性式で表されるポリスルホンが特に好ましい。ポリスルホンは下記基本骨格からなるが、ベンゼン環部分を修飾したものも用いることができる。
【００１４】
【化１】
2005230046.tif 000002
【００１５】
親水性高分子としては、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンなどが用いられ、単独で用いてもよいし、これら親水性高分子を混合して用いてもよい。工業的にも比較的入手しやすいポリビニルピロリドンが好ましく用いられる。
【００１６】
ポリビニルピロリドンの含有率は、生体適合性向上の点で、中空糸膜中２重量％以上であることが好ましい。
【００１７】
本発明のモジュールに用いられる中空糸膜は、たとえば、以下のような方法で製造することができる。
【００１８】
まず、製膜原液を芯液と同時に２重スリット管構造の口金から同時に吐出させることで、中空糸膜を製造できる。その後、所定の水洗、乾燥工程、クリンプ工程を経た後、巻き取られ、適当な長さにカットした後、ケースに挿入され、ポッティング材によって端部を封止し、モジュール化される。
【００１９】
本発明の蒸気滅菌された中空糸膜モジュールにおいて溶出物が抑えられた中空糸膜モジュールを得るためには、蒸気滅菌前の中空糸膜モジュールに含まれる水分を規定することが重要である。本発明の滅菌方法においては、蒸気滅菌するときに中空糸膜に含まれる水分が、中空糸膜自重に対して２０重量％以下であることが必要である。蒸気滅菌前に中空糸膜に含まれる水分が、中空糸膜自重に対して２０重量％を越える場合、中空糸膜を乾燥させる必要があるが、この乾燥工程については、熱風乾燥、真空乾燥、マイクロ波による乾燥、あるいはこれらを組み合わせた方法など種々の方法が挙げられるが、乾燥に要する時間短縮の意味からマイクロ波による乾燥が好ましい。
【００２０】
本発明にかかる初期洗浄液とは、プライミング操作を始めてから最初に血液導出口から流出してくる液５０ｍｌから１０ｍｌをサンプリングしたものを意味する。ここで言うプライミング方法は、処理液や濾液に溶出物が混入しないように、前処理操作として洗浄することを意味する。前処理操作としては簡潔で短時間で終了することが好ましい。ここでは、中空糸膜モジュールがあらかじめ持っている溶出物量を評価するため、図１に示すようなモジュールにおいて、流体導出入口４を閉じた状態で、一方の流体導出入口５から他方の流体導出入口５に向かって洗浄液を流すというプライミング方法を採用した。
【００２１】
これらの初期洗浄液に含まれる溶出物量を調べるために、２．０×１０-3ｍｏｌ／ｌ過マンガン酸カリウム水溶液２０ｍｌ、希硫酸１ｍｌを加え３分間煮沸した後、室温まで冷却し、ヨウ化カリウム水溶液１ｍｌを加え、よく攪拌後１０分間放置し、１．０×１０-2ｍｏｌ／ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定を行う。中空糸膜モジュールを通さなかった水の滴定に要したチオ硫酸ナトリウム水溶液量と、初期洗浄液の滴定時に要したチオ硫酸ナトリウム水溶液量との差を、溶出物により消費された過マンガン酸カリウム水溶液量（２．０×１０-3ｍｏｌ／ｌ過マンガン酸カリウム水溶液の消費量）とした。
【００２２】
本発明の中空糸膜モジュールは、人工腎臓として好適に用いられる。透析型人工腎臓承認基準における回路の溶出物試験は、溶出液１０ｍｌを用いて２．０×１０-3ｍｏｌ／ｌ過マンガン酸カリウム水溶液で滴定を実施することとなっており、滴定時の過マンガン酸カリウム水溶液の消費量が１ｍｌ以下となることが同基準により定められている。同基準は回路の溶出物試験であり、透析器の承認基準より厳しい基準であるため、中空糸膜モジュールが同基準をクリアすることは必要ではないが、本発明による中空糸膜モジュールでは、現在一般に使用されている透析器の最大膜面積（２．２ｍ2）の中空糸膜モジュールにおいても、２．０×１０-3ｍｏｌ／ｌ過マンガン酸カリウム水溶液の消費量を０．９９ｍｌ（０．４５ｍｌ×２．２相当量）以下とすることが可能であり、洗浄初期から同基準をクリアすることができる。そのため、人工腎臓として使用を開始する前に、洗浄を必要としない中空糸膜モジュールを製造することが可能となる。ここで言う溶出物は膜構成成分、ポッティング材、および、それらの分解物と推定できる。  以上の通り、本発明により得られた中空糸膜モジュールは、製膜後、中空糸膜に含まれる水分が、中空糸膜自重に対して２０％以下の状態で蒸気滅菌工程を採用することにより、初期洗浄液１０ｍｌ中の溶出物に対し、溶出物の滴定のために用いられる２．０×１０-3ｍｏｌ／ｌ過マンガン酸カリウム水溶液の消費量が中空糸膜内表面１ｍ2当たり０．４５ｍｌ以下であり、溶出物が少ないという優れた効果を有する中空糸膜モジュールとすることができ、使用前に洗浄を必要としなくなることや、さらには、ドライ状態で保存できるため、軽く、凍結の心配がなく、取り扱いが容易で高性能な中空糸膜および中空糸膜モジュールを提供することができることなどの点から透析コストの削減に寄与できる。同時に人体から見れば異物である有機物の溶出を抑えることができ、医療用具の安全性を高めることができる。
【００２３】
本発明の中空糸膜モジュールは人工腎臓の他、血漿分離膜、体外循環吸着用担体などの血液処理用途やエンドトキシン除去フィルターなどの水処理分野にも適用可能である。
【実施例】
【００２４】
次に実施例に基づき本発明を説明する。
【００２５】
用いた測定法は以下の通りである。
【００２６】
（１）溶出物量の測定
中空糸膜モジュールに血液側に初期洗浄液として室温（２５℃）の水を流量１００ｍｌ／ｍｉｎで流し、最初に流出してくる５０ｍｌをサンプリングした。このサンプルから１０ｍｌを取り出し、２．０×１０-3ｍｏｌ／ｌ過マンガン酸カリウム水溶液２０ｍｌ、希塩酸１ｍｌを加え３分間煮沸した。室温まで冷却し、ヨウ化カリウム水溶液１ｍｌを加え、よく撹拌後１０分放置し、１．０×１０-2ｍｏｌ／ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液で滴定した。別途、中空糸膜モジュールを通さなかった水について、測定サンプルと同様の操作をした。中空糸膜モジュールを通さない水の滴定に要したチオ硫酸ナトリウム水溶液量と、サンプルの滴定に要したチオ硫酸ナトリウム水溶液量との差を、溶出物により消費された２．０×１０-3ｍｏｌ／ｌ過マンガン酸カリウム水溶液量（過マンガン酸カリウム水溶液の消費量）とした。
【００２７】
実施例１
ポリスルホン（アモコ社  Ｕｄｅｌ−Ｐ３５００）１６部、ポリビニルピロリドン（インターナショナルスペシャルプロダクツ社；以下ＩＳＰ社と略す）Ｋ３０  ４部、ポリビニルピロリドン（ＩＳＰ社Ｋ９０）２部をジメチルアセトアミド７７部、水１部を加熱溶解し、製膜原液とした。
【００２８】
この原液を温度５０℃の紡糸口金部へ送り、外径０．３５ｍｍ、内径０．２５ｍｍの２重スリット管から芯液としてジメチルアセトアミド６４部、水３６部からなる溶液を吐出させ、中空糸膜を形成させた後、温度３０℃、露点４０℃で調湿し、３５０ｍｍのドライゾーン雰囲気を経て、ジメチルアセトアミド２０重量％、水８０重量％からなる温度４０℃の凝固浴を通過させ、７０℃、９０秒の水洗工程、１５０℃の乾燥工程を２分通過させ、１８０℃のクリンプ工程を経て得られた中空糸膜を巻き取り束とした。この中空糸膜を中空糸膜内表面が１．６ｍ2になるように、ケースに充填し、ポッティングし、端部を両面開口させて、中空糸膜モジュールとした。
【００２９】
モジュール化後、ＲＯ水を充填した後、中空糸膜モジュールの端部側を解放した状態で中空糸膜外側の空間を９８ｋＰａの圧空で１５秒間加圧して、中空糸膜外側の充填水を押し出した。この時、中空糸膜モジュールの端部から気泡の発生を目視で確認し、気泡の発生が無い中空糸膜モジュールを合格と判定するリークテストを行った。その後、中空糸膜内側の充填水を一方の端部から他方の端部に向かって９８ｋＰａの圧空で３０秒間加圧して押し出し、この時中空糸膜に含まれる水分を中空糸膜自重に対して２７０％とした。
【００３０】
このモジュールを、０．８ｋＰａまで減圧した状態で、０．３ｋＷのマイクロ波を４６分間投入し、続いて、０．１ｋＷのマイクロ波を２０分間投入して中空糸膜モジュールを乾燥させた。乾燥後の中空糸膜に含まれる水分は中空糸膜の自重に対して０％であった。この中空糸膜モジュールを片面がパルプから成る紙と、反対面がポリプロピレンおよびポリエステルから成る透明フィルムで構成された滅菌用包装材（ホギメディカル社製）で包装し、ヒートシールにて密閉包装し、１２１℃、３０分の条件で蒸気滅菌した。
【００３１】
上記の溶出物の測定方法によると、このモジュールの初期洗浄液１０ｍｌに対する２．０×１０-3ｍｏｌ／ｌ過マンガン酸カリウム水溶液の消費量は中空糸膜内表面１ｍ2当たり０．４２ｍｌであった。
【００３２】
実施例２
実施例１と同様の条件で製膜された中空糸膜を用い、実施例１と同様にモジュール化し、リークテストを行い、その後の中空糸膜内側の充填水を追い出した。
【００３３】
このモジュールを、０．８ｋＰａまで減圧した状態で、０．４ｋＷのマイクロ波を５５分間投入してモジュールを乾燥させた。乾燥後の中空糸膜に含まれる水分率は中空糸膜の自重に対して２０％であった。この中空糸膜モジュールを滅菌用包装材で密閉包装し、１２１℃、３０分の条件で蒸気滅菌した。
【００３４】
上記の溶出物の測定方法によると、このモジュールの初期洗浄液１０ｍｌに対する２．０×１０-3ｍｏｌ／ｌ過マンガン酸カリウム水溶液の消費量は中空糸膜内表面１ｍ2当たり０．４５ｍｌであった。
【００３５】
比較例１
実施例１と同様な条件で製膜された中空糸膜を用い、実施例１と同様にモジュール化し、リークテストを行い、その後の中空糸膜内側の充填水を追い出した。
【００３６】
このモジュールを、０．８ｋＰａまで減圧した状態で、０．３ｋＷのマイクロ波を４６分間投入してモジュールを乾燥させた。乾燥後の中空糸膜に含まれる水分は中空糸膜の自重に対して４７％であった。この中空糸膜モジュールを滅菌用包装材で密閉包装し、１２１℃、３０分の条件で蒸気滅菌した。
【００３７】
上記の溶出物の測定方法によると、このモジュールの初期洗浄液１０ｍｌに対する２．０×１０-3ｍｏｌ／ｌ過マンガン酸カリウム水溶液の消費量は中空糸膜内表面１ｍ2当たり１．８６ｍｌであった。
【００３８】
比較例２
実施例１と同様な条件で製膜された中空糸膜を用い、実施例１と同様にモジュール化し、リークテストを行い、その後の中空糸膜内側の充填水を追い出した。この中空糸膜モジュールを乾燥せず（中空糸膜の自重に対する中空糸に含まれる水分２７０％）、滅菌用包装材で密閉包装し、１２１℃、３０分の条件で蒸気滅菌した。
【００３９】
上記の溶出物の測定方法によると、このモジュールの初期洗浄液１０ｍｌに対する２．０×１０-3ｍｏｌ／ｌ過マンガン酸カリウム水溶液の消費量は中空糸膜内表面１ｍ2当たり２．８０ｍｌであった。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】図１は本発明にかかる中空糸膜モジュールの一例の一部切断面説明図である。
【符号の説明】
【００４１】
１  中空糸膜モジュール
２  ハウジングケース
３  中空糸膜
４  流体導出入口
５  流体導出入口
【図１】
2005230046.tif 000003