(57)【要約】【課題】入手容易な原料を使用して、且つ汎用的な反応装置を使用して２−ヒドロキシカルボン酸を製造する工業的に有利な方法が望まれている。【解決手段】２−クロルカルボン酸をｐＨ９以下でアルカリ水溶液と反応させることにより、通常のグラスライニングの反応設備を使用して２−ヒドロキシカルボン酸を高収率で製造することができる。得られた２−ヒドロキシカルボン酸はエステル化・酸化することにより、医薬中間体として有用な２−オキソカルボン酸エステルの製造原料として使用することができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2005035904.tif 000008
（ここで、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるクロルカルボン酸に、ｐＨを９以下に保ちながらアルカリ水溶液を添加することを特徴とする一般式（２）
【化２】
2005035904.tif 000009
（ここで、Ｒ１は前記と同様）で表される２−ヒドロキシカルボン酸の製造法。
【請求項２】
アルカリがアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属水酸化物であることを特徴とする請求項１記載の２−ヒドロキシカルボン酸の製造法。
【請求項３】
ｐＨが６〜９であることを特徴とする請求項１、２のいずれか１項記載の２−ヒドロキシカルボン酸の製造法。
【請求項４】
８０℃以上で反応させることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の２−ヒドロキシカルボン酸の製造法。
【請求項５】
一般式（１）が２−クロル酪酸であり、一般式（２）が２−ヒドロキシ酪酸であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の２−ヒドロキシカルボン酸の製造法。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載の方法で得た２−ヒドロキシカルボン酸をエステル化して一般式（３）
【化３】
2005035904.tif 000010
（ここで、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−ヒドロキシカルボン酸エステルを製造し、次いで酸化することを特徴とする一般式（４）
【化４】
2005035904.tif 000011
（ここで、Ｒ１、Ｒ２は前記と同様）で表される２−オキソカルボン酸エステルの製造法。
【請求項７】
酸化を次亜塩素酸で行う請求項６記載の２−オキソカルボン酸エステルの製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬や農薬などの合成原料として重要な化合物である２−ヒドロキシカルボン酸、さらには２−オキソカルボン酸エステルを製造する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
２−ヒドロキシカルボン酸の一般的な製造法として、（Ａ）２−アセチルオキシ酪酸ニトリルを加水分解する方法（例えば特許文献１参照）、（Ｂ）１，２−ブタンジオールを微生物（ロドコッカス）で酸化する方法（例えば特許文献２参照）、（Ｃ）ブテンに四二酸化窒素を反応させる方法（例えば特許文献３参照）等が知られている。
【０００３】
【特許文献１】
特開平１１−１８０９２８号公報
【特許文献２】
特開平２−２５７８７４号公報
【特許文献３】
特開昭５０−１４６２５号公報
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
前記（Ａ）の２−アセチルオキシ酪酸ニトリルを加水分解する方法は、反応収率も高く、優れた方法であるが、原料を製造するのに複雑なプロセスを経由するので、工業的製造法とはいえない。（Ｂ）の１，２−ブタンジオールを微生物（ロドコッカス）で酸化する方法は、安価な原料から製造できる点は優れているが、基質濃度が低く、長時間の反応時間が必要である等、工業的な製造法とはいえない。（Ｃ）のブテンに四二酸化窒素を反応させる方法は特別な設備が必要である等、何れの製造法も工業的製造法としては欠点がある。従って、入手容易な原料から、汎用的な製造装置を使用して２−ヒドロキシカルボン酸を製造する工業的に有利な方法が望まれていた。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、本発明に到達した。すなわち、一般式（１）
【０００６】
【化５】
2005035904.tif 000002
【０００７】
（ここで、Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるクロルカルボン酸を、アルカリ水溶液でｐＨを９以下に保ちながら反応させることで、一般式（２）
【０００８】
【化６】
2005035904.tif 000003
【０００９】
（ここで、Ｒ１は前記と同様）で表される２−ヒドロキシカルボン酸を製造する方法である。さらには、一般式（２）をエステル化して一般式（３）
【００１０】
【化７】
2005035904.tif 000004
【００１１】
（ここで、Ｒ１は前記と同様、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−ヒドロキシカルボン酸エステルを製造し、次いで次亜塩素酸で酸化して一般式（４）
【００１２】
【化８】
2005035904.tif 000005
【００１３】
（ここで、Ｒ１、Ｒ２は前記と同様）で表される２−オキソカルボン酸エステルを製造する方法である。一般に、ハロゲン化物をアルカリ、例えば水酸化ナトリウム水溶液と加熱して、クロル基を水酸基に変換する方法は良く知られているが、一般式（１）の２−クロルカルボン酸の場合には、ナトリウム塩を加熱するとオリゴマーやポリマーが生成する（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ／Ｒｅｃｕｅｉｌ（１９９７）、（１）、８１−８５）ことも知られている。また、過剰の水酸化ナトリウムを使用すると脱塩酸反応が進行し、不純物が多く生成し、収率が低下する。脱塩酸を抑制する目的で反応温度８０℃以下に低下させると、反応の進行は極端に低下するために、工業的製造法としては採用できない。
【００１４】
【化９】
2005035904.tif 000006
【００１５】
設備面では、強アルカリ性の反応液はガラスを腐食することから、グラスライニングの反応設備が使用できず、また、原料の２−クロルカルボン酸中には分解生成物の塩酸が混入していることが多いために、ＳＵＳの汎用装置は使用できず、特殊な生産設備が必要となる。このように生産設備の制約も多いことから、２−クロルカルボン酸を原料とする２−ヒドロキシカルボン酸の工業的製造法は知られていなかった。
【００１６】
本発明のｐＨで実施すると、驚くべきことに非常に高い選択率でクロル基が水酸基に変換できることを見出し、本発明を完成させた。尚、本発明を実施するには、原料の２−クロルカルボン酸に耐性のあるグラスライニングの汎用製造設備が一貫して使用できるので、工業的な製造法といえる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明を具体的に述べる。原料の一般式（１）で表される２−クロルカルボン酸としては、２−クロル酪酸、２−クロル吉草酸、２−クロルヘキサン酸、２−クロルヘプタン酸等が挙げられるが、好ましくは２−クロル酪酸である。これらの２−クロルカルボン酸は化学純度が９０％以上のものが好ましいが、カルボン酸をクロル化して得た反応液の濃縮物をそのまま使用することもできる。また、光学活性な２−クロルカルボン酸も同様に使用することができる。
【００１８】
反応は２−クロルカルボン酸をそのまま、あるいは溶媒で希釈して実施する。
希釈溶媒としては水、メタノール、エタノール等のアルコール類、あるいはこれらの混合物が挙げられるが、好ましくは水である。
【００１９】
使用するアルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等のアルカリ土類金属水酸化物が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム等のアルカリ金属炭酸塩であり、特に好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムである。これらは水溶液や固体のままで反応に供給することもできるが、水溶液として滴下する方がｐＨ管理も容易であり、好ましい。アルカリ水溶液の濃度は特に規定しないが、５〜４８％水溶液が使用できる。２−クロルカルボン酸を希釈しないで使用する場合には、急激な反応を抑えるためにもアルカリ水溶液の濃度は薄い方が好ましいが、２−クロルカルボン酸を予め溶媒で希釈してある場合には、反応液濃度を実用的な濃度にするために添加するアルカリ水溶液の濃度は濃い方が好ましい。反応温度は８０℃以上であるが、好ましくは８５℃以上、さらに好ましくは９０℃以上である。温度が低いと反応が遅く、工業生産する上で好ましくない。
【００２０】
反応時間は２−クロルカルボン酸やアルカリの種類、反応液濃度、反応温度によって異なるが、通常は１〜２０時間である。
【００２１】
反応方法は、２−クロルカルボン酸をそのまま、あるいは溶媒に希釈して反応装置に仕込み、所定温度で攪拌しながら、アルカリをｐＨが９以下となるように、好ましくはｐＨ６〜９を維持するように滴下する方法が採用できる。
【００２２】
反応終了後、生成物の２−ヒドロキシカルボン酸を単離する。単離法は通常の方法が採用できる。例えば、（ｉ）室温まで冷却してから硫酸、塩酸等の無機酸を添加し、２−ヒドロキシカルボン酸を遊離状態にした後、有機溶媒で抽出する方法、（ｉｉ）カルシウム塩として水溶液から濾過分離し、改めて水中で解塩し、遊離した２−ヒドロキシカルボン酸を回収する方法等があり、いずれの方法も採用する事ができる。
【００２３】
かくして得られた２−ヒドロキシカルボン酸を炭素数１〜４のアルコールと反応させて２−ヒドロキシカルボン酸エステルを製造する。エステル化反応は硫酸等の酸触媒共存下、２−ヒドロキシカルボン酸とアルコールを加熱する通常の方法が採用できる。ここで製造した２−ヒドロキシカルボン酸エステルを蒸留等で精製するか、あるいは濃縮した粗体を次工程の酸化反応に供する。
【００２４】
２−ヒドロキシカルボン酸エステルを酸化して２−オキソカルボン酸エステルを製造する。酸化反応はビス（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）セバケート等のヒンダード２級アミン存在下で次亜塩素酸による酸化法が採用できる。酸化剤として使用する次亜塩素酸はアルカリ金属塩水溶液を使用するのが好ましい。反応液は、予め、または反応の途中で酸を加えて反応液のｐＨを６以下に保ちながら、次亜塩素酸はアルカリ金属塩水溶液を滴下する方法が好ましい。
【００２５】
かくして得られた２−オキソカルボン酸エステルは通常の方法で単離する。例えば、酸性水溶液から有機溶媒で抽出した後、濃縮・蒸留することにより、高純度の２−オキソカルボン酸エステルが得られる。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００２７】
なお、実施例において、反応液の組成分析や蒸留品の化学純度分析はＨＰＬＣ、ＧＣのａｒｅａ％で算出した。分析条件は対象物によって異なるので一律には記載できないが、代表例として２−クロル酪酸、２−ヒドロキシ酪酸のＨＰＬＣ分析条件を記載する。
ＨＰＬＣ分析条件
2005035904.tif 000007
【００２８】
参考例１  ２−クロル酪酸の製造法
攪拌機、ジムロートコンデンサー、温度計、塩素ガス導入器を装着した１ｌの４口フラスコに、酪酸４４１ｇ（５．０モル）と無水酪酸８０ｇ（０．５モル）を仕込み、１１５〜１２５℃を保ちながら塩素ガスを１２ｌ／ｈｒ導入し、１２時間反応した。反応終了後、水９ｇを添加して８０〜９０℃で３０分間攪拌して２−クロル酪酸反応液７１６ｇ得た。化学純度は９５．１％であり、多種類の不純物が検出されたが、これを原料とした。
【００２９】
実施例１
攪拌機、ジムロートコンデンサー、温度計、塩素ガス導入器を装着した１ｌの４口フラスコ（ハリオガラス  柴田ハリオ製）に、参考例で製造した２−クロル酪酸２００．３ｇ（１．５５モル）を仕込み、６０℃で攪拌した。ｐＨを７以下に保ちながら２５％水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、反応液温度を１００℃まで昇温させた。１００℃にて、ｐＨを７〜９に保ちながら２５％水酸化ナトリウム水溶液を約６時間で滴下した。添加した２５％水酸化ナトリウム水溶液は５０５ｇ（３．１６モル）であった。
【００３０】
反応終了後、攪拌しながら室温まで冷却して分析した結果、２−ヒドロキシ酪酸の収率は９３％であり、脱塩酸による副生物クロトン酸は０．３％であった。また、ガラス製のフラスコは全く失透しなかった。
【００３１】
実施例２
実施例１と同様にして、ｐＨを６〜７に保ちながら２５％水酸化ナトリウム水溶液を約６時間で滴下した。添加した２５％水酸化ナトリウム水溶液は４８２ｇ（３．０１モル）であった。同様にして反応液を分析した結果、２−ヒドロキシ酪酸の収率は８４％、未反応２−クロル酪酸は約７％であり、脱塩酸による副生物クロトン酸は０．３％であった。また、ガラス製のフラスコは全く失透しなかった。
【００３２】
比較例１
攪拌機、温度計、ジムロートコンデンサー、滴下ロートを装着した１ｌの４口フラスコ（ハリオガラス  柴田ハリオ製）に、２−クロロ酪酸２００．３ｇ（１．５５モル  化学純度９５．１％）を仕込み、６０℃で攪拌した。２５％水酸化ナトリウム水溶液５１５ｇ（３．２２モル）を滴下しながら１００℃に昇温し、約１．５時間で全量を滴下した。反応液のｐＨは１０以上であった。約１００℃でさらに７時間攪拌を継続したのち、室温まで冷却した。反応液のｐＨは１２．６であり、分析したところ、２−ヒドロキシ酪酸の収率は８８％であったが、フラスコは失透していた。
【００３３】
比較例２
比較例１と同様にして、反応温度を７０〜８０℃で実施したところ、２−クロル酪酸の転化率を８０％以上にするために２０時間を要した。反応液を分析した結果、２−ヒドロキシ酪酸の収率は７７％であり、脱塩酸生成物であるクロトン酸が約７．５％生成していた。
実施例３
実施例１と同様にして、２−ヒドロキシ酪酸１５０．０ｇ（１．４４モル）を含む反応液を得た。室温から３５℃で攪拌しながら９５％硫酸８８ｇ（０．８５モル）を約１時間で滴下したのち、メチルエチルケトン４００ｇで２回抽出した。抽出した有機層を濃縮し、２−ヒドロキシ酪酸１４４．０ｇ（１．３８モル）を含む濃縮液１８０ｇを得た。
【００３４】
攪拌機、温度計、ジムロートコンデンサーを装着した１ｌの３口フラスコに、濃縮液１８０ｇとメタノール４４１．６ｇ（１３．８モル）、および９８％硫酸１．６ｇを仕込み、攪拌しながら約２時間加熱還流した。室温まで冷却後、炭酸ナトリウム１．７ｇを添加して約１０分攪拌した。
【００３５】
ジムロートコンデンサーを５段の精留塔に置き換え、常圧でメタノールを回収したのち減圧蒸留に切り替え、７０〜７４℃／４．０〜０．７ｋＰａの留分として２−ヒドロキシ酪酸メチル１３９．４ｇ（１．１８モル、化学純度９７％）を得た。
【００３６】
攪拌機、温度計、ｐＨセンサー、滴下ロートを装着した５００ｍｌの４口フラスコに、前記２−ヒドロキシ酪酸メチル２４．４ｇ（０．２モル）、酢酸エチル９０ｇ、サノールＬＳ−７７０（三共製）から調整した酸化触媒調整液０．４ｇ（参考例２に記載）、水２．３ｇ、１２ｗｔ％塩酸水溶液２．４ｇを仕込み、１０〜１５℃に冷却しながら攪拌した。１３％次亜塩素酸ナトリウム水溶液１２０．０ｇ（日本軽金属製）を５時間かけて添加し、さらに２０〜２５℃で２時間攪拌した。この間、反応液のｐＨを３〜４．５保持するために１２ｗｔ％塩酸水溶液を添加した。反応終了後、反応液に炭酸ナトリウムを添加してｐＨを６〜６．５に調整したのち、酢酸エチル層を分液した。さらに水層を９０ｇの酢酸エチルで抽出し、両酢酸エチル層を混合し、減圧濃縮して２−オキソ酪酸メチル２２．０ｇ（０．１９モル）を含む濃縮液２８ｇを得た。
【００３７】
約５段の精留塔を装着した蒸留装置に前記濃縮液２８ｇとビスフェノールＡタイプのエポキシ化合物ＹＤ−１２８  ０．２ｇ（東都化成製）を仕込み、減圧蒸留し、７０〜７５℃／５．３〜２．７ｋＰａの留分として２−オキソ酪酸メチル２０．１ｇ（０．１７モル、化学純度９８％）を得た。
【００３８】
参考例２  サノールＬＳ−７７０（三共製）から酸化触媒調整液の製造法
攪拌機、温度計、ジムロートコンデンサー、滴下ロートを装着した５００ｍｌの４口フラスコに、酢酸エチル２２５ｇとビス（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジル）セバケート（サノールＬＳ−７７０  三共製）３５ｇを仕込み、常温で攪拌して溶解させた。次いで、攪拌しながら３５ｗｔ％過酸化水素水３５ｇを添加し、攪拌しながら６０℃まで昇温して２０時間攪拌した。反応液を静置して２層分離させ、下層の水層を除去した。上層の酢酸エチル層を２５ｇの水で洗浄し、触媒調整液２４７ｇ得た。
【００３９】
【発明の効果】
本発明によれば、通常のグラスライニングの反応設備を使用して２−ヒドロキシカルボン酸を高収率で製造することができる。得られた２−ヒドロキシカルボン酸は医薬中間体として有用な２−オキソカルボン酸エステルの製造原料として使用することができる。