(57)【要約】【課題】      優れた抗菌剤として広く使用されているセフジトレンピボキシルの製造中間体として有用な、３−アルケニルセフェム化合物を提供する。また、経済的に優れ、工業的製造に適した、Ｚ体の含有率の向上した３−アルケニルセフェム化合物を製造する方法を提供する。【解決手段】    式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物。【化１】2005343838.tif 000016［式中、Ｒ１はベンジル基、フェノキシメチル基を示す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ４−８シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキル基で置換されて良いアリールＣ１−３アルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３は一緒になって任意の位置にＣ１−４アルキル基で置換されて良い基−（ＣＨ２）ｌＸｍ（ＣＨ２）ｎ−を示す。Ｘは酸素原子、基−Ｎ（Ｒ５）−を示す。ｌは０〜３、ｍは０又は１、ｎは２〜４の整数を示す。Ｒ５は水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す。］【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物。
【化１】
2005343838.tif 000011
［式中、Ｒ１はベンジル基、フェノキシメチル基を示す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ４−８シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキル基で置換されて良いアリールＣ１−３アルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３は一緒になって任意の位置にＣ１−４アルキル基で置換されて良い基−（ＣＨ２）ｌＸｍ（ＣＨ２）ｎ−を示す。Ｘは酸素原子、基−Ｎ（Ｒ５）−を示す。ｌは０〜３、ｍは０又は１、ｎは２〜４の整数を示す。Ｒ５は水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す。］
【請求項２】
式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物。
【化２】
2005343838.tif 000012
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。］
【請求項３】
式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物に、式（３）で表されるアミン化合物を反応させることを特徴とする、式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
【化３】
2005343838.tif 000013
［式中、Ｒ１は前記に同じ。］
【化４】
2005343838.tif 000014
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記に同じ。］
【請求項４】
式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の、水又は、アルコール類、脂肪族ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類から選ばれる有機溶媒の少なくとも1種と水との混合溶媒の溶液に、アルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、脂環式ケトン類、脂肪族ケトン類からなる有機溶媒の少なくとも１種を添加して、晶析させて得られた式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の溶液又は懸濁液のｐＨを０.５〜４とすることを特徴とする式（２ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
【化５】
2005343838.tif 000015
[式中、Ｒ１は前記に同じ。]
【請求項５】
式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の、水又は、アルコール類、脂肪族ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類から選ばれる有機溶媒の少なくとも1種と水との混合溶媒の溶液に、アルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、脂環式ケトン類、脂肪族ケトン類からなる有機溶媒の少なくとも１種を添加して、式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物を晶析させることを特徴とする式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
【請求項６】
式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の溶液又は懸濁液のｐＨを０.５〜４とすることを特徴とする式（２ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な７−アミド−３−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸アミン塩及びその製造方法に関する。また本発明は７−アミド−３−[（Ｚ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル]−３−セフェム−４−カルボン酸及びそのアミン塩の含有率を向上させた７−アミド−３−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸及びそのアミン塩の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（４）で表される経口セフェム剤セフジトレンピボキシルは、幅広い抗菌スペクトル及び強い抗菌力を持った優れた抗菌剤として広く使用されている。
【０００３】
【化１】
2005343838.tif 000002
【０００４】
セフジトレンピボキシルに見られるように、３位にアルケニル基を有するセファロスポリン系抗生物質において、その３位アルケニル基の立体構造がＺ配置であることが、グラム陰性菌に対する優れた抗菌作用を発現するメカニズムの一端を担っている。よってセフジトレンピボキシルのＥ配置をとる幾何異性体を極力存在させないことが医薬抗菌剤としての効果を発揮する上で重要であり、セフジトレンピボキシル製造工程において製造中間体のＺ体含有率を向上させる試みがなされている。
例えば、製造中間体の７−アミノ−３−[２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル]−３−セフェム−４−カルボン酸のＺ／Ｅ混合物をアミン塩に調製し、結晶化させることにより、７−アミノ−３−[（Ｅ）−２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル]−３−セフェム−４−カルボン酸のアミン塩を枯渇する方法が開示されている（例えば特許文献１参照）。
【特許文献１】特開平７−１８８２５０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、該文献に記載の方法によると、目的のＥ体を枯渇させた７−アミノ−３−[２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル]−３−セフェム−４−カルボン酸及びアミン塩の回収率が満足できるものでなく、アミン塩の濾過性が悪い為、経済的な観点から適した手法とは言えない（比較例１参照）。
本発明の課題は、優れた抗菌剤として広く使用されているセフジトレンピボキシルの製造中間体として有用な、３−アルケニルセフェム化合物を提供することにある。
また本発明の課題は経済的に優れ、工業的製造に適した、Ｚ体の含有率の向上した３−アルケニルセフェム化合物を製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、下記の発明に係る。
１．式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物。
【０００７】
【化２】
2005343838.tif 000003
［式中、Ｒ１はベンジル基、フェノキシメチル基を示す。Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって水素原子、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ４−８シクロアルキル基、Ｃ１−４アルキル基で置換されて良いアリールＣ１−３アルキル基を示し、Ｒ２及びＲ３は一緒になって任意の位置にＣ１−４アルキル基で置換されて良い基−（ＣＨ２）ｌＸｍ（ＣＨ２）ｎ−を示す。Ｘは酸素原子、基−Ｎ（Ｒ５）−を示す。ｌは０〜３、ｍは０又は１、ｎは２〜４の整数を示す。Ｒ５は水素原子又はＣ１−４アルキル基を示す。］
【０００８】
２．式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物。
【０００９】
【化３】
2005343838.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。］
【００１０】
３．式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物に、式（３）で表されるアミン化合物を反応させることを特徴とする、式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
【００１１】
【化４】
2005343838.tif 000005
［式中、Ｒ１は前記に同じ。］
【００１２】
【化５】
2005343838.tif 000006
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は前記に同じ。］
【００１３】
４．式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の、水又は、アルコール類、脂肪族ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類から選ばれる有機溶媒の少なくとも1種と水との混合溶媒の溶液に、アルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、脂環式ケトン類、脂肪族ケトン類からなる有機溶媒の少なくとも１種を添加して、晶析させて得られた式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の溶液又は懸濁液のｐＨを０.５〜４とすることを特徴とする式（２ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
【００１４】
【化６】
2005343838.tif 000007
[式中、Ｒ１は前記に同じ。]
【００１５】
５．式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の、水又は、アルコール類、脂肪族ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類から選ばれる有機溶媒の少なくとも1種と水との混合溶媒の溶液に、アルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、脂環式ケトン類、脂肪族ケトン類からなる有機溶媒の少なくとも１種を添加して、式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物を晶析させることを特徴とする式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
【００１６】
６．式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の溶液又は懸濁液のｐＨを０.５〜４とすることを特徴とする式（２ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
【００１７】
更に本発明は次の態様をも包含する。
７．式（１）及び式（１ａ）で表される３−アルケニルセフェム化合物のアミン塩が、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、ｔｅｒｔ−オクチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、Ｎ−メチルピペラジン塩である、上記１又は２記載の３−アルケニルセフェム化合物。
８．式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物を９６％以上含有する上記１及び７記載の３−アルケニルセフェム化合物。
９．式（２ｂ）で表される３−（Ｅ）−アルケニルセフェム化合物を２０％以下含有する式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物に、式（３）で表されるアミン化合物を反応させることを特徴とする、式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
【００１８】
【化７】
2005343838.tif 000008
[式中、Ｒ１は前記に同じ。]
【００１９】
１０．式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物１モルに対し、式（３）で表されるアミン化合物１.０〜２.０モル当量を反応させることを特徴とする、上記３及び９に記載の３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
１１．式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物１モルに対し、式（３）で表されるアミン化合物１.０〜１.５モル当量を反応させることを特徴とする、上記３及び９に記載の３−アルケニルセフェム化合物の製造方法
１２．式（３）で表されるアミン化合物が、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−オクチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−メチルピペラジンである、上記３、９、１１、１２記載の３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
１３．式（１ｂ）で表される３−（Ｅ）−アルケニルセフェム化合物を２０％以下含有する式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の、水又は、アルコール類、脂肪族ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類から選ばれる有機溶媒の少なくとも１種と水との混合溶媒の溶液に、アルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、脂環式ケトン類、脂肪族ケトン類からなる有機溶媒の少なくとも１種を添加して、式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物を晶析させることを特徴とする上記５記載の式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
【００２０】
【化８】
2005343838.tif 000009
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。]
【００２１】
１４．式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物１重量部に対して、水又は、アルコール類、脂肪族ケトン類、エステル類、アミド類、ニトリル類から選ばれる有機溶媒の少なくとも1種と水との混合溶媒２〜５０容積部使用する溶液に、アルコール類、エーテル類、脂肪族炭化水素類、脂環式ケトン類、脂肪族ケトン類からなる有機溶媒の少なくとも１種３〜３０容積部を添加して、晶析させることを特徴とする上記５又は１３記載の式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
１５．有機溶媒と水との混合溶媒が、アセトン／水混合溶媒、メタノール／水混合溶媒である上記５、１３、１４の式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
１６．有機溶媒と水との混合溶媒の混合割合が、水１容積部に対して有機溶媒が１〜１０容積部である上記５、１３、１４、１５に記載の式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
１７．式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の溶液に添加する有機溶媒がメタノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘキサノンである上記５、１３、１４記載の式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
【００２２】
１８．式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率が９６％以上である、上記５、１３乃至１７の式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
１９．式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物を水に溶解又は懸濁させて、鉱酸によりｐＨ０.５〜４とすることを特徴とする上記６記載の式（２ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
２０．式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物を水に溶解又は懸濁させて、鉱酸によりｐＨ０.５〜４とすることを特徴とする式（２ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
２１．式（２ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率が９６％以上である、上記６、１９、２０の式（２ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率の向上した式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法。
【００２３】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねてきた結果、新規なセフェム環上７位にアミド構造を有した４位カルボン酸アミン塩化合物を見出した。驚くべきことに該アミン塩化合物を使用することで、Ｚ体の含有率を向上させた３−アルケニルセフェム化合物の製造収率を格段に向上させることができる。本発明は斯かる知見に基づき完成されたものである。
【発明の効果】
【００２４】
本発明の３−アルケニルセフェム化合物を用いることによって、Ｅ体とＺ体との異性体が混在する７−アミド−３−[２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル]−３−セフェム−４−カルボン酸から、簡便に極めて高いＺ体含有率を有する７−アミド−３−[２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル]−３−セフェム−４−カルボン酸を高収率で得ることができ、得られたカルボン酸化合物を優れた抗菌剤として広く使用されているセフジトレンピボキシルの製造中間体として工業的に有利に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
本明細書において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４で示される各基は具体的には以下の通りである。
Ｃ１−４アルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を挙げることができる。
Ｃ１−１０アルキル基としては、先のＣ１−４アルキル基の各置換基に加え、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｔｅｒｔ−オクチル基（＝２,４,４−トリメチルペント−２−イル基）、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基等の炭素数１〜１０の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を挙げることができる。
Ｃ４−８シクロアルキル基としては、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等の炭素数４〜８のシクロアルキル基を挙げることができる。
アリールＣ１−３アルキル基としては、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、ナフチルメチル基等の炭素数６〜１０のアリール基が置換した炭素数１〜３の直鎖状又は分岐鎖状アルキル基を挙げることができ、アリール基上に１〜３の任意の位置にＣ１−４アルキル基を有していてもよい。
【００２６】
基−（ＣＨ２）ｌＸｍ（ＣＨ２）ｎ−は、具体的にはトリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基等の炭素数３〜６の２価の飽和炭化水素基、基−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、基−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、基−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、基−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、基−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、基−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、基−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、等を挙げることができ、任意の位置にＣ１−４アルキル基を有していてもよい。
【００２７】
上記式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物及び式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物において、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−エチル−１−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、４−メチルベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基が好ましく、Ｒ２及びＲ３においてテトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、基−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、基−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、基−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、基−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、基−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、基−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、基−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、が好ましい。
【００２８】
更に具体的には、式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物のアミン塩としては、アンモニウム塩、エチルアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ｎ−ブチルアミン塩、ｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、２−エチル−１−ヘキシルアミン塩、ｔｅｒｔ−オクチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ジシクロペンチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、４−メチルベンジルアミン塩、ジベンジルアミン塩、（Ｒ）−フェネチルアミン塩、１−フェニルエチルアミン塩、ピロリジン塩、イミダゾリジン塩、ピペリジン塩、ピペラジン塩、２−メチルピペラジン塩、Ｎ−メチルピペラジン塩、モルホリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、オキサゾリジン塩等が好ましく挙げられる。この中でもｔｅｒｔ−ブチルアミン塩、ｔｅｒｔ−オクチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、Ｎ−メチルピペラジン塩が好ましい。
【００２９】
本発明の式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物は、下記反応式−１に示す方法に従い、容易に製造される。
【００３０】
【化９】
2005343838.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。］
【００３１】
上記反応式によれば、式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物に、適当な溶媒中で式（３）で表されるアミン化合物を作用させて、式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物が製造される。
【００３２】
使用する溶媒としては、使用するアミン化合物及び生成するアミン塩の種類によって異なるが、例えば水又は、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール等のアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル等のエステル類、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド類、アセトニトリル等のニトリル類等の有機溶媒と水との混合溶媒が挙げられ、これら溶媒の中でもアセトン／水混合溶媒、メタノール／水混合溶媒等が特に好ましい。
有機溶媒と水との混合割合は、水１容積部に対して有機溶媒を１〜１０容積部、好ましくは１.５〜８容積部、更に好ましくは２〜５容積部である。
溶媒の使用量は、使用する溶媒の種類によって異なるが、式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物を十分に溶解又は懸濁できる量であればよく、例えば式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物１重量部に対して、２〜５０容積部程度とすればよく、３〜４０容積部程度が好ましく、５〜２５容積部程度とするのが特に好ましい。
【００３３】
本反応で使用する式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物は、公知の方法によって製造することができる。例えばＴｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  Ｖｏｌ．ＸＬＩＩＩ，Ｎｏ．８，１０４７−１０５０（１９９０）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３９（９），２４３３−２４３６（１９９１）、特開昭６２−１９５９３号公報、特公平３−６４５０３号公報、有機化学合成協会誌  Ｖｏｌ．６０，Ｎｏ．２，１５５−１６１（２００２）等に記載の方法により、３−[２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル]−３−セフェム−４−カルボン酸エステルを合成し、更にその４位カルボン酸保護基の脱保護反応を行うことで製造できる。本脱保護反応には、β−ラクタム化合物の該カルボン酸エステル保護基の脱保護反応として一般に知られている種々の手法が利用でき、例えば、貴金属を用いて接触還元する方法やＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９１，５６７４（１９６９）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３０，４５４５（１９８２）、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２７９３（１９７９）、特公平６−４６３８号公報等の酸で処理する方法等を適用すればよい。
【００３４】
本反応で使用する式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物は、式（２ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物と式（２ｂ）で表される３−（Ｅ）−アルケニルセフェム化合物とが混在した３−（Ｅ／Ｚ）−アルケニルセフェム化合物であり、好ましくは式（２ｂ）で表される３−（Ｅ）−アルケニルセフェム化合物の含有率が２０％以下、より好ましくは１〜１５％程度、特に好ましくは４〜１２％程度のものが好ましい。
また、本発明の方法によれば、更なるＺ体含有率の向上を目的に以下の工程を繰り返し行なうことが可能である。よってＥ体含有量が４％又は１％以下の３−（Ｅ／Ｚ）−アルケニルセフェム化合物であっても好ましく使用することができる。
なお、本明細書においてＥ体含有率はＥ体及びＺ体中のＥ体の存在割合を意味しており、次式によって求められる。
Ｅ体含有率（％）＝１００×（Ｅ体存在量）／｛（Ｅ体存在量）＋（Ｚ体存在量）｝
【００３５】
本反応で使用される式（３）で表されるアミン化合物としては、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、同一又は異なって水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−エチル−１−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基、４−メチルベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基が好ましく、Ｒ２及びＲ３においてテトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、基−ＮＨ−（ＣＨ２）３−、基−ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、基−（ＣＨ２）２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、基−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−ＮＨ−（ＣＨ２）２−、基−（ＣＨ２）２−Ｎ（ＣＨ３）−（ＣＨ２）２−、基−ＣＨ２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、基−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−であるアミン化合物が好ましく、具体的にはアンモニア、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ｎ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、２−エチル−１−ヘキシルアミン、ｔｅｒｔ−オクチルアミン、シクロペンチルアミン、ジシクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、４−メチルベンジルアミン、ジベンジルアミン、（Ｒ）−フェネチルアミン、１−フェニルエチルアミン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、２−メチルピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、オキサゾリジン等が好ましく挙げられる。この中でもｔｅｒｔ−ブチルアミン、ｔｅｒｔ−オクチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、Ｎ−メチルピペラジンが好ましい。これらアミン化合物は１種又はそれ以上を併用することができる。
【００３６】
アミン化合物の使用量は、式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物１モルに対して、１.０〜２.５モル当量、好ましくは１.０〜２.０モル当量、更に好ましくは１.０〜１.５モル当量とすればよい。
本反応の温度は、使用するアミン及び生成するアミン塩の種類によって異なるが、１０℃以下、好ましくは０〜５℃程度であり、反応時間は、出発物質である式（２）で表される化合物が消失するまで行えばよいが、一般的には０.５〜７時間で完結する。
【００３７】
本反応によって製造される式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物は、使用する式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物のＥ／Ｚ体含有比率を維持した３−（Ｅ／Ｚ）−アルケニルセフェム化合物である。
本反応によって得られた式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の溶液（反応液）は、次に述べる式（１ａ）で表される３−アルケニルセフェム化合物の含有率を向上した式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の製造方法にそのまま適用することができる。
【００３８】
Ｅ体及びＺ体が混在する式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物を溶液とし、有機溶媒を添加することで、式（１ａ）で表される３−アルケニルセフェム化合物の含有率が向上した式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物を製造することができる。
【００３９】
該有機溶媒としては、溶解度積を調節できる有機溶媒が好ましく、式（１）で表される化合物のＺ異性体（１ａ）及びＥ異性体（１ｂ）の該溶媒に対する溶解度が異なることが重要であり、それらの溶解度差が大きい程、本発明の方法に適した溶媒である。例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン等のエーテル類、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロヘキサノン、シクロヘプタノン、シクロオクタノン等の脂環式ケトン類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等の脂肪族ケトン類等が挙げられる。
それらの中でも、メタノール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘキサノン、アセトンが好ましい。
これら溶媒の使用量としては、例えば式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物１重量部に対して、３〜３０容積部程度とすればよく、４〜２５容積部程度が好ましく、５〜２０容積部程度とするのが特に好ましい。
【００４０】
これら溶解度積を調節する溶媒を式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物の溶液に添加していくことで、式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物が略選択的に晶析される。
晶析温度は０〜１０℃、好ましくは０〜５℃以下の低温で行なうのが好ましい。
【００４１】
析出した結晶をろ過等の通常の方法により式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率が向上した式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物を得ることができる。
本発明の方法によって得られる式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物中の式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率は、使用する式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物中の式（２ｂ）で表される３−（Ｅ）−アルケニルセフェム化合物の含有率によって異なるが、通常式（２ｂ）で表される３−（Ｅ）−アルケニルセフェム化合物の含有率が２０％以下であれば、式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物中の式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率が９６％以上、好ましくは９７〜９９.９９％、更に好ましくは９９〜９９.９５％であり、更なる含有率の向上を目的に本方法を繰り返すことができる。
【００４２】
本発明の製造方法により得られた式（１ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率が向上した式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物を、水に溶解又は懸濁させた後、例えば塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸を添加してｐＨ０.５〜４の酸性に調整することで、式（２ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率が向上した式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物を製造することができる。
使用する水の量としては、特に制限されず、式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物を十分に溶解又は懸濁できる量であればよく、例えば式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物１重量部に対して、５〜５０容量部程度とすればよい。
【００４３】
ｐＨを調整することで、式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物が晶析し、析出した結晶を濾過してとり、水洗浄、乾燥することで、式（２ａ）で表される３−（Ｚ）−アルケニルセフェム化合物の含有率が向上した式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物を得ることができる。
【００４４】
また、アミン塩の種類及び水の量等によって、結晶が析出しないことがある。その場合、該水溶液に、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル類、塩化メチレン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の有機溶剤の少なくとも１種で抽出し、該有機溶剤を減圧下濃縮して減量した後、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等の低級エーテル類からなる貧溶媒を添加することにより、結晶化させることができる。
【００４５】
本発明の方法は、繰り返し行うことで、式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物中のＥ異性体含量を更に低減することができる。
【実施例】
【００４６】
以下に、参考例、実施例及び比較例を掲げて、本発明をより一層明らかにするが、何らこれらに限定されるものではない。
尚、式（１）で表される３−アルケニルセフェム化合物を化合物（１）、式（２）で表される３−アルケニルセフェム化合物を化合物（２）と示す。
また、各参考例、実施例及び比較例におけるＥ体含有率及びＺ体含有率はＨＰＬＣより得られた各面積値を各存在量として上記式により決定した。測定条件は次の通りとした。
ａ）ＨＰＬＣ測定条件１：カラム〔ＹＭＣ−ＡＭ３１２（ＯＤＳ）６.０φ×１５０ｍｍ〕、カラム温度（２５℃付近の一定温度）、移動相（アセトニトリル／Ｂｕｆｆｅｒ＝５０／５０、Ｂｕｆｆｅｒ：ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ７.２９ｇ、Ｎａ２ＨＰＯ４  ０.４６４ｇを、蒸留水１Ｌに溶解する。）、流量（１.０ｍＬ／ｍｉｎ．）、検出波長（２７４ｎｍ）、打ち込み量（１０μＬ）、走査時間：４５分、Ｚ体保持時間（１６〜１７分）、Ｅ体保持時間（２１〜２２分）
【００４７】
ｂ）ＨＰＬＣ測定条件２：カラム〔ＹＭＣ−ＡＭ３１２（ＯＤＳ）６.０φ×１５０ｍｍ〕、カラム温度（２５℃付近の一定温度）、移動相（アセトニトリル／Ｂｕｆｆｅｒ＝２５／７５、Ｂｕｆｆｅｒ：ＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ  ７.８ｇを、蒸留水１Ｌに溶解する。）、流量（１.０ｍＬ／ｍｉｎ．）、検出波長（２５４ｎｍ）、打ち込み量（１０μＬ）、走査時間：３０分、Ｚ体保持時間（１０〜１１分）、Ｅ体保持時間（１２〜１３分）
【００４８】
参考例１
５００ｍＬ四頭フラスコに、有機化学合成協会誌  Ｖｏｌ．６０，Ｎｏ．２，１５５−１６１（２００２）記載の方法に準じて製造した７−フェニルアセトアミド−３−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチルエステル（Ｅ体含有率：１０.０％ｂｙＨＰＬＣa））１０.０ｇを量り取り、フェノール５５ｍＬを加えて５０〜５５℃で５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル１００ｍＬ及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを加えた後、１０℃以下まで冷却した。有機層を除去して水層をとり、酢酸エチル１５０ｍＬで３回洗浄した。この水溶液に酢酸エチル１００ｍＬ及び２Ｎ−塩酸３ｍＬを加え、撹拌し、有機層をとり、減圧下濃縮後、ジエチルエーテル２００ｍＬを加えて結晶化した。この結晶を濾過してとり、ジエチルエーテル２００ｍＬで結晶を洗浄、乾燥して、化合物（２）（Ｒ１＝ベンジル基）７.２０ｇ（Ｅ体：１０.０％ｂｙＨＰＬＣb））を得た。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：２.３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３.３２〔１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ（Ｈ），１９.５Ｈｚ〕，３.５０〔１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ（Ｈ），１９.５Ｈｚ〕，３.５３〔２Ｈ，ＡＢｑ，ＣＨ２−（Ｐｈ），９.３Ｈｚ，１５.０Ｈｚ〕，５.１６（１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ，４.８Ｈｚ），５.７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｎ−ＣＨ，７.５Ｈｚ，４．８Ｈｚ），６.３４（１Ｈ，ｄ，＝ＣＨ−，１２.０Ｈｚ），６.７１（１Ｈ，ｄ，＝ＣＨ−Ａｒ，１２.０Ｈｚ），７.２〜７.３（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），８.９４（１Ｈ，ｓ，Ｓ−ＣＨ＝Ｎ），９.１４（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，８.１Ｈｚ）
【００５０】
参考例２
５００ｍＬ四頭フラスコに、有機化学合成協会誌  Ｖｏｌ．６０，Ｎｏ．２，１５５−１６１（２００２）記載の方法に準じて製造した７−フェノキシアセトアミド−３−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸ｐ−メトキシベンジルエステル（Ｅ体含有率：９.０％ｂｙＨＰＬＣa））１０.０ｇを量り取り、クレゾール６０ｍＬを加えて４５〜５０℃で６時間撹拌した。反応液にメチルイソブチルケトン１００ｍＬ及び５％炭酸水素ナトリウム水溶液２００ｍＬを加えた後、１０℃以下まで冷却した。有機層を除去して水層をとり、メチルイソブチルケトン１５０ｍＬで３回洗浄した。この水溶液にメチルイソブチルケトン１００ｍＬ及び２Ｎ−塩酸３ｍＬを加え、撹拌し、有機層をとり、減圧下濃縮後、ジイソプロピルエーテル２００ｍＬを加えて結晶化した。この結晶を濾過してとり、ジイソプロピルエーテル２００ｍＬで結晶を洗浄、乾燥して、化合物（２）（Ｒ１＝フェノキシメチル基）７.６０ｇ（Ｅ体：９.０％ｂｙＨＰＬＣb））を得た。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：２.３６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３.３２〔１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ（Ｈ），１９.５Ｈｚ〕，３.５０〔１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ（Ｈ），１９.５Ｈｚ〕，４.９２〔２Ｈ，ＡＢｑ，ＣＨ２−（Ｐｈ），９.３Ｈｚ，１５.０Ｈｚ〕，５.１６（１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ，４.８Ｈｚ），５.７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｎ−ＣＨ，７.５Ｈｚ，４.８Ｈｚ），６.３４（１Ｈ，ｄ，＝ＣＨ−，１２.０Ｈｚ），６.７１（１Ｈ，ｄ，＝ＣＨ−Ａｒ，１２.０Ｈｚ），７.１〜７.２（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），８.９４（１Ｈ，ｓ，Ｓ−ＣＨ＝Ｎ），９.１４（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，８.１Ｈｚ）
【００５２】
実施例１
〔操作１〕
１００ｍＬ四頭フラスコに、参考例１で調製した化合物（２）（Ｒ１＝ベンジル基、Ｅ体：１０％ｂｙＨＰＬＣｂ））３.０ｇを水８.５ｍＬ及びアセトン２１.５ｍＬの混合溶媒中に加えて溶解させた。溶液を５℃以下に冷却し、ｔｅｒｔ−オクチルアミン１.１ｇを加えて３時間撹拌して、化合物（１）の反応液を得た。
この反応液にアセトン２０ｍＬを加えて、析出した結晶を濾過してとり、水及びアセトンで結晶を洗浄し、乾燥して化合物（１）（Ｒ１＝ベンジル基、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−オクチル基、Ｒ３＝Ｒ４＝水素原子）を得た。濾過時間は全ての実施例において１分程度であった。
収量：３.４７ｇ
Ｚ体収率：９９.３％
Ｅ体含有率：０.０８％（Ｚ体含有率：９９.９２％）
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：０.９４〔９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３〕，１.２８〔６Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｃ−（ＣＨ３）２〕，１.５５（２Ｈ，ｓ，Ｎ−Ｃ−ＣＨ２），２.２９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２.９８〔１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ（Ｈ），１７.１Ｈｚ〕，３.２９〔１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ（Ｈ），１７.１Ｈｚ〕，３.４７，３.５５〔２Ｈ，ＡＢｑ，ＣＨ２−（Ｐｈ），１３.８Ｈｚ〕，５.１１（１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ，４.５Ｈｚ），５.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｎ−ＣＨ，８.４Ｈｚ，４.５Ｈｚ），６.３４（１Ｈ，ｄ，＝ＣＨ−，１１.７Ｈｚ），６.６７（１Ｈ，ｄ，＝ＣＨ−Ａｒ，１１.７Ｈｚ），７.２〜７.３（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），８.８９（１Ｈ，ｓ，Ｓ−ＣＨ＝Ｎ），９.０５（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，８.４Ｈｚ）
【００５４】
〔操作２〕
得られた化合物（１）を水３０ｍＬ中に懸濁させ、６Ｎ塩酸を加えてｐＨ１に調整して撹拌したが、結晶の析出が認められなかった。そこで酢酸エチル３０ｍＬを加えて抽出し、酢酸エチルを減圧下留去し、ジエチルエーテル２０ｍＬを加えて、析出した結晶を濾過してとり、ジエチルエーテルで結晶を洗浄し、乾燥して化合物（２）（Ｒ１＝ベンジル基）を得た。
収量：２.６０ｇ
Ｚ体収率：９７.１％（操作２）、９６.４％（操作１＋操作２）
Ｅ体含有率：０.０８％（Ｚ体含有率：９９.９２％）
【００５５】
実施例２
〔操作１〕
１００ｍＬ四頭フラスコに、参考例２で調製した化合物（２）（Ｒ１＝フェノキシメチル基、Ｅ体：９％ｂｙＨＰＬＣｂ））３.０ｇを水８.５ｍＬ及びアセトン２１.５ｍＬの混合溶媒中に加えて溶解させた。溶液を５℃以下に冷却し、ベンジルアミン０.８５ｇを加えて４時間撹拌して、化合物（１）の反応液を得た。
この反応液にアセトン２１.５ｍＬを加えて、析出した結晶を濾過してとり、水及びアセトンで結晶を洗浄し、乾燥して化合物（１）（Ｒ１＝フェノキシメチル基、Ｒ２＝ベンジル基、Ｒ３＝Ｒ４＝水素原子）を得た。
収量：３.２５ｇ
Ｚ体収率：９６.４％
Ｅ体含有率：０.１０％（Ｚ体含有率：９９.９％）
【００５６】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：２.３０（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３.０４〔１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ（Ｈ），１７.１Ｈｚ〕，３.３２〔１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ（Ｈ），１７.１Ｈｚ〕，３.９５〔２Ｈ，ｓ，（Ｐｈ）−ＣＨ２−Ｎ〕，４.８８，４.９５〔２Ｈ，ＡＢｑ，ＣＨ２−（Ｐｈ），１３.８Ｈｚ〕，５.０４〔１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ，４.５Ｈｚ），５.５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｎ−ＣＨ，８.４Ｈ，４.５Ｈｚ），６.４１（１Ｈ，ｄ，＝ＣＨ−，１１.７Ｈｚ），６.６２（１Ｈ，ｄ，＝ＣＨ−Ａｒ，１１.７Ｈｚ），７.１〜７.５（１０Ｈ，ｍ，Ａｒ），８.９１（１Ｈ，ｓ，Ｓ−ＣＨ＝Ｎ），９.０８（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，８.４Ｈｚ）
【００５７】
〔操作２〕
得られた化合物（１）を水３０ｍＬ中に懸濁させ、６Ｎ塩酸を加えてｐＨ２に調整して撹拌したが、結晶の析出が認められなかった。そこで塩化メチレン３０ｍＬを加えて抽出し、塩化メチレンを減圧下留去し、ジイソプロピルエーテル１０ｍＬを加えて、析出した結晶を濾過してとり、ジイソプロピルエーテルで結晶を洗浄し、乾燥して化合物（２）（Ｒ１＝フェノキシメチル基）を得た。
収量：２.６３ｇ
Ｚ体収率：１００％（操作２）、９６.４％（操作１＋操作２）
Ｅ体含有率：０.１０％（Ｚ体含有率：９９.９％）
【００５８】
実施例３
〔操作１〕
１００ｍＬ四頭フラスコに、参考例１で調製した化合物（２）（Ｒ１＝ベンジル基、Ｅ体：１０％ｂｙＨＰＬＣｂ））３.０ｇを水８.５ｍＬ及びアセトン２５ｍＬの混合溶媒中に加えて溶解させた。溶液を５℃以下に冷却し、ジシクロヘキシルアミン１.６ｇを加えて２時間撹拌後、１０℃で３０分間撹拌して、化合物（１）の反応液を得た。
この反応液にアセトン２５ｍＬを加えて、析出した結晶を濾過してとり、水及びアセトンで結晶を洗浄し、乾燥して化合物（１）（Ｒ１＝ベンジル基、Ｒ２＝Ｒ３＝シクロヘキシル基、Ｒ４＝水素原子）を得た。
収量：３.７７ｇ
【００５９】
〔操作２〕
得られた化合物（１）を水６０ｍＬ中に懸濁させ、６Ｎ塩酸を加えてｐＨ３.５に調整し、氷冷下１時間撹拌熟成した。析出した結晶を濾過してとり、水及びジエチルエーテルで結晶を洗浄し、乾燥して化合物（２）（Ｒ１＝ベンジル基）を得た。
収量：２.５９ｇ
Ｚ体収率：９６.８％（操作２）、９５.７％（操作１＋操作２）
Ｅ体含有率：０.１１％（Ｚ体含有率：９９.８９％）
【００６０】
実施例４
１００ｍＬ四頭フラスコに、参考例１で調製した化合物（２）（Ｒ１＝ベンジル基、Ｅ体：１０％ｂｙＨＰＬＣｂ））３.０ｇを水１２.５ｍＬ及びアセトン５１.５ｍＬの混合溶媒中に加えて溶解させた。溶液を５℃以下に冷却し、Ｎ−メチルピペラジン０.８５ｇを加えて３時間撹拌して、化合物（１）の反応液を得た。
この反応液にメタノール５０ｍＬを加えて、析出した結晶を濾過してとり、水及びメタノールで結晶を洗浄し、乾燥して化合物（１）（Ｒ１＝ベンジル基、Ｒ２、Ｒ３＝基−（ＣＨ２）２Ｎ（Ｒ５）（ＣＨ２）２−、Ｒ４＝水素原子、Ｒ５＝メチル基）を得た。
収量：３.２１ｇ
Ｚ体収率：９６.８％
Ｅ体含有率：０.０９％（Ｚ体含有率：９９.９１％）
【００６１】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：２.１５（３Ｈ，ｓ，Ｎ−ＣＨ３），２.３１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２.４３（４Ｈ，ｍ，ピラジン環），２.９４（４Ｈ，ｍ，ピラジン環），３.０５〔１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ（Ｈ），１７.４Ｈｚ〕，３.３３〔１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ（Ｈ），１７.４Ｈｚ〕，３.４８，３.５５〔２Ｈ，ＡＢｑ，ＣＨ２−（Ｐｈ），１３.５Ｈｚ〕，５.０５（１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ，４.８Ｈｚ），５.５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｎ−ＣＨ，８.４Ｈｚ，４.８Ｈｚ），６.４３（１Ｈ，ｄ，＝ＣＨ−，１１.７Ｈｚ），６.５７（１Ｈ，ｄ，＝ＣＨ−Ａｒ，１１.７Ｈｚ），７.２〜７.３（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），８.９０（１Ｈ，ｓ，Ｓ−ＣＨ＝Ｎ），９.０７（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，８.４Ｈｚ）
【００６２】
〔操作２〕
得られた化合物（１）を水３０ｍＬ中に懸濁させ、６Ｎ塩酸を加えてｐＨ０.５に調整して撹拌したが、結晶の析出が認められなかった。そこでクロロホルム５０ｍＬを加えて抽出し、クロロホルムを減圧下留去し、イソプロピルアルコール１５ｍＬを加えて、析出した結晶を濾過してとり、イソプロピルアルコールで結晶を洗浄し、乾燥して化合物（２）（Ｒ１＝ベンジル基）を得た。
収量：２.５３ｇ
Ｚ体収率：９６.６％（操作２）、９３.５％（操作１＋操作２）
Ｅ体含有率：０.０９％（Ｚ体含有率：９９.９１％）
【００６３】
実施例５
〔操作１〕
１００ｍＬ四頭フラスコに、参考例１で調製した化合物（２）（Ｒ１＝ベンジル基、Ｅ体：１０％ｂｙＨＰＬＣｂ））３.０ｇを水７.５ｍＬ及びアセトン２２.５ｍＬの混合溶媒中に加えて溶解させた。溶液を５℃以下に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチルアミン０.６５ｇを加えて４時間撹拌して、化合物（１）の反応液を得た。
この反応液にアセトン２２.５ｍＬを加えて、析出した結晶を濾過してとり、水及びアセトンで結晶を洗浄し、乾燥して化合物（１）（Ｒ１＝ベンジル基、Ｒ２＝ｔｅｒｔ−ブチル基、Ｒ３＝Ｒ４＝水素原子）を得た。
収量：３.０７ｇ
収率：９７.４％
Ｅ体含有率：０.１０％（Ｚ体含有率：９９.９％）
【００６４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：１.３４〔９Ｈ，ｓ，Ｃ（ＣＨ３）３〕，２.２９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２.９８〔１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ（Ｈ），１７.１Ｈｚ〕，３.２９〔１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ（Ｈ），１７.１Ｈｚ〕，３.４７，３.５５〔２Ｈ，ＡＢｑ，ＣＨ２−（Ｐｈ），１３.８Ｈｚ〕，５.１１（１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ，４.５Ｈｚ），５.５１（１Ｈ，ｄｄ，Ｎ−ＣＨ，８.４Ｈｚ，４.５Ｈｚ），６.３４（１Ｈ，ｄ，＝ＣＨ−，１１.７Ｈｚ），６.６７（１Ｈ，ｄ，＝ＣＨ−Ａｒ，１１.７Ｈｚ），７.２〜７.３（５Ｈ，ｍ，Ｐｈ），８.８９（１Ｈ，ｓ，Ｓ−ＣＨ＝Ｎ），９.０５（１Ｈ，ｄ，ＮＨ，８.４Ｈｚ）
【００６５】
〔操作２〕
得られた化合物（１）を水３０ｍＬ中に懸濁させ、６Ｎ塩酸を加えてｐＨ１に調整し撹拌したが、結晶の析出が認められなかった。そこで酢酸エチル３０ｍＬを加えて抽出し、酢酸エチルを減圧下留去し、ジエチルエーテル２０ｍＬを加えて、析出した結晶を濾過してとり、ジエチルエーテルで結晶を洗浄し、乾燥して化合物（２）（Ｒ１＝ベンジル基）を得た。
収量：２.５４ｇ
Ｚ体収率：９６.７％（操作２）、９４.３％（操作１＋操作２）
Ｅ体含有率：０.１０％（Ｚ体含有率：９９.９％）
【００６６】
比較例１
〔操作１〕
１００ｍＬ四頭フラスコに、７−アミノ−３−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸（Ｅ体：９％ｂｙＨＰＬＣｂ））１.０ｇを水２ｍＬ及びメタノール５ｍＬの混合溶媒中に懸濁させ、ジシクロヘキシルアミン０.６８ｍＬを加え、透明な溶液を経て結晶が析出するまで撹拌した。反応混合物を室温下１５分間放置し、その後１５分間撹拌してからアセトン７ｍＬをゆっくり加えた。次に氷浴中で２時間冷却した後、析出した結晶を濾過してとり、結晶をアセトンで洗浄し、乾燥して７−アミノ−３−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸ジシクロヘキシルアミン塩を得た。
なお、上記実施例において１分程度で完了した濾過処理が、本比較例における濾過処理では１０分程度要した。
収量：０.８１ｇ
収率：５７.０％
Ｅ体含有率：０.１２％
【００６７】
１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ，ｐｐｍ  ｆｒｏｍ  ＴＭＳ）：１.１〜２.０（２０Ｈ，ｍ，シクロヘキシル），２.３９（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），３.２〜３.３（２Ｈ，ｍ，シクロヘキシル），３.３２〔１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ（Ｈ），１８.３Ｈｚ〕，３.５７〔１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ（Ｈ），１８.３Ｈｚ〕，４.８０（１Ｈ，ｄ，Ｓ−ＣＨ，４.９Ｈｚ），５.２１（１Ｈ，ｄ，Ｎ−ＣＨ，４.９Ｈｚ），６.３２，６.６４（２Ｈ，ＡＢｑ，ＨＣ＝ＣＨ−，１１.７Ｈｚ），８.７８（１Ｈ，ｓ，Ｓ−ＣＨ＝Ｎ）
【００６８】
〔操作２〕
得られたジシクロヘキシルアミン塩化合物を水３０ｍＬ中に懸濁させ、希硫酸を加えてｐＨ３.５に調整し、氷冷下３０分間撹拌熟成後、析出した結晶を濾過してとり、水及びアセトンで結晶を洗浄し、乾燥して７−アミノ−３−［２−（４−メチルチアゾール−５−イル）ビニル］−３−セフェム−４−カルボン酸を得た。
収量：０.３７ｇ
Ｚ体収率：７１.４％（操作２）
４０.７％（操作１＋２）
Ｅ体含有率：０.１２％
【００６９】
参考例３
実施例１〜４で得られた化合物（２）は、いずれもセフジトレンピボキシルへと効率よく変換できる。例えば実施例１より得られた化合物（２）（Ｒ１＝ベンジル基）は、アルカリ性水溶液中でペニシリンＧアシラーゼ酵素を使用する公知の技術で、７位の加水分解反応を行った後、特許２８４６１８６号公報や、有機化学合成協会誌  Ｖｏｌ.６０，Ｎｏ.２，１５５−１６１（２００２）に記載の方法により、セフジトレンピボキシルを製造することができる。