(57)【要約】【課題】  連続方式の貧溶媒析出法を利用した有機化合物微粒子の製造方法であって、多量の貧溶媒に有機化合物溶液を迅速かつ均一に分散させることが出来、体積平均粒径が１μｍ以下の有機化合物微粒子を一層容易に製造できる有機化合物微粒子の製造方法を提供する。【解決手段】  有機化合物微粒子の製造方法は、有機化合物が難溶である貧溶媒と、貧溶媒と混和性で且つ有機化合物が易溶である良溶媒に有機化合物を溶解させた有機化合物溶液とを連続的に混合することにより、有機化合物粒子を生成する方法であり、超音波照射下、貧溶媒と有機化合物溶液を混合する。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機化合物が難溶である貧溶媒と、貧溶媒と混和性で且つ有機化合物が易溶である良溶媒に有機化合物を溶解させた有機化合物溶液とを連続的に混合することにより、有機化合物粒子を生成する微粒子製造方法において、超音波照射下、前記貧溶媒と前記有機化合物溶液を混合することを特徴とする有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項２】
貧溶媒と有機化合物溶液の混合を、主流路の中心線に沿って導入流路が配置された同軸ミキサーを使用して行う請求項１に記載の有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項３】
主流路に貧溶媒を流通させ、導入流路に有機化合物溶液を流通させる請求項１又は２に記載の有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項４】
有機化合物が２０℃での水に対する溶解度が５ｍｇ／ｍＬ以下の有機化合物であり、貧溶媒が水である請求項１〜３の何れか１項に記載の有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項５】
良溶媒が、有機化合物の溶解度が１０ｍｇ／ｍＬ以上である有機溶媒である請求項１〜４の何れか１項に記載の有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項６】
貧溶媒または有機化合物溶液に分散安定剤を含有させる請求項１〜５の何れか１項に記載の有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項７】
貧溶媒と有機化合物溶液を混合するにあたり、体積流量比（貧溶媒：有機化合物溶液）を１０：１〜１００：１に設定する請求項１〜６の何れか１項に記載の有機化合物微粒子製造方法。
【請求項８】
貧溶媒と有機化合物溶液の混合によって生成した微粒子懸濁液を湿式粉砕する請求項１〜７の何れか１項に記載の有機化合物微粒子製造方法。
【請求項９】
請求項１〜８の何れか１項に記載の有機化合物微粒子の製造方法であって、貧溶媒と有機化合物溶液を連続的に混合して微粒子懸濁液を生成する混合析出工程（Ａ）と、微粒子懸濁液中の微粒子を分散させて安定化させる分散安定化工程（Ｂ）と、安定化した微粒子懸濁液を微粒子固体と溶媒に分離する固液分離工程（Ｃ）を含み、前記混合析出工程（Ａ）において、超音波照射下、前記貧溶媒と前記有機化合物溶液を混合する有機化合物微粒子の製造方法。
【請求項１０】
有機化合物が難溶である貧溶媒と、貧溶媒と混和性で且つ有機化合物が易溶である良溶媒に有機化合物を溶解させた有機化合物溶液とを連続的に混合することにより、有機化合物粒子を生成する微粒子製造方法であって、貧溶媒と有機化合物溶液の混合手段として、主流路の中心線に沿って導入流路が配置された同軸ミキサーを使用し、前記主流路に貧溶媒を流通させ、前記導入流路に有機化合物溶液を流通させると共に、貧溶媒と有機化合物溶液の接触領域に超音波を照射することを特徴とする有機化合物微粒子の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機化合物微粒子の製造方法に関するものであり、詳しくは、連続方式の貧溶媒析出法を利用し、水に難溶な粒径１μｍ以下の有機化合物の超微粒子を得る有機化合物微粒子の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
水に難溶な有機化合物、すなわち、溶解度が約１０ｍｇ／ｍＬ未満の有機化合物の粒子は、医薬品、インク、染料、潤滑剤、殺虫剤、農薬、肥料、化粧品などの幅広い製品に応用されている。多くの場合、製品の品質は、粒径を制御することによって向上させることが出来る。
【０００３】
例えば医薬品において、特に、水に難溶な薬物は、溶出速度が極めて遅いため、体内においてその吸収部位を過ぎてもなお十分に溶出しない場合があり、その生体利用効率の低下が指摘されている。そこで、上記の薬物については、サブミクロン程度の粒径まで微粒子化して比表面積を増大し、溶解速度を向上させることにより、その生体利用効率を高める様にした技術が提案されている（特許文献１参照）。そして、水に難溶な薬物を微粒化する方法としては、機械的な粉砕による方法が開示されている（特許文献２及び３参照）。
【特許文献１】特公昭６０−２４７６８号公報
【特許文献２】特許第２６４２４８６号公報
【特許文献３】特開平４−２９５４２０公報
【０００４】
また、水に難溶な薬物を微粒化する方法としては、薬物を一旦有機溶媒などに溶解した後、当該有機溶媒と双溶解し且つ薬物が難溶である溶媒、すなわち、貧溶媒と混合することにより、混合溶液における薬物濃度をその溶解度以上とならしめ、その結果、薬物粒子を析出させるいわゆる貧溶媒析出法も利用される。斯かる技術としては、水と双溶解する有機溶媒中に薬物を溶解させ、薬物溶液を攪拌しながら、貧溶媒である水を特定温度及び特定速度で注入することにより、サブミクロンオーダーの粒径の薬物微粒子をバッチ方式で製造する方法が開示されている（特許文献４参照）。また、有機化合物を特定の水混和性の第１の溶媒に溶解し、これを第２の溶液と混合して、プレサスペンジョンとし、当該プレサスペンジョンにエネルギーをかけることで平均粒径４００ｎｍ〜２μｍの有機物微粒子をバッチ的に製造する方法も開示されている（特許文献５参照）。
【特許文献４】特開昭６２−２７０３２号公報
【特許文献５】米国特許ＵＳ６６０７７８４Ｂ２号公報
【０００５】
更に、貧溶媒析出法による微粒子製造方法としては、ポンプ等で循環される微粒子懸濁液中に、貧溶媒および薬物溶液を連続的に注入混合し、微粒子懸濁液の一部を製品懸濁液として連続的に抜き出す連続方式も提案されている（特許文献６参照）。そして、上記の様な各貧溶媒析出法においては、上記の各文献にも指摘されているところであるが、粒子径分布が狭く、平均粒子径が小さな粒子を得るためには、薬物溶液と貧溶媒の混合速度を大きくすることが重要である。
【特許文献６】米国特許ＵＳ２００３／００４９３２３Ａ１号公報
【０００６】
２種類以上の流体の混合を促進する目的で、流体を流通させながら混合し、同時に超音波を照射する方法は古くから知られている。図５は、２種類の流体の混合手段として超音波を使用した従来の混合装置を示す縦断面図であり、図中、符号（５１）は一方の流体を流通させる主流路、符号（５２）は他方の流体を流通させる導入流路、符号（５３）は混合室、符号（５４）は超音波を照射する超音波ホーン又は超音波振動子をそれぞれ示す。
【０００７】
例えば、図５（ａ）に示す混合装置は、水と油を混合してエマルジョンを効率的に生成する方法に使用される（非特許文献１参照）。また、図５（ｂ）に示す混合装置は、混和する２種類の流体を接触させ、混合流体に難溶な粒子を化学反応により生成し、粒子析出物を得る反応晶析法であって、流通する混合流体に超音波を照射することにより、２液の混合を促進し、連続的に微小粒子を生成する連続方式の微粒子生成方法に使用される（特許文献７参照）。因に、斯かる微粒子生成方法は、原料化合物の化学反応により目的生成物を得るにあたり、目的生成物を凝集のない微粒子として得る方法であって、貧溶媒析出法とは異なる。
【非特許文献１】超音波工学（島川正憲著，工業調査会編，１９７５）第５０５項
【特許文献７】米国特許ＵＳ６４６５０１５Ｂ１号公報
【０００８】
上記のエマルジョン生成方法および微粒子生成方法においては、図５の各分図に示す様に、２種類の流体を接触させるために、主流路に対して枝状に設けられた導入流路から一方の流体を導入し、主流路中において、２流体を接触させ、混合された流体に超音波を照射する。そして、これらの生成方法では、２流体の流量を略等しく設定するのが一般的である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、上述の機械的な粉砕による薬物の微粒化方法では、収率の低下、騒音の発生、粉塵の発生などの欠点があり、更に、衝撃粉砕用鋼球などの粉砕メディアによる薬物の汚染と言う問題がある。また、上述のバッチ方式の貧溶媒析出法は、貧溶媒の注入速度、溶液の攪拌速度などによって薬物の粒径が左右されるため、スケールアップが容易ではなく、工業的な生産規模で実現するのが困難である。
【００１０】
一方、上述の連続方式の貧溶媒析出法においては、貧溶媒と薬物溶液の混合を流体の乱流エネルギー（レイノルズ数４０００以上）によって促進せんとするものであるが、実際、粒径がサブミクロン程度の微粒子を得るのに十分に速い混合速度が得られない場合がある。また、後述するが、貧溶媒析出法においては、サブミクロン粒子を得るためには貧溶媒と薬物溶液の体積比は１０：１〜１００：１に設定するのが一般的であり、超音波を照射するにせよ、多量の貧溶媒中に少量の薬物溶液を迅速に分散させ且つ均一化するには、上述のエマルジョン生成法に適用される様な流体の接触方式では不十分である。
【００１１】
本発明は、上記の実情に鑑みなされたものであり、その目的は、連続方式の貧溶媒析出法を利用した有機化合物微粒子の製造方法であって、多量の貧溶媒に有機化合物溶液を迅速かつ均一に分散させることが出来、粒径が１μｍ以下の有機化合物微粒子を一層容易に製造できる有機化合物微粒子の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者等は、上記の課題を解決するため鋭意検討の結果、貧溶媒と有機化合物溶液を混合するにあたり、当該混合を超音波照射下に行うことにより、貧溶媒に対して有機化合物溶液を迅速かつ均一に分散させ得ること、それにより、有機化合物微粒子を一層容易に製造できることを見出し、本発明に到達した。
【００１３】
すなわち、本発明の要旨は、有機化合物が難溶である貧溶媒と、貧溶媒と混和性で且つ有機化合物が易溶である良溶媒に有機化合物を溶解させた有機化合物溶液とを連続的に混合することにより、有機化合物粒子を生成する微粒子製造方法において、超音波照射下、前記貧溶媒と前記有機化合物溶液を混合することを特徴とする有機化合物微粒子の製造方法に存する。
【００１４】
また、本発明の他の要旨は、有機化合物が難溶である貧溶媒と、貧溶媒と混和性で且つ有機化合物が易溶である良溶媒に有機化合物を溶解させた有機化合物溶液とを連続的に混合することにより、有機化合物粒子を生成する微粒子製造方法であって、貧溶媒と有機化合物溶液の混合手段として、主流路の中心線に沿って導入流路が配置された同軸ミキサーを使用し、前記主流路に貧溶媒を流通させ、前記導入流路に有機化合物溶液を流通させると共に、貧溶媒と有機化合物溶液の接触領域に超音波を照射することを特徴とする有機化合物微粒子の製造方法に存する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明に係る有機化合物微粒子の製造方法によれば、貧溶媒と有機化合物溶液を混合するにあたり、当該混合を超音波照射下に行うため、多量の貧溶媒に対して有機化合物溶液を迅速かつ均一に分散させることが出来、体積平均粒径が１μｍ以下、特に０．７〜０．１μｍ程度の有機化合物微粒子を連続して容易に製造することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明に係る有機化合物微粒子の製造方法（以下、「微粒子製造方法」と言う。）の実施形態を図面に基づいて説明する。なお、以下に記載する構成要件の説明は、本発明の実施態様の一例（代表例）であり、本発明は、これらの内容に限定されるものではない。
【００１７】
本発明の微粒子製造方法は、有機化合物が難溶である貧溶媒と、貧溶媒と混和性で且つ有機化合物が易溶である良溶媒に有機化合物を溶解させた有機化合物溶液とを連続的に混合することにより、有機化合物粒子を生成する、いわゆる連続方式の貧溶媒析出法を利用した製造方法である。そして、本発明においては、貧溶媒と有機化合物溶液を迅速かつ均一に混合するため、当該混合を超音波照射下に行う。
【００１８】
超音波照射下、貧溶媒と有機化合物溶液を混合する方法としては、貧溶媒と有機化合物溶液が接触して混合が開始する段階を含む混合段階で超音波が照射される限り特に限定されないが、貧溶媒と有機化合物溶液の混合を、主流路の中心線に沿って主流路内に導入流路が配置された同軸ミキサーを使用して行うのが、均一で効率的な混合を行い、より微細な粒子を得る点において好ましい。また、貧溶媒と有機化合物の供給は、流量をコントロールして十分な混合を行うことにより微粒子を製造できる限り、それぞれ主流路と導入流路のいずれから行っても良いが、主流路に貧溶媒を流通させ、前記導入流路に有機化合物溶液を流通させるのが、均一で効率的な混合を行い、より微細な粒子を得る点において好ましい。
【００１９】
また、サブミクロンオーダーの微粒子を得る目的においては、貧溶媒と有機化合物溶液を混合する際、これらの体積流量比（前者：後者）を１０：１〜１００：１に設定するのが好ましい。更に、貧溶媒と有機化合物溶液を混合により、より粒径が小さく、分散安定性に優れた微粒子懸濁液を得るためには、貧溶媒または有機化合物溶液に分散安定剤を含有させるのが好ましい。また、必要に応じて、貧溶媒と有機化合物溶液の混合によって生成した微粒子懸濁液を高圧ホモジナイザー又は超音波ホモジナイザーにより湿式粉砕しても良い。
【００２０】
なお、本発明の微粒子製造方法において、微粒子は、上記の貧溶媒と良溶媒の混合物に分散した状態で取得される。有機化合物微粒子を固体として取得する場合、本発明の微粒子製造方法は、通常、貧溶媒と有機化合物溶液を連続的に混合して微粒子懸濁液を生成する混合析出工程（Ａ）と、微粒子懸濁液中の微粒子を分散させて安定化させる分散安定化工程（Ｂ）と、安定化した微粒子懸濁液を微粒子固体と溶媒に分離する固液分離工程（Ｃ）を含み、前記の混合析出工程（Ａ）において、超音波照射下、前記の貧溶媒と前記の有機化合物溶液を混合する。
【００２１】
以下、本発明の好ましい一態様について図面を参照してより具体的に説明する。本発明の微粒子製造方法は、図１に示す様に、微粒子を固体として得る目的においては、通常、貧溶媒と有機化合物溶液を連続的に混合して微粒子懸濁液を生成する混合析出工程（Ａ）と、微粒子懸濁液中の微粒子を分散させて安定化させる分散安定化工程（Ｂ）と、安定化した微粒子懸濁液を微粒子固体と溶媒に分離する固液分離工程（Ｃ）を含む。なお、本発明において使用される機器の構成については、上記の各工程の内容と共に説明する。
【００２２】
上記の混合析出工程（Ａ）においては、図示を省略するが、通常、有機化合物を溶解して成る有機化合物溶液を有機化合物溶液タンクから供給し、貧溶媒タンクから貧溶媒を供給する。その場合、これら有機化合物溶液および貧溶媒は、送液ポンプを使用し且つ熱交換器を介在させることにより、所定の温度に調節して供給する。また、混合析出工程（Ａ）へ有機化合物溶液および貧溶媒を供給するにあたり、上記の熱交換器に代え、有機化合物溶液タンクおよび貧溶媒タンクに温度制御手段を設けることにより、有機化合物溶液および貧溶媒の温度制御を行ってもよい。
【００２３】
本発明において、有機化合物としては、主に、水に難溶性のものが対象となる。すなわち、この場合、有機化合物に対しての貧溶媒が水であり、良溶媒がいわゆる有機溶媒である。但し、水溶性の有機化合物に本発明が適用できないわけではなく、有機化合物と溶媒との組み合わせの問題である。また、溶媒としては超臨界流体も含まれる。
【００２４】
本発明において、水に難溶な有機化合物とは、水、特に２０℃での水に対する溶解度が通常１０ｍｇ／ｍＬ以下であるものを言う。本発明で対象とする水に難溶な有機化合物の、２０℃での水に対する溶解度は、５ｍｇ／ｍＬ以下が好ましく、更に好ましくは１ｍｇ／ｍＬ以下である。上記の溶解度が小さいものほど、特に、水を貧溶媒として用いた場合に、より有利に微細な粒子とすることが出来るので好ましい。特に、医薬品の場合、通常の製剤化法で固形製剤化すると吸収が不十分となる薬物を意味する。そのような薬物の例としては、ニフエジピン、ニカルジピン等の冠血管拡張剤、コルチゾン、ペテメタゾン等のステロイド系抗炎症剤、インドメタシン、ナプロキセン等の非ステロイド系抗炎症剤、フェニトイン、フェナセミド等の精神神経用剤、ユビデカレノン等の強心剤、グリセオフルビン等の化学療法剤、メキタジン等の抗ヒスタミン剤などが挙げられる。
【００２５】
貧溶媒としては、１種類または２種類以上の混合溶媒であり、有機化合物が難溶であるもの、すなわち、有機化合物の溶解度が通常１０ｍｇ／ｍＬ以下のものであればよく、好ましくは水が使用される。但し、後段の固液分離工程（Ｃ）で超臨界ＣＯ２流体を用いる場合は、超臨界ＣＯ２流体と混和する溶媒または混合溶媒、好ましくはヘプタン、ヘキサンが使用される。
【００２６】
良溶媒としては、難水溶性有機化合物を溶解し且つ貧溶媒と混和する単独溶媒または混合溶媒から選ばれるが、後段の工程において容易に除去が可能な有機溶媒が好ましい。斯かる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、１−ブタノール、ｎ−メチルピロリドン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメチルフォルムアミド、エチレンジアミン、アセトニトリル、メチルエチルケトン、ジメチルスルフォキサイド、ジクロロメタンが挙げられる。但し、後段の固液分離工程（Ｃ）で超臨界ＣＯ２流体を用いる場合は、超臨界ＣＯ２流体と混和する溶媒が使用される。
【００２７】
なお、本発明において、貧溶媒と混和性で且つ有機化合物が易溶である良溶媒としては、貧溶媒と双溶解性である溶媒、すなわち、貧溶媒との混合の際にその混合温度および混合割合において液−液の２相に分離しない溶媒が好ましい。良溶媒に対する有機化合物の溶解度は、１０ｍｇ／ｍＬ以上であればよく、好ましくは２０ｍｇ／ｍＬ以上である。上限は特に限定されないが、２００ｍｇ／ｍＬ程度である。有機化合物溶液における有機化合物の濃度は、室温で飽和溶解度を超えない濃度であればよいが、好ましくは飽和溶解度の５０％〜１００％である。
【００２８】
混合析出工程（Ａ）においては、貧溶媒と有機化合物溶液を混合することにより、微粒子懸濁液を生成する。斯かる混合析出工程（Ａ）において、より粒径が小さく、分散安定性に優れた微粒子懸濁液を得るためには、有機化合物溶液または貧溶媒、あるいは、有機化合物溶液と貧溶媒の両方に対し、１種類または２種類以上の分散安定剤を添加してもよい。
【００２９】
分散安定剤の選択は、有機化合物および溶媒の種類にもよるが、一般的には、非イオン系、アニオン系、カチオン系界面活性剤、ポリマー、りん脂質などから選ばれる。特に好ましい安定剤としては、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（商品名：トウィーン）、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル（商品名：スパン）、ポリオキシエチレン脂肪酸エーテル、エーロゾル（ＡＯＴ）、ラウリル硫酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（商品名：プルロニック）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンヒマシ油、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストラン、ゼラチン、カゼイン、レシチン等である。安定剤の濃度は、生成される微粒子懸濁液において有機化合物に対する重量比率が０．０１〜１０の範囲となる様に設定するのが好ましい。
【００３０】
混合析出工程（Ａ）においては、貧溶媒と有機化合物溶液を混合するにあたり、これらの体積流量比は、有機化合物および使用する溶媒によって実験的に決定されるが、一般にサブミクロンオーダーの微小粒子を得る目的では、有機化合物溶液に対する貧溶媒の比率が１：１〜１００：１、好ましくは５：１〜１００：１、更に好ましくは１０：１〜１００：１に設定される。
【００３１】
混合析出工程（Ａ）における貧溶媒と有機化合物溶液の体積流量比は、上記の様に通常は貧溶媒の方が圧倒的に大きいため、上記の熱交換器やタンクの温度制御手段により貧溶媒の温度を制御しておけば、得られる微粒子懸濁液の温度は貧溶媒温度と略等しくなる。従って、貧溶媒の温度は、微小粒子の析出に適した温度としておけばよい。他方、有機化合物溶液の温度は、貧溶媒と同じ温度に設定するか、あるいは、混合析出工程（Ａ）に導入する以前の管路内で粒子が析出する虞のない温度に設定しておけばよい。なお、微小粒子の析出に適した温度とは、対象の有機化合物によっても異なるが、通常は０〜９０℃、好ましくは０〜５０℃である。
【００３２】
本発明の好ましい一態様においては、混合析出工程（Ａ）にて貧溶媒と有機化合物溶液とを連続的に混合するにあたり、貧溶媒と有機化合物溶液の混合手段として、図２に示す様に、主流路（１）の中心線に沿って導入流路（２）が配置された同軸ミキサーを使用する。そして、同軸ミキサーの主流路（１）に貧溶媒を流通させ、導入流路（２）に有機化合物溶液を流通させる。しかも、超音波照射下、貧溶媒と有機化合物溶液を混合する。
【００３３】
すなわち、本発明においては、混合が開始後に超音波照射するのではなく、少なくとも貧溶媒と有機化合物溶液が接触して混合が開始する段階で超音波が照射される必要があり、通常、貧溶媒と有機化合物溶液の接触による混合の開始段階から、当該接触による混合が実質的に終了する段階の全段階で照射される。換言すれば、貧溶媒と有機化合物溶液の接触領域に対して超音波を照射する。これにより、本発明においては、貧溶媒と有機化合物溶液を迅速かつ均一に混合することが出来、微粒子懸濁液、ひいては、有機化合物粒子を効率的に生成することが出来る。
【００３４】
図２に示す様に、上記の同軸ミキサーは、２つの流体を混合する流体混合器であり、例えば、主流路（１）の中心線に沿って当該主流路の内部に導入流路（２）の先端部が挿入された二重管構造を備えている。主流路（１）及び導入流路（２）の断面とは、各流路の流れ方向に直交する断面を言い、これらの断面形状（図２（ａ）及び（ｂ）におけるＡ−Ａ断面の形状）は、例えば、図３（ａ）に示す様に円形に設計されたり、または、図３（ｂ）に示す様に方形に設計される。また、図３（ｃ）に示す様に、導入流路（２）によって主流路（１）が分割された構造に設計されてもよい。
【００３５】
更に、同軸ミキサーにおける主流路（１）と導入流路（２）の取り合い構造は、主流路（１）の中心線に沿って導入流路（２）が配置され、導入流路（２）の吐出口が主流路（１）の中心に位置している構造であればよく、同軸ミキサーは、例えば、図４に示す様な構造を備えていてもよい。図４に示す同軸ミキサーは、基端部に設けられた左右の供給流路（１ｃ）から流体が導入される主流路（１）と、当該主流路の前記の基端部に主流路の中心線に沿って接続された導入流路（２）とを備えている。
【００３６】
上記の様な同軸ミキサーにおいては、好ましくは、主流路（１）に貧溶媒を供給し、導入流路（２）に有機化合物溶液を供給する。そして、主流路（１）内の流体の状態は層流でも乱流でもよく、同様に、導入流路（２）内の流体の状態は層流でも乱流でもよい。なお、図２及び図４中の鎖線ならびに図３中の点は、主流路（１）及び導入流路（２）先端部の中心を示す。
【００３７】
本発明においては、上述の通り、超音波の照射下、貧溶媒と有機化合物溶液を混合する、換言すれば、貧溶媒と有機化合物溶液の接触領域に超音波を照射するため、上記の同軸ミキサーには、超音波振動子（４ａ）又は（４ｂ）が取り付けられる。上記の接触とは、貧溶媒と有機化合物溶液が接触する点の全体を指し、実質的には貧溶媒と有機化合物溶液の混合領域（Ｓ）を言う。従って、超音波振動子（４ａ）又は（４ｂ）は、同軸ミキサーにおいて、上記の混合領域（Ｓ）に超音波を照射し得る部位に設けられる。
【００３８】
具体的には、例えば、図２（ａ）に示す同軸ミキサーは、上記の主流路（１）の先端が当該主流路よりも大きな断面積の混合室（３）に接続され且つ導入流路（２）の先端の吐出口が主流路（１）の先端と略同一の高さレベルに設定されており、超音波を照射する上記の超音波振動子（４ａ）は、実質的に貧溶媒と有機化合物溶液が接触する混合室（３）に挿入されている。また、図２（ｂ）に示す同軸ミキサーは、導入流路（２）先端の吐出口の更に前方（下流側）に相当する主流路（１）の先端部分が貧溶媒と有機化合物溶液の混合室（３）とされ、超音波を照射する上記の超音波振動子（４ｂ）は、前記の混合室（３）を構成する主流路（１）の先端部分の外周部に配置されている。
【００３９】
混合析出工程（Ａ）においては、超音波を照射するにあたり、超音波の振動数は１０ｋＨｚ〜２ＭＨｚ、好ましくは１０ｋＨｚ〜１００ｋＨｚ、更に好ましくは１５ｋＨｚ〜３０ｋＨｚとされる。２液を混合する際の超音波の照射時間および強度は、実験的に決定されるが、一般には、超音波照射時間が長く、超音波強度が強いほど、小さな粒径の微粒子が得られる。
【００４０】
超音波照射時間は、２液の合計流量と超音波を照射する領域（混合領域（Ｓ））の体積から、混合流体の混合領域（Ｓ）内の滞留時間（混合領域の体積÷体積流量）として算出される。斯かる超音波照射時間は、好ましくは０．０１秒以上、更に好ましくは０．１秒以上である。上限は特に制限はないが、通常は５秒以下であり、流体によっては３秒以下程度でも十分である。また、超音波強度は、流路断面積あたり、好ましくは５Ｗ／ｃｍ２以上、更に好ましくは１０Ｗ／ｃｍ２以上である。上限は特に限定されないが、通常、１０００Ｗ／ｃｍ２である。但し、あまり高すぎると混合流体の温度が高くなる等の点から、上限は好ましくは５００Ｗ／ｃｍ２である。
【００４１】
また、混合析出工程（Ａ）においては、超音波による混合促進効果を高めるため、貧溶媒と有機化合物溶液の混合領域（Ｓ）、すなわち、混合室（３）に背圧を作用させ、混合領域（Ｓ）における流体の圧力を高め、キャビテーション効果を増大させてもよい。更に、超音波の照射により上記の混合領域（Ｓ）の温度が上昇する虞がある場合は、混合室（３）に温度制御手段を設けることが好ましい。斯かる温度制御手段としては、ジャケット式の水冷の冷却装置が好ましく、その場合、冷却水の温度は、前述した様に、粒子の析出に適した温度に設定される。上記の様に、貧溶媒と有機化合物溶液の混合室（３）、すなわち、貧溶媒と有機化合物溶液の接触領域である混合領域（Ｓ）に超音波を照射することにより、貧溶媒と有機化合物溶液の混合を一層効率的に促進させることが出来る。
【００４２】
上記の様な混合析出工程（Ａ）で得られた微粒子懸濁液、すなわち、析出した微粒子が溶媒中に分散した懸濁液は、必要に応じて直ちに分散安定化工程（Ｂ）に供給して更に分散安定化させる。分散安定化工程（Ｂ）においては、粉砕メディア（衝撃粉砕用鋼球など）を使用しない湿式粉砕法を適用し、微粒子懸濁液中の微粒子を粉砕・分散することにより、粒子径を更に小さくすることが出来る。粉砕メディアを使用しない湿式粉砕法としては、超音波ホモジナイザー、高圧ホモジナイザー（例えば、米国ＭＦＩ社製の商品名「マイクロフルイダイザー、（株）スギノマシン製の商品名「アルティマイザー」、（株）吉田機械興業製の商品名「ナノマイザー」として各々知られるホモジナイザー）、ピストンギャップ式ホモジナイザー（例えば、ＡＰＶ  Ｇａｕｌｉｎ社製のホモジナイザー）等を使用し、流体の運動エネルギー及びキャビテーションによる衝撃エネルギーで凝集粒子を破壊・粉砕する方法が挙げられる。
【００４３】
上記の超音波ホモジナイザーとしては、振動周波数が１０ｋＨｚ〜２ＭＨｚ、好ましくは１０〜１００ｋＨｚ、更に好ましくは１５〜３０ｋＨｚのものが使用される。また、高圧ホモジナイザーにおいては、送液圧力を５０〜３００ＭＰａとするのが好ましい。そして、これらの湿式粉砕法においては、微粒子懸濁液の温度上昇を防ぐために冷却を施すことが好ましい。また、分散安定化工程（Ｂ）においては、連続方式（流通方式）で粉砕を行うのが好ましく、１台の湿式粉砕方式で不十分な場合は、必要な台数だけ湿式粉砕装置を直列に接続して使用することも出来る。
【００４４】
上記の様にして得られた微粒子懸濁液については、固形分濃度の調整、添加剤の追加、滅菌処理などの適切な処理を施した後、固液分離工程（Ｃ）を経ずに、懸濁液のまま製品（例えば注射製剤）として供給することが出来る。固形分濃度の調整においては、蒸留、膜分離などの当該技術分野において既知の方法を利用し、貧溶媒および良溶媒を部分的に除去することが出来る。特に蒸留などの操作によって固形分濃度を調整した場合は、懸濁液中の粒子が凝集することもあるため、再度、分散安定化を実施してもよい。また、経口投与製剤の製造を目的とする場合は、固形分濃度が調整された微粒子懸濁液に親水性基材（例えば糖類）を加え、当該技術分野において既知の流動床コーティングによって直ちに造粒することも出来る。更に、上記の固液分離工程（Ｃ）に供給し、固液分離を行って微粉末固体として供給することも出来る。
【００４５】
固液分離工程（Ｃ）において、微粒子懸濁液を微粒子固体と溶媒に分離する方法としては、ろ過（加圧ろ過、減圧ろ過、遠心ろ過など）、噴霧乾燥、凍結乾燥などの当該技術分野における既知の方法が挙げられる。そして、固液分離工程（Ｃ）で更に分離した良溶媒および貧溶媒は、それぞれリサイクルし、最初に有機化合物溶液を調製する際の良溶媒、および、有機化合物溶液と混合するための貧溶媒として再利用してもよい。
【００４６】
なお、貧溶媒および良溶媒として超臨界ＣＯ２流体と混和する溶媒を使用した場合には、固液分離工程（Ｃ）において、超臨界ＣＯ２流体に微粒子懸濁液を接触させ、超臨界ＣＯ２流体に貧溶媒および良溶媒を抽出しながら、超臨界ＣＯ２流体から有機化合物微粒子をろ過することも出来る。超臨界ＣＯ２流体を使用することにより、流体粘度を低減出来るため、より容易に有機化合物微粒子をろ過することが出来る。また、この様にして抽出された良溶媒および貧溶媒は、上記の場合と同様に、分離、回収して再利用することが出来、抽出用のＣＯ２も再利用することが出来る。
【００４７】
また、分散安定化工程（Ｂ）および固液分離工程（Ｃ）の実施の順序は任意である。すなわち、混合析出工程（Ａ）で得られた微粒子懸濁液から固液分離工程（Ｃ）によりろ過などの方法を用いて良溶媒および貧溶媒を除去して固体微粒子を得た後、固体微粒子を再び貧溶媒に分散させて得られる微粒子懸濁液を分散安定化工程（Ｂ）に供することも出来る。その際、固体微粒子を再分散させる貧溶媒は混合析出工程（Ａ）で用いた貧溶媒と同一である必要はなく、また、微粒子の濃度は任意に調整することが出来る。更に、再分散時に新たな分散安定剤を添加することも出来る。
【００４８】
本発明の微粒子製造方法の好ましい態様によれば、貧溶媒と有機化合物溶液を混合する手段として、上記の様な特定の構造の同軸ミキサーを使用し、かつ、貧溶媒と有機化合物溶液の接触領域に超音波を照射するため、多量の貧溶媒に対して有機化合物溶液を迅速かつ均一に分散させることが出来る。その結果、体積平均粒径が１μｍ以下、特に０．７〜０．１μｍ程度の有機化合物微粒子を連続して容易に製造することが出来る。
【実施例】
【００４９】
実施例１〜５：
混合析出工程（Ａ）において、図２（ａ）に示す構造の同軸ミキサーを使用し、貧溶媒と有機化合物溶液を連続的に混合して微粒子懸濁液を生成した。同軸ミキサーは、ステンレス製の円筒管（内径７ｍｍ）によって主流路（１）を構成し、ステンレス製の円筒管（外径１．６ｍｍ、内径０．８ｍｍ）によって主流路（１）内部の導入流路（２）を構成し、かつ、大径の混合室（３）に超音波ホモジナイザー（日本精機製作所製の「ＵＳ−１５０Ｔ」（商品名）：周波数２０ｋＨｚ、出力１５０Ｗ）の超音波振動子（４ａ）（直径２０ｍｍの超音波ホーン）を導入流路（２）の吐出口の直上５ｍｍに位置する様に挿入した構造のものであり、主流路（１）に供給した貧溶媒と導入流路（２）に供給した有機化合物溶液とを混合室（３）において超音波の照射下で接触・混合させ、微粒子を生成する様にしたものである。
【００５０】
有機化合物溶液としては、水に対する溶解度が約２０μｇ／ｍＬの難水溶性のナプロキセンを良溶媒であるエタノール（純度９９．５％）に溶解した薬物溶液を使用した。また、斯かる薬物溶液を調製するにあたり、予め、安定剤としてポリオキシエチレン・ソルビタン・モノオリエート（商品名：Ｔｗｅｅｎ８０）およびソルビタン・モノステアレート（商品名：ＳＰＡＮ６０）をエタノールに溶解した。貧溶媒としては脱塩水を使用した。同軸ミキサーには、定容量ポンプを使用し、上記の貧溶媒および薬物溶液を送液した。また、その際、貧溶媒については、同軸ミキサーに供給する前に熱交換器を通して所定の温度に制御した。更に、同軸ミキサーの混合室においては、ジャケット式の冷却装置を使用し、貧溶媒の温度と同様の温度となる様に、貧溶媒と薬物溶液の混合液の温度を制御した。
【００５１】
上記の混合析出工程（Ａ）における貧溶媒と薬物溶液の混合に際しては、超音波ホモジナイザー（日本精機製作所製の「ＵＳ−１５０Ｔ」（商品名）：周波数２０ｋＨｚ、出力１５０Ｗ）を使用し、同軸ミキサーの混合室（３）の混合液に約０．７秒間超音波を照射した。そして、混合室（３）に約２００ｍＬの微粒子懸濁液を得た後、分散均一化のための分散安定化工程（Ｂ）として、上記と同様の超音波ホモジナイザーを使用し、微粒子懸濁液に３０分間の湿式粉砕処理を施した。この際、微粒子懸濁液の温度は、粒子析出時と同じ温度とした。また、超音波ホモジナイザーを使用する前後において、レーザー回折式粒度分布計（島津製作所製の「ＳＡＬＤ２０００Ｊ」（商品名））を使用し、微粒子懸濁液のメジアン径（体積基準）を測定した。その結果を表１に実施例１〜５として示す。
【００５２】
実施例１及び４は、混合析出工程（Ａ）における貧溶媒と薬物溶液の流量比を３９：１に設定した例であり、実施例２、３及び５は、貧溶媒と薬物溶液の流量比を２０：１に設定した例である。混合析出工程（Ａ）において貧溶媒の流量を少なくすることにより、得られる粒子の粒子径は大きくなった。斯かる結果から、より微小な粒径の粒子を得るためには、貧溶媒の量を薬物溶液の流量に比較してある程度大きく設定する必要があることが判る。また、実施例２においては、貧溶媒と薬物溶液の混合領域（Ｓ）である混合室（３）の温度を５℃に設定したのに対し、実施例３においては、混合室（３）の温度を２０℃に設定した。斯かる結果から、同軸ミキサーにおける混合領域（Ｓ）の温度の設定は、粒径の制御を行う上で有効な手段であると言える。
【００５３】
【表１】
2005177746.tif 000003
【００５４】
比較例１：
図５（ａ）に示した混合装置を使用し、主流路（５１）に貧溶媒を供給し、導入流路（５２）に薬物溶液（有機化合物溶液）を供給した点を除き、実施例４と同様の条件で連続的に微粒子懸濁液を生成した。その結果、得られた微粒子の平均粒径は、超音波ホモジナイザーによる粉砕前で１．３μｍ、粉砕後で０．６５μｍであり、実施例４で得られた微粒子の平均粒径よりも大きかった。
【００５５】
比較例２：
実施例におけるのと同様の二重管構造の同軸ミキサーを使用し、実施例４と同様の貧溶媒および薬物溶液（有機化合物溶液）を使用して微粒子懸濁液を生成した。但し、同軸ミキサーは、ステンレス製の円筒管（内径２．１６ｍｍ）によって主流路を構成し、ステンレス製の円筒管（外径１．６ｍｍ、内径０．８ｍｍ）によって導入流路を構成し、そして、主流路に流量６７０ｍＬ／ｍｉｎで５℃の脱塩水を供給し（レイノルズ数＝約７０００）、導入流路に３３．５ｍＬ／ｍｉｎで薬物溶液を供給した点が実施例と相違していた。また、混合室においては、超音波の照射を行わなかった点が実施例と相違していた。得られた約２００ｍＬの微粒子懸濁液については、実施例４と同様に、超音波ホモジナイザーによって３０分間の湿式粉砕を行ったが、懸濁液の粒径は、超音波ホモジナイザーによる粉砕前後でそれぞれ５．５μｍ及び４．４μｍであった。斯かる結果から、超音波を使用しない乱流による混合だけでは、微粒子生成後に湿式粉砕を行っても、１μｍ未満の微小粒子の生成が困難であることが判る。
【００５６】
実施例６：
難水溶性の有機化合物としてインドメタシン（水に対する溶解度１ｍｇ／ｍＬ以下）を良溶媒であるエタノール（純度９９．５％)に溶解し、薬物濃度１０ｍｇ／ｍＬの薬物溶液とした。貧溶媒としては脱塩水を用い、脱塩水に分散安定剤としてラウリル硫酸ナトリウムを溶解させた（０．６２５ｍｇ／ｍＬ)。実施例１〜５におけるのと同様の２重管構造の同軸ミキサーを使用し、主流路（１）に貧溶媒を７６ｍＬ／ｍｉｎで供給し、導入流路（２）には薬物溶液を２ｍＬ／ｍｉｎで供給し、２液の接触領域に超音波を照射することにより（２０ｋＨｚ、１５０Ｗ）、室温（約２５℃）で微粒子懸濁液を生成した。生成した微粒子懸濁液を直ちに、動的光散乱式粒度分布計（Ｍａｌｖｅｒｎ社製の「ＨＰＰ５００１」（商品名））で測定したところ、体積平均粒子径は０．８１μｍであった。更に、微粒子懸濁液８０ｍＬを超音波ホモジナイザーで３０分間粉砕したところ、微粒子懸濁液の体積平均粒子径は０．４６μｍであった。
【図面の簡単な説明】
【００５７】
【図１】本発明の一実施形態としての微粒子製造方法の全体構成を示す工程図である。
【図２】本発明の微粒子製造方法に使用される同軸ミキサーの主要部の構造例を示す縦断面図である。
【図３】同軸ミキサーにおける主流路と導入流路の中心線に直交する断面形状を示す横断面図である。
【図４】同軸ミキサーの主要部の他の構造例を示す縦断面図である。
【図５】２種類の流体の混合手段として超音波を使用した従来の混合装置を示す縦断面図である。
【符号の説明】
【００５８】
１  ：主流路
２  ：導入流路
３  ：混合室
４ａ：超音波振動子（超音波ホーン）
４ｂ：超音波振動子
Ｓ  ：混合領域
Ａ  ：混合析出工程
Ｂ  ：分散安定化工程
Ｃ  ：固液分離工程
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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