(57)【要約】【目的】老化に伴い、特に露光部位に発生するシワの改善効果に優れ、かつ安全性の高いシワ改善剤及び皮膚化粧料を提供する。【構成】下記構造式（１）で表されるスクラレオール誘導体を含有してなることを特徴とするシワ改善剤。【化１】
2005336147.tif 000013
（式中Ｒ１及びＲ２は、水素原子又は炭素数２から１２の直鎖若しくは分岐鎖状の飽和若しくは不飽和のアシル基であり、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子であることはない。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造式（１）で表されるスクラレオール誘導体を含有してなることを特徴とするシワ改善剤。
【化１】
2005336147.tif 000011
（式中Ｒ１及びＲ２は、水素原子又は炭素数２から１２の直鎖若しくは分岐鎖状の飽和若しくは不飽和のアシル基であり、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子であることはない。）
【請求項２】
下記構造式（１）で表されるスクラレオール誘導体を含有してなることを特徴とする皮膚化粧料。
【化２】
2005336147.tif 000012
（式中Ｒ１及びＲ２は、水素原子又は炭素数２から１２の直鎖若しくは分岐鎖状の飽和若しくは不飽和のアシル基であり、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子であることはない。）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、老化に伴い、特に露光部位に発生するシワの改善効果に優れ、かつ安全性の高いシワ改善剤及び皮膚化粧料に関する。
【背景技術】
【０００２】  ヒトをはじめとするすべての生物の臓器は、誕生して成長した後、加齢と伴に徐々に衰え、やがて機能停止し、機能停止した部分がある一定以上になると死に至る。その機能が徐々に衰えて行く状態を老化と呼んでいる。皮膚は、周りの環境から直接影響を受けており、生体内部の環境を維持する重要な機能を持っているため全てが機能停止に至ることはあまりないが、シワ、シミ、くすみ、タルミなど老化徴候が顕在化しやすい臓器であり、日光に暴露される露光部位では特に顕著である。【０００３】  皮膚の老化が進行すると、酸化ストレスなどの刺激に対する防御が弱まり、皮膚内部環境を乱す原因となり、さらに老化を進める。特に、露光部位では紫外線など強い酸化ストレスに常に曝されていることから、老化の進行が顕著である。このような皮膚の変化を光老化と呼んでおり、そのような皮膚では、表皮が肥厚し、真皮では大多数を占める構成成分であるコラーゲンが減少することにより皮膚表面でシワが深く大きくなるなど美容上も好ましくない状態となる。【０００４】  光老化が進行した結果生じるシワに対して改善効果を有する物質として、米国ではレチノイン酸が処方箋薬として用いられているが、副作用が強く安全性にも問題があるため、我が国では承認に至っていない（非特許文献１参照）。したがって、安全性が高く十分な効果を有するシワ改善物質が望まれている。【０００５】  一方、スクラレオールは下記構造式（２）で示されるジテルペンアルコールで、容易に栽培できるシソ科植物であるクラリセージなどの精油から得られる。スクラレオールは、女性ホルモン（エストロゲン）様の構造をしており、優れたホルモン調整作用があることから、アロマセラピーなど香料分野において応用されている（非特許文献２参照）。また、スクラレオールを配合することによるメラニン産生抑制剤（特許文献１参照）なども提案されているが、塗布時における安全性やシワの改善効果についてはなんら検討がなされていなかった。【０００６】
【化３】
2005336147.tif 000002
【０００７】  そこで、本発明者らが鋭意研究を重ねた結果、スクラレオールは皮膚感作性を有することが明らかとなり、皮膚化粧料への配合量によっては安全性に問題があることが課題であった。
【特許文献１】  特許第３２３６１３０号
【非特許文献１】  浜田  祥男、福勢  元、「抗シワ素材としてのビタミンＡおよびその誘導体」、「フレグランスジャーナル」、フレグランス  ジャーナル社、１９９８年４月１５日発行、第２６巻、４号、７５−７７頁
【非特許文献２】  伊藤  三明、「シソ科植物の化粧品への応用−益母草を中心に−」、「フレグランスジャーナル」、フレグランス  ジャーナル社、２００１年５月１５日発行、第２９巻、５号、７７−８０頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】  本発明の目的は、老化により、特に露光部位で顕著に顕在化するシワの改善効果に優れ、かつ安全性の高いシワ改善剤及び皮膚化粧料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】  本発明者らは、上記事情を鑑み、鋭意研究を行った結果、スクラレオールのアルコール基の少なくとも一方をアシル化することにより得られるスクラレオール誘導体がスクラレオールと比較して、より優れた安全性を有するとともに、これを配合する皮膚化粧料が、安全性に優れ、かつ優れたシワ改善効果を有することを確認して本発明を完成するに至った。【００１０】  すなわち本発明の請求項１は、下記構造式（１）で表されるスクラレオール誘導体を含有してなることを特徴とするシワ改善剤にある。
【化４】
2005336147.tif 000003
（式中Ｒ１及びＲ２は、水素原子又は炭素数２から１２の直鎖若しくは分岐鎖状の飽和若しくは不飽和のアシル基であり、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子であることはない。）【００１１】  また本発明の請求項２は、下記構造式（１）で表されるスクラレオール誘導体を含有してなることを特徴とする皮膚化粧料にある。
【化５】
2005336147.tif 000004
（式中Ｒ１及びＲ２は、水素原子又は炭素数２から１２の直鎖若しくは分岐鎖状の飽和若しくは不飽和のアシル基であり、Ｒ１及びＲ２が同時に水素原子であることはない。）
【発明の効果】
【００１２】  本発明は、加齢に伴い特に露光部位に発生するシワの改善効果に優れ、皮膚を皮膚科学的及び美容的に健やかな状態に保つシワ改善剤及び皮膚化粧料を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】  以下、本発明の実施の形態を詳述する。【００１４】  本発明に用いられる上記構造式（１）で表されるスクラレオール誘導体は、東京化成工業社、シグマ・アルドリッチ社等から市販されているスクラレオールと、酸クロライド若しくは酸無水物とを反応することにより得ることができる。また、シソ科植物であるクラリセージ抽出物などスクラレオールを多量に含む天然抽出物をそのまま誘導体化し、用いることもできる。【００１５】  本発明におけるスクラレオール誘導体の配合量は、シワ改善剤又は皮膚化粧料の総量を基準としてそれぞれ０．００１〜１０．０質量％（以下、単に％と記する）が好ましい。この下限未満の配合量では、本発明の目的とする効果が十分でなく、一方、上限を超えてもその増加分に見合った効果の向上がなく好ましくない。【００１６】  本発明のシワ改善剤は、皮膚化粧料や外用剤として医薬品、医薬部外品、入浴剤等に適用でき、剤型的には例えばローション類、乳液類、クリーム類、パック類等とすることができる。
尚、本発明のシワ改善剤及び皮膚化粧料には上記の他に色素、香料、防腐剤、界面活性剤、顔料、抗酸化剤等を本発明の目的を達成する範囲内で適宜配合することができる。
【実施例】
【００１７】  以下、実施例及び比較例に基づいて本発明を詳説する。【００１８】＜スクラレオール誘導体の製造例＞
スクラレオール１．５ｇを無水酢酸１０ｍＬに溶かし、この溶液にピリジンを滴下した後、常温で一晩攪拌した。不溶物を水洗した後に酢酸エチルにて抽出、乾燥した後にカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／１から４／１）にて薄層クロマトラフィー（展開溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）におけるｒｆ値＝０．８６と０．４０を分画した後、減圧下で濃縮し、本発明で用いるスクラレオール誘導体であるスクラレオールジアセチル体とスクラレオールモノアセチル体（異性体混合品）それぞれを、０．５ｇと０．６ｇ白色結晶として得た。【００１９】  スクラレオールジアセチル体の１３Ｃ−ＮＭＲではスクラレオールにおける７３．６ｐｐｍ，７４．７ｐｐｍのシグナルが消失し、８３．３ｐｐｍと８７．９ｐｐｍにアセチル基が置換したシグナルを確認した。また１６９．７ｐｐｍと１７０．２ｐｐｍにカルボニル炭素のシグナルを確認した。尚、当該スクラレオールジアセチル体の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトラムを図１に示した。【００２０】  またスクラレオールモノアセチル体（異性体混合品）においても同様にアルコール基のアセチル化に伴うシグナルの消失と新たなシグナルの確認を指示するの１３Ｃ−ＮＭＲスペクトラムを得たことで、その生成を確認した。尚、スクラレオールモノアセチル体（異性体混合品）の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトラムを図２に示した。【００２１】＜スクラレオール誘導体及びスクラレオールの安全性試験例＞
マキシミゼイションテストにより安全性（感作性）を評価した。【００２２】  体重３５０〜４００ｇのハートレイ系モルモット（メス）の肩甲骨上の４×６ｃｍ２の皮膚に刈毛し、１列に３つの皮内注射を次の順序にしたがって２列に行った。
１）フロイント  コンプリート  アジュバンド（以下、ＦＣＡ溶液と略記する）を左右２ヶ所に０．０５ｍＬずつ皮内注射する。
２）本発明のスクラレオール誘導体及びスクラレオール１０％含有オリーブ油溶液を左右２ヶ所に０．０５ｍＬずつ皮内注射する。
３）本発明のスクラレオール誘導体及びスクラレオール２０％含有ＦＣＡ溶液に同量の滅菌水を加え、乳化した溶液を左右２ヵ所に０．０５ｍＬ皮内注射する。
これらの操作一週間後に同じ部位を刈毛し、１０％ラウリル硫酸ソーダ含有ワセリンを塗擦し、軽度の炎症を起こさせた。塗布２４時間後に同部位に本発明のスクラレオール誘導体サンプル及びスクラレオール１０％含有オリーブ油溶液０．２ｍＬをガーゼに塗布して、４８時間閉塞貼付した。皮内注射後２１日目に腹側部を刈毛し、本発明のスクラレオール誘導体サンプル５％、１０％含有各オリーブ油溶液及びスクラレオールサンプル５％含有オリーブ油溶液を２４時間閉塞貼付した。判定は、２４時間後と４８時間後に表１に示した評価基準に従って肉眼により行った。【００２３】
【表１】
2005336147.tif 000005
【００２４】  その結果、下記表２に示すようにスクラレオールには感作性が確認されたのに対し、本発明で用いるスクラレオール誘導体には感作性が確認されなかった。【００２５】
【表２】
2005336147.tif 000006
【００２６】  本試験の結果から、スクラレオール誘導体が、スクラレオールと比較して明らかに高い安全性を示すことが分かる。【００２７】＜スクラレオール誘導体のシワ改善試験例＞
基剤のみ、又はスクラレオール誘導体を配合した試料を、光老化させた皮膚に適用したときのシワ改善効果を次の試験方法により調べた。【００２８】１．実験動物
試験開始時１０週齢のヘアレスマウス１群１０匹を用いた。【００２９】２．シワ改善効果の測定
２−１．光老化条件及び測定方法
光老化は、ＵＶＡとＵＶＢを１日１回、週５回、８週間照射することで誘発させた。照射量はＵＶＡが２０Ｊ／ｃｍ２、２５Ｊ／ｃｍ２、３０Ｊ／ｃｍ２、ＵＶＢを２０ｍＪ／ｃｍ２、３０ｍＪ／ｃｍ２、４０ｍＪ／ｃｍ２と一週ごとに増量し、３週目以降は最大量を照射した。
シワ改善効果はシワスコアと真皮コラーゲン量により評価した。シワスコアは、Ｂｉｓｓｅｔｔらの方法（Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ  Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ  ４６：３６７−３７８、１９８７）に従って採点した。すなわち、シワの大きさ及び深さを肉眼で総合的に評価し、最高点を３点として、「大きく深いシワが確認できる」を３、「シワが確認できる」を２、「シワが確認できない」を１、「正常なキメが観察される」を０とした。
真皮コラーゲン量の測定は、全層皮膚を採取してポリトロンホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製）で破砕後、コラーゲン画分を抽出して酸加水分解後、ヒドロキシプロリン含有量をコラーゲン量としてアミノ酸分析装置（日本分光社製）を用いて測定した。【００３０】２−２．試料と実験方法
５０％エタノール水溶液（基剤）に、スクラレオールモノアセチル体（異性体混合品）、スクラレオールジアセチル体をそれぞれ１％配合した試料を調製した（それぞれ実施例１、実施例２）。また基剤のみの試料を比較例１とした。
まず、これらの試料０．１ｍＬをヘアレスマウスの背部皮膚（直径約２．５ｃｍ）に１日１回、一週間に５回の頻度で、ＵＶ照射開始後５週目から照射終了後４週目まで塗布した。そして、塗布終了後にシワスコアを採点し、屠殺後、皮膚を採取した。コラーゲン含有量は、１ｃｍ２あたりのヒドロキシプロリン量を算出した。シワスコアとコラーゲン含有量ともに基剤塗布群を対照として比較した。【００３１】（シワスコア評価結果）
2005336147.tif 000007
（値は、平均値±標準誤差）【００３２】  実施例１及び実施例２は、比較例１に対し明らかに低いシワスコア値を示し、光老化により誘発したシワに対し、本発明のスクラレオール誘導体が有効であることを示した。【００３３】（コラーゲン含有量測定結果）
2005336147.tif 000008
（値は、平均値±標準誤差）【００３４】  実施例１は、比較例１と比較してコラーゲン含有量が増加傾向を示し、光老化により減少する真皮コラーゲン量に対し、本発明のスクラレオール誘導体が効果的であることを示した。【００３５】  本試験の結果から本発明のスクラレオール誘導体が、比較例１と比較して明らかに、光老化によるシワを改善する効果を有することが分かる。【００３６】実施例３及び比較例２
本実施例及び比較例では、下記組成のスキンローションを下記の調製法にしたがって調製し、それを試料として次の操作によって、シワ改善効果を評価した。
５名の目尻にシワのある健常人被検者（女性、４２〜５６歳）に実施例又は比較例のスキンローションを塗布し、次に示す方法で目尻部分の皮膚（シワ）の状態に関しアンケート調査を行った。
各試料それぞれを、左右のどちらかに決めて、朝洗顔後、及び夕方入浴後の１日２回、２ヵ月間（６０日）連続で目尻のシワの部分（各試料ごとに目尻を中心に約４ｃｍ２、２×２ｃｍ）に約０．２ｍＬずつ塗布してもらった。次に最終塗布終了に左右の目尻部分の皮膚（シワ）の状態に関しアンケートに答えてもらった。【００３７】  スキンローションの組成
原料成分                            配合量（％）
Ａ成分
オリーブ油                                  １０．０
ミリスチン酸イソプロピル                      １．０
モノラウリン酸
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン        ０．５
プロピレングリコール                          １．０
グリセリン                                    ２．０
Ｂ成分
メチルパラベン                                ０．１
エタノール                                    ７．０
精製水                                    総量を１００とする残量
Ｃ成分
スクラレオールジオクチル体                    １．０    （実施例３）
または  ０        （比較例２）【００３８】調製法
Ｃ成分の本発明のスクラレオール誘導体をＢ成分に添加して、均一に溶解した後、Ａ成分を添加して混合撹拌分散し、次いで容器に充填する。使用時には内容物を均一に振盪分散して使用する。【００３９】  アンケート結果をもとに、皮膚（シワ）の状態に関する各項目において、比較例２より実施例３のスキンローションの方が有効であると回答した人数を以下に示す。【００４０】
2005336147.tif 000009
【００４１】  本試験結果から実施例３のスキンローションは、比較例２と比較して明らかにシワを改善しており、さらに、光老化により悪化する柔軟性や皮膚のハリまでもが改善されたことが分かる。また、本発明のスキンローションによる刺激や痒み等の皮膚の異常は認められなかった。【００４２】実施例４
下記組成のスキンクリームを下記の調製法にしたがって調製し、事前アンケートで目尻のシワを肌悩みとして挙げた２０名の健常人（女性，４５〜５６歳）に１週間以上使用してもらいアンケート調査を行った。【００４３】  スキンクリームの組成
原料成分                              配合量（％）
Ａ成分
密ロウ                                        ２．０
ステアリン酸                                  ５．０
ステアリルアルコール                          ５．０
還元ラノリン                                  ２．０
スクワレン                                  ２０．０
モノステアレートソルビタン                    ３．０
モノステアレート
ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン        ３．０
プロピレングリコール                          ５．０
Ｂ成分
メチルパラベン                                ０．２
精製水                                    総量を１００とする残量
Ｃ成分
スクラレオールモノヘキシル体（異性体混合品）  １．０【００４４】調製法
Ｃ成分の本発明のスクラレオール誘導体をＢ成分に添加して、Ａ，Ｂ成分を各々８０℃に加熱溶解した後、混合して撹拌しつつ、３０℃まで冷却してスキンクリームを調製した。【００４５】  実施例４のスキンクリームを使用してもらいアンケート調査を実施した。その結果を以下に示した。尚、結果は、シワの状態に関して下記項目のアンケート調査を行い、各項目ごとに使用前と比較して使用後にそう思うと回答した人数を示した。【００４６】
2005336147.tif 000010
【００４７】  本試験結果から実施例４のスキンクリームは、使用前と比較してシワが目立たなくなったと実感している人がほぼ全員で、その要因としてシワの数よりもシワの大きさを軽減することで、光老化によるシワを改善したことが分かる。また、本発明のスキンクリームによる刺激や痒み等の皮膚の異常は認められなかった。
【産業上の利用可能性】
【００４８】  皮膚化粧料や外用剤として医薬品、医薬部外品や入浴剤等に適用でき、剤型的には例えばローション類、乳液類、クリーム類、パック類等とすることができ、皮膚の美容の面から非常に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
【図１】  製造例に記載したスクラレオールジアセチル体の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトラムを示す。
【００５０】
【図２】  製造例に記載したスクラレオールモノアセチル体（異性体混合品）の１３Ｃ−ＮＭＲスペクトラムを示す。
【図１】
2005336147.tif 000014
【図２】
2005336147.tif 000015