(57)【要約】【課題】  生体の対象物質の濃度の時間変化を、生体器官と容易に対応させうるブロックで構成されるモデルを用いてシミュレートするシミュレーションシステムシステム及びコンピュータプログラムを提供する。【解決手段】  本発明に係るシミュレーションシステムは、対象物質に関する複数の生体器官の機能を各別に表す複数のブロック１〜４を有し、データの受渡しが可能であるように当該複数のブロックが相互に結合されてなる生体シミュレーションモデル１４０ｂと、生体シミュレーションモデル１４０ｂを駆動することにより、前記生体器官の活動を模擬し、生体中の前記対象物質の濃度を逐次的に算出する算出手段とを備える。【選択図】  図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体中の対象物質の濃度の時間変化をシミュレートするシミュレーションシステムであって、
前記対象物質に関する複数の生体器官の機能を各別に表す複数のブロックを有し、データの受渡しが可能であるように当該複数のブロックが相互に結合されてなる生体シミュレーションモデルと、
当該生体シミュレーションモデルを駆動することにより、前記生体器官の活動を模擬し、生体中の前記対象物質の濃度を逐次的に算出する算出手段とを備えるシミュレーションシステム。
【請求項２】
前記生体シミュレーションモデルは、グルコースの吸収、蓄積、代謝及び／又はインスリンの分泌、輸送、作用に関わる生体器官の機能を表しており、
前記複数のブロックは、膵臓、肝臓、インスリン動態、末梢組織に各別に対応しており、
前記対象物質は、グルコース及び／又はインスリンである請求項１に記載のシミュレーションシステム。
【請求項３】
膵臓に対応するブロックは、血中グルコース濃度を入力とし、インスリン分泌を出力とする１入力１出力モデルである請求項２に記載のシミュレーションシステム。
【請求項４】
肝臓に対応するブロックは、血中グルコース濃度と膵臓からのインスリン分泌を入力とし、肝臓からの正味グルコース放出とインスリン濃度を出力とする２入力２出力モデルである請求項２又は３に記載のシミュレーションシステム。
【請求項５】
インスリン動態に対応するブロックは、肝臓通過後のインスリンを入力とし、末梢組織でのインスリン濃度を出力とする１入力１出力モデルである請求項２乃至４の何れかに記載のシミュレーションシステム。
【請求項６】
末梢組織に対応するブロックは、肝臓からの正味グルコース放出（内因性グルコース）、外部からのグルコース吸収（外因性グルコース）およびインスリン濃度を入力とし、血中グルコース濃度を出力とする３入力１出力モデルである請求項２乃至５の何れかに記載のシミュレーションシステム。
【請求項７】
膵臓に対応するブロックは、パラメータと数式とによって膵臓の機能が記述されているモデルであり、前記パラメータは、グルコース濃度に対応して膵臓がインスリンを産生、分泌する能力を夫々示すパラメータである請求項２乃至６の何れかに記載のシミュレーションシステム。
【請求項８】
肝臓に対応するブロックは、パラメータと数式とによって肝臓の機能が記述されているモデルであり、前記パラメータは、肝臓におけるグルコース取込み能力、グルコース産生能力、インスリン使用量を夫々示すパラメータである請求項２乃至７の何れかに記載のシミュレーションシステム。
【請求項９】
インスリン動態に対応するブロックは、パラメータと数式とによってインスリン動態の機能が記述されているモデルであり、前記パラメータは、血中インスリン量およびインスリン標的組織付近でのインスリン作用能力を夫々示すパラメータである請求項２乃至８の何れかに記載のシミュレーションシステム。
【請求項１０】
末梢組織に対応するブロックは、パラメータと数式とによって末梢組織の機能が記述されているモデルであり、前記パラメータは、インスリン非依存性のグルコース代謝、インスリン濃度に対応したインスリン依存性のグルコース代謝の能力を夫々示すパラメータである請求項２乃至９の何れかに記載のシミュレーションシステム。
【請求項１１】
コンピュータを、生体中の対象物質の濃度の時間変化をシミュレートするシミュレーションシステムとして機能させるためのコンピュータプログラムであって、
前記対象物質に関する複数の生体器官の機能を各別に表す複数のブロックを有し、データの受渡しが可能であるように当該複数のブロックが相互に結合されてなる生体シミュレーションモデルを駆動することにより、前記生体器官の活動を模擬し、生体中の前記対象物質の濃度を逐次的に算出する算出手段として前記コンピュータを機能させるためのコンピュータプログラム。
【請求項１２】
前記生体シミュレーションモデルは、パラメータと数式とによって前記生体器官の機能が記述されているモデルであり、
前記生体シミュレーションモデルのパラメータにセットされたときに、与えられた生体器官の状態に類似する生体器官の状態が前記算出手段によって算出されうるパラメータ値を取得する取得手段として前記コンピュータを更に機能させるための請求項１１に記載のコンピュータプログラム。
【請求項１３】
前記生体シミュレーションモデルは、グルコースの吸収、蓄積、代謝及び／又はインスリンの分泌、輸送、作用に関わる生体器官の機能を表しており、
前記複数のブロックは、膵臓、肝臓、インスリン動態、末梢組織に各別に対応しており、
前記対象物質は、グルコース及び／又はインスリンである請求項１１又は１２に記載のコンピュータプログラム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、生体中の対象物質の濃度の時間変化をシミュレートするシミュレーションシステム及びコンピュータを当該シミュレーションシステムとして機能させるためのコンピュータプログラムに関する。
【背景技術】
【０００２】
生体中の物質濃度、特に血糖値と血中インスリン濃度については、糖尿病の診断に代表される医学上の理由から、これまでにも数値モデルを用いた記述が試みられてきた。
【０００３】
ここで使用されるモデルとしては、例えばバーグマンのミニマルモデルを挙げることができる（例えば、非特許文献１及び非特許文献２参照）。
【０００４】
このミニマルモデルは、血糖値、血漿インスリン濃度および末梢組織のインスリン作用点におけるインスリン作用量すなわちリモートインスリンを変数とする。ここで、時刻tにおける血糖値をG(t)、血漿インスリン濃度をI(t)、リモートインスリンをX(t)とすると、  G(t)、I(t)、X(t)はそれぞれ時間微分を左辺とする下記の微分方程式で記述される。
【０００５】
dG(t)/dt = -p1(G(t)-Gb)-X(t)・G(t)
dX(t)/dt = -p2・X(t)+p3(I(t)-Ib)
dI(t)/dt = -n(I(t)-Ib)+γ(G(t)-h)  （ただし G(t)>h）
= -n(I(t)-Ib)+γ(G(t)-h)  （ただし G(t)≦h）
ここで、式中の各パラメータは、
p1：インスリン非依存性ブドウ糖代謝速度
Gb： 血糖値基底値
p2：インスリンの作用点におけるインスリン取り込み能
p3：インスリン依存性ブドウ糖代謝に対するインスリン消費率
Ib：インスリン濃度基底値
n：単位時間あたりのインスリン消費量
γ：ブドウ糖刺激に対するインスリン分泌感度
h：インスリン分泌が開始される血糖値しきい値
であって、これらは各個人によって異なる値をセットすることができる。
【０００６】
また、他の血糖値再現手法としては、糖尿病患者における血糖値予測の方法が挙げられる（例えば、特許文献１参照）。
【０００７】
【非特許文献１】バーグマン（Ｂｅｒｇｍａｎ）等、アメリカン  ジャーナル  オブ  フィジィオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、１９７９年、第２３６巻、第６号、ｐ．Ｅ−６６７−７７
【非特許文献２】バーグマン（Ｂｅｒｇｍａｎ）等、ジャーナル  オブ  クリニカル  インベスティゲイション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ）、１９８１年、第６８巻、第６号、 p.１４５６−６７
【特許文献１】特開平11-296598号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
元来生体においては、血糖値の刺激に応じてインスリンを分泌する膵臓、インスリン濃度と血糖値に応じて血液中からグルコースを取り込みまたは血液中にグルコースを放出する肝臓、インスリンを末梢組織に分配する循環動態系、インスリンの作用を受けてグルコースを代謝する末梢組織という４ブロックが相互に関連して血糖値を制御している。しかしながら、上述したミニマルモデルでは、モデルの構成要素が上記生体の４ブロックとは対応しない抽象的な要素となっており、生体の血糖値変動、インスリン濃度変動をシミュレーションした結果を生体の４ブロックと関連づけて考えることが困難である。また、特許文献１に開示されている方法では、血糖値の予測を行うことは可能であるが、血糖制御に関する器官の状態を知ることはできない。
【０００９】
この発明は、以上のような状況を考慮したものであり、生体の対象物質の濃度の時間変化を、生体の構成要素（器官）と容易に対応させうるブロックで構成されるモデルを用いてシミュレートするシミュレーションシステムシステム及びコンピュータを当該シミュレーションシステムとして機能させるためのコンピュータプログラムを提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明に係るシミュレーションシステムは、生体中の対象物質の濃度の時間変化をシミュレートするシミュレーションシステムであって、前記対象物質に関する複数の生体器官の機能を各別に表す複数のブロックを有し、データの受渡しが可能であるように当該複数のブロックが相互に結合されてなる生体シミュレーションモデルと、当該生体シミュレーションモデルを駆動することにより、前記生体器官の活動を模擬し、生体中の前記対象物質の濃度を逐次的に算出する算出手段とを備えることを特徴とする。かかる構成とすることにより、生体シミュレーションモデルに含まれる各ブロックが生体の器官に各別に対応しており、したがって実際の生体の器官毎の活動に整合させて対象物質の濃度の時間変化をシミュレートすることが可能となる。
【００１１】
上記発明においては、前記生体シミュレーションモデルは、グルコースの吸収、蓄積、代謝及び／又はインスリンの分泌、輸送、作用に関わる生体器官の機能を表しており、前記複数のブロックは、膵臓、肝臓、インスリン動態、末梢組織に各別に対応しており、前記対象物質は、グルコース及び／又はインスリンであることが好ましい。これにより、膵臓、肝臓、インスリン動態、末梢組織のグルコースの吸収、蓄積、代謝及び／又はインスリンの分泌、輸送、作用に関わる各器官（組織）の活動に整合させて、生体中のグルコース濃度及び／又はインスリン濃度の時間変化をシミュレートすることが可能となる。
【００１２】
上記発明においては、膵臓に対応するブロックは、血中グルコース濃度を入力とし、インスリン分泌を出力とする１入力１出力モデルであることが好ましい。また、肝臓に対応するブロックは、血中グルコース濃度と膵臓からのインスリン分泌を入力とし、肝臓からの正味グルコース放出とインスリン濃度を出力とする２入力２出力モデルであり、インスリン動態に対応するブロックは、肝臓通過後のインスリンを入力とし、末梢組織でのインスリン濃度を出力とする１入力１出力モデルであり、末梢組織に対応するブロックは、肝臓からの正味グルコース放出（内因性グルコース）、外部からのグルコース吸収（外因性グルコース）およびインスリン濃度を入力とし、血中グルコース濃度を出力とする３入力１出力モデルであることが好ましい。これにより、生体シミュレーションモデルによって、膵臓、肝臓、インスリン動態、末梢組織におけるグルコースの吸収、蓄積、代謝及び／又はインスリンの分泌、輸送、作用に関する活動を正確に表現することが可能となる。
【００１３】
上記発明においては、膵臓に対応するブロックは、パラメータと数式とによって膵臓の機能が記述されているモデルであり、前記パラメータは、グルコース濃度に対応して膵臓がインスリンを産生、分泌する能力を夫々示すパラメータであることが好ましい。また、肝臓に対応するブロックは、パラメータと数式とによって肝臓の機能が記述されているモデルであって、肝臓に対応するブロックのパラメータは、肝臓におけるグルコース取込み能力、グルコース産生能力、インスリン使用量を夫々示すパラメータであることが好ましく、インスリン動態に対応するブロックは、パラメータと数式とによってインスリン動態の機能が記述されているモデルであって、インスリン動態に対応するブロックのパラメータは、血中インスリン量およびインスリン標的組織付近でのインスリン作用能力を夫々示すパラメータであることが好ましい。また、末梢組織に対応するブロックは、パラメータと数式とによって末梢組織の機能が記述されているモデルであって、末梢組織に対応するブロックのパラメータは、インスリン非依存性のグルコース代謝、インスリン濃度に対応したインスリン依存性のグルコース代謝の能力を夫々示すパラメータであることが好ましい。これにより、パラメータ値を適切に設定するだけで、個々の生体（患者、対象者）の器官に合致した生体シミュレーションモデルを構築することができる。
【００１４】
本発明のコンピュータプログラムは、コンピュータを、生体中の対象物質の濃度の時間変化をシミュレートするシミュレーションシステムとして機能させるためのコンピュータプログラムであって、前記対象物質に関する複数の生体器官の機能を各別に表す複数のブロックを有し、データの受渡しが可能であるように当該複数のブロックが相互に結合されてなる生体シミュレーションモデルを駆動することにより、前記生体器官の活動を模擬し、生体中の前記対象物質の濃度を逐次的に算出する算出手段として前記コンピュータを機能させることを特徴とする。これにより、各ブロックが生体の器官に各別に対応した生体シミュレーションモデルによって、実際の生体の器官毎の活動に整合させて対象物質の濃度の時間変化をシミュレートすることが可能となる。
【００１５】
上記発明においては、前記生体シミュレーションモデルは、パラメータと数式とによって前記生体器官の機能が記述されているモデルであり、前記生体シミュレーションモデルのパラメータにセットされたときに、与えられた生体器官の状態に類似する生体器官の状態が前記算出手段によって算出されうるパラメータ値を取得する取得手段として前記コンピュータを更に機能させる構成とすることが好ましい。これにより、個々の生体（患者、対象者）の器官に合致したパラメータ値を自動的に獲得することが可能となる。
【００１６】
上記発明においては、前記生体シミュレーションモデルは、グルコースの吸収、蓄積、代謝及び／又はインスリンの分泌、輸送、作用に関わる生体器官の機能を表しており、前記複数のブロックは、膵臓、肝臓、インスリン動態、末梢組織に各別に対応しており、前記対象物質は、グルコース及び／又はインスリンであることが好ましい。これにより、膵臓、肝臓、インスリン動態、末梢組織のグルコースの吸収、蓄積、代謝及び／又はインスリンの分泌、輸送、作用に関わる各器官（組織）の活動に整合させて、生体中のグルコース濃度及び／又はインスリン濃度の時間変化をシミュレートすることが可能となる。
【発明の効果】
【００１７】
この発明によれば、対象物質に関する複数の生体器官の機能をブロックとして有する生体シミュレーションモデルを用いて、実際の生体の器官毎の活動に整合させて対象物質の濃度の時間変化をシミュレートすることが可能となり、医学的にその意味を理解しやすいシミュレーションを行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、図面に示す実施の形態に基づいてこの発明を詳述する。なお、これによってこの発明が限定されるものではない。
【００１９】
図１は、本発明の実施の形態に係るシミュレーションシステムのハードウェア構成を示すブロック図である。本実施の形態に係るシミュレーションシステム１００は、本体１１０と、ディスプレイ１２０と、入力デバイス１３０とから主として構成されたコンピュータ１００ａによって構成されている。本体１１０は、ＣＰＵ１１０ａと、ＲＯＭ１１０ｂと、ＲＡＭ１１０ｃと、ハードディスク１１０ｄと、読出装置１１０ｅと、入出力インタフェース１１０ｆと、通信インタフェース１１０ｇと、画像出力インタフェース１１０ｈとから主として構成されており、ＣＰＵ１１０ａ、ＲＯＭ１１０ｂ、ＲＡＭ１１０ｃ、ハードディスク１１０ｄ、読出装置１１０ｅ、入出力インタフェース１１０ｆ、および画像出力インタフェース１１０ｈは、バス１１０ｉによってデータ通信可能に接続されている。
【００２０】
ＣＰＵ１１０ａは、ＲＯＭ１１０ｂに記憶されているコンピュータプログラムおよびＲＡＭ１１０ｃにロードされたコンピュータプログラムを実行することが可能である。そして、後述するようなアプリケーションプログラム１４０ａを当該ＣＰＵ１１０ａが実行することにより、後述するような各機能ブロックが実現され、コンピュータ１００ａがシミュレーションシステム１００として機能する。
【００２１】
ＲＯＭ１１０ｂは、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ等によって構成されており、ＣＰＵ１１０ａに実行されるコンピュータプログラムおよびこれに用いるデータ等が記録されている。
【００２２】
ＲＡＭ１１０ｃは、ＳＲＡＭまたはＤＲＡＭ等によって構成されている。ＲＡＭ１１０ｃは、ＲＯＭ１１０ｂおよびハードディスク１１０ｄに記録されているコンピュータプログラムの読み出しに用いられる。また、これらのコンピュータプログラムを実行するときに、ＣＰＵ１１０ａの作業領域として利用される。
【００２３】
ハードディスク１１０ｄは、オペレーティングシステムおよびアプリケーションプログラム等、ＣＰＵ１１０ａに実行させるための種々のコンピュータプログラムおよび当該コンピュータプログラムの実行に用いるデータがインストールされている。後述するアプリケーションプログラム１４０ａも、このハードディスク１１０ｄにインストールされている。
【００２４】
読出装置１１０ｅは、フレキシブルディスクドライブ、ＣＤ−ＲＯＭドライブ、またはＤＶＤ−ＲＯＭドライブ等によって構成されており、可搬型記録媒体１４０に記録されたコンピュータプログラムまたはデータを読み出すことができる。また、可搬型記録媒体１４０には、コンピュータを本発明に係るシミュレーションシステムとして機能させるためのアプリケーションプログラム１４０ａが格納されており、コンピュータ１００ａが当該可搬型記録媒体１４０から本発明に係るアプリケーションプログラム１４０ａを読み出し、当該アプリケーションプログラム１４０ａをハードディスク１１０ｄにインストールすることが可能である。
【００２５】
なお、前記アプリケーションプログラム１４０ａは、可搬型記録媒体１４０によって提供されるのみならず、電気通信回線（有線、無線を問わない）によってコンピュータ１００ａと通信可能に接続された外部の機器から前記電気通信回線を通じて提供することも可能である。例えば、前記アプリケーションプログラム１４０ａがインターネット上のサーバコンピュータのハードディスク内に格納されており、このサーバコンピュータにコンピュータ１００ａがアクセスして、当該コンピュータプログラムをダウンロードし、これをハードディスク１１０ｄにインストールすることも可能である。
【００２６】
また、ハードディスク１１０ｄには、例えば米マイクロソフト社が製造販売するWindows（登録商標）等のグラフィカルユーザインタフェース環境を提供するオペレーティングシステムがインストールされている。以下の説明においては、本実施形態に係るアプリケーションプログラム１４０ａは当該オペレーティングシステム上で動作するものとしている。
【００２７】
入出力インタフェース１１０ｆは、例えばUSB，IEEE1394，RS-232C等のシリアルインタフェース、SCSI，IDE，IEEE1284等のパラレルインタフェース、およびＤ／Ａ変換器、Ａ／Ｄ変換器等からなるアナログインタフェース等から構成されている。入出力インタフェース１１０ｆには、キーボードおよびマウスからなる入力デバイス１３０が接続されており、ユーザが当該入力デバイス１３０を使用することにより、コンピュータ１００ａにデータを入力することが可能である。
【００２８】
画像出力インタフェース１１０ｈは、ＬＣＤまたはＣＲＴ等で構成されたディスプレイ１２０に接続されており、ＣＰＵ１１０ａから与えられた画像データに応じた映像信号をディスプレイ１２０に出力するようになっている。ディスプレイ１２０は、入力された映像信号にしたがって、画像（画面）を表示する。
【００２９】
図２は、この発明の実施の形態に係るシミュレーションシステムの概念的構成を示す機能ブロック図である。図２に示すように、この発明のシミュレーションで用いる生体シミュレーションモデル１４０ｂは、膵臓ブロック１、肝臓ブロック２、インスリン動態ブロック３、末梢組織ブロック４とから構成され、各ブロックはそれぞれ入力と出力を持つ。
【００３０】
膵臓ブロック１は、血中グルコース濃度６を入力とし、インスリン分泌速度７を出力とする。肝臓ブロック２は、血中グルコース濃度６とインスリン分泌速度７を入力とし、正味グルコース放出８と肝臓通過後インスリン９を出力とする。インスリン動態ブロック３は、肝臓通過後インスリン９を入力とし、末梢組織でのインスリン濃度１０を出力とする。末梢組織ブロック４は、正味グルコース放出８と、外部からのグルコース吸収５と、末梢組織でのインスリン濃度１０を入力とし、血中グルコース濃度６を出力とする。グルコース吸収５は、外部から与えられるデータであり、この機能は例えば入力デバイス１３０を用いてユーザが検査データ等を入力することにより実現される。また、それぞれの機能ブロック１〜４は、アプリケーションプログラム１４０ａがＣＰＵ１１０ａにより実行されることにより実現される。
【００３１】
以下に、本実施例における各ブロックの詳細を示す。
【００３２】
膵臓ブロック１の入出力の関係は、以下に示す微分方程式１を用いて記述される。また、微分方程式１と等価な、図３に示すブロック線図を用いて表現することもできる。
＜微分方程式１＞
dY/dt = -α｛Y(t)-β(BG(t)-h)｝  （ただし、BG(t)>h）
= -α・Y(t)               （ただし、BG(t)≦h）
dX/dt = -M・X(t)+Y(t)
SR(t) = M・X(t)
＜変数＞
BG(t)：血中グルコース濃度
X(t)：膵臓から分泌可能なインスリン総量
Y(t)：グルコース刺激に対して新たに供給されるインスリン供給速度
SR(t)：膵臓からのインスリン分泌速度
＜パラメータ＞
h：インスリン供給を刺激できるグルコース濃度のしきい値
α：グルコース刺激に対する追従性
β：グルコース刺激に対する感受性
M：単位濃度あたりの分泌速度
ここで、図２における膵臓ブロックへの入力である、血中グルコース濃度６は、BG(t)と対応する。図２における膵臓ブロックの出力である、インスリン分泌速度７は、SR(t)と対応する。
【００３３】
図３のブロック線図において、１１は血中グルコース濃度（血糖値）BG、１２はインスリン供給を刺激できるグルコース濃度のしきい値Ｈ、１３はグルコース刺激に対する感受性β、１４はグルコース刺激に対する追従性α、１５は積分要素、１６はグルコース刺激に対して新たに供給されるインスリン供給速度Ｙ、１７は積分要素、１８は膵臓から分泌可能なインスリン総量Ｘ、１９は単位濃度あたりの分泌速度Ｍ、２０は膵臓からのインスリン分泌速度SRをそれぞれ示す。
【００３４】
肝臓ブロック２の入出力の関係は、以下に示す微分方程式２を用いて記述される。また、微分方程式２と等価な、図４に示すブロック線図を用いて表現することもできる。
＜微分方程式２＞
RGout(t) = P1(Gb-BG(t))-P2・SR(t)・BG(t)+Goff  （ただし、BG(t)<Gb）
= -P2・SR(t)・BG(t)+Goff              （ただし、BG(t)≧Gb）
SRpost(t) = K・SR(t)
＜変数＞
BG(t)：血中グルコース濃度
SR(t)：膵臓からのインスリン分泌速度
RGout(t)：肝臓からの正味グルコース
SRpost(t)：肝臓通過後のインスリン
＜パラメータ＞
Gb：グルコース濃度基底値
P1：Gb以下のグルコース刺激に対するグルコース産生速度
P2：単位インスリン、単位グルコースあたりの肝臓糖取り込み速度
K：肝臓でのインスリン取り込み率
Goff：基礎代謝に対するグルコース放出速度
ここで、図２における肝臓ブロックへの入力である、血中グルコース濃度６は、BG(t)、インスリン分泌速度７はSR(t)と対応する。図２における肝臓ブロックの出力である、正味グルコース放出８はRGout(t)、肝臓通過後インスリン９はSRpost(t)と対応する。
【００３５】
図４のブロック線図において、２１は血中グルコース濃度（血糖値）BG、２２は膵臓からのインスリン分泌速度SR、２３はグルコース濃度基底値Ｇｂ、２４はGb以下のグルコース刺激に対するグルコース産生速度P1、２５は単位インスリン単位グルコースあたりの肝臓糖取り込み速度P2、２６は肝臓でのインスリン取り込み率K、２７は基礎代謝に対するグルコース放出速度Goff、２８は肝臓からの正味グルコースRGout、２９は肝臓通過後のインスリンSRpostをぞれぞれ示す。
【００３６】
インスリン動態ブロック３の入出力の関係は、以下に示す微分方程式３を用いて記述される。また、微分方程式３と等価な、図５に示すブロック線図を用いて表現することもできる。
＜微分方程式３＞
dI1(t)/dt = -A3・I1(t)+A5・I2(t)+A4・I3(t)+SRpost(t)
dI2(t)/dt = A6・I1(t)-A5・I2(t)
dI3(t)/dt = A2・I1(t)-A1・I3(t)
＜変数＞
SRpost(t)：肝臓通過後のインスリン
I1(t)：血中インスリン濃度
I2(t)：インスリン非依存組織でのインスリン濃度
I3(t)：末梢組織でのインスリン濃度
＜パラメータ＞
A1：末梢組織でのインスリン消失速度
A2：末梢組織へのインスリン分配率
A3：肝臓通過後のインスリン分配速度
A4：末梢組織通過後のインスリン流出速度
A5：インスリン非依存組織でのインスリン消失速度
A6：インスリン非依存組織へのインスリン分配率
ここで、図２におけるインスリン動態ブロックへの入力である、肝臓通過後のインスリン９は、SRpost(t)と対応する。図２におけるインスリン動態ブロックの出力である、末梢組織でのインスリン濃度１０はI3(t)と対応する。
【００３７】
図５のブロック線図において、３１は肝臓通過後のインスリンSRpost、３２は積分要素、３３は肝臓通過後のインスリン分配速度A3、３４および３５は血中インスリン濃度I1、３６は末梢組織へのインスリン分配率A2、３７は積分要素、３８および３９は末梢組織でのインスリン濃度I3、４０は末梢組織でのインスリン消失速度A1、４１は末梢組織通過後のインスリン流出速度A4、４２はインスリン非依存組織へのインスリン分配率A6、４３は積分要素、４４はインスリン非依存組織でのインスリン濃度I2、４５はインスリン非依存組織でのインスリン消失速度A5をそれぞれ示す。
【００３８】
末梢組織ブロック４の入出力の関係は、以下に示す微分方程式４を用いて記述される。また、微分方程式４と等価な、図６に示すブロック線図を用いて表現することもできる。
＜微分方程式４＞
dBG(t)/dt = -K1・BG(t)-K2・I3(t)・BG(t)+RG(t)+RGout(t)
＜変数＞
BG(t)：血中グルコース濃度
RG(t)：消化管からのグルコース吸収
RGout(t)：肝臓からの正味グルコース
I3(t)：末梢組織でのインスリン濃度
＜パラメータ＞
K1：末梢組織でのインスリン非依存グルコース消費速度
K2：末梢組織でのインスリン依存グルコース消費速度
ここで、図２における末梢組織ブロックへの入力である、末梢組織でのインスリン濃度１０はI3(t)と、肝臓からの正味グルコース８は、RGout(t)と、消化管からのグルコース吸収５はRG(t)と対応する。図２における末梢組織ブロックの出力である、血中グルコース濃度６はBG(t)と対応する。
【００３９】
図６のブロック線図において、５１は肝臓からの正味グルコースRGout、５２は消化管からのグルコース吸収RG、５３は積分要素、５４は末梢組織でのインスリン非依存グルコース消費速度K1、５５は末梢組織でのインスリン濃度I3、５６は末梢組織でのインスリン依存グルコース消費速度K2、５７は血中グルコース濃度BGをそれぞれ示す。
【００４０】
次に、本発明の実施の形態に係るシミュレーションシステムの動作について説明する。図７は、本発明の実施の形態に係るシミュレーションシステムの動作の流れを示すフローチャートである。まず、ユーザは、対応するアイコンをダブルクリックするなど、入力デバイス１３０に対して所定の操作を行い、アプリケーションプログラム１４０ａの起動をコンピュータ１００ａに指示する。これによりハードディスク１１０ｄからアプリケーションプログラム１４０ａが読み出され、ＲＡＭ１１０ｃにロードされる。このようにアプリケーションプログラム１４０ａを起動させた後、ユーザは、ＯＧＴＴ（経口ブドウ糖負荷試験）等によって得られた消化管からのグルコース吸収５（つまり、ブドウ糖の摂取量）の時系列データと、このときのグルコース濃度（つまり、血糖値）及びインスリン濃度夫々の時系列データとを入力デバイス１３０によりコンピュータ１００ａに入力する。
【００４１】
ＣＰＵ１１０ａは、これらのデータの入力を受け付け（ステップＳ１）、パラメータ値生成処理を実行する（ステップＳ２）。かかるパラメータ値生成処理は、生体シミュレーションモデル１４０ｂの上述のような各パラメータにセットするパラメータ値であって、それらのパラメータ値を生体シミュレーションモデル１４０ｂにセットし、ステップＳ１にて受け付けたグルコース吸収５を生体シミュレーションモデル１４０ｂに与えたときに、ステップＳ１にて受け付けたグルコース濃度及びインスリン濃度の時系列データ（以下、参照データという）と類似するグルコース濃度及びインスリン濃度の時系列データ（以下、シミュレーション結果データという）が、後述するシミュレーション処理Ｓ４によって得られるパラメータ値を算出する処理である。本実施の形態に係るパラメータ値生成処理Ｓ２は、具体的には、ランダムに複数のパラメータ値の組を生成し、これらのパラメータ値の組から、遺伝的アルゴリズムを使用して参照データに最も近似したシミュレーション結果データを得ることのできるパラメータ値の組を算出する処理となっている。なお、遺伝的アルゴリズム以外にも、パラメータ値の算出方法として、公知の最少二乗法、最急降下法、又はシミュレーテッドアニーリング等、他のアルゴリズムを用いてもよい。
【００４２】
次にＣＰＵ１１０ａは、このようにパラメータ値生成処理Ｓ２によって生成したパラメータ値の組を、生体シミュレーションモデル１４０ｂにセットし（ステップＳ３）、シミュレーション処理を実行する（ステップＳ４）。かかるシミュレーション処理Ｓ４は、グルコース吸収５を生体シミュレーションモデル１４０ｂに与え、対応するインスリン濃度１０及び血中グルコース濃度６を算出する処理である。グルコース吸収５としては、ステップＳ１にてユーザが入力したものを用いることもできるし、これとは別にユーザがグルコース吸収の時系列データを入力し、これを用いることもできる。また、ＣＰＵ１１０ａによって自動的にグルコース吸収の時系列データを生成し、これを用いることも可能である。図２に示すように、本システムを構成するブロック間の入力、出力は、相互に接続されフィードバック制御されるため、消化管からのグルコース吸収５を与えることで、血糖値、インスリン濃度の時系列変化を、数式に基づいて計算し、シミュレートすることができる。つまり、グルコース吸収５の時系列データを逐次的に生体シミュレーションモデル１４０ｂに与えると、各時刻におけるグルコース吸収に対応するインスリン濃度１０及び血中グルコース濃度６が逐次算出され、結果としてインスリン濃度１０及び血中グルコース濃度（血糖値）６の時系列データが得られることとなる。
【００４３】
次にＣＰＵ１１０ａは、シミュレーション処理Ｓ４によって得られたインスリン濃度１０及び血中グルコース濃度６の時系列データをディスプレイ１２０に表示させ（ステップＳ５）、処理を終了する。このとき、本実施の形態に係るシミュレーションシステム１００にあっては、図９及び図１０に示すように、縦軸を血糖値又はインスリン濃度とし、横軸を時間としたグラフを生成し、これをディスプレイ１２０に表示する。なお、これに限定されるものではなく、例えば、各時刻における血糖値及びインスリン濃度の数値を時系列で並べて表示させてもよいし、表示させる対象を血糖値及びインスリン濃度ではなく、血中インスリン濃度３５等、生体シミュレーションモデル１４０ｂで扱う他のデータとしてもよい。
【００４４】
以上で説明したように、逐次的に算出された血糖値、インスリン濃度は、ディスプレイ１２０に表示される。これによって、上述のように生体器官を模擬した結果をユーザが容易に確認することができる。また、糖尿病診療支援システムのような医療システムの中の生体機能を模擬するサブシステムとして本システムを採用することもできる。この場合には、算出した血糖値、インスリン濃度の時系列変化を医療システムの他の構成要素に受渡し、これによって例えば糖尿病診療支援情報を作成する等、本システムによって算出した血糖値、インスリン濃度に基づいて信頼性の高い医療情報を得ることも可能である。
【００４５】
また、シミュレーション処理Ｓ４における微分方程式の計算には、例えば、E-Cell(慶應義塾大学公開ソフトウェア)やMatLab（マスワークス社製品）を用いることができる。また、他の計算システムを用いてもよい。
【００４６】
つぎに、本システムを用いて血糖値、インスリン濃度の時系列変化をシミュレートした例を示す。このとき、各ブロックのパラメータの一例として、表１に示す値を用いた。
【００４７】
【表１】
2005353050.tif 000003
また、微分方程式を計算するにあたり、変数の初期値の一例として表２の値を用いた。
【００４８】
【表２】
2005353050.tif 000004
また、消化管からのグルコース吸収速度は、図８に示す値を用いた。
【００４９】
上記条件でシミュレーションした結果を、血糖値６の時系列変動を図９に、末梢組織におけるインスリン濃度１０の時系列変動を図１０に、血中インスリン濃度３５すなわちI3(t)３４の時系列変動を図１１に示す。また、血糖値の臨床実測値を図１２に示す。本システムを用いてシミュレーションを実行することで、生理的変動と一致する結果が再現されている。
【００５０】
以上のように、本システムを用いることで、グルコース吸収に伴う血糖値、インスリン濃度の時系列変動を、生理的変動をよく近似したかたちで再現することが可能となる。また、本システムで用いている生体シミュレーションモデル１４０ｂは、血糖値の制御に関与する、膵臓、肝臓、インスリン動態、末梢組織にそれぞれ対応するブロックを構成要素として含むため、医学的にその意味を理解しやすいものである。
【００５１】
なお、本実施の形態においては、グルコースの吸収、蓄積、代謝及び／又はインスリンの分泌、輸送、作用に関わる膵臓、膵臓、肝臓、インスリン動態、末梢組織の各器官（組織）に各々対応したブロック１〜４を有する生体シミュレーションモデル１４０ｂを用いて、グルコース濃度及びインスリン濃度の時間変動をシミュレートする構成について述べたが、これに限定されるものではなく、生体シミュレーションモデルが上記の他の器官に対応するブロックを有し、他の物質濃度の時間変動をシミュレートする構成であってもよい。
【産業上の利用可能性】
【００５２】
本発明のシミュレーションシステムは、対象物質に関する複数の生体器官の機能をブロックとして有する生体シミュレーションモデルを用いて、実際の生体の器官毎の活動に整合させて対象物質の濃度の時間変化をシミュレートすることが可能となり、医学的にその意味を理解しやすいシミュレーションを行うことができるという効果を奏し、生体中の対象物質の濃度、特に血糖値と血中インスリン濃度の時間変化をシミュレートするシミュレーションシステム及びコンピュータを当該シミュレーションシステムとして機能させるためのコンピュータプログラムとして有用である。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】本実施の形態に係るシミュレーションシステムのハードウェア構成を示すブロック図である。
【図２】本発明の実施形態に係るモデルの全体構成を示す機能ブロック図である。
【図３】図２に示した膵臓モデルの構成を示すブロック線図である。
【図４】図２に示した肝臓モデルの構成を示すブロック線図である。
【図５】図２に示したインスリン動態モデルの構成を示すブロック線図である。
【図６】図２に示した末梢組織モデルの構成を示すブロック線図である。
【図７】本発明の実施の形態に係るシミュレーションシステムの動作の流れを示すフローチャートである。
【図８】本発明の実施形態において入力として用いるグルコース吸収速度の一例を示すグラフである。
【図９】本発明の実施形態において再現された血糖値の一例を示すグラフである。
【図１０】本発明の実施形態において再現された末梢組織インスリン濃度の一例を示すグラフである。
【図１１】本発明の実施形態において再現された血中インスリン濃度の一例を示すグラフである。
【図１２】血糖値の臨床実測値の一例を示すグラフである。
【符号の説明】
【００５４】
１      膵臓ブロック
２      肝臓ブロック
３      インスリン動態ブロック
４      末梢組織ブロック
５      グルコース吸収
６      血中グルコース濃度
７      インスリン分泌速度
８      正味グルコース放出
９      肝臓通過後インスリン
１０      インスリン濃度
１００      シミュレーションシステム
１００ａ      コンピュータ
１１０      本体
１１０      本体
１１０ａ      ＣＰＵ
１１０ｂ      ＲＯＭ
１１０ｃ      ＲＡＭ
１１０ｄ      ハードディスク
１１０ｅ      読出装置
１１０ｆ      入出力インタフェース
１１０ｇ      通信インタフェース
１１０ｈ      画像出力インタフェース
１１０ｉ      バス
１２０      ディスプレイ
１３０      入力デバイス
１４０ａ      アプリケーションプログラム
１４０ｂ      生体シミュレーションモデル
【図１】
2005353050.tif 000005
【図２】
2005353050.tif 000006
【図３】
2005353050.tif 000007
【図４】
2005353050.tif 000008
【図５】
2005353050.tif 000009
【図６】
2005353050.tif 000010
【図７】
2005353050.tif 000011
【図８】
2005353050.tif 000012
【図９】
2005353050.tif 000013
【図１０】
2005353050.tif 000014
【図１１】
2005353050.tif 000015
【図１２】
2005353050.tif 000016