(57)【要約】  【課題】  ムスカリン性アセチルコリン受容体作動作用を有し、かつ代謝安定性の高い化合物およびそれを含む医薬を提供する。  【解決手段】  一般式（Ｉ）【化１】2005343805.tif 000109［式中、Ｒは、一般式（II）、（III）または（IV）で表される環状アミノ基を示す。【化２】2005343805.tif 000110（式中、Ｒ１およびＲ２は水素原子、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数１〜８のアルキル等を示す。ＲａおよびＲｂは水素原子、炭素数１〜８のアルキル等を示す。ｎおよびｍは１〜５の整数を示す。）  Ｘは、ＮＲ３Ｒ４、ＳＲ３、Ｓ(Ｏ)Ｒ３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、ＯＲ３、ＣＨＲ３Ｒ４または置換基を有していてもよいフェニルを示す。Ｒ３およびＲ４は水素原子、炭素数１〜８のアルキル等を示す。］で表される１，２，５−チアジアゾール化合物、その光学活性体、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物、およびそれを含有する医薬。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005343805.tif 000107
［式中、Ｒは、一般式（II）、（III）または（IV）で表される環状アミノ基を示す。
【化２】
2005343805.tif 000108
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数３〜８のシクロアルキルもしくは炭素数１〜８のアルキルを示すか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを示す。ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜８のアルキルを示す。ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１〜５の整数を示す。）
Ｘは、ＮＲ３Ｒ４、ＳＲ３、Ｓ(Ｏ)Ｒ３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、ＯＲ３、ＣＨＲ３Ｒ４または置換基を有していてもよいフェニルを示す。Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜８のアルケニルもしくは炭素数３〜８のアルキニルを示すか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを示す。ただし、Ｒ３およびＲ４がともに水素原子であることはない。］
で表される１，２，５−チアジアゾール化合物、その光学活性体、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項２】
環状アミノ基が、一般式（II）で表される基であることを特徴とする請求項１記載の１，２，５−チアジアゾール化合物、その光学活性体、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ１が、水素原子または炭素数１〜３のアルキルであることを特徴とする請求項２記載の１，２，５−チアジアゾール化合物、その光学活性体、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒａが水素原子またはメチルであり、Ｒｂが水素原子であることを特徴とする請求項２または３記載の１，２，５−チアジアゾール化合物、その光学活性体、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項５】
ｎが、２または３であることを特徴とする請求項２ないし４のいずれかに記載の１，２，５−チアジアゾール化合物、その光学活性体、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｘが、ＳＲ３またはＯＲ３であることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかに記載の１，２，５−チアジアゾール化合物、その光学活性体、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
（Ｒ３は前記と同義である。）
【請求項７】
Ｒ３が、炭素数３〜７のアルキル、アルケニルまたはアルキニルであることを特徴とする請求項１ないし６のいずれかに記載の１，２，５−チアジアゾール化合物、その光学活性体、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項８】
１−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン、
１−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−エチルピペラジン、
４−メチル−１−［４−（２−プロピニル）オキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピペラジン、
１−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン、
４−メチル−１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン、
１−（４−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン、
４−メチル−１−（４−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン、
１−（４−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン、
４−メチル−１−［４−（２−プロピニル）チオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピペラジン、
１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン、
１−（４−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン、
４−メチル−１−（４−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン、
４−メチル−１−（４−プロピルスルフォニル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン、および
１−（４−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
よりなる群から選ばれることを特徴とする請求項１記載の１，２，５−チアジアゾール化合物、その光学活性体、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれかに記載の１，２，５−チアジアゾール化合物、その光学活性体、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物を含有することを特徴とする医薬。
【請求項１０】
統合失調症治療薬であることを特徴とする請求項９記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ムスカリン性アセチルコリンの神経伝達に作用する１，２，５−チアジアゾール化合物、およびそれを含有する医薬に関するものである。詳しくは、統合失調症の治療に有用な医薬に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ムスカリン性アセチルコリン受容体には、５つのサブタイプ、Ｍ１〜Ｍ５があることが知られている。これらのうちＭ４受容体は記憶改善作用に関与していること（非特許文献１）や、統合失調症等の発症などに関与していることが報告されている（非特許文献２、３）。したがって、Ｍ４受容体を刺激する作用を有する化合物は統合失調症（精神分裂病）等の治療薬として用いることができる。
【０００３】
Ｍ４受容体を刺激する作用を有する化合物としては、７−オキソ−２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン化合物（特許文献１）、新規ヘテロサイクルムスカリンアゴニスト（特許文献２）、新規置換イミダゾリジノン誘導体（特許文献３）、インダン誘導体（特許文献４）等が知られている。しかしながら、これらの化合物は、持続時間等の点から、医薬として用いる場合には必ずしも満足のいくものとはいえない。
【非特許文献１】Ｎｅｕｒｏｒｅｐｏｒｔ、１９９８、９（７）、１４０７−１４１１）
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９７、２８３（２）、７５０−７５６
【非特許文献３】Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９９９、６４（６−７）、５２７−５３４
【特許文献１】国際公開第ＷＯ００／７５１４０号
【特許文献２】国際公開第ＷＯ０１／８３４７２号
【特許文献３】国際公開第ＷＯ０１／２７１０４号
【特許文献４】国際公開第ＷＯ９７／２５９８３号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ムスカリン性アセチルコリン受容体作動作用を有し、かつ代謝安定性の高い化合物、およびそれを含む医薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表される１，２，５−チアジアゾール化合物が、Ｍ４受容体作動作用および抗アポモルフィン作用を有し、かつ優れた代謝安定性を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明の要旨は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2005343805.tif 000002
【０００８】
［式中、Ｒは、一般式（II）、（III）または（IV）で表される環状アミノ基を示す。
【０００９】
【化２】
2005343805.tif 000003
【００１０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数３〜８のシクロアルキルもしくは炭素数１〜８のアルキルを示すか、またはＲ１およびＲ２が一緒になって置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを示す。ＲａおよびＲｂは、それぞれ独立して、水素原子または炭素数１〜８のアルキルを示す。ｎおよびｍは、それぞれ独立して、１〜５の整数を示す。）
Ｘは、ＮＲ３Ｒ４、ＳＲ３、Ｓ(Ｏ)Ｒ３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、ＯＲ３、ＣＨＲ３Ｒ４または置換基を有していてもよいフェニルを示す。Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１〜８のアルキル、炭素数３〜８のアルケニルもしくは炭素数３〜８のアルキニルを示すか、またはＲ３およびＲ４が一緒になって置換基を有していてもよい炭素数２〜６のアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンを示す。ただし、Ｒ３およびＲ４がともに水素原子であることはない。］
で表される１，２，５−チアジアゾール化合物、その光学活性体、その医薬上許容される塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物、およびそれを含有する医薬、に存する。
【発明の効果】
【００１１】
本発明に係る１，２，５−チアジアゾール化合物は、優れたＭ４受容体作動作用および抗アポモルフィン作用を有し、かつ優れた代謝安定性を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００１３】
一般式（Ｉ）で表される１，２，５−チアジアゾール化合物のＲにおいて、Ｒ１およびＲ２のシクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが好ましい。
【００１４】
アルキルは直鎖状でも分岐状でもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル，ヘプチルおよびオクチル等が挙げられ、メチル、エチル、プロピルまたはイソプロピルが好ましい。
【００１５】
アルキレンとしては、例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレンおよびヘキサメチレン等が挙げられる。
【００１６】
オキサアルキレンまたはチアアルキレンとは、上述したアルキレンの炭素鎖中の任意の位置に酸素原子または硫黄原子が挿入された基を意味する。
【００１７】
シクロアルキルもしくはアルキルまたはアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンが有していてもよい置換基としては、例えば、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルコキシ、総炭素数３〜８のヒドロキシアルコキシアルキルならびに置換基を有していてもよいフェニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００１８】
フェニルまたは１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンが有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキルおよびアルコキシ等が挙げられる。
【００１９】
Ｒ１またはＲ２としては、それぞれ水素原子または炭素数１〜３のアルキルが好ましい。
【００２０】
ＲａまたはＲｂのアルキルは、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル，ヘプチルおよびオクチル等が挙げられる。
【００２１】
ＲａまたはＲｂのアルキルとしては、それぞれ水素原子またはメチルが好ましく、特にＲａが水素原子またはメチルであり、かつＲｂが水素原子であるのが好ましい。
【００２２】
ｎとしては、２または３が好ましい。
【００２３】
Ｒとしては、一般式（II）で表される基が好ましい。
【００２４】
一般式（Ｉ）で表される１，２，５−チアジアゾール化合物のＸにおけるＮＲ３Ｒ４、ＳＲ３、Ｓ(Ｏ)Ｒ３、Ｓ(Ｏ)２Ｒ３、ＯＲ３またはＣＨＲ３Ｒ４のＲ３またはＲ４のアルキルは、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル，ヘプチルおよびオクチル等が挙げられ、これらのうちプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチルまたはヘキシル等の炭素数３〜７のアルキルが好ましい。
【００２５】
アルケニルは直鎖状でも分岐状でもよく、例えば、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、トランス−２−ブテニル、シス−２−ブテニル、トランス−２−メチル−２−ブテニル、シス−２−メチル−２−ブテニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニルおよび６−ヘキセニル等が挙げられ、これらのうち炭素数３〜７のアルケニルが好ましい。
【００２６】
アルキニルは直鎖状でも分岐状でもよく、例えば、２−プロピニル（プロパルギル）、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、４−ヘキシニルおよび５−ヘキシニル等が挙げられ、これらのうち炭素数３〜７のアルキニルが好ましい。
【００２７】
Ｘのフェニルが有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン、炭素数１〜４のアルキルおよびアルコキシ等が挙げられる。
【００２８】
アルキレンとしては、例えば、エチレン、トリメチレン、テトラメチランまたはペンタメチレンが好ましい。
【００２９】
オキサアルキレンとしては、例えば、Ｃ２Ｈ４−Ｏ−Ｃ２Ｈ４等が挙げられる。
【００３０】
上述したアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはアルキレン、オキサアルキレンもしくはチアアルキレンが有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、炭素数１〜４のアルコキシ、炭素数１〜４のアルキルチオ、総炭素数１〜８のアルキルアミノおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
【００３１】
アルコキシとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。アルキルチオとしては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオおよびｔｅｒｔ−ブチルチオ等が挙げられる。アルキルアミノとしては、メチルアミノ等のモノアルキルアミノ；ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびジプロピルアミノ等のジアルキルアミノが挙げられる。
【００３２】
Ｘとしては、ＳＲ３またはＯＲ３が好ましい。
【００３３】
一般式（Ｉ）で表される１，２，５−チアジアゾール化合物は、以下の方法によって合成することができる。なお、以下の反応式における各記号は、特に示さない限り、前記と同義である。
【００３４】
構造式（１）で表される３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾールと一般式Ｒ−Ｈ（２）で表される環状アミンとを反応させることにより一般式（３）で表される３位に環状アミンが置換した４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール化合物とし、これを一般式Ｘ−Ｈ（４）で表される求核剤と反応させることにより一般式（Ｉ）で表される１，２，５−チアジアゾール化合物を得ることができる。
【００３５】
【化３】
2005343805.tif 000004
【００３６】
（式中、Ｒは前記と同義であり、ＸはＮＲ３Ｒ４、ＳＲ３またはＯＲ３を示す。）
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（１）と環状アミン（２）との反応は、通常、１モルの３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾールに対して、１モル以上の環状アミンを用いればよく、１〜１０モル、特に１．５〜５モルを用いるのが好ましい。
【００３７】
環状アミン自体が塩基として作用するので、通常は、他の塩基を用いる必要はないが、所望により、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジン等の有機塩基を反応系内に添加してもよい。
【００３８】
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾールは液体であるので、特に反応溶媒を用いる必要はないが、所望により、反応の進行を阻害しない任意の溶媒を用いてもよい。このような溶媒としては、例えば、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；塩化メチレンおよびクロロホルム等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよび１，４−ジオキサン等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドおよびアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００３９】
反応温度や反応時間は、反応に供する化合物に応じて、適宜、定めればよい。通常は、−５０℃〜溶媒の沸点までの温度で、１０分〜４８時間反応させればよい。
【００４０】
反応終了後、常用の処理を施すことにより、３位に環状アミンが置換した４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール化合物（３）を得ることができる。このものは、そのまま、またはカラムクロマトグラフィー等により精製した後、次の反応に用いればよい。
【００４１】
得られた３位に環状アミンが置換した４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール化合物（３）と求核剤（４）との反応では、求核剤（４）は、安価であり、しかも反応を阻害しないので、通常、３位に環状アミンが置換した４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール化合物（３）に対して、過剰量を用いることができる。
【００４２】
反応は、通常、塩基の存在下で行われる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、金属ナトリウムおよび水素化ナトリウム等の無機塩基；カリウム第３ブトキシド、ブチルリチウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよびジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。通常は、求核剤（４）とほぼ等モルの塩基が用いられる。
【００４３】
通常、求核剤（４）は液体であるので、特に反応溶媒を用いる必要はないが、所望により、反応の進行を阻害しない任意の溶媒を用いてもよい。このような溶媒としては、例えば、水；ｔｅｒｔ−ブタノール等の３級アルコール；トルエンまたはキシレン等の芳香族炭化水素；塩化メチレンまたはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、テトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン等のエーテル；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリル等の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。また、これらの混合溶媒を用いてもよい。
【００４４】
反応温度や反応時間は、反応に供する化合物に応じて、適宜、定めればよい。通常は、−７８℃〜溶媒の沸点までの温度で、１０分〜４８時間反応させればよい。
【００４５】
反応終了後、常用の処理を施すことにより、一般式（Ｉ）で表される１，２，５−チアジアゾール化合物を得ることができる。
【００４６】
一般式（Ｉ）において、ＸがＳＲ３である１，２，５−チアジアゾール化合物（５）は、以下に示すように、３位に環状アミンが結合した４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール化合物（３）と硫化水素ナトリウムとを、塩基存在下で反応させた後、一般式Ｒ３−Ｙで表されるアルキル化剤、アルケニル化剤またはアルキニル化剤と反応させることによっても、合成することができる。
【００４７】
【化４】
2005343805.tif 000005
【００４８】
（式中、Ｙは脱離基を示す。）
反応に用いる塩基および溶媒、ならびに反応温度および時間は、前述した反応に準じて、適宜、定めればよい。脱離基としては、例えば、塩素、臭素またはヨウ素等のハロゲン；硫酸エステルなどが挙げられる。アルキル化剤としては、例えば、ハロゲン化メチル、ハロゲン化エチル、ハロゲン化プロピル、ハロゲン化ブチル、ハロゲン化ペンチルまたはハロゲン化ヘキシル等のハロゲン化アルキル；ジメチル硫酸、ジエチル硫酸、ジプロピル硫酸またはジブチル硫酸等の硫酸エステルなどが挙げられる。アルケニル化剤としては、例えば、ハロゲン化アリル等のハロゲン化アルケニルなどが挙げられる。アルキニル化剤としては、例えば、ハロゲン化プロパルギル等のハロゲン化アルキニルなどが挙げられる。
【００４９】
反応に用いる塩基、溶媒および反応温度、時間、ならびに反応終了後の処理は、適宜、定めればよい。
【００５０】
上記で得られたＸがＳＲ３である１，２，５−チアジアゾール化合物（５）を酸化剤で処理することにより、ＸがＳ(Ｏ)Ｒ３またはＳ(Ｏ２)Ｒ３である１，２，５−チアジアゾール化合物（６）を合成することができる。
【００５１】
【化５】
2005343805.tif 000006
【００５２】
（式中、ｐは１または２の整数を示す。）
酸化剤としては、過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸等の過オキシ酸のほか、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、過ホウ酸ナトリウム、オキソンなどが挙げられる。ＸがＳ(Ｏ)Ｒ３である１，２，５−チアジアゾール化合物（６）を合成する際には、酸化反応を制御するため、１，２，５−チアジアゾール化合物（５）に対してほぼ等量の過オキシ酸を用いるのが好ましい。
【００５３】
反応溶媒、反応温度および反応時間、ならびに反応終了後の処理は、適宜、定めればよい。
【００５４】
また、１，２，５−チアジアゾール化合物（Ｉ）は、３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（１）と求核剤（４）とを塩基存在下で反応させて一般式（７）で表される３位にＸが置換した４−クロロ−１，２，５−チアジアゾールとした後、環状アミン（３）と反応させることによっても合成することができる。
【００５５】
【化６】
2005343805.tif 000007
【００５６】
（式中、ＸはＮＲ３Ｒ４、ＳＲ３またはＯＲ３を示す。）
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（１）と求核剤（４）との反応は、通常、１モルの３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾールに対して、１モル以上の求核剤（４）を用いればよく、１〜１０モル、特に１．５〜５モルを用いるのが好ましい。
【００５７】
塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムまたは水素化ナトリウム等の無機塩基；トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンまたはジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。
【００５８】
反応溶媒、反応温度および反応時間、ならびに反応後の処理は、前述した反応に準じて、適宜、定めればよい。
【００５９】
上記で得られたＸがＳＲ３である４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール化合物（８）を酸化剤で処理ことにより、ＸがＳ(Ｏ)Ｒ３またはＳ(Ｏ２)Ｒ３である４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール化合物（９）を合成することができる。
【００６０】
【化７】
2005343805.tif 000008
【００６１】
酸化剤、反応溶媒、反応温度および反応時間、ならびに反応終了後の処理は、適宜、定めればよい。
【００６２】
得られたＸがＳ(Ｏ)Ｒ３またはＳ(Ｏ２)Ｒ３である４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール化合物（９）と環状アミン化合物（２）とを、前述した条件で反応させることにより、ＸがＳ(Ｏ)Ｒ３またはＳ(Ｏ２)Ｒ３である一般式（Ｉ）の１，２，５−チアジアゾール化合物を合成することができる。
【００６３】
一般式（Ｉ）で表される１，２，５−チアジアゾール化合物のうち、ＸがＣＨＲ３Ｒ４である一般式（１３）で表される１，２，５−チアジアゾール化合物は、３位にハロゲンが置換した１，２，５−チアジアゾール化合物（３）から調製される一般式（１０）で表されるグリニヤル試薬と一般式（１１）で表されるケトンまたはアルデヒドとの反応で得られる一般式（１２）で表されるアルコール化合物を還元する方法により、合成することができる。
【００６４】
【化８】
2005343805.tif 000009
【００６５】
グリニヤル試薬（１０）は常法により調製すればよい。また、反応に用いる試薬の量、溶媒、反応温度および反応時間、ならびに反応終了後の処理は、適宜、定めればよい。
【００６６】
得られたアルコール化合物（１１）を、金属ナトリウム／液体アンモニア、水素化リチウムアルミニウム／塩化アルミニウム、トリメチルシリルヨージド、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、水素／パラジウム炭素などの還元剤と反応させることにより、１，２，５−チアジアゾール化合物（１３）を得ることができる。なお、得られたアルコール化合物（１１）を脱水反応や塩素化反応に付した後、上述した還元剤と反応させてもよい。反応溶媒、反応温度および反応時間、ならびに反応終了後の処理は、適宜、定めればよい。
【００６７】
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（１）から調製されるグリニヤル試薬（１４）とケトンまたはアルデヒド（１１）とを反応させた後、環状アミン（２）と反応させ、さらに脱ヒドロキシ反応を行うことにより、化合物（１３）を得ることもできる。なお、脱ヒドロキシ反応は、環状アミン（２）との反応前に行ってもよい。
【００６８】
【化９】
2005343805.tif 000010
【００６９】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＸがＣＨＲ３Ｒ４である化合物（１３）は、グリニヤル試薬（１４）とＸに対応するハロゲン化合物（１８）とを、金属触媒存在下でクロスカップリング反応に付すことにより合成することができる。また、ハロゲン化合物（１８）から調製されるグリニヤル試薬（１９）と3位に環状アミノが置換した４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール化合物（３）とを、クロスカップリング反応に付してもよい。
【００７０】
【化１０】
2005343805.tif 000011
【００７１】
上記クロスカップリング反応に用いられる金属触媒としては、例えば、Ｎｉ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｌｉ２ＣｕＣｌ４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、Ｎｉ（ｄｐｐ）２Ｃｌ２等が挙げられる。
【００７２】
なお、Ｘが置換基を有していてもよいフェニルである化合物も、上記クロスカップリング反応に準じて、置換基を有していてもよいフェニルに対応するハロゲン化合物から調製することができる。
【００７３】
また、１，２，５−チアジアゾール化合物（１３）は、３位に環状アミノが置換した４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール化合物（３）とＸに対応するスズ化合物（２０）とをパラジウム触媒存在下にカップリングすることによっても合成することができる。
【００７４】
【化１１】
2005343805.tif 000012
【００７５】
パラジウム触媒としては、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＢｎＰｄ（ＰＰｈ３）２ＣｌおよびＰｄ（ｄｐａ）ＰＰｈ等が挙げられる。
【００７６】
さらに、１，２，５−チアジアゾール化合物（Ｉ）のうち、Ｘが炭素数３〜８のアルケニルまたは置換基を有していてもよいフェニルである化合物は、３位に環状アミノが置換した４−クロロ−１，２，５−チアジアゾール化合物（３）とアルケニルまたはフェニルに対応するフェニルボロン酸とのクロスカップリング反応によっても、合成することができる。
【００７７】
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、ＸがＣＨＲ３Ｒ４である１，２，５−チアジアゾール化合物（１３）は、キラリティー（ＣＨＩＲＡＬＩＴＹ），７３９頁，１９９７年やテトラヘドロンレター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），１２号，１２６３頁，１９６６年に記載の方法によって得られる３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール化合物（２１）に環状アミン（２）を反応させることによっても合成することができる。
【００７８】
【化１２】
2005343805.tif 000013
【００７９】
一般式（７）で表される中間体のうち、ＸがＯＲ３である３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール化合物（２２）は、テトラヘドロンレター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ），１２号，１２６３頁，１９６６年に記載されている方法によって得られる３−クロロ−４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール（２３）を一般式Ｒ３−Ｙで表されるアルキル化剤、アルケニル化剤またはアルキニル化剤との反応に付した後、環状アミン（２）と反応させることによっても、合成することができる。
【００８０】
また、ＸがＯＲ３である３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール化合物（２２）は、以下に示すイミノエーテル化合物（２４）と二塩化二硫黄とを反応させることによっても、合成することができる。
【００８１】
【化１３】
2005343805.tif 000014
【００８２】
上述した種々の方法で得られた１，２，５−チアジアゾール化合物（Ｉ）は、再結晶やカラムクロマトグラフィーなど、常法により精製することができる。なお、上述した反応に光学活性化合物を用いれば、光学活性な１，２，５−チアジアゾール化合物（Ｉ）を合成することができる。
【００８３】
１，２，５−チアジアゾール化合物（Ｉ）としては、以下に掲げる化合物群より選ばれたものが好ましい。なお、化合物名の前に記した番号は、後述する実施例の番号を示す。
（２）１−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン、
（３）１−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−エチルピペラジン、
（１０）４−メチル−１−［４−（２−プロピニル）オキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピペラジン、
（１６）１−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン、
（２３）４−メチル−１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン、
（２５）１−（４−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン、
（２６）４−メチル−１−（４−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン、
（２７）１−（４−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン、
（２８）４−メチル−１−［４−（２−プロピニル）チオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピペラジン、
（４１）１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン、
（４６）１−（４−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン、
（４７）４−メチル−１−（４−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン、
（５９）４−メチル−１−（４−プロピルスルフォニル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン、および
（６９）１−（４−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン、から選ばれる１，２，５−チアジアゾール化合物、またはその医薬上許容される塩。
【００８４】
１，２，５−チアジアゾール化合物（Ｉ）の医薬上許容しうる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等の無機塩；酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、アスコルビン酸等のカルボン酸塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等のスルホン酸塩などが挙げられる。
【００８５】
１，２，５−チアジアゾール化合物（Ｉ）、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩の水和物または溶媒和物は、常法により合成すればよい。
【００８６】
本発明に係る１，２，５−チアジアゾール化合物（Ｉ）、その光学異性体もしくはその医薬上許容しうる塩またはそれらの水和物もしくは溶媒和物に、製剤上許容しうる任意の担体（例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、嬌味剤、嬌臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤等）を混合して得られる医薬組成物を、常法により経口または非経口製剤（例えば、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エリキシル剤、液剤、注射剤、懸濁剤、乳濁剤または坐剤等）とし、投与することができる。
【００８７】
１，２，５−チアジアゾール化合物（Ｉ）、その光学異性体またはその医薬上許容しうる塩の水和物または溶媒和物の投与量は、患者の年齢、体重、一般的健康状態等を考慮して決められる。例えば，非経口的には１日あたり０．０１〜５０ｍｇ、特に０．１〜２０ｍｇが、また経口的には１日あたり０．０１〜１５０ｍｇ、特に１〜１００ｍｇが好ましい。
【実施例】
【００８８】
以下に、本発明を製造例、実施例、製剤例および実験例により詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
【００８９】
製造例１  １−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（３．０ｇ）および１−メチルピペラジン（４．０ｇ）を８０℃で４５分間攪拌した。反応液に水を加え、水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を水および飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄した後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製することにより、下記構造式で表される標題化合物（３．５ｇ）を得た。
【００９０】
【化１４】
2005343805.tif 000015
【００９１】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：３．５２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．５８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【００９２】
製造例２  １−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−エチルピペラジン
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（３．０ｇ）と１−エチルピペラジン（４．５ｇ）とを、製造例１と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（３．９ｇ）を得た。
【００９３】
【化１５】
2005343805.tif 000016
【００９４】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：３．６０−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【００９５】
製造例３  １−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノピロリジン
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（３．０ｇ）と３−ジメチルアミノピロリジン（４．５ｇ）とを、製造例１と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（１．７ｇ）を得た。
【００９６】
【化１６】
2005343805.tif 000017
【００９７】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：３．９４−３．８７（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，９．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ），２．００−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【００９８】
製造例４  １−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−イソプロピルピペラジン
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（２．０ｇ）と１−イソプロピルピペラジン（４．０ｇ）とを、製造例１と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（１．６ｇ）を得た。
【００９９】
【化１７】
2005343805.tif 000018
【０１００】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：３．５５−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，５Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１０１】
製造例５  ４−ベンジル−１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピペラジン
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（２．０ｇ）と１−ベンジルピペラジン（３．０ｇ）とを、製造例１と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（２．４ｇ）を得た。
【０１０２】
【化１８】
2005343805.tif 000019
【０１０３】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：７．４０−７．２０（ｍ，５Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，６Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，４Ｈ）。
【０１０４】
製造例６  １−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（２．０ｇ）と１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン（３．０ｇ）とを、製造例１と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（１．６８ｇ）を得た。
【０１０５】
【化１９】
2005343805.tif 000020
【０１０６】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：７．７０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．００（ｍ，３Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．５５（ｍ，６Ｈ），２．１０−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ）。
【０１０７】
製造例７  １−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（４．０ｇ）と１−ピペラジンエタノール（１０．０ｇ）とを、製造例１と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（５．０ｇ）を得た。
【０１０８】
【化２０】
2005343805.tif 000021
【０１０９】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：３．６７（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．６０（ｍ，１Ｈ）。
【０１１０】
製造例８  ４−シクロプロピル−１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピペラジン
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（２．０ｇ）と１−シクロプロピルピペラジン（５．０ｇ）とを、製造例１と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（１．３ｇ）を得た。
【０１１１】
【化２１】
2005343805.tif 000022
【０１１２】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：３．０５−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．２０（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．０５−−０．１０（ｍ，４Ｈ）。
【０１１３】
製造例９  １−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−プロピルピペラジン
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（２．５ｇ）と１−プロピルピペラジン（６．２ｇ）とを、製造例１と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（４５０ｍｇ）を得た。
【０１１４】
【化２２】
2005343805.tif 000023
【０１１５】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：３．６０−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１６】
製造例１０  １−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルホモピペラジン
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（５．０ｇ）と１−メチルホモピペラジン（１２．０ｇ）とを、製造例１と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（４．７ｇ）を得た。
【０１１７】
【化２３】
2005343805.tif 000024
【０１１８】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：３．８０−３．６５（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１１９】
製造例１１  １−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−ジメチルアミノピペリジン
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（２．０ｇ）と４−ジメチルアミノピペリジン（１．２ｇ）とを、製造例１と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（３６０ｍｇ）を得た。
【０１２０】
【化２４】
2005343805.tif 000025
【０１２１】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：４．１０−４．００（ｍ，２Ｈ），２．９５―２．８５（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．３０（ｓ，６Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．５５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２２】
製造例１２  １−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３−メチルピペラジン
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（３．０ｇ）、２―メチルピペラジン（６．０ｇ）およびトリエチルアミン（６．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）に溶解し、６０〜７０℃で１時間攪拌した。反応液に水および炭酸カリウムを加え、クロロホルムで３回抽出し、クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、下記構造式で表される標題化合物（３．０ｇ）を得た。
【０１２３】
【化２５】
2005343805.tif 000026
【０１２４】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：３．９１−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０７−２．８６（ｍ，４Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｂｒ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２５】
製造例１３  １−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３，４−ジメチルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３−メチルピペラジン（２．０ｇ）、アセトニトリル（７０ｍＬ）および３７％ホルマリン（４．０ｍＬ）を混合し、氷冷下攪拌しながら水素化シアノホウ素ナトリウム（８５０ｍｇ）を添加した。次いで、氷冷下で酢酸（０．４８ｍＬ）を滴下し、室温で２０分間攪拌した。反応液に炭酸カリウム水溶液を加え、水溶液をクロロホルムで２回抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で１回洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより、下記構造式で表される標題化合物（１．５ｇ）を得た。
【０１２６】
【化２６】
2005343805.tif 000027
【０１２７】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：３．９２−３．７６（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４７−２．２３（ｍ，２Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２８】
製造例１４  シス−１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３，５−ジメチルピペラジン
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（３．０ｇ）とシス−２，６−ジメチルピペラジン（６．０ｇ）とを製造例１２と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（３．２ｇ）を得た。
【０１２９】
【化２７】
2005343805.tif 000028
【０１３０】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：３．８８−３．８５（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ），２．００−１．００（ｂｒ，１Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３１】
製造例１５  １−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピペラジン
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（５．０ｇ）と無水ピペラジン（１０ｇ）とを製造例１２と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（６．７ｇ）を得た。
【０１３２】
【化２８】
2005343805.tif 000029
【０１３３】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：３．４２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，５．１Ｈｚ，４Ｈ），３．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，５．１Ｈｚ，４Ｈ）。
【０１３４】
製造例１６  シス−１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３，４，５−トリメチルピペラジン
シス−１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３，５−ジメチルピペラジン（２．０ｇ）を、製造例１３と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（２．０ｇ）を得た。
【０１３５】
【化２９】
2005343805.tif 000030
【０１３６】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：３．８６−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，６Ｈ）。
【０１３７】
製造例１７  １−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３，３−ジメチルピペラジン
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（５．０ｇ）と２，２−ジメチルピペラジン（１．５ｇ）と製造例１２と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（６５０ｍｇ）を得た。
【０１３８】
【化３０】
2005343805.tif 000031
【０１３９】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：３．４０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｓ，２Ｈ），３．１５−３．１０（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｂｒ，１Ｈ），１．２５（ｓ，６Ｈ）。
【０１４０】
製造例１８  トランス−１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（４．０ｇ）とトランス−２，５−ジメチルピペラジン（５．０ｇ）とを製造例１２と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（７５０ｍｇ）を得た。
【０１４１】
【化３１】
2005343805.tif 000032
【０１４２】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：３．５５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７５（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ），１．０８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１４３】
製造例１９  トランス−１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−２，４，５−トリメチルピペラジン
トランス−１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−２，５−ジメチル（１．３ｇ）を製造例１３と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（１．０ｇ）を得た。
【０１４４】
【化３２】
2005343805.tif 000033
【０１４５】
製造例２０  １−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３，３，４−トリメチルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３，３−ジメチルピペラジン（１．２ｇ）を製造例１３と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（１．２ｇ）を得た。
【０１４６】
【化３３】
2005343805.tif 000034
【０１４７】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：３．８６−３．８２（ｍ，２Ｈ），２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１１（ｓ，Ｊ＝５．８Ｈｚ, ６Ｈ）。
【０１４８】
製造例２１  ４−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
３，４−ジクロロ−１，２，５−チアジアゾール（１．０ｇ）と１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（２．４４ｇ）とを製造例１と同様に反応させて、下記構造式で表される標題化合物（９２２ｍｇ）を得た。
【０１４９】
【化３４】
2005343805.tif 000035
【０１５０】
１H−NMR（４００MHｚ，CDCｌ３）δ：４．４３−４．３９（ｍ，１H），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，４Ｈ），２．１５−２．００（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
【０１５１】
実施例１  １−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（６００ｍｇ）、ｎ−ブタノール（４．０ｇ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．０ｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）に溶解し、２時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を水および飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄した後、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のマレイン酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のマレイン酸塩（３７６ｍｇ）を得た。
【０１５２】
【化３５】
2005343805.tif 000036
【０１５３】
融点：１２５℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．０４（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−３．００（ｍ，８Ｈ），２．７７（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３，７．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４８．３７，Ｈ：６．５０，Ｎ：１５．０４
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４８．３５，Ｈ：６．４０，Ｎ：１４．９４。
【０１５４】
実施例２  １−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３−ジメチルアミノピロリジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノピロリジン（６５０ｍｇ）とｎ−ブタノール（４．２ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、１−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３−ジメチルアミノピロリジンの粗生成物を得た。この粗生成物を１等量のマレイン酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のマレイン酸塩（５５６ｍｇ）を得た。
【０１５５】
【化３６】
2005343805.tif 000037
【０１５６】
融点：１２２℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．０２（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．５０（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４９．７３，Ｈ：６．７８，Ｎ：１４．５０
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：１９．９１，Ｈ：６．７１，Ｎ：１４．４０。
【０１５７】
実施例３  １−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−エチルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−エチルピペラジン（６５０ｍｇおよびｎ−ブタノール（４．２ｇ）を実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量の４Ｎ塩酸−ジオキサンで処理することにより、下記構造式で表される標題化合物の塩酸塩（５９３ｍｇ）を得た。
【０１５８】
【化３７】
2005343805.tif 000038
【０１５９】
融点：１７１−１７２
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．５０−１１．２５（ｂｒ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．３５−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４６．９７，Ｈ：７．５５，Ｎ：１８．２６
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４６．９９，Ｈ：７．４４，Ｎ：１８．１９。
【０１６０】
実施例４  １−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−イソプロピルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−イソプロピルピペラジン（６５０ｍｇ）およびｎ−ブタノール（４．２ｇ）を実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量の４Ｎ塩酸−ジオキサンで処理することにより、下記構造式で表される標題化合物の塩酸塩（５５５ｍｇ）を得た。
【０１６１】
【化３８】
2005343805.tif 000039
【０１６２】
融点：１８３−１８４
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４０−１１．００（ｂｒ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１９−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３５（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４８．６６，Ｈ：７．８５，Ｎ：１７．４６
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４８．６０，Ｈ：７．８０，Ｎ：１８．４２。
【０１６３】
実施例５  ４−ベンジル−１−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
４−ベンジル−１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピペラジン（１．８ｇ）とｎ−ブタノール（９．０ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量の４Ｎ塩酸−ジオキサンで処理することにより、下記構造式で表される標題化合物の塩酸塩（５７９ｍｇ）を得た。
【０１６４】
【化３９】
2005343805.tif 000040
【０１６５】
融点：１９１−１９３℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．６０−１１．２５（ｂｒ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４０（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．３０（ｍ，４Ｈ），４．１６−４．１３（ｍ，２Ｈ），３．５０−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５５．３５，Ｈ：６．８３，Ｎ：１５．１９
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：５５．３４，Ｈ：６．９０，Ｎ：１５．１３。
【０１６６】
実施例６  １−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルホモピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルホモピペラジン（８００ｍｇ）とｎ−ブタノール（５．０ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量の４Ｎ塩酸−ジオキサンで処理することにより、下記構造式で表される標題化合物の塩酸塩（２２５ｍｇ）を得た。
【０１６７】
【化４０】
2005343805.tif 000041
【０１６８】
融点：１７４−１７５℃
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４６．９７，Ｈ：７．５５，Ｎ：１８．２６
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４６．７５，Ｈ：７．４５，Ｎ：１８．１４。
【０１６９】
実施例７  ４−メチル−１−（４−ペンチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（４００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（２．６５ｇ）および硫化水素ナトリウム（１．１４ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。さらに硫化水素ナトリウム（５７０ｍｇ）を追加し、室温で１時間攪拌した後、１−ブロモペンタン１．３８ｇを加え４時間攪拌した。反応液に水を加えて得られる水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル溶液を水および飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製することにより、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のマレイン酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のマレイン酸塩（４４７ｍｇ）を得た。
【０１７０】
【化４１】
2005343805.tif 000042
【０１７１】
融点：１００−１０１℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４０−１１．００（ｂｒ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）, ４．１９−４．１５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３５（ｍ，５Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４７．７４，Ｈ：６．５１，Ｎ：１３．９２
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４７．７４，Ｈ：６．４６，Ｎ：１３．８１。
【０１７２】
実施例８  １−（４−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルホモピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルホモピペラジン（６５０ｍｇ）のｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）溶液にナトリウムエトキシド（２．３４ｇ）を加え、３時間加熱還流した。反応液に水を加えて得られる水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、水および飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製することにより、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量の４Ｎ塩酸−ジオキサンで処理することにより、下記構造式で表される標題化合物の塩酸塩（２５６ｍｇ）を得た。
【０１７３】
【化４２】
2005343805.tif 000043
【０１７４】
融点：２０８−２０９℃（分解）
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４３．０８，Ｈ：６．８７，Ｎ：２０．１０
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４３．００，Ｈ：６．８３，Ｎ：１９．８０。
【０１７５】
実施例９  ４−メチル−１−（４−ヘキシルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（４００ｍｇ）とｎ−ヘキシルブロミド（１．５１ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（１６８ｍｇ）を得た。
【０１７６】
【化４３】
2005343805.tif 000044
【０１７７】
融点：１３６−１３７℃
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４９．０２，Ｈ：６．７８，Ｎ：１３．４５
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４８．９５，Ｈ：６．７１，Ｎ：１３．３６。
【０１７８】
実施例１０  ４−メチル−１−［４−（２−プロピニル）オキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピペラジン
プロパルギルアルコール（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（７３０ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（８００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液を加え、さらに室温で４８時間攪拌した。反応液に水を加えて得られる水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、水および飽和食塩水でそれぞれ１回洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２００：１）で精製することにより、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩の１／１０水和物（２８１ｍｇ）を得た。
【０１７９】
【化４４】
2005343805.tif 000045
【０１８０】
融点：１４１−１４２℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５９（ｓ，２Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４７．２１，Ｈ：５．１５，Ｎ：１５．７３
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４７．０３，Ｈ：５．０８，Ｎ：１５．８０
実施例１１  １−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（２５０ｍｇ）とｎ−ブタノール（１．５１ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（１３８ｍｇ）を得た。
【０１８１】
【化４５】
2005343805.tif 000046
【０１８２】
融点：１３３−１３４℃
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５１．２４，Ｈ：６．５８，Ｎ：１４．０６
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：５１．１２，Ｈ：６．４９，Ｎ：１３．９６。
【０１８３】
実施例１２  １−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３，３，４−トリメチルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３，３，４−トリメチルピペラジン（１．２ｇ）とｎ−プロピルブロミド（３．３ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量の４Ｎ塩酸−ジオキサンで処理することにより、下記構造式で表される標題化合物の塩酸塩（５６６ｍｇ）を得た。
【０１８４】
【化４６】
2005343805.tif 000047
【０１８５】
融点：２００−２０１℃（分解）
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．８０−１１．００（ｂｒ，１Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．１５（ｍ，６Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．３７（ｓ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４４．６３，Ｈ：７．１８，Ｎ：１７．３５
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４４．３１，Ｈ：７．００，Ｎ：１７．２２。
【０１８６】
実施例１３  ３−（４−メチルホモピペラジン−１−イル）−４−［３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−１−プロピルオキシ］−１，２，５−チアジアゾール
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルホモピペラジン（３００ｍｇ）と１，２，３，４−テトラヒドロ−２−（３−ヒドロキシプロピル）イソキノリン（１．２３ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．２０−７．０５（ｍ，３Ｈ），７．０５−６．９５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），２．９５−２．６０（ｍ，１０Ｈ），２．４６（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．００（ｍ，４Ｈ）．
この粗生成物を２等量の４Ｎ塩酸−ジオキサンで処理することにより、下記構造式で表される標題化合物の塩酸塩・１／４水和物（１２３ｍｇ）を得た。
【０１８７】
【化４７】
2005343805.tif 000048
【０１８８】
実施例１４  ４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン（４５０ｍｇ）とエチレングリコールモノ−２−クロロエチルエーテル（２８０ｍｇ）とのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）−トルエン（８ｍＬ）混合溶媒溶液に、炭酸カリウム（１．０ｇ）およびヨウ化カリウム（３１０ｍｇ）を加え、９０℃で３０分間攪拌した。反応液に水を加えて得られる水溶液をクロロホルムで２回抽出し、１回水洗した後、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製することにより、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量の４Ｎ塩酸−ジオキサンで処理することにより、下記構造式で表される標題化合物の塩酸塩（４３８ｍｇ）を得た。
【０１８９】
【化４８】
2005343805.tif 000049
【０１９０】
融点：１３２−１３５℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．４０−１１．００（ｂｒ，１Ｈ），３．９５−３．８０（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．４０−３．１０（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４２．３２，Ｈ：６．８３，Ｎ：１５．１９
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４２．１１，Ｈ：６．７４，Ｎ：１４．９８。
【０１９１】
実施例１５  １−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−（１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１−イル）ピペラジン（８２０ｍｇ）とｎ−ブタノール（３．６ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のシュウ酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のシュウ酸塩（６６１ｍｇ）を得た。
【０１９２】
【化４９】
2005343805.tif 000050
【０１９３】
融点：１５９−１６０℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６１−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．０５（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｄｄ，Ｊ＝６．９，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，１Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，４Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，６Ｈ），２．００−１．８５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５７．１２，Ｈ：６．５４，Ｎ：１２．１１
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：５７．０７，Ｈ：６．５９，Ｎ：１２．０２。
【０１９４】
実施例１６  １−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
４−ベンジル−１−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン（１．０ｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、クロロギ酸−１−クロロエチル（０．４ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して得られた残留物にメタノール（１２ｍＬ）を加え４０分間加熱還流した。反応液を減圧下で濃縮することにより析出した結晶を濾取し酢酸エチルで洗浄することにより、下記構造式で表される標題化合物の塩酸塩（５９２ｍｇ）を得た。
【０１９５】
【化５０】
2005343805.tif 000051
【０１９６】
融点：１６８−１７０℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．６５−６．３０（ｂｒ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７５−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，４Ｈ），１．７６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４３．０８，Ｈ：６．８７，Ｎ：２０．１０
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４３．２６，Ｈ：６．９０，Ｎ：１９．７１。
【０１９７】
実施例１７  １−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−シクロプロピルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−シクロプロピルピペラジン（６４０ｍｇ）とｎ−ブタノール（３．９ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量の４Ｎ塩酸−ジオキサンで処理することにより、下記構造式で表される標題化合物の塩酸塩（５５４ｍｇ）を得た。
【０１９８】
【化５１】
2005343805.tif 000052
【０１９９】
融点：１９５℃（分解）
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２３（ｂｒ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．２５（ｍ，６Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４８．９７，Ｈ：７．２７，Ｎ：１７．５７
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４９．０３，Ｈ：７．１５，Ｎ：１７．３５。
【０２００】
実施例１８  １−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（２．５ｇ）とｎ−ブタノール（１４．５ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のシュウ酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のシュウ酸塩（６３３ｍｇ）を得た。
【０２０１】
【化５２】
2005343805.tif 000053
【０２０２】
融点：１４３−１４５℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２３（ｂｒ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝６．８，６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．２５（ｍ，６Ｈ），２．９５−２．８０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，２Ｈ），１．１０−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４４．６７，Ｈ：６．４３，Ｎ：１４．８８
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４４．６９，Ｈ：６．３８，Ｎ：１４．９０。
【０２０３】
実施例１９  １−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−プロピルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−プロピルピペラジン（４５０ｍｇ）とｎ−ブタノール（２．６ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量の４Ｎ塩酸−ジオキサンで処理することにより、下記構造式で表される標題化合物の塩酸塩（２５４ｍｇ）を得た。
【０２０４】
【化５３】
2005343805.tif 000054
【０２０５】
融点：１７９−１８０℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．１７（ｂｒ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２０−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．３０（ｍ，３Ｈ），３．１５−２．９５（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，４Ｈ），１．４５−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９４−０．８８（ｍ，６Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４８．６６，Ｈ：７．８５，Ｎ：１７．４６
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４８．７４，Ｈ：７．７３，Ｎ：１７．４９。
【０２０６】
実施例２０  （Ｒ）−１−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３−ジメチルアミノピロリジン
（Ｒ）−１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノピロリジン（７５０ｍｇ）とｎ−ブタノール（４．８ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のマレイン酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のマレイン酸塩（７４４ｍｇ）を得た。
【０２０７】
【化５４】
2005343805.tif 000055
【０２０８】
融点：９９℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．０２（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．５０（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４９．７３，Ｈ：６．７８，Ｎ：１４．５０
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４９．８９，Ｈ：６．７５，Ｎ：１４．５２。
【０２０９】
実施例２１  （Ｓ）−１−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３−ジメチルアミノピロリジン
（Ｓ）−１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノピロリジン（７５０ｍｇ）と（ｎ−ブタノール４．８ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のマレイン酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のマレイン酸塩（８３７ｍｇ）を得た。
【０２１０】
【化５５】
2005343805.tif 000056
【０２１１】
融点：９９℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．０２（ｓ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．９０−３．５０（ｍ，５Ｈ），２．７８（ｓ，６Ｈ），２．４０−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．０５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．９２（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４９．７３，Ｈ：６．７８，Ｎ：１４．５０
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４９．８６，Ｈ：６．７７，Ｎ：１４．５２。
【０２１２】
実施例２２  １−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−ジメチルアミノピペリジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−ジメチルアミノピペリジン（３５０ｍｇ）とｎ−ブタノール（２．１ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（３３５ｍｇ）を得た。
【０２１３】
【化５６】
2005343805.tif 000057
【０２１４】
融点：１６０℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５３（ｓ，２Ｈ），４．３９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．００−２．８４（ｍ，３Ｈ），２．４９（ｓ，６Ｈ），２．００−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．３５（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５０．９８，Ｈ：７．０５，Ｎ：１３．９９
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：５０．７７，Ｈ：６．８５，Ｎ：１３．９６。
【０２１５】
実施例２３  ４−メチル−１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（９００ｍｇ）とｎ−プロピルブロミド（２．５ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（１．０７ｇ）を得た。
【０２１６】
【化５７】
2005343805.tif 000058
【０２１７】
融点：１４６−１４７℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５８（ｍ，２Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），１．７３−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４４．９０，Ｈ：５．９２，Ｎ：１４．９６
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４４．５６，Ｈ：５．７２，Ｎ：１４．９０。
【０２１８】
実施例２４  ４−メチル−１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ホモピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルホモピペラジン（８００ｍｇ）とｎ−プロピルブロミド（２．１ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のシュウ酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のシュウ酸塩（２５２ｍｇ）を得た。
【０２１９】
【化５８】
2005343805.tif 000059
【０２２０】
融点：１５７℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．９０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｓ，３Ｈ），２．２０−２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４３．０８，Ｈ：６．１２，Ｎ：１５．４６
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４２．８３，Ｈ：６．１３，Ｎ：１５．３８。
【０２２１】
実施例２５  １−（４−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（８００ｍｇ）とｎ−ブチルブロミド（２．５ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（６０５ｍｇ）を得た。
【０２２２】
【化５９】
2005343805.tif 000060
【０２２３】
融点：１２８℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．６０（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，４Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４６．３７，Ｈ：６．２３，Ｎ：１４．４２
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４６．１６，Ｈ：６．１６，Ｎ：１４．２６。
【０２２４】
実施例２６  ４−メチル−１−（４−メチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（８００ｍｇ）とヨウ化メチル（２．６ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のマレイン酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のマレイン酸塩（６３９ｍｇ）を得た。
【０２２５】
【化６０】
2005343805.tif 000061
【０２２６】
融点：１５８℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．０３（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４１．６０，Ｈ：５．２４，Ｎ：１６．１７
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４１．５７，Ｈ：５．２３，Ｎ：１６．００。
【０２２７】
実施例２７  １−（４−エチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（８００ｍｇ）とヨウ化エチル（２．８５ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（６３９ｍｇ）を得た。
【０２２８】
【化６１】
2005343805.tif 000062
【０２２９】
融点：１３８−１３９℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５８（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４３．３２，Ｈ：５．５９，Ｎ：１５．５４
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４３．０６，Ｈ：５．５５，Ｎ：１５．４２。
【０２３０】
実施例２８  ４−メチル−１−［（２−プロピニルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（８００ｍｇ）とプロパルギルブロミド（２．２ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量の４Ｎ塩酸−ジオキサンで処理することにより、下記構造式で表される標題化合物の塩酸塩・１／１０水和物（６６５ｍｇ）を得た。
【０２３１】
【化６２】
2005343805.tif 000063
【０２３２】
融点：２０４−２０５℃（分解）
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２５（ｂｒ，１Ｈ），４．１２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．９５−３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．１０（ｍ，７Ｈ）２．７８（ｓ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４１．０４，Ｈ：５．２４，Ｎ：１９．１５
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４１．１４，Ｈ：５．１８，Ｎ：１８．８１。
【０２３３】
実施例２９  １−（４−シアノメチル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（８６０ｍｇ）とクロロアセトニトリル（１．８ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（１９３ｍｇ）を得た。
【０２３４】
【化６３】
2005343805.tif 000064
【０２３５】
融点：１４６−１４７℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５８（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．２３（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４２．０４，Ｈ：４．６１，Ｎ：１８．８５
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４１．７８，Ｈ：４．５９，Ｎ：１８．８０。
【０２３６】
実施例３０  （Ｓ）−３−ジメチルアミノ−１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン
（Ｓ）−１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノピロリジン（８００ｍｇ）とｎ−プロピルブロミド（２．５ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量の４Ｎ塩酸−ジオキサンで処理することにより、下記構造式で表される標題化合物の塩酸塩（２０６ｍｇ）を得た。
【０２３７】
【化６４】
2005343805.tif 000065
【０２３８】
融点：１７２−１７３℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２７（ｂｒ，１Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４２．７７，Ｈ：６．８５，Ｎ：１８．１４
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４２．４３，Ｈ：６．６６，Ｎ：１７．９４。
【０２３９】
実施例３１  （Ｒ）−３−ジメチルアミノ−１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピロリジン
（Ｒ）−１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３−ジメチルアミノピロリジン（８００ｍｇ）とｎ−プロピルブロミド（２．５ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量の４Ｎ塩酸−ジオキサンで処理することにより、下記構造式で表される標題化合物の塩酸塩・１／４水和物（１５６ｍｇ）を得た。
【０２４０】
【化６５】
2005343805.tif 000066
【０２４１】
融点：１６０−１６２℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１１．２７（ｂｒ，１Ｈ），３．９５−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．６８−３．６１（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７６（ｓ，６Ｈ），２．３５−２．２８（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４２．１６，Ｈ：６．９１，Ｎ：１７．８８
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４２．１７，Ｈ：６．５８，Ｎ：１７．７８。
【０２４２】
実施例３２  １−［４−（２−メトキシ）エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−４−メチルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（９００ｍｇ）と２−メトキシエタノール（６．２ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のマレイン酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のマレイン酸塩（８６６ｍｇ）を得た。
【０２４３】
【化６６】
2005343805.tif 000067
【０２４４】
融点：１３１−１３２℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．０３（ｓ，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８５−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｓ，３Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｓ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４４．９１，Ｈ：５．９２，Ｎ：１４．９６
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４４．８１，Ｈ：５．８２，Ｎ：１４．８２。
【０２４５】
実施例３３  ４−メチル−１−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（９００ｍｇ）と３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロプロパン（４．１ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のシュウ酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のシュウ酸塩（８７３ｍｇ）を得た。
【０２４６】
【化６７】
2005343805.tif 000068
【０２４７】
融点：１６４−１６５℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，４Ｈ），２．８５−２．６５（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：３５．８２，Ｈ：４．２６，Ｎ：１３．９２
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：３５．７０，Ｈ：４．１８，Ｎ：１３．８９。
【０２４８】
実施例３４  １−［４−（２−エトキシ）エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−４−メチルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（９００ｍｇ）と２−エトキシエタノール（７．３ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のマレイン酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のマレイン酸塩（７８８ｍｇ）を得た。
【０２４９】
【化６８】
2005343805.tif 000069
【０２５０】
融点：１１７−１１８℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．０４（ｓ，２Ｈ），４．４８−４．４７（ｍ，２Ｈ），３．８５−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．７２−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．２０（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４６．３８，Ｈ：６．２３，Ｎ：１４．４２
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４６．１５，Ｈ：６．１４，Ｎ：１４．２４。
【０２５１】
実施例３５  ４−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１，４−ジアザビシクロ[３．２．２]ノナン
４−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン（４４０ｍｇ）と１−ブロモプロパン（１．１１ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（３８０ｍｇ）を得た。
【０２５２】
【化６９】
2005343805.tif 000070
【０２５３】
融点：１５８−１５９℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５３（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．１．−３．００（ｍ，４Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４７．９８，Ｈ：６．０４，Ｎ：１３．９９
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４８．０２，Ｈ：５．９８，Ｎ：１３．９５。
【０２５４】
実施例３６  ４−メチル−１−（３−ペンチル−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（５００ｍｇ）のジエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液に、氷冷下で、１Ｍのｎ−ペンチルマグネシウムブロマイドテトラヒドロフラン溶液（２．３ｍＬ）を滴下し、２０分間攪拌した。反応溶液を水（１００ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチルを飽和食塩水で洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のマレイン酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のマレイン酸塩（４３０ｍｇ）を得た。
【０２５５】
【化７０】
2005343805.tif 000071
【０２５６】
融点：１４５−１４６℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．０５（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．０５（ｍ，１０Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．２６（ｍ，４Ｈ），０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５１．８７，Ｈ：７．０７，Ｎ：１５．１２
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：５２．０５，Ｈ：６．９６，Ｎ：１５．１３。
【０２５７】
実施例３７  ３，４−ジメチル−１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３，４−ジメチルピペラジン（１．５ｇ）とｎ−プロピルブロミド（４．４ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のシュウ酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のシュウ酸塩（３２３ｍｇ）を得た。
【０２５８】
【化７１】
2005343805.tif 000072
【０２５９】
融点：１３０−１３１℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．８３−３．７３（ｍ，２Ｈ），３．３５−２．９０（ｍ，７Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，３Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４３．０８，Ｈ：６．１２，Ｎ：１５．４６
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４２．８８，Ｈ：６．０２，Ｎ：１５．４１。
【０２６０】
実施例３８  １−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−３，４，５−トリメチルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３，４，５−トリメチルピペラジン（２．０ｇ）とｎ−プロピルブロミド（５．５ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（８２９ｍｇ）を得た。
【０２６１】
【化７２】
2005343805.tif 000073
【０２６２】
融点：１３８−１３９℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５８（ｓ，２Ｈ），３．７３−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．７５−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．５５−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，６Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４７．７４，Ｈ：６．５１，Ｎ：１３．９２
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４７．６３，Ｈ：６．４３，Ｎ：１４．０１。
【０２６３】
実施例３９  ３，５−ジメチル−１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３，５−ジメチルピペラジン（１．４ｇ）とｎ−プロピルブロミド（４．２ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（１．３７ｇ）を得た。
【０２６４】
【化７３】
2005343805.tif 000074
【０２６５】
融点：１６７−１６８℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５０（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，７．３Ｈｚ，４Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４６．３７，Ｈ：６．２３，Ｎ：１４．４２
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４６．０８，Ｈ：６．０９，Ｎ：１４．３２。
【０２６６】
実施例４０  ３−メチル−１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３−メチルピペラジン（１．２ｇ）とｎ−プロピルブロミド（３．８ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（１．３４ｇ）を得た。
【０２６７】
【化７４】
2005343805.tif 000075
【０２６８】
融点：１３６−１３７℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５０（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．３０−２．８０（ｍ，７Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４４．９０，Ｈ：５．９２，Ｎ：１４．９６
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４４．６５，Ｈ：５．８１，Ｎ：１４．８６。
【０２６９】
実施例４１  １−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）ピペラジン（６．７ｇ）とｎ−プロピルブロミド（２１．８ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物（３．８ｇ）を得た。粗生成物（６００ｍｇ）を１等量のマレイン酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のマレイン酸塩（７１３ｍｇ）を得た。
【０２７０】
【化７５】
2005343805.tif 000076
【０２７１】
融点：１４０℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．０１（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．２０（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４４．９０，Ｈ：５．９２，Ｎ：１４．９６
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４４．６５，Ｈ：５．８１，Ｎ：１４．８６。
【０２７２】
実施例４２  ３，３−ジメチル−１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−３，３−ジメチルピペラジン（６５０ｍｇ）とｎ−プロピルブロミド（１．７ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（５３１ｍｇ）を得た。
【０２７３】
【化７６】
2005343805.tif 000077
【０２７４】
融点：１７０℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．４９（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．３５（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｓ，６Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４６．３７，Ｈ：６．２３，Ｎ：１４．４２
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４６．２７，Ｈ：６．１１，Ｎ：１４．３８。
【０２７５】
実施例４３  トランス−２，５−ジメチル−１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
トランス−１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−２，５−ジメチルピペラジン（７５０ｍｇ）とｎ−プロピルブロミド（２．０ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（８５２ｍｇ）を得た。
【０２７６】
【化７７】
2005343805.tif 000078
【０２７７】
融点：１８１−１８２℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５１（ｓ，２Ｈ），３．５０−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．２５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．４５（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）１．００−０．９５（ｍ，６Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４６．３７，Ｈ：６．２３，Ｎ：１４．４２
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４６．３０，Ｈ：６．１６，Ｎ：１４．３５。
【０２７８】
実施例４４  トランス−１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−２，４，５−トリメチルピペラジン
トランス−１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−２，４，５−トリメチルピペラジン（１．０ｇ）とｎ−プロピルブロミド（２．７ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（６３４ｍｇ）を得た。
【０２７９】
【化７８】
2005343805.tif 000079
【０２８０】
融点：１７９−１８０℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５９（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１０（ｍ，２Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．１０（ｍ，１Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．１０−０．９５（ｍ，９Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４７．７４，Ｈ：６．５１，Ｎ：１３．９２
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４７．６０，Ｈ：６．４７，Ｎ：１３．８７。
【０２８１】
実施例４５  １−（４−エトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（１．０ｇ）とエタノール（４．３ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（９５３ｍｇ）を得た。
【０２８２】
【化７９】
2005343805.tif 000080
【０２８３】
融点：１６９−１７０℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５８（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４５．３４，Ｈ：５．８５，Ｎ：１６．２７
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４５．１８，Ｈ：５．８２，Ｎ：１６．００。
【０２８４】
実施例４６  １−（４−ヘキシルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（９００ｍｇ）と１−ヘキサノール（８．４ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（１．０４ｇ）を得た。
【０２８５】
【化８０】
2005343805.tif 000081
【０２８６】
融点：１４６−１４７℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．２０（ｍ，６Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５０．９８，Ｈ：７．０５，Ｎ：１３．９９
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：５０．６５，Ｈ：６．９３，Ｎ：１３．８７。
【０２８７】
実施例４７  ４−メチル−１−（４−ペンチルオキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（９５０ｍｇ）と１−ペンタノール（７．７ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（８７２ｍｇ）を得た。
【０２８８】
【化８１】
2005343805.tif 000082
【０２８９】
融点：１３９−１４０℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４０（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，４Ｈ），０．８７（ｄｄ，Ｊ＝６．８，８．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４９．７３，Ｈ：６．７８，Ｎ：１４．５０
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４９．４０，Ｈ：６．６４，Ｎ：１４．３５。
【０２９０】
実施例４８  ４−メチル−１−（４−プロポキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（９５０ｍｇ）と１−プロパノール（７．０ｇ）とを実施例１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のシュウ酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のシュウ酸塩（７５４９ｍｇ）を得た。
【０２９１】
【化８２】
2005343805.tif 000083
【０２９２】
融点：１６２−１６３℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：４．３３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，４Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８５−１．７０（ｍ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４３．３６，Ｈ：６．０７，Ｎ：１６．８６
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４３．３０，Ｈ：５．９６，Ｎ：１６．７８。
【０２９３】
実施例４９  ４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（４−プロピルスルフィニル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン（３．２ｇ）とトリエチルアミン（１．６ｇ）とのテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）溶液に、氷冷下で、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．４５ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、３０分間攪拌した。反応液に水を加えて得られる水溶液を酢酸エチルで３回抽出し、水で１回、飽和食塩水で２回洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製することにより、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン（４．１ｇ）を得た。これをジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、氷冷下、メタクロロ過安息香酸（４．２ｇ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて得られた水溶液を、クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１→１０：１）で精製することにより、粗製の標題化合物（１．０ｇ）を得た。これをジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）を加え、氷冷下、１時間攪拌した。ジクロロメタン溶液に炭酸カリウム水溶液を加えてアルカリ性とし、クロロホルムで２回抽出した後、クロロホルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を減圧濃縮することにより標題化合物を得た。この標題化合物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（２２４ｍｇ）を得た。
【０２９４】
【化８３】
2005343805.tif 000084
【０２９５】
融点：１５５−１５６℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．４７（ｓ，１Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，４Ｈ），３．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），２．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．９，５．１Ｈｚ，４Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４１．４９，Ｈ：５．７０，Ｎ：１７．６０
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４１．３３，Ｈ：５．５８，Ｎ：１７．５３。
【０２９６】
実施例５０  ４−メチル−１−［４−（２−メチルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピペラジン
【０２９７】
【化８４】
2005343805.tif 000085
【０２９８】
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（４００ｍｇ）と１−ブロモ−２−メチルプロパン（１．２５ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（２１９ｍｇ）を得た。
融点：１６５−１６６℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５９（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．００−１．９０（ｍ，１Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４６．３７，Ｈ：６．２３，Ｎ：１４．４２
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４６．１０，Ｈ：６．１５，Ｎ：１４．３２。
【０２９９】
実施例５１  １−（４−ブチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（８００ｍｇ）、ｎ−ブチルアミン（１．４ｇ）、アセトニトリル（６ｍＬ）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）および炭酸カリウム（１．５ｇ）の混合物をオートクレーブ中、１４０℃で２４時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで２回し、水で１回、飽和食塩水で２回洗浄し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１→３０：１）で精製することにより、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（３７４ｍｇ）を得た。
【０３００】
【化８５】
2005343805.tif 000086
【０３０１】
融点：１６９―１７０℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５８（ｓ，２Ｈ），６．４２（ｂｒ，１Ｈ），３．３０−３．１０（ｍ，６Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．４０−１．２５（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４８．５０，Ｈ：６．７８，Ｎ：１８．８５
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４８．１７，Ｈ：６．７１，Ｎ：１８．６１。
【０３０２】
実施例５２  ４−メチル−１−（４−フェニル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（１．５ｇ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、フェニルボロン酸（１．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５６０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１．５３ｇ）および水（９ｍＬ）を加え、一晩加熱還流した。反応液を静置して有機層を分液し、１規定塩酸で２回抽出した。水層に炭酸カリウムを加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られる残留物をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、２．５規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え２時間加熱還流した。反応液を放冷し、ジエチルエーテルで２回抽出し、ジエチルエーテル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ジエチルエーテル溶液を濃縮することにより粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のマレイン酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のマレイン酸塩（３７４ｍｇ）を得た。
【０３０３】
【化８６】
2005343805.tif 000087
【０３０４】
融点：１６４−１６５℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．９１−７．８７（ｍ，２Ｈ），７．５７−７．４９（ｍ，３Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．００（ｍ，８Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５４．２４，Ｈ：５．３６，Ｎ：１４．８８
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：５４．０４，Ｈ：５．４２，Ｎ：１４．７１。
【０３０５】
実施例５３  １−［４−（２，２−ジメチルプロピルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−４−メチルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（４００ｍｇ）と１−ブロモ−２，２−ジメチルプロパン（１．３８ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（１７１ｍｇ）を得た。
【０３０６】
【化８７】
2005343805.tif 000088
【０３０７】
融点：１８３−１８４℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５９（ｓ，２Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，９Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４７．７４，Ｈ：６．５１，Ｎ：１３．９２
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４７．８４，Ｈ：６．５１，Ｎ：１３．７６。
【０３０８】
実施例５４  １−メチル−４−［４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（４００ｍｇ）と４−ピペコリン（２．０ｇ）とを実施例５１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のマレイン酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のマレイン酸塩（９０８ｍｇ）を得た。
【０３０９】
【化８８】
2005343805.tif 000089
【０３１０】
融点：１４７−１４８℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．０３（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８０−２．８０（ｂｒ，８Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），１．６９（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，１Ｈ），１．３０−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４７．７４，Ｈ：６．５１，Ｎ：１３．９２
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４７．８４，Ｈ：６．５１，Ｎ：１３．７６。
【０３１１】
実施例５５  ４−（４−ブチルメチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−１−メチルピペラジン
１−（４−ブチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチホルムアミド（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、６０％水素化ナトリウム（１２０ｍｇ）を加え、室温で２０分間攪拌した。反応液に、氷冷下、ヨウ化メチル（７００ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで２回抽出し、酢酸エチル層を水で１回、飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。酢酸エチル溶液を濃縮して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製することにより、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩・１／４水和物（９５ｍｇ）を得た。
【０３１２】
【化８９】
2005343805.tif 000090
【０３１３】
融点：１３２−１３３℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５９（ｓ，２Ｈ），３．２９（ｄｄ，Ｊ＝７．３，７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３５−３．１５（ｍ，４Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．５０−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３０−１．１０（ｍ，２Ｈ），０．８５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４９．２８，Ｈ：７．１１，Ｎ：１７．９６
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４９．３７，Ｈ：６．９０，Ｎ：１７．６８。
【０３１４】
実施例５６  １−（４−ジブチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン
１−（４−ブチルアミノ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン（５００ｍｇ）と１−ブロモブタン（７００ｍｇ）とを実施例５５と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（２１１ｍｇ）を得た。
【０３１５】
【化９０】
2005343805.tif 000091
【０３１６】
融点：１３１−１３３℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５９（ｓ，２Ｈ），３．３１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ），３．４０−３．１０（ｍ，４Ｈ），２．６０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．４５−１．３０（ｍ，４Ｈ），１．２５−１．１０（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，６Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５３．３７，Ｈ：７．７８，Ｎ：１６．３８
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：５２．９７，Ｈ：７．５２，Ｎ：１６．１８。
【０３１７】
実施例５７  ４−メチル−１−（４−プロピルスルフィニル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
４−メチル−１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジンの塩酸塩（１．０ｇ）の水（３０ｍＬ）溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２．５ｇ）を加え、室温で４５分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３５ｍＬ）を加え、クロロホルムで２回抽出し、クロロホルム層を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を減圧濃縮することにより、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のシュウ酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のシュウ酸塩・１／４水和物（３２８ｍｇ）を得た。
【０３１８】
【化９１】
2005343805.tif 000092
【０３１９】
融点：１４９−１５０℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．７０−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．００（ｍ，６Ｈ），２．６５（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：３９．０７，Ｈ：５．６０，Ｎ：１５．１９
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：３９．０７，Ｈ：５．２７，Ｎ：１５．２９。
【０３２０】
実施例５８  １−［４−（２−メトキシエチルチオ）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−４−メチルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（８００ｍｇ）と１−ブロモエチルメチルエーテル（２．６ｇ）とを実施例７と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のシュウ酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のシュウ酸塩（８１３ｍｇ）を得た。
【０３２１】
【化９２】
2005343805.tif 000093
【０３２２】
融点：１５８−１５９℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６２（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），３．６０−３．４５（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：３９．５５，Ｈ：５．５３，Ｎ：１５．３７
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：３９．４２，Ｈ：５．４７，Ｎ：１５．３５。
【０３２３】
実施例５９  ４−メチル−１−（４−プロピルスルフォニル−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
４−メチル−１−（４−プロピルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジンの塩酸塩（１．０ｇ）の水（３０ｍＬ）溶液に、オキソン（８．６ｇ）を加え、室温で一晩攪拌した後、５０−６０℃でさらに３時間攪拌した。反応液に炭酸カリウム水溶液を加え、クロロホルムで２回抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルム溶液を減圧濃縮することにより、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のシュウ酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のシュウ酸塩水和物（５７６ｍｇ）を得た。
【０３２４】
【化９３】
2005343805.tif 000094
【０３２５】
融点：１６４−１６６℃（分解）
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：３．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７０−３．５５（ｍ，４Ｈ），３．２０−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ），１．８０−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：３７．８８，Ｈ：５．３０，Ｎ：１４．７３
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：３７．７３，Ｈ：５．１４，Ｎ：１４．６０。
【０３２６】
実施例６０  １−メチル−４−［４−（ピペリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（１．６ｇ）とピペリジン（８．０ｇ）とを実施例５１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（８８４ｍｇ）を得た。
融点：１７３−１７４℃
【０３２７】
【化９４】
2005343805.tif 000095
【０３２８】
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５８（ｓ，２Ｈ），３．４０−３．１０（ｍ，８Ｈ），２．７０−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，３Ｈ），１．６５−１．５０（ｍ，６Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５０．１１，Ｈ：６．５７，Ｎ：１８．２６
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４９．９８，Ｈ：６．３９，Ｎ：１８．０４。
【０３２９】
実施例６１  １−メチル−４−［４−（ピロリジン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（１．６ｇ）とピロリジン（８．０ｇ）とを実施例５１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（２．１１ｇ）を得た。
【０３３０】
【化９５】
2005343805.tif 000096
【０３３１】
融点：１７９−１８０℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５８（ｓ，２Ｈ），３．４５−３．３５（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．７５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，４Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４８．７７，Ｈ：６．２８，Ｎ：１８．９６
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４８．５４，Ｈ：６．２３，Ｎ：１８．７２。
【０３３２】
実施例６２  １−メチル−４−［４−（モルホリン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（１．６ｇ）とモルホリン（８．０ｇ）とを実施例５１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（６０５ｍｇ）を得た。
【０３３３】
【化９６】
2005343805.tif 000097
【０３３４】
融点：１４８℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５８（ｓ，２Ｈ），３．８０−３．７０（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．０５（ｍ，８Ｈ），２．７０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．２５（ｍ，３Ｈ），１．９０−１．８０（ｍ，１Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：４６．７４，Ｈ：６．０１，Ｎ：１８．１７
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：４６．９３，Ｈ：６．１０，Ｎ：１７．６２。
【０３３５】
実施例６３  １−メチル−４−［４−（パーヒドロアゼピン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（２．０ｇ）とヘキサメチレンイミン（１０．０ｇ）とを実施例５１と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩・１／４水和物（２２０ｍｇ）を得た。
【０３３６】
【化９７】
2005343805.tif 000098
【０３３７】
融点：１５８−１６０℃（分解）
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．５８（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．２５−３．０５（ｍ，４Ｈ），２．６５−２．５０（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，４Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５０．７９，Ｈ：６．９０，Ｎ：１７．４２
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：５０．９３，Ｈ：６．７６，Ｎ：１７．３９。
【０３３８】
実施例６４  １−メチル−４−［４−（３−メチルフェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（１．５ｇ）と３−メチルフェニルボロン酸（１．１２ｇ）とを実施例５２と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のマレイン酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のマレイン酸塩（７９１ｍｇ）を得た。
【０３３９】
【化９８】
2005343805.tif 000099
【０３４０】
融点：１７３−１７４℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．６９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．００（ｍ，８Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５５．３７，Ｈ：５．６８，Ｎ：１４．３５
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：５５．３１，Ｈ：５．６５，Ｎ：１４．１４。
【０３４１】
実施例６５  １−メチル−４−［４−（４−メチルフェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（１．５ｇ）と４−メチルフェニルボロン酸（１．１２ｇ）とを実施例５２と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のマレイン酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のマレイン酸塩（３６０ｍｇ）を得た。
【０３４２】
【化９９】
2005343805.tif 000100
【０３４３】
融点：１５７−１５８℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．００（ｍ，８Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５５．３７，Ｈ：５．６８，Ｎ：１４．３５
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：５５．３４，Ｈ：５．６９，Ｎ：１４．０８。
【０３４４】
実施例６６  １−メチル−４−［４−（２−メチルフェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（１．５ｇ）と２−メチルフェニルボロン酸（１．１２ｇ）とを実施例５２と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のマレイン酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のマレイン酸塩（３１３ｍｇ）を得た。
【０３４５】
【化１００】
2005343805.tif 000101
【０３４６】
融点：１１３−１１４℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．４３−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），３．５５−３．００（ｍ，８Ｈ），２．７１（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５５．３７，Ｈ：５．６８，Ｎ：１４．３５
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：５５．３３，Ｈ：５．５９，Ｎ：１４．１１。
【０３４７】
実施例６７  ４−［４−（３−エチルフェニル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］−１−メチルピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（１．５ｇ）と３−エチルフェニルボロン酸（１．２３ｇ）とを実施例５２と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（５４１ｍｇ）を得た。
【０３４８】
【化１０１】
2005343805.tif 000102
【０３４９】
融点：１７２−１７３℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｓ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），２．６７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５０−２．４８（ｍ，４Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５６．４２，Ｈ：５．９８，Ｎ：１３．８５
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：５６．４９，Ｈ：６．１１，Ｎ：１３．８１。
【０３５０】
実施例６８  １−メチル−４−［４−（１−ヘキセン−１−イル）−１，２，５−チアジアゾール−３−イル］ピペラジン
１−（３−クロロ−１，２，５−チアジアゾール−４−イル）−４−メチルピペラジン（１．５ｇ）と１−ヘキセニルボロン酸（１．０６ｇ）とを実施例５２と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のマレイン酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のマレイン酸塩（４３８ｍｇ）を得た。
【０３５１】
【化１０２】
2005343805.tif 000103
【０３５２】
融点：１１８−１１９℃
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．６９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，７．１Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，１．５Ｈｚ，２Ｈ），６．０３（ｓ，２Ｈ），３．６０−３．１０（ｍ，８Ｈ），２．８１（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｄｄｄ，Ｊ＝１４．９，７．１，１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．４８−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．
ＥＡ：Ｃａｌｃｄ．Ｃ：５５．３７，Ｈ：５．６８，Ｎ：１４．３５
Ｆｏｕｎｄ．Ｃ：５５．３１，Ｈ：５．６５，Ｎ：１４．１４。
【０３５３】
実施例６９  １−（４−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン
実施例１６において、４−ベンジル−１−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）ピペラジン（１．０ｇ）に代えて、１−（４−ブチルチオ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン（１．０ｇ）を用いた以外は、実施例１６と同様に反応させて、粗製の標題化合物を得た。この粗生成物を１等量のフマル酸で処理することにより、下記構造式で表される標題化合物のフマル酸塩（３６７ｍｇ）を得た。
【０３５４】
【化１０３】
2005343805.tif 000104
【０３５５】
１H−NMR（４００MHｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：６．４９（ｓ，２Ｈ），３．４１−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝７.４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，４Ｈ），１.７０−１．６３（ｍ，２Ｈ），１.４４−１．３４（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｔ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，３Ｈ）。
【０３５６】
製剤例１
１−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジン（実施例１）０．５部、乳糖２５部、結晶セルロース３５部およびコーンスターチ３部をよく混和した後、コーンスターチ２部で調製した結合剤とよく練合した。この練合物を１６メッシュで篩過し、オーブン中５０℃で乾燥後、２４メッシュで篩過した。得られた練合粉体、コーンスターチ８部、結晶セルロース１１部およびタルク９部をよく混合した後、圧搾打錠して１錠当たり１−（４−ブトキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル）−４−メチルピペラジンを０．５ｍｇ含有する錠剤を得た。
【０３５７】
以下に、本発明に係る１，２，５−チアジアゾール化合物（Ｉ）の薬理作用を示す。
【０３５８】
実験例１：ムスカリンＭ４受容体結合試験
Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０００，４３，２５１４−２５２２に記載されている方法に準じて、以下のとおりムスカリンＭ４受容体結合試験を行った。
<膜液の調製>
ヒト型Ｍ４受容体発現ＣＨＯ細胞(EUROSCREEN社製)を、１０％ＦＢＳ，４００μｇ／ｍＬ  ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ，１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬ  ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ，１００μｇ／ｍＬ  ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎおよび２．５μｇ／ｍＬ  ａｍｐｈｏｔｅｒｉｃｉｎ  Ｂを含むＨａｍ’ｓ  Ｆ−１２  ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｍｉｘｔｕｒｅを、３７℃，５％ＣＯ２の条件下で培養した。得られた細胞に２０ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）を加え、ホモゲナイズした。ホモジェネートを、９００×ｇ（９．８ｍ／ｓｅｃ２）、４℃で１０分間遠心した。上清をさらに４０，０００×ｇ，４℃で３０分間遠心した。沈渣にＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨを加えホモゲナイズした。
＜結合阻害試験＞
膜液２００μＬ、１０％ＤＭＳＯに溶解した被験化合物溶液２５μＬおよび１２ｎｍｏｌ／Ｌ相当の［３Ｈ］Ｏｘｏｔｒｅｍｏｒｉｎｅ２５μＬを混合して、２３℃で１２０分間インキュベートした。これを０．２％ポリエチレンイミンで処理した後、ＧＦ／Ｂグラスフィルターにハーベストし、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨで洗浄し、放射活性を測定した。なお、非特異的結合量の測定には１００μｍｏｌ／Ｌ  ａｔｒｏｐｉｎｅを被験化合物溶液の代わりに加えた。
【０３５９】
結果を表１に示す。
【０３６０】
また、ドーパミンＤ２受容体結合試験結果も併せて示す。
【０３６１】
【表１】
2005343805.tif 000105
【０３６２】
実験例２：ムスカリンＭ４受容体刺激活性試験
Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９９３，５２（５−６），４６５−４７２に記載された方法を改変して、以下のとおりムスカリンＭ４受容体刺激活性試験を行った。
【０３６３】
Ｍ４発現ＣＨＯ細胞（ＥＵＲＯＳＣＲＥＥＮ社）を、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．４）を含む培地にて２×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬになるように細胞懸濁液に調製し、これに被験化合物を溶解した培地（フォルスコリン（終濃度１０μＭ）および３−イソブチル−１−メチルキサンチン（終濃度１０ｍＭ）を含む）を添加し、３７℃で４５分間インキュベートした。これにＴｒｉｔｏｎＸ−１００を含む培地を添加して反応を停止し、培地中に含まれるｃＡＭＰの濃度をｃＡＭＰ  ＥＩＡシステム（Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ社）を用いて測定した。溶媒のみを加えたときのｃＡＭＰの値をコントロールとし、被験化合物を加えたときのｃＡＭＰの値をコントロールに対する相対値で表し、ｃＡＭＰの減少をアゴニスト活性として求めた。
【０３６４】
その結果を表２に示す。なお、ｃＡＭＰの減少がアトロピン（０．１μＭ）添加で拮抗されることにより、本発明化合物がＭ４受容体アゴニスト作用を有することを確認した。
【０３６５】
【表２】
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【０３６６】
実験例３：マウス抗アポモルフィン誘発運動量亢進作用
雄性ｄｄＹマウス（日本エスエルシー株式会社）に被験化合物を皮下投与し、１０分後にアポモルフィン（ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ）１．０ｍｇ/ｋｇを皮下投与して直ちにＳＣＡＮＥＴ運動量測定装置（ケージ内寸：４５×４５×３０ｃｍ：株式会社エイコーサイエンス）内に入れ、４０分間の運動量を重心移動距離として測定した。アポモルフィンの作用ピーク時間を考慮し、アポモルフィン投与２０分から４０分後の重心移動距離を用いてデータ解析を行った。
【０３６７】
その結果、実施例６９で示される化合物は、上記試験において有効性を確認することができた。また受容体結合試験結果より、この作用はドーパミンＤ２受容体拮抗作用によるものではないと考えられる。
【０３６８】
本発明の新規な環状アミン化合物またはその薬理学的に許容されうる塩は、ムスカリン性アセチルコリン受容体Ｍ４を刺激する作用を有し、優れた代謝安定性を示すので、例えば、統合失調症等の治療剤として有用である。