(57)【要約】【課題】  優れた血中ＬＤＬ低下作用及び動脈硬化指数を低減させるとともに、ＬＤＬの酸化を効果的に抑制する、動脈硬化の予防・治療剤を見出すこと。【解決手段】  トコフェロール類に、アスコルビン酸類、リボフラビン類、ピリドキシン類、コバラミン類、葉酸、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチン、カルニチン類、ユビデカレノンから選ばれる１種を含有するＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トコフェロール類と、アスコルビン酸類、リボフラビン類、ピリドキシン類、コバラミン類、葉酸、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチン、カルニチン類、ユビデカレノンから選ばれる１種を含有するＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物。
【請求項２】
トコフェロール類が、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール又はそれらの塩から選ばれる１種である請求項１に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物。
【請求項３】
アスコルビン酸類が、アスコルビン酸又はそれらの塩から選ばれる１種である請求項１又は２に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物。
【請求項４】
リボフラビン酸類が、リボフラビン又はそれらの塩から選ばれる１種である請求項１又は２に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物。
【請求項５】
リボフラビン酸類が、酪酸リボフラビンである請求項１又は２に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物。
【請求項６】
ピリドキシン類が、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール又はそれらの塩から選ばれる１種である請求項１又は２に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物。
【請求項７】
ピリドキシン類が、塩酸ピリドキシンである請求項１又は２に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物。
【請求項８】
コバラミン類が、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メコバラミン又はそれらの塩から選ばれる１種である請求項１又は２に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物。
【請求項９】
コバラミン類が、塩酸ヒドロキソコバラミンである請求項１又は２に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物。
【請求項１０】
カルニチン類が、ｄ−カルニチン、ｌ−カルニチン、アシル−ｄ−カルニチン、アシル−ｄｌ−カルニチン又はそれらの塩から選ばれる１種である請求項１又は２に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物。
【請求項１１】
カルニチン類が、塩化カルニチンである請求項１又は２に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物。
【請求項１２】
請求項１乃至１１に記載の組成物を投与することによる、動脈硬化に起因する末梢血行障害による、肩こり、首すじのこり、手足のしびれ、手足の冷えの治療方法又は予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビタミンＥを含有するＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
加齢とともに増加する動脈硬化性疾患の予防対策は、社会的な重大関心事である。動脈硬化性疾患は多因子疾患であるが、数多くの危険因子のなかでも高ＬＤＬコレステロール血症が最も重要な位置を占めている。血中ＬＤＬの上昇は、酸化ＬＤＬの産生、血管内皮細胞障害、マクロファージの泡沫化、マトリックスメタプロテアーゼの産生、プラークの脆弱化、冠動脈疾患・狭心症・閉塞性動脈硬化症等のイベントの発症という一連の過程の原点にある（非特許文献１参照）
この初期過程をより詳しく説明すると、血液中に存在するＬＤＬの約１／１０は血管の内皮下に侵入すると考えられており、侵入したＬＤＬは酸化を受け、マクロファージのスカベンジャー受容体に認識され取り込まれる（非特許文献２参照）。
【０００３】
さらに、高血圧、糖尿病、喫煙、ストレス、加齢等によって血管壁が傷つくと、そこからＬＤＬが血管内に侵入しやすくなるため動脈硬化が助長されることになる。
【０００４】
従って、動脈硬化の予防・治療には、ＬＤＬ低下療法と共に抗酸化療法が最も重要である。この手段として、ＨＭＧ−Ｃｏリダクターゼ阻害剤をはじめとする高脂血症治療剤と抗酸化剤の投与が考えられる。しかし、自己選択的薬物治療（いわゆるセルフメディケーション）の視点に立てば、安全性等に問題のないビタミン類等の日常的な摂取で達成できることが望ましい形態のひとつである。
【０００５】
ビタミンＥを含む３剤併用例として以下のものが知られている。
１）トコフェロール、パンテチン、ソイステロール合剤で血清総コレステロ−ルが有意に低下し、ＬＤＬは低下傾向がみられ、ＬＤＬの酸化変性に対するラグタイムが有意に延長した（非特許文献３参照）。
２）トコフェロール、アスコルビン酸、酪酸リボフラビンの合剤で総コレステロールの有意の低下を認め、その関連症状である肩こり、しびれ感、冷え等の改善を認めた（非特許文献４参照）。また、過酸化脂質の減少が認められることでＬＤＬの変性が抑制され粥状硬化を防ぐ作用が考えられた（非特許文献５参照）。
３）トコフェロール、パンテチン、ニンジンの合剤が循環器症状（冷え）等を改善した（非特許文献６参照）。
４）動悸、息切れの改善を効能にもつトコフェロール、ユビデカレノン、ニコチン酸アミド及びリボフラビンの合剤が市販されている（非特許文献７参照）。
【０００６】
また、ビタミンＥを含む２剤併用例として以下のものが知られている。
５）トコフェロールとアスコルビン酸を併用するとトコフェロールの消費が抑制され、抗酸化作用が延長する（非特許文献８参照）。また、ビタミンＥＣ主薬製剤の効能に、末梢血行障害による肩・首すじのこり、手足のしびれ・冷え等、が認められている（非特許文献９参照）。
６）トコフェロールとユビキノール１０を併用するとトコフェロールの消費が抑制され、抗酸化作用が延長する（非特許文献１０参照）。また、トコフェロールとユビデカレノンの併用は循環器疾患に伴う手足の冷感を改善したが、ユビデカレノン単剤との有意差は認められなかった（非特許文献１１参照）。
【０００７】
しかし、５）、６）いずれの場合も併用でＬＤＬが相乗的に低下し、動脈硬化指数が顕著に改善されることは記載されていないし、示唆もされていない。
【０００８】
一方、ビタミンＥ単剤の薬理作用として、生体内抗酸化作用、血症板凝集抑制作用及び血行促進作用が知られている（非特許文献１２）。
【０００９】
現在まで、トコフェロール類と、リボフラビン類、ピリドキシン類、コバラミン類、葉酸、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチン又はカルニチン類の２剤併用でＬＤＬが相乗的に低下し、動脈硬化指数が顕著に改善されたという報告は見当たらない。
【非特許文献１】カレントテラピー Vol.21 No.6 2003 p.573-574
【非特許文献２】Annual Review 内分泌,代謝 2002 p.14
【非特許文献３】新薬と臨床、Vol.48 No.3 1999 p.407
【非特許文献４】診療と新薬、Vol.22 No.6 1985 p176
【非特許文献５】新薬と臨床、Vol.40 No.2 1991 p.238
【非特許文献６】薬理と治療、Vol.15 No.2 1987 p.315
【非特許文献７】JAPIC編  一般薬 日本医薬品集 2002-03 じほうp.331
【非特許文献８】ビタミンＥ研究会編、ビタミンＥ研究の進歩II、１９９２  共立出版  p.187
【非特許文献９】一般用医薬品製造輸入承認基準、２０００年版  じほう  p.114
【非特許文献１０】ビタミンＥ研究会編、ビタミンＥ研究の進歩II、１９９２  共立出版  p.105
【非特許文献１１】基礎と臨床、Vo.19 No.11 1985 表７
【非特許文献１２】福場ほか監、ビタミンＥ −基礎と臨床− １９８５  医歯薬出版  p.406
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
日常的に摂取しても安全性が極めて高いビタミン類もしくはその類似物質を組み合わせることにより動脈硬化性疾患の予防・治療という目的を達成するには、以下の課題を満たす必要がある。
１）ＬＤＬの低減
２）動脈硬化指数（ＬＤＬ／ＨＤＬ）の低減
３）過酸化脂質の低減
４）体内抗酸化活性の向上
本発明者らは、これらの課題を達成すべく鋭意研究を重ねた。その結果、トコフェロール類に、アスコルビン酸類、リボフラビン類、ピリドキシン類、コバラミン類、葉酸、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチン、カルニチン類、ユビデカレノンから選ばれる１種を含有する組成物が、ＬＤＬを顕著に低下させ、かつ動脈硬化指数も顕著に低下させることを見出した。
【００１１】
併せて、これらの組成物が血中過酸化脂質を顕著に低下させ、かつ抗酸化酵素活性も顕著に高める作用があることも見出した。
【００１２】
即ち、本発明により、酸化ＬＤＬの低減化、ひいては動脈硬化を治療・予防できることを見出して本発明を完成させた。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、
（１）トコフェロール類と、アスコルビン酸類、リボフラビン類、ピリドキシン類、コバラミン類、葉酸、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチン、カルニチン類、ユビデカレノンから選ばれる１種を含有するＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（２）トコフェロール類が、ｄ−α−トコフェロール、ｄｌ−α−トコフェロール又はそれらの塩から選ばれる１種である、（１）のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（３）アスコルビン酸類が、アスコルビン酸又はそれらの塩から選ばれる１種である、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（４）リボフラビン酸類が、リボフラビン又はそれらの塩から選ばれる１種である、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（５）リボフラビン酸類が、酪酸リボフラビンである、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（６）ピリドキシン類が、ピリドキシン、ピリドキサミン、ピリドキサール又はそれらの塩から選ばれる１種である、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（７）ピリドキシン類が、塩酸ピリドキシンである、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（８）コバラミン類が、ヒドロキソコバラミン、シアノコバラミン、メコバラミン又はそれらの塩から選ばれる１種である、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（９）コバラミン類が、塩酸ヒドロキソコバラミンである、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（１０）カルニチン類が、ｄ−カルニチン、ｌ−カルニチン、アシル−ｄ−カルニチン、アシル−ｄｌ−カルニチン又はそれらの塩から選ばれる１種である、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（１１）カルニチン類が、塩化カルニチンである、（１）又は（２）に記載のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物であり、
（１２）（１）乃至（１１）の組成物を投与することによる、動脈硬化に起因する末梢血行障害による、肩こり、首すじのこり、手足のしびれ、手足の冷えの治療方法又は予防方法である。
本発明におけるトコフェロール類、アスコルビン酸類、リボフラビン類、ピリドキシン類、コバラミン類、葉酸はビタミンとして周知である。
【００１４】
イノシトールヘキサニコチネートは、ビタミン様作用物質と呼ばれているイノシトールに存在する６つの水酸基がニコチン酸でエステル化された化合物である。
【００１５】
パンテチンはパントテン酸の誘導体であり、体内でより利用しやすい形にしたもので、ＣｏＡに近い前駆物質である。
【００１６】
カルニチンはビタミンＢｔとも呼ばれ、肝臓で合成される生体内物質でもある。筋肉組織に多く含まれ、抽出又は合成によって得られる。
【００１７】
ユビデカレノンはビタミン関連化合物にも分類されており、コハク酸脱水素酵素活性に関係する補酵素でＣｏＱ１０又はユビキノン（５０）とも呼ばれ、生体では細胞のミトコンドリアに多く含まれている。
【００１８】
ｄｌ−α−トコフェロール、酢酸ｄｌ−α−トコフェロール、アスコルビン酸、リボフラビン、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン、メコバラミン、葉酸、パンテチン、ユビデカレノンは第１４改正日本薬局方に収載されている。
【００１９】
ｄ−α−トコフェロール、コハク酸ｄ−α−トコフェロール、リン酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサールカルシウム、リン酸ピリドキサミン、イノシトールヘキサニコチネート、塩化カルニチンは日本薬局方外医薬品規格２００２に収載されている。
【００２０】
上記以外のビタミン誘導体又は塩についても、広く市販されており容易に入手できる。
【００２１】
本発明のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物が固形製剤の場合において、含有されるトコフェロール類の含有量は、固形製剤の場合において、通常、１乃至１０００ｍｇであり、好適には、１０乃至５００ｍｇである。
アスコルビン酸類、リボフラビン類、ピリドキシン類、コバラミン類、葉酸、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチン、カルニチン及びユビデカレノンは、トコフェロール１重量部に対し、通常、０．００５乃至４であり、好適には０．０５乃至２である。
【００２２】
また、液剤の場合において含有されるトコフェロール類の含有量は通常、０．０１乃至１００mg/mLであり、好適には、０．１乃至５０mg/mLである。
アスコルビン酸類、リボフラビン類、ピリドキシン類、コバラミン類、葉酸、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチン、カルニチン及びユビデカレノンは、トコフェロール１重量部に対し、通常、０．００５乃至４であり、好適には０．０５乃至２である。
【００２３】
本発明におけるトコフェロール含有組成物では、必要に応じてスタチン類をはじめとする高脂血症用剤、降圧剤、抗凝固剤、生薬、他のビタミン類などを本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
【００２４】
本発明のＬＤＬ低下剤及び／又は動脈硬化抑制剤組成物の具体的な剤形としては、例えば、錠剤、細粒剤（散剤を含む）、カプセル、液剤（シロップ剤を含む）等をあげることができ、各剤形に適した添加剤や基材を適宜使用し、日本薬局方等に記載された通常の方法に従い、製造することができる。
【００２５】
上記各剤形において、その剤形に応じ、通常使用される各種添加剤を使用することもできる。
【００２６】
例えば、錠剤の場合、乳糖、結晶セルロース等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等をコーテイング剤として、ステアリン酸マグネシウム等を滑沢剤として、使用することができ、
細粒剤及びカプセル剤の場合、乳糖又は精製白糖等を賦形剤として、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又は酸化マグネシウム等を安定化剤として、トウモロコシデンプン等を吸着剤として、ヒドロキシプロピルセルロース等を結合剤として、使用することができる。
【００２７】
上記各剤形において、必要に応じ、クロスポビドン等の崩壊剤；ポリソルベート等の界面活性剤；ケイ酸カルシウム等の吸着剤；三二酸化鉄、カラメル等の着色剤；安息香酸ナトリウム等の安定剤；ｐＨ調節剤；香料；等を添加することもできる。
【発明の効果】
【００２８】
本発明の、トコフェロール含有組成物は血中ＬＤＬ及び動脈硬化指数を顕著に低下させるとともに、血中過酸化脂質の低減及び血中ＳＯＤ活性の亢進作用も併せもつことでＬＤＬの酸化が効果的に抑制され、動脈硬化の予防・治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２９】
【実施例】
【００３０】
以下に、実施例等を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）錠剤
（１）成分 
（表１）
３錠中(mg)  ３錠中(mg)  ３錠中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トコフェロール類                              ２００      ２００      ２００
アスコルビン酸類又はカルニチン類、パンテチン
又はイノシトールヘキサニコチネート          ２００          −          −
リボフラビン類、ピリドキシン類、葉酸
又はユビデカレノン                              −        ３０          −
コバラミン類                                      −          −          １
酸化マグネシウム                                ５０        ５０        ５０
結晶セルロース                                １００        ６０        ３０
コーンスターチ                                  ７０        ５０        ４０
ヒドロキシプロピルセルロース                    ３０        ２５        ２０
クロスカルメロースナトリウム                      ５          ５          ５
ステアリン酸マグネシウム                        １０        １０        １０
トリアセチン                                      ２          ２          ２
乳糖                                            適量        適量        適量
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「錠剤」の項に準じて錠剤を製する。
（実施例２）細粒剤
（１）成分
（表２）
３包中(mg)  ３包中(mg)  ３包中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トコフェロール類                              ２００      ２００      ２００
アスコルビン酸類又はカルニチン類、パンテチン
又はイノシトールヘキサニコチネート          ２００          −          −
リボフラビン類、ピリドキシン類、葉酸
又はユビデカレノン                              −        ３０          −
コバラミン類                                      −          −          １
酸化マグネシウム                              １００        ８０        ６０
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム                ５０        ４０        ３０
精製白糖                                      ２５０      ２５０      ２５０
ステビア抽出生成物                              １０        １０        １０
トウモロコシデンプン                          ２５０      ２００      １５０
ポリソルベート８０                              ４０        ４０        ４０
ステアリン酸マグネシウム                        １５        １５        １５
乳糖                                            適量        適量        適量
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製する。
（実施例３）カプセル剤
（１）成分
（表３）
3Cap中(mg) 3Cap中(mg) 3Cap中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トコフェロール類                              ２００      ２００      ２００
アスコルビン酸類又はカルニチン類、パンテチン
又はイノシトールヘキサニコチネート          ２００          −          −
リボフラビン類、ピリドキシン類、葉酸
又はユビデカレノン                              −        ３０          −
コバラミン類                                      −          −          １
酸化マグネシウム                              １００      １００      １００
トウモロコシデンプン                          １５０      １５０      １５０
ポリソルベート８０                              ２５        ２５        ２５
ステアリン酸マグネシウム                        １０        １０        １０
乳糖                                            適量        適量        適量
カプセル                                      ２４０      ２４０      ２４０
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「顆粒剤」の項に準じて細粒剤を製した後、カプセルに充填して硬カプセル剤を製する。
（実施例４）シロップ剤
（１）成分
（表４）
60mL中(mg) 60mL中(mg) 60mL中(mg)
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トコフェロール類                              ２００      ２００      ２００
アスコルビン酸類又はカルニチン類、パンテチン
又はイノシトールヘキサニコチネート          ２００          −          −
リボフラビン類、ピリドキシン類、葉酸
又はユビデカレノン                              −        ３０          −
コバラミン類                                      −          −          １
安息香酸ナトリウム                            ２４０      ２４０      ２４０
クエン酸                                        ６０        ６０        ６０
白糖                                        １５００    １５００    １５００
濃グリセリン                                １０００    １０００    １０００
ポリビニルアルコール                          １２０      １２０      １２０
エタノール（９５％）                          １００      １００      １００
塩酸                                            適量        適量        適量
水酸化ナトリウム                                適量        適量        適量
精製水                                          適量        適量        適量
（２）製法
上記成分及び分量をとり、日局製剤総則「シロップ剤」の項に準じてシロップ剤を製した後、褐色ガラス瓶に充填してシロップ剤を製する。
（試験例）
（１）被験物質
酢酸ｄ−α−トコフェロールは理研ビタミン（株）製造のものを、アスコルビン酸は日本ロッシュ（株）製造のものを、酪酸リボフラビンは三菱ウエルファーマ（株）製造のものを、塩酸ピリドキシンは第一ファインケミカル（株）製造のものを、塩酸ヒドロキソコバラミンはヘキスト・マリオン・ルセル社製造のものを、葉酸及び塩化カルニチンは金剛化学（株）製造のものを、イノシトールヘキサニコチネートは白鳥製薬（株）製造のものを、パンテチンは相互薬工（株）製造のものを、ユビデカレノンは日清ファルマ（株）製造のものを使用した。
（２）動物
試験動物としては、Covance Research Products Inc.からビーグル犬雄を５箇月齢で購入し、約１箇月間の検疫および馴化飼育後に使用した。
（３）投与剤形、製剤の調整方法および製剤の保存方法
試験動物毎の体重をもとに算出した必要量の被験物質を、TORPAC社のゼラチンカプセル（１／２オンス）に充填した。充填後、カプセルは動物毎に区分されたケースに入れ、投与時まで冷蔵保存した。
（４）投与経路および投与期間
被験物質を充填したカプセルは、１日１回９：００〜１２：３０の間に、試験動物に強制経口投与した。なお、試験動物は投与前２乃至３時間絶食させた。
【００３１】
投与期間は１１日間とした。
（５）被験試料の調製
カプセル投与前−１４および−７日（投与開始前第２週および第１週）、投与後４日、８日、１２日に、橈側皮静脈から約１０ｍL採血した。なお、採血前約１８時間、試験動物は絶食させた。
【００３２】
得られた血液を試験管にとり、室温で３０分から１時間放置後、遠心分離（約１６００×ｇ、１０分間）して得られた血清を用いた。
（６）試験方法
検査結果は、ＨＤＬはホモジニアス法、ＬＤＬは化学修飾酵素法、過酸化脂質は八木法、ＳＯＤは改良亜硝酸法を用いて測定した。
（試験結果）
各試料の投与における測定値は、投与２週間前および１週間前の値の平均を１００として換算して求めた。
【００３３】
得られた結果を表５〜表８に示す。なお、各値とも１郡５匹の平均値である。
なお、表中では、酢酸ｄ−α−トコフェロールをＥ、イノシトールヘキサニコチネートをＩＨＮと略記した。
（表５−１）
血中ＬＤＬの変動率％
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ）                投与後４日    投与後８日    投与後１２日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｅ（３００）                            ９７．８      ８８．８      ９３．８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスコルビン酸（５００）                ９５．１    １００．６      ９８．３
Ｅ＋アスコルビン酸（５００）            ７０．７      ６７．３      ６７．３
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
酪酸リボフラビン（２００）              ９９．２      ９９．４    １００．０
Ｅ＋酪酸リボフラビン（２００）          ８５．０      ８３．６      ８５．４
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ピリドキシン（５０）                ８８．７      ８０．５      ７０．５
Ｅ＋塩酸ピリドキシン（５０）            ７８．２      ６９．３      ６６．９
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ヒドロキソコバラミン（１）        １０６．８      ９８．４      ９６．５
Ｅ＋塩酸ヒドロキソバラミン（１）        ７４．３      ７５．６      ７２．３
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
葉酸（５）                              ９５．０      ９６．６      ９６．９
Ｅ＋葉酸（５）                          ７８．８      ７３．４      ７６．５
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（表５−２）
血中ＬＤＬの変動率％
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ）                投与後４日    投与後８日    投与後１２日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｅ（３００）                            ９７．８      ８８．８      ９３．８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＩＨＮ（４００）                        ９５．２      ９０．９      ８５．２
Ｅ＋ＩＨＮ（４００）                    ７８．５      ７３．０      ７３．０
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
パンテチン（３００）                    ８９．８      ９４．３      ８７．８
Ｅ＋パンテチン（３００）                ７９．２      ７５．８      ７８．０
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩化カルニチン（５００）              １１１．５    １０２．８    １０８．３
Ｅ＋塩化カルニチン（５００）            ７９．３      ６７．４      ８０．２
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ユビデカレノン（１０）                  ９６．９    １０５．５      ９１．８
Ｅ＋ユビデカレノン（１０）              ７６．１      ８５．０      ８７．２
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トコフェロール類に、アスコルビン酸、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、塩酸ヒドロキソコバラミン、葉酸、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチン、塩化カルニチン又はユビデカレノンを併用すると、各単剤と比べて顕著な血中ＬＤＬ低下作用が発現することが認められる。
（表６−１）
動脈硬化指数（ＬＤＬ／ＨＤＬ）の変動率％
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ）                投与後４日    投与後８日    投与後１２日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｅ（３００）                            ９６．８      ８７．４      ９０．８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
アスコルビン酸（５００）                ９９．３      ９９．２      ９７．６
Ｅ＋アスコルビン酸（５００）            ７３．３      ６９．３      ６７．５
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
酪酸リボフラビン（２００）            １００．８      ９９．９      ９７．８
Ｅ＋酪酸リボフラビン（２００）          ８８．７      ８４．３      ８４．２
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ピリドキシン（５０）                ９６．２      ９０．７      ８１．５
Ｅ＋塩酸ピリドキシン（５０）            ８４．２      ７６．１      ７３．６
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩酸ヒドロキソコバラミン（１）        １０８．０    １００．８      ９９．６
Ｅ＋塩酸ヒドロキソバラミン（１）        ７９．３      ７８．４      ７６．２
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
葉酸（５）                              ９８．７    １００．７    １０４．３
Ｅ＋葉酸（５）                          ８０．６      ７５．５      ７７．９
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
（表６−２）
動脈硬化指数（ＬＤＬ／ＨＤＬ）の変動率％
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ）                投与後４日    投与後８日    投与後１２日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｅ（３００）                            ９６．８      ８７．４      ９０．８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ＩＨＮ（４００）                        ９８．７      ９５．９      ９２．１
Ｅ＋ＩＨＮ（４００）                    ８０．２      ７５．０      ７１．９
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
パンテチン（３００）                    ９８．０    １０５．２      ９７．１
Ｅ＋パンテチン（３００）                ８４．２      ８１．５      ７９．８
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
塩化カルニチン（５００）              １１４．０    １０４．２    １０２．７
Ｅ＋塩化カルニチン（５００）            ８２．１      ６７．７      ７６．５
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ユビデカレノン（１０）                １０１．７    １０５．３      ９０．５
Ｅ＋ユビデカレノン（１０）              ７８．１      ８６．２      ８２．９
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
トコフェロール類に、アスコルビン酸、酪酸リボフラビン、塩酸ピリドキシン、塩酸ヒドロキソコバラミン、葉酸、イノシトールヘキサニコチネート、パンテチン、塩化カルニチン又はユビデカレノンを併用すると、各単剤と比べて顕著な動脈硬化指数低下作用が発現することが認められる。
（表７）
血中過酸化脂質の変動率％
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ）                投与後４日    投与後８日    投与後１２日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｅ＋アスコルビン酸（５００）            ６０．４    １０４．３      ４３．１
Ｅ＋塩酸ピリドキシン（５０）            ５８．３      ７１．８      ９０．４
Ｅ＋塩酸ヒドロキソコバラミン（１）      ６４．９    １１９．３      ５１．２
Ｅ＋ＩＨＮ（４００）                    ６０．１      ８２．５      ９９．３
Ｅ＋塩化カルニチン（５００）            ９８．４      ８６．７      ８３．７
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ここでＥは、Ｅ（３００）である。
【００３４】
本発明のトコフェロール含有組成物はＬＤＬの顕著な低減作用に加え、血中過酸化脂質を低減させることでＬＤＬの変性も抑制され動脈硬化を防ぐ作用が増強される。
（表８）
血中ＳＯＤの変動率％
被験物質（ｍｇ／Ｋｇ）                投与後４日    投与後８日    投与後１２日
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
Ｅ＋アスコルビン酸（５００）          １０５．７    １０８．４    １０９．５
Ｅ＋酪酸リボフラビン（２００）        １０３．３    １１１．４    １１７．２
Ｅ＋塩酸ピリドキシン（５０）          １０８．６    １０７．９    １０４．９
Ｅ＋塩酸ヒドロキソコバラミン（１）    １０６．２    １２３．２    １１６．７
―――――――――――――――――――――――――――――――――――――――
ここでＥは、Ｅ（３００）である。
【００３５】
本発明のトコフェロール含有組成物はＬＤＬの顕著な低減作用に加え、血中ＳＯＤ活性を亢進させることでＬＤＬの変性も抑制され動脈硬化を防ぐ作用が増強される。