(57)【要約】【課題】  長期間服用しても安全性が高く、且つ、喫煙者及び受動喫煙者に対し、歯肉の炎症及び歯根膜喪失を抑制するための内服組成物を提供する。【解決手段】一日あたりアスコルビン酸に換算して１０００ｍｇから２０００ｍｇ、ビタミンＥとして２００ＩＵ〜４００ＩＵのアスコルビン酸及びその塩、またはその誘導体とビタミンＥ及びその誘導体を含有する歯肉炎症の軽減及び歯根膜喪失抑制用の内服組成物【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビタミンＣ類とビタミンＥ類を含有する歯肉炎症の軽減及び歯根膜喪失抑制用の内服組成物。
【請求項２】
ビタミンＣ類とビタミンＥ類を含有する歯肉炎症抑制剤。
【請求項３】
ビタミンＣ類とビタミンＥ類を含有する歯根膜喪失抑制剤。
【請求項４】
喫煙者又は受動喫煙者用である請求項２又は３に記載の抑制剤。
【請求項５】
ビタミンＣ類の含有量がアスコルビン酸に換算して１〜２５重量％であり、ビタミンＥ類の含有量がｄ−α−トコフェロールに換算して０．１〜１０重量％である請求項１に記載の組成物或いは請求項２又は３に記載の抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯肉の炎症及び歯根膜喪失を抑制するための内服組成物、歯肉炎症抑制剤及び歯根膜喪失抑制剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯周病は、特定の歯周病原菌による感染症であり、そのような歯周病原菌としては、ポリフィロモナス・ジンジバリスに代表されるグラム陰性嫌気性細菌が挙げられる。歯周病原菌は、歯頸部の根面に付着したプラークの中で増殖し、周辺の歯肉や歯根膜、歯槽骨を含む組織領域に慢性的な炎症を惹起することにより、歯周病を発症させる。歯周病は、歯周病原菌の惹起した慢性的な炎症により、歯を支えている歯槽骨の吸収が進行する疾患であり、先進国では歯を失う最大の原因となっている。
【０００３】
一方近年の疫学調査により、喫煙は、歯周病の発症や進行、治療への反応性に対し影響を及ぼす危険因子の一つとして考えられており、歯周病の重篤度と喫煙に関連性があるとされている。また文献では生涯の喫煙量が多いほど歯周病へのリスクが高く、喫煙習慣が歯周病に与えるリスクとして、2.0〜7.0のオッズ比を報告している（非特許文献１及び非特許文献２参照）。これまでの多数の報告から、喫煙は歯周病に対する真の危険因子であると考えられる。
【０００４】
従来から、歯周病の予防及び治療を目的として、ビタミンＣ、及びビタミンＥは局所及び内服の投与経路でその効果が確認されている。また特許文献１においては、喫煙者及び受動喫煙者が歯周病の予防または治療目的に、ブドウ種子エキス、ビタミンＣ及びビタミンＥ配合組成物を摂取することが開示されている。しかしながら、その特許は細胞のマトリックスメタロプロテアーゼ産生阻害、細胞のコラーゲン合成を促進することで、破壊された歯周組織のコラーゲンを再生し、歯周病の予防または治療効果を期待するもので、喫煙による歯肉の炎症の緩和や、歯根膜喪失抑制に関する記述はない。
【非特許文献１】Ｊ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ  ６５, ２６０−２６７, １９９４
【非特許文献２】Ｊ  Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ  ６６, ２３−２９, １９９５
【特許文献１】特開２００２−２９９５３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、喫煙者及び受動喫煙者に対し、歯肉の炎症及び歯根膜喪失を抑制するための内服組成物、歯肉炎症抑制剤及び歯根膜喪失抑制剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、鋭意検討した結果、ビタミンＣ類及びビタミンＥ類を摂取させることにより、喫煙者及び受動喫煙者の歯肉の炎症及び歯根膜の喪失が抑制されることことを見出し、本発明を完成させた。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記の内服組成物及び抑制剤を提供するものである。
項１．ビタミンＣ類とビタミンＥ類を含有する歯肉炎症の軽減及び歯根膜喪失抑制用の内服組成物。
項２．ビタミンＣ類とビタミンＥ類を含有する歯肉炎症抑制剤。
項３．ビタミンＣ類とビタミンＥ類を含有する歯根膜喪失抑制剤。
項４．喫煙者又は受動喫煙者用である項２又は３に記載の抑制剤。
項５．ビタミンＣ類の含有量がアスコルビン酸に換算して１〜２５重量％であり、ビタミンＥ類の含有量がｄ−α−トコフェロールに換算して０．１〜１０重量％である項１に記載の組成物或いは項２又は３に記載の抑制剤。
【０００８】
さらに本発明は下記の予防又は治療する方法及びリスクを抑制する方法を包含する。
項６．ビタミンＣ類とビタミンＥ類を経口的に摂取させて歯肉の炎症を予防又は治療する方法。
項７．ビタミンＣ類とビタミンＥ類を経口的に摂取させて歯根膜の喪失を予防又は治療する方法。
項８．アスコルビン酸に換算して一日あたり１０００ｍｇ〜２０００ｍｇのビタミンＣ類とビタミンＥに換算して一日あたり２００ＩＵ〜４００ＩＵのビタミンＥ類を摂取させる項６又は７に記載の予防又は治療する方法。
項９．予防又は治療対象が喫煙者又は受動喫煙者である項６〜８のいずれかに記載の予防又は治療する方法。
項１０．ビタミンＣ類とビタミンＥ類を経口的に摂取させて喫煙または受動喫煙による歯肉の炎症及び歯根膜の喪失リスクを抑制する方法。
【０００９】
本発明の内服組成物は、ビタミンＣ類とビタミンＥ類を含有し、歯肉炎症の軽減及び歯根膜喪失を抑制するものである。また、本発明の歯肉炎症抑制剤は、ビタミンＣ類とビタミンＥ類を含有し、歯肉の炎症を抑制するものであり、例えば、歯肉炎症予防又は治療剤のような形態を包含する。同様に、本発明の歯根膜喪失抑制剤は、ビタミンＣ類とビタミンＥ類を含有し、歯根膜の喪失を抑制するものであり、例えば、歯根膜の予防又は治療剤のような形態を包含する。なお、歯肉の炎症の抑制は、訓練された歯科医や歯科衛生士による歯肉炎指数やプローブで探針した際の出血の有無、炎症時に産生される生理活性物質を測定することで確認することができるし、歯根膜の喪失の抑制は臨床的アタッチメントレベル（CAL）の変化や、結合組織の破壊時に産生される生化学的な指標を測定することで確認できるが、確認方法はこれらに限定されない。
【００１０】
本発明に用いるビタミンＣ類は、アスコルビン酸、その塩、アスコルビン酸誘導体を包含し、１種単独でも良いし又は２種以上組み合わせても良い。アスコルビン酸の塩としては、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスコルビン酸カルシウム等が例示できる。アスコルビン酸の誘導体としては、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸パルミチン酸エステル等が例示できる。ビタミンＣ類は、天然由来でも化学合成によって得られたものでもよく、本発明においては、アセロラ、ローズヒップなどのビタミンＣ類を含有する植物エキスをビタミンＣ類の供給源として内服組成物又は抑制剤に配合しても良い。またこれら合成物（塩及び誘導体の違いも含む）及び、天然物由来のビタミンＣを１種もしくは２種以上配合することもできる。本発明の内服組成物及び抑制剤におけるビタミンＣ類の配合量は、その組成物又は抑制剤の形態にもよるが、アルコルビン酸に換算した重量が内服組成物又は抑制剤全量に対し、通常、０．１〜５０重量％、好ましくは１〜２５重量％である。また、本発明の予防又は治療する方法及び抑制する方法におけるビタミンＣ類を摂取させる量は、成人１人１日あたり通常１０００〜４０００ｍｇ、好ましくは１０００〜２０００ｍｇである。
【００１１】
本発明に用いるビタミンＥ類は、トコフェロールおよびその誘導体を包含する。トコフェロールにはクロマン核に結合するメチル基の数と位置の相違によりα、β、γ又はδの構造異性体が存在するが、いずれもビタミンＥとして使用できる。またｄ、ｌ又はｄｌの光学異性体が存在し、ｄ−トコフェロールが好ましいが、これらもビタミンＥとして使用できる。また、トコフェロール以外でもトコトリエノールもビタミンＥとして使用できる。トコトリエノールにも、トコフェロールの場合と同様に、α、β、γ又はδの構造異性体、ｄ、ｌ又はｄｌの光学異性体が存在するが、いずれもビタミンＥとして使用できる。ビタミンＥ誘導体としては、酢酸トコフェロール、ニコチン酸トコフェロール等が例示できる。本発明において、ビタミンＥ類は、天然由来でも化学合成によって得られたものでも使用できる。また、ビタミンＥ類を含有する大豆、小麦などの胚芽油を本発明の内服組成物又は抑制剤に配合することもできる。これらのビタミンＥ類は一種単独でもしくは２種以上混合して用いることができる。内服組成物又は抑制剤の形態によりこれらビタミンＥ類を粉末化基剤とともに粉末化したもの、あるいは水系に配合するため、界面活性剤等を用いた、乳化、分散タイプのビタミンＥ類を用いてもよい。これらビタミンＥ類の中でも、生理活性が強いｄ−α−トコフェロール及びｄ−α−トコトリエノールを用いることが好ましい。
【００１２】
本発明の内服組成物及び抑制剤におけるビタミンＥ類の配合量は、その組成物又は抑制剤の形態にもよるが、ｄ−α−トコフェロールに換算した重量が内服組成物又は抑制剤全量に対し、通常、０．０１〜５０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％である。ｄ−α−トコフェロールへの換算した重量とは、ビタミンＥ類の生理活性（ラット胎児吸収アッセイ）と同等の活性となるｄ−α−トコフェロールの量をいい、ビタミンＥの分野では一般的に使用される換算手法である。例えば、ｄ−α−トコフェロールの生理活性が１で他のビタミンＥ類の生理活性が０．１であれば、他のビタミンＥ類１ｇをｄ−α−トコフェロールへ換算すると０．１ｇとなる。また、本発明の予防又は治療する方法及び抑制する方法におけるビタミンＥ類を摂取させる量は、成人１人１日あたり通常２００〜８００ＩＵ、好ましくは２００〜４００ＩＵである。
【００１３】
本発明の組成物、抑制剤にあっては、ビタミンＣ類、ビタミンＥ類の抗酸化力と相乗的、相加的に作用する物質として、カテキン、アントシアニジン、プロアントシアニジン、ヘスペリジン、ルチン等のポリフェノール類を同時に配合することが望ましい。また、葉酸を配合することも好ましく、成人１人一日あたりの摂取量は通常１００〜６００μｇ、好ましくは３００〜５００μｇであり、この範囲を指標として葉酸の配合量を適宜設定できる。上記した成分以外には、食品、医薬品等の口腔組成物として利用可能な成分、例えばｐＨ調整剤、植物エキス、賦形剤、可溶化剤、粘結剤、滑沢剤、矯味剤、矯臭剤、香料、着色料、保存剤、他の有効成分などを添加することができる。これら添加可能な成分の使用量は特に限定されず、目的等に応じて適宜選択することができる。
【００１４】
ｐＨ調整剤としては、乳酸、パントテン酸、リン酸塩、リンゴ酸、クエン酸などが挙げられる。植物エキスとしては、ブドウ種子エキス、イチョウ葉エキス、油溶性甘草エキス、桑白皮エキス、茶エキス、ブルーベリーエキス、ローズマリーエキス、シラカバエキス、柿エキス、コンフリーエキス等が挙げられる。賦形剤としては、炭酸カルシウム、無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、ショ糖、乳糖、デンプン、ブドウ糖、結晶性セルロース、マンニット、ソルビット、キシリトール、エリスリトール、パラチニット、パラチノース、マルチトール、トレハロース、ラクチトール、還元澱粉糖、還元イソマルトオリゴ糖、カップリングシュガー、ガムベース、アラビアガム、ゼラチン、セチルメチルセルロース、軽質無水珪酸、アルミン酸マグネシウム、メタ珪酸アルミン酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウムなどが挙げられる。可溶化剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、蔗糖脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、アルコール、エステル類、ポリエチレングリコール誘導体、ソルビタンの脂肪酸エステル類、硫酸化脂肪アルコール類等が挙げられる。粘結剤としては、セルロース誘導体、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、キサンタンガム等が挙げられる。滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルク、硬化油等が挙げられる。矯味剤又は矯臭剤として、スクラロース、アセサルファムカリウム、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビアエキス、グラニュー糖、粉糖、水飴等の甘味料、オレンジ油、メントール、ユーカリ油等の香料が挙げられる。
【００１５】
本発明の内服組成物、抑制剤の形態は経口的な摂取に適用できる限り特に制限されず、例えば、食品、医薬品などの分野における経口的な摂取に利用される形態を採用することができる。特に口腔内に一時的に留める時間が長いもの、例えばトローチ、チューインガム、チュワブルタブレット、グミキャンディー、キャンディーといった剤形は口腔内に留まる時間が長いため望ましい形態である。また、カプセル剤、顆粒剤、ゼリー飲料、ドリンク剤、清涼飲料等の形態も好ましい。
【００１６】
本発明の歯肉の炎症を予防又は治療する方法、歯根膜の喪失を予防又は治療する方法、並びに歯肉の炎症及び歯根膜の喪失リスクを抑制する方法は、ビタミンＣ類とビタミンＥ類と経口的に摂取させることを特徴とする。
【００１７】
これらの方法において、投与対象は哺乳類であれば特に制限されないが、好ましくは喫煙者又は受動喫煙者である。
【００１８】
投与量、投与形態等については、上記の本発明の内服組成物又は抑制剤の説明と同様である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明を試験例及び実施例により詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、以下の試験例及び実施例において単に％とあるのは重量％を意味する。
【実施例】
【００２０】
試験例１：歯周病メインテナンス患者を用いた、歯肉炎の抑制及び歯根膜喪失抑制試験
１．対象者
被験者は、歯周病患者で、現在喫煙者を対象とした。被験者はその選定にあたり、重篤な全身的基礎疾患が無く、過去３ヶ月以内に外科的な歯周治療や抗生物質の投与等を行っていないことを確認した５０名を、試験群、およびプラセボ群の２群に、無作為割り付けを行った。
２．試験製剤
試験製剤の処方
アスコルビン酸                ２２９ｍｇ
アスコルビン酸ナトリウム      ３０８ｍｇ
粉末トコフェロール            １３５ｍｇ
（ｄ−α―トコフェロールを６７．５ｍｇ含有）
（１００IU）
糖アルコール                  １１４８ｍｇ
甘味料、香料等                    ８０ｍｇ
合計                  １９００ｍｇ／錠
３．試験方法
被験者は、２４週間に渡り１日２錠のタブレット状の試験製剤を朝食後に摂取した。製剤摂取開始時（以下ベースラインとする）、製剤摂取開始後１２週目、２４週目には、問診、歯周病学的臨床パラメータの測定のための口腔内診査、生化学的マーカーの測定のための歯肉溝滲出液（Gingival Crevicular Fluid：以下GCFとする）の採取および採血を実施した。また、試験期間中の被験者の食事等によるVCとVEの摂取量は、食事記録より管理栄養士が算出した。
４．歯周病学的臨床パラメータの測定
１）歯周ポケットの深さ（Pocket Depth（以下PDとする））と臨床的アタッチメントレベル（Clinical Attachment Level（以下CALとする））
１ｍｍ単位の目盛りのついた長さ１５ｍｍのプローブ（UNC15、Hu-Friedy、USA）を使用し、第三大臼歯を除く全歯を６点法にて０．５ｍｍ単位でPDとCALを測定した。なお、CALはセメントエナメル境から歯周ポケット底までの距離を表す（図１参照）。
２）歯肉炎指数（Gingival Index（以下GIとする））
Loe and Silnessの基準（Loe H et al., Acta Odontol Scand 21, 533-551, 1963）に準じて、第三大臼歯を除く全歯を６点法にて測定した。
５．GCF中の生化学的マーカーの測定
GCFはPeriopaper（ProflowTM Incorporated、USA）を用いて、上顎右側および下顎左側の第三臼歯の頬側近心部より採取した。Periopaperはポケット底部まで挿入し、１０秒間放置した後取り出して、Periotron 8000（Harco Electronics、USA）でGCF量を測定した。Periopaperはマイクロチューブに入れた後、結合組織破壊の指標であるＩ型コラーゲンＣ末端テロペプチド（cross-linked carboxyterminal telopep
tide of type I collagen：以下、ＩCTPとする）の測定に供した。ＩCTPは、Gian
nobileらの方法（Giannobile WV et al., J Clin Periodontol 22, 903-910, 1995）にて抽出処理後、委託検査会社にラジオイムノアッセイ（RIA）法による測定を委託した。
６．統計解析
被験者の背景因子、PD、CALは、全て一元配置分散分析（ANOVA）とその後の多重比較検定によって解析を行った。PDとCALは、測定値の小数点以下第１位を切り捨てた後、解析に用いた。群内の経時変化は、ボンフェローニ修正のノンパラメトリック検定で解析を行った。ＩCTPの改善又は維持部位数の比較は、χ２検定で実施した。
検定における有意水準は、両側５％とした。
７．結果
（１）各群の年齢、喫煙本数、喫煙歴、packyear、現在歯数、食事からのVC摂取量とVE摂取量の背景因子においては、各群間に有意な差は認められなかった。
（２）CAL（臨床的アタッチメントレベル）
表１にCALの平均値及び変化量の平均値を示す。２４週目では、ベースライン時と比較して、試験群およびプラセボ群で有意な増加が認められたが、試験群のCALの２４週目変化量平均では、プラセボ群と比較して有意な悪化の抑制が認められた。
【００２１】
【表１】
2005112852.tif 000002
【００２２】
（３）PD（歯周ポケットの深さ）
表２にPDの平均値及び変化量の平均値を示す。２４週目では、ベースライン時と比較して、プラセボ群でのみ有意な増加が認められた。PDの各群ごとの変化量平均については、２４週目で、試験群において、プラセボ群と比較して有意な悪化の抑制が認められた。
【００２３】
【表２】
2005112852.tif 000003
【００２４】
（４）GI（歯肉炎指数）
表３に被験者１人あたりの、GIが２以上のスコアであった部位数の平均を示す。試験群では、１２週目及び２４週目の、プロービング時の出血を示すGIが２以上のスコアを示した部位数において、有意な減少が認められた。
【００２５】
【表３】
2005112852.tif 000004
【００２６】
（５）GCF中のＩCTP（Ｉ型コラーゲンＣ末端テロペプチド）
図２に、24週時点において、ベースライン時と比較してGCF中のＩCTPの改善及び
維持が認められた部位数と悪化した部位数の割合を示した。試験群の改善及び維持部位の割合は74.5%と、プラセボ群の56.0%に比較して有意に高かった。
【００２７】
以上の結果から、下記の点が確認された。
・本試験製剤により、喫煙者で歯周病患者のCAL、PDの悪化が抑制される。
・本試験製剤により、CALの改善が促進されたことから、歯根膜による結合組織性の付着、すなわち歯根膜が歯槽骨と歯根面（セメント質）の間の正常な歯周組織の付着様式を改善する作用が認められた。また、本試験製剤によりＩCTPのレベルが維持又は改善されたことから、歯根膜を主とする結合組織の喪失を予防する作用が認められ、歯根膜喪失抑制に有用であることが確認された。
・GIが２以上の部位の数が有意に減少したことから、本試験製剤により、歯肉の炎症を軽減することがわかった。
【００２８】
実施例１ タブレット（１日４ｇ摂取）
常法により、下記成分を用いてタブレットを製造した。
成分                  分量（％）
Ｌ−アスコルビン酸          ３０．０
ビタミンＥ粉末製剤          １０．０
（ビタミンＥ類をｄ−α−トコフェロールに換算して５０％含有）
（２９８IU）
ブドウ種子エキス              １．０
ポリデキストロース            ７．０
シュガーエステル              ２．０
香料                          １．０
アスパルテーム                ０．１
キシリトール                １５．０
パラチノース                  残部
合計                      １００．０重量部
【００２９】
実施例２ キャンディ（１日３０ｇ摂取）
常法により、下記成分を用いてキャンディを製造した。
成分                  分量（％）
Ｌ−アスコルビン酸          ５．０
ビタミンＥ                  ０．５
（ｄ−α−トコフェロールとして２２４IU）
マルチトール              １０．０
アスパルテーム              ０．１
香料                        ０．２
パラチニット                  残部
合計                    １００．０重量部
【００３０】
実施例３  ゼリー飲料（１日１５０ｇ摂取）
常法により、下記成分を用いてゼリー飲料を製造した。
成分                  分量（％）
Ｌ−アスコルビン酸        １．０
ビタミンＥ                ０．１１
（ｄ−α−トコフェロールとして２４６IU）
ジェランガム            １０．０
エリスリトール          １５．０
ステビア                  ０．１
乳酸カルシウム            ０．５
グリセリン脂肪酸エステル  １．５
香料                      ０．２５
クエン酸溶液にてｐＨ３．７に調整
脱イオン水                  残部
合計                  １００．０
【００３１】
実施例４ トローチ（１日５ｇ摂取）
常法により、下記成分を用いてトローチを製造した。
成分                    分量（％）
マルチトール                ２１．０
アラビアガム                  １．５
ショ糖脂肪酸エステル          ２．５
粉末香料                      １．０
クエン酸                      ４．０
ブドウ種子エキス              ０．４
Ｌ−アスコルビン酸          ２０．０
Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム  ５．０
トコトリエノール粉末製剤    ２０．００
（ｄ−α−トコトリエノールとして５０％）
（２２５IU）
キシリトール                  残部
合計                    １００．０
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、歯冠、歯根及び歯周組織の断面図であり、CAL及びPDの関係を示す。
【図２】図２は、試験例１において得られた２４週目のベースライン時と比較して歯肉溝浸出液（GCF）中のＩCTPの改善又は維持が認められた部位数と悪化した部位数の割合を示したグラフである。
【図１】
2005112852.tif 000005
【図２】
2005112852.tif 000006