(57)【要約】    【課題】  陰茎への塗布や尿道内投与により効率的に吸収され、全身に対しては作用を及ぼさず、有効性が高くかつ安全の高い性機能障害治療用外用剤を提供する。    【解決手段】  ＰＧＩ2類及び糖類を含有する性機能障害治療用外用剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロスタグランジンＩ2類及び糖類を含有する性機能障害治療用外用剤。
【請求項２】
糖類が、グルコース、フルクトース及びサッカロースから選ばれるものである請求項１記載の性機能障害治療用外用剤。
【請求項３】
プロスタグランジンＩ2類が、ベラプロストナトリウムである請求項１又は２記載の性機能障害治療用外用剤。
【請求項４】
更に、ゲル化剤を含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の性機能障害治療用外用剤。
【請求項５】
更に、一酸化窒素産生剤を含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の性機能障害治療用外用剤。
【請求項６】
陰茎、女性性器又は尿道内に投与するものである請求項１〜５のいずれか１項記載の性機能障害治療用外用剤。
【請求項７】
陰茎勃起機能障害又は女性性機能不全症の予防又は治療剤である請求項１〜６のいずれか１項記載の性機能障害治療用外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、陰茎勃起機能障害及び女性性機能不全症の予防又は治療に有用な外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
中高齢者人口の増加にともない、勃起障害者人口もおのずから増加している。また、社会的要因などにより、青壮年における勃起障害も増加している。また、性感の欠如、陰核感覚の欠如、膣の乾燥、性交疼痛等の性機能不全症状を訴える女性も増加している。従って、斯かる性機能障害の予防・治療に有効な手段を見出し、性生活の改善を図ることは、ＱＯＬの向上に極めて重要である。
【０００３】
日本人における勃起障害は、５５−５９歳で４２％、６５−６９歳で６５％であり（例えば、非特許文献１参照）、糖尿病患者では７５％（例えば、非特許文献２参照）、高血圧患者では６８％前後（例えば、非特許文献３参照）であり、前立腺手術でも高率に発生する（例えば、非特許文献４参照）。勃起障害の主な原因は、精神的要因、末梢神経障害、内分泌障害、末梢循環障害、薬物による副作用等様々であるが、勃起障害に共通の機序は、原因を問わず陰茎海綿体の内圧上昇障害である。陰茎海綿体内圧は動脈血流の増加が静脈血流を上回れば上昇し、勃起が起こる。従って、動脈血流を増加せしめる治療が最も重要となる。
【０００４】
従来、海綿体血流増加の目的で、海綿体内への血管拡張薬であるプロスタグランジンＥ１（ＰＧＥ1）や塩酸パパベリンの注射が行われているが、患者自身が行うのは全身血圧の低下、出血、局所神経障害などが起こることがあるので危険であり、また作用持続時間も短く不便である（例えば、非特許文献５参照）。一方、各種の血管拡張薬の経口投与はほとんど効果はない。最近、ホスホジエステラーゼ５型阻害作用によりＮＯを増加せしめ血流を増加せしめるシルデナフィルの経口投与が効果をあげているが、３０％の患者では無効であり（例えば、非特許文献６参照）、副作用が６−５４％に発生し、心臓突然死がときに発生する（非特許文献７参照）。また、硝酸薬使用者には禁忌であり、その使用はおのずと限定される。
従って、陰茎への塗布や尿道内投与により効率的に吸収され、陰茎海綿体血流の持続的増加作用を有し、全身に対しては作用を及ぼさない安全性の高い外用薬剤の開発が望まれている。
【０００５】
プロスタグランジンＩ2（ＰＧＩ2）誘導体は、強力な血小板凝集抑制作用及び血管拡張作用を有し、末梢循環障害等の治療薬として用いられている。また、プロスタグランジンＩ2誘導体とハイドロゲル基剤を含有した徐放性の製剤も報告されている（例えば、特許文献１及び２参照）。しかしながら、プロスタグランジンＩ2誘導体を陰茎に外用投与すること、勃起を誘発すること、はこれまでに全く知られていない。
【０００６】
一方、糖類の局所投与製剤への配合については、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）に糖類を添加すると、Ｇ−ＣＳＦの鼻粘膜からの吸収が促進されることが報告されている（例えば、特許文献３参照）。しかしながら、プロスタグランジンＩ2誘導体と糖類を配合した製剤は、剤形を問わずこれまでに全く知られていない。
【特許文献１】国際公開第９８／４１２１０号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／３３４９１号パンフレット
【特許文献３】特開平８−１９８７７２号公報
【非特許文献１】非特許文献１参照：Shirai M: Impotence 2: 67-93, 1987
【非特許文献２】非特許文献２参照：Soh J Int J Urol 7(Suppl 88): 110, 2000
【非特許文献３】Burchardt M: J Urol 164: 1188, 2000
【非特許文献４】Walsh PC: J Urol 128: 492-497, 1982
【非特許文献５】石井  延久：モダンフイジシアン19: 1135-1137, 1999
【非特許文献６】Goldenstein J: N Engl J Med 338: 1397-1404, 1998
【非特許文献７】McMahonCG: J Urol 164: 1192-1196, 2000
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、陰茎への塗布や尿道内投与により効率的に吸収され、全身に対しては作用を及ぼさず、有効性が高くかつ安全の高い性機能障害治療用外用剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、斯かる実情に鑑み、陰茎や尿道への直接投与により、勃起障害等の性機能障害に効果を発揮する薬剤を探索したところ、プロスタグランジンＩ2類が、単独で陰茎等に外用投与した場合には殆ど効果がないにも拘わらず、糖類を配合することにより、陰茎表面ないしは尿道から極めて良好に吸収されて、顕著な血流増加作用を有し、勃起障害等の性機能障害の予防・治療のための外用剤となり得ることを見出した。
【０００９】
すなわち本発明は、プロスタグランジンＩ2類及び糖類を含有する性機能障害治療用外用剤を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の性機能障害治療用外用剤は、陰茎、女性性器或いは尿道等に外用投与するための、局所外用製剤であり、亀頭、陰茎等の皮膚又は粘膜から良好に吸収され、血流量を増加せしめ、陰茎勃起を誘発する。従って、この製剤を用いることにより、低侵襲性で安全に、男性の陰茎勃起機能障害や女性性機能不全症を予防又は治療することができ、高齢者を含む性機能障害を有する患者の性生活を正常化してＱＯＬの改善を図ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明におけるプロスタグランジンＩ2類とは、プロスタグランジンＩ2（プロスタサイクリン）、プロスタグランジンＩ2ナトリウム（プロスタサイクリンナトリウム）の他、各種プロスタグランジンＩ2誘導体が包含される。プロスタグランジンＩ2誘導体としては、特に４，８−インタ−ｍ−フェニレンプロスタグランジンＩ2誘導体（例えば、特公平２−１２２２６号公報、特公平２−５７５４８号公報、特公平１−５３６７２号公報等）が好ましく、具体的には、例えばベラプロスト、リマプロスト、イロプロスロト、クリンプロスト、アタプロスト、シプロスチン、ナクサプロステン、タプロステン、シカプロスト、ピミルプロスト、ＣＨ−１６９及びＳＭ−１０９０２又はこれら塩等が挙げられる。このうち、陰茎血流増加作用及び陰茎勃起誘発効果の点から、ベラプロストナトリウム（（＋）−（１Ｒ＊，２Ｒ＊，３ａＳ＊，８ｂＳ＊）−２，３，３ａ，８ｂ−テトラヒドロ−２−ヒドロキシー１−［（Ｅ）−（３Ｓ＊）−３−ヒドロキシ−４−メチルー１−オクテン−６−イニル］−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ベンゾフラン−５−ブタン酸ナトリウム）が特に好ましい。
【００１２】
斯かるプロスタグランジンＩ2誘導体は、公知の方法（特開昭５８−１２４７７８号公報、特公平６−６２５９４号公報等）により合成すればよく、また、市販の製剤から抽出精製して得ることでもよい。
【００１３】
本発明における糖類としては、グルコース、デキストロース、ガラクトース、フルクトース、マンノース、キシロース等の単糖類、マルトース、ラクトース、サッカロース（白糖及び水飴等を含む）、トレハロース等の二糖類、ラフィノース等の三糖類、デンプン、デキストリン、α−シクロデキストリン、デキストラン、プルラン、セルロース、アラビアゴム、トラガント、カンテン等の多糖類が挙げられ、このうち、陰茎血流増加効果、陰茎勃起誘発効果の点からグルコース、フルクトース（特に、Ｄ（−）フルクトース）、サッカロース、セルロースが好ましい。
斯かる糖類は、単独で用いてもよく、２種以上を混合して用いてもよい。
【００１４】
本発明の性機能障害治療用外用剤は、プロスタグランジンＩ2類１〜５０００μｇに対して、糖類を１〜１０００ｍｇ、好ましくは２０〜１０００ｍｇ添加するのが、効果の点から好ましい。
【００１５】
プロスタグランジンＩ2類に糖類を添加した製剤は、後記実施例に示すように、当該薬剤を単独で陰茎塗布又は尿道内投与した場合には殆ど効果がないのに対し、顕著な陰茎血流増加作用及び陰茎勃起誘発効果を発揮する。従って、斯かる製剤は、男性の陰茎勃起障害の予防又は治療のための外用剤として有用であり、また、女性性機能不全、例えば、性感（興奮状態）の欠如（触感障害、陰核感覚の欠如、膣の乾燥、尿失禁あるいは性交疼痛など）の症状を改善する外用剤としても期待される。
【００１６】
本発明の性機能障害治療用外用剤には、ゲル化剤、すなわち水と接触すると水を吸収して膨潤しゲル粒子を形成する高分子、例えば多糖類、蛋白質、合成ポリマー等を配合することができる。これにより、陰茎血流増加効果、陰茎勃起誘発効果の更なる向上が図られ、同時に摩擦減少効果、保湿効果が付与できる。
斯かるゲル化剤としては、例えば、アルギン酸塩（例えばナトリウム塩）、昆布抽出物、フコイダン等の海藻抽出物又はその成分であるウロン酸；グアーガム、ローカストビーンガム等の植物種子粘質物質；コンドロイチン硫酸、ヒアルロン酸又はその塩、デルマタン硫酸等のムコ多糖類；ゼラチン、アルブミン、カゼイン、アテロコラーゲン等の動物蛋白質；カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、微結晶セルロース等のセルロース及びその誘導体；ポリビニルアルコール、ポリアクリレート（ポリアクリル酸ナトリウム等）、ポリエチレンオキシド等の合成ポリマーが挙げられ、これらは１種以上組み合わせて用いるのが好ましい。
【００１７】
斯かるゲル化剤の配合量は、陰茎勃起誘発効果、保湿効果、摩擦抵抗減少効果等を考慮すると、製剤の総重量に対して、好ましくは約０．１〜５０重量％、より好ましくは約５〜２０重量％である。
【００１８】
本発明の外用剤には、組成物の安定性を高めるために、例えば乳酸系、リン酸系、クエン酸系、酒石酸系の緩衝剤を配合することができ、これらの緩衝剤を適宜用いて、ｐＨ５．５〜７．５、好ましくは７．０に調整するのが望ましい。
【００１９】
また、本発明の外用剤には、血流増加作用、性機能増強作用等を有する薬効成分、例えばホルモン剤、催淫剤、精子産生促進剤、一酸化窒素産生剤、ホスホジエステラーゼ５型阻害剤等を、安全性を害さない範囲で配合することができる。当該成分として、例えばプロピオン酸テストステロン（男性ホルモン剤）、塩酸ヨヒンビン（催淫剤）、アミノ酸類（リジン（精子産生促進剤）、アルギニン（一酸化窒素産生剤）等）、オルニチンナトリウム（ＡＴＰ産生剤）、シルデナフィル（ホスホジエステラーゼ５型阻害剤）等が挙げられる。
【００２０】
本発明の外用剤は、主に陰茎の亀頭、包皮、陰茎頚部、陰茎幹、陰嚢、尿道、膣等の女性性器等に適用するための外用剤であり、公知の製剤担体を配合し、公知の方法によって、斯かる皮膚又は粘膜患部への適用に適した任意の形状、すなわち、溶液、パウダー、軟膏、ペースト、クリーム、ゲル、エマルジョン、スプレー、坐剤等の形態とすることができる。
【００２１】
製剤担体としては、油脂類（ラノリン、ワセリン、ポリエチレングリコール類等）、乳化剤（各種界面活性剤等）、増粘剤（アクリル酸共重合体、果糖、カルナウバロウ、カンテン末、グリセリン、珪酸アルミニウムマグネシウム、精製ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、プロピレングリコール、ポリアクリル酸ナトリウム等）、粘着剤（アルギン酸ナトリウム、キサンタンガム、珪酸アルミニウムマグネシウム等）、分散剤（アラビアゴム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、プロピレングリコール、ポリソルベート、マクロゴール等）、可溶化剤（酒石酸、クエン酸、乳酸、Ｌ−アスパラギン酸、ソルビタン脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレン硬化ひまし油、流動パラフィン等）、安定剤（アミノ酸又は塩等）、吸収促進剤（グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、溶解補助剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール等）、崩壊剤（トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース等）、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸）、結合剤（結晶セルロース、糖類、デキストリン）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）の他、防腐剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、酸化防止剤、緩衝剤、保存剤、芳香剤、着色剤、香味等が挙げられる。
【００２２】
尿道内投与するための尿道坐剤は、通常、細長い鉛筆状で、尿道挿入に適するような形状を有し、男性用は７〜１４ｃｍ、女性用５〜７ｃｍの長さとする。また、固形又は半固形状の尿道内投与製剤は、尿道内に投与する適当な大きさ、例えば長さ１ｃｍ以下に調製すればよい。また、液状尿道内投与製剤の場合には、必要時に直接或いはフレキシブルチューブ（図１）等の尿道内に挿入可能な器具によって注入投与される。
【００２３】
本発明の性機能障害治療用外用剤の投与量は、塗布投与の場合には１回投与当たり０．１〜５ｇ、好ましくは０．５〜１．０ｇであり、尿道内投与の場合には、１回投与当たり０．１〜５．０ｇ、好ましくは０．２５〜０．５ｇである。
【００２４】
以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでない。
【実施例】
【００２５】
実施例１  液剤の調製
ベラプロストナトリウム２５μｇ、Ｄ（−）フルクトース２ｇの粉末に生理食塩水１０ｍＬを加えよく混合することにより、本発明品１を調製した。
以下同様にして、下記の表１〜２に示す本発明品２〜１２及び比較品１〜３に示す液剤を調製した。
尚、ベラプロストナトリウムは、「ドルナー錠」（東レ・山之内）から抽出したものを使用した。
【００２６】
【表１】
2005220051.tif 000002
【００２７】
【表２】
2005220051.tif 000003
【００２８】
実施例２  粉末剤（パウダー）の調製
ベラプロストナトリウム２００μｇにＤ（−）フルクトース２ｇを加えさらにＬ（＋）アルギン酸ナトリウムを０．５ｇ加えよく混合することにより、本発明品１４を調製した。以下同様にして、下記の表３に示す本発明品１３及び１５に示す粉末剤を調製した。
【００２９】
【表３】
2005220051.tif 000004
【００３０】
実施例３  臨床的検討
（１）対象
６０−６９歳の医療従事者で、早朝勃起が見られない５名を対象とした。口頭によるインフォームドコンセントを得た後に、平成１５年５月から１５年１２月にかけて下記のごとく検討を行った。
室温２５Ｃ，湿度６０％に、下半身脱衣状態で５分間安静を保ったあと、陰茎温度、陰茎海綿体酸素飽和度、陰茎硬度を測定した。測定は、製剤投与前を対照値として、投与後１時間、３時間、６時間、１２時間、２４時間、３６時間に行い、変化値を（変化値＋平均偏差）表示した。３時間後変化のない場合は効果無しとみなし中止した。
【００３１】
（２）薬剤投与法
１）塗布法：各製剤０．５ｍLを亀頭、陰茎に満遍なく塗布した。
２）尿道注入法：図１に示す先端に柔らかいシリコン製のチューブを有する注入器を考案し、当該注入器を尿道内に挿入し、シリンダーを回転させて製剤１ｍLを注入した。
【００３２】
（３）計測法
１）陰茎温度変化測定法
温度上昇は血流の増加を反映する。そこで、サーモグラフイ（フクダ電子）による陰茎温度測定を行った。この装置では、部位を画面に表示し、その部位の温度を数値で表示できるので、同じ部位において定量し、投与前と比較した。
【００３３】
２）陰茎硬度測定法
陰茎硬度が増加すると勃起する。そこで、硬度計（Hardness tester SD6-11, Mitsutoyo）の探触子を陰茎の左側背部に押し当て硬度を測定し、ｍｍ表示し、投与前後で比較した。
【００３４】
（４）成績
１．陰茎亀頭塗布の効果
ａ）陰茎温度の変化
図２に比較品１（ベラプロストナトリウム25μｇと生理食塩水）、比較品２（ベラプロストナトリウム50μｇと生理食塩水、本発明品１（ベラプロストナトリウム25μｇとフルクトース２ｇと生理食塩水）、本発明品２（ベラプロストナトリウム50μｇとフルクトース２ｇと生理食塩水）の陰茎と亀頭への塗布に伴う陰茎表面温度の上昇度と、その時間経過を示す。
比較品１では全く温度変化は見られなかったが、比較品３では温度が上昇し、４８時間以上持続した。比較品２では、ごくわずかの温度上昇が見られたのみであったが、本発明品２では、著明実上昇し、かつ４８時間以上持続した。また、陰茎硬度も表４に示すごとく増加し続けた。すなわち、フルクトースによりベラプロストナトリウムの吸収が促進されたことを示す。
【００３５】
他の製剤についても、表４に示すとおり、単糖類であるフルクトースやグルコース、二糖類であるサッカロースによりベラプロストナトリウムの作用が増強された。ゲル剤であるアルギン酸ナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム自体には増強作用は認められなかったが、単糖類、二糖類とゲル剤を加えた製剤でも増強作用がみられた。粉末製剤でも同様の結果であった。
【００３６】
ｂ）陰茎硬度の変化
表４に各製剤塗布にともなう陰茎硬度の増加度を示す。比較品１、２では、硬度はほとんど増加しなかったが、フルクトースを加えた本発明品１及び２では有意に増加した。すなわち、ベラプロストナトリウムによる勃起作用が増強された。他の単糖類を配合した製剤や、ゲル剤を添加した製剤でも同様に増強された。また、粉末製剤でも同様であった。
【００３７】
【表４】
2005220051.tif 000005
【００３８】
２．尿道内注入の効果
図３に、比較品１及び２、本発明品１及び２の尿道内注入に伴う温度変化の度合いと時間的経過を示す。本発明品１及び２では、温度が上昇し、硬度も増加し、糖類がベラプロナトリウムの尿道粘膜からの吸収を促進することが示された。表５に示すとおり、他の製剤ついても同様に、糖類による吸収促進効果が見られた。
【００３９】
【表５】
2005220051.tif 000006
【００４０】
実施例３  早朝勃起についての検討
（１）方法
早朝勃起は、勃起能力があることを示す良い指標である。そこで、早朝勃起が見られない４例について、表６に示す本発明品を陰茎亀頭に塗布し、早朝勃起が起こるか否かを検討した。
【００４１】
（２）成績
表６にその結果を示す。ベラプロストナトリウムと生理食塩水との比較品１〜３では早朝勃起は惹起されないか、されても頻度は少なかったが、本発明品では高率に勃起が誘発された。
【００４２】
【表６】
2005220051.tif 000007
【００４３】
実施例４  製剤の安定性
表７に示す本発明品を４℃に冷所保存し、２週目、１，２、４ヵ月後に陰茎亀頭部に塗布し、効果を比較した。表７に示すごとく、本発明品は長期保存しても安定であり、薬理効果が維持されていた。
【００４４】
【表７】
2005220051.tif 000008
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】尿道内投与に用いる薬剤注入器の模式図（Ａ：注射器タイプ、Ｂ：キャップ型シリンダータイプ）である。
【図２】陰茎亀頭部塗布に伴う表面温度の時間的推移を示すグラフである。
【図３】尿道内注入に伴う表面温度の時間的推移を示すグラフである。
【符号の説明】
【００４６】
１：注入器の溝付きシリンダー
２：注入器の製剤内臓筒
３：挿入用チューブ
４：キャップ
５：投与量を示す目盛り
【図１】
2005220051.tif 000009
【図２】
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【図３】
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