(57)【要約】【課題】  本発明の目的は、医薬、農薬、電子材料用原料として有用な新規なＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドールを提供すること、およびこれを高純度で、かつ工業的に有利に製造する方法を提供することにある。【解決手段】ｐ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ−ヒドロキシアミノ）安息香酸エチルエステルを反応溶媒の存在又は不存在下、貴金属触媒として白金族元素及び／または白金族元素を含む化合物を用い、特定のビニルエステル類と反応させることにより、新規化合物であるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドールを高純度、高収率で製造することができる。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2005112743.tif 000007
で表わされるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドール
【請求項２】
式（１）
【化２】
2005112743.tif 000008
で表わされるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドールを製造するにあたり、式（２）
【化３】
2005112743.tif 000009
で表わされるｐ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）安息香酸エチルエステルを反応溶媒の存在又は不存在下、貴金属触媒として式（３）
Ｍ１a［Ｍ2Ｌｍ］b    （３）
［式中、ｂは０〜−２の整数であり、電荷を表す。Ｌはリガンドを示し、ｍは０〜４の整数であり、ｍが２〜４の場合同一であっても異なっていてもよい。    ａ＋ｂ＝０であり、Ｍ１はｂが−１または−２の時、対イオンを表す。Ｍ2は白金族元素を表わす。］で示される構造を有する少なくとも１種の化合物を用い、さらに式（４）
Ｍ3Ｘｎ（４）
[式中、Ｍ3は金属原子（ＰｄおよびＨｇを除く）を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。ｎは１又は２を表わす。]で表わされる助触媒の少なくとも１種の存在下において式（５）
【化４】
2005112743.tif 000010
［式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を表わす］で示されるビニルエステル類と反応させることを特徴とするＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドールの製造方法
【請求項３】
貴金属触媒がＰｄ元素、担体に担持されているＰｄ元素、担体に担持されているＰｄ含有化合物、Ｌｉ２ＰｄＣｌ４、Ｎａ２ＰｄＣｌ４、（ＮＨ４）２ＰｄＣｌ４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２から選ばれる少なくとも１種と、助触媒としてＣｕＣｌ、ＣｕＣｌ２、ＺｎＣｌ２から選ばれる少なくとも１種とを組み合わせて用いることを特徴とする請求項２に記載のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドールの製造方法
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、電子材料用原料として有用なＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドールおよびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、インドール類はさまざまな化合物の原料として幅広く使用されている。特にＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類は血圧降下剤、抗鬱剤、抗癌剤、抗アレルギー剤などの医薬用原料や農薬用原料および電子材料用原料として有用な化合物であり、多くの化合物およびその製法が提案されている。
一般にインドール類はインドール環の２位および３位の反応性が４〜７位に比べて高いため、２，３位が無置換のままで４〜７位に置換基を有する化合物を合成することは困難である。
本発明の目的とする式（１）に類似なＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類の製造法としては、２−エテニルアセトアニリド類を１０モル％の塩化パラジウムと等モルの塩化第一銅およびアルコールの存在下、酸素雰囲気中で反応させることにより、Ｎ−アセチルメトキシカルボニルインドール類を得る方法が提示されている。（特許文献１）しかし、この方法は、エテニルアセトアニリド類の原料として本発明の原料であるニトロ安息香酸エステル類に比べて高価なアルコキシカルボニル基を有するｏ−ブロモアセトアニリド類が必要なうえに、エチレンガスを用いた高圧反応となる他、閉環工程においても多量の触媒を必要としており、工業的生産手段としては問題を有する。
【０００３】
また、その他の類似化合物の製造方法としては、水銀触媒、パラジウム触媒存在下にビニルエステル類とＮ−ヒドロキシ−Ｎ−アシルアニリド類を反応させてＮ−アシルインドール類を得る方法が示されている。（特許文献２）しかし、この方法は、反応を完結させるためには高価なＬｉ２ＰｄＣｌ４を１〜３モル％と大量に使用しており、工業的生産手段としては問題を有する。
【０００４】
２位および３位が無置換であるインドールカルボン酸類の製法としては、シアノインドール類を加水分解して合成する方法が知られている。（非特許文献１、２）
しかし、この方法では、シアノ基の導入に際して多量のシアン化銅を必要とし、後処理でシアン化合物の除害処理が必要となるため、工業的な生産方法としては、好ましくない。  また、別の製法としては、２−ブロモ−４−メトキシカルボニルアニリンを酢酸パラジウム存在下、高圧条件でエチレンと反応させて４−メトキシカルボニル−２−ビニルアニリンとし、Ｎ−トシル化した後に等モルのパラジウム触媒を用いて閉環し、加水分解してインドールカルボン酸を得ている。（非特許文献３）しかしこの方法は、エチレンガスを用いた高圧反応・多量のＰｄ触媒使用等、工業的生産手段としては問題を有する。
【０００５】
【特許文献１】特開平３−２４０５６号公報
【０００６】
【特許文献２】特公平３−１２０５８号公報
【０００７】
【非特許文献１】Ｊ.Ｏ.Ｃ.   ２０，１４５８−１４６０ (１９５５)
【０００８】
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７１，７６１−７６６（１９４９）
【０００９】
【非特許文献３】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．  ３６（１２），５６２−５６４，（１９８６）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は医薬、農薬、電子材料用原料として有用な新規なＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドールを提供すること、およびこれを高純度で、かつ工業的に有利に製造する方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは前記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、新規なＮ−アシルインドールカルボン酸エステル類として下記式（１）
【００１２】
【化１】
2005112743.tif 000002
で表わされるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドールを
見出し、かつ、式（２）
【００１３】
【化２】
2005112743.tif 000003
で表わされるｐ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチルエステルを反応溶媒の存在又は不存在下、貴金属触媒として式（３）
Ｍ１a［Ｍ2Ｌｍ］b    （３）
［式中、ｂは０〜−２の整数であり、電荷を表す。Ｌはリガンドを示し、ｍは０〜４の整数であり、ｍが２〜４の場合同一であっても異なっていてもよい。    ａ＋ｂ＝０であり、Ｍ１はｂが−１または−２の時、対イオンを表す。Ｍ2は白金族元素を表わす。］で示される構造を有する少なくとも１種の化合物を用い、さらに式（４）
Ｍ3Ｘｎ（４）
[式中、Ｍ3は金属原子（ＰｄおよびＨｇを除く）を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。ｎは１又は２を表わす。]で表わされる助触媒の少なくとも１種の存在下において式（５）
【００１４】
【化３】
2005112743.tif 000004
［式中、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を表わす］で示されるビニル  
【００１５】
エステル類と反応させることを特徴とするＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドールの製造方法により式（１）
【００１６】
【化４】
2005112743.tif 000005
で表わされるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドールが高純度で、工業的有利に得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１７】
以下、本発明について更に詳細に説明する。
本発明におけるｐ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシアミノ）安息香酸エチルエステルは、例えば、ｐ−ニトロ安息香酸エチルエステルから米国特許公報３６９４５０９号、Ｊ．Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｖｏｌ．４６，Ｎｏ．９，１９６９等の公知の方法によってヒドロキシルアミン化、アシル化することにより製造することができる。
【００１８】
本発明における貴金属触媒としては、式（３）
Ｍ１a［Ｍ2Ｌｍ］b    （３）
［式中、ｂは０〜−２の整数であり、電荷を表す。Ｌはリガンドを示し、ｍは０〜４の整数であり、ｍが２〜４の場合同一であっても異なっていてもよい。    ａ+ｂ＝０であり、Ｍ１はｂが−１または−２の時、対イオンを表す。Ｍ2は白金族元素を表わす。］
で表され、これらの触媒は単独または組み合わせて用いることができ、例えば、担体に担持されていてもよいＰｄ原子またはＰｔ原子、Ｌｉ２ＰｄＣｌ４、Ｎａ２ＰｄＣｌ４、（ＮＨ４）２ＰｄＣｌ４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２、Ｐｄ（ＣＨ３ＣＯＣＨＣＯＣＨ３）２、ＰｔＣｌ２、Ｎａ２ＰｔＣｌ４等が挙げられ、特に担体に担持されていてもよいＰｄ原子、Ｌｉ２ＰｄＣｌ４、Ｎａ２ＰｄＣｌ４、（ＮＨ４）２ＰｄＣｌ４、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２が好ましい。
【００１９】
本発明において用いられる助触媒としては、式（４）
Ｍ3Ｘｎ              （４）
[式中、Ｍ２は金属原子（Ｐｄ、Ｈｇを除く）を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす。ｎは１〜２の整数表わす。]で表わされる金属ハロゲン化物であり、例えば、Ｌｉ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｍｎ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ａｇ、Ｚｎ等のハロゲン化物が挙げられ、中でもＣｕ、Ｚｎのハロゲン化物が好ましく、式（２）で表わされるｐ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト  キシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチルエステルに対して通常、１〜２００モル％、好ましくは１０〜５０モル％用いられる。
これらの助触媒を用いることにより、高価な貴金属触媒触媒の使用量を、貴金属触媒のみの場合の通常１モル％以上に対して、０．５モル％以下まで、組み合わせによっては０．０５モル％以下まで大幅に削減することができる。
【００２０】
本発明における、式（５）
【００２１】
【化５】
2005112743.tif 000006
で示されるビニルエステル類において、Ｒ３は炭素数１〜４のアルキル基またはフェニル基を示し、具体的には、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、酪酸ビニル、２−メチルプロピオン酸ビニル、安息香酸ビニルが挙げられ、なかでも酢酸ビニルが好ましい。
【００２２】
本発明において必要に応じて用いられる閉環反応溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジ−ｎ−プロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の脂肪族および環状エーテル類、ギ酸メチル、ギ酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ビニル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル類、アセトン、ジエチルケトン、ジイソプロピルケトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等のアミド類等が挙げられ、その中でもヘプタン、トルエン、クロロベンゼン、酢酸ビニル、酢酸エチル、ジイソプロピルエーテルが好ましく、さらには酢酸ビニルがより好ましく、その使用量は、式（２）で表わされるｐ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシＮ−ヒドロキシアミノ）安息香酸エチルエステルに対して通常、３〜１００モル％、好ましくは５〜５０モル％である。
【００２３】
本発明における閉環反応時の温度は、通常、０〜１２０℃の間で行われ、好ましくは、２０〜７５℃、更に好ましくは、５０〜７５℃で行われる。還元反応時の圧力は、通常、常圧で行われるが、加圧条件下や減圧条件下や脱水条件下で行うこともできる。
【発明の効果】
【００２４】
本発明は医薬、農薬、電子材料用原料とした有用なＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドールを提供する。
また、本発明の方法によれば、工業的に用いられており安価な Ｐｄ／ＣやＰｄＣｌ２等を閉環反応の触媒として使用することができ、さらに金属ハロゲン化物を助触媒として用いることにより、高価な貴金属触媒の使用量を大幅に削減することができるため、高純度のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドールを、工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２５】
次に、本発明の詳細を以下の実施例にて示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２６】
反応容器に塩化パラジウム５．０ｍｇ（０．０２８ミリモル）、塩化亜鉛２．３ｇ（１６．８８ミリモル）、ｐ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチル  17．8ｇ（６７．２ミリモル）及び酢酸ビニル８６．８ｇ（１００８ミリモル）を仕込み、気相部を窒素で置換した後、５５℃で７時間攪拌した。
この時点において反応液をＨＰＬＣにて分析したところ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドール：９７．０％、ｐ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチル未検出であった。
この反応液を冷却後ろ過し、ろ液および洗液を水で洗浄した後、有機層を濃縮乾固して、純度９７．５％のＮ−tert−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドール18．7ｇを得た。（収率９６．０％）なお、得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドールは新規物質であり、その物性値は以下のとおりであった。
融点６７〜７０℃    質量分析；２８９．１３（計算値２８９．３３）元素分析結果  Ｃ６６．４（計算値６６．４）；Ｈ６．６（計算値６．６）；Ｎ４．９（計算値４．９）  ；Ｏ２２．１（計算値２２．１）ＮＭＲ−スペクトル（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４２ｐｐｍ（３Ｈ，ｔ）；１．６３ｐｐｍ（９Ｈ，ｓ）；４．３９ｐｐｍ（２Ｈ，ｑ）；６．６４ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）；７．６４ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）；８．０２ｐｐｍ（１Ｈ，ｄｄ，）；８．１８ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）；８．３０ｐｐｍ（１Ｈ，ｄ）
【実施例２】
【００２７】
反応容器に塩化パラジウム０．３０ｍｇ（０．００１7ミリモル）、塩化亜鉛５３６ｍｇ（３．９５ミリモル）、ｐ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチル４．４６ｇ（１６．８ミリモル）及び酢酸ビニル２１．７ｇ（２５１．７ミリモル）を仕込み、気相部を窒素で置換した後、５５℃で２４時間攪拌した後、実施例１と同様の処理を行い、純度９７．１％のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドール４．３７ｇを得た。（収率９０％）
【実施例３】
【００２８】
反応容器に塩化パラジウム１１．１ｍｇ（０．０６３ミリモル）、塩化第一銅３１２．６ｍｇ（３．１５ミリモル）、ｐ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチル３．３５ｇ（１２．６３ミリモル）及び酢酸ビニル１６．３２ｇ（１８９．６ミリモル）を仕込み、還流温度（７２〜７４℃程度）で４時間攪拌した後、実施例１と同様の処理を行い、純度９８．１％のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドール３．４５ｇを得た。（収率９４．４％）
【実施例４】
【００２９】
反応容器に塩化パラジウム０．９０ｍｇ（０．００５ミリモル）、塩化亜鉛４０４ｍｇ（２．９６５ミリモル）、ｐ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチル２．９７ｇ（１１．２ミリモル）、酢酸ビニル１．４５ｇ（１６．７５ミリモル）及びトルエン１３．２ｇを仕込み、気相部を窒素で置換した後、５５℃で１６時間攪拌した後、実施例１と同様の処理を行い、純度９７．２％のＮ−tert−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドール３．０１ｇを得た。（収率９３．０％）
【実施例５】
【００３０】
反応容器に塩化白金４．１３ｍｇ（０．０１５４ミリモル）、塩化亜鉛０．４２ｇ（３．０８ミリモル）、ｐ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチル８．１７ｇ（３０．８ミリモル）、酢酸ビニル５１．６５ｇ（６００ミリモル）を仕込み、７２℃で２時間攪拌したものにつき、分析したところ、純度９１．０％のＮ−tert−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドール８．１９ｇを得た。（収率９２．０％）
【実施例６】
【００３１】
反応容器に水分５０．６５％含有５％Ｐｄ／Ｃ ３１．６ｍｇ（０．００７４ミリモル）、塩化亜鉛９７８ｍｇ（７．１８ミリモル）、ｐ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ヒドロキシ）アミノ安息香酸エチル７．５９ｇ（２８．６ミリモル）、酢酸ビニル７３．９６ｇ（８６０ミリモル）を仕込み、気相部を窒素で置換した後、５５℃で８時間攪拌した。冷却後、酢酸エチルを加えて反応により析出した有機物の結晶を溶解、濾過により無機固形分を除去した。ろ液及び洗液を水で洗浄した後、酢酸エチル層を濃縮乾固し、純度９８．６％のＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−５−エトキシカルボニルインドール８．０２ｇを得た。（収率９７．０％）