(57)【要約】【課題】  医薬、農薬、香料等の中間体または化合物として有用な光学活性な第３級アルコール誘導体をエピメリ化させ、光学活性なカルボン酸エステル誘導体および第３級アルコールを製造する方法を提供すること。【解決手段】  光学活性な第３級アルコールをアルコキシホスフィン誘導体へ変換した後、キノン化合物存在下、カルボン酸と反応させ、光学活性なカルボン酸エステル誘導体を得る。また、該カルボン酸エステル誘導体を加水分解し、光学活性な第３級アルコールを得る。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（I）で表される光学活性な第３級アルコールを下記一般式（ＩＩ）で表さ
れるアルコキシホスフィン誘導体へ変換した後、下記一般式（III）で表されるキノン化
合物存在下、下記一般式(IV)で表されるカルボン酸と反応させて得られることを特徴とする下記一般式(Ｖ)で表される光学活性なカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
【化１】
2005220096.tif 000013
式中、Ｒ１〜Ｒ３は各々独立して、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、チオカルボニル基、アミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ウレイド基、シアノ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表す。ただし、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも２つの基が同じになることはない。また、Ｒ１〜Ｒ３の２つの基が連結して非対称の飽和環、非対称の部分飽和環、または非対称のヘテロ環を形成しても良い。
【化９】
2005220096.tif 000014
式中、Ｒ１〜Ｒ３は前記と同義である。Ｒ４、Ｒ５は各々独立してアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、置換アミノ基、ウレイド基を表す。Ｒ４とＲ５が連結して飽和環、部分飽和環またはヘテロ環を形成しても良い。
【化２】
2005220096.tif 000015
式中、Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、カルボニル基、スルホニル基、チオカルボニル基、アミノ基、スルホニルアミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表す。また、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９とが連結して環を形成しても良い。
【化３】
2005220096.tif 000016
式中、Ｒ１０はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ホルミル基、カルボキシル基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルバモイル基、チオカルボニル基、アミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ウレイド基、ヘテロ環残基を表す。
【化４】
2005220096.tif 000017
式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ１０は前記と同義である。
【請求項２】
請求項１に記載の製造方法により得られた前記一般式（Ｖ）で表わされるカルボン酸エステル誘導体を加水分解することを特徴とする下記一般式（VI）で表わされる光学活性な第３級アルコールの製造方法。
【化５】
2005220096.tif 000018
式中、Ｒ１〜Ｒ３は前記と同義である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、農薬、香料等の製造において、重要な中間体または化合物である光学活性なカルボン酸エステル誘導体および第３級アルコール誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性なアルコールのエピメリ化(立体反転)は、医薬、農薬、香料等の分野で非常に有用な概念であり、特に医薬品中間体、ステロイド、糖類、ヌクレオシド等の天然物または非天然物合成において重要である。
光学活性なアルコールのエピメリ化については、光延反応を経由した方法が知られている。すなわち、トリフェニルホスフィン及びアゾジカルボン酸ジエチル(ＤＥＡＤと略記
する)を用い、光学活性な第２級アルコールとカルボン酸からエピメリ化したカルボン酸
エステルを経由した後に加水分解して、結果的にエピメリ化したアルコールを得る方法である（非特許文献１参照）。しかしながら、（Ｌ）−メントールのような嵩の高い光学活性な第２級アルコールを用いた場合では極端に収率が低下し、更に光学活性な第３級アルコールを用いた場合では全く反応が進行しないという問題点があった。また、光学活性な第２級アルコールをスルホニルエステルとした後、アシルオキシアニオンやＫＯ2を反応
させてエピメリ化して光学活性な第２級アルコールを作る方法（非特許文献２〜３参照）も知られている。しかし、原料の光学活性な第３級アルコールをスルホニルエステルに誘導した場合、スルホニルエステルの脱離能が高いためすぐに脱離反応が起こり、オレフィン化合物へと変化してしまうので光学活性な第３級アルコールに対しては適用できなかった。
【０００３】
酸化−還元系による縮合反応は、２当量のカルボン酸存在下にジフェニル水銀とトリブチルホスフィンを用いてカルボン酸無水物が得られること（非特許文献４参照）を向山らによって初めて報告されて以来これまでに様々な報告例があり、前記の光延反応も類似反応の１つである。最近向山らは、アルコールから誘導したアルコキシジフェニルホスフィンと２，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノンを用いて、酸化−還元系による縮合反応を用いたカルボン酸とアルコールを用いたエステル化反応を報告している（非特許文献５〜７参照）。しかしながら、これら先行技術で用いられた基質は第１級または第２級アルコールであるか、光学活性を有する第２級アルコールであるか、または光学活性ではない第３級アルコールのみであった。光学活性な第３級アルコールの立体反転を伴うカルボン酸エステルの合成は非常に難しく、これまでに報告例がなかった。
【０００４】
【非特許文献１】“テトラヘドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）” 、１９７３年  １６１９頁
【非特許文献２】“ジャーナル  オブ  ケミカル  ソサエティ（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）”、１９６９年  １６０５頁
【非特許文献３】“テトラヘドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）” 、１９７５年  ３１８３頁
【非特許文献４】“ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）” 、１９６３年  ２８巻  ２０２４頁
【非特許文献５】“ケミストリー  レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ）”２００２年  １１２６頁
【非特許文献６】“ケミストリー  レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）  ”、２００３年  ３２巻  ３００頁
【非特許文献７】“ブルッテン  オブ  ザ  ケミカル  ソサエティー  オブ  ジャパン（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙｏｆ  Ｊａｐａｎ）”  ２００３年  ７６巻  １６４５頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、医薬、農薬、香料等の中間体または化合物として有用な光学活性な第３級アルコール誘導体をエピメリ化させ、光学活性なカルボン酸エステル誘導体および第３級アルコールを製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者は、上記課題を達成すべく鋭意検討・研究した結果、下記の方法を見出し、本発明をなすに至った。すなわち、本発明は以下の方法によって達成される。
（１）下記一般式（Ｉ）で表される光学活性な第３級アルコールを下記一般式（ＩＩ）で表されるアルコキシホスフィン誘導体へ変換した後、下記一般式（ＩＩＩ）で表されるキノン化合物存在下、下記一般式(ＩＶ)で表されるカルボン酸と反応させて得られることを特徴とする下記一般式(Ｖ)で表される光学活性なカルボン酸エステル誘導体の製造方法。
【０００７】
【化１】
2005220096.tif 000002
【０００８】
式中、Ｒ１〜Ｒ３は各々独立して、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、チオカルボニル基、アミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ウレイド基、シアノ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表す。ただし、Ｒ１〜Ｒ３の少なくとも２つの基が同じになることはない。また、Ｒ１〜Ｒ３の２つの基が連結して非対称の飽和環、非対称の部分飽和環、または非対称のヘテロ環を形成しても良い。  
【０００９】
【化２】
2005220096.tif 000003
【００１０】
式中、Ｒ１〜Ｒ３は前記と同義である。Ｒ４、Ｒ５は各々独立してアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、置換アミノ基、ウレイド基を表す。Ｒ４とＲ５が連結して飽和環、部分飽和環またはヘテロ環を形成しても良い。
【００１１】
【化３】
2005220096.tif 000004
式中、Ｒ６〜Ｒ９は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、カルボニル基、スルホニル基、チオカルボニル基、アミノ基、スルホニルアミノ基、カルバモイル基、スルファモイル基、シアノ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表す。また、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９とが連結して環を形成しても良い。
【００１２】
【化４】
2005220096.tif 000005
【００１３】
式中、Ｒ１０はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ホルミル基、カルボキシル基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルバモイル基、チオカルボニル基、アミノ基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、ウレイド基、ヘテロ環残基を表す。
【００１４】
【化５】
2005220096.tif 000006
【００１５】
式中、Ｒ１〜Ｒ３、Ｒ１０は前記と同義である。
（２）前記（１）に記載の製造方法により得られた前記一般式（Ｖ）で表わされるカルボン酸エステル誘導体を加水分解することを特徴とする下記一般式（ＶＩ）で表わされる光学活性な第３級アルコールの製造方法。
【００１６】
【化６】
2005220096.tif 000007
【００１７】
式中、Ｒ１〜Ｒ３は前記と同義である。
【発明の効果】
【００１８】
本発明の方法により、医薬、農薬、香料等の中間体または化合物として有用な光学活性な第３級アルコール誘導体をエピメリ化させ、光学活性なカルボン酸エステル誘導体および第３級アルコールを高純度で、工業的規模において安定に供給し得ることが可能であり、工業的に極めて高い実用性を有するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下に本発明を更に詳しく説明する。
まず本発明の一態様を詳述するが、本発明の範囲は決してこれに限定されるものではない。本発明は、酸化−還元系による縮合反応の範疇に入る。
まず原料の第３級アルコール（Ｉ）を中間体であるアルコキシホスフィン誘導体（ＩＩ）へ導入した後、キノン化合物（ＩＩＩ）存在下でカルボン酸（ＩＶ）を用いて酸化−還元系による縮合反応を行い、カルボン酸エステル（Ｖ）を得る。続いて、該カルボン酸エステルを加水分解してエピメリ化した光学活性な第３級アルコール誘導体(ＶＩ)が生成する。
【００２０】
【化７】
2005220096.tif 000008
【００２１】
式中、Ｒ１〜Ｒ１０は前記と同義である。
原料である光学活性な第３級アルコールのホスフィン化反応は従来用いられている方法で導くことが可能であり、以下の（ｉ）〜（iii）の方法が挙げられる（いずれの方法も
Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，７６，１６４５（２００３）に典型的合成法が記載）が、本発明のホスフィン化反応はこれらの方法に限定されず、その他の方法を用いてもよい。
（ｉ）原料である光学活性な第３級アルコールをn−ブチルリチウムの如き塩基でリチオ
化し、次いでハロゲン化ホスフィン化合物を作用させる方法。
（ii）原料である光学活性な第３級アルコールにアミノホスフィン化合物を作用させる方法。
（iii）トリエチルアミンやピリジンのような塩基であるアミン化合物の存在下、原料で
ある光学活性な第３級アルコールとハロゲン化ホスフィン化合物を作用させる方法。
本発明の中間体であるアルコキシホスフィン化合物（ＩＩ）は、蒸留、再結晶または晶析等により精製して一旦単離してもよいし、単離せずにそのまま次工程に進んでもよい。
【００２２】
本発明の一般式（Ｉ）〜（ＶＩ）で表される化合物において、Ｒ１〜Ｒ１０が表わすアルキル基とは具体的には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等の直鎖、分岐または環状の炭素数１〜２０個のアルキル基を表わす。
Ｒ１〜Ｒ３、およびＲ６〜Ｒ１０が表わすアルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘキサジエニル、ドデカトリエニル等の直鎖、分岐、または環状の炭素数２〜２０個のアルケニル基を表わす。
Ｒ１〜Ｒ３、およびＲ６〜Ｒ１０が表わすアルキニル基とは、エチニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニルなどの直鎖、分岐または環状の炭素数２〜２０個のアルキニル基を表わす。
Ｒ１〜Ｒ１０が表わすアリール基とは、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル等の６〜１０員の単環式または多環式アリール基を表わす。
【００２３】
Ｒ１〜Ｒ９が表わすアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキシ等の炭素数１〜２０個のアルコキシ基を表わす。
Ｒ１〜Ｒ９が表わすアリールオキシ基とは、フェノキシ、ナフチルオキシ等を表わす。
Ｒ１〜Ｒ３、およびＲ６〜Ｒ９が表わすカルボニルオキシ基とは、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、ドデシルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等を表わす。
【００２４】
Ｒ１〜Ｒ９が表わすアルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ドデシルチオ、ヘキサデシルチオ等の炭素数１〜２０個のアルキルチオ基を表わす。
Ｒ１〜Ｒ９が表わすアリールチオ基とは、フェニルチオ、ナフチルチオ等を表わす。
【００２５】
Ｒ１〜Ｒ３、およびＲ６〜Ｒ１０が表わすカルボニル基とは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、バレリル、オクタノイル等の炭素数２〜２０個のアルキルカルボニル基；ベンゾイル、ナフトイル等のアリールカルボニル基を表わす。
Ｒ１〜Ｒ３、およびＲ６〜Ｒ１０が表わすオキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル等の炭素数２〜２０個のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基を表わす。
Ｒ１〜Ｒ３、およびＲ６〜Ｒ９が表わすスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルス
ルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ドデシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル等の炭素数１〜２０個のアルキルスルホニル基；フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のアリールスルホニル基を表わす。
【００２６】
Ｒ１〜Ｒ３、およびＲ６〜Ｒ１０が表わすカルバモイル基とは、カルバモイル、ならびに炭素数１〜２０個のアルキルまたはアリールから選択される１または２個の基によって置換されたカルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−オクチルカルバモイル、Ｎ−ヘキサデシルカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジドデシルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル等）を表わす。
Ｒ１〜Ｒ３、およびＲ６〜Ｒ９が表わすスルファモイル基とは、スルファモイル、ならびに炭素数１〜２０個のアルキルまたはアリールから選択される１または２個の基によって置換されたスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−ヘキシルスルファモイル、Ｎ−デシルスルファモイル、Ｎ−オキクタデシルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブトキシスルファモイル、Ｎ，Ｎ−テトラデシルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルスルファモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−ナフチルスルファモイル等）を表わす。
【００２７】
Ｒ１〜Ｒ３、およびＲ６〜Ｒ１０が表わすアミノ基とは、アミノ基、ならびにアルキルおよびアリールから選択される１または２個の基によって置換されたアミノ基（例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−オクチルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−ナフチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ等）を表わす。
Ｒ４、Ｒ５が表わす置換アミノ基とは、アルキルおよびアリールから選択される１または２個の基によって置換されたアミノ基（例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−オクチルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−ナフチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ等）を表わす。
【００２８】
Ｒ１〜Ｒ３、およびＲ６〜Ｒ１０が表わすカルボニルアミノ基とは、アセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ヘキシルカルボニルアミノ、ヘキサデシルカルボニルアミノ等の炭素数２〜２０個のアルキルカルボニルアミノ基；ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等のアリールカルボニルアミノ基を表わす。
Ｒ１〜Ｒ３、およびＲ６〜Ｒ１０が表わすスルホニルアミノ基とは、メチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−オクチルスルホニルアミノ等の炭素数１〜２０個のアルキルスルホニルアミノ基；フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ等のアリールスルホニルアミノ基を表わす。
Ｒ１〜Ｒ１０が表わすウレイド基とは、ウレイド；Ｎ’−メチルウレイド、Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）ウレイド、Ｎ’−オクチルウレイド、Ｎ’−ドデシルウレイド、Ｎ’−フェニルウレイド等のモノ置換ウレイド基；Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ（ｉｓｏ−プロピル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジデシルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジヘキサデシルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジフェニルウレイド等のジ置換ウレイド基を表わす。
【００２９】
Ｒ１〜Ｒ３、およびＲ６〜Ｒ１０が表わすヘテロ環残基とは、５〜１０員の単環式またはニ環式の窒素、酸素、硫黄、セレン等から選択される１〜４個の原子を含有するヘテロ環基を表わし、例えば、チオフェン、フラン、ピラン、ピリジン、ピロール、ピラジン、アゼピン、アゾシン、アゾニン、アゼシン、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピラゾール、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、キノキサリン、フタラジン、キノリジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等を表わす。
Ｒ１〜Ｒ３、およびＲ６〜Ｒ９が表わすハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素または
ヨウ素を表わす。
【００３０】
上記のＲ１〜Ｒ１０で表わされる基は更に置換基を有していてもよく、反応に関与しないものであれば特に限定されない。置換基として例えばアルキル、アルケニル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲン原子、ヘテロ環残基等が挙げられるが、必ずしもこれに限定されない。また、これらの置換基は更に置換基を有していてもよく、例えばアルキル、フェニル、アミノ、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００３１】
前記一般式（Ｉ）および（ＩＩ）において、Ｒ１〜Ｒ３の２つの基が連結して非対称の飽和環、非対称の部分飽和環、または非対称のヘテロ環を形成しても良い。ここで非対称とは形成する環が水酸基との結合に対して線対称でないことを意味し、非対称であるために各々アルキル、フェニル、アミノ、ハロゲン原子等の置換基を有していてもよい。具体的には、２−メチルシクロブタン、３−エチルシクロペンタン、２−メチル−６−エチルシクロヘキサン、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘプタン、２−ｉｓｏ−プロピルシクロオクタン等の置換基を有する非対称の飽和環；シクロペンテン、２−メチル−２，４−シクロペンタジエン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、２−クロロ−２，５−シクロヘキサジエン、シクロヘプテン等の非対称の部分飽和環；ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラジン、ピラゾール、２Ｈ−ピロール、１，２，４−トリアジン、ピラン、２−メチルフラン、３−フェニルチオフェン、２−メチルピリジン等の非対称のヘテロ環が挙げられる。好ましくは２−メチルシクロペンタン、３−メチルシクロペンタン、２−メチルシクロヘキサン、３−メチルシクロヘキサン、フェニルシクロヘキセン、１，４−ジオキソラン、ノルボルナンであり、より好ましくは２−メチルシクロペンタン、３−メチルシクロペンタン、２−メチルシクロヘキサン、３−メチルシクロヘキサン、フェニルシクロヘキセンである。また、これらの環は更に置換基を有していてもよく、具体的にはアルキル、フェニル、アミノ、ハロゲン原子が挙げられる。
【００３２】
前記一般式（ＩＩ）において、Ｒ４とＲ５が連結して、ホスホラン、ホスフィナン、ホスホール、ジオキサホスホラン、ジアザホスホリジン、ジアザホスホール、ジオキサホスフェピン等のヘテロ環を形成してもよい。またこれらの環に更に環が縮合して、ベンゾ［ｂ］ホスフィンドール、ベンゾジアザインドール、ジナフト[１，２−ｆ，２'，１’−ｄ]［１，３，２］ジオキサホスフェピン等の多環式ヘテロ環を形成してもよい。
Ｒ４、Ｒ５は、好ましくは炭素数１〜１２個のアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基であり、更に好ましくは炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基であり、特に好ましくはフェニル基である。
【００３３】
前記一般式（ＩＩＩ）において、Ｒ６とＲ７、Ｒ８とＲ９が連結して環を形成しても良い。具体的にはシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、１，３−ジオキソラン、１，３−オキサゾラン，１，３−オキサゾラン−２−オン、２−ピロリジノン等が挙げられる。
Ｒ６〜Ｒ９において、好ましくはＲ６とＲ９が水素原子かつＲ７とＲ８が同じ置換基、もしくはＲ６とＲ８が水素原子かつＲ７とＲ９が同じ置換基の場合であり、更に好ましくはＲ６とＲ９が水素原子かつＲ７とＲ８が同じ置換基の場合である。Ｒ７とＲ８が同じ置換基の場合、好ましくは、水素原子、炭素数１〜４個の低級アルキル基、メトキシ基、フェニル基、ヒドロキシル基であり、更に好ましくは水素原子、メチル基、ブチル基である。
Ｒ１０は好ましくは、フェニル基、炭素数１〜８個のアルキル基、含窒素ヘテロ環残基であり、より好ましくはフェニル基、メトキシフェニル基、クロロフェニル基、ニトロフェニル基、炭素数１〜４個のアルキル基、１〜３個のクロル原子で置換されたメチル基、トリフルオロメチル基、ピリジル基である。これらの中でも特に好ましくは、フェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ニトロフェニル基である。
【００３４】
前記一般式（ＩＩＩ）で表わされるキノン化合物は多種市販されており、容易に入手可能であり、そのまま用いることができる。例えば、１，４−ベンゾキノン、２，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジメチル−１，４−ベンゾキノン、２−ブロモ−１，４−ベンゾキノン、２−ブロモ−５−メチルベンゾキノン、２−tｅｒｔ−ブチル−
１，４−ベンゾキノン、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（クロラニル）、テトラブロモ−１，４−ベンゾキノン（ブロマニル）、テトラフルオロ−１，４−ベンゾキノン（フルオラニル）、２−クロロ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジブロモ−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジ−ｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、２，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノン、２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジフェニル−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジフェニル−１，４−ベンゾキノン、メトキシベンゾキノン、テトラヒドロキシ−１，４−ベンゾキノン、テトラメチル−１，４−ベンゾキノン、ｐ−トルキノン、ｐ−キシロキノン、１，４−ナフトキノン、アントラキノン等が挙げられる。これらの中で好ましくは、１，４−ベンゾキノン、２，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジメチル−１，４−ベンゾキノン、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノン、２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジフェニル−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジフェニル−１，４−ベンゾキノン、メトキシベンゾキノン、テトラメチル−１，４−ベンゾキノン、１，４−ナフトキノンであり、より好ましくは、１，４−ベンゾキノン、２，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノンである。
【００３５】
次に、酸化−還元系による縮合反応工程について詳述する。
本発明で用いられるカルボン酸は多種市販されており、容易に入手することが可能である。
本発明で用いられるキノン化合物の量は、カルボン酸１ｍｏｌに対し通常０．０５ｍｏｌ〜２０ｍｏｌの範囲内で用いられ、好ましくは０．０８〜１０ｍｏｌ、より好ましくは０．１〜３ｍｏｌである。
本発明で使用するアルコキシホスフィンの量は、カルボン酸１ｍｏｌに対し０．５ｍｏｌ以上であれば制限はないが、通常０．５ｍｏｌ〜２０ｍｏｌの範囲内で用いられ、好ましくは０．６〜１０ｍｏｌ、より好ましくは０．８〜３ｍｏｌである。
【００３６】
本発明においては、必要に応じて反応溶媒を用いる。本発明において、反応溶媒は反応に不活性な溶媒ならばいずれも使用することが出来、例えば以下のものが挙げられる。
（i）芳香族炭化水素化合物：ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロ
ベンゼン等。
（ii）脂肪族ハロゲン化炭化水素化合物：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジブロモメタン、１，２−ジクロロエタン等。
（iii）ニトリル化合物：アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等。
（iv）エーテル化合物：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル等。
（v）脂肪族ニトロ化炭化水素化合物：ニトロメタン、ニトロエタン等
（vi）イオン性液体：１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムテトラクロロアル
ミニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムクロリド、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロアンチモニウム塩、１−ブチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムトリフルオロメタンスルホニウム塩、メチルイミダゾリウムビス（トリフルオロメタンスルホン）イミド塩、１，２−ジメチル−３−プロピルイミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、トリメチルプロピルアンモニウムテトラフルオロホウ酸塩、テトラ−n−ブチルホスホニウムブロミド等。
これら溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて反応溶媒として使用することもできる。上記溶媒中好ましくは、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランであり、より好ましくはジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエンである。
反応溶媒の使用量はカルボン酸０．１ｍｏｌに対し、通常１〜１０００ｍｌの範囲内で用いられ、好ましくは５〜５００ｍｌ、より好ましくは３５〜１５０ｍｌである。
【００３７】
反応温度は通常−２０〜２００℃の範囲内で行われるが、好ましくは０〜１２０℃、より好ましくは５〜５０℃で行われる。反応時間は通常１〜２４時間であり、多くの場合１８時間以内で反応が終了する。
反応終了後、水を添加して反応を停止させ、反応溶媒で抽出した後溶媒を減圧濃縮し、アルコールやヘキサン等を添加して晶析またはカラム精製することにより、高純度なカルボン酸エステル誘導体を得ることができる。
【００３８】
更に、カルボン酸エステル誘導体（Ｖ）を種々の従来法、例えば水酸化ナトリウム（Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，III，３（１９５５）、同  IV，５８２（１９６３））や炭酸カリ
ウム（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９１，４３１８（１９６９））のような塩基を用いて加水分解することにより、エピメリ化した光学活性な第３級アルコール誘導体を得ることが出来る。なお、これらのカルボン酸エステルは反応系内で直接加水分解を行ってもよい。
加水分解工程における反応温度は通常−２０〜２００℃の範囲内で行われるが、好ましくは０〜１５０℃、より好ましくは１５〜１００℃で行われる。反応時間は通常１〜２４時間で反応が終了する。
【実施例１】
【００３９】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例中の光学純度の評価は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣと略記する）によった。
【００４０】
（実施例１）
安息香酸−（Ｒ）−１−メチル−１−フェニル−プロピルエステルの合成
アルゴン雰囲気下、５０ｍｌの２口ナスフラスコに（Ｓ）−２−フェニル−２−ブタノール０．２３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、ＴＨＦ５ｍｌに溶解して溶液を０℃に冷却した。濃度１．５８Ｍのｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液０．９５ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間撹拌した。次いでクロロジフェニルホスフィン０．３３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍｌ溶液を滴下し、室温に昇温後１時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去した後、酢酸エチル０．５ｍｌおよびヘキサン３ｍｌを添加し、析出した塩化リチウムをアルミナ７ｇ／セライト１ｇを用いて濾過した。得られた濾液を減圧下濃縮し、（Ｒ）−１−メチル−１−フェニル−プロポキシジフェニルホスフィン０．４６ｇを得た。
次に、アルゴン雰囲気下、１０ｍｌの２口ナスフラスコに、安息香酸７３．３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）と２，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノン８１．７ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた（Ｓ）−１−メチル−１−フェニル−プロポキシジフェニルホス
フィン０．２４ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液０．５ｍｌを添加し、室温で１８時間撹拌した。ＴＬＣ分析で反応の停止を確認した後に水を添加し、ジクロロメタン溶液で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濾過し、濾液を減圧下留去して、分取ＴＬＣにより精製し、目的物１３７ｍｇ（収率９０％）を得た。
【００４１】
（実施例２）
（Ｒ）−２−フェニル−２−ブタノールの合成
安息香酸−（Ｒ）−１−メチル−１−フェニル−プロピルエステル１３７ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）のエタノール１ｍｌ溶液に水酸化ナトリウム水溶液（水酸化ナトリウム０．２ｇ、水１ｍｌ）を添加し、６０℃で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析で原料消失を確認した後、水５ｍｌを添加しジクロロメタン１０ｍｌで抽出した。分液後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これをろ過し、ろ液を減圧下留去して、分取ＴＬＣにより精製して、目的物７９．５ｍｇ（収率９８％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、エピメリ化率は９９％であった。
【００４２】
（実施例３）
実施例１のホスフィン化工程において、スケールを０．７２ｍｍoｌにし、塩化リチウ
ムの濾過工程を省略して一貫法で行った以外は、実施例１と同じ基質・条件で合成を行い、目的物１３７ｍｇ（収率９０％）を得た。
【００４３】
（実施例４）
実施例３で得られた安息香酸−（Ｒ）−１−メチル−１−フェニル−プロピルエステルを、実施例２と同じ条件で加水分解し、目的物７９．５ｍｇ（収率９８％）を得た。ＨＰＬＣ分析の結果、エピメリ化率は９９％であった。
【００４４】
（実施例５〜２６）
実施例３、４において、表１に挙げた光学活性な第３級アルコールとカルボン酸を用いた以外は、実施例３、４と同様の条件で合成を行った。
【００４５】
（比較例１）
アルゴン雰囲気下、１０ｍｌの２口ナスフラスコに、（Ｓ）−２−フェニル−２−ブタノール１０８ｍｇ（０．７２ｍｏｌ）、安息香酸７３．３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）、及びトリフェニルホスフィンのＴＨＦ０．２５ｍｌ溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル１９２ｍｇ（１．１ｍｏｌ）のトルエン０．２５ｍｌ溶液を滴下し、室温下、２４時間撹拌した。ＴＬＣで確認したところ、エステル体のスポットは全く検出されなかった。
【００４６】
実施例１〜２６および比較例１の結果を表１に示す。
【００４７】
【表１】
2005220096.tif 000009
【００４８】
表１の結果から以下のことが明らかである。従来の方法では光学活性な第３級アルコールとカルボン酸とからエピメリ化したカルボン酸エステルを得ることは不可能であったが、本発明の方法によって、温和な条件下速やかに反応が進行し目的物のエピメリ化カルボ
ン酸エステルを得ることが可能となり、更に加水分解することによってラセミ化することなく光学活性なアルコールを容易に得ることが可能となった。すなわち、光学活性な第３級アルコールから極めて高いエピメリ化率で、出発アルコールの立体が反転した光学活性な第３級アルコールを得ることが可能となった。一方、エピメリ化における既知の方法である光延反応では、光学活性な第３級アルコールとカルボン酸との酸化−還元系による縮合反応、即ちエステル化反応は全く進行しない。
【００４９】
（実施例２７〜３３）
実施例３、４において、キノン化合物を表２に挙げたものに変更した以外は、実施例３，４と同様の条件で合成を行った。表２にその結果を示す。
【００５０】
【表２】
2005220096.tif 000010
【００５１】
（実施例４１〜５２）
実施例３、４において、酸化−還元縮合反応工程における溶媒をジクロロメタンから表３に挙げた溶媒に変更した以外は、実施例３、４と同様の条件で合成を行った。表３にその結果を示す。
【００５２】
【表３】
2005220096.tif 000011
【００５３】
（実施例５３〜６６）
実施例３、４において、光学活性な第３級アルコール、カルボン酸、キノン化合物を、下記表４で示される化合物の組み合わせにかえた以外は、実施例３、４と同じ条件下で合成を行った。表４にその結果を示す。
【００５４】
【表４】
2005220096.tif 000012
【００５５】
以上の結果から明白なように、本発明により光学活性な第３級アルコールとカルボン酸とから温和な条件下でエピメリ化したカルボン酸エステルを得ることが可能であり、更に加水分解によりラセミ化することなく光学活性なアルコールを得ることが可能である。すなわち、光学活性な第３級アルコールから極めて高いエピメリ化率で光学活性な第３級アルコール誘導体を高純度で、工業的規模で安定的に供給し得ることが可能であり、本発明は極めて高い実用性を有する。