(57)【要約】      （修正有）【課題】  創傷部位の修復を促進することで、保存療法の期間短縮、保存療法に反応しない症例の治療、手術の回避を可能とする。【解決手段】  超音波トランスデューサーを内蔵した超音波治療ヘッドモジュール、該超音波の照射を制御する制御手段を備え、創傷部位に対して超音波パルスを照射する創傷治療装置。【選択図】  図２
2005304918.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
超音波トランスデューサーを内蔵した超音波治療ヘッドモジュール、該超音波の照射を制御する制御手段を備え、創傷部位に対して超音波パルスを照射することを特徴とする創傷治療装置。
【請求項２】
該制御手段が、超音波周波数が２０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚ、バースト幅が１０μｓｅｃ〜１ｍｓｅｃ、繰り返し周期が５Ｈｚ〜１０ｋＨｚ、超音波出力が５〜７５ｍＷ／ｃｍ２の範囲で超音波パルスを出力制御する手段であることを特徴とする請求項１記載の創傷治療装置。
【請求項３】
該超音波出力が５〜３０ｍＷ／ｃｍ２の範囲で超音波パルスを出力制御する手段であることを特徴とする請求項２記載の創傷治療装置。
【請求項４】
該制御手段が、超音波周波数が１．５ＭＨｚ、バースト幅が２００μｓｅｃ、繰り返し周期が１．０ｋＨｚ、超音波出力が７．５ｍＷ／ｃｍ２の範囲で超音波を出力制御する手段であることを特徴とする請求項３記載の創傷治療装置。
【請求項５】
該装置が褥瘡または潰瘍部位に適用する装置であることを特徴とする請求項１〜４の何れかに記載の創傷治療装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、創傷部位への物理的・機械的刺激負荷による細胞増殖誘導作用に関する。さらに詳しくは、創傷部位への超音波照射により、創傷部位での細胞増殖を促進することで、褥瘡、潰瘍など創傷部位の修復を促進することで、治療期間を短縮、あるいは侵襲的手術を回避する装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
褥瘡は長時間、持続的に加わる圧迫による皮膚・皮下組織の壊死であり、運動能力が低下している高齢者や運動麻痺患者に発症しやすい。また、外傷後の血行障害から皮膚潰瘍などに陥る場合もある。それぞれ創傷疾患であり、疫学的に発症要因は明らかであるが、各疾患は容易に発生し、治癒までに長時間を要するためリハビリテーションや介護が必要である。現在の褥瘡や皮膚潰瘍に対する治療法として、血管新生因子であるプロスタグランジン含有軟膏や塩基性線維芽細胞増殖因子（bFGF）の直接的な塗布、血管新生誘導を目的とした自己骨髄細胞移植や肝細胞増殖因子（HGF）遺伝子導入なども行われている。
【０００３】
超音波照射は古くからリハビリテーション領域で組織に対する温熱効果や血流促進を目的に用いられており、褥瘡や皮膚潰瘍などに対しても創傷治療促進効果を期待して適応されてきたが、その治療効果については明らかではなく、無効であるとする報告もある（非特許文献１〜３）。また、褥瘡に超音波照射が有効であった報告で用いられている超音波条件も様々であり、中には周波数3.0MHz、繰り返し周期1kHz、バースト幅200μs、出力200mW／cm２の超音波による温熱効果を利用したものもある（非特許文献４）。治療的超音波が創傷治療に有効であるという報告では、超音波が軟組織に到達し創傷部位の組織修復を促進すると記載されている(非特許文献５)。また、創傷部位に関連した細胞培養系に低出力超音波刺激を加えることにより、細胞増殖やサイトカイン産生を促進することが報告されている(非特許文献６)。何れにせよ、複数の無作為比較臨床試験結果のメタ解析からは、治療的超音波の褥瘡治療への有効性を示す明らかな結果は得られていない(非特許文献７)。
【０００４】
ここで、低出力超音波パルス（Low Intensity Pulsed Ultrasound、以下LIPUS）により骨折の修復が促進されることが知られている。このような作用をもたらすLIPUSは、Duarteらにより骨折治療への研究が行われ（特許文献１：米国特許第4,530,360号）、その後米国Exogen社により超音波骨折治療機セーフスＴＭ（ＳＡＦＨＳＴＭ）が開発されている。超音波骨折治療機セーフスＴＭ（ＳＡＦＨＳＴＭ）は、臨床試験において、脛骨骨幹部骨折(非特許文献８)、橈骨遠位端骨折(非特許文献９)などの治癒促進効果ならびに動物モデルでの有効性(非特許文献１０)が証明されている。このような効果をもたらすメカニズムとして、LIPUSにより骨芽細胞でシクロオキシゲナーゼ２（COX-2）転写活性が高まり、その結果としてプロスタグランジン(PGE2)生成が増大することが考えられている(非特許文献１１)。
【０００５】
PGE2は血管新生に重要な役割を果たすと考えられており(非特許文献１２)、血管内皮細胞増殖因子のような血管新生因子 (非特許文献１３)や線維芽細胞増殖因子(bFGF)(非特許文献１４) の生成促進、あるいは血管新生因子により誘導された新生血管系の構築に関わっている(非特許文献１５)。
【０００６】
【特許文献１】米国特許第4,530,360号明細書
【非特許文献１】Phys Ther：76,1996
【非特許文献２】Clin Exp Dermatol：17,1992
【非特許文献３】Ostomy Wound Manage:48,2002
【非特許文献４】Phys Ther:74,1994
【非特許文献５】Reumatology 40: 1331-1336, 2001
【非特許文献６】J Oral Maxillofac Surg 57: 409-419, 1999
【非特許文献７】Cochorane Database Syst. Rev.: CD001275, 2000
【非特許文献８】J Bone and Jiont Surg, 76A: 25-34, 1994
【非特許文献９】J Bone and Joint Surg, 79A: 961-973, 1997
【非特許文献１０】J Bone Miner Res. 16: 671-680, 2001
【非特許文献１１】Biochem. Biophys. Res. Commun. 256:284-287, 1999
【非特許文献１２】Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 172: 214-218, 1983
【非特許文献１３】Lung Cancer 31: 203-212, 2001
【非特許文献１４】Kobe J Med Sci 47: 35-45, 2001
【非特許文献１５】Blood 102: 1966-1977, 2003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
創傷の治療には、主として創面の保護などの保存療法が用いられるが、しばしば保存療法で効果が見られない場合あり、手術による治療も行われている。本発明は、創傷部位の修復を促進することで、保存療法の期間短縮、保存療法に反応しない症例の治療、手術の回避を可能とするものである。また、この治療法により、創傷患者に福音をもたらし、創傷治療による機能訓練の再開や介護力の向上から寝たきり患者を減少させることができると考えている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らはかかる課題に対して鋭意検討した結果、線維芽細胞へ機械的・力学的刺激を与えることにより創傷治癒に重要な役割をもつ線維芽細胞増殖、PGE2生成を促進し、さらに血管内皮細胞に同様の刺激を与えることで血管形成を促進することにより創傷治癒に大きな役割を果たすことを見出し、本発明に到達したものである。
【０００９】
すなわち本発明は、超音波トランスデューサーを内蔵した超音波治療ヘッドモジュール、超音波の照射を制御する制御手段を備え、創傷部位に対して超音波パルスを照射することを特徴とする創傷治療装置を提供するものである。また本発明は、かかる制御手段が、超音波周波数が２０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚ、バースト幅が１０μｓｅｃ〜１ｍｓｅｃ、繰り返し周期が５Ｈｚ〜１０ｋＨｚ、超音波出力が５〜７５ｍＷ／ｃｍ２の範囲で超音波パルスを出力制御する手段であることを特徴とし、特に該超音波出力が５〜３０ｍＷ／ｃｍ２の範囲、その中でも、該制御手段が、超音波周波数が１．５ＭＨｚ、バースト幅が２００μｓｅｃ、繰り返し周期が１．０ｋＨｚ、超音波出力が７．５ｍＷ／ｃｍ２の範囲で超音波を出力制御する手段であることを特徴とする創傷治療装置を提供するものである。
【００１０】
さらに本発明は、かかる装置が褥瘡または潰瘍部位に適用する装置であることを特徴とする創傷治療装置を提供するものである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明で、超音波刺激により、1)線維芽細胞の増殖、2)血管内皮細胞による管腔形成（血管新生）が促進される。さらに、これらの効果が細胞増殖因子であるPGE2およびbFGFの産生促進によるものであることも示唆された。したがって、本装置により、従来よりも創傷治療に要する期間を短縮でき、また、従来の方法では治療し得なかった創傷についても、これを治療できる。
【００１２】
皮膚、結合組織、血管等の細胞や組織を体外で培養する場合に本装置を用いることで、例えば移植用組織の作成に要する期間を短縮できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明は、創傷部位へ超音波を照射することにより、患部に一定のパターンを有する機械的・力学的刺激（メカニカルストレス）を与え、創傷部位の修復を促進することを特徴とする創傷治療装置である。
【００１４】
以下に、本発明の創傷治療措置の実施態様例を示す。本発明の創傷治療装置は、超音波トランスデューサーを内蔵し、創傷部位に対して超音波を照射する超音波治療ヘッドモジュール、該超音波の制御をする制御手段、創傷患者の該創傷部位に該超音波治療ヘッドモジュールを固定する機能を備える。
【００１５】
かかる超音波トランスデューサーは圧電セラミック製であり、電圧をかけると微小な歪みが生じる性質を利用して、超音波波形合成装置で作られた電気信号をトランスデューサーの圧電セラミックに与え、トランスデューサー表面に縦方向の振動（超音波）を作り出している。
【００１６】
使用する超音波は低出力超音波パルスであり、超音波周波数が２０ｋＨｚ〜１０ＭＨｚ、バースト幅が１０μｓｅｃ〜１ｍｓｅｃ、繰り返し周期が５Ｈｚ〜１０ｋＨｚ、超音波出力が５〜７５ｍＷ／ｃｍ２の範囲のものが治療効果として期待できるものであり、その中でも特に、超音波周波数が１．５ＭＨｚ、バースト幅が２００μｓｅｃ、繰り返し周期が１．０ｋＨｚ、超音波出力が５〜３０ｍＷ／ｃｍ２、中でも７．５ｍＷ／ｃｍ２のものが好ましい。
【００１７】
制御手段は、かかる超音波トランスデューサーから照射する超音波を合成する超音波波形合成機能、出力制御、記憶演算手段、電源のON/OFF制御機能を備える。各機能は超音波治療ヘッドモジュールに一体内蔵させても、超音波治療ヘッドモジュールと本体に分割しても良い。
【実施例】
【００１８】
［実施例１］
以下に、本発明の治療装置を、本体部分と超音波治療ヘッドモジュールに分割した例を、図面を用いて説明する。本発明の創傷治療装置は、本体部分と超音波治療ヘッドモジュールを備える。
【００１９】
［本体］
本体は図１に示すように電源、記憶演算装置、入出力装置で構成される。
（１）電源：前面パネルの操作により電源が入り、治療が完了すると自動的に電源が切れる。治療ヘッドも同じ電源から電力を供給される。
（２）記憶演算装置：プリント基板にはCPU（中央制御装置）が搭載されており、治療時間の管理ばかりでなく、治療ヘッドの動作や装着状態の監視および自己診断を行なう。また、バックアップメモリに患者の治療記録が記憶され、必要に応じて取り出せるよう設計する。
（３）入出力装置：操作スイッチ、液晶表示盤、ブザーの他に、接続ケーブルを通して治療ヘッドモジュールの制御と電力供給が行われる。治療ヘッドモジュールの制御信号としては、超音波パルスバースト巾200Hz、繰返し周期1KHzの信号を送る。また、治療ヘッドからはトラブル信号が送り返される。
【００２０】
［超音波治療ヘッドモジュール］
超音波治療ヘッドモジュールは、図２に示すように、発振装置、超音波波形合成装置、超音波生成装置および以上検出装置で構成される。本体への接続ケーブルは一体型となっている。
（１）発振装置：1.5MHzの超音波信号を生成する。
（２）超音波波形合成装置：本体からの制御信号と1.5MHz超音波信号を合成して、治療用超音波、すなわち超音波周波数：1.5MHz、超音波出力：7.5mW/cm2、バースト幅：200μsec、繰返し周波数：1kHzの信号特性を有する波形の電気信号を生成する。
（３）超音波生成装置：圧電セラミックには電圧をかけると微小な歪みが生じる性質がある。これを利用して超音波波形合成装置で作られた電気信号をトランスデューサー内部の圧電セラミックに与え、トランスデューサー表面に縦方向の振動(超音波)を作り出して治療に応用する。圧電セラミックの背面には、超音波吸収体を貼り付け、超音波もれを防止する。
（４）異常検出装置：治療ヘッドは固定具への固定と超音波伝導用ゼリー不足を検出して本体に送信し、液晶表示とアラームで患者に警告する。治療ヘッドと治療ヘッドを創傷部位へ固定する為の固定具との間の固定不良の検出には、固定部分の物理的な接触を導電性の有無で判定する。超音波を創傷面へ照射する為に使用する超音波伝達用のゼリー不足の検出は、ゼリー不足による超音波振動子の共振状態の変化を、駆動電流が通常より増加することを検出して行なう。
【００２１】
［治療方法］
創傷部位に超音波治療ヘッドモジュールをあて、超音波を照射する。治療に際しては、通常、超音波治療ヘッドモジュールを固定具を用いて創傷部位に取り付け治療を行なう。
超音波治療ヘッドモジュールと創傷面との間に空気層が入ると、照射した超音波の殆どが反射されてしまうので、潰瘍面をゲル状の被覆材で覆い、その上から超音波伝達用のゲルを載せて超音波治療ヘッドモジュールをあてて、超音波を照射する。
【００２２】
［実施例２］
［細胞培養］
ヒト褥瘡部真皮から得た線維芽細胞を、２%ウシ胎児血清(Fetal Calf Serum、FCS)を含んだDulbecco’s Modified Eagle’s Medium(DMEM)中で、５×1０５cells／φ３４mm wellとなるよう播種し、一晩静置した。細胞の接着を確認後、試験をおこなう直前に４mL/wellの２%FCS-DMEMで培地交換した。
【００２３】
［超音波照射条件］
超音波ヘッドモジュールを３７℃の水中に設置し、モジュールの表面から２０mm離れた位置に培養皿を置いた。さらに培養皿中の培地に直接接するように超音波吸収装置を置き、超音波の散乱を防いだ（図３）。用いた超音波は、超音波周波数：1.5MHz、バースト幅：200μsec、繰返し周波数：1kHzの信号で照射した。
【００２４】
［結果］
出力７．５mW/cm2の超音波パルスを２０分間照射後、２４時間後まで培養を行い、培地中のPGE2濃度を測定した。この結果、超音波照射１時間後の照射群のPGE2量は、非照射の場合の１．２８倍と有意に増加し、２４時間後までこの差は持続した（図４）。
【００２５】
次に超音波出力を０〜６０ｍＷ／ｃｍ２で２０分間照射し、その１時間または３時間後にPGE2濃度を測定した。この結果、超音波照射によりPGE2量が有意に増加し、出力７．５mW/cm2の場合に最大(非照射と比べて１時間後で１．２５倍、３時間後で１．２６倍)となった（図５）。  
【００２６】
超音波出力を０乃至１２０ｍＷ／ｃｍ２で２０分間照射し、２４時間または４８時間後にbFGF濃度を測定した結果、非超音波照射群と比較して、超音波照射出力７．５ｍＷ／ｃｍ２の場合にbFGF産生量が増加していた（図示せず）。超音波照射（７．５ｍＷ／ｃｍ２）による線維芽細胞内PGE2産生増加により、bFGF産生の増加が続いて引き起こされた事が考えられる。さらに線維芽細胞の増殖をＯＤ４９０ｎｍの吸光度で評価した結果では、７．５ｍＷ／ｃｍ２、３０ｍＷ／ｃｍ２で有意に増殖促進が認められた（図６）。
【００２７】
［実施例３］
［細胞培養］
ヒト臍帯由来血管内皮細胞を、２%ウシ胎児血清(Fetal Calf Serum、FCS)を含んだDulbecco’s Modified Eagle’s Medium(DMEM)中で、５×1０５cells/φ３４mm wellとなるよう播種し、一晩静置した。細胞の接着を確認後、試験をおこなう直前に４mL/wellの２%FCS-DMEMで培地交換した。
【００２８】
［結果］
内皮細胞成長因子（GF）の存在下あるいは非存在下で、出力７．５mW/cm2の超音波を２０分間照射後２４時間後まで培養を行い、内皮細胞の管腔形成を、BDバイオコートTMアンジオジェネシスシステムを用いて測定した。この結果、超音波照射した場合にGF有無に関わらず、内皮細胞の管腔形成能が増加した（図７）。これらは、超音波照射により血管形成能が高まっている事を示唆している。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１】本発明の創傷装置の本体部分の構成を示すブロックダイヤグラム。
【図２】本発明の創傷治療装置の超音波治療ヘッドモジュールの構成を示すブロックダイヤグラム。
【図３】本実験系で用いた培養細胞に超音波を照射する装置の概観図。
【図４】超音波照射後２４時間後までの繊維芽細胞のPGE2産生量。
【図５】超音波出力と繊維芽細胞のPGE2産生量。
【図６】超音波出力と繊維芽細胞増殖。
【図７】超音波照射と血管内皮細胞の管腔形成。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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