(57)【要約】【課題】  ＰＴＰ１Ｂ介在性疾患の予防および／または治療剤を提供すること。【解決手段】  一般式（Ｉ）    【化１】2005112802.tif 000019（式中、Ｒ１はＨ、アルキル；Ｑは置換基を有していてもよいアルキレン基、または置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン環；Ｒ２はＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、Ｃｙｃ１、または置換されたアルキル；Ｇは置換基を有していてもよいアルキレンまたは置換基を有していてもよいアルケニレン；Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン、ナフタレンまたはテトラヒドロナフタレン；Ｅは主鎖の原子数１−８のスペーサー；Ａは環状基；ｎは０または１；Ｒ３はＨまたは置換基；ｍは１−７の整数を表わす。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分としてなるＰＴＰ１Ｂ阻害剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005112802.tif 000018
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−８アルキル基を表わし、
Ｑは置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基、または置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンもしくはピリダジン環を表わし、
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃｙｃ１、または置換基であるＣｙｃ１、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基および保護されていてもよいメルカプト基から選ばれる基によって置換されたＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基もしくはＣ２−８アルキニル基を表わし、
Ｃｙｃ１は置換基を有していてもよいＣ５−７の単環炭素環または５−７員の単環複素環を表わし、
Ｇは置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基または置換基を有していてもよいＣ２−４アルケニレン基を表わし、
Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン、ナフタレンまたはテトラヒドロナフタレン環を表わし、
Ｅは主鎖の原子数１−８のスペーサーを表わし、Ａは環状基を表わし、ｎは０または１を表わし、Ｒ３は水素原子または置換基を表わし、ｍは１−７の整数を表わす。ただし、Ｅが原子数１のスペーサーであり、ｎが０の時、Ｒ３は置換基を表わす。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分としてなるプロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤。
【請求項２】
Ｑが置換基を有していてもよいベンゼン環である請求項１記載の剤。
【請求項３】
Ｇが置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基である請求項１記載の剤。
【請求項４】
プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ介在性疾患の予防および／または治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項５】
プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ介在性疾患が生活習慣病である請求項４記載の剤。
【請求項６】
生活習慣病が、糖尿病、肥満症または高脂血症である請求項５記載の剤。
【請求項７】
請求項１記載のプロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤と、スルホニルウレア系糖尿病治療薬、ビグアナイド系糖尿病治療薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン抵抗性改善薬、インスリン感受性増強薬、インスリン製剤、β３アドレナリン受容体作動薬、ＤＰＰ４阻害薬、グルカゴン様ペプチド受容体作動薬、末梢循環障害改善薬、アルドース還元酵素阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系高脂血症治療薬、ＰＰＡＲ作動薬、リパーゼ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、１１βＨＳＤ阻害薬、コレステロール吸着薬、ＡＣＡＴ阻害薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害薬、ＬＤＬ受容体活性化薬・発現増強薬、ニコチン酸製剤、ＥＰＡ製剤、プロブコール製剤、その他の抗高コレステロール血症治療薬、中枢性食欲抑制薬、および選択的セロトニン受容体阻害薬から選ばれる１種または２種以上と組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするプロテインチロシンホスファターゼ１Ｂを阻害する方法。
【請求項９】
請求項１に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするプロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ介在性疾患の予防および／または治療する方法。
【請求項１０】
プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤を製造するための、請求項１に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、およびそれらのプロドラッグの使用。
【請求項１１】
プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための、請求項１に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、およびそれらのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤に関する。より詳しくは、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2005112802.tif 000002
【０００３】
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分としてなるプロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００４】
近年、生活習慣の欧米化に伴い肥満を始めとする生活習慣病と呼ばれる疾患が、社会的に大きな問題となっている。生活習慣病は、食習慣、運動習慣、喫煙、飲酒等の生活習慣がその発症や進行に関与する疾患群とされており、例えば、肥満症、糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、循環器疾患、大腸癌、歯周病、高血圧、肺扁平上皮がん、慢性気管支炎、閉塞性肺疾患、肺気腫、アルコール性肝疾患またはアルコール性膵炎等が挙げられる。その中でも特に注目されている疾患の１つが糖尿病である。糖尿病は、慢性的に血糖値が高い状態となることを特徴とする疾患である。慢性的な高血糖状態は、様々な疾患へとつながり、網膜症、腎症、神経障害等の合併症を引き起こす。糖尿病は、膵β細胞の大部分に破壊がおこりインスリン分泌が欠乏してインスリンの絶対的な不足が生じるＩ型糖尿病、インスリンの分泌低下や骨格筋、肝臓、脂肪組織でのインスリン抵抗性によってインスリンの相対的な不足が生じるII型糖尿病に大きく分類される。現在、II型糖尿病患者が急増しており、糖尿病患者の９０％以上を占めている。しかし、従来用いられている糖尿病治療薬であるスルホニルウレア系糖尿病治療薬、ビグアナイド系糖尿病治療薬、α−グルコシダーゼ阻害薬はその効果が充分でなかったり、低血糖、乳酸アシドーシス、下痢、便秘や嘔吐等の問題がある。また最近、インスリン抵抗性改善薬としてチアゾリジン系薬剤の開発がなされているが、これも作用発現までに数日を要すること、ノンレスポンダーの存在、体重増加等の課題が残されている上に、毒性も問題視されており、未だ充分な糖尿病治療薬はない。
【０００５】
前述したように、糖尿病の発症にはインスリンが深くかかわっている。インスリンは、膵β細胞でつくられる血糖調節に関わるホルモンである。分泌されたインスリンは、細胞膜上に存在するインスリン受容体に結合すると、チロシンキナーゼの作用を受けて、インスリン受容体の細胞内ドメインに存在するチロシン残基がリン酸化される。このチロシンリン酸化はチロシンキナーゼと、逆にこれを脱リン酸化するチロシンホスファターゼにより調節を受けており、この両者のバランスにより多様な細胞機能が発現されると考えられている。よって、このバランスが破綻してチロシンホスファターゼ活性が異常亢進すると、リン酸化されたチロシンの脱リン酸化が亢進し、インスリン作用が低下、つまりインスリン抵抗性へと至る。
【０００６】
現在、種々のチロシンホスファターゼが知られているが、インスリンシグナル伝達に関与するチロシンホスファターゼとして、肝臓、脂肪細胞、骨格筋などに存在するプロテインチロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）１Ｂがあり、これはインスリンシグナル伝達の減弱因子の１つとして考えられている。また、このＰＴＰ１Ｂは脂肪細胞から分泌されるペプチドホルモンであるレプチンのシグナル伝達にも関与している。レプチンは、強い摂食抑制とエネルギー産生の亢進を引き起こす作用を持ち、過食や肥満抑制に関与するホルモンである。レプチンシグナルはインスリンシグナルと同様、レプチン受容体の細胞内ドメインにおけるリン酸化がチロシンキナーゼとチロシンホスファターゼにより調節を受けている。よって、チロシンホスファターゼ活性が異常亢進することによって、リン酸化されたチロシンの脱リン酸化が亢進し、レプチン抵抗性へと至る。最近、ＰＴＰ１Ｂノックアウトマウスは、正常に発育するが、インスリン感受性の増大、エネルギー代謝の亢進、白色脂肪組織重量の減少を呈することが報告された［Molecular and Cellular Biology, 20(15), 5479-5489 (2000)］。
【０００７】
すなわち、ＰＴＰ１Ｂを阻害すると、ＰＴＰ１Ｂの活性化による脱リン酸化作用が阻害され、インスリンおよびレプチンのシグナル伝達が増強されるので、インスリン抵抗性およびレプチン抵抗性による糖尿病、肥満症および高脂血症等が改善されると考えられる。以上のことから、ＰＴＰ１Ｂ阻害作用を有する薬剤はホスファターゼ阻害によって細胞内シグナル伝達を正常化するという、これまでの糖尿病治療薬にはない新規な作用を有するため、既存の糖尿病治療薬が抱える問題点を回避した生活習慣病、特に糖尿病、肥満症および高脂血症の治療薬となり得る可能性がある。
【０００８】
ＷＯ０３／０４８１４０号明細書には、一般式（Ａ）
【０００９】
【化２】
2005112802.tif 000003
【００１０】
（式中、ＷＡは硫黄原子または酸素原子を表わし、ＲＡは(1)−ＣＯＯＲ７Ａ、(2)−Ｘ１Ａ−Ａ１Ａ−ＣＯＯＲ７Ａ、(3)テトラゾリルを表わし、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３ＡおよびＲ４Ａはそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、置換されていてもよい低級シクロアルキルアルキルオキシ、置換されていてもよいアラルキルオキシ等を表わし、ＡＡは−（ＣＨ２）ｍＡ−ＸＡ−（基中、ＸＡは−Ｎ（Ｒ８Ａ）−、−Ｃ（Ｒ９Ａ）（Ｒ１０Ａ）−、−ＣＯ−または−ＣＯ−Ｎ（Ｒ８Ａ）−を表わし、ｍＡは０または１−３の整数を表わし、ＢＡはアリールまたは芳香族ヘテロ環を表わし、Ｒ５Ａは水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、低級ハロアルキル基等を表わし、Ｒ６Ａは−（Ｙ）ｓｌＡ−（Ａ２Ａ）ｓＡ−ＺＡを表わし、ｓｌＡおよびｓＡはそれぞれ独立して０または１を表わし、ＹＡは−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）ｔＡ−、−Ｎ（Ｒ１３Ａ）−、−Ｎ（Ｒ１４Ａ）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ１４Ａ）−ＳＯ２−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１４Ａ）−、−Ｃ（Ｒ１８Ａ）（Ｒ１９Ａ）−または−ＣＯ−を表わし、Ａ２Ａは低級シクロアルキルで置換されていてもよい低級アルキレン基、ＺＡは低級シクロアルキル基、アリール、置換されていてもよい芳香族ヘテロ環、インダニルまたはピペラジニルを表わす。）で示される化合物もしくはそのプロドラッグが、ＰＴＰ１Ｂ阻害活性を有する旨の記載がある（特許文献１参照）。
【００１１】
一方、特開平２−２１８６５４号明細書には、一般式（Ｂ）
【００１２】
【化３】
2005112802.tif 000004
【００１３】
（式中、ＲＢは一般式
【００１４】
【化４】
2005112802.tif 000005
【００１５】
（式中、Ｒ１Ｂは水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基を表わし、ｌＢは１−５の整数を表わし、ＡＢは員数が４−１０である炭素環またはヘテロ環を表わし、ＹＢは−Ｏ−ＡｌＫ−Ｏ−、−ＡｌＫ−Ｏ−、または−ＡｌＫ−（各式中、ＡｌＫはＣ１−８アルキレン基を表わす。）で示される基を表わし、ＢＢは員数が４−１０である単環の炭素環またはヘテロ環を表わし、Ｒ２Ｂは水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基またはＣ２−５アルカノイル基を表わし、ｍＢは１−４の整数を表わす。）で示される基を表わし、ＺＢは単結合、Ｃ１−６アルキレン基またはＣ２−６アルケニレン基を表わし、Ｒ３Ｂは水素原子、Ｃ１−４アルキル基、フェニル基またはフェニル基で置換されるＣ１−４アルキル基を表わし、Ｒ４Ｂは水素原子、Ｃ１−４アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、水酸基またはニトロ基を表わし、ｎＢは１−４の整数を表わす。）で示される化合物が逆転写酵素阻害剤（特許文献２参照）として開示されている。
【００１６】
また、ＷＯ０２／０９２０６８号明細書には、一般式（Ｃ）
【００１７】
【化５】
2005112802.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ１ＣはＣ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、ＡＣ環はＣ５−７の単環炭素環または１−２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含む５−７員の単環ヘテロ環を表わし、ＥＣは−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ６Ｃ−を表わし、Ｒ２Ｃは、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ１−８アルコキシ、ハロゲン原子、ニトロまたはトリフルオロメチルを表わし、Ｒ３Ｃは水素原子またはＣ１−８アルキル基を表わし、Ｒ４Ｃは水素原子またはＣ１−８アルキル基を表わすか、Ｒ２ＣとＲ４Ｃは一緒になって、−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表わし、ＧＣは−ＣＯＮＲ７Ｃ−、−ＮＲ７ＣＣＯ−、−ＳＯ２ＮＲ７Ｃ−、−ＮＲ７ＣＳＯ２−、−ＣＨ２ＮＲ７Ｃ−または−ＮＲ７ＣＣＨ２−を表わし、ＱＣはＣ１−４アルキレン基または
【００１９】
【化６】
2005112802.tif 000007
【００２０】
基を表わし、
Ｊ１Ｃ、Ｊ２Ｃ、Ｊ３ＣおよびＪ４Ｃはそれぞれ独立して、炭素原子または窒素原子を表わし（ただし、窒素原子は２個以下である。）、Ｒ５ＣはＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フェニル、テトラゾリル、−ＯＲ９Ｃ、−ＳＲ１０Ｃ、−ＣＯＯＲ１１Ｃ、−ＮＲ１２ＣＲ１３Ｃ等を表わし、ｐＣは０または１−５の整数を表わし、ｑＣは４−６の整数を表わし、ｒＣは０または１−４の整数を表わし、ｓＣは０または１−４の整数表わす。）で示される化合物、それらのプロドラック体またはそれらの非毒性塩が、ＥＤＧ−１アゴニストとして記載されている（特許文献３参照）。
【００２１】
【特許文献１】国際公開第０３／０４８１４０号パンフレット
【特許文献２】特開平２−２１８６５４号公報
【特許文献３】国際公開第０２／０９２０６８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
インスリン抵抗性による高血糖によって引き起こされる糖尿病、肥満症、高脂血症等の生活習慣病に対して、強力でかつ安全性の高い医薬品を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、一般式（Ｉ）で示される化合物が目的を達成することを見出した。すなわち、本発明は
（１）一般式（Ｉ）
【００２４】
【化７】
2005112802.tif 000008
【００２５】
（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−８アルキル基を表わし、
Ｑは置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基、または置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンもしくはピリダジン環を表わし、
Ｒ２は水素原子、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、Ｃｙｃ１、または置換基であるＣｙｃ１、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基および保護されていてもよいメルカプト基から選ばれる基によって置換されたＣ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基もしくはＣ２−８アルキニル基を表わし、
Ｃｙｃ１は置換基を有していてもよいＣ５−７の単環炭素環または５−７員の単環複素環を表わし、
Ｇは置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基または置換基を有していてもよいＣ２−４アルケニレン基を表わし、
Ｂ環は置換基を有していてもよいベンゼン、ナフタレンまたはテトラヒドロナフタレン環を表わし、
Ｅは主鎖の原子数１−８のスペーサーを表わし、Ａは環状基を表わし、ｎは０または１を表わし、Ｒ３は水素原子または置換基を表わし、ｍは１−７の整数を表わす。ただし、Ｅが原子数１のスペーサーであり、ｎが０の時、Ｒ３は置換基を表わす。）で示される化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを有効成分としてなるプロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、
（２）Ｑが置換基を有していてもよいベンゼン環である（１）に記載の剤、
（３）Ｇが置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基である（１）に記載の剤、
（４）プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ介在性疾患の予防および／または治療剤である（１）に記載の剤、
（５）プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ介在性疾患が生活習慣病である（４）に記載の剤、
（６）生活習慣病が、糖尿病、肥満症または高脂血症である（５）に記載の剤、
（７）（１）に記載のプロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤と、スルホニルウレア系糖尿病治療薬、ビグアナイド系糖尿病治療薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン抵抗性改善薬、インスリン感受性増強薬、インスリン製剤、β３アドレナリン受容体作動薬、ＤＰＰ４阻害薬、グルカゴン様ペプチド受容体作動薬、末梢循環障害改善薬、アルドース還元酵素阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系高脂血症治療薬、ＰＰＡＲ作動薬、リパーゼ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、１１βＨＳＤ阻害薬、コレステロール吸着薬、ＡＣＡＴ阻害薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害薬、ＬＤＬ受容体活性化薬・発現増強薬、ニコチン酸製剤、ＥＰＡ製剤、プロブコール製剤、その他の抗高コレステロール血症治療薬、中枢性食欲抑制薬、および選択的セロトニン受容体阻害薬から選ばれる１種または２種以上と組み合わせてなる医薬組成物、
（８）（１）に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするプロテインチロシンホスファターゼ１Ｂを阻害する方法、
（９）（１）に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とするプロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ介在性疾患の予防および／または治療する方法、
（１０）プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤を製造するための、（１）に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、およびそれらのプロドラッグの使用、および
（１１）プロテインチロシンホスファターゼ１Ｂ介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための、（１）に記載の化合物、その塩、それらの溶媒和物、およびそれらのプロドラッグの使用に関する。
【００２６】
本発明において、Ｃ１−８アルキル基とは直鎖状または分枝状のＣ１−８アルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル基が挙げられる。
【００２７】
本発明において、Ｃ２−８アルケニル基とは直鎖状または分枝状の１−２個の二重結合を有するＣ２−８アルケニル基であり、例えば、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、ヘプタジエニル、オクテニル、オクタジエニル基が挙げられる。
【００２８】
本発明において、Ｃ２−８アルキニル基とは直鎖状または分枝状の１−２個の三重結合を有するＣ２−８アルキニル基であり、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル、ヘプチニル、ヘプタジイニル、オクチニル、オクタジイニル基が挙げられる。
【００２９】
本発明において、Ｃ１−４アルキレン基とは直鎖状または分枝状のＣ１−４アルキレン基であり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、メチルエチレン、テトラメチレン、プロピルメチレン、イソプロピルメチレン、メチルプロピレン、エチルエチレン、ジメチルエチレン基が挙げられる。
【００３０】
本発明において、Ｃ２−４アルケニレン基とは直鎖状または分枝状の二重結合を１個有するＣ２−５アルキレン基であり、例えば、エテニレン、プロペニレン、メチルエテニレン、ブテニレン、ジメチルエテニレン基が挙げられる。
【００３１】
本発明において、Ｃ１−８アルコキシ基とは直鎖状または分岐状のＣ１−８アルコキシ基であり、例えばメトキシ、エトキシ、プロピポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ基が挙げられる。
【００３２】
本発明において、Ｃ３−７シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基が挙げられる。
【００３３】
本発明において、ハロゲン原子とはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
【００３４】
本発明において、「保護されていてもよい水酸基」とは、例えば、(1)置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、(2)置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニル基、(3)置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニル基、(4)置換基を有していてもよい環状基、(5)アシル基または(6)脱離能を有する保護基によって保護された水酸基か、もしくは保護されていない水酸基が挙げられる。ここでアシル基とは、(1)置換基を有していてもよいＣ１−８アルキルカルボニル基、(2)置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニルカルボニル基、(3)置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニルカルボニル基、(4)置換基を有していてもよい環状基で置換されたカルボニル基が挙げられる。また、脱離能を有する保護基としては、例えば、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、または２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基が挙げられる。また置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基によって保護された水酸基とは、置換基を有していてもよいＣ１−８アルコキシ基を意味する。
【００３５】
本発明において、「保護されていてもよいアミノ基」とは、下記の保護基１−２個によって保護されたアミノ基か、もしくは保護されていないアミノ基を表わす。アミノ基の保護基としては、(1)置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、(2)置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニル基、(3)置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニル基、(4)置換基を有していてもよい環状基、(5)アシル基、(6)置換基を有していてもよいＣ１−８アルキルスルホニル基（例えば、メシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル等）、(7) 置換基を有していてもよい環状基で置換されたスルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ５−７炭素環スルホニル基、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル等の５−７員複素環スルホニル等）、および(8)脱離能を有する保護基が挙げられる。ここでアシル基とは前記の「保護されていてもよい水酸基」中のアシル基と同じ基を意味する。また、脱離能を有する保護基としては、例えば、トリチル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、または２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基が挙げられる。
【００３６】
本発明において、「保護されていてもよいメルカプト基」とは、(1)置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、(2)置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニル基、(3) 置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニル基、(4)置換基を有していてもよい環状基、(5)アシル基または(6)脱離能を有する保護基によって保護されたメルカプト基か、もしくは保護されていないメルカプト基を表わす。ここでアシル基とは前記の「保護されていてもよい水酸基」中のアシルと同じ基を意味する。また、脱離能を有する保護基としては、例えば、トリチル基、ベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基、またはアセトアミドメチル（Ａｃｍ）基が挙げられる。
【００３７】
本発明において、環状基とは炭素環または複素環を表わす。
【００３８】
本発明において、炭素環とはＣ５−１５の炭素環を表わす。Ｃ５−１５の炭素環とはＣ５−１５の不飽和単環、二環もしくは三環式炭素環、その一部または全部が飽和されている単環、二環もしくは三環式炭素環、またはスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環を表わす。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、フルオレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環が挙げられる。
【００３９】
本発明において、複素環とは５−１５員の複素環を表わす。５−１５員の複素環とは、１−４個の窒素原子、１−２個の酸素原子および／または１−２個の硫黄原子を含有する５−１５員の不飽和単環、二環もしくは三環式複素環、またはその一部または全部が飽和されている単環、二環もしくは三環式複素環を表わす。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒ���ロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン環が挙げられる。
【００４０】
上記の保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいメルカプト基中の「置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基」における「置換基」としては、(1)水酸基、(2)アミノ基、(3)カルボキシル基、(4)ニトロ基、(5)アジド基、(6)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等）、(7)Ｎ−芳香環アミノ基（例えば、Ｎ−フェニルアミノ基等）、(8)Ｎ−芳香環−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ基（例えば、Ｎ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルアミノ基等）、(9)アシルアミノ基、(10)Ｎ−アシル−Ｎ−（Ｃ１−６）アルキルアミノ基、(11)Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等）、(12)Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、シクロペンチルメチルオキシ、シクロヘキシルメチルオキシ、シクロペンチルエチルオキシ、シクロヘキシルエチルオキシ基等）、(13)Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基（例えば、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ基等）、(14)Ｃ７−１５アラルキルオキシ基（例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ナフチルエチルオキシ等）、(15)フェノキシ基、(16)Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル等）、(17)Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ピバロイルオキシ等）、(18)メルカプト基、(19)Ｃ１−６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、(20)ハロゲン原子、(21)Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル等）、(22)芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６−１０芳香環スルホニル基等）、(23)アシル基（例えば、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ピバロイル等のＣ１−６アルカノイル基、またはベンゾイル等のＣ６−１０芳香環カルボニル基等）、(24)環状基が挙げられる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１−４個置換していてもよい。
【００４１】
ここでアシル基とは、Ｃ２−８アルカノイル基（例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基）、Ｃ５−７炭素環カルボニル基（例えば、ベンゾイル基）、５−７員複素環カルボニル基（例えば、フロイル基、テノイル基、ニコチノイル基）、Ｃ５−７炭素環（Ｃ１−６）アルカノイル基（例えば、ベンジルカルボニル基）、５−７員複素環（Ｃ１−６）アルカノイル基（例えば、ピリジルメチルカルボニル基）が挙げられる。また、アシルアミノ基とは、Ｃ２−８アルカノイルアミノ基（例えば、アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ピバロイルアミノ基）、Ｃ５−７炭素環カルボニルアミノ基（例えば、ベンゾイルアミノ基）、５−７員複素環カルボニルアミノ基（例えば、フロイル基、テノイル基、ニコチノイル基）、Ｃ５−７炭素環（Ｃ１−６）アルカノイルアミノ基（例えば、ベンジルカルボニルアミノ基）、５−７員複素環（Ｃ１−６）アルカノイルアミノ基（例えば、ピリジルメチルカルボニルアミノ基）が挙げられる。また、アシルアミノ基中のアミノ基は、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ５−７炭素環、５−７員複素環、またはＣ５−７炭素環もしくは５−７員複素環で置換されたＣ１−８アルキル基によって置換されていても構わない。
【００４２】
また、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニル基」、「置換基を有していてもよいＣ１−８アルキルカルボニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニルカルボニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニルカルボニル基」、および「置換基を有していてもよいＣ１−８アルキルスルホニル基」における「置換基」としては、前記の「置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基」における「置換基」と同じ意味を表わす。
【００４３】
上記の保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいメルカプト基中の「置換基を有していてもよい環状基」、「置換基を有していてもよい環状基で置換されたカルボニル基」、および「置換基を有していてもよい環状基で置換されたスルホニル基」における「置換基」としては、(1)Ｃ１−８アルキル基、(2)水酸基、(3)アミノ基、(4)カルボキシル基、(5)ニトロ基、(6)モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ基）、(7)Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシ基）、(8)Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル基）、(9)Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ基）、(10)Ｃ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ基）、(11)ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、(12)トリハロメチル基（例えば、トリフルオロメチル基）が挙げられる。これらの任意の置換基は置換可能な位置に１−４個置換していてもよい。
【００４４】
本発明において、置換基であるＣｙｃ１、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基および保護されていてもよいメルカプト基から選ばれる基によって置換されたＣ１−８アルキル基とは、Ｃｙｃ１、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基および保護されていてもよいメルカプト基から選ばれる基１個によって置換されたＣ１−８アルキル基である。保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいメルカプト基およびＣ１−８アルキル基は前記と同じ意味を表わす。
【００４５】
本発明において、Ｃ５−７の単環炭素環とは、Ｃ５−７の不飽和単環炭素環、またはその一部または全部が飽和されている単環炭素環を表わす。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン環が挙げられる。
【００４６】
本発明において、５−７員の単環複素環とは、１−２個の窒素原子、１個の酸素原子および／または１個の硫黄原子を含有する５−７員の不飽和単環複素環、またはその一部または全部が飽和されている単環複素環を表わす。例えば、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジン、チアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、モルホリン、チオモルホリン環が挙げられる。
【００４７】
本発明において、「置換基を有していてもよいＣ５−７の単環炭素環」、「置換基を有していてもよい５−７員の単環複素環」、および「置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンまたはピリダジン環」における「置換基」としては、(1)置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、(2)置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニル基、(3)置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニル基、(4)ハロゲン原子、(5)ニトロ基、(6)シアノ基、(7)Ｃ５−７炭素環、(8)５−７員の複素環、(9)保護されていてもよい水酸基、(10)保護されていてもよいメルカプト基、(11)カルボキシル基、(12)Ｃ１−８アルコキシカルボニル基、(13)保護されていてもよいアミノ基、(14)置換基を有していてもよいカルバモイル基、(15)置換基を有していてもよいスルファモイル基、(16)スルホ（−ＳＯ３Ｈ）基、(17)スルフィノ（−ＳＯ２Ｈ）基、(18)Ｃ１−８アルキルスルホニル基（例えば、メシル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル基）、(19)Ｃ５−７炭素環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、トシル基）、(20)５−７員複素環スルホニル基（例えば、フリルスルホニル、チエニルスルホニル、ピリジルスルホニル基）、(21)Ｃ５−７炭素環（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基（例えば、シクロヘキシルメチルスルホニル、ベンジルスルホニル基）、(22)５−７員複素環（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基（例えば、フリルメチルスルホニル、チエニルメチルスルホニル、ピリジルメチルスルホニル基）、(23)置換基を有していてもよいホスホノ基が挙げられる。これらの置換基は置換可能な位置に１−４個置換していてもよい。
【００４８】
ここで「置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば、無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１−４アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル基）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルカルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル基）、１−ピペリジルカルボニル基が挙げられる。また、「置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、例えば、無置換のスルファモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１−４アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル基）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−４アルキルスルファモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル基）が挙げられる。また、「置換基を有していてもよいホスホノ基」としては、例えば無置換のホスホノ基、モノ−Ｃ１−４アルキルホスホノ基（例えば、メチルホスホノ、エチルホスホノ基）、ジ−Ｃ１−４アルキルホスホノ基（例えば、ジメチルホスホリル基、ジエチルホスホリル基）が挙げられる。
【００４９】
ここで「置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニル基」、および「置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニル基」における「置換基」としては、前記の「置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基」における「置換基」と同じ意味を表わす。
【００５０】
また、Ｃ１−８アルキルスルホニルアミノ基、Ｃ５−７炭素環スルホニルアミノ基、５−７員複素環スルホニルアミノ基、Ｃ５−７炭素環（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ基、５−７員複素環（Ｃ１−６）アルキルスルホニルアミノ基中のアミノ基は、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ５−７炭素環、５−７員複素環、またはＣ５−７炭素環もしくは５−７員複素環で置換されたＣ１−８アルキル基によって置換されていても構わない。
【００５１】
本発明において、「置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基」、または「置換基を有していてもよいＣ２−４アルケニレン基」における「置換基」としては、保護されていてもよい水酸基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、置換基を有していてもよい環状基が挙げられる。ここで各基は前記と同じ意味を表わす。
【００５２】
本発明において、主鎖の原子数１−８のスペーサーとは、主鎖の原子が１−８個連なっている間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。主鎖の原子数１−８のスペーサーとしては、例えば、１または２個の置換基を有していてもよいメチレン基（−ＣＨ２−）、置換基を有していてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−から選ばれる１−８個の組み合わせからなる、主鎖の原子数１−８の二価基が挙げられる。具体的には、Ｃ１−８アルキレン基、Ｃ２−８アルケニレン基、Ｃ２−８アルキニレン基、−（Ｃ１−７アルキレン）−Ｚ−基、−（Ｃ２−７アルケニレン）−Ｚ−基、−（Ｃ２−７アルキニレン）−Ｚ−基、−Ｚ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｚ−基、または（Ｃ１−４アルキレン）−Ｚ−（Ｃ１−３アルキレン）−基（基中、Ｚは置換基を有していてもよい窒素原子（−ＮＨ−）、−ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−を表わす。）等が挙げられる。
【００５３】
ここで、Ｃ１−８アルキレン基、Ｃ２−８アルケニレン基、Ｃ２−８アルキニレン基、Ｃ１−７アルキレン基、Ｃ２−７アルケニレン基、Ｃ２−７アルキニレン基、Ｃ１−６アルキレン基、Ｃ１−４アルキレン基、Ｃ１−３アルキレン基中の置換可能な炭素原子は置換基を有していてもよい。その「置換基」としては、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、環状基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいメルカプト基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシル基およびＣ１−８アルコキシカルボニル基から選ばれる。また、置換基を有していてもよい窒素原子（−ＮＨ−）の「置換基」は、Ｃ１−８アルキル基、Ｃ２−８アルケニル基、Ｃ２−８アルキニル基、環状基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいアミノ基、保護されていてもよいメルカプト基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシル基およびＣ１−８アルコキシカルボニル基から選ばれる。
Ｒ３が表わす置換基としては、(1)置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、(2)置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニル基、(3)置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニル基、(4)置換基を有していてもよい環状基、(5)オキソ基、(6)チオキソ基、(7)水酸基、(8)メルカプト基、(9)ハロゲン原子、(10)シアノ基、(11)アミジノ基、(12)ニトロ基、(13)イミノ基、(14)置換基を有していてもよいＣ１−８アルキルオキシ基、(15)置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニルオキシ基、(16)置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニルオキシ基、(17)置換基を有していてもよい環状基で保護された水酸基、(18)脱離能を有する保護基で保護された水酸基、(19)置換基を有していてもよいＣ１−８アシルオキシ基、(20)置換基を有していてもよいＣ１−８アルキルチオ基、(21)置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニルチオ基、(22)置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニルチオ、(23)置換基を有していてもよい環状基で保護されたメルカプト基、(24)置換基を有していてもよいＣ１−８アルキルスルフィニル基、(25)置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニルスルフィニル基、(26)置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニルスルフィニル基、(27)置換基を有していてもよい環状基で置換されたスルフィニル基、(28)置換基を有していてもよいＣ１−８アルキルスルホニル基、(29)置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニルスルホニル基、(30)置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニルスルホニル基、(31)置換基を有していてもよい環状基で置換されたスルホニル基、(32)スルフィノ基、(33)スルホ基、(34)置換基を有していてもよいスルファモイル基、(35)カルボキシル基、(36)Ｃ１−８アルコキシカルボニル基、(37)置換基を有していてもよい環状基で置換されたカルボニル基(38)Ｃ１−８アシル基、(39)置換基を有していてもよいカルバモイル基、または(40)保護されていてもよいアミノ基が挙げられる。
【００５４】
ここで「置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニル基」、「置換基を有していてもよいＣ１−８アルキルオキシ基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニル基オキシ基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニルオキシ基」、「置換基を有していてもよいＣ１−８アシルオキシ基」、「置換基を有していてもよいＣ１−８アルキルチオ基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニルチオ基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニルチオ基」、「置換基を有していてもよいＣ１−８アルキルスルフィニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニルスルフィニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニルスルフィニル基」、「置換基を有していてもよいＣ１−８アルキルスルホニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニル基スルホニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニルスルホニル基」および「置換基を有していてもよいスルファモイル基」における「置換基」は、前記の「置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル」における「置換基」と同じ置換基を表わす。
【００５５】
また「置換基を有していてもよい環状基」、「置換基を有していてもよい環状基で保護された水酸基」、「置換基を有していてもよい環状基で保護されたメルカプト基」、「置換基を有していてもよい環状基で置換されたスルフィニル基」、「置換基を有していてもよい環状基で置換されたスルホニル基」および「置換基を有していてもよい環状基で置換されたカルボニル基」における「置換基」としては、(1)置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、(2)置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニル基、(3)置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニル基、(4)Ｃ５−１０炭素環、(5)５−１０員の複素環、(6)保護されていてもよい水酸基、(7)保護されていてもよいメルカプト基、(8)保護されていてもよいアミノ基、(9)置換基を有していてもよいカルバモイル基、(10)置換基を有していてもよいスルファモイル基、(11)カルボキシル基、(12)Ｃ１−８アルコキシカルボニル基、(13)スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、(14)スルフィノ基、(15)ニトロ基、(16)シアノ基、(17)アミジノ基、(18)イミノ基、(19)−Ｂ（ＯＨ）２基、(20)ハロゲン原子、(21)Ｃ１−８アルキルスルホニル基、(22)Ｃ５−１０の単環式もしくは二環式炭素環スルホニル基、(23)５−１０員の単環式もしくは二環式複素環スルホニル基、(24)Ｃ５−１０の単環式もしくは二環式炭素環で置換されたＣ１−６アルキルスルホニル基、(25)５−１０員の単環式もしくは二環式複素環で置換されたＣ１−６アルキルスルホニル基、(26)アシル基、(27)オキソ基、(28)チオキソ基、(29)（Ｃ１−８アルコキシイミノ）メチル基（例えば、（メトキシイミノ）メチル）等が挙げられる。これらの置換基は置換可能な位置に１−５個置換していてもよい。
ここで「置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニル基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニル基」、「保護されていてもよい水酸基」、「保護されていてもよいメルカプト基」、「保護されていてもよいアミノ基」、「置換基を有していてもよいカルバモイル基」、「置換基を有していてもよいスルファモイル基」は前記と同じ意味を表わす。
【００５６】
本発明において、Ｑが表わす置換基を有していてもよいＣ１−４アルキレン基としては、(1)置換基を有さないＣ１−４アルキレン基、または(2)(a)水酸基、(b)Ｃ１−８アルコキシ基、(c)Ｃ１−８アルキル基、もしくは(d)水酸基、Ｃ１−６アルコキシ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、メルカプト、Ｃ１−６アルキルチオ、フェニル基およびヒドロキシフェニル基から選ばれる１個の置換基によって置換されているＣ１−８アルキル基から選ばれる基を置換基として有しているＣ１−４アルキレン基が好ましい。具体的には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３））−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＳＨ）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３）−、―ＣＨ（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）−、−ＣＨ（（ＣＨ２）４ＮＨ２）−、−ＣＨ（（ＣＨ２）３ＮＨ２）−が好ましく、特に−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、または−ＣＨ（ＣＨ（ＣＨ３）２）−が好ましい。
【００５７】
本発明において、Ｑが表わす環としては置換基を有していてもよいベンゼンまたはピリジン環が好ましく、置換基を有していてもよいベンゼン環が特に好ましい。
【００５８】
本発明において、Ｑが表わす置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンもしくはピリダジン環における「置換基」としては、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、Ｃ５−７炭素環、５−７員の複素環、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいメルカプト基、カルボキシル基、Ｃ１−８アルコキシカルボニル基、保護されていてもよいアミノ基が好ましく、よりＣ１−８アルキル基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、保護されていてもよい水酸基、保護されていてもよいメルカプト基、保護されていてもよいアミノ基が好ましい。具体的には、Ｃ１−８アルキル基、ハロゲン原子、Ｃ１−８アルコキシ基、水酸基、保護されていてもよいアミノ基が好ましく、特にメチル基、エチル基、ハロゲン原子、メトキシ基、エトキシ基、水酸基、アミノ基が好ましい。
【００５９】
本発明において、Ｑが表わす置換基を有していてもよいベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピラジンもしくはピリダジン環は二価基であり、例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−３，５−ジイル、ピリジン−２，６−ジイル、ピリミジン−２，４−ジイル、ピリミジン−４，６−ジイル、ピラジン３，５−ジイル、ピリダジン−３，５−ジイルが挙げられる。特に１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ピリジン−２，４−ジイル、ピリジン−３，５−ジイル、またはピリジン−２，６−ジイルが好ましい。
【００６０】
本発明において、Ｒ２としては水素原子、Ｃ１−８アルキル基、保護されていてもよい水酸基によって置換されたＣ１−８アルキル基が好ましく、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、またはヒドロキシエチル基がより好ましい。
【００６１】
本発明において、Ｇとしては置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基またはＣ２−４アルケニレン基、つまり無置換の１−４アルキレン基もしくはＣ２−４アルケニレン基、または置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基によって置換されているＣ１−４アルキレン基もしくはＣ２−４アルケニレン基が好ましい。具体的には、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基によって置換されているかもしくは無置換のエチレン基、トリメチレン基、エテニレン基もしくはプロペニレン基が挙げられ、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基としてはメチル基、エチル基、あるいは保護されていてもよい水酸基によって置換されたメチル基もしくはエチル基が挙げられる。
【００６２】
より好ましいＧは、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基であり、無置換のエチレン基もしくはトリメチレン基、またはメチル基、エチル基、あるいは保護されていてもよい水酸基によって置換されたメチル基もしくはエチル基によって置換されたエチレン基もしくはトリメチレン基が特に好ましい。
【００６３】
本発明において、Ｂ環が表わす環としては置換基を有していてもよいベンゼンが特に好ましい。
【００６４】
本発明において、Ｂ環が表わすベンゼン、ナフタレンまたはテトラヒドロナフタレン環は二価基であり、例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、ナフタレン−２，６−ジイル、ナフタレン−２，７−ジイル、ナフタレン−１，７−ジイル、ナフタレン−１，３−ジイル、ナフタレン−１，４−ジイル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジイル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，７−ジイル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−１，７−ジイル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，３−ジイル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１，４−ジイルが挙げられ、１，４−フェニレン、ナフタレン−２，６−ジイル、または１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２，６−ジイルが好ましい。特に、１，４−フェニレンが好ましい。
【００６５】
本発明において、ＥとしてはＣ１−８アルキレン基、−Ｏ−（Ｃ１−６アルキレン）−Ｏ−、または−（Ｃ１−７アルキレン）−Ｏ−（基中、酸素原子がＢ環と結合する。）が好ましい。特にＣ４−８アルキレン基、−Ｏ−（Ｃ２−６アルキレン）−Ｏ−、または−（Ｃ３−７アルキレン）−Ｏ−（酸素原子がＢ環と結合する。）が好ましい。
【００６６】
Ｃ４−８アルキレン基とはテトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチルブチレン基、ヘキサメチレン基、ジメチルブチレン基、エチルブチレン基、メチルペンチレン基、ヘプタメチレン基、メチルエチルブチレン基、ジメチルペンチレン基、メチルヘキシレン基、オクタメチレン基、ジメチルヘキシレン基、エチルヘキシレン基、メチルへプチレン基が挙げられ、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、またはヘプタメチレン基が好ましい。
【００６７】
Ｃ２−６アルキレン基とは、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチルブチレン基、ヘキサメチレン基、ジメチルブチレン基、エチルブチレン基、メチルペンチレン基が挙げられ、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基またはヘキサメチレン基が好ましい。
【００６８】
Ｃ３−７アルキレンとは、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチルブチレン基、ヘキサメチレン基、ジメチルブチレン基、エチルブチレン基、メチルペンチレン基、ヘプタメチレン基、メチルエチルブチレン基、ジメチルペンチレン基、メチルヘキシレン基が挙げられ、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、またはヘプタメチレン基が好ましい。
【００６９】
本発明において、Ａとしては置換基を有していてもよいＣ５−１０の単環または二環式炭素環、５−１０員の単環または二環式複素環が好ましい。具体的には、シクロヘキサン、ベンゼン、インデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、インドール、イソインドール、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、キノリン、イソキノリン、キノキサリン、キナゾリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール環が挙げられ、シクロヘキサン、ベンゼン、ナフタレン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、またはピラジン環がより好ましい。特に置換基を有していてもよいＣ５−７の単環炭素環または５−７員の単環複素環が好ましく、具体的にはシクロヘキサン、ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、またはピラジン環が好ましい。
【００７０】
本発明において、Ｒ３としては水素原子、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいＣ１−８アルキルオキシ基が好ましく、具体的には水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシイソプロピル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメトキシ基が好ましい。
【００７１】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、好ましい化合物としては一般式（Ｉ−１）
【００７２】
【化８】
2005112802.tif 000009
【００７３】
（式中、Ｑ１は置換基を有していてもよいメチレン基を表わし、Ｇ１は置換基を有していてもよいＣ１−８アルキル基によって置換されていてもよいＣ１−４アルキレン基またはＣ２−４アルケニレン基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）、または一般式（Ｉ−２）
【００７４】
【化９】
2005112802.tif 000010
【００７５】
（式中、Ｑ２は置換基を有していてもよいベンゼン環を表わし、−ＣＯＯＲ１はＱ２が表わす置換基を有していてもよいベンゼン環の３位または４位に置換し、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
【００７６】
本発明において、具体的な化合物としては、特開平２−２１８６５４号明細書、およびＷＯ０２／０９２０６８号明細書に記載された化合物が挙げられる。特に好ましくは、
（１）４−クロロ−３−［（３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸、
（２）４−メトキシ−３−［（３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸、および
（３）２−アミノ−５−［（３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸が挙げられる。
【００７７】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００７８】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００７９】
【化１０】
2005112802.tif 000011
【００８０】
は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
【００８１】
【化１１】
2005112802.tif 000012
【００８２】
は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
【００８３】
【化１２】
2005112802.tif 000013
【００８４】
はα配置、β配置またはそれらの混合物であることを表し、
【００８５】
【化１３】
2005112802.tif 000014
【００８６】
は、α配置とβ配置の混合物であることを表す。
［塩および溶媒和物］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。塩としては薬学的に許容される塩が好ましい。
【００８７】
適当な塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
【００８８】
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
【００８９】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物のプロドラッグとしては、生物学的利用率および生体膜透過性の改善されるものが好ましい。本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、カルボキシル基を有するため、プロドラッグとしては、生体内で切断され、カルボキシル基に変換されるものまたは生体内で酸化され、カルボキシル基に変換されるものが挙げられる。
【００９０】
生体内で切断され、カルボキシル基に変換されるものとしては、カルボン酸エステル誘導体、カルボン酸アミド誘導体が挙げられる。生体内で酸化され、カルボキシル基に変換されるものとしては、アルコール誘導体が挙げられる。
【００９１】
特に、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては以下の化合物が好ましい。
一般式（Ｉａ）
【００９２】
【化１４】
2005112802.tif 000015
【００９３】
（式中、Ｒ４は１−２個の保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基によって置換されたＣ１−８アルキルを表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物、一般式（Ｉｂ）
【００９４】
【化１５】
2005112802.tif 000016
【００９５】
（式中、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１−８アルキル基または(3)１−２個の保護されていてもよい水酸基または保護されていてもよいアミノ基によって置換されたＣ１−８アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物、および一般式（Ｉｃ）
【００９６】
【化１６】
2005112802.tif 000017
【００９７】
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、その塩もしくはそれらの溶媒和物。
【００９８】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物の製造方法は、特開平２−２１８６５４号明細書、ＷＯ０２／０９２０６８号明細書に記載されているか、もしくはそれらに記載された製造方法と同様の方法で製造することができる。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として使用するために十分安全であることが確認された。
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される化合物は、ＰＴＰ１Ｂ阻害活性を有するため、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤として、またはＰＴＰ１Ｂ介在性疾患、特にＰＴＰ１Ｂの活性亢進に伴う疾患、例えば、生活習慣病とされる疾患の予防および／または治療剤として有用であると考えられる。生活習慣病としては、例えば、糖尿病（耐糖能異常、インスリン抵抗性、高インスリン血症、Ｉ型糖尿病、II型糖尿病等を含む）、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経傷害、大血管障害（例えば、足の病変、心筋梗塞、脳梗塞））、高脂血症（高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ−コレステロ−ル血症、脂質代謝異常症、動脈硬化症、冠動脈硬化性心疾患等を含む）、肥満症（上半身肥満症、内臓脂肪型肥満症等を含む）、高血圧症が挙げられる。
【００９９】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０１００】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０１０１】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【０１０２】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の糖尿病に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、スルホニルウレア系糖尿病治療薬、ビグアナイド系糖尿病治療薬、α−グルコシダーゼ阻害薬、速効型インスリン分泌促進薬、インスリン抵抗性改善薬（ＰＰＡＲ作動薬等）、インスリン感受性増強薬、インスリン製剤、β３アドレナリン受容体作動薬、１１βＨＳＤ阻害薬、ＤＰＰ４阻害薬およびグルカゴン様ペプチド受容体作動薬が挙げられる。
【０１０３】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の糖尿病合併症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害薬、β３アドレナリン受容体作動薬、末梢循環障害改善剤およびが挙げられる。
【０１０４】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の高脂血症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、フィブラート系高脂血症薬、ＰＰＡＲ作動薬、リパーゼ阻害薬、ＭＴＰ阻害薬、スクアレンシンセターゼ阻害薬、コレステロール吸着薬、ＡＣＡＴ阻害薬、５−リポキシゲナーゼ阻害薬、胆汁酸吸収阻害薬、回腸Ｎａ＋／胆汁酸共輸送体阻害薬、ＬＤＬ受容体活性化薬・発現増強薬、ニコチン酸製剤、ＥＰＡ製剤、プロブコール製剤、その他の抗高コレステロール血症治療薬が挙げられる。
【０１０５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の肥満症に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、中枢性食欲抑制薬、選択的セロトニン受容体阻害薬、β３アドレナリン受容体作動薬が挙げられる。
【０１０６】
スルホニルウレア系糖尿病薬としては、例えば、トルブタミド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、トラザミド、グリクロピラミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリドが挙げられる。
【０１０７】
ビグアナイド系糖尿病薬としては、例えば、塩酸ブホルミン、塩酸メトホルミンが挙げられる。
【０１０８】
α−グルコシダーゼ阻害剤としては、例えば、アカルボース、ボグリボースが挙げられる。
【０１０９】
速効型インスリン分泌促進薬としては、ナテグリニド、レパグリニド等が挙げられる。
【０１１０】
ＰＰＡＲ作動薬としては、ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン等が挙げられる。
【０１１１】
末梢循環障害改善薬としては、例えば、イコサペント酸エチル、塩酸サルポグレラート、塩酸チクピロン、酢酸トコフェロール、シロスタゾール、ニコチン酸トコフェロール、ベラプロストナトリウム、リマプロストが挙げられる。
【０１１２】
アルドース還元酵素阻害薬としては、エパルレスタット、フィダレスタット、ゼナレスタット、トルレスット、ソポルレスタット等が挙げられる。
【０１１３】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、例えば、シンバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチンが挙げられる。
【０１１４】
フィブラート系高脂血症薬としては、例えば、フェノフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブラートアルミニウム、シンフィブラート、ベザフィブラートが挙げられる。
【０１１５】
胆汁酸吸収阻害薬としては、コレスチラミン、コレセベラム等が挙げられる。
【０１１６】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
【０１１７】
他の薬剤は、同種および／または異種から選択される任意の１種または２種以上を組み合わせて投与してよい。
【０１１８】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０１１９】
本発明で用いる一般式（Ｉ）で示される化合物またはそれらの非毒性塩、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０１２０】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人あたり、１回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で、１日１回から数回経口投与されるか、または成人一人あたり、１回につき、０．１ｍｇから１００ｍｇの範囲で、１日１回から数回非経口投与（好ましくは、点鼻剤、点眼剤または軟膏剤）されるか、または１日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０１２１】
もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
【０１２２】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
【０１２３】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。また錠剤には舌下錠、バッカル錠、トローチ、口腔内貼付剤、口腔内崩壊錠などが含まれる。
【０１２４】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシルプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシルプロピルセルロース、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０１２５】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０１２６】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。
【０１２７】
噴霧剤、吸入剤およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
【０１２８】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０１２９】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【発明の効果】
【０１３０】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物は、強力なＰＴＰ１Ｂ阻害作用を有し、細胞内糖取り込みおよびインスリン受容体のリン酸化を亢進し、かつ細胞傷害性がないことを示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３１】
以下、実験例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１３２】
実験例中では、以下の化合物を被験薬として用いた。
（１）４−クロロ−３−［（３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸、
（２）４−メトキシ−３−［（３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸、および
（３）２−アミノ−５−［（３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸。
【０１３３】
実験例１：ＰＴＰ１Ｂ阻害活性
被験薬の調製：１０mmol/Lの被験薬のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を用いて、蒸留水および１０％ＤＭＳＯで各濃度に希釈した。
基質の調製：ｐ−ニトロフェニルホスフェートを蒸留水で３０mmol/L濃度とした。
酵素の調製：組み換え型ヒトＰＴＰ１Ｂ（CALBIOCHEM 539735）を、使用直前に蒸留水で希釈した。
アッセイバッファーの調製：２倍濃度のアッセイバッファー（５０mmol/LのＨＥＰＥＳ(ｐＨ7.2)、５mmol/Lエチレンジアミン四酢酸、１０mmol/L ジチオスレイトール、および１００mmol/L塩化ナトリウム含有）を調製した。
［吸光度の測定］
９６穴プレートに各濃度の被験薬溶液（１０μＬ）、調製したｐ−ニトロフェニルホスフェート（１０μＬ）および調製した２倍濃度のアッセイバッファー（５０μＬ）を添加し、蒸留水で全量を９０μＬとした。これに対して、コントロールおよびブランクには被験薬の代わりに１０％DMSOを添加した。３７℃で１０分間、プレインキュベーションした後、調製した酵素（１０μＬ）を加えて反応を開始し、３７℃で５分間、４０５ｎｍにおける吸光度を測定した。なお、ブランクには酵素の代わりに蒸留水を添加した。
【０１３４】
阻害率（％）は、以下の計算式にて算出した。
阻害率（％）＝｛１−［（被験薬の吸光度）−（ブランクの吸光度）］／［（コントロールの吸光度）−（ブランクの吸光度）］｝×１００
その結果、本発明化合物は優れたＰＴＰ１Ｂ阻害活性を示した。具体的には、本発明化合物は１０μmol/Lの濃度で５０％以上の阻害率を示した。
【０１３５】
実験例２：細胞内への糖取り込み
［細胞の分化］
マウス白色脂肪前駆細胞由来３Ｔ３−Ｌ１細胞は、培養プレートに播種し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）を用い、３７℃、５％二酸化炭素の条件下で培養した。コンフルエントに達するまで培養した後、５μg/mLインスリン、０．２５μmol/Lデキサメタゾン、０．５mmol/Lの３−イソブチル−１−メチルキサンチンを含むＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ培地に交換し、３日間培養した。次に５μg/mLインスリンを含むＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ培地で４日間培養後、ＤＭＥＭ−１０％ＦＢＳ培地にて５−７日間培養し、十分に分化した細胞を実験に使用した。
［糖取り込み実験］
３Ｔ３−Ｌ１細胞を無血清培地で洗浄して同培地で培養後、培地を９００μＬのＨＥＰＥＳ緩衝生理食塩水（ＨＢＳ）(２０mmol/LのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１４０mmol/L塩化ナトリウム、５mmol/L塩化カリウム、２．５mmol/L塩化マグネシウム、１mmol/L塩化カルシウム)に交換した。被験薬（１０μＬ）を添加して１時間後、各種濃度のインスリン（１００μＬ）で３０分間刺激した。反応液を吸引除去した後、０．６μＣｉ／ｍＬの［３Ｈ］−２−デオキシグルコースを加え、室温で１０分間静置して糖を取り込ませた。反応を１０μmol/LサイトカラシンＢによって停止し、ＨＢＳで細胞を３回洗浄した。０．５Ｎ水酸化ナトリウムで細胞を溶解し、細胞内に取りこまれた放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
【０１３６】
その結果、本発明化合物は、インスリン刺激による糖取り込みを亢進した。例えば、２−アミノ−５−［（３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸は１０μmol/Lの濃度で、０．１nmol/Lのインスリンによる糖取り込みを２．１倍に亢進した。
【０１３７】
実験例３：インスリン受容体のリン酸化
３Ｔ３−Ｌ１細胞を洗浄して無血清培地中で培養後、培地をＨＢＳ（２０mmol/LのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１４０mmol/L塩化ナトリウム、５mmol/L塩化カリウム、２．５mmol/L塩化マグネシウム、１mmol/L塩化カルシウム）に交換した。被験薬を添加してから１時間後、各種濃度のインスリンで各種時間刺激した。氷冷したＨＢＳ−１ｍmol/Lのｏ−バナジン酸ナトリウムで細胞を洗浄した後、可溶化バッファー（２０ｍmol/Lトリス塩酸（ｐＨ７．５）、１５０ｍmol/L塩化ナトリウム、１mmol/Lエチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、１mmol/Lエチレングリコールビス四酢酸、１％トリトン、２．５mmol/Lピロりん酸ナトリウム、１mmol/Lのβ−グリセロりん酸、１mmol/Lのｏ−バナジン酸ナトリウム、１μg/mLロイペプチン、１mmol/Lフェニルメチルスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ））を加えて、４℃で３０分間溶解した。細胞破砕液は、遠心して不溶性画分を除去した後、タンパク量を定量した。
【０１３８】
細胞破砕液中のタンパクは、抗インスリン受容体抗体およびプロテインＧセファロース で免疫沈降し、５％β−メルカプト基エタノールを含むＬａｅｍｍｌｉサンプル緩衝液中で５分間熱した。これをドデシル硫酸ナトリウム−ポリアクリルアミドゲル電気泳動によって分離し、ポリビリニデンジフルオライド（ＰＶＤＦ）膜に転写した。ＰＶＤＦ膜は５％スキムミルクを含むＴｗｅｅｎ２０含有トリス緩衝生理食塩水(１００ｍmol/Lトリス塩酸（ｐＨ７．５）、０．９％塩化ナトリウム、０．１％Ｔｗｅｅｎ２０)でブロッキングし、ペルオキシダーゼ標識された抗リン酸化チロシン抗体と反応させた後、高感度ケミルミネッセンス法で検出した。
【０１３９】
その結果、本発明化合物は３０μmol/L以下の濃度で、インスリン受容体のチロシンリン酸化を亢進した。
【０１４０】
実験例４：細胞傷害性試験（ＸＴＴ試験）
３Ｔ３−Ｌ１細胞を９６穴プレートに播種し、コンフルエントに達した後、培地を除去し、９９０μＬのＨＢＳに交換した。被験薬（１０μＬ）を添加し、１．５時間後に１mg/mLのＸＴＴ−２５μmol/LのＰＭＳ溶液（２５μＬ）を加えて、３７℃で反応開始後、３０分および６０分後に４５０ｎｍと６９０ｎｍにおける吸光度を測定した。
【０１４１】
その結果、本発明化合物は１００μmol/Lの濃度で細胞傷害性が認められなかった。
［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・４−クロロ−３−［（３−｛４−［（５−フェニルペンチル）オキシ］フェニル｝プロパノイル）アミノ］安息香酸                          ……  １００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）    ……  ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）                ……  １０ｇ
・微結晶セルロース                                  ……  ８７０ｇ
【産業上の利用可能性】
【０１４２】
本発明の化合物はＰＴＰ１Ｂ阻害剤として、またはＰＴＰ１Ｂ介在性の疾患、例えば、生活習慣病の予防および／または治療に有効である。