(57)【要約】【課題】  細胞の付着性を高めるとともに移植する部位に必要な強度を確保でき、患者の負担を軽減できる生体組織補填材及びその製造方法を提供すること。【解決手段】  骨補填材（生体組織補填材）１は、リン酸カルシウム（例えば、β−ＴＣＰ）多孔体からなる足場材であって、複数の貫通孔２が略同一厚さの隔壁３によって相互に区画されたハニカム形状の本体５を備え、貫通孔２にリン酸カルシウム（例えば、β−ＴＣＰ）を含む顆粒体（多孔質部材）６が詰められている構成とした。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
複数の貫通孔がリン酸カルシウムを含む隔壁によって相互に区画されたハニカム形状の本体を備え、
少なくとも一つの前記貫通孔にリン酸カルシウムを含む多孔質部材が詰められていることを特徴とする生体組織補填材。
【請求項２】
前記本体が生分解性高分子材料を含むことを特徴とする請求項１に記載の生体組織補填材。
【請求項３】
少なくとも一部の前記隔壁の厚さが他の前記隔壁の厚さと異なっていることを特徴とする請求項１又は２に記載の生体組織補填材。
【請求項４】
リン酸カルシウムを含む粉末にバインダを混入して原料を製造する工程と、
前記原料から複数の貫通孔が隔壁によって相互に区画されたハニカム成形体を製造する工程と、
前記ハニカム成形体を乾燥する工程と、
前記貫通孔に多孔質部材を詰める工程と、
前記ハニカム成形体を焼結する工程とを備えていることを特徴とする生体組織補填材の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体組織補填材及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、骨腫瘍摘出や外傷等により生じた骨等の生体組織の欠損部に、骨補填材等の生体組織補填材を補填することにより、骨を再生させて欠損部を修復することが可能になってきている。骨補填材としては、ハイドロキシアパタイト（ＨＡＰ）やリン酸三カルシウム（ＴＣＰ）が知られているが、体内に異物を残さないとする考え方から、例えば、β−ＴＣＰのようなリン酸カルシウム多孔体からなる足場材が使用される。β−ＴＣＰを骨欠損部の骨細胞に接触させておくと、破骨細胞がβ−ＴＣＰを食べ、骨芽細胞が新しい骨を形成する、いわゆるリモデリングが行われる。すなわち、骨欠損部に補填された骨補填材は、経時的に自家骨に置換されていくことになる。
【０００３】
一方、術後の骨欠損部の修復速度を高めるために、患者から採取した骨髄液に骨補填材を浸し、骨髄液に含まれる骨髄間葉系幹細胞を骨補填材とともに培養することにより製造される培養骨等の生体組織補填体を使用することが提案されている。培養されることにより骨補填材を足場にして増殖した多くの骨髄間葉系幹細胞を含む骨補填体を骨欠損部に補填するので、手術後に体内で細胞を増殖させる方法と比較すると、自家骨に置換されるまでの日数を大幅に短縮することができる（例えば、非特許文献１参照。）。
【非特許文献１】植村他２名，「生分解性β−ＴＣＰ多孔材料を用いた骨におけるティッシュエンジニアリング−生体内で強度を増す新しい材料オスフェリオン−」，メディカル朝日，朝日新聞社，２００１年１０月１日，第三０巻，第１０号，ｐ．４６−４９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、骨補填材として多孔体を用いても骨髄間葉系幹細胞は骨補填材表面に留まるのみとなってしまい、骨補填材内部まで骨髄間葉系幹細胞を十分に付着させることが困難であった。また、骨補填材内部に上記細胞を付着させるために骨補填材の内部を貫通する貫通孔を形成させた場合、骨補填材の強度が低下してしまうため、患者に移植しても部位によっては強度不足となって十分な補填効果が得られない可能性があった。
本発明は上記事情に鑑みて成されたものであり、細胞の付着性を高めるとともに移植する部位に必要な強度を確保でき、患者の負担を軽減できる生体組織補填材及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、上記課題を解決するため、以下の手段を採用する。
本発明に係る生体組織補填材は、複数の貫通孔がリン酸カルシウムを含む隔壁によって相互に区画されたハニカム形状の本体を備え、少なくとも一つの前記貫通孔にリン酸カルシウムを含む多孔質部材が詰められていることを特徴とする。
この生体組織補填材は、表面積を大きく確保するために貫通孔を形成したことによって本体の強度が低下しても、貫通孔内の多孔質部材によって隔壁の変形を抑えてその強度を補なうことができ、多孔質部材がない貫通孔周辺よりも多孔質部材が詰められた貫通孔周辺の強度を高くすることができる。したがって、多孔質部材を詰める貫通孔の位置や数によって、一つの補填材内で補填すべき部位が必要とする強度に合わせて補填材の強度を調整することができる。
【０００６】
また、本発明に係る生体組織補填材は、前記生体組織補填材であって、前記本体が生分解性高分子材料を含むことが好ましい。
この生体組織補填材は、生分解性高分子材料が弾性を有するので、本体に弾性を付加させることができる。したがって、変形させる力が負荷されても高分子材料を含まない場合よりも強度を高めることができる。
【０００７】
また、本発明に係る生体組織補填材は、前記生体組織補填材であって、少なくとも一部の前記隔壁の厚さが他の前記隔壁の厚さと異なっていることが好ましい。
この生体組織補填材は、強度の必要な部位には隔壁の壁厚を厚くし、強度が要らない部位では壁厚を薄くすることによって、一つの補填材内で強度の差異を備えることができ、補填すべき部位が必要とする強度に応じた構造とすることができる。
【０００８】
本発明に係る生体組織補填材の製造方法は、リン酸カルシウムを含む粉末にバインダを混入して原料を製造する工程と、前記原料から複数の貫通孔が隔壁によって相互に区画されたハニカム成形体を製造する工程と、前記ハニカム成形体を乾燥する工程と、前記貫通孔に多孔質部材を詰める工程と、前記ハニカム成形体を焼結する工程とを備えていることを特徴とする。
【０００９】
この生体組織補填材の製造方法は、ハニカム成形体の貫通孔に多孔質部材を詰める工程を備えているので、多孔質部材がないものよりも貫通孔周辺の強度が高いものを製造することができる。この際、焼結前の隔壁に弾力性がまだある状態で多孔質部材を貫通孔に詰めるので、壁面を崩さずに押し込むことができる。また、焼結によって貫通孔が収縮するので多孔質部材を貫通孔内に閉じ込めることができる。
これによって、多孔質部材を詰める貫通孔の位置や数を変えて、一つの補填材内で補填すべき部位が必要とする強度に合わせて補填材の強度を調整することができる生体組織補填材を製造することができる。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、多孔性部材によって貫通孔近傍の強度を高めることができる。また、多孔性部材を詰める貫通孔を選択することによって、一つの補填材でも場所によって強度を変化させることができるので、手術時に必要な強度に合わせて補填材を選択する必要をなくすことができる。したがって、手技を確実に行うことができ、手技時間を短縮することができ、患者への負担を減らすことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明に係る第１の実施形態について、図１から図５を参照しながら説明する。
本実施形態に係る骨補填材（生体組織補填材）１は、図１に示すように、リン酸カルシウム（例えば、β−ＴＣＰ）多孔体からなる足場材であって、図２に示すように複数の貫通孔２が略同一厚さの隔壁３によって相互に区画されたハニカム形状の本体５を備え、貫通孔２にリン酸カルシウム（例えば、β−ＴＣＰ）を含む顆粒体（多孔質部材）６が詰められている。
本体５は、外形が円柱形状に形成されており、隔壁３によって貫通孔２が四角形状に区画されている。
【００１２】
次に、以上の構成からなる本実施形態に係る骨補填材１の製造方法について説明する。
骨補填材１は、図３に示すように、リン酸カルシウムを含む粉末にバインダを混入して原料を製造する工程（Ｓ０１）と、原料から複数の貫通孔２を備え本体５の基となるハニカム成形体を製造する工程（Ｓ０２）と、ハニカム成形体を乾燥する工程（Ｓ０３）と、貫通孔２に顆粒体６を詰める工程（Ｓ０４）と、ハニカム成形体を焼結する工程（Ｓ０５）とを備えている。
まず、原料の製造工程（Ｓ０１）にて、β−ＴＣＰを含む粉末にバインダ及び水を混ぜて混合発泡させた水性の発泡スラリを調整して数回混練してスラリ状に形成した原料を作製する。
【００１３】
続いて、ハニカム成形体を製造する工程（Ｓ０２）に移る。ここでは、例えば、特許第３４０５５３６号公報や特開平１０−５９７８４号公報に開示されている方法によって金型に原料を挿入して押出し成形してハニカム形状の成形体を成形する。
そして、脱バインダ処理としてハニカム成形体を乾燥する工程（Ｓ０３）に移り、ハニカム成形体を乾燥させる。
【００１４】
乾燥後、貫通孔２に顆粒体６を詰める工程（Ｓ０４）に移る。
ここでは、例えば、原料の製造工程（Ｓ０１）にて製造して粉末にする前のβ−ＴＣＰを含む複数の顆粒体６を貫通孔２に押し込む。
そして、ハニカム成形体を焼結する工程（Ｓ０５）では、焼結炉を用いて１０５０℃の温度で１時間、ハニカム成形体を加熱してβ−ＴＣＰを焼結する。この際、体積が全体的に２０〜３０％収縮する際に顆粒体６が貫通孔２内に閉じ込められる。
こうして得られた骨補填材１を補填する部位に適した大きさ・形状に最終的に加工する。
【００１５】
この骨補填材１によれば、骨補填材１の表面積を確保するために貫通孔２を内部に形成したことによって本体５の強度が低下しても、貫通孔２内の顆粒体６によって隔壁３を内側から外側へ加圧する力が生じているため、外力が負荷されてもこれに対抗して変形を抑えて強度を補なうことができ、顆粒体６が詰められた貫通孔２周辺の強度を高くすることができる。
この際、顆粒体６の密度を変えることによって内側からの加圧力を調整できる。したがって、貫通孔２全部でなく、図４及び図５に示すように、一つの補填材内で補填すべき部位が必要とする強度に合わせて選択した貫通孔２のみに顆粒体６を詰めることによって、場所によって補填材の強度に差異を設けて適当な強度に調整することができる。
また、顆粒体６もβ−ＴＣＰを備えて骨形成作用を有するので、顆粒体の数によって骨形成速度が異なることとなるため、顆粒体６の密度を変化させることで強度のみならず骨形成速度にも差異を持たせることができる。
【００１６】
次に、第２の実施形態について図６を参照しながら説明する。
なお、上述した第１の実施形態と同様の構成要素には同一符号を付すとともに説明を省略する。
第２の実施形態と第１の実施形態との異なる点は、第２の実施形態に係る骨補填材７の一部の隔壁８Ａの厚さが他の隔壁８Ｂの厚さと異なっているとした点である。
【００１７】
本実施形態に係る骨補填材７の製造方法も上記第１の製造方法と同様であるが、ハニカム成形体を製造する工程（Ｓ０２）にて、隔壁厚が異なる金型を使用する。
この骨補填材７によれば、強度の必要な部位には一部の隔壁８Ａの壁厚を厚くし、強度が要らない部位では他の隔壁８Ｂの壁厚を薄くすることによって、一つの補填材内で強度に差異を備えることができ、補填すべき部位が必要とする強度に応じた構造とすることができる。
【００１８】
なお、本発明の技術範囲は上記実施の形態に限定されるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲において種々の変更を加えることが可能である。
例えば、上記実施形態では、顆粒体６を貫通孔２に詰めるとしているが、貫通孔２に嵌合可能な多孔体を詰めてもよい。
また、貫通孔２の形状は四角形に限らず、図７に示すように、貫通孔１０が六角形の形状の骨補填材１１でもよく、図８に示すように、貫通孔１２が三角形の形状の骨補填材１３でも、他の多角形形状でも円形でも構わない。
【００１９】
さらに、本体が生分解性高分子材料を含むものでも構わない。この場合、生分解性高分子材料が弾性を有するので、本体に弾性を付加させることができる。したがって、外部から本体を変形させる力が負荷されても弾性変形することによって緩和でき、高分子材料を含まない場合よりも強度を高めることができる。
この生分解性高分子材料としては、ゼラチン、ヒアルロン酸、フィブリン、アルギン酸、キチン−キトサン等の天然高分子材料、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリロイシン等の合成高分子材料であればよい。
【実施例】
【００２０】
本体５を製造する際、原料の製造工程（Ｓ０１）では、直径１μｍ未満のβ−ＴＣＰを含む粉末にバインダとして非イオン性の水溶性セルロースエーテル系であるメチルセルロースやヒドロキシプロピルメチルセルロースを水と混ぜて原料を作製した。
成形工程（Ｓ０２）では、焼結後の貫通孔２の大きさが、直径１．５ｍｍ又は一辺１．５ｍｍから１０ｍｍとなるような金型を使用した。
乾燥工程（Ｓ０３）では、５００℃で１時間、還元焼成を数回行うとともに、水分を多く含むため、電子線などを利用した装置を用いて２００℃程度で乾燥させた。
顆粒体６を詰める工程（Ｓ０４）では、気孔径１００〜４００μｍを確保するために１．０ｍｍ以上１０ｍｍ以下となる顆粒体６を使用して貫通孔２内に詰めた。
焼結工程（Ｓ０５）では、１０５０℃の温度で１時間加熱して焼結した。
こうして得られた骨補填材１の圧縮強度は、図９に示すように顆粒体６を詰めない場合の１０〜１５ＭＰａに比べて、３０〜５０ＭＰａとなって３倍程度強度を高めることができた。
【００２１】
こうして得られた骨補填材１を用いて、骨補填体としてラットの培養骨を作製した。
まず、ラットから骨髄細胞を採取し、Ｔ型フラスコで１０日間初期培養を行うことによって不要成分を除去して十分な数の骨髄間葉系幹細胞を含む培養細胞を生成し、骨補填材１に播種した。骨芽細胞への分化誘導因子デキサメタゾンを加えて幹細胞の分化を開始しさらに２週間程度培養した。
こうして、骨髄間葉系幹細胞から分化した骨芽細胞を備える骨補填体を得た。
この骨補填体をラットの皮下に移植し、４週間後に再び取り出したところ、新しい骨組織の形成を確認することができた。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】本発明に係る第１の実施形態における骨補填材を示す一部断面を含む斜視図である。
【図２】本発明に係る第１の実施形態における骨補填材の本体を示す斜視図である。
【図３】本発明に係る第１の実施形態における骨補填材の製造方法を示すフローチャートである。
【図４】本発明に係る第１の実施形態における骨補填材の他の例を示す一部断面を含む斜視図である。
【図５】本発明に係る第１の実施形態における骨補填材の他の例を示す一部断面を含む斜視図である。
【図６】本発明に係る第２の実施形態における骨補填材の本体を示す斜視図である。
【図７】本発明に係る他の実施形態における骨補填材の本体を示す斜視図である。
【図８】本発明に係る他の実施形態における骨補填材の本体を示す斜視図である。
【図９】本発明に係る第１の実施形態における骨補填材の実施例として圧縮強度を示すグラフである。
【符号の説明】
【００２３】
１、７、１１、１３  骨補填材（生体組織補填材）  
２、１０、１２  貫通孔
３  隔壁
６  顆粒体（多孔質部材）
８Ａ  一部の隔壁（隔壁）
８Ｂ  他の隔壁（隔壁）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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