(57)【要約】【課題】  安全性が問題視されるゼラチンや有機溶剤を使用せず、安定性に優れた徐放化組成物を提供すること。【解決手段】  式（１）で示される繰り返し単位Ｕ−１及び式（２）で示される繰り返し単位Ｕ−２を有し、Ｕ−１／Ｕ−２＝０．５／０．５〜０．９９／０．０１（モル比率）であるポリアルキレンポリオール誘導体と水溶性セルロースエーテルとを含む徐放化組成物。    【化１】2005220124.tif 000015〔Ａは少なくとも両末端に水酸基を有し、数平均分子量が４００〜１００，０００であるＨＯ−Ａ−ＯＨで示される水溶性ポリアルキレンポリオールに由来する二価のポリオキシアルキレン残基を、ＢはＯＣＮ−Ｂ−ＮＣＯで示される全炭素数が３〜１８のポリイソシアナートに由来する二価の有機残基を、Ｄは式（３）〜（５）から選ばれるジヒドロキシ化合物に由来する二価の有機基を示す。    【化２】2005220124.tif 000016【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）で示される繰り返し単位Ｕ−１及び一般式（２）で示される繰り返し単位Ｕ−２を有し、Ｕ−１／Ｕ−２＝０．５／０．５〜０．９９／０．０１（モル比率）であるポリアルキレンポリオール誘導体を含むことを特徴とする徐放化組成物。
【化１】
2005220124.tif 000012
〔式中、Ａは少なくとも両末端に水酸基を有し、数平均分子量が４００〜１００，０００であるＨＯ−Ａ−ＯＨで示される水溶性ポリアルキレンポリオールに由来する二価のポリオキシアルキレン残基を示す。ＢはＯＣＮ−Ｂ−ＮＣＯで示される全炭素数が３〜１８のポリイソシアナートに由来する二価の有機残基を示す。Ｄは下記一般式（３）〜（５）から選ばれるジヒドロキシ化合物に由来する二価の有機残基を示す。
【化２】
2005220124.tif 000013
（式中、Ｒ1及びＲ4は炭素数１〜２０の非置換又はハロゲン置換一価炭化水素基、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は互いに同一でも異なっていてもよい炭素数４〜２１の非置換又はハロゲン置換一価炭化水素基、Ｙ及びＹ’は互いに同一でも異なっていてもよい水素原子、メチル基又はＣＨＣｌ2基、Ｚ及びＺ’は酸素原子、硫黄原子又はＣＨ2基であり、ｎはＺが酸素原子の場合は０〜１５の整数、Ｚが硫黄原子又はＣＨ2基の場合は０であり、ｎ’はＺ’が酸素原子の場合は０〜１５の整数、Ｚ’が硫黄原子又はＣＨ2基の場合は０であり、ｎ及びｎ’は互いに同一でも異なっていてもよい。Ｘ、Ｘ’及びＸ”は互いに同一でも異なっていてもよい炭素数２〜１０のアルキレン基、Ｒ7は炭素数２〜１０のアルキレン基であり、ｋは０〜１５の整数である。Ｒ8及びＲ9は互いに同一でも異なっていてもよく、それらの炭素数の合計が２〜２０の一価炭化水素基、Ｒ10及びＲ11は互いに同一でも異なっていてもよい炭素数４〜２１の一価炭化水素基、Ｒ12は炭素数２〜７のアルキレン基である。）〕
【請求項２】
前記一般式（３）又は（４）で示されるジヒドロキシ化合物が、一般式（６）又は（７）で示されるジヒドロキシ化合物であることを特徴とする請求項１記載の徐放化組成物。
【化３】
2005220124.tif 000014
〔式中、Ｒ13は炭素数４〜１８の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ14及びＲ15は互いに同一又は異なっていてもよい炭素数４〜１８の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ16は炭素数１〜１８のアルキル基、Ｒ17及びＲ18は互いに同一の炭素数４〜２１の非置換又はハロゲン置換一価炭化水素基である。Ｒ19は１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基又は１，４−ブチレン基である。〕
【請求項３】
さらに、水溶性セルロースエーテルを含むことを特徴とする請求項１又は２記載の徐放化組成物。
【請求項４】
前記水溶性セルロースエーテルが、アルキルセルロース又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースであることを特徴とする請求項３記載の徐放化組成物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか１項記載の徐放化組成物を用いてなることを特徴とする徐放性製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、徐放化組成物及び徐放性製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、薬物の放出を制御する方法として、薬液を皮膜剤で包みマイクロカプセルにしたり、吸着性物質に薬液を含浸させたりする方法が用いられ、これらは、医薬品、健康食品、香水品、農薬をはじめ様々な分野で応用されている。
薬液を被覆する壁物質としては、ゼラチン、セルロース誘導体等の天然高分子やポリアミド等の合成高分子が用いられる。現在実用化されている基材としては、ゼラチンが一般的であるが、昨今その供給源である牛から人への狂牛病感染の疑いを払拭し得ず、ゼラチン以外の代替基材への要望が高まっている。
【０００３】
例えば、特許文献１（特開昭６３−２８７５４３号公報）には、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレートなどから選ばれる高分子化合物の１種以上を壁物質として使用し、これらをエタノール等の有機溶剤に溶かした液に水性液を添加し、さらに必要に応じて酸・塩基を添加してコアセルベート（相分離）させるマイクロカプセルの製造方法が提案されている。
しかし、この方法では、工程中で有機溶媒を用いることもあり、この場合におけるカプセル中の有機溶剤の残留が懸念されるだけでなく、作業上の安全性の点でも問題があった。
【０００４】
そこで、２種類の高分子化合物からコアセルべーションを用いて壁物質を作ることが提案されている（特許文献２：特開２０００−３３２５９号公報）。この方法は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート又はヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートの水溶液を、アルカリ性条件下で、同一荷電状態のメタクリル酸コポリマー水溶液と混合させ、塩化ナトリウム等の分離剤を加えてコアセルベートさせてマイクロカプセルを製造するものである。
しかし、この場合、２種類の異なる高分子化合物が混合してなる皮膜は相溶性が悪く、必ずしも安定した徐放化が得られるわけではないという問題点があった。
【０００５】
【特許文献１】特開昭６３−２８７５４３号公報
【特許文献２】特開２０００−３３２５９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、安全性が問題視されるゼラチンや有機溶剤を使用せず、徐放安定性に優れた徐放化組成物及びこれを用いてなる徐放性製剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、櫛形ジオールを用いて得られる所定のポリアルキレンポリオール誘導体を含む徐放化組成物が、安全性に優れるとともに安定性に優れた徐放性皮膜を形成すること、及びこの組成物を用いてなる徐放性製剤は安定かつ優れた薬剤の徐放性能を示すこと、を見出し、本発明を完成した。
したがって、本発明は、
［１］一般式（１）で示される繰り返し単位Ｕ−１及び一般式（２）で示される繰り返し単位Ｕ−２を有し、Ｕ−１／Ｕ−２＝０．５／０．５〜０．９９／０．０１（モル比率）であるポリアルキレンポリオール誘導体を含むことを特徴とする徐放化組成物、
【化１】
2005220124.tif 000002
〔式中、Ａは少なくとも両末端に水酸基を有し、数平均分子量が４００〜１００，０００のＨＯ−Ａ−ＯＨで示される水溶性ポリアルキレンポリオールに由来する二価のポリオキシアルキレン残基を示す。ＢはＯＣＮ−Ｂ−ＮＣＯで示される全炭素数が３〜１８のポリイソシアナートに由来する二価の有機残基を示す。Ｄは下記一般式（３）〜（５）から選ばれるジヒドロキシ化合物に由来する二価の有機残基を示す。
【化２】
2005220124.tif 000003
（式中、Ｒ1及びＲ4は炭素数１〜２０の非置換又はハロゲン置換一価炭化水素基、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は互いに同一でも異なっていてもよい炭素数４〜２１の非置換又はハロゲン置換一価炭化水素基、Ｙ及びＹ’は互いに同一でも異なっていてもよい水素原子、メチル基又はＣＨＣｌ2基、Ｚ及びＺ’は酸素原子、硫黄原子又はＣＨ2基であり、ｎはＺが酸素原子の場合は０〜１５の整数、Ｚが硫黄原子又はＣＨ2基の場合は０、ｎ’はＺ’が酸素原子の場合は０〜１５の整数、Ｚ’が硫黄原子又はＣＨ2基の場合は０であり、ｎ及びｎ’は互いに同一でも異なっていてもよい。Ｘ、Ｘ’及びＸ”は互いに同一でも異なっていてもよい炭素数２〜１０のアルキレン基、Ｒ7は炭素数２〜１０のアルキレン基であり、ｋは０〜１５の整数である。Ｒ8及びＲ9は互いに同一でも異なっていてもよく、それらの炭素数の合計が２〜２０の一価炭化水素基、Ｒ10及びＲ11は互いに同一でも異なっていてもよい炭素数４〜２１の一価炭化水素基、Ｒ12は炭素数２〜７のアルキレン基である。）〕
［２］前記一般式（３）又は（４）で示されるジヒドロキシ化合物が、一般式（６）又は（７）で示されるジヒドロキシ化合物であることを特徴とする［１］の徐放化組成物、
【化３】
2005220124.tif 000004
〔式中、Ｒ13は炭素数４〜１８の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ14及びＲ15は互いに同一又は異なっていてもよい炭素数４〜１８の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ16は炭素数１〜１８のアルキル基、Ｒ17及びＲ18は互いに同一の炭素数４〜２１の非置換又はハロゲン置換一価炭化水素基である。Ｒ19は１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基又は１，４−ブチレン基である。〕
［３］さらに、水溶性セルロースエーテルを含むことを特徴とする［１］又は［２］の徐放化組成物、
［４］前記水溶性セルロースエーテルが、アルキルセルロース又はヒドロキシアルキルアルキルセルロースであることを特徴とする［３］の徐放化組成物、
［５］［１］〜［４］のいずれかの徐放化組成物を用いてなることを特徴とする徐放性製剤
を提供する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、櫛形ジオールを用いて作られる所定のポリアルキレンポリオール誘導体を含む徐放化組成物であるから、安全性に優れるとともに安定性に優れた徐放性皮膜を形成し得るのみならず、この組成物を用いてなる徐放性製剤は、安定的かつ良好な薬剤の徐放性能を示すものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明についてさらに詳しく説明する。
本発明の徐放化組成物におけるポリアルキレンポリオール誘導体は、一般式（１）及び（２）で示される繰り返し単位を有し、式（１）の単位をＵ−１、式（２）の単位をＵ−２とした場合、Ｕ−１／Ｕ−２が０．５／０．５〜０．９９／０．０１（モル比率）の範囲を満たすものである。
【００１０】
【化４】
2005220124.tif 000005
【００１１】
式（１）において、Ａは少なくとも両末端に水酸基を有し、数平均分子量が４００〜１００，０００、好ましくは５００〜８０，０００、より好ましくは１，０００〜５０，０００のＨＯ−Ａ−ＯＨで示される水溶性ポリアルキレンポリオールに由来する二価のポリオキシアルキレン残基を示す。この水溶性ポリアルキレンポリオールは、少なくとも両末端に水酸基を有するアルキレンオキサイド重合体であり、アルキレンオキサイドとしては、例えば、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド、ブチレンオキサイド、エピクロロヒドリン、ペンチレンオキサイド、ヘキシレンオキサイド等が挙げられる。これらのアルキレンオキサイドは、１種単独で又は２種以上組み合わせて使用することができる。なお、上記数平均分子量は、ＧＰＣ−ＭＡＬＬＳ法による測定値である。
【００１２】
式（１）および（２）において、ＢはＯＣＮ−Ｂ−ＮＣＯで示される全炭素数が３〜１８、好ましくは３〜１６、より好ましくは４〜１５のポリイソシアナートに由来する二価の有機残基を示す。このポリイソシアナートとしては、鎖状又は環状脂肪族ポリイソシアナート類、芳香族ポリイソシアナート類から適宜選択して用いることができる。
鎖状脂肪族ジイソシアナート類としては、メチレンジイソシアナート、エチレンジイソシアナート、トリメチレンジイソシアナート、１−メチルエチレンジイソシアナート、テトラメチレンジイソシアナート、ペンタメチレンジイソシアナート、２−メチルブタン−１，４−ジイソシアナート、ヘキサメチレンジイソシアナート（ＨＤＩ）、ヘプタメチレンジイソシアナート、２，２′−ジメチルペンタン−１，５−ジイソシアナート、リジンジイソシアナートメチルエステル（ＬＤＩ）、オクタメチレンジイソシアナート、２，５−ジメチルヘキサン−１，６−ジイソシアナート、２，２，４−トリメチルペンタン−１，５−ジイソシアナート、ノナメチルジイソシアナート、２，４，４−トリメチルヘキサン−１，６−ジイソシアナート、デカメチレンジイソシアナート、ウンデカメチレンジイソシアナート、ドデカメチレンジイソシアナート、トリデカメチレンジイソシアナート、テトラデカメチレンジイソシアナート、ペンタデカメチレンジイソシアナート、ヘキサデカメチレンジイソシアナート、トリメチルヘキサメチレンジイソシアナートなどが挙げられる。
【００１３】
環状脂肪族ポリイソシアナート類としては、シクロヘキサン−１，２−ジイソシアナート、シクロヘキサン−１，３−ジイソシアナート、シクロヘキサン−１，４−ジイソシアナート、１−メチルシクロヘキサン−２，４−ジイソシアナート、１−メチルシクロヘキサン−２，６−ジイソシアナート、１−エチルシクロヘキサン−２，４−ジイソシアナート、４，５−ジメチルシクロヘキサン−１，３−ジイソシアナート、１，２−ジメチルシクロヘキサン−ω，ω′−ジイソシアナート、１，４−ジメチルシクロヘキサン−ω，ω′−ジイソシアナート、イソホロンジイソシアナート（ＩＰＤＩ）、ジシクロヘキシルメタン−４，４′−ジイソシアナート、ジシクロヘキシルメチルメタン−４，４′−ジイソシアナート、ジシクロヘキシルジメチルメタン−４，４′−ジイソシアナート、２，２′−ジメチルジシクロヘキシルメタン−４，４′−ジイソシアナート、３，３′−ジメチルジシクロヘキシルメタン−４，４′−ジイソシアナート、４，４′−メチレン−ビス（イソシアナトシクロヘキサン）、イソプロピリデンビス（４−シクロヘキシルイソシアナート）（ＩＰＣＩ）、１，３−ビス（イソシアナトメチル）シクロヘキサン、水素化トリレンジイソシアナート（ＨＴＤＩ）、水素化４，４′−ジフェニルメタンジイソシアナート（ＨＭＤＩ）、水素化キシリレンジイソシアナート（ＨＸＤＩ）、ノルボルナンジイソシアナートメチル（ＮＢＤＩ）などが挙げられる。
【００１４】
芳香族ポリイソシアナート類としては、１，３−および１，４−フェニレンジイソシアナート、１−メチル−２，４−フェニレンジイソシアナート（２，４−ＴＤＩ）、１−メチル−２，６−フェニレンジイソシアナート（２，６−ＴＤＩ）、１−メチル−２，５−フェニレンジイソシアナート、１−メチル−３，５−フェニレンジイソシアナート、１−エチル−２，４−フェニレンジイソシアナート、１−イソプロピル−２，４−フェニレンジイソシアナート、１，３−ジメチル−２，４−フェニレンジイソシアナート、１，３−ジメチル−４，６−フェニレンジイソシアナート、１，４−ジメチル−２，５−フェニレンジイソシアナート、ｍ−キシレンジイソシアナート、ジエチルベンゼンジイソシアナート、ジイソプロピルベンゼンジイソシアナート、１−メチル−３，５−ジエチルベンゼン−２，４−ジイソシアナート、３−メチル−１，５−ジエチルベンゼン−２，４−ジイソシアナート、１，３，５−トリエチルベンゼン−２，４−ジイソシアナート、ナフタリン−１，４−ジイソシアナート、ナフタリン−１，５−ジイソシアナート、１−メチルナフタリン−１，５−ジイソシアナート、ナフタリン−２，６−ジイソシアナート、ナフタリン−２，７−ジイソシアナート、１，１−ジナフチル−２，２′−ジイソシアナート、ビフェニル−２，４'−ジイソシアナート、ビフェニル−４，４′−ジイソシアナート、１，３−ビス（１−イソシアナト−１−メチルエチル）ベンゼン、３，３′−ジメチルビフェニル−４，４′−ジイソシアナート、ジフェニルメタン−４，４′−ジイソシアナート（ＭＤＩ）、ジフェニルメタン−２，２′−ジイソシアナート、ジフェニルメタン−２，４′−ジイソシアナート、キシリレンジイソシアナート（ＸＤＩ）などが挙げられる。
【００１５】
式（２）において、Ｄは下記一般式（３）〜（５）から選ばれるジヒドロキシ化合物に由来する二価の有機残基を示す。
【００１６】
【化５】
2005220124.tif 000006
【００１７】
上記式中、Ｒ1及びＲ4は炭素数１〜２０、好ましくは２〜１８の非置換又はハロゲン置換一価炭化水素基、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5及びＲ6は互いに同一でも異なっていてもよい炭素数４〜２１、好ましくは５〜１８の非置換又はハロゲン置換一価炭化水素基、Ｙ及びＹ’は互いに同一でも異なっていてもよい水素原子、メチル基又はＣＨＣｌ2基、Ｚ及びＺ’は酸素原子、硫黄原子又はＣＨ2基であり、ｎはＺが酸素原子の場合は０〜１５、好ましくは２〜１２の整数、Ｚが硫黄原子又はＣＨ2基の場合は０、ｎ’はＺ’が酸素原子の場合は０〜１５、好ましくは４〜８の整数、Ｚ’が硫黄原子又はＣＨ2基の場合は０であり、ｎ及びｎ’は互いに同一でも異なっていてもよい。Ｘ、Ｘ’及びＸ”は互いに同一でも異なっていてもよい炭素数２〜１０、好ましくは４〜８のアルキレン基、Ｒ7は炭素数２〜１０、好ましくは４〜８のアルキレン基であり、ｋは０〜１５、好ましくは２〜１２の整数である。Ｒ8及びＲ9は互いに同一でも異なっていてもよく、それらの炭素数の合計が２〜２０、好ましくは２〜１６の一価炭化水素基、Ｒ10及びＲ11は互いに同一でも異なっていてもよい炭素数４〜２１、好ましくは４〜１８の一価炭化水素基、Ｒ12は炭素数２〜７、好ましくは３〜９のアルキレン基である。
【００１８】
上記式中、炭素数１〜２０の非置換又はハロゲン置換一価炭化水素基としては、例えば、メチル，エチル，プロピル，ブチル，ペンチル基等のアルキル基、臭化ブチル，臭化プロピル基等のハロゲン化アルキル基などが挙げられる。
炭素数４〜２１の非置換又はハロゲン置換一価炭化水素基としては、例えば、上記炭素数１〜２０の非置換又はハロゲン置換一価炭化水素基で挙げた炭素数４〜２０の基に加え、ヘキシル、シクロヘキシル基等が挙げられる。
【００１９】
炭素数２〜１０のアルキレン基としては、エチレン、プロピレン、ブチレン、アミレン、へキシレン基等が挙げられる。
炭素数の合計が２〜２０の２つの一価炭化水素基の組み合わせとしては、メチル基とメチル基、メチル基とエチル基、メチル基とプロピル基、メチル基とブチル基等が挙げられる。
炭素数２〜７のアルキレン基としては、上記炭素数２〜１０のアルキレン基で挙げたうち、炭素数２〜７の基と同様の基が挙げられる。
【００２０】
この場合、特に、ポリイソシアナート化する際の反応性という点から、式（３）又は（４）で示されるジヒドロキシ化合物として、下記一般式（６）又は（７）で示されるジヒドロキシ化合物を用いることが好ましい。
【００２１】
【化６】
2005220124.tif 000007
【００２２】
上記式中、Ｒ13は炭素数４〜１８、好ましくは、４〜１２の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ14及びＲ15は互いに同一又は異なっていてもよい炭素数４〜１８、好ましくは、４〜１２の直鎖状又は分岐状アルキル基、Ｒ16は炭素数１〜１８、好ましくは、１〜１０のアルキル基、Ｒ17及びＲ18は互いに同一の炭素数４〜２１、好ましくは、４〜１６の非置換又はハロゲン置換一価炭化水素基である。Ｒ19は１，２−エチレン基、１，３−プロピレン基又は１，４−ブチレン基である。
【００２３】
ここで、炭素数４〜１８の直鎖状又は分岐状アルキル基としては、２−メチル−ブチル、２，３−ジメチル−ブチル基等が挙げられる。
炭素数１〜１８のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ノニル基等が挙げられる。
炭素数４〜２１の一価炭化水素基としては、上記炭素数４〜２１の非置換又はハロゲン置換一価炭化水素基で挙げた基と同様のものが挙げられる。
【００２４】
本発明において、ポリアルキレンポリオール誘導体を構成する式（１）の単位Ｕ−１及び式（２）の単位Ｕ−２のモル比Ｕ−１／Ｕ−２は、０．５／０．５〜０．９９／０．０１であり、好ましくは０．６／０．４〜０．８／０．２である。
この比が、上記範囲の下限値未満であると、粘性が低く、ゲル状の特性がなくなる虞があり、上限値を超えると、水に溶けにくくなる虞がある。
【００２５】
また、ポリアルキレンポリオール誘導体の重量平均分子量は、特に限定されないが、これを含む徐放化組成物に適当な粘弾性を付与するという点から、数万〜数百万、好ましくは１０，０００〜３００，０００であることが望ましい。この重量平均分子量はゲルパーミエーションクロマトグラフィ（ＧＰＣ）によって測定可能であり、ポリエチレンオキサイドやプルラン等を標準分子量物質として求めることができる。
上記ポリアルキレンポリオール誘導体の２質量％水溶液の２０℃での粘度は、徐放性製剤に良好な徐放性を付与するという点から、ＢＨ型粘度計により１０ｒｐｍで測定した場合、５０〜１００，０００ｍＰａ・ｓ、特に１００〜１００，０００ｍＰａ・ｓの範囲にあるものが好ましい。
このポリアルキレンポリオール誘導体の具体例としては、特開２００１−３４８２５６号公報に記載されたモルタル用増粘剤に用いられる化合物が挙げられる。
【００２６】
これらのポリアルキレンポリオール誘導体は、水中ではゲル状となり徐放性を示すため、勿論単独で使用することもできる。しかし、製剤中で使用される場合、胃液や水中におけるゲルの粘着性が弱く、ゲルが胃液や水中に溶け出してしまい、ゲルの有する徐放性が所望する時間持続し得ない可能性もある。
そこで、徐放化組成物からなる皮膜の徐放性を安定化させるため、本発明の徐放化組成物には、さらに水溶性セルロースエーテルを添加することが好ましい。
【００２７】
ここで、水溶性セルロースエーテルとしては、特に限定されるものではないが、徐放性製剤に良好な徐放性を付与するという点から、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルアルキルセルロースが好ましい。具体的には、メチルセルロース、ヒトロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシエチルエチルセルロース等を用いることができ、これらは一種単独で又は２種以上を組合せて用いることができる。
この水溶性セルロースエーテルの２質量％水溶液の２０℃での粘度は、徐放性製剤に適正な薬剤の溶出特性を付与するという点から、ＢＨ型粘度計により１０ｒｐｍで測定した場合、５０〜１００，０００ｍＰａ・ｓであることが好ましく、１００〜１００，０００ｍＰａ・ｓであることがより好ましい。
【００２８】
本発明の徐放化組成物においては、水溶性セルロースエーテルとポリアルキレンポリオール誘導体との配合割合を、通常１／９９〜４０／６０、好ましくは１０／９０〜３０／７０とすることが望ましい。水溶性セルロースエーテルの配合量が上記範囲よりも増加すると、徐放性製剤の初期溶出が極めて遅くなる場合がある。一方、ポリアルキレンポリオール誘導体の配合量が上記範囲より増加すると、上述したように、徐放化安定性が低下する虞がある。
【００２９】
水溶性セルロースエーテルとポリアルキレンポリオール誘導体とを併用する場合、徐放化組成物における両成分の合計添加量は、徐放化の安定性を向上させるという点から、徐放化組成物全量に対し、３〜５０質量％、特に５〜３０質量％が好適である。
なお、本発明の徐放化組成物中には、徐放化を制御する目的で多価アルコール、界面活性剤等を配合することもでき、この場合、その配合量は、組成物全体に対し、通常１〜２０質量％である。また、徐放化組成物の硬度や溶解性を改善するため、徐放化組成物を塩酸、酢酸、リン酸等の酸により処理することもできる。
【００３０】
本発明に係る徐放性製剤は、上述した徐放化組成物を用いてなるものであり、例えば、ポリアルキレンポリオール誘導体と必要に応じて水溶性セルロースエーテルとを含む徐放化組成物に徐放化対象となる薬物を含有させ、これをプレスして製剤とするか又はポリアルキレンポリオール誘導体と水溶性セルロースエーテルとを含有する水溶液に吸着剤を混合して、顆粒化し、乾燥した後、この顆粒中に徐放化対象となる薬物を含浸させるなどにより、得ることができる。
なお、徐放性製剤の形態は、特に限定されないが、錠剤の場合は直径５〜１５ｍｍ程度、顆粒剤の場合は平均直径が１〜５ｍｍの球形又は円柱状のものが挙げられる。
【００３１】
製剤の調製に使用される吸着剤としては、ベントナイト、タルク、カオリンクレー等の無機吸着性粉やスチレン、エチレン、アクリル等の有機高分子材料粉で等が挙げられる。これらの吸着剤は徐放化対象となる薬物を浸透吸着するものの中から適宜選択すればよい。
徐放化の対象となる薬物としては、医薬品、食品、飼料、農薬等の中から必要に応じて適宜選択すればよく、具体例としては、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ等の脂溶性ビタミン類やビタミンＣ等の水溶性ビタミン類、ポリエチレングリコール分散体、糖類、アミノ酸、ビフィズス菌、フェロモン等が挙げられる。
【００３２】
また、水難溶性薬物も好適に用いられる。この場合、水難溶性薬物は、通常経口投与では吸収性の悪い薬物であって、日本薬局方に定められている「ほとんど溶けない」又は「極めて溶けにくい」とされている薬物をいう。日本薬局方における薬物の溶解性とは、薬物が固形の場合は粉末とした後、溶媒中に入れ、２０±５℃で５分毎に３０秒間振り混ぜるとき、３０分以内に溶ける度合いをいい、「ほとんど溶けない」とは、薬物１ｇ又は１ｍｌを溶かすのに要する溶媒量（ここでは水）が１０，０００ｍｌ以上、「極めて溶けにくい」とは、薬物１ｇ又は１ｍｌを溶かすのに要する溶媒量が１，０００ｍｌ以上１０，０００ｍｌ未満の性状をいう。具体的には、例えば、ニフェジピン、フェナセチン、フェニトイン、ジキトキシン、ニルパジピン、ジアゼパム、グリセオフルビン、クロラムフェニコール等が挙げられる。
【実施例】
【００３３】
以下、合成例、実施例及び比較例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は、下記の実施例に限定されるものではない。
［１］ジヒドロキシ化合物の合成
［合成例１］ジヒドロキシ化合物１の合成
マグネチックスターラー、温度計および滴下ロートを設置した５００ｍｌ丸底フラスコに、２−エチルヘキシルアミン（関東化学（株）製）６４．６ｇを仕込み、フラスコ内を窒素で置換した。オイルバスでフラスコを６０℃に加熱した後、攪拌しながら、滴下ロートから２−エチルヘキシルグリシジルエーテル（旭電化（株）製、アデカグリシロールＥＤ５１８、エポキシ価２２０）２２０．０ｇを４０分間かけて滴下した。滴下終了後、オイルバスの温度を８０℃に上げ、この温度でフラスコを１０時間加熱した。その後、オイルバスの温度を１２０℃に上げて、真空ポンプを用い、４００Ｐａの真空度で少量の未反応物を減圧留去した。２−エチルヘキシルアミン１モルに対して２−エチルヘキシルグリシジルエーテルが２モルの比率で付加したジヒドロキシ化合物１（ＯＨ価からの平均分子量５３２）を収率９０％で得た。
【００３４】
［合成例２］ジヒドロキシ化合物２の合成
マグネチックスターラー、温度計および滴下ロートを設置した５００ｍｌ丸底フラスコに、３−（ドデシルオキシ）−１−プロピルアミン（広栄化学工業（株）製）９３．７ｇを仕込み、フラスコ内を窒素で置換した。オイルバスでフラスコを６０℃に加熱し、攪拌しながら、滴下ロートから２−エチルヘキシルグリシジルエーテル（ナガセ化成工業（株）製、デナコールＥＸ−１２１、エポキシ価１８８）１８８．０ｇを４０分間かけて滴下した。滴下終了後、オイルバスの温度を８０℃に上げて、フラスコを１０時間加熱した。さらにその後、オイルバスの温度を１２０℃に上げて、真空ポンプを用い、４００Ｐａの真空度で少量の未反応物を減圧留去した。３−（ドデシルオキシ）−１−プロピルアミン１モルに対して２−エチルヘキシルグリシジルエーテルが２モルの比率で付加したジヒドロキシ化合物２（ＯＨ価からの平均分子量６２０）を収率８５％で得た。
【００３５】
［２］ポリアルキレンポリオール誘導体の合成
［合成例３］ポリアルキレンポリオール誘導体１の合成
１０００ｍｌのＳＵＳ製セパラブルフラスコに市販のポリエチレングリコール（ＰＥＧ＃６０００、三洋化成工業（株）製、数平均分子量８，６３０）を２００ｇ仕込み、窒素シール下で１５０℃にて溶融した。これを攪拌しながら減圧下（４００Ｐａ）で３時間乾燥した。この際、残留する水分は２００ｐｐｍであった。
７０℃まで温度を下げ、フラスコ内を１０１ｋＰａの窒素で満たした。酸化防止剤としてＢＨＴ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシトルエン）を３００ｐｐｍ加えた。フラスコ内を攪拌しながら、合成例１で得られたジヒドロキシ化合物１を１．７０ｇ、ヘキサメチレンジイソシアナート（東京化成工業（株）製）を４．３５ｇ仕込んだ（ＮＣＯ／ＯＨ＝０．９８ｍｏｌ／ｍｏｌ）。触媒としてＤＢＴＤＬを０．０５ｇ添加すると、１０分間程で急激に増粘した。攪拌を止めて、７０℃で２時間反応させた後、１２０℃に温度を上げて３０分間一定温度に保ち、融点約６０℃のポリアルキレンポリオール誘導体１を得た。
【００３６】
［合成例４］ポリアルキレンポリオール誘導体２の合成
１０００ｍｌのＳＵＳ製セパラブルフラスコに市販のＰＥＧ＃６０００（三洋化成工業（株）製、数平均分子量８，６３０）を２００ｇ仕込み、窒素シール下で１５０℃にて溶融した。これを攪拌しながら減圧下（４００Ｐａ）で３時間乾燥した。残留する水分は２００ｐｐｍであった。
７０℃まで温度を下げ、フラスコ内を１０３ｋＰａの窒素で満たした。酸化防止剤としてＢＨＴ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシトルエン）を３００ｐｐｍ加えた。フラスコ内を攪拌しながら、合成例１で得られたジヒドロキシ化合物１を１．９０ｇ、ヘキサメチレンジイソシアナート（東京化成工業（株）製）を４．４１ｇ仕込んだ（ＮＣＯ／ＯＨ＝０．９８ｍｏｌ／ｍｏｌ）。触媒としてＤＢＴＤＬを０．０５ｇ添加すると、１０分間程で急激に増粘した。攪拌を止めて、７０℃で２時間反応させた後、１２０℃に温度を上げて３０分間一定温度に保ち、融点約６０℃のポリアルキレンポリオール誘導体２を得た。
【００３７】
［合成例５］ポリアルキレンポリオール誘導体３の合成
１０００ｍｌのＳＵＳ製セパラブルフラスコに市販のＰＥＧ＃６０００（三洋化成工業（株）製、数平均分子量８、６３０）を２００ｇ仕込み、窒素シール下で１５０℃にて溶融した。これを攪拌しながら減圧下（４００Ｐａ）で３時間乾燥した。残留する水分は２００ｐｐｍであった。
７０℃まで温度を下げ、フラスコ内を１０３ｋＰａの窒素で満たした。酸化防止剤としてＢＨＴ（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシトルエン）を３００ｐｐｍ加えた。フラスコ内を攪拌しながら、合成例２で得られたジヒドロキシ化合物２を１．２０８ｇ、ヘキサメチレンジイソシアナート（東京化成工業（株）製）を３．９９５ｇ仕込んだ（ＮＣＯ／ＯＨ＝０．９９５ｍｏｌ／ｍｏｌ）。触媒としてＤＢＴＤＬを０．０５ｇ添加すると、１０分間程で急激に増粘した。攪拌を止めて、７０℃で２時間反応させた後、１２０℃に温度を上げて３０分間一定温度に保ち、融点約６０℃のポリアルキレンポリオール誘導体３を得た。
【００３８】
［合成例６］ポリアルキレンポリオール誘導体４の合成
ジヒドロキシ化合物２／ポリエチレングリコール＝０．８０（質量％）、ＮＣＯ／ＯＨ＝０．９９５（モル比）となるように、ジヒドロキシ化合物２及びヘキサメチレンジイソシアナートの量を代えた以外は、合成例５と同様にしてポリアルキレンポリオール誘導体４を得た。
【００３９】
［合成例７］ポリアルキレンポリオール誘導体５の合成
ジヒドロキシ化合物２／ポリエチレングリコール＝０．５０（質量％）、ＮＣＯ／ＯＨ＝０．９９５（モル比）となるように、ジヒドロキシ化合物２及びヘキサメチレンジイソシアナートの量を代えた以外は、合成例５と同様にしてポリアルキレンポリオール誘導体５を得た。
【００４０】
合成例３〜７で得られたポリアルキレンポリオール誘導体について、ジヒドロキシ化合物／ポリエチレングリコール（質量％）、ＮＣＯ／ＯＨ（モル比）、Ｕ−１／Ｕ−２（モル比率）、重量平均分子量及び２質量％水溶液粘度を下記表１にまとめて示す。
【００４１】
【表１】
2005220124.tif 000008
【００４２】
表１において、重量平均分子量および２質量％水溶液粘度は、下記方法により求めた。
（１）重量平均分子量
ゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ−ＭＡＬＬＳ、昭和電工（株）製）を用い、下記条件にて測定した値のプルラン換算値である。
検出器：ＤＡＷＮ−ＤＳＰ、Ｓｈｏｄｅｘ  ＲＩ−７１、いずれも昭和電工（株）製
使用カラム：Ｓｈｏｄｅｘ  ＳＢ−８０６ＭＨＱ、昭和電工（株）製
使用溶媒：０．１ＭＮａＮＯ3
測定温度：４０℃
（２）２質量％水溶液粘度
各ポリオキシアルキレンポリオール誘導体について２質量％水溶液を調整し、ＢＨ型粘度計を用いて１０ｒｐｍにて２０℃における上記水溶液の粘度を測定した。
【００４３】
［実施例１〜８］徐放化組成物の調製
表１に示したポリアルキレンポリオール誘導体と表２に示す表２に示す重量平均分子量の異なる各水溶性セルロースエーテル（全て信越化学工業（株）製）とを表３の組み合わせで使用し、ポリアルキレンポリオール誘導体５０ｇに、必要に応じて水溶性セルロースエーテルの２質量％水溶液５０ｇを加えて混合した後、ベントナイト(クニボンド、クニミネ工業（株）製)５０ｇを加え、ホモジナイザー（日本精機（株）製）の２Ｌ容器に入れて１，０００ｒｐｍで撹拌した。粒径約１〜５ｍｍ程度に造粒した後、流動層乾燥機(ミゼットドライヤー)を用いて排気温度１００℃にて乾燥し、得られた顆粒剤を５ｍｍ目開きの金網で篩い分けして粗粒を除いて徐放化組成物からなる整粒顆粒を調製した。
【００４４】
［比較例１］
ポリアルキレンポリオール誘導体と水溶性セルロースエーテルを用いずに、水のみで実施例１と同様に造粒乾燥、整粒し、整粒顆粒を調製した。
【００４５】
【表２】
2005220124.tif 000009
【００４６】
表２において、重量平均分子量は、上記と同様の条件により測定した。また、２質量％水溶液粘度は、ＢＨ型粘度計により上記と同様の条件により測定した。
【００４７】
【表３】
2005220124.tif 000010
【００４８】
［実施例９〜１６、比較例２］徐放性製剤の調製
実施例１〜８および比較例１で得られた顆粒を、ビタミンＣ液に１時間浸漬後、この顆粒を４０℃乾燥機に入れてビタミンＣ含有の乾燥顆粒を調製し、徐放性製剤を得た。
第１４改正日本薬局方記載の人工胃液（３５℃）中に入れ、撹拌しながら人工胃液側に溶出してくるビタミンＣの黄色変化をカラーメーター（スガ試験器（株）製）により時間を追って測定したところ、各実施例９〜１６の徐放性製剤では、６時間の間に次第に黄色の発色が増す傾向が確認できたが、比較例２の製剤では、人工胃液中に投入直後バラバラとなり徐放化がみられなかった。実施例９〜１６及び比較例２の製剤について、黄色変化が消失した時間を表４に示す。
【００４９】
【表４】
2005220124.tif 000011
【００５０】
［実施例１７］
表１のポリアルキレンポリオール誘導体１の粉体（平均粒径６０μｍ）５０質量部を、アセトアミノフェン５０質量部に添加し、径１０ｍｍ、厚み５ｍｍの錠剤を連続打錠剤試験器（菊水製作所製）にて調製した。第１４改正日本薬局方の人工胃液による溶出速度測定に準じて溶出が終了するまでの時間を求めたところ、４時間であった。なお、平均粒径は、全自動ロータップ式粒度分布測定装置（セイシン企業（株）製）により測定した値である。
【００５１】
［実施例１８］
表１のポリアルキレンポリオール誘導体１の粉体（平均粒径６０μｍ）とヒドロキシプロピルメチルセルロースとを１：１（質量比）にて混合した徐放化組成物について、実施例１７と同様にして錠剤を成形し、溶出試験をしたところ、溶出が終了するまでの時間は６時間であった。
【００５２】
［比較例３］
ポリアルキレンポリオール誘導体の代わりにアルファー化でんぷん（松谷化学（株）製）を用いた以外は、実施例１７と同様に錠剤を成形して溶出試験をしたが、１５分程度で溶出が終了し、目的の持続製剤は得られなかった。
【００５３】
［実施例１９］
水溶性ポリアルキレンポリオール誘導体７ｇに水溶性セルロースエーテル３．０質量％水溶液１００ｇを加えて混合した後、ベントナイト（クニボンド  クニミネ工業（株）製）５０ｇを加えて混合する以外は実施例５と同様にして整粒顆粒を調製した。得られた顆粒を実施例９〜１６と同様にしてビタミンＣ液に１時間浸漬後、４０℃乾燥機に入れてビタミンＣ含有の乾燥顆粒を調製し、黄色変化が消失した時間を測定したところ、８時間であり、徐放化されていることが確認できた。