(57)【要約】【課題】  水等に溶解した際にジアルデヒド類を放出する、固形状抗菌剤を提供する。【解決手段】  下記（ａ）および（ｂ）の成分を含有し、水または水と低級アルコールの混合溶液へ溶解させた際にジアルデヒドを遊離する、固形状抗菌組成物：（ａ）式ＯＨＣ−Ｒ−ＣＨＯ（式中、Ｒは単結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基、またはフェニレン基を示す）で表わされる化合物、（ｂ）ポリビニルピロリドン。  本発明の固形状組成物は、各成分を水または水とアルコールとの混合溶媒へ溶解または懸濁し、これを真空凍結乾燥もしくは噴霧乾燥することによって得られる。本発明の組成物にはさらに（ｃ）成分として、組成物を溶解させた場合に適当なｐＨを提供することができる緩衝剤が配合されていてもよい。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（ａ）および（ｂ）の成分を含有し、水性媒体へ溶解させた際にジアルデヒドを遊離する、固形状抗菌組成物：
（ａ）式
ＯＨＣ−Ｒ−ＣＨＯ
（式中、Ｒは単結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基、またはフェニレン基を示す）で表わされる化合物、
（ｂ）ポリビニルピロリドン。
【請求項２】
下記（ａ）〜（ｃ）の成分を含有し、水性媒体へ溶解させた際にジアルデヒドを遊離する、固形状抗菌組成物：
（ａ）式
ＯＨＣ−Ｒ−ＣＨＯ
（式中、Ｒは単結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基、またはフェニレン基を示す）で表わされる化合物、
（ｂ）ポリビニルピロリドン、
（ｃ）本組成物を溶液とした際に最適な抗菌活性が得られるようにｐＨを調整する有効量の緩衝剤。
【請求項３】
さらにポリエチレングリコールおよび／またはソルビトールが配合されている、請求項１または２記載の組成物。
【請求項４】
ジアルデヒド１重量部に対してポリビニルピロリドンを１／３〜５重量部含有する、請求項１〜３いずれかに記載の組成物。
【請求項５】
（ａ）成分がグルタルアルデヒドである、請求項１〜４いずれかに記載の組成物。
【請求項６】
（ａ）および（ｂ）成分を、水性媒体に溶解もしくは懸濁して溶液または懸濁液を得、該溶液または懸濁液を真空凍結乾燥もしくは噴霧乾燥して得られる、請求項１〜５いずれかに記載の組成物。
【請求項７】
（ａ）〜（ｃ）成分を、水性媒体に溶解もしくは懸濁して溶液または懸濁液を得、該溶液または懸濁液を真空凍結乾燥もしくは噴霧乾燥して得られる、請求項２〜５いずれかに記載の組成物。
【請求項８】
（ａ）および（ｂ）成分を、水性媒体に溶解もしくは懸濁して溶液または懸濁液を得る工程、および
得られた溶液もしくは懸濁液を、真空凍結乾燥あるいは噴霧乾燥させることにより固形状組成物を得る工程
を含有する、請求項１〜５いずれかに記載の組成物を得る方法。
【請求項９】
（ａ）〜（ｃ）成分を、水性媒体に溶解もしくは懸濁して溶液または懸濁液を得る工程、および
得られた溶液もしくは懸濁液を、真空凍結乾燥あるいは噴霧乾燥させることにより固形状組成物を得る工程
を含有する、請求項２〜５いずれかに記載の組成物を得る方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌活性を有する固体状もしくは粉末状組成物に関する。本発明は、特に、ジアルデヒドとポリビニルピロリドンとの付加物を含有する安定な固体状抗菌性組成物に関する。本発明の組成物は、水性媒体中へ溶解させたときに抗菌活性を示すことができる。
【背景技術】
【０００２】
炭素原子数２〜６の飽和ジアルデヒドは抗菌活性を有する化合物として知られている。特にグルタルアルデヒドは高水準消毒剤として、内視鏡等の医療器具の消毒剤として広く使用されている。グルタルアルデヒドはアルカリ性（約ｐＨ８）の状態で最も高い殺菌効力を有し、一般細菌をはじめ真菌や院内感染の原因菌として問題となるＭＲＳＡ、緑膿菌および結核菌などに対しても有効である。また、化学的滅菌の指標である芽胞菌に対しても効果が得られると報告されている。さらにアデノウイルス、インフルエンザウイルス、エイズウイルス、Ｂ型肝炎ウイルス等、さまざまなウイルスに対する効果も認められている。グルタルアルデヒドは従来良く使われている抗菌性物質である次亜塩素酸ナトリウムや過酢酸の欠点である、金属や樹脂等に対する腐食や材質の劣化、着色がほとんどない。従って、他の消毒剤と比較して優れた消毒剤と言える。
【０００３】
グルタルアルデヒドは、保存中の重合反応を最小限にするため、ｐＨが酸性側に調製された２〜５０％の水溶液として市販されている。しかし、酸性領域におけるグルタルアルデヒドの抗菌活性は弱いことから、使用直前に緩衝剤を加えるなどしてアルカリ性に調整しなければならない。このアルカリ性に調整されたグルタルアルデヒド溶液の使用期間は数週間と短いことから、消毒剤としてはグルタルアルデヒドの酸性溶液とｐＨ調整用の緩衝剤の二剤混合系として市販されている。この市販の二剤混合系消毒剤は、使用直前に調製しなければならない。内視鏡、器具消毒などには５〜２０Ｌ程度の液量が必要であり、浸漬槽への調製操作は煩雑である。
【０００４】
グルタルアルデヒドはアルデヒド類に特有の催涙性の臭気を有し、皮膚および粘膜刺激性がある。このため、消毒剤の調製操作時には防護具や十分な換気が必要である。
【０００５】
ジアルデヒド類を含有する固形状製剤については、特許文献１に開示がある。これは、グルタルアルデヒド水溶液を糖アルコールなどのポリオール類と混合した後に水を除去して得られる粘稠液を冷却して得られる固形状物質である。
【０００６】
特許文献１に開示された技術においては、水を除去するためには比較的長時間の加温が必須となるが（例えば実施例１）、グルタルアルデヒドを加温すると、重合して活性が低下することが知られている（非特許文献１）。
【０００７】
また、特許文献２には、アルデヒド誘導体と少なくとも０.００１重量％のピロリドン誘導体を含む殺菌用組成物が、使用時にアミン誘導体等のインコンパチブルな化学物質と接触しても凝集物の凝固や付着物の生成が防止されるという技術を開示する。特許文献２の中で、該組成物がペレットや粉末の形で製造することができるとの記載がある（００１３）が、固形物を製造する方法の記載はなく、実施例でも単に脱イオン水に溶解した例を開示するのみであり（００２３）、実質的に固形状組成物が開示されているとは言い得ない。
【０００８】
ポリビニルピロリドンはその重合度によってさまざまな製品が市販されており、多様な医薬品処方に使用されている。ポリビニルピロリドンの主要な用途は固形剤である。また、ポリビニルピロリドンは乾燥状態では粉末であり、水、アルコール、または塩酸溶液を添加することにより顆粒化される。
【０００９】
ポリビニルピロリドンは崩壊剤として固形剤から溶けにくい薬剤を溶解させるのに役立ち、経口錠剤の賦形剤としても広く使用されている。これらのことから、ポリビニルピロリドンは広範囲の無機塩、天然および合成樹脂、その他の化学薬品の溶液中で配合可能とされ、スルファチアゾール、サリチル酸ナトリウム、サリチル酸、フェノバルビタール、タンニン、その他の化合物の溶液中で分子付加生成物を形成する。この特性を利用した局所用消毒剤は、ポピドンヨードとして知られている。
【００１０】
【特許文献１】特表平７−５００３１１
【特許文献２】特開平７−１４５００４
【非特許文献１】Critical Reviews in Toxicology, 22(3,4) 143-174 (1992)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は水性媒体へ溶解させた際にジアルデヒド類を放出する、固形状抗菌剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、（ａ）式
ＯＨＣ−Ｒ−ＣＨＯ
（式中、Ｒは単結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基またはフェニレン基を示す）
で表わされる化合物、および
（ｂ）ポリビニルピロリドン
を含有する、固形状抗菌性組成物を提供する。
【００１３】
本発明の固形状抗菌性組成物において、ジアルデヒドとポリビニルピロリドンとの重量比は特に限定的ではないが、ジアルデヒド１重量部に対して１／３重量部〜５重量部のポリビニルピロリドンを含有するものが好ましい。
【００１４】
本発明の組成物は水、適当な緩衝剤または水性媒体へ溶解して用いる。緩衝剤としては、好適なジアルデヒドの抗菌活性が提供できるようなｐＨを提供することのできる公知の緩衝剤がいずれも好適に用いられる。本発明の組成物をかかる溶媒へ溶解した際にジアルデヒドを遊離し、このジアルデヒドが抗菌性を示す。
【００１５】
本発明の組成物はさらに、本発明の固形状抗菌性組成物を水性媒体へ溶解した際にジアルデヒドの抗菌活性が最適なものとなるｐＨとする緩衝剤を含有していてもよい。緩衝剤は、固形状組成物と同じ製剤中へ配合しても、あるいは同時に水性媒体中へ溶解して用いるための別個の製剤として提供してもよい。緩衝剤としては、所望のｐＨを提供することができる従来公知の緩衝剤を適宜用いれば良い。
【発明の効果】
【００１６】
本発明は、二剤混合系として市販されているグルタルアルデヒド消毒剤に代表されるジアルデヒド消毒剤を固形状組成物とすることで、使用時における調製操作を簡便化でき、また調製時の安全性の向上を図ることができる。また本発明の製造方法では、製造に際し、長時間の加熱する必要が無いことから、良好な活性を維持した固形状組成物を得ることが可能である。
【００１７】
さらにこれまで液剤として市販されているグルタルアルデヒドを固形状もしくは粉末状組成物とすることにより、容器を軽量化および小型化することができ、保管スペースおよび流通コストの削減、ならびに実使用時における持ち運びの容易さ等の効果を得ることができる。また、簡易に廃棄できる包装形態への変更が可能であり、製品コストならびに廃棄コストも削減できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明では、式
ＯＨＣ−Ｒ−ＣＨＯ
（式中、Ｒは単結合、Ｃ１〜Ｃ４アルキレン基またはフェニレン基を示す）
で示されるジアルデヒドを用いる。上記式中、Ｒがフェニレン基である場合には、アルデヒド基はオルト、メタ、およびパラのいずれの位置に結合していてもよい。ジアルデヒドとしては、ＲがＣ３アルキレン基であるグルタルアルデヒドが特に好適に用いられる。
【００１９】
本発明の（ｂ）成分として用い得るポリビニルピロリドンとしては特に限定的ではなく、入手し得る任意のものが含まれる。好適な平均分子量は３,０００〜３,０００,０００、有利には４０,０００〜３６０,０００である。また、Finkentscherの方程式を用いて算出される粘度係数であるＫ値が１０〜１２０、有利には１２〜９０、特に有利には２５〜６０の範囲のものが好適に用いられる。
【００２０】
本発明において、（ａ）および（ｂ）成分に加えて、（ｃ）成分としてさらに本発明の組成物を水性媒体へ溶解した際に抗菌活性を示すことができるｐＨに調節するための緩衝剤を配合することが好ましい。ジアルデヒドはｐＨがおよそ６以上、特にｐＨ８前後で最も活性が高いことが知られていることから、緩衝剤成分としては、水性媒体へ溶解した場合にｐＨを６以上とし得るものであれば、公知のものがいずれも好適に用いられる。
【００２１】
本発明の固形状組成物中、ジアルデヒド１重量部に対してポリビニルピロリドンは１／３重量部以上含有されているのがよい。ジアルデヒド1重量部に対してポリビニルピロリドン１／２重量部以上、有利には１重量部以上、最も有利には約２重量部含有されているものが好ましい。
【００２２】
ポリビニルピロリドンに対するジアルデヒド量が多すぎる場合は固形化が困難となる.一方、ジアルデヒド量に対してポリビニルピロリドン量をより多量に用いても固形化組成物を得ることは可能であるが、固形状組成物中に占めるジアルデヒドの量の比率が低下し、使用時に大量の固形状組成物が必要となり、実用上好ましくない。ジアルデヒド１重量部に対してポリビニルピロリドン５重量部程度までのものが取り扱いが容易である。
【００２３】
本発明の固形状組成物は、（ａ）および（ｂ）成分、所望によってさらに（ｃ）成分を水性媒体へ溶解もしくは懸濁させて溶液または懸濁液を得、得られた溶液または懸濁液を真空凍結乾燥もしくは噴霧乾燥させることで得ることができる。
【００２４】
ここで、水性媒体としては、水あるいは水とアルコールとを混合して得られる低沸点溶媒が例示される。用いられるアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノールおよびイソプロパノールが例示される。
【００２５】
溶液または懸濁液中のジアルデヒドおよびポリビニルピロリドンの濃度は特に限定的ではない。ジアルデヒドの量にもよるが、例えば溶液または懸濁液中、ポリビニルピロリドンが１重量％以上、好ましくは３重量％以上、特に６重量％以上含有するものを真空凍結乾燥もしくは噴霧乾燥に供すればよい。また懸濁液中への各成分の配合量の上限は特に限定的ではなく、真空凍結乾燥または噴霧乾燥が可能であればよい。
【００２６】
本発明において、（ｃ）成分の緩衝剤を配合する場合には、ジアルデヒドが所定の濃度となるよう水性媒体へ溶解した際に適当なｐＨを提供できるよう、適宜緩衝剤の種類および濃度を調節すればよい。
【００２７】
本発明において、真空凍結乾燥または噴霧乾燥のための溶液にはさらに他の成分を含有していてもよい。例えば、ジアルデヒドの臭気を抑制するため、ポリエチレングリコール、ソルビトール等を配合しても、その他の香料および着色剤等を配合してもよい。香料、着色剤としては、従来殺菌剤組成物に用いられているいかなる香料を配合してもよく、例えば着色剤としては各種食用色素やメチレンブルーが例示される。さらに上記溶液中には、糖アルコール、例えばスクロースおよびマルトースを固形化を補助するために配合してもよい。
【００２８】
本発明の固形化組成物は、各成分を含む溶液または懸濁液を真空凍結乾燥もしくは噴霧乾燥することによって、得ることができる。
【００２９】
真空凍結乾燥法は当業者に良く知られた方法であり、市販の真空凍結乾燥装置を用いて実施することができる。真空凍結乾燥により、粉末状の固形状組成物を得ることができる。
【００３０】
噴霧乾燥法もまた、当業者に良く知られた方法であり、市販の装置を用いて実施することができる。本発明の固形状組成物は噴霧乾燥によっても粉末状組成物として得ることができる。
【００３１】
本発明の固形状組成物は、真空凍結乾燥もしくは噴霧乾燥により得られる粉末状組成物として提供されても、適当な造粒装置にて顆粒化したものであっても、あるいは適当な装置により圧縮して錠剤としたものであってもよい。粉末状物質の顆粒化法および圧縮による錠剤化方法は、当業者に良く知られている。
【００３２】
粉末状組成物をさらに造粒する場合、従来から粉末の造粒に用いられる成分をさらに配合してもよい。粉末状組成物に配合する成分としては、結合剤、例えばデキストリン、各種デンプン、カルボキシビニルポリマー、メタクリル酸ポリマー、セルロースおよびポリビニルピロリドン等、発泡剤、例えば炭酸水素ナトリウム、クエン酸、酒石酸および炭酸ナトリウム等、および崩壊助剤、例えば乳糖等が例示される。かかる成分の配合量については、製剤に関する従来技術に沿って適宜定めれば良い。
【００３３】
本発明の好ましい態様においては、目的とする殺菌作業の１回分に必要な量のジアルデヒド溶液を得るために必要な量のジアルデヒドを含有する粉末または顆粒状組成物を分封するかあるいは当該量のジアルデヒドを含有する粉末を１乃至複数個の錠剤として調製する。使用状況によっては、目的とする殺菌作業の複数回分を分封または錠剤化してもよい。
【００３４】
本発明の組成物は使用時に、水性媒体中へ溶解して用いられる。水性媒体としては、従来ジアルデヒドを用いた殺菌作業の際に用いられる水性媒体、いずれを採用してもよく、殺菌対象の機器等に応じて適宜選択すればよい。例えば、固形状組成物調製の際に用いられる水性媒体がいずれも好適に用いられる。
【００３５】
本発明の組成物は、使用時にジアルデヒド濃度が１〜２０％、好ましくは１〜５％、より好ましくは２〜３．５％となるように調製される。本発明の組成物を溶解した溶液は、好ましくは６以上、より好ましくは約８のｐＨを示すものである。なお、本発明の固形状組成物が（ｃ）成分である緩衝剤を含まない場合には、適当な緩衝剤によって溶液のｐＨを調節すればよい。ｐＨを所望の値、例えば約８に調節するための緩衝剤は当業者にはよく知られており、例えば酢酸緩衝剤が例示される。
【００３６】
また本発明の組成物は、殺菌対象物の表面が水性媒体と接触した状態にある場合に適当な量の粉末状または顆粒状の固形状組成物を該水性媒体へ振りかけ、直接溶解させて用いてもよい。
【００３７】
本発明の組成物は、ジアルデヒドを消毒剤として使用するいずれの分野においても用いることができ、例えば医療器具、特に金属を使用する内視鏡等の消毒に好適に用いられる。
【００３８】
以下実施例によって、本発明を更に詳細に説明する。
実施例１
グルタルアルデヒド５０％水溶液３０ｇと精製水約４００ｍＬを混合し、これにポリビニルピロリドン（Ｋ３０）３０ｇを加えて溶解させた後、さらに精製水を加えて全量を５００ｍＬとした。次に酢酸緩衝液でｐＨ約８に調整後、この混合液を真空凍結乾燥させることにより、グルタルアルデヒドとポリビニルピロリドンを含有する白色の固形物を得た。得られた固形物は精製水に加えた際、速やかに溶解するものであった。
【００３９】
実施例２
実施例１にてｐＨ約８に調製された混合液を、噴霧乾燥させることにより、グルタルアルデヒドとポリビニルピロリドンを含有する白色の固形物を得た。
【００４０】
実施例３
実施例１で得られた固形物をグルタルアルデヒドとして３％濃度となるように、純水に溶解した。得られた溶液のｐＨは８であった。得られた消毒液をBacillus subtilis芽胞と接触させた後、経時的に反応混液中に残存する生菌数を測定して、対数減少値を算出した。対照として、３％グルタルアルデヒド水溶液（酢酸緩衝剤でｐＨ８に調節）を用いて同じ試験を行った。
本組成物より調製した試料溶液は、１５分後には生菌数が検出限界値未満となり、＞５.３の対数減少値を示した。これに対し、従来の殺菌消毒剤である３％グルタルアルデヒド水溶液（ｐＨ約８）でも１５分後の対数減少値は５.３であり、ほぼ同等の殺芽胞効果を有することが判明した。結果を表１に示す。
【００４１】
【表１】
2005082574.tif 000002
【００４２】
ポピドンヨードは、ポリビニルピロリドンの解毒力に注目したシェランスキー（Ｓｈｅｌａｎｓｋｉ）らがポリビニルピロリドンとヨウ素が複合体を形成し、しかもこの物質が殺菌力を持って、ヨウ素単独投与の場合よりも毒性が低下することを見出したものである。本発明において常温で液体であるグルタルアルデヒドにポリビニルピロリドンを作用させることにより固形状もしくは粉末状組成物が得られていることから、グルタルアルデヒドとポリビニルピロリドンの分子間での水素結合による複合体の形成が推測できる。すなわち、従来から指摘されているグルタルアルデヒドの臭気あるいは皮膚・粘膜刺激性における安全性の向上を期待することができる。