(57)【要約】  【課題】  抗ストレス効果、例えばストレスにより損なわれた生体機能のバランスを復元する効果や、特に皮膚免疫能の低下等の肌に出るストレスの悪影響を軽減、予防する効果を有し、しかも人体にやさしく副作用の少ない素材を提供することを課題とする。  【解決手段】  米麹またはその抽出物、特に好ましくは白味噌製造用の米麹を有効成分とするストレス性微小循環不全改善剤を、外用剤（軟膏剤、液剤、貼付剤、噴霧剤、口腔用剤、リニメント剤など）又は内服剤に配合して用いることにより、ストレス負荷による皮膚免疫能の低下、皮膚再生能の低下、皮膚血行の停滞等を効果的に改善することができる。  【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
米麹及び／又はその抽出物からなるストレス性微小循環不全改善剤
【請求項２】
前記米麹が、白味噌製造用米麹であることを特徴とする、請求項１記載のストレス性微小循環不全改善剤。
【請求項３】
請求項１又は２記載のストレス性微小循環不全改善剤を含有することを特徴とする、ストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物。
【請求項４】
皮膚外用剤であることを特徴とする、請求項３記載のストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物。
【請求項５】
内服剤であることを特徴とする、請求項３記載のストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、米麹及び／又はその抽出物からなるストレス性微小循環不全改善剤に関する。詳しくは、本発明は、ストレス負荷による生体への悪影響、特に皮膚免疫能の低下などの肌への悪影響の軽減・予防効果を有するストレス性微小循環不全改善剤、及びそれを含有する外用もしくは経口投与用等のストレス性疾患予防用・治療用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代はストレス過負荷の時代であり、現代に暮らすものは多かれ少なかれ、負荷されたストレスの影響のもとに暮らしている。このようなストレスの人体に及ぼす影響は近年になって詳細に調査されるようになり、予想外に大きな影響を及ぼすことが明確になりつつある。
【０００３】
例えば、肩こりや心因性又は原因不明の脱毛症などに悩む人が近年急増しているが、これらもストレスが人体に及ぼす影響の一端ではないかと考えられている。また、アトピー性皮膚炎、あるいは肌荒れ等の肌トラブルを引き起こしやすい過敏症の人が増えている原因の一部にも、ストレスが大きく作用しているのではないかと言われている。
【０００４】
ところで、過度な刺激や過剰な刺激（ストレス）を生体が受けると、交感神経系や内分泌系がその刺激に反応して副腎皮質ホルモンをはじめとする多くのホルモン分泌や自律神経系のバランスが崩れ、皮膚機能や皮膚の免疫能が低下する、あるいは循環機能が亢進する等の状態に至る。その結果、感染症にかかりやすくなる。一例として、過密下で飼育され、常にストレスを受けている動物の感染抵抗力は低いことが知られている。
感染症とは、細菌側の病原性と宿主側の防衛力等が複雑に絡み合って、病気として発現し様々な病体を呈する疾患である。人を含めた動物の感染防御力は、その免疫能や皮膚と粘膜の状態に大きく依存している。
【０００５】
このように、皮膚の免疫能の低下は、ストレスが関係する様々な疾患を招く要因の一つとなっている。したがって、ストレス社会とも言われる現代社会においては、皮膚の免疫能を高め、あるいはその低下を抑制して体の抵抗力を高めることが、様々な疾患の予防や治療のためにも、日常生活の上で重要な課題となってきている。また、皮膚再生能の低下あるいは皮膚血行の停滞といった、ストレスが原因と見られる肌のトラブルについても、改善が望まれている。
一方、漢方では、米麹は胃腸を整える効果があることが知られているが、抗ストレス作用については、知られていない。
【０００６】
【非特許文献１】Biol. Pharm. Bull. 26(2) 170-181(2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、抗ストレス効果、特に肌に出るストレスの悪影響を軽減、予防するストレス性微小循環不全改善効果を有し、しかも人体にやさしく副作用の少ない素材を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上述した課題に鑑み鋭意検討した結果、特定の米麹が抗ストレス効果、特にストレス負荷による皮膚免疫能低下、皮膚再生能の低下、皮膚結構の停滞等のストレス性微小循環不全の改善に有効な作用を示すことを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、以下の（１）〜（５）に示すストレス性微小循環不全改善剤、及びそれを含有するストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物に関する。
（１）米麹及び／又はその抽出物からなるストレス性微小循環不全改善剤
（２）前記米麹が、白味噌製造用米麹であることを特徴とする、（１）記載のストレス性微小循環不全改善剤。
（３）（１）又は（２）記載のストレス性微小循環不全改善剤を含有することを特徴とする、ストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物。
（４）皮膚外用剤であることを特徴とする、（３）記載のストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物。
（５）内服剤であることを特徴とする、（３）記載のストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物。
【００１０】
本発明者は、生体が受けるストレスに対する応答及びその影響について鋭意研究し、その結果、ストレスによる生体の特徴的な変化として、体重の減少、副腎肥大、性腺及び胸腺の萎縮、消化器系潰瘍、ストレスホルモン（副腎皮質ホルモン及びカテコールアミン）の分泌亢進といった兆候があることを、先に見いだした。そして、このようなストレスが、高血圧、動脈硬化、狭心症、心筋梗塞等の循環器疾患、糖尿病、高脂血症等の代謝異常、アトピー性皮膚炎、乾癬の悪化等の皮膚疾患、不安性障害、心的外傷後ストレス症候群、鬱病等の精神疾患、及び感染症、発癌等の慢性的な疾患や弊害に大きく関与していることがわかってきた。
【００１１】
本発明者は、このような知見に基づいて、先に、実験的ストレス動物モデルを確立し、ストレスの負荷量と生体への影響との間の密接な関係を解明した。すなわち、ヒトの社会・心理的ストレスに近いとされる過密負荷（例えば、狭い閉鎖空間に過剰数のマウスを入れて飼育する、など）をかけると、全身への影響として体重増加抑制、摂餌量の減少、副腎皮質ホルモン分泌亢進、副腎肥大、胸腺と性腺の萎縮、モノアミン代謝産物の増加等の影響が認められるとともに、皮膚機能への影響として、皮膚障害惹起後の経表皮性水分蒸散量（ＴＥＷＬ：バリアー能）の回復遅延、表皮基底細胞増殖活性の上昇と表皮厚、表皮Langerhans細胞数の減少並びに細胞面積の低下等が認められる。
本発明は、このようなストレス動物モデルを用いて、過密下に置かれた動物に各種米麹を与えた場合と与えなかった場合とで明らかに皮膚免疫能に違いが生じることを見いだした結果、完成したものである。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のストレス性微小循環不全改善剤は、胃腸を整える作用だけでなく、生体機能のバランスを良好に保ち、あるいはストレスにより損なわれたバランスを元に戻す復元的な効果を有する。また、特に皮膚免疫能の低下、皮膚再生能の低下、あるいは皮膚血行の停滞といった肌に出るストレスの悪影響を改善し、あるいは軽減し、又は予防する働きを有する。また、本発明のストレス性微小循環不全改善剤は、漢方生薬として長年にわたって使用されてきた米麹を有効成分とするものであり、安全性については問題が少なく、その作用も緩和で副作用も少ないという利点がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に、本発明の実施の形態を説明する。
（１）ストレス性微小循環不全改善剤
本発明のストレス性微小循環不全改善剤は、米麹及び／又はその抽出物からなる。米麹は、米に麹菌（コウジカビ）を作用させて得られるものである。コウジカビ（Aspergillus）は、米、小麦、大麦等のイネ科の穀類に作用させて酒、味噌、しょうゆなどの生産に用いられるが、本発明で用いられる麹菌は、一般的な米麹の製造に使用されている通常のコウジカビであればよい。
【００１４】
米麹の製造方法としては、一般的には、例えば、まず白米等の米を洗米した後、水に十分浸漬させて水分を吸収させたものを、数十分間蒸気を通して蒸す。得られた蒸米を冷却した後、これに種モヤシ（麹菌の胞子）を接種し、３０〜４０℃で数日間置いて製麹する。製麹の時間は麹菌が十分に増殖すれば長くても短くても良い。
本発明で用いられる米麹は、かかる方法で得られるものを乾燥したり、さらに必要に応じて粉末化したりしたものであってもよい。
【００１５】
本発明の米麹は、上述したような市場でも入手可能な一般的な米麹であれば特に限定されるものではないが、それらのうち白味噌製造用の米麹が、本発明の抗ストレス効果が高いため特に好ましい。
本発明の米麹の抽出物は、上記米麹をさらに溶媒に浸す等の方法で抽出して得られるものである。溶媒としては、水又はエタノール等のアルコールを用いるのが好ましい。また、抽出液そのままでもよいが、それを濃縮した濃縮液、もしくは抽出液を乾燥したのち微粉末化したものでもよい。
【００１６】
本発明のストレス性微小循環不全改善剤は、胃腸を整える作用だけでなく、生体機能のバランスを良好に保ち、あるいはストレスにより損なわれたバランスを元に戻す復元的な効果を有する。また、特に皮膚免疫能の低下、皮膚再生能の低下、あるいは皮膚血行の停滞といった肌に出るストレスの悪影響を改善し、あるいは軽減し、又は予防する働きを有する。
また、本発明のストレス性微小循環不全改善剤は、漢方生薬として長年にわたって使用されてきた米麹を有効成分とするものであり、安全性については問題が少なく、その作用も緩和で副作用も少ないという利点がある。
【００１７】
（２）ストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物
本発明のストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物は、上述した米麹を有効成分とするストレス性微小循環不全改善剤を含むものである。ストレス性疾患予防用及び／又は治療用組成物としては、生体がストレスを受けることにより影響される場所に到達できれば、その投与経路及び剤形は特に問わない。具体的には、経皮投与であれば、化粧料、皮膚外用医薬等の皮膚外用剤が挙げられ、経口投与であれば食品あるいは医薬品等の液剤や内服剤が挙げられる。
【００１８】
外用剤としては、例えば軟膏剤、液剤、貼付剤、噴霧剤、口腔用剤、リニメント剤等が挙げられ、口腔（経粘膜）投与または経皮投与により組成物を体内に吸収させることができる。
【００１９】
軟膏剤の場合は、米麹以外の任意成分として、一般的な軟膏剤に用いられるものを必要に応じて適宜配合することができるが、例えば基材として脂肪、脂肪油、ラノリン、ワセリン、ろう、樹脂、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、乳化剤、懸濁化剤等を配合することができる。米麹の含有割合は特に限定されるものではないが、例えば０．５〜５重量％程度がよい。
【００２０】
液剤の場合は、米麹以外の任意成分として、一般的な液剤に用いられるものを必要に応じて適宜配合することができるが、例えば保存剤（パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル）、糖類、甘味剤、エタノール、脂肪油、石けん、グリセリン、乳化剤、懸濁化剤等を配合することができる。米麹の含有割合は特に限定されるものではないが、例えば１〜１０重量％程度がよい。
【００２１】
貼付剤の場合は、米麹以外の任意成分として、一般的な貼付剤に用いられるものを必要に応じて適宜配合することができるが、例えばカオリン、精油成分、l-メントール、ハッカ油、ユーカリ油、グリセリン、プロピレングリコール、懸濁化剤、乳化剤、水等を配合することができる。米麹の含有割合は特に限定されるものではないが、例えば０．５〜５重量％程度がよい。
【００２２】
なお、化粧料として使用する場合は、例えば、スクワラン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類、ホホバ油、カルナウバワックス，オレイン酸オクチルドデシル等のエステル類、オリーブ油、牛脂、椰子油等のトリグリセライド類、ステアリン酸、オレイン酸、リチノレイン酸等の脂肪酸、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、オクチルドデカノール等の高級アルコール、スルホコハク酸エステルやポリオキシエチレンアルキル硫酸ナトリウム等のアニオン界面活性剤類、アルキルベタイン塩等の両性界面活性剤類、ジアルキルアンモニウム塩等のカチオン界面活性剤類、ソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、これらのポリオキシエチレン付加物、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤類、ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール等の多価アルコール類、増粘・ゲル化剤、酸化防止剤、紫外線吸収剤、色剤、防腐剤、粉体等を含有することができる。これらの内、特に好ましいものは、多価アルコール類である。これは、例えば、ストレスの負荷途中で本発明の皮膚外用剤を使用する場合には、既にそれ以前に負荷されたストレスによって皮膚バリア機能が低下している場合があり、この様なときに多価アルコールが、皮膚の保水能力を高め、皮膚バリア機能を補完することが出来るからである。
【００２３】
内服剤としては、例えば錠剤、粉剤、顆粒剤等の固形剤や、液剤、半固形剤等が挙げられ、経皮投与により組成物を体内に吸収させることができる。
【００２４】
米麹またはその抽出物以外の任意成分としては、前記内服剤が食品であれば、例えば、甘味剤、塩味剤、香辛料、酸味料、うま味料などの調味料、乳化・分散剤、抗酸化剤、防腐剤、増粘剤、結合剤、香料などが例示できる。また、医薬品であれば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、滑沢剤、増量剤、希釈剤、ｐＨ調整剤、乳化・分散剤、安定化剤、嬌味嬌臭剤、着色剤などが例示できる。
【００２５】
なお、皮膚外用剤として用いる場合は、炎症を鎮める成分、例えばインドメタシンやブフェキサマック等の非ステロイド抗炎症剤やゴボウ根エキス、シラカバエキスなどの抗炎症生薬及び／又はその抽出物を含有することも、既に現れているストレスの悪影響を鎮め、相加的乃至は相乗的な効果が得られるので好ましい。
【００２６】
以下に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例にのみ限定されるものではない。
【実施例１】
【００２７】
本実験では、環境変化・過密負荷によってストレスを与えられた動物を用い、ストレスの生体への影響を検証した。
【００２８】
１．実験の方法
＜使用動物＞
ＨＯＳ：Ｈｒ−１ヘアレスマウス（１２〜１５週、２７．０±０．８ｇ、雌）を使用し、まず７６０ｃｍ2の空間を一区画（parcel）が１９０ｃｍ2となるように４分割し、１parcelに２匹入れ（２／parcel；normal-1, normal-2）、約２週間かけてこの状態にて順化させた。その後、動物の一部を、１parcel当たりに３匹、５匹とすることにより過密負荷群を作成した。
【００２９】
＜被検物＞
米麹Ａ（清酒製造用米麹）、米麹Ｂ（白味噌製造用米麹；丸粒）、米麹Ｃ（赤味噌製造用米麹；破砕麹）を、それぞれ表１に示す量だけ各グループに摂餌（Food intake）した。
【００３０】
＜実験手順＞
対照群（control; 2/760/4cm2）と過密負荷群(3,5/760/4cm2)について、実験を行った。実験開始から表１に示す日数の経過後に、それぞれ体重測定、臓器摘出、皮膚採取を行い、以下の項目について測定した。なお、過密負荷群の一部には、実験開始当日から７日間被検物を投与した。
【００３１】
＜測定項目＞
１）体重増加量（Body Weight Gain (g)）
２）表皮の血流量（Skin Blood Flow (V)）
３）経表皮性水分蒸散量（ＴＥＷＬ；g/m2/h）
４）ＴＥＷＬの回復能（Recovery；％）
【００３２】
＜測定方法＞
１．ＴＥＷＬ及びＴＥＷＬ回復能
ＴＥＷＬ（皮膚バリアー能）およびＴＥＷＬ回復能（バリアー回復能）は、傳田らの方法に従って、以下のように測定した（Denda M., Tsuchiya T., Hosoi J., Koyama J., Br. J. Dermatol., 138, 780-785 (1998)参照）。
【００３３】
１）皮膚障害
実験開始７日後に、マウスを無麻酔下うつ伏せに固定してから１分後に、背部の尾側から約３分の１の部位の皮膚（１５×３０ｍｍ）を、セロハンテープを用いて繰り返し剥がす方法（テープストリッピング）で皮膚障害を惹起した。
２）経表皮性水分蒸散量（ＴＥＷＬ：バリアー能）
テープストリッピング直前、直後およびその後の５日間、障害部位のＴＥＷＬをTewameterを用いて測定（１．５ｍｉｎ）した。
【００３４】
３）バリアー回復能
経時的に測定した各動物のＴＥＷＬ値より、その皮膚のバリアー回復率を下記式（１）で求め、バリアー回復能とした。尚、式（１）中、「day-0」、「day 0」および「day N」はテープストリッピングの直前、直後およびその後の経過日数を表す。「day N」はテープストリッピング後Ｎ日経過したときのＴＥＷＬ値であり、Ｎは１〜５である。
【００３５】
（数１）
バリアー回復率（％）＝
(TEWL of day 0)-(TEWL of day N)/(TEWL of day 0)-(TEWL of day-0)×100・・(1)
【００３６】
２．皮膚血流量
Bjarnasonらの方法を参考にして、実験開始前および開始３日と７日後に、各動物の背部の尾側から約３分の１の部位の皮膚血流量をLDPI PIM IIにより測定した（Bjarnason B., Flosadottir E., Fischer T., Contact Dermatitis, 41, 211-217 (1999)参照）。尚、測定は13:00より暗室下、以下の条件のもとで行った。
レーザー照射距離：１５ｃｍ  
測定領域  ：２０×２０ points（２．５×２．５ｃｍ）
解像度    ：ｈｉｇｈ
スキャン速度  ：ｖｅｒｙ  ｈｉｇｈ
最小反射光量  ：６．２ｖｏｌｔｓ
ｓｃａｌｅ  ：０．００〜１０．００ｖｏｌｔｓ
測定時間  ：１０秒
【００３７】
２．実験の結果
過密負荷によるストレスを与えられたヘアレスマウスについて、上記項目の測定結果を表１〜４に示す。表１が体重増加量、表２が表皮の血流量、表３が経表皮性水分蒸散量（ＴＥＷＬ）、表４がＴＥＷＬの回復能を表す。
これにより、米麹は、人の社会心理ストレスに近いストレスを与えられたヘアレスマウスのストレス負荷による体重増加、皮膚血行の停滞、皮膚免疫能の低下、皮膚再生能の低下等を効果的に抑制しうることがわかる。
【００３８】
【表１】
2005082562.tif 000002
【００３９】
【表２】
2005082562.tif 000003
【００４０】
【表３】
2005082562.tif 000004
【００４１】
【表４】
2005082562.tif 000005
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明のストレス性微小循環不全改善剤は、生体機能のバランスを良好に保ち、あるいはストレスにより損なわれたバランスを元に戻す復元的な効果を有する。また、特に皮膚に現れるストレスの悪影響を改善、軽減、又は予防する働きを有する。また、作用が緩和であり、安全で副作用も少ない。このような本発明のストレス性微小循環不全改善剤は、現代のストレス社会において、ストレスが大きく影響する慢性疾患や弊害などの予防や治療を行う上で、大きく役立つことが期待される。