(57)【要約】【課題】従来のプロポフォール含有剤の問題点を改善する、用法が簡便な経皮吸収型麻酔剤、経皮吸収型睡眠剤、及び経皮吸収型鎮静剤を提供する。【解決手段】プロポフォールを含有する経皮吸収型麻酔剤、経皮吸収型睡眠剤、及び経皮吸収型鎮静剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プロポフォールを含有することを特徴とする経皮吸収型麻酔剤。
【請求項２】
吸収補助剤を有することを特徴とする請求項１に記載の経皮吸収型麻酔剤。
【請求項３】
上記吸収補助剤がプロピレングリコール、及び／または、ステアリン酸であることを特徴とする請求項２に記載の経皮吸収型麻酔剤。
【請求項４】
徐放化されたことを特徴とする請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の経皮吸収型麻酔剤。
【請求項５】
プロポフォールを含有することを特徴とする経皮吸収型睡眠剤。
【請求項６】
吸収補助剤を有することを特徴とする請求項５に記載の経皮吸収型睡眠剤。
【請求項７】
上記吸収補助剤がプロピレングリコール、及び／または、ステアリン酸であることを特徴とする請求項６に記載の経皮吸収型睡眠剤。
【請求項８】
徐放化されたことを特徴とする請求項５ないし請求項７のいずれかに記載の経皮吸収型睡眠剤。
【請求項９】
プロポフォールを含有することを特徴とする経皮吸収型鎮静剤。
【請求項１０】
吸収補助剤を有することを特徴とする請求項９に記載の経皮吸収型鎮静剤。
【請求項１１】
上記吸収補助剤がプロピレングリコール、及び／または、ステアリン酸であることを特徴とする請求項１０に記載の経皮吸収型鎮静剤。
【請求項１２】
徐放化されたことを特徴とする請求項９ないし請求項１１のいずれかに記載の経皮吸収型鎮静剤。
【請求項１３】
プロポフォールを有効成分として有する経皮吸収型軟膏の製造方法であって、ステアリン酸にプロピレングリコールとプロポフォールとを添加し加熱しながら融解した後、該混合物を冷却下で攪拌しながら、予め融解したステアリルアルコールを加えて混和することを特徴とする経皮吸収型軟膏の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経皮吸収型麻酔剤、経皮吸収型睡眠剤、及び、経皮吸収型鎮静剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロポフォールは全身麻酔の導入及び維持の目的で臨床において使用されている静脈麻酔剤であり、分布、代謝、排泄が早いため、麻酔の導入が速やかであり、作用継続時間が短く、反復投与しても蓄積作用が少ないことが報告されている（非特許文献１参照）。
【０００３】
しかしながら、プロポフォールは極めて脂溶性の高い薬物であることから、現状、静脈内投与により使用されている。
【非特許文献１】「図説最新麻酔科学シリーズ  １  麻酔の薬理と手技の実際」第３刷  １９９８年１０月３０日発行、発行所：株式会社メジカルビュー社、発行者：中尾俊治
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者等は上記プロポフォールの臨床への現状への適応方法である静脈内投与に比して簡便な経皮吸収性について検討を行い、その結果、本発明に至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、上記した従来のプロポフォール含有剤の問題点を改善する、用法が簡便な経皮吸収型麻酔剤、経皮吸収型睡眠剤、及び経皮吸収型鎮静剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明の経皮吸収型麻酔剤は上記課題を解決するため、請求項１に記載の通り、プロポフォールを含有する経皮吸収型麻酔剤であり、また、本発明の経皮吸収型睡眠剤は請求項５に記載の通り、プロポフォールを含有する経皮吸収型睡眠剤である。
【０００７】
さらに本発明の経皮吸収型鎮静剤は、請求項９に記載の通り、プロポフォールを含有する経皮吸収型鎮静剤である。
【０００８】
さらに、これらにより吸収補助剤としてプロピレングリコールを配することにより、吸収性を著しく向上させることができる。
【０００９】
なお、上記経皮吸収型薬を軟膏とする場合に安定して優れた効果を得るためには請求項１３に記載のように、プロポフォールを有効成分として有する経皮吸収型軟膏の製造方法であって、ステアリン酸にプロピレングリコールとプロポフォールとを添加し加熱しながら融解した後、該混合物を冷却下で攪拌しながら、予め融解したステアリルアルコールを加えて混和することで達成できる。
【発明の効果】
【００１０】
このように有効成分としてプロポフォールを含有する本発明に係る経皮吸収型麻酔剤、経皮吸収型睡眠剤及び経皮吸収型鎮静剤は極めて簡便な方法でそれぞれ麻酔剤、睡眠剤及び鎮静剤として用いることができ、そのとき、麻酔、睡眠、及び、鎮静状態への導入が速やかであると同時に、麻酔からの復帰、睡眠からの復帰、あるいは、鎮静状態からの復帰が迅速であり、さらに、従来の睡眠薬等で問題となる作用継続時間も短いと云う優れた効果が得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
プロポフォールは融点が２０℃程度であり、また粘性も低いため、皮膚に適応する場合には、そのままの状態で塗布などの手段により用いることもできるが、その他の成分と混合し、プロポフォールの融点以下の温度であっても取り扱い性が良好であり、かつ、３５℃〜４２℃程度の温度であっても流動性を低下させるような成分と混合して、軟膏剤あるいはクリーム剤として用いることが望ましい。
【００１２】
このとき被処置者の年齢、性別、体重等を勘案して塗布量、塗布面積、及び、プロポフォールの配合量を調整することにより、鎮静、睡眠および麻酔いずれかの状態を選択することが可能である。
【００１３】
また、皮膚に接触する部分へプロポフォールを含有させた貼付剤としてもよく、この場合、不要となったときには直ちに皮膚から剥がせばよいので、上記軟膏剤あるいはクリーム剤の場合に必要な拭き取りが不要であり、また、薬剤がベースとなる布、不織布、紙などのベース層により保護されているので、衣服や寝具を汚すおそれがなく、また、これら衣服や寝具などに有効成分が吸収されて効用が失われるおそれもない。
【００１４】
このとき、例えば睡眠の導入のみが必要である場合には、初期だけ貼付し、睡眠開始後は容易に剥がせるので（溶液の場合には拭き取りが必要）、取り扱い性が良好であり、また、睡眠が必要な間だけ貼付し、覚醒すべき時間が来たら皮膚から剥がして覚醒させる等の処置も極めて容易となる。
【００１５】
また貼付剤の場合にも、このとき被処置者の年齢、性別、体重等を勘案して貼付面積やプロポフォールの配合量を調整することにより、鎮静、睡眠および麻酔いずれかの状態を選択することが可能である。
【００１６】
なお、本発明において、プロポフォールをマイクロカプセル内に配する、あるいは、高分子膜を利用して放出を制御するなどの公知の技術により徐々に皮膚吸収させる、いわゆる、徐放化させることにより、鎮静、睡眠あるいは麻酔効果を長時間維持させるようにしても良い。
【実施例】
【００１７】
以下に本発明の実施例について具体的に説明する。
【００１８】
溶液状態での経皮吸収性についての検討
プロポフォール（以下「ＰＦ」と云う場合がある）は融点が２０℃程度であることから、溶液状態での経皮吸収性について検討した。以下ではスイスのクラリアント（Clariant）社製のプロポフォールをもちいた。
【００１９】
ＳＤ系雄性ラット（体重：１９０〜２４０ｇ、東京実験動物社より入手）を用いて、麻酔下（ペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／体重ｋｇ）により腹腔内に注射）で背位固定し、動物用電気バリカンと動物用電気かみそりとで除毛した腹部皮膚に内径３．４ｃｍ、高さ３ｃｍ、適用面積９．１ｃｍ2のガラスセルを接着剤（東亞合成社、アロンアルファＡ、外科用）で固定し、接着剤の固化を確認した後、このセル内に後述する薬物溶液を１ｇ注入した。
【００２０】
セル上部の開放部分はアルミニウム箔で密封し、薬物溶液の投与後、経時的に頸静脈より採血し、遠心分離によって分離された血漿は分析時まで−７０℃で保存された。
【００２１】
測定に際しては被分析血漿１００μＬに２００μＬのエタノールを加え、攪拌後８０００ｒｐｍの遠心分離処理を行い、その上清２０μＬ中の薬物（プロポフォール）濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。
【００２２】
このとき、蛍光発光検出器（励起波長：２７６ｎｍ、検出波長：３１０ｎｍ、ＲF−１０  ＸＬ型）、ポンプ（モデルＬＣ−６ＡＤ）と分析記録計（クロマトパック：Ｃ−Ｒ７Ａプラス型）とを備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ、島津製作所）を使用した。
【００２３】
カラムはネオパックＣ１８（内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ、西尾工業社製）を、測定は室温で行い、移動相はアセトニトリル−水−リン酸（８５％）（６０−４０−０．２）で、流速は１．３ｍＬ／分とした。
【００２４】
検討に用いた薬物溶液として、プロポフォールｌＯＯ％（原液；１００％ＰＦ)、２０％あるいは６０％のプロポフォール含有のミリスチン酸イソプロピル溶液（ＰＦ−ＩＰＭ）、６０％のプロポフォール含有のエタノール溶液（ＰＦ−ＥｔＯＨ）及び８０、６０、４０、或いは２０％のプロポフォール含有のプロピレングリコール溶液（ＰＦ−ＰＧ）のＡ〜Ｈの８種類を用いた（表１参照）。
【００２５】
［表１］
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
体積％
─────────────────────
ＰＦ    ＩＰＭ    ＥｔＯＨ    ＰＧ
───────────────────────────────────
Ａ：１００％ＰＦ          １００      −          −        −
Ｂ：６０％ＰＦ−ＩＰＭ      ６０    ４０          −        −
Ｃ：２０％ＰＦ−ＩＰＭ      ２０    ２０          −        −
Ｄ：６０％ＰＦ−ＥｔＯＨ    ６０      −        ４０        −
Ｅ：８０％ＰＦ−ＰＧ        ８０      −          −      ２０
Ｆ：６０％ＰＦ−ＰＧ        ６０      −          −      ４０
Ｇ：４０％ＰＦ−ＰＧ        ４０      −          −      ６０
Ｈ：２０％ＰＦ−ＰＧ        ２０      −          −      ８０
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
ＩＰＭ：ミリスチン酸イソプロピル、ＰＧ：プロピレングリコール
ＥｔＯＨ：エタノール
【００２６】
上記薬物溶液Ａ〜Ｈのそれぞれの投与開始後の血漿中プロポフォール濃度（ＰＦ濃度）の経時変化について図１〜３（ｎ＝３での平均値）に示した。
【００２７】
プロポフォール含有量が２０重量％及び６０重量％のＰＦ−ＩＰＨ及び１００％プロポフォール原液適用時においては、プロポフォールの濃度依存的に血漿中薬物濃度が上昇する結果が得られた。このときプロポフォール−ミリスチン酸イソプロピル溶液ではプロポフォール原液と比べかなり低い値となることが確認された。
【００２８】
一方、６０％プロポフォール含有のエタノール溶液においては、投与開始後４５分以降血漿中薬物濃度が減少する結果が得られた。また、このとき、実験終了時におけるプロポフォール−Ｅｔ０Ｈ溶液適用下の皮膚において後述するように肉眼的に変色がみられた。
【００２９】
また、６０％ＰＦ−ＰＧにおいては、投与開始１５分後から高い血漿中濃度が確認され、この濃度比においての皮膚へのプロポフォールの分配が最も効果的に発現されると考えられた。
【００３０】
６０％ＰＦ−ＰＧ及び８０％ＰＦ−ＰＧを用いたときには血漿中薬物濃度は１００％プロポフォール溶液に比べて高い結果が得られた。
【００３１】
図４には１００％プロポフォール原液に接した腹部皮膚の実験終了時の写真、図５には６０％ＰＦ−ＥｔＯＨ溶液に接した腹部皮膚の実験終了時の写真、図６には６０％ＰＦ−ＰＧ溶液に接した腹部皮膚の実験終了時の写真をそれぞれ示す。
【００３２】
１００％プロポフォール原液投与後においては、肉眼的に変化はみられず、６０％プロポフォール含有エタノール溶液においては、皮膚が変色し発赤もみられ皮膚への刺激が強いことが確認された。これにより皮膚表面が壊死状態となり、血漿中薬物濃度の上昇が抑制されたのではないかと考えられた。一方６０％プロポフォール含有プロピレングリコール溶液（６０％ＰＦ−ＰＧ）においては、全体的に白く変色したが、エタノール溶液に比べて軽度な刺激性であることが確認された。
【００３３】
上記からロピレングリコールをプロポフォールと共に用いることにより、吸収補助剤としてプロポフォールの吸収を高める機能することが判った。一方、ミリスチン酸イソプロピルあるいはエタノールはそのような機能を有しない、あるいいは、むしろプロポフォールの体内への吸収を阻害することがあることが判った。
【００３４】
表２には薬物吸収量の指標としての、溶液投与実験における、投与開始後から９０分間の血漿中薬物濃度曲線下の面積「ＡＵＣ0-90」について示した。表中の数値は平均値で、「±」後の数値は標準誤差である。
【００３５】
［表２］
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
血漿中薬物濃度曲線下の面積ＡＵＣ0-90(ng・min/mL)
─────────────────────────
プロポフォール濃度(％)  ＩＰＭ溶液        ＥｔＯＨ溶液      ＰＧ溶液
────────────────────────────────────
１００          26218.4±1937.8  26218.4±1937.8  26218.4± 1937.8
８０             −               −            82326.1±18975.3
６０           5208.9±1459.6   6810.9± 731.6  79219.9±16592.3
４０             −               −            16401.9±  949.2
２０           2069.6± 537.4     −            14529.9± 2530.2
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００３６】
表２より６０％のプロポフォールを含む群においては、プロピレングリコール含有溶液においてより高い吸収量となることが確認される。また、２０％および４０％のプロピレングリコールを含む群において、１００％のプロポフォール投与群よりも高い値を示すことが判る。
【００３７】
軟膏での経皮吸収性についての検討
次に、PFの麻酔効果を確認する目的で、無麻酔下のラットに軟膏を投与する検討を行った。
【００３８】
実験動物として上記同様のＳＤ系雄性ラットを用い、実験開始の５時間以上前にペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／体重ｋｇ、腹腔内に注射）で麻酔され左大腿動脈にカニューレ（ポリエチレン管（ＰＥ−１０））を挿入し、採血に使用した。
【００３９】
覚醒後の除毛ラットの背面に、図７に示すように調製した有効拡散面積９ｃｍ2の貼付剤を貼付し、軟膏０．５ｇを投与した。経時的に採血し、血漿中薬物濃度をＨＰＬＣを用いて測定した。同時に、眼瞼の垂直方向の間隔を測定し、実験開始時の眼瞼間隔に対する測定時の眼瞼間隔の比を求め、眼瞼下垂効果として評価した。
【００４０】
表３には軟膏投与実験に使用した軟膏剤の組成について示した。
【００４１】
［表３］
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
組成（重量％）
軟膏１        軟膏２        軟膏３
────────────────────────────────────
プロポフォール            ２０        ２０            ４２
ワセリン                  ８０          −              −
ステアリルアルコール        −        ２４．８        ２４．８
ステアリン酸                −          ５．２          ５．２
プロピレングリコール        −        ５０            ２８
━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━
【００４２】
すなわち、軟膏剤として２０重量％プロポフォール含有ワセリン軟膏（軟膏１（２０％ＰＦ−Ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ））、２０重量％プロポフォール含有ＦＡＰＧ軟膏（軟膏２（２０％ＰＦ−ＦＡＰＧ））、及び、プロポフォールとプロピレングリコールとの組成比を６：４にした４２重量％プロポフォール含有ＦＡＰＧ軟膏（軟膏３（４２％ＰＦ−ＦＡＰＧ））を用いた。ワセリンは日本薬局方のものを用いた。
【００４３】
ワセリン軟膏は乳鉢中でプロポフォールとワセリンとを混合することにより調製した。
【００４４】
ＦＡＰＧ軟膏の調製法は、ステアリン酸にプロピレングリコールとプロポフォールとを添加し約８０℃の水浴中で融解した後、氷浴中で６００ｒｐｍで撹拌し、その中に約８０℃の水浴中で予め融解したステアリルアルコールを加えて撹拌し、その後、乳鉢中でなめらかになるまで混和して調製した。
【００４５】
図８には、軟膏による薬剤投与後の眼瞼下垂効果（それぞれｎ＝３での平均値）について示す。２０重量％プロポフォール含有ＦＡＰＧ軟膏においては、投与開始後６０分以降に著明に眼瞼が下垂する結果（鎮静状態）が得られた。
【００４６】
また、４２重量％プロポフォール含有ＦＡＰＧ軟膏においては、いずれのラットにおいても、体を揺すれば反応はあるが、眼は開けられないという状態（睡眠状態）であることが確認された。
【００４７】
なお、これらの検討の際の薬剤投与終了後の覚醒は早く、静脈へのプロポフォール投与と同様に、速やかに覚醒する傾向があった。
【００４８】
一方、比較のため、プロポフォールの静脈への導入した場合について検討した。すなわち、ラットの尾静脈に１％（ｗ／ｖ）に調製したプロポフォール溶液（溶媒：１０％（ｗ／Ｖ）ポリエテレングリコール６０００を含んでいる生理食塩水−エタノール混合溶液（４８：５２（容積比）））をプロポフォールが１０ｍｇ／体重ｋｇとなるよう投与したときの眼瞼下垂効果について図９（ｎ＝３での平均）に示す。
【００４９】
このとき、注射剤投与後約１９秒（１９±１８（平均値±標準偏差）秒）から麻酔作用が確認され、その後約９分間（５６２±８０（平均値±標準偏差）秒間）、麻酔状態が持続した。
【００５０】
このことは、麻酔状態誘導にはプロポフォールを４０±０５（平均値±標準偏差）ｍｇ／体重ｋｇで、その後、プロポフォールを２.５ｍｇ／体重ｋｇの静脈への導入により、４７８の±７４（平均値±標準偏差）秒間の麻酔状態が継続したと云う結果が得られた人間での知見に極めてよく似ている。
【００５１】
なお、上記麻酔状態ではラットの眼瞼間隔は投与前の４５〜５０％まで減少した。
【００５２】
これら一連の実験により、プロポフォールを経皮吸収させることにより、鎮静状態および自然睡眠に近い状態（睡眠状態）が得られることがわかった。
【００５３】
図１０は、上記３種の軟膏によるプロポフォール投与後のそれぞれの血漿中薬物濃度の経時変化について示す。
【００５４】
図１０よりワセリン軟膏に比べて２０重量％プロポフォール含有ＦＡＰＧ軟膏において高い血漿中薬物濃度が確認された。さらに４２重量％プロポフォール含有ＦＡＰＧ軟膏においてより高い血漿中薬物濃度が確認された。このことから溶液での検討同様にプロピレングリコールを添加した系で著しく高い血漿中薬物濃度が得られることが判り、プロピレングリコールの吸収補助剤としての機能が確認された。
【００５５】
また、プロポフォールとプロピレングリコールとの重量比を６：４とすると、最も大きくプロポフォールの吸収を高める効果があることも判った。
【００５６】
さらに、図１０と図３とのプロポフォール含有量が２０％でのデータとを比較することにより、プロポフォール、プロピレングリコール及びステアリン酸、とを併用した２０重量％プロポフォール含有ＦＡＰＧ軟膏では、プロポフォールとプロピレングリコールとの２成分系よりもさらに優れた吸収補助効果が得られることが判った。
【００５７】
なお、上記ＦＡＰＧ軟膏の製造時には、上述のようにステアリン酸にプロピレングリコールとプロポフォールとを添加し約８０℃の水浴中で融解した後、氷浴中で６００ｒｐｍで撹拌し、その中に約８０℃の水浴中で予め融解したステアリルアルコールを加えて撹拌し、その後、乳鉢中でなめらかになるまで混和して調製したが、プロピレングリコールとプロポフォールとの混合物に冷却することなくステアリルアルコールを添加して作製した軟膏についても検討した。
【００５８】
その結果、室温下でステアリルアルコールを添加した軟膏を用いた場合、上記同様に投与後の血漿中薬物濃度の経時変化が大きく、不安定である傾向が見られた。
【００５９】
図１１は貼付剤によるプロポフォール投与後の各時間におけるプロポフォールの血漿中濃度に対する眼瞼下垂効果をプロットした図である。低濃度領域では眼瞼間隔への影響が全くないか、あっても少ないが、プロポフォールの血漿中の濃度が２００ないし２５０ｎｇ／ｍＬを越えた場合にはプロポフォール濃度と眼瞼間隔とは強い負の相関が見られる。
【００６０】
このように血漿中濃度に対する体の状態（鎮静、睡眠、あるいは麻酔）を予め調べておくことにより、貼付面積やプロポフォール及び併用する材料を選択することにより、所望の状態に被処置者を保つことが可能となることが示された。
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明によれば、皮膚への塗布あるいは貼付剤の貼付等により被処置者を鎮静、睡眠（睡眠導入）、麻酔等の状態とすることができ、従来のプロポフォール剤の問題であった静脈導入時の激痛、あるいは、エマルジョン製剤利用の際の血液への脂肪分添加による負担等の問題がなくなり、極めて容易に処置することができる。またラットによる実験での薬剤投与終了後の覚醒が早いことが確認されたことから、従来の睡眠剤などである覚醒後の問題（眠気、ふらつき等）が解消され得る。
【図面の簡単な説明】
【００６２】
【図１】薬物溶液の投与開始後の血漿中プロポフォール濃度の経時変化について示した図である。
【図２】薬物溶液の投与開始後の血漿中プロポフォール濃度の経時変化について示した図である。
【図３】薬物溶液の投与開始後の血漿中プロポフォール濃度の経時変化について示した図である。
【図４】１００％プロポフォール原液に接した腹部皮膚の実験終了時の写真である。
【図５】６０％ＰＦ−ＥｔＯＨ溶液に接した腹部皮膚の実験終了時の写真である。
【図６】６０％ＰＦ−ＰＧ溶液に接した腹部皮膚の実験終了時の写真である。
【図７】軟膏によるプロポフォールの投与の際に用いた、貼付剤の構成を示す図である。
【図８】貼付剤によるプロポフォール投与開始後の眼瞼下垂効果の経時変化について示した図である。
【図９】静脈へのプロポフォール投与開始後の眼瞼下垂効果の経時変化について示した図である。
【図１０】貼付剤によるプロポフォール投与後のそれぞれの血漿中薬物濃度の経時変化を示した図である。
【図１１】貼付剤によるプロポフォール投与後の各時間におけるプロポフォールの血漿中濃度に対する眼瞼下垂効果をプロットした図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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