(57)【要約】【目的】  ポリリンゴ酸共重合体を簡便な操作で合成できるの製造方法を提供する。【解決手段】    リンゴ酸、リンゴ酸の重合体、またはそれらの混合物と、リンゴ酸を除く一種以上のヒドロキシカルボン酸、それらの重合体、またはそれらの混合物をスズ化合物の存在下に直接重縮合させる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
リンゴ酸、リンゴ酸の重合体、またはそれらの混合物と、リンゴ酸を除く一種以上のヒドロキシカルボン酸、それらの重合体、またはそれらの混合物をスズ化合物の存在下で重縮合させることを特徴とするポリリンゴ酸共重合体の製造方法。
【請求項２】
ヒドロキシカルボン酸が、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、あるいはこれらの２種以上の混合物であることを特徴とする請求項１記載のポリリンゴ酸共重合体の製造方法。
【請求項３】
スズ化合物が２価のスズ化合物であることを特徴とする請求項１または２記載のポリリンゴ酸共重合体の製造方法。
【請求項４】
無溶媒系で重縮合させることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかに３記載のポリリンゴ酸共重合体の製造方法。
【請求項５】
１ｍｍＨg以下の減圧下に加熱反応させることを特徴とする請求項１ないし４のいずれ
かに記載のポリリンゴ酸共重合体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この出願の発明は、ポリリンゴ酸共重合体の製造法方に関するものである。さらに詳しくは、この出願の発明は、簡便な操作が可能な直接重縮合によるポリリンゴ酸共重合体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
現代社会では、プラスチック、ゴムなどの多くの石油化学製品が使用されているが、一方では、不要なプラスチックの廃却も世界的な問題となっている。この問題を解決するための方策として、主要には２つのアプローチが考えられている。第１には、酸化防止剤のような添加剤を加えて安定化させることによって、プラスチック製品をほぼ永久的に繰り返し利用する方法である。第２には、容易に分解、吸収できる環境にやさしい生分解性ポリマーを利用することである。近年では、この第２の方策としての生分解性ポリマーの利用が注目されており、これらポリマーの開発と利用についての検討が進められている。
このような生分解性ポリマーについては、すでに医療分野において、ポリ乳酸（ＰＬＡ）やポリグリコール酸（ＰＧＡ）、およびその共重合体のように生体内で分解、代謝される生体吸収性材料が縫合糸等として実用化されている。さらに、生体吸収性材料は、再生医療における細胞足場材料としても応用が期待されている。
しかしながら、これらポリ乳酸（ＰＬＡ）やポリグリコール酸（ＰＧＡ）は細胞接着性という点ではあまり有用ではないという問題がある。これに対し、ポリリンゴ酸（ＰＭＡ）は、分解生成物（リンゴ酸）がトリカルボン酸サイクルで代謝される特徴を有し、側鎖のカルボキシル基を利用して官能基が導入できる利点があることから、細胞接着性の付与や加水分解性のコントロール等の機能性向上が期待されている。
このようなポリリンゴ酸の製造方法としては、簡便な方法として、リンゴ酸の直接的な脱水重縮合による方法が考えられるが、高分子量化が難しいことから、これまで殆ど報告されていない。このような状況において、最近、この出願の発明者らは直接重縮合により従来よりも高分子量のポリリンゴ酸（ＰＭＡ）を合成する方法を開発した。（非特許文献１）この方法では、反応系に２価のスズ化合物を添加し、直接重縮合によって高分子量のポリリンゴ酸を得ている。
【０００３】
また、ポリリンゴ酸（ＰＭＡ）の共重合体についても、その製造方法が報告されており（非特許文献２）、上記のように側鎖カルボキシル基による細胞接着性の改善や加水分解性コントロールが期待されている。
【非特許文献１】T. Kajiyama et al., Polymer Degradation and Stability 81, p525-530, 2003
【非特許文献２】Bin He et al., Polymer 44, p989-994, 2003
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、すでに報告されている上記のポリリンゴ酸共重合体の製造方法は、環状化合物の開環重合を特徴とするものであり、環状化合物の合成が必要であるとともにベンジル基の脱保護が共重合体の応用展開を困難にしている。このため、簡便な操作で合成することのできるポリリンゴ酸共重合体の製造方法は、いまだに確立されていないのが実情である。
そこで、この出願の発明は、以上のような問題点を解消し、簡便な操作によって効率的にポリリンゴ酸共重合体を製造することのできる新しい方法を提供することを課題としている。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、リンゴ酸、リンゴ酸の重合体、それらの混合物と、リンゴ酸を除く一種以上のヒドロキシカルボン酸、それらの重合体、またはそれらの混合物をスズ化合物の存在下に重縮合させることを特徴とするポリリンゴ酸共重合体の製造方法を提供する。
第２には、上記の方法において、ヒドロキシカルボン酸が、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、あるいはこれらの２種以上の混合物であることを特徴とするポリリンゴ酸共重合体の製造方法を提供する。
また、この出願の発明は、第３には、上記の方法において、反応系に添加したスズ化合物が２価のスズ化合物であることを特徴とするポリリンゴ酸共重合体の製造方法を提供する。
さらに、第４には、上記の方法において、無溶媒系で重縮合させることを特徴とするポリリンゴ酸共重合体の製造方法を、第５には、１ｍｍＨg以下の減圧下に加熱反応させるこ
とを特徴とするポリリンゴ酸共重合体の製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００６】
上記のとおりこの出願の発明の第１、第２のポリリンゴ酸共重合体の製造方法によれば、従来に比べて簡便な操作で直接重縮合によってポリリンゴ酸共重合体を得ることができる。
また、第３の発明によれば、２価のスズ化合物を添加することで反応を促進させることができる。
また、第４、第５の発明によれば、反応系が無溶媒系であることによって、より簡便にポリリンゴ酸共重合体を得ることが可能となり、１ｍｍＨg以下の減圧下に加熱反応させる
ことによって、ポリリンゴ共重合体を効率よく得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
この出願の発明であるポリリンゴ酸共重合体の製造方法においては、リンゴ酸、リンゴ酸の重合体、またはそれらの混合物と、リンゴ酸を除く一種以上のヒドロキシカルボン酸、それらの重合体、またはそれらの混合物を原料として、直接重縮合反応によってポリリンゴ酸共重合体を製造する。
上記の直接重縮合に用いられるヒドロキシカルボン酸の中で不斉炭素を有する場合には、Ｌ体、Ｄ体およびラセミ体が存在するが、それらが混合しても差し支えなく、この場合には、好ましくは、Ｌ体を使用する。さらに、リンゴ酸を除くヒドロキシカルボン酸としては各種のものがこの出願の発明において使用可能とされるが、なかでも、実際的には、製造、あるいは入手の容易や操作性、さらには官能基導入による機能性の向上等の観点からは、乳酸、グリコール酸、ヒドロキシ酪酸、あるいはヒドロキシ吉草酸を単独またはこれらの２種以上の混合物として使用することが好ましい。また、原料として用いられるヒドロキシカルボン酸の重合体の重量平均分子量は、好適な範囲として約１,０００〜１０,０００程度のものが考慮される。そして、これらを原料とした直接重縮合反応によって、例えば重量平均分子量が約１０,０００〜２０,０００のブロック共重合体が生成される。
また、この出願の発明の方法において、反応系にスズ化合物が添加されるが、このスズ化合物としては、無機あるいは有機化合物の各種のものであってよく、無機酸もしくは有機酸の塩、あるいは錯体や酸化物、さらには有機金属化合物の各種のものが考慮される。なかでも、反応速度を促進させるため、塩化第一スズ、酸化第一スズ、酢酸第一スズなどの２価のスズ化合物を使用することが好ましい。
また、この出願の発明の方法においては、反応系に、エーテル系有機溶媒としてのジフェニルエーテル等の各種の有機溶媒を使用してもよいが、無溶媒とすることがより好ましく、これによって、反応後のポリマーから有機溶剤を除去する手間が省け、より間便な操作
が可能になる。
さらに、直接重縮合反応は、好適には、不活性ガス雰囲気下、減圧下で行うことが考慮される。この場合、不活性ガスとしては、例えば窒素ガスや希ガスの雰囲気下とすることや、減圧条件としては、例えば一般的には、１００ｍｍＨｇ以下、さらには１０ｍｍＨｇ以下、特に1ｍｍＨｇ以下とすることが好ましい。また、反応温度については、１００℃以
上１５０℃以下とすることが一般的には好適な範囲として考慮されるが、より好ましくは１０５℃〜１３５℃とする。
この出願の発明において、上記方法により、反応温度、反応時間、触媒の種類や量等の反応条件を適宜選択することによって、所望の分子量のポリリンゴ酸共重合体を得ることができる。
以下の実施例により、この出願の発明をさらに詳細に説明するが、この出願の発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０００８】
（実施例１）
Ｌ-リンゴ酸０.５５ｇとＬ-乳酸５.００ｇと塩化第一スズ０.０２ｇを１３０℃で窒
素雰囲気下、２０時間、減圧下（1ｍｍＨｇ以下）に加熱攪拌した。得られた合成物を少
量のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、その溶液をジエチルエーテル４００ｍｌ中に注いで精製した。回収量は０.２４ｇであった。得られたポリリンゴ酸共重合体の重量
平均分子量（Ｍw）を測定したところ１８,４００、また数平均分子量（Ｍn）は１１,４００であった。なお、得られた樹脂の平均分子量はゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて測定した。流出溶媒はＴＨＦの１００ｍＭクエン酸溶液を使用し、温度４０℃で、流量は１.０ｍｌ/ｍｉｎである。ＧＰＣ装置は東ソー株式会社の高速ＧＰＣ装置（ＨＬＣ−８２２０ＧＰ）および同社製カラム（ＴＳＫ  Ｇｅｌ  ＳｕｐｅｒＨｚ４０００を１本、ＳｕｐｅｒＨｚ２０００を２本の計三本を直列に繋いだ）である。また分子量はポリスチレンを標準試料とし、換算した値である。
（実施例２）
Ｌ-リンゴ酸０.５５ｇとＬ-乳酸５.００ｇと塩化第一スズ０.０２ｇを１３０℃で窒
素雰囲気下、１５時間、減圧下（1ｍｍＨｇ以下）に加熱攪拌した。得られた合成物を少
量のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、その溶液をジエチルエーテル２００ｍｌと石油エーテル２００ｍｌの混合溶液中に注いで精製した。回収量は１.２６ｇであった。
得られたポリリンゴ酸共重合体の重量平均分子量（Ｍw）を測定したところ８,１００、また数平均分子量（Ｍn）は４,６００であった。なお、得られた樹脂の平均分子量はゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて測定した。
（実施例３）
Ｌ-リンゴ酸０.５５ｇとＬ-乳酸５.００ｇと塩化第一スズ０.０２ｇを１３０℃で窒
素雰囲気下、１０時間、減圧下（1ｍｍＨｇ以下）に加熱攪拌した。得られた合成物を少
量のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、その溶液をジエチルエーテル３００ｍｌと石油エーテル１００ｍｌの混合溶液中に注いで精製した。回収量は０.６４ｇであった。
得られたポリリンゴ酸共重合体の重量平均分子量（Ｍw）を測定したところ９,７００、また数平均分子量（Ｍn）は６,３００であった。なお、得られた樹脂の平均分子量はゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて測定した。
（実施例４）
Ｌ-リンゴ酸０.５５ｇとＬ-乳酸５.００ｇと塩化第一スズ０.０２ｇを１３０℃で窒
素雰囲気下、５時間、減圧下（1ｍｍＨｇ以下）に加熱攪拌した。得られた合成物を少量
のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に溶解し、その溶液をジエチルエーテル２００ｍｌと石油エーテル２００ｍｌの混合溶液中に注いで精製した。回収量は１.１２ｇであった。得
られたポリリンゴ酸共重合体の重量平均分子量（Ｍw）を測定したところ３,９００、また数平均分子量（Ｍn）は２,７００であった。なお、得られた樹脂の平均分子量はゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）を用いて測定した。
【産業上の利用可能性】
【０００９】
以上詳しく説明した通り、この出願の発明によって、簡便な操作が可能な直接重縮合によって、ポリリンゴ酸共重合体を得ることができる。すなわち、この出願の発明によって、リンゴ酸およびその重合体を含むヒドロキシカルボン酸およびそれらの重合体を原料として、簡便に高分子量のポリリンゴ酸共重合体が得ることができ、再生医療における足場材料、ドラッグデリバリーシステムにおけるキャリアーなど、産業上においても有効に活用することができる。