(57)【要約】【課題】Cdc25ホスファターゼに対する阻害活性が高いナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを有効成分として含有するCdc25ホスファターゼ阻害剤及び抗腫瘍剤を提供すること。【解決手段】下記の一般式（Ｉ）【化１】2005220037.tif 000044（式中、Ｒ１及びＲ２は例えばアルコキシル基であり、Ｒ３は例えば水素原子であり、Ｒ４は例えばアルコキシアルキル基である。）で表されるナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、Cdc25ホスファターゼに対する阻害活性が高い。従って、上記ナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するものは、Cdc25ホスファターゼ阻害剤や抗腫瘍剤として有用であると考えられる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（Ｉ）で表されるナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化１】
2005220037.tif 000032
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ２はヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基であり、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシアルキル基、又はハロゲン原子であり、Ｒ４はアシル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルケニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、フェノキシアルキル基、フェノキシアルケニル基、カルボキシアルケニル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、アシルオキシアルケニル基、ヒドロキシアルキルオキシランアルキル基、アルコキシアルキルオキシランアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、オキシラン基、又は２−ジメタン−１，３−ジオキサン−４−アルキル基であり、Ｒ３とＲ４とで環状を構成しない。）
【請求項２】
下記の一般式（II）で表されるナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化２】
2005220037.tif 000033
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ２はヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基であり、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシアルキル基、又はハロゲン原子である。）
【請求項３】
下記の一般式（III）で表されるナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化３】
2005220037.tif 000034
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ２はヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基であり、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシアルキル基、又はハロゲン原子である。）
【請求項４】
下記の一般式（IV）で表されるナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化４】
2005220037.tif 000035
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ２はヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基である。）
【請求項５】
下記の一般式（Ｖ）で表されるナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化５】
2005220037.tif 000036
（式中、Ｒ２はヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基であり、Ｒ３は水素原子、ヒドロキシアルキル基、又はハロゲン原子であり、Ｒ４はアシル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルケニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、フェノキシアルキル基、フェノキシアルケニル基、カルボキシアルケニル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、アシルオキシアルケニル基、ヒドロキシアルキルオキシランアルキル基、アルコキシアルキルオキシランアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、オキシラン基、又は２−ジメタン−１，３−ジオキサン−４−アルキル基であり、Ｒ５及びＲ６は水素原子又はアルキル基であり、Ｒ３とＲ４とで環状を構成しない。）
【請求項６】
下記の一般式（VI）で表されるナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化６】
2005220037.tif 000037
（式中、Ｒ２はヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基であり、Ｒ５及びＲ６は水素原子又はアルキル基である。）
【請求項７】
下記の一般式（VII）で表されるナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化７】
2005220037.tif 000038
（式中、Ｒ１は水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ２はヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基であり、Ｒ７は水素原子又はアルキル基である。）
【請求項８】
前記化合物が下式(Ａ)であることを特徴とする請求項２に記載のナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化８】
2005220037.tif 000039
【請求項９】
前記化合物が下式（Ｂ）であることを特徴とする請求項３に記載のナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化９】
2005220037.tif 000040
【請求項１０】
前記化合物が下式（Ｃ）又は下式（Ｄ）であることを特徴とする請求項４に記載のナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化１０】
2005220037.tif 000041
【請求項１１】
前記化合物が下式（Ｅ）であることを特徴とする請求項６に記載のナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化１１】
2005220037.tif 000042
【請求項１２】
前記化合物が下式（Ｆ）であることを特徴とする請求項７に記載のナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【化１２】
2005220037.tif 000043
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれかに記載のナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するCdc25ホスファターゼ阻害剤。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれかに記載のナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを有効成分として含有するCdc25ホスファターゼ阻害剤及び抗腫瘍剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
様々な腫瘍において発現するCdc25AやCdc25BなどのCdc25ホスファターゼに対する阻害剤は、抗腫瘍剤として有用であるとされている。従来、Cdc25Aに対する阻害剤として、いくつかのナフトキノンアナログが知られている（例えば、非特許文献１及び２参照）。
【非特許文献１】Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8(18), 2507-10
【非特許文献２】J. Antibiot. 1999, 52,256-262
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、これまで知られているナフトキノンアナログは阻害活性が低いため、より阻害活性が高いナフトキノン誘導体化合物の開発が求められていた。  
そこで、本発明は、Cdc25ホスファターゼに対する阻害活性が高いナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを有効成分として含有するCdc25ホスファターゼ阻害剤及び抗腫瘍剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記課題を解決すべく、一般式（II）
【化１】
2005220037.tif 000002
【０００５】
（式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ３は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、又はハロゲン原子である。）で表されるナフトキノン誘導体化合物の一例として、式（Ａ）
【化２】
2005220037.tif 000003
【０００６】
に示される化合物を用いてCdc25Aの酵素活性に与える影響を調べた。その結果、式（Ａ）に示される化合物はCdc25ホスファターゼの活性を高度に阻害することを見出した。
【０００７】
また、上記と同様に一般式（III）
【化３】
2005220037.tif 000004
【０００８】
（式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ３は水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、又はハロゲン原子である。）で表されるナフトキノン誘導体化合物の一例として、式（Ｂ）
【化４】
2005220037.tif 000005
【０００９】
に示される化合物を用いてCdc25Aの酵素活性に与える影響を調べたところ、式（Ｂ）に示される化合物も式（Ａ）に示される化合物と同様にCdc25ホスファターゼの活性を高度に阻害することが明らかとなった。
【００１０】
また、同様に一般式（IV）
【化５】
2005220037.tif 000006
【００１１】
（式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基である。）で表されるナフトキノン誘導体化合物の例として、式（Ｃ）
【化６】
2005220037.tif 000007
【００１２】
及び式（Ｄ）
【化７】
2005220037.tif 000008
【００１３】
に示される化合物をそれぞれ用いてCdc25Aの酵素活性に与える影響を調べたところ、式（Ｃ）に示される化合物はCdc25ホスファターゼの活性を高度に阻害し、式（Ｄ）に示される化合物は基質特異的にCdc25ホスファターゼの活性を高度に阻害することを見出した。
【００１４】
また、同様に一般式（VI）
【化８】
2005220037.tif 000009
【００１５】
（式中、Ｒ２は水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ５及びＲ６は水素原子又はアルキル基である。）で表されるナフトキノン誘導体化合物の一例として、式（Ｅ）
【化９】
2005220037.tif 000010
【００１６】
に示される化合物を用いてCdc25Aの酵素活性に与える影響を調べた。その結果、式（Ｅ）に示される化合物は基質特異的にCdc25ホスファターゼの活性を高度に阻害することを見出した。
【００１７】
また、同様に一般式（VII）
【化１０】
2005220037.tif 000011
【００１８】
（式中、Ｒ１及びＲ２は水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基であり、Ｒ７は水素原子、又はアルキル基である。）で表されるナフトキノン誘導体化合物の一例として、式（Ｆ）
【化１１】
2005220037.tif 000012
【００１９】
に示される化合物をそれぞれ用いてCdc25Aの酵素活性に与える影響を調べたところ、式（Ｆ）に示される化合物は基質特異的にCdc25ホスファターゼの活性を高度に阻害することを見出した。このようにして、本発明者らは本発明を完成するに至った。
【００２０】
すなわち、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、下記の一般式（Ｉ）で表されることを特徴とする。
【化１２】
2005220037.tif 000013
【００２１】
式中、Ｒ１は、例えば、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基などであり、Ｒ２は、例えば、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基などであり、Ｒ３は、例えば、水素原子、ヒドロキシアルキル基、又はハロゲン原子であり、Ｒ４は、例えば、アシル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルケニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、フェノキシアルキル基、フェノキシアルケニル基、カルボキシアルケニル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、アシルオキシアルケニル基、ヒドロキシアルキルオキシランアルキル基、アルコキシアルキルオキシランアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、オキシラン基、又は２−ジメタン−１，３−ジオキサン−４−アルキル基などである。なお、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、Ｒ３とＲ４とで環状を構成しないことが好ましい。
【００２２】
また、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、下記の一般式（II）で表されることを特徴とする。  
【化１３】
2005220037.tif 000014
【００２３】
式中、Ｒ１は、例えば、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基などであり、Ｒ２は、例えば、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基などであり、Ｒ３は、例えば、水素原子、ヒドロキシアルキル基、又はハロゲン原子などである。なお、前記ナフトキノン誘導体化合物が下式（Ａ）であることを特徴としてもよい。
【化１４】
2005220037.tif 000015
【００２４】
さらに、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、下記の一般式（III）で表されることを特徴とする。  
【化１５】
2005220037.tif 000016
【００２５】
式中、Ｒ１は、例えば、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基などであり、Ｒ２は、例えば、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基などであり、Ｒ３は、例えば、水素原子、ヒドロキシアルキル基、又はハロゲン原子などである。なお、前記ナフトキノン誘導体化合物が下式（Ｂ）であることを特徴としてもよい。  
【化１６】
2005220037.tif 000017
【００２６】
また、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、下記の一般式（IV）で表されることを特徴とする。  
【化１７】
2005220037.tif 000018
【００２７】
式中、Ｒ１は、例えば、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基などであり、Ｒ２は、例えば、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基などである。なお、前記ナフトキノン誘導体化合物が下式（Ｃ）又は下式（Ｄ）であることを特徴としてもよい。  
【化１８】
2005220037.tif 000019
【００２８】
さらに、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、下記の一般式（Ｖ）で表されることを特徴とする。  
【化１９】
2005220037.tif 000020
【００２９】
式中、Ｒ２は、例えば、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基などであり、Ｒ３は、例えば、水素原子、ヒドロキシアルキル基、又はハロゲン原子などであり、Ｒ４は、例えば、アシル基、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルケニル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルケニル基、フェノキシアルキル基、フェノキシアルケニル基、カルボキシアルケニル基、アルコキシカルボニルアルケニル基、アシルオキシアルケニル基、ヒドロキシアルキルオキシランアルキル基、アルコキシアルキルオキシランアルキル基、ジヒドロキシアルキル基、ヒドロキシアルコキシアルキル基、オキシラン基、又は２−ジメタン−１，３−ジオキサン−４−アルキル基などであり、Ｒ５及びＲ６は、例えば、水素原子又はアルキル基などである。なお、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、Ｒ３とＲ４とで環状を構成しないことが好ましい。
【００３０】
また、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、下記の一般式（VI）で表されることを特徴とする。  
【化２０】
2005220037.tif 000021
【００３１】
式中、Ｒ２は、例えば、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基などであり、Ｒ５及びＲ６は、例えば、水素原子又はアルキル基などである。なお、前記ナフトキノン誘導体化合物が下式（Ｅ）であることを特徴としてもよい。  
【化２１】
2005220037.tif 000022
【００３２】
さらに、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩は、下記の一般式（VII）で表されることを特徴とする。
【化２２】
2005220037.tif 000023
【００３３】
式中、Ｒ１は、例えば、水素原子、アルキル基、ヒドロキシル基、アルコキシル基、又はヒドロキシアルキル基などであり、Ｒ２は、例えば、ヒドロキシル基、アシルオキシ基、又はアルコキシル基などであり、Ｒ７は、例えば、水素原子又はアルキル基などである。なお、前記ナフトキノン誘導体化合物が下式（Ｆ）であることを特徴としてもよい。
【化２３】
2005220037.tif 000024
【００３４】
また、本発明に係るCdc25ホスファターゼ阻害剤は、上述のナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする。
【００３５】
さらに、本発明に係る抗腫瘍剤は、上述のナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする。
【発明の効果】
【００３６】
本発明によれば、Cdc25ホスファターゼに対する阻害活性が高いナフトキノン誘導体化合物又はその薬理学的に許容される塩、並びに、それらを有効成分として含有するCdc25ホスファターゼ阻害剤及び抗腫瘍剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
以下、上記知見に基づき完成した本発明の実施の形態を、実施例を挙げながら詳細に説明する。実施の形態及び実施例に特に説明がない場合には、J. Sambrook, E. F. Fritsch & T. Maniatis (Ed.), Molecular cloning, a laboratory manual (3rd edition), Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harbor, New York (2001); F. M. Ausubel, R. Brent, R. E. Kingston, D. D. Moore, J.G. Seidman, J. A. Smith, K. Struhl (Ed.), Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Ltd.などの標準的なプロトコール集に記載の方法、あるいはそれを修飾したり、改変した方法を用いる。また、市販の試薬キットや測定装置を用いている場合には、特に説明が無い場合、それらに添付のプロトコールを用いる。
【００３８】
なお、本発明の目的、特徴、利点、及びそのアイデアは、本明細書の記載により、当業者には明らかであり、本明細書の記載から、当業者であれば、容易に本発明を再現できる。以下に記載された発明の実施の形態及び具体的に実施例などは、本発明の好ましい実施態様を示すものであり、例示又は説明のために示されているのであって、本発明をそれらに限定するものではない。本明細書で開示されている本発明の意図並びに範囲内で、本明細書の記載に基づき、様々な改変並びに修飾ができることは、当業者にとって明らかである。
【００３９】
＝＝＝本発明に係るナフトキノン誘導体化合物の薬理作用＝＝＝
上述のように、Cdc25ホスファターゼ阻害活性を有する物質は抗腫瘍剤として有用であるとされている。そこで、本発明者らは、下記の式（Ａ）〜式（Ｆ）に示される化合物がCdc25Aの酵素活性を阻害するかどうかを調べた。
【化２４】
2005220037.tif 000025
【００４０】
その結果、式（Ａ）、式（Ｂ）、及び式（Ｃ）に示される化合物は、Cdc25Aホスファターゼに対して優れた阻害活性（ＩＣ５０＝１０μｇ／ｍｌ以下）を有することが明らかになった。さらに、式（Ｅ）に示される化合物は、ＯＭＦＰ（3-O-メチルフルオレセインホスフェート（Cdc25の基質）：3-O-methylfluorescein phosphate）に対するCdc25Aの酵素活性を阻害することが明らかになり、式（Ｄ）及び式（Ｆ）に示される化合物は、ｐＮＰＰ（ｐ−ニトロフェニルホスフェート（Cdc25の基質）：p-nitrophenyl phosphate）に対するCdc25Aの酵素活性を阻害することが明らかになった。
【００４１】
以上のことから、式（Ａ）、式（Ｂ）、式（Ｃ）、及び式（Ｄ）に示される化合物と類似の構造を有する一般式（Ｉ）で表されるナフトキノン誘導体化合物、特に一般式（II）、一般式（III）、及び一般式（IV）で表されるナフトキノン誘導体化合物は、Cdc25ホスファターゼ阻害活性を有していると考えられる。
【００４２】
また、式（Ｅ）に示される化合物と類似の構造を有する一般式（Ｖ）で表されるナフトキノン誘導体化合物、特に一般式（VI）で表されるナフトキノン誘導体化合物も、同様にCdc25ホスファターゼ阻害活性を有していると考えられる。  
さらに、式（Ｆ）に示される化合物と類似の構造を有する一般式（VII）で表されるナフトキノン誘導体化合物も、同様にCdc25ホスファターゼ阻害活性を有していると考えられる。
【００４３】
従って、一般式（Ｉ）、一般式（Ｖ）、及び一般式（VII）で表されるナフトキノン誘導体化合物はCdc25ホスファターゼ阻害活性を有していることから、一般式（Ｉ）、一般式（Ｖ）、及び一般式（VII）で表されるナフトキノン誘導体化合物の薬理学的に許容される塩もCdc25ホスファターゼ阻害活性を有しているということができ、また、これらのナフトキノン誘導体化合物やその薬理学的に許容される塩は、抗腫瘍剤として有用であると考えられる。
【００４４】
＝＝＝本発明に係るナフトキノン誘導体化合物の製造方法＝＝＝
本発明に係るナフトキノン誘導体化合物の製造方法の一例を下記の５つの反応工程式（［化２５］〜［化２９］）に基づいて説明する。
【化２５】
2005220037.tif 000026
【００４５】
＜工程１ａ：化合物３の製造＞
化合物２を無水テトラヒドロフランに溶解し、氷冷下水素化ナトリウムを加える。室温にて撹拌した後、氷冷下無水テトラヒドロフランに溶解させた化合物１を加え、さらに室温にて撹拌する。氷浴下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる残渣をエーテルに溶解し、氷冷下水及びトリフルオロ酢酸を順次加える。４．５時間後、溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物３を得ることができる。
【００４６】
＜工程２ａ：化合物４の製造＞
化合物３を無水酢酸に溶解し、室温にて酢酸カリウムを加えた後、加熱還流する。その後、溶媒をトルエン共沸により減圧留去して得られる残留物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水にて洗浄する。さらに水層を酢酸エチルで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物４を得ることができる。
【００４７】
＜工程３ａ：化合物５の製造＞
化合物４をエタノールに溶解し、０℃にて炭酸カリウムを加えた。室温にて撹拌後、溶媒を減圧留去して得られる残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物５を得ることができる。
【００４８】
＜工程４ａ：化合物６の製造＞
化合物５を無水テトラヒドロフランに溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウムを加える。室温で撹拌後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物６を得ることができる。
【００４９】
＜工程５ａ：化合物７の製造＞
化合物６をジメチルホルムアミドに溶解し、０℃において水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルを加える。撹拌後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応液を酢酸エチルで希釈した。これを飽和食塩水にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物７を得ることができる。
【００５０】
＜工程６ａ：化合物８の製造＞
化合物７をジクロロメタンに溶解し、０℃にて水、t-ブチルアルコール、ＤＤＱ（2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンを順次加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物８（式（Ａ）に示される化合物）を得ることができる。
【化２６】
2005220037.tif 000027
【００５１】
＜工程７ａ：化合物９の製造＞
化合物６をジメチルホルムアミドに溶解し、０℃において炭酸カリウムおよびヨウ化メチルを加える。撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、さらに水層を酢酸エチルで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物９を得ることができる。
【００５２】
＜工程８ａ：化合物１０の製造＞
化合物９をトルエンに溶解し、室温にてジメチルスルホキシド、トリエチルアミン、三酸化硫黄ピリジン錯体（SO3・Pyr）を順次加える。その後、反応液を酢酸エチルで希釈し、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層を酢酸エチルで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物１０を得ることができる。
【００５３】
＜工程９ａ：化合物１１の製造＞
水素化ナトリウムにジメチルスルホキシドを加え、室温で撹拌した後、反応液を無水テトラヒドロフランで希釈する。そして、０℃にてジメチルスルホキシドに溶解させたヨウ化トリメチルスルホニウムを加え、その後さらに、無水テトラヒドロフランに溶解させた化合物１０を加えて撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物１１を得ることができる。
【００５４】
＜工程１０ａ：化合物１２の製造＞
ベンゼン中において臭化亜鉛を加熱還流し、この混合物にベンゼンに溶解させた化合物１１を加える。反応後、反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去してアルデヒドの粗生成物を得る。
【００５５】
ジエチルホスホノ酢酸エチルを無水テトラヒドロフランに溶解し、氷冷下水素化ナトリウムを加え、室温にて撹拌する。その後、無水テトラヒドロフランに溶解させたアルデヒドを−７８℃にて加え、撹拌する。反応後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、さらに水層を酢酸エチルで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物１２を得ることができる。
【００５６】
＜工程１１ａ：化合物１３の製造＞
化合物１２を無水テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムを滴下する。滴下終了後撹拌し、４Ｍ 塩酸を加えて０℃に戻す。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物１３を得ることができる。
【００５７】
＜工程１２ａ：化合物１４の製造＞
モレキュラーシーブス４Ａにジクロロメタンおよびオルトチタン酸テトライソプロピルを加えて撹拌した後、−２５℃にてジクロロメタンに溶解させたL-(+)-酒石酸ジイソプロピルを滴下する。さらに、−２０℃にてジクロロメタンに溶解させた化合物１３を加える。−２０℃にて撹拌した後、同温度にてｔ−ブチルヒドロペルオキシドを滴下する。さらに−２０℃にて撹拌した後、氷冷下10% L-(+)-酒石酸水溶液を加えて撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる残渣をジエチルエーテルに溶解し、氷浴中１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液を加える。室温にて撹拌した後、反応液をジエチルエーテルで希釈する。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物１４を得ることができる。
【００５８】
＜工程１３ａ：化合物１５の製造＞
化合物１４を無水テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃にてRed-Al（65 wt%、トルエン溶液）を滴下する。滴下終了後撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて０℃に戻す。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物１５を得ることができる。
【００５９】
＜工程１４ａ：化合物１６の製造＞
化合物１５に2,2-ジメトキシプロパンおよび(±)-カンファー-10-スルホン酸を加え、室温にて撹拌する。反応液を酢酸エチルにて希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物１６を得ることができる。
【００６０】
＜工程１５ａ：化合物１７の製造＞
化合物１６を１，４−ジオキサンに溶解し、氷浴中、水、ＤＤＱを加える。室温にて撹拌した後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物１７（式（Ｂ）に示される化合物）を得ることができる。
【化２７】
2005220037.tif 000028
【００６１】
＜工程１６ａ：化合物１８の製造＞
化合物６を無水テトラヒドロフランに溶解し、０℃において臭化水素酸ペルブロミドピリジン錯体（Pyr・HBr3）を加える。撹拌後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応液を酢酸エチルで希釈する。これを飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物１８を得ることができる。
【００６２】
＜工程１７ａ：化合物１９の製造＞
化合物１８をジクロロメタンに溶解し、室温にてジメチルスルホキシド、トリエチルアミン、三酸化硫黄ピリジン錯体（SO3・Pyr）を順次加える。そして、反応液をクロロホルムで希釈し、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物１９を得ることができる。
【００６３】
＜工程１８ａ：化合物２０の製造＞
化合物１９をジメチルホルムアミドに溶解し、０℃にて炭酸カリウムおよびヨウ化メチルを加える。室温にて撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、さらに水層を酢酸エチルで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物２０を得ることができる。
【００６４】
＜工程１９ａ：化合物２１の製造＞
水素化ナトリウムにジメチルスルホキシドを加え、室温で撹拌した後、反応液を無水テトラヒドロフランで希釈する。その後、０℃にてジメチルスルホキシドに溶解させたヨウ化トリメチルスルホニウムを加え、その後さらに、ジメチルスルホキシドに溶解させた化合物２０を加えて撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物２１を得ることができる。
【００６５】
＜工程２０ａ：化合物２２の製造＞
ベンゼン中において、臭化亜鉛を加熱還流し、この混合物にベンゼンに溶解させた化合物２１を加える。反応液を室温に戻し、酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去してアルデヒドの粗生成物を得る。
【００６６】
ジエチルホスホノ酢酸エチルを無水テトラヒドロフランに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウムを加え、室温にて撹拌する。その後、無水テトラヒドロフランに溶解させたアルデヒドを−７８℃にて加え、撹拌する。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで希釈する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、さらに水層を酢酸エチルで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物２２を得ることができる。
【００６７】
＜工程２１ａ：化合物２３の製造＞
化合物２２を無水テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムを滴下する。滴下終了後撹拌し、４Ｍ 塩酸を加えて０℃に戻す。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物２３を得ることができる。
【００６８】
＜工程２２ａ：化合物２４の製造＞
化合物２３をジメチルホルムアミドに溶解し、０℃にてイミダゾール、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルを順次加え、撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物２４を得ることができる。
【００６９】
＜工程２３ａ：化合物２５の製造＞
化合物２４を無水テトラヒドロフランに溶解し、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム（１．５７Ｍ、ヘキサン溶液）を滴下する。さらにｎ−バレルアルデヒドを加え、撹拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え０℃に戻し、酢酸エチルで希釈した後飽和食塩水で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコールの粗生成物を得る。
【００７０】
二級アルコールを無水テトラヒドロフランに溶解し、０℃にてフッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムを加える。室温で撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈する。水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物２５を得ることができる。
【００７１】
＜工程２４ａ：化合物２６の製造＞
化合物２５をジクロロメタンに溶解し、０℃にて水、ｔ−ブチルアルコール、ＤＤＱを順次加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物２６（式（Ｃ）に示される化合物）を得ることができる。
【化２８】
2005220037.tif 000029
【００７２】
＜工程２５ａ：化合物２７の製造＞
化合物２５をジクロロメタンに溶解し、氷浴中、ピリジンおよび無水酢酸を加える。室温で撹拌した後、溶媒をトルエン共沸により減圧留去して得られる残留物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物２７を得ることができる。
【００７３】
＜工程２６ａ：化合物２８の製造＞
化合物２７をジクロロメタンに溶解し、０℃にて水、ｔ−ブチルアルコール、ＤＤＱを順次加える。撹拌後、反応液をクロロホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、さらに水層をクロロホルムで洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物２８を得ることができる。
【００７４】
＜工程２７ａ：化合物２９の製造＞
三臭化ホウ素（１Ｍ、ジクロロメタン溶液）をジクロロメタンに溶解し、−７８℃にてジクロロメタンに溶解させた化合物２８を加えて撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物２９を得ることができる。
【００７５】
＜工程２８ａ：化合物３０の製造＞
化合物２９を無水テトラヒドロフランに溶解し、氷浴中、メチルアミン（40 wt%、メタノール溶液）を加える。同温度で撹拌した後、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物３０を得ることができる。
【００７６】
＜工程２９ａ：化合物３１の製造＞
化合物３０をメタノールに溶解し、氷浴中、炭酸カリウムを加える。室温にて撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物３１（式（Ｅ）に示される化合物）を得ることができる。
【００７７】
＜工程３０ａ：化合物３２の製造＞
化合物２９をメタノールに溶解し、氷浴中、炭酸カリウムを加える。室温にて撹拌した後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水にて洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物３２（式（Ｄ）に示される化合物）を得ることができる。
【化２９】
2005220037.tif 000030
【００７８】
＜工程３１ａ：化合物３３の製造＞
化合物２６ｂをジクロロメタンに溶解し、二酸化マンガンを加えて撹拌した後、マンガンの残留物をセライトろ過して分離し、クロロホルムとメタノールでセライトを洗浄する。洗浄したろ液を減圧留去することによりアルデヒドの粗生成物を得ることができる。
【００７９】
上記アルデヒドをメタノールに溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(ヘキサン溶液)を室温にて加える。撹拌後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物３３を得ることができる。
【００８０】
＜工程３２ａ：化合物３４の製造＞
化合物３３をジクロロメタンに溶解し、−７８℃にて三臭化ホウ素(ジクロロメタン溶液)を加えて撹拌する。反応液をクロロホルムで希釈した後、水及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水する。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をクロマトグラフィーにて精製することにより化合物３４（式（Ｆ）に示される化合物）を得ることができる。
【００８１】
なお、上述においては、本発明に係るいくつかのナフトキノン誘導体化合物の製造方法について述べることとしたが、上述の１ａ〜３２ａの工程を適宜組み合わせたり、使用する物質を適宜変更したりすることにより、他のナフトキノン誘導体化合物を製造することができる。また、本発明に係るナフトキノン誘導体化合物の薬理学的に許容される塩、例えば、第４級アンモニウム塩などの有機塩、あるいはアルカリ金属などの金属塩は、常法により製造することができる。
【００８２】
以下、実施例を用いてより詳細に説明する。なお、実施例において、核磁気共鳴スペクトル（1H-NMRおよび13C-NMR）はJNM GX-400とEX-270（日本電子製）を用いて測定した。また、赤外吸収スペクトルはModel A-202（日本分光製）を用いて測定した。
【００８３】
シリカゲル薄層クロマトグラフィーはkieselgel 60F254シリカゲル（Merck製）を使用し、リンモリブデン硫酸で呈色した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーはシリカゲル60N（関東化学製）を用いた。なお、各反応は特に記載のない限り、アルゴン中で反応を行った。
【実施例１】
【００８４】
＜(3E)-4-(5-ベンジルオキシ-2,3-ジメトキシフェニル)-3-エトキシカルボニルブタ-3-エン酸の製造＞
文献（Iinuma, M.; Tanaka, T.; Matsuura, S. Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 2296-2300）の方法に従い、アルドリッチ製5-ブロモベラトルアルデヒドに対してBaeyer-Villiger酸化、ベンジル化、ニトリル導入および還元を行い、（5-ベンジルオキシ-2,3-ジメトキシ-フェニル）ホルムアルデヒド（図１中の化合物１ｂ）を得た。さらに、ジエチルホスホノ酢酸エチルを原料として、文献（Owton, W. M.; Gallagher, P. T.; Juan-Montesinos, A. Synth. Commun. 1993, 23, 2119-2125.）の方法に従い2-ジエトキシホスホノ-ｔ-ブチルエチルこはく酸塩（図１中の化合物２ｂ）を得た。
【００８５】
上記化合物２ｂ(20.3 g)を無水テトラヒドロフラン(70 mL)に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム(1.53 g)を加えた。室温にて２時間撹拌した後、氷冷下無水テトラヒドロフラン(25 mL)に溶解させた上記化合物１ｂ(8.19 g)を加え、さらに室温にて３時間撹拌した。氷浴下、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、反応液を酢酸エチル(200 mL)で希釈し、飽和食塩水(50 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる残渣をエーテル(20 mL)に溶解し、氷冷下水(20 mL)及びトリフルオロ酢酸(60 mL)を順次加えた。４．５時間後、溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、(3E)-4-(5-ベンジルオキシ-2,3-ジメトキシフェニル)-3-エトキシカルボニルブタ-3-エン酸（図１中の化合物３ｂ）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.35 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 3.46 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.31 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 5.04 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 7.32-7.43 (complex, 5H), 7.97 (s, 1H).
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 14.2, 34.1, 55.8, 61.3, 61.4, 70.3, 72.3, 102.2, 104.7, 126.6, 127.2, 127.9, 128.5, 128.7, 136.5, 138.4, 141.5, 153.4, 154.8, 167.1, 176.6.
IR (film) 1710, 1591, 1485 cm-1.
【実施例２】
【００８６】
＜エチル4-アセトキシ-5-ベンジルオキシ-7,8-ジメトキシナフタレン-2-カルボキシレートの製造＞
実施例１により得られた化合物３ｂ(10.0 g)を無水酢酸(190 mL)に溶解し、室温にて酢酸カリウム(2.50 g)を加えた後、加熱還流させた。３０分後、溶媒をトルエン共沸により減圧留去して得られる残留物を酢酸エチル(300 mL)で希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水(各々50 mL)にて洗浄した。さらに水層を酢酸エチル(100 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、無色板状結晶としてエチル4-アセトキシ-5-ベンジルオキシ-7,8-ジメトキシナフタレン-2-カルボキシレート（図１中の化合物４ｂ；9.81 g、92%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.42 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.66 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.42 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 5.10 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.39-7.51 (complex, 6H), 8.73 (s, 1H).
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 14.4, 20.3, 57.0, 61.2, 61.5, 71.7, 100.2, 116.6, 116.8, 122.5, 128.3, 128.5, 128.7, 128.8, 131.0, 135.7, 137.8, 146.7, 148.7, 151.1, 165.7, 170.0.
IR (disk) 1757, 1714, 1604 cm-1.
m.p. 156-157℃ (hexane-EtOAc)
【実施例３】
【００８７】
＜エチル5-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-7,8-ジメトキシナフタレン-2-カルボキシレートの製造＞
実施例２により得られた化合物４ｂ(3.76 g)をエタノール(80 mL)に溶解し、０℃にて炭酸カリウム(12.7 g)を加えた。室温にて１８時間撹拌後、溶媒を減圧留去して得られる残留物を酢酸エチル(100 mL)で希釈し、飽和食塩水(30 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、エチル5-ベンジルオキシ-4-ヒドロキシ-7,8-ジメトキシナフタレン-2-カルボキシレート（図１中の化合物５ｂ；2.92 g、86%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.42 (t, 3H, J= 7.3 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.41 (q, 2H, J= 7.3 Hz), 5.26 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.43-7.50 (complex, 5H), 8.30 (s, 1H), 9.29 (s, 1H).
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 14.4, 57.2, 61.1, 61.3, 72.3, 98.7, 107.9, 112.9, 115.0, 127.9, 128.9, 129.0, 129.8, 130.9, 134.6, 138.1, 138.6, 143.0, 148.2, 151.6, 154.6, 166.5, 183.6.
IR (disk) 3395, 2977, 2945, 2848, 1698, 1613 cm-1.
m.p. 115-116℃ (hexane-EtOAc)
【実施例４】
【００８８】
＜8-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジメトキシナフトールの製造＞
実施例３により得られた化合物５ｂ(295 mg)を無水テトラヒドロフラン(3mL)に溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム(44.2 mg)を加えた。室温で１時間撹拌後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合液を酢酸エチル(50mL)で希釈し、飽和食塩水(10mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、8-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジメトキシナフトール（図１中の化合物６ｂ；162 mg、61%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.39-7.50 (complex, 6H), 9.25 (s, 1H).
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 57.1, 61.0, 65.5, 72.1, 72.3, 96.5, 107.4, 109.6, 110.6, 127.9, 128.8, 129.0, 131.5, 134.9, 137.6, 137.7, 141.1, 148.0, 151.8, 154.7.
IR (disk) 3386, 2941, 2844, 1635, 1616 cm-1.
m.p. 131-132℃ (hexane-EtOAc)
【実施例５】
【００８９】
＜4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-メトキシメチルナフタレンの製造＞
実施例４により得られた化合物６ｂ(159 mg)をジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、０℃において水素化ナトリウム(121 mg)およびヨウ化メチル(0.18 mL)を加えた。１．５時間撹拌した後、氷冷下飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応液を酢酸エチル(20 mL)で希釈した。これを飽和食塩水(5 mL)にて洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）にて精製し、無色針状晶として4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-メトキシメチルナフタレン（図１中の化合物７ｂ；111 mg、65%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.45 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 3.97 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.40 (t, 2H, J= 7.6 Hz), 7.59 (d, 2H, J= 7.6 Hz), 7.65 (s, 1H).
【実施例６】
【００９０】
＜2,5-ジメトキシ-7-メトキシメチルナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例５により得られた化合物７ｂ(78.4 mg)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、０℃にて水(1 mL)、t-ブチルアルコール(1 mL)、DDQ(135 mg)を順次加えた。２時間撹拌した後、反応液をクロロホルム(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(10 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、2,5-ジメトキシ-7-メトキシメチルナフタレン-1,4-ジオン（図１中の化合物８ｂ（化合物Ａ）；47.1 mg、84%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.46 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.07 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.69 (s, 1H).
【実施例７】
【００９１】
＜(5-ベンジルオキシ-4,7,8-トリメトキシ-2-ナフチル)-メタン-1-オ−ルの製造＞
実施例４により得られた化合物６ｂ(120 mg)をジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、０℃において炭酸カリウム(383 mg)およびヨウ化メチル(0.2 mL)を加えた。１０時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(25 mL)で希釈した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、さらに水層を酢酸エチル(10 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、(5-ベンジルオキシ-4,7,8-トリメトキシ-2-ナフチル)-メタン-1-オ−ル（図２中の化合物９ｂ；53.4 mg、43%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.90 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.41 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 7.56 (s, 1H), 7.60 (complex, 2H).
【実施例８】
【００９２】
＜5-ベンジルオキシ-4,7,8-トリメトキシナフタレン-2-カルバルデヒドの製造＞
実施例７により得られた化合物９ｂ(147 mg)をトルエン(2 mL)に溶解し、室温にてジメチルスルホキシド(0.6 mL)、トリエチルアミン(0.3 mL)、三酸化硫黄ピリジン錯体（SO3・Pyr） (133 mg)を順次加えた。１．５時間後、反応液を酢酸エチル(50 mL)で希釈し、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄し、さらに水層を酢酸エチル(20 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、5-ベンジルオキシ-4,7,8-トリメトキシナフタレン-2-カルバルデヒド（図２中の化合物１０ｂ；146 mg、100%）を得た。  
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.97 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 5.17 (s, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.42 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.57 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 8.21 (s, 1H), 10.08 (s, 1H).
【実施例９】
【００９３】
＜4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-オキシラン-2-イルナフタレンの製造＞
水素化ナトリウム(124 mg)にジメチルスルホキシド(3 mL)を加え、室温で４時間撹拌した後、反応液を無水テトラヒドロフラン(7 mL)で希釈した。その後、０℃にてジメチルスルホキシド(4 mL)に溶解させたヨウ化トリメチルスルホニウム(728 mg)を加え、さらに３５分後、無水テトラヒドロフラン(9 mL)に溶解させた化合物１０ｂ(253 mg)を加えて２０分撹拌した。反応液を酢酸エチル(30 mL)で希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシ-7-オキシラン-2-イルナフタレン（図２中の化合物１１ｂ；266 mg）を定量的に得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 2.92 (dd, 1H, J= 2.4, 5.4 Hz), 3.21 (dd, 1H, J= 4.0, 5.4 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.02 (dd, 1H, J= 2.4, 4.0 Hz), 5.15 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.41 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 7.57 (d, 2H, J= 7.0 Hz), 7.69 (s, 1H).
【実施例１０】
【００９４】
＜エチル(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル)］ブタ-2-エノアートの製造＞
ベンゼン(2 mL)中、臭化亜鉛(135 mg)を１０分間加熱還流し、この混合物にベンゼン(4 mL)に溶解させた化合物１１ｂ(148 mg)を加えた。２５分後反応液を室温に戻し、酢酸エチル(20 mL)で希釈した後、水、飽和食塩水(各々15 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去してアルデヒドの粗生成物を得た。  
ジエチルホスホノ酢酸エチル(0.2 mL)を無水テトラヒドロフラン(1 mL)に溶解し、氷冷下水素化ナトリウム(41.3 mg)を加え、室温にて１．５時間撹拌した。その後、無水テトラヒドロフラン(3 mL)に溶解させたアルデヒドを−７８℃にて加え、２０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(10 mL)を加え、酢酸エチル(20 mL)で希釈した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、さらに水層を酢酸エチル(10 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、エチル(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル)］ブタ-2-エノアート（図２中の化合物１２ｂ；101 mg、57%）を得た。  
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 3.64 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.18 (q, 2H, J= 7.2 Hz), 5.15 (s, 2H), 5.87 (d, 1H, J= 15 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.18 (dt, 1H, J= 6.4, 15 Hz), 7.34 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.42 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.57 (d, 2H, J= 7.2 Hz).
【実施例１１】
【００９５】
＜7-((2E)-4-オキシブタ-2-エニル)-4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシナフタレンの製造＞
実施例１０により得られた化合物１２ｂ(36.0 mg)を無水テトラヒドロフラン(1 mL)に溶解し、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム(1.01 M、トルエン溶液、0.4 mL)を滴下した。滴下終了後２０分間撹拌し、４Ｍ 塩酸(10mL)を加えて０℃に戻した。反応液を酢酸エチル(20 mL)で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)、飽和食塩水(5 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、7-((2E)-4-オキシブタ-2-エニル)-4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシナフタレン（図２中の化合物１３ｂ；28.7 mg、88%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.51 (d, 2H, J= 6.5 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.16 (complex, 2H), 5.15 (s, 2H), 5.78 (dt, 1H, J= 5.7, 15 Hz), 5.94 (dt, 1H, J= 6.5, 15 Hz), 6.57 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J= 6.8 Hz), 7.41 (t, 2H, J= 6.8 Hz), 7.48 (s, 1H), 7.57 (d, 2H, J= 6.8 Hz).
【実施例１２】
【００９６】
＜7-{［(3S,2R)-3-(オキシメチル)オキシラン-2-イル］メチル}-4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシナフタレンの製造＞
モレキュラーシーブス４Ａ(粉末、102 mg)にジクロロメタン(1 mL)およびオルトチタン酸テトライソプロピル(215μL)を加えて１０分間撹拌した後、−２５℃にてジクロロメタン(1 mL)に溶解させたL-(+)-酒石酸ジイソプロピル(0.25 mL)を滴下した。さらに１０分後、−２０℃にてジクロロメタン(3 mL)に溶解させた化合物１３ｂ(28.7 mg)を加えた。−２０℃にて１５分間撹拌した後、同温度にてt-ブチルヒドロペルオキシド(0.7 mL)を滴下した。さらに−２０℃にて１時間撹拌した後、氷冷下10% L-(+)-酒石酸水溶液(3 mL)を加えて１．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチル(20 mL)で希釈した後、飽和食塩水(5 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる残渣をジエチルエーテル(2 mL)に溶解し、氷浴中１Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液(4 mL)を加えた。室温にて２時間撹拌した後、反応液をジエチルエーテル(10 mL)で希釈した。有機層を飽和食塩水(5 mL)にて洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、7-{［(3S,2R)-3-(オキシメチル)オキシラン-2-イル］メチル}-4-ベンジルオキシ-1,2,5-トリメトキシナフタレン（図２中の化合物１４ｂ；25.3 mg、85%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.02 (d, 2H, J= 5.7 Hz), 3.08 (m, 1H), 3.29 (m. 1H), 3.66 (m, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.94 (s, 6H), 5.15 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J= 7.0 Hz), 7.41 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.57 (d, 2H, J= 7.0 Hz).
【実施例１３】
【００９７】
＜(3R)-4-(5-ヒドロキシ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル))ブタン-1,3-ジオールの製造＞
実施例１２により得られた化合物１４ｂ(14.0 mg)を無水テトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、−７８℃にてRed-Al(65 wt%、トルエン溶液、0.2 mL)を滴下した。滴下終了後４時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液(15 mL)を加えて０℃に戻した。反応液を酢酸エチル(20 mL)で希釈した後、水(10 mL)、飽和食塩水(5 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、(3R)-4-(5-ヒドロキシ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル))ブタン-1,3-ジオール（図２中の化合物１５ｂ（8.1 mg、74%）を得た。  
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.82 (copmplex, 2H), 2.89 (complex, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.90 (complex, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.18 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 9.15 (s, 1H).
【実施例１４】
【００９８】
＜6-［((4R)-2,2-ジメチル(1,3-ジオキサン-4-イル))メチル］3,4,8-トリメトキシナフトールの製造＞
実施例１３により得られた化合物１５ｂ(8.1 mg)に2,2-ジメトキシプロパン(1 mL)および(±)-カンファー-10-スルホン酸(10 mg)を加え、室温にて１０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル(10 mL)にて希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)、飽和食塩水(5 mL)にて洗浄後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、6-［((4R)-2,2-ジメチル(1,3-ジオキサン-4-イル))メチル］3,4,8-トリメトキシナフトール（図２中の化合物１６ｂ；8.7 mg、96%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.43 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.70 (copmplex, 2H), 2.76 (dd, 1H, J= 6.2, 14 Hz), 2.98 (dd, 1H, J= 6.2, 14 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.90 (complex, 2H), 3.93 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 4.16 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 9.17 (s, 1H).
【実施例１５】
【００９９】
＜7-［((4R)-2,2-ジメチル(1,3-ジオキサン-4-イル))メチル］-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例１４により得られた化合物１６ｂ(8.7 mg)を1,4-ジオキサン(0.8 mL)に溶解し、氷浴中、水(0.2 mL)、ＤＤＱ(27.5 mg)を加えた。室温にて１５分間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(10 mL)にて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水(各々5 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝１／２）にて精製し、7-［((4R)-2,2-ジメチル(1,3-ジオキサン-4-イル))メチル］-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオン（図２中の化合物１７ｂ（化合物Ｂ）；7.4 mg、89%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.38 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.64 (copmplex, 2H), 2.79 (dd, 1H, J= 6.0, 14 Hz), 2.91 (dd, 1H, J= 6.0, 14 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.90 (complex, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.13 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.64 (s, 1H).
【実施例１６】
【０１００】
＜8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジメトキシナフトールの製造＞
実施例４により得られた化合物６ｂ(2.42 g)を無水テトラヒドロフラン(50 mL)に溶解し、０℃において臭化水素酸ペルブロミドピリジン錯体（Pyr・HBr3）(2.52 g)を加えた。１時間撹拌した後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(30 mL)を加え、反応液を酢酸エチル(100 mL)で希釈した。これを飽和食塩水(20 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、黄褐色針状晶として8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-3-ヒドロキシメチル-5,6-ジメトキシナフトール（図３中の化合物１８ｂ；2.60 g、87%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 2.25 (br, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.44-7.47 (complex, 5H), 7.65 (s, 1H), 9.99 (s, 1H).
13CNMR (67.80 MHz, DMSO-d6) δ 56.7, 56.9, 60.4, 63.1, 63.8, 71.4, 97.7, 99.6, 101.4, 109.5, 128.3, 128.5, 128.7, 128.9, 135.5, 136.0, 140.1, 148.2, 149.7, 150.1.
IR (disk) 3504, 3354, 3056, 2972, 2940, 2881, 2360, 1612 cm-1.
m.p. 165℃ dec. (hexane-EtOAc)
【実施例１７】
【０１０１】
＜5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4-ヒドロキシ-7,8-ジメトキシナフタレン-2-カルバルデヒドの製造＞
実施例１６により得られた化合物１８ｂ(1.35 g)をジクロロメタン(10 mL)に溶解し、室温にてジメチルスルホキシド(9 mL)、トリエチルアミン(2.7 mL)、三酸化硫黄ピリジン錯体（SO3・Pyr）(1.51 g)を順次加えた。２０分後、反応液をクロロホルム(200 mL)で希釈し、氷冷下、飽和塩化アンモニウム水溶液(50 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(30 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(100 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）にて精製し、黄色針状晶として5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4-ヒドロキシ-7,8-ジメトキシナフタレン-2-カルバルデヒド（図３中の化合物１９ｂ；1.24 g、93%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 3.92 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 5.27 (s, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.44-7.47 (complex, 5H), 8.17 (s, 1H), 10.09 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 57.1, 61.5, 72.6, 99.6, 99.8, 103.1, 116.2, 116.3, 128.2, 129.1, 129.2, 131.9, 134.0, 134.3, 148.7, 150.6, 151.6, 151.7, 192.3.
IR (disk) 3303, 2950, 1703, 1606 cm-1.
m.p. 174℃ dec. (hexane-EtOAc)
【実施例１８】
【０１０２】
＜5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシナフタレン-2-カルバデヒドの製造＞
実施例１７により得られた化合物１９ｂ(449 mg)をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解し、０℃にて炭酸カリウム(463 mg)およびヨウ化メチル(0.3 mL)を加えた。室温にて１時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(50 mL)で希釈した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、さらに水層を酢酸エチル(30 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、黄色板状晶として5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシナフタレン-2-カルバデヒド（図３中の化合物２０ｂ；437 mg、94%）を得た。  
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.80 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.20 (s, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.38 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.43 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.56 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 8.50 (s, 1H), 10.50 (s, 1H).
13CNMR (100.40 MHz, CDCl3) δ 56.9, 61.5, 61.9, 62.0, 62.1, 72.8, 100.5, 103.3, 113.8, 119.6, 121.4, 127.7, 128.1, 128.6, 129.9, 131.5, 136.3, 138.9, 149.0, 151.0, 154.1, 192.2.
IR (disk) 2943, 2848, 1687, 1612, 1577 cm-1.
m.p. 129-130℃ (hexane-EtOAc)
【実施例１９】
【０１０３】
＜8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-1,5,6-トリメトキシ-3-オキシラン-2-イルナフタレンの製造＞
水素化ナトリウム(517 mg)にジメチルスルホキシド(5 mL)を加え、室温で２時間撹拌した後、反応液を無水テトラヒドロフラン(50 mL)で希釈した。その後、０℃にてジメチルスルホキシド(10 mL)に溶解させたヨウ化トリメチルスルホニウム(2.75 g)を加え、さらに４０分後、ジメチルスルホキシド(25 mL)に溶解させた化合物２０(1.89 g)を加えて４５分撹拌した。反応液を酢酸エチル(50 mL)で希釈した後、飽和塩化アンモニウム水溶液(30 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、淡黄色針状晶として8-ベンジルオキシ-2-ブロモ-1,5,6-トリメトキシ-3-オキシラン-2-イルナフタレン（図３中の化合物２１ｂ；1.77 g、92%）を得た。  
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.72 (dd, 1H, J= 2.8, 6.0 Hz), 3.25 (dd, 1H, J= 4.0, 6.0 Hz), 3.78 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.26 (dd, 1H, J= 2.8, 4.0 Hz), 5.18 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.43 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.56 (d, 2H, J= 7.2 Hz),  7.79 (s, 1H).
13CNMR (100.40 MHz, CDCl3) δ 51.1, 52.9, 56.9, 61.2, 61.9, 72.6, 100.4, 100.5, 113.5, 114.4, 116.7, 127.7, 128.0, 128.5, 130.8, 136.1, 136.6, 137.3, 143.9, 148.6, 151.1, 153.2.
IR (disk) 2931, 2858, 1612, 1593, 1574 cm-1.
m.p. 133-134℃ (hexane-EtOAc)
【実施例２０】
【０１０４】
＜エチル(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル)］ブタ-2-エノアートの製造＞
ベンゼン(17 mL)中、臭化亜鉛(708 mg)を４０分間加熱還流し、この混合物にベンゼン(10 mL)に溶解させた化合物２１ｂ(468 mg)を加えた。２０分後反応液を室温に戻し、酢酸エチル(30 mL)で希釈した後、水、飽和食塩水(各々20 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去してアルデヒドの粗生成物を得た。  
ジエチルホスホノ酢酸エチル(1.1 mL)を無水テトラヒドロフラン(10 mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(216 mg)を加え、室温にて１．５時間撹拌した。その後、無水テトラヒドロフラン(10 mL)に溶解させたアルデヒドを−７８℃にて加え、２５分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチル(30 mL)で希釈した。有機層を飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、さらに水層を酢酸エチル(20 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、エチル(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル)］ブタ-2-エノアート（図３中の化合物２２ｂ；462 mg、85%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, 3H, J= 7.0 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.82 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.18 (q, 2H, J= 7.0 Hz), 5.18 (s, 2H), 5.81 (d, 1H, J= 16 Hz), 7.18 (dt, 1H, J= 6.2, 16 Hz), 7.36 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.42 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.56 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.74 (s, 1H).
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 14.3, 39.5, 56.8, 60.2, 61.1, 61.8, 72.5, 100.1, 116.1, 116.3, 118.4, 122.7, 127.6, 127.9, 128.4, 130.3, 130.5, 136.4, 136.5, 136.7, 140.1, 145.7, 148.4, 151.0, 153.7, 166.2.
IR (film) 2937, 2846, 1716, 1614, 1591, 1573 cm-1.
【実施例２１】
【０１０５】
＜(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル)］ブタ-2-エン-1-オールの製造＞
実施例２０により得られた化合物２２ｂ(147 mg)を無水テトラヒドロフラン(3 mL)に溶解し、−７８℃にて水素化ジイソブチルアルミニウム(1.01 M、トルエン溶液、1.5 mL)を滴下した。滴下終了後３５分間撹拌し、４Ｍ 塩酸(10 mL)を加えて０℃に戻した。反応液を酢酸エチル(20 mL)で希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)、飽和食塩水(5 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、淡黄色板状晶として(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル)］ブタ-2-エン-1-オール（図３中の化合物２３ｂ；125 mg、93%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 1.82 (br, 1H), 3.66 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 3.77 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.13 (q, 2H, J= 5.4 Hz), 5.17 (s, 2H), 5.75 (dt, 1H, J= 5.4, 16 Hz), 5.95 (dt, 1H, J= 6.2, 16 Hz), 6.74 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.42 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.56 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.73 (s, 1H).
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 39.6, 56.8, 61.1, 61.7, 63.4, 63.5, 72.5, 99.8, 115.8, 116.6, 117.7, 127.6, 127.8, 128.3, 129.5, 129.6, 130.5, 131.0, 131.1, 136.7, 138.5, 148.2, 151.0, 153.3.
IR (disk) 3521, 2902, 2860, 1614, 1589, 1574 cm-1.
m.p. 104-105℃ (hexane-EtOAc)
【実施例２２】
【０１０６】
＜1-｛(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル) ］ブタ-2-エニルオキシ｝-1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロパンの製造＞
実施例２１により得られた化合物２３ｂ(125 mg)をジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解し、０℃にてイミダゾール(180 mg)、塩化t-ブチルジメチルシリル(215 mg)を順次加え、１５分間撹拌した。反応液を酢酸エチル(15 mL)で希釈した後、飽和食塩水(10 mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧濃縮して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、1-｛(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ブロモ-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル) ］ブタ-2-エニルオキシ｝-1,1,2,2-テトラメチル-1-シラプロパン（図３中の化合物２４ｂ；149 mg、96%）を得た。  
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.07 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 3.65 (d, 2H, J= 6.8 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.19 (q, 2H, J= 5.2 Hz), 5.18 (s, 2H), 5.67 (dt, 1H, J= 5.2, 15 Hz), 5.93 (dt, 1H, J= 6.8, 15 Hz), 6.74 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.42 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.56 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.73 (s, 1H).
13CNMR (100.40 MHz, CDCl3) δ -5.0, 18.5, 25.7, 26.0, 39.6, 56.9, 61.3, 61.7, 63.7, 72.6, 99.9, 115.9, 116.8, 117.7, 127.6, 127.7, 127.9, 128.5, 130.6, 131.6, 135.3, 136.8, 137.0, 139.0, 148.2, 151.1.
IR (film) 2931, 2894, 2854, 1614, 1591, 1576 cm-1.
【実施例２３】
【０１０７】
＜(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシペンチル-4,7,8-トリメトキシ (2-ナフチル)］ブタ-2-エン-1-オールの製造＞
実施例２２により得られた化合物２４ｂ(1.06 g)を無水テトラヒドロフラン(30 mL)に溶解し、−７８℃にてn-ブチルリチウム(1.57 M、ヘキサン溶液、3.4 mL)を滴下した。さらにn-バレルアルデヒド(1.0 mL)を加え、１０分間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加え０℃に戻し、酢酸エチル(30 mL)で希釈した後飽和食塩水(10 mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮して二級アルコールの粗生成物を得た。  
二級アルコールを無水テトラヒドロフラン(20 mL)に溶解し、０℃にてフッ化テトラn-ブチルアンモニウム(1.0 M、テトラヒドロフラン溶液、9.0 mL)を加えた。室温で１．５時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(30 mL)で希釈した。水(10 mL)、飽和食塩水(5 mL)で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシペンチル-4,7,8-トリメトキシ (2-ナフチル)］ブタ-2-エン-1-オール（図３中の化合物２５ｂ；693 mg、80%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, 3H, J= 6.2 Hz), 1.37-1.39 (complex, 2H), 1.63-1.80 (complex, 2H), 1.92-2.04 (complex, 2H), 3.57 (d, 2H, J= 5.4 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.09 (d, 2H, J= 5.6 Hz), 4.99 (m, 1H), 5.15 (d, 2H, J= 12 Hz), 5.64 (dt, 1H, J= 5.6, 15 Hz), 5.91 (dt, 1H, J= 5.4, 15 Hz), 6.73 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.41 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.53 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.65 (s, 1H).
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 14.2, 22.8, 29.2,  36.6, 39.0, 50.3, 56.9, 61.1, 63.4, 64.0, 71.1, 72.9, 100.3, 113.7, 115.1, 118.2, 127.4, 127.8, 128.4, 130.7, 131.0, 131.2, 136.8, 136.9, 137.0, 147.9, 151.1, 154.8, 163.6.
IR (film) 3408, 2933, 2858, 1620, 1574 cm-1.
【実施例２４】
【０１０８】
＜7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-ヒドロキシペンチル-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例２３により得られた化合物２５ｂ(28.7 mg)をジクロロメタン(2 mL)に溶解し、０℃にて水(1 mL)、t-ブチルアルコール(1 mL)、DDQ (43.4 mg)を順次加えた。４５分撹拌した後、反応液をクロロホルム(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(20 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-6-ヒドロキシペンチル-2,5-ジメトキシナフタレン-1,4-ジオン（図３中の化合物２６ｂ（化合物Ｃ）；17.2 mg、77%）を得た。  
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.89 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.24-1.40 (complex, 2H), 1.57-1.72 (complex, 2H), 1.88-1.97 (complex, 2H), 3.52 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.09 (d, 2H, J= 5.4 Hz), 4.95 (m, 1H), 5.63 (dt, 1H, J= 5.6, 15 Hz), 5.81 (dt, 1H, J= 6.0, 15 Hz), 6.06 (s, 1H), 7.74 (s, 1H).
13CNMR (100.40 MHz, CDCl3) δ 14.1, 22.6, 28.8, 36.4, 37.7, 56.3, 63.1, 63.4, 70.6, 111.7, 121.7, 125.2, 128.7, 131.7, 131.9, 144.2, 144.6, 158.7, 159.1, 179.7, 183.8.
IR (film) 3434, 2933, 1644, 1620, 1581 cm-1.
【実施例２５】
【０１０９】
＜(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシペンチル-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル) ］ブタ-2-エニルアセテートの製造＞
実施例２３により得られた化合物２５ｂ(111 mg)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、氷浴中、ピリジン(36 μL)および無水酢酸(15μL)を加えた。室温で２日撹拌した後、溶媒をトルエン共沸により減圧留去して得られる残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、(2E)-4-［5-ベンジルオキシ-3-ヒドロキシペンチル-4,7,8-トリメトキシ(2-ナフチル) ］ブタ-2-エニルアセテート（図４中の化合物２７ｂ；70.5 mg、58%）、および未反応の化合物２５ｂ（38.2 mg、34%）を得た。  
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.93 (t, 3H, J= 6.8 Hz), 1.34-1.44, (complex, 4H), 1.63-1.83 (complex, 2H), 2.04 (s, 3H), 3.62 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 4.55 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 5.01 (m, 1H), 5.12 (d, 1H, J= 11 Hz), 5.19 (d, 1H, J= 11 Hz), 5.61 (dt, 1H, J= 6.4, 15 Hz), 6.01 (dt, 1H, J= 6.0, 15 Hz), 6.74 (s, 1H), 7.36 (d, 1H, J= 7.2 Hz), 7.42 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 7.53 (d, 2H, J= 7.2 Hz), 7.66 (s, 1H)
13CNMR (100.40 MHz, CDCl3) δ 14.2, 21.0, 22.7, 29.2, 36.4, 38.9, 56.9, 61.0, 63.9, 64.8, 70.9, 72.8, 100.2, 115.0, 118.3, 125.4, 127.4, 127.8, 128.2, 128.4, 130.9, 131.2, 134.2, 136.6, 136.8, 137.0, 147.9, 151.1, 154.8, 170.6. 
IR (film) 3480, 2933, 2857, 1739, 1620, 1573 cm-1
【実施例２６】
【０１１０】
＜(2E)-4-［3-ヒドロキシペンチル-4,7-ジメトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニルアセテートの製造＞
実施例２５により得られた化合物２７ｂ(60.4 mg)をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、０℃にて水(2 mL)、t-ブチルアルコール(2 mL)、DDQ(83.4 mg)を順次加えた。２０分間撹拌した後、反応液をクロロホルム(20 mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15 mL)を加えた。有機層を飽和食塩水(10 mL)にて洗浄し、さらに水層をクロロホルム(10 mL)で洗浄した後、有機層を合し無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、(2E)-4-［3-ヒドロキシペンチル-4,7-ジメトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニルアセテート（図４中の化合物２８ｂ；37.4 mg、78%）を得た。  
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.28-1.37, (complex, 4H), 1.57-1.68 (complex, 2H), 2.03 (s, 3H), 3.56 (d, 2H, J= 6.4 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.51 (d, 2H, J= 6.0 Hz), 4.94 (m, 1H), 5.58 (dt, 1H, J= 6.4, 15 Hz), 5.88 (dt, 1H, J= 6.0, 15 Hz), 6.06 (s, 1H), 7.74 (s, 1H)
13CNMR (100.40 MHz, CDCl3) δ 14.1, 20.9, 22.6, 28.8, 36.3, 37.7, 56.3, 63.4, 64.4, 70.5, 111.7, 125.1, 126.6, 126.8, 127.4, 128.4, 131.7, 132.1, 144.3, 158.7, 170.6. 179.6, 183.7.
IR (film) 3502, 2935, 1737, 1683, 1648, 1619 cm-1
【実施例２７】
【０１１１】
＜(2E)-4-［4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシペンチル-7-メトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニルアセテートの製造＞
三臭化ホウ素(１Ｍ、ジクロロメタン溶液、0.22 mL)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、−７８℃にてジクロロメタン(3.5 mL)に溶解させた化合物２８ｂ(83.2 mg)を加えて２５分間撹拌した。反応液をクロロホルム(15 mL)で希釈した後、水、飽和食塩水(各々10 mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、(2E)-4-［4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシペンチル-7-メトキシ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニルアセテート（図４中の化合物２９ｂ；23.7 mg、29%）および未反応の化合物２８ｂ（11.2 mg、13%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, 3H, J= 6.8 Hz), 1.33-1.42 (complex, 4H), 1.50-1.76 (complex, 2H), 2.05 (s, 3H), 3.50 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.52 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 4.86 (m, 1H), 5.59 (dt, 1H, J= 5.8, 15 Hz), 5.87 (dt, 1H, J= 6.2, 15 Hz), 6.07 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 13.11 (s, 1H)
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 14.1, 21.0, 22.7, 28.6, 36.3, 36.4, 49.2, 49.3, 56.7, 64.4, 70.6, 109.3, 121.7, 126.8, 129.0, 131.6, 138.4, 144.4, 159.5, 161.0, 190.7, 206.5.
IR (film) 3534, 2956, 1739, 1683, 1625 cm-1
【実施例２８】
【０１１２】
＜(2E)-4-［4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシペンチル-7-メチルアミノ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニルアセテートの製造＞
実施例２７により得られた化合物２９ｂ(23.7 mg)を無水テトラヒドロフラン(2 mL)に溶解し、氷浴中、メチルアミン(40wt%、メタノール溶液、20 μL)を加えた。同温度で４５分間撹拌した後、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）にて精製し、(2E)-4-［4-ヒドロキシ-3-ヒドロキシペンチル-7-メチルアミノ-5,8-ジオキソ(2-ナフチル)］ブタ-2-エニルアセテート（図４中の化合物３０ｂ；19.1 mg、81%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, 3H, J= 6.8 Hz), 1.25-1.43 (complex, 4H), 1.54-1.76 (complex, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.94 (d, 3H, J= 5.4 Hz), 3.46 (d, 2H, J= 6.2 Hz), 4.53 (d, 2H, J= 5.9 Hz), 4.82 (m, 1H), 5.58-5.64 (m, 2H), 5.87 (dt, 1H, J= 6.2, 15 Hz), 6.17 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 14.09 (s, 1H)
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 14.2, 21.0, 22.7, 28.6, 29.3, 36.2, 36.3, 49.2, 64.5, 70.9, 99.2, 121.0, 126.5, 128.4, 131.9, 139.1, 142.3, 149.6, 159.7, 170.6, 180.4, 188.8.
IR (film) 3357, 2956, 1737, 1616 cm-1
【実施例２９】
【０１１３】
＜7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-5-ヒドロキシ-6-ヒドロキシペンチル-2-メチルアミノナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例２８により得られた化合物３０ｂ(19.1 mg)をメタノール(3 mL)に溶解し、氷浴中、炭酸カリウム(35.2 mg)を加えた。室温にて４０分間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(20 mL)で希釈し、水、飽和食塩水(各々10 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-5-ヒドロキシ-6-ヒドロキシペンチル-2-メチルアミノナフタレン-1,4-ジオン（図４中の化合物３１ｂ（化合物Ｅ）；18.0 mg）を定量的に得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.90 (t, 3H, J= 6.8 Hz), 1.25-1.39 (complex, 4H), 1.49-1.78 (complex, 2H), 2.94 (d, 3H, J= 5.4 Hz), 3.43 (complex, 2H), 4.11 (d, 2H, J= 5.2 Hz), 4.84 (m, 1H), 5.57 (s, 1H), 5.65 (dt, 1H, J= 5.2, 15 Hz), 5.81 (dt, 1H, J= 5.9, 15 Hz), 6.17 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 14.07 (s, 1H)
13CNMR (67.80 MHz, CDCl3) δ 14.2, 21.5, 22.7, 28.6, 29.3, 36.2, 36.3, 49.3, 49.4, 63.2, 70.9, 99.2, 121.0, 128.6, 131.8, 139.0, 149.6, 159.7, 188.8, 208.0.
IR (film) 3357, 2929, 1614 cm-1
【実施例３０】
【０１１４】
＜7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-5-ヒドロキシ-6-ヒドロキシペンチル-2-メトキシナフタレン-1,4-ジオンの製造＞
実施例２７により得られた化合物２９ｂ(3.2 mg)をメタノール(0.5 mL)に溶解し、氷浴中、炭酸カリウム(14.1 mg)を加えた。室温にて１時間撹拌した後、反応液を酢酸エチル(10 mL)で希釈し、水、飽和食塩水(各々5 mL)にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、7-((2E)-4-ヒドロキシブタ-2-エニル)-5-ヒドロキシ-6-ヒドロキシペンチル-2-メトキシナフタレン-1,4-ジオン（図４中の化合物３２ｂ（化合物Ｄ）；2.0 mg、69%）を得た。  
1HNMR (270 MHz, CDCl3) δ 0.91 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 1.40 (complex, 4H), 1.70 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 3.49 (d, 2H, J= 5.1 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.12 (complex, 2H), 4.89 (m, 1H), 5.66 (dt, 1H, J= 4.0, 15 Hz), 5.83 (dt, 1H, J= 6.8, 15 Hz), 6.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 13.12 (s, 1H).
【実施例３１】
【０１１５】
＜メチル2-((1R,3R)-1-ブチル-7,10-ジメトキシ-6,9-ジオキソベンゾ［2,1-g］イソクロマン-3-イル)アセテートの製造＞
実施例２４により得られた化合物２６ｂ(84.0 mg)をジクロロメタン(5 mL)に溶解し、二酸化マンガン(872 mg)を加えて４０℃で３．５時間撹拌した後、マンガンの残留物をセライトろ過して分離し、クロロホルムとメタノールでセライトを洗浄した。ろ液を減圧留去してアルデヒドの粗生成物を得た。  
上記アルデヒドをメタノール(3 mL)に溶解し、トリメチルシリルジアゾメタン(2.0 M、ヘキサン溶液、0.8 mL)を室温にて加えた。２時間撹拌後、溶媒を減圧留去して得られる残渣をシリカゲル薄層クロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル＝１：１)にて精製し、メチル2-((1R,3R)-1-ブチル-7,10-ジメトキシ-6,9-ジオキソベンゾ［2,1-g］イソクロマン-3-イル)アセテート（図５中の化合物３３ｂ；30.7 mg、34%）を得た。  
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82 (t, 3H, J= 6.8 Hz), 1.13-1.52 (complex, 4H), 1.67-1.84 (m, 1H), 2.02-2.08 (m, 1H), 2.56-2.81 (complex, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 6.05 (s, 1H), 7.68 (s, 1H)
13CNMR (100.40 MHz, CDCl3) δ 14.1, 22.6, 27.2, 32.4, 35.7, 40,5, 51.8, 56.2, 61.7, 63.1, 69.4, 74.7, 111.7, 123.6, 140.8, 142.4, 156.3, 157.3, 158.7, 171.2, 179.9, 183.9.
IR (film) 2954, 2859, 1739, 1683, 1648, 1619, 1589 cm-1.
【実施例３２】
【０１１６】
＜メチル2-((1R,3R)-1-ブチル-10-ヒドロキシ-7-メトキシ-6,9-ジオキソベンゾ［2,1-g］イソクロマン-3-イル)アセテートの製造＞
実施例３１により得られた化合物３３ｂ(4.7 mg)をジクロロメタン(1 mL)に溶解し、−７８℃にて三臭化ホウ素(1M、ジクロロメタン溶液、0.1 mL)を加えて２０分間撹拌した。反応液をクロロホルム(10 mL)で希釈した後、水及び飽和食塩水(各々5 mL)で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧留去して得られる粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、メチル2-((1R,3R)-1-ブチル-10-ヒドロキシ-7-メトキシ-6,9-ジオキソベンゾ［2,1-g］イソクロマン-3-イル)アセテート（図５中の化合物３４ｂ（化合物Ｆ）；1.9 mg、41%）を得た。  
1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.92 (t, 3H, J= 6.8 Hz), 1.25-1.58 (complex, 4H), 1.74-1.76 (m, 1H), 1.92-1.98 (m, 1H), 2.58-2.78 (complex, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.91-3.97 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 12.6 (s, 1H).
【実施例３３】
【０１１７】
＜GST-cdc25Aの調製＞
GST融合タンパク質発現ベクターであるpGEX-2T(Amersham Biosciences社)にヒトcdc25A(hcdc25A)のcDNAを組み込みpGEX-2T-hcdc25Aを作製した。このプラスミドで形質転換した大腸菌BL21株を３７℃にてOD600＝0.6〜0.8になるまで培養し、0.1mMのイソプロピル-1-チオ-β-D-チオガラクトピラノシド(IPTG) (Stratagene社)を添加することによりGST-Cdc25Aタンパク質の発現を誘導した。さらに３７℃にて４時間培養後、菌体を回収し可溶化溶液(MT-PBS(150mM NaCl, 20mM Na2HPO4, 4mM NaH2PO4)、0.1% トリトンＸ-100、10μg/mL ロイペプチン、1mM フェニルメチルスルホニルフルオライド(PMSF))に懸濁した。懸濁した大腸菌を超音波破砕器により破砕後、遠心操作により可溶画分を得た。この可溶画分に、MT-PBSにより平衡化済みのグルタチオンアガロース (SIGMA社)を加え、４℃にて１時間GST-Cdc25Aを吸着させた。遠心操作によりグルタチオンアガロースを回収し、MT-PBSで４回洗浄後、溶出液(50mM Tris-HCl (pH8.0)、20mM 還元型グルタチオン)で４℃にて１時間攪拌することによりGST-Cdc25Aを溶出した。その後、遠心操作により上清を回収し、これを酵素(Cdc25A)として以下の実施例に用いた。
【実施例３４】
【０１１８】
＜Cdc25Aホスファターゼアッセイ＞
実施例６、実施例１５、実施例２４、実施例２９、実施例３０、及び実施例３２により得られた化合物（化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、及びＦ）のCdc25Aの酵素活性に対する阻害効果を調べた。なお、本実施例ではCdc25Aの基質として、3-O-メチルフルオレセインホスフェート（3-O-methylfluorescein phosphate；ＯＭＦＰ（SIGMA製））と4-ニトロフェニルホスフェート（4-nitrophenyl phosphate；ｐＮＰＰ（SIGMA製））とを用いた。
【０１１９】
＜ＯＭＦＰを用いた場合＞
酵素(Cdc25A) 30μl (15μg)と各濃度の化合物（化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びNa3VO4（ホスファターゼ阻害剤のポジティブコントロールとして使用））1μlをassay buffer(50mM Tris-HCl (pH7.5)) 60μl中に懸濁し、室温にて１５分間プレインキュベートした。そこに基質(最終濃度で25μＭ ＯＭＦＰ) 10μlを加え、室温にて３０分間反応させた。その後、Fluoroskan Ascent（Labsystem製）を用いて3-O-メチルフルオレセインの生成量（励起波長355nm、吸収波長538nm）を測定し、化合物の酵素(Cdc25A)に対する阻害活性を評価した。なお、阻害活性の評価は阻害率(％)を算出することにより行った。
【０１２０】
＜ｐＮＰＰを用いた場合＞
酵素(Cdc25A) 30μl (30μg)と各濃度の化合物（化合物Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びNa3VO4）1μlをassay buffer(50mM Tris-HCl (pH7.5)) 60μl中に懸濁し、室温にて１５分間プレインキュベートした。そこに基質(5mM ｐＮＰＰ) 10μlを加え３７℃にて６０分間反応させた。その後、MICRO PLATE READER（TOSOH製）を用いて波長405nmでの吸光度を測定し、化合物の酵素(Cdc25A)に対する阻害活性を評価した。なお、阻害活性の評価は阻害率(％)を算出することにより行った。
【０１２１】
以上の結果を表１に示す。表１に示すように、化合物Ａ、Ｂ、及びＣは各基質を用いた時に酵素(Cdc25A)に対する阻害活性を示し、化合物Ａ及びＢは特に優れた阻害活性を有することがわかった。また、化合物Ｄ、Ｅ、及びＦは特定の基質（ＯＭＦＰ又はｐＮＰＰ）を用いた時にCdc25に対する阻害活性を示すことがわかった。
【表１】
2005220037.tif 000031
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】化合物Ａの製造過程を示す図である。
【図２】化合物Ｂの製造過程を示す図である。
【図３】化合物Ｃの製造過程を示す図である。
【図４】化合物Ｅ及びＤの製造過程を示す図である。
【図５】化合物Ｆの製造過程を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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