(57)【要約】【課題】メチシリン耐性黄色ブドウ球菌やバンコマイシン耐性腸球菌等のグラム陽性菌及び肺炎桿菌や緑膿菌等のグラム陰性菌、真菌を含むその他の細菌に幅広く有効な消毒剤を提供すること。【解決手段】抗菌性色素剤と抗菌薬と有機酸を含有してなる消毒剤。特にゲンチアナバイオレット、クエン酸系緩衝剤及びポリミキシンを含有してなる消毒剤が好ましい。  本発明の消毒剤は、特に３剤組み合わせでグラム陰性菌に対して相乗効果を発揮する。また、殺菌効果増強と抗菌スペクトル拡大という特徴のみならず、緩衝作用によるｐＨ調整が可能であり、ｐＨの刺激性に伴う疼痛の緩和とｐＨによる腐食作用の減弱に貢献できる製剤である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗菌性色素剤と抗菌薬と有機酸を含有してなる消毒剤。
【請求項２】
抗菌性色素剤がゲンチアナバイオレット、マラカイトグリーン、ブリリアントブルー、エタクリジン及びアゾ色素より選ばれた１種以上である請求項１の消毒剤。
【請求項３】
抗菌薬がβ-ラクタム薬、キノロン薬、マクロライド薬、テトラサイクリン薬、アミノグリコシド薬、グリコペプチド薬、ポリペプチド薬及びオキサゾリジノン薬より選ばれた１種以上を含有することを特徴とする請求項１又は２の消毒剤。
【請求項４】
有機酸がクエン酸、リンゴ酸、フマール酸、オレイン酸、酢酸、酒石酸、酸性アミノ酸、それらのナトリウム塩若しくはカリウム塩又はこれらの有機酸若しくはそれらのナトリウム塩若しくはカリウム塩を含む緩衝剤である請求項１、２又は３の消毒剤。
【請求項５】
懸濁液、ゲル状、ペースト状、固形又は液状である請求項１、２、３又は４の消毒剤。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項の消毒剤で処理してなる物品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌による感染、臭い、腐敗防止および、ガーゼ、リネン、衣服、カテーテル、器具等への汚染防止と除菌に有効な消毒剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
高度医療の普及に従い、免疫系の低下した易感染者が増大してきている。その結果、従来の消毒剤で対応できていた感染症の予防と除菌が難しくなっている。例えば、汎用されている消毒用ヨード製剤（イソジン、イシジンシュガー）は感染創、もしくはカテーテル留置症例の消毒に使用されているが、蛋白が存在すると容易に失活してしまう。そのため、完全な除菌が行えず、患者は長期の治療を強いられている。また、消毒用アルコール製剤によって、留置カテーテル自体と三方活栓の消毒が頻繁に行われているが、アルコール自体が簡単に蒸発してしまうため充分な殺菌が行えず、セラチア菌や緑膿菌による致死的院内感染が集団的に発生している。更に、過酸化水素による消毒も行われるが、その酸化力のために限定された使用しかできないばかりか、やはり蛋白存在下では容易に失活してしまう。高度医療の普及が浸透していなかった状態、言い換えれば易感染者が多くなかった時代では、いままでの消毒剤でも充分な消毒効果を発揮していたが、易感染者が増大してきた現在では、その消毒効果は不十分になっている。
【０００３】
最近、本発明者らはゲンチアナバイオレットとクエン酸の配合によってグラム陰性菌、特に緑膿菌に対する抗菌活性の大幅な効果増強を確認し、特許出願した（特許文献１）。この技術は従来の消毒剤に比べて幅広い抗菌スペクトルを示すが、なおその効果は完全なものではない。従って、現在市販されている、もしくは考えられている消毒剤での完全な除菌・消毒効果は期待できない。これらの問題は医療上または医療費上に大きな負担を強いていることは事実である。
【特許文献１】特開２００２−２０５９４１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の目的は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（MRSA）やバンコマイシン耐性腸球菌（VRE）等のグラム陽性菌及びセラチアや緑膿菌等のグラム陰性菌、真菌を含むその他の細菌に幅広く有効な消毒剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記目的を達成するべく、本発明者らは蛋白存在下でも充分な殺菌力効果が確認され、既に安全性が確認されている消毒剤を検索した結果、色素系消毒剤が優れていること、その中でも安全性の面において既に使用されているゲンチアナバイオレットが最も優れていると判断した。
しかし、ゲンチアナバイオレットはグラム陽性菌には充分な殺菌効果を発揮するが、グラム陰性菌に対しては充分な殺菌力は期待できない。その欠点を補うためにゲンチアナバイオレットと各種有機酸を配合すること、就中クエン酸との配合によってグラム陰性菌に対する抗菌活性の飛躍的増強効果を見出している。しかし、浸出液の多い創部などではクエン酸が浸出液中の蛋白に結合するため、その効果が幾分減弱する欠点を有している。そのため、更にグラム陰性菌に対する抗菌活性を高める必要があった。
【０００６】
そこで、本発明者らは抗菌性色素剤と有機酸と組み合わせる化合物で、殺菌効果増強と抗菌スペクトルの拡大、特にグラム陰性菌、中でも緑膿菌に対する殺菌力を増強することが出来る化合物の検索を行った結果、創部の消毒に使用されている抗菌薬を見出し、本発明に至った。
即ち、本発明は抗菌性色素剤と抗菌薬と有機酸を含有してなる消毒剤である。
【発明の効果】
【０００７】
抗菌性色素剤に有機酸と抗菌薬を併用することにより、グラム陰性細菌に対してもさらに優れた殺菌力を示すようになる。上記３剤の成分はいずれも創部に使用されており、その安全性は臨床的に確認されている。また、殺菌効果増強と抗菌スペクトル拡大という特徴のみならず、緩衝作用によるｐＨ調整が可能であり、ｐＨの刺激性に伴う疼痛の緩和とｐＨによる腐食作用の減弱に貢献できる製剤を提供できると考えられる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明において使用する抗菌性色素剤としては、ゲンチアナバイオレット、マラカイトグリーン、ブリリアントブルー、エタクリジン、アゾ色素が好ましい。アゾ色素としては例えばスルファピリジン、スルファグアニジン、ホモスルファミン、スルファチアゾールが例示できる。これ等の中でゲンチアナバイオレットとマラカイトグリーンが特に好ましく、ゲンチアナバイオレットが最も好ましい。
本発明において、ゲンチアナバイオレットを初めとする抗菌性色素剤は、消毒剤として市販されているものでも、試薬として市販されているものでも合成品でも構わない。また、液状でも固形状でも構わない。さらに、抗菌性色素剤自体でも、作成される塩の形態をとっていても構わない。水溶液の場合、抗菌性色素剤の濃度に制限はないが、通常0.0001〜10重量％水溶液である。消毒剤として使用されているゲンチアナバイオレットの濃度は約0.01〜0.2重量％水溶液であり、好ましく使用できる。
【０００９】
抗菌薬としては、β-ラクタム薬、キノロン薬、マクロライド薬、テトラサイクリン薬、アミノグリコシド薬、グリコペプチド薬、ポリペプチド薬及びオキサゾリジノン薬が好ましい。β-ラクタム薬としては例えばピペラシリン、セプピラミド、メロペネム、キノロン薬としては例えばレボフロキサシン、シプロフロキサシン、パズフロキサシン、マクロライド薬としては例えばエリスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、テトラサイクリン薬としては例えばテトラサイクリン、ミノサイクリン、アミノグリコシド薬としては例えばハベカシン、アルベカシン、グリコペプチド薬としては例えばバンコマイシン、テイコプラニン、ポリペプチド薬としては例えばポリミキシン、グラミシジン、オキサゾリジノン薬としては例えばリネゾリドが例示できる。これ等のなかでポリペプチド薬がより好ましく、ポリミキシンが特に好ましい。
抗菌薬は、これらを含む水溶液でも固形物でも構わない。これらは市販されているものでも、試薬として市販されているものでも合成品でも構わない。抗菌薬の濃度は、抗菌性色素剤と有機酸の併用による殺菌力の増強と抗菌スペクトラムの拡大と増強を目的とする場合は、0.00001〜10重量％が好ましい。
【００１０】
本発明の有機酸は、抗菌薬の抗菌活性を増強する。有機酸としては、クエン酸、リンゴ酸、フマール酸、オレイン酸、酢酸、酒石酸、酸性アミノ酸、それらのナトリウム塩若しくはカリウム塩が好ましい。また、これらの有機酸またはそれらのナトリウム塩若しくはカリウム塩含む緩衝剤も有機酸の好ましい例である。特に好ましくはクエン酸緩衝剤である。クエン酸緩衝剤は、抗菌薬の抗菌活性を増強し、かつ製品の安定化及びｐＨ調整及びｐＨ緩衝作用を有する。クエン酸緩衝剤は、クエン酸を有しｐＨ緩衝効果を有するものであれば全て使用できる。これらは市販されているものでも、試薬として市販されているものでも合成品でも構わない。クエン酸緩衝剤を構成するクエン酸とアルカリの量比は所望のｐＨに応じて適宜選択される。クエン酸緩衝剤の濃度は特に制限はないが、製品の安定化及びｐＨ調整を行うためには、クエン酸として1mM〜1000mMを含有するものが好ましい。
【００１１】
本発明においては、抗菌性色素剤は純分で0.01〜10重量％、有機酸は有機酸純分で1〜50重量％、抗菌薬は純分で5％〜0.0001重量％であることが好ましい。抗菌活性を有する抗菌性色素剤の量がこれより少ないと、有機酸併用時に於ける相乗効果が少なく、この比率より多いと抗菌性色素剤自体の皮膚刺激性が出てくる虞がある。有機酸の比率がこれより少ないと、抗菌性色素剤との併用による効果が少なく、これより多くなれば抗菌性色素剤の析出がおきる恐れがある。抗菌薬の比率がこれより少ないと抗菌力がなくなり、これより多くなれば多大な皮膚障害などの副作用が発現する虞がある。
【００１２】
上記のように、本発明は抗菌性色素剤と有機酸及び抗菌薬を必須の構成成分とするが、条件によっては抗菌性色素剤が析出する。特にクエン酸緩衝剤の配合によりゲンチアナバイオレットが析出することがあるので、注意を要する。この場合は、有機酸の配合量を調節すればよい。
また、本発明の消毒剤は創傷治療促進剤、抗菌剤、ゲル化剤、固化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤を添加して使用しても同等の効果を得ることが可能である。
本発明の消毒剤の形態は特に制限がなく、例えば懸濁液、ゲル状、ペースト状、固形又は液状である。
【００１３】
本発明の消毒剤は、床ずれ、術後縫合部位、熱傷部位などの創傷創部感染治療剤として使用できる。また、医療器具物品、衣類、履物、入れ歯、リネン、寝具用品などの消毒、抗菌、防菌、殺菌が必要な器具物品等の処理に使用できる。例えば、紙、綿球、ガーゼ、マスク、タオル、繊維、不織布、布地、リネン、ベットパッド、ベットカバー、寝具、オムツ、オムツカバー、靴下、靴の中敷、マット、絨毯、たたみ、床材、衣服、カテーテル、便座、タイル、用具、器具のように汚染が考えられる物品を処理することができる。具体的な処理方法としては、例えば物品を本発明の除菌剤に浸漬したり、物品に練り込んだり、物品をコーティングしたりあるいは物品にスプレーしたりして染色することができる。物品の染色の手順としては、例えば繊維であれば、植物繊維、動物繊維、合成繊維あるいはそれらの混合繊維などの染色で通常おこなわれている方法がとられ、例えばカチオン化、アニオン化、タンニン酸処理、酢酸アルミなど金属塩類による媒染、染色、金属による後媒染が好ましいが、これに限定されるものではない。物品に対する練り込みやコーティングも広く行われている常法の手順が応用できる。
出来る。
【実施例】
【００１４】
以下、実施例で本発明を説明する。
実施例１
ゲンチアナバイオレット（GV）単剤、ポリミキシン（PM）単剤、GVとCAの併用、GVとPMの併用、CAとPMの併用及び、GVとCAとPMの３剤併用による抗菌力試験を各種細菌に対して行った。CAと記載してあるのは、クエン酸とクエン酸ナトリウムでpH6.2に調整してあるものを意味する。
試験菌は、グラム陽性菌であるMRSAとVREの2菌種、及びグラム陰性菌である大腸菌と肺炎桿菌、緑膿菌の２菌種を使用した。試験薬剤としては、市販のGV、クエン酸、クエン酸ナトリウム、PMを用いた。最小発育阻止濃度（MIC）は日本化学療法学会規定の方法に準じて行った。
結果は、２０時間培養後の菌の生育の有無を肉眼で確認することによって抗菌剤のMICをもとめた。併用時のCA濃度は最終濃度として30mMになるように添加し、併用時のPMはPM単剤でどの試験菌にも抗菌活性を示さない0.0625μg/mLを添加した。表１に各単剤の抗菌力と併用時の抗菌力を示す。
【００１５】
表１から分かるように、GV単独では、グラム陽性菌であるMRSAやVREに対して充分な抗菌力が認められるが、グラム陰性菌である緑膿菌に対する抗菌力は不十分である。しかし、CA添加によりGVの抗菌力は2〜16倍の活性増強が確認された。また、PM自体はグラム陽性菌に対する抗菌活性はほとんど認められないが、肺炎桿菌を除くグラム陰性菌に対する活性は認められた。さらにPMにCAを添加した時のPMの抗菌力は、グラム陽性菌での変化は確認できなかったが、グラム陰性菌では4倍〜64倍の活性増強が確認された。
GVとPMの併用時のGVの抗菌力は、GV単剤に比べ大腸菌では2倍、肺炎桿菌で4倍、緑膿菌で4倍の活性増強が確認されたが、グラム陽性菌の変化はなかった。さらに、GVとPMとCAの3剤併用におけるGVの抗菌活性は、GV単剤に比べバンコマイシン耐性腸球菌で2倍、大腸菌で16倍、肺炎桿菌で32倍、緑膿菌で250倍以上の抗菌活性増強が確認された。また、GVとPM併用と3剤併用時のGVの抗菌活性を比較すると、3剤併用によってバンコマイシン耐性腸球菌で2倍、大腸菌で8倍、肺炎桿菌で8倍、緑膿菌で64倍以上の抗菌活性増強が確認された。さらに、GVとCA併用と3剤併用時のGVの抗菌活性を比較すると、3剤併用によってグラム陽性菌の変化を確認することは出来なかったが、大腸菌で8倍、肺炎桿菌で2倍、緑膿菌で16倍以上の活性増強が確認された。また、PM単剤とPMとCA併用におけるPMの抗菌活性を比較すると、グラム陽性菌の抗菌活性変動は確認できなかったが、大腸菌で8倍、肺炎桿菌で64倍以上、緑膿菌で4倍の活性増強が確認された。
【００１６】
【表１】
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【００１７】
上記のように、GV単独でもMRSAやVREのグラム陽性菌には充分な抗菌力を有しているが、CA添加によってGVとPMの抗菌活性が飛躍的に増強することを見出した。さらに、CAの添加によって飛躍的に抗菌活性が増強したGVに、病原菌の増殖に影響を及ぼさない極低容量のPB（0.063μg/mL）を添加しただけで、グラム陰性菌、特に緑膿菌に対する活性が16倍以上増強することを見出した。この緑膿菌に対する抗菌活性は、GV単剤：GVとPM：GVとCA併用：GVとCAとPMの3剤併用は１：２：１６：＞２５６の活性増強が認められ、明らかに3剤併用による相乗的活性増強が確認された。PMの抗菌作用メカニズムは、細菌の膜障害に起因することが知られている。PMが膜に障害を及ぼす結果、GVの膜透過性が増大し、GVのグラム陰性菌に対する抗菌力が増加したと考えられる。つまり、細菌の表層構造や膜に障害を与えるような物質とGVを組み合わせれば、GVの細菌、特にグラム陰性菌に対する抗菌活性を飛躍的に増強させることができると考えられる。