(57)【要約】【課題】  ピロロピリダジン化合物を含有する安定化された医薬組成物の提供。【解決手段】  一般式（I）【化１】2005112843.tif 000005  （式中、Ｒ1：アルケニル基、ハロゲノアルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、置換されてもよいシクロアルキルアルキル基；Ｒ2：Ｈ、アルキル基；Ｒ3：Ｈ、アルキル基、ヒドロキシアルキル基；Ｒ4：Ｈ、アルキル基；Ｒ5：置換されてもよいフェニル基；Ａ：アルキレン基；Ｘ：Ｏ、Ｓ。）を有するピロロピリダジン化合物等、および、薬理上許容される塩基性物質を含有する医薬組成物。【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（I）
【化１】
2005112843.tif 000004
［式中、Ｒ1は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、ハロゲノＣ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ2は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基を示し、
Ａは、Ｃ1−Ｃ3アルキレン基を示し、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示す。］
を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩、および、薬理上許容される塩基性物質を含有する医薬組成物。
【請求項２】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ1が、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル基、２−プロピニル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ2アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル基である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ1が、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２,２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３,３−ジフルオロ−２−プロペニル、３,３−ジクロロ−２−プロペニル、４,４,４−トリフルオロ−２−ブテニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ1が、２−メチルシクロプロピルメチル基である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ1が、（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ2が、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基である請求項１乃至５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ2が、メチル基である請求項１乃至５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ3が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基である請求項１乃至７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基である請求項１乃至７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ4が、水素原子である請求項１乃至９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ5が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基である請求項１乃至１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１２】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ5が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基である請求項１乃至１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１３】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ5が、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で、２位、４位および６位から成る群より選択される１乃至３個の置換位が置換されたフェニル基である請求項１乃至１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１４】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＲ5が、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至２個の置換基で、４位または２,４−位の置換位が置換されたフェニル基である請求項１乃至１０のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＡが、メチレン基である請求項１乃至１４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１６】
組成成分のピロロピリダジン化合物のＸが、酸素原子である請求項１乃至１５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
組成成分のピロロピリダジン化合物が、
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（４−クロロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、および、
７−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンから成る群より選択される化合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
組成成分のピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンまたは７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
組成成分のピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンである請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
組成成分の塩基性物質が、塩基性無機化合物またはこれらの混合物である請求項１乃至１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２１】
組成成分の塩基性物質が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、水酸化アルミニウム、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、リン酸二水素アルカリ金属塩、リン酸水素二アルカリ金属塩、リン酸三アルカリ金属塩、リン酸二水素アルカリ土類金属塩、リン酸一水素アルカリ土類金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩、二リン酸アルカリ金属塩、二リン酸アルカリ土類金属塩、ポリリン酸アルカリ金属塩、アルカリ土類金属酸化物、酸化アルミニウム、アルカリ金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属ケイ酸塩、複合ケイ酸−アルミニウム化合物、複合アルミニウム−マグネシウム化合物またはこれらの混合物である請求項１乃至１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２２】
組成成分の塩基性物質が、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属酸化物、アルカリ金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属ケイ酸塩、複合アルミニウム−マグネシウム化合物またはこれらの混合物である請求項１乃至１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２３】
組成成分の塩基性物質が、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ヒドロタルサイト、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミナマグネシウムまたはこれらの混合物である請求項１乃至１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２４】
組成成分の塩基性物質が、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、合成ヒドロタルサイトまたはこれらの混合物である請求項１乃至１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２５】
組成成分の塩基性物質が、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはこれらの混合物である請求項１乃至１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２６】
組成成分の塩基性物質が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはこれらの混合物である請求項１乃至１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２７】
組成成分の塩基性物質が、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはこれらの混合物である請求項１乃至１９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項２８】
組成成分のピロロピリダジン化合物が、
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（４−クロロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、および、
７−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンから成る群より選択される化合物であり、
組成成分の塩基性物質が、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ヒドロタルサイト、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたはこれらの混合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
組成成分のピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンまたは７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンであり、組成成分の塩基性物質が、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、合成ヒドロタルサイトまたはこれらの混合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
組成成分のピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンであり、組成成分の塩基性物質が、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはこれらの混合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
組成成分のピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンであり、組成成分の塩基性物質が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはこれらの混合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３２】
組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンであり、組成成分の塩基性物質が、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、またはこれらの混合物である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３３】
医薬組成物が、潰瘍性疾患の治療剤または予防剤である請求項１乃至３２のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３４】
医薬組成物が、温血動物用である請求項１乃至３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項３５】
医薬組成物が、ヒト用である請求項１乃至３３のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の化学構造を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩、および、薬理上許容される塩基性物質を含有する安定化された医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ランソプラゾール、オメプラゾール等のプロトンポンプ阻害剤は、消化性潰瘍の治療薬として有用であり、広く臨床に用いられている。また、いくつかのプロトンポンプ阻害に基づく胃酸分泌抑制作用を有する特定の化学構造のピロロピリダジン化合物が知られている（例えば、特許文献１乃至５参照）。下記特許文献１乃至５は、プロトンポンプ阻害剤としてのピロロピリダジン化合物を含有する医薬組成物を開示しているが（特許文献４、第１５乃至１６頁等）、その保存安定性等については、記載されていない。
【特許文献１】国際公開第９５／１９９８０号パンフレット（第２−３頁）
【特許文献２】欧州特許出願公開第０７４２２１８号明細書（第４頁）
【特許文献３】国際公開第００／７７００３号パンフレット（第３頁）
【特許文献４】欧州特許出願公開第１１８６６０７号明細書（第４頁）
【特許文献５】国際公開第０１／５８９０１号パンフレット（第２−３頁）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
発明者らは、特定の化学構造を有するピロロピリダジン化合物を含有する医薬組成物について鋭意研究を行った結果、ピロロピリダジン化合物に塩基性物質を配合した医薬組成物が、優れた保存および取扱い安定性（特に、保存安定性）を有し、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬品製剤［特に、潰瘍性疾患の治療剤または予防剤（好適には、治療剤）］として有用であることを見出して、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、
一般式（I）
【０００５】
【化１】
2005112843.tif 000002
【０００６】
［式中、Ｒ1は、Ｃ2−Ｃ6アルケニル基、ハロゲノＣ2−Ｃ6アルケニル基、Ｃ2−Ｃ6アルキニル基、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ2は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ3は、水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ4は、水素原子またはＣ1−Ｃ6アルキル基を示し、
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基を示し、
Ａは、Ｃ1−Ｃ3アルキレン基を示し、
Ｘは、酸素原子または硫黄原子を示す。］
を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩、および、薬理上許容される塩基性物質を含有する医薬組成物である。
【０００７】
上記一般式（I）において、Ｒ1のＣ2−Ｃ6アルケニル基またはハロゲノＣ2−Ｃ6アルケニル基のＣ2−Ｃ6アルケニル部分は、１乃至２個の炭素−炭素二重結合を有する炭素数２乃至６個のアルケニル基であり、例えば、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、1−メチル−１−プロペニル、1−メチル−２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、プロパン−１,２−ジエニル、ブタン−１,２−ジエニル、ペンタン−１,２−ジエニルまたはヘキサン−１,２−ジエニル基であり得、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基（特に、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルまたは３−ブテニル基）であり、より好適には、Ｃ3−Ｃ4アルケニル基であり、さらに好適には、２−プロペニルまたは２−ブテニル基である。
【０００８】
Ｒ1のハロゲノＣ2−Ｃ6アルケニル基は、上記Ｃ2−Ｃ6アルケニル基が１乃至３個の下記ハロゲン基で置換された基であり、例えば、２,２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、３−ブロモ−２−プロペニル、３−ヨード−２−プロペニル、３,３−ジフルオロ−２−プロペニル、２,３−ジクロロ−２−プロペニル、３,３−ジクロロ−２−プロペニル、２,３−ジブロモ−２−プロペニル、３,３−ジブロモ−２−プロペニル、４,４,４−トリフルオロ−２−ブテニル、５−フルオロ−２−ペンテニルまたは６−フルオロ−２−ヘキセニル基であり得、好適には、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル基であり、より好適には、２,２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３,３−ジフルオロ−２−プロペニル、３,３−ジクロロ−２−プロペニルまたは４,４,４−トリフルオロ−２−ブテニル基であり、さらに好適には、３−クロロ−２−プロペニル、３,３−ジクロロ−２−プロペニルまたは４,４,４−トリフルオロ−２−ブテニル基である。
【０００９】
Ｒ1のＣ2−Ｃ6アルキニル基は、１個の炭素−炭素三重結合を有する炭素数２乃至６個のアルキニル基であり、例えば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、２−ペンチニルまたは２−ヘキシニル基であり得、好適には、Ｃ2−Ｃ4アルキニル基であり、より好適には、Ｃ2−Ｃ3アルキニル基であり、さらに好適には、２−プロピニル基である。
【００１０】
Ｒ1のＣ3−Ｃ7シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基のＣ3−Ｃ7シクロアルキル部分は、炭素数３乃至７個のシクロアルキル基であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロへプチル基であり得、好適には、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基であり、より好適には、シクロプロピルまたはシクロヘキシル基であり、さらに好適には、シクロプロピル基である。
【００１１】
Ｒ1のＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基のＣ1−Ｃ4アルキル部分は、炭素数１乃至４個のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチル基であり得、好適には、メチルまたはエチル基であり、より好適には、メチル基である。
【００１２】
Ｒ1のＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基のＣ1−Ｃ6アルキル部分、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4のＣ1−Ｃ6アルキル基、Ｒ3のヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基のＣ1−Ｃ6アルキル部分、またはＲ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基のＣ1−Ｃ6アルキル部分若しくはハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル部分のＣ1−Ｃ6アルキル部分は、炭素数１乃至６個のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチルまたはヘキシル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、より好適には、メチルまたはエチル基であり、さらに好適には、メチル基である。
【００１３】
Ｒ1のＣ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ6アルキル基は、上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基が上記Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基で置換された基（当該Ｃ1−Ｃ6アルキル基および当該Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基は、上記Ｃ1−Ｃ4アルキルで置換されてもよい）であり、例えば、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、２−エチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、メチルシクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、２−シクロプロピルエチル、３−シクロプロピルプロピル、４−シクロプロピルブチル、５−シクロプロピルペンチルまたは６−シクロプロピルヘキシル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、より好適には、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基であり、さらに好適には、２−メチルシクロプロピルメチル基であり、最も好適には、（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基である。
【００１４】
Ｒ3のヒドロキシＣ1−Ｃ6アルキル基は、上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基が１個のヒドロキシ基で置換された基であり、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、ヒドロキシペンチルまたはヒドロキシヘキシル基であり得、好適には、ヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基であり、より好適には、ヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシエチル基であり、さらに好適には、ヒドロキシメチル基である。
【００１５】
Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基のＣ1−Ｃ6アルキコキシ部分またはハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ部分のＣ1−Ｃ6アルコキシ部分は、ヒドロキシ基が１個の上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基で置換された基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ペントキシまたはヘキシルオキシ基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基であり、より好適には、メトキシまたはエトキシ基であり、さらに好適には、メトキシ基である。
【００１６】
Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基等のハロゲン基は、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基であり得、好適には、フルオロ、クロロまたはブロモ基であり、より好適には、フルオロまたはクロロ基であり、さらに好適には、フルオロ基である。
【００１７】
Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから成る群より１乃至３個の選択される置換基で置換されてもよいフェニル基のハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル部分は、上記Ｃ1−Ｃ6アルキル基が１乃至３個の上記ハロゲン基で置換された基であり、例えば、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２,２,２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、４−フルオロブチル、５−フルオロペンチルまたは６−フルオロヘキシル基であり得、好適には、１乃至３個のフルオロ若しくはクロロで置換されたＣ1−Ｃ4アルキル基であり、より好適には、フルオロメチル、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチルまたは２,２,２−トリフルオロエチル基であり、さらに好適には、トリフルオロメチル基である。
【００１８】
Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基のハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシ部分は、上記Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基が１乃至３個の上記ハロゲン基で置換された基であり、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−ヨードエトキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、５−フルオロペントキシまたは６−フルオロヘキシルオキシ基であり得、好適には、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ基であり、より好適には、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−クロロエトキシまたは２,２,２−トリフルオロエトキシ基であり、さらに好適には、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシ基であり、最も好適には、ジフルオロメトキシ基である。
【００１９】
Ｒ5のフェニル基の置換基の数は、例えば、１乃至５個であり、好適には、１乃至３個であり、より好適には、１乃至２個であり、さらに好適には、１個である。
【００２０】
Ｒ5のフェニル基の置換位置は、例えば、２乃至６位であり、好適には、２位、４位および６位から成る群より選択される１乃至３個の置換位であり、より好適には、２位、４位または２,４−位であり、さらに好適には、４位または２,４−位であり、最も好適には、４位である。
【００２１】
Ｒ5のＣ1−Ｃ6アルキル、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ハロゲノＣ1−Ｃ6アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基は、例えば、フェニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ジフルオロメトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、ジフルオロフェニル、クロロフルオロフェニル、ジクロロフェニル、トリフルオロフェニルまたはトリクロロフェニル基であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、より好適には、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基であり、さらに好適には、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で、２位、４位および６位から成る群より選択される１乃至３個の置換位が置換されたフェニル基（特に、２−若しくは４−フルオロフェニル、２−若しくは４−クロロフェニル、２,４−若しくは２,６−ジフルオロフェニル、２,４−若しくは２,６−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、２,４,６−トリフルオロフェニルまたは２,４,６−トリクロロフェニル基）であり、さらにより好適には、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至２個の置換基で、４位または２,４−位の置換位が置換されたフェニル基（特に、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、２,４−ジフルオロフェニル、２,４−ジクロロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニルまたは２−クロロ−４−フルオロフェニル基）であり、特に好適には、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニルまたは２,４−ジフルオロフェニル基であり、最も好適には、４−フルオロフェニル基である。
【００２２】
ＡのＣ1−Ｃ3アルキレン基は、炭素数１乃至３個のアルキレン基であり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、１−メチルエチレンまたは２−メチルエチレン基であり得、好適には、メチレン基である。
【００２３】
Ｘは、酸素原子または硫黄原子であり得、好適には、酸素原子である。
【００２４】
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のうち、ヒドロキシ基を有する化合物は、常法に従い、アシル化することにより、薬理上許容されるエステルにすることができ、このようなエステルも本発明に包含される。そのようなエステルは、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、アクリル酸、クロトン酸、プロピオール酸のような飽和若しくは不飽和Ｃ1−Ｃ10脂肪族モノカルボン酸とのエステル；フマル酸、マレイン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸のような飽和若しくは不飽和Ｃ2−Ｃ10脂肪族ジカルボン酸とのエステル；安息香酸、メチル安息香酸、メトキシ安息香酸、フルオロ安息香酸、クロロ安息香酸のようなＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ7−Ｃ12芳香族カルボン酸とのエステル；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸のようなＣ1−Ｃ10スルホン酸とのエステル；グルタミン酸、アスパラギン酸のようなアミノ酸とのエステル；炭酸エステル；炭酸モノメチルエステル、炭酸ジメチルエステル、炭酸モノエチルエステル、炭酸ジエチルエステル、炭酸モノプロピルエステル、炭酸モノブチルエステルのような炭酸モノ若しくはジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)エステルとのエステル；炭酸モノフェニルエステル、炭酸ジフェニルエステルのような炭酸モノ若しくはジ(Ｃ6−Ｃ10芳香族炭化水素)エステルとのエステル；リン酸エステル；リン酸モノメチルエステル、リン酸ジメチルエステル、リン酸モノエチルエステル、リン酸ジエチルエステルのようなリン酸モノ若しくはジ(Ｃ1−Ｃ6アルキル)エステルとのエステル；またはリン酸モノフェニルエステル、リン酸ジフェニルエステルのようなリン酸モノ若しくはジ(Ｃ6−Ｃ10芳香族炭化水素)エステルとのエステルであり得、好適には、Ｃ1−Ｃ10脂肪族モノカルボン酸とのエステル、Ｃ2−Ｃ10脂肪族ジカルボン酸とのエステルまたはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシおよびハロゲンから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいＣ7−Ｃ12芳香族カルボン酸とのエステルであり、より好適には、Ｃ1−Ｃ10脂肪族モノカルボン酸とのエステルである。
【００２５】
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物またはその薬理上許容されるエステルは、塩基性基を有し、常法に従い、酸と処理することにより、薬理上許容される塩［好適には、一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物の塩］にすることができ、このような塩も本発明に包含される。そのような塩は、例えば、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；リン酸塩；炭酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ペンタフルオロエタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩のようなフルオロ基で置換されてもよいＣ1−Ｃ6アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２,４−ジメチルベンゼンスルホン酸塩、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩、４−エチルベンゼンスルホン酸塩、１−ナフタレンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩のようなＣ6−Ｃ10アリールスルホン酸塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩のようなフルオロ基で置換されてもよい飽和若しくは不飽和Ｃ1−Ｃ10脂肪族カルボン酸塩；安息香酸塩、フタル酸塩のようなＣ7−Ｃ12芳香族カルボン酸塩；またはグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２,４−ジメチルベンゼンスルホン酸塩、２,４,６−トリメチルベンゼンスルホン酸塩、４−エチルベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、フマル酸塩またはフタル酸塩であり、より好適には、塩酸塩、硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、フマル酸塩またはフタル酸塩であり、さらに好適には、ｐ−トルエンスルホン酸塩またはフマル酸塩であり、最も好適には、フマル酸塩である。
【００２６】
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物は、水和物または溶媒和物として存在することができ、その各々あるいはそれらの混合物のいずれも本発明に包含される。
【００２７】
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物には、光学異性体および／または幾何異性体が存在することがあるが、その各々あるいはそれらの混合物も本発明に包含される。
【００２８】
本発明の医薬組成物の組成成分である塩基性物質は、通常の薬理上許容される塩基性化合物であり得、その水溶液若しくは分散液が７を超えるｐＨを示すものであれば特に限定はない。この塩基性物質は、水溶性のものからほとんど水に溶解しないまたは本質的に水に溶解しないものまでの範囲内の化合物であり得、塩基性無機化合物、塩基性有機化合物またはこれらの混合物（好適には、塩基性無機化合物またはこれらの混合物）であり得る。上記および下記の混合物は、任意の２種以上の塩基性化合物の混合物であり得る。
【００２９】
上記塩基性無機化合物は、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物；水酸化アルミニウム；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸バリウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩；リン酸二水素リチウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムのようなリン酸二水素アルカリ金属塩；リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウムのようなリン酸水素二アルカリ金属塩；リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウムのようなリン酸三アルカリ金属塩；リン酸二水素マグネシウム、リン酸二水素カルシウム、リン酸二水素バリウムのようなリン酸二水素アルカリ土類金属塩；リン酸一水素マグネシウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸一水素バリウムのようなリン酸一水素アルカリ土類金属塩；リン酸マグネシウム、リン酸カルシウム、リン酸バリウムのようなリン酸アルカリ土類金属塩；二リン酸リチウム、二リン酸ナトリウム、二リン酸カリウムのような二リン酸アルカリ金属塩；二リン酸マグネシウム、二リン酸カルシウム、二リン酸バリウムのような二リン酸アルカリ土類金属塩；ポリリン酸リチウム、ポリリン酸ナトリウム、ポリリン酸カリウムのようなポリリン酸アルカリ金属塩；酸化マグネシウム、酸化カルシウムのようなアルカリ土類金属酸化物；酸化アルミニウム；ケイ酸ナトリウム、ケイ酸カリウムのようなアルカリ金属ケイ酸塩；ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウムのようなアルカリ土類金属ケイ酸塩；ケイ酸−アルミナのような複合ケイ酸−アルミニウム化合物；ヒドロタルサイト、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミナマグネシウムのような複合アルミニウム−マグネシウム化合物；またはこれらの混合物であり得、好適には、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属酸化物、アルカリ金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属ケイ酸塩、複合アルミニウム−マグネシウム化合物またはこれらの混合物であり、より好適には、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ヒドロタルサイト、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミナマグネシウムまたはこれらの混合物であり、さらに好適には、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、合成ヒドロタルサイトまたはこれらの混合物であり、さらにより好適には、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはこれらの混合物であり、特に好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはこれらの混合物であり、最も好適には、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはこれらの混合物である。
【００３０】
上記塩基性有機化合物は、例えば、有機酸金属塩；カラギーナン、キサンタンガムのような天然有機酸金属塩；有機塩基；またはこれらの混合物であり得、好適には、有機酸金属塩、有機塩基またはこれらの混合物であり、より好適には、有機酸金属塩である。
【００３１】
有機酸金属塩の有機酸部分は、例えば、シュウ酸、酢酸、プロピオン酸、カプリン酸、マロン酸、コハク酸、アジピン酸、マレイン酸、フマル酸のようなＣ1−Ｃ15脂肪族カルボン酸；乳酸、酒石酸、リンゴ酸、チオリンゴ酸、グルコン酸、クエン酸のような水酸基もしくはメルカプト基で置換されたＣ2−Ｃ15脂肪族カルボン酸；メタスルホ安息香酸、ニコチン酸、サリチル酸、ピロリドンカルボン酸のようなＣ7−Ｃ13芳香族カルボン酸；アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、フェニルアラニン、メチオニン、アスパルチルフェニルアラニンメチルエステル、アルギニングルタメート、イプシロンアミノカプロン酸、アセチルトリプトファンのようなアミノ酸類；イノシン酸、グアニル酸のようなヌクレオチド類；グリチルリチン酸、グリチルレチン酸、コンドロイチン硫酸のような天然有機酸；デオキシコール酸、ウルソデオキシコール酸のような胆汁酸類；ジオクチルスルホコハク酸のようなコハク酸類；またはこれらの混合物であり得、好適には、Ｃ1−Ｃ15脂肪族カルボン酸、水酸基もしくはメルカプト基で置換されたＣ2−Ｃ15脂肪族カルボン酸、アミノ酸類またはこれらの混合物である。
【００３２】
有機酸金属塩の金属部分は、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属；マグネシウム、カルシウムのようなアルカリ土類金属；またはアルミニウムであり得、好適には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、より好適には、ナトリウムまたはカリウムである。
【００３３】
有機塩基は、例えば、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、エチレンジアミンのような水酸基もしくはアミノ基で置換されてもよい低級脂肪族アミン；アミノ安息香酸エチルのようなアニリン類；塩化セチルピリジニウムのようなピリジン類；カルバコール、コリンリン酸塩のようなコリン類；塩化ベンゼトニウムのようなアンモニウム塩；アルギニン、リジンのような塩基性アミノ酸；ジメチルアミノエチルメタアクリレート−メタアクリレートコポリマー、キトサンのような塩基性高分子；またはこれらの混合物であり得、好適には、水酸基もしくはアミノ基で置換されてもよい低級脂肪族アミン、塩基性アミノ酸またはこれらの混合物である。
【００３４】
本発明の医薬組成物の組成成分である塩基性物質の含量は、薬理上および製剤上許容される含量であれば特に限定はなく、例えば、０．５乃至８０重量％であり得、好適には、１乃至６０重量％であり、より好適には、２乃至４０重量％である。
【００３５】
本発明の医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤、懸濁剤、乳剤、注射剤、坐剤、または貼付剤等の薬理上および製剤上許容される薬剤形態を取り得る。
【００３６】
本発明の医薬組成物は、適宜、薬理上許容される添加剤を含有してもよく、これらの添加剤は、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、矯味矯臭剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、粘稠剤、乳化剤、安定剤、保存剤、または等張化剤であり得る。
【００３７】
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得、有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、Ｄ−マンニトール、Ｌ−マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、デキストリン、プルランのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デキストランのような天然高分子化合物；カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポピドン、クロスポビドンのような合成高分子化合物；またはこれらの混合物であり得、無機系賦形剤は、例えば、含水二酸化ケイ素、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸のようなケイ酸類；硫酸カルシウム、硫酸マグネシウムのような硫酸塩；またはこれらの混合物であり得る。賦形剤は、好適には、有機系賦形剤であり、より好適には、糖誘導体、セルロース誘導体またはこれらの混合物であり、さらに好適には、乳糖、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはこれらの混合物である。
【００３８】
結合剤は、例えば、上記賦形剤におけるデンプン誘導体；上記賦形剤におけるセルロース誘導体；上記賦形剤における天然高分子化合物；上記賦形剤における合成高分子化合物；またはこれらの混合物であり得、好適には、セルロース誘導体またはこれらの混合物であり、より好適には、ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００３９】
崩壊剤は、例えば、上記賦形剤におけるデンプン誘導体；上記賦形剤におけるセルロース誘導体；上記賦形剤における天然高分子化合物；上記賦形剤における合成高分子化合物；またはこれらの混合物であり得、好適には、セルロース誘導体またはこれらの混合物であり、より好適には、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。
【００４０】
滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；サラシミツロウ、カルナウバロウのようなワックス類；上記賦形剤における糖誘導体；上記賦形剤におけるデンプン誘導体；上記賦形剤におけるケイ酸類；水素化植物油；ショ糖脂肪酸エステル；またはこれらの混合物であり得、好適には、ステアリン酸金属塩、ケイ酸類またはこれらの混合物であり、より好適には、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、無水ケイ酸またはこれらの混合物であり、さらに好適には、ステアリン酸マグネシウムである。
【００４１】
コーティング剤は、例えば、上記賦形剤における糖誘導体；上記賦形剤におけるデンプン誘導体；セラック；タルク；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、メタアクリル酸コポリマー、エチルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーのような皮膜剤；酸化チタンのような光線遮断剤；ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチンのような可塑剤；黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄のような着色剤；またはこれらの混合物であり得、好適には、タルク、皮膜剤、光線遮断剤、着色剤またはこれらの混合物であり、より好適には、タルク、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄またはこれらの混合物である。コーティングは、例えば、これらのコーティング剤を水に溶解または分散したコーティング液を用いて、行われ得る。
【００４２】
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、または香料等であり得る。
【００４３】
溶剤は、例えば、精製水；ゴマ油、ダイズ油、トウモロコシ油、メンジツ油、オリーブ油、ラッカセイ油のような植物油；オレイン酸エチルエステル；ミリスチン酸イソプロピルエステル；安息香酸ベンジル；またはこれらの混合物であり得、好適には、精製水、ゴマ油、ダイズ油であり、より好適には、精製水である。
【００４４】
溶解補助剤は、例えば、エタノール；プロピレングリコール；ポリエチレングリコール；ポリソルベート類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０のようなポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類；またはこれらの混合物であり得、好適には、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールであり、より好適には、エタノールである。
【００４５】
懸濁化剤および粘稠剤は、例えば、上記賦形剤におけるセルロース誘導体；上記賦形剤における天然高分子化合物；上記賦形剤における合成高分子化合物；ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；またはこれらの混合物であり得、好適には、セルロース誘導体、天然高分子化合物、合成高分子化合物であり、より好適には、セルロース誘導体であり、さらに好適には、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである。
【００４６】
乳化剤は、例えば、上記溶解補助剤におけるポリソルベート類；上記溶解補助剤におけるポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類；上記懸濁化剤および粘稠剤におけるコロイド性粘土；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；ポリオキシエチレンアルキルエーテル類；ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール類；ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類；ショ糖脂肪酸エステル類；ステアリン酸ポリオキシル類；大豆レシチン、卵黄レシチンのようなレシチン類；またはこれらの混合物であり得、好適には、ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、レシチン類またはこれらの混合物であり、より好適には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類である。
【００４７】
安定剤は、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウム、アスコルビン酸、エリソルビン酸のような還元性物質；エデト酸ナトリウム、チオグリコール酸、チオグリセリンのようなキレート剤；またはこれらの混合物であり得、好適には、キレート剤であり、より好適には、エデト酸ナトリウムである。
【００４８】
保存剤は、例えば、安息香酸；安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩；メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；ソルビン酸；またはこれらの混合物であり得、好適には、安息香酸塩、パラヒドロキシ安息香酸エステル類またはこれらの混合物であり、より好適には、安息香酸ナトリウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、またはこれらの混合物である。
【００４９】
等張化剤は、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖またはこれらの混合物であり得る。
【００５０】
使用される上記添加剤の種類および含量は、錠剤、カプセル剤等の薬剤形態により異なるが、製剤の分野で周知の技術に従い、選択される。例えば、錠剤の場合は、医薬組成物における結合剤、崩壊剤、滑沢剤およびコーティング剤の含量は、通常、それぞれ、０．５乃至１０重量％（好適には、１乃至５重量％）、１乃至４０重量％（好適には、５乃至３０重量％）、０．１乃至１０重量％（好適には、０．５乃至３重量％）および０．１乃至１０重量％（好適には、１乃至８重量％）である。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、強力な胃酸分泌抑制作用および胃粘膜保護作用ならびにヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に対する優れた抗菌作用を有し、また、優れた溶解性、経口吸収性、保存および取扱い安定性（特に、保存安定性）を有し、毒性が弱いことから、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬品製剤［特に、潰瘍性疾患の治療剤または予防剤（好適には、治療剤）］として有用である。
【００５２】
本発明において、潰瘍性疾患は、胃、食道、十二指腸等の消化管の粘膜が障害を受けた病態を示し、内因性または外因性の疾患であり得る。内因性の潰瘍性疾患は、例えば、消化性潰瘍、急性もしくは慢性胃潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、胃食道反射疾患、消化不良、胃酸過多症またはゾーリンガー・エリソン症候群であり得る。また、外因性の潰瘍性疾患は、外的原因による攻撃因子（胃酸分泌等）の増強あるいは防御因子（粘膜防御能等）の低下によって引き起こされる疾患であり、外的原因は、例えば、非ステロイド性抗炎症剤（NSAIDs）、シクロオキシゲネース２（COX-2）阻害剤あるいは一酸化窒素放出非ステロイド性抗炎症剤（nitric oxide releasing NSAIDs, NO-NSAIDs）等の抗炎症剤、ビスホスホネート、エタノール等の化学物質、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）等の微生物、細菌毒素またはストレスなどであり得る。
【００５３】
本発明の医薬組成物は、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤と、同時にまたは時間を置いて別々に投与することにより、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）感染病態において、優れたヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）除菌効果を示す。上記ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効な抗菌剤は、公知であり、ヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に有効なものであれば特に限定はないが、例えば、アモキシシリン、アンピシリンのようなペニシリン類；セファロシン、セファクロル、セフィキシムのようなセフェム類；ファロペネムのようなペネム類；パニペネム、イミペネムのようなカルバペネム類；クラリスロマイシン、エリスロマイシンのようなマクロライド類；テリスロマイシンのようなケトライド類；テトラサイクリン、ドキシサイクリンのようなテトラサイクリン類；ゲンタマイシン、カナマイシン、アミカシンのようなアミノグリコシド類；レボフロキサシン、ガチフロキサシン、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、エノキサシンのようなピリドンカルボン酸類；および、メトロニダゾール、ニトロフラントイン、クロラムフェニコールのようなニトロ化合物類、から成る群より選択される１個または２個以上の化合物であり得、好適には、アモキシシリン、ファロペネム、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、テトラサイクリン、レボフロキサシン、ガチフロキサシンおよびメトロニダゾールから成る群より選択される１個または２個以上の化合物であり、より好適には、アモキシシリン、クラリスロマイシンおよびメトロニダゾールから成る群より選択される１個または２個以上の化合物であり、さらに好適には、アモキシシリンおよびクラリスロマイシンから成る群より選択される１個または２個の化合物であり、最も好適には、アモキシシリンまたはクラリスロマイシンである。
【００５４】
本発明は、
（１）上記一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩、および、薬理上許容される塩基性物質を含有する医薬組成物である。
【００５５】
本発明は、好適には、（１）の医薬組成物において、
（２）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ1が、Ｃ2−Ｃ4アルケニル基、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ2−Ｃ4アルケニル基、２−プロピニル基、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル基またはＣ1−Ｃ2アルキルで置換されてもよい（Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル）−Ｃ1−Ｃ4アルキル基である医薬組成物、
（３）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ1が、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２,２−ジフルオロビニル、３−フルオロ−２−プロペニル、３−クロロ−２−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３,３−ジフルオロ−２−プロペニル、３,３−ジクロロ−２−プロペニル、４,４,４−トリフルオロ−２−ブテニル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、１−メチルシクロプロピルメチル、２−メチルシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチルまたは２−シクロプロピルエチル基である医薬組成物、
（４）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ1が、２−メチルシクロプロピルメチル基である医薬組成物、
（５）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ1が、（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル基である医薬組成物、
（６）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ2が、水素原子またはＣ1−Ｃ4アルキル基である医薬組成物、
（７）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ2が、メチル基である医薬組成物、
（８）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ3が、水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基またはヒドロキシＣ1−Ｃ4アルキル基である医薬組成物、
（９）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ3が、メチルまたはヒドロキシメチル基である医薬組成物、
（１０）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ4が、水素原子である医薬組成物、
（１１）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ5が、Ｃ1−Ｃ4アルキル、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されたＣ1−Ｃ4アルコキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基である医薬組成物、
（１２）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ5が、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、フルオロ、クロロおよびブロモから成る群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいフェニル基である医薬組成物、
（１３）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ5が、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至３個の置換基で、２位、４位および６位から成る群より選択される１乃至３個の置換位が置換されたフェニル基である医薬組成物、
（１４）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＲ5が、フルオロおよびクロロから成る群より選択される１乃至２個の置換基で、４位または２，４−位の置換位が置換されたフェニル基である医薬組成物、
（１５）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＡが、メチレン基である医薬組成物、または、
（１６）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のＸが、酸素原子である医薬組成物である。
【００５６】
組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、上記（２）乃至（５）より選択されたＲ1、上記（６）乃至（７）より選択されたＲ2、上記（８）乃至（９）より選択されたＲ3、上記（１０）より選択されたＲ4、上記（１１）乃至（１４）より選択されたＲ5、上記（１５）より選択されたＡおよび上記（１６）より選択されたＸを、任意に組み合わせて得られる化合物である医薬組成物は、より好適である。
【００５７】
例えば、上記（１）の医薬組成物において、
（１７）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（４−クロロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、および、
７−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンから成る群より選択される化合物である医薬組成物、
（１８）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンまたは７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンである医薬組成物、または、
（１９）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンである医薬組成物は、より好適である。
【００５８】
また、本発明は、好適には、上記（１）の医薬組成物において、
（２０）組成成分の塩基性物質が、塩基性無機化合物またはこれらの混合物である医薬組成物、
（２１）組成成分の塩基性物質が、アルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物、水酸化アルミニウム、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、リン酸二水素アルカリ金属塩、リン酸水素二アルカリ金属塩、リン酸三アルカリ金属塩、リン酸二水素アルカリ土類金属塩、リン酸一水素アルカリ土類金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩、二リン酸アルカリ金属塩、二リン酸アルカリ土類金属塩、ポリリン酸アルカリ金属塩、アルカリ土類金属酸化物、酸化アルミニウム、アルカリ金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属ケイ酸塩、複合ケイ酸−アルミニウム化合物、複合アルミニウム−マグネシウム化合物またはこれらの混合物である医薬組成物、
（２２）組成成分の塩基性物質が、アルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ土類金属酸化物、アルカリ金属ケイ酸塩、アルカリ土類金属ケイ酸塩、複合アルミニウム−マグネシウム化合物またはこれらの混合物である医薬組成物、
（２３）組成成分の塩基性物質が、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ヒドロタルサイト、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、水酸化アルミナマグネシウムまたはこれらの混合物である医薬組成物、
（２４）組成成分の塩基性物質が、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、合成ヒドロタルサイトまたはこれらの混合物である医薬組成物、
（２５）組成成分の塩基性物質が、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはこれらの混合物である医薬組成物、
（２６）組成成分の塩基性物質が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはこれらの混合物である医薬組成物、または、
（２７）組成成分の塩基性物質が、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムまたはこれらの混合物である医薬組成物である。
【００５９】
組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、上記（２）乃至（５）より選択されたＲ1、上記（６）乃至（７）より選択されたＲ2、上記（８）乃至（９）より選択されたＲ3、上記（１０）より選択されたＲ4、上記（１１）乃至（１４）より選択されたＲ5、上記（１５）より選択されたＡおよび上記（１６）より選択されたＸを、任意に組み合わせて得られる化合物［好適には、上記（１７）乃至（１９）より選択された化合物］であり、組成成分の塩基性物質が、上記（２０）乃至（２７）より選択された化合物である、医薬組成物は、より好適である。
【００６０】
例えば、上記（１）の医薬組成物において、
（２８）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（４−クロロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、および、
７−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンから成る群より選択される化合物であり、
組成成分の塩基性物質が、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、酸化マグネシウム、酸化カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、ヒドロタルサイト、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムまたはこれらの混合物である医薬組成物、
（２９）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンまたは７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンであり、組成成分の塩基性物質が、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、合成ヒドロタルサイトまたはこれらの混合物である医薬組成物、
（３０）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンであり、組成成分の塩基性物質が、水酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはこれらの混合物である医薬組成物、
（３１）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンであり、組成成分の塩基性物質が、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムまたはこれらの混合物である医薬組成物、または、
（３２）組成成分の一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物が、７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンであり、組成成分の塩基性物質が、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、またはこれらの混合物である医薬組成物は、より好適である。
【００６１】
さらに、本発明は、好適には、
（３３）医薬組成物が、潰瘍性疾患の治療剤または予防剤（好適には、治療剤）である上記（１）乃至（３２）のいずれかに記載の医薬組成物、
（３４）医薬組成物が、温血動物用である（３３）に記載の医薬組成物、または、
（３５）医薬組成物が、ヒト用である（３３）に記載の医薬組成物である。
【００６２】
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物は、例えば、表１に示される化合物であり得るが、これらの化合物に限定されるものではない。なお、表１に示される化合物は、一般式（II）で示された構造を有する。
［表１］
【００６３】
【化２】
2005112843.tif 000003
【００６４】
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
例示化合物
番号      Ｒ1                Ｒ2   Ｒ3              Ｒ4  Ｒ5           Ｘ
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
1     CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    Ph            O
2     CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    Ph            O
3     CH2CH=CH2              Me    Me               H    4-FPh         O
4     CH2CH=CHCH3            Me    Me               H    4-FPh         O
5     Prc                    Me    Me               H    4-FPh         O
6     CH2Prc                 Me    Me               H    4-FPh         O
7     CH2Hxc                 Me    Me               H    4-FPh         O
8     CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    4-FPh         O
9     CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-FPh         O
10    CH2CH2Prc              Me    Me               H    4-FPh         O
11    CH2CH=CH2              Me    Me               H    2,4-diFPh     O
12    CH2CH=CHCH3            Me    Me               H    2,4-diFPh     O
13    CH2Prc                 Me    Me               H    2,4-diFPh     O
14    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    2,4-diFPh     O
15    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2,4-diFPh     O
16    CH2CH=CH2              Me    Me               H    4-ClPh        O
17    CH2CH=CHCH3            Me    Me               H    4-ClPh        O
18    CH2Prc                 Me    Me               H    4-ClPh        O
19    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    4-ClPh        O
20    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-ClPh        O
21    CH2CH=CH2              Me    Me               H    2,4-diClPh    O
22    CH2CH=CHCH3            Me    Me               H    2,4-diClPh    O
23    CH2Prc                 Me    Me               H    2,4-diClPh    O
24    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    2,4-diClPh    O
25    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2,4-diClPh    O
26    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    2-FPh         O
27    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2-FPh         O
28    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    3-FPh         O
29    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    3-FPh         O
30    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    2-ClPh        O
31    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2-ClPh        O
32    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    3-ClPh        O
33    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    3-ClPh        O
34    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    4-MePh        O
35    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-MePh        O
36    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    4-OMePh       O
37    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-OMePh       O
38    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    4-CF3Ph       O
39    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-CF3Ph       O
40    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    4-OCHF2Ph     O
41    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-OCHF2Ph     O
42    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Et    Me               H    4-FPh         O
43    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Pr    Me               H    4-FPh         O
44    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Pri   Me               H    4-FPh         O
45    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Bu    Me               H    4-FPh         O
46    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Bui   Me               H    4-FPh         O
47    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Bus   Me               H    4-FPh         O
48    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   But   Me               H    4-FPh         O
49    CH2(2-MePrc)           Me    Me               Me   4-FPh         O
50    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               Me   4-FPh         O
51    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   H     Me               H    4-FPh         O
52    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    H                H    4-FPh         O
53    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-BrPh        O
54    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-OCF3Ph      O
55    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2,6-diFPh     O
56    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2,6-diClPh    O
57    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2,4,6-triFPh  O
58    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H   2,4,6-triClPh  O
59    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2-Cl-6-FPh    O
60    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2-Cl-4-FPh    O
61    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-Cl-2-FPh    O
62    CH2(2-MePrc)           Me    Me               H    4-FPh         S
63    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-FPh         S
64    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2,4-diFPh     S
65    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    4-ClPh        S
66    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Me               H    2,4-diClPh    S
67    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    2-FPh         O
68    CH2(2-MePrc)           Me    CH2OH            H    4-FPh         O
69    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-FPh         O
70    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    2,4-diFPh     O
71    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    2-ClPh        O
72    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-ClPh        O
73    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    2,4-diClPh    O
74    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    2-FPh         O
75    CH2(2-MePrc)           Me    CH2OAc           H    4-FPh         O
76    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-FPh         O
77    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    2,4-diFPh     O
78    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-ClPh        O
79    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    2,4-diClPh    O
80    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OPrp          H    4-FPh         O
81    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OBur          H    4-FPh         O
82    CH2(2-MePrc)           Me    CH2OCOPh         H    4-FPh         O
83    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCOPh         H    4-FPh         O
84    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO(4-MePh)   H    4-FPh         O
85    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO(4-OMePh)  H    4-FPh         O
86    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO(4-FPh)    H    4-FPh         O
87    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO(4-ClPh)   H    4-FPh         O
88    CH2(2-MePrc)           Me    CH2OCO2Me        H    4-FPh         O
89    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO2Me        H    4-FPh         O
90    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO2Et        H    4-FPh         O
91    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO2Pr        H    4-FPh         O
92    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO2Bu        H    4-FPh         O
93    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO2Ph        H    4-FPh         O
94    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Et    CH2OH            H    4-FPh         O
95    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Et    CH2OAc          H    4-FPh         O
96    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-MePh        O
97    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-CF3Ph       O
98    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-OMePh       O
99    CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-OCHF2Ph     O
100   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-OCF3Ph      O
101   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-BrPh        O
102   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-MePh        O
103   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-CF3Ph       O
104   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-OMePh       O
105   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-OCHF2Ph     O
106   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-OCF3Ph      O
107   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-BrPh        O
108   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-FPh         S
109   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    2,4-diFPh     S
110   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    4-ClPh        S
111   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OH            H    2,4-diClPh    S
112   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OAc           H    4-FPh         S
113   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCOPh         H    4-FPh         S
114   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO2Me        H    4-FPh         S
115   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2OCO2Et        H    4-FPh         S
116   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Et               H    4-FPh         O
117   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Pr               H    4-FPh         O
118   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Pri              H    4-FPh         O
119   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Bu               H    4-FPh         O
120   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Bui              H    4-FPh         O
121   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    BuS              H    4-FPh         O
122   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    But              H    4-FPh         O
123   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    Pn               H    4-FPh         O
124   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH(OH)CH3        H    4-FPh         O
125   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH2CH2OH         H    4-FPh         O
126   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH(OAc)CH3       H    4-FPh         O
127   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH(OH)CH2CH3     H    4-FPh         O
128   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me   CH(OH)(CH2)2CH3   H    4-FPh         O
129   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me   CH(OH)(CH2)3CH3   H    4-FPh         O
130   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me   CH(OH)(CH2)4CH3   H    4-FPh         O
131   CH2[(1S,2S)-2-MePrc]   Me    CH(OH)CH3        H    4-FPh         S
132   CH2CH=CHCH3(trans)    Me    Me               H    4-FPh         O
133   CH2CH=CHCH3(cis)      Me    Me               H    4-FPh         O
134   CH2CH=CHCH3(trans)    Me    Me               H    2,4-diFPh     O
135   CH2CH=CHCH3(cis)      Me    Me               H    2,4-diFPh     O
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
上記表１において、略号は以下の基を示す。
Ac：アセチル基
Bu：ブチル基
Bui：イソブチル基
Bur：ブチリル基
Bus：sec−ブチル基
But：tert−ブチル基
Et：エチル基
Hxc：シクロヘキシル基
Me：メチル基
Ph：フェニル基
Pn：ペンチル基
Pr：プロピル基
Prc：シクロプロピル基
Pri：イソプロピル基、および、
Prp：プロピオニル基。
【００６５】
上記表１において、好適には、
例示化合物番号１、２、３、４、６、８、９、１２、１４、１５、１９、２０、２４、２５、２７、２９、３１、３３、３５、３７、３９、４１、４２、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３、６４、６５、６６、６７、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７６、７７、７８、７９、８０、８１、８３、８４、８５、８６、８７、８９、９０、９１、９２、９３、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１２４、１２５、１３２、または、１３４の化合物であり、より好適には、
例示化合物番号２、４、９、１２、１５、２０、２５、２７、３１、３５、３７、３９、４１、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６３、６４、６５、６６、６９、７０、７２、７３、７６、７７、７８、７９、８３、８９、１０８、１０９、１１０、１１１、１１２、１３２、または、１３４の化合物であり、さらに好適には、
例示化合物番号４、９、１２、１５、２０、２５、２７、３１、５５、５６、６０、６１、６３、６９、７０、７２、７６、７７、７８、１０８、１３２、または、１３４の化合物であり、さらにより好適には、
例示化合物番号９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
例示化合物番号１５：７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
例示化合物番号２０：７−（４−クロロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
例示化合物番号６９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、
例示化合物番号７０：７−（２,４−ジフルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、または、
例示化合物番号７２：７−（４−クロロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの化合物であり、特に好適には、
例示化合物番号９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン、または、
例示化合物番号６９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−３−ヒドロキシメチル−２−メチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの化合物であり、最も好適には、
例示化合物番号９：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジンの化合物である。
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物は、公知の方法（例えば、欧州特許出願公開第０７４２２１８号明細書、欧州特許出願公開第１１８６６０７号明細書、国際公開第０１／５８９０１号パンフレット等）またはそれらに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
【００６６】
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物のうち、ヒドロキシ基を有する化合物を、前述したように、常法により、アシル化して、その薬理上許容されるエステルを製造することができる。すなわち、不活性溶媒中、ヒドロキシ基を有する化合物を、相当する酸ハライドまたは酸無水物と、塩基の存在下、常法に従って反応させることにより、その薬理上許容されるエステルを製造することができる（例えば、国際公開第０１／５８９０１号パンフレット等）。
【００６７】
本発明の医薬組成物の組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物またはその薬理上許容されるエステルは、塩基性基を有し、常法により、酸と処理することにより、薬理上許容される塩にすることができる。すなわち、不活性溶媒中または溶媒不存在下（好適には、不活性溶媒中）、−２０℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至６０℃）で、１分間乃至２４時間（好適には、１分間乃至１２時間）、一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物またはその薬理上許容されるエステルを酸と反応させ、必要に応じて種結晶を加え、または、必要に応じて溶媒を留去して、生じた結晶を濾取することにより、それらの薬理上許容される塩を製造することができる。
【００６８】
反応に使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ペンタン、石油エーテル、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ブチルメチルエーテル、sec−ブチルメチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルのようなエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、２−メチル−１−プロパノール、２−メチル−２−プロパノールのようなアルコール類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；水；またはこれらの混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類、ケトン類、エステル類またはこれらの混合溶媒であり、より好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類またはこれらの混合溶媒であり、さらに好適には、トルエン、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランまたはこれらの混合溶媒である。
【００６９】
本発明の医薬組成物は、一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩、薬理上許容される塩基性物質および添加剤を用いて、水を用いる混練方法、湿式粒状化方法等の周知の方法に従い、容易に製造される。例えば、一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩に、賦形剤、崩壊剤および塩基性物質を添加し、高速攪拌造粒機により混合し、得られた混合物に結合剤の水溶液を加えて練合し、得られた練合物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を破砕造粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させ、滑沢剤を加えてＶ型混合機で混合させ、得られた混合物を打錠することにより、またはカプセルに詰めることにより、錠剤またはカプセル剤を製造することができる。
【００７０】
得られた錠剤は、必要に応じて、糖衣またはコーティング（好適には、コーティング）を施すことができる。例えば、得られた錠剤に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄若しくは三二酸化鉄、および水から成るコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施すことができる。
【００７１】
また、上記の得られた練合物を押し出し造粒機を用いて顆粒とした後、柵式乾燥機により乾燥し、乾燥した顆粒物を破砕造粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を製造することができる。
【００７２】
本発明の医薬組成物は、温血動物（特に、ヒト）に投与することができ、その組成成分である一般式（I）を有するピロロピリダジン化合物若しくはその薬理上許容されるエステルまたはそれらの薬理上許容される塩の投与量は、個々の薬剤の活性、患者の症状、年齢、体重等の種々の条件により変化し得る。
【００７３】
その投与量は、症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．１mg（好適には、０．５mg）、上限１０００mg（好適には、５００mg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．０１mg（好適には、０．０５mg）、上限５００mg（好適には、３００mg）を、成人に対して、１日当たり１乃至６回、症状に応じて、投与することができる。
【発明の効果】
【００７４】
本発明の医薬組成物は、強力な胃酸分泌抑制作用および胃粘膜保護作用ならびにヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に対する優れた抗菌作用を有し、また、優れた溶解性、経口吸収性、保存および取扱い安定性（特に、保存安定性）を有し、毒性が弱いことから、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬品製剤［特に、潰瘍性疾患の治療剤または予防剤（好適には、治療剤）］として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００７５】
以下、実施例、試験例および参考例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【００７６】
以下の実施例、試験例および参考例において、次の略号を用いる。
【００７７】
化合物Ａ：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン（例示化合物番号９の化合物）、
化合物Ｂ：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩（参考例１の化合物）、および、
化合物Ｃ：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  １／２フマル酸塩（参考例２の化合物）。
【実施例１】
【００７８】
錠剤
表２および表３に示す種類および量の成分を用いて、試験化合物を含有する錠剤を以下の方法で製造した。
【００７９】
試験化合物に、賦形剤（乳糖またはＤ−マンニトール）、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）、塩基性物質（合成ヒドロタルサイト、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、水酸化マグネシウムまたは炭酸水素ナトリウム）を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）の水溶液を加えて練合した。得られた練合物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を破砕造粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させ、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えてＶ型混合機で混合させた。得られた混合物を直径９ｍｍの杵を用いて成形し、２８８ｍｇの素錠を得た。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄若しくは三二酸化鉄、および水から成るコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た。
（表２）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
成分                                    1錠当たり量 (mg)
(錠剤番号)   1      2      3      4      5
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
化合物Ａ                           5      5      5      5      5
低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース      60     60     60     60     60
乳糖                             196    196    196    196    196
合成ヒドロタルサイト              15
炭酸カルシウム                           15
炭酸ナトリウム                                  15
水酸化マグネシウム                                     15
炭酸水素ナトリウム                                            15
ヒドロキシプロピルセルロース       9      9      9      9      9
ステアリン酸マグネシウム           3      3      3      3      3
ヒドロキシプロピル
メチルセルロース     8.53   8.53   8.53   8.53   8.53
タルク                           1.66   1.66   1.66   1.66   1.66
酸化チタン                       1.66   1.66   1.66   1.66   1.66
三二酸化鉄                       0.15   0.15   0.15   0.15   0.15
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
合計                             300    300    300    300    300
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
（表３）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
成分                                 1錠当たり量 (mg)
(錠剤番号)   6      7       8         9
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
化合物Ａ                           5      5
化合物Ｂ                                       7.537
化合物Ｃ                                                 5.855
低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース      60     60      60        60
Ｄ−マンニトール                 196    196   193.463   195.145
炭酸水素ナトリウム                15
炭酸ナトリウム                           15      15        15
ヒドロキシプロピルセルロース       9      9       9         9
ステアリン酸マグネシウム           3      3       3         3
ヒドロキシプロピル
メチルセルロース     8.53   8.6     8.6       8.6
タルク                           1.66   1.67    1.67      1.67
酸化チタン                       1.66   1.67    1.67      1.67
三二酸化鉄                       0.15
黄色三二酸化鉄                          0.06    0.06      0.06
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
合計                             300    300     300       300
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
【実施例２】
【００８０】
カプセル剤
実施例１に記載された方法で得られた、試験化合物、賦形剤、崩壊剤、塩基性物質、結合剤および滑沢剤から成る混合物を、１号カプセルに充填し、カプセル剤を得る。
【実施例３】
【００８１】
顆粒剤
実施例１に記載された方法で得られた、試験化合物、賦形剤、崩壊剤、塩基性物質および結合剤から成る練合物を、押し出し造粒機を用いて顆粒とした後、柵式乾燥機により乾燥する。乾燥した顆粒物を破砕造粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させることにより、顆粒剤を得る。
（試験例１）安定性試験
実施例１で得られた試験錠剤および参考例３で得られた比較対照用の試験錠剤（錠剤番号10乃至13の錠剤）を褐色ガラス瓶に入れ、密閉状態で６０℃で静置し、３週間経過後に、試験錠剤中の有効成分（化合物Ａ）の含量を高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
【００８２】
下記表４および表５における高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、次の通りである。
【００８３】
カラム：L-column ODS [4.6mm ID×25cm，化学物質評価研究機構製]
移動相：アセトニトリル／0.01(モル／リットル)リン酸塩緩衝液 (pH5.5) ＝ 7/3 (V/V)
流量  ：1ml/min
カラム温度：40℃
検出波長：220nm
下記表６における高速液体クロマトグラフィーの測定条件は、次の通りである。
【００８４】
カラム：L-column ODS [4.6mm ID×25cm，化学物質評価研究機構製]
移動相：アセトニトリル／0.02(モル／リットル)リン酸塩緩衝液 (pH5.5) ＝ 3/2 (V/V)
流量  ：1ml/min
カラム温度：40℃
検出波長：254nm
有効成分の含量（％）を表４、表５および表６に示す。
（表４）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
試験錠剤番号      有効成分の含量（％）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
1                       74
2                       84
3                       92
4                       86
5                       90
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
10                      73
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
（表５）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
試験錠剤番号      有効成分の含量（％）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
6                       96
7                       98
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
11                      83
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
（表６）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
試験錠剤番号      有効成分の含量（％）
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
8                       89
9                       97
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
12                       6
13                      85
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
表４、表５および表６に示されるように、塩基性物質を含有する本発明の医薬組成物は、塩基性物質を含有しない医薬組成物に比較して、優れた保存安定性を有することから、医薬品製剤として有用である。
（参考例１）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩（化合物Ｂ）
（参考例１ａ）
化合物Ａ［例示化合物番号９の化合物：欧州特許出願公開第１１８６６０７号明細書の実施例１に記載の化合物］５．０９ｇ（１５．０ｍｍｏｌ）のtert−ブチルメチルエーテル−トルエン［１：１（Ｖ／Ｖ）］混合溶液１２０ｍｌに、４５℃で、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物２．７１ｇ（１４．３ｍｍｏｌ）のtert−ブチルメチルエーテル−トルエン［９：１（Ｖ／Ｖ）］混合溶液５０ｍｌを５分間で添加し、１時間撹拌した。生成した結晶を濾取して、tert−ブチルメチルエーテル−トルエン［１：１（Ｖ／Ｖ）］混合溶液２００ｍｌで洗浄し、室温で、減圧下乾燥して、標記の化合物６．９３ｇ（収率９５％）を白色粉末として得た。この白色粉末を参考例１ｂの種結晶として用いた。
（参考例１ｂ）
化合物Ａ８４．９ｇ（２５０ｍｍｏｌ）のtert−ブチルメチルエーテル−トルエン［１：１（Ｖ／Ｖ）］混合溶液２０００ｍｌに、４５℃で、参考例１ａで得られた７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  ｐ−トルエンスルホン酸塩５００ｍｇ（０．９８ｍｍｏｌ）を種結晶として加えた後、ｐ−トルエンスルホン酸・１水和物４５．２ｇ（２３８ｍｍｏｌ）のtert−ブチルメチルエーテル−トルエン［９：１（Ｖ／Ｖ）］混合溶液８３４ｍｌを１時間で添加し、１５分間撹拌した。生成した結晶を濾取して、tert−ブチルメチルエーテル４２０ｍｌで洗浄し、６０℃で６時間、減圧下乾燥して、標記の化合物１１１ｇ（収率９１％）を白色粉末として得た。
【００８５】
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6, δppm): 0.11-0.17 (m, 1H), 0.37-0.43 (m, 1H), 0.60-0.71 (m, 1H), 0.85 (d, J=6Hz, 3H), 0.89-0.99 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 4.24 (dd, J=15Hz, 7Hz, 1H), 4.44 (dd, J=15Hz, 6Hz, 1H), 5.59 (d, J=12Hz, 1H), 5.64 (d, J=12Hz, 1H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.62-7.69 (m, 2H), 9.77 (s, 1H), 15.81 (brs, 1H).
DSC: 140.9℃ (m.p.).
Anal. calcd for C20H22FN3O・C7H8O3S: C, 63.39; H, 5.91; N, 8.21. Found: C, 63.07; H, 5.98; N, 8.19.
（参考例２）７−（４−フルオロベンジルオキシ）−２,３−ジメチル−１−［（１Ｓ,２Ｓ）−２−メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２,３−ｄ］ピリダジン  １／２フマル酸塩（化合物Ｃ）
化合物Ａ１０２ｇ（３００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル１０００ｍｌ溶液に、室温で、フマル酸１７．２ｇ（１４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン４００ｍｌ溶液を１時間で添加し、１．５時間撹拌した。生成した結晶を濾取して、酢酸エチル１０００ｍｌで洗浄し、減圧下乾燥して、標記の化合物１０７ｇ（収率９１％）を白色粉末として得た。
【００８６】
1H-NMRスペクトル(DMSO-d6, δppm): 0.06-0.12 (m, 1H), 0.34-0.40 (m, 1H), 0.58-0.68 (m, 1H), 0.81-0.91 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 4.11 (dd, J=15Hz, 7Hz, 1H), 4.30 (dd, J=15Hz, 6Hz, 1H), 5.57 (d, J=12Hz, 1H), 5.62 (d, J=12Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 7.21-7.29 (m, 2H), 7.57-7.62 (m, 2H), 8.98 (s, 1H).
DSC: 151.3℃ (m.p.).
Anal. calcd for C20H22FN3O・1/2C4H4O4: C, 66.48; H, 6.09; N, 10.57. Found: C, 66.45; H, 6.12; N, 10.55.
（参考例３）比較対照用錠剤
表７に示す種類および量の成分を用いて、試験化合物を含有する比較対照用の錠剤を以下の方法で製造した。
【００８７】
試験化合物に、賦形剤（乳糖またはＤ−マンニトール）および崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース）を添加し、高速撹拌造粒機により混合し、得られた混合物に結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース）の水溶液を加えて練合した。得られた練合物を流動層乾燥機を用いて乾燥し、乾燥した造粒物を破砕造粒機を用いてスクリーンを強制的に通過させ、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム）を加えてＶ型混合機で混合させた。得られた混合物を直径９ｍｍの杵を用いて成形し、２８８ｍｇの素錠を得た。得られた素錠に、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、酸化チタン、黄色三二酸化鉄若しくは三二酸化鉄、および水から成るコーティング液を、パンコーティング機中で噴霧することにより、フィルムコーティングを施し、試験化合物を含有する錠剤を得た。
（表７）
＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿
成分                                  1錠当たり量 (mg)
(錠剤番号)   10      11      12        13
￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣￣
化合物Ａ                           5       5
化合物Ｂ                                         7.537
化合物Ｃ                                                   5.855
低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース      60      60      60        60
乳糖                             211            208.463   210.145
Ｄ−マンニトール                         211
ヒドロキシプロピルセルロース       9       9       9         9
ステアリン酸マグネシウム           3       3       3         3
ヒドロキシプロピル
メチルセルロース      8.6    8.53     8.6       8.6
タルク                           1.67    1.66    1.67      1.67
酸化チタン                       1.67    1.66    1.67      1.67
黄色三二酸化鉄                   0.06            0.06      0.06
三二酸化鉄                               0.15
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合計                              300     300     300       300
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【産業上の利用可能性】
【００８８】
本発明の医薬組成物は、強力な胃酸分泌抑制作用および胃粘膜保護作用ならびにヘリコバクター  ピロリー（Helicobacter pylori）に対する優れた抗菌作用を有し、また、優れた溶解性、経口吸収性、保存および取扱い安定性（特に、保存安定性）を有し、毒性が弱いことから、温血動物用（特に、ヒト用）の医薬品製剤［特に、潰瘍性疾患の治療剤または予防剤（好適には、治療剤）］として有用である。