(57)【要約】【課題】二級アミン化合物や三級アミン化合物を副生することなく、より工業的に有利に式（３）2005187461.tif 000027（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表わす。）で示される一級アミン化合物を製造する方法を提供すること。【解決手段】式（１）2005187461.tif 000028（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同一の意味を表わし、Ｒ4は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を表わし、Ｒ5は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基または水素原子を表わす。）で示されるアミド化合物と還元剤を反応させて、式（２）2005187461.tif 000029（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）で示されるアミノアルコール化合物を得、該アミノアルコール化合物を水素化分解することを特徴とする式（３）で示される一級アミン化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2005187461.tif 000019
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表わす。Ｒ4は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を表わし、Ｒ5は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基または水素原子を表わす。）
で示されるアミド化合物と還元剤を反応させて、式（２）
2005187461.tif 000020
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノアルコール化合物を得、該アミノアルコール化合物を水素化分解することを特徴とする式（３）
2005187461.tif 000021
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同一の意味を表わす。）
で示される一級アミン化合物の製造方法。
【請求項２】
式（１）で示されるアミド化合物と還元剤を反応させて、式（２）で示されるアミノアルコール化合物を得、該アミノアルコール化合物と式（８）
2005187461.tif 000022
（式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基またはフェニル基を表わし、Ｚは脱離基を表わす。）
で示されるシリル化剤を反応させた後、水素化分解することを特徴とする式（４）
2005187461.tif 000023
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記と同一の意味を表わす。）
で示される一級アミン化合物の製造方法。
【請求項３】
式（１）で示されるアミド化合物が、式（５）
2005187461.tif 000024
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるカルボン酸化合物と式（６）
2005187461.tif 000025
（式中、Ｒ4およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノ化合物を反応させて得られるアミド化合物である請求項１または請求項２に記載の一級アミン化合物の製造方法。
【請求項４】
縮合剤の共存下に式（５）で示されるカルボン酸化合物と式（６）で示されるアミノ化合物を反応させる請求項３に記載の一級アミン化合物の製造方法。
【請求項５】
式（７）
2005187461.tif 000026
（式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記と同一の意味を表わす。）
で示される一級アミン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一級アミン化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（３）
2005187461.tif 000002
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表わす。）
で示される一級アミン化合物は、例えば医薬中間体等として有用な化合物である（例えば特許文献１参照。）。かかる式（３）で示される一級アミン化合物の製造方法としては、下記スキーム１
2005187461.tif 000003
で示される合成ルートにより製造する方法が知られている（例えば非特許文献１参照。）が、アミノ化工程において、式（１０）
2005187461.tif 000004
で示される二級アミン化合物や式（１１）
2005187461.tif 000005
で示される三級アミン化合物が副生するという問題点があり、しかもクロロ化合物に対して大過剰量のアンモニアを使用しており、反応後の過剰のアンモニアの処理の面からも必ずしも工業的に有利な方法とは言えなかった。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第９９／３２４７５号パンフレット
【非特許文献１】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００３，７，２８５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
このような状況のもと、本発明者らは、前記式（１０）で示される二級アミン化合物や前記式（１１）で示される三級アミン化合物を副生することなく、より工業的に有利に式（３）で示される一級アミン化合物を製造する方法について鋭意検討したところ、式（１）
2005187461.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同一の意味を表わし、Ｒ4は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を表わし、Ｒ5は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基または水素原子を表わす。）
で示されるアミド化合物と還元剤を反応させて、式（２）
2005187461.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノアルコール化合物を得、得られたアミノアルコール化合物を水素化分解することにより、式（１０）で示される二級アミン化合物や式（１１）で示される三級アミン化合物を副生することなく、目的とする式（３）で示される一級アミン化合物を製造することができることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
すなわち本発明は、式（１）
2005187461.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表わす。Ｒ4は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を表わし、Ｒ5は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基または水素原子を表わす。）
で示されるアミド化合物と還元剤を反応させて、式（２）
2005187461.tif 000009
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノアルコール化合物を得、該アミノアルコール化合物を水素化分解することを特徴とする式（３）
2005187461.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同一の意味を表わす。）
で示される一級アミン化合物の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、医薬中間体等として有用な一級アミン化合物を、さらに工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
式（１）
2005187461.tif 000011
で示されるアミド化合物（以下、アミド化合物（１）と略記する。）の式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基またはハロゲン原子を表わす。
【０００８】
置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基および前記アルキル基の一つの水素原子が、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基等の低級アルコキシ基、置換されていてもよいアリール基等の置換基で置換されたものが挙げられる。ここで、置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等およびこれらフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を構成する芳香環の水素原子が、例えば前記低級アルキル基、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基等の低級アルコキシ基で置換されたもの、例えば２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−クロロ−２−メトキシフェニル基等が挙げられる。
【０００９】
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。
【００１０】
また、上記式（１）の式中、Ｒ4は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基を表わし、Ｒ5は置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基または水素原子を表わす。置換されていてもよいアリール基を１位の炭素原子上に有する低級アルキル基とは、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基であって、該低級アルキル基の１位の炭素原子上に前記置換されていてもよいアリール基を有するものであり、例えばベンジル基、４−メトキシベンジル基、（１−ナフチル）メチル基、（２−ナフチル）メチル基、１−フェニルエチル基、１−（１−ナフチル）エチル基、１−（２−ナフチル）エチル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等が挙げられる。
【００１１】
かかるアミド化合物（１）としては、例えばＮ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）アセトアミド、Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−３−ピリジル）アセトアミド、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド、Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド、Ｎ−ジフェニルメチル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド等が挙げられる。
【００１２】
かかるアミド化合物（１）は、不斉炭素原子を有するため、光学異性体が存在するが、本発明には、光学活性なアミド化合物を用いてもよいし、ラセミのアミド化合物を用いてもよい。
【００１３】
アミド化合物（１）と反応させる還元剤としては、例えばボラン・テトラヒドロフラン錯体、ボラン・ジメチルスルフィド錯体、水素化ホウ素ナトリウム等の水素化ホウ素化合物、例えば水素化アルミニウム、水素化アルミニウムリチウム等の水素化アルミニウム化合物等が挙げられ、水素化ホウ素化合物が好ましい。かかる還元剤の使用量は、アミド化合物（１）に対して、通常２モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には２０モル倍以下、好ましくは１０モル倍以下である。
【００１４】
還元剤として、水素化ホウ素ナトリウム等のアート錯体型の水素化ホウ素化合物を使用する場合には、添加剤の存在下で反応を行うことが好ましく、かかる添加剤としては、例えば三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等のルイス酸、例えば硫酸等のブレンステッド酸、例えば塩化ニッケル、塩化コバルト等の金属化合物等が挙げられ、ルイス酸またはブレンステッド酸が好ましく、ルイス酸が特に好ましい。かかる添加剤を用いる場合のその使用量は、還元剤に対して、通常０．０１〜５モル倍である。
【００１５】
アミド化合物（１）と還元剤の反応は、通常溶媒の存在下に実施される。溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはエーテル系溶媒が挙げられ、その使用量は、アミド化合物（１）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。
【００１６】
反応は、通常アミド化合物（１）、溶媒および還元剤を混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されず、例えばアミド化合物（１）と溶媒の混合物に還元剤を加えてもよいし、還元剤と溶媒の混合物中にアミド化合物（１）を加えてもよい。
【００１７】
反応温度は、通常−３０〜１２０℃、好ましくは−２０〜８０℃である。
【００１８】
反応終了後、得られた反応液をそのまま後述する水素化分解に用いてもよいが、通常は該反応液中に残存する還元剤を分解処理した後、式（２）
2005187461.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノアルコール化合物（以下、アミノアルコール化合物（２）と略記する。）を取り出すか、もしくはアミノアルコール化合物（２）を含む有機層を得た後、取り出したアミノアルコール化合物（２）もしくは前記有機層が水素化分解に用いられる。
【００１９】
還元剤の分解処理は、用いる還元剤の種類により適宜選択すればよく、分解剤としては、酸、アルカリ、水等が挙げられる。酸としては、例えば塩化水素、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等が挙げられ、アルカリとしては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。かかる酸やアルカリはそのまま使用してもよいし、水溶液や有機溶媒溶液として用いてもよい。アミノアルコール化合物（２）が光学活性体である場合には、分解剤として酸を用いることが好ましい。
【００２０】
還元剤の分解処理を酸で行った場合、分解処理液を、必要に応じて該分解処理液中の不溶分を濾過処理等により除去した後、例えばアルカリ処理し、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することによりアミノアルコール化合物（２）を取り出すことができる。前記有機層をそのまま後述する水素化分解に用いてもよいし、アミノアルコール化合物（２）を取り出した後、水素化分解に用いてもよい。また、前記有機層をそのままもしくは濃縮処理した後、酸性化処理し、アミノアルコール化合物（２）を酸付加塩として取り出してもよい。なお、用いた還元剤の種類や溶媒等によっては目的とするアミノアルコール化合物（２）の酸付加塩が分解処理液中に結晶として析出するときがあり、該結晶を濾取することにより、アミノアルコール化合物（２）の酸付加塩を取り出してもよい。
【００２１】
還元剤の分解処理をアルカリで行った場合は、例えば分解処理液に、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、アミノアルコール化合物（２）を取り出すことができる。
【００２２】
水に不溶の有機溶媒としては、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒等が挙げられる。アルカリとしては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。
【００２３】
取り出したアミノアルコール化合物（２）は、例えば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。光学活性なアミド化合物（１）を用いた場合には、光学活性なアミノアルコール化合物（２）が得られる。
【００２４】
かかるアミノアルコール化合物（２）としては、例えば２−ベンジルアミノ−１−（２−ピリジル）エタノール、２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール、２−ベンジルアミノ−１−（４−ピリジル）エタノール、２−ベンジルアミノ−１−（６−クロロ−３−ピリジル）エタノール、２−ベンジルアミノ−１−（６−メチル−３−ピリジル）エタノール、２−（４−メトキシベンジルアミノ）−１−（３−ピリジル）エタノール、２−（１−フェニルエチルアミノ）−１−（３−ピリジル）エタノール、２−ジフェニルメチルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール、２−ジベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール等が挙げられる。
【００２５】
かくして得られたアミノアルコール化合物（２）を水素化分解することにより、式（３）
2005187461.tif 000013
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同一の意味を表わす。）
で示される一級アミン化合物（以下、一級アミン化合物（３）と略記する。）を製造することができる。アミノアルコール化合物（２）はフリー体であってもよいし、酸付加塩であってもよい。
【００２６】
アミノアルコール化合物（２）の水素化分解は、通常アミノアルコール化合物（２）と水素化剤を触媒の存在下に反応させることにより実施される。水素化剤としては、例えば水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン、シクロヘキサ−１，４−ジエン等が挙げられ、好ましくは水素が挙げられる。かかる水素化剤の使用量は、アミノアルコール化合物（２）に対して、通常０．８モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には５０モル倍以下、好ましくは３０モル倍以下である。
【００２７】
触媒としては、例えばパラジウム炭素、パラジウムブラック、ポリエチレンイミンに担持されたパラジウム等の金属触媒が挙げられ、パラジウム炭素が好ましい。かかる触媒の使用量は、アミノアルコール化合物（２）に対して、金属換算で、通常０．００１〜１重量倍、好ましくは０．００５〜０．５重量倍である。
【００２８】
アミノアルコール化合物（２）の水素化分解反応は、通常溶媒の存在下に実施される。溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等のアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒、水等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくは芳香族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。その使用量は、アミノアルコール化合物（２）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。
【００２９】
水素化分解反応は、通常アミノアルコール化合物（２）、触媒、溶媒および水素化剤を混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されず、例えばアミノアルコール化合物（２）、触媒および溶媒の混合物に水素化剤を加えてもよいし、水素化剤、触媒および溶媒の混合物中にアミノアルコール化合物（２）を加えてもよい。水素化剤として水素を用いる場合には、アミノアルコール化合物（２）、触媒および溶媒の混合物中に、水素を吹き込みながら反応を実施してもよい。
【００３０】
また、水素化分解速度や選択性を高めるため、例えば塩化水素、塩酸、硫酸等の無機酸、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基等の反応助剤の共存下に反応を実施してもよく、かかる反応助剤の使用量は、アミノアルコール化合物（２）に対して、通常０．００５〜１重量倍、好ましくは０．０１〜０．５重量倍である。
【００３１】
水素化分解温度は、通常−３０〜１２０℃、好ましくは−２０〜８０℃である。また、常圧条件下で実施してもよいし、加圧条件下で実施してもよい。加圧条件下で実施する場合の水素化分解圧力は特に制限されないが、実用的には３０気圧以下である。
【００３２】
水素化分解反応終了後、例えば必要に応じて反応液中の不溶分を濾別した後、濃縮処理することにより、一級アミン化合物（３）を取り出すことができる。また、例えば必要に応じて反応液中の不溶分を濾別した後、水および必要に応じて前記水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、一級アミン化合物（３）を取り出すこともできる。取り出した一級アミン化合物（３）は、例えば蒸留、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。また、前記有機層はそのままもしくは一部濃縮処理した後、次工程に用いてもよい。また、一級アミン化合物（３）を酸付加塩として取り出すこともできる。光学活性なアミノアルコール化合物（２）を用いた場合には、光学活性な一級アミン化合物（３）が得られる。
【００３３】
かくして得られる一級アミン化合物（３）としては、例えば２−アミノ−１−（２−ピリジル）エタノール、２−アミノ−１−（３−ピリジル）エタノール、２−アミノ−１−（４−ピリジル）エタノール、２−アミノ−１−（６−クロロ−３−ピリジル）エタノール、２−アミノ−１−（６−メチル−３−ピリジル）エタノール等が挙げられる。
【００３４】
また、アミノアルコール化合物（２）は、水酸基とアミノ基の２つの反応性を有する基を有するため、例えば次工程でアミノ基を選択的に反応させる場合等水酸基を予め保護しておいた方が好ましい場合があるが、前記アミノアルコール化合物（２）を水素化分解する前に、アミノアルコール化合物（２）と式（８）
2005187461.tif 000014
（式中、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8はそれぞれ同一または相異なって、低級アルキル基またはフェニル基を表わし、Ｚは脱離基を表わす。）
で示されるシリル化剤（以下、シリル化剤（８）と略記する。）を反応させて、Ｏ−シリル化した後、水素化分解することにより、Ｏ−シリル化された一級アミン化合物である式（４）
2005187461.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記と同一の意味を表わす。）
で示される一級アミン化合物（以下、一級アミン化合物（４）と略記する。）を製造することもできる。
【００３５】
シリル化剤（８）としては、例えばトリメチルクロロシラン、トリエチルクロロシラン、トリエチルブロモシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリイソブチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン、（１，１，２−トリメチルプロピル）ジメチルクロロシラン等のハロシラン化合物、例えばヘキサメチルジシラザン等のジシラザン化合物、例えばＮ，Ｎ’−ビストリメチルシリル尿素等のシリル尿素化合物、例えばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド等のシリルアミド化合物、例えばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル等のスルホン酸シリル化合物等が挙げられ、なかでもハロシラン化合物が好ましい。
【００３６】
シリル化剤（８）の使用量は、アミノアルコール化合物（２）に対して、通常０．８モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には２０モル倍以下、好ましくは１０モル倍以下である。
【００３７】
用いるシリル化剤（８）の種類によっては、反応の進行に伴い、酸が副生する場合があるが、かかる場合には、塩基を併用することが好ましい。かかる塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、イミダゾール等の有機塩基が挙げられ、その使用量は、アミノアルコール化合物（２）に対して、通常０．８〜２０モル倍である。
【００３８】
アミノアルコール化合物（２）とシリル化剤（８）との反応は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒の存在下に実施してもよい。溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒、水等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはエーテル系溶媒、アミド系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。かかる溶媒を使用する場合のその使用量は、アミノアルコール化合物（２）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。
【００３９】
アミノアルコール化合物（２）とシリル化剤（８）との反応は、通常その両者をそのままもしくは溶媒中で、混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されない。
【００４０】
反応温度は、通常−３０〜１２０℃、好ましくは−２０〜８０℃である。
【００４１】
反応終了後、例えば反応液と無機塩基の水溶液を混合した後、必要に応じて前記水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、式（９）
2005187461.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるシリル化合物（以下、シリル化合物（９）と略記する。）を取り出すことができる。取り出したシリル化合物（９）は、例えば蒸留、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。また、シリル化合物（９）を取り出すことなく、前記反応液や前記有機層をそのままもしくは一部濃縮処理した後、後述する次工程の水素化分解を行ってもよい。また、シリル化合物（９）を酸付加塩として取り出すこともできるが、通常はフリー体として取り出される。光学活性なアミノアルコール化合物（２）を用いた場合には、光学活性なシリル化合物（９）が得られる。
【００４２】
かかるシリル化合物（９）としては、例えばＮ−ベンジル−２−トリメチルシリルオキシ−２−（２−ピリジル）エチルアミン、Ｎ−ベンジル−２−トリメチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミン、Ｎ−ベンジル−２−トリエチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミン、Ｎ−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−ピリジル）エチルアミン、Ｎ−ベンジル−２−トリイソプロピルシリルオキシ−２−（４−ピリジル）エチルアミン、Ｎ−ベンジル−２−トリメチルシリルオキシ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）エチルアミン、Ｎ−ベンジル−２−トリエチルシリルオキシ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）エチルアミン、Ｎ−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）エチルアミン、Ｎ−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（６−メチル−３−ピリジル）エチルアミン、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−トリエチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミン、Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−トリメチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミン、Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−トリエチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミン、Ｎ−（１−フェニルエチル）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−ピリジル）エチルアミン、Ｎ−ジフェニルメチル−２−トリメチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミン、Ｎ−ジフェニルメチル−２−トリエチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミン、Ｎ−ジフェニルメチル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−ピリジル）エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−トリメチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−トリエチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−ピリジル）エチルアミン等が挙げられる。
【００４３】
かかるシリル化合物（９）はフリー体であってもよいし、酸付加塩であってもよいが、通常はフリー体が用いられる。
【００４４】
かかるシリル化合物（９）の水素化分解は、通常シリル化合物（９）と水素化剤を触媒の存在下に反応させることにより実施される。水素化剤としては、例えば水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキセン、シクロヘキサ−１，４−ジエン等が挙げられ、好ましくは水素が挙げられる。かかる水素化剤の使用量は、シリル化合物（９）に対して、通常０．８モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には５０モル倍以下、好ましくは３０モル倍以下である。
【００４５】
触媒としては、例えばパラジウム炭素、パラジウムブラック、ポリエチレンイミンに担持されたパラジウム等の金属触媒が挙げられ、パラジウム炭素が好ましい。かかる触媒の使用量は、シリル化合物（９）に対して、金属換算で、通常０．００１〜１重量倍、好ましくは０．００５〜０．５重量倍である。
【００４６】
シリル化合物（９）の水素化分解反応は、通常溶媒の存在下に実施される。溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等のアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒、水等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくは芳香族炭化水素系溶媒、アルコール系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。その使用量は、シリル化合物（９）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。
【００４７】
水素化分解反応は、通常シリル化合物（９）、触媒、溶媒および水素化剤を混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されず、例えばシリル化合物（９）、触媒および溶媒の混合物に水素化剤を加えてもよいし、水素化剤、触媒および溶媒の混合物中にシリル化合物（９）を加えてもよい。水素化剤として水素を用いる場合には、シリル化合物（９）、触媒および溶媒の混合物中に、水素を吹き込みながら反応を実施してもよい。
【００４８】
また、水素化分解速度や選択性を高めるため、例えば塩化水素、塩酸、硫酸等の無機酸、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基等の反応助剤の共存下に反応を実施してもよく、かかる反応助剤の使用量は、シリル化合物（９）に対して、通常０．００５〜１重量倍、好ましくは０．０１〜０．５重量倍である。
【００４９】
水素化分解温度は、通常−３０〜１２０℃、好ましくは−２０〜８０℃である。また、常圧条件下で実施してもよいし、加圧条件下で実施してもよい。加圧条件下で実施する場合の水素化分解圧力は特に制限されないが、実用的には３０気圧以下である。
【００５０】
水素化分解反応終了後、例えば必要に応じて反応液中の不溶分を濾別した後、濃縮処理することにより、一級アミン化合物（４）を取り出すことができる。また、例えば必要に応じて反応液中の不溶分を濾別した後、水および必要に応じて前記水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、一級アミン化合物（４）を取り出すこともできる。取り出した一級アミン化合物（４）は、例えば蒸留、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。また、前記有機層はそのままもしくは一部濃縮処理した後、次工程に用いてもよい。また、一級アミン化合物（４）の酸付加塩として取り出すこともできるが、通常はフリー体として取り出される。光学活性なシリル化合物（９）を用いた場合には、光学活性な一級アミン化合物（４）が得られる。
【００５１】
かくして得られる一級アミン化合物（４）としては、例えば２−トリメチルシリルオキシ−２−（２−ピリジル）エチルアミン、２−トリメチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミン、２−トリエチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミン、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−ピリジル）エチルアミン、２−トリイソプロピルシリルオキシ−２−（４−ピリジル）エチルアミン、２−トリメチルシリルオキシ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）エチルアミン、２−トリエチルシリルオキシ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）エチルアミン、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）エチルアミン、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ）−２−（６−メチル−３−ピリジル）エチルアミン等が挙げられる。
【００５２】
なお、アミド化合物（１）は、例えば式（５）
2005187461.tif 000017
（式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるカルボン酸化合物（以下、カルボン酸化合物（５）と略記する。）と式（６）
2005187461.tif 000018
（式中、Ｒ4およびＲ5は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるアミノ化合物（以下、アミノ化合物（６）と略記する。）を反応させることにより製造することができる。
【００５３】
カルボン酸化合物（５）としては、例えば２−ヒドロキシ−２−（２−ピリジル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（４−ピリジル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）酢酸、２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−３−ピリジル）酢酸等が挙げられる。かかるカルボン酸化合物（５）は、不斉炭素原子を有するため、光学異性体が存在するが、本発明には、光学活性なカルボン酸化合物を用いてもよいし、ラセミのカルボン酸化合物を用いてもよい。また、カルボン酸化合物（５）は、例えば硫酸、塩酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との酸付加塩として用いてもよい。
【００５４】
また、カルボン酸化合物（５）の酸付加塩を使用する場合には、予め前記酸付加塩を中和処理した後用いるか、もしくは前記酸付加塩を中和するに足る塩基が併用される。かかる塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基等が使用され、好ましくは有機塩基が使用される。かかる塩基の使用量は、通常カルボン酸化合物（５）に対して０．８〜１０モル倍、好ましくは０．９〜５モル倍である。
【００５５】
かかるカルボン酸化合物（５）は、例えば特開平８−２０５８７８号公報に記載の方法等公知の方法に準じて製造したものを用いてもよい。
【００５６】
アミノ化合物（６）としては、例えばベンジルアミン、４−メトキシベンジルアミン、（１−ナフチル）メチルアミン、（２−ナフチル）メチルアミン、１−フェニルエチルアミン、１−（１−ナフチル）エチルアミン、１−（２−ナフチル）エチルアミン、１，１−ジフェニルメチルアミン、１，１，１−トリフェニルメチルアミン、ジベンジルアミン等が挙げられ、好ましくはベンジルアミン、１−フェニルエチルアミンが用いられる。かかるアミノ化合物（６）の中には不斉炭素原子を有するものが存在するが、本発明には、光学活性なアミノ化合物を用いてもよいし、ラセミのアミノ化合物を用いてもよい。かかるアミノ化合物（６）としては、通常市販されているものが用いられる。なお、アミノ化合物（６）の酸付加塩も使用できるが、アミノ化合物（６）の酸付加塩を使用する場合には、予め酸付加塩を中和処理した後用いるか、もしくは前記酸付加塩を中和するに足る塩基が併用される。
【００５７】
アミノ化合物（６）の使用量は、カルボン酸化合物（５）に対して、通常０．８モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には１０モル倍以下、好ましくは５モル倍以下である。
【００５８】
カルボン酸化合物（５）とアミノ化合物（６）との反応は、通常縮合剤の存在下に実施される。縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート、Ｏ−（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート等の公知の縮合剤またはその酸付加塩（例えば丸善株式会社発行，第４版実験化学講座２２有機合成ＩＶ，２５８〜２６２頁等参照。）が挙げられ、好ましくはＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが挙げられる。かかる縮合剤の中には、例えば塩酸塩等の酸付加塩が存在するものがあり、かかる酸付加塩を用いることもできる。かかる縮合剤の使用量は、カルボン酸化合物（５）に対して、通常０．５〜１０モル倍、好ましくは０．８〜５モル倍である。
【００５９】
また、縮合助剤の共存下に反応を実施することにより、反応をよりスムーズに進行させることができる。かかる縮合助剤としては、例えばＮ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール等の公知の縮合助剤（例えば丸善株式会社発行，第４版実験化学講座２２有機合成ＩＶ，２５８〜２６２頁等参照。）が挙げられ、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが挙げられる。光学活性なカルボン酸化合物を用いた場合には、かかる縮合助剤の共存下に反応を実施することが好ましい。なお、かかる縮合助剤の中には、水和物が存在するものがあるが、かかる水和物を用いることもできる。かかる縮合助剤の使用量は、カルボン酸化合物（５）に対して、通常０．５〜１０モル倍、好ましくは０．８〜５モル倍である。
【００６０】
カルボン酸化合物（５）とアミノ化合物（６）の反応は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒の存在下に実施してもよい。溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等のアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒、水等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはエーテル系溶媒が挙げられる。
【００６１】
かかる溶媒を使用する場合のその使用量は、カルボン酸化合物（５）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。
【００６２】
反応は、通常カルボン酸化合物（５）、アミノ化合物（６）、縮合剤および必要に応じて縮合助剤を混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されず、例えばカルボン酸化合物（５）、縮合剤および縮合助剤の混合物中にアミノ化合物（６）を加えてもよいし、カルボン酸化合物（５）、アミノ化合物（６）および縮合助剤の混合物中に縮合剤を加えてもよいし、カルボン酸化合物（５）、アミノ化合物（６）および縮合剤の混合物中に縮合助剤を加えてもよいし、アミノ化合物（６）、縮合剤および縮合助剤の混合物中にカルボン酸化合物（５）を加えてもよい。また、カルボン酸化合物（５）もしくはカルボン酸化合物（５）と溶媒の混合物に、縮合剤、縮合助剤およびアミノ化合物（６）を順次加えてもよいし、アミノ化合物（６）もしくはアミノ化合物（６）と溶媒の混合物に、カルボン酸化合物（５）、縮合剤および縮合助剤を順次加えてもよい。
【００６３】
反応温度は、通常−３０〜１２０℃、好ましくは−２０〜８０℃である。
【００６４】
反応終了後、例えば得られたアミド化合物（１）を含む反応液と無機塩基の水溶液を混合した後、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、アミド化合物（１）を取り出すことができる。また、前記有機層をそのままもしくは一部濃縮処理した後、例えば冷却することにより、アミド化合物（１）を結晶化させ、結晶として取り出すこともできる。アミド化合物（１）を結晶として取り出す場合、前記有機層中の溶媒を、必要に応じてアミド化合物（１）の結晶化に適した溶媒に代えた後、アミド化合物（１）を結晶化させてもよい。また、アミド化合物（１）の結晶を取得後の濾液を濃縮処理して、該濾液中に含まれるアミド化合物（１）をさらに結晶化させることもできる。取り出したアミド化合物（１）は、例えば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。
【００６５】
無機塩基としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ、水に不溶の有機溶媒としては、前記したものと同様のものが挙げられる。
【００６６】
取り出したアミド化合物（１）は、前記還元剤との反応に用いられるが、例えば前記抽出処理して得られるアミド化合物（１）を含む有機層をそのままもしくは濃縮処理した後、前記還元剤との反応に用いてもよい。光学活性なカルボン酸化合物（５）を用いた場合には、光学活性なアミド化合物（１）が得られる。
【実施例】
【００６７】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００６８】
実施例１
参考例１で得られた（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド５ｇおよびテトラヒドロフラン５０ｍＬの混合物を内温１℃に冷却した。これに、ボラン・ジメチルスルフィド錯体のテトラヒドロフラン溶液（ボラン錯体濃度：２ｍｏｌ／Ｌ）６２ｍＬを３５分かけて滴下し、内温６４℃に昇温した後、同温度で３時間２０分攪拌、反応させた。内温５℃まで冷却し、同温度で１０重量％塩化水素／メタノール溶液７０ｍＬを５０分かけて滴下した後、内温５７℃まで昇温した。同温度で３時間３０分攪拌、保持した後、内温０．６℃まで冷却した。同温度で２時間攪拌、保持した後、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩３．１ｇを得た。さらに、濾洗液を濃縮処理し、テトラヒドロフラン３０ｇを加え、内温２０℃で保持した後、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩をさらに１ｇを得た。
（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩の合計の取得量：４．１ｇ。合計収率（見掛／見掛）：６６％（（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド基準）。
【００６９】
前記で得た（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍＬおよびイミダゾール１．４ｇの混合物に、トリエチルクロロシラン２ｇを５分かけて滴下し、室温で１時間２０分攪拌、反応させた。これに、トルエン１０ｍＬ、水１０ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２．５ｍＬを加え、抽出処理し、有機層と水層を得た。水層をトルエンで再度抽出処理し、得られたトルエン層を、先に得た有機層と合一した。合一して得られた有機層を、５重量％食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で２回洗浄処理し、さらに５重量％食塩水で２回洗浄処理した後、無水硫酸ナトリウムを加え、乾燥処理した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濃縮処理し、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−トリエチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミンを含む濃縮残渣５．７ｇを得た。
【００７０】
得られた濃縮残渣２．５ｇを反応容器に仕込み、メタノール２．５ｇ、１０重量％パラジウム炭素（５０重量％含水品）０．１５ｇおよび炭酸水素ナトリム０．０２５ｇを加え、反応容器内を水素で置換した後、内温５０℃に昇温、同温度で４時間攪拌、反応させた。その後、室温まで冷却し、不溶分を濾別した後、濃縮処理し、濃縮残渣２．５ｇを得た。濃縮残渣にトルエンを加え、濃縮処理する操作を２回行った後、トルエンおよび１０重量％食塩水を加え、抽出処理した。得られた有機層に無水硫酸ナトリウムを加え、乾燥させた後、硫酸ナトリウムを濾別した。得られた濾液を濃縮処理し、（２Ｒ）−２−トリエチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミン０．３ｇを含む濃縮残渣０．４４ｇを得た。
収率（純分／見掛）：８０％（（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩基準）。
【００７１】
実施例２
ベンジルアミン７４．８ｇおよびテトラヒドロフラン１３０８ｇの混合物を内温８℃に冷却した。これに、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸・硫酸塩１６７ｇ、トリエチルアミン９４．２ｇ、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩１９１．５ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物１３４．８ｇを加えて内温２０℃に昇温した。同温度で２時間２０分攪拌、反応させた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液８３５ｍＬ、水８３５ｍＬおよび酢酸エチル３３４０ｍＬを加え、同温度で攪拌、静置後、分液処理し、有機層と水層を得た。水層を酢酸エチルで再度抽出処理し、得られた酢酸エチル層を、先に得た有機層と合一した。合一した有機層を、１０重量％食塩水、次いで飽和食塩水で２回洗浄処理した後、メタノール４２５ｇを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥処理した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濃縮処理し、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミドを含む濃縮残渣１６２．９ｇを得た。
【００７２】
前記と同様の操作をもう一度行い、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミドを含む濃縮残渣１６３．２ｇを調製した。
【００７３】
得られた（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミドを含む濃縮残渣を合一した後、イソプロパノール９６６ｇを加え、内温８４℃に昇温し、同温度で１０分攪拌、保持した。内温５１．５℃まで冷却し、種晶を加え、同温度で３０分攪拌、保持した後、内温２６℃まで冷却した。同温度で２０分攪拌、保持し、ｎ−ヘプタン３８６５ｇを滴下し、１時間攪拌、保持した。その後、内温５℃まで冷却し、同温度で１時間２０分攪拌、保持した後、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド２８３ｇを得た。
収率（見掛／見掛）：８８％（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸・硫酸塩基準）。
【００７４】
前記で得た（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド２１３ｇおよびテトラヒドロフラン２１３０ｍＬの混合物を内温３℃に冷却した後、ボラン・ジメチルスルフィド錯体のテトラヒドロフラン溶液（ボラン錯体濃度：２ｍｏｌ／Ｌ）２６３８ｍＬを４８分かけて滴下した。内温６０℃に昇温し、同温度で５３分攪拌、反応させた。内温５０℃まで冷却し、同温度で１０重量％塩化水素／メタノール溶液２９８２ｍＬを１時間１８分かけて滴下した後、内温５６℃まで昇温、同温度で４０分攪拌、保持した。その後、内温２．５℃まで冷却し、同温度で１時間２０分攪拌、保持した後、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩１６７ｇを得た。
収率（見掛／見掛）：６３％（（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド基準）。
【００７５】
前記で得た（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩１６６ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８３０ｍＬおよびイミダゾール２２５ｇの混合物を内温２０℃に調整した。これに、トリエチルクロロシラン３３２ｇを２２分かけて滴下し、内温３０℃に昇温し、同温度で１時間攪拌、反応させた。その後、トルエン１６６０ｍＬ、水１６６０ｍＬおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液４１５ｍＬを加え、攪拌、静置後、分液処理し、有機層と水層を得た。水層はトルエンで再度抽出処理し、得られたトルエン層を、先に得た有機層と合一した。合一した有機層を、５重量％食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で２回、さらに５重量％食塩水で２回洗浄処理した後、無水硫酸ナトリウムを加え、乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾別した後、濃縮処理し、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−トリエチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミンを含む濃縮残渣４７６ｇを得た。
【００７６】
濃縮残渣４７２ｇを反応容器に仕込み、メタノール１３１０ｍＬ、１０重量％パラジウム炭素（５０重量％含水品）５６．１ｇおよび炭酸水素ナトリム９．４ｇを加え、反応容器内を水素で置換した後、内温５０℃に昇温し、同温度で３時間攪拌、反応させた。その後、室温まで冷却し、不溶分を濾別した後、濃縮処理し、濃縮残渣３８８ｇを得た。これにトルエン１８７１ｍＬを加え、濃縮処理した後、再度トルエン１８７１ｍＬを加え、濃縮処理し、濃縮残渣５１９ｇを得た。これに、トルエンおよび１０重量％食塩水を加え、抽出処理し、得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾別した後、濃縮処理し、（２Ｒ）−２−トリエチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミン１２０ｇを含む濃縮残渣１６８ｇを得た。
収率（純分／見掛）：８７％（（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩基準）。
【００７７】
（２Ｒ）−２−トリエチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミンの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ（δ／ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）
８．５７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ），７．６７（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．７，２．２，７．８Ｈｚ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），４．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），２．８０−２．９０（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，９Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），０．５０−０．６３（ｍ，６Ｈ）
（２Ｒ）−２−トリエチルシリルオキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミンのＬＣ−ＭＳデータ：ｍ／ｚ  ２５３．３（Ｍ−Ｈ）+
【００７８】
実施例３
参考例２と同様に実施して得られた（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド１ｇ、テトラヒドロフラン２２．５ｍＬおよび水素化ホウ素ナトリウム０．７５ｇの混合物に、内温２２℃で三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体３．５ｇを滴下し、内温６０℃に昇温、同温度で４時間１０分攪拌、反応させた。その後、内温５０℃まで冷却し、同温度で１０重量％塩化水素／メタノール溶液１４ｍＬを２３分かけて滴下した。その後、内温５８℃に昇温、同温度で１５分攪拌、保持した後、内温１℃まで冷却し、同温度で５０分攪拌、保持した。不溶分を濾別した後、水４５ｇおよび酢酸エチル３５ｍＬを加え、内温５０℃に昇温し、２０重量％水酸化ナトリウム水溶液９．５ｇを加え、ｐＨ９．５に調整後、分液処理し、有機層と水層を得た。水層は酢酸エチルで再度２回抽出処理し、得られた酢酸エチル層を先に得た有機層と合一した。合一した有機層を、内温５０℃で飽和食塩水で洗浄処理した後、濃縮処理し、濃縮残渣０．８９ｇを得た。濃縮残渣に、メタノール４ｇを加えた後、還流させた後、内温２１℃まで冷却した。その後、塩化水素／ジエチルエーテル溶液（塩化水素濃度：１ｍｏｌ／Ｌ）１ｍＬを加え、種晶を加えた後、さらに塩化水素／ジエチルエーテル溶液（塩化水素濃度：１ｍｏｌ／Ｌ）７ｍＬを滴下した。同温度で５分攪拌、保持し、テトラヒドロフラン１２ｍＬを滴下した後、内温２℃まで冷却した。同温度で１時間攪拌、保持した後、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩０．９ｇを得た。
収率（見掛／見掛）：７２％（（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド基準）。
【００７９】
得られた（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩を、前記実施例２と同様に、パラジウム触媒の存在下に水素と反応させることにより、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチルアミンを得ることができる。
【００８０】
実施例４
実施例１で得た（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍＬおよびイミダゾール１．１ｇの混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン１．８ｇを２０分かけて滴下し、４時間５５分攪拌、反応させた。その後、水１０ｍＬおよびトルエン１０ｍＬを加えて抽出処理し、有機層と水層を得た。水層をトルエンで再度抽出処理し、得られたトルエン層を、先に得た有機層に合一した。合一した有機層を、５重量％食塩水で３回、次いで５重量％食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で洗浄処理した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾別した後、濃縮処理し、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−ピリジル）エチルアミンを含む濃縮残渣１ｇを得た。
【００８１】
得られた濃縮残渣１ｇを反応容器に仕込み、トルエン５ｍＬ、メタノール５ｍＬおよび１０重量％パラジウム炭素（５０重量％含水品）０．３ｇを加え、反応容器内を水素で置換した後、内温５０℃で３時間４５分攪拌、反応させた。その後、室温まで冷却し、不溶分を濾別し、濃縮処理し、濃縮残渣５ｇを得た。濃縮残渣にトルエン５ｍＬを加え、濃縮し、同じ操作を再度行い、得られた濃縮残渣にトルエン５ｍＬを加えた。５重量％食塩水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合溶液で２回洗浄処理した後、得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾別した後、濃縮処理し、（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−ピリジル）エチルアミン０．４８ｇを含む濃縮液０．５８ｇを得た。収率（純分／見掛）：５８％（（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩基準）。
【００８２】
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−ピリジル）エチルアミンの1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ（δ／ｐｐｍ，ＣＤＣｌ3）
８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈｚ），７．６６（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６，２．１，７．８Ｈｚ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８，７．８Ｈｚ），４．７０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），２．８１−２．９１（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．０９（ｓ，３Ｈ），−０．０９（ｓ，３Ｈ）
（２Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−ピリジル）エチルアミンのＬＣ−ＭＳデータ：ｍ／ｚ  ２５３．３（Ｍ−Ｈ）+
【００８３】
参考例１
ベンジルアミン８．５ｇおよびテトラヒドロフラン１５５ｇの混合物を内温０℃に冷却した。これに、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸・硫酸塩２０．３ｇ、トリエチルアミン１１．２ｇ、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩２２．８ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物１６．１ｇを加えて内温２２℃に昇温し、同温度で３時間攪拌、反応させた。その後、水１０６ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１０６ｍＬおよび酢酸エチル４２５ｍＬを加え、抽出処理し、有機層と水層を得た。水層は酢酸エチルで再度抽出処理し、得られた酢酸エチル層を、先に得た有機層と合一した。合一した有機層を、１０重量％食塩水、次いで飽和食塩水で２回洗浄処理した後、無水硫酸ナトリウムを加え、乾燥処理した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濃縮処理し、濃縮残渣２０．４ｇを得た。濃縮残渣７ｇに酢酸エチル１０５ｇを加え、内温７０℃に昇温した後、内温６５℃まで冷却し、種晶を加え、内温２５．５℃まで３５分かけて冷却した。これに、ｎ−ヘプタン２１０ｇを６５分かけて滴下した後、内温１℃まで２０分かけて冷却し、同温度で攪拌、保持した後、析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド６．５を得た。
収率（見掛／見掛）：９８％（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸・硫酸塩基準）。
【００８４】
参考例２
ベンジルアミン４．４ｇおよびテトラヒドロフラン７８ｇの混合物を内温０℃に冷却した。これに、（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸・硫酸塩１０ｇ、トリエチルアミン５．６ｇ、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩１１．５ｇおよび１−ヒドロキシベンゾトリアゾール・水和物８．１ｇを加えた後、内温２２℃で１時間３５分攪拌、反応させた。その後、水５０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍＬおよび酢酸エチル２００ｍＬを加え、抽出処理し、有機層と水層を得た。水層を酢酸エチルで再度抽出処理し、得られた酢酸エチル層を、先に得られた有機層と合一した。合一して得られた有機層を、１０重量％食塩水、次いで飽和食塩水で２回洗浄処理した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥処理した。硫酸ナトリウムを濾別した後、濃縮処理し、濃縮残渣１０．７ｇを得た。濃縮残渣にイソプロパノール２９ｇを加え、内温８０℃に昇温、同温度で３０分攪拌、保持した後、内温５０℃まで冷却した。同温度で種晶を加え１時間２５分攪拌、保持した後、室温まで冷却、同温度でｎ−ヘプタン１１６ｇを滴下し、さらに内温０℃まで冷却した。析出した結晶を濾取、洗浄、乾燥させ、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）アセトアミド９．３ｇを得た。
収率（見掛／見掛）：９６％（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）酢酸・硫酸塩基準）。
【００８５】
実施例５
前記実施例３と同様にして得られた（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩２５ｇ、１−メチル−２−ピロリジノン２５０ｍＬおよびイミダゾール２５．４ｇを混合した後、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン３１．３ｇを加え、内温２０〜２５℃で１４時間攪拌、反応させた。イミダゾール０．５ｇおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン０．５ｇを追加して反応を完結させた。その後、内温０〜５℃で、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温で、トルエン２５０ｍＬで３回抽出処理した。得られた有機層を食塩水で４回洗浄処理した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。硫酸ナトリウムを濾別した後、得られた濾液を濃縮処理した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製処理し、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−２−（３−ピリジル）エチルアミン２７．２ｇを得た。
収率（見掛／見掛）：９６％（（１Ｒ）−２−ベンジルアミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・２塩酸塩基準）。