(57)【要約】【課題】アクネ、酒さ、皺および光障害等の皮膚症状を治療しかつ改善する組成物および方法を提供する。【解決手段】この発明は、光障害または内因性老化によって生じるアクネ、酒さおよび皺を含む皮膚症状を治療しかつ改善するための方法および組成物に関するものである。より詳細には、この発明は特定の天然抽出物および天然または合成のレチノイド類を含む組成物に関するものである。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
合成レチノイド類、天然レチノイド類およびレチノールからなる群より選択された少なくとも１つの化合物（ａ）と、トリプシン阻害活性を有する少なくとも１つの植物由来未変性抽出物（ｂ）とを含む有効量の組成物を、治療を必要とする哺乳類に局所的に投与するステップを含む、アクネの治療方法。
【請求項２】
合成レチノイド類、天然レチノイド類およびレチノールからなる群より選択された少なくとも１つの化合物（ａ）と、トリプシン阻害活性を有する少なくとも１つのダイズ由来未変性抽出物（ｂ）とを含む有効量の組成物を、治療を必要とする哺乳類に局所的に投与するステップを含む、アクネの治療方法。
【請求項３】
合成レチノイド類、天然レチノイド類およびレチノールからなる群より選択された少なくとも１つの化合物（ａ）と、トリプシン阻害活性を有する少なくとも１つの植物由来未変性抽出物（ｂ）とを含み、アクネ治療に有効な量の局所用組成物を含む、アクネ治療用組成物。
【請求項４】
レチノイン酸と、ダイズトリプシン阻害活性またはボーマン・バーク阻害活性を有するダイズ由来未変性抽出物とを含み、アクネ治療に有効な量の局所用組成物を含む、アクネ治療用組成物。
【請求項５】
合成レチノイド類、天然レチノイド類またはレチノールと、トリプシン阻害活性を有する植物由来未変性抽出物とを含み、皺治療に有効な量の組成物を、治療を必要とする哺乳類に局所的に投与するステップを含む、皺の治療方法。
【請求項６】
合成レチノイド類、天然レチノイド類およびレチノールからなる群より選択された少なくとも１つの化合物（ａ）と、トリプシン阻害活性を有する少なくとも１つの植物由来未変性抽出物（ｂ）とを含む有効量の組成物を、治療を必要とする哺乳類に局所的に投与するステップを含む、皺の治療方法。
【請求項７】
合成レチノイド類、天然レチノイド類およびレチノールからなる群より選択された少なくとも１つの化合物（ａ）と、トリプシン阻害活性を有する少なくとも１つの植物由来未変性抽出物（ｂ）とを含み、皺治療に有効な量の局所用組成物を含む、皺治療用組成物。
【請求項８】
レチノイン酸と、ダイズトリプシン阻害活性を有するダイズ由来未変性抽出物とを含み、皺治療に有効な量の局所用組成物を含む、皺治療用組成物。
【請求項９】
合成レチノイド類、天然レチノイド類およびレチノールからなる群より選択された少なくとも１つの化合物（ａ）と、トリプシン阻害活性を有する少なくとも１つの植物由来未変性抽出物（ｂ）とを含む有効量の組成物を、治療を必要とする哺乳類に局所的に投与するステップを含む、レチノイド誘発性発赤の軽減方法。
【請求項１０】
レチノイン酸（ａ）と、ダイズトリプシン阻害活性を有するダイズ由来未変性抽出物（ｂ）とを含む有効な量の組成物を、治療を必要とする哺乳類に局所的に投与するステップを含む、レチノイド誘発性発赤の軽減方法。
【請求項１１】
合成レチノイド類、天然レチノイド類およびレチノールからなる群より選択された少なくとも１つの化合物（ａ）と、トリプシン阻害活性を有する少なくとも１つの植物由来未変性抽出物（ｂ）とを含み、発赤軽減に有効な量の組成物を含む、レチノイド誘発性発赤軽減用組成物。
【請求項１２】
レチノイン酸と、ダイズトリプシン阻害活性を有するダイズ由来未変性抽出物とを含み、発赤治療に有効な量の局所用組成物を含む、レチノイド誘発性発赤軽減用組成物。
【請求項１３】
合成レチノイド類、天然レチノイド類またはレチノールと、トリプシン阻害活性を有する植物由来未変性抽出物とを含み、酒さ治療に有効な量の組成物を、治療を必要とする哺乳類に局所的に投与するステップを含む、酒さの治療方法。
【請求項１４】
合成レチノイド類、天然レチノイド類およびレチノールからなる群より選択された少なくとも１つの化合物（ａ）と、トリプシン阻害活性を有する少なくとも１つの植物由来未変性抽出物（ｂ）とを含み、酒さ治療に有効な量の組成物を含む、酒さ治療用組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、光障害または内因性老化によって生じるアクネ、酒さおよび皺を含む皮膚症状を治療しかつ改善するための方法および組成物に関するものである。より詳細には、この発明は特定の天然抽出物および天然または合成のレチノイド類を含む組成物に関するものである。なお、この出願は、１９９８年７月６日に出願された米国特許出願第０９／１１０，４０９号（代理人番号：ＪＢＰ４３０）および２０００年１０月２７日に出願された米国特許出願第０９／６９８，４５４号（代理人番号：ＪＢＰ５１８）の一部継続出願であり、これら親出願の内容は参照によってこの明細書に組み込まれたものとする。
【背景技術】
【０００２】
アクネは、人類において思春期に頻繁に、かつより年配の成年期においては特定の規則性をもって生じる皮膚病学的炎症性疾患である。アクネの症状には、毛包脂腺性小胞状態のニキビ（面皰）から、より重篤なプステル（膿疱）、丘疹、シスト（嚢胞）およびノジュール（濾胞）等の共存炎症性症状までの範囲に入る皮膚疾患を含めることができる。この症状は、被害者にとって不快であるばかりでなく、人前で恥ずかしい思いをさせるものであり、外観を損じ、傷痕を残すことになる。
【０００３】
尋常性座瘡（アクネ）の病理については、多くの因子：主として、白色面皰（閉鎖性ニキビ）および黒色面皰（開放性ニキビ）とより一般に呼ばれているニキビの形成を含むものであると信じられている。これらの面皰は、小胞を塞ぐと共に皮脂の生成増加に関連した角質化した堅い塊である。この塊は、堅く包まれた角化細胞と皮脂とから形成されている。ニキビが角化細胞の継続した蓄積で大きくなる、圧力が小胞内で高まり、小胞が最終的に破裂し、角質物質、皮脂および細菌からなる内容物を皮膚に放り出すことになる。これは、上記破裂が小さい場合にはプステル（丘疹）の形態を採り、完全に破裂した状態では嚢胞性濾胞の形態を採る炎症反応を引き起こす。
【０００４】
このような疾患を改善するための多くの異なるアプローチは他の治療方法よりも有効な特定の治療方法と共に、過去に試みられてきた。単なる洗浄から医薬品までの範囲に入る取り組みが用いられてきた。アクネ治療に使用される薬剤の一群はレチノイド類およびレチノール類を含む。これらの薬剤がアクネを非常に改善できる一方で、その好ましくない副作用は、刺激、発赤、皮膚剥脱、痒みおよび灼熱感のそれぞれ軽症から重症までの範囲に入る。したがって、アクネを防止するか、あるいは好ましくない副作用が最小かあるいは全くないアクネに転換できるただ一つの局所治療を行うことが望ましい。
【０００５】
皮膚の老化は、種々の個体に固有な要因と外的要因との相互作用に起因する複雑な現象である。老化に関連した皮膚変化は、しばしば美容障害として顕在化する。その心理的衝撃のために、皮膚の老化は社会的に大きな意義および関心事の案件になっている。ベビーブーマー世代の老化では、美容上の手入れ、維持および賦活の時期において自覚が高まる。老化防止法および治療方法は極めて望ましい。固体に本来備わっている固有の老化は、遺伝的にプログラムされた不可避のプロセスである。外的影響（風、熱、タバコの煙、化学物質等）の間では、紫外線照射は皮膚の老化に関連した最も重要な一つの要因であると考えられる。光老化は、紫外線照射（ＵＶＲ）に対する被爆の蓄積によって誘導される。過剰な日光浴を含む休養での日光被爆の増加、成層圏オゾンの枯渇および種々の皮膚疾患治療での紫外線照射（ＵＶＲ）の使用は、ここ１０年間での光老化の罹患率の増加を招いた。光障害は日光開扉および適切な日光防御によって防止できると共に、レチノイド類の局所的使用によって転換できるが、レチノイド類を使用すれば炎症を起こす可能性があり、高価である。また、紫外線照射および可視光照射に対する過度な露出は日焼けを起こす。アスピリン（アセチルサリチル酸）および他の非ステロイド系抗炎症薬、冷水浴および局所ステロイド類の使用は、症状の穏やかな軽減のみを提供する。
【０００６】
アクネ、光障害および他の皮膚症状を治療するための種々のアプローチは、ビタミンＡ酸（トレチノインとしても知られている）およびビタミンＡアルコール（レチノールとしても知られている）等の天然レチノイド類またはレチノイド前駆体を用いた治療方法を含めて、過去において試みられてきた（例えば、特許文献１および特許文献２参照）。しかしながら、レチノイド類を用いた局所治療方法は、皮膚に強い刺激を与え、患者を不快にすることがある。この治療では、特に１０代でアクネに苦しむ患者に恥ずかしい思いをさせる発赤を生じることがある。レチノイド類を用いた経口治療方法は、催奇形作用を有することが判明している。
【０００７】
したがって、皮膚に発赤を生じさせない、アクネ、酒さ、光障害および他の皮膚症状のための局所治療方法を見出すことが望ましいことになろう。
【特許文献１】米国特許第４，８７７，８０５号明細書
【特許文献２】米国特許第４，３５５，０２８号明細書
【特許文献３】米国特許出願第０９／１１０，４０９号明細書
【特許文献４】米国特許出願第０９／６９８，４５４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
この発明の目的は、アクネ、酒さ、皺および光障害等の皮膚症状を治療しかつ改善する組成物および方法を提供することにある。上記組成物は、トリプシン阻害活性を有するマメ科植物および野菜由来の抽出物と、天然または合成のレチノイドまたはレチノール化合物を含む植物由来未変性抽出物を含むものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
この発明の請求項１記載の発明は、アクネの治療方法であって、合成レチノイド類、天然レチノイド類およびレチノールからなる群より選択された少なくとも１つの化合物（ａ）と、トリプシン阻害活性を有する少なくとも１つの植物由来未変性抽出物（ｂ）とを含む有効量の組成物を、治療を必要とする哺乳類に局所的に投与するステップを含むものである。
【００１０】
この発明の請求項２記載の発明は、アクネの治療方法であって、合成レチノイド類、天然レチノイド類およびレチノールからなる群より選択された少なくとも１つの化合物（ａ）と、トリプシン阻害活性を有する少なくとも１つのダイズ由来未変性抽出物（ｂ）とを含む有効量の組成物を、治療を必要とする哺乳類に局所的に投与するステップを含むものである。
【００１１】
この発明の請求項３記載の発明は、アクネ治療用組成物であって、合成レチノイド類、天然レチノイド類およびレチノールからなる群より選択された少なくとも１つの化合物（ａ）と、トリプシン阻害活性を有する少なくとも１つの植物由来未変性抽出物（ｂ）とを含み、アクネ治療に有効な量の局所用組成物を含むものである。
【００１２】
この発明の請求項４記載の発明は、アクネ治療用組成物であって、レチノイン酸と、ダイズトリプシン阻害活性またはボーマン・バーク阻害活性を有するダイズ由来未変性抽出物とを含み、アクネ治療に有効な量の局所用組成物を含むものである。
【００１３】
この発明の請求項５記載の発明は、皺の治療方法であって、合成レチノイド類、天然レチノイド類またはレチノールと、トリプシン阻害活性を有する植物由来未変性抽出物とを含み、皺治療に有効な量の組成物を、治療を必要とする哺乳類に局所的に投与するステップを含むものである。
【００１４】
この発明の請求項６記載の発明は、皺の治療方法であって、合成レチノイド類、天然レチノイド類およびレチノールからなる群より選択された少なくとも１つの化合物（ａ）と、トリプシン阻害活性を有する少なくとも１つの植物由来未変性抽出物（ｂ）とを含む有効量の組成物を、治療を必要とする哺乳類に局所的に投与するステップを含むものである。
【００１５】
この発明の請求項７記載の発明は、皺治療用組成物であって、合成レチノイド類、天然レチノイド類およびレチノールからなる群より選択された少なくとも１つの化合物（ａ）と、トリプシン阻害活性を有する少なくとも１つの植物由来未変性抽出物（ｂ）とを含み、皺治療に有効な量の局所用組成物を含むものである。
【００１６】
この発明の請求項８記載の発明は、皺治療用組成物であって、レチノイン酸と、ダイズトリプシン阻害活性を有するダイズ由来未変性抽出物とを含み、皺治療に有効な量の局所用組成物を含むものである。
【００１７】
この発明の請求項９記載の発明は、レチノイド誘発性発赤の軽減方法であって、合成レチノイド類、天然レチノイド類およびレチノールからなる群より選択された少なくとも１つの化合物（ａ）と、トリプシン阻害活性を有する少なくとも１つの植物由来未変性抽出物（ｂ）とを含む有効量の組成物を、治療を必要とする哺乳類に局所的に投与するステップを含むものである。
【００１８】
この発明の請求項１０記載の発明は、レチノイド誘発性発赤の軽減方法であって、レチノイン酸（ａ）と、ダイズトリプシン阻害活性を有するダイズ由来未変性抽出物（ｂ）とを含む有効な量の組成物を、治療を必要とする哺乳類に局所的に投与するステップを含むものである。
【００１９】
この発明の請求項１１記載の発明は、レチノイド誘発性発赤軽減用組成物であって、合成レチノイド類、天然レチノイド類およびレチノールからなる群より選択された少なくとも１つの化合物（ａ）と、トリプシン阻害活性を有する少なくとも１つの植物由来未変性抽出物（ｂ）とを含み、発赤軽減に有効な量の組成物を含むものである。
【００２０】
この発明の請求項１２記載の発明は、レチノイド誘発性発赤軽減用組成物であって、レチノイン酸と、ダイズトリプシン阻害活性を有するダイズ由来未変性抽出物とを含み、発赤治療に有効な量の局所用組成物を含むものである。
【００２１】
この発明の請求項１３記載の発明は、酒さ治療方法であって、合成レチノイド類、天然レチノイド類またはレチノールと、トリプシン阻害活性を有する植物由来未変性抽出物とを含み、酒さ治療に有効な量の組成物を、治療を必要とする哺乳類に局所的に投与するステップを含むものである。
【００２２】
この発明の請求項１４記載の発明は、酒さ治療方法であって、合成レチノイド類、天然レチノイド類およびレチノールからなる群より選択された少なくとも１つの化合物（ａ）と、トリプシン阻害活性を有する少なくとも１つの植物由来未変性抽出物（ｂ）とを含み、酒さ治療に有効な量の組成物を含むものである。
【発明の効果】
【００２３】
この発明によれば、アクネ、酒さ、皺および光障害等の皮膚症状を治療しかつ改善する組成物および方法を提供できるという効果がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
この発明の組成物は、好ましくは、セリンプロテアーゼ阻害剤等のトリプシンを阻害する化合物を含む未変性のマメ科植物または野菜由来の抽出物を含むものである。特に、マメ科植物由来の未変性抽出物はこの発明の方法に有用なはずである。より好ましくは、ダイズ、アオイマメおよびクロマメの未変性抽出物、およびこれらのマメから生成された、豆乳、豆ペーストおよびこれらと同様のもの等の他の天然製品（列挙したものに限定されない）もまた、この発明によって皮膚の色素沈着を軽減するのに役立つ。ダイズ誘導蛋白質であるダイズトリプシン阻害剤（ＳＴＩ）またはボーマン・バーク阻害剤（ＢＢＩ）等の、野菜あるいはマメ科植物から単離されたセリンプロテアーゼ阻害剤（列挙したものに限定されない）もまた、この発明において有用である。
【００２５】
この発明の新規組成物は、好ましくはマメ科植物を含み、より好ましくは流体（例えばダイズ豆乳）あるいは固体（例えばダイズ粉末またはダイズ豆乳粉末）の形態となる可能性があるダイズ生成物を含むものである。「ダイズ生成物」を意味するものは、ダイズ中に見出されるように相対濃度で、ダイズ中に本来見出される成分を含むダイズ由来の物質である。「ダイズ生成物」を意味するものは、ダイズ由来の物質である。このダイズ生成物には、ダイズの一部（例えば、減脂したダイズ粉末または濾過済みダイズ豆乳等のダイズ抽出物）のみを含めてもよく、あるいはダイズ全体（例えば、マメ科植物の粉砕粉末）を含めてもよい。上記ダイズ生成物は、流体（例えば、豆乳）または固体（例えば、ダイズ粉末または豆乳粉末）の形態であってもよい。流体の形態を採る場合には、用語「ダイズ生成物」は、ダイズ由来の流体の固形成分のことを意味する。
【００２６】
上記ダイズ生成物はダイズ粉末であってもよい。ダイズ粉末は乾燥ダイズを粉砕することによって作製されてもよい。ダイズ粉末は凍結乾燥されてもよい。豆乳および豆乳粉末もまたダイズ生成物に有用である。豆乳はダイズ由来の固形分と水との組み合わせであり、その混合物は、濾過を通らない特定あるいは全ての不溶性成分を有している。１つの実施の形態では、豆乳粉末は、凍結乾燥あるいは噴霧乾燥した濃縮豆乳である。豆乳を製造するプロセスは、次の３つのプロセスを含むが、これらに限定されるものではない。１つのプロセスでは、豆乳は、ダイズが水を吸収するためにダイズを水中に入れることによって製造されてもよい。その後、膨潤したダイズを粉砕し、さらに水を添加する。その後、混合物を濾過して全ての不溶性残渣を除去してもよい。２つ目のプロセスでは、また豆乳をダイズ粉末から製造してもよい。ダイズ粉末を水と完全に（例えば、少なくとも１時間）混合し、その後、不溶性残渣を除去する濾過工程を続けてもよい。３つ目のプロセスでは、豆乳はまた水を添加することによって豆乳粉末から元に戻すことができる。豆乳を、約１重量％から約５０重量％まで（例えば、約５重量％から約２０重量％まで）のダイズ由来の固形分から構成してもよい。
【００２７】
マメ科植物の実の表面は、しばしば高レベルの微生物を含むものである。したがって、人類によって使用される前に、マメ科植物由来生成物は上記のような微生物を低減させるか、あるいは除去するために処理される必要がある。
【００２８】
この発明に使用されるマメ科植物由来生成物は、１グラム当たりの約１０，０００コロニー形成単位（ｃｆｕ）未満の全微生物量を含んでもよい。好ましくは、この発明に使用されるダイズ生成物は、マメ科植物由来生成物の１グラム当たりの約１，０００コロニー形成単位（ｃｆｕ）未満（１グラム当たり約１００ｃｆｕ未満等）の微生物量を含んでいる。
【００２９】
この発明に使用されるマメ科植物由来生成物は、１グラム当たり１５０ｃｆｕ未満等、１グラム当たり３００ｃｆｕ未満の好ましくない全微生物量を含んでもよい。好ましくは、この発明に使用されるマメ科植物由来生成物は、この生成物の少なくとも１グラム（例えば、少なくとも１０グラム）に対して好ましくない任意の微生物を検出不能量で含んでいる。
【００３０】
マメ科植物由来生成物はガンマ線照射に曝されてもよい。マメ科植物由来生成物は、約５キログレイと約１０キログレイとの間のガンマ線照射等、約２キログレイと約３０キログレイとの間のガンマ線照射に曝されてもよい。このような治療法は、マメ科植物の生物活性（例えばセリンプロテアーゼ阻害活性）を維持しながら、マメ科植物中の微生物量を減らすものである。ガンマ線照射を伴うマメ科植物由来生成物を用いた治療法は、天然色が維持される等、そのマメ科植物由来生成物の美容上の優雅さを維持すると共に、著しい悪臭の発生を誘発することがない。
【００３１】
マメ科植物由来生成物のプロテアーゼ阻害活性を維持し、単独で、あるいはガンマ線照射と組み合わせて実施できる他の抗菌プロセスは、エックス線被爆、高エネルギ電子線または陽子線被爆、紫外線照射被爆、静水圧、抗菌活性を有する化学製剤の添加、およびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されるものではない。
【００３２】
１つの実施の形態では、ダイズ生成物は未変性ダイズ生成物である。「未変性」は、バンタン（Bantam）医学辞典において、熱、エックス線または化学物質によって引き起こされる蛋白質の物理的および生理学的特性の変化として定義されている。これらの変化は、活性（酵素の場合には）の損失および抗原性（抗原の場合には）の損失（あるいは変性）を含むものである。「植物由来未変性抽出物」を意味するものは、このような植物抽出物を誘導するためのプロセス（例えば、温度、抽出媒体）によりそのプロテアーゼ阻害活性が失われない状態で、植物から抽出または誘導された生成物のことである。
【００３３】
このようなプロテアーゼの１つはトリプシンである。１つの実施の形態では、この発明のダイズ生成物の未変性状態は、無傷のダイズトリプシン阻害（ＳＴＩ）蛋白質の存在によって、あるいはそのトリプシン阻害活性によって判定される。
【００３４】
セリンプロテアーゼ阻害剤の他の供給源は、次の植物系統群：ナス科（例えば、ジャガイモ、トマト、オオブドウホオズキおよびこれらと同様のもの）；イネ科（例えば、コメ、ソバ、モロコシ、コムギ、オオムギ、オートムギおよびこれらと同様のもの）；ウリ科（例えば、キュウリ、カボチャ、ヒョウタン、ヘチマおよびこれらと同様のもの）；および好ましくはマメ科（例えば、大豆、エンドウ豆、レンズ豆、ナンキン豆およびこれらと同様のもの）に属する種から抽出されてもよい。
【００３５】
イソフラボン類またはダイズトリプシン阻害剤等のダイズ成分あるいは未変性ダイズは、レチノイド誘発性の炎症または発赤を軽減することについて以前から知られておらず、すなわち当該炎症等を軽減するために利用されていなかった。驚いたことに、この発明の発明者らは上記のような要素を含む組成物がレチノイド活性に影響を及ぼすことなしにレチノイド誘発性炎症または発赤を軽減することができることを見出した。
【００３６】
この発明の組成物および方法に有効な化合物は当業者にとって公知の任意の手段によって局所的に送達されてもよい。局所的な活性剤または化粧剤の送達パラメータが必要とする場合には、この発明の局所的に有効な組成物は、好ましくは局所的な活性剤の皮膚への浸透を可能にする送達システムとして機能できる薬理的または美容的に許容可能な媒体でさらに構成されてもよい。
【００３７】
この発明の特定の組成物を局所的に送達するために許容可能な媒体の１つ、特にトリプシンおよびＳＴＩ等の蛋白質はリポソームを含めてもよい。このリポソームはより好ましくは非イオン性であり、ａ）グリセリンジラウレート（好ましくは約５重量％と約７０重量％の間の量で）；ｂ）コレステロール中にステロイド骨組を有する化合物（好ましくは約５重量％と約４５重量％の間の量で）；およびｃ）約１２個から約１８個までの炭素原子を有する１つまたはそれ以上の脂肪酸エステル類（好ましくは一括して約５重量％と約７０重量％の間の量で）を含むものであり、ここで、上記リポソームの上記構成化合物は好ましくは約３７．５：１２．５：３３．３：１６．７の割合である。グリセリンジラウレート／コレステロール／ポリオキシエチレン−１０−ステアリルエーテル／ポリオキシエチレン−９−ラルリルエーテル（ＧＤＬリポソーム）から構成されたリポソームは最も好ましい。リポソームは、組成物の全量を基準として約１０ｍｇ／ｍＬから約１００ｍｇ／ｍＬまでの量で存在することが好ましく、約２０ｍｇ／ｍＬから約５０ｍｇ／ｍＬまでの量であることがより好ましい。約３７．５：１２．５：３３．３：１６．７の割合が最も好ましい。適切なリポソームは、好ましくは、この出願の親出願である特許文献３の実験例１に明らかにされたプロトコールに従って準備されてもよいが、この技術分野で一般的に使用される他の方法も容認できる。上述の組成物は、適当な容器内で所望の構成成分を一緒にし、この技術分野で非イオン性リポソーム作製用に知られた従来の全ての剪断混合手段により大気中で混合することによって作製されてもよい。この剪断混合手段については、ニーミエック（Niemiec）らによる「毛包脂腺ユニットへのペプチド薬剤の局所送達における非イオン性リポソーム組成物の影響：ハムスター耳モデルを用いたインビボ検査」薬剤研究第１２巻１１８４頁〜１１８８頁（１９９５年）に開示されており、その開示内容は参照によってそっくりそのままこの明細書に組み込まれたものとする。この発明の発明者らは、この発明の組成物における上記リポソームの存在がこの発明の特定の組成物の治療特性を高める可能性があることを見出した。
【００３８】
好ましい他の製剤には、例えばダイズ豆乳あるいはマメ科植物または他の適切な植物から直接導き出される他の液状製剤を含めてもよい。例えば、そのような製剤には、大きな比率のダイズ豆乳、このダイズ豆乳の物理的安定性を維持する乳化剤、および任意にキレート剤、保存剤、皮膚軟化剤、湿潤剤および／または増粘剤またはゲル化剤を含めてもよい。
【００３９】
この発明の技術分野の当業者に公知の水中油系型乳液、油中水系型乳液、溶剤系製剤および水性ゲルもまた、この発明の組成物を送達するための媒体として利用可能である。
【００４０】
この発明に有用な局所用組成物は、皮膚へ局所的に塗布するのに適切な製剤を含むものである。この組成物は、ダイズ生成物と、美容的に容認できる局所用担体とを含めてもよい。美容的に容認できる局所用担体は、上記組成物の約５０重量％から約９９．９９重量％まで（例えば上記組成物の約８０重量％から約９５重量％まで）を含めてもよい。
【００４１】
上記組成物は、ローション、クリーム、ゲル、スティック、噴霧式、シェービングクリーム、軟膏、クレンジング用の洗浄液および棒状固形剤、シャンプー、ペースト、粉末、ムース、粘着片および拭取り体等の固形組成物および液状組成物を含み、これらに限定されないが、広範囲で種々の生成物タイプに作製されてもよい。これらの生成物タイプは、溶液、乳液（例えば、マイクロレベルの乳液およびナノレベルの乳液）、ゲル、固体およびリポソームを含み、これらに限定されないが、種々のタイプの美容的に容認できる局所用担体を含めてもよい。このような担体の例示は限定されないが、次のものがある。他の担体はこの発明の技術分野の当業者によって処方に配合することができる。
【００４２】
この発明に有用な局所用組成物は、溶液として処方することができる。この溶液は、典型的には、水性溶媒（例えば、美容的に容認できる水性溶媒の約５０重量％から約９９．９９重量％まで、あるいは約９０重量％から約９９重量％まで）を含むものである。
【００４３】
この発明に有用な局所用組成物は、軟化剤を含む溶液として処方されてもよい。このような組成物は、好ましくは、約２重量％から約５０重量％までの軟化剤を含むものである。この明細書で用いられているように、「軟化剤」は、皮膚の保護ばかりでなく、乾燥の防止または軽減のために用いられる物質のことを意味する。広範囲で種々の適切な軟化剤は公知であり、これらはこの明細書で用いられてもよい。適切な材料の例示を多数含むベニンゲル（Wenninger）およびマキューエン（McEwen）編集の国際香粧品辞典およびハンドブック１６５６頁〜１６６１頁および１６５４頁〜１６５５頁（米国ワシントンＤ．Ｃ．の化粧品、洗面用化粧品および香水協会；第７版、１９９７年）（以下、ＩＮＣＩハンドブック）参照のこと。
【００４４】
このような溶液からローションを作製することができる。ローションは、典型的には、約１重量％から約２０重量％まで（例えば、約５重量％から約１０重量％まで）の少なくとも１つの軟化剤と、約５０重量％から約９０重量％まで（例えば、約６０重量％から約８０重量％まで）の水を含むものである。
【００４５】
溶液から作製される可能性のある他のタイプの生成物はクリームである。クリームは、典型的には、約５重量％から約５０重量％まで（例えば、約１０重量％から約２０重量％まで）の少なくとも１つの軟化剤と、約４５重量％から約８５重量％まで（例えば、約５０重量％から約７５重量％まで）の水を含むものである。
【００４６】
溶液から作製される可能性のある他のタイプの生成物は軟膏である。軟膏は、動物油または植物油または半固形の炭化水素の単一基剤を含めてもよい。軟膏は、約２重量％から約１０重量％までの少なくとも１つの軟化剤と、約０．１重量％から約２重量％までの少なくとも１つの増粘剤を含むものである。この明細書で有用な増粘剤すなわち粘度増加剤のより完全な開示内容はＩＮＣＩハンドブック１６９３頁〜１６９７頁に見出すことができる。
【００４７】
この発明に有用な局所用組成物は、乳液として処方されてもよい。担体が乳液である場合には、約１重量％から約１０重量％まで（例えば、約２重量％から約５重量％まで）の担体は少なくとも１つの乳化剤を含むものである。乳化剤は非イオン性、陰イオン性または陽イオン性であってもよい。適切な乳化剤は、例えばＩＮＣＩハンドブック１６７３頁〜１６８６頁に開示されている。
【００４８】
ローションおよびクリームは乳液として処方することができる。このようなローションは、典型的には、約０．５重量％から約５重量％までの少なくとも１つの乳化剤を含むものである。上記クリームは、典型的には、約１重量％から約２０重量％まで（例えば約５重量％から約１０重量％まで）の少なくとも１つの軟化剤と、約２０重量％から約８０重量％まで（例えば約３０重量％から約７０重量％まで）の水と、約１重量％から約１０重量％まで（例えば約２重量％から約５重量％まで）の少なくとも１つの乳化剤を含むものである。
【００４９】
ローションおよびクリーム等の水中油系型および油中水系型の皮膚手入れ用単一乳液調合剤は美容業界では周知であり、この発明に有用である。水中油中水系型等の多相乳液組成物もまたこの発明に有用である。一般に、このような単一または多相の乳液は、必須成分として水、軟化剤および乳化剤を含むものである。
【００５０】
この発明の局所用組成物もまたゲル（例えば、適切なゲル化剤を用いる水性ゲル）として処方することができる。水性ゲル用に適切なゲル化剤は、天然ガム、アクリル酸およびアクリラートポリマーおよびコポリマー、およびセルロース誘導体（例えば、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース）を含むが、これらに限定されるものではない。油（鉱物油等）用に適切なゲル化剤は、水素化ブチレン／エチレン／スチレン・コポリマーおよび水素化エチレン／プロピレン／スチレン・コポリマーを含むが、これらに限定されるものではない。このようなゲルは、典型的には、約０．１重量％と約５重量％との間のゲル化剤を含むものである。
【００５１】
この発明の局所用組成物もまた固形物（例えばワックス系スティック、棒状石鹸組成物、粉末あるいは粉末含有拭取り体）に処方することができる。
【００５２】
この発明に有用な局所用組成物は、上述した成分に加えて、技術的に確立されたレベルで皮膚、髪および爪用の組成物に従来使用された広範囲で種々の油溶性物質および／または水溶性物質を含めてもよい。
【００５３】
処方される有効な化合物の供給源は、概ね、その化合物の特定の形態に左右されるはずである。小さな有機分子およびペプチジルフラグメントは化学的に合成されかつ調剤／化粧用途に適した純粋な形態で提供されることが可能である。天然抽出物から生成された生成物はこの発明の技術分野に知られた方法によって精製されることが可能である。化合物の遺伝子組み換え型供給源もまたこの発明の技術分野における当業者にとって利用可能である。
【００５４】
他の実施の形態では、局所的に有効な調剤または化粧用組成物は、湿潤剤、化粧助剤、抗酸化剤、漂白剤、チロシナーゼ阻害剤および他の公知の脱色剤、界面活性剤、発泡剤、調整剤、芳香剤、粘度調製剤、緩衝剤、保存剤、日焼け止め剤およびこれらと同様のもの等の他の成分と任意に組み合わせてもよい。この発明の組成物もまた、有効量のレチノイド類（すなわち、任意数のレチノイド受容体の系統群に結合する化合物）と、例えば、トレチノイン、レチノール、トレチノインおよび／またはレチノールのエステル類、例えば特許文献１に述べられたような合成レチノイド類、およびこれらと同様のものを含む有効量のレチノール等のレチノイド前駆体とを含めてもよい。
【００５５】
レチノイン酸含有生成物を利用する多くの人たちによって生じる問題の１つは、レチノイドが使用されたときの一般的な副作用である炎症によって生じる紅斑が増加することである。この発明の発明者らは、驚いたことに、トレチノインおよびダイズ抽出物と未変性豆乳粉末等のトリプシン阻害活性生成物との組み合わせが、組み合わせて使用するとき、あるいは同時にレチノイン酸と組み合わせて使用するときに皮膚の発赤を減らす結果となることを見出した。ダイズ生成物は、好ましくは、約０．０１重量％から約５０重量％のダイズ粉末または豆乳粉末、より好ましくは、約０．０５重量％から約２０重量％のダイズ粉末または豆乳粉末、最も好ましくは、約０．５重量％から約５重量％のダイズ粉末または豆乳粉末を含む局所用組成物で利用される。
【００５６】
局所的に有効な調剤または化粧用組成物は、哺乳類の皮膚上のレチノイド誘発性発赤を軽減するのに有効な量で塗布されるべきである。この明細書で用いられるように「有効量」とは、レチノイド誘発性炎症を軽減する皮膚表面の領域を覆うのに十分な量が望ましいという意味に解すべきである。上記組成物は、炎症または発赤の軽減が望ましい場合に皮膚表面の単位面積を基準として約２μｌ／ｃｍ２から約２００μｌ／ｃｍ２までの局所的に有効な製剤が存在するように皮膚表面にたっぷりと塗布されることが好ましい。
【００５７】
植物すなわち植物源から直接生成された天然抽出物は、約１％から約９９％の濃度（重量／容量）で、この発明の組成物において使用されてもよい。天然抽出物の分留物およびＳＴＩまたはＢＢＩ等の天然由来プロテアーゼ阻害剤は、上記組成物の約０．０１％から約２０％までの種々の好ましい範囲を有してもよく、より好ましくは上記組成物の約０．５％から約１０％までの範囲、最も好ましくは上記組成物の約０．１％から約２．５％までの範囲を有してもよい。勿論、この発明の有効な薬剤から生成される複数の混合物は、同一処方中に、あるいは異なる処方の経時的な用途において組み合わせて一緒に使用されてもよい。
【００５８】
この発明の発明者らは、局所的な活性剤を動物の皮膚に局所的に塗布されるときに、皮膚症状が著しく変化することを予期せずに見出した。この発明の有効な薬剤は、好ましくは、比較的高濃度で多い用量（天然および合成のレチノイド類およびこれに関連した化合物等の高い治療上の指標を有する化合物については約０．００５％から約１％；植物材料の液状誘導体および抽出物については約２０％から約９９％；および天然抽出物の乾燥抽出物または分留物およびＳＴＩまたはその混合物等の天然由来プロテアーゼ阻害剤については約０．１％から約２０％）で、哺乳類の皮膚がその症状の変化を証明するまでの期間、一日１回および２回、上記皮膚に塗布される。この治療は、約４週間から約１０週間以上までの期間で実施されてもよい。その後、一旦、皮膚症状の変化が見られたら、より低濃度でより少ない用量（天然および合成のレチノイド類およびこれに関連した化合物等の高い治療上の指標を有する化合物については約０．００００１％から約０．００５％；植物材料の液状誘導体および抽出物については約１０％から約９０％；および天然抽出物の乾燥抽出物または分留物およびＳＴＩまたはその混合物等の天然由来プロテアーゼ阻害剤については約０．０１％から約５％）の活性成分を頻繁でない日程、例えば、一日に約１回から一週間に約２回で塗布されてもよい。この発明の活性剤の効果はこれらの効果を維持するために可逆性であり、ゆえに継続的な塗布または投与が実行されるべきである。この明細書に適切に例証的に開示された発明は、任意の構成要素、成分、あるいはこの明細書に明確に開示されていない方法を欠いた状態で実行されてもよい。
【００５９】
数種の実験例は、この発明の本質およびこの発明を実行する方法をさらに示すために以下に述べられるが、この発明の方法および組成物の範囲を限定するのに寄与するものではない。
【００６０】
実験例１：ＳＴＩを含む天然由来生成物の製法
分析的な実験に基づいて、ダイズ豆乳およびダイズペーストがダイズトリプシン阻害剤の豊富な供給源であることが確認された。
【００６１】
ダイズペーストを作製するために、まずダイズを脱イオン水あるいは純水中で数時間、浸漬した。このダイズが完全に含水させた後に、ペーストを滑らかにするために必要に応じて少量の水を添加して粉砕した。ダイズ豆乳を作成するために、上記と同一の手順をより多い水を添加して実行した。（粉砕プロセスはダイズ豆乳が採取されることを可能にする）。採集後に、ダイズ豆乳を濾過して豆さやの全ての残渣部分を除去した。
【００６２】
ダイズ豆乳、ダイズペーストおよびミソを、ＳＴＩを含みかつ皮膚色を明るくできる天然由来物質として使用されるように製造した。
【００６３】
実験例２：ダイズ豆乳を含む皮膚治療用製剤
ダイズ豆乳を作成する際に、皮膚手入れ製剤において豆乳の高い軟化性が望ましいことを発見した。水が水中油系型乳液の最も重要な成分として使用されているので、発明者らは、他の多くの皮膚手入れ製剤における脱イオン水に代えて豆乳を使用することができるものと仮定した。しかしながら、発明者らは、豆乳の油成分と水成分との不混和性のために、このタイプの製剤が物理的に安定でないと推測した。驚いたことに、発明者らは、水のダイズ豆乳への置き換えが物理的に安定であったことを見出した。ダイズ豆乳を利用している製剤は、約１％と約９９％との間、好ましくは約８０％から約９５％までのダイズ豆乳を含有すべきである。好ましくは、このような製剤およびこれと同様の製剤は、約０％から約５％まで（より好ましくは、約０．１％から約２％まで）の量の粘性形成剤、約２０％までの量の１つまたはそれ以上の軟化剤および／または約０．１％から約１０％まで（より好ましくは、約３％から約５％まで）の量の乳化剤、および任意に、約０％から約５％（より好ましくは、約１％から約２％まで）の量の展着剤、保存剤、キレート剤または湿潤剤を含めるべきである。保存剤は豆乳の完全性を保存しかつ組成物の活性を維持するために有効量で存在すべきである。十分な増粘剤は、塗布性を妨げるような粘度になることなしに、上記製剤に粘性を与えるために、例えば、約０％から約１０％まで、より好ましくは約３％から約５までの量で存在すべきである。日焼け止め剤、抗酸化剤、ビタミン類、他の脱色剤および他の皮膚手入れ用局所成分もまたこの発明の組成物に混合してもよい。
【００６４】
水を豆乳に代えた皮膚治療用製剤の特に好ましい実験例が以下の表１に示されている。
【表１】
2005082600.tif 000002
【００６５】
このような製剤には、セリンプロテアーゼ阻害剤の濃度を増やすために、ＳＴＩ、ダイズペーストおよび他のトリプシン阻害剤含有天然抽出物を混合することができる。製剤中には０．０１％と１５％との範囲で活性成分を添加使用することができる。皮膚手入れの恩恵をもたらす他の成分ばかりでなく、ＰＡＲ−２阻害剤、チロシナーゼ阻害剤、ヒドロキノン類、ダイズ生成物、アスコルビン酸およびこれらの誘導体を含む他の脱色剤もまた上記製剤に混合することができる。
【００６６】
実験例３：水中油系型乳液を含む皮膚治療用製剤
水中油系型乳液を含む皮膚治療用製剤の２つの実験例を表２に表している。任意の天然由来のセリンプロテアーゼ阻害剤またはセリンプロテアーゼ阻害剤を含む任意の天然由来の抽出物または分留物に代えたＳＴＩを含む製剤は、表２の第３欄に記述されている。この組成物における治療因子は、合成であろうと天然由来であろうと、活性成分として、同様の化合物またはセリンプロテアーゼ阻害剤または高い治療上の指標を有する任意のＰＡＲ−２阻害物質と置き換えることができる。このような製剤における成分の提案範囲もまた表２に列挙されている。これらの製剤における脱イオン水はダイズ豆乳と置き換えることができる。
【表２】
2005082600.tif 000003
【００６７】
この製剤を製造するために、複数の油相成分を８５℃で一緒にして混合した後、６０℃まで冷却した。別の容器には、上記カルボポルを水またはダイズ豆乳にゆっくり添加した。１０分間混合した後に、水相成分の残りを添加し、その混合物を６０℃に加熱した。その後、２相を一緒にし、１０分間混合し、室温まで冷却した。勿論、１つまたはそれ以上の脱色剤を、この実験例およびこの発明の方法および組成物の次の実験例および他の実験例において、上記と同一の製剤内に配合してもよい。
【００６８】
実験例４：皮膚治療用組成物（水中油系型乳液）
水中油系型乳液を含む皮膚治療用製剤の２つの実験例を表３に表している。任意の天然由来のセリンプロテアーゼ阻害剤またはセリンプロテアーゼ阻害剤を含む任意の天然由来の抽出物または分留物に代えてＳＴＩを含む製剤は、表３の第３欄に記述されている。この組成物における治療因子は、合成であろうと天然由来であろうと、活性成分として、同様の化合物またはセリンプロテアーゼ阻害剤または高い治療上の指標を有する任意のＰＡＲ−２阻害物質と置き換えることができる。このような製剤における成分の提案範囲もまた表３に列挙されている。これらの製剤における脱イオン水はダイズ豆乳と置き換えることができる。
【表３】
2005082600.tif 000004
【００６９】
この製剤を製造するために、ヒドロキシエチルセルロースを、完全に溶解するまで、水またはダイズ豆乳にゆっくり添加した。別の容器には、アクリラート／炭素数１０−３０のアルキルアクリラート架橋ポリマーを添加し、完全に溶解するまで撹拌した。
【００７０】
上記２つの容器の内容物を一緒にしかつ２０分間混合した。その後、ビタミンＥ酢酸塩を添加、混合し、その後、イソヘキサデカンおよびパンテノール（９８％）を添加した。上記ＳＴＩまたは天然抽出物を５分間混合した後、プロピレングリコールを添加し、５分間撹拌した。次に、グリセリンを添加し、その混合物を２０分間撹拌した。最後に、水酸化ナトリウムでｐＨを調整した（ＳＴＩについてはｐＨ６〜ｐＨ８．５の範囲）。
【００７１】
実験例５：皮膚治療用組成物（水中油系型乳液）
水中油系型乳液を含む皮膚治療用製剤の実験例を表４に表している。任意の天然由来のセリンプロテアーゼ阻害剤またはセリンプロテアーゼ阻害剤を含む任意の天然由来の抽出物または分留物に代えてＳＴＩを含む製剤は、表４の第４欄に記述されている。治療薬を含む同様の製剤は表４の第５欄に表されている。この組成物における治療因子は、合成であろうと天然由来であろうと、活性成分として、同様の化合物またはセリンプロテアーゼ阻害剤または高い治療上の指標を有する任意のＰＡＲ−２阻害物質と置き換えることができる。このような製剤における成分の提案範囲もまた表４に列挙されている。これらの製剤における脱イオン水はダイズ豆乳と置き換えることができる。
【表４】
2005082600.tif 000005
【００７２】
この製剤を製造するために、ステアリルアルコールおよび鉱物油を７０℃で溶解した。油相の他の成分を添加し、その混合物を７５℃まで加熱した。先に大量の水またはダイズ豆乳に溶解しかつ７０℃に加温しておいた水相の成分を、その後に、添加し、その混合物を固まるまで撹拌した。
【００７３】
実験例６：皮膚治療用組成物（水性ゲル）
水性ゲルを含む皮膚治療用製剤の２つの実験例を表５に表している。任意の天然由来のセリンプロテアーゼ阻害剤またはセリンプロテアーゼ阻害剤を含む任意の天然由来の抽出物または分留物に代えてＳＴＩを含む製剤は、表５の第３欄に記述されている。この組成物における治療因子は、合成であろうと天然由来であろうと、活性成分として、同様の化合物またはセリンプロテアーゼ阻害剤または高い治療上の指標を有する任意のＰＡＲ−２阻害物質と置き換えることができる。このような製剤における成分の提案範囲もまた表５に列挙されている。これらの製剤における脱イオン水はダイズ豆乳と置き換えることができる。
【表５】
2005082600.tif 000006
【００７４】
この製剤を製造するために、エチレンジアミン４酢酸２ナトリウム塩、異性重亜硫酸ナトリウム塩およびアスコルビン酸を、完全に溶解するまで、水またはダイズ豆乳にゆっくり添加した。その後、ＳＴＩ、天然抽出物または治療薬を添加し、５分間ゆっくりと混合した。その後、撹拌速度を増してカルボポルを添加した。この組成物を約３０分間、あるいは分散液に明瞭な未分散の塊である「魚眼」がなくなるまで混合し、５０℃まで加熱した。別の容器では、オクトキシノールー１３、２，４−ヘキサジエン酸およびベンゼンメタノールを一緒にし、４０℃〜５０℃で１０分間撹拌することによってスラリー相を作製した。その後、スラリーを水相にゆっくりと添加し、混合し、４５℃まで冷却した。２０％水酸化ナトリウム水溶液を組成物のｐＨを７．０（５．５〜８．５の範囲）に調整するのに用いた。これを均質になるまで撹拌または大きく湾曲した容器を用いて混合した。
【００７５】
実験例７：溶媒系皮膚治療用組成物
溶媒を含有する皮膚治療用製剤の１つの実験例を表６に表している。任意の天然由来のセリンプロテアーゼ阻害剤またはセリンプロテアーゼ阻害剤を含む任意の天然由来の抽出物または分留物に代えてＳＴＩを含む製剤は、表６の第３欄に記述されている。この組成物における治療因子は、合成であろうと天然由来であろうと、活性成分として、同様の化合物またはセリンプロテアーゼ阻害剤または高い治療上の指標を有する任意のＰＡＲ−２阻害物質と置き換えることができる。このような製剤における成分の提案範囲もまた表６に列挙されている。これらの製剤における脱イオン水はダイズ豆乳と置き換えることができる。
【表６】
2005082600.tif 000007
【００７６】
この製剤を親出願である特許文献３に従って製造するために、セリンプロテアーゼ阻害剤を水に溶解した。エタノールとプロピレングリコールを混合し、セリンプロテアーゼ阻害剤を含有する水性溶液と一緒にした。
【００７７】
実験例８：発赤の軽減を示す未変性ダイズおよびレチノイン酸を用いるマウスの治療
生後５〜７週間のＲＨＪ／ＬＥ因子をもつ無毛（酒さ鼻）雄マウスをジャクソン研究所（Jackson Laboratories）（米国メーン州バーハーバー）から入手した。複数のマウスを１週間順応させた後、１４日間、検査物質で一日１回の治療を施した。検査物質は、２．５％のダイズ豆乳粉末を含む場合と含まない場合のレノバ（Renova（登録商標））（０．０５％トレチノイン；米国カリフォルニア州  オーソ・ニュートロジーナ社（Ortho Neutorgena）を含むものである。ダイズ未変性豆乳の豆乳粉末は特許文献４に記述されている。ダイズ豆乳粉末をデボンソイ農場（DevonSoy Farms）（米国アイオワ州キャロル）から入手し、いずれも重量で秤量してポリトロンＬＳ１０−３５ホモジナイザーを用いてトレチノイン生成物に混合した。未治療群を研究用の対照とした。各検査群には５匹のマウスを含めた。
【００７８】
治療期間の最後に、複数のマウスについて皮膚の発赤と出現していた皺の減少を視覚的に観察した。この視覚的な観察では、トレチノイン治療によりマウスの皮膚に発赤が生じたことを示していたのに対し、対照の未治療マウスの皮膚が僅かにピンク色を示すのみであった。驚いたことに、トレチノインとダイズ豆乳粉末とを組み合わせにより、表７に示したように皮膚の発赤が軽減するという効果をもたらした。
［表７]
治療形態                    皮膚の発赤度合い
未治療                              １
トレチノイン                        ４
トレチノイン＋ダイズ                ２
【００７９】
色調：１＝淡いピンク色、２＝ピンク色、３＝ピンク色〜赤色、４＝赤色
【００８０】
また、視覚的な観察では、トレチノイン治療によりマウスの皺が減少したことを示していた。トレチノインへダイズを添加した例では、トレチノインが妨害されることなく皺を減少させることができるという皺減少効果に変化はなかった（表８参照）。
［表８］
治療形態                        皺の度合い
未治療                              ３
トレチノイン                        ２
トレチノイン＋ダイズ                ２
【００８１】
色調：０＝皺なし、１＝皺がほとんどない、２＝中位の皺あり、３＝重篤な皺あり
【００８２】
この実験例は、トレチノイン含有生成物へのダイズ未変性抽出物の添加が、レチノイド活性に対する全ての否定的な効果なしに、レチノイド治療に関連した発赤を軽減することを示している。
【００８３】
実験例９：未変性ダイズおよびレチノイン酸を用いるマウスの治療
視覚的な観察の後に、実験例８に記述されたマウスを犠牲にして、それらの皮膚から採取したサンプルを組織学的に評価した。ヘマトキシリン・エオジン染色および組織学的分析を、シーハンド・ラプチャック（Sheehand and Hrapchak）に記述された標準法を用いて行った。ヘマトキシリン・エオジン染色を施した皮膚領域の検査では次のような観察結果（未治療の酒さ鼻マウスが広範な前立腺小室炎に罹患している）を示した。その表皮は非常に薄く、前立腺小室炎の周囲に線が引かれている。毛包は観察されていない。トレチノイン治療の後に、表皮は厚くなり、前立腺小室炎は消え、かつ、毛包様に見える表皮構造が生成されている。トレチノインとダイズとを組み合わせた治療を施した皮膚は、トレチノイン治療を施した皮膚とよく似た組織学的プロフィールを有していた。前立腺小室炎は消え、表皮は厚くなり、上皮小包様構造が見えた。興味深いことに、これら上皮小包様構造は、トレチノイン治療を施した場合に比べて、「より滑らか」でかつ多少健康そうに見えた。この実験例は、トレチノイン生成物へのダイズ未変性抽出物の添加がレチノイドの有効性を低減させずに、できる限り、治療を施した皮膚の質を高めることを示している。
【００８４】
実験例１０：未変性ダイズおよびレチノイン酸を用いるマウスの治療
実験例８のマウスから採取した皮膚を、角状部分が満たされた前立腺小室炎に対するレチノイド類の局所的かつ全身的効果を酒さ鼻マウスについて評価するメジック・ジェイ・エー（Mezick JA）、バチア・エム・シー（Bhatia MC）、カペトラ・アール・ジェイ（Capetola RJ）に従って処理した。レチノイド類の「非角化」効果を定量化するモデル：皮膚病学研究誌第８３巻；２号、１１０頁〜１１３頁、１９８４年８月参照のこと。複数の表皮シートを記述されているように分離し、前立腺小室炎の直径を、コンピュータ画像分析ソフト（米国メリーランド州シルバースプリングのメディアサイバネティックス社製（Media Cybernetics）のイメージ・プロ・プラス・バージョン４．５（Image Pro Plus version 4.5））、日立社製（Hitachi）ＫＰ−Ｄ５０のＣＣＤカメラおよびオリンパス社製（Olympus）ＢＨ−２の顕微鏡を用いて測定した。検査群ごとに５０検体の表皮前立腺小室炎の直径を測定した。対照に対する前立腺小室炎の寸法減少はレチノイドの生物学的活性を示すものである。表９に示されているように、トレチノイン治療を施した前立腺小室炎の寸法減少は約６３％であった。トレチノイン・ダイズ治療を施した群では、レチノイド効果がダイズの添加によって阻害されず、さらに発赤軽減（実験例８）様効果が加わったことを再び示すという同様の結果を示した。
［表９］
治療形態          前立腺小室炎径（μＭ＋／−：標準）  減少率％（対照に対する）
対照                            ９４．７＋／−６．９                −
トレチノイン                    ３４．６＋／−１．６            ６３．４
トレチノイン＋ダイズ            ３４．８＋／−１．２            ６３．２
【００８５】
実験例１１：ヒトの炎症研究
また、ヒトにおける炎症および感作の研究を６週間実行しかつ完了した。ダイズとトレチノインを組み合わせた製剤を皮膚に塗布した場合における炎症が３４％減少するという結果を示した。感作は確認されなかった。
【００８６】
方法：約２００の被検者に対して３週間にわたって、都合９つの塗布を１週間に３回行う処方で膏薬を断続的に貼った。部位について、各膏薬を剥した後に１週間に３回、段階評価した。検査物質を塗布しない２週間の休息期間後に、被験者の新らたな部位に上記製剤から作成された誘発的な膏薬を貼った。検査部位について、２４時間、７４時間、９６時間で膏薬を剥した後に、段階評価し、その結果を以下の表１０で明らかにした。
［表１０］
製剤                              炎症度                    炎症割合％
精油媒体＋
０．１％レチノール                ３８１                      １００％
ダイズ精油５％＋
０．１％レチノール                ２５５                        ６６％
【００８７】
実験例１２
生後５〜７週間のＲＨＪ／ＬＥ因子をもつ無毛（酒さ鼻）雄マウスをジャクソン研究所（米国メーン州バーハーバー）から入手した。複数のマウスを１週間順応させた後、１４日間、検査物質で一日１回の治療を施した。検査物質は、０．１％のＳＴＩ（ダイズトリプシン阻害剤：米国ミズーリ州セントルイスのシグマ・アルドリッチ社（Sigma-Aldrich Corp.）を含む場合と含まない場合のレノバ（Renova（登録商標））製のトレチノイン生成物（０．０５％トレチノイン；米国カリフォルニア州  オーソ・ニュートロジーナ社（Ortho Neutrogena）から市販されている）を含むものである。ＳＴＩは、いずれも重量で秤量してポリトロンＬＳ１０−３５ホモジナイザーを用いて上記レノバ（登録商標）製品に混合した。媒体治療を施した群は研究用の対照とした。各検査群には５匹のマウスを含めた。
【００８８】
治療期間の最後に、複数のマウスについて皮膚の発赤と出現していた皺の減少を視覚的に観察した。この視覚的な観察では、レノバ（登録商標）治療によりマウスの皮膚に発赤が生じたことを示していたのに対し、対照の媒体治療マウスの皮膚が僅かにピンク色を示すのみであった。驚いたことに、レノバ（登録商標）とＳＴＩとを組み合わせにより、表１１に示したように皮膚の発赤が軽減するという効果をもたらした。
［表１１］
治療形態                    皮膚の発赤度合い
媒体治療                            １
レノバ（登録商標）                  ４
レノバ（登録商標）＋ＳＴＩ          １
【００８９】
色調：１＝淡いピンク色、２＝ピンク色、３＝ピンク色〜赤色、４＝赤色
【００９０】
また、視覚的な観察では、レノバ（登録商標）治療によりマウスの皺が減少したことを示していた。レノバ（登録商標）へＳＴＩを添加した例では、レノバ（登録商標）が妨害されることなく皺を減少させることができるという皺減少効果に変化はなかった（表１２参照）。
［表１２］
治療形態                        皺の度合い
未治療                              ３
レノバ（登録商標）                  ２
レノバ（登録商標）＋ＳＴＩ          ２
【００９１】
色調：０＝皺なし、１＝皺がほとんどない、２＝中位の皺あり、３＝重篤な皺あり
【００９２】
この実験例は、トレチノイン含有生成物へのＳＴＩの添加が、レチノイド活性に対する全ての否定的な効果なしに、レチノイド治療に関連した発赤を軽減することを示している。
【００９３】
実験例１３
視覚的な観察の後に、実験例１２に記述されたマウスを犠牲にして、それらの皮膚から採取したサンプルを組織学的に評価した。ヘマトキシリン・エオジン染色および組織学的分析を、１９８０年のシーハンド・ラプチャック（Sheehand and Hrapchak）に記述された標準法を用いて行った。ヘマトキシリン・エオジン染色を施した皮膚領域の検査では次のような観察結果（媒体治療の酒さ鼻マウスの皮膚が広範な前立腺小室炎に罹患している）を示した。その表皮は非常に薄く、前立腺小室炎の周囲に線が引かれている。毛包は観察されていない。トレチノイン治療の後に、表皮は厚くなり、前立腺小室炎は消え、かつ、毛包様に見える表皮構造が生成されている。トレチノインとＳＴＩとを組み合わせた治療を施した皮膚は、トレチノイン治療を施した皮膚とよく似た組織学的プロフィールを有していた。前立腺小室炎は消え、表皮は厚くなり、上皮小包様構造が見えた。この実験例は、トレチノイン生成物へのＳＴＩの添加がレチノイドの有効性を低減させないことを示している。
【００９４】
実験例１４
実験例１２のマウスから採取した皮膚を、角状部分が満たされた前立腺小室炎に対するレチノイド類の局所的かつ全身的効果を酒さ鼻マウスについて評価するメジック・ジェイ・エー（Mezick JA）、バチア・エム・シー（Bhatia MC）、カペトラ・アール・ジェイ（Capetola RJ）に従って処理した。レチノイド類の「非角化」効果を定量化するモデル：皮膚病学研究誌第８３巻；２号、１１０頁〜１１３頁、１９８４年８月参照のこと。複数の表皮シートを記述されているように分離し、前立腺小室炎の直径を、コンピュータ画像分析ソフト（米国メリーランド州シルバースプリングのメディアサイバネティックス社製（Media Cybernetics）のイメージ・プロ・プラス・バージョン４．５（Image Pro Plus version 4.5））、日立社製（Hitachi）ＫＰ−Ｄ５０のＣＣＤカメラおよびオリンパス社製（Olympus）ＢＨ−２の顕微鏡を用いて測定した。検査群ごとに５０検体の表皮前立腺小室炎の直径を測定した。対照に対する前立腺小室炎の寸法減少はレチノイドの生物学的活性を示すものである。表１３に示されているように、レノバ（登録商標）治療を施した前立腺小室炎の寸法減少は約７０％であった。トレチノイン・ＳＴＩ治療を施した群では、レチノイド効果がＳＴＩの添加によって阻害されず、さらに発赤軽減（実験例１２）様効果が加わったことを再び示すという同様の結果を示した。
［表１３］
治療形態          前立腺小室炎径（μＭ＋／−：標準）  減少率％（対照に対する）
対照                        ９４．７＋／−６．９                −
トレチノイン                ３４．６＋／−１．６            ６３．４
トレチノイン＋
レノバ（登録商標）          ２９．４＋／−０．６            ６８．９
【００９５】
この発明の具体的な実施態様は以下の通りである。
（１）上記レチノイドは、合成レチノイド、レチノイン酸、レチノイン酸とレチノールとのエステルからなる群より選択される、請求項１記載の方法。
（２）上記レチノイド化合物はレチノイン酸である、実施態様（１）記載の方法。
（３）上記レチノイド化合物はレチノールである、実施態様（１）記載の方法。
（４）上記植物由来未変性抽出物は、植物系統群のマメ科、ナス科、イネ科、ウリ科およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１記載の方法。
（５）上記植物系統群はマメ科である、実施態様（４）記載の方法。
【００９６】
（６）上記マメ科植物は、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物およびこれらの混合物からなる群より選択される、実施態様（５）記載の方法。
（７）上記抽出物は、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物およびこれらの混合物の分留物からなる群より選択される、実施態様（６）記載の方法。
（８）上記抽出物は、ダイズ由来未変性豆乳、アオイマメ由来未変性豆乳、クロマメ由来未変性豆乳、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物、ダイズ由来未変性ペースト、アオイマメ由来未変性ペースト、クロマメ由来未変性ペーストおよびこれらの混合物からなる群より選択される、実施態様（７）記載の方法。
（９）上記レチノイドは、合成レチノイド、レチノイン酸およびレチノイン酸とレチノール基とのエステルからなる群より選択される、請求項３記載の組成物。
（１０）上記レチノイド化合物はレチノイン酸である、実施態様（９）記載の組成物。
【００９７】
（１１）上記レチノイド化合物はレチノールである、実施態様（９）記載の組成物。
（１２）上記植物由来未変性抽出物は、植物系統群のマメ科、ナス科、イネ科、ウリ科およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項３記載の組成物。
（１３）上記植物系統群はマメ科である、実施態様（１２）記載の組成物。
（１４）上記マメ科植物は、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物およびこれらの混合物からなる群より選択される、実施態様（１３）記載の組成物。
（１５）上記化合物は、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物およびこれらの混合物の分留物からなる群より選択される、実施態様（１４）記載の組成物。
【００９８】
（１６）上記化合物は、ダイズ由来未変性豆乳、アオイマメ由来未変性豆乳、クロマメ由来未変性豆乳、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物、ダイズ由来未変性ペースト、アオイマメ由来未変性ペースト、クロマメ由来未変性ペーストおよびこれらの混合物からなる群より選択される、実施態様（１５）記載の組成物。
（１７）上記レチノイドは、合成レチノイド、レチノイン酸、レチノイン酸とレチノールとのエステルからなる群より選択される、請求項５記載の方法。
（１８）上記レチノイド化合物はレチノイン酸である、実施態様（１７）記載の方法。
（１９）上記レチノイド化合物はレチノールである、実施態様（１７）記載の方法。
（２０）上記植物由来未変性抽出物は、植物系統群のマメ科、ナス科、イネ科、ウリ科およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項５記載の方法。
【００９９】
（２１）上記植物系統群はマメ科である、実施態様（２０）記載の方法。
（２２）上記マメ科植物は、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物およびこれらの混合物からなる群より選択される、実施態様（２１）記載の方法。
（２３）上記化合物は、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物およびこれらの混合物の分留物からなる群より選択される、実施態様（２２）記載の方法。
（２４）上記化合物は、ダイズ由来未変性豆乳、アオイマメ由来未変性豆乳、クロマメ由来未変性豆乳、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物、ダイズ由来未変性ペースト、アオイマメ由来未変性ペースト、クロマメ由来未変性ペーストおよびこれらの混合物からなる群より選択される、実施態様（２３）記載の方法。
（２５）上記レチノイドは、合成レチノイド、レチノイン酸、レチノイン酸とレチノールとのエステルからなる群より選択される、請求項７記載の組成物。
【０１００】
（２６）上記レチノイド化合物はレチノイン酸である、実施態様（２５）記載の組成物。
（２７）上記レチノイド化合物はレチノールである、実施態様（２５）記載の組成物。
（２８）上記植物由来未変性抽出物は、植物系統群のマメ科、ナス科、イネ科、ウリ科およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項７記載の組成物。
（２９）上記植物系統群はマメ科である、実施態様（２８）記載の組成物。
（３０）上記マメ科植物は、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物およびこれらの混合物からなる群より選択される、実施態様（２９）記載の組成物。
【０１０１】
（３１）上記化合物は、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物およびこれらの混合物の分留物からなる群より選択される、実施態様（３０）記載の組成物。
（３２）上記化合物は、ダイズ由来未変性豆乳、アオイマメ由来未変性豆乳、クロマメ由来未変性豆乳、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物、ダイズ由来未変性ペースト、アオイマメ由来未変性ペースト、クロマメ由来未変性ペーストおよびこれらの混合物からなる群より選択される、実施態様（３１）記載の組成物。
（３３）上記レチノイドは、合成レチノイド、レチノイン酸、レチノイン酸とレチノールとのエステルからなる群より選択される、請求項９記載の方法。
（３４）上記レチノイド化合物はレチノイン酸である、実施態様（３３）記載の方法。
（３５）上記レチノイド化合物はレチノールである、実施態様（３３）記載の方法。
【０１０２】
（３６）上記植物由来未変性抽出物は、植物系統群のマメ科、ナス科、イネ科、ウリ科およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項９記載の方法。
（３７）上記植物系統群はマメ科である、実施態様（３６）記載の方法。
（３８）上記マメ科植物は、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物およびこれらの混合物からなる群より選択される、実施態様（３７）記載の方法。
（３９）上記化合物は、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物およびこれらの混合物の分留物からなる群より選択される、実施態様（３８）記載の方法。
（４０）上記化合物は、ダイズ由来未変性豆乳、アオイマメ由来未変性豆乳、クロマメ由来未変性豆乳、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物、ダイズ由来未変性ペースト、アオイマメ由来未変性ペースト、クロマメ由来未変性ペーストおよびこれらの混合物からなる群より選択される、実施態様（３９）記載の方法。
【０１０３】
（４１）上記レチノイドは、合成レチノイド、レチノイン酸、レチノイン酸とレチノールとのエステルからなる群より選択される、請求項１１記載の組成物。
（４２）上記レチノイド化合物はレチノイン酸である、実施態様（４１）記載の組成物。
（４３）上記レチノイド化合物はレチノールである、実施態様（４１）記載の組成物。
（４４）上記植物由来未変性抽出物は、植物系統群のマメ科、ナス科、イネ科、ウリ科およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１１記載の組成物。
（４５）上記植物系統群はマメ科である、実施態様（４４）記載の組成物。
【０１０４】
（４６）上記マメ科植物は、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物およびこれらの混合物からなる群より選択される、実施態様（４５）記載の組成物。
（４７）上記化合物は、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物およびこれらの混合物の分留物からなる群より選択される、実施態様（４６）記載の組成物。
（４８）上記化合物は、ダイズ由来未変性豆乳、アオイマメ由来未変性豆乳、クロマメ由来未変性豆乳、ダイズ由来未変性抽出物、アオイマメ由来未変性抽出物、クロマメ由来未変性抽出物、ダイズ由来未変性ペースト、アオイマメ由来未変性ペースト、クロマメ由来未変性ペーストおよびこれらの混合物からなる群より選択される、実施態様（４７）記載の組成物。
【外国語明細書】
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