(57)【要約】【課題】  セロトニン４受容体に対して強力な親和性を示し、消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用な化合物の提供。【解決手段】  下記式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩、【化１】2005082508.tif 000042  〔式中、Ｒ1はハロゲン原子、Ｒ2は水素原子または低級アルキル基、Ｒ3は水素原子、低級アルキル基等、Ｒ4は低級アルキル基、Ａは式−Ｚ−Ｎ（Ｑ1）（Ｑ2）または−ＣＯ−Ｒ5で示される基であり、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−等、Ｑ1およびＱ2は、水素原子、低級アルキル基等、或いはＱ1およびＱ2が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環等、Ｒ5は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基等である。〕、およびその中間体。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【化１】
2005082508.tif 000034
[式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、
Ｒ３は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、
Ｒ４は低級アルキル基を意味し、
Ａは下記式（Ａ−１）または（Ａ−２）で表される基を意味する。
【化２】
2005082508.tif 000035
（式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−を意味し、Ｑ１およびＱ２は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル基を意味するか、或いはＱ１およびＱ２が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環、モルホリン環、チオモルホリン環または一方の窒素原子が低級アルキルもしくはベンジルで置換されていてもよいピペラジン環を形成してもよい。）
【化３】
2005082508.tif 000036
（式中、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換された低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を意味する。）]
【請求項２】
Ｒ２およびＲ３が共に水素原子であり、Ｒ４がメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である請求項１記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【請求項３】
下記式（Ｉ−１）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。
【化４】
2005082508.tif 000037
[（式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ４１はメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味し、Ａ１は下記式（Ａ１−１）または（Ａ１−２）で表される基を意味する。）
【化５】
2005082508.tif 000038
（式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−を意味し、Ｑ１１およびＱ２１は同一または異なって、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味するか、Ｑ１１は水素原子をＱ２１はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基または置換されていてもよいフェニル基（該置換基はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ）を意味するか、或いはＱ１１およびＱ２１が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成してもよい。）、
【化６】
2005082508.tif 000039
（式中、Ｒ５１は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボ
ニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基または置換されていてもよいフェニル基（該置換基はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびアミノから選ばれる１〜３個の置換基を意味する。））]
【請求項４】
下記式（Ｉ−２）で表される化合物およびその生理的に許容される酸付加塩。
【化７】
2005082508.tif 000040
（式中、Ｒ１１は塩素原子または臭素原子を意味し、Ｒ４２はメチル基、エチル基またはイソプロピル基を意味し、Ｚ１は−ＣＯ−または−ＣＳ−を意味し、Ｑ１２は水素原子、メチル基またはエチル基を意味し、Ｑ２２はメチル基、エチル基またはフェニル基を意味するか、或いはＱ１２およびＱ２２が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環またはモルホリン環を形成してもよい。）
【請求項５】
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物を有効成分とするセロトニン４受容体作動薬。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物を有効成分とする消化管機能改善剤。
【請求項８】
下記式（ＩＩ）で表される化合物またはその酸付加塩。
【化８】
2005082508.tif 000041
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、
Ｒ３は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、
Ｒ４は低級アルキル基を意味する）
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、セロトニン４受容体（以下、「５−ＨＴ4受容体」と称することもある）に対する強力なアゴニスト作用を有する新規な２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−Ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関する。さらに詳しくは、ピペリジンの１位に（１−置換−４−ピペリジニル）メチル基を有する２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−Ｎ−[１−（１−置換−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、広く臨床で使用されている消化管運動促進薬または消化管機能改善薬であるメトクロプラミド［４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メトキシベンズアミド］の消化管運動促進に関与するセロトニン受容体の研究から近年サブタイプである５−ＨＴ4受容体が見出された。その後、メトクロプラミドやシサプリド｛シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル]−３−メトキシ−４−ピペリジニル]−２−メトキシベンズアミド｝のようなベンズアミド誘導体の消化管運動促進作用は５−ＨＴ4受容体を刺激することに起因することが明らかとなった（例えば、後記非特許文献１および非特許文献２参照）。
【０００３】
従って、消化管に広く分布する５−ＨＴ4受容体を刺激する化合物は消化管の運動を促進することが期待される。
【０００４】
また、ピペリジン環を有する５−ＨＴ4受容体を刺激する化合物として、後記特許文献１には、下記式で表される化合物などが選択的に５−ＨＴ4受容体に作動作用し、消化管機能改善薬として有用であることが記載されている。
【０００５】
【化１】
2005082508.tif 000002
【０００６】
［式中、Ａｒは下記式（Ａｒ−１）または（Ａｒ−２）を意味し、Ａは−Ｚ−Ｎ（Ｑ1）（Ｑ2）などを意味する。個々の置換基の定義は省略。］
【０００７】
【化２】
2005082508.tif 000003
【０００８】
後記に示す本発明の化合物はアミド結合をするカルボン酸部分がピリジン環を有する点で、後記特許文献１に記載の上記化合物と明らかに異なる。
【非特許文献１】ＤＯＵＧＬＡＳ．Ａ．ＣＲＡＩＧ著，他１名，「J. Pharmacol. Exp. Ther」，米国，１９９０年，Ｖｏｌ．２５２，ｐ．１３７８−１３８６
【非特許文献２】Ｙ．ＹＯＳＨＩＤＡ著，他３名，「J. Pharmacol. Exp. Ther」，米国，１９９１年，Ｖｏｌ．２５７，ｐ．７８１−７８７
【特許文献１】国際公開公報第９９／５５６７４号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
背景技術で述べたメトクロプラミドやシサプリドは５−ＨＴ4受容体アゴニスト作用に加えて、副作用の一因となるドーパミンＤ2受容体拮抗作用を示すことから、この作用に基づく中枢抑制作用のため臨床上使いづらい面がある。特にシサプリドは心臓への重篤な副作用が認められたため、臨床上使いづらい面がある。一方、社会生活の複雑化、高齢化社会の到来などにより消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあることから副作用の少ない優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬の開発が強く望まれており、この点が背景技術の解決すべき問題点であるといえる。
【００１０】
従って、本発明は上記背景技術の問題点を解決し、５−ＨＴ4受容体に対して強力なアゴニスト活性を示し、優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、５−ＨＴ４受容体に作用する４−アミノ−１−[（１−置換−４−ピペリジニル）メチル]ピペリジン誘導体について鋭意研究を重ねた結果、３置換ピリジン−３−カルボン酸と結合して得られる２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−Ｎ−[１−（１−置換−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド誘導体が、殊に優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用であることを見いだし、本発明を完成した。
【００１２】
本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−Ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体、
【００１３】
【化３】
2005082508.tif 000004
【００１４】
[式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、
Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、
Ｒ３は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、
Ｒ４は低級アルキル基を意味し、
Ａは下記式（Ａ−１）または （Ａ−２）で表される基を意味する。
【００１５】
【化４】
2005082508.tif 000005
【００１６】
（式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−を意味し、Ｑ１およびＱ２は同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル基を意味するか、或いはＱ１およびＱ２が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環、モルホリン環、チオモルホリン環または一方の窒素原子が低級アルキルもしくはベンジルで置換されていてもよいピペラジン環を形成してもよい。）、
【００１７】
【化５】
2005082508.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ５は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニル基、ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換された低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を意味する。）]
およびその生理的に許容される酸付加塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある。）、ならびに式（Ｉ）で表される化合物を含有する医薬組成物が提供される。
【００１９】
また、下記式（ＩＩ）
【００２０】
【化６】
2005082508.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ１はハロゲン原子を意味し、Ｒ２は水素原子または低級アルキル基を意味し、
Ｒ３は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、Ｒ４は低級アルキル基を意味する）
で表される化合物およびその酸付加塩が提供される。
【００２２】
さらに式（Ｉ）で表される化合物およびその酸付加塩、ならびに式（Ｉ）で表される化合物を有効成分とするセロトニン４受容体作動薬が提供される。
【００２３】
また、式（Ｉ）で表される化合物およびその酸付加塩、ならびに式（Ｉ）で表される化合物を有効成分とする消化管運動促進薬または消化管機能改善薬が提供される。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物の生理的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸等の有機酸塩が挙げられる。式（ＩＩ）の化合物の酸付加塩としては、例えば上記生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物およびその生理的に許容される酸付加塩ならびに式（ＩＩ）の化合物およびその酸付加塩は、水和物または溶媒和物として存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物も本発明の化合物に包含される。
【００２６】
式（Ｉ）の化合物は、場合により１個以上の不斉炭素原子を有し、従って、場合により２種以上の立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、その混合物およびラセミ体は本発明の化合物に包含される。
【００２７】
本明細書における用語を以下に説明する。
【００２８】
低級アルキル基または低級アルキル部分は、特に断らない限り炭素原子数１〜６のものを意味し、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよい。
【００２９】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味するが、塩素原子または臭素原子が好ましく、特に塩素原子が好ましい。
【００３０】
「低級アルキル基」の具体例として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルが挙げられる。
【００３１】
「シクロアルキル基」は炭素原子数３〜８のものを意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。
【００３２】
「低級アルコキシ基」とは炭素原子数１〜６のものを意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシが挙げられる。
【００３３】
「置換されていてもよいフェニル基」とは、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシカルボニル、トリフルオロメチル、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ1〜Ｃ4）アルキルアミノ、シアノおよびニトロから選ばれる１個〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、例えば、フェニル；２−、３−または４−クロロフェニル；２−、３−または４−ブロモフェニル；２−、３−または４−フルオロフェニル；２,４−ジクロロフェニル；２,４−ジブロモフェニル；２,４−ジフルオロフェニル；２−、３−または４−メチルフェニル；２−、３−または４−メトキシフェニル；４−トリフルオロメチルフェニル；２−、３−または４−アミノフェニル；４−メチルアミノフェニル；２−、３−または４−ジメチルアミノフェニル；２−、３−または４−シアノフェニル；２−、３−または４−ニトロフェニル；４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシフェニルが挙げられる。
【００３４】
「置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル基」とは、上述の「置換されていてもよいフェニル基」で置換されている炭素原子数１〜４のアルキル基を意味し、例えばベンジル；２−、３−または４−クロロベンジル；４−ブロモベンジル；３−または４−フルオロベンジル；４−メチルベンジル；４−メトキシベンジル；１−フェネチル；２−フェネチルがその具体例として挙げられる。
【００３５】
「低級アルカノイル基」とは炭素原子数２〜６のものを意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルがその具体例として挙げられる。
【００３６】
「低級アルコキシカルボニル基」とは低級アルコキシ部分が炭素原子数１〜６を有するものを意味し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルがその具体例として挙げられる。
【００３７】
「ヒドロキシ、低級アルコキシもしくは低級アルコキシカルボニルで置換された低級アルキル基」とは、ヒドロキシ、上記「低級アルコキシ基」もしくは「低級アルコキシカルボニル基」で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、メトキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニルプロピル、３−メトキシカルボニルプロピルがその具体例として挙げられる。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物のうちで好適な化合物としては、Ｒ2およびＲ3が共に水素原子であり、Ｒ4がメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である化合物およびその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００３９】
さらに好適な化合物としては、式（Ｉ）において、
（ａ）式（Ａ−１）において、Ｑ１が水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基またはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基であり、Ｑ２が水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル基、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシで置換されていてもよいフェニル基または該置換基で置換されていてもよいベンジル基であるか、或いはＱ１およびＱ２が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環、モルホリン環または一方の窒素原子がＣ１〜Ｃ４アルキルもしくはベンジルで置換されていてもよいピペラジン環を形成しており、
（ｂ）式（Ａ−２）において、Ｒ５が水素原子；Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基；Ｃ１〜Ｃ４アルコキシカルボニル基；またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびアミノから選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が上記好適な化合物のところで定義したものと同じものである化合物およびその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００４０】
さらに好適な化合物としては、下記式（Ｉ−１）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００４１】
【化７】
2005082508.tif 000008
【００４２】
[（式中、Ｒ1はハロゲン原子を意味し、Ｒ４１はメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味し、Ａ１は下記式（Ａ１−１）または（Ａ１−２）で表される基を意味する。）
【００４３】
【化８】
2005082508.tif 000009
【００４４】
（式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ２−を意味し、Ｑ１１およびＱ２１は同一または異なって、メチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味するか、Ｑ１１は水素原子をＱ２１はシクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基または置換されていてもよいフェニル基（該置換基はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４アルコキシ）を意味するか、或いはＱ１１およびＱ２１が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環、ピペリジン環またはモルホリン環を形成してもよい。）、
【００４５】
【化９】
2005082508.tif 000010
【００４６】
（式中、Ｒ５１は水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシ、エトキシ、メトキシカルボニルもしくはエトキシカルボニルで置換されたＣ１〜Ｃ４アルキル基または置換されていてもよいフェニル基（該置換基はハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシおよびアミノから選ばれる１〜３個の置換基を意味する。））]
一層好適な化合物としては、下記式（Ｉ−２）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００４７】
【化１０】
2005082508.tif 000011
【００４８】
（式中、Ｒ１１は塩素原子または臭素原子を意味し、Ｒ４２はメチル基、エチル基またはイソプロピル基を意味し、Ｚ１は−ＣＯ−または−ＣＳ−を意味し、Ｑ１２は水素原子、メチル基またはエチル基を意味し、Ｑ２２はメチル基、エチル基またはフェニル基を意味するか、或いはＱ１２およびＱ２２が結合する窒素原子と一緒になってピロリジン環またはモルホリン環を形成してもよい。）
上記式（Ｉ−２）におけるＲ４２はメチル基が特に好ましい。
【００４９】
上記式（Ｉ−２）に含まれる具体的な化合物として、例えば下記化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００５０】
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−（１−ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
５−クロロ−６−ジメチルアミノ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−モルホリンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−モルホリンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−イソプロピルオキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（モルホリノスルホニル）−４−ピペリジニルメチル]−４-ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（３−メトキシプロピオニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、および
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−[１−（３−メトキシプロピオニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド。
【００５１】
後記実施例の化合物に加え、式（Ｉ）の化合物に含まれる化合物として、例えば以下に示す化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。
【００５２】
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−エトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−（１−ジメチルチオカルバモイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−ジエチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−エトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−イソプロピルオキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−ピペリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−ホルミル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−Ｎ−[１−（１−ベンゾイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−[１−（１−アセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−エトキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−[１−（３−メトキシカルボニルプロピオニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（１−シクロペンチルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（１−シクロヘキシルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（１−シクロヘプチルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−ジメチルスルファモイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、および
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−ピロリジンチオカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５３】
式（Ｉ）で表される全ての化合物は、例えば以下製法（ａ）〜（ｅ）のいずれかの方法により製造することができる。
【００５４】
製法（ａ）
式（Ｉ）においてＡが式（Ａ−１）で表される基である化合物は、下記式（ＩＩ）：
【００５５】
【化１１】
2005082508.tif 000012
【００５６】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物に、下記式（ＩＩＩ）：
【００５７】
【化１２】
2005082508.tif 000013
【００５８】
（式中、Ｘはハロゲン原子を意味し、Ｚ、Ｑ１およびＱ２は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
【００５９】
記号Ｘで表されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられるが、塩素原子が好ましい。
【００６０】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【００６１】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることも可能である。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約８０℃である。
【００６２】
以下に、中間体である式（ＩＩ）の化合物の製造法について説明する。
【００６３】
式（ＩＩ）の化合物は、例えば下記化１３および化１５で示される方法により製造することができる。
【００６４】
【化１３】
2005082508.tif 000014
【００６５】
［式中、Ｌ１、Ｌ２およびＬ３は保護基を意味するが、Ｌ１とＬ２およびＬ１とＬ３はそれぞれ異なる条件で脱保護される保護基であり、Ｍはアルコールの反応性エステル残基を意味し、Ａｒは下記式で表される置換基を意味する。
【００６６】
【化１４】
2005082508.tif 000015
【００６７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前掲と同じものを意味する。）］
【００６８】
【化１５】
2005082508.tif 000016
【００６９】
（式中、Ａｒ、Ｌ２、Ｌ３およびＭは前掲と同じものを意味する。）
脱保護反応：
化１３と化１５において、Ｌ２およびＬ３で表される保護基とは、加水分解または加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、加水分解により脱離し得る保護基としては、例えばエトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基等が挙げられる。
【００７０】
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水またはこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃〜１５０℃である。
【００７１】
また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素またはギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧または加圧下に行われる。
【００７２】
一方、Ｌ１で表される保護基としては、前記Ｌ２およびＬ３で挙げられた保護基を用いることができるが、Ｌ１とＬ２は異なった条件で脱保護される保護基であり、またＬ１とＬ３も同様に異なった条件で脱保護される保護基である。
【００７３】
還元反応：
前記化１３の工程３および化１５の工程４の還元反応は適当な還元剤を用いて溶媒中行われる。即ち、本反応で使用する還元剤としては、例えばジボラン、水素化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体または遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リンあるいはカルボン酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。本還元反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムのようなエーテル類、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンのような溶媒中で行われ、用いる還元剤の種類により適宜選択される。反応温度は還元剤の種類等により異なるが、通常、約０℃〜約１６０℃であるが、約１０℃〜８０℃が好ましい。
【００７４】
アルキル化反応：
前記化１３の工程２ｂおよび化１５の工程３ｂにおける式（Ｃ2a）の化合物を用いるアルキル化は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【００７５】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、アルキル化の基質となるアミンの過剰量で兼ねることも可能である。
【００７６】
記号Ｍで表されるアルコールの反応性エステル残基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、またはメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが好ましい。
【００７７】
Ｍが塩素または臭素であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。
【００７８】
また、前記化１３の工程２ｂおよび化１５の工程３ｂにおける式（Ｃ2b）の化合物を用いる還元的アルキル化は、触媒量の酸の存在下、二酸化白金を触媒とした接触還元、或いはピリジンボラン、トリエチルボランのようなボラン錯体または水素化シアノホウ素ナトリウム存在下に行われる。使用する溶媒は、前記式（Ｃ2a）の化合物を用いるアルキル化で使用される溶媒が用いられる。使用される酸としてはｐ−トルエンスルホン酸などが用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１００℃、好ましくは約８０℃である。
【００７９】
アミド化反応：
前記化１３の工程２ａおよび工程５並びに化１５の工程１および工程３ａにおけるアミド化反応は、後記製法（ｄ）に記載の方法を用いて行うことができる。前記工程で用いられるＡｒ−ＣＯＯＨで表される化合物は、例えば特開平１１−２０９３４７号公報、特開平１１−２１７３７２号公報および特開平１１−２２８５４１号公報に記載の方法または後記参考例１〜４に示す方法により製造することができる。
【００８０】
一方、式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
【００８１】
製法（ｂ）
式（Ｉ）においてＡが式（Ａ−１）で表される基であり、Ｑ１が水素原子であり、Ｚが−ＣＯ−または−ＣＳ−である化合物は、下記式（ＩＩ）：
【００８２】
【化１６】
2005082508.tif 000017
【００８３】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前掲と同じものを意味する）
で表される化合物に、下記式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）：
【００８４】
【化１７】
2005082508.tif 000018
【００８５】
（上記式中、Ｑ２３は前記Ｑ２で定義された置換基またはトリメチルシリル基を意味する）
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
【００８６】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶａ）または（ＩＶｂ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば前記製法（ａ）で述べた溶媒を用いることができる。なお、Ｑ２３がトリメチルシリル基である場合には、反応処理中にトリメチルシリル基が脱離して、式（Ｉ）においてＱ１およびＱ２が共に水素原子である化合物が得られる。
【００８７】
式（ＩＶａ）および（ＩＶｂ）の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
【００８８】
製法（ｃ）
式（Ｉ）においてＡが式（Ａ−１）で表される基であり、Ｚが−ＣＯ−である化合物はまた、下記式（Ｖ）：
【００８９】
【化１８】
2005082508.tif 000019
【００９０】
（式中、Ｌ４は脱離基を意味し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物に、下記式（ＶＩ）：
【００９１】
【化１９】
2005082508.tif 000020
【００９２】
（式中、Ｑ１およびＱ２は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
【００９３】
式（Ｖ）の化合物と式（ＶＩ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えば前記製法（ａ）で述べた溶媒を用いることができる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃〜約２５０℃、好ましくは約２５℃〜約２００℃である。
【００９４】
また、式（Ｖ）の化合物は、前記式（ＩＩ）の化合物に、塩基の存在下、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、炭酸ジ（２−ピリジル）、炭酸Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジル、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）、炭酸ビス（トリクロロメチル）、フェノキシカルボニルテトラゾール、クロル炭酸フェニル、クロル炭酸クロロメチル、クロル炭酸２,４,５−トリクロロフェニル、クロル炭酸トリクロロメチル、クロル炭酸１−クロロエチル、クロル炭酸１,２,２,２−テトラクロロエチル、クロル炭酸ノルボルン−５−エン−２,３−ジカルボキシイミジル等を反応させることにより製造することができる。本反応は前記製法（ａ）で述べた溶媒および反応条件で行うことができる。
【００９５】
また、式（Ｉ）においてＺが−ＣＯ−である化合物は、Synth. Commun., 1996, 26, 4253に記載の方法に従いクロル炭酸クロロメチルと上記式（ＶＩ）の化合物を反応させて得られるクロロメチルカルバメート化合物と、式（ＩＩ）の化合物とを、上記式（Ｖ）化合物の製造方法と同様の条件で反応させることによっても得ることができる。この反応のおいては、溶媒としてエタノールのようなアルコール類も使用することができる。
【００９６】
製法（ｄ）
式（Ｉ）の化合物は、下記式（ＶＩＩ）：
【００９７】
【化２０】
2005082508.tif 000021
【００９８】
（式中、Ａｒは前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物またはその反応性誘導体と、下記式（ＶＩＩＩ）：
【００９９】
【化２１】
2005082508.tif 000022
【０１００】
（式中、Ａは前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。
【０１０１】
式（ＶＩＩ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、８−ヒドロキシキノリンエステル、２−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
【０１０２】
式（ＶＩＩ）の化合物自体を用いる場合には、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
【０１０３】
式（ＶＩＩ）の化合物またはその反応性誘導体と式（ＶＩＩＩ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。
【０１０４】
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ＶＩＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
【０１０５】
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
【０１０６】
式（ＶＩＩ）の化合物は、例えば特開平１１−２０９３４７号公報、特開平１１−２１７３７２号公報および特開平１１−２２８５４１号公報に記載の方法または後記参考例１〜４に示す方法により製造することができる。
【０１０７】
また、式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば下記化２２で示される方法により製造することができる。
【０１０８】
【化２２】
2005082508.tif 000023
【０１０９】
（式中、Ｌ１、Ｌ２、ＸおよびＡは前掲と同じものを意味する。）
上記化２２の工程２は、前記製法（ａ）に記載の方法を用い、また工程１および工程３は前述の脱保護反応を用いて行うことができる。
【０１１０】
製法（ｅ）
式（Ｉ）においてＡが式（Ａ−２）で表される基である化合物は、下記式（ＩＩ）：
【０１１１】
【化２３】
2005082508.tif 000024
【０１１２】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物と、下記式（Ａ−２'）：
【０１１３】
【化２４】
2005082508.tif 000025
【０１１４】
（式中、Ｒ５２はＲ５と同じものを意味する。）
で表される化合物またはその反応性誘導体とを反応させることにより製造することができる。但し、（１）Ｒ５２がヒドロキシで置換された低級アルキル基である場合、反応性誘導体を用いず、（２）Ｒ５２が低級アルコキシ基である場合、式（Ａ−２'）の酸ハライドを用いる。
【０１１５】
式（Ａ−２'）の化合物またはその反応性誘導体と式（ＩＩ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。
【０１１６】
式（Ａ−２'）の化合物の反応性誘導体としては、前記製法（ｄ）のところで述べたものが挙げられる。また、式（Ａ−２'）の化合物自体を用いる場合には、前記製法（ｄ）のところで述べた縮合剤の存在下に反応させることができる。使用する溶媒としては、前記製法（ｄ）のところで示した溶媒が挙げられるが、原料化合物等に従って適宜選択されるべきである。本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、前記製法（ｄ）のところで示した塩基が挙げられるが、式（ＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。
【０１１７】
式（Ａ−２'）の化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
【０１１８】
さらに、式（Ｉ）の化合物は、以下に示す方法によっても製造することができる。
【０１１９】
式（Ｉ）においてＡがホルミル基である化合物は、式（ＩＩ）の化合物を通常のホルミル化をすることにより製造することができる。
【０１２０】
前記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈澱等の常法により単離、精製される。
【０１２１】
式（Ｉ）の化合物は、原料化合物の選定、反応・処理条件等により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。
【０１２２】
後述する試験から明らかなように、式（Ｉ）で表される本発明の化合物は５−ＨＴ4受容体に対して強力な親和性を示すので、５−ＨＴ4受容体作動薬として５−ＨＴ4受容体の刺激が欠乏したことに起因する疾患または障害の治療および予防に用いることができる。具体的には、消化器系疾患の過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘等の治療および予防に、また、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、偽性腸閉塞などの消化器系疾患の治療および予防、ならびにこれらの消化器系疾患および胃・十二指腸潰瘍、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気等の治療および予防に用いることができる。さらに、中枢神経系疾患（精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など）や泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）の治療および予防にも用いることができる。このように、本発明の化合物は、上記の各種疾患、特に消化器系疾患や上記の各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療および予防に用いることができるので、消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として特に有用である。
【０１２３】
その投与経路としては、経口投与、非経口投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０.０１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１２４】
式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、水、プロピレングリコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
【０１２５】
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、経鼻剤、舌下剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、式（Ｉ）の化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じて等張化剤や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
【０１２６】
これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を０.０１％以上、好ましくは０.１〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。
【実施例】
【０１２７】
以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル等により行った。
【０１２８】
また、以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
[再結晶溶媒]
Ｅ    ：エタノール、
ＩＰ  ：イソプロパノール、
ＡＮ  ：アセトニトリル、
Ｔ    ：トルエン、
ＥＡ  ：酢酸エチル。  
[ＮＭＲ]
ｓ  ：一重線、
ｄ  ：二重線、
ｔ  ：三重線、
ｑ  ：四重線、
ｍ  ：多重線、
ｂｒｓ：幅広い一重線、
Ｊ  ：結合定数。
【０１２９】
参考例１：
６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの製造：
方法１：（１）２−メトキシ−６−（ｐ−トルエンスルフィニル）ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル６.１ ｇ、ベンジルアミン３.６ ｇ、ジメチルホルムアミド６０ｍｌの混合物を１００℃で２３時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン＝１０／１から５／１で溶出される２つのフラクションを得た。低極性部分は６−ジメチルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルで２．４ｇを固体として得、高極性部分は目的物（６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル）で１．６ ｇを固体として得た。
【０１３０】
方法２：（２−１）ベンジルアミン１７.１ ｇのクロロホルム３００ｍｌ溶液に氷冷却下、二炭酸ジ−ｔ−ブチルジカルボナート３４.９ ｇを滴下した。室温で１５.５時間攪拌した後、反応液を水洗さらに飽和食塩水での洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミン３４.５ ｇを油状物として得た。
（２−２）上記生成物３４.５ ｇのジメチルホルムアミド４００ ｍｌ溶液中に氷冷下、約６０％水素化ナトリウム７.０ ｇを少しずつ加えた。内温を４０℃から５０℃に昇温した後、２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルピリジン３４.６ ｇをゆっくり加えた。同温度で２.５時間攪拌した後、飽和重曹水１００ ｍｌおよび水５００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して６−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを含む残渣６２.７ ｇを得た。
（２−３）粗製の上記生成物６２.７ｇ、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１２３.４ｇ、テトラヒドロフラン８００ ｍｌの混合物を１８.５時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、６−ベンジルアミノ−２−クロロ−３−トリメトキシメチルピリジンと６−ベンジルアミノ−２−メトキシ−３−トリメトキシメチルピリジンの混合物５０.８ ｇを得た。
（２−４）上記混合物５０.８ ｇをメタノール６００ｍｌと水５.７ｇに溶解し、５％硫酸水溶液３ ｍｌを加えて６０℃から７０℃で４.５時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、６−ベンジルアミノ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルと６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物４３.６ ｇを得た。
（２−５）上記混合物１７.５ ｇ、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液３６.５ ｇ、テトラヒドロフラン３５０ｍｌの混合物を１６時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、粗製の６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの固体を得、この固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１０／１）で溶出・精製し、得られた固体を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶し、目的物２.８ ｇを結晶として得た。
【０１３１】
参考例２：
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸の製造：
（１）６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル２.３ ｇ、１０％パラジウム炭素０.７ ｇ、エタノール６０ｍｌ、酢酸６ｍｌの混合物を室温下常圧で接触還元を行った。理論量の水素ガスの吸収を確認後、触媒を減圧下で濾去し、濾液を減圧で留去して得た残渣をクロロホルムに溶解した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを固体として１.５ｇ得た。
（２）上記生成物１.５ ｇ、Ｎ−クロロコハク酸イミド１.１ ｇ、ジメチルホルムアミド１５ｍｌの混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応液に水を加え、析出した結晶を濾取、水洗後、乾燥して６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル１.６ ｇを得た。
（３）上記生成物１.５５ ｇ、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／ｌ）７.５ ｍｌ、メタノール２０ｍｌの混合物を４時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣の固体を水に溶解した。水溶液の液性を塩酸（２ｍｏｌ／ｌ）で酸性（約７.５ ｍｌ加えた）にした後、析出した固体を濾取、水洗後、乾燥して目的物１.４ ｇを得た。
【０１３２】
参考例３：
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸の製造：
参考例２の（２）におけるＮ−クロロコハク酸イミドの代わりにＮ−ブロモコハク酸イミドを用い、参考例２の（２）および（３）と同様に反応・処理して目的物を得た。
【０１３３】
参考例４：
５−クロロ−６−ジメチルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸の製造：
（１）６−ジメチルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル２.３ｇ、Ｎ−クロロコハク酸イミド１.４５ ｇ、ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合物を８０℃で５時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にｎ−ヘキサン加え、析出した結晶を濾去し、濾液を濃縮後、得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン（１０／１から５／１）で溶出・精製して５−クロロ−６−ジメチルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル１.９ ｇを固体として得た。
（２）上記生成物１.９ ｇ、水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｏｌ／ｌ）１７.５ ｍｌ、メタノール３０ｍｌの混合物を２時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣の固体を水に溶解した。水溶液の液性を塩酸（２ｍｏｌ／ｌ）で酸性（約８ｍｌ加えた）にした後、析出した固体を濾取し、これを水洗、乾燥して目的物１.７ ｇを得た。
【０１３４】
参考例５：
１−[（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの製造：
（１）４−アミノ−１−ベンジルピペリジン９５ｇのクロロホルム６００ｍｌ溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル１０９ｇのクロロホルム６００ｍｌ溶液を氷冷下で滴下した。室温で５時間撹拌後、反応液を水で２回および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣に石油エーテルを加え、不溶固体を濾取し、これを乾燥して１−ベンジル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン１３６ｇを固体として得た。
（２）上記生成物７０ｇとエタノール６００ｍｌとの溶液に、１０％パラジウム炭素５ｇを加え、常圧下４０℃で接触還元を行った。理論量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液のエタノールを減圧で留去して４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン４８.６ｇを固体として得た。
【０１３５】
融点  １５５〜１５８℃。
（３）１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジンカルボン酸２６ｇの塩化メチレン２００ｍｌ溶液に、塩化チオニル１４.４ｍｌを室温下で滴下した。１時間加熱還流した後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧で留去した。残渣に塩化メチレン４００ｍｌを加えた後、氷冷下で上記生成物の４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン２０ｇおよびトリエチルアミン２７ｍｌの混合物を加えた。室温で４時間撹拌後、反応液を水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルカルボニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン３９ｇを固体として得た。  融点  １５０〜１５２℃（酢酸エチルから再結晶）
（４）上記生成物１６.５ｇのテトラヒドロフラン１７０ｍｌ懸濁液に、氷冷下で１Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体−テトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを滴下後、室温で１３時間撹拌した。反応液にメタノール１００ｍｌを滴下し、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出・精製して目的物１３ｇを固体として得た。
【０１３６】
融点  １３０〜１３２℃（酢酸エチルから再結晶）。
【０１３７】
参考例６：
４−アミノ−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジンの製造：
１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン７.８ｇのエタノール３０ｍｌ溶液に、氷冷下で３０％塩酸エタノール溶液１５ｍｌを加えた後、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶かし、炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物６.０ｇを油状物として得た。
【０１３８】
参考例７：
４−アミノ−１−（１−ジメチルカルバモイル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジンの製造：
（１）１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン５.６ｇのエタノール１００ｍｌ溶液に、５％パラジウム炭素０.６ｇを加え、常圧下３０℃で接触還元を行った。理論量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液のエタノールを減圧留去して粗製の４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン４.１３ｇを得た。
（２）上記生成物３．５ｇの塩化メチレン１００ｍｌ懸濁液中に、室温下、塩化ジメチルカルバモイル１．２ｇ、トリエチルアミン１．１ｇを順に加えた。反応液を室温下で２６時間攪拌した後、クロロホルムを加えて溶解させた。水洗、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた固体の残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム／メタノール（２０：１）で溶出・精製して目的物４．２ｇを固体として得た。
【０１３９】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3,δｐｐｍ）:１.１２−２.１８（１３Ｈ,ｍ）,１.４６（９Ｈ,ｓ,（ＣＨ3）3）,２.６３−２.８２（４Ｈ,ｍ）,２.８０（６Ｈ,ｓ,（ＣＨ3）2）,３.４２（１Ｈ,ｍ）,３.５９−３.７０（２Ｈ,ｍ）,４.４２（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８.２Ｈｚ,ＮＨ）。
（３）上記生成物を参考例６と同様に反応・処理して目的物を得た。
【０１４０】
参考例８：
４−アミノ−１−〔１−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル〕ピペリジンの製造：
参考例７の（２）における塩化ジメチルカルバモイルの代わりに対応する塩化ピロリジンカルボニルを用い、参考例７の（２）および（３）と同様に反応・処理して目的物を得た。
【０１４１】
参考例９：
４−アミノ−１−[１−（３−メトキシプロピオニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンの製造：
（１）４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジンと３−メトキシプロピオン酸を用い、後記実施例１と同様に反応・処理して４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−[１−（３−メトキシプロピオニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンを得た。
（２）上記生成物を参考例６と同様に反応・処理して目的物を得た。
【０１４２】
参考例１０：
４−アミノ−１−[１−（モルホリノスルホニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンの製造：
（１）塩化スルフリル０.９７ｍｌのジクロロメタン５ｍｌ溶液に、氷冷下、モルホリン１.１ｍｌのジクロロエタン５ｍｌ溶液を滴下した。室温で１時間攪拌した後この反応液を４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン３.０ｇ、トリエチルアミン３.２ｍｌ、ジクロロエタン２０ｍｌの混合液中に滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液を水、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチル−ジイソプロピルエーテル中結晶化を行い、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−[１−（モルホリノスルホニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンを黄色粉末として１.５１ｇを得た。
【０１４３】
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ3,δｐｐｍ）:１.１８−１.２５（２Ｈ, ｍ）,１.１８−１.４４（１Ｈ, ｍ）,１.４５（９Ｈ, ｓ）,１.６０ （２Ｈ,ｍ）,１.７９−２.０６（６Ｈ, ｍ） ,２.１８（２Ｈ, ｂｒ−ｄ）,２.７６−２.８４（４Ｈ,ｍ）,３.１９−３.２２（４Ｈ, ｍ）,３.４５（１Ｈ, ｂｒ−ｓ）,３.７０−３.７３（１Ｈ, ｍ）,４.４２（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）。
（２）４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−[１−（モルホリノスルホニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンの１.５１ｇのジクロロメタン１０ｍｌ溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸３ｍｌを滴下し、室温下３時間攪拌した。反応液を減圧留去後、水に溶解し、２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ９に調製後クロロホルムで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムにて乾燥後溶媒を減圧留去して目的物１.１１ｇを黄色粉末として得た。
【０１４４】
以下に示す実施例Ａは中間体（ＩＩ）の実施例である。
【０１４５】
実施例Ａ：
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミドの製造：
（１）６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸４９０ｍｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液中にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３９０ｍｇを室温で加え、１時間攪拌した後、４−アミノ−１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン７９０ｍｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム／メタノール（４０／１）で溶出・精製して６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド１.０ ｇを油状物として得た。
（２）上記生成物１.０ｇ、メタンスルホン酸１.９ｇ、アニソール２.２ｇ、クロロホルム２０ｍｌの混合物を４時間還流した。室温に冷却し、大部分の有機層をデカンテーションで除いた後、残渣を水に溶解した。水溶液をクロロホルムで洗浄し、水層に固体の炭酸カリウムを加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム／メタノール（４０／１）で溶出・精製して目的物０.３ｇをアモルファスとして得た。
（３）上記遊離塩基を常法に従ってフマル酸で処理して目的物のジフマル酸塩・１／４水和物を得た。融点 １７５〜１７７℃（エタノールから再結晶）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６, δｐｐｍ）: １.１−１.４ （２Ｈ, ｑ, Ｊ = １２Ｈｚ）, １.４５−１.６ （２Ｈ, ｑ, Ｊ = １０Ｈｚ）, １.８ （５Ｈ, ｄ, Ｊ= １２Ｈｚ）, ２.０−２.２５（４Ｈ, ｍ）, ２.７−２.９ （４Ｈ, ｍ）, ３.３（２Ｈ, ｄ, Ｊ = １２Ｈｚ）, ３.８（１Ｈ, ｂｒ−ｓ）, ３.９２（３Ｈ, ｓ, ＯＣＨ３）, ６.５３（２Ｈ,ｓ,フマル酸）, ６.９２（２Ｈ, ｓ, ＮＨ２）, ７.６５（１Ｈ, ｄ, Ｊ = ７Ｈｚ, ＣＯＮＨ）, ７.９１（１Ｈ, ｓ,ピリジン４−Ｈ）。
【０１４６】
実施例１：
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミドの製造：
（１）６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸４８０ｍｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液中にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３８０ｍｇを室温で加え、３０分攪拌した後、４−アミノ−１−[１−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジン７００ｍｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を加えた。混合物を室温で２２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム／メタノール（４０／１）で溶出・精製して目的物６３０ｍｇをアモルファスとして得た。
（２）常法に従い、上記遊離塩基をフマル酸で処理して目的物のモノフマル酸塩を得た。融点２０９〜２１１℃（エタノールから再結晶）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６, δｐｐｍ）: ０.９−１.２（２Ｈ, ｍ）, １.４−１.８５（１１Ｈ, ｍ）, ２.１５−２.３（４Ｈ, ｍ）, ２.５１（１Ｈ, ｓ）, ２.６４（２Ｈ, ｔ, Ｊ = １２Ｈｚ）, ２.８４（２Ｈ, ｄ, Ｊ = １１Ｈｚ）, ３.２３（４Ｈ, ｓ）, ３.４４（２Ｈ, ｄ, Ｊ = １３Ｈｚ）, ３.９２（３Ｈ, ｓ, ＯＣＨ３）, ６.６０（２Ｈ, ｓ, フマル酸）, ６.９２（２Ｈ, ｓ, ＮＨ２）, ７.６６（１Ｈ, ｄ, Ｊ= ７.５Ｈｚ, ＣＯＮＨ）, ７.９１（１Ｈ, ｓ,ピリジン４−Ｈ）。
【０１４７】
実施例２〜１２：
実施例１における６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸および４−アミノ−１−[１−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンの代わりに対応する各種カルボン酸および各種４−アミノ−１−（１−置換−４−ピペリジニルメチル）ピペリジンを用い、実施例１と同様に反応・処理して下記第１表で表される化合物を得た。
【０１４８】
【化２５】
2005082508.tif 000026
【０１４９】
【表１】
2005082508.tif 000027
【０１５０】
実施例１３：
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（モルホリノスルホニル）−４−ピペリジニルメチル]−４-ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミドの製造：
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジル−３−カルボン酸０.６５ｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に、室温攪拌下、Ｎ，Ｎ‘−カルボニルジイミダゾール０.６２ｇを加え１時間攪拌後、参考例１０で得たアミン１.１１ｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液に滴下した。混合液を終夜攪拌後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去後、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９７：３）により精製を行い、目的物０.９０ｇを、白色アモルファスとして得た。目的物のフリーベース体をエタノールに溶解し、フマル酸０.２２ｇを加え、析出した結晶を濾取、乾燥を行い、目的物のフマル酸塩・半水和物０.８９ｇを白色粉末として得た。融点２００℃（エタノールから再結晶）
1Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６, δ ｐｐｍ）: １.０７−１.１４（２Ｈ, ｍ）, １.５０−１.８２ （７Ｈ, ｍ）, ２.１０−２.２８（４Ｈ, ｍ）, ２.７６−２.８７（４Ｈ, ｍ）, ３.０７−３.１０（４Ｈ, ｍ）, ３.６０−３.６３（６Ｈ, ｍ）, ３.６２（１Ｈ, ｍ）, ３.９２（３Ｈ,ｓ）, ６.６１（２Ｈ,ｓ）, ６.９１（２Ｈ,ｓ）, ７.６５（１Ｈ, ｄ, Ｊ = ７.７Ｈｚ）, ７.９１（１Ｈ,ｓ） 。
【０１５１】
以下に、本発明の代表的な化合物の薬理作用についての試験結果を示す。
【０１５２】
試験例１：セロトニン４（５−ＨＴ4）受容体結合試験
５−ＨＴ4受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Grossmanらの方法[British J. Pharmacol., 1993, 109, 618-624参照]に準拠して行った。
【０１５３】
Std-Hartley 系モルモット（体重３００〜４００ｇ）を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離した。得られた組織に１５倍量のヘペス（Hepes）緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ ７.４、４℃）を加え、テフロン（登録商標）ホモジナイザーでホモジナイズし、４８,０００ x ｇ（４℃）で１５分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量３０ｍｇに対し１ｍｌの割合で加えて懸濁し、受容体サンプルとした。
【０１５４】
アッセイチューブには、０.１ｎＭの[3Ｈ]−ＧＲ１１３８０８（化学名：[１−[２−（メチルスルホニルアミノ）エチル]−４−ピペリジニル]メチル １−メチルインドール−３−カルボキシレート）、受容体サンプル、および試験化合物または３０μＭセロトニンを含むヘペス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７.４、４℃）１ｍｌを３７℃で３０分間インキュベーションした。反応の停止は、０.１％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワットマンＧＦ／Ｂフィルター上にブランデルセル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.７）４ｍｌで３回洗浄することにより行った。フィルター上の放射活性は、ＡＣＳＩＩシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで測定した。
【０１５５】
[3Ｈ]−ＧＲ１１３８０８の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ50）を求めた。結果を第２表に示す。
【０１５６】
【表２】
2005082508.tif 000028
【０１５７】
*：実施例１の化合物（フマル酸塩）を意味する（以下、実施例番号の化合物のフマル酸塩を意味する）。
【０１５８】
試験例２：マウス排便試験
Std-ddy系雄性マウス（体重２５〜３０ｇ）を使用し、実験開始まで餌と水は自由に摂取させた。
【０１５９】
マウス１群２５匹を５グループに分け、絶食ケージ内に移し、約１時間新しい環境に順応させた。各グループ５匹のマウスをそれぞれ絶食ゲージに移し、約１時間新しい環境に順応させた。０.５％トラガント液に懸濁した試験化合物１ｍｇ／ｋｇを経口投与し、３０、６０、１２０分後にそれぞれ便の重量を測定した。結果を第３表に示す。
【０１６０】
効力判断は対照群と試験化合物との間でDunnett検定により処理した。
【０１６１】
−：作用なし
＋：中程度促進（p<0.05）
＋＋：著明促進（p<0.01）
【０１６２】
【表３】
2005082508.tif 000029
【０１６３】
*：実施例１の化合物のフマル酸塩を意味する（以下、実施例番号の化合物のフマル酸塩を意味する）。
【０１６４】
製剤例１：錠剤の製造
【０１６５】
【表４】
2005082508.tif 000030
【０１６６】
上記成分を常法により混合、造粒し、１錠あたり１４５ｍｇで打錠、１０００錠を製する。
【０１６７】
製剤例２：カプセル剤の製造
【０１６８】
【表５】
2005082508.tif 000031
【０１６９】
常法により、上記成分を混合、造粒し、顆粒２００ｍｇをカプセルに充填し、１０００カプセルを製する。
【０１７０】
製剤例３：散剤の製造
【０１７１】
【表６】
2005082508.tif 000032
【０１７２】
常法により、上記成分を混合した後、散剤に製する。
【０１７３】
製剤例４：注射剤の製造（１０００アンプルあたり）
【０１７４】
【表７】
2005082508.tif 000033
【０１７５】
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（１−ピロリジンカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド・フマル酸塩およびソルビトールを注射用水の一部に溶解した後、残りの注射用水を加えて全量調製する。この溶液をメンブランフィルター（０.２２μｍ）で濾過し、濾液を２ｍｌアンプル中に充填し、次いでこれを１２１℃で２０分間滅菌する。
【産業上の利用可能性】
【０１７６】
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその生理的に許容される塩は、５−ＨＴ4受容体に対して強力な親和性を示し、消化器系疾患（過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神薬等の薬剤誘発による便秘など）、中枢神経系疾患（精神分裂病、うつ病、記憶障害、不安など）、泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）のような各種疾患や各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常（例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感など）の治療および予防に用いることができる。特に消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用であり、これらの治療剤を提供することができる。