(57)【要約】【課題】  水虫治療薬、皮膚外用材、角質溶解剤、シャンプー、リンス、トリートメント、貼付剤基材、経皮吸収剤、化粧品、クリーム、脱毛剤において、これまで尿素が使われていたがそのものは、その目的とする薬品の皮膚への浸透性が不充分であった。本発明は、それらの不充分さを改良し、浸透効果の高い添加用組成物ものを提供することにある。【解決手段】  水虫治療薬、角質溶解剤、皮膚外用材、シャンプー、貼付剤基材、経皮吸収剤、化粧品、クリーム、脱毛剤において、尿素または尿素化合物に、更にチオ尿素化合物と、更に還元剤を加えたものを使用する。これにより、皮膚への浸透が、格段に優れたものになる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
白鮮菌を阻害する物質を含む水虫治療薬において、尿素化合物に、更にチオ尿素化合物および還元剤を加えてなることを特徴とする水虫治療薬。
【請求項２】
白鮮菌を阻害する物質を含む水虫治療薬において、尿素化合物として尿素、エチレン尿素、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−エチレン尿素から選ばれた少なくとも１種、チオ尿素化合物としてチオ尿素、Ｎ−メチルチオ尿素、１，３−ジメチルチオ尿素から選ばれた少なくとも１種、還元剤としてジチオトレイトール、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸金属塩、システイン、チオグリコール酸から選ばれた少なくとも１種を含むことを特徴とする水虫治療薬。
【請求項３】
皮膚外用剤、シャンプー、リンス、トリートメント、貼付剤基材において、尿素化合物に、更にチオ尿素化合物および還元剤を加えてなることを特徴とする皮膚外用剤、シャンプー、リンス、トリートメント、貼付剤基材。
【請求項４】
角質溶解剤、薬用入浴剤、フットバス用入浴剤において、尿素化合物として尿素、エチレン尿素、Ｎ−アルキルーＮ’，Ｎ’−エチレン尿素から選ばれた少なくとも１種、更にチオ尿素化合物としてチオ尿素、Ｎ−メチルチオ尿素、１，３−ジメチルチオ尿素から選ばれた少なくとも１種であり、還元剤としてジチオトレイトール、亜硫酸金属塩、システイン、チオグリコール酸から選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする角質溶解剤、薬用入浴剤、フットバス用入浴剤。
【請求項５】
化粧品、クリームにおいて、尿素化合物に、更にチオ尿素化合物および還元剤を加えてなることを特徴とする化粧品。
【請求項６】
化粧品、クリーム、経皮吸収剤、脱毛剤において、尿素化合物として尿素、エチレン尿素、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−エチレン尿素から選ばれた少なくとも１種、更にチオ尿素化合物としてチオ尿素、Ｎ−メチルチオ尿素、１，３−ジメチルチオ尿素から選ばれた少なくとも１種であり、還元剤としてジチオトレイトール、亜硫酸金属塩、システイン、チオグリコール酸から選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする化粧品、クリーム、経皮吸収剤、脱毛剤。
【請求項７】
化粧品、クリーム、経皮吸収剤、脱毛剤において、ビタミンＣ、またはプロビタミンを含む誘導体と、尿素化合物として尿素、エチレン尿素、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−エチレン尿素から選ばれた少なくとも１種、更にチオ尿素化合物としてチオ尿素、Ｎ−メチルチオ尿素、１，３−ジメチルチオ尿素から選ばれた少なくとも１種であり、還元剤としてジチオトレイトール、亜硫酸金属塩、システイン、チオグリコール酸から選ばれた少なくとも１種である成分を含むことを特徴とする美白、シミ、ソバカス、日焼け、脱毛対応の化粧品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、水虫薬、経皮吸収剤、外用剤および化粧品に添加する薬品添加組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  従来から、水虫薬、外用剤、化粧品に尿素を添加することは公知である。皮膚外用剤としてはモンモリナイトとの組み合わせではあるが、尿素が、開示されている（特許文献１）。また、水虫治療薬としては、尿素を用いることが公知である（特許文献２）。入浴剤としても、尿素を用いることは、知られている（特許文献３）。貼付剤基材としても、尿素を用いることが知られている（特許文献４）。シャンプー、洗剤として尿素を用いることが知られている（特許文献５）。化粧品としても尿素が使用されることも知られている（特許文献６）。【０００３】  その他、角質改善、毛髪色調改善等に尿素の使用が知られている。特許検索において水分、湿潤、保湿と化粧品、クリーム、薬との検索で、多くの公知例が検索されるように、その効果は、水分、湿潤、保湿と関係があるものである。
また、ビタミンＣによる美白、シミ、ソバカス、日焼け軽減は、一々公知例を掲げるまでも無くすでに良く知られているところである。【０００４】
【特許文献１】特開平０４−１０４９１３号公報
【特許文献２】特開平０６−１１６１５２号公報
【特許文献３】特開平０５−２３０８６０号公報
【特許文献４】特開平０６−０３６５０７号公報
【特許文献５】特開平０６−１７７５３２号公報
【特許文献６】特開平０９−０７２３３７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】  しかしながら、これらの手段は、単に尿素のみでは、その効果が、限られたものであった。角質など皮膚の一部を、膨潤または半ば溶解させる力の点で、不充分であった。水虫治療薬においては、皮膚内部への浸透が弱く、白癬菌を死滅させる薬の効果が不充分であった。例えば、白癬菌に冒された爪や指間に至っては、５人に１人は患者であるとの説もあるが、その統計に多くの誤差があったとしても、多くの患者が存在する。患者は、薬の必要性が高いが、塗り薬では治り難く、飲み薬に依存する。飲み薬は内臓障害等の副作用を惹き起こすという重大な欠点がある。自分の唾液を絶えず塗ると効果があるとの説もあるが、それも不潔になり易く極めて面倒である。公衆浴場、温泉を配慮すると伝染を防ぐことが重要である。他方、化粧品、外用薬、洗剤においては、古い角質や、硬くて厚い角質が問題であり、従来の尿素だけでは、目的とする補助効果が不充分であった。美白、シミ、ソバカス、日焼け軽減においても、更に尿素だけでは、その効果の増強が不充分であった。本発明は、これらの従来の至らぬ点を、改良する組成物及び方法を提供し、角質溶解作用や効果的な殺菌作用や保湿作用の発現といった補助的な効果あるいは効果の増強を目的とする。引いては、患者の負担を軽減することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】  本発明者らは、上記の諸問題をそれぞれ解決する手法について、鋭意検討し、遂に本発明を完成した。
その骨子は、尿素化合物に、更にチオ尿素化合物および還元剤を加えると、単なる尿素のみを加えるよりも遥かに大きい効果が出ることを見出したことにより、それを下記の具体的な皮膚処理剤に応用することによるものであり、すなわち本発明は、次の構成からなる。【０００７】（１）白鮮菌を阻害する物質を含む水虫治療薬において、尿素化合物に、更にチオ尿素化合物および還元剤を加えてなることを特徴とする水虫治療薬である。【０００８】（２）白鮮菌を死滅または増殖を阻害する物質を含む水虫治療薬において、尿素化合物として尿素、エチレン尿素、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−エチレン尿素から選ばれた少なくとも１種、チオ尿素化合物としてチオ尿素、Ｎ−メチルチオ尿素、１，３−ジメチルチオ尿素から選ばれた少なくとも１種、還元剤としてジチオトレイトール、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸金属塩、システイン、チオグリコール酸から選ばれた少なくとも１種を含むことを特徴とする水虫治療薬である。【０００９】（３）皮膚外用剤、角質溶解剤、シャンプー、リンス、トリートメント．薬用入浴剤、貼付剤基材において、尿素化合物に、更にチオ尿素化合物および還元剤を加えてなることを特徴とする皮膚外用剤、角質溶解剤、シャンプー、リンス、トリートメント、薬用入浴剤または貼付剤基材である。【００１０】（４）化粧品、クリームにおいて、尿素化合物に、更にチオ尿素化合物および還元剤を加えてなることを特徴とする化粧品またはクリームである。【００１１】（５）皮膚外用剤、角質溶解剤、シャンプー、リンス、トリートメント、薬用入浴剤、貼付剤基材において、尿素化合物として尿素、エチレン尿素、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−エチレン尿素から選ばれた少なくとも１種、更にチオ尿素化合物としてチオ尿素、Ｎ−メチルチオ尿素、１，３−ジメチルチオ尿素から選ばれた少なくとも１種であり、還元剤としてジチオトレイトール、亜硫酸金属塩、システイン、チオグリコール酸から選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする皮膚外用剤、角質溶解剤、シャンプー、リンス、トリートメント、薬用入浴剤または貼付剤基材である。【００１２】（６）化粧品、経皮吸収剤、クリーム、脱毛剤において、尿素化合物として尿素、エチレン尿素、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−エチレン尿素から選ばれた少なくとも１種、更にチオ尿素化合物としてチオ尿素、Ｎ−メチルチオ尿素、１，３−ジメチルチオ尿素から選ばれた少なくとも１種であり、還元剤とから選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする化粧品、経皮吸収剤、クリームまたは脱毛剤である。【００１３】（７）化粧品、経皮吸収剤、クリーム、脱毛剤において、ビタミンＣまたはプロビタミンを含む誘導体と、尿素化合物として尿素、エチレン尿素、Ｎ−アルキル−Ｎ’，Ｎ’−エチレン尿素から選ばれた少なくとも１種、更にチオ尿素化合物としてチオ尿素、Ｎ−メチルチオ尿素、１，３−ジメチルチオ尿素から選ばれた少なくとも１種であり、還元剤としてジチオトレイトール、亜硫酸金属塩、システイン、チオグリコール酸から選ばれた少なくとも１種である成分を含むことを特徴とする化粧品、経皮吸収剤、クリームまたは脱毛剤である。【００１４】  本発明の骨子を簡単に要約すれば、尿���に加え、チオ尿素類と還元剤の組み合わせが、皮膚や爪の膨潤あるいは部分的溶解が、単なる尿素のみよりも飛躍的に高いことと、皮膚に接触させる目的の用途、使い方、薬品との独特の組み合わせに特に有効であることに基づくものである。
【発明の効果】
【００１５】  本発明により、
（１）  皮膚への薬剤の浸透性を高め、その薬効の増強性に優れており、つまり目的とする薬剤の効果を高めることができた。
（２）  爪水虫では、内服に依らざるのを回避し、皮膚への薬剤の浸透性に優れているため外用のみでも達成することが可能になった。爪以外でも、単に尿素を加えるよりも格段の効果を発揮することができた。
（３）  さらに、フットバスの入浴剤にこれら組み合わせの薬剤の添加は、角化した皮膚の除去と爪、皮膚の柔軟性と保湿性を増大させ治療効果を一層高めることができた。
（４）  貼付剤基材、経皮吸収剤、化粧品、クリーム、アクネスキンケア剤、脱毛剤においても薬剤の浸透性をより容易にし、目的とする効果を高めることができた。
（５）  角化した皮膚、古い角質層の溶解・除去性能に優れている。
（６）  人間の皮膚・爪のみならず、ペット・家畜用の塗り薬にもスプレー薬剤にも有効でその効果を高める。
（７）  水虫の主な原因菌である癬菌以外に、癜風菌やカンジダ関連の症状にも有効でその効果を高める。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】  本発明の水虫治療薬においては、白鮮菌を阻害する物質、尿素化合物、チオ尿素化合物および還元剤を含む。本発明では、チオ尿素化合物としては、チオ尿素の他に、Ｎ−メチルチオ尿素と１，３−ジメチルチオ尿素が好ましい。これらの少なくとも１または複数を使用するのである。例えば、白鮮菌を阻害する物質のような、市販の水虫治療薬として、塩酸ブテナフィン（武田製薬、科研製薬：クリーム）、硝酸ミコナゾール（大正製薬：クリーム、液）、クロトリマゾール（武田製薬：クリーム）、シクロピロクスオラミン（佐藤製薬：液）、塩酸アモロルフィン（製造；杏林製薬）や、茶（できれば粉末）が挙げられる。逆性石鹸など、足の事前の洗浄にはたとえば、塩化ベンザルコニウム液（例：日本製薬）が好ましい。クリームにおいては、ガーゼ、パッド付き伴創膏を塗りつけて使用することが好ましい。他に接触して拭き取られることを防げるからである。従って、伴創膏に類するものは全て好ましい。【００１７】  一方、ケミカルピーリング剤（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐｅｅｌｉｎｇ）と言う言葉が使われている場合があるが、この尿素、チオ尿素、および還元剤の組み合わせは、それに対して有効である。美白効果や、シミ、ソバカス（特に、日焼け対応）の軽減効果の促進補助効果も有する。すなわち、ビタミンＣ、プロビタミンＣを含む誘導体、例えば、アスコルビン酸−２−燐酸（Ａｓｃｏｒｂｙｌ  ２−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、アスコルビン酸−２−グリコシド（Ａｓｃｏｒｂｙｌ  ２−ｇｌｙｃｏｓｉｄｅ）、アスコルビン酸−２−燐酸  ６−パルミテート（Ａｓｃｏｒｂｙｌ  ２−ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  ６−ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、などの効果を促進するものとの組み合わせである。【００１８】  他方、本発明における還元剤としては、ジチオトレイトール（ＤＴＴ；ジチオスレイトールともいう）、亜硫酸金属塩、システイン、チオグリコール酸、アスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、ＤＬリンゴ酸、酢酸トコフェロール、トコフェロール、エデト酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、ジクロイソイアヌール酸カリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、１，３−ブチレングリコール、２−メルカプトベンズイミダゾール、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル、エリスロビン酸ナトリウム、大豆レシチン、ｄ−δ−トコフェロール、ペンタエリスリチル−テトラキス〔３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル４−ヒドロキシフェニル）プロピオネート〕濃縮合トコロフェロール、ベンゾトリアゾール、パルミチン酸アスコルビン酸などが挙げられる。
これらの少なくとも１または複数を使用するのであることは申すまでもない。【００１９】  なかんずく、医薬品添加物辞典に記載のもの、また、抗酸化剤として外用剤に認められているものが好ましい。また、これらは、脱毛剤にも有効である。また本発明の対象にペット、家畜類が、含まれる。次に各薬品の使用量と比率について言及する。これらについては、当業者であれば、如何様にも適当量を選択使用できる。皮膚への使用薬品は、その目的に応じ、配合禁忌とならないように選択できる。また皮膚障害が起こるのを避けることができる。しかしこれとても、人間には、かなり個性があり、皮膚障害が万が一現れたときは、当然即時使用を中止すべきであることは当然である。もちろん、各具体的配合において、事前に多くの人のパッチテストや匂いテストが実施されるべきであるが、それとても本発明の有効性を妨げるものではない。尿素化合物、チオ尿素化合物、還元剤組み合わせや、量・比率は適宜選択できるからである。【００２０】  例えば類比的に示し、溶剤として２５ミリモル（ｍＭ）２−アミノ−２−ヒドロキシルメチル−１，３−プロパンジオール−塩酸（Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ）（ｐＨ８．５）で、毛髪や爪の溶解テストの場合で示すと、３者の最適比率は、５Ｍ（約３０％）尿素（Ｕｒｅａ）、２．６Ｍ（約２０％）チオ尿素（ｔｈｉｏｕｒｅａ）、５％  ２−メルカプトエタノール（２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ）の近傍で使用するのが好ましい。ジチオトレイトール（ＤＴＴ＝化学式ＨＳＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＳＨ）を使用する場合は、高価な試薬なので、０．５％が推奨できる。上限と下限に言及すると、尿素は、約９モルぐらいが溶解の限界で、チオ尿素は、約４モルぐらいが溶解の限界である。尿素を５モルと一定にすると、５〜２０％までのチオ尿素は、効果がアップし、２５％では２０％と変わりがない。【００２１】  次に、還元剤に関しては、５モルの（約３０％）尿素、２．６モル（約２０％）チオオ尿素の固定条件では、２−メルカプトエタノール（２−ｍｅｒｃａｐｔｏｅｔｈａｎｏｌ）は、０．５％以上で溶解効果の増大があり、３〜２０％間では変化なく効果大である。ジチオトレイトール（ＤＴＴ）は、０．１％以上で効果の増大があり、０．５〜２０％間では変化なく効果大である。チオグリコール酸は、０．５％以上で効果の増大があり、１〜１５％間では変化なく効果大、２０％では逆に低下の傾向を示す。また、還元剤と美白効果のある物質と、例えばビタミンＣのように一致する場合も、加えたことになり、本願発明の添加組成物の３者を構成することは、ことさらに申すまでもない。【００２２】  本発明ではペーハー（ｐＨ）が、アルカリ側の方（８より高い）が効果は大である。従って、例えば、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、ジエタノールアミン、燐酸ナトリウム、グリシン、ホウ酸、イミダゾール、ベロナール、グッド試薬、テトラエチルアンモニウムハイドロオキサイドなど「アルカリ側にする物質を本発明３者に併用すること」が効果的であり、好ましい。【００２３】  次に、実施例に基づいて、本発明の優れた効果を示す様態を代表的なもので詳細に説明するが、これらによって、本発明が限定解釈されるものではない。
【実施例１】
【００２４】  先ず、患部の足を塩化ベンザルコニウム液（日本製薬）を数滴垂らし洗浄した。飲み薬以外の方法がないとされる白癬菌に冒された足の親指の爪部を治療するため、先ず被験者の肥厚した右爪を、アタッチメントとして研磨ドリルの先を肉部に達しない範囲で、キソ・パワーツール〔製造元名〕製の超軽量の高速ルーター（商品名：プロクソン）にとりつけて、可能な限り研磨除去した。それに市販の塩酸ブテナフィンとして、１グラム中に１０ｍｇを含むもの（武田製薬、クリーム、商品名：スコルバダッシュ）に対し、等重量の本発明の添加物を加え練り合わせたクリームを塗布した。ここでの添加物は、尿素：チオ尿素：ジチオトレイトール（ＤＴＴ）＝３０：１５：１（質量比）としたものである。匂いが極めて微弱であること、事前にパッチテストで、皮膚がかぶれない事を確認した。このままでは、靴下や、靴で塗布品が除去されるので、殺菌パッド布付きの緊急伴創膏を上からあてて巻きつけ固定した。【００２５】  この場合、爪のように目には見えないが、患部は、爪のみならず、足の皮膚全体に及んでいることも、考えられるので、再感染を防ぐため、足裏の皮膚の肥厚部とその周辺にも薄く塗りつけた。また靴に既に白癬菌が棲息していることが考えられ、市販の塩酸ブテナフィン噴霧液を、靴の中にも散布した。そもそも、この患者は温泉好きなので、温泉の入り口と出口が、別々に区別されていないため、入浴後の足が、再び汚染される可能性がある。（入浴口と出口の切り離し、脱衣ボックスの投入口と取り出し口が別のライン化は可能であるが、そのようになっていない場合が多いので感染の可能性が増大する）【００２６】  従って、再感染を防ぐため、入浴後は、塩化ベンザルコニウム液（日本製薬）を数滴垂らした液で足の洗浄と靴下の殺菌を義務付けた。伴創膏をはがすと、コントロール（本発明品無添加）に比べ、爪、皮膚は少し白くなっていたが、それは、本添加剤の膨潤と浸透効果と見なせた。かくして、５ヶ月のテストを日々継続的に実施した。新しい爪の成長部分は、綺麗な爪となっており、明らかに優れた効果が認められた。なおこれまで本添加剤を用いないテストでは、かかる効果は認められなかった。
【実施例２】
【００２７】  同様な実験を１グラム中にアモルフィンとして５．６ｍｇを含む市販（大正製薬発売）の塩酸アモロルフィン主剤の水虫治療薬（商品名：ダマリンエース）と、実施例１と同じ本添加剤を同じ比率で、全く同様に左爪について処理した。同様な好結果を得た。この場合も、本発明添加剤無しのテストを繰り返したが、顕著な結果は得られなかった。
【実施例３】
【００２８】  通常市販されているフットバス（足湯）用の容器を２つ用意し、各々に約４２℃のお湯を約４−５リットル入れた、各々の容器にフットバス用の入浴剤５ｇを溶解した。片方のフットバスには、尿素：チオ尿素：ジチオトレイトール（ＤＴＴ）＝３０：１５：１（質量比）から構成される添加物２−３ｇをさらに溶解させた。お湯の温度が４０〜４２℃の下で、患者の右足は添加物を含まないフットバス、左足は添加物を含むフットバスに１５分間浸した。厚い角質層となっている足裏の部分は、必要に応じてブラッシングにより柔らかく、あるいは、部分的な除去を行った。湯上がり前に通常のシャワーで入浴剤と添加物を洗い流し、水分をふき取った。直ちに、水虫治療薬（ダマリンエース）を左右の足の患部に、同様に処置した。この足湯と薬剤処置を１日おきに１週間続けた。処置前において、この患者の左足の水虫は右足よりも悪化していたが、１週間の処置で左足の状態の方が好転していた。また、足にこびりついていたカサカサの古い角質が除去されたこともあり、美白効果に加え、滑らかさが増していた。【００２９】  ヒトの爪（２０ｍｇ）を試料として、そこに含まれる蛋白質を２０ｍｇ／ｍｌ、５０℃の条件で抽出し、その蛋白質量を定量した。表１は、５％２−メルカプトエタノール、２５ｍＭトリス−塩酸（ｐＨ８．５）の溶液に尿素とチオ尿素の合計濃度を７．６Ｍと一定となる溶液を６種類調製し、５時間後、および１２時間後の抽出蛋白質量を表に表した。チオ尿素の割合が増加するとともに、爪からの抽出蛋白質量は増加し、５Ｍ尿素、２．６Ｍチオ尿素の条件が最も好ましく、６０％以上の抽出結果が得られた。【００３０】
【表１】
2005187443.tif 000002
【産業上の利用可能性】
【００３１】  本発明は、皮膚や爪を膨潤させ、一部溶解させ、薬品の浸透を助ける効果が高いので、水虫治療用塗り薬、角質溶解剤、クリーム、貼付剤基材、経皮吸収剤、化粧品、脱毛剤、美白剤、保湿剤、シャンプー、リンス、トリートメントなどに有効に使え、また動物、家畜、ペットにも使える。またカサついた肘や、踵にも有効に使える。【００３２】  他方、本発明の特性は、カサついた皮膚を柔らかく、また溶解あるいは膨潤させるので貼付剤基材、入浴剤にも、化粧品にも、美白剤にも使え、また脱毛剤としても有効に使える。もちろん、古い角質部の除去にも有効である。