(57)【要約】【解決手段】  クロモグリク酸及び／又はその塩、抗ヒスタミン剤及び酸性ムコ多糖類を含有することを特徴とするアレルギー眼疾患用眼科組成物。【効果】  本発明によれば、アレルギー症状改善効果、特にその効果の持続性に優れ、しかも刺激が少ないアレルギー治療用眼科組成物を得ることができる。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
クロモグリク酸及び／又はその塩、抗ヒスタミン剤及び酸性ムコ多糖類を含有することを特徴とするアレルギー眼疾患用眼科組成物。
【請求項２】
酸性ムコ多糖類が、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸塩及びヘパリンから選ばれる１種又は２種以上である請求項１に記載のアレルギー眼疾患用眼科組成物。
【請求項３】
酸性ムコ多糖類の含有量が、アレルギー眼疾患用眼科組成物中０．０１〜０．５Ｗ／Ｖ％である請求項１又は２に記載のアレルギー眼疾患用眼科組成物。
【請求項４】
さらに、セルロース又はその誘導体を０．０１〜２Ｗ／Ｖ％含有する、請求項１〜３のいずれか１項に記載のアレルギー眼疾患用眼科組成物。
【請求項５】
さらに、ホウ酸、ホウ酸塩及びトロメタモールから選ばれる１種又は２種以上を含有する請求項１〜４のいずれか１項に記載のアレルギー眼疾患用眼科組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、症状改善効果・持続効果が高く、しかも眼刺激が抑制されたアレルギー眼疾患用眼科組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来から、アレルギー反応を抑制するために多くの薬剤が使用されている。その中で、クロモグリク酸ナトリウムは、抗原抗体反応に伴う肥満細胞の脱顆粒を抑制し、ヒスタミン等の化学伝達物質の遊離を抑制し、その結果、抗原の血中への流入と免疫複合体の形成を阻止してアレルギー反応を抑制する。そのため、クロモグリク酸ナトリウムは予防的抗アレルギー剤として効果を奏する反面、既に遊離された化学伝達物質によって起こっている症状を抑える効果はなく、速効性の面で劣り、症状の発症の数週間前から使用する必要があった。さらに、クロモグリク酸ナトリウムを配合した点眼剤には、点眼時に眼痛を生じるという欠点があり、眼刺激性の面からも満足のいくものではなかった。
【０００３】
クロモグリク酸ナトリウムが配合された抗アレルギー用眼科用組成物に速効性を付与するために、クロモグリク酸ナトリウムと抗ヒスタミン剤であるマレイン酸クロルフェニラミンを配合した製剤が提案されている（特許文献１：特開平４−９３３９号公報）。実際にこれらを含有する点眼剤が治療に使用されている。一方、海外ではクロモグリク酸ナトリウムと血管収縮剤であるジャイロメタゾリンを配合した抗アレルギー剤も市販されている。さらに、クロモグリク酸ナトリウムに抗ヒスタミン剤及び血管収縮剤を同時配合した製剤（特許文献２：特開平６−３３６４２９号公報）、抗アレルギー剤と抗ヒスタミン剤とグリチルリチン酸塩を含有する点眼剤（特許文献３：特開２００２−１１４６８６号公報）、抗アレルギー剤と抗ヒスタミン剤と血管収縮剤とテルペノイドとを含有する眼科用組成物（特許文献４：特開２００１−１８７７２８号公報）が提案されている。
【０００４】
これらの製剤を用いることによってアレルギー症状の発症後に点眼しても速効的な痒み改善効果や抗充血効果が得られる等の効果の改善がなされているが、未だ満足されるものではない。特に、効果の持続性の点で満足できるものではなく、再発する痒みのために頻回点眼を行ない、過剰投与による眼刺激を生じる懸念もある。
【０００５】
また、眼刺激性の軽減を配慮したものとして、クロモグリク酸ナトリウムと抗ヒスタミン剤及びメントールを同時配合した製剤も提案されているが（特許文献５：国際公開９８／１３０４０号パンフレット）、効果は満足できるものではなかった。以上により、症状改善効果・持続効果が高く、しかも眼刺激が抑制されたアレルギー眼疾患用眼科組成物が望まれていた。
【０００６】
【特許文献１】特開平４−９３３９号公報
【特許文献２】特開平６−３３６４２９号公報
【特許文献３】特開２００２−１１４６８６号号公報
【特許文献４】特開２００１−１８７７２８号公報
【特許文献５】国際公開９８／１３０４０号パンフレット
【特許文献６】特開２００１−９７８６１号公報
【特許文献７】特開２００２−１５４９８９号公報
【特許文献８】特開２００３−１８３１５７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は上記事情に鑑みなされたもので、アレルギー眼疾患に対する症状改善効果、改善持続効果に優れ、しかも刺激が少ないアレルギー眼疾患用眼科用組成物を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、クロモグリク酸及び／又はその塩、抗ヒスタミン剤を含有するアレルギー眼疾患用眼科組成物に、さらにコンドロイチン硫酸ナトリウム等の酸性ムコ多糖類を配合することによって、アレルギー症状改善効果、特にその効果の持続性に優れ、しかも刺激が少ないアレルギー治療用眼科組成物が得られることを知見し、本発明をなすに至ったものである。
【０００９】
従って、本発明は
[１]．クロモグリク酸及び／又はその塩、抗ヒスタミン剤及び酸性ムコ多糖類を含有することを特徴とするアレルギー眼疾患用眼科組成物、
[２]．酸性ムコ多糖類が、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸塩及びヘパリンから選ばれる１種又は２種以上である[１]に記載のアレルギー眼疾患用眼科組成物、
[３]．酸性ムコ多糖類の含有量が、アレルギー眼疾患用眼科組成物中０．０１〜０．５Ｗ／Ｖ％である[１]又は[２]に記載のアレルギー眼疾患用眼科組成物、
[４]．さらに、セルロース又はその誘導体を０．０１〜２Ｗ／Ｖ％含有する、[１]〜[３]のいずれかに記載のアレルギー眼疾患用眼科組成物、
[５]．さらに、ホウ酸、ホウ酸塩及びトロメタモールから選ばれる１種又は２種以上を含有する[１]〜[４]のいずれかに記載のアレルギー眼疾患用眼科組成物を提供する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、アレルギー症状改善効果、特にその効果の持続性に優れ、しかも刺激が少ないアレルギー治療用眼科組成物を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下、本発明につき、さらに詳しく説明する。
本発明に用いられるクロモグリク酸及び／又はその塩としては、クロモグリク酸ナトリウム、クロモグリク酸カリウム等が挙げられ、これらを１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。この中でもクロモグリク酸ナトリウムが好ましい。
【００１２】
クロモグリク酸及び／又はその塩の含有量の下限は、アレルギー眼疾患用眼科組成物中０．１Ｗ／Ｖ％（質量／容量％、以下同じ）以上が好ましく、より好ましくは０．５Ｗ／Ｖ％以上である。上限は、５Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、より好ましくは３Ｗ／Ｖ％以下である。この範囲の量とすると、特に抗アレルギー作用に優れ、眼に対する刺激性が低い眼科用組成物が得られる。
【００１３】
本発明に用いられる抗ヒスタミン剤としては、例えば、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、フマル酸クレマスチン、メキタジン等が挙げられるが、アレルギー改善効果の点で、マレイン酸クロルフェニラミン及び塩酸ジフェンヒドラミンが好ましく、安定性の面で優れるマレイン酸クロルフェニラミンがより好ましい。これらを１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００１４】
抗ヒスタミン剤の含有量の下限は、アレルギー眼疾患用眼科組成物中０．００５Ｗ／Ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．０１Ｗ／Ｖ％以上である。上限は０．１Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、より好ましくは０．０５Ｗ／Ｖ％以下である。この範囲とすると、特に眼の痒み等のアレルギー症状の改善発現が早く、かつ眼に対する刺激が少ない。
【００１５】
酸性ムコ多糖類をアレルギー眼疾患用眼科組成物に配合することにより、アレルギー症状改善効果、特にその効果の持続性に優れ、しかも刺激が少ないアレルギー治療用眼科組成物が得られる。本発明に用いられる酸性ムコ多糖類としては、例えばヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、コンドロイチンポリ硫酸、ケラト硫酸、ケラトポリ硫酸、ヘパリン、ヘパリチン硫酸、テイクロン酸及びこれらの塩等が挙げられ、これらは１種単独で又は２種以上を適且組み合わせて用いることができる。本発明の場合、これらの中でも、特に好ましい酸性ムコ多糖類としては、コンドロイチン硫酸、コンドロイチン硫酸塩及びヘパリンが挙げられる。
【００１６】
本発明に使用されるコンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸塩としては、コンドロイチン硫酸や、コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。市販品としては、生化学工業（株）製コンドロイチン硫酸ナトリウム「生化学」注射用や、マルハ（株）製の局外規コンドロイチン硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【００１７】
コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸塩を配合する場合、その含有量の下限は、アレルギー眼疾患用眼科組成物中０．０１Ｗ／Ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．０２Ｗ／Ｖ％以上であり、特に好ましくは０．０５Ｗ／Ｖ％以上である。上限は、１．０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、より好ましくは０．５Ｗ／Ｖ％以下、特に好ましくは０．３Ｗ／Ｖ％以下である。コンドロイチン硫酸及びコンドロイチン硫酸塩を配合する場合は、後述するセルロース又はその誘導体と組み合わせることにより、特に優れた使用感を得ることができる。
【００１８】
本発明の眼科用組成物には、上記必須成分に加えて、眼粘膜への薬剤の滞留性を向上させる点から、さらに、セルロース又はその誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンから選ばれる１種又は２種以上の水溶性高分子化合物を配合することが好ましく、特にセルロース又はその誘導体が好ましい。
【００１９】
水溶性高分子化合物（コンドロイチン硫酸（塩）を除く）の含有量の下限は、０．０２Ｗ／Ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．０５Ｗ／Ｖ％以上であり、特に好ましくは０．１Ｗ／Ｖ％以上である。上限は、２０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、より好ましくは１０Ｗ／Ｖ％以下である。
【００２０】
セルロース又はその誘導体としては、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース等が挙げられる。これらを１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。好ましいセルロース又はその誘導体の分子量は５×１０4以上で、さらに好ましくは５×１０4〜１×１０6、５×１０4〜５×１０5である。この分子量は、ゲル浸透クロマトグラフ分析（ＧＰＣ）により測定して得られた値である。
【００２１】
セルロース又はその誘導体を配合する場合、その含有量は、アレルギー眼疾患用眼科組成物中０．０１〜２Ｗ／Ｖ％、特に好ましくは０．０５〜１Ｗ／Ｖ％の範囲である。
【００２２】
ポリビニルアルコールはケン化度７８ｍｏｌ％以上のものが好ましく、より好ましくはケン化度７８〜９６ｍｏｌ％、特に好ましくは８５〜９０ｍｏｌ％のものである。ポリビニルアルコールの分子量は１〜２０万が好ましく、より好ましくは２〜１５万である。この分子量はゲル浸透クロマトグラフ分析（ＧＰＣ）により測定して得られた値である。
【００２３】
ポリビニルアルコールを配合する場合、その含有量の下限は、０．０２Ｗ／Ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．０５Ｗ／Ｖ％以上であり、特に好ましくは０．１Ｗ／Ｖ％以上である。上限は、２０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、より好ましくは１０Ｗ／Ｖ％以下である。
【００２４】
その他、本発明のアレルギー眼疾患用眼科用組成物には、必要に応じて他の薬物、緩衝剤、ｐＨ調整剤、溶解補助剤、等張化剤、安定化剤、清涼化剤、防腐剤等の各種成分を、本発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。各種成分は各々１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。
【００２５】
その他の薬物としては、例えば、充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸フェニレフリン、エピネフリン、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、ｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、硝酸テトラヒドロゾリン、硝酸ナファゾリン等）、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオスチグミン、アラントイン、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム、サリチル酸メチル、トラネキサム酸、アズレンスルホン酸ナトリウム、グリチルリチン酸及び／又はその塩、グリチルレチン酸及び／又はその誘導体、等）水溶性ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン）、ビタミン類（ビタミンＡ類（例えば酢酸レチノール、パルミチン酸レチノール）、ビタミンＥ類（酢酸トコフェロール（例えば、酢酸ｄ−α−トコフェロール）、活性型ビタミンＢ2、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12）、アミノ酸類（Ｌ−アスパラギン酸カリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アミノエチルスルホン酸、等）、サルファ剤、殺菌剤（スルファメトキサゾール、スルファメトキサゾールナトリウム、スルフイソキサゾール、スルフイソミジンナトリウム、イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール、イオウ等）等、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）、テルペノイド化合物及（メントール、カンフル、ボルネオール、ゲラニオール、シネオール、リナロール）が挙げられる。
【００２６】
アレルギー眼疾患用眼科用組成物としては、充血除去剤、消炎・収斂剤、局所麻酔剤、テルペノイド化合物を配合すると、より高い効果が得られるため好ましい。上記他の薬物は、各々の有効量を適宜配合することができるが、通常、アレルギー眼疾患用眼科用組成物中０．００１〜５Ｗ／Ｖ％の範囲である。
【００２７】
緩衝剤としては、例えば、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム等）、ε−アミノカプロン酸、トロメタモール、エタノールアミン、又はそれらの組み合わせが挙げられる。好ましい緩衝剤は、ホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、リン酸又はその塩（リン酸一水素ナトリウム等）、ε−アミノカプロン酸、トロメタモールである。特に好ましくは、ホウ酸又はその塩、トロメタモールを使用する。ホウ酸（塩）、トロメタモールを組み合わせることによって、組成物の防腐効果が向上し、塩化ベンザルコニウム等の刺激性防腐剤の配合を低減又は無配合とすることが可能であるため、アレルギー用点眼剤として特に有用である。
【００２８】
緩衝剤の含有量の下限は、アレルギー眼疾患用眼科用組成物中０．００１Ｗ／Ｖ％以上が好ましく、より好ましくは０．００５Ｗ／Ｖ％以上である。上限は、１０Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、より好ましくは５Ｗ／Ｖ％以下である。
【００２９】
ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、希塩酸等が挙げられる。組成物のｐＨは４〜９が好ましく、より好ましくは４．５〜８である。
【００３０】
溶解補助剤としては、例えば、ポリオキシエチレン（ｐ＝６０）硬化ヒマシ油等のポリオキシエチレン高級脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（ｐ＝２０）ソルビタンモノオレエート等のポリオキシエチレンソルビタン高級脂肪酸エステル等が挙げられる。
【００３１】
溶解補助剤の含有量の下限は、アレルギー眼疾患用眼科組成物中０．００１Ｗ／Ｖ％以上が好ましく、上限は、０．５Ｗ／Ｖ％以下が好ましく、より好ましくは０．３Ｗ／Ｖ％以下である。
【００３２】
等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム等が挙げられる。浸透圧は０．１〜５圧比が好ましく、より好ましくは０．２〜２圧比である。
【００３３】
安定化剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、クエン酸又はその塩、ジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。
【００３４】
エデト酸ナトリウムを配合する場合、その含有量は、アレルギー眼疾患用眼科組成物中０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．０１〜０．２Ｗ／Ｖ％の範囲である。また、ジブチルヒドロキシトルエンを配合する場合、その含有量は、通常アレルギー眼疾患用眼科組成物中０．００１〜０．１Ｗ／Ｖ％であり、好ましくは０．００５〜０．１Ｗ／Ｖ％の範囲である。
【００３５】
清涼化剤としては、メントール、ボルネオール、カンフル、ゲラニオール、リモネン、オイゲノール、ハッカ油、ユーカリ油、Ｎ−置換−Ｐ−メンタン−３−カルボキサミド等が挙げられる。
【００３６】
防腐剤としては、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、フェネチルアルコール、パラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。防腐剤は、通常、アレルギー眼疾患用眼科組成物中０．００１〜０．５Ｗ／Ｖ％の範囲で配合される。アレルギー症状が重篤な場合はこれらが刺激となる可能性があるため、防腐剤は、極力低減することが好ましい。
【００３７】
本発明のアレルギー眼疾患用眼科組成物は、定法に従い製造することができる。例えば、水溶性高分子化合物を配合する場合は、まずこれを滅菌精製水に充分に溶解させ、水溶性高分子化合物溶解液を得る。別に、塩化ベンザルコニウム等のカチオン性物質を除く各配合成分（薬物等のその他の成分を含む）を滅菌精製水に溶解し、水溶性高分子化合物溶解液と合わせ充分に混合する。次いでカチオン性物質を加え、ｐＨを調整した後、ポリエチレンテレフタレート製の点眼容器（１５ｍＬ）に無菌ろ過充填する方法等が挙げられる。
【００３８】
本発明のアレルギー眼疾患用眼科組成物の使用量、使用回数は、定法に従うものである。
【実施例】
【００３９】
以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。
【００４０】
［実施例１〜１６、比較例１，２］
表１〜３に示す組成の眼科用組成物（点眼剤）を調製し（配合量：ｇ／１００ｍＬ）、容器に充填した後、下記評価を行った。結果を表１〜３に併記する。
【００４１】
[眼科用組成物のムチンに対する相互作用の評価]
試験液を等量の３質量％ムチン溶液に混合したＡ液、及び試験液を等量の水に混合したＢ液の２種類の評価液を調製し、両者の粘度挙動を比較した。測定は、眼粘膜における眼科用組成物の作用する環境に従い、３５℃で行った（Ｅ型粘度計：１０、２０、５０、１００ｒｐｍから、測定するサンプルによって適切な回転数を選択）。Ｂ液に対するＡ液の粘度比をムチンとの特異的な相互作用、すなわち目的生体部位での局所的増粘効果の指標とした。下記計算式により算出されるスコアー値を下記基準に従い評点を求めた。
スコアー値＝（Ａ液の粘度）／（Ｂ液の粘度）
<評点基準>
５点：スコアー値２．００以上
４点：スコアー値１．７５以上〜２．００未満
３点：スコアー値１．５０以上〜１．７５未満
２点：スコアー値１．２５以上〜１．５０未満
１点：スコアー値１．２５未満
【００４２】
[かゆみの改善度合いの評価、かゆみの改善の持続評価]
眼科用組成物（点眼剤）を、アレルギー既往歴のある成人男性１０名をパネラーとし、アレルギー発症（かゆみ）時に、各点眼剤を点眼したときの、かゆみの改善度合いとその効果の持続性を下記評価基準により評価した。かゆみの改善度合いについては、パネラー１０名の平均値で示し、かゆみ改善の持続については、パネラー１０名中、最も多い評価を示す。
<点眼後１分経過時のかゆみの改善度合い評価基準>
５点：かゆみが非常に軽減された
４点：かゆみがかなり軽減された
３点：かゆみが少し軽減した
２点：かゆみが変わらなかった
１点：かゆみがひどくなった
【００４３】
<かゆみ改善の持続評価基準>
◎：６０分以上持続した
○：３０分以上６０分未満の持続
△：１０分以上３０分未満の持続
×：１０分未満の持続
−：かゆみの改善なし、又はひどくなった
【００４４】
[刺激性の評価]
眼科用組成物（点眼剤）を、アレルギー既往歴のある成人男性１０名をパネラーとし、点眼直後から３分後までの刺激性を下記評価基準により評価した。結果はパネラー１０名中、最も多い評価を示す。
<刺激性の評価基準>
◎：全く刺激感がない
○：ほとんど刺激感がない
△：刺激感が感じられた
×：刺激感が強く感じられた
【００４５】
【表１】
2005187407.tif 000002
【００４６】
表１のかゆみ改善度合いの持続評価の結果から、本発明の組成物は、薬物の粘膜滞留性が向上することが認められた。また、上記評価方法によるムチン溶液との混合による粘度挙動とかゆみ改善の持続評価には相関が認められた。以下の実施例では、滞留性の簡易評価としてかゆみ改善度合いの持続のみ示す。
【００４７】
【表２】
2005187407.tif 000003
【００４８】
【表３】
2005187407.tif 000004
【００４９】
下記に表中に記載のものを示す。
グリセリン：日局・濃グリセリン            
ＨＰＭＣ  ６０ＳＨ−５０：ヒドロキシプロピルメチルセルロース  メトローズ６５ＳＨ−５０（信越化学工業(株）製）
ＨＰＭＣ  ６０ＳＨ−４０００：ヒドロキシプロピルメチルセルロース  メトローズ６０ＳＨ−４０００（信越化学工業(株）製）
ＨＥＣ  ＣＦ−Ｗ：ヒドロキシエチルセルロース          
ＭＣ  ＳＭ−１５：メチルセルロース  メトローズＳＭ−１５（信越化学工業(株）製）
ＭＣ  ＳＭ−２５：メチルセルロース  メトローズＳＭ−２５（信越化学工業(株）製）
ＰＶＡ  ゴーセノールＥＧ−０５：ポリビニルアルコール（日本合成化学工業(株）製）
ＰＶＰ  コリドン９０Ｆ：ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ(株)製）