(57)【要約】【課題】本発明の課題は、高い純度、特に低いＡｇ含有量；欧州薬局方の要求を満たす；最終生成物の精製のために再結晶する必要がない；高い収率で得られる；腸管外適用のための作用物質の特別な適性を有する品質の、ジアミノシクロヘキサン−白金（ＩＩ）−ジカルボキシラート−錯体を提供すること【解決手段】Ｋ２ＰｔＸ２と１，２−ジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣＨ）との反応により次の式の化合物にし、（２）と銀塩ＡｇｎＡとの反応により次の式の化合物にし、かつ生じたＡｇＸ沈殿物を除去し、（３）とジカルボキシラートとの反応により次の式の化合物にし、生成物（１）を単離する工程を有する、ジアミノシクロヘキサン−白金（ＩＩ）−ジカルボキシラートの製造方法において、工程Ｃにおいて銀塩を不足量で使用することを特徴とする方法【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の工程：
Ｂ  Ｋ２ＰｔＸ２と１，２−ジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣＨ）との反応により次の式の化合物にする工程、
【化１】
2005220138.tif 000009
Ｃ  （２）と銀塩ＡｇｎＡとの反応により次の式の化合物にし、
【化２】
2005220138.tif 000010
かつ、生じたＡｇＸ沈殿物を除去する工程、
Ｄ  （３）とジカルボキシラートとの反応により次の式の化合物にする工程、
【化３】
2005220138.tif 000011
Ｆ  生成物（１）を単離する工程を有し、
その際、Ｒ１及びＲ２は一緒になってジカルボキシラト基を形成し、ＸはＣｌ又はＩを表し、Ａは鉱酸の１〜２価のアニオンを表し、ｎは１又は２を表す、ジアミノシクロヘキサン−白金（ＩＩ）−ジカルボキシラートの製造方法において、工程Ｃにおいて銀塩を不足量で使用することを特徴とする、ジアミノシクロヘキサン−白金（ＩＩ）−ジカルボキシラートの製造方法。
【請求項２】
ＸはＩを表し、ジカルボキシラートはオキサラートである、請求項１記載の方法。
【請求項３】
オキサリプラチンの製造のために、次の工程：
Ａ  Ｋ２ＰｔＣｌ４をＫＩと反応させてＫ２ＰｔＩ４にする工程を有する、請求項２記載の方法。
【請求項４】
工程Ｃにおいて、沈殿物の除去の前に、この混合物を１〜１０℃に冷却することを特徴とする、請求項１から３までのいずれか１項記載の方法。
【請求項５】
工程Ｄにおいてシュウ酸アンモニウムを使用することを特徴とする、請求項１から４までのいずれか１項記載の方法。
【請求項６】
工程Ｄの後で得られた溶液を、
Ｅ  活性炭で連続して２回精製しかつ濾過することを特徴とする、請求項１から５までのいずれか１項記載の方法。
【請求項７】
工程Ｄ又はＥの後に得られた溶液を、生成物１ｇ当たり１０ｍｌより少なくなるまで濃縮することを特徴とする、請求項１から６までのいずれか１項記載の方法。
【請求項８】
制限されたバクテリア含有量を有する、精製された、エンドトキシンの少ない水（ＥＰ  ４もしくはＵＳＰ  ２７による「純水」）中で実施することを特徴とする、請求項１から７までのいずれか１項記載の方法。
【請求項９】
水がＥＰ（欧州薬局方、第４版、２００２）による「超純水」である、請求項８記載の方法。
【請求項１０】
工程Ｅ）により得られた溶液を滅菌濾過し、次いで濃縮し、
Ｆ  固形物成分を濾過し、乾燥することを特徴とする、請求項６記載の方法。
【請求項１１】
工程Ｆ）の後に、
Ｇ  生成物を請求項８又は９記載の水で、引き続き薬理学的に許容性の低沸点溶剤を用いて洗浄することを特徴とする、請求項１から１０までのいずれか１項記載の方法。
【請求項１２】
溶剤が、アセトン又はメタノールである、請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１，２−ジアミノシクロヘキサン−白金（ＩＩ）−錯体、特にジアミノシクロヘキサン−白金（ＩＩ）−ジカルボキシラート−錯体、例えばオキサリプラチン（Oxaliplatin）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１，２−ジアミノシクロヘキサン−配位子を有するシス−白金（ＩＩ）錯体は、例えば抗腫瘍活性の調製剤を製造するための作用物質として使用される（B.Lippert著, ed. Cisplatin, Wiley VCH 1999）。
【０００３】
抗腫瘍活性を示す白金錯体の例は、次の式（１）、（２）、（３）の化合物である：
【０００４】
【化１】
2005220138.tif 000002
【０００５】
前記式中、Ｒ１及びＲ２は一緒になってジカルボキシラト基を形成し、ＸはＣｌ又はＩを表し、Ａは１価又は２価のアニオンを表し、ｎは１又は２を表す。
【０００６】
シス−白金−化合物の本願明細書に記載された製造方法は、有利にオキサリプラチン［Ｒ１及びＲ２は一緒になって式（４）の基を形成する］に関する。
【０００７】
【化２】
2005220138.tif 000003
【非特許文献１】B.Lippert著, ed. Cisplatin, Wiley VCH 1999
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の課題は、ジアミノシクロヘキサン−白金（ＩＩ）−ジカルボキシラート−錯体を、次の要求の１つ又は複数を満たす品質で提供することである：
１．  高い純度、特に低いＡｇ含有量；
２． 欧州薬局方（European Pharmacopoeia, 4th edition, 2002, supplement 4.4）の要求を満たすか又は上回る；
３．  最終生成物の精製のために再結晶する必要がない；
４．  高い収率で得られる；
５．  腸管外適用のための作用物質の特別な適性。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前記の課題は、次の工程を有するジアミノシクロヘキサン−白金（ＩＩ）−ジカルボキシラートの製造方法により解決される：
Ｂ  Ｋ２ＰｔＸ２と１，２−ジアミノシクロヘキサン（ＤＡＣＨ）との反応により次の式の化合物にする
【００１０】
【化３】
2005220138.tif 000004
【００１１】
Ｃ  （２）と銀塩ＡｇｎＡとの反応により次の式の化合物にし
【００１２】
【化４】
2005220138.tif 000005
かつ、生じたＡｇＸ沈殿物を除去する。
【００１３】
Ｄ  （３）とジカルボキシラートとの反応により次の式の化合物にする
【００１４】
【化５】
2005220138.tif 000006
（１）  ［式中、Ｒ１、Ｒ２＝ジカルボキシラト］
Ｆ  Ｄから生成物を単離する；ならびに場合により
Ｇ  得られた生成物を水及びメタノール（又は他の、薬理学的に許容できる低沸点溶剤）で洗浄する、
その際、工程Ｃにおいて銀塩は不足量で使用される。この合成の場合に、式（２）による化合物も化学量論的に不足量で、つまり２モル当量よりも少ない銀塩と反応させ、生成物中に低い銀含有量を保証する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
この方法生成物の光学純度及び異性体純度は、まずキラル配位子の１，２−ジアミノシクロヘキサンの品質に依存する。１，２−ジアミノシクロヘキサンは高い光学純度及び異性体純度で使用するのが有利である。一般に、必要な純度の製品は市販されている。ない場合には、周知の精製方法、例えば共結晶化又は蒸留が行われる。
【００１６】
この合成の場合には、白金側で有利にＫ２ＰｔＣｌ４から出発する（付加的工程Ａ）。
【００１７】
Ａ：  Ｋ２ＰｔＣｌ４  ＋  ４ＫＩ  →  Ｋ２ＰｔＩ４  ＋  ４ＫＣｌ
もちろん、Ｋ２ＰｌＩ４から直接行う（工程Ｂから出発する）ことも可能である。更に、Ｋ２ＰｔＣｌ４をＤＡＣＨと直接反応させることも可能である。しかしながら、このヨージドは、Ａｇ沈殿物の可溶性が低いために、最終生成物の純度について有利な展望が開ける。
【００１８】
次の方法の特徴が有利であることが判明した。これらの特徴は、本発明による方法の場合に単独で又は相互に組み合わせて使用することができる：
Ｃ  銀反応からの反応混合物を濾過の前に１０℃より低く冷却する。それにより沈殿物は可能な限り完全に除去され、かつこの生成物は銀をわずかに含有する。
【００１９】
Ｄ  このジカルボキシラートもしくはオキサラートは、そのアンモニウム塩の形で（遊離化合物として又はin situでジカルボン酸もしくはシュウ酸及びアンモニアから製造される）使用される。
【００２０】
Ｅ  工程Ｆの前に、有利に活性炭で１回又は特に有利に２回処理し、この処理により、不純物の、特に中間生成物の１，２−ジアミノシクロヘキサン−ジヨード−白金（ＩＩ）の極めてわずかな含有量が生じる。分析により、この最終生成物は、通常では０．０２％より少ない１，２−ジアミノシクロヘキサン−ジヨード−白金（ＩＩ）を含有する。
【００２１】
Ａ〜Ｆ  全ての反応工程に対して、制限されたバクテリア含有量の、精製された、エンドトキシンのわずかな水（ＥＰ  ４もしくはＵＳＰ  ２７による「純水」）が使用される。ＥＰ  ４（欧州薬局方、第４版、２００２）による「超純水」が特に適している。
【００２２】
Ｆ  生成物の結晶化の前に、この溶液を滅菌フィルターで濾過する。それにより、この生成物は、注入溶液の製造のために極めて良好に適している。
【００２３】
Ｇ  この白金化合物を、水を用いた、なお付加的にメタノール（又は他の、薬理学的に許容性の低沸点溶剤）を用いた最終的な洗浄工程により洗浄する。それにより、短い乾燥時間及び生成物中のわずかな含水量（及び少量のアクア種、化合物（３））が達成される。
【００２４】
複数の又は全体の方法工程を組み合わせる場合に、この方法により製造された化合物は再結晶により精製する必要はなく、欧州薬局方（第４版）により要求された規格を満たす。
【００２５】
本発明により製造されたこの化合物は、１９８〜２９２℃の範囲内の（US 5,338,874に記載されたような）融点を示さず、１９８．３〜１９９．７℃の範囲内の（US 5,420,319による）融点を示さず、２７２〜３０３℃の分解温度範囲、より狭く２８６〜２９９℃の分解温度範囲を示す。
【００２６】
本発明は、特に、次の反応工程（反応式１及び反応式２）で示された式（１）に相当するオキサリプラチン［オキサラト−（トランス−Ｉ−１，２−シクロヘキサンジアミン）白金（ＩＩ）；CA Reg. No. 61825-94-3］の製造方法を記載する：
中間体：異性体／エナンチオマー純粋なジアミノシクロヘキサン、適当な酒石酸塩を用いた結晶化及び／又は蒸留により精製。
【００２７】
第１の合成工程：１，２−ジアミノシクロヘキサン−ジヨード−白金（ＩＩ）の製造
テトラクロロ白金酸カリウム（Ｋ２［ＰｔＣｌ４］）と、ヨウ化カリウム（ＫＩ）及び１，２−ジアミノシクロヘキサンとの反応、その際、まず式（２）のジヨージド−化合物（Ｘ＝Ｉ）が得られる。
【００２８】
反応式１：
【００２９】
【化６】
2005220138.tif 000007
【００３０】
この得られた中間体を、濾過し、かつ水で洗浄した後に、乾燥するか又は直接、次の反応工程（反応式２）に導入することができる。
【００３１】
反応式２：  第２の反応工程：オキサリプラチンの製造
【００３２】
【化７】
2005220138.tif 000008
【００３３】
可溶性の銀塩（例えば硝酸銀、硫酸銀など）との反応は、１，２−ジアミノシクロヘキサン−ジヨード−白金（ＩＩ）（濾過ケーク又は乾燥材料）の再懸濁及び、テトラクロロ白金酸カリウム中で使用された白金量に対して、化学量論を下回る量の（２モル当量より少ない量の）可溶性の銀塩の添加により行われる。化学量論を下回る量の可溶性の銀塩は、この場合に１．４〜１．９８のモル当量の範囲内にある。可溶性の銀塩の有利な量は、１．７０〜１．９０のモル当量の範囲内にあり、特に銀塩量は１．７８〜１．８２のモル当量の範囲内にあるのが有利である。銀塩との反応は、有利に２０〜７０℃の温度で、２〜２４時間内で実施される。引き続き、４〜３０時間、４〜１０℃の温度で冷却し、生じたヨウ化銀を濾過により除去する。
【００３４】
こうして得られた、式（３）のジアクア化合物の溶液［図示された場合では対イオンはニトラート；しかしながらスルファート等でも可能である］に、使用した銀塩に対して過剰量のシュウ酸アンモニウムの溶液を添加する。シュウ酸アンモニウムの量は有利に０．５１〜０．７０モル当量の範囲内にあり、有利に０．５２５〜０．６０モル当量、特に好ましくは０．５４〜０．５６モル当量である。シュウ酸アンモニウムとの反応は、有利に２０〜７０℃の温度で、２〜２４時間内で実施される。
【００３５】
こうして得られた溶液に、有利にテトラクロロ白金酸カリウムに対して５〜１０質量％の活性炭を添加し、１２〜７２時間撹拌する。この活性炭をそれぞれ濾過により除去する。前記の活性炭を用いる精製を繰り返すのが極めて好ましい。
【００３６】
得られた溶液を、もう１回滅菌フィルターで濾過し、適当な体積に、例えば生成物１ｇあたり１０ｍｌより少ない体積に濃縮する。
【００３７】
この固体成分を分離し、例えば濾過し、洗浄し、乾燥する。この場合、水（ＥＰ  ４もしくはＵＳＰ  ２７による「純水」又はＥＰ  ４による「超純粋」、エンドトキシンの少ない）を用いてそれぞれ１〜３回、及びメタノール（又は薬理学的に許容性の他の低沸点溶剤）を用いてそれぞれ１〜３回洗浄し、滅菌された空気中で少なくとも２４時間（２０〜５０℃の温度でかつ１ｂａｒ〜１０−３ｂａｒ（絶対）の圧力で）乾燥するのが好ましい。
【実施例】
【００３８】
次の実施例は本発明を詳説するために用いるが、本発明はこの実施例に限定されるものではない：
実施例１
Ｋ２［ＰｔＣｌ４］（５９．６０ｇ）を水（４３９ｍｌ）に溶かした。ヨウ化カリウム（１６８．０ｇ）を水（１４７ｍｌ）に溶かした。両方の溶液を合わせ、３０分撹拌した。
【００３９】
トランス−Ｉ−１，２−ジアミノシクロヘキサン（１８．３９）を水（７２ｍｌ）に溶かした。この溶液を白金含有溶液に撹拌しながら添加し、７２時間この撹拌を続けた。得られた懸濁液を濾過した。濾過された沈殿物を水（２００ｍｌ）で６回洗浄し、引き続き乾燥した。１，２−ジアミノシクロヘキサン−ジヨード−白金（ＩＩ）の収量：７７．９ｇ（９６％）。
【００４０】
得られたトランス−Ｉ−１，２−ジアミノシクロヘキサン−ジヨード−白金（ＩＩ）を、水（１３８９ｍｌ）中に懸濁させ、かつこの懸濁液を４５℃に加熱した。硝酸銀（４３．９１ｇ）を水（１３９ｍｌ）に溶かし、この溶液を白金含有溶液と合わせた。得られた混合物を４５℃で８時間撹拌した。この懸濁液を、引き続き６時間の間に６℃に冷却し、濾過した。
【００４１】
ジ−アンモニウムオキサラート  モノヒドラート（２０．１９ｇ）を水（２７８ｍＬ）に溶かした。水（３３３３ｍＬ）、シュウ酸アンモニウム−溶液及び白金溶液を合わせ、４５℃で８時間撹拌した。引き続き、活性炭（３．０５ｇ）を添加し、１６時間更に撹拌した。濾過しかつ活性炭処理を繰り返した。この得られた溶液を、滅菌フィルターを介して回転蒸発器中に供給し、真空中で５５〜６５℃で約１１０ｍｌにまで濃縮した。得られた懸濁液を濾過し、沈殿物を水（２８ｍｌ）と一緒に３回１０分間撹拌した。引き続きメタノール（１３９ｍｌ）で３回洗浄した。濾別された沈殿物を、滅菌空気流中で少なくとも２４時間乾燥した。オキサラト（トランス−Ｉ−１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ＩＩ）の収量は３３．８８ｇ（８０％）であった。