(57)【要約】【課題】  従来の点鼻剤では、点鼻剤に配合する血管収縮剤、抗ヒスタミン剤などの水溶性薬物が鼻粘膜から速やかに吸収されることから、即効性は優れているものの、持続した効果が得にくかった。  本発明は、鼻腔内で有効成分が速やかに吸収される即効性と、長時間有効成分の効果が持続する持効性の点鼻剤を提供することを目的とする。【解決手段】  内水相および外水相の両方に経鼻投与用薬剤を配合したＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを含むことを特徴とする点鼻剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
内水相および外水相の両方に経鼻投与用薬剤を配合したＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを含むことを特徴とする点鼻剤。
【請求項２】
内水相に経鼻投与用薬剤と複合体を形成する水溶性高分子を配合したことを特徴とする請求項１記載の点鼻剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は薬剤の効果が速やかに発現する即効性と長時間持続する持効性を併せ持つ点鼻剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、花粉症をはじめとするアレルギー性鼻炎の患者が増加している。アレルギー性鼻炎の症状緩和には、即効性に優れており、鼻炎症状を速やかに改善できる点鼻剤が用いられることが多い。この様な点鼻剤には鼻炎症状を緩和させるために血管収縮剤や抗ヒスタミン剤が配合されることが一般的である。しかし、従来の点鼻剤では、点鼻剤に配合する血管収縮剤、抗ヒスタミン剤などの水溶性薬物が鼻粘膜から速やかに吸収されることから、即効性は優れているものの、持続した効果が得にくかった。
【０００３】
点鼻剤により持続した効果を得るためには、塗布した薬物を鼻粘膜表層に維持させる必要がある。
【０００４】
従来、点鼻剤で薬効成分の持効化を図る技術としては、ｐＨを限定し、Ｏ／Ｗ型エマルションにすることにより持効化を図る技術（特許文献１）などが知られている。しかし、持効性および即効性の両方の性質を併せ持った点鼻剤は知られていない。
【０００５】
【特許文献１】特開平７−２５８０６９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、鼻腔内で有効成分が速やかに吸収される即効性と、長時間有効成分の効果が持続する持効性の点鼻剤を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは課題を解決するため種々検討した結果、内水相および外水相の両方に経鼻投与用薬剤を配合したＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを点鼻剤としたところ、鼻腔内にて薬物の放出を制御することができることを見出した。また、本発明においては内水相に配合する経鼻投与用薬剤としてイオン性薬剤を用い、さらにその薬剤と複合体を形成する水溶性高分子を内水相に配合することにより、より持効性に優れ薬剤安定性が向上した点鼻剤となることを見出し本発明を完成した。
【０００８】
すなわち本発明は、（１）内水相および外水相の両方に経鼻投与用薬剤を配合したＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを含むことを特徴とする点鼻剤、（２）内水相に経鼻投与用薬剤と複合体を形成する水溶性高分子を配合したことを特徴とする（１）記載の点鼻剤、である。
【０００９】
本発明で経鼻投与用薬剤とは、鼻腔内に投与して効果を発現する薬剤のことであり、具体的には抗炎症剤、抗アレルギー剤、抗ヒスタミン剤、血管収縮剤、分泌抑制剤、中枢神経興奮剤、プロスタグランジン類、生薬成分などがあげられる。
【００１０】
ここで、本発明においては内水相に配合する経鼻投与用薬剤としてイオン性薬剤を用い、さらにその薬剤と複合体を生成する水溶性高分子を内水相に配合することにより、より持効性に優れた点鼻剤が得られる。
【００１１】
本発明でイオン性薬物とは、その構造にイオン発生源を有し、点鼻剤に配合する化合物であり、カチオン性薬物、アニオン系薬物のいずれも用いることができる。具体的には血管収縮剤（塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン、塩酸フェニルプロパノールアミン、塩酸オキシメタゾリンなど）、抗ヒスタミン剤（マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソチペンジル、クロモグリク酸ナトリウムなどの抗ヒスタミン剤など）、局所麻酔剤（塩酸ジブカイン、リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカインなど）などをあげることができる。
【００１２】
本発明で配合する経鼻投与用薬剤の配合量は、内水相中に製剤全体の０．００１〜１０質量％が好ましい。
【００１３】
本発明においてイオン性薬物と複合体を生成する水溶性高分子とは、配合するイオン性薬物と複合体を生成する反対電荷を有する水溶性高分子である。
【００１４】
具体的には、内水相に配合する薬物がカチオン性薬物の場合はアニオン性高分子のことであり、内水相に配合する薬物がアニオン性薬物の場合はカチオン性高分子のことである。
【００１５】
本発明で、好ましい水溶性高分子としては、アニオン性水溶性高分子が、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラギーナン、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カゼインナトリウム、アルギン酸ナトリウムおよびアラビアゴムがあげられ、好ましいカチオン性水溶性高分子としては、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、キトサン、ポリリジン、カチオン化セルロース、デンプンリン酸エステルナトリウム、カチオン化グアガムおよびカチオン化デキストランがあげられる。本発明では、その効果が特に良好であるカルボキシビニルポリマーが特に好ましい。
【００１６】
本発明で配合するイオン性薬物と複合体を形成する水溶性高分子の配合量は、内水相中に０．００１〜１０質量％が好ましい。
【００１７】
本発明の点鼻剤に用いるＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、以下のような方法により製造することができる。
【００１８】
最初に、油性成分と親油性乳化剤などの油相を容器に入れ、これを例えば真空乳化機のような攪拌機にセットし、攪拌しながら５０〜９０℃程度で加熱溶解させ均一にする。次に内水相に配合する薬物、水溶性高分子、その他の添加物を溶解させた水相を徐々に添加する。液温を５０〜９０℃程度で一定に維持しながら攪拌乳化し、その後、２０〜４０℃まで冷却しながら一定時間攪拌して、Ｗ／Ｏ型エマルションを調製する。このＷ／Ｏ型エマルションは、０．０１〜０．５μm程度の平均水相粒子径を有するように製造されていることが望ましい。
【００１９】
得られたＷ／Ｏ型エマルションを、親水性乳化剤を含有する外水相に分散させることにより、本発明の点鼻剤に用いるＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを製造することができる。
【００２０】
外水相には内水相と同じ薬剤だけでなく、異なる薬剤を配合することもでき、Ｗ／Ｏ型エマルションを外水相に分散させる前後いずれにも配合できる。
【００２１】
外水相に添加する親水性乳化剤については、公知の親水性乳化剤や水溶性高分子を使用することができる。例えば、親水性乳化剤としては、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（硬化）ヒマシ油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、レシチン、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、高分子乳化剤などがあげられる。それらの中でも特に、ポリグリセリン脂肪酸エステルが好ましい。また、水溶性高分子としては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、キサンタンガムおよびヒドロキシプロピルセルロースなどがあげられ、特に好ましいものとして、ポリビルアルコールをあげることができる。
【００２２】
親水性乳化剤を配合する場合、そのＨＬＢ（Hydrophlic Lipophilic Balance）は８．０以上であることが好ましく、１０．０以上であることがより好ましい。
【００２３】
これらの親水性乳化剤は、所望の乳化特性に応じて単独で、または２種以上混合して用いることができる。
【００２４】
これらの親水性乳化剤や水溶性高分子の添加量についても、十分な乳化効果が得られる限り特に制限されないが、通常エマルション全体に対し０．００１〜１０質量％程度である。
【００２５】
ここで、Ｗ／Ｏ型エマルションの外水相への分散方法としては、高圧ホモジナイザー法、高速攪拌法、超音波乳化法、膜乳化法などがあげられる。また、このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションを調製する際には、必要に応じて熱を加えることができる。このＷ／Ｏ／Ｗ型複合エマルションは、０．１〜２０μｍ程度の平均粒子径を有するように製造されていることが好ましい。
【００２６】
本発明で油相に用いられる油性成分はエマルション製造用に従来から用いられている天然または合成の油を用いることができる。例えば動植物油、硬化動植物油、分別動植物油などの油性成分を適宜用いることができる。これらの油性成分は、目的とするエマルションに望まれる特性により、硬化あるいは分別して用いることができ、また２種以上の成分を配合して用いることもできる。さらに、本発明では油相に脂溶性の薬剤を配合することもできる。
【００２７】
本発明で油相に添加する乳化剤としては、公知の親油性乳化剤を使用することができる。例えば、一般的に使用されるグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン（硬化）ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステル、レシチンなどを使用することができる。特に、ポリグリセリン縮合リシノレイン酸エステルが好ましい。さらに、これらは単独で、または２種以上を混合して用いることができる。
【００２８】
これらの親油性乳化剤のＨＬＢは、８．０未満であることが好ましい。これらの親油性乳化剤は、所望の乳化特性に応じて単独で、または２種以上混合して用いることができる。
【００２９】
これらの親油性乳化剤の添加量は、十分な乳化効果が得られる限り特に制限されないが、通常油相中の０．１〜７０質量％が好ましい。
【００３０】
また、必要があれば外水相に本発明の効果を損なわない成分、防腐剤、香料などを配合することにより、使用感の向上を図ることができる。
【発明の効果】
【００３１】
本発明により、花粉症、鼻炎などの鼻の疾患に対して効果が高く、持続性もよい点鼻剤を提供することが可能となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下に実施例及び試験例を示し、本発明を更に詳細に説明する。
【実施例１】
【００３３】
成分                 配合量（質量％）
塩酸ナファゾリン        ０．０３７５
カーボポール９８１      ０．０５
酢酸トコフェロール    ２０．８３
ＣＲＳ−７５            ４．１７
ゴーセノールＥＧ０５    １
砂糖                  １０
水酸化ナトリウム     適量（内水相ｐＨ６．０）
精製水               全１００ｇ
塩酸ナファゾリン、カーボポール９８１（カルボキシビニルポリマーの商品名）を精製水に溶かし、水酸化ナトリウムを用いて内水相のｐＨを６．０に調整し、全量２５ｇとした。酢酸トコフェロール２０．８３％およびＣＲＳ−７５（ポリグリセリン脂肪酸エステルの商品名）  ４．１７％となる量を撹拌混合し、乳化したＷ／Ｏ型エマルションを得た。得られたＷ／Ｏ型エマルションをゴーセノールＥＧ０５（ポリビニルアルコールの商品名）の２．５％および砂糖１０％を溶解した水相中に分散し、精製水により全量１００ｇとした。多孔質膜を通過させることによりＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション点鼻剤を得た。
【実施例２】
【００３４】
成分                 配合量（質量％）
塩酸ナファゾリン        ０．０３７５
酢酸トコフェロール    ２０．８３
ＣＲＳ−７５            ４．１７
ゴーセノールＥＧ０５    ２．５
砂糖                  １０
精製水               全１００ｇ
塩酸ナファゾリン０．０１２５％を精製水に溶解し、水酸化ナトリウムで内水相のｐＨを６．０に調整し全量２５ｇとした。酢酸トコフェロール２０．８３％およびＣＲＳ−７５  ４．１７％を撹拌混合し、乳化したＷ／Ｏ型エマルションを得た。得られたＷ／Ｏ型エマルションを塩酸ナファゾリン０．０２５％、ゴーセノールＥＧ０５の２．５％および砂糖１０％を溶解した水相中に分散し、精製水により全量１００ｇとした。多孔質膜を通過させることによりＷ／Ｏ／Ｗ型エマルション点鼻剤を得た。
【００３５】
対照例１
成分                 配合量（重量％）
塩酸ナファゾリン        ０．０３７５
生理食塩水               全１００ｇ
塩酸ナファゾリンを生理食塩水に溶解し調製した。
【００３６】
試験例（有効成分の鼻腔内滞留性試験）
［試験方法］ウィスター系雄性ラット（７〜１０週齢，体重２００〜２５０ｇ）を１群３匹として用いた。ラットを麻酔後、頚部を切開し、気道及び食道を露出させた。ポリエチレンチューブを気道に挿入し、気道を確保した後、同径カニューレを食道から後鼻腔へ向かって挿入した（鼻腔カニューレ）。口腔と鼻腔を通じる鼻口蓋管を合成接着剤で試験液の漏れを防ぐために閉じた。各試料２５μｌを片鼻孔より投与し、一定時間後、鼻腔カニューレに連結させた定量ポンプで生理食塩水を後鼻腔から鼻腔へ向けて注入し鼻腔内を洗浄し、鼻孔から流出した洗浄液を捕集した。洗浄液中の各種有効成分を高速液体クロマトグラフィーにより定量し、残存率を求め、各種有効成分の滞留性を評価した。
【００３７】
この結果を図１に示した。
【００３８】
図から明らかなように、本発明の点鼻剤は優れた滞留性を示した。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明により、優れた滞留性を示す点鼻剤の提供が可能になったので医薬品などに利用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】塩酸ナファゾリンの残存率の推移を示した図であり、縦軸には薬物残存率（％）を、横軸には時間（分）を示した。なお、図中「＊」は実施例と対照例１との有意差（ｐ＜０．０５）があることを示し、「＃」は実施例１と実施例２との有意差（ｐ＜０．０５）があることを示した。
【図１】
2005112813.tif 000002