(57)【要約】【課題】  動物における炎症や創傷を速効的に治療するための外用治療薬を提供する。【解決手段】  動物の炎症又は創傷用外用治療薬であって、オレイン酸エステルオゾニドを含有することを特徴とする外用治療薬。【選択図】      なし 【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物の炎症又は創傷用外用治療薬であって、オレイン酸エステルオゾニドを含有することを特徴とする外用治療薬。
【請求項２】
該オレイン酸エステルオゾニドが、オレイン酸トリグリセリドオゾニドである請求項１に記載の外用治療薬。
【請求項３】
動物の炎症部又は創傷部に対して請求項１〜２のいずれかに記載の外用治療薬を適用することを特徴とする動物の炎症又は創傷を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、牛や豚等の家畜や犬、猫等の小動物（ペット等）の炎症又は創傷を治療するための外用治療薬及び治療方法に関するものである。
【０００２】
なお、本明細書で言う動物とは、牛や豚、馬、羊等の家畜動物や、犬、猫等の小動物（ペット動物）等のヒト以外の動物を意味する。
【背景技術】
【０００３】
多発している乳房炎をはじめとし、床ずれなどの体表疾患、関節炎や骨格筋創傷などによる運動機能麻痺など、ウシで発症する数多くの疾病が酪農家に多大な経済的損失をもたらしている。これらの疾病の治療には抗生物質をはじめとする種々の薬物療法が施行されている。しかし、残留規制のある抗生物質や合成抗菌剤を使用すると１週間ほどの生乳の出荷停止が余儀なくされ、たとえば、これによって北海道の酪農産業が被る経済的損失は年間３００億円にも達するといわれている。また、薬物療法が効果を示さない難治性の疾病によるウシの斃死や廃用も酪農家にとって深刻な問題となっている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、動物における炎症や創傷を速効的に治療するための外用治療薬及び治療方法を提供することをその課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、以下に示す外用治療薬及び治療方法が提供される。
（１）動物の炎症又は創傷用外用治療薬であって、オレイン酸エステルオゾニドを含有することを特徴とする外用治療薬。
（２）該オレイン酸エステルオゾニドが、オレイン酸トリグリセリドオゾニドである前記（１）に記載の外用治療薬。
（３）動物の炎症部又は創傷部に対して前記（１）〜（２）のいずれかに記載の外用治療薬を適用することを特徴とする動物の炎症又は創傷を治療する方法。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、動物における各種の炎症や創傷部に対して、本発明の治療薬を適用することにより、該炎症や創傷を迅速かつ安価に治療することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明の外用治療薬（以下、単に外用薬とも言う）は、その有効成分としてオレイン酸エステルオゾニドを含有するものである。オレイン酸エステルオゾニドには、オレイン酸トリグリセリドオゾニドや、オレイン酸アルキルエステルオゾニド等が包含される。
オレイン酸エステルオゾニドは、オレイン酸エステルにオゾンを反応させることによって容易に製造することができる。このオゾニド化反応は従来良く知られている反応である。また、構成脂肪酸としてオレイン酸を約８０％含むオリーブ油やベニバナ油を同様にオゾンと反応させるとオレイン酸トリグリセリドオゾニドを約４５％含有するオゾン化オリーブ油やオゾン化ベニバナ油が得られる。これらのオゾン化植物油はそのまま外用薬として用いることができるが、もちろん、それからオレイン酸トリグリセリドを単離して外用薬として用いることもできる。
【０００８】
オレイン酸トリグリセリドオゾニドは、下記式（１）で表される。
【化１】
2005112798.tif 000002
【０００９】
オレイン酸アルキルオゾニドは、下記一般式（２）で表される。
【化２】
2005112798.tif 000003
前記式中、Ｒは炭素数１〜１２、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜３のアルキル基を示す。アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル等を挙げることができる。
オレイン酸アルキルオゾニド、たとえばオレイン酸メチルオゾニドは室温では一部固形化した油状物質である。
【００１０】
本発明においては、前記オレイン酸トリグリセリドオゾニドを含有する油脂、好ましくはオリーブ油のオゾニド（オゾン化オリーブ油）を用いることができる。
本発明のオレイン酸エステルオゾニドは、透明ゼリー状、オゾン化オリーブ油とオゾン化ベニバナ油は白色ワセリン状であるが、外用薬の形態としては、特に制約されず、従来一般に適用されている形態であることができる。このような外用薬の形態には、軟こう、クリーム、ゼリー、乳液等が包含される。
【００１１】
オレイン酸エステルオゾニドの投与は、動物の種類や、症状等により適宜選定される。例えば、一回当り１〜１００ｍｇ、好ましくは３〜５０ｍｇを、１日１〜数回、患部に塗布または充填等の慣用の方法で適用することにより、行うことができる。
【００１２】
本発明の外用治療薬は、動物における各種の炎症及び創傷の治療に適用されるが、この場合の炎症及び創傷には、牛等の動物における乳房炎、皮膚真菌症、角膜揚傷、角膜炎、皮下膿瘍の自壊創、潰瘍性乳頭炎、不良肉芽の増生等、が包含される。
【実施例】
【００１３】
次に本発明を実施例により詳述する。
【００１４】
参考例１
（オレイン酸トリグリセリドオゾニドの合成）
オレイン酸トリグリセリド（トリオレイン）５ｇを約３０〜４０℃に加温し、これにオゾン−酸素混合ガス（オゾン濃度８０μｇ／ｍｌ、ガス流量８０ｍｌ／分）を導通した。反応容器からのガスの出口に１０％ヨウ化カリウム（ＫＩ）水溶液を入れたガス洗浄瓶を連結し、ＫＩ溶液が黄色を呈するまでオゾン−酸素混合ガスの導通を続けたところ、オレイン酸トリグリセリドが８１０ｍｇのオゾンを吸収したところでＫＩ溶液が黄色を呈した。得られたオレイン酸トリグリセリドオゾニドは透明なゼリー状で、その構造は以下の機器データにより確認した。
【００１５】
１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ  ＣＤＣｌ３）：
１０５ｐｐｍ（Ｏ−Ｃ−Ｏ、オゾニド環の炭素）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ  ＣＤＣｌ３）：
５．１８５ｐｐｍ（Ｃ−９−Ｈ及びＣ−１０−Ｈ、シス型）
５．１４０ｐｐｍ（Ｃ−９−Ｈ及びＣ−１０−Ｈ、トランス型）
赤外線吸収スペクトル（ｎｅａｔ）：
１１００ｃｍ−１（Ｏ−Ｃ−Ｏ）
質量スペクトル（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）：
ｍ／ｚ１０５１（Ｍ＋Ｎａ＋）
【００１６】
（オゾン化オリーブ油の合成）
オリーブ油１９０ｇを約３０℃に加温し、上記と同様にＫＩ溶液が黄色を呈するまでオゾン−酸素混合ガス（オゾン濃度１０μｇ／ｍｌ、ガス流量８００ｍｌ／分）を約６０時間導通し、白色ワセリン状のオゾン化オリーブ油を２２０ｇ得た。主成分はオレイン酸トリグリセリドオゾニド（４５％）であり、この他にパルミチン酸や、リノール酸オゾニドを含むトリグリセリドのオゾニドも含まれていた。
【００１７】
通常はオレイン酸トリグリセリドオゾニド（ゼリー状）およびオレイン酸トリグリセリドオゾニドを含有するオゾン化オリーブ油やオゾン化ベニバナ油（ワセリン状）を直接患部に塗布または充填するが、オゾニドの含有量を調整するために、オリーブ油や白色ワセリンなどで希釈して用いることも可能である。
【００１８】
（オレイン酸メチルオゾニドの合成）
オレイン酸メチルを以下のようにオゾンと反応させ、反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離してオレイン酸メチルオゾニドを得た。
オレイン酸メチル５ｇを約３０〜４０℃に加温し、これにオゾン−酸素混合ガス（オゾン濃度８０μｇ／ｍｌ、ガス流量８０ｍｌ／分）を導通した。反応容器からのガスの出口に１０％ヨウ化カリウム（ＫＩ）水溶液を入れたガス洗浄瓶を連結し、ＫＩ溶液が黄色を呈するまでオゾン−酸素混合ガスの導通を続けたところ、オレイン酸メチルが約８００ｍｇのオゾンを吸収したところでＫＩ溶液が黄色を呈した。得られた反応混合物を１１０ｇのシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン２．２Ｌ、１０％ベンゼン含有ヘキサン１．６Ｌ、５０％ベンゼン含有ヘキサン１．６Ｌで順次展開した後、５０％ベンゼン含有ヘキサン２．９Ｌおよびベンゼン１．４Ｌの溶出画分を減圧濃縮乾固することによってオレイン酸メチルオゾニドのシスとトランス異性体混合物を油状物質（一部固形化）として３．２ｇ得た。その構造は以下の機器データにより確認した。
【００１９】
１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ  ＣＤＣｌ３）：
１０４ｐｐｍ（Ｏ−Ｃ−Ｏ、オゾニド環の炭素）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ｉｎ  ＣＤＣｌ３）：
５．１８ｐｐｍ（Ｃ−９−Ｈ及びＣ−１０−Ｈ、シス型）
５．１３ｐｐｍ（Ｃ−９−Ｈ及びＣ−１０−Ｈ、トランス型）
赤外線吸収スペクトル（ｎｅａｔ）：
１１００ｃｍ−１（Ｏ−Ｃ−Ｏ）
質量スペクトル（ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）：
ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｎａ＋）
【００２０】
実施例１
（牛の蹄病（蹄葉炎、蹄底潰瘍、蹄真皮炎等）に対する適用）
牛特有の構造である蹄の疾患の治療に、オレイン酸トリグリセリドオゾニドあるいはオレイン酸トリグリセリドオゾニドを含有するオゾン化植物油を適用することができる。蹄は、牛の体重を支え、牛の生命を支える重要な部分であるため、障害を有する蹄にあっては負重時の落痛のため著しい破行を呈し、歩行困難、起立不能の場合もある。治療には肉体的に大きな負荷がかかり、軽度のものを除いて治療期間は長期化し、炎症が蹄骨に達し治癒不能となればその牛は飼養価値を失い殺処分される。
このとき、患部あるいは患部周囲にオレイン酸トリグリセリドオゾニドあるいはオレイン酸トリグリセリドオゾニドを含有するオゾン化植物油を塗布または充填することによれば、遅延していた治癒過程が刺激され肉芽形成を正常化し欠損組織の増生を促し、併せて明瞭な疼痛軽減効果を現し、治癒を促進させる効果を得ることができる。すなわち、蹄およびその周囲の病巣を削蹄等により露出させ、オレイン酸トリグリセリドオゾニドあるいはオレイン酸トリグリセリドオゾニドを含有するオゾン化植物油の適当量を塗布するが、患部に接触すると同時に牛の体温によって速やかに融解し患部全体にゆきわたる。もし患部が蹄の深部に存在し塗布面が露出できない場合には、蹄内部にこれを充填する方法をとれば、全く同様の治療効果を得ることができる。この場合、そのオレイン酸トリグリセリドオゾニドの塗布量は、１回当り１〜１０ｇで、１日１回であり、通常１日〜１４日程度その塗布を継続することにより治癒することができる。
これらの方法によれば、これまで治すことができなかった蹄骨融解などの重篤な蹄病が治癒するなど、従来の治療方法で生じていた生産物の出荷停止から開放され、治療期間が短縮し治癒率が向上するという効果を有する新規治療方法となる。
【００２１】
実施例２
（牛の潰瘍性乳頭炎に対する適用）
乳頭に水疱を形成し、水疱が破裂した後に潰瘍性の病変を形成する伝染性の乳頭炎に対して、オレイン酸トリグリセリドオゾニドあるいはオレイン酸トリグリセリドオゾニドを含有するオゾン化植物油を適用することができる。
本症は治療方法に乏しく、現在まで積極的な治療方法が確立されていなかった。もっぱら二次感染を防止することを目的とした殺菌性薬剤の患部への塗布が実施されるにすぎなかった。搾乳に著しい障害を後遺するため搾乳困難となることが多く、搾乳不能となれば飼養価値を喪失することとなる。細菌感染を継発し乳房炎から死亡する場合もある重要な疾患である。
オレイン酸トリグリセリドオゾニドあるいはオレイン酸トリグリセリドオゾニドを含有するオゾン化植物油を水疱破裂後の潰瘍を形成した乳頭の病変部に充分量塗布する。すなわち、乳頭表面の皮膚が剥がれて欠損した状態にある患部を覆うように塗布する。患部に接触すると同時に、牛の体温によってオレイン酸トリグリセリドオゾニドあるいはオレイン酸トリグリセリドオゾニドを含有するオゾン化植物油は、速やかに融解して患部全体にゆきわたる。このとき、患部の被覆保護は特に必要としない。この場合、そのオレイン酸トリグリセリドオゾニドの塗布量は、１回当り０．１〜１０ｇで、１日１〜２回であり、通常１日〜１４日程度その塗布を継続することにより治癒することができる。
この新規の治療方法による効果は、潰瘍性に欠損した皮膚領域を急速に縮小させ、皮膚の修復と再生を促進し、搾乳時の疼痛が軽減されることにより作業性が向上するとともに、生産物の出荷停止から開放される。
潰瘍性乳頭炎に対して、オレイン酸トリグリセリドオゾニドあるいはオレイン酸トリグリセリドオゾニドを含有するオゾン化植物油を乳頭病変に塗布すれば、創傷の保護、感染の防止、鎮痛、組織再生の促進などの優れた効果を発現する新規の治療方法となる。