(57)【要約】      （修正有）【課題】ニューロキニン受容体拮抗剤として有用な物質を提供する。【解決手段】スルホキシド誘導体の塩酸塩の結晶。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
熱分析（ＤＳＣ）において約２１０−２１８℃で吸熱ピークを示す、（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド塩酸塩の結晶。
【請求項２】
赤外吸収スペクトル分析（ＫＢｒ）において１６４１、１５８６、１４５６、１４１８、１２３６、１１３０、１０４２、７７８ｃｍ−１に赤外吸収を有する、（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド塩酸塩の結晶。
【請求項３】
銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、回折角２θが１２．８、１３．８、１５．５、１７．５、２１．３、２４．５及び２５．６°のピークを有する、（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド塩酸塩の結晶。
【請求項４】
請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された結晶を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項５】
請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された結晶を有効成分として含有する、ＮＫ１、ＮＫ２及び／又はＮＫ３受容体が介在する疾患の治療若しくは予防するための医薬組成物。
【請求項６】
請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された結晶を有効成分として含有する、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物。
【請求項７】
請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された結晶を有効成分として含有する、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物。
【請求項８】
請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された結晶を有効成分として含有する、呼吸器疾患を予防若しくは治療するための医薬組成物。
【請求項９】
請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された結晶を有効成分として含有する、喘息、気管支炎及び／又は慢性閉塞性肺疾患を予防若しくは治療するための医薬組成物。
【請求項１０】
経肺投与するための、請求項８又は請求項９に記載された組成物。
【請求項１１】
医薬組成物を製造するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された結晶の有効成分としての使用。
【請求項１２】
ＮＫ１、ＮＫ２及び／又はＮＫ３受容体が介在する疾患の治療若しくは予防するための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された結晶の有効成分としての使用。
【請求項１３】
呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された結晶の有効成分としての使用。
【請求項１４】
喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された結晶の有効成分としての使用。
【請求項１５】
呼吸器疾患を予防若しくは治療するための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された結晶の有効成分としての使用。
【請求項１６】
喘息、気管支炎及び／又は慢性閉塞性肺疾患を予防若しくは治療するための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された結晶の有効成分としての使用。
【請求項１７】
医薬組成物が経肺投与するための組成物である、請求項１５又は請求項１６に記載された使用。
【請求項１８】
有効量の請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された結晶を哺乳動物に投与することにより、ＮＫ１、ＮＫ２及び／又はＮＫ３受容体が介在する疾患を予防若しくは治療する方法。
【請求項１９】
有効量の請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された結晶を哺乳動物に投与することにより、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は尿失禁を予防若しくは治療する方法。
【請求項２０】
有効量の請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された結晶を哺乳動物に投与することにより、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び／又は尿失禁を予防若しくは治療する方法。
【請求項２１】
有効量の請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された結晶を哺乳動物に投与することにより、呼吸器疾患を予防若しくは治療する方法。
【請求項２２】
有効量の請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載された結晶を哺乳動物に投与することにより、喘息、気管支炎及び／又は慢性閉塞性肺疾患を予防若しくは治療する方法。
【請求項２３】
結晶を経肺投与することを特徴とする、請求項２１又は請求項２２に記載された方法。
【請求項２４】
哺乳動物がヒトである、請求項１６乃至請求項２０から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロキニン受容体（ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３受容体）に対して拮抗作用を有する化合物の新規な結晶に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、ＮＫ１受容体、ＮＫ２受容体及びＮＫ３受容体に対して拮抗作用を示すスルホキシド誘導体の塩酸塩が開示されている。
【特許文献１】米国特許第６３６２１７９号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らは、ニューロキニン受容体拮抗作用を有するスルホキシド誘導体の塩酸塩について、永年、鋭意研究を行った結果、ある特定の結晶が吸湿性及び溶出性の点で公知のものと比べて優れていることを見出して本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、
（１）熱分析（ＤＳＣ）において約２１０−２１８℃で吸熱ピークを示す、（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド塩酸塩の結晶、
（２）赤外吸収スペクトル分析（ＫＢｒ）において１６４１、１５８６、１４５６、１４１８、１２３６、１１３０、１０４２、７７８ｃｍ−１に赤外吸収を有する、（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド塩酸塩の結晶、及び
（３）銅のＫα線の照射で得られる粉末Ｘ線回折において、回折角２θが１２．８、１３．８、１５．５、１７．５、２１．３、２４．５及び２５．６°のピークを有する、（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド塩酸塩の結晶に関する。
更に本発明は、
上記の結晶を有効成分として含有する医薬組成物（好適には、ＮＫ１、ＮＫ２及び／又はＮＫ３受容体が介在する疾患の治療若しくは予防するための医薬組成物、更に好適には、喘息、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；鼻炎のようなアレルギー疾患；及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物）、
医薬（好適には、ＮＫ１、ＮＫ２及び／又はＮＫ３受容体が介在する疾患を治療若しくは予防するための医薬組成物、更に好適には、喘息、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；鼻炎のようなアレルギー疾患；及び／又は尿失禁の予防若しくは治療するための医薬組成物）を製造するための、上記結晶の有効成分としての使用、及び、
有効量の上記結晶を哺乳動物（例えば、ヒト）に投与することにより、ＮＫ１、ＮＫ２及び／又はＮＫ３受容体が介在する疾患（好適には、喘息、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；鼻炎のようなアレルギー疾患；及び／又は尿失禁）を予防若しくは治療する方法に関する。
上記、「熱分析（ＤＳＣ）」、「赤外吸収スペクトル分析（ＫＢｒ）」及び「粉末Ｘ線解析」は、通常の方法に従って測定される。
本発明の新規な結晶は、例えば、米国特許第６３６２１７９号の参考例６に記載された方法に従ってスルホキシド誘導体を製造し、次いで、同米国特許の実施例１に記載された方法に従って塩酸塩とし、これを、溶媒を用いて、通常の方法に従って晶析することにより得られる。
【０００５】
使用される晶析のために用いられる溶媒は、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのようなエーテル類；アセトン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン又はシクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン又はニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン又はヘキサメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド又はスルホン類；メタノール、エタノール、プロパノール又はブタノールのようなアルコール類；水；或いはこれらの混合液であり得、好適には、エステル類、ケトン類、ニトリル類、エーテル類、水、又はその混合液であり、特に好適には、アセトン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、水、又はその混合液である。
本発明の結晶は、ニューロキニン受容体（ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３受容体）対して拮抗作用を有する化合物の結晶であるので、医薬として用いられ得る。その医薬は、ＮＫ１、ＮＫ２及び／又はＮＫ３受容体が介在する疾患に投与することができ、そのような疾患としては、例えば、不安、うつ、精神症及び分裂症を含む中枢神経系の疾患；ＡＩＤＳにおける痴呆、アルツハイマー型の老年性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化症、神経障害、抹消神経障害、及び神経痛を含む神経変性性疾患；慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、気管支収縮、喘息、咳を含む呼吸器疾患；炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、変性性関節炎、及び関節リウマチを含む炎症性疾患；湿疹；及び鼻炎を含むアレルギー疾患；蔓植物に対する過敏性疾患を含む過敏性疾患；結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、種々の炎症性眼疾患に伴う血液−眼房水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮瞳を含む眼科疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、及びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚疾患；アルコール依存症を含む耽弱症；ストレスによる体性疾患；肩・手症候群を含む反射性交感神経ジストロフィー；気分変調；移植片の拒絶を含む望ましくない免疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、或は免疫抑制に関連した疾患；内臓を調節する神経の異常による疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病を含む消化器疾患；Ｘ線照射及び化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後病、胃腸閉塞、胃腸運動低下、内臓痛、偏頭痛、頭蓋内圧増加、頭蓋内圧減少又は各種薬物投与に伴う副作用により誘発される嘔吐を含む嘔吐；膀胱炎、尿失禁を含む膀胱機能疾患；膠原病、強皮症、肝蛭感染による好酸球増多症；狭心症、偏頭痛、及びレイノー病を含む血管拡張、或は収縮による血流の異常による疾患；偏頭痛、頭痛、歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛；睡眠時無呼吸症候群を挙げることができる。上記医薬は、特に、喘息、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；鼻炎のようなアレルギー疾患；及び／又は尿失禁の予防剤若しくは治療剤として用いることができる。
本発明の結晶の投与形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与、或いは、注射剤又は座剤等による非経口投与であり得る。更に、本発明の結晶は、粉末、溶液又は懸濁液の形態として経肺投与することもできる。これらのための製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。  
【０００６】
賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット若しくはソルビットのような糖誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、又は、プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。  
【０００７】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体であり得る。  
【０００８】
結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、或いは、前記賦形剤と同様の化合物であり得る。  
【０００９】
崩壊剤は、例えば、前記賦形剤と同様の化合物、又は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。  
【００１０】
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸であり得る。  
【００１１】
矯味矯臭剤は、通常使用される甘味料、酸味料若しくは香料等であり得る。
本結晶を経肺投与するための溶液又は懸濁液を製造する場合には、例えば、本発明の結晶を、水又は水と補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）の混合物に溶解若しくは懸濁させることにより製造することができる。そのような溶液又は懸濁液は、更に、防腐剤（例えば、塩化ベンザウコニウム）、可溶化剤（例えば、Tween 80若しくはSpan 80のようなポリソルベート、又は塩化ベンザルコニウ
ムのような表面活性剤）、緩衝剤、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤及び／又は増粘剤を含有していてもよい。また、懸濁液は、懸濁化剤（例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を更に含有していてもよい。
上記のように製造した経肺投与するための組成物は、吸入剤の分野で一般的な手段（例えばスポイト、ピペット、カニューレ又は噴霧器を用いて）により鼻腔又は口腔に直接投与される。噴霧器を用いる場合は、本発明の結晶を、適当な噴射剤（例えば、ジクロロフ
ルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン、又は二酸化炭素等のガス等）と共に加圧パックの形にされたエアロゾールとして噴霧するか、ネブライザーを用いて投与することができる。
本発明の結晶の使用量は症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは、１ｍｇ、更に好ましくは、５ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは、１００ｍｇ、更に好ましくは、５０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して１日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１００ｍｇ（好ましくは１０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。  
【００１２】
また、本発明の結晶を経肺投与する場合の使用量は症状、年齢、性別等によって異なるが、例えば、成人に対して１日あたり、下限として０．０１μｇ／ｋｇ（好ましくは０．０５μｇ／ｋｇ）、上限として、１０００μｇ／ｋｇ（好ましくは１００μｇ／ｋｇ、より好ましくは２０μｇ／ｋｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の結晶は、ニューロキニン受容体（ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３受容体）対して拮抗作用を有する化合物の結晶であるので、医薬として有用であり、特に、喘息、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；鼻炎のようなアレルギー疾患；及び／又は尿失禁の予防剤若しくは治療剤として有用である。また、本発明の結晶は、安定性が良く、吸湿性が少なく、溶出性が良いので、製剤する際に取り扱い易い。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に、実施例、製剤例及び試験例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例］
［実施例１］    （２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド塩酸塩の結晶の調製（晶析溶媒としてアセトン−酢酸イソプロピルを用いた標記結晶の調製）
（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド塩酸塩（米国特許第６３６２１７９号、実施例１）194 gを酢酸エチル970 mLに溶解し、酢酸イソプロピル4656 mLを加え、室温で2時間撹拌した。得られた結晶をろ過し、酢酸エチル65 mL、酢酸イソプロピル323 mLの混液で洗浄し、減圧乾燥することで、無色結晶154 gを得た。この無色結晶100 gをアセトン200 mLに溶解し、酢酸イソプロピル900 mLを加え、室温で１時間撹拌した。得られた結晶をろ過し、アセトン50 mL、酢酸イソプロピル250 mLの混液で洗浄し、減
圧乾燥することで、標記の結晶97.3 gを得た。
熱分析（ＤＳＣ）：吸熱ピーク２１６℃
＜ＤＳＣ測定条件＞
装置：（株）マック・サイエンス製  熱分析装置ＤＳＣ３１００
サンプル：約５ mg（Ａｌパン  オープン）
昇温速度：５℃ / min
Ｎ２流速：１５０ mL / min
赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）：１６４１、１５８６、１４５６、１４１８、１２３６、１１３０、１０４２、７７８ｃｍ−１
粉末Ｘ線（銅Ｋα線照射による回折角２θ）：１２．８、１３．８、１５．５、１７．５、２１．３、２４．５、２５．６°
［実施例２］  （２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド塩酸塩の結晶の調製（晶析溶媒としてアセトン−酢酸イソプロピルを用いた標記結晶の調製）
（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド（米国特許第６３６２１７９号、参考例６） 8.18 gのアセトン90 mL溶液に、氷冷下濃塩酸1.58 gを添加し、撹拌後、濃縮した。アセトン28 mLを添加し、1時間撹拌した後、酢酸イソプロピル55 mLを滴
下し、さらに1時間撹拌した。得られた結晶をろ過し、アセトン9 mL、酢酸イソプロピル19 mLの混液で洗浄し、減圧乾燥することで、標記の結晶7.35 gを得た。
【００１５】
得られた結晶の粉末Ｘ線を測定したところ、そのパターンは実施例1で得られた結晶の
それとよく一致した。
［実施例３］  （２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド塩酸塩の結晶の調製（晶析溶媒としてアセトン−酢酸イソプロピルを用いた標記結晶の調製）
（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド約5 gをアセトン25 mLに溶解し、氷冷した。3 mol/L HCl/酢酸イソプロピル2.6 mLを酢酸イソプロピル25 mLで希
釈した試液を滴下し、約40分間撹拌後、酢酸イソプロピル25 mLを滴下した。約1時間撹拌後、結晶をろ過し、アセトン5 mL、酢酸イソプロピル10 mLの混液で洗浄し、減圧乾燥す
ることにより、標記の結晶4.97 gを得た。 
【００１６】
得られた結晶の粉末Ｘ線を測定したところ、そのパターンは実施例1で得られた結晶の
それとよく一致した。
［実施例４］  （２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド塩酸塩の結晶の調製（晶析溶媒としてアセトンを用いた標記結晶の調製）
（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド約3 gをアセトン15 mLに溶解し、氷冷した。濃塩酸0.47 gをアセトン15 mLで希釈した試液を滴下し、約10分間撹
拌後、濃縮した。アセトンを添加し、全容量を36 mLに調整した後、約1.5時間撹拌した。得られた結晶をろ過し、アセトン12 mLで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記の結晶2.87 gを得た。
【００１７】
得られた結晶の粉末Ｘ線を測定したところ、そのパターンは実施例1で得られた結晶の
それとよく一致した。
［実施例５］  （２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド塩酸塩の結晶の調製（晶析溶媒として０．５％含水酢酸エチルを用いた標記結晶の調製）
（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド約3 gをアセトン15 mLに溶解し、氷冷した。濃塩酸0.47 gをアセトン15 mLで希釈した試液を滴下し、約10分間撹
拌後、濃縮した。0.5%含水酢酸エチル21 mLを添加し、1.5時間撹拌後、結晶をろ過し、0.5%含水酢酸エチル9 mLで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記の結晶3.02 gを得た。
【００１８】
得られた結晶の粉末Ｘ線を測定したところ、そのパターンは実施例1で得られた結晶の
それとよく一致した。
［実施例６］  （２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド塩酸塩の結晶の調製（晶析溶媒としてアセトン−  ｔ−ブチルメチルエーテルを用いた標記結晶の調製）
（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド塩酸塩約5 gにアセトン
を添加して15 mLに液量を調整した。1時間撹拌した後、ｔ−ブチルメチルエーテル45 mL
を添加し、1時間撹拌後、得られた結晶をろ過し、アセトン1 mL、ｔ−ブチルメチルエー
テル3 mLの混液で洗浄し、減圧乾燥することにより、標記の結晶4.56 gを得た。
【００１９】
得られた結晶の粉末Ｘ線を測定したところ、そのパターンは実施例1で得られた結晶の
それとよく一致した。
［実施例７］  （２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド塩酸塩の結晶の調製（晶析溶媒としてアセトニトリルを用いた標記結晶の調製）
（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［ベンゾ［ｃ］チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］  ２−オキシド塩酸塩約2 gにアセトニ
トリル6 mLを添加し、加熱・溶解した。室温で1時間撹拌した後、得られた結晶をろ過し
た。アセトニトリルで洗浄し、減圧乾燥することにより、標記の結晶1.16 gを得た。
【００２０】
得られた結晶の粉末Ｘ線を測定したところ、そのパターンは実施例1で得られた結晶の
それとよく一致した。
［製剤例］
［製剤例１］  散剤
本発明の結晶  ５ｇ、乳糖  ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン  １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤をえることができる。
［製剤例２］  顆粒剤
本発明の結晶  ５ｇ、乳糖  ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液  ３００ｇを加えて
練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
［製剤例３］  錠剤
本発明の結晶  ５ｇ、乳糖  ９０ｇ、トウモロコシデンプン  ３４ｇ、結晶セルロース
２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム  １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
［製剤例４］  吸入用液剤１
本発明の結晶が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、フェネチルアルコールが０．４０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が８９．５６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する。
［製剤例５］  吸入用液剤２
本発明の結晶が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、ポリエチレングリコールが１０％（Ｗ／Ｗ）、プロピレングリコールが３０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が３９．９６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する
［製剤例６］  吸入用散剤
本発明の結晶が４０％（Ｗ／Ｗ）、ラクトースが６０％（Ｗ／Ｗ）となるように散剤を調製する。
［製剤例７］  エアゾール剤
本発明の結晶が１０％（Ｗ／Ｗ）、レシチンが０．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１１が３４．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１２が５５％（Ｗ／Ｗ）となるようにエアゾール剤を調製する。
［試験例］
［吸湿性試験］
本発明の結晶0.5gを秤量し、これを、25℃、相対湿度53%又は75%に調整したデシケータ中で24時間保存した後、重量を測定した。保存の前後の重量に基づいて、重量の増加率を算出した。相対湿度53%及び75%のときの増加率は、それぞれ、0.04及び0.16であった。
【００２１】
これに対し、従来の方法（例えば、米国特許第６３６２１７９号の実施例１に記載された方法）に準じて得た化合物 100mgを上記と同様の条件で保存したときの、重量の増加率は、それぞれ、2.74（相対湿度53%）及び6.37（相対湿度75%）であった。
【００２２】
上記の結果から、本発明の吸湿性は著しく改善されていることがあきらかである。
また、本発明の結晶は、優れた安定性及び溶出性を有する。安定性試験及び溶出試験は通常の方法にしたがって行うことができる。
［生物学的試験］
本発明の結晶の生物学的試験は、例えば、米国特許第６１５９９６７号（カラム２４６−２４９）又は米国特許第６３６２１７９号（カラム１８−１９）に記載されている方法にしたがっておこなうことができる。
【産業上の利用可能性】
【００２３】
本発明の結晶は、ニューロキニン受容体対して拮抗作用を有する化合物の結晶であるので、医薬として有用であり、特に、喘息、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；鼻炎のようなアレルギー疾患；及び／又は尿失禁の予防剤若しくは治療剤として有用である。また、本発明の結晶は、安定性が良く、吸湿性が少なく、溶出性が良いので、製剤する際に取り扱い易い。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】実施例１で得られた結晶の粉末Ｘ線パターン
【図１】
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