(57)【要約】【課題】新規な医薬の原料としての利用が見込まれるｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール、およびその製造方法を提供する。【解決手段】ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールをＮ−アシル化して一般式（１）【化１】2005220081.tif 000017（ここで、Ｒはｉ）炭素数が１から４のアルキル基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲン原子で置換されたアリール基を示す。）で表されるＮ−アシル誘導体とし、次いで一般式（２）【化２】2005220081.tif 000018（ここで、Ｒはｉ）炭素数が１から４のアルキル基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲン原子で置換されたアリール基を示す。）で表されるオキサゾリン誘導体としたのちに加水分解することを特徴とするｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールをＮ−アシル化して一般式（１）
【化１】
2005220081.tif 000010
（ここで、Ｒはｉ）炭素数が１から４のアルキル基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲン原子で置換されたアリール基を示す。）で表されるＮ−アシル誘導体とし、次いで一般式（２）
【化２】
2005220081.tif 000011
（ここで、Ｒはｉ）炭素数が１から４のアルキル基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲン原子で置換されたアリール基を示す。）で表されるオキサゾリン誘導体としたのちに加水分解することを特徴とするｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法。
【請求項２】
Ｎ−アシル化する際のアシル化剤として酸無水物または酸ハロゲン化物を使用する請求項１記載のｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法。
【請求項３】
一般式（１）
【化３】
2005220081.tif 000012
（ここで、Ｒはｉ）炭素数が１から４のアルキル基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲン原子で置換されたアリール基を示す。）で表されるＮ−アシル誘導体に塩化チオニルを反応させて、一般式（２）
【化４】
2005220081.tif 000013
（ここで、Ｒはｉ）炭素数が１から４のアルキル基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲン原子で置換されたアリール基を示す。）で表されるオキサゾリン誘導体とする請求項１または２記載のｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法。
【請求項４】
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールが光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールであり、ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールが光学活性ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールであることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載のｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法。
【請求項５】
式（３）
【化５】
2005220081.tif 000014
で表されるｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール。
【請求項６】
式（４）
【化６】
2005220081.tif 000015
で表されるｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド。
【請求項７】
式（５）
【化７】
2005220081.tif 000016
で表されるｃｉｓ−５−ベンジル−２−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な医薬の原料としての利用が見込まれるｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール、およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｔｒａｎｓ−１，２−アミノアルコールからｃｉｓ−１，２−アミノアルコールを製造する方法として、ｔｒａｎｓ−１，２−アミノアルコールのアミノ基をアセチル化したのち、塩化チオニルと反応させてオキサゾリン誘導体とし、次いで加水分解する方法が知られている（非特許文献１）。この方法による合成例として、ｃｉｓ−２−アミノシクロペンタノール、ｃｉｓ−２−アミノシクロヘキサノール、ｃｉｓ−４−アミノ−３−ヒドロキシテトラヒドロフランが記載されているが、４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの合成例は無く、ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールは今まで全く知られていない新規な化合物である。
【非特許文献１】ジャーナル・オブ・オルガニック・ケミストリー，６２，１２，４１９７（１９９７）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、新規な医薬の原料として利用が見込まれるｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール、およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールを原料にしてＮ−アシル化工程、オキサゾリン誘導体化工程、加水分解工程を経てｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールが製造できることを見出し、本発明に到達した。
【０００５】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
【０００６】
１．ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールをＮ−アシル化して一般式（１）
【０００７】
【化１】
2005220081.tif 000002
【０００８】
（ここで、Ｒはｉ）炭素数が１から４のアルキル基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲン原子で置換されたアリール基を示す。）で表されるＮ−アシル誘導体とし、次いで一般式（２）
【０００９】
【化２】
2005220081.tif 000003
【００１０】
（ここで、Ｒはｉ）炭素数が１から４のアルキル基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲン原子で置換されたアリール基を示す。）で表されるオキサゾリン誘導体としたのちに加水分解することを特徴とするｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法。
【００１１】
２．Ｎ−アシル化する際のアシル化剤として酸無水物または酸ハロゲン化物を使用する１記載のｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法。
【００１２】
３．一般式（１）
【００１３】
【化３】
2005220081.tif 000004
【００１４】
（ここで、Ｒはｉ）炭素数が１から４のアルキル基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲン原子で置換されたアリール基を示す。）で表されるＮ−アシル誘導体に塩化チオニルを反応させて、一般式（２）
【００１５】
【化４】
2005220081.tif 000005
【００１６】
（ここで、Ｒはｉ）炭素数が１から４のアルキル基、ｉｉ）無置換、または炭素数１から４のアルキル基、炭素数１から４のアルコキシル基、ハロゲン原子で置換されたアリール基を示す。）で表されるオキサゾリン誘導体とする１または２記載のｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法。
【００１７】
４．ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールが光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールであり、ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールが光学活性ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールであることを特徴とする１〜３のいずれか１項記載のｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの製造方法。
【００１８】
５．式（３）
【００１９】
【化５】
2005220081.tif 000006
【００２０】
で表されるｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール。
【００２１】
６．式（４）
【００２２】
【化６】
2005220081.tif 000007
【００２３】
で表されるｔｒａｎｓ−Ｎ−（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド。
【００２４】
７．式（５）
【００２５】
【化７】
2005220081.tif 000008
【００２６】
で表されるｃｉｓ−５−ベンジル−２−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール。
【発明の効果】
【００２７】
本発明によれば、新規な医薬の原料としての利用が見込まれるｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールが提供でき、該化合物はｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールを原料にしてＮ−アシル化工程、オキサゾリン誘導体化工程、加水分解工程を経て製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２８】
本発明を具体的に述べる。原料のｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールはいかなる方法で製造したものでも使用できるが、例えば下記の反応式に従って製造することができる。
【００２９】
【化８】
2005220081.tif 000009
【００３０】
すなわち、ｃｉｓ−２−ブテン−１，４−ジオールと塩化チオニルを反応させてｃｉｓ−１，４−ジクロロ−２−ブテンを得たのち、ベンジルアミンと反応させて１−ベンジルピロリンを得る（特開２００１−２７０８６２号公報）。次いでｍ−クロロ過安息香酸と反応させて１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン（特開２００１−７２６５９号公報）としたのち、アンモニア水と反応させることによってラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールを製造することができる（特開平１０−１８２６００号公報）。
【００３１】
また、光学活性ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールはラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールを光学活性酸性化合物を用いて光学分割する方法によって製造することができる。
【００３２】
ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールをＮ−アシル化してＮ−アシル誘導体を製造する際に使用するアシル化剤としては、例えば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、無水安息香酸等の酸無水物、塩化アセチル、塩化プロピオニル、塩化ブチリル、塩化バレロイル、塩化ベンゾイル、塩化ｏ−トルオイル、塩化ｐ−トルオイル、塩化ｏ−クロロベンゾイル、塩化ｐ−クロロベンゾイル等の、塩化ｏ−アニソイル、塩化ｐ−アニソイル等の酸ハロゲン化物が好適に使用できる。その使用量は、ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールに対して０．８倍モルから２．０倍モルの範囲内であればよく、好ましくは０．８倍モルから１．５倍モルである。
【００３３】
Ｎ−アシル化する際に使用する溶媒は特に制限はないが、水、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、あるいはそれらの混合物が使用できる。反応温度や反応の方法は特に制限はないが、例えば０℃から５０℃程度の温度でｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールを溶媒に溶かした溶液にアシル化剤を添加して反応させる方法等が採用できる。その際に炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩類、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物類、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン等の３級アミン類等の酸トラップ剤を共存させるのが好ましい。
【００３４】
Ｎ−アシル誘導体からオキサゾリン誘導体を製造する方法としては、例えばＮ−アシル誘導体に塩化チオニルを反応させる方法が採用できる。使用する塩化チオニルの量はＮ−アシル誘導体に対して１倍モルから１０倍モルの範囲内であればよく、好ましくは１．５倍モルから７倍モルである。反応に際して例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル類、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化物類等の溶媒を用いることもできる。反応温度は特に制限はないが、好ましくは０℃から５０℃である。
【００３５】
オキサゾリン誘導体からｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールを製造する方法としては例えば、オキサゾリン誘導体と水の混合液を加熱する方法が採用できる。その際に使用する水の量は、オキサゾリン誘導体の０．５倍重量から２０倍重量である。反応に際して、、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物等を存在させると反応は好適に進むので好ましい。使用する鉱酸類やアルカリ金属水酸化物の量はオキサゾリン誘導体に対して０．５倍モルから１０倍モルの範囲内であればよく、好ましくは１倍モルから５倍モルである。反応に際して、基質と反応しない有機溶媒が共存しても構わない。反応の温度は特に制限はないが、使用した溶媒の沸点程度が好ましい。
【００３６】
かくして得られた反応液を常法に従って処理することによってｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールが単離できる。そのような方法としては例えば、反応液に塩基性化合物を添加してｐＨを１１程度に調整したのち有機溶媒で抽出する方法がある。
【００３７】
本法によれば、ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールが効率よく生産できる。
【実施例】
【００３８】
以下、実施例で詳しく説明するが、本発明はこの範囲に限定されるものではない。なお、実施例において取得したｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールの組成や光学純度はＨＰＬＣで分析した。
＜組成分析＞
カラム  ：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８  ＳＧ−１２０
１５０ｍｍ−４．６ｍｍφ  （５μｍ）
移動相  ：Ａ液；５ｍＭラウリル硫酸ナトリウム水溶液（ｐＨ  ２．２）
Ｂ液；アセトニトリル
Ａ／Ｂ＝６５／３５（２０分）−（１０分）→５０／５０（１０分）
流量    ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器  ：ＵＶ  ２１０ｎｍ
温度    ：３０℃
＜光学純度分析＞
カラム  ：Ｍｉｇｈｔｙｓｉｌ  ＲＰ−１８  ＧＰ
１５０ｍｍ−４．６ｍｍφ  （５μｍ）
移動相  ：５ｍＭラウリル硫酸ナトリウム水溶液／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸
（６５０ｍｌ：３５０ｍｌ：０．６５ｍｌ）
流量    ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ
検出器  ：ＵＶ  ２４８ｎｍ
温度    ：３０℃
（サンプルの前処理）ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールを２，３，４，６−Ｔｅｔｒａ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｙｌ  ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅでラベル化した。
【００３９】
実施例１
攪拌機、温度計、滴下ロートを装着した容量１００ｍｌの４口フラスコに、ラセミｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール１１．２ｇ（純度８９．４％、５２．０ミリモル）、炭酸ナトリウム５．５ｇ、アセトン１０ｍｌ、および水３０ｍｌを仕込み、０〜５℃に冷却した。滴下ロートから無水酢酸５．９ｇ（５７．８ミリモル）を３０分かけて滴下したのち、２０〜２５℃で３０分間熟成した。
【００４０】
反応液を減圧下に濃縮して、アセトンを留去したのち、残留物にクロロホルム１００ｍｌを加えて抽出した。分液後、クロロホルム層を濃縮して、油状物２０．４ｇを得た
前記油状物をトルエン１００ｍｌで溶解し、室温下で撹拌して晶析した。析出した結晶を濾取したのち乾燥してラセミＮ−（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド１０．９ｇを得た。
【００４１】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．９（３Ｈ、ｓ）、２．４（１Ｈ、ｍ）、２．５（１Ｈ、ｍ）、２．８（１Ｈ、ｍ）、３．１（１Ｈ、ｍ）、３．６（２Ｈ、ｄｄ）、４．０（１Ｈ、ｍ）、４．１（１Ｈ、ｍ）、４．４（１Ｈ、ｓ）、６．４（１Ｈ、ｓ）、７．３（５Ｈ、ｍ）
13Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２３．０、５７．２、５９．０、６０．０、６０．２、７７．５、１２７．２、１２８．２、１２８．８、１３７．８、１７１．０
【００４２】
実施例２
攪拌機、温度計、滴下ロートを装着した容量５００ｍｌの４口フラスコに、実施例１で得たラセミＮ−（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド９．０ｇ（３８．４ミリモル）、クロロホルム８５ｍｌを仕込み、０〜５℃に冷却した。滴下ロートから塩化チオニル３６．５ｇ（３０７ミリモル）を１時間かけて滴下したのち、２０〜２５℃で２時間間熟成した。
【００４３】
反応液を濃縮して、過剰の塩化チオニルとクロロホルムを留去した。
【００４４】
残留物にクロロホルム２００ｍｌと１０％炭酸ナトリウム水溶液１００ｇを加えて撹拌した。分液したのち、クロロホルム層を濃縮して油状物としてラセミ５−ベンジル−２−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール８．０ｇを得た。
【００４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２．０（３Ｈ、ｓ）、２．３（２Ｈ、ｍ）、３．０（２Ｈ、ｍ）、３．６（２Ｈ、ｍ）、４．５（１Ｈ、ｍ）、４．９（１Ｈ、ｍ）、７．３（５Ｈ、ｍ）
13Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１３．９、５８．８、６０．０、６０．３、７０．６、８２．３、１２６．８、１２８．１、１２８．４、１３８．１、１６５．５
【００４６】
実施例３
攪拌機、温度計、滴下ロートを装着した容量１００ｍｌの４口フラスコに、実施例２で得たラセミ５−ベンジル−２−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール６．０ｇ（２７．７ミリモル）、１５％塩酸水２７ｇを仕込み、１００℃で３時間加熱した。
【００４７】
反応液に４８％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨを約１１に調整したのち、クロロホルム１００ｍｌを加えて抽出した。分液したのち、クロロホルム層を濃縮した。残留物にアセトニトリル２０ｍｌを加えて晶析した。スラリーを濾過し、ケークを乾燥してラセミｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール３．６ｇを得た。
【００４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２．３（１Ｈ、ｍ）、２．５（１Ｈ、ｍ）、２．８（１Ｈ、ｍ）、２．９（１Ｈ、ｍ）、３．４（１Ｈ、ｍ）、３．６（２Ｈ、ｓ）、４．１（１Ｈ、ｍ）、７．３（５Ｈ、ｍ）
13Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：５２．２、６０．２、６１．１、６１．８、６９．６、１２６．９、１２８．１、１２８．６、１３８．５
【００４９】
実施例４
原料に光学活性（＋）−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール（光学純度９７．５％ｅ．ｅ．）を用いた以外は実施例１と同様に処理して光学活性Ｎ−（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド１１．０ｇを得た。
【００５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．９（３Ｈ、ｓ）、２．４（１Ｈ、ｍ）、２．５（１Ｈ、ｍ）、２．８（１Ｈ、ｍ）、３．１（１Ｈ、ｍ）、３．６（２Ｈ、ｄｄ）、４．０（１Ｈ、ｍ）、４．１（１Ｈ、ｍ）、４．４（１Ｈ、ｓ）、６．４（１Ｈ、ｓ）、７．３（５Ｈ、ｍ）
13Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２３．０、５７．２、５９．０、６０．０、６０．２、７７．５、１２７．２、１２８．２、１２８．８、１３７．８、１７１．０
【００５１】
実施例５
原料に実施例４で得た光学活性Ｎ−（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミドを用いた以外は実施例２と同様に処理して油状物として光学活性５−ベンジル−２−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾール７．９ｇ得た。
【００５２】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２．０（３Ｈ、ｓ）、２．３（２Ｈ、ｍ）、３．０（２Ｈ、ｍ）、３．６（２Ｈ、ｍ）、４．５（１Ｈ、ｍ）、４．９（１Ｈ、ｍ）、７．３（５Ｈ、ｍ）
13Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１３．９、５８．８、６０．０、６０．３、７０．６、８２．３、１２６．８、１２８．１、１２８．４、１３８．１、１６５．５
【００５３】
実施例６
原料に実施例５で得た光学活性５−ベンジル−２−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾールを用いた以外は実施例３と同様に処理して光学活性（−）−ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール３．８ｇを得た。光学純度９９％ｅ．ｅ．以上、［α］D＝−２０．５°（ｃ＝１、水、２０℃）。
【００５４】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２．３（１Ｈ、ｍ）、２．５（１Ｈ、ｍ）、２．８（１Ｈ、ｍ）、２．９（１Ｈ、ｍ）、３．４（１Ｈ、ｍ）、３．６（２Ｈ、ｓ）、４．１（１Ｈ、ｍ）、７．３（５Ｈ、ｍ）
13Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：５２．２、６０．２、６１．１、６１．８、６９．６、１２６．９、１２８．１、１２８．６、１３８．５
【００５５】
実施例７
原料に光学活性（−）−ｔｒａｎｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール（光学純度９８．０％ｅ．ｅ．）を用いた以外は実施例１と同様に処理して光学活性Ｎ−（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミド１０．４ｇを得た。
【００５６】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１．９（３Ｈ、ｓ）、２．４（１Ｈ、ｍ）、２．５（１Ｈ、ｍ）、２．８（１Ｈ、ｍ）、３．１（１Ｈ、ｍ）、３．６（２Ｈ、ｄｄ）、４．０（１Ｈ、ｍ）、４．１（１Ｈ、ｍ）、４．４（１Ｈ、ｓ）、６．４（１Ｈ、ｓ）、７．３（５Ｈ、ｍ）
13Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２３．０、５７．２、５９．０、６０．０、６０．２、７７．５、１２７．２、１２８．２、１２８．８、１３７．８、１７１．０
【００５７】
実施例８
原料に実施例７で得た光学活性Ｎ−（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アセトアミドを用いた以外は実施例２と同様に処理して油状物として光学活性５−ベンジル−２−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾールを８．１ｇ得た。
【００５８】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２．０（３Ｈ、ｓ）、２．３（２Ｈ、ｍ）、３．０（２Ｈ、ｍ）、３．６（２Ｈ、ｍ）、４．５（１Ｈ、ｍ）、４．９（１Ｈ、ｍ）、７．３（５Ｈ、ｍ）
13Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：１３．９、５８．８、６０．０、６０．３、７０．６、８２．３、１２６．８、１２８．１、１２８．４、１３８．１、１６５．５
【００５９】
実施例９
原料に実施例８で得た光学活性５−ベンジル−２−４，５，６，６ａ−テトラヒドロ−３ａＨ−ピロロ［３，４−ｄ］オキサゾールを用いた以外は実施例３と同様に処理して光学活性（＋）−ｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノール３．７ｇを得た。光学純度９９％ｅ．ｅ．以上、［α］D＝＋２０．８°（ｃ＝１、水、２０℃）。
【００６０】
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：２．３（１Ｈ、ｍ）、２．５（１Ｈ、ｍ）、２．８（１Ｈ、ｍ）、２．９（１Ｈ、ｍ）、３．４（１Ｈ、ｍ）、３．６（２Ｈ、ｓ）、４．１（１Ｈ、ｍ）、７．３（５Ｈ、ｍ）
13Ｃ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）δ：５２．２、６０．２、６１．１、６１．８、６９．６、１２６．９、１２８．１、１２８．６、１３８．５
【産業上の利用可能性】
【００６１】
本発明により製造されたｃｉｓ−４−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジノールは、医薬原料として有用である。