(57)【要約】【課題】    本発明は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の中間体として有用である光学活性な２−［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体を高収率かつ高純度で得ることができる製造方法の提供に関する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）2005082591.tif 000044（式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表し、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２、Ｒ３は互いに結合して環を形成していてもよい。＊は不斉炭素を示す。）で示される光学活性２−［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体を、安価な原料から簡便に製造できることを見出し、上記課題を解決した。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2005082591.tif 000034
（式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表し、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２、Ｒ３は互いに結合して環を形成していてもよい。＊は不斉炭素を示す。）で表される光学活性な２−［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体を製造する方法において、
（１）下記一般式（ＩＩ）
【化２】
2005082591.tif 000035
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記と同義である。Ｒ４は置換されていてもよい芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基を表す。＊は不斉炭素を示す。）で表される化合物をオゾンと反応させ、次いで直接還元して上記一般式（Ｉ）と下記一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2005082591.tif 000036
（式中、Ｒ４は置換されていてもよい芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基を表す。）で表される化合物との混合物を得る工程、
（２）上記一般式（Ｉ）と上記一般式（ＩＩＩ）の混合物を、金属パラジウム触媒の存在下に水素化分解して、上記一般式（ＩＩＩ）のみを選択的に一般式（ＩＶ）
【化４】
2005082591.tif 000037
（式中、Ｒ４は置換されていてもよい芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基を表す。）で表される化合物に変換し、上記一般式（ＩＶ）を反応系内から除去する工程からなることを特徴とする上記一般式（Ｉ）で表される光学活性な２−［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体の製造方法。
【請求項２】
前記一般式（ＩＩ）をオゾンと反応させ、次いで直接還元する反応において、還元剤として金属水素化物を使用することを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
前記一般式（ＩＩ）をオゾンと反応させ、次いで金属水素化物で直接還元する反応において、反応系内に水を存在させることを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
水の添加量を、前記一般式（ＩＩ）に対して５〜１００モル倍用いることを特徴とする請求項３に記載の製造方法。
【請求項５】
金属パラジウム触媒が、粉末状パラジウム又はパラジウム含量が０．５〜２０重量％である活性炭坦持パラジウム、酸化アルミニウム坦持パラジウム、炭酸バリウム坦持パラジウム、硫酸バリウム坦持パラジウム若しくは炭酸カルシウム坦持パラジウムからなる群から選ばれる一種又は二種以上の金属パラジウム触媒であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項６】
前記一般式（ＩＩ）において、Ｒ１がｔ−ブチル基、Ｒ２及びＲ３がメチル基、Ｒ４がフェニル基であることを特徴とする請求項１から５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
前記一般式（ＩＩ）を製造する方法において、
（１）キラルな触媒を含有する反応媒体中で、下記一般式（Ｖ）
【化５】
2005082591.tif 000038
（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ１は上記と同義である。）で表される１，３−ジエン化合物と下記一般式（ＶＩ）
【化６】
2005082591.tif 000039
（式中、Ｒ４は置換されていてもよい芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基を表す。）で表されるアルデヒド化合物とを反応させて、下記一般式（ＶＩＩ）
【化７】
2005082591.tif 000040
（式中、Ｒ１及びＲ４は上記と同義である。＊は不斉炭素を示す。）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物を製造し、
（２）更に上記一般式（ＶＩＩ）をジアステレオ選択的に還元することにより下記一般式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2005082591.tif 000041
（式中、Ｒ１及びＲ４は上記と同義である。＊は不斉炭素を示す。）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル化合物を製造し、
（３）更に上記一般式（ＶＩＩＩ）を酸触媒下、アセタール形成反応剤で処理することを特徴とする請求項１から６のいずれかに記載の製造方法。
【請求項８】
前記一般式（ＶＩＩＩ）を晶析精製することにより化学純度及び光学純度を向上させることを特徴とする請求項１から７のいずれかに記載の製造方法。
【請求項９】
キラルな触媒がキラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物及び４価チタン化合物であることを特徴とする請求項７に記載の製造方法。
【請求項１０】
キラルな触媒として、キラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物及び４価チタン化合物を用いる際に、リチウム化合物及び／又は水酸基を有する化合物を添加することを特徴とする請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
リチウム化合物がリチウム塩であり、水酸基を有する化合物が水及び／又はフェノール類からなる群より選ばれる化合物であることを特徴とする請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
リチウム化合物を、アルデヒドに対して０．０１〜２００モル％用いることを特徴とする請求項１０から１１のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１３】
反応媒体中に水酸基を有する化合物をキラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物に対して０．５〜１０当量含有することを特徴とする請求項１０から１２のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１４】
キラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物が、下記一般式（ＩＸ）
【化９】
2005082591.tif 000042
（式中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、トリアルキルシリルエチニル基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいフェニル基又は置換されていてもよい複素環基を表す。）で表されるものであることを特徴とする請求項９から１３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１５】
キラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のいずれもが水素原子であることを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
【請求項１６】
前記一般式（ＩＶ）をジアステレオ選択的に還元する方法として、アルキルホウ素化合物共存下に水素化ホウ素化合物を還元剤として用いることを特徴とする請求項１から１５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１７】
下記式（Ｘ）
【化１０】
2005082591.tif 000043
で示される光学活性な化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、医薬品中間体、特に抗高脂血症薬であるヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤中間体として有用な光学活性な２−［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】  従来、光学活性な２−［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体の製造法として、以下のような方法が知られている。
（ａ）４−ハロアセト酢酸エステルを原料とする方法
（ａ−１）４−クロロアセト酢酸エステルを原料に、４位をベンジルオキシ化し、誘導されたβ−ケトエステルを、ルテニウム−光学活性ホスフィン錯体を触媒として不斉水素化還元を行い、得られた光学活性３，４−ジヒドロキシブタン酸エステル誘導体の３位の水酸基を保護した後、増炭し、更にジアステレオ選択的不斉水素化還元等の工程を経て、光学活性３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体に変換する方法（例えば、特許文献１参照。）。
（ａ−２）（ａ−１）の方法で得られた３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体の光学純度を向上させるために、加水分解によりカルボン酸とし、アミン塩に誘導し精製した後、再びエステル化する方法（例えば、特許文献２参照。）。
（ａ−３）同じく４−クロロアセト酢酸エステルの４位をベンジルオキシ化した後、ルテニウム−光学活性ホスフィンを触媒として不斉水素化還元を行い、増炭等の工程を経て３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体に変換する方法（例えば、特許文献３、非特許文献１参照。）。
これらの方法は、高圧水素化反応を含んでおり、特別な反応設備を必要としている。また、保護基の脱着、増炭、及び精製等の多工程を要するため、結果的に最終目的物の収率が低い等、必ずしも経済的な方法ではない。【０００３】（ｂ）光学活性なブタン酸誘導体を原料とする方法
（ｂ−１）原料として光学活性３，４−ジヒドロキシブチルニトリル類や光学活性３，４−ジヒドロキシブタン酸類、又は光学活性３−ヒドロキシ−γ−ブチロラクトンを用い、３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体を経由する方法（例えば、特許文献４、５、６、７、非特許文献２、３参照。）。
（ｂ−２）原料として光学活性３−ヒドロキシ−４−クロロブタン酸エステル類を用い、３，５−ジヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体を経由する方法（例えば、特許文献８、９、１０参照。）。
（ｂ−３）光学活性なリンゴ酸を出発物質とし、２，４−ジヒドロキシアジピン酸誘導体を経由して３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体を合成する等の方法（例えば、特許文献１１、１２参照。）。
これらの方法では、目的化合物の製造までの反応工程が長いことや、増炭反応に過剰の試剤を用いる必要がある等の欠点があり、工業的な製造を行う上で効率的な方法とは言えない。【０００４】（ｃ）３，５−ジオキソヘキサン酸エステル類を原料とする方法
（ｃ−１）モノクロロ酢酸エステルを原料として３，５−ジオキソ−６−クロロヘキサン酸エステル類とし、２つのカルボニル基を微生物及び化学的手法の組合せで不斉還元する方法（例えば、非特許文献４参照。）。
（ｃ−２）３，５−ジオキソ−６−ベンジルオキシヘキサン酸エステル類の２つのカルボニル基を、微生物を用いて不斉還元する方法（例えば、特許文献１３参照。）。
これらの方法では、特に微生物を用いる不斉還元工程の効率、選択性が十分とはいえず、必ずしも経済的な方法ではない。【０００５】（ｄ）不斉アルドール増炭反応を利用する方法
（ｄ−１）キラルな銅錯体を触媒として用い、−７８℃下、１，３−ビス（トリメチルシロキシ）−１−ｔ−ブトキシブタ−１，３−ジエンとベンジルオキシアセトアルデヒドとの不斉アルドール反応を利用することによる３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体の合成（例えば、非特許文献５参照。）。
この方法では、工業的に入手が困難で、かつ高価なベンジルオキシアセトアルデヒドを原料としており、必ずしも経済的な方法ではない。
（ｄ−２）（ｄ−１）と同様のシリルエノラートを用いての、チタン触媒による不斉アルドール反応（例えば、非特許文献６参照。）及びオゾン分解を組み合わせる方法（例えば、非特許文献７参照。）。
この方法によれば、キラルな１，１’−ビ−２−ナフトール（以下、「ＢＩＮＯＬ」ともいう。）と４価チタン化合物とから形成される錯体、及びモレキュラシーブスの存在下に、ケイ皮アルデヒドと１，３−ビス−（トリメチルシロキシ）−１−メトキシブタ−１，３−ジエンとを反応させることにより、光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステルを製造することができる。しかしながら、この方法は、反応にあたり、−７８℃という極低温の反応温度で行っており、実用性に問題がある。
また、組み合わせるオゾン分解と直接還元においては、反応条件についての詳細な記載がなく、また、目的物とともに副生する分解物の除去方法、即ち、光学活性な２−［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体の精製方法について何ら記載はない。【０００６】（ｅ）その他の方法
（ｅ−１）光学活性な３−オキソ−５，６−ジヒドロキシヘキサン酸エステル類を原料に、６位選択的保護と微生物不斉還元を用いて３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体に変換する方法（例えば、特許文献１４参照。）。
この方法では、原料として光学活性なブタン酸誘導体を必要とするため、３−オキソ−５，６−ジヒドロキシヘキサン酸エステル類への増炭工程には上記（ｂ）と同様に過剰の試剤を用いる必要がある等の欠点があり、工業的な製造を行う上で効率的な方法とは言えない。
（ｅ−２）クロロアセトアルデヒドとアセトアルデヒドを原料として酵素を用いて立体選択的に増炭反応を行い、３，５，６−トリヒドロキシヘキサン酸エステル誘導体に変換する方法（例えば、特許文献１５、１６参照。）。
この方法では、酵素反応工程の効率が悪く、必ずしも経済的な方法ではない。【０００７】
【特許文献１】特許３０７６１５４号公報
【特許文献２】特開２００２−６９０６９号公報
【特許文献３】特開平６−８７８５１号公報
【特許文献４】特開平２−２６２５３７号公報
【特許文献５】国際公開第０１／９４３３７号パンフレット
【特許文献６】特許２５１１５１０号公報
【特許文献７】米国特許第４８７０１９９号明細書
【特許文献８】国際公開第００／８０１１号パンフレット
【特許文献９】米国特許第５２７８３１３号
【特許文献１０】米国特許第５４５７２２７号
【特許文献１１】特許３１４９２６５号公報
【特許文献１２】特開平５−２５０８９号公報
【特許文献１３】特開平６−３０７８３号公報
【特許文献１４】国際公開第０１／８５９７５号パンフレット
【特許文献１５】国際公開第０２／６２６６号パンフレット
【特許文献１６】国際公開第９６／３１６１５号パンフレット
【非特許文献１】Ｂｅｃｋ，Ｇ．；Ｊｅｎｄｒａｌｌａ，Ｈ．；ＫｅＳＳｅｌｅｒ，Ｋ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９９５，１０１４．
【非特許文献２】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９０，３１，２５４５．
【非特許文献３】Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，１９９０，１，３０７．
【非特許文献４】Ｍｉｃｈａｅｌ，Ｗ．；Ｗｅｒｎｅｒ，Ｈ．；Ｍｉｃｈａｅｌ，Ｍ．Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００１，７（２１），４５６２．
【非特許文献５】Ｅｖａｎｓ，Ｄ．Ａ．；Ｋｏｚｌｏｗｓｋｉ，Ｍ．Ｃ．；Ｍｕｒｒｙ，Ｊ．Ａ．；Ｂｕｒｇｅｙ，Ｃ．Ｓ．；Ｃａｍｐｏｓ，Ｋ．Ｒ．；Ｃｏｎｎｅｌｌ，Ｂ．Ｔ．；Ｓｔａｐｌｅｓ，Ｒ．Ｊ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９９，１２１，６６９．
【非特許文献６】Ｓｏｒｉｅｎｔｅ，Ａ．；Ｄｅ  Ｒｏｓａ，Ｍ．；Ｓｔａｎｚｉｏｎｅ，Ｍ．；Ｖｉｌｌａｎｏ，Ｒ．；Ｓｃｅｔｔｒｉ，Ａ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００１，１２，９５９．
【非特許文献７】Ｈ．Ｕｒａｂｅ；Ｔ．Ｍａｔｓｕｋａ；Ｆ．Ｓａｔｏ；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１９９２，３３，４１８３．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】  本発明は、高収率、かつ高純度で、光学活性な２−［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体の製造方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】  本発明者らは、かかる事情に鑑み、鋭意検討した結果、医薬品中間体として有用な下記一般式（Ｉ）
【化１】
2005082591.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ２、Ｒ３は互いに結合して環を形成していてもよい。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性２−［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体を、安価な原料から簡便に製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。【００１０】  即ち、本発明は、
（１）下記一般式（ＩＩ）
【化２】
2005082591.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は上記と同義である。Ｒ４は置換されていてもよい芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基を表す。＊は不斉炭素を表す。）で表される化合物を、
（１）オゾンと反応させ、次いで直接還元して上記一般式（Ｉ）と下記一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2005082591.tif 000004
（式中、Ｒ４は置換されていてもよい芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基を表す。）で表される化合物との混合物を得る工程、
（２）上記一般式（Ｉ）と上記一般式（ＩＩＩ）の混合物を、パラジウム触媒の存在下に水素化分解して、一般式（ＩＩＩ）のみを選択的に下記一般式（ＩＶ）
【化４】
2005082591.tif 000005
（式中、Ｒ４は置換されていてもよい芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基を表す。）で表される化合物に変換し、一般式（ＩＶ）を反応系内から除去する工程からなる一般式（Ｉ）で表される光学活性な２−［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体の製造方法であり、かつ、一般式（ＩＩ）で示される化合物を、
（１）キラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物及び４価チタン化合物を含有する反応媒体中で、その反応媒体中にリチウム化合物を含有させることを特徴とする下記一般式（Ｖ）
【化５】
2005082591.tif 000006
（式中、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して、炭素数１〜１０のアルキル基又は炭素数６〜１２のアリール基を表し、Ｒ１は上記と同義である。）で表される１，３−ジエン化合物と一般式（ＶＩ）
【化６】
2005082591.tif 000007
（式中、Ｒ４は置換されていてもよい炭化水素基又は複素環基を表す。）で表されるアルデヒド化合物とを反応させて、下記一般式（ＶＩＩ）
【化７】
2005082591.tif 000008
（式中、Ｒ１及びＲ４は上記と同義である。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル化合物を製造し、
（２）更に上記一般式（ＶＩＩ）をジアステレオ選択的に還元することにより下記一般式（ＶＩＩＩ）
【化８】
2005082591.tif 000009
（式中、Ｒ１及びＲ４は上記と同義である。＊は不斉炭素を表す。）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル化合物を製造し、
（３）更にこの化合物を酸触媒下、アセタール形成反応剤で処理する工程からなる下記一般式（ＩＩ）
【化９】
2005082591.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は上記と同義である。＊は不斉炭素を表す。）で表される化合物を製造する方法である。
【発明の効果】
【００１１】  本発明により、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の中間体として有用な光学活性な２−［６−（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキサン−４−イル］酢酸誘導体を効率的かつ経済的に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】  以下、本発明の実施の形態を更に詳細に説明する。
本発明は下記反応式で表されるように、（Ａ）から（Ｅ）の５工程の短工程反応から成立する。
【化１０】
2005082591.tif 000011
以下、本発明を工程毎に順を追って詳述する。【００１３】工程（Ａ１）：
本工程において、工程（Ｄ）で得られた、下記一般式（ＩＩ）
【化１１】
2005082591.tif 000012
で表される光学活性なジオキサニル酢酸誘導体を、同じ反応装置内でオゾン酸化と金属水素化物による還元反応を連続して行うことにより下記一般式（Ｉ）
【化１２】
2005082591.tif 000013
で表される光学活性なヒドロキシメチルジオキサニル酢酸誘導体化合物及び下記一般式（ＩＩＩ）
【化１３】
2005082591.tif 000014
で表される化合物との混合物を製造する。【００１４】  工程（Ａ１）の反応形式として、反応途中生成するオゾニド体又はアルデヒド体を単離せず、金属水素化物で直接還元することにより、高収率でヒドロキシメチルジオキサニル酢酸誘導体が得られることが、本工程（Ａ１）の特徴である。
工程（Ａ１）に用いられるオゾンは市販のオゾン発生装置を用いて発生させ、そのままオゾン−酸素気流の形で反応系内に導入するのが最も簡便かつ優れた方法であるが、特にこの方法に限定するものではない。オゾンの使用量は一般式（ＩＩ）に対して０．５から１０当量、好ましくは１から３当量が適当である。【００１５】  反応に使用する溶媒としてはメチルアルコール、エチルアルコール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒が好ましいが、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、トルエン等の炭化水素系溶媒、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、その他、酢酸エチル、アセトン等も用いることができる。
反応温度は、使用する溶媒が凝固しない限り、−１００℃から５０℃の範囲、好ましくは−７７℃から１０℃の範囲が適当である。【００１６】  また、工程（Ａ１）において、反応系内に所定量の水を添加することにより、反応を加速する効果が得られ、かつ金属水素化物使用量を最小限に抑えることができ、経済的には好ましい。
水の添加量は、一般式（ＶＩ）に対して、通常１〜２００モル倍、好ましくは６〜５０モル倍が適当である。【００１７】  工程（Ａ１）に用いられる金属水素化物としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素マグネシウム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素ベリリウム、水素化ホウ素バリウム等を用いることができるが、主として経済的な見地から、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カルシウム等が好ましい。
金属水素化物は、一般式（ＩＩ）に対して、通常１〜８モル倍程度、好ましくは１．３〜５モル倍程度使用される。１モル倍以下の場合、反応が不十分であり、また、８モル倍以上の場合、主として経済的な見地から好ましくない。
工程（Ａ１）の反応終了後、反応液から生成物を取得するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加え、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると、目的物である一般式（Ｉ）と副生物である一般式（ＩＩＩ）の混合物が得られる。【００１８】工程（Ａ２）：
本工程において、工程（Ａ１）で得られた、下記一般式（Ｉ）
【化１４】
2005082591.tif 000015
及び下記一般式（ＩＩＩ）
【化１５】
2005082591.tif 000016
の混合物から、目的物である上記一般式（Ｉ）を、工業的有利に、効率よく単離精製するために、本発明者らは以下のような簡便な方法を見出した。【００１９】  即ち、下記一般式（ＶＩ）
【化１６】
2005082591.tif 000017
で表される化合物のうち、例えば、Ｒ４がフェニル基である場合、反応後、得られる目的物である一般式（Ｉ）と副生物である一般式（ＩＩＩ）（ベンジルアルコール）の混合物に対して、ベンジルアルコールのみを選択的に水素化分解し、一般式（ＩＶ）（トルエン）に変換し、揮発成分を留去することにより目的物を簡便に精製する方法である。【００２０】  例えば、一般式（Ｉ）におけるＲ１がｔ−ブチル基、Ｒ２及びＲ３がメチル基である場合、前記工程（Ａ１）で得られる一般式（Ｉ）と一般式（ＩＩＩ）（ベンジルアルコール）の反応混合物は常温で油状であり、また、各種溶媒への溶解性がほぼ同様であることから、この両者を分離精製するには従来、クロマト分離等を要するものであった。しかし、本工程（Ａ２）で示すように一般式（Ｉ）と一般式（ＩＩＩ）（ベンジルアルコール）の混合物から一般式（ＩＩＩ）のみを選択的還元により一般式（ＩＶ）（トルエン）に変換し、反応系内から容易にこれを効率的かつ経済的に除去できるため、目的とする上記一般式（Ｉ）を容易に単離精製できる。【００２１】  また、上記還元の具体例としては、水素雰囲気下、パラジウム／炭素（以下、Ｐｄ／Ｃともいう。）等の金属触媒を用いて接触還元し、ベンジルアルコールをトルエンに変換し、トルエンを減圧留去することにより目的物を精製する。本反応は常圧又は加圧水素雰囲気下において、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の溶媒を単独で又は混合して用いることができる。【００２２】  反応系内に存在させるパラジウム触媒としては、溶媒不溶性である限り、公知の担持パラジウム触媒を広く使用できる。金属パラジウムが担持される担体としては、例えば、シリカ、アルミナ、珪藻土、活性白土、活性炭、硫酸バリウム、炭酸カルシウム等が挙げられる。これらの担体の中でも、アルミナ及び活性炭が好ましい。パラジウム／炭素は活性炭に金属パラジウムが担持されたものであり、従来公知のものを使用できる。パラジウム金属を１〜１０重量％含有するパラジウム／炭素が好ましい。パラジウム／アルミナはアルミナに金属パラジウムが担持されたものであり、従来公知のものを使用できる。パラジウム金属を１〜１０重量％含有するパラジウム／アルミナが好ましい。また、これらは単独で用いてもよく、これらの併用であってもよい。
パラジウム触媒は、触媒に含まれる金属パラジウムが一般式（Ｉ）に対して、通常０．０１〜５モル％程度、好ましくは０．１〜３モル％程度となるように使用するのがよい。反応は、０〜８０℃の温度で０．１〜２０Ｋｇ／ｃｍ２好ましくは１〜１０ｋｇ／ｃｍ２、特に好ましくは１〜５ｋｇ／ｃｍ２の水素雰囲気下で進行する。反応は通常２〜３０時間で完結する。反応後、触媒を濾別し、溶媒及び揮発成分を留去することにより、高い化学純度かつ光学純度を有する一般式（Ｉ）で表される化合物が得られる。
本方法のように副生物のみを水素化分解して低沸点化合物に誘導し、留去する方法は、上記Ｒ４がフェニル基の場合の他、例えば、Ｒ４がフリル基、ピロリル基、チエニル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基の場合にも適用できる。【００２３】工程（Ｂ）：光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル誘導体の製造
本工程において、キラルな１，１’−ビー２−ナフトール化合物及び４価チタン化合物を含有する反応媒体中で、その反応媒体中に水酸基を含有する化合物及び／又はリチウム化合物を含有させて下記一般式（Ｖ）
【化１７】
2005082591.tif 000018
で表される１，３−ジエン化合物と下記一般式（ＶＩ）
【化１８】
2005082591.tif 000019
で表されるアルデヒド化合物とを反応させて、下記一般式（ＶＩＩ）
【化１９】
2005082591.tif 000020
で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル誘導体を製造する。【００２４】  従来、一般式（Ｖ）で表される１，３−ジエン化合物と一般式（ＶＩ）で表されるアルデヒド化合物を用い、不斉アルドール反応を−７８℃付近の反応温度で行うことが知られているが、経済的な方法と言えない。しかし、本発明者により開発された下記の方法によると、室温付近かつ非常に温和な反応条件下で、目的反応を高収率で実現し、一般式（ＶＩＩ）で表される目的物を高光学純度で得ることが可能となった。【００２５】  工程（Ｂ）で用いられた一般式（Ｖ）で表される１，３−ジエン化合物において、Ｒ１は水素、炭素数１〜１２の置換されていてもよいアルキル基、炭素数６〜１２の置換されていてもよいアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基のいずれかを表す。
上記アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、シクロヘキシル基等の鎖状若しくは環状のアルキル基が挙げられ、このうち好ましくは炭素数１〜１０のものである。
上記アリール基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
上記アルキル基及びアリール基の置換基としては、本反応に悪影響を与えない限りにおいては特に限定されないが、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のアルコキシ基；フェニル基、ハロフェニル基、アルキル置換フェニル基、アルコキシ置換フェニル基等のアリール基等が挙げられる。
Ｒ１として好ましくは、炭素数１〜６のアルキル基、ベンジル基又はフェニル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、ｔ−ブチル基又はベンジル基であり、特に好ましくはメチル基、エチル又はｔ−ブチル基である。
Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して水素、炭素数１〜１０のアルキル基又はアリール基を表す。
上記アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ノニル基、デシル基、シクロヘキシル基等の炭素数１〜１０の鎖状若しくは環状のアルキル基が挙げられ、このうち好ましくは鎖状のアルキル基であり、特に好ましくは炭素数１〜４の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基である。
上記アリール基としては、フェニル基又はナフチル基が挙げられ、このうち好ましくはフェニル基である。
ここで、３個のＲ５及びＲ６は同一でも互いに異なっていてもよい。一般式（Ｖ）中のＳｉ（Ｒ５）３基及びＳｉ（Ｒ６）３基の好ましい具体例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基、ジメチルフェニルシリル基等が挙げられるが、特に好ましくはトリメチルシリル基である。
１，３−ジエン化合物として好ましくは、上記の置換基の説明のうち、好ましい範囲のものを組み合わせた物が挙げられるが、このうちＲ１がメチル基、エチル基又はｔ−ブチル基、Ｒ５及びＲ６がいずれもメチル基又はエチル基である化合物がより好ましく、特にＲ１がｔ−ブチル基、Ｒ５及びＲ６がいずれもメチル基である化合物が好ましい。
なお、これらの一般式（Ｖ）で表される１，３−ジエン化合物は、公知文献に記載される方法で容易に製造できる（（ａ）Ｃｈａｎ，Ｔ，Ｈ．；Ｂｒｏｗｎｂｒｉｄｇｅ，Ｐ．  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃｈｅｍ，Ｃｏｍｍｕｎ．１９７９，５７８．（ｂ）Ｂｒｏｗｎｂｒｉｄｇｅ，Ｐ．；Ｃｈａｎ，Ｔ．Ｈ．；Ｂｒｏｏｋ．Ｍ．Ａ．；Ｋａｎｇ，Ｇ．Ｊ．Ｃａｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９８３，６１，６８８．（ｃ）Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．Ａ．；Ｃａｍｅｒｏｎ，Ｋ．Ｏ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９３，１１５，８３０．）【００２６】  工程（Ｂ）で用いられた一般式（ＶＩ）で表されるアルデヒドにおいて、Ｒ４は置換されていてもよい芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基を表す。
上記芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
上記芳香族複素環基としては、例えば、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、チエニル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、キノリル基、又はイソキノリル基等のヘテロ原子を１〜２個有し、炭素原子を４〜１３個程度有する基が挙げられる。
これらの芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基が有していてもよい置換基としては、本反応に悪影響を与えない基であれば特に限定されないが、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基等のアルコキシ基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；フェノキシ基、メチルフェノキシ基、ナフチルオキシ基等のアリールオキシ基；フェノキシカルボニル基等のアリールオキシカルボニル基；Ｎ−メチルカルバモイル基等のＮ−アルキルカルバモイル基；Ｎ−フェニルカルバモイル基、等のＮ−アリールカルバモイル基；アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基等のアシルオキシ基；或いは、上述のハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシ基、アリールオキシカルボニル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ−アリールカルバモイル基及びアシルオキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基等が挙げられる。
上記アルデヒドを１，３−ジエン化合物に反応させるにあたっては、１，３−ジエン化合物は、アルデヒドに対して、通常理論量程度以上、好ましくは１．０〜３．０モル倍程度、特に好ましくは１．２〜２．２モル倍の範囲で用いられる。【００２７】  工程（Ｂ）で用いられたキラルなＢＩＮＯＬ化合物としては、不斉アルドール反応に用いられ得る任意のものを使用することができる。具体的には、下記一般式（ＩＸ）
【化２０】
2005082591.tif 000021
で示される化合物が挙げられる。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、ニトロ基、シアノ基又は置換基を有していてもよいフェニル基を表す。フェニル基が有していてもよい置換基としてはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等が挙げられる。
キラルなＢＩＮＯＬ化合物としては、コスト面及び反応に及ぼす効果を考慮するとＲ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０のいずれもが水素原子であるもので十分である。
キラルなＢＩＮＯＬ化合物は、アルデヒドに対して、０．１〜５０モル％用いるのが好ましい。０．１モル％未満では収率及び光学純度のいずれもが低下する。また、５０モル％を超えても収率及び光学純度に影響はないが、キラルなＢＩＮＯＬ化合物は高価であるため、経済的に実用的ではない。【００２８】  工程（Ｂ）で用いられた４価チタン化合物としては、キラルなＢＩＮＯＬ化合物と共に不斉アルドール反応に用いられ得る任意のものを使用することができる。具体的には、四塩化チタン、ジクロロジアルコキシチタン、ジブロモジアルコキシチタン、テトラアルコキシチタン等が挙げられる。このうち、テトラアルコキシチタン、特に炭素数１〜１０のアルコキシ基を有するテトラアルコキシチタンが好ましい。アルコキシ基は、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜４の低級アルコキシ基であるのがより好ましく、４価チタン化合物として、特に好ましいのはチタンテトライソプロポキシドである。
４価チタン化合物は、ＢＩＮＯＬ化合物に対して等モル量程度、即ち、アルデヒドに対して０．１〜５０モル％を用いるのが好ましい。【００２９】  工程（Ｂ）の一般式（ＶＩＩ）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル誘導体の製造方法においては、キラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物、４価チタン化合物を含有する反応媒体中で、一般式（Ｖ）で表される１，３−ジエン化合物と一般式（ＶＩ）で表されるアルデヒドとを反応させるにあたり、反応媒体中にリチウム化合物及び又は水酸基を有する化合物を含有させることにより、不斉アルドール反応の化学、光学収率は飛躍的に向上する。【００３０】  リチウム化合物としては、金属リチウム；フッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、リチウムｔ−ブトキシド、炭酸リチウム、硝酸リチウム、硫酸リチウム、燐酸リチウム、四ホウ酸リチウム、テトラフルオロホウ酸リチウム、酢酸リチウム、シュウ酸リチウム及びトリフルオロメタンスルホン酸リチウム等のリチウム塩；メチルリチウム、ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウムが挙げられ、このうちリチウム塩が好ましく、より好ましくはリチウムアルコキサイド又はハロゲン化リチウムであり、更に好ましくはリチウムクロライド又はリチウムｔ−ブトキシドであり、特に好ましくは塩化リチウムである。
リチウム化合物は、アルデヒドに対して、通常、０．０１モル％以上、好ましくは０．１モル％以上、より好ましくは１モル％以上、特に好ましくは２モル％以上用いられる。また、リチウム化合物はある程度以上入れれば十分であり、それ以上過剰に用いても、コスト及び反応後のリチウム化合物の除去等の点で問題があるため、通常、２倍モル以下、好ましくは等モル以下、特に好ましくは５０モル％以下の範囲で用いられる。【００３１】  工程（Ｂ）に係る製造方法により、一般式（Ｖ）で表される１，３−ジエン化合物と一般式（ＶＩ）で表されるアルデヒドとを反応させるに際しては、反応媒体中にあらかじめキラルなＢＩＮＯＬ化合物及び４価チタン化合物を添加して、触媒を形成させておくのが好ましい。通常は、窒素又はアルゴン等の不活性気体の雰囲気下、反応媒体にキラルなＢＩＮＯＬ化合物及び４価チタン化合物を添加し、次いでこれに１，３−ジエン化合物及びアルデヒドを添加して反応させる。
また、リチウム化合物は、通常、１，３−ジエン化合物やアルデヒドの添加前の反応媒体に添加するか、これらの原料の添加と同時、若しくはその後に反応媒体に添加する。このうち、１，３−ジエン化合物やアルデヒドの添加前の反応媒体に添加するか又はこれらの原料の添加と同時に添加するのが好ましい。【００３２】  反応媒体としては、不斉アルドール反応に用いられている任意のものを使用できる。例えば、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル化合物等が挙げられる。このうち、テトラヒドロフラン等のエーテルが好ましい。
溶媒の使用量としては、一般的には基質が結晶性か否か、粘性が高いか否か等によっても影響を受けるので、基質の種類に応じて任意に設定可能であり、一部でも溶解できる範囲であれば構わないが、撹拌効率等の影響や釜効率の影響等の点から、通常、アルデヒドの基質濃度として、１重量％以上、好ましくは３重量％以上であり、また、８０重量％以下、好ましくは５０重量％以下、特に好ましくは２０重量％以下となるよう使用量を決定する。
反応は、−７８℃から反応媒体の沸点までのいずれでも行うことができるが、反応操作及び工業的な観点から、通常、−４０℃以上、好ましくは０℃以上、より好ましくは５℃以上、特に好ましくは１０℃以上から反応媒体の沸点の間で行われる。【００３３】  また、水酸基を有する化合物としては、水；メタノール、トリフルオロメチルアルコール、エタノール、プロパノール、ベンジルアルコール等の鎖状又は環状アルコール類；又は置換基を有していてもよいフェノール、ナフトール等のフェノール類が挙げられる。
上記アルコール類として好ましくは炭素数１〜１０のものが挙げられ、フェノール類としては好ましくは炭素数１〜２０のものが挙げられる。
フェノール類の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、ニトロ基、シアノ基等が挙げられる。
上記水酸基を有する化合物は、単独で用いてもよいし、上記群から選ばれるものの混合物であってもよい。
水酸基を有する化合物として、好ましくは水又はフェノール類であり、特に好ましいのは水である。
水酸基を有する化合物は、水酸基の量で換算して、キラルなＢＩＮＯＬ化合物に対して０．５当量以上、好ましくは０．７当量以上、特に好ましくは１当量以上用いられる。但し、水酸基を有する化合物が多すぎると、かえって４価チタン化合物とキラルな１，１’−ビ−２−ナフトール化合物とで形成された錯体触媒を不活性化してしまうため、通常、１０当量以下、好ましくは５当量以下、特に好ましくは２当量以下の範囲で用いられる。
水酸基を有する化合物は、キラルなＢＩＮＯＬ化合物及び４価チタン化合物を含有する反応媒体中に添加してもよいが、あらかじめ水酸基含有化合物を含有している反応媒体を使用しても構わない。特に水酸基を有する化合物が水の場合には、含水量が適切であるなら、例えば、含水ＴＨＦのような含水溶媒をそのまま利用しても構わない。【００３４】  また、反応媒体中の水酸基を有する化合物の量を調整するために、系内に吸着若しくは脱水作用を有する物質を添加してもよい。
吸着若しくは脱水作用を有する物質としては、ゼオライト、活性炭、シリカゲル、活性アルミナ、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム、無水塩化カルシウム等が挙げられる。このうち、ゼオライト、シリカゲル、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウム及び無水塩化カルシウムからなる群より選ばれる物質が好ましく、合成ゼオライト、例えば、モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａ、１３Ｘ等として市販されているものが特に好ましい。中でも、パウダー状のモレキュラーシーブス、特にモレキュラーシーブス４Ａ型のパウダー状のモレキュラーシーブスを用いるのが好ましい。これらの合成ゼオライトは、２５０℃以上で１２時間以上焼成して用いるのが好ましい。
反応形態としては、あらかじめ水酸基を有する化合物の量を調整した反応媒体にキラルなＢＩＮＯＬ化合物及び４価チタン化合物を添加してもよいし、キラルなＢＩＮＯＬ化合物を反応媒体に添加した後、４価チタン化合物添加する前に調整してもよいし、反応媒体にキラルなＢＩＮＯＬ化合物及び４価チタン化合物を添加後、その反応媒体中に水酸基を有する化合物の量を調整してもよいが、好ましくは、あらかじめ水酸基を有する化合物の量を調整した反応媒体にキラルなＢＩＮＯＬ化合物及び４価チタン化合物を添加する方法又は水酸基を有する化合物をほとんど含まない反応媒体にキラルなＢＩＮＯＬ化合物及び４価チタン化合物を添加後、その反応媒体中に所定量の水酸基を有する化合物を添加する方法が挙げられる。【００３５】  工程（Ｂ）で示されるアルドール縮合反応が完了し、得られた反応混合物からシリル保護基−Ｓｉ（Ｒ５）３又は−Ｓｉ（Ｒ６）３は、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化ベンジルトリメチルアンモニウム、ピリジニウムｐ−トルエンスルホンナート、トリフルオロ酢酸及び塩酸から選択される脱保護剤の添加により除去される。好ましくは、フッ化テトラブチルアンモニウム、ピリジニウムｐ−トルエンスルホンナート又はトリフルオロ酢酸が使用される。脱保護剤は、反応混合物に添加される前に、適切な有機溶媒と混合される。適切な有機溶媒として、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エチル、又は塩化メチレン等が挙げられる。好ましくはテトラヒドロフラン又はトルエンが使用される。脱保護反応は、通常０〜３０℃、好ましくは５〜２５℃の温度で行われる。脱保護剤は、通常０．１〜１．１モル倍、好ましくは０．２〜０．９モル倍で使用される。
また、反応終了後は、必要に応じて冷却をした反応液にトリフルオロ酢酸等の酸性水溶液を添加・撹拌することで触媒を不活性化した上で、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液のようなアルカリ性の水層と酢酸エチル等の有機溶媒とを用い目的物を抽出した後、カラムクロマトグラフィー・晶析等の通常の精製操作を行うことで目的物を得ることができる。【００３６】工程（Ｃ）：
本工程において、工程（Ｂ）で得られた下記一般式（ＶＩＩ）
【化２１】
2005082591.tif 000022
で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル誘導体を公知のジアステレオ選択的還元を行うことにより、下記一般式（ＶＩＩＩ）
【化２２】
2005082591.tif 000023
で表される立体配置を有する光学活性３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体を製造する。
工程（Ｃ）において、一般式（ＶＩＩ）で表される光学活性５−ヒドロキシ−３−ケトエステル誘導体を溶媒中で下記一般式（ＸＩ）
【化２３】
2005082591.tif 000024
（式中、Ｒ１１は炭素数１〜４のアルキル基である。）で表されるジアルキルメトキシボラン化合物又は下記一般式（ＸＩＩ）
【化２４】
2005082591.tif 000025
（式中、Ｒ１１は前記と同義である。）のトリアルキルボラン化合物のいずれかと、次いで金属水素化物と反応させて一般式（ＶＩＩＩ）で表される誘導体を得る。【００３７】  工程（Ｃ）において、トリアルキルボラン反応剤としては、例えば、トリブチルボラン、トリエチルボラン及びトリメチルボラン等が挙げられ、ジアルキルメトキシボラン反応剤として、例えば、メトキシジエチルボランを用い、次いで金属水素化物として、例えば、水素化ホウ素ナトリウムを用いて、反応溶媒として、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、それらの混合物中で、０〜−１１０℃において所定の反応時間で処理し、次いで酸、例えば、氷酢酸又は過酸化水素水溶液（例えば、３０％）等で処理し、一般式（ＶＩＩＩ）で表される誘導体を製造できる。この反応は窒素雰囲気下でメトキシジエチルボランを用い実施し、次いでメタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒中で−２０〜−７８℃において水素化ホウ素ナトリウムで処理し、次いで過酸化水素水溶液を加えるのが好ましい。
工程（Ｃ）に用いられるメタノールとテトラヒドロフランとの混合溶媒の体積比（Ｖ／Ｖ）は、メタノール／テトラヒドロフランの１：３〜１０であり、特に約１：３〜６が好ましい。
ジアルキルメトキシボラン又はトリアルキルボランは一般式（ＶＩＩ）で表される化合物に対して、通常１〜６モル倍、好ましくは１．１〜３モル倍使用される。水素化ホウ素ナトリウムは通常１〜６モル倍、好ましくは１．１〜３モル倍使用される。【００３８】  また、本発明者らは、工程（Ｃ）により得られた一般式（ＶＩＩＩ）（Ｒ１＝ｔ−ブチル基、Ｒ２＝Ｒ３＝メチル基、Ｒ４＝フェニル基）で表される光学活性３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステルの光学純度を更に向上させるために、適切な溶媒を用い晶析精製を行って、晶析精製により一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物の光学純度（ジアステレオ選択性及びエナンチオ選択性）及び化学純度を著しく向上できることを見出した。
本発明の工程（Ｃ）において晶析精製工程に使用される溶媒としては、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物と反応しないものであれば特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、石油エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、トリグライム、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，３−ジオキソラン等のエーテル系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン等の炭化水素系溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル等の酢酸エステル系溶媒、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒、及びニトロエタン、プロピオンニトリル等が挙げられる。好ましくはトルエンとヘキサン、トルエンとヘプタン、トルエンと石油エーテル、トルエンとジイソプロピルエーテル、酢酸エチルとヘキサン、酢酸エチルとヘプタン等の混合溶媒が使用される。
晶析精製溶媒は、一般式（ＶＩＩＩ）で表される化合物に対して、通常１〜５０重量倍程度、好ましくは２〜２０重量倍程度使用される。
晶析精製温度は、通常−２０〜１１０℃、好ましくは−１０〜６０℃である。晶析精製時間は、用いる一般式（Ｖ）で表される光学活性化合物量等により異なるが、通常０．５〜２５時間程度である。【００３９】工程（Ｄ）：
本工程において、工程（Ｃ）で得られた、下記一般式（ＶＩＩＩ）
【化２５】
2005082591.tif 000026
で表される光学活性な３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル化合物を、公知のアセタール形成反応、例えば、酸触媒下、アセタール形成反応剤で処理することにより下記一般式（ＩＩ）
【化２６】
2005082591.tif 000027
で表される光学活性なジオキサニル酢酸誘導体を製造する。
工程（Ｄ）において、使用できるアセタール形成反応剤としては、例えば、ケトン、アルデヒド、アルコキシアルカン、アルコキシアルケン等が挙げられる。上記ケトン、アルデヒド、アルコキシアルカン、アルコキシアルケンの具体例としては、例えば、アセトン、シクロヘキサノン、ホルムアルデヒド、ベンズアルデヒド、ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパン、２−メトキシプロペン、１，１−ジメトキシシクロヘキサン等が挙げられる。好ましくは、アセトン、２−メトキシプロペン、２，２−ジメトキシプロパンである。
工程（Ｄ）において使用する、アセタール形成反応剤の使用量は、ジヒドロキシヘキサン酸誘導体に対し、好ましくは１〜１０モル倍であり、より好ましくは１〜５モル倍である。また、反応を速やかに促進させる目的で、アセタール形成反応剤を反応溶媒として使用することができる。【００４０】  工程（Ｄ）において、使用できる酸触媒は、ルイス酸又はブレンステッド酸である。上記ルイス酸、ブレンステッド酸としては、例えば、三塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、二塩化亜鉛、四塩化スズ等のルイス酸；シュウ酸、ギ酸、酢酸、安息香酸、トリフルオロ酢酸等のカルボン酸；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸；塩酸、硫酸、硝酸、ホウ酸等の無機酸等が挙げられる。好ましくは、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸である。
工程（Ｄ）において使用する、酸触媒の使用量は、ジヒドロキシヘキサン酸誘導体に対し、好ましくは０．１〜５モル％であり、より好ましくは０．５〜１０モル％である。【００４１】  工程（Ｄ）の反応は、無溶媒でも実施できるが、各種有機溶媒を反応溶媒に使用してもよい。上記有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、メチルｔ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸ブチル等のエステル系溶媒；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒；塩化メチレン、クロロホルム、１，１，１−トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒；ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ホルムアミド、アセトニトリル等の含窒素系溶媒；ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられる。上記有機溶媒は、単独で用いてもよく、二種以上を併用してもよい。好ましくは、トルエン、アセトン、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトアミド、ホルムアミド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等である。
工程（Ｄ）の反応温度は、−２０℃から１００℃、好ましくは０℃から５０℃である。【００４２】  工程（Ｄ）の反応終了後、反応液から生成物を取得するためには、一般的な後処理を行えばよい。例えば、反応終了後の反応液に水を加え、一般的な抽出溶媒、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、塩化メチレン、トルエン、ヘキサン等を用いて抽出操作を行う。得られた抽出液から、減圧加熱等の操作により反応溶媒及び抽出溶媒を留去すると、目的物が得られる。また、反応終了後、直ちに減圧加熱等の操作により反応溶媒を留去してから同様の操作を行ってもよい。このようにして得られる目的物は、ほぼ純粋なものであるが、晶析精製、カラムクロマトグラフィー等一般的な手法により精製を加え、更に純度を高めてもよい。
工程（Ｄ）によって得られる、下記一般式（ＩＩ）
【化２７】
2005082591.tif 000028
で表されるジオキサニル酢酸誘導体において、Ｒ２、Ｒ３はそれぞれ独立して、水素、炭素数１〜１２のアルキル基、炭素数６〜１２のアリール基又は炭素数７〜１２のアラルキル基等であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｔ−ブチル基、ヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基である。
また、Ｒ２、Ｒ３は互いに結合して環を形成していてもよく、例えば、Ｒ２、Ｒ３が環を形成してシクロペンタン環、シクロヘキサン環、シクロヘプタン環、ベンゾシクロペンタン環等となって、１，３−ジオキサン環とスピロ構造を形成している場合が挙げられる。
【実施例】
【００４３】  以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、生成物の構造は、１Ｈ−ＮＭＲで確認した。光学純度は、光学異性体分離用カラムを用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析により、エナンチオ選択率（鏡像体過剰率；％ｅｅ）及びジアステレオ選択率（％ｄｅ）として算出した。以下に光学純度検定のためのＨＰＬＣ条件を記す。【００４４】＜エナンチオ選択率の分析法＞
（６Ｅ）−７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６−エン酸ｔ−ブチルエステル
カラム；Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（ダイセル化学工業（株）社製）
溶離液；ｎ−ヘキサン／エタノール／ジエチルアミン＝９０／１０／０．１％
流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長；２５４ｎｍ【００４５】＜ジアステレオ選択率及びエナンチオ選択率の分析法＞
（６Ｅ）−７−フェニル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ｔ−ブチルエステル
カラム；Ｃｈｉｒａｌ  ＣＤ−Ｐｈ（資生堂（株）社製）
溶離液；ｎ−ヘキサン／エタノール＝８５／１５
流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ
検出波長；２５４ｎｍ【００４６】実施例１
工程Ａ：（５Ｓ）−（６Ｅ）−７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６−エン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化２８】
2005082591.tif 000029
窒素雰囲気下、滴下ロート及び温度計を付けた３００ｍＬの四つ口フラスコに、（Ｓ）−（−）−ＢＩＮＯＬ１．４３ｇ（５ｍｍｏｌ）、乾燥ＴＨＦ１００ｍＬ、チタンテトライソプロポキシド１．４２ｇ（５ｍｍｏｌ）を加え、室温下２０分間撹拌した。次いで、水０．１ｍＬを加え、２０分間撹拌し、更に塩化リチウム０．４０ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加えた後、３０分撹拌した。この溶液にケイ皮アルデヒド６．６１ｇ（５０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液を加え、室温で２０分時間撹拌し、１，３−ビス（トリメチルシロキシ）−１−ｔ−ブトキシブタ−１，３−ジエン３１．８０ｇ（純度：９６．５％；１０１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を１５分かけて滴下し、更に同温度で２時間撹拌した後、液体クロマトグラフィーでこの反応溶液を分析した結果、ケイ皮アルデヒドの転化率は１００％であった。
引き続きこの反応溶液を減圧で濃縮し、得られた残留物をメタノール１００ｍＬに溶かし、１５℃以下の温度下でピリジニウムｐ−トルエンスルホンナート２．５１ｇ（１０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌し、脱シリル保護を行った。次いで、この反応溶液を濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル２００ｍＬに溶かし、飽和炭酸水素化ナトリウム水溶液５０ｍＬ及び引き続き飽和食塩水溶液５０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、光学活性（５Ｓ）−（６Ｅ）−７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６−エン酸ｔ−ブチルエステル１３．６ｇを得た。収率９３．７％、光学純度９９．２％ｅｅであった。
比旋光度：［α］Ｄ２９＝−１７．５（ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ３）
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４９（９Ｈ，ｓ），２．８５（２Ｈ，ｄ），３．００（１Ｈ，ｄ），３．４１（２Ｈ，ｓ），４．７７（１Ｈ，ｍ），６．１５−６．２５（１Ｈ，ｄｄ），６．６０−６．６６（１Ｈ，ｄｄ），７．２４−７．４０（５Ｈ，ｍ）。【００４７】実施例２
工程Ｂ：（３Ｒ，５Ｓ）−（６Ｅ）−７−フェニル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプトー６−エン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化２９】
2005082591.tif 000030
窒素雰囲気下、５００ｍＬの四つ口フラスコに実施例１で得られた（５Ｓ）−（６Ｅ）−７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６−エン酸ｔ−ブチルエステル２０．９４ｇ（７２．１ｍｍｏｌ）を、乾燥テトラヒドロフラン３００ｍＬと乾燥メタノ−ル６０ｍＬとの混合溶媒に溶解した。次いで、氷冷下ジエチルメトキシボランの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液８７ｍＬ（８７ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下し、室温で１．５時間撹拌した後、この反応溶液を−７５℃に冷却し、９５％純度の水素化ホウ素ナトリウム４．０ｇ（１００．５ｍｍｏｌ）を３０分かけて加えた後、−７５℃で１８時間撹拌して反応させた。液体クロマトグラフィーでこの反応溶液を分析した結果、（５Ｓ）−（６Ｅ）−７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６−エン酸ｔ−ブチル
エステルの転化率は１００％であった。次いで、同温度下激しく撹拌しながら、得られた反応混合溶液に水を３０ｍＬゆっくり滴下し、室温まで２時間かけて昇温した後、反応溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸エチル２００ｍＬに溶かし、氷冷下に３０％過酸化水素水溶液４０ｍＬをゆっくり加えた後、更に室温で１時間撹拌した。その後、分液を行い、得られた有機層を飽和炭酸水素化ナトリウム水溶液１６０ｍＬ、水６０ｍＬ、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液１８０ｍＬ、飽和食塩水溶液１００ｍＬで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、淡黄色結晶１９．２ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲによる定量の結果、（３Ｒ，５Ｓ）−（６Ｅ）−７−フェニル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ｔ−ブチルエステルの収率は９０．２％であり、そのエナンチオ選択率及びジアステレオ選択率はそれぞれ９９．２％ｅｅと９６．６％ｄｅ〔（３Ｒ，５Ｓ）／（３Ｓ，５Ｓ）＝９８．８／１．２〕であった。
得られた淡黄色結晶１９．２ｇをトルエン３８ｍＬに溶かし、撹拌しながらヘプタン１１４ｍＬ、１０ｍｇの種結晶（９９．２％ｄｅ）を加えた後、室温下５時間撹拌を行うことにより、白色結晶が析出した。得られた白色結晶を濾取し、減圧乾燥することにより、（３Ｒ，５Ｓ）−（６Ｅ）−７−フェニル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ｔ−ブチルエステルの白色結晶１６．２ｇを得た。（５Ｓ）−（６Ｅ）−７−フェニル−５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６−エン酸ｔ−ブチルエステルに対して、収率は７６．９％であり、そのエナンチオ選択率及びジアステレオ選択率はそれぞれ１００％ｅｅと９９．０％ｄｅ〔（３Ｒ，５Ｓ）／（３Ｓ，５Ｓ）＝９９．５／０．５〕であった。
融点：６９−７０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４７（９Ｈ，ｓ），１．６６−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｄ），３．４５（１Ｈ，ｄ），３．８３（１Ｈ，ｄ），４．７７（１Ｈ，ｍ），４．２８（１Ｈ，ｍ），４．５９（１Ｈ，ｍ），６．２１（１Ｈ，ｄｄ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ），７．２２−７．３７（５Ｈ，ｍ）。【００４８】実施例３
工程Ｃ：（３Ｒ，５Ｓ）−（６Ｅ）−７−フェニル−３，５−Ｏ−イソプロピリデンオキシ−６−ヘプテン酸ｔ−ブチルエステルの製造
【化３０】
2005082591.tif 000031
５００ｍＬの四つ口フラスコに（３Ｒ，５Ｓ）−（Ｅ）−７−フェニル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸ｔ−ブチルエステル（実施例２に記載の方法にて合成）５０．３ｇ（１７２ｍｍｏｌ）を２，２−ジメトキシプロパン２００ｍＬに溶かし、氷冷下ｐ−トルエンスルホン酸０．３３ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）を加え、同温度で３．５時間撹拌した。次いで、この反応溶液に飽和炭酸水素化ナトリウム水溶液３０ｍＬを加え、撹拌した後、過剰の２，２−ジメトキシプロパンを留去し、残査に酢酸エチル６０ｍＬを加えて分液を行い、水層を酢酸エチル８０ｍＬで再度抽出し、得られた有機層を合わせて、飽和食塩水６０ｍＬで２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、（３Ｒ，５Ｓ）−（６Ｅ）−７−フェニル−３，５−Ｏ−イソプロピリデンオキシ−６−ヘプテン酸ｔ−ブチルエステルの白色結晶５７ｇを得た。収率は９９．７％であった。
融点：６１−６２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．４０（１Ｈ，ｄｔ），１．４５（３Ｈ，ｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｓ），１．７１（１Ｈ，ｄｔ），２．３４（１Ｈ，ｄｄ），２，４８（１Ｈ，ｄｄ），４．３１−４．４０（１Ｈ，ｍ），５．５３−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．１７（１Ｈ，ｄｄ），６．１（１Ｈ，ｄｄ），７．２２−７．４０（５Ｈ，ｍ）。【００４９】実施例４
工程Ｄ：２−〔（４Ｒ，６Ｓ）−６−（ヒドロキシメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４−イル〕酢酸ｔ−ブチルエステル（（３Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔ−ブチルエステル）の製造
【化３１】
2005082591.tif 000032
撹拌機、ガス吹き込み管及び温度計を付けた５００ｍＬの四つ口フラスコに（３Ｒ，５Ｓ）−（６Ｅ）−７−フェニル−３，５−Ｏ−イソプロピリデンオキシ−６−ヘプテン酸ｔ−ブチルエステル（実施例３に記載の方法にて合成）１８ｇ（５４．２ｍｍｏｌ）及びメタノール３６０ｍＬ、次いで水１８ｍＬを加えた。この溶液を−７５℃に冷却し、オゾン発生器により発生させたオゾン−酸素ガス（オゾン１０ｍｍｏｌ／ｈｒ）を１２時間通じた。その後、窒素ガスを３０分間通じ、反応溶液中オゾンが残存しないことを確認した後、−７５℃で９０％純度の水素化ホウ素ナトリウム３．５７ｇ（８５ｍｍｏｌ）を２時間で加え、同温度で３０分間撹拌して反応させた。この反応溶液に飽和炭酸水素化ナトリウム水溶液５０ｍＬを滴下し、室温まで昇温した後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を酢酸エチル３００ｍＬで抽出し、水層を酢酸エチル１２０ｍＬで再度抽出し、得られた有機層を合わせて、飽和食塩水１００ｍＬで２回洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残留物１９．３ｇを得た。得られた残留物を１Ｈ−ＮＭＲにより分析した結果、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔ−ブチルエステルとベンジルアルコールのモル比は５２．８／４５．５であった。
得られた残留物を酢酸エチル１４５ｍＬに溶かし、５％Ｐｄ／Ｃを２．４８ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）加えて、系内を水素置換した後、室温下、反応系内に常圧水素を導入し、４時間撹拌した。ガスクロマトグラフィーでこの反応溶液を分析した結果、ベンジルアルコールの転化率は１００％であった。反応後触媒を濾別し酢酸エチル６０ｍＬで洗浄した。得られた濾液を飽和炭酸水素化ナトリウム水溶液６０ｍＬ、飽和食塩水６０ｍＬで洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して、（３Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３，５−Ｏ−イソプロピリデン−３，５−ジヒドロキシヘキサン酸ｔ−ブチルエステル１３．２ｇ（無色油状物）を得た。（収率９３．６％）
比旋光度：［α］Ｄ２９＝−４．２４（ｃ＝２．０，ＭｅＯＨ）
光学純度：１００％ｅｅ、９９．１％ｄｅ
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，δｐｐｍ）：１．２９−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．３９（３Ｈ，ｓ），１．４５（９Ｈ，ｓ），１．４７（３Ｈ，ｓ），２．０５（１Ｈ，ｂｓ），２．３３（１Ｈ，ｄｄ），２．４４（１Ｈ，ｄｄ），３．４７−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．９９−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３３（１Ｈ，ｍ）。【００５０】参考例１
１，３−ビス（トリメチルシロキシ）−１−ｔ−ブトキシブタ−１，３−ジエンの製造
【化３２】
2005082591.tif 000033
窒素雰囲気下、滴下ロート及び温度計を付けた３００ｍＬの四つ口フラスコに、アセト酢酸ｔ−ブチルエステル６０．１１ｇ（０．３８ｍｏｌ）、乾燥ヘキサン２００ｍＬ及びトリエチルアミン４２．３６ｇ（０．４２ｍｏｌ）を加え撹拌した。ここにトリメチルシリルクロライド４６．６ｇ（０．４３ｍｏｌ）を、室温付近で３５分間かけて滴下し、更に室温で５時間撹拌した。系中に生成した塩を分離するために、窒素雰囲気下、上澄液をグラスフィルターで濾過して、その塩層を更に５０ｍＬの乾燥ヘキサンで３回洗浄し、得られた濾液を減圧濃縮して、３−（トリメチルシロキシ）−２−ブテン酸ｔ−ブチルエステル８５．５ｇを得た。
別の１Ｌ容量の四つ口フラスコにジイソプロピルアミン４２．５７ｇ（０．４２ｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン２００ｍＬを加え、ここに氷冷下ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍテトラヒドロフラン溶液２６３ｍＬ（０．４２ｍｏｌ）を５０分間かけて滴下し、同温度で５０分間撹拌した。次いで、この反応溶液を−７５℃に冷却して、上記で得られた３−（トリメチルシロキシ）−２−ブテン酸ｔ−ブチルエステルの乾燥テトラヒドロフラン１００ｍＬ溶液を、４５分間かけて加え、同温度で２時間撹拌した後、トリメチルシリルクロライド４９．７ｇ（０．４５７ｍｏｌ）を、４５分間かけて滴下し、室温まで昇温撹拌した。得られた反応液を減圧下に濃縮し、系中に生成した塩化リチウムを分離するために、窒素雰囲気下、上澄液をグラスフィルターで濾過して、その塩層を更に５０ｍＬ乾燥ヘキサンで洗浄し、得られた濾液を減圧下に濃縮して、１，３−ビス（トリメチルシロキシ）−１−ｔ−ブトキシブタ−１，３−ジエン１１３．３ｇを得た（純度：９６．５％）。アセト酢酸ｔ−ブチルエステルに対して、その収率は９５．１％であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ，δｐｐｍ）：０．１１−０．１９（１８Ｈ  ｔｏｔａｌ，ｓ），１．３０−１．４１（９Ｈ  ｔｏｔａｌ，ｓ），４．１３（１Ｈ，ｄ），４．２０（１Ｈ，ｄ），４．４８（１Ｈ，ｄ）。