(57)【要約】【課題】従来の方法に比して大量化、多様化いずれにも適しており、かつ従来の方法よりも少ない工程で４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−置換アミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体またはその塩およびその製造方法を提供すること。【解決手段】２，４−ジ置換ベンゾチアゾール誘導体を出発物質として、当該誘導体の酸化反応、脱保護反応→α−ハロ−ハロゲン化アシルとの反応→ルイス酸存在下でのアシル転位反応→ハロゲンのアミノ置換反応→還元反応さらに必要により脱保護および／または塩形成反応によるか、或いは、２，４−ジ置換ベンゾチアゾール誘導体のハロゲン化アシルとの反応→ハロゲンのアミノ置換反応→還元反応さらに必要により脱保護反応→酸化反応、脱保護反応、さらに必要に応じて塩形成反応により、４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−置換アミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体またはその塩を得る。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2005187357.tif 000036
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級シクロアルキル基、置換低級シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、低級アルキルチオ基、置換低級アルキルチオ基、または、カルボキシ基から選択される任意の置換基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、または、アミノ基などの酸化もしくは置換によって水酸基を生成しうる官能基、または、エーテル型またはエステル型で保護された水酸基を表わし、Ｒ3は水素原子、またはエーテル型またはエステル型の水酸基の保護基を表す。）で表される２，４−ジ置換ベンゾチアゾール誘導体のＲ2を酸化、水酸基による置換、または脱保護し、Ｒ3が保護基を表わす場合は当該保護基を脱保護することにより、
一般式（２）
【化２】
2005187357.tif 000037
（式中、Ｒ1は前記一般式（１）におけるＲ1と同じ意味を表わす。）で表わされる４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体とし、
（ｉ）式ＣＨＸＲ4−ＣＯＹ（Ｘ、Ｙは同一のまたは異なったハロゲン原子、Ｒ4は水素原子、または、ハロゲン原子または低級アルコキシ基で置換されてもよい低級アルキル基を表す。）で表わされるα−ハロ−ハロゲン化アシル化合物と反応させる、かまたは
（ｉｉ）一般式ＣＨＸＲ4−ＣＯＹで表わされる酸ハロゲン化物を反応させてアシル化した後に、ケトンのα位をハロゲン化する、ことにより
一般式（３）
【化３】
2005187357.tif 000038
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ1は前記一般式（１）におけるＲ1と同じ意味を表わし、Ｒ4は水素原子、または、ハロゲン原子または低級アルコキシ基で置換されてもよい低級アルキル基を表す。）で表わされるＯ−アシル体としたのちルイス酸存在下、アシル転位により
一般式（４）
【化４】
2005187357.tif 000039
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ1は前記一般式（１）におけるＲ1と同じ意味を表わし、Ｒ4は前記一般式（３）におけるＲ4と同じ意味を表わす。）で表わされるＣ−アシル体を得、ハロゲンをアミンで置換して
一般式（５）
【化５】
2005187357.tif 000040
（式中、Ｒ1は前記一般式（１）におけるＲ1と同じ意味を表わし、Ｒ4は前記一般式（３）におけるＲ4と同じ意味を表わす。Ｒ5およびＲ6は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルケニル基、置換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、低級アラルキル基、置換低級アラルキル基、または、置換ベンジル基、アリル基、または、トリ低級アルキルシリル基などのアミノ基の保護基から選択される任意の置換基である。）で表わされるアミノ体とし、ついで還元もしくはさらに脱保護し、さらに必要に応じて塩を形成することにより得られる一般式（６）
【化６】
2005187357.tif 000041
（式中、Ｒ1は前記一般式（１）におけるＲ1と同じ意味を表わし、Ｒ4は前記一般式（３）におけるＲ4と同じ意味を表わす。Ｒ7およびＲ8は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルケニル基、置換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、低級アラルキル基、または、置換低級アラルキル基を表す。）で表わされる４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−置換アミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項２】
請求項１の一般式（２）から一般式（４）の変換において、一般式（３）で表されるＯ-アシル体を単離することなく、引き続きフリース転位をおこさせることにより、（２）から直接（４）を得る、請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
請求項１の一般式（２）から一般式（３）の変換において、（２）と酸ハロゲン化物を反応させてアシル化した後に、ケトンのα位をハロゲン化して（３）を得る、請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
請求項１の一般式（５）から一般式（６）の変換において、多官能基をもつ一般式（５）で表わされる３級アミンをシリル化剤で保護した後、α−クロロエチルクロロフォルメートついでアルコールで処理、またはさらに酸性条件下で処理し脱アルキル化後、還元するか、あるいは一般式（５）で表わされる３級アミンを還元して上述の脱アルキル化により一般式（６）で表わされる２級アミンを製造する、請求項１記載の製造方法。
【請求項５】
一般式（１）
【化７】
2005187357.tif 000042
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前述の一般式（１）と同じ。）で表される２，４−ジ置換ベンゾチアゾール誘導体を式ＣＨＸＲ4−ＣＯＹ（Ｘ、Ｙは同一のまたは異なったハロゲン原子、Ｒ4は前記一般式（３）におけるＲ4と同じ意味を表わす。）で表わされるα−ハロ−ハロゲン化アシル化合物と反応させて、一般式（７）
【化８】
2005187357.tif 000043
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ前記一般式（１）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同じ意味を表わし、Ｒ4は前記一般式（３）におけるＲ4と同じ意味を表わす。）で表わされるＣ−アシル体を得、ハロゲンを式ＮＨＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ前記一般式（５）におけるＲ5、Ｒ6と同じ意味を表わす。）で表わされるアミンで置換して、
一般式（８）
【化９】
2005187357.tif 000044
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ前記一般式（１）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同じ意味を表わし、Ｒ4は前記一般式（３）におけるＲ4と同じ意味を表わし、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ前記一般式（５）におけるＲ5、Ｒ6と同じ意味を表わす。）で表わされるアミノ体とし、ついで還元もしくはさらに脱保護することにより、一般式（９）
【化１０】
2005187357.tif 000045
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ前記一般式（１）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同じ意味を表わし、Ｒ4は前記一般式（３）におけるＲ4と同じ意味を表わし、Ｒ7、Ｒ8はＲ7およびＲ8は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルケニル基、置換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、低級アラルキル基、または、置換低級アラルキル基を表す。で表わされるハイドロキシ体とし、次いで当該誘導体のＲ2を酸化、水酸基による置換、または脱保護、Ｒ3を脱保護し、さらに必要に応じて塩を形成することにより得られる一般式（６）
【化１１】
2005187357.tif 000046
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8は前述の一般式（９）と同じ意味を表わす。）で表わされる４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−置換アミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体またはその塩の製造方法。
【請求項６】
請求項５の一般式（８）から一般式（９）の変換において、多官能基をもつ一般式（８）で表わされる３級アミンをシリル化剤で保護した後、α−クロロエチルクロロフォルメートついでアルコールで処理、またはさらに酸性条件下で処理し脱アルキル化後、還元するか、あるいは一般式（８）で表わされる３級アミンを還元して上述の脱アルキル化により一般式（９）で表わされる２級アミンを製造する、請求項５記載の製造方法。
【請求項７】
下記式（２）
【化１２】
2005187357.tif 000047
（式中、Ｒ1は前述の一般式（２）と同じ。）で表わされる４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体およびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項８】
４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
４−ヒドロキシ−７−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノアセチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
４−ヒドロキシ−７−（Ｎ−メチルアミノアセチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
一般式（４）
【化１３】
2005187357.tif 000048
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ4は前述の一般式（４）と同じ。）で表わされる化合物およびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１２】
一般式（５）
【化１４】
2005187357.tif 000049
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は前述の一般式（５）と同じ。）で表わされる化合物およびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１３】
一般式（７）
【化１５】
2005187357.tif 000050
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前述の一般式（７）と同じ。）で表わされる化合物およびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１４】
下記式（８）
【化１６】
2005187357.tif 000051
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は前述の一般式（８）と同じ。）で表わされる化合物およびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１５】
一般式（６）
【化１７】
2005187357.tif 000052
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8は前述の一般式（６）と同じ。但し、Ｒ4が水素の場合、Ｒ7とＲ8の一方が水素で他方がハロゲン、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基のいずれかで置換されてもよい直鎖低級アルキル基、直鎖低級アルケニル基、直鎖低級アルキニル基のいずれかであるものを除く。）で表わされる４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−置換アミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体およびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１６】
Ｒ7およびＲ8が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、低級
アルコキシ基のいずれかで置換されたアリール基を末端にもつ低級アルキル、低級アル
ケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ基、低級エーテル基、分枝アルキル基および
水素原子から選択されるいずれかである請求項１５の４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−置換アミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体およびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項１７】
４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−ｔ−ブチルアミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
４−ヒドロキシ−７−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１６記載の化合物。
【請求項１９】
４−ヒドロキシ−７−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１６記載の化合物。
【請求項２０】
４−ヒドロキシ−７−［１−ヒドロキシ−２−［［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物である、請求項１６記載の化合物。
【請求項２１】
請求項１５ないし２０いずれかに記載の化合物を有効成分として１種または２種以上含むβ２受容体作用薬。
【請求項２２】
請求項１５ないし２０いずれかに記載の化合物を有効成分として１種または２種以上含むＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）治療薬。
【請求項２３】
請求項１５ないし２０いずれかに記載の化合物のグルクロニド誘導体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品中間体であるベンゾチアゾロン誘導体の製造方法に関する。本発明は、さらに当該中間体を用いる（１−ヒドロキシ−２−アルキルアミノ）エチルベンゾチアゾロン誘導体の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
本発明により開示された手法は鈴木らが海綿から単離したベンゾチアゾロン骨格をもつ４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルアミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（以下、「Ｓ１３１９」と略す）（特許文献１）の効率的な製造法となりうる。Ｓ１３１９は選択的なβ２受容体アゴニスト活性を有する従来の薬剤に比べ優れた薬効を有し、さらに心疾患患者への副作用が少なく優れた選択性をもつことが知られている。すなわち、文献（非特許文献１）によれば、喘息等に現在もっともよく使われているサルブタモールと比して気管支拡張作用ではおよそ１０００倍の活性を示し、一方、副作用である心疾患に対する影響では１８００分の１と優れた選択性を示す。ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）は世界の死亡原因の第４位にランクされ、日本でも約530万人の患者がいると推定されている。β２作用薬の短時間作用型の吸入薬は抗コリン薬よりも作用発現がはやいため、急性憎悪のさい、吸入に使用されている。しかし、心悸亢進などの副作用が起こることがあり、高血圧や心疾患、糖尿病の患者などには細心の注意が必要である。したがって、ベンゾチアゾロン骨格をもつこの化合物の誘導体は従来の薬剤に比して強い活性と優れた選択性を示す可能性がある。
【０００３】
しかし、天然物からは類縁体が得にくい上に含量がきわめて低い。また開示された合成法は、工程数が多く、さらに収率にも問題があり誘導体のみならず目的物の供給も十分とは言えない。
また、数多くの長所をもつ薬剤ではあるが、作用持続時間が短い点が短所とされる。例えば市販の薬剤でもっとも作用持続時間が短いイソプロテレノールのさらにほぼ１／２程度である。
これらの短所を克服するためにも新規誘導体合成が必要であった。
【０００４】
特許文献１に開示されている従来の方法により、Ｓ１３１９のようなＮ−メチル基をもつ化合物が目的物の場合にはアルキル基（メチル基）の導入は可能ではある。これまでのβ２刺激薬の知見からは、Ｎ−アルキル基として、サルブタモールやイソプレナリンでみられるｔ−ブチル基やイソプロピル基のようなかさ高いアルキル側鎖をアミノ基に導入することによって、活性の向上がみられることがよく知られている。しかしながら、特許文献１に開示された方法では合成化学の観点からみて、これらのアルキル基を導入することはきわめて困難である。かさ高い水酸基の保護基とアミノ基の活性化のために導入されたトリフルオロアセチル基で囲まれた非常に立体障害の大きな窒素原子に、さらにかさ高いアルキル基を導入しなければならないためである。また、アミノ基に直接導入する方法も考えられるが、これらのかさ高いアルキル基の導入は一般的に困難をともなう。実際、これらの誘導体は例示されていない。
以上の理由から、より効率的で一般性のある新規ベンゾチアゾール誘導体合成法が強く望まれていた。
【０００５】
一方、薬理作用をもつベンゾチアゾロンの誘導体の例としてはドーパミン作動薬（Ｄ２ａｇｏｎｉｓｔ）としてＪ．Ｗｅｉｎｓｔｏｃｋらが７−（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−１，３−ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ−２（３Ｈ）−ｏｎｅおよびその類縁体がすぐれた活性をもつことを報告している（非特許文献２）。これに関連する特許文献２〜５がある。
また、Ｒ. Ｖ. Ｂｏｎｎｅｒｔらによりドーパミン作動薬（Ｄ２  ａｇｏｎｉｓｔ）とβ２作動薬の２つの作用をあわせもつ薬剤として非特許文献３に７−（２−ａｍｉｎｏｅｔｈｙｌ）−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−１，３−ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ−２（３Ｈ）−ｏｎｅが開示されている。これらの合成法は、いずれも本発明とは大きく異なっている。
【０００６】
【特許文献１】国際公開公報  ＷＯ９９／０９０１８
【特許文献２】特開昭６１−６８４７６号公報（ファミリーパテント：米国特許 US 4554284、欧州特許公開公報EP 174811）
【特許文献３】国際公開公報  ＷＯ９２／０８７０８（ファミリーパテント：特表平６−５０２６３５号、欧州特許公開公報EP 558677、米国特許US 5648370）
【特許文献４】国際公開公報  ＷＯ９３／２３３８５（ファミリーパテント：米国特許US 5648370、米国特許US 5763465）
【特許文献５】国際公開公報  ＷＯ９７／２３４７０（ファミリーパテント：特表2000-502681号、欧州特許公開公報EP 918760、米国特許公報US 5929100）
【非特許文献１】Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ,  １９９９,  ９,  １３６１−１３６４
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８７, ３０，１１６６−１１７６，
【非特許文献３】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．  １９９８，４１，  ４９１５−４９１７
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は医薬品中間体として有用なベンゾチアゾロン誘導体を効率よく合成すること、当該中間体を用いて大量のベンゾチアゾロン誘導体を製造するための簡便な製造方法を提供すること、および新規なβ２アゴニストを提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らはベンゾチアゾール誘導体を大量に簡便に製造するため、各種原料、反応中間体について各種実験を行い、その中でベンゾチアゾロン誘導体を用いたフリース（Ｆｒｉｅｓ）転位反応が進行する条件を見出し、これを用いて有用中間体を得ることに成功した。
その知見を基に鋭意研究し本発明を完成させたものであり、本発明は、ベンゾチアゾロンのハロゲン化アシル誘導体を適当なアルキルアミンと反応させることにより種々の（１−ヒドロキシ−２−アルキルアミノ）エチルベンゾチアゾロン誘導体を効率的に得る製造方法である。
【０００９】
すなわち、本発明は、一般式（１）
【化１】
2005187357.tif 000002
（式中、Ｒ1は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級シクロアルキル基、置換低級シクロアルキル基、アリール基、置換アリール基、低級アルコキシ基、置換低級アルコキシ基、アミノ基、置換アミノ基、低級アルキルチオ基、置換低級アルキルチオ基、または、カルボキシ基から選択される任意の置換基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子、または、アミノ基などの酸化もしくは置換によって水酸基を生成しうる官能基、または、エーテル型またはエステル型で保護された水酸基を表わし、Ｒ3は水素原子、またはエーテル型またはエステル型の水酸基の保護基を表す。）で表される２，４−ジ置換ベンゾチアゾール誘導体のＲ2を酸化、水酸基による置換、または脱保護し、Ｒ3が保護基を表わす場合は当該保護基を脱保護することにより、一般式（２）
【化２】
2005187357.tif 000003
（式中、Ｒ1は前記一般式（１）におけるＲ1と同じ意味を表わす。）で表わされる４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体とし（ｉ）式ＣＨＸＲ4−ＣＯＹ（Ｘ、Ｙは同一のまたは異なったハロゲン原子、Ｒ4は水素原子、または、ハロゲン原子または低級アルコキシ基で置換されてもよい低級アルキル基を表す。）で表わされるα−ハロ−ハロゲン化アシル化合物と反応させる、かまたは（ｉｉ）一般式ＣＨＸＲ4−ＣＯＹで表わされる酸ハロゲン化物を反応させてアシル化した後に、ケトンのα位をハロゲン化する、ことにより
一般式（３）
【化３】
2005187357.tif 000004
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ1は前記一般式（１）におけるＲ1と同じ意味を表わし、Ｒ4は水素原子、または、ハロゲン原子または低級アルコキシ基で置換されてもよい低級アルキル基を表す。）で表わされるＯ−アシル体としたのちルイス酸存在下、アシル転位により
一般式（４）
【化４】
2005187357.tif 000005
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ1は前記一般式（１）におけるＲ1と同じ意味を表わし、Ｒ4は前記一般式（３）におけるＲ4と同じ意味を表わす。）で表わされるＣ−アシル体を得、ハロゲンをアミンで置換して
一般式（５）
【化５】
2005187357.tif 000006
（式中、Ｒ1は前記一般式（１）におけるＲ1と同じ意味を表わし、Ｒ4は前記一般式（３）におけるＲ4と同じ意味を表わす。Ｒ5およびＲ6は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルケニル基、置換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、低級アラルキル基、置換低級アラルキル基、または、置換ベンジル基、アリル基、または、トリ低級アルキルシリル基などのアミノ基の保護基から選択される任意の置換基である。）で表わされるアミノ体とし、ついで還元もしくはさらに脱保護し、さらに必要に応じて塩を形成することにより得られる一般式（６）
【化６】
2005187357.tif 000007
（式中、Ｒ1は前記一般式（１）におけるＲ1と同じ意味を表わし、Ｒ4は前記一般式（３）におけるＲ4と同じ意味を表わす。Ｒ7およびＲ8は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルケニル基、置換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、低級アラルキル基、または、置換低級アラルキル基を表す。）で表わされる４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−置換アミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体またはその塩の製造方法を提供する。
【００１０】
上記製造方法において、一般式（２）から一般式（４）の変換は、一般式（３）で表されるＯ-アシル体を単離することなく、引き続きフリース転位をおこさせることにより、（２）から直接（４）を得ることができる。
上記製造方法において、一般式（５）から一般式（６）の変換は、多官能基をもつ一般式（５）で表わされる３級アミンをシリル化剤で保護した後、α−クロロエチルクロロフォルメートついでアルコールで処理、またはさらに酸性条件下で処理し脱アルキル化後、還元するか、あるいは一般式（５）で表わされる３級アミンを還元して上述の脱アルキル化により行うことができる。
【００１１】
また、本発明は、
一般式（１）
【化７】
2005187357.tif 000008
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3は前述の一般式（１）と同じ。）で表される２，４−ジ置換ベンゾチアゾール誘導体をハロゲン化アシルと反応させて、一般式（７）
【化８】
2005187357.tif 000009
（式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ前記一般式（１）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同じ意味を表わし、Ｒ4は前記一般式（３）におけるＲ4と同じ意味を表わす。）で表わされるＣ−アシル体を得、ハロゲンを式ＮＨＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ前記一般式（５）におけるＲ5、Ｒ6と同じ意味を表わす。）で表わされるアミンで置換して、一般式（８）
【化９】
2005187357.tif 000010
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ前記一般式（１）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同じ意味を表わし、Ｒ4は前記一般式（３）におけるＲ4と同じ意味を表わし、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ前記一般式（５）におけるＲ5、Ｒ6と同じ意味を表わす。）で表わされるアミノ体とし、ついで還元もしくはさらに脱保護することにより一般式（９）
【化１０】
2005187357.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ前記一般式（１）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同じ意味を表わし、Ｒ4は前記一般式（３）におけるＲ4と同じ意味を表わし、Ｒ7、Ｒ8は、同一または異なって、水素原子、低級アルキル基、置換低級アルキル基、低級アルケニル基、置換低級アルケニル基、低級アルキニル基、置換低級アルキニル基、低級アラルキル基、または、置換低級アラルキル基を表す。それぞれ前記一般式（６）におけるＲ7、Ｒ8と同じ意味を表わす。）で表わされるハイドロキシ体とし、次いで当該誘導体のＲ2を酸化、水酸基による置換、または脱保護、Ｒ3を脱保護し、さらに必要に応じて塩を形成することにより得られる一般式（６）
【化１１】
2005187357.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8は前述の一般式（９）と同じ意味を表わす。）で表わされる４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−置換アミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体またはその塩の製造方法を提供する。
【００１２】
上記製造方法において、一般式（８）から一般式（９）の変換は、多官能基をもつ一般式（８）で表わされる３級アミンをシリル化剤で保護した後、α−クロロエチルクロロフォルメートついでアルコールで処理、またはさらに酸性条件下で処理し脱アルキル化後、還元するか、あるいは一般式（８）で表わされる３級アミンを還元して上述の脱アルキル化により一般式（９）で表わされる２級アミンを製造することができる。
【００１３】
さらに、本発明は、
一般式（２）
【化１２】
2005187357.tif 000013
（式中、Ｒ1は前述の一般式（２）と同じ。）で表わされる４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体およびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１４】
さらに、本発明は、
一般式（４）
【化１３】
2005187357.tif 000014
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ4は前述の一般式（４）と同じ。）で表わされる化合物およびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１５】
さらに、本発明は、
一般式（５）
【化１４】
2005187357.tif 000015
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は前述の一般式（５）と同じ。）で表わされる化合物およびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
さらに、本発明は、
一般式（７）
【化１５】
2005187357.tif 000016
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前述の一般式（７）と同じ。）で表わされる化合物およびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１７】
さらに、本発明は、
下記式（８）
【化１６】
2005187357.tif 000017
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は前述の一般式（８）と同じ。）で表わされる化合物およびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００１８】
さらに、本発明は、
下記式（６）
【化１７】
2005187357.tif 000018
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8は前述の一般式（６）と同じ。但し、Ｒ4が水素の場合、Ｒ7とＲ8の一方が水素で他方がハロゲン、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基のいずれかで置換されてもよい直鎖低級アルキル基、直鎖低級アルケニル基、直鎖低級アルキニル基のいずれかであるものを除く。）で表わされる４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−置換アミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体およびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
上記化合物において、Ｒ7およびＲ8が水素原子、ハロゲン、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、低級アルコキシ基のいずれかで置換されたアリール基を末端にもつ低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級アルコキシ基、低級エーテル基、分枝アルキル基および水素原子から選択されるいずれかであるものは特に好ましい。
【００１９】
加えて、本発明は、下記の各化合物およびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
ａ）  ４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
ｂ）  ４−ヒドロキシ−７−（Ｎ−ｔ−ブチルアミノアセチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
ｃ）  ４−ヒドロキシ−７−（Ｎ−メチルアミノアセチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
ｄ）  ４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−ｔ−ブチルアミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
ｅ）  ４−ヒドロキシ−７−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
ｆ）  ４−ヒドロキシ−７−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
ｇ）  ４−ヒドロキシ−７−［１−ヒドロキシ−２−［［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンおよびその薬理学上許容される塩もしくは溶媒和物。
【００２０】
加えて、本発明は、上記一般式（６）、ｄ）〜ｇ）の化合物のいずれか１つのβ２作用薬としての使用を提供する。
加えて、本発明は、上記一般式（６）、ｄ）〜ｇ）の化合物のいずれか１つのＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）治療薬としての使用を提供する。
【００２１】
さらに加えて、本発明は、一般式（６）、ｄ）〜ｇ）のいずれか１つの化合物のグルクロニド誘導体を提供する。
加えて、本発明は、上記一般式（６）、ｄ）〜ｇ）の化合物のいずれか１つのβ２作用薬としての使用を提供する。
【発明の効果】
【００２２】
背景技術の欄において説明したように本発明では、カギとなる中間体に種々の側鎖を導入することでさまざまな誘導体を得ることができる。また、従来の方法では市販品から１２工程かかっていたものが７工程もしくは８工程とより短段階であり、各工程とも好収率である。また、中間体であるα−ハロケトンのハロゲン原子を所望のアミンもしくはベンジル基で保護したアミンを用いれば任意のアルキル基が導入できる。すなわち従来の方法に比して大量化、多様化いずれにも適した方法であるといえる。
本願の製造方法により最終生成物である一般式（６）で表される化合物およびそれを製造するための中間体である、一般式（２）、（４）、（５）、（７）および（８）で表される化合物は文献未載の新規化合物である。また、最終生成物である一般式（６）で表される化合物は、選択的なβ２受容体アゴニスト活性を有し、喘息、ＣＯＰＤなどに有効な薬剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のいずれかの基を意味する。
【００２４】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「低級アルキル基」とは、直鎖状もしくは分枝状のＣ1-6アルキル基を意味する。Ｃ1-6アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、２，２，２−トリメチルエチル、２，２，２−トリメチル−１−メチルエチルなどが挙げられる。「低級アルキル基」は置換基を有していてもよく（「置換低級アルキル基」と称する）、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、シアノ、アリール基、置換アリール基、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ1-6アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ1-6アルキル−カルボニルオキシなど）またはハロゲン原子などから選ばれた１個もしくは２個以上が用いられる。低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を低級エーテル基とも記す。
【００２５】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語において、「低級アルコキシ基」とは「低級アルキル−Ｏ−」を意味する。当該「低級アルコキシ基」における低級アルキル部分は上記「低級アルキル基」について記載された意味を有する。「置換低級アルコキシ基」の置換基も低級アルキル基の置換基と同様である。
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語において、「低級アルキルチオ基」とは「低級アルキル−Ｓ−」を意味する。当該「低級アルキルチオ基」における低級アルキル部分は上記「低級アルキル基」について記載された意味を有する。「置換低級アルキルチオ基」の置換基も低級アルキル基の置換基と同様である。
【００２６】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「低級シクロアルキル基」とは、Ｃ3-8の環状アルキル基を意味する。Ｃ3-8シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基などが用いられる。なお、「低級シクロアルキル基」は置換基を有していてもよく（「置換低級シクロアルキル基」と称する）、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ1-6アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ1-6アルキル−カルボニルオキシなど）またはハロゲン原子などから選ばれた１個もしくは２個以上が用いられる。
【００２７】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「低級アルケニル基」とは、直鎖状もしくは分枝状のＣ2-6アルケニル基を意味する。Ｃ2-6アルケニル基としては、例えば、ビニル、アリル、２−メチルアリル、ｉ−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニルなどが用いられる。なお、「低級アルケニル基」は置換基を有していてもよく（「置換低級アルケニル基」と称する）、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ1-6アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ1-6アルキル−カルボニルオキシなど）またはハロゲン原子などから選ばれた１個もしくは２個以上が用いられる。
【００２８】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「低級アルキニル基」とは、例えば、直鎖状もしくは分枝状のＣ2-6アルキニル基を意味する。Ｃ2-6アルキニル基としては、例えば、エチニル、２−プロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどが用いられる。なお、「低級アルキニル基」は置換基を有していてもよく（「置換低級アルキニル基」と称する）、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ1-6アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ1-6アルキル−カルボニルオキシなど）またはハロゲン原子などから選ばれた１個もしくは２個以上が用いられる。
【００２９】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「アミノ基」とは、−ＮＨ2を意味するが、置換基を有していてもよく（「置換低級アミノ基」と称する）、置換基としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、モノ−またはジ−低級アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ジメチル、ジエチルなどのモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキル）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ1-6アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ1-6アルキル−カルボニルオキシなど）、低級アシル（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのＣ1-6アルカノイル、ベンゾイル、など）またはハロゲン原子などから選ばれた１個もしくは２個が用いられる。
【００３０】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「アリール基」とは、炭素数６〜１４の芳香族炭化水素から水素原子１個を除いた残りの原子団を意味し、例えば、フェニル、ナフチル、トリル、キシリル、ビフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、１−アントリル、２−アントリル、９−アントリル、１−フェナントリル、２−フェナントリル、３−フェナントリル、４−フェナントリル、９−フェナントリル、１−アズレニル、２−アズレニル、４−アズレニル、５−アズレニル、６−アズレニルなどが用いられる。なお、「アリール基」は置換基を有していてもよく（「置換アリール基」と称する）、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ1-6アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ1-6アルキル−カルボニルオキシなど）またはハロゲン原子などから選ばれた１個もしくは２個以上が用いられる。
【００３１】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「Ｎ−低級アシルアミノ基」とは−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ（Ｒは、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基のいずれかを意味する）で表される基を意味する。ここにおいて、なお、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、低級シクロアルキル基は上で定義した通りの意味を有する。「Ｎ−低級アシルアミノ基」は置換基を有していてもよい（「置換Ｎ−低級アシルアミノ基」と称する）。その場合、置換基とはＲ上における置換基を意味し、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ1-6アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ1-6アルキル−カルボニルオキシなど）またはハロゲン原子などから選ばれた１個もしくは２個以上が用いられる。
【００３２】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「ベンジル基」は置換基を有していてもよい（「置換ベンジル基」と称する）。置換基を有する場合、当該置換基は、ベンゼン環上にあってもメチレンの炭素原子上にあってもよい。かかる置換基としては、例えば、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ニトロ、モノ−またはジ−低級アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのモノ−またはジ−Ｃ1-6アルキルアミノなど）、低級アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ヘキシルオキシなどのＣ1-6アルコキシなど）、低級アルキルカルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、エチルカルボニルオキシなどのＣ1-6アルキル−カルボニルオキシなど）またはハロゲン原子などから選ばれた１個もしくは２個以上が用いられる。置換基を有するベンジル基として、例えば、パラメトキシベンジルが挙げられる。
【００３３】
本発明化合物の薬理学上許容される塩としては、例えば、無機酸（例えば、塩酸、リン酸、臭化水素酸、硫酸）との塩、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、蓚酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩、あるいはアルカリ（例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アンモニウム、ピリジン、トリエチルアミン）との塩などが挙げられる。
【００３４】
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「水素原子、ハロゲン原子、アミノ基などの酸化もしくは置換によって水酸基を生成しうる官能基」としては、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級シクロアルキル基、アリール基、低級アルコキシ基、アミノ基、Ｎ−低級アシルアミノ基、低級アルキルチオ基、カルボキシ基等が例示される。
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「エーテル型およびエステル型の水酸基の保護基」とは、低級アルキル基、ベンジル基、置換ベンジル基、メトキシメチル基、トリ低級アルキルシリル基で代表されるエーテル型およびベンゾイル基、置換ベンゾイル基、ピバロイル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、メチルスルホナート基で代表されるエステル型の任意の保護基である。
本願の特許請求の範囲および明細書中で用いられる用語「置換ベンジル基、アリル基、トリ低級アルキルシリル基などのアミノ基の保護基」としては、Ｎ−アルキル型のアミノ基の保護基である置換ベンジル基、または、アリル基等、あるいはトリ低級アルキルシリル基等が例示される。
【００３５】
本発明のベゾチアゾロン誘導体の製造方法は、一般式（１）の化合物を出発物質として、次に示す２つの反応ルートのいずれかにより、最終生成物である一般式（６）の化合物を製造する方法である。
【化１８】
2005187357.tif 000019
【００３６】
一般式（１）に包含される原料化合物は、市販品であるか、例えば実施例および文献（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ, １９８７,  ３０，  １１６６−１１７６）記載の方法あるいはそれに準じて容易に得ることができる。一般式（２）に包含される原料化合物は、一般式（１）に包含される原料化合物に酸触媒および溶媒の混合物を加熱することにより好収率で得られる。
一般式（１）→（２）への反応は下式に示すような過程を経る場合もある。Ｒ2が酸素で結合したアルコキシ基、フェノキシ基、Ｏ−アシル基などの場合にそれらが脱保護されたり、あるいは、Ｒ2が水素の場合、直接またはハロゲンなどによる酸化後、水酸基によって置換されることにより、一般式（１'）で表わされる２−アルコール体が生成し、この２−アルコール体がケト−エノール互変異性のためにベンゾチアゾロン骨格にすみやかに変換する。
【化１９】
2005187357.tif 000020
【００３７】
反応経路の図にしたがって説明する。左側、すなわち（２）→（５）を経由して（６）を得る経路では（２）から（４）の工程が重要である。まず、出発物質である（２）は（１）から酸性加水分解によって得られる。
上記製造法における酸は当該反応を進行させるものであれば特に限定されるものではないが、好ましくは臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸単体もしくは赤リンとの混合物、三臭化ホウ素を例示することができる。溶媒としては、水、クロロホルム、ジクロロメタンなどがあげられる。反応温度は−５０℃〜２１０℃で反応時間は０．５時間〜２４時間で通常は−１０℃〜１５０℃、１時間〜１６時間で完結する。反応終了後、氷水に加え、析出した固体を濾取、洗浄することにより一般式（２）で表わされる目的物が得られる。
【００３８】
一般式（４）で表わされる本発明の重要中間体であるＣ−アシル体を得るにはおもに３つの方法が考えられる。まず第１に、実施例に示したような、α−ハロ−酸ハロゲン化物との反応によって得られたＯ−アシル体を単離して、フリース転位によって目的物（４）をえる方法である。
２番目はＯ−アシル体を単離することなくと転位を同時におこして直接目的物を得る方法。３番目は酸ハロゲン化物によってアシル化をした後ケトンのα位をハロゲン化をする方法である。すなわち、Ｏ−アシル化、Ｃ−アシル化（転位）、さらに必要があればハロゲン化の各過程をそれぞれ順序をいれかえて遂行することが可能である。これら一連の反応で鍵となるフリース（Ｆｒｉｅｓ）転位、もしくはフリーデル・クラフツ（Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓ）反応については文献（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｐｅｒｇａｍｏｎ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９１，  Ｖｏｌ．２，  ７３３−７５２）に詳しく説明されている。
【００３９】
上述の３つの方法を以下、具体的に説明する。
第一の方法では、一般式（２）で表わされる４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体とα−ハロ−酸ハロゲン化物との反応により、一般式（３）の４−（α−ハロアセチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体を得、ルイス酸、例えば塩化アルミニウム、臭化アルミニウムなどによるフリース（Ｆｒｉｅｓ）転位反応によって、一般式（４）の４−ヒドロキシ−７−（α−ハロアセチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体が得られる。
α−ハロ−酸ハロゲン化物、例えばα−ブロモアセチルブロミド、α−クロロアセチルクロリドと、ルイス酸触媒例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウムなどの共存下、無溶媒もしくはニトロベンゼン、ニトロメタン、塩化メチレン、二硫化炭素などの溶媒を加え、反応温度は −５０〜２１０℃で反応時間は０．５〜２４時間で通常は−１０〜５０℃, １〜６時間で完結する。反応終了後、氷水に加え、析出した固体を濾取、洗浄することにより一般式（３）で表わされる目的物が得られる。また、（３）を単離することなく、そのまま加熱することにより、転位反応がおこり直接一般式（４）を得ることも可能である。
上記製造法における一般式（４）で表わされる化合物は有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離、精製することができる。溶媒としてはニトロベンゼン、二硫化炭素、ニトロメタンなどを用いることができる。
【００４０】
フリース（Ｆｒｉｅｓ）転位反応は８０−２１０℃で０．５−２４時間で通常は１−６時間で完結する。上記製造法における一般式（４）で表わされる化合物は有機合成化学で常用される精製法、例えば中和、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離、精製することができる。溶媒としてはニトロベンゼン、二硫化炭素、ニトロメタンなどを用いることができる。
【００４１】
第二の方法では、上記（２）→（４）の反応で、一般式（３）で表わされるＯ−アシル体を単離することなく、さらに８０〜２１０℃で０．５〜２４時間で加熱することにより、転位反応がおこり直接一般式（４）が得られる。上述のようにアシル化剤としては酸ハロゲン化物を用いて上記と同様の反応をし、さらにケトンのα位をハロゲン化することによって同じく一般式（４）の化合物を得ることができる。
第三の方法ではα−ハロ−酸ハロゲン化物のかわりに酸ハロゲン化物で用いて同様の条件で反応してえられた７−アシル体を臭素、スルフリルクロリドなどのハロゲン化剤、必要があれば、塩化アルミニウム、臭化水素などの触媒を加え、ニトロメタン、クロロホルム、塩化メチレン、二硫化炭素などを反応溶媒とし、反応温度は −５０〜２１０℃で反応時間は０．５〜２４時間で通常は−１０〜５０℃, １〜６時間でα位のハロゲン化が完結する。反応終了後、氷水に加え、析出した固体を濾取、洗浄することにより一般式（４）で表わされる目的物が得られる。
【００４２】
一般式（４）のハロゲンをアミンで求核置換すると目的とする一般式（５）で表わされる４−ヒドロキシ−７−（Ｎ−置換アミノアセチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体が得られる。
この置換反応は、導入すべきアミンを０〜２１０℃で０．５〜２４時間で通常は１〜５時間で完結する。反応溶媒としては、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどの３級アミンやメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどの低級アルコールやテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類があげられる。
一般式（５）で表わされるアミン体を水素化金属による還元、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、または、パラジウム−炭素もしくはプラチナ触媒による接触還元、もしくは必要ならば脱保護をして一般式（６）で表わされる最終生成物が得られる。
【００４３】
一般式（４）のハロゲンをアミンで求核置換して一般式（５）で表わされるアミンを得る場合、メチルアミンのような小さな求核剤では副反応を防ぐためにベンジルアルキルアミンとしてアミノ基を導入し接触還元により脱保護をするのが常法である。本化合物のように硫黄（Ｓ）を含む場合には、接触還元では脱保護できないことが多いが、シリル化剤、例えば、ビストリメチルシリルアセトアミド、トリメチルシリルトリフレートなどでフェノール基、水酸基、カルボキシ基、一級または二級アミノ基、チオール基などをシリル化し、Ｏｌｏｆｓｏｎら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８４，４９，２０８１−２０８２）が開発したα−クロロエチルクロロフォルメートおよびアルコールによる脱アルキル化すると、収率よく脱保護ができることを見出した。
【００４４】
シリル化により原料の有機溶媒に対する溶解性が増し、副反応を抑えることで、収率が向上する。この手法は実施例に示したベンジル基の脱保護だけでなくシリル化される多官能基からなる三級アミンを選択的に脱アルキル化して二級アミンに変換できる汎用性のある方法である。
最終生成物の塩の製造方法については、常法に従い当量、または過剰量の酸、例えば、塩酸、硫酸、などの鉱酸、もしくは酢酸、ギ酸などの有機酸を加え、結晶化、濃縮などにより余分な酸を除去して目的物の塩が得られる。
【００４５】
反応経路図の右側ルートでも、合成できる。
すなわち、一般式（１）→（７）の反応は、α−ハロ−酸ハロゲン化物、例えばα−ブロモアセチルブロミド、α−クロロアセチルクロリドと、ルイス酸触媒、例えば、塩化アルミニウム、臭化アルミニウムなどの共存下、無溶媒もしくはニトロベンゼン、ニトロメタン、塩化メチレン、二硫化炭素などの溶媒を加え、反応温度は −５０〜２１０℃で反応時間は０．５〜２４時間で通常は−１０〜５０℃, １〜６時間で完結する。反応終了後、氷水に加え、析出した固体を濾取、洗浄することにより一般式（８）で表わされる目的物が得られる。
一般式（７）→（８）の反応は、一般式（４）→（５）の反応に準じておこなうことができる。すなわち、この置換反応は、導入すべきアミンを０〜２１０℃で０．５〜２４時間で通常は１〜５時間で完結する。反応溶媒としては、例えば、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどの３級アミンやメタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどの低級アルコールやテトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類があげられる。
また、一般式（８）→（９）の反応は、一般式（５）→（６）の反応に準じておこなうことができる。すなわち、一般式（８）で表わされるアミン体を水素化金属による還元、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、または、パラジウム−炭素もしくはプラチナ触媒による接触還元によって一般式（９）で表わされるアルコール体が得られる。また、二級アミンをベンジル基などで保護をしている場合は、接触還元で脱保護することにより（９）が得られる。また、接触還元で脱保護することができないときは請求項２および４に記したようにシリル化剤、例えば、ビストリメチルシリルアセトアミド、トリメチルシリルトリフレートなどでフェノール基、水酸基、カルボキシ基などの官能基をシリル化し原料を可溶化後、当量または過剰量のα−クロロエチルクロロフォルメートを加え、０〜２１０℃で０．５〜２４時間で通常は１〜５時間で完結する。反応溶媒としては、例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族系化合物があげられる。反応終了後、濃縮乾燥しメタノール、エタノールなどの低級アルコールで加熱還流すると（９）が得られる。
一般式（９）→（６）の反応は、一般式（１）→（２）の反応に準じておこなうことができる。すなわち三臭化ホウ素、三塩化ホウ素などのルイス酸をジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化溶媒中、−８０〜５０℃で０．５〜５０時間反応させる。または臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸単体もしくは赤リンとの混合物と80〜２１０℃で０．５〜５０時間加熱することで、（６）が得られる。
【００４６】
本発明の一般式（１）で表される化合物が一般式（１０）で表される化合物である場合の製造方法を以下に説明する。
一般式（１０）
【化２０】
2005187357.tif 000021
（式中、Ｒ1は前記一般式（１）におけるＲ1と同じ意味を表わし、Ｒ3およびＲ9は水素原子、または、低級アルキル基、ベンジル基、置換ベンジル基、メトキシメチル基、トリ低級アルキルシリル基で代表されるエーテル型およびベンゾイル基、置換ベンゾイル基、ピバロイル基、メトキシカルボニル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、メチルスルホナート基で代表されるエステル型の任意の水酸基の保護基である。）で表される２，４−ジ置換ベンゾチアゾール誘導体を酸、例えば、硫酸、塩酸、ヨウ化水素、などの鉱酸、塩化アルミニウム、三臭化ホウ素などのルイス酸など、特に好ましくは臭化水素酸により脱保護をし、一般式（２）
【化２１】
2005187357.tif 000022
（式中、Ｒ1は前述の一般式（２）と同じ。）で表わされる４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体とし、ハロゲン化アシルとルイス酸存在下、反応させて、一般式（３）
【化２２】
2005187357.tif 000023
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ4は前述の一般式（３）と同じ。）で表わされるＯ−アシル体を得たのちルイス酸を触媒としてフリース転位により、
一般式（４）
【化２３】
2005187357.tif 000024
（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ4は前述の一般式（４）と同じ。）で表わされるＣ−アシル体を得る。一般式（４）で表わされるＣ−アシル体は一般式（３）で表わされるＯ−アシル体を単離せずに直接得ることもできる。また、アセチル基を導入後、ハロゲン化することによっても一般式（４）で表わされるＣ−アシル体を得ることができる。
次に、ハロゲンを、例えばメタノールやエタノールのような低級アルコール、または、トリエチルアミンのような３級アミンを溶媒としてアミンで置換して一般式（５）
【化２４】
2005187357.tif 000025
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6は前述の一般式（５）と同じ。）で表わされるアミノ体が得られる。これを還元、もしくは脱保護をすることにより、
一般式（６）
【化２５】
2005187357.tif 000026
（式中、Ｒ1、Ｒ4、Ｒ7、Ｒ8は前述の一般式（６）と同じ。）で表される４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−置換アミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体が得られる。還元法としては、パラジウムや白金触媒を用いる接触還元、水素化ホウ素ナトリウムやリチウムアルミニウムヒドリドで代表される水素化金属錯化合物による方法がある。
脱保護に関しては二級アミンをベンジル基などで保護をしている場合は、接触還元で脱保護できる。また、接触還元で脱保護することができないときはシリル化剤でフェノール基、水酸基、カルボキシ基などの官能基をシリル化し原料を可溶化後、α−クロロエチルクロロフォルメートと反応させたのち、濃縮乾燥しメタノール、エタノールなどの低級アルコールで加熱還流すると脱保護できる。
【００４７】
また、ヒドロキシ−ベンゾチアゾロン誘導体をルイス酸の存在下、α−ハロ酸ハロゲン化物と反応させアシル化後、転位させてＣ−アシル体としたのちアミンで置換、さらに還元して４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−置換アミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾロン誘導体を製造する方法について以下に説明する。
より具体的には、式（１１）
【化２６】
2005187357.tif 000027
で表わされる２，４−ジメトキシベンゾチアゾールを酸で処理して式（１２）
【化２７】
2005187357.tif 000028
で表わされる４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンとし、ハロゲン化アシルと反応させて式（１３）
【化２８】
2005187357.tif 000029
（式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で表わされるＯ−アシル体を得たのちルイス酸を触媒としてフリース転位により式（１４）
【化２９】
2005187357.tif 000030
（式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で表わされるＣ−アシル体を得、ハロゲンを式ＮＨＲ5Ｒ6（式中、Ｒ5、Ｒ6はそれぞれ前記一般式（５）におけるＲ5、Ｒ6と同じ意味を表わす）で表わされるアミンを用いて置換アミノ基にで置換して式（１５）
【化３０】
2005187357.tif 000031
で表わされるアミン体とし、ついで還元、脱保護することにより式（１６）
【化３１】
2005187357.tif 000032
（式中、Ｒ1は前記一般式（１）におけるＲ1と同じ意味を表わし、Ｒ7、Ｒ8はそれぞれ前記一般式（６）におけるＲ7、Ｒ8と同じ意味を表わす。）で表わされる４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−置換アミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン誘導体が得られる。
【００４８】
さらに、より具体的には式（１４）をＮ−ベンジルメチルアミンで置換した場合には、式（１７）の４−ヒドロキシ−７−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）アセチル−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３２】
2005187357.tif 000033
が得られる（式中、Ｂｎｌはベンジル基を意味する）。これをシリル化後、α−クロロエチルクロロフォルメートついでアルコールで処理すると式（１８）の４−ヒドロキシ−７−（Ｎ−メチルグリシル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化３３】
2005187357.tif 000034
が得られる。
さらに還元して式（１９）
【化３４】
2005187357.tif 000035
で表わされる４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルアミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンを得ることができる。
【００４９】
さらに、上述の製造方法をもとにＣ−アシル体（１４）を原料にアミンの種類を変えることにより、
４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−ｔ−ブチルアミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン，
４−ヒドロキシ−７−（Ｎ−メチルアミノアセチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン，
４−ヒドロキシ−７−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン、
４−ヒドロキシ−７−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
４−ヒドロキシ−７−［１−ヒドロキシ−２−［［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
の各化合物が容易に得られる。
【００５０】
本製造法によれば、種々の側鎖が容易に導入できる。たとえば、フェノテロールやフォルメテロールにみられる側鎖は市販の４−置換フェニルアセトンから容易に合成できる２−（４−置換フェニル）−１−メチルエチル］アミンと一般式（４）で表されるα-ハロケトン体と反応後、必要ならば脱保護することによってえられる。また、プロカテロールに代表される分枝型の側鎖もα-ハロケトンの種類をかえることによって、容易に得られる。
【００５１】
山下ら（ＰＣＴ／ＪＰ０３／０７８６８）によれば、サルブタモールなどのβ-グルクロン酸誘導体は一種のプロドラッグである。すなわち、標的となる患部では、β-グルクロニダーゼ活性が高く親化合物が再生する。一方、他の臓器では、毒性の低いグルクロン酸誘導体のままで存在する。
本発明で得られたベンゾチアゾロン骨格をもつ一連の化合物のグルクロン酸誘導体は選択毒性の見地からみて一層の向上が期待される。
β−グルクロン酸誘導体を合成するには、通常グリコシル化反応として知られている方法を用いればよい。これらの方法については Chem. Rev. 1993, 93, 1503-1531, Comprehensive Organic Synthesis Pergamon, New York, 1991, Vol.6, 33-64および、第４版新実験化学講座, 丸善,1992, Vol.26, p267-354に詳細な説明がある。
グリコシル化反応に関して、とくに限定されるものではないが、β−グルクロン酸誘導体を得るのによく使われるケーニッヒ・クノール（Ｋｏｅｎｉｇｓ−Ｋｎｏｒｒ）反応について述べる。反応は、無水条件で行う。アシル基で水酸基を保護したα−ハロ糖（例えば、ブロモ−２，３，４−トリ−Ｏ−アセチルグルクロン酸メチルエステル）４−ヒドロキシベンゾチアゾロン誘導体、重金属塩、乾燥剤（例えば、モレキュラーシーブスなど）および溶媒（ジクロロメタン、トルエン、ニトロメタンなど）などを反応容器にいれ十分に乾燥させて窒素もしくはアルゴン雰囲気下で反応させる。
反応温度は−７０〜１３０℃で反応時間は０．５〜４８時間であるが、通常は−１０〜５０℃、１〜１６時間で完結する。また、反応温度はできるだけ低い方が望ましい。反応終了後、不溶物を除去し、抽出後、必要があれば、カラムクロマトグラフィーなどで精製すると目的とする４−Ｏ−β−グルクロニルベンゾチアゾロン誘導体が得られる。また、側鎖に適当なアルコール基やフェノール基をもつ化合物（例えば請求項１３の化合物）ではＯ-β-グリコシド結合をもつ化合物が得られる。
[実施例]
【００５２】
以下に、本発明の実施例を示して本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例には全く限定されない。
【実施例１】
【００５３】
４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−ｔ−ブチルアミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン）
【００５４】
（ａ）２−クロロ−４−メトキシベンゾチアゾールの製造
２−アミノ−４−メトキシベンゾチアゾール１８．０ｇをリン酸６００ｍｌに溶解し−１５℃以下に保ちながら、亜硝酸ナトリウム１３．８ｇを水６０ｍｌにとかした水溶液を９０分間かけて加えた。さらに同温度で約３０分撹拌した。
硫酸銅五水和物７４．９ｇと塩化ナトリウム８７．７ｇを水４００ｍｌに溶解し、先に調整したジアゾニウム懸濁液をこの水溶液に０℃で９０分間かけて徐々に滴下した。さらに０℃で１０分間撹拌した後、室温で一晩撹拌した。少量の水を加えジエチルエーテルで抽出した。これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、さらに水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。えられた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製し、標記化合物１７．１ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
４．０２（ｓ，３Ｈ），６．９０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６，１．７Ｈｚ），６．９７（ｍ，２Ｈ）
【００５５】
（ｂ）２，４−ジメトキシベンゾチアゾールの製造
水素化ナトリウム１０．８ｇ（鉱油中に約６０％）に無水ＴＨＦ３０ｍＬを加え−７８℃にし、同温で無水メタノール６．９４ｍＬを滴下した後、０℃で１０分間撹拌した。この反応液を２−クロロ−４−メトキシベンゾチアゾール１７．０６ｇの無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。同温で３０分、室温で１時間撹拌後、氷冷下氷水を加えた。酢酸エチルで抽出後、水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）により精製し、標記化合物１６．６ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
４．０１（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｓ，３Ｈ），６．８７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ），７．１９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．０Ｈｚ）
【００５６】
（ｃ）４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（４）の製造
２，４−ジメトキシベンゾチアゾール１６．１ｇに４８％臭化水素酸５００ｍＬを加え１３０℃で７時間撹拌後、一晩室温で放置した。析出した結晶を濾取し、水で十分洗浄した後、乾燥し、標記化合物１３．８ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ6）
６．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．４Ｈｚ），６．９４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，７．６Ｈｚ），６．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ），１０．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），１１．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）
【００５７】
（ｄ）４−ブロモアセトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール２（３Ｈ）−オン（４）３．３４ｇ塩化アルミニウム５．３４ｇ、ニトロベンゼン１０ｍＬの混合物にブロモアセチルブロミド２．５９ｍＬを加えた。室温で１時間撹拌後、反応液を氷中へ徐々に加えた。析出した固体を濾取し、水、ヘキサンで十分洗浄後、乾燥し、標記化合物６．７０ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ6）
４．４４（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，７．８Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８，１．２Ｈｚ）
【００５８】
（ｅ）７−ブロモアセチル−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
４−ブロモアセトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン２．１７ｇ，塩化アルミニウム２．００ｇ，ニトロベンゼン３ｍＬの混合物を１３０℃で１．５時間撹拌した。反応液に氷冷下、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水、水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノール＝１：０〜５：１）により精製し、標記化合物１．４３ｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ−ｄ4）
４．６２（ｓ，２Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
【００５９】
（ｆ）７−（ｔ−ブチルアミノ）アセチル−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
７−ブロモアセチル−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン２８８ｍｇ、イソプロパノール１０ｍＬの混合物にｔ−ブチルアミン２１９ｍｇを加え、室温で２．５時間撹拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧下濃縮し、粗生成物４４１ｍｇを得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：アセトン＝１：１〜酢酸エチル：メタノール＝１：１）により精製し、標記化合物２８．８ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ−ｄ4）
１．３４（ｓ，９Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＬＣ／ＭＳ
（Ｍ−）２７９．３，１９４．２，１６５．２
【００６０】
（ｇ）４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−ｔ−ブチルアミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
７−（ｔ−ブチルアミノ）アセチル−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン２．８ｍｇ、メタノール０．２ｍＬの混合物に水素化ホウ素ナトリウム３．５ｍｇを加え、室温で４時間撹拌した。反応液に４Ｎ塩酸を加えた後、不溶物を濾別し、減圧下濃縮した。残渣にメタノールを加え、再び濃縮後、ＬＨ−２０で精製し標記化合物１１．５ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ−ｄ4）
１．３９（ｓ，９Ｈ），３．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），４．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１，８．６Ｈｚ），６．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
【実施例２】
【００６１】
４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルアミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｓ１３１９）
【００６２】
（ａ）７−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）アセチル−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
７−ブロモアセチル−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン  （６）  ５３０ｍｇ、無水メタノール３ｍＬの混合物にベンジルメチルアミン０．４６ｍＬを加え、  室温で６時間撹拌した。濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：アセトン：メタノール＝２：１：１）により精製し標記化合物４４３．５ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
２．３７（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，２Ｈ），６．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【００６３】
（ｂ）７−（Ｎ−メチルアミノ）アセチル−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
７−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）アセチル−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン  ５９．５ｍｇ、無水ジクロロエタン１ｍＬの混合物にＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド２３３μＬ  を加え溶液とした。α−クロロエチルクロロフォルメート３９μＬを加え、７０°Ｃで２時間撹拌した。濃縮後、無水メタノール２ｍＬを加え、５０°Ｃで一晩撹拌した。冷却後、４Ｎ塩酸０．５ｍＬを加えて濃縮した。
粗生成物をＬＨ−２０のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＝７／３）より精製し目的物３６．９ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）
１．３４（ｓ，９Ｈ），２．７２（ｓ，２Ｈ），４．７１（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
【００６４】
（ｃ）４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルアミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｓ１３１９）の製造
７−（Ｎ−メチルアミノ）アセチル−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン１４．１ｍｇ、メタノール１ｍＬの混合物に水素化ホウ素ナトリウム１５ｍｇを加え、室温で４時間撹拌した。４Ｎ塩酸０．１ｍＬを加えた後、濃縮した。得られた固体を含水メタノールで溶解しＬＨ−２０のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＝７／３）で精製し標記化合物１１．５ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ−ＤＣｌ）
２．６１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），  ６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【実施例３】
【００６５】
２−クロロ−４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−ｎ−ブチルアミノ）エチル］ベンゾチアゾール
【００６６】
（ａ）２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾチアゾールの製造
２−クロロ−４−メトキシベンゾチアゾール１９９．５ｍｇを塩化メチレン１０ｍＬに溶解後、塩化アルミニウム２６６．７ｍｇを加え、室温で一晩撹拌した。発熱に注意しながら水を加えた。塩化メチレンで抽出し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、標記化合物１８３．２ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
７．００（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．３Ｈｚ），７．２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，７．６Ｈｚ）
【００６７】
（ｂ）７−ブロモアセチル−２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾチアゾールの製造
２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾチアゾール１４８．４ｍｇの二硫化炭素５ｍＬの混合物にブロモアセチルブロミド  ０．１７ｍＬを加えた後、０℃で塩化アルミニウム３５２．２ｍｇを加え、２０時間還流した。この反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮し、えられた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝７：１）で精製し、標記化合物２７１．４ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ−ｄ4）
４．６９（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【００６８】
（ｃ）２−クロロ−４−ヒドロキシ−７−［（ベンジル−ｎ−ブチルアミノ）アセチル］ベンゾチアゾールの製造
７−ブロモアセチル−２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾチアゾール３０．６ｍｇ、ｎ−ブチルベンジルアミン０．０２ｍＬ、ジイソプロピルエチルアミン０．０２ｍＬ、ＴＨＦ０．２ｍＬの溶液を７０℃で１．５時間加熱した。反応液を減圧下濃縮後、分取用ＴＬＣ（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２／１）で精製し標記化合物９．７ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
０．８４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３−１．３３（ｍ，２Ｈ），１．５０−１．５６（ｍ，２Ｈ），２．６７−２．７２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），６．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２０−７．３３（ｍ，５Ｈ），８．０５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．６Ｈｚ）
【００６９】
（ｄ）２−クロロ−４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−ｎ−ブチルアミノ）エチル］ベンゾチアゾールの製造
２−クロロ−４−ヒドロキシ−７−［（ベンジル−ｎ−ブチルアミノ）アセチル］ベンゾチアゾール．７ｍｇのエタノール１ｍＬに溶解後、５ｍｇのパラジウム炭素を加え、常温常圧で２日間水素添加した。触媒をセライトで濾過しエタノールで十分洗浄を行った後、減圧下濃縮し標記化合物５．６ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ3ＯＤ−ｄ4）
１．０３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８３（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１６（ｍ，２Ｈ），４．８１（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），９．２１（ｓ，１Ｈ）
【実施例４】
【００７０】
４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルアミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｓ１３１９）
【００７１】
（ａ）７−ブロモアセチル−２，４−ジメトキシベンゾチアゾールの製造
２，４−ジメトキシベンゾチアゾール３００ｍｇ、塩化アルミニウム６１４ｍｇ、二硫化炭素１ｍＬの混合物にブロモアセチルブロミド４０９μＬを加えた。室温で４．５時間撹拌後、反応液を氷中へ徐々に加えた。析出した固体を濾取し、水、ヘキサンで十分洗浄後、乾燥し、標記化合物４１７ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
４．１２（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），４．５２（ｓ，２Ｈ），６．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【００７２】
（ｂ）７−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）アセチル−２，４−ジメトキシベンゾチアゾールの製造
７−ブロモアセチル−２，４−ジメトキシベンゾチアゾール２８０ｍｇ、無水メタノール５ｍＬの混合物にベンジルメチルアミン０．１５ｍＬを加え、室温で３時間撹拌した。濃縮し、粗生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液；酢酸エチル：アセトン：メタノール＝２：１：１）により精製し標記化合物２５０ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）
２．３８（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｓ，３Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２６−７．３８（ｍ，５Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
【００７３】
（ｃ）７−［１−（１−ヒドロキシ−２−Ｎ−ベンジルメチルアミノ）エチル］  −２，４−ジメトキシベンゾチアゾールの製造
７−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）アセチル−２，４−ジメトキシベンゾチアゾール２４３ｍｇ、メタノール５ｍＬの混合物に水素化ホウ素ナトリウム７８ｍｇを加え、室温で４時間撹拌した。４Ｎ塩酸０．１ｍＬを加えた後、濃縮した。得られた固体を含水メタノールで溶解しＬＨ−２０のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＝７／３）で精製し標記化合物１１１．７ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ−ＤＣｌ）
２．３３（ｓ，３Ｈ），２．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５＆３．５Ｈｚ），２．７２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５＆３．５Ｈｚ），３．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．７０（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．２２（ｓ，３Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−７．３７（ｍ，５Ｈ）
【００７４】
（ｄ）７−（Ｎ−メチルアミノ）アセチル−４−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンの製造
７−（Ｎ−ベンジルメチルアミノ）アセチル−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン４５ｍｇ、無水ジクロロエタン１ｍＬの混合物にＮ，Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド２３３μＬを加え溶液とした。α−クロロエチルクロロフォルメート３９μＬを加え、７０°Ｃで２時間撹拌した。濃縮後、無水メタノール２ｍＬを加え、５０°Ｃで一晩撹拌した。冷却後、４Ｎ塩酸０．５ｍＬを加えて濃縮した。
粗生成物をＬＨ−２０のカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ＝７／３）より精製し目的物３７．９ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）
２．６１（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），４．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，４．４Ｈｚ），６．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
【００７５】
（ｅ）４−ヒドロキシ−７−［１−（１−ヒドロキシ−２−メチルアミノ）エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（Ｓ１３１９）の製造
７−（Ｎ−メチルアミノ）アセチル−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン３０ｍｇを４８％ＨＢｒ５ｍＬに加え１３０°Ｃ，３時間撹拌し濃縮後、ＬＨ−２０カラムクロマトグラフィーで精製後、標記化合物５ｍｇを得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ−ＤＣｌ）
２．６１（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｍ，２Ｈ），４．８７（ｍ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
【実施例５】
【００７６】
４−ヒドロキシ−７−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
７−ブロモアセチル−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンと２−［［２−（４−ｐ−メトキシベンジロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミンを反応させ、実施例２と同様にして標記化合物を得た。
【実施例６】
【００７７】
４−ヒドロキシ−７−［１−ヒドロキシ−２−［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
７−ブロモアセチル−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（６）と２−［［２−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミンを反応させ、実施例１と同様にして標記化合物を得た。
【実施例７】
【００７８】
４−ヒドロキシ−７−［１−ヒドロキシ−２−［［６−（４−フェニルブトキシ）ヘキシル］アミノ］エチル］−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
７−ブロモアセチル−４−ヒドロキシ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オンとＮ−ベンジル−６−［４−（フェニルブトキシ）ヘキシル］アミンを反応させ、実施例２と同様にして標記化合物を得た。
【産業上の利用可能性】
【００７９】
本発明の製造方法により、βアゴニスト等の医薬品として有用なベンゾチアゾロン誘導体を効率良く合成することができる。また、既知化合物よりもさらに有効な新規ベンゾチアゾロン誘導体の合成を可能にする。