(57)【要約】【課題】工業的に有利な４−ペンチン酸の新規な製造方法を提供すること。【解決手段】一般式（２）2005112734.tif 000008（式中Ｘはハロゲン原子を示し、ＴＭＳはトリメチルシリル基を示す）で表される４−トリメチルシリル−３−ブチニルハライド類と金属マグネシウムを適当な溶媒中で反応させることにより一般式（３）2005112734.tif 000009（式中ＸおよびＴＭＳは、前記と同じ意味を有する）で表される４−トリメチルシリル−３−ブチン−１−イルマグネシウムハライド類を得、次に二酸化炭素と反応させて一般式（４）で表される５−トリメチルシリル−４−ペンチン酸を得た後、2005112734.tif 000010脱トリメチルシリル化反応を行うことを特徴とする、式（１）の４−ペンチン酸の製造方法。2005112734.tif 000011【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（２）
【化１】
2005112734.tif 000004
（式中Ｘはハロゲン原子を示し、ＴＭＳはトリメチルシリル基を示す）で表される４−トリメチルシリル−３−ブチニルハライド類と金属マグネシウムを適当な溶媒中で反応させることにより一般式（３）
【化２】
2005112734.tif 000005
（式中ＸおよびＴＭＳは、前記と同じ意味を有する）で表される４−トリメチルシリル−３−ブチン−１−イルマグネシウムハライド類を得、次に二酸化炭素と反応させて一般式（４）で表される５−トリメチルシリル−４−ペンチン酸を得た後、
【化３】
2005112734.tif 000006
脱トリメチルシリル化反応を行うことを特徴とする、式（１）の４−ペンチン酸の製造方法。
【化４】
2005112734.tif 000007
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬等の有効成分を得る重要な中間体である、４−ペンチン酸の安全且つ効率的な工業的製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
４−ペンチン酸の製造方法は、現在までにいくつかの方法が報告されている。以下にその例を示す。
（１）４−ペンチン−１−オールを無水クロム酸及び硫酸を用いて酸化し、４−ペンチン酸を製造する方法（例えば、非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３参照）。
（２）マロン酸ジメチルエステルのナトリウム塩とプロパルギルブロミドから２−（２−プロピニル）マロン酸ジメチルエステルを合成し、水酸化ナトリウムによりエステルを加水分解して２−（２−プロピニル）マロン酸とした後、加熱して脱炭酸反応を行うことにより４−ペンチン酸を製造する方法（例えば、非特許文献４参照）。
（３）シクロペンタノンを二価の鉄および銅触媒の存在化に過酸化水素と反応して４−ペンテン酸を得、臭素を付加して４，５−ジブロモペンタン酸とし、更に選択的に臭化水素を脱離させることにより４−ペンチン酸を合成する方法（例えば、非特許文献５参照）。
（４）４−ブロモ−１−ブチンを塩化第二水銀および金属マグネシウムを用いて３−ブチン−１−イルマグネシウムブロミドを合成し、二酸化炭素と反応させることにより、目的とする４−ペンチン酸を得る方法（非特許文献６参照）。
【０００３】
【非特許文献１】「ジャーナル  オブ  ケミカル  ソサイエテイ（Journal  of  Chemical Society）」、１９５７年、Ｐ．１４３５
【非特許文献２】「シンセティック  コミュニケーション（Synthetic  Communications）」、１９７４年、第４巻、第４号、Ｐ．２０４
【非特許文献３】「ジャーナル  オブ  アメリカン  ケミカル  ソサイエテイ（Journal of  American  Chemical  Society）」、１９８８年、第１１０巻、Ｐ．７４１９
【非特許文献４】「ジャーナル  オブ  ケミカル  ソサイエテイ  パーキン  トランスアクションＩ  （Journal   of   Chemical Society Perkin TransＩ）」、１９８６年、Ｐ．１２１５
【非特許文献５】「ロシアン  ケミカル  ブルテン（Russian  Chemical  Bulletin）」、２００１年、第５０巻、第５号、Ｐ．８３３
【非特許文献６】「ズルナール  オブシキ  キミイ（Zhurnal Obshchei Khimii）」、１９５４年、第２４巻、Ｐ．１３５５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記した（１）〜（４）の４−ペンチン酸の製造方法は、種々の問題があり、いずれの方法も工業的製法として十分といえるものではない。
【０００５】
すなわち、上記（１）に記載の方法は、酸化反応にクロム酸を使用している。クロム酸類は毒性が高く、使用上の安全性および廃棄物処理における環境負荷の面からも大いに問題である。
【０００６】
また、上記（２）に記載の方法は、爆発性を有し、危険性の高いプロパルギルブロミドを使用しており、操作上の安全性面で問題がある。
【０００７】
また、上記（３）に記載の方法は、収率が低く、毒性の高い臭素を使用しているなど安全性の面でも問題がある。
【０００８】
更に、上記（４）に記載の方法は、４−ハロゲノ−１−ブチン類をグリニヤール試薬に変換することが難しい。また、生成したグリニヤール試薬と二酸化炭素の反応も極めて低収率である。
【０００９】
このように従来のこれらの方法は、いずれも安全性の面、あるいは収率の面で問題を有しており、工業的製造法としては適していない。こうしたことから、これらに代わり工業的に適した製造方法の確立が求められている。
【００１０】
本発明は、前記のような従来技術に伴う課題を解決するものであって、工業的に有利な４−ペンチン酸の新規な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、前記目的を達成するため鋭意研究した。その結果、下記の反応式に示すごとく式（２）の４−ハロゲノ−１−トリメチルシリル−１−ブチン類を金属マグネシウムと反応させて式（３）のグリニヤール試薬とした後、二酸化炭素と反応させて式（４）の５−トリメチルシリル−４−ペンチン酸とし、その後、脱トリメチルシリル化反応を行うことにより、従来の問題点のない式（１）の４−ペンチン酸を製造する方法を見出すに至った。
【００１２】
（本発明の製法）
【化５】
2005112734.tif 000002
式中Ｘはハロゲン原子を示し、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉのいずれでもよい。またＴＭＳはトリメチルシリル基を示す。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の式（１）の４−ペンチン酸の製造方法によれば、従来法に比べて安全な方法で、目的とする４−ペンチン酸を高純度かつ高収率で製造することができる。したがって、工業的な製造方法として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明に係る式（１）の４−ペンチン酸の製造方法を以下に具体的に詳述する。
（反応式）
【化６】
2005112734.tif 000003
（式中Ｘ、ＴＭＳは前記と同じ。）
【００１５】
（グリニヤール試薬の調製法）
一般式（３）のグリニヤール試薬は、一般式（２）で表される４−ハロゲノ−１−トリメチルシリル−１−ブチン類と金属マグネシウムを適当な溶媒中で反応させて得られる。
【００１６】
ここでＸは前述のように、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉのいずれでもよいが、入手の容易性、取扱いやすさ、収率、などの諸点からＣｌであることが好ましい。
【００１７】
この反応に使用する溶媒は、ジエチルエーテル、ジノルマルブチルエーテル、メチルターシャリーブチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，２−ジエトキシエタン、１，３−ジメトキシプロパンなどの鎖状エーテル類、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの環状エーテル類、これらのエーテル類とベンゼン、トルエン、キシレン、ノルマルヘキサン、ノルマルヘプタンなどの炭化水素系溶剤との混合溶剤などが挙げられる。
【００１８】
反応温度は、−１００℃から２００℃までの温度が使用でき、好ましくは室温から使用する有機溶剤の沸点までの温度である。
【００１９】
（５−トリメチルシリル−４−ペンチン酸の製造）
次に、式（３）の生成したグリニヤール試薬の溶液に二酸化炭素を導入して反応すると、式（４）の５−トリメチルシリル−４−ペンチン酸が得られる。
【００２０】
この工程において使用できる溶媒は、前記と同じであり、反応温度は、−１００℃から２００℃までの範囲が使用できるが、好ましくは−３０℃から１００℃の温度範囲である。
【００２１】
導入する二酸化炭素はガス状でも固体状のドライアイスでもよい。二酸化炭素を導入する方法としては、グリニヤール試薬溶液中に導入してもよく、あらかじめ冷却した有機溶媒に二酸化炭素を十分飽和させた溶液にグリニヤール試薬を添加または滴下してもよく、あるいは、あらかじめ冷却した有機溶媒に二酸化炭素を十分飽和させた溶液にグリニヤール試薬を添加または滴下した後、更に二酸化炭素を導入してもよい。
【００２２】
（脱シリル化反応による４−ペンチン酸の製法）
次に、得られた式（４）の５−トリメチルシリル−４−ペンチン酸を水の存在下に塩基を用いて脱トリメチルシリル化反応を行うことにより、目的とする式（１）の４−ペンチン酸が得られる。
【００２３】
この工程で、使用できる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基類およびテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの有機塩基が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基である。
【００２４】
使用できる溶媒としては、水または、メタノール、エタノール、ノルマルプロパノ−ル、イソプロパノール、ノルマルブタノール、セカンダリーブタノール、ターシャリーブタノール、エチレングリコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノメチルエーテルおよびグリセロールなどのアルコール類および、これらのアルコール類と水との混合溶媒が挙げられる。また、水またはアルコール類とベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化水素系溶剤、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの環状エーテル類、酢酸エチル、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミド類、または、ジメチルスルホキシド、スルホランなどのスルホン類などの有機溶媒との混合溶媒が使用できる。好ましくは、水または、水とアルコール類との混合溶媒である。
【００２５】
反応温度は、−１００℃〜２００℃までの温度が使用できるが、好ましくは、０℃〜１００℃までの温度範囲である。塩基類の添加方法としては、式（４）の５−トリメチルシリル−４−ペンチン酸の溶液に塩基を添加しても、塩基を溶解した溶液中に式（４）の５−トリメチルシリル−４−ペンチン酸を添加してもよい。添加時間は、１時間以内でもよく、また、２０時間程度まで時間をかけて添加してもよいが、好ましくは１０時間以内である。
【実施例１】
【００２６】
以下に実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例のみに限定されるものではない。
【００２７】
なお、原料である式（２）の４−ハロゲノ−１−トリメチルシリル−１−ブチン類は公知化合物であり、公知方法により、もしくは公知の方法に準じた方法により合成できる。
【００２８】
（Ａ）５−トリメチルシリル−４−ペンチン酸の合成
４−トリメチルシリル−３−ブチン−１−イルマグネシウムクロリドの調製
窒素置換した１Ｌ容量の４頚フラスコに、金属マグネシウム３０．２ｇ(１．２４ｍｏｌ)をとり、テトラヒドロフラン２０ｇを添加した。次に、ジブロムエタン２ｍｌを加えて加熱還流下３０分間マグネシウムの賦活を行なった。次に、テトラヒドロフランおよびトルエンの混合溶液（トルエン４００ｇ＋テトラヒドロフラン１２２ｇ）で希釈した４−クロロ−１−トリメチルシリル−１−ブチン１００ｇ（０．６２２ｍｏｌ）を６０〜７０℃で２．５時間かけて滴下し、滴下終了後、同温度で2時間反応を行なった。ガスクロマトグラフィー分析で原料の４−クロロ−１−トリメチルシリル−１−ブチンの消失を確認し、反応を終了した。２５℃まで冷却後、過剰の金属マグネシウムをデカンテーションにより除き４−トリメチルシリル−３−ブチン−１−イルマグネシウムクロリド溶液を得た。
【００２９】
窒素置換した２Ｌ容量の４頚フラスコにテトラヒドロフラン９８ｇをとり、１０℃に冷却後、二酸化炭素ガスを流速１６２ｍｌ／分で２０分間導入した。流速および導入量はフローメーターで測定した（フローメーター  草野科学器械製作所製  形式番号  ＫＧ−１  浮子直径ｄｆ＝１．５８ｍｍ  浮子重量Ｗｆ＝０．００３９ｇにより測定)。二酸化炭素導入量は導入時間により積算した。
【００３０】
次に、二酸化炭素ガスを導入しながら上記で調製した４−トリメチルシリル−３−ブチン−１−イルマグネシウムクロリド溶液６４３ｇ（０．５４６ｍｏｌ）を１０〜１５℃で１００分かけて滴下した。４−トリメチルシリル−３−ブチン−１−イルマグネシウムクロリド溶液を滴下終了後、二酸化炭素ガスの導入を終了した。使用した二酸化炭素ガスの総量は３８．２ｇ（０．８６８ｍｏｌ）であった。４−トリメチルシリル−３−ブチン−１−イルマグネシウムクロリド溶液滴下終了後、２０℃で更に1時間撹拌し、反応を終了した。
【００３１】
反応終了後、反応溶液を１０％硫酸４００ｇ（０．４０８ｍｏｌ）中に攪拌下、２０〜４０℃で１０分間かけて滴下し、加水分解を行った。全量滴下後４０℃で１時間攪拌し反応を終了した。トルエン１００ｇを加えて分液後、有機層を水１００ｇで１回、２０％食塩水２００ｇで２回洗浄し、有機層７７１ｇを得た。減圧下に溶媒を留去し、油状物として９５ｇ（収率８９．８％）を得た。ｎ−ヘキサンから再結晶すると融点４８℃を示し、Ｈ１−ＮＭＲより５−トリメチルシリル−４−ペンチン酸であることが確かめられた。
【００３２】
（Ｂ）４−ペンチン酸の合成
５００ｍｌ容量の４頚フラスコに２０%水酸化ナトリウム溶液２００ｇをとり、上記反応で得られた５−トリメチルシリル−４−ペンチン酸をトルエン１００ｇに溶解後、室温下に添加し、全量滴下後２０分間攪拌した。発熱により反応温度が６０℃になった時点で、ガスクロマトグラフィー分析で原料の消失を確認し反応を終了した。放冷後分液して有機層を除き、攪拌下、水層に１０％硫酸６００ｇ（０．６１２ｍｏｌ）を２０〜４０℃で１０分間かけて滴下した。次に、トルエンおよびテトラヒドロフランの混合溶媒（トルエン２００ｇ＋テトラヒドロフラン１００ｇ）３００ｇで２回抽出した。得られた有機層から、減圧下、溶媒を留去すると表記化合物が淡褐色結晶として５０ｇ（収率８４％）得られた。ｎ−ヘキサンから再結晶すると、融点５５℃を示し、Ｈ１−ＮＭＲにより４−ペンチン酸であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
４−ペンチン酸は、医薬、農薬等の有効成分を合成する合成中間体として種々の化合物合成に広く使用されており、合成中間体として有用な化合物である。
【００３４】
本発明の製造方法によれば、入手容易な原料を用いて、目的とする４−ペンチン酸を工業的製造に適した安全な方法で、高純度かつ高収率で製造することができる。したがって、工業的な製造方法として有用である。