(57)【要約】【課題】  本発明は、経済性及び汎用性に優れた重水素を有する芳香族化合物の製造方法を提供することを主目的とするものである。【解決手段】  本発明は、下記一般式（１）で示される化合物のベンゼン環に直接結合する水素に対し、重水素から軽水素への置換反応、または軽水素から重水素への置換反応を行い、オルト位、メタ位、およびパラ位のうちの少なくとも一つの選択された位置に重水素を有する化合物を製造することを特徴とする芳香族化合物の製造方法を提供することにより、上記目的を達成するものである。【化１】2005220118.tif 000034（式中、Ｘは電子供与性を有する置換基を示す。）【選択図】      無し【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示される化合物のベンゼン環に直接結合する水素に対し、重水素から軽水素への置換反応、または軽水素から重水素への置換反応を行い、オルト位、メタ位、およびパラ位のうちの少なくとも一つの選択された位置に重水素を有する化合物を製造することを特徴とする芳香族化合物の製造方法。
【化１】
2005220118.tif 000028
（式中、Ｘは電子供与性を有する置換基を示す。）
【請求項２】
前記一般式（１）中の置換基Ｘが、親水性を有することを特徴とする請求項１に記載の芳香族化合物の製造方法。
【請求項３】
前記重水素から軽水素への置換反応、または軽水素から重水素への置換反応が、下記の第１の反応、第２の反応および第３の反応の３つの反応のうちの一つ、もしくはこれらの反応を組み合わせて行うものであることを特徴とする請求項２に記載の芳香族化合物の製造方法。
（第１の反応）
下記ａ．およびｂ．のいずれかの反応である。
ａ．軽水素から重水素への置換反応
重水の存在下、温度３８０℃〜５００℃、圧力２０ＭＰａ〜１００ＭＰａの条件下で反応させ、オルト位、メタ位、およびパラ位の全ての位置の水素を重水素とする反応。
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
軽水の存在下、温度３８０℃〜５００℃、圧力２０ＭＰａ〜１００ＭＰａの条件下で反応させ、オルト位、メタ位、およびパラ位の全ての位置の水素を軽水素とする反応。
（第２の反応）
下記ａ．およびｂ．のいずれかの反応である。
ａ．軽水素から重水素への置換反応
重水および位置選択剤の存在下、温度３８０℃〜５００℃、圧力２ＭＰａ〜５０ＭＰａの条件下で反応させ、オルト位の水素を重水素とする反応。
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
軽水および位置選択剤の存在下、温度３８０℃〜５００℃、圧力２ＭＰａ〜５０ＭＰａの条件下で反応させ、オルト位の水素を軽水素とする反応。
(第３の反応）
下記ａ．およびｂ．のいずれかの反応である。
ａ．軽水素から重水素への置換反応
重水の存在下、温度２００℃〜３５０℃、圧力２ＭＰａ〜１５ＭＰａの条件下で反応させ、オルト位およびパラ位の水素を重水素とする反応。
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
軽水の存在下、温度２００℃〜３５０℃、圧力２ＭＰａ〜１５ＭＰａの条件下で反応させ、オルト位およびパラ位の水素を軽水素とする反応。
【請求項４】
前記化合物がフェノールであることを特徴とする請求項１から請求項３までのいずれかの請求項に記載の芳香族化合物の製造方法。
【請求項５】
下記一般式（１）で示される化合物のベンゼン環に直接結合する水素に対し、重水素から軽水素への置換反応、または軽水素から重水素への置換反応を行い、ベンゼン環に直接結合する重水素を有する化合物を製造する芳香族化合物の製造方法において、下記第４の反応を用いることを特徴とする芳香族化合物の製造方法。
【化２】
2005220118.tif 000029
（式中、Ｘは電子供与性を有する置換基を示す。）
（第４の反応）
下記ａ．およびｂ．のいずれかの反応である。
ａ．軽水素から重水素への置換反応
重水の存在下、温度３８０℃〜５００℃、圧力２０ＭＰａ〜１００ＭＰａの条件下で反応させ、オルト位、メタ位およびパラ位の全ての位置の水素を重水素とする反応。
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
軽水の存在下、温度３８０℃〜５００℃、圧力２０ＭＰａ〜１００ＭＰａの条件下で反応させ、オルト位、メタ位およびパラ位の全ての位置の水素を軽水素とする反応。
【請求項６】
下記一般式（１）で示される化合物のベンゼン環に直接結合する水素に対し、重水素から軽水素への置換反応、または軽水素から重水素への置換反応を行い、ベンゼン環に直接結合する重水素を有する化合物を製造する芳香族化合物の製造方法において、下記第５の反応を用いることを特徴とする芳香族化合物の製造方法。
【化３】
2005220118.tif 000030
（式中、Ｘは電子供与性かつ親水性を有する置換基を示す。）
（第５の反応）
下記ａ．およびｂ．のいずれかの反応である。
ａ．軽水素から重水素への置換反応
重水および位置選択剤の存在下、温度３８０℃〜５００℃、圧力２ＭＰａ〜５０ＭＰａの条件下で反応させ、オルト位の水素を重水素とする反応。
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
軽水および位置選択剤の存在下、温度３８０℃〜５００℃、圧力２ＭＰａ〜５０ＭＰａの条件下で反応させ、オルト位の水素を軽水素とする反応。
【請求項７】
下記一般式（１）で示される化合物のベンゼン環に直接結合する水素に対し、重水素から軽水素への置換反応、または軽水素から重水素への置換反応を行い、ベンゼン環に直接結合する重水素を有する化合物を製造する芳香族化合物の製造方法において、下記第６の反応を用いることを特徴とする芳香族化合物の製造方法。
【化４】
2005220118.tif 000031
（式中、Ｘは電子供与性を有する置換基を示す。）
(第６の反応）
下記ａ．およびｂ．のいずれかの反応である。
ａ．軽水素から重水素への置換反応
重水の存在下、温度２００℃〜３５０℃、圧力２ＭＰａ〜１５ＭＰａの条件下で反応させ、オルト位およびパラ位の水素を重水素とする反応。
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
軽水の存在下、温度２００℃〜３５０℃、圧力２ＭＰａ〜１５ＭＰａの条件下で反応させ、オルト位およびパラ位の水素を軽水素とする反応。
【請求項８】
下記一般式（２）で示されることを特徴とする芳香族化合物。
【化５】
2005220118.tif 000032
（式中、Ｘは電子供与性かつ親水性を有する置換基を示し、Ｈは軽水素、Ｄは重水素をそれぞれ示す。）
【請求項９】
下記一般式（３）で示されることを特徴とする芳香族化合物。
【化６】
2005220118.tif 000033
（式中、Ｘは電子供与性かつ親水性を有する置換基を示し、Ｈは軽水素、Ｄは重水素をそれぞれ示す。）
【請求項１０】
前記芳香族化合物が、請求項３に記載の芳香族化合物の製造方法を用いて製造されたものであることを特徴とする請求項８または請求項９に記載の芳香族化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、農薬、機能性材料、分析用トレーサー等の原料として有用な重水素を有する芳香族化合物の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
重水素化芳香族化合物の製造方法としては、これまでにいくつか報告されている。例えば、非特許文献１では、フェノールを重水中で処理すると、２，４，６位が重水素化されたフェノールが得られると報告されている。しかしながら、この方法では非常に過激な反応条件が必要であり、更に任意の位置に任意の数の重水素を導入することが困難なため、重水素化芳香族化合物の製造方法としては満足すべきものではない。
【０００３】
一方、非特許文献２では、ブロモ化フェノール類を重水中で、ＮａＯＤの存在下にラネー合金触媒で処理するとブロモ−重水素交換反応が進行し、対応する重水素化フェノール類が得られると報告している。しかしながら、この方法においても、高価な試薬であるＮａＯＤを必要とするといった問題点がある。
【０００４】
また、特許文献１では、ハロゲン化芳香族化合物を重水溶液中で、アルカリ金属炭酸塩および／またはアルカリ土類金属炭酸塩の存在下、ラネー合金触媒で処理することにより、重水素化芳香族化合物が得られると報告されている。この方法では、上述したＮａＯＤのような高価な試薬を用いないため経済的ではあるが、ラネー合金触媒を必要とするものであり、このような金属触媒を用いることは環境面から好ましくない。
【０００５】
【特許文献１】特開平６−２２８０１４号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１６３７，１９３６
【非特許文献２】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，１９６，１９７８
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、経済性及び汎用性に優れた重水素を有する芳香族化合物の製造方法を提供することを主目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記目的を達成するために、本発明は、下記一般式（１）で示される化合物のベンゼン環に直接結合する水素に対し、重水素から軽水素への置換反応、または軽水素から重水素への置換反応を行い、オルト位、メタ位、およびパラ位のうちの少なくとも一つの選択された位置に重水素を有する化合物を製造することを特徴とする芳香族化合物の製造方法を提供する。
【０００８】
【化１】
2005220118.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｘは電子供与性を有する置換基を示す。）
【００１０】
本発明によれば、上記式（１）で示される芳香族化合物のオルト位、メタ位、およびパラ位のどの位置の水素に対しても、選択的に重水素に置換することができるので、医薬、分析用トレーサーなどに用いられる高付加価値をもつ重水素を有する芳香族化合物を製造することが可能である。
【００１１】
上記発明においては、上記式（１）中の置換基Ｘが、親水性を有することが好ましい。
【００１２】
また本発明においては、上記重水素から軽水素への置換反応、または軽水素から重水素への置換反応が、下記の第１の反応、第２の反応および第３の反応の３つの反応のうちの一つ、もしくはこれらの反応を組み合わせて行うものであることが好ましい。
（第１の反応）
下記ａ．およびｂ．のいずれかの反応である。
ａ．軽水素から重水素への置換反応
重水の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位、メタ位、およびパラ位の全ての位置の水素を重水素とする反応。
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
軽水の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位、メタ位、およびパラ位の全ての位置の水素を軽水素とする反応。
（第２の反応）
下記ａ．およびｂ．のいずれかの反応である。
ａ．軽水素から重水素への置換反応
重水および位置選択剤の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位の水素を重水素とする反応。
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
軽水および位置選択剤の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位の水素を軽水素とする反応。
(第３の反応）
下記ａ．およびｂ．のいずれかの反応である。
ａ．軽水素から重水素への置換反応
重水の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位およびパラ位の水素を重水素とする反応。
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
軽水の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位およびパラ位の水素を軽水素とする反応。
【００１３】
本発明によれば、上記の３つの反応のいずれかを行うか、または３つの反応を組み合わせることにより、上記式（１）で示される芳香族化合物のオルト位、メタ位、およびパラ位のどの位置の水素に対しても、選択的に重水素に置換することができるからである。また、所定の反応温度および反応圧力にすることにより、触媒を用いないで反応を行うことができるので、経済性、汎用性および環境面に優れた製造方法とすることができる。
【００１４】
上記発明においては、上記化合物がフェノールであることが好ましい。フェノールは一般に分析用試薬として用いられているものであり、上述した位置選択的な置換反応により得られる重水素を有するフェノールは、医薬品などに用いられる化合物の分子設計等に非常に有用であるからである。
【００１５】
また本発明は、下記一般式（１）で示される化合物のベンゼン環に直接結合する水素に対し、重水素から軽水素への置換反応、または軽水素から重水素への置換反応を行い、ベンゼン環に直接結合する重水素を有する化合物を製造する芳香族化合物の製造方法において、下記第４の反応を用いることを特徴とする芳香族化合物の製造方法を提供する。
【００１６】
【化２】
2005220118.tif 000003
（式中、Ｘは電子供与性を有する置換基を示す。）
（第４の反応）
下記ａ．およびｂ．のいずれかの反応である。
ａ．軽水素から重水素への置換反応
重水の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位、メタ位およびパラ位の全ての位置の水素を重水素とする反応。
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
軽水の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位、メタ位およびパラ位の全ての位置の水素を軽水素とする反応。
【００１７】
さらに本発明は、下記一般式（１）で示される化合物のベンゼン環に直接結合する水素に対し、重水素から軽水素への置換反応、または軽水素から重水素への置換反応を行い、ベンゼン環に直接結合する重水素を有する化合物を製造する芳香族化合物の製造方法において、下記第５の反応を用いることを特徴とする芳香族化合物の製造方法を提供する。
【００１８】
【化３】
2005220118.tif 000004
（式中、Ｘは電子供与性かつ親水性を有する置換基を示す。）
（第５の反応）
下記ａ．およびｂ．のいずれかの反応である。
ａ．軽水素から重水素への置換反応
重水および位置選択剤の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位の水素を重水素とする反応。
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
軽水および位置選択剤の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位の水素を軽水素とする反応。
【００１９】
本発明は、また、下記一般式（１）で示される化合物のベンゼン環に直接結合する水素に対し、重水素から軽水素への置換反応、または軽水素から重水素への置換反応を行い、ベンゼン環に直接結合する重水素を有する化合物を製造する芳香族化合物の製造方法において、下記第６の反応を用いることを特徴とする芳香族化合物の製造方法を提供する。
【００２０】
【化４】
2005220118.tif 000005
（式中、Ｘは電子供与性を有する置換基を示す。）
(第６の反応）
下記ａ．およびｂ．のいずれかの反応である。
ａ．軽水素から重水素への置換反応
重水の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位およびパラ位の水素を重水素とする反応。
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
軽水の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位およびパラ位の水素を軽水素とする反応。
【００２１】
上述した発明においては、上記の第４の反応、第５の反応または第６の反応を用いることにより、芳香族化合物のベンゼン環の特定の位置の水素を重水素または軽水素とすることができるので、種々の用途に用いられる高付加価値をもつ重水素を有する芳香族化合物を製造することが可能である。また、本発明においては触媒を用いないで上述した反応を行うことができるため、経済性および汎用性に優れ、環境面からも好適な製造方法とすることができる。
【００２２】
本発明は、また、下記一般式（２）で示されることを特徴とする芳香族化合物を提供する。
【００２３】
【化５】
2005220118.tif 000006
【００２４】
（式中、Ｘは電子供与かつ親水性を有する置換基を示し、Ｈは軽水素、Ｄは重水素をそれぞれ示す。）
【００２５】
さらに本発明は、下記一般式（３）で示されることを特徴とする芳香族化合物を提供する。
【００２６】
【化６】
2005220118.tif 000007
【００２７】
（式中、Ｘは電子供与性かつ親水性を有する置換基を示し、Ｈは軽水素、Ｄは重水素をそれぞれ示す。）
【００２８】
上述した発明における芳香族化合物は、医薬、農薬、機能性材料、分析用トレーサーなどの原料に用いることができ、また、種々の用途に用いられる化合物の分子設計に役立てることができるので、高付加価値をもつという利点を有する。
【００２９】
また、本発明においては、上記芳香族化合物が、上述した芳香族化合物の製造方法を用いて製造されたものであることが好ましい。上述した芳香族化合物の製造方法を用いることにより、安価に効率よく製造することが可能な芳香族化合物とすることができるからである。
【発明の効果】
【００３０】
本発明によれば、芳香族化合物のベンゼン環のどの位置の水素に対しても、選択的に重水素に置換することができるので、医薬、分析用トレーサーなどに用いられる高付加価値をもつ重水素を有する芳香族化合物を製造することが可能である。また、本発明においては触媒を用いていないため、経済性、汎用性、環境面に優れるという効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
以下、本発明の芳香族化合物の製造方法および芳香族化合物について詳細に説明する。
Ａ．芳香族化合物の製造方法
まず、本発明の芳香族化合物の製造方法について説明する。本発明は、重水素から軽水素への置換反応または軽水素から重水素への置換反応の反応の種類により、４つの実施態様に分けることができる。以下、各実施態様について説明する。
【００３２】
１．第１実施態様
本発明の芳香族化合物の製造方法の第１実施態様は、下記一般式（１）で示される化合物のベンゼン環に直接結合する水素に対し、重水素から軽水素への置換反応、または軽水素から重水素への置換反応を行い、オルト位、メタ位、およびパラ位のうちの少なくとも一つの選択された位置に重水素を有する化合物を製造することを特徴とする芳香族化合物の製造方法を提供する。
【００３３】
【化７】
2005220118.tif 000008
【００３４】
ここで、式（１）中、Ｘは電子供与性を有する置換基を示す。
【００３５】
本実施態様において、上記式（１）中のＸは電子供与性を有する置換基を示すものである。一般に、電子供与性を有する置換基の配向性は、オルト・パラ配向性であるが、本実施態様においては後述する反応条件を適宜選択することにより、オルト位、メタ位、およびパラ位のどの位置に対しても、選択的に重水素に置換することができる。これにより、医薬、農薬、機能性材料、分析用トレーサーなどの原料に用いられる高付加価値をもつ重水素を有する芳香族化合物を製造することが可能となる。
【００３６】
上記式（１）中の置換基Ｘとしては、電子供与性を有するものであれば特に限定はされないが、親水性を有することが好ましい。このような電子供与性かつ親水性を有する置換基としては、ＯＨ基、ＣＯＯＨ基、ＣＨ２ＯＨ基、ＳＯ３Ｈ基等が挙げられる。上記の中でも、ＯＨ基であることが好ましい。フェノールは一般に分析用試薬として用いられているものであり、このような位置選択的な置換反応により得られる重水素を有するフェノールは、医薬品などに用いられる化合物の分子設計等に非常に有用であるからである。
【００３７】
また、本実施態様においては、上記重水素から軽水素への置換反応、または軽水素から重水素への置換反応が、下記の第１の反応、第２の反応および第３の反応の３つの反応のうちの一つ、もしくはこれらの反応を組み合わせて行うものであることが好ましい。後述する３つの反応のいずれかを行うか、またはこれらの反応を組み合わせることにより、上記式（１）で示される芳香族化合物のオルト位、メタ位、およびパラ位のどの位置に対しても、選択的に重水素に置換することができるからである。また、本実施態様においては触媒を用いないで下記の反応を行うことができるため、経済性および汎用性に優れ、環境面からも好適な製造方法とすることができる。
以下、このような３つの反応について説明する。
【００３８】
（第１の反応）
本実施態様における第１の反応は、上記式（１）で示される芳香族化合物のオルト位、メタ位、およびパラ位の全ての位置の水素を重水素または軽水素とする置換反応である。以下、軽水素から重水素への置換反応および重水素から軽水素への置換反応に分けて説明する。
【００３９】
ａ．軽水素から重水素への置換反応
第１の反応における軽水素から重水素への置換反応は、下記の反応式（１−ａ）に示すように、上記式（１）で示される芳香族化合物を重水と反応させることにより、オルト位、メタ位、およびパラ位の全ての位置の水素を重水素とする反応である。
【００４０】
【化８】
2005220118.tif 000009
【００４１】
上記の反応における反応温度は、上述した軽水素から重水素への置換反応が起こる温度であれば特に限定はされないが、通常は３８０℃〜５００℃程度であり、好ましくは４００℃〜４６０℃、特に４００℃〜４３０℃の範囲内であることが好ましい。さらには上記の中でも、重水の臨界温度以上であることが好ましい。反応温度が上記範囲より低い場合、オルト位、メタ位、およびパラ位の全ての位置の水素を重水素に置換することが困難となる可能性があるからである。また、反応温度が上記範囲より高い場合、コスト的に不利であるからである。
【００４２】
また、反応圧力としては、上述した軽水素から重水素への置換反応が起こる圧力であれば特に限定はされないが、具体的には２０ＭＰａ〜１００ＭＰａ、中でも２５ＭＰａ〜８０ＭＰａ、特に３０ＭＰａ〜６０ＭＰａの範囲内であることが好ましい。さらには上記の中でも、重水の臨界圧力以上であることが好ましい。反応圧力が上記範囲より小さい場合、オルト位、メタ位、およびパラ位の全ての位置の水素を重水素に置換することが困難となる可能性があるからである。また、反応圧力が上記範囲より大きい場合、反応装置が特殊なものとなり、昇圧のために多大なエネルギーがかかるためコスト的に不利になるからである。
【００４３】
さらに、上記反応においては、重水が超臨界状態になる条件で反応させることが好ましい。
【００４４】
ここで、超臨界状態とは次の状態をいう。物質には、固有の気体、液体、固体の３態があり、さらに、臨界温度および臨界圧力以上になると、圧力をかけても凝縮しない流体相がある。この状態を超臨界状態という。超臨界状態にある流体は、液体や気体の通常の性質とは異なる性質を示す。超臨界状態の流体の密度は液体に近く、粘度は気体に近く、熱伝導率および拡散係数は気体および液体の中間的性質を示す、“液体ではない溶媒”であり、低粘性、高拡散性のために物質移動が有利となり、また高伝導性のために高い熱移動性を得ることができる。
【００４５】
超臨界状態を反応場として用いると、反応場が上述したように高密度、高拡散性の状態になっているため、通常の液相反応や気相反応よりも高い反応性が得られ、軽水素から重水素への置換反応を効率良く行うことが可能である。また、超臨界状態は、液相に近い密度を有するため、気相反応と比較して反応装置を小さくすることができるという利点を有する。
【００４６】
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
第１の反応における重水素から軽水素への置換反応は、下記の反応式（１−ｂ）に示すように、上記式（１）で示される芳香族化合物を軽水と反応させることにより、オルト位、メタ位、およびパラ位の全ての位置の水素を軽水素とする反応である。
【００４７】
【化９】
2005220118.tif 000010
【００４８】
なお、上記の反応における反応温度および反応圧力等の反応条件については、上述した「（第１の反応）ａ．軽水素から重水素への置換反応」の欄に記載したものと同様であるので、ここでの説明は省略する。
【００４９】
（第２の反応）
次に、本実施態様における第２の反応について説明する。第２の反応は、位置選択剤の存在下、上記式（１）で示される芳香族化合物のオルト位の水素を重水素または軽水素とする置換反応である。以下、軽水素から重水素への置換反応および重水素から軽水素への置換反応に分けて説明する。
【００５０】
ａ．軽水素から重水素への置換反応
第２の反応における軽水素から重水素への置換反応は、下記の反応式（２−ａ）に示すように、上記式（１）で示される芳香族化合物を、位置選択剤の存在下、重水と反応させることにより、オルト位の水素を重水素とする反応である。
【００５１】
【化１０】
2005220118.tif 000011
【００５２】
上記の反応に用いられる位置選択剤としては、無極性または疎水性であり、後述する反応温度または反応圧力であっても分解しないものであれば特に限定はされないが、重水が超臨界状態になる条件で重水と混じり合うものであることが好ましい。
【００５３】
また、上記の反応式（２−ａ）における置換基Ｘは、上述したように電子供与性を有し、好ましくは親水性を有するものである。一般に電子供与性を有する置換基の配向性は、上述したようにオルト・パラ配向性であるが、本実施態様においては位置選択剤が無極性または疎水性であるので、電子供与性かつ親水性を有する置換基Ｘの近傍よりも、この置換基Ｘと対向するパラ位の水素の近傍に偏在し、パラ位の水素への重水の接近が阻害されると考えられる。一方、重水は、電子供与性かつ親水性を有する置換基Ｘと水素結合を形成しようと置換基Ｘの周辺に偏在する傾向があると考えられる。この結果、オルト位の水素の重水素への置換反応の確率が、パラ位の水素の重水素への置換反応の確率よりも著しく高くなるので、オルト位の水素が選択的に重水素に置換されるという位置選択性が得られると考えられる。
【００５４】
上記反応に用いられる位置選択剤の分子量としては、上述したように、後述する反応温度または反応圧力であっても分解しないことが好ましいことから、通常は２〜２００程度であり、好ましくは５０〜１２０の範囲内、さらに好ましくは７０〜９０の範囲内とする。
【００５５】
上記位置選択剤として具体的には、上述した性質を有する炭化水素、不活性ガス等が挙げられる。炭化水素としては、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、へキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等を用いることができる。また、不活性ガスとしては、窒素、アルゴン、ヘリウム、ネオン等を用いることができる。これらの位置選択剤は、単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。本実施態様においては上記の中でも、ベンゼンが好適に用いられる。ベンゼンは安価であり、常温で液体であるので取扱いが容易であるからである。
【００５６】
本実施態様において、上記位置選択剤と重水との混合比としては、上記の反応を阻害しない範囲であれば特に限定はされないが、具体的には重量比で重水１に対して位置選択剤が１０〜５００、中でも２０〜２００、特に４０〜１００の範囲内であることが好ましい。上記の混合比を上記範囲内とすることにより、置換反応の位置選択性が向上するからである。
【００５７】
上記の反応における反応温度は、上述した軽水素から重水素への置換反応が起こる温度であれば特に限定はされないが、通常は３８０℃〜５００℃程度であり、好ましくは４００℃〜４６０℃、特に４００℃〜４３０℃の範囲内であることが好ましい。反応温度が低すぎても高すぎても、オルト位の水素のみを選択的に重水素に置換することが困難となる可能性があるからである。
【００５８】
また、反応圧力としては、上述した軽水素から重水素への置換反応が起こる圧力であれば特に限定はされないが、具体的には２ＭＰａ〜５０ＭＰａ、中でも５ＭＰａ〜４０ＭＰａ、特に５ＭＰａ〜３０ＭＰａの範囲内であることが好ましい。反応圧力が上記範囲より小さい場合、オルト位の水素を重水素に置換することが困難となる可能性があるからである。また、反応圧力が上記範囲より大きい場合、反応装置が特殊なものとなり、昇圧のために多大なエネルギーがかかるためコスト的に不利になるからである。
【００５９】
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
第２の反応における重水素から軽水素への置換反応は、下記の反応式（２−ｂ）に示すように、上記式（１）で示される芳香族化合物を、位置選択剤の存在下、軽水と反応させることにより、オルト位の水素を軽水素とする反応である。
【００６０】
【化１１】
2005220118.tif 000012
【００６１】
上記反応においては、上述したように、上記位置選択剤が無極性または疎水性であるので、電子供与性かつ親水性を有する置換基Ｘの近傍よりも、パラ位の水素の近傍に偏在し、パラ位の水素への軽水の接近が阻害されると考えられる。一方、軽水は、電子供与性かつ親水性を有する置換基Ｘと水素結合を形成しようと置換基Ｘの周辺に偏在する傾向があると考えられる。この結果、オルト位の水素の軽水素への置換反応の確率が、パラ位の水素の軽水素への置換反応の確率よりも著しく高くなるので、オルト位の水素が選択的に軽水素に置換されるという位置選択性が得られると考えられる。
【００６２】
なお、上記の反応における反応温度および反応圧力等の反応条件、ならびに位置選択剤については、上述した「（第１の反応）ａ．軽水素から重水素への置換反応」の欄に記載したものと同様であるので、ここでの説明は省略する。
【００６３】
(第３の反応）
次に、本実施態様における第３の反応について説明する。第３の反応は、上記式（１）で示される芳香族化合物のオルト位およびパラ位の水素を重水素または軽水素とする置換反応である。以下、軽水素から重水素への置換反応および重水素から軽水素への置換反応に分けて説明する。
【００６４】
ａ．軽水素から重水素への置換反応
第３の反応における軽水素から重水素への置換反応は、下記の反応式（３−ａ）に示すように、上記式（１）で示される芳香族化合物を重水と反応させることにより、オルト位およびパラ位の水素を重水素とする反応である。
【００６５】
【化１２】
2005220118.tif 000013
【００６６】
本実施態様において、上記の反応式（３−ａ）における置換基Ｘは、上述したように電子供与性を有するものである。一般に電子供与性を有する置換基の配向性は、オルト・パラ配向性であることから、上記の反応ではオルト位およびパラ位の水素を重水素に置換することができるのである。
【００６７】
上記の反応は、重水が気液共存状態となる条件で行うことが好ましい。これにより、効率的に反応させることができるからである。ここで、気液共存状態とは、飽和蒸気と液体とが共存する状態を意味する。気液共存状態となる条件においては、反応温度が決まれば反応圧力が一意的に決まり、また反応圧力が決まれば反応温度が一意的に決まるものである。本実施態様においては、気液共存状態となる圧力より高い圧力で反応させることも可能であるが、気液共存状態でない場合は、温度のわずかなふらつきによっても圧力が変化してしまうので、操作性や安全性に劣る可能性がある。
【００６８】
上記反応温度としては、重水が気液共存状態となる温度であれば特に限定はされないが、通常は２００℃〜３５０℃程度であり、好ましくは２００℃〜３００℃、特に２５０℃〜３００℃の範囲内であることが好ましい。反応温度が低すぎると、上記の置換反応が十分に進行しない可能性があるからである。また、反応温度が上記範囲より高い場合、コスト的に不利となるからである。
【００６９】
また、反応圧力としては、重水が気液共存状態となる圧力であれば特に限定はされないが、具体的には２ＭＰａ〜１５ＭＰａ、中でも２ＭＰａ〜１０ＭＰａ、特に５ＭＰａ〜１０ＭＰａの範囲内であることが好ましい。反応圧力が上記範囲より小さい場合、上記の置換反応が十分に進行しない可能性があるからである。また、反応圧力が上記範囲より大きい場合、反応装置が特殊なものとなり、昇圧のために多大なエネルギーがかかるためコスト的に不利になるからである。
【００７０】
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
第３の反応における重水素から軽水素への置換反応は、下記の反応式（３−ｂ）に示すように、上記式（１）で示される芳香族化合物を重水と反応させることにより、オルト位およびパラ位の水素を軽水素とする反応である。
【００７１】
【化１３】
2005220118.tif 000014
【００７２】
上記の反応式（３−ｂ）における置換基Ｘは、上述したように、電子供与性を有するものである。電子供与性を有する置換基の配向性は、一般にオルト・パラ配向性であることから、上記の反応ではオルト位およびパラ位の水素を軽水素に置換することができるのである。
【００７３】
上記の反応は、軽水が気液共存状態となる条件で行うことが好ましい。これにより、効率的に反応させることができるからである。なお、上記の反応における反応温度および圧力等の反応条件については、上述した「（第３の反応）ａ．軽水素から重水素への置換反応」に記載したものと同様であるので、ここでの説明は省略する。
【００７４】
（反応工程）
次に、上述した３つの反応のいずれかを行うか、または３つの反応を組み合わせることにより、オルト位、メタ位およびパラ位のうちの少なくとも一つの選択された位置の水素を重水素に置換する反応工程について説明する。以下、各位置について分けて説明する。
【００７５】
（ｉ）オルト位、メタ位およびパラ位
本実施態様において、上記一般式（１）で示される芳香族化合物のオルト位、メタ位およびパラ位の水素を重水素に置換するには、下記反応式（１−ａ）に示すように、上記第１の反応のａ．を行えばよい。
【００７６】
【化１４】
2005220118.tif 000015
【００７７】
（ii）オルト位
本実施態様において、上記一般式（１）で示される芳香族化合物のオルト位の水素を重水素に置換するには、下記反応式（２−ａ）に示すように、上記第２の反応のａ．を行えばよい。
【００７８】
【化１５】
2005220118.tif 000016
【００７９】
（iii）メタ位
本実施態様において、上記一般式（１）で示される芳香族化合物のメタ位の水素を重水素に置換するには、下記反応式Ｉに示すように、上記第１の反応のａ．を行った後、さらに上記第３の反応のｂ．を行えばよい。すなわち、上記反応式（１−ａ）および上記反応式（３−ｂ）を組み合わせればよい。
【００８０】
【化１６】
2005220118.tif 000017
【００８１】
（iv）パラ位
本実施態様において、上記一般式（１）で示される芳香族化合物のパラ位の水素を重水素に置換するには、下記反応式IIに示すように、上記第３の反応のａ．を行った後、さらに上記第２の反応のｂ．を行えばよい。すなわち、上記反応式（３−ａ）および上記反応式（２−ｂ）を組み合わせればよい。
【００８２】
【化１７】
2005220118.tif 000018
【００８３】
（ｖ）オルト位およびメタ位
本実施態様において、上記一般式（１）で示される芳香族化合物のパラ位の水素を重水素に置換するには、下記反応式IIIに示すように、上記第１の反応のａ．を行った後、上記第３の反応のｂ．を行い、さらに上記第２の反応のａ．を行えばよい。すなわち、上記反応式（１−ａ）、上記反応式（３−ｂ）および上記反応式（２−ａ）を組み合わせればよい。
【００８４】
【化１８】
2005220118.tif 000019
【００８５】
（vi）オルト位およびパラ位
本実施態様において、上記一般式（１）で示される芳香族化合物のオルト位およびパラ位の水素を重水素に置換するには、下記反応式（３−ａ）に示すように、上記第３の反応のａ．を行えばよい。
【００８６】
【化１９】
2005220118.tif 000020
【００８７】
（vii）メタ位およびパラ位
本実施態様において、上記一般式（１）で示される芳香族化合物のメタ位およびパラ位の水素を重水素に置換するには、下記反応式IVに示すように、上記第１の反応のａ．を行った後、さらに上記第２の反応のｂ．を行えばよい。すなわち、上記反応式（１−ａ）および上記反応式（２−ｂ）を組み合わせればよい。
【００８８】
【化２０】
2005220118.tif 000021
【００８９】
なお、本実施態様においては、上述した組み合わせに限定されるものではなく、上記の３つの反応のいずれを組み合わせてもよいものである。
【００９０】
２．第２実施態様
次に、本発明の芳香族化合物の製造方法の第２実施態様について説明する。本発明の芳香族化合物の第２実施態様は、下記一般式（１）で示される化合物のベンゼン環に直接結合する水素に対し、重水素から軽水素への置換反応、または軽水素から重水素への置換反応を行い、ベンゼン環に直接結合する重水素を有する化合物を製造する芳香族化合物の製造方法において、下記第４の反応を用いることを特徴とするものである。
【００９１】
【化２１】
2005220118.tif 000022
【００９２】
ここで、式（１）中、Ｘは電子供与性を有する置換基を示す。
【００９３】
（第４の反応）
下記ａ．およびｂ．のいずれかの反応である。
ａ．軽水素から重水素への置換反応
重水の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位、メタ位およびパラ位の全ての位置の水素を重水素とする反応。
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
軽水の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位、メタ位およびパラ位の全ての位置の水素を軽水素とする反応。
【００９４】
本実施態様によれば、上記第４の反応を用いることにより、芳香族化合物のベンゼン環に直接結合する全ての水素を重水素または軽水素とすることができるので、医薬、農薬、機能性材料、分析用トレーサーなどの原料に用いられる高付加価値をもつ重水素を有する芳香族化合物を製造することが可能である。また、本実施態様においては触媒を用いないで上記第４の反応を行うことができるため、経済性および汎用性に優れ、環境面からも好適な製造方法とすることができる。
【００９５】
なお、第４の反応における反応温度および反応圧力等の反応条件については、上述した「１．第１実施態様（第１の反応）」に記載したものと同様であり、また、置換基については、上述した第１実施態様に記載したものと同様であるので、ここでの説明は省略する。
【００９６】
３．第３実施態様
次に、本発明の芳香族化合物の製造方法の第３実施態様について説明する。本発明の芳香族化合物の製造方法の第３実施態様は、下記一般式（１）で示される化合物のベンゼン環に直接結合する水素に対し、重水素から軽水素への置換反応、または軽水素から重水素への置換反応を行い、ベンゼン環に直接結合する重水素を有する化合物を製造する芳香族化合物の製造方法において、下記第５の反応を用いることを特徴とするものである。
【００９７】
【化２２】
2005220118.tif 000023
【００９８】
ここで、式（１）中、Ｘは電子供与性かつ親水性を有する置換基を示す。
【００９９】
（第５の反応）
下記ａ．およびｂ．のいずれかの反応である。
ａ．軽水素から重水素への置換反応
重水および位置選択剤の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位の水素を重水素とする反応。
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
軽水および位置選択剤の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位の水素を軽水素とする反応。
【０１００】
上記式（１）中の置換基Ｘは、電子供与性かつ親水性を有するものであり、一般に電子供与性を有する置換基の配向性はオルト・パラ配向性であるが、本実施態様においては、上記位置選択剤が上記第１実施態様の第２の反応の欄に記載したように無極性または疎水性であるため、電子供与性かつ親水性を有する置換基Ｘの近傍よりも、パラ位の水素の近傍に偏在し、パラ位の水素への重水の接近が阻害されると考えられる。一方、重水または軽水は、親水性を有する置換基Ｘと水素結合を形成しようと置換基Ｘの周辺に偏在する傾向があると考えられる。この結果、オルト位の水素の置換反応の確率が、パラ位の水素の置換反応の確率よりも著しく高くなるので、オルト位の水素が選択的に重水素または軽水素に置換されるという位置選択性が得られると考えられる。
【０１０１】
本実施態様によれば、このような第５の反応を用いることにより、芳香族化合物のベンゼン環の親水性を有する置換基に隣接する水素を重水素または軽水素とすることができるので、医薬、農薬、機能性材料、分析用トレーサーなどの原料に用いられる高付加価値をもつ重水素を有する芳香族化合物を製造することが可能である。また、本実施態様においては触媒を用いないで上記第５の反応を行うことができるため、経済性および汎用性に優れ、環境面からも好適な製造方法とすることができる。
【０１０２】
なお、第５の反応における反応温度、反応圧力、位置選択剤については、上述した「１．第１実施態様（第２の反応）」に記載したものと同様であり、また、置換基については上述した第１実施態様に記載したものと同様であるので、ここでの説明は省略する。
【０１０３】
４．第４実施態様
次に、本発明の芳香族化合物の製造方法の第４実施態様について説明する。本発明の芳香族化合物の製造方法の第４実施態様は、下記一般式（１）で示される化合物のベンゼン環に直接結合する水素に対し、重水素から軽水素への置換反応、または軽水素から重水素への置換反応を行い、ベンゼン環に直接結合する重水素を有する化合物を製造する芳香族化合物の製造方法において、下記第６の反応を用いることを特徴とするものである。
【０１０４】
【化２３】
2005220118.tif 000024
【０１０５】
ここで、式（１）中、Ｘは電子供与性を有する置換基を示す。
【０１０６】
(第６の反応）
下記ａ．およびｂ．のいずれかの反応である。
ａ．軽水素から重水素への置換反応
重水の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位およびパラ位の水素を重水素とする反応。
ｂ．重水素から軽水素への置換反応
軽水の存在下、所定の温度および圧力の条件下で反応させ、オルト位およびパラ位の水素を軽水素とする反応。
【０１０７】
本実施態様おいては、上記式（１）中の置換基Ｘは、電子供与性を有する置換基を示すものである。一般に、電子供与性を有する置換基の配向性は、オルト・パラ配向性であることから、本実施態様においては、オルト位およびパラ位の水素を重水素または軽水素に置換することができるのである。
【０１０８】
なお、第６の反応における反応温度および反応圧力等の反応条件については、上述した「１．第１実施態様（第３の反応）」に記載したものと同様であり、また、置換基については上述した第１実施態様に記載したものと同様であるので、ここでの説明は省略する。
【０１０９】
Ｂ．芳香族化合物
次に、本発明の芳香族化合物について説明する。
本発明の芳香族化合物は、重水素の位置により２つの実施態様に分けることができる。以下、各実施態様について説明する。
【０１１０】
１．第５実施態様
本発明の芳香族化合物の第５実施態様は、下記一般式（２）で示されることを特徴とするものである。
【０１１１】
【化２４】
2005220118.tif 000025
【０１１２】
ここで、式（２）中、Ｘは電子供与性かつ親水性を有する置換基を示し、Ｈは軽水素、Ｄは重水素をそれぞれ示す。
【０１１３】
本実施態様の芳香族化合物は、医薬、農薬、機能性材料、分析用トレーサーなどの原料に用いることができ、また、種々の用途に用いられる化合物の分子設計に役立てることができ、高付加価値をもつという利点を有する。
【０１１４】
また本実施態様においては、上記芳香族化合物が、上述した「Ａ．芳香族化合物の製造方法」を用いて製造されたものであることが好ましい。上記芳香族化合物の製造方法を用いることにより、安価に効率よく製造することが可能な芳香族化合物とすることができるからである。
【０１１５】
なお、置換基および上記式（２）で示される化合物の製造方法等は上述した「Ａ．芳香族化合物の製造方法」に記載したものと同様であるので、ここでの説明は省略する。
【０１１６】
２．第６実施態様
次に、本発明の芳香族化合物の第６実施態様について説明する。本発明の芳香族化合物の第６実施態様は、下記一般式（３）で示されることを特徴とするものである。
【０１１７】
【化２５】
2005220118.tif 000026
【０１１８】
ここで、式（３）中、Ｘは電子供与性かつ親水性を有する置換基を示し、Ｈは軽水素、Ｄは重水素をそれぞれ示す。
【０１１９】
本実施態様の芳香族化合物は、医薬、農薬、機能性材料、分析用トレーサーなどの原料に用いることができ、また、種々の用途に用いられる化合物の分子設計に役立てることができ、高付加価値をもつという利点を有する。
【０１２０】
また本実施態様においては、上記芳香族化合物が、上述した「Ａ．芳香族化合物の製造方法」を用いて製造されたものであることが好ましい。上記芳香族化合物の製造方法を用いることにより、安価に効率よく製造することが可能な芳香族化合物とすることができるからである。
【０１２１】
なお、置換基および上記式（３）で示される化合物の製造方法等は上述した「Ａ．芳香族化合物の製造方法」に記載したものと同様であるので、ここでの説明は省略する。
【０１２２】
なお、本発明は、上記実施形態に限定されるものではない。上記実施形態は、例示であり、本発明の特許請求の範囲に記載された技術的思想と実質的に同一な構成を有し、同様な作用効果を奏するものは、いかなるものであっても本発明の技術的範囲に包含される。
【実施例】
【０１２３】
以下、本発明について実施例および比較例を用いて具体的に説明する。
【０１２４】
［実施例１〜２０］
０．５ｍｏｌ／Ｌのフェノールの重水溶液（フェノールと重水との混合比は１：１１２で一定）を下記表１に示す反応条件で反応させた。なお、常温常圧において、フェノール分子間の相互作用は無視でき、フェノール分子は完全に重水に取り囲まれているものとした。また、下記表１のおける水の密度は、軽水（Ｈ２Ｏ）に換算して表した。具体的には、水の密度の単位をｇ／ｃｍ３としたとき、実際の重水（Ｄ２Ｏ）の密度を１．１で割った。
【０１２５】
２４０℃以下の温度では、パイレックス（登録商標）のサンプル管（内径４．２φ、外径５．０φのＮＭＲサンプル管）を反応容器として使用した。また、３００℃以上の温度では、石英管を反応容器として使用した。この石英管の内径・外径は圧力に応じて、内径１．５ｍｍ・外径２．５ｍｍ、内径０．７ｍｍ・外径１．５ｍｍ、または内径０．３ｍｍ・外径０．７ｍｍとした。
【０１２６】
フェノールの各位置（オルト位、メタ位、およびパラ位）の水素が重水素に置換される様子をＮＭＲを用いて観察した。結果を下記表１に示す。
【０１２７】
【表１】
2005220118.tif 000027
【０１２８】
２１０〜２４０℃では、オルト位およびパラ位の水素のみが重水素に置換され、メタ位の水素は置換されなかった。また、３００℃で３１２時間（約２週間）反応させても、メタ位の水素は置換されなかった。オルト位およびパラ位の水素の反応速度定数は、１０−４ｓ−１のオーダーであり、１４時間反応させるとオルト位およびパラ位の水素は約９９％が重水素に置換されることがわかった。
【０１２９】
一方、４００℃や４３０℃では、オルト位、メタ位およびパラ位の全ての位置の水素が重水素に置換された。オルト位およびパラ位の水素の反応は、メタ位の水素の反応よりはるかに早く、メタ位の水素の反応が数十％進行する頃には、オルト位およびパラ位の水素の反応が終わっていた。また、反応圧力が高いほど重水素への置換反応が早く進行することがわかった。
【０１３０】
［実施例２１］
フェノール２．８ｍＭを、重ベンゼンおよび重水の混合液（モル比  約１：１０）に溶解させた。このとき、フェノールと重ベンゼンとのモル比が約１：４００となるようにした。この溶液を４３０℃で反応させた。このときの水の密度は、軽水（Ｈ２Ｏ）に換算してそれぞれ１．０×１０−２ｇ／ｃｍ３、１．６×１０−２ｇ／ｃｍ３であった。溶液の充填率は、常温常圧において３０％であり、上記の反応条件における水の密度および溶液の濃度は、常温常圧の約３／１０であった。
【０１３１】
水の密度が１．０×１０−２ｇ／ｃｍ３のとき、オルト位の水素の反応速度定数は１．０×１０−４ｓ−１であり、水の密度が１．６×１０−２ｇ／ｃｍ３のとき、オルト位の水素の反応速度定数は３．６×１０−４ｓ−１であった。パラ位の水素の反応速度定数は、それぞれの場合でオルト位の水素の反応速度定数の約１／７５であった。また、メタ位の水素は、いずれの場合であっても重水素への置換反応が進行しなかった。