(57)【要約】【課題】ケモカイン受容体拮抗剤の合成に有用な製造中間体を提供する。【解決手段】下記式で表される化合物またはその塩、ならびにその製造法。【化１】 2005112804.tif 000028  Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ２−Ｃ７アルカノイル基；Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７は水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシル基、ヒドロキシル基、またはＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基；Ｒ１およびＲ２は水素原子またはＲ１とＲ２が一緒になって環構造を形成していてもよいアミノ基の保護基を表す。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式で表される化合物またはその塩。
【化１】
2005112804.tif 000025
式中、Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ２−Ｃ７アルカノイル基を表し、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシル基、ヒドロキシル基、またはＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子またはアミノ基の保護基を表す（この場合、Ｒ１とＲ２が一緒になって環構造を形成していてもよい）。
【請求項２】
アミノ基の保護基が、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、またはフタロイル基である請求項１に記載の化合物またはその塩。ここでアミノ基の保護基が芳香環を有するものである場合、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素原子であり、他方がベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、もしくはｔ−ブトキシカルボニル基であるか、または両者が一緒になってフタロイル基を表す請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が水素原子である請求項１に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ｒ１１が水素原子である請求項１から４のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ｒ１６がメチル基である請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１７がいずれも水素原子である請求項１から６のいずれかに記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
下記式で表される反応工程を含んでなる、請求項１に記載の化合物またはその塩の製造法。
【化２】
2005112804.tif 000026
式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１、およびＲ２は前記定義に同じ。ＨＣＨＯはホルムアルデヒド等価体を表す。
【請求項９】
下記式で表される反応工程を含んでなる、請求項１に記載の化合物またはその塩の製造法。
【化３】
2005112804.tif 000027
式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１、およびＲ２は前記定義に同じ。ＲおよびＲ’はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。
【請求項１０】
アミノ基の保護基が、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、またはフタロイル基である請求項８または９に記載の製造法。ここでアミノ基の保護基が芳香環を有するものである場合、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ２のうち一方が水素原子であり、他方がベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、もしくはｔ−ブトキシカルボニル基であるか、または両者が一緒になってフタロイル基を表す請求項８または９に記載の製造法。
【請求項１２】
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１７がいずれもが水素原子である請求項８から１１のいずれかに記載の製造法。
【請求項１３】
Ｒ１６がメチル基である請求項８から１２のいずれかに記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インドリルメチルアミノピロリジン誘導体に関する。さらに詳しくは、単球、リンパ球などの血液白血球成分の組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役割を演じている疾患に対する治療薬および／または予防薬として効果が期待できるケモカイン受容体拮抗剤の合成に有用な製造中間体およびその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＩＰ−１αやＭＣＰ−１などのケモカインは、白血球の遊走惹起作用および活性化作用などを有する蛋白性因子であり、その作用は白血球上のケモカイン受容体を介して発現することが知られている（非特許文献１参照）。したがって、ケモカインの標的細胞への作用を阻害し得るケモカイン受容体拮抗剤は、白血球の組織への浸潤が病気の進行、維持に主要な役割を演じていると考えられている動脈硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬、喘息、潰瘍性大腸炎、腎炎（腎症）、多発性硬化症、肺線維症、心筋症、肝炎、膵臓炎、サルコイドーシス、クローン病、子宮内膜症、うっ血性心不全、ウィルス性髄膜炎、脳梗塞、ニューロパシー、川崎病、敗血症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎などの疾患のいずれかまたは複数に対する治療薬および／または予防薬として期待できる（非特許文献２参照）。これらの知見に基づきケモカイン受容体拮抗剤の開発を目的とした研究が進められ、優れたケモカイン受容体拮抗作用を有する環状アミン誘導体が見出された（特許文献１参照）。
【０００３】
こうしたケモカイン受容体拮抗作用を有する環状アミン誘導体ではインドリルメチルアミノピロリジン骨格を有するものが好適例として多いため、そのような製造中間体を効率よく製造することが求められていた。
【０００４】
そのような類似の構造をもつ化合物例としては、特許文献２にトロンビン拮抗剤としてインドール骨格の誘導体が開示されているが、置換位置がインドール環の３位ではなく、ケモカイン受容体拮抗剤で開示している化合物と構造の特徴が異なる。
【０００５】
また、特許文献３ではインドール環３位に置換基を有するインドール骨格化合物を含むが、インドール骨格とアミド結合を介しており、ケモカイン受容体拮抗剤で示す化合物とは構造が異なる。また、カルボニルを有しているために製造法も異なる。
【０００６】
また、特許文献４で開示している化合物は有用なインドリルメチルアミノピロリジン骨格を含むが、本明細書で開示している製造法とはまったく別の原料を用いている。また、これは必ずしも簡便な製造法ではない。
【０００７】
【特許文献１】国際公開９９／２５６８６号パンフレット
【特許文献２】国際公開０１／００６５７号パンフレット
【特許文献３】特開平５−２５５３１３号公報
【特許文献４】特表２００１−５２５８０９号公報
【非特許文献１】アレルギー・免疫、１９９９、 第６巻、１１号
【非特許文献２】Schwarz, M.K.ら、Exp. Opin. Ther. Patents、1999、9、1471
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明の目的は、ケモカイン受容体拮抗剤として有用な特許文献１に記載の化合物群の製造中間体を見出すことである。特に、インドリルメチルアミノピロリジン骨格部分を製造するのに適した製造中間体を見出すことである。さらに、工業的に製造するのに適したその製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、下記式で表される化合物である。
【化１】
2005112804.tif 000002
【００１０】
式中、Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ２−Ｃ７アルカノイル基（炭素数にはカルボニル炭素を含む）を表し、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシル基、ヒドロキシル基、またはＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基（炭素数にはカルボニル炭素を含む）を表し、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子またはアミノ基の保護基を表す（この場合、Ｒ１とＲ２が一緒になって環構造を形成していてもよい）。
【００１１】
本発明化合物において、アミノ基が結合するピロリジン環上の炭素原子に関しては立体異性体が存する。本発明化合物は、Ｒ体、Ｓ体のいずれであっても、それらの混合物であってもよい。
【００１２】
また、本発明化合物は塩基性窒素を有するため、各種の塩を形成することができる。そのような塩も本発明に含まれる。
【００１３】
本発明はまた、下記式で表される反応工程のいずれかを含んでなる、上記化合物またはその塩の製造法である。
【００１４】
【化２】
2005112804.tif 000003
【００１５】
【化３】
2005112804.tif 000004
【００１６】
式中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１、およびＲ２は前記定義に同じ。ＨＣＨＯはホルムアルデヒド等価体を、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のインドリルメチルアミノピロリジン誘導体を用いれば、ケモカイン受容体拮抗剤として有用な特許文献１に記載の化合物群を容易に製造することができる。この化合物を経る製造法は、工業的製法として設備面や操作面、環境問題からも満足しうるものである。また、本発明によれば、かかる出発原料のインドリルメチルアミノピロリジン誘導体自体も容易に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
前記化合物およびその製造法を表す式において、Ｒ１１は水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、またはＣ２−Ｃ７アルカノイル基を表すが、Ｒ１１としては水素原子が好ましい。
【００１９】
前記化合物およびその製造法を表す式において、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、およびＲ１７はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルコキシル基、ヒドロキシル基、またはＣ２−Ｃ７アルコキシカルボニル基を表す。かかるＲ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１７としては水素原子が好ましく、Ｒ１６としてはメチル基が好ましい。特に、Ｒ１２、Ｒ１４、Ｒ１５、およびＲ１７が水素原子であり、Ｒ１６がメチル基である組み合わせが好ましい。
【００２０】
前記化合物およびその製造法を表す式において、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子もしくはアミノ基の保護基を表す（この場合Ｒ１とＲ２が一緒になって環構造を形成していてもよい）。かかるアミノ基の保護基としては、メトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、ホルミル基、アセチル基、ベンゾイル基、メチル基、エチル基、アリル基、ベンゼンスルホニル基、またはフタロイル基が好ましく挙げられる。ここでアミノ基の保護基が芳香環を有するものである場合、その芳香環はひとつまたは複数のニトロ基、アミノ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。なかでもＲ１およびＲ２としては、水素原子、ベンゾイル基、４−メトキシベンゾイル基、４−ニトロベンゾイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、フタロイル基（この場合、Ｒ１とＲ２が一緒になって環構造を形成する。）が好ましい。
【００２１】
前記製造法を表す式において、ＲおよびＲ’はそれぞれ独立してＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。ＲおよびＲ’としてはいずれもメチル基が好ましい。
【００２２】
本発明の製造法を、アミノ基の保護基としてｔ−ブトキシカルボニル基やフタロイル基を用いる場合を例にとって説明する。前記式に含まれる本発明の他の化合物もこれらに準じて合成することができる。もっとも、反応収率、製造コスト、純度等の観点からは、目的物に応じ、予め反応溶媒、反応温度、反応時間、基質濃度等の反応条件の最適化検討を行うことが好ましい。この最適化検討は本明細書、特に実施例の記載を参考に当業者であれば容易になしうる作業であるが、本発明の実施のために不可欠なわけではない。
【００２３】
本発明の製造法には、アミノピロリジン骨格にインドール誘導体を導入する工程が含まれる。それには前述したように、大きく２つの方法がある。
【００２４】
一つはホルマリン、パラホルムアルデヒド、トリオキサンなどのホルムアルデヒド等価体を共存させ、３位が無置換であるインドール誘導体とアミンを反応させる方法である。すなわち、酢酸／１，４−ジオキサン（１：１）混合溶媒、エタノール、メタノール、酢酸／メタノール（混合比は任意）混合溶媒などの溶媒中、３位無置換のインドール誘導体とアミンとを作用させることによって、インドール誘導体の３位とアミンとを一つのメチレン基を介して結合させる反応が進行する（例えば次式第一段の工程参照）。この場合、溶媒としてエタノールを用い、室温で反応させることが好ましく、ホルムアルデヒド等価体として３７％ホルマリンを用いる場合が特に好ましい。
【００２５】
【化４】
2005112804.tif 000005
【００２６】
こうして得られたインドリルメチル基部分が導入された本発明化合物は、上記式において次段の工程として示されているように、Ｒ１および／またはＲ２が保護基である場合には、その一部または全部が除去された本発明化合物とすることもできる。
【００２７】
また、別の方法として、有機溶媒中で３位にジアルキルアミノメチル基を有するインドール誘導体をアミンとを反応させてもよい（例えば次式第一段の工程参照）。溶媒としてはアルコール類、エーテル類、エステル類、炭化水素類などケトン系やアミン系以外の溶媒が幅広く用いられるが、その中でも２−プロパノール、酢酸プロピル、およびトルエンが好ましい例として挙げられる。
【００２８】
【化５】
2005112804.tif 000006
【００２９】
この方法で得られたインドリルメチル基部分が導入された化合物も、上記式において次段の工程として示されているように、Ｒ１および／またはＲ２が保護基である場合には、その一部または全部が除去された本発明化合物とすることもできる。具体的には、有機溶媒中、ハロゲン化水素またはハロゲン化水素酸またはトリフルオロ酢酸などを添加することにより、アミノ基の保護基として導入されている、例えばｔ−ブトキシカルボニル基を除去できる。なかでも塩化水素の１，４−ジオキサン／メタノール溶液、塩化水素の酢酸エステル類／メタノール溶液、または塩化水素のメタノール溶液を用いる場合が特に好ましい。
【００３０】
なお、出発物質のアミノピロリジン誘導体は、例えは次式のようにして合成することができる。
【００３１】
【化６】
2005112804.tif 000007
【実施例】
【００３２】
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらのものに限定されることはない。
【００３３】
［参考例１］
（Ｒ）−３−フタルイミド−１−ベンジルアミノピロリジンの製造
【００３４】
【化７】
2005112804.tif 000008
【００３５】
Ｎ−エトキシカルボニルフタルイミド６７．５ｇをテトラヒドロフラン６００ｍＬに溶解させ、（３Ｒ）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン５１．６９ｇを加えた後、８０℃で３時間反応させた。反応後、有機溶媒を濃縮し、粗結晶を得た。その後、エタノール４００ｍＬを加え、加熱還流することで完全に結晶を溶解させ、放冷することで結晶を析出させた。この結晶をろ取することで表記化合物を７４．８５ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ基準）：δ 2.06 - 2.18 (m, 2H), 2.50 - 2.93 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 4.62 - 4.78 (m, 1H), 7.18 - 7.35 (m, 5H), 7.77 - 7.86 (m, 4H)
【００３６】
［参考例２］
（Ｒ）−３−フタルイミドアミノピロリジン塩酸塩の製造
【００３７】
【化８】
2005112804.tif 000009
【００３８】
（Ｒ）−３−フタルイミド−１−ベンジルアミノピロリジン６９．３５ｇ、１０％パラジウム炭素６．９３ｇに対してエタノール７００ｍＬを加え、続いて濃塩酸３８．２１ｍＬを加えた。その後、水素雰囲気下、６０℃で３時間反応させた。反応後、パラジウム炭素をろ過して除き、有機溶媒を減圧濃縮した。その後、エタノール５００ｍＬ、メタノール５００ｍＬを加え、加熱還流することで完全に結晶を溶解させ、放冷することで結晶を析出させた。この結晶をろ取することで表記化合物を４１．１５ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ基準）：δ 2.22 - 2.51 (m, 2H), 3.24 - 3.58 (m, 4H), 4.87 - 4.94 (m, 1H), 7.82 - 7.92 (m, 4H), 9.44 (brs, 1H)
【００３９】
［参考例３］
（Ｒ）−３−ベンゾイルアミド−１−ベンジルピロリジンの製造
【００４０】
【化９】
2005112804.tif 000010
【００４１】
（３Ｒ）−（−）−１−ベンジル−３−アミノピロリジン５０．０ｇをテトラヒドロフラン３００ｍＬに溶解させた。トリエチルアミン３０．１４ｇを加えた後、氷冷下テトラヒドロフラン１００ｍＬに塩化ベンゾイル４１．８７ｇを溶解させた溶液を４５分間かけて滴下し、３０分間反応させた。反応後溶媒を留去した後、濃縮残渣に酢酸エチル３００ｍＬ、水３００ｍＬを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水６００ｍＬ、飽和食塩水３００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤をろ別した。有機溶媒濃縮後、表記化合物を８７．７４ｇ得た
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ基準）：δ 1.80 - 1.87 (m, 1H), 2.11 - 2.18 (m, 1H), 2.38 - 2.77 (m, 3H), 2.81 - 2.86 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 4.37 - 4.42 (m, 1H), 7.23 - 7.53 (m, 8H), 7.84 - 7.89 (m, 2H), 8.48 (d, J = 6.8Hz, 1H)
【００４２】
[参考例４]
（Ｒ）−３−ベンゾイルアミドピロリジン塩酸塩の製造
【００４３】
【化１０】
2005112804.tif 000011
【００４４】
（Ｒ）−３−ベンゾイル−Ｎ−ベンジルアミノピロリジン１５．００ｇ、１０％パラジウム炭素１．５０ｇに対してエタノール１５０ｍＬを加え、続いて濃塩酸４．５２ｍＬを加えた。その後、水素雰囲気下、６０℃で終夜反応させた。反応後パラジウム炭素をろ過して除き、有機溶媒を減圧濃縮することで表記化合物を１２．１８ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ基準）：δ 1.98 - 2.50 (m, 2H), 3.15 - 3.45 (m, 4H), 4.52 - 4.62 (m, 1H), 7.41 - 7.58 (m, 3H), 7.92 - 7.98 (m, 2H), 8.83 (d, J = 6.8Hz, 1H)
【００４５】
［参考例５］
（Ｒ）−３−（４−メトキシベンゾイルアミド）−１−ベンジルピロリジンの製造
【００４６】
【化１１】
2005112804.tif 000012
【００４７】
参考例３に準じて合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ基準）：δ 1.76 - 1.86 (m, 1H), 2.10 - 2.24 (m, 1H), 2.37 - 2.85 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.34 - 4.44 (m, 1H), 6.95 - 7.01 (m, 2H), 7.23 - 7.33 (m, 5H), 7.83 - 7.89 (m, 2H), 8.31 (d, J = 7.0Hz, 1H)
【００４８】
［参考例６］
（Ｒ）−３−（４−メトキシベンゾイルアミド）ピロリジン塩酸塩の製造
【００４９】
【化１２】
2005112804.tif 000013
【００５０】
参考例４に準じて合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ基準）：δ 1.69 - 1.76 (m, 1H), 2.05 - 2.27 (m, 1H), 2.83 - 3.23 (m, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.51 - 4.58 (m, 1H), 6.44 (d, J = 6.4Hz, 1H), 6.85 - 6.93 (m, 2H), 7.27 - 7.77 (m, 2H)
【００５１】
［参考例７］
（Ｒ）−３−（４−ニトロベンゾイルアミド）−１−ベンジルピロリジンの製造
【００５２】
【化１３】
2005112804.tif 000014
【００５３】
参考例３に準じて合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ基準）：δ 1.74 - 1.81 (m, 1H), 2.25 - 2.46 (m, 2H), 2.58 - 2.80 (m, 2H), 2.92 - 3.01 (m, 1H), 3.66 (s, 2H), 4.65 - 4.70 (m, 1H), 6.70 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 5H), 7.89 - 7.96 (m, 2H), 8.24 - 8.32 (m, 2H)
【００５４】
［参考例８］
（Ｒ）−３−（４−アミノベンゾイルアミド）ピロリジンの製造
【００５５】
【化１４】
2005112804.tif 000015
【００５６】
（Ｒ）−３−（４−ニトロベンゾイルアミド）−１−ベンジルピロリジン５．００ｇ、１０％パラジウム炭素０．５０ｇに対してエタノール５０ｍＬを加えた。その後、水素雰囲気下、６０℃で終夜反応させた。反応後、パラジウム炭素をろ過して除き、有機溶媒を減圧濃縮することで表記化合物を３．１４ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３、ＴＭＳ基準）：δ 1.55 - 1.68 (m, 1H), 1.84 - 2.01 (m, 1H), 2.50 - 2.76 (m, 3H), 2.83 - 2.95 (m, 2H), 3.43 - 4.30 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 6.52 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.6Hz, 2H), 7.82 (d, J = 7.0Hz, 1H)
【００５７】
［実施例１］
（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造
【００５８】
【化１５】
2005112804.tif 000016
【００５９】
（Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピロリジン３２．３８ｇおよび６−メチル−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチルインドール３２．７３ｇを２−プロパノール１Ｌに溶解し、７８時間加熱撹拌した。冷却後、減圧下に２−プロパノールを回収し、濃縮残渣を酢酸エチルおよびヘキサンで再結晶した。析出した結晶をろ取し、減圧乾燥し、薄灰色の表記化合物５３．６２ｇを得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＨＣｌ３−ｄ６）：δ 1.60 (s, 9H), 1.55 - 1.65 (m, 1H), 2.10 - 2.90(m, 5H), 2.50 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 6.95 (d, J = 10 Hz, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.60 (d, J = 10 Hz, 1H),  7.80 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.95 (brs, 1H)
ＦＴ−ＩＲ（拡散反射測定：ＫＢｒ粉末法）；3329, 3299, 2979, 1684, 1553, 1480, 1456, 1391, 1366, 1316, 1300, 1275, 1254, 1235, 1171, 1120, 1100, 1067, 994 ｃｍ−１
【００６０】
［実施例２］
（Ｒ）−３−アミノ−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン三塩酸塩の製造 
【００６１】
【化１６】
2005112804.tif 000017
【００６２】
２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−５−トリフルオロメトキシベンズアミド）−酢酸３２．９４ｇをメタノール５００ｍＬに溶解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／１，４−ジオキサン溶液１００ｍＬを加え、２０℃で２０時間攪拌した。溶媒を減圧留去して薄紫色の表題化合物３４．１０ｇを固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 2.05 (m, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.50 (m, 1H), 3.10 - 3.80(m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.50 (brs, 2H), 6.95 (d, J = 9Hz, 1H), 7.10(s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.75 (d, J = 9 Hz, 1H), 8.73 - 8.89 (m, 3H), 11.46 (brs, 1H) 
ＦＴ−ＩＲ（拡散反射測定：ＫＢｒ粉末法）；3008, 2824, 1545, 1452, 1412, 1343, 1248, 1105, 1032, 870, 806 ｃｍ−１
【００６３】
［実施例３］
（Ｒ）−３−アミノ−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造
【００６４】
【化１７】
2005112804.tif 000018
【００６５】
（Ｒ）−３−アミノ−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン三塩酸塩３．３８７ｇを酢酸エチル１００ｍＬに懸濁させ、トリエチルアミン６．９６ｍＬを加えて室温で２０時間撹拌した。析出したトリエチルアミンの塩酸塩をろ別後、ろ液を減圧留去して薄紫色の表題化合物１．５５ｇを油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ 1.95 - 2.20 (m, 2H), 2.25 - 2.70 (m, 4H), 2.40(s, 3H), 2.80 - 3.40 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.60 (m, 1H), 6.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.05 (s, 2H), 7.55 (d, J = 9 Hz, 1H), 10.70 (brs, 1H)
ＦＴ−ＩＲ（ＮａＣｌ−透過法）；3405 - 2800, 1628, 1593, 1553, 1456, 1374, 1341, 1240, 1100, 1048, 801 ｃｍ−１
【００６６】
［実施例４］
（Ｒ）−３−フタルイミド−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造
【００６７】
【化１８】
2005112804.tif 000019
【００６８】
（Ｒ）−３−フタルイミドアミノピロリジン塩酸塩１０．１１ｇ、６−メチルインドール６．８２ｇを１,４−ジオキサン４０ｍＬに溶解し、酢酸４０ｍＬ、ホルムアルデヒド液３．５７ｍＬを加え、３０℃で３時間反応させた。反応後溶媒を留去した後、濃縮残渣に酢酸エチル２００ｍＬ、水２００ｍＬを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水４００ｍＬ、飽和食塩水２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤をろ別した。有機溶媒濃縮後、表記化合物を１５．７５ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ基準）：δ 1.51 - 1.59 (m, １H), 2.02 - 2.11 (m, 1H), 2.29 - 2.69 (m, 7H), 3.75 (d, J = 4.8Hz, 2H), 4.15 - 4.39 (m, 1H), 6.64 - 6.82 (m, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 3H), 7.45 - 7.53 (m, 2H), 8.03 - 8.06 (m, 1H), 8.48 - 8.54 (m, 1H), 10.73 (s, 1H)
【００６９】
［実施例５］
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルベンゾイルアミド）−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造
【００７０】
【化１９】
2005112804.tif 000020
【００７１】
（Ｒ）−３−フタルイミド−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン１．００ｇを２−プロパノール２５ｍＬに溶解し、水４．２３ｍＬ、水素化ホウ素ナトリウム０．５２６ｇを加え、３０℃で６時間反応させた。反応後溶媒を留去した後、濃縮残渣に酢酸エチル１００ｍＬ、水２００ｍＬを加えて分液した。有機層を飽和食塩水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤をろ別した。有機溶媒濃縮後、表記化合物を０．９５ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ6、ＴＭＳ基準）：δ 1.67 - 1.74（m, 1H）, 2.12 - 2.61 (m, 7H), 2.77 - 2.85 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 4.22 - 4.32 (m, 1H), 4.54 (d, J = 5.2Hz, 2H), 5.28 (t, J = 5.2Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.2Hz, 1H), 7.12 - 7.52 (m, 7H), 8.50 (d, J = 7.2Hz, 1H), 10.73 (s, 1H)
【００７２】
［実施例６］
（Ｒ）−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）−３−アミノピロリジンの製造
【００７３】
【化２０】
2005112804.tif 000021
【００７４】
（Ｒ）−３−（２−ヒドロキシメチルベンゾイルアミド）−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジン０．４５ｇをテトラヒドロフラン２０ｍＬに溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．７０７ｇを加え、８０℃で４時間反応させた。反応後溶媒を留去した後、濃縮残渣に酢酸エチル５０ｍＬ、水５０ｍＬを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水１００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤をろ別し、有機溶媒を濃縮した。
ＭＳ ： ｍ／ｚ＝２３０（Ｍ＋１）
【００７５】
［実施例７］
（Ｒ）−３−ベンゾイルアミド−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造
【００７６】
【化２１】
2005112804.tif 000022
【００７７】
（Ｒ）−３−ベンゾイルアミノピロリジン塩酸塩２．０６ｇ、６−メチルインドール１．２３ｇを１，４−ジオキサン２０ｍＬに溶解し、酢酸２０ｍＬ、ホルムアルデヒド液０．８０ｍLを加え、３０℃で２時間反応させた。反応後溶媒を留去した後、濃縮残渣に酢酸エチル２５０ｍＬ、水２００ｍＬを加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水２００ｍＬ、飽和食塩水２００ｍＬで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤をろ別した。有機溶媒濃縮後、表記化合物を３．００ｇ得た。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ 1.72 - 1.82 (m, 1H), 2.06 - 2.17 (m, 1H), 2.37 - 2.84 (m, 7H), 3.71 (s, 2H), 4.33 - 4.40 (m, 1H), 6.78 - 6.82 (m, 1H), 7.11 - 7.12 (m, 2H), 7.24 - 7.55 (m, 4H), 7.81 - 7.85 (m, 2H), 8.40 - 8.43 (m, 1H), 10.73 (s, 1H)
【００７８】
［実施例８］
（Ｒ）−３−（４−メトキシベンゾイルアミド）−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造
【００７９】
【化２２】
2005112804.tif 000023
【００８０】
実施例７に準じて合成した。
１Ｈ ＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＴＭＳ基準）：δ 1.73 - 1.85 (m, 1H), 2.06 - 2.18 (m, 1H), 2.42 - 2.87 (m, 7H), 3.75 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 4.29 - 4.36 (m, 1H), 6.78 - 6.83 (m, 1H), 6.92 - 6.99 (m, 2H), 7.12 - 7.15 (m, 2H), 7.48 - 7.52 (m, 1H), 7.79 - 7.84 (m, 2H), 8.26 - 8.29 (m, 1H), 10.77 (s, 1H)
【００８１】
［実施例９］
（Ｒ）−３−（４−アミノベンゾイルアミド）−１−（６−メチルインドール−３−イルメチル）ピロリジンの製造
【００８２】
【化２３】
2005112804.tif 000024
【００８３】
実施例７に準じて合成した。
ＭＳ ［Ｍ＋１］： ３４９
【産業上の利用可能性】
【００８４】
本発明のインドリルメチルアミノピロリジン誘導体は、医薬品の製造中間体として用いられる。