(57)【要約】【課題】  医師の管理下で使用する医薬品としてではなく、食品等のように医師等の特別の管理下で使用する必要のない抗血液凝集作用を示す組成物を提供する。【解決手段】  ＣｏＱ−１０とナットーキナーゼとを必須成分として併有するする組成物を、経口摂取し易いように、ソフトカプセル化、ハードカプセル化、錠剤化、散剤化、液剤化等の態様で提供する。特に、ナットーキナーゼでは、その周囲を胃酸に対して耐性のある被覆でコーティングする失活防止処理を施しておくことで、経口摂取における胃酸によるナットーキナーゼの活性減衰抑制を図ることができる。かかる構成の経口摂取組成物は、摂取者の血液レオロジー、血液凝集疾患の悪化防止に有効に使用することができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナットーキナーゼとユビキノンであるＣｏＱ−１０とを、必須成分として併有することを特徴とする経口摂取組成物。
【請求項２】
請求項１記載の経口摂取組成物において、
前記ナットーキナーゼには、胃酸に対しての失活防止処理が施されていることを特徴とする経口摂取組成物。
【請求項３】
請求項１記載の経口摂取組成物において、
前記経口摂取組成物は、腸溶製剤に形成されていることを特徴とする経口摂取組成物。
【請求項４】
請求項１記載の経口摂取組成物において、
前記経口摂取組成物は、ｇ当たりの活性が１２０００ＦＵである前記ナットーキナーゼを、経口摂取単位当たり、２ｍｇ以上、４００ｍｇ以下の範囲で含有することを特徴とする経口摂取組成物。
【請求項５】
請求項１記載の経口摂取組成物において、
前記経口摂取組成物は、前記ＣｏＱ−１０を、経口摂取単位当たり、５ｍｇ以上、３００ｍｇ以下の範囲で含有することを特徴とする経口摂取組成物。
【請求項６】
請求項１記載の経口摂取組成物において、
前記経口摂取組成物は、前記経口摂取組成物の摂取者の血液レオロジー悪化防止用に使用されることを特徴とする経口摂取組成物。
【請求項７】
請求項１記載の経口摂取組成物において、
前記経口摂取組成物は、前記経口摂取組成物の摂取者の血液凝集疾患悪化防止用に使用されることを特徴とする経口摂取組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、健康食品、健康補助食品等の食品として、食品に混ぜる食品材料等として使用可能な特定の疾患の予防を含む前記疾患の悪化防止効果を有する経口摂取組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
キノン誘導体の補酵素として、補酵素Ｑ（ coenzyme Q、あるいはＣｏＱ−１０と表示）のユビキノン（ ubiquinone ）が知られている。ユビキノンには、側鎖部分のイソプレノイド鎖に関して炭素数ｎが３〜１１までの幾つかの誘導体があるが、ｎ＝１０の構造体がＣｏＱ−１０である。
【０００３】
【化１】
2005220025.tif 000002
【０００４】
かかるＣｏＱ−１０（ユビキノン）は、補酵素としての生物活性を示すばかりではなく、酵素利用効率を改善させる作用を有することが知られている。特に、鬱血組織に作用する他、生体膜の安定化や抗酸化等の作用をすると考えられている。臨床的には、狭心症、心不全、虚血性心疾患、筋ジストロフィーの症状改善に薬理効果が認められている。
【０００５】
また、軽度及び中等度の鬱血性精神不全症状の治療薬、制癌剤や向精神薬の副作用予防、歯周病疾患にも有効との報告がある。
【０００６】
さらには、血管の異常や血栓を含む血液凝集疾患の改善にも効果があるとの報告がある。非特許文献１では、豚の血液におけるかかる効果が検討されている。非特許文献２では、血液粘度、赤血球膜抵抗及び赤血球変形能について検討されている。
【０００７】
一方、Bacillus subtilis nattoを培養することにより得られる酵素のナットーキナーゼは、古来、心臓疾患、疲労回復や脚気の治療に供されてきた。さらに、血栓溶解作用を有することも判明されている。かかる血栓溶解作用は、直接作用ばかりではなく、生理的な溶解作用（間接的作用）を増強する性質を持つとされている。
【非特許文献１】「ジャーナル・オブ・カルディオバスキュラー・ファーマコロジー（Journal of Cardiovascular Pharmacology）」、1996年、第28巻、p.175-181
【非特許文献２】「臨床薬理」、1990年６月、第21巻、第２号、p.433-437
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者は、以前から、医者、薬剤師等の処方による医薬品投与という方法ではなく、日常的にビタミン剤や健康食品等のように気軽に摂取しつつ、血管の異常や血栓等を含む血液凝集疾患等の改善が図れないかと考えてきた。
【０００９】
医師等の処方に基づく医薬品は、種々開発され、実際の医療現場に提供されている。しかし、医薬品の使用は、血液凝集疾患の症状あるいはその兆候等が医師等に確認されてからその治療対策として施されるものである。そのため、原則的には、医師等の厳格な管理下で副作用の有無を確認しながら安全性を確かめつつ、治療効果を確認しながら投薬管理がなされるものである。
【００１０】
血液粘度の増大等の血液レオロジーの悪化、血管異常や血栓等を含む血液凝集疾患等の多くは、その症状は潜在的に進行するもので、症状やその兆候が現出した状態は、かなり進行した段階とも言える。そこで、理想的には、普段の日常生活の中で、症状やその兆候が確認される前に、予防的な対策がとれることが望ましい。例えば、抗血液凝集作用を有する物質を、日常生活の中で、副作用等の心配のない安全な形で、ビタミン剤や健康食品、健康補助食品等のように摂取することで、知らず知らずのうちに予防、あるいは症状の悪化防止、さらには症状の改善が行えることが理想的である。
【００１１】
本発明の目的は、医師等による投与管理を必要とせずに摂取できる健康食品、健康補助食品等に使用可能な抗血液凝集作用を有する組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者は、健康食品、健康補助食品、あるいは食品そのものとして摂取し得るもので、血液凝集疾患に有効なものを多年にわたり調査、研究してきたが、その中で、ナットーキナーゼとＣｏＱ−１０が、食品としての安全性を有し、且つ、比較的安価に安定して供給される等の諸種の観点から好ましいことが確認された。
【００１３】
しかし、ナットーキナーゼ、ＣｏＱ−１０をそれぞれ単独に摂取する場合よりも、これらを組み合わせて摂取すると、その作用機序は不明であるが、各々がそれぞれ有する抗血液凝集性を単に足し合わせる以上の相乗効果があることがわかった。
【００１４】
ＣｏＱ−１０は、血管の保全に作用し、赤血球変形能を改善し、また赤血球の膜の安定化を起こすことにより、全般的な血液粘度の低減効果を表すとされている。また、赤血球の接触の際に、フィブリノーゲン及びフィブリンが関与し凝集すると考察される。このようなＣｏＱ−１０の効果は確認されている。しかし、これのみでは血液はサラサラにはならない。
【００１５】
一方、ナットーキナーゼはプラスミノーゲンの活性化やフィブリン分解に作用し、血小板凝集抑制に強く働くことは知られている。しかし、ナットーキナーゼ単独での血液粘度の低減効果は十分ではない。
【００１６】
しかし、ＣｏＱ−１０とナットーキナーゼの両者を併用することで、血管の保全と血液成分の健全化が起こり、血液凝集因子が解消され、著しい血液の粘性の低減が見られた。現段階では、かかる相乗効果については明解にはそのメカニズムは分からないが、本発明者は実際にかかる現象を見出し、本発明に至った。
【００１７】
すなわち、本発明の経口摂取組成物は、ナットーキナーゼとユビキノンであるＣｏＱ−１０とを、必須成分として併有することを特徴とする。ナットーキナーゼには、胃酸に対しての失活防止処理が施されていることを特徴とする。経口摂取組成物は、腸溶製剤に形成されていることを特徴とする。かかる経口摂取組成物は、ｇ当たりの活性が１２０００ＦＵであるナットーキナーゼを、経口摂取単位当たり、２ｍｇ以上、４００ｍｇ以下の範囲で含有することを特徴とする。前記経口摂取組成物は、ＣｏＱ−１０を、経口摂取単位当たり、５ｍｇ以上、３００ｍｇ以下の範囲で含有することを特徴とする。
【００１８】
かかる構成の経口摂取組成物は、経口摂取組成物の摂取者の血液レオロジー悪化防止用に使用することができる。あるいは、経口摂取組成物の摂取者の血液凝集疾患悪化防止用に使用することもできる。
【００１９】
尚、本明細書では、ナットーキナーゼの活性を示すＦＵとは、酵素活性の単位を示すフィブリンユニット（ Fibrin Unit ）を意味する。日本生物科学（株）及び合同酒精（株）で、自社の酵素製品に対して採用している規格である。かかる規格では、フィブリンを基質とした酵素反応後の上清の２７５ｎｍのＵＶ吸光度を測定し、１分間に吸光度が０．０１上昇した場合を１単位とする。１分間に測定された吸光度上昇から酵素活性の単位を規定する規格である。
【００２０】
血液レオロジーとは、血液の流動性及び粘弾性を意味する。かかる血液レオロジーには、一般的に、血小板による凝集能以外にも血中脂質濃度や、赤血球変形能、白血球粘着能が大きく影響していると言われる。かかる血液の流動性や粘弾性の測定は、最近は、市販の細胞流動性測定装置により測定することができる。
【００２１】
これらの数値に異常が起きると血液循環が低迷する。さらに、悪化すると静脈血栓症や脳血栓等の血液凝集疾患にも至る。一方、血液レオロジーが改善すると、血液像ばかりではなく、血清脂質（中性脂肪、血清コレステロール、ＬＤＬ（ low density lipoprotein : 低密度リポ蛋白））の減少が確認される。従って、血液レオロジーの悪化防止とは、直接的には、血液の流動性、粘弾性の悪化防止を意味し、より詳細には血中脂質濃度や、赤血球変形能、白血球粘着能等の悪化防止をも意味し、かかる点は血液検査等で確認され得るものである。
【００２２】
血液凝集疾患とは、心筋梗塞、狭心症、脳血栓、脳塞栓、静脈血栓等の血管での血栓生成や血管の狭窄による疾患を言うが、かかる疾患に至る前の予備的段階での血液レオロジーの異常が原因となる疾患を含めても構わない。さらには、血管の異常が原因となる疾患をも含めても構わない。
【００２３】
また、悪化防止とは、少なくとも現在の状態が悪くならないようにすることを意味し、予防の意味も含んでいる。具体的には症状の維持、改善を意味する。さらには、症状の発現を防ぐ予防をも意味する。
【発明の効果】
【００２４】
本願において開示される発明のうち、代表的なものによって得られる効果を簡単に説明すれば以下のとおりである。
【００２５】
本発明の組成物では、ＣｏＱ−１０がその必須成分として含まれているので、血液粘度、赤血球膜抵抗、赤血球変形能等の血液レオロジーの改善効果を示す。さらに、ナットーキナーゼもその必須成分として含まれているため血栓溶解作用等による血液レオロジーの改善効果を示す。ナットーキナーゼには、胃酸に対しての失活防止処理を施しておくことで胃酸によるナットーキナーゼの作用低下を抑制することができる。
【００２６】
このように本発明に係る組成物は、必須成分として含有するＣｏＱ−１０、ナットーキナーゼに基づく血管内の血液レオロジーの改善効果を有するが、さらには、血栓、血液異常、しいては心筋梗塞を含む血液凝集等の疾患の予防、改善、悪化防止等に対して相乗的効果を示す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、本発明の実施の形態を詳細に説明する。本発明の組成物は、健康食品として、健康補助食品として、あるいは直接に食品として、あるいは食品添加材を含む食品材料として、食べたり、あるいは飲んだりして、直接口から摂取することで、特定の疾患の悪化防止（予防をも含む）効果が獲得できる組成物である。医薬品の如く、医師の管理下で厳格な投与管理を行う必要がなく、食品としての安全性を有し、摂取時の使用方法を守る範囲で安全に日常的に摂取し得ることを目指した組成物である。
【００２８】
上記特定疾患とは、前述の如く、心筋梗塞、狭心症、脳血栓、脳塞栓、静脈血栓等の血管での血栓生成、血管の狭窄による疾患、血管の異常による疾患、さらには、かかる疾患に至る前の予備的段階での血液レオロジーの異常が原因となる疾患等を言う。
【００２９】
本発明に係る経口摂取組成物には、ユビキノンであるＣｏＱ−１０と、ナットーキナーゼとの双方が必須成分として含まれている。特に、ナットーキナーゼに関しては、酸性で活性が失活するため、経口摂取に際してナットーキナーゼの作用が胃酸により減衰しないように、胃酸に対しての失活防止処理を施しておけば、かかる処理を施さない場合よりもナットーキナーゼの効果発現が向上する。胃酸によるかかる失活防止処理としては、ナットーキナーゼを耐酸性被覆でコートして、腸溶性に構成する処理が優れている。
【００３０】
ＣｏＱ−１０は、経口摂取単位当たり、純度１００％の純品に換算して、５ｍｇ以上、３００ｍｇ以下の範囲で含有されている。これは、５ｍｇ以上としたのは、５ｍｇ未満であれば上記特定疾患に対しての悪化防止効果が充分に期待できない場合もあるからである。３００ｍｇ以下と規定したのは、子供等を含めて、平均的な摂取時の経口摂取、嚥下容易性等を考慮した上での量的観点から規定したものである。すなわち、３００ｍｇを越える場合には、量が多くなり、製剤化できない場合もあるからである。複数に分けて製剤化する方が好ましい場合もあるからである。より好ましくは、３０ｍｇ以上、１００ｍｇ以内の範囲で含ませるように調製すればよい。
【００３１】
尚、ここで経口摂取単位とは、経口摂取に際しての１錠、あるいは１カプセル、あるいは１個、あるいは１粒、あるいは一包、あるいは１袋、液剤における１アンプル、１バイアル、１瓶、１本等の摂取時の単位を言うものとする。摂取に際しては、必要に応じた単位数で摂取すればよい。
【００３２】
ナットーキナーゼに関しては、経口摂取単位当たり、ｇ当たりの活性が１２０００ＦＵ単位の状態で、２ｍｇ以上、４００ｍｇ以下の範囲となるように含有させた。これは、ナットーキナーゼの含有量が、１２０００ＦＵ／ｇの状態で、２ｍｇ未満の場合には上記特定疾患に対する悪化防止効果が充分に期待できない場合もあり、４００ｍｇ以下としたのは、ＣｏＱ−１０と同様に量的な観点からの判断による。より好ましくは、１０ｍｇ以上、３００ｍｇ以下の範囲で含ませるように調製すればよい。
【００３３】
尚、上記ナットーキナーゼの含有量は、含有されるナットーキナーゼの活性単位を規定するもので、単に量を規定するものではない。そこで、活性状態が１２０００ＦＵ／ｇの半分の６０００ＦＵ／ｇのナットーキナーゼを用いる場合には、上記２ｍｇ〜４００ｍｇの２倍量の含有量が必要となる。
【００３４】
上記構成のＣｏＱ−１０、ナットーキナーゼは、共に、純度あるいは活性状態が明記された状態での市販品を入手し、それを使用して、上記含有量が満たされるように配合すればよい。
【００３５】
ＣｏＱ−１０は、例えば、発酵法、あるいは合成法によるものを使用することができる。発酵法によるものは、鐘淵化学工業（株）、三菱ガス化学（株）、旭化成（株）から入手可能である。合成法によるものは、日清ファルマ（株）から入手可能である。
【００３６】
ナットーキナーゼは、Bacillus subtilis nattoの培養から得られたナットーキナーゼ（ Fibrinolytic enzyme ）を用いる。かかるナットーキナーゼは、日本生物科学（株）、合同酒精（株）から、それぞれ約１２０００ＦＵの活性単位を有するものが入手可能である。
【００３７】
また、本発明に係る経口摂取組成物は、前記の如く、上記説明のＣｏＱ−１０とナットーキナーゼとを必須成分として含有するもので、両成分のみから構成されても構わないし、あるいは、製剤化するに際して必要な賦形剤、あるいは補助剤、あるいは添加剤、あるいは賦形剤、補助剤、添加剤の任意の組合せ等の他の混在物と共に混合するようにしても構わない。
【００３８】
本発明に係る経口摂取組成物は粉末状態で提供しても構わないが、例えば、口から摂取し易いように、ソフトカプセル化、ハードカプセル化、錠剤化、散剤化、液剤化等の従来手法を適用した形態で提供するようにすればよい。かかる形態では、腸溶製剤化しておけば、含有されるナットーキナーゼの胃酸に対しての失活防止処理として有効である。
【００３９】
また、ソフトカプセル化、ハードカプセル化、錠剤化、散剤化しておけば、水やお茶等と一緒に口から容易に摂取することができる。液剤化に構成しておけばそれ自体を飲用することもできる。また、液剤化、散剤化しておけば、添加量の調節が容易なため、他の食品材料に添加する食品添加材的態様での使用も容易に行える。
【００４０】
ソフトカプセル化では、例えば、米ぬか油、大豆油、その他の食用油に本発明に係る経口摂取組成物を懸濁させ、さらにビーズワックス等を加え、ゼラチンカプセルとすればよい。あるいは、本発明に係る経口摂取組成物に賦形剤を加えて、ゼラチンハードカプセル（ツーピースカプセル）にしてハードカプセル化することもできる。
【００４１】
また、本発明に係る経口摂取組成物に賦形剤を加えた状態で、錠剤化しても構わない。あるいは、造粒により顆粒状に形成して散剤化しても構わない。さらには、ＣｏＱ−１０の乳化液にナットーキナーゼを溶解する等して液剤化しても構わない。
【００４２】
尚、上記形態で提供するに際しては、ナットーキナーゼは酸性で失活して活性を示さなくなるため、経口に際して胃酸の影響を被らないように、前述の如く、胃酸に対する失活防止処理を施すことにより腸溶化しておくのが好ましい。
【００４３】
失活防止処理としては、例えば、ナットーキナーゼをペクチンでコートした後、本発明の経口摂取組成物用の配合原料として使用すればよい。あるいは、ナットーキナーゼをポリエチレンコートした後に配合原料としてもよい。
【００４４】
あるいは、セラックでコーティングした後に、とうもろこし蛋白で二重にコーティングし、配合原料として使用してもよい。あるいは、キトサンでコーティングした後、配合原料としてもよい。あるいは、ポリデキストロースでコーティングした後に、配合原料としてもよい。
【００４５】
さらには、上記いずれかの方法で配合原料とした後に、カプセル化し、その後カプセル表面の全体をコーティングするようにしても構わない。
【００４６】
このような態様で提供される本発明に係る経口摂取組成物は、健康食品として、あるいは健康補助食品として、あるいは食品として、あるいは食品添加材等の食品材料として使用することができる。勿論、医師や薬剤師等の投与管理下で医薬品として使用しても構わない。
【００４７】
以下、上記実施の形態に基づいた経口摂取組成物について、より具体的にその実施例について説明する。
【実施例１】
【００４８】
本実施例では、ナットーキナーゼとＣｏＱ−１０とを必須成分として含む経口摂取組成物をソフトカプセル化して製品とする場合について説明する。尚、本実施例では、ナットーキナーゼには、胃酸に対しての失活防止処理が施されていない場合を示す。さらに、以下の量は、１カプセル当たりの量を示している。
【００４９】
鐘淵化学工業（株）製のＣｏＱ−１０を３０ｍｇと、合同酒精（株）製の１２０００ＦＵ／ｇのナットーキナーゼ１００ｍｇを大豆油２００ｍｇに懸濁する。さらに、ステアリン酸グリセリンエステル５ｍｇ、ビーズワックス１０ｍｇを加えて乳化する。乳化後、ゼラチン１１６ｍｇ、水６０ｍｇ、グリセリン５４ｍｇにより、ソフトカプセル化した。
【００５０】
カプセルサイズは、６オーバル（ｏｖａｌ）とした。その後乾燥させて製品とした。乾燥後のソフトカプセル化した製品の水分は、１７ｍｇであった。総重量は、約５３５ｍｇであった。この内、平均内容重量は３４５ｍｇ、平均外装カプセル重量は１９０ｍｇであった。
【実施例２】
【００５１】
本実施例でも、ナットーキナーゼとＣｏＱ−１０とを必須成分として含む経口摂取組成物をソフトカプセル化して製品とする場合について説明する。尚、本実施例でも、ナットーキナーゼには、胃酸に対しての失活防止処理が施されていない。また、以下の量は、１カプセル当たりの量を示している。
【００５２】
日清ファルマ(株)製のＣｏＱ−１０を６０ｍｇと、日本生物科学(株)製の１２０００ＦＵ／ｇのナットーキナーゼ１００ｍｇとを米ぬか油１８０ｍｇに懸濁する。さらに、グリセリン脂肪酸エステル１０ｍｇ、ビーズワックス１０ｍｇを加えて乳化する。乳化後、ゼラチン１１６ｍｇ、水６０ｍｇ、グリセリン５４ｍｇ、キャラメル色素１．５ｍｇ、チタンオキサイド１ｍｇとを用いてソフトカプセル化した。カプセルサイズは、６オーバルとした。その後乾燥させて製品とした。乾燥後のソフトカプセル化した製品の水分は、１７ｍｇであった。総重量は、約５５０ｍｇであった。この内、平均内容重量は３６０ｍｇ、平均外装カプセル重量は１９０ｍｇであった。
【実施例３】
【００５３】
前記実施例１、２では、ナットーキナーゼに対して胃酸による失活防止処理を施さない場合を示したが、本実施例では、前述の失活防止処理を施して腸溶性に構成した場合について示す。
【００５４】
合同酒精（株）製の１２０００ＦＵ／ｇのナットーキナーゼの粉末１００ｇを、ポリデキストロース２００ｇを溶かした水溶液５００ｍｌに徐々に加え、均一に溶解する。その後、乾燥し、粉末を作成する。このようにしてコーティングし、コーティング後に８０メッシュ以上、好ましくは１２０メッシュに粉砕した。このようにして得られた粉砕物を前記実施例１のナットーキナーゼとして使用し、ほぼ同様の条件でソフトカプセル化した。尚、コーティング加工により、実質のナットーキナーゼの活性は重量当たり、約１／３となると想定されるが、活性を実測すると本来４０００ＦＵ／ｇとなるところ約２０００ＦＵ／ｇの発現となることを確認した。
【実施例４】
【００５５】
本実施例では、実施例３で述べたナットーキナーゼに対して直接に失活防止処理を施すのではなく、ナットーキナーゼを内包する外装側を多重構成とすることで失活防止処理を行った。
【００５６】
すなわち、前記実施例２によりソフトカプセル化した製品を、セラックでコーティングし、さらにとうもろこし蛋白でコーティングしてソフトカプセルの外周を二重にコートした。かかる構成では、二重コートの内側のソフトカプセルは胃の中では崩壊せずに、腸にまで達して溶解する腸溶性に構成されている。
【実施例５】
【００５７】
本実施例では、失活防止処理を施したナットーキナーゼを用いてソフトカプセル化する場合について説明する。以下の量は、最終ソフトカプセル１粒当たりの量を示す。
【００５８】
先ず、日本生物科学（株）製のナットーキナーゼ（１２０００ＦＵ／ｇ）６６．６ｍｇを１３３ｍｇのポリデキストロース水溶液に溶解し、その後、凍結乾燥して粉末とした。この粉末を１００メッシュに粉砕した。粉砕粉２００ｍｇと日清ファルマ（株）製のＣｏＱ−１０を６０ｍｇ、米ぬか油３００ｍｌ、グリセリンエステル２０ｍｇ、ビーズワックス２０ｍｇを加え懸濁液を作成し、十分に乳化させた。
【００５９】
その後、ゼラチン１６０ｍｇ、グリセリン７０ｍｇ、水８０ｍｇ、キャラメル色素２．３ｍｇ、チタンダイオキサイド１．８ｍｇの外包装液によって、ソフトカプセルを作成した。カプセルサイズを１０オーバルとした。カプセル作成後、乾燥させた。水分含量は２２ｍｇとなった。平均内容量は６００ｍｇ、総重量８６０ｍｇであった。
【実施例６】
【００６０】
本実施例では、前記実施例１〜４までとは異なり、カプセル化するのではなく、本発明に関わる経口摂取組成物を錠剤化して使用する場合について説明する。本実施例では、ポリデキストロースコーティングによる失活防止処理を行っている。尚、以下の量は、１錠当たりの量を示している。
【００６１】
すなわち、実施例３で述べたナットーキナーゼのポリデキストロースコーティングによる失活防止処理を施したナットーキナーゼ失活防止粉末を６００ｍｇと、鐘淵化学工業(株)製のＣｏＱ−１０を６０ｍｇと、賦形材としてのラクトース３４０ｍｇとを混合し、その後打錠機等の打錠手段を用いて錠剤化した。１錠当たりの平均重量は１ｇとなった。
【００６２】
尚、ナットーキナーゼの配合量を上記量に設定したのは、配合当初の活性単位１２０００ＦＵ／ｇが、錠剤になった段階では活性単位が約１／６の２０００ＦＵ／ｇとなると考えられたためである。
【実施例７】
【００６３】
本実施例では、本発明に係る経口摂取組成物を、散剤化して製品として使用する場合について説明する。尚、以下の量は、経口摂取単位としての１袋当たりの量を示している。
【００６４】
すなわち、日清ファルマ（株）製のＣｏＱ−１０を１００ｍｇと、ポリデキストロースコーティングによる失効防止処理を施したナットーキナーゼ６００ｍｇとに、日研化学（株）製のキシリトーズ１５０ｍｇと、ラクトース２００ｍｇとを加えて混合し、造粒した。粒度を３０メッシュの顆粒状に調製して散剤化し、アルミフィルムの袋に密封して製品化した。１袋当たりの散剤の重量はほぼ１ｇであった。
【実施例８】
【００６５】
本実施例では、本発明に係る経口摂取組成物を、液剤化して使用する場合について説明する。以下の数値は、液剤の１本当たりの量として記載した。
【００６６】
すなわち、ＣｏＱ−１０としては、日清ファルマ（株）製のＣｏＱ−１０の１０％乳化液を用いた。水３５ｍｌに、上記ＣｏＱ−１０乳化液０．３ｍｌ、実施例３で作成した失活防止処理を施したナットーキナーゼ６００ｍｇを加え溶解した。さらに、甘味と香りをつけるため果糖ぶどう糖液糖２ｇ、還元麦芽糖水飴１ｇ、ビタミンＣ１００ｍｇ、クエン酸ナトリウム１００ｍｇ、ビタミンＢ2を５ｍｇ加えた。かかる配合組成の混合液を水により５０ｍｌとし、内容量６０ｍｌのビンに入れて製品化した。
【実施例９】
【００６７】
本実施例では、本発明の経口摂取組成物の有効性に関して検証を行った。本実施例では、前記実施例３で述べた方法で製造したソフトカプセル化した経口摂取組成物を用いて、血液レオロジーの検定試験を行った。
【００６８】
すなわち、被験者に、連日２粒／日を経口摂取により投与して、投与前と４週間後のそれぞれで血液レオロジーを測定した。投与前と投与後の血液成分の比較、及び血液細胞（赤血球）の流動性の比較を行った。細胞流動性測定は、ＭＣＦＡＮ  ＫＨ−３及び人工毛細管モデル（シリコン単結晶基板）を用い、全血通過時間を測定して行った。その結果、コントロールに対して、３０％から５０％の通過時間の減少効果が確認された。尚、コントロールとは、本発明の経口摂取組成物の投与前の状態を言う。
【００６９】
かかる全血通過時間の結果を、図１（ａ）〜（ｂ）に示した。図１（ａ）では、ナットーキナーゼを単独投与させた場合の結果を、図１（ｂ）ではＣｏＱ−１０を単独投与させた場合の結果を、図１（ｃ）では本発明の経口摂取組成物を投与させた場合の結果をそれぞれ示している。
【００７０】
また、投与４週間後、血小板凝集能とフィブロネクチンを測定した。血小板凝集能の測定には、１３０ｍＭのクエン酸トリソディウムハイドレート（シグマ社製）の溶液１に対して血液９の割合で混合し、３分間１５００ｒｐｍで遠心して多血小板血漿を作成した試験体を用いた。かかる試験体を血小板凝集計（米国、クロノログ社製、クロノログ全血ルミ−アグレゴメーター：ｍｏｄｅｌ  ５６０−Ｃａ）にかけ、５μＭのＡＤＰで刺激し凝集を誘因させ、４分後の透光度の変化を測定した。その結果、ＣｏＱ−１０単独投与の場合では数％程度の血液凝集能の低下しか見られなかったが、本発明の経口摂取組成物を投与した場合の血液では平均２０％程度の大きな血液凝集能の低下が見られた。かかる大きな低減効果は、ＣｏＱ−１０とナットーキナーゼとの併用効果と考えられる。
【００７１】
また、血漿フィブロネクチンは、血小板凝集能を増強させるものであるが、この測定はＥＤＴＡ処理の血液を用い、ベーリンガーマンハイム社製の免疫抗体を使用し、免疫懸濁法（タービドメトリー測定法）で測定した。その結果、ＣｏＱ−１０単独投与の場合は１０％台の低下であったが、今回は、ほぼ３０％の低い値の測定値が得られた。
【００７２】
以上の結果から、本発明に係る経口摂取組成物は、明らかに、血液粘度の低下、赤血球膜抵抗及び赤血球変形能等の血液レオロジーの改善効果を有すことが確認された。
【００７３】
以上、本発明者によってなされた発明を実施の形態に基づき具体的に説明したが、本発明は前記実施の形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で種々変更可能であることはいうまでもない。
【産業上の利用可能性】
【００７４】
本発明は、血液レオロジーの悪化防止、血液凝集疾患の悪化防止の分野で有効に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【００７５】
【図１】（ａ）〜（ｃ）は、血液レオロジーの検定における全血通過時間の結果を表形式で示す図である。
【図１】
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