(57)【要約】【課題】  生理活性発現に重要な各種のレセプター、特にペンタメリックレセプターのインヒビターとして有効に使用できる化合物を提供する。【解決手段】  互いに直接結合していない５個の糖部位がリンカーを介して結合した糖化合物において、該５個の糖部位のうち任意の２つの糖部位間のとり得る最大距離が、自由可動範囲内における最大値で、何れの２個の糖部位の組み合わせにおいても５．５ｎｍ以下であるようにする。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
互いに直接結合していない５個の糖部位がリンカーを介して結合した糖化合物であって、該５個の糖部位のうち任意の２個の糖部位間のとり得る最大距離が、自由可動範囲内における最大値で、何れの２個の糖部位の組み合わせにおいても５．５ｎｍ以下であることを特徴とする、糖化合物。
【請求項２】
該リンカーが、フラーレン骨格を有していることを特徴とする、請求項１記載の糖化合物。
【請求項３】
請求項１又は請求項２に記載の糖化合物を、レセプターのインヒビターとして使用することを特徴とする、糖化合物の使用方法。
【請求項４】
硫黄原子含有有機基が複数個、フラーレン骨格に結合してなることを特徴とする、フラーレン誘導体。
【請求項５】
少なくとも５個の硫黄原子含有有機基を有するとともに、これら５個の硫黄原子含有有機基が下記式（Ｉ）で表わされる位置でフラーレン骨格に結合していることを特徴とする、請求項４記載のフラーレン誘導体。
【化１】
2005112816.tif 000023
（式（Ｉ）中、ＲS1〜ＲS5は各々、硫黄原子含有有機基を表わす。）
【請求項６】
上記式（Ｉ）において、ＲS1〜ＲS5が、下記式（II−１）で表わされる基であることを特徴とする、請求項５記載のフラーレン誘導体。
【化２】
2005112816.tif 000024
（式（II−１）中、Ｒ1は、炭素数１〜１４の２価の有機基を表わす。）
【請求項７】
上記式（Ｉ）において、ＲS1〜ＲS5が、下記式（II−２）で表わされる基であることを特徴とする、請求項５記載のフラーレン誘導体。
【化３】
2005112816.tif 000025
（式（II−２）中、Ｒ1は、炭素数１〜１４の２価の有機基を表わし、Ｒ2は、炭素数１〜２０の１価の有機基を表わす。）
【請求項８】
上記式（II−２）において、Ｒ2が、下記式（III）で表わされる基であることを特徴とする、請求項７記載のフラーレン誘導体。
【化４】
2005112816.tif 000026
（式（III）中、Ｒ3は、炭素数１〜１０の２価の脂肪族炭化水素基を表わし、Ｙは、ヘテロ原子を介してＲ3に結合する糖残基を表わす。）
【請求項９】
上記の式（II−１）又は式（II−２）において、Ｒ1が、１，４−フェニレン基であることを特徴とする、請求項６〜８の何れか一項に記載のフラーレン誘導体。
【請求項１０】
チオール基含有フラーレン誘導体を塩基の存在下、求電子試薬と反応させることにより、スルフィド基含有フラーレン誘導体を製造することを特徴とする、フラーレン誘導体の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、レセプターのインヒビターとして有用な糖化合物及びその使用方法、並びにフラーレン誘導体及びその製造方法に関する。詳しくは、特定の空間位置に５つの糖部位が存在する糖化合物及びその使用方法、並びに、硫黄原子を含有する有機基（以下、適宜「硫黄原子含有有機基」という。）がフラーレン骨格に複数個結合したフラーレン誘導体及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
リガンド−レセプター相互作用による分子認識は、生体内で重要な役割を果たしており、興味が持たれている。このような分子認識の例としては、オリゴサッカライド−プロテイン相互作用を用いたレセプター認識を挙げることができる。近年、オリゴサッカライド以外の化合物であっても、適当な位置に糖部位が存在する化合物であれば、複数の糖によってプロテインからなるレセプターを認識し、これと強く相互作用することが報告されている（非特許文献１）。このような化合物は、場合によっては天然のオリゴサッカライドと比べて非常に強固に結合する化合物となるため、適切な化合物を用いてこれをレセプターと相互作用させ、レセプターを不活性化する医薬として用いるための研究が行なわれている。
【０００３】
この様な化合物の例として、非特許文献２には、毒性成分であるShiga-like toxinのペンタメリックレセプターを認識して、これと極めて強固に結合する糖化合物が示されている。この糖化合物は、設計されたリンカーを介して５つの糖部位が結合したもので、５つの糖部位がＣ5対称の位置に存在する糖誘導体であり、５個の糖部位でレセプターと相互作用することにより、強固な配位となることが報告されている。
【０００４】
また、非特許文献３には、Cholera Toxin 類似のEscherichia coli. から得られる、ペンタメリックレセプターを有するレセプターに強く結合する糖化合物が報告されている。本文献によれば、天然のオリゴサッカライドの配位力には及ばないものの、リンカーの長さを制御することにより、レセプターに対して非常に強固に配位する化合物が見出されており、この結果から、この化合物は複数の糖部位によってレセプターを認識しているとの主張がなされている。
【０００５】
一方、１９９０年にＣ60の大量合成法が確立されて以来、フラーレンに関する研究が精力的に展開されている。その結果、数多くのフラーレン誘導体が合成され、その多様な機能が明らかにされてきた。それに伴い、フラーレン誘導体を用いた電子伝導材料、半導体、生理活性物質等の各種用途開発が進められている（非特許文献４〜６参照）。
【０００６】
本発明者らは、フラーレン骨格に５個の有機基が結合したフラーレン化合物（以下、「５重付加フラーレン誘導体」という。）を種々合成し、報告してきた（特許文献１〜３、非特許文献７〜９参照）。これらの５重付加フラーレン誘導体は、無置換のフラーレンとは異なる立体的・電子的性質を有するので、新たな電子伝導材料、半導体材料、生理活性物質等としての用途が期待されている。
【０００７】
また、有機基として特定の官能基を導入した５重付加フラーレン誘導体は、その官能基特有の性質が付与できること、更にはその官能基を足がかりに各種の置換基の導入ができることから、合成中間体としても有用である。
５重付加フラーレン誘導体に関する技術の例として、特許文献４には、有機基としてｐ−ヒドロキシフェニル基を有する５重付加フラーレン誘導体が報告されており、また、このｐ−ヒドロキシフェニル基の水酸基に更に置換基を導入することが開示されている。
【０００８】
【非特許文献１】Chemical Reviews, 2002, vol.102, p.555-578
【非特許文献２】Nature, 2000, vol.403, p.669-672
【非特許文献３】J. Am. Chem. Soc. 2000, vol.122, p.2663-2664
【非特許文献４】現代化学，１９９２年４月号第１２〜１８頁
【非特許文献５】現代化学２０００年６月号第４６〜５３頁
【非特許文献６】Chemical Reviews, 1998, vol.98, p.2527-2547
【非特許文献７】J. Am. Chem. Soc. 1996, vol.118, p.12850-120851
【非特許文献８】Org. Lett. 2000, vol.2, p.1919-1921
【非特許文献９】Chem. Lett. 2000, p.1098-1099
【特許文献１】特開平１０−１６７９９４号公報
【特許文献２】特開平１１−２５５５０９号公報
【特許文献３】特開２００２−２４１３２３号公報
【特許文献４】特開２００３−１４６９１５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
しかしながら、非特許文献２及び非特許文献３記載の糖化合物は、上記Shiga-like toxinのペンタメリックレセプターを認識する上では有効であるが、その他の種類のレセプターとの反応性については調べられておらず、各種サイズ、形状、構造のレセプターのインヒビターとして使用するにはその汎用性に課題がある。
【００１０】
特に、リンカーとして一般的な鎖状連結基を用いているため、レセプターの認識部位である５つの糖部位の位置の自由度が高くなり過ぎてしまい、対象とするレセプターの種類によっては、レセプター認識の際の選択性、相互反応の特異性が低くなってしまうものと推測される。具体的に、非特許文献３記載の糖化合物は、その５つの糖部位のうち任意の２つの糖部位間のとり得る最大距離が、最も強い結合を形成する分子ではおよそ１８０オングストロームであり、レセプターの認識部位間の距離（４５オングストローム）と大きく異なっている。このことから、この分子はレセプターの形態に応じて糖の相対位置が変化し、レセプターに対し強い結合を形成すると主張されている。これに対して、自由度がより小さく、且つ、糖部位間の相対位置がレセプターの形状に近い分子を設計すれば、特定のレセプターのみに対して選択的に、より強固な配位が達成できることが期待される。
また、特定のレセプターのみに対し低濃度で作用する、より有効なインヒビターが開発されれば、医薬として有用な化合物となる。
【００１１】
現在のところ、生理活性発現に重要なレセプターのインヒビターとして報告されている化合物の種類は、非特許文献２及び非特許文献３記載の技術を含め非常に限られている。よって、様々なレセプター、特にペンタメリックレセプターのインヒビターとして有効に使用できる、新たな化合物の開発が求められていた。
一方、フラーレン誘導体についても、現在報告されているフラーレン誘導体の種類はまだ少数である。特に、チオール基やスルフィド基等の硫黄原子含有有機基を複数個、好ましくは特定の位置に有するフラーレン誘導体は、生理活性や特異な反応性が期待できるため、このようなフラーレン誘導体の開発が求められていた。
【００１２】
即ち、本発明の目的は、生理活性発現に重要な各種のレセプター、特にペンタメリックレセプターのインヒビターとして有効に使用できる糖化合物を提供すること、また、この糖化合物並びにその原料等として使用できるほか、電子材料、半導体、生理活性物質、医薬品等として有用な、新規フラーレン誘導体及びその製造方法を提供することに存する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明者らは、各種レセプター、特に上述のペンタメリックレセプターのインヒビターとして有用な化合物について鋭意検討した結果、５つの糖部位を有する糖化合物において、これら５つの糖部位を特定の空間内に集中的に配置することにより、当該レセプターに対してこれら５つの糖部位で強固に配位することが可能な構造の分子となることを見出した。また、この様な構造の糖化合物を実現すべく鋭意検討を重ねた結果、フラーレン誘導体を用いることによってその合成に成功した。更に、その原料及び反応中間体として、チオール含有有機基やスルフィド含有有機基等の硫黄原子含有有機基を複数個有する新規なフラーレン誘導体が得られることを見出し、以上の知見に基づいて本発明を完成した。
【００１４】
即ち、本発明の趣旨は、互いに直接結合していない５個の糖部位がリンカーを介して結合した糖化合物であって、該５個の糖部位のうち任意の２個の糖部位間のとり得る最大距離が、自由可動範囲内における最大値で、何れの２個の糖部位の組み合わせにおいても５．５ｎｍ以下であることを特徴とする、糖化合物に存する。
また、本発明の別の要旨は、この糖化合物を、レセプターのインヒビターとして使用することを特徴とする、糖化合物の使用方法に存する。
更に、本発明の別の要旨は、硫黄原子含有有機基が複数個、フラーレン骨格に結合してなることを特徴とする、フラーレン誘導体に存する。
また、本発明の更に別の要旨は、チオール基含有フラーレン誘導体を塩基の存在下、求電子試薬と反応させることにより、スルフィド基含有フラーレン誘導体を製造することを特徴とする、フラーレン誘導体の製造方法に存する。
【発明の効果】
【００１５】
本発明に係る糖化合物は、特定の空間内に集中的に配置された５つの糖部位を有することから、対象とするレセプターを高い選択性で認識し、これと特異的に相互作用する。従って、生理活性発現に重要な各種のレセプター、特にペンタメリックレセプターのインヒビターとして有効に使用することができる。
また、本発明に係るフラーレン誘導体は、各種反応に有用なチオール含有有機基やスルフィド含有有機基等の硫黄原子含有有機基を複数個有することから、上述の糖化合物を始め各種の化合物を合成する際の原料及び中間体として有効に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下、本発明について、まず本発明に係る糖化合物、続いて本発明に係るフラーレン誘導体の順に詳細に説明し、併せてそれぞれの製造方法及び使用方法についても説明する。
【００１７】
〔１．糖化合物〕
本発明に係る糖化合物は、互いに直接結合していない５個の糖部位がリンカーを介して結合した糖化合物であって、該５個の糖部位のうち任意の２個の糖部位間のとり得る最大距離が、自由可動範囲内における最大値で、何れの２個の糖部位の組み合わせにおいても５．５ｎｍ以下であることを、その特徴としている。
【００１８】
糖部位は、対象となるレセプターを認識する部位であり、具体的には糖の残基をいう。糖の種類は特に制限されず、単糖類であっても二糖類以上の多糖類であってもよいが、合成時における原料入手の容易さの観点から、単糖類又は二糖類が好ましく、また、天然に存在する糖が好ましい。
なお、５個の糖の種類は全て同一でも良く、互いに異なっていても良いが、合成の容易性及びインヒビターとしての性能向上の観点から、全て同一であることが好ましい。
【００１９】
具体的に、単糖類としては、アルドース系の糖であってもケトース系の糖であってもよいが、５炭糖又は６炭糖が好ましい。また、アミノ糖等の修飾糖であってもよい。好ましい単糖の具体例としては、Ｄ−リボース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−リキソース、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−タロース、Ｄ−リブロース、Ｄ−キシルロース、Ｄ−プシコース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−ソルボース、Ｄ−タガトース、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン等が挙げられる。
【００２０】
また、二糖類としては、上に挙げる単糖２分子が脱水した形で結合したものであって、一方の糖分子が他方の糖分子のアノメリック炭素に対して酸素原子を介して結合しているものが挙げられる。結合する２分子の単糖は、同一の種類であっても異なる種類であっても良い。好ましい二糖の具体例としては、天然に存在するトレハロース、スクロース、マルトース、セロビオース、ラクトース等が挙げられる。
【００２１】
リンカーとは、５個の糖部位の各々と結合することにより、これらの糖部位を相互に連結する部位をいう。リンカーの種類は特に制限されず、任意の有機連結基を用いることができるが、オリゴ糖や多糖等の糖からなる連結基よりも、有機合成的手法での製造が容易なリンカーである方が、設計されたリンカーを選択的に合成することができるので好ましい。有機連結基の具体例としては、ポリエチレングリコールやその誘導体、官能基化ポリスチレン、各種のデンドリマー、フラーレン及びその誘導体等の炭素クラスター等が挙げられる。但し、後述する糖部位の相対位置の制御が容易である点、並びに、後述する製造方法によって容易に合成可能である点から、フラーレン骨格を有するものが好ましい。具体的には、５重付加フラーレン誘導体であって、５つの有機基の各々に糖部位が結合する構造のものが好ましい。
【００２２】
５個の糖部位とリンカーとの結合形態は特に制限されない。糖残基の何れの炭素においてリンカーに結合していてもよく、また、この炭素でリンカーに直接結合していても、酸素、窒素、硫黄等のヘテロ元素を介してリンカーに結合していてもよい。但し、合成の容易さの観点から、何れの糖残基もそのアノマー位炭素においてリンカーに結合していることが好ましく、また、このアノマー位炭素が酸素を介してリンカーに結合していることが好ましい。
【００２３】
更に、本発明に係る糖化合物は、これら５個の糖部位が一定の空間に集中的に存在する構造を採ることを、大きな特徴としている。具体的には、これら５個の糖部位の相対位置を、任意の２つの糖部位の最も離れた原子同士の直線距離で表現した場合に、これらの原子間距離の値が、自由可動範囲内における最大値で、何れの２個の糖部位の組み合わせにおいても通常５．５ｎｍ以下、好ましくは５．０ｎｍ以下、中でも好ましくは４．５ｎｍ以下、更に好ましくは４．０ｎｍ以下、特に好ましくは３．５ｎｍ以下となるようにする。一方，下限は１．０ｎｍ以上である。
【００２４】
なお、「自由可動範囲」とは、ある分子内の化学結合を崩すことなく取りうるあらゆる原子配置を表わす。また、自由可動範囲内における原子間距離の「最大値」とは、ある分子についてこの様な「自由可動範囲」を考えた場合に、対象となる２原子間の距離が取り得る最大値をいう。本発明の糖化合物は、この自由可動範囲内における原子間距離の最大値が、上記規定範囲内に存在することによって、糖部位の自由度が制御され、これら糖部位の相対位置が安定になるので、対象とするレセプターの認識時における選択性及び反応時の特異性を更に向上させることができる。
この自由可動範囲内における最大値は、具体的には、分子模型で該化合物を組み、自由に配座を動かした際に、糖部位を形成する原子のうち２つが互いに最も遠く離れた状態になる配座において、その２つの原子同士の距離を実測して得られる値である。
【００２５】
本発明では、レセプター認識部位である５個の糖部位を、この様に特定の限られた空間内に配置することによって、生理活性発現に重要な各種のレセプターを選択性良く認識し、特異的に相互反応させることが可能となる。特に、上述の様にフラーレン骨格を有するリンカーを使用することによって、鎖状炭化水素等のリンカーを用いた場合と比べて糖部位の自由度が制御され、これら糖部位の相対位置が安定するので、対象とするレセプターの認識時における選択性及び反応時の特異性を更に向上させることができる。
【００２６】
なお、本発明に係る糖化合物においては、糖部位相互間に存在する原子数も所定の範囲内に制御することが好ましい。具体的には、２つの糖部位の組み合わせを考えた場合に、任意の２つの糖部位の最も離れた原子同士を結ぶ最短の経路において、これら２つの原子間を結合する分子鎖を形成している原子（主に炭素原子、また一部は酸素、窒素、硫黄等のへテロ原子である。）の数が、何れの２つの糖部位の組み合わせにおいても、通常５０以下、中でも４０以下、更には３５以下とすることが好ましい。このような範囲にすることによって、糖部位の自由度をより制御することができ、これら糖部位の相対位置が安定するので、対象とするレセプターの認識時における選択性及び反応時の特異性を更に向上させることができる。
【００２７】
本発明に係る糖化合物は、上記の特徴を満たすものであれば、その詳細な構造は特に制限されない。なお、好ましい具体例並びにその製造方法については、後の〔２−３．糖スルフィド５重付加誘導体〕の欄において詳細に説明する。
【００２８】
以上、詳述したように、本発明に係る糖化合物は、５つの糖部位が一定の空間内に存在する特有の構造を有することから、生理活性物質、特にShiga-toxinやCholera-toxin等のペンタメリックレセプターとを始めとする各種のレセプターのインヒビター及びその原料として有用である。また、リンカーがフラーレン骨格を含む構造である場合には、水溶性の糖部位と水親和性の低いフラーレン部位を有する化合物、即ち両親媒性のフラーレン誘導体となるため、特に超分子構造形成の基本ユニットとしても有用である。
【００２９】
〔２．フラーレン誘導体〕
本発明に係るフラーレン誘導体は、硫黄原子含有有機基が複数個、フラーレン骨格に結合してなることを特徴とする。
本明細書において「フラーレン」とは、閉殻状の炭素クラスターを言い、その炭素数は通常６０〜１２０である。具体例としてはＣ60、Ｃ70、Ｃ76、Ｃ78、Ｃ82、Ｃ84、Ｃ90、Ｃ94、Ｃ96及びより高次の炭素クラスターが挙げられる。これらのうち、本発明ではＣ60又はＣ70が好ましく、Ｃ60が最も好ましい。
また、「フラーレン誘導体」とは、これらのフラーレンに対して特定の基が付加した化合物を言い、「フラーレン骨格」とは、フラーレン又はフラーレン誘導体の閉殻構造を構成する炭素骨格を言う。
【００３０】
硫黄原子含有有機基の種類は特に制限されないが、後述する製造方法によって容易に製造できる観点、並びに前述の糖化合物の製造に使用できるという点から、チオール基を含有する有機基（以下、適宜「チオール含有有機基」という。）又はスルフィド基を含有する有機基（以下、適宜「スルフィド含有有機基」という。）であることが好ましい。
【００３１】
チオール基は−ＳＨで表わされる。チオール基はフラーレン骨格に直接結合していても、何らかの連結基を介して間接的に結合していてもよいが、合成の容易さの観点から、フラーレン骨格に間接的に結合しているものが好ましい。間接的に結合している場合、チオール基とフラーレン骨格を結ぶ連結基１個に対して通常１個のチオール基が結合し、これらチオール基１個と連結基１個との組がチオール含有有機基１個に相当することになる。
一方、スルフィド基は、上述のチオール基が有する水素原子が他の有機基で置換されたものものである。スルフィド基がフラーレン骨格に間接的に結合している場合、これらスルフィド基１個と連結基１個との組がスルフィド含有有機基１個に相当することになる。
【００３２】
硫黄原子含有有機基の数は２以上であれば特に制限されないが、合成の容易さの観点からは２〜１０が好ましく、中でも２，３，５，１０が好ましく、特に５が好ましい。即ち、本発明に係るフラーレン誘導体は、５個の硫黄原子含有有機基がフラーレン骨格に結合した５重付加フラーレン誘導体であることが好ましい。
但し、５重付加フラーレン誘導体等のように奇数個の硫黄原子含有有機基を有するフラーレン誘導体の場合、フラーレン誘導体が電荷もラジカルもない状態で存在するためには、フラーレン骨格が偶数個のシグマ結合を有している必要があるので、通常はフラーレン骨格上にもう１つの結合を有することになる。ここには通常、水素原子が付加している。
【００３３】
複数の硫黄原子含有有機基の種類は、全て同一であっても互いに異なっていても良いが、合成の容易さの観点からは、全て同一であることが好ましい。
複数の硫黄原子含有有機基の相対的な位置関係は特に制限されないが、５重付加フラーレン誘導体の場合、これら５個の硫黄原子含有有機基が下記式（Ｉ）で表わされる相対位置でフラーレン骨格に結合し、更に１個の水素原子が同じく下記式（Ｉ）で表わされる相対位置でフラーレン骨格に結合した構造を有していることが好ましい。
【００３４】
【化１】
2005112816.tif 000002
上記式（Ｉ）中、ＲS1〜ＲS5は各々、硫黄原子含有有機基を表わす。
５個の硫黄原子含有有機基ＲS1〜ＲS5をこのような相対位置に有するフラーレン誘導体は、元のフラーレンＣnに対して（ｎ−１０）π系の共役がフラーレン骨格上に残っているため、フラーレンの電子的性質が維持されるという点から好ましい。
【００３５】
以下、５重付加フラーレン誘導体の好ましい例として、全ての硫黄原子含有有機基がチオール含有有機基であるもの（以下、適宜「チオール５重付加誘導体」と略称する。）、及び、全ての硫黄原子含有有機基がスルフィド基含有有機基であるもの（以下、適宜「スルフィド５重付加誘導体」という。）、更にはスルフィド５重付加誘導体の一種であって、全てのスルフィド基が糖を含有するもの（以下、適宜「糖スルフィド５重付加誘導体」という。）を取り上げ、詳細に説明する。
【００３６】
〔２−１．チオール５重付加誘導体〕
本発明に係るチオール５重付加誘導体は、５重付加フラーレン誘導体において、５個の硫黄原子含有有機基の全てが下記式（II−１）で表わされるものである。
【化２】
2005112816.tif 000003
式（II−１）中、Ｒ1は、２価の有機基を表わす。２価の有機基としては特に制限されないが、通常は２価の脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基が用いられる。
【００３７】
２価の脂肪族炭化水素基の種類は特に制限されない。すなわち飽和でも不飽和でもよく、鎖状でも環状でもよく、また、鎖状の場合には直鎖状でも分岐鎖状でもよい。脂肪族炭化水素基の炭素数は、通常１〜１０、好ましくは１〜６である。具体例としては、メチレン基、ジメチレン基（エチレン基）、トリメチレン基、テトラメチレン基等のモノ又はポリメチレン基；プロピレン基、ブチレン基、１，４−シクロペンチレン基、プロピニレン基等が挙げられる。
【００３８】
２価の芳香族炭化水素基の種類も特に制限されない。芳香環の数は一つでも複数でもよく、複数の場合にはそれらの環が縮合していてもよい。また、本発明の趣旨に反しない程度において、各種の置換基を有していても良い。芳香族炭化水素基の炭素数は、通常６〜１４、好ましくは６〜１０、特に好ましくは６である。具体例としては、以下の式で表わされる基が挙げられる。
【化３】
2005112816.tif 000004
【００３９】
これら２価の脂肪族炭化水素基及び芳香族炭化水素基は、本発明の趣旨に反しない範囲において、一種又はそれ以上の置換基を有していても良い。置換基の具体例としては、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、エステル基（−ＣＯ2ＣＨ3，−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3，−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ等）、カルボキシル基（−ＣＯ2Ｈ）、アミノ基（−ＮＨ2，−ＮＨＣＨ3，−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2等）、ハロゲン原子（−Ｂｒ，−Ｃｌ、−Ｆ等）、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ等）、エーテル基等が例示される（なお、「Ｐｈ」はフェニル基を表わす）。脂肪族炭化水素基又は芳香族炭化水素基がこれらの置換基を有する場合には、置換基も含めたＲ1全体の炭素数が、上記規定の範囲を満たすようにする。
【００４０】
これら２価の脂肪族炭化水素基と芳香族炭化水素基を比較すると、誘導体合成で用いる試薬の入手の容易さ、合成の容易さ及び誘導体の安定性等の観点から、２価の芳香族炭化水素基の方が好ましい。２価の芳香族炭化水素基の中でも、具体的にはフェニレン基が好ましく、特に１，４−フェニレン基が好ましい。
【００４１】
なお、５個のＲ1は、互いに異なっていても全て同一であってもよいが、合成の容易さ及び誘導体の安定性等の観点から、全て同一であることが好ましい。
すなわち、特に好ましいＲ1を有するチオール５重付加誘導体は、以下の一般式で表されることになる。
【化４】
2005112816.tif 000005
なお、上記一般式を始めとして、本明細書を通じてＣnは炭素数ｎのフラーレン骨格を表わす。
【００４２】
また、チオール含有有機基の相対的な位置関係としては、上述の式（Ｉ）で表わされる部分構造において、窒素原子含有有機基ＲS1〜ＲS5が全て上記式（II−１）のチオール含有有機基である構造が好ましい。
即ち、本発明に係るチオール５重付加誘導体としては、下記一般式（Ａ）で表わされる部分構造をＣ60骨格上に有するチオール５重付加Ｃ60誘導体が好ましい。
【化５】
2005112816.tif 000006
なお、一般式（Ａ）におけるＲ1は、一般式（II−１）の同じ符号と同義である。
【００４３】
本発明に係るチオール５重付加誘導体は、公知文献に示されている５重付加フラーレン誘導体の製造方法と同様の方法で製造することができる。すなわち、目的とするフラーレン誘導体のチオール含有有機基に対応するGrignard試薬と１価の銅化合物から調製される有機銅試薬を、フラーレンに対して反応させることにより合成される。
【００４４】
なお、チオール基が保護されていないとGrignard試薬の調製が困難であるため、通常は下記反応式で表わされる様に、１）予めチオール基を適当な保護基Ｗで保護したGrignard試薬を調製し、２）これと１価の銅試薬とを調製した有機銅試薬をフラーレン骨格と反応させてから酸で反応を停止させ、チオール基が保護された５重付加チオール誘導体を得た後、３）適切な方法でこれを脱保護することにより、目的とするチオール５重付加体が得られる。
【化６】
2005112816.tif 000007
なお、上記反応式において、「Ｍｅ」はメチル基を表わす。また、Ｒ1は、一般式（II−１）及び（II−２）の同じ符号と同義である。
【００４５】
チオール基の保護基Ｗ（以下、適宜「チオール保護基」という。）としては、例えばProtective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, p.454-493に記載された公知の保護基を用いることができる。具体的には、Ｗがブチル基、ベンジル基、ｔ−ブチル基、９−フルオレニルメチル基等のチオエーテル型の保護基；Ｗがメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、フェニルチオメチル基等のチオアセタール系の保護基；Ｗが２−（トリメチルシリル）エチル基等の置換チオエチルエーテル型の保護基が挙げられる。中でも、脱保護の容易さの観点からは、チオアセタール系の保護基が好ましい。チオアセタール系の保護基としては、チオアセタール型及びジチオアセタール型の保護基があり、中でもチオアセタール型の保護基がより好ましい。チオアセタール型の保護基としては、特にテトラヒドロピラニル基が好ましく用いられる。
【００４６】
脱保護の方法は、チオール保護基の種類によって異なるが、それぞれの保護基に対して知られている公知の脱保護方法によって行なうことができる。例えば、最も好ましい例であるテトラヒドロピラニル基の脱保護は、トリフルオロ酢酸等の酸の存在下、２−メルカプトエタノール等のチオール類とのアセタール交換反応により行なわれる。具体的には、下記反応式で表わされる様に、保護体をｏ−ジクロロベンゼン等の芳香族系溶媒中に溶解した後、過剰量の２−メルカプトエタノールと過剰量の酸を加え、室温〜８０℃の温度で１０分〜数時間反応させることにより脱保護を行なう。
【００４７】
【化７】
2005112816.tif 000008
これらの５重付加反応及び脱保護反応は、いずれも高い選択性で進行し、高収率で目的物を与える。フラーレン原料を基準としたチオール５重付加誘導体の収率は、通常８０％以上である。
【００４８】
本発明に係るチオール５重付加誘導体は、分子内にチオール基を５つ有するフラーレン誘導体であり、以下に述べる更なるフラーレン誘導体の合成への中間物質として有用である。また、金属表面へのチオール部位での結合形成が可能であるため、金表面をフラーレン誘導体で単層被覆した材料の製造や、金表面への配列による微細構造の形成に用いることができる。更には、種々の電子材料や生理活性物質として有用である。
【００４９】
〔２−２．スルフィド５重付加誘導体〕
本発明に係るスルフィド５重付加誘導体は、５個の硫黄原子含有有機基の全てが下記式（II−２）で表わされるものである。
【化８】
2005112816.tif 000009
式（II−２）中、Ｒ1は、２価の有機基を表わす。その詳細な特徴及び好ましい具体例は、前述した式（II−１）におけるＲ1と同一である。
【００５０】
すなわち、５個のＲ1は、全て１，４−フェニレン基であることが好ましいことから、特に好ましいＲ1を有するスルフィド５重付加誘導体は、以下の一般式で表されることになる。
【化９】
2005112816.tif 000010
【００５１】
Ｒ2は、１価の有機基を表わす。１価の有機基の種類は特に制限されないが、アルキル基又はアリール基が好ましい。アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、ブチル基が挙げられる。アリール基の具体例としては、フェニル基、ナフチル基、ベンジル基が挙げられる。これらの１価の有機基の炭素数は、通常１〜２０、好ましくは１〜１６、より好ましくは１〜８であり、更に、１以上の置換基を有していてもよい。置換基の具体例としては、ヒドロキシ基（−ＯＨ）、エステル基（−ＣＯ2ＣＨ3，−ＣＯ2ＣＨ2ＣＨ3、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3，−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ等）、カルボキシル基（−ＣＯ2Ｈ）、アミノ基（−ＮＨ2，−ＮＨＣＨ3，−Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2等）、ハロゲン原子（−Ｂｒ，−Ｃｌ、−Ｆ等）、カルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ等）、チオカルボニル基（−Ｃ（＝Ｓ）Ｈ等）、チオエーテル基（−ＳＣＨ3等）、エーテル基等が例示される（なお、「Ｐｈ」はフェニル基を表わす）。エーテル基の場合、メチルエーテル、エチルエーテル等の単純な鎖状エーテルであっても、テトラヒドロピラニルエーテル、フェニルエーテル等の環状エーテルであってもよく、また単糖又は多糖等の糖残基がその酸素原子で結合したものであってもよい。これらのうち、好ましいのは、ヒドロキシル基、カルボキシル基、エーテル基である。
【００５２】
また、スルフィド含有有機基の相対的な位置関係としては、上述の式（Ｉ）で表わされる部分構造において、窒素原子含有有機基ＲS1〜ＲS5が全て上記式（II−２）のスルフィド含有有機基である構造が好ましい。
即ち、本発明に係るスルフィド５重付加誘導体としては、下記一般式（Ｂ）で表わされる部分構造をＣ60骨格上に有するスルフィド５重付加Ｃ60誘導体が好ましい。
【化１０】
2005112816.tif 000011
なお、一般式（Ｂ）におけるＲ1及びＲ2は、一般式（II−１）及び（II−２）の同じ符号と同義である。
【００５３】
なお、Ｒ2が上述したチオール保護基であるフラーレン誘導体も、本発明に係るスルフィド５重付加誘導体に該当する。チオール保護基としては、例えば上述のProtective Groups in Organic Synthesis 3rd Edition p.454-493に記載された公知の保護基が挙げられる。従って、上述した本発明のチオール５重付加誘導体の合成中間体ＨＣn（−Ｒ1−Ｓ−Ｗ）5が、そのまま本発明に係るスルフィド５重付加誘導体となり得る。
【００５４】
また、本発明に係るスルフィド５重付加誘導体は、下記反応式によって表わされる様に、前述したチオール５重付加誘導体を塩基と反応させることによりチオール部位をチオレートアニオンとした後、適当な求電子試薬でＲ2基を導入することによって合成することもできる。
【化１１】
2005112816.tif 000012
なお、上記反応式におけるＲ1及びＲ2は、一般式（II−１）及び（II−２）の同じ符号と同義である。Ｘについては後述する。
【００５５】
特に、原料となるチオール５重付加誘導体として、上記一般式（Ａ）で表わされる構造を有するものを用いれば、上記反応式による製造方法の反応条件下で高選択的に該スルフィド５重付加誘導体が製造されるため特に好ましい。これは、スルフィド５重付加誘導体と塩基との反応でチオレートアニオンを発生させる際に、フラーレン骨格上の水素原子も引き抜かれて安定なシクロペンタジエニルアニオンを形成し、フラーレン骨格に対する副反応が起こり難くなるためであると考えられる。一方、上記一般式（Ａ）の構造をとらないチオール５重付加誘導体では、上記反応式の反応条件によってチオール部位のフラーレン骨格への求核反応が併発してしまい、選択性が低下する傾向にある。
【００５６】
なお、この製造方法は、Ｒ2が一般にチオール保護基として知られるものである場合にも適用できる。その場合は、フラーレン自体を原料とする製造方法全体として見た場合、５重付加反応で一旦生成したチオール５重付加誘導体のチオール保護基を交換したことになる。
【００５７】
これらの反応において用いられる塩基としては、通常、アルカリ金属のアルコキシド、ヒドロキシド、ヒドリド等が挙げられる。塩基の使用量は、チオール誘導体に対するモル比の値で、通常５等量以上、好ましくは６等量以上、また、通常１２等量以下、好ましくは１０等量以下である。
【００５８】
求電子試薬としては、一般式Ｒ2−Ｘで表される脱離基を有する試薬が用いられる。ここで、Ｒ2は式（II−２）におけるＲ2と同一であり、目的とするスルフィド５重付加誘導体のＲ2に応じて適切な求電子試薬を選択することになる。本製造方法では、反応するアニオンが安定なチオレートアニオンであるため、−ＯＨ基、−ＣＯ2Ｈ基等の極性官能基を保護しない形でＲ2に含んでいるものも用いることができる。また、Ｘは脱離基であり、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ等のハロゲン原子、アセトキシ基等のカルボキシル基、メタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等があげられる。主に反応性や入手の容易さの観点から、任意のＲ2基に対して適当なＸが選択される。
【００５９】
反応は通常、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒と水の混合溶媒中、室温で行なわれる。チオール５重付加誘導体に対して初めに塩基を加えた後、Ｒ2基を導入するための求電子試薬と反応させることもできるし、塩基と求電子試薬とを同時にチオール５重付加誘導体に作用させ反応させることもできる。反応は通常１０分〜数時間で完結する。反応は通常、希塩酸等の薄い酸を添加することで停止させ、沈殿する粗生成物を中性の水でよく洗浄することで、目的とするスルフィド５重付加誘導体が得られる。必要に応じてカラムクロマトグラフィーや再結晶等の手法を用いることにより、得られたスルフィド５重付加誘導体を精製してもよい。
【００６０】
本発明に係るスルフィド５重付加誘導体は、フラーレン骨格と５個のスルフィド基とをともに有する化合物であり、スルフィド結合によって種々の有機基を導入することが可能なため、生理活性物質や電子材料、ナノ構造の構成単位等として有用である。
【００６１】
〔２−３．糖スルフィド５重付加誘導体〕
上述した本発明に係るスルフィド５重付加誘導体において、式（II−２）のＲ2として下記式（III）で表わされる基を用いることにより、本発明に係る糖スルフィド５重付加誘導体が得られる。
【化１２】
2005112816.tif 000013
式（III）中、Ｒ3は、２価の脂肪族炭化水素基を表わす。その種類は特に制限されない。すなわち飽和でも不飽和でもよく、鎖状でも環状でもよく、また、鎖状の場合には直鎖状でも分岐鎖状でもよい。脂肪族炭化水素基の炭素数は、通常１〜１０、好ましくは１〜６、更に好ましくは１〜４である。具体例としては、メチレン基、ジメチレン基（エチレン基）、トリメチレン基、テトラメチレン基等のモノ又はポリメチレン基；プロピレン基、ブチレン基、１，４−シクロペンチレン基、プロピニレン基等が挙げられる。中でも直鎖状の飽和炭化水素基が好ましい。具体的にはメチレン基、ジメチレン基（エチレン基）、トリメチレン基が好ましく、中でもジメチレン基（エチレン基）が特に好ましく用いられる。
なお、５個のＲ3の種類は全て同一でも良く、互いに異なっていても良いが、合成の容易性の観点から、全て同一であることが好ましい。
【００６２】
Ｙは、糖の残基を表わす。糖残基の一部若しくは全ての水酸基が、ベンジル基や置換ベンジル基等のベンジル型保護基や、アセチル基やベンゾイル基等のエステル型保護基等、一般に糖の保護基として用いられる保護基によって保護されていても良く、或いは全ての水酸基が保護されていないものであっても良い。特に、糖スルフィド５重付加誘導体のインヒビターとしての用途を考えると、全ての水酸基が保護されていないものが好ましい。糖の種類は特に制限されず、単糖類であっても二糖類以上の多糖類であってもよいが、合成時における原料入手の容易さの観点から、単糖類又は二糖類が好ましく、また、天然に存在する糖が好ましい。
なお、５個の糖残基Ｙの種類は全て同一でも良く、互いに異なっていても良いが、合成の容易さの観点から、全て同一であることが好ましい。
【００６３】
具体的に、単糖類としては、アルドース系の糖であってもケトース系の糖であってもよいが、５炭糖又は６炭糖が好ましい。また、アミノ糖等の修飾糖であってもよい。好ましい単糖の具体例としては、Ｄ−リボース、Ｄ−アラビノース、Ｄ−キシロース、Ｄ−リキソース、Ｄ−アロース、Ｄ−アルトロース、Ｄ−グルコース、Ｄ−マンノース、Ｄ−グロース、Ｄ−イドース、Ｄ−ガラクトース、Ｄ−タロース、Ｄ−リブロース、Ｄ−キシルロース、Ｄ−プシコース、Ｄ−フルクトース、Ｄ−ソルボース、Ｄ−タガトース、Ｄ−グルコサミン、Ｄ−ガラクトサミン等が挙げられる。
【００６４】
また、二糖類としては、上に挙げる単糖２分子が脱水した形で結合したものであって、一方の糖分子が他方の糖分子のアノメリック炭素に対して酸素原子を介して結合しているものが挙げられる。結合する２分子の単糖は、同一の種類であっても異なる種類であっても良い。好ましい二糖の具体例としては、天然に存在するトレハロース、スクロース、マルトース、セロビオース、ラクトース等が挙げられる。
【００６５】
また、糖残基Ｙと基Ｒ3との結合形態は特に制限されない。即ち、糖残基Ｙの何れの炭素においてリンカーに結合していてもよく、また、この炭素でリンカーに直接結合していても、酸素、窒素、硫黄等のヘテロ元素を介してリンカーに結合していてもよい。但し、合成の容易さの観点から、何れの糖残基Ｙもそのアノマー位炭素においてリンカーに結合していることが好ましく、また、このアノマー位炭素が酸素を介してリンカーに結合していることが好ましい。
【００６６】
本発明に係る糖スルフィド５重付加誘導体として特に好ましいのは、リンカーがフラーレン骨格を有するとともに、５個の糖部位が下記一般式（Ｃ）で表わされる構造の下でフラーレン骨格に結合しているフラーレン誘導体である。
【００６７】
【化１３】
2005112816.tif 000014
なお、上記一般式（Ｃ）中、Ｒ1，Ｒ3及びＹは、前述した式（II−１）及び（III）における同じ符号と同義である。
【００６８】
一般式（Ｃ）の糖スルフィド５重付加誘導体は、Ｒ1及びＲ3を変化させることによって、５個の糖残基Ｙの相対位置及び自由度を変化させることができる。よって、一般式（Ｃ）の糖スルフィド５重付加誘導体において、５個の糖残基Ｙのうち任意の２個の糖部位間のとり得る最大距離が、何れの２個の糖残基Ｙの組み合わせにおいても５．５ｎｍ以下となるように制御することにより、これを上述の本発明に係る糖化合物として用いることが可能である。
【００６９】
本発明に係る糖化合物として、一般式（Ｃ）の糖スルフィド５重付加誘導体を用いれば、対象となるレセプターの種類に応じてＲ1及びＲ3の種類を適切に選択することにより、レセプター認識能力の精密な制御が可能であるので極めて好ましい。また、リンカーとしてフラーレン骨格を使用しているので、５個の糖残基（糖部位）Ｙを上記範囲の空間内に制御することが容易であるとともに、鎖状炭化水素等のリンカーを用いた場合と比べて糖部位の自由度が制御され、これら糖部位の相対位置が安定するので、対象とするレセプターの認識時における選択性及び反応時の特異性を更に向上させることができる。
【００７０】
一般式（Ｃ）のフラーレン誘導体は、前述した本発明に係るスルフィド５重付加誘導体の製造方法を用いることにより、合成することができる。すなわち、Ｘ−Ｒ3−Ｙ（Ｘは脱離基を表わし、Ｒ3及びＹは一般式（Ｃ）と同様の基を表わす。）で表わされるアルキル化剤と、チオール５重付加誘導体と、塩基との反応によって、フラーレン１分子に対しスルフィド結合を介して５個の糖残基Ｙが導入される。
【００７１】
上述の製造方法は、糖残基として保護された糖部位を有する試薬を用いても良く、また、保護されていない糖部位を有する試薬を用いても良い。特に、上述の製造方法は、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒中で行なわれるため、糖残基Ｙとして、水酸基が保護されていない水溶性の糖残基を用いることができる点が大きな特徴である。よって、保護されていない糖部位を有する試薬を用いるのが好ましく、この場合、得られた生成物は、保護されていない糖残基Ｙが５個、フラーレン誘導体に結合した分子となる。
この製造方法によれば、有機合成的に比較的扱い難い、糖残基が付加したフラーレン誘導体を、糖の保護・脱保護の過程を経ることなく得ることができるという点で、合成手法として極めて優れていると言える。
【実施例】
【００７２】
［実施例１］
【化１４】
2005112816.tif 000015
上記反応式に従って反応を行なった。具体的には、フラーレンＣ60（１．００ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）と、有機銅試薬ＣｕＢｒ・Ｍｅ2Ｓ（６．９７ｇ，２７．８ｍｍｏｌ）を、脱気したｏ−ジクロロベンゼン（１００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液にＴＨＰ−Ｓ−Ｃ6Ｈ4−ＭｇＢｒ（０．８１０Ｍ in ＴＨＦ，３４．３ｍＬ，２７．８ｍｍｏｌ）を加えて反応させた。なお、本明細書において「Ｍｅ」とはメチル基を表わし、「ＴＨＰ」とはテトラヒドロピラニル基を表わす。
【００７３】
１時間反応させた後、脱気したＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液を反応液に加えた。濃茶色の沈殿をショートパスシリカゲルカラムで除去した後、溶液を１００ｍＬまで減圧濃縮した。更にヘキサンを加えることで、オレンジ色の沈殿が生成した。この生成物を濾別し、１．８２ｇ（０．９３１ｍｍｏｌ，収率６７％）の生成物を回収するとともに、濾液を更に濃縮し、ヘキサンを加えることで、更に０．７１０ｇ（０．３６１ｍｍｏｌ）の生成物を回収した。よって、生成物の収量は合計で２．５３ｇ（１．２９２ｍｍｏｌ，収率９３％）となった。
【００７４】
得られた生成物について、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＨＲ−ＭＳの各分析を行なった。分析条件及び結果を以下に示す。
ＩＲ（ｐｏｗｄｅｒ）：２９３５，２８４６，２３６０，２３４２，１５９０，１４９０，１１８７，１０７７，１０３４，１００３，８１０（ｃｍ-1）；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ １．５６−１．７２（ｍ，１５Ｈ），１．７５−１．９４（ｍ，１０Ｈ），１．９５−２．０８（ｍ，５Ｈ），３．５０−３．６４（ｍ，５Ｈ），４．０７−４．２１（ｍ，５Ｈ），５．１３−５．１８（ｍ，３Ｈ），５．１８−５．２４（ｍ，３Ｈ），７．２３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，１０Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ２１．６９， ２１．７９， ２５．４９， ２５．５３， ３１．５１， ５８．４１， ５８．５５， ６０．５６， ６２．７５， ６４．５７， ６４．７１， ６４．７６， ８４．９３， ８５．０１， ８５．０５， ８５．１２， １２７．９７， １２８．２３， １２８．３７， １３０．９１， １３１．１１， １３１．１５， １３１．２２， １３４．６０， １３４．７０， １３４．７２， １３５．１３， １３７．７９， １３７．８２， １３７．９２， １４３．００， １４３．４７， １４３．７１， １４３．９１， １４３．９９， １４４．０９， １４４．１３， １４４．１８， １４５．１１， １４５．３６， １４５．５５， １４５．５９， １４５．６６， １４６．６７， １４６．８７， １４６．９６， １４７．３６， １４７．５３， １４７．８８， １４８．０４， １４８．１８， １４８．４６， １４８．５０， １４８．５５， １５１．１５， １５１．１９， １５１．７６， １５２．３３， １５５．７３， １５５．７６；
ＨＲ−ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＴＯＦ，ｎｅｇａｔｉｖｅ）：ｍ／ｚ calcd for Ｃ115Ｈ66Ｏ5Ｓ5［Ｍ−Ｈ］- １６８５．３４３６， found:１６８５．３３６３．
【００７５】
以上の結果から、本生成物は、上記反応式の化学式（１）で表わされるフラーレン誘導体（ＴＨＰスルフィド型誘導体）であることが確認された。なお、得られたフラーレン誘導体（１）は、保護基であるテトラヒドロピラニル基の不斉中心によるジアステレオマーの混合物であると考えられる。
【００７６】
［実施例２］
【化１５】
2005112816.tif 000016
上記反応式に従って反応を行なった。具体的には、実施例１で得られたフラーレン誘導体（１）（２６１ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下でｏ−ジクロロベンゼン（１５５ｍＬ）に溶解し、２−メルカプトエタノール（７８ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（７８ｍＬ）を順に反応液に加えた。トリフルオロ酢酸を加える際、反応液の温度が若干上昇した。反応液を１時間、４０℃に加熱した後、反応液を水（２００ｍＬ）に投入した。反応液をクロロベンゼンで薄め、水（２００ｍＬ×３）及び重炭酸ナトリウム水溶液（０．２４Ｍ，１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を１０ｍＬに濃縮し、ヘキサン（１００ｍＬ）を一気に加えることで、オレンジ色の沈殿が生成した。これを濾別し、減圧乾燥することで、１８７ｍｇ（０．１４８ｍｍｏｌ，９５％）の生成物を回収した。
【００７７】
得られた生成物について、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＨＲ−ＭＳの各分析を行なった。分析条件及び結果を以下に示す。
ＩＲ（ｐｏｗｄｅｒ）：３０４９，２９３５，２５６４，２３６０，２３３７，１７８３，１５９０，１４９０，１１０２，１０１５，８３０，７４９ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3／ＣＳ2＝３／７）：δ ３．４１（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３−７．２６（overlapped with ＣＨＣｌ3），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）；
ＨＲ−ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＴＯＦ，negative）：ｍ／ｚ calcd for Ｃ90Ｈ26Ｓ5［Ｍ−Ｈ］- １２６５．０５６０， found:１２６５．０５３１．
以上の結果から、本生成物は、上記反応式の化学式（２）で表わされるフラーレン誘導体（チオール型誘導体）であることが確認された。
【００７８】
［実施例３］
【化１６】
2005112816.tif 000017
上記反応式に従って反応を行なった。具体的には、実施例２で得られたフラーレン誘導体（２）（２５．０ｍｇ，１９．７μｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、脱気したＴＨＦ（９ｍＬ）に分散し、これに脱気した水酸化ナトリウム水溶液（０．１０Ｍ、１．２ｍＬ）と臭化ベンジル（１１．８μＬ、９９．０μｍｏｌ）を更に加えた。２時間後、脱気した希塩酸（１Ｍ，１ｍＬ）を反応液に加え、さらに１時間撹拌することで、オレンジ色の沈殿物が生成した。これを濾別し、水で洗浄後減圧乾燥することで、３２．５ｍｇ（１８．９μｍｏｌ、収率９６％）の生成物を回収した。
【００７９】
得られた生成物について、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、13Ｃ−ＮＭＲ、ＨＲ−ＭＳの各分析を行なった。分析条件及び結果を以下に示す。
ＩＲ（ｐｏｗｄｅｒ）：２９６３，１４８９，１４５２，１３９６，１２６０，１０９１，１０６９，１０１４，７９８，７５６，６９３，６６８ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ４．０５（ｓ，２Ｈ），４．０７（ｓ，４Ｈ），４．１２（ｓ，４Ｈ），５．１２（ｓ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２１−７．３３（overlapped ｍ，３１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；
13Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ ３８．５３（ＣＨ2），３８．６６（ＣＨ2），３８．６８（ＣＨ2），５８．３２，５８．４４，６０．４３，６２．７８（ＣＨ），１２７．３３（ＣＨ），１２７．３４（ＣＨ），１２７．４０（ＣＨ），１２７．９５（ＣＨ），１２８．３８（ＣＨ），１２８．４０（ＣＨ），１２８．５７（ＣＨ），１２８．５９（ＣＨ），１２８．６２（ＣＨ），１２８．７１（ＣＨ），１２８．７３（ＣＨ），１２８．７５（ＣＨ），１２８．７８（ＣＨ），１２９．５２（ＣＨ），１２９．８１（ＣＨ），１３５．８４， １３６．０６， １３６．２５， １３７．０３， １３７．１９， １３７．２０， １３７．４２， １３７．４６， １４３．１７， １４３．３０， １４３．５１， １４４．０５， １４４．１４， １４４．２２， １４４．２４， １４４．２６， １４４．３５， １４５．１８， １４５．４９， １４５．６８， １４５．７７， １４６．８５， １４７．０４， １４７．１４， １４７．４０， １４７．７１， １４８．０６， １４８．１０， １４８．２２， １４８．３６， １４８．６４， １４８．７２， １４８．７６， １５１．１２， １５１．９０， １５２．３８， １５５．７２；
ＨＲ−ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＴＯＦ， negative）：ｍ／ｚ calcd for Ｃ125Ｈ56Ｓ5［Ｍ−Ｈ］-１７１５．２９０７， found:１７１５．２８９５．
以上の結果から、本生成物は、上記反応式の化学式（３ａ）で表わされるフラーレン誘導体（ベンジル化ペンタチオール型誘導体）であることが確認された。
【００８０】
［実施例４］
【化１７】
2005112816.tif 000018
上記反応式に従って反応を行なった。具体的には、実施例２で得られたフラーレン誘導体（２）（２０．０ｍｇ，１５．８μｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、脱気したＴＨＦ（５ｍＬ）に分散し、これに脱気した水酸化ナトリウム水溶液（０．１０Ｍ、０．９５ｍＬ）と２−ブロモエタノール（５．６μＬ、７９μｍｏｌ）を更に加えた。３時間後、脱気した希塩酸（１Ｍ，０．５ｍＬ）を反応液に加えることで、オレンジ色の沈殿物が生成した。生成物を濾別し、水で洗浄後減圧乾燥することで、２０．２ｍｇ（１３．９μｍｏｌ、収率８７％）の生成物を回収した。
【００８１】
得られた生成物について、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＨＲ−ＭＳの各分析を行なった。分析条件及び結果を以下に示す。なお、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、３０℃下、DANTE presaturation法による溶媒シグナル除去モードで測定した。
ＩＲ（ｐｏｗｄｅｒ）：３５７１−３２４９，２９４３，１６１６，１４８９，１４６２，１３９８，１０９２，１０４５，１０１３，８１０，７６７，６７３ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／ＣＳ2＝３／７）：δ ３．０３（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，４Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；
ＨＲ−ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＴＯＦ， negative)：ｍ／ｚ calcd for Ｃ100Ｈ46Ｏ5Ｓ5［Ｍ−Ｈ］-１４８５．１８７１， found:１４８５．１８８０．
以上の結果から、本生成物は、上記反応式の化学式（３ｂ）で表わされるフラーレン誘導体（ペンタ（ヒドロキシエチル）化ペンタチオール型誘導体）であることが確認された。
【００８２】
［実施例５］
【化１８】
2005112816.tif 000019
上記反応式に従って反応を行なった。具体的には、実施例２で得られたフラーレン誘導体（２）（１２７ｍｇ，１００μｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、脱気したＴＨＦ（３０ｍＬ）に分散し、そこに脱気した水酸化ナトリウム水溶液（０．２０Ｍ、２５ｍＬ）とヨード酢酸ナトリウム（１０４ｍｇ、５００μｍｏｌ）を更に加えた。５．５時間後、脱気した希塩酸（１Ｍ，５ｍＬ）を反応液に加えることで、オレンジ色の沈殿物が生成した。これを濾別し、水で洗浄後減圧乾燥することで、１２５ｍｇ（８４μｍｏｌ、収率８４％）の生成物を回収した。
【００８３】
得られた生成物について、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＨＲ−ＭＳの各分析を行なった。分析条件及び結果を以下に示す。
ＩＲ（powder）：３４５０−３２９０，１７１４，１５９４，１４８９，１３９８，１１４２，１０８７，１０５５，１０３４，１００７，８８５，８０９，６６７ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ／ＣＳ2＝７／３）：δ ３．６５（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，４Ｈ），３．７２（ｓ，４Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，６Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）；
ＨＲ−ＭＳ（ＡＰＣＩ−ＴＯＦ，negative）：ｍ／ｚ calcd for Ｃ100Ｈ36Ｏ10Ｓ5［Ｍ−Ｈ］-１５５５．０８３４，found:１５５５．０８５７．
以上の結果から、本生成物は、上記反応式の化学式（３ｃ）で表わされるフラーレン誘導体（ペンタ（ヒドロキシカルボニルメチル）化ペンタチオール型誘導体）であることが確認された。
【００８４】
［実施例６］
【化１９】
2005112816.tif 000020
上記反応式に従って反応を行なった。なお、求核剤として用いる２−ブロモエチル−α−Ｄ−マンノシドは、文献（Carbohydr. Res. 1984, 125, 237., Tetrahedron Asymm. 2000, 11, 245.）に従い調製した。実施例２で得られたフラーレン誘導体（２）（２０．０ｍｇ，１５．８μｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、脱気したＴＨＦ（５ｍＬ）に分散し、そこに脱気した水酸化ナトリウム水溶液（０．１０Ｍ、１．０ｍＬ）と２−ブロモエチル−α−Ｄ−マンノシド（２２．８ｍｇ、７９．４μｍｏｌ）を更に加えた。９時間後、脱気した希塩酸（１Ｍ，０．１ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）を反応液に加えることで、オレンジ色の沈殿物が生成した。これを濾別し、水で洗浄後減圧乾燥することで、２６．５ｍｇ（１１．５μｍｏｌ、収率７３％）の生成物を回収した。
【００８５】
得られた生成物について、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳの各分析を行なった。分析条件及び結果を以下に示す。なお、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、ＮａＯＨ／Ｄ2Ｏ／ＤＭＳＯ−ｄ6溶媒を用いて、３０℃下、DANTE presaturation法による溶媒シグナル除去モードで測定した。また、生成物のＭＳ分析では、フラグメンテーションによる低分子量ピークがいくつか観測された。
ＩＲ（powder）：３３３８，２９２９，１４２０，１２７７，１１３１，１０８８，１０４８，９７２，８０６，６７７ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6（０．６ｍＬ）＋０．５Ｍ ＮａＯＨ／Ｄ2Ｏ（４０μＬ））：δ ３．０７（ｄｔ，Ｊ＝１１，６．５Ｈｚ，５Ｈ），３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１１，６．５Ｈｚ，５Ｈ），３．３７−３．４０（ｍ，１０Ｈ），３．４１−３．４７（ｍ，１０Ｈ），３．５４（ｄｔ，Ｊ＝１１，６．５Ｈｚ，５Ｈ），３．５７−３．６１（ｍ，１０Ｈ），３．７２（ｄｔ，Ｊ＝１１，６．５Ｈｚ，５Ｈ），４．６４（ｂｒ ｓ，５Ｈ），７．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１０Ｈ），７．７２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１０Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ，negative)：ｍ／ｚ calcd for Ｃ130Ｈ96Ｏ30Ｓ5［Ｍ−Ｈ］-２２９６；［Ｍ−２Ｈ］2-１１４８， found：２２９６；１１４８；
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ，positive）：ｍ／ｚ calcd for Ｃ130Ｈ96Ｏ30Ｓ5［Ｍ＋Ｎａ］+２３１９， found：２３１８．
以上の結果から、本生成物は、上記反応式の化学式（３ｄ）で表わされるフラーレン誘導体（マンノース型誘導体）であることが確認された。
【００８６】
なお、それぞれの原子間結合距離を以下の通りと仮定して、上記フラーレン誘導体（３ｄ）の分子モデルを作製した。
Ｃ−Ｃ：１．５４Å，Ｃ−Ｃ（芳香族環）：１．４０Å，Ｃ−Ｏ：１．４５Å，Ｃ−Ｓ：１．８０Å，Ｃ−Ｈ：１．１０Å，Ｏ−Ｈ：０．９６Å。
この分子モデルの配座を、互いに最も離れた距離をとることができる２つの糖部位、すなわちフラーレン骨格の１位と１１位に結合したリンカーにそれぞれ結合している２つの糖部位が、最も離れる配座とした。これら２つの糖部位を構成している原子同士の直線距離のうち最大となる値を実測したところ、実際の分子において３．５ｎｍに相当する値であった。
【００８７】
［実施例７］
【化２０】
2005112816.tif 000021
上記反応式に従って反応を行なった。なお、求核剤として用いる２−ブロモエチル−β−Ｄ−グルコシドは、文献（Carbohydr. Res. 1984, 125, 237., Tetrahedron Asymm. 2000, 11, 245.）に従い調製した。実施例２で得られたフラーレン誘導体（２）（２０．０ｍｇ，１５．８μｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、脱気したＴＨＦ（５ｍＬ）に分散し、そこに脱気した水酸化ナトリウム水溶液（０．１０Ｍ、１．０ｍＬ）と２−ブロモエチル−β−Ｄ−グルコシド（２２．８ｍｇ、７９．４μｍｏｌ）を加えた。９時間後、脱気した希塩酸（１Ｍ，０．１ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）を反応液に加えることで、オレンジ色の沈殿物が生成した。これを濾別し、水で洗浄後減圧乾燥することで、２８．７ｍｇ（１２．３μｍｏｌ、収率７９％）の生成物を回収した。
【００８８】
得られた生成物について、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳの各分析を行なった。分析条件及び結果を以下に示す。
ＩＲ（powder）：３３３８，２８７９，１５９２，１４４３，１３５５，１２８１，１１６０，１０７１，１０１３，８９５，６７３ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ ２．９０−３．０５（overlapped ｍ），３．６０−３．７０（overlapped ｍ），３．７１−３．８７（overlapped ｍ），４．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．８０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ）；
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6（０．６ｍＬ）＋０．５Ｍ ＮａＯＨ／Ｄ2Ｏ（４０μＬ））：δ ２．８４−３．１３（overlapped ｂｒ ｍ），３．４２−３．４８（overlapped ｂｒ ｍ），３．６７−３．６９（overlapped ｂｒ ｍ），４．０３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，５Ｈ），６．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１０Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１０Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ， negative）：ｍ／ｚ calcd for Ｃ130Ｈ96Ｏ30Ｓ5［Ｍ−Ｈ］-２２９６；［Ｍ−２Ｈ］2-１１４８， found:２２９６；１１４８．
以上の結果から、本生成物は、上記反応式の化学式（３ｅ）で表わされるフラーレン誘導体（グルコース型誘導体）であることが確認された。
【００８９】
なお、1Ｈ−ＮＭＲ分析において、生成物のＤＭＳＯ−ｄ6溶液にＮａＯＨ／Ｄ2Ｏを加えると、シグナル強度が劇的に減少したが、これはおそらく、生成物がアグリゲーションしたためであると思われる。
また、ＤＭＳＯ−ｄ6中での1Ｈ−ＮＭＲ分析により、フラーレン骨格に結合した３つの非等価なベンゼン環に由来する３組のダブレット（強度比２：２：１）が観測されたが、これは本誘導体が擬Ｃｓ対称性化合物であることを示している。
【００９０】
［実施例８］
【化２１】
2005112816.tif 000022
上記反応式に従って反応を行なった。なお、求核剤として用いる２−ブロモエチル−α−Ｄ−ガラクトシドは文献（Carbohydr. Res. 1984, 125, 237., Tetrahedron Asymm. 2000, 11, 245.）に従い調製した。実施例２で得られたフラーレン誘導体（２）（２０．０ｍｇ，１５．８μｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、脱気したＴＨＦ（５ｍＬ）に分散し、そこに脱気した水酸化ナトリウム水溶液（０．１０Ｍ、１．０ｍＬ）と２−ブロモエチル−β−Ｄ−ガラクトシド（２２．８ｍｇ、７９．４μｍｏｌ）の水溶液（１．６ｍＬ）を加えた。２４時間後、脱気した希塩酸（１Ｍ，０．１ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）を反応液に加えることで、オレンジ色の沈殿物が生成した。これを濾別し、水で洗浄後減圧乾燥することで、３１．６ｍｇ（１３．６μｍｏｌ、収率８７％）の生成物を回収した。
【００９１】
得られた生成物について、ＩＲ、1Ｈ−ＮＭＲ、ＭＳの各分析を行なった。分析条件及び結果を以下に示す。
ＩＲ（ｐｏｗｄｅｒ）：３４２４−３２１１，２８７６，１４８９，１０６２，１０１３，８８５，７６４，６７６ｃｍ-1；
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6（０．６ｍＬ）＋０．５Ｍ ＮａＯＨ／Ｄ2Ｏ（４０μＬ））：δ ３．１０（ｄｔ，Ｊ＝９．５，７．５Ｈｚ，５Ｈ），３．１３（ｄｔ，Ｊ＝９．５，７．５Ｈｚ，５Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，１５Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，５Ｈ），３．５８−３．６１（ｍ，１０Ｈ），３．６４（ｄｔ，Ｊ＝９．５，７．５Ｈｚ，５Ｈ），３．８２（ｄｔ，Ｊ＝９．５，７．５Ｈｚ，５Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，５Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１０Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１０Ｈ）；
ＭＳ（ＥＳＩ−ＴＯＦ， positive）：ｍ／ｚ calcd for Ｃ130Ｈ96Ｏ30Ｓ5［Ｍ＋Ｎａ］+２３１９；［Ｍ＋２Ｎａ］2+１１７２， found:２３１９；１１７２．
以上の結果から、本生成物は、上記反応式の化学式（３ｆ）で表わされるフラーレン誘導体（ガラクトース型誘導体）であることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００９２】
本発明に係る糖化合物は、５つの糖部位が一定の空間内に存在する特有の構造を有することから、生理活性物質、特にShiga-toxinやCholera-toxin等のペンタメリックレセプターとして知られる各種レセプターのインヒビター及びその原料として有用である。また、リンカーがフラーレン骨格を含む構造である場合には、本発明に係る糖化合物は、水溶性の糖部位と水親和性の低いフラーレン部位を有する化合物、即ち両親媒性のフラーレン誘導体となるため、特に超分子構造形成の基本ユニットとして有用である。
【００９３】
また、本発明に係るフラーレン誘導体は、各種反応に有用なチオール含有有機基やスルフィド含有有機基等の硫黄原子含有有機基を複数個有することから、上述の糖化合物を始め各種の化合物を合成する際の原料及び中間体として有効に使用することができる他、硫黄原子含有有機基として様々な官能基を用いることにより、電子材料、半導体、生理活性物質、医薬品等、各種の目的に使用することができ、極めて有用である。