(57)【要約】  【課題】  安全性が高く、芯物質の保護性が良好で、芯物質の有する苦味等の不快な味をマスキングすることができるマイクロカプセル、特に、医薬品内服薬に配合することを目的としたマイクロカプセル及びその製造方法の提供。  【解決手段】  ゼラチン（Ａ）とアルギン酸塩（Ｂ）との配合質量比（Ｂ／Ａ）が０．０５〜２０である親水性コロイドを相分離させてなる膜物質で疎水性物質からなる芯物質を被覆してマイクロカプセルを形成するマイクロカプセルの製造方法であって、（１）前記相分離後に温度調整により前記膜物質をゲル化するゲル化工程と、（２）該ゲル化工程の後にｐＨを４．５未満に調整し、前記膜物質を水不溶化する水不溶化工程と、（３）該水不溶化工程の後に、温度を２０℃以下に冷却し、前記膜物質を固化する冷却固化工程と、を含むことを特徴とするマイクロカプセルの製造方法。該製造方法により製造されたマイクロカプセル。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゼラチン（Ａ）とアルギン酸塩（Ｂ）との配合質量比（Ｂ／Ａ）が０．０５〜２０である親水性コロイドを相分離させてなる膜物質で疎水性物質からなる芯物質を被覆してマイクロカプセルを形成するマイクロカプセルの製造方法であって、（１）前記相分離後に温度調整により前記膜物質をゲル化するゲル化工程と、（２）該ゲル化工程の後にｐＨを４．５未満に調整し、前記膜物質を水不溶化する水不溶化工程と、（３）該水不溶化工程の後に、温度を２０℃以下に冷却し、前記膜物質を固化する冷却固化工程と、を含むことを特徴とするマイクロカプセルの製造方法。
【請求項２】
疎水性物質が、生理活性を有する医薬品である請求項１に記載のマイクロカプセルの製造方法。
【請求項３】
疎水性物質が疎水性粉体であり、該疎水性粉体が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、イブプロフェン、アセトアミノフェン、エテンザミド、システイン、及びビタミンＢ２から選択される少なくともいずれかである請求項１から２のいずれかに記載のマイクロカプセルの製造方法。
【請求項４】
請求項１から３のいずれかに記載のマイクロカプセルの製造方法により製造されることを特徴とするマイクロカプセル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安全性が高く、芯物質の保護性が良好で、芯物質の有する苦味等の不快な味をマスキングすることができるマイクロカプセル、特に、医薬品内服薬に配合することを目的としたマイクロカプセル、及びその効率的な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医薬品分野において医薬品物質は、吸収部位に吸収されるまでの間、安定な状態で製剤に配合されることが不可欠である。また、最近では子供や老人を含め、水なしに噛み砕いて服用できるチュアブル錠が市場に出てきているが、医薬品物質の中には内服薬として服用する際、その医薬品物質特有の苦味等の不快な味を有するものがあり、服用を困難にしている場合がある。
このような問題を解決するためには、医薬品物質自体の保護、被覆を目的としたカプセル化が有用である。しかし、内服薬にカプセルを配合する場合、カプセル膜にも不快な味を有するものがあるため、不快な味のないカプセル膜を選択することが必要となる。
【０００３】
従来より、芯物質の保護、被覆を目的としたマイクロカプセルを製造する方法として、噴霧乾燥法、気中懸濁被覆法、ソルトコアセルベーション法、等が提案されている。しかしながら、前記噴霧乾燥法及び前記気中懸濁被覆法は、製造時の芯物質の被覆率が低く、十分な芯物質保護機能を発現させるのは困難である。また、前記ソルトコアセルベーション法は、生産効率的には十分工業化可能であるが、カプセル粒径のコントロールが難しく、カプセル同士の凝集が起こりやすいため、操作が煩わしいという不都合がある。
そこで、前記ソルトコアセルベーション法より比較的容易なマイクロカプセルの製造方法として、コンプレックスコアセルベーション法が提案されている。この方法は、被覆時にカチオン性高分子とアニオン性高分子とを用いるので、カプセル膜の物性や機能のコントロールが容易であり、多くの工業化実績がある。しかし、この方法でゼラチンをカプセル膜に用いてマイクロカプセルを製造すると、被覆後にカプセル膜をアルデヒド等の硬化剤で硬化処理し、カプセル膜中のゼラチンを水不溶化させなければ、マイクロカプセルを系から分離しにくいという問題があった。また、アルデヒド等を用いる場合にはアルデヒドの残存が、安全性の点で問題となる場合があり、該アルデヒドを残存させないためには、製造工程が煩雑になるという不都合があった。従って、マイクロカプセルの硬化処理は、コンプレックスコアセルベーション法において生産効率を高めるために重要な工程であるにもかかわらず、硬化剤に関して制約が多く、好ましい処理方法が選択できないという問題がある。
【０００４】
硬化剤を使用したマイクロカプセルの製造方法としては、例えば、コンプレックスコアセルベーション法において、グルタルアルデヒドを用いて硬化させる方法（特許文献１参照）、第二鉄イオンを利用してペクチンを硬化させる方法（特許文献２参照）等が知られている。しかし、グルタルアルデヒドや第二鉄イオンを供給する物質に関しては内服用医薬品もしくは医薬品添加物としてその使用を承認されているものが無いのが現状である。また、これらの新規申請には膨大な時間と費用が必要とされるため現実的ではない。
【０００５】
これに対し、アルデヒド等の残存が問題にならないゼラチンの硬化剤を利用したものとして、タンニン酸等を利用する技術（特許文献３参照）、ゲニピン等を利用する技術（特許文献４参照）等が知られている。しかし、この様な硬化剤はマイクロカプセルに硬化剤の味が付いたり、着色してしまうという問題がある。また、マイクロカプセルを乾燥して用いる場合、脱水したマイクロカプセルは乾燥時に粒子同士の凝集が生じる。そこで、該凝集を防止するために凝集防止剤を用いる方法（特許文献５参照）等が提案されているが、この方法では、実際にはよい収率が得られないという問題があった。
【０００６】
以上のように、内服用マイクロカプセルは、芯物質の保護及び医薬品特有の苦味等の不快な味をマスキングできる有用な製剤であるものの、その製造方法として有用であると提唱されているコンプレックスコアセルベーション法では、製造工程中で使用するカプセル膜の硬化剤が、安全性の面から制限されており、カプセル膜への着色防止、香味付着防止、特に製造面で大きな問題となる乾燥時のカプセル同士の凝集防止を全て満足できるマイクロカプセルの製造方法は未だ十分満足し得るものが提供されていないのが現状である。
【０００７】
【特許文献１】特開平５−１４８１２８号公報
【特許文献２】特開平２−８３０３０号公報
【特許文献３】特公昭３７−３８７６号公報
【特許文献４】特開昭６３−２５８６４１号公報
【特許文献５】特開２００２−２５５８５７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、安全性が高く、芯物質の保護性が良好で、芯物質の有する苦味等の不快な味をマスキングすることができるマイクロカプセル、特に、医薬品内服薬に配合することを目的としたマイクロカプセル、及びその効率的な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、前記課題に鑑み、生産効率の高いマイクロカプセル化技術として、コンプレックスコアセルベーション法に着目し、制約の少ない硬化処理について鋭意研究を重ねた結果、コンプレックスコアセルベーション法で生成した壁膜のうち、アルギン酸塩を水不溶化することにより、硬化処理を行うことなく、乾燥時の凝集を抑制し、芯物質及びその周囲を覆う膜物質の有する不快な味をマスキングすることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１０】
前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
＜１＞  ゼラチン（Ａ）とアルギン酸塩（Ｂ）との配合質量比（Ｂ／Ａ）が０．０５〜２０である親水性コロイドを相分離させてなる膜物質で疎水性物質からなる芯物質を被覆してマイクロカプセルを形成するマイクロカプセルの製造方法であって、（１）前記相分離後に温度調整により前記膜物質をゲル化するゲル化工程と、（２）該ゲル化工程の後にｐＨを４．５未満に調整し、前記膜物質を水不溶化する水不溶化工程と、（３）該水不溶化工程の後に、温度を２０℃以下に冷却し、前記膜物質を固化する冷却固化工程と、を含むことを特徴とするマイクロカプセルの製造方法である。
＜２＞  疎水性物質が、生理活性を有する医薬品である前記＜１＞に記載のマイクロカプセルの製造方法である。
＜３＞  疎水性物質が疎水性粉体であり、該疎水性粉体が、アスピリン、アスピリンアルミニウム、イブプロフェン、アセトアミノフェン、エテンザミド、システイン、及びビタミンＢ２から選択される少なくともいずれかである前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載のマイクロカプセルの製造方法である。
＜４＞  前記＜１＞から＜３＞のいずれかに記載のマイクロカプセルの製造方法により製造されることを特徴とするマイクロカプセルである。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によると、従来における問題を解決することができ、安全性が高く、芯物質の保護性が良好で、芯物質の有する苦味等の不快な味をマスキングすることができるマイクロカプセル、特に、医薬品内服薬に配合することを目的としたマイクロカプセル、及びその効率的な製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
（マイクロカプセル及びその製造方法）
本発明のマイクロカプセルは、本発明のマイクロカプセルの製造方法により得られる。
本発明のマイクロカプセルの製造方法においては、コンプレックスコアセルベーション法により、親水性コロイドを相分離させてなる膜物質で疎水性物質からなる芯物質を被覆する。また、本発明のマイクロカプセルの製造方法は、ゲル化工程と、水不溶化工程と、冷却固化工程とを含み、更に必要に応じて、その他の工程を含む。
なお、前記コンプレックスコアセルベーション法としては、特に制限はなく、公知のコンプレックスコアセルベーション法を好適に使用することができる。
以下、本発明のマイクロカプセルの製造方法の説明を通じて、本発明のマイクロカプセルの詳細も明らかにする。
【００１３】
−芯物質−
前記芯物質は疎水性物質からなる。
前記疎水性物質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、粉体で水溶液中に分散可能、かつ、内服薬として服用可能であることが好ましく、例えば、油類、色素等が好適に使用可能であり、この他、酵素、医薬品、健康食品、着色剤等が有効成分として好適に使用可能である。
前記油類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、天然鉱物油、天然動物油、天然植物油、合成油等が好適に挙げられる。
前記医薬品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、生理活性を有することが好ましく、例えば、アスピリン、アスピリンアルミニウム、ラクチルフェネチジン、システイン、サザピリン、アセトアミノフェン、サリチルアミド、イブプロフェン、エテンザミド、アリルイソプロピル尿素、ブロムワレリル尿素等が好適に使用可能である。
前記健康食品としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、ビタミンＢ２が好適に使用可能である。
前記疎水性物質は、融点が常温以下である液状の疎水性成分と、融点が常温以上である固形の疎水性成分として区別される。これらは１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
【００１４】
前記芯物質の配合量としては、特に制限はなく、前記マイクロカプセルの種類、用途等に応じて適宜選択することができるが、乾燥質量で５０〜９５質量％が好ましく、６５〜９５質量％がより好ましく、７０〜９０質量％が更に好ましい。前記芯物質の量が多すぎると適正な芯物質保護効果が得られないことがあり、前記芯物質の凝集が起こることがある。一方、前記芯物質が少なすぎると、核のないマイクロカプセルが多く生成してしまうことにより、形成されたマイクロカプセルの含有量が一定にならないことがある。
【００１５】
−膜物質−
前記膜物質は、前記親水性コロイドで形成される。該親水性コロイドは、前記ゼラチンと前記アルギン酸塩とからなり、該ゼラチンと該アルギン酸塩とが相分離してなる。
【００１６】
前記相分離は、前記ゼラチンと前記アルギン酸塩とを含む水性媒質中に、前記芯物質を分散することにより行われる。
前記水性媒質中における前記ゼラチン及び前記アルギン酸塩の合計濃度は、１０質量％以下が好ましい。また、前記相分離の際の保持温度は、常法に応じて適宜選択することができるが、３５〜４５℃が好ましい。
【００１７】
前記ゼラチンとしては、その種類等については特に制限はなく、前記マイクロカプセルの種類、用途等によって適宜選択することができ、例えば、牛や豚等の骨や皮、鯨、魚を由来するものが挙げられる。
前記ゼラチンは、酸処理ゼラチン（等電点ｐＨ６〜９）であってもよいし、アルカリ処理ゼラチン（等電点ｐＨ４．８〜５．２）であってもよい。
前記ゼラチンのゼリー強度は、１００Ｂｌｏｏｍ以上が好ましく、１５０Ｂｌｏｏｍ以上がより好ましく、２００Ｂｌｏｏｍ以上が更に好ましい。
前記ゼラチンの前記マイクロカプセルにおける配合量は乾燥質量で、０．１〜５０質量％が好ましく、０．３〜４０質量％がより好ましく、０．５〜３０質量％が更に好ましい。該配合量が０．１質量％より少なすぎると十分な芯保護効果が得られず、乾燥工程等でマイクロカプセルが破壊されてしまうことがあり、前記配合量が５０質量％より多すぎると相分離の際に水性媒質が高粘度となってしまい、発泡や凝集等の問題が生じることがある。
【００１８】
前記アルギン酸塩としては、その種類等については特に制限はなく、前記マイクロカプセルの種類、用途等によって適宜選択することができるが、最適な粘度としては、例えば、１質量％水溶液粘度が２〜１１００ｍＰａ・ｓが好ましく、５〜３５０ｍＰａ・ｓがより好ましく、１０〜１５０ｍＰａ・ｓが更に好ましい。
前記アルギン酸塩の前記マイクロカプセルにおける配合量は、特に制限はなく、前記マイクロカプセルの種類、用途等に応じて適宜選択することができるが、乾燥質量で０．１〜５０質量％が好ましく、０．５〜３０質量％がより好ましく、１〜２０質量％が更に好ましい。前記配合量が０．１質量％より少なすぎると十分な芯保護効果が得られず、乾燥工程等でマイクロカプセルが破壊されてしまうことがあり、前記配合量が５０質量％より多すぎると、相分離の際に水性媒質が高粘度となってしまい、発泡や凝集等の問題が生じることがある。
【００１９】
前記ゼラチン（Ａ）と前記アルギン酸塩（Ｂ）との配合質量比（Ｂ／Ａ）は、０．０５〜２０であり、０．０８〜１０が好ましく、０．１〜５がより好ましい。該配合質量比がこの範囲から外れると、前記ゼラチン及び前記アルギン酸塩の相分離の際に、一方が過剰に系中に残存する結果となり、歩留まりが低下するばかりでなく、水性媒質の粘度上昇等により、その後の工程に悪影響を及ぼすことがある。
【００２０】
前記膜物質を形成する前記親水性コロイド（Ｃ＝ゼラチン（Ａ）＋アルギン酸塩（Ｂ））と、前記芯物質（Ｄ）との配合質量比（Ｄ／Ｃ）は、１〜２０が好ましく、２〜２０がより好ましい。該配合質量比が２０より大きいと十分な芯物質保護効果が得られず、乾燥工程等でマイクロカプセルが破壊されてしまうことがあり、該配合質量比が１より小さいと、核のないマイクロカプセルが多く生成してしまうことにより、製造されるマイクロカプセルの含有量が一定にならないことがある。
【００２１】
＜ゲル化工程＞
前記ゲル化工程は、前記親水性コロイドの相分離後に、温度調整により前記膜物質をゲル化する工程である。
前記膜物質のゲル化温度は、前記膜物質を形成する親水性コロイドの組成により異なり、一概には規定することができないが、２０〜３５℃が好ましく、２５〜３２℃がより好ましい。
【００２２】
＜水不溶化工程＞
前記水不溶化工程は、前記ゲル化工程の後に、ｐＨを４．５未満に調整し、前記膜物質を水不溶化する工程である。
前記水不溶化工程におけるｐＨは、４．５未満が好ましく、４．２〜０．５がより好ましく、４．０〜１．０が更に好ましい。前記ｐＨが４．５以上では、前記膜物質における親水性コロイドの相分離が不十分であり、芯物質の保護ができず乾燥時に前記膜物質が破壊してしまうことがあり、ｐＨが０．５未満では、前記膜物質が凝集してしまうことがあり好ましくない。
【００２３】
＜冷却固化工程＞
前記冷却固化工程は、前記水不溶化工程の後に、温度を２０℃以下に冷却する工程である。該冷却固化工程により、前記膜物質の固化を行うことができる。
前記冷却固化工程における系の冷却温度は、前記ゲル化温度以下が好ましく、特に、２０℃以下が好ましい。前記冷却温度が２０℃以下では、前記マイクロカプセル生成の促進及び前記ゼラチンの固化を行うことができるが、２０℃より高いと前記膜物質の固化が不十分となり、乾燥時に前記膜物質の破壊や凝集が起こることがあるため好ましくない。
【００２４】
＜その他の工程＞
前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、洗浄、濾過、乾燥等が好適に挙げられる。
前記乾燥の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、製造されるマイクロカプセル同士の凝集を防止することを目的として、例えば、流動槽乾燥機、棚式乾燥機、回転パン等が好適に使用可能である。前記乾燥は、高温にならない環境で行うことを要する。
【００２５】
以上により、本発明のマイクロカプセルの製造方法によれば、例えばアルカリ土類金属イオンやアルデヒド類等を用いた硬化処理が行われないため、前記膜物質への味及び毒性等の影響が少なく、無味である極めて安全性の高いマイクロカプセルを製造することができる。また、本発明のマイクロカプセルは、芯物質の有する不快な味をマスキングすることができる。従って、本発明のマイクロカプセルは、医薬品の分野に限らず、あらゆる分野で好適に使用することができるが、特に、内服用医薬品に好適に利用可能である。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００２７】
（実施例１）
−マイクロカプセルの製造−
攪拌機を備えた容量１Ｌのビーカー中で、蒸留水４６０ｇに、膜物質としてゼラチン(新田ゼラチン製、タイプＣＬＶ、等電点ｐＨ４．９)１２．５ｇ、アルギン酸ナトリウム（紀文フードケミファ社製、ダックアルギンＮＳＰＬＬ）４．１８ｇを混合溶解し、反応液温度を４０℃に保ちながら攪拌した。次いで、芯物質としてイブプロフェン粉末５６．３１ｇを反応液に少しずつ添加して十分に分散させた後、酢酸を用いてこの反応液のｐＨを調整し、相分離させ、イブプロフェン粉末の周囲にコアセルベート（カプセル膜）を析出させた。
その後、反応系の温度を３０℃に調整し、カプセル膜をゲル化した（ゲル化工程）。
反応液のｐＨを３．８に調整し、カプセル膜を水不溶化した（水不溶化工程）。
更に、反応液温度を１０℃まで徐々に冷却し、カプセル膜を固化した（冷却固化工程）。
顕微鏡により観察したところ、イブプロフェン粉末がカプセル膜に被覆されていることが確認された。
【００２８】
反応液とコアセルベートを濾過分離し、１０℃の蒸留水で洗浄し、反応液中に残存しているアルギン酸ナトリウムを除去した。更に水分を濾過した後、開放系での半球パン上で回転しながら冷風（２５℃）乾燥を行い、マイクロカプセルを得た。
得られたマイクロカプセルは乾燥時の凝集もなく、芯物質の保護状態も良好であった。また、マイクロカプセルの膜及び芯物質の味も感じない、無味白色なマイクロカプセルであった。
【００２９】
（実施例２）
実施例１において、芯物質としてアスピリンを用いた以外は、実施例１と同様な方法によりマイクロカプセルを製造した。
【００３０】
−マイクロカプセルの製造−
蒸留水３９６ｇに、ゼラチン１２．５ｇ、アルギン酸ナトリウム１．８８ｇを混合溶解し、アスピリン粉末３７．５４ｇを分散させてマイクロカプセルを調製した。次いで、酢酸の添加によりｐＨを調整し、相分離させ、アスピリン粉末の周囲にコアセルベート（カプセル膜）を析出させた。
その後、反応系の温度を２６℃に調整し、カプセル膜をゲル化した（ゲル化工程）。
反応液のｐＨを２．８に調整し、ゼラチン膜を水不溶化した（水不溶化工程）。
更に、反応液温度を１０℃まで冷却し、カプセル膜を固化した（冷却固化工程）。
【００３１】
乾燥直前まで調製したマイクロカプセルのケーキを、流動槽乾燥機(フロイント産業製、ＳＰＩＲ  Ａ  ＦＬＯＷ)にて乾燥させた。傾斜パドル二枚付き円錐ローターを取り付け、１００ｒｐｍにて攪拌し、風量０．７ｍ３/min、吸気温度２５℃で８０ｍｉｎ乾燥し、マイクロカプセルを得た。
得られたマイクロカプセルは無味白色であり、凝集もなく芯物質の保護状態も良好であった。
【００３２】
（実施例３）
実施例１において、芯物質としてシステインを用いた以外は、実施例１と同様な方法によりマイクロカプセルを製造した。
【００３３】
−マイクロカプセルの製造−
蒸留水５１７ｇに、ゼラチン１２．５ｇ、アルギン酸ナトリウム６．２５ｇを混合溶解し、システイン粉末６９．４４ｇを分散させてマイクロカプセルを調製した。次いで、酢酸の添加によりｐＨを調整し、相分離させ、システイン粉末の周囲にコアセルベート（カプセル膜）を析出させた。
次いで、反応液温度を２０℃に調整し、カプセル膜をゲル化させた（ゲル化工程）。
反応液のｐＨを３．８に調整し、カプセル膜を水不溶化した（水不溶化工程）。
更に、反応液温度を１３℃まで冷却し、カプセル膜を固化した（冷却固化工程）。
その後、実施例1と同様な方法で濾過、乾燥処理を行い、マイクロカプセルを得た。
得られたマイクロカプセルは無味白色であり、乾燥状態、芯物質の保護状態も良好であった。
【００３４】
（実施例４）
実施例１において、芯物質としてアセトアミノフェンを用いた以外は、実施例１と同様な方法によりマイクロカプセルを製造した。
【００３５】
−マイクロカプセルの製造−
蒸留水４４８ｇに、ゼラチン１２．５ｇ、アルギン酸ナトリウム３．７５ｇを混合溶解し、アセトアミノフェン粉末２５ｇを分散させてマイクロカプセルを調製した。次いで、酢酸の添加によりｐＨを調整し、相分離をさせ、アセトアミノフェンの周囲にコアセルベート（カプセル膜）を析出させた。
次いで、反応液温度を２９℃に調整し、カプセル膜をゲル化した（ゲル化工程）。
反応液のｐＨを４．０に調整し、カプセル膜を水不溶化した（水不溶化工程）。
更に、反応液温度を１５℃まで冷却し、カプセル膜を固化した（冷却固化工程）。
その後、実施例1と同様な方法で濾過、乾燥処理を行い、マイクロカプセルを得た。
得られたマイクロカプセルの乾燥状態、芯物質の保護状態は良好であった。
【００３６】
（実施例５）
実施例１において、芯物質及び膜物質の配合量を変えた以外は、実施例１と同様な方法により、マイクロカプセルを製造した。
【００３７】
−マイクロカプセルの製造−
蒸留水４１３ｇに、ゼラチン１２．５ｇ、アルギン酸ナトリウム２．５ｇを混合溶解し、イブプロフェン粉末４３．４８ｇを分散させた。次いで、酢酸の添加によりｐＨを調整し、相分離させ、イブプロフェン粉末の周囲にコアセルベーション（カプセル膜）を析出させた。
次いで、反応系の温度を３１℃に調整し、カプセル膜をゲル化した（ゲル化工程）。
ｐＨを３．３に調整し、カプセル膜を水不溶化した（水不溶化工程）。
更に、反応液温度を１０℃まで冷却し、カプセル膜を固化した（冷却固化工程）。
その後、実施例１と同様な方法で濾過、乾燥処理を行い、マイクロカプセルを得た。
得られたマイクロカプセルは無味白色であり、乾燥時の凝集もなく、芯物質の保護状態も良好であった。
【００３８】
（実施例６）
実施例２において、芯物質及び膜物質の配合量を変えた以外は、実施例２と同様な方法により、マイクロカプセルを製造した。
【００３９】
−マイクロカプセルの製造−
蒸留水６００ｇに、ゼラチン１２．５ｇ、アルギン酸ナトリウム１２．５ｇを混合溶解し、アスピリン粉末５２．０８ｇを分散させた。次いで、酢酸によりｐＨを調整し、相分離させ、アスピリン粉末の周囲にコアセルベーション（カプセル膜）を析出させた。
次いで、反応系の温度を２５℃に調整し、カプセル膜をゲル化した（ゲル化工程）。
ｐＨを２.２に調整し、カプセル膜を水不溶化した（水不溶化工程）。
更に、反応液温度を１２℃まで冷却し、カプセル膜を固化した（冷却固化工程）。
その後、実施例２と同様な方法で濾過、乾燥処理を行い、マイクロカプセルを得た。
得られたマイクロカプセルは無味白色であり、乾燥時の凝集もなく、芯物質の保護状態も良好であった。
【００４０】
（実施例７）
実施例３において、芯物質及び膜物質の配合量を変えた以外は、実施例３と同様な方法により、マイクロカプセルを製造した。
【００４１】
−マイクロカプセルの製造−
蒸留水３９２ｇに、ゼラチン２．０ｇ、アルギン酸ナトリウム６．０ｇを混合溶解し、システイン粉末２５．００ｇを分散させた。次いで、酢酸によりｐＨを調整し、相分離させ、システイン粉末の周囲にコアセルベーション（カプセル膜）を析出させた。
次いで、反応系の温度を３２℃に調整し、カプセル膜をゲル化した（ゲル化工程）。
ｐＨを４．０に調整し、カプセル膜を水不溶化した（水不溶化工程）。
更に、反応液温度を８℃まで冷却し、カプセル膜を固化した（冷却固化工程）。
その後、実施例３と同様な方法で濾過、乾燥処理を行い、マイクロカプセルを得た。
得られたマイクロカプセルは無味白色であり、乾燥時の凝集もなく、芯物質の保護状態も良好であった。
【００４２】
（実施例８）
実施例４において、芯物質及び膜物質の配合量を変えた以外は、実施例４と同様な方法により、マイクロカプセルを製造した。
【００４３】
−マイクロカプセルの製造−
蒸留水４９９．２ｇに、ゼラチン１．６ｇ、アルギン酸ナトリウム１９．２ｇを混合溶解し、アセトアミノフェン粉末４０．０ｇを分散させ、酢酸によりｐＨを調整し、相分離させ、アセトアミノフェン粉末の周囲にコアセルベーション（カプセル膜）を析出させた。
次いで、反応系の温度を２６℃に調整し、カプセル膜をゲル化した（ゲル化工程）。
ｐＨを１．５に調整し、カプセル膜を水不溶化した（水不溶化工程）。
更に、反応液温度を１２℃まで冷却し、カプセル膜を固化した（冷却固化工程）。
その後、実施例４と同様な方法で濾過、乾燥処理を行い、マイクロカプセルを得た。
得られたマイクロカプセルは無味白色であり、乾燥時の凝集もなく、芯物質の保護状態も良好であった。
【００４４】
（比較例１）
実施例１において、水不溶化工程におけるｐＨを４.６とした以外は、実施例１と同様な方法により、マイクロカプセルを製造した。
【００４５】
−マイクロカプセルの製造−
実施例１と同様な組成、方法にてイブプロフェン粉末の周囲にコアセルベーション（カプセル膜）を析出させ、相分離後、酢酸によりｐＨを５．０まで調整した。
次いで、反応液温度を２０℃に調整し、カプセル膜をゲル化した（ゲル化工程）。
ｐＨを４．６に調整した。
更に、反応液温度を１０℃まで十分に冷却した（冷却固化工程）。
その後、カプセル膜を濾過分離し、１０℃の蒸留水で洗浄し、反応液中に多く残存しているアルギン酸ナトリウムを除去した。更に、乾燥したところ、カプセル膜が芯物質の周囲で水不溶化できていなかったことにより、マイクロカプセルがほぼ破壊してしまった。
乾燥後のマイクロカプセルには芯物質特有の不快な味があり、芯物質の保護ができていないことが確認された。
【００４６】
（比較例２）
実施例４において、ゼラチン（Ａ）とアルギン酸塩（Ｂ）との配合質量比（Ｂ／Ａ）を０．０２とした以外は、実施例４と同様な方法により、マイクロカプセルを製造した。
【００４７】
−マイクロカプセルの製造−
蒸留水４２１．８４ｇに、ゼラチン１５．０ｇ、アルギン酸ナトリウム０．３ｇを混合溶解し、アセトアミノフェン粉末３５．７１ｇを分散させ、アセトアミノフェン粉末の周囲にコアセルベーション（カプセル膜）を析出させた。
その後、反応系の温度を２８℃に調整し、カプセル膜をゲル化した（ゲル化工程）。
酢酸によりｐＨを３．８に調整し、カプセル膜を水不溶化した（水不溶化工程）。
更に、反応液温度を８℃まで徐々に冷却し、カプセル膜を固化した（冷却固化工程）。
その後、カプセル膜を濾過分離し、１０℃の蒸留水で洗浄し、反応液中に多く残存しているアルギン酸ナトリウムを除去した。更に、乾燥したところ、マイクロカプセルがほぼ破壊してしまった。
乾燥後のマイクロカプセルには芯物質特有の不快な味があり、芯物質の保護ができていないことが確認された。
【００４８】
（比較例３）
実施例３において、ゼラチン（Ａ）とアルギン酸塩（Ｂ）との配合質量比（Ｂ／Ａ）を２２．００とした以外は、実施例３と同様な方法により、マイクロカプセルを製造した。
【００４９】
−マイクロカプセルの製造−
蒸留水５０７．３１ｇに、ゼラチン０．８ｇ、アルギン酸ナトリウム１７．６gを混合溶解し、システイン粉末４０．０ｇを分散させた。酢酸によりｐＨを調整し、相分離させ、システイン粉末の周囲にコアセルベーション（カプセル膜）を析出させた。
次いで、反応系の温度を２５℃に調整し、カプセル膜をゲル化した（ゲル化工程）。
酢酸によりｐＨを４．０に調整し、カプセル膜を水不溶化した(水不溶化工程)。
更に、反応液温度を１２℃まで徐々に冷却し、カプセル膜を固化した。
その後、カプセル膜を濾過分離し、１０℃の蒸留水で洗浄し、反応液中に多く残存しているアルギン酸ナトリウムを除去した。更に、乾燥したところ、マイクロカプセルがほぼ破壊してしまった。
乾燥後のマイクロカプセルには芯物質特有の不快な味があり、芯物質の保護ができていないことが確認された。
【００５０】
実施例１〜８及び比較例１〜３のマイクロカプセルの乾燥状態及びマスキング効果について評価した。結果を表１〜３に示す。
【００５１】
＜乾燥状態＞
実施例及び比較例のマイクロカプセルの外観を観察し、下記基準に基づいて評価した。
〔評価基準〕
○：破壊、凝集が殆どない状態で乾燥している
×：一部に破壊、凝集が確認される
【００５２】
＜マスキング効果＞
実施例及び比較例のマイクロカプセルの味を観察し、芯物質の苦味等の不快な味がマスキングされているか否かについて、下記基準に基づいて官能評価を行った。
〔評価基準〕
○：良好である
×：芯物質の不快な味がある
【００５３】
【表１】
2005187416.tif 000002
【００５４】
【表２】
2005187416.tif 000003
【００５５】
【表３】
2005187416.tif 000004
【００５６】
表１〜３の結果より、実施例１〜８のマイクロカプセルは、乾燥時に破壊及び凝集が生じず、十分な芯物質保護機能を有すると共に、芯物質の有する苦味等の不快な味のマスキング効果をも有することが確認された。一方、比較例１〜３のマイクロカプセルでは、カプセル膜の形成が不十分であるため、芯物質のマスキング効果が得られないことが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００５７】
本発明のマイクロカプセルの製造方法によれば、前記膜物質への味及び毒性等の影響が少なく、無味である極めて安全性の高いマイクロカプセルを製造することができる。また、本発明のマイクロカプセルは、芯物質の有する不快な味をマスキングすることができる。従って、本発明のマイクロカプセルは、医薬品の分野に限らず、あらゆる分野で好適に使用することができるが、特に、内服用医薬品に好適に利用可能である。