(57)【要約】【課題】適切な生理活性物質候補構造の効率的創出をすること。【解決手段】活性部位１０２に対して、フラグメントライブラリ１０１の化合物フラグメント１１１〜１１５を投入し、初期充填する（Ｓ１５０）。その後、エネルギー的に近づくと反発し、離れると引き合う力場を用いてＭＤ計算によっていわゆる揺すりをかけ、活性部位１０２における充填された化合物フラグメント１１１〜１１５を安定させる（Ｓ１６０）。さらに、得られた化合物フラグメント１１１〜１１５の安定配置において、単原子を充填し、フラグメント間を結合する（ステップＳ１７０）。それによって、候補リガンド構造１０３を出力する。【選択図】        図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意の化合物のフラグメントを選択させる第１の工程と、
前記第１の工程によって選択されたフラグメントを蛋白質の活性部位に安定配置する第２の工程と、
前記第２の工程によって任意のフラグメントを安定配置させた活性部位に対して仮想の単原子を投入させ、前記フラグメント同士、前記フラグメントと前記単原子、および前記単原子同士の結合による分子骨格を構築させる第３の工程と、
をコンピュータに実行させることを特徴とする生理活性物質候補構造創出プログラム。
【請求項２】
前記第１の工程は、
所定原子数以上あるいは所定体積以上のフラグメントを選択させる大フラグメント選択工程と、
前記大フラグメント選択工程によって前記所定原子数以上あるいは所定体積以上のフラグメントが選択された後に、前記所定原子数未満あるいは所定体積未満のフラグメントを選択させる小フラグメント選択工程と、
をコンピュータに実行させることを特徴とする請求項１に記載の生理活性物質候補構造創出プログラム。
【請求項３】
前記第２の工程は、前記蛋白質の立体構造情報および活性部位情報に基づいて、分子力学計算を用いて安定配置を求めさせることを特徴とする請求項１または２に記載の生理活性物質候補構造創出プログラム。
【請求項４】
前記第３の工程は、活性部位内に仮想原子をランダムに配置し、少なくとも原子間距離および結合角が許容範囲にあるかに基づいて、結合可能性を判断させることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一つに記載の生理活性物質候補構造創出プログラム。
【請求項５】
さらに、前記第３の工程によって分子骨格を構築された仮想の単原子をヘテロ原子に置換させる第４の工程をコンピュータに実行させることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一つに記載の生理活性物質候補構造創出プログラム。
【請求項６】
前記第４の工程は、静電相互作用のエネルギー値の増減に基づいて、前記ヘテロ原子への変換が有効かを判断させることを特徴とする請求項５に記載の生理活性物質候補構造創出プログラム。
【請求項７】
任意の化合物のフラグメントを選択する第１の工程と、
前記第１の工程によって選択されたフラグメントを蛋白質の活性部位に安定配置させる第２の工程と、
前記第２の工程によって任意のフラグメントを安定配置させた活性部位に対して仮想の単原子を投入し、前記フラグメント同士、前記フラグメントと前記単原子、および前記単原子同士の結合による分子骨格を構築する第３の工程と、
を含んだことを特徴とする生理活性物質候補構造創出方法。
【請求項８】
さらに、前記第３の工程によって分子骨格を構築された仮想の単原子をヘテロ原子に置換する第４の工程を含んだことを特徴とする請求項７に記載の生理活性物質候補構造創出方法。
【請求項９】
任意の化合物のフラグメントを選択する第１の手段と、
前記第１の手段によって選択されたフラグメントを蛋白質の活性部位に安定配置させる第２の手段と、
前記第２の手段によって任意のフラグメントを安定配置させた活性部位に対して仮想の単原子を投入し、前記フラグメント同士、前記フラグメントと前記単原子、および前記単原子同士の結合による分子骨格を構築する第３の手段と、
を備えたことを特徴とする生理活性物質候補構造創出装置。
【請求項１０】
さらに、前記第３の手段によって分子骨格を構築された仮想の単原子をヘテロ原子に置換する第４の手段を備えたことを特徴とする請求項７〜９のいずれか一つに記載の生理活性物質候補構造創出装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、医農薬品候補などの、蛋白質形状に基づく新規な生理活性物質候補の構造を創出する生理活性物質候補構造創出プログラム、生理活性物質候補構造創出方法および生理活性物質候補構造創出装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来の候補化合物を創出する方法としては、たとえば、第１の方法として、既知の薬物分子の重ね合わせによる共通要素抽出を手掛かりに骨格をデザインする方法があり、第２の方法として、大量の化合物ライブラリに対して、蛋白質との結合エネルギーを分子動力学計算等で求め、強固に結合しそうな候補をスクリーニングする方法（ドッキングシミュレーションによるスクリーニング法）があった。
【０００３】
また、第３の方法として、蛋白側のアミノ酸に適合しそうな部分構造をいくつか選び、それらをスペーサーで連結することで骨格を得る方法（たとえば特許文献１参照。）があり、第４の方法として、仮想原子を活性部位に詰め込み、最密充填した中から、可能な骨格構造を見出す方法（たとえば特許文献２参照。）などがあった。
【０００４】
【特許文献１】特開平７−１３３２３３号公報
【特許文献２】特開２０００−１７８２０９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記従来の方法、たとえば、第１の方法では、既知の構造に類似した新規性の低い構造にとどまるという問題点があった。また、第２の方法では、結合エネルギー値を精度よく高速に求める方法が必ずしも確立されているとはいいがたく、適切な候補を選定できないという問題点があった。
【０００６】
また、第３の方法では、多くの候補構造創出のためのソフトウエアがこの方式であるが、候補構造の重要な要件「蛋白活性部位形状との相補性」が見落とされがちであるという問題点があった。また、第４の方法では、可能な候補を落とさないという点では、最も期待できるが、充填された仮想原子球を繋いで得られる骨格構造には、立体科学的に歪の大きなものが含まれることが予想され、結果的に合成が困難な候補構造が含まれることが予想されるという問題点があった。
【０００７】
この発明は、上述した従来技術による問題点を解消するため、適切な生理活性物質候補構造を効率的に創出することができる生理活性物質候補構造創出プログラム、生理活性物質候補構造創出方法および生理活性物質候補構造創出装置を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上述した課題を解決し、目的を達成するため、この発明にかかる生理活性物質候補構造創出プログラム、生理活性物質候補構造創出方法および生理活性物質候補構造創出装置は、任意の化合物のフラグメントを選択し、選択されたフラグメントを蛋白質の活性部位に安定配置させ、任意のフラグメントを安定配置させた活性部位に対して仮想の単原子を投入し、前記フラグメント同士、前記フラグメントと前記単原子、および前記単原子同士の結合による分子骨格を構築することを特徴とする。さらに、分子骨格を構築された仮想の単原子をヘテロ原子に置換することを特徴とする。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、適切な生理活性物質候補構造を効率的に創出することができる生理活性物質候補構造創出プログラム、生理活性物質候補構造創出方法および生理活性物質候補構造創出装置が得られるという効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に添付図面を参照して、この発明にかかる生理活性物質候補構造創出プログラム、生理活性物質候補構造創出方法および生理活性物質候補構造創出装置の好適な実施の形態を詳細に説明する。
【００１１】
（生理活性物質候補構造創出の概要）
まず、この発明の本実施の形態にかかる生理活性物質候補構造創出方法の概要について説明する。図１は、この発明の本実施の形態にかかる生理活性物質候補構造創出方法の概要を示す説明図である。
【００１２】
合成が可能で薬物としてしばしば適用されている部分構造をいくつか選択し、それを蛋白質活性部位にまず配置する。その後、小さな部分構造もしくは単原子を配置し、全体がエネルギー的に安定な配置となるようにする。その配置探索のために分子力学計算を適用する。分子力学計算としては、ＭＤ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｙｎａｍｉｃｓ）法、ＭＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｃｈａｎｉｃｓ）法、ＭＣ（Ｍｏｎｔｅ  Ｃａｒｌｏ）法などが適用できるが、ＭＤ（法）が最も効率がよいと考えられる。
【００１３】
そして、蛋白活性部位ともうまく相互作用する配置であり、かつ部分構造同士もうまく結合できる配置を見出しながら、各部分構造および単原子を接続して候補構造を得る。これによって、新規性と合成可能性を兼ね備えた候補構造が創出できる。
【００１４】
具体的には、図１において、１０１は化合物のフラグメントライブラリを示しており、１０２は、活性部位を示しており、１０３はリガンド候補化合物（たとえば阻害剤など）の候補リガンド構造を示しており、さらに１１１〜１１５はそれぞれ化合物フラグメントを示している。
【００１５】
活性部位１０２に対して、フラグメントライブラリ１０１の化合物フラグメント１１１〜１１５を投入し、初期充填する（Ｓ１５０）。その後、エネルギー的に近づくと反発し、離れると引き合う力場を用いてＭＤ計算によっていわゆる揺すりをかけ、活性部位１０２における充填された化合物フラグメント１１１〜１１５を安定させる（Ｓ１６０）。さらに、得られた化合物フラグメント１１１〜１１５の安定配置において、単原子を充填し、フラグメント間を結合する（ステップＳ１７０）。それによって、候補リガンド構造１０３を出力する。
【００１６】
図２は、この発明の本実施の形態にかかる生理活性物質候補構造創出方法の手順の概要を示すフローチャートである。図２のフローチャートにおいて、まず、蛋白質の立体構造を決定し（ステップＳ２０１）、対象となる蛋白質の活性部位１０２を決定する（ステップＳ２０２）。
【００１７】
つぎに、フラグメントライブラリ１０１から、充填（投入）の対象となる化合物フラグメントのフラグメントセットを選択する（ステップＳ２０３）。そして、選択されたフラグメントセットを活性部位１０２に投入し（ステップＳ２０４）、投入されたフラグメントセットの活性部位において安定配置させるようにＭＤ計算をおこなう。安定配置をさせるためには、フラグメントの活性部位に対する「位置」、「配向」を定める必要がある。
【００１８】
その後、得られた安定配置において、仮想の単原子を充填（投入）し、それぞれの結合可能性を評価する（ステップＳ２０６）。そして、結合による分子骨格を構築し（ステップＳ２０７）、さらに、ヘテロ原子置換候補を選定し（ステップＳ２０８）、選定したヘテロ原子へ置換をおこなう（ステップＳ２０９）。ここで、ヘテロ原子へ置換された状態でエネルギー計算をおこない（ステップＳ２１０）、計算された結果に基づいてヘテロ原子への置換を確定する（ステップＳ２１１）。最後に、最終候補構造を確定し（ステップＳ２１２）、一連の処理を終了する。
【００１９】
（生理活性物質候補構造創出装置のハードウエア構成）
つぎに、この発明の本実施の形態にかかる生理活性物質候補構造創出装置のハードウエア構成について説明する。図３は、この発明の本実施の形態にかかる生理活性物質候補構造創出装置のハードウエア構成の一例を示すブロック図である。
【００２０】
図３において、生理活性物質候補構造創出装置は、ＣＰＵ３０１と、ＲＯＭ３０２と、ＲＡＭ３０３と、ＨＤＤ３０４と、ＨＤ３０５と、ＦＤＤ（フレキシブルディスクドライブ）３０６と、着脱可能な記録媒体の一例としてのＦＤ（フレキシブルディスク）３０７と、ディスプレイ３０８と、Ｉ／Ｆ（インタフェース）３０９と、キーボード３１１と、マウス３１２と、スキャナ３１３と、プリンタ３１４と、を備えている。また、各構成部はバス３００によってそれぞれ接続されている。
【００２１】
ここで、ＣＰＵ３０１は、生理活性物質候補構造創出装置の全体の制御を司る。ＲＯＭ３０２は、ブートプログラムなどのプログラムを記憶している。ＲＡＭ３０３は、ＣＰＵ３０１のワークエリアとして使用される。ＨＤＤ３０４は、ＣＰＵ３０１の制御にしたがってＨＤ３０５に対するデータのリード／ライトを制御する。ＨＤ３０５は、ＨＤＤ３０４の制御で書き込まれたデータを記憶する。
【００２２】
ＦＤＤ３０６は、ＣＰＵ３０１の制御にしたがってＦＤ３０７に対するデータのリード／ライトを制御する。ＦＤ３０７は、ＦＤＤ３０６の制御で書き込まれたデータを記憶したり、ＦＤ３０７に記録されたデータを情報処理装置へ読み取らせたりする。着脱可能な記録媒体として、ＦＤ３０７のほか、ＣＤ−ＲＯＭ（ＣＤ−Ｒ、ＣＤ−ＲＷ）、ＭＯ、ＤＶＤ（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｖｅｒｓａｔｉｌｅ  Ｄｉｓｋ）、メモリーカードなどであってもよい。ディスプレイ３０８は、カーソル、アイコンあるいはツールボックスをはじめ、文書、画像、機能情報などのデータを表示する。たとえば、ＣＲＴ、ＴＦＴ液晶ディスプレイ、プラズマディスプレイなどである。
【００２３】
Ｉ／Ｆ（インタフェース）３０９は、通信回線を通じてＬＡＮやインターネットなどのネットワーク３１０に接続され、ネットワーク３１０を介して、データベースなどを備えた他のサーバーや情報処理装置に接続される。そして、Ｉ／Ｆ３０９は、ネットワーク３１０と内部とのインタフェースを司り、他のサーバーや情報端末装置からのデータの入出力を制御する。Ｉ／Ｆ３０９は、たとえばモデムやＬＡＮアダプタなどである。
【００２４】
キーボード３１１は、文字、数字、各種指示などの入力のためのキーを備え、データの入力をおこなう。タッチパネル式の入力パッドやテンキーなどであってもよい。マウス３１２は、カーソルの移動や範囲選択、あるいはウインドウの移動やサイズの変更などをおこなう。ポインティングデバイスとして同様の機能を備えるものであれば、トラックボール、ジョイスティックなどであってもよい。
【００２５】
スキャナ３１３は、ドライバ画像などの画像を光学的に読み取り、情報処理装置内に画像データを取り込む。さらにＯＣＲ機能も備えており、ＯＣＲ機能によって、印刷された情報を読み取ってデータ化することもできる。また、プリンタ３１４は、画像データや文書データを印刷する。たとえば、レーザプリンタ、インクジェットプリンタなどである。
【００２６】
（生理活性物質候補構造創出装置の機能的構成）
つぎに、生理活性物質候補構造創出装置の機能的構成について説明する。図４は、この発明の本実施の形態にかかる生理活性物質候補構造創出装置の機能的構成を示す説明図である。図４において、生理活性物質候補構造創出装置は、フラグメント選択部４０１と、ＭＤ計算部４０２と、単原子投入・結合可能性評価部４０３と、分子骨格構築部４０４と、ヘテロ原子置換部４０５と、を含む構成となっている。
【００２７】
フラグメント選択部４０１は、フラグメントライブラリ１０１から任意の化合物のフラグメントを選択する。この際、所定原子数以上あるいは所定体積以上のいわゆる大フラグメントを選択し、その後に、所定原子数未満あるいは所定体積未満のいわゆる小フラグメントを選択する。
【００２８】
ＭＤ計算部４０２は、フラグメント選択部４０１において選択されたフラグメントを蛋白質の活性部位に安定配置させるために、蛋白質の立体構造情報４１０および活性部位情報４２０に基づいて、分子力学計算（たとえばＭＤ計算）を用いて配置検索をおこなう。これによって、安定配置を求めることができる。
【００２９】
単原子投入・結合可能性評価部４０３は、任意のフラグメントを安定配置させた活性部位に対して仮想の単原子を投入し、フラグメント同士、フラグメントと単原子、および単原子同士の結合の可能性を評価（判断）する。具体的には、たとえば、少なくとも原子間距離および結合角が許容範囲にあるかに基づいて、結合可能性を判断する。
【００３０】
分子骨格構築部４０４は、単原子投入・結合可能性評価部４０３によって評価された結果に基づいて、フラグメント同士、フラグメントと単原子、および単原子同士の結合をおこなうことで分子骨格を構築する。
【００３１】
ヘテロ原子置換部４０５は、分子骨格構築部４０４において分子骨格を構築された仮想の単原子をヘテロ原子に置換する。具体的には、たとえば、静電相互作用のエネルギー値の増減に基づいて、ヘテロ原子への変換が有効かを判断し、その結果に基づいて変換をおこなう。
【００３２】
フラグメント選択部４０１、ＭＤ計算部４０２、単原子投入・結合可能性評価部４０３、分子骨格構築部４０４およびヘテロ原子置換部４０５は、具体的には、たとえば図３に示したＲＯＭ３０２、ＲＡＭ３０３、ＨＤ３０５またはＦＤ３０７に記録されたプログラムをＣＰＵ３０１が実行することによって、上記機能を実現する。
【００３３】
（フラグメントライブラリの内容）
つぎに、フラグメントライブラリ１０１の内容について説明する。フラグメントライブラリ１０１は、たとえば、実原子（炭素、ヘテロ原子）による第１ライブラリと、第１ライブラリのうち、実原子をすべて単一の仮想原子にした第２ライブラリとから構成される。
【００３４】
実原子（炭素、ヘテロ原子）による第１ライブラリは、既存医農薬品などの生理活性物質に高頻度で出現する部分構造を分子構造式（３次元座標）の形式で格納したデータベースである。またアミノ酸も医薬品の構成要素としてはよく適用されるので、アミノ酸２０種の側鎖も格納しておいてもよい。最小はアラニン側鎖のＣ（炭素原子１個）になる。
【００３５】
また、第１ライブラリのうち、実原子をすべて単一の仮想原子にした第２ライブラリは、たとえば、３，４，５，６，７員環、縮合環、鎖状骨格、単原子などパターンのみのものである。フラグメントライブラリ１０１は、具体的には、たとえば図３に示したＨＤ３０５、ＦＤ３０７などによってその機能を実現する。またフラグメントライブラリ１０１は、たとえば図３に示したＩ／Ｆ３０９を介してネットワーク３１０によって接続された他の情報処理装置内に備えていてもよい。
【００３６】
（フラグメント選択処理の内容）
つぎに、フラグメントライブラリ１０１から初期フラグメントセットを選択する処理の内容について説明する。図５は、この発明の本実施の形態にかかるフラグメント選択処理の内容を示すフローチャートである。図５のフローチャートにおいて、まず、対象蛋白の活性部位１０２を収容する直方体を考え、収容原子数を算出する（ステップＳ５０１）。
【００３７】
つぎに、フラグメントライブラリ１０１より、サイズが大きなもの、具体的には原子数が所定数以上あるいは所定体積以上の大きなもの（大フラグメント）をランダムにいくつか選択する（ステップＳ５０２）。大フラグメントは、通常、環状化合物などである。そして、その原子数合計が直方体収容原子のたとえば３０％程度の収容率になったか否かを判断し（ステップＳ５０３）、３０％程度になるまで選択を続け、３０％程度になった場合（ステップＳ５０３：Ｙｅｓ）は、つぎに、小フラグメントをランダムに選択し（ステップＳ５０４）、全体の５０％程度の収容率となるまで追加を続ける。
【００３８】
そして、５０％程度になった場合（ステップＳ５０５：Ｙｅｓ）は、その結果を保存する（ステップＳ５０６）。そして、あらかじめ定めた所定数のセットが選択されたか否かを判断し（ステップＳ５０７）、未だ選択されていない場合（ステップＳ５０７：Ｎｏ）は、ステップＳ５０２へ戻る。以降、ステップＳ５０２〜Ｓ５０７を繰り返しおこない、所定数のセットが選択された場合（ステップＳ５０７：Ｙｅｓ）は、一連の処理を終了する。
【００３９】
なお、上記３０％、５０％は一例であって、活性部位状況や投入するフラグメントの種類に応じて、最適の数値を選ぶようにすればよい。
【００４０】
初期充填量の目安としては、たとえば、ダイヤモンド型最密充填（密度３．５１ｇ／ｃｍ3）で、１８０個／ｎｍ3となるが、最密充填は詰まりすぎであり、３０個〜９０個／ｎｍ3の範囲内と設定できる。また、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤（ＰＤＢ：１Ｄ４Ｈ）の例では活性部位空間が約０．８ｎｍ3あって、阻害剤が４４原子（水素以外）なので、５５個／ｎｍ3であり、多くの薬物（最終充填）はそのあたりが目安である。本実施の形態における初期充填では、さらに少なく、２０個〜４０個／ｎｍ3程度とし、そこから単原子を詰めていくことになる。
【００４１】
（最適（安定）配置決定のためのＭＤ計算処理の内容）
つぎに、最適（安定）配置決定のためのＭＤ計算処理の内容について説明する。図６は、この発明の本実施の形態にかかるＭＤ計算処理の内容を示すフローチャートである。図６のフローチャートにおいて、まず、選択された所定数のフラグメントセットの中からランダムに一つのフラグメントセットを抽出する（ステップＳ６０１）。つぎに、フラグメントを活性部位内に適当に配置する（ステップＳ６０２）。
【００４２】
その後、蛋白質と化合物の相互作用とフラグメント間の相互作用に基づくＭＤ計算を実行する（ステップＳ６０３）。そして、蛋白質とフラグメントの相互作用性のみを評価し、相互作用が所定の基準よりも高いか否かを判断する（ステップＳ６０４）。ここで、相互作用が所定の基準よりも高い場合（ステップＳ６０４：Ｙｅｓ）のみ、その結果を保存する（ステップＳ６０５）。相互作用が所定の基準よりも低い場合（ステップＳ６０４：Ｎｏ）は何もしない。
【００４３】
その結果、フラグメントが蛋白質の内壁に比較的近い領域に配置されたものが残る。計算時間が短い場合、すべての可能性が探索できず、蛋白活性部位への初期配置（各フラグメントの相対位置、各フラグメントの向き）に結果が依存する可能性がある。初期配置パターンが異なるものについてＭＤ計算をおこなうようにしてもよい。
【００４４】
そして、所定数のすべてのフラグメントセットに対して処理が終了したか否かを判断し（ステップＳ６０６）、終了していない場合（ステップＳ６０６：Ｎｏ）は、ステップＳ６０１へ戻る。以降、ステップＳ６０１〜６０６を繰り返しおこない、ステップＳ６０６において、すべてのフラグメントセットに対して処理が終了した場合（ステップＳ６０６：Ｙｅｓ）は、一連の処理を終了する。
【００４５】
なお、本実施の形態では、フラグメントセットを所定数選択した後、ＭＤ計算処理をおこなったが、フラグメントを選択するごとに、その都度、ＭＤ計算処理をおこなうようにしてもよい。
【００４６】
（単原子の配置、結合可能性評価および分子骨格構築処理）
つぎに、単原子の配置、結合可能性評価および分子骨格構築処理の内容について説明する。図７は、この発明の実施の形態にかかる単原子の配置、結合可能性評価および分子骨格構築処理の内容を示すフローチャートである。図７のフローチャートにおいて、まず、フラグメント同士で、原子間距離と結合角が立体化学的に許容範囲にあるものを探索する（ステップＳ７０１）。
【００４７】
ここで、許容範囲にあるものがあれば（ステップＳ７０１：Ｙｅｓ）、互いに結合する（ステップＳ７０２）。ここで、許容範囲にはなく（ステップＳ７０１：Ｎｏ）、互いに近すぎるものがあれば（ステップＳ７０３：Ｙｅｓ）は、候補から落とし、処理を終了する。一方、遠く離れているものがあれば（ステップＳ７０３：Ｎｏ）は、何もしない。そして、フラグメント同士の結合がすべて終了したか否かを判断し（ステップＳ７０４）、未だ終了していない場合（ステップＳ７０４：Ｎｏ）は、ステップＳ７０１へ戻る。
【００４８】
フラグメント同士の結合がすべて終了した場合（ステップＳ７０４：Ｙｅｓ）は、フラグメントだけでは、隙間がいたるところにあるので、それらを埋めるため、単原子を投入し（ステップＳ７０５）、結合可能性が期待できる配置を探す。具体的には、１個の原子を任意の場所に投入し、その原子とあらかじめ配置されているフラグメントのある原子もしくはその後追加された単原子とで新たに作られる結合距離と結合角が適当な範囲であるか否かを判断する（ステップＳ７０６）。
【００４９】
適当な範囲か否かについては、たとえば図８に示す仮想原子配置可否の条件に基づいて判断する。具体的には、結合距離はたとえば、０．１２ｎｍ〜０．１６ｎｍ、結合角１００°〜１３０°として、その範囲にある結合可能な相手原子をすべて探す。結合角については、新たに作られる結合とその先の元から存在した結合とが成す結合角についても、許容範囲内かを調べる。また、図９は、図８に示した条件（５）の内容を示す説明図である。図９において、（５）の条件は、配置試行位置をaとした場合に、Ｒab、Ｒaeが許容範囲内であり、θbae、θabc、θabd、θaefが許容範囲内であり、Ｄaj、Ｄakなどが制限距離以上（許容範囲内）であることを示している。ここで、Ｒab、Ｒae、Ｄaj、Ｄakはそれぞれａｂ間、ａｅ間、ａｊ間、ａｋ間の距離を示し、θbae、θabc、θabd、θaefはそれぞれｂａとｅａ、ａｂとｃｂ、ａｂとｄｂ、ａｅとｆｅのなす角度を表す。
【００５０】
そして、適当な範囲のものであれば（ステップＳ７０６：Ｙｅｓ）、すべての原子と結合する（ステップＳ７０７）。適当な範囲のものでなければ（ステップＳ７０６：Ｎｏ）、処理を終了する。さらに、結合可能性のある単原子とフラグメントのある原子もしくは別の単原子とを連結する。結合距離、結合角に収まる結合候補が複数個あれば、それらすべて、当該単原子と結合する。ここで結合した原子については、そのさらに１つ先の原子（フラグメントの一部もしくは別の単原子）について、同様に結合距離と結合角を算出し、結合可能性を評価し、結合可能となれば、連結をおこなう。
【００５１】
上記の処理を繰り返していくと（ステップＳ７０８：Ｙｅｓ）、隙間はどんどん小さくなり、一方、フラグメントや単原子が次第に結合されて、構造が大きくなっていく。ステップＳ７０５〜Ｓ７０７の処理を繰り返し、どこにも新たな結合ができなくなった（ステップＳ７０８：Ｎｏ）時点で、本処理は終了する。
【００５２】
（ヘテロ原子の置換候補選定およびヘテロ原子の置換評価・確定処理の内容）
つぎに、ヘテロ原子の置換候補選定およびヘテロ原子の置換評価・確定処理の内容について説明する。図１０は、この発明の実施の形態にかかるヘテロ原子の置換候補選定およびヘテロ原子の置換評価・確定処理の内容を示すフローチャートである。
【００５３】
図１０のフローチャートにおいて、まず、蛋白側のアミノ酸との対応関係を見て、相互作用に都合がよいヘテロ原子へ置換する（ステップＳ１００１）。正電荷に対して負電荷を配置するまたはその逆、水素結合ドナーとなる原子に対して水素結合アクセプターとなる原子を配置またはその逆をおこなう。Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒなどが置換候補であれば（ステップＳ１００２：Ｙｅｓ）、そのまま置換し（ステップＳ１００３）、それ以外（ステップＳ１００２：Ｎｏ）は炭素原子に置換する（ステップＳ１００４）。
【００５４】
ヘテロ原子置換は、通常、多数の候補の可能性が考えられる。ある１箇所に注目して、あるヘテロ原子置換が有効かを静電相互作用エネルギー値を計算する（ステップＳ１００５）。そして、計算されたエネルギー値の増減で評価し、有利すなわちエネルギーが減少すれば（ステップＳ１００６：Ｙｅｓ）、採用し、ヘテロ原子への置換を確定する（ステップＳ１００７）。一方、不利であれば（ステップＳ１００６：Ｎｏ）、採用せず、ステップＳ１００８へ移行する。以降、別の場所について同様の操作を続け（ステップＳ１００８：Ｎｏ）、すべての候補について終了した場合（ステップＳ１００８：Ｙｅｓ）は、一連の処理を終了する。
【００５５】
（最終候補構造確定）
以上の処理手順により、最終的な候補構造が確定する。ここまで、２面角が考慮されていないので、異常な２面角を含むものを除く。また蛋白との全体的なドッキングを評価するため、結合自由エネルギー値を計算し、確認をする。また、たとえばＬｉｐｉｎｓｋｉルールのようなＤｒｕｇ−ｌｉｋｅｎｅｓｓの指標で最終確認をすることで、候補として期待できないものを除外する。このようにして、最終候補の構造を確定することができる。
【００５６】
以上説明したように、本実施の形態にかかる生理活性物質候補構造創出プログラム、生理活性物質候補構造創出方法および生理活性物質候補構造創出装置によれば、任意の化合物のフラグメントを選択し、選択されたフラグメントを蛋白質の活性部位に安定配置させ、任意のフラグメントを安定配置させた活性部位に対して仮想の単原子を投入し、前記フラグメント同士、前記フラグメントと前記単原子、および前記単原子同士の結合による分子骨格を構築し、分子骨格を構築された仮想の単原子をヘテロ原子に置換するので、３次元構造既知の蛋白（酵素など）に結合するリガンド候補化合物（たとえば阻害剤など）をｄｅ  ｎｏｖｏでデザインすることができる。また、本実施の形態によれば、既知蛋白質の機能を制御（抑制・促進）する候補化合物の探索において、ヒット率向上、探索期間短縮、コスト削減を図ることもできる。
【００５７】
なお、本実施の形態で説明した生理活性物質候補構造創出方法は、あらかじめ用意されたプログラムをパーソナル・コンピュータやワークステーション等のコンピュータで実行することにより実現することができる。このプログラムは、ハードディスク、フレキシブルディスク、ＣＤ−ＲＯＭ、ＭＯ、ＤＶＤ等のコンピュータで読み取り可能な記録媒体に記録され、コンピュータによって記録媒体から読み出されることによって実行される。またこのプログラムは、インターネット等のネットワークを介して配布することが可能な伝送媒体であってもよい。
【実施例】
【００５８】
１．題材
蛋白質：ＨＩＶプロテアーゼ（ＰＤＢ番号：１Ｄ４Ｈ）
薬物：阻害薬（Ｂｅａ４３５，Ｃ３６Ｈ３８Ｎ２Ｏ７）
Ｘ線による共結晶構造中のリガンドをフラグメント分割して、本実施の形態の手法で、同様な配置を再現できることを検証する。
【００５９】
２．設定ポテンシャル
・フラグメント：剛体（内部自由度ゼロ）の部分構造
・原子種は、仮想原子（質量：２０．１７９）
・ポテンシャル：蛋白内壁とフラグメント間およびフラグメント同士にファンデルワールス力のみが作用するポテンシャル（下記レナルド・ジョーンズポテンシャルを用いる）を設定する。
【００６０】
レナルド・ジョーンズポテンシャル
【数１】
2005187374.tif 000003
ＥVDW：ファンデルワールスエネルギー
r：原子間距離
εvv：仮想原子、仮想原子間のパラメーター
σvv：仮想原子、仮想原子間のパラメーター
εvp：仮想原子、蛋白原子間のパラメーター
σvp：仮想原子、蛋白原子間のパラメーター
【００６１】
３．分子動力学法
ソフトウエア：ＴＩＮＫＥＲ
計算ＴｉｍｅＳｔｅｐ：１ｆｓｅｃ
計算時間：２０ｐｓｅｃ
温度：２９８Ｋ
初期配置：１Ｄ４Ｈ阻害剤の四つの環構造を、位置、配向をランダムに選ぶ。
その他条件：Ｓｔｅｐ１．下記条件でＭＭ
εvv＝０．７５５  σvv＝０．０１  εvp＝３．４５σvp＝０．０２
Ｓｔｅｐ２．下記条件で２０ｐｓ ＭＤ
εvv＝０．７５５  σvv＝０．０１  εvp＝３．４５  σvp＝２．０  温度２９８°Ｋ
Ｓｔｅｐ  ３．下記条件で２０ｐｓ ＭＤ
εvv＝０．７５５  σvv＝１．０  εvp＝３．４５  σvp＝２．０６  温度２９８°Ｋ
【００６２】
４．結果と評価
初期配置を変え処理をおこなったところ、以下のような結果を得た。図１１−１は、ｘ−ｙ平面における実測配置の状態を示す説明図であり、図１１−２は、同ｘ−ｚ平面における実測配置の状態を示す説明図である。これに対して、図１２−１は、ｘ−ｙ平面における充填結果の状態を示す説明図であり、図１２−２は、同ｘ−ｚ平面における充填結果の状態を示す説明図である。
【００６３】
また、図１３は、既知阻害剤の構造の一例を示す説明図であり、これに対して、図１４は、候補リガントの構造の一例を示す説明図であり、図１５は、候補リガントの構造の別の一例を示す説明図であり、図１６は、候補リガントの構造のさらに別の一例を示す説明図である。また、図１７は、図１３に示した既知阻害剤の３次元構造を示す説明図であり、これに対して、図１８は、図１４に示した候補リガントの３次元構造を示す説明図である。このように、本実施例において、実測されている環構造の配置と酷似した配置を得た。
【産業上の利用可能性】
【００６４】
以上のように、本発明にかかる生理活性物質候補構造創出プログラム、生理活性物質候補構造創出方法および生理活性物質候補構造創出装置は、新規医薬品を研究開発する化学・製薬企業、新規農薬を研究開発する化学・製薬企業、診断、医療等、蛋白質の機能制御を目的とする製品（化合物）の研究開発企業における新規医薬品や農薬などの初期探索研究に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００６５】
【図１】この発明の本実施の形態にかかる生理活性物質候補構造創出方法の概要を示す説明図である。
【図２】この発明の本実施の形態にかかる生理活性物質候補構造創出方法の手順の概要を示すフローチャートである。
【図３】この発明の本実施の形態にかかる生理活性物質候補構造創出装置のハードウエア構成の一例を示すブロック図である。
【図４】この発明の本実施の形態にかかる生理活性物質候補構造創出装置の機能的構成を示す説明図である。
【図５】この発明の本実施の形態にかかるフラグメント選択処理の内容を示すフローチャートである。
【図６】この発明の本実施の形態にかかるＭＤ計算処理の内容を示すフローチャートである。
【図７】この発明の実施の形態にかかる単原子の配置、結合可能性評価および分子骨格構築処理の内容を示すフローチャートである。
【図８】この発明の実施の形態にかかる仮想原子配置可否の条件を示す図表である。
【図９】図８に示した条件（５）の内容を示す説明図である。
【図１０】この発明の実施の形態にかかるヘテロ原子の置換候補選定およびヘテロ原子の置換評価・確定処理の内容を示すフローチャートである。
【図１１−１】ｘ−ｙ平面における実測配置の状態を示す説明図である。
【図１１−２】ｘ−ｚ平面における実測配置の状態を示す説明図である。
【図１２−１】ｘ−ｙ平面における充填結果の状態を示す説明図である。
【図１２−２】ｘ−ｚ平面における充填結果の状態を示す説明図である。
【図１３】既知阻害剤の構造の一例を示す説明図である。
【図１４】候補リガントの構造の一例を示す説明図である。
【図１５】候補リガントの構造の別の一例を示す説明図である。
【図１６】候補リガントの構造の別の一例を示す説明図である。
【図１７】図１３に示した既知阻害剤の３次元構造を示す説明図である。
【図１８】図１４に示した候補リガントの３次元構造を示す説明図である。
【符号の説明】
【００６６】
１０１  フラグメントライブラリ
１０２  活性部位
１０３  候補リガンド構造
１１１〜１１５  化合物フラグメント
４０１  フラグメント選択部
４０２  ＭＤ計算部
４０３  単原子投入・結合可能性評価部
４０４  分子骨格構築部
４０５  ヘテロ原子置換部
【図１】
2005187374.tif 000004
【図２】
2005187374.tif 000005
【図３】
2005187374.tif 000006
【図４】
2005187374.tif 000007
【図５】
2005187374.tif 000008
【図６】
2005187374.tif 000009
【図７】
2005187374.tif 000010
【図８】
2005187374.tif 000011
【図９】
2005187374.tif 000012
【図１０】
2005187374.tif 000013
【図１１−１】
2005187374.tif 000014
【図１１−２】
2005187374.tif 000015
【図１２−１】
2005187374.tif 000016
【図１２−２】
2005187374.tif 000017
【図１３】
2005187374.tif 000018
【図１４】
2005187374.tif 000019
【図１５】
2005187374.tif 000020
【図１６】
2005187374.tif 000021
【図１７】
2005187374.tif 000022
【図１８】
2005187374.tif 000023