(57)【要約】  【課題】  より広範囲な難水溶性薬物に適用でき、しかも簡単な製造法で得られる難水溶性薬物の溶解性と流動性が改善された医薬組成物の提供。  【解決手段】  難水溶性薬物と流動化剤の混合物を、水溶性高分子の水又は含水アルコール溶液を用いて造粒することにより得られる造粒物を含有する医薬組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
難水溶性薬物と流動化剤の混合物を、水溶性高分子の水又は含水アルコール溶液を用いて造粒することにより得られる造粒物を含有する医薬組成物。
【請求項２】
流動化剤が軽質無水ケイ酸又は含水二酸化ケイ素である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びポリビニルピロリドンから選ばれるものである請求項１又は２記載の医薬組成物.
【請求項４】
難水溶性薬物がイブプロフェン、ケトプロフェン、フロセミド、スピロノラクトン、ジピリダモール、ピロキシカム、メフェナム酸、トリクロルメチアジド及びピンドロールから選ばれる薬物である請求項１〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項５】
造粒物の８５重量％以上が粒子径６３〜５００μｍである請求項１〜４のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項６】
難水溶性薬物１００重量部に対して流動化剤を０．０１〜５重量部含有する請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
難水溶性薬物１００重量部に対して水溶性高分子を０．１〜５０重量部含有する請求項１〜６のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物を用いて得られる固形医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、難水溶性薬物の溶解性と流動性が改善された医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、医薬品として開発される薬物は、水に難溶性であることが多い。この難水溶性薬物は、バイオアベイラビリティーに問題があり、吸収性を向上させる必要がある。従来から、難水溶性薬物の溶解性は、微細化、非晶化、固体分散化、包接化等によって改善されていた。
【０００３】
難水溶性薬物を親水性高分子及び溶解性改善剤と共に水性溶媒の存在下で粉砕後水分を除去して得た固体分散体は、通常の固体分散体とは異なる溶解挙動を示すこと、すなわち、水中で難水溶性薬物を含む微細な液滴を生じて分散して急速に溶解することが知られている（特許文献１）。
また、難水溶性薬物の結晶粒子を気中に分散させ水溶性高分子溶液を噴霧しコーティングする方法が知られている（特許文献２）。しかし、この方法は、結晶薬物を気中に分散させた状態で噴霧処理を行う必要があり、実質的には噴霧機構として、中央に結晶薬物粒子の噴出部、その外側に水溶性高分子溶液の噴出部、さらにその外側に圧縮空気の噴出部を配置した同心3重構造のノズル(特許文献３)を装着したジェットコーティング装置という特殊な装置が必要であって、大量生産には対応し難いものである。
また、難水溶性のプロピオン酸系非ステロイド系抗炎症剤と水溶性高分子基材及び非イオン性界面活性剤を含有する易吸収性固形組成物が知られている（特許文献４）。
【０００４】
しかしながら、これらの方法では、適用可能な薬物が限定されることと、溶解性を改善した組成物は流動性が必ずしも良くない。その為、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤を調製するにあたっては、再度造粒し流動性を上げる必要があり、複雑な工程になると同時に、溶解性を改善した難水溶性薬物を再び造粒することにより溶解性を低下させてしまう場合もあって、より広範囲にしかも簡単に難水溶性薬物の溶解性を改善すると同時に流動性を改善する方法の開発が強く望まれている。
【特許文献１】特開平７−２９１８５４号公報
【特許文献２】特開平６−１２８１４７号公報
【特許文献３】特開平３−２７０５９８号公報
【特許文献４】特開２０００−９５６８２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
すなわち、本発明の目的は、より広範囲な難水溶性薬物に適用でき、しかも簡単な製造法で得られる難水溶性薬物の溶解性と流動性が改善された医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者等は、この目的を達成する為に鋭意研究を重ねた結果、難水溶性薬物と流動化剤を予め混合し、これを水溶性高分子の水又は含水アルコール溶液を用いて造粒すると該薬物の溶解性と流動性が改善されることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、難水溶性薬物と流動化剤の混合物を、水溶性高分子の水又は含水アルコール溶液を用いて造粒することにより得られる造粒物を含有する医薬組成物を提供するものである。
また、本発明は上記医薬組成物を用いて得られる固形医薬製剤を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の医薬組成物は、難水溶性薬物の水への溶解性及び流動性が優れる。また、流動性に優れるので直接打錠が可能で、難水溶性薬物を含有する速溶性の錠剤等の固形医薬製剤が容易に得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明で使用する難水溶性薬物は、水に溶け難い薬物であれば特に限定されない。ここで、難水溶性とは、３６℃において水に対する溶解量が１ｇ／１００ｍＬ以下のものが溶解性改善効果の発現の点から好ましい。
一般的に、難水溶性薬物としては胃腸鎮痛薬、制酸薬、鎮痛薬、抗炎症剤、抗炎症・鎮痛・解熱剤、消炎剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗狭心症薬、無機質製剤、消化性潰瘍治療薬、冠状血管拡張薬、末梢および脳血管拡張薬、抗感染剤、抗不安剤、神経弛緩薬、中枢神経系刺激薬、抗鬱薬、抗ヒスタミン剤、下痢止め剤、緩下薬、栄養補給剤、コレステロール低下剤、鎮徑剤、抗苦悶剤、心臓律動作動薬、動脈高血圧の治療薬、抗偏頭痛薬、血液凝固作用薬、甲状腺機能不全の治療薬、利尿剤、食欲抑制薬、抗ぜん息剤、去痰薬、鎮該剤、鎮痰剤、粘液調整薬、制吐剤、尿酸排泄剤、痛風治療剤、不整脈治療剤、高脂血症治療剤、気管支拡張剤、糖尿病用剤、経口避妊薬、乗り物酔い治療剤、前立腺肥大症治療剤、膵炎治療剤、催眠導入剤、催眠鎮静剤、抗リウマチ薬、抗てんかん薬、脳代謝改善剤、抗血小板剤、ビタミン剤等が挙げられる。難水溶性薬物は、単独で用いても良いが、必要により併用しても良い。
【０００９】
特に好ましい難水溶性薬物として、イブプロフェン、ケトプロフェン、スピロノラクトン、フロセミド、ジピリダモール、メフェナム酸、ピロキシカム、トリクロルメチアジド、ピンドロール等の薬物を挙げることができる。
【００１０】
本発明で使用する流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、含水ケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、乳糖等が挙げられる。これらの流動化剤は、市販のものを使用しても良い。例えば、アドソリダー１０１（フロイント産業(株)製）、アエロジル２００（日本アエロジル(株)製）等の軽質無水ケイ酸、アドソリダー１０２（フロイント産業(株)製）、カープレックス♯６７、♯８０、♯１００、♯１１２０（シオノギ製薬(株)製）等の含水二酸化ケイ素等が挙げられる。流動化剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素が好ましく、特に軽質無水ケイ酸が好ましい。流動化剤は、単独で用いても良いが、必要により併用しても良い。
本発明の医薬組成物における流動化剤の配合量は、難水溶性薬物１００重量部に対して０．０１〜５重量部であるのが好ましく、更に０．０３〜４重量部、特に０．０５〜３重量部であるのが好ましい。
【００１１】
本発明で使用する水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、ＨＰＭＣと記載することがある）、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、ＨＰＣと記載することがある）、ボリビニルピロリドン(以下、ＰＶＰと記載することがある)、メチルセルロース、プルラン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等が挙げられる。これらの水溶性高分子は、市販のものを使用しても良い。例えば、商品名（以下同様）ＴＣ−５Ｅ、ＴＣ−５Ｍ、ＴＣ−５Ｒ、ＴＣ−５Ｓ、メトローズ９０ＳＨ、メトローズ６５ＳＨ（信越化学工業(株)製）等のヒドロキシプロピルメチルセルロース；ＨＰＣ−Ｌ、ＨＰＣ−ＳＬ、ＨＰＣ−ＳＳＬ、ＨＰＣ−Ｍ、ＨＰＣ−Ｈ（日本曹達(株)製）等のヒドロキシプロピルセルロース；ＰＶＰ−Ｋ３０、ＰＶＰ−Ｋ９０（ビーエーエスエフ武田ビタミン(株)製）等のポリビニルピロリドン等が挙げられる。
水溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンが好ましく、特にヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。水溶性高分子は、単独で用いても良いが、必要により併用しても良い。
本発明の医薬組成物における水溶性高分子の配合量は、難水溶性薬物１００重量部に対して好ましくは０．１〜５０重量部であって、更に０．３〜４０重量部、特に０．５〜３０重量部であるのが好ましい。
【００１２】
本発明の医薬組成物には、難水溶性薬物、流動化剤及び水溶性高分子の他に、難水溶性薬物以外の薬物、更に固形製剤に通常使用される成分を適宜その目的に応じて配合してもよい。例えば、デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、植物末等の賦形剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、光線遮断剤、香味剤、甘味剤等が挙げられる。
【００１３】
本発明の医薬組成物は、難水溶性薬物と流動化剤とを混合し、水溶性高分子を水又は含水アルコールに溶解した溶液を用いて造粒することにより製造される。ここで使用する含水アルコールとしては、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコールを１０〜９０重量％含有する含水アルコールが好ましく、特に含水エタノールが好ましい。この場合、水溶性高分子は１〜３０重量％溶液として使用するのが好ましく、更に５〜２０重量％溶液、特に５〜１５重量％溶液として使用するのが好ましい。
【００１４】
使用する造粒装置としては、特に限定はないが、例えば、攪拌型造粒装置（バーチカルグラニュレター）、流動層装置、転動流動装置等が挙げられる。特に、流動層造粒装置が好ましく、例えば、流動層造粒機（マルチプレックス  微粒子コーティング装置ＳＰＣ−０１型）が挙げられる。
【００１５】
造粒物は、粒径６３〜５００μｍの粒子が８５重量％以上の微粒子であるのが溶解性及び流動性の改善の点で好ましい。なお、粒子の粒径はふるい分け試験法で測定する。
【００１６】
このようにして製造された粒子状の医薬組成物は、流動性が良く、しかも溶解性が改善されているので、粒子状医薬組成物をそのまま散剤等として使用できるが、顆粒剤、カプセル剤等にできる他、直接打錠して速溶性の錠剤型医薬製剤を容易に製造することができる。従って、本発明の医薬組成物を用いて得られる固形医薬製剤としては、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。これらの固形医薬製剤を調製するにあたっては、更に固形製剤に通常使用される成分、例えば、デンプン、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、結晶セルロース、植物末等の賦形剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤、光線遮断剤、香味剤、甘味剤等を配合しても良い。
【実施例】
【００１７】
次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００１８】
実施例１
イブプロフェン（BASF製  IBUPROFEN25  粒径：２０〜３３μｍ）１０００ｇと軽質無水ケイ酸（フロイント産業(株)製  アドソリダー１０１）１０ｇを、バーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック製）で混合後、流動層造粒機（マルチプレックス製：微粒子コーティング装置ＳＰＣ−０１型）で１０重量％ＨＰＭＣ（信越化学工業(株)製  ＴＣ−５Ｅ）水溶液５０ｇで造粒し、６３〜５００μｍの粒子が９９．６重量％の微粒子の造粒物を得た。
【００１９】
実施例２
実施例１と同様に、１０重量％ＨＰＭＣ水溶液４００ｇで造粒し、６３〜５００μｍの粒子が９６．２重量％の微粒子の造粒物を得た。
【００２０】
実施例３
実施例１と同様に、１０重量％ＨＰＭＣ水溶液１０００ｇで造粒し、６３〜５００μｍの粒子が９８．２重量％の微粒子の造粒物を得た。
【００２１】
比較例１
イブプロフェン１０００ｇ（BASF製  IBUPROFEN25  粒径：２０〜３０μｍ）とアドソリダー１０１  １０ｇを、バーチカルグラニュレーターＶＧ−１０で混合し、粒径６３μｍ以下が９９．７重量％の造粒物を得た。
【００２２】
試験例１
実施例１〜３及び比較例１で製造した医薬組成物の難水溶性薬物の溶出量を次の試験法に従って行った。
溶出試験法：日局  溶出試験法（２）第２法（パドル法）試験液：水９００ｍＬにイブプロフェンとして６５ｍｇ含有量の医薬組成物を入れ、１００ｒ／ｍｉｎの回転数で攪拌したとき、難水溶性薬物の溶出量をＵＶ法で測定した。医薬組成物に配合した難水溶性薬物量に対する溶出量の百分率で評価を行った。
【００２３】
測定結果を図１に示す。
本発明の医薬組成物（実施例１〜３）はイブプロフェン（難水溶性薬物）の溶出速度が速く、３０分で８０％以上が溶出し溶出性が優れたものであった。
【００２４】
実施例４
イブプロフェン（BASF製  IBUPROFEN50  粒径：４５〜６０μｍ）１０００ｇとアドソリダー１０１  １０ｇを、バーチカルグラニュレーターＶＧ−１０で混合後、微粒子コーティング装置（ＳＰＣ−０１型）で１０重量％ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ）水溶液１０００ｇで微粒子造粒し、６３〜５００μｍの粒子が９７．７重量％の微粒子の造粒物を得た。
【００２５】
実施例５
実施例４の１０重量％ＨＰＭＣ（ＴＣ−5Ｅ）水溶液１０００ｇを１０重量％ＨＰＣ（ＨＰＣ−ＳＳＬ）水溶液１０００ｇに代えた他は実施例４と同様にして、６３〜５００μｍの粒子が９８．７重量％の微粒子の造粒物を得た。
【００２６】
比較例２
イブプロフェン（BASF製  IBUPROFEN50  粒径：４５〜６０μｍ）１０００ｇとアドソリダー１０１  １０ｇを、バーチカルグラニュレーターＶＧ−１０で混合し、粒径６３μｍ以下が９７．５重量％の造粒物を得た。
【００２７】
比較例３
実施例４の１０重量％ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ）水溶液１０００ｇを１０重量％乳糖水溶液１０００ｇに代えた他は実施例４と同様にして、６３〜５００μｍの粒子が９７．２重量％の微粒子の造粒物を得た。
【００２８】
試験例２
試験例１と同様にして実施例４、５及び比較例２、３医薬組成物の溶出試験を行った結果を図２に示す。
本発明の医薬組成物（実施例４、５）は、イブプロフェンの溶出性が顕著に改善されていた。
【００２９】
実施例６
ケトプロフェン（米沢浜理薬品工業(株)製）１０００ｇとアドソリダー１０１  １０ｇを、バーチカルグラニュレーターＶＧ−１０で混合後、微粒子コーティング装置（ＳＰＣ−０１型）で１０重量％ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ）水溶液  １０００ｇで微粒子造粒し、６３〜５００μｍの粒子が９７．４重量％の微粒子の造粒物を得た。
比較例４
ケトプロフェン１０００ｇとアドソリダー１０１  １０ｇを、バーチカルグラニュレーターＶＧ−１０（パウレック製）で混合して造粒物を得た。
【００３０】
実施例７
スピロノラクトン（コーア商事(株)製）１０００ｇ、アドソリダー１０１  ５ｇ及び１０重量％ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ）水溶液１０００ｇを用い、実施例６と同様にして６３〜５００μｍの粒子が９５．７重量％の微粒子の造粒物を得た。
比較例５
スピロノラクトン１０００ｇとアドソリダー１０１  ５ｇを用い、比較例４と同様にして造粒物を得た。
【００３１】
実施例８
フロセミド（(株)静岡カフェイン工業所製）１０００ｇ、アドソリダー１０１  ５ｇ及び１０重量％ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ）水溶液１０００ｇを用い、実施例６と同様にして６３〜５００μｍの粒子が９６．３重量％の微粒子の造粒物を得た。
比較例６
フロセミド１０００ｇとアドソリダー１０１  ５ｇを用い、比較例４と同様にして造粒物を得た。
【００３２】
実施例９
ジピリダモール（日本シィベルヘグナー(株)製）１０００ｇ、アエロジル２００  １０ｇ及び１０重量％ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ）水溶液１０００ｇを用い、実施例６と同様にして６３〜５００μｍの粒子が９４．２重量％の微粒子の造粒物を得た。
比較例７
ジピリダモール１０００ｇとアエロジル２００  １０ｇを用い、比較例４と同様にして造粒物を得た。
【００３３】
実施例１０
メフェナム酸（(株)静岡カフェイン工業所製）１０００ｇ、アドソリダー１０１  ３ｇ及び１０重量％ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ）水溶液１０００ｇを用い、実施例６と同様にして６３〜５００μｍの粒子が９９．６重量％の微粒子の造粒物を得た。
比較例８
メフェナム酸１０００ｇとアドソリダー１０１  ３ｇを用い、比較例４と同様にして造粒物を得た。
【００３４】
実施例１１
ピロキシカム（尼崎化学合成(株)製）１０００ｇ、アドソリダー１０１  １．０ｇ及び１０重量％ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ）水溶液１０００ｇを用い、実施例６と同様にして６３〜５００μｍの粒子が９６．２重量％の微粒子の造粒物を得た。
比較例９
ピロキシカム１０００ｇとアドソリダー１０１  1ｇを用い、比較例４と同様にして造粒物を得た。
【００３５】
実施例１２
トリクロルメチアジド（日本シィベルヘグナー(株)製）１０００ｇ、アドソリダー１０１  ０．５ｇ及び１０重量％ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ）水溶液１０００ｇを用い、実施例６と同様にして６３〜５００μｍの粒子が９７．９重量％の微粒子の造粒物を得た。
比較例１０
トリクロルメチアジド１０００ｇとアドソリダー１０１  ０．５ｇを用い、比較例４と同様にして造粒物を得た。
【００３６】
実施例１３
ピンドロール（ダイト(株)製）１０００ｇ、アドソリダー１０１  １０ｇ及び１０重量％ＨＰＭＣ（ＴＣ−５Ｅ）水溶液１０００ｇを用い、実施例６と同様にして６３〜５００μｍの粒子が９７．２重量％の微粒子の造粒物を得た。
比較例11
ピンドロール１０００ｇとアドソリダー１０１  １０ｇを、比較例４と同様にして造粒物を得た。
【００３７】
試験例３
本発明の医薬組成物（実施例６〜１３）の難水溶性薬物の溶出性を試験例１と同様にして測定した結果を表１に示す。
本発明の医薬組成物は、比較例に比していずれも顕著に改善された溶出性を有していた。
【００３８】
【表１】
2005082503.tif 000002
【００３９】
試験例４
実施例１〜１３及び比較例１〜１１で製造された医薬組成物の１〜１１のオリフィス径（ｍｍ）及び粒度分布の測定結果を表２に示す。
【００４０】
【表２】
2005082503.tif 000003
【００４１】
なお、測定は次の方法に従った。
オリフィス径：オリフィス径測定器（小西医療器(株)製）を用いて粉体の流れ出る穴の径（ｍｍ）を測定した。
粒度分布：５００、３５５、３００、２５０、１７７、１５０、１２５、７５、６３μｍのふるいを用いて、ミクロ型電磁振動ふるい器（Ｍ−２型、筒井理化学器(株)製）で測定した。
【００４２】
本発明の医薬品組成物（実施例１〜１３）は、比較例１〜１１で製造した医薬品組成物よりオリフィス径が小さく、流動性が優れていた。また、本発明の医薬組成物は、いずれも６３〜５００μｍの粒径範囲に８５重量％以上が入っていた。
【００４３】
実施例１４
実施例３の造粒物１９９８ｇ、クロスポピドンＣＬ（商品名：コリドンＣＬ、ビーエーエスエフ(株)製）７２０ｇをＶ型混合機（Ｖ−１０型、徳寿製作所製）を用いて１５分混合し、タルク２８ｇとステアリン酸マグネシウム１４ｇを添加しさらに３分混合し、ロータリー打錠機（ＲＴ−Ｓ１５−Ｔ３５、菊水製作所(株)製）で、直径８．５ｍｍ、１錠２３０ｍｇの錠剤を得た。
【００４４】
実施例１５
実施例６の造粒物１９９８ｇ、クロスポピドンＣＬ７２０ｇをＶ型混合機（Ｖ−１０型）を用いて１５分混合し、タルク２８ｇとステアリン酸マグネシウム１４ｇを添加しさらに３分混合し、ロータリー打錠機（ＲＴ−Ｓ１５−Ｔ３５）で、直径８．５ｍｍ、１錠２３０ｍｇの錠剤を得た。
【００４５】
試験例５
実施例１４及び１５で製造した錠剤の試験例１と同じ試験法での溶出試験結果（表３）及び錠剤の物性（表４）を示す。
【００４６】
【表３】
2005082503.tif 000004
【００４７】
実施例１４及び１５で製造した錠剤は、いずれも難水溶性薬物の溶出性が優れていた。
【００４８】
【表４】
2005082503.tif 000005
【００４９】
なお、測定は次の方法に従った。
硬度：錠剤硬度計（ＴＨ−３０３ＲＰ、富山産業(株)製）を用いて測定した。なお、値は１０回の平均値を示す。
崩壊時間：崩壊試験器（ＮＴ−６Ｈ、富山産業(株)製）を用いて測定した。なお、値は６回の平均値で示す（試験液：水）。
【００５０】
実施例１６
イブプロフェン１０００ｇ（BASF製 IBUPROFEN50  粒径：４５〜６０μｍ）と含水二酸化ケイ素（フロイント産業(株)製  アドソリダー１０２）１０ｇを、バーチカルグラニュレーターＶＧ−１０で混合後、微粒子コーティング装置（ＳＰＣ−０１型）で１０重量％ＰＶＰ（ビーエーエスエフ武田ビタミン(株)製  ＰＶＰ−Ｋ３０）水溶液１０００ｇで微粒子造粒し、６３〜５００μｍの粒子が８５％以上の微粒子の造粒物を得た。
【００５１】
比較例１２
イブプロフェン１０００ｇ（BASF製  IBUPROFEN50  粒径：４５〜６０μｍ）とアドソリダー１０２  １０ｇを、バーチカルグラニュレーターＶＧ−１０で混合し、混合物を得た。
【００５２】
試験例６
難水溶性薬物の溶出性を試験例１と同様にして測定した結果を表５に示す。本発明の医薬組成物は、比較例に比して顕著に改善された溶出性を有していた。
【００５３】
【表５】
2005082503.tif 000006
【図面の簡単な説明】
【００５４】
【図１】医薬組成物の溶出試験結果を示す図である。
【図２】医薬組成物の溶出試験結果を示す図である。
【図１】
2005082503.tif 000007
【図２】
2005082503.tif 000008