(57)【要約】【課題】  粒子径がほぼ揃っている（粒度分布が狭い）リン酸カルシウム集合体（リン酸カルシウム集合体の粒子群）およびその製造方法ならびにその用途を提供する。【解決手段】  リン酸カルシウム集合体は、粒子表面に有機官能基が導入されたリン酸カルシウムの一次粒子を、溶媒中に投入することにより集合させることにより製造される。これにより、従来と比べて粒度分布の著しく狭いリン酸カルシウム集合体の粒子群を得ることができる。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸カルシウムの一次粒子が集合してなるリン酸カルシウム集合体の製造方法であって、
粒子表面に有機官能基が導入されたリン酸カルシウムの一次粒子を、溶媒中に投入することにより集合させる集合工程を含むことを特徴とするリン酸カルシウム集合体の製造方法。
【請求項２】
上記集合工程の前に、リン酸カルシウムの一次粒子の表面に有機官能基を導入する官能基導入工程を含むことを特徴とする請求項１記載のリン酸カルシウム集合体の製造方法。
【請求項３】
さらに、集合工程の後に、焼結する焼結工程を含むことを特徴とする請求項１または２記載のリン酸カルシウム集合体の製造方法。
【請求項４】
上記集合工程では、官能基導入リン酸カルシウムの一次粒子を溶媒中に投入した後、当該官能基導入リン酸カルシウムの一次粒子を溶液中に分散させる分散工程を行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム集合体の製造方法。
【請求項５】
上記溶媒として、非極性溶媒と極性溶媒との混合溶媒、または、非極性と極性との両方を分子中に有する溶媒を用いることを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム集合体の製造方法。
【請求項６】
表面に有機官能基が導入されているリン酸カルシウムの一次粒子が、集合してなることを特徴とするリン酸カルシウム集合体。
【請求項７】
表面に有機官能基が導入されているリン酸カルシウムの一次粒子が集合してなる集合体を焼結してなることを特徴とするリン酸カルシウム集合体。
【請求項８】
さらに、多孔構造を有していることを特徴とする請求項６または７に記載のリン酸カルシウム集合体。
【請求項９】
表面上に形成されている複数の孔の最大孔径と最小孔径との差が、５μｍ以内であることを特徴とする請求項８記載のリン酸カルシウム集合体。
【請求項１０】
粒子径が、０．１〜１００μｍの範囲内であることを特徴とする請求項６〜９のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム集合体。
【請求項１１】
リン酸カルシウムの一次粒子の平均粒子径が、１０ｎｍ〜１０μｍの範囲内であることを特徴とする請求項６〜１０のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム集合体。
【請求項１２】
リン酸カルシウムの一次粒子が集合してなるリン酸カルシウム集合体の、個体群であるリン酸カルシウム集合体の粒子群であって、
粒子径の標準偏差が、５μｍ以内であることを特徴とするリン酸カルシウム集合体の粒子群。
【請求項１３】
平均粒子径が、０．１〜１００μｍの範囲内であることを特徴とする請求項１２記載のリン酸カルシウム集合体の粒子群。
【請求項１４】
リン酸カルシウムの一次粒子の平均粒子径が、１０ｎｍ〜１０μｍの範囲内であることを特徴とする請求項１２または１３記載のリン酸カルシウム集合体の粒子群。
【請求項１５】
上記リン酸カルシウム集合体は、多孔構造を有していることを特徴とする請求項１２〜１４のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム集合体の粒子群。
【請求項１６】
上記リン酸カルシウムの一次粒子の表面には有機官能基が導入されてなることを特徴とする請求項１２〜１５のいずれか１項に記載のリン酸カルシウム集合体の粒子群。
【請求項１７】
請求項１２〜１６のいずれか１項のリン酸カルシウム集合体の粒子群を用いてなることを特徴とする医療用材料。
【請求項１８】
請求項１２〜１６のいずれか１項のリン酸カルシウム集合体の粒子群を用いてなることを特徴とするクロマトグラフィー用充填剤。
【請求項１９】
請求項１２〜１６のいずれか１項のリン酸カルシウム集合体の粒子群を用いてなることを特徴とする固定化担体。
【請求項２０】
請求項１２〜１６のいずれか１項のリン酸カルシウム集合体の粒子群を用いてなることを特徴とする吸着剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、リン酸カルシウムの一次粒子が集合してなるリン酸カルシウム集合体およびその製造方法、ならびに、これらリン酸カルシウム集合体の個体群であるリン酸カルシウム集合体の粒子群およびその用途に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来より、生体親和性に優れた材料として、リン酸カルシウム（ＣａＰ）が、例えば、骨充填剤や骨セメント等の分野で広く応用されている。これら骨充填剤や骨セメント等の分野で利用されるリン酸カルシウムの形状としては、例えば、破砕型不定形状、ブロック体形状、多孔体形状等が挙げられる。
【０００３】
上記リン酸カルシウムの一般的な製造方法としては、湿式法、熱水法および乾式法等が用いられている。このうち、工業的には、大量合成が可能である湿式法が主として採用されている。この湿式法の具体的な方法としては、例えば、非特許文献１に開示されているように、常温下にて、水酸化カルシウムのスラリーにリン酸を滴下してリン酸カルシウムを製造する沈殿法や、リン酸カルシウム二水和物と炭酸カルシウムとを反応させることによりリン酸カルシウムを製造する加水分解法等が知られている。
【０００４】
また、リン酸カルシウムの微粒子を集合させてリン酸カルシウムの集合体を製造方法としては、例えば、非特許文献２、３に開示されているように、スプレードライ法を用いて製造する方法がある。上記スプレードライ法とは、有効物質を含む溶液または懸濁液（スラリー）等の分散液を微粒化して、この微粒子を高温気流との接触により瞬時に固化する手法である。つまり、リン酸カルシウムを含む溶液または懸濁液を、高温気流とともに噴射することで、微小なリン酸カルシウム粒子が集合してリン酸カルシウムの集合体を形成することとなる。そして、このスプレードライ法を用いると、球形状の粒子を得ることができる。
【非特許文献１】Inorganic Materials,Vol2 No.258,393-400(1995)
【非特許文献２】P.Luo and T.G.Nieh  Biomaterials,17,1959(1995)
【非特許文献３】L.J.Cummings,T.Ogawa,P.Tunon  Bio-Red Bull.,1927 US/EG REV.A(1995)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら、上記非特許文献２，３等に開示のリン酸カルシウム集合体では、粒度分布を或る一定の範囲以下に制御することができない。具体的には、上記スプレードライ法では、溶液または懸濁液を高温気流とともに噴射することにより、リン酸カルシウムの微粒子を集合させているが、この高温気流中で集合する微粒子の数を制御することは不可能である。従って、上記スプレードライ法では、リン酸カルシウム集合体の粒度分布を厳密に制御することはできない。従って、上記スプレードライ法によってリン酸カルシウム集合体を製造した場合、使用する用途によっては、さらに分級する必要がある。
【０００６】
例えば、上記リン酸カルシウム集合体を、クロマトグラフィー用充填剤として使用する場合、分解能を向上させるためには、より一層均一な担体を用いる必要がある。従って、上記リン酸カルシウム集合体を、クロマトグラフィー用充填剤として使用する場合には、粒子径がより均一な（粒度分布の狭い）リン酸カルシウム集合体の粒子群を用いることが要求される。
【０００７】
ところが、上記非特許文献２，３に開示のリン酸カルシウム集合体の製造方法では、粒子径が１〜８μｍの範囲内の粒子径（非特許文献２）を有する粒子群しか得ることができない。さらに、例えば、上記非特許文献２に開示のリン酸カルシウム集合体の粒子群を分級して、より粒度分布が狭い粒子群を得ようとした場合でも、物理的な限界により、これ以上粒度分布を狭くすることは非常に困難であるとともに、分級を行う場合には、コストが著しく増大することとなる。
【０００８】
本発明は、上記の問題点に鑑みてなされたものであり、その目的は、分級等の操作をおこなうことなく、粒子径がほぼ揃っている（粒度分布が狭い）リン酸カルシウム集合体（リン酸カルシウム集合体の粒子群）およびその製造方法ならびにその用途を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明に係るリン酸カルシウム集合体の製造方法は、上記課題を解決するために、リン酸カルシウムの一次粒子が集合してなるリン酸カルシウム集合体の製造方法であって、粒子表面に有機官能基が導入されたリン酸カルシウムの一次粒子を、溶媒中に投入することにより集合させる集合工程を含むことを特徴としている。
【００１０】
また、本発明にかかるリン酸カルシウム集合体の製造方法は、さらに、上記集合工程の前に、リン酸カルシウムの一次粒子の表面に有機官能基を導入する官能基導入工程を含む構成であってもよい。
【００１１】
また、本発明にかかるリン酸カルシウム集合体の製造方法は、さらに、集合工程の後に、焼結する焼結工程を含む構成であってもよい。
【００１２】
また、本発明にかかるリン酸カルシウム集合体の製造方法は、さらに、上記集合工程では、官能基導入リン酸カルシウムの一次粒子を溶媒中に投入した後、当該官能基導入リン酸カルシウムの一次粒子を溶液中に分散させる分散工程を行う構成であってもよい。
【００１３】
また、本発明にかかるリン酸カルシウム集合体の製造方法は、さらに、上記溶媒として、非極性溶媒と極性溶媒との混合溶媒、または、非極性と極性との両方を分子中に有する溶媒を用いる構成であってもよい。
【００１４】
本発明に係るリン酸カルシウム集合体は、上記課題を解決するために、表面に有機官能基が導入されているリン酸カルシウムの一次粒子が、集合してなることを特徴としている。
【００１５】
本発明に係るリン酸カルシウム集合体は、上記課題を解決するために、表面に有機官能基が導入されているリン酸カルシウムの一次粒子が集合してなる集合体を焼結してなることを特徴としている。
【００１６】
また、本発明にかかるリン酸カルシウム集合体は、さらに、多孔構造を有している構成であってもよい。
【００１７】
また、本発明にかかるリン酸カルシウム集合体は、さらに、表面上に形成されている複数の孔の最大孔径と最小孔径との差が、５μｍ以内である構成であってもよい。
【００１８】
また、本発明にかかるリン酸カルシウム集合体は、さらに、粒子径が、０．１〜１００μｍの範囲内である構成であってもよい。
【００１９】
また、本発明にかかるリン酸カルシウム集合体は、さらに、リン酸カルシウムの一次粒子の平均粒子径が、１０ｎｍ〜１０μｍの範囲内である構成であってもよい。
【００２０】
本発明に係るリン酸カルシウム集合体の粒子群は、上記課題を解決するために、リン酸カルシウムの一次粒子が集合してなるリン酸カルシウム集合体の、個体群であるリン酸カルシウム集合体の粒子群であって、粒子径の標準偏差が、５μｍ以内であることを特徴としている。
【００２１】
また、本発明に係るリン酸カルシウム集合体の粒子群は、さらに、平均粒子径が、０．１〜１００μｍの範囲内である構成であってもよい。
【００２２】
また、本発明に係るリン酸カルシウム集合体の粒子群は、さらに、リン酸カルシウムの一次粒子の平均粒子径が、１０ｎｍ〜１０μｍの範囲内である構成がより好ましい。
【００２３】
また、本発明に係るリン酸カルシウム集合体の粒子群は、さらに、上記リン酸カルシウム集合体は、多孔構造を有している構成であってもよい。
【００２４】
また、本発明に係るリン酸カルシウム集合体の粒子群は、さらに、上記リン酸カルシウムの一次粒子の表面には有機官能基が導入されてなる構成であってもよい。
【００２５】
また、本発明に係る医療用材料は、上記リン酸カルシウム集合体の粒子群を用いてなることを特徴としている。
【００２６】
また、本発明に係るクロマトグラフィー用充填剤は、上記リン酸カルシウム集合体の粒子群を用いてなることを特徴としている。
【００２７】
また、本発明に係る固定化担体は、上記リン酸カルシウム集合体の粒子群を用いてなることを特徴としている。
【００２８】
また、本発明に係る吸着剤は、上記リン酸カルシウム集合体の粒子群を用いてなることを特徴としている。
【発明の効果】
【００２９】
本発明に係るリン酸カルシウム集合体の製造方法は、以上のように、粒子表面に有機官能基が導入されたリン酸カルシウムの一次粒子を、溶媒中に投入することにより集合させる集合工程を行う構成となっている。すなわち、粒子表面に有機官能基が導入されたリン酸カルシウムの一次粒子を、溶媒中に投入している。これにより、溶媒中では、有機官能基と溶媒との相互作用により、リン酸カルシウムの一次粒子は、自己組織化（自然と１つの集合体を形成）する。また、自己組織化しているので、製造されたリン酸カルシウムの粒子径はほぼ均一になる。これにより、粒度分布が非常に狭い複数のリン酸カルシウム集合体（リン酸カルシウム集合体の粒子群）を得ることができるという効果を奏する。
【００３０】
また、本発明に係るリン酸カルシウム集合体の製造方法は、さらに、上記集合工程の前に、リン酸カルシウムの一次粒子の表面に有機官能基を導入する官能基導入工程を含む場合には、リン酸カルシウムの一次粒子の表面に所望の有機官能基を導入することができる。
【００３１】
また、本発明に係るリン酸カルシウム集合体の製造方法は、さらに、集合工程の後に、焼結する焼結工程を含むことがより好ましく、この集合工程によって得られたリン酸カルシウム集合体を焼結することにより、リン酸カルシウム集合体の硬度を制御することができる。
【００３２】
また、本発明に係るリン酸カルシウム集合体の製造方法は、さらに、上記集合工程では、官能基導入リン酸カルシウムの一次粒子を溶媒中に投入した後、当該官能基導入リン酸カルシウムの一次粒子を溶液中に分散させる分散工程を行うことにより、官能基導入リン酸カルシウムの一次粒子を溶液中で、一旦均一に分散させた後で、集合させるようになっているので、最終的に得られるリン酸カルシウム集合体の粒子径をより均一することができる。つまり、非常に粒度分布の狭いリン酸カルシウム集合体の粒子群を製造することができる。
【００３３】
また、本発明に係るリン酸カルシウム集合体の製造方法は、さらに、上記溶媒として、非極性溶媒と極性溶媒との混合溶媒、または、非極性と極性との両方を分子中に有する溶媒を用いることにより、にリン酸カルシウムの一次粒子を好適に集合させることができる。
【００３４】
本発明に係るリン酸カルシウム集合体は、以上のように、表面に有機官能基が導入されているリン酸カルシウムの一次粒子が、集合して構成されているので、例えば、クロマトグラフィー用充填剤等に好適に用いることができるという効果を奏する。
【００３５】
本発明に係るリン酸カルシウム集合体は、以上のように、表面に有機官能基が導入されているリン酸カルシウムの一次粒子が集合してなる集合体を焼結してなる構成であるので、例えば、医療用材料等に好適に使用することができるという効果を奏する。
【００３６】
本発明に係るリン酸カルシウム集合体は、さらに、多孔構造を有していることにより、例えば、薬剤徐放剤として好適に使用することができる。
【００３７】
本発明に係るリン酸カルシウム集合体は、さらに、表面上に形成されている複数の孔の最大孔径と最小孔径との差が、５μｍ以内であることにより、孔の孔径が均一な粒子集合体を提供することができる。
【００３８】
本発明に係るリン酸カルシウム集合体は、さらに、粒子径が、０．１〜１００μｍの範囲内であることや、リン酸カルシウムの一次粒子の平均粒子径が、１０ｎｍ〜１０μｍの範囲内であることにより、例えば、クロマトグラフィー用充填剤や医療用材料等に好適に使用することができる。
【００３９】
本発明に係るリン酸カルシウム集合体の粒子群は、以上のように、粒子径の標準偏差が、５μｍ以内であるので、粒度分布が非常に狭い。従って、例えば、分級等の操作を行わなくても、例えば、クロマトグラフィー用充填剤や医療用材料等に好適に使用することができる。
【００４０】
本発明に係るリン酸カルシウム集合体の粒子群は、さらに、粒子径が、０．１〜１００μｍの範囲内であることや、リン酸カルシウムの一次粒子の平均粒子径が、１０ｎｍ〜１０μｍの範囲内であることにより、例えば、クロマトグラフィー用充填剤や医療用材料等に好適に使用することができる。
【００４１】
本発明に係るリン酸カルシウム集合体の粒子群は、さらに、上記リン酸カルシウム集合体は、多孔構造を有していることにより、例えば、薬剤徐放剤として好適に使用することができる。
【００４２】
また、本発明に係るリン酸カルシウム集合体の粒子群は、さらに、骨充填剤、歯科用充填剤、薬物徐放剤等の医療用材料、カラムクロマトグラフィー用充填剤、菌体や酵母等の固定化担体、吸着剤等に好適に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
本発明の一実施形態について説明すると以下の通りである。すなわち、本実施の形態にかかるリン酸カルシウム集合体は、リン酸カルシウムの一次粒子が集合してなるものである。また、リン酸カルシウム集合体は、多孔構造を有している。
【００４４】
（リン酸カルシウム）
本実施の形態にかかるリン酸カルシウムは、アモルファス（非晶質）のリン酸カルシウムであってもよく、このアモルファス（非晶質）のリン酸カルシウムを焼結させたリン酸カルシウム焼結体（リン酸カルシウムセラミックスとも呼ばれる）であってもよい。上記リン酸カルシウム焼結体は、アモルファス（非晶質）のリン酸カルシウムと比べた場合に結晶性が高い。なお、本実施の形態では、アモルファス（非晶質）のリン酸カルシウムおよびリン酸カルシウム焼結体を併せてリン酸カルシウムとして説明する。
【００４５】
上記リン酸カルシウムとしては、具体的には、例えば、ハイドロキシアパタイト（Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2）、トリリン酸カルシウム（β（α）−トリリン酸カルシウム（Ｃａ3（ＰＯ4）2））、メタリン酸カルシウム（Ｃａ（ＰＯ3）2）、Ｃａ10（ＰＯ4）6Ｆ2、Ｃａ10（ＰＯ4）6Ｃｌ2等が挙げられる。なお、上記リン酸カルシウムは、湿式法や、乾式法、加水分解法、水熱法等の公知の製造方法によって、人工的に製造されたものであってもよく、また、骨、歯等から得られる天然由来のものであってもよい。また、上記リン酸カルシウムには、リン酸カルシウムの水酸イオンおよび／またはリン酸イオンの一部が炭酸イオン、塩化物イオン、フッ化物イオン等で置換された化合物等が含まれていてもよい。
【００４６】
そして、上記リン酸カルシウムの一次粒子とは、少なくともリン酸カルシウムを５０重量％以上含む粒子を示している。より好ましくは、リン酸カルシウムの単結晶粒子である。
【００４７】
上記リン酸カルシウムの一次粒子の平均粒子径の上限値としては、１０μｍ以下がより好ましく、１μｍ以下がさらに好ましく、４００ｎｍ以下が特に好ましい。上記一次粒子の平均粒子径の上限値が、１０μｍよりも大きい場合には、最終的に得られるリン酸カルシウム集合体の強度が低くなる恐れがあるとともに、粒子群の標準偏差が広くなる（粒度分布が広くなる）場合がある。一方、リン酸カルシウムの一次粒子の平均粒子径の下限値としては、１０ｎｍ以上がより好ましく、２５ｎｍ以上がさらに好ましく、５０ｎｍ以上が特に好ましい。上記一次粒子の平均粒子径の下限値が１０ｎｍよりも小さい場合には、最終的に得られるリン酸カルシウム集合体の凝集が生じ易くなり取り扱いが困難になる恐れがある。
【００４８】
本実施の形態にかかるリン酸カルシウムの一次粒子の表面には、有機官能基が導入されている。
【００４９】
上記有機官能基とは、水素結合することができる官能基を示している。換言すると、上記有機官能基とは、この有機官能基を粒子表面に導入されたリン酸カルシウムの一次粒子を、溶媒に投入した際、上記リン酸カルシウムが溶媒との相互作用により集合体を形成することができるものを示している。上記有機官能基としては、具体的には、例えば、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、アルデヒド基等が挙げられる。上記例示の有機官能基のうち、分散溶媒への溶解度が高い点でアミノ基が好適である。この有機官能基は、上記リン酸カルシウムの一次粒子を製造する際に導入してもよく、また、例えば、後述する官能基導入工程のように、リン酸カルシウム集合体の一次粒子の表面に有機官能器基を導入する操作を行うことにより導入してもよい。
【００５０】
また、リン酸カルシウムの一次粒子の表面に導入される有機官能基の数としては、一次粒子の大きさ等によっても異なるが、一次粒子１個あたり少なくとも１個の有機官能基が導入されていればよい。
【００５１】
（リン酸カルシウム集合体）
上記リン酸カルシウムの一次粒子が集合することにより、リン酸カルシウム集合体を形成している。つまり、本実施の形態にかかるリン酸カルシウム集合体は、複数の上記リン酸カルシウムの一次粒子が凝集した状態となっている。そして、上記リン酸カルシウム集合体は球形状となっている。
【００５２】
上記リン酸カルシウム集合体の粒子径の下限値としては、０．１μｍ以上がより好ましく、０．５μｍ以上がさらに好ましい。一方、上記リン酸カルシウム集合体の粒子径の上限値としては、１００μｍ以下がより好ましく、５０μｍ以下がさらに好ましい。上記リン酸カルシウム集合体の粒子径が上記範囲内を外れると、リン酸カルシウム集合体の強度が弱くなる場合がある。
【００５３】
そして、上記リン酸カルシウム集合体は、多孔構造を有している。具体的には、リン酸カルシウム集合体は、均一な孔径の孔を有する多孔構造を有している。より詳細には、本実施の形態にかかるリン酸カルシウム集合体の表面に形成されている孔のうち、最大孔径と最小孔径との差は、５μｍ以内であり、より好ましくは１μｍ以内であり、さらに好ましくは４００ｎｍ以内である。なお、上記最大孔径と最小孔径との差とは、走査型顕微鏡で撮影したリン酸カルシウム集合体の画像に表示されている孔径を測定して、実際の孔径を見積もった場合における値を示している。
【００５４】
換言すれば、本実施の形態にかかるリン酸カルシウム集合体の表面に形成されている孔の最大径としては、１μｍ以下であることがより好ましく、４００ｎｍ以下であることがさらに好ましい。上記孔の最大径を１μｍ以下とすることにより、より均一な孔径を有する多孔構造とすることができる。
【００５５】
また、本実施の形態にかかるリン酸カルシウム集合体の比表面積としては、１〜１００ｍ2／ｇの範囲内がより好ましく、２〜５０ｍ2／ｇの範囲内がさらに好ましく、５〜２０ｍ2／ｇの範囲内が特に好ましい。比表面積が上記範囲内であることにより、例えば、薬剤徐放剤や、吸着剤として好適に用いることができる。
【００５６】
（リン酸カルシウム集合体の粒子群）
本実施の形態にかかる、リン酸カルシウム集合体の個体群であるリン酸カルシウム集合体の粒子群は、粒度分布が非常に狭い。具体的には、本実施の形態にかかるリン酸カルシウム集合体の粒子群は、分級することにより粒径を揃えることができる限界よりもさらに狭い粒度分布を有している。
【００５７】
より具体的には、本実施の形態にかかるリン酸カルシウム集合体の粒子群は、粒子径の標準偏差が、５μｍ以内であり、さらに、２μｍ以内であることがより好ましく、１μｍ以内であることがさらに好ましい。
【００５８】
上記標準偏差が、５μｍよりも大きい場合には、用途によっては好適に使用することができない場合がある。具体的には、例えば、上記リン酸カルシウム集合体の粒子群を、クロマトグラフィー用充填剤として使用する場合、上記標準偏差が、５μｍよりも大きいと、所望の分解能を得ることができない場合がある。また、例えば、上記リン酸カルシウム集合体の粒子群を、リン酸カルシウム集合体の多孔構造を利用してこの孔に薬剤等を充填して徐放させる薬剤徐放担体として使用する場合、上記標準偏差が、５μｍよりも大きい場合には、薬剤の徐放性を制御することが困難になる場合がある。すなわち、本実施の形態にかかるリン酸カルシウム集合体の粒子群は、粒子径の標準偏差が５μｍ以内であるので、分級する必要がない。
【００５９】
なお、上記標準偏差を求める方法としては、例えば、得られたリン酸カルシウム集合体の粒子群の電子顕微鏡写真の映像からリン酸カルシウム集合体の粒子径を算出することにより求めればよい。より具体的には、少なくとも１００個以上のリン酸カルシウム集合体の粒子径を測定して、この結果にから標準偏差を求めればよい。そして、本実施の形態においても、上記の方法によってリン酸カルシウム集合体の粒子群の標準偏差を求めている。
【００６０】
つまり、上記標準偏差が、５μｍよりも大きい場合には、リン酸カルシウム集合体の粒子群を分級する必要がある。しかしながら、現時点での技術では、リン酸カルシウム集合体の粒子群の標準偏差を５μｍ以内とすることは出来ない。
【００６１】
また、本実施の形態にかかるリン酸カルシウム集合体の粒子群は、多孔構造を有するリン酸カルシウム集合体の個体群である。そして、各リン酸カルシウム集合体に形成されている孔の孔径がほぼ均一である。具体的には、例えば、電子顕微鏡を用いてリン酸カルシウム集合体に形成されている孔の平均孔径を測定したとき、粒子群における、上記平均孔径の標準偏差は、５μｍ以内となっている。つまり、本実施の形態にかかるリン酸カルシウム集合体の粒子群は、リン酸カルシウム集合体の粒子径が揃っているとともに、リン酸カルシウム集合体の表面に形成されている孔の平均孔径も揃っている。
【００６２】
（リン酸カルシウム集合体の焼結体）
上記リン酸カルシウム集合体を焼結させることにより、リン酸カルシウム集合体の焼結体得ることができる。このリン酸カルシウム集合体の焼結体は、リン酸カルシウム集合体を構成しているリン酸カルシウムの一次粒子の表面に導入された有機官能基が除去されている。また、リン酸カルシウム集合体の焼結体は、リン酸カルシウム集合体と比べて硬度が高い。
【００６３】
（リン酸カルシウム集合体の製造方法）
ここで、本実施の形態にかかるリン酸カルシウム集合体（リン酸カルシウム集合体の粒子群）の製造方法について説明する。
【００６４】
本実施の形態にかかるリン酸カルシウム集合体は、リン酸カルシウムの一次粒子の表面に有機官能基を導入する官能基導入工程と、上記官能基導入工程により粒子表面に有機官能基が導入された官能基導入リン酸カルシウムの一次粒子を、特定の溶媒中で集合させる集合工程とを含む方法である。
【００６５】
なお、リン酸カルシウムの一次粒子の表面に予め有機官能基が導入されている場合には、上記官能基導入工程を行うことなく、集合工程を行ってもよい。また、以下の説明では、リン酸カルシウムの一次粒子の表面に有機官能基を導入する官能基導入工程を行う構成について説明する。
【００６６】
（官能基導入工程）
官能基導入工程では、リン酸カルシウムの一次粒子の表面に有機官能基を導入する。上記リン酸カルシウムの一次粒子に有機官能基を導入する方法、すなわち、官能基導入工程としては、例えば、特開平２００１―１７２５１１公報に開示されているような公知の方法により行えばよく、特に限定されるものではない。
【００６７】
ここで、リン酸カルシウムの一次粒子の表面に有機官能基を導入する方法の１つとして、分子の末端に有機官能基を有する有機官能基含有化合物とリン酸カルシウムの一次粒子とを反応させる方法について説明する。
【００６８】
上記リン酸カルシウムの一次粒子の表面に、有機官能基を導入するために用いられる有機官能基含有化合物とは、一端に有機官能基を有するとともに、他端に上記リン酸カルシウムの一次粒子と化学結合することができる反応性官能基を有する化合物を示している。そして、上記有機官能基含有化合物をリン酸カルシウムの一次粒子と反応させることにより、リン酸カルシウムの一次粒子の表面に有機官能基を導入することができる。なお、具体的な反応条件等については後述する。
【００６９】
上記有機官能基としては、その官能基同士の相互作用により集合できるような条件を有するものであればよく、具体的には、例えば、アミノ基、カルボキシル基、水酸基、アルデヒド基等が挙げられる。上記例示の有機官能基のうち、分散溶媒への溶解度が高い点でアミノ基が好適である。
【００７０】
また、上記リン酸カルシウムの一次粒子と有機官能基含有化合物との間で形成される化学結合としては、イオン的相互作用による結合であってもよく、配位結合であってもよく、共有結合であってもよい。すなわち、上記反応性官能基としては、上記リン酸カルシウムの一次粒子と有機官能基含有化合物とを強固に化学結合させるためには、具体的には、例えば、イソシアネート基、アルコキシシリル基等であることがより好ましい。
【００７１】
このような有機官能基含有化合物としては、具体的には、例えば、シランカップリング剤が好適に用いられる。
【００７２】
シランカップリング剤は、化学式（１）に示すような化学構造をしている。
【００７３】
Ｚ−Ｓｉ≡（ＯＲ）3        ・・・（１）
上記Ｚは、有機官能基を示している。上記有機官能基としては、具体的には、例えば、ビニル基、エポキシ基、アミノ基、（メタ）アクリロキシ基、メルカプト基等が挙げられる。また、上記ＯＲは、反応性官能基を示している。上記反応性官能基としてはリン酸カルシウムと化学結合することができるものであればよく、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。また、上記化学式（１）中の有機官能基であるＺと、Ｓｉとは、高分子鎖で結合されていてもよく、低分子鎖で結合されていてもよく、直接結合されていてもよい。
【００７４】
すなわち、上記シランカップリング剤としては、具体的には、例えば、ビニルトリクロルシラン、ビニルトリメトキシシラン、ビニルトリエトキシシラン等のビニル系シランカップリング剤；β−（３，４エポキシシクロヘキシル）エチルトリメトキシシラン、γ−グリシドキシプロピルトリメトキシシラン、γ−グリシドキシプロピルメチルジエトキシシラン、γ−グリシドキシプロピルトリエトキシシラン等のエポキシ系シランカップリング剤；ｐ−スチリルトリメトキシシラン等のスチリル系シランカップリング剤；γ−メタクリロキシプロピルメチルジメトキシシラン、γ−メタクリロキシプロピルトリメトキシシラン、γ−メタクリロキシプロピルメチルジエトキシシラン、γ−メタクリロキシプロピルトリエトキシシラン等のメタクリロキシ系シランカップリング剤；γ−アクリロキシプロピルトリメトキシシラン等のアクリロキシ系シランカップリング剤；Ｎ−β（アミノエチル）γ−アミノプロピルトリメトキシシラン、Ｎ−β（アミノエチル）γ−アミノプロピルメチルジメトキシメトキシシラン、Ｎ−β（アミノエチル）γ−アミノプロピルトリエトキシシラン、γ−アミノプロピルトリメトキシシラン、γ−アミノプロピルトリエトキシシラン、γ−トリエトキシ−Ｎ−（１，３−ジメチル−ブチリデン）プロピルアミン、Ｎ−フェニル−γ−アミノプロピルトリメトキシシラン、Ｎ−（ビニルベンジル）−β−アミノエチル−γ−アミノプロピルトリメトキシシランの塩酸塩、特殊アミノシラン等のアミノ系シランカップリング剤；γ−ウレイドプロピルトリエトキシシラン等のウレイド系シランカップリング剤；γ−クロロプロピルトリメトキシシラン等のクロロプロピル系シランカップリング剤；γ−メルカプトプロピルトリメトキシシラン、γ−メルカプトプロピルメチルジメトキシシラン等のメルカプト系シランカップリング剤；ビス（トリエトキシプロピル）テトラスルフィド等のスルフィド系シランカップリング剤；γ−イソシアネートプロピルトリエトキシシラン等のイソシアネート系シランカップリング剤等が挙げられる。上記例示のシランカップリング剤のうち、重合性モノマーという点で、γ−アミノプロピルトリエトキシシランがより好ましい。このように、シランカップリング剤は、一端に有機官能基を有するとともに、他端には反応性官能基を有しているため、有機官能基含有化合物として好適に用いることができる。
【００７５】
なお、以下に、リン酸カルシウムの一次粒子の表面にアミノ基（有機官能基）を導入する方法の１つとして、分子末端にアミノ基を有するシランカップッリング剤を用いて導入する方法について説明する。なお、リン酸カルシウムの一次粒子の表面にアミノ基を導入する方法は、この方法に限定されるものではなく、種々の方法を採用することができる。
【００７６】
上記シランカップリング剤を用いて、高分子基材にアミノ基を導入する方法としては、具体的には、例えば、リン酸カルシウムの一次粒子とシランカップリング剤とを還流溶媒中で、還流させればよい。
【００７７】
上記還流溶媒としては、上記一次粒子の表面に導入する有機官能基の種類によって異なるが、例えば、アミノ基を導入する場合には、シリル基や他のシランカップリング剤の官能基と無反応の溶媒を用いればよく。具体的には、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロキシフラン（ＴＨＦ）等が挙げられる。上記例示の還流溶媒のうち、安価の点で、トルエンがより好ましい。
【００７８】
還流温度としては、１５０℃〜６０℃の範囲内がより好ましく、１３０℃〜８０℃の範囲内がさらに好ましい。上記範囲内の還流温度とすることにより、副反応を起こすことなく、良好に、上記一次粒子の表面に有機官能基を導入することができる。
【００７９】
また、リン酸カルシウムの一次粒子に対する上記有機官能基の導入率（重量％）の下限値としては、０．１重量％以上がより好ましく、１重量％以上がさらに好ましい。ここで、導入率とは、リン酸カルシウムの一次粒子の単位重量あたりに導入されたシランカップリング剤の重量の割合である。上記導入率が０．１重量％以上であれば、後述する集合工程において、リン酸カルシウムの一次粒子同士を好適に集合させることができる。一方、上記導入率の上限値としては、特に限定されるものではないが、上記導入率が１００重量％よりも高いと、経済的でない場合がある。また、上記リン酸カルシウムの一次粒子の表面には、少なくとも１個の有機官能基が導入されている。
【００８０】
なお、リン酸カルシウムの一次粒子の表面に、アミノ基を導入する方法としては、上記説明の方法に限定されるものではなく、種々の方法を用いることができる。また、上記反応条件については、有機官能基、すなわち、用いるシランカップリング剤の種類等によって、適宜設定されるものであり、特に限定されるものではない。
【００８１】
（集合工程）
集合工程では、上記官能基導入工程によって粒子の表面に有機官能基が導入された官能基導入リン酸カルシウムの一次粒子、または、予め粒子の表面に有機官能基が導入されている官能基導入リン酸カルシウムの一次粒子を、特定の溶媒中に投入することで集合させる。
【００８２】
上記有機官能基を粒子表面に有するリン酸カルシウムの一次粒子を上記溶媒に投入することにより、この有機官能基と溶媒との相互作用、有機官能基同士の相互作用（例えば、水素結合）等により、リン酸カルシウムの一次粒子は、溶媒中で集合することとなる。これにより、溶媒中では、有機官能基と溶媒との相互作用により、リン酸カルシウムの一次粒子は、自己組織化（自然と１つの集合体を形成）することになる。そして、上記一次粒子が自己組織化した結果、球形状のリン酸カルシウム集合体を形成こととなる。
【００８３】
上記溶媒としては、上記有機官能基を有しているリン酸カルシウムの一次粒子が、当該溶媒中で集合することができるものであればよい。上記溶媒としては、具体的には、例えば、非極性溶媒と極性溶媒との混合溶媒、非極性と極性との両方を分子中に有する溶媒、または、極性溶媒等が挙げられる。これら溶媒は、有機官能基の種類によって異なるため、上記一次粒子の表面に導入されている有機官能基の種類によって適宜選択すればよい。
【００８４】
上記非極性溶媒としては、具体的には、例えば、トルエン、ヘキサン、ベンゼン等が挙げられる。また、上記極性溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等が挙げられる。また、非極性と極性との両方を分子中に有する溶媒としては、例えば、エーテル等が挙げられる。また、例えば、リン酸カルシウム集合体の粒子群を粉体として使用する場合、上記溶媒としては、除去が容易なものが好ましく、揮発性の溶媒を用いることがより好ましい。
【００８５】
このようにして、有機官能基を粒子表面に有するリン酸カルシウムの一次粒子を、上記溶媒中に投入することで、本実施の形態にかかる球形状のリン酸カルシウム集合体（リン酸カルシウム集合体の粒子群）を得ることができる。より具体的には、リン酸カルシウム集合体の粒子径が均一であるとともに、リン酸カルシウム集合体の表面に形成されている孔径が均一なリン酸カルシウム集合体の粒子群を得ることができる。
【００８６】
（分散工程）
また、上記一次粒子を集合体とする際、集合体の粒子径をより均一にするためには、上記一次粒子を上記溶媒中で集合させる前に、当該一次粒子を溶媒中に分散させる分散工程を行うことがより好ましい。すなわち、本実施の形態では、集合工程において、官能基導入リン酸カルシウムの一次粒子を溶媒中に投入した後、当該官能基導入リン酸カルシウムの一次粒子を溶液中に分散させる分散工程を行うことがより好ましい。この分散工程を行うことにより、溶媒中に、上記一次粒子を一旦均一になるように分散させることができるので、粒子径がより一層均一なリン酸カルシウム粒子集合体（の粒子群）を得ることができる。上記分散工程において、上記一次粒子をより好適に分散させるためには、上記一次粒子が投入された溶液（分散液）に対して、例えば、超音波等をあてればよい。
【００８７】
（焼結工程）
上記集合工程によって製造されたリン酸カルシウム集合体（リン酸カルシウム集合体の粒子群）を焼結させることにより、より硬度が高いリン酸カルシウム集合体の焼結体を製造することができる。なお、リン酸カルシウム集合体の焼結体もリン酸カルシウム集合体に含まれるが、本実施の形態では、便宜上区別して説明する。
【００８８】
リン酸カルシウム集合体を焼結する温度としては、最終的に得られるリン酸カルシウム集合体の焼結体の硬度が所望の硬度なるように適宜設定すればよく、具体的には、例えば、２００〜１２００℃の範囲内がより好ましく、６００〜１０００℃の範囲内がさらに好ましい。上記焼結温度が１２００℃よりも高い場合には、リン酸カルシウム集合体の形態が変化する場合がある。焼結時間については適宜設定すればよい。
【００８９】
以上のように、本実施の形態にかかるリン酸カルシウム集合体（リン酸カルシウム集合体の粒子群）は、粒子表面に有機官能基が導入されたリン酸カルシウムの一次粒子を、溶媒中に投入することにより集合させる集合工程を行うことにより製造することができる。より具体的には、有機官能基を有するリン酸カルシウムの一次粒子を、溶媒中に投入することにより、上記一次粒子は、自己組織化（自ら集合）して、粒子径が均一なリン酸カルシウム集合体の粒子群を形成する。従って、得られたリン酸カルシウム集合体の粒子群は、粒子径の粒度分布が、従来と比べて、著しく狭い。また、上記リン酸カルシウム集合体の表面に形成されている孔の孔径の標準偏差についても従来と比べて著しく狭いリン酸カルシウム集合体の粒子群が得られる。
【００９０】
また、上記リン酸カルシウム集合体の粒子群は、リン酸カルシウムの持つ性質から様々な用途に用いることができる。具体的には、例えば、ハイドロキシアパタイト等のリン酸カルシウムは、非常に生体活性が高い。従って、リン酸カルシウム集合体の粒子群は、生体活性が高いので、医療分野において、例えば、骨充填剤、歯科用充填剤、薬物徐放剤等の医療用材料として広く用いることができる。また、リン酸カルシウム集合体の粒子群は、菌体、酵母等の固定化担体、カラムクロマトグラフィー用充填剤、消臭剤等の吸着剤等に好適に用いることができる。さらに、本発明にかかるリン酸カルシウム集合体の粒子群は、ナノメートルサイズのドラッグデリバリーシステム（ナノＤＤＳ）にもその利用が期待される。
【００９１】
例えば、本発明にかかるリン酸カルシウム集合体の粒子群を、カラムクロマトグラフィー用充填剤として使用する場合には、粒度分布が狭いことにより、分解能がより一層高い解析を行うことができる。また、例えば、本発明にかかるリン酸カルシウム集合体の粒子群を、薬物徐放剤等の医療用材料として使用する場合には、リン酸カルシウム集合体の表面に形成されている孔の孔径が均一であり、粒子群の粒度分布が狭いので、薬物の単位時間当たりの徐放量をより一層制御することができる。また、特にハイドロキシアパタイト等のリン酸カルシウムは、生体活性が高いので、医療用材料として好適に用いることができる。
【００９２】
ここで、上記リン酸カルシウムがハイドロキシアパタイト（Ｃａ10（ＰＯ4）6（ＯＨ）2）であり、上記有機官能基がアミノ基である場合について説明する。より具体的には、アミノ基が導入されたハイドロキシアパタイトの一次粒子（以下、アミノ基導入ＨＡｐ一次粒子）を自己組織化させる集合工程について説明する。
【００９３】
上記アミノ基導入ＨＡｐ一次粒子を集合させる場合には、溶媒としては、トルエンとメタノールとの混合溶媒を用いることがより好ましい。そして、トルエンとメタノールとの混合比率（体積比）としては、４：１〜１９：１の範囲内がより好ましく、９：１の混合比が特に好ましい。上記混合比率を外れた場合には、アミノ基導入ＨＡｐ一次粒子が集合しない場合がある。
【００９４】
また、上記混合溶媒に対して、添加するアミノ基導入ＨＡｐ一次粒子の割合としては、５〜２０ｍｇ／ｍｌの範囲内がより好ましく、１０ｍｇ／ｍｌ程度が特に好ましい。上記範囲内となるようにアミノ基導入ＨＡｐ一次粒子を添加することにより、粒度分布がより狭いアミノ基導入ＨＡｐ一次粒子集合体の粒子群を得ることができる。
【実施例１】
【００９５】
本実施例では、リン酸カルシウムとして、ハイドロキシアパタイトを用いた例について説明する。しかしながら、上記に限定されるものではない。
【００９６】
（ハイドロキシアパタイト）
界面活性剤としてペンタエチレングリコールドデシルエーテル〔ＣＨ3（ＣＨ2）10ＣＨ2Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）4ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ〕を０．５ｇ含有したドデカン〔ＣＨ3（ＣＨ2）10ＣＨ3〕４０ｍｌを調整した後、そこに、２．５ｍｏｌ／ｌ水酸化カルシウムＣａ（ＯＨ）2分散水溶液１０ｍｌを添加し、油中水滴型溶液（Ｗ／Ｏ溶液）を調製した。
【００９７】
そして、上記Ｗ／Ｏ溶液を攪拌しながら、そこに１．５ｍｏｌ／ｌリン酸二水素カリウム（ＫＨ2ＰＯ4）溶液を１０ｍｌ添加した。そして、２４時間、攪拌しながら反応温度５０℃にて反応させた。
【００９８】
次に、得られた反応物を遠沈により精製し、６０℃にて乾燥させた後、８００℃にて１時間焼結させた。このようにして得られたハイドロキシアパタイト（反応物）の走査型電子顕微鏡の画像を図２に示す。また、上記電子顕微鏡の画像から上記ハイドロキシアパタイトの粒径を測定すると、１００ｎｍ〜２００ｎｍの範囲内であった。
【００９９】
（官能基導入工程）
次に、上記のようにして製造されたハイドロキシアパタイト粒子（リン酸カルシウム）１．０ｇと、分子末端にアミノ基を有するシランカップリング剤（信越化学工業株式会社製，ＫＢＭ９０３）５．０ｍｌとを、トルエン５０ｍｌ中に添加した。そして、１２０℃で６時間還流することにより、ハイドロキシアパタイト粒子の表面にアミノ基を導入した。
【０１００】
（集合工程）
そして、表面にアミノ基が導入されたハイドロキシアパタイト粒子（以下、アミノ基導入ＨＡｐ粒子と称する）を、トルエン：メタノール＝９：１（体積比）の混合溶媒中に、１０ｍｇ／ｍｌの割合となるように投入した。次に、上記アミノ基導入ＨＡｐ粒子が入った混合溶媒に超音波を１分間照射することにより、アミノ基導入ＨＡｐ粒子を分散させた後、１時間静置した。
【０１０１】
上記１時間静置後、上澄溶媒を除去し、残りの溶媒を蒸発させるために、１夜放置した。これにより、アミノ基導入ＨＡｐ粒子が集合したアミノ基導入ＨＡｐ粒子集合体（リン酸カルシウム集合体）を得た。このアミノ基導入ＨＡｐ粒子集合体を走査型電子顕微鏡で観察すると、アミノ基導入ＨＡｐ粒子が集合して集合体を形成していることがわかる。上記アミノ基導入ＨＡｐ粒子集合体の走査型電子顕微鏡の画像を図３に示す。
【０１０２】
（焼結工程）
さらに、上記のようにして得られたアミノ基導入ＨＡｐ粒子集合体を、１２０℃で乾燥させた後、８００℃で６時間焼結することにより、アミノ基導入ＨＡｐ粒子集合体を構成している各アミノ基導入ＨＡｐ粒子の表面から有機物（アミノ基等）を除去した。これにより、アミノ基導入ＨＡｐ粒子集合体の焼結体（リン酸カルシウム集合体）を得た。このアミノ基導入ＨＡｐ粒子集合体の焼結体の走査型電子顕微鏡の画像を図１に示す。
【０１０３】
また、このアミノ基導入ＨＡｐ粒子集合体の焼結体の走査型電子顕微鏡の画像から、任意の焼結体を１００個抽出して、この焼結体の粒子径を測定した。具体的には、上記画像上の焼結体の粒子径を実測して、この結果から焼結体の粒子径を測定した。なお、上記粒子群の測定は、倍率が２万倍である走査型電子顕微鏡の画像を使用して行った。その結果、１００個の焼結体（リン酸カルシウム集合体の粒子群）について測定した結果、最大粒子径２．９３μｍ、最小粒子径１．２２μｍ、粒子径の標準偏差０．３５μｍ、分散０．１２μｍ、平均粒子径１．９３μｍとなった。
【０１０４】
（比表面積測定）
上記焼結工程を経て得られたアミノ基導入ＨＡｐ粒子集合体の焼結体の比表面積を以下の測定条件で測定した。すなわち、
測定装置；高速比表面積・細孔径分布測定装置（ユアサアイオニクス株式会社製；型番：ＮＯＶＡ−１２００）
測定原理；定容法（ブランク補正型）
検出方法；相対圧力；圧力トランスデューサによるサンプルセル内の吸着吸着平衡圧力と飽和蒸気圧との比
吸着ガス量；圧力トランスデューサによる圧力検体とサーミスタによるマニホールド温度検出から理想気体での注入ガス量を計算
解析項目；ＢＥＴ多点（ＢＥＴ１点、ラングミュア−による比）面積
の測定条件にて測定した。
【０１０５】
その結果、ＢＥＴ多点法による比面積〔ｍ2/ｇ〕は、７．０となった（１回目７．１０、２回目６．８８、平均７．０）。
【０１０６】
この結果より、アミノ基導入ＨＡｐ粒子集合体の焼結体は、多孔構造を有していることがわかる。
【産業上の利用可能性】
【０１０７】
本発明にかかるリン酸カルシウム集合体の粒子群は、例えば、医療用材料や、クロマトグラフィー用充填剤、酵母や菌体等の固定化担体、消臭剤等の吸着剤、等に好適に使用することができる。
【図面の簡単な説明】
【０１０８】
【図１】アミノ基導入ＨＡｐ粒子集合体の焼結体（リン酸カルシウム集合体）の走査型電子顕微鏡の画像を示す図面である。
【図２】ハイドロキシアパタイトの走査型電子顕微鏡の画像を示す図面である。
【図３】アミノ基導入ＨＡｐ粒子集合体（リン酸カルシウム集合体）の走査型電子顕微鏡の画像を示す図面である。
【図１】
2005082465.tif 000003
【図２】
2005082465.tif 000004
【図３】
2005082465.tif 000005