(57)【要約】【課題】  崩壊性が良好で、内容物が持つ薬効を速やかに発現し得るカプセル及びその製造方法を提供する。【解決手段】  低置換度セルロースエーテルの皮膜を含有するカプセルを提供する。また、低置換度セルロースエーテルのアルカリ水溶液に、ハードカプセル成形用のピンを浸漬して低置換度セルロースエーテルで被覆されたピンを得る工程と、該被覆されたピンを、更に酸水溶液中に浸漬して、ピンの表面の低置換度セルロースをゲル化する工程と、表面をゲル化されたピンを水中に浸漬して洗浄する工程と、乾燥工程とを含む低置換度セルロースエーテル含有ハードカプセルの製造方法を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
低置換度セルロースエーテルの皮膜を含有することを特徴とするカプセル。
【請求項２】
低置換度セルロースエーテルのアルカリ水溶液に、ハードカプセル成形用のピンを浸漬して低置換度セルロースエーテルで被覆されたピンを得る工程と、
該被覆されたピンを、更に酸水溶液中に浸漬して、ピンの表面の低置換度セルロースをゲル化する工程と、
表面をゲル化されたピンを水中に浸漬して洗浄する工程と、
乾燥工程と
を含む低置換度セルロースエーテル含有ハードカプセルの製造方法。
【請求項３】
低置換度セルロースエーテルのアルカリ水溶液を基質上にキャステイングする工程と、
該基質と共にキャスティング部分を酸水溶液に浸漬して低置換度セルロースのゲルシートを成形する工程、
該ゲルシートを水中に浸漬して洗浄する工程と、
乾燥工程と、
乾燥によって得られたシートをゼラチンカプセル成形機のフイルム挿入部分に挿入して、成形する工程と
を含む低置換度セルロースエーテル含有ソフトカプセルの製造方法。
【請求項４】
低置換度セルロースエーテルを水中に分散させた後、剪断力をかけて分散した水溶液を得る工程と、
該分散した水溶液にハードカプセル成形用のピンを浸漬して低置換度セルロースエーテルで被覆されたピンを得る工程と、
乾燥工程と
を含む低置換度セルロースエーテル含有ハードカプセルの製造方法。
【請求項５】
低置換度セルロースエーテルを水中に分散して分散液を得る工程と、
該分散液に剪断力をかける工程と、
該剪断力をかけられた分散液をキャステイングしてシートを得る工程と、得られたシートを乾燥する工程と、
乾燥したシートをゼラチンカプセル成形機のフイルム挿入部分に挿入して成形する工程と
を含む低置換度セルロースエーテル含有ソフトカプセルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、食品、医薬品用に主として使用される低置換度セルロースエーテルを含む崩壊性の改善されたカプセル及びその製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
一般に、ハードカプセル又はソフトカプセルの皮膜は、ゼラチン、寒天、カラギ−ナン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の水溶性皮膜剤成分より形成されている。そして、ハードカプセルは、例えばゼラチン水溶液を型回りに付着させて乾燥させることによって成形したハードカプセル皮膜内に内容物を充填することにより製造される。
一方、ソフトカプセルは、例えばゼラチンと水及び可塑剤からなる皮膜基剤をゲル化して得たソフトカプセル皮膜により、内容物を被包して製造される。
【０００３】
しかし、上記した従来のカプセル用皮膜には下記の如き課題がある。
（１）一般に成人病の予防等に効果があると言われているエイコサペントエン酸（以下、ＥＰＡと略称する。）やドコサヘキサエン酸（以下、ＤＨＡと略称する。）あるいはβ−カロチン等、何れもその分子内に多くの二重結合を有することから、極めて酸化され易い物質である。しかも、これらの物質は特有の異味、異臭を有するために、一般の食品にそのままの形で配合することは出来ない。そこで、一般にソフトカプセルに封入した健康食品として用いられている。また、ソフトカプセルに封入した後、食品に添加する方法も公知である（特許文献１〜４）。しかし、これらの方法では異味、異臭を覆うことは出来るが、内容物の酸化を完全に防止することはできず、経時的に過酸化物価が上昇してしまい、中の内容物が黄変する問題があった。
【０００４】
（２）医薬品や健康食品に用いられるカプセルは、一般に摂取後、胃内での溶解性が良好で、内容物が持つ薬効を速やかに発現することが要求されるため、カプセルの溶解性を向上させることは、元来カプセルの重要な課題である。にもかかわらず現状では、水に溶解して崩壊することなく濃厚なゲル状層を形成しやすい水溶性の高分子がカプセル基剤として使用されている。
【０００５】
【特許文献１】特開昭６０−１０２１３８号公報
【特許文献２】特公昭６０−６６９３５号公報
【特許文献３】特開平２−２０３７４１号公報
【特許文献４】特開平５−６５２２２号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記事情に鑑みなされたものであり、崩壊性が良好で、内容物が持つ薬効を速やかに発現し得るカプセル及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、水に溶解しないが膨潤し、アルカリ水溶液に溶解する低置換度セルロースエーテルの有する様々な性質に着目し、低置換度セルロースエーテルをカプセルの基剤として用いることにより、崩壊性が良好で、内容物が持つ薬効を速やかに発現し、薬剤の変性の少ないことを見出し、本発明を完成するに至ったものである。
【０００８】
従って、本発明は、以下の低置換度セルロースエーテル含有カプセル及びその製造方法を提供する。
本発明は、低置換度セルロースエーテルの皮膜を含有することを特徴とするカプセルを提供する。
また、本低置換度セルロースエーテルのアルカリ水溶液に、ハードカプセル成形用のピンを浸漬して低置換度セルロースエーテルで被覆されたピンを得る工程と、該被覆されたピンを、更に酸水溶液中に浸漬して、ピンの表面の低置換度セルロースをゲル化する工程と、表面をゲル化されたピンを水中に浸漬して洗浄する工程と、乾燥工程とを含む低置換度セルロースエーテル含有ハードカプセルの製造方法を提供する。
本発明は、低置換度セルロースエーテルのアルカリ水溶液をキャステイングしてシートを得る工程と、得られたシートを酸水溶液に浸漬して低置換度セルロースのゲルシートを成形する工程、該ゲルシートを水中に浸漬して洗浄する工程と、乾燥工程と、乾燥によって得られたシートをゼラチンソフトカプセル成形機のフイルム挿入部分に挿入して、成形する工程とを含む低置換度セルロースエーテル含有ソフトカプセルの製造方法を提供する。
さらに、本発明は、低置換度セルロースエーテルを水中に分散させた後、剪断力をかけて分散した水溶液を得る工程と、該分散した水溶液にハードカプセル成形用のピンを浸漬して低置換度セルロースエーテルで被覆されたピンを得る工程と、乾燥工程とを含む低置換度セルロースエーテル含有ハードカプセルの製造方法を提供する。
本発明は、低置換度セルロースエーテルを水中に分散して分散液を得る工程と、該分散液に剪断力をかける工程と、該剪断力をかけられた分散液をキャステイングしてシートを得る工程と、得られたシートを乾燥する工程と、乾燥したシートをゼラチンソフトカプセル成形機のフイルム挿入部分に挿入して成形する工程とを含む低置換度セルロースエーテル含有ソフトカプセルの製造方法を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の低置換度セルロースエーテル含有カプセルは、崩壊性が良好で、内容物が持つ薬効を速やかに発現することができ、かつ薬剤の変性の少ないため、カプセル剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明における低置換度セルロースエーテルは、水には不溶であるが、吸水して膨潤し、アルカリ水溶液には溶解する性質を持つ。典型的な例として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられ、信越化学工業社よりＬ−ＨＰＣの商品名で現在市販されている。低置換度セルロースエーテルは、日本薬局方に収載され、特に医薬材料分野で錠剤に配合される崩壊剤として汎用されているものである。
【００１１】
一般にセルロースは水に不溶であるが、セルロースを構成しているグルコース環の水酸基の水素原子をアルキル基やヒドロキシアルキル基で置換すると、その置換の程度によって水溶性を持つようになる。しかしながら、置換の程度が低いものは水への溶解性は見られず、膨潤し、アルカリ水溶液には溶解する性質をもつことが多い。多くの場合、低置換度セルロースエーテルの粉末は、水中に分散されると、その一部が膨潤した状態となる。
置換度が高くなると水溶性のものとなり、また逆にアルカリに溶解する性質を失う。従って、そのような水溶性セルロースエーテルを使用すると、本発明のゲル状物質を得ることはできない。
【００１２】
本発明で使用されるセルロースエーテルは、低置換度セルロースエーテル、すなわち置換度は０．０５〜１．０であり、アルカリ水溶液に溶解する場合の置換度としては０.１〜０.８のものを用いる。具体的には以下の低置換度セルロースエーテルが挙げられる。
低置換度メチルセルロースはメトキシル基の置換度０.１６〜０.８４を有し、低置換度ヒドロキシエチルセルロースはヒドロキシエトキシル基の置換度０.１〜０.５を有し、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースはヒドロキシプロポキシル基の置換度０.１〜０.５を有し、低置換度ヒドロキシプロピルメチルセルロースはメトキシル基の置換度０.１〜０.５、とヒドロキシプロポキシル基の置換度０.１〜０.５を有し、低置換度カルボキシメチルセルロース及びそのナトリウム塩はカルボキシメチル基の置換度０.１〜０.８を有する。
低置換度セルロースエーテルの置換度は、日本薬局方に記載された方法で測定できる。
【００１３】
低置換度セルロースエーテルの製造方法は公知であり、例えば特公昭５７−５３１００号公報において説明されている。すなわち、出発原料であるシート状のパルプをアルカリ水溶液、例えば苛性ソーダに浸漬するか又はパルプを粉砕したものをそのままアルカリ水溶液と混合したり、パルプ粉末を有機溶剤中に分散させた後で、アルカリを加える等してアルカリセルロースが調製される。
次にアルカリセルロースを反応器に仕込み、プロピレンオキサイド、エチレンオキサイド等のエーテル化剤を添加した後、加熱して反応させるとセルロースエーテルとする。
反応終了後の粗セルロースエーテルを別のタンクに移し、アルカリを酸で中和して固形物を洗浄、乾燥、粉砕して粉末として最終製品とする。
或いは、反応直後の粗セルロースエーテルを水に完全溶解又は部分溶解させた後に中和し、析出する高分子を分取して洗浄、乾燥、粉砕する方法を取る場合もある。
【００１４】
アルカリ溶解に使用する場合のアルカリは、苛性カリ、苛性ソーダ等が挙げられ、その濃度は使用するセルロースエーテルの置換基の種類と置換度により異なるので適宜決定するが、通常２〜２５質量％、特に３〜１５質量％が好ましい。典型的な例としては、置換度０．２の低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは１０質量％の苛性ソーダに溶解する。
なお、置換基の分布の違いにより、透明な溶液となる場合と完全に透明でない場合があり、後者の場合、明らかに粘性が上昇している時はこれを溶解しているものと見なす。
【００１５】
使用する酸としては、塩酸、硫酸、酢酸等が挙げられ、濃度としては使用したアルカリ水溶液濃度に対して当量中和できる量が好ましい。
【００１６】
上記低置換度セルロースエーテルを使った本発明の低置換度セルロースエーテル含有カプセルの製造方法としては、大きく下記の２つの方法が挙げられる。
１つ目は、低置換度セルロースエーテルをアルカリ水溶液に溶解させてハードカプセル成形用のピンを浸漬した後、ピンを引き上げて、酸水溶液中に浸漬することで、アルカリ水溶液と酸水溶液との反応で生じる塩を含有した状態の低置換度セルロースエーテルのゲル層がピンに被覆された状態にした後、水中にピンごとゲル層を浸漬して洗浄、乾燥してハードカプセル形成体を得る方法が挙げられる。
低置換度セルロースエーテルのアルカリ水溶液中の濃度は、ピンを浸漬して引き上げた際に溶液のダレが極力少なくなるような粘度が維持できる程度が好ましく、特に１０〜３０質量％が好ましい。ハードカプセル成形用のピンは、特に限定されず、公知のものが使用できる。酸水溶液に浸漬することで、ピンの表面にある低置換度セルロースエーテルに含まれるアルカリ水溶液が中和されて中性となり、低置換度セルロースエーテルがゲル化し、ゲル層で被覆されたピンが形成される。このとき、中和によって生じる塩はゲル層に含まれるが、その後の洗浄により除去される。乾燥は、特に限定されず、公知の方法を用いることができる。低置換度セルロースエーテルを含有するカプセルの厚さは、低置換度セルロースエーテルのアルカリ水溶液の濃度等により調整できるが、好ましくは、１０〜５０μｍである。
【００１７】
また、ソフトカプセルの製造方法としては、低置換度セルロースエーテルのアルカリ水溶液を基質上にキャステイングした後、キャステイング部分を酸水溶液に浸漬して塩を含浸した状態で低置換度セルロースのゲルシートを成形して、水中にこのゲル層シートを浸漬後、洗浄、乾燥して得られるシートを好ましくはゼラチンカプセル成形機のフイルム挿入部分に挿入して成形できる方法等がある。
ソフトカプセルの製造方法における、低置換度セルロースエーテルのアルカリ水溶液中の濃度は、キャスティングのし易さに依存し、好ましくは１０〜３０質量％である。キャスティングは、ポリエチレンテレフタレートやポリプロピレン等の合成樹脂やガラス等の公知の基質に、塗布してドクターブレード等により塗布厚みを調整することにより行われ、シート状の低置換度セルロースエーテルを得る。ゲル層シートは、低置換度セルロースエーテルのシートの表面がゲル化したシートである。ゼラチンカプセル成形機は、特に限定されず公知のものを使用することができ、例えば三協社製ロータリー式ソフトカプセル試作機ＳＳＣ−Ａ３型等が挙げられる。ゼラチンカプセル成形機に挿入する前のシートの厚さは、好ましくは０．０５〜０．２０μｍであり、ゼラチンカプセル成形機で成形されて得られるシートの厚さは、好ましくは０．０３〜０．１５ｍｍである。
【００１８】
洗浄後、ゲル化されたピンやゲルシートをグリセリン、プロピレングリール、エチレングリコール及びこれらの誘導体の可塑剤溶液又はこれらを含有する水溶液に含浸させ、可塑剤をしみ込ませた後に乾燥すると、更に柔らかいハードカプセル及びソフトカプセルができる。可塑剤溶液ではなく、崩壊性を調整する目的で澱粉、ブルラン、キチン等を適量添加することも可能となる。好ましい可塑剤の量は１０〜３０質量％であり、好ましい可塑剤溶液の濃度は１０〜５０質量％である。
【００１９】
もう一つの低置換度セルロースエーテル含有カプセルの製造方法としては、水に分散した低置換度セルロースエーテルを水に分散させ、剪断力をかけて得られるセルロースエーテル分散液にピンを浸漬して後、洗浄、乾燥してハードカプセル形成体を得る方法が挙げられる。
低置換度セルロースエーテルの分散液は、１００質量部の水に対して好ましくは２〜１０質量部の低置換度セルロースエーテルを用いて調製できる。剪断力をかけることは、例えば、低置換度セルロースエーテル同士を衝突させたり衝突板に当てたりして、摩砕することで行われるが、これに限らず、湿式粉砕で分散できればいずれの方法でも適用される。ピンは、特に限定されず上述したものと同様なものが用いられ、浸漬することによりその表面が被覆される。乾燥も公知の方法を利用できる。低置換度セルロースエーテルを含有するカプセルの厚さは、好ましくは０．０３〜０．２ｍｍに調整できるが、より好ましくは０．０５〜０．１５ｍｍである。
【００２０】
また、ソフトカプセルの製造方法としては、同様に剪断力をかけて得られるセルロースエーテル分散液をキャステイング等によりシート状に成形し、乾燥し、好ましくはゼラチンカプセル成形機のフイルム挿入部分に挿入して成形できる方法等がある。
キャスティング、ゼラチンカプセル成形機は、上述と同様である。
【００２１】
カプセル被膜に柔ソフト性をもたせるために、グリセリン、プロピレングリール、エチレングリコール及びこれらの誘導体類の可塑剤溶液又はこれらを含有する水溶液を摩砕して得られた分散液に添加したものも、同様にハード及びソフトカプセル成形に供することができる。また、ここで、可塑剤溶液ではなく崩壊性を調整する目的で澱粉、ブルラン、キチン等を適量添加することも可能となる。
【００２２】
セルロースエーテル同士を衝突させたり、衝突板に当てたりして摩砕して得られるセルロースエーテル分散液を調製する装置としては、特に限定しないが、振動ボールミル、増幸産業社製のマスコロイダー、セレンディピター等コロイドミル、ホモミキサー、プロペラ式ホモジナイザー等が挙げられる。ホモジナイザーとしては、高圧をもってバルブの隙間から処理液を噴射して低置換度セルロースエーテルを衝突摩擦する三和機械社製ホモジナイザー、スギノマシン社製アルテイマイザーシステム、みずほ工業社製マイクロフルイダイザー、ゴーリン社製高圧ホネジナイザー、超音波の振動を利用した超音波ホモジナイザー、日本精機製作所製超音波ホモジナイザー等の超音波の振動を利用した超音波ホモジナイザーが均一な分散系を調製する上で好ましく使用できる。また、これらの装置で繰り返し処理した分散液も使用できる。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例及び比較例を示して本発明を具体的に説明するが、本発明は下記実施例に制限されるものではない。
実施例１、比較例１
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末（信越化学工業社製Ｌ−ＨＰＣ、置換度０．２）１０ｇを１０質量％ＮａＯＨ水溶液９０ｇに溶解した。
カプセル成形用の内径５ｍｍオス及びメスピンを浸漬した後、１０質量％塩酸水溶液中に浸漬して、塩が含浸した低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのゲル層がピンに被覆された状態とした。水中にピンごとゲル層を浸漬して洗浄後、３０℃にて乾燥してビタミンＣを内包したハードカプセルを得た。常法で得られたゼラチンカプセルを製造して、各６カプセルずつ日本薬局方規定の崩壊試験を行った。
Ｌ−ＨＰＣより製造したソフトカプセルは1分以内で崩壊したが、ゼラチンカプセルは崩壊に３〜 ５分要した。
また、各々のカプセルを４０℃で1月間放置して、カプセル中のビタミンＣの黄色度変化を観察したところ、明らかに本発明のカプセルの方が、ゼラチンカプセルより黄変色が少なかった。
【００２４】
実施例２、比較例２
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末（信越化学工業社製Ｌ−ＨＰＣ、置換度０．２）１０ｇを１０質量％ＮａＯＨ水溶液９０ｇに溶解した。
これをヒラノテクシード社製のテーブルコーターにて幅４００ｍｍ長さ６００ｍｍ厚み５０μｍのポリエチレンテフタレートシート上にキャステイングし、厚み１５ｍｍにブレードによってコートした。その後、ポリエチレンテレフタレートシートごとキャスティング部分を１２質量％の塩酸水溶液を入れたバット中に２分間浸漬した後、水道水を入れたバッ中に３分間浸漬して洗浄し、１０質量％グリセリン溶液に1分間浸漬した後、２０℃にて２４時間乾燥し、約１５０μｍの厚みの乾燥シートを得た。このシートを打抜き法のロータリーダイ式製造方法により、オ−バル５型（ＯＶＡＬ５型）の精製イワシ油を内包したソフトカプセルを製造した。同様の方法でゼラチンより得られたソフトカプセルを製造して、各６カプセルずつ日本薬局方規定の崩壊試験を行った。
Ｌ−ＨＰＣより製造したソフトカプセルは1分以内で崩壊したが、ゼラチンカプセルは崩壊に３〜５分要した。
【００２５】
実施例３、比較例３
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末（信越化学工業社製Ｌ−ＨＰＣ、置換度０．２）１００ｇを９００ｇの水に分散した後、増幸産業社セレンディピターにて１０回処理した分散液を調製した。カプセル成形用の内径５ｍｍオス及びメスピンを浸漬した後、引き上げて３０℃にて乾燥してビタミンＣを内包したハードカプセル形成体を得た。常法で得られたゼラチンカプセルを製造して、各６カプセルずつ日本薬局方規定の崩壊試験を行った。
Ｌ−ＨＰＣより製造したソフトカプセルは1分以内で崩壊したが、ゼラチンカプセルは崩壊に３〜５分要した。
また、各々のカプセルを４０℃で1月間放置して、カプセル中のビタミンCの黄色度変化を観察したところ、明らかに本発明のカプセルの方が、ゼラチンカプセルより黄変色が少なかった。
【００２６】
実施例４、比較例４
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粉末（信越化学工業社製Ｌ−ＨＰＣ、置換度０．２）１００ｇを９００ｇの水に分散した後、みずほ工業社のマイクロフルイダイザー１１０−ＥＨにて１７２ＭＰａの圧力で１０回処理した。得られた分散液をヒラノテクシード社製のテーブルコーターにて幅４００ｍｍ、長さ６００ｍｍ、厚み５０μｍのポリエチレンテフタレートシート上にキャスステイングし、厚み１５ｍｍにブレードによってコートした。その後、２０℃にて２４時間乾燥し、約１５０μｍ厚みの乾燥シートを得た。このシートを打抜き法のロータリーダイ式製造方法によりオ−バル５型（ＯＶＡＬ５型）の精製イワシ油を内包したソフトカプセルを製造した。同様の方法でゼラチンより得たソフトカプセルを製造して、各６カプセルずつ日本薬局方規定の崩壊試験を行った。
Ｌ−ＨＰＣより製造したソフトカプセルは1分以内で崩壊したが、ゼラチンカプセルは崩壊に３〜５分を要した。