(57)【要約】【課題】  眼瞼皮膚から薬物を投与するという新たな剤型を提供すること、及び皮膚内の酵素の作用を考慮したプロドラッグ化を図り得る外用剤を提供すること。【解決手段】  眼瞼皮膚の外表面から局所に移行させようとする薬物をプロドラッグ化（例えばエステル化）しておき、この薬物を基剤（例えば水、アルコールなど）に溶解（或いは懸濁）する。この物質は、そのまま外用剤として用いることもできるが、好ましくはテープ、シップ等の保持材に保持させながら眼瞼皮膚に投与する。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物と、この薬物を保持する基剤と、前記薬物と基剤とを眼瞼皮膚に固定する保持材とを備えたことを特徴とする眼瞼皮膚適用型外用剤。
【請求項２】
前記薬物は、プロドラッグ化されていることを特徴とする請求項１に記載の眼瞼皮膚適用型外用剤。
【請求項３】
前記プロドラッグ化は、エステル化であることを特徴とする請求項２に記載の眼瞼皮膚適用型外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、眼瞼皮膚適用型外用剤に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
現在、眼科領域の薬物治療剤としては、点眼剤が大部分を占めている。ところが、点眼剤は、結膜嚢の容量を超える投与ができないことに加え、鼻涙管等を通じて薬剤が素速く排出されてしまうという欠点がある。このため、結膜等に対する局所へのバイオアベイラビリティが低くなってしまう。加えて、点眼剤には、眼粘膜に対する局所刺激性が問題となっている。
【０００３】
このような問題点に鑑みて、点眼剤の剤型を工夫するという研究開発が行われている。それらのうち、例えば眼軟膏剤やゲル化点眼剤を用いるものがある。この剤型変更によれば、局所に対するバイオアベイラビリティを向上させることができる。しかしながら、軟膏やゲル化材を用いるために、使用感の悪さによるコンプライアンスの低下という別の問題が発生してしまう。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、上記した事情に鑑みてなされたものであり、その目的は、眼瞼皮膚から薬物を投与するという新たな剤型を提供するものであり、加えて皮膚内の酵素の作用を考慮したプロドラッグ化を図り得る外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段、発明の作用、及び発明の効果】
【０００５】
本発明者らは、鋭意検討により、薬物を眼瞼皮膚から経皮的に投与することにより、全身血流に乗せることなく、その薬物を局所的に投与できることを見出した。更に、このとき薬物をエステル化したプロドラッグとしておくことにより、皮内酵素（エステラーゼ）の作用によって、目的部位に到達したときに薬効を発揮させ得ることを見出し、基本的には本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、まぶた及びその近傍である眼瞼皮膚から薬物を投与するという局所剤型を特徴とし、その際に薬剤として特にエステル化されたものをプロドラッグとして選択することをも特徴とする。
【０００６】
こうして上記課題を解決するための発明に係る眼瞼皮膚適用型外用剤は、薬物と、この薬物を保持する基剤と、前記薬物と基剤とを眼瞼皮膚に固定する保持材とを備えたことを特徴とする。
眼瞼皮膚とは、まぶた及びその近傍の皮膚のことを意味しており、吸収された薬物を目的部位（例えば、結膜）の近傍に留めておくための皮膚部位を含む。本発明の方法によれば、経皮吸収された薬物（プロドラッグを含む）は、全身血流に至ることなく、局所に留まる。このため、目的部位の近傍に投与しておけば、薬物の薬効を効果的に発現させることができる。
【０００７】
薬物とは、特定の疾患に対して作用し得る化合物のことであり、プロドラッグ化されたもの（特に、エステル化）を含む。本発明に使用可能な薬物としては、例えば、非ステロイド系抗炎症剤（アスピリン及び／又はエステル化アスピリン（化学式（１））、インドメタシン及び／又はエステル化インドメタシン（化学式（２））、イブプロフェン及び／又はエステル化イブプロフェン（化学式（３））、エトドラク及び／又はエステル化エトドラク（化学式（４））、ジクロフェナク及び／又はエステル化ジクロフェナク（化学式（５）））、抗菌剤（オフロキサシン及び／又はエステル化オフロキサシン（化学式（６）））、抗アレルギー剤（トラニラスト及び／又はエステル化トラニラスト（化学式（７））、セラトロダスト及び／又はエステル化セラトロダスト（化学式（８））、フェキソフェナジン及び／又はエステル化フェキソフェナジン（化学式（９））、アンレキサノクス及び／又はエステル化アンレキサノクス（化学式（１０））、レボカバスチン及び／又はエステル化レボカバスチン（化学式（１１））、クロモグリク酸及び／又はエステル化クロモグリク酸（化学式（１２）））、ニコチン酸及び／又はエステル化ニコチン酸（例えば、化学式（１３））等が挙げられるが、これに限定されるものではない。
【０００８】
【化１】
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【化２】
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【０００９】
【化３】
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【化４】
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【００１０】
【化５】
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【化６】
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【００１１】
【化７】
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【化８】
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【００１２】
【化９】
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【化１０】
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【００１３】
【化１１】
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【化１２】
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【００１４】
なお、化学式１〜化学式１２において、Ｒはアルキル基（ＣｎＨ２ｎ＋１：但し、ｎは正の整数であり、好ましくは１≦ｎ≦１０、更に好ましくは１≦ｎ≦６、更にさらに好ましくは１≦ｎ≦４である）を意味している。
なお、薬物としては、一種類のみを用いてもよい。その場合には、（１）エステル化されていない化合物のみ、（２）エステル化されている化合物のみ、または（３）エステル化されている化合物とエステル化されていない化合物とを任意の比率で混合したもののうち、薬物の種類に応じて、いずれの投与形態をも選択することができる。
また、薬物としては場合に応じて、二種類以上のものを適当な比率で混合したものを用いることもできる。その場合にも、ある一つの薬物について、エステル化されているものとエステル化されていないものとを０：１００〜１００：０の任意の比率で混合して用いることもできる。
【００１５】
基剤とは、薬物を溶解（或いは、懸濁状態）した状態で眼瞼皮膚に接触させておくものを意味しており、例えば水、アルコール、その他の許容される物質が含まれる。基剤の種類については、薬物によって決定されるが、そのような実験は当業者であれば、容易に行うことができる。なお、薬物として、ニコチン酸及び／又はエステル化ニコチン酸を選択する場合には、基剤として水が推奨される。
保持材とは、薬物と基剤とが位置ずれしないように、眼瞼皮膚上に固定しておくものであり、例えばテープ、シップなどが例示されるが、これらに限定されるものではない。また、基剤として、ゼリー状・軟膏状のものを選択した場合には、基剤と保持材とが渾然一体として、本発明の外用剤を構成することもあり得る。
【００１６】
本発明によれば、眼瞼皮膚から薬物を局所に送り込むことができるので、バイオアベイラビリティを向上させた外用剤とすることができる。また、皮膚に適用することから、従来のように眼軟膏剤やゲル化点眼剤に比べると、コンプライアンスを上昇させることができる。加えて、眼粘膜への刺激性が極めて低い剤型とすることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
次に、本発明の実施形態について、図面を参照しつつ説明するが、本発明の技術的範囲は、これらの実施形態によって限定されるものではなく、発明の要旨を変更することなく様々な形態で実施することができる。また、本発明の技術的範囲は、均等の範囲にまで及ぶものである。
＜実験例１＞  インビトロ（ in vitro）実験
【００１８】
＜実験方法＞
モデル薬物として、ニコチン酸及びエステル化ニコチン酸（化学式（１３））を選択し、その結膜移行量を目安とした評価を行った。まず、結膜へのニコチン酸ターゲティングを行ううえで、いずれの薬物が眼瞼皮膚の適用に適しているかをインビトロ皮膚透過実験で検討した。
インビトロ皮膚透過実験には、ヘアレスラット摘出皮膚を用い、図１に示す器具１にて行った。器具１の下部には、皮膚を透過した薬物が溶解する溶液（ＰＢＳ、ｐＨ７ .４）を保持するレシーバ２が設けられている。レシーバ２内の溶液は、撹拌用磁石の回転によって実験中には均一とされている。このレシーバ２の周囲には、溶液の温度を一定に保つウオータジャケット３が設けられている。なお、実験中には、３２℃に保った水をウオータジャケット３により循環させた。
【００１９】
また、器具１の外方からレシーバ２内の溶液をサンプリングするためのサンプリングポート４が斜め上方に突設されている。器具１の上部には、皮膚サンプル５を挟み付ける挟持部位６が設けられている。挟持部位６は、下部のレシーバ２側から上側に延設された下方台部６Ａと、そこに載置される載置部６Ｂとから構成されている。載置部６Ｂの上側には、被験溶液を留置するドナー留置筒部７が設けられている。ドナー留置筒部７は、上下両方向に開放されており、底側に皮膚サンプル５が位置することにより下方が蓋をされた状態となる。このとき、ドナー留置筒部７に留置された被験溶液と、レシーバ２内の溶液とは、皮膚サンプル５を隔てて上下に区画された状態とされる。また、ドナー留置筒部７の上方には、蓋体８が被せられている。
【００２０】
ドナー留置筒部７に留置するモデル薬物として、ニコチン酸、及び物理化学的性質の異なる３種のエステル化ニコチン酸（ニコチン酸メチル、ニコチン酸エチル、及びニコチン酸ブチル）を選択した（化学式１３）。また、基剤として、水と 80％エタノール（EtOH）を用いた。薬物の濃度は、全て１％とした（このとき、モル濃度としては、ニコチン酸が８１ｍＭ、ニコチン酸メチルが７２ｍＭ、ニコチン酸エチルが６６ｍＭ、ニコチン酸ブチルが５６ｍＭである）。なお、ニコチン酸ブチルは、この濃度では水には全てが溶解しないため、懸濁状態として実験した。
【化１３】
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【００２１】
＜実験結果＞
まず、ニコチン酸の累積透過量を示した。図２（Ａ）には、基剤を蒸留水としたときの結果を、図２（Ｂ）には、基剤を 80％エタノールとしたときの結果をそれぞれ示した。ニコチン酸の場合には、水の代わりに80％エタノールを用いることによって、皮膚を透過した累積量は約３倍に上昇した。
【００２２】
次に、ニコチン酸メチルの累積透過量を示した。図３（Ａ）には、基剤を蒸留水としたときの結果を、図３（Ｂ）には、基剤を 80％エタノールとしたときの結果をそれぞれ示した。図中四角はニコチン酸として、三角はニコチン酸メチルとして、ダイヤはニコチン酸エチルとして、それぞれ皮膚サンプルを透過したものを示している。また、円は透過したものの総量を示す。
実験の結果、水基剤では、ニコチン酸メチルのほとんどが、皮内のエステラーゼよって代謝され、ニコチン酸としてレシーバ用液に透過した。一方、 80％エタノール溶液では、ニコチン酸の透過は減少した。これは、エタノールによるエステラーゼ阻害の結果によるものと考えられた。また、80%エタノールでは、皮内でのエステル化反応によって、ニコチン酸エチルも検出された。
【００２３】
次に、ニコチン酸エチルの累積透過量を示した。図４（Ａ）には、基剤を蒸留水としたときの結果を、図４（Ｂ）には、基剤を 80％エタノールとしたときの結果をそれぞれ示した。精製水の場合には、皮内のエステラーゼの作用によって、ニコチン酸エチルのほとんどが、ニコチン酸として透過した。一方、80％エタノールの場合には、ニコチン酸メチルの結果と同様に、総透過量は減少した。
【００２４】
次に、ニコチン酸ブチルの累積透過量を示した。図５（Ａ）には、基剤を蒸留水としたときの結果を、図５（Ｂ）には、基剤を 80％エタノールとしたときの結果をそれぞれ示した。この場合にも、ニコチン酸メチル及びニコチン酸ブチルと同様の結果が得られた。すなわち、精製水の場合には、ニコチン酸ブチルのほとんどはニコチン酸として透過し、80%エタノールの場合には、総透過量は減少した。なお、蒸留水の場合には、ニコチン酸の透過量について、飽和現象が確認された。また、蒸留水及び80％エタノールのいずれの場合においても、原物質であるニコチン酸ブチルは検出されなかった。
【００２５】
表１には、インビトロ透過実験をまとめて示した。表には、薬物 (Drug)に対する基剤(Vehicle)、適用モル(Applied conc.)、溶解度(Solubility)、及び定常状態時レシーバに透過してきたすべての薬物の流量（Total Steady-state Flux)を示した。
【００２６】
【表１】
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【００２７】
ニコチン酸の結果を見ると、 80％エタノールを基剤として用いることによって、フラックスの上昇が見られ、溶媒牽引の効果が認められると思われた。また、エステル化ニコチン酸に関しては、メチル化〜ブチル化のいずれにおいても、80%エタノールに比べると、蒸留水の方のフラックスが高いという結果が示された。
ニコチン酸エチルとニコチン酸ブチルは、 80％エタノールと比較して溶解度が減少したことにより、活量が低下したためと考えられただけでなく、濃度の高いエタノールの影響でエステラーゼが阻害され、エステル化によるプロドラッグの効果が充分に発揮できていない可能性が考えられた。また、ニコチン酸メチルについては、水と80%エタノールとの間で溶解度がそれほど変化しないことから、皮膚とドナーの界面の分配は変わらないと考えた。従って、比較的水溶性の薬物が透過しやすく、エステラーゼの多い生きている表皮で代謝されて水溶性の高いニコチン酸となるために、フラックスが上昇したと思われた。
【００２８】
水を基剤として、ニコチン酸メチルとニコチン酸エチルを透過に使用したときには、適用モルは異なるものの、それぞれ１．１８３μ mol/cm2/h及び２．２９８μmol/cm2/hと他のエステル類に比較して高いフラックスを示した。このことから、簡便性と刺激性の点から基剤を蒸留水とし、ニコチン酸メチルを対象薬物として、インビボ実験を行った。
＜実験例２＞  インビボ（ in vivo）実験
【００２９】
＜実験方法＞
（１）点眼実験
点眼実験では、ＰＢＳ  pH7.4に溶解した１％ニコチン酸溶液１０μLを麻酔下のヘアレスラットに点眼した。点眼開始から所定時間後（１５分後，３０分後，６０分後，１２０分後，２４０分後，及び４８０分後）に、腹部大動脈を切断し脱血した後に、結膜サンプルを摘出した。このサンプル中のニコチン酸量を測定した。なお、必要に応じて採血を行った。
【００３０】
（２）眼瞼皮膚適用実験
図６には、眼瞼皮膚適用実験を行っているヘアレスラットの様子を示した。この実験では、除毛したヘアレスラットの上眼瞼に、上下を切り落としたポリエチレンチューブを接着し、その中に１％ニコチン酸メチル水溶液を１００μ L適用した。なお、血管収縮薬として、塩酸フェニレフリンを10％含有させた。適用開始から所定時間後（１２０分後，２４０分後，４８０分後，及び７２０分後）に、腹部大動脈を切断し脱血した後に結膜サンプルを摘出した。このサンプル中のニコチン酸量を測定した。なお、必要に応じて採血を行った。
【００３１】
＜実験結果＞
（１）点眼実験
図７には、ニコチン酸点眼実験の結果を表すグラフを示した。グラフの縦軸には結膜湿重量１ｇに対するニコチン酸量を、横軸には点眼後の時間を表した。ニコチン酸の点眼実験では、点眼直後には結膜中にニコチン酸が検出されたものの、時間の経過に伴って、ニコチン酸は速やかに消失した。また、いずれの時間においても、血中にニコチン酸は検出されなかった。
【００３２】
（２）眼瞼皮膚適用実験
図８及び図９には、眼瞼皮膚適用実験の結果を示した。図８には、片方の眼瞼にニコチン酸メチルを適用したときの結果を示した。３例の実験動物のいずれについても、適用側の結膜中からニコチン酸が検出され、反対側の結膜中からはニコチン酸が検出されなかった。このことから、薬物の吸収は、適用部位近傍の局所に限定され、非適用部位への薬物移行はないことが分かった。また、投与物質であるニコチン酸メチルは、いずれの結膜中からも検出されなかった。
【００３３】
図９には、１％ニコチン酸メチルを眼瞼適用した後の結膜中ニコチン酸濃度の時間推移を表すグラフを示した。グラフの縦軸には結膜湿重量１ｇに対するニコチン酸量を、横軸には適用後の時間を示した。個体間でのデータのばらつきは大きいものの、適用１２０分後〜７２０分後のいずれにおいてもニコチン酸が検出され、ある程度の薬物滞留性が示された。なお、プロドラッグであるニコチン酸メチルは、結膜サンプルからは検出されなかった。また、血中からは、ニコチン酸及びニコチン酸メチルは検出されなかった。
【００３４】
以上の結果より、本実施例によれば、薬物の眼瞼皮膚投与は、従来の眼瞼投与に比べると、薬物の滞留性が延長することが示された。こうして、眼瞼皮膚適用は、結膜への薬物標的能を有する投与法として有望であることが示唆された。加えて、薬物をエステル化したプロドラッグによる経眼瞼輸送が成功していることが示唆された。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】本実施形態において、インビトロ実験に使用した器具の構成を示す側面図である。
【図２】ドナー側にニコチン酸を適用したときの累積透過量を示すグラフである。（Ａ）は蒸留水を基剤としたとき、（Ｂ）は８０％エタノールを基剤としたときのグラフである。
【図３】ドナー側にニコチン酸メチルを適用したときの累積透過量を示すグラフである。（Ａ）は蒸留水を基剤としたとき、（Ｂ）は８０％エタノールを基剤としたときのグラフである。
【図４】ドナー側にニコチン酸エチルを適用したときの累積透過量を示すグラフである。（Ａ）は蒸留水を基剤としたとき、（Ｂ）は８０％エタノールを基剤としたときのグラフである。
【図５】ドナー側にニコチン酸ブチルを適用したときの累積透過量を示すグラフである。（Ａ）は蒸留水を基剤としたとき、（Ｂ）は８０％エタノールを基剤としたときのグラフである。
【図６】インビボの眼瞼皮膚適用実験を行っているときのヘアレスラットの様子を示す頭部の写真図である。両眼瞼には、上下両端を切り落としたポリエチレンチューブの一端側が接着され、他端側（自由端側）にはパラフィルムによって封がされている。
【図７】ニコチン酸点眼実験の結果を示すグラフである。
【図８】眼瞼皮膚適用実験の結果を示すグラフである。
【図９】眼瞼皮膚適用実験の結果を示すグラフである。
【符号の説明】
【００３６】
１…器具、２…レシーバ、４…サンプリングポート、５…皮膚サンプル、７…ドナー留置筒部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図８】
2005068101.tif 000022
【図９】
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【図６】
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