(57)【要約】      （修正有）【課題】α２−ＡＲ／５ＨＴ２Ｃ二重アンタゴニスト医薬の製造。【解決手段】式（１）2005097303.tif 000009［式中、Ｒ１及びＲ２が、一緒にベンゾ環（場合によりハロゲン、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくはトリフルオロメチル基により置換されている）を形成し、Ｒ３及びＲ４が水素原子を表す］で示される化合物、及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とその付加塩の医薬。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005097303.tif 000006
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、一緒にベンゾ環（場合によりハロゲン原子により、又はアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくはトリフルオロメチル基により置換されている）を形成し、そしてＲ3及びＲ4は、水素原子を表すか、あるいは
Ｒ1及びＲ4は、水素原子を表し、そしてＲ2及びＲ3は、一緒にベンゾ環（場合によりハロゲン原子により、又はアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくはトリフルオロメチル基により置換されている）を形成するか、あるいは
Ｒ1及びＲ2は、水素原子を表し、そしてＲ3及びＲ4は、一緒にベンゾ環（場合によりハロゲン原子により、又はアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくはトリフルオロメチル基により置換されている）を形成する］で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩［ここで、
−  「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の炭化水素鎖を意味し、
−  「アルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐のアルキル−オキシ基を意味すると理解される］。
【請求項２】
Ｒ1及びＲ2が、一緒にベンゾ環（場合によりハロゲン原子により、又はアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくはトリフルオロメチル基により置換されている）を形成し、そしてＲ3及びＲ4が、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項３】
Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボキサミドである、請求項１又は請求項２のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物、及び薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩。
【請求項４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として式（II）：
【化２】
2005097303.tif 000007
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である］で示されるベンゾインドール化合物を使用し、
これを式（III）：
【化３】
2005097303.tif 000008
［式中、Ｙは、基：−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ3を表す］で示される化合物と縮合して、式（Ｉ）の化合物を得、そして
−  必要であれば、これを精製法により精製し、
−  必要であれば、これを分離法によりその異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマー）に分離し、
−  所望であれば、これを薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法。
【請求項５】
活性成分として少なくとも１つの請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物を、単独で、又は１つ以上の不活性で非毒性の薬剤学的に許容しうる賦形剤若しくは担体と組合せて含む、薬剤組成物。
【請求項６】
α2−ＡＲ／５−ＨＴ2C二重アンタゴニスト医薬の製造において使用するための、請求項１〜３のいずれか１項記載の少なくとも１つの活性成分を含む、請求項５記載の薬剤組成物。
【請求項７】
鬱病、不安、衝動障害、統合失調症、パーキンソン病、認知障害、リビドーの障害及び性的機能不全、並びに睡眠障害の処置において使用するための医薬の製造において使用するための、請求項１〜３のいずれか１項記載の少なくとも１つの活性成分を含む、請求項５記載の薬剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
特許EP-1170288に関する選択特許である本発明は、新しいベンゾインドリン化合物、その製造方法及びこれらを含む薬剤組成物に関する。
【０００２】
前頭皮質は、精神障害で変質した機能を制御するプロセスにおいて不可欠な役割を果たす。詳細には、今やノルアドレナリン作動性、ドーパミン作動性及びコリン作動性伝達の妨害が、これら種々の障害の病因に強く関係していることが認識されている。例えば、鬱病の場合には、これらの神経メディエーターの活性が、辺縁皮質領域において低下している。
【０００３】
調節の機序に関係しているモノアミン類の種々の分類の自己受容体及びヘテロ受容体の中で、α2−ＡＲ（アデノ受容体）及び５−ＨＴ2C受容体は、非常に重要なものであることが判ってきた。これらの２つの受容体のサブタイプは、ドーパミン作動性及びアドレナリン作動性伝達を阻害することにより、同じ方向に作用する。一方では、阻害制御は、α2−ＡＲ受容体によりドーパミン作動性、ノルアドレナリン作動性及びコリン作動性ニューロンに及ぼされ［The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 270, 958 (1994)；European Journal of Neuroscience, 12, 1079-1095 (2000)；The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 305, 338-346 (2003)］、そして他方では、５−ＨＴ2C受容体が、ドーパミン作動性及びノルアドレナリン作動性伝達に阻害制御を及ぼす［Neuropharmacology, 36, 609 (1997)］。
【０００４】
これらの受容体分類の一方又は他方に結合する化合物は、過去において多くの病気の治療に対するその可能性を証明している。
【０００５】
例えば、α2−ＡＲアンタゴニスト化合物の有用な役割が、認知障害［Psychopharmacology, 123, 239-249 (1996)；Journal of Psychopharmacology, 6, 3, 376-381 (1992)；Neuroscience Letters, 142, 36-40 (1992)；European Journal of Pharmacology, 277, 113-116 (1995)］、パーキンソン病［CNS Drugs, 10, 189 (1998)］、リビドーの障害及び性的機能不全［Journal of Pharmacology, 11, 72 (1997)；Urology, 49, 3, 441-444 (1997)；International Journal of Impotence Research, 12, S70-S74 (2000)；International Journal of Impotence Research, 12, Suppl 1, S75-S80 (2000)；World Journal of Urology, 19, 51-56 (2001)］、統合失調症［British Journal of Pharmacology, 124, 1550-1556 (1998)］及び鬱病［European Journal of Neuroscience, 12, 1079-95 (2000)；The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 277 (2), 852-60 (1997)；Naunyn-Schmiedeberg's Archiv. Pharmacol., 355 (1), 20-9 (1997)］の治療において研究されている。
【０００６】
同様に、５−ＨＴ2C受容体アンタゴニスト化合物は、性的機能不全［Life Sciences, 45, 1263-1270 (1989)；Pharmacological Biochemistry and Behavior, 39, 605-612 (1991)；Psychopharmacology, 119, 291-294 (1995)；Neuroendocrinology, 76, 28-34 (2002)］及びパーキンソン病［Drug News Perspect, 12 (8), 477-483 (1999)］、並びに鬱病［Prog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat., 18, 563-574 (1994)；British Journal of Psychiatry, 171, 444-448 (1997)；Neuropharmacology, 39, 1222-1236 (2000)］、不安［British Journal of Pharmacology, 117, 427 (1996)］、統合失調症［Neuroscience Letter, 181, 65 (1996)；The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 295, 1, 226-232 (2000)；Molecular Psychiatry, 6, 373-379 (2001)；The Journal of Neuroscience, 21, 19, 7781-7787 (2001)；Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 71, 745-756 (2002)；Psychopharmacology, 162, 55-62 (2002)］、衝動的行動障害［The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 298 (2), 581-591 (2001)；Brain research, 835, 104-112 (1999)］及び睡眠障害［Psychopharmacology, 96, 395-399 (1988)；Neuropsychopharmacology, 21, 455-466 (1999)；Biological Psychiatry, 47, 468-470 (2000)；Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 71, 599-605 (2002)］の治療におけるその有用性が証明されている。
【０００７】
α2−ＡＲ及び５−ＨＴ2C二重アンタゴニスト特性を有する化合物は、一つの化合物の投与により大幅に強化された作用を得ることで、また相乗作用により神経伝達を回復させることで、臨床医にとって非常に有用であろう。この種の化合物は更に、２つの異なる化合物の投与を上まわる少なからぬ利点を有する。
【０００８】
本発明の化合物は、これらにそのα2−ＡＲ／５−ＨＴ2C二重アンタゴニスト特性を与える新規なベンゾインドリン構造を有しており、よって鬱病、不安、統合失調症、パーキンソン病、認知障害、リビドーの障害及び性的機能不全、睡眠障害並びに衝動的行動障害の処置において有用である。
【０００９】
本発明は、出願EP-1170288に記載された化合物に関する選択を構成する、新しいベンゾインドリン化合物に関する。これらの化合物は、新規であり、かつ出願EP-1170288に実施例として説明及び言及された化合物とは、インドリン上のハロゲン原子が存在しないことだけでなく、特にインドリン基に縮合したベンゾ基が存在することにおいて異なっている。
【００１０】
驚くべきことに、この基の導入は、本発明の化合物に、先行技術の最も構造の近い化合物（出願EP-1170288の実施例１１：６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−インドリン−カルボキサミド）よりも明らかに優れた薬理活性をもたらした。
【００１１】
よってベンゾインドリンラジカルの利用は、本発明の化合物の薬理学的性質における顕著な改善を可能にした。
【００１２】
更に具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化４】
2005097303.tif 000002
【００１４】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、一緒にベンゾ環（場合によりハロゲン原子により、又はアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくはトリフルオロメチル基により置換されている）を形成し、そしてＲ3及びＲ4は、水素原子を表すか、あるいは
Ｒ1及びＲ4は、水素原子を表し、そしてＲ2及びＲ3は、一緒にベンゾ環（場合によりハロゲン原子により、又はアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくはトリフルオロメチル基により置換されている）を形成するか、あるいは
Ｒ1及びＲ2は、水素原子を表し、そしてＲ3及びＲ4は、一緒にベンゾ環（場合によりハロゲン原子により、又はアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくはトリフルオロメチル基により置換されている）を形成する］で示される化合物、そのエナンチオマー及びジアステレオ異性体、並びに薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩［ここで、
−  「アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の炭化水素鎖を意味し、
−  「アルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐のアルキル−オキシ基を意味すると理解される］に関する。
【００１５】
薬剤学的に許容しうる酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などに言及することができる。
【００１６】
薬剤学的に許容しうる塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどに言及することができる。
【００１７】
本発明の有利な態様は、Ｒ1及びＲ2が、一緒にベンゾ環（場合によりハロゲン原子により、又はアルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくはトリフルオロメチル基により置換されている）を形成し、そしてＲ3及びＲ4が、水素原子を表す、化合物に関する。
【００１８】
本発明の好ましい化合物としては、特に、Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボキサミドを挙げることができる。
【００１９】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、出発物質として式（II）：
【００２０】
【化５】
2005097303.tif 000003
【００２１】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は、式（Ｉ）と同義である］で示されるベンゾインドール化合物を使用し、
これを式（III）：
【００２２】
【化６】
2005097303.tif 000004
【００２３】
［式中、Ｙは、基：−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ3を表す］で示される化合物と縮合して、式（Ｉ）の化合物を得、そして
−  必要であれば、これを従来の精製法により精製し、
−  必要であれば、これを従来の分離法によりその異性体（ジアステレオ異性体及びエナンチオマー）に分離し、
−  所望であれば、これを薬剤学的に許容しうる酸又は塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする方法に関する［ここで、
式（II）のインドリンは、既知の手順により、例えば、対応するニトロナフチルアセトニトリル化合物から出発して調製されることが理解される］。
【００２４】
本発明はまた、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、単独で、又は１つ以上の不活性で非毒性の薬剤学的に許容しうる賦形剤若しくは担体と組合せて含む、薬剤組成物に関する。
【００２５】
本発明の薬剤組成物として、特に、経口、非経口、鼻内又は経皮投与に適したもの、錠剤又は糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、トローチ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、皮膚用ゲル剤などを挙げることができる。
【００２６】
有用な用量は、患者の年齢と体重、障害の性質と重篤度、及び更に投与経路（経口、鼻内、直腸内又は非経口であってよい）により変化する。単位用量は、一般に２４時間当たり１〜３回の投与での治療に関して０．０５〜５００mgの範囲である。
【００２７】
以下の実施例は、本発明を説明するものであり、本発明を何ら限定することはない。
【００２８】
記載される化合物の構造は、従来の分光法及び分光測定法により確認した。
【００２９】
使用した出発物質は、既知製品であるか、又は既知の手順により調製される。
【００３０】
調製１：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
工程Ａ：（２−ニトロ−１−ナフチル）アセトニトリル
ジメチルホルムアミド４００ml中のカリウムtert−ブタノラート５３．５ｇ（０．４７７mol）の溶液を調製した。生じた溶液を−１０℃に冷却して、ここに約１時間かけて、ジメチルホルムアミド２００ml中に４−クロロフェノキシアセトニトリル４０ｇ（０．２４mol）及び２−ニトロナフタレン３７ｇ（０．２１３mol）を含む溶液を加えた。−５℃で２時間後、この混合物を、濃塩酸１リットルを含む水４リットル中に注ぎ入れ、水相をジクロロメタン３×５００mlで抽出した。有機相を水３００mlで洗浄し、これを硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次に溶媒を留去した。
生成物６５ｇを得た。
この６５ｇをシクロヘキサン／酢酸エチル（５０／５０、v/v）の混合物から再結晶した。
【００３１】
工程Ｂ：３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
周囲温度で、かつ水素４bar下で、１０％の水及び純粋な酢酸６．３mlを含むエタノール６３０mlに溶解した（２−ニトロ−１−ナフチル）アセトニトリル３３ｇ（０．１５５mol）を、１０％パラジウム担持炭素１９ｇを用いて水素化した。吸収が止んだ後、触媒を濾別して、真空で溶媒を濃縮し、次に残渣をジクロロメタン２５０mlにとった；有機相を０．１Ｎ水酸化カリウム溶液１００mlで洗浄し、次いで有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。
残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０、v/v）を溶離液としたシリカのクロマトグラフィーにより精製した。
【００３２】
工程Ｃ：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
前工程で調製した化合物１０ｇ（０．０６mol）をテトラヒドロフラン５０mlに溶解した。生じた溶液に、０℃で、テトラヒドロフラン中の１Ｍ溶液としてボラン／ＴＨＦ錯体１２０mlを加え、次にトリフルオロ酢酸１２０mlを加えた。３０分後、０℃で、水６mlを加え、１５分間撹拌し、次いで混合物を濃縮乾固した。残渣をジクロロメタン２００mlにとって、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２００mlで洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して濃縮した。
【００３３】
調製２：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール
１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドールを還元するための実験プロトコールは、調製１、工程Ｃと同じとした。出発物質の１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドールの合成は、文献に報告されている［Tetrahedron, 49, 33, 7353 (1993)；Heterocycles, 24, 7, 1845, (1986)］。
【００３４】
調製３：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボニトリル
工程Ａ：Ｎ−（５−シアノ−２−ナフチル）アセトアミド
０℃に冷却したＮ−（５，６，７，８−テトラヒドロナフタ−２−イル）アセトアミド２５ｇに、順に純粋なシアン化トリメチルシリル７０ml、次にジクロロメタン７０ml中のジクロロジシアノキノン３０ｇを加えた。周囲温度で３時間後、再度ジクロロメタン１４０ml中のジクロロジシアノキノン６０ｇの溶液を加えた。２０℃で１２時間撹拌し、次いで６０℃で８時間加熱した。
【００３５】
飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和後、有機相を分離して、水で洗浄した。濃縮後に得られた残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０、v/v）の混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【００３６】
工程Ｂ：Ｎ−（１−ブロモ−５−シアノ−２−ナフチル）アセトアミド
−５℃に冷却したジクロロメタン５００ml及びピリジン２５ml中の前工程で合成した生成物５０ｇ（０．２３８mol）の溶液に、ジクロロメタン２００mlに溶解した臭素３９．８ｇを加えた。次に周囲温度で４時間激しく撹拌した；続いてジクロロメタン５００mlで希釈して、有機相を水３００mlで２回洗浄し、乾燥して濃縮した。残渣をジクロロメタン／メタノール（５０／５０、v/v）の混合物から再結晶した。
【００３７】
工程Ｃ：６−アミノ−５−ブロモ−１−ナフトニトリル
前工程で合成した生成物１２．５ｇ（０．０４３mol）、水酸化ナトリウム３．６ｇ、メタノール１９５ml及び水６５mlの混合物を８０℃で６時間加熱した。メタノールを留去後、水相をジクロロメタンで２回抽出した。続いて後者を乾燥して溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン／メタノール混合物から結晶化した。
【００３８】
工程Ｄ：１−ブロモ−５−シアノ−２−ナフチルカルバミン酸エチル
０℃でクロロギ酸エチル１９mlを、ピリジン２００ml中に前工程で合成した生成物３３ｇ（０．１３３mol）を含む溶液に加えた。５℃で１時間後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタン５００mlにとって、有機相を０．１Ｎ塩酸１００mlで３回、次に１０％炭酸水素ナトリウム溶液２００mlで３回、そして最後に水で１回洗浄した。蒸発により得られた残渣をジクロロメタン／メタノール混合物から再結晶した。
【００３９】
工程Ｅ：５−シアノ−１−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ナフチルカルバミン酸エチル
スチール反応器中で、前工程で合成した生成物１４．１ｇ（０．０４４mol）、トリメチルシリルアセチレン１１ml、トリエチルアミン１３ml、ヨウ化第１銅６７０mg及びジクロロ−ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム１．５４ｇを混合した。次に反応器を閉じて、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。ジクロロメタン２００ml及び水１００mlで希釈し、混合物を濾過して、有機相を分離し、これを乾燥して溶媒を真空で留去した。得られた残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９０／１０、v/v）の混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーに付し、続いて同じ溶媒から結晶化することにより精製した。
【００４０】
工程Ｆ：３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボニトリル
無水エタノール２８０ml中にナトリウム２．７４ｇを含む溶液に、前工程で合成した生成物１０ｇ（０．０２９７mol）を加え、この混合物を１時間加熱還流した。溶媒を留去後、残渣をジクロロメタン２００mlにとって、有機相を水２００mlで洗浄した。溶媒の留去後、残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル（８０／２０、v/v）の混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【００４１】
工程Ｇ：２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボニトリル
３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−６−カルボニトリルを還元するための実験プロトコールは、調製１、工程Ｃと同じとした。
【００４２】
調製４：７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
工程Ａ：６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノンオキシム
６−メトキシ−１−テトラロン１００ｇ（０．５７mol）をエタノール／水（８０／２０）の混合物２．５リットルに溶解した。次に周囲温度で酢酸ナトリウム８５ｇ（１．０４mol）及びヒドロキシルアミン塩酸塩４３ｇ（０．６２mol）を加えた。この懸濁液を４時間加熱還流した。この混合物を水５リットルで希釈して、エチルエーテルで抽出し、水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。溶媒を留去後、ベージュ色の固体９９ｇを得た。
【００４３】
工程Ｂ：２−アミノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ナフタレノン
前工程で合成した生成物５０ｇ（０．２６mol）をピリジン１８５mlに溶解し、次に周囲温度でパラ−トルエンスルホニルクロリド５４．９ｇ（０．２９mol）を加えた。２４時間後、氷上に注ぎ、次に沈殿物を濾別した。沈殿物をジクロロメタンにとって、水で洗浄した；有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。溶媒を留去後、黄色の固体（中間体生成物１）８９ｇを得た。
【００４４】
ナトリウム７．４８ｇ（０．３２mol）をトルエン／エタノール（７２０／１４８ml）の混合物に加えた。溶解後、トルエン９４０mlで希釈して、中間体生成物１、１１７ｇ（０．３４mol）を迅速に加えた。周囲温度で２４時間後、パラ−トルエンスルホン酸ナトリウムを濾別し、トルエンで濯ぎ、次に有機溶液を１０％塩酸溶液（１．１リットル）に注ぎ入れた。分離し、水で１回抽出して、次に水相を蒸発させた。残渣をエタノールにとって、次いで沈殿物を濾別した。塩酸塩の形でベージュ色の固体４６．５ｇを得た。
【００４５】
工程Ｃ：Ｎ−エチル−Ｎ’−（６−メトキシ−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）尿素
０℃でクロロギ酸エチル４．７７ｇ（０．０４４mol）を、ピリジンに溶解した２−アミノ−６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン５ｇ（０．０２２mol）に注ぎ入れた。周囲温度で２時間後、ピリジンを濃縮し、ジクロロメタンにとって、次に有機相を０．１Ｎ塩酸溶液、そして次に飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄した；硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、溶媒を留去した。橙色の固体５．４８ｇを得た。
【００４６】
工程Ｄ：Ｎ−エチル−Ｎ’−（６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）尿素
６０℃で、かつ大気圧下で、工程Ｃで前もって調製し、エタノール１．５リットルに溶解した生成物９８ｇ（０．３７mol）を、５％パラジウム担持炭素１０ｇを用いて水素化した。吸収が止んだ後、触媒を濾別して、溶媒を真空で濃縮した。油状物８８．２ｇを得た。
【００４７】
工程Ｅ：Ｎ−エチル−Ｎ’−（６−メトキシ−２−ナフチル）尿素
前工程で合成した生成物７．４２ｇ（０．０２９８mol）をトルエン１００mlに溶解した。ジクロロジシアノキノン１３．５１ｇ（０．０５９５mol）を加え、３０分間加熱還流した。沈殿物を周囲温度で濾別し、トルエンで洗浄して、次に溶媒を留去した。残渣を、純粋なジクロロメタンを溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。灰色の固体４ｇを得た。
【００４８】
工程Ｆ：６−メトキシ−２−ナフチルアミン
前工程で合成した生成物３．５ｇをエタノール６５mlに溶解し、次に水６５ml中の水酸化カリウムの溶液を加えた。４時間還流後、生成した沈殿物を周囲温度で濾別した。この粗生成物をジクロロメタンにとって、中性になるまで水で洗浄した；硫酸マグネシウムで乾燥し、沈殿物を濾別して、次に溶媒を留去した。橙色の固体２．０２ｇを得た。
【００４９】
工程Ｇ：１−ヨード−６−メトキシ−２−ナフチルアミン
前工程で合成した生成物２８．２ｇ（０．１６mol）をジクロロメタン／メタノール（１５００／６２０ml）の混合物に溶解した。生じた溶液に、周囲温度でジクロロヨウ素酸ベンジルトリメチルアンモニウム５６．７ｇ（０．１６mol）及び炭酸カルシウム２１．２ｇ（０．２１２mol）を加えた。３０分後、不溶性物質を濾別し、次に有機相を１０％重亜硫酸ナトリウム溶液にとって、エチルエーテルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次に溶媒を留去した。残渣を、シクロヘキサン／酢酸エチル混合物（７０／３０、v/v）を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した。
【００５０】
工程Ｈ：１−ヨード−６−メトキシ−２−ナフチルカルバミン酸エチル
１−ヨード−６−メトキシ−２−ナフチルアミンの変換は、工程Ｃに記載された方法を適用することにより実施した。
【００５１】
工程Ｉ：６−メトキシ−１−［（トリメチルシリル）エチニル］−２−ナフチルカルバミン酸エチル
１−ヨード−６−メトキシ−２−ナフチルカルバミン酸エチルの変換は、調製３、工程Ｅに記載された方法を適用することにより実施した。
【００５２】
工程Ｊ：７−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
前工程の化合物の変換は、調製３、工程Ｆに記載された方法を適用することにより実施した。
【００５３】
工程Ｋ：７−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール
７−メトキシ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドールを還元するための実験プロトコールは、調製１、工程Ｃと同じとした。
【００５４】
調製５：４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）ベンゾイルアジド
周囲温度で、ジクロロメタン１００ml中にジクロロリン酸フェニル５．３ｇ（０．０２５mol）を含む溶液を、ピリジン４．０５ml中に４−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）安息香酸［J. Med. Chem., 37 (15), 2255 (1994)］５ｇ（０．０２mol）及びアジ化ナトリウム３．２５ｇ（０．０５mol）を含む溶液に加えた。１２時間撹拌後、有機相を水１００mlで洗浄し、有機相を分離し、これを硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を真空で３０℃で留去した。
【００５５】
実施例１：Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
トルエン４００ml中に調製５で合成した化合物２９ｇ（０．１０５mol）を含む溶液を加熱還流し、次に２０℃に冷却して、ジクロロメタン１００ml、次いで調製１で得られた生成物１８ｇ（０．１０５mol）の溶液を加えた。２０℃で２４時間撹拌後、溶媒を留去して、残渣を、ジクロロメタン／メタノール／アンモニアの混合物（９５／５／０．５、v/v/v）を溶離液として使用するシリカのクロマトグラフィーにより精製した。次にエタノール溶液にした塩酸を利用して、この塩基を塩に変換した。
融点：１７６〜１７８℃。
【００５６】
実施例２：Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｆ］インドール−１−カルボキサミド塩酸塩
調製２の生成物から出発して、実験プロトコールは実施例１と同じとした。
【００５７】
実施例３：６−シアノ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
調製３の生成物から出発して、実験プロトコールは実施例１と同じとした。
【００５８】
実施例４：７−メトキシ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）−フェニル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−３−カルボキサミド塩酸塩
調製４の生成物から出発して、実験プロトコールは実施例１と同じとした。
【００５９】
薬理学的試験
実施例Ａ：ラットにおけるα2−アドレナリン作動性受容体に対する親和性の測定
親和性は、［3Ｈ］−ＲＸ８２１，００２との競合実験により測定した。ラットの大脳皮質から膜を調製して、三重反復で０．４nM［3Ｈ］−ＲＸ８２１，００２及び本化合物（１．０mlの最終容量で試験）と一緒に２２℃で６０分間インキュベートした。インキュベーション緩衝液は、５０nM  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１mM  ＥＤＴＡ及び１００μM  ＧｐｐＮＨｐを含む。非特異結合は、１０μMフェントラミンを用いて測定した。
【００６０】
データ解析：インキュベーションの終わりに、インキュベーション媒体を、０．１％のポリエチレンイミンを含浸したワットマン（WHATMAN）ＧＦ／Ｂフィルターにより濾過して、冷却緩衝液５mlで３回洗浄した。フィルター上に保持された放射活性を、液体シンチレーション計数により測定した。結合等温線は、非線形回帰により解析した。
【００６１】
結果：本発明の化合物は、例えば、実施例１の化合物では、７．４のｐＫｉであって、特異的なα2−アドレナリン作動性受容体アンタゴニスト活性を示したが、一方、比較生成物（出願EP-1170288の実施例１１）の６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−インドリンカルボキサミドでは、ｐＫｉは６．４であった。
【００６２】
実施例Ｂ：５−ＨＴ2C受容体に対する親和性の測定
本発明の化合物の親和性は、インキュベーション緩衝液のＨｅｐｅｓ  ２０mM、ＥＤＴＡ  ２mM、アスコルビン酸０．１％（ｐＨ＝７．７）中で２２℃で、［3Ｈ］−メスレルギン（mesulergine）の存在下での競合実験により測定した。［3Ｈ］−メスレルギンの解離定数ＫDは、０．５４mMであった。非特異結合の割合は、１μMミアンセリン（これも各実験の標準生成物である）の存在下で規定した。
【００６３】
インキュベーション時間の終わりに、媒体を、ＰＥＩ（０．１％）で前処理したＧＦ／Ｂ−ユニフィルター（Unifilter）フィルターにより濾過し、続いてインキュベーション緩衝液で３回洗浄した。フィルター上に保持された放射活性を、液体シンチレーション計数により測定した。ＩＣ50値を決定するために、結合等温線を非線形回帰により解析した。これをｐＫiに変換した（ここで、Ｋiは、解離定数である）。
【００６４】
本発明の化合物は、５−ＨＴ2C受容体に対する高い親和性を有すると考えられた；例えば、実施例１の化合物は、８．２のｐＫｉを有していたが、一方、比較化合物（出願EP-1170288の実施例１１）の６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−インドリンカルボキサミドは、７．４のｐＫｉを有していた。
【００６５】
実施例Ｃ：ラットの前頭皮質における神経伝達物質の測定
透析。
ペントバルビタール誘導麻酔（６０mg/kg、腹腔内）下で手術を実行した。２００〜２２０ｇのオスのウィスター（Wistar）ラット（イッファ・クレド（Iffa Credo）、ラルブレール（Arbresle）、フランス）をコップ（Kopf）の定位装置に入れて、カニューレガイド（ＣＭＡマイクロダイアライズＡＢ（CMAMicrodialyse AB）、ストックホルム、スウェーデン）を、前頭皮質に座標（mm）：前後方向：＋２．２、横方向：±０．６、軸の偏差：−０．２で移植した。ラットを別々のケージに入れて、５日間の麻酔から回復させた。透析の日に、キュプロファン（Cuprophan）ＣＭＡ／１１プローブ（長さ：４mm、外径：０．２４mm）をガイドに導入して、リン酸緩衝液によりｐＨ７．３に調整したＮａＣｌ：１４７．２mM；ＫＣｌ：４mM；ＣａＣｌ2：２．３mMの溶液で１μl/分で灌流した。移植の２時間後、２０分毎に４時間、透析液の試料を回収した。薬物の投与前に３つの基準線試料を回収した。
【００６６】
クロマトグラフィー。
ノルアドレナリン（ＮＡ）及びドーパミン（ＤＡ）を以下のとおり測定した：透析液試料２０μlを移動相（ＮａＨ2ＰＯ4：７５mM、ＥＤＴＡ：２０μM、デカンスルホン酸ナトリウム：１mM、メタノール：１７．５％、トリエチルアミン：０．０１％、ｐＨ：５．７０）２０μlで希釈して、３３μlを、分離には４３℃にサーモスタットで制御した逆相カラム（ハイパーシル（Hypersil）Ｃ１８、１５０×４．６mm；粒径５μm）を用い、そして定量には電量検出器（ＥＳＡ５０１４、クーロケムII（Coulochem II）、ＥＳＡ、チェルムズフォード、米国）を用いて、ＨＰＬＣにより分析した。第１の電極の電位は、−９０mV（還元）であり、第２のそれは＋２８０mV（酸化）である。移動相の流量は、２ml/分とした。ＮＡ及びＤＡの検出限界は、０．２pgである。
【００６７】
アセチルコリン（ＡＣｈ）を、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）インヒビターの非存在下で測定及び定量した。透析液試料２０μlを０．０１％酢酸１０μl中に集めた。２０μlアリコートをＨＰＬＣにより分析した。移動相は、Ｎａ2ＨＰＯ4：５０mM及びプロクリン（ProClin）：０．５％（ＢＡＳ、コングルトン、英国）、ｐＨ８．２からなる。固定相は、カチオン交換カラム（セプスティック（Sepstik）、５３０×１．０mm、粒径１０μm、ＢＡＳ）、プレカラム（コリンオキシダーゼ／カタラーゼ酵素反応器、５５×１mm、ＢＡＳ）及びポストカラム（コリンオキシダーゼ／ＡＣｈＥ酵素反応器、５０×１mm、ＢＡＳ）からなる。この系は、３５℃で維持した。定量は、電流検出器（ＬＣ−４Ｂ、ＢＡＳ）を用いて実施した。ペルオキシダーゼ−レドックスポリマーの層が、ガラス質炭素作用電極（ＭＦ２０９８、ＢＡＳ）上に沈着した。この電極の電位は、Ａｇ／ＡｇＣｌ参照電極に対して＋１００mVであった。移動相の流量は、０．１４ml/分とした。ＡＣｈの検出限界は、０．１pgである。
【００６８】
一例として、実施例１の化合物（１０．０mg/kg、皮下）は、意識あるラットの前頭皮質から回収した透析液中のＮＡ、ＤＡ及びＡＣｈの細胞外濃度の実質的上昇を引き起こした（表１）。比較化合物（出願EP-1170288の実施例１１）の６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−インドリンカルボキサミド（１０．０mg/kg、皮下）は、ＮＡ及びＤＡの細胞外濃度の非常に小幅な上昇を引き起こし、ＡＣｈの細胞外濃度には変化を起こさなかった（表１）。ＮＡ、ＤＡ及びＡＣｈの濃度は、薬物の投与の２０分〜１２０分後の時点での曲線下面積の百分率（％ＡｂＣ）±S.E.M.として表した。実施例１の化合物の効果は、溶媒又は６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−インドリンカルボキサミドで処理したラットで得られた効果と比較（ＡＮＯＶＡ）した。
【００６９】
【表１】
2005097303.tif 000005
a：溶媒に対してＰ＜０．００５、b：６−クロロ−５−フルオロ−Ｎ−［４−メトキシ−３−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル］−１−インドリンカルボキサミドに対してＰ＜０．０５。
【００７０】
実施例Ｄ：薬剤組成物
それぞれ活性成分１０mgを含む錠剤１０００錠の調製用の処方
実施例１の化合物                                  １０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース                        ２ｇ
コムギデンプン                                    １０ｇ
乳糖                                            １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム                            ３ｇ
タルク                                              ３ｇ
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2005097303.tif 000010
2. Detailed Description of Invention
2005097303.tif 000011
2005097303.tif 000012
2005097303.tif 000013
2005097303.tif 000014
2005097303.tif 000015
2005097303.tif 000016
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2005097303.tif 000020
2005097303.tif 000021
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2005097303.tif 000023
2005097303.tif 000024
2005097303.tif 000025
2005097303.tif 000026
2005097303.tif 000027
1.Claims
2005097303.tif 000028
2005097303.tif 000029
2005097303.tif 000030
1. Abstract
2005097303.tif 000031
2. Representative Drawing
None