(57)【要約】【課題】放出制御機能を有する、半減期が短い薬物を含有する微粒子及びその製造方法を  提供すること。【解決手段】平均体積粒子径が１〜３０μｍであり、放出制御機能を付与し得るポリマーを含有することを特徴とする半減期が短い薬物を含有する微粒子、及び放出制御機能を付与し得るポリマー、有機溶媒及び半減期が短い薬物を混合した後、超臨界二酸化炭素又は液体二酸化炭素の存在下で、該半減期が短い薬物を溶解させる工程、及び前記工程で得られる溶液から超臨界二酸化炭素又は液体二酸化炭素を有機溶媒とともに気化させ該半減期が短い薬物を含有する微粒子を得る工程を含有する、半減期が短い薬物を含有する微粒子の製造方法等を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
平均体積粒子径が１〜３０μｍであり、放出制御機能を付与し得るポリマーを含有することを特徴とする半減期が短い薬物を含有する微粒子。
【請求項２】
半減期が短い薬物が、半減期が１０時間以内の薬物である請求項１記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子。
【請求項３】
半減期が短い薬物がテオフィリンである請求項１記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子。
【請求項４】
放出制御機能が徐放性、胃溶性又は腸溶性である請求項１〜３のいずれかに記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子。
【請求項５】
半減期が短い薬物と放出制御機能を付与し得るポリマーの含有量の割合が、半減期が短い薬物１００重量部に対し放出制御機能を付与し得るポリマーが１〜５００重量部である請求項１〜４のいずれかに記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子。
【請求項６】
半減期が短い薬物と放出制御機能を付与し得るポリマーの含有量の割合が、半減期が短い薬物１００重量部に対し放出制御機能を付与し得るポリマーが５０〜１５０重量部である請求項１〜４のいずれかに記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子。
【請求項７】
放出制御機能を付与し得るポリマーが（メタ）アクリル系ポリマー及びセルロース系ポリマーから選択される、少なくとも１種類である請求項１〜６のいずれかに記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子を含有する製剤。
【請求項９】
剤型が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ、坐剤、経口投与用液剤又は懸濁剤である請求項８記載の製剤。
【請求項１０】
放出制御機能を付与し得るポリマー、有機溶媒及び半減期が短い薬物を混合した後、超臨界二酸化炭素の存在下で、該半減期が短い薬物を溶解させる工程、及び前記工程で得られる溶液から超臨界二酸化炭素を有機溶媒とともに気化させ該半減期が短い薬物を含有する微粒子を得る工程を含有する請求項１〜７のいずれかに記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子の製造方法。
【請求項１１】
半減期が短い薬物が、半減期が１０時間以内の薬物である請求項１０記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子の製造方法。
【請求項１２】
半減期が短い薬物がテオフィリンである請求項１０記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子の製造方法。
【請求項１３】
請求項１０〜１２のいずれかに記載の製造方法によって製造される半減期が短い薬物を含有する微粒子。
【請求項１４】
放出制御機能を付与し得るポリマー、有機溶媒及び半減期が短い薬物を混合した後、液体二酸化炭素の存在下で、該半減期が短い薬物を溶解させる工程、及び前記工程で得られる溶液から液体二酸化炭素を有機溶媒とともに気化させ該半減期が短い薬物を含有する微粒子を得る工程を含有する請求項１〜７のいずれかに記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子の製造方法。
【請求項１５】
半減期が短い薬物が、半減期が１０時間以内の薬物である請求項１４記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子の製造方法。
【請求項１６】
半減期が短い薬物がテオフィリンである請求項１４記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子の製造方法。
【請求項１７】
請求項１４〜１６のいずれかに記載の製造方法によって製造される半減期が短い薬物を含有する微粒子。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、放出制御機能を有する、半減期が短い薬物を含有する微粒子及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
半減期が短い（一般に１０時間以内程度）薬物については、徐放性製剤にする等して、その血中濃度を治療に際して有効な程度に維持する試みがなされている（医薬品の開発、１９８９年、第１３巻、廣川書店、ｐ．１３４；月刊薬事、１９９９年、１２月号、じほう、ｐ．２９０３）。
【０００３】
テオフィリンは気管支喘息の対症療法剤として繁用されているが、有効血中濃度の範囲が狭く（１０〜２０  ｍｇ／ｍｌ）、有効血中濃度と副作用発現血中濃度（２５  μｇ／ｍｌ以上）とが接近しているため、服用時に頭痛、吐き気、更には不整脈等の副作用が現れやすく、投薬管理の難しい薬剤と言われている。またテオフィリンはその生物学的半減期が短いので（約６時間）、有効血中濃度を維持するためには１日４回、６時間毎の投与が必要とされるが、この様な頻回投与は患者にとって煩わしいことである。さらに喘息の発作は明け方に起こることが多いが、就寝時にテオフィリンを服用してもその生物学的半減期との関係から明け方の発作に対して充分な効果を期待することが出来ない（喘息予防・管理ガイドライン、１９９８年、監修：牧野ら、作成：厚生省免疫・アレルギー研究班、協和企画通信、ｐ．６８；喘息管理・予防のグローバルストラテジー、１９９５年、監修：牧野荘平、国際医学出版、ｐ．８５）。
【０００４】
このため、従来から長時間作用型の持続性テオフィリン製剤の開発が検討されており、幾つかの製剤は市販されている。これまでに知られている持続性テオフィリン製剤を大別すると、非水溶性の合成樹脂又は脂質からなるマトリックス中に薬効成分であるテオフィリンを分散させて徐放化するタイプのもの（例えば、米国特許第３０６２７２０号、同第３４０２２４０号、同第３４５６０４９号、特開昭５６−１２２３１１号等）、及びカプセル又は錠剤中に数種の異なる放出速度を有する小粒子（ビーズ）が含まれていて、これら小粒子は核の周囲に薬効成分であるテオフィリンの層と不溶性脂質の層とが交互に形成されている構造をもつタイプのもの（例えば、米国特許第３０８０２９４号、同第３１０９７７５号、同第３３４４０２９号、同第３８７２９９８号等）の２つになる。
しかし前者の製剤では、薬効成分を分散させるための担体・賦形剤の比率が５０％以上にも達するため、薬効成分の含量の低下及び錠剤の大型化が避けられず、また薬効成分であるテオフィリンの放出が不完全になるという欠点がある。また後者の製剤では、その調製に複雑な操作が必要になるため、オペレーターの高度な熟練を必要とし、またコストが高くなるという欠点がある。
【０００５】
一方、上記の問題を解決するために、ポリマーによって被覆したテオフィリンの微粒子を調製する方法が開発されている。その例としては、テオフィリンを含む薬物等及びポリマー等を含有する制御放出パウダーを提供する方法（特許文献１参照）や、テオフィリンと水不溶性ポリマーを含有する徐放性微粒子製剤を提供する方法（特許文献２参照）が挙げられる。しかしながら、前者の文献に記載されている制御放出パウダーでは、粒子の平均サイズが０．１〜１２５μｍとその範囲が広く、１〜３０μｍの範囲の粒子については具体的な開示がない。また前者の方法では、パウダー製造時に大量の有機溶媒を用いるため環境への負荷が大きいという欠点がある。また後者の方法では、得られる徐放性微粒子の平均粒子径が５０〜２５０μｍと大きく、また薬物とポリマーを混合、練合、粉砕する工程とさらにポリマーをコーティングする工程を含むため製造工程が複雑になるという欠点がある。
また、超臨界流体を用いたマイクロカプセルの製造方法の例として、特表２０００−５１１１１０号公報や特表２００１−５０４４５２号公報に記載の方法等が知られている。
【０００６】
【特許文献１】
特開昭６１−１０９７１１号公報
【０００７】
【特許文献２】
特開２００１−１０６６２７号公報
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、放出制御機能を有する、半減期が短い薬物を含有する微粒子及びその製造方法を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の（１）〜（１７）に関する。
（１）平均体積粒子径が１〜３０μｍであり、放出制御機能を付与し得るポリマーを含有することを特徴とする半減期が短い薬物を含有する微粒子。
（２）半減期が短い薬物が、半減期が１０時間以内の薬物である前記（１）記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子。
（３）半減期が短い薬物がテオフィリンである前記（１）記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子。
（４）放出制御機能が徐放性、胃溶性又は腸溶性である前記（１）〜（３）のいずれかに記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子。
（５）半減期が短い薬物と放出制御機能を付与し得るポリマーの含有量の割合が、半減期が短い薬物１００重量部に対し放出制御機能を付与し得るポリマーが１〜５００重量部である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子。
（６）半減期が短い薬物と放出制御機能を付与し得るポリマーの含有量の割合が、半減期が短い薬物１００重量部に対し放出制御機能を付与し得るポリマーが５０〜１５０重量部である前記（１）〜（４）のいずれかに記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子。
（７）放出制御機能を付与し得るポリマーが（メタ）アクリル系ポリマー及びセルロース系ポリマーから選択される、少なくとも１種類である前記（１）〜（６）のいずれかに記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子。
（８）前記（１）〜（７）のいずれかに記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子を含有する製剤。
（９）剤型が錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ、坐剤、経口投与用液剤又は懸濁剤である前記（８）記載の製剤。
（１０）放出制御機能を付与し得るポリマー、有機溶媒及び半減期が短い薬物を混合した後、超臨界二酸化炭素の存在下で、該半減期が短い薬物を溶解させる工程、及び前記工程で得られる溶液から超臨界二酸化炭素を有機溶媒とともに気化させ該半減期が短い薬物を含有する微粒子を得る工程を含有する前記（１）〜（７）のいずれかに記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子の製造方法。
（１１）半減期が短い薬物が、半減期が１０時間以内の薬物である前記（１０）記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子の製造方法。
（１２）半減期が短い薬物がテオフィリンである前記（１０）記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子の製造方法。
（１３）前記（１０）〜（１２）のいずれかに記載の製造方法によって製造される半減期が短い薬物を含有する微粒子。
（１４）放出制御機能を付与し得るポリマー、有機溶媒及び半減期が短い薬物を混合した後、液体二酸化炭素の存在下で、該半減期が短い薬物を溶解させる工程、及び前記工程で得られる溶液から液体二酸化炭素を有機溶媒とともに気化させ該半減期が短い薬物を含有する微粒子を得る工程を含有する前記（１）〜（７）のいずれかに記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子の製造方法。
（１５）半減期が短い薬物が、半減期が１０時間以内の薬物である前記（１４）記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子の製造方法。
（１６）半減期が短い薬物がテオフィリンである前記（１４）記載の半減期が短い薬物を含有する微粒子の製造方法。
（１７）前記（１４）〜（１６）のいずれかに記載の製造方法によって製造される半減期が短い薬物を含有する微粒子。
【００１０】
【発明の実施の形態】
半減期が短い薬物としては、例えば半減期が１０時間以内の、例えば中枢神経系疾患治療薬、末梢神経系疾患治療薬、抗炎症薬、抗アレルギー薬等の生体防御機構作用薬、眼科用薬、耳鼻科用薬等の感覚器官用薬、循環器官用薬、造血器官用薬、血液又は体液用薬、呼吸器官用薬、消化器官用薬、泌尿生殖器官用薬、代謝系作用薬、抗腫瘍薬、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗ヒスタミン薬、抗セロトニン薬、ホルモン様薬、動物用薬等の薬物が挙げられ、より具体的にはテオフィリン、イソソルビド、ニトログリセリン、ケトプロフェン、ジルチアゼム、プロプラノロール、イソプロテレノール、イソチペンジル、パパベリン、ピンドロール、ニフェジピン、アセタゾラミド、セファレキシン、セファクロル、キニジン、プロカイン、バルプロ酸ナトリウム等が挙げられる。
【００１１】
本発明で用いられる、放出制御機能を付与し得るポリマーとしては、本発明の半減期が短い薬物を含有する微粒子に放出制御機能を付与し得るものであれば特に限定されないが、本発明の半減期が短い薬物を含有する微粒子に徐放性、胃溶性又は腸溶性を付与し得るポリマーが好ましい。また該ポリマーとしては、超臨界二酸化炭素又は液体二酸化炭素と相溶性のある有機溶媒に可溶であるポリマーが好ましく、例えばセルロース系ポリマー、（メタ）アクリル系ポリマー、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、アセテートブチレート、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、デキストラン、デンプン、アクリル樹脂、フェノール樹脂、エポキシ樹脂、シリコン樹脂、ポリウレタン、ポリエステル、ポリブタジエン、ポリスチレン、テフロン（登録商標）、ポリ乳酸、ポリカーボネート、ポリアセタール、ゼラチン、ポリシロキサン、糖類、キチン類、ポリペプチド及びそれらを構成成分とするポリマー、またはそれらを含む混合物等が挙げられ、セルロース系ポリマーとしては、より具体的には、例えばエチルセルロース、エチルメチルセルロース、エチルプロピルセルロース、イソプロピルセルロース、ブチルセルロース、ベンジルセルロース、シアノエチルセルロース等のセルロースエーテル類、例えばセルロースアセテートブチレート、セルロースアセテート、セルロースプロピオネート、セルロースブチレート、セルロースアセテートプロピオネート、ヒドロキシメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等のセルロースエステル類等が挙げられ、（メタ）アクリル系ポリマーとしては、より具体的には、例えば（メタ）アクリル系単量体の単独又は共重合体、（メタ）アクリル系単量体と他の共重合性単量体との共重合体等が挙げられる。本発明の半減期が短い薬物を含有する微粒子中における、半減期が短い薬物と該ポリマーの含有量との割合は、半減期が短い薬物１００重量部に対して、該ポリマーが１〜５００重量部であることが好ましく、より好ましくは半減期が短い薬物１００重量部に対して、該ポリマーが５０〜１５０重量である。
【００１２】
次に、本発明の半減期が短い薬物を含有する微粒子の製造方法の例について説明するが、該微粒子の製造方法はこれに限定されるものではない。
本発明の半減期が短い薬物を含有する微粒子の製造に用いられる一装置の概要を図１に示す。
本発明の半減期が短い薬物を含有する微粒子は、該装置を用いて、例えば下記の工程１〜３を経て製造することができる。
【００１３】
工程１
半減期が短い薬物、放出制御機能を付与し得るポリマー及び有機溶媒をリアクター８に投入し、攪拌する。ここで該有機溶媒としては該薬物を溶解しないか、又は溶解してもその溶解度が極めて低く、さらに超臨界二酸化炭素又は液体二酸化炭素に可溶であるものが好ましい。より具体的には、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、プロピレングリコール等のアルコール類、シクロヘキサノン等のケトン類、酢酸エチル、ポリ（プロピレングリコール）アセテート等のエステル類、水とアルコール類の混合溶媒、アセトンとアルコール類の混合溶媒等が挙げられるが、用いる放出制御機能を付与し得るポリマーの性質等によって、これらの有機溶媒の中から適宜選択することができる。混合液中における該ポリマーの濃度は、好ましくは１０〜５０重量％であり、より好ましくは２０〜３０重量％である。また混合液中における該薬物の濃度は、好ましくは５〜５０重量％であり、より好ましくは１０〜３０重量％である。なお本発明に用いる半減期が短い薬物は、いかなる粒子径を有するものであってもよい。
【００１４】
工程２
ヒーター５及びポンプ３によって温度及び圧力を制御することで、超臨界又は液体の状態に保持された二酸化炭素を、工程１で得られた該薬物及び該ポリマーを含有する混合液の入ったリアクター８に供給し、さらにヒーター７及びバルブＶによってリアクター内の温度及び圧力を、二酸化炭素が超臨界又は液体の状態を保持するよう制御しつつ攪拌し、該薬物が該ポリマーの有機溶媒溶液に溶解していない場合は同時に溶解させる。
なお、二酸化炭素が超臨界状態を保つためにはリアクター８の内部は温度３５〜６０℃、圧力７．５〜１５ＭＰａとすることが好ましく、二酸化炭素が液体の状態を保つためにはリアクター８の内部は温度２０〜５０℃、圧力５〜１５ＭＰａとすることが好ましい。
【００１５】
工程３
リアクター８とノズル１０の間のバルブＶを解放し、リアクター８の内部の該薬物、該ポリマー、有機溶媒及び超臨界二酸化炭素又は液体二酸化炭素の混合物をノズル１０を通じ外気に解放させることにより、超臨界二酸化炭素又は液体二酸化炭素を有機溶媒とともに気化させ、該薬物を含有する微粒子を得る。
【００１６】
本発明の、半減期が短い薬物を含有する微粒子の製造においては、粉砕、篩過等の方法によって所望の粒子径（１〜３０μｍ）とすることが可能である。なお、上記の工程１〜３を経る製造方法によって得られる半減期が短い薬物を含有する微粒子は所望の平均体積粒子径（１〜３０μｍ）を有するものであり、特に粉砕、篩過等の操作を要することはない。
【００１７】
本発明の半減期が短い薬物を含有する微粒子は、種々の剤型の製剤の製造に用いることができ、その剤型としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ、坐剤、経口投与用液剤、懸濁剤等が挙げられる。これら製剤の製造は、製剤の分野で通常用いられる方法により行うことができる。また、これら製剤の製造にあたっては、製剤の分野で通常用いられる製剤用添加物を用いることができ、例えば、錠剤等は、乳糖、マンニット等の賦形剤、澱粉等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤、脂肪酸エステル等の界面活性剤、グリセリン等の可塑剤等を用いて製造することができる。
【００１８】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００１９】
【実施例】
実施例１
図１の装置のリアクター８にテオフィリン原薬５ｇ（関東化学製）、メタクリル酸コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｅ−１００、ｄｅｇｕｓｓａ製）５ｇ及びエタノール１５ｇを投入した後、超臨界二酸化炭素を導入した。この際、リアクター８の内部は、圧力１０．０ＭＰａ、温度５５℃に設定した。１時間攪拌させた後、ノズルＶより噴霧させてテオフィリン含有微粒子を得た。このテオフィリン含有微粒子の平均体積粒子径は１０．８μｍであった。また、テオフィリン含有微粒子からのテオフィリンの溶出試験を行ったところ、３０分で６０％程度の溶出率であった。なお溶出試験は日本薬局方第１４改訂記載の溶出試験（パドル法）に準じて行った。パドル回転数は１００ｒｐｍで、溶出液には温度を３７℃に保持した緩衝液１液（塩化ナトリウム２．０  ｇに塩酸７．０  ｍＬ及び水を加えて溶解し１０００  ｍＬとする。この液は無色透明で、そのｐＨは約１．２である）を使用した。
【００２０】
実施例２
図１の装置のリアクター８内の圧力を１２．５ＭＰａに設定し、その他の条件は実施例１と同様にしてテオフィリン含有微粒子を製造した。このテオフィリン含有微粒子の平均体積粒子径は１４．０μｍであった。また、テオフィリン含有微粒子からのテオフィリンの溶出試験を、実施例１と同様に行ったところ、３０分で９０％程度の溶出率であった。
実施例１及び２で得られたテオフィリン含有微粒子の溶出挙動を図２に示した。
【００２１】
実施例３
メタクリル酸コポリマーの量は実施例１と同様とし、テオフィリン原薬の量を１０ｇ及び１５ｇとして、実施例１と同様の条件にてテオフィリン含有微粒子を製造した。得られたテオフィリン含有微粒子からのテオフィリンの溶出試験を、実施例１と同様に行ったところ、３０分でそれぞれ９０％及び９５％程度の溶出率であった。上記の実施例１〜３の結果から、本発明のテオフィリン含有微粒子が、テオフィリンの放出制御機能を有することがわかる。
【００２２】
【発明の効果】
本発明により、放出制御機能を有する、半減期が短い薬物を含有する微粒子及びその製造方法が得られる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の半減期が短い薬物を含有する微粒子の製造に用いられる装置の概要を示した図である。
【符号の説明】
１：二酸化炭素シリンダー
２：クーラー
３：ポンプ
４：フローメーター
５：ヒーター
６：モーター
７：ヒーター
８：リアクター
９：パドル
１０：ノズル
Ｖ：バルブ
Ｐ：圧力計
Ｔ：温度計
【図２】実施例１及び２で得られた、半減期が短い薬物としてテオフィリンを含有する微粒子並びにテオフィリン原薬の溶出挙動を示す図である。縦軸は各微粒子及びテオフィリン原薬からのテオフィリンの溶出率を、横軸は時間（分）を表す。
【符号の説明】
黒塗り三角形：実施例１で得られた、半減期が短い薬物としてテオフィリンを含有する微粒子からのテオフィリンの溶出率を示す。
黒塗り四角形：実施例２で得られた、半減期が短い薬物としてテオフィリンを含有する微粒子からのテオフィリンの溶出率を示す。
黒丸：テオフィリン原薬からのテオフィリンの溶出率を示す。
【図１】
2005068016.tif 000002
【図２】
2005068016.tif 000003