(57)【要約】【解決手段】式（Ｉ）：【化１】2005097120.tif 000012（式中、ｎは１〜２、Ｚは塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、しゅう酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸から成る群より選ばれる酸。ｎが２のとき、Ｚは同一または異なっていても良い。但し、ｎが２かつＺが塩酸である場合を除く。）で表される化合物の非潮解性塩またはその溶媒和物、並びに該塩または溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。【効果】催不整脈作用を示さない薬剤として不整脈の予防及び／または治療剤として、また突然死の予防剤としての効果を示す。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
2005097120.tif 000011
（式中、ｎは１または２を表し、Ｚは塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、しゅう酸、りんご酸、酒石酸またはくえん酸から成る群より選ばれる酸を表す。ｎが２であるとき、Ｚは同一または異なっていても良い。但し、ｎが２かつＺが塩酸である場合を除く。）で表される化合物の非潮解性塩またはその溶媒和物。
【請求項２】
前記のｎＺが、ｎが１かつＺが塩酸、ｎが２かつＺが臭化水素酸、またはｎが２かつＺがしゅう酸であることを特徴とする、請求項１に記載の非潮解性塩またはその溶媒和物。
【請求項３】
前記の非潮解性塩が、結晶であることを特徴とする、請求項１または２に記載の非潮解性塩またはその溶媒和物。
【請求項４】
前記請求項３に記載の結晶が、以下の▲１▼〜▲４▼の少なくとも１つの物性で規定されることを特徴とする、非潮解性の一塩酸塩。
▲１▼融点が１６２〜１７２℃の範囲に含まれる、
▲２▼Ｘ線粉末回折スペクトル
Ｘ線粉末回折（２θ（°））：８．６４、１６．２８、１６．８８、１７．８０、１８．４４、１９．１６、２０．４４、２１．２４、２２．１６、２８．１６
▲３▼赤外線吸収スペクトルの特性吸収帯
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２５０９、１５１０、１２６３、１２３２、  １１１１、７３１
▲４▼純度９８．０％以上
【請求項５】
前記請求項３に記載の結晶が、以下の▲１▼〜▲４▼の少なくとも１つの物性で規定されることを特徴とする、非潮解性の二臭化水素酸塩。
▲１▼融点が１９８〜２０９℃の範囲に含まれる、
▲２▼Ｘ線粉末回折スペクトル
Ｘ線粉末回折（２θ（°））：５．３６、１４．８４、１６．９２、１７．３６、１８．７６、１９．００、２１．５６、２２．８０、２３．７６、２４．６０、２５．６８
▲３▼赤外線吸収スペクトルの特性吸収帯
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２５６９、１５１４、１２５２、１１２２、８３５、７２９
▲４▼純度９８．０％以上
【請求項６】
前記請求項３に記載の結晶が、以下の▲１▼〜▲４▼の少なくとも１つ物性ので規定されることを特徴とする、非潮解性の二しゅう酸塩。
▲１▼融点が１５７〜１６７℃の範囲に含まれる、
▲２▼Ｘ線粉末回折スペクトル
Ｘ線粉末回折（２θ（°））：５．０８、１０．１６、１５．２８、１７．１６、１８．９２、１９．３２、２０．４０、２１．０８、２２．３２、２５．５２
▲３▼赤外線吸収スペクトルの特性吸収帯
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１６１８、１５１０、１４０４、１１０９、７１９
▲４▼純度９８．０％以上
【請求項７】
請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物の非潮解性塩またはその溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
請求項１記載の式（Ｉ）で表される化合物の非潮解性塩またはその溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする抗不整脈剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬品として有用な新規４−ヒドロキシピペリジン誘導体の塩、とりわけ非潮解性塩に関する。
より詳細には、本発明は心筋の一過性ナトリウム電流を抑制せず、催不整脈作用を示さない薬剤として不整脈の予防及び／または治療剤として、また突然死の予防剤として有用な４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オールの非潮解性塩またはその溶媒和物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オール及びその塩は文献未記載の新規な化合物である。該化合物及びその二塩酸塩は、ＰＣＴ／ＪＰ００／０２３３１の国際出願の明細書に開示があるが、その他の塩の直接的開示はなくまた該化合物の非潮解性塩またはその溶媒和物についてはまったく開示されていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オール  二塩酸塩に関して研究したところ、当該化合物は高い潮解性及び吸湿性を有しているため、非常に取り扱いづらく、医薬品の製造過程においてこの化合物の性状が変化してしまったり、製造した製剤の性質が変化してしまう恐れ等、品質の安定した製剤、とりわけ経口固形製剤を得るには大きな困難があるという知見を得た。それ故、その塩、とりわけ潮解性がなく医薬品の製造に有用な塩が望まれる。また、該非潮解性塩を高純度で取得する方法が望まれる。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の課題を解決すべく、４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オール（以下、「化合物１」と記す）の酸付加塩について鋭意研究を行った結果、化合物１と特定の酸との組み合わせで得られる塩を、特定の溶媒で再結晶することにより、非潮解性で吸湿性の少ない、しかも結晶性に優れた該化合物１の塩が得られることを見出し、本発明を完成した。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明の第１の態様は、下記式（Ｉ）
【化２】
2005097120.tif 000002
（式中、ｎは１または２を表し、Ｚは塩酸、臭化水素酸、よう化水素酸、しゅう酸、りんご酸、酒石酸またはくえん酸から成る群より選ばれる酸を表す。ｎが２であるとき、Ｚは同一または異なっていても良い。但し、ｎが２かつＺが塩酸である場合を除く。）で表される化合物の塩またはその溶媒和物である。好ましくは当該の非潮解性塩またはその溶媒和物である。前記のｎＺが、ｎが１かつＺが塩酸、ｎが２かつＺが臭化水素酸、またはｎが２かつＺがしゅう酸であることが、より好ましい。ここでｎが１の場合は、Ｚの酸が１分子で化合物１の１分子と塩を形成し、この場合を「モノ塩」という（例えば、モノ塩酸塩もしくは一塩酸塩とも表現される）。また、ｎが２の場合は、Ｚの酸が２分子で化合物１の１分子と塩を形成し、この場合を「ジ塩」という（例えば、ジ臭化水素酸塩もしくは二臭化水素酸塩、ジしゅう酸塩もしくは二しゅう酸塩と表現される）。また、ｎが２でＺが異なる酸である場合は、例えば、一塩酸・一臭化水素酸塩、一塩酸・一しゅう酸塩と表現され、ｎＺで２分子の酸を表わすものとする。なお、式中、−ＭｅはＣＨ3 を表す。
【０００６】
この非潮解性塩は、潮解性がないものであれば良く、結晶のもの或いは非晶質であるものも包含されるが、結晶であることがより好ましい。この非潮解性塩は、該塩を得る過程で使用する溶媒と溶媒和物を形成することも可能である。また、本発明は、前記式（Ｉ）で表わされる化合物の塩またはその溶媒和物の結晶多形のものも含む。
本発明において「非潮解性」とは、例えば、湿度約９０〜８５％、２４℃で放置し、経時的に観察した時、２時間以上経過しても該塩または溶媒和物が周囲の水蒸気を吸収し次第に自分の水溶液を作らない性質を、少なくとも意味するものとする。
本発明の非潮解性塩またはその溶媒和物の純度は、９８．０％以上であることが好ましく、９９．０％以上であることがより好ましい。
【０００７】
本発明の非潮解性塩は常法に従って、例えば、▲１▼化合物１〔４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オール〕の溶液及び所望の酸の溶液とを混合することにより得ることができる。また、▲２▼化合物１の溶液と、弱塩基と酸（例えば、ピリジンと塩酸）からなる塩の溶液を混合することによっても目的の酸付加塩を得ることができる。また、▲３▼化合物１とＺで表される酸とのモノ塩は、化合物１の溶液とジ塩の溶液を等モル量混合することによっても得ることができる。また、▲４▼ｎが２でＺが異なる塩は、化合物１の溶液と所望の２種の酸の溶液を等モル量ずつ混合することによって、または２種の異なるジ塩の溶液を等モル量ずつ混合することによって得ることができる。また、ｎが２でＺが異なる塩は、前記のいずれかの方法で第一の酸のモノ塩を得、このモノ塩の溶液に第二の酸の溶液を混合することによっても得ることができる。
これらの操作後、所望の塩をろ取するか溶媒を留去することにより、場合によっては後者によって得た残渣を適当な溶媒で洗うことにより目的の非潮解性の酸付加塩を得ることができる。
【０００８】
このとき、この非潮解性塩の調製に使用する溶媒としては、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒のいずれも可能である。例えば、プロトン性溶媒としてはエタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、酢酸等の有機カルボン酸系溶媒、水等を用いることができ、非プロトン性溶媒としてはテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、アセトン、２−ブタノン等のケトン系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピペリドン等のアミド系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ニトロメタン等のその他の極性溶媒等を用いることができる。
【０００９】
また、式（Ｉ）で表される４−ヒドロキシピペリジン誘導体の酸付加塩は、再結晶等の操作を行なうことで、より効率よく純度を向上させることが可能となる。このとき再結晶に用いる溶媒としては上記のプロトン性溶媒、非プロトン性溶媒のいずれでも可能である。さらにいえば、プロトン性溶媒単独またはプロトン性溶媒と非プロトン性溶媒の混合溶媒が好ましく、その中でもプロトン性溶媒としてはエタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒を用いることが特に好ましい。
【００１０】
本発明の第２の態様は、本発明の態様１に記載の結晶が、以下の▲１▼〜▲４▼の少なくとも１つの物性で規定されることを特徴とする、非潮解性の一塩酸塩である。
▲１▼融点が１６２〜１７２℃の範囲に含まれる
▲２▼粉末Ｘ線回折スペクトル
Ｘ線粉末回折（２θ（°））：８．６４、１６．２８、１６．８８、１７．８０、１８．４４、１９．１６、２０．４４、２１．２４、２２．１６、２８．１６
▲３▼赤外線吸収スペクトルの特性吸収帯
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２５０９、１５１０、１２６３、１２３２、１１１１、７３１
▲４▼純度が９８．０％以上
【００１１】
本発明の第３の態様は、本発明の態様１に記載の結晶が、以下の▲１▼〜▲４▼の少なくとも１つの物性で規定されることを特徴とする、非潮解性の二臭化水素酸塩である。
▲１▼融点が１９８〜２０９℃の範囲に含まれる
▲２▼粉末Ｘ線回折スペクトル
Ｘ線粉末回折（２θ（°））：５．３６、１４．８４、１６．９２、１７．３６、１８．７６、１９．００、２１．５６、２２．８０、２３．７６、２４．６０、２５．６８
▲３▼赤外線吸収スペクトルの特性吸収帯
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２５６９、１５１４、１２５２、１１２２、８３５、７２９
▲４▼純度が９８．０％以上
【００１２】
本発明の第４の態様は、本発明の態様１に記載の結晶が、以下の▲１▼〜▲４▼の少なくとも１つの物性で規定されることを特徴とする、非潮解性の二しゅう酸塩である。
▲１▼融点が１５７〜１６７℃の範囲に含まれる
▲２▼粉末Ｘ線回折スペクトル
Ｘ線粉末回折（２θ（°））：５．０８、１０．１６、１５．２８、１７．１６、１８．９２、１９．３２、２０．４０、２１．０８、２２．３２、２５．５２
▲３▼赤外線吸収スペクトルの特性吸収帯
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１６１８、１５１０、１４０４、１１０９、７１９
▲４▼純度が９８．０％以上
【００１３】
本発明の第５の態様は、前記本発明の第１の態様に記載の式（Ｉ）で表される化合物の非潮解性塩またはその溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする医薬組成物である。より好ましくは、経口投与可能な固形の医薬組成物である。
本発明の第６の態様は、前記本発明の第１の態様に記載の式（Ｉ）で表される化合物の非潮解性塩またはその溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とする抗不整脈剤である。
より好ましくは、経口投与可能な抗不整脈剤である。
【００１４】
本発明に使用される化合物１は、ＰＣＴ／ＪＰ００／０２３３１の国際出願の明細書の実施例１０７の化合物であり、その二塩酸塩は実施例２５４の化合物として記載されている。
また、本発明の非潮解性の塩の薬理的作用は、ＰＣＴ／ＪＰ００／０２３３１の国際出願の明細書に記載の、以下の
（１）実験例１：ベラトリンによる単離心筋の拘縮に対する抑制作用
（２）実験例２：ラットの虚血−再灌流不整脈に対する抑制作用
（３）実験例３：イヌ冠動脈二段結紮不整脈に対する抑制作用
（４）実験例４：ラットの心電図に及ぼす影響
（５）実験例５：毒性試験
と同様の方法に従って測定することができる。
本発明の非潮解性塩は、例えば、上記の（２）実験例２の方法を用いて、３０ｍｇ／Ｋｇ以下の用量で、抗不整脈作用を示す。
また、本発明の非潮解性塩は、例えば、上記の（５）実験例５と同様の方法で試験すると、ラットでは５０ｍｇ／Ｋｇ以下の用量では毒性は認められない。
【００１５】
本発明の式（Ｉ）で表される４−ヒドロキシピペリジン誘導体の非潮解性塩及びその溶媒和物は、ベラトリンによる単離心筋細胞の拘縮を抑制する作用を有し、持続性ナトリウム電流を抑制することから、心不全、狭心症、心筋梗塞、ＰＴＣＡ／ＰＴＣＲ／ＣＡＢＧ等による血行再建術に伴う心臓血管系障害、心筋虚血再灌流障害（重症不整脈を除く）、脳梗塞急性期、脳出血、一過性脳虚血、くも膜下出血、頭部外傷、脳手術後遺症、脳動脈硬化後遺症等の脳血管障害、更に臓器移植時の移植臓器障害、手術時の臓器の一時的血流遮断等に基づく症状、または痙攣、癲癇、痴呆（脳血管性，老人性）、神経痛、偏頭痛、ニューロパシー性疼痛、ジギタリス中毒、トリカブト中毒、ピレスロイド系殺虫剤中毒等の治療または症状の改善にも使用することができる。また、本発明化合物は、ナトリウムチャネル遺伝子異常のためチャネルの不活性化異常により生じる、すなわち持続性ナトリウム電流の発生によって引き起こされる先天性疾患であるｈｙｐｅｒｋａｌｅｍｉｃ  ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｐａｒａｌｙｓｉｓ、先天性異常筋緊張症、ＱＴ延長症候群などに使用することも可能である。
【００１６】
本発明の非潮解性の塩及びその溶媒和物は、医薬組成物の形態で哺乳動物に投与される。
本発明の医薬組成物は、４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オールの非潮解性の酸付加塩の少なくとも一つ以上を含んでいればよく、医薬上許容される添加剤と組み合わせてつくられる。より詳細には、賦形剤（例；乳糖、白糖、マンニット、結晶セルロース、ケイ酸）、結合剤（例；結晶セルロース、糖類（マンニトール、白糖、ソルビトール、エリスリトール、キシリトール）、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、マクロゴール）、滑沢剤（例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク）、着色剤、香味剤、崩壊剤（例；トウモロコシデンプン、カルボキシメチルセルロース）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラオキシ安息香酸エステル）、等張化剤（例；グリセリン、塩化ナトリウム、塩化カルシウム、マンニトール、ブドウ糖）、ｐＨ調節剤（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、硫酸、リン酸緩衝液等の緩衝液）、安定化剤（例；糖、糖アルコール、キサンタンガム）、分散剤、酸化防止剤（例；アスコルビン酸、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ｄｌ−α−トコフェロール）、緩衝剤、保存剤（例；パラベン、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム）、芳香剤（例；バニリン、ｌ−メントール、ローズ油）、溶解補助剤（例；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、リン脂質コレステロール、トリエタノールアミン）、吸収促進剤（例；グリコール酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、アシルカルニチン類、リモネン）、懸濁化剤、または乳化剤、一般的に用いられる適当な添加剤または溶媒の類を、本発明の化合物と適宜組み合わせて種々の剤形とすることができる。
こうした剤形とは、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、舌下投与剤、バッカル剤、口腔内崩壊剤、咀嚼剤、トローチ、吸入剤、鼻腔投与剤（粉剤）等があげられる。また、本発明の非潮解性塩は、必要に応じてその他の経口または非経口の剤型とすることも可能である。
【００１７】
本発明の投与量は対象となる患者の性別、年齢、体重、疾患の種類、症状の度合いなどによって適宜決定されるが、通常成人１日あたり０. １ｍｇ〜２. ５ｇ、好ましくは０．５ｍｇ〜１. ０ｇ、さらに好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇであるが、症状あるいは投与経路に応じて適宜増減できる。
全量を１回あるいは２〜６回に分割して経口または非経口投与することも可能である。
【００１８】
【実施例】
つぎに、本発明をさらに詳細に説明するために参考例および実施例をあげるが、本発明はこれらに限定されるものではない。
核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）はジェオルＪＮＭ−ＥＸ２７０（ＪＥＯＬＪＮＭ−ＥＸ２７０）ＦＴ−ＮＭＲ（データに＊を表示、日本電子（株）製）またはジェオルＪＮＭ−ＬＡ３００（ＪＥＯＬＪＮＭ−ＬＡ３００）ＦＴ−ＮＭＲ（日本電子（株）製）を、赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）はホリバ（ＨＯＲＩＢＡ）ＦＴ−７２０（（株）堀場製作所製）を、融点はメトラー（Ｍｅｔｔｌｅｒ）ＦＰ９００サーモシステム（メトラー（株）製）をそれぞれ用いて測定した。Ｘ線粉末回折は粉末Ｘ線回折装置ＪＤＸ−８０３０（日本電子（株）製）を用いて管電圧４０ＫＶ、管電流３０ｍＡ、２θ；５〜４０°の条件で測定した。純度は高速液体クロマトグラフシステムＣＬＡＳＳ−ＬＣ１０Ａ（島津製作所（株）製）を用いて測定した（測定条件は分析カラム；  Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＨＧ−５（４．６ＩＤ×１５０ｍｍ）（野村化学（株）製）、移動相；２０ｍＭ酢酸アンモニウム／アセトニトリル（容量比５０：５０）、流速；１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出条件；ＵＶ２５４ｎｍ、測定温度；４０℃である）。
【００１９】
（参考例）
４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オールの合成
＜工程１＞  Ｎ−メチル−４’−ｉｓｏ−プロポキシアセトアニリドの合成
水酸化カリウム（７１．７ｇ）をよく粉砕してジメチルスルホキシド（１６０ｍＬ）に懸濁させ、４’−ｉｓｏ−プロポキシアセトアニリド（１６１．５ｇ）のジメチルスルホキシド（３２０ｍＬ）溶液を加えて、窒素雰囲気下に５０℃で３０分間攪拌した。これに氷水冷下にヨードメタン（６２．２ｍＬ）を１５分間で滴下した後、３５〜４０℃で１．５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物（１６６．１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：７．０７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．６１−４．４９（１Ｈ、ｍ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、１．８６（３Ｈ、ｓ）、１．３６（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）
【００２０】
＜工程２＞  Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）−２−（１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−４−イル）アセトアミドの合成
ジ−ｉｓｏ−プロピルアミン（４４．３ｍＬ）およびｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍへキサン溶液；１９６ｍＬ）から調製したリチウムジ−ｉｓｏ−プロピルアミドの無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液に、工程１で得られた化合物（６２．０ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−２５〜−２０℃で加え、−２５℃で３０分間攪拌した。ここに、１−ベンジルピペリジン−４−オン（５６．６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を−２５〜−２０℃で加え、−２５℃で１０分間攪拌した。室温まで昇温し、反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣にエーテルを加えて結晶化して濾取することにより標記化合物（８３．８ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：７．３７−７．２０（５Ｈ、ｍ）、７．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、５．２６（１Ｈ、ｓ）、４．６２−４．４９（１Ｈ、ｍ）、３．４７（２Ｈ、ｓ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、２．５８−２．４９（２Ｈ、ｍ）、２．３９（２Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ＝１１、１１、２Ｈｚ）、２．１７（２Ｈ、ｓ）、１．７１−１．６１（２Ｈ、ｍ）、１．４５−１．３１（２Ｈ、ｍ）、１．３７（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）
【００２１】
＜工程３＞  １−ベンジル−４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−オールの合成
窒素雰囲気下、工程２で得られた化合物（７６．６ｇ）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を氷水で冷却し、ボラン−テトラヒドロフラン錯塩  テトラヒドロフラン溶液（１Ｍ；８００ｍＬ）をゆっくり加え、そのままの温度で３０分間、室温で３時間攪拌した。氷水冷下にメタノール（１２０ｍＬ）を加えた後、１０％塩化水素−メタノール溶液（１６０ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣にエーテルを加えて結晶化し濾取した。得られた結晶を１Ｎ塩酸に溶解しエーテルで洗浄した。水層に炭酸カリウムを加えてｐＨを１０以上とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、標記化合物（７１．３ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，ｐｐｍ）：７．３８−７．２２（５Ｈ、ｍ）、６．８６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、４．５０−４．３４（１Ｈ、ｍ）３．５４（２Ｈ、ｓ）、３．２９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．７８（３Ｈ、ｓ）、２．６７−２．５９（２Ｈ、ｍ）、２．４６−２．３４（２Ｈ、ｍ）、１．７３−１．６２（６Ｈ、ｍ）、１．３０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）
【００２２】
＜工程４＞  ４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］ピペリジン−４−オール  二塩酸塩の合成
工程３で得られた化合物（２１．９ｇ）のメタノール（１０８ｍＬ）溶液に１０％パラジウム−炭素（２．１９ｇ）を加えて、水素雰囲気下に室温で１５時間攪拌した。セライトを用いて触媒を濾別し、濾液を減圧下に濃縮して１６．６ｇの油状物を得た。
得られた油状物を２−プロパノール（１６２ｍＬ）に溶解し、１Ｍ  塩化水素−エーテル溶液（１４２ｍＬ）を加えて窒素雰囲気下に室温で４時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄して標記化合物（１８．９ｇ）を得た。ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）：７．６１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．７３−４．６１（１Ｈ、ｍ）、３．７７−３．７１（２Ｈ、ｍ）、３．３２−３．２０（４Ｈ、ｍ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、２．１０−１．４０（６Ｈ、ｍ）、１．３３（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）
【００２３】
＜工程５＞  ４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オールの合成  工程４で得られた化合物（５０．０ｇ）および２−チオフェンアルデヒド（３０．７ｇ）にジクロロメタン（５５０ｍＬ）を加え室温で３０分間攪拌後、氷水冷下にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（１１６ｇ）を加えた。室温に昇温しながら３時間攪拌した（窒素雰囲気下）。反応液に１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加えた後に濃縮し、１Ｎ塩酸およびエーテルを加えて分液した。エーテル層を２Ｎ塩酸で抽出し、水層を合わせてエーテルで洗浄した。水層に３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および炭酸カリウムを加えてｐＨ１０とし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロマトレックスＮＨTM；ＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘＮＨTM］（溶出溶媒；ジクロロメタン〜ジクロロメタン：メタノール＝４９：１）で精製することにより、標記化合物（３７．１ｇ）を得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ＊，ｐｐｍ）：７．２５−７．１５（１Ｈ、ｍ）、７．００−６．７５（６Ｈ、ｍ）、４．４９−４．３６（１Ｈ、ｍ）、３．８０（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、３．７４（２Ｈ、ｓ）、３．２９（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、２．７８（３Ｈ、ｓ）、２．７４−２．５８（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．３７（２Ｈ、ｍ）、１．８０−１．４８（６Ｈ、ｍ）、１．３０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）
融点：４７．２−４８．９℃
得られた４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オールは、結晶性ではあるが、融点が低く、打錠等の経口固形製剤の製造にはむかない。
【００２４】
（実施例１）  ４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オール  一塩酸塩の製造
参考例の工程５で得られた化合物（１０．６ｇ）の２- プロパノール（６４ｍＬ）溶液に１Ｍ塩化水素−エーテル溶液（６８ｍＬ）を加え１６時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、エーテル洗浄後、減圧下乾燥し、４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オール二塩酸塩（以下、単に二塩酸塩という）を１２．０ｇ得た。得られた二塩酸塩のメタノール（１００ｍＬ）溶液に参考例の工程５で得られた化合物（１０．０ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を加えて攪拌後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をアセトンおよび２- プロパノールで再結晶し、得られた結晶を減圧下、４０〜５０℃で乾燥して標記化合物（１０．９ｇ）を得た。
純度：９９．７％
ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）：７．６２（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５，１Ｈｚ）、７．３６−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５、４Ｈｚ）、６．８１（４Ｈ、ｓ）、４．５５（２Ｈ、ｓ）、４．４８−４．３５（１Ｈ、ｍ）、３．４２−３．２２（６Ｈ、ｍ）、２．８２（３Ｈ、ｓ）、１．９１−１．６７（６Ｈ、ｍ）、１．２５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）
融点：  １６６．２―１６８．５℃
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２５０９、１５１０、１２６３、１２３２、１１１１、７３１
Ｘ線粉末回折（２θ（°））：８．６４、１６．２８、１６．８８、１７．８０、１８．４４、１９．１６、２０．４４、２１．２４、２２．１６、２８．１６
【００２５】
（実施例２）  ４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オール  二臭化水素酸塩の製造
参考例の工程５で得られた化合物（１２．０ｇ）のエタノール（１２０ｍＬ）溶液に攪拌下、４８％臭化水素酸水溶液  （７．７ｍＬ）を加えた。溶媒を減圧下留去した。残渣をエタノールで再結晶し、得られた結晶を減圧下４０〜５０℃で乾燥して標記化合物（１３．８ｇ）を得た。
純度：９９．７％
ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）：７．６３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５、１Ｈｚ）、７．５６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３９−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５、３Ｈｚ）、７．０９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．７２−４．６０（１Ｈ、ｍ）、４．５９（２Ｈ、ｓ）、３．７４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．４２−３．２２（４Ｈ、ｍ）、３．２８（３Ｈ、ｓ）、２．１５−１．５０（６Ｈ、ｍ）、１．３２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）
融点  ：２０１．６―２０６．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：２５６９、１５１４、１２５２、１１２２、８３５、７２９
Ｘ線粉末回折（２θ（°））：５．３６、１４．８４、１６．９２、１７．３６、１８．７６、１９．００、２１．５６、２２．８０、２３．７６、２４．６０、２５．６８
【００２６】
（実施例３）  ４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オール  二しゅう酸塩の製造
参考例の工程５で得られた化合物（１１．０ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液にしゅう酸（５．３５ｇ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液を加え、析出した結晶を濾取、アセトンおよびエーテルで洗浄した。この結晶をアセトンおよびエタノールで再結晶し、得られた結晶を減圧下、４０〜５０℃で乾燥して標記化合物（１２．６ｇ）を得た。
純度：９９．９％
ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ，ｐｐｍ）：７．５９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５、１Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝３、１Ｈｚ）、７．１１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５、３Ｈｚ）、７．０１（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、４．６８−４．５０（１Ｈ、ｍ）、４．５５（２Ｈ、ｓ）、３．７２−３．５０（２Ｈ、ｍ）、３．４０−３．１０（４Ｈ、ｍ）、３．１６（３Ｈ、ｓ）、１．９５−１．６５（６Ｈ、ｍ）、１．３０（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）
融点  ：１６１．６−１６３．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ-1）：１６１８、１５１０、１４０４、１１０９、７１９
Ｘ線粉末回折（２θ（°））：５．０８、１０．１６、１５．２８、１７．１６、１８．９２、１９．３２、２０．４０、２１．０８、２２．３２、２５．５２
【００２７】
（実施例４）  式（I ）で表される塩の製造
前記式（Ｉ）で表される塩は、例えば、化合物１（式（I ）の遊離アミン）の溶液と所望の酸の溶液とを混合することにより得ることができる。
使用する酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などの鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、吉草酸、エナント酸、カプリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、乳酸、りんご酸、ソルビン酸、マンデル酸等の脂肪族モノカルボン酸、安息香酸、サリチル酸等の芳香族モノカルボン酸、しゅう酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸等の脂肪族ジカルボン酸、フタル酸等の芳香族ジカルボン酸、クエン酸等の脂肪族トリカルボン酸などの有機カルボン酸；
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸等の脂肪族スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の芳香族スルホン酸などの有機スルホン酸；
アスパラギン酸、グルタミン酸などのアミノ酸などが挙げられる。
ｎが１の場合は上記酸によるモノ塩、ｎが２及びＺが同一の場合では上記酸のジ塩となる。ｎが２及びＺが異なる場合もあるが、上記の任意の２種類の組み合わせが可能である。
以下に、式（Ｉ）の塩の具体例をあげる。下記表中、ｎが１のときはＺ１が１分子でｎＺの酸を表し、ｎが２であるときはＺ１、Ｚ２が２分子でｎＺの酸を表す。但し、式（Ｉ）の塩が以下の例に限定されるわけではない。
【００２８】
2005097120.tif 000003
【００２９】
2005097120.tif 000004
【００３０】
2005097120.tif 000005
【００３１】
2005097120.tif 000006
【００３２】
2005097120.tif 000007
【００３３】
2005097120.tif 000008
【００３４】
2005097120.tif 000009
【００３５】
上記した方法を用いて、例えば、上記のｎＺで規定される式（Ｉ）の塩が得られる。
これらの塩は、例えば、後述の実験例に従って、潮解性あるいは吸湿性を確認することができる。
【００３６】
（実験例）吸湿性試験
４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オール  二塩酸塩（以下二塩酸塩という）、４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オール  一塩酸塩（以下一塩酸塩という）、４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オール  二臭化水素酸塩（以下二臭化水素酸塩という）、４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オール  二しゅう酸塩（以下二しゅう酸塩という）の吸湿性を以下のようにして調べた。
試料をシャーレに入れ、湿度約９０〜８５％、２４℃で放置し、経時的に潮解性を観察した。その結果、二塩酸塩は２時間で潮解したが、一塩酸塩、二臭化水素酸塩、二しゅう酸塩はともに５時間経過した後でも潮解性は示さなかった。
また、より厳密な吸湿試験は次のようにして行うことができる。
試料０．１ｇを直径約４ｃｍのアルミケースに量りとり、それぞれ硝酸カリウムまたは塩化ナトリウムの飽和水溶液により、例えば、相対湿度９２．４％または７５．２％に調製したデシケーター中に２５℃で放置し、経時的に重量を測定し、下記式にしたがって各相対湿度での吸湿率を求める。
［数１］
2005097120.tif 000010
Ｗ１：容器の重量（ｇ）
Ｗ２：試料を入れた容器の試験前の重量（ｇ）
Ｗ３：試料を入れた容器の試験後の重量（ｇ）
【００３７】
（製剤例）
次に、本発明の化合物を含有する製剤例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製剤例１  錠剤
実施例１の化合物            １００ｇ
乳糖                        ３５０ｇ
ポテト澱粉                  １２０ｇ
ポリビニルアルコール          １５ｇ
ステアリン酸マグネシウム      １５ｇ
上記成分を秤量した後、実施例１の化合物、乳糖、ポテト澱粉を均一に混合する。この混合物にポリビニルアルコールの水溶液を加え、湿式顆粒造粒法により顆粒を調製する。この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウムを混合した後、圧打錠して重量３００ｍｇの錠剤とする。
【００３８】
製剤例２  カプセル剤
実施例２の化合物                  ５０ｇ
乳糖                            ４３５ｇ
ステアリン酸マグネシウム          １５ｇ
上記成分を秤量した後、均一に混合する。混合物をカプセル封入器にて適当なハードカプセルに重量３００ｍｇづつ充填し、カプセル剤とする。
製剤例３  散剤
実施例３の化合物                ２００ｇ
乳糖                            ７９０ｇ
ステアリン酸マグネシウム          １０ｇ
上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、２０％散剤とする。
【００３９】
【発明の効果】
４−［２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（４−  ｉｓｏ−プロポキシフェニル）アミノ］エチル］−１−（２−チエニルメチル）ピペリジン−４−オールと特定の酸とを組み合わせて得られる非潮解性塩は、二塩酸塩で問題とされる潮解性が著しく改善されていることから、医薬品の製造過程においてこの化合物の性状が変化してしまったり、製造した製剤の性質が変化してしまうこと等を避けることができ、品質の安定した製剤を得ることが可能となった。
また、この非潮解性の酸付加塩は結晶性が向上しており、結晶の作成および再結晶操作により高純度の酸付加塩を容易に得ることも可能である。
本発明の非潮解性の酸付加塩は心筋の一過性ナトリウム電流を抑制せず、催不整脈作用を示さない薬剤として不整脈の予防及び／または治療剤として、また突然死の予防剤として有用である。