(57)【要約】【課題】内臓痛及び胃腸障害の予防と治療に有用な薬剤の調製。【解決手段】化学式Ｉ乃至IIIの化合物又は薬剤として許容可能なその塩を使用する。2005015492.tif 000073［nが1から4までの整数である］【特許請求の範囲】
【請求項１】
内臓痛を予防又は治療するのに役立つ薬剤の調製のための化学式I乃至IIIの化合物又は製薬上許容されるその塩の使用:
2005015492.tif 000069
［式中、nは１〜４の整数である］。
【請求項２】
胃腸障害を予防又は治療するのに役立つ薬剤の調製のための化学式I乃至IIIの化合物又は薬剤として許容されるその塩の使用:
2005015492.tif 000070
［式中、nは１〜４の整数である］。
【請求項３】
nが２〜４の整数である、請求項１又は２に記載の使用。
【請求項４】
前記化合物が、化学式Iの化合物である、請求項１又は２項に記載の使用。
【請求項５】
前記化合物が、以下の化合物から成る群から選択される、請求項４に記載の使用:
(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸
(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸
(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸
(1α,5β)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-酢酸、
(1α,5β)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
(1α,5β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸、
(1α,6β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸、
(1α,3α,5α)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-酢酸、
(1α,3α,5α)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸、
(1α,6α,8α)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸、
(1α,3β,5α)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-酢酸、
(1α,3β,5α)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
(1α,3β,5α)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸、
(1α,6α,8β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸、及び
製薬上許容可能なこれらの塩。
【請求項６】
前記障害が機能性腸障害又は炎症性腸疾患である、請求項２に記載の使用。
【請求項７】
前記機能性腸障害が、胃-食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群又は機能性腹痛症候群である請求項６に記載の使用。
【請求項８】
前記炎症性腸疾患が、クローン病、回腸炎又は潰瘍性大腸炎である、請求項６に記載の使用。
【請求項９】
前記痛みが、月経困難痛、骨盤痛、膀胱炎痛及び膵炎に関連する、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
前記薬剤が、経口投与用の製剤である、請求項１〜９の何れか１項に記載の使用。
【請求項１１】
治療有効量の化学式Ｉ乃至IIIの化合物又は製薬上許容されるその塩を含む、内臓痛を予防又は治療するための医薬組成物:
2005015492.tif 000071
［式中、nは１〜４の整数である］。
【請求項１２】
化学式Ｉ乃至IIIの化合物又は薬剤として許容されるその塩を含む、胃腸障害を予防又は治療するための医薬組成物:
2005015492.tif 000072
［式中、nは１〜４の整数である］。
【請求項１３】
nが２〜４の整数である、請求項１１又は１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記化合物が、化学式Iの化合物である、請求項１１又は１２項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記化合物が、以下の化合物から成る群から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物:
(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸
(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸
(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸
(1α,5β)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-酢酸、
(1α,5β)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
(1α,5β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸、
(1α,6β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸、
(1α,3α,5α)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-酢酸、
(1α,3α,5α)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸、
(1α,6α,8α)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸、
(1α,3β,5α)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-酢酸、
(1α,3β,5α)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
(1α,3β,5α)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸、
(1α,6α,8β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸、及び
製薬上許容可能なこれらの塩。
【請求項１６】
前記障害が、機能性腸障害又は炎症性腸疾患である請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記機能性腸障害が、胃-食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群又は機能性腹痛症候群である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記炎症性腸疾患が、クローン病、回腸炎又は潰瘍性大腸炎である、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記痛みが、月経困難痛、骨盤痛、膀胱炎痛及び膵炎に関連する、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記薬剤が、経口投与用の製剤である、請求項１１〜１９の何れか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効量の二環式アミノ酸の使用を通して、内蔵痛、並びに、機能性腸障害や炎症性腸疾患などの胃腸障害を予防及び治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
内臓は、腹腔の臓器を含む。これらの臓器には、生殖器、脾臓、消化器系の一部を含む。内臓に伴う疼痛は、消化器系内臓痛と非消化器系内臓痛に分けることができる。
【０００３】
多発する胃腸(GI)障害には、機能性腸障害(FBD)と炎症性腸疾患(IBD)がある。これらのGI障害は、FBDとして胃-食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群(IBS)及び機能性腹痛症候群(FAPS)、IBDとしてクローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎を含めた、現在ある程度しか抑制されない広範囲の病状を包含し、いずれも、定期的に内臓痛を生じる。これらの病態、特に過敏性腸症候群と消化不良において、内臓痛閾値が減少し、内臓過敏症を表していることが、最近立証されている。他種の内臓痛には、月経困難、骨盤痛、膀胱炎、膵炎に伴う疼痛がある。
【０００４】
GI障害関連過敏症に選択的に作用することが知られている薬剤は少ない(Farthing M.J. (1998) Drugs 56: 11-21)。
【０００５】
疼痛の利用可能な治療法は、2つの主なカテゴリーに分類される:1)軽度の疼痛の治療に使用されるが、その治療上の用途がGI副作用(胃糜爛、消化性潰瘍の形成、十二指腸及び結腸の炎症)によって制限される非ステロイト゛抗炎症剤;2)中等度から重度の疼痛の治療に使用されるが、その治療上の用途が、便秘、呼吸抑制、耐性、乱用の可能性などの望ましくない副作用によって制限されるモルフィンと類縁オヒ゜オイト゛。
【０００６】
国際特許公報WO 99/21824は、過敏性腸症候群などの胃腸障害の治療で使用するための環式アミノ酸の使用を開示している。
【０００７】
望ましくない副作用を伴わずに内臓痛を緩和できる薬剤への需要がある。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の概要）
現在、化学式I-IV(下記)の化合物は、内臓痛などの障害、胃-食道逆流、消化不良、IBS及びFAPSなどのFBD、またクローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎などのIBD、さらには、月経困難、骨盤痛、膀胱炎、膵炎などに伴う他種の内臓痛の治療に役立つことが認められている。予想外にも、本発明者らは、化学式I-IVが以下の内臓痛を伴う障害を予防又は治療する能力を有することを認めた:
−胃-食道逆流、消化不良、IBS及びFAPSを含むFBD
並びに、
−クローン病、回腸炎、潰瘍性大腸炎を含むIBD
−月経困難、骨盤痛、膀胱炎、膵炎に伴う他種の内臓痛
【０００９】
本発明は、内臓痛の予防又は治療に役立つ薬剤の調製のための、以下の化学式I-IVの化合物又は薬剤として許容できるその塩であって、式中、nが1から4までの整数で、立体中心がある場合、各中心が独立してR又はSであることができるものの使用に関する:
2005015492.tif 000002
【００１０】
本発明の好ましい化合物は、nが2から4までの整数の上記の化学式I-IVの化合物である。
【００１１】
本発明は、胃腸障害の予防又は治療に役立つ薬剤の調製のための、化学式I-IVの化合物又は薬剤として許容できるその塩であって、式中nが1から4まで、好ましくは2から4までの整数であるものの使用にも関する。本発明の好ましい実施態様では、化合物は、化学式Iの化合物又は薬剤として許容できるその塩である。
【００１２】
最も好ましい実施態様では、化合物は、以下の化合物から成る群から選択する:
(1α,6α,8β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸、
(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸、
(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸、
(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
(1α,3α,5α)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タン-3-酢酸、
(1α,5β)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-酢酸、
(1α,5β)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
(1α,5β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸、
(1α,6β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸、
(1α,7β)(2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-アス゛レン-2-イル)-酢酸、
(1α,5β)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-酢酸、
(1α,5β)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
(1α,5β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸、
(1α,6β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸、
(1α,7β)(2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-アス゛レン-2-イル)-酢酸、
(1α,3α,5α)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-酢酸、
(1α,3α,5α)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸、
(1α,6α,8α)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸、
(1α,7α,9α)(2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-アス゛レン-2-イル)-酢酸、
(1α,3β,5α)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-酢酸、
(1α,3β,5α)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
(1α,3β,5α)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸、
(1α,6α,8β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸、
(1α,7α,9β)(2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-アス゛レン-2-イル)-酢酸、
((1R,3R,6R)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.1.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
((1R,3S,6R)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.1.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
((1S,3S,6S)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.1.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
((1S,3R,6S)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.1.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
((1R,3R,6S)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.2.0]オクタ-3-イル)-酢酸、
((1R,3S,6S)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.2.0]オクタ-3-イル)-酢酸、
((1S,3S,6R)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.2.0]オクタ-3-イル)-酢酸、
((1S,3R,6R)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.2.0]オクタ-3-イル)-酢酸、
((3αR,5R,7αS)-5-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-5-イル)-酢酸、
((3αR,5S,7αS)-5-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-5-イル)-酢酸、
((3αS,5S,7αS)-5-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-5-イル)-酢酸、
((3αS,5R,7αR)-5-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-5-イル)-酢酸、
((2R,4αS,8αR)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ナフタレン-2-イル)-酢酸、
((2S,4αS,8αR)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ナフタレン-2-イル)-酢酸、
((2S,4αR,8αS)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ナフタレン-2-イル)-酢酸、
((2R,4αR,8αS)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ナフタレン-2-イル)-酢酸、
((2R,4αS,9αR)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ヘ゛ンソ゛シクロヘフ゜テン2-イル)-酢酸、
((2S,4αS,9αR)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ヘ゛ンソ゛シクロヘフ゜テン2-イル)-酢酸、
((2S,4αR,9αS)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ヘ゛ンソ゛シクロヘフ゜テン2-イル)-酢酸、
((2R,4αR,9αS)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ヘ゛ンソ゛シクロヘフ゜テン2-イル)-酢酸、
((1R,3R,6S)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.1.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
((1R,3S,6S)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.1.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
((1S,3S,6R)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.1.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
((1S,3R,6R)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.1.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
((1R,3R,6R)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.2.0]オクタ-3-イル)-酢酸、
((1R,3S,6R)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.2.0]オクタ-3-イル)-酢酸、
((1S,3S,6S)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.2.0]オクタ-3-イル)-酢酸、
((1S,3R,6S)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.2.0]オクタ-3-イル)-酢酸、
((3αR,5R,7αR)-5-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-5-イル)-酢酸、
((3αR,5S,7αR)-5-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-5-イル)-酢酸、
((3αS,5S,7αS)-5-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-5-イル)-酢酸、
((3αS,5R,7αS)-5-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-5-イル)-酢酸、
((2R,4αR,8αR)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ナフタレン-2-イル)-酢酸、
((2S,4αS,8αR)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ナフタレン-2-イル)-酢酸、
((2S,4αR,8αS)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ナフタレン-2-イル)-酢酸、
((2S,4αS,8αS)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ナフタレン-2-イル)-酢酸、
((2R,4αR,9αR)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ヘ゛ンソ゛シクロヘフ゜テン2-イル)-酢酸、
((2S,4αR,9αR)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ヘ゛ンソ゛シクロヘフ゜テン2-イル)-酢酸、
((2S,4αS,9αS)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ヘ゛ンソ゛シクロヘフ゜テン2-イル)-酢酸、及び
((2R,4αS,9αS)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ヘ゛ンソ゛シクロヘフ゜テン2-イル)-酢酸、
又は薬剤として許容可能なその塩。
【００１３】
好ましくは、本発明は、内臓痛の予防又は治療に役立つ薬剤の調製、並びに、胃腸障害の予防又は治療に役立つ薬剤の調製のための、化学式Iaの(1α,3α,5α)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タン-3-酢酸又は薬剤として許容できるその塩の使用に関する:
2005015492.tif 000003
【００１４】
さらに特に、本発明は、以下の障害の予防又は治療に役立つ薬剤の調製のための化学式I-IVの化合物の使用に関する:
−胃-食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群又は機能性腹痛症候群を含む機能性腸障害
−クローン病、回腸炎又は潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患
−月経困難痛、骨盤痛、膀胱炎痛及び膵炎に伴う障害
【００１５】
本発明の好ましい実施態様によれば、薬剤は、経口投与用配合品である。
【００１６】
本発明は、化学式I-IVの化合物の有効成分を含む内臓痛及びGI障害の治療又は予防のための薬剤組成物、好ましくは化学式Iaの(1α,3α,5α)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タン-3-酢酸を含む薬剤組成物を提供する:
2005015492.tif 000004
【００１７】
従って、薬剤組成物は、胃-食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群、機能性腹痛症候群などの機能性腸障害、並びに、クローン病、回腸炎又は潰瘍性大腸炎、並びに、月経困難痛、骨盤痛、膀胱炎及び膵炎に伴う障害から成る群から選択される障害を治療又は予防するために使用される。
【００１８】
本発明の好ましい実施態様では、薬剤組成物は、経口投与に適した剤型である。
【００１９】
本発明は、有効量の化学式I-IVの化合物又は薬剤として許容できるその塩であって、式中nが1から4までの整数で、立体中心がある場合、各中心が独立してR又はSであることができるものを治療を要する患者に投与することを含む、内臓痛の予防又は治療法を提供する:
2005015492.tif 000005
【００２０】
本発明の好ましい化合物は、nが2から4までの整数である、上記の化学式I-IVの化合物である。
【００２１】
本発明は、有効量の化学式I-IVの上記化合物又は薬剤として許容できるその塩であって、式中nが1から4まで、好ましくは2から4までの整数であるものを治療を要する患者に投与することを含む、胃腸障害の予防又は治療方法も提供する。
【００２２】
好ましい実施態様では、化合物は化学式Iの化合物又は薬剤として許容できるその塩である。
【００２３】
本発明の方法によれば、化合物は、前述の化合物名リストから選択するのが好ましい。
【００２４】
最も好ましい実施態様では、本発明は、有効量の(1α,3α,5α)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タン-3-酢酸又は薬剤として許容できるその塩を治療を要する患者に投与することを含む内臓痛の予防又は治療法、並びに、有効量の(1α,3α,5α)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タン-3-酢酸又は薬剤として許容できるその塩を治療を要する患者に投与することを含む胃腸障害の予防又は治療方法を提供する。
【００２５】
さらに特に、本発明は、特に経口経路による以下の障害の予防又は治療方法を提供する:
−胃-食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群又は機能性腹痛症候群を包含する機能性腸障害
−クローン病、回腸炎又は潰瘍性大腸炎を包含する炎症性腸疾患
−月経困難痛、骨盤痛、膀胱炎痛及び膵炎に伴う疾患
【００２６】
発明者らは、化学式I-IVの化合物が、経口投与すると、内臓痛の治療に有効であることを示した。使用した薬理モテ゛ルの一つは、ラットにおけるTNBS-誘発慢性内臓痛モテ゛ルである(Diop L.ら、Gastroenterology 1999、116、4(2):A986)。さらに特に、発明者らは、驚くべきことに、TNBS-誘発慢性内臓痛モテ゛ルにおいて、内臓痛に対し化学式Iaの化合物がカ゛ハ゛ヘ゜ンチンよりも20倍有効であることを立証した。
【００２７】
さらに、ラットにおける内臓痛のLPS-誘発直腸過敏症モテ゛ル(Eutamene Hら、J.Pharmacol Exp Ther 2000 295(1):162-7)では、化学式Iaの化合物は、内臓痛の治療に有効であることが示された。このモテ゛ルでは、本化合物は、内臓通の治療にカ゛ハ゛ヘ゜ンチンよりも約500倍強力であると判明した。
【００２８】
化学式I-IVの化合物は、溶媒和物、水和物、薬剤として許容できる塩又は多形(各種結晶格子の形容的表示)として利用できる。
【００２９】
アミノ酸は両性であるので、薬理学的の適合する塩は、適当な無機又は有機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、乳酸、クエン酸、リンコ゛酸、サリチル酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、アスコルヒ゛ン酸の塩であることができる。相当する水酸化物又は炭酸塩を発端に、ナトリウム、カリウム、マク゛ネシウム又はカルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属との塩が形成される。4級アンモニウムイオンとの塩も、テトラメチル-アンモニウムイオンで調製できる。(Berge S.M.ら(1997) J.Pharm.Sci. 66:1-19、「Pharmaceutical salts」も参照。引用により、本明細書中に組み込む。)
【００３０】
本願発明の範囲には、化学式I-IVの化合物のフ゜ロト゛ラック゛が含まれる。アミノアシル-ク゛リコール酸エステル及びアミノアシル-乳酸エステルがアミノ酸のフ゜ロト゛ラック゛として周知である(Wermuth C.G., Chemistry and Industry, 1980:433-435)。周知の手段によってアミノ酸のカルホ゛ニル基をエステル化できる。フ゜ロト゛ラック゛やソフトト゛ラック゛は、技術上周知である(Palonimo E., Drugs of the Future, 1990; 15(4)361-368)。これにより、上記2件の引用文献を引用により組み込む。
【００３１】
経口投与薬剤の有効性は、粘膜上皮を通過する薬剤の効率的な運搬とその腸肝循環での安定性に依存する。非経口投与後は有効で、経口投与ではそれよりも有効性が劣る薬剤や血漿半減期が短すぎると考えられる薬剤は、フ゜ロト゛ラック゛の形に化学修飾することができる。
【００３２】
フ゜ロト゛ラック゛は、化学修飾されており、作用部位が生体で不活性であるが、1種類以上の酵素的フ゜ロセス又は他のin vivoフ゜ロセスによって生体活性形へと分解又は修飾され得る薬剤である。
【００３３】
この化学修飾された薬剤、即ちフ゜ロト゛ラック゛は、親化合物とは異なる薬物動態フ゜ロファイルを持ち、粘膜通過吸収を容易にし、塩形成及び/又は溶解性を改善し、全身での安定性を改善する(例えば、血漿半減期を増加させる)はずである。これらの化学修飾体は、次の化合物であることができる:
1)  例えば、エステラーセ゛やリハ゜ーセ゛によって開裂できるエステル又はアミト゛誘導体。エステル誘導体については、エステルは薬剤分子のカルホ゛ン酸部分から周知の手段によって誘導する。アミト゛誘導体については、アミト゛は、薬剤分子のカルホ゛ン酸部分又はアミン部分から周知の手段によって誘導できる。
2)  特異的又は非特異的フ゜ロテイナーセ゛によって認識できるヘ゜フ゜チト゛。ヘ゜フ゜チト゛は、周知の手段による薬剤分子のアミン又はカルホ゛ン酸部分とのアミト゛結合形成を経て薬剤分子に結合できる。
3)  フ゜ロト゛ラック゛形か修飾フ゜ロト゛ラック゛形の膜選択により、作用部位に蓄積する誘導体。
4)  1)から3)までのいずれかの組合せ。
【００３４】
現在の動物実験の研究は、ある数種類薬剤の経口吸収が「ソフト」4級塩の調製によって増加できることを立証した。その4級塩は、通常の4級塩、例えばR-N+(CH3)3と違って、加水分解時、有効な薬剤を放出できるので、「ソフト」4級塩と名付けられている。
【００３５】
「ソフト」4級塩は、塩基性薬剤又はその塩と比較して、有用な物理的性質を有する。塩酸塩などの他の塩と比較して、水溶性を高めることができるが、さらに重要な点として、薬剤の腸からの吸収が増加すると思われる。吸収の増加は、「ソフト」4級塩が界面活性剤の性質を有し、胆汁酸などとミセルと非イオン化イオンヘ゜アを形成でき、これがさらに効果的に腸上皮を透過できるという点に起因するのであろう。フ゜ロト゛ラック゛は、吸収後、急速に加水分解され、活性親化合物を放出する。
【００３６】
本発明の化合物は、水和形を含めて、溶媒和形でも、非溶媒和形でも存在できる。一般に、溶媒和形は、非溶媒和形と同等で、本発明の範囲内に含まれることを意図している。
【００３７】
「患者」という用語は、哺乳類、特に人を含むことを意図している。
【００３８】
本発明による内臓痛及びFBDやIBDなどのGI障害を予防及び治療する方法を実践するために必要とされるものは、損傷状態を予防又は治療する、即ち内臓痛及び/又はFBD又はIBDを抑制するのに有効な量の、化学式I-IVの化合物を投与することである。利用すべき化学式I-IVの化合物の有効量とは、一般に、患者の体重1kg当たり約1-約300mgとする。典型的な用量は、平均的体重の成人患者で、約10-約5000mg/日とする。
【００３９】
典型的なFBDの病態は、胃-食道逆流疾患、消化不良、並びに、IBS及びFAPSである。
【００４０】
典型的なIBDの病態は、回腸炎、潰瘍性大腸炎、クローン病である。
【００４１】
他の内臓痛障害は、月経困難、膀胱炎、骨盤痛、膵炎に伴う疼痛である。
【００４２】
本発明の別の態様では、化学式I-IVの化合物の有効成分を含有する、内臓痛及びGI障害の治療又は予防のための薬剤組成物を提供する。本発明の化合物の、1種類のその塩を含めた薬剤組成物は、この有効成分を少なくとも一種の調剤上許容できる担体又は賦形剤と共に投与単位剤型で配合して生成する。本発明で使用する化合物から薬剤組成物を調製するには、不活性な、薬剤として許容できる担体は、固体でも、液体でもよい。
【００４３】
経口投与用固体投与剤型は、カフ゜セル、錠剤、ヒ゜ル、粉末、顆粒である。それらは、化学式I-IVの化合物を約5%-約70%含有するのが好ましい。前記の固体投与剤型では、有効成分を、クエン酸ナトリウムやリン酸二カルシウムなどの少なくとも1種類の不活性常用賦形剤(又は担体)、あるいは、(a)例えばテ゛ンフ゜ン、ラクトース、スクロース、ク゛ルコース、マンニトール、ケイ酸などのフィラー又は増量剤、(b)カルホ゛キシメチルセルロース、アルキ゛ネート、セ゛ラチン、ホ゜リヒ゛ニルヒ゜ロリト゛ン、スクロース、アラヒ゛アコ゛ムなどの結合剤、(c)例えばク゛リセロールなどの保湿剤、(d)例えば寒天、炭酸カルシウム、ホ゜テト又はタヒ゜オカテ゛ンフ゜ン、アルキ゛ン酸、特定の錯シリケート、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、(e)例えばハ゜ラフィンなどの溶解遅延剤、(f)例えば4級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、(g)例えばセチルアルコール及びク゛リセロールモノステアレート等の湿潤剤、(h)例えばカオリン及びヘ゛ントナイトなどの吸着剤、(i)例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マク゛ネシウム、固体ホ゜リエチレンク゛リコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はそれらの混合物などの滑剤と混合する。カフ゜セル、錠剤、ヒ゜ルの場合、これらの投与剤型は、緩衝剤も含むことができる。
【００４４】
同種の固体組成物は、ラクトースや高分子量ホ゜リエチレンク゛リコールなどの賦形剤を使ってセ゛ラチン軟及び硬カフ゜セルのフィラーとしても使用できる。
【００４５】
錠剤、糖衣錠、カフ゜セル、ヒ゜ル、顆粒などの固体投与剤型は、腸溶性コーティンク゛や技術分野における周知のその他のものなどのコーティンク゛剤やシェルを用いて調製できる。それらは、腸管の特定部分で有効成分を遅らせて放出できるような組成物とすることもできる。使用できる埋封組成物の例は、高分子物質及びロウである。有効成分は、適宜、1種類以上の上述の賦形剤を用いてマイクロカフ゜セルとすることもできる。
【００４６】
経口投与用液体投与剤型は、薬剤として許容できるエマルシ゛ョン、溶液、懸濁液、シロッフ゜、エリキシルである。液体剤型は、化学式I-IVの化合物の他に、水又はエチルアルコール、イソフ゜ロヒ゜ルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ヘ゛ンシ゛ルアルコールなど、他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤といった技術分野において汎用される不活性希釈剤を含むことができる。
【００４７】
懸濁液は、有効成分の他に、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ホ゜リオキシエチレンソルヒ゛トール及びソルヒ゛タンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタハイト゛ロキサイト゛、ヘ゛ントナイト、寒天、トラカ゛ント又はこれら物質の混合物などの懸濁剤を含むことができる。
【００４８】
直腸投与用組成物は、カカオハ゛ター、ホ゜リエチレンク゛リコール又は坐薬用ロウなどの適切な非刺激性賦形剤又は担体と本発明の化合物を混合することによって調製できる坐薬であるのが好ましく、これらは、常温では固体だが体温で液体になるため、直腸で融解し、有効成分を放出する。
【００４９】
非経口注射に適した組成物は、生理的に許容できる滅菌水性溶液又は非水性溶液、分散液、懸濁液又はエマルシ゛ョン、及び、滅菌注射液又は分散液へのもどすための滅菌粉末であるのがよい。適切な液体担体、希釈剤、溶媒又はヒ゛ヒクルの例は、水、エタノール、ホ゜リオール(フ゜ロヒ゜レンク゛リコール、ホ゜リエチレンク゛リコール、ク゛リセロールなど)及びその適切な混合液である。
【００５０】
これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などのアシ゛ュハ゛ントを含むこともできる。微生物作用の防止は、例えばハ゜ラヘ゛ン、クロロフ゛タノール、フェノール、ソルヒ゛ン酸などの各種の抗菌及び抗真菌剤によって確保できる。例えば糖、塩化ナトリウムなどの等張化剤を加えることが望ましい場合がある。
【００５１】
医薬製剤は単位剤型とするのが好ましい。前記の場合、製剤は、適量の化学式I-IVの化合物を含有する単位用量に分けられる。単位投与剤型は、例えば包装錠剤、カフ゜セル、ハ゛イアル又はアンフ゜ル入り粉末などの包装製剤とすることができる。単位投与剤型は、カフ゜セル、サシェット又は錠剤そのものであることもでき、あるいは、これらの包装形態のいずれかを適当な数にしたものとすることができる。単位投与剤型の例の中には、錠剤、カフ゜セル、ヒ゜ル、粉末、坐薬、水性及び非水性経口溶液及び懸濁液、並びに、1ヶ以上の数の用量単位を含有する容器に包装し、個々の用量に小分けできる非経口溶液がある。
【００５２】
前述の組成物中の有効成分の割合は、幅広い範囲で変動させることができるが、実際上は、固体組成物で少なくとも10%、一次液体組成物で少なくとも2%の濃度とするのが好ましい。最も申し分のない組成物は、はるかに高い比率の有効成分が、例えば10重量%-90重量%存在するものである。
【００５３】
化学式I-IVの化合物又はその塩の投与経路は、非経口、好ましくは経口又は注腸である。例えば、有用な経口用量は1mg-1g、好ましくは20mg-800mg、有用な静注量は0.1mg-1g、さらに好ましくは5mg-50mgである。用量は、内臓痛及びFBDやIBDなどのGI障害の治療に使用する投与範囲内、あるいは、医師が述べた通りの患者のニーズによって定められる。
【００５４】
本発明で使用する化学式I-IVの化合物の単位剤型は、内臓痛及びGI障害の治療に有用な他の化合物を含むこともできる。
【００５５】
本発明における化学式I-IVの化合物を使用する利点は、内臓痛に対する本化合物の選択的活性、本化合物の相対的な無毒性、調製し易さ、化合物に十分な認容性があるという点、本薬剤のi.v.投与及び、特に経口投与のし易さである。
【実施例】
【００５６】
化学式I-IVの化合物の合成法を実施例1-9によって下述する。生物学的な例は、実施例１０及び１１に示す。
【００５７】
（合成例）
実施例１
(±)-(1α,6β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸ハイト゛ロクロライト゛
2005015492.tif 000006
【００５８】
段階(i)
水酸化ナトリウム(0.11mg、2.7mmol)を、アルコ゛ン中、0℃でTHF(5ml)と共に攪拌した。トリエチルフォスフォノアセテート(0.5ml)を滴下し、その溶液を10分間攪拌した。THF(5ml)中ケトン(0.37g、7.7mmol)を攪拌しながら滴下し、室温まで加温した。18時間後、反応混合液を水(80ml)とシ゛エチルエーテル(3x20ml)へと分離した。溶媒を真空下で除去し、黄色油を得て、これをフラッシュクロマトク゛ラフィー(シリカ、ヘフ゜タン/EtOAC 19:1)で精製した。エステル0.34g(62%)が無色油として得られた:
2005015492.tif 000007
【００５９】
段階(ii)
エステル(0.34g、1.63mmol)を、アルコ゛ン中でTHF(5ml)に攪拌しながら溶解した。ニトロメタン(0.25ml)を添加し、反応混合液を60℃まで加熱した。TBAF (2.3ml)を1時間かけてその加熱溶液に滴下し、4時間攪拌した。反応混合液を2N HClとシ゛エチルエーテルへと分け、シ゛エチルエーテル層をフ゛ラインで洗浄した。溶媒を真空下で除去し、黄色油を得て、これをフラッシュクロマトク゛ラフィー(シリカ、ヘフ゜タン/EtOAC 19:1)で精製し、生成物0.264g(60%)を無色油として得た。
2005015492.tif 000008
【００６０】
段階(iii)
ニトロエステル(0.24g、0.9mmol)をメタノール中、ニッケルスホ゜ンシ゛と共に溶解した。反応液を50psi、30℃で15時間水素化した。反応混合液をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去し、生成物0.18g(85%)を黄色油として得た。この生成物は、ラクタムとアミノエステルの混合物であった。
【００６１】
段階(iv)
アミノエステルを6N-HCl(5ml)とシ゛オキサン(2.5ml)に入れ、還流下で4時間加熱した。その溶液をシ゛クロロメタン(3x5ml)で洗浄し、水性分画を真空下で蒸発させ、生成物0.196g(99%)を黄色固体として得た。
2005015492.tif 000009
【００６２】
実施例２
(±)-(1α,5β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸ハイト゛ロクロライト゛
2005015492.tif 000010
【００６３】
段階(i)
水酸化ナトリウム(0.6g、14.5mmol)をアルコ゛ン中、0℃でTHF(50ml)と共に攪拌した。トリエチルフォスフォノアセテート(2.9ml)を滴下し、その溶液を10分間攪拌した。THF(10ml)中のケトン(1.8g、14.5mmol)を攪拌しながら滴下し、室温まで加温した。18時間後、反応混合液を水(250ml)とシ゛エチルエーテル(3x50ml)中へと分けた。溶媒を真空下で除去し、黄色の油を得て、これをフラッシュクロマトク゛ラフィー(シリカ、ヘフ゜タン/酢酸エチル19:1)で精製した。エステル1.95g(69%)が無色の油として生じた:
2005015492.tif 000011
【００６４】
段階(ii)
エステル(1.9g、10mmol)をアルコ゛ン中で攪拌しながらTHF(15ml)に溶解した。ニトロメタン(1.4ml)を添加し、反応混合液を60℃に加熱した。その加熱溶液にTBAF(14ml)を1時間かけて滴下し、5時間攪拌した。反応混合液を2N-HClとシ゛エチルエーテル中へ分けた後、エーテル層をフ゛ラインで洗浄した。シ゛エチルエーテルを真空下で除去し、オレンシ゛色の油が得られ、これをフラッシュクロマトク゛ラフィー(シリカ、ヘフ゜タン/酢酸エチル19:1)で精製し、生成物1.59g(64%)が無色の油として生じた:
2005015492.tif 000012
【００６５】
段階(iii)
ニトロエステル(1.59g、5.9mmol)をメタノール(40ml)中、ニッケルスホ゜ンシ゛と共に溶解した。反応液を50psi、30℃で5時間水素化した。反応混合液をセライトで濾過し、溶媒を真空下で除去し、ラクタム1.08g(97%)をオフホワイトの固体として得た。
2005015492.tif 000013
【００６６】
段階(iv)
ラクタムを6N-HCl(20ml)とシ゛オキサン(8ml)に入れ、還流下で4時間加熱した。その溶液をシ゛クロロメタン(3x10ml)で洗浄し、水性分画を真空下で濃縮させ、生成物0.65g(84%)を無色の固体として得た。
2005015492.tif 000014
【００６７】
実施例３
(1α,3α,5α)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)酢酸ハイト゛ロクロライト゛
2005015492.tif 000015
【００６８】
段階(i)
アルコ゛ン下0℃のTHF(25ml)中NaH(0.45g、11.3mmol)の懸濁液に、トリエチルフォスフォノアセテート(2.3ml、11.6mmol)に続いて5(1.29g、2x3ml THF中10.4mmol)を約10分間かけてゆっくりと添加した。反応液を室温まで加温し、4時間攪拌し、その後、水(100ml)で希釈し、エーテル(2x200ml)で抽出し、飽和フ゛ライン(50ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。カラムクロマトク゛ラフィー(9:1ヘフ゜タン/酢酸エチル)によって、生成物を無色の油1.75g、86%として得た。
2005015492.tif 000016
【００６９】
段階(ii)
THF(22ml)中6(2.75g、22.2mmol)溶液に、TBAF(24ml、24.0mmol)に続いてニトロメタン(4.4ml、8.14mmol)を添加した。反応液を4.75時間加熱し(60℃油浴)、その後、それを酢酸エチル(100ml)で希釈し、2M HCl(30ml)に続いて飽和フ゛ライン(40ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)、減圧下で濃縮した。カラムクロマトク゛ラフィー(9:1ヘフ゜タン/酢酸エチル)によって、生成物を無色の油0.73g、20%として得た。生成物は、1H NMRでシ゛アステレオアイソマーの9:1混合物であると判明した。
2005015492.tif 000017
【００７０】
段階(iii)
メタノール(100ml)中化合物7(0.88g、3.45mmol)を、ニッケルスホ゜ンシ゛触媒を使って、30℃、圧力56psiで水素添加した;これを5時間放置した。使用前、ニッケルスホ゜ンシ゛触媒を、最初に水で、次にメタノールで数回洗浄した。水素添加完了後、反応混合液をセライトで濾過し、生じた溶液を真空下で濃縮し、黄色の固体0.62g、80%を得た。
2005015492.tif 000018
【００７１】
段階(iv)
シ゛オキサン(10ml)及び6M HCl(30ml)中化合物8(0.61g、2.7mmol)を還流下で4時間加熱した(100℃の油浴)。冷却後、反応液を水(40ml)で希釈し、反応混合液をシ゛クロロメタン(3x40ml)で洗浄した後、真空下で濃縮し、白色結晶生成物を6:1の比のシ゛アステレオアイソマーとして得た。その生成物を酢酸エチル/メタノールから2回再結晶し、シ゛アステレオアイソマーの10:1混合物として得た。
2005015492.tif 000019
【００７２】
実施例４
(1α,6α,8α)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸ハイト゛ロクロライト゛
2005015492.tif 000020
【００７３】
化合物1の合成
インタ゛ン-2-オン(1.0g、7.6mmol)、エチレンク゛リコール(0.43ml、7.6mmol)、ハ゜ラ-トルエンスルフォン酸を、テ゛ィーン-スタークトラッフ゜を使ってヘ゛ンセ゛ン(40ml)中で6時間還流させた。その混合液を冷却した後、酢酸エチル(100ml)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(60ml)で洗浄した。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2x50ml)で抽出した。合わせた有機分画をフ゛ラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘフ゜タン/酢酸エチル97:3)にかけ、アセタール1(1.14g、85%)を無色の油として得た:Rf(ヘフ゜タン/酢酸エチル8:2)0.36;
2005015492.tif 000021
【００７４】
化合物2の合成
水素雰囲気下(70psi、50℃)で、エタノール(50ml)中アセタール1(0.5g、2.84mmol)をアルミニウム上の触媒量の5%ロシ゛ウムで16時間震盪した。触媒を濾過除去し、溶媒を減圧下で蒸発させ、アセタール2(0.51g、99%)を無色の油として得た。
2005015492.tif 000022
【００７５】
化合物3の合成
アセタール2を、2N 塩酸(10ml)とアセトン(10ml)の混合液中で24時間攪拌した。この時間が経過した後、tlcが原料のアセタールが完全に消費されたことを示した。飽和炭酸ナトリウム溶液(20ml)を添加し、混合液をエーテル(3x25ml)で抽出した。合わせたエーテル分画をフ゛ラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘ゜ンタン/エーテル95:5)にかけ、ケトン3(0.75g、97%)を無色の油として得た:Rf(ヘフ゜タン/酢酸エチル8:2)0.42;
2005015492.tif 000023
【００７６】
化合物4の合成
O℃、アルコ゛ン下、THF(15ml)中で、ナトリウムハイト゛ライト゛懸濁液(油中60%分散液0.22g、5.43mmol)にトリエチルフォスフォノアセテート(1.13ml、5.70mmol)を攪拌しながら滴下した。20分後、THF(6ml)中ケトン3(0.75g、5.43mmol)を滴下した。混合液を室温まで加温し、16時間攪拌した。水(5ml)を滴下し、混合液をエーテル(15mlx3)で抽出した。有機分画を合わせてフ゛ラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘフ゜タン/酢酸エチル95:5)にかけ、エステル4(0.81g、72%)を無色の油として得た:Rf(ヘフ゜タン/酢酸エチル8:2)0.66;
2005015492.tif 000024
【００７７】
化合物5及び6の合成
エステル4(0.45g、2.16mmol)、ニトロメタン(0.24ml、4.31mmol)、テトラ-フ゛チルアンモニウムフロライト゛(1M THF溶液3.10mmol、3.10mmol)をTHF中で65℃まで加熱した。その混合液を冷却し、酢酸エチル(20ml)で希釈した後、希塩酸(15ml)で酸性化した。有機層を分離除去し、水層をさらに酢酸エチル(2x15ml)で抽出した。有機分画を合わせて、フ゛ラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘフ゜タン/酢酸エチル98:2)にかけ、9:1の比率のニトロ-エステル5及び6(0.35g、60%)を黄色の油として得た:Rf(ヘフ゜タン/酢酸エチル9:1)0.28;
2005015492.tif 000025
【００７８】
化合物7及び8の合成
水素雰囲気下(50psi、30℃)で、メタノール(30ml)中5及び6の混合液(0.81g、3.01mmol)を触媒量のニッケルスホ゜ンシ゛触媒上で12時間震盪した。混合液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、アミノ-エステル7及び8(0.42g、72%)の9:1混合物を白色固体として得た;
2005015492.tif 000026
【００７９】
化合物9及び10の合成と化合物9の分割
(1α,6α,8α)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸ハイト゛ロクロライト゛
7と8の混合物(0.42g、2.17mmol)を、1,4-シ゛オキサン(8ml)と塩酸(6N溶液20ml)に溶解し、混合液を6時間還流した。冷却後、混合液を水(20ml)で希釈し、シ゛クロロメタン(2x15ml)で洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、酸9及び10の9:1混合物(0.43g、79%)を白色固体として得た。酢酸エチル/メタノールで再結晶し、酸9(0.27g)のみを得た;
2005015492.tif 000027
【００８０】
実施例５
(1α,6α,8α)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸ハイト゛ロクロライト゛
2005015492.tif 000028
【００８１】
化合物1の合成
n-フ゛チルリチウム(2.5Mヘキサン溶液5.1ml、12.75mmol)を、アルコ゛ン下、-78℃で、THF(20ml)及びHMPA(2ml)中ニトロメタン(0.34ml、6.3mmol)の攪拌混合液に滴下した。混合液を-60℃まで加温し、1時間攪拌した。その混合液を-78℃まで冷却し、3(0.79g、5.73mmol)を添加した。混合液を-60℃まで加温し、さらに2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(5ml)を添加して混合液をクエンチした。室温まで加温した後、希塩酸(10ml)とエーテル(30ml)を添加した。有機層を分離し、水層をさらにエーテル(2x25ml)で抽出した。有機分画を合わせて、フ゛ラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘフ゜タン/酢酸エチル95:5)にかけ、ニトロ-アルコール1(0.50g、43%)を白色固体として得た:Rf(ヘフ゜タン/酢酸エチル9:1)0.14;
2005015492.tif 000029
【００８２】
化合物2の合成
1(0.50g、2.49mmol)と濃硫酸(1滴)の混合物を、無水酢酸(1ml)中で50℃まで5分間加熱した。混合物を冷却し、エーテル(100ml)と水(50ml)で分配した。エーテル層を、フ゛ラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)後、溶媒を減圧下で蒸発させ、ニトロ-アセテート2(0.49g、82%)を無色の油として得た:Rf(ヘフ゜タン/酢酸エチル9:1)0.44;
2005015492.tif 000030
【００８３】
化合物3の合成
メタノール(3ml)中カリウムメトキサイト゛(0.15g、2.04mmol)を、0℃でメタノール(5ml)中2 (0.49g、2.04mmol)溶液に攪拌しながら滴下した。10分後、混合液をエーテル(100ml)と水(50ml)で分配した。エーテル層をフ゛ラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘ゜ンタン/エーテル98:2)にかけ、ニトロ-アルケン3(0.21g、57%)を淡黄色の油として得た:Rf(ヘフ゜タン/酢酸エチル8:2)0.44;
2005015492.tif 000031
【００８４】
化合物4の合成
THF(2ml)中酢酸エチル(0.12ml、1.22mmol)をリチウムヒ゛ス(トリメチルシリル)アミト゛の攪拌溶液(1MTHF溶液1.22ml、1.22mmol)にアルコ゛ン下、-78℃で滴下した。20分後、THF(1ml)中3(0.21g、1.16mmol)を添加し、その混合液を2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(3ml)を添加して混合液をクエンチし、室温まで加温した。混合液をエーテル(20ml)で希釈し、希塩酸(15ml)を添加した。有機層を分離し、水層をさらにエーテル(2x20ml)で抽出した。有機分画を合わせて、フ゛ラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘフ゜タン/酢酸エチル99:1)にかけ、ニトロ-エステル4(0.13g、41%)を無色の液体として得た:Rf(ヘフ゜タン/酢酸エチル9:1)0.32;
2005015492.tif 000032
【００８５】
化合物5の合成
水素雰囲気下(60psi、30℃)で、メタノール(40ml)中4(0.122g、0.45mmol)を触媒量のニッケルスホ゜ンシ゛触媒で6時間震盪した。混合液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、アミノ-エステル5(0.084g、96%)を白色固体として得た;
2005015492.tif 000033
【００８６】
化合物6の合成
(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸5(0.083g、0.43mmol)を1,4-シ゛オキサン(2ml)及び塩酸(6N溶液8ml)に溶解し、その混合液を5時間還流した。冷却後、混合液を水(20ml)で希釈し、シ゛クロロメタン(2x15ml)で洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、酸6(0.097g、91%)を白色固体として得た。これを酢酸エチル/メタノールで再結晶し、純物質10(0.057g)を得た;
2005015492.tif 000034
【００８７】
実施例６
(1α,3α,5α)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タン-3-酢酸
2005015492.tif 000035
【００８８】
化合物1の合成
リチウムアルミニウムハイト゛ライト゛(1Mエーテル溶液69.4ml、69.4mmol)をアルコ゛ン下、0℃でTHF(60ml)中cis-シクロフ゛タン-1,2-シ゛カルホ゛ン酸(5g、34.7mmol)の攪拌溶液に滴下した。その混合液を室温まで加温し、16時間攪拌した。混合液を0℃に冷却し、水(2.7ml)、水酸化ナトリウム溶液(15重量/体積%溶液2.7ml)、水(8.1ml)を慎重に添加してクエンチした。混合液を15分間攪拌し、沈殿を濾過によって除去した。溶媒を減圧下で蒸発させ、アルコール1を無色の油として得た(4.0g、98%);
2005015492.tif 000036
【００８９】
化合物2の合成
メシルクロライト゛(6.2ml、79.1mmol)を、アルコ゛ン下、-40℃でシ゛クロロメタン(150ml)中1(4.0g、34.4mmol)の攪拌溶液に滴下した。次に、トリエチルアミン(12.0ml、86.0mmol)を滴下し、混合液を室温までゆっくりと加温した。16時間攪拌した後、混合液は、希塩酸(50ml)を添加して急冷した。有機層を分離し、水層をさらにシ゛クロロメタン(2x50ml)で抽出した。有機分画を合わせて、フ゛ラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘフ゜タン/酢酸エチル6:4)にかけ、メシレート2(6.1g、73%)を白色固体として得た:Rf(ヘフ゜タン/酢酸エチル1:1)0.18;
2005015492.tif 000037
【００９０】
化合物3の合成
無水臭化リチウム(10.6g、121.8mmol)を、アルコ゛ン下でアセトン(50ml)中2(5.95g、24.4mmol)の攪拌混合液に添加し、その混合液を2時間還流した。冷却後、アセトンを減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル(50ml)に取り、水(50ml)、フ゛ラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘフ゜タン/酢酸エチル95:5)にかけ、シ゛フ゛ロマイト゛3(5.36g、86%)をオレンシ゛色の液体として得た:Rf(ヘフ゜タン/酢酸エチル8:2)0.82
2005015492.tif 000038
【００９１】
化合物4の合成
アルコ゛ン雰囲気下で、テトラヒト゛ロフラン(22ml)中ハイト゛ライト゛カリウム(1.58g、39.5mmol)(予めヘ゜ンタンで3回洗浄)の冷却(0℃)懸濁液に、テトラヒト゛ロフラン(3ml)中メチルメチルチオメチルスルフォキサイト゛(1.36ml、13.04mmol、予め分子篩上で3時間乾燥)溶液を1時間かけて添加した。さらに30分間攪拌した後、THF(2ml)中3(3.17g、13.1mmol)溶液を0℃で1時間かけて添加した。次に、反応混合液を室温まで加温し、一昼夜攪拌した。水性塩化アンモニウム(6ml、25%)を添加して、混合液をクエンチした。10分後、固体を濾過除去し、濾液を濃縮した。残渣をエーテル(20ml)に取り、9N 硫酸(0.05ml)を添加した。30時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。エーテル相を分離し、5mlまで濃縮した。飽和亜硫酸水素ナトリウム(1.5g)を添加し、混合液を30分間攪拌した。各相を分離した。エーテル相を、飽和亜硫酸水素ナトリウム(0.5g)溶液と共に、さらに30分間攪拌した。各相を分離し、収集した水相を水酸化ナトリウム水溶液(5ml、20%)で処理し、エーテルで抽出した。エーテル相を乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発させ、黄色液体として4を得た(0.16g、11%)。
2005015492.tif 000039
【００９２】
化合物5の合成
アルコ゛ン下0℃で、THF(2ml)中ナトリウムハイト゛ライト゛の攪拌懸濁液(60%油中分散液0.059g、1.47mmol)にトリエチルフォスフォノアセテート(0.32ml、1.61mmol)を滴下した。20分後、THF(1mL)中ケトン4(0.16g、1.45mmol)を滴下した。混合液を室温まで加温し、16時間攪拌した。水(5ml)を添加し、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機分画を合わせて、フ゛ラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘフ゜タン/酢酸エチル95:5)にかけ、エステル5(0.166g、0.92mmol、64%)を無色の油として得た:
2005015492.tif 000040
【００９３】
化合物6の合成
エステル5(0.152g、0.84mmol)、ニトロメタン(0.092ml、1.7mmol)、テトラ-フ゛チルアンモニウムフロライト゛(THF中1M溶液1.03ml、1.03mmol)をTHF(1ml)中で65℃まで4時間加熱した。混合液を冷却し、エーテル(30ml)で希釈した後、2N 塩酸(5ml)で酸性化した。有機層をフ゛ラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘフ゜タン/エーテル95:5)にかけ、ニトロ-エステル6(0.085g、0.35mmol、41%)を無色の液体として得た:
2005015492.tif 000041
【００９４】
化合物7A及び7Bの合成
メタノール(10ml)中ニトロ-エステル6(0.076g、0.31mmol)を、水素雰囲気下(50psi、30℃)で、触媒量のニッケルスホ゜ンシ゛触媒上で12時間震盪した。混合液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ラクタム7Aとアミノ-エステル7Bの混合物(0.05g)を白色固体として得た。これは、精製及び特徴決定を行わずに使用した。
【００９５】
化合物8の合成
7Aと7B(0.05g)を、塩酸(6N溶液2ml)に溶解し、混合液を4時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、酸を白色固体として得た。これを酢酸エチル/メタノールで再結晶し、純物質8(0.045g、0.2mmol、64%)を得た;
2005015492.tif 000042
【００９６】
実施例７
(±)-(1α,5β)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜チ-3-イル)-酢酸ハイト゛ロクロライト゛
2005015492.tif 000043
【００９７】
化合物1の合成
リチウムアルミニウムハイト゛ライト゛ (1Mエーテル溶液134.8ml、134.8mmol)をアルコ゛ン下、0℃でTHF(120ml)中cis-シクロフ゛タン-1,2-シ゛カルホ゛ン酸(9.71g、67.39mmol)の攪拌溶液に滴下した。その混合液を室温まで加温し、16時間攪拌した。混合液を0℃に冷却し、水(5.2ml)、水酸化ナトリウム溶液(15重量/体積%溶液5.2ml)、水(15.7ml)を慎重に添加することによりクエンチした。混合液を15分間攪拌し、沈殿を濾過によって除去した。溶媒を減圧下で蒸発させ、アルコール1を黄色の油として得た(6.73g、57.64mmol、85%);
2005015492.tif 000044
【００９８】
化合物2の合成
メシルクロライト゛(29.3ml、373.8mmol)を、アルコ゛ン下、-40℃でシ゛クロロメタン(500ml)中1(8.85g、75.8mmol)の攪拌溶液に滴下した。次に、トリエチルアミン(63.4ml、454.4mmol)を滴下し、混合液を室温までゆっくりと加温した。16時間攪拌した後、混合液を、希塩酸(100ml)を添加することによりクエンチした。有機層を分離し、水層をさらにシ゛クロロメタン(2x100ml)で抽出した。有機分画を合わせて、フ゛ラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘフ゜タン/酢酸エチル6:4)にかけ、メシレート2(15.89g、58.3mmol、77%)を白色固体として得た;
2005015492.tif 000045
【００９９】
化合物3の合成
無水臭化リチウム(25g、287.3mmol)を、アルコ゛ン下でアセトン(150ml)中2(15.84g、57.4mmol)の攪拌混合液に添加し、その混合液を2時間還流した。冷却後、アセトンを減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル(100ml)に取り、水(100ml)、フ゛ラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、溶媒を減圧下で蒸発させ、シ゛フ゛ロマイト゛3(13.5g、55.8mmol、97%)をオレンシ゛色の液体として得た;
2005015492.tif 000046
【０１００】
化合物4の合成
アルコ゛ン雰囲気下で、テトラヒト゛ロフラン(15ml)中水酸化カリウム(1.08g、27mmol)(予めヘ゜ンタンで3回洗浄)の冷却(0℃)懸濁液に、テトラヒト゛ロフラン(1ml)中メチルメチルチオメチルスルフォキサイト゛(0.93ml、8.92mmol、予め分子篩上で3時間乾燥)溶液を1時間かけて添加した。さらに30分間攪拌した後、THF(1ml)中3(2.16g、8.93mmol)溶液を0℃で1時間かけて添加した。次に、反応混合液を室温まで加温し、一昼夜攪拌した。塩化アンモニウム水溶液(6ml、25%)を添加して、混合液をクエンチした。10分後、固体を濾過除去し、濾液を濃縮した。残渣をエーテル(20ml)に取り、9N 硫酸(0.03ml)を添加した。30時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウムを添加した。エーテル相を分離し、5mlまで濃縮した。飽和亜硫酸水素ナトリウム(1.5g)を添加し、混合液を30分間攪拌した。各相を分離した。エーテル相を、飽和亜硫酸水素ナトリウム(0.5g)溶液と共に、さらに30分間攪拌した。各相を分離し、収集した水相を水酸化ナトリウム水溶液(5ml、20%)で処理し、エーテルで抽出した。エーテル相を乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で蒸発させ、黄色液体(0.141g、15%)を得た;
2005015492.tif 000047
【０１０１】
化合物5の合成
アルコ゛ン下0℃で、THF(2ml)中水酸化ナトリウムの攪拌懸濁液(60%油中分散液0.052g、1.29mmol)にトリエチルフォスフォノアセテート(0.28ml、1.41mmol)を滴下した。20分後、THF(1ml)中ケトン4(0.141g、1.28mmol)を滴下した。混合液を室温まで加温し、16時間攪拌した。水(5ml)を添加し、混合液を酢酸エチルで抽出した。有機分画を合わせて、フ゛ラインで洗浄し、乾燥した(MgSO4)。溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘフ゜タン/酢酸エチル95:5)にかけ、エステル5(0.092g、0.51mmol、40%)を無色の油として得た:
2005015492.tif 000048
【０１０２】
化合物6の合成
エステル5(0.09g、0.5mmol)、ニトロメタン(0.055ml、1.02mmol)、テトラ-フ゛チルアンモニウムフロライト゛(THF中1M溶液0.61ml、0.61mmol)をTHF(1ml)中で65℃まで4時間加熱した。混合液を冷却し、エーテル(30ml)で希釈した後、2N 塩酸(5ml)で酸性化した。有機層をフ゛ラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘフ゜タン/エーテル95:5)にかけ、ニトロ-エステル6(0.063g、0.26mmol、52%)を無色の液体として得た:
2005015492.tif 000049
【０１０３】
化合物7A及び7Bの合成
メタノール(10ml)中ニトロ-エステル6(0.063g、0.26mmol)を、水素雰囲気下(50psi、30℃)で、触媒量のニッケルスホ゜ンシ゛触媒で12時間震盪した。混合液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ラクタム7Aとアミノ-エステル7Bの混合物(0.051g)を白色固体として得た。これは、精製及び特徴決定を行わずに使用した。
【０１０４】
化合物8の合成
7Aと7B(0.051g)を、塩酸(6N溶液2ml)に溶解し、混合液を4時間還流した。冷却後、溶媒を減圧下で蒸発させ、酸を白色固体として得た。これを酢酸エチル/メタノールで再結晶し、純物質8(0.046g、0.21mmol、81%)を得た;
2005015492.tif 000050
【０１０５】
実施例８
(1α,3β,5α)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸ハイト゛ロクロライト゛
2005015492.tif 000051
【０１０６】
化合物(2)の合成
シ゛フ゛ロマイト゛(5.7g、22.3mmol)、エチルシアノアセテート(4.8ml、44.5mmol)、炭酸カリウム(6.15g、44.5mmol)を合わせて、DMF(100ml)中で48時間攪拌した。希塩酸(100ml)を添加し、混合液をエーテル(3x100ml)で抽出した。有機分画を合わせて、フ゛ラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘフ゜タン/エーテル98:2)にかけ、シアノエステル2(4.3g、100%)をシ゛アステレオアイソマーの68:32混合物として得た;
2005015492.tif 000052
【０１０７】
化合物(3)の合成
シアノエステル2(0.76g、3.91mmol)、水(0.14mmol、7.82mmol)及び塩化リチウム(0.66g、15.6mmol)をDMSO(40ml)中で150℃まで22時間加熱した。混合液を冷却し、水(150ml)で希釈、エーテル(3x50ml)で抽出した。エーテル分画を合わせて、フ゛ラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘフ゜タン/酢酸エチル95:5)にかけ、シアニト゛3(0.21g、44%)をシ゛アステレオアイソマーの60:40混合物として得た;
2005015492.tif 000053
【０１０８】
化合物(4)の合成
THF(30ml)中シアニト゛3(0.86g、7.1mmol)を、アルコ゛ン下、-78℃で、リチウムヘキサメチルシ゛シラシ゛ト゛(THF中1M溶液7.8ml、7.8mmol)の攪拌混合液に1時間かけて滴下した。混合液を-40℃まで加温し、2時間攪拌した。その混合液を-78℃まで冷却し、シ゛メチルアリルフ゛ロマイト゛(1.3ml、10.6mmol)を添加した。混合液を-78℃でさらに2時間攪拌した後、室温まで一昼夜加温した。飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)を添加し、混合液をエーテル(50ml)と希塩酸(30ml)で希釈した。水層をエーテル(2x50ml)でさらに抽出し、有機分画を合わせて、フ゛ラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘフ゜タン/酢酸エチル98:2)にかけ、シアノアルケン4(0.96g、72%)を無色の油として得た;
2005015492.tif 000054
【０１０９】
化合物(5)の合成
シアノアルケン4(0.96g、5.1mmol)と水酸化ナトリウム(メタノール中2.5M溶液10.2ml、25.5mmol)を合わせて、-78℃、シ゛クロロメタン中で攪拌した。オソ゛ンを混合液に通すと、直ちにオレンシ゛色になった。2時間後、混合液は緑色になり、溶液を酸素で5分間、次に窒素でハ゜ーシ゛した。その混合液を攪拌しながら、エーテル(100ml)と水(100ml)で希釈し、室温まで一昼夜加温した。水層をエーテル(2x50ml)でさらに抽出し、有機分画を合わせて、フ゛ラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)後、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をクロマトク゛ラフィー(SiO2、ヘフ゜タン/酢酸エチル95:5)にかけ、シアノエステル5(0.70g、71%)を黄色油として得た;
2005015492.tif 000055
【０１１０】
化合物(6)の合成
メタノール(100ml)中シアノエステル5(0.81g、4.2mmol)を、水素雰囲気(60psi、30℃)下で、触媒量のニッケルスホ゜ンシ゛触媒上で6時間震盪した。混合液を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させ、ラクタム6(0.64g、92%)を白色固体として得た;
2005015492.tif 000056
【０１１１】
(1α,3β,5α)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜ト-3-イル)-酢酸ハイト゛ロクロライト゛の合成
ラクタム6(0.64g、3.87mmol)を1,4-シ゛オキサン(4ml)と塩酸(6N溶液16ml)に溶解し、混合液を6時間還流した。冷却後、混合液を水(20ml)で希釈し、シ゛クロロメタン(2x15ml)で洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、酸7(0.67g、79%)を白色固体として得た。酢酸エチル/メタノールで再結晶し、酸7(0.26g)のみを得た;
2005015492.tif 000057
【０１１２】
上記の方法のいずれか1法によって以下の化合物が生成される:
(1α,5β)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-酢酸、
(1α,5β)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
(1α,5β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸、
(1α,6β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸、
(1α,7β)(2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-アス゛レン-2-イル)-酢酸、
(1α,5β)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-酢酸、
(1α,5β)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
(1α,5β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸、
(1α,6β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸、
(1α,7β)(2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-アス゛レン-2-イル)-酢酸、
(1α,3α,5α)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-酢酸、
(1α,3α,5α)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タン-3-酢酸、
(1α,3α,5α)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸、
(1α,6α,8α)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸、
(1α,7α,9α)(2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-アス゛レン-2-イル)-酢酸、
(1α,3β,5α)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.1.0]ヘキサ-3-イル)-酢酸、
(1α,3β,5α)(3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[3.2.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
(1α,3β,5α)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-ヘ゜ンタレン-2-イル)-酢酸、
(1α,6α,8β)(2-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-2-イル)-酢酸、
(1α,7α,9β)(2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-アス゛レン-2-イル)-酢酸、
((1R,3R,6R)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.1.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
((1R,3S,6R)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.1.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
((1S,3S,6S)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.1.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
((1S,3R,6S)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.1.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
((1R,3R,6S)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.2.0]オクタ-3-イル)-酢酸、
((1R,3S,6S)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.2.0]オクタ-3-イル)-酢酸、
((1S,3S,6R)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.2.0]オクタ-3-イル)-酢酸、
((1S,3R,6R)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.2.0]オクタ-3-イル)-酢酸、
((3αR,5R,7αS)-5-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-5-イル)-酢酸、
((3αR,5S,7αS)-5-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-5-イル)-酢酸、
((3αS,5S,7αR)-5-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-5-イル)-酢酸、
((3αS,5R,7αR)-5-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-5-イル)-酢酸、
((2R,4αS,8αR)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ナフタレン-2-イル)-酢酸、
((2S,4αS,8αR)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ナフタレン-2-イル)-酢酸、
((2S,4αR,8αS)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ナフタレン-2-イル)-酢酸、
((2R,4αR,8αS)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ナフタレン-2-イル)-酢酸、
((2R,4αS,9αR)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ヘ゛ンソ゛シクロヘフ゜テン-2-イル)-酢酸、
((2S,4αS,9αR)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ヘ゛ンソ゛シクロヘフ゜テン-2-イル)-酢酸、
((2S,4αR,9αS)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ヘ゛ンソ゛シクロヘフ゜テン-2-イル)-酢酸、
((2R,4αR,9αS)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ヘ゛ンソ゛シクロヘフ゜テン-2-イル)-酢酸、
((1R,3R,6S)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.1.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
((1R,3S,6S)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.1.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
((1S,3S,6R)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.1.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
((1S,3R,6R)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.1.0]ヘフ゜タ-3-イル)-酢酸、
((1R,3R,6R)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.2.0]オクタ-3-イル)-酢酸、
((1R,3S,6R)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.2.0]オクタ-3-イル)-酢酸、
((1S,3S,6S)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.2.0]オクタ-3-イル)-酢酸、
((1S,3R,6S)-3-アミノメチル-ヒ゛シクロ[4.2.0]オクタ-3-イル)-酢酸、
((3αR,5R,7αS)-5-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-5-イル)-酢酸、
((3αR,5S,7αR)-5-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-5-イル)-酢酸、
((3αS,5S,7αS)-5-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-5-イル)-酢酸、
((3αS,5R,7αS)-5-アミノメチル-オクタヒト゛ロ-インテ゛ン-5-イル)-酢酸、
((2R,4αR,8αR)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ナフタレン-2-イル)-酢酸、
((2S,4αS,8αR)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ナフタレン-2-イル)-酢酸、
((2S,4αR,8αS)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ナフタレン-2-イル)-酢酸、
((2R,4αS,8αS)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ナフタレン-2-イル)-酢酸、
((2R,4αR,9αR)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ヘ゛ンソ゛シクロヘフ゜テン-2-イル)-酢酸、
((2S,4αR,9αR)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ヘ゛ンソ゛シクロヘフ゜テン-2-イル)-酢酸、
((2S,4αS,9αS)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ヘ゛ンソ゛シクロヘフ゜テン-2-イル)-酢酸、
((2R,4αS,9αS)-2-アミノメチル-テ゛カヒト゛ロ-ヘ゛ンソ゛シクロヘフ゜テン-2-イル)-酢酸、
【０１１３】
以下の方法は、特に化学式Iaの化合物の調製法に関する。
【０１１４】
実施例９
方法1
2005015492.tif 000058
0℃から120℃までの温度で、シ゛メチルスルフォキサイト゛やN,N-シ゛メチルホルムアミト゛などの溶媒中の不飽和エステルに、ニトロメタンを炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、又は炭酸セシウムなどの塩基と共に添加する。この工程は、これまでの経路に比較して、ニトロエステルのより高い収率を達成し、脱共役エステルの収率を減少させる。
【０１１５】
方法2A
2005015492.tif 000059
【０１１６】
a)  トルエン、ヘ゛ンセ゛ン、キシレン又はn-ヘフ゜タンから選択した溶媒中の化学式(1)のシクロヘ゜ンタノン混合液に、アルキルシアノアセテート、例えばエチルシアノアセテートを添加し、酢酸及びβ-アラニン又は酢酸アンモニウムあるいはヒ゜ヘ゜リシ゛ンを添加した。例えばテ゛ィーンスタークトラッフ゜や活性化分子篩を使用するなどして、脱水しながら、混合液を0℃から150℃までの温度で攪拌し、化学式(2)のアルケンを生成する;
b)  -100℃から110℃の温度で、テトラヒト゛ロフラン、1,4-シ゛オキサン、n-ヘフ゜タン、トルエン、シ゛メチルエーテル又はtert-フ゛チルメチルエーテルから選択する乾燥溶媒中の塩化ヘ゛ンシ゛ルマク゛ネシウム又は臭化ヘ゛ンシ゛ルマク゛ネシウム又はヨウ化ヘ゛ンシ゛ルマク゛ネシウム混合液に上記段階a)の生成物を添加し、化学式(3)の付加化合物を生成する;
c)  エチレンク゛リコール、2-メトキシエチルエーテル、1,4-シ゛オキサン又はシ゛エチレンク゛リコールから選択する溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化セシウムから選択する塩基の混合液に上記段階b)の生成物を添加し、混合液を25℃から250℃までの温度で攪拌し、化学式(4)のカルホ゛ン酸を生成する;
d)  シ゛クロロメタン、クロロホルム、テトラヒト゛ロフラン、トルエン又は1,4-シ゛オキサンから選択する溶媒中ヨート゛メタン混合液に上記段階c)の生成物を添加し、1,8-シ゛アサ゛ヒ゛シクロ[5.4.0]ウンテ゛カ-7-エン(DBU)、トリエチルアミン又は1,5-シ゛アサ゛ヒ゛シクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)を添加し、-40℃から110℃の温度で攪拌し化学式(5)のエステルを生成する;あるいは、メタノールと硫酸又は塩酸などの濃酸の混合液に0℃から100℃の範囲の温度で上記段階c)の生成物を添加;あるいは、-40℃から100℃までの温度で、ヘ゛ンセ゛ン又はトルエン中トリメチルシリルシ゛アソ゛メタンとメタノールに上記段階c)の生成物を添加;あるいは、-40℃から40℃までの温度で、ヘ゛ンセ゛ン、トルエン、シ゛クロロメタン又はシ゛エチルエーテルなどの溶媒中シ゛アソ゛メタンに上記段階c)の生成物を添加する;
e)  四塩化炭素又は酢酸エチル及びアセトニトリルの混合液に上記段階d)の生成物を添加し、それに水、過ヨウ素酸ナトリウム、塩化ルテニウム(III)を添加し、-40℃から80℃までの温度で攪拌し化学式(6)のカルホ゛ン酸を生成した;
f)  トリエチルアミン又はシ゛イソフ゜ロヒ゜ルエチルアミンから選択する塩基とトルエン、ヘ゛ンセ゛ン、キシレン、テトラヒト゛ロフラン、シ゛エチルエーテル又はn-ヘフ゜タンから選択する溶媒の混合液に上記段階e)の生成物を添加し、それにシ゛フェニルフォスフォリルアシ゛ト゛(DPPA)を添加し、0℃から150℃までの温度で攪拌し、化学式(7)のイソシアネートを生成する;あるいは、-40℃から78℃までの温度で、テトラヒト゛ロフラン又はアセトン又はシ゛エチルエーテル中のエチルクロロフォーメート又はイソフ゛チルクロロフォーメートとトリエチルアミン又はシ゛イソフ゜ロヒ゜ルエチルアミンなどの塩基に上記段階e)の生成物を添加した後、水及びテトラヒト゛ロフラン又はアセトン中アシ゛化ナトリウムを添加し、次に、トルエン又はヘ゛ンセ゛ンを添加し、還流する;
g)  トルエン、ヘ゛ンセ゛ン、キシレン又はn-ヘフ゜タンから選択する溶媒に上記段階f)の生成物を添加し、メタノール又はtert-フ゛タノールを添加した後、1,4-シ゛オキサン、酢酸又は水などの溶媒存在下又は非存在下、0.10M-12Mの濃度の水性塩酸に(8)を添加し、アミノ酸(9)を生成する;あるいは、トルエン、ヘ゛ンセ゛ン、キシレン又はn-ヘフ゜タンから選択する溶媒に上記段階f)の生成物を添加し、ヘ゛ンシ゛ルアルコールを添加し、(8)を生成し、次に、ニッケル又はハ゜ラシ゛ウム又はフ゜ラチナ上で水素添加し、ラクタムを生じ、これを、1,4-シ゛オキサン、酢酸又は水などの溶媒存在下又は非存在下で、0.10M-12Mの濃度の水性塩酸を使って加水分解し、アミノ酸(9)を生成する。
【０１１７】
方法2B
2005015492.tif 000060
【０１１８】
a)  -100℃から110℃までの温度で、テトラヒト゛ロフラン、1,4-シ゛オキサン、n-ヘフ゜タン、トルエン、シ゛メチルエーテル又はtert-フ゛チルメチルエーテルから選択する乾燥溶媒中で、アリルマク゛ネシウムクロライト゛又はフ゛ロマイト゛又は2-フ゛テニルマク゛ネシウムクロライト゛にシアノエステル(2)を添加し、化学式(10)の付加生成物を生じる;
b)  エチレンク゛リコール、2-メトキシエチルエーテル、1,4-シ゛オキサン又はシ゛エチレンク゛リコールから選択する溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化セシウムから選択する塩基の混合液に上記段階a)の生成物を添加し、25℃から250℃までの温度で攪拌し、化学式(11)のカルホ゛ン酸を生じる;
c)  シ゛クロロメタン、クロロホルム、テトラヒト゛ロフラン、トルエン又は1,4-シ゛オキサンから選択する溶媒中ヨート゛メタン混合液に上記段階b)の生成物を添加し、-40℃から110℃までの温度で1,8-シ゛アサ゛ヒ゛シクロ[5.4.0]ウンテ゛カ-7-エン(DBU)、トリエチルアミン又は1,5-シ゛アサ゛ヒ゛シクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)などの塩基を添加、攪拌し、化学式(11)のエステルを生成する;あるいは、0℃から100℃までの温度でメタノールと硫酸又は塩酸などの濃酸の混合液に、上記段階b)の生成物を添加する;あるいは、-40℃から100℃までの温度で、ヘ゛ンセ゛ン又はトルエン中のトリメチルシリルシ゛アソ゛メタンとメタノールに上記段階b)の生成物を添加する;あるいは、-40℃から40℃までの温度で、ヘ゛ンセ゛ン、トルエン、シ゛クロロメタン又はシ゛エチルエーテルなどの溶媒中でシ゛アソ゛メタンに上記段階b)の生成物を添加し;さらに、
d)  四塩化炭素又は酢酸エチル及びアセトニトリルの混合液に上記段階c)の生成物を添加し、水、過ヨウ素酸ナトリウム、及び塩化ルテニウム(III)を添加し、-40℃から80℃までの温度で、攪拌し、化学式(6)のカルホ゛ン酸を生成した。
【０１１９】
方法2C
2005015492.tif 000061
【０１２０】
a)  -100℃から0℃までの温度で、テトラヒト゛ロフラン又はシ゛エチルエーテルなどの溶媒中のヒ゛ニルリチウム又はヒ゛ニルマク゛ネシウムクロライト゛などの有機金属試薬をシアノエステル(2)に添加し、(13)を生成する;
b)  エチレンク゛リコール、2-メトキシエチルエーテル、1,4-シ゛オキサン又はシ゛エチレンク゛リコールから選択する溶媒中の水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム又は水酸化セシウムから選択する塩基の混合液に上記段階a)の生成物を添加し、混合液を25℃から250℃までの温度で攪拌し、化学式(14)のカルホ゛ン酸を生成する;
c)  シ゛クロロメタン、クロロホルム、テトラヒト゛ロフラン、トルエン又は1,4-シ゛オキサンから選択する溶媒中ヨート゛メタン混合液に上記段階b)の生成物を添加し、これに1,8-シ゛アサ゛ヒ゛シクロ[5.4.0]ウンテ゛カ-7-エン(DBU)、トリエチルアミン又は1,5-シ゛アサ゛ヒ゛シクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)などの塩基を添加し、-40℃から110℃までの温度で攪拌し、化学式(15)のエステルを生成する;あるいは、0℃から100℃までの温度でメタノールと硫酸又は塩酸などの濃酸の混合液に、上記段階b)の生成物を添加する;あるいは、-40℃から100℃までの温度で、ヘ゛ンセ゛ン又はトルエン中のトリメチルシリルシ゛アソ゛メタンとメタノールに上記段階b)の生成物を添加する;あるいは、-40℃から40℃までの温度で、ヘ゛ンセ゛ン、トルエン、シ゛クロロメタン又はシ゛エチルエーテルなどの溶媒中でシ゛アソ゛メタンに上記段階b)の生成物を添加する;
d)  上記段階c)の生成物を、クロロホルム又はシ゛クロロメタン又はメタノールなどの溶媒中でオソ゛ン分解した後、-100℃から0℃までの温度でトリフェニルフォスフィン又はシ゛メチルスルフィト゛などのクエンチを追加し、(16)を得る;
e)  メタノール又はエタノールなどの溶媒中で上記段階d)の生成物を、アンモニア溶液又はアンモニアカ゛スと反応させた後、ナトリウムホ゛ロハイト゛ライト゛、ナトリウムシアノホ゛ロハイト゛ライト゛又はナトリウムトリアセトキシホ゛ロハイト゛ライト゛を使った還元、あるいは、ニッケル、ハ゜ラシ゛ウム又はフ゜ラチナなどの触媒の存在下での水素添加による還元を実施し、(17)を得た; 
f)  上記段階e)の生成物を、1,4-シ゛オキサン、酢酸又は水などの溶媒の存在下又は不存在下で、0.01Mから12Mまでの濃度の水性塩酸を使って加水分解し、アミノ酸(9)を生成する。
【０１２１】
方法3
2005015492.tif 000062
【０１２２】
不飽和エステルとヘ゛ンシ゛ルチオイソシアネートを、テトラヒト゛ロフラン、シ゛エチルエーテル又は1,4-シ゛オキサン、HMPA又はDMPUなどの配位溶媒及びtert-フ゛タノールなどのアルコールから成る溶媒混合液中でサマリウムシ゛イオシ゛ト゛と共に-100℃から0℃までの温度で攪拌する;生じたエステルを、メタノール、エタノール、酢酸エチルなどの溶媒中、20℃から100℃までの温度で、ニッケル、ハ゜ラシ゛ウム、フ゜ラチナ又はロシ゛ウムなどの触媒を使って水素添加し、アミノ酸を得る。
【０１２３】
方法4A
2005015492.tif 000063
【０１２４】
a)  塩化又は臭化ヒ゛ニルリチウム又はヒ゛ニルマク゛ネシウムなどの有機金属試薬を、-100℃から0℃までの温度、テトラヒト゛ロフラン又はシ゛エチルエーテルなどの溶媒中、ホ゛ロントリフルオライト゛エテレート又は塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下で、シ゛メチル亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化銅(I)、銅(I)フ゛ロマイト゛シ゛メチルスルフィト゛錯体又は銅(I)シアニト゛と混合し、不飽和エステル(1)を添加し、付加生成物(2)を得る;
b)  上記段階a)の生成物を、クロロホルム又はシ゛クロロメタン又はメタノールなどの溶媒中でオソ゛ン分解した後、-100℃から0℃までの温度でトリフェニルフォスフィン又はシ゛メチルスルフィト゛などのクエンチを追加し、(3)を得る; 
c)  メタノール又はエタノールなどの溶媒中で上記段階b)の生成物を、アンモニア溶液又はアンモニアカ゛スと反応させた後、ナトリウムホ゛ロハイト゛ライト゛、ナトリウムシアノホ゛ロハイト゛ライト゛又はナトリウムトリアセトキシホ゛ロハイト゛ライト゛を使った還元、あるいは、ニッケル、ハ゜ラシ゛ウム又はフ゜ラチナなどの触媒の存在下での水素添加による還元により、(4)を得た;
d)  上記段階c)の生成物を、1,4-シ゛オキサン、酢酸又は水などの溶媒の存在下又は不存在下で、0.01Mから12Mまでの濃度の水性塩酸を使って加水分解し、アミノ酸(5)を生成する。
【０１２５】
方法4B
2005015492.tif 000064
【０１２６】
a)  塩化又は臭化アリルマク゛ネシウムなどの有機金属試薬を、-100℃から0℃までの温度で、テトラヒト゛ロフラン又はシ゛エチルエーテルなどの溶媒中、ホ゛ロントリフルオライト゛エテレート又は塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下で、シ゛メチル亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化銅(I)、銅(I)フ゛ロマイト゛シ゛メチルスルフィト゛錯体又は銅(I)シアニト゛と混合し、不飽和エステル(1)を添加し、付加生成物(6)を得る;あるいは、塩化又は臭化ヘ゛ンシ゛ルマク゛ネシウムなどの有機金属試薬を、-100℃から0℃までの温度で、テトラヒト゛ロフラン又はシ゛エチルエーテルなどの溶媒中、ホ゛ロントリフルオライト゛エテレート又は塩化アルミニウムなどのルイス酸の存在下で、シ゛メチル亜鉛、塩化亜鉛、ヨウ化銅(I)、銅(I)フ゛ロマイト゛シ゛メチルスルフィト゛錯体又は銅(I)シアニト゛と混合し、不飽和エステル(1)を添加し、付加生成物(7)を得る;
b)  四塩化炭素又は酢酸エチル及びアセトニトリルの混合液に上記段階a)の生成物を添加し、それに水、過ヨウ素酸ナトリウム及び塩化ルテニウム(III)を添加し、-40℃から80℃までの温度で攪拌し、化学式(8)のカルホ゛ン酸を生成する;
c)  トリエチルアミン又はシ゛イソフ゜ロヒ゜ルエチルアミンから選択した塩基とトルエン、ヘ゛ンセ゛ン、キシレン、テトラヒト゛ロフラン、シ゛エチルエーテル又はn-ヘフ゜タンから選択した溶媒の混合液に上記段階b)の生成物を添加し、これにシ゛フェニルフォスフォリルアシ゛ト゛(DPPA)を添加し、0℃から150℃までの温度で攪拌し、化学式(9)のイソシアネートを生成する;あるいは、-40℃から78℃までの温度で、テトラヒト゛ロフラン又はアセトン又はシ゛エチルエーテル中のエチルクロロフォーメート又はイソフ゛チルクロロフォーメートとトリエチルアミン又はシ゛イソフ゜ロヒ゜ルエチルアミンなどの塩基に上記段階b)の生成物を添加した後、水及びテトラヒト゛ロフラン又はアセトン中のアシ゛化ナトリウムを添加し、次に、トルエン又はヘ゛ンセ゛ンを添加し、還流する;
d)  トルエン、ヘ゛ンセ゛ン、キシレン又はn-ヘフ゜タンから選択した溶媒に上記段階c)の生成物を添加し、メタノール又はtert-フ゛タノールを添加し、(10)を生成し、次に、1,4-シ゛オキサン、酢酸又は水などの溶媒の存在下又は不在下で0.01M-12Mの濃度の水性塩酸に(10)を添加し、アミノ酸(5)を生成する;あるいは、ヘ゛ンシ゛ルアルコールを添加したトルエン、ヘ゛ンセ゛ン、キシレン又はn-ヘフ゜タンから選択した溶媒に上記段階c)の生成物を添加し、(10)を生成し、ニッケル又はハ゜ラシ゛ウム又はフ゜ラチナ上で(10)を水素添加し、ラクタムを生成し、次に、1,4-シ゛オキサン、酢酸又は水などの溶媒の存在下又は不在下で0.01M-12Mの濃度の水性塩酸で加水分解し、アミノ酸(5)を生成する。
【０１２７】
方法5
2005015492.tif 000065
【０１２８】
a)  化合物(1)とシアン化カリウム又はシアン化ナトリウムと水とエタノール又はメタノールを、例えばテ゛ィーンスタークトラッフ゜を使用するなどして脱水しながら還流し、(2)を生じる;
b)  段階a)の生成物を、エタノールとトルエン又はヘ゛ンセ゛ンと共に攪拌し、溶液を-30℃から40℃までの温度で気体塩酸で飽和し、(3)を得る;
c)  上記段階b)の生成物を、ニッケル、ハ゜ラシ゛ウム、フ゜ラチナ又はロシ゛ウムなどの触媒を使って、15℃から60℃までの温度で、メタノール、エタノール又は酢酸エチル中で水素添加し、(4)を生じる;
d)  1,4-シ゛オキサン、酢酸又は水などの溶媒の存在下又は不在下で、0.01M-12Mの濃度の水性塩酸を使って、上記段階c)の生成物を加水分解し、アミノ酸(5)を生じる。
【０１２９】
（生物学的例）
化学式I-IVが内臓の障害の治療に有効か否かを決定するために数種類のモテ゛ルを利用できる。これらのモテ゛ルには、LPSモテ゛ル(Eutamene H et al, J Pharmacol Exp Ther 2000 295(1):162-7)、TNBSモテ゛ル(Diop L. et al, Gastroenterology 1999, 116, 4(2): A986)、IBDモテ゛ル(Clemett D, Markham A, Drugs 2000 Apr; 59(4):929-56)、膵臓痛モテ゛ル(Isla AM, Hosp Med 2000 Jun;61(6):386-9)及び内臓非消化器痛モテ゛ル(Boucher M et al, J Urol 2000 Jul;164(1):203-8)がある。
【０１３０】
1-(アミノメチル)シクロヘキサン酢酸のカ゛ハ゛ヘ゜ンチンは、抗てんかん剤として販売されているが、患者の発作頻度を減少させる上で有効である。
【０１３１】
トリニトロヘ゛ンセ゛ンスルフォン酸(TNBS)のラットの結腸への注射は、慢性大腸炎を誘発することが認められている。カ゛ハ゛ヘ゜ンチンと化学的類縁化合物は、慢性アロシ゛ニアモテ゛ルのTNBS−誘発大腸過敏症を抑制することが立証されている(Diop L. et al. (1998) Soc. Neurosci. Abstr.:24:639)。
【０１３２】
化学式I-IVの化合物の、内臓障害を選択的に治療する能力は、GI障害に対する内臓痛動物モテ゛ルで確立されている。
【０１３３】
ヒトでは、GI障害は、しばしば内臓痛を伴う。これらの病変において、内臓痛閾値は、低下しており、内臓過敏症を表している。
【０１３４】
実施例１０
ラットにおけるTNBS-誘発慢性内臓アロシ゛ニアに対するカ゛ハ゛ヘ゜ンチン及び化学式Iaの効果
覚醒ラットにおけるこの大腸膨満実験モテ゛ルでは、近位結腸にTNBSを予め注射すると、内臓痛閾値を低下させた。
【０１３５】
材料及び方法
体重340-400gの雄スフ゜ラーク゛タ゛ーレーラットを使用する。ラットを調節環境下(20±1℃、湿度50±5%、照徹8:00am-8:00pm)で1ケーシ゛当たり3匹づつ収容する。0日目、麻酔(ケタミン 80mg/kg腹腔内注入;アセフ゜ロマシ゛ン12mg/kg腹腔内注入)下で、TNBS(エタノール中50mg/kg, 30%)又は対照ラット用食塩水(1.5ml/kg)を近位結腸壁(盲腸から1cm)に注入する。術後、ラットを個別にホ゜リフ゜ロヒ゜レンケーシ゛に収容し、調節環境下(20±1℃、湿度50±5%、照徹8:00am-8:00pm)で7日間飼育する。TNBS投与後7日目、ハ゛ルーン(長さ5-6cm)を肛門に挿入し、尾底にカテーテルをテーフ゜で固定し、定位置に保つ(ハ゛ルーン先端が肛門から5cm)。結腸膨満周期の1時間前にカ゛ハ゛ヘ゜ンチン又は化学式Iaを経口投与する:ハ゛ルーンは、0mmHgから75mmHgまで5mmHg(0.667kPa)毎に徐々に膨張させ、各膨張段階を30秒間持続させる。結腸膨満周期は、標準ハ゛ロスタット法によって調節する。閾値(mmHg)は、初回腹部収縮を生じる圧力に相当し、その後、膨満周期は停止する。結腸閾値は、同一ラットで、膨満周期4回実施後に測定する。
【０１３６】
テ゛ータは、化合物投与群をTNBS単独投与群及び対照群と比較して分析する。群毎に平均値と標準誤差を算出する。被験化合物の各経口量の抗アロシ゛ニア活性は、次の通りに算出する:
2005015492.tif 000066
この場合、A=被験化合物投与群の平均閾値
T=TNBS単独投与群の平均閾値
C=対照群の平均閾値
【０１３７】
被験化合物投与群の測定結果を、TNBS誘発による疼痛閾値減少の抑制%で表す。
【０１３８】
群間の統計的有意を、片側ANOVAとそれに次ぐステュテ゛ントのアンヘ゜アト゛t-検定で決定した;差は、p<0.05で統計的に有意と見なした。
【０１３９】
結果
2005015492.tif 000067
カ゛ハ゛ヘ゜ンチンの有効量(ED50)中央値は321mg/kg p.o.である。
【０１４０】
2005015492.tif 000068
化学式Iaの化合物のED50は14.4mg/kg p.o.である。
【０１４１】
皮下投与経路(s.c.)では、カ゛ハ゛ヘ゜ンチンは、抑制状態で結腸閾値を変化させないことが周知である;対照的に、同一状態では、モルフィン(s.c.)は、TNBS投与ラットでも、対照でも結腸閾値を高めており、異なる作用機序であることを示唆した(Diop L. et al. (1998) Soc. Neurosci. Abstr.:24:639)。
【０１４２】
化学式Iaの化合物は、ラットの内臓痛モテ゛ルで、強力な抗アロシ゛ニア活性を生じ、前記化合物は、同一条件でカ゛ハ゛ヘ゜ンチンよりも20倍以上強力であった。それぞれのED50値は、カ゛ハ゛ヘ゜ンチンが321mg/kg p.o.で、化学式Iaの化合物が14.4mg/kg p.o.である。
【０１４３】
実施例１１
ラットにおけるLPS誘発直腸過敏症に対するカ゛ハ゛ヘ゜ンチンと化学式Iaの化合物の効果
細菌リホ゜ホ゜リサッカライト゛(LPS)の腹腔内注入は、覚醒ラットに直腸痛覚過敏を誘発することが認められている。
【０１４４】
材料及び方法
ラットに筋電図記録を外科的に準備する:ラットを、アセフ゜ロマシ゛ン(0.6mg/kg)とケタミン(120mg/kg)の腹腔内注入によって麻酔した。3群の電極3本を鼠蹊帯の直上の外腹斜筋中に埋め込む。電極を頸部背側で外置し、皮膚に接続したカ゛ラス管で保護する。ラットをホ゜リフ゜ロヒ゜レンケーシ゛中で個別に収容し、温度調節(21℃)した室内で飼育した。餌(UARヘ゜レット、Epinay、フランス)と水は、任意に与えた。
【０１４５】
筋電図記録は、術後5日目に開始する。腹部横紋筋の電気活性を、低周波シク゛ナル(<3Hz)を除去するための短時定数(0.03秒)と記録紙スヒ゜ート゛3.6cm/分を使って脳波計(ミニVIIIアルハ゛ー、ハ゜リ、フランス)で記録する。スハ゜イク群発を腹部収縮指数として記録する。
【０１４６】
膨満手法:ラットを、ハ゛ルーンへの損傷を防止するため、動いたり、脱出したり、回ったりすることができないフ゜ラスチックトンネル(直径6cm x 長さ25cm)に静置する。実験中のストレス反応を最少にするため、直腸膨満の前に4日間ラットを馴化させる。膨満に使用するハ゛ルーンは動脈塞栓切除用カテーテル(フォカ゛ーティー、Edwards Laboratories Inc.)である。直腸膨満は、直腸に肛門から1cmまでハ゛ルーン(直径2mm x 長さ2cm)を挿入して実施し、カテーテルを尾底で固定する。ハ゛ルーンは、ぬるま湯を0-1.2mlまで0.4mlづつ段階的に導入し、各膨張段階を5分として徐々に膨張させる。漏れの可能性を検出するため、膨満期間終了時にシリンシ゛で完全に取り出してハ゛ルーンに導入する水量を検査する。
【０１４７】
実験フ゜ロトコル:ラットに、LPS(1mg/kg(エシェリキアコリ、血清型O111:B4)シク゛マアルト゛リッチケミカル、セントルイス、MO)又は賦形剤を腹腔内注入し、この投与後9時間目と12時間目に直腸膨満と付随する腹部収縮の筋電図記録を実施する。痛覚過敏状態におけるカ゛ハ゛ヘ゜ンチンと化学式Iaの化合物の抗侵害刺激作用を決定するため、LPS(1mg/kgi.p.)注入後に、直腸膨満の1時間前にカ゛ハ゛ヘ゜ンチン(10, 30mg/kg)、化学式Iaの化合物(0.01, 0.03, 0.1mg/kg)及び賦形剤(NaCl 0.9% 0.3ml/ラット)を経口投与する。
薬剤:全化合物は、使用直前に滅菌NaCl(0.9%等張食塩水)に溶解した。
統計分析:各直腸膨満期間中に起こる腹部収縮回数の統計分析を、片側ANOVAと、それに次ぐステュテ゛ントのアンヘ゜アト゛t-検定で実施する。
【０１４８】
結果
カ゛ハ゛ヘ゜ンチンの効果:30mg/kg p.o.で投与したカ゛ハ゛ヘ゜ンチンは、LPS投与ラットで、0.4mlの直腸膨満により誘発される腹部収縮回数を有意に抑制する(85.3%、p<0.001)。カ゛ハ゛ヘ゜ンチンは、10mg/kg p.o.では、有意な抗痛覚過敏活性を生じない(24.9%)。
【０１４９】
化学式Iaの化合物の効果:経口投与後、化学式Iaの化合物(0.01、0.03、0.1mg/kg)は、LPS処置後0.4mlの直腸膨満によって誘発される腹部収縮の回数を用量に比例して抑制する(図1)。ED50は0.037mg/kg p.o.である。
【０１５０】
結論として、これらの結果は、カ゛ハ゛ヘ゜ンチンと化学式Iaの化合物が、ラットにおける内臓痛モテ゛ルであるLPS-誘発直腸過敏症に対して抗痛覚過敏活性を生じることを立証している。化学式Iaの化合物は、カ゛ハ゛ヘ゜ンチンよりも強力な抗痛覚過敏活性を示す。化学式Iaの化合物とカ゛ハ゛ヘ゜ンチンを比較すると、化学式Iaの化合物がこの内臓痛モテ゛ルで、カ゛ハ゛ヘ゜ンチンよりも約500倍強力であることが認められる。
【０１５１】
前記のテ゛ータは、化学式I-IVの化合物が内臓痛、特に機能性腸障害(FBD)や炎症性腸疾患(IBD)などのGI障害の予防及び治療に有効であることを確定するものである。さらに、化学式Iaの化合物の上記の効果は、本化合物の経口投与後に認められる。
【図面の簡単な説明】
【０１５２】
【図１】LPS-誘発直腸痛覚過敏に対する化学式Iaの化合物の用量応答曲線を示す。*=p<0.05
【図１】
2005015492.tif 000074