(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、コレステロール生合成阻害剤及び／又はフィブラート系コレステロール低下剤とを組合わせてなる血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤である。2005015434.tif 000024［式中、Ａ1、Ａ3、Ａ4、及びＲ3は、水素原子、置換基を示し、Ａ2は、Ｃ1〜Ｃ5のアルキル鎖、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ鎖、Ｃ1〜Ｃ5のアルケニル鎖、Ｃ1〜Ｃ5のヒドロキシアルキル鎖又はＣ1〜Ｃ5のカルボニルアルキル鎖である。ｎ、ｐ、ｑ及びｒは０、１又は２の整数を表す。］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、コレステロール生合成阻害剤及び／又はフィブラート系コレステロール低下剤とを組合わせてなる血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤。
【化１】
2005015434.tif 000019
［式中、Ａ１、Ａ３及びＡ４は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１、次式：
【化２】
2005015434.tif 000020
（式中、Ｒ１は水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基である。）
で表される基、又は次式：
【化３】
2005015434.tif 000021
〔式中、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨ基、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１基又は−ＣＯ２−Ｒ１基、Ｒ３は−ＯＨ基又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１基、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｋＲ５（ＣＨ２）ｌ−（但し、ｋとｌは０又は１以上の整数であり、ｋ＋１は１０以下の整数である。またＲ５は結合を表し、単結合（−）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（但し、ｍは０、１又は２の整数）、カルボニル基又は−ＣＨ（ＯＨ）−である。）〕
で表される基である。Ａ１、Ａ３及びＡ４のいずれか１つ以上は必ず上記（ａ）式で表される基であり、Ａ２は、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル鎖、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ鎖、Ｃ１〜Ｃ５のアルケニル鎖、Ｃ１〜Ｃ５のヒドロキシアルキル鎖又はＣ１〜Ｃ５のカルボニルアルキル鎖である。ｎ、ｐ、ｑ及びｒは０、１又は２の整数を表す。］
【請求項２】
前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、コレステロール生合成阻害剤及び／又はフィブラート系コレステロール低下剤とを配合してなる請求項１記載の血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤。
【請求項３】
前記一般式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を収納した容器と、コレステロール生合成阻害剤及び／又はフィブラート系コレステロール低下剤を収納した容器とを単一包装してキットの形態にした請求項１記載の血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤。
【請求項４】
前記一般式Ｉで表される化合物が、次式：
【化４】
2005015434.tif 000022
の化合物である請求項１〜３のいずれかに記載の血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤。
【請求項５】
前記一般式Ｉで表される化合物が、次式：
【化５】
2005015434.tif 000023
の化合物である請求項１〜３のいずれかに記載の血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤。
【請求項６】
コレステロール生合成阻害剤が、ＨＧＭ  ＣｏＡレダクダーゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、及びスクアレンエポキシダーゼ阻害剤からなる群より選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤。
【請求項７】
フィブラート系コレステロール低下剤が、クロフィブラート、ベザフィブラート、シンフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ＡＨＬ−１５７からなる群より選ばれた少なくとも１種であることを特徴とする請求項１〜６いずれかに記載の血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤。
【請求項８】
前記一般式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、コレステロール生合成阻害剤及び／又はフィブラート系コレステロール低下剤とを同時に又は逐次的に投与すること特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤の投与方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、血清コレステロールの低下或はアテローム性硬化症の予防又は治療として有用な薬剤組成物に関し、更に詳しくは、Ｃ−配糖体を分子内に有するβ−ラクタムコレステロール吸収阻害剤とコレステロール生合成阻害剤及び／又はフィブラート系コレステロール低下剤とを組合せた薬剤組成物に関する。
【０００２】
【従来技術】
従来から、血清コレステロールの低下及びアテローム性硬化症の予防又は治療に、コレステロール生合成阻害剤やフィブラート系コレステロール低下剤が広く用いられ、またβ−ラクタムコレステロール吸収阻害剤とコレステロール生合成阻害剤とを併用することも提案されている（特許文献１）。本出願人は、先にＣ−配糖体を分子内に有するβ−ラクタム化合物が優れた血清コレステロールの低下作用を有し、血清コレステロール低下剤に有用であることを発表した（特許文献２）。
【０００３】
【特許文献１】
特表平８−５０５１４１号公報
【特許文献２】
国際公開第０２／０６６４６４号パンフレット
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、更に優れた血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、次の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、コレステロール生合成阻害剤及び／又はフィブラート系コレステロール低下剤とを組合わせてなる血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤である。
【０００６】
【化６】
2005015434.tif 000002
【０００７】
［式中、Ａ１、Ａ３及びＡ４は、水素原子、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル基、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基、−ＣＯＯＲ１、次式：
【０００８】
【化７】
2005015434.tif 000003
【０００９】
（式中、Ｒ１は水素原子又はＣ１〜Ｃ５のアルキル基である。）で表される基、又は次式：
【００１０】
【化８】
2005015434.tif 000004
【００１１】
〔式中、Ｒ２は−ＣＨ２ＯＨ基、−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１基又は−ＣＯ２−Ｒ１基、Ｒ３は−ＯＨ基又は−ＯＣ（Ｏ）−Ｒ１基、Ｒ４は−（ＣＨ２）ｋＲ５（ＣＨ２）ｌ−（但し、ｋとｌは０又は１以上の整数であり、ｋ＋１は１０以下の整数である。またＲ５は結合を表し、単結合（−）、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＯＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｓ（Ｏ）ｍ−（但し、ｍは０、１又は２の整数）、カルボニル基又は−ＣＨ（ＯＨ）−である。）〕で表される基であり、Ａ１、Ａ３及びＡ４のいずれか１つ以上は必ず上記（ａ）式で表される基である。Ａ２は、Ｃ１〜Ｃ５のアルキル鎖、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ鎖、Ｃ１〜Ｃ５のアルケニル鎖、Ｃ１〜Ｃ５のヒドロキシアルキル鎖又はＣ１〜Ｃ５のカルボニルアルキル鎖である。ｎ、ｐ、ｑ及びｒは０、１又は２の整数を表す］
【００１２】
また、本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、コレステロール生合成阻害剤及び／又はフィブラート系コレステロール低下剤とを配合してなる血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤である。また、本発明は、前記一般式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を収納した容器と、コレステロール生合成阻害剤及び／又はフィブラート系コレステロール低下剤を収納した容器とを単一包装してキットの形態にした血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤である。また、前記一般式Ｉで表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、コレステロール生合成阻害剤及び／又はフィブラート系コレステロール低下剤とは同時投与しても又は逐次的に投与してもよい。
【００１３】
【発明の実施の態様】
本発明は、前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、コレステロール生合成阻害剤及び／又はフィブラート系コレステロール低下剤とを組合せてなる薬剤である。この組み合わせてなる薬剤とは、具体的には、▲１▼一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩とコレステロール生合成阻害剤とを併用した薬剤、▲２▼一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩とフィブラート系コレステロール低下剤とを併用した薬剤、▲３▼一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩とコレステロール生合成阻害剤とフィブラート系コレステロール低下剤とを併用した薬剤を意味する。この併用とは併用して投与することを意味し、その際は同時投与でも、逐次投与であってもよい。
【００１４】
本発明で用いる前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、血清コレステロール低下作用を有する。この化合物は特許文献２に発表されている。この血清コレステロール低下作用を発揮するＣ−配糖体を分子内に有するβ−ラクタム化合物は、コレステロール生合成阻害剤及び／又はフィブラート系コレステロール低下剤とを組合せて用いることにより、血清コレステロール低下効果或はアテローム性硬化症の予防又は治療効果について、相剰効果を発揮する。
【００１５】
本発明で用いる前記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、例えば、表１〜表１２に示す化合物である。
【００１６】
【表１】
2005015434.tif 000005
【００１７】
【表２】
2005015434.tif 000006
【００１８】
【表３】
2005015434.tif 000007
【００１９】
【表４】
2005015434.tif 000008
【００２０】
【表５】
2005015434.tif 000009
【００２１】
【表６】
2005015434.tif 000010
【００２２】
【表７】
2005015434.tif 000011
【００２３】
【表８】
2005015434.tif 000012
【００２４】
【表９】
2005015434.tif 000013
【００２５】
【表１０】
2005015434.tif 000014
【００２６】
【表１１】
2005015434.tif 000015
【００２７】
【表１２】
2005015434.tif 000016
【００２８】
また、本発明で用いるコレステロール生合成阻害剤は、ＨＧＭ  ＣｏＡレダクダーゼ阻害剤、スクアレン合成阻害剤、及びスクアレンエポキシダーゼ阻害剤からなる群より選ばれた少なくとも１種である。ＨＧＭ  ＣｏＡレダクダーゼ阻害剤は、例えばプラバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、シムバスタチン、イタバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチン、カルバスタチン（ＴＦ８０２）などである。またスクアレン合成阻害剤は、例えばスクアレスタチン１などである。またスクアレンエポキシダーゼ阻害剤は、例えばＮＢ−５９８〔（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプチン−４−イニル）−３−［３，３’−ビチオフェン−５−イルメトキシ］ベンゼン−メタナミン塩酸塩〕などである。本発明ではこれらの中から選ばれた１種又は２種以上を用いる。
【００２９】
また、本発明で用いるフィブラート系コレステロール低下剤は、クロフィブラート、ベザフィブラート、シンフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ＡＨＬ−１５７からなる群より選ばれた少なくとも１種である。
【００３０】
本発明の薬剤は、経口又は非経口の形態で投与される。そして、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、コレステロール生合成阻害剤及び／又はフィブラート系コレステロール低下剤との併用は種々の態様で行える。例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩とコレステロール生合成阻害剤及び／又はフィブラート系コレステロール低下剤とを所定の割合で配合し、更に所望に応じ適宜の添加剤や賦形剤を配合した配合剤（例えば、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁液、坐剤、軟膏剤、吸入剤など）の形態にしてもよい。ここで、添加剤、賦形剤としては、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、充填剤、緩衝剤、乳化剤、保存剤、酸化防止剤、着色剤、コーティング剤、懸濁化剤などが挙げられる。
【００３１】
また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩を収納した容器と、コレステロール生合成阻害剤及び／又はフィブラート系コレステロール低下剤を収納した容器とを単一包装してキットの形態にしてもよい。また、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、コレステロール生合成阻害剤及び／又はフィブラート系コレステロール低下剤とは、同時投与しても又は逐次的に投与してもよい。
【００３２】
本発明の薬剤の１日の投与量は、投与される化合物の効力、患者の体重、年齢、症状などで決定される。また、経口又は非経口の形態にもよるが、通常、１日１回〜５回に分割して投与される。一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物体重）／日の量を分割投与される。コレステロール生合成阻害剤は、１ｍｇ〜３ｇ／ｋｇ（哺乳動物体重）／日の量を分割投与されるが、そのうちのＨＧＭ  ＣｏＡについては５〜１００ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物体重）／日の量を分割投与される。フィブラート系コレステロール低下剤は、１〜１０００ｍｇ／ｋｇ（哺乳動物体重）／日の量を分割投与される。
【００３３】
【実施例】
この実施例の薬理実験では、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩として、前記表中の化合物番号５６の化合物（以下、化合物５６という）、及び化合物番号３７の化合物（以下、化合物３７という）を用いた。
薬理実験１
コレステロール負荷ラットにおける、化合物５６とアトルバスタチン又はフェノフィブラートとの組み合わせによる血中コレステロール低下作用の薬理実験。
体重３００〜５００ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（日本エスエルシー株式会社産）に、ＭＦ−２飼料（日本クレア社製）を実験開始まで与えた。実験開始時から飼料を、ＭＦ−２飼料に１％のコレステロールと０．５％のコール酸を添加した飼料に変更し、同時にポリエチレングリコール４００に溶解した化合物５６を０．３ｍｇ／ｋｇ、アトルバスタチンを１ｍｇ／ｋｇ又はフェノフィブラートを１０ｍｇ／ｋｇを１回７日間経口投与した。最終投与の２０時間後に、エーテル系麻酔下で腹部大動脈より採血を行い、血清を分離後、コレステロール値をコレステロールＥテストワコー（和光純薬）で測定した。更に化合物５６を０．３ｍｇ／ｋｇとアトルバスタチン１ｍｇ／ｋｇ又はフェノフィブラート１０ｍｇ／ｋｇとの併用効果についても同様に評価した。その結果を表１３に示した。実験番号１〜３は化合物５６の単独、実験番号４はアトルバスタチン単独、実験番号５はフェノフィブラート単独の場合であり、実験番号５及び実験番号６は本発明の併用例である。血清コレステロール値の各低下率は対照群に対する値として示した。
【００３４】
【表１３】
2005015434.tif 000017
【００３５】
表１３によれば、化合物５６の０．３ｍｇ／ｋｇ／日とアトルバスタチンの１ｍｇ／ｋｇ／日とを併用投与した場合（実験番号６）、及び化合物５６の０．３ｍｇ／ｋｇ／日とフェノフィブラートの１０ｍｇ／ｋｇ／日とを併用投与した場合（実験番号７）の血清コレステロール値の各低下率は、それぞれを単独投与した場合（実験番号２、４、５）の血清コレステロール値の低下率のそれぞれの和以上の低下率を示し、相剰効果を発揮することが分かる。
薬理実験２
化合物５６に代えて化合物３７を用いた以外は、薬理実験１と全く同じ試験を行った。その結果を表１４に示した。血清コレステロール値の各低下率は対照群に対する値として示した。
【００３６】
【表１４】
2005015434.tif 000018
【００３７】
表１４によれば、化合物３７の０．３ｍｇ／ｋｇ／日とアトルバスタチンの１ｍｇ／ｋｇ／日とを併用投与した場合（実験番号１６）、及び化合物３７の０．３ｍｇ／ｋｇ／日とフェノフィブラートの１０ｍｇ／ｋｇ／日とを併用投与した場合（実験番号１７）の血清コレステロール値の各低下率は、それぞれを単独投与した場合（実験番号１２、１４、１５）の血清コレステロール値の低下率のそれぞれの和以上の低下率を示し、相剰効果を発揮することが分かる。
【００３８】
【発明の効果】
本発明の、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、コレステロール生合成阻害剤及び／又はフィブラート系コレステロール低下剤とを組み合わせてなる薬剤は、各薬剤が相剰的な作用効果を発揮し、優れた血清コレステロール低下効果或はアテローム性硬化症の予防又は治療効果を示す。そのため、血清コレステロール低下若しくはアテローム性硬化症の予防又は治療のために有用である。