(57)【要約】【課題】インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを含有し、これらの薬剤の安定性が損なわれない固形製剤を提供する。【解決手段】インスリン抵抗性改善薬を含む粒とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む粒とを含有する固形製剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
インスリン抵抗性改善薬を含む粒とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む粒とを含有する固形製剤。
【請求項２】
インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である請求項１記載の製剤。
【請求項３】
インスリン抵抗性改善薬がロシグリタゾンまたはその塩である請求項１記載の製剤。
【請求項４】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、アトルバスタチンまたはその塩である請求項１記載の製剤。
【請求項５】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、プラバスタチンまたはその塩である請求項１記載の製剤。
【請求項６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、シンバスタチンである請求項１記載の製剤。
【請求項７】
インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がアトルバスタチンまたはその塩である請求項１記載の製剤。
【請求項８】
インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がプラバスタチンまたはその塩である請求項１記載の製剤。
【請求項９】
インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がシンバスタチンである請求項１記載の製剤。
【請求項１０】
インスリン抵抗性改善薬を含む粒とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む粒とが別々の層に含有された多層錠である請求項１記載の製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インスリン抵抗性改善薬を含む粒とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む粒とを含有する固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との併用は、動脈硬化および黄色腫（特許文献１参照）や、炎症性疾患（特許文献２参照）などの予防および治療に有用であることが知られている。
【０００３】
【特許文献１】欧州特許出願公開第７５３２９８号明細書
【特許文献２】欧州特許出願公開第１２５４６６７号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを含有する固形製剤を製造するに際し、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との配合性が必ずしも良好でないことを見出した。
本発明の目的は、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを含有し、これらの薬剤の安定性が損なわれない固形製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは前記の目的を達成すべく鋭意研究した結果、両薬剤を別々に含む粒を用いた製剤化を行うことにより、両薬剤の安定性が損なわれない固形製剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）インスリン抵抗性改善薬を含む粒とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む粒とを含有する固形製剤；
（２）インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩である前記（１）記載の製剤；
（３）インスリン抵抗性改善薬がロシグリタゾンまたはその塩である前記（１）記載の製剤；
（４）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、アトルバスタチンまたはその塩である前記（１）記載の製剤；
（５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、プラバスタチンまたはその塩である前記（１）記載の製剤；
（６）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬が、シンバスタチンである前記（１）記載の製剤；
（７）インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がアトルバスタチンまたはその塩である前記（１）記載の製剤；
（８）インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がプラバスタチンまたはその塩である前記（１）記載の製剤；
（９）インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩であり、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がシンバスタチンである前記（１）記載の製剤；
（１０）インスリン抵抗性改善薬を含む粒とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む粒とが別々の層に含有された多層錠である前記（１）記載の製剤；などに関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明によれば、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを含有し、これらの薬剤の安定性が損なわれない（すなわち、薬剤の分解あるいは活性低下等の防止された）固形製剤が得られる。
また、本発明によれば、インスリン抵抗性改善薬およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の溶出性に優れた固形製剤が得られる。
さらに、本発明によれば、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを別々の粒として用いることにより、これら薬剤間あるいは薬剤と添加剤間の相互作用を回避することができる。したがって、本発明によれば、該相互作用に起因する各種弊害（例、薬剤の分解あるいは活性低下；製剤からの薬剤溶出挙動の変化（例、薬剤溶出遅延））を防止することができる。
さらに、本発明によれば、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを別々の粒として用いることにより、製剤からの両薬剤の溶出挙動を独立して調節することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明に用いられるインスリン抵抗性改善薬とは、障害を受けているインスリン受容体機能を元に戻し、インスリンの抵抗性を改善する薬剤を意味し、その具体例としては、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、レグリキサン(Reglixane)(ＪＴＴ−５０１）、ＧＩ−２６２５７０、ネトグリタゾン(Netoglitazone)（ＭＣＣ−５５５）、ＹＭ−４４０、バラグリタゾン(Balaglitazone)（ＤＲＦ−２５９３）、ＢＭ−１３．１２５８、５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］ベンズアミド（ＫＲＰ−２９７）、リボグリタゾン(Rivoglitazone)（ＣＳ−０１１）、ＦＫ−６１４、ＷＯ９９／５８５１０に記載の化合物（例えば（Ｅ）−４−［４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリルメトキシ）ベンジルオキシイミノ］−４−フェニル酪酸）、テサグリタザール（Tesaglitazar）（ＡＺ−２４２）、ラガグリタザール（Ragaglitazar）（ＮＮ−６２２）、ムラグリタザール（Muraglitazar）（ＢＭＳ−２９８５８５）、ＯＮＯ−５８１６、ＬＭ−４１５６、ＭＢＸ−１０２、ＬＹ−５１９８１８、ＭＸ−６０５４、ＬＹ−５１０９２９などが挙げられる。
【０００８】
ここで、インスリン抵抗性改善薬は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、薬理学的に許容し得る塩、例えば無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム，カリウムなどのアルカリ金属；カルシウム，マグネシウムなどのアルカリ土類金属；アルミニウム、アンモニウムなどとの塩が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
【０００９】
また、インスリン抵抗性改善薬は、無水物あるいは水和物のいずれであってもよく、さらに同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）などで標識されていてもよい。
本発明において用いられるインスリン抵抗性改善薬は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
インスリン抵抗性改善薬は、好ましくはピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）であり、さらに好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。
【００１０】
本発明に用いられるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とは、コレステロール生合成律速段階の酵素である３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ還元酵素（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素）を阻害する薬剤を意味し、その具体例としては、アトルバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンなどが挙げられる。
ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、塩を形成していてもよく、このような塩としては、前記インスリン抵抗性改善薬について例示した塩と同様のものが用いられる。
また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、無水物あるいは水和物のいずれであってもよく、さらに同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）などで標識されていてもよい。
本発明において用いられるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬は、好ましくはアトルバスタチンまたはその塩（好ましくはカルシウム塩）、プラバスタチンまたはその塩（好ましくはナトリウム塩）、シンバスタチン、ピタバスタチンまたはその塩（好ましくはカルシウム塩）；さらに好ましくはシンバスタチンである。
【００１１】
本発明において、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との好ましい組み合わせの例としては、
１）ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）とアトルバスタチンまたはその塩（好ましくはカルシウム塩）との組み合わせ；
２）ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）とプラバスタチンまたはその塩（好ましくはナトリウム塩）との組み合わせ；
３）ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）とシンバスタチンとの組み合わせ；
４）ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）とピタバスタチンまたはその塩（好ましくはカルシウム塩）との組み合わせ；
５）ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）とアトルバスタチンまたはその塩（好ましくはカルシウム塩）との組み合わせ；
６）ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）とプラバスタチンまたはその塩（好ましくはナトリウム塩）との組み合わせ；
７）ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）とシンバスタチンとの組み合わせ；
８）ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）とピタバスタチンまたはその塩（好ましくはカルシウム塩）との組み合わせ；などが挙げられる。
【００１２】
本発明の固形製剤は、インスリン抵抗性改善薬を含む粒とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む粒（以下、これらを本発明の粒と略記することがある）とを含む。
ここで、粒とは、粉状、塊状、溶液あるいは溶融液状などの原料を、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法により造粒することによって得られるほぼ均一な形状と大きさを持つ粒を意味する。
本発明の粒としては、例えば散剤、細粒および顆粒が挙げられ、これらは、好ましくは日本薬局方第十四改正に規定された粒度を有する。
すなわち、製剤の粒度試験において、散剤の粒度は、好ましくは「１８号（８５０μｍ）ふるいを全量通過し、３０号（５００μｍ）ふるいに残留するものが全量の５％以下」であり、細粒の粒度は、好ましくは前記散剤の粒度のうち、「２００号（７５μｍ）ふるいを通過するものが全量の１０％以下」であり、顆粒の粒度は、好ましくは「１０号（１７００μｍ）ふるいを全量通過し、１２号（１４００μｍ）ふるいに残留するものが全量の５％以下であり、また、４２号（３５５μｍ）ふるいを通過するものが全量の１５％以下」である。
また、本発明の粒の平均粒子径は、通常、４４〜２０００μｍ、好ましくは７５〜１０００μｍである。
なお、本発明の粒は、本発明の固形製剤を得るための製剤化の過程（例、圧縮成形の工程）で、その形状や大きさが変化する場合があるが、このように形状や大きさが変化して原形を留めない粒であっても、本発明の粒に含まれる。
本発明の粒の安息角は、カプセルへの充填性、分包用ポケットへの充填性、打錠時の流動性・臼への充填性から、好ましくは５５°以下、さらに好ましくは５０°以下である。
【００１３】
本発明の固形製剤および本発明の粒は、製剤技術分野において慣用の添加剤を含有していてもよい。該添加剤としては、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、安定化剤、酸味料、香料、流動化剤、甘味剤などが挙げられる。これら添加剤は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、添加剤の使用量は、製剤技術分野において慣用の量である。
ここで、賦形剤としては、例えばトウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギコデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、アルファ−化デンプン、有孔デンプン等のデンプン類；乳糖、果糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトール等の糖または糖アルコール類：無水リン酸カルシウム、結晶セルロース、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチなどが挙げられる。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム末などが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウムなどが挙げられる。
着色剤としては、例えば食用黄色５号、食用赤色２号、食用青色２号などの食用色素；食用レーキ色素、三二酸化鉄などが挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えばクエン酸塩、リン酸塩、炭酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、アミノ酸塩などが挙げられる。
【００１４】
界面活性剤としては、例えばポリソルベート、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
安定化剤としては、例えばアスコルビン酸ナトリウム、トコフェロール、エデト酸四ナトリウム、ニコチン酸アミド、シクロデキストリン類；アルカリ土類金属塩（例、炭酸カルシウム、水酸化カルシウム、炭酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、アルミン酸マグネシウム）、ブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、クエン酸などが挙げられる。本発明の固形製剤および本発明の粒において、安定化剤を用いることが好ましい。該安定化剤の使用量は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬１００重量部に対して、例えば０．０１〜１０重量部、好ましくは０．１〜５重量部である。特にＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としてシンバスタチンを用いる場合には、安定化剤としてブチルヒドロキシアニソール、アスコルビン酸およびクエン酸から選ばれる少なくとも１種を用いることが好ましい。
酸味料としては、例えばアスコルビン酸、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
香料としては、例えばメントール、ハッカ油、レモン油、バニリンなどが挙げられる。
流動化剤としては、例えば軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。ここで、軽質無水ケイ酸は、含水二酸化ケイ素（ＳｉＯ２・ｎＨ２Ｏ）（ｎは整数を示す）を主成分とするものであればよく、その具体例として、例えばサイリシア３２０（商品名、富士シリシア化学（株））、アエロジル２００（商品名、日本アエロジル（株））等が挙げられる。
甘味剤としては、例えばアスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム等が挙げられる。
また、添加剤としては、活性成分の溶解促進剤、すなわち、リン酸，マロン酸，コハク酸，ＤＬ−リンゴ酸，酒石酸，マレイン酸，フマル酸，クエン酸等の酸類；炭酸ナトリウム，炭酸水素ナトリウム，クエン酸ナトリウム，酒石酸ナトリウム等の塩基性化合物；等も挙げられる。
【００１５】
本発明の粒は、インスリン抵抗性改善薬またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を、それぞれ、必要により前記した添加剤とともに、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって造粒することによって製造することができる。ここで、造粒は、湿式造粒法、乾式造粒法あるいは加熱造粒法のいずれの方法によっても行うことができ、具体的には、高速攪拌造粒機、流動造粒乾燥機、押し出し造粒機、ローラーコンパクターなどを用いて行われる。また、造粒の後、必要により乾燥、整粒などの操作を行ってもよい。
【００１６】
本発明の粒におけるインスリン抵抗性改善薬の含量は、例えば本発明の粒１００重量部に対して、例えば０．０１〜１００重量部、好ましくは０．１〜９０重量部である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）である場合、本発明の粒におけるピオグリタゾンまたはその塩の含量は、例えば本発明の粒１００重量部に対して、好ましくは０．１〜１００重量部、さらに好ましくは１〜９０重量部である。
本発明の粒におけるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の含量は、例えば本発明の粒１００重量部に対して、例えば０．０１〜１００重量部、好ましくは０．１〜９０重量部である。
とりわけ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がアトルバスタチンもしくはその塩（好ましくはカルシウム塩）、プラバスタチンもしくはその塩（好ましくはナトリウム塩）、シンバスタチン、またはピタバスタチンもしくはその塩（好ましくはカルシウム塩）である場合、本発明の粒におけるアトルバスタチンもしくはその塩、プラバスタチンもしくはその塩、シンバスタチン、またはピタバスタチンもしくはその塩の含量は、例えば本発明の粒１００重量部に対して、好ましくは０．１〜１００重量部、さらに好ましくは１〜９０重量部である。
【００１７】
本発明の固形製剤の剤形としては、例えば錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤等の経口剤；外用剤（例、経皮製剤，軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤，膣坐剤）、ペレット等の非経口剤が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤などの放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
また、固形製剤の形状は、丸形、キャプレット形、オブロング形等のいずれであってもよい。
【００１８】
本発明の固形製剤は、本発明の粒を必要により前記した添加剤と共に、製剤技術分野において慣用の方法にしたがって、製剤化することによって製造することができる。
ここで、製剤化は、造粒、混合、カプセル充填、圧縮成形、コーティングなどの操作を適宜組み合わせることにより行われる。造粒は、例えば攪拌造粒機、流動造粒機などの造粒機を用いて行われ、混合は、例えばＶ型混合機、タンブラー混合機などの混合機を用いて行われ、圧縮成形は、例えば単発錠剤機、ロータリー式打錠機などを用いて通常０．３〜３５ｋＮ/ｃｍ２の圧力で打錠することにより行われる。また、コーティングは、例えばフィルムコーティング装置を用いて行われ、コーティング基剤としては、例えば糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤などが用いられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウなどから選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）、ロームファルマ社〕、ポリビニルピロリドンなどの合成高分子；プルランなどの多糖類などが挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース  フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）、ロームファルマ社〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子；セラックなどの天然物などが挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えばエチルセルロースなどのセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）、ロームファルマ社〕、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）、ロームファルマ社〕などのアクリル酸系高分子などが挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば酸化チタン、タルク、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄などの遮光剤および／または着色剤；ポリエチレングリコール、クエン酸トリエチル、ヒマシ油、ポリソルベート類などの可塑剤；クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸などの有機酸などを用いてもよい。
また、本発明の固形製剤には、識別性のためのマークあるいは文字を印刷してあってもよく、分割用の割線を付してあってもよい。
【００１９】
本発明の固形製剤の具体例としては、
１）本発明の粒を、必要により前記した添加剤と共に混合して得られる混合末；
２）本発明の粒を、必要により前記した添加剤と共に混合した後に、カプセル（例、ゼラチンカプセル）に充填することによって得られるカプセル剤；
３）本発明の粒を、必要により前記した添加剤と共に混合した後に、圧縮成形することによって得られる成形品（例、錠剤）；
４）本発明の粒のうちの一方を、必要により前記した添加剤と共に混合した後に、圧縮成形して成形品（例、錠剤）を得、ついで、他方の粒を、必要により前記した添加剤と共に混合した後に、前記成形品の周囲に圧縮成形することによって得られる成形品（例、有核錠）；
５）本発明の粒のうちの一方を、必要により前記した添加剤と共に混合した後に、圧縮成形して成形品（例、錠剤）を得、ついで、他方の粒を、必要により前記した添加剤と共に混合した後に、前記成形品に層状に積み重ねて圧縮成形することによって得られる成形品（例、積層錠（多層錠））；
６）前記３）ないし５）に記載の成形品（すなわち、錠剤、有核錠、積層錠（多層錠））のうちのいずれか１種をカプセル（例、ゼラチンカプセル）に充填することによって得られるカプセル剤；などが挙げられる。
なお、前記４）および５）に記載の成形品（すなわち、有核錠、積層錠（多層錠））を製造する際には、本発明の粒に含まれる薬剤間の直接接触を回避することを目的として、不活性な添加剤（例、賦形剤）を用いて中間層を設けてもよい。
【００２０】
上記した各種成形品の中でも、前記４）および５）に記載の成形品（すなわち、有核錠、積層錠（多層錠））が好ましい。
すなわち、本発明の固形製剤は、好ましくはインスリン抵抗性改善薬を含む粒とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む粒とが別々の層に含有された多層錠である。該多層錠は、好ましくは（１）インスリン抵抗性改善薬を含む粒を含有する層と（２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を含む粒を含有する層とからなる２層錠；およびこれら層の間に不活性な中間層を含む３層錠である。
また、本発明の固形製剤としては、前記２）に記載のカプセル剤も好ましい。該カプセル剤に充填される本発明の粒は、顆粒であることが好ましい。
【００２１】
本発明の固形製剤における本発明の粒の含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、例えば０．１〜１００重量部、好ましくは１〜１００重量部である。
本発明の固形製剤におけるインスリン抵抗性改善薬の含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜９９重量部、好ましくは０．１〜８０重量部である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬がピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）である場合、本発明の固形製剤におけるピオグリタゾンまたはその塩の含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜８０重量部、さらに好ましくは１〜５０重量部である。
本発明の固形製剤におけるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、例えば０．０１〜９９重量部、好ましくは０．１〜８０重量部である。
とりわけ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がアトルバスタチンもしくはその塩（好ましくはカルシウム塩）、プラバスタチンもしくはその塩（好ましくはナトリウム塩）、シンバスタチン、またはピタバスタチンもしくはその塩（好ましくはカルシウム塩）である場合、本発明の固形製剤におけるアトルバスタチンもしくはその塩、プラバスタチンもしくはその塩、シンバスタチン、またはピタバスタチンもしくはその塩の含量は、例えば本発明の固形製剤１００重量部に対して、好ましくは０．１〜８０重量部、さらに好ましくは１〜５０重量部である。
【００２２】
本発明の固形製剤は、毒性も低く、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、サル、ヒトなど）に対して、経口的あるいは非経口的に安全に投与することができる。
本発明の固形製剤は、例えば糖代謝異常、脂質代謝異常、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病等）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、（家族性）高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症等）、耐糖能不全［ＩＧＴ（Impaired  Glucose  Tolerance）］、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症等）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害等］、肥満、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、高血圧、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患等）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、代謝不全症候群（Dysmetabolic syndrome）、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌等）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患［例、アルツハイマー病、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎等］、内臓肥満症候群、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）などの予防・治療剤として有用である。
本発明の固形製剤は、上記した各種疾患の２次予防（例、心筋梗塞などの心血管イベントの２次予防）および進展抑制（例、耐糖能不全から糖尿病への進展抑制、糖尿病患者における動脈硬化進展抑制）にも有用である。
【００２３】
本発明の固形製剤の投与量は、該固形製剤に含まれるインスリン抵抗性改善薬およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としての有効量であればよい。
ここで、インスリン抵抗性改善薬の有効量は、例えば成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常０．０１〜５００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。
とりわけ、インスリン抵抗性改善薬が塩酸ピオグリタゾンである場合、塩酸ピオグリタゾンの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常７．５〜６０ｍｇ／日、好ましくは１５〜４５ｍｇ／日である。
また、インスリン抵抗性改善薬がマレイン酸ロシグリタゾンである場合、マレイン酸ロシグリタゾンの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１〜１２ｍｇ／日、好ましくは２〜８ｍｇ／日である。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の有効量は、例えば成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常０．０１〜５００ｍｇ／日、好ましくは０．１〜１００ｍｇ／日である。
とりわけ、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がアトルバスタチンカルシウムである場合、アトルバスタチンカルシウムの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１〜１００ｍｇ／日、好ましくは５〜８０ｍｇ／日である。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がプラバスタチンナトリウムである場合、プラバスタチンナトリウムの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１〜１００ｍｇ／日、好ましくは５〜５０ｍｇ／日である。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がシンバスタチンである場合、シンバスタチンの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常１〜１６０ｍｇ／日、好ましくは５〜８０ｍｇ／日である。
また、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬がピタバスタチンカルシウムである場合、ピタバスタチンカルシウムの有効量は、成人（体重６０ｋｇ）１人あたり、通常０．５〜１０ｍｇ／日、好ましくは１〜４ｍｇ／日である。
【００２４】
本発明の固形製剤において、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬との配合比は、投与対象，対象疾患，薬剤の組み合わせ等により、適宜選択することができる。例えばインスリン抵抗性改善薬１重量部に対し、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を通常０．０１〜１００重量部程度、好ましくは０．１〜１０重量部程度用いればよい。
【００２５】
本発明の固形製剤を用いることにより、インスリン抵抗性改善薬またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を単独で使用する場合と比べて、１）インスリン抵抗性改善薬および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の作用（例、糖尿病、高コレステロール血症などの予防および治療作用）の増強効果、２）インスリン抵抗性改善薬および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の投与量の低減効果、３）インスリン抵抗性改善薬および／またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の副作用（例、体重増加、横紋筋融解症、ミオパシー、肝機能障害、黄疸、過敏症）の低減効果などの優れた効果が得られる。
【００２６】
本発明の固形製剤は、インスリン抵抗性改善薬またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬に悪影響を及ぼさない併用薬剤と組み合わせて用いることができる。このような併用薬剤としては、例えば、「糖尿病治療薬（インスリン抵抗性改善薬を除く）」、「糖尿病合併症治療薬」、「抗肥満薬」、「降圧薬」、「抗血栓薬」、「高脂血症治療薬（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を除く）」、「利尿薬」などから選ばれる１種以上が挙げられる。
ここで、「糖尿病治療薬（インスリン抵抗性改善薬を除く）」としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等））、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤［例、フェンフォルミン、メトフォルミン、ブフォルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩）］、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＬＡＦ２３７等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（sodium-glucose cotransporter）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）等が挙げられる。
【００２７】
「糖尿病性合併症治療薬」としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ）、神経栄養因子産生・分泌促進剤［例、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−（３−（２−メチルフェノキシ）プロピル）オキサゾール）］、ＰＫＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム  ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＥＸＯ−２２６）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）が挙げられる。
「抗肥満薬」としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＳＢ−２２６５５２，ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−１９６０８５、ＡＺ−４０１４０）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）等が挙げられる。
【００２８】
「降圧薬」としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン  シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサンタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、ニカルジピン、アムロジピン、エホニジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L-27152、AL  0671、NIP-121）、クロニジン等が挙げられる。
「抗血栓薬」としては、例えばヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(dalteparin  sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）などが挙げられる。
「高脂血症治療薬（ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬を除く）」としては、例えばフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、ベクロブラート、ビニフィブラート、シプロフィブラート、クリノフィブラート、クロフィブラート、クロフィブリン酸、エトフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、ニコフィブラート、ピリフィブラート、ロニフィブラート、シムフィブラート、テオフィブラート）、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224に記載の化合物、例えば１−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe）、エフルシマイブ（Eflucimibe））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(nicomol)、ニセリトロール(niceritrol)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(soysterol)、ガンマオリザノール(γ−oryzanol)）などが挙げられる。
【００２９】
「利尿薬」としては、例えばキサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
【００３０】
本発明の固形製剤および併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。また、本発明の固形製剤および併用薬剤を、これらを含む単一の製剤として投与対象に投与してもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明の固形製剤と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば投与対象がヒトである場合、固形製剤１重量部に対し、併用薬剤を０．０１ないし１００重量部用いればよい。
このように、併用薬剤を用いることにより、１）本発明の固形製剤または併用薬剤の作用の増強効果（薬剤作用の相乗効果）、２）本発明の固形製剤または併用薬剤の投与量の低減効果（単独投与時と比較した場合の薬剤投与量の低減効果）、３）本発明の固形製剤または併用薬剤の副作用の低減効果などの優れた効果が得られる。
【００３１】
以下に、参考例、実施例および試験例を掲げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。
なお、以下の参考例および実施例において、ステアリン酸マグネシウムなどの各種添加剤としては、日本薬局方第14改正適合品を用いた。また、参考例および実施例中の％は、特記しない限り重量パーセントを示す。
【参考例１】
【００３２】
アトルバスタチンカルシウム含有混合末の製造
アトマイザー粉砕機（不二パウダル（株）、Ｋ−ＩＩ−１型，スクリーンサイズ２．０ｍｍφ）を用いて粉砕したアトルバスタチンカルシウム４３．４ｇと炭酸カルシウム（日東粉化（株））７５．２ｇ、結晶セルロース（商品名：ＰＨ１０１、旭化成（株））１３６．６ｇ、乳糖（メグレ社）５４．４ｇおよびクロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣ）１０．２ｇを流動造粒機（（株）パウレック、ＬＡＢ−１型）に仕込み、水１１６ｍＬにポリソルベート８０（商品名：レオドールＴＷ−０１２０，花王（株））１．３６ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達（株））６．８４ｇを加えて調製した溶液を噴霧し、造粒、乾燥を経て造粒物を得る。得られる造粒物３１１．６ｇにクロスカルメロースナトリウム９．７３ｇおよびステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株））１．６３ｇを加えて、混合末を得る。
【参考例２】
【００３３】
アトルバスタチンカルシウム含有混合末の製造
アトマイザー粉砕機（不二パウダル（株）、Ｋ−ＩＩ−１型，スクリーンサイズ２．０ｍｍφ）を用いて粉砕したアトルバスタチンカルシウム４３．４ｇに炭酸カルシウム７５．２ｇ、結晶セルロース１３６．６ｇ、乳糖５４．４ｇおよびクロスカルメロースナトリウム  １０．２ｇを流動造粒機（（株）パウレック、ＬＡＢ−１型）に仕込み、水１１６ｍＬにポリソルベート８０  １．３６ｇ、アスコルビン酸ナトリウム０．０７ｇおよびヒドロキシプロピルセルロース６．８４ｇを加えて調製した溶液を噴霧し、造粒、乾燥を経て造粒物を得る。得られる造粒物３１１．６ｇにクロスカルメロースナトリウム９．７３ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．６３ｇを加えて、混合末を得る。
【参考例３】
【００３４】
塩酸ピオグリタゾン含有混合末の製造
塩酸ピオグリタゾン１３２．２ｇ、乳糖３０５．４ｇおよびカルメロースカルシウム（五徳薬品（株））１４．４ｇを流動造粒機（（株）パウレック、ＬＡＢ−１型）に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース１２．０ｇに水１８８ｍＬを加えて調製した溶液を噴霧し、造粒、乾燥を経て造粒物を得る。得られる造粒物４４０．８ｇにカルメロースカルシウム１３．７ｇおよびステアリン酸マグネシウム１．５２ｇを加えて、混合末を得る。
【参考例４】
【００３５】
シンバスタチン含有混合末の製造
ブチルヒドロキシアニソール０．３％を含有するシンバスタチン５０．１ｇ、乳糖２９６．２５ｇ、結晶セルロース１００ｇおよびクエン酸６．２５ｇを流動造粒機（（株）パウレック、ＬＡＢ−１型）に仕込み、水２５０ｍＬにヒドロキシプロピルセルロース１５ｇを加えて調製した溶液を噴霧し、造粒、乾燥を経て造粒物４５０ｇを得た。同様の操作を繰り返して造粒物４５３ｇを得た。得られた造粒物９０３ｇにクロスポビドン（ＩＳＰ社）４８．２４ｇおよびステアリン酸マグネシウム１４．４８ｇを加えて混合末を得た。
【参考例５】
【００３６】
シンバスタチン含有混合末の製造
ブチルヒドロキシアニソール０．３％を含有するシンバスタチン６０．１２ｇ、乳糖４０９．５ｇ、アルファー化デンプン（日澱化学社）３０ｇおよびクエン酸７．５ｇを流動造粒機（（株）パウレック、ＬＡＢ−１型）に仕込み、３３％（ｖ／ｖ）エタノール１２５ｍＬにアルファー化デンプン３０ｇを分散した後、水３７５ｍＬを加えて調製した分散液を噴霧し、造粒、乾燥を経て造粒物５１８ｇを得た。同様の操作を繰り返して造粒物５２８ｇを得た。得られた造粒物１０４６ｇに結晶セルロース５８．４２ｇ、クロスポビドン４６．７４ｇおよびステアリン酸マグネシウム１７．５３ｇを加えて混合末を得た。
【参考例６】
【００３７】
塩酸ピオグリタゾン含有混合末の製造
塩酸ピオグリタゾン２０．５ｋｇ、乳糖４４．３１ｋｇおよびクロスカルメロースナトリウム４．４６４ｋｇを流動造粒機（（株）パウレック、ＦＤ−ＷＳＧ−６０型）に仕込み、ポリビニルピロリドンＫ３０（ＢＡＳＦ社）３．７３２ｋｇを水３３．５９Ｌに加えて調製した溶液からポリビニルピロリドンＫ３０として２．２３２ｋｇを噴霧し、造粒、乾燥を経て造粒物を得た。得られた造粒物１０００ｇにクロスカルメロースナトリウム３６．４２ｇおよびステアリン酸マグネシウム４．１６ｇを加えて、混合末を得た。
【実施例１】
【００３８】
カプセル剤の製造
参考例１の混合末８５ｇおよび参考例３の混合末１２０ｇをポリ袋中で混合し、得られる混合物を０号のゼラチンカプセルに２０５ｍｇを充填することにより、アトルバスタチン１０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有するカプセル剤を得る。
【実施例２】
【００３９】
カプセル剤の製造
０号のゼラチンカプセルに、参考例１の混合末８５ｍｇを充填し、ついで参考例３の混合末１２０ｍｇを充填することにより、アトルバスタチン１０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有するカプセル剤を得る。
【実施例３】
【００４０】
分包剤の製造
参考例１の混合末８５ｇおよび参考例３の混合末１２０ｇをポリ袋中で混合し、得られる混合物をセロファンとポリエチレンのラミネート袋に１包あたり２０５ｍｇ充填して、１包あたりアトルバスタチン１０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する分包剤を得る。
【実施例４】
【００４１】
積層錠の製造
参考例１の混合末８５ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、積層打錠機）により０．５ｋＮ／ｃｍ２  で圧縮した後、参考例３の混合末１２０ｍｇを加えて５ｋＮ／ｃｍ２で再度圧縮することにより積層錠を得る。コーティング機（（株）フロイント、ＨＣＴ−２０型）中に、この積層錠２０５ｇを入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ−５、信越化学（株））６２．２ｇ、酸化チタン（石原産業（株））１２．５ｇ、ポリエチレングリコール６０００（三洋化成（株））８．３２ｇ、黄色三二酸化鉄（Ａｎｓｔｅｄ）０．１２ｇ、水９６０ｇからなるフィルム用懸濁液を用いて、１錠当たり６ｍｇのコーティングを行い、１錠当たりアトルバスタチン１０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有するフィルム錠を得る。
【実施例５】
【００４２】
積層錠の製造
参考例２の混合末１７０ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、積層打錠機）により０．５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮した後、参考例３の混合末１２０ｍｇを加えて５ｋＮ／ｃｍ２で再度圧縮することにより積層錠を得る。コーティング機（（株）フロイント、ＨＣＴ−２０型）中に、この積層錠２０５ｇを入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ６２．２ｇ、酸化チタン１２．５ｇ、ポリエチレングリコール６０００  ８．３２ｇ、黄色三二酸化鉄０．１２ｇ、水９６０ｇからなるフィルム用懸濁液を用いて、１錠当たり９ｍｇのコーティングを行い、１錠当たりアトルバスタチン２０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有するフィルム錠を得る。
【実施例６】
【００４３】
有核錠の製造
参考例１の混合末８５ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、有核錠剤機）により５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮し、錠剤を得る。この錠剤を内核とし、参考例３の混合末１８０ｍｇを外層として５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮することにより、１錠当たりアトルバスタチン１０ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する有核錠を得る。
【実施例７】
【００４４】
カプセル剤の製造
０号のゼラチンカプセルに、参考例５の混合末２００ｍｇを充填し、ついで参考例６の混合末１２０ｍｇを充填することにより、シンバスタチン２０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有するカプセル剤を得た。
【実施例８】
【００４５】
積層錠の製造
参考例４の混合末４００ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、積層打錠機）により０．５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮した後、参考例６の混合末１８０ｍｇを加えて１２ｋＮ／ｃｍ２で再度圧縮することにより、１錠当たりシンバスタチン４０ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する積層錠を得た。
【実施例９】
【００４６】
積層錠の製造
参考例５の混合末４００ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、積層打錠機）により０．５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮した後、参考例６の混合末１８０ｍｇを加えて１３ｋＮ／ｃｍ２で再度圧縮することにより、１錠当たりシンバスタチン４０ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有する積層錠を得た。
【実施例１０】
【００４７】
フィルム錠の製造
実施例９で得た積層錠１４０ｇをコーティング機（（株）フロイント、ＨＣＴ−２０型）中に入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１４９．２ｇ、酸化チタン２０ｇ、ポリエチレングリコール６０００  ３０ｇ、三二酸化鉄０．８ｇ、水２０００ｇからなるフィルム用懸濁液を用いて、１錠当たり１７．４ｍｇのコーティングを行い、１錠当たりシンバスタチン４０ｍｇおよびピオグリタゾン４５ｍｇを含有するフィルム錠を得た。
【実施例１１】
【００４８】
参考例４の混合末２００ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、積層打錠機）により０．５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮した後、参考例６の混合末１２０ｍｇを加えて１２ｋＮ／ｃｍ２で再度圧縮することにより、１錠当たりシンバスタチン２０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する積層錠を得る。
【実施例１２】
【００４９】
参考例４の混合末４００ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、積層打錠機）により０．５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮した後、参考例６の混合末１２０ｍｇを加えて１２ｋＮ／ｃｍ２で再度圧縮することにより、１錠当たりシンバスタチン４０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する積層錠を得る。
【実施例１３】
【００５０】
参考例５の混合末２００ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、積層打錠機）により０．５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮した後、参考例６の混合末  １２０ｍｇを加えて１３ｋＮ／ｃｍ２で再度圧縮することにより、１錠当たりシンバスタチン２０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する積層錠を得る。
【実施例１４】
【００５１】
参考例５の混合末４００ｍｇを打錠機（（株）菊水製作所、積層打錠機）により０．５ｋＮ／ｃｍ２で圧縮した後、参考例６の混合末１２０ｍｇを加えて１３ｋＮ／ｃｍ２で再度圧縮することにより、１錠当たりシンバスタチン４０ｍｇおよびピオグリタゾン３０ｍｇを含有する積層錠を得る。
【試験例１】
【００５２】
実施例９で得られた積層錠からのシンバスタチンおよびピオグリタゾンの溶出試験をパドル法（５０回転）で行った。シンバスタチンの溶出液として０．５％ドデシル硫酸ナトリウムを含有する１０ｍＭリン酸緩衝液（３７℃、ｐＨ７．０）を、ピオグリタゾンの溶出液として０．３Ｍ塩化カリウム・塩酸緩衝液（３７℃、ｐＨ２．０）をそれぞれ用いた。得られた結果を表１に示す。
【表１】
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表１に示したように、本発明の固形製剤は、インスリン抵抗性改善薬（ピオグリタゾン）およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（シンバスタチン）の溶出性に優れる。
【産業上の利用可能性】
【００５３】
本発明によれば、インスリン抵抗性改善薬とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とを含有し、これらの薬剤の安定性が損なわれない固形製剤が得られる。
また、本発明によれば、インスリン抵抗性改善薬およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の溶出性に優れた固形製剤が得られる。