(57)【要約】【課題】  強い抗真菌活性を有し、ヒトおよび動物の真菌性疾患の予防、治療に有用な化合物を提供すること。【解決手段】  一般式【化１】2005097298.tif 000063「式中、Ｒ1およびＲ1aは、同一または異なって保護または置換されていてもよいアミジノ基を；Ｒ2およびＲ2aは、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子ならびに置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる一つ以上の基を；ＸおよびＺは、同一または異なって置換されていてもよいＣ2-6アルキレン基を；Ｙは、二価の含窒素複素環式残基または二価のアニリン残基をそれぞれ示す。」で表されるアリールアミジン誘導体またはその塩は、抗真菌剤として有用である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2005097298.tif 000061
「式中、Ｒ1およびＲ1aは、同一または異なって保護または置換されていてもよいアミジノ基を；Ｒ2およびＲ2aは、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子ならびに置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる一つ以上の基を；ＸおよびＺは、同一または異なって置換されていてもよいＣ2-6アルキレン基を；Ｙは、二価の含窒素複素環式残基または二価のアニリン残基をそれぞれ示す。」で表されるアリールアミジン誘導体またはその塩。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ1aが、同一または異なって保護されていてもよいアミジノ基；Ｒ2およびＲ2aが、同一または異なって水素原子またはハロゲン原子；ＸおよびＺが、同一または異なってＣ2-6アルキレン基；Ｙが、二価の含窒素複素架橋環、複素環式スピロ、環状アミンまたはアニリン残基である請求項１記載のアリールアミジン誘導体またはその塩。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ1aが、アミジノ基；Ｒ2およびＲ2aが、水素原子；ＸおよびＺが、同一または異なってＣ2-4アルキレン基；Ｙが、式
【化２】
2005097298.tif 000062
である請求項１または２記載のアリールアミジン誘導体またはその塩。
【請求項４】
請求項１〜３記載のアリールアミジン誘導体またはその塩を含有する抗真菌剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗真菌活性を有する新規なアリールアミジン誘導体またはその塩に関する。また、それらを有効成分とする抗真菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
侵襲性カンジダ症などの重篤な深在性真菌症は、しばしば致死的疾患となる。本来、カンジダなどの真菌に対する宿主生体側の主要な防御機構は、好中球による非特異免疫によると考えられており、この防御機構が正常に機能している場合には真菌に感染する危険性は少ない。しかしながら、近年、生体の免疫機能の低下をもたらす悪性腫瘍（特に、急性白血病、悪性リンパ腫などの造血器系悪性腫瘍）およびエイズなどの基礎疾患を有する患者数の増加、制癌剤・免疫抑制剤などの繁用、抗菌抗生物質・ステロイドホルモンの多用、長期にわたる中心静脈栄養および静脈カテーテルの使用などにより深在性真菌症に罹患する危険が増大している（非特許文献１）。
【０００３】
深在性真菌症の治療を適用とした薬剤は、抗細菌剤と比較してはるかに少なく、アムホテリシンＢ、フルシトシン、ミコナゾール、フルコナゾール、イトラコナゾールおよびミカファンギンの６種類にすぎない。
アムホテリシンＢは、真菌に対する殺菌作用が非常に強い反面、腎毒性などの強い副作用の問題があり、臨床使用には制約がある。また、フルシトシンは連用により早期に耐性化するなどの問題があるため、現在では単独で使用されることは稀である。ミカファンギンはクリプトコッカス属に対する活性が弱い。その他の薬剤は、その構造的特徴から、いずれもアゾール系抗真菌剤と総称され、その真菌に対する殺菌作用は、アムホテリシンＢのそれに比べて一般に劣る傾向にあるが、有効性と安全性の兼ね合いから、現在、最も多用されている（非特許文献２）。
【０００４】
近年、フルコナゾールの反復投与を受けたエイズ患者の口腔咽頭カンジダ症病巣からフルコナゾール耐性カンジダ・アルビカンス（C.albicans）が30％以上と高頻度に検出されるようになり、しかも耐性株の多くはイトラコナゾールおよびそのほかのアゾール系薬剤にも交叉耐性を示す。さらに慢性粘膜皮膚カンジダ症または深在性カンジダ症を発症した非エイズ患者についても耐性株の分離が報告されている（非特許文献３）。
このようにごく少数に限られる薬剤のいずれかに耐性の問題が起こるならば、増加の一途を辿っている深在性真菌症患者のマネジメントに深刻な影響を与えることは必至である（非特許文献４）。
【０００５】
【非特許文献１】臨床と微生物、第17巻、第265頁、1990年
【非特許文献２】臨床と微生物、第21巻、第277頁、1994年
【非特許文献３】臨床と微生物、第28巻、第57頁、2001年
【非特許文献４】臨床と微生物、第28巻、第51頁、2001年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そのため、既存の薬剤とは作用機作が異なり、アゾール系薬剤の耐性真菌にも効果があり、副作用が少ない抗真菌剤が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、アリール環にアミジノ基を導入した一般式［１］
【化１】
2005097298.tif 000002
「式中、Ｒ1およびＲ1aは、同一または異なって保護または置換されていてもよいアミジノ基を；Ｒ2およびＲ2aは、同一または異なって水素原子、ハロゲン原子ならびに置換されていてもよいアルキル、シクロアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる一つ以上の基を；ＸおよびＺは、同一または異なって置換されていてもよいＣ2-6アルキレン基を；Ｙは、二価の含窒素複素環式残基または二価のアニリン残基をそれぞれ示す。」で表される新規なアリールアミジン誘導体またはその塩が優れた抗真菌活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００８】
一般式［１］のアリールアミジン誘導体またはその塩は、高い安全性を有し、優れた体内動態を示すことから抗真菌剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明化合物について詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキル基を；アミノ低級アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノイソプロピルおよびアミノブチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のアミノＣ1-6アルキル基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルコキシ基を；低級アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペンチルオキシおよびイソペンチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルコキシ基を；低級アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、アミレンおよびへキシレンなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキレン基を；Ｃ2-6アルキレン基とは、たとえば、エチレン、プロピレン、ブチレン、アミレンおよびへキシレンなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2-6アルキレン基を；Ｃ2-4アルキレン基とは、たとえば、エチレン、プロピレンおよびブチレンなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ2-4アルキレン基を；低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のモノまたはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基を；低級アルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシカルボニル基を；アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチル、イソバレリルおよびプロピオニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ2-12アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルアルキルカルボニル基、ベンゾイルおよびナフトイルなどのアロイル基ならびにニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルおよびフロイル基などの複素環式カルボニル基などの基を；アリール基とは、フェニルおよびナフチルなどの芳香族性の環状の基を；複素環式基とは、たとえば、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリル、キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キヌクリジニル、キナゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニルおよびインダゾリル基などの該環を形成する異項原子として１つ以上の窒素原子を含み、さらに１つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の含窒素複素環式基、ならびにフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリニル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、２,３−ジヒドロベンゾピロリル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１−チアナフチル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［２,３−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリル基などの該環を形成する異項原子として１つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つ以上の異項原子を含有する５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルおよびペンテニルなどの直鎖状および分枝鎖状のＣ2-6アルケニル基を；低級アルキルスルホニルカルバモイル基とは、たとえば、メチルスルホニルカルバモイル、エチルスルホニルカルバモイル、プロピルスルホニルカルバモイル、イソプロピルスルホニルカルバモイル、ブチルスルホニルカルバモイル、イソブチルスルホニルカルバモイル、s-ブチルスルホニルカルバモイル、t-ブチルスルホニルカルバモイルおよびペンチルスルホニルカルバモイルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキルスルホニルカルバモイル基を；低級アルキルカルバモイル基とは、たとえば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルおよびメチルエチルカルバモイルなどのモノまたはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基を；脱離基とは、ハロゲン原子、メタンスルホニルオキシおよびトリフルオロメタンスルホニルオキシなどのアルキルスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシおよびベンゼンスルホニルオキシなどのアリールスルホニルオキシ基ならびにアセチルオキシおよびトリフルオロアセチルオキシなどのアシルオキシ基などの基をそれぞれ意味する。
【００１０】
二価の含窒素複素環式残基とは、たとえば、置換されていてもよい二価の含窒素複素架橋環、複素環式スピロ、環状アミン残基などの窒素原子を含有する二価の複素環式基の残基であり、環を介してまたはその側鎖の保護または置換されていてもよいアミノまたはアミノ低級アルキル基の窒素原子を介して結合する残基を意味する。
【００１１】
環状アミン残基とは、飽和の環状アミンおよび不飽和の環状アミン残基のいずれでもよく、また、当該環内にさらに１つまたはそれ以上の窒素原子、酸素原子、硫黄原子などの異種原子およびカルボニル炭素を含んでいてもよく、側鎖を有していてもよく、さらに単環であっても二または三環性であってもよい。たとえば、アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、ピロール、ジヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロアゼピン、ペルヒドロアゼピン、イミダゾール、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、１,４−ジヒドロピラジン、１,２−ジヒドロピリミジン、ペルヒドロピラジン、ホモピペラジン、１,２,４−トリアゾール、１,２,３−トリアゾール、１,２−ジヒドロ−１,２,４−トリアジンおよびペルヒドロ−Ｓ−トリアジンなどの窒素原子のみを有する飽和または不飽和の単環式３−７員の環状アミン残基；オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、モルホリン、１,３−オキサゾリジン、チアゾリジン、イソチアゾリジン、チオモルホリン、ホモチオモルホリンおよび１,２,４−チアジアゾリンなどの窒素原子以外のヘテロ原子を有する単環式３−７員の環状アミン残基；イソインドリン、インドリン、イソキノリン、１Ｈ−インダゾール、プリン、テトラヒドロキノリン、３,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン、２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン、５−オキサ−２,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノナン、２,５,８−トリアザビシクロ［４.３.０］ノナン、３,７−ジアザビシクロ［３.３.０］オクタン、３−アザビシクロ［３.３.０］オクタン、３,７−ジアザビシクロ［３.３.０］オクテン、３,８−ジアザビシクロ［４.３.０］ノネンなどの二環式環状アミンの残基などが挙げられる。
複素環式スピロ残基とは、５−アザスピロ［２.４］ヘプタン、２,７−ジアザスピロ［４.４］ノナン、２,８−ジアザスピロ［４.５］デカンおよび３,９−ジアザスピロ［５.５］ウンデカンなどの５−１２員の複素環式スピロ化合物の残基が挙げられる。
含窒素複素架橋環残基とは、２,５−ジアザビシクロ［２.２.１］ヘプタン、２,５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタンおよび７−アザビシクロ［２.２.１］ヘプタンなどの架橋式の５−１２員の含窒素複素架橋環化合物の残基などが挙げられる。
【００１２】
二価の含窒素複素環式残基とは、より具体的には、たとえば、一般式
【化２】
2005097298.tif 000003
「式中、Ｒ3、Ｒ3aは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、アミノ保護基を；Ｒ4は、水素原子、置換されていてもよいアルキル基およびシクロアルキル基を示す。」
などで表される単環式３−７員の環状アミン残基；一般式
【化３】
2005097298.tif 000004
「式中、Ｒ3およびＲ4は、前記と同様の意味を示す。」
などで表される飽和または不飽和の二環式３−７員の環状アミン残基；式、
【化４】
2005097298.tif 000005
などの架橋式の５−１２員の含窒素複素架橋環残基；式
【化５】
2005097298.tif 000006
などで表される５−１２員の複素環式スピロ残基；一般式、
【化６】
2005097298.tif 000007
「式中、Ｒ3、Ｒ3aおよびＲ4は、前記と同様の意味を示す。」
などで表される環状アミン環の側鎖のアミノ基またはアルキルアミノ基の窒素原子を介して結合する窒素原子以外にヘテロ原子を有していてもよい飽和または不飽和の単環式３−７員の環状アミン残基などを意味する。
【００１３】
二価のアニリン残基とは、一方がアミノ基の窒素原子を介し、他方がフェニル環を介して結合する置換されていてもよい二価のアニリンの残基であり、より具体的には、たとえば、一般式
【化７】
2005097298.tif 000008
「式中、Ｒ3およびＲ4は、前記と同様の意味を示す。」
などで表される残基などを意味する。
【００１４】
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用しうるすべての基を含み、たとえば、（モノ、ジ、トリ）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フタロイル、スクシニルおよびＮ末端が保護されていてもよいアミノ酸残基などのアシル基（アミノ酸としては、たとえば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどが挙げられる。）；メトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル、t-ペンチルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルおよび１−アダマンチルオキシカルボニルなどのアルキルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニルなどのアルアルキルオキシカルボニル基；フェニルオキシカルボニル、４−フルオロフェニルオキシカルボニル、４−メトキシフェニルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニルおよび２−フルフリルオキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどのアルコキシアルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジアルキルアミノアルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアルアルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリールもしくはジアルアルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；トリメチルシリル基などの置換シリル基などが挙げられる。
【００１５】
アミジノ基の保護基としては、通常のアミジノ基の保護基として使用しうるすべての基を含み、たとえば、アシル基；アルキルオキシカルボニル基；アルアルキルオキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アルアルキル基；アルコキシアルキル基；アリールチオ基；アルキルスルホニル基；アリールスルホニル基；シクロペンチルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニルなどのシクロアルキルオキシカルボニル基；エチルチオカルボニルなどのアルキルチオカルボニル基を；ジアルキルアミノアルキリデン基；アルアルキリデン基；含窒素複素環式アルキリデン基；シクロアルキリデン基；含酸素複素環式アルキル基；置換シリル基などが挙げられる。
【００１６】
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用しうるすべての基を含み、たとえば、アシル基；アルキルオキシカルボニル基；アルアルキルオキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アルキル基；アリルなどのアルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどのアルコキシアルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアルアルコキシアルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオアルキル基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニル基などのアルキルスルホニル基もしくはアリールスルホニル基；ならびにトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基およびt-ブチルメトキシフェニルシリル基などの置換シリル基などが挙げられる。
【００１７】
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、アルキル基；アリール基；アルアルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシルアルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノアルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどのアルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式アルキル基；シクロアルキル基；アルコキシアルキル基；アルアルコキシアルキル基；低級アルキルチオアルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオアルキル基；アルケニル基；ならびにトリメチルシリル基などの置換シリル基などが挙げられる。
【００１８】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常、知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などを挙げることができる。また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。さらに、上記、塩の中で一般式［１］の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００１９】
Ｒ1およびＲ1aの各置換基は、さらに、保護されていてもよいヒドロキシル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルキルオキシカルボニル基およびアリール基などから選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ4、Ｘ、ＹおよびＺの各基は、さらに、ニトロ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイルおよび低級アルキルアミノ基、アシル基、アリール基、複素環式基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルスルホニルカルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシ基ならびに低級アルキルオキシカルボニル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００２０】
上記の各置換基における置換基は、さらに各置換基の置換基として例示した基によって置換されていてもよい。
また、各置換基の置換基における複素環式基は、さらに、ケト基によって置換されていてもよい。
【００２１】
本発明化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ1が、保護されていてもよいアミジノ基である化合物が好ましく、アミジノ基である化合物がより好ましい。
Ｒ1aが、保護されていてもよいアミジノ基である化合物が好ましく、アミジノ基である化合物がより好ましい。
Ｒ2が、水素原子またはハロゲン原子である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
Ｒ2aが、水素原子またはハロゲン原子である化合物が好ましく、水素原子である化合物がより好ましい。
Ｘが、Ｃ2-6アルキレン基である化合物が好ましく、Ｃ2-4アルキレン基である化合物がより好ましい。
Ｚが、Ｃ2-6アルキレン基である化合物が好ましく、Ｃ2-4アルキレン基である化合物がより好ましい。
【００２２】
Ｙが、二価の含窒素複素架橋環残基、二価のアニリン残基、二価の複素環式スピロ残基、二価の単環式３−７員の環状アミン残基および環状アミン環の側鎖のアミノ基またはアルキルアミノ基の窒素原子を介して結合する窒素原子以外に酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を有していてもよい飽和単環式３−７員の環状アミン残基である化合物が好ましく、さらに一般式
【化８】
2005097298.tif 000009
「式中、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ前記と同様の意味を示す。」で表される単環式５または６員環の環状アミン残基；一般式、 
【化９】
2005097298.tif 000010
「式中、Ｒ3、Ｒ3aおよびＲ4は、それぞれ前記と同様の意味を示す。」で表される環の側鎖のアルキルアミノ基の窒素原子を介して結合するピペラジンまたはモルホリン残基；式、
【化１０】
2005097298.tif 000011
；または一般式、
【化１１】
2005097298.tif 000012
「式中、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ前記と同様の意味を示す。」で表されるアニリン残基である化合物が好ましく、よりさらに、式、
【化１２】
2005097298.tif 000013
である化合物が好ましい。
【００２３】
本発明化合物中、代表的化合物としては、たとえば、以下の表１〜５に記載の化合物が挙げられる。
【００２４】
【表１】
2005097298.tif 000014
【００２５】
【表２】
2005097298.tif 000015
【００２６】
【表３】
2005097298.tif 000016
【００２７】
【表４】
2005097298.tif 000017
【００２８】
【表５】
2005097298.tif 000018
【００２９】
また、一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【００３０】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明の一般式［１］の化合物は、自体公知の方法を組合せることにより製造できるが、たとえば、以下に示す製造法により製造することができる。
［製造法１］
2005097298.tif 000019
「式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ前記と同様の意味を；Ｌ1およびＬ2は、脱離基を；Ｒaは、ヒドロキシル基の保護基を示す。」
【００３１】
（１−ａ）
一般式［４］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［２］の化合物を一般式［３］の化合物と反応させた後、脱保護することにより製造することができる。
これらの反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、２−プロパノールおよび２−メチル−２−プロパノールなどのアルコール類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミドおよび１−メチル−２−ピロリドンなどのアミド類；塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
この反応で所望により使用される塩基として、たとえば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムt-ブトキシドおよびナトリウムt-ブトキシドなどの金属アルコキシド類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウムおよび水素化カリウムなどの無機塩基；トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよびピリジンなどの有機塩基が挙げられ、塩基の使用量は、一般式［２］の化合物に対し、等モル以上であればよく、好ましくは、１〜３倍モルであればよい。
この反応に用いられる一般式［３］の化合物の使用量は、一般式［２］の化合物に対して等モル以上であればよく、好ましくは、１〜５倍モルである。
この反応は、0〜200℃、好ましくは、0〜150℃で1分間〜2日間実施すればよい。
また、Ｒaで示されるヒドロキシル基の保護基の除去は、公知の方法で行えばよい。
【００３２】
（１−ｂ）
一般式［６］の化合物は、製造法１−ａに準じて、一般式［４］の化合物を一般式［５］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００３３】
（１−ｃ）
一般式［１］の化合物は、一般式［６］の化合物をアミジノ化することにより製造することができる。
【００３４】
アミジノ化は、国際公開番号WO96/16947；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、第36巻、第1811〜1819頁、1993年；ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、第64巻、第12〜13頁、1999年およびジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J. Am. Chem. Soc.）、第107巻、第2743〜2748頁、1985年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
より具体的には、たとえば、ベンゾニトリル誘導体からベンズイミドエステル誘導体を経由しベンズアミジン誘導体とする方法（Pinner法）が挙げられる。
（１−ｃ−１）
ベンズイミドエステル誘導体は、酸の存在下、ベンゾニトリル誘導体を、たとえば、アルコール類と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用されるアルコール類は、溶媒として使用してもよく、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールなどのアルコール類が挙げられる。また、たとえば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルなどのエーテル類；アセトンおよび２−ブタノンなどのケトン類；並びに塩化メチレン、クロロホルム、１,２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類など反応に悪影響を及ぼさない溶媒を混合して使用してもよい。
この反応に使用される酸としては、塩化水素、臭化水素酸、過塩素酸、p-トルエンスルホン酸およびメタンスルホン酸などが挙げられ、その使用量は、ベンゾニトリル誘導体に対して1〜200倍モル、好ましくは、5〜100倍モルであればよい。
この反応において、アルコール類の使用量は、ベンゾニトリル誘導体に対し1〜1000倍モル、好ましくは、10〜100倍モルであればよい。
この反応は、通常、−30〜150℃、好ましくは、10〜50℃で30分間〜24時間実施すればよい。
（１−ｃ−２）
ベンズアミジン誘導体は、ベンズイミドエステル誘導体を塩基の存在下または不存在下、アンモニア、アミンまたはその塩と反応させることにより製造することができる。
この反応に使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない溶媒であればよく、たとえば、メタノール、エタノール、2-プロパノールおよび2-メチル-2-プロパノールなどのアルコール類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびエチレングリコールモノメチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類が挙げられ、これらは混合して使用してもよい。
アミンまたはその塩としては、たとえば、塩化アンモニウム、臭化アンモニウムおよび酢酸アンモニウムなどが挙げられる。
また、アミンとしては、たとえば、メチルアミン、エチルアミン、アリルアミンおよびメトキシアミンなどの脂肪族アミン；ヒドロキシルアミンが挙げられ、それらの使用量は、ベンズイミドエステル誘導体またはその塩に対して、1〜100倍モル、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、通常、0〜150℃、好ましくは、20〜120℃で1分間〜24時間実施すればよい。
【００３５】
別途、アミドキシムまたはその類縁体を経由する際は、テトラヘドロン（Tetrahedron）、第51巻、第12047〜12068頁、1995年；シンセティック・コミュニケーション（Synthetic Communication）、第26巻、第4351〜4367頁、1996年；ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、第43巻、第4063〜4070頁、2000年；同第44巻、第1217〜1230頁、2001年；ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン（Chem. Pharm. Bull.）、第49巻、第268〜277頁、2001年などに記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
【００３６】
一般式［３］の化合物は、たとえば、2,5-ピロリジンジカルボン酸ジエチル、2,3-ピロリジンジカルボン酸ジエチル［リービッヒ・アンナーレン・ヘミー（Liebigs. Ann. Chem.）、第1117〜1119頁、1987年］、2,4-ピロリジンジカルボン酸ジエチル［テトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、第22巻、第29号、第2727〜2730頁、1981年］、3,4-ピロリジンジカルボン酸ジエチル［ケミカル・アンド・ファーマシューティカル・ブレチン（Chem. Pharm. Bull.）、第33巻、第7号、第2762〜2766頁、1985年］、2,3-ピペリジンジカルボン酸ジエチル［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、第39巻、第2178〜2187頁、1996年］、2,4-ピペリジンジカルボン酸ジエチル（米国特許第5,610,165号）、2,5-ピペリジンジカルボン酸ジエチル［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（J. Am. Chem. Soc）、第97巻、第1号、第159〜167頁、1975年］、2,5-ピペラジンジカルボン酸ジメチル［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（J. Med. Chem.）、第28巻、第1228〜1234頁、1985年］、3,5-ピペリジンジカルボン酸ジエチル［バイオオーガニック＆メディシナル・ケミストリー・レターズ（Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters）、第10巻、第12号、第1381〜1384頁、2000年］、3,4-ピリジンジカルボン酸ジエチル、2,3-ピラジンジカルボン酸ジエチル［シンレット（SYNLETT）、第734〜736頁、1996年］、2,6-ピリジンジメタノールなどを原料にして、公知の方法を組み合わせることにより合成することができる。
【００３７】
［製造法２］
2005097298.tif 000020
「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ前記と同様の意味を示す。」
【００３８】
（２−ａ）
一般式［６ａ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［２］の化合物を一般式［７］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法１−ａに準じて行えばよい。また、一般式［２］の化合物の使用量は、一般式［７］の化合物に対して２モル以上であればよく、好ましくは、２〜５倍モルである。
【００３９】
（２−ｂ）
一般式［１ａ］の化合物は、一般式［６ａ］の化合物をアミジノ化することにより製造することができる。アミジノ化は、製造法１−ｃに準じて行えばよい。
一般式［７］の化合物には、たとえば、3-[5-(3-ヒドロキシプロピル)-2-ピロリジニル]-1-プロパノール［ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org. Chem.）、第63巻、第6016〜6020頁、1998年］が挙げられる。
【００４０】
［製造法３］
2005097298.tif 000021
「式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒa、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｌ1およびＬ2は、それぞれ前記と同様の意味を示す。」
【００４１】
（３−ａ）
一般式［４］の化合物は、製造法１−ａに準じて、一般式［９］の化合物を一般式［８］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００４２】
（３−ｂ）
一般式［１０］の化合物は、一般式［４］の化合物から製造することができる。
この反応は、たとえば、「新実験化学講座１４、有機化合物の合成と反応I」日本化学会編集（丸善株式会社）、第361〜369頁に記載の方法またはそれに準じた方法で行えばよい。
【００４３】
（３−ｃ）
一般式［６］の化合物は、製造法１−ａに準じて、一般式［９ａ］の化合物を一般式［１０］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００４４】
（３−ｄ）
一般式［１］の化合物は、一般式［６］の化合物をアミジノ化することにより製造することができる。アミジノ化は、製造法１−ｃに準じて行えばよい。
【００４５】
［製造法４］
2005097298.tif 000022
「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、Ｌ2、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ前記と同様の意味を示す。」
【００４６】
（４−ａ）
一般式［６ａ］の化合物は、塩基の存在下または不存在下、一般式［９］の化合物を一般式［１１］の化合物と反応させることにより製造することができる。
この反応は、製造法１−ａに準じて行えばよい。また、一般式［９］の化合物の使用量は、一般式［１１］の化合物に対して２モル以上であればよく、好ましくは、２〜５倍モルである。
【００４７】
（４−ｂ）
一般式［１ａ］の化合物は、一般式［６ａ］の化合物をアミジノ化することにより製造することができる。アミジノ化は、製造法１−ｃに準じて行えばよい。
【００４８】
［製造法５］
2005097298.tif 000023
「式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｌ1、Ｌ2、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ前記と同様の意味を；Ｒbは、アミノ基の保護基を示す。」
【００４９】
（５−ａ）
一般式［１４］の化合物は、製造法１−ａに準じて、塩基の存在下または不存在下、一般式［１２］の化合物を一般式［１３］の化合物と反応させた後、脱保護することにより製造することができる。
【００５０】
（５−ｂ）
一般式［１］の化合物は、製造法１−ａに準じて、一般式［１４］の化合物を一般式［１５］の化合物と反応させることにより製造することができる。
一般式［１３］の化合物は、たとえば、2-アミノメチル-4-ベンジルオキシカルボニルモルホリン（国際公開番号WO01/00214号）、8-ベンジル-2,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン（特開2003−48890号）などが挙げられる。
【００５１】
［製造法６］
2005097298.tif 000024
「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、ＹおよびＬ1は、それぞれ前記と同様の意味を示す。」
【００５２】
（６−ａ）
一般式［１ｂ］の化合物は、製造法１−ａに準じて、一般式［１２］の化合物を一般式［１６］の化合物と反応させることにより製造することができる。
一般式［１２］の化合物の使用量は、一般式［１６］の化合物に対して２モル以上あればよく、好ましくは、２〜５倍モルである。
一般式［１６］の化合物は、たとえば、(1S,4S)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール（欧州特許公開424850号）、2-オキサ-5,8-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン（特開2003−48890号）、3,9-ジアザスピロ[5.5]ウンデカン［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.)、第8巻、第62〜73頁、1965年およびジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー(J. Heterocyclic Chemistry)、第1巻、第３号、第125〜127頁、1964年］、2,7-ジアザスピロ[4.4]ノナン［ジャーナル・オブ・オーガニツク・ケミストリー(J. Org. Chem.)、第46巻、第2757〜2764頁、1981年およびジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.)、第33巻、第2270〜2275頁、1990年］などが挙げられる。
【００５３】
［製造法７］
2005097298.tif 000025
「式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒb、Ｌ1、Ｌ2、Ｘ、ＹおよびＺは、それぞれ前記と同様の意味を示す。」
【００５４】
（７−ａ）
一般式［１８］の化合物は、製造法１−ａに準じて、一般式［１７］の化合物を一般式［１３］の化合物と反応させた後、脱保護することにより製造することができる。
【００５５】
（７−ｂ）
一般式［６］の化合物は、製造法１−ａに準じて、一般式［１８］の化合物を一般式［１９］の化合物と反応させることにより製造することができる。
【００５６】
（７−ｃ）
一般式［１］の化合物は、製造法１−ｃに準じて、一般式［６］の化合物をアミジノ化することにより製造することができる。
【００５７】
［製造法８］
2005097298.tif 000026
「式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｌ1、ＸおよびＹは、それぞれ前記と同様の意味を示す。」
【００５８】
（８−ａ）
一般式［６ｂ］の化合物は、製造法１−ａに準じて、一般式［１７］の化合物を一般式［１６］の化合物と反応させることにより製造することができる。
一般式［１７］の化合物の使用量は、一般式［１６］の化合物に対して２モル以上あればよく、好ましくは、２〜５倍モルである。
【００５９】
（８−ｂ）
一般式［１ｂ］の化合物は、一般式［６ｂ］の化合物を製造法１−ｃに準じて、アミジノ化することにより製造することができる。
【００６０】
上記した製造法１〜８における各々の化合物は、それらの塩を使用することもでき、その塩としては、一般式［１］の化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。
上記した製造法１〜８において得られた各々の製造中間体は、単離せずにつぎの反応に使用することもできる。
上記した製造法１〜８における各々の化合物において、官能基、たとえば、アミノ基、環状アミン残基、ヒドロキシル基、ホルミル基またはカルボキシル基などを有する化合物は、必要に応じ、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱保護することもできる。
【００６１】
このようにして得られた一般式［１］、［１ａ］および［１ｂ］の化合物またはそれらの塩は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組合わせることによって他の一般式［１］、［１ａ］および［１ｂ］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００６２】
また、上記した製造法における化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００６３】
つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。
試験例１  抗真菌作用
抗真菌活性の測定にはNational Committee for Clinical Laboratory Standards（NCCLS）の標準法M27-Aを参考にし、微量液体希釈法により50％発育阻止濃度（IC50）を測定した。感受性測定培地には、RPMI1640に３−（Ｎ−モルホリノ）プロパンスルホン酸（ＭＯＰＳ、終濃度0.165M）を加えて緩衝液とし、1mol/L水酸化ナトリウムを添加してpH7.0に調整したものを用いた。35℃で一夜培養したカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）TIMM1623を培地に懸濁後、1×104cells/mLになるよう測定培地で希釈し、接種菌液とした。96穴マイクロプレート（平底：岩城硝子社製）に培地175μL、被験薬5μL（発育コントロールウェルには、薬剤希釈溶媒）、菌液20μLを加え、ミキサーで撹拌した後、ウェルリーダーSME3400（サイニクス社製）を用い、波長630nmにおける初発濁度を測定した。35℃で培養し、48時間後に同様に終末濁度を測定した。薬剤の希釈系列において、終末濁度から初発濁度を引いた値のうちで、発育コントロールの終末濁度から初発濁度を引いた値の50％値（IC50計算値）と同等またはそれ以下の濁度を示す被験薬濃度で最も低い薬剤濃度の値をIC50とした。各菌株に対するIC50値の結果を表５に示す。
【００６４】
【表６】
2005097298.tif 000027
【００６５】
試験例２  カンジダ・アルビカンスによるマウス全身感染に対する治療効果
カンジダ・アルビカンスTIMM1623をサブロー寒天平板培地（栄研化学社製）上、35℃で一夜培養した菌体を滅菌生理食塩液に懸濁し、1.5×105cells/mL相当の感染用菌液を調製した。この菌液を一群5匹のICR系雄性マウス（4週齢）の尾静脈に0.2mL接種した。なお、マウスを易感染状態にするためにシクロホスファミドを感染4日前に200mg/kgおよび1日後に100mg/kgに腹腔内に投与した。滅菌生理食塩液で0.1mg/mLの濃度に調製した被験化合物溶液0.2mLを感染2時間後に1回、翌日より1日1回6日間、計7回背部皮下に投与した。対照群のマウスには、同量の滅菌生理食塩液を投与し、感染28日目までの生存匹数を観察した。
その結果、感染28日目までに対照群が全例死亡するのに対し、実施例１および実施例２の化合物投与群は、それぞれ4/5例および2/5例生存した。また、実施例３、実施例４（２）および実施例５の化合物投与群は全例生存した。
【実施例】
【００６６】
つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、特に記載のないものは、B.W.シリカゲル、BW−127ZH（富士シリシア化学社製）を使用した。
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
d6-DMSO：重ジメチルスルホキシド
Me：メチル
Et：エチル
Bn：ベンジル
Cbz：ベンジルオキシカルボニル
Boc：t-ブトキシカルボニル
【００６７】
参考例１
2005097298.tif 000028
1,2,3,4,5,6-ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール350mgをN,N-ジメチルホルムアミド13mLに溶解させ、この溶液に室温で4-(3-ブロモプロポキシ)ベンゾニトリル191mgおよび無水炭酸カリウム439mgを順次加え、同温で20時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：ＹＭＣ社製ＯＤＳ−ＡＭ １２０−Ｓ５０、溶離液；エタノール：水＝１：１］で精製し、無色油状の4-{3-[3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]プロポキシ}ベンゾニトリル130mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値：1.90-2.10(2H,m), 2.30-2.80(1H,brs), 2.90(2H,t,J=7.0Hz), 3.30-3.80(8H,m), 4.11(2H,t,J=6.3Hz), 6.96(2H,d,J=8.8Hz), 7.58(2H,d,J=8.8Hz)
【００６８】
参考例２
2005097298.tif 000029
4-{3-[3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]プロポキシ}ベンゾニトリル130mgをN,N-ジメチルホルムアミド3.0mLに溶解させ、この溶液に室温でトリエチルアミン67μLおよび4-(3-ブロモプロポキシ)ベンゾニトリル116mgを順次加え、同温で21時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残留物に水、クロロホルムおよび無水炭酸カリウムを加え有機層を分取し、更に水層をクロロホルムで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をクロロホルム−エタノールの混合溶媒に溶解させ、次いで2.6mol/L塩化水素エタノール溶液を加え、減圧下で濃縮後、析出した固体を2-プロパノールに加えた後、濾取し、白色固形の4-{3-[5-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]プロポキシ}ベンゾニトリル塩酸塩150mgを得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ値： 2.00-2.30(4H,m), 3.30-3.60(4H,m), 3.90-4.15(4H,m), 4.19(4H,t,J=6.0Hz), 4.25-4.50(4H,m), 7.12(4H,d,J=8.4Hz), 7.80(4H,d,J=8.4Hz)
【００６９】
参考例３
2005097298.tif 000030
(1S,4S)-(+)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン二臭化水素酸塩1000mgにクロロホルム、水酸化ナトリウム水溶液および塩化ナトリウムを順次加え、有機層を分取した。分取した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去し、無色油状の(1S,4S)-(+)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン110mgを得た。これをジメチルスルホキシド3.0mLに溶解させ、この溶液に室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン390μLおよび4-(3-クロロプロポキシ)ベンゾニトリル438mgを加え、85〜90℃で8時間攪拌した。反応混合物を室温迄冷却し、水、クロロホルムおよび無水炭酸カリウムを加え、有機層を分取し、更に水層をクロロホルムで2回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝100：15］で精製し、淡褐色油状の4-(3-{(1S,4S)-5-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル170mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)  δ値： 1.72(2H,s), 1.80-2.00(4H,m), 2.50-2.90(8H,m), 3.32(2H,s), 4.09(4H,t,J=6.2Hz), 6.94(4H,d,J=8.9Hz), 7.57(4H,d,J=8.9Hz)
【００７０】
参考例４
2005097298.tif 000031
2-(アミノメチル)-4-モルホリンカルボン酸ベンジル880mgをN,N-ジメチルホルムアミド7.0mLに溶解させ、この溶液に室温で無水炭酸カリウム990mgおよび4-(3-ブロモプロポキシ)ベンゾニトリル920mgを加え、同温で26時間攪拌した。反応混合物に水およびクロロホルムを加え、有機層を分取し、分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝50：1］で精製し、淡黄色油状の2-({[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]アミノ}メチル)-4-モルホリンカルボン酸ベンジル630mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 1.86(1H,brs), 1.90-2.10(2H,m), 2.50-3.10(4H,m), 3.20-4.20(7H,m), 4.08(2H,t,J=6.2Hz), 5.14(2H,s), 6.93(2H,d,J=8.8Hz), 7.20-7.50(5H,m), 7.57(2H,d,J=8.8Hz)
【００７１】
参考例５
2005097298.tif 000032
2-({[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]アミノ}メチル)-4-モルホリンカルボン酸ベンジル620mgをクロロホルム6.0mLに溶解させ、この溶液に室温で二炭酸ジ-t-ブチル390mgおよびトリエチルアミン210μLを加え、同温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝1：1］で精製し、無色油状の2-({(t-ブトキシカルボニル)[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]アミノ}メチル)-4-モルホリンカルボン酸ベンジル360mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)  δ値： 1.41(9H,s), 1.90-2.10(2H,m), 2.50-4.20(13H,m), 5.14(2H,s), 6.92(2H,d,J=8.8Hz), 7.20-7.40(5H,m), 7.57(2H,d,J=8.8Hz)
【００７２】
参考例６
2005097298.tif 000033
2-({(t-ブトキシカルボニル)[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]アミノ}メチル)-4-モルホリンカルボン酸ベンジル360mgをエタノール7.1mLに溶解させ、室温で5％パラジウム−炭素210mgを加え、水素雰囲気下、常温常圧で12.5時間攪拌した。触媒を濾去後減圧下で溶媒を留去し、淡褐色油状の3-(4-シアノフェノキシ)プロピル(2-モルホリニルメチル)カルバミド酸t-ブチル280mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 1.42(9H,s), 1.90-2.10(2H,m), 2.70-3.60(9H,m), 3.80-4.20(5H,m), 6.93(2H,d,J=8.8Hz), 7.58(2H,d,J=8.8Hz)
【００７３】
参考例７
2005097298.tif 000034
3-(4-シアノフェノキシ)プロピル(2-モルホリニルメチル)カルバミド酸t-ブチル280mgをN,N-ジメチルホルムアミド2.1mLに溶解させ、この溶液に室温で無水炭酸カリウム200mgおよび4-(3-ブロモプロポキシ)ベンゾニトリル190mgを加え、同温で17時間攪拌した。反応混合物を水と酢酸エチルの混合溶媒に加え有機層を分取し、更に水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝50：1］で精製し、無色油状の3-(4-シアノフェノキシ)プロピル({4-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-2-モルホリニル}メチル)カルバミド酸t-ブチル210mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 1.42(9H,s), 1.70-2.20(6H,m), 2.40-2.60(2H,m), 2.60-2.90(4H,m), 3.00-3.20(1H,m), 3.30-3.90(6H,m), 4.01(2H,t,J=5.9Hz), 4.06(2H,t,J=6.3Hz), 6.88-6.94(4H,m), 7.56-7.61(2H,m)
【００７４】
参考例８
2005097298.tif 000035
水素化アルミニウムリチウム440mgをテトラヒドロフラン15mLに懸濁させ、氷冷下、これに3-[5-(3-メトキシ-3-オキソプロピル)-2-ピロリジニル]プロピオン酸メチル700mgのテトラヒドロフラン(13mL)溶液を滴下し、同温にて40分間攪拌した。反応混合物に水1.2mLおよび水酸化ナトリウム水溶液1.2mLを滴下し、反応混合物を濾過後減圧下で濃縮し、淡黄色油状の3-[5-(3-ヒドロキシプロピル)-2-ピロリジニル]-1-プロパノール750mgを得た。これをクロロホルム5.8mLに溶解させ、この溶液に室温でベンジルクロロホルメート490μLおよびトリエチルアミン800μLを加え、同温にて２時間攪拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：エタノール＝10：1］で精製し、無色油状の2,5-ビス(3-ヒドロキシプロピル)-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル380mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 1.30-2.10(12H,m), 2.30-2.60(2H,brs), 3.40-3.80(4H,m), 3.80-4.00(2H,m), 5.12(2H,s), 7.20-7.40(5H,m)
【００７５】
参考例９
2005097298.tif 000036
2,5-ビス(3-ヒドロキシプロピル)-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル320mgをテトラヒドロフラン10mLに溶解させ、この溶液に室温で四臭化炭素990mgおよびトリフェニルホスフィン790mgを加え、同温で6時間攪拌した。反応混合物を濾過後、減圧下で溶媒を留去し、これにジエチルエーテルを加え再度濾過した。減圧下で溶媒を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝5：1］で精製し、無色油状の2,5-ビス(3-ブロモプロピル)-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル340mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 1.30-2.10(12H,m), 3.20-3.60(4H,m), 3.80-4.00(2H,m), 5.12(2H,s), 7.20-7.40(5H,m)
【００７６】
参考例１０
2005097298.tif 000037
2,5-ビス(3-ブロモプロピル)-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル200mgをアセトン4.5mLに溶解させ、この溶液に室温で4-シアノフェノール130mgおよび無水炭酸カリウム250mgを加え、8時間加熱還流した。反応混合物を室温迄冷却し、水およびクロロホルムを加え、有機層を分取した。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝2：1］で精製し、無色油状の2,5-ビス[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル200mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 1.40-2.10(12H,m), 3.80-4.20(6H,m), 5.12(2H,s), 6.70-7.00(4H,m), 7.30-7.40(5H,m), 7.55(4H,d,J=8.5Hz)
【００７７】
参考例１１
2005097298.tif 000038
6-ベンジルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン730mgをテトラヒドロフラン10mLに溶解させ、この溶液に室温で4-(3-ブロモプロポキシ)ベンゾニトリル810mgおよび無水炭酸カリウム466mgを加え、４時間加熱還流した。反応混合物を室温迄冷却後濾過し、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝20：1］で精製し、灰色油状の4-[3-(6-ベンジルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロポキシ]ベンゾニトリル900mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 1.50-3.30(16H,m), 3.70-4.00(2H,m), 4.00-4.20(2H,m), 6.95(2H,d,J=8.9Hz), 7.20-7.50(5H,m), 7.58(2H,d,J=8.9Hz)
【００７８】
参考例１２
2005097298.tif 000039
4-[3-(6-ベンジルオクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロポキシ]ベンゾニトリル900mgをメタノール10.0mLに溶解させ、この溶液に室温で10％パラジウム−炭素300mgを加え、水素雰囲気下、常圧、35℃で27時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧下で溶媒を留去し、白色固形の4-[3-(オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロポキシ]ベンゾニトリル630mgを得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ値： 1.30-1.70(4H,m), 1.70-1.95(2H,m), 1.95-2.10(1H,m), 2.20-2.40(2H,m), 2.60-2.90(3H,m), 3.00-3.30(4H,m), 4.11(2H,t,J=6.5Hz), 7.13(2H,d,J=8.8Hz), 7.77(2H,d,J=8.8Hz), 8.80-9.30(1H,brd)
【００７９】
参考例１３
2005097298.tif 000040
4-[3-(オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル)プロポキシ]ベンゾニトリル610mgをN,N-ジメチルホルムアミド6.0mLに溶解させ、この溶液に室温で4-(3-ブロモプロポキシ)ベンゾニトリル770mgおよび無水炭酸カリウム450mgを加え、同温で22時間攪拌した。反応混合物を氷水と酢酸エチルの混合液に加え、有機層を分取した。分取した有機層を水で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メタノール＝30：1］で精製し、淡褐色油状の4-(3-{6-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル540mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 1.50-1.75(4H,m), 1.85-2.05(4H,m), 2.10-2.20(1H,m), 2.25-3.10(11H,m), 3.90-4.20(4H,m), 6.92(2H,d,J=8.8Hz), 6.94(2H,d,J=8.8Hz), 7.54(2H,d,J=8.8Hz), 7.58(2H,d,J=8.8Hz)
【００８０】
参考例１４
2005097298.tif 000041
5-ブロモ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸t-ブチル300mgをN,N-ジメチルアセトアミド3.0mLに溶解させ、アルゴン雰囲気下、この溶液に室温でアクリル酸エチル320μL、トリ-o-トリルホスフィン90mg、酢酸パラジウム（II）20mgおよびトリブチルアミン360μLを順次加え、7時間加熱還流した。反応混合物を室温迄冷却し、減圧下でアクリル酸エチルを留去し、残留物に水およびトルエンを加え、有機層を分取した。分取した有機層を1.0mol/L硫酸水素カリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝2：1］で精製後、ジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、白色固形の5-[(E)-3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペニル]-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸t-ブチル220mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 1.30-1.38(3H,m), 1.52(9H,s), 4.20-4.32(2H,m), 4.66(2H,s), 4.69(2H,s), 6.42(0.5H,d,J=16.0Hz), 6.43(0.5H,d,J=16.0Hz) 7.10-7.50(3H,m), 7.68(1H,d,J=16.0Hz)
【００８１】
参考例１５
2005097298.tif 000042
5-[(E)-3-エトキシ-3-オキソ-1-プロペニル]-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸t-ブチル600mgを酢酸エチル3.0mLに溶解させ、室温で5％パラジウム−炭素60mgを加え、水素雰囲気下、常温常圧で6時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧下で溶媒を留去し、白色固形の5-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸t-ブチル480mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 1.24(3H,t,J=7.1Hz), 1.51(9H,s), 2.61(2H,t,J=7.8Hz), 2.95(2H,t,J=7.8Hz), 4.13(2H,q,J=7.1Hz), 4.61(2H,s), 4.65(2H,s), 7.00-7.30(3H,m)
【００８２】
参考例１６
2005097298.tif 000043
水素化アルミニウムリチウム90mgをテトラヒドロフラン8.6mLに懸濁させ、氷冷下、この溶液に5-(3-エトキシ-3-オキソプロピル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸t-ブチル550mgのテトラヒドロフラン(8.6mL)溶液を滴下した。同温で30分間攪拌し、さらに同温にて水および1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を滴下した。反応液を濾過後減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物にヘキサン−ジイソプロピルエーテルの混合溶媒を加え濾取し、淡褐色固形の5-(3-ヒドロキシプロピル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸t-ブチル410mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 1.30(1H,t,J=5.3Hz), 1.52(9H,s), 1.80-2.00(2H,m), 2.72(2H,t,J=7.7Hz), 3.60-3.80(2H,m), 4.62(2H,s), 4.66(2H,s), 7.00-7.30(3H,m)
【００８３】
参考例１７
2005097298.tif 000044
5-(3-ヒドロキシプロピル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸t-ブチル400mgをテトラヒドロフラン4.0mLに溶解させ、この溶液に室温で四臭化炭素720mgおよびトリフェニルホスフィン570mgを加え、同温で10時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加え、有機層を分取した。分取した有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；トルエン：酢酸エチル＝30：1］で精製し、白色固形の5-(3-ブロモプロピル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸t-ブチル360mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)  δ値： 1.52(9H,s), 2.00-2.20(2H,m), 2.78(2H,t,J=7.3Hz), 3.39(2H,t,J=6.5Hz), 4.62(2H,s), 4.66(2H,s), 7.00-7.30(3H,m)
【００８４】
参考例１８
2005097298.tif 000045
5-(3-ブロモプロピル)-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸t-ブチル340mgおよび4-シアノフェノール140mgを2-ブタノン5.0mLに溶解させ、この混合物に室温で無水炭酸カリウム280mgを加え、４時間加熱還流した。反応混合物を室温迄冷却し、トルエンおよび水を加え、有機層を分取した。分取した有機層を炭酸カリウム水溶液で３回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサン−ジイソプロピルエーテルを加え濾取し、白色固形の5-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸t-ブチル300mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 1.52(9H,s), 2.00-2.20(2H,m), 2.82(2H,t,J=7.6Hz), 3.99(2H,t,J=6.2Hz), 4.61(2H,s), 4.66(2H,s), 6.93(2H,d,J=8.8Hz), 7.00-7.30(3H,m), 7.58(2H,d,J=8.8Hz)
【００８５】
参考例１９
2005097298.tif 000046
5-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-カルボン酸t-ブチル300mgをクロロホルム1.2mLに溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸1.2mLを加え、同温で1.5時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去後、得られた残留物に2.6mol/L塩化水素エタノール溶液2.0mLを加え、析出物を2-プロパノールに加えた後、濾取し、白色固形の4-[3-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロポキシ]ベンゾニトリル塩酸塩220mgを得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ値： 1.90-2.10(2H,m), 2.77(2H,t,J=7.7Hz), 4.06(2H,t,J=6.3Hz), 4.40-4.50(4H,m), 7.10(2H,d,J=8.9Hz), 7.15-7.35(3H,m), 7.76(2H,d,J=8.9Hz), 9.70-10.00(1H,brs)
【００８６】
参考例２０
2005097298.tif 000047
4-[3-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル)プロポキシ]ベンゾニトリル塩酸塩220mgをN,N-ジメチルホルムアミド4.9mLに懸濁させ、室温で4-(3-ブロモプロポキシ)ベンゾニトリル200mgおよび無水炭酸カリウム290mgを加え、50℃で3時間攪拌した。無水炭酸カリウム100mgを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温迄冷却し、水と酢酸エチルの混合液に加え、有機層を分取した。分取した有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロヘホルム：メタノール＝50：1］で精製し、黒色固形の4-(3-{2-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル120mgを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値： 2.00-2.20(4H,m), 2.79(2H,t,J=7.4Hz), 2.91(2H,t,J=7.0Hz), 3.85-3.95(4H,m), 3.97(2H,t,J=6.2Hz), 4.14(2H,t,J=6.5Hz), 6.92(2H,d,J=9.0Hz), 6.96(2H,d,J=9.0Hz), 7.00-7.10(2H,m), 7.13(1H,d,J=7.3Hz), 7.57(2H,d,J=9.0Hz), 7.57(2H,d,J=9.0Hz)
【００８７】
参考例２１
2005097298.tif 000048
4-(3-ヒドロキシプロピル)フェニルカルバミン酸t-ブチル1.55gをテトラヒドロフラン55mLに溶解させ、この溶液に氷冷下、四臭化炭素2.89gおよびトリフェニルホスフィン2.28gを加え、同温で14時間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLおよびトルエン50mLの混合溶媒に加え、有機層を分取した。得られた有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝10：1]で精製し、ヘキサンを加えて濾取し、白色固形の4-(3-ブロモプロピル)フェニルカルバミン酸t-ブチル1.10gを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ値： 1.51(9H,s), 2.00-2.20(2H,m), 2.72(2H,t,J=7.3Hz), 3.37(2H,t,J=6.6Hz), 6.30-6.50(1H,brs), 7.12(2H,d,J=8.4Hz), 7.28(2H,d,J=8.4Hz)
【００８８】
参考例２２
2005097298.tif 000049
4-シアノフェノール0.38gを2-ブタノン3.8mLに溶解させ、この溶液に室温で無水炭酸カリウム0.66gおよび4-(3-ブロモプロピル)フェニルカルバミン酸t-ブチル1.05gを順次加え、4.5時間加熱還流した。反応混合物を室温迄冷却し、不溶物を濾去後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで２回抽出した後、得られた有機層を先の有機層とあわせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物にヘキサンを加えて濾取し、白色固形の4-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]フェニルカルバミン酸t-ブチル1.11gを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ値： 1.51(9H,s), 2.00-2.20(2H,m), 2.76(2H,t,J=7.4Hz), 3.97(2H,t,J=6.3Hz), 6.30-6.50(1H,brs), 6.91(2H,d,J=8.8Hz), 7.11(2H,d,J=8.5Hz), 7.20-7.40(2H,m), 7.57(2H,d,J=8.8Hz)
【００８９】
参考例２３
2005097298.tif 000050
4-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]フェニルカルバミン酸t-ブチル1.06gをクロロホルム4.2mLに溶解させ、室温でトリフルオロ酢酸4.4mLを加えた後、同温で40分間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に2.58mol/L塩化水素エタノール溶液を加え、減圧下にて濃縮した。得られた析出物に2-プロパノールを加えて濾取し、白色固形の4-[3-(4-アミノフェニル)プロポキシ]ベンゾニトリル塩酸塩0.51gを得た。
1H-NMR (d6-DMSO)δ値： 1.90-2.10(2H,m), 2.70-2.90(2H,m), 3.20-3.60(3H,brs), 4.06(2H,t,J=6.2Hz), 7.10(2H,d,J=9.0Hz), 7.25(2H,d,J=8.4Hz), 7.33(2H,d,J=8.4Hz), 7.76(2H,d,J=9.0Hz)
【００９０】
参考例２４
2005097298.tif 000051
4-(3-ブロモプロポキシ)ベンゾニトリル0.25gをN,N-ジメチルホルムアミド2.5mLに溶解させ、この溶液に室温で無水炭酸カリウム0.36gおよび4-[3-(4-アミノフェニル)プロポキシ]ベンゾニトリル塩酸塩0.25gを順次加え、70〜80℃で3時間攪拌した。反応混合物を室温迄冷却後、水および酢酸エチルの混合溶媒に加え、有機層を分取した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、得られた有機層を先の有機層とあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝3：1]で精製し、更にヘキサンと酢酸エチルの混合溶媒を加えて濾取し、白色固形の4-(3-{4-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]アニリノ}プロポキシ)ベンゾニトリル0.21gを得た。
1H-NMR (CDCl3)δ値： 2.00-2.20(4H,m), 2.69(2H,t, J=7.4Hz), 3.34(2H,t,J=6.5Hz), 3.60-3.80(1H,brs), 3.98(2H,t,J=6.3Hz), 4.13(2H,t,J=6.0Hz), 6.57(2H,d,J=8.4Hz), 6.92(2H,d,J=9.0Hz), 6.95(2H,d,J=9.0Hz), 7.00(2H,d,J=8.4Hz), 7.57(2H,d,J=9.0Hz), 7.58(2H,d,J=9.0Hz)
【００９１】
実施例１
2005097298.tif 000052
4-{3-[5-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]プロポキシ}ベンゾニトリル塩酸塩0.14gをエタノール28mLに懸濁させ、氷冷下、塩化水素ガスを導入後、室温で5時間30分攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をエタノール32mLに溶解させ、室温で酢酸アンモニウム0.26gを加え、2時間加熱還流した。反応混合物を室温迄冷却後、減圧下で濃縮し、残留物に2.6mol/L塩化水素エタノール溶液を加え、減圧下で再度濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：ＹＭＣ社製ＯＤＳ−ＡＭ １２０−Ｓ５０、溶離液；水］で精製し、白色固形の4-{3-[5-(3-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]プロポキシ}ベンズアミジン塩酸塩0.18gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値： 2.20-2.50(4H,m), 3.50-3.90(4H,m), 4.00-5.00(14H,m), 7.20(4H,d,J=8.4Hz), 7.84(4H,d,J=8.4Hz)
13C-NMR(CD3OD)δ値： 26.4, 54.5, 57.9, 66.4, 116.1, 120.9, 130.8, 135.7, 164.3, 167.0.
【００９２】
実施例２
2005097298.tif 000053
4-{3-[5-(3-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)-3,4,5,6-テトラヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]プロポキシ}ベンズアミジン塩酸塩0.15gをメタノール5.0mLに溶解させ、室温で20％水酸化パラジウム(II)−炭素0.07gを加え、水素雰囲気下、常温常圧で13時間攪拌した。触媒を濾去後、減圧下で溶媒を留去し、残留物に2-プロパノールを加えて濾取し、白色固形の4-{3-[5-(3-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-c]ピロール-2(1H)-イル]プロポキシ}ベンズアミジン塩酸塩0.13gを得た。
1H-NMR(CD3OD)δ値： 2.20-2.50(4H,m), 3.40-4.00(14H,m), 4.26(4H,t,J=5.9Hz), 7.10-7.70(2H,brs), 7.18(4H,d,J=9.0Hz), 7.84(4H,d,J=9.0Hz)
13C-NMR(CD3OD)δ値： 26.7, 41.0, 52.7, 58.4, 66.4, 116.1, 120.8, 130.8, 164.2, 167.0.
【００９３】
実施例３
2005097298.tif 000054
4-(3-{(1S,4S)-5-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル170mgをエタノール20mLに懸濁させ、氷冷下、塩化水素ガスを導入後、室温で13時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をエタノール32mLに懸濁させ、室温で酢酸アンモニウム378mgを加え、6時間加熱還流した。反応混合物を室温迄冷却後、減圧下で濃縮し、残留物に2.6mol/L塩化水素エタノール溶液を加え、減圧下で再度濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：ＹＭＣ社製ＯＤＳ−ＡＭ １２０−Ｓ５０、溶離液；水］で精製し、白色固形の4-{3-[(1S,4S)-5-(3-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-イル]プロポキシ}ベンズアミジン塩酸塩225mgを得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ値： 2.00-2.80(6H,m), 3.00-4.30(12H,m), 4.65(2H,s), 7.00-7.30(4H,m), 7.80-8.00(4H,m), 9.20(4H,brs), 9.41(4H,brs), 12.08(1H,brs), 12.48(1H,brs)
【００９４】
実施例４（１）
2005097298.tif 000055
3-(4-シアノフェノキシ)プロピル({4-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-2-モルホリニル}メチル)カルバミド酸t-ブチル200mgをエタノール7.4mLに溶解させ、氷冷下、塩化水素ガスを導入後、室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をエタノール7.4mLに懸濁させ、室温で酢酸アンモニウム230mgを加え、1時間加熱還流した。反応混合物を室温迄冷却後、減圧下で濃縮し残留物に2.6mol/L塩化水素エタノール溶液を加え、減圧下で再度濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：ＹＭＣ社製ＯＤＳ−ＡＭ １２０−Ｓ５０、溶離液；水］で精製し、白色固形の4-[3-({[4-(3-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)-2-モルホリニル]メチル}アミノ)プロポキシ]ベンズアミジン塩酸塩150mgを得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ値： 2.10-2.40(4H,m), 2.90-3.80(10H,m), 3.90-4.50(7H,m), 7.16(2H,d,J=8.8Hz), 7.17(2H,d,J=8.8Hz), 7.90(2H,d,J=8.8Hz), 7.90(2H,d,J=8.8Hz), 9.14(4H,brs), 9.34(4H,brs), 9.61(1H,brs), 12.06(1H,brs)
【００９５】
実施例４（２）
2005097298.tif 000056
4-[3-({[4-(3-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)-2-モルホリニル]メチル}アミノ)プロポキシ]ベンズアミジン塩酸塩110mgを水に溶解させ、1.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH13に調整し、クロロホルムを加え、水層を2回抽出した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下にて溶媒を留去した。水層に更に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、析出物を濾取し、これをメタノールに溶解後、減圧下にて溶媒を留去した。先に得られた残留物と合わせジイソプロピルエーテルに加えた後、濾取し、淡褐色固形の4-[3-({[4-(3-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)-2-モルホリニル]メチル}アミノ)プロポキシ]ベンズアミジン50mgを得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ値： 1.60-2.00(6H,m), 2.30-2.40(1H,m), 2.60-2.80(2H,m), 2.90-3.70(8H,m), 3.90-4.20(5H,m), 6.98(2H,d,J=9.4Hz), 7.03(2H,d,J=9.4Hz), 7.70(2H,d,J=9.4Hz), 7.73(2H,d,J=9.4Hz), 8.00-10.00(4H,brs)
【００９６】
実施例５
2005097298.tif 000057
2,5-ビス[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-1-ピロリジンカルボン酸ベンジル200mgをクロロホルム0.76mLとエタノール7.6mLの混合溶媒に溶解させ、氷冷下、塩化水素ガスを導入後、室温で２１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をエタノール7.6mLに懸濁させ、室温で酢酸アンモニウム240mgを加え、１時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下で濃縮し、残留物をメタノールに溶解させ、室温で2.5mol/L塩化水素エタノール溶液を加え、減圧下で再度濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：ＹＭＣ社製ＯＤＳ−ＡＭ １２０−Ｓ５０、溶離液；アセトニトリル：水＝95：5］で精製し、析出物にジエチルエーテルを加え濾取し、白色固形の4-{3-[5-(3-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)-2-ピロリジニル]プロポキシ}ベンズアミジン塩酸塩150mgを得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ値： 1.50-2.20(12H,m), 3.30-3.60(2H,m), 4.00-4.20(4H,m), 7.17(4H,d,J=8.7Hz), 7.88(4H,d,J=8.7Hz), 8.79(1H,brs), 9.09(4H,brs), 9.30(4H,brs), 10.11(1H,brs)
【００９７】
実施例６
2005097298.tif 000058
4-(3-{6-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル250mgをエタノール10mLに溶解させ、氷冷下、塩化水素ガスを導入後、室温で18時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をエタノール15mLに溶解させ、室温で酢酸アンモニウム430mgを加え、3時間加熱還流した。反応混合物を室温迄冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物に水およびクロロホルムを加え、5.0mol/L水酸化ナトリウム水溶液でpH13に調整後、有機層を分取し、分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に塩化水素エタノール溶液およびメタノールを加え溶解させ、減圧下で再度濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：ＹＭＣ社製ＯＤＳ−ＡＭ １２０−Ｓ５０、溶離液；水］で精製し、白色固形の4-{3-[6-(3-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)オクタヒドロ-1H-ピロロ[3,4-b]ピリジン-1-イル]プロポキシ}ベンズアミジン塩酸塩220mgを得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ値： 1.50-4.60(24H,m), 7.10-7.25(4H,m), 7.80-8.00(4H,m), 9.05-9.20(4H,m), 9.22-9.50(4H,m), 11.82(1H,brs), 12.12(1H,brs)
【００９８】
実施例７
2005097298.tif 000059
4-(3-{2-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル}プロポキシ)ベンゾニトリル110mgをクロロホルム3.0mLとエタノール6.0mLの混合溶媒に溶解させ、氷冷下、塩化水素ガスを導入後、室温で２日間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残留物をエタノール5.0mLに溶解させ、室温で酢酸アンモニウム150mgを加え、50分間加熱還流した。反応混合物を室温迄冷却後、得られた残留物にメタノールと2.6mol/L塩化水素エタノール溶液を加えた。減圧下で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［シリカゲル：ＹＭＣ社製ＯＤＳ−ＡＭ １２０−Ｓ５０、溶離液：水］で精製し、灰色固形の4-{3-[2-(3-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イル]プロポキシ}ベンズアミジン塩酸塩110mgを得た。
1H-NMR(d6-DMSO)δ値： 1.90-2.15(2H,m), 2.20-2.40(2H,m), 2.79(2H,t,J=7.4Hz), 3.40-3.60(2H,m), 4.10(2H,t,J=6.2Hz), 4.25(2H,t,J=6.1Hz), 4.40-4.60(2H,m), 4.70-4.90(2H,m), 7.15(2H,d,J=8.5Hz), 7.18(2H,d,J=8.5Hz), 7.20-7.40(3H,m), 7.85-7.90(4H,m), 8.90-9.10(4H,m), 9.20-9.40(4H,m), 12.21(1H,brs)
【００９９】
実施例８
2005097298.tif 000060
4-(3-{4-[3-(4-シアノフェノキシ)プロピル]アニリノ}プロポキシ)ベンゾニトリル0.18gをクロロホルム7.2mLおよびエタノール7.2mLの混合溶媒に懸濁させた。この懸濁液に塩化水素を吹き込んだ後、反応混合物を室温で17時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、得られた残留物をエタノール10mLに溶解させ、室温で酢酸アンモニウム0.34gを加え2時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残留物に水およびクロロホルムを加え、水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH13に調整した。析出物を濾取した後、濾液の有機層を分取した。水層をクロロホルムで抽出し、得られた有機層をあわせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、この有機層に先の析出物を加え、減圧下で溶媒を留去した。得られた残留物に2.58mol/L塩化水素エタノール溶液およびメタノールを加え、溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー[シリカゲル：ＹＭＣ社製ＯＤＳ−ＡＭ １２０−Ｓ５０、溶離液；アセトニトリル：水＝1：9]で精製し、白色固形の4-{3-[4-(3-{4-[アミノ(イミノ)メチル]フェノキシ}プロピル)アニリノ]プロポキシ}ベンズアミジン塩酸塩0.20gを得た。
1H-NMR (d6-DMSO)δ値： 1.85-2.10(4H,m), 2.61(2H,t,J=7.3Hz), 3.18(2H,t,J=6.6Hz), 3.20-3.60(2H,brs), 4.06(2H,t,J=6.0Hz), 4.21(2H,t,J=6.2Hz), 6.50-6.80(2H,m), 6.98(2H,d,J=7.8Hz), 7.10-7.30(4H,m), 7.80-8.00(4H,m), 9.13(4H,brs), 9.30(4H,brs)