(57)【要約】【課題】  本発明は、優れたＴＨ１選択的免疫抑制作用を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を含有する医薬に関する。【解決手段】  一般式（Ｉ）【化１】2005097125.tif 000020  ［式中、Ｒ1及びＲ2は、置換されたフェニル基；Ｒ3及びＲ4は、水素原子、低級アルキル基；Ｒ5は、低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基；ｎは、１乃至６の整数；］を有するオキサゾリジノン誘導体、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を含有する医薬。【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005097125.tif 000017
、一般式（ＩＩ）
【化２】
2005097125.tif 000018
又は一般式（ＩＩＩ）
【化３】
2005097125.tif 000019
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換されたフェニル基を示し、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子若しくは低級アルキル基を示すか又は、Ｒ3とＲ4が一緒になってエチレン基を示し、
Ｒ5は、水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基、置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換され、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基又は式−ＣＯ−Ｒ7（式中、Ｒ7は、置換基群ｂから選択される基を示す。）を有する基を示し、
Ｒ6は、低級アルキル基又は炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基を示し、
ｍは、０乃至２の整数を示し、
ｎは、１乃至６の整数を示し、
置換基群ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群を示し、
置換基群ｂは、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアリール基及び置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリール基からなる群を示し、
但し、一般式（Ｉ）を有し、Ｒ3及びＲ4が同時に水素原子を示す場合、Ｒ5は、水素原子、低級アルキル基及び炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基以外の基を示す。］
を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２】
請求項１において、一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項３】
請求項１において、一般式（ＩＩ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項４】
請求項１又は３において、
ｍが、０である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項５】
請求項１又は３において、
ｍが、１又は２の整数である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項６】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、
Ｒ3及びＲ4が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項７】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、
Ｒ3及びＲ4が、一緒になってエチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項８】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、
Ｒ3及びＲ4が、同一又は異なって、低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項９】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、
Ｒ3及びＲ4が、同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ2アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１０】
請求項１乃至５から選択されるいずれか一項において、
Ｒ3及びＲ4が、同一又は異なって、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１１】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１２】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１３】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１４】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、メチル又はエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１５】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１６】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ1−Ｃ4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１７】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ2−Ｃ3アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１８】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、メトキシメチル基又は２−メトキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項１９】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２０】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ2アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ2アルキル基又はＣ1−Ｃ2アルキルスルホニルＣ1−Ｃ2アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２１】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、メチルスルフィニルメチル基又はメチルスルホニルメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２２】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、炭素鎖中に２若しくは３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基又は置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換され、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２３】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、炭素鎖中に２若しくは３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基又は炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２４】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、炭素鎖中に２若しくは３個の酸素原子を有するＣ1−Ｃ4アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基又は炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有するＣ1−Ｃ4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２５】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、炭素鎖中に２若しくは３個の酸素原子を有するＣ2−Ｃ3アルキル基又は炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有するＣ1−Ｃ4アルキル基又は炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有するＣ2−Ｃ3アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２６】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有するＣ2−Ｃ3アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２７】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、メチルチオメチル基又は２−メチルチオエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２８】
請求項１乃至１０から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、式−ＣＯ−Ｒ7（式中、Ｒ7は、置換基群ｂから選択される基を示す。）を有する基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項２９】
請求項２８において、
Ｒ7が、アリール基、ヘテロアリール基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアリール基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項３０】
請求項２８において、
Ｒ7が、フェニル基、フリル基、チエニル基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項３１】
請求項２８において、
Ｒ7が、フェニル基、フリル基、チエニル基又は１乃至３個置換されたフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される基である。）である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項３２】
請求項２８において、
Ｒ7が、フェニル基又は１乃至３個置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、Ｃ1−Ｃ2アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される基である。）である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項３３】
請求項２８において、
Ｒ7が、低級アルコキシ基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項３４】
請求項１において、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項３５】
請求項３４において、
Ｒ6が、Ｃ1−Ｃ4アルキル基又は炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ1−Ｃ4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項３６】
請求項３４において、
Ｒ6が、Ｃ1−Ｃ2アルキル基又は炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ2−Ｃ3アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項３７】
請求項３４において、
Ｒ6が、メチル基、エチル基、メトキシメチル基又は２−メトキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項３８】
請求項１乃至３７から選択されるいずれか一項において、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ2アルキルチオ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項３９】
請求項１乃至３７から選択されるいずれか一項において、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項４０】
請求項１乃至３７から選択されるいずれか一項において、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ2アルキル基、ハロゲノＣ1−Ｃ2アルキル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項４１】
請求項１乃至３７から選択されるいずれか一項において、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、弗素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項４２】
請求項１乃至３７から選択されるいずれか一項において、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ニトロフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル又は４−シアノフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項４３】
請求項１乃至３７から選択されるいずれか一項において、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル又は４−シアノフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項４４】
請求項１乃至４３から選択されるいずれか一項において、
ｎが、２である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項４５】
請求項１乃至４３から選択されるいずれか一項において、
ｎが、３である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【請求項４６】
請求項１において、
8-{2-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-{2-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチル}-スピロ[(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン)-3,5’-(3-メチルチオメチル)-オキサゾリジン]-2'-オン、
8-{3-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-スピロ[(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン)-3,5’-(3-メチルチオメチル)-オキサゾリジン]-2'-オン、
8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルスルフィニルメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-{2-[(4-シアノフェニル)(4’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-[3-(4-フルオロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-{2-[ビス(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-スピロ[(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン)-3,5’-オキサゾリジン]-2'-オン、
8-[3-(3-シアノフェノキシ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-[3-(3-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-[3-(2-フルオロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及び
8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-エチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
からなる群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、選択的にＴｈ１細胞免疫活性の抑制作用を有するオキサゾリジノン誘導体、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体及びそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、リウマチやその他の自己免疫疾患等の免疫関連病の治療においては、異常な免疫反応によって生じる炎症反応に対してステロイドなどの抗炎症薬が使用されてきた。しかしながらこれらは対症療法であり根本的治療法ではない。
【０００３】
また、糖尿病、腎炎の発症においても免疫系の異常が関与することは報告されているが（非特許文献１、非特許文献２）、その異常を改善するような薬剤の開発には至っていない。
【０００４】
免疫反応において中心的な役割を担っているヘルパーＴ細胞は、異なる２種のサブセット、即ちタイプ１ヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈ１細胞と略す。）及びタイプ２ヘルパーＴ細胞（以下、Ｔｈ２細胞と略す。）に分類される。
【０００５】
Ｔｈ１細胞はインターロイキン２（以下、IL-2と略す。）、インターフェロンーγ（以下、IFN-γと略す。）、TNF-αなどのサイトカインを産生し、主に細胞性免疫に関与する。一方、Ｔｈ２細胞は、インターロイキン４（以下、IL-4と略す。）、インターロイキン１０（以下、IL-10と略す。）などのサイトカインを産生し、主に体液性免疫に関与する（非特許文献３）。Ｔｈ１細胞の産生するIFN-γは、Ｔｈ２細胞の機能を阻害する。逆に、Ｔｈ２細胞の産生するIL-4、IL-10はＴｈ１細胞の機能を阻害する。生体での正常な免疫機能には、これらサイトカインを介したＴｈ１細胞とＴｈ２細胞のバランスが重要であると考えられている。
【０００６】
近年、Ｔｈ１／Ｔｈ２細胞のバランス異常がさまざまな免疫関連疾患の発症に関与することが明らかになってきている。Ｔｈ１細胞へのバランス偏向は、慢性炎症性疾患である慢性関節リウマチや、臓器特異的自己免疫疾患［例えば、糖尿病、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、糸球体腎炎、肝炎、肝障害、自己免疫性溶血性貧血、白血球減少症、血小板減少症、アレルギー性脳炎、脱髄疾患、橋本甲状腺炎、アジソン病、上皮小体機能低下症、悪性貧血、限局性回腸炎、萎縮性胃炎、グルテン不耐性腸症、グッドパスツール症候群、連鎖状球菌感染後腎炎、重症筋無力症、リウマチ熱、ウィルス性心筋症、ぶどう膜炎、交感性眼炎、尋常性天疱瘡、水疱性天疱瘡、乾癬］に、またＴｈ２細胞へのバランス偏向はアレルギー性疾患や全身的自己免疫疾患に関与することが報告されている（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９）。免疫関連疾患については、その病態ごとにヘルパーT細胞によって産生される種々サイトカインの関与が証明されており、それらのサイトカインの産生を誘導または抑制することは免疫関連疾患の治療に有効であると考えられる。
【０００７】
現在までの研究で、IL-4を体内で増加させる作用を有する化合物としては、例えば、１，２５−ジヒドロキシビタミンＤ３が知られているが、その作用は間接的なものと考えられている（非特許文献１０）。また、金、Ｄ−ペニシラミンも同様な作用を有することが知られているが、これらの作用は弱くかつ直接的なIL-4産生誘導作用であるかどうか証明されていない（非特許文献１１）。
【０００８】
一方、IL-10を体内で増加させる作用を有する化合物としては、例えば２，４−ジニトロクロロベンゼンが知られているが、この作用についても直接的なIL-10産生誘導作用であるかどうか証明されていない（非特許文献１２）。
【０００９】
このような背景から、IL-4及び／又はIL-10の産生を選択的に誘導する作用を有する化合物を見出すことが試みられている。
【００１０】
例えば、IL-4及び／又はIL-10の産生を選択的に誘導する作用を有する化合物は、特許文献１に開示されている。本文献には、１−オキサ−３，８−ジアザスピロ[４.５]デカン−２−オン骨格を有する化合物が開示されているが、該骨格に特定の置換基を有する化合物については具体的に開示されていない。
【非特許文献１】Kidney International, 51, 94(1997)
【非特許文献２】Journal of Immunology, 157, 4691(1996)
【非特許文献３】Journal of Immunology, 136, 2348-2357(1986)
【非特許文献４】Immunol. Today, 16, 34-38(1995)
【非特許文献５】Science, 260, 547-549(1993)
【非特許文献６】Immunity, 3, 171-174(1995)
【非特許文献７】J. Exp. Med., 190, 995-1003(1999)
【非特許文献８】Kidney International, 52, 52-59(1997)
【非特許文献９】J. Exp. Med., 185, 65-70(1997)
【非特許文献１０】Journal of Immunology, 160, 5314(1998)
【非特許文献１１】Clinical Experimental Immunology, 438, 108(1997)
【非特許文献１２】Immunology, 89, 502(1996)
【特許文献１】特開２００１−１１０５０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明者らは、Ｔｈ２細胞から産生されるIL-4及び／又はIL-10の産生を選択的に誘導しＴｈ１細胞の免疫活性を選択的に抑制する作用を有する誘導体について鋭利研究を行った結果、本発明のオキサゾリジノン誘導体が、優れたIL-4及び／又はIL-10の産生誘導作用を有し、慢性炎症性疾患である慢性関節リウマチや、臓器特異的自己免疫疾患［例えば、糖尿病、多発性硬化症、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、糸球体腎炎、肝炎、肝障害、自己免疫性溶血性貧血、白血球減少症、血小板減少症、アレルギー性脳炎、脱髄疾患、橋本甲状腺炎、アジソン病、上皮小体機能低下症、悪性貧血、限局性回腸炎、萎縮性胃炎、グルテン不耐性腸症、グッドパスツール症候群、連鎖状球菌感染後腎炎、重症筋無力症、リウマチ熱、ウィルス性心筋症、ぶどう膜炎、交感性眼炎、尋常性天疱瘡、水疱性天疱瘡、乾癬］（好適には、慢性関節リウマチ又は臓器特異的自己免疫疾患であり、最も好適には、潰瘍性大腸炎、クローン病又は肝炎）の治療剤及び／又は予防剤として有用であり、更に従来のIL-4及び／又はIL-10産生誘導剤に比べて、本発明の化合物は、水溶性が高く、経口吸収性が高く、作用発現が早く、標的臓器又は標的細胞への移行性が高く、脳内移行性が低く、副作用が弱く、安全域（薬効と毒性発現の濃度差）が広く、体内動態が優れている（血漿中半減期が長い、ＡＵＣが大きい、組織蓄積性が低い等）ことを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（１）  本発明は、一般式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2005097125.tif 000002
【００１４】
、一般式（ＩＩ）
【００１５】
【化２】
2005097125.tif 000003
【００１６】
又は一般式（ＩＩＩ）
【００１７】
【化３】
2005097125.tif 000004
【００１８】
［式中、
Ｒ1及びＲ2は、同一又は異なって、置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換されたフェニル基を示し、
Ｒ3及びＲ4は、同一又は異なって、水素原子若しくは低級アルキル基を示すか又は、Ｒ3とＲ4が一緒になってエチレン基を示し、
Ｒ5は、水素原子、低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基、置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換され、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基又は式−ＣＯ−Ｒ7（式中、Ｒ7は、置換基群ｂから選択される基を示す。）を有する基を示し、
Ｒ6は、低級アルキル基又は炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基を示し、
ｍは、０乃至２の整数を示し、
ｎは、１乃至６の整数を示し、
置換基群ａは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群を示し、
置換基群ｂは、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアリール基及び置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリール基からなる群を示し、
但し、一般式（Ｉ）を有し、Ｒ3及びＲ4が同時に水素原子を示す場合、Ｒ5は、水素原子、低級アルキル基及び炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基以外の基を示す。］
を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬に関する。
【００１９】
好適には、
（２）  （１）において、一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（３）  （１）において、一般式（ＩＩ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（４）  （１）又は（３）において、
ｍが、０である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（５）  （１）又は（３）において、
ｍが、１又は２の整数である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（６）  （１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ3及びＲ4が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（７）  （１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ3及びＲ4が、一緒になってエチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（８）  （１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ3及びＲ4が、同一又は異なって、低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（９）  （１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ3及びＲ4が、同一又は異なって、Ｃ1−Ｃ2アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（１０）  （１）乃至（５）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ3及びＲ4が、同一又は異なって、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（１１）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、水素原子である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（１２）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（１３）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（１４）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、メチル又はエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（１５）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（１６）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ1−Ｃ4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（１７）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ2−Ｃ3アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（１８）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、メトキシメチル基又は２−メトキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（１９）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（２０）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、Ｃ1−Ｃ2アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ2アルキル基又はＣ1−Ｃ2アルキルスルホニルＣ1−Ｃ2アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（２１）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、メチルスルフィニルメチル基又はメチルスルホニルメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（２２）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、炭素鎖中に２若しくは３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基又は置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換され、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（２３）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、炭素鎖中に２若しくは３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基又は炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（２４）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、炭素鎖中に２若しくは３個の酸素原子を有するＣ1−Ｃ4アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基又は炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有するＣ1−Ｃ4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（２５）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、炭素鎖中に２若しくは３個の酸素原子を有するＣ2−Ｃ3アルキル基又は炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有するＣ1−Ｃ4アルキル基又は炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有するＣ2−Ｃ3アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（２６）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有するＣ2−Ｃ3アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（２７）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、メチルチオメチル基又は２−メチルチオエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（２８）  （１）乃至（１０）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ5が、式−ＣＯ−Ｒ7（式中、Ｒ7は、置換基群ｂから選択される基を示す。）を有する基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（２９）  （２８）において、
Ｒ7が、アリール基、ヘテロアリール基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアリール基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（３０）  （２８）において、
Ｒ7が、フェニル基、フリル基、チエニル基又は置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（３１）  （２８）において、
Ｒ7が、フェニル基、フリル基、チエニル基又は１乃至３個置換されたフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される基である。）である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（３２）  （２８）において、
Ｒ7が、フェニル基又は１乃至３個置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、Ｃ1−Ｃ2アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される基である。）である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（３３）  （２８）において、
Ｒ7が、低級アルコキシ基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（３４）  （１）において、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（３５）  （３４）において、
Ｒ6が、Ｃ1−Ｃ4アルキル基又は炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ1−Ｃ4アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（３６）  （３４）において、
Ｒ6が、Ｃ1−Ｃ2アルキル基又は炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ2−Ｃ3アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（３７）  （３４）において、
Ｒ6が、メチル基、エチル基、メトキシメチル基又は２−メトキシエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（３８）  （１）乃至（３７）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ2アルキルチオ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（３９）  （１）乃至（３７）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（４０）  （１）乃至（３７）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ2アルキル基、ハロゲノＣ1−Ｃ2アルキル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（４１）  （１）乃至（３７）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、弗素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（４２）  （１）乃至（３７）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ニトロフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル又は４−シアノフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（４３）  （１）乃至（３７）から選択されるいずれか一項において、
Ｒ1及びＲ2が、同一又は異なって、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル又は４−シアノフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（４４）  （１）乃至（４３）から選択されるいずれか一項において、
ｎが、２である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（４５）  （１）乃至（４３）から選択されるいずれか一項において、
ｎが、３である化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬、
（４６）  （１）において、
8-{2-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-{2-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチル}-スピロ[(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン)-3,5’-(3-メチルチオメチル)-オキサゾリジン]-2'-オン、
8-{3-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-スピロ[(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン)-3,5’-(3-メチルチオメチル)-オキサゾリジン]-2'-オン、
8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルスルフィニルメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-{2-[(4-シアノフェニル)(4’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-[3-(4-フルオロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-{2-[ビス(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-スピロ[(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン)-3,5’-オキサゾリジン]-2'-オン、
8-[3-(3-シアノフェノキシ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-[3-(3-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
8-[3-(2-フルオロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及び
8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-エチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
からなる群から選択される化合物又はその薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体を有効成分として含有する医薬
を挙げることができる。
【００２０】
上記式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及び置換基群ａの定義における「低級アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル又は２−エチルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、Ｒ3、Ｒ4及び置換基群ａにおいて、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、更に好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキル基であり、最も好適には、メチル基であり、Ｒ5及びＲ6において、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキル基であり、更に好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキル基であり、最も好適には、メチル又はエチル基である。
【００２１】
上記式中、Ｒ5の定義における「低級アルキルスルフィニル低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」がスルフィニル基に結合した基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニル、ｔ−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、イソペンチルスルフィニル、２−メチルブチルスルフィニル、ネオペンチルスルフィニル、１−エチルプロピルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル又はイソヘキシルスルフィニル基）が、前記「低級アルキル基」に結合した基を示し、例えば、メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、プロピルスルフィニルメチル、イソプロピルスルフィニルメチル、ブチルスルフィニルメチル、イソブチルスルフィニルメチル、ｓ−ブチルスルフィニルメチル、ｔ−ブチルスルフィニルメチル、ペンチルスルフィニルメチル、イソペンチルスルフィニルメチル、２−メチルブチルスルフィニルメチル、ネオペンチルスルフィニルメチル、１−エチルプロピルスルフィニルメチル、ヘキシルスルフィニルメチル、イソヘキシルスルフィニルメチル、２−（メチルスルフィニル）エチル、２−（エチルスルフィニル）エチル、２−（プロピルスルフィニル）エチル、２−（イソプロピルスルフィニル）エチル、２−（ブチルスルフィニル）エチル、２−（イソブチルスルフィニル）エチル、２−（ｓ−ブチルスルフィニル）エチル、２−（ｔ−ブチルスルフィニル）エチル、２−（ペンチルスルフィニル）エチル、２−（イソペンチルスルフィニル）エチル、２−（２−メチルブチルスルフィニル）エチル、２−（ネオペンチルスルフィニル）エチル、２−（１−エチルプロピルスルフィニル）エチル、２−（ヘキシルスルフィニル）エチル、２−（イソヘキシルスルフィニル）エチル、３−（メチルスルフィニル）プロピル、３−（エチルスルフィニル）プロピル又は３−（プロピルスルフィニル）プロピル基であり、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ4アルキル基であり、更に好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルスルフィニルＣ1−Ｃ2アルキル基であり、最も好適には、メチルスルフィニルメチル基又は２−（メチルスルフィニル）エチル基である。
【００２２】
上記式中、Ｒ5の定義における「低級アルキルスルホニル低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」がスルホニル基に結合した基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、イソペンチルスルホニル、２−メチルブチルスルホニル、ネオペンチルスルホニル、１−エチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル又はイソヘキシルスルホニル基）が、前記「低級アルキル基」に結合した基を示し、例えば、メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、プロピルスルホニルメチル、イソプロピルスルホニルメチル、ブチルスルホニルメチル、イソブチルスルホニルメチル、ｓ−ブチルスルホニルメチル、ｔ−ブチルスルホニルメチル、ペンチルスルホニルメチル、イソペンチルスルホニルメチル、２−メチルブチルスルホニルメチル、ネオペンチルスルホニルメチル、１−エチルプロピルスルホニルメチル、ヘキシルスルホニルメチル、イソヘキシルスルホニルメチル、２−（メチルスルホニル）エチル、２−（エチルスルホニル）エチル、２−（プロピルスルホニル）エチル、２−（イソプロピルスルホニル）エチル、２−（ブチルスルホニル）エチル、２−（イソブチルスルホニル）エチル、２−（ｓ−ブチルスルホニル）エチル、２−（ｔ−ブチルスルホニル）エチル、２−（ペンチルスルホニル）エチル、２−（イソペンチルスルホニル）エチル、２−（２−メチルブチルスルホニル）エチル、２−（ネオペンチルスルホニル）エチル、２−（１−エチルプロピルスルホニル）エチル、２−（ヘキシルスルホニル）エチル、２−（イソヘキシルスルホニル）エチル、３−（メチルスルホニル）プロピル、３−（エチルスルホニル）プロピル又は３−（プロピルスルホニル）プロピル基であり、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニルＣ1−Ｃ4アルキル基であり、更に好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルスルホニルＣ1−Ｃ2アルキル基であり、最も好適には、メチルスルホニルメチル基又は２−（メチルスルホニル）エチル基である。
【００２３】
上記式中、Ｒ5の定義における「炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基」は、低級アルキル基の炭素鎖中に酸素原子を１乃至３個有する基（炭素鎖端に酸素原子を有する基は含まれない。）を示し、例えば、メトキシメチル、２−メトキシエチル、２−メトキシプロピル、３−メトキシブチル、エトキシメチル、２−（エトキシ）エチル、２−（エトキシ）プロピル、３−（エトキシ）ブチル、プロポキシメチル、２−（プロポキシ）エチル又は２−（プロポキシ）プロピル基のような炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基、２−（メトキシ）エトキシメチル、２−（エトキシ）エトキシメチル又は２−［２−（メトキシ）エトキシ］エチル基のような炭素鎖中に２個の酸素原子を有する低級アルキル基、２−［２−（メトキシ）エトキシ］エトキシメチル又は２−｛２−［２−（メトキシ）エトキシ］エトキシ｝エチル基のようなのような炭素鎖中に３個の酸素原子を有する低級アルキル基であり、好適には、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有するＣ1−Ｃ4アルキル基であり、更に好適には、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有するＣ2−Ｃ3アルキル基であり、炭素鎖中に１個の酸素原子を有するＣ2−Ｃ3アルキル基であり、最も好適には、メトキシメチル基又は２−メトキシエチル基である。
【００２４】
上記式中、Ｒ5の定義における「炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基」は、低級アルキル基の炭素鎖中に硫黄原子を１乃至３個有する基（炭素鎖端に硫黄原子を有する基は含まれない。）を示し、例えば、メチルチオメチル、２−メチルチオエチル、２−メチルチオプロピル、３−メチルチオブチル、エチルチオメチル、２−（エチルチオ）エチル、２−（エチルチオ）プロピル、３−（エチルチオ）ブチル、エチルチオメチル、２−（エチルチオ）エチル又は２−（エチルチオ）プロピル基のような炭素鎖中に１個の硫黄原子を有する低級アルキル基、２−（メチルチオ）エチルチオメチル、２−（エチルチオ）エチルチオメチル又は２−［２−（メチルチオ）エチルチオ］エチル基のような炭素鎖中に２個の硫黄原子を有する低級アルキル基、２−［２−（メチルチオ）エチルチオ］エチルチオメチル又は２−｛２−［２−（メチルチオ）エチルチオ］エチルチオ｝エチル基のような炭素鎖中に３個の硫黄原子を有する低級アルキル基であり、好適には、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有するＣ1−Ｃ4アルキル基であり、更に好適には、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有するＣ2−Ｃ3アルキル基であり、炭素鎖中に１個の硫黄原子を有するＣ2−Ｃ3アルキル基であり、最も好適には、メチルチオメチル基又は２−メチルチオエチル基である。
【００２５】
上記式中、Ｒ5の定義における「炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基」は、低級アルキル基の炭素鎖中に窒素原子を１乃至３個有する基（炭素鎖端に窒素原子を有する基は含まれない。）を示し、例えば、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、２−メチルアミノプロピル、３−メチルアミノブチル、エチルアミノメチル、２−（エチルアミノ）エチル、２−（エチルアミノ）プロピル、３−（エチルアミノ）ブチル、エチルアミノメチル、２−（エチルアミノ）エチル又は２−（エチルアミノ）プロピル基のような炭素鎖中に１個の窒素原子を有する低級アルキル基、［２−（メチルアミノ）エチル］アミノメチル又は２−［２−（メチルアミノ）エチル］アミノエチル基のような炭素鎖中に２個の窒素原子を有する低級アルキル基、２−［２−（メチルアミノ）エチルアミノ］エチルアミノメチル又は２−｛２−［２−（メチルアミノ）エチルアミノ］エチルアミノ｝エチル基のような炭素鎖中に３個の窒素原子を有する低級アルキル基であり、好適には、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有するＣ1−Ｃ4アルキル基であり、更に好適には、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有するＣ2−Ｃ3アルキル基であり、炭素鎖中に１個の窒素原子を有するＣ2−Ｃ3アルキル基であり、最も好適には、メチルアミノメチル基又は２−メチルアミノエチル基である。
【００２６】
上記式中、Ｒ5の定義における「置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換され、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基」は、前記「炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基」、前記「炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基」又は前記「炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基」に置換基群ｂから選択される基が１乃至３個置換した基を示し、例えば、４−メトキシベンジルオキシメチル、４−メチルチオベンジルオキシメチル、４−ジメチルアミノベンジルオキシメチル又は２−（４−メトキシベンジルオキシ）エチル基である。
【００２７】
上記式中、Ｒ6の定義における「炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基」は、前記「炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基」の「炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基」部分と同意義を示す。
【００２８】
上記式中、置換基群ａの定義における「ハロゲン原子」は、弗素、塩素、臭素又は沃素原子であり、好適には、弗素原子又は塩素原子であり、最も好適には、弗素原子である。
【００２９】
上記式中、置換基群ａの定義における「ハロゲノ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」にハロゲン原子が置換した基を示し、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨ−ドエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨ−ドヘキシル又は２，２−ジブロモエチル基のようなハロゲノＣ1−Ｃ６アルキル基であり、好適には、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルキル基であり、更に好適には、ハロゲノＣ1−Ｃ2アルキル基であり、より好適には、フルオロＣ1−Ｃ2アルキル基又はクロロＣ1−Ｃ2アルキル基であり、最も好適には、トリフルオロメチル基である。
【００３０】
上記式中、置換基群ａの定義における「低級アルコキシ基」は、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、２−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ又は２，３−ジメチルブトキシ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ基であり、更に好適には、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
【００３１】
上記式中、置換基群ａの定義における「ハロゲノ低級アルコキシ基」は、前記「低級アルコキシ基」にハロゲン原子が置換した基を示し、例えば、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、フルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、２，２，２−トリクロロエトキシ、２−ブロモエトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２−ヨ−ドエトキシ、３−クロロプロロポキシ、４−フルオロブトキシ、６−ヨ−ドヘキシルオキシ又は２，２−ジブロモエトキシ基のようなハロゲノＣ1−Ｃ６アルコキシ基であり、好適には、ハロゲノＣ1−Ｃ4アルコキシ基であり、更に好適には、ハロゲノＣ1−Ｃ2アルコキシ基であり、より好適には、フルオロＣ1−Ｃ2アルコキシ基又はクロロＣ1−Ｃ2アルコキシ基であり、最も好適には、トリフルオロメトキシ基である。
【００３２】
上記式中、置換基群ａの定義における「低級アルキルチオ基」は、前記「低級アルキル基」が硫黄原子に結合した基を示し、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｓ−ブチルチオ、ｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、イソペンチルチオ、２−メチルブチルチオ、ネオペンチルチオ、ヘキシルチオ、４−メチルペンチルチオ、３−メチルペンチルチオ、２−メチルペンチルチオ、３，３−ジメチルブチルチオ、２，２−ジメチルブチルチオ、１，１−ジメチルブチルチオ、１，２−ジメチルブチルチオ、１，３−ジメチルブチルチオ又は２，３−ジメチルブチルチオ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基であり、好適には、Ｃ1−Ｃ4アルキルチオ基であり、更に好適には、Ｃ1−Ｃ2アルキルチオ基であり、最も好適には、メチルチオ基である。
【００３３】
上記式中、置換基群ｂの定義における「アリ−ル基」及び「置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたアリ−ル基」のアリ−ル部分は、例えば、フェニル、インデニル又はナフチルのような炭素数６乃至１０個の芳香族炭化水素基であり、好適には、フェニル又はナフチル基であり、最も好適には、フェニル基である。
【００３４】
上記式中、置換基群ｂの定義における「ヘテロアリール基」及び「置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリ−ル基」のヘテロアリ−ル部分は、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員芳香族複素環基を示し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基のような芳香族複素環基であり、更に上記ヘテロアリ−ル基は、ベンゼン環のような他の環式基と縮環していてもよく、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソベンゾフラニル、キノリニル、インドリル又はイソインドリル基のような基であり、好適には、５乃至６員ヘテロアリ−ル基であり、最も好適には、フリル又はチエニル基である。
【００３５】
上記式中、Ｒ1及びＲ2の定義における「置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換されたフェニル基」の具体例は、例えば、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−トリフルオロメトキシフェニル、３−トリフルオロメトキシフェニル、４−トリフルオロメトキシフェニル、２−メチルチオフェニル、３−メチルチオフェニル、４−メチルチオフェニル、２−ニトロフェニル、３−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２−シアノフェニル、３−シアノフェニル、４−シアノフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３−ジトリフルオロメチルフェニル、２，４−ジトリフルオロメチルフェニル、２，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３，４−ジトリフルオロメチルフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，４−ジメトキシフェニル又は３，５−ジメトキシフェニル基であり、好適には、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ハロゲノＣ1−Ｃ2アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ2アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ2アルキルチオ基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基であり、更に好適には、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基であり、より好適には、ハロゲン原子、Ｃ1−Ｃ2アルキル基、ハロゲノＣ1−Ｃ2アルキル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基であり、更により好適には、弗素原子、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基、ニトロ基及びシアノ基からなる群から選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基であり、更に好適には、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３−ニトロフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、３，５−ジトリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル又は４−シアノフェニル基であり、最も好適には、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、３−シアノフェニル又は４−シアノフェニル基である。
【００３６】
上記式中、置換基群ｂの定義における「置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換されたアリール基」は、例えば、前記「置換基群ａから選択される任意の基で独立に１乃至３個置換されたフェニル基」、５−フルオロインデン−３−イル、５−クロロインデン−３−イル、５−メチルインデン−３−イル、５−メトキシインデン−３−イル、５−フルオロインデン−２−イル、５−クロロインデン−２−イル、５−メチルインデン−２−イル、５−メトキシインデン−２−イル、５−フルオロナフタレン−２−イル、５−クロロナフタレン−２−イル、５−メチルナフタレン−２−イル、５−メトキシナフタレン−２−イル、５−フルオロナフタレン−１−イル、５−クロロナフタレン−１−イル、５−メチルナフタレン−１−イル、５−メトキシナフタレン−１−イル、５−ヒドロキシインデン−３−イル、５−ヒドロキシナフタレン−２−イル又は５−ヒドロキシナフタレン−１−イル基であり、好適には、置換基群ａから選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基であり、更に好適には、１乃至３個置換されたフェニル基（該置換基は、ハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される基である。）であり、より好適には、１乃至３個置換されたフェニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、Ｃ1−Ｃ2アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群から選択される基である。）であり、最も好適には、低級アルコキシ基で１乃至３個置換されたフェニル基である。
【００３７】
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有し酸と反応させることにより塩にすることができるので、その塩、そのエステル又はその他の誘導体を示す。
【００３８】
そのような塩としては、好適には、弗化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができ、最も好適には、無機酸塩又は有機酸塩（特に好適には、フマ−ル酸塩又はマレイン酸塩）である。  
【００３９】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル若しくはその他の誘導体は、その分子内に不斉炭素原子が存在するので、種々の異性体を有する。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
【００４０】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有する化合物、その薬理上許容される塩、そのエステル若しくはその他の誘導体は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
【００４１】
上記における「エステル」とは、本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）は、ヒドロキシ基を有し、それをエステル化することができるので、そのエステルを示し、そのようなエステルとしては、各々のエステル残基が「一般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」であるエステルをいう。
【００４２】
「一般的保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のような化学的方法により開裂し得る保護基をいう。  
【００４３】
「ヒドロキシ基のエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル、ヘナイコサノイルのようなアルカノイル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのようなアルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「置換可低級脂肪族アシル基」（好適には、炭素数１乃至６個の低級脂肪族アシル基である。）；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイルのようなハロゲン化アリ−ルカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基等の「置換可芳香族アシル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ−低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ−低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソプロピルシリルのよ��な１乃至２個のアリ−ル基で置換された低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリ−ル環が置換された１乃至３個のアリ−ル基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、置換可低級脂肪族アシル基である。
【００４４】
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定でき、
「ヒドロキシ基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、好適には、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような１−（「低級脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル基」、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのような１−（「シクロアルキル」カルボニルオキシ）「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチルのような１−（「芳香族アシル」オキシ）「低級アルキル基」等の１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ（シクロヘキシル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルのような（低級アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、〔５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−エチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオキソジオキソレニルメチル基；等の「カルボニルオキシ低級アルキル基」；フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」；前記「置換可低級脂肪族アシル基」；前記「置換可芳香族アシル基」；「コハク酸のハーフエステル塩残基」；「燐酸エステル塩残基」：「アミノ酸等のエステル形成残基」；カルバモイル基；１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基；及び、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルのような「１−（アシルオキシ）アルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、置換可低級脂肪族アシル基又はコハク酸のハーフエステル塩残基である。
【００４５】
「その他の誘導体」とは、本発明の化合物（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）が、アミノ基を有する場合、上記「薬理上許容される塩」及び上記「そのエステル」以外の誘導体にすることができるので、その誘導体を示す。そのような誘導体としては、例えば、低級アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ又はヘテロアリールカルボニルアミノ基のような又アミド誘導体を挙げることができる。
【００４６】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表１〜表３に記載の化合物を挙げることができるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。なお、表１、表２及び表３の化合物は、それぞれ式（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）の構造式を有する。
【００４７】
更に表中の略号は下記の通りである。
Ｅｔ          ：    エチル基；
Ｍｅ          ：    メチル基；
Ｐｈ          ：    フェニル基；
Ｆｕｒ（２）  ：    フラン−２−イル基；
Ｆｕｒ（３）  ：    フラン−３−イル基；
Ｔｈｉ（２）  ：    チオフェン−２−イル基；
Ｔｈｉ（３）  ：    チオフェン−３−イル基。
（表１）
【００４８】
【化４】
2005097125.tif 000005

【００４９】
No.    R1           R2           R3    R4    R5               n

1-1    3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CH2-SOMe       2
1-2    3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -(CH2)2-SOMe    2
1-3    3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CH2-SOMe       3
1-4    3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -(CH2)2-SOMe    3
1-5    3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CH2-SO2Me      2
1-6    3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -(CH2)2-SO2Me    2
1-7    3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CH2-SO2Me       3
1-8    3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -(CH2)2-SO2Me    3
1-9    3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CH2-O-(CH2)2-OMe 2
1-10   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CH2-O-(CH2)2-OMe 3
1-11   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CH2-SMe         2
1-12   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CH2-SMe         3
1-13   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -(CH2)2-SMe      2
1-14   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -(CH2)2-SMe      3
1-15   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CH2-NHMe        2
1-16   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CH2-NHMe        3
1-17   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CO-Ph           2
1-18   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CO-Ph          3
1-19   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CO-(2-MeO-Ph)  2
1-20   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CO-(2-MeO-Ph)   3
1-21   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CO-(3-MeO-Ph   2
1-22   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CO-(3-MeO-Ph)   3
1-23   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CO-(4-MeO-Ph)   2
1-24   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CO-(4-MeO-Ph)   3
1-25   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H   -CO-(2,4-diMeO-Ph)  2
1-26   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H   -CO-(2,4-diMeO-Ph)  3
1-27   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CO-Fur(2)       2
1-28   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CO-Fur(2)       3
1-29   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CO-Fur(3)       2
1-30   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CO-Fur(3)       3
1-31   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CO-Thi(2)       2
1-32   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CO-Thi(2)       3
1-33   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CO-Thi(3)       2
1-34   3-F-Ph     3-F-Ph        H     H     -CO-Thi(3)       3
1-35   3-F-Ph     3-F-Ph        Me    Me    H                2
1-36   3-F-Ph     3-F-Ph        Me    Me    H                3
1-37   3-F-Ph     3-F-Ph        -(CH2)2-    H                2
1-38   3-F-Ph     3-F-Ph        -(CH2)2-    H                3
1-39   3-F-Ph     3-F-Ph        -(CH2)2-    -CH2-SMe          2
1-40   3-F-Ph     3-F-Ph        -(CH2)2-    -CH2-SMe          3
1-41   3-F-Ph     3-F-Ph        -(CH2)2-    -(CH2)2-SMe       2
1-42   3-F-Ph     3-F-Ph        -(CH2)2-    -(CH2)2-SMe        3
1-43   3-F-Ph     3-F-Ph        -(CH2)2-    -CO-Ph            2
1-44   3-F-Ph     3-F-Ph        -(CH2)2-    -CO-Ph           3
1-45   3-F-Ph     3-F-Ph        -(CH2)2-    -CO-(2-MeO-Ph)   2
1-46   3-F-Ph     3-F-Ph        -(CH2)2-    -CO-(2-MeO-Ph)   3
1-47   3-F-Ph     3-F-Ph        -(CH2)2-    -CO-Fur(2)       2
1-48   3-F-Ph     3-F-Ph        -(CH2)2-    -CO-Fur(2)       3
1-49   3-F-Ph     3-F-Ph        -(CH2)2-    -CO-Thi(2)       2
1-50   3-F-Ph     3-F-Ph        -(CH2)2-    -CO-Thi(2)       3
1-51   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -CH2-SOMe        2
1-52   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -(CH2)2-SOMe     2
1-53   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -CH2-SOMe        3
1-54   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -(CH2)2-SOMe     3
1-55   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -CH2-SO2Me       2
1-56   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -(CH2)2-SO2Me     2
1-57   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -CH2-SO2Me        3
1-58   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -(CH2)2-SO2Me     3
1-59   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H    -CH2-O-(CH2)2-Ome  2
1-60   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H    -CH2-O-(CH2)2-Ome  3
1-61   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -CH2-SMe         2
1-62   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -CH2-SMe         3
1-63   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -(CH2)2-SMe      2
1-64   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -(CH2)2-SMe      3
1-65   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -CH2-NHMe        2
1-66   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -CH2-NHMe        3
1-67   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -(CH2)2-NHMe     2
1-68   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -(CH2)2-NHMe     3
1-69   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -CO-Ph           2
1-70   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -CO-Ph           3
1-71   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -CO-(2-MeO-Ph)   2
1-72   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -CO-(2-MeO-Ph)   3
1-73   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -CO-(3-MeO-Ph)   2
1-74   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -CO-(3-MeO-Ph)   3
1-75   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -CO-(4-MeO-Ph)   2
1-76   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H     -CO-(4-MeO-Ph)   3
1-77   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H   -CO-(2,4-diMeO-Ph)  2
1-78   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H   -CO-(2,4-diMeO-Ph)  3
1-79   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H  -CO-(3,5-diMeO-Ph)  2
1-80   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H  -CO-(3,5-diMeO-Ph)  3
1-81   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H  -CO-Fur(2)          2
1-82   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H  -CO-Fur(2)          3
1-83   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H  -CO-Fur(3)          2
1-84   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H  -CO-Fur(3)          3
1-85   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H  -CO-Thi(2)          2
1-86   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H  -CO-Thi(2)          3
1-87   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H  -CO-Thi(3)          2
1-88   4-F-Ph     4-F-Ph        H     H  -CO-Thi(3)          3
1-89   4-F-Ph     4-F-Ph        Me    Me    H                2
1-90   4-F-Ph     4-F-Ph        Me    Me    H                3
1-91   4-F-Ph     4-F-Ph        -(CH2)2-    H                 2
1-92   4-F-Ph     4-F-Ph        -(CH2)2-    H                 3
1-93   4-F-Ph     4-F-Ph        -(CH2)2-    -CH2-SMe           2
1-94   4-F-Ph     4-F-Ph        -(CH2)2-    -CH2-SMe           3
1-95   4-F-Ph     4-F-Ph        -(CH2)2-    -(CH2)2-SMe        2
1-96   4-F-Ph     4-F-Ph        -(CH2)2-    -(CH2)2-SMe        3
1-97   4-F-Ph     4-F-Ph        -(CH2)2-    -CO-Ph            2
1-98   4-F-Ph     4-F-Ph        -(CH2)2-    -CO-Ph            3
1-99   4-F-Ph     4-F-Ph        -(CH2)2-    -CO-(2-MeO-Ph)    2
1-100  4-F-Ph     4-F-Ph        -(CH2)2-    -CO-(2-MeO-Ph)    3
1-101  4-F-Ph     4-F-Ph        -(CH2)2-    -CO-Fur(2)        2
1-102  4-F-Ph     4-F-Ph        -(CH2)2-    -CO-Fur(2)        3
1-103  4-F-Ph     4-F-Ph        -(CH2)2-    -CO-Thi(2)        2
1-104  4-F-Ph     4-F-Ph        -(CH2)2-    -CO-Thi(2)        3
1-105  3-Cl-Ph    3-Cl-Ph       H     H     -CH2-SMe          2
1-106  3-Cl-Ph    3-Cl-Ph       H     H     -(CH2)2-SMe       2
1-107  3-Cl-Ph    3-Cl-Ph       H     H     -CO-Ph           2
1-108  3-Cl-Ph    3-Cl-Ph       H     H     -CO-(2-MeO-Ph)  2
1-109  3-Cl-Ph    3-Cl-Ph       H     H     -CO-Fur(2)      2
1-110  3-Cl-Ph    3-Cl-Ph       H     H     -CO-Thi(2)      2
1-111  3-Cl-Ph    3-Cl-Ph       Me    Me    H               2
1-112  3-Cl-Ph    3-Cl-Ph       -(CH2)2-    H                2
1-113  4-Cl-Ph    4-Cl-Ph       H     H     -CH2-SMe         2
1-114  4-Cl-Ph    4-Cl-Ph       H     H     -(CH2)2-SMe      2
1-115  4-Cl-Ph    4-Cl-Ph       H     H     -CO-Ph          2
1-116  4-Cl-Ph    4-Cl-Ph       H     H     -CO-(2-MeO-Ph)  2
1-117  4-Cl-Ph    4-Cl-Ph       H     H     -CO-Fur(2)      2
1-118  4-Cl-Ph    4-Cl-Ph       H     H     -CO-Thi(2)      2
1-119  4-Cl-Ph    4-Cl-Ph       Me    Me    H               2
1-120  4-Cl-Ph    4-Cl-Ph       -(CH2)2-    H                2
1-121  3-Me-Ph    3-Me-Ph       H     H     -CH2-SMe         2
1-122  3-Me-Ph    3-Me-Ph       H     H     -(CH2)2-SMe      2
1-123  3-Me-Ph    3-Me-Ph       H     H     -CO-Ph          2
1-124  3-Me-Ph    3-Me-Ph       H     H     -CO-(2-MeO-Ph)  2
1-125  3-Me-Ph    3-Me-Ph       H     H     -CO-Fur(2)      2
1-126  3-Me-Ph    3-Me-Ph       H     H     -CO-Thi(2)      2
1-127  3-Me-Ph    3-Me-Ph       Me    Me    H               2
1-128  3-Me-Ph    3-Me-Ph       -(CH2)2-    H                2
1-129  4-Me-Ph    4-Me-Ph       H     H     -CH2-SMe         2
1-130  4-Me-Ph    4-Me-Ph       H     H     -(CH2)2-SMe      2
1-131  4-Me-Ph    4-Me-Ph       H     H     -CO-Ph           2
1-132  4-Me-Ph    4-Me-Ph       H     H     -CO-(2-MeO-Ph)   2
1-133  4-Me-Ph    4-Me-Ph       H     H     -CO-Fur(2)      2
1-134  4-Me-Ph    4-Me-Ph       H     H     -CO-Thi(2)      2
1-135  4-Me-Ph    4-Me-Ph       Me    Me    H               2
1-136  4-Me-Ph    4-Me-Ph       -(CH2)2-    H                2
1-137  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CH2-SOMe         2
1-138  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -(CH2)2-SOMe      2
1-139  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CH2-SOMe         3
1-140  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -(CH2)2-SOMe      3
1-141  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CH2-SO2Me        2
1-142  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -(CH2)2-SO2Me      2
1-143  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CH2-SO2Me         3
1-144  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -(CH2)2-SO2Me      3
1-145  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CH2-O-(CH2)2-OMe  2
1-146  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CH2-O-(CH2)2-OMe  3
1-147  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CH2-SMe           2
1-148  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CH2-SMe          3
1-149  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -(CH2)2-SMe        2
1-150  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -(CH2)2-SMe        3
1-151  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CH2-NHMe          2
1-152  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CH2-NHMe          3
1-153  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -(CH2)2-NHMe       2
1-154  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -(CH2)2-NHMe       3
1-155  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CH2-O-CH2-Ph      2
1-156  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CH2-O-CH2-Ph      3
1-157  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H   -CH2-O-CH2-(4-Cl-Ph) 2
1-158  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H   -CH2-O-CH2-(4-Cl-Ph) 3
1-159  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CO-Ph            2
1-160  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CO-Ph            3
1-161  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CO-(2-MeO-Ph)    2
1-162  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CO-(2-MeO-Ph)    3
1-163  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CO-(3-MeO-Ph)    2
1-164  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CO-(3-MeO-Ph)    3
1-165  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CO-(4-MeO-Ph)    2
1-166  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CO-(4-MeO-Ph)    3
1-167  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H    -CO-(2,4-diMeO-Ph) 2
1-168  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H    -CO-(2,4-diMeO-Ph) 3
1-169  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CO-Fur(2)        2
1-170  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CO-Fur(2)        3
1-171  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CO-Fur(3)        2
1-172  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CO-Fur(3)        3
1-173  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CO-Thi(2)        2
1-174  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CO-Thi(2)        3
1-175  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CO-Thi(3)        2
1-176  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      H     H     -CO-Thi(3)        3
1-177  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      Me    Me    H                 2
1-178  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      Me    Me    H                 3
1-179  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      -(CH2)2-    H                  2
1-180  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      -(CH2)2-    H                  3
1-181  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CH2-SMe           2
1-182  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CH2-SMe           3
1-183  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      -(CH2)2-    -(CH2)2-SMe        2
1-184  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      -(CH2)2-    -(CH2)2-SMe        3
1-185  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CO-Ph             2
1-186  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CO-Ph             3
1-187  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CO-(2-MeO-Ph)     2
1-188  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CO-(2-MeO-Ph)     3
1-189  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CO-Fur(2)         2
1-190  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CO-Fur(2)         3
1-191  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CO-Thi(2)         2
1-192  3-CF3-Ph   3-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CO-Thi(2)         3
1-193  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CH2-SOMe          2
1-194  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -(CH2)2-SOMe       2
1-195  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CH2-SOMe         3
1-196  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -(CH2)2-SOMe       3
1-197  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CH2-SO2Me         2
1-198  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -(CH2)2-SO2Me      2
1-199  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CH2-SO2Me         3
1-200  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -(CH2)2-SO2Me      3
1-201  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CH2-O-(CH2)2-OMe   2
1-202  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CH2-O-(CH2)2-OMe   3
1-203  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CH2-SMe           2
1-204  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CH2-SMe           3
1-205  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -(CH2)2-SMe        2
1-206  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -(CH2)2-SMe        3
1-207  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CH2-NHMe          2
1-208  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CH2-NHMe          3
1-209  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -(CH2)2-NHMe       2
1-210  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -(CH2)2-NHMe       3
1-211  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CO-Ph            2
1-212  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CO-Ph            3
1-213  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CO-(2-MeO-Ph)    2
1-214  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CO-(2-MeO-Ph)    3
1-215  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CO-(3-MeO-Ph)    2
1-216  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CO-(3-MeO-Ph)    3
1-217  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CO-(4-MeO-Ph)    2
1-218  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CO-(4-MeO-Ph)    3
1-219  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H    -CO-(2,4-diMeO-Ph) 2
1-220  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H    -CO-(2,4-diMeO-Ph) 3
1-221  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CO-Fur(2)        2
1-222  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CO-Fur(2)        3
1-223  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CO-Fur(3)        2
1-224  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CO-Fur(3)        3
1-225  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CO-Thi(2)        2
1-226  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CO-Thi(2)        3
1-227  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CO-Thi(3)        2
1-228  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      H     H     -CO-Thi(3)        3
1-229  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      Me    Me    H                 2
1-230  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      Me    Me    H                 3
1-231  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      -(CH2)2-    H                  2
1-232  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      -(CH2)2-    H                  3
1-233  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CH2-SMe           2
1-234  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CH2-SMe           3
1-235  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      -(CH2)2-    -(CH2)2-SMe         2
1-236  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      -(CH2)2-    -(CH2)2-SMe         3
1-237  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CO-Ph             2
1-238  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CO-Ph             3
1-239  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CO-(2-MeO-Ph)     2
1-240  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CO-(2-MeO-Ph)     3
1-241  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CO-Fur(2)         2
1-242  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CO-Fur(2)         3
1-243  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CO-Thi(2)         2
1-244  4-CF3-Ph   4-CF3-Ph      -(CH2)2-    -CO-Thi(2)          3
1-245  3-MeO-Ph   3-MeO-Ph      H     H     -CH2-SMe          2
1-246  3-MeO-Ph   3-MeO-Ph      H     H     -(CH2)2-SMe       2
1-247  3-MeO-Ph   3-MeO-Ph      H     H     -CO-Ph            2
1-248  3-MeO-Ph   3-MeO-Ph      H     H     -CO-(2-MeO-Ph)   2
1-249  3-MeO-Ph   3-MeO-Ph      H     H     -CO-Fur(2)       2
1-250  3-MeO-Ph   3-MeO-Ph      H     H     -CO-Thi(2)       2
1-251  3-MeO-Ph   3-MeO-Ph      Me    Me    H                2
1-252  3-MeO-Ph   3-MeO-Ph      -(CH2)2-    H                 2
1-253  4-MeO-Ph   4-MeO-Ph      H     H     -CH2-SMe          2
1-254  4-MeO-Ph   4-MeO-Ph      H     H     -(CH2)2-SMe       2
1-255  4-MeO-Ph   4-MeO-Ph      H     H     -CO-Ph           2
1-256  4-MeO-Ph   4-MeO-Ph      H     H     -CO-(2-MeO-Ph)   2
1-257  4-MeO-Ph   4-MeO-Ph      H     H     -CO-Fur(2)       2
1-258  4-MeO-Ph   4-MeO-Ph      H     H     -CO-Thi(2)       2
1-259  4-MeO-Ph   4-MeO-Ph      Me    Me    H                2
1-260  4-MeO-Ph   4-MeO-Ph      -(CH2)2-    H                2
1-261  3-MeS-Ph   3-MeS-Ph      H     H     -CH2-SMe          2
1-262  3-MeS-Ph   3-MeS-Ph      H     H     -(CH2)2-SMe       2
1-263  3-MeS-Ph   3-MeS-Ph      H     H     -CO-Ph            2
1-264  3-MeS-Ph   3-MeS-Ph      H     H     -CO-(2-MeO-Ph)   2
1-265  3-MeS-Ph   3-MeS-Ph      H     H     -CO-Fur(2)        2
1-266  3-MeS-Ph   3-MeS-Ph      H     H     -CO-Thi(2)       2
1-267  3-MeS-Ph   3-MeS-Ph      Me    Me    H                2
1-268  3-MeS-Ph   3-MeS-Ph      -(CH2)2-    H                 2
1-269  4-MeS-Ph   4-MeS-Ph      H     H     -CH2-SMe          2
1-270  4-MeS-Ph   4-MeS-Ph      H     H     -(CH2)2-SMe       2
1-271  4-MeS-Ph   4-MeS-Ph      H     H     -CO-Ph           2
1-272  4-MeS-Ph   4-MeS-Ph      H     H     -CO-(2-MeO-Ph)   2
1-273  4-MeS-Ph   4-MeS-Ph      H     H     -CO-Fur(2)       2
1-274  4-MeS-Ph   4-MeS-Ph      H     H     -CO-Thi(2)       2
1-275  4-MeS-Ph   4-MeS-Ph      Me    Me    H                2
1-276  4-MeS-Ph   4-MeS-Ph      -(CH2)2-    H                2
1-277  3-F-Ph     3-CN-Ph       H     H     -CH2-SMe         2
1-278  3-F-Ph     3-CN-Ph       H     H     -(CH2)2-SMe       2
1-279  3-F-Ph     3-CN-Ph       H     H     -CO-Ph           2
1-280  3-F-Ph     3-CN-Ph       H     H     -CO-(2-MeO-Ph)   2
1-281  3-F-Ph     3-CN-Ph       H     H     -CO-Fur(2)       2
1-282  3-F-Ph     3-CN-Ph       H     H     -CO-Thi(2)      2
1-283  3-F-Ph     3-CN-Ph       Me    Me    H               2
1-284  3-F-Ph     3-CN-Ph       Me    Me    H               3
1-285  3-F-Ph     3-CN-Ph       -(CH2)2-    H               2
1-286  3-F-Ph     3-CN-Ph       -(CH2)2-    H               3
1-287  4-F-Ph     4-CN-Ph       H     H     -CH2-SMe        2
1-288  4-F-Ph     4-CN-Ph       H     H     -(CH2)2-SMe      2
1-289  4-F-Ph     4-CN-Ph       H     H     -CO-Ph          2
1-290  4-F-Ph     4-CN-Ph       H     H     -CO-(2-MeO-Ph)  2
1-291  4-F-Ph      4-CN-Ph       H     H     -CO-Fur(2)     2
1-292  4-F-Ph     4-CN-Ph       H     H     -CO-Thi(2)      2
1-293  4-F-Ph     4-CN-Ph       Me    Me    H               2
1-294  4-F-Ph     4-CN-Ph       Me    Me    H               3
1-295  4-F-Ph     4-CN-Ph       -(CH2)2-    H                2
1-296  4-F-Ph     4-CN-Ph       -(CH2)2-    H                3
1-297  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       H     H     -CH2-SMe         2
1-298  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       H     H     -CH2-SMe         3
1-299  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       H     H     -(CH2)2-SMe       2
1-300  3-CF3-Ph    3-CN-Ph       H     H     -CO-Ph          2
1-301  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       H     H     -CO-(2-MeO-Ph)   2
1-302  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       H     H     -CO-(2-MeO-Ph)   3
1-303  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       H     H     -CO-(4-MeO-Ph)   2
1-304  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       H     H     -CO-(4-MeO-Ph)   3
1-305  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       H     H     -CO-Fur(2)       2
1-306  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       H     H     -CO-Fur(2)       3
1-307  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       H     H     -CO-Thi(2)       2
1-308  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       H     H     -CO-Thi(2)       3
1-309  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       H     H     -CH2-O-CH2-Ph     2
1-310  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       H     H     -CH2-O-CH2-Ph     3
1-311  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       H     H     -CH2-O-(CH2)2-OMe  2
1-312  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       H     H     -CH2-O-(CH2)2-OMe  3
1-313  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       Me    Me    H                 2
1-314  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       Me    Me    H                 3
1-315  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       -(CH2)2-    H                  2
1-316  3-CF3-Ph   3-CN-Ph       -(CH2)2-    H                  3
1-317  4-CF3-Ph   4-CN-Ph       H     H     -CH2-SMe          2
1-318  4-CF3-Ph   4-CN-Ph       H     H     -(CH2)2-SMe        2
1-319  4-CF3-Ph   4-CN-Ph       H     H     -CO-Ph            2
1-320  4-CF3-Ph   4-CN-Ph       H     H     -CO-(2-MeO-Ph)    2
1-321  4-CF3-Ph   4-CN-Ph       H     H     -CO-Fur(2)        2
1-322  4-CF3-Ph   4-CN-Ph       H     H     -CO-Thi(2)        2
1-323  4-CF3-Ph   4-CN-Ph       Me    Me    H                 2
1-324  4-CF3-Ph   4-CN-Ph       Me    Me    H                 3
1-325  4-CF3-Ph   4-CN-Ph       -(CH2)2-    H                  2
1-326  4-CF3-Ph   4-CN-Ph       -(CH2)2-    H                  3
1-327  3-F-Ph     3-NO2-Ph      H     H     -CH2-SMe          2
1-328  3-F-Ph     3-NO2-Ph      H     H     -(CH2)2-SMe        2
1-329  3-F-Ph     3-NO2-Ph      H     H     -CO-Ph            2
1-330  3-F-Ph     3-NO2-Ph      H     H     -CO-(2-MeO-Ph)    2
1-331  3-F-Ph     3-NO2-Ph      H     H     -CO-Fur(2)        2
1-332  3-F-Ph    3-NO2-Ph      H     H     -CO-Thi(2)         2
1-333  3-F-Ph     3-NO2-Ph      Me    Me    H                 2
1-334  3-F-Ph     3-NO2-Ph      Me    Me    H                 3
1-335  3-F-Ph     3-NO2-Ph      -(CH2)2-    H                  2
1-336  3-F-Ph     3-NO2-Ph      -(CH2)2-    H                  3
1-337  4-F-Ph     4-NO2-Ph      H     H     -CH2-SMe          2
1-338  4-F-Ph     4-NO2-Ph      H     H     -(CH2)2-SMe        2
1-339  4-F-Ph     4-NO2-Ph      H     H     -CO-Ph            2
1-340  4-F-Ph     4-NO2-Ph      H     H     -CO-(2-MeO-Ph)    2
1-341  4-F-Ph     4-NO2-Ph      H     H     -CO-Fur(2)        2
1-342  4-F-Ph     4-NO2-Ph      H     H     -CO-Thi(2)        2
1-343  4-F-Ph     4-NO2-Ph      Me    Me    H                 2
1-344  4-F-Ph     4-NO2-Ph      Me    Me    H                 3
1-345  4-F-Ph     4-NO2-Ph      -(CH2)2-    H                  2
1-346  4-F-Ph     4-NO2-Ph      -(CH2)2-    H                  3
1-347  3-CF3-Ph   3-NO2-Ph      H     H     -CH2-SMe           2
1-348  3-CF3-Ph   3-NO2-Ph      H     H     -(CH2)2-SMe        2
1-349  3-CF3-Ph   3-NO2-Ph      H     H     -CO-Ph            2
1-350  3-CF3-Ph   3-NO2-Ph      H     H     -CO-(2-MeO-Ph)    2
1-351  3-CF3-Ph   3-NO2-Ph      H     H     -CO-Fur(2)        2
1-352  3-CF3-Ph   3-NO2-Ph      H     H     -CO-Thi(2)        2
1-353  3-CF3-Ph   3-NO2-Ph      Me    Me    H                 2
1-354  3-CF3-Ph   3-NO2-Ph      Me    Me    H                 3
1-355  3-CF3-Ph   3-NO2-Ph      -(CH2)2-    H                  2
1-356  3-CF3-Ph   3-NO2-Ph      -(CH2)2-    H                  3
1-357  4-CF3-Ph   4-NO2-Ph      H     H     -CH2-SMe           2
1-358  4-CF3-Ph   4-NO2-Ph      H     H     -(CH2)2-SMe        2
1-359  4-CF3-Ph   4-NO2-Ph      H     H     -CO-Ph            2
1-360  4-CF3-Ph   4-NO2-Ph      H     H     -CO-(2-MeO-Ph)    2
1-361  4-CF3-Ph   4-NO2-Ph      H     H     -CO-Fur(2)        2
1-362  4-CF3-Ph   4-NO2-Ph      H     H     -CO-Thi(2)        2
1-363  4-CF3-Ph   4-NO2-Ph      Me    Me    H                 2
1-364  4-CF3-Ph   4-NO2-Ph      Me    Me    H                 3
1-365  4-CF3-Ph   4-NO2-Ph      -(CH2)2-    H                  2
1-366  4-CF3-Ph   4-NO2-Ph      -(CH2)2-    H                  3
1-367  3-CF3O-Ph  3-CF3O-Ph     H     H     H                 2
。
（表２）
【００５０】
【化５】
2005097125.tif 000006

【００５１】
No.    R1          R2         R3   R4    R5               n   m

2-1    3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     H              2   0
2-2    3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     H              3   0
2-3    3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CH2-SOMe      2   0
2-4    3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -(CH2)2-SOMe    2   0
2-5    3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CH2-SOMe       3   0
2-6    3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -(CH2)2-SOMe    3   0
2-7    3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CH2-SO2Me      2   0
2-8    3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -(CH2)2-SO2Me    2   0
2-9    3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CH2-SO2Me      3   0
2-10   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -(CH2)2-SO2Me    3   0
2-11   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H    -CH2-O-(CH2)2-OMe 2   0
2-12   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H    -CH2-O-(CH2)2-OMe 3   0
2-13   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CH2-SMe        2   0
2-14   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CH2-SMe        3   0
2-15   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -(CH2)2-SMe     2   0
2-16   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -(CH2)2-SMe     3   0
2-17   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CH2-NHMe       2   0
2-18   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CO-Ph          2   0
2-19   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CO-Ph          3   0
2-20   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CO-(2-MeO-Ph)  2   0
2-21   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CO-(2-MeO-Ph)  3   0
2-22   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CO-(3-MeO-Ph)  2   0
2-23   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CO-(3-MeO-Ph)  3   0
2-24   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CO-(4-MeO-Ph)  2   0
2-25   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CO-(4-MeO-Ph)  3   0
2-26   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H  -CO-(2,4-diMeO-Ph) 2   0
2-27   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H  -CO-(2,4-diMeO-Ph) 3   0
2-28   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CO-Fur(2)      2   0
2-29   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CO-Fur(2)      3   0
2-30   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CO-Fur(3)      2   0
2-31   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CO-Fur(3)      3   0
2-32   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CO-Thi(2)      2   0
2-33   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CO-Thi(2)      3   0
2-34   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CO-Thi(3)      2   0
2-35   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     -CO-Thi(3)      3   0
2-36   3-F-Ph      3-F-Ph      Me  Me    H               2   0
2-37   3-F-Ph      3-F-Ph      Me  Me    H               3   0
2-38   3-F-Ph      3-F-Ph      -(CH2)2-  H                2   0
2-39   3-F-Ph      3-F-Ph      -(CH2)2-  H                3   0
2-40   3-F-Ph      3-F-Ph      -(CH2)2-  -CH2-SMe         2   0
2-41   3-F-Ph      3-F-Ph      -(CH2)2-  -(CH2)2-SMe      2   0
2-42   3-F-Ph      3-F-Ph      -(CH2)2-  -CO-Ph           2   0
2-43   3-F-Ph      3-F-Ph      -(CH2)2-  -CO-(2-MeO-Ph)   2   0
2-44   3-F-Ph      3-F-Ph      -(CH2)2-  -CO-Fur(2)       2   0
2-45   3-F-Ph      3-F-Ph      -(CH2)2-  -CO-Thi(2)       2   0
2-46   3-F-Ph      3-F-Ph      H   H     H               2   1
2-47   3-F-Ph      3-F-Ph      Me  Me    H               2   1
2-48   3-F-Ph      3-F-Ph      -(CH2)2-  H                2   1
2-49   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     H               2   0
2-50   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     H               3   0
2-51   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CH2-SOMe        2   0
2-52   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -(CH2)2-SOMe     2   0
2-53   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CH2-SOMe       3   0
2-54   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -(CH2)2-SOMe    3   0
2-55   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CH2-SO2Me      2   0
2-56   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -(CH2)2-SO2Me   2   0
2-57   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CH2-SO2Me      3   0
2-58   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -(CH2)2-SO2Me    3   0
2-59   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H   -CH2-O-(CH2)2-OMe  2   0
2-60   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H   -CH2-O-(CH2)2-OMe  3   0
2-61   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CH2-SMe        2   0
2-62   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CH2-SMe        3   0
2-63   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -(CH2)2-SMe     2   0
2-64   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -(CH2)2-SMe     3   0
2-65   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CH2-NHMe      2   0
2-66   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CO-Ph         2   0
2-67   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CO-Ph         3   0
2-68   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CO-(2-MeO-Ph) 2   0
2-69   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CO-(2-MeO-Ph) 3   0
2-70   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CO-(3-MeO-Ph) 2   0
2-71   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CO-(3-MeO-Ph) 3   0
2-72   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CO-(4-MeO-Ph) 2   0
2-73   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CO-(4-MeO-Ph) 3   0
2-74   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H  -CO-(2,4-diMeO-Ph) 2   0
2-75   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H  -CO-(2,4-diMeO-Ph) 3   0
2-76   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CO-Fur(2)     2   0
2-77   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CO-Fur(2)     3   0
2-78   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CO-Fur(3)     2   0
2-79   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CO-Fur(3)     3   0
2-80   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CO-Thi(2)     2   0
2-81   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CO-Thi(2)     3   0
2-82   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CO-Thi(3)     2   0
2-83   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     -CO-Thi(3)     3   0
2-84   4-F-Ph      4-F-Ph      Me  Me    H              2   0
2-85   4-F-Ph      4-F-Ph      Me  Me    H              3   0
2-86   4-F-Ph      4-F-Ph      -(CH2)2-  H               2   0
2-87   4-F-Ph      4-F-Ph      -(CH2)2-  H               3   0
2-88   4-F-Ph      4-F-Ph      -(CH2)2-  Me              2   0
2-89   4-F-Ph      4-F-Ph      -(CH2)2-  Me              3   0
2-90   4-F-Ph      4-F-Ph      -(CH2)2-  -CH2-SMe        2   0
2-91   4-F-Ph      4-F-Ph      -(CH2)2-  -(CH2)2-SMe     2   0
2-92   4-F-Ph      4-F-Ph      -(CH2)2-  -CO-Ph          2   0
2-93   4-F-Ph      4-F-Ph      -(CH2)2-  -CO-(2-MeO-Ph)  2   0
2-94   4-F-Ph      4-F-Ph      -(CH2)2-  -CO-Fur(2)      2   0
2-95   4-F-Ph      4-F-Ph      -(CH2)2-  -CO-Thi(2)      2   0
2-96   4-F-Ph      4-F-Ph      H   H     H              2   1
2-97   4-F-Ph      4-F-Ph      Me  Me    H              2   1
2-98   4-F-Ph      4-F-Ph      -(CH2)2-  H               2   1
2-99   3-Cl-Ph     3-Cl-Ph     H   H     H              2   0
2-100  3-Cl-Ph     3-Cl-Ph     H   H     -CH2-SMe       2   0
2-101  3-Cl-Ph     3-Cl-Ph     H   H     -(CH2)2-SMe     2   0
2-102  3-Cl-Ph     3-Cl-Ph     H   H     -CO-Ph         2   0
2-103  3-Cl-Ph     3-Cl-Ph     H   H     -CO-(2-MeO-Ph) 2   0
2-104  3-Cl-Ph     3-Cl-Ph     H   H     -CO-Fur(2)     2   0
2-105  3-Cl-Ph     3-Cl-Ph     H   H     -CO-Thi(2)     2   0
2-106  3-Cl-Ph     3-Cl-Ph     Me  Me    H              2   0
2-107  3-Cl-Ph     3-Cl-Ph     -(CH2)2-  H               2   0
2-108  3-Cl-Ph     3-Cl-Ph     H   H     H              2   1
2-109  3-Cl-Ph     3-Cl-Ph     Me  Me    H              2   1
2-110  3-Cl-Ph     3-Cl-Ph     -(CH2)2-  H               2   1
2-111  4-Cl-Ph     4-Cl-Ph     H   H     H              2   0
2-112  4-Cl-Ph     4-Cl-Ph     H   H     -CH2-SMe       2   0
2-113  4-Cl-Ph     4-Cl-Ph     H   H     -(CH2)2-SMe     2   0
2-114  4-Cl-Ph     4-Cl-Ph     H   H     -CO-Ph         2   0
2-115  4-Cl-Ph     4-Cl-Ph     H   H     -CO-(2-MeO-Ph  2   0
2-116  4-Cl-Ph     4-Cl-Ph     H   H     -CO-Fur(2)     2   0
2-117  4-Cl-Ph     4-Cl-Ph     H   H     -CO-Thi(2)     2   0
2-118  4-Cl-Ph     4-Cl-Ph     Me  Me    H              2   0
2-119  4-Cl-Ph     4-Cl-Ph     -(CH2)2-  H               2   0
2-120  4-Cl-Ph     4-Cl-Ph     H   H     H              2   1
2-121  4-Cl-Ph     4-Cl-Ph     Me  Me    H              2   1
2-122  4-Cl-Ph     4-Cl-Ph     -(CH2)2-  H               2   1
2-123  3-Me-Ph     3-Me-Ph     H   H     H              2   0
2-124  3-Me-Ph     3-Me-Ph     H   H     -CH2-SMe        2   0
2-125  3-Me-Ph     3-Me-Ph     H   H     -(CH2)2-SMe     2   0
2-126  3-Me-Ph     3-Me-Ph     H   H     -CO-Ph         2   0
2-127  3-Me-Ph     3-Me-Ph     H   H     -CO-(2-MeO-Ph) 2   0
2-128  3-Me-Ph     3-Me-Ph     H   H     -CO-Fur(2)     2   0
2-129  3-Me-Ph     3-Me-Ph     H   H     -CO-Thi(2)     2   0
2-130  3-Me-Ph     3-Me-Ph     Me  Me    H              2   0
2-131  3-Me-Ph     3-Me-Ph     -(CH2)2-  H               2   0
2-132  3-Me-Ph     3-Me-Ph     H   H     H              2   1
2-133  3-Me-Ph     3-Me-Ph     Me  Me    H              2   1
2-134  3-Me-Ph     3-Me-Ph     -(CH2)2-  H               2   1
2-135  4-Me-Ph     4-Me-Ph     H   H     H              2   0
2-136  4-Me-Ph     4-Me-Ph     H   H     -CH2-SMe       2   0
2-137  4-Me-Ph     4-Me-Ph     H   H     -(CH2)2-SMe     2   0
2-138  4-Me-Ph     4-Me-Ph     H   H     -CO-Ph         2   0
2-139  4-Me-Ph     4-Me-Ph     H   H    -CO-(2-MeO-Ph)  2   0
2-140  4-Me-Ph     4-Me-Ph     H   H     -CO-Fur(2)     2   0
2-141  4-Me-Ph     4-Me-Ph     H   H     -CO-Thi(2)     2   0
2-142  4-Me-Ph     4-Me-Ph     Me  Me    H              2   0
2-143  4-Me-Ph     4-Me-Ph     -(CH2)2-  H               2   0
2-144  4-Me-Ph     4-Me-Ph     H   H     H              2   1
2-145  4-Me-Ph     4-Me-Ph     Me  Me    H              2   1
2-146  4-Me-Ph     4-Me-Ph     -(CH2)2-  H               2   1
2-147  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     H               2   0
2-148  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     H               3   0
2-149  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CH2-SOMe       2   0
2-150  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -(CH2)2-SOMe     2   0
2-151  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CH2-SOMe       3   0
2-152  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -(CH2)2-SOMe     3   0
2-153  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CH2-SO2Me       2   0
2-154  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -(CH2)2-SO2Me    2   0
2-155  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CH2-SO2Me       3   0
2-156  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -(CH2)2-SO2Me    3   0
2-157  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H    -CH2-O-(CH2)2-OMe 2   0
2-158  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H    -CH2-O-(CH2)2-OMe 3   0
2-159  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CH2-SMe        2   0
2-160  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CH2-SMe        3   0
2-161  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -(CH2)2-SMe      2   0
2-162  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -(CH2)2-SMe      3   0
2-163  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CH2-NHMe        2   0
2-164  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CO-Ph          2   0
2-165  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CO-Ph          3   0
2-166  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CO-(2-MeO-Ph   2   0
2-167  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CO-(2-MeO-Ph)  3   0
2-168  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CO-(3-MeO-Ph)  2   0
2-169  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CO-(3-MeO-Ph)  3   0
2-170  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CO-(4-MeO-Ph)  2   0
2-171  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CO-(4-MeO-Ph)  3   0
2-172  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H   -CO-(2,4-diMeO-Ph) 2   0
2-173  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H   -CO-(2,4-diMeO-Ph) 3   0
2-174  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CO-Fur(2)      2   0
2-175  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CO-Fur(2)      3   0
2-176  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CO-Fur(3)      2   0
2-177  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CO-Fur(3)      3   0
2-178  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CO-Thi(2)      2   0
2-179  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CO-Thi(2)      3   0
2-180  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CO-Thi(3)      2   0
2-181  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     -CO-Thi(3)      3   0
2-182  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    Me  Me    H               2   0
2-183  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    Me  Me    H               3   0
2-184  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    -(CH2)2-  H                2   0
2-185  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    -(CH2)2-  H                3   0
2-186  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    -(CH2)2-  -CH2-SMe         2   0
2-187  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    -(CH2)2-  -(CH2)2-SMe       2   0
2-188  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    -(CH2)2-  -CO-Ph           2   0
2-189  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    -(CH2)2-  -CO-(2-MeO-Ph)   2   0
2-190  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    -(CH2)2-  -CO-Fur(2)       2   0
2-191  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    -(CH2)2-  -CO-Thi(2)       2   0
2-192  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    H   H     H               2   1
2-193  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    Me  Me    H               2   1
2-194  3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    -(CH2)2-  H               2   1
2-195  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     H               2   0
2-196  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     H              3   0
2-197  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CH2-SOMe       2   0
2-198  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -(CH2)2-SOMe     2   0
2-199  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CH2-SOMe        3   0
2-200  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -(CH2)2-SOMe     3   0
2-201  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CH2-SO2Me       2   0
2-202  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -(CH2)2-SO2Me     2   0
2-203  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CH2-SO2Me       3   0
2-204  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -(CH2)2-SO2Me     3   0
2-205  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H    -CH2-O-(CH2)2-OMe  2   0
2-206  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H    -CH2-O-(CH2)2-OMe  3   0
2-207  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CH2-SMe         2   0
2-208  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CH2-SMe         3   0
2-209  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -(CH2)2-SMe      2   0
2-210  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -(CH2)2-SMe      3   0
2-211  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CH2-NHMe       2   0
2-212  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CO-Ph          2   0
2-213  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CO-Ph          3   0
2-214  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CO-(2-MeO-Ph)  2   0
2-215  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CO-(2-MeO-Ph)  3   0
2-216  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CO-(3-MeO-Ph)   2   0
2-217  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CO-(3-MeO-Ph)   3   0
2-218  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CO-(4-MeO-Ph)   2   0
2-219  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CO-(4-MeO-Ph)   3   0
2-220  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H   -CO-(2,4-diMeO-Ph) 2   0
2-221  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H   -CO-(2,4-diMeO-Ph) 3   0
2-222  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CO-Fur(2)       2   0
2-223  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CO-Fur(2)       3   0
2-224  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CO-Fur(3)       2   0
2-225  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CO-Fur(3)       3   0
2-226  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CO-Thi(2)       2   0
2-227  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CO-Thi(2)      3   0
2-228  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CO-Thi(3)      2   0
2-229  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     -CO-Thi(3)      3   0
2-230  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    Me  Me    H               2   0
2-231  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    Me  Me    H               3   0
2-232  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    -(CH2)2-  H                2   0
2-233  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    -(CH2)2-  H                3   0
2-234  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    -(CH2)2-  -CH2-SMe         2   0
2-235  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    -(CH2)2-  -(CH2)2-SMe      2   0
2-236  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    -(CH2)2-  -CO-Ph           2   0
2-237  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    -(CH2)2-  -CO-(2-MeO-Ph)   2   0
2-238  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    -(CH2)2-  -CO-Fur(2)       2   0
2-239  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    -(CH2)2-  -CO-Thi(2)       2   0
2-240  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H   H     H               2   1
2-241  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    Me  Me    H               2   1
2-242  4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    -(CH2)2-  H                2   1
2-243  3-MeO-Ph    3-MeO-Ph    H   H     H              2   0
2-244  3-MeO-Ph    3-MeO-Ph    H   H     -CH2-SMe        2   0
2-245  3-MeO-Ph    3-MeO-Ph    H   H     -(CH2)2-SMe     2   0
2-246  3-MeO-Ph    3-MeO-Ph    H   H     -CO-Ph         2   0
2-247  3-MeO-Ph    3-MeO-Ph    H   H    -CO-(2-MeO-Ph)  2   0
2-248  3-MeO-Ph    3-MeO-Ph    H   H     -CO-Fur(2)     2   0
2-249  3-MeO-Ph    3-MeO-Ph    H   H     -CO-Thi(2)     2   0
2-250  3-MeO-Ph    3-MeO-Ph    Me  Me    H              2   0
2-251  3-MeO-Ph    3-MeO-Ph    -(CH2)2-  H               2   0
2-252  3-MeO-Ph    3-MeO-Ph    H   H     H              2   1
2-253  3-MeO-Ph    3-MeO-Ph    Me  Me    H              2   1
2-254  3-MeO-Ph    3-MeO-Ph    -(CH2)2-  H               2   1
2-255  4-MeO-Ph    4-MeO-Ph    H   H     H              2   0
2-256  4-MeO-Ph    4-MeO-Ph    H   H     -CH2-SMe       2   0
2-257  4-MeO-Ph    4-MeO-Ph    H   H     -(CH2)2-SMe     2   0
2-258  4-MeO-Ph    4-MeO-Ph    H   H     -CO-Ph         2   0
2-259  4-MeO-Ph    4-MeO-Ph    H   H     -CO-(2-MeO-Ph) 2   0
2-260  4-MeO-Ph    4-MeO-Ph    H   H     -CO-Fur(2)     2   0
2-261  4-MeO-Ph    4-MeO-Ph    H   H     -CO-Thi(2)     2   0
2-262  4-MeO-Ph    4-MeO-Ph    Me  Me    H              2   0
2-263  4-MeO-Ph    4-MeO-Ph    -(CH2)2-  H              2   0
2-264  4-MeO-Ph    4-MeO-Ph    H   H     H              2   1
2-265  4-MeO-Ph    4-MeO-Ph    Me  Me    H              2   1
2-266  4-MeO-Ph    4-MeO-Ph    -(CH2)2-  H               2   1
2-267  3-MeS-Ph    3-MeS-Ph    H   H     H              2   0
2-268  3-MeS-Ph    3-MeS-Ph    H   H     -CH2-SMe       2   0
2-269  3-MeS-Ph    3-MeS-Ph    H   H     -(CH2)2-SMe     2   0
2-270  3-MeS-Ph    3-MeS-Ph    H   H     -CO-Ph         2   0
2-271  3-MeS-Ph    3-MeS-Ph    H   H     -CO-(2-MeO-Ph)  2   0
2-272  3-MeS-Ph    3-MeS-Ph    H   H     -CO-Fur(2)     2   0
2-273  3-MeS-Ph    3-MeS-Ph    H   H     -CO-Thi(2)     2   0
2-274  3-MeS-Ph    3-MeS-Ph    Me  Me    H              2   0
2-275  3-MeS-Ph    3-MeS-Ph    -(CH2)2-  H               2   0
2-276  3-MeS-Ph    3-MeS-Ph    H   H     H              2   1
2-277  3-MeS-Ph    3-MeS-Ph    Me  Me    H              2   1
2-278  3-MeS-Ph    3-MeS-Ph    -(CH2)2-  H               2   1
2-279  4-MeS-Ph    4-MeS-Ph    H   H     H              2   0
2-280  4-MeS-Ph    4-MeS-Ph    H   H     -CH2-SMe        2   0
2-281  4-MeS-Ph    4-MeS-Ph    H   H     -(CH2)2-SMe     2   0
2-282  4-MeS-Ph    4-MeS-Ph    H   H     -CO-Ph         2   0
2-283  4-MeS-Ph    4-MeS-Ph    H   H    -CO-(2-MeO-Ph)  2   0
2-284  4-MeS-Ph    4-MeS-Ph    H   H     -CO-Fur(2)     2   0
2-285  4-MeS-Ph    4-MeS-Ph    H   H     -CO-Thi(2)     2   0
2-286  4-MeS-Ph    4-MeS-Ph    Me  Me    H              2   0
2-287  4-MeS-Ph    4-MeS-Ph    -(CH2)2-  H               2   0
2-288  4-MeS-Ph    4-MeS-Ph    H   H     H              2   1
2-289  4-MeS-Ph    4-MeS-Ph    Me  Me    H              2   1
2-290  4-MeS-Ph    4-MeS-Ph    -(CH2)2-  H               2   1
2-291  3-F-Ph      3-CN-Ph     H   H     H              2   0
2-292  3-F-Ph      3-CN-Ph     H   H     H              3   0
2-293  3-F-Ph      3-CN-Ph     H   H     -CH2-SMe       2   0
2-294  3-F-Ph      3-CN-Ph     H   H     -(CH2)2-SMe     2   0
2-295  3-F-Ph      3-CN-Ph     H   H     -CO-Ph         2   0
2-296  3-F-Ph      3-CN-Ph     H   H     -CO-(2-MeO-Ph) 2   0
2-297  3-F-Ph      3-CN-Ph     H   H     -CO-Fur(2)     2   0
2-298  3-F-Ph      3-CN-Ph     H   H     -CO-Thi(2)     2   0
2-299  3-F-Ph      3-CN-Ph     Me  Me    H              2   0
2-300  3-F-Ph      3-CN-Ph     -(CH2)2-  H               2   0
2-301  3-F-Ph      3-CN-Ph     H   H     H              2   1
2-302  3-F-Ph      3-CN-Ph     Me  Me    H              2   1
2-303  3-F-Ph      3-CN-Ph     -(CH2)2-  H               2   1
2-304  4-F-Ph      4-CN-Ph     H   H     H              2   0
2-305  4-F-Ph      4-CN-Ph     H   H     H              3   0
2-306  4-F-Ph      4-CN-Ph     H   H     -CH2-SMe       2   0
2-307  4-F-Ph      4-CN-Ph     H   H     -(CH2)2-SMe    2   0
2-308  4-F-Ph      4-CN-Ph     H   H     -CO-Ph         2   0
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2-310  4-F-Ph      4-CN-Ph     H   H     -CO-Fur(2)     2   0
2-311  4-F-Ph      4-CN-Ph     H   H     -CO-Thi(2)     2   0
2-312  4-F-Ph      4-CN-Ph     Me  Me    H              2   0
2-313  4-F-Ph      4-CN-Ph     -(CH2)2-  H               2   0
2-314  4-F-Ph      4-CN-Ph     H   H     H              2   1
2-315  4-F-Ph      4-CN-Ph     Me  Me    H              2   1
2-316  4-F-Ph      4-CN-Ph     -(CH2)2-  H               2   1
2-317  3-CF3-Ph    3-CN-Ph     H   H     H              2   0
2-318  3-CF3-Ph    3-CN-Ph     H   H     H              3   0
2-319  3-CF3-Ph    3-CN-Ph     H   H     -CH2-SMe        2   0
2-320  3-CF3-Ph    3-CN-Ph     H   H     -(CH2)2-SMe     2   0
2-321  3-CF3-Ph    3-CN-Ph     H   H     -CO-Ph         2   0
2-322  3-CF3-Ph    3-CN-Ph     H   H     -CO-(2-MeO-Ph) 2   0
2-323  3-CF3-Ph    3-CN-Ph     H   H     -CO-Fur(2)     2   0
2-324  3-CF3-Ph    3-CN-Ph     H   H     -CO-Thi(2)     2   0
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2-327  3-CF3-Ph    3-CN-Ph     Me  Me    H              2   0
2-328  3-CF3-Ph    3-CN-Ph     -(CH2)2-  H               2   0
2-329  3-CF3-Ph    3-CN-Ph     -(CH2)2-  H              3   0
2-330  3-CF3-Ph    3-CN-Ph     H   H     H             2   1
2-331  3-CF3-Ph    3-CN-Ph     Me  Me    H             2   1
2-332  3-CF3-Ph    3-CN-Ph     -(CH2)2-  H              2   1
2-333  4-CF3-Ph    4-CN-Ph     H   H     H              2   0
2-334  4-CF3-Ph    4-CN-Ph     H   H     -CH2-SMe       2   0
2-335  4-CF3-Ph    4-CN-Ph     H   H     -(CH2)2-SMe    2   0
2-336  4-CF3-Ph    4-CN-Ph     H   H     -CO-Ph        2   0
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2-338  4-CF3-Ph    4-CN-Ph     H   H     -CO-Fur(2)     2   0
2-339  4-CF3-Ph    4-CN-Ph     H   H     -CO-Thi(2)     2   0
2-340  4-CF3-Ph    4-CN-Ph     Me  Me    H              2   0
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2-342  4-CF3-Ph    4-CN-Ph     H   H     H              2   1
2-343  4-CF3-Ph    4-CN-Ph     Me  Me    H              2   1
2-344  4-CF3-Ph    4-CN-Ph     -(CH2)2-  H               2   1
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2-355  3-F-Ph      3-NO2-Ph    Me  Me    H              2   1
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2-359  4-F-Ph      4-NO2-Ph    H   H     -(CH2)2-SMe     2   0
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2-399  3-F-Ph      4-CF3-Ph    H    H    H             3   0
2-400  3-F-Ph      4-CF3-Ph    H    H    H             3   1
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2-402  4-F-Ph      2-F-Ph      H    H    H             2   1
2-403  4-F-Ph      2-F-Ph      H    H    H            3   0
2-404  4-F-Ph      2-F-Ph      H    H    H            3   1
2-405  4-F-Ph      3-F-Ph      H    H    H            2   0
2-406  4-F-Ph      3-F-Ph      H    H    H            2   1
2-407  4-F-Ph      3-F-Ph      H    H    H            3   0
2-408  4-F-Ph      3-F-Ph      H    H    H            3   1
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2-412  4-F-Ph      4-Cl-Ph     H    H    H            3   1
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2-414  4-F-Ph      3-CF3-Ph     H    H    H            2   1
2-415  4-F-Ph      3-CF3-Ph    H    H    H             3   0
2-416  4-F-Ph      3-CF3-Ph    H    H    H             3   1
2-417  4-F-Ph      4-CF3-Ph    H    H    H             2   0
2-418  4-F-Ph      4-CF3-Ph    H    H    H             2   1
2-419  4-F-Ph      4-CF3-Ph    H    H    H             3   0
2-420  4-F-Ph      4-CF3-Ph    H    H    H             3   1
2-421  4-F-Ph      3-CN-Ph     H    H    H             2   0
2-422  4-F-Ph      3-CN-Ph     H    H    H             2   1
2-423  4-F-Ph      3-CN-Ph     H    H    H             3   0
2-424  4-F-Ph      3-CN-Ph     H    H    H             3   1
2-425  3-CF3-Ph    2-F-Ph      H    H    H              2   0
2-426  3-CF3-Ph    2-F-Ph      H    H    H              2   1
2-427  3-CF3-Ph    2-F-Ph      H    H    H              3   0
2-428  3-CF3-Ph    2-F-Ph      H    H    H              3   1
2-429  3-CF3-Ph    3-F-Ph      H    H    H              2   0
2-430  3-CF3-Ph    3-F-Ph      H    H    H              2   1
2-431  3-CF3-Ph    3-F-Ph      H    H    H              3   0
2-432  3-CF3-Ph    3-F-Ph      H    H    H              3   1
2-433  3-CF3-Ph    4-F-Ph      H    H    H              2   0
2-434  3-CF3-Ph    4-F-Ph      H    H    H              2   1
2-435  3-CF3-Ph    4-F-Ph      H    H    H              3   0
2-436  3-CF3-Ph    4-F-Ph      H    H    H              3   1
2-437  3-CF3-Ph    4-Cl-Ph     H    H    H              2   0
2-438  3-CF3-Ph    4-Cl-Ph     H    H    H              2   1
2-439  3-CF3-Ph    4-Cl-Ph     H    H    H              3   0
2-440  3-CF3-Ph    4-Cl-Ph     H    H    H              3   1
2-441  3-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H    H    H              2   0
2-442  3-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H    H    H              2   1
2-443  3-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H    H    H              3   0
2-444  3-CF3-Ph    4-CF3-Ph    H    H    H              3   1
2-445  3-CF3-Ph    4-CN-Ph     H    H    H              2   0
2-446  3-CF3-Ph    4-CN-Ph     H    H    H              2   1
2-447  3-CF3-Ph    4-CN-Ph     H    H    H              3   0
2-448  3-CF3-Ph    4-CN-Ph     H    H    H              3   1
2-449  3-CF3-Ph    2,3-diF-Ph  H    H    H              2   0
2-450  3-CF3-Ph    2,4-diF-Ph  H    H    H               2   0
2-451  3-CF3-Ph    3,5-diF-Ph  H    H    H               2   0
2-452  3-CF3-Ph    3,4-diF-Ph  H    H    H              2   0
2-453  3-CF3-Ph    2,6-diF-Ph  H    H    H              2   0
2-454  3-CF3-Ph    Ph          H    H    H              2   0
2-455  3-CF3-Ph    3-Cl-Ph     H    H    H               2   0
2-456  2-F-Ph      4-CF3-Ph    H    H    H               2   0
2-457  4-F-Ph      2-Cl-Ph     H    H    H              2   0
2-458  4-F-Ph      Ph          H    H    H              2   0
2-459  4-CN-Ph     3-CF3-Ph    H    H    H             2   0
2-460  4-CN-Ph     4-CF3-Ph    H    H    H             2   0
2-461  4-Cl-Ph     3-CF3-Ph    H    H    H             2   0
2-462  4-Cl-Ph     4-CN-Ph     H    H    H             2   0
2-463  4-Cl-Ph     4-F-Ph      H    H    H             2   0
2-464  4-Cl-Ph     3-F-Ph      H    H    H             2   0
2-465  4-MeO-Ph    4-CN-Ph     H    H    H             2   0
2-466  4-MeO-Ph    4-CF3-Ph    H    H    H             2   0
2-467  3-CF3-Ph    4-CN-Ph     H    H    Me            2   0
2-468  3-CF3-Ph    4-CN-Ph     H    H    Et            2   0
2-469  3-CF3-Ph    4-CN-Ph     H    H    -CH2-SMe       2   0
。
（表３）
【００５２】
【化６】
2005097125.tif 000007

【００５３】
R1          R2          R6             n

3-1    3-F-Ph      3-F-Ph      Me             2
3-2    3-F-Ph      3-F-Ph      Me             3
3-3    3-F-Ph      3-F-Ph      Et             2
3-4    3-F-Ph      3-F-Ph      Et             3
3-5    3-F-Ph      3-F-Ph      -CH2-OMe       2
3-6    3-F-Ph      3-F-Ph      -CH2-OMe       3
3-7    3-F-Ph      3-F-Ph      -(CH2)2-OMe    2
3-8    3-F-Ph      3-F-Ph      -(CH2)2-OMe    3
3-9    4-F-Ph      4-F-Ph      Me             2
3-10   4-F-Ph      4-F-Ph      Me             3
3-11   4-F-Ph      4-F-Ph      Et             2
3-12   4-F-Ph      4-F-Ph      Et             3
3-13   4-F-Ph      4-F-Ph      -CH2-OMe       2
3-14   4-F-Ph      4-F-Ph      -CH2-OMe       3
3-15   4-F-Ph      4-F-Ph      -(CH2)2-OMe    2
3-16   4-F-Ph      4-F-Ph      -(CH2)2-OMe    3
3-17   3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    Me             2
3-18   3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    Me             3
3-19   3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    Et             2
3-20   3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    Et             3
3-21   3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    -CH2-OMe       2
3-22   3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    -CH2-OMe       3
3-23   3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    -(CH2)2-OMe    2
3-24   3-CF3-Ph    3-CF3-Ph    -(CH2)2-OMe    3
3-25   4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    Me             2
3-26   4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    Me             3
3-27   4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    Et             2
3-28   4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    Et             3
3-29   4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    -CH2-OMe       2
3-30   4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    -CH2-OMe       3
3-31   4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    -(CH2)2-OMe    2
3-32   4-CF3-Ph    4-CF3-Ph    -(CH2)2-OMe    3
3-33   3-F-Ph      3-CN-Ph     Me             2
3-34   3-F-Ph      3-CN-Ph     Me             3
3-35   3-F-Ph      3-CN-Ph     Et             2
3-36   3-F-Ph      3-CN-Ph     Et             3
3-37   3-F-Ph      3-CN-Ph     -CH2-OMe       2
3-38   3-F-Ph      3-CN-Ph     -CH2-OMe       3
3-39   3-F-Ph      3-CN-Ph     -(CH2)2-OMe    2
3-40   3-F-Ph      3-CN-Ph     -(CH2)2-OMe    3
3-41   4-F-Ph      4-CN-Ph     Me             2
3-42   4-F-Ph      4-CN-Ph     Me             3
3-43   4-F-Ph      4-CN-Ph     Et             2
3-44   4-F-Ph      4-CN-Ph     Et             3
3-45   4-F-Ph      4-CN-Ph     -CH2-OMe       2
3-46   4-F-Ph      4-CN-Ph     -CH2-OMe       3
3-47   4-F-Ph      4-CN-Ph     -(CH2)2-OMe    2
3-48   4-F-Ph      4-CN-Ph     -(CH2)2-OMe    3
3-49   3-CF3-Ph    3-CN-Ph     Me             2
3-50   3-CF3-Ph    3-CN-Ph     Me             3
3-51   3-CF3-Ph    3-CN-Ph     Et             2
3-52   3-CF3-Ph    3-CN-Ph     Et             3
3-53   3-CF3-Ph    3-CN-Ph     -CH2-OMe       2
3-54   3-CF3-Ph    3-CN-Ph     -CH2-OMe       3
3-55   3-CF3-Ph    3-CN-Ph     -(CH2)2-OMe    2
3-56   3-CF3-Ph    3-CN-Ph     -(CH2)2-OMe    3
3-57   4-CF3-Ph    4-CN-Ph     Me             2
3-58   4-CF3-Ph    4-CN-Ph     Me             3
3-59   4-CF3-Ph    4-CN-Ph     Et             2
3-60   4-CF3-Ph    4-CN-Ph     Et             3
3-61   4-CF3-Ph    4-CN-Ph     -CH2-OMe       2
3-62   4-CF3-Ph    4-CN-Ph     -CH2-OMe       3
3-63   4-CF3-Ph    4-CN-Ph     -(CH2)2-OMe    2
3-64   4-CF3-Ph    4-CN-Ph     -(CH2)2-OMe    3
3-65   3-F-Ph      3-NO2-Ph    Me             2
3-66   3-F-Ph      3-NO2-Ph    Me             3
3-67   3-F-Ph      3-NO2-Ph    Et             2
3-68   3-F-Ph      3-NO2-Ph    Et             3
3-69   3-F-Ph      3-NO2-Ph    -CH2-OMe       2
3-70   3-F-Ph      3-NO2-Ph    -CH2-OMe       3
3-71   3-F-Ph      3-NO2-Ph    -(CH2)2-OMe    2
3-72   3-F-Ph      3-NO2-Ph    -(CH2)2-OMe    3
3-73   4-F-Ph      4-NO2-Ph    Me             2
3-74   4-F-Ph      4-NO2-Ph    Me             3
3-75   4-F-Ph      4-NO2-Ph    Et             2
3-76   4-F-Ph      4-NO2-Ph    Et             3
3-77   4-F-Ph      4-NO2-Ph    -CH2-OMe       2
3-78   4-F-Ph      4-NO2-Ph    -CH2-OMe       3
3-79   4-F-Ph      4-NO2-Ph    -(CH2)2-OMe    2
3-80   4-F-Ph      4-NO2-Ph    -(CH2)2-OMe    3
3-81   3-CF3-Ph    3-NO2-Ph    Me             2
3-82   3-CF3-Ph    3-NO2-Ph    Me             3
3-83   3-CF3-Ph    3-NO2-Ph    Et             2
3-84   3-CF3-Ph    3-NO2-Ph    Et             3
3-85   3-CF3-Ph    3-NO2-Ph    -CH2-OMe       2
3-86   3-CF3-Ph    3-NO2-Ph    -CH2-OMe       3
3-87   3-CF3-Ph    3-NO2-Ph    -(CH2)2-OMe    2
3-88   3-CF3-Ph    3-NO2-Ph    -(CH2)2-OMe    3
3-89   4-CF3-Ph    4-NO2-Ph    Me             2
3-90   4-CF3-Ph    4-NO2-Ph    Me             3
3-91   4-CF3-Ph    4-NO2-Ph    Et             2
3-92   4-CF3-Ph    4-NO2-Ph    Et             3
3-93   4-CF3-Ph    4-NO2-Ph    -CH2-OMe       2
3-94   4-CF3-Ph    4-NO2-Ph    -CH2-OMe       3
3-95   4-CF3-Ph    4-NO2-Ph    -(CH2)2-OMe    2
3-96   4-CF3-Ph    4-NO2-Ph    -(CH2)2-OMe    3
3-97   3,4-diF-Ph  3,4-diF-Ph  Me             2
3-98   3,4-diF-Ph  3,4-diF-Ph  Me             3
3-99   3,4-diF-Ph  3,4-diF-Ph  Et             2
3-100  3,4-diF-Ph  3,4-diF-Ph  Et             3
3-101  3,4-diF-Ph  3,4-diF-Ph  -CH2-OMe       2
3-102  3,4-diF-Ph  3,4-diF-Ph  -CH2-OMe       3
3-103  3,4-diF-Ph  3,4-diF-Ph  -(CH2)2-OMe    2
3-104  3,4-diF-Ph  3,4-diF-Ph  -(CH2)2-OMe    3
。
【００５４】
表１〜表３において、好適には、
例示化合物番号：1-9〜1-12, 1-19〜1-34, 1-37〜1-40, 1-43〜1-50, 1-59〜1-62, 1-65, 1-66, 1-69〜1-88, 1-91〜1-94, 1-97〜1-105, 1-107〜1-110, 1-112, 1-113, 1-115〜1-118, 1-120, 1-137, 1-139, 1-141, 1-143, 1-145〜1-148, 1-151, 1-152, 1-155〜1-176, 1-179〜1-182, 1-185〜1-192, 1-201〜1-204, 1-207, 1-208, 1-211〜1-228, 1-231〜1-234, 1-237〜1-245, 1-277, 1-279〜1-282, 1-285〜1-292, 1-295〜1-298, 1-300〜1-312, 1-315〜1-317, 1-319〜1-322, 1-325〜1-327, 1-329〜1-332, 1-335〜1-337, 1-339〜1-342, 1-345〜1-347, 1-349, 1-351, 1-352, 1-355〜1-357, 1-359〜1-362, 1-365, 1-366, 2-1, 2-2, 2-13, 2-14, 2-17〜2-35, 2-38〜2-40, 2-42〜2-45, 2-49, 2-50, 2-59〜2-62, 2-65〜2-83, 2-90, 2-92〜2-95, 2-100, 2-102〜2-105, 2-107, 2-111, 2-112, 2-114〜2-117, 2-119, 2-147, 2-148, 2-159, 2-160, 2-163〜2-181, 2-184〜2-186, 2-188〜2-192, 2-195, 2-196, 2-205, 2-208, 2-211〜2-227, 2-232〜2-234, 2-236〜2-239, 2-291〜2-293, 2-295〜2-300, 2-304〜2-306, 2-308〜2-311, 2-317〜2-319, 2-321〜2-326, 2-328, 2-329, 2-333, 2-334, 2-336〜2-339, 2-341, 2-345, 2-346, 2-348〜2-351, 2-353, 2-357, 2-358, 2-360〜2-363, 2-365, 2-369, 2-370, 2-372〜2-375, 2-377, 2-381, 2-382, 2-384〜2-387, 2-389, 2-393, 2-395, 2-397, 2-399, 2-401, 2-403, 2-405, 2-407, 2-409, 2-411, 2-413, 2-415, 2-417, 2-419, 2-421, 2-423, 2-425, 2-427, 2-429, 2-431, 2-433, 2-435, 2-437, 2-439, 2-441, 2-443, 2-445, 2-447, 3-1〜3-64及び3-97〜3-104であり、最も好適には、
例示化合物番号1-61：8-{2-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
例示化合物番号1-62：8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
例示化合物番号1-93：8-{2-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチル}-スピロ[(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン)-3,5’-(3-メチルチオメチル)-オキサゾリジン]-2'-オン、
例示化合物番号1-94：8-{3-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-スピロ[(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン)-3,5’-(3-メチルチオメチル)-オキサゾリジン]-2'-オン、
例示化合物番号1-137：8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルスルフィニルメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
例示化合物番号1-147：8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
例示化合物番号1-148：8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
例示化合物番号1-298：8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
例示化合物番号1-317：8-{2-[(4-シアノフェニル)(4’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
例示化合物番号2-49：8-[3-(4-フルオロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
例示化合物番号2-147：8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
例示化合物番号2-159：8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
例示化合物番号2-184：8-{2-[ビス(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-スピロ[(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン)-3,5’-オキサゾリジン]-2'-オン、
例示化合物番号2-291：8-[3-(3-シアノフェノキシ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
例示化合物番号2-304：8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
例示化合物番号2-317：8-[3-(3-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
例示化合物番号2-333：8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、
例示化合物番号2-401：8-[3-(2-フルオロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン、及び
例示化合物番号3-52：8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-エチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
である。
【発明の効果】
【００５５】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有する化合物は、優れた、ＩＬ-４及び／又はＩＬ-１０産生誘導作用を有し、Ｔｈ１選択的免疫抑制剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５６】
本発明の一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有する化合物は、以下に記載する方法に従って製造することができる。
【００５７】
Ａ法は、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）を製造する方法である。
【００５８】
【化７】
2005097125.tif 000008
【００５９】
【化８】
2005097125.tif 000009
【００６０】
上記式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、ｍ及びｎは、前述したものと同意義を示し、
Ｒ1a及びＲ2aは、Ｒ1及びＲ2の基に置換基として含まれるアミノ基及び／又はヒドロキシ基が、保護されてもよいアミノ基及び／又はヒドロキシ基である他、Ｒ1及びＲ2の基の定義における基と同様の基を示し、
Ｒ5aは、低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基、又は置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換された炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基［但し、化合物（Ｉａ）において、Ｒ3及びＲ4が水素原子である場合、Ｒ5aは、低級アルキル基又は炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基以外の基を示す。］であり、
Ｒ5bは、式−ＣＯ−Ｒ7を有する基（式中、Ｒ7は、前述したものと同意義を示す。）であり、
Ｒ5cは、低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基、又は置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換され、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基であり、
Ｑは、通常、求核残基として脱離する基であれば特に限定はないが、好適には、塩素、臭素、沃素のようなハロゲン原子；トリクロロメチルオキシのようなトリハロゲノメチルオキシ基；メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基を挙げることができ、最も好適には、ハロゲン原子又は低級アルカンスルホニルオキシ基であり、
Ｘは、ハロゲン原子である。
【００６１】
上記において、Ｒ1a及びＲ2aの定義における「保護されてもよいアミノ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」における、「脂肪族アシル基」；「芳香族アシル基」；「アルコキシカルボニル基」；「アルケニルオキシカルボニル基」；「アラルキルオキシカルボニル基」；「シリル基」；又は「アラルキル基」と同様な基を示すか或いはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン、ベンジリデン、４−メトキシベンジリデン、４−ニトロベンジリデン、サリシリデン、５−クロロサリシリデン、ジフェニルメチレン、（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンのような「シッフ塩基を形成する置換されたメチレン基」であり、好適には、脂肪族アシル類、アルコキシカルボニル類又はアルケニルオキシカルボニル類であり、更に好適には、アルコキシカルボニル類であり、最も好適には、メトキシカルボニル又はエトキシカルボニル基である。
【００６２】
上記において、Ｒ1a及びＲ2aの定義における「保護されてもよいヒドロキシ基」の「保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるヒドロキシ基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、前記「ヒドロキシ基のエステルに斯かる一般的保護基」と同意義を示し、好適には、脂肪族アシル類、芳香族アシル類又はシリル類であり、更に好適には、シリル類であり、最も好適には、トリメチルシリル又はトリエチルシリル基である。
【００６３】
第Ａ１工程は、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）を有する化合物を、一般式（Ｖ）を有する化合物又はその酸付加塩（例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩）と反応させることにより行われる。
【００６４】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、蟻酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、4-メチル-2-ペンタノン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類、ニトロエタン、ニトロベンゼンのようなニトロ化合物類、アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、N-メチルピロリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類であり、好適には、ケトン類、アミド類、エーテル類又はニトリル類であり、最も好適には、ケトン類又はアミド類である。
【００６５】
上記反応において使用される塩基は、例えば、沃化リチウム、沃化ナトリウム、沃化カリウムのようなアルカリ金属沃化物と、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類、又は、弗化リチウム、弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金属弗化物類等の無機塩基類との組み合わせ、或いは、N-メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、N-メチルピペリジン、4-ピロリジノピリジン、ピコリン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン、2,6-ジ(t-ブチル)-4-メチルピリジン、N,N-ジメチルアニリン、N,N-ジエチルアニリン、1,4-ジアザビシクロ[4.3.0]オクタン(DABCO)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセンのような有機アミン類であり、好適には、金属沃化物とアルカリ金属炭酸塩類との組み合わせである。
【００６６】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類により異なるが、通常、０℃乃至２５０℃（好適には、７０℃乃至１７０℃）である。
【００６７】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類、反応温度により異なるが、通常、１５分間乃至４８時間（好適には、２時間乃至２４時間）である。
【００６８】
反応終了後、本反応の目的化合物（ＶＩ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【００６９】
第Ａ２工程は、化合物（Ｉ）において、
（ｉ）Ｒ5が、低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基、又は置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換された炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基である［但し、Ｒ3及びＲ4が水素原子である場合、Ｒ5は、低級アルキル基又は炭素鎖中に１個の酸素原子を有する低級アルキル基以外の基を示す。］化合物（Ｉａ）、或いは
（ｉｉ）Ｒ5が、式−ＣＯ−Ｒ7を有する基（式中、Ｒ7は、前述したものと同意義を示す。）である化合物（Ｉｂ）
を製造する工程である。
【００７０】
（ｉ）化合物（Ｉａ）の製法
化合物（Ｉａ）は、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、化合物（ＶＩ）を一般式（ＶＩＩａ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ1a及びＲ2aにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより製造される。
【００７１】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類であり、好適には、アミド類又はエーテル類である。
【００７２】
上記反応において使用される塩基は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ水素化金属物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、炭酸リチウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類、ピリジン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、１、４−ジアザビシクロ[4.3.0]オクタン、１、８−ジアザビシクロ[5.4.0]−７−ウンデセンのような有機アミン類であり、好適には、アルカリ水素化金属物である。
【００７３】
上記反応において使用される金属は、好適には、リチウム、カリウム又はナトリウムである。
【００７４】
上記反応において使用される有機金属試薬は、例えば、ブチルリチウム、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミド、エチルマグネシウムブロミド又はイソプロピルマグネシウムブロミドである。
【００７５】
また、本工程において、触媒として、例えば、沃化テトラブチルアンモニウム、沃化カリウム又は沃化ナトリウムを使用し、反応を促進させることができる。
【００７６】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基、金属、有機金属試薬の種類により異なるが、通常、−７８℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至室温）である。
【００７７】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基、金属、有機金属試薬の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至２４時間）である。
【００７８】
アミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基の除去はその種類によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Green,（Protective Groups in Organic Synthesis）,John Wiley & Sons:J.F.W.McOmis,（Protective  Groups in OrganicChemistry）,Plenum  Pressに記載の方法により以下のように行うことができる。
【００７９】
アミノ基の保護基が、シリル基である場合には、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン、弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理することにより除去される。
【００８０】
上記反応に使用される不活性溶媒は、反応を阻害しないものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類が好適である。
【００８１】
反応温度及び反応時間は、特に限定はないが、通常、反応温度は、０℃乃至５０℃であり、反応時間は、１０時間乃至１８時間である。
【００８２】
アミノ基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボニル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合には、水性溶媒の存在下に、酸又は塩基で処理することにより除去することができる。
【００８３】
上記反応に使用される酸は、通常、上記アミノ基の保護基を除去する際に使用される酸であれば特に限定はないが、例えば、臭化水素酸、塩酸、硫酸、過塩素酸、燐酸又は硝酸のような無機酸であり、好適には、塩酸である。
【００８４】
上記反応に使用される塩基は、通常、上記アミノ基の保護基を除去する際に使用される塩基であれば特に限定はないが、好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリアルカリ金属炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類である。
【００８５】
上記反応に使用される不活性溶媒は、例えば、メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；水；又は水と上記有機溶媒との混合溶媒であり、好適には、アルコ−ル類（最も好適には、エタノ−ル）である。
【００８６】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、溶媒及び使用される酸若しくは塩基等により異なり特に限定はないが、副反応を抑制するために、通常、反応温度は、０℃乃至１５０℃であり、反応時間は、１時間乃至１０時間である。
【００８７】
アミノ基の保護基が、アラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、不活性溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下、常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
【００８８】
接触還元による除去に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；酢酸のような有機酸類；水；又は上記溶媒と水との混合溶媒であり、好適には、アルコ−ル類、エーテル類、有機酸類又は水（最も好適には、アルコール類又は有機酸類）である。
【００８９】
接触還元による除去に使用される触媒は、好適には、パラジウム−炭素、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムが用いられる。
【００９０】
圧力は、特に限定はないが、通常、１乃至１０気圧で行なわれる。
【００９１】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１００℃であり、反応時間は、５分間乃至２４時間である。
【００９２】
酸化による除去において使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、含水有機溶媒である。このような有機溶媒は、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトンのようなケトン類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；又はジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類、エ−テル類又はスルホキシド類（最も好適には、ハロゲン化炭化水素類又はスルホキシド類）である。
【００９３】
上記反応に使用される酸化剤は、上記アミノ基の保護基を除去する際に使用される酸化剤であれば特に限定はないが、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレイト（ＣＡＮ）又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）である。
【００９４】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、酸化剤、溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１５０℃であり、反応時間は、１０分間乃至２４時間である。
【００９５】
また、アミノ基の保護基がアラルキル基である場合には、酸を用いて保護基を除去することもできる。
【００９６】
上記反応に使用される酸は、上記アミノ基の保護基であるアラルキル基を除去する際に使用される酸であれば特に限定はないが、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸；酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；又は酸性イオン交換樹脂であり、好適には、無機酸又は有機酸（最も好適には、塩酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸）である。
【００９７】
上記前段の反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、エーテル類、アルコ−ル類又は水（最も好適には、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エタノール又は水）である。
【００９８】
反応温度は、原料化合物、使用される酸、溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点温度（好適には、０℃乃至１００℃）である。
【００９９】
反応時間は、原料化合物、使用される酸、不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至２０時間）である。
【０１００】
アミノ基の保護基がアルケニルオキシカルボニル基である場合は、通常、アミノ基の保護基が前記の脂肪族アシル基、芳香族アシル基、アルコキシカルボニル基又はシッフ塩基を形成する置換されたメチレン基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基で処理することにより行われる。
【０１０１】
尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、特に、パラジウム、及びトリフェニルホスフィン若しくはニッケルテトラカルボニルを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することができる。
【０１０２】
ヒドロキシ基の保護基がシリル基である場合は、通常、弗化テトラブチルアンモニウム、弗化水素酸、弗化水素酸−ピリジン又は弗化カリウムのような弗素アニオンを生成する化合物で処理するか或いは塩酸、臭化水素酸、硫酸若しくは過塩素酸、燐酸のような無機酸又は酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸若しくはトリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸で処理することにより除去できる。
【０１０３】
尚、弗素アニオンにより除去する場合に、蟻酸、酢酸又はプロピオン酸のような有機酸を加えることによって、反応が促進することがある。
【０１０４】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのようなニトリル類；酢酸のような有機酸；水；又は上記溶媒の混合溶媒である。
【０１０５】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）であり、反応時間は、１時間乃至２４時間である。
【０１０６】
ヒドロキシ基の保護基が、アラルキル基又はアラルキルオキシカルボニル基である場合には、通常、不活性溶媒中、還元剤と接触させることにより（好適には、触媒下、常温にて接触還元）除去する方法又は酸化剤を用いて除去する方法が好適である。
【０１０７】
接触還元による除去に使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；蟻酸、酢酸のような脂肪酸類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、アルコ−ル類（最も好適には、メタノール又はエタノール）である。
【０１０８】
接触還元による除去に使用される触媒は、上記ヒドロキシ基の保護基を接触還元によって除去する際に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、パラジウム−炭素、パラジウム−黒、ラネ−ニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム又はパラジウム−硫酸バリウムであり、好適には、パラジウム−炭素である。
【０１０９】
圧力は、特に限定はないが、通常、１乃至１０気圧で行なわれる。
【０１１０】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、触媒、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１００℃（好適には、２０℃乃至７０℃）であり、反応時間は、５分間乃至４８時間（好適には、１時間乃至２４時間）である。
【０１１１】
酸化による除去において使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、含水有機溶媒であり、例えば、アセトンのようなケトン類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ−テル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類である。
【０１１２】
上記反応に使用される酸化剤は、上記ヒドロキシ基の保護基を除去する際に使用される酸化剤であれば特に限定はないが、好適には、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、アンモニウムセリウムナイトレイト（ＣＡＮ）又は２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン（ＤＤＱ）が用いられる。
【０１１３】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、酸化剤、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至１５０℃であり、反応時間は、１０分間乃至２４時間である。
【０１１４】
また、液体アンモニア中若しくはメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロプアノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類中において、−７８℃乃至０℃で、金属リチウム、金属ナトリウムのようなアルカリ金属類を作用させることによっても除去できる。
【０１１５】
更に、不活性溶媒中、塩化アルミニウム−沃化ナトリウム又はトリメチルシリルイオダイドのようなアルキルシリルハライド類を用いて除去することができる。
【０１１６】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に関与しないものであれば特に限定はないが、好適には、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリルのようなニトリル類；又は上記溶媒の混合溶媒である。
【０１１７】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、０℃乃至５０℃であり、反応時間は、５分間乃至７２時間である。
【０１１８】
尚、反応基質が硫黄原子を有する場合は、好適には、塩化アルミニウム−沃化ナトリウムが用いられる。
【０１１９】
ヒドロキシ基の保護基が、脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合には、不活性溶媒中、塩基で処理することにより除去される。
【０１２０】
上記反応に使用される塩基は、上記ヒドロキシ基の保護基を除去する際に使用される塩基であれば特に限定はないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリアルカリ金属重炭酸塩類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシドのような金属アルコキシド類；又はアンモニア水、濃アンモニア−メタノ−ルのようなアンモニア類であり、好適には、アルカリアルカリ金属水酸化物類、金属アルコキシド類又はアンモニア類（最も好適には、アルカリアルカリ金属水酸化物類又は金属アルコキシド類）である。
【０１２１】
上記反応に使用される不活性溶媒は、通常の加水分解反応に使用されるものであれば特に限定はないが、例えば、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノール、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；水；又は上記溶媒の混合溶媒が好適である。
【０１２２】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、使用される塩基、不活性溶媒等により異なるが、副反応を抑制するために、通常、反応温度は、−２０℃乃至１５０℃であり、反応時間は、１時間乃至１０時間である。
【０１２３】
ヒドロキシ基の保護基が、アルコキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基又は置換エチル基である場合には、通常、不活性溶媒中、酸で処理することにより除去される。
【０１２４】
上記反応に使用される酸は、上記ヒドロキシ基の保護基を除去する際に使用される酸であれば特に限定はないが、通常、ブレンステッド酸又はルイス酸として使用されるものを挙げることができ、好適には、塩化水素；塩酸、硫酸、硝酸のような無機酸；又は酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸：三弗化ホウ素のようなルイス酸であり、ダウエックス５０Ｗのような強酸性の陽イオン交換樹脂も使用することができる。
【０１２５】
上記反応に使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのようなケトン類；水；又は上記溶媒の混合溶媒であり、好適には、エ−テル類又はアルコール類（最も好適には、テトラヒドロフラン又はメタノール）である。
【０１２６】
反応温度及び反応時間は、原料化合物、使用される酸、不活性溶媒等により異なるが、通常、反応温度は、−１０℃乃至２００℃（好適には、０℃乃至１５０℃）であり、反応時間は、５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至１０時間）である。
【０１２７】
ヒドロキシ基の保護基が、アルケニルオキシカルボニル基である場合は、通常、ヒドロキシ基の保護基が前記の脂肪族アシル基、芳香族アシル基又はアルコキシカルボニル基である場合の除去反応の条件と同様にして、塩基と処理することにより達成される。
【０１２８】
尚、アリルオキシカルボニル基の場合は、特にパラジウム、及びトリフェニルホスフィン、又はビス（メチルジフェニルホスフィン）（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）・ヘキサフルオロホスフェートを使用して除去する方法が簡便で、副反応が少なく実施することができる。
【０１２９】
また、アミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基の除去は、順不同で希望する除去反応を順次実施することができる。
【０１３０】
更に、化合物（Ｉａ）においてＲ5が、炭素鎖中に１個の硫黄原子を有する低級アルキル基である化合物を、不活性溶媒中（好適には、水又はケトン類）、酸化剤（例えば、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガンのようなマンガン化合物；酸化クロム、ニクロム酸、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウムのようなクロム酸；四酸化オスミウムのようなオスミウム系酸化剤；四酸化ルテニウムのようなルテニウム系酸化剤；過酸化水素、t-ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド、過酢酸、m-クロロ過安息香酸、ジメチルジオキシランのような過酸、過酸化物；ジメチルスルホキシド、キノン、のような有機化合物を用いた酸化；酸素、オゾンを用いた酸化；二酸化セレン、次亜塩素酸ナトリウム、臭素、塩素のようなセレン、ハロゲン系酸化剤；微生物を用いた酸化剤等であり、好適には、過酸または過酸化物）と、−７８℃乃至１００℃（好適には−２０℃乃至室温）で５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至２４時間）反応させることにより、Ｒ5が低級アルキルスルホニル低級アルキル基である化合物を別途製造することができる。本反応は、所望により行なわれる前記アミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基の除去の前後に順次実施することができる。
【０１３１】
（ｉｉ）化合物（Ｉｂ）の製法
化合物（Ｉｂ）は、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、塩基、有機金属試薬又は金属を用いて、化合物（ＶＩ）を一般式（ＶＩＩｂ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ1a及びＲ2aにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより製造される。
【０１３２】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において化合物（ＶＩ）を化合物（ＶＩＩａ）と反応させる際に使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、エーテル類、炭化水素類又はアミド類であり、最も好適には、エーテル類である。
【０１３３】
上記反応において使用される有機金属試薬及び金属は、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において化合物（ＶＩ）を化合物（ＶＩＩａ）と反応させる際に使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、ブチルリチウムである。
【０１３４】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類により異なるが、通常、−７８℃乃至室温付近（好適には、−２０℃乃至０℃）である。
【０１３５】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至９８時間（好適には、５分間乃至２４時間）である。
【０１３６】
所望により行われるＲ1a及びＲ2aにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法は、前記のアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法と同様に行われる。
【０１３７】
反応終了後、本反応の目的化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１３８】
第Ａ３工程は、一般式（ＩＸ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物を、化合物（Ｖ）又はその酸付加塩と反応させることにより行われ、本工程は、前記Ａ法第Ａ１工程と同様に行われる。
【０１３９】
第Ａ４工程は、化合物（ＩＩ）において、
（ｉ）Ｒ5が、低級アルキル基、低級アルキルスルフィニル低級アルキル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の硫黄原子を有する低級アルキル基、炭素鎖中に１乃至３個の窒素原子を有する低級アルキル基、又は置換基群ｂから選択される基で１乃至３個置換された炭素鎖中に１乃至３個の酸素原子、硫黄原子若しくは窒素原子を有する低級アルキル基である化合物（ＩＩａ）、或いは
（ｉｉ）Ｒ5が、式−ＣＯ−Ｒ7を有する基である化合物（ＩＩｂ）
を製造する工程である。
（ｉ）化合物（ＩＩａ）の製造法
化合物（ＩＩａ）は、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、化合物（ＩＸ）を一般式（ＶＩＩｃ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ1a及びＲ2aにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより製造され、本工程は、前記Ａ法第Ａ２工程において化合物（Ｉａ）を製造する方法と同様に行なわれる。
（ｉｉ）化合物（ＩＩｂ）の製造法
化合物（ＩＩｂ）は、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、化合物（ＩＸ）を一般式（ＶＩＩｂ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ1a及びＲ2aにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより製造され、本工程は、前記Ａ法第Ａ２工程において化合物（Ｉｂ）を製造する方法と同様に行なわれる。
【０１４０】
第Ａ５工程は、化合物（ＩＩ）においてＲ5が水素原子である化合物（ＩＩｃ）を製造する工程であり、化合物（ＩＸ）のＲ1a及びＲ2aにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより行われ、本工程は、前記Ａ法第Ａ２工程におけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法と同様に行なわれる。
【０１４１】
第Ａ６工程は、化合物（ＩＩＩ）を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、化合物（ＶＩ）においてＲ1a及びＲ2aが水素原子である化合物（ＶＩａ）を一般式（Ｘ）を有する化合物と反応させた後、所望によりＲ1a及びＲ2aにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより製造され、本工程は、前記Ａ法第Ａ２工程において化合物（Ｉｂ）を製造する方法と同様に行なわれる。
【０１４２】
Ｂ法は、前記Ａ法の原料化合物である化合物（ＩＶ）を製造する方法である。
【０１４３】
【化９】
2005097125.tif 000010
【０１４４】
上記式中、Ｒ1a、Ｒ2a、ｎ、Ｑ及びＸは、前述したものと同意義を示し、Ｒ8は、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基又はフェニル、ｐ−トリル、ｐ−ニトロフェニルのような低級アルキル基若しくはニトロで１乃至３個置換されてもよいアリール基を示し、好適には、低級アルキル基である。
【０１４５】
第Ｂ１工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、金属又は有機金属試薬の試薬を用いて、一般式（ＸＩ）を有する化合物を一般式（ＸＩＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０１４６】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、エーテル類である。
【０１４７】
上記反応において使用される金属及び有機金属試薬は、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において使用されるものと同様なものを挙げることができる。
【０１４８】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類により異なるが、通常、−１００℃乃至室温（好適には、−９０℃乃至０℃）である。
【０１４９】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には１５分間乃至１時間）である。
【０１５０】
第Ｂ２工程は、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程であり、化合物（ＸＩＩＩ）の水酸基を求核残基として離脱する官能基へ変換することにより行なわれる。
【０１５１】
水酸基を官能基へ変換する方法は、目的とする官能基によって異なるが、一般に有機合成化学の技術において周知の方法で以下の様に行うことが出来る。
【０１５２】
目的とする官能基が、ハロゲン原子の場合、不活性溶媒の存在下または非存在下（好適には存在下）、化合物（ＸＩＩＩ）を、ハロゲン化試薬と反応させることにより行われる。
【０１５３】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸、ギ酸、プロピオン酸のような有機酸類；ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類；水；であり、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又は水である。
【０１５４】
上記反応において使用されるハロゲン化試薬は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸のような無機酸、臭素、塩素のようなハロゲン分子類；三塩化リン、三臭化リン、五臭化リン、五塩化リン、オキシ塩化リンのようなリン試薬類；塩化チオニル、臭化チオニル、トルエンスルホン酸クロリドのようなスルフィン酸；又はスルホン酸試薬類であり、好適には、リン試薬類である。
【０１５５】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、ハロゲン化試薬の種類により異なるが、通常、−７８℃乃至２００℃（好適には、−７８℃乃至１００℃）である。
【０１５６】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、ハロゲン化試薬、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至１０時間）である。
【０１５７】
目的とする官能基が、低級アルカンスルホニルオキシ基、ハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基の場合、不活性溶媒の存在下または非存在下（好適には存在下）、化合物（ＸＩＩＩ）に対し塩基を用いて、対応する酸ハロゲン化物又は酸無水物と反応させることにより、本反応を行うことが出来る。
【０１５８】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基類、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類又は有機塩基類である。
【０１５９】
上記反応において使用される塩基は、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、有機アミン類である。
【０１６０】
上記反応において使用される酸ハロゲン化物又は酸無水物は、例えば、塩化アセチル、臭化アセチル、塩化プロピオニルのような脂肪酸ハライド類、無水酢酸、無水プロピオン酸のような脂肪酸無水物、メタンスルホン酸クロリド、トルエンスルホン酸クロリドのようなスルホニル酸ハライド類、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物のようなスルホン酸無水物であり、好適には、酸塩化物である。
【０１６１】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、酸ハロゲン化物、酸無水物の種類により異なるが、通常、−８０℃乃至１００℃（好適には、−８０℃乃至室温）である。
【０１６２】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、酸ハロゲン化物、酸無水物、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至３時間）である。
【０１６３】
第Ｂ３工程は、化合物（ＩＶ）を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、酸を触媒として、化合物（ＸＩＶ）を一般式（ＸＶ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０１６４】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、エーテル類である。
【０１６５】
上記反応において使用される酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸、酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸、塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸、酸性イオン交換樹脂であり、好適には、有機酸である。
【０１６６】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、酸の種類により異なるが、通常、０℃乃至２００℃（好適には、２０℃乃至１５０℃）である。
【０１６７】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、酸、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至１２時間）である。
【０１６８】
尚、Dean-Starkのような脱水装置を用いることにより、反応が加速されることがある。
【０１６９】
第Ｂ４工程は、別途に一般式（ＩＶ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適に存在下）、酸を触媒として用いて、化合物（ＸＩＩＩ）を化合物（ＸＶ）と反応させることにより行なわれる。
【０１７０】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、芳香族炭化水素類である。
【０１７１】
上記反応において使用される酸は、例えば、前記Ｂ法第Ｂ３工程において使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、有機酸である。
【０１７２】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、酸の種類により異なるが、通常、０℃乃至２００℃（好適には、２０℃乃至１５０℃）である。
【０１７３】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、酸の種類、反応温度により異なるが、通常、１５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至１５時間）である。
【０１７４】
尚、Dean-Starkのような脱水装置を用いることにより、反応が促進することがある。
【０１７５】
第Ｂ５工程は、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、塩基の存在下、化合物（ＸＩＩＩ）と一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を反応させることにより行われる。
【０１７６】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基類、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類であり、好適には、アミド類又はエーテル類である。
【０１７７】
上記反応において使用される塩基は、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、有機アミン類又はアルカリ水素化金属物である。
【０１７８】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類により異なるが、通常、−７８℃乃至１００℃（好適には、−５０℃乃至室温）である。
【０１７９】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至１時間）である。
【０１８０】
第Ｂ６工程は、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、化合物（ＸＶＩＩ）をホウ素化試薬を用いてホウ素化し、引き続き酸化的処理をすることにより行われる。
【０１８１】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類であり、好適には、エーテル類である。
【０１８２】
上記反応において使用されるホウ素化試薬は、例えば、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、９−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)のようなホウ素化試薬であり、好適には、９−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)である。
【０１８３】
上記反応における酸化的処理は、通常の有機合成の技術において周知の方法で行うことができ、例えば、Org. Syn. Coll. Vol. VII.259に記載の方法の様に過酸化水素―水酸化ナトリウムを用いて行うことが出来る。
【０１８４】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、ホウ素化試薬により異なるが、通常、−７８℃乃至１００℃（好適には、０℃乃至室温）である。
【０１８５】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、ホウ素化試薬、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至２４時間）である。
【０１８６】
第Ｂ７工程は、一般式（ＩＶａ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、化合物（ＸＶＩＩＩ）を、塩基の存在下、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０１８７】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンのような有機塩基類、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドのようなアミド類であり、好適には、ハロゲン化炭化水素類又は有機塩基類である。
【０１８８】
上記反応において使用される塩基は、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、有機アミン類である。
【０１８９】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類により異なるが、通常、−７８℃乃至１００℃である（好適には、−５０℃乃至室温）である。  
【０１９０】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至３時間）である。
【０１９１】
反応終了後、上記Ｂ法の各工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１９２】
Ｃ法は、前記Ａ法の原料化合物である化合物（ＶＩＩＩ）を製造する方法である。
【０１９３】
【化１０】
2005097125.tif 000011
【０１９４】
上記式中、Ｒ1a、Ｒ2a、ｍ、ｎ及びＱは、前述したものと同意義を示す。
【０１９５】
第Ｃ１工程は、一般式（ＸＸＩ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＸＸ）を有する化合物を、不活性溶媒中、還元することにより行われる。
【０１９６】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、メタノール、エタノール等のアルコール類であり、好適には、アルコール類である。
【０１９７】
上記反応において使用される還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素のような水素化ホウ素アルカリ金属類、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウムヒドリドのような水素化有機アルミニウム系還元剤のヒドリド試薬、ナトリウム、リチウムのようなアルカリ金属類であり、好適には、水素化ホウ素アルカリ金属類である。
【０１９８】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、還元剤の種類により異なるが、通常、−２０℃乃至８０℃（好適には、０℃乃至室温）である。
【０１９９】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、還元剤の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至３時間）である。
【０２００】
第Ｃ２工程は、化合物（ＶＩＩＩ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＸＸＩ）と一般式（ＸＸＩＩ）を有する化合物を、光延反応によりフォスフィン系試薬及びアゾジカルボン酸系試薬を用い縮合させることにより行われる。
【０２０１】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類であり、好適には、芳香族炭化水素類又はエーテル類である。
【０２０２】
上記反応において使用されるフォスフィン系試薬は、例えば、トリブチルフォスフィン又はトリフェニルフォスフィンであり、好適には、トリフェニルフォスフィンである。
【０２０３】
上記反応において使用されるアゾジカルボン酸系試薬は、例えば、アゾジカルボン酸ジエチルエステル、アゾジカルボン酸ジイソプロピルエステルのようなアゾジカルボン酸エステル類、1,1’-アゾビス（ジメチルホルムアミド）のようなアゾジカルボン酸アミド類であり、好適には、アゾジカルボン酸エステル類である。
【０２０４】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類により異なるが、通常、−７８℃乃至１２０℃である（好適には、０℃乃至室温）である。
【０２０５】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至２時間）である。
【０２０６】
反応終了後、上記Ｃ法の各工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２０７】
Ｄ法は、前記Ａ法の原料化合物である化合物（Ｖ）及び化合物（Ｖ）においてＲ3及びＲ4が水素原子である化合物（Ｖａ）を製造する方法である。
【０２０８】
【化１１】
2005097125.tif 000012
【０２０９】
上記式中、Ｒ3及びＲ4は、前述したものと同意義を示し、Ｒ9は、低級アルコキシカルボニル基（前記「低級アルコキシ基」がカルボニル基に結合した基を示し、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル、イソペントキシカルボニル、２−メチルブトキシカルボニル、ネオペントキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基であり、好適にはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル基であり、最も好適にはｔ-ブトキシカルボニル基である。）を示し、Ｒ10は、カルボキシ基の保護基（有機化学の合成の分野において一般にカルボキシ基の保護基として使用されるものであれば特に限定はないが、好適には、低級アルキル基である。）を示し、Ｗは、リチウム、ナトリウム又はカリウムを示す。
【０２１０】
第Ｄ１工程は、一般式（ＸＸＶ）を有する化合物を製造する方法であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、金属又は有機金属試薬を用いて、一般式（ＸＸＩＩＩ）を有する化合物を一般式（ＸＸＩＶ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０２１１】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類であり、好適には、アミド類又はエーテル類である。
【０２１２】
上記反応において使用される金属及び有機金属試薬は、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において使用されるものと同様なものを挙げることができる。
【０２１３】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類により異なるが、通常、−１２０℃乃至室温（好適には、−７８℃乃至０℃）である。
【０２１４】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至１時間）である。
【０２１５】
第Ｄ２工程は、一般式（ＸＸＶＩ）を有する化合物を製造する方法であり、カルボキシ基の保護基を除去することにより行なわれ、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、T.W.Green,（Protective Groups in Organic Synthesis）,John Wiley & Sons:J.F.W.McOmis,（Protective  Groups in OrganicChemistry）,Plenum  Pressに記載の方法により以下のように行うことができる。
【０２１６】
例えば、カルボキシ基の保護基が低級アルキル基である場合、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、化合物（ＸＸＶ）を塩基で処理し、エステル基をカルボキシ基に変換することにより行われる。
【０２１７】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、メタノール、エタノール、n-プロパノール、i-プロパノール,n-ブタノール、t-ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類、水、水又は上記溶媒の混合溶媒等であり、好適には、アルコール類又は水とアルコール類の混合溶媒である。
【０２１８】
上記反応において使用される塩基は、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、アルカリ金属水酸化物である。
【０２１９】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点温度（好適には、０℃乃至沸点温度）である。
【０２２０】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、塩基の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至５時間）である。
【０２２１】
第Ｄ３工程は、Curtius反応により一般式（ＸＸＶＩＩ）を有する化合物を製造する方法であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、化合物（ＸＸＶＩ）を、塩基の存在下、アジ化試薬で処理することにより行われる。
【０２２２】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類等であり、好適には、芳香族炭化水素類である。
【０２２３】
上記反応において使用される塩基は、例えば、前記Ａ法第Ａ２工程において使用されるものと同様なものを挙げることができ、好適には、有機アミン類である。
【０２２４】
上記反応に用いられるアジ化試薬は、例えば、ジフェニル燐酸アジドのようなジアリール燐酸アジド誘導体；トリメチルシリルアジド、トリエチルシリルアジドのようなトリアルキルシリルアジド類又はアジ化ナトリウム、アジ化カリウムのようなアジ化アルカリ金属塩類であり、好適には、ジフェニル燐酸アジドである。
【０２２５】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、アジ化試薬、塩基の種類により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点温度（好適には、０℃乃至沸点温度）である。
【０２２６】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、アジ化試薬、塩基の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至１時間）である。
【０２２７】
第Ｄ４工程は、化合物（Ｖ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＸＸＶＩＩ）を酸で処理し、Ｒ9基を除去することにより行なわれる。
【０２２８】
上記反応において使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；水又は上記溶媒の混合溶媒；であり、好適には、アルコ−ル類、エーテル類又はアルコ−ル類とエーテル類の混合溶媒である。
【０２２９】
上記反応において使用される酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、燐酸のような無機酸；酢酸、蟻酸、蓚酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸のような有機酸等のブレンステッド酸；塩化亜鉛、四塩化スズ、ボロントリクロリド、ボロントリフルオリド、ボロントリブロミドのようなルイス酸；酸性イオン交換樹脂；であり、好適には、無機酸又は有機酸（最も好適には、塩酸、酢酸又はトリフルオロ酢酸）である。
【０２３０】
反応温度は、原料化合物、使用される酸、不活性溶媒等により異なるが、通常、−２０℃乃至沸点温度（好適には、０℃乃至１００℃）である。
【０２３１】
反応時間は、原料化合物、使用される酸、不活性溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分間乃至４８時間（好適には、３０分間乃至２５時間）である。
【０２３２】
第Ｄ５工程は、化合物（Ｖａ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式（ＸＸＶＩＩａ）を有する化合物を酸で処理し、Ｒ9基を除去することにより行なわれ、本工程は、前記Ｂ法第Ｂ４工程と同様に行なわれる。
【０２３３】
反応終了後、上記Ｄ法の各工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２３４】
Ｅ法は、Ａ法とは別途に化合物（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）及び（ＩＩＩ）を製造する方法である。
【０２３５】
【化１２】
2005097125.tif 000013
【０２３６】
上記式中、Ｒ1、Ｒ1a、Ｒ2、Ｒ2a、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ6、ｍ、ｎ及びＱは、前述したものと同意義を示す。
【０２３７】
第Ｅ１工程は、Ａ法とは別途に化合物（Ｉａ）又は（Ｉｂ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＩＶ）を、一般式（ＸＸＶＩＩＩａ）又は（ＸＸＶＩＩＩｂ）を有する化合物又はその酸付加塩（例えば塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩のような鉱酸塩）と反応させた後、所望によりＲ1a及びＲ2aにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより行われる。
【０２３８】
化合物（ＩＶ）を化合物（ＸＸＶＩＩＩａ）又は（ＸＸＶＩＩＩｂ）若しくはその酸付加塩と反応させる方法は、前記Ａ法第Ａ１工程と同様に行なわれ、所望によりＲ1a及びＲ2aにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法は、前記Ａ法第Ａ２工程のアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法と同様に行なわれる。
【０２３９】
第Ｅ２工程は、Ａ法とは別途に化合物（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＶＩＩＩ）を、一般式（ＸＸＶＩＩＩｃ）又は（ＸＸＶＩＩＩｂ）を有する化合物若しくはその酸付加塩と反応させた後、所望によりＲ1a及びＲ2aにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより行われる。
【０２４０】
化合物（ＶＩＩＩ）を化合物（ＸＸＶＩＩＩｃ）又は（ＸＸＶＩＩＩｂ）又はその酸付加塩と反応させる方法は、前記Ａ法第Ａ１工程と同様に行なわれ、所望によりＲ1a及びＲ2aにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法は、前記Ａ法第Ａ２工程のアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法と同様に行なわれる。
【０２４１】
第Ｅ３工程は、Ａ法とは別途に化合物（ＩＩＩ）を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＩＶ）を、一般式（ＸＸＩＸ）を有する化合物又はその酸付加塩と反応させた後、所望によりＲ1a及びＲ2aにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去することにより行われる。
【０２４２】
化合物（ＩＶ）を化合物（ＸＸＩＸ）又はその酸付加塩と反応させる方法は、前記Ａ法第Ａ１工程と同様に行なわれ、所望によりＲ1a及びＲ2aにおけるアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法は、前記Ａ法第Ａ２工程のアミノ基及び／又はヒドロキシ基の保護基を除去する方法と同様に行なわれる。
【０２４３】
反応終了後、上記Ｅ法の各工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２４４】
Ｆ法は、前記Ｅ法の原料化合物である化合物（ＸＸＶＩＩＩａ）、（ＸＸＶＩＩＩｂ）、（ＸＸＶＩＩＩｃ）及び（ＸＸＩＸ）を製造する方法である。
【０２４５】
【化１３】
2005097125.tif 000014
【０２４６】
上記式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5a、Ｒ5b、Ｒ5c、Ｒ6、Ｒ9及びＸは、前述したものと同意義を示す。
【０２４７】
第Ｆ１工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩａ）を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、化合物（ＸＸＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩａ）と反応させた後、Ｒ9基を除去することにより行なわれる。
【０２４８】
化合物（ＸＸＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩａ）と反応させる方法は、前記Ａ法第Ａ２工程の化合物（ＩＶ）を化合物（ＶＩＩａ）と反応させる方法と同様に行なわれ、Ｒ9基を除去する方法は、前記Ｄ法第Ｄ４工程と同様に行なわれる。
【０２４９】
第Ｆ２工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩｂ）を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、化合物（ＸＸＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩｂ）と反応させた後、Ｒ9基を除去することにより行なわれる。
【０２５０】
化合物（ＸＸＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩｂ）と反応させる方法は、前記Ａ法第Ａ２工程の化合物（ＩＶ）を化合物（ＶＩＩｂ）と反応させる方法と同様に行なわれ、Ｒ9基を除去する方法は、前記Ｄ法第Ｄ４工程と同様に行なわれる。
【０２５１】
第Ｆ３工程は、化合物（ＸＸＶＩＩＩｃ）を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、塩基、金属又は有機金属試薬を用いて、化合物（ＸＸＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩｃ）と反応させた後、Ｒ9基を除去することにより行なわれる。
【０２５２】
化合物（ＸＸＶＩＩ）を化合物（ＶＩＩｃ）と反応させる方法は、前記Ａ法第Ａ４工程の化合物（ＩＶ）を化合物（ＶＩＩｃ）と反応させる方法と同様に行なわれ、Ｒ9基を除去する方法は、前記Ｄ法第Ｄ４工程と同様に行なわれる。
【０２５３】
第Ｆ４工程は、化合物（ＸＸＩＸ）を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には存在下）、塩基を用いて、化合物（ＸＸＶＩＩａ）を化合物（Ｘ）と反応させた後、Ｒ9基を除去することにより行なわれる。
【０２５４】
化合物（ＸＸＶＩＩａ）を化合物（Ｘ）と反応させる方法は、前記Ａ法第Ａ６工程の化合物（ＶＩａ）と化合物（Ｘ）を反応させる方法と同様に行なわれ、Ｒ9基を除去する方法は、前記Ａ法第Ａ６工程と同様に行なわれる。
と反応させることにより行なわれ、本工程は、前記Ａ法第Ａ２工程において化合物（Ｉａ）を製造する方法と同様に行なわれる。
【０２５５】
反応終了後、上記Ｆ法の各工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２５６】
Ｇ法は、前記Ｃ法の中間体である化合物（ＸＸＩ）において、ｎが２である化合物（ＸＸＩａ）を製造する方法である。
【０２５７】
【化１４】
2005097125.tif 000015
【０２５８】
上記式中、Ｒ1a、Ｒ10、Ｘ及びＱは、前述したものと同意義を示す。
【０２５９】
第Ｇ１工程は、一般式（ＸＸＸＩＩ）を有する化合物を製造する方法であり、不活性溶媒の存在下又は非存在下（好適には、存在下）、金属又は有機金属試薬を用いて、一般式（ＸＸＸ）を有する化合物を一般式（ＸＸＸＩ）を有する化合物と反応させることにより行われる。
【０２６０】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類であり、好適には、アミド類又はエーテル類である。
【０２６１】
上記反応において使用される金属及び有機金属試薬は、前記Ａ法第Ａ２工程において使用されるものと同様なものを挙げることができる。
【０２６２】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類により異なるが、通常、−１２０℃乃至１２０℃（好適には、室温乃至１００℃）である。
【０２６３】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、試薬の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至１時間）である。
【０２６４】
第Ｇ２工程は、一般式（ＸＸＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＸＸＸＩＩ）を還元剤を用いて還元することにより行われる。
【０２６５】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、メタノール、エタノール等のアルコール類であり、好適には、エーテル類である。
【０２６６】
上記反応において使用される還元剤は、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化シアノホウ素のような水素化ホウ素アルカリ金属類、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムエトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物、水素化テルルナトリウム、ジイソブチルアルミニウムヒドリド、ビスメトキシエトキシアルミニウムナトリウムヒドリドのような水素化有機アルミニウム系還元剤のヒドリド試薬、ナトリウム、リチウムのようなアルカリ金属類であり、好適には、水素化アルミニウム化合物である。
【０２６７】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、還元剤の種類により異なるが、通常、−２０℃乃至８０℃（好適には、０℃乃至室温）である。
【０２６８】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、還元剤の種類、反応温度により異なるが、通常、５分間乃至４８時間（好適には、１５分間乃至２４時間）である。
【０２６９】
第Ｇ３工程は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）の水酸基を求核残基として離脱する官能基を有する一般式（ＸＸＩａ）を有する化合物に変換する工程であり、本工程は前記Ｂ法第Ｂ２工程と同様に行うことができる。
【０２７０】
反応終了後、上記Ｇ法の各工程の目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組合せ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２７１】
Ｈ法は、前記Ｃ法の中間体である化合物（ＸＸＩ）の光学活性体（ＸＸＩ−ａｓｙｍ）を製造する方法である。
【０２７２】
【化１５】
2005097125.tif 000016
【０２７３】
上記式中、Ｒ1a及びＱは、前述したものと同意義を示す。
【０２７４】
第Ｈ１工程は、一般式（ＸＸＩ−ａｓｙｍ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＸＸ）を有する化合物を、不活性溶媒中、不斉還元することにより行われる。
【０２７５】
上記反応において使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず出発原料をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類、ピリジン、トリエチルアミンなどの塩基類、ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド等のアミド類、メタノール、エタノール等のアルコール類であり、好適にはエーテル類である。
【０２７６】
上記反応において使用される不斉還元剤は、通常、還元剤として使用されているものであれば特に限定はないが、例えば、ジイソピノカンフェニルクロロボラン、B−イソピノカンフェニル−９−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン、オキサゾボロリジンのような有機ホウ素試薬類、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウムエトキシドアルミニウムなどの水素化アルミニウム化合物をビナフチルジオール、2,2’-ビス（ジフェニルフオスフィノ）-1,1’-ビナフチルなどの不斉配位子によって修飾した不斉還元アルミニウム試薬類、ルテニウム、ロジウムなどの希土類金属を2,2’-ビス（ジフェニルフオスフィノ）-1,1’-ビナフチルなどの不斉配位子によって修飾した金属触媒類、パン酵母などの酵素であり、好適には有機ホウ素試薬類である。
【０２７７】
反応温度は、原料化合物、使用される不活性溶媒、不斉還元剤の種類等により異なるが、通常−７８℃乃至８０℃（好適には−２５℃乃至室温）である。
【０２７８】
反応時間は、原料化合物、使用される不活性溶媒、不斉還元剤の種類、反応温度等により異なるが、通常、５分間乃至７２時間（好適には１５分間乃至２４時間）である。
【０２７９】
反応終了後、Ｈ１工程の目的化合物（ＸＸＩ−ａｓｙｍ）は常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、過剰の試薬あるいは生成物をアルコール、アミン、水などを用いて分解あるいは処理した後、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、目的化合物を含む有機層を分離し、水等で洗浄後、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム、無水炭酸水素ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿等の通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法を適宜組み合わせ、クロマトグラフィーを応用し、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０２８０】
原料化合物（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩｃ）、（Ｘ）〜（ＸＩＩ）、（ＸＶ）、（ＸＶＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩＩ）〜（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＸ）及び（ＸＸＸＩ）は、公知化合物であるか、或いは公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。［例えば、J.Org.Chem., 58, 1109-1117 (1993); J.Org.Chem., 66, 2181-2182 (2001); JACS, 95, 3050 (1973)等］。
【０２８１】
本発明の前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は(ＩＩＩ)を有するオキサゾリジノン誘導体、その薬理上許容される塩、そのエステル又はその他の誘導体は、優れたＩＬ-４及び／又はＩＬ-１０誘導作用を有し、Ｔｈ１選択的免疫抑制剤［特に、慢性炎症性疾患である慢性関節リウマチや、臓器特異的自己免疫疾患（例えば、糖尿病、多発性硬化症）、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病）、糸球体腎炎、肝炎、肝障害、自己免疫性溶血性貧血、白血球減少症、血小板減少症、アレルギー性脳炎、脱髄疾患、橋本甲状腺炎、アジソン病、上皮小体機能低下症、悪性貧血、限局性回腸炎、萎縮性胃炎、グルテン不耐性腸症、グッドパスツール症候群、連鎖状球菌感染後腎炎、重症筋無力症、リウマチ熱、ウィルス性心筋症、ぶどう膜炎、交感性眼炎、尋常性天疱瘡、水疱性天疱瘡、乾癬］（好適には、慢性関節リウマチ又は臓器特異的自己免疫疾患であり、最も好適には、潰瘍性大腸炎、クローン病又は肝炎）の治療剤及び／又は予防剤として有用であり、更に従来のIL-4及び／又はIL-10産生誘導剤に比べて、本発明の化合物は、水溶性が高く、経口吸収性が高く、作用発現が早く、標的臓器又は標的細胞への移行性が高く、脳内移行性が低く、副作用が低く、安全域（薬効と毒性発現の濃度差）が広く、体内動態が優れている（血漿中半減期が長い、ＡＵＣが大きい、組織蓄積性が低い等）。
【０２８２】
本発明の前記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）を有するオキサゾリジノン誘導体、その薬理上許容される塩、そのエステル、又は、その他の誘導体を、上記治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【０２８３】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシルメチルスターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることができる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０２８４】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り１日下限０．１ｍｇ（好適には、０．５ｍｇ）、上限４０００ｍｇ（好適には、４００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、１回当り１日下限０．０１ｍｇ（好適には、０．０５ｍｇ）、上限５００ｍｇ（好適には、３００ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
【実施例】
【０２８５】
以下に、実施例、参考例及び試験例を示し、本発明を更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定するものではない。
【０２８６】
実施例1
8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(チオフェン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1-173）
（1a）8-[2-ビス(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
参考例１で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-塩酸塩150mg(0.78mmol)、参考例２で製造したビス(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル  2-クロロエチル  エーテル298mg(0.78mmol)、炭酸ナトリウム289mg(2.72mmol)及びヨウ化ナトリウム12mg(0.078mmol)をメチルイソブチルケトン8mlに懸濁し、１８時間加熱還流した．反応終了後、反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した．酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧か留去した．残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝９９：１）で精製し、標記化合物を287ｍg(73%)を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CD3OD）δ ppm : 7.76(2H, s), 7.51-7.66(6H, m), 5.65(1H, s), 3.65(2H, t, J=5.6 Hz), 3.34(2H, s), 2.53-2.80(6H, m), 1.78-1.98(4H, m)
赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3269, 2925, 2830, 1753, 1330, 1256, 1166, 1125, 1074。
【０２８７】
(1b)8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(チオフェン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(1a)で製造した8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン0.25g(0.498mmol)をテトラヒドロフラン5.0mlに溶解し、ついで2-テノイルクロリド0.11ml(0.995mmol)、n-ブチルリチウム(1.59規定、0.47ml(0.746mmol)を加え氷冷下で5時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール＝１０/１)により精製して、標記化合物0.24g(収率82.8％)を油状物質として得た。
【０２８８】
(1c)8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(チオフェン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(1b)で製造した8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(チオフェン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン0.24g(0.411mmol)を酢酸エチル5mlに溶解し、シュウ酸0.037g(0.411mmol)を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物0.12g(43.3%)を得た。  
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3）δ ppm : 7.29-7.24(m, 6H), 7.03-6.98(m, 2H), 5.29(s, 1H), 3.47-3.44(m,2H), 3.35-3.29(m, 2H), 3.25(s, 2H), 2.54-2.46(m, 6H), 1.97-1.63(m, 6H), 1.15(t, 3H, J = 7.15Hz)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1748,1604,1507,1223
マススペクトル(FAB)  m/z 445 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０２８９】
実施例2
8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号1-147）
(2a)8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(1a)で製造した8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン13.0g(25.9mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド130mlに溶解し、ついで水素化ナトリウム1.24g(含量60.0%、31.1mmol)、沃化テトラブチルアンモニウム1.91g(5.18mmol)、クロロメチルメチルスルフィド3.25ml(38.8mmol)を加え室温で5時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル)により精製して、標記化合物9.30ｇ(収率63.7％)を油状物質として得た。
【０２９０】
(2b)8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(2a)で製造した8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン9.30g(16.6mmol)を酢酸エチル50mlに溶解し、フマル酸1.92g(16.6mmol)を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物9.25g(82.4%)を得た。  
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.76-7.54(m, 8H), 5.73(s, 1H), 3.80(t, 2H, J=5.34Hz), 3.52(s, 2H), 3.33-3.21(m, 8H), 2.20-2.07(m, 7H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr): 1753, 1615, 1430, 1331, 1255, 1166, 1125, 1073, 984
マススペクトル(FAB)  m/z 563 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０２９１】
実施例3
8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(チオフェン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1-174）
(3a)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
参考例1で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩89mg(0.46mmol)及び参考例3で製造したビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル  3-クロロプロピル  エーテル167mg(0.42mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド2ml中に溶解し、次いで炭酸カリウム145mg(1.05mmol)及び沃化ナトリウム6mg(0.04mmol)を加え、130℃で4時間攪拌した。室温に冷却後、溶液を水にあけ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；塩化メチレン：メタノール＝10:1）で精製し、標記化合物156mg(72%)を得た。
【０２９２】
(3b)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(チオフェン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(3a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン200mg(0.39mmol)及び2-テノイルクロリド62μl(0.58mmol)を用いて、実施例(1b)と同様に反応させ精製して、標記化合物235mg(97%)を得た。
【０２９３】
(3c)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(チオフェン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(3b)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(チオフェン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン220mg(0.35mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、シュウ酸32mg(0.35mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として122mg(48%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:8.00-7.94(2H, m), 7.79(2H, m), 7.74-7.60(6H, m), 7.22-7.19(1H, m), 5.77(1H, s), 3.96(2H, s), 3.48(2H, t, J=5.9Hz), 3.21-2.87(6H, m), 2.19-1.87(6H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):2493, 1786, 1651, 1330, 1123
マススペクトル(FAB)  m/z 627 ((M+H)+、  フリー体)
元素分析値  (C32H30F6N2O8S-1/2H2Oとして)
計算値  ：  C：52.97;   H：4.31;   F：15.71;   N：3.86;   S：4.42
実測値  ：  C：52.75;   H：4.30;   F：15.44;   N：3.95;   S：4.31。
【０２９４】
実施例4
8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1-162）
(4a)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(3a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン200mg(0.39mmol)及び2-メトキシベンゾイルクロリド80μl(0.58mmol)を用いて、実施例(1b)と同様に反応させ精製して、標記化合物250mg(99%)を得た。
【０２９５】
(4b)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(4a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン240mg(0.37mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、シュウ酸33mg(0.37mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として155mg(62%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.79(2H, s), 7.75-7.73(2H, m), 7.68-7.60(4H, m), 7.48-7.44(1H, m), 7.33-7.31(1H, m), 7.08-6.99(2H, m), 5.77(1H, s), 3.96(2H, s), 3.48(2H, d, J=5.9Hz), 3.32-2.97(6H, m), 2.16-1.91(6H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):2947, 2498, 1793, 1331, 1123
マススペクトル(FAB)  m/z 651 ((M+H)+、  フリー体)。
【０２９６】
実施例5
8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-エチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号3-20）
(5a)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-エチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(3a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン200mg(0.39mmol)及び沃化エチル47μl(0.58mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物168mg(80%)を得た。
【０２９７】
(5b)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-エチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(5a)で製造した化合物160mg(0.29mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、シュウ酸26mg(0.29mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として145mg(78%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.87(2H, s), 7.74-7.59(6H, m), 5.77(1H, s) 3.47(2H, t, J=6.0Hz), 3.37(2H, s), 3.19(2H, q, J=7.2Hz), 3.16-2.92(6H, m), 2.03-1.87(6H, m), 1.06(3H, t, J=7.2Hz)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):2929, 2563, 1743, 1332, 1125
マススペクトル(FAB)  m/z 545 ((M+H)+、  フリー体)
元素分析値  (C29H32F6N2O7として)
計算値  ：  C：54.89;   H：5.08;   F：17.96;   N：4.41
実測値  ：  C：54.65;   H：4.82;   F：18.57;   N：4.46。
【０２９８】
実施例6
8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2-メトキシエトキシメチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号1-146）
(6a)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2-メトキシエトキシメチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(3a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン300mg(0.58mmol)及び2-メトキシエトキシメチルクロリド80μl(0.70mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物165mg(47%)を得た。
【０２９９】
(6b)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2-メトキシエトキシメチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(6a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2-メトキシエトキシメチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン155mg(0.26mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸30mg(0.26mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として149mg(80%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.77(2H, s), 7.71-7.58(6H, m), 6.61(2H, s), 5.74(1H, s), 4.64(2H, s), 3.52-3.39(6H, m), 3.38(2H, s), 3.24(3H, s), 2.49-2.37(6H, m), 1.82-1.67(6H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):2928, 2493, 1757, 1330, 1123
マススペクトル(FAB)  m/z 605 ((M+H)+、  フリー体)
元素分析値  (C33H40F6N2O9-1/2H2Oとして)
計算値  ：  C：54.17;   H：5.65;   F：15.58;   N：3.83
実測値  ：  C：54.16;   H：4.95;   F：14.18;   N：3.75。
【０３００】
実施例7
8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(4-クロロ-ベンジルオキシメチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号1-158）
(7a)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(4-クロロベンジルオキシメチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(3a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン300mg(0.58mmol)及び4-クロロベンジルクロロメチルエーテル122mg(0.64mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物175mg(45%)を得た。
【０３０１】
(7b)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(4-クロロ-ベンジルオキシメチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(7a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(4-クロロ-ベンジルオキシメチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン160mg(0.24mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸28mg(0.24mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として112mg(60%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.79(2H, s), 7.77-7.58(6H, m), 7.41(2H, d, J=8.4Hz), 7.36(2H, d, J=8.4Hz), 6.61(2H, s), 5.74(1H, s), 4.72(2H, s), 4.47(2H, s), 3.46(2H, d, J=6.2Hz), 3.37(2H, s), 2.47-2.35(6H, m), 1.80-1.62(6H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):2930, 2492, 1759, 1330, 1124
マススペクトル(FAB)  m/z 671 ((M+H)+、  フリー体)
元素分析値  (C37H37ClF6N2O8-1/2H2Oとして)
計算値  ：  C：55.82;   H：4.81;   Cl：4.45;   F：14.32;   N：3.52
実測値  ：  C：55.81;   H：4.43;   Cl：4.46;   F：14.12;   N：3.42。
【０３０２】
実施例8
8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2-メトキシエトキシメチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1-312）
(8a)8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例4で製造した3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロパノール300ｍｇ(0.89mmol)をジクロロメタン3mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン187μl(1.34mmol)及びメタンスルフォニルクロリド90μl(1.16mmol)を加えた。氷冷下30分撹拌後、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られたメタンスルホン酸-{3-[3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}エステル370mg(0.89mmol)をＮ,Ｎ-ジメチルアセトアミド5mlに溶解し、参考例1で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩207mg(1.07 mmol)、炭酸カリウム247mg(1.87mmol)及び沃化カリウム15mg(0.09mmol)を加え100℃にて10時間撹拌した。反応終了後、室温に戻し反応液を水にあけ、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(展開溶媒；メタノール：ジクロロメタン＝5：95)にて精製し、標記化合物283mg(67%)を得た。
【０３０３】
(8b)8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2-メトキシエトキシメチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(8a)で製造した8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン300mg(0.63mmol)及び2-メトキシエトキシメチルクロリド110μl(0.95mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物283mg(67%)を得た。
【０３０４】
(8c)8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2-メトキシエトキシメチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(8b)で製造した8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2-メトキシエトキシメチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン270mg(0.48mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、シュウ酸43mg(0.48mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として188mg(60%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.94(1H, s), 7.79-7.72(4H, m), 7.67-7.56(3H, m), 5.71(1H, s) 4.66(2H, s), 3.53(2H, d, J=4.0Hz),3.49-3.42(6H, m), 3.25(3H, s), 3.19-2.93(6H, m), 2.06-1.88(6H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):2928, 2496, 1757, 1329, 1122
マススペクトル(FAB)  m/z 562 ((M+H)+、  フリー体)
元素分析値  (C31H36F3N3O9-1/2H2Oとして)
計算値  ：  C：56.36;   H：5.65;   F：8.63;   N：6.36
実測値  ：  C：56.51;   H：5.41;   F：8.79;   N：6.34。
【０３０５】
実施例9
8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-ベンジルオキシメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号1-310）
(9a)8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-ベンジルオキシメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(8a)で製造した8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン200mg(0.42mmol)及びベンジルクロロメチルエーテル70μl(0.51mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物165mg(66%)を得た。
【０３０６】
(9b)8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-ベンジルオキシメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(9a)で製造した8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-ベンジルオキシメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン160mg(0.27mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸31mg(0.27mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として87mg(47%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.94(1H, s), 7.77-7.70(4H, m), 7.66-7.55(3H, m),7.37-7.27(5H, m), 6.61(2H, s), 5.68(1H, s) 4.73(2H, s), 4.48(2H, s), 3.45(2H, d, J=6.7Hz), 3.37(2H, s), 2.47-2.36(6H, m), 1.79-1.62(6H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):2932, 2501, 1759, 1329, 1124
マススペクトル(FAB)  m/z 594 ((M+H)+、  フリー体)
元素分析値  (C37H38F3N3O8-H2Oとして)
計算値  ：  C：61.07;   H：5.54;   F：7.83;   N：5.77
実測値  ：  C：60.89;   H：5.17;   F：7.94;   N：5.83。
【０３０７】
実施例10
3-エチル-8-{3-[(3-トリフルオロメチルフェニル)(3’-シアノフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号3-52）
(10a)3-エチル-8-{3-[(3-トリフルオロメチルフェニル)(3’-シアノフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(8a)で製造した8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン1030mg（2.17mmol）及びよう化エチル336μl(4.2mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物869mg(80%)を得た。
【０３０８】
(10b)3-エチル-8-{3-[(3-トリフルオロメチルフェニル)(3’-シアノフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(10a)で製造した3-エチル-8-{3-[(3-トリフルオロメチルフェニル)(3’-シアノフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン469mg(0.95mmol)を酢酸エチル10mlに溶解し、フマル酸108mg(0.95mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として461mg(80%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.95(1H, s), 7.52-7.81(7H, m), 6.60(2H, s), 5.68(1H, s), 3.45(2H, t, J=5Hz), 3.29(2H, s), 3.17( 2H, q, J=7Hz), 2.36-2.60(8H, m), 1.65-1.86(4H, m),1.05(3H, t, J=7Hz)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1751, 1330, 1165, 1123, 1074
マススペクトル(FAB)  m/z 502 ((M + H )+、  フリー体)
元素分析値  (C31H34F3N3O7-0.5H2Oとして)
計算値  ：  C：59.44;   H：5.63;   N：6.71
実測値  ：  C：59.17;   H：5.43;   N：6.40。
【０３０９】
実施例11
8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルスルフォニルメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号1-141）
(11a)8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルスルフォニルメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(2a)で製造した8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン0.4g(0.711mmol)をアセトン/水(1/1)8mlに溶解し、氷冷攪拌下、オキソン0.44g(0.711mmol)を加え、1時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール=10/1)により精製して、標記化合物0.145ｇ(収率34.3％)を油状物質として得た。
【０３１０】
(11b)8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルスルフォニルメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(11a)で製造した8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルスルフォニルメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン0.145g(0.244mmol)を酢酸エチル5mlに溶解し、フマル酸0.028g(0.244mmol)を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物0.079g(45.7%)を得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.76-7.54(m, 8H), 5.73(s, 1H), 4.66(s, 2H), 3.79(t, 2H, J = 5.34 Hz), 3.73(s, 2H), 3.33-3.21(m, 8H), 2.99(s, 3H), 2.20-2.03(m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1756, 1435, 1331, 1166, 1126, 1073, 983
マススペクトル(FAB)  m/z 595 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０３１１】
実施例12
8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルスルフィニルメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号1-137）
(12a)8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルスルフィニルメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(2a)で製造した8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン0.4g(0.711mmol)をアセトン/水(1/1)4mlに溶解し、氷冷攪拌下、オキソン0.219g(0.356mmol)を加え、30分間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を塩基性シリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：塩化メチレン/メタノール=50/1)により精製して、標記化合物0.156ｇ(収率38.0％)を油状物質として得た。
【０３１２】
(12b)8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルスルフィニルメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例（12a）で製造した8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチルスルフィニルメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン0.156g(0.270mmol)を酢酸エチル5mlに溶解し、フマル酸0.031g(0.270mmol)を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物0.090g(48.1%)を得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.76-7.54(m, 8H), 5.72(s, 1H), 4.57(d, 1H, J = 13.6 Hz), 4.43(d, 1H, J = 13.6 Hz), 3.78(t, 2H, J = 5.16 Hz), 3.71(q, 2H, J = 8.71 Hz), 3.22(t, 4H, J = 5.16 Hz), 3.15-3.04(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.24-2.01(m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1750, 1435, 1331, 1259, 1166, 1124, 1073, 983
マススペクトル(FAB)  m/z 579 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０３１３】
実施例13
3-メチル-8-{2-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号3-9）
(13a)8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
参考例1で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩800 mg (4.15 mmol)及び参考例5で製造したビス(4-フルオロフェニル)メチル  2-クロロエチル  エーテル1.29 g(4.56 mmol)を用いて、実施例(1a)と同様に反応させ精製して、標記化合物1.24 g (74 %)を得た。
【０３１４】
(13b)3-メチル-8-{2-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(13a)で製造した8-{2-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン118mg（0.29mmol）及びよう化メチル20μl(0.32mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物75mg(60%)を得た。
【０３１５】
(13c)3-メチル-8-{2-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例（13b）で製造した3-メチル-8-{2-[ビス−(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン75mg(0.18mmol)を酢酸エチル5mlに溶解し、シュウ酸16mg(0.18mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として74mg(80%)得た。  
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.34-7.46(4H, m), 7.12-7.25(4H, m), 5.56(1H, s), 3.62(2H, t, J=5Hz), 3.35(2H, s), 2.92-3.38(4H, m), 2.75(3H, s), 2.50(2H, t), 1.86-2.03(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1754, 1603, 1507, 1408, 
マススペクトル(FAB)  m/z 417 ((M + H )+、  フリー体)
元素分析値  (C25H28F2N2O7)
計算値  ：  C：59.28;   H：5.57;   N：5.53
実測値  ：  C：58.52;   H：5.34;   N：5.48。
【０３１６】
実施例14
8-{2-[ビス(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチル}-スピロ[(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン)-3,5’-オキサゾリジン]-2'-オン（例示化合物番号1-91）
参考例10で製造したスピロ[(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン)-3,5’-オキサゾリジン]-2'-オン103mg（0.47mmol）及び参考例5で製造したビス(4-フルオロフェニル)メチル  2-クロロエチル  エーテル133mg(0.47mmol)を用いて、実施例(1a)と同様に反応させ精製して、110mg(55%)を得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.19-7.48(4H, m), 6.96-7.10(4H, m), 5.33(1H, s), 5.30(1H, s), 3.54(2H, t, J=6Hz), 3.18-3.54(4H, m), 2.63(2H, t, J=5Hz), 1.84-2.22(8H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1740, 1508, 1260, 1222, 1079
マススペクトル(FAB)  m/z 429 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０３１７】
実施例15
8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-スピロ[(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン)-3,5’-オキサゾリジン]-2'-オン（例示化合物番号1-179）
参考例10で製造したスピロ[(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン)-3,5’-オキサゾリジン]-2'-オン1240 mg（1.32mmol）及び参考例2で製造したビス(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル  2-クロロエチル  エーテル600mg(1.32mmol)を用いて、実施例(1a)と同様に反応させ精製して、標記化合物622mg(49%)を得た。  
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.67-7.42 (m, 8H), 5.46 (s, 1H), 5.12(s, 1H), 3.65-3.53(m,2H), 3.36-3.20(m, 4H), 2.73-2.58(m, 2H), 2.24-1.81(m, 8H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (CDCl3): 1750, 1489, 1449, 1420, 1331
マススペクトル(FAB)  m/z 529 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０３１８】
実施例16
8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号3-50）
(16a)8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例4で製造した3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロパノール300mg(0.90mmol)をジクロロメタン3mlに溶解し、氷冷下トリエチルアミン188μl(1.35mmol)及びメタンスルフォニルクロリド90μl（1.17mmol）を加えた。氷冷下３０分撹拌後、水、飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られたメタンスルホン酸-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル）メトキシ]プロピル}エステル372mg(0.90mmol)をジメチルアセトアミド５mlに溶解し、参考例6で製造した3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン塩酸塩222mg(1.07mmol)、炭酸カリウム248mg（1.80mmol）及び沃化カリウム15mg（0.01mmol）を加え100℃にて6時間撹拌した。反応終了後室温に戻し反応液を水にあけ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：ジクロロメタン＝５：９５）にて精製し、標記化合物246mg(56%)を得た。
【０３１９】
(16b)8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(16a)で製造した8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン240mg(0.49mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、シュウ酸44mg(0.49mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として235mg(82%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.94(2H, m), 7.79-7.56(6H, m), 5.70(1H, s), 3.52-3.40(2H, m), 3.36(2H, s), 3.22-2.91(6H, m), 2.75(3H, s), 2.03-1.86(6H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):2501, 1756, 1405, 1329, 1121
マススペクトル(FAB)  m/z 488 ((M+H)+、  フリー体)
元素分析値  (C28H30F3N3O7として)
計算値  ：  C：58.23;   H：5.24;   F：9.87;   N：7.28
実測値  ：  C：58.00;   H：5.13;   F：9.89;   N：6.67。
【０３２０】
実施例17
8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号3-17）
(17a)8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例2で製造したビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル  2-クロロエチル  エーテル260mg(0.68mmol)をジメチルアセトアミド５mlに溶解し、参考例6で製造した3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン塩酸塩168mg(0.81mmol)、炭酸カリウム188mg（1.36mmol）及び沃化カリウム15mg（0.01mmol）を加え１００℃にて10時間撹拌した。反応終了後室温に戻し反応液を水にあけ、酢酸エチルにて２回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（展開溶媒；メタノール：ジクロロメタン＝５：９５）にて精製し、標記化合物318mg(91%)を得た。
【０３２１】
(17b)8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(17a)で製造した8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン310mg(0.60mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、シュウ酸54mg(0.60mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として311mg(85%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.80(2H, m), 7.73-7.60(6H, m), 5.82(1H, s), 3.67(2H, t, J= 5.2Hz), 3.34(2H, s), 3.14-2.87(6H, m), 2.75(3H, s), 1.97-1.85(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):2928, 2501, 1755, 1331, 1123
マススペクトル(FAB)  m/z 517 ((M+H)+、  フリー体)
元素分析値  (C27H28F6N2O7として)
計算値  ：  C：53.47;   H：4.65;   F：18.79;   N：4.62
実測値  ：  C：53.33;   H：4.54;   F：20.39;   N：4.63。
【０３２２】
実施例18
3-(2−メトキシエチル)-8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号3-23）
(18a)3-(2−メトキシエチル)-8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(1a)で製造した8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン158mg（0.31mmol）及び2−メトキシエチルブロミド58μl(0.54mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物85mg(49%)を得た。
【０３２３】
(18b)3-(2−メトキシエチル)-8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(18a)で製造した3-(2−メトキシエチル)-8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン85mg(0.15mmol)を酢酸エチル5mlに溶解し、シュウ酸14mg(0.15mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として77mg(78%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.60-7.80(8H, m), 5.82(1H, s), 3.68(2H, t, J=5Hz), 3.46(2H, t, J=5Hz), 3.40(2H, s), 3.31(2H, t, J=5Hz), 3.25(3H, s), 2.90-3.25(6H, m), 1.85-2.00(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1754, 1331, 1167, 1122 
マススペクトル(FAB)  m/z 561 ((M+H)+、  フリー体)
元素分析値  (C29H32F6N2O7)
計算値  ：  C：53.54;   H：4.96;   N：4.31
実測値  ：  C：53.44;   H：4.90;   N：4.24。
【０３２４】
実施例19
8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-3-エチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号3-12）
(19a)8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例1で製造された1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩86 mg (0.45 mmol)及び参考例7で製造されたビス(4-フルオロフェニル)メチル  3-クロロプロピル  エーテル 146 mg(0.49 mmol)を用いて、実施例(1a)と同様に反応させ精製して、標記化合物111 mg (60 %)を得た。
【０３２５】
(19b)8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-3-エチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(19a)で製造した8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン0.15g(0.36mmol)、沃化テトラブチルアンモニウム13.3mg（0.036mmol）及び沃化エチル0.0432ml(0.54mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物83mg(51.8%)を得た。
【０３２６】
(19c)8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-3-エチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(19b)で製造した8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-3-エチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン83mg(0.187mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、シュウ酸17.8mg(0.187mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物61mg(59.5%)を得た。  
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.40-7.33(m, 4H), 7.09-7.01(m, 4H), 5.42(s, 1H), 3.61-3.30(m, 3H), 3.45(s, 2H), 3.35-3.20(m, 8H), 2.18-2.05(m, 6H), 1.16(t, 3H, J = 7.29 Hz)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1741, 1729, 1604, 1506, 1221
マススペクトル(FAB)  m/z 445 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０３２７】
実施例20
8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1-62）
(20a)8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(19a)で製造した8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン0.15g(0.36mmol)、沃化テトラブチルアンモニウム13.3mg（0.036mmol）及びクロロメチルメチルスルフィド0.0453ml(0.54mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物60mg(51.8%)を得た。
【０３２８】
(20b)8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルスルファニルメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(20a)で製造した8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルスルファニルメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン60mg(0.126mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、シュウ酸11.3mg(0.126mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を無色結晶として39mg(54.7%)得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.39-7.33(m, 4H), 7.09-7.02(m, 4H), 5.43(s, 1H), 4.42(s, 2H), 3.63-3.45(m, 4H), 3.35-3.20(m, 6H), 2.22-2.05(m, 9H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1753, 1604, 1507, 1427, 1405, 1252, 1222
マススペクトル(FAB)  m/z 477 ((M ＋ H )+、  フリー体)。
【０３２９】
実施例21
8-{2-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]エチル}-3-エチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン（例示化合物番号3-11）
実施例(13a)で製造した8-[2-ビス(4-フルオロフェニル)メトキシエチル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン0.15g(0.37mmol)、沃化テトラブチルアンモニウム13.8mg（0.037mmol）及び沃化エチル0.045ml(0.49mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物123mg(63.4%)を得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3）δ ppm : 7.52-7.25(m, 6H), 7.04-6.98(m, 2H), 5.33(s, 1H), 3.56(t, 2H, J = 5.89 Hz), 3.32(q, 2H, J = 7.28 Hz), 3.25(s, 2H), 2.71(t, 2H, J = 5.89 Hz), 2.62-2.55(m, 4H), 1.95-1.72(m, 4H), 1.15(t, 3H, J = 7.28 Hz)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (CDCl3): 1748, 1604, 1507, 1222
マススペクトル(FAB)  m/z 431 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０３３０】
実施例22
3-メチル-8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号3-10）
(22a)3-メチル-8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(19a)で製造した8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン197mg（0.47mmol）及びよう化メチル44μl (0.71mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、122mg(60%)を得た。
【０３３１】
(22b)3-メチル-8-{3-[ビス-（4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(22a)で製造した3-メチル-8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン122mg(0.28mmol)を酢酸エチル10mlに溶解し、シュウ酸26mg(0.28mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として95mg(64%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.35-7.45(4H, m), 7.12-7.23(4H, m), 5.51(1H, s), 3.42(2H, t, J=5Hz), 3.38(2H, s), 3.00-3.21(4H, m), 2.76(3H, s), 2.50(2H, t, J=5Hz), 1.90-2.10(6H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1748, 1604, 1505, 1440, 1408
マススペクトル(FAB)  m/z431((M+H)+、  フリー体)
元素分析値  (C24H28F2N2O3,13/9C2H2O4)
計算値  ：  C：57.62;   H：5.55;   N：5.00
実測値  ：  C：57.78;   H：5.50;   N：4.59。
【０３３２】
実施例23
3-(2−メトキシエチル)-8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号3-16）
(23a)3-(2−メトキシエチル)-8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(19a)で製造した8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン225mg（0.54mmol）及び2-メトキシエチルブロミド56μl (0.60mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物50mg(20%)を得た。
【０３３３】
(23b)3-(2-メトキシエチル)-8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(23a)で製造した3-(2−メトキシエチル)-8-{3-[ビス-(4-フルオロフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン50mg(0.11mmol)を酢酸エチル5mlに溶解し、シュウ酸9mg(0.11mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として48mg(74%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.35-7.45(4H, m), 7.12-7.20(4H, m), 5.49(1H, s), 3.46(2H, t, J=5Hz), 3.36-3.42(5H, m), 3.31(2H, t, J=5Hz), 3.26(2H, s), 2.90-3.20(6H, m), 2.51(2H, t, J=5Hz), 1.80-1.98(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1746, 1728, 1506, 1221, 1117
マススペクトル(FAB)  m/z475((M + H )+、  フリー体)
元素分析値  (C26H32F2N2O4,5/4C2H2O4)
計算値  ：  C：58.31;   H：5.92;   N：4.77
実測値  ：  C：58.60;   H：5.56;   N：4.75。
【０３３４】
実施例24
8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号3-18）
(24a)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(19a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン300mg(0.58mmol)及び沃化メチル54μl(0.87mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物253mg(82%)を得た。
【０３３５】
(24b)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(24a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン240mg(0.45mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、シュウ酸41mg(0.45mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として217mg(77%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.87(2H, s), 7.74-7.59(6H, m), 5.76(1H, s) 3.47(2H, t, J= 5.8Hz), 3.36(2H, s), 3.21-2.89(6H, m), 2.75(3H, s), 2.00-1.87 (6H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):2926, 2505, 1755, 1330, 1123
マススペクトル(FAB)  m/z 531 ((M+H)+、  フリー体)
元素分析値  (C28H30F6N2O7として)
計算値  ：  C：54.20;   H：4.87;   F：18.37;   N：4.51
実測値  ：  C：53.78;   H：4.68;   F：18.08;   N：4.51。
【０３３６】
実施例25
8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(フラン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1-169）
(25a)8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(フラン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(1a)で製造した8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン200mg(0.39mmol)及び2-フロイルクロリド59μl(0.58mmol)を用いて、実施例(1b)と同様に反応させ精製して、標記化合物234mg(98%)を得た。
【０３３７】
(25b)8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(フラン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(25a)で製造した8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(フラン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン220mg(0.37mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、シュウ酸33mg(0.37mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として165mg(65%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:8.00(1H, d, J= 1.8Hz), 7.81(2H, s), 7.74-7.61(4H, m), 7.46(1H, d, J= 3.5Hz), 6.71(1H, dd, J= 1.8Hz, 3.5Hz), 5.83(1H, s), 3.95(2H, s), 3.69(2H, t, J= 5.0Hz), 3.15-2.83(6H, m), 2.14-1.96(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):2499, 1789, 1667, 1330, 1123
マススペクトル(FAB)  m/z 597 ((M+H)+、  フリー体)
元素分析値  (C31H28F6N2O9として)
計算値  ：  C：54.23;   H：4.11;   F：16.60;   N：4.08
実測値  ：  C：53.85;   H：4.01;   F：16.37;   N：4.05。
【０３３８】
実施例26
8-{2-[ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチル}-3-エチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン（例示化合物番号3-99）
(26a)8-{2-[ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例1で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩150 mg (0.78 mmol)及び参考例8で製造した(3,4-ジフルオロフェニル)フェニルメチル  2-クロロエチル  エーテル 220 mg(0.78 mmol)を用いて、実施例(1a)と同様に反応させ精製して、標記化合物232 mg (74%)を得た。
【０３３９】
(26b)8-{2-[ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチル}-3-エチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(26a)で製造した8-{2-[ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン0.20g(0.45mmol)、沃化テトラブチルアンモニウム16.8mg（45.6mmol）及び沃化エチル0.055ml(0.68mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物130mg(61.1%)を得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3）δ ppm : 7.15-6.95(m, 6H), 5.28(s, 1H), 3.60(br s, 2H), 3.32(q, 2H, J = 7.27 Hz), 3.27(s, 2H), 2.90-2.43(m, 4H), 2.00-1.40(m, 6H), 1.16(t, 3H, J = 7.27 Hz)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (CDCl3): 1749, 1611, 1515, 1434, 1279
マススペクトル(FAB)  m/z 467 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０３４０】
実施例27
8-{2-[ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチル}-3-メトキシメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン（例示化合物番号3-101）
実施例(26a)で製造した8-{2-[ビス-(3,4-ジフルオロフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン０．20g(0.45mmol)、沃化テトラブチルアンモニウム16.8mg（45.6mmol）及びクロロメチルメチルエーテル0.052ml(0.68mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物103mg(46.8%)を得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3）δ ppm : 7.21-6.95(m, 6H), 5.28(s, 1H), 4.69(s, 2H), 3.59(br s, 2H), 3.39(s, 3H), 3.34(s, 2H), 2.91-2.49(m, 4H), 2.05-1.40(m, 6H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (CDCl3): 1754, 1611, 1515, 1434, 1278
マススペクトル(FAB)  m/z 483 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０３４１】
実施例28
8-{2-[ビス-(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(フラン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン（例示化合物番号1-305）
(28a)8-{2-[ビス-(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例1で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン塩酸塩204mg(1.06mmol)及び参考例9で製造した(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メチル2-クロロエチルエーテル300mg(0.88mmol)を用いて実施例(1a)と同様に反応させ精製して、標記化合物130mg(32%)を得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δ ppm:7.69(1H, s), 7.60(1H, s), 7.43-5.59(6H, m), 5.34(1H, s), 3.59(2H, t, J = 5.7 Hz), 3.34(2H, s), 2.71(2H, t, J = 5.7 Hz), 2.55-2.67(4H, m), 1.95-2.03(2H, m), 1.75-1.84(2H, m)
赤外吸収スペクトルνmax cm-1  (KBr):3268, 2923, 2330, 1750, 1328, 1126
マススペクトル(FAB) m/z 460 ((M+H )+、フリー体)
元素分析値  (C24H24F3N3O5として)
計算値  ：  C：62.74;   H：5.27;   N：9.15;   F：12.40
実測値  ：  C：62.52;   H：5.08;   N：8.60;   F：12.34。
【０３４２】
(28b)8-{2-[ビス-(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(フラン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(28a)で製造した8-{2-[ビス-(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン０．１00g(0.211mmol)、n-ブチルリチウム(1.59規定)0.20ml(0.317mmol)及び2-テノイルクロリド0.041ml(0.422mmol)を用いて、実施例(1b)と同様に反応させ精製して、標記化合物65.0mg(54.2%)を得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3）δ ppm : 7.66-7.41 (m, 10H), 6.58-6.57(m, 1H), 5.41(s, 1H), 3.92(s, 2H), 3.61-3.47(m, 2H), 3.10-2.55(m, 4H), 2.32-1.61(m, 8H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (CDCl3):1785, 1674, 1470, 1377, 1330, 1229, 1165, 1124
マススペクトル(FAB)  m/z 568 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０３４３】
実施例29
3-エチル-8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号3-19）
(29a)3-エチル-8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(25a)で製造した8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン210mg（0.42mmol）及びヨウ化エチル67μl (0.84mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物196mg(88%)を得た。
【０３４４】
(29b)3-エチル-8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(29a)で製造した3-エチル-8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン196mg(0.38mmol)をメタノール２mlに溶解し、シュウ酸33mg(0.38mmol)、イソプロパノールを加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として180mg(79%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.60-7.80(8H, m), 5.83(1H, s), 3.68(2H, t, J=5Hz), 3.35(2H, s), 3.18(2H, q, J=7Hz), 2.90-3.20(4H, m), 2.51(2H, t, J=5Hz), 1.87-2.00(4H, m), 1.06(3H, t, J=7Hz)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1755, 1331, 1167, 1123, 1074
マススペクトル(FAB)  m/z 531 ((M+H)+、  フリー体)
元素分析値  (C27H30F6N2O7)
計算値  ：  C： 54.20;   H： 4.87;   N： 4.51
実測値  ：  C： 54.01;   H： 4.61;   N： 4.48。
【０３４５】
実施例30
8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メトキシメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号3-22）
(30a)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メトキシメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(3a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン0.30g(0.581mmol)、沃化テトラブチルアンモニウム21.0mg（58.1mmol）及びクロロメチルメチルエーテル0.13ml(1.74mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、124mg(38.1%)を得た。
【０３４６】
(30b)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メトキシメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(30a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メトキシメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン124mg(0.221mol)を酢酸エチル5mlに溶解し、シュウ酸19.9mg(0.221mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として99mg(68.8%)得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.75-7.53(m, 8H), 5.66(s, 1H), 4.87(s, 3H), 4.67(s, 2H), 3.64-3.47(m,6H), 3.38-3.21(m, 4H), 2.25-2.08(m, 6H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr): 1759, 1617, 1435, 1404, 1332, 1280, 1256, 1166, 1123, 1093, 1074
マススペクトル(FAB)  m/z 561 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０３４７】
実施例31
8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1-148）
(31a)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例（３a）で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン0.30g(0.581mmol)、沃化テトラブチルアンモニウム21.0mg（58.1mmol）及びクロロメチルメチルスルフィド0.15ml(1.74mmol)を用いて、実施例（2a）と同様に反応させ精製して、標記化合物222mg(66.3%)を得た。
【０３４８】
(31b)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(31a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン222mg(0.385mol)を酢酸エチル5mlに溶解し、シュウ酸34.7mg(0.385mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として157mg(61.2%)得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.73-7.53(m, 8H), 5.67(s, 1H), 4.43(s, 2H), 4.67(s, 2H), 3.66-3.47(m,4H), 3.35-3.22(m, 7H), 2.25-2.08(m, 6H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr): 1750, 1616, 1431, 1331, 1255, 1165, 1123, 1092, 1074
マススペクトル(FAB)  m/z 577 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０３４９】
実施例32
8-{2-[ビス-(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(チオフェン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オンおよびそのシュウ酸塩（例示化合物番号1-307）
(32a)8-{2-[ビス-(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(チオフェン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(28a)で製造した8-{2-[ビス-(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン0.300g(0.211mmol)、n-ブチルリチウム(1.59規定)、0.60ml(0.950mmol)及び2-テノイルクロリド0.14ml(1.27mmol)を用いて、実施例(1b)と同様に反応させ精製して、標記化合物259mg(70%)を得た。
【０３５０】
(32b)8-{2-[ビス-(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(チオフェン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(32a)で製造した8-{2-[ビス-(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(チオフェン-2-イルカルボニル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン259mg(0.444mol)を酢酸エチル5mlに溶解し、シュウ酸40.0mg(0.444mmol)を加え、凍結乾燥した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として273mg(91.3%)得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.97-7.50(m, 10H), 7.18-7.13(m, 1H), 5.65(s, 1H), 4.02(s, 2H), 3.70-3.50(m,4H), 3.40-3.27(m, 4H), 2.38-2.08(m, 6H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr): 1786, 1652, 1417, 1382, 1330, 1229, 1164, 1123
マススペクトル(FAB)  m/z 584 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０３５１】
実施例33
8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(4-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1-166）
(33a)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(4-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(30a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン0.300g(0.581mmol)、n-ブチルリチウム(1.59規定)、0.55ml(0.871mmol)及び4-メトキシベンゾイルクロリド198mg(0.871mmol)を用いて、実施例(1b)と同様に反応させ精製して、360mg(95.3%)を得た。
【０３５２】
(33b)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(4-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(33a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(4-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン360mg(0.553mol)を酢酸エチル5mlに溶解し、シュウ酸49.8mg(0.553mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として220mg(53.7%)得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.72-7.53(m, 10H), 6.98-6.93(m, 2H), 5.67(s, 1H), 3.99(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.64-3.50(m,4H), 3.38-3.27(m, 4H), 2.38-2.09(m, 6H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr): 1785, 1654, 1605, 1513, 1330, 1258, 1171, 1124
マススペクトル(FAB)  m/z 651 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０３５３】
実施例34
8-{2-[ビス-(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(2-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1-301）
(34a)8-{2-[ビス-(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(2-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(28a)で製造した8-{2-[ビス-(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン０．300g(0.211mmol)、n-ブチルリチウム(1.59規定)、0.60ml(0.950mmol)及び2-メトキシベンゾイルクロリド0.17ml(1.27mmol)を用いて、実施例(1b)と同様に反応させ精製して、標記化合物281mg(72.3%)を得た。
【０３５４】
(34b)8-{2-[ビス-(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(2-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(34a)で製造した8-{2-[ビス-(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(2-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン281mg(0.463mol)を酢酸エチル5mlに溶解し、シュウ酸41.6mg(0.463mmol)を加え、凍結乾燥した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を268mg(83.0%)得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.82-6.95 (m, 12H), 5.64 (s, 1H), 4.00(s, 2H), 3.81(s, 3H), 3.65-3.52(m,4H), 3.41-3.25(m, 4H), 2.32-2.19(m, 4H) , 2.18-2.08(m, 2H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr): 1793, 1685, 1603, 1332, 1250, 1165, 1122
マススペクトル(FAB)  m/z 608 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０３５５】
実施例35
8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2,4-ジメトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1-168）
(35a)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2,4-ジメトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(33a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン0.300g(0.581mmol)、n-ブチルリチウム(1.59規定)、0.55ml(0.871mmol)及び2,4-ジメトキシベンゾイルクロリド232mg(0.871mmol)を用いて、実施例(1b)と同様に反応させ精製して、標記化合物353mg(89.3%)を得た。
【０３５６】
(35b)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2,4-ジメトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(35a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2,4-ジメトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン353mg(0.519mol)を酢酸エチル5mlに溶解し、シュウ酸46.7mg(0.519mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として52mg(13.0%)得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.73-7.53(m, 8H), 7.33(d, 1H, J = 8.16 Hz), 6.59-6.54(m, 2H), 5.67(s, 1H), 3.98(s, 2H), 3.85(s, 3H), 3.79(s, 3H), 3.65-3.58(m,4H), 3.38-3.27(m, 4H), 2.31-2.08(m, 6H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr): 1789, 1673, 1608, 1331, 1165, 1123
マススペクトル(FAB)  m/z 681 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０３５７】
実施例36
8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(2-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1-161）
(36a)8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(2-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(1a)で製造した8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  200mg（0.40mmol）及び  2-メトキシベンゾイルクロリド  67μl(0.44mmol)を用いて、実施例(1b)と同様に反応させ精製して、標記化合物193mg(76%)を得た。
【０３５８】
(36b)8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(2-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(36a)で製造した8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(2-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン193mg(0.30mmol)をメタノール２mlに溶解し、シュウ酸27mg(0.30mmol)、イソプロパノールを加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として124mg(56%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.60-7.75(8H, m), 7.46(1H, dt, J = 1.5Hz, 7Hz), 7.31(1H, dt, J = 1.5Hz, 7Hz), 7.07(1H, d, 8Hz), 7.03(1H, t, 8Hz), 5.83(1H, s), 3.94(2H, s), 3.75(3H, s), 3.70(2H, t, 5Hz), 2.95-3.25(4H, m), 2.50(2H, t, 5Hz), 2.00-2.15(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1792, 1331, 1252, 1166, 1123
マススペクトル(FAB)  m/z 637((M＋H)+、  フリー体)
元素分析値  (C32H30F6N2O5・1.6C2H2O4として)
計算値  ：  C：53.95;   H：4.27;   N：3.56
実測値  ：  C：53.97;   H：4.37;   N：3.77。
【０３５９】
実施例37
3-メトキシメチル-8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号3-21）
(37a)3-メトキシメチル-8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(1a)で製造した8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  206mg（0.41mmol）及び  クロロメチルメチルエーテル62μl (0.82mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物160mg(71%)を得た。
【０３６０】
(37b)3-メトキシメチル-8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(37a)で製造した3-メトキシメチル-8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン160mg(0.29mmol)をメタノール２mlに溶解し、シュウ酸26mg(0.29mmol)、イソプロパノールを加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として138mg(74%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.60-7.77(8H, m), 5.82(1H, s), 4.73(2H, s), 3.67(2H, t, J=5Hz), 3.44(3H, s), 3.21(2H, s), 2.88-3.17(4H, m), 2.51(2H, t, J=5Hz), 1.90-2.05(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1703, 1331, 1165, 1120, 1074
マススペクトル(FAB)  m/z 547 ((M+H)+、  フリー体)
元素分析値  (C28H30F6N2O8)
計算値  ：  C：52.83;   H：4.75;   N：4.40
実測値  ：  C：52.73;   H：4.65;   N：4.44。
【０３６１】
実施例38
3-(2-メトキシエチル)-8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号3-24）
(38a)3-(2-メトキシエチル)-8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(3a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン165mg（0.32mmol）及び2-メトキシエチルブロミド60μl (0.642mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物90mg(49%)を得た。
【０３６２】
(38b)3-(2-メトキシエチル)-8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(38a)で製造した3-(2-メトキシエチル)-8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン90mg(0.15mmol)をメタノール２mlに溶解し、シュウ酸14mg(0.15mmol)、イソプロパノールを加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として81mg(78%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.58-7.82(8H, m), 5.76(1H, s), 3.40-3.51(4H, m), 3.41(2H, s), 3.32(2H, t, J=5Hz), 3.26(3H, s), 2.85-3.20(4H, m), 2.51(2H, t, J=5Hz), 1.85-2.00(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1734, 1702, 1333, 1166, 1123
マススペクトル(FAB)  m/z 575((M+H)+、  フリー体)
元素分析値  (C30H34F6N2O8)
計算値  ：  C： 53.30;   H： 5.30;   N： 4.03
実測値  ：  C： 52.86;   H： 5.07;   N： 4.18。
【０３６３】
実施例39
8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(２−フロイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1-170）
(39a)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(２−フロイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(3a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン470mg（0.91mmol）及び２−フロイルクロリド130μl(1.09mmol)を用いて、実施例(1b)と同様に反応させ精製して、標記化合物490mg(88%)を得た。
【０３６４】
(39b)8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(２−フロイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(39a)で製造した8-{3-[ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(２−フロイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン490mg(0.81mmol)を酢酸エチル５mlに溶解し、シュウ酸72mg(0.81mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として433mg(77%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8.01(1H, d, J=1Hz), 7.60-7.77(8H, m), 7.46(1H, d, 3.5Hz), 6.72(1H, dd, J = 1Hz, J=3.5Hz), 5.77(1H, s), 3.96(2H, s), 3.47(2H, t, J=5Hz), 2.90-3.25(4H, m), 2.47-2.52(4H, m), 1.90-2.20(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1791, 1331, 1229, 1166, 1123
マススペクトル(FAB)  m/z 611((M＋H)+、  フリー体)
元素分析値  (C30H28F6N2O5・7/6C2H2O4として)
計算値  ：  C： 54.27;   H： 4.27;   N： 3.91
実測値  ：  C： 54.47;   H： 4.16;   N： 4.01。
【０３６５】
実施例40
8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号1-298）
(40a)8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(8a)で製造した8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン200mg(0.42mmol)及びクロロメチルメチルスルフィド53μl(0.63mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物142mg(63%)を得た。
【０３６６】
(40b)8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(40a)で製造した8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メチルチオメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン130mg(0.24mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、シュウ酸22mg(0.24mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として118mg(78%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.94(1H, m), 7.79-7.72(4H, m), 7.67-7.56(3H, m), 5.71(1H, s) 4.42-4.36(2H, m), 3.50-3.41(4H, m), 3.34-2.91(6H, m), 2.08(3H, s), 2.04-1.88(6H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):2493, 1754, 1430, 1330, 1123
マススペクトル(FAB)  m/z 534 ((M+H)+、  フリー体)
元素分析値  (C29H32F3N3O7Sとして)
計算値  ：  C：55.85;   H：5.17;   F：9.14;   N：6.72;   S：5.14
実測値  ：  C：55.54;   H：4.95;   F：8.97;   N：6.72;   S：5.18。
【０３６７】
実施例41
8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2-メトキシエチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号3-56）
(41a)8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2-メトキシエチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(8a)で製造した8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン200mg(0.42mmol)及び2-ブロモエチルメチルエーテル60μl(0.63mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物161mg(72%)を得た。
【０３６８】
(41b)8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2-メトキシエチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(41a)で製造した8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-(2-メトキシエチル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン150mg(0.28mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、シュウ酸25mg(0.28mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として97mg(56%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.94(1H, m), 7.85-7.72(4H, m), 7.67-7.56(3H, m), 5.71(1H, s) 3.50-3.43(4H, m), 3.41(2H, s), 3.32(2H, t, J= 5.3Hz), 3.26(3H, s), 3.20-2.93(6H, m), 2.03-1.87(6H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):2928, 2498, 1753, 1329, 1121
マススペクトル(FAB)  m/z 532 ((M+H)+、  フリー体)
元素分析値  (C30H34F3N3O8として)
計算値  ：  C： 57.97;   H： 5.51;   F： 9.17;   N： 6.76
実測値  ：  C： 57.56;   H： 5.16;   F： 8.83;   N： 6.48。
【０３６９】
実施例42
8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メトキシメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのシュウ酸塩（例示化合物番号3-54）
(42a)8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メトキシメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例(8a)で製造した8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン500mg(1.06mmol)及びクロロメチルメチルエーテル120μl(1.58mmol)を用いて、実施例(2a)と同様に反応させ精製して、標記化合物225mg(40%)を得た。
【０３７０】
(42b)8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メトキシメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  シュウ酸塩
実施例(42a)で製造した8-{3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロピル}-3-メトキシメチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン210mg(0.40mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、シュウ酸36mg(0.40mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として191mg(78%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.94(1H, m), 7.85-7.72(4H, m), 7.67-7.56(3H, m), 5.70(1H, s), 4.59(2H, s), 3.50-3.42(4H, m), 3.22(3H, s), 3.18-2.87(6H, m), 2.06-1.83(6H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):2497, 1758, 1403, 1329, 1121
マススペクトル(FAB)  m/z 518 ((M+H)+、  フリー体)。
元素分析値  (C29H32F3N3O8-H2Oとして)
計算値  ：  C：55.68;   H：5.48;   F：9.11;   N：6.72
実測値  ：  C：55.68;   H：5.17;   F：9.21;   N：6.34。
【０３７１】
実施例43
8-{2-[ビス-(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-3-(4-メトキシベンゾイル)-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン（例示化合物番号1-303）
実施例(28a)で製造した8-{2-[ビス-(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン０．１00g(0.211mmol)、n-ブチルリチウム(1.59規定)、0.20ml(0.317mmol)及び4-メトキシベンゾイルクロリド0.072g(0.422mmol)を用いて、実施例(1b)と同様に反応させ精製して、標記化合物138mg(100%)を得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3）δ ppm : 7.70-7.42(m, 10H), 6.96-6.88(m, 2H), 5.43(s, 1H), 3.91(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.55(s, 2H), 3.11-2.40(m, 4H), 2.16-1.51(m, 8H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (CDCl3): 1781, 1677, 1606, 1513, 1329, 1258, 1169, 1126
マススペクトル(FAB)  m/z 608 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０３７２】
実施例44
8-[3-(4-フルオロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-49）
(44a)8-[3-(4-フルオロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例12で製造した3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル  4-フルオロフェニルエーテル190mg(0.67mmol)をジメチルアセトアミド5mlに溶解し、参考例1で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  塩酸塩155mg(0.81mmol)、炭酸水素ナトリウム112mg（1.34mmol）及び沃化カリウム15mg（0.01mmol）、を加え100℃にて8時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝9／1）で精製し、標記化合物を250mg(92%)得た。
【０３７３】
(44b)8-[3-(4-フルオロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(44a)で製造した8-[3-(4-フルオロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン240mg(0.60mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸69mg(0.60mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として213mg(69%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.47-7.41(2H, m), 7.19-7.13(2H, m), 7.07-7.00(2H, m), 6.92-6.86(2H, m), 6.62(2H, s), 5.36-5.33(1H, m), 3.22(2H, s), 2.56-2.45(6H, m), 2.17-2.05(1H, m), 1.96-1.88(1H, m), 1.87-1.70(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):1753, 1505, 1260, 1207
マススペクトル(FAB)  m/z 403 ((M + H )+、  フリー体)
元素分析値  (C26H28F2N2O7として)
計算値  ：  C： 60.23;   H： 5.44;   F： 7.33;   N： 5.40
実測値  ：  C： 59.90;   H： 5.07;   F： 7.21;   N： 5.41。
【０３７４】
実施例45
8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-413）
(45a)8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例22で製造した3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル  3-トリフルオロメチルフェニル  エーテル306mg(0.92mmol)と参考例1で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  塩酸塩  212mg(1.1mmol)を用いて、実施例(44a)と同様に反応させ精製して、標記化合物358mg(86%)を得た。
【０３７５】
(45b)8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(45a)で製造した8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン350mg(0.77mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸90mg(0.77mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として308mg(70%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.48-7.42(3H, m), 7.23-7.12(5H, m), 6.63(2H, s), 5.55-5.52(1H, m), 3.23(2H, s), 2.62-2.50(6H, m), 2.21-2.12(1H, m), 2.03-1.93(1H, m), 1.87-1.70(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):1751, 1329, 1226, 1127
マススペクトル(FAB)  m/z 453 ((M + H )+、  フリー体)
元素分析値  (C27H28F4N2O7として)
計算値  ：  C： 57.04;   H： 4.96;   F： 13.37;   N： 4.93
実測値  ：  C： 56.38;   H： 4.36;   F： 13.40;   N： 4.85。
【０３７６】
実施例46
8-[3-(3-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-317）
(46a)8-[3-(3-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例1で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩150mg(0.774mmol)、参考例20で製造したメタンスルホン酸3-(3-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル  309mg(0.774mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド5mlに溶解し、室温撹拌下、炭酸カリウム214mg(1.55mmol)、沃化カリウム26mg(0.155mmol)、モレキュラーシーブ4A  0.46gを加え100℃にて16時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。その後、有機層に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール＝10/1)により精製して標記化合物172mg(収率99.7%)を油状物質として得た。
【０３７７】
(46b)8-[3-(3-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(46a)で製造した8-[3-(3-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン172mg(0.374mmol)を酢酸エチル5mlに溶解し、フマル酸43mg(0.374mmol)を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物93.0mg(43.3%)を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.76-7.17 (m, 8H), 5.62-5.57 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.36-3.03 (m, 7H), 2.48-2.35 (m, 1H), 2.35-2.22 (m, 1H), 2.19-1.97 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1759, 1329, 1256, 1166, 1127, 1074, 983
マススペクトル(FAB)  m/z 460 ((M ＋ H )+、  フリー体)。
【０３７８】
実施例47
8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-445）
(47a)8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例1で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩190mg(1.01mmol)、参考例21で製造したメタンスルホン酸3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル432mg(0.774mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド5mlに溶解し、室温撹拌下、炭酸カリウム278mg(2.01mmol)、沃化カリウム33mg(0.201mmol)、モレキュラーシーブ4A  0.62gを加え100℃にて16時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。その後、有機層に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／メタノール＝10／1）により精製して標記化合物252mg(収率99.7%)を油状物質として得た。
【０３７９】
(47b)8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(47a)で製造した8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン252mg(0.549mmol)を酢酸エチル5mlに溶解し、フマル酸0.064g(0.374mmol)を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物162mg(51.3%)を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.75-7.52 (m, 6H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.65-5.60 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.37-3.05 (m, 7H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.38-2.25 (m, 1H), 2.19-1.98 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1753, 1604, 1506, 1330, 1250, 1173, 1127, 1074, 983
マススペクトル(FAB)  m/z 460 ((M ＋ H )+、  フリー体)。
【０３８０】
実施例48
8-[3-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-437）
(48a)8-[3-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例1で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩137mg(0.709mmol)、参考例16で製造したメタンスルホン酸 3-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル  290mg(0.709mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド5mlに溶解し、室温撹拌下、炭酸カリウム196mg(1.42mmol)、沃化カリウム24mg(0.142mmol)、モレキュラーシーブ4A  0.43gを加え100℃にて16時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。その後、有機層に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール＝10/1）により精製して標記化合物280mg(収率84.2%)を油状物質として得た。
【０３８１】
(48b)8-[3-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(48a)で製造した8-[3-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン280mg(0.597mmol)を酢酸エチル5mlに溶解し、フマル酸0.069g(0.597mmol)を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物183mg(52.4%)を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.72-7.52 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 2H), 6.89-6.82 (m, 2H), 5.50-5.43 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.37-3.03 (m, 7H), 2.42-2.32 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.19-2.00 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1758, 1490, 1329, 1235, 1168, 1127, 983
マススペクトル(FAB)  m/z 469 ((M ＋ H )+、  フリー体)。
【０３８２】
実施例49
8-[3-(2-フルオロ-フェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-425）
(49a)8-[3-(2-フルオロ-フェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例1で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩142mg(0.789mmol)、参考例17で製造したメタンスルホン酸 3-(2-フルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル  290mg(0.789mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド5mlに溶解し、室温撹拌下、炭酸カリウム204mg(1.48mmol)、沃化カリウム25mg(0.148mmol)、モレキュラーシーブ4A  0.43gを加え100℃にて16時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。その後、有機層に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール＝10/1)により精製して標記化合物260mg(収率77.8%)を油状物質として得た。
【０３８３】
(49b)8-[3-(2-フルオロ-フェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸
実施例(49a)で製造した8-[3-(2-フルオロ-フェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン260mg(0.575mmol)を酢酸エチル5mlに溶解し、フマル酸0.067g(0.575mmol)を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物262mg(80.1%)を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.77-7.51 (m, 4H), 7.11-7.02 (m, 1H), 6.96-6.85 (m, 3H), 5.52-5.48 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.38-3.05 (m, 7H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.19-1.99 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1754, 1503, 1330, 1258, 1199, 1169, 1126, 1074
マススペクトル(FAB)  m/z 453 ((M ＋ H )+、  フリー体)。
【０３８４】
実施例50
8-[3-(3-フルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-429）
(50a)8-[3-(3-フルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例1で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩113mg(0.586mmol)、参考例18で製造したメタンスルホン酸 3-(3-フルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル230mg(0.586mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド5mlに溶解し、室温撹拌下、炭酸カリウム162mg(1.17mmol)、沃化カリウム19mg(0.117mmol)、モレキュラーシーブ4A  0.34gを加え100℃にて16時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。その後、有機層に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール＝10/1)により精製して標記化合物165mg(収率62.2%)を油状物質として得た。
【０３８５】
(50b)8-[3-(3-フルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(50a)で製造した8-[3-(3-フルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン165mg(0.365mmol)を酢酸エチル5mlに溶解し、フマル酸0.042g(0.365mmol)を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物113mg(54.6%)を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.75-7.52 (m, 4H), 7.22-7.13 (m, 1H), 6.72-6.59 (m, 3H), 5.52-5.48 (m, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.38-3.02 (m, 7H), 2.42-2.31 (m, 1H), 2.31-2.21 (m, 1H), 2.18-1.98 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1757, 1610, 1593, 1489, 1330, 1262, 1167, 1135, 983
マススペクトル(FAB)  m/z 453 ((M ＋ H )+、  フリー体)。
【０３８６】
実施例51
8-[3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-441）
(51a)8-[3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例1で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン塩酸塩115mg(0.599mmol)、参考例19で製造したメタンスルホン酸 3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル  265mg(0.599mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド  5mlに溶解し、室温撹拌下、炭酸カリウム166mg(1.20mmol)、沃化カリウム20mg(0.120mmol)、モレキュラーシーブ4A  0.38gを加え100℃にて16時間撹拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。その後、有機層に水を加え、酢酸エチルで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール＝10/1)により精製して標記化合物254mg(収率84.4%)を油状物質として得た。
【０３８７】
(51b)8-[3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(51a)で製造した8-[3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン254mg(0.506mmol)を酢酸エチル5mlに溶解し、フマル酸0.059g(0.506mmol)を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより、標記化合物184mg(58.8%)を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 7.78-7.47 (m, 6H), 7.05-7.00 (m, 2H), 5.62-5.58 (m, 1H), 3.42 (s, 2H), 3.42-3.08 (m, 7H), 2.49-2.38 (m, 1H), 2.38-2.26 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1757, 1614, 1330, 1247, 1166, 1115, 1069, 983
マススペクトル(FAB)  m/z 503 ((M ＋ H)+  フリー体）。
【０３８８】
実施例52
8-[3-(4-フルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-433）
(52a)8-[3-(4-フルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例23で製造したメタンスルホン酸3-(4-フルオロフェノキシ)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル270mg(0.69mmol)と参考例1で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  塩酸塩  159mg(0.83mmol)を用いて、実施例(44a)と同様に反応させ精製して、標記化合物283mg(91%)を得た。
【０３８９】
(52b)8-[3-(4-フルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(52a)で製造した8-[3-(4-フルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン270mg(0.60mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸69mg(0.60mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として244mg(72%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.76-7.57(4H, m), 7.07-7.01(2H, m), 6.96-6.89(2H, m), 6.61(2H, s), 5.50-5.46(1H, m), 3.22(2H, s), 2.55-2.39(6H, m), 2.17-2.06(1H, m), 2.03-1.92(1H, m), 1.87-1.67(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):1755, 1505, 1329, 1204, 1126
マススペクトル(FAB)  m/z 453 ((M + H )+、  フリー体)
元素分析値  (C27H28F4N2O7として)
計算値  ：  C： 57.04;   H： 4.96;   F： 13.37;   N： 4.93
実測値  ：  C： 56.38;   H： 4.36;   F： 13.40;   N： 4.85。
【０３９０】
実施例53
8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-147）
(53a)8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例24で製造したメタンスルホン酸3-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル287mg(0.65mmol)と参考例1で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  塩酸塩  150mg(0.78mmol)を用いて、実施例(44a)と同様に反応させ精製して、標記化合物286mg(88%)を得た。
【０３９１】
(53b)8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(53a)で製造した8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン280mg(0.56mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸65mg(0.56mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として245mg(71%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.82(1H, s),7.78-7.73(1H, m), 7.57-7.67(2H, m), 7.49-7.43(1H, m), 7.28-7.20(3H, m), 6.61(2H, s), 5.72-5.65(1H, m), 3.21(2H, s), 2.55-2.37(6H, m), 2.23-2.12(1H, m), 2.06-1.97(1H, m), 1.83-1.65(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):1756, 1328, 1167, 1125, 1072
マススペクトル(FAB)  m/z 503 ((M + H )+、  フリー体)
元素分析値  (C28H28F6N2O7として)
計算値  ：  C： 53.59;   H： 4.66;   F： 18.16;   N： 4.46
実測値  ：  C： 53.61;   H： 4.42;   F： 17.68;   N： 4.40。
【０３９２】
実施例54
(3S)-8-[3-(4-フルオロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-49の光学活性体）
(54a)(3S)-8-[3-(4-フルオロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例25で製造した(1R)-3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1-プロパノール13.1g(69mmol)をトルエン130mlに溶解し4-フルオロフェノール9.3g(83.0mmol)、トリフェニルホスフィン21.8g(83.1mmol)及び、40% ジエチルアゾジカルボキシレート  トルエン溶液36ml(82.7mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/n-ヘキサン＝1/9）で精製し、(1S)- 3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル  4-フルオロフェニルエーテルを14.3g得た。
【０３９３】
得られた化合物14.3gをジメチルアセトアミド280mlに溶解し、参考例１で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  塩酸塩  11.7g(60.7mmol)、炭酸水素ナトリウム8.5g（101mmol）及びヨウ化カリウム760mg（4.57mmol）を加え100℃にて8時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/メタノール＝9/1）で精製し、標記化合物を17.1g(84%)得た。
【０３９４】
(54b)(3S)-8-[3-(4-フルオロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(54a)で製造した(3S)-8-[3-(4-フルオロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン17.1g(42.5mmol)を酢酸エチル180mlに溶解し、フマル酸4.93g(42.5mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として17.1g(78%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.47-7.41(2H, m), 7.19-7.13(2H, m), 7.05-7.00(2H, m), 6.91-6.86(2H, m), 6.61(2H, s), 5.35-5.32(1H, m), 3.21(2H, s), 2.46-2.42(6H, m), 2.13-2.05(1H, m), 1.95-1.86(1H, m), 1.82-1.68(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):1754, 1504, 1222, 1204
マススペクトル(FAB)  m/z 403 ((M + H )+、  フリー体)
元素分析値  (C26H28F2N2O7として)
計算値  ：  C： 60.23;   H： 5.44;   F： 7.33;   N： 5.40
実測値  ：  C： 60.16;   H： 5.23;   F： 7.53;   N： 5.46
比旋光度  [α]25D  -0.37°  ( c 1.0, MeOH)。
【０３９５】
実施例55
(3S)-8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-413の光学活性体）
(55a)(3S)-8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例54と同様に(1R)-3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1-プロパノール300mg(1.59mmol)と3-トリフルオロメチルフェノール309mg(2.03mmol)を用いて合成を行い(1S)-3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル  3-トリフルオロメチルフェニル  エーテル221mg(42%)を得た。
【０３９６】
得られた化合物221mg(0.66mmol)と参考例１で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  塩酸塩  153mg(0.79mmol)を用いて合成を行い、標記化合物241mg(80%)を得た。
【０３９７】
(55b)(3S)-8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(55a)で製造した(3S)-8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン241mg(0.53mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸62mg(0.53mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として236mg(78%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.49-7.42(3H, m), 7.22-7.15(5H, m), 6.61(2H, s), 5.55-5.52(1H, m), 3.22(2H, s), 2.48-2.33(6H, m), 2.18-2.11(1H, m), 1.99-1.91(1H, m), 1.82-1.68(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):1750, 1328, 1226, 1126
マススペクトル(FAB)  m/z 453 ((M + H )+、  フリー体)
比旋光度  [α]25D  +5.14°  ( c 1.0, MeOH)。
【０３９８】
実施例56
8-[3-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-449）
(56a)8-[3-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例15で製造したメタンスルホン酸  3-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル  300mg(1.01mmol)をトルエン6mlに溶解し、室温撹拌下、2,3-ジフルオロフェノール140mg(1.11mmol)、トリフェニルホスフィン290mg(1.11mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート0.174ml(1.11mmol)を加え、その後室温にて12時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)により精製してメタンスルホン酸3-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル  265mgを得た。
【０３９９】
得られた化合物を265mgをジメチルアセトアミド5mlに溶解し、参考例１で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  塩酸塩  124mg(0.646mmol)、炭酸カリウム179mg（1.29mmol）及び沃化カリウム21mg（0.129mmol）、を加え100℃にて8時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/メタノール＝10/1）で精製し、標記化合物を205mg(67.5%)得た。
【０４００】
(56b)8-[3-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(56a)で製造した8-[3-(2,3-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン205mg(0.436mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸51mg(0.436mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として159mg(62.1%)得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD） δ ppm : 7.75 (s, 1H), 7.70 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.65-7.55 (m, 2H), 6.96-6.68 (m, 3H), 5.58 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 8.8 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.40-3.06 (m, 7H), 2.54-2.42 (m, 1H), 2.37-2.25 (m, 1H), 2.20-2.00 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 1745, 1620, 1511, 1479, 1330, 1254, 1168, 1127, 1073, 983, 804, 768, 728, 705, 648
マススペクトル(FAB)  m/z 471 (( M + H )+、  フリー体)。
【０４０１】
実施例57
8-[3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-450）
(57a)8-[3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例15で製造したメタンスルホン酸3-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル300mg(1.01mmol)をトルエン6mlに溶解し、室温撹拌下、2,4-ジフルオロフェノール140mg(1.11mmol)、トリフェニルホスフィン290mg(1.11mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート0.174ml(1.11mmol)を加え、その後室温にて12時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)により精製してメタンスルホン酸  3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル  225mgを得た。
【０４０２】
得られた化合物225mgをジメチルアセトアミド5mlに溶解し、参考例１で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  塩酸塩  106mg(0.548mmol)、炭酸カリウム152mg（1.10mmol）及び沃化カリウム18mg（0.110mmol）、を加え100℃にて8時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/メタノール＝10/1）で精製し、標記化合物を185mg(71.1%)得た。
【０４０３】
(57b)8-[3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(57a)で製造した8-[3-(2,4-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン185mg(0.393mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸46mg(0.393mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として105mg(45.5%)得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD） δ ppm : 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.65-7.54 (m, 2H), 6.99-6.87 (m, 2H), 6.77-6.68 (m, 1H), 5.46 (dd, 1H, J = 3.9 Hz, 8.8 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.40-3.07 (m, 7H), 2.53-2.40 (m, 1H), 2.36-2.23 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 1756, 1508, 1330, 1258, 1208, 1168, 1127, 1074, 982, 966, 805, 706, 647
マススペクトル(FAB)  m/z 471 (( M + H )+、  フリー体)。
【０４０４】
実施例58
8-[3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-451）
(58a)8-[3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例15で製造したメタンスルホン酸3-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル  300mg(1.01mmol)をトルエン6mlに溶解し、室温撹拌下、3,5-ジフルオロフェノール140mg(1.11mmol)、トリフェニルホスフィン290mg(1.11mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート0.174ml(1.11mmol)を加え、その後室温にて12時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)により精製してメタンスルホン酸3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル257mgを得た。
【０４０５】
得られた化合物257mgをジメチルアセトアミド5mlに溶解し、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  塩酸塩  121mg(0.626mmol)、炭酸カリウム177mg（1.29mmol）及び沃化カリウム21mg（0.125mmol）、を加え100℃にて8時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/メタノール＝10/1）で精製し、標記化合物を201mg(68.2%)得た。
【０４０６】
(58b)8-[3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(58a)で製造した8-[3-(3,5-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン201mg(0.427mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸50mg(0.427mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として164mg(65.3%)得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD） δ ppm : 7.74 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.66-7.56 (m, 2H), 6.58-6.44 (m, 3H), 5.20 (dd, 1H. J = 4.1 Hz, 8.3 Hz), 3.41 (s, 2H), 3.36-3.21 (m, 3H), 3.21-3.01 (m, 4H), 2.44-2.32 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.18-1.99 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 1739, 1624, 1600, 1471, 1329, 1170, 1146, 1118, 1073, 992, 966, 842, 805, 705, 647
マススペクトル(FAB)  m/z 471 (( M + H )+、  フリー体)。
【０４０７】
実施例59
8-[3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-452）
(59a)8-[3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例15で製造したメタンスルホン酸3-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル  300mg(1.01mmol)をトルエン6mlに溶解し、室温撹拌下、3,4-ジフルオロフェノール140mg(1.11mmol)、トリフェニルホスフィン290mg(1.11mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート0.174ml(1.11mmol)を加え、その後室温にて12時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)により精製してメタンスルホン酸3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル211mgを得た。
【０４０８】
得られた化合物211mgをジメチルアセトアミド5mlに溶解し、参考例１で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  塩酸塩  99.1mg(0.514mmol)、炭酸カリウム142mg（1.03mmol）及び沃化カリウム17mg（0.103mmol）、を加え100℃にて8時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/メタノール＝10/1）で精製し、標記化合物を194mg(80.2%)得た。
【０４０９】
(59b)8-[3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(59a)で製造した8-[3-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン194mg(0.412mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸48mg(0.412mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として150mg(62.0%)得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD） δ ppm : 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.65-7.55 (m, 2H), 7.13-7.03(m, 1H), 6.89-6.81 (m, 1H), 6.74-6.63 (m, 1H), 5.46 (dd, 1H, J = 4.1 Hz, 8.7 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.38-3.23 (m, 3H), 3.23-3.04 (m, 4H), 2.43-2.32 (m, 1H), 2.32-2.21 (m, 1H), 2.19-2.01 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 1756, 1515, 1330, 1256, 1210, 1159, 1126, 1074, 982, 803, 706, 647
マススペクトル(FAB)  m/z 471 (( M + H )+、  フリー体)。
【０４１０】
実施例60
8-[3-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-453）
(60a)8-[3-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例15で製造したメタンスルホン酸3-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル300mg(1.01mmol)をトルエン6mlに溶解し、室温撹拌下、2,6-ジフルオロフェノール140mg(1.11mmol)、トリフェニルホスフィン290mg(1.11mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート0.174ml(1.11mmol)を加え、その後室温にて12時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)により精製してメタンスルホン酸3-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル292mg(収率70.1%)を得た。
【０４１１】
得られた化合物292mg(0.712mmol)をジメチルアセトアミド5mlに溶解し、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  塩酸塩  137mg(0.712mmol)、炭酸カリウム197mg（1.42mmol）及び沃化カリウム24mg（0.142mmol）、を加え100℃にて8時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/メタノール＝10/1）で精製し、標記化合物ンを225mg(67.2%)得た。
【０４１２】
(60b)8-[3-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(60a)で製造した8-[3-(2,6-ジフルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン225mg(0.478mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸56mg(0.478mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として155mg(55.2%)得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD） δ ppm : 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.53 (t, 1H, J = 7.7Hz), 7.06-6.95 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 2H), 5.42 (dd, 1H, J = 4.3 Hz, 8.7 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.40-3.25 (m, 3H), 3.25-3.07 (m, 4H), 2.63-2.52 (m, 1H), 2.34-2.24 (m, 1H), 2.20-2.01 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 1756, 1495, 1476, 1330, 1291, 1168, 1126, 1074, 1006, 983, 780, 733, 705, 648
マススペクトル(FAB)  m/z 471 (( M + H )+、  フリー体)。
【０４１３】
実施例61
8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメトキシフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号1-367）
(61a)8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメトキシフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例26で得られた2-クロロエチル-(3,3’-ジトリフルオロメトキシフェニル)メチル エーテル170mg(0.41mmol)をジメチルアセトアミド5mlに溶解し、参考例１で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  塩酸塩  79mg(0.41mmol)、炭酸カリウム113mg（0.82mmol）及び沃化カリウム14mg（820μmol）を加え100℃にて8時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/メタノール＝5/1）で精製し、標記化合物を220mg(100%)得た。
【０４１４】
(61b)8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメトキシフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(61a)で製造した8-{2-[ビス-(3-トリフルオロメトキシフェニル)メトキシ]エチル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン220mg(0.41mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸48mg(0.41mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として180mg(67.4%)得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD） δ ppm : 7.47 (t, 2H, J = 2.0 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.34 (s, 2H), 7.22 (dd, 2H, J = 1.4 Hz, 8.0 Hz), 5.64 (s, 1H), 3.81 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.41 (s, 2H), 3.39-3.25 (m, 4H), 3.25-3.14 (m, 2H), 2.19-2.01 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 1760, 1259, 1215, 1165, 1082, 983
マススペクトル(FAB)  m/z 535 (( M + H )+、  フリー体)。
【０４１５】
実施例62
8-[3-(フェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-454）
(62a)8-[3-(フェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例15で製造したメタンスルホン酸3-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル300mg(1.01mmol)をトルエン6mlに溶解し、室温撹拌下、フェノール99mg(1.06mmol)、トリフェニルホスフィン320mg(1.21mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート0.190ml(1.21mmol)を加え、その後室温にて12時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)により精製してメタンスルホン酸3-(フェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル  227mgを油状物質として得た。
【０４１６】
得られた化合物227mgをジメチルアセトアミド5mlに溶解し、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  塩酸塩  117mg(0.626mmol)、炭酸カリウム168mg（1.21mmol）及び沃化カリウム20mg（0.121mmol）、を加え100℃にて8時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/メタノール＝10/1）で精製し、標記化合物を124mg(47.1%)得た。
【０４１７】
(62b)8-[3-(フェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(62a)で製造した8-[3-(フェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン124mg(0.285mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸33mg(0.427mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として110mg(70.1%)得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD） δ ppm : 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J =  7.2 Hz), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.23-7.15 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 3H), 5.49 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, 8.7 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.45-3.07 (m, 7H), 2.43-2.22 (m, 2H), 2.19-2.00 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 1759, 1740, 1589, 1490, 1329, 1232, 1168, 1125, 1073, 982, 805, 756, 705, 648
マススペクトル(FAB)  m/z 435 (( M ＋ H )+、  フリー体)。
【０４１８】
実施例63
8-[3-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-455）
(63a)8-[3-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例15で製造したメタンスルホン酸3-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル  300mg(1.01mmol)をトルエン6mlに溶解し、室温撹拌下、3-クロロフェノール136mg(1.21mmol)、トリフェニルホスフィン320mg(1.11mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート0.190ml(1.21mmol)を加え、その後室温にて12時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)により精製してメタンスルホン酸3-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル  385mgを油状物質として得た。
【０４１９】
得られた化合物385mgをジメチルアセトアミド5mlに溶解し、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  塩酸塩  189mg(0.981mmol)、炭酸カリウム271mg（1.96mmol）及び沃化カリウム33mg（0.196mmol）、を加え100℃にて8時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/メタノール＝10/1）で精製し、標記化合物を262mg(57.0%)得た。
【０４２０】
(63b)8-[3-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(63a)で製造した8-[3-(3-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン262mg(0.559mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸65mg(0.559mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として220mg(67.3%)得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD） δ ppm : 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.97-6.87 (m, 2H), 6.84-6.78 (m 1H), 5.56 (dd, 1H, J = 4.0 Hz Hz, 8.7 Hz), 3.41 (s, 2H), 3.38-3.05 (m, 7H), 2.43-2.22 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 1739, 1591, 1477, 1329, 1240, 1167, 1124, 1072, 981
マススペクトル(FAB)  m/z 469 (( M ＋ H )+、  フリー体)。
【０４２１】
実施例64
8-[3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(2-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-456）
(64a)8-[3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(2-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン
実施例(3a)と同様に、参考例30で製造したメタンスルホン酸3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-(2-フルオロフェニル)プロピル373mg (0.95mmol)と参考例１で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  塩酸塩  212mg(1.1mmol)を用いて合成を行い、標記化合物349mg (82%)を得た。
【０４２２】
(64b)8-[3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(2-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  フマル酸塩
実施例(64a)で製造した8-[3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(2-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン349mg(0.77mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸89mg(0.77mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として365mg(83%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.60 (2H, d, J=9Hz), 7.49 (1H, s), 7.42-7.48(1H, m), 7.32-7.38(1H, m), 7.16-7.28(2H, m), 7.06 (2H, d, J=9Hz) , 6.63(2H, s), 5.72-5.78(1H, m), 3.22(2H, s), 2.47-2.60(6H, m), 2.12-2.22(1H, m), 2.02-2.18(1H, m), 1.67-1.85(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):1750, 1329, 1249, 1164, 1068
マススペクトル(FAB)  m/z 453 ((M + H )+、  フリー体)
元素分析値  (C23H24F4N2O3-4/3C4H4O4として)
計算値  ：  C： 56.05;   H： 4.84;   N： 4.61
実測値  ：  C： 56.28;   H： 4.81;   N： 4.85。
【０４２３】
実施例65
8-[3-(2-クロロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-457）
(65a)8-[3-(2-クロロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例12と同様に参考例11で得た3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1-プロパノール300mg(1.59mmol)と2-クロロフェノール165μl(1.59mmol)を用いて合成を行い3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル  2-クロロフェニル  エーテル319mgを得た。
得られた化合物319mgと参考例１で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  塩酸塩  246mg(1.28mmol)を用いて合成を行い、標記化合物386mg(86%)を得た。
【０４２４】
(65b)8-[3-(2-クロロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(65a)で製造した8-[3-(2-クロロフェノキシ)-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン386mg(0.92mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸107mg(0.92mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として352mg(71%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.49-7.44(2H, m), 7.25-7.14(3H, m), 6.99-6.85(3H, m), 6.61(2H, s), 5.48-5.43(1H, m), 3.22(2H, s), 2.45-2.41(6H, m), 2.14-2.05(1H, m), 1.96-1.87(1H, m), 1.82-1.69(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):1751.1591.1226.1075.981
マススペクトル(FAB)  m/z 419 ((M + H )+、  フリー体)。
【０４２５】
実施例66
8-[3-フェノキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-458）
(66a)8-[3-フェノキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例12と同様に参考例11で得た3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1-プロパノール300mg(1.59mmol)とフェノール150mg(1.59mmol)を用いて合成を行い3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル  フェニル  エーテル230mgを得た。
【０４２６】
得られた化合物230mgと参考例１で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  塩酸塩  201mg(1.04mmol)を用いて合成を行い、標記化合物286mg(86%)を得た。
【０４２７】
(66b)8-[3-フェノキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(66a)で製造した得られた8-[3-フェノキシ-3-(4-フルオロフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン286mg(0.74mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸86mg(0.74mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として271mg(73%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.48-7.42(2H, m), 7.22-7.13(4H, m), 6.89-6.83(3H, m) ,6.61(2H, s), 5.41-5.37(1H, m), 3.22(2H, s), 2.48-2.43(6H, m), 2.15-2.05(1H, m), 1.96-1.87(1H, m), 1.82-1.69(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):1753, 1597, 1510, 1226, 1080
マススペクトル(FAB)  m/z 385 ((M + H )+、  フリー体)。
【０４２８】
実施例67
8-[(３S)-3-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-437の光学活性体）
(67a)8-[(３S)-3-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例51で製造したメタンスルホン酸3-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル1.82g(4.45mmol)をジメチルアセトアミド20mlに溶解し、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  塩酸塩  0.94g(4.90mol)、炭酸水素ナトリウム0.75g（8.90mmol）及び沃化カリウム0.15g（0.89mmol）、を加え100℃にて8時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/メタノール＝5/1）で精製し、標記化合物を1.45g(69.3%)得た。
【０４２９】
(67b)8-[(３S)-3-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(67a)で製造した8-[(３S)-3-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン351mg(0.748mmol)を酢酸エチル5mlに溶解し、フマル酸87mg(0.748mmol)を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物204mg(46.6%)を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD） δ ppm : 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.66-7.56 (m, 4H), 7.18 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.87 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 5.48 (dd, 1H, J = 3.6 Hz, 8.5 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.50-3.03 (m, 7H), 2.46-2.20 (m, 2H), 2.20-1.95 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 1761, 1490, 1329, 1233, 1169, 1126, 1073, 981
マススペクトル(FAB)  m/z 469 (( M ＋ H )+、  フリー体)
比旋光度  [α]25D  +3.44°  ( c 0.30, MeOH)。
【０４３０】
実施例68
8-[(３S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン、そのフマル酸塩及び塩酸塩（例示化合物番号2-445の光学活性体）
(68a)8-[(３S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例53で製造したメタンスルホン酸 (3S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル2.66g(6.66mmol)をジメチルアセトアミド20mlに溶解し、1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  塩酸塩  1.41g(7.33mmol)、炭酸水素ナトリウム1.12g（13.3mmol）及び沃化カリウム0.22g（1.33mmol）、を加え100℃にて8時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/メタノール＝5/1）で精製し、標記化合物を2.00g(65.4%)得た。
【０４３１】
(68b)8-[(３S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(68a)で製造した8-[(３S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン308mg(0.670mmol)を酢酸エチル5mlに溶解し、フマル酸78mg(0.670mmol)を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物222mg(57.5%)を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD） δ ppm : 7.75 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.07-7.01 (m, 2H), 5.64 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, 8.7 Hz), 3.42 (s, 2H), 3.45-3.07 (m, 7H), 2.50-2.37 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 1H), 2.20-2.02 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 1761, 1604, 1506, 1329, 1250, 1172, 1127, 1074, 982, 837, 805, 706, 647
マススペクトル(FAB)  m/z 460 (( M ＋ H )+、  フリー体)。
【０４３２】
(68c)8-[(3S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン  塩酸塩
実施例(68a)で製造した8-[(３S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメトキシフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン100mg(0.218mmol)をエーテル5mlに溶解し、1規定塩酸/エーテル溶液0.22ml(0.22mmol)を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物97mg(89.9%)を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD） δ ppm : 7.77 (s, 1H), 7.72 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.64-7.53 (m, 4H), 7.08-7.02 (m, 2H), 5.67 (dd, 1H, J = 3.8 Hz, 8.7 Hz),  3.45 (s, 2H), 3.75-3.15 (m, 7H), 2.56-2.32 (m, 2H), 2.34-2.06 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 1759, 1604, 1506, 1329, 1250, 1172, 1126, 1074
マススペクトル(FAB)  m/z 460 (( M ＋ H )+、  フリー体)
比旋光度  [α]25D  -10.4°  ( c 0.20, H2O)。
【０４３３】
実施例69
8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-シアノフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-459）
(69a)8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-シアノフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン
実施例(3a)と同様に、参考例34で製造したメタンスルホン酸3-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-(4-シアノフェニル)プロピル420mg (1.05mmol)と1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  塩酸塩  233mg(1.21mmol)を用いて合成を行い、標記化合物409mg (85%)を得た。
【０４３４】
(69b)8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-シアノフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  フマル酸塩
実施例(69a)で製造した8-[3-(3-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-シアノフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン409mg(0.89mmol)を酢酸エチル4mlに溶解し、フマル酸103mg(0.89mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として375mg(73%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.83 (2H, d, J=8Hz), 7.64 (2H, d, J=8Hz), 7.43-7.50 (2H, m), 7.16-7.27 (3H, m), 6.61(2H, s), 5.62-5.68(1H, m), 3.21(2H, s), 2.36-2.55(6H, m), 2.06-2.17(1H, m), 1.93-2.05(1H, m), 1.64-1.80(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):1758, 1452, 1328, 1126
マススペクトル(FAB)  m/z 460 ((M + H )+、  フリー体)
元素分析値  (C24H24F3N3O3-6/5C4H4O4として)
計算値  ：  C： 57.77;   H： 4.85;   N： 7.02
実測値  ：  C： 57.93;   H： 4.82;   N： 7.18。
【０４３５】
実施例70
8-[3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-シアノフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-460）
(70a)8-[3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-シアノフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン
実施例(3a)と同様に、参考例35で製造したメタンスルホン酸3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-(4-シアノフェニル)プロピル391mgと1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  塩酸塩  217mg(1.13mmol)を用いて合成を行い、標記化合物323mg (72%)を得た。
【０４３６】
(70b)8-[3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-シアノフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  フマル酸塩
実施例(70a)で製造した8-[3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-シアノフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン323mg(0.71mmol)を酢酸エチル4mlに溶解し、フマル酸82mg(0.71mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として347mg(86%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.83 (2H, d, J=8Hz), 7.62 (2H, d, J=8Hz), 7.58 (2H, d, J=9Hz), 7.48 (1H, s), 7.08 (2H, d, J=9Hz), 6.61(2H, s), 5.62-5.68(1H, m), 3.21(2H, s), 2.36-2.56(6H, m), 2.06-2.17(1H, m), 1.93-2.05(1H, m), 1.64-1.80(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):1759, 1328, 1178, 1113, 1068
マススペクトル(FAB)  m/z 460 ((M + H )+、  フリー体)
元素分析値  (C24H24F3N3O3-5/4C4H4O4として)
計算値  ：  C： 57.62;   H： 4.84;   N： 6.95
実測値  ：  C： 57.74;   H： 4.77;   N： 7.20。
【０４３７】
実施例71
8-{(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-461の光学活性体）
(71a)8-{(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
参考例37で製造した(1S)-3-クロロ-1-(4-クロロフェニル)プロピル 3-(トリフルオロメチル)フェニルエーテル192.4mg(0.5510mmol)と参考例１で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  塩酸塩  116.8mg(0.6063mmol)を用いて、実施例(3a)と同様にして標記化合物177.0mg(収率 69%)を淡黄色油状物質として得た。
【０４３８】
(71b)8-{(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(71a)で製造した8-{(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン170.3mg(0.3632mmol)をメタノールに溶解しフマル酸42.2mg(0.364mmol)を加えて、イソプロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し、標記化合物178.3mg(収率 83%)を白色粉末として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD） δ ppm : 7.43-7.35 (m, 5H), 7.18 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.14 (s, 1H), 7.10 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, 8.1 Hz), 5.47 (dd, 1H, J = 4.1 Hz, 8.5 Hz), 3.41 (s, 2H), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.16-2.91 (m, 4H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.27-2.20 (m, 1H), 2.15-2.11 (m, 2H), 2.07-1.96 (m, 2H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 3246, 2931, 2555, 1756, 1592, 1492, 1453, 1328, 1169, 1127, 983
マススペクトル(FAB)  m/z 469 ((M ＋ H )+、  フリー体)
元素分析値  (C27H28ClF3N2O7として)
計算値  ：  C： 55.44;   H： 4.82;   Cl： 6.06;  F： 9.74;   N： 4.79
実測値  ：  C： 54.94;   H： 4.62;   Cl： 5.80;  F： 9.29;   N： 4.73。
【０４３９】
実施例72
8-{(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-[4-シアノフェノキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-462の光学活性体）
(72a)8-{(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-[4-シアノフェノキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン 
参考例38で製造した(1S)-3-クロロ-1-(4-クロロフェニル)プロピル 4-シアノフェニルエーテル203.5mg(0.6646mmol)と参考例１で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  塩酸塩  147mg(0.763mmol)を用いて、実施例(3a)と同様にして標記化合物224.9mg(収率 79%)を淡黄色油状物質として得た。
【０４４０】
(72b)8-{(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-[4-シアノフェノキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(72a)で製造した8-{(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-[4-シアノフェノキシ]プロピル}-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン202.2mg(0.4747mmol)をメタノールに溶解しフマル酸55.1mg(0.475mmol)を加えて、イソプロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し、標記化合物236.7mg(収率 92%)を乳白色粉末として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD） δ ppm : 7.58-7.55 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 4H), 7.03-7.00 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.1 Hz), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.30-3.05 (m 6H), 2.35 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.14-2.11 (m, 2H), 2.07-1.99 (m, 2H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 3248, 2930, 2556, 2225, 1757, 1604, 1505, 1250, 1173, 1088, 983
マススペクトル(FAB)  m/z 426 ((M ＋ H )+、  フリー体)
元素分析値  (C27H28ClN3O7として)
計算値  ：  C： 59.83;   H： 5.21;   Cl： 6.54;   N： 7.75
実測値  ：  C： 58.87;   H： 5.69;   Cl： 6.20;   N： 7.50。
【０４４１】
実施例73
8-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェノキシ)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-111の光学活性体）
(73a)8-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェノキシ)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
参考例39で製造した(1S)-3-クロロ-1-(4-クロロフェニル)プロピル 4-クロロフェニルエーテル175.9mg(0.5573mmol)と参考例１で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  塩酸塩  123mg(0.639mmol)を用いて、実施例(3a)と同様にして標記化合物164.7mg(収率 68%)を黄色油状物質として得た。
【０４４２】
(73b)8-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェノキシ)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(73a)で製造した8-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-(4-クロロフェノキシ)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン153.7mg(0.3531mmol)をメタノールに溶解しフマル酸41.0mg(0.353mmol)を加えて、イソプロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し、標記化合物175.5mg(収率 90%)を白色粉末として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD） δ ppm : 7.39-7.36 (m, 4H), 7.35-7.16 (m, 2H), 6.86-6.82 (m, 2H), 5.35 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.5 Hz), 3.31-3.05 (m, 8H), 2.33-2.12 (m, 4H), 2.07-2.03 (m, 2H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 3236, 2932, 2533, 1752, 1703, 1582, 1489, 1235, 1172, 1090, 982
マススペクトル(FAB)  m/z 435 ((M ＋ H )+、  フリー体)
元素分析値  (C26H28Cl2N2O7として)
計算値  ：  C： 56.63;   H： 5.12;   Cl： 12.86;   N： 5.08
実測値  ：  C： 55.96;   H： 5.09;   Cl： 12.56;   N： 5.04。
【０４４３】
実施例74
8-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-463の光学活性体）
(74a)8-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
参考例40で製造した(1S)-3-クロロ-1-(4-クロロフェニル)プロピル 4-フルオロフェニルエーテル161.9mg(0.5412mmol)と参考例１で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  塩酸塩  116mg(0.602mmol)を用いて、実施例(3a)と同様にして標記化合物183.2mg(収率 81%)を淡黄色油状物質として得た。
【０４４４】
(74b)8-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(74a)で製造した8-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-(4-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン174.3mg(0.4161mmol)をメタノールに溶解しフマル酸48.3mg(0.416mmol) を加えて、イソプロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し標記化合物190.4mg(収率 86%)を白色粉末として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD） δ ppm : 7.40-7.34 (m, 4H), 6.94-6.82 (m, 4H), 5.31 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz), 3.33-3.05 (m, 8H), 2.40-2.03 (m, 6H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 3422, 3253, 2929, 2642, 2560, 1744, 1681, 1616. 1504, 1203, 1089, 983
マススペクトル(FAB)  m/z 419 ((M ＋ H )+、  フリー体)
元素分析値  (C26H28ClFN2O7として)
計算値  ：  C： 58.37;   H： 5.28;   Cl： 6.63;  F： 3.55;   N： 5.24
実測値  ：  C： 57.87;   H： 4.88;   Cl： 6.48;  F： 3.59;   N： 5.41。
【０４４５】
実施例75
8-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-464の光学活性体）
(75a)8-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン
参考例41で製造した(1S)-3-クロロ-1-(4-クロロフェニル)プロピル 3-フルオロフェニルエーテル204.9mg(0.6849mmol)と参考例１で製造した1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  塩酸塩  146mg(0.758mmol)を用いて、実施例(3a)と同様にして標記化合物232.9mg(収率 81%)を淡黄色油状物質として得た。
【０４４６】
(75b)8-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(75a)で製造した8-[(3S)-3-(4-クロロフェニル)-3-(3-フルオロフェノキシ)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン217.7mg(0.5197mmol)をメタノールに溶解しフマル酸48.3mg(0.416mmol) を加えて、イソプロピルエーテルを加えて析出した結晶をろ取し標記化合物237.9mg(収率 86%)を淡黄色粉末として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD） δ ppm : 7.41-7.35 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 3H), 5.39 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.1 Hz), 3.31-3.30 (m, 2H), 3.22-2.91 (m, 6H), 2.35-2.00 (m, 6H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 3403, 3237, 2931, 2560, 1754, 1610, 1592, 1489, 1263, 1136, 983
マススペクトル(FAB)  m/z 419 ((M ＋ H )+、  フリー体)
元素分析値  (C26H28ClFN2O7として)
計算値  ：  C： 58.37;   H： 5.28;   Cl： 6.63;  F： 3.55;   N： 5.24
実測値  ：  C： 57.85;   H： 4.94;   Cl： 6.04;  F： 3.92;   N： 5.37。
【０４４７】
実施例76
8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-465）
(76a)8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン
実施例(3a)と同様に、参考例45で製造したメタンスルホン酸 3-(4-シアノフェノキシ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピル200mgと1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  塩酸塩  192mg(1.00mmol)を用いて合成を行い、標記化合物185mg (82%、2工程)を得た。
【０４４８】
(76b)8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  フマル酸塩
実施例(76a)で製造した8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン185mg(0.40mmol)を酢酸エチル2mlに溶解し、フマル酸46mg(0.40mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として110mg(47%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.66 (2H, d, J=9Hz), 7.47 (1H, s), 7.33 (2H, d, J=9Hz), 7.08 (2H, d, J=9Hz), 6.90(2H, d, J=9Hz), 6.58(2H, s), 5.45-5.52(1H, m),3.72(3H, s), 3.21(2H, s), 2.32-2.50(6H, m), 2.08-2.20(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.64-1.84(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):1756, 1603, 1506, 1250, 1173
マススペクトル(FAB)  m/z 422 ((M + H )+、  フリー体)。
【０４４９】
実施例77
8-[3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-466）
(77a)8-[3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン
実施例(3a)と同様に、参考例48で製造したメタンスルホン酸 3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピル290mgと1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  塩酸塩  164mg(0.85mmol)を用いて合成を行い、標記化合物224mg (68%、2工程)を得た。
【０４５０】
(77b)8-[3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  フマル酸塩
実施例(77a)で製造した8-[3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピル]-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン224mg(0.48mmol)を酢酸エチル2mlに溶解し、フマル酸56mg(0.48mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として230mg(82%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.55 (2H, d, J=9Hz), 7.48 (1H, s), 7.33 (2H, d, J=9Hz), 7.06 (2H, d, J=9Hz), 6.90(2H, d, J=9Hz), 6.61(2H, s), 5.45-5.52(1H, m),3.72(3H, s), 3.22(2H, s), 2.32-2.50(6H, m), 2.08-2.20(1H, m), 1.85-1.95(1H, m), 1.64-1.84(4H, m)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):1752, 1613, 1515, 1329, 1250
マススペクトル(FAB)  m/z 465 ((M + H )+、  フリー体)
元素分析値  (C24H27F3N2O4-6/5C4H4O4として)
計算値  ：  C： 57.29;   H： 5.31;   N： 4.64
実測値  ：  C： 57.28;   H： 5.21;   N： 5.10。
【０４５１】
実施例78
8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-3-メチル-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-467）
(78a)8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-3-メチル-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン
参考例21で製造したメタンスルホン酸3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル373mg(0.934mmol)をジメチルアセトアミド5mlに溶解し、参考例6で製造した3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン‐2‐オン  塩酸塩  212mg(1.03mol)、炭酸水素ナトリウム157mg（1.87mmol）及び沃化カリウム16mg（93.4μmol）、を加え100℃にて8時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル/メタノール＝5/1）で精製し、標記化合物を441mg(99.9%)得た。
【０４５２】
(78b)8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-3-メチル-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(78a)で製造した8-[3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-3-メチル-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン441mg(0.931mmol)を酢酸エチル5mlに溶解し、フマル酸106mg(0.931mmol)を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物301mg(54.8%)を白色結晶として得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δ ppm : 7.80 (s, 1H), 7.76-7.56 (m, 5H), 7.13-7.07 (m, 1H), 5.69 (dd, 1H, J = 5.5 Hz, 14.0 Hz), 3.29 (s, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.55-2.32 (m, 7H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 1752, 1604, 1505, 1329, 1250, 1172, 1125, 1073, 1033, 983
マススペクトル(FAB)  m/z 474 (( M + H )+、  フリー体)。
【０４５３】
実施例79
8-[(3S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-3-エチル-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-468の光学活性体）
(79a)8-[(3S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-3-エチル-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例67で製造した8-[(3S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン300mg(0.653mmol)をジメチルホルムアミド6mlに溶解し、室温攪拌下、水素化ナトリウム0.029g(含量60.0%、0.718mmol)、沃化テトラブチルアンモニウム24mg(65.3μmmol)、沃化エチル0.063ml(0.784mmol)を加え室温で9時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール：5/1)により精製して、標記化合物230mg(72.3%)を得た。
【０４５４】
(79b)8-[(3S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-3-エチル-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(79a)で製造した8-[(3S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-3-エチル-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン230mg(0.472mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸55mg(0.472mmol)を加え、室温で一晩放置した。析出した結晶を濾取し、標記化合物を白色結晶として184mg(64.6%)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm : 7.81 (s, 1H), 7.75-7.57 (m, 5H), 7.13-7.07 (m, 2H), 5.70 (dd, 1H, J = 5.5 Hz, 14.0 Hz), 3.29 (s, 1H), 3.16 (q, 2H, J = 7.4 Hz), 2.60-2.35 (m, 7H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.82-1.68 (m, 4H), 1.05 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr) : 1748, 1605, 1506, 1329, 1250, 1172, 1125, 1073, 983, 836, 803, 760, 706, 647
マススペクトル(FAB)  m/z 488 (( M + H )+、  フリー体)。
【０４５５】
実施例80
8-[(3S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-3-メチルチオメチル-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン及びそのフマル酸塩（例示化合物番号2-469の光学活性体）
(80a)8-[(3S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-3-メチルチオメチル-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン
実施例68で製造した8-[(3S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン300mg(0.653mmol)をジメチルホルムアミド6mlに溶解し、ついで水素化ナトリウム29mg(含量60.0%、0.718mmol)、沃化テトラブチルアンモニウム0.024g(65.3μmol)、クロロメチルメチルスルフィド0.066ml(0.784mmol)を加え室温で9時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル)により精製して、標記化合物200mｇ(収率59.0％)を油状物質として得た。
【０４５６】
(80b)8-[(3S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-3-メチルチオメチル-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン  フマル酸塩
実施例(80a)で製造した8-[(3S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル]-3-メチルチオメチル-1-オキサ3,8-ジアザ-スピロ[4,5]デカン-2-オン200mg(0.385mmol)を酢酸エチル3mlに溶解し、フマル酸45mg(0.385mmol)を加え一晩放置した。析出した結晶をろ取することにより標記化合物191mg(78.0%)を得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm : 7.79 (s, 1H), 7.78-7.55 (m, 5H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.73-6.65 (m, 1H), 5.70 (dd, 1H, J = 5.50 Hz, 14.0 Hz), 4.37 (s, 2H), 3.37 (s, 1H), 2.58-2.34 (m, 7H), 2.22-2.10 (m, 1H), 2.05 (s, 3H), 2.10-1.95 (m, 1H), 1.82-1.65 (m, 4H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 1754, 1604, 1506, 1431, 1329, 1251, 1173, 1127, 1073, 984
マススペクトル(FAB)  m/z 520 (( M + H )+、  フリー体)。
【０４５７】
参考例１
1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-2-オン  塩酸塩
J. Med. Chem., 38, 3772-3779 (1995)に記載されている方法に準じて合成した2-オキソ-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-カルボン酸 t-ブチルエステル 2.50 g (9.75 mmol)をエタノール 25 ml中に溶解し、氷冷下、４規定塩酸/ジオキサン溶液2.8 mlを加え、室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール/ジエチルエーテルより再結晶を行い、標記化合物を白色結晶として、1.1 g (59%)得た。  
赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr): 3227, 2970, 1762, 1565, 1431, 1274
マススペクトル(EI) m/z 156 (M +、フリー体)
元素分析値 (C7H12N2O2-HClとして(%))
計算値：C: 43.64; H: 6.80; N: 14.54; Cl: 18.40
実測値：C: 43.59; H: 6.87; N: 14.65; Cl: 17.50。
【０４５８】
参考例2
ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル  2-クロロエチル  エーテル
ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メタノール0.5g(1.56mmol)及び2-クロロエタノール0.6mlをトルエン5mlに溶解し、触媒量のｐ-トルエンスルホン酸一水和物を加え、5時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液を飽和重曹水にあけ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮し、標記化合物0.55g(92%)を油状物質として得た。  
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.45-7.70 (8H, m), 5.52 (1H, s), 3.70-3.78 (4H, m)。
【０４５９】
参考例3
ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メチル  3-クロロプロピル  エーテル
ビス-(3-トリフルオロメチルフェニル)メタノール249mg(0.78mmol)及び3-クロロ-1-プロパノール2mlをトルエン4mlに溶解し、触媒量のp-トルエンスルホン酸一水和物を加え、12時間加熱還流した。室温に冷却後、溶液を飽和重曹水にあけ酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝50：1）で精製し、標記化合物294mg(92%)を油状物質として得た。
【０４６０】
参考例4
3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロパノール
参考例(4a)3-シアノフェニル-3’-トリフルオロメチルフェニルメタノール
3-ブロモベンゾトリフルオリド20g（88.8mmol）をテトラヒドロフラン200mlに溶解し、−78℃下、n-ブチルリチウム62ml(1.56mol/l in hexane 97.7mmol)を1時間かけて滴下した。−78℃にて30分撹拌後、3-シアノベンズアルデヒド11.7g(88.8mmol)のテトラヒドロフラン溶液(50ml)を30分かけて滴下した。‐78℃にて1時間撹拌後、室温に戻し1時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水にて順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝15：85）にて精製し、3-シアノフェニル-3'-トリフルオロメチルフェニルメタノール16.3g(66%)を得た。  
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δ ppm：7.71(1H, s), 7.66(1H, s), 7.54-7.72(3H, m), 7.45-7.52(3H, m), 5.92(1H, s)。
【０４６１】
参考例(4b)3-[(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メトキシ]プロパノール
参考例(4a)で製造した3-シアノフェニル-3’-トリフルオロメチルフェニルメタノール16.3ｇ(58.8mmol)をＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミド160mlに溶解した。氷冷下、水素化ナトリウム2.8ｇ(含量55％、64.7mmol)を加え30分撹拌後、臭化アリル8.9ml(70.6mmol)を5分かけて滴下した。氷冷下30分撹拌後、室温に戻し1時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン170ｍｌに溶解した。氷冷下9-ボラビシクロ[3,3,1]ノナン(9-BBN)0.5mol/lテトラヒドロフラン溶液141ml(70.6mmol)を30分かけて滴下し、室温に戻し16時間撹拌した。氷冷下、エタノール27ml、6N-水酸化ナトリウム水溶液27ｍｌを順次加え、30％過酸化水素水27mlを30分かけて滴下した。氷冷下30分撹拌後、水にあけ酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝35：65)にて精製し標記化合物を13.8ｇ(70％)得た。  
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δ ppm：7.65(1H, s), 7.55-7.59(4H, m), 7.48-7.51(3H, m), 5.42(1H, s), 3.82(2H, t , J = 6.0 Hz), 3.62(2H, t, J = 6.0 Hz), 1.87-1.93(2H, m)。
【０４６２】
参考例5
ビス(４−フルオロフェニル)メチル  ２−クロロエチル  エーテル
ビス-(4-フルオロフェニル)メタノール18.4g(84mmol)及び2-クロロエタノール11.2mlを用いて、参考例2と同様に反応させ精製して、標記化合物12.4gを油状物質として得た。
【０４６３】
参考例6
3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン塩酸塩
参考例(6a)：8-t-ブトキシカルボニル-3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン
8-t-ブトキシカルボニル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン5g(27.3mmol)をジメチルホルムアミド70mlに溶解し沃化メチル2.55ml(41.0mmol)を加えた。氷冷下水素化ナトリウム1.3g(30.0mmol)を加えた。氷冷下30分撹拌後室温にて1時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水にて順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒  酢酸エチル：n-ヘキサン＝75：25）にて精製し、標記目的物を白色結晶として6.9g(93％)得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δ ppm:3.88-3.73 (2H, m), 3.30-3.17 (4H, m), 2.85 (3H, m), 1.88-1.80 (2H, m), 1.67-1.56 (2H, m), 1.41 (9H, s)。
【０４６４】
参考例(6b)：3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン  塩酸塩
8-t-ブトキシカルボニル-3-メチル-1-オキサ-3,8-ジアザスピロ[4,5]デカン-2-オン6g(22mmol)をエタノール60mlに溶解し、氷冷下、4N-塩酸ジオキサン55mlを5分かけて滴下した。氷冷下30分撹拌後室温に戻し4時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、メタノール-ジエチルエーテルより再結晶し、標記目的物を白色結晶として3.8g(83％)得た。  
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:3.37 (2H, s), 3.20-3.13 (2H, m), 3.09-3.01 (2H, m), 2.73 (3H, m), 1.99-1.96 (4H, m)。
【０４６５】
参考例7
ビス(4-フルオロフェニル)  3-クロロプロピル  エーテル
ビス-(4-フルオロフェニル)メタノール1.5g(6.81mmol)及び3-クロロプロパノール1.14mlを用いて、参考例2と同様に反応させ精製して、標記化合物2.02ｇ(99%)を油状物質として得た。
【０４６６】
参考例8
(3,4-ジフルオロフェニル)フェニルメチル  2-クロロエチル  エーテル
(3,4-ジフルオロフェニル)フェニルメタノール0.88g(4.00mmol)および2-クロロエタノール0.54mlを用いて、参考例2と同様に反応させ精製して、標記化合物1.12g(99%)を得た。  
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δ ppm: 6.90-7.35 (8H, m), 5.39 (1H, s), 3.65-3.75 (4H, m)。
【０４６７】
参考例9
(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メチル  2-クロロエチル  エーテル
参考例(9a)：3-シアノフェニル-3’-トリフルオロメチルフェニルメタノール
3-ブロモベンゾトリフルオリド20ｇ(88.8mmol)及び3-シアノベンズアルデヒド2.9ｇ(88.8mmol)を用いて、参考例(4a)と同様に反応を行い、標記化合物16.3ｇ(66％)を得た。  
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δ ppm：7.71(1H, s), 7.66(1H, s), 7.54-7.72(3H, m), 7.45-7.52(3H, m), 5.92(1H, s)。
【０４６８】
参考例(9b)：(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メチル  2-クロロエチル  エーテル
参考例(9a)で製造した(3-シアノフェニル)(3’-トリフルオロメチルフェニル)メタノール576ｍg(2.08mmol) をジクロロメタン5mlに溶解し、塩化チオニル230ｍｌ(3.12mmol)を加えた後、ジメチルホルムアミドを1滴加えた。室温にて3時間撹拌後、溶媒を減圧下留去し、ジエチルエーテルで2回共沸した。得られた残渣を2-クロロエタノール5mlに溶解しp‐トルエンスルホン酸一水和物40mg(0.21mmol)を加え120℃で48時間撹拌した。反応終了後室温に戻し反応液を水にあけ酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残査をフラッシュクロマトグラフィー(展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝5：95)にて精製し、標記化合物を461mg(65％)を得た。  
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δ ppm：7.42-7.74(8H, m), 5.50(1H, s), 3.60-3.75(4H, m)。
【０４６９】
参考例10
スピロ[(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン)-3,5'-(オキサゾリジン)]-2'-オン
参考例(10a)：3-t-ブトキシカルボニルメチル-3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸  t-ブチルエステル
JACS, 95, 3050 (1973)に記載されている方法に準じて合成したリチオ-t-ブチルアセテート5.07g(41.6mmol)/トルエン溶液に氷冷攪拌下、N-ブトキシカルボニルノルトロピン7.2g(32.0mmol)のトルエン溶液20mlを滴下し、同温にて1時間攪拌した。反応終了後、反応液に1規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去し、未精製の標記化合物5.89gを白色結晶として得た。
【０４７０】
参考例(10b)：3-カルボキシメチル-3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸  t-ブチルエステル
参考例(10a)で製造した3-t-ブトキシカルボニルメチル-3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸  t-ブチルエステル5.89g(約17.3mmol)をエタノール50mlに溶解し、室温攪拌下、1規定水酸化ナトリウム溶液を50ml加えた。その後、100度にて1時間半攪拌した。反応終了後、氷冷攪拌下、1規定塩酸で反応系を弱酸性にした後、塩化メチレンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去し、未精製の標記化合物を白色結晶(4.92g)として得た。
【０４７１】
参考例(10c)：スピロ[(8-t-ブトキシカルボニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン)-3,5'-(オキサゾリジン)]-2'-オン
参考例(10b)で製造した3-カルボキシメチル-3-ヒドロキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸  t-ブチルエステル4.92g(約17.3mmol)をトルエン90mlに溶解し、室温攪拌下、トリエチルアミン4.8ml(34.5mmol)、ジフェニルホスホリルアジド7.4ml(34.5mmol)を加え、30分加熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=1/4)により精製し、標記化合物4.64g(収率95.3%)を白色結晶として得た。  
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3）δ ppm : 4.79(1H, br.s.), 4.16-4.40(2H, m), 3.27(2H, s), 1.82-2.24(8H, m), 1.46(9H, s)。
【０４７２】
参考例(10d)：スピロ[(8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン)-3,5'-(オキサゾリジン)]-2'-オン
参考例(10c)で製造したスピロ[(8-t-ブトキシカルボニル-8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン)-3,5'-(オキサゾリジン)]-2'-オン734mg(2.6mmol)を塩化メチレン7.0mlに溶解し、室温攪拌下トリフルオロ酢酸7mlを加え室温にて1時間攪拌した。反応終了後、反応液を飽和重曹水で中和した。有機相をクロロホルム/メタノール=3/1の混合溶媒で抽出することにより標記化合物341mg(収率71.9%)を白色結晶として得た。  
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CD3OD）δ ppm : 3.57-3.49 (m, 2H), 3.26(s, 2H), 2.19-2.11 (m, 2H), 2.16(s, 1H), 2.14(s, 1H), 1.92-1.88 (m, 1H), 1.88-1.85(m, 1H), 1.83-1.76(m, 3H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr): 1774,1484,1406,1385,1331,1259
マススペクトル(FAB)  m/z 182 ((M＋H)+、  フリー体)。
【０４７３】
参考例11
3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1-プロパノール
3-クロロ-4’-フルオロプロピオフェノン2g(10.7mmol)をテトラヒドロフラン10ml及びエタノール10mlに溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム405mg(10.7mmol)を加えた。10分撹拌後室温に戻し2時間撹拌した。反応液を水にあけ酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせ水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル／n-ヘキサン＝１／４）にて精製し、標記化合物を1.75g(87%)得た。  
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.38-7.31(2H, m), 7.08-7.02(2H, m), 4.99-4.93(1H, m), 3.78-3.70(1H, m), 3.59-3.51(1H, m), 2.27-2.17(1H, m), 2.11-2.02(1H, m)。
【０４７４】
参考例12
3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル  4-フルオロフェニルエーテル
参考例11で製造した3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1-プロパノール200mg(1.06mmol)をトルエン5mlに溶解し4-フルオロフェノール118mg(1.06mmol)、トリフェニルフォスフィン310mg(1.06mmol)を加えた。ジエチルアゾジカルボキシレート186μl(1.16mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：n-ヘキサン＝1：9）で精製し、標記化合物を190mg(64%)得た。  
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.34-7.30(2H, m), 7.06-7.01(2H, m), 6.90-6.84(2H, m), 6.79-6.75(2H, m), 5.30-5.25(1H, m), 3.83-3.77(1H, m), 3.61-3.55(1H, m), 2.49-2.39(1H, m)m 2.20-2.11(1H, m)。
【０４７５】
参考例13
3-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピオン酸  エチルエステル
3-トリフルオロメチルベンズアルデヒド25.0g(144mmol)をテトラヒドロフラン300mlに溶解し、室温撹拌下、ブロモ酢酸エチル23.9ml(215mmol)、亜鉛粉末14.1g(215mmol)を加えた後、1時間加熱還流した。反応終了後、反応液に1規定塩酸を加え有機層を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、標記化合物39.1gを油状物質として得た。
【０４７６】
参考例14
1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロパン-1,3-ジオール
参考例13で製造した3-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピオン酸  エチルエステル39.1g(144mmol)をジエチルエーテル300mlに溶解し、氷冷撹拌下水素化リチウムアルミニウム8.17g(144mmol)‐ジエチルエーテル（100ml）懸濁液に加えた。その後室温にて1時間撹拌した後、氷冷撹拌下、水8ml、1規定水酸化ナトリウム水溶液8ml、水16mlを順次加え、室温にて16時間撹拌した。その後、反応液をセライト濾過し、酢酸エチルで数回洗浄した。有機層を減圧留去し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝1/2)により精製して標記化合物23.6g(収率74.8%)を油状物質として得た。
【０４７７】
参考例15
メタンスルホン酸 3-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル  
参考例14で製造した1-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロパン-1,3-ジオール2.00g(9.08mmol)を塩化メチレン30mlに溶解し、−40度撹拌下、メタンスルホニルクロリド0.70ml(9.08mmol)、トリエチルアミン2.54ml(18.2mmol)を加え、その後、氷冷下にて9時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝1/2)により精製して標記化合物244mg(収率89.9%)を油状物質として得た。  
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3）δ ppm : 7.69-7.44 (m, 4H), 5.01-4.96 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 4.37-4.25 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 2H)。
【０４７８】
参考例16
メタンスルホン酸 3-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル
参考例15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル  300mg(1.01mmol)をトルエン6mlに溶解し、室温撹拌下、p-クロロフェノール142mg(1.11mmol)、トリフェニルホスフィン317mg(1.21mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート0.19ml(1.21mmol)を加え、その後室温にて12時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)により精製して標記化合物290mg(収率70.5%)を油状物質として得た。  
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3）δ ppm : 7.62-7.44 (m, 4H), 7.15-7.10(m 1H),6.92-6.88(m 1H), 6.84-6.82(m 1H), 6.72-6.69(m 1H), 5.39-5.35 (m, 1H), 4.58-4.42 (m, 1H), 4.38-4.32 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.41-2.03 (m, 2H)。
【０４７９】
参考例17
メタンスルホン酸 3-(2-フルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル   
参考例15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル  300mg(1.01mmol)をトルエン6mlに溶解し、室温撹拌下、o-フルオロフェノール124mg(1.11mmol)、トリフェニルホスフィン317mg(1.21mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート0.19ml(1.21mmol)を加え、その後室温にて12時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)により精製して標記化合物290mg(収率73.5%)を油状物質として得た。
【０４８０】
参考例18
メタンスルホン酸 3-(3-フルオロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル  
参考例15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル300mg(1.01mmol)をトルエン6mlに溶解し、室温撹拌下、m-フルオロフェノール124mg(1.11mmol)、トリフェニルホスフィン317mg(1.21mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート0.19ml(1.21mmol)を加え、その後室温にて12時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)により精製して標記化合物230mg(収率58.3%)を油状物質として得た。
【０４８１】
参考例19
メタンスルホン酸 3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル  
参考例15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル300mg(1.01mmol)をトルエン6mlに溶解し、室温撹拌下、4-ヒドロキシベンゾトリフルオリド179mg(1.11mmol)、トリフェニルホスフィン317mg(1.21mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート0.19ml(1.21mmol)を加え、その後室温にて12時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)により精製して標記化合物265mg(収率59.6%)を油状物質として得た。
【０４８２】
参考例20
メタンスルホン酸3-(3-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル  
参考例15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル300mg(1.01mmol)をトルエン6mlに溶解し、室温撹拌下、3-シアノフェノール132mg(1.11mmol)、トリフェニルホスフィン317mg(1.21mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート0.19ml(1.21mmol)を加え、その後室温にて12時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)により精製して標記化合物309mg(収率76.9%)を油状物質として得た。
【０４８３】
参考例21
メタンスルホン酸3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル  
参考例15で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)プロピル300mg(1.01mmol)をトルエン6mlに溶解し、室温撹拌下、4-シアノフェノール132mg(1.11mmol)、トリフェニルホスフィン317mg(1.21mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート0.19ml(1.21mmol)を加え、その後室温にて12時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝4/1)により精製して標記化合物335mg(収率83.3%)を油状物質として得た。
【０４８４】
参考例22
3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)プロピル  3-トリフルオロメチルフェニルエーテル
参考例11で製造した3-クロロ-1-(4-フルオロフェニル)-1-プロパノール200mg(1.06mmol)と3-ヒドロキシベンゾトリフルオリド172mg(1.06mmol)を用いて、参考例12と同様に反応させ精製して、標記化合物306mg(87％)を得た。  
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δ ppm:7.57-7.52(1H, m), 7.42-7.33(3H, m), 7.10-7.03(2H, m), 6.98-6.93(1H, m), 6.83-6.80(1H, m), 5.56-5.50(1H, m), 3.93-3.85(1H, m), 3.66-3.59(1H, m), 2.61-2.51(1H, m), 2.27-2.17(1H, m).
参考例23
メタンスルホン酸  3-(4-フルオロフェノキシ)-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル
参考例15で製造したメタンスルホン酸  3-ヒドロキシ-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル360mg(1.21mmol)と4-フルオロフェノール149mg(1.21mmol)を用いて、参考例16と同様に反応させ精製して、標記化合物294mg(62％)を得た。  
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δ ppm:7.63-7.46(4H, m), 6.94-6.74(4H, m), 5.32-5.27(1H, m), 4.57-4.49(1H, m), 4.40-4.33(1H, m), 2.97(3H, s), 2.42-2.22(2H, m)。
【０４８５】
参考例24
メタンスルホン酸3-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル
参考例15で製造したメタンスルホン酸  3-ヒドロキシ-3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]プロピル360mg(1.21mmol)と3-ヒドロキシベンゾトリフルオリド149mg(1.21mmol)を用いて、参考例19と同様に反応させ精製して、標記化合物326mg(61％)を得た。  
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δ ppm:7.65-7.49(4H, m), 7.34-7.20(1H, m), 7.22-7.16(1H, m), 7.14-7.10(1H, m), 6.99-6.95(1H, m), 5.45-5.49(1H, m), 4.55-4.48(1H, m), 4.39-4.34(1H, m), 2.98(3H, s), 2.45-2.26(2H, m)。
【０４８６】
参考例25
(1R)- 3-クロロ-1- (4-フルオロフェニル)-1-プロパノール
3-クロロ-4’-フルオロプロピオフェノン20g(107mmol)をテトラヒドロフラン400mlに溶解し、-78℃にて (+)-B-クロロジイソピノカンフェイルボラン40g(125mmol)を加えた。-78℃にて30分撹拌後、-20℃にて15時間放置した。ジエタノールアミン21ml(219mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液にジエチルエーテル400mlを加え不溶物をセライト濾過し、母液をを減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；トルエン/n-ヘキサン＝４/１）にて精製し、得られた化合物をn-ヘキサンより再結晶し、標記化合物を13.1g(65%)得た。
分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralPak  OJ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒:ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝７０／３０、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ]により光学純度を決定し、９９．1％ｅｅであることを確認した。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δ ppm:7.38-7.31(2H, m), 7.08-7.02(2H, m), 4.99-4.93(1H, m), 3.78-3.70(1H, m), 3.59-3.51(1H, m), 2.27-2.17(1H, m), 2.11-2.02(1H, m)。
【０４８７】
参考例26
2-クロロエチル-(3,3’-ジトリフルオロメトキシフェニル)メチル エーテル
3-トリフルオロメトキシブロモベンゼン1.20g(4.98mmol)をテトラヒドロフラン２４mlに溶解し、−78℃撹拌下、1.57N  ノルマルブチルリチウム(ヘキサン溶液)3.20ml(4.98mmol)を滴下し−78℃にて5分攪拌後、3−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド1.20g(3.32mmol)を加え、氷冷下にて3時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝10/1)により精製して目的化合物765mg(収率43.5%)を油状物質として得た。
【０４８８】
得られた化合物765mg(2.17mmol)をテトラヒドロフラン14mlに溶解し、氷冷攪拌下、無水酢酸0.41ml(4.34mmol)、トリエチルアミン0.90ml(6.52mmmol)、4−ジメチルアミノピリジン0.13g(1.09mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝15/1)により精製して目的化合物480mg(収率53.3%)を油状物質として得た。
【０４８９】
得られた化合物480mg(1.22mmol)をトルエン7.2mlに溶解し、室温攪拌下2−クロロエタノール0.33ml(4.87mmol)、パラトルエンスルホン酸一水和物23mg(0.122mmol)を加え、100℃にて16時間攪拌した。反応終了後、反応溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝10/1)により精製して目的化合物170mg(収率33.7%)を油状物質として得た。
【０４９０】
参考例27
3-ヒドロキシ-3-(2-フルオロフェニル)-プロピオン酸  エチルエステル
参考例13と同様に、2-フルオロベンズアルデヒド4.55g(36.7mmol)、ブロモ酢酸エチル6.12g(36.7mmol)を用い表記化合物7.65gを油状物質として得た。精製せずに次の反応に用いた。
【０４９１】
参考例28
1-(2-フルオロフェニル)-プロパン-1,3-ジオール
参考例27で製造した3-ヒドロキシ-3-(2-フルオロフェニル)-プロピオン酸  エチルエステル7.65gを用いて、参考例14と同様にして表記化合物5.17g(収率83%、２工程)を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δ ppm : 7.52-7.57 (m, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.13-7.18 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 1H), 5.26-5.32 (m, 1H), 3.86-3.93 (m, 2H), 2.91-2.97 (m, 1H), 2.13-2.17 (m, 1H), 2.01 (t, 2H, J=5Hz)。
【０４９２】
参考例29
メタンスルホン酸 3-ヒドロキシ-3-(2-フルオロフェニル)プロピル
参考例28で製造した1-(2-フルオロフェニル)-プロパン-1,3-ジオール5.00g(29.4mmol)を用い、参考例15と同様にして表記化合物6.82g(収率93%)を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δ ppm : 7.45-7.52 (m, 1H), 7.26-7.32 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.01-7.08 (m, 1H), 5.13-5.23 (m, 1H), 4.48-4.55 (m, 1H), 4.30-4.37 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.10-2.26 (m, 3H)。
【０４９３】
参考例30
メタンスルホン酸3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-(2-フルオロフェニル)プロピル
参考例16と同様にメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ-3-(2-フルオロフェニル)プロピル315mg(1.27mmol)と4-ヒドロキシベンゾトリフロリド246mg(1.52mmol)を用いて反応を行い、表記化合物373mg(収率75％)を得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.47 (d, 2H, J=9Hz), 7.27-7.38 (m 2H), 7.07-7.15 (m, 2H), 6.15 (d, 2H, J=9Hz), 5.58-5.73 (m, 1H), 4.46-4.54 (m, 1H), 4.34-4.42 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.35-2.47 (m, 2H)。
【０４９４】
参考例31
3-ヒドロキシ-3-(4-シアノフェニル)-プロピオン酸  エチルエステル
参考例13と同様に、4-シアノベンズアルデヒド4.65g(35.4mmol)、ブロモ酢酸エチル4.60g(27.5mmol)を用い表記化合物5.06g(65%)を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm:7.66 (2H, d, J=8Hz), 7.51 (2H, d, J=8Hz), 5.15-5.21 (1H, m), 4.20 (2H, q, J=7Hz), 3.56 (1H, d, J=4Hz), 2.65-2.76(2H, m), 1.27 (3H, t, J=7Hz)。
【０４９５】
参考例32
1-(4-シアノフェニル)-プロパン-1,3-ジオール
参考例31で製造した3-ヒドロキシ-3-(4-シアノフェニル)-プロピオン酸  エチルエステル5.06gを用いて、参考例14と同様にして表記化合物2.90g(収率71%)を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δ ppm : 7.66 (2H, d, J=8Hz), 7.45 (2H, d, J=8Hz), 5.03-5.68 (1H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 3.28-3.31 (1H, m), 1.93-2.03 (3H, m)。
【０４９６】
参考例33
メタンスルホン酸 3-ヒドロキシ-3-(4-シアノフェニル)プロピル
参考例32で製造した1-(4-シアノフェニル)-プロパン-1,3-ジオール2.90g(16.4mmol)を用い、参考例15と同様にして表記化合物2.23g(収率54%)を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δ ppm : 7.67 (2H, d, J=9Hz), 7.51 (2H, d, J=9Hz), 4.97-5.02 (1H, m), 4.51-4.59 (1H, m), 4.29-4.36 (1H, m), 3.05 (3H, s), 2.00-2.18 (3H, m)。
【０４９７】
参考例34
メタンスルホン酸3-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-(4-シアノフェニル)プロピル
参考例16と同様に参考例33で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ-3-(4-シアノフェニル)プロピル300mg(1.17mmol)と3-ヒドロキシベンゾトリフロリド218mg(1.34mmol)を用いて反応を行い、表記化合物420mg(収率89％)を得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δ ppm: 7.68 (2H, d, J=9Hz), 7.50 (2H, d, J=9Hz), 7.31 (1H, dd, J=7 Hz, 8 Hz), 7.195 (1H, d, J=7Hz), 7.09 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 5.39-5.44 (1H, m), 4.47-4.55 (1H, m), 4.35-4.22 (1H, m), 2.99 (3H, m), 2.26-2.42 (2H, m)。
【０４９８】
参考例35
メタンスルホン酸3-[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]-3-(4-シアノフェニル)プロピル
参考例16と同様に参考例33で製造したメタンスルホン酸 3-ヒドロキシ-3-(4-シアノフェニル)プロピル309mg(1.21mmol)と4-ヒドロキシベンゾトリフロリド225mg(1.39mmol)を用いて反応を行い、表記化合物391mgを得た。精製せずに次の反応に用いた。
【０４９９】
参考例36
(1R)-3-クロロ-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール
参考例25と同様に、3,4'-ジクロロプロピオフェノン5.51g(27.1mmol)、(+)-B-クロロジイソピノカンフェニルボラン9.13g(28.5mmol)を用い標記化合物3.40 g(収率61%)を無色油状物質として得た。
分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralPak  OJ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒:ｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝９０／１０、流速：０．７ｍｌ／ｍｉｎ]により光学純度を決定し、９７．1％ｅｅであることを確認した。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δ ppm : 7.34-7.29 (m, 4H), 4.94 (dt, 1H, J = 4.4 Hz, 8.1 Hz), 3.74 (ddd, 1H, J = 5.9 Hz, 8.5 Hz, 11.0 Hz), 3.54 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 5.9 Hz, 11.0 Hz), 2.24-2.15 (m, 1H), 2.09-2.00 (m, 1H), 1.98 (d, 1H, J = 4.4 Hz)
マススペクトル(EI)  m/z 204 (M +、  フリー体)。
【０５００】
参考例37
(1S)-3-クロロ-1-(4-クロロフェニル)プロピル 3-(トリフルオロメチル)フェニルエーテル
参考例36で製造した(1R)-3-クロロ-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール201.4mg(0.9821mmol)を用いて参考例12と同様にして標記化合物241.4mg(収率 70%)を無色油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δ ppm : 7.34-7.26 (m, 5H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H, J = 2.2 Hz, 8.1 Hz), 5.40 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz), 3.79 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 8.8 Hz, 11.0 Hz), 3.58 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 5.9 Hz, 11.0 Hz), 2.50-2.41 (m, 1H), 2.22-2.14 (m, 1H)
マススペクトル(EI)  m/z 348 (M +、  フリー体)。
【０５０１】
参考例38
(1S)-3-クロロ-1-(4-クロロフェニル)プロピル 4-シアノフェニルエーテル
参考例36で製造した(1R)-3-クロロ-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール204.7mg(0.9981mmol)を用いて参考例12と同様にして標記化合物245.1mg(収率80%)を無色油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δ ppm : 7.50 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.36-7.26 (m, 4H), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.44 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.1 Hz), 3.77 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 8.8 Hz, 11.0 Hz), 3.58 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 5.9 Hz, 11.0 Hz), 2.51-2.43 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H)
マススペクトル(EI)  m/z 305 (M +、  フリー体)。
【０５０２】
参考例39
(1S)-3-クロロ-1-(4-クロロフェニル)プロピル 4-クロロフェニルエーテル
参考例36で製造した(1R)-3-クロロ-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール201.5mg(0.9825mmol)を用いて参考例12と同様にして標記化合物198.3mg(収率64%)を無色油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δ ppm : 7.34-7.25 (m, 4H), 7.11 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.75 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 5.31 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz), 3.78 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 8.8 Hz, 11.0 Hz), 3.58 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 5.9 Hz, 11.0 Hz), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.19-2.11 (m, 1H)
マススペクトル(EI)  m/z 314 (M +、  フリー体)。
【０５０３】
参考例40
(1S)-3-クロロ-1-(4-クロロフェニル)プロピル 4-フルオロフェニルエーテル
参考例36で製造した(1R)-3-クロロ-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール202.7mg(0.9884mmol)を用いて参考例12と同様にして標記化合物189.7mg(収率64%)を無色油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δ ppm : 7.34-7.25 (m, 4H), 6.89-6.85 (m, 2H), 6.77-6.74 (m, 2H), 5.27 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz), 3.79 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 8.8 Hz, 11.0 Hz), 3.58 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 5.9 Hz, 11.0 Hz), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H)。
【０５０４】
参考例41
(1S)-3-クロロ-1-(4-クロロフェニル)プロピル 3-フルオロフェニルエーテル
参考例36で製造した(1R)-3-クロロ-1-(4-クロロフェニル)プロパン-1-オール218.1mg(1.063mmol)を用いて参考例12と同様にして標記化合物224.8mg(収率71%)を無色油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δ ppm : 7.34-7.30 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.77-6.71 (m, 4H), 5.24 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz), 3.80 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 8.8 Hz, 11.0 Hz), 3.59 (ddd, 1H, J = 5.1 Hz, 5.9 Hz, 11.0 Hz), 2.46-2.38 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 1H)。
【０５０５】
参考例42
3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-プロパン-1-オール
1-(4-メトキシフェニル)-プロパン-1,3-ジオール(Bioorg. Chem. Lett. 8, 1998, 2967-2972) 4.0g(21.9mmol)、t-ブチルジメチルシリルクロリド 3.16g (21.0mmol)、イミダゾール1.58g(23.2mmol)を塩化メチレン100mlc中、室温下、1時間30分撹拌した。反応液を水にあけ、ヘキサン−酢酸エチル混合液で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(75g、15％酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、表記化合物4.71g(67%)を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.30 (2H, d, J=9Hz), 6.90 (2H, d, J=9Hz), 4.88-4.93 (1H, m), 3.80-3.87 (2H, m), 3.80 (3H, s), 1.87-1.97 (2H, m), 0.93 (9H, s), 0.09 (6H, s)。
【０５０６】
参考例43
4-[(3-t-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-プロポキシ]ベンゾニトリル
参考例42で製造した3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-プロパン-1-オール 260mg(0.90mmol)をテトラヒドロフラン−DMF(4:1, 2.5ml)に溶解し氷冷下、水素化ナトリウム39mg (0.90mmol)を加えた。1時間撹拌後、同温℃で4-フルオロベンゾニトリル493μl(1.5mmol)加え、さらに80℃で2時間撹拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、濃縮して油状物質450mgを得た。精製せずに次の反応に用いた。
【０５０７】
参考例44
4-[(3-ヒドロキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-プロポキシ]ベンゾニトリル
参考例43で製造した4-[(3-t-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-プロポキシ]ベンゾニトリルを含む混合物450mgをテトラヒドロフラン10mlに溶解し、1M-テトラブチルアンモニウムフルオリド溶液 2mlを加えた。1時間撹拌後、反応液を水に空けた。酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(20g、45％酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、表記化合物150mg(59%, 2工程)を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.47 (2H, d, J=9Hz), 7.26 (2H, d, J=9Hz), 6.90 (2H, d, J=9Hz), 6.87 (2H, d, J=9Hz), 5.37-5.42 (1H, m), 3.82-3.88 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.71-3.78 (1H, m), 2.23-2.33 (1H, m), 2.02-2.08 (1H, m)。
【０５０８】
参考例45
メタンスルホン酸 3-(4-シアノフェノキシ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピル
参考例44で製造した4-[(3-ヒドロキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-プロポキシ]ベンゾニトリル150mg (0.53mmol)を塩化メチレン3mlに溶解し、ピリジン64μl(0.79mmol)、メタンスルホニルクロリド 61μl(0.79mmol)を氷冷下加えた。同温℃で1時間撹拌し、反応液を1規定塩酸水溶液にあけた。酢酸エチルで抽出し、水、飽和炭酸水をナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。乾燥後、濃縮し、200mgの油状物質を得た。精製せずに次の反応に用いた。
【０５０９】
参考例46
t-ブチル-[3-(4-メトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)プロポキシ]ジメチルシラン
参考例43と同様にして3-(t-ブチルジメチルシリルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-プロパン-1-オール 386mg(1.30mmol)、4-トリフルオロメチルフルオロベンゼン507μl(4.0mmol)を用いて油状物質514mgをえた。精製せずに次の反応に用いた。
【０５１０】
参考例47
3-(4-メトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-プロパン-1-オール
参考例44と同様に、参考例46で製造したt-ブチル-[3-(4-メトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)プロポキシ]ジメチルシランを用いて、表記化合物231mg(55%, 2工程)を油状物質と得た。
核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δ ppm: 7.43 (2H, d, J=9Hz), 7.27 (2H, d, J=9Hz), 6.91 (2H, d, J=9Hz), 6.87 (2H, d, J=9Hz), 5.36-5.41 (1H, m), 3.84-3.90 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.75-3.80 (1H, m), 2.24-2.30 (1H, m), 2.02-2.11 (1H, m)。
【０５１１】
参考例48
メタンスルホン酸 3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-3-(4-メトキシフェニル)プロピル
参考例45と同様に、参考例47で製造した3-(4-メトキシフェニル)-3-(4-トリフルオロメチルフェノキシ)-プロパン-1-オールを用いて、油状物質290mgを得た。精製せずに次の反応に用いた。
【０５１２】
参考例49
3-(tert-ブチルジメチルシラニロキシ)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロパン-1-オン
参考例14で製造した1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロパン-1,3-ジオール4.00g(18.2mmol)を塩化メチレン80mlに溶解し、氷冷撹拌下、ｔ−ブチルジメチルクロロシラン2.74g(18.2mmol)、イミダゾール1.48g(21.8mmol)を加え、氷冷下にて1時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝10/1)により精製してTBSエーテル体4.44gを油状物質として得た。
【０５１３】
得られた化合物2.00g(5.98mmol)を塩化メチレン12mlに溶解し、氷冷攪拌下、テトラプロピルアンモニウム  パールテネート105mg(0.299mmol)、４-メチルモルホリン  N-オキサイド1.05g(8.97mol)、モレキュラーシーブス４A3gを一気に加え、氷冷下にて1時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライト濾過後、濾物を塩化メチレンにて洗浄し、溶液を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝10/1)により精製して目的化合物1.76g(収率88.4%)を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δ ppm : 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 8.06), 7.79 (d, 1H J = 7.33 Hz), 7.58 (t, 1H, J = 7.70 Hz), 4.05 (t, 2H, J = 6.59 Hz), 3.18 (t, 2H, J = 6.59 Hz), 0.82 (s, 9H), 0.02 (s, 6H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 2956, 2930, 2858, 1732, 1689, 1613, 1330, 1256, 1172, 1136, 1098, 836
マススペクトル(FAB)  m/z 333 (( M + H )+、  フリー体)。
【０５１４】
参考例50
(3S)-1-(tert-ブチルジメチルシラニロキシ)-3-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロパン
(+)−B−クロロジイソピノカンフェイルボラン3.93g(12.2mmol)のTHF溶液10mlに、−７８℃攪拌下、参考例49で製造した3-(tert-ブチルジメチルシラニロキシ)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロパン-1-オン 3.70g(5.49mmol)を加え、−20℃にて16時間放置した。反応終了後、氷冷攪拌下、ジエタノールアミン2.57ml(26.8mmol)を加え１時間攪拌後、反応液をエーテルで希釈して濾過後、ろ液を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：トルエン/ヘキサン＝５/1からヘキサン/酢酸エチル＝5/1)により粗精製して還元体2.88gを油状物質として得た。
【０５１５】
製造した還元体2.88g(8.61mmol)をトルエン30mlに溶解し、室温撹拌下、4-クロロフェノール1.22g(9.47mmol)、トリフェニルホスフィン2.48g(9.47mol)、ジエチルアゾジカルボキシレート4.12ml(9.47mol)を加え、その後室温にて12時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝7/1)により精製して目的化合物2.47g(収率64.4%)を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δ ppm : 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.36 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 8.4 Hz), 3.87-3.78 (m, 1H), 3.72-3.58 (m, 1H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.00-1.75 (m, 1H), 0.87 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.02 (s, 3H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 2955, 2930, 2858, 1490, 1330, 1237, 1169, 1132, 1094
マススペクトル(FAB)  m/z 445 (( M + H )+、  フリー体)。
【０５１６】
参考例51
メタンスルホン酸(3S)-3-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル
参考例50で製造した1-(tert-ブチルジメチルシラニロキシ)-3-(4-クロロフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロパン2.47g(5.55mmol)をエーテル25mlに溶解し、室温攪拌下、4規定塩酸水溶液10mlを加え,室温にて3時間攪拌した。反応終了後、4規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=3/2)により精製して、脱TBS体1.81gを得た。得られた化合物1.18g(5.47mmol)を塩化メチレン18mlに溶解し、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド0.51ml(6.57mmol)、トリエチルアミン1.2ml(8.2mmol)を加え、その後、氷冷下にて2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝3/1)により精製して目的化合物1.82g(収率81.1%)を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δ ppm : 7.68-7.45 (m, 4H), 7.16 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 9.2 Hz), 5.32 (dd, 1H, J = 4.0 Hz, 8.4 Hz), 4.56-4.47 (m, 1H), 4.40-34.31 (m, 1H), 2.97 (s, 3H), 2.39-2.21 (m, 2H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 1490, 1330, 1235, 1176, 1134
マススペクトル(FAB)  m/z 408 (M +、  フリー体)。
【０５１７】
参考例52
(3S)-1-(tert-ブチル-ジメチル-シラニロキシ)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロパン
(+)−B−クロロジイソピノカンフェイルボラン4.25g(13.2mmol)のTHF溶液11mlに、−７８℃攪拌下、参考例49で製造した3-(tert-ブチルジメチルシラニロキシ)-1-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロパン-1-オン 4.00g(12.0mmol)を加え、−20℃にて16時間放置した。反応終了後、氷冷攪拌下、ジエタノールアミン2.31ml(24.1mmol)を加え１時間攪拌後、反応液をエーテルで希釈して濾過後、ろ液を減圧留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：トルエン/ヘキサン＝５/1からヘキサン/酢酸エチル＝5/1)により粗精製して還元体3.46gを油状物質として得た。
【０５１８】
還元体3.46g(10.4mmol)をトルエン17mlに溶解し、室温撹拌下、4-シアノフェノール1.48g(12.4mmol)、トリフェニルホスフィン3.26g(12.4mol)、ジエチルアゾジカルボキシレート5.45ml(12.4mol)を加え、その後室温にて12時間撹拌した。反応終了後、反応液を減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝7/1)により精製して目的化合物4.06g(収率89.9%)を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δ ppm : 7.61-7.45 (m, 6H), 6.92 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.49 (dd, 1H, J = 4.8 Hz, 8.4 Hz), 3.89-3.81 (m, 1H), 3.67-3.61 (m, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.09-1.95 (m, 1H), 0.90 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), 0.00 (s, 3H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 2955, 2930, 2227, 1605, 1506, 1330, 1253, 1191, 1133
マススペクトル(FAB)  m/z 436 (( M + H )+、  フリー体)。
【０５１９】
参考例53
メタンスルホン酸 (3S)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロピル
参考例52で製造した(3S)-1-(tert-ブチル-ジメチルシラニロキシ)-3-(4-シアノフェノキシ)-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-プロパン4.06g(9.32mmol)をエーテル40mlに溶解し、室温攪拌下、4規定塩酸水溶液20mlを加え,室温にて3時間攪拌した。反応終了後、4規定水酸化ナトリウム水溶液で中和し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル=1/1)により精製して、脱TBS体2.85gを得た。得られた化合物2.68gを塩化メチレン30mlに溶解し、氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド0.97ml(12.5mmol)、トリエチルアミン2.1ml(15.0mmol)を加え、その後、氷冷下にて2時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン/酢酸エチル＝1/1)により精製して表記化合物2.66g(収率79.7%)を油状物質として得た。
核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δ ppm : 7.62-7.45 (m, 6H), 6.91 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 5.49 (dd, 1H, J = 4.4 Hz, 8.8 Hz), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.78-3.71 (m, 1H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.13-2.02 (m, 1H)
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1 (KBr) : 2228, 1732, 1605, 1506, 1330, 1254, 1171, 1133, 1073, 1048, 835
マススペクトル(FAB)  m/z 322 (M +、  フリー体)。
【０５２０】
試験例1
マウスT細胞クローンD10.G4.1細胞に対するIL-10産生誘導作用
（１）IL-10の産生測定
マウスT細胞クローンD10.G4.1細胞を、１０％牛胎児血清及び５μMの２−メルカプトエタノールを含むRPMI1640培地（Life Technologies 社製）にて、２５０００個/０．２ｍｌずつ９６穴平底プレート（Corning 社製）内に分注した。このときに、所定の濃度の化合物を添加した。IL-10産生誘導作用の陽性コントロールとして、抗マウスCD3e抗体（BD Biosciences 社製）を最終濃度0.4μg/mlとなるように９６穴平底プレートに吸着させ、同様にD10.G4.1細胞を２５０００個/０．２ｍｌずつ分注した。２４時間培養した後、IL-10が培養上清中に産生された。培養上清中のIL-10は、ELISA KIT（Genzyme Techne 社製）により測定した。
（２）IL-10の産生誘導作用の評価
各化合物のIL-10産生誘導作用については、IL-10の産生量に対して各化合物濃度を片対数プロットしたグラフから、陽性コントロールの３０％の量のIL-10の産生を誘導する化合物の濃度をED30として同様に算出した。結果を下記表４に示す。
（表４）

化合物                  ED30(μg/ml)    

実施例２                ０．０２１
実施例２１              ０．０５４
実施例５２              ０．０３０
実施例５３              ０．０３３

上記結果より、本発明の化合物は優れたIL-10産生誘導作用を有することが明らかである。