(57)【要約】    【解決手段】  本発明の外用液剤は、トラネキサム酸、トラネキサム酸誘導体およびトラネキサム酸の塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の混合物（以下、トラネキサム酸類ともいう。）を０．１〜１０質量％、水溶性殺菌剤を０．０００１〜０．２質量％、防腐剤を０．０１〜１質量％、非イオン性界面活性剤を０．１〜５質量％の量で含有することを特徴としている。  また、本発明の清拭剤は、前記外用液剤を含むことを特徴としている。    【効果】  本発明の外用液剤によれば、少なくともトラネキサム酸類、水溶性殺菌剤、防腐剤を含有する外用液剤においても、析出物の発生を防止し長期保存安定性を確保することができる。これにより、外用液剤の有効性を長期にわたって担保することが可能となる。本発明の清拭剤は、成分の析出がなく長期にわたって安定に使用することができる。    【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラネキサム酸、トラネキサム酸誘導体およびトラネキサム酸の塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の混合物（以下、トラネキサム酸類ともいう。）を０．１〜１０質量％、水溶性殺菌剤を０．０００１〜０．２質量％、防腐剤を０．０１〜１質量％、非イオン性界面活性剤を０．１〜５質量％の量で含有することを特徴とする外用液剤。
【請求項２】
前記水溶性殺菌剤が、第４級アンモニウム塩および／またはグルコン酸クロルヘキシジンであることを特徴とする請求項１に記載の外用液剤。
【請求項３】
前記防腐剤が、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸、安息香酸からなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１または２に記載の外用液剤。
【請求項４】
前記非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン基を有するものであることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の外用液剤。
【請求項５】
前記非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種であることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の外用液剤。
【請求項６】
含有されている水溶性殺菌剤とトラネキサム酸類との質量比が１：０．５〜１：１０００００の範囲にあることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の外用液剤。
【請求項７】
残部として水を含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の外用液剤。
【請求項８】
炭素原子数１〜４の低級アルコールを実質的に含まないことを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の外用液剤。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の外用液剤を含むことを特徴とする清拭剤。
【請求項１０】
前記外用液剤を、紙、綿、織布または不織布に含浸させてなる含浸シートであることを特徴とする請求項９に記載の清拭剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、保存安定性に優れた外用液剤およびこれを含む清拭剤に関する。より詳しくは、止血、抗アレルギー、抗炎症効果の高いトラネキサム酸類と、水溶性殺菌剤と、防腐剤と、非イオン性界面活性剤とを含有してなり、肛門周辺部等を清浄にするための外用液剤およびこれを含む清拭剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
トラネキサム酸（トランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸）は、抗プラスミン作用による抗出血作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用があり、全身または局所線溶亢進が関与すると考えられる出血傾向、湿疹や蕁麻疹における紅斑・腫脹・掻痒などの症状、扁桃炎や咽喉頭炎における咽頭痛・発赤・充血・腫脹などの症状、口内炎における口内痛および口内粘膜アフター治療薬として用いられている。
【０００３】
しかしながら、トラネキサム酸は、単独で水に溶解した場合には安定であるが、他の有効成分や添加物と配合して液剤にした場合には、安定性が低下し製剤化が困難であるという問題があった。
【０００４】
これに対して、特許文献１には、トラネキサム酸配合のシロップ製剤、あるいはトラネキサム酸と他の有効成分とを含有する経口液剤において、クエン酸などの可食性酸またはその塩を添加することにより、トラネキサム酸の長期安定性を維持できることが記載されている。
【０００５】
ところで、トラネキサム酸は、その抗出血作用、抗アレルギー作用、抗炎症作用から、このようなシロップ剤や経口液剤といった内用製剤だけでなく、外用製剤、すなわち、治療効果を期待して患部に塗布したり、患部付近を清浄にしたりするために用いられる外用液剤の有効成分としての利用も期待されている。たとえば、痔疾患者の患部あるいは肛門周辺部を清浄にするための外用液剤としての利用が期待されている。
【０００６】
このような外用液剤には、通常、清浄効果を向上させるために殺菌剤が、また保存安定性を高めるために防腐剤が、配合される。
【０００７】
しかしながら、本発明者らの実験によれば、トラネキサム酸を水溶性殺菌剤と防腐剤とともに水に溶解し、水性外用液剤を調製した場合には、室温下で白濁し析出物が生じ、液剤の保存安定性が著しく低下するという問題があった。
【０００８】
このような問題は、上述したようにトラネキサム酸単独の水溶液では生じないほか、本発明者らの実験では、それぞれ、トラネキサム酸と水溶性殺菌剤の水溶液、トラネキサム酸と防腐剤の水溶液、水溶性殺菌剤と防腐剤の水溶液では生じなかった。
【０００９】
ところで特許文献２には、皮膚刺激を低減し肛門周辺部等の諸症状の悪化を防止する清浄・清拭剤組成物として、実施例において、プロテアーゼ阻害作用を有する化合物としてのトラネキサム酸のほか、エタノール、ジメチルポリシロキサン、グリセリン、１，３−ブチレングリコール、防腐剤、非イオン性界面活性剤、ＬＰＧ、水などを含む乳化型のエアゾール状清拭剤が開示されている。
【００１０】
この特許文献２には、殺菌剤を配合してもよいことが別途記載されてはいるが、実際にトラネキサム酸と防腐剤と殺菌剤とが配合された態様は記載されておらず、上述した析出
物の発生問題についても何ら記載されていない。これは上記実施例では、油分を含む乳化型の組成物であり、さらに殺菌剤を含んでいないため、そもそもこのような析出物が生じなかったものと考えられる。
【００１１】
本発明者らは、このような実情に鑑みて鋭意研究した結果、特定の濃度のトラネキサム酸類、水溶性殺菌剤および防腐剤とともに、非イオン性界面活性剤を特定の濃度で配合することにより、上記問題を解決し、保存安定性に優れた外用液剤を得ることができることを見出して本発明を完成するに至った。
【特許文献１】特開平９−２８６７２６号公報
【特許文献２】特開平４−１８２４２３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明は、少なくともトラネキサム酸類、水溶性殺菌剤、防腐剤を含有する外用液剤の保存安定性を改善し、長期保存安定性に優れた外用液剤およびこれを含む清拭剤を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明に係る外用液剤は、トラネキサム酸、トラネキサム酸誘導体およびトラネキサム酸の塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の混合物（以下、トラネキサム酸類ともいう。）を０．１〜１０質量％、水溶性殺菌剤を０．０００１〜０．２質量％、防腐剤を０．０１〜１質量％、非イオン性界面活性剤を０．１〜５質量％の量で含有することを特徴としている。
【００１４】
本発明では、前記水溶性殺菌剤は、第４級アンモニウム塩および／またはグルコン酸クロルヘキシジンであることが好ましい。
【００１５】
また、前記防腐剤は、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸、安息香酸からなる群より選ばれる少なくとも１種であることが好ましい。
【００１６】
本発明では、前記非イオン性界面活性剤としては、公知の非イオン性界面活性剤が広く用いられうるが、なかでもポリオキシエチレン基を有するものが好ましい。
【００１７】
さらに、前記非イオン性界面活性剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルからなる群より選ばれる少なくとも１種であることがとくに望ましい。
【００１８】
また、本発明では、含有されている水溶性殺菌剤とトラネキサム酸類との質量比が１：０．５〜１：１０００００の範囲にあることが好ましい。
【００１９】
なお、本発明では、前記外用液剤における残部として水を含む、水性外用液剤であることが好ましい。
【００２０】
さらに、本発明の外用液剤では、炭素原子数１〜４の低級アルコールを実質的に含まないことが望ましい。
【００２１】
本発明に係る清拭剤は、前記外用液剤を含むことを特徴としており、具体的には、前記清拭剤は、前記外用液剤を紙、綿、織布または不織布に含浸させてなる含浸シートである
ことが好ましい。
【発明の効果】
【００２２】
本発明の外用液剤によれば、少なくともトラネキサム酸類、水溶性殺菌剤、防腐剤を含有する外用液剤においても、析出物の発生を防止し長期保存安定性を確保することができる。これにより、外用液剤の有効性を長期にわたって担保することが可能となる。
【００２３】
また、本発明の清拭剤は、前記外用液剤を含有しているため、成分の析出がなく、長期にわたって安定に使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下、本発明について具体的に説明する。
【００２５】
本発明に係る外用液剤は、トラネキサム酸、トラネキサム酸誘導体およびトラネキサム酸の塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の混合物（以下、トラネキサム酸類ともいう。）を０．１〜１０質量％、水溶性殺菌剤を０．０００１〜０．２質量％、防腐剤を０．０１〜１質量％、非イオン性界面活性剤を０．１〜５質量％の量で含有することを特徴としている。各成分をそれぞれ上記範囲内の量で配合することにより、析出物の発生を有効に防止することができる。
【００２６】
本発明の外用液剤に用いられるトラネキサム酸類としては、トラネキサム酸、トラネキサム酸誘導体およびトラネキサム酸の塩からなる群より選ばれる１種または２種以上の混合物が挙げられる。
【００２７】
前記トラネキサム酸誘導体としては、トラネキサム酸の二量体、エステル、ビタミンエステル、アルキルアミド、フェニルエステルや、Ｎ，Ｎ−マレオイルミノトラネキサム酸などが挙げられる。前記トラネキサム酸のエステルとしては、具体的には、炭素原子数１〜３０のアルキルエステル、炭素原子数１〜３０のアルキル基、ハロゲン原子、カルボキシル基などが置換していてもよいフェニルエステルが挙げられる。トラネキサム酸のアルキルアミドとしては、具体的には、トラネキサム酸のメチルアミド、エチルアミドなどが挙げられる。
【００２８】
また、トラネキサム酸の塩としては、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩；モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、などの有機アミン塩；アンモニウム塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などが挙げられる。
【００２９】
これらは１種単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて混合物として用いてもよい。
【００３０】
これらのうちでは、止血、抗アレルギー、抗炎症効果の点から、トラネキサム酸またはその塩が好ましく、トラネキサム酸がより好ましい。
【００３１】
前記トラネキサム酸類は、本発明の外用液剤１００質量％中に通常０．１〜１０質量％、好ましくは１〜１０質量％、より好ましくは２〜１０質量％の量で含まれている。トラネキサム酸類がこのような量で外用液剤に含まれていると、止血、抗アレルギー、抗炎症効果を期待することができる。
【００３２】
本発明の外用液剤に用いられる水溶性殺菌剤としては、第４級アンモニウム塩、グルコ
ン酸クロルヘキシジンが挙げられる。これらは１種単独でも、２種以上を組み合わせて混合物として用いても良い。
【００３３】
第４級アンモニウム塩としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム、塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ラウリルトリメチルアンモニウム、塩化アルキルトリメチルアンモニウム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム、臭化アルキルイソキノリウム、臭化アルキルトリメチルアンモニウムが挙げられる。これらは１種単独でも、２種以上を組み合わせて混合物として用いても良いが、これらのうちでは、塩化ベンザルコニウムが好ましい。
【００３４】
前記水溶性殺菌剤は、本発明の外用液剤１００質量％中に０．０００１〜０．２質量％、好ましくは０．００１〜０．１５質量％、より好ましくは０．０１〜０．１質量％の量で含まれている。水溶性殺菌剤がこのような量で外用液剤に含まれていると、殺菌作用を有効に発揮することができる。
【００３５】
また、前記トラネキサム酸類との関係では、外用液剤に含有されている水溶性殺菌剤とトラネキサム酸類との質量比が、通常１：０．５〜１：１０００００、好ましくは１：６〜１：１００００、より好ましくは１：２０〜１：１０００の範囲にあることが望ましい。
【００３６】
本発明の外用液剤に用いられる防腐剤としては、パラオキシ安息香酸アルキルエステル、エデト酸ナトリウム、ソルビン酸、安息香酸が挙げられる。これらは１種単独でも、２種以上を組合せて混合物として用いても良いが、より抗真菌・防腐効果を向上するためには２種類の組合せとすることが好ましい。具体的には、たとえば、パラオキシ安息香酸アルキルエステルとエデト酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸アルキルエステルとソルビン酸、パラオキシ安息香酸アルキルエステルと安息香酸等の組合せが挙げられる。また、後述するパラオキシ安息香酸アルキルエステル同士の組合せでもよい。
【００３７】
前記パラオキシ安息香酸アルキルエステルとしては、具体的には、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルが挙げられる。
【００３８】
前記防腐剤は、本発明の外用液剤１００質量％中に、０．０１〜１質量％、好ましくは０．０５〜０．５質量％、より好ましくは０．１〜０．２質量％の量で含まれている。防腐剤がこのような量で外用液剤に含まれていると、抗真菌・防腐効果を有効に奏することができる。なお、上述したように防腐剤を２種以上組合せて用いる場合には、その合計量が上記範囲内にあればよい。
【００３９】
本発明の外用液剤に用いられる非イオン性界面活性剤としては、公知の非イオン性界面活性剤が広く用いられうるが、なかでもポリオキシエチレン基を有するものが好ましく挙げられる。具体的には、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテルがより好ましく挙げられる。これらは１種単独でも、２種以上を組み合わせて混合物として用いても良い。
【００４０】
前記非イオン性界面活性剤は、本発明の外用液剤１００質量％中に、０．１〜５質量％、好ましくは０．２〜２．５質量％、より好ましくは０．２５〜１質量％の量で含まれている。
【００４１】
非イオン性界面活性剤がこのような量で外用液剤に含まれていると、前記トラネキサム酸類、水溶性殺菌剤、防腐剤とともに配合した場合に、析出物の発生を防止することができる。前述したように、トラネキサム酸の水溶液、トラネキサム酸と水溶性殺菌剤との水溶液、トラネキサム酸と防腐剤との水溶液については、保存安定性が良好であり、析出物の発生は見られないが、トラネキサム酸と水溶性殺菌剤と防腐剤との水溶液では室温下で白濁し、析出物が生じる。本発明では、トラネキサム酸類、水溶性殺菌剤、防腐剤とともに、非イオン性界面活性剤を上記の量で配合することにより、このような析出物の発生を抑制することができるのである。
【００４２】
さらに、本発明の外用液剤には、上述した成分のほかに、通常、液剤に使用可能な成分（医薬上許容される成分）を配合することができる。たとえば、副腎皮質ホルモン剤、局所麻酔剤、解熱鎮痛消炎剤、消炎鎮痒・創傷治癒剤、ビタミン剤、サルファ剤、血管収縮剤、抗ヒスタミン剤、末梢血管拡張剤、整腸剤、止瀉剤よりなる群から選ばれる１種または２種以上の薬物を配合することが可能である。
【００４３】
また、上記薬物以外にも、必要により、吸収促進剤、ｐＨ調整剤、保存剤、分散剤、分散補助剤（たとえば、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、デキストリンなど）のほか、抗酸化剤などの保存剤を配合することができる。
【００４４】
さらに、本発明の外用液剤には、上述した成分以外に通常、溶剤として水が含まれており、精製水、脱イオン水、蒸留水などが好ましく挙げられる。外用液剤中に含まれる水の量は、通常、上述した各成分の合計量を１００質量％から差し引いた残部である。
【００４５】
従来一般に、水性液剤での可溶化を目的として、エタノールなどの低級アルコールを溶剤として添加し、溶解性を上げて均一製剤とする方法が採られることがある。本発明はこのような態様を除くものではないが、低級アルコールを含む液剤を外用製剤として皮膚に塗布したり、これを基材に含浸させて清拭剤として皮膚に用いたりした場合には、皮膚の脱脂や傷口にしみるなどの皮膚刺激によるトラブルを引き起こしやすい。とくに、対象となる外用液剤や清拭剤が、肛門疾患部への適用を目的とするものである場合には、これらの刺激は患者にとっては好ましくない。
【００４６】
加えて、本発明ではトラネキサム酸類を有効成分として含むため、その溶解性の点からも本発明の外用液剤はこのような低級アルコールを実質的に含まないことが望ましい。ここで、実質的に含まないとは、外用液剤を肛門疾患部へ塗布した場合に皮膚刺激を惹起しない量の低級アルコールであれば含んでいてもよいことを意味しており、具体的には０．１質量％未満の量であることを意味するが、含まないことがより好ましい。該低級アルコールとしては、炭素原子数１〜４のものが挙げられ、具体的には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノールなどである。
【００４７】
本発明の外用液剤は、常法を用いて製造することができ、その方法は特に限定されないが、通常、上記各成分と、水などの溶剤の一部とを混合して溶解し、溶液を調製し、該溶液に残りの溶剤を加えて液量を調整することにより製造することができる。
【００４８】
前記外用液剤のｐＨは、安定性の点からｐＨ２〜８の範囲にあることが好ましく、より好ましくはｐＨ４〜７の範囲である。
【００４９】
本発明の外用液剤は、液状のまま用いることもできるが、この外用液剤を紙、綿、織布または不織布などの基材に含浸させて含浸シート状の清拭剤として用いることもできる。さらに、上記外用液剤に液化石油ガス（ＬＰＧ）などの噴射剤を加えエアゾール形状の清
拭剤として用いたり、あるいはポンプ（加圧）式スプレー状の清拭剤として用いたりすることも可能である。
【００５０】
[実施例]
以下、実施例に基づいて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００５１】
下記表１の組成に従い、各成分を混合、溶解し、外用液剤１を製造した。
【００５２】
[実施例２〜９]
下記表１の組成に従い、各成分を混合、溶解し、外用液剤２〜９を製造した。
【００５３】
[比較例１〜３]
下記表１−２の組成に従い、各成分を混合、溶解し、外用液剤Ｃ１〜Ｃ３を製造した。
【００５４】
【表１】
2005068076.tif 000002
【００５５】
【表１−２】
2005068076.tif 000003
【００５６】
[試験例]
上記実施例および比較例で製造した外用液剤を、５℃、２５℃、４０℃、５０℃、６０℃の恒温器内で常圧下にてそれぞれ１ヶ月間（４週間）保存し、１週間ごとに外観観察を行った。なお、外観観察は下記評価基準に従い目視にて行った。
【００５７】
外観観察評価基準
〇：析出物の発生が見られない
△：析出物の発生が若干見られる
×：析出物の発生が著しい
結果を表２に示す。
【００５８】
【表２】
2005068076.tif 000004