(57)【要約】【解決手段】下記の式（Ｉ）【化１】2005097116.tif 000007〔式中、Ｒはハロゲン原子又はメチル基を示す〕で表されるキノリンカルボン酸誘導体にアルカリ金属化合物を反応させてキノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩として単離し、次いで該アルカリ金属塩を酸処理することを特徴とする当該キノリンカルボン酸誘導体の精製法、及び当該キノリンカルボン酸誘導体のアルカリ金属塩。【効果】式（Ｉ）で表されるキノリンカルボン酸誘導体を短時間で、十分に高純度で、且つ回収率よく精製することでき、当該キノリンカルボン酸誘導体の簡易且つ効率的な精製法として工業的に有用である。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（II）
【化１】
2005097116.tif 000005
〔式中、Ｒはハロゲン原子又はメチル基を示し、Ｘはアルカリ金属を示す〕
で表されるキノリンカルボン酸誘導体のアルカリ金属塩。
【請求項２】
アルカリ金属が、リチウム、ナトリウム又はカリウムである請求項１記載のキノリンカルボン酸誘導体のアルカリ金属塩。
【請求項３】
下記の式（Ｉ）
【化２】
2005097116.tif 000006
〔式中、Ｒはハロゲン原子又はメチル基を示す〕
で表されるキノリンカルボン酸誘導体にアルカリ金属化合物を反応させてキノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩として単離し、次いで該アルカリ金属塩を酸処理することを特徴とする当該キノリンカルボン酸誘導体の精製法。
【請求項４】
アルカリ金属が、リチウム、ナトリウム又はカリウムである請求項３記載のキノリンカルボン酸誘導体の精製法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はキノリンカルボン酸誘導体の精製に適する新規なキノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩及びこれを用いたキノリンカルボン酸誘導体の精製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
キノリンカルボン酸を基本骨格とする化合物の中には、優れた抗菌力と幅広い抗菌スペクトルとを有することから、合成抗菌剤として有用なものが数多く知られ、これまでにノルフロキサシン（特開昭５３−１４１２８６号公報）、エノキサシン（特開昭５５−３１０４２号公報）、オフロキサシン（特開昭５７−４６９８６号公報）、シプロキサシン（特開昭５８−７４６６７号公報）、トスフロキサシン（特開昭６０−２２８４７９号公報）等が感染症治療剤として、臨床上汎用されている。しかし、これらの化合物は抗菌力、腸管吸収性、代謝安定性の点で必ずしも十分とはいえず、解決すべき問題点も多数残されていた。
【０００３】
斯かる状況の下、本発明者らは、１−位にアミノ基が置換した含窒素ヘテロ芳香族基を有するキノリンカルボン酸誘導体が強力な抗菌力を有し、且つ低毒性であるという優れた性質を保持すると共に、光安定性が極めて高いことを見出し（ＷＯ／９７／１１０６８号公報）、更に７−位に３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル基を有する化合物は、グラム陽性菌に対して極めて強い抗菌活性を有する上に、特に酸性条件下でこの活性が著しく増強されるという特徴のある化合物であることを見出した（第３７回インターサイエンスコンファレンス・オン・アンチミクロビアルエージェンツ・アンド・ケモテラピー、１９９７年・トロント。第３８回インターサイエンスコンファレンス・オン・アンチミクロビアルエージェンツ・アンド・ケモテラピー、１９９８年・サンディエゴ）。
【０００４】
キノリンカルボン酸系化合物は、一般的に各種溶媒に対する溶解度が低いことから化合物を再結晶するための溶媒が制限され、更に医薬品に許容される残留溶媒に対する規制による溶媒の制限もあることから、最終段階である化合物の精製工程が複雑になったり、精製が充分に行われない等の問題が残されていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、高純度のキノリンカルボン酸誘導体を得るための簡易で且つ効率の良い精製法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
そこで本発明者らは、キノリンカルボン酸誘導体の再結晶以外の手段による精製法を種々検討したところ、キノリンカルボン酸の塩は酸付加塩である場合が殆どであり、アルカリ金属塩として単離された例は見当たらないにも拘わらず、下記式（Ｉ）で表されるキノリンカルボン酸誘導体に各種のアルカリ金属化合物を反応させることにより極めて容易にアルカリ金属塩に変換できること、また該アルカリ金属塩を酸処理して脱塩することにより高純度の精製キノリンカルボン酸誘導体が得られること、更には当該アルカリ金属塩を経由する精製手段においては特殊な溶媒を用いる必要がないことを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
即ち、本発明は、下記の式（II）
【０００８】
【化３】
2005097116.tif 000002
【０００９】
〔式中、Ｒはハロゲン原子又はメチル基を示し、Ｘはアルカリ金属を示す〕
で表されるキノリンカルボン酸誘導体のアルカリ金属塩を提供するものである。
【００１０】
また、本発明は、下記の式（Ｉ）
【００１１】
【化４】
2005097116.tif 000003
【００１２】
〔式中、Ｒはハロゲン原子又はメチル基を示す〕
で表されるキノリンカルボン酸誘導体にアルカリ金属化合物を反応させてキノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩として単離し、次いで該アルカリ金属塩を酸処理することを特徴とする当該キノリンカルボン酸誘導体の精製法を提供するものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の精製法は、キノリンカルボン酸のアルカリ金属塩をその中間体として用いるものである。
ここで、キノリンカルボン酸誘導体の多くは両性化合物であり、前記の如く酸或いは塩基と塩を形成することは予測されるところである。しかし、実際に報告されている例においては酸付加塩が殆どであり、塩基との塩は見当たらず、本発明の化合物においても、塩基との塩については有機アミンとの塩の製造例が報告されているに止まり（ＷＯ／９７／１１０６８号公報）、アルカリ金属塩についての製造例は示されていない。
【００１４】
式（Ｉ）で表されるキノリンカルボン酸誘導体が、該化合物をほとんど溶解しない各種溶媒中において、各種のアルカリ金属化合物と反応することにより極めて容易にアルカリ金属塩に変換されたことは意外なことであり、更に当該アルカリ金属塩を各種の酸で処理すると高純度の精製キノリンカルボン酸を生成したことは全く予想することができなかったものである。
【００１５】
本発明の式（II）で表されるキノリンカルボン酸誘導体のアルカリ金属塩は、未溶媒和型のみならず、水和物又は溶媒和物としても存在することができる。従って、本発明の化合物は、その全ての結晶型及び水和若しくは溶媒和物を含むものである。
【００１６】
また、本発明においては、アルカリ金属塩は精製操作における中間体として有用であることが示されているが、このアルカリ金属塩自体が抗菌剤として有用であることは言うまでもない。
【００１７】
本発明の式（II）で表されるキノリンカルボン酸誘導体のアルカリ金属塩は、例えば、式（Ｉ）で表されるキノリンカルボン酸を各種溶媒に、各種アルカリ金属を含有する塩基と共に加え、適当温度において適当な時間攪拌することにより析出する沈殿物を分離することにより得ることができる。
【００１８】
ここで使用される溶媒としては、前記の如く特殊なもでなくてよく、アルカリ金属を含む塩基と反応しないものであれば何れでもよく、例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール等のようなアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のようなエーテル類ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等のような非プロトン性極性溶媒及びこれらの混合溶媒等が挙げられる。
斯かる溶媒のうち、水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）及びエーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）に対しては、通常のキノリンカルボン酸は殆ど溶解されず、再結晶溶媒として使用できるものではないが、本発明の精製法によれば斯かる溶媒、特に水、エタノール等を好適な溶媒として使用することができる。
【００１９】
アルカリ金属化合物としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物、リチウムメトキシド、リチウムエトキシド、ソジウムメトキシド、ソジウムエトキシド、ソジウムプロポキシド、ポッタシウムエトキシド、ポッタシウムｔ−ブトキシド等のアルコキシド類等が挙げられ、特に水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ソジウムメトキシド、ソジウムエトキシドが好ましい。
【００２０】
また、アルカリ金属を含む塩基の使用量は、式（Ｉ）で表されるキノリンカルボン酸に対して等モル以上、とりわけ約１〜１０倍モルが好ましい。
【００２１】
本反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で行われ、反応時間は通常１０分〜４８時間である。
【００２２】
生成したアルカリ金属塩を分離取得するには、通常の固液分離の方法、例えば濾過、遠心分離等の方法を用いればよく、必要に応じて、洗浄、脱水等の処理、再結晶操作等の通常用いられる精製手段により精製することができる。
【００２３】
式（II）で表されるキノリンカルボン酸のアルカリ金属塩から遊離キノリンカルボン酸を単離するには、アルカリ金属塩を各種溶媒に各種の酸と共に加え、適当な温度において適当な時間攪拌すればよい。
【００２４】
ここで使用される溶媒としては、上記工程で使用したものと同様の溶媒、例えば、水；メタノール、エタノール、プロパノール等のようなアルコール類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のようなエーテル類ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等のような非プロトン性極性溶媒及びこれらの混合溶媒等が使用でき、アルカリ金属化合物を殆ど溶解しない水、アルコール類（メタノール、エタノール、プロパノール等）についても好適な溶媒として使用できる。
【００２５】
ここで用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、フマール酸、マレイン酸等の有機カルボン酸；メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のスルホン酸等が挙げられ、特に塩酸、ギ酸、酢酸が好ましい。
【００２６】
また、酸の使用量は、式（II）で表されるキノリンカルボン酸のアルカリ金属塩に対して等モル以上、とりわけ約１〜１０倍モルが好ましい。
【００２７】
本反応は、通常０〜１２０℃、好ましくは０〜８０℃で行われ、反応時間は通常１０分〜１０時間である。
【００２８】
生成した遊離キノリンカルボン酸（Ｉ）を分離取得するには、通常の固液分離の方法、例えば濾過、遠心分離等の方法を用いればよく、必要に応じて、洗浄、脱水等の処理を行うことができる。単離されたキノリンカルボン酸は、このままでも十分高純度であるが必要に応じて再結晶操作等の通常用いられる精製手段により精製することができる。
【００２９】
かくして得られた式（Ｉ）で表される精製キノリンカルボン酸誘導体は、後記試験例に示すように、再結晶を行うことなくＨＰＬＣで９８％以上という高純度である。
【００３０】
式（Ｉ）で表されるキノリンカルボン酸は既知化合物であり、すでに報告されている方法（ＷＯ／９７／１１０６８号公報）の他、任意の方法で製造されるが、その一例を挙げれば次のとおりである。
【００３１】
【化５】
2005097116.tif 000004
【００３２】
〔式中、Ｒ1、Ｒ2は低級アルキル基を示し、Ｒ3は水素原子又は酸処理または水素添加によって除去可能なアミノ保護基（例えばｔ−ブチル基、1,1,3,3-テトラメチルブチル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、１−フェニルエチル基等）を示し、Ｒは前記と同じものを示す〕
【００３３】
即ち、化合物（Ａ）にオルトギ酸エチル又はオルトギ酸メチル等のオルトギ酸エステル類を反応させてアクリル酸エステル誘導体（Ｂ）とした後、アミノ化合物（Ｃ）を反応させ化合物（Ｄ）とし、次いで環化反応に付し、Ｒ3がアミノ保護基の場合はさらに脱保護することにより化合物（Ｅ）とし、３−ヒドロキシアゼチジンと反応させることにより（Ｆ）とし、これを脱保護するとにより化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００３４】
化合物（Ａ）とオルトギ酸エステル類との反応は通常０〜１６０℃、好ましくは５０〜１５０℃で行われ、反応時間は通常１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間である。またオルトギ酸エステルの使用量は、化合物（Ａ）に対して等モル以上、とりわけ約１〜１０倍モルが好ましい。また、反応補助剤として、無水酢酸等のカルボン酸無水物を加えることが望ましい。反応補助剤の量としては、化合物（Ａ）に対して等モル以上、とりわけ約１〜１０倍モルが好ましい。
【００３５】
化合物（Ｂ）とアミノ化合物（Ｃ）との反応は無溶媒または適当な溶媒中で行われる。ここで使用される溶媒としては、該反応に影響しないものであればいずれでもよく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のようなエーテル類；ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン等のような脂肪族炭化水素類;塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等のような非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール等のようなアルコール類等が挙げられる。本反応は通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃で行われ反応時間は、通常１０分〜４８時間である。アミノ化合物（Ｃ）の使用量は化合物（Ａ）に対して、等モルに近い量を使用するのが望ましい。
【００３６】
また別法として、化合物（Ａ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタールなどのアセタール類を反応させた後、アミノ化合物（Ｃ）を反応させて化合物（Ｄ）へ導くこともできる。アセタール類との反応に使用される溶媒としては、本反応に影響しないものならいずれのものを用いてもよく、例えば、前述したものが挙げられる。本反応は通常０から１５０℃、好ましくは室温〜１００℃で行われ、反応時間は、１０分〜４８時間、好ましくは１〜１０時間である。
【００３７】
次に、化合物（Ｄ）を環化反応に付して化合物（Ｅ）を得る反応は、塩基性化合物の存在下又は非存在下適当な溶媒中で行われる。本反応に使用される溶媒としては、反応に影響を与えないものであればいずれも使用でき、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等のような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム、ジグライム等のようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等のような非プロトン性極性溶媒；メタノール、エタノール、プロパノール等のようなアルコール類等が挙げられる。また使用される塩基性化合物としては、金属ナトリウム、金属カリウム等のようなアルカリ金属類；水素化ナトリウム、水素化カルシウム等のような金属水素化物；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のような無機塩類；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム−ｔ−ブトキシド等のようなアルコキシド類、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム等のような金属フッ化物；トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）等のような有機塩基類が挙げられる。また、反応補助剤として、塩化リチウム等の反応補助剤を加えることもできる。反応補助剤の量としては、化合物（Ａ）に対して等モル以上、とりわけ約１〜１０倍モルが好ましい。本反応の温度は通常０〜２００℃、好ましくは室温〜１８０℃がよく、反応は通常５分〜２４時間で終了する。塩基性化合物の使用量は化合物（Ｄ）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜２倍モルがよい。
【００３８】
また、Ｒ3がアミノ保護基の場合は  常法により脱保護され、例えば、Ｒ3が酸で除去できる保護基の場合、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、塩酸等の酸等の存在下、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のようなケトン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒の存在下又は非存在下で行われる。本反応は、通常室温〜１５０℃、好ましくは室温〜８０℃で行われ、反応時間は通常１〜２４時間である。また、Ｒ3が水素添加で除去できる保護基の場合、パラジウム触媒、白金触媒の存在下、水素雰囲気中でメタノール、エタノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のようなケトン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒の存在下又は非存在下で行われる。本反応は、通常室温〜１５０℃、好ましくは室温〜８０℃で行われ、水素圧は、常圧〜１０気圧、反応時間は通常１〜２４時間である。
【００３９】
更に、化合物（Ｅ）を３−ヒドロキシアゼチジンと反応させることにより化合物（Ｆ）が得られる。
【００４０】
本反応は、メタノール、エタノール等のようなアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグライム等のようなエーテル類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素等のようなハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチルピロリドン等のような非プロトン性極性溶媒；アセトニトリル、ピリジン等の反応に影響を与えない溶媒中、必要に応じて脱酸剤、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、トリエチルアミン、Ｎ−メチルピロリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、炭酸カリウム等の存在下、室温〜１６０℃において行われる。反応時間は数分〜４８時間、好ましくは１０分〜２４時間である。３−ヒドロキシアゼチジンの使用量は化合物（Ｆ）に対して等モル以上、好ましくは等モル〜５倍モルとするのがよい。
【００４１】
化合物（Ｆ）を加水分解して、Ｒ1のカルボキシ保護基を脱離することにより化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００４２】
脱保護反応は、一般公知の反応が用いられ、例えば加水分解が挙げられ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の塩基性化合物；塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸；あるいはｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等の存在下、水、メタノール、エタノール、プロパノール等のようなアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のようなエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のようなケトン類、酢酸等の溶媒又はこれらの混合溶媒中で行なうことができる。本反応は、通常室温〜１８０℃、好ましくは室温〜１４０℃で行われ、反応時間は通常１〜２４時間である。
【００４３】
【実施例】
以下、実施例及び参考例により本発明を更に詳細に説明する。
【００４４】
実施例１
２−アミノ−３，５−ジフルオロ−６−（ｒａｃ−１−フェニルエチルアミノ）ピリジンの合成
２−アミノ−３，５，６−トリフルオロピリジン  ７．５ｇを、１５．０ｇのｒａｃ−１−フェニルエチルアミンとともに２０ｇのＮ，Ｎ'−ジメチル−２−オキサゾリジノンに加え、窒素雰囲気下、１７０℃で６６時間撹拌した。放冷した後、３００ｍｌのクロロホルムを加え、１．５ｌの５％クエン酸水溶液で２回洗浄した。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下に濃縮した。暗緑色の油状物としてＴＬＣでほぼ単一スポットを示す粗製の標記化合物６２ｇを得た。
【００４５】
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．５３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．１０（ｂｒｓ，２Ｈ），４．５２（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ、５Ｈ）
【００４６】
実施例２
エチル  ３−［（３，５−ジフルオロ−６−（ｒａｃ−１−フェニルエチルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アクリレートの合成
エチル  ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルアセテート５．６０ｇに無水酢酸５．６０ｇ，オルトぎ酸トリエチル５．００ｇを加え１４０℃の油浴につけて１時間１５分加熱した。溶媒を減圧下留去した。残渣に６０ｍｌのトルエンを加え減圧下に濃縮した。この操作を更に２回繰り返した。残渣にクロロホルム１５ｍｌを加え、２−アミノ−３，５−ジフルオロ−６−（ｒａｃ−１−フェニルエチルアミノ）ピリジン  ５．２０ｇを加え、減圧下に濃縮した。１０ｍｌのメタノールを加えて数日放置し、析出した固体を濾取、メタノールで洗い、黄色粉末として標記化合物８．００ｇを得た。
【００４７】
融点：１３８−１４０℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．６２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｂｓ，１Ｈ），５．１４（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ=９Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），１２．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）
【００４８】
実施例３
エチル  ３−［（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ］−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アクリレートの合成
エチル  ３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイルアセテート２．６０ｇに無水酢酸２．６０ｇ，オルトぎ酸トリエチル２．５０ｇを加え１４０℃の油浴につけて１時間加熱した。溶媒を減圧下留去した。残渣に１５ｍｌのトルエンを加え減圧下に濃縮した。この操作を更に２回繰り返した。残渣にクロロホルム５ｍｌを加え、２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジン  １．４０ｇを加え、減圧下に濃縮した。析出した固体をメタノールに分散して濾取、メタノールで洗い、黄色粉末として標記化合物２．９６ｇを得た。
【００４９】
融点：１４９−１５０℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．０２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ=９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），１１．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）
【００５０】
実施例４
エチル  ３−［（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ］−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチルベンゾイル）アクリレートの合成
エチル  ２，４，５−トリフルオロ−３−メチルベンゾイルアセテート２．６０ｇに無水酢酸２．６０ｇ，オルトぎ酸トリエチル２．５０ｇを加え１４０℃の油浴につけて１時間加熱した。溶媒を減圧下留去した。残渣に１５ｍｌのトルエンを加え減圧下に濃縮した。この操作を更に２回繰り返した。残渣にクロロホルム５ｍｌを加え、２，６−ジアミノ−３，５−ジフルオロピリジン  １．４３ｇを加え、減圧下に濃縮した。析出した固体をメタノールに分散して濾取、メタノールで洗い、黄色粉末として標記化合物３．２６ｇを得た。
【００５１】
融点：１５５−１５６℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．００（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．６２（ｂｒｓ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ=９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），８．９０（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），１１．１７（ｂｒｓ，１Ｈ）
【００５２】
実施例５
エチル  １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートの合成
エチル  ３−［（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ］−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アクリレート２．１８ｇを、塩化リチウム  ６００ｍｇ、水酸化リチウム  ２５０ｍｇとともに７．０ｇのジメチルスルホキシドに加え、窒素雰囲気下、６０℃で１．５時間攪拌した。放冷後、反応溶液を４０ｍｌの１０％クエン酸水溶液に攪拌しながら加えた。析出物を濾取、水洗した。得られた固体を７ｍｌのエタノールに分散し、15分加熱還流した。沈殿物を濾取、エタノールで洗った。黄色粉末として標記化合物１．８５ｇを得た。
【００５３】
融点：２０４−２０８℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．２７（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．７６(ｂｒｓ，２Ｈ)，７．９７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ）
【００５４】
実施例６
エチル  １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートの合成
エチル  ３−［（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）アミノ］−２−（２，４，５−トリフルオロ−３−メチルベンゾイル）アクリレート８３０ｍｇを、塩化リチウム  ４３０ｍｇ、水酸化リチウム  ９０ｍｇとともに２．５ｍｌのジメチルスルホキシドに加え、窒素雰囲気下、６０℃で５時間、８０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応溶液を１０ｍｌの１０％クエン酸水溶液に攪拌しながら加えた。析出物を濾取、水洗した。得られた固体を１ｍｌのエタノールに分散し、１５分加熱還流した。沈殿物を濾取、エタノールで洗った。黄色粉末として標記化合物６６２ｍｇを得た。
【００５５】
融点：２２１−２２４℃
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ；
１．２９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．８７(ｂｒｓ，２Ｈ)，８．００（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）
【００５６】
実施例７
エチル  １−（３，５−ジフルオロ−６−（ｒａｃ−１−フェニルエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−８−クロロ−６，７−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートの合成
エチル  ３−［（３，５−ジフルオロ−６−（ｒａｃ−１−フェニルエチルアミノ）ピリジン−２−イル）アミノ］−２−（３−クロロ−２，４，５−トリフルオロベンゾイル）アクリレート  ７３．６ｇのジメチルホルムアミド１２５ｍｌ溶液に、炭酸カリウム４５ｇを加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液を１ｌの蒸留水中に加え、沈殿物を残して溶液を捨て、新たに１ｌの蒸留水を加えて攪拌した後静置し、デカンテーションで溶液を除いた。残渣を３００ｍｌのクロロホルムに溶かし、８００ｍｌの蒸留水で２回洗った。クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後減圧下に濃縮した。得られた固体を１００ｍｌのエタノールに分散し、１０分加熱還流した。沈殿物を濾取、エタノールで洗った。無色粉末として標記化合物６６ｇを得た。
【００５７】
融点：２２４−２２９℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｍ，３Ｈ），４．８７，５．０１（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３４（ｍ，７Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ）
【００５８】
実施例８
エチル  １−（３，５−ジフルオロ−６−（ｒａｃ−１−フェニルエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートの合成
エチル  ２，４，５−トリフルオロ−３−メチルベンゾイルアセテート２６．０ｇに無水酢酸２６．０ｇ，オルトぎ酸トリエチル２５．０ｇを加え１４０℃の油浴につけて１時間加熱した。溶媒を減圧下留去した。残渣に１００ｍｌのトルエンを加え減圧下に濃縮した。この操作を更に２回繰り返した。残渣にクロロホルム５０ｍｌを加え、２−アミノ−３，５−ジフルオロ−６−（ｒａｃ−１−フェニルエチルアミノ）ピリジン  ２７．０ｇを加え、減圧下に濃縮した。残渣を塩化リチウム  １２．０ｇ、水酸化リチウム  ４．５ｇとともに８０ｍｌのジメチルスルホキシドに加え、６０℃で４時間攪拌した。反応液を１ｌの氷水中に加えた。析出物を濾取、水洗した。得られた固体を１５０ｍｌのエタノールに分散し、１０分加熱還流した。沈殿物を濾取、エタノールで洗った。淡褐色粉末として標記化合物３３．５ｇを得た。
【００５９】
融点：２３８−２４１℃
1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ；
１．１７（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），４．８９，５．０５，５．１１，５．１８（ｍ，２Ｈ），７．１１−７．３４（ｍ，６Ｈ），８．１６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ）
【００６０】
実施例９
エチル  １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレートの合成
エチル  １−（３，５−ジフルオロ−６−（ｒａｃ−１−フェニルエチルアミノ）ピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート１１２ｍｇを０．５ｍｌのトリフルオロ酢酸に加え、８０℃に２時間加熱した。減圧下に濃縮した。残渣に１ｍｌのｎ−ヘキサンを加え攪拌した。ヘキサンをデカンテーションで除いた。この操作をもう一度繰り返した。無色固形残渣として標記化合物を定量的に得た。
【００６１】
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ；
１．２９（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），６．８７(ｂｒｓ，２Ｈ)，８．００（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）
【００６２】
実施例１０
エチル  １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシゼチジン−１−イル）−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレートの合成
エチル  １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート３９９ｍｇ、３−ヒドロキシアゼチジン・塩酸塩１３７ｍｇ、Ｎ−メチルピロリジン３７０ｍｇ、塩化リチウム１１０ｍｇを７００ｍｇのジメチルスルホキシドに加え、６０℃で１７時間、８５℃で３時間攪拌した。反応溶液を６ｍｌの１０％クエン酸水溶液に攪拌しながら加えた。析出物を濾取、水洗した。得られた固体を１ｍｌのエタノールに分散し、15分加熱還流した。沈殿物を濾取、エタノールで洗った。淡黄色粉末として標記化合物２０４ｍｇを得た。
【００６３】
融点：２４２−２４５℃
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ；
１．２５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｍ，１Ｈ），３．９２（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ），４．４４（ｍ，３Ｈ），５．６２（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（１Ｈ，ｓ）
【００６４】
実施例１１
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシゼチジン−１−イル）−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成
エチル  １−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６，７−ジフルオロ−８−メチル−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボキシレート  ９１０ｍｇ、３−ヒドロキシアゼチジン  ２４０ｍｇ、Ｎ−メチルピロリジン  ４１０ｍｇ、塩化リチウム  ２３０ｍｇを１６１０ｍｇのジメチルスルホキシドに加え、６０℃で２２時間攪拌した。反応溶液を６ｍｌの１０％クエン酸水溶液に攪拌しながら加えた。析出物を濾取、水洗した。得られた固体を、２００ｍｇの水酸化ナトリウムとともに３ｍｌの水と３ｍｌのエタノールの混液に加え、窒素雰囲気下、６０℃で２時間攪拌した。室温に戻して、濃塩酸を加えｐＨを１とした。室温で１昼夜攪拌した後、析出物を濾取、水洗した。
得られた固体を１．５ｍｌのエタノールに分散し、１９時間、室温で攪拌した。沈殿物を濾取、エタノールで洗った。黄色粉末として標記化合物６５０ｍｇを得た。
【００６５】
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ；
１．６４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，３Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）
【００６６】
実施例１２
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシゼチジン−１−イル）−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・リチウム塩の合成
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシゼチジン−１−イル）−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸  ２１４ｍｇ（純度９８．８％）を、６３ｍｇの水酸化リチウムとともに１．１０ｇのエタノールに加え、６時間攪拌しながら、加熱還流した。この間、大半は固体のまま分散している状態が継続した。放冷後、析出物を濾取、エタノールで洗った。五酸化りん上、減圧下に乾燥し、無色粉末として標記化合物２１０ｍｇ（純度９９．３％）を得た。
尚、化合物の純度は、高速液体クロマトグラフィーを用い、以下の条件下、逆相カラムで分離し、検出されたすべてのピーク面積の総和に対する目的物の面積比によって示した（以下実施例１３〜１７についても同様）。
【００６７】
Conditions:
Column; LUNA  5u C18(2)  150 X 4.60 mm  (Phenomenex)
UV detection; 254 nm  or  290nm
Mobile phase; 20mM SDS solution in phoshoric acid (1→10000): acetonitrile(67:33)
Flow rate; 1.2 ml/min
【００６８】
融点：２８０℃以上（２７５℃以上で着色）
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ：ケミカルシフト値は濃度依存性：３．８ｍｇを０．８ｍｌに溶解して測定）δ；
１．６０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．３５−４．４５（ｍ，３Ｈ），５．６５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ）
【００６９】
実施例１３
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシゼチジン−１−イル）−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・カリウム塩の合成
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシゼチジン−１−イル）−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（純度９２．８％）  ４０３ｍｇを、１５０ｍｇの水酸化カリウムとともに２．５ｍｌのエタノールに加え、２時間判攪拌しながら、加熱還流した。この間、大半は固体のまま分散している状態が継続した。放冷後、析出物を濾取、エタノールで洗った。五酸化りん上、減圧下に乾燥し、無色粉末として標記化合物（純度９５．６％）２２０ｍｇを得た。
【００７０】
融点：２８０℃以上（２６０℃以上で着色）
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ：ケミカルシフト値は濃度依存性：５．６ｍｇを０．８ｍｌに溶解して測定）δ；
１．５５（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｍ，２Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），５．７１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ）
【００７１】
実施例１４
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシゼチジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・リチウム塩の合成
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシゼチジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（純度９７．４％）  ２２２ｍｇを、６３ｍｇの水酸化リチウムとともに１．２ｍｌのエタノールに加え、６時間攪拌しながら、加熱還流した。この間、大半は固体のまま分散している状態が継続した。放冷後、析出物を濾取、エタノールで洗った。五酸化りん上、減圧下に乾燥し、無色粉末として標記化合物（純度９７．８％）２１５ｍｇを得た。
【００７２】
融点：２８０℃以上（２００℃以上で着色）
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ：ケミカルシフト値は濃度依存性：３．２ｍｇを０．８ｍｌに溶解して測定）δ；
４．１０（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），６．６７（ｂｒｓ，２Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ）
【００７３】
実施例１５
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシゼチジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ナトリウム塩の合成
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシゼチジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（純度９５．８％）  ３１０ｍｇを、９０ｍｇの水酸化ナトリウムとともに２．５ｍｌのメタノールに加え、攪拌しながら、２時間加熱還流した。この間、大半は固体のまま分散している状態が継続した。放冷後、析出物を濾取、メタノールで洗った。五酸化りん上、減圧下に乾燥し、無色粉末として標記化合物（純度９８．２％）２９４ｍｇを得た。
【００７４】
融点：２８０℃以上
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ：ケミカルシフト値は濃度依存性：７．６ｍｇを０．８ｍｌに溶解して測定）δ；
４．０７（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），４．５９（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），６．６３（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ）
【００７５】
実施例１６
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシゼチジン−１−イル）−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の再生
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシゼチジン−１−イル）−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・ナトリウム塩（純度９２．６％）  １８０ｍｇを、５７ｍｇの酢酸とともに１．０ｍｌの蒸留水に加え、室温で２時間、６０℃で１時間攪拌した。この間、大半は固体のまま分散している状態が継続した。放冷後、析出物を濾取、エタノールで洗った。五酸化りん上、減圧下に乾燥し、淡黄色粉末として標記化合物（純度９４．３％）１４８ｍｇを得た。
【００７６】
融点：２３２−２３５℃
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ；
１．６４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，３Ｈ），５．６９（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ）
【００７７】
実施例１７
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシゼチジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の再生
１−（６−アミノ−３，５−ジフルオロピリジン−２−イル）−８−クロロ−６−フルオロ−７−（３−ヒドロキシゼチジン−１−イル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸・リチウム塩（純度９７．８％）  １０７ｍｇを、５５ｍｇの酢酸とともに１．０ｍｌのエタノールに加え、４時間攪拌しながら、加熱還流した。この間、大半は固体のまま分散している状態が継続した。放冷後、析出物を濾取、エタノールで洗った。五酸化りん上、減圧下に乾燥し、無色粉末として標記化合物（純度９８．１％）９０ｍｇを得た。
【００７８】
融点：２８０℃以上
1ＨＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）δ；
４．１８（ｍ，２Ｈ），４．５１（ｍ，３Ｈ），５．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７６（ｂｒｓ，２Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｓ，１Ｈ）
【００７９】
【発明の効果】
本発明のキノリンカルボン酸誘導体の精製法を用いれば、式（Ｉ）で表されるキノリンカルボン酸誘導体を殆ど溶解せず、再結晶溶媒として従来使用できなかった溶媒からでも当該化合物を短時間で、十分に高純度で、且つ回収率よく精製することできる。従って、本発明の精製法は、式（Ｉ）で表されるキノリンカルボン酸誘導体の簡易且つ効率的な精製法として工業的に有用である。