(57)【要約】【課題】光照射下において安定なプラノプロフェン含有水性液剤を提供すること。【解決手段】プラノプロフェンと、亜硫酸水素塩類、ベルベリン類、シアノコバラミン及びアズレンスルホン酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種類の安定化剤とを含む、光に対して安定なプラノプロフェン水性液剤。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
プラノプロフェンと、亜硫酸水素塩類、ベルベリン類、シアノコバラミン及びアズレンスルホン酸ナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種類の安定化剤とを含む、光に対して安定なプラノプロフェン水性液剤。
【請求項２】
亜硫酸水素塩類が、亜硫酸水素ナトリウム及び亜硫酸水素カリウムまたはその構成成分であるピロ亜硫酸ナトリウム及びピロ亜硫酸カリウムから選ばれる少なくとも１種である、請求項１に記載の水性液剤。
【請求項３】
ベルベリン類が塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン及びベルベリンを含む植物抽出物から選ばれる少なくとも１種である、請求項１記載の水性液剤。
【請求項４】
安定化剤としてクロモグリク酸ナトリウムをさらに含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の水性液剤。
【請求項５】
プラノプロフェンとクロモグリク酸ナトリウムを含み、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン等の第４級アンモニウム塩類を含まない、光に対して安定なプラノプロフェン水性液剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、光に対して不安定なプラノプロフェンを安定化させてなるプラノプロフェン水性液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
プラノプロフェンは、三環構造を持つ強力なプロピオン酸系の非ステロイド抗炎症薬として開発された薬剤であり、その特性、製造法などは既に開示されている（例えば、特許文献１参照。）。また、プラノプロフェンは、錠剤、カプセル、シロップ、水剤及び点眼液等の形態で広く用いられている（例えば、非特許文献１参照。）他、ホウ酸を緩衝剤として用いた刺激性の少ない抗炎症作用を持つプラノプロフェンを含む点眼剤も開示されている（例えば、特許文献２参照）。
【０００３】
しかしプラノプロフェンは、水性液剤とした時、特に光に対して不安定である。水溶液剤におけるプラノプロフェンを安定化するため、これまで例えば、非イオン性界面活性剤の存在下でアルキルフェノール類、ベンゾフラン誘導体、チオ硫酸ナトリウム及びアミノ酸から選ばれる少なくとも１種の酸化防止剤を配合することによる水性液剤の安定化方法、アルキルフェノール類の少なくとも１種を配合した材料から形成された容器中にプラノプロフェン水溶液を封入することによるプラノプロフェンの安定化方法、及びプラノプロフェンを含む水性液剤を封入する容器又はシートの材料として、アクリロニトリルスチレン、アクリロニトリルブタジエンスチレン、ポリエチレンテレフタレートを用いることが開示されている（例えば、特許文献３参照）。
【０００４】
その他、プラノプロフェン含有点眼液の安定化及び刺激減少の方法として、有機アミンを配合した点眼薬が提案されている（例えば、特許文献４参照）。また、プラノプロフェン及び炭酸塩を含有することを特徴とする刺激性の少ない点眼剤（例えば、特許文献５参照）、酢酸イオンを添加してプラノプロフェンの刺激性の減少を試みた点眼液（例えば、特許文献６参照）プロピレングリコールとポリソルベート８０を添加し、プラノプロフェンの刺激性を無くした安定性の優れた点眼液（例えば、特許文献７参照）などの報告がある。上記の先行技術は、全てプロノプロフェンの安定性と刺激の減少に関するものである。
【０００５】
ここで、プラノプロフェンを主薬とした水性液剤においては、光照射によりプラノプロフェンの含有量が減少し、又はにごりが生ずるが、それら含有量の減少及びにごりの防止を目的とした安定化剤として、亜硫酸水素塩、ベルベリン類、シアノコバラミン、アズレンスルホン酸ナトリウム又はクロモグリク酸ナトリウムを配合した製剤の報告はない。
【０００６】
【特許文献１】
米国特許第３９３１２０５号公報
【特許文献２】
特公平２−１６７２８号公報
【特許文献３】
特許第３０２１３１２号公報
【特許文献４】
特許第３１７０６１９号公報
【特許文献５】
特開平５−１８６３４９号公報
【特許文献６】
特開平７−０１７８６３号公報
【特許文献７】
特開平１０−２３６９５１号公報
【非特許文献１】
日本薬局方（１４局）
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
光に対して不安定な水性液剤の主成分を守る方法としては、不透明・半透明容器又は褐色等の着色容器に保存することにより光を遮断する方法が考えられるが、異物が混入してしまった際、発見されにくく、汚染されたものをそのまま使用してしまう恐れもある。一方、透明容器では、光を遮断する包装を行うまでは、製造工程途中で必然的に光にさらされる場合や、消費者の手にわたった段階で遮光袋等が使用されず、光照射下に置かれてしまう場合もあり、光分解を免れえない。
【０００８】
本発明の目的は、プラノプロフェンを含む水性液剤そのものの、外部包装によらないプラノプロフェンの安定化方法を提供することにある。また、本発明の目的は、プラノプロフェンの安定化のために配合される成分の種類、量、及び水性液剤である点眼液の点眼時の刺激性を減少するために配合する成分にも関する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、プラノプロフェン含有水性液剤を、亜硫酸水素塩類、ベルベリン類、シアノコバラミン、アズレンスルホン酸ナトリウム又はクロモグリク酸ナトリウムあるいはそれらの組み合わせとの共存下におくことにより、光照射下でのプラノプロフェンの含有量の減少又はにごりが顕著に改善されることを見出した。また、医薬製剤に配合する添加物として現行の規則上許された範囲内の種類とその量を水剤の液性並びに等張性、緩衝性などを勘案して適宜配合することにより、空気や熱、特に光線に対して安定なプラノプロフェン含有水性液剤を得ることができた。
【００１０】
本発明の効果として、これらプラノプロフェン含有水性液剤において、透明な合成樹脂やガラス製容器保存下で太陽光などの光照射を受けても、プラノプロフェン含有量の減少及びにごりが防止されることを挙げることができる。また、上記効果に加え、１．亜硫酸水素塩及び／又はベルベリン類使用の場合は、亜硫酸水素塩及び／又はベルベリン類による防腐・抗菌効果、２．ベルベリン類及び／又はアズレンスルホン酸ナトリウム使用の場合には消炎・収れん作用、クロモグリク酸ナトリウム使用の場合には、抗アレルギー作用、３．ベルベリン類、シアノコバラミン又はアズレンスルホン酸ナトリウム使用の場合には、黄色、赤色又は紫色の鮮やかな色をもたらす事から、こども用点眼薬・小児用シロップとして利用することで、楽しく服用することができ、コンプライアンスを高めるなど、単なる安定化剤の効果以外の効果を奏する。
【００１１】
本発明は、プラノプロフェンの安定剤として、亜硫酸水素塩類、ベルベリン類、シアノコバラミン、アズレンスルホン酸ナトリウム又はクロモグリク酸ナトリウムを単独で、又は組み合わせて配合したプラノプロフェン水性液剤に関する。
【００１２】
本発明の水性液剤は、点眼剤、点鼻薬、洗眼剤、シロップ剤等の内服用水剤など水性液剤であれば剤形にとらわれず幅広く使用できる。
【００１３】
本発明の水性液剤において、有効成分であるプラノプロフェンの濃度は、点眼剤又は点鼻薬としては、好ましくは０．０１〜０．２（ｗ／ｖ）％であり、更に好ましくは０．０５〜０．１（ｗ／ｖ）％であり、洗眼剤としては、好ましくは０．００１〜０．０２（ｗ／ｖ）％、更に好ましくは０．００５〜０．０１（ｗ／ｖ）％であり、内服用水剤（シロップを含む）としては、０．７５〜３（ｗ／ｖ）％、更に好ましくは１．０〜２（ｗ／ｖ）％である。
【００１４】
本発明の水性液剤に用いることができる亜硫酸水素塩類としては、たとえば亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸水素カリウム、その構成成分であるピロ亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸カリウム等を挙げることができる。このうち、好ましい亜硫酸水素塩類は、亜硫酸水素ナトリウム及び亜硫酸水素カリウムであり、さらに好ましい亜硫酸水素塩類は、亜硫酸水素ナトリウムである。上記亜硫酸水素塩類は、単独で用いてもよく、２種類以上を組み合わせて用いても良い。亜硫酸水素塩類の濃度は適宜選択することができるが、好ましくは０．００２５〜２（ｗ／ｖ）％であり、更に好ましくは０．０１２５〜１（ｗ／ｖ）％である。またこのときのプラノプロフェンと亜硫酸水素塩類の配合割合は１：０．２５〜１０（重量比）であることが好ましい。なお、上記濃度及び配合割合は、上記亜硫酸水素塩類を組み合わせて用いる場合には、その合計の濃度又は重量である。
【００１５】
本発明の水性液剤に用いることができるベルベリン類としては、塩化ベルベリン、硫酸ベルベリン、オウバクエキスやオウレンエキスのようなベルベリンを含む植物抽出物等を挙げることができる。このうち、好ましくは硫酸ベルベリン及び塩化ベルベリンである。上記ベルベリン類は、単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いても良い。
【００１６】
ベルベリン類、シアノコバラミン又はアズレンスルホン酸ナトリウムの濃度は適宜選択することができるが、０．０００２〜０．１（ｗ／ｖ）％、特に０．００１〜０．０５（ｗ／ｖ）％が好ましい。またこのときのプラノプロフェンとベルベリン類、シアノコバラミン又はアズレンスルホン酸ナトリウムの配合割合が１：０．０２〜０．５（重量比）であることが好ましい。なお、上記使用濃度及び配合割合は、上記ベルベリン類を組み合わせて用いる場合には、その合計の濃度又は重量である。
【００１７】
クロモグリク酸ナトリウムの濃度は適宜選択することができるが、０．０４〜８（ｗ／ｖ）％、特に０．０５〜４（ｗ／ｖ）％が好ましい。またこのときのプラノプロフェンとクロモグリク酸ナトリウムの配合割合は、好ましくは１：０．５〜４０（重量比）であり、さらに好ましくは１：１〜１０、最も好ましくは１：１〜３である。
【００１８】
プラノプロフェンとベルベリン類、シアノコバラミン又はアズレンスルホン酸ナトリウムから選ばれる少なくとも１種とクロモグリク酸ナトリウムを配合するとき、濃度は上述の各成分濃度が好ましく、またこときの配合割合は、好ましくは１：０．０２〜０．５：０．５〜４０、さらに好ましくは１：０．０２〜０．５：１〜１０、最も好ましくは１：０．０２〜０．５：１〜３（重量比）である。
【００１９】
本発明の水性液剤は、プラノプロフェンに、亜硫酸水素塩類、ベルベリン類、シアノコバラミン、アズレンスルホン酸ナトリウム又はクロモグリク酸ナトリウムを単独で又は組み合わせて添加する他、緩衝剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、溶解補助剤、防腐剤等の添加剤及びその他の薬学的有効成分を適宜添加してもよい。
【００２０】
緩衝剤としては、例えばホウ酸又はその塩（ホウ砂等）、リン酸又はその塩（リン酸水素ナトリウム等）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム等）、酢酸又はその塩（酢酸ナトリウム等）、酒石酸又はその塩（酒石酸ナトリウム等）、グルコン酸ナトリウム、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、アミノエチルスルホン酸、イプシロン−アミノカプロン酸、モノエタノールアミン、クレアチニン、トモメタモール、ブドウ糖及びグリセリン或いはそれらの組み合わせを挙げることができる。
【００２１】
緩衝剤の濃度は、水性液剤の用途に応じて薬学的に許容されうる範囲で適宜選択することができる。
【００２２】
等張化剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、ブドウ糖などの糖類、水酸化ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、ホウ酸又はその塩、リン酸又はその塩、クエン酸又はその塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムなどを挙げることができる。
【００２３】
等張化剤の濃度は、水性液剤の用途に応じて薬学的に許容されうる範囲で適宜選択することができる。
【００２４】
ｐＨ調節剤としては、例えばホウ酸又はその塩、リン酸又はその塩、クエン酸又はその塩、酢酸又はその塩、酒石酸又はその塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、モノエタノールアミン等を挙げることができる。
【００２５】
これらｐＨ調節剤は、水性液剤の用途に応じてｐＨを調節するために適宜必要量添加することができる。
【００２６】
溶解補助剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等のポリオキシエチレンソルビタンモノ脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンモノステアレート、ポリオキシエチレンモノオレエート、ポリオキシエチレンモノパルミテート等のポリオキシエチレンモノ脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルコールエーテル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の親水性の非イオン性界面活性剤、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トロメタモール、ポリビニルピロリドン、マクロゴール及びグリセリンなどを挙げることができる。
【００２７】
防腐剤としては、亜硫酸水素塩の他、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、デヒドロ酢酸又はその塩（デヒドロ酢酸ナトリウム等）、安息香酸及びその塩（安息香酸ナトリウム等）、パラオキシ安息香酸エステル類（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン等）、ソルビン酸又はその塩類（ソルビン酸カリウム等）、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、ホウ酸又はその塩などを挙げることができる。
【００２８】
ただし、本発明の水性液剤がクロモグリク酸ナトリウムを含む場合は、液剤の混濁を顕著に生じるため、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン等の第４級アンモニウム塩類は含まない。
【００２９】
その他の添加剤として請求項に記載した以外の安定化剤としては、例えばエデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、チオ硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、エタノール、グリセリン、トロメタモール、クレアチニン、ジブチルヒドロキシトルエン、Ｌ−システイン、Ｌ−メチオニン、クエン酸又はその塩等を挙げることができる。
【００３０】
粘稠剤としては、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、コンドロイチン硫酸塩、ヒアルロン酸塩、アルギン酸塩、フコイダン類等を挙げることができる。
【００３１】
清涼化剤又は香料としては、例えばメントール、３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール、ボルネオール、カンフル、ゲラニオール、リモネン、ハッカ水、ハッカ油、リュウノウ、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、チモール等を挙げることができる。
【００３２】
矯味剤としてはサッカリン、砂糖、ブドウ糖などを挙げることができる。
【００３３】
その他の薬学的有効成分としては、特に限定されないが、例えば充血除去剤（塩酸ナファゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン等）、消炎・収斂剤（メチル硫酸ネオスチグミン、イプシロン−アミノカプロン酸、アラントイン、グリチルリチン酸二カリウム、硫酸亜鉛、乳酸亜鉛、塩化リゾチーム等）、抗ヒスタミン剤（塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン等）、ビタミン類（フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、酢酸レチノール及びパルチミン酸レチノール、塩酸ピリドキシン、パンテノール及びパントテン酸塩、酢酸トコフェロール等）、アミノ酸類（Ｌ−アスパラギン酸塩、アミノエチルスルホン酸、コンドロイチン硫酸ナトリウム等）、サルファ剤、塩化ナトリウムなどの無機塩類、殺菌剤（イソプロピルメチルフェノール、ヒノキチオール等）、局所麻酔剤（リドカイン、塩酸リドカイン、塩酸プロカイン、塩酸ジブカイン等）などを適宜配合することができる。
【００３４】
水性液剤を充填する容器としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエチレンテレフタレート、ポリカーボネート及びポリアリレートなどの合成樹脂製容器の他、ガラス製容器を挙げることができる。
【００３５】
水性液剤を充填した容器をシールするフィルムとしては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリウレタン、ポリアミド、ポリエチレンテレフタレートなどの合成樹脂フィルム及びそれらの樹脂をラミネートしたフィルム並びにアルミニウムホイルなどを挙げることができる。
【００３６】
本発明の水性液剤は、点眼剤、点鼻剤及び内服液として使用される。点眼剤として用いる場合のｐＨは通常６．５〜８．５、好ましくは７．０〜８．０に、点鼻薬として用いる場合のｐＨは通常６．０〜８．５、好ましくは７．０〜８．０に調整する。
【００３７】
本発明の水性液剤の製造法は、液剤の種類によって異なるが、プラノプロフェンは酸性液に難溶性であること、及び亜硫酸水素塩を安定化剤として使用する場合には、亜硫酸水素塩が弱酸性であることを考慮した上で、それぞれ従来の製造法を採用して製造することができる。
【００３８】
以下に本発明の水性液剤の処方例を示すが、これらの例は、本発明をよりよく説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【００３９】
【実施例】
実験方法
参考例、実施例で示される当該容器を暗室内で太陽光に近似の波長スペクトルを有する光源の照射下（このときの光量は平均１６００ルックス）に放置し、光総照射量（ルックス×光照射時間）におけるプラノプロフェンの残存量（％）を経時的に測定した。その結果は表１〜３に示すとおりである。
【００４０】
亜硫酸水素塩の光安定性への影響
参考例１（点眼剤）
リン酸水素ナトリウム１２水塩            ３０００  ｍｇ
リン酸２水素ナトリウム２水塩              ３５０  ｍｇ
塩化ナトリウム                            ３００  ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル                    ２５  ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル                  １０  ｍｇ
プラノプロフェン                            ５０  ｍｇ
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液                適  量
滅菌精製水                                      適  量
全量                                      １００  ｍＬ
ｐＨ                                          ７．３
【００４１】
調製方法
滅菌精製水約９０ｍＬにリン酸水素ナトリウム及びリン酸２水素ナトリウム及び塩化ナトリウムを溶解し、約５０℃に温め、攪拌しながらパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル及びプラノプロフェンを添加した後、溶解する。室温に冷却後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムを添加することにより、溶解液をｐＨ７．３に調整した後、全量１００ｍＬとする。メンブランフィルターでろ過後、無色の１０ｍＬ合成樹脂容器に充てんする。実施例１〜３の場合もほぼ同様であるが、安定化剤を加えた後ｐＨを調整する。
【００４２】
実施例１（点眼剤）
リン酸水素ナトリウム１２水塩            ３０００  ｍｇ
リン酸２水素ナトリウム２水塩              ３５０  ｍｇ
塩化ナトリウム                            ３００  ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル                    ２５  ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル                  １０  ｍｇ
プラノプロフェン                            ５０  ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム                      ２００  ｍｇ
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液                適  量
滅菌精製水                                      適  量
全量                                    １００  ｍＬ
ｐＨ                                          ７．３
【００４３】
実施例２（点眼剤）
リン酸水素ナトリウム１２水塩              ３０００  ｍｇ
リン酸２水素ナトリウム２水塩                ３５０  ｍｇ
グリセリン                                １０００  ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル                      ２５  ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル                    １０  ｍｇ
プラノプロフェン                              ５０  ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム                        ２００  ｍｇ
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液                適  量
滅菌精製水                                      適  量
全量                                      １００  ｍＬ
ｐＨ                                            ７．３
【００４４】
実施例３（点眼剤）
リン酸水素ナトリウム１２水塩              ３０００  ｍｇ
リン酸２水素ナトリウム２水塩                ３５０  ｍｇ
プロピレングリコール                      １０００  ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル                      ２５  ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル                    １０  ｍｇ
プラノプロフェン                              ５０  ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム                        ２００  ｍｇ
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液                適  量
滅菌精製水                                      適  量
全量                                      １００  ｍＬ
ｐＨ                                          ７．３
【００４５】
参考例２（点眼剤）
ホウ酸                                    １６００  ｍｇ
ホウ砂                                      ４００  ｍｇ
ポリソルベート８０                          １００  ｍｇ
プラノプラフェン                              ５０  ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム溶液                ０．５  ｍＬ
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液                適  量
滅菌精製水                                      適  量
全量                                      １００  ｍＬ
ｐＨ                                          ７．５
【００４６】
調製方法
滅菌精製水約８０ｍＬに攪拌しながらホウ酸及びホウ砂を溶解した後、ポリソルベート８０を水で流し込む。プロノプロフェンを溶解し、１％塩化ベンザルコニウム溶液を添加し、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、溶解液のｐＨを７．５に調整した後、水を添加して全量１００ｍＬとする。メンブランフィルターでろ過した後、無色の１０ｍＬ合成樹脂容器に充てんする。実施例４〜１３の場合もほぼ同様であるが、安定化剤を加えた後、ｐＨを調整する。
【００４７】
実施例４（点眼剤）
ホウ酸                                    １６００  ｍｇ
ホウ砂                                      ４００  ｍｇ
クエン酸ナトリウム                          ８００  ｍｇ
ポリソルベート８０                          １００  ｍｇ
プラノプロフェン                              ５０  ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム溶液                ０．５  ｍＬ
亜硫酸水素ナトリウム                        １００  ｍｇ
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液                適  量
滅菌精製水                                      適  量
全量                                      １００  ｍＬ
ｐＨ                                          ７．５
【００４８】
実施例５（点眼剤）
ホウ酸                                    １６００  ｍｇ
ホウ砂                                      ４００  ｍｇ
グリセリン                                １０００  ｍｇ
ポリソルベート８０                          １００  ｍｇ
プラノプロフェン                              ５０  ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム溶液                ０．５  ｍＬ
亜硫酸水素ナトリウム                        １００  ｍｇ
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液                適  量
滅菌精製水                                      適  量
全量                                      １００  ｍＬ
ｐＨ                                          ７．５
【００４９】
参考例３（点眼剤）
クエン酸                                    １００  ｍｇ
クエン酸ナトリウム                          ８００  ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸                ５００  ｍｇ
エデト酸ナトリウム                            １０  ｍｇ
ホウ砂                                      ３５０  ｍｇ
グリセリン                                １０００  ｍｇ
ポリソルベート８０                          １００  ｍｇ
プラノプロフェン                              ５０  ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム溶液                ０．５  ｍＬ
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液                  適  量
滅菌精製水                                        適  量
全量                                      １００  ｍＬ
ｐＨ                                            ７．３
【００５０】
調製方法
前記参考例２の場合と同様に調製した。
【００５１】
実施例６（点眼剤）
クエン酸                                    １００  ｍｇ
クエン酸ナトリウム                          ８００  ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸                ５００  ｍｇ
エデト酸ナトリウム                            １０  ｍｇ
ホウ砂                                      ３６０  ｍｇ
グリセリン                                １０００  ｍｇ
ポリソルベート８０                          １００  ｍｇ
プラノプロフェン                              ５０  ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム溶液                ０．５  ｍＬ
亜硫酸水素ナトリウム                      １２．５  ｍｇ
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液                  適  量
滅菌精製水                                        適  量
全量                                      １００  ｍＬ
ｐＨ                                            ７．３
【００５２】
実施例７（点眼剤）
クエン酸                                    １００  ｍｇ
クエン酸ナトリウム                          ８００  ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸                ５００  ｍｇ
エデト酸ナトリウム                            １０  ｍｇ
ホウ砂                                      ３６０  ｍｇ
グリセリン                                １０００  ｍｇ
ポリソルベート８０                          １００  ｍｇ
プラノプロフェン                              ５０  ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム溶液                ０．５  ｍＬ
亜硫酸水素ナトリウム                          ２５  ｍｇ
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液                  適  量
滅菌精製水                                        適  量
全量                                      １００  ｍＬ
ｐＨ                                            ７．３
【００５３】
実施例８（点眼剤）
クエン酸                                    １００  ｍｇ
クエン酸ナトリウム                          ８００  ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸                ５００  ｍｇ
エデト酸ナトリウム                            １０  ｍｇ
ホウ砂                                      ３６０  ｍｇ
グリセリン                                １０００  ｍｇ
ポリソルベート８０                          １００  ｍｇ
プラノプロフェン                              ５０  ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム溶液                ０．５  ｍＬ
亜硫酸水素ナトリウム                          ５０  ｍｇ
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液                  適  量
滅菌精製水                                        適  量
全量                                      １００  ｍＬ
ｐＨ                                            ７．３
【００５４】
実施例９（点眼剤）
クエン酸                                    １００  ｍｇ
クエン酸ナトリウム                          ８００  ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸                ５００  ｍｇ
エデト酸ナトリウム                            １０  ｍｇ
ホウ砂                                      ３６０  ｍｇ
グリセリン                                １０００  ｍｇ
ポリソルベート８０                          １００  ｍｇ
プラノプロフェン                              ５０  ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム溶液                ０．５  ｍＬ
亜硫酸水素ナトリウム                        １００  ｍｇ
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液                  適  量
滅菌精製水                                        適  量
全量                                      １００  ｍＬ
ｐＨ                                            ７．３
【００５５】
実施例１０（点眼剤）
クエン酸                                    １００  ｍｇ
クエン酸ナトリウム                          ８００  ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸                ５００  ｍｇ
エデト酸ナトリウム                            １０  ｍｇ
ホウ砂                                      ３６０  ｍｇ
グリセリン                                １０００  ｍｇ
ポリソルベート８０                          １００  ｍｇ
プラノプロフェン                              ５０  ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム溶液                ０．５  ｍＬ
亜硫酸水素ナトリウム                        ２００  ｍｇ
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液                  適  量
滅菌精製水                                        適  量
全量                                      １００  ｍＬ
ｐＨ                                            ７．３
【００５６】
実施例１１（点眼剤）
クエン酸                                    １００  ｍｇ
クエン酸ナトリウム                          ８００  ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸                ５００  ｍｇ
エデト酸ナトリウム                            １０  ｍｇ
ホウ砂                                      ３６０  ｍｇ
グリセリン                                １０００  ｍｇ
ポリソルベート８０                          １００  ｍｇ
プラノプロフェン                              ５０  ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム溶液                ０．５  ｍＬ
亜硫酸水素ナトリウム                        ３００  ｍｇ
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液                  適  量
滅菌精製水                                        適  量
全量                                      １００  ｍＬ
ｐＨ                                            ７．３
【００５７】
実施例１２（点眼剤）
クエン酸                                    １００  ｍｇ
クエン酸ナトリウム                          ８００  ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸                ５００  ｍｇ
エデト酸ナトリウム                            １０  ｍｇ
ホウ砂                                      ３６０  ｍｇ
グリセリン                                １０００  ｍｇ
ポリソルベート８０                          １００  ｍｇ
プラノプロフェン                              ５０  ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム溶液                ０．５  ｍＬ
亜硫酸水素ナトリウム                        ４００  ｍｇ
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液                  適  量
滅菌精製水                                        適  量
全量                                      １００  ｍＬ
ｐＨ                                            ７．３
【００５８】
実施例１３（点鼻剤）
ホウ酸                                      ８００  ｍｇ
ホウ砂                                      ２６０  ｍｇ
グリセリン                                ２０００  ｍｇ
ポリソルベート８０                          １００  ｍｇ
塩酸テトラヒドロゾリン                      １００  ｍｇ
プラノプロフェン                            ２００  ｍｇ
１％塩化ベンザルコニウム溶液                ０．５  ｍＬ
亜硫酸水素ナトリウム                        ２００  ｍｇ
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液                  適  量
滅菌精製水                                        適  量
全量                                      １００  ｍＬ
ｐＨ                                            ７．５
【００５９】
実施例１４（内服用水剤）
サッカリンナトリウム                            １０  ｍｇ
安息香酸ナトリウム                              ７０  ｍｇ
エデト酸ナトリウム                              ５０  ｍｇ
ポリソルベート８０                          １０００  ｍｇ
プラノプロフェン                            １５００  ｍｇ
亜硫酸水素ナトリウム                        １５００  ｍｇ
１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液                  適  量
滅菌精製水                                        適  量
全量                                        １００  ｍＬ
ｐＨ                                            ７．５
【００６０】
【表１】
2005015368.tif 000002
【００６１】
プラノプロフェンの光に対する安定性において、亜硫酸水素ナトリウムの効果を観察した。表１に示す結果から明らかなように、いずれも露光によるプラノプロフェンの分解に対して長時間の優れた抑制効果が認められた。
【００６２】
【表２】
2005015368.tif 000003
【００６３】
緩衝剤、防腐剤、等張化剤等の添加物の種類及び量を同一のものとし、亜硫酸水素ナトリウムの添加量を変化させ、光照射下におけるプラノプロフェンの安定化に必要な添加量を見出すべく検討した。表２に示す結果から明らかなように、プラノプロフェンに対する亜硫酸水素ナトリウムの配合の割合が０．２５以上添加した場合に、十分な効果がみられた。
【００６４】
参考例４
医療用点眼剤であるニフラン点眼液（プラノプロフェン１ｗ／ｖ％製剤。添加剤としてホウ酸、ホウ砂、ポリソルベート８０、エデト酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウムを含有。製造：千寿製薬（株）、販売：武田薬品工業（株））を露光条件が同じになるようにその他の参考例・実施例と同じ無色の１０ｍＬ合成樹脂容器に移し、試料とした。
【００６５】
参考例５〜１３及び実施例１５〜１８（点眼剤）
ホウ酸                                      ３５０  ｍｇ
ホウ砂                                        ９０  ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸                ５００  ｍｇ
グリセリン                                １５００  ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル                      ３０  ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル                    １０  ｍｇ
プラノプロフェン                              ５０  ｍｇ
参考例（又は実施例）添加化合物（表３参照）  表３記載の量
滅菌精製水                                        適  量
全量                                      １００  ｍＬ
【００６６】
調製方法
滅菌精製水約９０ｍＬにホウ酸、ホウ砂、イプシロン−アミノカプロン酸及びグリセリンを溶解し、約５０℃に温め、攪拌しながらパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル及びプラノプロフェンを添加した後、溶解する。表３に示す添加化合物を表記の濃度になるように添加し、溶解し、冷却した後、全量１００ｍＬとする。メンブランフィルターでろ過した後、無色の１０ｍＬ合成樹脂容器に充てんし、試料とする。
【００６７】
参考例１４及び実施例１９〜４６（点眼剤）
クエン酸                                    １００  ｍｇ
ホウ砂                                      ３５０  ｍｇ
イプシロン−アミノカプロン酸                ５００  ｍｇ
エデト酸ナトリウム                              ５  ｍｇ
グリセリン                                １５００  ｍｇ
パラオキシ安息香酸メチル                      ３０  ｍｇ
パラオキシ安息香酸プロピル                    １０  ｍｇ
ｌ−メントール                                  ５  ｍｇ
ｄ−カンフル                                    ５  ｍｇ
プラノプロフェン                              ５０  ｍｇ
参考例（又は実施例）添加化合物（表３参照）  表３記載の量
滅菌精製水                                        適  量
全量                                      １００  ｍＬ
【００６８】
｛製造法｝
滅菌精製水約９０ｍＬにクエン酸、ホウ砂、イプシロン−アミノカプロン酸、エデト酸ナトリウム及びグリセリンを溶解し、約５０℃に温め、攪拌しながらパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、ｌ−メントール、ｄ−カンフル及びプラノプロフェンを添加し、溶解する。更に表３に示す添加化合物を表記の濃度になるように添加し、溶解し、冷却した後、全量１００ｍＬとする。メンブランフィルターでろ過した後、無色の１０ｍＬ合成樹脂容器に充てんし、試料とする。
【００６９】
【表３】
2005015368.tif 000004
【００７０】
表３において、ベルベリン類（塩化ベルベリン又は硫酸ベルベリン）、シアノコバラミン又はアズレンスルホン酸ナトリウムを添加しない参考例（表３の参考例４〜１４）とベルベリン類、シアノコバラミン又はアズレンスルホン酸ナトリウムを添加する実施例（表３の実施例１６〜１８、２０〜２７、３２〜３５及び４０〜４３）との比較から明らかなように、ベルベリン類、シアノコバラミン又はアズレンスルホン酸ナトリウムは、濃度依存的に、プラノプロフェンの光照射による含有量減少及びにごりを抑制した。
【００７１】
また、クロモグリク酸ナトリウム添加の実施例（表３の実施例１５及び１９）においては、分解の抑制に関して目立った効果は見られないものの、にごりを抑制する効果は顕著に見られた。また、実施例１６〜１８、２０〜２７、３２〜３５及び４０〜４３とベルベリン類、シアノコバラミン又はアズレンスルホン酸ナトリウム添加に加え、さらにクロモグリク酸ナトリウムを添加した実施例（表３の実施例２８〜３１、３６〜３９及び４４〜４６）を比較すると、クロモグリク酸ナトリウムを添加した実施例において、特に低濃度域かつ総光照射量が増大するにつれ、プラノプロフェンの光分解およびにごりが効果的に抑制されていた。
【００７２】
【発明の効果】
本発明において、水性液剤中の有効成分であるプラノプロフェンの光による含有量減少又はにごりは顕著に抑制され、光照射下における長期保存が可能となった。