(57)【要約】【課題】チオール類のアセチレンへの付加反応により目的とするアルケニル硫化合物を高収率で安価に製造し得る方法を提供する。【解決手段】ゼロ価ニッケルを含む触媒の存在下、アセチレン化合物にチオールを反応させる。更に好ましくは該反応をホスフィン酸の存在下で行う。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ゼロ価ニッケルを含んでなる触媒を用い、一般式(1)
R1C≡CR２      (1)
（Ｒ１及びＲ２は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、フェロセニル基、アルケニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はシリル基を示す。）で表されるアセチレン化合物に、一般式(2)
HSR３   (2)  
（式中、Ｒ３は、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す。）で表されるチオールを反応させることを特徴とする、一般式(3)
R1CH＝CR２(SR３)   (3)      
及び/または一般式(4)
R1CH＝CR２(R1CH=CR2SR３)   (4)
（Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ）で表される有機硫化合物の製造方法。
【請求項２】
反応を、一般式(5)
HO−P(O)(R4)2 (5)
(式中、R4はアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。)で表されるホスフィン酸の存在下に行うことを特徴とする、請求項１の有機硫化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有機硫化合物の製造方法に関し、更に詳しくは、各種求核剤やラジカル種と容易に反応し、医薬品・天然化合物の合成などに広く用いられ、精密化学品の合成の面で有用性が高いアルケニル硫化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルケニル硫化合物の合成方法としては、これまでに種々の方法が開発されており、例えば、対応するチオール類のアセチレン類へのラジカル的付加を利用する方法（非特許文献１）やパラジウムやロジウム触媒を用いるチオール類のアセチレンへの付加反応を利用する方法（非特許文献２）が知られている。
【０００３】
しかし、前者の方法では、一般的に長時間加熱する必要があり、生成物の選択性や反応効率が悪い。また、後者の反応では、高価なパラジウムまたはロジウム触媒を使用するため、工業的に有利な方法ではない。
一方、二価のニッケル錯体触媒Ni(PPh3)2Cl2を用い、PhSHのアセチレンの付加も試みられているが（非特許文献３）、この方法では、80℃、１６時間加熱しても、目的とするアルケニル硫化物の収率はわずか22%程度であった。
【０００４】
【非特許文献１】The Chemistry of the Thiol Group; Patai, S., Ed.; Wiley: London, 1974; Vol.2
【非特許文献２】J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 5108
【非特許文献３】J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 5902
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、チオール類のアセチレンへの付加反応により目的とするアルケニル硫化合物を高収率で安価に製造し得る方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、容易に入手可能なチオール化合物とアセチレン化合物の反応について鋭意研究の結果、室温で安価なゼロ価ニッケル触媒存在下でこの付加反応が効率よく進行し、対応するアルケニル硫化物を与えることを見出し、これらの事実に基づいて本発明を完成するに至ったものである。
【０００７】
すなわち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］ゼロ価ニッケルを含んでなる触媒を用い、一般式(1)
R1C≡CR２        (1)
（式中Ｒ１及びＲ２は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、フェロセニル基、アルケニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はシリル基を示す）で表されるアセチレン化合物に、一般式(2)
HSR３   (2)  
（式中、Ｒ３は、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す。）で表されるチオールを反応させることを特徴とする、一般式(3)
R1CH＝CR２(SR３)   (3)      
及び/または一般式(4)
R1CH＝CR２(R1CH=CR2SR３)   (4)
（Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３は前記と同じ）
で表されるアルケニル硫化合物の製造方法。
［２］反応を、一般式(5)
HO−P(O)(R4)2 (5)
(式中、R4はアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。)で表されるホスフィン酸の存在下に行うことを特徴とする、上記［１］に記載の有機硫化合物の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の合成方法は、穏和な条件下、アセチレン類にチオール化合物を反応させるのみで、医薬・農薬などの生理活性物質や触媒調製用配位子等の合成中間体として有用なアルケニル硫化物を、簡便、安全、かつ効率的に合成することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の反応の原料として用いるアセチレン化合物は、前記一般式(１)で示される。一般式（１）において、Ｒ１及びＲ２は、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、フェロセニル基、アルケニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はシリル基を示す。
【００１０】
一般式(１)中のＲ１及び／又はＲ２がアルキル基の場合のアルキル基の炭素数は１〜１８、好ましくは１〜１０である。その具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ヘキシル基、デシル基などが挙げられる。シクロアルキル基の場合の炭素数は５〜１８、好ましくは５〜１２である。その具体例としては、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロドデシル基などが挙げられる。アリール基の場合の炭素数は６〜１４、好ましくは６〜１０である。その具体例としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、さらにそれらの置換体（トリル基、キシリル基、ベンジルフェニル基など）も包含される。ヘテロアリール基の場合のヘテロアリール基は、酸素、窒素、イオウなどのヘテロ原子を含む各種の複素芳香環基であり、それに含まれる炭素数は４〜１２、好ましくは４〜８である。その具体例としては、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリル基などが挙げられる。アラルキル基の場合の炭素数は７〜１３、好ましくは７〜９である。その具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。アルケニル基の場合の炭素数は２〜１８、好ましくは２〜１０である。その具体例として、ビニル基、３−ブテニル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。アルコキシ基の場合の炭素数は１〜８、好ましくは１〜４である。その具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。アリールオキシ基の場合の炭素数は６〜１４、好ましくは６〜１０である。その具体例としては、フェノキシ基、ナフトキシ基などが挙げられる。シリル基の場合には、アルキル基やアリール基、アラルキル基、アルコキシ基で置換されたものが含まれる。その具体例として、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、フェニルジメチルシリル基、トリメトキシシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基などが挙げられる。
【００１１】
本発明の反応に好ましく用いられるアセチレン化合物を例示すると、無置換アセチレン、メチルアセチレン、ブチン、オクチン、フェニルアセチレン、トリメチルシリルアセチレン、エチニルチオフェン、ヘキシノニトリル、シクロヘキセニルアセチレン、１，４−ペンタジイン、１，８−ノナジイン、ジエチニルベンゼンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。    
【００１２】
本発明の反応において他方の原料として用いるチオール化合物は、前記一般式（２）で表される。Ｒ３は、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す。
【００１３】
Ｒ３は、アルキル基の場合のアルキル基の炭素数は１〜８、好ましくは１〜６である。その具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ヘキシル基などが挙げられる。シクロアルキル基の場合の炭素数は３〜１２、好ましくは５〜１２である。その具体例としては、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロドデシル基などが例示される。アラルキル基の場合の炭素数は７〜１３、好ましくは７〜１１である。その具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。アリール基の場合の炭素数は６〜１４、好ましくは６〜１０である。その具体例としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、さらにそれらの置換体（トリル基、キシリル基、ベンジルフェニル基など）も包含される。
【００１４】
Ｒ３は、反応に不活性な官能基、例えば、メトキシ基、メトキシカルボニル基、シアノ基、ジメチルアミノ基、フルオロ基、クロロ基、ヒドロキシ基などで置換されていてもよい。
【００１５】
好適なチオール化合物を具体的に例示すると、チオフェノール、ブチルメルカプタン、ｔ−ブチルメルカプタン、シクロヘキシルメルカプタンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない  
【００１６】
アセチレン化合物とチオール化合物の使用比率は、一般的にモル比で１：１が好ましいが、これより大きくても小さくても、反応の生起を阻害するものではない。
【００１７】
本発明の反応を効率よく生起させるには、ゼロ価のニッケル触媒の使用が必須である。本発明でいう、ゼロ価のニッケルとは、ニッケル金属及びゼロ価ニッケル錯体を意味する。
本発明においては、かかるゼロ価のニッケル触媒を用いたことにより、穏和な条件下、アセチレン類にチオール化合物を反応させるのみで、医薬・農薬などの生理活性物質や触媒調製用配位子等の合成中間体として有用なアルケニル硫化物を、後記実施例に示されるように、室温により簡便、安全、かつ効率的に合成することができる。触媒として、ゼロ価ではなく、多価たとえば二価のニッケル錯体触媒Ni(PPh3)2Cl2を用いた、室温下でのPhSHのアセチレン類の付加反応では、アルケニル硫化物の収率は極めて低く、２０時間反応させても、殆ど付加物が得られなかった。また80℃、１６時間加熱しても、目的とするアルケニル硫化物の収率はわずか22%程度に過ぎない。
このようなニッケルの価数によりアルケニル硫化物の収率が著しく異なる理由は現時点は定かではないが、ゼロ価ニッケルはPhSHのSH結合を活性化する能力を有し、S-H結合のニッケルへの酸化的付加により、PhS-Ni-Hのような活性種が生成するものと考えられる。この活性種のアセチレンとの反応により、付加物を与える。一方、このような活性種（またはSH結合の活性化）については、二価を含む多原子価ニッケルを用いては、容易に進行しない。したがって、多原子価ニッケルは触媒活性を示さないか活性が低い。
【００１８】
本発明で用いるゼロ価のニッケルの形態としては、種々の構造のものを用いることができるが、たとえば、（３級ホスフィンやホスファイトなどのリン含含有配位子、一酸化炭素(CO)やオレフィンのような配位子を予め含有するものが用いられる。この中でも配位子が３級ホスフィンやホスファイトであるものが好ましい。
本発明において、好適に用いることができる配位子を例示すると、トリフェニルホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、フェニルジメチルホスフィン、１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリエチルホスフィン、トリメチルホスフィン、トリフェニルホスファイト、一酸化炭素、1,5-シクロオクタジエンなどが挙げられるが、これらに限定されたものではない。
【００１９】
本発明で好ましく使用されるゼロ価のニッケル触媒の中で、ホスフィンやホスファイトを配位子を含有するニッケル錯体の具体例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、テトラキス（ジフェニルメチルホスフィン）ニッケル、テトラキス（ジメチルフェニルホスフィン）ニッケル、テトラキス（トリエチルホスフィン）ニッケル、テトラキス（トリフェニルホスファイト）ニッケルなどがあげられる。
【００２０】
また、本発明で用いるゼロ価のニッケルとしては、反応系中で、３級ホスフィンやホスファイトなどを配位子とする錯体を形成する混合物、たとえば、３級ホスフィンやホスファイトを配位子として含まない錯体と３級ホスフィンやホスファイトなどの配位子との混合物なども使用できる。
【００２１】
３級ホスフィンやホスファイトを配位として含まない錯体としては、ビス（1,5−シクロオクタジエン）ニッケル、ニッケルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
また、上記錯体と併用される３級ホスフィンやホスファイトなどの配位子としては、上記で挙げたものと同様なものを用いることができる。
【００２２】
また、本発明においては、反応系中で容易にゼロ原子価に変換される前駆体を用いることもできる。また、反応系中でグリニャールや有機リチウムなどの有機金属試剤との反応により、容易に高活性ゼロ価のニッケル触媒を与える前駆体も使用することができる。このような、前駆体の具体例として、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ジクロロビス（ジフェニルメチルホスフィン）ニッケル、ジクロロビス（ジメチルフェニルホスフィン）ニッケルなどがあげられるが、これらに限定されたものではない。これらの前駆体とグリニャールや有機リチウムなどの有機金属試剤と作用し、多原子価ニッケルが還元され、ゼロ価ニッケルを発生する。また、同様に、ニッケルアセチルアセトナートなどの二価のニッケル化合物とホスフィンやホスファイトの混合物にLiAlH4などの還元剤と作用させることによりも、ゼロ価のニッケル触媒を調整することもできる。
【００２３】
これらの触媒の使用量はいわゆる触媒量でよく、一般的に前記一般式（１）で示されるアセチレン化合物に対して20モル％以下で十分である。
【００２４】
本発明で用いるゼロ価のニッケル触媒は、単独でも活性を示すが、ホスフィン酸添加剤と共に用いることも出来る。このホスフィン酸添加剤を用いることにより、生成物の選択性が改善されることができる。これらのホスフィン酸は、一般式(５)で表され、R４はアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基を示す。
【００２５】
R４がアルキル基の場合のアルキル基の炭素数は１〜６、好ましくは１〜４である。その具体例としては、メチル、エチル、プロピル、ヘキシルなどが挙げられる。前記シクロアルキル基の場合の炭素数は３〜１２、好ましくは５〜６である。その具体例としては、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロドデシル基などが挙げられる。前記アリール基の場合の炭素数は６〜１４、好ましくは６〜１０である。その具体例としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、さらにそれらの置換体（トリル基、キシリル基、ベンジルフェニル基など）も包含される。
【００２６】
R４で示されるアルキル基、シクロアルキル基またはアリール基は，反応に不活性な官能基、例えば、メトキシ基、メトキシカルボニル基、シアノ基、ジメチルアミノ基、フルオロ基、クロロ基、ヒドロキシ基などで置換されていてもよい。
【００２７】
本発明で用いるホスフィン酸の具体例としては、ジフェニルホスフィン酸やジメチルホスフィン酸などが挙げられる。その使用量は、前記一般式（２）で表されるチオール化合物に対して同モル以下、好ましくは、０．１〜１０モル％である。
【００２８】
反応は特に溶媒を用いなくてもよいが、必要に応じて溶媒中で実施することもできる。溶媒としては、炭化水素類、ハロゲン炭化水素類、エーテル類、ケトン類、ニトリル類、エステル類など種々のものが使用できる。また、これらは単独若しくは２種以上の混合物として使用される。
【００２９】
反応温度は、あまりに低温では反応が有利な速度で進行せず、あまりに高温では触媒が分解するので、一般的には、零下２０℃ないし３００℃の範囲から選ばれ、好ましくは室温ないし１５０℃の範囲で実施される。
【００３０】
本反応に用いられる触媒は、酸素に敏感であり、反応の実施は、窒素やアルゴン、メタン等の不活性ガス雰囲気で行うのが好ましい。反応混合物からの生成物の分離は、クロマトグラフィー、蒸留または再結晶によって容易に達成される。
【実施例】
【００３１】
本発明を以下の実施例によってさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３２】
実施例１
1,4−テトラヒドロフラン  １ミリリットルに、HSPh  1ミリモル、1-オクチン  １ミリモル、触媒として Ni(PPh2Me)4（5モル％）を用い、窒素雰囲気下、室温で1時間反応させたところ、アルケニル硫化合物が95%の収率で得られた(n-C6H13C(SPh)=CH2：(E)- n-C6H13CH=CHSPh  の比＝７４：２６)。
【００３３】
実施例２
実施例１と同様な条件下、エタノール溶媒を用い、２０時間反応を行ったところ、アルケニル硫化合物が91%の収率で得られた(n-C6H13C(SPh)=CH2：(E)- n-C6H13CH=CHSPh  の比＝83：17)。
【００３４】
実施例３
実施例１と同様な条件下、アセトニトリル溶媒を用い、２０時間反応を行ったところ、アルケニル硫化合物が93%の収率で得られた(n-C6H13C(SPh)=CH2：(E)- n-C6H13CH=CHSPh  の比＝80：20)。
【００３５】
実施例４
実施例１と同様な条件下、トルエン溶媒を用い、２０時間反応を行ったところ、アルケニル硫化合物が98%の収率で得られた(n-C6H13C(SPh)=CH2：(E)- n-C6H13CH=CHSPh  の比＝70：30)。
【００３６】
実施例５
実施例１と同様な条件下、5モル％Ph2P(O)OH共存下、２時間反応を行ったところ、アルケニル硫化合物が97%の収率で得られた(n-C6H13C(SPh)=CH2：(E)- n-C6H13CH=CHSPh  の比＝95：5)。
【００３７】
実施例６
アセチレンガス（一気圧）を用い、実施例１の条件下で反応を行ったところ、CH2=CHSPHは92％の収率で得られた。  
【００３８】
実施例７
1,4−テトラヒドロフラン  ５ミリリットルを用い、実施例6の条件下で反応を行ったところ、CH2=CHSPHが41％、CH2=CHCH=CHSPhが53%の収率で得られた。
【００３９】
比較例
実施例１において、触媒を二価のニッケル錯体触媒Ni(PPh3)2Cl2
に代えた以外は実施例１と同様に反応を行った。その結果は、付加物が殆ど得られなかった。
【００４０】
実施例８
１−オクチンの代わりに、フェニルアセチレンを用い、実施例１の条件下で反応を行った。）であった。アルケニル硫化合物が８９%の収率で得られた(Ph(SPh)C=CH2：(E)- PhCH=CHSPh  の比＝41：59)。
【００４１】
実施例９
実施例８の条件下、Ph2P(O)OH (10モル％)を共存させ、反応を行ったところ、アルケニル硫化合物が定量的に得られた(Ph(SPh)C=CH2：(E)- PhCH=CHSPh  の比＝７４：２６)。
【００４２】
実施例１０
実施例９を、零度で２０時間行ったところ、アルケニル硫化合物が９３％の収率で得られた(Ph(SPh)C=CH2：(E)- PhCH=CHSPh  の比＝８１：１９)。
【００４３】
実施例１１
溶媒としてエタノールを用い、実施例９の条件下で反応を行ったところ、アルケニル硫化合物が９６％の収率で得られた(Ph(SPh)C=CH2：(E)- PhCH=CHSPh  の比＝８９：１１)。
【００４４】
実施例１２
溶媒としてイソプロパノールを用い、実施例１１の条件下で反応を行ったところ、アルケニル硫化合物が９１％の収率で得られた(Ph(SPh)C=CH2：(E)- PhCH=CHSPh  の比＝９１：９)。