(57)【要約】【課題】  工業的な難点がなく、安全、簡便な操作で且つ工業的に有利な方法で式（２）で表されるペニシラン酸化合物の製造方法を提供する。【解決手段】  式（１）で表されるハロゲン化ペニシラン酸化合物を（ａ）金属ビスマスもしくはビスマス化合物の存在下、（ｂ）標準酸化還元電位がビスマスよりも低い金属と反応させることを特徴とする式（２）で表されるペニシラン酸化合物の製造方法など。【化１】2005097297.tif 000014（式中Ｘ及びＹは水素原子、ハロゲン原子を示す。但し、同時に水素原子である場合を除く。ｎは０〜２の整数を示す。Ｒはカルボン酸保護基を示す。）【化２】2005097297.tif 000015（式中ｎ及びＲは前記に同じ。）【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表されるハロゲン化ペニシラン酸化合物を（ａ）金属ビスマスもしくはビスマス化合物の存在下、（ｂ）標準酸化還元電位がビスマスよりも低い金属と反応させることを特徴とする式（２）で表されるペニシラン酸化合物の製造方法。
【化１】
2005097297.tif 000010
（式中Ｘ及びＹは水素原子、ハロゲン原子を示す。但し、同時に水素原子である場合を除く。ｎは０〜２の整数を示す。Ｒはカルボン酸保護基を示す。）
【化２】
2005097297.tif 000011
（式中ｎ及びＲは前記に同じ。）
【請求項２】
式（１ａ）で表されるジハロゲン化ペニシラン酸化合物を（ａ）金属ビスマスもしくはビスマス化合物の存在下、（ｂ）標準酸化還元電位がビスマスよりも低い金属と反応させて式（１ｂ）で表されるモノハロゲン化ペニシラン酸化合物とし、更に金属ビスマス又はビスマス化合物の存在下、標準酸化還元電位がビスマス化合物よりも低い金属と反応させることを特徴とする式（２）で表されるペニシラン酸化合物の製造方法。
【化３】
2005097297.tif 000012
（式中Ｘａ及びＹａはハロゲン原子を示す。ｎ及びＲは前記に同じ。）
【化４】
2005097297.tif 000013
（式中Ｘａ、ｎ、Ｒは前記に同じ。）
【請求項３】
式（１ａ）で表されるジハロゲン化ペニシラン酸化合物を（ａ）金属ビスマスもしくはビスマス化合物の存在下、（ｂ）標準酸化還元電位がビスマスよりも低い金属と反応させることを特徴とする式（１ｂ）で表されるモノハロゲン化ペニシラン酸化合物の製造方法。
【請求項４】
式（１ｂ）で表されるモノハロゲン化ペニシラン酸化合物を（ａ）金属ビスマスもしくはビスマス化合物の存在下、（ｂ）標準酸化還元電位がビスマスよりも低い金属と反応させることを特徴とする式（２）で表されるペニシラン酸化合物の製造方法。
【請求項５】
ビスマス化合物がハロゲン化ビスマス、鉱酸ビスマス、オキシハロゲン化ビスマス、有機脂肪酸ビスマス、又は酸化ビスマスである請求項１乃至４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
標準酸化還元電位がビスマスよりも低い金属がアルミニウム、鉄、マグネシウムから選択される金属である請求項１乃至４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
ハロゲン化アルカリ金属塩、ハロゲン化アルカリ土類金属塩、ハロゲン化アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、鉱酸、有機カルボン酸、有機スルホン酸の１種又は２種以上を併用することを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
ハロゲン化アルカリ金属塩、ハロゲン化アルカリ土類金属塩、ハロゲン化アンモニウム塩、鉱酸の１種又は２種以上を併用することを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項９】
溶媒の存在下に反応を行う請求項１乃至４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１０】
溶媒がハロゲン化炭化水素類である請求項９に記載の製造方法。
【請求項１１】
溶媒が低級アルキルアルコール類とハロゲン化炭化水素類との混合溶媒である請求項９に記載の製造方法。
【請求項１２】
水の存在下に反応を行う請求項１乃至４のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ペニシラン酸化合物の新規な製造方法に関する。本発明の製造方法で得られるペニシラン酸化合物は例えばβ−ラクタマーゼ阻害剤の合成中間体として有用である。
【背景技術】
【０００２】
従来、式（１）で表されるハロゲン化ペニシラン酸化合物から式（２）で表されるペニシラン酸化合物を製造する方法としては、貴金属触媒を用いる接触還元、水素化有機スズ化合物を用いる方法、亜鉛を用いる方法、電解還元、触媒量の金属鉛もしくは鉛化合物とアルミニウムを用いる方法等が知られている（例えば特許文献１〜４、非特許文献１〜２参照）。
【０００３】
【化１】
2005097297.tif 000002
（式中Ｘ及びＹは水素原子、ハロゲン原子を示す。但し、同時に水素原子である場合を除く。ｎは０〜２の整数を示す。Ｒはカルボン酸保護基を示す。）
【０００４】
【化２】
2005097297.tif 000003
（式中ｎ及びＲは前記に同じ）
【０００５】
【特許文献１】特開昭５５−１２０５８８号公報
【特許文献２】特開昭５７−１６９４８６号公報
【特許文献３】特開昭６１−６３６８３号公報
【特許文献４】特開昭６４−６６１８９号公報
【非特許文献１】Ｎature，２０１、１１２４（１９６４）
【非特許文献２】Ｊ．Ｃhem．Ｓoc.．（Ｃ），２１２３（１９６８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
貴金属触媒を用いる接触還元法は、高価な貴金属触媒を大量に使用する必要がある上、危険な水素を加圧下で使用しなければならず、実用的ではない。水素化有機スズ化合物は有機スズ化合物が有害である上工業的に使用するには困難な試薬である。亜鉛を用いる方法では収率が低くそのうえ生成物の純度も悪い。電解還元法は特殊な装置が必要で工業的には難点がある。また、鉛を用いる方法は、環境への配慮から使用を控えるのが好ましいと考えられている。
【０００７】
本発明の課題は、工業的な難点がなく、安全、簡便な操作で且つ工業的に有利な方法で式（２）で表されるペニシラン酸化合物の製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は以下のペニシラン酸化合物の製造方法に係る。
１．式（１）で表されるハロゲン化ペニシラン酸化合物を（ａ）金属ビスマスもしくはビスマス化合物の存在下、（ｂ）標準酸化還元電位がビスマスよりも低い金属と反応させることを特徴とする式（２）で表されるペニシラン酸化合物の製造方法。
【０００９】
【化３】
2005097297.tif 000004
（式中Ｘ及びＹは水素原子、ハロゲン原子を示す。但し、同時に水素原子である場合を除く。ｎは０〜２の整数を示す。Ｒはカルボン酸保護基を示す。）
【００１０】
【化４】
2005097297.tif 000005
（式中ｎ及びＲは前記に同じ。）
【００１１】
２．式（１ａ）で表されるジハロゲン化ペニシラン酸化合物を（ａ）金属ビスマスもしくはビスマス化合物の存在下、（ｂ）標準酸化還元電位がビスマスよりも低い金属と反応させて式（１ｂ）で表されるモノハロゲン化ペニシラン酸化合物とし、更に金属ビスマス又はビスマス化合物の存在下、標準酸化還元電位がビスマスよりも低い金属と反応させることを特徴とする式（２）で表されるペニシラン酸化合物の製造方法。
【００１２】
【化５】
2005097297.tif 000006
（式中Ｘａ及びＹａはハロゲン原子を示す。ｎ及びＲは前記に同じ。）
【００１３】
【化６】
2005097297.tif 000007
（式中Ｘａ、ｎ、Ｒは前記に同じ。）
【００１４】
３．式（１ａ）で表されるジハロゲン化ペニシラン酸化合物を（ａ）金属ビスマスもしくはビスマス化合物の存在下、（ｂ）標準酸化還元電位がビスマスよりも低い金属と反応させることを特徴とする式（１ｂ）で表されるモノハロゲン化ペニシラン酸化合物の製造方法。
【００１５】
４．式（１ｂ）で表されるモノハロゲン化ペニシラン酸化合物を（ａ）金属ビスマスもしくはビスマス化合物の存在下、（ｂ）標準酸化還元電位がビスマスよりも低い金属と反応させることを特徴とする式（２）で表されるペニシラン酸化合物の製造方法。
【００１６】
本発明においては、比較的安全で環境に対する負荷の虞の少ない（ａ）金属ビスマスもしくはビスマス化合物の存在下、（ｂ）標準酸化還元電位がビスマスよりも低い金属を用いることで脱ハロゲン化したペニシラン酸化合物が得られることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、（ａ）金属ビスマスもしくはビスマス化合物の存在下、（ｂ）標準酸化還元電位がビスマスよりも低い金属を用いることで６位ハロゲン化ペニシラン酸化合物から脱ハロゲン化ペニシラン酸化合物を高純度かつ高収率で製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本明細書において、ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
また、カルボン酸保護基としては、通常公知のものでよく、例えば“Protective Groups in Organic Synthesis”by Theodora W. Greene 第５章の保護基を広く使用できる。好ましい基としては例えば、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリメトキシベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシエトキシメチル基、ピペロニル基、ジトリルメチル基、トリメトキシジクロロベンジル基、トリクロロメチル基、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル基等を挙げることができる。
【００１９】
本発明の製造方法によれば、式（１）で表されるハロゲン化ペニシラン酸化合物を、金属ビスマス又はビスマス化合物の存在下、標準酸化還元電位がビスマスよりも低い金属と反応させることで脱ハロゲン化したペニシラン酸化合物を製造することができる。
反応は次の反応式−１のように進行すると考えられる。
【００２０】
【化７】
2005097297.tif 000008
（式中、Ｘａ及びＹａはハロゲン原子を示す。Ｒはカルボン酸保護基を示す。ｎは０〜２の整数を示す。）
【００２１】
即ち、式（１ａ）で表されるジハロゲン化ペニシラン酸化合物から式（１ｂ）で表されるモノハロゲン化ペニシラン酸化合物を経由し、脱ハロゲン化された式（２）で表されるペニシラン酸化合物が製造される。
【００２２】
本製造方法によれば、通常、式（１ｂ）で表されるモノハロゲン化ペニシラン酸化合物を単離することなく反応を進行させて式（２）で表されるペニシラン酸化合物に導くことができるが、式（１ａ）で表されるジハロゲン化ペニシラン酸化合物から式（１ｂ）で表されるモノハロゲン化ペニシラン酸化合物を製造し、単離することができ、単離した式（１ｂ）で表されるモノハロゲン化ペニシラン酸化合物を本発明の製造方法によって式（２）で表されるペニシラン酸化合物を製造することができる。
【００２３】
本発明の製造方法においては、式（１ａ）で表されるジハロゲン化ペニシラン酸化合物から式（１ｂ）で表されるモノハロゲン化ペニシラン酸化合物を製造する工程と、式（１ｂ）で表されるモノハロゲン化ペニシラン酸化合物から式（２）で表されるペニシラン酸化合物を製造する工程とにおける反応条件は同一であってもよい。
【００２４】
使用される金属ビスマスとしては、その形状が塊状、板状、箔状、粉末状等であっても構わないが、表面積が大きな粉末状のものが好ましい。
ビスマス化合物としては、公知のものを広く使用でき、例えば、フッ化ビスマス、塩化ビスマス、臭化ビスマス、ヨウ化ビスマス等のハロゲン化ビスマス類、硝酸ビスマス、硫酸ビスマス等の鉱酸ビスマス類、オキシ塩化ビスマス等のオキシハロゲン化ビスマス類、酢酸ビスマス等の脂肪酸ビスマス、酸化ビスマス等が挙げられる。これらの化合物は水和物の状態であっても使用することが出来る。また、これら金属ビスマス及びビスマス化合物は単独で又は２種以上併用してもよい。
【００２５】
これら金属ビスマス及びビスマス化合物の中でもハロゲン化ビスマス類、鉱酸ビスマス類が好ましく、特に塩化ビスマス、硝酸ビスマス、硫酸ビスマスが好ましい。
これらの金属ビスマス又はビスマス化合物の使用量としては、通常式（１）、（１ａ）又は（１ｂ）で表されるハロゲン化ペニシラン酸化合物［以下、単に式（１）の化合物という場合がある］のハロゲン原子１モルに対して約０.００００１〜０.５倍モル、好ましくは約０.０００１〜０.２倍モルが使用される。
【００２６】
標準酸化還元電位がビスマスよりも低い金属としては、アルミニウム、鉄、マグネシウム等の金属が挙げられる。これらの中でもアルミニウム及び鉄が好ましく、アルミニウムが特に好ましい。使用する金属の形状に特に制限はなく粉状、板状、塊状、箔状もしくは針金状等の広範囲の形態が使用できるが、反応をより円滑に進行させるためには粉状金属が有利である。粉状金属の粒子径は広い範囲から選択可能であるが、好ましくは約１０〜３０００μｍ程度のものが使用される。これら金属の使用量は式（１）で表されるハロゲン化ペニシラン酸化合物１モルに対して０.５〜５０倍モル、好ましくは１〜５倍モル程度とすればよい。
【００２７】
本製造方法は適当な溶媒中で行なわれる。使用される溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の炭素数１〜４の低級アルキルアルコール類、ギ酸メチル、ギ酸エチル、ギ酸プロピル、ギ酸ブチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等の低級カルボン酸の低級アルキルエステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン等のケトン類、ジエチルエーテル、エチルプロピルエーテル、エチルブチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジメトキシエタン等のエーテル類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環状エーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、バレロニトリル等のニトリル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、アニソール等の置換あるいは非置換の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジブロモエタン、プロピレンジクロリド、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等のシクロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の有機溶媒を挙げることができる。これら有機溶媒は２種以上混合して使用してもよい。これら有機溶媒の使用量は特に制限されず、式（１）の化合物１ｋｇに対して１〜５００Ｌ、好ましくは２.５〜５０Ｌ程度とすればよい。
またこれら有機溶媒に必要に応じて水を加えてもよい。水を加える際の水の使用量は、式（１）の化合物１ｋｇに対して、０.０１〜５０Ｌ、好ましくは０.０５〜３０Ｌ、更に好ましくは０.１〜１０Ｌ程度とすればよい。
【００２８】
これら有機溶媒の中でも、低級アルキルアルコール類とそれ以外の有機溶媒との混合溶媒が好ましく、低級アルキルアルコール類とハロゲン化炭化水素類との混合溶媒が更に好ましい。この混合溶媒において、低級アルキルアルコールとしてはメタノール、エタノール、２−プロパノールが好ましく、メタノールが特に好ましい。ハロゲン化炭化水素類としてはジクロロメタンが特に好ましい。低級アルキルアルコール類とそれ以外の有機溶媒との混合割合は、前者１容量部に対して、後者を０.３〜３０容量部、好ましくは０.５〜２０容量部とするのが好ましい。
【００２９】
本発明の製造方法に於いては、反応促進剤又は補助剤を使用するのが好ましい。反応促進剤又は補助剤としては、フッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、フッ化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム等のハロゲン化アルカリ金属塩類、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、塩化カルシウム等のハロゲン化アルカリ土類金属塩類、フッ化アンモニウム、塩化アンモニウム、臭化アンモニウム、ヨウ化アンモニウム等のハロゲン化アンモニウム塩類、塩酸トリメチルアンモニウム等のアルキルアンモニウム塩類、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素酸、燐酸等の鉱酸類、ギ酸、酢酸、モノクロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸等のカルボン酸類、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等のスルホン酸類等が挙げられる。
【００３０】
これらの反応促進剤又は補助剤の中でも、ハロゲン化アルカリ金属塩、ハロゲン化アルカリ土類金属塩、ハロゲン化アンモニウム塩、鉱酸が好ましく、ハロゲン化アルカリ金属塩類又はハロゲン化アンモニウム塩類が更に好ましく、特に塩化ナトリウム、塩化アンモニウムが好ましい。
これら反応促進剤又は補助剤の使用量としては、例えば式（１）の化合物１重量部に対して０.０１〜１０重量部、好ましくは０.１〜１重量部程度とすればよい。これら反応促進剤又は補助剤を使用する場合には、水溶液として用いるのが好ましく、その濃度は０.１％以上とすればよい。これら反応促進剤又は補助剤を用いることで、反応を容易に進行させることができる。その理由は明確に説明できないが、アルミニウム、鉄、マグネシウム等の金属及び／又はビスマスから発生する活性種を電気化学的に安定化させることができると考えられる。
【００３１】
本発明における反応温度は、原料物質、溶媒等により適宜選べばよいが通常０〜１００℃、好ましくは１０〜５０℃程度の温度で行うのが良い。反応は、通常１〜２４時間程度、好ましくは３〜１２時間で行なわれる。
【００３２】
反応終了後、通常の抽出操作を行うことにより例えば目的とする式（２）で表されるペニシラン酸化合物をほぼ純品で単離することが出来る。必要ならば、再結晶、カラムクロマトグラフィーの汎用精製手段を採用しても良い。
また、式（１ａ）のジハロゲン化ペニシラン酸化合物から式（１ｂ）のモノハロゲン化ペニシラン酸を製造し、単離する場合には、反応進行状況をＨＰＬＣ、薄層クロマトグラフィー、ＮＭＲ等でウォッチングし、モノハロゲン化物の生成状況を確認した上で、反応を終了させればよい。通常、式（１ｂ）で表されるモノハロゲン化ペニシラン酸化合物と式（２）のペニシラン酸化合物との混合物が得られる。これを液体クロマトグラフィー等の分離手段によって単離することができる。
【実施例】
【００３３】
以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３４】
実施例１
６,６−ジブロモ−２,２−ジメチルペナム−３−カルボン酸  １−オキシド  ジフェニルメチルエステル（化合物１）〔式（１）の化合物：Ｘ＝Ｙ＝Ｂｒ、Ｒ＝ジフェニルメチル基、ｎ＝１〕８６.６ｇをジクロロメタン３００ｍＬに溶解させた。次に、攪拌しながらメタノール３６ｍＬを加え、続いて２０％塩化ナトリウム水溶液１１２ｍＬに金属ビスマス１.０５ｇを懸濁させて加えた。２０〜２５℃の範囲に保ちながらアルミニウム粉１０ｇを１ｇづつ１０分間隔で投入した後、加熱還流した。２３.５時間後、反応液を室温に戻し、分液した有機層を希塩酸と５％食塩水で洗浄した。得られた有機層を濃縮して２,２−ジメチルペナム−３−カルボン酸  １−オキシド  ジフェニルメチルエステル（化合物２）〔式（２）の化合物：Ｒ＝ジフェニルメチル基、ｎ＝１〕を得た。
収量：５０.２ｇ
収率：８３.３％
【００３５】
実施例２
化合物１  ８２.６ｇをジクロロメタン３００ｍＬに溶解させ、２０％塩化アンモニウム水溶液１１５ｍＬ及びメタノール３６ｍＬを加えて攪拌した。塩化ビスマス１.６ｇを加えた後、２０〜３０℃の範囲に保ちながらアルミニウム粉１０ｇを徐々に加えた。反応液の温度を２０〜３０℃の範囲に保ちながら５時間反応させた。水１２０ｍＬを加えた後、不溶の金属残渣をろ過しながら有機層を分液した。有機層を５％食塩水１２０ｍＬで洗浄し、有機層を濃縮して化合物２を得た。
収量：５２.０ｇ
収率：８９％
【００３６】
実施例３〜１２
実施例２の塩化アンモニウムを表中の塩又は酸に、塩化ビスマスを表中のビスマス化合物に替えて同様に反応を行った。
【００３７】
【表１】
2005097297.tif 000009
【００３８】
実施例１３
ジクロロメタンに替えて酢酸エチルを溶媒に用いて実施例２と同様に反応させて、化合物２を収率８３％で得た。
実施例１４
ジクロロメタンに替えてジクロロメタンとジメチルホルムアミドとの混合溶媒（混合容量比１００：１５０）を溶媒に用いて実施例２と同様に反応させて、化合物２を収率８３.７％で得た。
実施例１５
メタノールを添加しない以外は実施例２と同様に反応させて、化合物２を収率６８.４％で得た。
【００３９】
実施例１６
化合物１に替えて６−ブロモ−２,２−ジメチルペナム−３−カルボン酸  １−オキシド  ジフェニルメチルエステル（化合物３）〔式（１）の化合物：Ｘ＝Ｂr、Ｙ＝Ｈ、Ｒ＝ジフェニルメチル基、ｎ＝１〕を用いて実施例２と同様に反応させて、化合物２を収率９０％で得た。
【００４０】
実施例１７
６,６−ジブロモ−２,２−ジメチルペナム−３−カルボン酸  １−オキシド  ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物４）〔式（１）の化合物：Ｘ＝Ｙ＝Ｂｒ、Ｒ＝ｐ−ニトロベンジル基、ｎ＝１〕８２.６ｇをジクロロメタン３００ｍＬに溶解させ、２０％塩化アンモニウム水溶液１１５ｍＬ及びメタノール３６ｍＬを加えて攪拌した。続いて、塩化ビスマス１.６ｇとアルミニウム粉１０ｇを一度に加えた後、４０℃で８時間反応させた。有機層を分液後、エバポレーターで濃縮して６−ブロモ−２,２−ジメチルペナム−３−カルボン酸  １−オキシド  ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物５）〔式（１ｂ）の化合物：Ｘ＝Ｂｒ、Ｙ＝Ｈ、Ｒ＝ｐ−ニトロベンジル基、ｎ＝１〕を収率６５％で得た。
得られた化合物５  ４５.４ｇを上記反応条件と同様に行い、２,２−ジメチルペナム−３−カルボン酸  １−オキシド  ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物６）〔式（２）の化合物：Ｒ＝ｐ−ニトロベンジル基、ｎ＝１〕を収率８５％（化合物５から）で得た。
【００４１】
実施例１８
化合物１  ４２ｇをジクロロメタン３００ｍＬに溶解させ、硫酸ビスマス０.９ｇと２０％塩化ナトリウム水溶液５７ｍＬを加えて撹拌した。続いて、鉄粉１０ｇとメタノール１７mlを加え、室温で９時間攪拌した。さらに、硫酸ビスマス０.８ｇ加えて１０時間攪拌した後、３５℃で２時間攪拌した。反応終了後、水１００ｍＬを加えて有機層を分液した。有機層を５％食塩水１００ｍＬで洗浄し、有機層を濃縮して化合物２を得た。
収量：２６.７ｇ
収率：８９.９％
【００４２】
実施例１９
化合物１  ２０ｇをジクロロメタン７５ｍＬに溶解させ、硫酸ビスマス０.９ｇと２０％塩化ナトリウム３０ｍＬを加えて撹拌した。細かく切ったマグネシウムリボンの０.５〜０.６ｇを３０分ごとに全量４ｇ加え、室温で１０時間攪拌した。水１００ｍＬを加えて有機層を分液した。有機層を５％食塩水で洗浄後、濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル＝５：１）に付し、化合物２及び化合物３とを夫々得た。
【００４３】
化合物２
収量：８.６ｇ
収率：６１％
化合物３
収量：２.８ｇ
収率：１７％
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明の製造方法で得られるペニシラン酸化合物は例えばβ−ラクタマーゼ阻害剤の合成中間体として有用である。