(57)【要約】【課題】ＶＥＧＦ分泌不全を伴う疾患の予防及び／又は治療のための医薬の提供。【解決手段】下記式（１）【化１】2005068141.tif 000015で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むＶＥＧＦ分泌亢進剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むＶＥＧＦ分泌亢進剤。
【化１】
2005068141.tif 000011
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化２】
2005068141.tif 000012
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項２】
アミノアルコキシビベンジル類が下記（２）で表わされる化合物である請求項１に記載のＶＥＧＦ分泌亢進剤。
【化３】
2005068141.tif 000013
【請求項３】
アミノアルコキシビベンジル類が下記（３）で表わされる化合物である請求項１に記載のＶＥＧＦ分泌亢進剤。
【化４】
2005068141.tif 000014
【請求項４】
塩酸塩の形態の請求項２又は３に記載のＶＥＧＦ分泌亢進剤。
【請求項５】
請求項１に記載の一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、ＶＥＧＦ分泌不全を伴う疾患の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項６】
アミノアルコキシビベンジル類が請求項２に記載の式（２）で表わされる化合物である請求項５に記載の医薬。
【請求項７】
アミノアルコキシビベンジル類が請求項３に記載の式（３）で表わされる化合物である請求項５に記載の医薬。
【請求項８】
塩酸塩の形態の請求項６又は７に記載の医薬。
【請求項９】
該疾患が血管障害である請求項５ないし８のいずれか１項に記載の医薬。
【請求項１０】
該疾患が脳梗塞、虚血性心疾患、及び末梢循環障害からなる群から選ばれる請求項９に記載の医薬。
【請求項１１】
該疾患が脳梗塞、心筋梗塞、間欠性跛行、下肢動脈閉塞性硬化症、及び慢性動脈閉塞症からなる群から選ばれる請求項９に記載の医薬。
【請求項１２】
該疾患が間欠性跛行、下肢動脈閉塞性硬化症、及び慢性動脈閉塞症からなる群から選ばれる請求項９に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＶＥＧＦ濃度を上昇させる医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＶＥＧＦは、血管内皮細胞に特異的な増殖分化因子で、血管内皮の維持修復及び血管機能の保全に携わっていることが報告されているが、加齢、高脂血症、糖尿病等の原因で必要なＶＥＧＦ分泌が惹起されず、血管形成不全に陥る場合がある。これに対する血管新生療法として、現在まで、ＶＥＧＦの遺伝子を用いた治療が試みられ（Circulation, 91, 2687-2692, 1995：非特許文献１; Circulation, 97,1114-1123, 1998：非特許文献２ など）、下肢動脈硬化症患者の虚血部位における循環改善等が確認されている。しかし、遺伝子治療は、遺伝子の品質管理、及び治療のために要する施設等の観点から、簡便なものとはいえない。
【０００３】
一方、下記式（２）：
【化５】
2005068141.tif 000002
で表される塩酸サルポグレラートに代表される特定構造のアミノプロポキシビベンジル類は５HT2受容体に高い選択性を示し、血圧にほとんど影響を与えないことが報告されており、さらに、重篤な副作用もほとんどなく、高い安全性を示す薬剤である。塩酸サルポグレラートについては、これまで脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが知られている（特開平２−３０４０２２号公報：特許文献１）。
【０００４】
臨床において、塩酸サルポグレラートは末梢循環改善作用を有する抗血小板剤として慢性動脈閉塞症に伴う虚血性諸症状の改善に用いられており、その作用は血小板及び血管平滑筋に存在する５HT2受容体を介した血小板凝集抑制及び血管収縮抑制とされている。しかし、塩酸サルポグレラートがＶＥＧＦ分泌を亢進させることは従来知られていない。また、ケタンセリンに代表される他のセロトニン拮抗剤においてもＶＥＧＦ分泌を亢進させるという報告はない。
【特許文献１】特開平２−３０４０２２号公報
【非特許文献１】Circulation, 91, 2687-2692, 1995
【非特許文献２】Circulation, 97,1114-1123, 1998
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、ＶＥＧＦ分泌不全を伴う疾患の予防及び／又は治療のための医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、５HT2受容体の拮抗剤として知られる特定構造のアミノプロポキシビベンジル類がＶＥＧＦ分泌を亢進させる作用を有していることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【０００７】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含むＶＥＧＦ分泌亢進剤を提供するものである。
【化６】
2005068141.tif 000003
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）、又はＯ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化７】
2005068141.tif 000004
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【０００８】
上記発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が下記（２）で表わされる化合物である上記のＶＥＧＦ分泌亢進剤；
【化８】
2005068141.tif 000005
アミノアルコキシビベンジル類が下記（３）で表わされる化合物である上記のＶＥＧＦ分泌亢進剤；
【化９】
2005068141.tif 000006
及び塩酸塩の形態の上記のＶＥＧＦ分泌亢進剤が提供される。
【０００９】
さらに別の観点からは、ＶＥＧＦ分泌不全を伴う疾患の予防及び／又は治療のために用いる上記のＶＥＧＦ分泌亢進剤が本発明により提供される。また、上記のＶＥＧＦ分泌亢進剤の製造のための上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用も本発明により提供される。
【００１０】
また、一般式（１）で表わされるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む、ＶＥＧＦ分泌不全を伴う疾患の予防及び／又は治療のための医薬も本発明により提供される。この発明の好ましい態様によれば、アミノアルコキシビベンジル類が上記式（２）又は（３）で表わされる化合物、好ましくは塩酸塩の形態である上記医薬が提供される。
【００１１】
さらに別の観点からは、ＶＥＧＦ分泌を亢進させる方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の有効量を投与する工程を含む方法；並びにＶＥＧＦ分泌不全を伴う疾患の予防及び／又は治療方法であって、ヒトを含む哺乳類動物に上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量を投与する工程を含む方法が提供される。
【発明の効果】
【００１２】
本発明のＶＥＧＦ分泌亢進剤はＶＥＧＦ濃度を上昇させることができるため、ＶＥＧＦ分泌不全を伴う疾患の予防及び／又は治療のための医薬の有効成分として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明のＶＥＧＦ分泌亢進剤は、上記一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、薬学上許容し得るその塩若しくはそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分として含む。
【００１４】
Ｒ1は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を示す。Ｒ3は水素原子；ヒドロキシル基；−Ｏ−（ＣＨ2）2 −ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を示す）；−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）2−ＣＯＯＨ、−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−ＣＯ−（ＣＨ2）l−ＣＯＯＨ（式中、ｌは１〜３の整数を示す）を示す。Ｒ4はアミノ基、若しくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素数１〜８のアルキル基を１〜２個有するアミノ基を示すか、又はトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換していてもよい４〜６員のポリメチレンアミノ基を表わす。
【００１５】
上記一般式（１）に包含される化合物のうち、本発明に好ましく用いられる化合物のいくつかを表−１に示す。
【００１６】
【表１】
2005068141.tif 000007
【００１７】
【表２】
2005068141.tif 000008
【００１８】
これらのなかでも、アミノアルコキシ基−ＯＣＨ2Ｃ（Ｒ3）Ｈ−（ＣＨ2）m−Ｒ4がフェニル基の２−位に結合している化合物が好ましい。また、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ2は水素原子が好ましく、Ｒ4は少なくとも１個のＣ1〜Ｃ8のアルキル基を有するアミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタメチレン基を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基であるのが好ましく、ｍは０〜２の整数であることが好ましい。特に好ましいのは、Ｒ1がメトキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3が水酸基であり、Ｒ4がジメチルアミノ基であるＮｏ．１５の化合物及びそのコハク酸エステルであるＮｏ．１４の化合物である。
【００１９】
一般式（１）で表わされる化合物の薬学的に許容される塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられる。また、一般式（１）で表わされる化合物又は薬学的に許容されるその塩の溶媒和物又は水和物も用いることができる。これらのうちで特に好ましいのは、下記式（４）で表わされる（±）−１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロピル水素スクシナートの塩酸塩である（以下、本明細書において、この物質を「塩酸サルポグレラート」ということもある）。
【００２０】
【化１０】
2005068141.tif 000009
【００２１】
一般式（１）で表されるアミノアルコキシビベンジル類、並びに薬学的に許容されるその塩及びそのエステルは公知であり、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により容易に合成できる。なお、上記式（４）で表される塩酸サルポグレラートは、三菱ウェルファーマ株式会社より「アンプラーグ（登録商標）」として市販されており、本発明においては市販の「アンプラーグ」をそのまま使用することも可能である。
【００２２】
本明細書において、ＶＥＧＦ分泌不全を伴う疾患とは、ＶＥＧＦ分泌不全に起因する疾患を含む意味で用いられる。
本発明のＶＥＧＦ分泌亢進剤は投与前値と比較して、ＶＥＧＦ濃度を上昇させる作用を有している。また、本発明のＶＥＧＦ分泌亢進剤は、血中、臓器、組織、又は細胞などにおけるＶＥＧＦの濃度を上昇させる、及び／又はＶＥＧＦの濃度低下を抑制する作用を有しており、ＶＥＧＦ濃度低下による血管障害等の進展を阻害することができる。ここで、ＶＥＧＦ濃度低下とは、血管障害等を進展させる状態であることと同義である。従って、本発明のＶＥＧＦ分泌亢進剤は、ＶＥＧＦ分泌不全を伴う疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。また、一般にＶＥＧＦ濃度低下を伴う、及び／又は濃度低下に起因する疾患の予防及び／又は治療のための医薬として有用である。ＶＥＧＦ分泌不全とは、例えば、虚血性疾患の患部などにおいてＶＥＧＦが分泌され新たな血管を形成する機序（血管新生）が惹起される必要がある場合において、十分な濃度のＶＥＧＦが分泌されていない状態をいう。従って、ほとんど分泌されていない状態だけでなく、不十分な量が分泌されている状態を含む。ＶＥＧＦ分泌不全を伴う疾患としては、例えば、血管障害が挙げられる。具体的には、例えば、脳梗塞、虚血性心疾患、及び末梢循環障害、好ましくは脳梗塞、心筋梗塞、間欠性跛行、下肢動脈閉塞性硬化症、及び慢性動脈閉塞症、さらに好ましくは、間欠性跛行、下肢動脈閉塞性硬化症、及び慢性動脈閉塞症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
本発明のＶＥＧＦ分泌亢進剤を医薬として用いる場合の投与方法は当業者が適宜選択可能である。例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与、又は経口投与のいずれの投与経路を選択することも可能である。投与量は患者の年齢、健康状態、体重などの条件、同時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度などの条件、あるいは所望の効果の性質等により適宜決定することができる。一般的には、有効成分の１日投与量は０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、一日あたり１回あるいはそれ以上投与することができる。
【００２４】
本発明のＶＥＧＦ分泌亢進剤を医薬として用いる場合には、上記の有効成分と１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することができる。
【００２５】
医薬組成物の調製に用いられる製剤用添加物の種類は特に制限されず、種々医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択することが可能である。製剤用添加物は固体又は液体のいずれであってもよく、例えば固体担体や液状担体などを用いることができる。固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いることができる。また、例えば、有効成分を１種又は２種以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製して包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全重量に対して５〜９５重量％、好ましくは５〜９０重量％の有効成分を含むことができ、投与単位形態は５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は合成の油が用いられる。また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含むように調製することができる。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、以下で用いた塩酸サルポグレラートとしては、三菱ウェルファーマ株式会社から市販されている「アンプラ−グ（登録商標）」を使用した。
【００２７】
糖尿病合併閉塞性動脈硬化症患者１７名（男：女＝１０：７）に、塩酸サルポグレラート１００ mg錠を１日３回、一年間、投与した。投与前及び投与後、すべての被験者の血液中のＶＥＧＦ、トロンボモジュリン及びセロトニン（５ＨＴ）の濃度を測定した。ＶＥＧＦ濃度及びトロンボモジュリン濃度は酵素免疫測定法、セロトニン濃度はＨＰＬＣ法で測定した。
【００２８】
【表３】
2005068141.tif 000010
【００２９】
表３の結果から分かるように、塩酸サルポグレラート投与後、血液中のＶＥＧＦ濃度は、投与前に比し有意に増加した。併せて、セロトニン濃度はすべての被験者で低下し、血管障害により増加する傾向のあるトロンボモジュリン濃度はすべての被験者で低下した。