(57)【要約】  【課題】グリニャール試薬とカルボニル化合物とのカップリング反応によるカップリング化合物を収率よく製造する方法の提供。  【解決手段】下記（１）および（２）の工程をこの順に含む、グリニャール試薬とカルボニル化合物とのカップリング反応によるカップリング化合物の製造方法：（１）グリニャール試薬の生成反応に用いるハロゲン化物全体の一部の量のハロゲン化物とマグネシウムとを溶媒中で反応させて、グリニャール試薬を含む反応液を得る工程、（２）上記工程（１）で得られた反応液に残りの量のハロゲン化物およびカルボニル化合物を添加することにより、ハロゲン化物とマグネシウムとのグリニャール試薬の生成反応と、グリニャール試薬とカルボニル化合物とのカップリング反応とを同時に行ってカップリング化合物を製造する工程。  【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（１）および（２）の工程をこの順に含む、グリニャール試薬とカルボニル化合物とのカップリング反応によるカップリング化合物の製造方法：
（１）グリニャール試薬の生成反応に用いるハロゲン化物全体の一部の量のハロゲン化物とマグネシウムとを溶媒中で反応させて、グリニャール試薬を含む反応液を得る工程、
（２）上記工程（１）で得られた反応液に残りの量のハロゲン化物およびカルボニル化合物を添加することにより、ハロゲン化物とマグネシウムとのグリニャール試薬の生成反応と、グリニャール試薬とカルボニル化合物とのカップリング反応とを同時に行ってカップリング化合物を製造する工程。
【請求項２】
工程（１）のハロゲン化物が、グリニャール試薬の生成反応に用いるハロゲン化物全体の０．１％−４０％の量のハロゲン化物である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
工程（１）のハロゲン化物が、グリニャール試薬の生成反応に用いるハロゲン化物全体の１０％−４０％の量のハロゲン化物である請求項１記載の製造方法。
【請求項４】
工程（２）で、ハロゲン化物のモル数をカルボニル化合物のモル数よりも過剰にして添加する請求項１〜３のいずれかに記載の製造方法。
【請求項５】
カルボニル化合物が、下記式Ｉ：
【化１】
2005068062.tif 000006
（式中、Ｒはグリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよい芳香族基またはグリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立にアルキル基を示すか、または一緒になって、メチレン基の一つが酸素原子によって置換されていてもよい炭素数３〜６のアルキレンα，ω−ジイル基を示す。）
で示される化合物である請求項１〜４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
ハロゲン化物が、下記式ＩＩ：
【化２】
2005068062.tif 000007
（式中、Ａｒはグリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよい芳香族基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）
で示される化合物である請求項１〜５のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
Ａｒが、少なくとも２位がフッ素原子で置換されたアリール基である請求項６記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グリニャール反応を用いるカップリング化合物の製造方法を改良したものであって、グリニャール試薬とカルボニル化合物とのカップリング反応によるカップリング化合物を収率よく製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、グリニャール反応は、ハロゲン化物とマグネシウムからグリニャール試薬を先に調製し、該調製液に、カルボニル化合物を含有する溶液を添加するか、あるいは、該調製液を、カルボニル化合物を含有する溶液中に滴下して、グリニャール試薬とカルボニル化合物とのカップリング反応を行うのが一般的である（例えば、特許文献１、特許文献２参照）。
【０００３】
しかしながら、グリニャール試薬自体が不安定である場合などは、先に調製しておくと、保存中にグリニャール試薬の含量が減少し、反応収率を低下させるという問題があった。
【特許文献１】特許第２９９７９４７号公報
【特許文献２】特開２０００−１９１６６６号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、グリニャール試薬とカルボニル化合物とのカップリング反応によるカップリング化合物を収率よく製造する方法の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、解決法として、先にマグネシウムとカルボニル化合物を仕込んだ液に、ハロゲン化物を滴下する方法を試みたが、ハロゲン化物が対応するグリニャール試薬にならないか、いったん対応するグリニャール試薬が一部生成しても、ハロゲン化物を滴下中に、失活してしまうという知見を得た。そこで、先にマグネシウムを仕込んだ液中に、ハロゲン化物とカルボニル化合物を滴下するという方法を試みたが、それでも同様の現象が観察されるという知見を得た。
上記の知見から、本発明者らは、カルボニル化合物がグリニャール試薬を失活させるのではないかという新知見に至った。
【０００６】
そこで本発明者らは、グリニャール試薬の失活を防止するために種々研究を重ねたところ、先にグリニャール試薬をある程度調製し、その後、ハロゲン化物とカルボニル化合物を滴下することによって、グリニャール試薬が途中で失活することなく良好にカップリング反応することを見出し、さらに滴下するハロゲン化物のモル数をカルボニル化合物のモル数よりも過剰に（好ましくは常に過剰に）しておくことで、さらに滴下時間に依存せず、グリニャール試薬の失活を防止し、良好にカップリング反応できることを見出して本発明を完成させた。
【０００７】
本発明者らは、さらに鋭意研究を重ねた結果、グリニャール試薬の生成反応に用いるハロゲン化物全体の０．１％−４０％の量のハロゲン化物とマグネシウムとを溶媒中で反応させて、グリニャール試薬を含む反応液を得た後、得られた反応液に残りの量のハロゲン化物およびカルボニル化合物を添加することにより上記目的をより高度に達成できることを見出した。
【０００８】
即ち、本発明は以下の通りである。
[１]下記（１）および（２）の工程をこの順に含む、グリニャール試薬とカルボニル化合物とのカップリング反応によるカップリング化合物の製造方法：
（１）グリニャール試薬の生成反応に用いるハロゲン化物全体の一部の量のハロゲン化物とマグネシウムとを溶媒中で反応させて、グリニャール試薬を含む反応液を得る工程、
（２）上記工程（１）で得られた反応液に残りの量のハロゲン化物およびカルボニル化合物を添加することにより、ハロゲン化物とマグネシウムとのグリニャール試薬の生成反応と、グリニャール試薬とカルボニル化合物とのカップリング反応とを同時に行ってカップリング化合物を製造する工程。
[２]工程（１）のハロゲン化物が、グリニャール試薬の生成反応に用いるハロゲン化物全体の０．１％−４０％の量のハロゲン化物である上記[１]記載の製造方法。
[３]工程（１）のハロゲン化物が、グリニャール試薬の生成反応に用いるハロゲン化物全体の１０％−４０％の量のハロゲン化物である上記[１]記載の製造方法。
[４]工程（２）で、ハロゲン化物のモル数をカルボニル化合物のモル数よりも過剰にして添加する上記[１]〜[３]のいずれかに記載の製造方法。
[５]カルボニル化合物が、下記式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2005068062.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒはグリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよい芳香族基またはグリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立にアルキル基を示すか、または一緒になって、メチレン基の一つが酸素原子によって置換されていてもよい炭素数３〜６のアルキレンα，ω−ジイル基を示す。）
で示される化合物である上記[１]〜[４]のいずれかに記載の製造方法。
[６]ハロゲン化物が、下記式ＩＩ：
【００１１】
【化２】
2005068062.tif 000003
【００１２】
（式中、Ａｒはグリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよい芳香族基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）
で示される化合物である上記[１]〜[５]のいずれかに記載の製造方法。
[７]Ａｒが、少なくとも２位がフッ素原子で置換されたアリール基である上記[６]記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１３】
本発明によれば、グリニャール試薬がカップリング反応前に失活することなく、良好にグリニャール試薬とカルボニル化合物とのカップリング反応を行うことができるので、カップリング化合物を収率よく製造することができる。特にグリニャール試薬自体が不安定である場合でも、本発明によれば、良好にグリニャール試薬とカルボニル化合物とのカップリング反応を行うことができカップリング化合物を収率よく製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明の対象であるカップリング化合物とは、グリニャール試薬とカルボニル化合物とのカップリング反応により、新たに、グリニャール試薬のマグネシウムが結合する炭素原子とカルボニル化合物が分子内に有するカルボニル基との炭素−炭素結合を形成することで得られる化合物をいう。
【００１５】
工程（１）は、グリニャール試薬の生成反応に用いるハロゲン化物全体の一部の量、好ましくは０．１％−４０％の量、さらに好ましくは１０％−４０％の量のハロゲン化物とマグネシウムとを溶媒中で反応させて、グリニャール試薬を含む反応液を得る工程である。
【００１６】
工程（１）は、例えば、ハロゲン化物の上記の量を、マグネシウムを分散させた溶媒中に滴下すること等により行うことができる。
【００１７】
マグネシウムは、予め、ヨウ素、１，２−ジブロモエタン、１−ブロモエタン、ヨウ化メチル、臭化アリル等の活性化剤で活性化させておくのが好ましい。活性化剤の使用量は、マグネシウム１モルに対して、通常０．０００１〜０．０５モルである。
【００１８】
ハロゲン化物とは、分子内の炭素原子にハロゲン原子（例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等、好ましくは臭素原子）が置換した化合物をいい、マグネシウムと反応してマグネシウムハライドとなってグリニャール試薬を生成しうるものであれば特に限定されないが、例えばグリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよい脂肪族化合物または芳香族化合物のハロゲン化物等が挙げられる。
ハロゲン化物としては、特に下記式ＩＩ：
【００１９】
【化３】
2005068062.tif 000004
【００２０】
（式中、Ａｒはグリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよい芳香族基を示し、Ｘは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す。）で示される化合物が好ましい。
【００２１】
式ＩＩ中、Ａｒで示される「グリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよい芳香族基」の芳香族基としては、例えば環員数５〜１４、好ましくは５〜６のアリール基、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子等から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個、好ましくは１〜２個含む、環員数５〜１４、好ましくは５〜６のヘテロアリール基であって環中の炭素原子にＸとの結合手を有するもの等が挙げられ、具体的には例えばフェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ナフチル、キノリル、ベンゾフラニル、アントラセニル等が挙げられ、フェニル、ナフチルが好ましい。Ａｒで示される「グリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよい芳香族基」の芳香族基に置換していてもよいグリニャール試薬に不活性な基としては、例えばフッ素原子、アルキル基（例えば炭素数１〜９のアルキル基、具体的には例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルコキシ基（例えば炭素数１〜８のアルコキシ基、具体的には例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、アルキルチオ基（例えば炭素数１〜８のアルキルチオ基、具体的には例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）、ジアルキルアミノ基（例えばアルキル部分の炭素数がそれぞれ１〜４であるジアルキルアミノ基、具体的には例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ等）等が挙げられ、フッ素原子が好ましい。該不活性な置換基は、芳香族基の置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、置換基が２個以上である場合には、置換基はそれぞれ同一または異なっていてもよい。置換基の個数は１〜５個であってもよく、１〜３個であるのが好ましい。Ａｒで示される「グリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよい芳香族基」の具体例としては、例えば２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、フェニル等が挙げられる。式ＩＩで示される化合物としては、例えば１−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン、１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼン、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼン、１−ブロモ−２−フルオロベンゼン、１−ブロモ−３−フルオロベンゼン、１−ブロモ−４−フルオロベンゼン、１−ブロモベンゼン等が挙げられる。これらのうち、１−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼン、１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼン、１−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゼン、１−ブロモ−２−フルオロベンゼンが好ましい。
【００２２】
式ＩＩ中、Ａｒで示される基が、２，５−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニル等の少なくとも２位がフッ素原子で置換されたアリール基である場合に特に本発明の効果が発揮される。２位にフッ素原子が置換しているアリールグリニャール試薬が特に不安定であるためである。なかでもＡｒで示される基が２，５−ジフルオロフェニル、２−フルオロフェニルである場合に効果が顕著である。
【００２３】
グリニャール試薬の生成反応に用いるハロゲン化物の全体の量（工程（１）および後述の工程（２）に用いる量の総量）は、後述の工程（２）で用いるカルボニル化合物１モルに対して、通常０．８〜２．５モルであり、好ましくは１．０〜１．５モルである。工程（１）では、該全体の量（１００％）のうちの一部の量、好ましくは０．１％−４０％の量、さらに好ましくは１０％−４０％の量のハロゲン化物を用いる。
【００２４】
マグネシウムの使用量は、グリニャール試薬の生成反応に用いるハロゲン化物の全体の量１モルに対して、通常０．８〜１．５モルであり、好ましくは０．９５〜１．２モルである。また、前述の活性化剤を用いた場合は、活性化剤と同当量のマグネシウムをさらに使用する。
【００２５】
工程（１）の溶媒としては、通常のグリニャール反応に用いられるものであればいずれも用いることができるが、例えばテトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、メチルシクロペンチルエーテル、ジブチルエーテル等が挙げられ、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムが好ましい。溶媒は１または２以上を組み合わせて用いることもできる。溶媒の使用量は、後述の工程（２）で用いるカルボニル化合物１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌであり、好ましくは５〜３０Ｌである。
【００２６】
工程（１）の反応温度は、通常−２０〜１００℃であり、好ましくは０〜５０℃である。工程（１）の反応時間は、通常０．５〜２４時間であり、好ましくは１〜８時間である。
【００２７】
工程（２）は、前述の工程（１）で得られた反応液に残りの量のハロゲン化物およびカルボニル化合物を添加することにより、ハロゲン化物とマグネシウムとのグリニャール試薬の生成反応と、グリニャール試薬とカルボニル化合物とのカップリング反応とを同時に行ってカップリング化合物を製造する工程である。
【００２８】
工程（１）で得られた反応液に残りの量のハロゲン化物およびカルボニル化合物を添加する方法は、特に限定されないが、滴下が好ましい。例えば、該反応液に、残りの量のハロゲン化物、カルボニル化合物をそれぞれ後述の反応溶媒等の溶液としたものを同時に滴下する方法、残りの量のハロゲン化物、カルボニル化合物を後述の反応溶媒等に含有させた混合溶液として滴下する方法等が挙げられる。
【００２９】
「残りの量のハロゲン化物」とは、グリニャール試薬の生成反応に用いるハロゲン化物全体の量（１００％）から、前述の工程（１）で用いた量（すなわち該全体の量のうちの一部の量、好ましくは０．１％−４０％の量、さらに好ましくは１０％−４０％の量）を差し引いた量のハロゲン化物である。
【００３０】
カルボニル化合物とは、分子内にカルボニル基を有する化合物をいい、グリニャール試薬とカップリング反応しうる化合物であれば特に限定されないが、例えばＮ，Ｎ−ジメチル−Ｏ−（１−エトキシエチル）乳酸アミド、Ｎ−〔２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオニル〕モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｏ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）乳酸アミド、Ｎ−〔（２−ベンジルオキシ）プロピオニル〕モルホリン等の酸アミド、ベンズアルデヒド、２−フルオロベンズアルデヒド、４−フルオロベンズアルデヒド等のアルデヒド等が挙げられる。
カルボニル化合物としては、特に下記式Ｉ：
【００３１】
【化４】
2005068062.tif 000005
【００３２】
（式中、Ｒはグリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよい芳香族基またはグリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立にアルキル基を示すか、または一緒になって、メチレン基の一つが酸素原子によって置換されていてもよい炭素数３〜６のアルキレンα，ω−ジイル基を示す。）で示される化合物が好ましい。
【００３３】
式Ｉ中、Ｒで示される「グリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよい芳香族基」の芳香族基としては、例えば環員数５〜１４、好ましくは５〜６のアリール基、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子等から選ばれるヘテロ原子を少なくとも１個、好ましくは１〜２個含む、環員数５〜１４、好ましくは５〜６のヘテロアリール基が挙げられ、具体的には例えばピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、ナフチル、キノリル、ベンゾフラニル、アントラセニル等が挙げられ、フェニル、ナフチルが好ましい。Ｒで示される「グリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよい芳香族基」の芳香族基に置換していてもよいグリニャール試薬に不活性な基としては、例えばアルキル基（例えば炭素数１〜９のアルキル基、具体的には例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、アルコキシ基（例えば炭素数１〜８のアルコキシ基、具体的には例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等）、アルキルチオ基（例えば炭素数１〜８のアルキルチオ基、具体的には例えばメチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ等）、ジアルキルアミノ基（例えばアルキル部分の炭素数がそれぞれ１〜４であるジアルキルアミノ基、具体的には例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジｎ−プロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジｎ−ブチルアミノ、ジイソブチルアミノ等）、フッ素原子等が挙げられる。該不活性な置換基は、芳香族基の置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、置換基が２個以上である場合には、置換基はそれぞれ同一または異なっていてもよい。置換基の個数は１〜５個であってもよく、１〜３個であるのが好ましい。Ｒで示される「グリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよい芳香族基」の具体例としては、例えば２−トリル、３−トリル、４−トリル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル等が挙げられ、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニルが好ましい。
【００３４】
式Ｉ中、Ｒで示される「グリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基としては、例えば炭素数１〜１４、好ましくは炭素数１〜６の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基、あるいは炭素数３〜８、好ましくは５〜６の環状のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられ、メチル、エチル、プロピルが好ましい。Ｒで示される「グリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基に置換していてもよいグリニャール試薬に不活性な基としては、例えば水素原子が保護基で置換されたヒドロキシル基（該保護基としては、例えば、１−エトキシエチル基、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ベンジル基等が挙げられる。）等が挙げられ、水素原子が１−エトキシエチル基、３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、ベンジル基等の保護基で置換されたヒドロキシル基が好ましい。該不活性な置換基は、アルキル基の置換可能ないずれの位置に置換していてもよく、置換基が２個以上である場合には、置換基はそれぞれ同一または異なっていてもよい。置換基の個数は１〜４個であってもよく、１〜２個であるのが好ましい。Ｒで示される「グリニャール試薬に不活性な基で置換されていてもよいアルキル基」の具体例としては、例えば１−（１−エトキシエトキシ）エチル、１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル、１−（メトキシメトキシ）エチル、１−（エトキシメトキシ）エチル、１−（ベンジルオキシメトキシ）エチル、１−（ベンジルオキシ）エチル等が挙げられ、１−（１−エトキシエトキシ）エチル、１−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル、１−（ベンジルオキシ）エチルが好ましい。
【００３５】
式Ｉ中、Ｒ1、Ｒ2で示されるアルキル基は、同一または異なっていてもよく、それぞれ例えば炭素数１〜１４、好ましくは炭素数１〜６の、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的には例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられ、メチルが好ましく、Ｒ1、Ｒ2がともにメチルであるのが特に好ましい。
【００３６】
式Ｉ中、Ｒ1、Ｒ2が一緒になって示す、メチレン基の一つが酸素原子によって置換されていてもよい炭素数３〜６、好ましくは炭素数４〜６のアルキレンα，ω−ジイル基としては、例えばペンチレン−α，ω−ジイル基、ヘキシレン−α，ω−ジイル基、３−オキサ−ペンチレン−α，ω−ジイル基、３−オキサ−ヘキシレン−α，ω−ジイル基等が挙げられる。
【００３７】
式Ｉで示される化合物としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｏ−（１−エトキシエチル）乳酸アミド、Ｎ−〔２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオニル〕モルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｏ−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）乳酸アミド、Ｎ−〔（２−ベンジルオキシ）プロピオニル〕モルホリン等が挙げられ、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｏ−（１−エトキシエチル）乳酸アミド、Ｎ−〔２−（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）プロピオニル〕モルホリン、Ｎ−〔（２−ベンジルオキシ）プロピオニル〕モルホリンが好ましい。式Ｉで示される化合物の特に好適な例としては、（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｏ−（１−エトキシエチル）乳酸アミドが挙げられる。
【００３８】
カルボニル化合物の使用量は、グリニャール試薬の生成反応に用いるハロゲン化物の全体の量に対して、工程（１）で説明した量である。
【００３９】
工程（２）の反応溶媒としては、通常のグリニャール反応に用いられるものであればいずれも用いることができ、前述の工程（１）の溶媒と同一または異なるものを用いてもよく、例えばテトラヒドロフラン、メチルｔ−ブチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジグリム、メチルシクロペンチルエーテル、ジブチルエーテル、トルエン等が挙げられ、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジグリムが好ましい。反応溶媒は１または２以上を組み合わせて用いることもできる。反応溶媒の使用量は、カルボニル化合物１ｋｇに対して、通常１〜５０Ｌであり、好ましくは５〜３０Ｌである。
【００４０】
工程（２）のハロゲン化合物およびカルボニル化合物の添加（滴下）は、通常０．５〜２４時間、好ましくは１〜８時間かけて、通常−２０〜１００℃、好ましくは０〜６０℃で行う。
【００４１】
好ましくは上記ハロゲン化合物およびカルボニル化合物の添加終了後さらに、通常０〜２４時間、好ましくは２〜１０時間反応させる。このときの反応温度は、通常０〜１００℃であり、好ましくは１０〜７０℃である。
【００４２】
工程（２）では、残りの量のハロゲン化物およびカルボニル化合物を添加する際に、ハロゲン化物のモル数をカルボニル化合物のモル数よりも過剰にして（特に常に過剰にして）添加することが好ましい。ハロゲン化物のモル数をカルボニル化合物のモル数よりも過剰にして（特に常に過剰にして）添加することで、添加（滴下）時間に依存せず、グリニャール試薬の失活を防止し良好にカップリング反応させることができ、カップリング化合物を収率よく製造することができる。
【００４３】
例えば、添加が終了するまでの間、添加したカルボニル化合物のモル数よりも常に過剰になるようにハロゲン化物を添加するには、ハロゲン化物、カルボニル化合物を混合溶液として滴下する場合は、ハロゲン化物のモル数をカルボニル化合物のモル数よりも過剰にした混合溶液を用いればよい。また、ハロゲン化物、カルボニル化合物をそれぞれ溶液としたものを同時に滴下する場合は、ハロゲン化物のモル数がカルボニル化合物のモル数よりも過剰になるようにそれぞれの滴下速度を調整すればよい。
【００４４】
ハロゲン化物のモル数をカルボニル化合物のモル数よりも過剰にして添加することが好ましい観点からは、工程（２）で添加するハロゲン化物のモル数は、カルボニル化合物１モルに対して、０．９モル以上であるのが好ましく、１モル以上であるが特に好ましく、１モルを超えるモル数であるのがさらに好ましい。反応に寄与しないハロゲン化物の無駄を抑える観点からは、工程（２）で添加するハロゲン化物のモル数は、カルボニル化合物１モルに対して、２モル以下であるのが好ましく、１．３モル以下であるのが特に好ましい。
【００４５】
本発明の方法により製造されるカップリング化合物としては、例えば、抗真菌剤の中間体として有用な（２Ｒ）−２−（１−エトキシエトキシ）−１−（２，５−ジフルオロフェニル）−プロパノン等が挙げられる。
【００４６】
以下、本発明を詳細に説明するために実施例を記載するが、本発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものではない。
【００４７】
参考例１  (R)-N,N-ジメチル-O-(1-エトキシエチル)乳酸アミドの合成
(D)-N,N-ジメチル乳酸アミド(46.69 g, 0.40 mole)のテトラヒドロフラン(THF, 47 mL)溶液にメタンスルホン酸(0.38 g, 4.0 mmole)とエチルビニルエーテル(31.61 g, 0.44 mole)を順次15〜20℃で滴下して、3時間撹拌し、トリエチルアミン(0.44 g, 4.4 mmole)を流入し、(R)-N,N-ジメチル-O-(1-エトキシエチル)乳酸アミドのTHF溶液を得た。
【００４８】
実施例１  (2R)-2', 5'-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロピオフェノンの合成
マグネシウム(12.79 g, 0.53 mole)とTHF(140 mL)の混合溶液にヨウ素(0.10 g, 0.4 mmole)を添加後、30分撹拌し、温度上昇を確認しながら1-ブロモ-2,5-ジフルオロベンゼン(3.85 g, 20 mmole)を30〜40℃で滴下した後、THF(70 mL)を流入した。さらに、30〜40℃で1-ブロモ-2,5-ジフルオロベンゼン(11.54 g, 60 mmole)を滴下し、2,5-ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイドのTHF溶液を調製した。先に調製した(R)-N,N-ジメチル-O-(1-エトキシエチル)乳酸アミドのTHF溶液（参考例１で調製した全量）と1-ブロモ-2,5-ジフルオロベンゼン(84.62 g, 0.44 mole)とTHF(70 mL)を混合した溶液を、先行調製した2,5-ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイドのTHF溶液へ3時間かけて35〜40℃で滴下し、反応溶液をさらに38〜43℃で8時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により、(R)-N,N-ジメチル-O-(1-エトキシエチル)乳酸アミドは4%残存していることを確認した。反応溶液は塩化アンモニウム水溶液とトルエンに流入、クエン酸水溶液で中和後、水で2回洗浄し、(2R)-2 - (1-エトキシエトキシ)-1-(2,5-ジフルオロフェニル)-プロパノンのトルエン溶液を得た。引き続き、エチレングリコール(46 mL)とメタンスルホン酸(3.84 g, 39.9 mmole)を添加後、40℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を酒石酸ナトリウムカリウム(7.9 g)と食塩(9.3 g)の水溶液(2回)、イオン交換水(3回)で順次に洗浄後、有機層を減圧蒸留することにより、表題化合物を黄色オイルとして、42 g(収率55%)得た。
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz, δppm)  1.40 (3H, d, J=7 Hz), 3.67 (1H, d, J=6 Hz), 4.99-5.07 (1H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.26-7.32 (1H, m), 7.60-7.64 (1H, m).
【００４９】
比較例１  一般的グリニャール反応による、(2R)-2', 5'-ジフルオロ-2-ヒドロキシプロピオフェノンの合成の試み
マグネシウム(1.23 g, 50.6 mmole)とTHF(4 mL)の混合溶液にヨウ素(0.01 g, 0.04 mmole)を添加後、30分撹拌し、1-ブロモ-2,5-ジフルオロベンゼン(0.09 g, 0.47 mmole)を30〜40℃で滴下し、温度上昇を確認した後、THF(21 mL)を流入した。さらに、30〜40℃で1-ブロモ-2,5-ジフルオロベンゼン(9.91 g, 51.3 mmole)を滴下した後、3時間攪拌しグリニャール試薬を調製した。そこへ、先に調製した(R)-N,N-ジメチル-O-(1-エトキシエチル)乳酸アミドのTHF溶液（8.67 g, 45.8 mmoleのTHF溶液(全容量12.5 mL)）を30〜35℃で2時間かけて滴下し、反応溶液を38〜43℃で8時間撹拌した。ＨＰＬＣ分析により(R)-N,N-ジメチル-O-(1-エトキシエチル)乳酸アミドは55%残存していることが確認された。