(57)【要約】【課題】グラム陽性菌およびマイコプラズマ等に対し強い抗菌活性を有する新たなエリスロマイシン系抗生物質を提供すること。【解決手段】式【化１】2005068029.tif 000010（式中、【化２】2005068029.tif 000011は、式  ＝Ｏ  または、式  −Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は水素原子またはクラジノシル基を示す。）で表される基を示す。）で表されるエリスロマイシンＡ誘導体およびその医薬上許容される塩である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005068029.tif 000007
（式中、
【化２】
2005068029.tif 000008
は、式  ＝Ｏ  又は、式  −Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は水素原子又はクラジノシル基を示す。）で表される基を示す。）で表されるエリスロマイシンＡ誘導体又はその医薬上許容される塩。
【請求項２】
式
【化３】
2005068029.tif 000009
（式中、Ｒ２は炭素原子数１〜４のアルキル基、フェニル基及びベンジル基からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されたシリル基を示す。）で表される２’位及び４’’位が保護された１０，１１−アンヒドロ−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニルエリスロマイシンＡ誘導体。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、細菌感染症の化学療法に使用するための抗生物質に関し、更に詳しくは、四環性アグリコン骨格を特徴とするエリスロマイシンＡ誘導体又はその医薬上許容される塩及びその製造中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
マクロライド系抗生物質エリスロマシンＡは多くのグラム陽性菌及びマイコプラズマ等に対し優れた抗菌活性を有し、臨床上広く使用されている。しかし、一方でグラム陰性菌に対する抗菌活性が弱く、充分な治療効果が期待できない。さらにエリスロマイシンＡは酸に対して極めて不安定であり、経口投与において胃内で速やかに分解されるため、血中濃度が低いという欠点があった。これまでエリスロマイシンＡの多くの誘導体が、その生物学的及び／又は薬学的特性を改良する目的で合成されてきた。その中から三環性アグリコン骨格を有するエリスロマイシンＡ誘導体（特許文献１）などは、ある種のグラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を示すことが報告されている。
【特許文献１】ＷＯ９２／０９６１４号公報
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、強い抗菌活性を有する新たなエリスロマイシン系抗生物質を提供することである。
【０００３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、エリスロマイシンＡのアグリコン部分を種々化学変換した誘導体の抗菌力について検討した結果、四環性アグリコン骨格を有する化合物が強い抗菌活性を有することを見出し、本発明を完成した。
【０００４】
本発明は、  式
【０００５】
【化４】
2005068029.tif 000002
【０００６】
（式中、
【０００７】
【化５】
2005068029.tif 000003
【０００８】
は、式  ＝Ｏ  又は、式  −Ｏ−Ｒ１（式中、Ｒ１は水素原子又はクラジノシル基を示す。）で表される基を示す。）で表されるエリスロマイシンＡ誘導体又はその医薬上許容される酸付加塩である。
【０００９】
また式
【００１０】
【化６】
2005068029.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ２は炭素原子数１〜４のアルキル基、フェニル基及びベンジル基からなる群から選ばれる１〜３個の基で置換されたシリル基を示す。）で表される２’位及び４’’位が保護された１０，１１−アンヒドロ−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニルエリスロマイシンＡは四環性エリスロマイシン誘導体を製造するための有用な中間体である。本発明において炭素数１〜４のアルキル基とは鎖状又は分枝鎖状のものを意味する。
【００１２】
本発明の化合物は、次の反応式に示される方法で、ＷＯ９２／１４３３９号明細書に記載されたエリスロマイシンＡ  １１，１２−環状カーボネート体から製造することができる。
【００１３】
【化７】
2005068029.tif 000005
【００１４】
工程１：
化合物１を不活性溶媒中、塩基で処理し脱カーボネート化後、酸触媒存在下、適当なシリル化剤と反応させ、２’及び４’’位の水酸基を保護することにより化合物２を得ることができる。塩基とは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、ピリジン、トリエチルアミン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−エン及び水素化ナトリウム等であり、酸触媒とはピリジン塩酸塩及び塩化アンモニウム等であり、適当なシリル化剤としては１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン、トリメチルシリルクロライド、トリエチルシリルクロライド、フェニルジメチルシリルクロライド及びｔ−ブチルジメチルシリルクロライド等を用いることが出来る。
【００１５】
工程２：
工程１で得た化合物２を不活性溶媒中、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと塩基を作用させ化合物３を得ることが出来る。ここで用いる塩基とは工程１で用いたものと同じである。
【００１６】
工程３：
工程２で得た化合物３を不活性溶媒中、エチレンジアミンと作用させ、１１，１２−環状カーバメート体とした後、２’位及び４’’位の保護基を除去し、後処理後、得られた残渣を不活性溶媒中、酸処理することにより化合物４を得ることが出来る。ここで用いる酸とは、酢酸、ギ酸及びプロピオン酸等のプロトン酸等である。
【００１７】
工程４：
工程３で得た化合物４を不活性溶媒中、酸で処理し、３位中性糖を除去することにより化合物５を得ることが出来る。ここで用いる酸としては、酢酸、塩酸及び硫酸等である。
【００１８】
工程５：
工程４で得た化合物５を不活性溶媒中、無水酢酸を用い、２’位及び４’’位水酸基を保護した後、通常の２級水酸基を参加する方法を用い、３位水酸基をカルボニル基とした後、アルコリシスにより２’位の保護基を除去し、化合物６ａを得ることが出来る。尚、６ａと６ｂは互変異性体であり等価体である。
【００１９】
各工程を通じて不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、クロロホルム、塩化メチレン及びそれらの混合溶媒等を用いることが出来る。
【００２０】
【発明を実施するための最良の形態】
次に実施例により本発明をより詳細に説明する。
【００２１】
実施例１
２’，４’’−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１０，１１−アンヒドロエリスロマイシンＡの合成
エリスロマイシンＡ  １１，１２−環状カーボネート  ２０．０ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）  １００ｍｌに溶解し、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン  ６．６ｍｌ（５２．６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて１．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル  ３００ｍｌで抽出した。有機層を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣（１８．６ｇ）をＤＭＦ  ２２０ｍｌに溶解し塩化アンモニウム  １．４１ｇ（２６．４ｍｍｏｌ）及び１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザン  １２．０ｍｌ（５７．１ｍｍｏｌ）を加え、２０℃にて２時間攪拌した。反応後、上記と同様に後処理し濃縮した粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ｎ−へキサン：Ｅｔ３Ｎ＝５：５０：１）で精製し、表題化合物  １７．７ｇ（収率：７８％）を得た。
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１  ３４８４，  ２９７３，  ２９４０，  １７３６，  １６７２；  ＨＲＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ８６０．５３９０  （Ｍ＋Ｈ＋，  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４３Ｈ８２ＮＯ１２Ｓｉ２：  ｍ／ｚ  ８６０．５３７６）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．０９    （９Ｈ，  ｓ，  ２’−ＯＳｉ（ＣＨ３）３），  ０．１０  （９Ｈ，  ｓ，  ４’’−ＯＳｉ（ＣＨ３）３），  ０．９２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３  Ｈｚ，  １４−ＣＨ３），  ２．０３  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．１Ｈｚ，  １０−ＣＨ３），  ２．２２  （６Ｈ，  ｓ，  ３’−Ｎ（ＣＨ３）２），  ３．２８  （３Ｈ，  ｓ，  ３’’−ＯＣＨ３），  ４．０４  （１Ｈ，  ｂｒｓ，  １２−ＯＨ），  ４．８９  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝３．３Ｈｚ  ＆  ９．９Ｈｚ，  １３−Ｈ），    ６．５０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１．１Ｈｚ，  １１−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．８  （４’’−ＯＳｉ（ＣＨ３）３），  １．０  （２’−ＯＳｉ（ＣＨ３）３），  ４０．９  （３’−Ｎ（ＣＨ３）２），  ４９．２  （３”−ＯＣＨ３），  １３８．２  （Ｃ−１１），  １３９．２  （Ｃ−１０），  １７６．１  （Ｃ−１），  ２１０．４  （Ｃ−９）．
【００２２】
実施例２
２’，４’’−ビス−Ｏ−トリメチルシリル−１２−Ｏ−イミダゾリルカルボニル−１０，１１−アンヒドロエリスロマイシンＡの合成
実施例１で得た化合物  １．０ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）−ＤＭＦ（３ｍｌ−２ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール  ３７７ｍｇ（２．３３ｍｍｏｌ）及び６０％  水素化ナトリウム  ５６ｍｇ（３．８９ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１０分間攪拌した。実施例１と同様に後処理を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ｎ−へキサン：Ｅｔ３Ｎ＝５：５０：１）で精製し、表題化合物  ６８０ｍｇ（収率：６１％）を得た。
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１  ３５２４，  ２９７４，  ２９３８，  １７６７，  １７２７  ；  ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５４  （Ｍ＋Ｈ）＋  ；  ＨＲＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ９５４．５５５８  （Ｍ＋Ｈ＋，  ｃａｌｃｄ    ｆｏｒ  Ｃ４７Ｈ８４Ｎ３Ｏ１３Ｓｉ２：  ｍ／ｚ  ９５４．５５４３）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．０６  （９Ｈ，  ｓ，  ２’−ＯＳｉ（ＣＨ３）３），  ０．１１  （９Ｈ，  ｓ，  ４’’−ＯＳｉ（ＣＨ３）３），  ０．９２  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２Ｈｚ，  １４−ＣＨ３），  １．９６  （３Ｈ，  ｓ，  １０−ＣＨ３），  ２．２１  （６Ｈ，  ｓ，  ３’−Ｎ（ＣＨ３）２），  ３．２３  （３Ｈ，  ｓ，  ３”−ＯＣＨ３），  ５．４６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．２Ｈｚ  ＆  １１．５Ｈｚ，  １３−Ｈ），  ７．０３，  ７．３８  ＆  ８．０４  （ｅａｃｈ  １Ｈ，  ｓ，  ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｈ），  ７．０７  （１Ｈ，  ｓ，  １１−Ｈ）  ；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （７５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．８  （４’’−ＯＳｉ（ＣＨ３）３），  ０．９  （２’−ＯＳｉ（ＣＨ３）３），  ４０．９  （３’−Ｎ（ＣＨ３）２），  ４９．０  （３”−ＯＣＨ３），  １１７．５，  １３０．２  ＆  １３７．３  （ｉｍｉｄａｚｏｌｅ−Ｃ），  １３５．７  （Ｃ−１０），  １３８．６  （Ｃ−１１），  １４６．７  （１２−ＯＣＯ−），  １７５．９  （Ｃ−１），  ２０６．４  （Ｃ−９）．
【００２３】
実施例３
９−デオキソ−１１−デオキシ−９，１１−ジアミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−エタノ−６，９−アミナールエリスロマイシンＡ  １１，１２−環状カーバメートの合成
実施例２で得た化合物  １．７ｇ（１．７８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル  １０ｍｌに溶解し、エチレンジアミン  １．１ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、実施例１と同様に後処理して得た濃縮粗生成物をテトラヒドロフラン  １５ｍｌに溶解し、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド  ０．６３ｇ（２．４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を実施例１と同様に後処理して得た濃縮粗生成物をエタノール  １１ｍｌに溶解し、氷酢酸  ０．３１ｍｌ（５．４１ｍｍｏｌ）を加え６０℃にて１４時間攪拌した。反応液に水を加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを１０に調整後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。得られた組成生物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（アセトン：ｎ−へキサン：Ｅｔ３Ｎ＝３０：５０：１）で精製し、表題化合物  ２１０ｍｇを得た（収率：１５％）。
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１  ３４５８，  ２９７５，  ２９４１，  １７５０，  １７３６  ；  ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８４  （Ｍ＋Ｈ）＋  ；  ＨＲＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ７８４．４９４８  （Ｍ＋Ｈ＋，  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ４０Ｈ７０Ｎ３Ｏ１２：  ｍ／ｚ  ７８４．４９６０）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ１．５１  （３Ｈ，  ｓ，  ６−ＣＨ３），  ２．２９  （６Ｈ，  ｓ，  ３’−Ｎ（ＣＨ３）２），  ３．２９  （３Ｈ，  ｓ，  ３”−ＯＣＨ３），  ３．３９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．４Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ４．２７  （１Ｈ，  ｓ，  １１−Ｈ），  ４．９４  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２１．８Ｈｚ  ＆  １０．７Ｈｚ，  １３−Ｈ），  ４．９８  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．３Ｈｚ，  １’’−Ｈ）  ；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ３３．０  （６−ＣＨ３），  ３７．９  （９−ＮＣＨ２−），  ４０．３  （３’−Ｎ（ＣＨ３）２），  ４７．２  （１１−ＮＣＨ２−），  ４９．４  （３”−ＯＣＨ３），  ７９．８  （Ｃ−３），  ８４．２  （Ｃ−５），  ８５．０  （Ｃ−６），  ９９．２  （Ｃ−９），  １５６．４  （１１−ＮＣＯＯ−），  １７８．１  （Ｃ−１）．
【００２４】
実施例４
９−デオキソ−１１−デオキシ−５−Ｏ−デソサミニル−９，１１−ジアミノ−９−Ｎ，１１−Ｎ−エタノ−６，９−アミナールエリスロノライドＡ  １１，１２−環状カーバメートの合成
実施例３で得た化合物  ０．５０ｇ（０．６４ｍｍｏｌ）をエタノール  ２．５ｍｌ及び２Ｍ  塩酸  ２．５ｍｌに溶解し、室温で一夜攪拌を続けた。２Ｎ  水酸化ナトリウム水溶液で液性を中性とした後、通常の後処理を行った。得られた濃縮粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１００：１０：１）で精製し、表題化合物  ３９０ｍｇを得た（収率：９８％）。
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１  ３３９６，  ２９７２，  ２９４１，  ２８８０，  １７５４，  １７４０  ；  ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２６  （Ｍ＋Ｈ）＋  ；  ＨＲＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２６．４０１９  （Ｍ＋Ｈ＋，  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ５６Ｎ３Ｏ９：  ｍ／ｚ  ６２６．４０１７）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．８６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １４−ＣＨ３），  ２．２６  （６Ｈ，  ｓ，  ３’−Ｎ（ＣＨ３）２），  ３．６６  （１Ｈ，  ｓ，  ５−Ｈ），  ３．７２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝９．８Ｈｚ，  ３−Ｈ），  ４．３１  （１Ｈ，  ｓ，  １１−Ｈ），  ４．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １’−Ｈ），  ５．０７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝２．４Ｈｚ  ＆  １１．０Ｈｚ，  １３−Ｈ）  ；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ２８．２  （６−ＣＨ３），  ３９．５  （９−ＮＣＨ２−），    ４０．２  （３’−Ｎ（ＣＨ３）２），  ４７．１  （１１−ＮＣＨ２−），  ８０．５  （Ｃ−３），  ９８．１  （Ｃ−９），  １５７．２  （１１−ＮＣＯＯ−），  １７５．６  （Ｃ−１）．
【００２５】
実施例５
９−デオキソ−５−Ｏ−デソサミニル−９，１１−ジアミノ−３、１１−ジデオキシ−９−Ｎ，１１−Ｎ−エタノ−３−オキソ−６，３−ヘミアセタールエリスロノライドＡ  １１，１２−環状カーバメートの合成
実施例４で得た化合物  ０．３２ｇ（０．５１２ｍｍｏｌ）をアセトン  ３ｍｌ及び塩化メチレン  ２ｍｌに溶解し、無水酢酸  ０．０７ｍｌ（０．７４１ｍｍｏｌ）を加え、一夜室温で攪拌した。反応液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加え、ｐＨを１１に調節後、通常の後処理を行った。得られた濃縮粗生成物を塩化メチレン  ２ｍｌに溶解し、ジメチルスルフォキシド  ０．３０ｍｌ（４．２６ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩２４２ｍｇ（１．２７ｍｍｏｌ）及びピリジニウムトリフルオロ酢酸塩  ２４３ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪拌した。通常の後処理後、得られた残渣をメタノール  ５ｍｌに溶解し、３時間加熱還流した。反応液を濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：２８％アンモニア水＝１５０：１０：１）で精製し、表題化合物  １５０ｍｇを得た（収率：４７％）。
ＩＲ  （ＫＢｒ）  ｃｍ−１  ３４９６，  ２９７４，  ２９３９，  ２８８１，  １７６０  ；  ＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２４  （Ｍ＋Ｈ）＋  ；  ＨＲＦＡＢ−ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２４．３８５９  （Ｍ＋Ｈ＋，  ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ３２Ｈ５４Ｎ３Ｏ９：  ｍ／ｚ  ６２４．３８６０）；  １Ｈ  ＮＭＲ  （５００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ０．８６  （３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  １４−ＣＨ３），  １．４２  （３Ｈ，  ｓ，  １２−ＣＨ３），  １．４２  （３Ｈ，  ｓ，  ６−ＣＨ３），  ２．２９  （６Ｈ，  ｓ，  ３’−Ｎ（ＣＨ３）２），  ２．６９  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ＝７．３Ｈｚ，  ２−Ｈ），  ３．６９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝４．９Ｈｚ，  ５−Ｈ），  ３．７３  （１Ｈ，  ｓ，  １１−Ｈ），  ４．１４  （１Ｈ，  ｓ，  ３−ＯＨ），  ４．９６  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ＝１．８Ｈｚ  ＆  １１．０Ｈｚ，  １３−Ｈ）；  １３Ｃ  ＮＭＲ  （１２５ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ２４．８  （６−ＣＨ３），  ４０．４  （３’−Ｎ（ＣＨ３）２），  ４２．５  （９−ＮＣＨ２−），  ５０．０  （１１−ＮＣＨ２−），  ９５．１  （Ｃ−５），  １０４．６  （Ｃ−１’），  １０５．３  （Ｃ−３），  １５６．０  （１１−ＮＣＯＯ−），  １７６．９  （Ｃ−１），  １８１．３  （Ｃ−９）．
【００２６】
試験例
感受性ディスク用培地（栄研化学製）を用い、本発明の実施例３の化合物の各種試験菌に対する試験管内抗菌力を日本化学療法学会ＭＩＣ測定法に準じて測定した。その結果をＭＩＣ値（微生物生育最小阻止濃度  ｍｃｇ／ｍｌ）で表し、表１に示した。本発明化合物は、各種試験菌に対して強い抗菌活性を有する新たなエリスロマイシン系抗生物質となることが示された。
【００２７】
【表１】
2005068029.tif 000006