(57)【要約】      （修正有）【課題】トリクロサンなどのクロロフェノール抗菌剤と1,1-二置換エチレンモノマーなどの重合可能なモノマーを含む、所定の期間安定な接着剤組成物を提供すること。【解決手段】モノマー接着剤組成物は、例えばシアノアクリレートといった１，１−二置換モノマーなどの重合可能なモノマーと抗菌剤を含むものであり、該抗菌剤は、フェノール活性化合物である。適したフェノール活性化合物の例として、塩化フェノール化合物（トリクロサンなど）及び臭化フェノール化合物などのハロゲン化フェノール化合物が挙げられる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
モノマー接着剤組成物であって、
重合可能なモノマーと、
抗菌剤を含み、
前記抗菌剤は、フェノール活性化合物であることを特徴とする、前記モノマー接着剤組成物。
【請求項２】
前記抗菌剤は、ハロゲン化フェノール化合物であることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項３】
前記抗菌剤は、塩化フェノール化合物及び臭化フェノール化合物から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項４】
前記抗菌剤は、パラクロロメタキシレノール、トリクロサン、ｐ−クロロフェノール、２−クロロフェノール、３−クロロフェノール、４−クロロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、２，４，６−トリクロロフェノール、２，３，４，６−テトラクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、４−クロロレゾルシノール、４，６−ジクロロレゾルシノール、２，４，６−トリクロロレゾルシノール、アルキルクロロフェノール、シクロヘキシル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−ベンジル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−ベンジル−ｍ−メチル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−ベンジル−ｍ，ｍ−ジメチル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−フェニルエチル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−フェニルエチル−ｍ−メチル−ｐ−クロロフェノール、ジクロロ−ｍ−キシレノール、クロロクレゾール、ｏ−ベンジル−ｐ−クロロフェノール、３，４，６−トリクロロフェノール、４−クロロ−２−フェニルフェノール、６−クロロ−２−フェニルフェノール、ｏ−ベンジル−ｐ−クロロフェノール、２，４−ジクロロ−３，５−ジエチルフェノール、及びそれらの混合物から成る群から選択された塩化フェノール化合物であることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項５】
前記抗菌剤は、トリクロサンであることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項６】
前記抗菌剤は、ｐ−ブロモフェノール、メチル−ｐ−ブロモフェノール、エチル−ｐ−ブロモフェノール、ｎ−プロピル−ｐ−ブロモフェノール、ｎ−ブチル−ｐ−ブロモフェノール、ｎ−アミル−ｐ−ブロモフェノール、ｓｅｃ−アミル−ｐ−ブロモフェノール、ｎ−ヘキシル−ｐ−ブロモフェノール、シクロヘキシル−ｐ−ブロモフェノール、ｏ−ブロモフェノール、ｔｅｒｔ−アミル−ｏ−ブロモフェノール、ｎ−ヘキシル−ｏ−ブロモフェノール、ｎ−プロピル−ｍ，ｍ−ジメチル−ｏ−ブロモフェノール、２，２’−メチレンビス（４−クロロ−６−ブロモフェノール）、及びそれらの混合物から成る群から選択された臭化フェノール化合物であることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項７】
前記抗菌剤は、室温で前記モノマーに溶解でき、前記モノマーのほとんど全てが、前記組成物を形成した後に少なくとも５分間安定した状態を保つことを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項８】
前記抗菌剤は、前記組成物の滅菌処理と適合することを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項９】
前記組成物は、前記組成物を形成した後に少なくとも１時間安定した状態を保つことを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物は、前記組成物を形成した後に少なくとも24時間安定した状態を保つことを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項１１】
前記組成物は、前記組成物を形成した後に少なくとも18月の間安定した状態を保つことを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項１２】
前記抗菌剤は、前記モノマーの重合速度に実質上影響を与えないことを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項１３】
前記モノマーは、１，１−二置換エチレンモノマーであることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項１４】
前記モノマーは、シアノアクリレートであることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項１５】
前記組成物は、滅菌されていることを特徴とする、請求項１記載の組成物。
【請求項１６】
モノマー接着剤組成物を製造する方法であって、該方法は、抗菌剤と重合可能なモノマーを混合することから成り、前記抗菌剤は、フェノール活性化合物であることを特徴とする、前記組成物を製造する方法。
【請求項１７】
前記抗菌剤は、ハロゲン化フェノール化合物であることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項１８】
前記抗菌剤は、塩化フェノール化合物及び臭化フェノール化合物から成る群から選択されることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
前記抗菌剤は、パラクロロメタキシレノール、トリクロサン、ｐ−クロロフェノール、２−クロロフェノール、３−クロロフェノール、４−クロロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、２，４，６−トリクロロフェノール、２，３，４，６−テトラクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、４−クロロレゾルシノール、４，６−ジクロロレゾルシノール、２，４，６−トリクロロレゾルシノール、アルキルクロロフェノール、シクロヘキシル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−ベンジル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−ベンジル−ｍ−メチル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−ベンジル−ｍ，ｍ−ジメチル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−フェニルエチル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−フェニルエチル−ｍ−メチル−ｐ−クロロフェノール、ジクロロ−ｍ−キシレノール、クロロクレゾール、ｏ−ベンジル−ｐ−クロロフェノール、３，４，６−トリクロロフェノール、４−クロロ−２−フェニルフェノール、６−クロロ−２−フェニルフェノール、ｏ−ベンジル−ｐ−クロロフェノール、２，４−ジクロロ−３，５−ジエチルフェノール、及びそれらの混合物から成る群から選択された塩化フェノール化合物であることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
前記抗菌剤は、トリクロサンであることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
前記抗菌剤は、室温で前記モノマーに溶解でき、前記モノマーのほとんど全てが、前記組成物を形成した後に少なくとも５分間安定した状態を保つことを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
前記抗菌剤は、前記組成物の滅菌処理と適合することを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項２３】
前記モノマーは、１，１−二置換エチレンモノマーであることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項２４】
前記モノマーは、シアノアクリレートであることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項２５】
前記組成物は、滅菌されていることを特徴とする、請求項１６記載の方法。
【請求項２６】
滅菌した、抗菌接着剤組成物を製造する方法であって、該方法は：
重合可能なモノマーと、フェノール活性化合物である抗菌剤の混合物を容器に入れ、
前記容器を密閉し、
前記容器内の混合物を滅菌することから成り、
前記混合物は、該混合物を形成した後に少なくとも５分間安定した状態を保つことを特徴とする、前記組成物を製造する方法。
【請求項２７】
前記滅菌を、乾熱、湿熱、ガンマ線照射、電子線照射、マイクロ波照射又はレトルト・キャニング（retort canning）によって行うことを特徴とする、請求項２６記載の方法。
【請求項２８】
モノマー接着剤組成物を塗布する方法であって、該方法は：
重合可能なモノマーと、フェノール活性化合物である抗菌剤を含むモノマー接着剤組成物を組織表面に塗布し、
前記モノマー接着剤組成物を前記組織表面上で重合させることから成る、前記組成物を塗布する方法。
【請求項２９】
請求項１記載の組成物内でモノマーを重合することによって形成された、ポリマー・フィルム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌剤を含む、モノマー及びポリマーの接着剤及びシーラント組成物に関し、工業用及び医療用に該組成物を製造することに関する。
【背景技術】
【０００２】
モノマー及びポリマーの接着剤は、工業用途（家庭を含む）及び医療用途の両方に使用されている。これらの接着剤の中には、α−シアノアクリレートなどの１，１−二置換エチレンモノマー及びポリマーがある。そのようなモノマー及びポリマーの接着特性が発見されて以来、それらが硬化する速度、その結果生じた形成された結合の強度、及びそれらの使用が比較的容易であることによって幅広い用途が見出されている。これらの特性によって、α−シアノアクリレート接着剤は、接着プラスチック、ゴム、ガラス、金属、木材、つい最近では生物組織などの多数の用途に第一に選択されるようになっている。
【０００３】
α−シアノアクリレートのモノマーの形態は非常に反応性があり、微量の開始剤の下でさえも急速に重合し、空気中に又は動物組織などの湿潤した表面上に存在する水分を含むことが知られている。α−シアノアクリレートのモノマーは、陰イオンで重合可能であるか、フリーラジカルで重合可能であるか、又は両性イオンもしくはイオン対によって重合可能であり、ポリマーを形成する。一旦、重合が開始されると、硬化速度は非常に急速である。
【０００４】
１，１−二置換エチレン接着剤組成物の医療用途として、創傷を閉鎖する際の外科用の縫合糸及びステープルの代替物又は付属物として使用することのみならず、裂傷、すり傷、火傷、口内炎、ただれなどの外傷及びその他の外傷を覆い、保護するために使用することがある。接着剤を使用する場合、通常モノマーの形態で使用し、生じた重合によって望ましい接着性結合が生じる。
【０００５】
例えば、重合可能な１，１−二置換エチレンモノマー及びそのようなモノマーを含む接着剤組成物が、Leungらの米国特許第5,328,687号に開示されている。詳細には医療用途で、そのような組成物を基材に塗布するのに適した方法が、例えば、Leungらの米国特許第5,582,834号、第5,575,997号、及び第5,624,669号に記載されている。
【０００６】
シアノアクリレート接着剤を使用して、生理活性物質を傷部位に送達することが知られている。例えば、Leungらの上記特許に、そのような技術がかなり詳細に開示されている。そのような生理活性物質の例として、傷に放出される抗菌剤がある。抗菌に有効な量の抗菌剤を、重合可能なシアノアクリレートエステル組成物に加えて、傷の治癒を促進し、傷の感染を阻止することが、Greffらの米国特許第5,684,042号、第5,753,699号、第5,762,919号、第5,783,177号、第5,811,091号及び第5,902,594号に開示されている。前記米国特許第5,753,699号の第２欄、第５０〜５３行目及び要約を参照されたい。抗菌効果を達成するために、生物学的適合を有するポリマーとヨウ素分子の抗菌複合体を使用する。ヨウ素／ポリマー複合体は、シアノアクリレートエステルに分散可能である。前記米国特許第5,753,699号の第７欄、第４５〜４８行目を参照されたい。しかしながら、前記ヨウ素／ポリマー複合体は、シアノアクリレートエステルに溶解できない。前記米国特許第5,753,699号の表１、第１２欄の第５５行目〜第１３欄の第１４行目を参照されたい。また、Askillらの米国特許第5,730,994号、第5,807,563号及びBergerらの国際公開第99/18950号も参照されたい。
【０００７】
傷の治療の間に、傷部位へ微生物が導入されるのを防ぐことも重要である。これは、一般的に傷を完全に清潔にすることによって、及び無菌の製品を用いて傷を治療するようにすることによって達成することができる。しかしながら、これらの予防措置の後でも、周囲の組織に既に存在するか、又は治療中及び治療後に空気と接触することによって微生物は傷に侵入ることができる。
【０００８】
シアノアクリレート組成物、少なくとも医療用途に用いるものは、一般的に最初は無菌である。すなわち、製造された前記組成物は生きた微生物を含まない。しかしながら、前記組成物を不適切に扱うことによって、又は複数回使用するアプリケータなど、無菌ではない環境に前記組成物を長期に渡ってさらすか、もしくは繰り返しさらすことによって、空気中に存在する微生物がシアノアクリレート組成物に導入され、生き残り、その結果、組成物の汚染が生じる。この特性の原因は分からないが、シアノアクリレート組成物は、本質的にいくらかの抗菌活性を持つことが認められている。詳細には、シアノアクリレート組成物自体、該組成物内のある種の微生物の成長を妨げると考えられている。しかしながら、シアノアクリレート組成物は、それだけでは、あらゆる種類の微生物の全量が組成物内で成長しないような幅広い抗菌活性スペクトラムを有さない。
【０００９】
シアノアクリレート組成物内の微生物を不活性化する方法は、組成物を滅菌することである。しかしながら、α−シアノアクリレート接着剤組成物の滅菌は、多くの場合、達成が困難である。例えば、乾熱滅菌、湿熱滅菌、電離放射線、ガスへの暴露及び無菌濾過などの幅広く実施されている滅菌方法は、モノマーのシアノアクリレート組成物と共に使用するのに必ずしも好都合とは限らない。滅菌処理中にモノマーが重合するために問題が生じることがある。多くの場合では、滅菌により誘導された重合は非常に深刻で、生じた生成物が使用に適さないほどである。
【００１０】
さらに、組成物中に存在するすべての微生物が破壊されるほど、シアノアクリレート組成物の完全な滅菌が達成されても、滅菌後の不適切な取り扱い又は空気への暴露によって、前記シアノアクリレート組成物に微生物が導入され、成長する。
【００１１】
さらに、少なくとも医療分野では、実際に、活性成分を含む医療品の明らかな需要がある。例えば、そのような活性成分は、塗布部位での、塗布材料の下及び／又は上での微生物の成長を妨げる抗菌剤であるか、あるいは炎症並びに関連した問題及び不快感を取り除く抗炎症剤である。前記組成物への添加剤が抗菌及び抗炎症特性の両方を提供することが好ましい。
【００１２】
従って、特に医療用の、抗菌及び／又は抗炎症剤を含み、接着剤組成物の性能を悪くしない改良されたシアノアクリレートモノマー接着剤組成物が必要とされている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、特に、トリクロサンなどのクロロフェノールといった抗菌剤と、１，１−二置換エチレンモノマーなどの重合可能なモノマーを含む、モノマー接着剤組成物を提供する。実施態様において、前記抗菌剤は、室温で前記モノマーに溶解でき、生じた組成物は、少なくとも所定の期間、安定である。しかしながら、いくつかの具体的な実施態様において、完全な溶解性は必要でない。前記組成物の製造には、重合可能なモノマーと抗菌剤を容器内で混合することが含まれる。前記モノマー接着剤組成物は滅菌されていてもよい。滅菌した前記組成物の製造には、重合可能なモノマーと抗菌剤を容器内に入れ、該容器を密閉し、該容器と混合物を滅菌することが含まれる。任意には、本発明の実施態様において前記組成物を保持するために使用する容器は、多目的容器又は包装システムである。本発明により製造し、包装し、滅菌した組成物は、先行技術の接着剤組成物と比べて安定であり、かつ広範な効用を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明によれば、モノマー接着剤組成物は、抗菌剤と重合可能なモノマーを含む。一般的に、前記抗菌剤は、クロロフェノール化合物などのフェノール活性化合物であり、前記重合可能なモノマーは、１，１−二置換エチレンモノマーであるが、本発明は当該材料に限定されない。
【００１５】
抗菌剤は、特に、該抗菌剤を含む製品の使用中に、種々の微細な若しくは極微小の生命体の成長もしくは代謝を破壊するか、又は通常は抑制する化合物である。そのような生命体として、微生物、細菌、菌類、藻類、原生動物及びウイルスがあるが、これらに限定されない。前記薬剤は、少なくとも微生物に対して陽性の抗菌効果を有することが好ましい。商業上受容可能な水準で、又は米国のFDA（U.S. Food and Drug Administration、米国食品医薬品局）、USP（United States Pharmacopia、米国薬局方）もしくはヨーロッパ薬局方（European Pharmacopia）などの適切な管理機関によって規制された水準で、又は化粧衛生用品香料協会（Cosmetic Toiletry and Fragrance Association）などの協会によって推奨された水準で、前記薬剤は、使用前に組成物中の微生物濃度を減少させ、かつ組成物の使用中に周囲に存在する微生物の濃度を減少させるのに有効であることが好ましい。その意味では、前記抗菌剤は、組成物を実際に使用している間、抗菌特性を有するのに加えて、使用前の組成物の保存剤として作用する２重の機能を有してもよい。
【００１６】
本発明の実施態様において、抗菌剤は、接着剤組成物を塗布した後に該抗菌剤がその抗菌特性を提供することができるような量及び形態で接着剤組成物中に存在することが好ましい。従って、例えば、前記抗菌剤は、前記組成物の重合フィルムの下及び周囲の領域に抗菌特性を提供するのに有効であるか、かつ／又は生じたポリマー・フィルムの外に浸出して、長期間に渡って活性のある抗菌効果をもたらすことができる。
【００１７】
実施態様において、本発明は、使い捨ての容器又はアプリケータに応用でき、抗菌剤の添加による任意の滅菌処理を追加することによって、組成物の長期に渡る無菌状態と安定性を高度に維持することが望ましい。さらに、実施態様において、本発明は、特に、複数回使用する容器又はアプリケータに応用でき、組成物の初めての使用により最初の無菌状態が失われたにもかかわらず、微生物の活動に対する組成物の長期に渡る無菌状態と安定性を高度に維持することが望ましい。
【００１８】
本発明の抗菌剤は、重合可能なモノマー組成物の使用前に該組成物中において存在するか、又は成長する微生物を破壊するように作用する。本発明の抗菌剤は、傷もしくは切開などの望ましい塗布部位上で組成物が重合した後、塗布部位及びその周囲における微生物を破壊するように作用する。いくつかの（実際には多くの）抗菌剤は、重合阻害剤としても機能するが、本発明の実施態様において、抗菌剤はそのように作用せず、モノマー材料の重合に影響を及ぼさない。
【００１９】
実際に、本技術分野における一般的な問題は、多くの抗菌剤が、開始剤または阻害剤として作用することによって、モノマー組成物の重合速度に影響を及ぼすことである。例えば、上記のヨウ素分子と生物学的適合を有するポリマーとの抗菌複合体は、一般的には、モノマー組成物に溶解できないか、又は該モノマー組成物中で安定ではなく、モノマーの重合を引き起こす傾向がある。同様に、アンモニウム塩、バシトラシン及び塩化ベンザルコニウムなどの多くの既知の抗菌剤は有効な抗菌剤であるが、実際には、シアノアクリレート組成物などのモノマー組成物の開始剤である。
【００２０】
従って、本発明は、モノマー組成物に溶解でき、モノマー組成物中で安定であり（すなわち、時期尚早の重合を引き起こさない）、かつ重合を開始するか、又は阻害することによって組成物の重合速度に影響を及ぼすことがない抗菌剤を提供することによってこの問題に対処するものである。重合速度の変化が多少生じても、重合速度が実質的には影響されないか、又は変更されないことが実施態様において好ましい。例えば、抗菌剤を有するモノマー組成物の重合速度は、抗菌剤を有さない比較モノマー組成物の重合速度と約50％、好ましくは約20％しか差がないことが好ましい。
【００２１】
本発明の組成物は、概して、抗菌剤と重合可能なモノマーを含む。前記重合可能なモノマー及び前記組成物は全体として液状であり、接着特性を提供することが好ましい。本技術分野において既知である他の成分も、既知の効果のために、既知の量で組成物に含めることができる。
【００２２】
抗菌剤は、既知の抗菌剤の中から選択してもよい。前記既知の抗菌剤の中には、塩化もしくは臭化フェノール化合物を含むハロゲン化フェノール化合物などの、種々のフェノール活性化合物、好ましくはフェノール誘導体が含まれる。適した具体例として、トリブロモフェノール、トリクロロフェノール、テトラクロロフェノール、ニトロフェノール、３−メチル−４−クロロ−フェノール、３，５−ジメチル−４−クロロフェノール、フェノキシエタノール、ジクロロフェン、ｏ−フェニルフェノール、ｍ−フェニルフェノール、ｐ−フェニルフェノール、２−ベンジル−４−クロロフェノール、２，４−ジクロロ−３，５−ジメチルフェノール、４−クロロチモール、クロルフェン、トリクロサン、フェンチクロール、フェノール、２−メチルフェノール、３−メチルフェノール、４−メチルフェノール、４−エチルフェノール、２，４−ジメチルフェノール、２，５−ジメチルフェノール、３，４−ジメチルフェノール、２，６−ジメチルフェノール、４−ｎ−プロピルフェノール、４−ｎ−ブチルフェノール、４−ｎ−アミルフェノール、４−ｔｅｒｔ−アミルフェノール、４−ｎ−ヘキシルフェノール、４−ｎ−ヘプチルフェノール、モノアルキルハロフェノール、ポリアルキルハロフェノール、芳香族ハロフェノール、並びにそれらのアンモニウム塩、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、並びにそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２３】
実施態様において、抗菌剤は、塩化フェノール又は臭化フェノールなどのハロゲン化フェノールである。本発明に従って使用してもよい塩化フェノール化合物として、パラクロロメタキシレノール、トリクロサン（２，４，４’−トリクロロ−２−ヒドロキシ−ジ−フェニルエーテル）、ｐ−クロロフェノール、２−クロロフェノール、３−クロロフェノール、４−クロロフェノール、２，４−ジクロロフェノール、２，４，６−トリクロロフェノール、２，３，４，６−テトラクロロフェノール、ペンタクロロフェノール、４−クロロレゾルシノール、４，６−ジクロロレゾルシノール、２，４，６−トリクロロレゾルシノール、アルキルクロロフェノール（ｐ−アルキル−ｏ−クロロフェノール、ｏ−アルキル−ｐ−クロロフェノール、ジアルキル−４−クロロフェノール及びトリアルキル−４−クロロフェノールを含む）、シクロヘキシル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−ベンジル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−ベンジル−ｍ−メチル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−ベンジル−ｍ，ｍ−ジメチル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−フェニルエチル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−フェニルエチル−ｍ−メチル−ｐ−クロロフェノール、ジクロロ−ｍ−キシレノール、クロロクレゾール、ｏ−ベンジル−ｐ−クロロフェノール、３，４，６−トリクロロフェノール、４−クロロ−２−フェニルフェノール、６−クロロ−２−フェニルフェノール、ｏ−ベンジル−ｐ−クロロフェノール、２，４−ジクロロ−３，５−ジエチルフェノール、それらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。適したアルキルクロロフェノールの具体例として、メチル−ｐ−クロロフェノール、エチル−ｐ−クロロフェノール、ｎ−プロピル−ｐ−クロロフェノール、ｎ−ブチル−ｐ−クロロフェノール、ｎ−アミル−ｐ−クロロフェノール、ｓｅｃ−アミル−ｐ−クロロフェノール、ｎ−ヘキシル−ｐ−クロロフェノール、ｎ−ヘプチル−ｐ−クロロフェノール、ｎ−オクチル−ｐ−クロロフェノール、ｏ−クロロフェノール、メチル−ｏ−クロロフェノール、エチル−ｏ−クロロフェノール、ｎ−プロピル−ｏ−クロロフェノール、ｎ−ブチル−ｏ−クロロフェノール、ｎ−アミル−ｏ−クロロフェノール、ｔｅｒｔ−アミル−ｏ−クロロフェノール、ｎ−ヘキシル−ｏ−クロロフェノール、ｎ−ヘプチル−ｏ−クロロフェノール、３−メチル−ｐ−クロロフェノール、３，５−ジメチル−ｐ−クロロフェノール、６−エチル−３−メチル−ｐ−クロロフェノール、６−ｎ−プロピル−３−メチル−ｐ−クロロフェノール、６−イソプロピル−３−メチル−ｐ−クロロフェノール、２−エチル−３，５−ジメチル−ｐ−クロロフェノール、６−ｓｅｃ−ブチル−３−メチル−ｐ−クロロフェノール、２−イソプロピル−３，５−ジメチル−ｐ−クロロフェノール、６−ジエチルメチル−３−メチル−ｐ−クロロフェノール、６−イソプロピル−２−エチル−３−メチル−ｐ−クロロフェノール、２−ｓｅｃ−アミル−３，５−ジメチル−ｐ−クロロフェノール、２−ジエチルメチル−３，５−ジメチル−ｐ−クロロフェノール、６−ｓｅｃ−オクチル−３−メチル−ｐ−クロロフェノール、２，２’−メチレンビス（４−クロロフェノール）、２，２’−メチレンビス（３，４，６−トリクロロフェノール）、それらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明に従って使用してもよい臭化フェノール化合物として、ｐ−ブロモフェノール、メチル−ｐ−ブロモフェノール、エチル−ｐ−ブロモフェノール、ｎ−プロピル−ｐ−ブロモフェノール、ｎ−ブチル−ｐ−ブロモフェノール、ｎ−アミル−ｐ−ブロモフェノール、ｓｅｃ−アミル−ｐ−ブロモフェノール、ｎ−ヘキシル−ｐ−ブロモフェノール、シクロヘキシル−ｐ−ブロモフェノール、ｏ−ブロモフェノール、ｔｅｒｔ−アミル−ｏ−ブロモフェノール、ｎ−ヘキシル−ｏ−ブロモフェノール、ｎ−プロピル−ｍ，ｍ−ジメチル−ｏ−ブロモフェノール、２，２’−メチレンビス（４−クロロ−６−ブロモフェノール）、それらの混合物などが挙げられるが、これらに限定されない。
【００２４】
本発明によれば、抗菌剤は更なる性質を有し、従って、該性質を接着剤組成物にもたらすことができることも想定される。例えば、前記抗菌剤は、適切に選択した場合、接着剤組成物を塗布する組織領域に抗炎症効果も提供することができる。トリクロサンは、抗菌特性と抗炎症特性の両方を持ち、本発明において有効に使用することができるような化合物の一例である。
【００２５】
本発明によれば、前記抗菌剤は、モノマー組成物の安定性に重大な悪影響を与えることなくモノマー組成物に溶解できることが好ましい。さらに、実施態様において、前記モノマー組成物と組み合わせた前記抗菌剤は、１種又はそれ以上の滅菌手段と適合すべきである。
【００２６】
本発明の実施態様において、前記薬剤は、重合可能なモノマー化合物に該薬剤を混合もしくは溶解するか、かつ／又は生じた化合物を滅菌した後、前記モノマー組成物中で少なくとも５分間以上安定性を示すことが好ましい。前記モノマー組成物の安定性を、前記薬剤と前記重合可能なモノマー化合物を混合するか、かつ／又は生じた化合物を滅菌した後、少なくとも１時間以上、好ましくは10時間以上、より好ましくは24時間以上維持することがより好ましい。前記モノマー組成物の安定性を、そのような薬剤を含まない類似したモノマー組成物と比べて、前記モノマー組成物の商業上有効な保存期間又は長期の保存期間を提供するのに十分な期間維持することがさらにより好ましい。本願明細書で使用する「安定性」とは、生じた組成物が、商業上受容可能な形態を所定の期間維持することをいう。すなわち、前記組成物は、時期尚早に重合しないか、それとも形態を変化させないか、又は前記組成物がその本来の目的に有用でなくなるところまで劣化しない。従って、前記組成物の粘度の変化によって測定することができるような前記組成物の重合又は増粘が多少生じても、そのような変化は、前記組成物の有用性を損ねるか、又は著しく弱めるほど大きいものではない。
【００２７】
前記モノマー組成物に添加する抗菌剤の量は、いくつかの要素次第であり、該要素として、使用する特定の抗菌剤、組成物に使用するのに適した前記薬剤の量、及び該薬剤が米国FDA（又は米国もしくは他国の他の適切な管理機関あるいは規制機関）によって規制されているかどうか、及びどの範囲に制限されているかが挙げられるが、これらに限定されない。典型的には、添加剤は、全モノマー組成物の約0.001重量％から約10重量％まで、好ましくは約0.02重量％から約2.0重量％まで、より好ましくは約0.1重量％から約１重量％まで存在する。
【００２８】
前記抗菌剤は、該抗菌剤が望ましい抗菌効果を塗布部位に提供するような量でモノマー組成物中に含まれることが好ましい。一旦、前記モノマー組成物が重合すると、前記抗菌剤は、やがて、ポリマー生成物の外へゆっくりと溶出することが考えられる。このように前記抗菌剤がゆっくりと溶出することは、前記抗菌剤が前記ポリマー生成物から徐々に放出されて、抗菌効果を提供することを意味する。
【００２９】
従って、溶出機構を利用して、溶出速度及び塗布部位に有効な抗菌剤の量を調整することなどによって、望ましい抗菌効果を得ることができることが分かる。例えば、前記組成物に加える抗菌剤の量を増加させることによって、抗菌効果の水準を上昇させることができる。別の方法として、他の添加剤などの前記モノマー組成物の他の要素、ポリマー生成物であるフィルムの強度、前記ポリマー生成物の生分解もしくは吸収速度などを調整することによって、前記ポリマー生成物からの前記抗菌剤の溶解又は溶出速度を調整することができる。
【００３０】
前記抗菌剤は、モノマー組成物に室温（すなわち、20-25℃）で溶解できることが好ましく、それ故に、前記モノマー組成物を過度に過熱することなく該抗菌剤を該モノマー組成物に添加し、使用前の前記組成物を保存している間、該抗菌剤は前記モノマー組成物に溶解した状態を保つ。前記薬剤は、前記モノマーと適合する（すなわち、重合、結合強度、硬化特性又は保存期間に悪影響を与えない）ように選択する。
【００３１】
実施態様において、接着剤組成物は、3〜600センチポイズ又は5〜40センチポイズなどの約1〜5000センチポイズの粘度を有する。使用案によって、粘度を選択することができ、例えば、特定の用途では4〜50センチポイズ、他の用途では100〜250センチポイズである。さらに、前記組成物は、例えば、50,000〜500,000センチポイズのゲルであってもよい。ゲルは、半固体の材料を生じる、分散相と連続相を組み合わせたものである。接着剤組成物の粘度は、Brookfield Viscometerを用いて25度で測定してもよい。さらに、滅菌処理を用いる実施態様では、滅菌後に、制限された、かつ受容可能な量を用いて、前記組成物の粘度を好ましくは維持するか、又は増加させるべきである。
【００３２】
典型的には、医療目的では、接着剤は少なくとも１年以上の保存期間を有すべきだが、保存期間をこれ以上に増加させることによって、製造者と消費者の両方に更なる経済上の利益をもたらす。本願明細書において使用する保存期間とは、容器とその容器内の組成物を周囲条件（およそ室温）で又はそれより劣る条件で、前記組成物及び／又は容器の劣化が、該組成物と容器を意図した方法及び目的で使用することができない程度まで生じることなく保持できる期間のことをいう。従って、前記組成物及び容器のいずれか又は両方に劣化が多少生じてもよいが、前記組成物及び／又は容器がもはや使用できなくなるようなところまで劣化が生じてはならない。本願明細書において使用する、「長期の保存期間」とは、少なくとも12月以上、好ましくは少なくとも18月以上、より好ましくは24月以上、さらにより好ましくは30月以上の保存期間のことをいう。
【００３３】
実施態様において、前記モノマー組成物及び／又はその包装を滅菌することができる。さらに、前記組成物及び容器を滅菌しても滅菌しなくても、前記組成物は、以下に記載するように、１種又はそれ以上の適した防腐剤をさらに含むことができる。
【００３４】
前記モノマー組成物及び／又はその包装の滅菌を、当業者に既知である技術によって達成することができ、化学的、物理的及び／又は照射方法が含まれるが、これらに限定されない方法によって達成することが好ましい。化学的方法の例として、エチレンオキシド又は過酸化水素の蒸気への暴露が挙げられるが、これらに限定されない。物理的な方法の例として、熱による滅菌（乾燥及び湿潤）、レトルト・キャニング（retort canning）が挙げられるが、これらに限定されない。照射方法の例として、ガンマ線照射、電子線照射及びマイクロ波照射が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい方法は、電子線照射であり、該方法は、米国特許第6,143,805号に記載されており、その開示内容全体を本願明細書に引用して援用する。前記組成物は、その耐用年数の間に生きている組織への低レベルの毒性も示す。本発明の好ましい実施態様では、前記組成物を滅菌して、少なくとも10-3の無菌保証水準（Sterility Assurance Level，SAL）を得る。実施態様において、無菌保証水準は、少なくとも10-4であるか、少なくとも10-5であるか、又は少なくとも10-6であってもよい。
【００３５】
前記モノマー（プレポリマーを含む）の接着剤組成物は、１種又はそれ以上の重合可能なモノマーを含んでもよい。本発明に使用するのに好ましいモノマーは、急速に重合することができ、例えば、陰イオンで重合可能であるか、フリーラジカルで重合可能であるか、又は両イオンもしくはイオン対によって重合可能であり、ポリマーを形成する。そのようなモノマーとして、生分解ポリマーを形成するものが挙げられるが、必ずしもそうである必要はない。そのようなモノマーは、例えば、米国特許第5,328,684号、第5,928,611号及び第6,183,593号、1999年10月29日出願の米国特許出願番号第09/430,177号、及び米国特許第6,183,593号に開示されており、その開示内容全体を本願明細書に引用して援用する。
【００３６】
好ましいモノマーとして、α−シアノアクリレートなどの１，１−二置換エチレンモノマーが挙げられ、該α−シアノアクリレートとして、約１から約20又はそれ以上の炭素原子、好ましくは約3から約8の炭素原子からなるアルキル鎖の長さを有するアルキルα−シアノアクリレートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３７】
本発明のα−シアノアクリレートは、本技術分野で既知であるいくつかの方法に従って製造することができる。米国特許第2,721,858号、第3,254,111号、第3,995,641号及び第4,364,876号にα−シアノアクリレートを製造する方法が開示されており、その開示内容全体を本願明細書に引用して援用する。
【００３８】
本発明で使用する好ましいα−シアノアクリレートモノマーとして、メチルシアノアクリレート、エチルシアノアクリレート、ｎ−ブチルシアノアクリレート、２−オクチルシアノアクリレート、メトキシエチルシアノアクリレート、エトキシエチルシアノアクリレート、ドデシルシアノアクリレート、２−エチルヘキシルシアノアクリレート、ブチルシアノアクリレート、３−メトキシブチルシアノアクリレート、２−ブトキシエチルシアノアクリレート、２−イソプロポキシエチルシアノアクリレート、１−メトキシ−２−プロピルシアノアクリレート、ヘキシルシアノアクリレート又はドデシルシアノアクリレートが挙げられる。
【００３９】
本発明で使用するのに適した他のシアノアクリレートとして、下記式
【化１】
2005068425.tif 000002
（式中、Ｒ１及びＲ２は独立して、Ｈ、又は直鎖の、枝分かれした若しくは環状のアルキルであるか、あるいは環状アルキル基において結合しており、Ｒ３は、直鎖の、枝分かれした若しくは環状のアルキル基である。好ましくは、Ｒ１は、Ｈ、又はメチル若しくはエチルなどのＣ１、Ｃ２若しくはＣ３のアルキル基であり；Ｒ２は、Ｈ、又はメチル若しくはエチルなどのＣ１、Ｃ２若しくはＣ３のアルキル基であり；Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ１６のアルキル基であり、より好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル若しくはデシルなどのＣ１−Ｃ１０のアルキル基であり、さらにより好ましくはＣ２、Ｃ３若しくはＣ４のアルキル基である。）
を有するものなどのアルキルエステルシアノアクリレートモノマーが挙げられるが、これらに限定されない。そのようなアルキルエステルシアノアクリレート及び他の適したモノマーは、例えば、2000年８月２日出願の米国特許出願番号第09/630,437号及び2001年８月２日出願の第09/919,877号に開示されており、その開示内容全体を本願明細書に引用して援用する。
【００４０】
好ましいアルキルエステルシアノアクリレートの例として、ブチルラクトイルシアノアクリレート（butyl lactoyl cyanoacrylate、BLCA）、ブチルグリコロイルシアノアクリレート（butyl glycoloyl cyanoacrylate、BGCA）、エチルラクトイルシアノアクリレート（ethyl lactoyl cyanoacrylate、ELCA）及びエチルグリコロイルシアノアクリレート（ethyl glycoloyl cyanoacrylate、EGCA）が挙げられるが、これらに限定されない。BLCAは上記式で表すことができ、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はブチルである。BGCAは上記式で表すことができ、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はブチルである。ELCAは上記式で表すことができ、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３はエチルである。EGCAは上記式で表すことができ、式中、Ｒ１はＨであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はエチルである。
【００４１】
前記組成物は、任意に、モノマーから形成されたポリマーに柔軟性を与えるのを支援する少なくとも１種以上の可塑剤も他に含んでもよい。前記可塑剤は、ほとんど又は全く水分を含まないのが好ましく、モノマーの安定性又は重合に著しい影響を与えるべきでない。適した可塑剤の例として、クエン酸トリブチル、クエン酸アセチルトリ−ｎ−ブチル（acetyl tri-n-butyl citrate、ATBC）、ポリメチルメタクリレート、シリコンオイル、シロキサン、及び米国特許第6,183,593号に記載された他の可塑剤が挙げられるが、これらに限定されず、前記特許文献の開示内容全体を本願明細書に引用して援用する。シリコンオイル及びシロキサンの具体例として、例えばポリジメチルシロキサン、ヘキサジメチルシラザンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４２】
前記組成物は、任意に、少なくとも１種以上のチクソトロピック剤も含んでもよい。適したチクソトロピック剤は当業者に既知であり、シリルイソシアネートで処理し、任意に二酸化チタンで表面処理したものなどのシリカゲルが挙げられるが、これらに限定されない。適したチクソトロピック剤及び増粘剤の例は、例えば、米国特許第4,720,513号、第6,310,166号に開示されており、その開示内容全体を本願明細書に引用して援用する。
【００４３】
前記組成物は、任意に増粘剤も含んでもよい。適した増粘剤として、ポリ（２−エチルヘキシルメタクリレート）、ポリ（２−エチルヘキシルアクリレート）及び米国特許第6,183,593号に記載された他の増粘剤が挙げられ、前記特許文献の開示内容全体を本願明細書に引用して援用する。
【００４４】
前記組成物は、任意に、衝撃抵抗性を与えるために、少なくとも１種以上の天然ゴム又は合成ゴムも含んでもよい。適したゴムは、当業者に既知である。そのようなゴムとして、ジエン、スチレン、アクリロニトリル及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適したゴムの例は、例えば、米国特許第4,313,865号及び第4,560,723号に開示されており、その開示内容全体を本願明細書に引用して援用する。
【００４５】
前記組成物は、任意に、１種又はそれ以上の安定剤、好ましくは少なくとも１種以上の陰イオン気相安定剤と少なくとも１種以上の陰イオン液相安定剤の両方を含んでもよい。これらの安定剤は、時期尚早の重合を阻害する。適した安定剤として、米国特許第6,183,593号に記載されているものがあり、その開示内容全体を本願明細書に引用して援用する。さらに、上述したように、例えば種々の酸性抗菌剤などの特定の安定剤は、活性物質としても機能する。
【００４６】
いくつかのモノマー接着剤組成物の安定性、すなわち保存期間を、包装を入念に調整することによってさらに高め、延長することができる。1999年10月29日出願の同時係属出願である米国特許出願番号第09/430,289号（その開示内容全体を本願明細書に引用して援用する）に開示されているものなどの、処理した（例えば、フッ素化ポリマー）包装が好ましく、前記組成物に結合する安定剤の量を減少させることができる。上述したように、安定剤は、特定の酸性物質を含むが、これらに限定されず、活性物質として機能することもできる。この場合、活性物質／安定剤材料の量を、望ましい効果をもたらす水準より下に減少させないか、又は活性物質／非安定剤をさらに添加して、望ましい効果をもたらすようにするかである。
【００４７】
前記組成物は、生じたポリマーの分解速度を調整するために、ｐＨ調整剤も含んでもよく、該ｐＨ調整剤は、米国特許第6,143,352号に開示されており、その開示内容全体を本願明細書に引用して援用する。
【００４８】
本発明の組成物は、ポリマーの生体内での生分解中に生成した活性ホルムアルデヒドの濃度水準を減少させるのに有効である少なくとも１種以上の生物学的適合を有する物質（本願明細書において、「ホルムアルデヒド濃度減少物質」とも呼ぶ）も含んでもよい。この成分は、ホルムアルデヒド・スカベンジャー化合物であることが好ましい。本発明に有用であるホルムアルデヒド・スカベンジャー化合物の例として、亜硫酸塩；重亜硫酸塩；亜硫酸塩と重亜硫酸塩の混合物などが挙げられる。本発明に有用であるホルムアルデヒド・スカベンジャー化合物のさらなる例及びその実施方法は、Leungらの米国特許第5,328,687号、第 5,514,371号、 第5,514,372号、第 5,575,997号、第 5,582,834号及び第5,624,669号で見ることができ、その開示内容全体を本願明細書に引用して援用する。
【００４９】
本発明の組成物から形成された接着剤の結合力を改善するために、二官能性モノマー架橋剤を本発明のモノマー組成物に添加してもよい。そのような架橋剤は既知である。典型的な架橋剤は、Overhultsの米国特許第3,940,362号に開示されており、その開示内容全体を本願明細書に引用して援用する。
【００５０】
本発明の組成物は、繊維強化材、並びに染料、顔料及び顔料色素（pigment dye）などの着色料をさらに含んでもよい。適した繊維強化材の例として、PGA微小繊維、コラーゲン微小繊維及び米国特許第6,183,593号に記載されている他の繊維強化材が挙げられ、その開示内容全体を本願明細書に引用して援用する。
【００５１】
本発明の実施態様において、前記組成物及び／又はそのアプリケータは、重合可能なモノマー物質の重合及び／又は架橋を開始するために、重合開始剤、重合促進剤、重合速度調整剤及び／又は架橋剤などの物質を含んでもよい。適した物質及びアプリケータ及び包装システムは、米国特許第5,928,611号、第6,352,704号及び第6,455,064号並びに1999年10月29日出願の米国特許出願番号第09/430,177号、第09/430,289号、第09/430,290号及び第09/430,180号；1999年8月30日出願の第09/385,030号;並びに1998年10月22日出願の第09/176,889号に開示されており、その開示内容全体を本願明細書に引用して援用する。
【００５２】
本発明によれば、任意の適したアプリケータを使用して、前記組成物を皮膚の患部に塗布することができる。適したアプリケータ及び包装システムは、例えば、米国特許第5,928,611号、第6,352,704号及び第6,455,064号並びに 1999年10月29日出願の米国特許出願番号第09/430,177号、第09/430,289号、第09/430,290号及び第09/430,180号；1999年8月30日出願の第09/385,030号;1998年10月22日出願の第09/176,889号、並びに2001年７月５日出願の第09/898,006号に開示されており、その開示内容全体を本願明細書に引用して援用する。
【実施例１】
【００５３】
１重量％のトリクロサンを２mLの２−オクチルシアノアクリレートモノマーに添加することで、２−オクチルシアノアクリレートモノマー組成物を製造した。混合物を、ガラス瓶又はプラスチック瓶内に封入し、攪拌した。
【００５４】
前記組成物の特性を、製造後約１分の時と、製造後少なくとも24時間後に観察した。観察の結果は、溶液が透明のままであることを示し、このことは、トリクロサンが前記モノマーに可溶であり、時期尚早の重合を引き起こさないことを示す。
【実施例２】
【００５５】
実施例１のように、１重量％のトリクロサンを２mLの２−オクチルシアノアクリレートモノマーに添加することで、２−オクチルシアノアクリレートモノマー組成物を製造した。混合物を、ガラス瓶又はプラスチック瓶内に封入し、攪拌した。
【００５６】
約24時間放置した後、プラスチック瓶内にある混合物を、電子線滅菌によって、無菌保証水準（Sterility Assurance Level，SAL）が10-6に至るまで滅菌した。約24時間放置した後、ガラス瓶内にある混合物を、乾熱滅菌によって、無菌保証水準（Sterility Assurance Level，SAL）が10-6に至るまで滅菌した。滅菌した組成物の特性を、滅菌後約１分の時と、滅菌後少なくとも24時間後に観察した。観察の結果は、溶液が透明のままであることを示し、このことは、トリクロサンが、電子線滅菌及び乾熱滅菌処理と適合し、滅菌中又は滅菌後に時期尚早の重合を引き起こさないことを示す。
【００５７】
本発明を好適な実施態様を参照して述べたが、本発明は与えられた特定の実施例に限定されるものではなく、本発明の精神と範囲から離れることなく、当業者は他の実施態様及び変更を行うことができる。