(57)【要約】【課題】β２−Ｍｇの除去能に優れ、かつ有用蛋白質であるアルブミンの漏出の少ない血液透析器の提供。【解決手段】血液透析器において、以下に定めるＸとＹが          （−０．０６Ｘ＋９３）≦Ｙ≦２００の関係を満たすように構成したことにより、β２−Ｍｇの除去量が高く、アルブミンの漏出が少ない血液透析器とすることができた。    Ｘ：日本透析医学会の定める血液透析器の性能評価法に従い、血液側流速２００ｍｌ        ／分、濾過速度１０ｍｌ／分／ｍ２で測定したβ２−Ｍｇとアルブミンの篩い係        数の比（β２−Ｍｇ Ｓ．Ｃ．／Ａｌｂ．Ｓ．Ｃ．）    Ｙ：日本透析医学会の定める血液透析器の性能評価法に従い、血液側流速２００ｍｌ        ／分、透析液側流速が５００ｍｌ／分、濾過速度１０ｍｌ／分／ｍ２で測定した        β２−Ｍｇのクリアランス（ｍｌ／分）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
中空糸膜を充填した筒状容器と容器の端部を閉塞するキャップとを含むハウジングと、該ハウジングに形成した透析液の出入口及び血液の出入口とを備え、中空糸膜内を流れる血液と中空糸膜外を流れる透析液が中空糸膜を介して物質交換することによって血液を浄化する中空糸型血液透析器において、
以下に定めるＸとＹが
（−０．０６Ｘ＋９３）≦Ｙ≦２００
の関係を満たすことを特徴とする中空糸型血液透析器。
Ｘ：日本透析医学会の定める血液透析器の性能評価法に従い、血液側流速２００
ｍｌ／分、濾過速度１０ｍｌ／分／ｍ２で測定したβ２−ミクログロブリン            とアルブミンの篩い係数の比（β２−Ｍｇ Ｓ．Ｃ．／Ａｌｂ．Ｓ．Ｃ．）
Ｙ：日本透析医学会の定める血液透析器の性能評価法に従い、血液側流速２００
ｍｌ／分、透析液側流速が５００ｍｌ／分、濾過速度１０ｍｌ／分／ｍ２で
測定したβ２−ミクログロブリンのクリアランス（ｍｌ／分）
【請求項２】
Ｘが８００以上、Ｙが６０以上であることを特徴とする請求項１に記載の中空糸型血液透析器。
【請求項３】
中空糸膜を充填した筒状容器と容器の端部を閉塞するキャップとを含むハウジングと、該ハウジングに形成した透析液の出入口及び血液の出入口とを備え、中空糸膜内を流れる血液と中空糸膜外を流れる透析液が中空糸膜を介して物質交換することによって血液を浄化する中空糸型血液透析器において、β２−ミクログロブリン除去量が０．３ｍｇ以上で、且つアルブミンの漏出量が１ｇ未満であることを特徴とする中空糸型血液透析器。
【請求項４】
中空糸膜の容器内充填率が５８％以上６５％以下であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の中空糸型血液透析器。
【請求項５】
中空糸膜がクリンプ形状を付与されていることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の中空糸型血液透析器。
【請求項６】
中空糸膜がポリスルホン系中空糸からなることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の中空糸型血液透析器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中空糸を用いた血液透析器に関する。更に詳しくは、β２−ミクログロブリンなどの有害な蛋白質の除去効率に優れ、かつ有用蛋白質であるアルブミン漏出の少ない中空糸型血液透析器に関する。
【背景技術】
【０００２】
腎機能の一部または全部が喪失した患者の治療用途に用いられている血液透析器は、血液中に蓄積した老廃物あるいは有害物を、血中から除去することを目的とし、現在有効に利用されている。詳細には、老廃物等の除去は、低分子量物質は、濃度差を利用した拡散により、また、高分子量物質は濾過により、膜を介して血液中から中空糸膜外を流れる透析液に移行させることによって、血液中から除去している。近年では、旧来の血液処理治療の除去対象物であった、体内に貯留する水分、尿素窒素、クレアチニン、尿酸など低分子無機物質以外に、分子量１１，２００の蛋白質であるβ２−ミクログロブリン（以下、β２−Ｍｇと略すことがある）、あるいは分子量３３，０００のα１−ミクログロブリン（以下、α１−Ｍｇと略すことがある）を除去対象物質とするなど、分子量が約１万から数万の低分子蛋白質の除去を目指した、いわゆるハイパフォーマンス血液透析器が主流となっている。一方で人体にとって有益な蛋白質であるアルブミン（分子量６６，０００）は極力、膜から漏出しないようにすることが求められている。
【０００３】
一般的な血液透析器の形状としては、筒状の容器及びキャップを含むハウジングを有し、そのハウジングの一端部に透析液入口ノズルを、該他端部に透析液出口を設けてある。そして、中空糸膜が数百から数万本束ねられた中空糸膜は該ハウジング内に収納され、両端部は主にポリウレタン樹脂のようなポッティング剤で集束され、該ハウジングの内壁に固着されている。そして、ハウジングの透析液出口ノズルを有する側の端部に血液入口を備えたキャップを有し、透析液入口を有する側の端部に血液出口を備えたキャップを有する。
【０００４】
血液透析器に用いられる膜の材質としては、再生セルロースからなる膜や、たとえばポリアクリロニトリルやポリスルホン、ポリエチレンなどの合成高分子からなる膜が公知であり、形状は、平膜あるいは中空糸膜があるが、近年は血液との接触面積を大きくでき、処理能力の高い中空糸状の膜が多く用いられている。その中でも生体適合性にすぐれ、分子量分画性にも優れたポリスルホン系の中空糸膜を用いた血液透析器が急速に普及している。これらの血液浄化用のポリスルホン系中空糸膜の製造方法については数多くの技術が知られており、例えば、特許文献１〜３に製造方法が記載されている。
【０００５】
また、血液透析器の有用性を示す物質除去性能は、実際に臨床として使用された際、除去対象物資の除去量、除去率などを測定するが、実験的に測定する方法として、下記の非特許文献１に示す日本透析医学会が定める牛血漿を用いた血液透析器の性能評価が一般に用いられている。
【０００６】
さらに、有用蛋白質であるアルブミンの透過性を抑え、中高分子量尿毒蛋白質の除去性能を高めた選択透過性分離用の膜に対する技術は、特許文献４〜８に示すように数多く考案されている。しかし、実際に透析用途として臨床で使用されるハウジング内に膜を固定した状態である透析器の具備すべき要件については、特許文献９に示されているが、これは分画性の高い膜を使用することを示しているだけであり、血液透析器としての能力は未だ不十分であった。
【特許文献１】特公平２−１８６９５号公報
【特許文献２】特公平５−５４３７３号公報
【特許文献３】特開平６−１６５９２６号公報
【特許文献４】特開平９−７０５２４号公報
【特許文献５】特開平９−７０５２５号公報
【特許文献６】特開平１０−２３０１４７号公報
【特許文献７】特開２００１−３８１７２号公報
【特許文献８】特開２００１−７０７６６号公報
【特許文献９】特開平１０−１０８９０７号公報
【非特許文献１】佐藤，「透析会誌」，日本透析医学会，１９９６年，２９巻，第８号，Ｐ．１２３１−１２４５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、β２−Ｍｇなどの有害な蛋白質の除去効率に優れ、かつ有用蛋白質であるアルブミン漏出の少ない血液透析器を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、透析器として発現する特定の性能項目の関係およびその数値を所定の範囲とすることによって、中空糸膜の性能を十分に発揮させて、透析器として高い分画性能を発現することを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は前記課題を達成するため、次のような構成を有する。
（１）中空糸膜を充填した筒状容器と容器の端部を閉塞するキャップとを含むハウジングと、該ハウジングに形成した透析液の出入口及び血液の出入口とを備え、中空糸膜内を流れる血液と中空糸膜外を流れる透析液が中空糸膜を介して物質交換することによって血液を浄化する中空糸型血液透析器において、
以下に定めるＸとＹが
（−０．０６Ｘ＋９３）≦Ｙ≦２００
の関係を満たすことを特徴とする中空糸型血液透析器。
Ｘ：日本透析医学会の定める血液透析器の性能評価法に従い、血液側流速２００ｍｌ／
分、濾過速度１０ｍｌ／分／ｍ２で測定したβ２−ミクログロブリンとアルブミン
の篩い係数の比（β２−Ｍｇ Ｓ．Ｃ．／Ａｌｂ．Ｓ．Ｃ．）
Ｙ：日本透析医学会の定める血液透析器の性能評価法に従い、血液側流速２００ｍｌ／
分、透析液側流速が５００ｍｌ／分、濾過速度１０ｍｌ／分／ｍ２で測定したβ２      −ミクログロブリンのクリアランス（ｍｌ／分）
（２）Ｘが８００以上、Ｙが６０以上であることを特徴とする上記（１）に記載の中空糸型血液透析器。
（３）中空糸膜を充填した筒状容器と容器の端部を閉塞するキャップとを含むハウジングと、該ハウジングに形成した透析液の出入口及び血液の出入口とを備え、中空糸膜内を流れる血液と中空糸膜外を流れる透析液が中空糸膜を介して物質交換することによって血液を浄化する中空糸型血液透析器において、β２−ミクログロブリン除去量が０．３ｍｇ以上で、且つアルブミンの漏出量が１ｇ未満であることを特徴とする中空糸型血液透析器。
（４）中空糸膜の容器内充填率が５８％以上６５％以下であることを特徴とする上記（１）〜（３）のいずれかに記載の中空糸型血液透析器。
（５）中空糸膜がクリンプ形状を付与されていることを特徴とする上記（１）〜（４）のいずれかに記載の中空糸型血液透析器。
（６）中空糸膜がポリスルホン系中空糸からなることを特徴とする上記（１）〜（５）のいずれかに記載の中空糸型血液透析器。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の血液透析器は、β２−Ｍｇの除去性能が高くかつアルブミン漏出の少ない、所謂、高分画性能を達成する効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明に用いられる中空糸膜の材質としては、再生セルロース、セルロース誘導体、ポリメチルメタクリレート、ポリエチレンやポリプロピレンの如くのポリオレフィン、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリイミド、ポリエーテルナイロン、シリコーン、ポリテトラフルオロエチレン、またはポリエステル系ポリマーアロイ等で構成される。そのなかでも、ポリスルホンにポリビニルピロリドンを添加してなる中空糸膜は本発明の好ましい具体例として挙げられる。また、膜の形状は、血液との接触面積を効率よく大きくするためには中空糸形状としている。
【００１１】
本発明に好ましく用いられるポリスルホン系高分子にＰＶＰを添加してなる血液透析用中空糸膜は、膜自身高い分画性能を有することが望ましく、たとえば以下のようにして製造される。
ポリスルホン（以下、ＰＳｆと略すことがある）とポリビニルピロリドン（以下、ＰＶＰと略すことがある）を両方の共通溶媒に溶解し、均一な紡糸原液を調整する。このようなＰＳｆ及びＰＶＰを共に溶解する共通溶媒としては、例えば、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣと略すことがある）、ジメチルスルホキシド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルホルムアミド、スルホラン、ジオキサン等の溶媒、あるいは上記２種以上の混合液からなる溶媒が挙げられる。なお、孔径制御のため、紡糸原液には水などの添加物を加えても良い。
【００１２】
次に、チューブインオリフィス型の紡糸口金を用い、該紡糸口金のオリフィスから紡糸原液を、チューブから該紡糸原液を凝固させる為の中空内液とを同時に空中に吐出させる。中空内液としては水、または水を主体とした凝固液が使用でき、一般的には紡糸原液に使った溶剤と水との混合溶液が好適に使用される。例えば、０〜６０重量％のＤＭＡＣ水溶液などが用いられる。紡糸口金から中空内液とともに吐出された紡糸原液は、空走部を走行させ、紡糸口金下部に設置した水を主体とする凝固浴中へ導入、浸漬して凝固を完了させ、精錬、乾燥し、巻き取って中空糸を得た。その後、中空糸を複数本数、例えば５，０００本から１５，０００本程度の所定本数集め、中空糸束を準備し、以下血液透析器の状態に組み立てる。尚、上記の紡糸口金の寸法、紡糸原液および中空内液それぞれの吐出量により、乾燥後に得られる中空糸の断面寸法が制御され、中空糸強度、物質の透過性の観点から、中空糸の内径は１８０〜２３０μｍ、膜厚は３５〜６０μｍ、より好ましくは内径１８５〜２００μｍ、膜厚４０〜４５μｍの中空糸として使用される。
【００１３】
得られた中空糸束を円筒型プラスチック製容器に充填し、両端面をポッティング剤で容器内面に接着固定し、両端面を切断後、キャップを取り付け半製品として、必要により栓を施した後、滅菌操作を行うことによって、本発明の血液透析器を得ることができる。本願では、容器とその端部に設けたキャップを含めてハウジングということにする。ハウジングの両端に、透析液の出入口と血液の出入口が設けられる。例えば、キャップに血液の出入口が備えられ、容器の端部外周に透析液の出入口が設けられる。また、キャップの容器とかん合部を長くして、透析液の出入口をキャップに設けることも出来る。
【００１４】
ここで血液が血液透析器を通過して浄化される仕組みを説明する。血液の入口から流入した血液は中空糸束の開口端から中空糸膜の内部に流入し各膜の内部空間を流れてもう一方の開口端から流出し、血液出口から排出される。一方、透析液は処理液入口からハウジング内（筒状容器）に流入し、胴部に配列している数千本の中空糸膜間を通過して処理液出口へと流出する。そしてこれらの流体はハウジング内を流れる間に中空糸膜を介して濃度勾配による拡散現象を利用した透析や圧力勾配による濾過により、血液中の老廃物の除去が行われている。
【００１５】
上記の半製品に、純水、ピロ亜硫酸ナトリウム、又はアセトンソジウムバイサルファイト等の水溶性の物質を溶存させた液を充填し、施栓後、滅菌を行っても差し支えない。また、滅菌操作は、エチレンオキサイドガス滅菌または高圧蒸気滅菌またはγ線などの放射線を照射する放射線滅菌等の滅菌方法を、任意に選択し使用することができる。
【００１６】
得られた血液透析器について、日本透析医学会の定める血液透析器の性能評価法に従い性能評価を行い、特に除去対象であるβ２−Ｍｇの篩い係数（β２−Ｍｇ Ｓ．Ｃ．）、および漏出を避けたいアルブミンの篩い係数（Ａｌｂ． Ｓ．Ｃ．）を測定し、それら両者の関係を詳細に検討するとともに、β２−Ｍｇの除去速度を示すクリアランスに注目し試作評価を鋭意行った。その結果、血液透析器としての分画性能を示すβ２−Ｍｇとアルブミンの篩い係数の比（以下、β２−Ｍｇ Ｓ．Ｃ．／Ａｌｂ． Ｓ．Ｃ．と略すことがある）とβ２−Ｍｇのクリアランスの関係をある特定の範囲とすることで、β２−Ｍｇの除去性能が高く、アルブミンをほとんど漏出しないことを見出した。
すなわち、Ｘ、Ｙを以下のように定め、
（−０．０６Ｘ＋９３）≦Ｙ≦２００
の関係を満たすとき、β２−Ｍｇの除去量が驚くほど高く、かつアルブミンの漏出を押さえることができた。
Ｘ：日本透析医学会の定める血液透析器の性能評価法に従い、血液側流速２００ｍｌ／
分、濾過速度１０ｍｌ／分／ｍ２で測定したβ２−ミクログロブリンとアルブミン
の篩い係数の比（β２−Ｍｇ Ｓ．Ｃ．／Ａｌｂ．Ｓ．Ｃ．）
Ｙ：日本透析医学会の定める血液透析器の性能評価法に従い、血液側流速２００ｍｌ／
分、透析液側流速が５００ｍｌ／分、濾過速度１０ｍｌ／分／ｍ２で測定したβ２
−ミクログロブリンのクリアランス（ｍｌ／分）
一方、Ｙ＜（−０．０６Ｘ＋９３）の関係にあるときは、十分なβ２−Ｍｇ除去ができないか、あるいはβ２−Ｍｇ除去を十分に行えたとしてもアルブミンが多く漏出していた。ここでＹを２００以下としたのは測定条件（血液側流速２００ｍｌ／分）、およびクリアランスの定義から自ずと定まった値である。
【００１７】
また、ここでの評価は実際に病院で多く用いられる１．５ｍ２の透析器あるいは、その前後の１．４ｍ２ないし１．６ｍ２の透析器として評価することが望ましいが、中空糸束あるいは容器サイズなどの事情により作成不能な場合、膜面積を計算により換算することで、この関係を満たすか否かを判断することができる。また、β２−Ｍｇの篩い係数とアルブミンの篩い係数の比である値Ｘの上限は、篩い係数の定義から除去対象物質β２−Ｍｇの篩い係数が１を越えることはなく、またアルブミンの篩い係数は、実施例に記載する測定方法の精度から０．０００１が下限であるため、計算により最大１０，０００である。
【００１８】
本発明の目的を達する透析器の特徴をさらに詳細に検討した結果、血液透析器容器内の中空糸の充填率を５８％以上としたとき、β２−Ｍｇの除去性能が驚くほど高く、アルブミンはほとんど漏出しない本発明の目的を十分達することを見出した。本発明で用いる中空糸の充填率は、透析器に用いているプラスチック製の円筒型容器内に中空糸がどれぐらいの密度で充填されているかを示し、下式で定義する。ここで示す容器胴部の内径とは、容器の長手方向中央付近を示し、一般に最も径が小さくなっている部分の容器内径を示す。
中空糸充填率（％）＝（（中空糸外径）２×（中空糸本数））÷（容器胴部内径）２
従って、中空糸充填率は中空糸の本数、糸外径、容器胴部内径によって所望の範囲となるように調整することができるが、本願下記実施例では容器胴部内径を変更することにより充填率の変更を行った。  
【００１９】
容器内の中空糸が占める割合である充填率を特定の範囲とすることによって、所定の目的を達することを説明できる理由は必ずしも明確ではないが、透析器の濾過性能を表すβ２−Ｍｇおよびアルブミンの篩い係数で表せる分画性能のみならず、透析液の片流れがなくなり、透析液が中空糸型透析器全体に均等にいきわたるため、蛋白質としては分子量の比較的小さなβ２−Ｍｇに対して、拡散効果が寄与し除去量が増えたものと考えられる。一方、アルブミンは分子量が高いため拡散効果は殆どなく、除去量は増えないと考えられる。すなわち、充填率を適正に設定することによって、十分にアルブミン漏出を抑えたまま、β２−Ｍｇの除去量を高めることができ、本発明の目的の血液透析器を得ることができるものと考えられる。
【００２０】
一方、充填率は高すぎると、中空糸膜の外側である透析液側と内側である血液側の圧力差が大きくなり、透析器内で起こる濾過が大きくなるため、アルブミンの漏出量も多くなりすぎる懸念や、容器へ中空糸束を挿入する時に、中空糸と容器内面が強く接触して中空糸を傷つける恐れ、あるいは容器内にまっすぐ配置できず曲がったままポッティング材で固定されることがあるので、好ましい上限は６５％である。
【００２１】
さらに鋭意検討した結果、より好ましい実施態様として、Ｘが８００以上であって、Ｙが６０以上、さらに好ましくは、Ｘの値が９００以上であって、Ｙの値が６５以上の透析器が挙げられる。これは、血液透析器の中に入れる中空糸膜の分画性能を上げるだけではなく、透析器内で起こる血液内にある溶質の拡散による除去と濾過による除去の効果をバランスさせて、より一層アルブミンの漏出を抑えたまま、β２−Ｍｇを除去することができたためであると考えられる。
【００２２】
本発明の血液透析器は、中空糸膜の充填率をコントロールすること、及び／あるいは中空糸膜の製造条件（例えば、内液濃度等）をコントロールすることによって得ることができる。具体的には、中空糸膜の充填率を上げることによってＸの値を増加させることが出来、また中空内液濃度を低くすることによってもＸの値を増加させることができる。
【００２３】
さらに、中空糸にはクリンプ、或いは捲縮、ウエービングと言われる形状を付与された形状が好ましい実施様態であったが、これも中空糸の束内部への透析液浸透性が向上することによって、拡散効果による除去が促進されたものと考えられる。
本発明を実施例に基づいて説明するが、以下に透析器を使用した溶質の篩い係数などの特性の測定方法を示す。
【００２４】
（篩い係数測定）
血液透析器の血液側に流速（ＱＢｉｎ）２００ｍｌ／分、濾過速度１０ｍｌ／分／ｍ２の条件下で牛血漿を循環させ、循環開始６０分後に血液入口側（Ｂｉｎ）、出口側（Ｂｏｕｔ）、濾液側（Ｆ）より血漿をサンプリングし各サンプルの溶質濃度を測定した。牛血漿は総蛋白質濃度を６．５±０．５ｇ／ｄｌ（デシリットル）になるように調整したものを用い、β２−Ｍｇ標品（栄研化学社製）を１ｍｇ／Ｌ(リットル)添加した。アルブミンはもともと牛血漿中に含まれるアルブミンを分析対象とした。β２−Ｍｇ濃度の分析には全自動免疫化学分析装置ＬＸ−２２００（栄研化学社製）を、アルブミン濃度の分析には、レーザーネフェロメーター（ベーリング社製）を用いた。下式により、それぞれの溶質の篩い係数を算出した。
ＳＣ（みかけの篩い係数）＝２×ＣＦ／（ＣＢｉｎ＋ＣＢｏｕｔ）
ＣＢｉｎ：血液側入口の溶質濃度
ＣＢｏｕｔ：血液側出口側の溶質濃度
ＣＦ：濾液側の溶質濃度
【００２５】
（クリアランス測定）
血液側には総蛋白質濃度を６．５±０．５ｇ／ｄｌ、β２−Ｍｇ濃度が１ｍｇ／Ｌとなるように濃度を調整した牛血漿溶液を用いた。一方、透析液側には、透析液を流したが、トリスアミノメタン緩衝液、リン酸緩衝液、イオン交換水を用いてもよい。
血液側には流速（ＱＢｉｎ）２００ｍｌ／分で上記牛血漿を、透析液側には流速（ＱＤｉｎ）５００ｍｌ／分で透析液を流し、濾過速度１０ｍｌ／分／ｍ２の条件下で測定を実施した。下式によりそれぞれの溶質のクリアランスを算出した。
クリアランス（ｍｌ／分）＝（ＱＢｉｎ×ＣＢｉｎ―ＱＢｏｕｔ×ＣＢｏｕｔ）／ＣＢｉｎ
ＱＢｉｎ：血液側入口流速
ＱＢｏｕｔ：血液側出口流速
ＣＢｉｎ：血液側入口の溶質濃度
ＣＢｏｕｔ：血液側出口の溶質濃度
ここで得られるクリアランスの数値は、血液側溶液中からどれくらいの老廃物が除去されたのかを示し、数値が大きいほど血液透析器の血液中老廃物の除去性能が高いことを示す。
【００２６】
（β２−Ｍｇ除去量測定）
実際の透析治療中に得られる治療効果を示す尺度としては、治療前後の血液中濃度を基に算出する除去率があるが、実験的に、かつ直接的に除去効果を表すため、以下の方法によりβ２−Ｍｇ除去量を測定した。すなわち、前記の牛血漿を用いたクリアランス測定時（血漿循環６０分後より１０分間）に透析液出口側の液を全量貯留し、貯留液量の測定をするとともに、その貯留液中のβ２−Ｍｇ濃度を全自動免疫化学分析装置ＬＸ−２２００（栄研化学社製）を用い分析し、さらに下式に代入して除去量を算出し、β２−Ｍｇの除去効果を表した。
β２−Ｍｇ除去量（ｍｇ）＝透析液中濃度（μｇ／Ｌ）×透析液量（貯留液量）（Ｌ）／１，０００
【００２７】
（アルブミン漏出量測定）
総蛋白質濃度を６．５±０．５ｇ／ｄｌになるように調整した牛血漿２Ｌを血液側に流速（ＱＢｉｎ）２００ｍｌ／分で流し、同時に透析液側に透析液５Ｌを流速（ＱＤｉｎ）５００ｍｌ／分で、濾過速度０ｍｌ／分／ｍ２の条件で６０分間流し循環し、循環後の透析液中のアルブミン量を測定した。アルブミンの分析にはＣＢＢ法（クマ−シープラスプロテインアッセイキット，ＰＩＥＲＣＥ社製）を用いた。アルブミンの漏出量は以下の式により算出することができる。
アルブミン漏出量（ｇ）＝透析液中濃度（ｇ／Ｌ）×透析液量（５Ｌ）
【００２８】
ここで得られるβ２−Ｍｇ除去量およびアルブミンの漏出量は、短時間の実験で得られる値であるが、別途、臨床使用時のβ２−Ｍｇ除去量、アルブミン漏出量との相関を検討し、β２−Ｍｇ除去量については０．３ｍｇ以上であることが望ましく、それ以下であると臨床使用時に十分にβ２−Ｍｇが除去されていないことがわかった。また、およびアルブミンの漏出量は１ｇ未満、好ましくは０．５ｇ未満であることが望ましく、それ以上である場合、漏出量が多すぎ、患者の栄養状態が悪くなる為、繰り返して使用できないことがわかっている。
【実施例１】
【００２９】
ＰＳｆ（ソルベイ社製、Ｐ−１７００）１７重量部、ＰＶＰ（アイ・エス・ピー社製、Ｋ−９０）４重量部、ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡＣ）７９重量部からなる均一な紡糸原液を作成した。中空内液にはＤＭＡＣ４２重量％水溶液を用い、紡糸原液とともに、紡糸口金（２重環状ノズル  ０．１ｍｍ−０．２ｍｍ−０．３ｍｍ）から吐出させた。尚、乾燥後の膜厚を４５μｍ、内径を２００μｍに合わせるように紡糸原液、中空内液の吐出量を調製した。次に５０ｃｍ下方に設けた水よりなる９０℃の凝固浴に浸漬し、３０ｍ／分の速度で凝固、精錬を行った後、乾燥機に導入し、１６０℃で乾燥後、クリンプ付与用のギアに接触させた後、中空糸膜を巻き取った。
次に、巻き取った約９，２００本の中空糸膜を、充填率が５８％となるように設計した円筒型プラスチック製容器に装填、両端面をポッティング剤で接着固定し、両端面を切断後、キャップを取り付け半製品として、栓を施した後、γ線を２５ｋＧｙ照射して滅菌操作を行い、本発明の有効膜面積１．５ｍ２の血液透析器とした。所定の流量条件におけるβ２−Ｍｇ、アルブミンのそれぞれの篩い係数を測定した。さらに、β２−Ｍｇのクリアランスを測定するとともに、透析器の使用状態を示すβ２−Ｍｇの除去量、およびアルブミンの漏出量を測定した。これらの測定結果を以下実施例２〜４、比較例１〜８の結果とともに表１に示す。
【実施例２】
【００３０】
実施例１と同じ紡糸原液を用い、中空内液をＤＭＡＣ４６重量％水溶液とした以外、同じ条件で中空糸膜を作成し、巻き取った約９，２００本の中空糸膜を、実施例１と同じ円筒型プラスチック製容器に装填した後、同様な操作を行なった。
【実施例３】
【００３１】
実施例１で用いた中空糸膜を、充填率が６３％となるように設計した円筒型プラスチック製容器に装填した以外は、実施例１と同様な操作を行なった。
【実施例４】
【００３２】
実施例１で用いた中空糸膜を、充填率が６５％となるように設計した円筒型プラスチック製容器に装填した以外は、実施例１と同様な操作を行なった。
【比較例１】
【００３３】
市販の中空糸型透析器であるＦＰＸ１４０（フレゼニウス  メディカルケア  ジャパン株式会社、ロット番号ＤＧＵ０７１、中空糸膜にクリンプあり）について、所定の流量条件におけるβ２−Ｍｇ、アルブミンのそれぞれの篩い係数を測定した。さらに、β２−Ｍｇのクリアランスを測定するとともに、透析器の使用状態を示すβ２−Ｍｇの除去量、およびアルブミンの漏出量を測定した。
【比較例２】
【００３４】
市販の中空糸型透析器であるＦＢ−１５０Ｕ（ニプロ株式会社、ロット番号０９８Ａ１３、中空糸膜にクリンプあり）を用いた以外は、比較例１と同様な操作を行なった。
【比較例３】
【００３５】
市販の中空糸型透析器であるＡＰＳ−１５Ｅ（旭メディカル株式会社、ロット番号  ３２１Ｅ１ＲＰ、中空糸膜にクリンプなし）を用いた以外は、比較例１と同様な操作を行なった。
【比較例４】
【００３６】
市販の中空糸型透析器であるＡＰＳ−１５Ｕ（旭メディカル株式会社、ロット番号Ｐ２ＸＮＸＶ、中空糸膜にクリンプなし）を用いた以外は、比較例１と同様な操作を行なった。
【比較例５】
【００３７】
市販の中空糸型透析器であるＡＰＳ−１５ＭＤ（旭メディカル株式会社、ロット番号  Ｑ３Ｘ３ＸＷ、中空糸膜にクリンプなし）を用いた以外は、比較例１と同様な操作を行なった。
【比較例６】
【００３８】
市販の中空糸型透析器であるＡＰＳ−１５Ｓ（旭メディカル株式会社、ロット番号Ｎ３２８２Ａ、中空糸膜にクリンプなし）を用いた以外は、比較例１と同様な操作を行なった。
【比較例７】
【００３９】
市販の中空糸型透析器であるＰＳ−１．６ＵＷ（フレゼニウス川澄株式会社、ロット番号３３１５８５、中空糸膜にクリンプあり）を用いた以外は、比較例１と同様な操作を行なった。
【比較例８】
【００４０】
市販の中空糸型透析器であるＢＳ−１．６（東レメディカル株式会社、ロット番号７１２１０１１２、中空糸膜にクリンプなし）を用いた以外は、比較例１と同様な操作を行なった。   
【表１】
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【００４１】
本発明の血液透析器は、血液側流速２００ｍｌ／分、濾過速度１０ｍｌ／分／ｍ２で測定したβ２−Ｍｇとアルブミンの篩い係数の比（β２−Ｍｇ Ｓ．Ｃ．／Ａｌｂ．Ｓ．Ｃ．）をＸとし、日本透析医学会の定める血液透析器の性能評価法に従い、血液側流速２００ｍｌ／分、透析液側流速が５００ｍｌ／分、濾過速度１０ｍｌ／分／ｍ２で測定したβ２−Ｍｇのクリアランス（ｍｌ／分）をＹ（ｍｌ／分）としたとき、Ｙの値を（−０．０６Ｘ＋９３）以上２００以下とすることによって、β２−Ｍｇなどの有害な蛋白質の除去効率に優れ、かつ、有用蛋白であるアルブミンの漏出が少ない血液透析器であることが明らかとなった。
具体的には、中空糸膜の充填率を上げることによってＸを増加させることが出来た。
【産業上の利用可能性】
【００４２】
本発明は、血液透析治療において、β２−Ｍｇなどの低分子蛋白質の除去性能に優れ、アルブミンの漏出が少ない血液透析器を提供することができる。