(57)【要約】【課題】  本発明はパントプラゾール化合物およびその塩の製造方法である。【解決手段】  本発明のパントプラゾール化合物およびその塩の製造方法は、メルカプトイミダゾール化合物をピコリン化合物と反応させて、２−ピリジニル−メチルスルフィニル−２−ベンゾイミダゾール中間体を得、それをε−フタルイミドパーヘキサン酸で酸化し、続いてメトキシ化することからなる方法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005097302.tif 000007
のパントプラゾールまたはその医薬的に許容される塩の製造方法で、
ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2005097302.tif 000008
（式中、ＸおよびＺの各々は、同一または異なって、脱離基である）の化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005097302.tif 000009
の化合物との反応で、式（ＩＶ）；
【化４】
2005097302.tif 000010
のチオエーテル化合物を得て；
ｂ）式（ＩＶ）の化合物をε−フタルイミドパーヘキサン酸で酸化して、式（Ｖ）：
【化５】
2005097302.tif 000011
（式中、Ｚは上記と同義）のスルフィニル化合物を得て；および
ｃ）化合物（Ｖ）をメトキシ化して、式（Ｉ）の化合物を得；
適宜、その医薬的に許容される塩とすることからなる方法。
【請求項２】
工程ａ）が脂肪族もしくは芳香族炭化水素溶媒中、またはそれとＣ１〜Ｃ４のアルカノールとの混合液中で行われる、請求項１の方法。
【請求項３】
工程ａ）で、式（ＩＩ）の化合物を塩の型で反応させ、該反応を塩基性剤の存在下に行う、請求項１の方法。
【請求項４】
塩基性剤の量が式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対して２.０から２.５モルの範囲である、請求項３の方法。
【請求項５】
工程ｂ）で、ε−フタルイミドパーヘキサン酸の量が式（ＩＶ）のチオエーテル化合物１当量に対して０.８から１.５当量の範囲である、請求項１の方法。
【請求項６】
該酸化が脂肪族または芳香族炭化水素溶媒中で行われる、請求項５の方法。
【請求項７】
工程ａ）およびｂ）が同一の溶媒中で行われる、請求項１の方法。
【請求項８】
該溶媒がトルエンまたはそれとメタノールとの混合液である、請求項７の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、パントプラゾール、すなわち５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール、およびその医薬的に許容される塩の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
パントプラゾールは、胃潰瘍治療のための治療法に用いられる胃酸分泌の阻害剤であり、欧州特許第１６６２８７号に開示されている。パントプラゾールはいわゆる抗腫瘍プラゾール化合物(prazols)の分類に属す。該化合物の製造の主要な工程は、メルカプトイミダゾール中間体とピコリン中間体との反応、および生じたチオエーテル化合物（−Ｓ−）の酸化で、対応するスルフィニル化合物（−ＳＯ−）を得ることである。特に、米国特許第５，３９１，７５２号では、例えばモノペルオキシフタル酸マグネシウムで該酸化を行うことを教示している。米国特許第６，３０３，７８７号には、可能な酸化剤の中で、メタクロロ過安息香酸、例えばモリブデン酸アンモニウムおよび五酸化バナジウムのような触媒の存在下の過酸化水素、および尿素−過酸化水素錯体を列挙している。米国特許第５，９４８，７８９号では、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドおよびクメンヒドロペルオキシドのようなヒドロペルオキシド体の使用を教示している。
【特許文献１】欧州特許第１６６２８７号
【特許文献２】米国特許第５，３９１，７５２号
【特許文献３】米国特許第６，３０３，７８７号
【特許文献４】米国特許第５，９４８，７８９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
今日まで開示されているパントプラゾールの製造方法は何らかの欠点があり、より安全で、よりコストが低く、より効率的な合成方法で、そして同時に規制当局の要求を満たすような十分に純度の高い形体のパントプラゾールを提供し、一方で生成する副生成物は、環境に悪影響を与えることなく低コストで容易に除去されるような合成方法に対する要求がなおある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明の目的は、新規で、より有利なパントプラゾールの製造の別法を提供することであり、その方法は、簡単で経済的で実施しやすい合成経路によって、高い純度の本生成物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００５】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2005097302.tif 000002
のパントプラゾールまたはその医薬的に許容される塩の製造方法で、
ａ）式（ＩＩ）：
【化２】
2005097302.tif 000003
（式中、ＸおよびＺの各々は、同一または異なって、脱離基である）の化合物またはその塩と、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2005097302.tif 000004
の化合物との反応で、式（ＩＶ）；
【化４】
2005097302.tif 000005
（式中、Ｚは上記と同義）のチオエーテル化合物を得て；
ｂ）式（ＩＶ）の化合物をε−フタルイミドパーヘキサン酸で酸化して、式（Ｖ）：
【化５】
2005097302.tif 000006
（式中、Ｚは上記と同義）のスルフィニル化合物を得て；および
ｃ）化合物（Ｖ）をメトキシ化して、式（Ｉ）の化合物を得；
適宜、その医薬的に許容される塩とすることからなる方法に関する。
【０００６】
本発明の工程で得ることができる好ましいパントプラゾール塩は、医薬の技術分野で用いられる無機または有機塩基との塩であり、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムおよびアルミニウム塩があり、無水および水和物の両方があり、特に水和物ナトリウム塩、好ましくはセスキ水和物体が挙げられる。
【０００７】
式（ＩＩ）の化合物の塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、酢酸、硝酸、硫酸またはリン酸の塩であり、好ましくは塩酸塩である。
【０００８】
脱離基ＺまたはＸは、例えばハロゲン原子（特に塩素）、または例えばアルカンスルホネート基（典型的にはメシレート）、もしくはアリールスルホネート基（典型的にはトシレート）、もしくはペルフルオロアルカンスルホネート基（例えば、トリフルオロメタンスルホネートおよびノナフルオロブタンスルホネート）によってエステル化して活性化されたヒドロキシル基である。
【０００９】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、どちらも公知で、例えばＷＯ ０２／２８８５２にあり、あるいは公知の方法で得ることができる。
【００１０】
式（ＩＩ）の化合物もしくはその塩と、式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、有機溶媒または有機溶媒の混合液中行われる。該溶媒の例は、脂肪族塩化物、特に塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエチレンで、好ましくは塩化メチレンであり；芳香族塩化物、特にクロロベンゼンおよびオルト−ジクロロベンゼンで、後者が好ましく；脂肪族および芳香族炭化水素、特にペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、オルト−，メタ−およびパラ−キシレンおよびトルエンで、後者が好ましいか、あるいはそれとＣ１−Ｃ４アルカノールとの混合液で、トルエンとメタノールの混合液が好ましく；カルボン酸エステル、特に酢酸メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルで、酢酸エチルが好ましく；炭酸ジメチルのような炭酸アルキルであり；アルキルおよびシクロアルキルケトンで、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびシクロヘキサノンである。特に好ましいのは脂肪族および芳香族炭化水素溶媒であり、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼンおよびトルエンがあり、あるいはそれとＣ１−Ｃ４アルカノールとの混合液で、好ましくはトルエンとメタノールの混合液である。反応は好ましくは塩基性剤の存在下行われ、その例としてナトリウムまたはカリウムのようなアルカリ金属アルコキシドまたはヒドロキシドが挙げられ、特にナトリウムメトキシドが例示される。塩基性剤の量は、式（ＩＩ）の化合物が遊離型か塩型かのいずれで用いられるかに依存する。式（ＩＩ）の化合物は好ましくは塩型で用いられ、塩基性剤の量は式（ＩＩＩ）の化合物１モルに対して約２.０から２.５モルの範囲であり、好ましくは約２.０モルである。反応温度は約０℃から該溶媒の還流温度の範囲であり、好ましくは約１５から４０℃である。
【００１１】
式（ＩＶ）のチオエーテル化合物の酸化は、反応混合物に、有機溶媒中適宜分散させてε−フタルイミドパーヘキサン酸を加えて行う。ε−フタルイミドパーヘキサン酸の量は、式（ＩＶ）のチオエーテル化合物１当量に対して、典型的には約０.８から１.５当量、好ましくは０.９から１.１当量の範囲である。反応時間は、通常約０.５時間から約３時間、好ましくは約１時間から約２時間の範囲である。反応温度は約−２０℃と溶媒の還流温度の間、特に０℃と４０℃の間の範囲である。
【００１２】
ε−フタルイミドパーヘキサン酸が分散する有機溶媒は、水−混和性または水−非混和性の有機溶媒であり得る。該溶媒の例は、脂肪族塩化物、特に塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエタン、テトラクロロエチレンで、好ましくは塩化メチレンであり；芳香族塩化物、特にクロロベンゼンおよびオルト−ジクロロベンゼンで、後者が好ましく；芳香族炭化水素、特にベンゼン、オルト−，メタ−およびパラ−キシレンおよびトルエンで、後者が好ましく；カルボン酸エステル、特に酢酸メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルで、酢酸エチルが好ましく；および炭酸ジメチルのような炭酸アルキルであり；Ｃ１−Ｃ５アルカノール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノールおよびｔｅｒｔ−ブタノールで、特にイソ−プロパノールであり；アルキルおよびシクロアルキルケトン、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびシクロヘキサノンである。特に好ましい溶媒は、脂肪族または芳香族炭化水素、例えばペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、またはそれの混合液であり、特にトルエンである。
【００１３】
式（Ｖ）のスルフィニル化合物メトキシ化反応は、例えばナトリウムまたはカリウムメトキシドのようなアルカリ金属メトキシドの存在下、有機溶媒（典型的にはメタノール）中行う。該溶液中のメトキシドの濃度は、約２０〜４０％、好ましくは３０％である。反応は、好ましくは室温から反応混合液の還流温度の範囲の温度で行われる。
【００１４】
生じた式（Ｉ）の化合物は、アルカリ水相中抽出し、室温で該溶液のｐＨを約９に調整して沈殿させ、それによりパントプラゾールを回収し、続いて洗浄する。あるいは、水溶液中にある該パントプラゾール塩を、適当な有機溶媒、例えばケトン化合物、特にメチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンまたはシクロヘキサノン（好ましくはメチルイソブチルケトン）で抽出する。パントプラゾールの塩は、次いで抽出溶媒自身から、または当該技術分野で公知の適当な有機溶媒から結晶化され得る。必要なら、パントプラゾールは、公知の方法により、例えば１またはそれ以上の有機溶媒から結晶化することで、さらに精製にかけることができる。
【００１５】
適宜行われるパントプラゾールの、その医薬的に許容される塩への変換は、公知の方法に従い実施され得る。
【００１６】
本発明によるパントプラゾールの製造方法は、公知の方法と比較して、多くの有利な点を有する。例えば、３つの主な合成工程の少なくとも２つは、同じ反応器、同じ溶媒中実施し得、式（ＩＶ）の中間体を単離、精製する必要がない。このことは合成をより速くし、従って製造コストを減らすことになる。
【００１７】
本発明の好ましい態様に従い、該プロセスの工程ａ）およびｂ）は、同じ溶媒、好ましくはトルエンまたはそれとメタノールとの混合液中、そして同じ反応器中実施する。
【００１８】
ε−フタルイミドパーヘキサン酸は市販品として入手可能な製品で、安定で、固体で、高価なものでなく、化粧品並びに家庭用および工業用のいずれの洗剤の製造に用いられている。ε−フタルイミドパーヘキサン酸は、式（ＩＶ）のチオエーテル中間体の酸化反応で試薬として用いられ、取り扱いが容易且つ安全であり、工業スケールにおけるその使用でも、特別のプラントや安全装置および工程はいずれも要求されない。さらに、ε−フタルイミドパーヘキサン酸およびその還元生成物であるε−フタルイミドヘキサン酸は、低汚染物であり、従って大スケールで都合よく用いることができる。さらに、本発明によれば、酸化剤としてのε−フタルイミドパーヘキサン酸の使用で、酸化反応の速度を予測し、制御できるので、これにより例えばＮ−オキシドおよび／またはスルホニル（−ＳＯ２−）誘導体のような酸化数が異なる副生成物の形成、および／または酸化剤の危険な蓄積が避けれることを見出した。逆に言えば、該蓄積は他の公知の酸化剤、例えば、過酢酸／過酸化水素／酢酸水溶液（約１５％の活性酸素を含有）で起こる。従って、該酸化反応は特別の危険を伴わずに、大スケールで容易に実施し得る。さらに、還元された副生成物のε−フタルイミドヘキサン酸の物理化学的特性は、生じたパントプラゾールを、厄介でコストのかかる精製工程の必要性もなく、高純度で、容易に回収を可能にする。実際、ε−フタルイミドヘキサン酸は、アルカリ水溶液に溶解し、その水溶液中塩基性剤は、例えば水酸化アルカリまたは水酸化アルカリ土類（典型的には、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、水酸化アンモニウムまたはモノメチルアミンである）から選択される。従って、該酸化反応を上記のように、水−非混和の無極性の非プロトン性有機溶媒中実施する場合、アルカリ水溶液で洗浄することで、ε−フタルイミドヘキサン酸を容易に反応混合液から除くことができる。
【００１９】
以下の実施例は本発明を説明する。
【実施例１】
【００２０】
２−クロロメチル−３−メトキシ−４−クロロ−ピリジン（ＩＩ）の合成
１０００ ｍＬの丸底フラスコに、２−ヒドロキシメチル−３−メトキシ−４−クロロ−ピリジン塩酸塩（６７ ｇ、０.３１９ ｍｏｌ）およびトルエン（４６９ ｍＬ）を加える。塩化チオニル（７３ ｇ、０.６０６ ｍｏｌ）を次いで、攪拌しながら約１５〜２５℃の内温でその中に滴下する。滴下完了後、該混合物をトルエン（３５ ｍＬ）で洗浄し、少なくとも１時間この温度で該懸濁液を保持する。反応完了後、溶媒（約２００ ｍＬ）を減圧留去する。２−クロロメチル−３−メトキシ−４−クロロ−ピリジンを含む懸濁液を次いで、次の工程に用いる。
【実施例２】
【００２１】
（５−ジフルオロメトキシ）−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］チオ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（ＩＶ）の合成
実施例１の方法に従って得られた２−クロロメチル−３−メトキシ−４−クロロ−ピリジンを含む懸濁液を、完全に溶解するまで、約１５〜２５℃にてメタノール（２１９ ｍＬ）で希釈する。ＮａＯＣＨ３（３０重量％溶液、５８ ｇ、０.３１９ ｍｏｌ）を該溶液に滴下し、２５℃以下に内温を保ち、最後にメタノール（１０ ｍＬ）で洗浄する。該混合物を約１５〜２５℃で１時間保持し、次いで５−ジフルオロメトキシ−２−メルカプト−ベンゾイミダゾール（７６ ｇ、０.３５１ ｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌する。ＮａＯＣＨ３（３０重量％溶液、６３ ｇ、０.３５１ ｍｏｌ）を次いで滴下して加え、内温を約２０〜３５℃に保つ。滴下完了後、該混合物をメタノール（１０ ｍＬ）で洗浄する。生じた懸濁液を約１時間約１５〜２５℃に保つ。反応が完了後、水（１９７ ｍＬ）および３０％ＮａＯＨ（１９ ｍＬ、０.１９１ ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、その結果懸濁液を得て、約３０分間攪拌し続け、溶媒（４１０ ｍＬ）を蒸留して濃縮し、内温を８７℃にする。その後、水（１３１ ｍＬ）を滴下して加え、続いて８０℃以下の温度でトルエン（１１９ ｍＬ）を加える。該混合物を３０分間還流して、溶液を得て、それから生成物をゆっくり冷やして結晶化する。あるいは、有機層を分離して次反応に用いる。中間体（ＩＶ）の結晶化を行う場合、これを約１５〜２５℃で１時間冷却後、濾過して回収し、ｐＨが中性になり、塩化物がなくなるまで、最初トルエン（１２０ ｍＬ）で次いで水で濾上物を２回洗浄する。水を含んだ生成物（１５５ ｇ）を得て、それを真空下乾燥し、乾燥生成物を得る（９８.１ ｇ、収率＝８２.８％）。
【実施例３】
【００２２】
５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｖ）の合成
（５−ジフルオロメトキシ）−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］チオ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５０ ｇ）およびイソプロピルアルコール（１５０ ｍＬ）を、１０００ ｍＬの丸底フラスコに入れる。ε−フタルイミドパーヘキサン酸（７０重量％；５０.６４ ｇ）のイソプロピルアルコール（１５０ ｍＬ）溶液を約４０℃に保ち、４５〜９０分間、２０℃±５℃を保った該懸濁液に滴下する。滴下完了後、該混合物を放置して自然に室温まで冷却して、約５時間この条件を保つ。その後、水（２２５ ｍＬ）を加え、該混合物を室温で２４〜４８時間攪拌し、次いで約２０±５℃で濾過し、イソプロパノール／水の混合液（容積比１／１）で洗浄する。反応混合物を次いで換気乾燥機中室温で乾燥し、白色の固形物として（５−ジフルオロメトキシ）−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得る（４４ ｇ、スルフィド体に基づきモル収率＝８４.４％）。
【実施例４】
【００２３】
式（ＩＶ）の中間体を単離しない５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（Ｖ）の合成
実施例２に記載のように製造したトルエン溶液を、トルエン（約１０００ ｍＬ）で希釈し、約５５℃に加熱する。ε−フタルイミドパーヘキサン酸（７０重量％；１２２ ｇ）のトルエン（１１５０ ｍＬ）溶液を、次いで１時間で加える。反応完了後、溶媒を減圧留去し、温残渣をイソプロパノール（７００ ｍＬ）および水（５２０ ｍＬ）に取る。該混合物を室温に冷却し、２４〜４８時間攪拌しながら置いておき、次いで約２０±５℃で濾過し、イソプロパノール／水の混合物（容積比１／１）で洗浄する。反応混合物を次いで換気静乾燥機中室温で乾燥し、白色の固形物として（５−ジフルオロメトキシ）−２−［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールを得る（９５ ｇ）。
【実施例５】
【００２４】
５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（３，４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾールナトリウム塩，セスキ水和物（Ｉ）の合成
３０００ ｍＬの丸底フラスコに、３０％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（４６４ ｇ、２.５８ ｍｏｌ）を投入し、５０℃に加熱する。５−（ジフルオロメトキシ）−２−［［（４−クロロ−３−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２００ ｇ、０.５１６ ｍｏｌ）を、次いで何回かに分けて加え、還流して反応を完結させる。該反応混合物を３５℃に冷却し、脱塩Ｈ２Ｏ（７００ ｍＬ）およびトルエン（２０００ ｍＬ）を何回かに分けて加える。含まれるメタノールのすべてを、３５℃を超えない範囲で減圧下（約５０ｍｍＨｇ）共沸蒸留して除く。脱塩Ｈ２Ｏを次いで、完全に溶解するまで５０℃で加え、生成するパントプラゾールナトリウム塩をメチルエチルケトン（８５０ ｍＬ）を加えて抽出し、次いで残った水相を分ける。有機相を一部濃縮し、２０℃に冷却し；結晶化した生成物を濾過し、メチルエチルケトン（２００ ｍＬ）およびアセトン（２００ ｍＬ）で洗浄する。水分を含んだ生成物（１８５ ｇ）を得る（乾燥生成物１４８ ｇに相当、収率＝７０.８％）。生じたパントプラゾールナトリウムセスキ水和物は、さらに公知の方法で生成され得る。