(57)【要約】【課題】  化合物２またはその塩酸塩を出発原料として６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを合成する実際的、効率的方法を提供する。【解決手段】  下記の二構造を含んでなるエリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリール  オキシムから誘導される化合物であって：2005015459.tif 000015これらの二構造において、基Ａ、ＢまたはＣの一つは少なくとも一個の窒素原子であり；基Ｘ、Ｙ、またはＺの一つは少なくとも一単位のエリスロマイシンＡ  オキシ厶誘導体であり、その際基Ｒ１及びＲ２は同時に水素または−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり、Ｒ３は−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ４は水素または−ＣＨ３であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の二構造を含んでなるエリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリール  オキシムから誘導される化合物であって：
2005015459.tif 000010
これらの二構造において、基Ａ、ＢまたはＣの一つは少なくとも一個の窒素原子であり；基Ｘ、Ｙ、またはＺの一つは少なくとも一単位のエリスロマイシンＡ  オキシム誘導体であり、その際基Ｒ１及びＲ２は同時に水素または−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり、Ｒ３は−Ｎ（ＣＨ３）２であり、Ｒ４は水素または−ＣＨ３であり得る
前記化合物。
【請求項２】
下記の式であらわされ、厳密には９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムと呼ばれる請求項１記載の化合物：
2005015459.tif 000011
【請求項３】
下記の式であらわされ、厳密には２’、４’’−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムと呼ばれる請求項１記載の化合物：
2005015459.tif 000012
【請求項４】
下記の式であらわされ、厳密には２’、４’’−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムと呼ばれる請求項１記載の化合物：
2005015459.tif 000013
【請求項５】
下記の段階を含んでなる、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ誘導体の製法：
１．−  エリスロマイシンＡ  ９−オキシムまたはその塩酸塩を、それと請求項６に記載の窒素化複素環のハロ誘導体との反応によって保護し、エリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリール  オキシムを形成する。
２．−  エリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリール  オキシムの２’及び４’’ＯＨをシラン化試薬で保護する。
３．−  前段階において形成された生成物の６−ＯＨをヨウ化メチルでメチル化する。
４．−  前段階において生成した生成物を還元剤を用いてシラン脱保護及び脱オキシム化し、粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを得る。
５．−  ６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡのチオシアネート塩を形成する。
６．−  沈殿により、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）が生成する。
【請求項６】
エリスロマイシンＡ  ９−オキシムまたはその塩酸塩のＯ−アリール化（段階１）が、これと、下記の式を有する窒素化複素環のハロ誘導体との反応によって行われ：
2005015459.tif 000014
その際、基Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤの一つには少なくとも一個の窒素原子が常に存在し、基Ｘ、ＹまたはＺには１個のハロゲン原子、ＣｌまたはＢｒが存在しなければならない請求項５記載の製法。
【請求項７】
窒素化複素環のハロ誘導体が２−クロロピリミジンである請求項６記載の製法。
【請求項８】
前記反応がジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン溶媒中で、カリウムｔ−ブトキシド等の有機塩基の存在下で４０ないし９０℃で行われる請求項７記載の製法。
【請求項９】
前記エリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリール  オキシム誘導体と、塩化トリメチルシリルとトリメチルシリルイミダゾールとのシラン化混合物とを、塩化メチレン溶媒中で０−５℃で反応させる請求項５記載の製法。
【請求項１０】
前記エリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリール  オキシム誘導体が請求項２の化合物である請求項９記載の製法。
【請求項１１】
前記エリスロマイシンＡ  ２’、４’’−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−アリール  オキシム誘導体と、ヨウ化メチルとを、ＴＨＦ−ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯ−塩化メチレン溶媒中でＫＯＨの存在下で０−５℃で反応させる請求項５記載の製法。
【請求項１２】
前記エリスロマイシンＡ  ２’、４’’−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−アリール  オキシム誘導体が請求項３記載の化合物である請求項１１記載の製法。
【請求項１３】
前記エリスロマイシンＡ  ２’、４’’−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−アリール  オキシム中間体を、水アルコール溶媒中で７０−９０℃でメタ重亜硫酸ナトリウムと反応させることによって、一段階で脱シラン化及び脱アリールオキシム化する請求項５記載の製法。
【請求項１４】
前記エリスロマイシンＡ  ２’、４’’−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−アリール  オキシム中間体が請求項４記載の化合物である請求項１３記載の製法。
【請求項１５】
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡのチオシアネート塩。
【請求項１６】
いずれかの方法によって製造された粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを精製する方法であって、チオシアン酸アンモニウムとの反応によってそのチオシアネート塩を形成し、その後６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを結晶ＩＩ型としてアルカリ性メジウムに放出させる前記精製法。
【請求項１７】
前記チオシアネート塩の製造が、水と混合可能の溶媒及び水に溶かした粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ溶液を用い、無機酸を加え、その後チオシアン酸アンモニウム溶液を加えることによって行われる請求項１６記載の製法。
【請求項１８】
６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡが、水と混合可能の溶媒と水との混液中で無機塩基の添加によって、そのチオシアネート塩から遊離する請求項１６記載の製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明はクラリスロマイシンと呼ばれる６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを製造する際の中間体として作用するエリスロマイシンＡ誘導体の製法を開示する。より詳細に述べれば、エリスロマイシンＡ  ９−オキシムの９−Ｏ−アリール誘導体を製造し、それを使用し、その後粗生成物をチオシアネート塩の形成によって精製する前記製法を開示する。
【背景技術】
【０００２】  クラリスロマイシンは６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡというＵＳＡＮ名で呼ばれ、式（１）であらわされる。これはエリスロマイシンＡから誘導される化合物であり、（エリスロマイシンＡと）同様にマクロライド系抗生物質群に属する。両化合物間の構造的相違は、マクロラクトンの６位置ヒドロキシルのメチル化にある。この変形によって、エリスロマイシンＡの胃酸による不活性化、並びにその後の吸収低下という欠点が回避される（ナカガワ、Ｙ．、イタイ、Ｓ．、ヨシダ、Ｔ．、ナガイ、Ｔ．Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９２、４０巻、７２５−７２８ページ）。【０００３】  この化合物はワタナベら（大正製薬）によって、欧州特許ＥＰ４１，３５５（米国特許ＵＳ４，３３１，８０３）に初めて開示された。
2005015459.tif 000002
【０００４】  １を製造するための種々の方法が開示されている。この化合物は２’−Ｏ−３’−Ｎ−ジベンジルオキシカルボニル−デス−Ｎ−メチル−エリスロマイシンＡ誘導体のメチル化によって製造できる（ＵＳ４，３３１，８０３）。化合物１は下記の特許に開示されるように、エリスロマイシンＡ  ９−オキシム（２）誘導体からも製造されている：ＵＳ５，２７４，０８５；４，６８０，３８６；４，６６８，７７６：４，６７０，５４９及び４，６７２，１０９及び欧州特許出願公開ＥＰ０２６０９３８；及びより最近の国際公開ＷＯ００／３１０９９。【０００５】      化合物２を使用する場合、メチル化の際にはＯＨオキシム基を保護しなければならない。この保護は下記を含む種々様々の基によって行われる：
−２−アルケニル基（ＵＳ４，６７０，５４９及び４，６６８，７７６）
−ベンジルまたは置換ベンジル基（ＵＳ４，６８０，３８６及び４，６７０，５４９）
−低級アルキルまたは置換アルキル、低級アルケニル、メチル置換基を有するアリール、置換オキサリル、及び置換チオメチル基（ＵＳ４，６７２，１０９）
−トリアルキルシリル基（国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９７／０１９５５）
−１，３−ベンゾジチオール−２−イル（ＷＯ００／３１０９９）。【０００６】  １を製造するための公知の方法には、処理や除去が困難な二次生成物及び不純物が形成されるという欠点がある。種々の溶媒中で再結晶することによって化合物１を精製する方法が幾つか開示されている。蟻酸（ＵＳ６４４４７９６）及びメタンスルホン酸（ＥＰ１１３４２２９）塩等の中間体塩類を分離するという精製法も開示されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  本発明は、化合物２またはその塩酸塩を出発原料として６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡを合成する実際的、効率的方法を提供するものである。その際Ｃ９オキシムのヒドロキシル基を、窒素含有アリール基のハロゲン化誘導体と反応させる。その結果、９−Ｏ−アリール誘導体が生成し、次にその２’及び４’’位置がトリアルキルシリル基で保護され、続いてＣ６ヒドロキシル位置の選択的アルキル化が行われる。その後前記６−Ｏ−メチレートを単一段階で脱シリル化及び脱オキシム化すると、６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡが生成する。アルキル化剤がメチル化誘導体である場合は、生成産物はクラリスロマイシンである。【０００８】  生成した化合物は粗−クラリスロマイシンであり、そのまま市場に出せないという場合には、それをチオシアネート塩として分離することによって精製する。このチオシアネート塩は容易にクラリスロマイシンに変換される中間体であって、医薬的使用に供せられる。この精製法はその他のいかなる公知の合成法によって生産される粗クラリスロマイシンにも適用できる。
【課題を解決するための手段】
【０００９】  エリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリール  オキシムは、２またはその塩酸塩と、以下の二つのうちのどちらかの式から誘導される化合物である窒素含有アリール基のハロゲン化誘導体とによって製造される：
2005015459.tif 000003
この際基Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤの一つに少なくとも１個の窒素が常に存在し、基Ｘ、Ｙ、またはＺにはハロゲン原子、ＣｌまたはＢｒが存在しなければならない。【００１０】  この化合物群のなかでは、Ｘ＝Ｃｌ、Ａ及びＢ＝Ｎ、Ｃ＝ＣＨ、Ｙ及びＺ＝Ｈである化合物、２−クロロピリミジンが注目に値する。この化合物は市場で容易に入手でき、安全に取り扱うことができ、これらの理由で実験の中心的材料である。【００１１】  本発明の第一段階は、文献に記載の方法によって製造できるエリスロマイシンＡ  ９−オキシムまたはその塩酸塩を使用して開始される。概してこれらの化合物はエリスロマイシンＡから出発して製造される。エリスロマイシンＡを塩酸ヒドロキシルアミン及び塩基と反応させるか、メタノール中でヒドロキシルアミンと反応させるか、またはヒドロキシルアミン及び有機酸と反応させる。結晶化条件によって、上記の二化合物のいずれかが分離できる。【００１２】  化合物２は、既述のように、それを窒素化複素環のハロ誘導体と反応させることによって９−Ｏ−アリール化される。アリール化反応はアルカリ性アルコキシド類、トリエチルアミン、イミダゾール、ビス（トリメチルシリル）アミン等、適切な有機塩基の存在下で行われる。【００１３】  エリスロマイシンＡ及び置換Ｏ−アリールヒドロキシルアミンを、少なくとも１個の窒素を含む複素環と反応させ、対応するエリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−オキシム誘導体を作ることも可能である。【００１４】  第二段階ではエリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−アリールオキシムの２’及び４’’−ヒドロキシル基を適切なシラン化試薬で保護する。【００１５】  第三段階では適切なメチル化剤の使用によって位置Ｃ６ヒドロキシルのアルキル化が選択的に行われる。【００１６】  本発明の合成過程中に形成されるエリスロマイシンＡ  ９−アリール  オキシム誘導体は下に示す二つの構造に対応する：
2005015459.tif 000004
【００１７】  上記構造３において、基Ａ、ＢまたはＣの一つは少なくとも１個の窒素原子である。基Ｘ、ＹまたはＺの一つは少なくとも１単位のエリスロマイシンＡ  オキシ厶誘導体であり、ここでＲ１及びＲ２は同時に水素または−Ｓｉ（ＣＨ３）３であり、Ｒ３は−Ｎ（ＣＨ３）２、そしてＲ４は水素または−ＣＨ３であり得る。【００１８】  より詳細に述べれば、本発明の関連する面は化合物２またはその塩酸塩の、２−クロロピリミジンによるアリール化法の説明であり、このアリール化によって次式によるエリスロマイシンＡ  ９−Ｏ−（２−ピリミジル）オキシム４が生成する：
2005015459.tif 000005
【００１９】  エリスロマイシンＡ  ９−オキシム誘導体の製法におけるヒドロキシル保護基の使用は広く開示されている（ＵＳ４，６７２，１０９、及びＥＰ０２６０９３８ｔｈ２）。酸素原子の保護基は公知の方法を使用して導入される；例えばトリメチルシリルが、Ｅｔ３Ｎ、ピリジンまたはイミダゾール等の有機塩基の存在のもとで、化合物４と塩化トリメチルシリル等のシリル化剤との反応を使用して位置２’−及び４’’−ヒドロキシルに導入される。【００２０】  位置２’−及び４’’−が保護されているエリスロマイシンＡ  ９−アリール  オキシムのＣ６ヒドロキシル位置は、ＵＳ４，６７２，１０９；ＵＳ４，６７０，５４９及びＰＣＴ／ＵＳ９７／０１９５５に開示されている方法にしたがって選択的にアルキル化される。【００２１】  本発明の関連せる面は、構造５によってあらわされるエリスロマイシンＡ  ２’，４’’−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）オキシムＡの製造である：
2005015459.tif 000006
【００２２】  本発明の第四段階において、保護された化合物５の位置２’−及び４’’−及び９−アリール  オキシムの保護基は、アルコール（エタノール等）溶媒中亜硫酸水素ナトリウム溶液の使用によって、還流下で単一段階で除去される。【００２３】  本発明の合成スキームの特殊な実施態様を下に示す；ここには粗クラリスロマイシンを製造するための試薬、条件及びこの過程を通じて生成する中間体が次々に記載されている：
2005015459.tif 000007
【００２４】  上記スキームによると、第一段階ではエリスロマイシンＡ  ９−オキシム（化合物２）またはその塩酸塩を有機溶媒（例えばジメチルホルムアミド  −ＤＭＦ−、またはテトラヒドロフラン  −ＴＨＦ−）中で塩基（カリウムｔ−ブトキシド等）の存在下で２−クロロピリミジンと反応させ、９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシ厶（化合物４）を形成する。【００２５】  第二段階において、化合物４を適切なシリル化剤（例えば塩化トリメチルシリルおよび／またはトリメチルシリル  イミダゾール）と反応させ、エリスロマイシンＡ  ２’、４’’−ビス−トリメチルシリル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）オキシム誘導体（化合物６）を形成する。【００２６】  第三段階において、化合物６の６−ＯＨ基のメチル化を、適切な溶媒（例えば有機溶媒テトラヒドロフラン  −ＴＨＦ−、及びジメチルスルホキシド  −ＤＭＳＯ−の混合物）中で塩基（水酸化カリウ厶等）の存在下でハロゲン化メチル（ヨウ化メチル等）と反応させ、エリスロマイシンＡ  ２’−、４’’−ビス−トリメチルシリル−６−Ｏ−メチル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）オキシム誘導体（化合物５）を形成する。【００２７】  第四段階において、化合物５を４０％亜硫酸水素ナトリウム水溶液と共にアルコール（エタノール等）中で還流することによって位置２’−及び４’’−のシリル基及び９−Ｏ−（２−ピリミジル）オキシムを除去すると、粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ  オキシムが回収される。【００２８】  この生成物を適切な割合のチオシアン酸アンモニウム、及び溶媒で処理すると対応する６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ  チオシアネートが得られる。これを塩基（ＮａＯＨ等）で中和し、医薬品級の品質を有する６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）を得る。以下に説明する形で実施されるこの最後の段階によって、結晶化過程中に、ＩＩ型クラリスロマイシンとして知られる構造を有するクラリスロマイシンが生成する。【００２９】  この方法によると高収率で最終目的の産物を製造できる。驚くべきことに、２−クロロピリミジンを使用してエリスロマイシン９−オキシムのオキシム位置を保護すると、非常に安定で分離しやすいという利点を有する新しいエリスロマイシン  オキシム誘導体群が得られる。これは工業設備の生産性をより高め、安全性の諸問題を減らす。【００３０】  本発明の開発において認められるその他の利点は、一般的市販の試薬を使用し、緩和な条件で単一段階においてクラリスロマイシンを脱保護できることである。【００３１】  医薬品の厳しい品質条件に達するために必要なその後の精製段階は、マクロライドの世界では既に知られているチオシアネート塩等の中間体を使用するという点で革新的なものである。この方法では中間体チオシアネートを先ず最初に簡単かつ安全に分離することができ、それは最終的に高純度のクラリスロマイシンに導く。【００３２】  チオシアン酸アンモニウムの使用はこれまでに報告されたものより危険性がより低く、より安価である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】  下記の実施例は本発明の好ましい実施態様を説明するものであって、決して発明の範囲を制限するものではない。
【実施例１】
【００３４】９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムの製法
不活性気流下、室温で、カリウムｔ−ブトキシド  ３．６ｇを蒸留ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）  ７５ｍＬ中エリスロマイシンＡ  オキシム  ２０ｇの溶液に激しく撹拌しながら加える。この混合物が均質になったとき、ＤＭＦ  １５ｍＬ中２−クロロピリミジン４．３８ｇの溶液を加える。混合物をアルゴン気流下で１２−２４時間、８０℃に加熱する。ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ  ２０：１：０．
2005015459.tif 000008
物を濾過し、生成した固体を沸騰水１００−１５０ｍＬで処理する。その後上記固体が溶解するまで少量のエタノールを加える。熱溶液を速やかに濾過し、濾液を静置して沈殿させると９−Ｏ−エリスロマイシンＡ（２−ピリミジル）オキシム  １８−２０ｇが得られる。その構造をＮＭＲ及び質量スペクトルによって確認する。【００３５】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．６０（２Ｈ、Ｃ３’’’ＣＨ）、７．０２（１Ｈ、Ｃ４’’’ＣＨ）、５．１７（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、４．８７（１Ｈ、Ｃ−１’’ＣＨ）、４．８４（１Ｈ、ＯＨ）、４．３８（１Ｈ、Ｃ−１’ＣＨ）、３．９８（２Ｈ、Ｃ１１ＣＨ  ｙＣ３ＣＨ）、３．３０（３Ｈ、Ｃ−３’’ＣＨ３）、２．２８（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ−（ＣＨ３）２）、１．４２（３Ｈ、Ｃ６ＣＨ３）、０．８５（Ｃ１３ＣＨ２ＣＨ３）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１７７．６（Ｃ−９）、１７５．６（Ｃ−１）、１６５．６（２Ｃ３’’’）、１５９．５（Ｃ１’’’）、１１６．５（Ｃ−４’’’、１０３．３（Ｃ−１’）、９６．２（Ｃ−１’’）、８３．６（Ｃ−５）、７９．８（Ｃ−３）、７７．９（Ｃ−４’’）、７７．１（Ｃ−１３）、７４．９（Ｃ−６）、７４．４（Ｃ−１２）、７２．６（Ｃ−３’’）、７０．９（Ｃ−２’）、７０．０（Ｃ−１１）、６８．８（Ｃ−５’）、６５．４（Ｃ−３’）、６５．４（Ｃ−５’’）、４９．５（Ｃ−３’’ＣＨ３）、４４．８（Ｃ−２）、４０．４（Ｃ３’Ｎ−（ＣＨ３）２）、３９．３（Ｃ−４）、３７．７（Ｃ−７）、３５．０（Ｃ−２’’）、３４．０（Ｃ−８）、２８．７（Ｃ−４’）、２８．０（Ｃ６ＣＨ３）、２６．８（Ｃ−７）、２１．４（Ｃ−５’ＣＨ３）、２１．３（Ｃ−３’’ＣＨ３）、２１．２（Ｃ１３ＣＨ２ＣＨ３）、１８．６（Ｃ−５’’ＣＨ３）、１８．３（Ｃ−８ＣＨ３）、１６．３（Ｃ−１２ＣＨ３）、１５．９（Ｃ−２ＣＨ３）、１４、９（Ｃ−１０ＣＨ３）、１０．６（Ｃ１３ＣＨ２ＣＨ３）、９．０（Ｃ−４Ｃ−Ｈ３）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｌ−ＳＩＭＳ  ８４９〔Ｍ＋Ｎａ＋〕
【実施例２】
【００３６】９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムの製法
１００ｍＬ丸底フラスコ中、不活性気流下で、エリスロマイシン  オキシム塩酸  ５ｇ溶液（６．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ  ２５ｍＬ中に入れる。カリウムｔ−ブトキシド  １．７８ｇ（１５．９ｍｍｏｌ）を激しく撹拌しながら加える。均質溶液が得られたならば、乾燥ＴＨＦ  ５ｍＬ中２−クロロピリミジン  １．８１ｇの溶液を加える。生成した溶液を５０−６０℃で２０時間加熱する。反応をＴＬＣによってコントロールする（実施例１を参照）。必要な反応時間後、溶媒を除去すると黄色固体が生成する。それを約３０ｍＬの水で沸点で処理する。少量の、ほとんど全ての固体が溶解するのに十分なエタノール（５ｍＬ）を加え、それを濾過し、母液を冷まして生成物を結晶させる。白色固体  ４−５ｇが生成し、その分光特性は実施例１で生成した化合物のそれらと一致する。
【実施例３】
【００３７】２’，４’’−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムの製法。
ジクロロメタン  ５０ｍＬ中９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシム  １０ｇの溶液を不活性気流下で０−５℃に冷やす。上記溶液を撹拌し、無水硫酸マグネシウム２ｇを加える。ジクロロメタン中シリル化剤の溶液  ６０ｍＬ（塩化トリメチルシリル  １８．６ｇ及びトリメチルシリルイミダゾール  ２４ｇ）を、室温で一晩撹拌撹拌した反応混合物に加える。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ  １０：１）プレートは反応の
2005015459.tif 000009
水１００ｍＬを加え、有機相を分離する。水相をジクロロメタン  １０ｍＬで洗い、有機相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮すると、２’，４’’−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシム  １０−１２ｇが得られる。その構造をＮＭＲ及び質量スペクトルによって確認する。【００３８】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５５（２Ｈ、Ｃ３’’’ＣＨ）、６．９９（１Ｈ、Ｃ４’’’ＣＨ）、５．１２（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、４．７９（１Ｈ、Ｃ−１’’ＣＨ）、４．３４（１Ｈ、Ｃ−１’ＣＨ）、４．１５（１Ｈ、Ｃ−５’’ＣＨ）、３．９３（３Ｈ、Ｃ１１ＣＨ，Ｃ３ＣＨ  ｙ  ＯＨ）、３．５２（１Ｈ、Ｃ５’ＣＨ）、３．４７（１Ｈ、Ｃ５ＣＨ）、３．２７（３Ｈ、Ｃ−３’’ＣＨ３）、２．２０（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ−（ＣＨ３）２）、１．４２（３Ｈ、Ｃ６ＣＨ３）、０．８５（Ｃ１３ＣＨ２ＣＨ３）、０．１０（９Ｈ、Ｃ−４’’Ｓｉ（ＣＨ３）３）、０．０９（９Ｈ、Ｃ−２’Ｓｉ（ＣＨ３）３）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７７．１（Ｃ−９）、１７６．０（Ｃ−１）、１６５．６（２Ｃ３’’’）、１５９．６（Ｃ１’’’）、１１６．３（Ｃ−４’’’）、１０２．８（Ｃ−１’）、９６．３（Ｃ−１’’）、８１．７（Ｃ−５）、８０．８（Ｃ−４’’）、７９．３（Ｃ−３）、７７．１（Ｃ−１３）、７５．３（Ｃ−６）、７４．３（Ｃ−１２）、７３．３（Ｃ−２’）、７３．１（Ｃ−３’’）、６９．９（Ｃ−１１）、６７．７（Ｃ−５’）、６５．１（Ｃ−３’）、６４．９（Ｃ−５’’）、４９．７（Ｃ−３’’’ＣＨ３）、４４．７（Ｃ−２）、４０、９（Ｃ３’Ｎ−（ＣＨ３）２）、４０．２（Ｃ−４）、３８．３（Ｃ−１０）、３５．７（Ｃ−２’’）、３４．２（Ｃ−８）、２９．６（Ｃ−４’）、２７．９（Ｃ６ＣＨ３）、２６．９（Ｃ−７）、２２．１（Ｃ−３’’ＣＨ３）、２１．７（Ｃ−５’ＣＨ３）、２１．３（Ｃ１３ＣＨ２ＣＨ３）、１９．１（Ｃ−５’’ＣＨ３）、１８．６（Ｃ−８ＣＨ３）、１６．３（Ｃ−１２ＣＨ３）、１５．５（Ｃ−２  ＣＨ３）、１４．８（Ｃ−１０ＣＨ３）、１０．７（Ｃ１３ＣＨ２ＣＨ３）、９．６（Ｃ−４ＣＨ３）、０．９８（Ｓｉ（ＣＨ３）３）、０．７９（ＳｉＣＨ３）３。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｌ−ＳＩＭＳ  ９７１〔ＭＨ＋〕
【実施例４】
【００３９】２’，４’’−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムの製法
粉末水酸化カリウム  １．３ｇとヨウ化メチル  ３ｇ（１．３ｍＬ）とを、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）  ４０ｍＬ及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）  ５０ｍＬ中  ２’，４’’−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡオキシム  １０ｇの氷冷溶液に加え、この混合物を室温で６時間撹拌する。トリエチルアミン（１．５ｍＬ）を加え、さらに３０分間撹拌した後、ヘプタン１００ｍＬを加える。ＤＭＳＯを含む相を分離し、ヘプタン１００ｍＬづつで３回抽出する。合一したヘプタン抽出液を水１００ｍＬ、ブライン１００ｍＬで洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮すると、粗２’，４’’−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−６−Ｏ−メチル−９−Ｏ−（２−ピリミジル）エリスロマイシンＡ  オキシムが６−７．５ｇ得られる。これをさらに精製することなく、次の段階に使用する。その構造をＮＭＲ及び質量スペクトルによって確認する。【００４０】 １Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．５６（２Ｈ、Ｃ３’’’ＣＨ）、６．９７（１Ｈ、Ｃ４’’’ＣＨ）、５．１９（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、５．０８（１Ｈ、ＯＨ）、４．８４（１Ｈ、Ｃ−１’’ＣＨ）、４．３９（１Ｈ、Ｃ−１’ＣＨ）、４．１６（１Ｈ、Ｃ−５’’ＣＨ）、３．２８（３Ｈ、Ｃ−３’’ＣＨ３）、２．７４（３Ｈ、Ｃ−６ＯＣＨ３）、２．２０（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ−（ＣＨ３）２）、１．４０（３Ｈ、Ｃ６ＣＨ３）、０．８４（Ｃ１３ＣＨ２ＣＨ３）、０．１０（９Ｈ、Ｃ−４’’Ｓｉ（ＣＨ３）３）、０．０８（９Ｈ、Ｃ−２’Ｓｉ（ＣＨ３）３）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  １７５．９（Ｃ−９）、１７６．０（Ｃ−１）、１６５．９（２Ｃ３’’’）、１５９．５（Ｃ１’’’）、１１６．０（Ｃ−４’’’）、１０２．５（Ｃ−１’）、９６．２（Ｃ−１’’）、８０．８（Ｃ−５）、８０．８（Ｃ−４’’）、７９．１（Ｃ−３）、７７．９（Ｃ−１３）、７６．９（Ｃ−６）、７４．３（Ｃ−１２）、７３．３（Ｃ−２’）、７３．１（Ｃ−３’’）、７０．１（Ｃ−１１）、６７．１（Ｃ−５’）、６５．２（Ｃ−３’）、６５．２（Ｃ−５’’）、５０．９（Ｃ−６ＯＣＨ３）、４９．７（Ｃ−３’’ＣＨ３）、４５．３（Ｃ−２）、４１．０（Ｃ３’Ｎ−（ＣＨ３）２）、３９．２（Ｃ−４）、３８．３（Ｃ−１０）、３５．８（Ｃ−２’’）、３４．１（Ｃ−８）、２７．９（Ｃ６ＣＨ３）、２２．２（Ｃ−３’’ＣＨ３）、２１．９（Ｃ−５’ＣＨ３）、２１．２（Ｃ１３ＣＨ２ＣＨ３）、１９．４（Ｃ−５’’ＣＨ３）、１８．７（Ｃ−８ＣＨ３）、１６．３（Ｃ−１２ＣＨ３）、１６．１（Ｃ−２ＣＨ３）、１５．１（Ｃ−１０ＣＨ３）、１０．６（Ｃ１３ＣＨ２ＣＨ３）、９．８（Ｃ−４ＣＨ３）、１．０８（Ｓｉ（ＣＨ３）３）、０．９１（ＳｉＣＨ３）３。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｌ−ＳＩＭＳ  ９８５〔ＭＨ＋〕
【実施例５】
【００４１】粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡの製法
前段階で製造した生成物（５ｇ）を水とエタノールとの１：１混液に溶解し、亜硫酸水素ナトリウム４０％水溶液  ５．３ｇを加える。生成した混合物を８０℃で６時間撹拌し、水５０ｍＬで希釈し、室温で冷まし、ジクロロメタン５０ｍＬづつで３回抽出する。合一した有機抽出物を無水炭酸カリウム上で乾燥し、溶媒を蒸発すると粗６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ生成物が３−３．５ｇ得られる。その構造はＮＭＲ及び質量スペクトルによって確認される。【００４２】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ    ５．０２（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、４．９１（１Ｈ、Ｃ−１’’ＣＨ）、４．４２（１Ｈ、Ｃ−１’ＣＨ）、３．７５（２Ｈ、Ｃ−３ＣＨ  ｙ  Ｃ１１ＣＨ）、３．６５（１Ｈ、Ｃ−５ＣＨ）、３．４７（１Ｈ、Ｃ−５’ＣＨ）、３．３１（３Ｈ、Ｃ−３’’ＣＨ３）、３．１７（１Ｈ、Ｃ−２’ＣＨ）、３．０２（３Ｈ、Ｃ−６ＯＭｅ）、３．０１（１Ｈ、Ｃ−４’’ＣＨ）、２．９８（１Ｈ、Ｃ−１０ＣＨ）、２．８６（１Ｈ、Ｃ−２ＣＨ）、２．５７（１Ｈ、Ｃ−８ＣＨ）、２．４９（１Ｈ、Ｃ−３’ＣＨ）、３．０１（１Ｈ、Ｃ−４’’ＣＨ）、２．４０（１Ｈ、Ｃ−５’’ＣＨ）、２．３５（１Ｈ、Ｃ−２’’ＣＨＨ）、２．２７（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ−（ＣＨ３）２）、１．８９（２Ｈ、Ｃ−４ＣＨ  ｙ  Ｃ１３ＣＨＨＣＨ３）、１．８３（１Ｈ、Ｃ−７ＣＨＨ）、１．６９（１Ｈ、Ｃ−７ＣＨＨ）、１．６４（１Ｈ、Ｃ−４’ＣＨＨ）、１．５７（１Ｈ、Ｃ−２’’ＣＨＨ）、１．４６（Ｃ１３ＣＨＨＣＨ３）、１．３９（Ｃ６ＣＨ３）、１．２９（Ｃ５’’ＣＨ３）、１．２１（Ｃ３’’ＣＨ３）、１．１９（Ｃ４’ＣＨＨ）、１．２３（Ｃ−５’ＣＨ３）、１．１８（Ｃ２ＣＨ３）、１．１１（Ｃ−８ＣＨ３）、１．１０（Ｃ１０ＣＨ３  ｙ  Ｃ１２ＣＨ３）、１．０８（Ｃ４ＣＨ３）、０．８３（Ｃ１３ＣＨ２ＣＨ３）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ、２２１．０（Ｃ−９）、１７５．８（Ｃ−１）、１０２．８（Ｃ−１’）、９６．１（Ｃ−１’’）、８０．７（Ｃ−５）、７７．９（Ｃ−４’’）、７８．４（Ｃ−６  ｙ  Ｃ−３）、７６．５（Ｃ−１３）、７４．２（Ｃ−１２）、７２．６（Ｃ−３’’）、６９．０（Ｃ−１１）、６８．７（Ｃ−５’）、６５．７（Ｃ−３’）、６５．５（Ｃ−５’’）、５０．６（Ｃ−６０ＣＨ３）、４９．４（Ｃ−３’’ＣＨ３）、４０．２（Ｃ３’Ｎ−（ＣＨ３）２）、３９．３（Ｃ−７）、３８．２（Ｃ−１０）、３４．９（Ｃ−２’’）、２８．６（Ｃ−４’）、２１．４（Ｃ−５’ＣＨ３、Ｃ１３ＣＨ２ＣＨ３  ｙ  Ｃ−３’’ＣＨ３）、１９．７（Ｃ−６ＣＨ３）、１８．６（Ｃ−５’’ＣＨ３）、１７．９（Ｃ−８ＣＨ３）、１５．９（Ｃ−２ＣＨ３  ｙ  Ｃ−１２ＣＨ３）、１２．２（Ｃ−１０ＣＨ３）、１０．５（Ｃ−５’’ＣＨ３）、９．０（Ｃ−４ＣＨ３）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｌ−ＳＩＭＳ  ７４８〔ＭＨ＋〕
【実施例６】
【００４３】６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ  チオシアネート
これまでの実施例において製造した粗クラリスロマイシンを２：１水−メタノール混合物に一部分再溶解する。上記懸濁液を３５−４０℃に加熱し、ｐＨを１６％ＨＣｌで徐々に３．５−４．４に調節する。その後懸濁固体の完全な溶解が認められる。水  ５ｍＬに溶解したチオシアン酸アンモニウム  ０．７ｇを加え、ｐＨを５％ＮａＯＨで６．４−６．８に調節する。上記混合物を３５−４０℃で６０分間沈殿させ、沈殿物を濾過し、３０−３５℃の水で洗い（３×１５ｍＬ）、５０℃で真空乾燥する。クラリスロマイシン  チオシアネート  ２．５−３ｇが得られる。その構造をＮＭＲスペクトルによって確認する。【００４４】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５．１２（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、４．９１（１Ｈ、Ｃ−１’’ＣＨ）、４．６０（１Ｈ、Ｃ−１’ＣＨ）、４．０７（１Ｈ）、３．８４（１Ｈ）、３．７２（３Ｈ）、３．３８（２Ｈ）、３．３２（３Ｈ）、３．０５（２Ｈ）、３．０２（３Ｈ）、２．９２（１Ｈ）、２．８１（６Ｈ）、２．５６（１Ｈ）、２．４１（１Ｈ）、１．９０（４Ｈ）、１．６０（２Ｈ）、１．４５（１Ｈ）、１．３７（３Ｈ）、１．２３（１２Ｈ）、１．０８（１２Ｈ）、０．８２（３Ｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２２１．２、１７６．８、１３２．７（ＳＣＮ）、１０２．０、９６．６、８１．１、７８．７、７８．３、７７．９、７７．０、７５．０、７３．４、６９．７、６９．５、６７．１、６５．７、６５．６、５０．２、４９．０、４５．５、４５．２、３９．４、３９．１、３８．２、３４．９、３０．０、２０．８、２０．６、２１．２、１９．７、１８．４、１７．５、１５．５、１６．１、１１．６、１０．１、９．０。
【実施例７】
【００４５】６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（クラリスロマイシン）の製法
これまでの段階で製造したチオシアネート３ｇをメタノール１５ｍＬに溶解し、その溶液を４０℃に加熱する。それを活性炭で漂白し、濾過し、水１５ｍＬを加える。ｐＨを１５％ＮａＯＨで１０．０−１０．２に調節する。ｐＨ＝７．５−８．０になると、クラリスロマイシンは結晶し始める。この混合物を２０−２５℃で２時間静置し、固体を濾過し、２５℃の水で洗い（３×１２ｍＬ）、５０℃で真空乾燥する。クラリスロマイシン  ２．５ｇが生成する。その構造はＮＭＲ及び質量スペクトル、そしてｘ線粉末回折によって確認される。【００４６】１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ５．０２（１Ｈ、Ｃ１３ＣＨ）、４．９１（１Ｈ、Ｃ−１’’ＣＨ）、４．４２（１Ｈ、Ｃ−１’ＣＨ）、３．７５（２Ｈ、Ｃ−３ＣＨ  ｙ  Ｃ１１ＣＨ）、３．６５（１Ｈ、Ｃ−５ＣＨ）、３．４７（１Ｈ、Ｃ−５’ＣＨ）、３．３１（３Ｈ、Ｃ−３’’ＣＨ３）、３．１７（１Ｈ、Ｃ−２’ＣＨ）、３．０２（３Ｈ、Ｃ−６ＯＭｅ）、３．０１（１Ｈ、Ｃ−４’’ＣＨ）、２．９８（１Ｈ、Ｃ−１０ＣＨ）、２．８６（１Ｈ、Ｃ−２ＣＨ）、２．５７（１Ｈ、Ｃ−８ＣＨ）、２．４９（１Ｈ、Ｃ−３’ＣＨ）、３．０１（１Ｈ、Ｃ−４’’ＣＨ）、２．４０（１Ｈ、Ｃ−５’’ＣＨ）、２．３５（１Ｈ、Ｃ−２’’ＣＨＨ）、２．２７（６Ｈ、Ｃ３’Ｎ−（ＣＨ３）２）、１．８９（２Ｈ、Ｃ−４ＣＨ  ｙ  Ｃ１３ＣＨＨＣＨ３）、１．８３（１Ｈ、Ｃ−７ＣＨＨ）、１．６９（１Ｈ、Ｃ−７ＣＨＨ）、１．６４（１Ｈ、Ｃ−４’ＣＨＨ）、１．５７（１Ｈ、Ｃ−２’’ＣＨＨ）、１．４６（Ｃ１３ＣＨＨＣＨ３）、１．３９（Ｃ６ＣＨ３）、１．２９（Ｃ５’’ＣＨ３）、１．２１（Ｃ３’’ＣＨ３）、１．１９（Ｃ４’ＣＨＨ）、１．２３（Ｃ−５’ＣＨ３）、１．１８（Ｃ２ＣＨ３）、１．１１（Ｃ−８ＣＨ３）、１．１０（Ｃ１０ＣＨ３  ｙ  Ｃ１２ＣＨ３）、１．０８（Ｃ４ＣＨ３）、０．８３（Ｃ１３ＣＨ２ＣＨ３）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ２２１．０（Ｃ−９）、１７５．８（Ｃ−１）、１０２．８（Ｃ−１’）、９６．１（Ｃ−１’’）、８０．７（Ｃ−５）、７７．９（Ｃ−４’’）、７８．４（Ｃ−６  ｙ  Ｃ−３）、７６．５（Ｃ−１３）、７４．２（Ｃ−１２）、７２．６（Ｃ−３’’）、６９．０（Ｃ−１１）、６８．７（Ｃ−５’）、６５．７（Ｃ−３’）、６５．５（Ｃ−５’’）、５０．６（Ｃ−６ＯＣＨ３）、４９．４（Ｃ−３’’ＣＨ３）、４０．２（Ｃ３’Ｎ−（ＣＨ３）２）、３９．３（Ｃ−７）、３８．２（Ｃ−１０）、３４．９（Ｃ−２’’）、２８．６（Ｃ−４’）、２１．４（Ｃ−５’ＣＨ３、Ｃ１３ＣＨ２ＣＨ３  ｙ  Ｃ−３’’ＣＨ３）、１９．７（Ｃ−６ＣＨ３）、１８．６（Ｃ−５’’ＣＨ３）、１７．９（Ｃ−８ＣＨ３）、１５．９（Ｃ−２ＣＨ３  ｙ  Ｃ−１２ＣＨ３）、１２．２（Ｃ−１０ＣＨ３）、１０．５（Ｃ−５’’ＣＨ３）、９．０（Ｃ−４ＣＨ３）。
ＭＳ（ｍ／ｚ）：Ｌ−ＳＩＭＳ  ７４８〔ＭＨ＋〕
Ｘ線粉末回折（２θ  角位置）：８．５；９．４；１０．７；１１．２；１１．９；１２．３；１３．１；１３．８；１４．１；１５．０；１５．４；１６．３；１７．０；１７．２；１７．５：１８．１；１９．０；１９．９；２０．３；２１．２；２２．２、２３．１、２５．０。