(57)【要約】【課題】  所定疾患の治療のための式（Ｉ）または式（ＩＩ）の副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗物質の使用方法を提供すること。【解決手段】  式（Ｉ）または式（ＩＩ）の副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗物質、および不安、うつ病、およびその他の精神医学的、神経医学的疾患の治療ならびに免疫学的疾患、心血管疾患または心疾患および精神病理学的障害およびストレスに関連する結腸過敏症の治療におけるその使用。  【化１】2005097257.tif 000092【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）および（２）の化合物、
【化１】
2005097257.tif 000090
およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体。
［上式で、
Ａは、ＣＲであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ２であり、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、１，２−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾピラニル、テトラリニル（それぞれのＡｒは、１〜５個のＲ４基で任意に置換され、それぞれのＡｒは不飽和炭素原子に結合している）から選択され、
Ｒは独立して、それぞれの場合にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒ１は独立して、それぞれの場合にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１０シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＯＲ１１、ＳＨまたはＳ（Ｏ）ｎＲ１２から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲ７、ＳＨまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２から選択され、
Ｒ３は、
−Ｈ、ＯＲ７、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ７、Ｎ（ＣＯＲ７）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ａＲ７ａ、Ｎ（ＯＲ７）Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基、
または
−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルまたはＣ６−Ｃ１０シクロアルケニルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）から選択され、
Ｒ４は独立して、それぞれの場合にＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、ＮＯ２、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＯＲ７、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＯＲ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯ（ＮＯＲ９）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、またはＳ（Ｏ）ｎＲ７（Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルのそれぞれは、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、ハロ、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＯＲ７、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＯＲ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯ（ＮＯＲ９）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）ｎＲ７から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）から選択され、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ６ａおよびＲ７ａは独立して、それぞれの場合に、
−Ｈ、
−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン原子数１〜１０個のＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、またはＣ６−Ｃ１４シクロアルケニルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
−アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、複素環式基または複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択されるか、
あるいは、ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ａＲ７ａが独立してピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン（それぞれの基は、１〜３個のＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換されている）であり、
Ｒ８は独立して、それぞれの場合にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は独立して、それぞれの場合にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、およびＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立して、それぞれの場合にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１６シクロアルキルアルキル（Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５の場合、Ｒ１５はＨではない）から選択され、
アリールは、フェニルまたはナフチル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｒ１５、およびＣＯＮＲ１６Ｒ１５から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されている）から選択され、
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニリル、フラニル、ピラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、−ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｒ１５、およびＣＯＮＲ１６Ｒ１５から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されている）から選択され、
複素環式基は、飽和または部分的に飽和されたヘテロアリール（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＯＮＲ１６Ｒ１５から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されている）から選択され、
ｎは独立して、それぞれの場合に０、１または２であるが、
但し、
（１）ＡがＣＲおよびＺがＣＲ２の場合は、Ｒ２は−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７でなく、
（２）ＡがＣＲ、ＺがＣＲ２、Ｒ２がＨ、フェニルまたはアルキル、Ｒ３がＮＲ８ＣＯＲ７およびＡｒがフェニルまたはフェニルチオで置換されたフェニルの場合は、Ｒ７はアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、複素環式基および複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）でなく、
（３）ＡがＣＲ、ＺがＣＲ２、Ｒ２がＨまたはアルキル、Ａｒがフェニル、およびＲ３がＳＲ１３またはＮＲ６ａＲ７ａの場合は、Ｒ１３はアリールまたはヘテロアリールでなく、Ｒ６ａおよびＲ７ａはＨまたはアリールでなく、または、
（４）ＡがＣＲ、ＲがＨ、およびＺがＣＲ２である場合、Ａｒはフェニルまたは置換フェニルでなく、
（５）ＡがＣＨ、ＺがＣＲ２、Ｒ１がＯＲ１１、Ｒ２がＨ、Ｒ３がＯＲ７であり、Ｒ７およびＲ１１が両方ともＨの場合は、Ａｒはピリジルおよびナフチルでない。］
【請求項２】
Ａｒがフェニル、ピリジルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、それぞれが、１〜４個のＲ４置換基で任意に置換されていることを特徴とする請求項１に記載の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体。
【請求項３】
薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項４】
請求項１に記載の式（２）の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体。
【請求項５】
Ａｒがフェニル、ピリジルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、Ａｒのそれぞれが、１〜４個のＲ４置換基で任意に置換されていることを特徴とする請求項４に記載の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体。
【請求項６】
Ｒ３がＮＲ６ａＲ７ａまたはＯＲ７であることを特徴とする請求項４に記載の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体。
【請求項７】
Ａｒがフェニル、ピリジルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、Ａｒのそれぞれが、１〜４個のＲ４置換基で任意に置換されており、Ｒ３がＮＲ６ａＲ７ａまたはＯＲ７であることを特徴とする請求項４に記載の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体。
【請求項８】
ＺがＣＲ２であることを特徴とする請求項１に記載の式（１）の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体。
【請求項９】
Ａｒがフェニル、ピリジルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、Ａｒのそれぞれが、１〜４個のＲ４置換基で任意に置換されていることを特徴とする請求項８に記載の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体。
【請求項１０】
Ｒ３がＮＲ６ａＲ７ａまたはＯＲ７であることを特徴とする請求項８に記載の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体。
【請求項１１】
Ａｒがフェニル、ピリジルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、Ａｒのそれぞれが、１〜４個のＲ４置換基で任意に置換されており、Ｒ３がＮＲ６ａＲ７ａまたはＯＲ７であることを特徴とする請求項８に記載の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体。
【請求項１２】
Ｒ６ａおよびＲ７ａは独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、その−Ｃ１−Ｃ１０アルキルはそれぞれ、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていることを特徴とする請求項１１に記載の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体。
【請求項１３】
−Ａｒがフェニル、ピリジルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、Ａｒのそれぞれが、１〜４個のＲ４置換基で任意に置換されており、
−Ｒ３がＮＲ６ａＲ７ａまたはＯＲ７であり、
−Ｒ１およびＲ２がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキルから独立に選択されることを特徴とする請求項８に記載の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体。
【請求項１４】
Ｒ６ａおよびＲ７ａは独立して、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、その−Ｃ１−Ｃ１０アルキルはそれぞれ、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されていることを特徴とする請求項１３に記載の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体。
【請求項１５】
式（５１）の化合物、
【化２】
2005097257.tif 000091
およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体であって、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ｎ−Ｐｒ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｃ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｎ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｎ−Ｂｕ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ｎ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が（Ｓ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨ（Ｅｔ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ｎ−Ｐｒ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が（Ｓ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｎ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が（Ｓ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｃ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｃ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ｎ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ｎ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＢｒ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＯＭｅでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＢｒ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＢｒ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＢｒ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＯＭｅでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＯＭｅでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｂｕ）（Ｅｔ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ２ＯＭｅ、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＥｔ２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、および
Ｒ３が−Ｎ（Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
からなる群から選択されることを特徴とするもの。
【請求項１６】
前記化合物は、７−（３−ペンチルアミノ）−２，５−ジメチル−３−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−［１，５−ａ］−ピラゾロピリミジンであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体。
【請求項１７】
前記化合物は、７−（ジエチルアミノ）−２，５−ジメチル−３−（２−メチル−４−メトキシフェニル−［１，５−ａ］−ピラゾロピリミジンであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体。
【請求項１８】
前記化合物は、７−（Ｎ−（３−シアノプロピル）−Ｎ−プロピルアミノ）−２，５−ジメチル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−［１，５−ａ］−ピラゾロピリミジンであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体。
【請求項１９】
薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効な量の請求項１５に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２０】
薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効な量の請求項１６に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２１】
薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効な量の請求項１７に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２２】
薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効な量の請求項１８に記載の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項２３】
治療上有効な量の請求項１に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけるＣＲＦにより誘発または促進される障害を治療する方法。
【請求項２４】
治療上有効な量の請求項１５に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけるＣＲＦにより誘発または促進される障害を治療する方法。
【請求項２５】
治療上有効な量の請求項１６に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけるＣＲＦにより誘発または促進される障害を治療する方法。
【請求項２６】
治療上有効な量の請求項１７に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけるＣＲＦにより誘発または促進される障害を治療する方法。
【請求項２７】
治療上有効な量の請求項１８に記載の化合物を哺乳類に投与することを特徴とする、哺乳類におけるＣＲＦにより誘発または促進される障害を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ある種の［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジン類、［１，５−ａ］−１，２，３−トリアゾロ−１，３，５−トリアジン類、［１，５−ａ］−ピラゾロ−ピリミジン類および［１，５−ａ］−１，２，３−トリアゾロ−ピリミジン類を投与することよる、主要うつ病、不安関連疾患、外傷後ストレス障害、核上麻痺および摂食障害などを含む精神医学的障害および神経医学的疾患の治療ならびに免疫学的疾患、心血管疾患または心疾患、および精神病理学的障害およびストレスに関連する結腸過敏症の治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
副腎皮質刺激ホルモン放出因子（以下ＣＲＦと呼ぶ）は、４１個のアミノ酸からなるペプチドであり、下垂体前葉からのプロ・オピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来のペプチド分泌の主要な生理学的調節物質である（非特許文献１および２：J. Rivier他、Proc. Nat. Acad. Sci.（ＵＳＡ）、80巻、4851ページ、1983年;W. Vale他、Science、213巻、1394ページ、1981年）。下垂体における内分泌性の役割に加え、ＣＲＦの免疫組織化学的局在化が明らかにしたことは、このホルモンが中枢神経系の視床下部外に広く分布し、脳における神経伝達物質または神経調節物質の役割と調和しながら、広範囲な自律性、電気生理学的および行動性作用を生み出すことである（非特許文献３、４および５：W. Vale他、Rec. Prog. Horm. Res. 39巻、245ページ、1983年；G.F. Koob、Persp. Behav. Med. 2巻、39ページ、1985年；E.B. De Souza他、J. Neurosci. 5巻、3189ページ、1985年）。ＣＲＦが、生理学的、心理学的および免疫学的ストレッサに対する免疫系応答の統合に重要な役割を果たしているとの証拠もある（非特許文献６および７：J.E. Blalock、Physiological Reviews、69巻、1ページ、1989年；J.E. Morley、Life Sci. 41巻、527ページ、1987年）。
【０００３】
臨床データは、ＣＲＦがうつ病、不安関連疾患および摂食障害を含む精神医学的障害および神経医学的疾患で役割を有している証拠を提供している。アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、進行性核上麻痺および筋萎縮性側索硬化症といった中枢神経系のＣＲＦニューロンの機能不全に関連する疾患の病因論および病態生理学においても、ＣＲＦの役割が仮定されてきた（非特許文献８：E.B. De Souza、Hosp. Practice、23巻、59ページ、1988年を参照のこと）。
【０００４】
情動障害または主要うつ病において、薬剤投与していない患者の脳脊髄液（ＣＳＦ）中のＣＲＦ濃度は顕著に増加する（非特許文献９〜１２：C.B. Nemeroff他、Science、226巻、1342ページ、1984年；C.M. Banki他、Am.J. Psychiatry、144巻、873ページ、1987年；R.D. France他、Biol. Psychiatry、28巻、86ページ、1988年；M. Arato他、Biol Psychiatry、25巻、355ページ、1989年）。さらに、自殺者の前頭皮質中のＣＲＦ受容体密度も有意に減少し、これはＣＲＦの過分泌と一致する（非特許文献１３：C.B. Nemeroff他、Arch. Gen. Psychiatry、45巻、577ページ、1988年）。また、うつ病患者では、（静注投与された）ＣＲＦに対する副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）の応答鈍化が観察されている（非特許文献１４〜１６：P.W. Gold他、Am.J. Psychiatry、141巻、619ページ、1984年；F. Holsboer他、Psychoneuroendocrinology、9巻、147ページ、1984年；P.W. Gold他、New Eng. J. Med. 314巻、1129ページ、1986年）。ラットおよびヒト以外の霊長類における前臨床試験も、ＣＲＦの過分泌がヒトのうつ病に見られる症状に関与しているという仮説をさらに支持する結果を提供している（非特許文献１７：R.M. Sapolsky、Arch. Gen. Psychiatry、46巻、1047ページ、1989年）。三環系抗うつ剤がＣＲＦ濃度を変化させ、脳内の多数のＣＲＦ受容体を調節しているという予備的証拠もある（非特許文献１８：Grigoriadis他、Neuropsychopharmacology、2巻、53ページ、1989年）。
【０００５】
不安関連疾患の病因論においても、ＣＲＦの役割が仮定されてきた。ＣＲＦは、動物において不安産生（anxiogenic）作用を生み出し、ベンゾジアゼピン／非ベンゾジアゼピン抗不安薬とＣＲＦ間の相互作用が、様々な行動性不安モデルで明らかにされてきた（非特許文献１９、２０：D.R. Britton他、Life Sci. 31巻、363ページ、1982年；C.W. BerridgeおよびA.J. Dunn Regul. Peptides、16巻、83ページ、1986年）。ＣＲＦ受容体拮抗剤と推定されているα−らせんヒツジＣＲＦ（９−４１）を用いた、様々な行動性事例における予備的試験は、拮抗剤が、ベンゾジアゼピン類と同質の「抗不安薬様」作用を生みだすことを明らかにしている（非特許文献２１、２２：C.W. BerridgeおよびA.J. Dunn Horm. Behav. 21巻、393ページ、1987年、Brain Research Reviews、15巻、71ページ、1990年）。神経化学的、内分泌および受容体結合試験はすべてＣＲＦとベンゾジアゼピン系抗不安薬間の相互作用を明らかにし、これらの疾患に対するＣＲＦの関与を示すこれまで以上の証拠を提供した。クロルジアゼポキシドは、ラットの葛藤試験（conflict test）（非特許文献２３、２４：K.T. Britton他、Psychopharmacology、86巻、170ページ、1985年；K.T. Britton他、Psychopharmacology、94巻、306ページ、1988年）および音驚愕試験（acoustic startle test）（非特許文献２５：N.R. Swerdlow他、Psychopharmacology、88巻、147ページ、1986年）のいずれにおいても、ＣＲＦの「不安産生」作用を弱める。ベンゾジアゼピン受容体拮抗剤（Ro15-1788）は、オペラント葛藤試験でのみ行動性活性を欠くものの、用量依存的にＣＲＦの作用を逆転させ、一方、ベンゾジアゼピン逆作用薬（FG7142）はＣＲＦの作用を亢進した（非特許文献２６：K.T. Britton他、Psychopharmacology、94巻、306ページ、1988年）。
【０００６】
通常の抗不安薬および抗うつ薬が治療効果を生み出すための作用機構および部位は推定の域を出ないままである。しかし、これらの薬物が、前記疾患に認められるＣＲＦ過分泌の抑制に関与しているという仮説はたてられていた。特に興味深いのは、様々な行動性事例におけるＣＲＦ受容体拮抗剤（α−らせんヒツジＣＲＦ９−４１）の作用を調べた予備的試験で、ＣＲＦ拮抗剤が、ベンゾジアゼピン類と同質の「抗不安薬様」作用を生みだすことが明らかにされたことである（非特許文献２７：G.F. KoobおよびK.T. Britton、Corticotropin-Releasing Factor:Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide、E.B.De SouzaおよびC.B. Nemeroff編、CRC Press、221ページ、1990年を参照のこと）。
【０００７】
幾つかの出版物が副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗剤化合物類および精神医学的障害および神経医学的疾患の治療におけるそれらの用途を記載している。このような出版物には、例えば、DuPont Merck  ＰＣＴ出願ＵＳ９４／１１０５０（特許文献１）、Pfizer  ＷＯ９５／３３７５０（特許文献２）、Pfizer  ＷＯ９５／３４５６３（特許文献３）、Pfizer  ＷＯ９５／３３７２７（特許文献４）およびPfizer  ＥＰ  ０７７８  ２７７  Ａ１（特許文献５）がある。
【０００８】
知る限りにおいて、［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジン類、［１，５−ａ］−１，２，３−トリアゾロ−１，３，５−トリアジン類、［１，５−ａ］−ピラゾロ−ピリミジン類および［１，５−ａ］−１，２，３−トリアゾロ−ピリミジン類が精神医学的障害および神経医学的疾患治療に有用な副腎皮質刺激ホルモン放出因子拮抗剤化合物として過去に報告されたことはない。しかし、これらの化合物のいくつかを別の用途に用いることを教示する出版物があった。
【０００９】
例えば、ＥＰ  ０  ２６９  ８５９（Otsuka、1988年）（特許文献６）は、次式で表され、
【００１０】
【化１】
2005097257.tif 000002
【００１１】
上式で、Ｒ１がＯＨまたはアルカノイル、Ｒ２がＨ、ＯＨ、またはＳＨで、Ｒ３が不飽和複素環式基、ナフチルまたは置換フェニルであるピラゾロトリアジン化合物類を開示し、この化合物類がキサンチンオキシダーゼ阻害活性を有し痛風の治療に有用であると述べている。
【００１２】
ＥＰ  ０  ５９４  １４９（Otsuka、1994年）（特許文献７）は、次式で表され、
【００１３】
【化２】
2005097257.tif 000003
【００１４】
上式で、ＡがＣＨまたはＮ、Ｒ０およびＲ３がＨまたはアルキル、Ｒ１およびＲ２がＨ、アルキル、アルコキル、アルキルチオ、ニトロなどであるピラゾロトリアジンおよびピラゾロピリミジン化合物類を開示し、この化合物類が男性ホルモンを阻害し、良性前立腺肥大および前立腺癌の治療に有用であると述べている。
【００１５】
米国特許第３，９１０，９０７号（ICI、1975年）（特許文献８）は、次式で表され、
【００１６】
【化３】
2005097257.tif 000004
【００１７】
上式で、Ｒ１がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５またはＣ６Ｈ５、ＸがＨ、Ｃ６Ｈ５、ｍ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４、ＣＮ、ＣＯＯＥｔ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒ、ＹがＨ、Ｃ６Ｈ５、ｏ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４、またはｐ−ＣＨ３Ｃ６Ｈ４で、ＺがＯＨ、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ６Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ｉ−Ｃ３Ｈ７、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＨＣ４Ｈ９、またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２であるピラゾロトリアジン類を開示し、この化合物類が気管支拡張剤として有用なｃ−ＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤であると述べている。
【００１８】
米国特許第３，９９５，０３９号（特許文献９）は、次式で表され、
【００１９】
【化４】
2005097257.tif 000005
【００２０】
上式で、Ｒ１がＨまたはアルキル、Ｒ２がＨまたはアルキル、Ｒ３がＨ、アルキル、アルカノイル、カルバモイル、または低級アルキルカルバモイルで、Ｒがピリジル、ピリミジニル、またはピラジニルであるピラゾロトリアジン類を開示し、この化合物類が気管支拡張剤として有用であると述べている。
【００２１】
米国特許第５，１３７，８８７号（特許文献１０）は、次式で表され、
【００２２】
【化５】
2005097257.tif 000006
【００２３】
上式で、Ｒが低級アルコキシであるピラゾロトリアジン類を開示し、この化合物類がキサンチンオキシダーゼ阻害剤であり、痛風の治療に有用であると教示している。
【００２４】
米国特許第４，８９２，５７６号（特許文献１１）は、次式で表され、
【００２５】
【化６】
2005097257.tif 000007
【００２６】
上式で、ＸがＯまたはＳ、Ａｒがフェニル、ナフチル、ピリジルまたはチエニル基、Ｒ６〜Ｒ８がＨ、アルキルなどで、Ｒ９がＨ、アルキル、フェニルなどであるピラゾロトリアジン類を開示している。この特許は、この化合物類が除草剤および植物成長調節剤として有用であると述べている。
【００２７】
米国特許第５，４８４，７６０号（特許文献１２）およびＷＯ  ９２／１００９８（特許文献１３）は、次式で表され、
【００２８】
【化７】
2005097257.tif 000008
【００２９】
上式で、ＡがＮ、ＢがＣＲ３、Ｒ３がフェニルまたは置換フェニルなどであることができ、Ｒが−Ｎ（Ｒ４）ＳＯ２Ｒ５または−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）Ｒ７であり、Ｒ１およびＲ２が一緒になって、
【００３０】
【化８】
2005097257.tif 000009
を形成することもあり、
【００３１】
ここで、Ｘ、Ｙ、およびＺがＨ、アルキル、アシルなどで、ＤがＯまたはＳである除草性化合物を他の材料中に含有する、除草性組成物を開示している。
【００３２】
米国特許第３，９１０，９０７号（特許文献８）およびSenga他（非特許文献２８：J. Med. Chem. 25巻、243〜249ページ、1982年）は、次式で表され、
【００３３】
【化９】
2005097257.tif 000010
【００３４】
上式で、ＺがＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ６Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ｉｓｏ−Ｃ３Ｈ７、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＨ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）、またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２、ＲがＨまたはＣＨ３でＲ１がＣＨ３またはＣ２Ｈ５であるトリアゾロトリアジン類ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤を開示している。この参考文献は、ｃＡＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤が有効であると考えられる喘息、真性糖尿病、女性の受胎調節、男性の不妊症、乾せん、血栓症、不安および高血圧の八つの治療分野を列挙している。
【００３５】
ＷＯ９５／３５２９８（Otsuka、1995年）（特許文献１４）は、ピラゾロピリミジン類を開示し、それらの化合物が鎮痛剤として有用であると述べている。化合物は次式で表され、
【００３６】
【化１０】
2005097257.tif 000011
【００３７】
上式で、Ｑはカルボニルまたはスルホニル、ｎは０または１、Ａは単結合、アルキレンまたはアルケニレン、Ｒ１はＨ、アルキルなど、Ｒ２はナフチル、シクロアルキル、ヘテロアリール、置換フェニルまたはフェノキシ、Ｒ３はＨ、アルキルまたはフェニル、Ｒ４はＨ、アルキル、アルコキシカルボニル、フェニルアルキル、任意にフェニルチオで置換されたフェニル、またはハロゲン、Ｒ５およびＲ６はＨまたはアルキルである。
【００３８】
ＥＰ  ０  ５９１  ５２８（Otsuka、1991年）（特許文献１５）は、次式で表され、
【００３９】
【化１１】
2005097257.tif 000012
【００４０】
上式で、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、またはフェニル、Ｒ５がＳＲ６またはＮＲ７Ｒ８、Ｒ６がピリジルまたは任意に置換されたフェニル、Ｒ７およびＲ８がＨまたは任意に置換されたフェニルである抗炎症剤として用いる、ピラゾロピリミジン類を開示している。
【００４１】
Springer他（非特許文献２９：J. Med. Chem. 19巻、2号、291〜296ページ、1976年）およびSpringer  米国特許第４，０２１，５５６号（特許文献１６）および第３，９２０，６５２号（特許文献１７）は、次式で表され、
【００４２】
【化１２】
2005097257.tif 000013
【００４３】
上式で、Ｒがフェニル、置換フェニルまたはピリジルであるピラゾロピリミジン類、およびそれらのキサンチンオキシダーゼを阻害する能力に基づき、痛風を治療するためのそれらの用途を開示している。
【００４４】
Joshi他（非特許文献３０：J. Prakt. Chemie、321巻、2号、341〜344ページ、1979年）は、次式で表され、
【００４５】
【化１３】
2005097257.tif 000014
【００４６】
上式で、Ｒ１がＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、またはＣ６Ｈ４Ｆで、Ｒ２がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３、またはＣ６Ｈ４Ｆである化合物を開示している。
【００４７】
Maquestiau他（非特許文献３１：Bull. Soc. Belg. 101巻、2号、131〜136ページ、1992年）は、次式の、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを開示している。
【００４８】
【化１４】
2005097257.tif 000015
【００４９】
Ibrahim他（非特許文献３２：Arch. Pharm.（weinheim）、320巻、487〜491ページ、1987年）は、次式で表され、
【００５０】
【化１５】
2005097257.tif 000016
【００５１】
上式で、ＲがＮＨ２またはＯＨ、Ａｒが４−フェニル−３−シアノ−２−アミノピリド−２−イルであるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類を開示している。
【００５２】
アゾロピリミジン類を開示しているその他の参考文献には、ＥＰ  ０  ５１１  ５２８（Otsuka、1992年）（特許文献１８）、米国特許第４，９９７，９４０号（Dow、1991年）（特許文献１９）、ＥＰ  ０  ３７４  ４４８（Nissan、1990年）（特許文献２０）、米国特許第４，６２１，５５６号（ICN、1997年）（特許文献２１）、ＥＰ  ０  ５３１  ９０１（Fujisawa、1993年）（特許文献２２）、米国特許第４，５６７，２６３号（BASF、1986年）（特許文献２３）、ＥＰ  ０  ６６２  ４７７（Isagro、1995年）（特許文献２４）、ＤＥ  ４  ２４３  ２７９（Bayer、1994年）（特許文献２５）、米国特許第５，３９７，７７４号（Upjohn、1995年）（特許文献２６）、ＥＰ  ０  ５２１  ６２２（Upjohn、1993年）（特許文献２７）、ＷＯ  ９４／１０９０１７（Upjohn、1994年）（特許文献２８）、J. Med. Chem. 24巻、610〜613ページ、1981年（非特許文献３３）およびJ. Het. Chem. 22巻、601ページ、1985年（非特許文献３４）、が含まれていた。
【００５３】
【特許文献１】ＰＣＴ出願ＵＳ９４／１１０５０
【特許文献２】国際公開第９５／３３７５０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第９５／３４５６３号パンフレット
【特許文献４】国際公開第９５／３３７２７号パンフレット
【特許文献５】欧州特許出願公開第  ０  ７７８  ２７７  Ａ１号明細書
【特許文献６】欧州特許出願公開第  ０  ２６９  ８５９号明細書
【特許文献７】欧州特許出願公開第  ０  ５９４  １４９号明細書
【特許文献８】米国特許第３，９１０，９０７号明細書
【特許文献９】米国特許第３，９９５，０３９明細書
【特許文献１０】米国特許第５，１３７，８８７号明細書
【特許文献１１】米国特許第４，８９２，５７６号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，４８４，７６０号明細書
【特許文献１３】国際公開第９２／１００９８号パンフレット
【特許文献１４】国際公開第９５／３５２９８号パンフレット
【特許文献１５】欧州特許出願公開第  ０  ５９１  ５２８号明細書
【特許文献１６】米国特許第４，０２１，５５６号明細書
【特許文献１７】米国特許第３，９２０，６５２号明細書
【特許文献１８】欧州特許出願公開第  ０  ５１１  ５２８号明細書
【特許文献１９】米国特許第４，９９７，９４０号明細書
【特許文献２０】欧州特許出願公開第  ０  ３７４  ４４８号明細書
【特許文献２１】米国特許第４，６２１，５５６号明細書
【特許文献２２】欧州特許出願公開第  ０  ５３１  ９０１号明細書
【特許文献２３】米国特許第４，５６７，２６３号明細書
【特許文献２４】欧州特許出願公開第  ０  ６６２  ４７７号明細書
【特許文献２５】独国特許出願公開第  ４  ２４３  ２７９号明細書
【特許文献２６】米国特許第５，３９７，７７４号明細書
【特許文献２７】欧州特許出願公開第  ０  ５２１  ６２２号明細書
【特許文献２８】国際公開第９４／１０９０１７号パンフレット
【非特許文献１】J. Rivier他、Proc. Nat. Acad. Sci.（ＵＳＡ）、80巻、4851ページ、1983年
【非特許文献２】W. Vale他、Science、213巻、1394ページ、1981年
【非特許文献３】W. Vale他、Rec. Prog. Horm. Res. 39巻、245ページ、1983年
【非特許文献４】G.F. Koob、Persp. Behav. Med. 2巻、39ページ、1985年
【非特許文献５】E.B. De Souza他、J. Neurosci. 5巻、3189ページ、1985年
【非特許文献６】J.E. Blalock、Physiological Reviews、69巻、1ページ、1989年
【非特許文献７】J.E. Morley、Life Sci. 41巻、527ページ、1987年
【非特許文献８】E.B. De Souza、Hosp. Practice、23巻、59ページ、1988年
【非特許文献９】C.B. Nemeroff他、Science、226巻、1342ページ、1984年
【非特許文献１０】C.M. Banki他、Am.J. Psychiatry、144巻、873ページ、1987年
【非特許文献１１】R.D. France他、Biol. Psychiatry、28巻、86ページ、1988年
【非特許文献１２】M. Arato他、Biol Psychiatry、25巻、355ページ、1989年
【非特許文献１３】C.B. Nemeroff他、Arch. Gen. Psychiatry、45巻、577ページ、1988年
【非特許文献１４】P.W. Gold他、Am.J. Psychiatry、141巻、619ページ、1984年
【非特許文献１５】F. Holsboer他、Psychoneuroendocrinology、9巻、147ページ、1984年
【非特許文献１６】P.W. Gold他、New Eng. J. Med. 314巻、1129ページ、1986年
【非特許文献１７】R.M. Sapolsky、Arch. Gen. Psychiatry、46巻、1047ページ、1989年
【非特許文献１８】Grigoriadis他、Neuropsychopharmacology、2巻、53ページ、1989年
【非特許文献１９】D.R. Britton他、Life Sci. 31巻、363ページ、1982年
【非特許文献２０】C.W. BerridgeおよびA.J. Dunn Regul. Peptides、16巻、83ページ、1986年
【非特許文献２１】C.W. BerridgeおよびA.J. Dunn Horm. Behav. 21巻、393ページ、1987年
【非特許文献２２】C.W. BerridgeおよびA.J. Dunn Brain Research Reviews、15巻、71ページ、1990年
【非特許文献２３】K.T. Britton他、Psychopharmacology、86巻、170ページ、1985年
【非特許文献２４】K.T. Britton他、Psychopharmacology、94巻、306ページ、1988年
【非特許文献２５】N.R. Swerdlow他、Psychopharmacology、88巻、147ページ、1986年
【非特許文献２６】K.T. Britton他、Psychopharmacology、94巻、306ページ、1988年
【非特許文献２７】G.F. KoobおよびK.T. Britton、Corticotropin-Releasing Factor:Basic and Clinical Studies of a Neuropeptide、E.B.De SouzaおよびC.B. Nemeroff編、CRC Press、221ページ、1990年
【非特許文献２８】Senga他、J. Med. Chem. 25巻、243〜249ページ、1982年
【非特許文献２９】Springer他、J. Med. Chem. 19巻、2号、291〜296ページ、1976年
【非特許文献３０】Joshi他、J. Prakt. Chemie、321巻、2号、341〜344ページ、1979年
【非特許文献３１】Maquestiau他、Bull. Soc. Belg. 101巻、2号、131〜136ページ、1992年
【非特許文献３２】Ibrahim他、Arch. Pharm.（weinheim）、320巻、487〜491ページ、1987年
【非特許文献３３】J. Med. Chem. 24巻、610〜613ページ、1981年
【非特許文献３４】J. Het. Chem. 22巻、601ページ、1985年
【非特許文献３５】GreeneおよびWuts「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、John Wiley & Sons、New York、1991年
【非特許文献３６】GreeneおよびWuts「ペプチド：分析、合成、生物学（The Peptides:Analysis、Synthesis、Biology）」、第3巻、Academic Press、New York、1981年
【非特許文献３７】「レミントンの医薬品科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1418ページ、1985年
【非特許文献３８】Uemura、S.、「イオウ、セレンおよびテルルの酸化（Oxidation of Sulfur、Selenium and Tellurium）」、包括的有機合成（Comprehensive Organic Synthesis）、Trost、B.M.編、（Elmsford、NY:Pergamon Press、1991年）、7巻、762〜769ページ
【非特許文献３９】Imamoto、T.、「有機セリウム試薬（Organocerium Reagents）」、包括的有機合成（Comprehensive Organic Synthesis）、Trost、B.M.編、（Elmsford、NY:Pergamon Press、1991年）、１巻、231〜250ページ
【非特許文献４０】Knochel、P.、「有機亜鉛、有機カドミウム、および有機水銀試薬（Organozinc、Organocadmium、and Organomercury Reagents）」、包括的有機合成、Trost、B.M.編、（Elmsford、NY:Pergamon Press、1991年）、１巻、211〜230ページ
【非特許文献４１】Knight、D.W.、「sp2炭素中心間のカップリング反応（Coupling Reactions between sp2 Carbon Centers）」、包括的有機合成、Trost、B.M.編、（Elmsford、NY:Pergamon Press、1991年）、３巻、481〜520ページ
【非特許文献４２】D. PerrinおよびW.L.F. Armarego、実験用薬品の精製（Purification of Laboratory Chemicals）、3版、（New York:Pergamon Press、1988年
【非特許文献４３】P. J. Munson および D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220（1980年）
【非特許文献４４】G. Battagliaらによるシナプス（Synapse）1:572（1987年）
【非特許文献４５】C. W. BerridgeとA. J. Dunnの、脳研究概説（Brain Research Reviews） 15:71（1990年）
【非特許文献４６】レミントン医薬品科学、A. Osol
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００５４】
本発明の一態様では、新規化合物、医薬組成物および情動障害、不安、うつ病、過敏性腸管症候群、外傷後ストレス障害、核上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸管障害、神経性食欲不振または他の摂食障害、薬剤またはアルコール禁断症状、薬物嗜癖、炎症性疾患、受胎能問題などの治療、その障害の治療がＣＲＦへの拮抗によって達成されるもしくは容易になる、ＣＲＦが誘発または促進する障害を含むがそれに限定されない障害、または慢性関節リウマチおよび変形性関節症、疼痛、喘息、乾せんおよびアレルギーなどの炎症性障害より選択される疾患；全般性不安関連疾患；恐慌性、恐怖性、強迫性障害；外傷後ストレス障害；ストレス性睡眠障害；線維筋痛症などの疼痛知覚；主要うつ病を含むうつ病、単一発作性うつ病、再発性うつ病、被虐待児うつ病、および分娩後うつ病などの気分障害；気分変調；双極性疾患（ｂｉｐｏｌａｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）；循環気質；疲労症候群；ストレス性頭痛；癌、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；アルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン舞踏病などの神経変性疾患；潰瘍、過敏性腸管症候群、クローン病、結腸痙攣、下痢、および精神病理学的障害またはストレスに関連する術後のイレウスおよび結腸過敏症；神経性食欲不振または神経性過食症などの摂食障害；出血性ストレス；ストレス性精神病性エピソード；甲状腺機能正常の洞不全症候群；抗利尿ホルモン（ＡＤＨ）不適合症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（例えば、脳海馬虚血などの脳虚血）；興奮毒性のニューロン損傷；てんかん；高血圧、頻脈およびうっ血性心不全などを含む心血管障害および心障害；卒中；ストレス性免疫機能不全を含む免疫機能不全（例えば、ストレス性発熱、ブタのストレス症候群、ウシの船積熱、ウマの発作性細動、およびニワトリの閉所飼育誘発性の機能不全、ヒツジの剪毛ストレスあるいはイヌのヒト−動物相互作用性ストレス）；筋肉痙攣；尿失禁；アルツハイマー型老年痴呆；多梗塞性痴呆；筋萎縮性側索硬化症；化学物質依存性または化学物質中毒（例えば、アルコール、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン系薬、または他の薬剤）；薬剤またはアルコール禁断症状；骨粗しょう症；社会心理学的こびと症および低血糖症の哺乳類における治療に用いることができる方法を提供する。
【００５５】
本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体と結合することによってＣＲＦ分泌の不安産生性作用を変化させる新規な化合物を提供する。本発明の化合物は、精神医学的障害および神経医学的疾患、不安関連疾患、外傷後ストレス障害、核上麻痺および摂食障害ならびに免疫学的、心血管疾患または心疾患、および精神病理学的障害およびストレスに関連する結腸過敏症の哺乳類における治療に有用である。
【００５６】
本発明の別の態様では、副腎皮質刺激ホルモン放出因子の拮抗剤として有用な式（１）および（２）（後述の）の新規化合物を提供する。本発明の化合物は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子の拮抗剤としての活性を示し、ＣＲＦの過分泌を抑制するようである。本発明は、式（１）および（２）の前記化合物を含有する医薬組成物、およびＣＲＦ過分泌の抑制および／または不安産生性の疾患の治療に前記化合物を用いる方法も含む。
【００５７】
本発明の別の態様では、本発明によって提供される化合物（および特に本発明の標識化合物）は、可能性のある薬剤のＣＲＦ受容体結合能を測定する際の標準品および試薬としても有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
［１］本発明は、情動障害、不安、うつ病、頭痛、過敏性腸管症候群、外傷後ストレス障害、核上麻痺、免疫抑制、アルツハイマー病、胃腸管障害、神経性食欲不振または他の摂食障害、薬物嗜癖、薬剤またはアルコール禁断症状、炎症性疾患、心血管疾患または心疾患、受胎能問題、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症、出血性ストレス、肥満症、不妊症、頭部および脊髄外傷、てんかん、卒中、潰瘍、筋萎縮性側索硬化症、低血糖症、または、その障害の治療がＣＲＦへの拮抗によって達成されるもしくは容易になる、ＣＲＦが誘発または促進する障害を含むがそれに限定されない障害などの哺乳類における治療法であって、式（１）および（２）の化合物、
【００５９】
【化１６】
2005097257.tif 000017
【００６０】
およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体の治療上の有効量を哺乳類に投与することを含み、
上式で、
Ａは、ＮまたはＣＲであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ２であり、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、１，２−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾピラニル、テトラリニル（それぞれのＡｒは、１〜５個のＲ４基で任意に置換され、それぞれのＡｒは不飽和炭素原子に結合している）から選択され、
Ｒは独立して、それぞれの場合にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒ１は独立して、それぞれの場合にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１０シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＯＲ１１、ＳＨまたはＳ（Ｏ）ｎＲ１２から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲ７、ＳＨまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２から選択され、
Ｒ３は、
−Ｈ、ＯＲ７、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ７、Ｎ（ＣＯＲ７）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ａＲ７ａ、Ｎ（ＯＲ７）Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基、
または
−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルまたはＣ６−Ｃ１０シクロアルケニルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）から選択され、
Ｒ４は独立して、それぞれの場合にＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、ＮＯ２、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＯＲ７、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＯＲ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯ（ＮＯＲ９）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、またはＳ（Ｏ）ｎＲ７（Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルのそれぞれは、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、ハロ、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＯＲ７、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＯＲ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯ（ＮＯＲ９）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）ｎＲ７から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）から選択され、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ６ａおよびＲ７ａは独立して、それぞれの場合に、
−Ｈ、
−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン原子数１〜１０個のＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、またはＣ６−Ｃ１４シクロアルケニルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
−アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、複素環式基または複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択されるか、
あるいは、ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ａＲ７ａが独立してピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン（それぞれの基は、１〜３個のＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換されている）であり、
Ｒ８は独立して、それぞれの場合にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は独立して、それぞれの場合にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、およびＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立して、それぞれの場合にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１６シクロアルキルアルキル（Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５の場合、Ｒ１５はＨではない）から選択され、
アリールは、フェニルまたはナフチル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｒ１５、およびＣＯＮＲ１６Ｒ１５から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されている）から選択され、
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニリル、フラニル、ピラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、−ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｒ１５、およびＣＯＮＲ１６Ｒ１５から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されている）から選択され、
複素環式基は、飽和または部分的に飽和されたヘテロアリール（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＯＮＲ１６Ｒ１５から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されている）から選択され、
ｎは独立して、それぞれの場合に０、１または２である。
【００６１】
［２］本発明の好ましい方法は、式（１）または（２）で表され、Ａｒがフェニル、ピリジル、または２，３−ジヒドロベンゾフラニル（それぞれは、１〜４個のＲ４置換基で任意に置換されている）である化合物による前記治療方法である。
【００６２】
［３］前記発明のより好ましい方法は、式（１）または（２）で表され、ＡがＮ、ＺがＣＲ２、Ａｒが２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニル、Ｒ１およびＲ２がメチルでＲ３がＮＲ６ａＲ７ａである化合物による前記治療方法である。
【００６３】
［４］本発明は、式（１）および（２）の化合物、
【００６４】
【化１７】
2005097257.tif 000018
【００６５】
およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体を含み、
上式で、
Ａは、ＮまたはＣＲであり、
Ｚは、ＮまたはＣＲ２であり、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、インダニル、１，２−ベンゾピラニル、３，４−ジヒドロ−１，２−ベンゾピラニル、テトラリニル（それぞれのＡｒは、１〜５個のＲ４基で任意に置換され、それぞれのＡｒは不飽和炭素原子に結合している）から選択され、
Ｒは独立して、それぞれの場合にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキルアルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルから選択され、
Ｒ１は独立して、それぞれの場合にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１２アルコキシアルキル、Ｃ２−Ｃ１０シアノアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−Ｃ４アルキル−ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＣＯＲ１０、ＯＲ１１、ＳＨまたはＳ（Ｏ）ｎＲ１２から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル、Ｃ２−Ｃ４アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、Ｃ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、ハロ、ＣＮ、−ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ９ＣＯＲ１０、−ＮＲ６Ｓ（Ｏ）ｎＲ７、Ｓ（Ｏ）ｎＮＲ６Ｒ７、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、−ＯＲ７、ＳＨまたは−Ｓ（Ｏ）ｎＲ１２から選択され、
Ｒ３は、
−Ｈ、ＯＲ７、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ７、Ｎ（ＣＯＲ７）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ６ａＲ７ａ、Ｎ（ＯＲ７）Ｒ６、ＣＯＮＲ６Ｒ７、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基、または
−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルまたはＣ６−Ｃ１０シクロアルケニルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）から選択され、
Ｒ４は、独立してＣ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、ＮＯ２、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＯＲ７、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＯＲ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯ（ＮＯＲ９）Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、またはＳ（Ｏ）ｎＲ７（Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよびＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルはそれぞれ、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ４アルキル、ＮＯ２、ハロ、ＣＮ、ＮＲ６Ｒ７、ＮＲ８ＣＯＲ７、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ７、ＣＯＲ７、ＯＲ７、ＣＯＮＲ６Ｒ７、ＣＯ２Ｒ７、ＣＯ（ＮＯＲ９）Ｒ７、またはＳ（Ｏ）ｎＲ７から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）から選択され、
Ｒ６およびＲ７、Ｒ６ａおよびＲ７ａは独立して、それぞれの場合に、
−Ｈ、
−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン原子数１〜１０のＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、またはＣ６−Ｃ１４シクロアルケニルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
−アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、複素環式基または複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択されるか、
あるいは、ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ａＲ７ａが独立してピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン（それぞれの基は、１〜３個のＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換されている）であり、
Ｒ８は独立して、それぞれの場合にＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ９およびＲ１０は独立して、それぞれの場合にＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ１１はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキルから選択され、
Ｒ１２はＣ１−Ｃ４アルキルまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｒ１３はＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−から選択され、
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、またはＣ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、およびＣ１−Ｃ６アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ６アルキルスルフィニルおよびＣ１−Ｃ６アルキルスルホニルから選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）から選択され、
Ｒ１５およびＲ１６は独立して、それぞれの場合にＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１６シクロアルキルアルキル（Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５の場合は、Ｒ１５はＨではない）から選択され、
アリールは、フェニルまたはナフチル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｒ１５、およびＣＯＮＲ１６Ｒ１５から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されている）であり、
ヘテロアリールは、ピリジル、ピリミジニル、トリアジニリル、フラニル、ピラニル、キノリニル、イソキノリニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、２，３−ジヒドロベンゾチエニルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、−ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１５、ＮＲ１６Ｒ１５、およびＣＯＮＲ１６Ｒ１５から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されている）から選択され、
複素環式基は、飽和または部分的に飽和されたヘテロアリール（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１５、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、およびＣＯＮＲ１６Ｒ１５から選択される１〜５個の置換基で任意に置換されている）から選択され、
ｎは独立して、それぞれの場合に０、１または２であり、
但し、
（１）ＡがＮ、ＺがＣＲ２、Ｒ２がＨ、Ｒ３が−ＯＲ７または−ＯＣＯＲ１３、およびＲ７がＨの場合は、Ｒ１はＨ、ＯＨおよびＳＨのいずれでもなく、
（２）ＡがＮ、ＺがＣＲ２、Ｒ１がＣＨ３またはＣ２Ｈ５、Ｒ２がＨ、およびＲ３がＯＨ、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ６Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ｉ−Ｃ３Ｈ７、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＨＣ４Ｈ９、またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２の場合は、Ａｒはフェニルおよびｍ−ＣＨ３フェニルのいずれでもなく、
（３）ＡがＮ、ＺがＣＲ２、Ｒ２がＨ、およびＡｒがピリジル、ピリミジニルまたはピラジニル、およびＲ３がＮＲ６ａＲ７ａの場合は、Ｒ６ａおよびＲ７ａはＨおよびアルキルのいずれでもなく、
（４）ＡがＮ、ＺがＣＲ２、およびＲ２がＳＯ２ＮＲ６Ｒ７の場合は、Ｒ３はＯＨおよびＳＨのいずれでもなく、
（５）ＡがＣＲおよびＺがＣＲ２の場合は、Ｒ２は−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７および−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７のいずれでもなく、
（６）ＡがＮ、ＺがＣＲ２およびＲ２が−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７の場合は、Ｒ３はＯＨおよびＳＨのいずれでもなく、
（７）ＡがＮ、ＺがＣＲ２、Ｒ１がメチルまたはエチル、Ｒ２がＨ、およびＲ３がＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、Ｃ６Ｈ５、ｎ−Ｃ３Ｈ７、ｉｓｏ−Ｃ３Ｈ７、ＳＨ、ＳＣＨ３、ＮＨ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）、またはＮ（Ｃ２Ｈ５）２の場合は、Ａｒは非置換フェニルおよびｍ−メチルフェニルのいずれでもなく、
（８）ＡがＣＲ、ＺがＣＲ２、Ｒ２がＨ、フェニルまたはアルキル、Ｒ３がＮＲ８ＣＯＲ７およびＡｒがフェニルまたはフェニルチオで置換されたフェニルの場合は、Ｒ７はアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、複素環式基および複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）のいずれでもなく、
（９）ＡがＣＲ、ＺがＣＲ２、Ｒ２がＨまたはアルキル、Ａｒがフェニル、およびＲ３がＳＲ１３またはＮＲ６ａＲ７ａの場合は、Ｒ１３はアリールおよびヘテロアリールのいずれでもなく、Ｒ６ａおよびＲ７ａはＨおよびアリールのいずれでもなく、または、
（１０）ＡがＣＨ、ＺがＣＲ２、Ｒ１がＯＲ１１、Ｒ２がＨ、Ｒ３がＯＲ７で、Ｒ７およびＲ１１がいずれもＨの場合は、Ａｒはフェニル、ｐ−Ｂｒ−フェニル、ｐ−Ｃｌ−フェニル、ｐ−ＮＨＣＯＣＨ３−フェニル、ｐ−ＣＨ３−フェニル、ピリジルおよびナフチルのいずれでもなく、
（１１）ＡがＣＨ、ＺがＣＲ２、Ｒ２がＨ、Ａｒが非置換フェニル、およびＲ３がＣＨ３、Ｃ２Ｈ５、ＣＦ３またはＣ６Ｈ４Ｆの場合は、Ｒ１はＣＦ３およびＣ２Ｆ５のいずれでもなく、
（１２）ＡがＣＲ、ＲがＨ、ＺがＣＲ２、Ｒ２がＯＨ、およびＲ１およびＲ３がＨの場合は、Ａｒはフェニルではなく、
（１３）ＡがＣＲ、ＲがＨ、ＺがＣＲ２、Ｒ２がＯＨまたはＮＨ２、Ｒ１およびＲ３がＣＨ３の場合は、Ａｒは４−フェニル−３−シアノ−２−アミノピリド−２−イルではない。
【００６６】
［５］前記発明の好ましい化合物は、式（１）および（２）の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体であって、但し（１）ＡがＮ、Ｒ１がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキルまたはＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ３がＮＲ６ａＲ７ａでＲ６ａが非置換のＣ１−Ｃ４アルキルの場合は、Ｒ７ａはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルのいずれでもなく、（２）ＡがＮ、Ｒ１がＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロ、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシアルキルまたはＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、Ｒ３がＮＲ６ａＲ７ａでＲ７ａが非置換のＣ１−Ｃ４アルキルの場合は、Ｒ６ａはフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、インドリルおよびＣ３−Ｃ６シクロアルキルのいずれでもないという付加的条件を有する。
【００６７】
［６］前記発明の好ましい化合物は、Ａｒがフェニル、ピリジルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニル（それぞれが、１〜４個のＲ４置換基で任意に置換されている）である式（１）および（２）の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００６８】
［７］前記発明の好ましい化合物は、ＡがＮ、ＺがＣＲ２、Ａｒが２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジメチルフェニルまたは２，４，６−トリメチルフェニル、Ｒ１およびＲ２がＣＨ３で、Ｒ３がＮＲ６ａＲ７ａである式（１）および（２）の化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００６９】
［１１］前記発明のより好ましい化合物は、ＡがＮである化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体である。
【００７０】
［１２］前記発明のより好ましい化合物は、化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００７１】
［１３］前記発明のより好ましい化合物は、Ａｒがフェニル、ピリジルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルであって、それぞれが、１〜４個のＲ４置換基で任意に置換された化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００７２】
［１４］前記発明のより好ましい化合物は、Ｒ３がＮＲ６ａＲ７ａまたはＯＲ７である化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００７３】
［１５］前記発明のより好ましい化合物は、Ａｒがフェニル、ピリジルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルであって、それぞれが、１〜４個のＲ４置換基で任意に置換され、Ｒ３がＮＲ６ａＲ７ａまたはＯＲ７である化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００７４】
［１６］前記発明のより好ましい化合物は、ＺがＣＲ２である化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００７５】
［１７］前記発明のより好ましい化合物は、Ａｒがフェニル、ピリジルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルであって、それぞれが、１〜４個のＲ４置換基で任意に置換された化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００７６】
［１８］前記発明のより好ましい化合物は、Ｒ３がＮＲ６ａＲ７ａまたはＯＲ７である化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００７７】
［１９］また、前記発明のより好ましい化合物は、
Ｒ６ａは独立して、
−Ｈ、
−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン原子数１〜１０のＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、またはＣ６−Ｃ１４シクロアルケニルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
−アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、複素環式基または複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒ７ａは独立して、それぞれの場合に、
−Ｈ、
−Ｃ５−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン原子数１〜１０のＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、またはＣ６−Ｃ１４シクロアルケニルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
−アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、複素環式基または複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択されるか、
あるいは、ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ａＲ７ａは独立してピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン（それぞれの基は、１〜３個のＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換されている）から選択される、
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００７８】
［２０］前記発明のより好ましい化合物は、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、同一で、
−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、−ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、および
−アリールまたはヘテロアリール、から選択される
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００７９】
［２１］前記発明のより好ましい化合物は、
Ｒ６ａが、
−Ｈ、
−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン原子数１〜１０のＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、またはＣ６−Ｃ１４シクロアルケニルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
−アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、複素環式基または複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒ７ａが、
−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびそれぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルから選択される、
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００８０】
［２２］前記発明のより好ましい化合物は、
Ｒ６ａおよびＲ７ａの一方は、
−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（それぞれのＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
−アリール、
−ヘテロアリールまたは
−複素環式基、から選択され、
Ｒ６ａおよびＲ７ａのもう一方は、非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００８１】
［２３］前記発明のより好ましい化合物は、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは独立してＨまたは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それぞれのＣ１−Ｃ１０アルキルは、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）である
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００８２】
［２４］前記発明のより好ましい化合物は、Ａｒがフェニル、ピリジルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルであって、それぞれが、１〜４個のＲ４置換基で任意に置換され、Ｒ３がＮＲ６ａＲ７ａまたはＯＲ７である化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００８３】
［２５］前記発明のより好ましい化合物は、
Ｒ６ａは独立して、
−Ｈ、
−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン原子数１〜１０のＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、またはＣ６−Ｃ１４シクロアルケニルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
−アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、複素環式基または複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒ７ａは独立して、それぞれの場合に、
−Ｈ、
−Ｃ５−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン原子数１〜１０のＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、またはＣ６−Ｃ１４シクロアルケニルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
−アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、複素環式基または複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択されるか、
あるいは、ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ａＲ７ａは独立してピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン（それぞれの基は、１〜３個のＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換されている）である
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００８４】
［２６］前記発明のより好ましい化合物は、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、同一で、
−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、−ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）および、
−アリールまたはヘテロアリールから選択される
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体を含む。
【００８５】
［２７］前記発明のより好ましい化合物は、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、同一で、
−Ｃ１−Ｃ４アルキル（それぞれのＣ１−Ｃ４アルキルは、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、−ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）である
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００８６】
［２８］前記発明のより好ましい化合物は、
Ｒ６ａは、
−Ｈ、
−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン原子数１〜１０のＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、またはＣ６−Ｃ１４シクロアルケニルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
−アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、複素環式基または複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒ７ａは、
−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびそれぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００８７】
［２９］前記発明のより好ましい化合物は、
Ｒ６ａおよびＲ７ａの一方は、
−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（それぞれＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
−アリール、
−ヘテロアリールまたは
−複素環式基、から選択され、
Ｒ６ａおよびＲ７ａのもう一方は、非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００８８】
［３０］前記発明のより好ましい化合物は、Ｒ６ａおよびＲ７ａは独立してＨまたは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それぞれのＣ１−Ｃ１０アルキルは、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）である
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００８９】
［３１］前記発明のより好ましい化合物は、
−Ａｒは１〜４個のＲ４置換基で任意に置換されたフェニル、ピリジルまたは
２，３−ジヒドロベンゾフラニルであり、
−Ｒ３はＮＲ６ａＲ７ａまたはＯＲ７であり、
−Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキルから選択される
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００９０】
［３２］前記発明のより好ましい化合物は、
Ｒ６ａは独立して、
−Ｈ、
−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン原子数１〜１０のＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、またはＣ６−Ｃ１４シクロアルケニルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
−アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、複素環式基または複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒ７ａは、
−Ｈ、
−Ｃ５−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン原子数１〜１０のＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、またはＣ６−Ｃ１４シクロアルケニルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
−アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、複素環式基または複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択されるか、
あるいは、ＮＲ６Ｒ７およびＮＲ６ａＲ７ａは独立して、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリンまたはチオモルホリン（それぞれの基は、１〜３個のＣ１−Ｃ４アルキル基で任意に置換されている）のいずれかである
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００９１】
［３３］前記発明のより好ましい化合物は、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、同一で、
−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはＣ３−Ｃ６シクロアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、−ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）および、
−アリールまたはヘテロアリールから選択される
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００９２】
［３４］前記発明のより好ましい化合物は、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは、同一で、
−Ｃ１−Ｃ４アルキル（それぞれのＣ１−Ｃ４アルキルは、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、−ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）である
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００９３】
［３５］前記発明のより好ましい化合物は、
Ｒ６ａは、
−Ｈ、
−Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ３−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ１０アルキニル、ハロゲン原子数１〜１０のＣ１−Ｃ１０ハロアルキル、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキル、Ｃ５−Ｃ１０シクロアルケニル、またはＣ６−Ｃ１４シクロアルケニルアルキル（それぞれの基は、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
−アリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ヘテロアリール、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、複素環式基または複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒ７ａは、
−Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびそれぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されているＣ１−Ｃ４アルキルである
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００９４】
［３６］前記発明のより好ましい化合物は、
Ｒ６ａおよびＲ７ａの一方は、
−Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル（それぞれのＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）、
−アリール、
−ヘテロアリールまたは
−複素環式基、から選択され、
Ｒ６ａおよびＲ７ａのもう一方は、非置換のＣ１−Ｃ４アルキルである
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００９５】
［３７］前記発明のより好ましい化合物は、
Ｒ６ａおよびＲ７ａは独立してＨまたは、Ｃ１−Ｃ１０アルキル（それぞれのＣ１−Ｃ１０アルキルは、それぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）である
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【００９６】
［３８］前記発明の具体的に好ましい化合物は、式（５０）の化合物、
【００９７】
【化１８】
2005097257.tif 000019
【００９８】
およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体であって、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ｎ−Ｐｒ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）（ｎ−Ｂｕ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｎ−Ｐｒ）（ＣＨ２ｃＰｒ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）（ｎ−Ｂｕ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＥｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｍｅ）（Ｐｈ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｎ−Ｐｒ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）（ｎ−Ｐｒ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＭｅである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＯＥｔ、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＮ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｍｅ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＯＣＨ（Ｅｔ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｎ−Ｐｒ）（ＣＨ２ｃＰｒ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｍｅ）（ＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）２）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｃＰｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｎ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｎ−Ｂｕ）（ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＭｅである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＭｅである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＭｅである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＢｒ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＢｒ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＭｅである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＥｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＭｅである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＭｅである式（５０）の化合物、
Ｒ３がモルホリノ、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＢｒ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＢｒ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＢｒ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨ（ｃ−Ｐｒ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＣＮ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｃ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＭｅである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＢｒ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＢｒ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＭｅでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＭｅでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＭｅでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＭｅでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｃ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＭｅでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｃ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＢｒ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＢｒ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）（ＣＨ２−ｉＰｒ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＨ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＮＭｅ２、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）（ｎ−Ｐｒ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＥｔ）（Ｅｔ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＮＭｅ２、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＢｒ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＮＭｅ２、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が（Ｓ）−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｃ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨ（Ｅｔ）（ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＭｅ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＭｅ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＭｅ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ｃ−Ｐｒ）（ｎ−Ｐｒ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｃ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＭｅ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣＮ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｃ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、
Ｒ３がＮ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５０）の化合物、からなる群から選択される。
【００９９】
［３９］より具体的に好ましいのは、４−（ビス−（２−メトキシエチル）アミノ）−２，７−ジメチル−８−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジンおよびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体である。
【０１００】
［４０］より具体的に好ましいのは、４−（ビス−（２−メトキシエチル）アミノ）−２，７−ジメチル−８−（２，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）−［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジンおよびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体である。
【０１０１】
［４１］前記発明のより好ましい化合物は、ＡがＣＲである化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体である。
【０１０２】
［４２］前記発明のより好ましい化合物は、化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【０１０３】
［４３］前記発明のより好ましい化合物は、Ａｒがフェニル、ピリジルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルであって、それぞれのＡｒが、１〜４個のＲ４置換基で任意に置換された化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【０１０４】
［４４］前記発明のより好ましい化合物は、Ｒ３がＮＲ６ａＲ７ａまたはＯＲ７である化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【０１０５】
［４５］前記発明のより好ましい化合物は、Ａｒがフェニル、ピリジルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルであって、それぞれのＡｒが、１〜４個のＲ４置換基で任意に置換され、Ｒ３がＮＲ６ａＲ７ａまたはＯＲ７である化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なそのその塩またはプロドラッグ体も含む。
【０１０６】
［４６］前記発明のより好ましい化合物は、ＺがＣＲ２である化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【０１０７】
［４７］前記発明のより好ましい化合物は、Ａｒがフェニル、ピリジルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルであって、それぞれのＡｒが、１〜４個のＲ４置換基で任意に置換された化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【０１０８】
［４８］前記発明のより好ましい化合物は、Ｒ３がＮＲ６ａＲ７ａまたはＯＲ７である化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【０１０９】
［４９］前記発明のより好ましい化合物は、Ａｒがフェニル、ピリジルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルであって、それぞれのＡｒが、１〜４個のＲ４置換基で任意に置換され、Ｒ３がＮＲ６ａＲ７ａまたはＯＲ７である化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【０１１０】
［５０］前記発明のより好ましい化合物は、Ｒ６ａおよびＲ７ａは独立してＨまたは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、およびそれぞれのＣ１−Ｃ１０アルキルはそれぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【０１１１】
［５１］前記発明のより好ましい化合物は、
−Ａｒは１〜４個のＲ４置換基で任意に置換されたフェニル、ピリジルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニル、
−Ｒ３はＮＲ６ａＲ７ａまたはＯＲ７および
−Ｒ１およびＲ２は独立してＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ１０シクロアルキルアルキルから選択される
化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【０１１２】
［５２］前記発明のより好ましい化合物は、Ｒ６ａおよびＲ７ａは独立してＨまたは、Ｃ１−Ｃ１０アルキルであり、およびそれぞれのＣ１−Ｃ１０アルキルはそれぞれの場合に独立してＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ハロ、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、シアノ、ＯＲ１５、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｎＲ１３、ＣＯＲ１５、ＣＯ２Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１３、ＮＲ８ＣＯＲ１５、Ｎ（ＣＯＲ１５）２、ＮＲ８ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、ＮＲ１６Ｒ１５、ＣＯＮＲ１６Ｒ１５、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基から選択される１〜３個の置換基で任意に置換される化合物およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体も含む。
【０１１３】
［５３］前記発明の具体的に好ましい化合物は、式（５１）の化合物、
【０１１４】
【化１９】
2005097257.tif 000020
【０１１５】
およびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体であって、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ｎ−Ｐｒ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｃ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｎ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｎ−Ｂｕ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ｎ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が（Ｓ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨ（Ｅｔ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ｎ−Ｐｒ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が（Ｓ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｎ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が（Ｓ）−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）ＣＨ２ＯＭｅ、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｃ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ｃ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ｎ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ｎ−Ｐｒ）（ＣＨ２ＯＭｅ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＢｒ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＯＭｅでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＢｒ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＢｒ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＢｒ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＯＭｅでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＯＭｅでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＭｅ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｂｕ）（Ｅｔ）、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）ＣＨ２ＯＭｅ、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＣｌ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＨＣＨ（Ｅｔ）２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＣｌ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−ＮＥｔ２、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、
Ｒ３が−Ｎ（Ｐｒ）（ＣＨ２ＣＨ２ＣＮ）、Ｒ４ａがＭｅ、Ｒ４ｂがＨ、Ｒ４ｃがＯＭｅ、Ｒ４ｄがＨでありＲ４ｅがＨである式（５１）の化合物、からなる群から選択される。
【０１１６】
［５４］より具体的に好ましいのは、７−（３−ペンチルアミノ）−２，５−ジメチル−３−（２−メチル−４−メトキシフェニル）−［１，５−ａ］−ピラゾロピリミジンおよびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体である。
【０１１７】
［５５］より具体的に好ましいのは、７−（ジエチルアミノ）−２，５−ジメチル−３−（２−メチル−４−メトキシフェニル−［１，５−ａ］−ピラゾロピリミジンおよびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体である。
【０１１８】
［５６］より具体的に好ましいのは、７−（Ｎ−（３−シアノプロピル）−Ｎ−プロピルアミノ）−２，５−ジメチル−３−（２，４−ジメチルフェニル）−［１，５−ａ］−ピラゾロピリミジンおよびその異性体、その立体異性体、またはその立体異性体の混合物、および薬剤学的に許容可能なその塩またはプロドラッグ体である。
【０１１９】
本発明はまた、式（１）および（２）の化合物および薬剤学的に許容可能な担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１２０】
本発明の多くの化合物は、一つまたは複数の不斉中心または不斉面を有する。別途指示がない限り、すべてのキラル体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびラセミ体が本発明に含まれる。オレフィン類、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本発明の化合物中に存在し、これらすべての安定異性体が本発明中に意図されている。本発明の化合物は、光学活性体またはラセミ体の形で単離できる。ラセミ体の分割または光学活性な出発原料からの合成などによる光学活性体の製造法は当技術分野ではよく知られている。特定の立体化学または異性体が特別に指示されていない限り、構造上すべてのキラル体（鏡像異性体およびジアステレオマー）およびラセミ体、およびすべての幾何異性体が意図されている。
【０１２１】
「アルキル」という用語は、特定の炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖アルキルのどちらも含む。常用される略語は以下の意味を持つ。Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチル。接頭語の「ｎ」は直鎖アルキルを意味する。接頭語の「ｃ」はシクロアルキルを意味する。接頭語の「（Ｓ）」はＳ鏡像異性体を、接頭語の「（Ｒ）」はＲ鏡像異性体を意味する。「アルケニル」は、エテニル、プロペニルなどのような、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭化水素鎖、および炭素鎖に沿ってどの安定部位にあってもよい一つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合を含む。「アルキニル」は、エチニル、プロピニルなどのような、直鎖または分枝鎖のいずれかの炭化水素鎖、および炭素鎖に沿ってどの安定部位にあってもよい一つまたは複数の炭素−炭素三重結合を含む。「ハロアルキル」は、一つまたは複数のハロゲン原子で置換され、特定の炭素原子数を有する分枝鎖および直鎖アルキルのいずれも含むことを意味する。「アルコキシ」は、酸素の橋かけを介して結合している指示された炭素原子数からなるアルキル基を示す。「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのような、単環式、二環式または多環式の環系を含む飽和環式基を含むことを意味する。「ハロ」および「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを含む。
【０１２２】
本明細書中で用いる「置換された」という用語は、指定された原子上の一つまたは複数の水素原子が、指示された基から選択されて置き換えられることを意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、前記置換が安定な化合物を与えるものとする。置換がケトの場合（すなわち、＝Ｏ）、原子上の二つの水素原子が置き換わる。
【０１２３】
置換基および／または変数の組合せは、その組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。「安定化合物」または「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度で単離され、また有効な治療薬への製剤化に耐えられる十分な頑健性のある化合物を意味する。
【０１２４】
「適切なアミノ酸保護基」という用語は、アミンまたはカルボン酸基の保護に関する有機合成の技術分野で知られているいずれの基も意味する。これらアミン保護基は、GreeneおよびWuts「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」、John Wiley & Sons、New York、1991年、および「ペプチド：分析、合成、生物学（The Peptides:Analysis、Synthesis、Biology）」、第3巻、Academic Press、New York、1981年（非特許文献３５、３６）、に列挙されている基を含み、その開示を本明細書中で参考として援用する。当技術分野で知られているいずれのアミン保護基も用いることができる。アミン保護基の例には、下記の例が含まれるが、それらに限定されるものではない。１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型、２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および置換ベンジルオキシカルボニル類、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメート型、３）ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型、４）シクロペンチルオキシカルボニル、およびアダマンチルオキシカルボニルなどの環式アルキルカーバメート型、５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型、６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン、および７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオールを含む型。
【０１２５】
「薬剤学的に許容可能な塩」という用語は、式（１）および（２）の化合物の酸または塩基との塩を含む。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸の塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩が含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０１２６】
本発明の化合物の薬剤学的に許容可能な塩は、遊離の酸または塩基の形の前記化合物を化学量論的量の適当な塩基または酸と、水または有機溶媒、または両者の混合物中で反応させることによって調製できる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水媒質が好ましい。適切な塩のリストは、「レミントンの医薬品科学（Remington's Pharmaceutical Sciences）」、17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1418ページ、1985年（非特許文献３７）、に見出され、その開示を本明細書中で参考として援用する。
【０１２７】
「プロドラッグ」は、そのプロドラッグが哺乳類の対象に投与された時に、ｉｎ  ｖｉｖｏで式（Ｉ）および（ＩＩ）の活性な元の薬物を放出する共有結合した坦体であると考えられる。式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物のプロドラッグは、修飾が通常の操作またはｉｎ  ｖｉｖｏのどちらかで切断されて元の化合物になるように、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミン、またはスルフヒドリル基が、哺乳類対象に投与された時に切断してそれぞれ、遊離のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基を与えるいずれかの基と結合した化合物を含む。プロドラッグの例には、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸エステル、ギ酸エステルおよび安息香酸エステル誘導体などが含まれるが、それらに限定されるものではない。
【０１２８】
本発明の化合物の「治療上の有効量」とは、異常なレベルのＣＲＦに拮抗し、宿主の情動障害、不安またはうつ病などの症状を治療するための有効量を意味する。
【０１２９】
合成法
式（１）のいくつかの化合物は、スキーム１に略述する方法を用い、式（７）の中間体化合物から製造できる。
【０１３０】
【化２０】
2005097257.tif 000021
【０１３１】
ＹがＯである式（７）の化合物を、−８０℃〜２５０℃の範囲の反応温度で不活性溶媒を存在させ、またはさせずに、塩基を存在させ、またはさせずに、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤で処理することにより、式（８）の生成物が得られる（式中、Ｘはハロゲン、アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、またはハロアルカン−スルホニルオキシである）。ハロゲン化剤には、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＢｒ３、ＰＢｒ３またはＰＢｒ５が含まれるが、それらに限定されるものではない。スルホニル化剤には、アルカンスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類（メタンスルホニルクロライドまたはメタンスルホン酸無水物など）、アリールスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類（ｐ−トルエンスルホニルクロライドまたは無水物など）またはハロアルキルスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類（好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物）が含まれるが、それらに限定されるものではない。塩基には、アルカリ金属水素化物類（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（炭素数１〜６）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物類、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジ−イソプロピルアミド）、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）または炭素数１〜１０でありハロゲン原子数１〜１０のハロアルカン類（好ましくはジクロロメタン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は−２０℃〜１００℃の範囲である。
【０１３２】
式（８）の化合物を、−８０℃〜２５０℃の範囲の反応温度で不活性溶媒を存在させ、またはさせずに、塩基を存在させ、またはさせずに、式Ｒ３Ｈ（式中、Ｒ３は上記で定義した通りであるが、ＳＨ、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、アリールおよびヘテロアリールのいずれでもない）の化合物と反応させることにより、式（１）の化合物を生成させることができる。塩基には、アルカリ金属水素化物類（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（炭素数１〜６）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物類、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジ−イソプロピルアミド）、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、アルキルアルコール類（炭素数１〜８、好ましくは、メタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）または炭素数１〜１０でありハロゲン原子数１〜１０のハロアルカン類（好ましくはジクロロメタン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は０℃〜１４０℃の範囲である。
【０１３３】
スキーム２は、ＹがＳである式（７）の中間体化合物を式（１）のいくつかの化合物に変換する方法の概略を示している。
【０１３４】
【化２１】
2005097257.tif 000022
【０１３５】
ＹがＳである式（７）の化合物を、−８０℃〜２５０℃の範囲の反応温度で不活性溶媒を存在させ、またはさせずに、塩基を存在させ、またはさせずに、式Ｒ１３Ｘ（式中、Ｒ１３は上記で定義した通りであるが、アリールおよびヘテロアリールのいずれでもない）のアルキル化剤で処理することができる。塩基には、アルカリ金属水素化物類（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（炭素数１〜６）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物類、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジ−イソプロピルアミド）、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、アルキルアルコール類（炭素数１〜８、好ましくは、メタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）または炭素数１〜１０でありハロゲン原子数１〜１０のハロアルカン類（好ましくはジクロロメタン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は−８０℃〜１００℃の範囲である。
【０１３６】
式（１２）（式（１）のＲ３はＳＲ１３である）の化合物を、前記スキーム１に略述したような式（８）の化合物を式（１）の化合物に変換する場合に用いたのと同様な条件、試薬を用いて式Ｒ３Ｈの化合物と反応させ式（１）の化合物を得ることができる。別法としては、式（１２）（式（１）のＲ３はＳＲ１３である）の化合物を、−８０℃〜２５０℃の範囲の温度で不活性溶媒を存在させ酸化剤と処理することによって式（１３）（式（１）のＲ３はＳ（Ｏ）ｎＲ１３であり、ｎは１，２である）の化合物に酸化することができる。酸化剤には、過酸化水素、アルカンまたはアリール過酸類（好ましくは、過酢酸またはｍ−クロロ−過安息香酸）、ジオキシラン、オキソンまたは過ヨウ素酸ナトリウムが含まれるが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、アルカノン類（炭素数３〜１０、好ましくは、アセトン）、水、アルキルアルコール類（炭素数１〜６）、芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）または炭素数１〜１０でありハロゲン原子数１〜１０のハロアルカン類（好ましくはジクロロメタン）またはその組合せが含まれてよいが、それらに限定されるものではない。酸化剤および溶媒の選択は、当業者には知られている（Uemura、S.、「イオウ、セレンおよびテルルの酸化（Oxidation of Sulfur、Selenium and Tellurium）」、包括的有機合成（Comprehensive Organic Synthesis）、Trost、B.M.編、（Elmsford、NY:Pergamon Press、1991年）、7巻、762〜769ページ、（非特許文献３８）参照）。好ましい反応温度は−２０℃〜１００℃の範囲である。次いで、式（１３）（式（１）のＲ３はＳ（Ｏ）ｎＲ１３であり、ｎは１、２である）の化合物を、前記スキーム１に略述したような式（８）の化合物を式（１）の化合物に変換する場合に用いたのと同様な条件、試薬を用いて式Ｒ３Ｈの化合物と反応させ、式（１）の化合物を得ることができる。
【０１３７】
式（１）（式中、Ｒ３は−ＮＲ８ＣＯＲ７、−Ｎ（ＣＯＲ７）２、−ＮＲ８ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７である）の化合物は、式（７）（式中、ＹはＮＨである）の化合物からスキーム３に示す方法によって製造できる。
【０１３８】
【化２２】
2005097257.tif 000023
【０１３９】
式（７）（式中、ＹはＮＨである）の化合物とアルキル化剤、スルホニル化剤またはアシル化剤との反応、またはその組合せとの連続反応を、−８０℃〜２５０℃の範囲の反応温度で不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせずに行うことにより、式（１）（式中、Ｒ３は−ＮＲ８ＣＯＲ７、−Ｎ（ＣＯＲ７）２、−ＮＲ８ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７である）の化合物を得ることができる。アルキル化剤には、Ｃ１−Ｃ１０アルキルのハロゲン化物類、トシレート類、メシレート類またはトリフレート類；Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル（ハロゲン原子数１〜１０）のハロゲン化物類、トシレート類、メシレート類またはトリフレート類；Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキルのハロゲン化物類、トシレート類、メシレート類またはトリフレート類；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルのハロゲン化物類、トシレート類、メシレート類またはトリフレート類；Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルのハロゲン化物類、トシレート類、メシレート類またはトリフレート類；アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）のハロゲン化物類、トシレート類、メシレート類またはトリフレート類；ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）のハロゲン化物類、トシレート類、メシレート類またはトリフレート類；または複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）のハロゲン化物類、トシレート類、メシレート類またはトリフレート類が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。アシル化剤には、Ｃ１−Ｃ１０アルカン酸ハロゲン化物類または無水物類、ハロゲン原子数１〜１０のＣ１−Ｃ１０ハロアルカン酸ハロゲン化物類または無水物類、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルカン酸ハロゲン化物類または無水物類、Ｃ３−Ｃ６シクロアルカン酸ハロゲン化物類または無水物類、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルカン酸ハロゲン化物類または無水物類、芳香族カルボン酸ハロゲン化物類または無水物類、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルカン酸ハロゲン化物類または無水物類、芳香族複素環カルボン酸ハロゲン化物類または無水物類、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルカン酸ハロゲン化物類または無水物類、複素環カルボン酸ハライド類または無水物類、または複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルカン酸ハロゲン化物類または無水物類が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。スルホニル化剤には、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、ハロゲン原子数１〜１０のＣ１−Ｃ１０ハロアルキルスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキルスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、アリールスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、ヘテロアリールスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、複素環スルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、または複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホン酸ハロゲン化物類または無水物類が含まれるが、それらに限定されるものではない。塩基には、アルカリ金属水素化物類（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（炭素数１〜６）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物類、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジ−イソプロピルアミド）、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくは、−ジ−イソプロピルエチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、アルキルアルコール類（炭素数１〜８、好ましくは、メタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）または芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は０℃〜１００℃の範囲である。
【０１４０】
スキーム４は、式（７）（式中、ＹはＯ、Ｓであり、ＺはＣＲ２である）の中間体化合物の製造に使用できる方法の概略を示している。
【０１４１】
【化２３】
2005097257.tif 000024
【０１４２】
式ＡｒＣＨ２ＣＮの化合物を、式Ｒ２ＣＯＲｂ（式中、Ｒ２は上記で定義した通りであり、Ｒｂはハロゲン、シアノ、低級アルコキシ（炭素数１〜６）または低級アルカノイルオキシ（炭素数１〜６）である）の化合物と、−７８℃〜２００℃の範囲の反応温度で不活性溶媒中、塩基を存在させて反応させることにより、式（３）の化合物が得られる。塩基には、アルカリ金属水素化物類（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（炭素数１〜６）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物類、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジ−イソプロピルアミド）、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、アルキルアルコール類（炭素数１〜８、好ましくは、メタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、水、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）または芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は０℃〜１００℃の範囲である。
【０１４３】
式（３）の化合物を、０℃〜２００℃の範囲の温度、好ましくは７０℃〜１５０℃の温度で不活性溶媒を存在させ、ヒドラジン水和物と反応させることにより、式（４）の化合物が得られる。不活性溶媒には、水、アルキルアルコール類（炭素数１〜８、好ましくは、メタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）または芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。式（４）の化合物を、０℃〜２００℃の範囲の温度で不活性溶媒を存在させ、酸を存在させ、またはさせずに式（５）（式中、Ｒｃは炭素数１〜６のアルキル）の化合物と反応させることにより、式（６）の化合物を生成させることができる。酸には、炭素数２〜１０のアルカン酸（好ましくは酢酸）、炭素数２〜１０でありハロゲン原子数１〜１０のトリフルオロ酢酸などのハロアルカン酸、アリールスルホン酸（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸）、炭素数１〜１０のアルカンスルホン酸（好ましくはメタンスルホン酸）、塩酸、硫酸またはリン酸が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。化学量論的または触媒量の酸を用いることができる。不活性溶媒には、水、アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、炭素数１〜６かつハロゲン原子数１〜６のハロアルカン類（好ましくは、ジクロロメタンまたはクロロホルム）、炭素数１〜１０のアルキルアルコール類（好ましくはエタノール）、ジアルキルエーテル類（炭素数４〜１２、好ましくはジエチルエーテルまたはジ−イソプロピルエーテル）またはジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの環状エーテル類が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい温度は周囲温度〜１００℃の範囲である。
【０１４４】
式（６）の化合物を、−５０℃〜２００℃の範囲の反応温度で不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせずに式Ｙ＝Ｃ（Ｒｄ）２（式中、ＹはＯまたはＳであり、Ｒｄはハロゲン（好ましくは塩素）、アルコキシ（炭素数１〜４）またはアルキルチオ（炭素数１〜４である））の化合物と処理することにより、式（７）の化合物に変換できる。塩基には、アルカリ金属水素化物類（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（炭素数１〜６）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属水酸化物類、トリアルキルアミン類（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、アルキルアルコール類（炭素数１〜８、好ましくは、メタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）または芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい温度は０℃〜１５０℃である。
【０１４５】
式（７）（式中、ＺはＮである）の中間体化合物は、スキーム５に略述する方法に従って合成することができる。
【０１４６】
【化２４】
2005097257.tif 000025
【０１４７】
式ＡｒＣＨ２ＣＮの化合物を、式ＲｑＣＨ２Ｎ３（式中、Ｒｑは、Ｈ、アルキル（炭素数１〜６）またはアルコキシ（炭素数１〜６）で任意に置換されたフェニル基である）の化合物と、０℃〜２００℃の範囲の温度で不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせずに反応させることにより、式（９）の化合物を生成させることができる。塩基には、アルカリ金属水素化物類（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（炭素数１〜６）（好ましくはナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドまたはカリウムｔ−ブトキシド）、アルカリ土類金属水素化物類、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジ−イソプロピルアミド）、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属水酸化物類、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、アルキルアルコール類（炭素数１〜８、好ましくは、メタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）または芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は周囲温度〜１００℃の範囲である。
【０１４８】
式（９）の化合物を、−１００℃〜１００℃で不活性溶媒中還元剤と処理することにより、式（１０）の化合物が得られる。還元剤には、（ａ）Ｐｄ−炭素、ＰｔＯ２、Ｐｔ−炭素、Ｒｈ−アルミナまたはラネーニッケルなどの貴金属触媒と水素ガスの組合せ、（ｂ）液体アンモニアとアルカリ金属類（好ましくはナトリウム）の組合せ、または（ｃ）硝酸セリウムアンモニウムが含まれるが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、アルキルアルコール類（炭素数１〜８、好ましくは、メタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、水、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）または芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は−５０℃〜６０℃である。次いで、式（９）の化合物は、式（４）を式（７）（式中、ＺはＣＲ２である）の化合物に変換する場合の、スキーム４に略述する試薬類および反応条件を用い、式（１１）の中間体を経由して式（７）（式中、ＺはＮである）の化合物に変換される。
【０１４９】
式（１）の化合物は、スキーム６に略述するように、式（７）（式中、ＹはＯ、Ｓであり、Ｚは上記で定義した通りである）の化合物から製造できる。
【０１５０】
【化２５】
2005097257.tif 000026
【０１５１】
式（７）の化合物を、０℃〜２５０℃の範囲の反応温度で不活性溶媒中、脱水剤を存在させて式Ｒ３Ｈの化合物と反応させることができる。脱水剤には、Ｐ２Ｏ５、モレキュラーシーブまたは無機酸類または有機酸類が含まれるが、それらに限定されるものではない。酸には、炭素数２〜１０のアルカン酸（好ましくは酢酸）、アリールスルホン酸（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸）、炭素数１〜１０のアルカンスルホン酸（好ましくはメタンスルホン酸）、塩酸、硫酸またはリン酸が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、アルキルアルコール類（炭素数１〜８、好ましくは、メタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはグリムまたはジグリム）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）または炭素数１〜１０でありハロゲン原子数１〜１０のハロアルカン類（好ましくはクロロホルム）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は周囲温度〜１５０℃の範囲である。
【０１５２】
式（１）（式中、ＡはＮである）のいくつかの化合物もまた、スキーム７で示される方法により製造できる。
【０１５３】
【化２６】
2005097257.tif 000027
【０１５４】
式（１４）（式中、Ｚは上記で定義した通りである）の中間体化合物を、０℃〜２５０℃の範囲の温度で不活性溶媒中、酸を存在させ、またはさせずに式
Ｒ３Ｃ（ＯＲｅ）３（式中、Ｒｅはアルキル（炭素数１〜６）である）の化合物と反応させることができる。酸には、炭素数２〜１０のアルカン酸（好ましくは酢酸）、アリールスルホン酸（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸）、炭素数１〜１０のアルカンスルホン酸（好ましくはメタンスルホン酸）、塩酸、硫酸またはリン酸が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。化学量論的または触媒量のこれらの酸を用いることができる。不活性溶媒には、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）または炭素数１〜１０でありハロゲン原子数１〜１０のハロアルカン類（好ましくはジクロロメタン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は５０℃〜１５０℃の範囲である。
【０１５５】
式（７）の中間体化合物もまた、スキーム８に示される反応により合成できる。
【０１５６】
【化２７】
2005097257.tif 000028
【０１５７】
式（１５）（式中、ＹはＯＨ、ＳＨ、ＮＲ６Ｒ７であり、Ｚは上記で定義した通りであり、ＸはＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｏ３ＳＣＦ３またはＢ（ＯＲ''''）２で、Ｒ''''はＨまたはアルキル（炭素数１〜６）である）の化合物を、−１００℃〜２００℃の範囲の温度で不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせず、また有機金属触媒を存在させ、またはさせずに式ＡｒＭ（式中、Ｍはハロゲン、アルカリ金属、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、ＣｅＣｌ２、ＣｅＢｒ２またはハロゲン化銅類である）の化合物と反応させることができる。当業者が認めるように、試薬ＡｒＭは反応中に生成させることができる。有機金属触媒には、パラジウムホスフィン錯体類（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）、ハロゲン化パラジウム類またはアルカン酸パラジウム塩類（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ（ＯＡｃ）２など）またはニッケル錯体類（ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２など）が含まれるが、それらに限定されるものではない。塩基には、アルカリ金属炭酸塩類またはトリアルキルアミン類（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）または水が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は−８０℃〜１００℃の範囲である。
【０１５８】
ＭおよびＸの選択は、当業者には知られている（Imamoto、T.、「有機セリウム試薬（Organocerium Reagents）」）、包括的有機合成（Comprehensive Organic Synthesis）、Trost、B.M.編、（Elmsford、NY:Pergamon Press、1991年）、１巻、231〜250ページ（非特許文献３９）、Knochel、P.、「有機亜鉛、有機カドミウム、および有機水銀試薬（Organozinc、Organocadmium、and Organomercury Reagents）」、包括的有機合成、Trost、B.M.編、（Elmsford、NY:Pergamon Press、1991年）、１巻、211〜230ページ（非特許文献４０）、Knight、D.W.、「sp2炭素中心間のカップリング反応（Coupling Reactions between sp2 Carbon Centers）」、包括的有機合成、Trost、B.M.編、（Elmsford、NY:Pergamon Press、1991年）、３巻、481〜520ページ、（非特許文献４１）参照）。
【０１５９】
式（１）の化合物もまた、スキーム９に示される方法を用いて製造できる。
【０１６０】
【化２８】
2005097257.tif 000029
【０１６１】
式（１６）（式中、Ａ、Ｚ、Ｒ１およびＲ３は上記で定義した通りであり、ＸはＢｒ、Ｃｌ、Ｉ、Ｏ３ＳＣＦ３またはＢ（ＯＲ''''）２で、Ｒ''''はＨまたは炭素数１〜６のアルキルである）の化合物を、−１００℃〜２００℃の範囲の温度で不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせず、また有機金属触媒を存在させ、またはさせずに式ＡｒＭ（式中、Ｍはハロゲン、アルカリ金属、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、ＣｅＣｌ２、ＣｅＢｒ２またはハロゲン化銅類である）の化合物と反応させることができる。当業者が認めるように、試薬ＡｒＭは反応中に生成させることができる。（「包括的有機合成」中の前記参考文献を参照）。有機金属触媒には、パラジウムホスフィン錯体類（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４など）、ハロゲン化パラジウム類またはアルカン酸パラジウム塩類（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２またはＰｄ（ＯＡｃ）２など）またはニッケル錯体類（ＮｉＣｌ２（ＰＰｈ３）２など）が含まれるが、それらに限定されるものではない。塩基には、アルカリ金属炭酸塩類またはトリアルキルアミン類（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）または水が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は−８０℃〜１００℃の範囲である。
【０１６２】
式（７）（式中、ＹはＯ、Ｓ、ＮＨであり、ＺはＣＲ２で、Ｒ１、Ｒ２およびＡｒは上記で定義した通りである）の中間体化合物は、スキーム１０に図示されるようにして、製造できる。
【０１６３】
【化２９】
2005097257.tif 000030
【０１６４】
式（３）の化合物を、０℃〜２５０℃の温度で不活性溶媒中、塩基または酸を存在させ、またはさせず、Ｈ２ＮＮＨ（Ｃ＝Ｙ）ＮＨ２（式中、ＹはＯ、ＳまたはＮＨである）の化合物と反応させることにより式（１７）の化合物を生成させることができる。酸には、炭素数２〜１０のアルカン酸（好ましくは酢酸）、アリールスルホン酸（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸）、炭素数１〜１０のアルカンスルホン酸（好ましくはメタンスルホン酸）、塩酸、硫酸またはリン酸が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。化学量論的または触媒量のこれらの酸を用いることができる。塩基には、アルカリ金属水素化物類（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（炭素数１〜６）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物類、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジ−イソプロピルアミド）、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、アルキルアルコール類（炭素数１〜６）、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）または炭素数１〜１０でありハロゲン原子数１〜１０のハロアルカン類（好ましくはジクロロメタン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。
【０１６５】
好ましい反応温度は０℃〜１５０℃の範囲である。次いで、式（１７）の化合物を、０℃〜２５０℃の範囲の温度で不活性溶媒中、酸を存在させ、またはさせずに、Ｒ３Ｃ（ＯＲｅ）３（式中、Ｒｅはアルキル（炭素数１〜６））の化合物と反応させることができる。酸には、炭素数２〜１０のアルカン酸（好ましくは酢酸）、アリールスルホン酸（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸）、炭素数１〜１０のアルカンスルホン酸（好ましくはメタンスルホン酸）、塩酸、硫酸またはリン酸が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。化学量論的または触媒量のこれらの酸を用いることができる。不活性溶媒には、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）または炭素数１〜１０でありハロゲン原子数１〜１０のハロアルカン類（好ましくはジクロロメタン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は５０℃〜１５０℃の範囲である。
【０１６６】
スキーム１１には、式（１）（式中、Ｒ３はＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、ＮＲ８ＣＯＲ７およびＣＯＮＲ６Ｒ７である）の化合物を、−８０℃〜２５０℃の範囲の温度で不活性溶媒中、酸を存在させ、またはさせずに還元剤と処理し、式（１）（式中、Ｒ３はＣＨ（ＯＨ）Ｒ７、ＣＨ２ＯＨ、ＮＲ８ＣＨ２Ｒ７およびＣＨ２ＮＲ６Ｒ７である）の他の化合物に変換するのに用いることのできる方法を示す。
【０１６７】
【化３０】
2005097257.tif 000031
【０１６８】
還元剤には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属ホウ素水素化物類（好ましくは水素化ホウ素リチウムまたはナトリウム）、ボラン、ジアルキルボラン類（ジ−イソアミルボランなど）、アルカリ金属アルミニウム水素化物類（好ましくは水素化リチウムアルミニウム）、アルカリ金属（トリアルコキシ）アルミニウム水素化物類またはジアルキルアルミニウム水素化物類（水素化ジ−イソブチルアルミニウムなど）が含まれるが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、アルキルアルコール類（炭素数１〜６）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は−８０℃〜１００℃の範囲である。
【０１６９】
スキーム１２には、式（１）（式中、Ｒ３はＣＯＲ７またはＣＯ２Ｒ７である）の化合物を、−８０℃〜２５０℃の範囲の温度で不活性溶媒中、式Ｒ７Ｍの試薬と処理し、式（１）（式中、Ｒ３はＣ（ＯＨ）（Ｒ７）２である）の別の化合物に変換するのに用いることのできる方法を示す。
【０１７０】
【化３１】
2005097257.tif 000032
【０１７１】
Ｍはハロゲン、アルカリ金属、ＺｎＣｌ、ＺｎＢｒ、ＺｎＩ、ＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、ＭｇＩ、ＣｅＣｌ２、ＣｅＢｒ２またはハロゲン化銅類である。不活性溶媒には、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフラン）または芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は−８０℃〜１００℃の範囲である。
【０１７２】
式（１）（式中、Ｒ３は−ＮＲ８ＣＯＲ７、−Ｎ（ＣＯＲ７）２、−ＮＲ８ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７である）の化合物は、スキーム１３に示されるようにして合成できる。
【０１７３】
【化３２】
2005097257.tif 000033
【０１７４】
式（１８）（式中、ＲおよびＲ１は上記で定義した通りである）の化合物を、−５０℃〜２５０℃の範囲の温度で不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせずに式（４）または（１０）の化合物と反応させ、式（１９）の化合物を生成させることができる。塩基には、アルカリ金属水素化物類（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（炭素数１〜６）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物類、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジ−イソプロピルアミド）、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくは、ジ−イソプロピルエチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、アルキルアルコール類（炭素数１〜８、好ましくは、メタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）または芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は０℃〜１００℃の範囲である。
【０１７５】
次いで、式（１９）の化合物と、アルキル化剤、スルホニル化剤またはアシル化剤との反応、またはそれらの組合せとの連続反応を、−８０℃〜２５０℃の範囲の反応温度で不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせずに行うことにより、式（１）（式中、Ｒ３が−ＮＲ８ＣＯＲ７、−Ｎ（ＣＯＲ７）２、−ＮＲ８ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８ＣＯ２Ｒ１３、−ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ８ＳＯ２Ｒ７である）の化合物を得ることができる。アルキル化剤には、Ｃ１−Ｃ１０アルキルのハロゲン化物類、トシレート類、メシレート類またはトリフレート類；Ｃ１−Ｃ１０ハロアルキル（ハロゲン原子数１〜１０）のハロゲン化物類、トシレート類、メシレート類またはトリフレート類；Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキルのハロゲン化物類、トシレート類、メシレート類またはトリフレート類；Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルのハロゲン化物類、トシレート類、メシレート類またはトリフレート類；Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルのハロゲン化物類、トシレート類、メシレート類またはトリフレート類；アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）のハロゲン化物類、トシレート類、メシレート類またはトリフレート類；ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）のハロゲン化物類、トシレート類、メシレート類またはトリフレート類；または複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）のハロゲン化物類、トシレート類、メシレート類またはトリフレート類が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。アシル化剤には、Ｃ１−Ｃ１０アルカン酸ハロゲン化物類または無水物類、ハロゲン原子数１〜１０のＣ１−Ｃ１０ハロアルカン酸ハロゲン化物類または無水物類、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルカン酸ハロゲン化物類または無水物類、Ｃ３−Ｃ６シクロアルカン酸ハロゲン化物類または無水物類、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルカン酸ハロゲン化物類または無水物類、芳香族カルボン酸ハロゲン化物類または無水物類、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルカン酸ハロゲン化物類または無水物類、芳香族複素環カルボン酸ハロゲン化物類または無水物類、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルカン酸ハロゲン化物類または無水物類、複素環カルボン酸ハライド類または無水物類、または複素環（Ｃ１−Ｃ４）アルカン酸ハロゲン化物類または無水物類が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。スルホニル化剤には、Ｃ１−Ｃ１０アルキルスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、ハロゲン原子数１〜１０のＣ１−Ｃ１０ハロアルキルスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、Ｃ２−Ｃ８アルコキシアルキルスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、Ｃ４−Ｃ１２シクロアルキルアルキルスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、芳香族スルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、アリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−、ヘテロアリールスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、ヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、複素環スルホン酸ハロゲン化物類または無水物類、または複素環（Ｃ１−Ｃ４アルキル）スルホン酸ハロゲン化物類または無水物類が含まれるが、それらに限定されるものではない。塩基には、アルカリ金属水素化物類（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（炭素数１〜６）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物類、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジ−イソプロピルアミド）、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくは、ジ−イソプロピルエチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、アルキルアルコール類（炭素数１〜８、好ましくは、メタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）または芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は０℃〜１００℃の範囲である。
【０１７６】
式（１）（式中、ＡはＣＲであり、Ｒは上記で定義した通りである）の化合物は、スキーム１４に示される方法により合成できる。
【０１７７】
【化３３】
2005097257.tif 000034
【０１７８】
式（４）または（１０）の化合物を、０℃〜２５０℃の範囲の温度で不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせずに式（２０）（式中、Ｒ１およびＲ３は上記で定義した通りである）の化合物と処理することにより、式（１）（式中、ＡはＣＲ、Ｒは上記で定義した通りである）の化合物を得ることができる。塩基には、アルカリ金属水素化物類（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（炭素数１〜６）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物類、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジ−イソプロピルアミド）、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくは、ジ−イソプロピルエチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、アルキルアルコール類（炭素数１〜８、好ましくは、メタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）または芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は０℃〜１００℃の範囲である。別法としては、式（１）（式中、ＡはＣＲであり、Ｒは上記で定義した通りである）の化合物を式（２２）および（２３）の中間体を経由して合成することができる。
【０１７９】
式（４）または（１０）の化合物を、０℃〜２５０℃の範囲の温度で不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせずに式（２１）（式中、Ｒ１は上記で定義した通りであり、Ｒｅはアルキル（炭素数１〜６である）の化合物と処理することにより、式（１）（式中、ＡはＣＲであり、Ｒは上記で定義した通りである）の化合物を得ることができる。塩基には、アルカリ金属水素化物類（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（炭素数１〜６）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物類、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジ−イソプロピルアミド）、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくは、ジ−イソプロピルエチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、アルキルアルコール類（炭素数１〜８、好ましくは、メタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）または芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は０℃〜１００℃の範囲である。式（２２）の化合物を、−８０℃〜２５０℃の範囲の反応温度で不活性溶媒を存在させ、またはさせず、塩基を存在させ、またはさせずにハロゲン化剤またはスルホニル化剤と処理することにより、式（２３）（式中、Ｘはハロゲン、アルカンスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシまたはハロアルカンスルホニルオキシである）の化合物を得ることができる。ハロゲン化剤には、ＳＯＣｌ２、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、ＰＯＢｒ３、ＰＢｒ３またはＰＢｒ５が含まれるが、それらに限定されるものではない。スルホニル化剤には、アルカンスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類（メタンスルホニルクロライドまたはメタンスルホン酸無水物など）、アリールスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類（ｐ−トルエンスルホニルクロライドまたは無水物など）またはハロアルキルスルホン酸ハロゲン化物類または無水物類（好ましくはトリフルオロメタンスルホン酸無水物）が含まれるが、それらに限定されるものではない。塩基には、アルカリ金属水素化物類（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（炭素数１〜６）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物類、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジ−イソプロピルアミド）、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）または炭素数１〜１０でありハロゲン原子数１〜１０のハロアルカン類（好ましくはジクロロメタン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は−２０℃〜１００℃の範囲である。
【０１８０】
式（２３）の化合物を、−８０℃〜２５０℃の範囲の反応温度で不活性溶媒を存在させ、またはさせず、塩基を存在させ、またはさせずに式Ｒ３Ｈ（式中、Ｒ３は上記で定義した通りであるが、ＳＨ、ＣＯＲ７、ＣＯ２Ｒ７、アリールおよびヘテロアリールのいずれでもない）の化合物と反応させ、式（１）の化合物を生成できる。塩基には、アルカリ金属水素化物類（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（炭素数１〜６）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物類、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジ−イソプロピルアミド）、アルカリ金属炭酸塩類、アルカリ金属炭酸水素塩類、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、アルキルアルコール類（炭素数１〜８、好ましくは、メタノールまたはエタノール）、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）または炭素数１〜１０でありハロゲン原子数１〜１０のハロアルカン類（好ましくはジクロロメタン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は０℃〜１４０℃の範囲である。
【０１８１】
式（１）のいくつかの化合物も、スキーム１５に示した方法を用いて製造できる。
【０１８２】
【化３４】
2005097257.tif 000035
【０１８３】
式（２４）（式中、Ｒｃは低級アルキル基であり、Ａｒは上記で定義した通りである）の化合物を、不活性溶媒を存在させ、またはさせずにヒドラジンと反応させると式（２５）（式中、Ａｒは上記で定義した通りである）の中間体を得ることができる。条件はスキーム４で式（３）の化合物から式（４）の中間体を製造するのに用いた条件と同様である。式（２５）（式中、ＡはＮ）の化合物を、不活性溶媒中、酸を存在させ、またはさせずに式Ｒ１Ｃ（＝ＮＨ）ＯＲｅ（式中、Ｒ１は上記で定義した通りであり、Ｒｅは低級アルキル基である）の化合物と反応させ、次いで不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせずに式Ｙ＝Ｃ（Ｒｄ）２（式中、ＹはＯまたはＳであり、Ｒｄはハロゲン（好ましくは塩素）、アルコキシ（炭素数１〜４）またはアルキルチオ（炭素数１〜４）である）の化合物と反応させると、式（２７）（式中、ＡはＮであり、ＹはＯ、Ｓである）の化合物が得られる。これら変換の条件はスキーム４で式（４）の化合物を式（７）の化合物に変換するのに用いた条件と同様である。
【０１８４】
別法としては、スキーム１４で式（２１）の化合物を式（２２）の化合物に変換する場合に用いたのと同様の条件を用い、式（２５）（式中、ＡはＣＲである）の化合物を式Ｒ１（Ｃ＝Ｏ）ＣＨＲ（Ｃ＝Ｙ）ＯＲｃ（式中、Ｒ１およびＲは上記で定義した通りであり、Ｒｃは低級アルキル基である）の化合物と反応させると式（２７）（式中、ＡはＣＲである）の化合物が得られる。式（２７）（式中、ＹはＯである）の中間体は不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせずにハロゲン化剤またはスルホニル化剤で処理し、次いで不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせずにＲ３ＨまたはＲ２Ｈと反応させることにより式（１）（式中、ＺはＣＲ２である）の化合物が得られる。
【０１８５】
当業者が認めるように、式（１）の化合物を得るためにはスキーム１５において、様々な順序の反応配列でハロゲン化剤、スルホニル化剤、Ｒ３ＨまたはＲ２Ｈの様々な組合わせを用いることができる。例えば、ある場合には、化合物を化学量論的量のハロゲン化剤またはスルホニル化剤と反応させ、Ｒ２Ｈ（またはＲ３Ｈ）と反応させ、次いでハロゲン化剤またはスルホニル化剤との反応を繰り返し、さらにＲ３Ｈ（またはＲ２Ｈ）と反応させて式（１）の化合物を得ることが望ましいこともある。これらの変換に使用する反応条件および試薬は、スキーム１４（ＡがＣＲの場合）で式（２２）の化合物を式（２３）の化合物、さらに式（１）の化合物に変換する場合、またはスキーム１（式中、ＡはＮである）で式（７）の化合物を式（８）の化合物、さらに式（１）の化合物に変換する場合に用いた条件と同様である。
【０１８６】
別法としては、スキーム１５で式（２７）（式中、ＹはＳである）の化合物を式（１）の化合物に変換することもできる。式（２７）の中間体化合物を不活性溶媒中でＲｆＸ（式中、Ｒｆは低級アルキル、Ｘはハロゲン、アルカンスルホニルオキシまたはハロアルカンスルホニルオキシである）の化合物でアルキル化し、（次いで、任意選択で、不活性溶媒中で酸化剤により酸化し）、さらに不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせずにＲ３Ｈと反応させることにより、式（１）の化合物が得られる。用いる反応条件および試薬は、スキーム２で式（７）の中間体化合物を式（１２）（または式（１３））の化合物、さらに式（１）の化合物に変換するのに用いた条件と同様である。
【０１８７】
式（１）の化合物は、スキーム１５に示される別途経路を用い、式（２４）の化合物から製造できる。式（２４）の化合物を、スキーム１０で式（３）の化合物を式（１７）の化合物、さらに式（７）の化合物に変換する場合に使用した条件を用い、不活性溶媒中、酸を存在させ、またはさせずに式ＮＨ２ＮＨ（Ｃ＝ＮＨ）ＮＨ２の化合物との反応、続く式Ｒ１Ｃ（ＯＲｃ）３（式中、Ｒｃは低級アルキル、Ｒ１は上記で定義した通りである）の化合物との反応を経由して、式（２７）の化合物に変換することができる。
【０１８８】
式（２）のいくつかの化合物は、スキーム１６に図示する方法によって製造できる。
【０１８９】
【化３５】
2005097257.tif 000036
【０１９０】
式（２７ｂ）の化合物を、不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせずに式Ｒ１４Ｘ（式中、Ｒ１４は上記で定義した通りであり、Ｘはハロゲン、アルカンスルホニルオキシまたはハロアルカンスルホニルオキシである）の種々のアルキル化剤と処理すると、式（２８）の構造が得られる。式（２８）（式中、ＹはＯである）の化合物を不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせずにハロゲン化剤またはスルホニル化剤と処理し、続いて不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせずにＲ３Ｈと反応させると、式（２）の化合物が得られる。これら変換の反応条件は、スキーム１４（ＡがＣＲの場合）で式（２２）の化合物を式（２３）の化合物、さらに式（１）の化合物に変換する場合、またはスキーム１（式中、ＡはＮである）で式（７）の化合物を式（８）の化合物、さらに式（１）の化合物に変換する場合に用いた条件と同様である。
【０１９１】
別法としては、式（２８）（式中、ＹはＳである）の化合物を不活性溶媒中でＲｆＸ（式中、Ｒｆは低級アルキルであり、Ｘはハロゲン、アルカンスルホニルオキシまたはハロアルカンスルホニルオキシである）の化合物でアルキル化し、（次いで、任意選択で、不活性溶媒中で酸化剤により酸化し）、さらに不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせずにＲ３Ｈと反応させることにより、式（１）の化合物が得られる。用いる反応条件および試薬は、スキーム２で式（７）の中間体化合物を式（１２）（または式（１３））の化合物、さらに式（１）の化合物に変換するのに用いた条件と同様である。
【０１９２】
式（１）（式中、ＺはＣＯＨである）の化合物は、スキーム１６に図示するようにして式（２）の化合物に変換できる。不活性溶媒中、塩基を存在させ、またはさせずに式Ｒ１４Ｘ（式中、Ｒ１４は上記で定義した通りであり、Ｘはハロゲン、アルカンスルホニルオキシまたはハロアルカンスルホニルオキシである）の種々のアルキル化剤と処理することにより（２）の構造が得られる。当業者が認めるように、スキーム１６で用いた方法は式（１）（式中、ＺはＣＯＲ７である）の化合物の製造にも使用できる。
【０１９３】
スキーム１６の場合、「塩基」および「不活性溶媒」という用語は以下の意味を有することができる。塩基には、アルカリ金属水素化物類（好ましくは水素化ナトリウム）、アルカリ金属アルコキシド類（炭素数１〜６）（好ましくはナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシド）、アルカリ土類金属水素化物類、アルカリ金属ジアルキルアミド類（好ましくはリチウムジ−イソプロピルアミド）、アルカリ金属ビス（トリアルキルシリル）アミド類（好ましくはナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）、トリアルキルアミン類（好ましくは、Ｎ，Ｎ−ジ−イソプロピル−Ｎ−エチルアミンまたはトリエチルアミン）または芳香族アミン類（好ましくはピリジン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。不活性溶媒には、低級アルカンニトリル類（炭素数１〜６、好ましくはアセトニトリル）、ジアルキルエーテル類（好ましくはジエチルエーテル）、環状エーテル類（好ましくはテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド類（好ましくはジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアセトアミド類（好ましくはジメチルアセトアミド）、環状アミド類（好ましくはＮ−メチルピロリジン−２−オン）、ジアルキルスルホキシド類（好ましくはジメチルスルホキシド）、芳香族炭化水素類（好ましくは、ベンゼンまたはトルエン）または炭素数１〜１０でありハロゲン原子数１〜１０のハロアルカン類（好ましくはジクロロメタン）が含まれてよいが、それらに限定されるものではない。好ましい反応温度は−２０℃〜１００℃の範囲である。
【０１９４】
(実施例)
分析データは下記一般法を用い、以下に記載する化合物について記録した。プロトンＮＭＲスペクトルはＩＢＭ−Ｂｒｕｋｅｒ  ＦＴ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）で記録した。化学シフトは、以下に指定される重クロロホルムまたは重ジメチルスルホキシド中の内部標準テトラメチルシランを基準としてｐｐｍ（δ）を用いて記録した。質量スペクトル（ＭＳ）または高分解能質量スペクトル（ＨＲＭＳ）は、Ｆｉｎｎｅｇａｎ  ＭＡＴ  ８２３０分光計（以下に指定されるように、アンモニアをキャリアーガスとする化学イオン化（ＣＩ）またはガスクロマトグラフィ（ＧＣ）を用いた）またはＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ５９８８Ａ型分光計で記録した。融点はＢｕｃｈｉ  Ｍｏｄｅｌ  ５１０融点測定装置で記録し、未補正である。沸点は未補正である。反応操作中のｐＨ測定はすべて、ｐＨ試験紙で行った。
【０１９５】
試薬類は市販品を購入し、必要ならばD. PerrinおよびW.L.F. Armarego、実験用薬品の精製（Purification of Laboratory Chemicals）、3版、（New York:Pergamon Press、1988年）（非特許文献４２）に略述される一般法に従い使用に先立って精製した。クロマトグラフィは以下に指示される溶媒系を用いシリカゲル上で行った。混合溶媒系の場合は体積比を示す。それ以外では、部およびパーセントは重量に基づく。
【０１９６】
下記の実施例は、本発明をさらに詳細に記述するものである。これらの実施例は、本発明の実行に関して現時点で考えられる最良の手段を説明するもので、例示のために示したものにすぎず、本発明を限定するものではない。
【０１９７】
（実施例１）
２，７−ジメチル−８−（２，４−ジメチルフェニル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−［１，３，５］−トリアジン−４（３Ｈ）−オンの製造
（式７、式中、ＹはＯ、Ｒ１はＣＨ３、ＺはＣ−ＣＨ３、Ａｒは２，４−ジメチルフェニルである）
Ａ．  １−シアノ−１−（２，４−ジメチルフェニル）プロパン−２−オン
ナトリウムペレット（９．８ｇ、０．４３ｍｏｌ）を２，４−ジメチルフェニルアセトニトリル（４８ｇ、０．３３ｍｏｌ）の酢酸エチル（１５０ｍＬ）溶液中に周囲温度で少量ずつ加えた。反応混合物を還流温度に加熱し、１６時間攪拌した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、ろ過した。集めた沈殿を多量のエーテルで洗浄し、風乾した。固体を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えてｐＨ＝５〜６とした。混合物を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去すると白色の固体が得られた（４５．７ｇ、収率７４％）。
【０１９８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：；ＣＩ−ＭＳ：１８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１９９】
Ｂ．  ５−アミノ−４−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチルピラゾール
１−シアノ−１−（２，４−ジメチルフェニル）プロパン−２−オン（４３．８ｇ、０．２３ｍｏｌ）、ヒドラジン−水和物（２２ｍＬ、０．４６ｍｏｌ）、氷酢酸（４５ｍＬ、０．７８ｍｏｌ）およびトルエン（５００ｍＬ）の混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを備えた装置中、還流温度で１８時間攪拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣を６Ｎ  ＨＣｌに溶解して得られる溶液をエーテルで３回抽出した。水層に濃アンモニア水を加え、ｐＨ＝１１とした。得られた半溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去すると淡褐色の粘性油状物が得られた（３４．６ｇ、収率７５％）。
【０２００】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
【０２０１】
ＣＩ−ＭＳ：２０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０２】
Ｃ．  ５−アセトアミジノ−４−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチルピラゾール、酢酸塩
炭酸カリウム（６９．５ｇ、０．５０ｍｏｌ）、ジクロロメタン（１２０ｍＬ）および水（３５０ｍＬ）の混合物を激しく攪拌しながら、エチルアセトイミダート塩酸塩（６０ｇ、０．４８ｍｏｌ）を手早く加えた。二層を分離し、水層をジクロロメタン（２×１２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を常圧蒸留によって留去し、透明な淡黄色液体である容器内の残渣（３５．０ｇ）をさらに精製することなく用いた。
【０２０３】
５−アミノ−４−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチルピラゾール（３４ｇ、０．１７ｍｏｌ）、エチルアセトイミダート（２２ｇ、０．２５ｍｏｌ）およびアセトニトリル（５００ｍＬ）の混合物を攪拌しながら、氷酢酸（９．７ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で３日間攪拌し、攪拌終了後、始めの体積の約３分の１まで減圧濃縮した。得られた懸濁液をろ過し、集めた固体を多量のエーテルで洗浄した。白色固体は減圧で乾燥した（３１．４ｇ、収率６１％）。
【０２０４】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：７．００（ｓ、１Ｈ）、６．９０（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝７、１）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．０８（ｓ、３Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．９０（ｓ、３Ｈ）、１．８１（ｓ、３Ｈ）。
【０２０５】
ＣＩ−ＭＳ：２４３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０６】
Ｄ．  ２，７−ジメチル−８−（２，４−ジメチルフェニル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−［１，３，５］−トリアジン−４（３Ｈ）−オン
ナトリウムペレット（２３ｇ、１ｍｏｌ）を激しく攪拌したエタノール（５００ｍＬ）に少量ずつ加えた。ナトリウムがすべて反応した後、５−アセトアミジノ−４−（２，４−ジメチルフェニル）−３−メチルピラゾール、酢酸塩（３１．２ｇ、０．１ｍｏｌ）および炭酸ジエチル（９７ｍＬ、０．８ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を還流温度まで加熱し、１８時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した。残渣を水に溶解し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液をゆっくりと加えてｐＨ＝５〜６とした。水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去すると淡黄褐色の固体が得られた（２６ｇ、収率９８％）。
【０２０７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）。
【０２０８】
ＣＩ−ＭＳ：２６９（Ｍ＋Ｈ）。
【０２０９】
（実施例２）
５−メチル−３−（２，４，６−トリメチルフェニル）［１，５−ａ］−［１，２，３］トリアゾロ−［１，３，５］−トリアジン−７（６Ｈ）−オンの製造
（式７、式中、ＹはＯ、Ｒ１はＣＨ３、ＺはＮ、Ａｒは２，４，６−トリメチルフェニルである）
Ａ．  １−フェニルメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−アミノトリアゾール
シアン化２，４，６−トリメチルベンジル（１．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、アジ化ベンジル（０．９２ｇ、６．９ｍｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（０．７８ｇ、６．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に加えた混合物を２．５日間周囲温度で攪拌した。得られた懸濁液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去すると褐色油状物質が得られた。これをエーテルで粉砕し、ろ過すると黄色の固体が得られた（１．１２ｇ、収率６１％）。
【０２１０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．６０〜７．３０（ｍ、５Ｈ）、７．３０〜７．２０（ｍ、２Ｈ）、５．５０（ｓ、２Ｈ）、３．１８（ブロードｓ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）。
【０２１１】
ＣＩ−ＭＳ：２９３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
Ｂ．  ４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−アミノトリアゾール
液体アンモニア（３０ｍＬ）および１−フェニルメチル−４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−アミノトリアゾール（１．１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウム（５００ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。反応混合物を濃緑色が持続するまで攪拌した。塩化アンモニウム溶液（ｍＬ）を加え、周囲温度に温めながら１６時間攪拌した。残渣を１Ｍ  ＨＣｌで処理し、ろ過した。水層を濃アンモニア水で塩基性とし（ｐＨ＝９）、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去すると、薄層クロマトグラフィ（酢酸エチル）で単一である黄色の固体が得られた（５２０ｍｇ）。
【０２１３】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：６．９７（ｓ、２Ｈ）、３．６８〜３．５０（ブロードｓ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）。
【０２１４】
ＣＩ−ＭＳ：２０３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１５】
Ｃ．  ４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−アセトアミジノトリアゾール、酢酸塩
４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−アミノトリアゾール（４００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、エチルアセトイミダート（２６１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および氷酢酸（０．１ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６ｍＬ）溶液を周囲温度で４時間攪拌した。得られた懸濁液をろ過し、集めた固体を多量のエーテルで洗浄した。減圧で乾燥すると白色固体が得られた（４９０ｍｇ、収率８２％）。
【０２１６】
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、３００ＭＨｚ）：７．９０〜７．７０（ブロードｓ、０．５Ｈ）、７．５０〜７．２０（ブロードｓ、０．５Ｈ）、６．９０（ｓ、２Ｈ）、６．９０（ｓ、２Ｈ）、３．５０〜３．１０（ブロードｓ、３Ｈ）、２．３０〜２．２０（ブロードｓ、３Ｈ）、２．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７）、１．９６（ｓ、６Ｈ）、１．８７（ｓ、６Ｈ）。ＣＩ−ＭＳ：２４４（Ｍ＋Ｈ）
Ｄ．  ５−メチル−３−（２，４，６−トリメチルフェニル）［１，５−ａ］−［１，２，３］−トリアゾロ−［１，３，５］−トリアジン−７（４Ｈ）−オン
ナトリウム（３６８ｍｇ、１６．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に室温で攪拌しながら加えた。ナトリウムが反応した後、４−（２，４，６−トリメチルフェニル）−５−アセトアミジノトリアゾール、酢酸塩（４９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および炭酸ジエチル（１．６ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を還流温度で５時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ溶液を加えてｐＨ＝５〜６とし、酢酸エチルによる抽出を３回行った。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去すると黄色の残渣が得られた。エーテルで粉砕し、ろ過すると黄色の固体が得られた（３００ｍｇ、収率６９％）。
【０２１７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：６．９８（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．１０（ｓ、６Ｈ）。
【０２１８】
ＣＩ−ＭＳ：２７０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
（実施例３）
４−（ジ（カルボメトキシ）メチル）−２，７−ジメチル−８−（２，４−ジメチルフェニル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−［１，３，５］−トリアジンの製造
（式１、式中、Ｒ３はＣＨ（ＣＨＣＯ２ＣＨ３）２、Ｒ１はＣＨ３、ＺはＣ−ＣＨ３、Ａｒは２，４−ジメチルフェニルである）
Ａ．  ４−クロロ−２，７−ジメチル−８−（２，４−ジクロロフェニル）
［１，５−ａ］−ピラゾロトリアジン
２，７−ジメチル−８−（２，４−ジメチルフェニル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジン−４−オン（実施例１、１．３８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１０ｍＬ）の混合物を還流温度で４８時間攪拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧留去した。残渣を氷水に注加し、短時間攪拌し、酢酸エチルで３回素早く抽出を行った。有機層を合わせ、水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去すると褐色油状物質が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン：：１：４）で一つの分画（Ｒｆ＝０．５）を得た。溶媒を減圧留去すると黄色油状物が得られた。（１．０ｇ、収率６８％）。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７、１）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ：３２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
Ｂ．  ４−（ジ（カルボメトキシ）メチル）−２，７−ジメチル−８−（２，４−ジメチルフェニル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジン
洗浄のたびにヘキサンを捨てながら水素化ナトリウム（６０％油中、８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をヘキサンで２回洗浄し、無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１ｍＬ）中に加えた。マロン酸ジエチル（０．３２ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を５分間で滴下した。その間激しい気体の発生が起きた。４−クロロ−２，７−ジメチル−８−（２，４−ジクロロフェニル）［１，５−ａ］−ピラゾロトリアジン（０．５ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を窒素雰囲気下で４８時間攪拌した。得られた懸濁液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、食塩水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去すると褐色油状物が得られた。カラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン：：１：９）を行い、溶媒を減圧留去すると、淡黄色の固体が得られた（Ｒｆ＝０．２、２５０ｍｇ、収率３５％）。
【０２２１】
融点５０〜５２℃。
【０２２２】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：１２．３５（ブロードｓ、１Ｈ）、７．１５〜７．００（ｍ、３Ｈ）、４．４０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７）、４．３０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７）、２．４、２．３５、２．３、２．２、２．１（５ｓ、１２Ｈ）、１．４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７）、１．３５〜１．２５（ｍ、３Ｈ）；
ＣＩ−ＨＲＭＳ：計算値：４１１．２０３２、実測値：４１１．２０２３。
【０２２３】
（実施例６）
４−（１，３−ジメトキシ−２−プロピルアミノ）−２，７−ジメチル−８−（２，４−ジクロロフェニル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジンの製造
（式１、式中、Ｒ３はＮＨＣＨ（ＣＨ２ＯＣＨ３）２、Ｒ１はＣＨ３、ＺはＣ−ＣＨ３、Ａｒは２，４−ジクロロフェニルである）
Ａ．  ４−クロロ−２，７−ジメチル−８−（２，４−ジクロロフェニル）［１，５−ａ］−ピラゾロトリアジン
２，７−ジメチル−８−（２，４−ジメチルフェニル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジン−４−オン（実施例１、１．３８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１ｍＬ、８ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１０ｍＬ）の混合物を還流温度で４８時間攪拌した。過剰のオキシ塩化リンを減圧留去した。残渣を氷水に注加し、短時間攪拌し、酢酸エチルで３回素早く抽出を行った。有機層を合わせ、氷水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去すると褐色油状物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィ（酢酸エチル：ヘキサン：：１：４）で一つの分画（Ｒｆ＝０．５）を得た。溶媒を減圧留去すると黄色油状物が得られた。（１．０ｇ、収率６８％）。
【０２２４】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．５５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１）、７．３８（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７、１）、７．３０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ：３２７（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
Ｂ．  ４−（１，３−ジメトキシ−２−プロピルアミノ）−２，７−ジメチル−８−（２，４−ジクロロフェニル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジン
４−クロロ−２，７−ジメチル−８−（２，４−ジクロロフェニル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジン（パートＡ、５７０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、１，３−ジメトキシプロピル−２−アミノプロパン（２５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒を減圧留去した。カラムクロマトグラフィ（ＣＨ２Ｃｌ２：ＣＨ３ＯＨ：：５０：１）で一つの分画を得た。溶媒を減圧留去すると固体が得られた（２５０ｍｇ、収率３５％）。
【０２２６】
融点１１８〜１２０℃。
【０２２７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄｄ、２Ｈ、Ｊ＝８、１）、６．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、４．７０〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７０〜３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．４３（ｓ、６Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
【０２２８】
ＣＩ−ＨＲＭＳ：計算値：４０９．１０７２、実測値：４０９．１０８５。
【０２２９】
元素分析：
計算値（Ｃ１８Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ５Ｏ２）：Ｃ、５２．６９、Ｈ、５．１７、Ｎ、１７．０７、Ｃｌ、１７．２８。
【０２３０】
実測値：Ｃ、５２．８２、Ｈ、５．０６、Ｎ、１６．７７、Ｃｌ、１７．５０。
【０２３１】
有機合成に熟達せし当業者に知られている上記製造法および改変法を用い、表１〜４の下記実施例を製造できる。
【０２３２】
表１に概略を示した実施例は、実施例１、２、３または６で略述した方法により製造できる。常用する略語で、Ｐｈはフェニル、Ｐｒはプロピル、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｂｕはブチル、Ｅｘは実施例を表す。
【０２３３】
【表１−１】
2005097257.tif 000037
【０２３４】
【表１−２】
2005097257.tif 000038
【０２３５】
【表１−３】
2005097257.tif 000039
【０２３６】
【表１−４】
2005097257.tif 000040
【０２３７】
【表１−５】
2005097257.tif 000041
【０２３８】
【表１−６】
2005097257.tif 000042
【０２３９】
【表１−７】
2005097257.tif 000043
【０２４０】
【表１−８】
2005097257.tif 000044
【０２４１】
【表１−９】
2005097257.tif 000045
【０２４２】
【表１−１０】
2005097257.tif 000046
【０２４３】
【表１−１１】
2005097257.tif 000047
【０２４４】
【表１−１２】
2005097257.tif 000048
【０２４５】
【表１−１３】
2005097257.tif 000049
【０２４６】
【表１−１４】
2005097257.tif 000050
【０２４７】
【表１−１５】
2005097257.tif 000051
【０２４８】
【表１−１６】
2005097257.tif 000052
【０２４９】
【表１−１７】
2005097257.tif 000053
【０２５０】
【表１−１８】
2005097257.tif 000054
【０２５１】
【表１−１９】
2005097257.tif 000055
【０２５２】
【表１−２０】
2005097257.tif 000056
【０２５３】
【表１−２１】
2005097257.tif 000057
【０２５４】
【表１−２２】
2005097257.tif 000058
【０２５５】
【表１−２３】
2005097257.tif 000059
【０２５６】
【表１−２４】
2005097257.tif 000060
【０２５７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：δ７．２８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、６．７（ｄ、Ｊ＝９、１Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．６（ｍ、４Ｈ）、３．４２（ｓ、６Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。
【０２５８】
（実施例４３１）
２，４，７−ジメチル−８−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）［１，５−ａ］−ピラゾロ−１，３，５−トリアジンの製造
（式１、式中、Ｒ３はＣＨ３、Ｒ１はＣＨ３、ＺはＣ−ＣＨ３、Ａｒは２，４−ジメチルフェニルである）
５−アセトアミジノ−４−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）−３−メチルピラゾール、酢酸塩（６０２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）と混合した。水性混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）およびオルト酢酸トリメチル（０．３６ｇ、３ｍｍｏｌ）に加え、懸濁液とした。反応混合物を窒素雰囲気下で還流温度まで加熱し、１６時間攪拌した。周囲温度まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮すると油状の固体が得られた。カラムクロマトグラフィ（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ：：９：１）を行い、溶媒を減圧留去すると黄色の粘性油状物が得られた（Ｒｆ＝０．６、２１０ｍｇ、収率３７％）。
【０２５９】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００ＭＨｚ）：７．１５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、６．９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１）、６．８５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８、１）、３．８５（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）；  ＣＩ−ＨＲＭＳ：計算値：２８３．１５５９、実測値：２８３．１５５４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
（実施例４３２）
７−ヒドロキシ−５−メチル−３−（２−クロロ−４−メチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造
（式１、式中、ＡはＣＨ、Ｒ１はＭｅ、Ｒ３はＯＨ、ＺはＣ−Ｍｅ、Ａｒは２−クロロ−４−メチルフェニルである）
５−アミノ−４−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチルピラゾール（１．８６ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を氷酢酸（３０ｍＬ）に攪拌しながら溶かした。次いで、得られた溶液にアセト酢酸エチル（１．１８ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を還流温度まで加熱し、１６時間攪拌後、室温まで冷却した。エーテル（１００ｍＬ）を加え、得られた沈殿をろ過により集めた。減圧で乾燥すると白色の固体が得られた（１．０ｇ、４２％）。
【０２６１】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００Ｈｚ）：８．７０（ブロードｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．２１〜７．０９（ｍ、２Ｈ）、５．６２（ｓ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ：２８８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
（実施例４３３）
７−クロロ−５−メチル−３−（２−クロロ−４−メチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンの製造
（式１、式中、ＡはＣＨ、Ｒ１はＭｅ、Ｒ３はＣｌ、ＺはＣ−Ｍｅ、Ａｒは２−クロロ−４−メチルフェニルである）
７−ヒドロキシ−５−メチル−３−（２−クロロ−４−メチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（２．７ｇ、１．６４ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．６３ｇ、０．７ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物を還流温度で３時間攪拌し、次いで周囲温度まで冷却した。揮発成分を減圧留去した。残渣のフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：：１：２）を行い、７−クロロ−５−メチル−３−（２−クロロ−４−メチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンを黄色油状物として得た（９００ｍｇ、収率８４％）。
【０２６３】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００Ｈｚ）：７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．２８〜７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）；ＣＩ−ＭＳ：３０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
（実施例４３４）
７−（ペンチル−３−アミノ）−５−メチル−３−（２−クロロ−４−メチルフェニル）ピラゾロ１，５−ａ］ピリミジンの製造
（式１、式中、ＡはＣＨ、Ｒ１はＭｅ、Ｒ３はペンチル−３−アミノ、ＺはＣ−Ｍｅ、Ａｒは２−クロロ−４−メチルフェニルである）
３−ペンチルアミン（３９４ｍｇ、６．５ｍｍｏｌ）および７−クロロ−５−メチル−３−（２−クロロ−４−メチルフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、１０ｍＬ）溶液を１５０℃で２時間攪拌後、周囲温度まで冷却した。次いで、反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、混合した。ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去すると黄色の固体が得られた。フラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：：１：４）を行うと、白色の固体が得られた（１４０ｍｇ、収率６０％）。
【０２６５】
融点１３９〜１４１℃；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、３００Ｈｚ）：７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８）、７．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７）、６．０２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９）、５．７８（ｓ、１Ｈ）、３．５０〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、６Ｈ）、１．８２〜１．６０（ｍ、４Ｈ）、１．０１（ｔ、６Ｈ、Ｊ＝８）；元素分析：計算値（Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ４）：Ｃ、６７．３１、Ｈ、７．０６、Ｎ、１５．７０、Ｃｌ、９．９３。実測値：Ｃ、６７．３２、Ｈ、６．９５、Ｎ、１５．５０、Ｃｌ、９．９３。
【０２６６】
表２に概略を示した実施例は、実施例１Ａ、１Ｂ、４３２、４３３、４３４で略述した方法によって製造できる。常用する略語で、Ｐｈはフェニル、Ｐｒはプロピル、Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｂｕはブチル、Ｅｘは実施例、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを表す。
【０２６７】
【表２−１】
2005097257.tif 000061
【０２６８】
【表２−２】
2005097257.tif 000062
【０２６９】
【表２−３】
2005097257.tif 000063
【０２７０】
【表２−４】
2005097257.tif 000064
【０２７１】
【表２−５】
2005097257.tif 000065
【０２７２】
【表２−６】
2005097257.tif 000066
【０２７３】
表３に詳述された実施例は、実施例１、２、３または６に概説した方法により調製することができる。共通して用いられる略語は、Ｐｈがフェニルであり、Ｐｒがプロピルであり、Ｍｅがメチルであり、Ｅｔがエチルであり、Ｂｕがブチルであり、Ｅｘが実施例である。
【０２７４】
【表３−１】
2005097257.tif 000067
【０２７５】
【表３−２】
2005097257.tif 000068
【０２７６】
【表３−３】
2005097257.tif 000069
【０２７７】
【表３−４】
2005097257.tif 000070
【０２７８】
【表３−５】
2005097257.tif 000071
【０２７９】
表４に詳述された実施例は、実施例１Ａ、１Ｂ、４３２、４３３、４３４に概説した方法により調製することができる。共通して用いられる略語は、Ｐｈがフェニルであり、Ｐｒがプロピルであり、Ｍｅがメチルであり、Ｅｔがエチルであり、Ｂｕがブチルであり、Ｅｘが実施例であり、ＥｔＯＡｃが酢酸エチルである。
【０２８０】
【表４−１】
2005097257.tif 000072
【０２８１】
【表４−２】
2005097257.tif 000073
【０２８２】
表５または６の実施例は、１Ａ、１Ｂ、２、３、６、４３１、４３２、４３３、４３４に示した方法またはそれらの適切な組み合わせにより調製することができる。共通して用いられる略語は、Ｐｈがフェニルであり、Ｐｒがプロピルであり、Ｍｅがメチルであり、Ｅｔがエチルであり、Ｂｕがブチルであり、Ｅｘが実施例である。
【０２８３】
【表５−１】
2005097257.tif 000074
【０２８４】
【表５−２】
2005097257.tif 000075
【０２８５】
【表５−３】
2005097257.tif 000076
【０２８６】
【表５−４】
2005097257.tif 000077
【０２８７】
【表５−５】
2005097257.tif 000078
【０２８８】
【表５−６】
2005097257.tif 000079
【０２８９】
【表５−７】
2005097257.tif 000080
【０２９０】
【表５−８】
2005097257.tif 000081
【０２９１】
【表６−１】
2005097257.tif 000082
【０２９２】
【表６−２】
2005097257.tif 000083
【０２９３】
【表６−３】
2005097257.tif 000084
【０２９４】
【表６−４】
2005097257.tif 000085
【０２９５】
【表６−５】
2005097257.tif 000086
【０２９６】
【表６−６】
2005097257.tif 000087
【０２９７】
【表６−７】
2005097257.tif 000088
【０２９８】
【表６−８】
2005097257.tif 000089
【０２９９】
有用性
生理学的活性評価のためのＣＲＦ−Ｒ１受容体結合アッセイ
以下に、標準的結合アッセイで使用するクローン化したヒトＣＲＦ−Ｒ１受容体含有細胞膜の分離について記述し、また、アッセイそれ自体についても記述する。
【０３００】
メッセンジャーＲＮＡをヒトの海馬から分離した。オリゴ（ｄｔ）１２−１８を用いてｍＲＮＡを逆転写し、コード領域を開始コドンから終結コドンまでＰＣＲによって増幅した。得られたＰＣＲ断片をｐＧＥＭＶのＥｃｏＲＶ部位にクローン化し、ＸｈｏＩ＋ＸｂａＩを用いてそこから挿入物を再生して、ベクター
ｐｍ３ａｒ（これにはＣＭＶプロモータ、ＳＶ４０’ｔ’スプライスおよび初期ポリＡシグナル、エプスタイン・バールウイルス複製起点、ならびにハイグロマイシン選択マーカが含まれる）のＸｈｏＩ＋ＸｂａＩの中にクローン化した。こうして得たｐｈｃｈＣＲＦＲと呼ばれる発現ベクターを２９３ＥＢＮＡ細胞にトランスフェクションし、４００μＭのハイグロマイシンの存在下で、エピソームを保持している細胞を選択した。ハイグロマイシンによる４週間の選択に耐えて生存した細胞をプールし、懸濁液中での生長に適応させた後、後述する結合アッセイのための膜生成に使用した。次いで、懸濁細胞約１×１０８個を含有するそれぞれのアリコートを遠心分離してペレット状にし、凍結した。
【０３０１】
ｈＣＲＦＲ１受容体でトランスフェクトされた２９３ＥＢＮＡ細胞を含有する前記凍結ペレットを、結合アッセイ用に、氷温の組織緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液、ｐＨ７．０、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２ｍＭのＥＧＴＡ、１μｇ／ｌのアプロチニン、１μｇ／ｌのロイペプチンおよび１μｇ／ｍｌのペプスタチンを含有）１０ｍｌ中でホモジナイズする。ホモジネートを４０，０００×ｇで１２分間遠心分離し、得られたペレットを組織緩衝液１０ｍｌ中で再度ホモジナイズする。さらに４０，０００×ｇで１２分間遠心分離した後、ペレットをタンパク質濃度が３６０μｇ／ｍｌになるまで再度懸濁し、アッセイに使う。
【０３０２】
結合アッセイは９６ウエル・プレート内で実施され、各ウエルの容積は３００μｌである。各ウエルに、５０μｌの希釈検査薬（薬剤の最終濃度は１０−１０〜１０−５Ｍの範囲）と、１００μｌの１２５Ｉ−ヒツジ−ＣＲＦ（１２５Ｉ−ｏ−ＣＲＦ）（最終濃度１５０ｐＭ）および前記細胞ホモジネート１５０μｌを添加する。次いで、プレートを室温で２時間培養し、その後適当な細胞回収器を使用して培養物をＧＦ／Ｆフィルタ（予め０．３％ポリエチレンイミンで濡らしておく）で濾過する。フィルタを氷温の組織緩衝液で２度ゆすいだ後、各フィルタを取り外し、ガンマ計数器でそれらの放射能を評価する。
【０３０３】
検査薬の希釈を変えて、細胞膜への１２５Ｉ−ｏ−ＣＲＦ結合阻害曲線を、相互曲線フィットプログラムＬＩＧＡＮＤで［P. J. Munson および D. Rodbard, Anal. Biochem. 107:220（1980年）（非特許文献４３）］分析する。このプログラムによって阻害を表す
Ｋｉ値が得られ、それらの値は生理活性の評価に使用される。
【０３０４】
ＣＲＦの阻害を表すＫｉ値が約１００００ｎＭ未満であれば、その化合物は活性であるとみなされる。
【０３０５】
ＣＲＦ−刺激性アデニル酸シクラーゼ活性の阻害
ＣＲＦ−刺激性アデニル酸シクラーゼ活性の阻害をG. Battagliaらによるシナプス（Synapse）1:572（1987年）（非特許文献４４）に記載の通りに実施することができる。手短に言えば、３７℃で１０分間、Ｔｒｉｓ−ＨＣl（３７℃でｐＨ７．４）を１００ｍＭ、ＭｇＣｌ2を１０ｍＭ、ＥＧＴＡを０．４ｍＭ、０．１％ＢＳＡ、イソブチルメチルキサンチン（ＩＢＭＸ）１ｍＭ、ホスホクレアチンキナーゼを２５０単位／ｍｌ、クレアチンリン酸を５ｍＭ、グアノシン５’−三リン酸を１００ｍＭ、ｏＣＲＦを１００ｎＭ、アンタゴニストペプチド（濃度範囲１０−９〜１０−６ｍ）および元の湿潤重量で０．８ｍｇの組織（タンパク質約４０〜６０ｍｇ）を含有する緩衝液２００ｍｌ中で、アッセイを実施する。反応は、１ｍＭのＡＴＰ／［３２Ｐ］ＡＴＰ（約２〜４ｍＣｉ／管）を添加して開始し、５０ｍＭのトリス−ＨＣＬ １００ｍｌ、４５ｍＭのＡＴＰおよび２％ドデシル硫酸ナトリウムを添加して終了させる。ｃＡＭＰの回収率をモニタするために、分離の前に各管に［３Ｈ］ｃＡＭＰ（約４０，０００ｄｐｍ）１μｌを添加する。［３２Ｐ］ＡＴＰからの［３２Ｐ］ｃＡＭＰの分離は、Ｄｏｗｅｘおよびアルミナカラムで順次溶離して実施する。
【０３０６】
生体内生物検定
本発明の化合物の生体内活性は、当業界内で利用できかつ容認されるバイオアッセイであればいずれを用いても評価できる。これら試験の実例には、音驚愕試験、階段上り試験および慢性投与試験が含まれる。本発明の化合物を試験するのに有用なこれらおよびその他のモデルについては、C. W. BerridgeとA. J. Dunnの、脳研究概説（Brain Research Reviews） 15:71（1990年）（非特許文献４５）に略述されている。
化合物は齧歯類動物または小哺乳動物のいずれの種でも試験できよう。
【０３０７】
本発明の化合物は、うつ病、情動障害および／または不安に罹患している患者の、副腎皮質刺激ホルモン放出因子の異常レベルに関連したバランス失調の治療に有用である。
【０３０８】
本発明の化合物は、哺乳動物の身体の有効成分作用部位に有効成分を接触させる方法でこれらの異常を治療するために投与することができる。これらの化合物は、個々の治療薬としての製剤または治療薬の組み合せ製剤とともに使用する方法に利用できるかぎり、従来のいずれの方法によっても投与することができる。これらの化合物は単独でも投与できるが、一般には選択した投与経路および標準的薬学的慣行に基づいて選んだ医薬品担体といっしょに投与される。
【０３０９】
投与量は、その使用法ならびに個々の薬剤の薬力学的特性、その投与方式および投与経路、受容者の年齢、体重および健康、症状の性質および程度、併用療法の種類、治療回数、所望の効果などの既知の要因によって異なる。前記疾患または症状の治療に使用する目的で、本発明の化合物を一日当り有効成分０．００２〜２００ｍｇ／ｋｇ体重の用量で経口投与することもできる。所望の薬理学的効果を得るには、通常、一日に１回〜４回の分割量でまたは持続性製剤で０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重が有効である。
【０３１０】
投与に好適な製剤（組成物）は、単位当り約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含有する。通常、これらの医薬組成物には、組成物の総重量に対し重量で約
０．５％〜９５％の有効成分が存在する。
【０３１１】
有効成分は、カプセル剤、錠剤および散剤などの固形製剤で、またはエリキシル剤、シロップ剤および／または懸濁剤などの液剤で経口投与できる。本発明の化合物は、滅菌液剤で非経口投与することもできる。
【０３１２】
有効成分と、これらに限定されるわけではないがラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはセルロース誘導体などの好適な担体とを含むために、ゼラチンカプセルを使用することもできる。圧縮錠剤を作るために同様の希釈剤を使用することもできる。錠剤およびカプセル剤はいずれも持続性医薬品として製造することができ、一定期間にわたって薬剤を連続的に放出することが可能となる。圧縮錠剤を糖衣またはフィルムコーティングして、不快な味を遮断したり、有効成分を空気から保護したり、または胃腸管において錠剤を選択的に崩壊することが可能となる。
【０３１３】
患者が受け入れやすくするために、経口投与用液剤に着色料や着香料を含有させることもできる。
【０３１４】
一般に水、薬剤学的に許容可能な油、生理的食塩水、デキストロース（グルコース）水溶液ならびに関連の糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール類は、非経口投与溶液に好適な担体である。非経口投与溶液は、有効成分の水溶性塩、好適な安定剤、および必要に応じて緩衝物質を含有していると好ましい。重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独でもまたは組み合せても、好適な安定剤である。クエン酸およびその塩、ならびにＥＤＴＡも使用される。さらに、非経口投与溶液に、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノールなどの保存剤を含有させることもできる。
【０３１５】
好適な医薬品担体については、当分野では標準的な参照文献であるレミントン医薬品科学、A. Osol（非特許文献４６）に記載がある。
【０３１６】
本発明の化合物の投与に有用な医薬品の剤形は、以下のように説明できる。
【０３１７】
カプセル剤
多数の単位カプセル剤は、標準的なツーピース硬ゼラチンカプセルに各々粉末有効成分１００ｍｇ、ラクトース１５０ｍｇ、セルロース５０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム６ｍｇを充填して調製される。
【０３１８】
軟ゼラチンカプセル剤
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの消化性油と有効成分の混合物を調製し、容積式ポンプでゼラチン中に注入して、有効成分１００ｍｇを含有する軟ゼラチンカプセル剤を形成した。このカプセル剤を洗浄し、乾燥した。
【０３１９】
錠剤
多数の錠剤が従来の方法で調製され、用量単位は有効成分１００ｍｇ、コロイド二酸化ケイ素０．２ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ、微晶質セルロース２７５ｍｇ、デンプン１１ｍｇおよびラクトース９８．８ｍｇであった。適切なコーティングを施して嗜好性または遅吸収性を高めることもできる。
【０３２０】
本発明の化合物は、神経機能、神経機能異常および神経疾患の生化学的研究における試薬または標準薬として使用することもできる。
【０３２１】
本発明をある種の好ましい実施態様に関して記載および例示してきたが、他の実施態様は当業者にとって明白である。本発明は、それゆえ、記載および例示してきた特定の実施態様に限定されることはなく、本発明の精神を逸脱することなしに変更または修正が可能であり、全範囲は請求の範囲に詳述される。