(57)【要約】【課題】        炎症性又は閉塞性呼吸器疾患を治療するための医薬組成物及び該医薬組成物を含有するカプセル製剤を提供すること。【解決手段】    本発明により、一以上のサルメテロール塩(2)と共に一以上のチオトロピウム塩(1)（ここで、エナンチオマーの形態、エナンチオマーの混合物の形態又はラセミ体の形態でもよく、溶媒和物又は水和物の形態でもよく、医薬的に許容できる賦形剤と一緒でもよい）を含有することを特徴とする医薬組成物を提供する。本発明はまた、該医薬組成物と医薬的に無害な適当なアジュバントとを混合物の形態で含有するカプセルを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一以上のサルメテロール塩(2)と共に一以上のチオトロピウム塩(1)（ここで、エナンチオマーの形態、エナンチオマーの混合物の形態又はラセミ体の形態でもよく、溶媒和物又は水和物の形態でもよく、医薬的に許容できる賦形剤と一緒でもよい）を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
有効成分1及び2が、単一製剤中に一緒に又は2つの別々の製剤中に含まれることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
【請求項３】
1が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、パラ-トルエンスルホネート又はメチルサルフェートの形態で、好ましくは臭化物の形態で含まれることを特徴とする請求項1又は2記載の医薬組成物。
【請求項４】
2が、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、シアナフォニック酸又はマレイン酸の塩から選ばれ、但し、1がチオトロピウム臭化物のとき、2はサルメテロールシアナフォエートではない、請求項1〜３のいずれか１項記載の医薬組成物。 
【請求項５】
2が、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びメタンスルホネートから、好ましくは塩酸塩及び硫酸塩から選ばれることを特徴とする請求項4記載の医薬組成物。
【請求項６】
チオトロピウム1’対サルメテロール2’の重量比が、1：300〜30:1、好ましくは1:230〜20:1の範囲にあることを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項７】
単独投与が、0.01〜1000μg、好ましくは0.1から200μgの有効成分組合せ1’及び2’の投与量に対応することを特徴とする請求項1〜6のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項８】
吸入に適当な製剤の形態であることを特徴とする、請求項１〜７のいずれか１項記載の医薬組成物。
【請求項９】
吸入可能な散剤、噴射剤含有計量エアゾール及び噴射剤を含有しない吸入用溶液から選ばれる製剤であることを特徴とする請求項8記載の医薬組成物。
【請求項１０】
吸入可能な散剤であり、有効成分1及び2を、単糖類、二糖類、オリゴ糖類及び多糖類、多価アルコール類、塩類又はこれらのアジュバントの混合物から選ばれる医薬的に無害な適当なアジュバントとの混合物の形態で含有することを特徴とする請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
アジュバントの最大平均粒子径が最大250μm、好ましくは10〜150μmであることを特徴とする請求項10記載の吸入可能な散剤。
【請求項１２】
請求項10又は11記載の吸入用散剤を含有することを特徴とするカプセル。
【請求項１３】
成分として有効成分1及び2のみを含有する吸入可能な散剤であることを特徴とする請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１４】
溶解しているか又は分散した形態で1及び2を含有する、噴射剤含有吸入可能エアゾールであることを特徴とする請求項９記載の医薬組成物。
【請求項１５】
噴射剤ガスとして、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン等の炭化水素、又はメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化及び／又はフッ素誘導体等のハロ炭化水素を含有することを特徴とする、請求項14記載の噴射剤含有吸入可能エアゾール。
【請求項１６】
噴射剤ガスが、TG11、TG12、TG134a、TG227又はそれらの混合物、好ましくはTG134a、TG227又はそれらの混合物であることを特徴とする請求項15記載の噴射剤含有吸入可能エアゾール。
【請求項１７】
補助溶媒、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調整剤の中から選ばれる一以上の他の成分を含んでもよいことを特徴とする請求項14、15又は16記載の噴射剤含有吸入可能エアゾール。
【請求項１８】
有効成分1’及び／又は2’を最大5重量％含有できることを特徴とする請求項14〜17のいずれか１項記載の噴射剤含有吸入可能エアゾール。
【請求項１９】
溶剤として水、エタノール又は水及びエタノールの混合物を含有する、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液であることを特徴とする請求項９記載の医薬組成物。 
【請求項２０】
溶液のpHが2〜7、好ましくは2〜5であることを特徴とする請求項19記載の吸入可能な溶液。
【請求項２１】
pHを、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、蟻酸及びプロピオン酸又はそれらの混合物の中から選ばれる酸によって調整することを特徴とする請求項20記載の吸入可能な溶液。
【請求項２２】
補助溶剤及び／又はアジュバントを含有していてもよいことを特徴とする請求項19〜21のいずれか１項記載の吸入可能な溶液。
【請求項２３】
補助溶剤として、ヒドロキシル基又は他の極性基を含有する成分、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルを含有することを特徴とする請求項22記載の吸入可能な溶液。
【請求項２４】
アジュバントとして、界面活性剤、安定剤、錯化剤、酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味剤、医薬的に無害な塩及び／又はビタミンを含有することを特徴とする請求項22又は23記載の吸入用溶液。 
【請求項２５】
錯化剤として、エデト酸又はエデト酸塩、好ましくはエデト酸ナトリウムを含有することを特徴とする請求項24記載の吸入用溶液。
【請求項２６】
酸化防止剤として、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＥ及びトコフェロールから選ばれる化合物を含有することを特徴とする請求項24又は25記載の吸入用溶液。
【請求項２７】
防腐剤として、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、安息香酸及び安息香酸塩から選ばれる化合物を含有することを特徴とする請求項24、25又は26記載の吸入用溶液。 
【請求項２８】
有効成分1及び2及び溶剤に加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含有することを特徴とする請求項22〜27のいずれか１項記載の吸入用溶液。
【請求項２９】
有効成分1及び2及び溶剤に加えて、塩化ベンザルコニウムのみを含有することを特徴とする請求項22〜27のいずれか１項記載の吸入用溶液。 
【請求項３０】
使用の準備の整った滅菌済吸入用溶液又は濃縮物であることを特徴とする請求項19〜29のいずれか１項記載の吸入用溶液。
【請求項３１】
WO 91/14468記載の吸入器又はWO 97/12687の図6a及び6bに記載の吸入器で霧状にするための、請求項19〜29のいずれか１項記載の吸入可能な溶液の使用。
【請求項３２】
ベンチュリ原理又は他の原理により、超音波又は圧縮空気により吸入可能なエアゾールを製造する、エネルギーを必要としないで操作される自立型噴霧器又は携帯型噴霧器で霧状にするための、請求項30記載の吸入可能な溶液の使用。
【請求項３３】
呼吸器疾患を治療するための医薬を製造するための請求項1〜30のいずれか１項記載の組成物の使用。
【請求項３４】
喘息又はCOPDを治療するための医薬を製造するための請求項33記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、チオトロピウム塩及びサルメテロール塩に基づく新規医薬組成物、それらの製造方法及び呼吸器疾患の治療におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
化合物チオトロピウム臭化物、チオトロピウム塩は、欧州特許出願EP 418 716 A1から公知であり、以下の化学構造を有する：
【０００３】
【化１】
2005068163.tif 000002
【０００４】
この化合物はまた、その化学名、（1α,2β,4β,5α,7β）-7-[(ヒドロキシジ-2-チエニルアセチル)オキシ]-9,9-ジメチル-3-オキサ-9-アゾニアトリシクロ[3.3.1.02,4]ノナン臭化物で呼ばれることもあり、価値ある薬理学的性質を有する。名称チオトロピウムは、本発明の目的のために遊離のカチオンを指すものとする。
【０００５】
チオトロピウムの他の塩のように、非常に効果的な抗コリン作用剤であり、従って、喘息又はCOPD（慢性閉塞性肺疾患）の治療において、治療上の利点を提供することができる。 
チオトロピウム塩は、吸入により投与するのが好ましい。適当なカプセルに充填され（インハレット）、適当な散剤吸入器を使用して投与される適当な吸入可能な散剤を使用することができる。また、適当な吸入可能エアゾールを使用することにより投与することができる。例えば、噴射剤ガスとして、HFA134a、HFA227又はそれらの混合物を含有する粉末化吸入可能エアゾールもまたあげられる。
チオトロピウム塩は、また、適当な溶液の形態で吸入することができる。 
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
驚くべきことに、一以上のチオトロピウム塩（1）を、一以上のサルメテロール塩(2)と共に使用すると、炎症性又は閉塞性呼吸器疾患の治療において予想外に有益な治療上の効果、特に相乗効果が観察されることが分かった。
その結果、例えば、ヒトに対してサルメテロール等のβ-擬似剤を投与するとしばしば起こる、望ましくない副作用を実質的に減らすことが可能である。β-擬似剤の中心的な副作用の例としては、一般倦怠感、興奮、不眠症、不安、指の震え、発汗及び頭痛があげられる。
名称チオトロピウムは、本発明の目的のために、遊離のカチオン（1'）を指すものとする。サルメテロールに関する言及は、本発明の目的のために遊離塩基（2'）を指すものとする。
【０００７】
本発明の有効成分の組合せはまた、驚くほど、活性の開始が早く、そのうえ、持続性の効果を特徴とする。これは、患者の満足にとって非常に重要である一方、本発明の組合せを投与した後、状態が迅速に改善するのを感じ、他方、持続性効果のおかげで、１日当たり単回投与で十分となる。
既述の効果は、単一の有効成分組成物内で同時投与した後、及び、別々の組成物中で2つの有効成分を連続して投与した後のいずれでも観察される。本発明において、単一組成物中で同時に2つの有効成分を投与するのが好ましい。
【０００８】
一観点において、本発明は、溶媒和物又はそれらの水和物の形態でもよい、一以上のチオトロピウム塩(1)及び一以上のサルメテロール塩(2)を含有する医薬組成物に関する。有効成分は、単一製剤中に一緒に、又は2つの別々の製剤中に含有することができる。本発明により、単一の製剤中に有効成分1及び2を含有する医薬組成物が好ましい。
別の観点により、本発明は、1及び2の治療上効果的な量に加えて、医薬的に許容できる賦形剤を含有する医薬組成物に関する。一観点において、本発明は、1及び2の治療上効果的な量を含有するが、医薬的に許容できる賦形剤を含有しない医薬組成物に関する。
【０００９】
本発明は、さらに、同時投与又は連続投与により、炎症性又は閉塞性呼吸器疾患、特に喘息又はCOPDを治療するための、治療上効果的な量の1及び2を含有する医薬組成物を製造するための1及び2の使用に関する。
本発明は、また、炎症性又は閉塞性呼吸器疾患、特に喘息又はCOPDを治療するための、治療上効果的な量の既述の医薬組成物1及び2の組合せの同時使用又は連続使用に関する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明の範囲内で使用することができるチオトロピウム塩1としては、チオトロピウムに加えて、対イオン（アニオン）として塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホネート、パラ-トルエンスルホネート又はメチルサルフェートを含有する化合物があげられる。本発明の範囲内において、全てのチオトロピウム塩中、メタンスルホネート、塩化物、臭化物又はヨウ化物が好ましく、メタンスルホネート又は臭化物が特に重要である。本発明において、チオトロピウム臭化物は特に重要である。
【００１１】
本発明において、サルメテロール2の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、シアナフォニック(xinafonic)酸又はマレイン酸の塩から選ばれる、医薬的に許容できる塩を意味する。但し、1がチオトロピウム臭化物を示す場合、2はサルメテロールシアナフォエート(xinafoate)を示さない。既述の酸の混合物は、サルメテロール塩を製造するのに使用してもよい。
本発明により、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩及びメタンスルホネートの中から選ばれるサルメテロール塩2が好ましい。塩酸塩及び硫酸塩から選ばれる2の塩が特に好ましく、特に硫酸塩が好ましい。本発明において、サルメテロール×1/2 H2SO4が特に重要である。
【００１２】
1及び2からなる本発明の有効成分の組合せにおいて、成分1及び2は、エナンチオマー、エナンチオマーの混合物の形態又はラセミ体の形態であり得る。
本発明の有効成分の組合せにおいて2つの有効成分1及び2を使用できる割合は、変更できる。有効成分1及び2は、溶媒和物又は水和物の形態で存在することもできる。化合物1及び2の選択に応じて、本発明の範囲内で使用することができる重量比は、種々の塩の形態の種々の分子量に基づいて異なる。その結果、以下に規定する重量比は、チオトロピウムカチオン1'及びサルメテロール2'の遊離塩基に基づく。本発明の有効成分の組合せは、1'及び2'を、1：300〜30：1、好ましくは1：230〜20：1、特に好ましくは1：150〜10：1、より好ましくは1：50〜5：1、特に好ましくは1：35〜2：1の範囲の重量比で含有することができる。本発明において、1'及び2'の組合せを、1：25〜1：1、好ましくは1：10〜1：2、特に好ましくは1：5〜1：2.5の範囲の重量比で含有する医薬組成物が特に興味深い。
【００１３】
例えば、本発明の範囲を限定するものではないが、本発明の1及び2の好ましい組合せは、以下の重量比でチオトロピウム1'及びサルメテロール2'を含有することができる：1:40; 1:20; 1:11.1; 1:10; 1:5.6; 1:5; 1:2.8; 1:2.5; 1:1.4; 1:1.25; 1.44: 1, 1.6: 1。
1及び2の組合せを含有する本発明の医薬組成物は、通常チオトロピウム1'及びサルメテロール2'を、一回の投与当たり、0.01〜10000μg、好ましくは0.1〜2000μg、特に好ましくは1〜1000μg、より好ましくは5〜500μg、特に、本発明において、10〜200μg、好ましくは20〜100μg、最も好ましくは30〜70μgの投与量で一緒に投与するように使用する。
【００１４】
例えば、本発明の1及び2の組合せは、１回の投与当たりの総投与量が、30μg、35μg、45μg、55μg、60μg、65μg、90μg、105μg、110μg、110μg、140μg又は同様の量になるような量のチオトロピウム1'及びサルメテロール2'を含有する。これらの投与量範囲において、有効成分1'及び2'が上に記載される重量比で存在する。
【００１５】
例えば、本発明の適用範囲を限定するものではないが、本発明の1及び2の組合せは、１回の投与当たり、チオトロピウム1'及びサルメテロール2'が以下の量で投与される量を含有することができる：5μgの1'及び25μgの2', 5μgの1'及び50μgの2', 5μgの1'及び100μgの2', 5μgの1'及び200μgの2', 10μgの1'及び25μgの2', 10μgの1'及び50μgの2', 10μgの1' 及び100μgの2', 10μgの1' 及び200μgの2', 18μgの1'及び25μgの2', 18μgの1'及び50μgの2', 18μgの1'及び100μgの2', 18μgの1'及び200μgの2', 20μgの1'及び25μgの2', 20μgの1'及び50μgの2', 20μgの1'及び100μgの2', 20μgの1'及び200μgの2', 36μgの1'及び25μgの2', 36μgの1'及び50μgの2', 36μgの1'及び100μgの2', 36μgの1'及び200μgの2', 40μgの1'及び25μgの2', 40μgの1'及び50μgの2', 40μgの1'及び100μgの2'又は40μgの1'及び200μgの2'。
【００１６】
本発明の好ましい1及び２の組合せとして、１がチオトロピウム臭化物であり、２がサルメテロール×1/2 H2SO4である有効成分組合せを使用する場合、上に例として規定した１回の投与当たりに投与する有効成分1'及び2'の量は、１回当たりに投与する以下の１及び２の量に対応する：6μgの1及び27.9μgの2, 6μgの1及び55.9μgの2, 6μgの1及び111.8μgの2, 6μgの1及び223.6μgの2, 12μgの1及び27.9μgの2, 12μgの1及び55.9μgの2, 12μgの1及び111.8μgの2, 12μgの1及び223.6μgの2, 21.7μgの1及び27.9μgの2, 21.7μgの1及び55.9μμgの2, 21.7μgの1及び111.8μgの2, 21.7μgの1及び223.6μgの2, 24.1μgの1及び27.9μgの2, 24.1μgの1及び55.9μgの2, 24.1μgの1及び111.8μgの2, 24.1μgの1及び223.6μgの2, 43.3μgの1及び27.9μgの2, 43.3μgの1及び55.9μgの2, 43.3μgの1及び111.8μgの2, 43.3μgの1及び223.6μgの2, 48.1μgの1及び27.9μgの2, 48.1μgの1及び55.9μgの2, 48.1μgの1及び111.8μgの2又は48.1μgの1及び223.6μgの2。
【００１７】
本発明の好ましい1及び２の組合せにおいて、例えば、１がチオトロピウム臭化物一水和物であり、２がサルメテロール×1/2 H2SO4である、有効成分組合せを使用する場合、上に例として規定した１回の投与当たりに投与する有効成分1'及び2'の量は、１回当たりに投与する以下の1及び２の量に対応する：6.2μgの1及び27.9μgの2, 6.2μgの1及び55.9μgの2, 6.2μgの1及び111.8μgの2, 6.2μgの1及び223.6μgの2, 12.5μgの1及び27.9μgの2, 12.5μgの1及び55.9μgの2, 12.5μgの1及び111.8μgの2, 12.5μgの1及び223.6μgの2, 22.5μgの1及び27.9μgの2, 22.5μgの1及び55.9μgの2, 22.5μgの1及び111.8μgの2, 22.5μgの1及び223.6μgの2, 25μgの1及び27.9μgの2, 25μgの1及び55.9μgの2, 25μgの1及び111.8μgの2, 25μgの1及び223.6μgの2, 45μgの1及び27.9μgの2, 45μgの1及び55.9μgの2, 45μgの1及び111.8μgの2, 45μgの1及び223.6μgの2, 50μgの1及び27.9μgの2, 50μgの1及び55.9μgの2, 50μgの1及び111.8μgの2又は50μgの1及び223.6μgの2。
【００１８】
本発明の1及び2の有効成分の組合せは、吸入により投与するのが好ましい。この目的のために、成分1及び2は吸入可能な製剤中に含まれるようにしなければならない。
適当な吸入可能な製剤としては、吸入可能な散剤、噴射剤ガス含有計量エアゾール又は噴射剤ガスを含有しない吸入可能な溶液があげられる。有効成分1及び2の組合せを含有する本発明の吸入可能な散剤は、有効成分のみ又は有効成分と医薬的に許容できるアジュバントとの混合物を含有することができる。本発明の範囲内で、用語「噴射剤を含有しない吸入可能な溶液」としてはまた、濃縮物又は使用の準備が整った滅菌済吸入可能溶液があげられる。本発明の製剤は、有効成分1及び2の組合せを、1つの製剤中に一緒に又は2つの別々の製剤中に含有することができる。本発明の範囲内で使用することができるこれらの製剤について、明細書の以下の部分に更に詳細に説明する。
【００１９】
A) 本発明の有効成分1及び2の組合せを含有する吸入可能な散剤：
本発明の吸入可能な散剤は、1及び2をそのまま又は適当な医薬的に無害なアジュバントとの混合物の形態で含有することができる。
有効成分1及び2が医薬的に無害なアジュバントとの混合製剤で存在する場合、以下の医薬的に無害なアジュバントを、本発明の吸入可能なこれらの散剤を製造するのに使用することができる：単糖類（例えばグルコース又はアラビノース）、二糖類（例えばラクトース、サッカロース、マルトース）、オリゴ糖類及び多糖類（例えばデキストラン）、多価アルコール類（例えばソルビトール、マンニトール、キシリトール）、塩類（例えば塩化ナトリウム、炭酸カルシウム）又はこれらのアジュバントの混合物。単糖類又は二糖類を使用するのが好ましいが、乳糖又はブドウ糖を使用するのが好ましく、限定されるものではないが、特にこれらの水和物の形態であるのが好ましい。本発明の目的のためには、乳糖が特に好ましいアジュバントであるが、乳糖一水和物が特に最も好ましい。
【００２０】
本発明の吸入可能な散剤の範囲内で、アジュバントの最大平均粒径は、最大250μm、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。平均粒径1〜9μmを有するより繊細なアジュバント画分を、上述のアジュバントに添加することは、有用であり得る。これらのより繊細なアジュバントはまた、上にあげた、使用可能なアジュバントの群から選ばれる。最後に、本発明の吸入可能な散剤を製造するために、微粉砕した有効成分1及び2を、好ましくは、平均粒径0.5〜10μm、より好ましくは1から6μmの有効成分を、アジュバント混合物に添加する。粉砕(grinding)及び微粉(micronising)により、及び成分を最終的に一緒に混合することにより、本発明の吸入可能な散剤を製造する方法は、従来技術から公知である。本発明の吸入可能な散剤は、1及び2を含有する単一の散剤混合物の形態で、又は1若しくは2のみを含有する別々の吸入可能な散剤の形態で製造及び投与することができる。
【００２１】
本発明の吸入可能な散剤は、従来技術から公知の吸入器を使用して投与することができる。1及び2に加えて医薬的に無害なアジュバントを含有する本発明の吸入可能な散剤は、US 4570630 Aに記載の計量チャンバーを使用する、貯蔵所から一回量を計量する吸入器により、又はDE 36 25 685 Aに記載の他の装置により、投与することができる。好ましくは、1及び2に加えて医薬的に無害なアジュバントを含有する本発明の吸入可能な散剤は、たとえば、WO 94/28958に記載の吸入器に使用されているカプセル（いわゆるインハレットを製造するためのもの）に充填する。
本発明の吸入可能な散剤を、既述の好ましい用途用のカプセル（インハレット）に充填する場合、各カプセルに充填する量は、カプセル当たり、吸入可能な散剤が1〜30mg、好ましくは3〜20mg、より好ましくは5〜10mgの量でなければならない。本発明のこれらのカプセルは、1'及び2を一緒に又は別々に、各単回投与について上に記載した投与量で含有する。
【００２２】
B) 本発明の有効成分1及び2の組合せを含有する噴射剤含有吸入可能エアゾール：
本発明の噴射剤含有吸入可能エアゾールは、噴射剤ガス中に溶解させたか又は分散させた形態で、物質1及び2を含有することができる。1及び2は、別々の製剤で又は単一の製剤で存在することができ、1及び2は、いずれも溶解しているか、いずれも分散しているか、又は一方の成分が溶解しており他方の成分が分散している状態である。
本発明の吸入エアゾールを製造するのに使用することができる噴射剤ガスは、従来技術から公知である。適当な噴射剤ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化誘導体及び／又はフッ素化誘導体のようなハロ炭化水素の中から選ばれる。上述の噴射剤ガスは、それだけで又はそれらの混合物の形態で使用することができる。特に好ましい噴射剤ガスは、TG11、TG12、TG134a及びTG227から選ばれるハロゲン化アルカン誘導体である。本発明において、ハロゲン化アルカン誘導体中、TG134a(1,1,1,2-テトラフルオロエタン)及びTG227(1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロペンタン)及びそれらの混合物が好ましい。
【００２３】
本発明の噴射剤ガス含有吸入可能エアゾールはまた、補助溶剤、安定剤、界面活性剤、酸化防止剤、滑剤及びpH調整剤のような他の成分を含有することができる。これらの成分は全て、当該技術分野において公知である。
本発明の噴射剤ガス含有吸入エアゾールは、有効成分1及び／又は2を最大５重量％含有することができる。本発明のエアゾールは、有効成分1及び/又は2を、例えば、0.002〜5重量％、0.01〜3重量％、0.015〜2重量％、0.1〜2重量％、0.5〜2重量％又は0.5〜1重量％の量で含有する。
有効成分1及び／又は2が分散形態で存在している場合、有効成分粒子の平均粒径は最大10μm、好ましくは0.1から5μm、より好ましくは1から5μmである。
【００２４】
上述の本発明の噴射剤ガス含有吸入可能エアゾールは、当該技術分野で公知の吸入器を使用することにより投与することができる（MDIs =計量投与量吸入器）。したがって、別の観点で、本発明は、エアゾールを投与するのに適当な一以上の吸入器と一緒にした、既述の噴射剤ガス含有エアゾールの形態の組成物に関する。また、本発明は、上述した本発明の噴射剤ガス含有エアゾールを含有することを特徴とする吸入器に関する。
本発明はまた、適当なバルブを備えており、適当な吸入器で使用することができ、本発明の上記噴射剤ガス含有吸入エアゾールのうちの1つを含有するカートリッジに関する。本発明の適当なカートリッジ及び噴射剤ガス含有吸入可能なエアゾールをこれらのカートリッジに充填する方法は、従来技術から公知である。
【００２５】
C) 本発明の有効成分1及び2の組合せを含有する、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液：
本発明の有効成分組合せを、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液の形態で使用することは、特に好ましい。溶剤としては、水溶液又はアルコール溶液、好ましくはエタノール溶液を使用することができる。溶剤は、水自身又は水とエタノールとの混合物を使用することができる。水と比較したエタノールの相対比は限定されないが、最大70体積％まで、特に好ましくは60体積％まで及び最も好ましくは30体積％までである。体積の残部は水である。好ましい溶剤は、エタノールを添加しない水である。別々又は一緒に、1及び2を含有する溶液は、適当な酸を用いて、pH2〜7、好ましくは2〜5、特に好ましくは2.5〜3.5に調整する。1及び2を一緒に含有する本発明はの吸入可能な溶液のpHは、約2.9であるのが最も好ましい。pHは、無機酸又は有機酸から選ばれる酸を使用して調整することができる。特に適当な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び／又はリン酸があげられる。特に適当な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、蟻酸及び／又はプロピオン酸等があげられる。好ましい無機酸は、塩酸及び硫酸である。また、有効成分と、又は併用製剤の場合、有効成分のうちの1つとの酸付加塩を形成する酸を使用することもできる。有機酸のうち、アスコルビン酸、フマル酸及びクエン酸が好ましい。所望により、上記の酸の混合物を使用することができる。特に、酸性化する性質に加えて他の性質を持つ酸の場合、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸等の香味剤、酸化防止剤又は錯化剤を使用することができる。本発明において、塩酸を使用してpHを調整するのが特に好ましい。
【００２６】
本発明において、安定剤又は錯化剤として、エデト酸（EDTA）又はそれらの公知の塩の1つであるエデト酸ナトリウムを添加することは、本発明の組成物では必須ではない。
他の実施態様は、この化合物を含有することができる。好ましい実施態様において、エデト酸ナトリウムを基準とする含有量は、100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、より好ましくは20mg/100ml未満である。一般的に、エデト酸ナトリウムの含有量が0〜10mg/100mlである吸入可能な溶液が好ましい。
【００２７】
補助溶剤及び／又は他の賦形剤を、本発明の噴射剤を含有しない吸入可能な溶液に添加することができる。好ましい補助溶剤は、ヒドロキシル基又は他の極性基を含有するものであり、例えばアルコール、特にイソプロピルアルコール、グリコール、特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール及びポリオキシエチレン脂肪酸エステルがあげられる。
本明細書において、用語「賦形剤」及び「添加剤」は、有効成分でないが、有効成分組成物の定性的な特性を改良するために、薬理学的に適当な溶剤中に有効成分と一緒に配合することができる、医薬的に許容できるあらゆる物質を示す。これらの物質は、薬理効果を有さないか又は、所望の治療に関して、評価できる薬理効果を有さないか又は少なくとも望ましくない効果を有さないのが好ましい。賦形剤及び添加剤としては、オレイン酸、大豆レシチン等の界面活性剤、ポリソルベート等のソルビタンエステル、ポリビニルピロリドン、他の安定剤、錯化剤、最終医薬組成物の有効期間を保証するか又は延長する酸化防止剤及び／又は防腐剤、香味剤、ビタミン剤及び／又は当業界で公知の他の添加剤があげられる。添加剤としてはまた、等張剤として塩化ナトリウム等の医薬的に無害な塩があげられる。
【００２８】
好ましいアジュバントとしては、たとえば、アスコルビン酸のような酸化防止剤、但し、これまでにpHを調節するのに使用されてきたもの、ビタミンＡ、ビタミンＥ、トコフェロール及び同様のビタミン及び人体内で発生するプロビタミンがあげられる。
防腐剤を使用して、組成物が病原体により汚染されないように保護することができる。適当な防腐剤としては、当該技術分野で公知のものがあげられ、特に従来技術から公知の濃度で、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩があげられる。上述の防腐剤は、最大50mg/100ml、好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在するのが好ましい。
【００２９】
好ましい組成物は、溶媒水及び有効成分1及び2の組合せに加えて、塩化ベンザルコニウム及びエデト酸ナトリウムのみを含有する。別の態様においては、エデト酸ナトリウムが存在しないのが好ましい。
本発明の、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液は、特に、少量の液状製剤の治療量を数秒間で霧状にし、治療上吸入するのに適当なエアゾールを得ることができる種類の吸入器を使用して投与する。本発明の範囲内で、好ましい吸入器は、100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは20〜30μLの量の有効成分溶液を、エアゾールの吸入可能な部分が治療上効果的な量に対応するよう、好ましくは１回の噴霧動作で、20μm未満、好ましくは10μm未満の平均粒径を有するエアゾールが得られるよう、霧状にすることができるものである。
【００３０】
計量した量の吸入用液状医薬組成物を、噴射剤を使用しないで送達するためのこの種の装置は、例えば、国際特許出願WO91/14468及びWO97/12687に詳細に記載されている（特に、図6a及び6b）。そこに記載されている噴霧器（装置）は、Respimat（登録商標）の名称で知られている。
有効成分1及び2の組合せを含有する本発明の吸入可能なエアゾールを製造するよう、この噴霧器（Respimat（登録商標））を有利に使用することができる。円筒状の形状と、長さ9〜15cm及び幅2〜4cm未満の手ごろなサイズのため、患者はどこへでもこの装置を運ぶことができる。噴霧器は、高圧を使用して小さいノズルを通し、吸入可能なエアゾールを製造するよう、規定量の医薬組成物をスプレーする。
【００３１】
好ましい噴霧器は、本質的に、上部ハウジング部分、ポンプハウジング、ノズル、ロッキングクランプ、スプリングハウジング、スプリング及び貯蔵容器からなり、
- 上部ハウジング部分に固定されており、一方の端に、ノズル又はノズル配列を有するノズルメンバーを含むポンプハウジング、
- バルブメンバーを有する中空ピストン、
- 中空ピストンが固定されており、上部ハウジング部分に位置している動力伝達フランジ(power takeoff flange)、
- 上部ハウジング部分に位置しているロッキングクランプ、
- 回転ベアリングにより上部ハウジング部分上に回転可能に取り付けられている、スプリングを有するスプリングハウジング、
- 軸方向でスプリングハウジング上に取り付けられている下部ハウジング部分
を特徴とする。
【００３２】
バルブメンバーを有する中空ピストンは、WO97/12687に開示されている装置に対応する。該中空プランジャーは、ポンプハウジングのシリンダー中に、一部突き出ており、シリンダー内で軸方向に移動可能である。図1〜4、特に図3、及び詳細な説明の関連部分に関して言及する。スプリングが作動し、圧力が高くなったとき、バルブメンバーを有する中空ピストンが流体に5〜60Mpa（約50〜600bar）、好ましくは10〜60Mpa（約100〜600bar）の圧力を与え、有効成分溶液を計量する。１回のスプレー当たり10〜50マイクロリットルの体積が好ましく、10〜20マイクロリットルの体積が特に好ましく、及び15マイクロリットルの体積が特に最も好ましい。
【００３３】
バルブメンバーは、ノズルメンバーに面している中空ピストンの端に取り付けられているのが好ましい。
ノズルメンバーにおけるノズルは、ミクロ構造(microstructure)であるのが好ましい。すなわち顕微鏡技術(microtechnology)により製造されるのが好ましい。ミクロ構造のバルブメンバーは、例えば、WO-94/07607に開示されている。この明細書の内容、特に図1及び関連する説明は本明細書に含まれるものとする。
ノズルメンバーは、例えば、互いにしっかりと接合している2枚のガラス及び/又はシリコンからなる。少なくともそのうちの一つが、ノズル入口端をノズル出口端に接続する、一以上のミクロ構造チャンネルを有する。ノズル出口端に、深さ2〜10ミクロン及び及び幅5〜15ミクロンの、少なくとも1つの円形又は非円形開口部が存在する。深さは4.5〜6.5ミクロンであるのが好ましく、長さは7〜9ミクロンであるのが好ましい。複数のノズル開口部、好ましくはノズル開口部が2つの場合、ノズルメンバーでのノズルからのジェットの方向は、互いに平行に伸びることもできるし、ノズル開口部の方向に互いに傾斜することができる。入口端において少なくとも2つのノズル開口部を有するノズルメンバーにおいて、ジェットの方向は、互いに20〜160°、好ましくは60〜150°、最も好ましくは80〜100°の角度であることができる。
ノズル開口部は、10〜200ミクロンの間隔で、より好ましくは10〜100ミクロンの間隔で、最も好ましくは30〜70ミクロンの間隔で配置されるのが好ましい。間隔が50ミクロンであるのが最も好ましい。従って、ジェットの方向は、ノズル開口部の近くになる。
【００３４】
液状医薬製剤は、最大600bar、好ましくは200〜300barの導入圧(entry pressure)でノズルメンバーを貫き、ノズル開口部を通って霧状にされ、吸入可能なエアゾールになる。エアゾールの好ましい粒径又は液滴の大きさは、最大20ミクロン、好ましくは3〜10ミクロンである。
ロッキングクランプは、機械エネルギー用貯蔵部分として、スプリング、好ましくは円筒状のらせん形圧縮スプリングを含有する。スプリングは、スプリングメンバーとして、動力伝達フランジ上で動く。その動きは、ロッキングメンバーの位置より決まる。動力伝達フランジの移動距離は、正確に上下のストップにより制限される。スプリングは、動力伝達(force-transmitting)ギア、例えばらせん形のスラストギヤーを介して、上部ハウジング部分が、下部ハウジング部分のスプリングハウジングに対して回転しているときに得られる外部トルクにより、斜めになっているのが好ましい。この場合、上部ハウジング部分及び動力伝達フランジは、一又は複数のスプラインギヤーを有する。
【００３５】
ロッキング表面をかみ合わせるロッキングメンバーは、動力伝達フランジのまわりに環状に配置される。該ロック部分は、例えば、本質的に放射状の弾性力のある変形可能なプラスチック又は金属のリングから成る。該リングは、噴霧器軸に対して直角に平面状に配置される。スプリングを引っ張った後に、ロッキングメンバーのロッキング表面が、動力伝達フランジの径路の方に動き、スプリングが緩和しないようにする。ロッキングメンバーは、ボタンによって作動する。作動ボタンは、ロック部分に接続しているか又は結合している。ロッキングクランプを作動させるために、作動ボタンは、環状平面に平行に、好ましくは噴霧器中に押す。同時に、変形可能なリングが環状平面で変形する。ロッキングクランプの構造の詳細は、WO97/20590に記載されている。
【００３６】
下部ハウジング部分は、スプリングハウジングの上方で軸方向に押され、流体用貯蔵容器、マウンティング及びスピンドルの駆動部分を覆う。
噴霧器が作動するとき、上部ハウジング部分は下部ハウジング部分に対して回転し、下部ハウジング部分がスプリングハウジングを取る。それによってスプリングが圧縮され、らせん形のスラストギヤーによって張力がかけられ、ロッキングクランプが自動的にかみ合う。回転角は、好ましくは360度のうちの全ての角度、例えば180度である。同時に、スプリングに張力がかかると、上部ハウジング部分で動力伝達部分が所定の間隔で押され、中空ピストンは、ポンプハウジングにおいてシリンダーの中に引っ張られ、その結果、一部の流体が貯蔵容器から得られ、ノズル前の高圧チャンバに吸い込まれる。
【００３７】
霧状にできる流体を含有する、交換可能な多くの貯蔵容器を、次々と噴霧器に押し込んで、連続して使用することができる。貯蔵容器は、本発明の水性エアゾール製剤を含有する。
霧状にする過程は、静かに作動ボタンを押すことにより始まる。その結果、ロック機構は動力伝達部分のために径路を開く。張力をかけられたスプリングは、ピストンをポンプハウジングのシリンダーに押し込む。流体は、霧状形態で噴霧器のノズルから離れる。
構造についてさらに詳しいことは、PCT出願WO97/12683及びWO97/20590に開示されている。これらの文献は本明細書に含まれるものとする。
【００３８】
噴霧器(atomiser, nebuliser)の構成部分は、目的にあった適当な材料で構成される。噴霧器のハウジング及び、その動作が許すならば他の部分も同様に、プラスチックから、例えば射出成形により製造するのが好ましい。医薬目的のために、医薬的に無害な材料を使用する。
本件特許出願に添付した図1a/bは、WO97/12687の図6a/bと同一であるが、本発明の水性エアゾール製剤を吸入するのに有利に使用することができる噴霧器（Respimat（登録商標））を示す。
図1aが、張力のかかったスプリングを有する噴霧器の縦断面を示すのに対し、図1bは、スプリングが緩和した噴霧器の縦断面を示す。
【００３９】
上部ハウジング部分（51）は、ポンプハウジング（52）を含む。ポンプハウジング（52）の一端には、噴霧器ノズル用ホルダー（53）が取り付けられている。該ホールダーに、ノズルメンバー（54）及びフィルター（55）が存在する。ロッキングクランプの動力伝達フランジ（56）に固定されている中空ピストン（57）は、一部、ポンプハウジングのシリンダーに突き出ている。その端に、中空ピストンは、バルブメンバー（58）を有する。中空ピストンは、ガスケット（59）によって、密封されている。上部ハウジングの中にストップ（60）が存在し、スプリングが緩和しているときに動力伝達フランジが隣接する。動力伝達フランジ上にストップ（61）が存在し、スプリングが緊張しているときに動力伝達フランジが隣接する。スプリングに張力をかけた後に、ロッキングメンバー（62）は、上部ハウジング部分でストップ（61）とサポート（63）との間を動く。作動ボタン（64）は、ロッキングメンバーに連結している。上部ハウジング部分は、マウスピース（65）の位置で終わり、その上に装着することができる保護キャップ（66）により密封されている。
【００４０】
圧縮スプリング（68）を有するスプリングハウジング（67）は、スナップ式のラグ(snap-in lug)（69）及びロータリーベアリングによって上部ハウジング部分の上に回転可能に取り付けられている。下部ハウジング部分（70）は、スプリングハウジングの上方に押される。スプリングハウジングの中に、霧状にすることができる流体（72）用の、交換可能な貯蔵容器（71）が存在する。貯蔵容器は、ストッパー（73）により密封されている。該ストッパーを通って中空ピストンが貯蔵容器に突き出ており、流体（有効成分溶液の貯蔵）中にその端が浸されている。
【００４１】
機械的カウンターのためのスピンドル（74）は、スプリングハウジングのケーシング表面に取り付けられている。上部ハウジング部分に面しているスピンドルの端に、駆動ピニオン（75）が存在する。スライダ（76）は、スピンドル上に存在する。
上述した噴霧器は、本発明のエアゾール製剤を霧状にして、吸入に適当なエアゾールを製造するのに適当である。
上述した方法（Respimat（登録商標））を使用して本発明の組成物を霧状にする場合、送達される量は、吸入器を操作する全操作（スプレー作動）の少なくとも97％、好ましくは少なくとも98％において、許容度の25％以下、好ましくはこの量の20％以下の規定量に対応しなければならない。好ましくは、5〜30mgの組成物を、最も好ましくは5〜20mgの組成物を、各作動で規定された量として送達する。
【００４２】
しかし、本発明の組成物はまた、上述した吸入器以外の吸入器によって、例えばジェット流吸入器によって、霧状にすることができる。
したがって、更なる観点において、本発明は、本発明の組成物を投与するのに適当な装置と組み合わせた、好ましくはRespimat（登録商標）と組み合わせた、既述の、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液の形態の医薬組成物に関する。好ましくは、本発明は、名称Respimat（登録商標）として公知の装置と一緒にした本発明の有効成分1及び2の組合せを特徴とする、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液に関する。また、本発明は、上に記載した本発明の噴射剤を含有しない吸入可能な溶液を含有することを特徴とする、上記の吸入用装置、好ましくは、Respimat（登録商標）に関する。
本発明の噴射剤を含有しない吸入可能な溶液は、使用の準備が整った滅菌済吸入可能溶液又は濃縮物の形態、並びにRespimat（登録商標）で使用するのに設計した上述した溶液の形態を取ることができる。使用の準備が整った溶液は、濃縮物から、例えば、等張食塩水溶液を添加することにより製造することができる。使用の準備が整った滅菌済組成物は、ベンチュリ管原理又は他の原理により、超音波又は圧縮空気によって吸入可能なエアゾールを製造する、エネルギーを必要としないで操作される自立型(energy-operated free-standing)噴霧器又は携帯型噴霧器を使用して投与することができる。
【００４３】
したがって、別の観点において、本発明は、濃縮物の形態又は使用の準備が整った滅菌した組成物の形態をとり、これらの溶液を投与するのに適切な装置と組合せた、既述の噴射剤を含有しない吸入可能な溶液の形態の医薬組成物であって、該装置が、ベンチュリ管原理又は他の方法により、超音波又は圧縮空気により、吸入可能なエアゾールを製造する、エネルギーを必要としないで操作される自立型噴霧器であるか又は携帯型噴霧器であることを特徴とする前記医薬組成物に関する。
【００４４】
以下の実施例は、更に詳細に本発明を具体的に説明するのに提供するものであって、例として以下の実施態様に本発明の範囲を限定するものではない。
出発物質
チオトロピウム臭化物：
以下の処方例で使用するチオトロピウム臭化物は、欧州特許出願418 716 A1に記載されているようにして得ることができる。
本発明の吸入可能な散剤を製造するために、結晶性チオトロピウム臭化物一水和物を使用することができる。この結晶性チオトロピウム臭化物一水和物は、以下に記載した方法により得ることができる。
【００４５】
チオトロピウム臭化物の15.0kgを、適当な反応容器中、25.7kgの水に入れる。透明な溶液が得られるまで、混合物を80-90℃まで加熱し、一定温度で撹拌する。水で湿らせた活性炭（0.8kg）を、4.4kgの水に懸濁し、この混合物を、チオトロピウム臭化物含有溶液に添加し、得られる混合物を4.3kgの水ですすぐ。このようにして得られる混合物を、80-90℃において少なくとも15分間撹拌し、次いで加熱したフィルターに通してろ過し、外部温度70度に予熱した器具に入れる。該フィルターを、8.6kgの水ですすぐ。器具の内容物を、20-25℃の温度に20分毎3-5℃で冷却する。器具を、冷水を使用して10-15℃にさらに冷却し、少なくとももう1時間撹拌することにより結晶化を完了する。結晶を、吸引ドライヤーを使用して単離し、単離した結晶スラリーを、9リットルの冷水（10-15℃）及び冷アセトン（10-15℃）で洗浄する。得られる結晶を、2時間にわたって窒素流中で25℃において乾燥する。
収量：13.4kgのチオトロピウム臭化物一水和物（理論の86％）。
このようにして得られる結晶性チオトロピウム臭化物一水和物を、本発明の規格に対応する平均粒径の形態で有効成分を製造するために、公知の方法により微粉砕する。
【００４６】
サルメテロール×1/2 H2SO4：
以下の態様においてサルメテロール×1/2 H2SO4について説明するが、この物質は以下のようにして得た：
サルメテロールシアナフォエート2.5g（4.15mmol）の懸濁液を、6mlのエタノール中に溶解する。98%硫酸0.14mlの溶液を、撹拌しながらゆっくりと該懸濁液に添加する。完全に溶解するまで、35〜40℃に加熱する。次いで、溶液を10mlのジエチルエーテルで希釈し、サルメテロール硫酸塩を接種する。サルメテロール硫酸塩を、1.5時間後に吸引濾過し、20mlの冷エタノール、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄する。
サルメテロール-1/2硫酸塩1.5g（78%）を得る。
【００４７】
【表１】
2005068163.tif 000003
【００４８】
【表２】
2005068163.tif 000004
【００４９】
【表３】
2005068163.tif 000005
【００５０】
【表４】
2005068163.tif 000006
【００５１】
【表５】
2005068163.tif 000007
【００５２】
【表６】
2005068163.tif 000008
【手続補正書】
【提出日】平成17年1月7日(2005.1.7)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一以上のサルメテロール塩(2)と共に一以上のチオトロピウム塩(1)（ここで、エナンチオマーの形態、エナンチオマーの混合物の形態又はラセミ体の形態でもよく、溶媒和物又は水和物の形態でもよく、医薬的に許容できる賦形剤と一緒でもよい）を含有することを特徴とする医薬組成物。
【請求項２】
WO 91/14468記載の吸入器又はWO 97/12687の図6a及び6bに記載の吸入器で霧状にするための、噴射剤を含有しない吸入可能な溶液の使用であって、該溶液が一以上のサルメテロール塩(2)と共に一以上のチオトロピウム塩(1)（ここで、エナンチオマーの形態、エナンチオマーの混合物の形態又はラセミ体の形態でもよく、溶媒和物又は水和物の形態でもよく、医薬的に許容できる賦形剤と一緒でもよい）を含有し、溶剤として水、エタノール又は水及びエタノールの混合物を含有する、前記使用。