(57)【要約】【課題】神経因性膀胱に伴う排出症状及び蓄尿症状の両方に対して有効かつ安全な治療薬を提供すること。【解決手段】神経因性膀胱に伴う排出症状及び蓄尿症状に対するナフトピジル又はその製薬学的に許容される塩及びコリン作動薬との併用による治療剤本発明の併用治療剤は、人に投与した場合、神経因性膀胱に伴う排出症状及び蓄尿症状に対して有効であり、臨床現場において、実用に耐える、優れた神経因性膀胱に伴う排出症状及び蓄尿症状の新しい治療剤である。【選択図】  選択図なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ナフトピジル又はその製薬学的に許容される塩及びコリン作動薬を有効成分として含有する、神経因性膀胱に伴う排出症状及び蓄尿症状の治療剤。
【請求項２】
コリン作動薬が、ベタネコール、ジスチグミン及びそれらの製薬学的に許容される塩から選択される請求項１項記載の神経因性膀胱に伴う排出症状及び蓄尿症状の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬とりわけ神経因性膀胱に伴う排出症状及び蓄尿症状に対するナフトピジル又はその製薬学的に許容される塩及びコリン作動薬との併用による治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
神経因性膀胱は、下部尿路を支配する神経系の異常により、下部尿路機能が障害される病態である。下部尿路機能は尿の排出と蓄尿であるので、神経因性膀胱における排尿障害の病態も排出障害と蓄尿障害に大別される。そしてこの排尿障害により生じる臨床症状は、尿閉や排尿困難でまとめられる排尿時のいきみ、尿線の減弱、排尿時間の延長などの排出症状と、昼間あるいは夜間の頻尿、尿意切迫感、尿失禁などの蓄尿症状とに分けられる。排出症状は尿道の閉塞や排尿筋の収縮力低下などによって引き起こされると考えられている。一方、蓄尿症状は、排尿筋の過反射や機能的膀胱容量の減少、尿道内圧の低下などにより引き起こされると考えられている。
【０００３】
神経因性膀胱の原因となる主な疾患には、痴呆・脳血管障害・脳外傷・脳炎・脳腫瘍・多発性硬化症・パーキンソン病・オリーブ橋小脳萎縮症などの脳障害、脊髄損傷・脊髄腫瘍・脊髄炎・ミエロパシー・脊髄血管障害・脊椎の疾患（頸椎症、椎間板ヘルニア、頸部後縦靱帯骨化症等）・二分脊椎・多発性硬化症などの脊髄障害、糖尿病・骨盤腔内手術（子宮癌、直腸癌根治療）・脊椎の疾患（椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、腰椎分離、すべり症）・ギランバレー症候群・骨盤骨折・馬尾神経腫瘍などの末梢神経障害が挙げられる。
【０００４】
神経因性膀胱に伴う排出症状の治療薬としては、膀胱頸部から尿道の平滑筋に豊富に分布するα１受容体を介して交感神経系を抑制することにより尿道抵抗を低下させて改善するα１受容体遮断薬と、副交感神経の支配を受けている排尿筋のムスカリン受容体に作用することにより膀胱の収縮力を増強させて改善するコリン作動薬が知られている。α１受容体遮断薬としてはフェノキシベンザミン、ウラピジルが知られており（特許文献１参照）、塩酸タムスロシンにも同様の効果を期待する先行文献が知られている（特許文献２参照）。一方、コリン作動薬としてはムスカリン受容体に直接作用する塩化ベタネコールとコリンエステラーゼ阻害作用により効力を発揮する臭化ジスチグミンが知られている。
【０００５】
神経因性膀胱は神経異常が限定されず多岐にわたり、排出症状だけでなく蓄尿症状も有する患者も多いことが知られている。従来より、神経因性膀胱に伴う排出症状に対する薬物療法としては、α１受容体遮断剤やコリン作動薬の単独投与もしくはα１受容体遮断剤とコリン作動薬の併用投与による有効性が報告されている。（非特許文献１）しかしながら、排出症状に加えて蓄尿症状をあわせもつ場合も多く、両症状を幅広く改善し得る有用な医薬品や医薬品の併用の組合せは開発されていない。
【０００６】
【特許文献１】
特公平７−８７９５号公報
【特許文献２】
特開２０００−８００３２号公報
【非特許文献１】
山西  友典  他著「神経因性膀胱の低活動性膀胱による排尿障害に対するウラピジルのコリン作動薬との併用効果の検討」泌尿器外科  １９９７年  １０巻２号  １６１−１６９頁
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
神経因性膀胱に伴う排出症状及び蓄尿症状の両方に対して有効かつ安全な治療薬を提供することを目的とする。
【０００８】
【課題を解決する為の手段】
本発明者は神経因性膀胱に伴う排出症状並びに蓄尿症状を混合して訴える患者に対して、神経因性膀胱に伴う排出症状及び蓄尿症状の改善作用を示し、かつ安全に用いることができる治療薬を鋭意検討した結果、ナフトピジルまたはその塩とコリン作動薬との併用投与が、神経因性膀胱に伴う排出症状及び蓄尿症状の治療においてより有効であることを見出した。即ち、本発明は、ナフトピジルまたはその製薬学的に許容される塩及びコリン作動薬とを有効成分として含有する神経因性膀胱に伴う排出症状及び蓄尿症状の治療剤に関する。ナフトピジルの化学名はナフトピジル（（±）−１−［４−（２−ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ］−３−（１−ｎａｐｈｔｈｙｌｏｘｙ）ｐｒｏｐａｎ−２−ｏｌであり、ドイツのベーリンガー・マンハイム社（現ロシュ社）において創製された
【化１】に示す物質であり、その製薬学的に許容される塩と共に、特許文献３において最初に開示され、良性前立腺肥大における排尿困難症の治療に用いることができることは、すでに特許文献４に開示されている。
【０００９】
【化１】
2005015349.tif 000002
【００１０】
【特許文献３】
特公昭６０−２９７１２号公報
【特許文献４】
特公平６−２６７３号公報
【００１１】
また非特許文献２に示すようにナフトピジルは血管に比べて前立腺及び尿道部への選択性が高く、血圧への影響が少なく安全に用いられることが報告されている。一方本発明によるコリン作動薬としてはベタネコールまたはその製薬学的に許容される塩、臭化ジスチグミンまたはその製薬学的に許容される塩などがあげられる。
【００１２】
【非特許文献２】
生垣一郎著「前立腺肥大症に伴う排尿障害治療薬ナフトピジルの薬効薬理」日本薬理雑誌  ２０００年  １１６巻  ６３−６９頁
【００１３】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を更に詳細に説明する。ナフトピジル及びその製薬学的に許容される塩は特許文献３に記載された製法により、或いはそれに準じて容易に入手可能である。ナフトピジルは広範囲の無機及び有機の酸あるいは塩基との製薬学的に許容しうる酸及び塩基付加塩を形成しうる。このような塩も、本発明の一部をなす。例えば、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸等の有機酸との塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。
【００１４】
本発明の薬剤は、経口または非経口投与に適した有機又は無機の担体、賦形剤、その他の添加剤を用いて、常法に従って経口固形製剤、経口液状製剤または注射剤として調製することができる。好ましいのは患者が自ら容易に服用でき且つ保存、持ち運びに便利な経口固形製剤であり、具体的には錠剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、丸剤等である。
【００１５】
このような固形製剤においては、活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、微結晶セルロース、澱粉、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、澱粉、高分散性シリカのような潤滑剤、繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤、ツイーン８０、トリアセチンのような可塑剤、酸化チタン、三二酸化鉄のような着色剤を含有していてもよい。
【００１６】
錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、寒天、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣または胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
【００１７】
本発明において好ましいのは持続放出型の徐放化製剤である。徐放化製剤は公知方法によって錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤とすることができる。徐放化製剤はたとえば油脂類、ポリグリセリンの脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルセルロースなどを常法に従って錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤にコーティングすることによって得られる。
【００１８】
また本発明において更に好ましいのは口腔内崩壊製剤である。ナフトピジルに担体を添加せしめ、ナフトピジルが溶解しない溶媒にて混濁後、型に流し込んで成形し、凍結乾燥等により乾燥することなどによって水無しで違和感なく、例えば不快な味やざらつきを感じることなく服用できる口腔内崩壊製剤を得ることができる。
【００１９】
ナフトピジル又はその製薬学的に許容される塩の投与量は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。通常経口投与の場合成人１人当たり有効成分約１０乃至１００ｍｇ／日、最も好ましくは１０乃至５０ｍｇ／日であり、これを１日１回乃至２回食後に経口投与される。
【００２０】
コリン作動薬には、ベタネコール、ジスチグミンおよびこれらの製薬学的に許容される塩が挙げられる。
【００２１】
ベタネコール又はその製薬学的に許容される塩の投与量は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。通常経口投与の場合成人一人当たり有効成分約３０乃至５０ｍｇを１日３〜４回に分けて投与する。
ジスチグミン又はその製薬学的に許容される塩の投与量は、投与ルート、疾患の症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。通常経口投与の場合成人一人当たり有効成分約５乃至２０ｍｇを１日３〜４回に分けて投与する。
ナフトピジル又はその製薬学的に許容される塩とコリン作動薬を併用することにより、それぞれ単剤を投与した場合に比べ、相乗的な効果が見られる。
また、本発明における治療薬とは、それぞれを同時に投与する場合も逐次的に投与する場合も含む。
【００２２】
【実施例】
以下に調合例及び試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例等に限定されるものではない。
【調合例】
ナフトピジルを有効成分とする２５ｍｇ製剤の調合例を示す。
ナフトピジル２５．０ｍｇ
ラクトース一水和物１１０．０ｍｇ
ポリ−（１−ビニル−２−ピロリドン）ＭＧ２５０００  ３．０ｍｇ
微結晶セルロース１５．０ｍｇ
高分散性シリカ１．５ｍｇ
ポリ−（０−カルボキシメチル）−澱粉ナトリウム塩  ４．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  １６０．０ｍｇ
【００２３】
【試験例】
＜神経因性膀胱に伴う排尿諸症状に対する臨床例＞
表１に示すように神経因性膀胱に伴う排尿諸症状を訴える患者２例にコリン作動薬を併用してナフトピジル錠剤を１日５０ｍｇ〜７５ｍｇ経口投与した。その結果、いずれの患者もナフトピジル投与により尿流動態学的検査値の改善が認められ、臨床所見においても排出症状および蓄尿症状の著明な改善が認められた。
【００２４】
［試験例１］
患者１は排出症状と尿失禁（切迫性）を訴え来院したが、尿流動態学的検査から無抑制収縮を認め、膀胱容量が４７０ｍｌ、残尿が７０ｍｌであったことから、糖尿病及び脳梗塞による弛緩性膀胱と排尿筋過反射収縮不全を伴う神経因性膀胱と診断した。ナフトピジルとコリン作動薬臭化ジスチグミンの併用治療により尿失禁及び残尿が消失、一回排尿量の減少、無抑制収縮の改善も認め、臨床所見の著明な改善が得られた。
【００２５】
［試験例２］
患者２は排出症状と、多量の残尿（２８０ｍｌ）を訴え来院したが、尿流動態学的検査から膀胱容量が４００ｍｌ、残尿が２８０ｍｌ、初発尿意が３５３ｍｌ、排尿筋圧は２５  ｃｍＨ２Ｏであったことから、糖尿病による弛緩性膀胱を伴う神経因性膀胱と診断した。ナフトピジルとコリン作動薬塩化ベタネコールの併用治療により膀胱容量及び初発尿意量の減少、残尿量の消失を認め、臨床所見の著明な改善が得られた。
【００２６】
【表１】
2005015349.tif 000003
【００２７】
【発明の効果】
従来、神経因性性膀胱に伴う排出症状の治療においてはα１受容体遮断剤またはコリン作動薬の単独および併用で使用することにより改善を図っていたが、本発明の治療剤は、人に投与した場合、神経因性膀胱に伴う排出症状及び蓄尿症状に対して有効であり、かつ高い安全性を示した。