(57)【要約】      （修正有）【課題】  ヒトにおける勃起機能不全の治療的又は予防的処置を経口的に行うための医薬組成物を提供することを目的とする。【解決手段】  ｃＧＭＰＰＤＥV(環状グアノシン３’，５’−モノリン酸ホスホジエステラーゼ）阻害剤又は薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる希釈剤又は製剤用担体と共に含むことを特徴とする。新規用途の化合物としては、例えば既知化合物の１，６−ジヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン誘導体を挙げることができる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ｃＧＭＰ  ＰＤＥV阻害剤又は薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる希釈剤又は製剤用担体と共に含む、ヒトにおける勃起機能不全の治療的又は予防的処置を経口的に行うための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、性機能不全の治療のための一連のピラゾロ [４,３−ｄ] ピリミジン−７−オンの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
勃起不能とは、文字通り、雄性における性交能力の欠如と定義することができ、陰茎勃起又は射精又はその両方を達成できないことを包含する。より具体的には、勃起不能又は勃起機能不全を、性交に十分な勃起を得ること又は持続することができないことと定義することができる。その有病率は、５０歳までの男性人口の２〜７％で、これは年齢と共に増加しており、５５〜８０歳では１８〜７５％であると報告されている。例えば、米国だけをとっても、一千万人の勃起不能男性がいると見積もられており、その大多数は心因性というよりはむしろ器質性の問題からのものである。
【０００３】
ヒトにおける十分に管理された臨床試験の報告は殆どなく、しかも経口投与薬品の効能は低い。多くの種類の薬品で陰茎勃起を誘発することが示されているが、それらは陰茎の中に直接に、例えば、尿道内又は海綿体内 (i.c.) に注射した後に効果がでるに過ぎず、しかも勃起機能不全用には承認されていない。今日の医学的治療は、血管作用性物質の i.c. 注射を基礎としており、フェノキシベンズアミン、フェントールアミン、パパベリン及びプロスタグランジンＥ1で単独で又はそれらの組み合わせのいずれかで良好な結果が報告されているが、これら薬品の幾つかを i.c. 投与すると、陰茎の痛み、陰茎強直及び線維増多が伴う。カリウム通路開放物質 (potassium channel opener) (ＫＣＯ) 及び血管作用性腸管ポリペプチド (ＶＩＰ) も i.c. で活性であることが示されているが、コスト及び安定性の問題が後者の開発を制限している。i.c.ルートに代わるものは、陰茎に適用される三硝酸グリセリル (ＧＴＮ) パッチ剤の使用である。これは、有効であることが示されているが患者及びパートナーの双方に副作用をもたらす。
【０００４】
薬学的介入に代わる一般的なものとして、勃起の達成を補助するために種々の陰茎人工装具が用いられている。短期間成功率は良好であるが、特に糖尿病男性において感染及び虚血の問題がこのタイプの処置を第一線の治療法というよりむしろ最後の選択にしている。
【０００５】
本発明の化合物は、それらの環状アデノシン３',５'−モノリン酸ホスホジエステラーゼ (ｃＡＭＰＰＤＥ) の阻害とは対照的に、環状グアノシン３',５'−モノリン酸ホスホジエステラーゼ (ｃＧＭＰＰＤＥ) の強力な阻害物質である。この選択的な酵素阻害性が高いｃＧＭＰレベルをもたらし、それがＥＰ−Ａ−０４６３７５６及びＥＰ−Ａ−０５２６００４において前記化合物について既に開示された用途、即ち、安定性、不安定性及び変種 (プリンズメタル型) アンギーナ、高血圧、肺高血圧、鬱血性心不全、アテローム硬化症、血管開存性が減少した状態、例えば、経皮経管冠動脈形成後 (ＰＴＣＡ後) 状態、末梢血管病、卒中、気管支炎、アレルギー性喘息、慢性喘息、アレルギー性鼻炎、緑内障、及び消化管運動の障害により特徴付けられる疾患、例えば、過敏性腸症候群 (ＩＢＳ) の治療における用途の基礎を提供する。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
意外にも、今回、これら開示した化合物が勃起機能不全の治療に有用であることが分かった。更に、これら化合物は経口投与でき、それにより i.c. 投与に伴う欠点を取り除くことができる。かくして、本発明は、下式 (Ｉ) の化合物又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物の、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬品の製造のための使用に関する。
【０００７】
【化１】
2005097304.tif 000002
【０００８】
〔式中、
Ｒ1はＨ；Ｃ1〜Ｃ3アルキル；Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル；又はＣ3〜Ｃ5シクロアルキルであり；
Ｒ2はＨ；場合によりＣ3〜Ｃ6シクロアルキルで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル；Ｃ1〜Ｃ3ペルフルオロアルキル；又はＣ3〜Ｃ6シクロアルキルであり；
Ｒ3は場合によりＣ3〜Ｃ6シクロアルキルで置換されたＣ1〜Ｃ6アルキル；
Ｃ1〜Ｃ6ペルフルオロアルキル；Ｃ3〜Ｃ5シクロアルキル；Ｃ3〜Ｃ6アルケニル；又はＣ3〜Ｃ6アルキニルであり；
Ｒ4は場合によりＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6又はＣＯ2Ｒ7で置換されたＣ1〜Ｃ4アルキル；場合によりＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6又はＣＯ2Ｒ7で置換されたＣ2〜Ｃ4アルケニル；場合によりＮＲ5Ｒ6で置換されたＣ2〜Ｃ4アルカノイル；場合によりＮＲ5Ｒ6で置換された (ヒドロキシ) Ｃ2〜Ｃ4アルキル；場合によりＯＨ又はＮＲ5Ｒ6で置換された (Ｃ2〜Ｃ3アルコキシ) Ｃ1〜Ｃ2アルキル；ＣＯＮＲ5Ｒ6；ＣＯ2Ｒ7；ハロ；ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2Ｒ8；ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10；又はいずれも場合によりメチルで置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チエニル又はトリアゾリルであり；
Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立にＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ (Ｒ11) −ピペラジニル又はイミダゾリル基を形成し、この際この基は場合によりメチル又はＯＨで置換されており；
Ｒ7はＨ又はＣ1〜Ｃ4アルキルであり；
Ｒ8は場合によりＮＲ5Ｒ6で置換されたＣ1〜Ｃ3アルキルであり；
Ｒ9及びＲ10はそれらが結合している窒素原子と一緒にピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ又は４−Ｎ (Ｒ12) −ピペラジニル基を形成し、この際この基は場合によりＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ＮＲ13Ｒ14又はＣＯＮＲ13Ｒ14で置換されており；
Ｒ11はＨ；場合によりフェニルで置換されたＣ1〜Ｃ3アルキル； (ヒドロキシ) Ｃ2〜Ｃ3アルキル；又はＣ1〜Ｃ4アルカノイルであり；
Ｒ12はＨ；Ｃ1〜Ｃ6アルキル； (Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ) Ｃ2〜Ｃ6アルキル； (ヒドロキシ) Ｃ2〜Ｃ6アルキル； (Ｒ13Ｒ14Ｎ) Ｃ2〜Ｃ6アルキル； (Ｒ13Ｒ14ＮＯＣ) Ｃ1〜Ｃ6アルキル；ＣＯＮＲ13Ｒ14；ＣＳＮＲ13Ｒ14；
又はＣ (ＮＨ) ＮＲ13Ｒ14であり；そして
Ｒ13及びＲ14はそれぞれ独立にＨ；Ｃ1〜Ｃ4アルキル； (Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ) Ｃ2〜Ｃ4アルキル；又は (ヒドロキシ) Ｃ2〜Ｃ4アルキルである。〕
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上の定義においては、特に断らない限り、３又は４以上の炭素原子を有するアルキル基、４又は５以上の炭素原子を有するアルケニル又はアルキニル基、３の炭素原子を有するアルコキシ基及び４の炭素原子を有するアルカノイル基は、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。ハロはフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００１０】
式 (Ｉ) の化合物は１又は２以上の不斉中心を有するので、それらは鏡像体又はジアステレオマーとして存在することができる。更に、アルケニル基を含有する式 (Ｉ) の一定の化合物は、シス異性体としてもトランス異性体としても存在できる。それぞれの場合において、本発明は混合物及び分離した個別の異性体のいずれをも包含する。
【００１１】
また、式 (Ｉ) の化合物は互変異性体としても存在できるので、本発明は混合物及び分離した個別の互変異性体のいずれをも包含する。
塩基中心を含有する式 (Ｉ) の化合物の薬学的に許容できる塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸の如き無機酸、有機カルボン酸、又は有機スルホン酸で形成された無毒の酸付加塩である。式 (Ｉ) の化合物は、塩基と薬学的に許容できる金属塩、特に無毒のアルカリ金属塩も提供することができる。例には、ナトリウム及びカリウム塩が含まれる。
【００１２】
式 (Ｉ) の化合物の好ましいグループは、Ｒ1がＨ、メチル又はエチルであり；Ｒ2がＣ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ3がＣ2〜Ｃ3アルキル又はアリルであり；Ｒ4が場合によりＯＨ、ＮＲ5Ｒ6、ＣＮ、ＣＯＮＲ5Ｒ6又はＣＯ2Ｒ7で置換されたＣ1〜Ｃ2アルキル；場合によりＮＲ5Ｒ6で置換されたアセチル；場合によりＮＲ5Ｒ6で置換されたヒドロキシエチル；場合によりＯＨ又はＮＲ5Ｒ6で置換されたエトキシメチル；ＣＨ＝ＣＨＣＮ；ＣＨ＝ＣＨＣＯＮＲ5Ｒ6；ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ7；ＣＯＮＲ5Ｒ6；ＣＯ2Ｈ；Ｂｒ；ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6；ＮＨＳＯ2Ｒ8；ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10；又はいずれも場合によりメチルで置換されたピリジル又はイミダゾリルであり；Ｒ5及びＲ6がそれぞれ独立にＨ、メチル又はエチルであるか、又はそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ (Ｒ11) −ピペラジニル又はイミダゾリル基を形成し、この際この基は場合によりメチル又はＯＨで置換されており；Ｒ7がＨ又はｔ−ブチルであり；Ｒ8がメチル又はＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6であり；Ｒ9及びＲ10がそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ又は４−Ｎ (Ｒ12) −ピペラジニル基を形成し、この際この基は場合によりＮＲ13Ｒ14又はＣＯＮＲ13Ｒ14で置換されており；Ｒ11がＨ、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル又はアセチルであり；Ｒ12がＨ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル； (ヒドロキシ) Ｃ2〜Ｃ3アルキル；ＣＳＮＲ13Ｒ14又はＣ (ＮＨ) ＮＲ13Ｒ14であり；そしてＲ13及びＲ14がそれぞれ独立にＨ又はメチルであるグループである。
【００１３】
式 (Ｉ) の化合物のより好ましいグループは、Ｒ1がメチル又はエチルであり；Ｒ2がＣ1〜Ｃ3アルキルであり；Ｒ3がエチル、ｎ−プロピル又はアリルであり；Ｒ4がＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ (ＯＨ) ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ3、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＨ＝ＣＨＣＯＮ (ＣＨ3)2、ＣＨ＝ＣＨＣＯ2Ｒ7、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＣＯ2Ｈ、Ｂｒ、ＮＨＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、ＮＨＳＯ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10、２−ピリジル、１−イミダゾリル又は１−メチル−２−イミダゾリルであり；Ｒ5及びＲ6がそれらが結合している窒素原子と一緒にピペリジノ、４−ヒドロキシピペリジノ、モルホリノ、４−Ｎ (Ｒ11) −ピペラジニル又は２−メチル−１−イミダゾリル基を形成し；Ｒ7がＨ又はｔ−ブチルであり；Ｒ9及びＲ10がそれらが結合している窒素原子と一緒に４−カルバモイルピペリジノ又は４−Ｎ (Ｒ12) −ピペラジニル基を形成し；Ｒ11がＨ、メチル、ベンジル、２−ヒドロキシエチル又はアセチルであり；そしてＲ12がＨ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、２−ヒドロキシエチル又はＣＳＮＨ2であるグループである。
【００１４】
式 (Ｉ) の化合物の特に好ましいグループは、Ｒ1がメチル又はエチルであり；Ｒ2がｎ−プロピルであり；Ｒ3がエチル、ｎ−プロピル又はアリルであり；Ｒ4がＣＯＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、ＣＯＮＲ5Ｒ6、ＳＯ2ＮＲ9Ｒ10又は１−メチル−２−イミダゾリルであり；Ｒ5及びＲ6がそれらが結合している窒素原子と一緒にモルホリノ又は４−Ｎ (Ｒ11) −ピペラジニル基を形成し；Ｒ9及びＲ10がそれらが結合している窒素原子と一緒に４−Ｎ (Ｒ12) −ピペラジニル基を形成し；Ｒ11がメチル又はアセチルであり；そしてＲ12がＨ、メチル、２−プロピル又は２−ヒドロキシエチルであるグループである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の特別に好ましい個々の化合物には、次のものが含まれる：
５− (２−エトキシ−５−モルホリノアセチルフェニル) −１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−ｄ] ピリミジン−７−オン；
５− (５−モルホリノアセチル−２−ｎ−プロポキシフェニル) −１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−ｄ] ピリミジン−７−オン；
５− [２−エトキシ−５− (４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル) フェニル] −１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−ｄ] ピリミジン−７−オン；
５− [２−アリルオキシ−５− (４−メチル−１−ピペラジニルスルホニル) フェニル] −１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−ｄ] ピリミジン−７−オン；
５−｛２−エトキシ−５− [４− (２−プロピル) −１−ピペラジニルスルホニル] フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−ｄ] ピリミジン−７−オン；
５−｛２−エトキシ−５− [４− (２−ヒドロキシエチル) −１−ピペラジニルスルホニル] フェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−ｄ] ピリミジン−７−オン；
５−｛５− [４− (２−ヒドロキシエチル) −１−ピペラジニルスルホニル] −２−ｎ−プロポキシフェニル｝−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−ｄ] ピリミジン−７−オン；
５− [２−エトキシ−５− (４−メチル−１−ピペラジニルカルボニル) フェニル] −１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−ｄ] ピリミジン−７−オン；及び
５− [２−エトキシ−５− (１−メチル−２−イミダゾリル) フェニル] −１−メチル−３−ｎ−プロピル−１,６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ [４,３−ｄ] ピリミジン−７−オン。
【００１６】
式 (Ｉ) の化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩、それらの製造方法、それらのｃＧＭＰＰＤＥ及びｃＡＭＰＰＤＥ阻害活性を測定する in vitro 試験方法、それらの医薬組成物及びヒトに使用するための投与ルートは、ＥＰ−Ａ−０４６３７５６及びＥＰ−Ａ−０５２６００４に記載されている。
【００１７】
ヒト海綿体の弛緩が陰茎の勃起をもたらすのであるが、それの環状ヌクレオチドＰＤＥを単離しそして特徴付ける目的で予備検討を行った。基質特異性、活性化物質への応答、及び阻害物質感受性の検討を行って、ヒト海綿体が明確に異なる３種のＰＤＥ酵素を含有することが証明された。
方法
新鮮な凍結ヒト陰茎をＩＩＡＭ (ペンシルバニア州) から入手した。組織を室温で解凍し、その陰茎から海綿体を切り分けて約２〜４ｇの組織を得て以下の単離手順を行った。２５０ｍＭショ糖、１ｍＭＥＤＴＡ、０.５ｍＭＰＭＳＦ及び２０ｍＭＨＥＰＥＳを含有する氷冷した等張性緩衝液，ｐＨ７.２ (３５ｍｌ) 中で組織を粗く切り刻み、その混合液を Silverson混合／乳化機で短時間 (１分間) 処理した。ホモジナイザー管を用いてテフロン製乳棒で均質物を調製して、１００,０００×ｇ、４℃での６０分間の遠心分離により可溶性画分を調製した。１０ｍｌの高速度上澄み液を、１ｍＭＥＤＴＡ、０.５ｍＭＰＭＳＦ及び２０ｍＭＨＥＰＥＳを含有する緩衝液，ｐＨ７.２ (クロマトグラフィー緩衝液) で平衡にした Pharmacia Mono Q アニオン交換カラム (１ｍｌ床容量) に適用した。次いで、このカラムを５床容量のクロマトグラフィー緩衝液で洗浄した後、０〜５００ｍＭの連続勾配のＮａＣｌ (総容量３５ｍｌ) を用いてＰＤＥを溶出させ、１ｍｌの画分を集めた。
【００１８】
５００ｎＭｃＧＭＰ又は５００ｎＭｃＡＭＰを基質として用い、カラム画分をＰＤＥ活性についてアッセイした。ｃＡＭＰＰＤＥ活性も１μＭ未標識ｃＧＭＰの存在下で測定し、選択した画分のＰＤＥ活性を１０ｍＭＣａＣｌ2及び１０ユニット／ｍｌウシ脳カルモジュリンの存在下で測定した。適切な画分をプールしてこの検討の間４℃で保存した。
【００１９】
全体を通して５００ｎＭの基質濃度を用いて阻害検討を行った。全阻害物質をＤＭＳＯに溶かし、濃度−応答曲線を３×１０-10〜１×１０-4Ｍの範囲で半対数増加率 (half log increments)で描いた。バイオスタット (biostat)のアルゴリズムに適合するＳ字曲線を用いてＩＣ50を計算した。
結果
ヒト海綿体可溶性ＰＤＥを３つの明確に異なる活性画分に分けた。第１画分、つまり画分Ｉ (溶出順に名付けた) は存在する主要なＰＤＥに該当し、基質としてのｃＧＭＰに非常に選択性である。この画分は、カルシウム／カルモジュリンによる刺激に非感受性であることが分かり、ＰＤＥVとして分類した。画分IIはｃＧＭＰ及びｃＡＭＰを加水分解するが、この後者の活性はｃＧＭＰの存在下で刺激され、ＰＤＥIIとして分類される。一方、画分III はｃＡＭＰ選択性でありそしてこの活性はｃＧＭＰの存在下で阻害され、ＰＤＥIII活性と一致する。
【００２０】
この組織中に存在するＰＤＥイソ酵素を更に特徴付けるために、種々の阻害物質を用いて検討を行った。画分Ｉ及びIIでの阻害検討をｃＧＭＰを基質として用いて行った一方、画分III での検討ではｃＡＭＰを用いた。これら検討で、画分ＩがＰＤＥVに該当することが確認され、画分III がＰＤＥIIIとして明確に同定された。画分II (ＰＤＥII) は試験した全ての阻害物質に比較的非感受性であった。
【００２１】
要するに、上の検討でヒト海綿体組織中の３種のＰＤＥイソ酵素が同定されたのである。主要なＰＤＥがｃＧＭＰ特異性ＰＤＥVである一方で、ｃＧＭＰで刺激されるｃＡＭＰＰＤＥII及びｃＧＭＰで阻害されるｃＡＭＰＰＤＥIIIも存在する。
【００２２】
本発明の化合物を in vitro で試験してそれがｃＧＭＰ特異性ＰＤＥVの強力で選択的な阻害物質であることが分かった。例えば、本発明の特別に好ましい化合物のうちの１種はＰＤＥV酵素に対してＩＣ50＝６.８ｎＭを有するが、ＰＤＥII及びＰＤＥIII酵素に対してはそれぞれＩＣ50＝＞１００μＭと３４μＭの弱い阻害活性を示すに過ぎない。かくして、海綿体組織の弛緩及びその結果としての陰茎の勃起は、おそらく前記組織内でのｃＧＭＰレベルの増加により、つまり本発明の化合物のＰＤＥ阻害プロフィールによって媒介されるのであろう。
【００２３】
更に、ラット及びイヌで試験した本発明のどの化合物も、３ｍｇ／ｋｇまでの静脈内 (i.v.) 投与及び経口 (p.o.) 投与の両方で、有害な急性毒性の如何なる明白な兆候も示さなかった。マウスでは、１００ｍｇ／ｋｇまでの i.v. 投与後でも一匹も死ななかった。特別に好ましい一定の化合物は、ラットへの１０ｍｇ／ｋｇまでの及びイヌへの２０ｍｇ／ｋｇまでの慢性 p.o. 投与で中毒作用を示さなかった。
【００２４】
ヒトでは、特別に好ましい一定の化合物をボランティアに一回又は複数回経口投与して試験した。更に、患者で検討を行ったが、これまでのところでは特別に好ましい化合物のうちの１種が勃起不能男性の陰茎勃起を誘発することが確認された。
【００２５】
本発明の化合物を主に勃起機能不全又は雄性性的機能不全の治療について説明してきたが、それらは陰核障害に関連するオルガスムス不全を含む雌性性的機能不全の治療にも有用である。
【００２６】
一般に、ヒトでは、本発明の化合物の経口投与が、最も便利でしかも i.c. 投与に伴う欠点を回避できるので好ましいルートである。典型的な男性についての好ましい投与処方は、５〜７５ｍｇの化合物を毎日３回投与する処方である。受容者が経口投与後に嚥下障害又は薬品吸収の機能障害を起こす場合は、その薬品を非経口投与、例えば、舌下又は口内投与してもよい。
【００２７】
獣医学的用途には、式 (Ｉ) の化合物又はその無毒な塩が通常の獣医学的常套手段に従って好適に許容できる製剤として投与され、獣医師が特定の雄性動物に最も適切である投与処方及び投与ルートを決定することになる。
【００２８】
かくして、本発明は、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物であって、式(Ｉ) の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と共に含む組成物を包含する。
【００２９】
更に、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬組成物であって、式 (Ｉ) の化合物又は薬学的に許容できるその塩を薬学的に許容できる希釈剤又は製剤上の担体と共に含む組成物を製造する方法が提供される。
【００３０】
本発明は、勃起機能不全を治療又は予防するためにヒトを含む雄性動物を処置する方法であって、前記雄性動物を有効量の式(Ｉ) の化合物又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物で処置することを含む方法も提供する。
【００３１】
更なる側面においては、本発明は、ｃＧＭＰＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物の、ヒトを含む雄性動物の勃起機能不全の経口治療のための使用を包含する。
【００３２】
本発明は、勃起機能不全を治療又は予防するためにヒトを含む雄性動物を経口処置する方法であって、前記雄性動物を経口有効量のｃＧＭＰＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物で処置することを含む方法も提供する。
【００３３】
更には、本発明は、ｃＧＭＰＰＤＥ阻害物質又は薬学的に許容できるその塩又はそれらいずれかを含有する医薬組成物の、ヒトを含む雄性動物における勃起機能不全の治療的又は予防的処置のための医薬品の製造のための使用を包含する。