(57)【要約】【課題】  １つの反応容器内（ワンポット）で、高い純度を有する４−ヒドロキシクマリンの粗結晶を得ることのできる大量製造に適した簡便な製造方法を提供すること。【解決手段】  反応容器中で炭酸ジアルキルと２−ヒドロキシアセトフェノンとを水非混和性有機溶媒中で縮合させる工程、前記反応容器内の反応混合物に内温５０℃以上において加水する工程、前記反応容器内の混合物を内温１０〜８０℃において酸性にする工程、及び前記反応容器内から前記有機溶媒を少なくとも部分的に留去しながら、４−ヒドロキシクマリンを高純度で析出させる工程、を含むことを特徴とする４−ヒドロキシクマリンの製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
反応容器中で炭酸ジアルキルと２−ヒドロキシアセトフェノンとを水非混和性有機溶媒中で縮合させる工程、
前記反応容器内の反応混合物に内温５０℃以上において加水する工程、
前記反応容器内の混合物を内温１０〜８０℃において酸性にする工程、及び
前記反応容器内から前記有機溶媒を少なくとも部分的に留去しながら、４−ヒドロキシクマリンを高純度で析出させる工程、
を含むことを特徴とする４−ヒドロキシクマリンの製造方法。
【請求項２】
純度９５％以上の４−ヒドロキシクマリンを析出させる請求項１に記載の４−ヒドロキシクマリンの製造方法。
【請求項３】
水非混和性有機溶媒がトルエン又はキシレンである請求項１又は２に記載の４−ヒドロキシクマリンの製造方法。
【請求項４】
炭酸ジアルキルが炭酸ジメチル又は炭酸ジエチルである請求項１〜３いずれか１つに記載の４−ヒドロキシクマリンの製造方法。
【請求項５】
請求項１〜４いずれか１つに記載の方法で得られた４−ヒドロキシクマリンを、アセトン−水の混合溶媒から再結晶して純度９９％以上とする４−ヒドロキシクマリンの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬品及び農薬の原料として有用な４−ヒドロキシクマリンの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−ヒドロキシアセトフェノンと炭酸ジエチルをアルドール縮合して４−ヒドロキシクマリンを得る方法は、既に公知である（特許文献１〜３）。これらの特許では、アルコールと共沸混合物を形成するベンゼン、トルエンなどの有機溶媒中で金属アルコキシド又は金属水素化物を塩基として、生成したエノラートと炭酸ジエチルを縮合し、４−ヒドロキシクマリンを製造している。
クマリン誘導体の製造方法として同様な方法が、開示されている（特許文献４）。
これらの先行技術では、その単離方法としては、水を加え水層を中和後、生成した結晶を単離するか、溶媒抽出するなどの方法が採られている。
【０００３】
特許文献１〜３に記載された製造方法は、以下の通りである。
２−ヒドロキシアセトフェノンと炭酸ジエチルを、生成するエタノールを留去しながら縮合し、４−ヒドロキシクマリンへの反応を完結させる。反応終了後、室温下で反応液に水を加えて得られた塩基性水層を分離する。塩基性水層には生成した４−ヒドロキシクマリンは溶解しており、分液して得た水層を酸性にすることで４−ヒドロキシクマリンの粗結晶を得ている。
このようにして得られた粗結晶を水または水−アルコール混合液から再結晶して、精製された４−ヒドロキシクマリンを得ている。
この方法では、塩基性水層を酸析することで得た４−ヒドロキシクマリンの粗結晶の純度が低く、再結晶を繰り返さなければ、高純度の４−ヒドロキシクマリンは得られない（後掲の比較例参照）。
【０００４】
特許文献４に記載された方法では、反応液に水を加え、塩酸で中和後、酢酸エチルで抽出操作し、分液した有機層を減圧濃縮することで、４−ヒドロキシクマリン誘導体を得ている。
この方法では、後処理工程において、抽出操作を必要としており、工業的製法としては効率がよい方法とはいい難い。また、２〜３５％もの３−エトキシカルボニル−４−ヒドロキシクマリン誘導体が副生成物として得られる問題がある。
【０００５】
４−ヒドロキシクマリンを医農薬の原料として用いる場合、９９％以上の純度が求められる。前記純度を１回の再結晶操作で達成するためには、反応後に得られる粗結晶の純度が９５％以上であることが好ましい。
【０００６】
【特許文献１】米国特許２，４４９，１６２号明細書
【特許文献２】米国特許２，６８３，１４９号明細書
【特許文献３】国際公開第９７／２４３４７号パンフレット
【特許文献４】特開２００２−１２８７７４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明が解決しようとする課題は、１つの反応容器内（ワンポット）で、高い純度を有する４−ヒドロキシクマリンの粗結晶を得ることのできる大量製造に適した簡便な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（１）反応容器中で炭酸ジアルキルと２−ヒドロキシアセトフェノンとを水非混和性有機溶媒中で縮合させる工程、
前記反応容器内の反応混合物に内温５０℃以上において加水する工程、
前記反応容器内の混合物を内温１０〜８０℃において酸性にする工程、及び
前記反応容器内から前記有機溶媒を少なくとも部分的に留去しながら、４−ヒドロキシクマリンを高純度で析出させる工程、
を含むことを特徴とする４−ヒドロキシクマリンの製造方法、
（２）純度９５％以上の４−ヒドロキシクマリンを析出させる（１）に記載の４−ヒドロキシクマリンの製造方法、
（３）水非混和性有機溶媒がトルエン又はキシレンである（１）又は（２）に記載の４−ヒドロキシクマリンの製造方法、
（４）炭酸ジアルキルが炭酸ジメチル又は炭酸ジエチルである（１）〜（３）いずれか１つに記載の４−ヒドロキシクマリンの製造方法、
（５）（１）〜（４）いずれか１つに記載の方法で得られた４−ヒドロキシクマリンを、アセトン−水の混合溶媒から再結晶して純度９９％以上とする４−ヒドロキシクマリンの製造方法。
【発明の効果】
【０００９】
本発明の４−ヒドロキシクマリンの製造方法では、反応の仕込みから４−ヒドロキシクマリン粗結晶の晶出までを１つの反応容器内（ワンポット）で行うことができ、また、抽出操作を必要としないので、工業的製造方法として非常に効率的である。
さらに、本発明の製造方法では、高純度の４−ヒドロキシクマリンの粗結晶が収率良く得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明者らは単離精製方法について詳細に検討を加えた結果、本発明を完成するに至った。
本発明の４−ヒドロキシクマリンの製造方法は、反応容器中で炭酸ジアルキルと２−ヒドロキシアセトフェノンとを水非混和性有機溶媒中で縮合させる工程（以下、単に「工程Ａ」ともいう。）、前記反応容器内の反応混合物に内温５０℃以上において加水する工程（以下、単に「工程Ｂ」ともいう。）、前記反応容器内の混合物を内温１０〜８０℃において酸性にする工程（以下、単に「工程Ｃ」ともいう。）、及び前記反応容器内から前記有機溶媒を少なくとも部分的に留去しながら、４−ヒドロキシクマリンを高純度で析出させる工程（以下、単に「工程Ｄ」ともいう。）を含むことを特徴とする。
【００１１】
以下に、本発明を各工程ごとに詳しく説明する。
「工程Ａ」について説明する。
本発明の４−ヒドロキシクマリンの製造方法の基本的な反応機構は、以下に示す反応式（Ｉ）で表される。
【００１２】
反応式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2005097140.tif 000002
【００１４】
本反応は、反応容器中で、水非混和性有機溶媒中、塩基の存在下、２−ヒドロキシアセトフェノン（１）と炭酸ジアルキルとを反応させることにより、β−ケトエステル中間体（３）を経て４−ヒドロキシクマリン（２）へ閉環する。
【００１５】
水非混和性有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレン等の芳香族炭化水素、ｎ−オクタン、ｉ−オクタン、ｎ−デカン等の脂肪族炭化水素などが挙げられる。中でも、炭酸ジアルキルから生じるアルコールより沸点の高い芳香族炭化水素系溶媒が好ましく、具体的にはトルエン、キシレンが好ましく、トルエンがより好ましい。
【００１６】
塩基としては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシド等の金属アルコラート、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の金属水素化物が挙げられ、金属アルコラートを用いることが好ましく、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドを用いることがより好ましい。
【００１７】
上記金属アルコラートは、粉末で添加されてもよく、アルコールの溶液として添加されても良い。
上記金属アルコラートの量としては、２−ヒドロキシアセトフェノン１当量に対して、１．１〜３．０当量が好ましく、１．５〜２．２当量がより好ましい。
【００１８】
炭酸ジアルキルとしては、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、炭酸ジプロピル、炭酸ジブチル等が好ましく、炭酸ジメチル、炭酸ジエチルがより好ましい。
【００１９】
本反応において、β−ケトエステル中間体（３）から２−ヒドロキシアセトフェノン（１）への逆アルドール反応を防ぐために、反応中に生成するアルコールを水非混和性有機溶媒との共沸留去により反応系から除去することが好ましい。この際、反応の撹拌性を確保するため、少なくとも留出分に相当する水非混和性有機溶媒を補給することが好ましい。
【００２０】
反応温度としては、反応中に生成するアルコールと水非混和性有機溶媒が共沸する温度以上であればよい。例えば、生成するアルコールがエタノールであり、水非混和性有機溶媒がトルエンである場合、前記反応容器内の温度は７５℃以上になるように加熱すればよい。
【００２１】
反応は、原料である２−ヒドロキシアセトフェノンが９８％以上消費されるまで行うことが好ましい。２−ヒドロキシアセトフェノンが９８％以上消費される段階まで反応を進めると、得られる４−ヒドロキシクマリンが高収量であり、高純度となる。反応の終点の確認法としては、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）等が挙げられる。
【００２２】
「工程Ｂ」について説明する。
反応終了後、前記反応容器内の反応混合物に水を加え、反応を停止させる。水を加える際の前記反応容器内の反応混合物の温度（内温）としては、室温以上であることが好ましく、５０℃以上であることがより好ましく、５０〜９５℃であることが特に好ましい。
加える水の量としては、特に限定されないが、反応が終了したときに前記反応容器内に存在する水非混和性有機溶媒に対して、容積で０．２〜１．０倍量であることが好ましい。
なお、このとき前記反応容器内の反応混合物は、有機層と水層の２層に分離するが、目的物である４−ヒドロキシクマリンはナトリウム塩として水層に存在している。
【００２３】
「工程Ｃ」について説明する。
次に、前記反応容器内の反応混合物に酸を加え、水層を酸性にする。酸としては、例えば、硫酸、塩酸、臭化水素酸等が挙げられる。酸を加える際の前記反応容器内の反応混合物の温度としては、０〜１００℃であることが好ましく、１０〜８０℃であることがより好ましい。水層の水素イオン濃度としては、ｐＨ０．１〜３に調整するのが好ましく、ｐＨ１〜２に調整するのがより好ましい。
【００２４】
「工程Ｄ」について説明する。
前記反応容器内の反応混合物を加熱し、反応に用いた水非混和性有機溶媒を少なくとも部分的に留去する。このとき、前記水非混和性有機溶媒を水と共沸留去することが好ましい。共沸留去する際の温度としては、前記水非混和性有機溶媒と水が共沸する温度以上であればよい。例えば、水非混和性有機溶媒としてトルエンを用いた場合には、反応容器内の温度が８５℃以上になるように加熱すればよい。
前記水非混和性有機溶媒を水と共沸留去する際、前記反応容器内の圧力は特に限定されないが、７６０〜３００ｍｍＨｇであることが好ましい。
留去量としては、留去後の前記反応容器内の前記水非混和性有機溶媒の体積が、留去前の前記水非混和性有機溶媒の体積の７０〜８０％程度になるまで留去することが好ましい。
【００２５】
水非混和性有機溶媒の留去が進むに従い４−ヒドロキシクマリンの粗結晶が徐々に析出する。
留去後、前記反応容器を室温まで冷却または放冷する。冷却または放冷する際には、撹拌しながらでもよいし、撹拌を停止した状態でもよい。
なお、「工程Ｄ」において、加熱下での水非混和性有機溶媒の留去を行わないと４−ヒドロキシクマリンの粗結晶の純度が９５％未満になることがある。
【００２６】
析出した４−ヒドロキシクマリンの粗結晶を濾取し、水洗後、乾燥する。「工程Ｄ」において、水非混和性有機溶媒の少なくとも部分的な留去を加熱下で行うと、乾燥後の４−ヒドロキシクマリンの粗結晶の純度は９５％以上である。
【００２７】
前記純度９５％以上の粗結晶を１回再結晶すれば、純度９９％以上の４−ヒドロキシクマリンを得ることができる。
再結晶溶媒としては、アセトン−水、アルコール−水等が好ましく、アセトン−水がより好ましい。アセトンと水の比率としては、４：１〜３：７が好ましく、２：１〜１：２がより好ましい。
また、再結晶に用いるアセトン−水の量としては、前記４−ヒドロキシクマリンの粗結晶の重量に対し、容積で５〜１０倍量が好ましく、６〜８倍量がより好ましい。
【００２８】
本発明の４−ヒドロキシクマリンの製造方法では、反応を行う「工程Ａ」から４−ヒドロキシクマリン粗結晶の晶出「工程Ｄ」までを１つの反応容器内（ワンポット）で行うことができ、また、抽出操作を必要としないので、工業的製造方法として非常に効率的である。
【実施例】
【００２９】
（実施例１）
２-ヒドロキシアセトフェノン（８０ｇ、０．５９ｍｏｌ）とトルエン（８００ｍｌ）を２リットルの四つ口フラスコに入れ外温６０℃に加温した。この溶液に２８％のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１３９．８ｇ、０．７２５ｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を外温８０℃で加熱し、メタノールを３８０ｍｌのトルエンの混合溶液として共沸蒸留下に留去した。得られた２−ヒドロキシアセトフェノンのエノラートはトルエンに不溶のためトルエン（３８０ｍｌ）を加え攪拌状態を改善した。
この溶液に炭酸ジエチル（１３９.８ｇ、１.１８ｍｏｌ）を内温８５〜９５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後、内温８５〜９５℃で１時間攪拌した。攪拌終了後、再び（１１０ｍｌ）のトルエンを留去させ反応を完結させた。反応終了を高速液体クロマトグラフィーで確認後（残２−ヒドロキシアセトフェノンの面積％が０.３７％）、内温５０℃にて水（４００ｍｌ）を加えた後、内温を１０℃まで冷却した。内温が１０℃になったところで、硫酸（１２９．５ｇ、１.３２ｍｏｌ）を滴下し、水層部分のｐＨを１〜２の酸性まで下げた。ここで再び２１０ｍｌのトルエン―水混合物を外温１１０℃にて留去後、室温まで冷却した。溶液が冷えるに従い４−ヒドロキシクマリンの結晶化が始まり、室温まで冷却したところで、結晶を濾取した。得られた４−ヒドロキシクマリンの粗体を水（３２０ｍｌ）で洗浄後、乾燥して、４−ヒドロキシクマリンの粗結晶（８４.８ｇ)を収率８５％で得た。得られた粗結晶の純度は高速液体クロマトグラフィー分析から９７.７％であった。
この結晶をアセトン―水＝１：１の混合溶媒で再結晶し、精製４−ヒドロキシクマリン（７１.４ｇ）を回収率８４.２％で得た。精製して得られた４−ヒドロキシクマリンの純度は、高速液体クロマトグラフィー分析で９９.９％の純度を示した。
【００３０】
（実施例２）
２-ヒドロキシアセトフェノン（３０ｇ、0.２５ｍｏｌ）とトルエン（３００ｍｌ）を5００ミリリットルの四つ口フラスコに入れ外温６０℃に加温した。この溶液に（９３．７ｇ、０．４８ｍｏｌ）の２８％のナトリウムメトキシドのメタノール溶液を滴下した。得られた溶液を外温１００℃で加熱し、（１４０ｍｌ）のメタノールをトルエンの混合溶液として共沸蒸留下に留去した。得られた２−ヒドロキシアセトフェノンのエノラートはトルエンに不溶のためトルエン（１４０ｍｌ）を加え攪拌状態を改善した。
この溶液に炭酸ジメチル（８０.０ｇ、０.８８ｍｏｌ）を内温８５〜９５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後１０時間外温１１０℃還流した。反応終了を高速液体クロマトグラフィーで残２−ヒドロキシアセトフェノンの面積％が０.４％であることを確認後、内温５０℃で水（１５０ｍｌ）を加え内温を１０℃まで冷却した。内温が１０℃以下になったところで、硫酸（４８．６ｇ、０.５ｍｏｌ）を滴下し、水層部分のｐＨを１〜２の酸性まで下げた。次に再び外温を１１０℃まで上げ、９０ｍｌのトルエン−水混合物を留去後、室温まで冷却した。
溶液が冷えるに従い４−ヒドロキシクマリンの結晶化が始まり、室温まで冷却したところで、結晶を濾収した。得られた４−ヒドロキシクマリンの粗体を水（１２０ｍｌ）で洗浄後乾燥して、４−ヒドロキシクマリンの粗結晶（２９.０ｇ)が収率８１.４％で得られた。得られた結晶の純度は高速液体クロマトグラフィー分析から９９.７％であった。
この結晶をアセトン−水＝１：１の混合溶媒で再結晶したところ（２３.４ｇ）の精製４−ヒドロキシクマリンが回収率８０.７％で得られた。このようにして得られた４−ヒドロキシクマリンは、高速液体クロマトグラフィー分析で９９.９％の純度を示した。
【００３１】
（比較例）
２-ヒドロキシアセトフェノン（８０ｇ、０.５９ｍｏｌ）とトルエン（８００ｍｌ）を２リットルの四つ口フラスコに入れ６０℃に加温した。この溶液に２８％のナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１３９．８ｇ、０．７２５ｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を外温１１０℃で加熱し、メタノールを３８０ｍｌのトルエンの混合溶液として共沸蒸留下に留去した。得られた２−ヒドロキシアセトフェノンのエノラートはトルエンに不溶のためトルエン（３８０ｍｌ）を加え攪拌状態を改善した。
この溶液に炭酸ジエチル（１３９.８ｇ、１.１８ｍｏｌ）を内温８５〜９５℃に保ちながら滴下した。滴下終了後１時間内温８５〜９５℃で攪拌した。攪拌終了後再び（１１０ｍｌ）のトルエンを留去させ反応を完結させた。反応終了を高速液体クロマトグラフィーで確認後、水（４００ｍｌ）を加え内温を室温まで冷却した。この溶液を分液して得られた水層を硫酸でｐＨ２に調整した。水層を酸性に調整すると４−ヒドロキシクマリンが微細な結晶化として沈殿する。沈殿を分離後、乾燥して４−ヒドロキシクマリン８５.５ｇを８５.７％の収率で得た。得られた４−ヒドロキシクマリンを高速液体クロマトグラフィー分析したところ、８７.１％の純度であった。