(57)【要約】    【課題】  歯ぎしりおよび歯ぎしりに関連する疾患の予防剤または治療剤を提供する。    【解決手段】  本発明は、セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤、アセチルコリン遊離促進剤およびコリンエステラーゼ阻害剤から選ばれる少なくとも１種を有効成分とする歯ぎしり並びに歯ぎしりに関連する疾患の予防剤または治療剤を提供する。セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤としては、メトクロプラミド、シサプリド、モサプリドもしくはテガセロドまたはそれらの塩あるいはそれらの水和物が挙げられる。【選択図】    図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
下部食道括約筋の弛緩を防ぐ薬剤を有効成分とする歯ぎしりの予防剤または治療剤。
【請求項２】
消化管運動改善剤を有効成分とする歯ぎしりの予防剤または治療剤。
【請求項３】
セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤、アセチルコリン遊離促進剤およびコリンエステラーゼ阻害剤から選ばれる少なくとも１種を有効成分とする歯ぎしりの予防剤または治療剤。
【請求項４】
セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤を有効成分とする歯ぎしりの予防剤または治療剤。
【請求項５】
前記セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤がメトクロプラミド、シサプリド、モサプリドもしくはテガセロドまたはそれらの塩である、請求項３または４記載の予防剤または治療剤。
【請求項６】
下部食道括約筋の弛緩を防ぐ薬剤を有効成分とする歯ぎしりに関連する疾患の予防剤または治療剤。
【請求項７】
消化管運動改善剤を有効成分とする歯ぎしりに関連する疾患の予防剤または治療剤。
【請求項８】
セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤、アセチルコリン遊離促進剤およびコリンエステラーゼ阻害剤から選ばれる少なくとも１種を有効成分とする歯ぎしりに関連する疾患の予防剤または治療剤。
【請求項９】
セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤を有効成分とする歯ぎしりに関連する疾患の予防剤または治療剤。
【請求項１０】
前記セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤がメトクロプラミド、シサプリド、モサプリドもしくはテガセロドまたはそれらの塩である請求項８または９記載の予防剤または治療剤。
【請求項１１】
前記歯ぎしりに関連する疾患が顎関節症、歯の知覚過敏症、咬合性外傷、歯の咬耗、歯の楔状欠損、歯肉退縮、歯の破折、歯の動揺、歯根吸収、歯槽骨吸収、咬筋肥大、咀嚼筋痛、歯冠修復物の破折、歯冠修復物の脱落または頭痛である請求項６〜１０いずれか１項記載の予防剤または治療剤。
【請求項１２】
前記歯ぎしりに関連する疾患が顎関節症である請求項６〜１１いずれか１項記載の予防剤または治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、歯ぎしりの予防剤または治療剤に係り、より詳細には、胃酸の食道内逆流を抑制する作用を有する薬剤を有効成分とする、歯ぎしりおよび歯ぎしりに関連する疾患の予防剤または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
歯ぎしりは、睡眠時における異常機能運動、口腔悪習癖あるいは睡眠時随伴症であると考えられており、歯の咬耗や破折、咀嚼筋の不快感や痛み、顎関節症を引き起こす等、健康上大きな悪影響を及ぼすことが知られている。
【０００３】
歯ぎしりの発現に関しては、以前は咬合が関与していると考えられていたが、近年、咬合は歯ぎしりの発現にほとんど関与しないことが知られるようになった（たとえば、非特許文献１参照）。
【０００４】
一方、歯ぎしりの治療に関してはこれまでのところ、上下の歯が接触しないようにボクシングのマウスピースのようなものを入れるスプリント（ナイトガード）療法、無意識に行われている運動を意識的に抑えるように訓練する自己暗示療法、バイオフィードバック療法、薬物療法等の対症療法が行われているにすぎないのが現状であった。このうち、スプリント療法ではその効果に疑問があり、さらに多額の費用がかかるという問題点がある。また、薬物療法ではジアゼパム等の抗不安薬、三環系抗うつ薬、筋弛緩薬のほか、Ｌ−ｄｏｐａが歯ぎしりの予防剤または治療剤として有効であるとの報告がある（たとえば、非特許文献２参照）。しかしながら、いずれの手法も根本的な治療方法とはなっていない。そのため、歯ぎしりの効果的かつ根本的な治療方法が切望されている。
【非特許文献１】Lavigne GJ, Manzini C. Bruxism. In: Kryger MH, Roth T, and Dement W, eds. Principles and practice of sleep medicine. Philadelphia: WB Saunders, 2000: 773-85.
【非特許文献２】Lobbezoo F, Lavigne GJ, Tanguay R, and Montplaisir JY. Mov Disord 12: 73-78, 1997.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、歯ぎしりおよび歯ぎしりに関連する疾患の効果的かつ根本的な予防剤または治療剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、睡眠時における胃酸の食道内逆流が歯ぎしりを引き起こすこと、さらに、一過性下部食道括約筋の弛緩（ＴＬＥＳＲ）が原因で胃酸の食道内逆流を生じ、ＴＬＥＳＲの直後に歯ぎしりが高頻度で生じることに着目し、胃酸の食道内逆流を防ぐことができれば歯ぎしりの予防または治療が可能となるのではないかと推論した（以下の参考例１および２を参照）。そこで、上記事情に鑑み鋭意研究を重ねた結果、消化管運動改善剤等に代表される下部食道括約筋の弛緩を防ぐ薬剤等、胃酸の食道内逆流を抑制する薬剤等が、歯ぎしりおよび歯ぎしりに関連する疾患の予防または治療において有用であることを初めて見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち、本発明は
＜１＞下部食道括約筋の弛緩を防ぐ薬剤を有効成分とする歯ぎしりの予防剤または治療剤；
＜２＞消化管運動改善剤を有効成分とする歯ぎしりの予防剤または治療剤；
＜３＞セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤、アセチルコリン遊離促進剤およびコリンエステラーゼ阻害剤から選ばれる少なくとも１種を有効成分とする歯ぎしりの予防剤または治療剤；
＜４＞セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤を有効成分とする歯ぎしりの予防剤または治療剤；
＜５＞セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤がメトクロプラミド、シサプリド、モサプリドもしくはテガセロドまたはそれらの塩である、＜３＞または＜４＞記載の予防剤または治療剤；
＜６＞下部食道括約筋を収縮させる薬剤を有効成分とする歯ぎしりに関連する疾患の予防剤または治療剤；
＜７＞消化管運動改善剤を有効成分とする歯ぎしりに関連する疾患の予防剤または治療剤；
＜８＞セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤、アセチルコリン遊離促進剤およびコリンエステラーゼ阻害剤から選ばれる少なくとも１種を有効成分とする歯ぎしりに関連する疾患の予防剤または治療剤；
＜９＞セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤を有効成分とする歯ぎしりに関連する疾患の予防剤または治療剤；
＜１０＞セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤がメトクロプラミド、シサプリド、モサプリドもしくはテガセロドまたはそれらの塩である＜８＞または＜９＞記載の予防剤または治療剤；
＜１１＞前記歯ぎしりに関連する疾患が顎関節症、歯の知覚過敏症、咬合性外傷、歯の咬耗、歯の楔状欠損、歯肉退縮、歯の破折、歯の動揺、歯根吸収、歯槽骨吸収、咬筋肥大、咀嚼筋痛、歯冠修復物の破折、歯冠修復物の脱落または頭痛である＜６＞〜＜１０＞いずれか１記載の予防剤または治療剤；および
＜１２＞前記歯ぎしりに関連する疾患が顎関節症である＜６＞〜＜１１＞いずれか１記載の予防剤または治療剤；
を提供する。
【０００８】
また、本発明は、
＜１３＞下部食道括約筋の弛緩を防ぐ薬剤を有効量投与する、歯ぎしりの予防方法または治療方法；
＜１４＞下部食道括約筋の弛緩を防ぐ薬剤を有効量投与する、歯ぎしりに関連する疾患の予防方法または治療方法；
＜１５＞消化管運動改善剤を有効量投与する、歯ぎしりの予防方法または治療方法；
＜１６＞消化管運動改善剤を有効量投与する、歯ぎしりに関連する疾患の予防方法または治療方法；
＜１７＞歯ぎしりの予防剤または治療剤の製造のための、下部食道括約筋の弛緩を防ぐ薬剤の使用；
＜１８＞歯ぎしりに関連する疾患の予防剤または治療剤の製造のための、下部食道括約筋の弛緩を防ぐ薬剤の使用；
＜１９＞歯ぎしりの予防剤または治療剤の製造のための、消化管運動改善剤の使用；
＜２０＞歯ぎしりに関連する疾患の予防剤または治療剤の製造のための、消化管運動改善剤の使用；
＜２１＞下部食道括約筋に内視鏡的に生物学的適合性のポリマーを注入することを特徴とする、歯ぎしりの予防方法または治療方法；および
＜２２＞下部食道括約筋に内視鏡的に生物学的適合性のポリマーを注入することを特徴とする、歯ぎしりに関連する疾患の予防方法また治療方法；
を提供する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明によれば、消化管運動改善剤等に代表される下部食道括約筋の弛緩を防ぐ薬剤等は、歯ぎしりを誘発する原因となる胃酸の食道内逆流を抑制する作用を有し、歯ぎしりおよび歯ぎしりに関連する疾患の根本的な予防または治療において極めて有用である。
さらに、本発明により、歯ぎしりおよび歯ぎしりに関連する疾患の治療にかかる費用（特にスプリント療法にかかる費用）の大幅な削減にもつながる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に、本願明細書において記載する記号、用語等の意義、本発明の実施の形態等を示して、本発明を詳細に説明する。
【００１１】
本明細書において使用する「予防剤または治療剤」とは、単独の薬剤、または複数の薬剤を含む剤をいう。なお、複数の薬剤を含む剤とは、単独の薬剤を同時に製剤化して得られる剤または単独の薬剤を別々に製剤化して得られる複数の薬剤を、同時または一定時間の間隔をおいて予防もしくは治療に有効に投与するための剤をいう。
【００１２】
本明細書において使用する「下部食道括約筋の弛緩を防ぐ薬剤」としては、下部食道括約筋の弛緩を防ぐ薬剤であれば特に限定されない。具体的には、セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤、アセチルコリン遊離促進剤またはコリンエステラーゼ阻害剤等の消化管運動改善剤等が挙げられる。
【００１３】
なお、「下部食道括約筋の弛緩を防ぐ」方法としては前記「下部食道括約筋の弛緩を防ぐ薬剤」を用いる方法のほか、米国特許第６２３８３３５号明細書に記載の、下部食道括約筋に内視鏡的に生物学的適合性のポリマー（例えば、エチレンビニールアルコールコポリマー等）を注入する方法も挙げられる。本手法を用いると、下部食道括約筋に注入されたポリマーが凝固してスポンジ状の恒久的なインプラントを形成、当該インプラントが下部食道括約筋の弛緩を防ぎ、胃酸の食道内逆流を防ぐことで、歯ぎしりおよび／または歯ぎしりに関連する疾患の予防または治療が可能となる。
【００１４】
本明細書において使用する「消化管運動改善剤」としては、アセチルコリンの遊離促進作用によって下部食道括約筋の弛緩を防御し、食道蠕動運動等の消化管運動を促進する薬剤であれば限定されない。具体的には、セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤、アセチルコリン遊離促進剤またはコリンエステラーゼ阻害剤等が挙げられる。
【００１５】
本明細書において使用する「セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤」としては、具体的にはメトクロプラミド、シサプリド、モサプリドもしくはテガセロドまたはそれらの塩等を挙げることができる。通常、モサプリドはクエン酸モサプリドとして、またテガセロドはマレイン酸テガセロドとして用いられる。
【００１６】
本明細書において使用する「アセチルコリン遊離促進剤」または「コリンエステラーゼ阻害剤」としては、具体的には、国際公開第９６／３６６１９号パンフレットに記載の、２−[Ｎ−４，５−ジメトキシ−２−ヒドロキシベンゾイル]アミノ]−４−[（２−ジイソプロピルアミノエチル）アミノカルボニル]−１，３−チアゾール  塩酸塩  ３水和物等を挙げることができる。
【００１７】
本明細書において使用する「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩等が挙げられ、中でも薬理学的に許容される塩が好ましい。
【００１８】
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
【００１９】
無機塩基との塩の好ましい例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、例えば、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
【００２０】
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
【００２１】
本明細書において使用する「歯ぎしりに関連する疾患」とは、歯ぎしりに起因する疾患であれば限定されないが、具体的には例えば、顎関節症、歯の知覚過敏症、咬合性外傷、歯の咬耗、歯の楔状欠損、歯肉退縮、歯の破折、歯の動揺、歯根吸収、歯槽骨吸収、咬筋肥大、咀嚼筋痛、歯冠修復物の破折、歯冠修復物の脱落、頭痛等が挙げられる。これらのうち、好ましい疾患としては、顎関節症を挙げることができる。
【００２２】
本明細書において使用する「顎関節症」とは、例えば、顎関節や咀嚼筋の疼痛、関節雑音、開口障害または顎運動異常を主要症候とする慢性疾患群を意味し、その病態には例えば、咀嚼筋障害、関節包・靭帯障害、関節円板障害、変形性関節症等が含まれる。
【００２３】
セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤を、歯ぎしりおよび歯ぎしりに関連する疾患の予防剤または治療剤として患者に投与する際の投与経路、投与量、投与回数は、患者の症状、潰瘍・胃炎の種類・程度、年齢、心・肝・腎機能等により異なり限定されない。通常、セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤は、成人に１日あたり0.6〜150mgを経口投与する。例えば、メトクロプラミドの成人１日用量は、好ましくは10〜30mgである。シサプリドの成人１日用量は、好ましくは7.5〜15mgである。モサプリドの成人１日用量は、クエン酸モサプリドとして好ましくは0.75〜150mg、より好ましくは7.5〜15mgである。テガセロドの成人１日用量は、マレイン酸テガセロドとして好ましくは0.6〜120mg、より好ましくは6〜12mgである。
【００２４】
投与剤形としては、例えば散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等が挙げられる。製剤化の際は通常の製剤担体を用いて常法により製造することもできる。
【００２５】
常法により、経口用固形製剤を調製する場合には、主薬に賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤等を加えた後、常法により散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等とする。
【００２６】
上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マンニトール、ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。
【００２７】
上記結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、メチルセルロース、エチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。
【００２８】
上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストリン、ペクチン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。
【００２９】
上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。
【００３０】
上記着色剤としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、β−カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。なお、顆粒剤、錠剤には糖衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差し支えない。
【実施例】
【００３１】
以下に、本発明の有利な効果を示すため、参考例および試験例を示すが、これらは例示的なものであって、本発明はいかなる場合にも、以下の具体例に制限されるものではない。当業者は、以下に示す実施例に記載の条件を適宜変更して本発明を実施することができ、かかる変更は本願特許請求の範囲に包含される。
【００３２】
[参考例１]
歯ぎしり患者における、睡眠中の食道内pHの変化、下部食道括約筋の圧力の変化および側頭筋活動の測定
【００３３】
方法
被験者にpH電極と圧センサーのついたカテーテルを、下部食道括約筋の上部より5cm上の食道内と下部食道括約筋の中央にそれぞれ設置して睡眠中の食道内pHと下部食道括約筋圧を記録し、片側の側頭筋前部の皮膚にディスポーザブルタイプの電極（双極誘導）を貼付して睡眠中の筋活動量を記録した。同時にビデオ画像や音声を記録し、睡眠中の歯ぎしりであることを確認した。就寝後２時間目から約２分間の食道内pH、下部食道括約筋圧および睡眠中の側頭筋活動量の記録結果を図１に示す。なお、図中において、１）食道内のpHが、安定状態にある食道内pHが急激に減少した場合を「低下した食道内pHエピソード」と定義し、２）一時的な下部食道括約筋圧の低下を「TLESRエピソード」と定義し、３）高頻度でリズミカルな側頭筋活動を伴う顎運動を「ブラキシズムエピソード」と定義した。
【００３４】
結果
「低下した食道内pHエピソード」に該当する期間の直前に「TLESRエピソード」が認められ、その期間中に、「ブラキシズムエピソード」が認められた。
【００３５】
[参考例２]
歯ぎしり患者(n=6)における、下部食道内pH、下部食道括約筋圧および側頭筋活動量の測定
【００３６】
方法
被験者に対して、試験例１の方法に従い、睡眠中の食道内pH、下部食道括約筋圧および片側の側頭筋前部の筋活動量を就寝後１時間目から５時間目までの４時間記録した。同時にビデオ画像や音声を記録し、睡眠中の歯ぎしりであることを確認した。「ブラキシズムエピソード」と「TLESRエピソード」と「低下した食道内pHエピソード」間の時間関係を調べた。その結果を表１に示す。なお、有意差検定にはWilcoxon rank sum testを用いた。
【００３７】
結果
表１より、「ブラキシズムエピソード」は、有意に「TLESRエピソード」と「低下した食道内pHエピソード」の後に生じた。
【００３８】
【表１】
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【００３９】
以上の参考例の結果より、一過性下部食道括約筋の弛緩（ＴＬＥＳＲ）が原因で胃酸の食道内逆流を生じ、ＴＬＥＳＲの直後に歯ぎしりが高頻度で生じることが明らかになった。
【００４０】
[試験例１]
歯ぎしり患者における、プラセボ（偽薬）およびセロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤服用時の睡眠中の側頭筋活動の測定
【００４１】
方法
被験者に対して、二重盲検法によりプラセボおよびセロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤（クエン酸モサプリド（5mg；商品名：ガスモチン（登録商標）：大日本製薬株式会社製））を入眠１時間前に服用させ、参考例１の方法に従い、睡眠中の片側の側頭筋前部の筋活動量を就寝後１時間目から５時間目までの４時間記録した。同時にビデオ画像や音声を記録し、睡眠中の歯ぎしりであることを確認した。（１）プラセボおよび（２）セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤服用後それぞれの場合の、１時間あたりのブラキシズムエピソードの頻度（回）を以下の表２に示す。
【００４２】
【表２】
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【００４３】
結果
表２に示す結果より、セロトニン５−ＨＴ4受容体作動剤を服用すると、プラセボ服用時と比較してブラキシズムエピソードの頻度が減少することが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００４４】
本発明に係る、消化管運動改善剤等に代表される下部食道括約筋の弛緩を防ぐ薬剤等は、歯ぎしりを誘発する原因となる胃酸の食道内逆流を抑制する作用を有し、歯ぎしりおよび歯ぎしりに関連する疾患の根本的な予防または治療において極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】図１は、歯ぎしり患者における睡眠中（就寝後２時間目から約２分間）の（Ａ）食道内ｐＨ（縦軸）と時間（横軸）、（Ｂ）下部食道括約筋圧（縦軸）と時間（横軸）および（Ｃ）側頭筋活動（縦軸）と時間（横軸）を示した図である。
【図１】
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