(57)【要約】【課題】本発明は、フェノール性化合物の有する製剤設計上の課題を克服し、心地よい使用感を有する製剤を提供することにある。【解決手段】本発明によれば、アルキル化シクロデキストリンで包接されたフェノール性化合物を有効成分とすることを特徴とする皮膚外用剤が提供され、この皮膚外用剤は、経時的にも安定で肌へのなじみの良い製剤である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルキル化シクロデキストリンで包接されたフェノール性化合物を有効成分とすることを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項２】
フェノール性化合物がリクイリチン、クエルセチン、ルチンおよびタマネギ鱗茎抽出物から選ばれる１種または２種以上であることを特徴とする請求項１記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、アルキル化シクロデキストリンで包接されたフェノール性化合物を有効成分とする皮膚外用剤に関するものであり、さらに詳しくは、特定の成分を選択することによって、フェノール性化合物の溶解性を高め、かつ、安定性を改善した使用感の良好な製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
一般的に、特定用途の外用剤における有効成分と外用剤基剤との相溶性を高めるため、種々の物理化学的手段が講じられている。例えば、特定の溶解助剤を併用すること、物質固有の電子的相互作用を利用した電荷移動錯体、水素結合および包接化等により、溶解度の向上や安定性の改良をすることがあげられる。これらいずれの手法によるかについては、対象の有効成分が親水性であるか疎水性であるかによって、その最適なものが選択される。
【０００３】しかしながら、これらの一手段で溶解性の問題は改善できても、一方ではまた異質の問題、例えば、着色増強や乳化不良等の製剤上の問題を伴うことも多い。
【０００４】本発明で対象とする有効成分であるフェノール性化合物は、疎水性の有効成分であることから、水系の製剤設計にあたって結晶析出や乳化不良等の問題を招来し、どうしても油分の多い剤型に制約される等の開発上の不具合があった。
【０００５】また、クリームなどを製造する際には、高温もしくは光条件によって有効成分が黄褐色に着色する傾向があり、経時的に安定性が損なわれる結果、有効成分の機能が十分に発揮できず、商品価値の低下を引き起こす問題も指摘されていた。
【０００６】フェノール性化合物の一つであるリクイリチンは、甘草由来の特定物質であり、その優れた美白効果については本出願人が見出した有効成分であるが（例えば、特許第２５０１５９３号及び特許第３０７２７６８号）、疎水性であることから、製剤条件の制約される素材である。その問題解決策として、誘導体化が試みられたが（特許第３０６６９８９号）、溶解性向上にはある程度の成功をおさめたものの、経皮吸収に劣るという新たな問題を抱えることとなった。
【０００７】クエルセチンおよびルチンは、優れた抗酸化力を有することが公知であるが、同物質は水に対する溶解性が低く、特にアルカリ性領域では着色する物質として良く知られており、それらの欠点を解消する手段として、反応活性部位への保護基の導入が行われてきた。例えば、特開昭５５−１５７５８０号公報にはクエルセチン脂肪酸エステルが、特開平３−２５５０１３号公報及び特開平５−３２６９０号公報には配糖体がそれぞれ開示されている。
【０００８】これら従来の技術によれば、クエルセチンの誘導体化によって、水に対する溶解性や経時的安定性についてはある程度の成果を得たものの、クエルセチン本来の機能が十分に発揮できない等の別の問題を抱える結果となった。
【０００９】タマネギ鱗茎抽出物は、出願人が新たに見出した美白素材であり（特開２００３−９５８５９号）、クエルセチンと同様の問題を有するが、抽出物ゆえに、リクイリチンやクエルセチンと異なって化学合成による解決策が図りづらいという問題を抱えていた。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、このような現況に基づくものであり、フェノール性化合物の有する製剤設計上の課題を克服し、消費者が心地よい使用感を実感できる製剤を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者は、溶解性向上の問題を優先課題とし、抽出物にも適用可能な手法に絞って解決しようと考えた。
【００１２】そこで、これらの事情に鑑みて鋭意研究を重ねてきたところ、上記問題を一気に解決できる方法としてアルキル化シクロデキストリンによる包接化が最適であるとの知見を得て、本発明を完成させたものである。
【００１３】すなわち、本発明によれば、アルキル化シクロデキストリンで包接されたフェノール性化合物を有効成分とすることを特徴とする皮膚外用剤が提供される。以下、本発明について、実施の形態を中心に詳細に説明を加える。
【００１４】
【発明の実施の形態】
包接化合物としては、環状オリゴ糖で、グルコース数の違いによってα、β、γの構造を有するシクロデキストリンが一般には良く知られているが、本発明においては、これらいずれによっても溶解性改善の十分な効果が得られなかった。そこで、他のシクロデキストリンについて種々検討したところ、先のシクロデキストリン（以下、単にＣＤと称する）に低級アルキル基を導入したＣＤ（以下、単にアルキル化ＣＤと称する）が本願発明の初期目的を達成できることが判明した。また、驚いたことに、乳化力の向上が見られ、製剤安定性上好ましい効果を得ることができた。
アルキル化ＣＤは公知の物質であり、これを利用した種々の技術が開示されている。例えば、特願平０１−１９５７９２号、特願平０１−２７２３２５号、特願平０１−２９８１９６号、特願平０２−７７４５８号、特願平０２−７７４５９号、特願平０１−３０１０７０号、特願平０２−８６９００号、特願平０４−２２７７３３号、特願平０４−２２７７４２号、特願平０９−５２２６２号などがあげられる。しかしながら、本願発明のように有効成分自体の溶解度改善に加えて製剤全体の安定性向上が図られた例はない。
【００１５】アルキル化ＣＤとしては、メチル化ＣＤ、エチル化ＣＤ、ヒドロキシメチルＣＤ、ヒドロキシエチルＣＤ、ヒドロキシメチルＣＤ、ヒドロキシプロピルＣＤ及びヒドロキシブチルＣＤなどがあげられるが、特に好ましいものとしては、ヒドロキシプロピル−β−ＣＤである。
【００１６】アルキル化ＣＤに包接されるフェノール性化合物の例としては、カテキン、エピカテキン、カテキンガレート、エピカテキンガレート、リクイリチン、クエルセチン、ルチン、カフェー酸、レゾルシン及びレゾルシン誘導体であるアルキルレゾルシン、アルコキシレゾルシン、ルシノール等があげられるが、これらのうち、特に好ましいものとしては、リクイリチン、クエルセチン、ルチンおよびタマネギ鱗茎抽出物から選ばれる１種または２種以上があげられる。
【００１７】アルキル化ＣＤとフェノール性化合物を包接させる方法としては、アルキル化ＣＤとフェノール性化合物を少量の水と油で直接練りこんでも良いが、好適にはアルキル化ＣＤを親水性の溶媒中に分散・溶解させ、これにフェノール性化合物を徐々に添加しながら攪拌し、両者を完全に溶解させることによって安定に得ることができる。
【００１８】アルキル化ＣＤとフェノール性化合物の配合比（重量比）は、フェノール性化合物１に対して、通常０．１〜１００、好適には１０〜７０、さらに好適には３０〜５０の範囲で用いられる。
【００１９】なお、包接の際には、予め或いはフェノール性化合物添加の途上において、ソルビトール、マンニトール、トレハロースなどの糖アルコール、ポリオキシエチレンメチルグルコシド、グリセリン、１，３−ブチレングリコールなどの多価アルコールなどのアルコール類を添加することによって、包接効率を向上することができる。
【００２０】このように製した包接化合物としての配合量は、選択成分の種類や製剤設計の形態によっても多少変わるが高配合も可能であり、概ね製剤全体に対して、０．００１〜２０．０重量％、好ましくは０．０１〜１０重量％、さらに好ましくは０．１〜５重量％である。
【００２１】本発明の製剤形態は、外用剤として一般に許容し得る基剤を選択し患部に直接塗布して使用され、技術的にはローションやエッセンス等に代表される均一系製剤のほか、クリームや乳液に代表されるＯ／Ｗ、Ｗ／Ｏ型などの一般乳化系、Ｗ／Ｏ／Ｗ、Ｏ／Ｗ／Ｏ型の特殊な多層エマルジョン、その他にもペースト剤、軟膏及びチンキ剤等の塗布剤型、エアゾール剤、スプレー剤等の噴霧剤型、パップ剤、プラスター剤等の貼付剤型など公知形態の基礎基剤としても他の成分と組合せて幅広く使用に供されるものであり、特段の制約はない。
【００２２】本発明の外用剤においては、通常に用いられる種々の公知の有効成分、例えば、美白剤として公知のグルタチオン、ハイドロキノン及びこれの誘導体、末梢血管拡張剤としてはビタミンＥ、ビタミンＥニコチネート、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ベンジル等の各種ビタミン類、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキ、消炎剤としては副腎皮質ホルモン、ε−アミノカプロン酸、塩化リゾチーム、グリチルリチン、アラントイン等の各種化合物、その他にも胎盤抽出物、甘草抽出物、紫根エキス、乳酸菌培養抽出物などの動植物・微生物由来の各種抽出物等を本発明の効果を損なわない範囲で、その時々の目的に応じて適宜添加して使用することができる。
【００２３】
さらに、本発明の外用剤にはこれら公知の有効成分に加え、油脂類などの基剤成分のほか、必要に応じて公知の保湿剤、防腐剤、酸化防止剤、キレート剤、ｐＨ調整剤、香料、着色剤等種々の添加剤を本発明の効果を損なわない範囲で併用することができる。
【００２４】
【実施例】
次に実験および処方例を開示して本発明を説明するが、これらの開示は本発明の好適な態様を示すものであって、本発明を何ら限定するものではない。
【００２５】
製造例１）
２−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン（日本食品化工株式会社製）５０ｇに精製水１Ｌを加え、ゆるやかに攪拌する。次に予め１，３ブチレングリコールにリクイリチン１ｇを加熱溶解したものを加え、均一になるまで充分に攪拌し、包接化合物を得た。
【００２６】
製造例２）
２−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン（日本食品化工株式会社製）５０ｇに精製水１Ｌを加え、ゆるやかに攪拌する。次に予めソルビトールにクエルセチン２ｇを加熱溶解したものを加え、均一になるまで充分に攪拌し、包接化合物を得た。
【００２７】
製造例３）
タマネギ鱗茎を１ヶ月間日中，明日下に乾燥し、タマネギ鱗茎を包む皮を外側から３層まで剥離し、この鱗片１ｋｇに対し水を２０Ｌ添加後、１時間沸騰させて抽出した。タマネギ鱗片を除去した液を放置冷却後、不溶化してくるタマネギ鱗茎抽出物２１．８ｇを得た。
つぎに、２−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン（日本食品化工株式会社製）３０ｇに精製水１Ｌを加え、ゆるやかに攪拌する。これに前記のタマネギ鱗茎抽出物１ｇ（予め１，３ブチレングリコールに加熱溶解したもの）を加え、均一になるまで充分に攪拌し、包接化合物を得た。
【００２８】
製造例４）
タマネギ鱗茎を１ヶ月間日中，明日下に乾燥し、タマネギ鱗茎を包む皮を外側から３層まで剥離し、この鱗片１ｋｇに対し水を２０Ｌ添加後、１時間沸騰させて抽出した。タマネギ鱗片を除去した液を放置冷却後、不溶化してくるタマネギ鱗茎抽出物２１．８ｇを得た。
つぎに、２−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン（日本食品化工株式会社製）３０ｇに精製水１Ｌ及びグリセリン１００ｇを加え、ゆるやかに攪拌する。これに前記のタマネギ鱗茎抽出物１ｇ（予めグリセリンに加熱溶解したもの）を加え、均一になるまで充分に攪拌し、包接化合物を得た。
【００２９】
製造例５）
２−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン（日本食品化工株式会社製）５０ｇに精製水１Ｌを加え、ゆるやかに攪拌する。次に予め１，３ブチレングリコールにルチン１ｇを加熱溶解したものを加え、均一になるまで充分に攪拌し、包接化合物を得た。
【００３０】
＜試験例１＞溶解度試験
ａ）試験方法
０．５％の２−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン水溶液及び精製水を用いて、それぞれに対するリクイリチン、タマネギ鱗茎抽出物、ルチンおよびクエルセチンの溶解性を調べた。
【００３１】
ｂ）試験結果
▲１▼リクイリチン
精製水中では０．００１％以下であったが、０．５％の２−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン水溶液中では０．００１％濃度はきわめて容易にとけ、その５００倍量の０．５％濃度でもなお透明であった。
▲２▼タマネギ鱗茎抽出物
精製水中では不溶であったが、０．５％の２−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン水溶液中においては、０．５％濃度でもなお透明であった。
▲３▼ルチン
精製水中では不溶であったが、０．５％の２−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン水溶液中においては、０．５％濃度でもなお透明であった。
▲４▼クエルセチン
精製水中では不溶であったが、０．５％の２−ヒドロキシプロピル−シクロデキストリン水溶液中においては、０．５％濃度でもなお透明であった。
【００３２】
＜試験例２＞安定性評価試験（水溶系製剤）
＜試験例＞安定性と使用試験
ａ）試験方法
別表のような処方条件で各製剤を調製し、４０℃、７５％ＲＨ（湿度）下で２ヶ月間保存。２ヶ月後に製剤の均一状態（成分の析出・外観）について評価した。また、試験開始前と２ヶ月後に後述の基準で使用感を評価した。
【００３３】
ｂ）試験結果
表１に示したように、本願発明の製剤は、長期間均一性を保持していた。また、使用感についても経時的変化がないことが確認された。
【００３４】
【表１】
2005015389.tif 000002
処方中の数値は重量％を示す
【００３５】
＜使用感評価の基準＞  試験開始時に対する２ヶ月後の評価
評価Ａ：全く変化がない（外観変化が全くなく，肌へのなじみも良い）
評価Ｂ：殆ど変化がない（外観変化が殆どなく，肌へのなじみも良い）
評価Ｃ：多少変化がある（外観変化が多少あるが，肌へのなじみは良い）
評価Ｄ：かなり変化がある（外観変化がかなりあり、肌へのなじみも悪い）
評価Ｅ：非常に悪い（外観変化が著しく、肌へのなじみも非常に悪い）
【００３６】
＜試験例＞安定性と使用試験（乳化系製剤）
ａ）試験方法
別表のような処方条件で各製剤を調製し、４０℃、７５％ＲＨ（湿度）下で２ヶ月間保存。２ヶ月後に製剤の均一状態（分離の有無・外観）について評価した。また、試験開始前と２ヶ月後に後述の基準で使用感を評価した。
【００３７】
ｂ）試験結果
表２に示したように、本願発明の製剤は、長期間均一性を保持していた。また、使用感についても経時的変化がないことが確認された。
【００３８】
【表２】
2005015389.tif 000003
処方中の数値は重量％を示す
【００３９】
＜使用感評価の基準＞  試験開始時に対する２ヶ月後の評価
評価Ａ：全く変化がない（外観変化が全くなく，肌へのなじみも良い）
評価Ｂ：殆ど変化がない（外観変化が殆どなく，肌へのなじみも良い）
評価Ｃ：多少変化がある（外観変化が多少あるが，肌へのなじみは良い）
評価Ｄ：かなり変化がある（外観変化がかなりあり、肌へのなじみも悪い）
評価Ｅ：非常に悪い（外観変化が著しく、肌へのなじみも非常に悪い）
【００４０】
処方例１    化粧水
2005015389.tif 000004
【００４１】
処方例２    エッセンス
2005015389.tif 000005
【００４２】
処方例３    クリーム
2005015389.tif 000006
【００４３】
処方例４  乳液
2005015389.tif 000007
【００４４】
処方例５    クリームパック
2005015389.tif 000008
これら処方例１乃至５は、いずれも本発明の目的を達成する効果を有していることが確認された。
【００４５】
【発明の効果】
アルキル化シクロデキストリンで包接されたフェノール性化合物を有効成分として使用することで、製剤設計上の制約のない皮膚外用剤が提供され、この皮膚外用剤は、経時的にも安定でべたつきのない極めて使い心地の良い製剤である。