(57)【要約】【課題】  慢性リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、心臓血管疾患などの医薬の中間体として有用性が期待される１−置換ピラゾール−４−カルボン酸を簡便に高収率で製造する方法を提供する。【解決手段】  アルコール溶媒中で４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルを水酸化アルカリ金属（Ｉ）の存在下で有機ハロゲン化合物と反応させて１−置換ピラゾール−４−カルボン酸アルキルエステルを得、次いで系に水を加えて該エステルの加水分解を行い、さらに酸を加えて系内のｐＨを１．０〜４．０とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アルコール溶媒中で４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルを水酸化アルカリ金属（Ｉ）の存在下で有機ハロゲン化合物と反応させて１−置換ピラゾール−４−カルボン酸アルキルエステルを得、次いで系に水を加えて該エステルの加水分解を行い、さらに酸を加えて系内のｐＨを１．０〜４．０とすることを特徴とする１−置換ピラゾール−４−カルボン酸の製造方法。  
【請求項２】
１−置換ピラゾール−４−カルボン酸アルキルエステルの加水分解を行うにあたり、水酸化アルカリ金属（II）を共存させることを特徴とする請求項１記載の１−置換ピラゾール−４−カルボン酸の製造方法。  
【請求項３】
４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルと有機ハロゲン化合物を反応させる時に存在させる水酸化アルカリ金属（Ｉ）の量が４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステル１モルに対して０．９〜１．３モルであることを特徴とする請求項１あるいは２記載の１−置換ピラゾール−４−カルボン酸の製造方法。 
【請求項４】
１−置換ピラゾール−４−カルボン酸アルキルエステルの加水分解を行う時に共存させる水酸化アルカリ金属（II）の量が１−置換ピラゾール−４−カルボン酸アルキルエステル１モルに対して０．１モル以上であることを特徴とする請求項２あるいは３記載の１−置換ピラゾール−４−カルボン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、慢性リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、心臓血管疾患などの医薬の中間体として有用性が期待される１−置換ピラゾール−４−カルボン酸を簡便に高収率で製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−置換ピラゾール−４−カルボン酸は上記の如く有用な用途を有しており、その製造方法としては、例えば、アセトン溶媒中で４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルから１−（３−フェニルプロピル）ピラゾールカルボン酸エチルを合成、単離した後、メタノール溶媒中で１−（３−フェニルプロパン）−４−ピラゾールカルボン酸を合成する方法（例えば、特許文献１参照。）が知られている。
【特許文献１】国際公開  ＷＯ０３／０４２２１４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかし、上記特許文献１に開示の方法では、溶媒としてアセトンを使用しており、アセトンはアルカリ成分を溶解しにくいので反応に必要なアルカリ成分を多量に必要とし、その結果、反応液中には過剰のアルカリやその塩が存在することとなり、一旦反応液から溶媒を除去した後、加水し、さらに非水溶性溶媒で抽出して濃縮を行う必要があり操作が煩雑である。そして、かかる操作の熱履歴により不純物が生成して純度や収率が低くなるという欠点があり、本発明者が追試したところ、トータルの収率が６６％程度と非常に低く、高収率化が望まれるところである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
そこで、本発明者は、上記の現状に鑑みて鋭意検討した結果、原料や水酸化アルカリ金属の溶解度が高いアルコールを溶媒として、４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルを水酸化アルカリ金属（Ｉ）の存在下で有機ハロゲン化合物と反応させて１−置換ピラゾール−４−カルボン酸アルキルエステルを得、次いで系に水を加えて該エステルの加水分解を行い、さらに酸を加えて系内のｐＨを１．０〜４．０とすると、１−置換ピラゾール−４−カルボン酸が簡便に高収率で製造できることを見出し本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の製造方法は、慢性リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、心臓血管疾患などの医薬の中間体として有用性が期待される１−置換ピラゾール−４−カルボン酸を簡便に高収率で製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明では、まず下記のように、アルコール溶媒中で４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルを水酸化アルカリ金属（Ｉ）の存在下で有機ハロゲン化合物と反応させて１−置換ピラゾール−４−カルボン酸アルキルエステルを得る。
【０００７】
【化１】
2005097166.tif 000002
〔Ｒ：アルキル基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、アルキル基の一部がアリール基、複素環基などに置換されていても良い）、Ｒ′：アルキル基（好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基であり、アルキル基の炭素の一部がアリール基、複素環基などに置換されていてよい）等の有機残基、Ｘ：ハロゲン（塩素、臭素、沃素等）、Ｍ：アルカリ金属を示す。〕
【０００８】
上記で用いられるアルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉｓｏ−プロパノ−ル、ｎ−ブタノール、ｉｓｏ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等が挙げられ、沸点が比較的低く溶媒濃縮時に熱履歴を受けにくい点からメタノール、エタノール、ｎ−プロパノ−ル、ｉｓｏ−プロパノ−ルが好ましい。
なお、アルコール以外の溶媒では水酸化アルカリ金属（Ｉ）の溶解度が低く、溶解に多量の水酸化アルカリ金属（Ｉ）を必要として、その結果、反応液中には過剰の水酸化アルカリ金属（Ｉ）が存在して、それを除去するために溶媒除去、加水、さらに非水溶性溶媒で抽出、濃縮等の操作を要し、かかる操作中の熱履歴により不純物が生成して純度や収率が低くなって本発明の目的を達成することが困難となる。とくに、アセトンやＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用すると、強塩基性条件では溶媒が反応してしまうという欠点も有する。
【０００９】
４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルとして具体的には、４−ピラゾールカルボン酸メチルエステル、４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル、４−ピラゾールカルボン酸ｎ−プロピルエステル、４−ピラゾールカルボン酸ｉｓｏ−プロピルエステル、４−ピラゾールカルボン酸ｎ−ブチルエステル、４−ピラゾールカルボン酸ｉｓｏ−ブチルエステル、４−ピラゾールカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、４−ピラゾールカルボン酸ベンジルエステルなどを例示することができる。
【００１０】
水酸化アルカリ金属（Ｉ）とは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどを例示することができる。
【００１１】
有機ハロゲン化合物としては、塩化メチル、塩化エチル、塩化ｎ−プロピル、塩化ｉｓｏ−プロピル、塩化ｎ−ブチル、塩化ベンジル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ｎ−プロピル、臭化ｉｓｏ−プロピル、臭化ｎ−ブチル、臭化ベンジル、沃化メチル、沃化エチル、沃化ｎ−プロピル、沃化ｉｓｏ−プロピル、沃化ｎ−ブチル等が挙げられる。
【００１２】
上記の反応におけるアルコール溶媒の量は使用する水酸化アルカリ金属（Ｉ）、４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステル、有機ハロゲン化合物の種類によっても異なるが、４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルに対して０．５〜２０倍重量が好ましく、更には１〜１０倍重量である。かかる量が０．５倍重量未満では反応速度が遅くなり、２０倍重量を越えると、溶媒濃縮時間が長くなってその間に受ける熱履歴により不純物が生成するため好ましくない。
【００１３】
水酸化アルカリ金属（Ｉ）は、４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステル１モルに対して０．９〜１．３モル存在させることが好ましく、更には０．９５〜１．２モルである。０．９モル未満では反応性に乏しくなって、未反応の原料が多く残るため目的物の収率が低下することがあり、１．５モルを越えると４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルのエステル基が加水分解したカルボン酸が多く生成し、生成したカルボン酸と有機ハロゲン化合物が反応して目的物の収率が低下することがあるため好ましくない。
【００１４】
有機ハロゲン化合物の使用量は、４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステル１モルに対して０．９モル以上とすることが好ましく、更には０．９５〜１．５モルである。０．９モル未満では反応性に乏しくなって未反応の原料が多く残るため目的物の収率が低下することがあり、１．５モルを越えると４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルの２位にも有機ハロゲン化合物が反応して、１，２−置換体が副生することがあるため好ましくない。
【００１５】
かかる反応を実施するに当たっては、（１）アルコール溶媒中に４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステル、水酸化アルカリ金属（Ｉ）と有機ハロゲン化合物を一括に仕込み混合して反応したり、（２）アルコール溶媒中に４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルと水酸化アルカリ金属（Ｉ）を仕込み、次いで、有機ハロゲン化物を添加して反応したり、（３）アルコール溶媒中に４−ピラゾールカルボン酸エステルと有機ハロゲン化合物を仕込み、次いで水酸化アルカリ金属（Ｉ）を添加して反応する方法が挙げられるが、（２）の方法が反応熱を分散させることができ、アルコールと有機ハロゲン化物との反応をある程度抑えることができる点で好ましい。
【００１６】
上記（１）〜（３）の方法で使用する有機ハロゲン化合物は低沸点のものが多いので、その仕込みは３０℃以下で行うのが好ましい。それぞれの成分を仕込後反応は２０〜１００℃（好ましくは３０〜７０℃）で１〜５０時間（好ましくは２〜２０時間）で実施される。
反応の終点は液体クロマトグラフィーやガスクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーなどで４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルの消失を確認すればよく、反応後は反応液をそのまま次工程の反応に供することが可能であり、ワンポットで製造を行える。
【００１７】
次に上記で得られた１−置換ピラゾール−４−カルボン酸アルキルエステルを加水分解するのであるが、かかる加水分解は反応系に水を加えて行う。かかる反応は以下のようなものである。
【００１８】
【化２】
2005097166.tif 000003
〔Ｒ：アルキル基（好ましくは炭素数１〜４のアルキル基であり、アルキル基の一部がアリール基、複素環基などに置換されていても良い）、Ｒ′：アルキル基（好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基であり、アルキル基の炭素の一部がアリール基、複素環基などに置換されていてよい）等の有機残基を示す。〕
【００１９】
上記の反応における水の使用量は特に制限されるものではないが、通常最初に仕込んだ１−置換ピラゾール−４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステルに対して０．１倍重量以上加えればよく、好ましくは０．４〜２０倍重量加えれば良い。かかる使用量が０．１倍重量未満では、加水分解速度が遅くなるため好ましくない。
【００２０】
かかる加水分解を行うときには、水酸化アルカリ金属（II）を共存させると加水分解の反応速度が速くなり好ましい。
かかる水酸化アルカリ金属（II）は上記の前工程で添加した水酸化アルカリ金属（Ｉ）をそのまま利用することも可能であるが、前工程における水酸化アルカリ金属（Ｉ）の添加量は前述のように４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステル１モルに対して０．９〜１．３モルとするのが副生物の生成防止に有効であるため、過剰のアルカリ使用は避けるのが好ましい上、該アルカリは反応時にすべてあるいはほとんど消費してしまうので、本工程において改めて水酸化アルカリ金属（II）を添加させることが好ましい。
該水酸化アルカリ金属（II）は、１−置換ピラゾール−４−ピラゾールカルボン酸アルキルエステル１モルに対して０．１モル以上共存させるのが好ましく、更には０．９モル以上、特には０．９〜１．５モルである。かかる量が０．１モル未満では目的物の収率が低くなることがあり好ましくない。
【００２１】
水酸化アルカリ金属（II）を共存させて加水分解を行う場合、水と水酸化アルカリ金属（II）を反応系に別々に加えてもよいが、両者を混合して水酸化アルカリ金属（II）水溶液の状態で加える方が水酸化アルカリ金属（II）添加時の反応系の発熱を抑えることができる点で好ましい。
【００２２】
反応温度は２０〜１００℃が好ましく、さらには３０〜８０℃で、反応時間は１〜２０時間が好ましく、さらには２〜１０時間で実施する。また、反応は常圧もしくは減圧下で行われる。また、反応系からアルコールを除去しながら反応しても良い。
【００２３】
かかる反応終了後、さらに酸を加えて系のｐＨを１．０〜４．０とするのであるが、かかるｐＨ調整に用いられる酸は、塩酸、硫酸、硝酸、酢酸、ギ酸、リン酸等である。ｐＨは１．０〜４．０とする必要があり、さらには２．０〜３．０とすることが好ましい。かかるｐＨが１．０未満では１−置換ピラゾール−４−カルボン酸の塩付加物が生成するため収率が低下することがあり、ｐＨが４．０を越えると１−置換ピラゾール−４−カルボン酸のアルカリ金属塩が残存して収率の低下を招くので不適当である。
【００２４】
上記のｐＨ調整後、残存するアルコールを除去してから、濾過したり、エーテル類、ケトン類、ハロゲン溶媒等で抽出、蒸留、充填カラム処理、部分濃縮、再結晶等の方法で分離すればよい。
【実施例】
【００２５】
以下、本発明を実施例を挙げて詳述する。「％」は重量基準である。含有量（純度）、収率は液体クロマトグラフィー分析により求めた。
実施例１
５Ｌ丸底フラスコにエタノール４９０ｇ、４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル９８．１ｇ（０．７０モル）を加え、さらに水酸化ナトリウム（Ｉ）３３．６ｇ（０．８４モル）を加えて、系を２５℃に冷却した後、臭化エチル９１．５ｇ（０．８４モル）を加え、６０℃で１１時間撹拌して反応を行った。かかる反応液中には４−ピラゾールカルボン酸エチルエステルは存在せず、１−エチルピラゾール−４−カルボン酸を１１２ｇ（０．６７モル）含有していた。
次に、かかる反応液に６％水酸化ナトリウム（II）水溶液３４０ｇ（０．７０モル）加え４０℃で７時間撹拌した。反応液に３５％塩酸を加えｐＨ２．０にした後、減圧下でエタノールを留去すると結晶が析出した。析出した結晶を濾過し水３０ｇで２回洗浄した後、乾燥して１−エチルピラゾール−４−カルボン酸の結晶を９５．９ｇ（収率９７．７％、純度９９．８％）得た。
【００２６】
実施例２
１Ｌ丸底フラスコにｉｓｏ−プロピルアルコール３５０ｇ、４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル７０．１ｇ（０．５０モル）を加え、さらに水酸化ナトリウム（Ｉ）２２．０ｇ（０．５５モル）を加えて、系を２５℃に冷却した後、ベンジルクロライド６９．６ｇ（０．５５モル）を滴下漏斗を用いて３０分かけて加え、６０℃で９時間撹拌して反応を行った。かかる反応液中には４−ピラゾールカルボン酸エチルエステルは存在せず、１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを１１３ｇ（０．５３モル）含有していた。
次に、かかる反応系に６％水酸化ナトリウム（II）水溶液３４０ｇ（０．７０モル）を系に加え４０℃で７時間撹拌した。減圧下ｉｓｏ−プロピルアルコールと副生したエタノールを留去し、濃縮液に３５％塩酸を加えｐＨ２．０にすると結晶が析出した。析出した結晶を濾過し水２５ｇで２回洗浄した後、乾燥して１−ベンジルピラゾール−４−カルボン酸の結晶を９８．１０ｇ（収率９７．０％、純度９９．７％）得た。
【００２７】
実施例３
５Ｌ丸底フラスコにｉｓｏ−プロピルアルコール１２６ｇ、４−ピラゾールカルボン酸メチルエステル２５．２ｇ（０．２モル）を加え、さらに水酸化ナトリウム（Ｉ）８．８ｇ（０．２２モル）を加えて、系を２５℃に冷却した後、臭化ｎ−プロピル２７．１ｇ（０．２２モル）を加えて７０℃で１０時間撹拌して反応を行った。かかる反応液中には４−ピラゾールカルボン酸メチルエステルは存在せず、１−ｎ−プロピルピラゾール−４−カルボン酸メチルエステルを２９．３ｇ（０．１９モル）含有していた。
次に、かかる反応系に６％水酸化ナトリウム（II）水溶液１３０ｇ（０．２モル）加え４０℃で６時間撹拌した。反応液に３５％塩酸を加えｐＨ２．０にした後、減圧下でｉｓｏ−プロピルアルコールと副生したメタノールを留去すると結晶が析出した。析出した結晶を濾過し水１５ｇで２回洗浄した後、乾燥して１−プロピルピラゾール−４−カルボン酸の結晶を３０．２ｇ（収率９８．０％、純度９９．８％）得た。
【００２８】
比較例１
１０Ｌ丸底フラスコにアセトン４．２Ｌ、４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル７０．１ｇ（０．５０モル）を加え、さらに室温で炭酸カリウム６９１ｇ（５．０モル）と臭化エチル５４．５ｇ（０．５０モル）を加えた。懸濁液を一昼夜還流させて反応させた後、減圧下で溶媒を除去した。残渣に水と酢酸エチルを加え、有機層を分離し減圧下濃縮すると、黄色油状物のが得られた。
得られたに黄色油状物中には４−ピラゾールカルボン酸エチルエステルは存在せず、１−エチルピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを７２．３ｇ（０．４３モル）含有していた。
得られた黄色油状物をメタノール４．２Ｌに溶解し、水酸化カリウム２１０ｇを加えた。窒素雰囲気下、５時間還流し、減圧下メタノールを除去した。残渣にジクロロメタンと水を加え分液した。水層に６Ｎ塩酸を加えｐＨ２．０とし酢酸エチルで抽出した。減圧下酢酸エチルを除去して１−エチルピラゾール−４−カルボン酸５８．８ｇが得られたが、収率７８．１％で、純度９３．０％と収率、純度共に低いものしか得られなかった。
【産業上の利用可能性】
【００２９】
本発明は、慢性リウマチ、アレルギー性鼻炎、喘息、心臓血管疾患などの医薬の中間体として有用性が期待される１−置換ピラゾール−４−カルボン酸を簡便に高収率で製造する方法に利用される。
【手続補正書】
【提出日】平成16年6月14日(2004.6.14)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２５】
以下、本発明を実施例を挙げて詳述する。「％」は重量基準である。含有量（純度）、収率は液体クロマトグラフィー分析により求めた。
実施例１
５Ｌ丸底フラスコにエタノール４９０ｇ、４−ピラゾールカルボン酸エチルエステル９８．１ｇ（０．７０モル）を加え、さらに水酸化ナトリウム（Ｉ）３３．６ｇ（０．８４モル）を加えて、系を２５℃に冷却した後、臭化エチル９１．５ｇ（０．８４モル）を加え、６０℃で１１時間撹拌して反応を行った。かかる反応液中には４−ピラゾールカルボン酸エチルエステルは存在せず、１−エチルピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルを１１２ｇ（０．６７モル）含有していた。
次に、かかる反応液に６％水酸化ナトリウム（II）水溶液３４０ｇ（０．７０モル）加え４０℃で７時間撹拌した。反応液に３５％塩酸を加えｐＨ２．０にした後、減圧下でエタノールを留去すると結晶が析出した。析出した結晶を濾過し水３０ｇで２回洗浄した後、乾燥して１−エチルピラゾール−４−カルボン酸の結晶を９５．９ｇ（収率９７．７％、純度９９．８％）得た。