(57)【要約】【課題】  バクテリア細胞壁糖鎖の合成単位であるリピッドＩＩの生合成を阻害し、広い抗菌スペクトルが期待できる以下の一般式（Ｉ）で表されるフッ素化パークヌクレオチドまたはその塩を提供すること。【解決手段】    【化１】2005097268.tif 000049（式中、Ｒ1は核酸塩基またはその誘導体を示し、Ｒ２は保護基を有していてもよいペプチドを示し、Ｒ３は水素原子、フッ素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示し、波線は、α−アノマーまたはβ−アノマーあるいはそれらの混合物であることを示す。）で表される化合物またはその塩。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2005097268.tif 000033
（式中、Ｒ１は核酸塩基またはその誘導体を示し、Ｒ２は保護基を有していてもよいペプチドを示し、Ｒ３は水素原子、フッ素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示し、波線は、α−アノマーまたはβ−アノマーあるいはそれらの混合物であることを示す。）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ２が、保護基を有していてもよいペンタペプチドである、請求項１記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が、一般式（II）：
【化２】
2005097268.tif 000034
（式中、Ｐ１は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３は同一または異なって、それぞれ独立して、水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。）で表されるペンタペプチドである、請求項２記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｐ１が水素原子であり、且つＰ２およびＰ３が水素原子である、請求項３記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１がウラシルまたはグアニンである、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がウラシルである、請求項５記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ３が水酸基である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項８】
α−アノマーである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩を含有する医薬。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有するリピッドＩＩ合成阻害剤。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する感染症の治療薬または予防薬。
【請求項１４】
以下に示される工程（１）〜（９）を含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）：
【化３】
2005097268.tif 000035
（式中、Ｒ１は核酸塩基またはその誘導体を示し、Ｒ２は保護基を有していてもよいペプチドを示し、Ｒ３は水素原子、フッ素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示し、波線はα−アノマーまたはβ−アノマーあるいはそれらの混合物であることを示す。）で表される化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩の製造方法；
工程（１）：一般式（III）：
【化４】
2005097268.tif 000036
（式中、Ｒ３ａは水素原子、フッ素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示し、Ｐ４は水酸基の保護基を示し、波線は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を、塩基の存在下、一般式（IV）：
【化５】
2005097268.tif 000037
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物またはその塩と反応させて、一般式（Ｖ）：
【化６】
2005097268.tif 000038
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を製造し；
工程（２）：得られた一般式（Ｖ）で表される化合物またはその塩のカルボキシル基を保護して、一般式（VI）：
【化７】
2005097268.tif 000039
（式中、Ｐ５はカルボキシル基の保護基を示し、他の各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を製造し；
工程（３）：得られた一般式（VI）で表される化合物またはその塩のＰ４を選択的に脱保護して、一般式（VII）：
【化８】
2005097268.tif 000040
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を製造し；
工程（４）：得られた一般式（VII）で表される化合物またはその塩を、芳香族アミンの存在下、一般式（VIII）：
【化９】
2005097268.tif 000041
（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、低級アルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と一緒になって脂肪族複素環を形成してもよく、Ｐ６はリン酸基の保護基を示す。）で表されるホスホルアミダイト化合物と反応させて、一般式（IX）：
【化１０】
2005097268.tif 000042
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を製造し；
工程（５）：得られた一般式（IX）で表される化合物またはその塩を酸化して、一般式（Ｘ）：
【化１１】
2005097268.tif 000043
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を製造し；
工程（６）：得られた一般式（Ｘ）で表される化合物またはその塩のＰ５を選択的に脱保護して、一般式（XI）：
【化１２】
2005097268.tif 000044
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を製造し；
工程（７）：得られた一般式（XI）で表される化合物またはその塩を、一般式（XII）：
Ｒ２ａ−ＮＨ２（式中、Ｒ２ａは保護基を有するペプチドを示す。）で表されるペプチド誘導体と縮合させて、一般式（XIII）：
【化１３】
2005097268.tif 000045
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を製造し；
工程（８）：得られた一般式（XIII）で表される化合物またはその塩のＰ６を脱保護して、一般式（XIV）：
【化１４】
2005097268.tif 000046
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を製造し；
工程（９）：得られた一般式（XIV）で表される化合物またはその塩を、芳香族アミンの存在下、以下の一般式（XV）：
【化１５】
2005097268.tif 000047
（式中、Ｒ１は前記と同義を示し、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、低級アルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と一緒になって脂肪族複素環を形成してもよい。）で表されるヌクレオチドモノリン酸アミド化合物またはその塩と反応させた後に、脱保護するかまたは脱保護しないで、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩を製造する。
【請求項１５】
Ｒ２ａが、保護基を有するペンタペプチドである、請求項１４記載の製造方法。
【請求項１６】
Ｒ２ａが、一般式（IIａ）：
【化１６】
2005097268.tif 000048
（式中、Ｐ１ａはアミノ基の保護基を示し、Ｐ２ａおよびＰ３ａは同一または異なって、それぞれ独立して、カルボキシル基の保護基を示す。）で表されるペンタペプチドである、請求項１５記載の製造方法。
【請求項１７】
工程（５）における酸化が立体選択的酸化である、請求項１４〜１６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１８】
一般式（Ｉ）、（Ｘ）、（XI）、（XIII）および（XIV）で表される化合物がα−アノマーである、請求項１４〜１７のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項１９】
Ｒ１がウラシルまたはグアニンである、請求項１４〜１８のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項２０】
Ｒ１がウラシルである、請求項１９記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、細菌感染症の予防・治療薬として有望なフッ素化パークヌクレオチド化合物およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ほとんど全てのバクテリアは、細胞壁としてＮ−アセチルグルコサミンとＮ−アセチルムラミン酸が交互に結合した糖鎖と、それを架橋するペプチドからなる、いわゆるペプチドグリカンの架橋構造をもっており、この架橋構造の物理的強度によって浸透圧に耐えてバクテリアの生存が保たれている。
【０００３】
さまざまな菌による感染症に対処するために人類はこれまで多くの抗生物質（抗菌剤）を発見・開発してきたが、その多くは、このバクテリアの細胞壁合成を阻害することによるものである。これは、バクテリアが共通して持っていて、かつ哺乳動物には見られない構造をターゲットにすることで、広い抗菌スペクトルと少ない副作用が期待できるからである。
【０００４】
広く使われてきたペニシリンなどβ−ラクタム系の抗生物質をはじめとする従来の抗菌剤には細胞壁の合成酵素（例えば、トランスペプチダーゼ等）の働きを阻害するものが多い。しかしながら、このような抗菌剤は、酵素の変異により耐性菌を発生しやすいということが問題となっており、使用には注意が必要である。
【０００５】
それに対抗する強力な抗菌剤として、これまで、細胞壁のペプチド末端に結合して細胞壁糖鎖のペプチド架橋を阻害するバンコマイシンが用いられてきたが、これも、近年になってペプチド末端の構造を変えた耐性菌の出現が報告され、新たな抗菌剤の開発が課題となっている。
【０００６】
このように、β−ラクタム系抗生物質やバンコマイシンのターゲットである酵素やペプチドは、その構造（アミノ酸配列）が容易に変異するため耐性菌が出現しやすく、また、アミノ酸配列は菌種により小さな差異がみられるため、抗菌スペクトルが限られるという問題があった。
【非特許文献１】“バイオケミストリー（Biochemistry）”, （米国），第４１巻, ２００２年，ｐ．６８２４−６８３３
【非特許文献２】“ジャーナルオブアメリカンケミカルソサイアティー（Journal of American Chemical Society）”,（米国）， 第１２４巻，２００２年，ｐ．９０１８−９０１９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、抗菌活性の作用機序として、耐性菌が出現しやすく、抗菌スペクトルが制限されやすい酵素やペプチド構造をターゲットにしない、新たな作用機序により抗菌活性を示す化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者等は、上記目的を達成するため抗菌活性の新規作用機序として、ペプチドグリカンの糖鎖構造に着目した。すなわち、バクテリアの細胞壁は、Ｎ−アセチルグルコサミンの１位とＮ−アセチルムラミン酸の４位が交互にβ結合した糖鎖から出来ており、この糖鎖構造は菌種にかかわらず本質的に共通する構造であることから、この構造生成を阻害する物質は、耐性菌が発生しにくく、かつ広い抗菌スペクトルが期待できるのではないかと考えた。
【０００９】
ペプチドグリカンの生合成経路においては、パークヌクレオチド（Park's nucleotide）と呼ばれるＵＤＰ−Ｎ−アセチルムラミルペンタペプチドが、そのヌクレオシド部分が脂質化（ウンデカプレニル化）されリピッドＩと呼ばれる代謝中間体となり、次にリピッドＩのムラミン酸の４位の水酸基にＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミンがグリコシド結合することにより、二糖類であるリピッドＩＩと呼ばれる代謝中間体になり、このリピッドＩＩがペプチドグリカンの糖鎖の基本構造になっている。
【００１０】
したがって、このいずれかの経路を遮断あるいは阻害することによって、糖鎖構造の合成を阻害することができると考えられる。
【００１１】
ムラミン酸の４位にＮ−アセチルグルコサミンがβグリコシド結合する段階を阻害するものとして、従来、リピッドＩのムラミン酸の４位の水酸基をフッ素に置換した化合物が当該反応を触媒する酵素（ＭｕｒＧ）を阻害することが報告されている（非特許文献１参照）。しかしながら、上記リピッドＩ誘導体を、生きたバクテリアの細胞壁の生合成経路に取り込ませることは困難であることが既に報告されている（非特許文献２参照）。
【００１２】
本発明者等は、リピッドＩの前駆体であるパークヌクレオチドのムラミン酸４位の水酸基をフッ素に変換した化合物であれば、生きたバクテリアの細胞壁に取り込まれ、さらにウンデカプレニル化されて生成したリピッドＩ誘導体が、代謝拮抗的にリピッドＩＩ合成を阻害するのではないかと考え鋭意研究した。その結果、ムラミン酸の４位をフッ素化したパークヌクレオチド誘導体の新規な製法を確立し、併せて当該化合物が優れた抗菌活性を有するとともに、リピッドＩＩ合成を阻害することを確認して本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］一般式（Ｉ）：
【００１４】
【化１】
2005097268.tif 000002
【００１５】
（式中、Ｒ１は核酸塩基またはその誘導体を示し、Ｒ２は保護基を有していてもよいペプチドを示し、Ｒ３は水素原子、フッ素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示し、波線は、α−アノマーまたはβ−アノマーあるいはそれらの混合物であることを示す。）で表される化合物〔以下、化合物（Ｉ）ともいう。〕もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩。
［２］Ｒ２が、保護基を有していてもよいペンタペプチドである、上記［１］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩。
［３］Ｒ２が、一般式（II）：
【００１６】
【化２】
2005097268.tif 000003
【００１７】
（式中、Ｐ１は水素原子またはアミノ基の保護基を示し、Ｐ２およびＰ３は同一または異なって、それぞれ独立して、水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。）で表されるペンタペプチド〔以下、ペプチド（II）ともいう。〕である、上記［２］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩。
［４］Ｐ１が水素原子であり、且つＰ２およびＰ３が水素原子である、上記［３］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩。
［５］Ｒ１がウラシルまたはグアニンである、上記［１］〜［４］のいずれか１に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩。
［６］Ｒ１がウラシルである、上記［５］記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩。
［７］Ｒ３が水酸基である、上記［１］〜［６］のいずれか１に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩。
［８］α−アノマーである、上記［１］〜［７］のいずれか１に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩。
［９］上記［１］〜［８］のいずれか１に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩を含有する医薬。
［１０］上記［１］〜［８］のいずれか１に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とを含有する医薬組成物。
［１１］上記［１］〜［８］のいずれか１に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有するリピッドＩＩ合成阻害剤。
［１２］上記［１］〜［８］のいずれか１に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する抗菌剤。
［１３］上記［１］〜［８］のいずれか１に記載の化合物もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する感染症の治療薬または予防薬。
［１４］以下に示される工程（１）〜（９）を含むことを特徴とする、化合物（Ｉ）もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩の製造方法；
工程（１）：一般式（III）：
【００１８】
【化３】
2005097268.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｒ３ａは水素原子、フッ素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示し、Ｐ４は水酸基の保護基を示し、波線は前記と同義を示す。）で表される化合物〔以下、化合物（III）ともいう。〕またはその塩を、塩基の存在下、一般式（IV）：
【００２０】
【化４】
2005097268.tif 000005
【００２１】
（式中、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物〔以下、化合物（IV）ともいう。〕またはその塩と反応させて、一般式（Ｖ）：
【００２２】
【化５】
2005097268.tif 000006
【００２３】
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物〔以下、化合物（Ｖ）ともいう。〕またはその塩を製造し；
工程（２）：得られた化合物（Ｖ）またはその塩のカルボキシル基を保護して、一般式（VI）：
【００２４】
【化６】
2005097268.tif 000007
【００２５】
（式中、Ｐ５はカルボキシル基の保護基を示し、他の各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物〔以下、化合物（VI）ともいう。〕またはその塩を製造し；
工程（３）：得られた化合物（VI）またはその塩のＰ４を選択的に脱保護して、一般式（VII）：
【００２６】
【化７】
2005097268.tif 000008
【００２７】
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物〔以下、化合物（VII）ともいう。〕またはその塩を製造し；
工程（４）：得られた化合物（VII）またはその塩を、芳香族アミンの存在下、一般式（VIII）：
【００２８】
【化８】
2005097268.tif 000009
【００２９】
（式中、Ｒ４およびＲ５は同一または異なって、低級アルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と一緒になって脂肪族複素環を形成してもよく、Ｐ６はリン酸基の保護基を示す。）で表されるホスホルアミダイト化合物〔以下、ホスホルアミダイト化合物（VIII）ともいう。〕と反応させて、一般式（IX）：
【００３０】
【化９】
2005097268.tif 000010
【００３１】
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物〔以下、化合物（IX）ともいう。〕またはその塩を製造し；
工程（５）：得られた化合物（IX）またはその塩を酸化して、一般式（Ｘ）：
【００３２】
【化１０】
2005097268.tif 000011
【００３３】
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物〔以下、化合物（Ｘ）ともいう。〕またはその塩を製造し；
工程（６）：得られた化合物（Ｘ）またはその塩のＰ５を選択的に脱保護して、一般式（XI）：
【００３４】
【化１１】
2005097268.tif 000012
【００３５】
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物〔以下、化合物（XI）ともいう。〕またはその塩を製造し；
工程（７）：得られた化合物（XI）またはその塩を、一般式（XII）：Ｒ２ａ−ＮＨ２（式中、Ｒ２ａは保護基を有するペプチドを示す。）で表されるペプチド誘導体〔以下、ペプチド誘導体（XII）ともいう。〕と縮合させて、一般式（XIII）：
【００３６】
【化１２】
2005097268.tif 000013
【００３７】
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物〔以下、化合物（XIII）ともいう。〕またはその塩を製造し；
工程（８）：得られた化合物（XIII）またはその塩のＰ６を脱保護して、一般式（XIV）：
【００３８】
【化１３】
2005097268.tif 000014
【００３９】
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）で表される化合物〔以下、化合物（XIV）ともいう。〕またはその塩を製造し；
工程（９）：得られた化合物（XIV）またはその塩を、芳香族アミンの存在下、以下の一般式（XV）：
【００４０】
【化１４】
2005097268.tif 000015
【００４１】
（式中、Ｒ１は前記と同義を示し、Ｒ６およびＲ７は同一または異なって、低級アルキル基を示すか、または隣接する窒素原子と一緒になって脂肪族複素環を形成してもよい。）で表されるヌクレオチドモノリン酸アミド化合物〔以下、化合物（XV）ともいう。〕またはその塩と反応させた後に、脱保護するかまたは脱保護しないで、化合物（Ｉ）またはその塩を製造する。
［１５］Ｒ２ａが、保護基を有するペンタペプチドである、上記［１４］記載の製造方法。
［１６］Ｒ２ａが、一般式（IIａ）
【００４２】
【化１５】
2005097268.tif 000016
【００４３】
（式中、Ｐ１ａはアミノ基の保護基を示し、Ｐ２ａおよびＰ３ａは同一または異なって、それぞれ独立して、カルボキシル基の保護基を示す。）で表されるペンタペプチド〔以下、ペプチド（IIａ）ともいう。〕である、上記［１５］記載の製造方法。
［１７］工程（５）における酸化が立体選択的酸化である、上記［１４］〜［１６］のいずれか１に記載の製造方法。
［１８］化合物（Ｉ）、化合物（Ｘ）、化合物（XI）、化合物（XIII）および化合物（XIV）がα−アノマーである、上記［１４］〜［１７］のいずれか１に記載の製造方法。
［１９］Ｒ１がウラシルまたはグアニンである、上記［１４］〜［１８］のいずれか１に記載の製造方法。
［２０］Ｒ１がウラシルである、上記［１９］記載の製造方法。
【発明の効果】
【００４４】
本発明のフッ素化パークヌクレオチド化合物、すなわち化合物（Ｉ）は、バクテリアの細胞壁に取り込まれ、リピッドＩ誘導体に変換して、バクテリア細胞壁の共通構造であるペプチドグリカン糖鎖の構成単位であるリピッドＩＩの合成を阻害することから、広汎な抗菌スペクトルを期待できる化合物である。
【００４５】
このため、化合物（Ｉ）は、従来の抗生物質に比べ広汎な抗菌スペクトルを有し、しかも耐性菌が出現しにくいと考えられ、極めて優れた感染症の予防・治療剤になり得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４６】
まず、本明細書で使用している各記号について説明する。
【００４７】
Ｒ１で示される「核酸塩基」とは、核酸に含まれるピリミジン塩基またはプリン塩基をいう。具体的には、ピリミジン塩基としては、４−アミノ−ピリミジン−２−オン（シトシン）、４−ヒドロキシ−５−メチル−ピリミジン−２−オン（チミン）、４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−オン（ウラシル）等が挙げられる。プリン塩基としては、６−アミノプリン（アデニン）、２−アミノ−６−ヒドロキシプリン（グアニン）、２，６−ジヒドロキシプリン（キサンチン）、６−ヒドロキシプリン（ヒポキサンチン）等が挙げられる。
【００４８】
Ｒ１で示される「核酸塩基の誘導体」とは、核酸塩基にさらに置換基を有するもの；核酸塩基のピリミジン環またはプリン環に置換しているアミノ基、ヒドロキシ基およびメチル基の一部または全部を水素原子に置換したものまたはこれに置換基を有するもの；ピリミジン環またはプリン環内の窒素原子の一部を炭素原子に置換したデアザ体またはこれに置換基を有するもの；ピリミジン環またはプリン環内の炭素原子の一部を窒素原子に置換したアザ体またはこれに置換基を有するものをいう。置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、ハロアルキル基、アルケニル基、ハロアルケニル基、アルキニル基、アミノ基、アルキルアミノ基、水酸基、ヒドロキシアミノ基、アミノキシ基、アルコキシ基、メルカプト基、アルキルメルカプト基、アリール基、アリールオキシ基、シアノ基などが挙げられ、置換基の数及び位置は特に制限されるものではない。
【００４９】
置換基としてのハロゲン原子としては、塩素、フッ素、ヨウ素、臭素が例示される。アルキル基としては、メチル、エチル、プロピルなどの炭素数１〜７の直鎖状または分枝鎖状の低級アルキル基が例示される。ハロアルキル基としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ブロモメチル、ブロモエチルなどの炭素数１〜７の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するハロアルキル基が例示される。アルケニル基としては、ビニル、アリルなどの炭素数２〜７の直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基が例示される。ハロアルケニル基としては、ブロモビニル、クロロビニルなどの炭素数２〜７の直鎖状または分枝鎖状のアルケニルを有するハロアルケニル基が例示される。アルキニル基としては、エチニル、プロピニルなどの炭素数２〜７の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基が例示される。アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチルアミノなどの炭素数１〜７の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルアミノ基が例示される。
【００５０】
アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシなどの炭素数１〜７の直鎖状または分枝鎖状のアルコキシ基が例示される。アルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト、エチルメルカプトなどの炭素数１〜７の直鎖状または分枝鎖状のアルキルを有するアルキルメルカプト基が例示される。アリール基としては、フェニル基；メチルフェニル、エチルフェニルなどの炭素数１〜５のアルキルを有するアルキルフェニル基；メトキシフェニル、エトキシフェニルなどの炭素数１〜５のアルコキシを有するアルコキシフェニル基；ジメチルアミノフェニル、ジエチルアミノフェニルなどの炭素数１〜５のアルキルアミノを有するアルキルアミノフェニル基；クロロフェニル、ブロモフェニルなどのハロゲノフェニル基などが例示される。アリールオキシ基としては、上記アリール基を有するアリールオキシ基が挙げられる。
【００５１】
ピリミジン塩基の誘導体を具体的に例示すれば、５−フルオロシトシン、５−フルオロウラシル、５−クロロシトシン、５−クロロウラシル、５−ブロモシトシン、５−ブロモウラシル、５−ヨードシトシン、５−ヨードウラシル、５−メチルシトシン、５−エチルシトシン、５−エチルウラシル、５−フルオロメチルシトシン、５−フルオロメチルウラシル、５−トリフルオロメチルシトシン、５−トリフルオロメチルウラシル、５−ビニルウラシル、５−ブロモビニルウラシル、５−クロロビニルウラシル、５−エチニルシトシン、５−エチニルウラシル、５−プロピニルウラシル、ピリミジン−２−オン、４−ヒドロキシアミノピリミジン−２−オン、４−アミノオキシピリミジン−２−オン、４−メトキシピリミジン−２−オン、４−アセトキシピリミジン−２−オン、４−フルオロピリミジン−２−オン、５−フルオロピリミジン−２−オンなどが挙げられる。
【００５２】
プリン塩基の誘導体を具体的に例示すれば、プリン、６−フルオロプリン、６−クロロプリン、６−メチルアミノプリン、６−ジメチルアミノプリン、６−トリフルオロメチルアミノプリン、６−ベンゾイルアミノプリン、６−アセチルアミノプリン、６−ヒドロキシアミノプリン、６−アミノオキシプリン、６−メトキシプリン、６−アセトキシプリン、６−ベンゾイルオキシプリン、６−メチルプリン、６−エチルプリン、６−トリフルオロメチルプリン、６−フェニルプリン、６−メルカプトプリン、６−メチルメルカプトプリン、６−アミノプリン−１−オキシド、６−ヒドロキシプリン−１−オキシド、２，６−ジアミノプリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２−アミノ−６−ヨードプリン、２−アミノプリン、２−アミノ−６−メルカプトプリン、２−アミノ−６−メチルメルカプトプリン、２−アミノ−６−ヒドロキシアミノプリン、２−アミノ−６−メトキシプリン、２−アミノ−６−ベンゾイルオキシプリン、２−アミノ−６−アセトキシプリン、２−アミノ−６−メチルプリン、２−アミノ−６−シクロプロピルアミノメチルプリン、２−アミノ−６−フェニルプリン、２−アミノ−８−ブロモプリン、６−シアノプリン、６−アミノ−２−クロロプリン（２−クロロアデニン）、６−アミノ−２−フルオロプリン（２−フルオロアデニン）、６−アミノ−３−デアザプリン、６−アミノ−８−アザプリン、２−アミノ−６−ヒドロキシ−８−アザプリン、６−アミノ−７−デアザプリン、６−アミノ−１−デアザプリン、６−アミノ−２−アザプリンなどが挙げられる。
【００５３】
Ｒ２で示される「保護基を有していてもよいペプチド」における「ペプチド」とは、天然型または非天然型のアミノ酸残基１個〜２０個、好ましくは３個〜５個より形成されるペプチドである。
【００５４】
アミノ酸残基としては、ＬまたはＤ−アラニン、ＬまたはＤ−グルタミン酸、ＬまたはＤ−リジン、ＬまたはＤ−ジアミノピメリン酸等が挙げられるがこれらには限定されず、また、そのアミノ酸配列も特に限定されない。
【００５５】
上記ペプチドが有していてもよい「保護基」としては、ペプチド合成または核酸合成に通常用いられる保護基を特に制限なく用いることができ、例えばカルボキシル基の保護基としては、メチルエステル、２−（フェニルスルホニル）エチルエステル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルエステル等、アミノ基の保護基としてはトリフルオロアセチル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
Ｒ２ａで示される「保護基を有するペプチド」としては、Ｒ２で例示された「保護基」を有するＲ２で定義された「ペプチド」が挙げられる。
【００５７】
Ｒ３およびＲ３ａで示される「保護基を有していてもよい水酸基」における保護基としては、ペプチド合成または核酸合成に通常用いられる保護基を特に制限なく用いることができ、例えばアリル、ベンジル、アセチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５８】
「波線」は、各化合物中のムラミン酸のアノマー中心の立体配置が、α−アノマーまたはβ−アノマー、あるいはこれらの混合物であることを示す。ここでアノマー中心とは、ムラミン酸１位のアセタール炭素原子を意味し、α−アノマーとはムラミン酸５位の−ＣＨ２Ｒ３または−ＣＨ２Ｒ３ａ（Ｒ３およびＲ３ａは、前記と同義を示す。）で表される置換基とピラン環に対してトランスになるジアステレオマーを意味し、β−アノマーはシスになるジアステレオマーを意味する。
【００５９】
Ｐ１およびＰ１ａで示される「アミノ基の保護基」としては、Ｒ２で定義された「保護基」で例示されたアミノ基の保護基と同じものが挙げられる。
【００６０】
Ｐ２、Ｐ２ａ、Ｐ３、Ｐ３ａおよびＰ５で示される「カルボキシル基の保護基」としては、Ｒ２で定義された「保護基」で例示されたカルボキシル基の保護基と同じものが挙げられる。
【００６１】
Ｐ４で示される「水酸基の保護基」としては、Ｒ３の「保護基を有していてもよい水酸基」における保護基として例示されたものと同じものが挙げられる。
【００６２】
Ｘで示される「ハロゲン原子」とは、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子であり、好ましくは塩素原子または臭素原子である。
【００６３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７で示される「低級アルキル基」としては、炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖状のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチルまたはプロピルである。
【００６４】
Ｒ４とＲ５またはＲ６とＲ７が、隣接する窒素原子と一緒になって形成してもよい「脂肪族複素環」としては、炭素原子と少なくとも１個の窒素原子を含み、それ以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜３個含んでもよい、５〜７員の脂肪族複素環、例えばピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン等が挙げられる。
【００６５】
Ｐ６で示される「リン酸基の保護基」としてはペプチド合成または核酸合成に通常用いられる保護基を特に制限なく用いることができ、例えばベンジル、アリル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００６６】
各記号の好ましい態様を以下に説明する。
【００６７】
化合物（Ｉ）において、Ｒ２として好ましくは保護基を有していてもよいペプチドであり、より好ましくは、一般式（II）：
【００６８】
【化１６】
2005097268.tif 000017
【００６９】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表されるペプチド（II）である。
【００７０】
Ｒ２がペプチド（II）である場合、Ｐ１が水素原子であるのが好ましく、さらにＰ２およびＰ３が水素原子であるのがより好ましい。
【００７１】
化合物（Ｉ）および化合物（XV）において、Ｒ１として好ましくは、ウラシルまたはアデニンであり、より好ましくはウラシルであり、さらにはウラシル−１−イルが好ましい。
【００７２】
化合物（Ｉ）において、Ｒ３として好ましくは保護基を有していてもよい水酸基であり、より好ましくは水酸基である。
【００７３】
化合物（Ｉ）のアノマー中心の立体配置は、α−アノマーであるのが好ましい。
【００７４】
化合物（III）、（Ｖ）、（VI）、（VII）、（IX）、（Ｘ）、（XI）および（XIII）においてＲ３ａとしては、保護基を有していてもよい水酸基が好ましい。
【００７５】
Ｒ３ａが保護基を有する水酸基の場合、工程（３）、（６）および（８）の脱保護において同時に脱保護されてもよい。この場合、Ｒ３は工程（８）で脱保護されるのが好ましいため、Ｐ６のリン酸基の保護基と同じもの、具体的にはベンジルが好ましい。
【００７６】
化合物（III）、（Ｖ）および（VI）におけるＰ４としては、工程（３）において選択的に脱保護する必要があるため、Ｐ５およびＲ３が保護基を有する水酸基の場合の保護基（例えば、ベンジル等）が脱保護しない条件で脱保護できる保護基が好ましく、具体的にはアリル、アセチル等が好ましい。
【００７７】
化合物（VI）、（VII）、（IX）および（Ｘ）においてＰ５としては、工程（６）において選択的に脱保護する必要があるため、Ｐ６およびＲ３が保護基を有する水酸基の場合の保護基（例えば、ベンジル等）が脱保護しない条件で、脱保護できる保護基が好ましく、具体的には２−（フェニルスルホニル）エチルエステル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルエステル等が好ましい。
【００７８】
ホスホルアミダイト化合物（VIII）、化合物（IX）、（Ｘ）、（XI）および（XIII）において、Ｐ６として好ましくはベンジルまたはアリルである。
【００７９】
ペプチド誘導体（XII）、化合物（XIII）および（XIV）において、Ｒ２ａとして好ましくは保護基を有するペンタペプチドであり、より好ましくは、一般式（IIａ）：
【００８０】
【化１７】
2005097268.tif 000018
【００８１】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表されるペプチド（IIａ）である。
【００８２】
Ｒ２ａがペプチド（IIａ）である場合、Ｐ１ａとして好ましくはトリフルオロアセチルであり、さらにＰ２ａおよびＰ３ａがメチルエステルであるのがより好ましい。
【００８３】
化合物（Ｘ）、（XI）、（XIII）および（XIV）のアノマー中心の立体配置は、α−アノマーであるのが好ましい。
【００８４】
ホスホルアミダイト化合物（VIII）におけるＲ４およびＲ５としては、入手が容易なことから、低級アルキル基が好ましく、具体的にはエチル、イソプロピルがより好ましい。
【００８５】
化合物（XV）においてＲ６およびＲ７としては、入手が容易なことから、隣接する窒素原子と一緒になって形成される脂肪族複素環が好ましく、具体的にはモルホリンがより好ましい。
【００８６】
また、化合物（XV）は入手が容易なことから、塩の形態が好ましく、具体的には４−モルホリン−Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボキシアミジンとの塩が好ましい。
【００８７】
以下の一般式（Ｖ’）で表される化合物〔以下、化合物（Ｖ’）ともいう。〕は新規化合物であり、化合物（Ｉ）の合成中間体として有用である。
【００８８】
【化１８】
2005097268.tif 000019
【００８９】
（式中、Ｒ８は水素原子、水酸基の保護基、−Ｐ（ＯＰ６ａ）２または−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＰ６ａ）２（ここで、Ｐ６ａは水素原子またはリン酸基の保護基を示す。）を示し、Ｒ３ａは水素原子、フッ素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示し、Ｐ５ａは水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。但し、Ｒ８とＰ５ａが同時に水素原子の場合は除く。）
Ｒ８で示される「水酸基の保護基」としては、Ｒ３の「保護基を有していてもよい水酸基」における保護基として例示されたものと同じものが挙げられる。Ｐ６ａで示される「リン酸基の保護基」としてはＰ６と同様なものが挙げられる。Ｐ５ａで示される「カルボキシル基の保護基」としてはＲ２で定義された「保護基」で例示されたカルボキシル基の保護基と同じものが挙げられる。
【００９０】
化合物（Ｖ’）において、Ｒ８の水酸基の保護基としてはアリルが好ましく、Ｐ５ａのカルボキシル基の保護基としては２−（フェニルスルホニル）エチルが好ましく、Ｐ６ａのリン酸基の保護基としてはベンジルが好ましく、Ｒ３ａとしてはベンジルオキシが好ましい。
【００９１】
化合物（Ｖ’）の好適な具体例としては、
２−Ｎ−アセチル−１−α−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ベンジル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸、
２−Ｎ−アセチル−１−α−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ベンジル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸  ２−（フェニルスルホニル）エチルエステル、
２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸  ２−（フェニルスルホニル）エチルエステル、
２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−１−α（β）−Ｏ−ジベンジルオキシホスファニル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸  ２−（フェニルスルホニル）エチルエステル、
２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−１−α−Ｏ−ジベンジルホスホリル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸  ２−（フェニルスルホニル）エチルエステル、および
２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−１−α−Ｏ−ジベンジルホスホリル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸等およびそれらの塩が挙げられる。
【００９２】
以下の一般式（XVI）で表される化合物〔以下、化合物（XVI）ともいう。〕は新規化合物であり、化合物（Ｉ）の合成中間体として有用である。
【００９３】
【化１９】
2005097268.tif 000020
【００９４】
（式中、Ｒ３ａは水素原子、フッ素原子または保護基を有していてもよい水酸基を示し、Ｐ１ａはアミノ基の保護基を示し、Ｐ２ａおよびＰ３ａは同一または異なって、それぞれ独立して、カルボキシル基の保護基を示し、Ｐ６ａは水素原子またはリン酸基の保護基を示す。）
化合物（XVI）において、Ｐ６ａのリン酸基の保護基としてはベンジルが好ましく、Ｐ１ａとしてはトリフルオロアセチルが好ましく、さらにＰ２ａおよびＰ３ａがメチルエステルであるのがより好ましく、Ｒ３ａとしては水酸基またはベンジルオキシが好ましい。
【００９５】
化合物（III）〜（VII）、（IX）〜（XI）、（XIII）、（XIV）、（Ｖ'）および（XVI）は塩の形態であってもよい。そのような塩としては、例えば無機酸塩（例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、メタンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等）；アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩等）；アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等）；有機塩基塩（例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等）等が挙げられる。
【００９６】
化合物（Ｉ）の医薬上許容される塩としては、医薬上許容しうる実質的に無毒性の塩が好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、シュウ酸塩、グリコール酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、フマル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ケイ皮酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩等の有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸塩；ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機塩基塩；リジン塩、アルギニン塩等のアミノ酸塩等を挙げることができる。また、水和物あるいはアルコール等との溶媒和物であってもよい。
【００９７】
化合物（Ｉ）においては、種々の異性体、例えば鏡像異性体及びジアステレオマー等が存在し得る。本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。
【００９８】
化合物（Ｉ）は、プロドラッグ化合物も包含されるものである。
「プロドラッグ化合物」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。
【００９９】
化合物（Ｉ）のプロドラッグ化合物としては、化合物（Ｉ）のカルボキシル基が、エチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−（アセチルオキシ）エチル基、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基、カルボキシルメチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基、フェニル基、ｏ−トリル基等で修飾された化合物；化合物（Ｉ）の水酸基が、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、４−メチルベンゾイル基、ジメチルカルバモイル基、スルホ基で修飾された化合物；化合物（Ｉ）のアミノ基が、ヘキシルカルバモイル基、３−メチルチオ−１−（アセチルアミノ）プロピルカルボニル基、１−スルホ−１−（３−エトキシ−４−ヒドロキシフェニル）メチル基、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等で修飾された化合物等が挙げられる。
【０１００】
本発明の化合物（Ｉ）もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩は、細胞壁のペプチドグリカンにおける糖鎖の構成単位であるリピッドＩＩの生合成を阻害することから、バクテリア（例えば、グラム陽性菌ではＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ａｎｔｈｒａｃｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉなど、グラム陰性菌ではＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｐａｒａｈａｅｍｏｌｙｔｉｃｕｓなど）に対する優れた抗菌活性が期待でき、哺乳動物（例えば、ヒト、イヌ、ネコ、ラット等）における感染症（例えば、化膿性疾患、呼吸器感染症、胆道感染症、尿路感染症等）の予防薬又は治療薬の有効成分として有用である。
【０１０１】
化合物（Ｉ）もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩を含有する感染症予防薬・治療薬は、自体公知の手段に従って、自体公知の医薬上許容し得る担体または医薬用賦形剤等で希釈することにより製造することができる。賦形剤としては、例えば、デンプン、乳糖、砂糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等が使用される。
【０１０２】
当該感染症予防薬・治療薬には、所望によりさらに他の添加剤を配合してもよく、例えば結合剤（例えばデンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース等）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク等）、崩壊剤（例えばカルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等）等が好ましい添加剤として挙げられる。
【０１０３】
諸成分を混合した後、混合物を自体公知の手段に従い、経口投与に適した剤型（例えばカプセル剤、錠剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ等）または非経口投与に適した剤型（例えば、注射剤、クリーム、軟膏、エアゾール、吸入用粉末剤、液剤、乳剤、懸濁剤、坐剤等）に製剤化することによって、感染症予防薬・治療薬が製造される。
【０１０４】
化合物（Ｉ）もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩は、対象とする症状の経過または状態に、所望の効果を生じさせる量を製剤に少なくとも含有させればよい。
【０１０５】
当該感染症予防薬・治療薬の投与量は、投与対象、症状、その他によって異なるが、例えば成人の化膿性疾患に対して投与する場合は、化合物（Ｉ）もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬上許容される塩の量として、例えば１回量約１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重程度を１日１〜４回程度、経口または非経口的に投与すればよい。
【０１０６】
また、化合物（Ｉ）もしくはそのプロドラッグまたはそれらの医薬許容される塩を含有する感染症予防薬・治療薬は、他の抗菌活性物質、例えば抗菌剤（ペニシリン類、アミノグリコシド類、セファロスポリン類等）または細菌感染による全身的な症状の治療薬（解熱剤、鎮痛剤、消炎剤等）と併用してもよい。
【０１０７】
次に、本発明における化合物（Ｉ）の製造方法（以下、単に本発明の製造方法ともいう。）について説明する。
【０１０８】
本発明の製造方法は、以下の反応スキームに示される工程（１）〜（９）を含む方法である。このような合成ルートを採用することにより、（Ａ）フッ素化リピッドＩの合成方法（Biochemistry、41、6824-6833(2002)）と比べて、高価なムラミン酸ではなく安価なＮ−アセチル−Ｄ−ガラクトサミンを原料としていることができ、（Ｂ）リピッドＩではなく、パークヌクレオチドにフッ素を導入することができるという利点がある。
【０１０９】
【化２０】
2005097268.tif 000021
【０１１０】
（式中、各記号および波線は前記と同義を示す。）
以下に、各工程について詳細に説明する。
【０１１１】
なお、以下の各工程で得られる化合物は、常法によって単離（例えば、抽出、濃縮、晶析等）または精製（例えば、再結晶、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等）をすることができる。また、特に単離または精製することなく次工程に付することもできる。
【０１１２】
１．工程（１）
工程（１）は、例えば、溶媒中において化合物（III）を塩基の存在下、化合物（IV）と反応させて、化合物（Ｖ）を製造する工程である。
【０１１３】
工程（１）において使用される塩基としては特に限定はなく、例えば水素化ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム等が挙げられる。
【０１１４】
工程（１）において、塩基の使用量は化合物（III）１モルに対して１モル〜１０モルが好ましく、３モル〜５モルがより好ましい。
【０１１５】
工程（１）において、化合物（IV）の使用量は化合物（III）１モルに対して０．１モル〜３．０モルが好ましく、１．０モル〜１．２モルがより好ましい。
【０１１６】
工程（１）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（III）１ｋｇに対して通常１０Ｌ〜２０Ｌであり、より好ましくは１０Ｌ〜１５Ｌである。
【０１１７】
工程（１）の反応温度は、通常２０℃〜６０℃、好ましくは３０℃〜４５℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常１０時間〜３０時間である。
【０１１８】
工程（１）の原料である化合物（III）は、例えば、Carbohydr.Res., 326, 250-263(2000)に記載の公知の方法を参考に製造することができる。
【０１１９】
２．工程（２）
工程（２）は、化合物（Ｖ）のカルボキシル基を保護して、化合物（VI）を製造する工程である。
【０１２０】
工程（２）においては、化合物（Ｖ）のカルボキシル基に、Ｐ５で例示された保護基を公知の方法（例えば、T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ednに記載の方法）により制限なく導入することができるが、後工程の工程（６）において、選択的脱保護を要する点を考慮すると、２−（フェニルスルホニル）エチルエステル、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルエステル等の２−（アリールスルホニル）エチルエステルにより保護するのが好ましい。
【０１２１】
以下に、好ましい態様である２−（アリールスルホニル）エチルエステルを導入する場合の工程（２）〔以下、工程（２−１）ともいう。〕について説明するが、工程（２）はこれに限定されるものではない。
【０１２２】
工程（２−１）においては、例えば溶媒中、化合物（Ｖ）と２−（アリールスルホニル）エタノール（例えば、２−（フェニルスルホニル）エタノール、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エタノール等）を塩基の存在下、縮合剤と反応させることにより、化合物（VI）を製造することができる。
【０１２３】
工程（２−１）において使用される塩基としては、例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）等が挙げられ、好ましくはＤＭＡＰが挙げられる。
【０１２４】
工程（２−１）において使用される縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）等のカルボジイミド系縮合剤が挙げられ、好ましくはＷＳＣ・ＨＣｌが挙げられる。
【０１２５】
工程（２−１）において、２−（アリールスルホニル）エタノールの使用量は化合物（Ｖ）１モルに対して１モル〜３モルが好ましく、１モル〜１．５モルがより好ましい。
【０１２６】
工程（２−１）において、塩基の使用量は触媒量でよく、化合物（Ｖ）１モルに対して０．０１モル〜０．１モルが好ましく、０．０３モル〜０．０８モルがより好ましい。塩基の使用量がこの範囲より少ないと反応速度が遅くなる。
【０１２７】
工程（２−１）において、縮合剤の使用量は化合物（Ｖ）１モルに対して１モル〜３モルが好ましく、１モル〜１．５モルがより好ましい。
【０１２８】
工程（２−１）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（Ｖ）１ｋｇに対して通常８Ｌ〜２０Ｌであり、より好ましくは１０Ｌ〜１３Ｌである。
【０１２９】
工程（２−１）の反応温度は、通常２０℃〜４０℃、好ましくは２５℃〜３０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常４時間〜１０時間である。
【０１３０】
３．工程（３）
工程（３）は、化合物（VI）のＰ４を選択的に脱保護して、化合物（VII）またはその塩を製造する工程である。
【０１３１】
工程（３）においては、上記において例示されたＰ４を公知の方法（例えば、T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ednに記載の方法）により脱保護することができるが、選択的に脱保護しなければならないため、Ｐ４としてはアリルが好ましい。
【０１３２】
以下に、好ましい態様であるＰ４がアリルである場合の工程（３）〔以下、工程（３−１）ともいう。〕について説明するが、工程（３）はこれに限定されるものではない。
【０１３３】
工程（３−１）においてはアリルを選択的に脱保護するため、例えば溶媒中、化合物（VI）と遷移金属触媒とを反応させて、１−プロペニルに異性化させた後に、酸化的に脱保護することにより化合物（VII）を製造することができる。
【０１３４】
工程（３−１）に使用する遷移金属触媒としては、例えば（１，５−シクロオクタジエン）ビス（メチルジフェニルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート〔Ｉｒ（ＣＯＤ）（Ｐｈ２ＭｅＰ）２・ＰＦ６〕、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム〔Ｒｄ（Ｐｈ３Ｐ）３Ｃｌ〕等が挙げられ、好ましくはＩｒ（ＣＯＤ）（Ｐｈ２ＭｅＰ）２・ＰＦ６が挙げられる。
ここで、遷移金属触媒としてＩｒ（ＣＯＤ）（Ｐｈ２ＭｅＰ）２・ＰＦ６を用いる場合は、予め水素により活性化させるのが好ましい。
【０１３５】
遷移金属触媒により異性化した１−プロペニルの酸化的脱保護においては、化合物（VI）と遷移金属触媒との反応混合物中に、酸化剤を添加すればよい。
【０１３６】
酸化剤としては、例えばヨウ素、過マンガン酸カリウム、過酸化水素等が挙げられ、好ましくはヨウ素が挙げられる。
【０１３７】
工程（３−１）において、遷移金属触媒の使用量は化合物（VI）１モルに対して０．０５モル〜０．３モルが好ましく、０．１モル〜０．２モルがより好ましい。
【０１３８】
工程（３−１）において、酸化剤の使用量は化合物（VI）１モルに対して３モル〜８モルが好ましく、４モル〜６モルがより好ましい。
【０１３９】
工程（３−１）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（VI）１ｋｇに対して通常５０Ｌ〜１００Ｌであり、より好ましくは６０Ｌ〜８０Ｌである。
【０１４０】
工程（３−１）の反応温度は、通常２０℃〜４０℃、好ましくは２５℃〜３０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、異性化反応に１時間〜４時間、その後の酸化的脱保護に０．５時間〜２時間である。
【０１４１】
４．工程（４）
工程（４）は、例えば、溶媒中において化合物（VII）を芳香族アミンの存在下、ホスホルアミダイド化合物（VIII）と反応させて、化合物（IX）を製造する工程である。
【０１４２】
工程（４）において使用される芳香族アミンとしては、例えば１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール等が挙げられ、好ましくは１，２，４−トリアゾールが挙げられる。
【０１４３】
工程（４）において使用されるホスホルアミダイド化合物（VIII）としては、上記で例示されたＲ４、Ｒ５、Ｐ６で定義されうるものであれば特に制限はないが、市販品として入手可能なことから、ジベンジル  Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホルアミダイト、ジベンジル  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホスホルアミダイト、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル  Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホルアミダイト等が好ましく、ジベンジル  Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホルアミダイトがより好ましい。
【０１４４】
工程（４）において、芳香族アミンの使用量は化合物（VII）１モルに対して２モル〜６モルが好ましく、３モル〜５モルがより好ましい。
【０１４５】
工程（４）において、ホスホルアミダイド化合物（VIII）の使用量は化合物（VII）１モルに対して１．５モル〜５モルが好ましく、２モル〜４モルがより好ましい。
【０１４６】
工程（４）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
【０１４７】
溶媒の使用量としては、化合物（VII）１ｋｇに対して通常１０Ｌ〜３０Ｌであり、より好ましくは１５Ｌ〜２０Ｌである。
【０１４８】
工程（４）の反応温度は、通常３０℃〜５０℃、好ましくは３５℃〜４５℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．５時間〜１．５時間である。
【０１４９】
５．工程（５）
工程（５）は、化合物（IX）の亜リン酸エステルを酸化してリン酸エステルにすることにより、化合物（Ｘ）を製造する工程である。
【０１５０】
工程（５）においては、例えば溶媒中において化合物（IX）と酸化剤を反応させることにより、化合物（Ｘ）を製造することができる。
【０１５１】
また、工程（５）においては、立体選択的に酸化することにより、好ましい立体異性体であるα−アノマーを選択的に製造するのが好ましい。
【０１５２】
工程（５）において使用される酸化剤としては、例えばｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸等が挙げられ、立体選択的に酸化するためには、ＴＢＨＰが好ましい。
【０１５３】
工程（５）において、酸化剤の使用量は化合物（IX）１モルに対して５モル〜１５モルが好ましく、６モル〜１０モルがより好ましい。
【０１５４】
工程（５）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（IX）１ｋｇに対して通常１０Ｌ〜３０Ｌであり、より好ましくは１５Ｌ〜２５Ｌである。
【０１５５】
工程（５）の反応温度は、通常−２０℃〜０℃、好ましくは−１５℃〜−５℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常０．５時間〜２時間である。
【０１５６】
６．工程（６）
工程（６）は、化合物（Ｘ）のＰ５を選択的に脱保護して、化合物（XI）またはその塩を製造する工程である。
【０１５７】
工程（６）においては、上記において例示されたＰ５を公知の方法（例えば、T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ednに記載の方法）により脱保護することができる。
【０１５８】
以下に、Ｐ５が好適な例である２−（アリールスルホニル）エチルエステルである場合の工程（６）〔以下、工程（６−１）ともいう。〕について説明するが、工程（６）はこれに限定されるものではない。
【０１５９】
工程（６−１）においては２−（アリールスルホニル）エチルエステルを選択的に脱保護するため、例えば溶媒中、化合物（Ｘ）を有機塩基と反応させて脱保護することにより、化合物（XI）を製造することができる。
【０１６０】
工程（６−１）に使用する有機塩基としては、例えば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）等が挙げられ、好ましくはＤＢＵが挙げられる。
【０１６１】
工程（６−１）において、有機塩基の使用量は化合物（Ｘ）１モルに対して０．５モル〜３モルが好ましく、１モル〜２モルがより好ましい。
【０１６２】
工程（６−１）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（Ｘ）１ｋｇに対して通常１５Ｌ〜４０Ｌであり、より好ましくは２０Ｌ〜３０Ｌである。
【０１６３】
工程（６−１）の反応温度は、通常２０℃〜３５℃、好ましくは２０℃〜２５℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、０．５時間〜２時間である。
【０１６４】
７．工程（７）
工程（７）は、例えば、溶媒中において化合物（XI）を、ペプチド誘導体（XII）と縮合させて、化合物（XIII）を製造する工程である。
【０１６５】
工程（７）においては、例えば、溶媒中において化合物（XI）とペプチド誘導体（XII）を塩基の存在下、縮合剤と反応させて、化合物（XIII）を製造することができる。
【０１６６】
工程（７）において使用される塩基としては、例えばピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられ、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。
【０１６７】
工程（７）において使用される縮合剤としては、例えばＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）等のカルボジイミド系縮合剤が挙げられ、好ましくはＷＳＣ・ＨＣｌが挙げられる。
【０１６８】
工程（７）において、ペプチド誘導体（XII）の使用量は化合物（XI）１モルに対して１モル〜３モルが好ましく、１モル〜２モルがより好ましい。
【０１６９】
工程（７）において、塩基の使用量は、化合物（XI）１モルに対して１モル〜３モルが好ましく、１モル〜２モルがより好ましい。塩基の使用量がこの範囲より少ないと反応速度が遅くなる。
【０１７０】
工程（７）において、縮合剤の使用量は化合物（XI）１モルに対して１モル〜３モルが好ましく、１モル〜２モルがより好ましい。
【０１７１】
工程（７）においては必要に応じ、縮合添加剤（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等）を添加してもよい。
【０１７２】
縮合添加剤の使用量は化合物（XI）１モルに対して１モル〜３モルが好ましく、１モル〜２モルがより好ましい。
【０１７３】
工程（７）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,４−ジオキサン、ジクロロメタン等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（XI）１ｋｇに対して通常１５Ｌ〜４０Ｌであり、より好ましくは２０Ｌ〜３０Ｌである。
【０１７４】
工程（７）の反応温度は、通常０℃〜３５℃、好ましくは０℃〜２５℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常４時間〜２０時間である。
【０１７５】
工程（７）の原料であるペプチド誘導体（XII）は、公知の方法（例えば、泉屋  信夫、加藤  哲夫、青柳  東彦、脇  道典、「ペプチド合成の基礎と実験」丸善株式会社（１９８５）に記載のＢｏｃ法）によって製造することができる。
【０１７６】
８．工程（８）
工程（８）は、化合物（XIII）のＰ６を脱保護して、化合物（XIV）を製造する工程である。
【０１７７】
工程（８）においては、上記において例示されたＰ６を公知の方法（例えば、T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ednに記載の方法またはその改変法）により脱保護することができる。
【０１７８】
以下に、Ｐ６の好適な例であるベンジルの脱保護〔以下、工程（８−１）ともいう。〕について説明するが、工程（８）はこれに限定されるものではない。
【０１７９】
工程（８−１）においてはベンジルを水素分解反応により脱保護して、化合物（XIV）を製造することができる。また、Ｒ３ａがベンジルオキシの場合は、工程（８−１）により同時に脱保護することができる。
【０１８０】
工程（８−１）の水素分解反応に用いられる触媒としては接触還元に通常用いられる触媒を制限なく使用することができ、例えば水酸化パラジウム炭素、パラジウム炭素等が挙げられ、好ましくは水素化パラジウム炭素が挙げられる。
【０１８１】
工程（８−１）において、触媒の使用量は化合物（XIII）１ｇに対して０．１ｇ〜１ｇが好ましく、０．１ｇ〜０．５ｇがより好ましい。
【０１８２】
工程（８−１）における水素の圧力は、常圧で行えばよい。
【０１８３】
工程（８−１）では必要に応じ、有機塩基（例えば、トリオクチルアミン等）を添加してもよい。使用量は化合物（XIII）１モルに対して１モル〜２モル程度である。
【０１８４】
工程（８−１）に使用される溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（XIII）１ｋｇに対して通常４０Ｌ〜１００Ｌであり、より好ましくは５０Ｌ〜８０Ｌである。
【０１８５】
工程（８−１）の反応温度は、通常１５℃〜３５℃、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常５時間〜２０時間である。
【０１８６】
９．工程（９）
工程（９）は、例えば、溶媒中において化合物（XIV）を芳香族アミンの存在下、化合物（XV）と反応させて、ヌクレオチド２リン酸を形成させた後に、必要に応じて脱保護することにより、化合物（Ｉ）を製造する工程である。
【０１８７】
工程（９）において使用される芳香族アミンとしては、例えば１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−テトラゾール等が挙げられ、好ましくは１Ｈ−テトラゾールが挙げられる。
【０１８８】
工程（９）において使用される化合物（XV）としては、上記で例示されたＲ１、Ｒ６およびＲ７で定義されうるものであれば特に制限はないが、市販品として入手可能なことから、化合物（XV）としては、ウリジン ５'−モノホスホモルホリデート  ４−モルホリン−Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボキシアミジン塩、またはグアノシン ５'−モノホスホモルホリデート  ４−モルホリン−Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボキシアミジン塩が好ましい。
【０１８９】
工程（９）において、芳香族アミンの使用量は化合物（XIV）１モルに対して１．５モル〜４モルが好ましく、２．５モル〜３．５モルがより好ましい。
【０１９０】
工程（９）において、化合物（XV）の使用量は化合物（XIV）１モルに対して１モル〜３モルが好ましく、１モル〜２モルがより好ましい。
【０１９１】
工程（９）に使用される溶媒としては、例えばピリジン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等を単独または混合して使用することができる。混合溶媒とする場合には、任意の割合で混合すればよい。
溶媒の使用量としては、化合物（XIV）１ｋｇに対して通常４０Ｌ〜７５Ｌであり、より好ましくは５０Ｌ〜６５Ｌである。
【０１９２】
工程（９）の反応温度は、通常２０℃〜４５℃、好ましくは２０℃〜３０℃の範囲である。反応時間は、用いられる試薬や反応温度にも依存するが、通常３０時間〜９０時間である。
【０１９３】
ヌクレオチド２リン酸が形成された後、必要に応じて、Ｒ２ａで表される保護基を有するペプチドの保護基を脱保護する。脱保護は、公知の方法（例えば、T. W. Greene et al, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ednに記載の方法）により行うことができる。例えば、カルボキシル基の保護基であるメチルエステル、アミノ基の保護基であるトリフルオロアセチルの場合は、水酸化ナトリウムのようなアルカリ性水溶液で処理することにより、脱保護することができるが、これらに限定されるものでない。
【０１９４】
工程（１）〜（９）により得られた化合物（Ｉ）は、ゲルろ過（例えば、Ｇ−１０、Ｐ−４等）によるカラムクロマトグラフィーおよび凍結乾燥により精製するのが好ましい。
【実施例】
【０１９５】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【０１９６】
（１）２−Ｎ−アセチル−１−α−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ベンジル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸（Ｖａ）の合成
【０１９７】
【化２１】
2005097268.tif 000022
【０１９８】
（式中、Ｂｎはベンジルを示し、Ａｃはアセチルを示し、Ａｌｌはアリルを示す。）
２５ｍｌのナス型フラスコにアリル  ２−Ｎ−アセチル−４−フルオロ−６−Ｏ−ベンジル−α−Ｄ−ガラクトサミニド（１６３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を入れてＴＨＦ１．７ｍｌで溶かした。このフラスコに水素化ナトリウム（８１ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分攪拌した後、０．５ｍｌのＴＨＦで薄めた（Ｓ）−（−）−２−クロロプロピオン酸（０．０４４ｍｌ、０．５１ｍｍｏｌ）を滴下した。４０℃で１８時間反応させた。エタノール−水を入れて反応を停止させた。１Ｍ燐酸でｐＨが３になるように酸性化した。ジクロロメタンで抽出して飽和重曹水、飽和食塩水で良く洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。吸引ろ過し、溶液をエバポレーターで除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）により分取して表題化合物（１７０ｍｇ、収率８７％）を得た。
【０１９９】
1H-NMR δ (DMSO-d6) : 7.97 (1H, d, J=5.03 Hz) (NH-), 7.38-7.26 (5H, m) (-Ph), 5.94-5.84 (1H, m) (-CH=C), 5.30 (1H, dd, J=1.83, 17.24 Hz) (-C=CH2), 5.14 (1H, dd, J=1.83, 10.53 Hz) (-C=CH2), 4.91 (1H, t, J=3.36 Hz) (H-1), 4.58-4.51 (2H, m) (-CH2-Ph), 4.44 (1H, ddd, J=8.24, 9.77, 50.66 Hz) (H-4), 4.27 (1H, q, J=7.02 Hz) (muramic acid-α-H), 4.14-4.09 (1H, m) (-CH2-C=C), 3.99-3.94 (1H, m) (-CH2-C=C), 3.86-3.64 (5H, m) (H-2, 3, 5, 6, 6), 1.85 (3H, s) (COCH3), 1.29 (3H, d, J=7.02 Hz) (muramic acid-CH3).
【０２００】
（２）２−Ｎ−アセチル−１−α−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ベンジル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸  ２−（フェニルスルホニル）エチルエステル（VIａ）の合成
【０２０１】
【化２２】
2005097268.tif 000023
【０２０２】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
２−Ｎ−アセチル−１−α−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ベンジル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸（Ｖａ）（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン３．５ｍｌに溶かし、２−フェニルスルホニルエタノール（０．１ｍｌ、０．８５ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（４．３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を入れて、氷−水バスで冷やしながら、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）（１６２ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を入れた。室温で６時間反応させた後、酢酸エチルで薄めて分液した。１Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で良く洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。吸引ろ過し、溶液をエバポレーターで除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）により分取して表題化合物（３００ｍｇ、収率７２％）を得た。
【０２０３】
1H-NMR δ (CDCl3) : 7.95-7.92 (2H, m) (-SO2Ph), 7.71-7.67 (1H, m) (-SO2Ph), 7.62-7.58 (2H, m) (-SO2Ph), 7.35-7.27 (5H, m) (Ph), 7.22 (1H, d, J=5.04 Hz) (NH-), 5.93-5.83 (1H, m) (-CH=C), 5.29-5.15 (3H, m) (H-1, -C=CH2), 4.66-4.45 (5H, m) (-CH2-Ph, -CH2-COO, H-4), 4.23 (1H, q, J=7.02 Hz) (muramic acid-α-H), 4.18-4.12 (1H, m) (-CH2-C=C), 4.04-3.99 (1H, m) (-CH2-C=C), 3.87-3.81 (2H, m) (H-2, 5), 3.78-3.69 (3H, m) (H-3, 6, 6), 3.49 (2H, t, J=5.80 Hz) (-CH2-SO2Ph), 2.02 (3H, s) (COCH3), 1.27 (3H, d, J=7.02 Hz) (muramic acid-CH3).
【０２０４】
（３）２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸  ２−（フェニルスルホニル）エチルエステル（VIIａ）の合成
【０２０５】
【化２３】
2005097268.tif 000024
【０２０６】
（式中、記号は前記と同義を示す。）
２５ｍｌのナス型フラスコに（１，５−シクロオクタジエン）ビス（メチルジフェニルホスフィン）イリジウム（Ｉ）ヘキサフルオロホスフェート（１４．３ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）とＴＨＦ３．５ｍｌを入れた。水素風船を付けて透明な溶液になるまで水素を入れ続けた。このフラスコに３．５ｍｌのＴＨＦに溶かした２−Ｎ−アセチル−１−α−Ｏ−アリル−６−Ｏ−ベンジル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸  ２−（フェニルスルホニル）エチルエステル（VIａ）（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で２時間反応させた後、飽和重曹水０．７ｍｌを入れて、ヨウ素（２１４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間反応させた後、酢酸エチルで薄めて分液した。飽和チオ硫酸ナトリウム、飽和重曹水、飽和食塩水で良く洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。吸引ろ過し、溶液をエバポレーターで除去し、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１）により分取して表題化合物（８７ｍｇ、収率９０％）を得た。
【０２０７】
1H-NMR δ (CDCl3) : 7.94-7.91 (2H, m) (-SO2Ph), 7.70-7.57 (3H, m) (-SO2Ph), 7.50 (1H, d, J=4.43 Hz) (α-NH-), 7.35-7.25 (5H, m) (Ph), 6.93 (1H, d, J=5.65 Hz) (β-NH-), 5.60 (1H, dd, J=3.66, 7.48 Hz) (α-H-1), 4.62-4.39 (5H, m) (-CH2-Ph, -CH2-COO, H-4), 4.32 (1H, q, J=7.02 Hz) (β-muramic acid-α-H), 4.20 (1H, q, J=7.02 Hz) (α-muramic acid-α-H), 2.09 (3H, s) (β-COCH3), 2.02 (3H, s) (α-COCH3), 1.31 (3H, d, J=7.02 Hz) (β-muramic acid-CH3), 1.27 (3H, d, J=7.02 Hz) (α-muramic acid-CH3).
【０２０８】
（４）２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−１−α（β）−Ｏ−ジ（ベンジルオキシ）ホスファニル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸  ２−（フェニルスルホニル）エチルエステル（IXａ）の合成
【０２０９】
【化２４】
2005097268.tif 000025
【０２１０】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
２５ｍｌフラスコに１，２，４−トリアゾール（７０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２．５ｍｌに溶かして、２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸  ２−（フェニルスルホニル）エチルエステル（VIIａ）（１４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を入れた。還流しながらジベンジル  Ｎ，Ｎ−ジエチルホスホラミダイト（０．２ｍｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。４５分間還流した後、室温まで冷やして酢酸エチルで薄めて分液した。飽和重曹水、水、飽和食塩水で良く洗った後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、エバポレーターで濃縮、減圧乾燥することにより表題化合物のα−βアノマー混合物を得た。
【０２１１】
1H-NMR δ (CDCl3) : 7.94-7.92 (2H, m) (-SO2Ph), 7.71-7.57 (3H, m) (-SO2Ph), 7.32-7.22 (15H, m) (-3Ph), 6.40 (1H, d, J=7.63 Hz) (α-H-NH), 5.27 (1H, t, J=8.39 Hz) (β-H-1), 4.55 (1H, ddd, J=8.24, 9.77, 50.66 Hz) (H-4), 4.25 (1H, q, J=7.02 Hz) (muramic acid-α-H), 4.03 (1H, ddd, J=8.70, 11.29, 12.36 Hz) (H-3), 1.89 (3H, s) (COCH3), 1.30 (3H, d, J=7.02 Hz) (muramic acid-CH3).
【０２１２】
（５）２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−１−α−Ｏ−ジベンジルホスホリル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸  ２−（フェニルスルホニル）エチルエステル（Ｘａ）の合成
【０２１３】
【化２５】
2005097268.tif 000026
【０２１４】
（式中、記号は前記と同義を示す。）
２５ｍｌフラスコに、上記（４）で得られた２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−１−α（β）−Ｏ−ジ（ベンジルオキシ）ホスファニル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸  ２−（フェニルスルホニル）エチルエステル（IXａ）のα−βアノマー混合物とＴＨＦ（３．５ｍｌ）を入れた。−１０℃に冷やし、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（ＴＢＨＰ）（０．２５ｍｌ）を滴下した。−１０℃に１時間半反応した後、酢酸エチルで薄めて分液した。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和重曹水、飽和食塩水で良く洗った後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、エバポレーターで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）により分取して、表題化合物（６２ｍｇ、３０％）（α体だけ）を得た。
【０２１５】
1H-NMR δ (CDCl3) : 7.94-7.92 (2H, m) (-SO2Ph), 7.69-7.56 (3H, m) (-SO2Ph), 7.36-7.27 (16H, m) (-3Ph, -NH), 6.08 (1H, dt, J=5.95, 3.05 Hz) (H-1), 5.06-5.01 (4H, m) (-P(O)(-CH2-Ph)2), 4.69-4.47 (5H, m) (-CH2-Ph, -CH2-COO, H-4), 4.24 (1H, q, J=7.02 Hz) (muramic acid-α-H), 4.01-3.96 (1H, m) (H-5), 3.91-3.85 (1H, m) (H-2), 3.73 (1H, ddd, J=8.70, 11.29, 12.36 Hz) (H-3), 3.61 (1H, ddd, J=1.83, 3.81, 11.14 Hz) (H-6), 3.54-3.43 (3H, m) (-CH2-SO2Ph, H-6), 1.86 (3H, s) (COCH3), 1.29
(3H, d, J=7.02 Hz) (muramic acid-CH3).
【０２１６】
（６）２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−１−α−Ｏ−ジベンジルホスホリル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸（XIａ）の合成
【０２１７】
【化２６】
2005097268.tif 000027
【０２１８】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
２５ｍｌナス型フラスコに２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−１−α−Ｏ−ジベンジルホスホリル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸  ２−（フェニルスルホニル）エチルエステル（Ｘａ）（５６．９ｍｇ、７０μｍｏｌ）とジクロロメタン（１．５ｍｌ）を入れた。１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（１５．８μｌ、１０４μｍｏｌ）を加え、室温で５５分反応させた。１Ｎ塩酸を加えた後、ジクロロメタンで薄めて分液した。水、飽和食塩水で洗った後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、エバポレーターで濃縮した後、減圧乾燥することにより表題化合物を得た。
【０２１９】
質量分析（ＦＡＢ−ＭＳ）：［Ｍ＋Ｎａ+］６６８  （計算値  ６６８．２１）
薄層クロマトグラフィー（シリカゲル）におけるＲｆ値（酢酸エチルで展開）：化合物（Ｘａ）がＲｆ＝０．４４であるのに対して化合物（XIa）はＲｆ＝０．００
【０２２０】
（７）２−Ｎ−アセチル−１−Ｏ−ジベンジルホスホリル−４−フルオロ−６−Ｏ−ベンジル−４−デオキシムラミル−ペンタペプタイド（XIIIａ）の合成
【０２２１】
【化２７】
2005097268.tif 000028
【０２２２】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）
２５ｍｌナス型フラスコに、上記（６）で得られた２−Ｎ−アセチル−６−Ｏ−ベンジル−１−α−Ｏ−ジベンジルホスホリル−４−フルオロ−４−デオキシムラミン酸（XIａ）を入れ、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）に溶かし、別途液相でのＢｏｃ法（ｔ−ブトキシカルボニル基によるアミノ基の保護、脱保護を用いた方法、泉屋  信夫、加藤  哲夫、青柳  東彦、脇  道典、「ペプチド合成の基礎と実験」丸善株式会社（１９８５））により合成した式（XIIａ）：
【０２２３】
【化２８】
2005097268.tif 000029
【０２２４】
で表されるペンタペプタイド（XIIａ）（４５．５ｍｇ、７０μｍｏｌ）及び、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０．７ｍｇ、７０μｍｏｌ）を加えた。０℃に冷やし、ジイソプロピルエチルアミン（１２．２μｌ、７０μｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１３．４ｍｇ、７０μｍｏｌ）をそれぞれ加え、０℃から穏やかに室温に戻しながら１５時間反応させた。減圧乾燥した後ジクロロメタンに溶かし、水で洗浄した。減圧乾燥後シリカゲルカラム（ジクロロメタン：メタノール＝２０：１）で精製することにより表題化合物（５５．０ｍｇ、収率６６％）を得た。
【０２２５】
1H-NMR δ (CDCl3) : 7.47-7.39 (2H, m) (NH), 7.37-7.23 (16H, m) (aromatic, NH), 7.13-7.06 (2H, m) (NH), 7.04-6.96 (2H, m) (NH), 5.75 (1H, dt, J=2.8, 5.5 Hz) (H-1), 5.11-4.99 (4H, m) (Ph-CH2-O), 4.66-4.41 (6H, m) (H-4, Ph-CH2-O, α-H), 4.38-4.27(2H, m) (α-H), 4.23-4.13 (2H, m) (H-2, muramic acid-α-H), 3.99-3.92 (1H, m) (H-5), 3.75-3.52 (9H, m) (H-3, H-6, COOCH3), 3.27 (2H, dd, J=6.3, 12.5 Hz) (Lys-ε-H), 2.41-2.15 (3H, m) (Glu-β-H, Glu-γ-H), 1.87-1.69 (6H, m) (Glu-β-H, Lys-β-H, NHCOCH3), 1.65-1.49(2H, m) (Lys-δ-H), 1.47-1.36 (14H, m) (muramic acid-CH3, H-β-Ala, H-γ-Lys).
【０２２６】
（８）２−Ｎ−アセチル−４−フルオロ−４−デオキシムラミル−ペンタペプタイド  ホスフェート（XIVａ）の合成
【０２２７】
【化２９】
2005097268.tif 000030
【０２２８】
２−Ｎ−アセチル−１−Ｏ−ジベンジルホスホリル−４−フルオロ−６−Ｏ−ベンジル−４−デオキシムラミル−ペンタペプタイド（XIIIａ）（１１．２ｍｇ、９．０３μｍｏｌ）とトリオクチルアミン（３．９５μｌ、９．０３μｍｏｌ）を、メタノールとジクロロメタン（約３：１, １０ｍｌ）に溶かし、２０％水酸化パラジウムカーボンを加え、水素と１４時間反応させた。その後ろ過し、その濾液を減圧乾燥することにより表題化合物を得た。
【０２２９】
質量分析（ＥＳＩ−ＭＳ）：［Ｍ−Ｈ-］９６８．３  （計算値  ９６８．３４）
【０２３０】
（９）ウリジン５'−（２−Ｎ−アセチル−４−フルオロ−４−デオキシムラミル−ペンタペプタイド）ジホスフェート（Ｉａ）（以下、化合物（Ｉａ）ともいう。）の合成
【０２３１】
【化３０】
2005097268.tif 000031
【０２３２】
上記（８）で得られた２−Ｎ−アセチル−４−フルオロ−４−デオキシムラミル−ペンタペプタイド  ホスフェート（XIVａ）に窒素雰囲気下、乾燥ピリジン（０．５ｍｌ）を加え減圧乾燥を３回繰り返した後、ウリジン５’−モノホスホモルホリデート  ４−モルホリン−Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボキシアミジン塩（９．９ｍｇ、１４．４μｍｏｌ）を加えた。さらに乾燥ピリジン（０．５ｍｌ）を加え減圧乾燥を３回繰り返した後、１Ｈ−テトラゾール（２．０ｍｇ、２８．９μｍｏｌ）を乾燥ピリジン（０．５ｍｌ）に溶かしたものを加え、室温で３日間反応させた。水（０．５ｍｌ）加え減圧乾燥した後、水（０．５ｍｌ）に溶かし２規定水酸化ナトリウム水溶液（９０μｌ）を加え室温で３０分反応させた。ジエチルエーテルを加え、水層をＰ−４ゲルカラムで１００ｍＭ炭酸アンモニウム緩衝液を用いて精製、その後凍結乾燥することにより、表題化合物（７．３ｍｇ、収率７０％）を得た。
【０２３３】
1H-NMR δ (D2O) : 7.83 (1H, d, J=8.12 Hz) (Uridine-NH-H), 5.86 (1H, d, J=4.39 Hz) (UDP-H'-1), 5.84 (1H, d, J=7.97 Hz) (Uridine-CO-H), 5.34 (1H, t, J= 3.42) (H-1), 4.40 (1H, ddd, J=8.96, 9.54, 50.1 Hz) (H-4), 4.28-3.93 (14H, m) (H-2, H-3, H-5, H'-2, H'-3, H'-4, H'-5, muramic acid-α-H, α-H), 3.81-3.67 (2H, m) (H-6), 2.86 (2H, t, J=7.41 Hz) (Lys-ε-H), 2.16 (2H, t, J=7.47 Hz) (Lys-γ-H), 2.11-2.00 (1H, m) (Glu-β-H), 1.90 (3H, s) (NHCOCH3), 1.85-1.53 (5H, m) (Glu-β-H, Lys-β-H, Lys-δ-H), 1.41-1.21 (14H, m) (muramic acid-CH3, Ala-β-H, Lys-γ-H).
【０２３４】
試験例１：細菌増殖抑制効果の評価
菌株には、ラクトバチルス属のＬ．  ｐｌａｎｔａｒｕｍ  ＪＣＭ１１４９（独立行政法人理化学研究所微生物系統保存施設（Japan Collection of Microorganisms, JCM）から入手可能；ＡＴＣＣ１４９１７とも等価であり、アメリカンタイプカルチャーコレクションからも入手可能）を用いた。この細菌を、化合物（Ｉａ）を０．０１ｍｇ／ｍｌの濃度で含む培地（市販のラクトバチリＭＲＳブロスを指示通りの濃度で蒸留水に溶解させたもの）に添加し、嫌気性条件下（市販のアネロパック・ケンキを使用）３７℃で培養した。３、５、７、１０時間後、培地内の菌濃度を、寒天培地を用いたコロニーカウンティングにより算出した。結果を図１に示す。
化合物（Ｉａ）を含む培地では、含まない培地に比べ細菌の増殖が遅く、化合物（Ｉａ）の増殖抑制効果が確認された。
【０２３５】
試験例２：細菌増殖抑制効果の評価
化合物（Ｉａ）の代わりにホスホマイシン（０．０９ｍｇ／ｍｇ）の存在下で行うか、または化合物（Ｉａ）とホスホマイシン（０．０９ｍｇ／ｍｇ）共存下で行ったこと以外は、試験例１と同様の条件で、細菌増殖抑制効果の評価を行った。結果を図２に示す。
化合物（Ｉａ）とホスホマイシンの共存下で培養したものは、化合物（Ｉａ）とホスホマイシンをそれぞれ単独で用いるより大きな細菌増殖抑制効果が認められた。
【０２３６】
本発明者らは、以前の研究（J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 3755-3761)において、細菌をホスホマイシンを添加した培地で培養することで、下記式（Ｉｂ）で表される化合物の細胞壁への取り込みがより効率的に行われることを見出している。ホスホマイシンは細胞壁生合成の早い段階で、ＵＤＰ−Ｎ−アセチルグルコサミンからＵＤＰ−Ｎ−アセチルムラミン酸への変換を阻害する抗生物質である。ホスホマイシンにより、天然のＵＤＰ−Ｎ−アセチルムラミン酸が減少し、式（Ｉｂ）で表される化合物が優先的に細胞壁生合成の基質として用いられるためであると考えられる。
【０２３７】
【化３１】
2005097268.tif 000032
【０２３８】
したがって、ホスホマイシンの共存によりＵＤＰ−Ｎ−アセチルムラミン酸が減少し、化合物（Ｉａ）の細胞壁生合成系への取り込みが促進された結果、リピッドＩＩの生合成阻害が増強され、細菌増殖抑制効果が大きくなったものと推察される。
【図面の簡単な説明】
【０２３９】
【図１】試験例１における細菌増殖抑制効果を示すグラフである。
【図２】試験例２における細菌増殖抑制効果を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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