(57)【要約】【課題】ボンクレキン酸の実用的な合成方法を提供するためのボンクレキン酸前駆体であるボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメント（ボンクレキン酸分子の右半分）の実用的で、且つ効果的な製造方法と、該ボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメントを用いたボンクレキン酸の実用的、且つ効果的な製造方法の提供。【解決手段】例えば、１，２；５，６−ジアンヒドロ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールと１−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−３−プロピンとの反応から始まって合計１３工程（Ｄ−マンニトールのイソプロピリデン化反応から１７工程）でボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメントを合成する方法と、上記で得られたボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメントを、本発明者らが先に創製したボンクレキン酸のＣ１〜Ｃ１０セグメントとカップリングさせる反応から始まって合計１０工程でボンクレキン酸を合成する方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（１）〜（１３）の工程を含んでなるボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメントの製造法。
（１）一般式［１］
【化１】
2005068064.tif 000059
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ独立して、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）
で示される化合物を一般式［２］
【化２】
2005068064.tif 000060
（式中、Ｒ３は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物と反応させて、一般式［３］
【化３】
2005068064.tif 000061
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（２）上記（１）で得られた一般式［３］で示される化合物をメチル化剤と反応させて、一般式［４］
【化４】
2005068064.tif 000062
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（３）上記（２）で得られた一般式［４］で示される化合物の三重結合を部分水素化して一般式［５］
【化５】
2005068064.tif 000063
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（４）上記（３）で得られた一般式［５］で示される化合物を酸で加水分解処理して、一般式［６］
【化６】
2005068064.tif 000064
（式中、Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（５）上記（４）で得られた一般式［６］で示される化合物を酸化して、一般式［７］
【化７】
2005068064.tif 000065
（式中、Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（６）上記（５）で得られた一般式［７］で示される化合物をジブロモメチリデン化して、一般式［８］
【化８】
2005068064.tif 000066
（式中、Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（７）上記（６）で得られた一般式［８］で示される化合物を一般式［９］
ＣｌＣＯ２Ｒ４                    ［９］
（式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物と反応させて、一般式［１０］
【化９】
2005068064.tif 000067
（式中、Ｒ３，Ｒ４は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（８）上記（７）で得られた一般式［１０］で示される化合物の三重結合に有機銅を１，４−付加させた後プロトン化して、一般式［１１］
【化１０】
2005068064.tif 000068
（式中、Ｒ３，Ｒ４は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（９）上記（８）で得られた一般式［１１］で示される化合物の８位の水酸基の保護基Ｒ３を脱保護剤で処理することにより脱保護して、一般式［１２］
【化１１】
2005068064.tif 000069
（式中、Ｒ４は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（１０）上記（９）で得られた一般式［１２］で示される化合物を酸化剤で処理した後、一般式［１３］
Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５
（式中、Ｒ５は、ｔｅｒｔ−ブチル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物と反応させて、一般式［１４］
【化１２】
2005068064.tif 000070
（式中、Ｒ４，Ｒ５は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（１１）上記（１０）で得られた一般式［１４］で示される化合物の１位のカルボキシル基の保護基Ｒ５を、脱保護剤で処理することにより脱保護して、一般式［１５］
【化１３】
2005068064.tif 000071
（式中、Ｒ４は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（１２）上記（１１）で得られた一般式［１５］で示される化合物の１位のカルボキシル基を還元して、一般式［１６］
【化１４】
2005068064.tif 000072
（式中、Ｒ４は前記と同じ。）
で示されるヒドロキシ体とする工程。
（１３）上記（１２）で得られた一般式［１６］で示されるヒドロキシ体の１０位の水酸基をスルホン酸エステル化又はハロゲン置換して、一般式［１７］
【化１５】
2005068064.tif 000073
（式中、Ｘは、スルホン酸エステル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ４は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
【請求項２】
前記（１）の工程において、一般式［２］で示される化合物をリチオ化又はマグネシウム化した後、一般式［１］で示される化合物と反応させる、請求項１に記載の製造法。
【請求項３】
前記（３）の工程において、一般式［４］で示される化合物の三重結合をリンドラー触媒を用いて部分水素化して、一般式［５］で示される化合物とする、請求項１又は２に記載の製造法。
【請求項４】
前記（５）の工程において、一般式［６］で示される化合物を過ヨウ素酸塩で酸化して一般式［７］で示される化合物とする、請求項１〜３の何れかに記載の製造法。
【請求項５】
前記（６）の工程において、一般式［７］で示される化合物を四臭化炭素、トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルエチルアミンを用いてジブロモメチリデン化して、一般式［８］で示される化合物とする、請求項１〜４の何れかに記載の製造法。
【請求項６】
前記（７）の工程において、一般式［８］で示される化合物をリチオ化した後、一般式［９］で示される化合物と反応させる、請求項１〜５の何れかに記載の製造法。
【請求項７】
前記（８）の工程において、一般式［１０］で示される化合物をヨウ化銅又は臭化銅、及びメチルリチウムと反応させて一般式［１１］で示される化合物とする、請求項１〜６の何れかに記載の製造法。
【請求項８】
前記（９）の工程において、一般式［１１］で示される化合物の８位の水酸基の保護基Ｒ３を、ジクロロジシアノベンゾキノン、硝酸第二セリウムアンモニウム、アルカリ金属と液体アンモニア、又はアルカリ金属とナフタレンを用いて脱保護して、一般式［１２］で示される化合物とする、請求項１〜７の何れかに記載の製造法。
【請求項９】
前記（１０）の工程において、一般式［１２］で示される化合物を二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム又はＳｗｅｒｎ酸化試薬を用いて酸化処理した後、一般式［１３］で示される化合物と反応させて、一般式［１４］で示される化合物とする、請求項１〜８の何れかに記載の製造法。
【請求項１０】
前記（１１）の工程において、一般式［１４］で示される化合物の１位のカルボキシル基の保護基Ｒ５を、三弗化ホウ素−ジエチルエーテル錯体又は酸を用いて脱保護して、一般式［１５］で示される化合物とする、請求項１〜９の何れかに記載の製造法。
【請求項１１】
前記（１２）の工程において、一般式［１５］で示される化合物をクロロ炭酸エステル又は酸無水物と反応させた後、還元して、一般式［１６］で示されるヒドロキシ体とする、請求項１〜１０の何れかに記載の製造法。
【請求項１２】
一般式［１］
【化１６】
2005068064.tif 000074
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ独立して、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）
で示される化合物を一般式［２］
【化１７】
2005068064.tif 000075
（式中、Ｒ３は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物と反応させることを特徴とする、一般式［３］
【化１８】
2005068064.tif 000076
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物の製造法。
【請求項１３】
一般式［２］で示される化合物をリチオ化又はマグネシウム化した後、一般式［１］で示される化合物と反応させる、請求項１２に記載の製造法。
【請求項１４】
一般式［２］で示される化合物をリチオ化した後、一般式［１］で示される化合物と反応させる、請求項１２に記載の製造法。
【請求項１５】
一般式［３］
【化１９】
2005068064.tif 000077
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ独立して、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ３は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物。
【請求項１６】
一般式［３］
【化２０】
2005068064.tif 000078
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ独立して、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ３は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物をメチル化剤と反応させることを特徴とする、一般式［４］
【化２１】
2005068064.tif 000079
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物の製造法。
【請求項１７】
一般式［４］
【化２２】
2005068064.tif 000080
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ独立して、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ３は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物。
【請求項１８】
一般式［４］
【化２３】
2005068064.tif 000081
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ独立して、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ３は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物の三重結合を部分水素化することを特徴とする、一般式［５］
【化２４】
2005068064.tif 000082
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物の製造法。
【請求項１９】
一般式［４］で示される化合物の三重結合をリンドラー触媒を用いて部分水素化する、請求項１８に記載の製造法。
【請求項２０】
一般式［５］
【化２５】
2005068064.tif 000083
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ独立して、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ３は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物。
【請求項２１】
一般式［５］
【化２６】
2005068064.tif 000084
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ独立して、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表し、Ｒ３は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物を酸で加水分解処理することを特徴とする、一般式［６］
【化２７】
2005068064.tif 000085
（式中、Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物の製造法。
【請求項２２】
一般式［６］
【化２８】
2005068064.tif 000086
（式中、Ｒ３は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物。
【請求項２３】
一般式［６］
【化２９】
2005068064.tif 000087
（式中、Ｒ３は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物を酸化することを特徴とする、一般式［７］
【化３０】
2005068064.tif 000088
（式中、Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物の製造法。
【請求項２４】
一般式［６］で示される化合物を過ヨウ素酸塩で酸化する、請求項２３に記載の製造法。
【請求項２５】
一般式［７］
【化３１】
2005068064.tif 000089
（式中、Ｒ３は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物。
【請求項２６】
一般式［７］
【化３２】
2005068064.tif 000090
（式中、Ｒ３は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物をジブロモメチリデン化することを特徴とする、一般式［８］
【化３３】
2005068064.tif 000091
（式中、Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物の製造法。
【請求項２７】
一般式［７］で示される化合物を四臭化炭素、トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルエチルアミンを用いてジブロモメチリデン化する、請求項２６に記載の製造法。
【請求項２８】
一般式［８］
【化３４】
2005068064.tif 000092
（式中、Ｒ３は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物。
【請求項２９】
一般式［８］
【化３５】
2005068064.tif 000093
（式中、Ｒ３は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物を一般式［９］
ＣｌＣＯ２Ｒ４                    ［９］
（式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物と反応させることを特徴とする、一般式［１０］
【化３６】
2005068064.tif 000094
（式中、Ｒ３，Ｒ４は前記と同じ。）
で示される化合物の製造法。
【請求項３０】
一般式［８］で示される化合物をリチオ化した後、一般式［９］で示される化合物と反応させる、請求項２９に記載の製造法。
【請求項３１】
一般式［１０］
【化３７】
2005068064.tif 000095
（式中、Ｒ３は水酸基の保護基を表し、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物。
【請求項３２】
一般式［１０］
【化３８】
2005068064.tif 000096
（式中、Ｒ３は水酸基の保護基を表し、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物の三重結合に有機銅を１，４−付加させた後プロトン化することを特徴とする、一般式［１１］
【化３９】
2005068064.tif 000097
（式中、Ｒ３，Ｒ４は前記と同じ。）
で示される化合物の製造法。
【請求項３３】
一般式［１０］で示される化合物をヨウ化銅又は臭化銅、及びメチルリチウムと反応させる、請求項３２に記載の製造法。
【請求項３４】
一般式［１１］
【化４０】
2005068064.tif 000098
（式中、Ｒ３は水酸基の保護基を表し、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物。
【請求項３５】
一般式［１１］
【化４１】
2005068064.tif 000099
（式中、Ｒ３は水酸基の保護基を表し、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物の８位の水酸基の保護基Ｒ３を脱保護剤で処理することにより脱保護することを特徴とする、一般式［１２］
【化４２】
2005068064.tif 000100
（式中、Ｒ４は前記と同じ。）
で示される化合物の製造法。
【請求項３６】
一般式［１１］で示される化合物の８位の水酸基の保護基Ｒ３を、ジクロロジシアノベンゾキノン、硝酸第二セリウムアンモニウム、アルカリ金属と液体アンモニア、又はアルカリ金属とナフタレンを用いて脱保護する、請求項３５に記載の製造法。
【請求項３７】
一般式［１２］
【化４３】
2005068064.tif 000101
（式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物。
【請求項３８】
一般式［１２］
【化４４】
2005068064.tif 000102
（式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物を酸化剤で処理した後、一般式［１３］
Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５
（式中、Ｒ５はｔｅｒｔ−ブチル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物と反応させることを特徴とする、一般式［１４］
【化４５】
2005068064.tif 000103
（式中、Ｒ４，Ｒ５は前記と同じ。）
で示される化合物の製造法。
【請求項３９】
一般式［１２］で示される化合物を二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム又はＳｗｅｒｎ酸化試薬を用いて酸化処理した後、一般式［１３］で示される化合物と反応させる、請求項３８に記載の製造法。
【請求項４０】
一般式［１４］
【化４６】
2005068064.tif 000104
（式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表し、Ｒ５は、ｔｅｒｔ−ブチル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物。
【請求項４１】
一般式［１４］
【化４７】
2005068064.tif 000105
（式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表し、Ｒ５は、ｔｅｒｔ−ブチル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物の１位のカルボキシル基の保護基Ｒ５を、脱保護剤で処理することにより脱保護することを特徴とする、一般式［１５］
【化４８】
2005068064.tif 000106
（式中、Ｒ４は前記と同じ。）
で示される化合物の製造法。
【請求項４２】
一般式［１４］で示される化合物の１位のカルボキシル基の保護基Ｒ５を、三弗化ホウ素−ジエチルエーテル錯体又は酸を用いて脱保護する、請求項４１に記載の製造法。
【請求項４３】
一般式［１５］
【化４９】
2005068064.tif 000107
（式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物。
【請求項４４】
一般式［１５］
【化５０】
2005068064.tif 000108
（式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物の１位のカルボキシル基を還元することを特徴とする、一般式［１６］
【化５１】
2005068064.tif 000109
（式中、Ｒ４は前記と同じ。）
で示されるヒドロキシ体の製造法。
【請求項４５】
一般式［１５］で示される化合物をクロロ炭酸エステル又は酸無水物と反応させた後、これを還元する、請求項４４に記載の製造法。
【請求項４６】
一般式［１６］
【化５２】
2005068064.tif 000110
（式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物。
【請求項４７】
一般式［１６］
【化５３】
2005068064.tif 000111
（式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物の１０位の水酸基をスルホン酸エステル化又はハロゲン置換することを特徴とする、一般式［１７］
【化５４】
2005068064.tif 000112
（式中、Ｘはスルホン酸エステル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ４は前記と同じ。）
で示される化合物の製造法。
【請求項４８】
一般式［１７］
【化５５】
2005068064.tif 000113
（式中、Ｘはスルホン酸エステル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ４は前記と同じ。）
で示される化合物。
【請求項４９】
下記（１４）〜（２３）の工程を含んでなるボンクレキン酸の製造法。
（１４）一般式［１８］
【化５６】
2005068064.tif 000114
（式中、Ｒ７，Ｒ８はそれぞれ独立してトリ置換シリル基を表し、Ａｒはアリール基を表す。）
で示される化合物と一般式［１７］
【化５７】
2005068064.tif 000115
（式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表し、Ｘはスルホン酸エステル基又はハロゲン原子を表す。）
で示される化合物とを反応させて、一般式［１９］
【化５８】
2005068064.tif 000116
（式中、Ｒ４，Ｒ７，Ｒ８及びＡｒは前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（１５）上記（１４）で得られた一般式［１９］で示される化合物を還元して、一般式［２０］
【化５９】
2005068064.tif 000117
（式中、Ｒ７，Ｒ８及びＡｒは前記と同じ。）
で示されるヒドロキシ体とする工程。
（１６）上記（１５）で得られた一般式［２０］で示される化合物の１１位の−ＳＯ２Ａｒ基を脱離させて、一般式［２１］
【化６０】
2005068064.tif 000118
（式中、Ｒ７，Ｒ８は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（１７）上記（１６）で得られた一般式［２１］で示される化合物を酸化剤で処理した後、一般式［２２］
Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒ９              ［２２］
（式中、Ｒ９はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物と反応させて、一般式［２３］
【化６１】
2005068064.tif 000119
（式中、Ｒ７，Ｒ８及びＲ９は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（１８）上記（１７）で得られた一般式［２３］で示される化合物の水酸基の保護基Ｒ７，Ｒ８を酸で処理することにより脱離させて、一般式［２４］
【化６２】
2005068064.tif 000120
（式中、Ｒ９は前記と同じ。）
で示されるジヒドロキシ体とする工程。
（１９）上記（１８）で得られた一般式［２４］で示される化合物をアルカリで加水分解して、式［２５］
【化６３】
2005068064.tif 000121
で示される化合物とする工程。
（２０）上記（１９）で得られた式［２５］で示される化合物の−ＣＨ２ＯＨ基の一つを酸化して、式［２６］
【化６４】
2005068064.tif 000122
で示されるアルデヒド体とする工程。
（２１）上記（２０）で得られた式［２６］で示されるアルデヒド体のアルデヒド基を更に酸化して、式［２７］
【化６５】
2005068064.tif 000123
で示されるヒドロキシジカルボン酸とする工程。
（２２）上記（２１）で得られた式［２７］で示されるヒドロキシジカルボン酸のヒドロキシ基を酸化して、式［２８］
【化６６】
2005068064.tif 000124
で示されるアルデヒド体とする工程。
（２３）上記（２２）で得られた式［２８］で示されるアルデヒド体のアルデヒド基を更に酸化して、下式
【化６７】
2005068064.tif 000125
で示されるボンクレキン酸とする工程。
【請求項５０】
前記（１４）の工程において、一般式［１８］で示される化合物をリチオ化した後、一般式［１７］で示される化合物と反応させる、請求項４９に記載の製造法。
【請求項５１】
前記（１５）の工程において、一般式［１９］で示される化合物を水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化リチウムアルミニウムで還元する請求項４９又は５０に記載の製造法。
【請求項５２】
前記（１６）の工程において、一般式［２０］で示される化合物をナトリウムアマルガム及びリン酸水素ナトリウム、又はアルカリ金属及びナフタレンと反応させることによりその１１位の−ＳＯ２Ａｒ基を脱離させて一般式［２１］で示される化合物とする、請求項４９〜５１の何れかに記載の製造法。
【請求項５３】
前記（１７）の工程において、一般式［２１］で示される化合物を二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム又はＳｗｅｒｎ酸化試薬を用いて酸化処理した後、一般式［２２］で示される化合物と反応させて、一般式［２３］で示される化合物とする、請求項４９〜５２の何れかに記載の製造法。
【請求項５４】
前記（２０）の工程において、式［２５］で示される化合物に二酸化マンガンを作用させることにより、その−ＣＨ２ＯＨ基の一つを酸化して、式［２６］で示されるアルデヒド体とする、請求項４９〜５３の何れかに記載の製造法。
【請求項５５】
前記（２１）の工程において、式［２６］で示されるアルデヒド体に亜塩素酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムを作用させることにより、アルデヒド基を更に酸化して、式［２７］で示されるヒドロキシジカルボン酸とする、請求項４９〜５４の何れかに記載の製造法。
【請求項５６】
前記（２２）の工程において、式［２７］で示されるヒドロキシジカルボン酸に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソル−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）を作用させることにより、そのヒドロキシ基を酸化して、式［２８］で示されるアルデヒド体とする、請求項４９〜５５の何れかに記載の製造法。
【請求項５７】
前記（２３）の工程において、式［２８］で示されるアルデヒド体に亜塩素酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムを作用させることにより、アルデヒド基を更に酸化して、式［２７］で示されるボンクレキン酸とする、請求項４９〜５６の何れかに記載の製造法。
【請求項５８】
一般式［１８］
【化６８】
2005068064.tif 000126
（式中、Ｒ７，Ｒ８はそれぞれ独立してトリ置換シリル基を表し、Ａｒはアリール基を表す。）
で示される化合物と一般式［１７］
【化６９】
2005068064.tif 000127
（式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表し、Ｘはスルホン酸エステル基又はハロゲン原子を表す。）
で示される化合物とを反応させることを特徴とする、一般式［１９］
【化７０】
2005068064.tif 000128
（式中、Ｒ４，Ｒ７，Ｒ８及びＡｒは前記と同じ。）
で示される化合物の製造法。
【請求項５９】
一般式［１８］で示される化合物をヘキサメチルホスホルアミドの存在下で、リチオ化した後、一般式［１７］で示される化合物と反応させる、請求項５８に記載の製造法。
【請求項６０】
一般式［１９］
【化７１】
2005068064.tif 000129
（式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表し、Ｒ７，Ｒ８はそれぞれ独立してトリ置換シリル基を表し、Ａｒはアリール基を表す。）
で示される化合物。
【請求項６１】
一般式［１９］
【化７２】
2005068064.tif 000130
（式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表し、Ｒ７，Ｒ８はそれぞれ独立してトリ置換シリル基を表し、Ａｒはアリール基を表す。）
で示される化合物を還元することを特徴とする、一般式［２０］
【化７３】
2005068064.tif 000131
（式中、Ｒ７，Ｒ８及びＡｒは前記と同じ。）
で示されるヒドロキシ体の製造法。
【請求項６２】
一般式［１９］で示される化合物を水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化リチウムアルミニウムで還元する請求項６１に記載の製造法。
【請求項６３】
一般式［２０］
【化７４】
2005068064.tif 000132
（式中、Ｒ７，Ｒ８はそれぞれ独立してトリ置換シリル基を表し、Ａｒはアリール基を表す）
で示される化合物。
【請求項６４】
一般式［２０］
【化７５】
2005068064.tif 000133
（式中、Ｒ７，Ｒ８はそれぞれ独立してトリ置換シリル基を表し、Ａｒはアリール基を表す）
で示される化合物の１１位の−ＳＯ２Ａｒ基を脱離させることを特徴とする、一般式［２１］で示される化合物の製造法。
【請求項６５】
一般式［２０］で示される化合物をナトリウムアマルガム及びリン酸水素ナトリウム、又はアルカリ金属及びナフタレンと反応させることにより、その１１位の−ＳＯ２Ａｒ基を脱離させる、請求項６４に記載の製造法。
【請求項６６】
一般式［２１］
【化７６】
2005068064.tif 000134
（式中、Ｒ７，Ｒ８はそれぞれ独立してトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物。
【請求項６７】
一般式［２１］
【化７７】
2005068064.tif 000135
（式中、Ｒ７，Ｒ８はそれぞれ独立してトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物を酸化剤で処理した後、一般式［２２］
Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒ９              ［２２］
（式中、Ｒ９はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物と反応させることを特徴とする、一般式［２３］
【化７８】
2005068064.tif 000136
（式中、Ｒ７，Ｒ８及びＲ９は前記と同じ。）
で示される化合物の製造法。
【請求項６８】
一般式［２１］で示される化合物を二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム、二クロム酸ピリジニウム又はＳｗｅｒｎ酸化試薬を用いて酸化処理した後、一般式［２２］で示される化合物と反応させる、請求項６７に記載の製造法。
【請求項６９】
一般式［２３］
【化７９】
2005068064.tif 000137
（式中、Ｒ７，Ｒ８はそれぞれ独立してトリ置換シリル基を表し、Ｒ９はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物。
【請求項７０】
一般式［２３］
【化８０】
2005068064.tif 000138
（式中、Ｒ７，Ｒ８はそれぞれ独立してトリ置換シリル基を表し、Ｒ９はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物の水酸基の保護基Ｒ７，Ｒ８を酸で処理することにより脱離させることを特徴とする、一般式［２４］
【化８１】
2005068064.tif 000139
（式中、Ｒ９は前記と同じ。）
で示される化合物の製造法。
【請求項７１】
一般式［２４］
【化８２】
2005068064.tif 000140
（式中、Ｒ９はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物。
【請求項７２】
一般式［２４］
【化８３】
2005068064.tif 000141
（式中、Ｒ９はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物をアルカリで加水分解することを特徴とする、式［２５］
【化８４】
2005068064.tif 000142
で示される化合物の製造法。
【請求項７３】
式［２５］
【化８５】
2005068064.tif 000143
で示される化合物
【請求項７４】
式［２５］
【化８６】
2005068064.tif 000144
で示される化合物の−ＣＨ２ＯＨ基の一つを酸化することを特徴とする、式［２６］
【化８７】
2005068064.tif 000145
で示される化合物の製造法。
【請求項７５】
式［２５］で示される化合物に二酸化マンガンを作用させることにより、その−ＣＨ２ＯＨ基の一つを酸化する、請求項７４に記載の製造法。
【請求項７６】
式［２６］
【化８８】
2005068064.tif 000146
で示される化合物。
【請求項７７】
式［２６］で示される化合物のアルデヒド基を酸化することを特徴とする、式［２７］
【化８９】
2005068064.tif 000147
で示される化合物の製造法。
【請求項７８】
式［２６］で示される化合物に亜塩素酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムを作用させることにより、アルデヒド基を酸化する、請求項７７に記載の製造法。
【請求項７９】
式［２７］
【化９０】
2005068064.tif 000148
で示される化合物。
【請求項８０】
式［２７］
【化９１】
2005068064.tif 000149
で示される化合物のヒドロキシ基を酸化することを特徴とする、式［２８］
【化９２】
2005068064.tif 000150
で示される化合物の製造法。
【請求項８１】
式［２７］で示される化合物に１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソル−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）を作用させることにより、そのヒドロキシ基を酸化する、請求項８０に記載の製造法。
【請求項８２】
式［２８］
【化９３】
2005068064.tif 000151
で示される化合物。
【請求項８３】
式［２８］
【化９４】
2005068064.tif 000152
で示される化合物のアルデヒド基を酸化することを特徴とする、下式
【化９５】
2005068064.tif 000153
で示されるボンクレキン酸の製造法。
【請求項８４】
式［２８］で示される化合物に亜塩素酸ナトリウム及びリン酸二水素ナトリウムを作用させることにより、そのアルデヒド基を酸化する、請求項８３に記載の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アポトーシスの阻害活性を有することからアポトーシスに関する研究に必須の化合物として有用性の高いボンクレキン酸の前駆化合物であるボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメントの製造法、並びに該セグメントを用いたボンクレキン酸の製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ボンクレキン酸はボンクレク酸ともよばれ、一般にＡＴＰ−ＡＤＰ交換輸送体の阻害剤として知られており、下記構造式で示される。
【化９６】
2005068064.tif 000002
ボンクレキン酸は最近の研究により細胞死の一つであるアポトーシスに対し阻害作用を有することが明らかとなったことから、アポトーシスの分子機構解明の研究をする上で必須の化合物として世界中の生化学者から注目を集めている。
ボンクレキン酸は、Pseudomonas cocovenenansという細菌が、ココナッツを培地とした場合に産生する化合物として単離されたが、既にその菌はボンクレキン酸を産生せず、現存する当該化合物は１ｇを切っている。
ボンクレキン酸の化学的合成法としては、２０年前に１例だけ速報で報告されているが（非特許文献１）、その詳細な実験方法は明らかでない。また、その合成法は、極めて高価な原料や試薬、及び高速液体クロマトグラフィーによる光学分割など大量供給には多くの問題があり、到底実用的とは言えない。最近、米国で市販品が出てきているが（製造方法は不明）、とてつもなく高価で実用性にはほど遠い。また、本発明者らは先に、ボンクレキン酸のＣ１〜Ｃ１０セグメントの効果的な製造法を確立すると共にボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメントの製造法についても研究を行ない、その成果についても発表したが（特許文献１）、その後の研究で、このボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメントの製造法に関しては再現性に問題があることが判明した。
化学合成によるボンクレキン酸の大量供給はアポトーシスの研究推進に必須であり、その効果的な製造法の確立が待たれている現状にある。
【０００３】
【非特許文献１】Ｊ.Ａｍ.Ｃｈｅｍ.Ｓｏｃ.,１９８４,１０６,４６２−４６３
【特許文献１】特開２００２−１０５０４５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、ボンクレキン酸の実用的な合成方法を提供するためのボンクレキン酸前駆体であるボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメント（ボンクレキン酸分子の右半分）の実用的で、且つ効果的な製造方法と、該ボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメントを用いたボンクレキン酸の実用的で、且つ効果的な製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、下記（１）〜（１３）の工程を含んでなるボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメントの製造法に関する。
（１）一般式［１］
【化９７】
2005068064.tif 000003
（式中、Ｒ１，Ｒ２はそれぞれ独立して、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）
で示される化合物を一般式［２］
【化９８】
2005068064.tif 000004
（式中、Ｒ３は水酸基の保護基を表す。）
で示される化合物と反応させて、一般式［３］
【化９９】
2005068064.tif 000005
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（２）上記（１）で得られた一般式［３］で示される化合物をメチル化剤と反応させて、一般式［４］
【化１００】
2005068064.tif 000006
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（３）上記（２）で得られた一般式［４］で示される化合物の三重結合を部分水素化して一般式［５］
【化１０１】
2005068064.tif 000007
（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（４）上記（３）で得られた一般式［５］で示される化合物を酸で加水分解処理して、一般式［６］
【化１０２】
2005068064.tif 000008
（式中、Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（５）上記（４）で得られた一般式［６］で示される化合物を酸化して、一般式［７］
【化１０３】
2005068064.tif 000009
（式中、Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（６）上記（５）で得られた一般式［７］で示される化合物をジブロモメチリデン化して、一般式［８］
【化１０４】
2005068064.tif 000010
（式中、Ｒ３は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（７）上記（６）で得られた一般式［８］で示される化合物を一般式［９］
ＣｌＣＯ２Ｒ４                    ［９］
（式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物と反応させて、一般式［１０］
【化１０５】
2005068064.tif 000011
（式中、Ｒ３，Ｒ４は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（８）上記（７）で得られた一般式［１０］で示される化合物の三重結合に有機銅を１，４−付加させた後、プロトン化して一般式［１１］
【化１０６】
2005068064.tif 000012
（式中、Ｒ３，Ｒ４は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（９）上記（８）で得られた一般式［１１］で示される化合物の８位の水酸基の保護基Ｒ３を脱保護剤で処理することにより脱保護して、一般式［１２］
【化１０７】
2005068064.tif 000013
（式中、Ｒ４は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（１０）上記（９）で得られた一般式［１２］で示される化合物を酸化剤で処理した後、一般式［１３］
Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５
（式中、Ｒ５は、ｔｅｒｔ−ブチル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物と反応させて、一般式［１４］
【化１０８】
2005068064.tif 000014
（式中、Ｒ４，Ｒ５は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（１１）上記（１０）で得られた一般式［１４］で示される化合物の１位のカルボキシル基の保護基Ｒ５を、脱保護剤で処理することにより脱保護して、一般式［１５］
【化１０９】
2005068064.tif 000015
（式中、Ｒ４は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（１２）上記（１１）で得られた一般式［１５］で示される化合物の１位のカルボキシル基を還元して、一般式［１６］
【化１１０】
2005068064.tif 000016
（式中、Ｒ４は前記と同じ。）
で示されるヒドロキシ体とする工程。
（１３）上記（１２）で得られた一般式［１６］で示されるヒドロキシ体の１０位の水酸基をスルホン酸エステル化又はハロゲン置換して、一般式［１７］
【化１１１】
2005068064.tif 000017
（式中、Ｘは、スルホン酸エステル基又はハロゲン原子を表し、Ｒ４は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
【０００６】
また、本発明は、上記ボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメントの製造法に於ける各中間体とそれら中間体の製造法に関する。
【０００７】
更に、本発明は、下記（１４）〜（２３）の工程を含んでなるボンクレキン酸の製造法に関する。
（１４）一般式［１８］
【化１１２】
2005068064.tif 000018
（式中、Ｒ７，Ｒ８はそれぞれ独立してトリ置換シリル基を表し、Ａｒはアリール基を表す。）
で示される化合物と一般式［１７］
【化１１３】
2005068064.tif 000019
（式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表し、Ｘはスルホン酸エステル基又はハロゲン原子を表す。）
で示される化合物とを反応させて、一般式［１９］
【化１１４】
2005068064.tif 000020
（式中、Ｒ４，Ｒ７，Ｒ８及びＡｒは前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（１５）上記（１４）で得られた一般式［１９］で示される化合物を還元して、一般式［２０］
【化１１５】
2005068064.tif 000021
（式中、Ｒ７，Ｒ８及びＡｒは前記と同じ。）
で示されるヒドロキシ体とする工程。
（１６）上記（１５）で得られた一般式［２０］で示される化合物の１１位の−ＳＯ２Ａｒ基を脱離させて、一般式［２１］
【化１１６】
2005068064.tif 000022
（式中、Ｒ７，Ｒ８は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（１７）上記（１６）で得られた一般式［２１］で示される化合物を酸化剤で処理した後、一般式［２２］
Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒ９              ［２２］
（式中、Ｒ９はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物と反応させて、一般式［２３］
【化１１７】
2005068064.tif 000023
（式中、Ｒ７，Ｒ８及びＲ９は前記と同じ。）
で示される化合物とする工程。
（１８）上記（１７）で得られた一般式［２３］で示される化合物の水酸基の保護基Ｒ７，Ｒ８を酸で処理することにより脱離させて、一般式［２４］
【化１１８】
2005068064.tif 000024
（式中、Ｒ９は前記と同じ。）
で示されるジヒドロキシ体とする工程。
（１９）上記（１８）で得られた一般式［２４］で示される化合物をアルカリで加水分解して、式［２５］
【化１１９】
2005068064.tif 000025
で示される化合物とする工程。
（２０）上記（１９）で得られた式［２５］で示される化合物の−ＣＨ２ＯＨ基の一つを酸化して、式［２６］
【化１２０】
2005068064.tif 000026
で示されるアルデヒド体とする工程。
（２１）上記（２０）で得られた式［２６］で示されるアルデヒド体のアルデヒド基を更に酸化して、式［２７］
【化１２１】
2005068064.tif 000027
で示されるヒドロキシジカルボン酸とする工程。
（２２）上記（２１）で得られた式［２７］で示されるヒドロキシジカルボン酸のヒドロキシ基を酸化して、式［２８］
【化１２２】
2005068064.tif 000028
で示されるアルデヒド体とする工程。
（２３）上記（２２）で得られた式［２８］で示されるアルデヒド体のアルデヒド基を更に酸化して、下式
【化１２３】
2005068064.tif 000029
で示されるボンクレキン酸とする工程。
【０００８】
更にまた、本発明は、上記ボンクレキン酸の製造法に於ける各中間体とそれら中間体の製造法に関する。
【発明の効果】
【０００９】
本発明は、ボンクレキン酸の実用的で且つ効果的な製造方法を提供するためのボンクレキン酸前駆体であるボンクレキン酸Ｃ１１〜Ｃ２２セグメント（ボンクレキン酸分子の右半分）の実用的で且つ効果的な製造方法と、これを用いたボンクレキン酸の実用的で且つ効果的な製造方法を提供するものであり、本発明の方法によれば、ボンクレキン酸の大量供給が可能となるので、今後アポトーシスの研究が飛躍的に進展することが予想され、また、誘導体合成により多くの疾患の治療薬にも発展しうる可能性も充分考えられるので、斯業に貢献するところ甚だ大なる発明である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明に係る上記工程（１）において、一般式［１］で示される化合物のＲ１，Ｒ２で示されるアルキル基としては、例えば、炭素数が１〜２０、好ましくは１〜１０、より好ましくは１〜６の直鎖状又は分枝状のアルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられる。
アリール基としては、例えば、炭素数６〜３０、好ましくは６〜２０、より好ましくは６〜１５の単環、多環又は縮合環式の芳香族炭化水素基が挙げられ、より具体的には、例えば、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基、メチルナフチル基等が挙げられる。
アラルキル基としては、例えば、炭素数７〜３０、好ましくは７〜２０、より好ましくは７〜１５の単環、多環又は縮合環式のアラルキル基が挙げられ、より具体的には、例えば、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ナフチルエチル基等が挙げられる。
また、一般式［２］で示される化合物のＲ３で示される水酸基の保護基としては、例えば、４−メトキシフェニルメチル（ＭＰＭ）基、ベンジル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）基等が挙げられる。
【００１１】
一般式［１］で示される化合物を一般式［２］で示される化合物と反応させるに際しては、例えば、先ず一般式［２］で示される化合物をリチオ化又はマグネシウム化した後、一般式［１］で示される化合物と反応させるのが好ましい。
リチオ化は、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、或いはｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンとの組み合わせ等のリチオ化試薬を用いて、−５０℃以下、好ましくは−７０℃以下で、常法に従ってリチオ化反応させればよく、リチオ化後、同温度でこれに三弗化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を反応させた後、一般式［１］で示される化合物と反応させれば、一般式［３］で示される化合物が容易に得られる。
一般式［１］で示される化合物を反応させる際の反応温度は、リチオ化の反応温度と同じでよく、反応時間は、通常１〜５時間程度である。
【００１２】
また、マグネシウム化は、例えばＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒中、例えば塩化メチルマグネシウム、臭化メチルマグネシウム、ヨウ化メチルマグネシウム等のマグネシウム化剤を用いて、−５０℃以下、好ましくは−７０℃以下で、常法に従ってマグネシウム化反応させればよく、マグネシウム化後、これに三弗化ホウ素−ジエチルエーテルを反応させた後、一般式［１］で示されるエポキシ体を反応させれば、一般式［３］で示される化合物が容易に得られる。
リチオ化、マグネシウム化の何れにてもよいが、リチオ化がより好ましい。
【００１３】
本発明に係る上記工程（２）において、一般式［３］で示される化合物のメチル化に用いられるメチル化剤としては、例えば、ジメチル硫酸や沃化メチル等が挙げられる。
メチル化剤の使用量は、一般式［３］で示される化合物の二つの水酸基をメチル化し得る量であればよいが、通常、一般式［３］で示される化合物に対して２〜４倍モル用いられる。反応は、通常、アルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、例えば、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等の極性非プロトン系溶媒中、水素化ナトリウム等の強塩基の存在下に行われる。反応温度は通常−１０℃〜１０℃位、反応時間は通常数十分〜数時間である。
【００１４】
本発明に係る上記工程（３）において、一般式［４］で示される化合物の三重結合を部分水素化して一般式［５］で示される化合物とする反応に用いられる試薬としては、例えば、水素ガス、リンドラー触媒［Ｐｄ−ＣａＣＯ３−Ｐｂ（ＣＨ３ＣＯ２）２］、キノリンの組み合わせが挙げられる。この場合の反応溶媒としては例えばｎ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒が好ましく用いられる。反応は、水素ガス雰囲気下（１気圧）、通常３０分〜１時間程度の撹拌で充分である。
本工程において、反応後、常法に従い後処理を行って得られる一般式［５］で示される化合物の粗生成物は、これを更にカラムクロマトグラフィー等により精製することなく、次の工程に使用することが可能である。
【００１５】
本発明に係る上記工程（４）において、一般式［５］で示される化合物を加水分解して一般式［６］で示される化合物とする反応に用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸等が好ましいものとして挙げられるが、通常この種の反応に用いられる酸であれば、当然のことながら何れも使用可能である。
反応は、通常、例えばメタノール等の親水性溶媒に一般式［５］で示される化合物を溶解し、これに上記した如き酸の水溶液を加えて、室温乃至要すれば若干加温下で数時間乃至十数時間撹拌することにより容易に進行し、一般式［６］で示される化合物が好収率で得られる。
【００１６】
本発明に係る上記工程（５）において、一般式［６］で示される化合物を酸化して一般式［７］で示される化合物とする反応に用いられる酸化剤としては、例えば、過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素酸カリウム等の過ヨウ素酸塩が好ましいものとして挙げられる。
反応は、通常、例えばＴＨＦ−水混合溶媒等の溶媒中で行われる。反応温度は、通常、室温でよく、反応時間は、数十分〜１時間程度で十分である。
本工程において、反応後、常法に従い後処理を行って得られる一般式［７］で示される化合物の粗生成物は、これを更にカラムクロマトグラフィー等により精製することなく、次の工程に使用することが可能である。
【００１７】
本発明に係る上記工程（６）において、一般式［７］で示される化合物をジブロモメチリデン化して、一般式［８］で示される化合物とする反応に用いられる試薬としては、例えば、四臭化炭素、トリフェニルホスフィン及びジイソプロピルエチルアミンの組み合わせ等が好ましいものとして挙げられる。
反応は、通常、例えば塩化メチレン等の溶媒中で行われる。反応温度は、通常、室温でよく、反応時間は、数十分〜数時間程度で十分である。
【００１８】
本発明に係る上記工程（７）において、一般式［８］で示される化合物と反応させる一般式［９］
ＣｌＣＯ２Ｒ４                    ［９］
（式中、Ｒ４はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物のＲ４で表されるアルキル基、アリール基、アラルキル基としては、上記Ｒ１、Ｒ２で表されるアルキル基、アリール基、アラルキル基と同様のものが挙げられる。また、トリ置換シリル基の具体例としては、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げられる。
一般式［８］で示される化合物を一般式［９］で示される化合物と反応させるに際しては、一般式［８］で示される化合物を先ずリチオ化した後、一般式［９］で示される化合物と反応させるのが好ましい。
リチオ化は、通常、アルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒中、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、或いはｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンとの組み合わせ等のリチオ化試薬を用いて、−５０℃以下、好ましくは−７０℃以下で、常法に従ってリチオ化反応させればよい。リチオ化後、同温度でこれにクロロ炭酸エステルのＴＨＦ溶液等を加えて数時間反応させれば、一般式［１０］で示される化合物が好収率で得られる。
【００１９】
本発明に係る上記工程（８）において、一般式［１０］で示される化合物の三重結合に有機銅を１，４−付加させた後プロトン化して一般式［１１］で示される化合物とする反応に用いられる試薬としては、ヨウ化銅又は臭化銅と、メチルリチウム等との組み合わせがより一般的で好ましいものとして挙げられる。なお、臭化銅を使用する場合には、ＣｕＢｒ・Ｍｅ２Ｓの形で使用するのが好ましい。
反応は、通常、アルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル系溶媒中で行われる。反応温度は、通常−５０℃以下、好ましくは−７０℃以下で  、反応時間は、通常、数十分〜１時間程度で十分である。
【００２０】
本発明に係る上記工程（９）において、一般式［１１］で示される化合物の８位の水酸基の保護基Ｒ３を脱保護剤で処理することにより脱保護して一般式［１２］で示される化合物とする反応に用いられる脱保護剤としては、例えば、ジクロロジシアノベンゾキノン（ＤＤＱ）、硝酸第二セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）、アルカリ金属と液体アンモニア、或いはアルカリ金属とナフタレン等が挙げられる。
反応は、例えば、塩化メチレン−水混合溶媒等の混合溶媒中で行われる。反応温度は、通常、室温でよく、反応時間は、数十分〜１時間程度で十分である。
【００２１】
本発明に係る上記工程（１０）において、一般式［１２］で示される化合物を酸化剤で処理した後、反応させる一般式［１３］
Ｐｈ３Ｐ＝ＣＨＣＯ２Ｒ５
（式中、Ｒ５は、ｔｅｒｔ−ブチル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物のＲ５で表されるトリ置換シリル基の具体例としては、上記Ｒ４で表されるトリ置換シリル基のそれと同様のものが挙げられる。
また、一般式［１２］で示される化合物と反応させる酸化剤としては、アルコールを酸化してアルデヒドにする酸化剤であれば何れの酸化剤でもよいが、例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、Ｓｗｅｒｎ酸化試薬（Ｓｗｅｒｎ酸化に用いられる試薬：オキサリルクロリド、ジメチルスルフィド及びトリエチルアミンの組み合わせからなる）等が挙げられる。
酸化反応は、通常、例えば塩化メチレン等の溶媒中で行われる。反応温度は、通常、室温でよく、反応時間は、通常、数十分〜数時間程度で十分である。
一般式［１３］で示される化合物を反応させる際には、通常、上記酸化反応後の系に、例えば、ベンゼン等の溶媒を加えた後、一般式［１３］で示される化合物を加えて、通常、加熱還流下に、数時間〜１０時間位反応させればよい。
【００２２】
本発明に係る上記工程（１１）において、一般式［１４］で示される化合物の１位のカルボキシル基の保護基Ｒ５を、脱保護剤で処理することにより脱保護して一般式［１５］で示される化合物とする反応に用いられる脱保護剤としては、例えば、三弗化ホウ素−ジエチルエーテル錯体や酸などが挙げられる。好ましい酸の具体例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸等の無機酸や、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸等が挙げられる。
反応は、例えば三弗化ホウ素−ジエチルエーテル錯体を使用する場合は、通常、塩化メチレン等の溶媒中で行われる。反応温度は、通常、室温でよく、反応時間は、数十分〜１時間程度で十分である。
【００２３】
本発明に係る上記工程（１２）において、一般式［１５］で示される化合物の１位のカルボキシル基を還元して一般式［１６］で示される化合物とするに際しては、先ず、一般式［１５］で示される化合物をクロロ炭酸エステル又は酸無水物と反応させてカルボキシル基を活性化した後、これを還元するのが好ましい。ここで用いられるクロロ炭酸エステルとしては、例えば、上記一般式［９］で示される化合物等が挙げられる。また、酸無水物としては、例えば、無水酢酸、無水コハク酸等の通常この種の反応において用いられる各種酸無水物が挙げられる。
反応は、通常、トリエチルアミン等の塩基の存在下、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒中で行われる。反応温度は、通常、−１０℃〜１０℃、好ましくは０℃前後で、反応時間は、通常、数十分〜１時間程度である。
次いで行われる還元工程で用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素リチウム等が好ましいものとして挙げられる。
反応は、通常、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒中で行われる。反応温度は、通常、室温でよく、反応時間は、数十分〜１時間程度で十分である。
【００２４】
本発明に係る上記工程（１３）において、一般式［１６］で示される化合物の１０位の水酸基をスルホン酸エステル化又はハロゲン置換して得られる、一般式［１７］で示される化合物のＸで表されるスルホン酸エステル基又はハロゲンとしては、例えば、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。
反応は、例えば、一般式［１６］で示される化合物の１０位の水酸基を臭素で置換する場合を例にすると、一般式［１６］で示される化合物を塩化メチレン等の溶媒に溶解し、これに、イミダゾール、トリフェニルホスフィン及び四臭化炭素を加えて、室温で数十分〜数時間撹拌することにより、目的とする一般式［１７］において、ＸがＢｒの化合物が容易に得られる。
【００２５】
本工程で得られた一般式［１７］で示される化合物は、ボンクレキン酸前駆体であるボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメント（ボンクレキン酸分子の右半分）であり、該化合物を、本発明者らが先に創製した（特許文献１参照。）ボンクレキン酸のＣ１〜Ｃ１０セグメント（ボンクレキン酸分子の左半分）とカップリングさせることにより、ボンクレキン酸の化学的合成が可能となる。
【００２６】
本発明のボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメントの製造方法に於いて、出発物質として用いられる一般式［１］で示される化合物は、Ｄ−マンニトールから、例えば下記合成スキームに従って容易に合成することが出来る。なお、合成スキーム中のｐ−ＴｓＣｌはｐ−トルエンスルホニルクロリドの略号である。
【００２７】
【化１２４】
2005068064.tif 000030
【００２８】
即ち、本発明の方法によれば、安価なＤ−マンニトールから１７工程（平均収率８０％）でボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメントを製造することが出来る。
【００２９】
以下、本発明者らが先に創製した（特許文献１参照。）ボンクレキン酸のＣ１〜Ｃ１０セグメント（ボンクレキン酸分子の左半分）と、上で得られたボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメント（ボンクレキン酸分子の右半分）からボンクレキン酸を製造する方法について順を追って述べる。
【００３０】
本発明に係る上記工程（１４）において用いられる一般式［１８］で示される化合物のＲ７，Ｒ８で表されるトリ置換シリル基の具体例としては、上記Ｒ４，Ｒ５で表されるトリ置換シリル基の具体例と同様、例えば、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、トリフェニルシリル基等が挙げられる。
本発明に係る上記工程（１４）において、一般式［１８］で示される化合物と一般式［１７］で示される化合物とを反応させて、一般式［１９］で示される化合物とする際には、先ず、一般式［１８］で示される化合物をヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）の存在下で、リチオ化した後、一般式［１７］で示される化合物と反応させるのが好ましい。
反応は、通常、アルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒中、例えば、ｎ−ブチルリチウム、フェニルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、或いはｎ−ブチルリチウムとジイソプロピルアミンとの組み合わせ等のリチオ化試薬を用いて、で行われる。反応温度は、通常、−５０℃以下、好ましくは−７０℃以下で、反応時間は、数十分〜１時間程度で十分である。
なお、リチオ化の代りにマグネシウム化やナトリウム化でもよく、更には、所謂、強塩基の使用も可能である。
次いで、上記反応液に一般式［１７］で示される化合物を加えて、−５０℃以下、好ましくは−７０℃以下で、数十分撹拌反応を行えば一般式［１９］で示される化合物が得られる。
【００３１】
本発明に係る上記工程（１５）において、一般式［１９］で示される化合物を還元して、一般式［２０］で示されるヒドロキシ体とする反応において用いられる還元剤としては、例えば、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。
反応は、通常、アルゴン、窒素等の不活性ガス雰囲気下、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒中で行われる。反応温度は、通常、−１０℃〜１０℃、好ましくは０℃前後で、反応時間は、通常、数十分〜１時間程度である。
本工程において、反応後、常法に従い後処理を行って得られる一般式［２０］で示される化合物の粗生成物は、これを更にカラムクロマトグラフィー等により精製することなく、次の工程に使用することが可能である。
【００３２】
本発明に係る上記工程（１６）において、一般式［２０］で示される化合物の１１位の−ＳＯ２Ａｒ基を脱離させて、一般式［２１］で示される化合物とする反応に用いられる試薬としては、例えば、ナトリウムアマルガム及びリン酸水素ナトリウムの組み合わせ、或いはアルカリ金属及びナフタレンの組み合わせ等が挙げられる。
反応は、通常、メタノール等の溶媒中、室温で行われる。反応時間は、通常、数十分〜数時間である。撹拌は、超音波による撹拌が特に好ましい。
【００３３】
本発明に係る上記工程（１７）においては、一般式［２１］で示される化合物を先ず酸化剤で処理するが、ここで用いられる酸化剤としては、上記工程（１０）において、一般式［１２］で示される化合物と反応させる酸化剤と同様、アルコールを酸化してアルデヒドにする酸化剤であれば何れの酸化剤でもよいが、例えば、二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、Ｓｗｅｒｎ酸化試薬（Ｓｗｅｒｎ酸化に用いられる試薬：オキサリルクロリド、ジメチルスルフィド及びトリエチルアミンの組み合わせからなる）等が挙げられる。
酸化反応は、通常、例えば塩化メチレン等の溶媒中で行われる。反応温度は、通常、室温でよく、反応時間は、通常、数十分〜数時間程度で十分である。
反応生成物に一般式［２２］
Ｐｈ３Ｐ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯ２Ｒ９              ［２２］
（式中、Ｒ９はアルキル基、アリール基、アラルキル基又はトリ置換シリル基を表す。）
で示される化合物を反応させる際には、通常、上記酸化反応後の系に、例えば、ベンゼン等の溶媒を加えた後、一般式［２２］で示される化合物を加えて、通常、加熱還流下に、数時間反応させればよい。
なお、上記一般式［２２］において、Ｒ９で表されるアルキル基、アリール基、アラルキル基、トリ置換シリル基の具体例としては、上記Ｒ４で表されるアルキル基、アリール基、アラルキル基及びトリ置換シリル基の具体例と同様のものが挙げられる。
【００３４】
本発明に係る上記工程（１８）において、一般式［２３］で示される化合物の水酸基の保護基Ｒ７，Ｒ８を酸で処理することにより脱離させて、一般式［２４］で示されるジヒドロキシ体とする反応に用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸の水溶液が通常用いられるが、例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のフッ素イオン等もこれらの酸と同様に使用可能である。
反応は、通常、ＴＨＦ等のエーテル系溶媒中で行われる。反応温度は、通常、室温でよく、反応時間は、通常、１０分〜数十分程度で十分である。
【００３５】
本発明に係る上記工程（１９）において、一般式［２４］で示される化合物をアルカリで加水分解して、式［２５］で示される化合物とする反応に用いられるアルカリとしては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の強アルカリが挙げられる。
反応は、通常、一般式［２４］で示される化合物をメタノール等の溶媒に溶解し、これに上記したアルカリの水溶液を加えて、室温で数時間撹拌することにより行われる。
本工程において、反応後、常法に従い後処理を行って得られる一般式［２５］で示される化合物の粗生成物は、これを更にカラムクロマトグラフィー等により精製することなく、次の工程に使用することが可能である。
【００３６】
本発明に係る上記工程（２０）において、一般式［２５］で示される化合物の−ＣＨ２ＯＨ基の一つを酸化して、式［２６］で示される化合物とする反応に用いられる酸化剤としては、例えば二酸化マンガン等が好ましいものとして挙げられる。
反応は、通常、塩化メチレン等の溶媒中で行われる。反応温度は、通常、室温でよく、反応時間は、通常、１０〜数十分程度で十分である。
本工程においても、反応後、常法に従い後処理を行って得られる一般式［２６］で示される化合物の粗生成物は、これを更にカラムクロマトグラフィー等により精製することなく、次の工程に使用することが可能である。
【００３７】
本発明に係る上記工程（２１）において、一般式［２６］で示される化合物のアルデヒド基を酸化して、式［２７］で示される化合物とする反応に用いられる酸化試薬としては、例えば、亜塩素酸ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組み合わせ等が挙げられる。
反応は、通常、２−メチル−ブテン/２−メチルプロパノール/ＴＨＦ（１：３：１）混合溶媒等の溶媒中で行われる。反応温度は、通常、室温でよく、反応時間は、通常、１０分〜数十分程度で十分である。
本工程においても、反応後、常法に従い後処理を行って得られる一般式［２７］で示される化合物の粗生成物は、これを更にカラムクロマトグラフィー等により精製することなく、次の工程に使用することが可能である。
【００３８】
本発明に係る上記工程（２２）において、一般式［２７］で示される化合物のヒドロキシ基を酸化して、式［２８］で示される化合物とする反応に用いられる試薬としては、例えば、１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンズイオドキソル−３（１Ｈ）−オン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬）等が挙げられる。
反応は、通常、塩化メチレン−ベンゼン（１：１）混合溶媒等の溶媒中で行われる。反応温度は、通常、５０〜７０℃、反応時間は、通常、１０分〜数十分程度で十分である。
本工程においても、反応後、常法に従い後処理を行って得られる一般式［２８］で示される化合物の粗生成物は、これを更にカラムクロマトグラフィー等により精製することなく、次の工程に使用することが可能である。
【００３９】
本発明に係る上記工程（２３）において、一般式［２８］で示される化合物のアルデヒド基を酸化して、ボンクレキン酸とする反応に用いられる酸化試薬としては、前記工程（２１）における場合と同様、例えば、亜塩素酸ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムの組み合わせ等が挙げられる。
反応は、通常、２−メチル−ブテン/２−メチルプロパノール/ＴＨＦ（１：３：１）混合溶媒等の溶媒中で行われる。反応温度は、通常、室温でよく、反応時間は、通常、１０分〜数十分程度で十分である。
反応後は、必要に応じてカラムクロマトグラフィー等により適宜精製すればよい。
【００４０】
斯くして、ボンクレキン酸のＣ１〜Ｃ１０セグメント（ボンクレキン酸分子の左半分）とボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメント（ボンクレキン酸分子の右半分）両セグメントの結合から１０工程でボンクレキン酸が比較的高収率（１０工程の平均収率６０〜７０％）で得られる。
本発明者らは、得られたボンクレキン酸の構造を確認するため上記で得られたボンクレキン酸の粗生成物をトリメチルエステル化してその確認を行った。
なお、ボンクレキン酸のトリメチルエステル体は、ボンクレキン酸の粗生成物をジエチルエーテルに溶解し、これにジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を加えて室温で１０分間撹拌した後、低沸点物を減圧留去し、得られた残渣をプレパラティブ薄層板（溶媒：酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより、これを得た。なお、得られたボンクレキン酸トリメチルエステルの構造確認データ等は以下の参考例２に示す。
【００４１】
以下、参考例、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら参考例、実施例により何ら限定されるものではない。
【００４２】
参考例１  １，２；５，６−ジアンヒドロ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（２，２−ジメチル−４，５−ビス（オキシラニル）−［１，３］ジオキソラン）の合成
（１）１，２；３，４；５，６−トリ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールの合成
【化１２５】
2005068064.tif 000031
Ｄ−マンニトール（２００ｇ，１．０９ｍｏｌ）をアセトン（２０００ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（１．０ｍＬ）を加えて、室温で２４時間撹拌した。反応後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、１０分間攪拌した後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。析出した結晶を塩化メチレンで溶解した後、水層を分離し、有機層を減圧濃縮して溶媒を留去し、粗結晶を得た。これをエタノールから再結晶し、１，２；３，４；５，６−トリ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（２０５ｇ，収率：６２％）を無色針状晶として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（６Ｈ，ｓ，(ＣＨ３)２Ｃ），１．３９（６Ｈ，ｓ，(ＣＨ３)２Ｃ），１．４２（６Ｈ，ｓ，(ＣＨ３)２Ｃ），３．９７（４Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ），４．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．４Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ−），４．１８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ−）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１０．４（ｓ），１０９．８（ｓ），７９．７（ｄ），７６．６（ｄ），６６．６（ｔ），２７．８（ｑ），２６．８（ｑ），２５．７（ｑ）。
ＩＲ（ＫＢｒ，ＣＨＣｌ３）１３８２，１３７３，１０７２ｃｍ−１。
Ｍｐ．７０℃。
（文献：C.Morpain, M, M.Tisserand, J. C. S. Perkin 1, 1979, 1379-1383）
【００４３】
（２）３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールの合成
【化１２６】
2005068064.tif 000032
１，２；３，４；５，６−トリ−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（４０ｇ，１３０ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、３Ｍ塩酸水溶液（２０ｍＬ）を加え、２時間撹拌した。反応後、反応液に炭酸水素ナトリウムを加えて、中和し、溶媒を減圧留去して、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン＝１／３）に付し、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（２６．２ｇ，収率：９１％）を得た。
（文献：C.Morpain, M, M.Tisserand, J.C.S.Perkin1, 1979, 1379-1383）
【００４４】
（３）１，６−ビス−ｐ−トルエンスルホキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールの合成
【化１２７】
2005068064.tif 000033
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（１０６ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）をピリジン（２．０ｍｌ）に溶解し、トシルクロライド（１９１ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加えて、０℃で１５時間撹拌した。反応後、反応液を１Ｍの塩酸水溶液で希釈した後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去すると粗生成物が無色油状物として得られた。これを更に精製することなく次の反応に付した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（６Ｈ，ｓ，(ＣＨ３)２Ｃ），２．４０（６Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ３），３．７５（６Ｈ，ｍ，−ＯＨ，−ＣＨ２（ＯＴｓ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｏ−）），４．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．６，１０．８，−ＣＨ２（ＯＴｓ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｏ−）），４．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，−ＣＨ２（ＯＴｓ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｏ−），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ），７．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ）。
（文献：Y. Le. Merrer, A. Dureault, C.Gravier, D. Languin et J. C. Depezay, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 319-322）
【００４５】
（４）１，２；５，６−ジアンヒドロ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトールの合成
【化１２８】
2005068064.tif 000034
１，６−ビス−ｐ−トルエンスルホキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（２００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、塩化メチレンで希釈した後、水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより１，２；５，６−ジアンヒドロ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（６９ｍｇ，２工程の通算収率：８２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４３（６Ｈ，ｓ，(ＣＨ３)２Ｃ），２．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，４．８Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ），２．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．６，４．８Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ），３．１１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ），３．８３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．２Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１１０．１，７８．１，５１．３，４５．０，２６．６。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｎｅａｔ）１２５６，１２１４，１０６０ｃｍ−１
（文献：Y. Le. Merrer, A. Dureault, C.Gravier, D. Languin et J. C. Depezay, Tetrahedron Lett. 1985, 26, 319-322）
【実施例１】
【００４６】
（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ，８Ｅ）−メチル−１０−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−デカ−２，６，８−トリエノエート（ボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメント）の合成
（１）（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−１，１２−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−５，８−ヒドロキシ−６，７−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン）−ドデカサ−２，１０−ジインの合成
【化１２９】
2005068064.tif 000035
１−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−３−プロピン（１１．４ｇ，６４．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、−７８℃に冷却した。これにｎ−ＢｕＬｉの１．５８Ｍヘキサン溶液（４０．７ｍｌ）を滴下し、１０分後、更に、三弗化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（９．２ｍｌ）を滴下して、−７８℃で１０分間攪拌した。続いて、１，２；５，６−ジアンヒドロ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−Ｄ−マンニトール（３．０ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍｌ）を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。反応後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を−７８℃で加えた後、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−１，１２−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−５，８−ヒドロキシ−６，７−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン）−ドデカサ−２，１０−ジイン（７．５ｇ，収率：８６％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５（６Ｈ，ｓ，(ＣＨ３)２Ｃ），２．５２（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−），２．７４（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−），３．４６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，−ＯＨ），３．７９−３．８６（１０Ｈ，Ｐｈ−Ｏ（ＣＨ３），−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｏ−）），４．１４（４Ｈ，ｍ，−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−），４．５１（４Ｈ，ｓ，Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ），６．８３（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ），７．２６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１５９．２（ｓ），１２９．６（ｄ），１１３．７（ｄ），１０９．４（ｓ），８２．５（ｓ），８１．５（ｄ），７８．７（ｓ），７１．２（ｄ），７１．１（ｔ），５７．３（ｔ），５５．２（ｑ），２６．９（ｑ），２４．９（ｔ）。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｎｅａｔ）３３８９，２２８４，１６１２，１５１３，１２４９ｃｍ−１。  
【００４７】
（２）（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス［（Ｒ）−１−メトキシ−５−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−３−ペンチニル］−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソランの合成
【化１３０】
2005068064.tif 000036
窒素雰囲気下、水素化ナトリウム（２１５ｍｇ，５．６２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その後、（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−１，１２−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−５，８−ヒドロキシ−６，７−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン）−ドデカサ−２，１０−ジイン（１．０１ｇ，１．８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ｍｌ）とジメチル硫酸（０．５３ｍｌ，５．６２ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、エーテルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−１，１２−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−５，８−メトキシ−６，７−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン）−ドデカサ−２，１０−ジイン（９６７ｍｇ，収率：９１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．４０（６Ｈ，ｓ，(ＣＨ３)２Ｃ），２．５５（２Ｈ，ｍ，Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ），２．６５（２Ｈ，ｍ，Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ），３．４２−３．５２（８Ｈ，ｍ，ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）−，ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）−），３．８２（６Ｈ，ｓ，Ｐｈ−ＯＣＨ３），４．１４（６Ｈ，ｍ，Ｏ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ，ＣＨ２−ＣＨ−ＣＨ），４．５０（４Ｈ，ｓ，Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ−），６．８７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ），７．２７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１５９．２（ｓ），１２９．６（ｄ），１１３．７（ｄ），１０９．９（ｓ），８３．５（ｓ），８０．８（ｄ），７９．２（ｄ），７７．９（ｓ），７０．９（ｓ），５８．３（ｑ），５７．３（ｔ），５５．２（ｑ），２７．４（ｑ），２０．５（ｔ）。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｎｅａｔ）１６１２，１５１３，１２４９ｃｍ−１。
【００４８】
（３）（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−１，１２−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−５，８−メトキシ−６，７−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン）−ドデカサ−２Ｚ，１０Ｚ−ジエンの合成
【化１３１】
2005068064.tif 000037
（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−１，１２−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−５，８−メトキシ−６，７−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン）−ドデカサ−２，１０−ジイン（１．４３ｇ，２．５２ｍｍｏｌ）をヘキサン（１４０ｍｌ）に溶解し、パラジウム−炭酸カルシウム−酢酸鉛（７５０ｍｇ）とキノリン（１５０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、常圧で、３０分間攪拌した。反応後、反応液を濾過して不溶物を除き、１Ｍ塩酸水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去することにより（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−１，１２−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−５，８−メトキシ−６，７−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン）−ドデカサ−２Ｚ，１０Ｚ−ジエン（１．２５ｇ，収率：８７％）を無色油状物として得た。これを更に精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５２（６Ｈ，ｓ，(ＣＨ３)２Ｃ），２．３６（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−），３．２８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−ＣＨ（Ｏ−）），３．３６（６Ｈ，ｓ，−ＣＨ（ＯＣＨ３）−），３．７８（６Ｈ，ｓ，Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ３），３．９０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−），４．０８（４Ｈ，ｍ，−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−），４．４２（４Ｈ，ｓ，Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ−），５．６８（４Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−），６．８７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ），７．２５（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ）。
【００４９】
（４）（２Ｚ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｚ）−１，１２−ビス（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−５，８−ジメトキシ−ドデカサ−２，１０−ジエン−６，７−ジオールの合成
【化１３２】
2005068064.tif 000038
（５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ）−１，１２−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−５，８−メトキシ−６，７−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン）−ドデカサ−２Ｚ，１０Ｚ−ジエン（１．２５ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解し、６Ｍ塩酸水溶液（５．０ｍＬ）を加えて、室温で７時間攪拌した。反応後、反応液に炭酸水素ナトリウムを加えて、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を無色油状物として得た。これをカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより（２Ｚ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｚ）−１，１２−ビス（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−５，８−ジメトキシ−ドデカサ−２，１０−ジエン−６，７−ジオール（８０５ｍｇ，６９％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３８（２Ｈ，−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）−），３．１５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ，−ＯＨ），３．３１−３．４５（８Ｈ，ｍ，−ＣＨ（ＯＣＨ３）−，ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）−ＣＨ（Ｏ−），３．６１（２Ｈ，ｔ，−ＣＨ（ＯＣＨ３）−），３．６７（６Ｈ，ｓ，Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ−），４．０２（４Ｈ，ｍ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−），４．４３（４Ｈ，ｓ，Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ−），５．７２（４Ｈ，ｍ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−），６．８４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ），７．２６（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１５９．１（ｓ），１２９．３（ｄ），１２９．１（ｄ），１２８．１（ｄ），１１３．７（ｄ），８２．１（ｄ），７２．０（ｔ），７０．０（ｄ），６５．４（ｔ），５８．２（ｑ），５５．２（ｑ），２８．１（ｔ）。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｎｅａｔ）３４５５，１６１２，１５１２，１２４７，１０９７ｃｍ−１。
【００５０】
（５）（２Ｒ，４Ｚ）−２−メトキシ−６−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−４−ヘキセナールの合成
【化１３３】
2005068064.tif 000039
（２Ｚ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ，８Ｒ，１０Ｚ）−１，１２−ビス（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−５，８−ジメトキシ−ドデカサ−２，１０−ジエン−６，７−ジオール（４００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン−水混合溶媒（８ｍｌ）に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム（２４１ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。  反応後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を黄色油状物として得た。これを更に精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．４６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ），３．４８（３Ｈ，ｓ，−ＯＣＨ３），３．５８（１Ｈ，ｔ，−ＣＨ（ＯＣＨ３），３．８０（５Ｈ，ｍ，−Ｐｈ−ＯＣＨ３，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−），４．３３（２Ｈ，ｓ，Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ−），５．５７（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−），５．６２（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−），６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ），９．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，ＣＨＯ）。
【００５１】
（６）（３Ｒ，５Ｚ）−１−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−３−メトキシ−１，１−ジブロモ−ヘプタ−２，６−ジエンの合成
【化１３４】
2005068064.tif 000040
四臭化炭素（１．９８ｇ，６．００ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４．０ｍｌ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（７８６ｍｇ，３．００ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、ジイソプロピルエチルアミンを加え、５分後、上記（５）で得た（２Ｒ，４Ｚ）−２−メトキシ−６−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−４−ヘキセナールを加えて１時間攪拌した。  反応後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、塩化メチレンで抽出した。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、減圧留去することにより粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより（３Ｒ，５Ｚ）−１−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−３−メトキシ−１，１−ジブロモ−ヘプタ−２，６−ジエン（４８０ｍｇ，２工程通算収率：７６％）を黄色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．３５（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ−），３．３１（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ（ＯＣＨ３）），３．８０（３Ｈ，ｓ，−Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ３），３．９１（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ（ＯＣＨ３）），４．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−），４．４４（２Ｈ，ｓ，Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ），５．６０（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−），５．７２（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−），６．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ）。
【００５２】
（７）（４Ｒ，６Ｚ）−メチル ４−メトキシ−８−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−６−オクテン−２−イノエートの合成
【化１３５】
2005068064.tif 000041
（３Ｒ，５Ｚ）−１−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−３−メトキシ−１，１−ジブロモ−ヘプタ−２，６−ジエン（１．０３ｇ，２．４５ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、−７８℃に冷却した。これに、ｎ−ＢｕＬｉの１．５９Ｍヘキサン溶液（３．４０ｍｌ）を滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。  その後、室温で１時間攪拌した後、−７８℃に冷却した。この反応液に、クロロ炭酸メチル（２７８ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）に溶解した溶液を加え、−７８℃で２時間攪拌した。反応後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより（４Ｒ，６Ｚ）−メチル ４−メトキシ−８−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−６−オクテン−２−イノエート（４９３ｍｇ，収率：６３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：２．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ−），３．４１（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ（ＯＣＨ３）），３．７６（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ３），３．８０（３Ｈ，ｓ，−Ｐｈ−ＯＣＨ３），４．０７（３Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ−，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−），４．４２（２Ｈ，ｓ，Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ），５．６４（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−），５．７８（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ）。
【００５３】
（８）（２Ｚ，４Ｒ，５Ｚ）−メチル ４−メトキシ−８−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−３−メチル−オクタ−２，６−ジエノエートの合成
【化１３６】
2005068064.tif 000042
ヨウ化銅（５１９ｍｇ，２．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、０℃に冷却した。これに、メチルリチウムの１．２０Ｍジエチルエーテル溶液（４．５４ｍｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。続いて、−７８℃に冷却し、（４Ｒ，６Ｚ）−メチル ４−メトキシ−８−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−６−オクテン−２−イノエート（７２４ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）を滴下し、３０分間攪拌した。反応後、反応液に−７８℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより、（２Ｚ，４Ｒ，５Ｚ）−メチル ４−メトキシ−８−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−３−メチル−オクタ−２，６−ジエノエート（７４７ｍｇ，収率：９８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８４（３Ｈ，ｓ，−（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＨ−），２．２７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．４，１４．０Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ−），２．４０（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝６．４，１４．０Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ−），３．２２（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ（ＯＣＨ３）），３．６８（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ３），３．８０（３Ｈ，ｓ，−Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ３），４．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−），４．６５（２Ｈ，ｓ，Ｐｈ−ＣＨ２−Ｏ），５．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．０Ｈｚ，−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）−），５．６１−５．７０（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−），５．８２（１Ｈ，ｓ，(ＣＨ３)Ｃ＝ＣＨ（ＣＯＯ−），  ６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｐｈ）。
【００５４】
（９）（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ）−メチル ８−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルオクタ−２，６−ジエノエートの合成
【化１３７】
2005068064.tif 000043
（２Ｚ，４Ｒ，５Ｚ）−メチル ４−メトキシ−８−（４−メトキシフェニルメチルオキシ）−３−メチル−オクタ−２，６−ジエノエートを塩化メチレン−水混合溶媒（１５ｍｌ）に溶解し、これにジクロロジシアノベンゾキノン（５５７ｍｇ，２．４５ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。反応後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、塩化メチレンで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、減圧留去することにより粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより、（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ）−メチル ８−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルオクタ−２，６−ジエノエート（４３４ｍｇ，収率：９１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８７（３Ｈ，ｓ，(ＣＨ３)Ｃ＝ＣＨ（ＣＯＯ）），２．２２（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ−），２．５１（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ−），３．２２（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ（ＯＣＨ３）），３．７３（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ３），４．０４−４．１９（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ２ＯＨ），５．０３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．８Ｈｚ，−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）），５．７２（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−），５．８５（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−，−（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＨ（ＣＯＯ−））。
【００５５】
（１０）（２Ｅ，４Ｚ，７Ｒ，８Ｚ，）−ｔｅｒｔ−ブチル ７−メトキシ−１０−メトキシカルボニル−８−メチル−デカ−２，４，８−トリエノエートの合成
【化１３８】
2005068064.tif 000044
（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ）−メチル ８−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチルオクタ−２，６−ジエノエート（４３４ｍｇ，２．０２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８．０ｍｌ）に溶解し、これに二酸化マンガン（８８０ｍｇ，１０．１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応液をベンゼン（８．０ｍｌ）で希釈した後、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチレン）−トリフェニルホスホラン（１．１４ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）を加え、４時間加熱還流した。反応後、反応液をセライト濾過した後、溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより、（２Ｅ，４Ｚ，７Ｒ，８Ｚ，）−ｔｅｒｔ−ブチル ７−メトキシ−１０−メトキシカルボニル−８−メチル−デカ−２，４，８−トリエノエート（５１５ｍｇ，収率：８２％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．５１（９Ｈ，(ＣＨ３)３Ｃ−ＯＯＣ−），１．８６（３Ｈ，(ＣＨ３)Ｃ＝ＣＨ（ＣＯＯ−）），２．５０（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ−），２．６３（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ−），３．２４（３Ｈ，ＣＨ（ＯＣＨ３）），３．７８（３Ｈ，ｓ，−ＣＯＯＣＨ３），５．１６（１Ｈ，ｄｄ，ＣＨ（ＯＣＨ３）），５．７２−５．９０（３Ｈ，ｍ，−（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＨ（ＣＯＯ−），−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＯＯｔ−Ｂｕ），ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−），６．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１５．２Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ（ＣＯＯｔ−Ｂｕ）。
【００５６】
（１１）（２Ｅ，４Ｚ，７Ｒ，８Ｚ）−７−メトキシ−１０−メトキシカルボニル−８−メチル−デカ−２，４，８−トリエン酸の合成
【化１３９】
2005068064.tif 000045
（２Ｅ，４Ｚ，７Ｒ，８Ｚ，）−ｔｅｒｔ−ブチル ７−メトキシ−１０−メトキシカルボニル−８−メチル−デカ−２，４，８−トリエノエート（５１５ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶解した。三弗化ホウ素−ジエチルエーテル錯体（０．２４ｍｌ，１．６５ｍｍｏｌ）を１０分間隔で３回に分けて加え、その後３０分間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）に付すことにより、（２Ｅ，４Ｚ，７Ｒ，８Ｚ）−７−メトキシ−１０−メトキシカルボニル−８−メチル−デカ−２，４，８−トリエン酸を無色油状物として得た。
これを更に精製することなく次の反応に用いた。
【００５７】
（１２）（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ，８Ｅ）−メチル １０−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル−デカ−２，６，８−トリエノエートの合成
【化１４０】
2005068064.tif 000046
上記（１１）で得た（２Ｅ，４Ｚ，７Ｒ，８Ｚ）−７−メトキシ−１０−メトキシカルボニル−８−メチル−デカ−２，４，８−トリエン酸の粗生成物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。これにトリエチルアミン及びクロロ炭酸エチルを０℃で加え、３０分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去した。残渣をテトラヒドロフランに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム水溶液（１５６ｍｇ）に加えて撹拌反応させた。反応後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより、（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ，８Ｅ）−メチル １０−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル−デカ−２，６，８−トリエノエート（３２５ｍｇ，２工程の通算収率：８４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８６（３Ｈ，(ＣＨ３)Ｃ＝ＣＨ（ＣＯＯ−），２．３８−２．５２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ−），３．２３（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ（ＯＣＨ３）），３．７２（３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ３），４．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＯＨ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８，１１．２Ｈｚ，−ＣＨ（ＯＣＨ３）），５．８４（２Ｈ，ｍ，−(ＣＨ３)Ｃ＝ＣＨ（ＣＯＯ−），６．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＯＨ），６．６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，１１．２Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＯＨ）。
【００５８】
（１３）（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ，８Ｅ）−メチル １０−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−デカ−２，６，８−トリエノエート（ボンクレキン酸のＣ１１〜Ｃ２２セグメント）の合成
【化１４１】
2005068064.tif 000047
（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ，８Ｅ）−メチル １０−ヒドロキシ−４−メトキシ−３−メチル−デカ−２，６，８−トリエノエート（３２５ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（７．０ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（２８３ｍｇ，４．１７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４３８ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）及び四臭化炭素（６８９ｍｇ，２．０８ｍｍｏｌ）を加えて、室温で攪拌した。反応後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより、（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ，８Ｅ）−メチル １０−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−デカ−２，６，８−トリエノエート（２４０ｍｇ，収率：５７％）を黄色油状物として得た。
【実施例２】
【００５９】
ボンクレキン酸の合成
（１）（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，１８Ｚ，１５Ｓ）−メチル １１−ベンゼンスルフォニル−２０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１８−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル］−４−メトキシ−３，１５−ジメチルエイコサ−２，６，８，１２，１６，１８−ヘキサエノエートの合成
【化１４２】
2005068064.tif 000048
（５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル）−６−メチル−１０−フェニルスルフォニルデカ−２，４，８−トリエン（３０２ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（８．３ｍｌ）に溶解し、ＨＭＰＡ（０．７５ｍｌ，４．１６ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃に冷却した。次いで、ｎ−ＢｕＬｉの１．５８Ｍヘキサン溶液（０．３９ｍｌ）を加え、−７８℃で３０分間攪拌した。その後、反応液に（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ，８Ｅ）−メチル １０−ブロモ−４−メトキシ−３−メチル−デカ−２，６，８−トリエノエート（２３７ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．２ｍｌ）溶液を加え、−７８℃で１０分間攪拌した。反応後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより、（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，１８Ｚ，１５Ｓ）−メチル １１−ベンゼンスルフォニル−２０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１８−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル］−４−メトキシ−３，１５−ジメチルエイコサ−２，６，８，１２，１６，１８−ヘキサエノエート（１７１ｍｇ，収率：４１％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０３（６Ｈ，ｓ，−Ｓｉ(ＣＨ３)２ｔ−Ｂｕ），０．０６（６Ｈ，ｓ，−Ｓｉ(ＣＨ３)２ｔ−Ｂｕ），０．８８（９Ｈ，ｓ，−Ｓｉ(ＣＨ３)２ｔ−Ｂｕ），０．９０（９Ｈ，ｓ，−Ｓｉ(ＣＨ３)２ｔ−Ｂｕ），１．０１（３Ｈ，ｄ，−ＣＨ(ＣＨ３)），１．８５（３Ｈ，ｓ，−(ＣＨ３)Ｃ＝ＣＨ（ＣＯＯ−）），１．９１−２．１７（６Ｈ，ｍ，ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−，ＣＨ（ＳＯ２ｐＨ）−ＣＨ２−，ＣＨ（ＯＣＨ３）−ＣＨ２−），２．３６−２．４６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−，  ＣＨ（ＳＯ２ｐＨ）−ＣＨ２−，  −ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ−），３．２２（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ（ＯＣＨ３）），３．６２−３．７４（５Ｈ，ｍ，−ＣＯＯＣＨ３，−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ−），４．３０（２Ｈ，ｍ，＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ−），５．１０（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ（ＯＣＨ３）），５．２６−５．５４（５Ｈ，ｍ，），５．６４（１Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＨ（ＣＯＯ−）），５．９５（１Ｈ，ｔ，），６．０８（２Ｈ，ｍ，），６．４５（１Ｈ，ｔ，），７．５３（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７．６３（１Ｈ，ｍ，Ｐｈ），７，８３（２Ｈ，ｍ，Ｐｈ）。
【００６０】
（２）（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ，８Ｅ，１２Ｅ，１５Ｓ，１６Ｅ，１８Ｚ）−１１−ベンゼンスルフォニル−２０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１８−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル］−４−メトキシ−３，１５−ジメチルエイコサ−２，６，８，１２，１６，１８−ヘキサエン−１−オールの合成
【化１４３】
2005068064.tif 000049
（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ，８Ｅ，１２Ｅ，１６Ｅ，１８Ｚ，１５Ｓ）−メチル １１−ベンゼンスルフォニル−２０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１８−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル］−４−メトキシ−３，１５−ジメチルエイコサ−２，６，８，１２，１６，１８−ヘキサエノエート（１７１ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）に溶解し、これに水素化ジイソブチルアルミニウムの０．９５Ｍヘキサン溶液（０．６７ｍｌ）を加え、０℃で、３０分間攪拌した。その後、水を加えて、０℃で３０分間攪拌した。反応後、反応液をセライト濾過し、濾液を減圧濃縮して溶媒を留去することにより粗生成物（１３０ｍｇ）を得た。これを更に精製することなく次の反応に用いた。
【００６１】
（３）（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ，８Ｅ，１２Ｅ，１５Ｓ，１６Ｅ，１８Ｚ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１８−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル］−４−メトキシ−３，１５−ジメチルエイコサ−２，６，８，１２，１６，１８−ヘキサエン−１−オールの合成
【化１４４】
2005068064.tif 000050
上記（２）で得た（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ，８Ｅ，１２Ｅ，１５Ｓ，１６Ｅ，１８Ｚ）−１１−ベンゼンスルフォニル−２０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１８−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル］−４−メトキシ−３，１５−ジメチルエイコサ−２，６，８，１２，１６，１８−ヘキサエン−１−オールの粗生成物（１３０ｍｇ）をメタノールに溶解し、これにナトリウムアマルガム（２．６ｇ）とリン酸水素ナトリウム（２２１ｍｇ）を加え、１時間超音波にかけた。反応後、反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した後、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより、（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ，８Ｅ，１２Ｅ，１５Ｓ，１６Ｅ，１８Ｚ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１８−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル］−４−メトキシ−３，１５−ジメチルエイコサ−２，６，８，１２，１６，１８−ヘキサエン−１−オール（７１ｍｇ，２工程の通算収率：５３％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：０．０２（６Ｈ，ｓ，−Ｓｉ(ＣＨ３)２ｔ−Ｂｕ），０．０４（６Ｈ，ｓ，−Ｓｉ(ＣＨ３)２ｔ−Ｂｕ），０．８８（９Ｈ，ｓ，−Ｓｉ(ＣＨ３)２ｔ−Ｂｕ），０．９０（９Ｈ，ｓ，−Ｓｉ(ＣＨ３)２ｔ−Ｂｕ），１．０１（３Ｈ，ｄ，−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−），１．８４（３Ｈ，ｓ，−(ＣＨ３)Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）），１．９７−２．４１（１１Ｈ，ｍ，−ＣＨ(ＣＨ３)ＣＨ２−，ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ−，ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−，＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝），３．２３（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ（ＯＣＨ３）），３．６７（２Ｈ，ｔ，−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ−），４．０４（１Ｈ，ｔ，−ＣＨ（ＯＣＨ３）），４．３１（２Ｈ，ｄ，ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ），４．５４（２Ｈ，ｍ，−(ＣＨ３)Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）），５．２３（１Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）−），５．３０−５．４０（３Ｈ，ｍ，−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−，Ｓｉ−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｃ−），５．５８（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−，−（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）），５．６４（１Ｈ，ｔｄ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝），６．００（１Ｈ，ｔ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）−），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−），６．２７（１Ｈ，ｄｄ，−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝）。
【００６２】
（４）（２Ｅ，４Ｚ，６Ｒ  ８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｅ，１７Ｓ，１８Ｅ，２０Ｚ）−エチル ２２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−２０−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル］−６−メトキシ−２，５，１７−トリメチルドコサ−２，４，８，１０，１４，１８，２０−ヘプタエノエートの合成
【化１４５】
2005068064.tif 000051
（２Ｚ，４Ｒ，６Ｚ，８Ｅ，１２Ｅ，１５Ｓ，１６Ｅ，１８Ｚ）−２０−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−１８−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル］−４−メトキシ−３，１５−ジメチルエイコサ−２，６，８，１２，１６，１８−ヘキサエン−１−オール（６５ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２．０ｍｌ）に溶解し、これに二酸化マンガン（４４．６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１時間攪拌した。反応後、反応液をベンゼン（２．０ｍｌ）で希釈した後、２−（トリフェニル−ｌ５−ホスファニリデン）−プロピオン酸エチルエステル（６９ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応後、反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより、（２Ｅ，４Ｚ，６Ｒ  ８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｅ，１７Ｓ，１８Ｅ，２０Ｚ）−エチル ２２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−２０−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル］−６−メトキシ−２，５，１７−トリメチルドコサ−２，４，８，１０，１４，１８，２０−ヘプタエノエート（６２ｍｇ，収率：８６％）を得た。これを更に精製することなく次の反応に用いた。
【００６３】
（５）（２Ｅ，４Ｚ，６Ｒ，８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｅ，１７Ｓ，１８Ｅ，２０Ｚ）−エチル ２２−ヒドロキシ−２０−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２，５，１７−トリメチルドコサ−２，４，８，１０，１４，１８，２０−ヘプタエノエートの合成
【化１４６】
2005068064.tif 000052
上記（４）で得た（２Ｅ，４Ｚ，６Ｒ  ８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｅ，１７Ｓ，１８Ｅ，２０Ｚ）−エチル ２２−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ−２０−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシ）エチル］−６−メトキシ−２，５，１７−トリメチルドコサ−２，４，８，１０，１４，１８，２０−ヘプタエノエートの粗生成物（６２ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）に溶解し、３Ｍ塩酸水溶液（５滴）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより、（２Ｅ，４Ｚ，６Ｒ，８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｅ，１７Ｓ，１８Ｅ，２０Ｚ）−エチル ２２−ヒドロキシ−２０−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２，５，１７−トリメチルドコサ−２，４，８，１０，１４，１８，２０−ヘプタエノエート（３２ｍｇ，収率：７２％）を得た。
【００６４】
（６）（２Ｅ，４Ｚ，６Ｒ，８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｅ，１７Ｓ，１８Ｅ，２０Ｚ−）−２２−ヒドロキシ−２０−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２，５，１７−トリメチルドコサ−２，４，８，１０，１４，１８，２０−ヘプタエン酸の合成
【化１４７】
2005068064.tif 000053
（２Ｅ，４Ｚ，６Ｒ，８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｅ，１７Ｓ，１８Ｅ，２０Ｚ）−エチル ２２−ヒドロキシ−２０−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２，５，１７−トリメチルドコサ−２，４，８，１０，１４，１８，２０−ヘプタエノエート（３２ｍｇ，０．０６５７ｍｍｏｌ）をメタノール（２．０ｍｌ）に溶解し、これに３Ｍ水酸化カリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加えて室温で２時間攪拌した。反応後、反応液に３Ｍ塩酸水溶液を加えて、塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。これを更に精製することなく次の反応に用いた。
【００６５】
（７）（２Ｅ，４Ｚ，６Ｒ，８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｅ，１７Ｓ，１８Ｅ，２０Ｚ）−２０−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２，５，１７−トリメチル−２２−オキソ−ドコサ−２，４，８，１０，１４，１８，２０−ヘプタエン酸の合成
【化１４８】
2005068064.tif 000054
上記（６）で得た（２Ｅ，４Ｚ，６Ｒ，８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｅ，１７Ｓ，１８Ｅ，２０Ｚ）−２２−ヒドロキシ−２０−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２，５，１７−トリメチルドコサ−２，４，８，１０，１４，１８，２０−ヘプタエン酸の粗生成物を塩化メチレン（２．０ｍｌ）に希釈し、二酸化マンガン（２８．５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を加えて室温で１０分間攪拌した。反応後、反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。これを更に精製することなく次の反応に用いた。
【００６６】
（８）（２Ｅ，４Ｚ，６Ｒ，８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｅ，１７Ｓ，１８Ｅ，２０Ｚ−）−２０−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２，５，１７−トリメチルドコサ−２，４，８，１０，１４，１８，２０−ヘプタエン二酸の合成
【化１４９】
2005068064.tif 000055
上記（７）で得た（２Ｅ，４Ｚ，６Ｒ，８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｅ，１７Ｓ，１８Ｅ，２０Ｚ）−２０−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２，５，１７−トリメチル−２２−オキソ−ドコサ−２，４，８，１０，１４，１８，２０−ヘプタエン酸の粗生成物を２−メチル−２−ブテン／２−メチルプロパノール／テトラヒドロフラン（１：３：１）混合溶媒（１．０ｍｌ）に溶解し、これに亜塩素酸ナトリウム（４１．５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（５４．４ｍｇ）を含有する水溶液（１．０ｍｌ）を加えて、室温で１０分間攪拌した。反応後、反応液に３Ｍ塩酸水溶液を加えて、塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。これを更に精製することなく次の反応に用いた。
【００６７】
（９）（２Ｅ，４Ｚ，６Ｒ，８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｅ，１７Ｓ，１８Ｅ，２０Ｚ）−２０−ホルミルメチル−６−メトキシ−２，５，１７−トリメチルドコサ−２，４，８，１０，１４，１８，２０−ヘプタエン二酸の合成
【化１５０】
2005068064.tif 000056
上記（８）で得た（２Ｅ，４Ｚ，６Ｒ，８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｅ，１７Ｓ，１８Ｅ，２０Ｚ）−２０−（２−ヒドロキシエチル）−６−メトキシ−２，５，１７−トリメチルドコサ−２，４，８，１０，１４，１８，２０−ヘプタエン二酸の粗生成物を塩化メチレン／ベンゼン（１：１）混合溶媒（２．０ｍｌ）に溶解し、これにＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ試薬（８３ｍｇ，０．ｌ９７ｍｍｏｌ）を加えて、６０℃で１０分間攪拌した。反応後、反応液をセライト濾過し、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。これを更に精製することなく次の反応に用いた。
【００６８】
（１０）ボンクレキン酸の合成
【化１５１】
2005068064.tif 000057
上記（９）で得た（２Ｅ，４Ｚ，６Ｒ，８Ｚ，１０Ｅ，１４Ｅ，１７Ｓ，１８Ｅ，２０Ｚ−）−２０−ホルミルメチル−６−メトキシ−２，５，１７−トリメチルドコサ−２，４，８，１０，１４，１８，２０−ヘプタエン二酸の粗生成物を２−メチル−２−ブテン／２−メチルプロパノール／テトラヒドロフラン（１：３：１）混合溶媒（１．０ｍｌ）に溶解し、これに亜塩素酸ナトリウム（４１．５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）及びリン酸二水素ナトリウム（５４．４ｍｇ）を含有する水溶液（１．０ｍｌ）を加えて、室温で１０分間攪拌した。反応後、反応液に３Ｍ塩酸水溶液を加えて、塩化メチレンで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。
得られたボンクレキン酸の構造を確認するため上記ボンクレキン酸の粗生成物をそのまま精製することなくトリメチルエステル化反応に付した。
以下の参考例２に、上記ボンクレキン酸の粗生成物をトリメチルエステル化した実験結果と、得られたトリメチルエステル体の分析結果を示す。
【００６９】
参考例２  ボンクレキン酸トリメチルエステルの合成
【化１５２】
2005068064.tif 000058
上記実施例２で得られたボンクレキン酸（粗生成物）をジエチルエーテル（１．０ｍｌ）に溶解し、ジアゾメタンジエチルエーテル溶液（２滴）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応後、溶媒を減圧留去することにより粗生成物を得た。これをプレパラティブ薄層板（３０％酢酸エチル／ヘキサン）に付すことにより、ボンクレキン酸トリメチルエステル（１．２ｍｇ，上記実施例２の（６）から６工程の通算収率：３．５％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，−ＣＨ(ＣＨ３)−ＣＨ２−），１．８４（３Ｈ，ｓ，−(ＣＨ３)Ｃ＝ＣＨ−），１．９４（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ＝Ｃ(ＣＨ３)ＣＯＯ−），１．９６−２．１８（６Ｈ，ｍ，），２．２８−２．４１（３Ｈ，ｍ，），２．５８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．２，１５．７Ｈｚ），３．２２（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ（ＯＣＨ３）），３．３２（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ２ＣＯＯ−），３．６８（３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ３），３．７０（３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ３），３．７５（３Ｈ，−ＣＯＯＣＨ３），４．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，−ＣＨ（ＯＣＨ３）），５．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１０．４Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２ＣＨ（ＯＣＨ３）−），５．３８（２Ｈ，ｍ，ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−），５．６６−５．７１（２Ｈ，ｍ，（ＣＯＯＣＨ３）ＨＣ＝Ｃ−，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝），６．０２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＣＨ３）−），６．０４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１４．８Ｈｚ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ(ＣＨ３)−），６．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１４．８Ｈｚ，ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，−(ＣＨ３)Ｃ＝ＣＨ−），７．５１（２Ｈ，ｍ，−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（ＣＨ３）−，＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＯＯ−）。
１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１７０．５（ｓ），１６８．９（ｓ），１６６．１（ｓ），１４７．０（ｓ），１４５．３（ｓ），１４４．７（ｄ），１３４．８（ｄ），１３２．０（ｄ），１３１．３（ｄ），１３０．４（ｄ），１２８．０（ｄ），１２６．２（ｓ），１２５．４（ｄ），１２４．８（ｄ），１２４．５（ｄ），１２４．１（ｄ），１１８．１（ｄ），７８．２（ｄ），５６．３（ｑ），５２．１（ｑ），５１．７（ｑ），５１．１（ｑ），４０．３（ｔ），３９．６（ｔ），３７．５（ｄ），３２．８（ｔ），３２．３（ｔ），３２．０（ｔ），１９．２（ｑ），１８．６（ｑ），１２．３（ｑ）。
（文献：J.De Bruun, D.J.Frost, D.H. Nugteren Tetrahedron 1973, 29, 1541-1547）
【産業上の利用可能性】
【００７０】
本発明の製造法によれば、近時、医学分野で重要なアポトーシスの研究や関連医薬品の開発に必須なボンクレキン酸を、安価に、且つ必要量供給することが出来るので、実用化が可能なボンクレキン酸の化学的合成法として大いに期待されるものである。