(57)【要約】  【課題】  感染症の起因菌に薬剤耐性を有しない抗菌剤として使用できる医薬組成物を提供する。  【解決手段】  上記課題は、次式（１）：【化１】2005097195.tif 000009（式中、各Ｒ1は、独立して、ハロゲン基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基、置換されてもよい低級アルキニル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基又は置換されてもよいアミノ基であり；Ｒ2は水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基又は置換されてもよい低級アルキニル基であり；そしてｎは０、１、２、３、４又は５である）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容され得る担体を含有してなる医薬組成物によって解決される。  【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（１）：
【化１】
2005097195.tif 000007
（式中、各Ｒ1は、独立して、ハロゲン基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基、置換されてもよい低級アルキニル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基又は置換されてもよいアミノ基であり；Ｒ2は水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基又は置換されてもよい低級アルキニル基であり；そしてｎは０、１、２、３、４又は５である）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容され得る担体を含有してなる医薬組成物。
【請求項２】
各Ｒ1は、独立して、ハロゲン基又は置換されてもよい低級アルキル基であり；Ｒ2は水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり；そして、ｎは０、１又は２である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
各Ｒ1は、独立して、ハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり；
Ｒ2は水素原子、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり；そして、ｎは０、１又は２である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物が、
(1) ３−［４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
(2) ３−［４−（２，５−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
(3) ３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
(4) ３−［４−（３，４−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
(5) ３−［４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
(6) ３−［４−（２，４−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
(7) ３−［４−（４−イソプロピルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
(8) ３−［４−（４−ブチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
(9) ３−［４−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；及び
(10) ３−［５−メチル−４−（２，５−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物が、
(1) ３−［４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
(2) ３−［４−（２，５−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
(3) ３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
(4) ３−［４−（３，４−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；及び
(5) ３−［４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項６】
抗菌剤である請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式（１）の化合物の立体構造が、下記（１ａ）：
【化２】
2005097195.tif 000008
で表される請求項１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン化合物を有効成分として含有する医薬組成物に関し、特に、そのような化合物を含有する抗菌剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト、家畜における感染症の治療薬として、従来からペニシリン系、セフェロスポリン系、ペネム系、マクロライド系、テトラサイクリン系、アミノグリコシド系等の抗生物質またはピリドンカルボン酸系の合成抗菌剤が使用されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従来の抗生物質あるいは合成抗菌剤の長期にわたる使用や大量使用は感染症の起因菌に薬剤耐性を与え、その結果治療を困難とする事態が発生する。そこで抗菌薬として試みられていない骨格を有する化合物の開発により既存の抗菌薬への耐性菌に対応することが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、上記従来技術の問題点を考慮してなされたもので、多検体スクリーニングによって抗菌活性を有する一群のビシクロ[2.2.1]ヘプタン化合物を見出したことにより完成されたものである。
すなわち、本発明は次式（１）：
【化３】
2005097195.tif 000002
（式中、各Ｒ1は、独立して、ハロゲン基、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基、置換されてもよい低級アルキニル基、置換されてもよい低級アルコキシ基、水酸基又は置換されてもよいアミノ基であり；Ｒ2は水素原子、置換されてもよい低級アルキル基、置換されてもよい低級アルケニル基又は置換されてもよい低級アルキニル基であり；そしてｎは０、１、２、３、４又は５である）で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩、及び薬学的に許容され得る担体を含有してなる医薬組成物を提供する。
【０００５】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（１）において、好ましくは、各Ｒ1は、独立して、ハロゲン基又は置換されてもよい低級アルキル基であり；Ｒ2は水素原子又は置換されてもよい低級アルキル基であり；そして、ｎは０、１又は２である。
【０００６】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（１）において、より好ましくは、各Ｒ1は、独立して、ハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり；Ｒ2は水素原子、メチル、エチル、プロピル又はブチルであり；そして、ｎは０、１又は２である。
【０００７】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（１）は、好ましくは、式（Ｉ）で表される化合物が、
(1) ３−［４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（ｎ＝１、Ｒ1＝４−クロロ、Ｒ2＝Ｈ)；
(2) ３−［４−（２，５−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（ｎ＝２、Ｒ1＝２−メチル及び５−メチル、Ｒ2＝Ｈ）；
(3) ３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（ｎ＝２、Ｒ1＝３−クロロ及び４−クロロ、Ｒ2＝Ｈ）；
(4) ３−［４−（３，４−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（ｎ＝２、Ｒ1＝３−メチル及び４−メチル、Ｒ2＝Ｈ）；
(5) ３−［４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（ｎ＝１、Ｒ1＝４−ブロモ、Ｒ2＝Ｈ）；
(6) ３−［４−（２，４−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（ｎ＝２、Ｒ1＝２−メチル及び４−メチル、Ｒ2＝Ｈ）；
(7) ３−［４−（４−イソプロピルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（ｎ＝１、Ｒ1＝４−イソプロピル、Ｒ2＝Ｈ）；
(8) ３−［４−（４−ブチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（ｎ＝１、Ｒ1＝４−ブチル、Ｒ2＝メチル）；
(9) ３−［４−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチルチアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（ｎ＝１、Ｒ1＝４−イソプロピル、Ｒ2＝Ｈ）；及び
(10) ３−［５−メチル−４−（２，５−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸（ｎ＝２、Ｒ1＝２−メチル及び５−メチル、Ｒ2＝メチル）；
から選択される化合物である。
【０００８】
また、本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（１）は、特に好ましくは、
(1) ３−［４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
(2) ３−［４−（２，５−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
(3) ３−［４−（３，４−ジクロロフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
(4) ３−［４−（３，４−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；及び
(5) ３−［４−（４−ブロモフェニル）チアゾール−２−イルカルバモイル］ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸；
から選択される化合物である。
【０００９】
そして、上記式（１）の化合物は抗菌活性を有するので、好ましい本発明の医薬組成物は抗菌剤である。
【００１０】
また、式（１）の化合物の好ましい立体構造は、下記（１ａ）：
【化４】
2005097195.tif 000003
で表される。
【００１１】
なお、上記一般式中における各用語は、次のように定義される。「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素由来のラジカルを意味するものである。「低級」とは炭素数１〜６個を有することをいう。
【００１２】
「アルキル」は、一価の直鎖状炭化水素、または分枝鎖状炭化水素のラジカルを意味するもので、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１３】
「アルケニル」は、二重結合を持つ一価の直鎖状炭化水素及び分枝鎖状炭化水素の基を表す用語として用いられており、エテニル、１−及び２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−及び２−ブテニル等を包含するが、これらに限定されるものではない。「アルキニル」は、三重結合を持つ一価の直鎖状炭化水素及び分枝鎖状炭化水素の基を表す用語として用いられており、エチニル、プロピニル、ブチニル等を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
「アルコキシ」は−Ｏ−アルキルを表す用語として用いられており、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ等を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
なお、上記置換基に置換されてもよい基としては、ハロゲン、低級アルキル基、水酸基、アミノ基などが挙げられる。これらの基は上記置換基に１個から置換可能な数結合することができ、好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１〜２個結合することができる。
【００１６】
本発明の医薬組成物の有効成分である化合物は全て少なくとも１個の不斉中心を持っているため、種々の光学異性体または配置のものが存在し得る。したがって、本発明の化合物は、（＋）および（−）の別々の光学活性体として、およびラセミ体または（±）混合物として存在し得る。また、不斉中心を２個以上持つ化合物の場合には、さらにそれぞれの光学異性によるジアステレオマーも存在し得る。本発明はこれらすべての型をその範囲に包含するものである。たとえば、ジアステレオマーは当業者によく知られた方法、たとえば分別結晶法等によって分離することができ、また、光学活性体はこの目的のためによく知られた有機化学的手法によって得ることができる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の医薬組成物はグラム陰性菌、グラム陽性菌、糸状菌及び／または酵母菌に対して広い抗菌スペクトルを示しているから、これらの菌を起因菌とするヒト、家畜等における各種感染症の予防または治療薬として用いることができる。また、本発明の医薬組成物で用いられる有効成分は、抗菌剤としては新規な骨格を有するので、その基本骨格構造は新規な抗菌剤のデザインに有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、本発明の医薬組成物について詳細に説明する。
【００１９】
本発明の一般式（Ｉ）のビシクロ[2.2.1]ヘプタン化合物は、公知であり、例えば、スペックス（SPECS）社によって市販されている。また、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は当業者等に公知の種々の合成法により調製することができる。例えば、下記に示す合成法（Ａ）および合成法（Ｂ）によって調製することができる。
【００２０】
合成法（Ａ）：
【化５】
2005097195.tif 000004
（ここで、Ｒ1、Ｒ2及びnは上述の通りである）
【００２１】
上記合成法（Ａ）においては、まず、無水ジカルボン酸化合物（２）とアミン化合物（３）を、カップリング剤の存在下、カップリング反応に供して化合物（４）を調製する。このカップリング反応は、通常、水性または非水性有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、ジオキサン、ジメトキシエタンおよびアセトニトリル）；クロロホルム、ジクロロメタンおよびジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素（好ましくはジクロロメタン）のような反応に不活性な溶媒中で行われる。
【００２２】
ここで用いられるカップリング剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）、２−エトキシ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスホナート（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、ブロモトリピロリジノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ［商標］）、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニック クロリド（ＢＯＰＣｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）、２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３，−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、クロロギ酸エチルなどが挙げられる。この反応は、−３０から４０℃の範囲の温度、通常０℃から２５℃で１０分から９６時間、通常３０分から２４時間行なわれる。
【００２３】
次に、化合物（４）を、公知の還元反応に供して目的とする化合物（１）を得る。例えば、この還元反応は、１０から６０℃の範囲の温度、通常２０から３０℃で、１時間から３日間、通常３時間から１０時間、エタノールおよび酢酸エチルのような不活性溶媒、通常酢酸エチル中で、炭素担持パラジウムおよび酸化白金（ＩＶ）のような適切な触媒、通常酸化白金の存在下での水素化により行なうことができる。
【００２４】
合成法（Ｂ）：
【化６】
2005097195.tif 000005
【００２５】
合成法（Ｂ）においては、まず、上記化合物（２）を上記合成法（Ａ）の第２工程で用いた還元反応に供することによって無水ジカルボン酸化合物（５）を得る。そして、化合物（５）と化合物（３）をカップリング剤の存在下、カップリング反応に供することによって、目的とする化合物（１）を得ることができる。このカップリング反応は、上記化合物（２）と化合物（３）との反応と同様の条件で行なうことができる。
【００２６】
上記合成法（Ａ）及び（Ｂ）における中間体及び最終生成物は、既知の方法、例えば、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離、精製することができる。
【００２７】
また、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）は必要に応じて、「薬学上許容され得る塩」にすることができる。「薬学上許容され得る塩」は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩のような鉱酸塩；メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなスルホン酸塩；シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、アスコルビン酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、リンゴ酸塩のような有機酸塩等の酸付加塩、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩、あるいはリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のような無機塩またはアンモニウム塩、トリエチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩のような有機塩基との塩であり得、好適には塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩またはトリエチルアミン塩であり、更に好適にはナトリウム塩、塩酸塩または硫酸塩である。
【００２８】
また、本発明の有効成分である化合物（１）は、水溶液から凍結乾燥したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、あるいは吸着水がついて水和物となる場合があり、そのような塩も本発明の有効成分に包含される。
【００２９】
本発明の抗菌剤はヒトあるいは家畜等の対象に応じて、従来使用されている抗菌剤と同様に、投与量、剤型、投与方法を適宜選択することが出来る。例えば、本発明の化合物は、種々の病原菌に起因するヒトおよび他の動物の病気を予防もしくは治療するため、経口、非経口、局所その他の適当な経路で投与することができる。一般にこれらの化合物の最も望ましい投与量は、１日あたり約300 mgから約 3000 mgの間であるが、患者の体重および症状や個々の投与経路によって当然変動する。しかし、体重１kgにつき１日に約 5mgから約50mgの投与量が最も望ましい。また動物に投与する場合、治療する動物の種類およびその動物の前記薬物に対する感受性の差異、さらに薬剤の処方の仕方、投与期間および投与間隔によっても投与量に変動が生じてくる。場合によっては前記範囲の下限より低い投与量が適当なこともあるし、前記範囲より投与量を多くしてもそれを１日に何回にも分けて少量ずつ投与すれば有害な副作用を生じない場合もある。
【００３０】
本発明の化合物は、前記３つの投与経路のいずれをとっても単独または薬学的あるいは薬剤学的に許容される担体または希釈剤と共に投与することができ、またその投与は１回または数回に分けて行うことができる。より具体的に述べると、本発明の新規な治療剤は様々な種類の投与形態で投与することができ、たとえば各種の薬剤学的に許容される不活性担体と併用して錠剤、カプセル、薬用ドロップ、トローチ、硬質キャンディ、粉末剤、噴霧剤、クリーム、膏薬、坐薬、ゼリー、ジェル、ペースト、ローション、軟膏、水性懸濁液、注射液、エリキシル、シロップ等の形態とすることができる。これらの担体には、固体希釈剤または賦形剤、無菌水性媒体、各種の非毒性有機溶媒等が含まれる。
【００３１】
また経口投与用の薬剤の場合、適宜に甘味付けおよび／または香味付けを行っても良い。一般に本発明の治療上有効な化合物は、上記のような形態で約５重量％から７０重量％の濃度範囲で投与される。経口投与の場合、微晶質セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸ジカリウム、グリシンのような種々の賦形剤を、澱粉、好適にはとうもろこし、じゃがいもまたはタピオカの澱粉、およびアルギン酸やある種のケイ酸複塩のような種々の崩壊剤、およびポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、アラビアゴムのような顆粒形成結合剤と共に使用することができる。また、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク等の滑沢剤も錠剤形成に非常に有効であることが多い。同種の固体組成物をゼラチンカプセルに充填して使用することもできる。これに関連して好適な物質としてラクトースまたは乳糖の他、高分子量のポリエチレングリコールを挙げることができる。経口投与用として水性懸濁液および／またはエリキシルにしたい場合、活性成分を各種の甘味料または香味料、着色料または染料と併用する他、必要であれば乳化剤および／または懸濁化剤も併用し、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等、およびそれらを組み合わせた希釈剤と共に使用することができる。
【００３２】
非経口投与の場合、本発明の有効成分をゴマ油または落花生油のいずれかに溶解するか、あるいはプロピレングリコール水溶液に溶解した溶液を使用することができる。水溶液は必要に応じて適宜に緩衝し（好適にはｐＨ８以上）、液体希釈剤をまず等張にする必要がある。このような水溶液は静脈内注射に適し、油性溶液は関節内注射、筋肉注射および皮下注射に適する。これらすべての溶液を無菌状態で製造するには、当業者に周知の標準的な製薬技術で容易に達成することができる。さらに、本発明の有効成分は皮膚など局所的に投与することも可能である。この場合は標準的な医薬慣行によりクリーム、ゼリー、ペースト、軟膏の形で局所投与するのが望ましい。
【００３３】
本発明の化合物の抗菌活性測定は、実施例に記載した方法、公知文献 (例えば、H. M. Ericsson and J. C.Scherris, Acta Pathol. Microbiol. Scand., Suppl. 217B, 64-68, 1971)等に記載された公知の手法に従って行なうことができる。
【実施例】
【００３４】
実施例
（１）供試菌
東京大学大学院農学生命科学研究科・伏谷研究室から分譲を受けた以下の６菌株を用いた。
（グラム陰性細菌）Pseudomonas aeruginosa IAM1052
（グラム陽性細菌）Batillus subtilis PCI219, Staphylococcus aureus 209P
（糸状菌（カビ））Penicillium chrysogenum Q176, Mortiellera remmaniana IAM6128
（酵母（カビ））Candida albicans
【００３５】
（２）試験法
液体培地に被検菌を接種し、細菌の場合３７℃、カビ・酵母の場合２６℃で１６〜２０時間液体振とう培養を行った。細菌の場合培地に麦芽抽出物を、カビ・酵母の場合ブイヨンを用いた。これらの培地で調製した寒天プレートに、前培養した菌を塗布し、ペーパーディスク法による阻止円の直径を以て抗菌力とした。試料は10 mg/mL(23〜27 mM)のDMSO溶液を20μL ずつ直径8 mmのペーパーディスクに吸収させた。結果を表1に示す。
【００３６】
【表１】
2005097195.tif 000006
【００３７】
[注1]阻止円の直径が25mm以上を+++、15mm以上25mm未満を++、10mm以上15mm未満を+、10mm未満を-で示す。
[注２] PA: Pseudomonas aeruginosa IAM1052, BS: Bacillus subtilis PCI219, SA: Staphylococcus aureus 209P, PC: Penicillium chrysogenum Q176, MR: Mortiellera remmaniana LAM6128, CA: Candida albicans.
なお、上記化合物は哺乳類に対して低毒性であることが確認されている。
【００３８】
表1から明らかなように本発明の有効成分である化合物はグラム陰性菌、グラム陽性菌、糸状菌及び／又は酵母菌に対して有効であり、特に化合物番号１〜５の化合物は広い抗菌スペクトルを示した。
【産業上の利用可能性】
【００３９】
本発明の医薬組成物は、広い抗菌スペクトルを有する化合物を有効成分として含むので特に抗菌剤として有効に用いられる。特に、本発明の医薬組成物は、薬剤耐性を有した原因菌に対して有効な抗菌剤として用いることができる。