(57)【要約】      （修正有）【課題】骨質量の減少の防止および回復のための医薬組成物の提供。【解決手段】2005068154.tif 000091  式（Ｉ）［式中、例えば、Ａはスルホニル基またはアシル基であり、ＢはＮまたはＣＨであり、Ｍは環を含有し、そしてＫおよびＱは結合基である］（例えば７−［（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸）を有するプロスタグランジンアゴニスト、このようなプロスタグランジンアゴニストの使用方法、このようなプロスタグランジンアゴニストを含有する医薬組成物、および骨粗鬆症を含めた骨組織障害の治療に有用なキット。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2005068154.tif 000089
［式中、（ｉ）：
ＢはＮであり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり、これらＡ残基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｑは、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、但し、２個のＷの存在は互いに独立している、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−または
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシまたは−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイルオキシであり、これらＷアルキル基は、１〜３個のフッ素で炭素上に置換されていてよく；
Ｘは、５員または６員芳香環であって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有してよく；この環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはカルバモイルで独立して一または二置換されていてよく；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Ｋは、結合、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンまたはオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、この（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンは、モノ不飽和であってよく、そしてここにおいて、Ｋは、フルオロ、メチルまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｍは、−Ａｒ、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｓ−Ａｒ２または−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２であり、ここにおいて、Ａｒ、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜８員環であって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく、または独立して得られた２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環から成る二環式環であって、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく；
これらＡｒ、Ａｒ１およびＡｒ２残基は、その残基が単環式である場合は１個の環上、または残基が二環式である場合は１個の若しくは両方の環上の炭素上に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３から独立して選択される最大３個までの置換基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ハロまたはヒドロキシで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；そして
Ｖは、結合、またはヒドロキシ若しくはフルオロで独立して一若しくは二置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、
但し、Ｋが（Ｃ２−Ｃ４）アルキレンであり、ＭがＡｒであり、そしてＡｒがシクロペント−１−イル、シクロヘクス−１−イル、シクロヘプト−１−イルまたはシクロオクト−１−イルである場合、この（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキル置換基はその一つの位置にヒドロキシで置換されていないという条件付きである；かまたは（ii）：
ＢはＮであり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、これらＡ残基は、ヒドロキシまたはハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｑは、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、但し、２個のＷの存在は互いに独立している、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−または
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシまたは−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイルオキシであり、これらＷアルキル基は、１〜３個のフッ素で炭素上に置換されていてよく；
Ｘは、５員または６員芳香環であって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有してよく；この環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはカルバモイルで独立して一または二置換されていてよく；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Ｋは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンまたはオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、この（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンは、モノ不飽和であってよく、そしてここにおいて、Ｋは、フルオロ、メチルまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｍは、−Ａｒ、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｓ−Ａｒ２または−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２であり、ここにおいて、Ａｒ、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜８員環であって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく、または独立して得られた２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環から成る二環式環であって、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく；
これらＡｒ、Ａｒ１およびＡｒ２残基は、その残基が単環式である場合は１個の環上、または残基が二環式である場合は１個の若しくは両方の環上の炭素上に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３から独立して選択される最大３個までの置換基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ハロまたはヒドロキシで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；そして
Ｖは、結合、またはヒドロキシ若しくはフルオロで独立して一若しくは二置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、
但し、Ｋが（Ｃ２−Ｃ４）アルキレンであり、ＭがＡｒであり、そしてＡｒがシクロペント−１−イル、シクロヘクス−１−イル、シクロヘプト−１−イルまたはシクロオクト−１−イルである場合、この（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキル置換基はその一つの位置にヒドロキシで置換されていないという条件付きであり、そして
６−［（３−フェニルプロピル）−（２−プロピルペンタノイル）−アミノ］−ヘキサン酸およびそのエチルエステルは含まれないという条件付きである；かまたは（iii）：
ＢはＣ（Ｈ）であり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、これらＡ残基は、ヒドロキシまたはハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｑは、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、但し、２個のＷの存在は互いに独立している、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−または
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシまたは−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイルオキシであり、これらＷアルキル基は、１〜３個のフッ素で炭素上に置換されていてよく；
Ｘは、５員または６員芳香環であって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有してよく；この環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはカルバモイルで独立して一または二置換されていてよく；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Ｋは、結合、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンまたはオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、この（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンは、モノ不飽和であってよく、そしてここにおいて、Ｋは、フルオロ、メチルまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｍは、−Ａｒ、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｓ−Ａｒ２または−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２であり、ここにおいて、Ａｒ、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜８員環であって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく、または独立して得られた２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環から成る二環式環であって、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく；
これらＡｒ、Ａｒ１およびＡｒ２残基は、その残基が単環式である場合は１個の環上、または残基が二環式である場合は１個の若しくは両方の環上の炭素上に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３から独立して選択される最大３個までの置換基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ハロまたはヒドロキシで炭素上に独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｖは、結合、またはヒドロキシ若しくはフルオロで独立して一若しくは二置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、
但し、Ｋが（Ｃ２−Ｃ４）アルキレンであり、ＭがＡｒであり、そしてＡｒがシクロペント−１−イル、シクロヘクス−１−イル、シクロヘプト−１−イルまたはシクロオクト−１−イルである場合、この（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキル置換基はその一つの位置にヒドロキシで置換されていないという条件付きである］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ。
【請求項２】
ＢがＮであり；
Ａが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり、これらＡ残基は、フルオロで炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｘが、フェニル、チエニルまたはチアゾリルであり、このフェニル、チエニルまたはチアゾリルは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシで独立して一または二置換されていてよく；
Ｗが、オキシ、チオまたはスルホニルであり；
Ｚが、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルであり；
Ｋが、メチレンまたはエチレンであり；
Ａｒ、Ａｒ１およびＡｒ２が、それぞれ独立して、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであり；
Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルであり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２または−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２であり、ここにおいて、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル、ピリジルまたはチエニルであり；
Ｖが、結合または（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンであり；
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＣ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシまたはフルオロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、クロロまたはフルオロである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
化合物が、
７−［（２′−ヒドロキシメチルビフェニル−４−イルメチル）−メタンスルホニルアミノ］−ヘプタン酸、
７−｛［４−（３−ヒドロキシメチルチオフェン−２−イル）−ベンジル］−メタンスルホニルアミノ｝−ヘプタン酸または
７−［（２′−クロロビフェニル−４−イルメチル）−メタンスルホニルアミノ］−ヘプタン酸である請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがメチレンであり；そして
Ｍが４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）フェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがメチレンであり；そして
Ｍが４−（３−ヒドロキシメチルチエン−２−イル）フェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがメチレンであり；そして
Ｍが４−（２−クロロフェニル）フェニルである請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
ＢがＮであり；
Ａが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり；
Ｘが、フェニル、チエニルまたはチアゾリルであり、このフェニル、チエニルまたはチアゾリルは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルオキシで独立して一または二置換されていてよく；
Ｗが、オキシ、チオまたはスルホニルであり；
Ｚが、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルであり；
Ｋが、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンまたはオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、この（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンは、モノ不飽和であってよく、そしてここにおいて、Ｋは、メチル、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｍが−Ａｒであり、この−Ａｒは、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダニル、フラニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１．４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、ピリミジル、イミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘプチルまたはクロマニルであり；
Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホルミル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはカルバモイルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｋがメチレンであり；
Ａが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルであり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、フラニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここにおいて、−Ａｒは、少なくともＲ１で置換されていて；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシであり、この（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシは、ヒドロキシまたはフルオロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルである請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
化合物が、
７−｛［４−（１−ヒドロキシヘキシル）−ベンジル］−メタンスルホニルアミノ｝−ヘプタン酸、
７−［（４−ブチルベンジル）−メタンスルホニルアミノ］−ヘプタン酸、
７−｛［（５−（１−ヒドロキシヘキシル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホニルアミノ）−ヘプタン酸または
（３−｛［（４−ブチルベンジル）−メタンスルホニルアミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸である請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｗがオキシである請求項９に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｑが−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−であり、この−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−が、１〜４個のフッ素で置換されていてよい請求項９に記載の化合物。
【請求項１３】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがメチレンであり；そして
Ｍが４−（１−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシレン−１−イル）フェニルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがメチレンであり；そして
Ｍが４−（ｎ−ブチレン−１−イル）フェニルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがメチレンであり；そして
Ｍが５−（１−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシレン−１−イル）チエン−２−イルである請求項１２に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑが−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項９に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項９に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項９に記載の化合物。
【請求項１９】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑが３−メチレンフェニルメチルであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがメチレンであり；そして
Ｍが４−（ｎ−ブチレン−１−イル）フェニルである請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよく；そして
Ｗがオキシである請求項９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑが−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよく；そして
Ｗがオキシである請求項９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗがオキシであり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり；そして
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルである請求項９に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項９に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗがオキシであり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項９に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−である請求項９に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項９に記載の化合物。
【請求項２８】
Ａが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルであり；
Ｋが（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンであり；
−Ａｒが、フェニル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１．４］ジオキシン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである請求項８に記載の化合物。
【請求項２９】
化合物が、
７−｛［３−（３−クロロフェニル）−プロピル］−メタンスルホニルアミノ｝−ヘプタン酸、
７−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−プロピル］−メタンスルホニルアミノ｝−ヘプタン酸または
５−（３−｛［３−（３−クロロフェニル）−プロピル］−メタンスルホニルアミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸である請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｗがオキシである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｑが−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−であり、この−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−が、１〜４個のフッ素で置換されていてよい請求項２８に記載の化合物。
【請求項３２】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがプロピレンであり；そして
Ｍが３−クロロフェニルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがプロピレンであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである請求項３１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｑが−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項２８に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項２８に記載の化合物。
【請求項３６】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑ−Ｚが３−（２−カルボキシルチエン−５−イル）−ｎ−プロピレンであり；
Ｋがプロピレンであり；そして
Ｍが３−クロロフェニルである請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項２８に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよく；そして
Ｗがオキシである請求項２８に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｑが−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよく；そして
Ｗがオキシである請求項２８に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗがオキシであり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項２８に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり；そして
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルである請求項２８に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項２８に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗがオキシであり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項２８に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−である請求項２８に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項２８に記載の化合物。
【請求項４６】
Ａが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルであり；
Ｋがオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
−Ａｒが、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである請求項８に記載の化合物。
【請求項４７】
化合物が、
７−｛［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−エチル］−メタンスルホニルアミノ｝−ヘプタン酸、
５−（３−｛［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−エチル］−メタンスルホニルアミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸または
Ｎ−［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−エチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］−メタンスルホンアミドである請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｗがオキシである請求項４６に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｑが−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−であり、この−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−が、１〜４個のフッ素で置換されていてよい請求項４６に記載の化合物。
【請求項５０】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがオキシエチレンであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである請求項４９に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｑが−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項４６に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項４６に記載の化合物。
【請求項５３】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑ−Ｚが３−（２−カルボキシルチエン−５−イル）−ｎ−プロピレンであり；
Ｋがオキシエチレンであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである請求項５２に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項４６に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよく；そして
Ｗがオキシである請求項４６に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｑが−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよく；そして
Ｗがオキシである請求項４６に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗがオキシであり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項４６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり；そして
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルである請求項４６に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項４６に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗがオキシであり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項４６に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−である請求項４６に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項４６に記載の化合物。
【請求項６３】
Ａが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルであり；
Ｋが（Ｃ３−Ｃ８）アルキレンであり、この（Ｃ３−Ｃ８）アルキレンはモノ不飽和であり；
−Ａｒが、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである請求項８に記載の化合物。
【請求項６４】
化合物が、
トランス−（４−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−アリル］−メタンスルホニルアミノ｝−ブトキシ）−酢酸、
トランス−Ｎ−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−アリル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］−メタンスルホンアミド、
トランス−５−（３−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−アリル］−メタンスルホニルアミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸または
トランス−［３−（｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−アリル］−メタンスルホニルアミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸である請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｗがオキシである請求項６３に記載の化合物。
【請求項６６】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがメチルオキシ−ｎ−ブチレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがトランス−２−ｎ−プロペニレンであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである請求項６５に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｑが−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−であり、この−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−が、１〜４個のフッ素で置換されていてよい請求項６３に記載の化合物。
【請求項６８】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚが５−（１Ｈ−テトラゾリル）であり；
Ｋがトランス−２−ｎ−プロペニレンであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである請求項６７に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｑが−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項６３に記載の化合物。
【請求項７０】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項６３に記載の化合物。
【請求項７１】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑ−Ｚが３−（２−カルボキシルチエン−５−イル）−ｎ−プロピレンであり；
Ｋがトランス−２−ｎ−プロペニレンであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項６３に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよく；そして
Ｗがオキシである請求項６３に記載の化合物。
【請求項７４】
Ｑが−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよく；そして
Ｗがオキシである請求項６３に記載の化合物。
【請求項７５】
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗがオキシであり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項６３に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり；そして
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルである請求項６３に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項６３に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗがオキシであり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項６３に記載の化合物。
【請求項７９】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−である請求項６３に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい請求項６３に記載の化合物。
【請求項８１】
ＢがＮであり；
Ａが、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、これらＡ残基は、ヒドロキシまたはハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｘが、フェニル、チエニルまたはチアゾリルであり、このフェニル、チエニルまたはチアゾリルは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルオキシで独立して一または二置換されていてよく；
Ｗが、オキシ、チオまたはスルホニルであり；
Ｚが、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルであり；
Ｋが、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンまたはオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、この（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンは、モノ不飽和であってよく、そしてここにおいて、Ｋは、メチル、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ａｒが、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダニル、フラニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１．４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはクロマニルであり；
Ａｒ１およびＡｒ３が、それぞれ独立して、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであり；
Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホルミルまたはカルバモイルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８２】
Ａが、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルは、ハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｋが、メチレンまたはエチレンであり；
Ｍが、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２または−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２であり、ここにおいて、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル、ピリジルまたはチエニルであり；
Ｖが、結合または（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンであり；
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、ヒドロキシまたはフルオロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、クロロまたはフルオロである請求項８１に記載の化合物。
【請求項８３】
Ａが、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルは、ヒドロキシまたはハロで炭素上に独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｋがメチレンであり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、フラニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここにおいて、−Ａｒは、少なくともＲ１で置換されていて；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシであり、この（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシは、ヒドロキシまたはフルオロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルである請求項８１に記載の化合物。
【請求項８４】
Ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルは、ハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｋが（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンであり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１．４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである請求項８１に記載の化合物。
【請求項８５】
Ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルは、ハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｋがオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チエニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである請求項８１に記載の化合物。
【請求項８６】
Ａが（Ｃ３−Ｃ６）アルカノイルであり、この（Ｃ３−Ｃ６）アルカノイルは、ハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｋが（Ｃ３−Ｃ８）アルキレンであり、この（Ｃ３−Ｃ８）アルキレンはモノ不飽和であり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである請求項８１に記載の化合物。
【請求項８７】
ＢがＣ（Ｈ）であり；
Ａが、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、これらＡ残基は、ヒドロキシまたはハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｘが、フェニル、チエニルまたはチアゾリルであり、このフェニル、チエニルまたはチアゾリルは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシで独立して一または二置換されていてよく；
Ｗが、オキシ、チオまたはスルホニルであり；
Ｚが、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルであり；
Ｋが、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンまたはオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、この（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンは、モノ不飽和であってよく、そしてここにおいて、Ｋは、ヒドロキシ、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ａｒは、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダニル、フラニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１．４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはクロマニルであり；
Ａｒ１およびＡｒ３が、それぞれ独立して、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであり；
Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホルミルまたはカルバモイルである請求項１に記載の化合物。
【請求項８８】
Ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、このＡは、ハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｋが、メチレンまたはエチレンであり；
Ｍが、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２または−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２であり、ここにおいて、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル、ピリジルまたはチエニルであり；
Ｖが、結合または（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンであり；
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシまたはフルオロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、クロロまたはフルオロである請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
Ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、このＡは、ヒドロキシまたはハロで炭素上に独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｋがメチレンであり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、フラニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここにおいて、−Ａｒは、少なくともＲ１で置換されていて；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、この（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、ヒドロキシまたはフルオロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルである請求項８７に記載の化合物。
【請求項９０】
Ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、このＡは、ハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｋが（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンであり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１．４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである請求項８７に記載の化合物。
【請求項９１】
Ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、このＡは、ハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｋがオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チエニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである請求項８７に記載の化合物。
【請求項９２】
Ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、このＡは、ハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｋが（Ｃ３−Ｃ８）アルキレンであり、この（Ｃ３−Ｃ８）アルキレンはモノ不飽和であり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フッ素または（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである請求項８７に記載の化合物。
【請求項９３】
Ａがプロパノイルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがメチレンであり；そして
Ｍが４−（ｎ−１−ヒドロキシルヘキシル）フェニルである請求項８３に記載の化合物。
【請求項９４】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚが５−（１Ｈ−テトラゾリル）であり；
Ｋがオキシエチルであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである請求項４９に記載の化合物。
【請求項９５】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑが３−メチレンフェニルメチルであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがトランス−２−ｎ−プロペニレンであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである請求項７２に記載の化合物。
【請求項９６】
低骨質量を示す状態を有する哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に対して治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法。
【請求項９７】
骨粗鬆症、骨切術、小児期特発性骨量減少または歯周炎に関係した骨量減少を治療する請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
ヒトの骨粗鬆症を治療する請求項９７に記載の方法。
【請求項９９】
グルココルチコイドに誘発された骨粗鬆症、甲状腺機能亢進症に誘発された骨粗鬆症、固定に誘発された骨粗鬆症、ヘパリンに誘発された骨粗鬆症または免疫抑制剤に誘発された骨粗鬆症を治療する請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
哺乳動物の骨質量を増加させ且つ維持する方法であって、哺乳動物に対して治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法。
【請求項１０１】
顔面再構成、上顎再構成または下顎再構成後の骨組織治癒を処置し、脊椎骨結合を誘導するかまたは長骨伸長を促進し、骨移植片の治癒速度を増加させ、またはプロテーゼ内部成長を増加させる請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
ヒトの骨折を治療する請求項１００に記載の方法。
【請求項１０３】
治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【請求項１０４】
治療的有効量が骨粗鬆症治療量である骨粗鬆症の治療のための請求項１０３に記載の医薬組成物。
【請求項１０５】
骨質量増加性量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む、骨質量の増加のための医薬組成物。
【請求項１０６】
骨折治療量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを用いる、骨折の治療のための請求項１０５に記載の医薬組成物。
【請求項１０７】
哺乳動物の低骨質量を示す状態の治療のための医薬組成物であって、低骨質量状態治療量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物。
【請求項１０８】
ａ．治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ；
ｂ．治療的有効量の抗吸収薬；および
ｃ．医薬担体
を含む医薬組成物。
【請求項１０９】
抗吸収薬が、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン、セントクロマン、レボルメロキシフェン、イドキシフェン、６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オール、｛４−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン、
シス−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−１−［６′−ピロロジノエトキシ−３′−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；または
１−（４′−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたはその薬学的に許容しうる塩である請求項１０８に記載の医薬組成物。
【請求項１１０】
抗吸収薬が、ティルドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、エチドロン酸、クロドロン酸およびパミドロン酸またはその薬学的に許容しうる塩である請求項１０８に記載の医薬組成物。
【請求項１１１】
低骨質量を示す状態を有する哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に対して、
ａ．治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ；および
ｂ．治療的有効量の抗吸収薬
を投与することを含む上記方法。
【請求項１１２】
抗吸収薬が、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン、セントクロマン、レボルメロキシフェン、イドキシフェン、６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オール、｛４−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン、
シス−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−１−［６′−ピロロジノエトキシ−３′−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；または
１−（４′−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたはその薬学的に許容しうる塩である請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
抗吸収薬が、ティルドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、エチドロン酸、クロドロン酸およびパミドロン酸またはその薬学的に許容しうる塩である請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１４】
ａ．第一単位剤形の治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体；
ｂ．第二単位剤形の治療的有効量の抗吸収薬および薬学的に許容しうる担体；および
ｃ．該第一および第二剤形を含有する容器手段
を含むキット。
【請求項１１５】
抗吸収薬が、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン、セントクロマン、レボルメロキシフェン、イドキシフェン、６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オール、｛４−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン、
シス−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−１−［６′−ピロロジノエトキシ−３′−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；または
１−（４′−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンまたはその薬学的に許容しうる塩である請求項１１４に記載のキット。
【請求項１１６】
抗吸収薬が、ティルドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、エチドロン酸、クロドロン酸およびパミドロン酸またはその薬学的に許容しうる塩である請求項１１４に記載のキット。
【請求項１１７】
ａ．治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ；
ｂ．請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ以外の治療的有効量の同化作用薬；および
ｃ．医薬担体
を含む医薬組成物。
【請求項１１８】
請求項１に記載の化合物以外の同化作用薬が、ＩＧＦ−１であって、ＩＧＦ−１結合タンパク質３を含んでいてよいもの、プロスタグランジン、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、フッ化ナトリウム、上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）、上皮小体ホルモンの活性フラグメント、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進薬、またはその薬学的に許容しうる塩である請求項１１７に記載の医薬組成物。
【請求項１１９】
低骨質量を示している哺乳動物を治療する方法であって、それに対して、
ａ．治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ；および
ｂ．請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ以外の治療的有効量の骨同化作用薬
を投与することを含む上記方法。
【請求項１２０】
請求項１に記載の化合物以外の同化作用薬が、ＩＧＦ−１、プロスタグランジン、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、フッ化ナトリウム、上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）、上皮小体ホルモンの活性フラグメント、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進薬、またはその薬学的に許容しうる塩である請求項１１９に記載の方法。
【請求項１２１】
ａ．第一単位剤形の治療的有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体；
ｂ．第二単位剤形の、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ以外の治療的有効量の同化作用薬および薬学的に許容しうる担体；および
ｃ．該第一および第二剤形を含有する容器手段
を含むキット。
【請求項１２２】
請求項１に記載の化合物以外の同化作用薬が、ＩＧＦ−１、プロスタグランジン、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、フッ化ナトリウム、上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）、上皮小体ホルモンの活性フラグメント、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進薬、またはその薬学的に許容しうる塩である請求項１２１に記載のキット。
【請求項１２３】
ＢがＮであり；
Ａが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルであり；
Ｑが、−（Ｃ３−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ５−Ｃ７）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ５−Ｃ７）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−、
−（ＣＨ２）−メタフェニレン−Ｏ−（ＣＨ２）−であって、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロまたはフルオロで独立して一または二置換されていてよいもの、または
−（ＣＨ２）−メタフェニレン−（ＣＨ２）−であって、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロまたはフルオロで独立して一または二置換されていてよいものであり；
Ｍが、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２または−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２であり；
Ｖが、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｚが、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルであり；
Ｘが、チエニル、チアゾリル、またはフラニルであり；
Ｋがメチレンであり；
Ａｒ１が、フェニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フラニル、チエニル、チアゾリルまたはピリジルであり；
Ａｒ３が、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアゾリルまたはピラゾリルであり；
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシまたはフルオロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロまたはフルオロである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２４】
Ｑが−（ＣＨ２）−メタフェニレン−（ＣＨ２）−であり、
Ｍが−Ａｒ１−Ａｒ２であり、
Ａｒ１がフェニルであり；
Ａｒ２が、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであり、このＡｒ２は、Ｒ１またはＲ２で独立して一または二置換されていてよく；
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり；そして
Ｒ２が、メトキシ、クロロまたはフルオロである請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２５】
Ｑが−（ＣＨ２）−メタフェニレン−Ｏ−（ＣＨ２）−であり、
Ｍが−Ａｒ１−Ａｒ２であり、
Ａｒ１がフェニルであり；
Ａｒ２が、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであり、このＡｒ２は、Ｒ１またはＲ２で独立して一または二置換されていてよく；
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり；そして
Ｒ２が、メトキシ、クロロまたはフルオロである請求項１２３に記載の化合物。
【請求項１２６】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｚがカルボキシルであり；そして
Ｍが４−（シクロヘキシル）フェニルである請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１２７】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｚがカルボキシルであり；そして
Ｍが４−（チアゾール−２−イル）フェニルである請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１２８】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｚがカルボキシルであり；そして
Ｍが４−（ピラジン−２−イル）フェニルである請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１２９】
化合物が、
ａ．（３−｛［（４−シクロヘキシルベンジル）−メタンスルホニルアミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸；
ｂ．（３−｛［メタンスルホニル−（４−チアゾール−２−イルベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸；または
ｃ．（３−｛［メタンスルホニル−（４−ピラジン−２−イルベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸である請求項１２４に記載の化合物。
【請求項１３０】
ＢがＮであり；
Ａが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルであり；
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−であり；
Ｘが、チアゾリルまたはフラニルであり、このチアゾリルまたはフラニルは、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシで独立して一または二置換されていてよく；
Ｋが、オキシエチレンまたはプロピレンであり、このプロピレンは、モノ不飽和であってよく；
Ｍが−Ａｒであり、この−Ａｒは、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジル、イミダゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロヘプチルであり；
Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロまたはフルオロである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３１】
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｚが、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルであり；
Ｑが−プロピレン−Ｘ−であり；
Ｘがチアゾリルであり；
Ｋが、オキシエチレンまたはプロピレンであり；
Ｍが、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルで独立して一または二置換されていてよいフェニルである請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３２】
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがプロピレンであり；そして
Ｍが３−（クロロ）フェニルである請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３３】
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがオキシエチレンであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである請求項１３１に記載の化合物。
【請求項１３４】
化合物が、
ａ．２−（３−｛［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−エチル］−メタンスルホニルアミノ｝−プロピル）−チアゾール−４−カルボン酸または
ｂ．２−（３−｛［３−（３−クロロフェニル）−プロピル］−メタンスルホニルアミノ｝−プロピル）−チアゾール−４−カルボン酸である請求項１３０に記載の化合物。
【請求項１３５】
式ＩＡ
【化２】
2005068154.tif 000090
［式中、（ｉ）：
ＢはＮであり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり、これらＡ残基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｑは、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、但し、２個のＷの存在は互いに独立している、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−または
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシまたは−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイルオキシであり、これらＷアルキル基は、１〜３個のフッ素で炭素上に置換されていてよく；
Ｘは、テトラヒドロフラニル、または５員または６員芳香環であって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有してよく；この環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはカルバモイルで独立して一または二置換されていてよく；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Ｋは、結合、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンまたはオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、この（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンは、モノ不飽和であってよく、そしてここにおいて、Ｋは、フルオロ、メチルまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｍは、−Ａｒ、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｓ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−Ａｒ２−、−Ａｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）−Ｓ−Ａｒ２−または−Ａｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−Ａｒ２であり、ここにおいて、Ａｒ、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜８員環であって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく、または独立して得られた２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環から成る二環式環であって、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく；
これらＡｒ、Ａｒ１およびＡｒ２残基は、その残基が単環式である場合は１個の環上、または残基が二環式である場合は１個の若しくは両方の環上の炭素、窒素または硫黄上に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３から独立して選択される最大３個までの置換基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ハロまたはヒドロキシで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；そして
Ｖは、結合、またはモノ不飽和であってよく、ヒドロキシ若しくはフルオロで独立して一若しくは二置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、
但し、Ｋが（Ｃ２−Ｃ４）アルキレンであり、ＭがＡｒであり、そしてＡｒがシクロペント−１−イル、シクロヘクス−１−イル、シクロヘプト−１−イルまたはシクロオクト−１−イルである場合、この（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキル置換基はその一つの位置にヒドロキシで置換されていないという条件付きである；かまたは
（ii）：
ＢはＮであり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、これらＡ残基は、ヒドロキシまたはハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｑは、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、但し、２個のＷの存在は互いに独立している、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−または
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシまたは−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイルオキシであり、これらＷアルキル基は、１〜３個のフッ素で炭素上に置換されていてよく；
Ｘは、テトラヒドロフラニル、または５員または６員芳香環であって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有してよく；この環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはカルバモイルで独立して一または二置換されていてよく；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−チアジアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Ｋは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンまたはオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、この（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンは、モノ不飽和であってよく、そしてここにおいて、Ｋは、フルオロ、メチルまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｍは、−Ａｒ、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｓ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−Ａｒ２−、−Ａｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）−Ｓ−Ａｒ２−または−Ａｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−Ａｒ２であり、ここにおいて、Ａｒ、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜８員環であって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく、または独立して得られた２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環から成る二環式環であって、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく；
これらＡｒ、Ａｒ１およびＡｒ２残基は、その残基が単環式である場合は１個の環上、または残基が二環式である場合は１個の若しくは両方の環上の炭素、窒素、硫黄上に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３から独立して選択される最大３個までの置換基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、オキソ、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ハロまたはヒドロキシで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；そして
Ｖは、結合、またはモノ不飽和であってよく、ヒドロキシ若しくはフルオロで独立して一若しくは二置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、
但し、Ｋが（Ｃ２−Ｃ４）アルキレンであり、ＭがＡｒであり、そしてＡｒがシクロペント−１−イル、シクロヘクス−１−イル、シクロヘプト−１−イルまたはシクロオクト−１−イルである場合、この（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキル置換基はその一つの位置にヒドロキシで置換されていないという条件付きであり、そして
６−［（３−フェニルプロピル）−（２−プロピルペンタノイル）−アミノ］−ヘキサン酸およびそのエチルエステルは含まれないという条件付きである］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ。
【請求項１３６】
ａ．治療的有効量の請求項１３５に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ；
ｂ．治療的有効量の２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール若しくはその薬学的に許容しうる塩または３−［４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）−フェニル］−アクリル酸若しくはその薬学的に許容しうる塩および
ｃ．医薬担体
を含む医薬組成物。
【請求項１３７】
低骨質量を示す状態を有する哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物対して、
ａ．治療的有効量の請求項１３５に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ；および
ｂ．治療的有効量の２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール若しくはその薬学的に許容しうる塩または３−［４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）−フェニル］−アクリル酸若しくはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法。
【請求項１３８】
ａ．第一単位剤形の治療的有効量の請求項１３５に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体；
ｂ．第二単位剤形の治療的有効量の２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール若しくはその薬学的に許容しうる塩または３−［４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）−フェニル］−アクリル酸若しくはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体；および
ｃ．該第一および第二剤形を含有するための容器手段
を含むキット。
【請求項１３９】
腎再生を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物に対して治療的有効量の請求項１３５に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法。
【請求項１４０】
低骨質量を示す状態を有する哺乳動物を治療する方法であって、該哺乳動物対して治療的有効量の請求項１３５に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法。
【請求項１４１】
治療的有効量の請求項１３５に記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、プロスタグランジンアゴニスト、このようなアゴニストを含有する医薬組成物、およびヒトを含めた哺乳動物の低骨質量を示す状態の治療を含めた骨量減少を防止するまたは骨質量を回復させる若しくは増加させるためのこのようなアゴニストの使用に関する。
【０００２】
骨粗鬆症は、低骨質量および骨組織の劣化を特徴とする全身性骨格疾患であり、結果として、骨の脆さおよび骨折し易さが増加する。米国国内では、その状態が２５００万人を越える人々を脅かし、年に５００，０００件の棘骨折、２５０，０００件の股関節骨折および２４０，０００件の手根骨折を含めた毎年１３０万件を越える骨折の原因となっている。股関節骨折は、骨粗鬆症の最も深刻な結果であり、それら患者の５〜２０％が１年以内に死亡し、５０％を越える生存者は身体的に欠陥がある。
【０００３】
年長者は骨粗鬆症の危険が最も大きく、したがって、この問題は、集団の老化とともに有意に増加すると予想される。世界的な骨折発生数は、今後６０年間で３倍に増加すると予想され、一つの研究は、２０５０年には世界的に４５０万件の股関節骨折があると推定している。
【０００４】
女性は、男性よりも骨粗鬆症の危険が大きい。女性は、閉経後５年間に骨量減少の急激な加速を経験する。危険を増加させる他の因子には、喫煙、アルコール乱用、座業ライフスタイルおよび低カルシウム摂取が含まれる。
【０００５】
現在、骨粗鬆症の治療には二つの主要な種類の薬剤療法がある。その第一は、骨組織の吸収を減少させる抗吸収性化合物の使用である。
エストロゲンは、抗吸収薬の一例である。エストロゲンは、骨折を減少させることが知られている。更に、Blackらは、ＥＰ0605193A1号において、エストロゲンが、特に経口摂取された場合に、ＬＤＬの血漿レベルを低下させ且つ有益な高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）の血漿レベルを上昇させることを報告している。しかしながら、エストロゲンは、慢性の骨粗鬆症骨格の骨量を若年成人レベルまで回復させることができなかった。更に、長期間のエストロゲン療法は、しかしながら、子宮癌、子宮内膜癌およびおそらくは乳癌の危険の増加を含めた様々な障害に関係していて、多くの女性がこの治療を避ける原因となっている。エストロゲン療法に関係したこのかなり望ましくない作用は、血清ＬＤＬに対して望ましい作用を有するが望ましくない作用を引き起こすことがない代わりの骨粗鬆症療法を開発する要求を支持している。
【０００６】
骨粗鬆症の治療のための第二の種類の薬剤療法は、骨形成を促進し且つ骨質量を増加させる同化作用薬の使用である。この種類の薬剤は、慢性の骨粗鬆症骨格の骨量を回復させると考えられる。
【０００７】
米国特許第4,112,236号は、腎臓障害の患者の治療のための若干のインターフェニレン８−アザ−９−ジオキソチア−１１，１２−セコプロスタグランジンを開示している。
若干のプロスタグランジンアゴニストは、例えば、腎血管拡張薬として有用であると、ＧＢ1478281号、ＧＢ1479156号、および米国特許第4,175,203号、同第4,055,596号、同第4,175,203号、同第3,987,091号および同第3,991,106号で開示されている。
【０００８】
米国特許第4,033,996号は、腎血管拡張薬として、血栓形成の防止に、成長ホルモン放出させるために、および免疫応答の調節剤として有用である若干の８−アザ−９−オキソ（およびジオキソ）−チア−１１，１２−セコプロスタグランジンを開示している。
【０００９】
フランス国特許第897,566号は、神経学的疾患、精神病または心臓血管病の治療のための若干のアミノ酸誘導体を開示している。
J.Org.Chem.26;1961;1437は、Ｎ−アセチル−Ｎ−ベンジル−ｐ−アミノフェニルメルカプト酢酸を開示している。
【００１０】
骨粗鬆症に加えて、約２０００万〜２５００万人の女性および益々多くの男性には、減少した骨質量の結果として検出可能な脊椎骨折があり、アメリカだけで更に２５０，０００件の股関節骨折が毎年報告されている。股関節骨折症例は、最初の２年以内に１２％の死亡率と関係し、骨折後に養護施設医療を必要としている３０％の割合の患者に関係している。このことは既に重要であるが、これら骨折の遅いまたは不完全な治癒による回復期の経済的および医学的重大さは、一般集団の老化によって増加すると考えられる。加齢にともなう骨量減少を予防し、それによって不治の消耗性骨折の可能性を減少させるいくつか期待できる療法（ビスホスホネート等）が開発中であるが、これら療法は、いったん骨折してしまうと、骨質量の回復に用いられない。
【００１１】
エストロゲンは、四肢骨折の治癒の質を向上させることが示されている（Bolanderら，38th Annual Meeting Orthopedic Research Society,1992）。したがって、エストロゲン置換療法は、骨折修復の治療方法であると考えられる。しかしながら、エストロゲン療法での患者のコンプライアンスは、月経の再開、乳房痛、増加した子宮癌危険度、増加した乳癌知覚危険度、およびプロゲスチンの不純物使用を含めたその副作用のために比較的不充分である。更に、男性は、エストロゲン治療の使用を嫌うと考えられる。明らかに、消耗性骨折に苦しんだまたは低骨質量を有する患者にとって有益であると考えられる且つ患者のコンプライアンスを増加させると考えられる療法が必要とされている。
【００１２】
様々な種類の骨粗鬆症療法があるが、この技術分野において別の骨粗鬆症療法が引続き要求され且つ引続き探求されている。
発明の概要
本発明は、式Ｉ
【００１３】
【化１】
2005068154.tif 000002
【００１４】
［式中、（ｉ）：
ＢはＮであり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり、これらＡ残基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｑは、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、但し、２個のＷの存在は互いに独立している、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−または
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシまたは−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイルオキシであり、これらＷアルキル基は、１〜３個のフッ素で炭素上に置換されていてよく；
Ｘは、５員または６員芳香環であって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有してよく；この環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはカルバモイルで独立して一または二置換されていてよく；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Ｋは、結合、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンまたはオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、この（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンは、モノ不飽和であってよく、そしてここにおいて、Ｋは、フルオロ、メチルまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｍは、−Ａｒ、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｓ−Ａｒ２または−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２であり、ここにおいて、Ａｒ、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜８員環であって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく、または独立して得られた２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環から成る二環式環であって、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく；
これらＡｒ、Ａｒ１およびＡｒ２残基は、その残基が単環式である場合は１個の環上、または残基が二環式である場合は１個の若しくは両方の環上の炭素上に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３から独立して選択される最大３個までの置換基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ハロまたはヒドロキシで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；そして
Ｖは、結合、またはヒドロキシ若しくはフルオロで独立して一若しくは二置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、
但し、Ｋが（Ｃ２−Ｃ４）アルキレンであり、ＭがＡｒであり、そしてＡｒがシクロペント−１−イル、シクロヘクス−１−イル、シクロヘプト−１−イルまたはシクロオクト−１−イルである場合、この（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキル置換基はその一つの位置にヒドロキシで置換されていないという条件付きである；かまたは
（ii）：
ＢはＮであり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、これらＡ残基は、ヒドロキシまたはハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｑは、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、但し、２個のＷの存在は互いに独立している、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−または
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシまたは−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイルオキシであり、これらＷアルキル基は、１〜３個のフッ素で炭素上に置換されていてよく；
Ｘは、５員または６員芳香環であって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有してよく；この環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはカルバモイルで独立して一または二置換されていてよく；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Ｋは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンまたはオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、この（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンは、モノ不飽和であってよく、そしてここにおいて、Ｋは、フルオロ、メチルまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｍは、−Ａｒ、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｓ−Ａｒ２または−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２であり、ここにおいて、Ａｒ、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜８員環であって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく、または独立して得られた２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環から成る二環式環であって、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく；
これらＡｒ、Ａｒ１およびＡｒ２残基は、その残基が単環式である場合は１個の環上、または残基が二環式である場合は１個の若しくは両方の環上の炭素上に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３から独立して選択される最大３個までの置換基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ハロまたはヒドロキシで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；そして
Ｖは、結合、またはヒドロキシ若しくはフルオロで独立して一若しくは二置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、
但し、Ｋが（Ｃ２−Ｃ４）アルキレンであり、ＭがＡｒであり、そしてＡｒがシクロペント−１−イル、シクロヘクス−１−イル、シクロヘプト−１−イルまたはシクロオクト−１−イルである場合、この（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキル置換基はその一つの位置にヒドロキシで置換されていないという条件付きであり、そして
６−［（３−フェニルプロピル）−（２−プロピルペンタノイル）−アミノ］−ヘキサン酸およびそのエチルエステルは含まれないという条件付きである；かまたは
（iii）：
ＢはＣ（Ｈ）であり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、これらＡ残基は、ヒドロキシまたはハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｑは、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、但し、２個のＷの存在は互いに独立している、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−または
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシまたは−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイルオキシであり、これらＷアルキル基は、１〜３個のフッ素で炭素上に置換されていてよく；
Ｘは、５員または６員芳香環であって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有してよく；この環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはカルバモイルで独立して一または二置換されていてよく；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Ｋは、結合、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキレンまたはオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、この（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンは、モノ不飽和であってよく、そしてここにおいて、Ｋは、フルオロ、メチルまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｍは、−Ａｒ、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｓ−Ａｒ２または−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２であり、ここにおいて、Ａｒ、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜８員環であって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく、または独立して得られた２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環から成る二環式環であって、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく；
これらＡｒ、Ａｒ１およびＡｒ２残基は、その残基が単環式である場合は１個の環上、または残基が二環式である場合は１個の若しくは両方の環上の炭素上に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３から独立して選択される最大３個までの置換基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ハロまたはヒドロキシで炭素上に独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｖは、結合、またはヒドロキシ若しくはフルオロで独立して一若しくは二置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、
但し、Ｋが（Ｃ２−Ｃ４）アルキレンであり、ＭがＡｒであり、そしてＡｒがシクロペント−１−イル、シクロヘクス−１−イル、シクロヘプト−１−イルまたはシクロオクト−１−イルである場合、この（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキル置換基はその一つの位置にヒドロキシで置換されていないという条件付きである］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグに関する。  Ａグループと称する好ましい化合物の群は、上に示された式Ｉ
［式中、ＢはＮであり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニルまたは（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり、これらＡ残基は、フルオロで炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｘは、フェニル、チエニルまたはチアゾリルであり、このフェニル、チエニルまたはチアゾリルは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシで独立して一または二置換されていてよく；
Ｗは、オキシ、チオまたはスルホニルであり；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルであり；
Ｋは、メチレンまたはエチレンであり；
Ａｒ、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであり；
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３は、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルである］
を有する化合物を含有する。
【００１５】
Ｂグループと称する，Ａグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ａが、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルであり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２または−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２であり、ここにおいて、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル、ピリジルまたはチエニルであり；
Ｖが、結合または（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンであり；
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよびＣ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシまたはフルオロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、クロロまたはフルオロである化合物を含有する。
【００１６】
Ｂグループの化合物中で特に好ましい化合物は、
７−［（２′−ヒドロキシメチルビフェニル−４−イルメチル）−メタンスルホニルアミノ］−ヘプタン酸、
７−｛［４−（３−ヒドロキシメチルチオフェン−２−イル）−ベンジル］−メタンスルホニルアミノ｝−ヘプタン酸、および
７−［（２′−クロロビフェニル−４−イルメチル）−メタンスルホニルアミノ］−ヘプタン酸である。
【００１７】
Ｂグループの化合物中で特に好ましい化合物は、
ａ．  Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがメチレンであり；そして
Ｍが４−（２−ヒドロキシメチルフェニル）フェニルである；
ｂ．  Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがメチレンであり；そして
Ｍが４−（３−ヒドロキシメチルチエン−２−イル）フェニルである；および
ｃ．  Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがメチレンであり；そして
Ｍが４−（２−クロロフェニル）フェニルである化合物である。
【００１８】
Ｃグループと称する好ましい化合物の群は、上に示された式Ｉ
［式中、ＢはＮであり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり；
Ｘは、フェニル、チエニルまたはチアゾリルであり、このフェニル、チエニルまたはチアゾリルは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルオキシで独立して一または二置換されていてよく；
Ｗは、オキシ、チオまたはスルホニルであり；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルであり；
Ｋは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンまたはオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、この（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンは、モノ不飽和であってよく、そしてここにおいて、Ｋは、メチル、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｍは−Ａｒであり、この−Ａｒは、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダニル、フラニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１．４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、ピリミジル、イミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロヘプチルまたはクロマニルであり；
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホルミル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはカルバモイルである］
を有する化合物を含有する。
【００１９】
Ｃグループ化合物の特に好ましいのは、Ｋが、任意ではなく、メチル、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されている化合物である。
Ｄグループと称するＣグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｋがメチレンであり；
Ａが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルであり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、フラニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここにおいて、−Ａｒは、少なくともＲ１で置換されていて；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシであり、この（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシは、ヒドロキシまたはフルオロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルである化合物を含有する。
【００２０】
Ｄグループの化合物中で特に好ましいのは、
７−｛［４−（１−ヒドロキシヘキシル）−ベンジル］−メタンスルホニルアミノ｝−ヘプタン酸、
７−［（４−ブチルベンジル）−メタンスルホニルアミノ］−ヘプタン酸、
７−｛［（５−（１−ヒドロキシヘキシル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホニルアミノ｝−ヘプタン酸および
（３−｛［（４−ブチルベンジル）−メタンスルホニルアミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸である。
【００２１】
Ｅグループと称するＤグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｗがオキシである化合物を含有する。
【００２２】
Ｆグループと称するＤグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−であり、この−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−が、１〜４個のフッ素で置換されていてよい化合物を含有する。
【００２３】
Ｆグループの化合物中で特に好ましい化合物は、
ａ．  Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがメチレンであり；そして
Ｍが４−（１−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシレン−１−イル）フェニルである；
ｂ．  Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがメチレンであり；そして
Ｍが４−（ｎ−ブチレン−１−イル）フェニルである；および
ｃ．  Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがメチレンであり；そして
Ｍが５−（１−ヒドロキシ−ｎ−ヘキシレン−１−イル）チエン−２−イルである化合物である。
【００２４】
Ｇグループと称するＤグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００２５】
Ｈグループと称するＤグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００２６】
Ｉグループと称するＤグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００２７】
Ｉグループの化合物中で特に好ましい化合物は、
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑが３−メチレンフェニルメチルであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがメチレンであり；そして
Ｍが４−（ｎ−ブチレン−１−イル）フェニルである化合物である。
【００２８】
Ｊグループと称するＤグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよく；そして
Ｗがオキシである化合物を含有する。
【００２９】
Ｋグループと称するＤグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよく；そして
Ｗがオキシである化合物を含有する。
【００３０】
Ｌグループと称するＤグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗがオキシであり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００３１】
Ｍグループと称するＤグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり；そして
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルである化合物を含有する。
【００３２】
Ｎグループと称するＤグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００３３】
Ｏグループと称するＤグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗがオキシであり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００３４】
Ｐグループと称するＤグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−である化合物を含有する。
【００３５】
Ｑグループと称するＤグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００３６】
Ｒグループと称するＣグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ａが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルであり；
Ｋが（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンであり；
−Ａｒが、フェニル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１．４］ジオキシン、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである化合物を含有する。
【００３７】
Ｒグループの中で好ましい化合物は、
７−｛［３−（３−クロロフェニル）−プロピル］−メタンスルホニルアミノ｝−ヘプタン酸、
７−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−プロピル］−メタンスルホニルアミノ｝−ヘプタン酸および
５−（３−｛［３−（３−クロロフェニル）−プロピル］−メタンスルホニルアミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸である。
【００３８】
Ｓグループと称するＲグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｗがオキシである化合物を含有する。
【００３９】
Ｔグループと称するＲグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−であり、この−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−が、１〜４個のフッ素で置換されていてよい化合物を含有する。
【００４０】
Ｔグループの中で特に好ましい化合物は、
ａ．  Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがプロピレンであり；そして
Ｍが３−クロロフェニルである；および
ｂ．  Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがプロピレンであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである化合物である。
【００４１】
Ｕグループと称するＲグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００４２】
Ｖグループと称するＲグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００４３】
Ｖグループの中で特に好ましい化合物は、
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑ−Ｚが３−（２−カルボキシルチエン−５−イル）−ｎ−プロピレンであり；
Ｋがプロピレンであり；そして
Ｍが３−クロロフェニルである化合物である。
【００４４】
Ｗグループと称するＲグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００４５】
Ｘグループと称するＲグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよく；そして
Ｗがオキシである化合物を含有する。
【００４６】
Ｙグループと称するＲグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよく；そして
Ｗがオキシである化合物を含有する。
【００４７】
Ｚグループと称するＲグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗがオキシであり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００４８】
Ａ１グループと称するＲグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり；そして
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルである化合物を含有する。
【００４９】
Ｂ１グループと称するＲグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００５０】
Ｃ１グループと称するＲグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗがオキシであり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００５１】
Ｄ１グループと称するＲグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−である化合物を含有する。
【００５２】
Ｅ１グループと称するＲグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００５３】
Ｆ１グループと称するＣグループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ａが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルであり；
Ｋがオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
−Ａｒが、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである化合物を含有する。
【００５４】
Ｆ１グループの中で特に好ましい化合物は、
７−｛［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−エチル］−メタンスルホニルアミノ｝−ヘプタン酸、
５−（３−｛［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−エチル］−メタンスルホニルアミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸および
Ｎ−［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−エチル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］−メタンスルホンアミドである。
【００５５】
Ｇ１グループと称するＦ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｗがオキシである化合物を含有する。
【００５６】
Ｈ１グループと称するＦ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−であり、この−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−が、１〜４個のフッ素で置換されていてよい化合物を含有する。
【００５７】
Ｈ１グループの化合物の中で特に好ましい化合物は、
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがオキシエチレンであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである化合物である。
【００５８】
Ｉ１グループと称するＦ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００５９】
Ｊ１グループと称するＦ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００６０】
Ｊ１グループの中で特に好ましい化合物は、
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑ−Ｚが３−（２−カルボキシルチエン−５−イル）−ｎ−プロピレンであり；
Ｋがオキシエチレンであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである化合物である。
【００６１】
Ｋ１グループと称するＦ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００６２】
Ｌ１グループと称するＦ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよく；そして
Ｗがオキシである化合物を含有する。
【００６３】
Ｍ１グループと称するＦ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよく；そして
Ｗがオキシである化合物を含有する。
【００６４】
Ｎ１グループと称するＦ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗがオキシであり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００６５】
Ｏ１グループと称するＦ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり；そして
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルである化合物を含有する。
【００６６】
Ｐ１グループと称するＦ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００６７】
Ｑ１グループと称するＦ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗがオキシであり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００６８】
Ｒ１グループと称するＦ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−である化合物を含有する。
【００６９】
Ｓ１グループと称するＦ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００７０】
Ｔ１グループと称するＣ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ａが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルであり；
Ｋが（Ｃ３−Ｃ８）アルキレンであり、この（Ｃ３−Ｃ８）アルキレンはモノ不飽和であり；
−Ａｒが、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである化合物を含有する。
【００７１】
Ｔ１グループの中で特に好ましい化合物は、
トランス−（４−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−アリル］−メタンスルホニルアミノ｝−ブトキシ）−酢酸、
トランス−Ｎ−［３−（３，５−ジクロロフェニル）−アリル］−Ｎ−［６−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ヘキシル］−メタンスルホンアミド、
トランス−５−（３−｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−アリル］−メタンスルホニルアミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸および
トランス−［３−（｛［３−（３，５−ジクロロフェニル）−アリル］−メタンスルホニルアミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸である。
【００７２】
Ｕ１グループと称するＴ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｗがオキシである化合物を含有する。
【００７３】
Ｕ１グループの中で特に好ましい化合物は、
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがメチルオキシ−ｎ−ブチレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがトランス−２−ｎ−プロペニレンであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである化合物である。
【００７４】
Ｖ１グループと称するＴ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−であり、この−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−が、１〜４個のフッ素で置換されていてよい化合物を含有する。
【００７５】
Ｖ１グループの化合物の中で特に好ましい化合物は、
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚが５−（１Ｈ−テトラゾリル）であり；
Ｋがトランス−２−ｎ−プロペニレンであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである化合物である。
【００７６】
Ｗ１グループと称するＴ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００７７】
Ｘ１グループと称するＴ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００７８】
Ｘ１グループの化合物の中で特に好ましい化合物は、
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑ−Ｚが３−（２−カルボキシルチエン−５−イル）−ｎ−プロピレンであり；
Ｋがトランス−２−ｎ−プロペニレンであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである化合物である。
【００７９】
Ｙ１グループと称するＴ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００８０】
Ｚ１グループと称するＴ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよく；そして
Ｗがオキシである化合物を含有する。
【００８１】
Ａ２グループと称するＴ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよく；そして
Ｗがオキシである化合物を含有する。
【００８２】
Ｂ２グループと称するＴ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗがオキシであり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００８３】
Ｃ２グループと称するＴ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−であり；そして
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チアゾリル、ピリジルまたはチエニルである化合物を含有する。
【００８４】
Ｄ２グループと称するＴ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００８５】
Ｅ２グループと称するＴ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗがオキシであり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００８６】
Ｆ２グループと称するＴ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−である化合物を含有する。
【００８７】
Ｇ２グループと称するＴ１グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；そして
Ｘがチエニルまたはフェニルであり；このフェニルおよびチエニルが、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチルまたはメトキシで独立して一または二置換されていてよい化合物を含有する。
【００８８】
Ｈ２グループと称する好ましい化合物の群は、上に示された式Ｉ
［式中、ＢはＮであり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、これらＡ残基は、ヒドロキシまたはハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｘは、フェニル、チエニルまたはチアゾリルであり、このフェニル、チエニルまたはチアゾリルは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルオキシで独立して一または二置換されていてよく；
Ｗは、オキシ、チオまたはスルホニルであり；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルであり；
Ｋは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンまたはオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、この（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンは、モノ不飽和であってよく、そしてここにおいて、Ｋは、メチル、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ａｒは、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダニル、フラニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１．４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはクロマニルであり；
Ａｒ１およびＡｒ３は、それぞれ独立して、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであり；
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホルミルまたはカルバモイルである］
を有する化合物を含有する。
【００８９】
Ｈ２グループ化合物の特に好ましいのは、Ｋが、任意ではなく、メチル、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されている化合物である。
Ｉ２グループと称する，Ｈ２グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ａが、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルは、ハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｋが、メチレンまたはエチレンであり；
Ｍが、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２または−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２であり、ここにおいて、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル、ピリジルまたはチエニルであり；
Ｖが、結合または（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンであり；
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、ヒドロキシまたはフルオロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、クロロまたはフルオロである化合物を含有する。
【００９０】
Ｊ２グループと称する，Ｈ２グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ａが、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルは、ヒドロキシまたはハロで炭素上に独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｋがメチレンであり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、フラニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここにおいて、−Ａｒは、少なくともＲ１で置換されていて；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシであり、この（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシは、ヒドロキシまたはフルオロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルである化合物を含有する。
【００９１】
Ｋ２グループと称する，Ｈ２グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ａが、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルは、ハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｋが（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンであり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１．４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである化合物を含有する。
【００９２】
Ｌ２グループと称する，Ｈ２グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ａが、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルは、ハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｋがオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チエニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである化合物を含有する。
【００９３】
Ｍ２グループと称する，Ｈ２グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ａが（Ｃ３−Ｃ６）アルカノイルであり、この（Ｃ３−Ｃ６）アルカノイルは、ハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｋが（Ｃ３−Ｃ８）アルキレンであり、この（Ｃ３−Ｃ８）アルキレンはモノ不飽和であり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである化合物を含有する。
【００９４】
Ｎ２グループと称する好ましい化合物の群は、上に示された式Ｉ
［式中、ＢはＣ（Ｈ）であり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、これらＡ残基は、ヒドロキシまたはハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｘは、フェニル、チエニルまたはチアゾリルであり、このフェニル、チエニルまたはチアゾリルは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシで独立して一または二置換されていてよく；
Ｗは、オキシ、チオまたはスルホニルであり；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルであり；
Ｋは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンまたはオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、この（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンは、モノ不飽和であってよく、そしてここにおいて、Ｋは、ヒドロキシ、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ａｒは、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ナフタレニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダニル、フラニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１．４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレニル、シクロヘキシル、シクロペンチルまたはクロマニルであり；
Ａｒ１およびＡｒ３は、それぞれ独立して、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであり；
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ５）アルカノイル、シアノ、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ホルミルまたはカルバモイルである］
を有する化合物を含有する。
【００９５】
Ｎ２グループ化合物の特に好ましいのは、Ｋが、任意ではなく、メチル、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されている化合物である。
Ｏ２グループと称する，Ｈ２グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、このＡは、ハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｋが、メチレンまたはエチレンであり；
Ｍが、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２または−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２であり、ここにおいて、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、フェニル、ピリジルまたはチエニルであり；
Ｖが、結合または（Ｃ１−Ｃ２）アルキレンであり；
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシまたはフルオロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、クロロまたはフルオロである化合物を含有する。
【００９６】
Ｐ２グループと称する，Ｎ２グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、このＡは、ヒドロキシまたはハロで炭素上に独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｋがメチレンであり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チアゾリル、ピリジル、チエニル、オキサゾリル、フラニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、ここにおいて、−Ａｒは、少なくともＲ１で置換されていて；
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、この（Ｃ１−Ｃ７）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシは、ヒドロキシまたはフルオロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、クロロ、フルオロ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルである化合物を含有する。
【００９７】
Ｑ２グループと称する，Ｎ２グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、このＡは、ハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｋが（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンであり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チエニル、ベンゾフラニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロベンゾ［１．４］ジオキシニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである化合物を含有する。
【００９８】
Ｒ２グループと称する，Ｎ２グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、このＡは、ハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｋがオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チエニル、ベンゾ［１．３］ジオキソリル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである化合物を含有する。
【００９９】
Ｓ２グループと称する，Ｎ２グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ａが（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、このＡは、ハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｋが（Ｃ３−Ｃ８）アルキレンであり、この（Ｃ３−Ｃ８）アルキレンはモノ不飽和であり；
Ｑが、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−または
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｍが−Ａｒであり、−Ａｒが、フェニル、チエニル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり；そして
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ７）アルキルである化合物を含有する。
【０１００】
Ｊ２グループの化合物の特に好ましい化合物は、
Ａがプロパノイルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがメチレンであり；そして
Ｍが４−（ｎ−１−ヒドロキシルヘキシル）フェニルである化合物である。
【０１０１】
Ｈ１グループの化合物の中で特に好ましい化合物は、
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑがｎ−ヘキシレンであり；
Ｚが５−（１Ｈ−テトラゾリル）であり；
Ｋがオキシエチルであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである化合物である。
【０１０２】
Ｙ１グループの化合物の中で特に好ましい化合物は、
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｑが３−メチレンフェニルメチルであり；
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがトランス−２−ｎ−プロペニレンであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである化合物である。
【０１０３】
本発明は、更に、哺乳動物の骨質量を増加させ且つ維持し、そして更に骨量減少を防止する方法であって、哺乳動物に対して治療的有効量の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。
【０１０４】
本発明は、更に、低骨質量を示す状態を有する哺乳動物を治療する方法であって、低骨質量を示す状態を有する哺乳動物に対して治療的有効量の式Ｉを有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。好ましくは、閉経後の女性および６０才以上の男性を治療する。更に含まれるのは、年齢とは無関係に有意に減少した骨質量、すなわち、若年者の正常レベル未満の3１．５s.d.を有する個体である。
【０１０５】
本発明のなおもう一つの態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物の骨粗鬆症、骨折、骨切術、歯周炎に関係した骨量減少またはプロテーゼ内部成長を治療する方法であって、骨粗鬆症、骨折、骨切術、歯周炎に関係した骨量減少またはプロテーゼ内部成長を患っている哺乳動物に対して、骨粗鬆症、骨折、骨切術、歯周炎に関係した骨量減少またはプロテーゼ内部成長治療量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。
【０１０６】
本発明のなおもう一つの態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物の骨粗鬆症を治療する方法であって、骨粗鬆症を患っている哺乳動物に対して、骨粗鬆症治療量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含むことによる上記方法に関する。
【０１０７】
本発明のなおもう一つの態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物の骨切術骨量減少を治療する方法であって、骨切術を受けて骨を完全に修復された哺乳動物に対して、治療的有効量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。一つの態様において、式Ｉ化合物は、骨切術の部位に局所投与される。
【０１０８】
本発明のなおもう一つの態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物の歯槽骨量減少を治療する方法であって、歯槽骨量減少を患っている哺乳動物に対して、歯槽骨量減少治療量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。
【０１０９】
本発明のなおもう一つの態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物の歯周炎に関係した骨量減少を治療する方法であって、歯周炎に関係した骨量減少を患っている哺乳動物に対して、歯周炎に関係した骨量減少治療量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。
【０１１０】
本発明のなおもう一つの態様は、哺乳動物の小児期特発性骨量減少を治療する方法であって、小児期特発性骨量減少を患っている小児に対して、小児期特発性骨量減少治療量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。
【０１１１】
本発明のなおもう一つの態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物のグルココルチコイドに誘発された骨粗鬆症、甲状腺機能亢進症に誘発された骨粗鬆症、固定に誘発された骨粗鬆症、ヘパリンに誘発された骨粗鬆症または免疫抑制剤に誘発された骨粗鬆症を含む「二次的骨粗鬆症」を治療する方法であって、「二次的骨粗鬆症」を患っている哺乳動物に対して、「二次的骨粗鬆症」治療量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。
【０１１２】
本発明のなおもう一つの態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物のグルココルチコイドに誘発された骨粗鬆症を治療する方法であって、グルココルチコイドに誘発された骨粗鬆症を患っている哺乳動物に対して、グルココルチコイドに誘発された骨粗鬆症治療量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。
【０１１３】
本発明のなおもう一つの態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物の甲状腺機能亢進症に誘発された骨粗鬆症を治療する方法であって、甲状腺機能亢進症に誘発された骨粗鬆症を患っている哺乳動物に対して、甲状腺機能亢進症に誘発された骨粗鬆症治療量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。
【０１１４】
本発明のなおもう一つの態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物の固定に誘発された骨粗鬆症を治療する方法であって、固定に誘発された骨粗鬆症を患っている哺乳動物に対して、固定に誘発された骨粗鬆症治療量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。
【０１１５】
本発明のなおもう一つの態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物のヘパリンに誘発された骨粗鬆症を治療する方法であって、ヘパリンに誘発された骨粗鬆症を患っている哺乳動物に対して、ヘパリンに誘発された骨粗鬆症治療量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。
【０１１６】
本発明のなおもう一つの態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物の免疫抑制剤に誘発された骨粗鬆症を治療する方法であって、免疫抑制剤に誘発された骨粗鬆症を患っている哺乳動物に対して、免疫抑制剤に誘発された骨粗鬆症治療量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。
【０１１７】
本発明のなおもう一つの態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物の骨折を治療する方法であって、骨折している哺乳動物に対して、骨折治療量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。骨折の治療に関する本発明の一つの態様において、式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグは、骨折の部位に対して局所投与される。本発明のもう一つの態様において、式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグは全身投与される。
【０１１８】
本発明のなおもう一つの態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物の顔面再構成または上顎再構成または下顎再構成後の骨組織治癒を促進する方法であって、顔面再構成または上顎再構成または下顎再構成を受けた哺乳動物に対して、骨組織増強量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。この方法の一つの態様において、式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグは、骨組織再構成の部位に対して局所投与される。
【０１１９】
本発明のなおもう一つの態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物のプロテーゼ内部成長を誘導する方法であって、哺乳動物に対して、治療的有効量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。
【０１２０】
本発明のなおもう一つの態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物の脊椎骨結合を誘導する方法であって、脊椎骨結合の手術を受けた哺乳動物に対して、治療的有効量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。
【０１２１】
本発明のなおもう一つの態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物の長骨伸長を促進する方法であって、不充分な寸法の長骨を患っている哺乳動物に対して、長骨増加性量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。
【０１２２】
本発明のなおもう一つの態様は、（ヒトを含めた）哺乳動物の骨移植片に代わる使用方法であって、哺乳動物に対して治療的有効量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。この方法の一つの態様において、式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグは、骨移植片の部位に対して局所投与される。更に、骨移植片が必要とされる場合、一定量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを骨移植片の部位に対して与えて、骨組織を回復させることができる。
【０１２３】
好ましい用量は、式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。特に好ましい用量は、式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグ約０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０１２４】
本発明は、更に、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
本発明は、更に、骨質量の増加のための医薬組成物であって、骨質量増加性量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１２５】
本発明は、更に、（ヒトを含めた）哺乳動物の低骨質量を示す状態の治療のための医薬組成物であって、低骨質量状態治療量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１２６】
本発明は、更に、（ヒトを含めた）哺乳動物の骨粗鬆症、骨折、骨切術、歯周炎に関係した骨量減少、骨移植代用またはプロテーゼ内部成長の治療のための医薬組成物であって、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１２７】
本発明は、更に、（ヒトを含めた）哺乳動物のグルココルチコイドに誘発された骨粗鬆症、甲状腺機能亢進症に誘発された骨粗鬆症、固定に誘発された骨粗鬆症、ヘパリンに誘発された骨粗鬆症または免疫抑制剤に誘発された骨粗鬆症を含む「二次的骨粗鬆症」の治療のための医薬組成物であって、「二次的骨粗鬆症」治療量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１２８】
本発明は、更に、（ヒトを含めた）哺乳動物の骨粗鬆症の治療のための医薬組成物であって、骨粗鬆症治療量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１２９】
本発明は、更に、（ヒトを含めた）哺乳動物の骨折治癒を促進するための医薬組成物であって、骨折治療量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１３０】
本発明は、更に、（ヒトを含めた）哺乳動物の骨切術骨量減少の治療のための医薬組成物であって、骨切術骨量減少治療量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１３１】
本発明は、更に、（ヒトを含めた）哺乳動物の歯槽骨量減少の治療のための医薬組成物であって、歯槽骨量減少治療量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１３２】
本発明は、更に、小児の小児期特発性骨量減少の治療のための医薬組成物であって、小児期特発性骨量減少治療量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１３３】
本発明は、更に、（ヒトを含めた）哺乳動物の顔面再構成または上顎再構成または下顎再構成後の骨組織治癒の増加のための医薬組成物であって、骨組織治癒治療量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１３４】
本発明は、更に、（ヒトを含めた）哺乳動物の歯周炎に関係した骨量減少の治療のための医薬組成物であって、歯周炎に関係した骨量減少治療量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１３５】
本発明は、更に、（ヒトを含めた）哺乳動物のプロテーゼ内部成長の治療のための医薬組成物であって、プロテーゼ内部成長治療量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１３６】
本発明は、更に、（ヒトを含めた）哺乳動物の脊椎骨結合を誘導するための医薬組成物であって、治療的有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１３７】
本発明は、更に、（ヒトを含めた）哺乳動物の長骨伸長の増加のための医薬組成物であって、長骨質量増加治療量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１３８】
本発明は、更に、（ヒトを含めた）哺乳動物のグルココルチコイドに誘発された骨粗鬆症の治療のための医薬組成物であって、グルココルチコイドに誘発された骨粗鬆症治療量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１３９】
本発明は、更に、（ヒトを含めた）哺乳動物の甲状腺機能亢進症に誘発された骨粗鬆症の治療のための医薬組成物であって、甲状腺機能亢進症に誘発された骨粗鬆症治療量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１４０】
本発明は、更に、（ヒトを含めた）哺乳動物の固定に誘発された骨粗鬆症の治療のための医薬組成物であって、固定に誘発された骨粗鬆症治療量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１４１】
本発明は、更に、（ヒトを含めた）哺乳動物のヘパリンに誘発された骨粗鬆症の治療のための医薬組成物であって、ヘパリンに誘発された骨粗鬆症治療量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１４２】
本発明は、更に、（ヒトを含めた）哺乳動物の免疫抑制剤に誘発された骨粗鬆症の治療のための医薬組成物であって、免疫抑制剤に誘発された骨粗鬆症治療量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む上記医薬組成物に関する。
【０１４３】
本発明のなおもう一つの態様は、式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび下記の他の化合物の組合せに関する。
本発明のなおもう一つの態様は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび抗吸収薬を含む医薬組成物、および哺乳動物（例えば、ヒト、特に女性）の骨粗鬆症を含めた低骨質量を示す状態の治療（例えば、予防）のためのこのような組成物の使用または他の骨質量増加用途のためのこのような組成物の使用に関する。
【０１４４】
本発明の組合せは、治療的有効量の第一化合物であって、式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグである第一化合物；および治療的有効量の第二化合物であって、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストまたはビスホスホネートなどの抗吸収薬である第二化合物を含む。
【０１４５】
好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン、セントクロマン、レボルメロキシフェン、イドキシフェン、６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オール、｛４−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン、
シス−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−１−［６′−ピロロジノエトキシ−３′−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；および
１−（４′−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン並びにそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【０１４６】
特に好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、ドロロキシフェン；
シス−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−１−［６′−ピロロジノエトキシ−３′−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
１−（４′−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【０１４７】
好ましいビスホスホネートには、ティルドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、エチドロン酸、クロドロン酸およびパミドロン酸並びにそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【０１４８】
本発明のもう一つの態様は、低骨質量を示している哺乳動物を治療する方法であって、低骨質量を示す状態を有する哺乳動物に対して、
ａ．治療的有効量の第一化合物であって、式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグである第一化合物；および
ｂ．治療的有効量の第二化合物であって、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストまたはビスホスホネートなどの抗吸収薬である第二化合物
を投与することを含む上記方法である。
【０１４９】
このような組成物および方法は、他の骨質量増加用途にも用いることができる。  この方法において好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン、セントクロマン、レボルメロキシフェン、イドキシフェン、６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オール、｛４−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン、
シス−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−１−［６′−ピロロジノエトキシ−３′−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
１−（４′−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【０１５０】
特に好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、ドロロキシフェン；
シス−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−１−［６′−ピロロジノエトキシ−３′−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
１−（４′−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【０１５１】
好ましいビスホスホネートには、ティルドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、エチドロン酸、クロドロン酸およびパミドロン酸並びにそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【０１５２】
この方法の好ましい態様は、低骨質量を示す状態が骨粗鬆症である場合である。  この方法のもう一つ好ましい態様は、第一化合物および第二化合物をほぼ同時に投与する場合である。
【０１５３】
この方法のもう一つ好ましい態様は、第一化合物を約１週間〜約３年間投与する場合である。
場合により、第一化合物の投与後約３か月間〜約３年間、第一化合物をこの約３か月間〜約３年間の第二期間中に投与することなく、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである第二化合物の投与を行う。
【０１５４】
或いは、第一化合物の投与後約３年間を越える期間、第一化合物をこの約３年間を越える期間中に投与することなく、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストである第二化合物の投与を行う。
【０１５５】
本発明のもう一つの態様は、
ａ．第一単位剤形の治療的有効量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体；
ｂ．第二単位剤形の治療的有効量のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストまたはビスホスホネートなどの抗吸収薬および薬学的に許容しうる担体；および
ｃ．これら第一および第二剤形を含有する容器手段
を含むキットである。
【０１５６】
このキットにおいて好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、ドロロキシフェン、ラロキシフェン、タモキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、トレミフェン、セントクロマン、レボルメロキシフェン、イドキシフェン、６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オール、｛４−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノン、
シス−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−１−［６′−ピロロジノエトキシ−３′−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
１−（４′−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【０１５７】
特に好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、ドロロキシフェン；
シス−６−（４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
（−）−シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
シス−１−［６′−ピロロジノエトキシ−３′−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
シス−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−オール；
１−（４′−ピロリジノールエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；およびそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【０１５８】
好ましいビスホスホネートには、ティルドロン酸、アレンドロン酸、イバンドロン酸、リセドロン酸、エチドロン酸、クロドロン酸およびパミドロン酸並びにそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【０１５９】
本発明のなおもう一つの態様は、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび別の骨同化作用薬（他の骨同化作用薬は、別の式Ｉ化合物であってよいが）を含む医薬組成物、および哺乳動物（例えば、ヒト、特に女性）の骨粗鬆症を含めた低骨質量を示す状態の治療のためのこのような組成物の使用または他の骨質量増加用途のためのこのような組成物の使用に関する。  この組合せは、治療的有効量の第一化合物であって、式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグである第一化合物；および治療的有効量の第二化合物であって、別の骨同化作用薬である第二化合物を含む。
【０１６０】
好ましい骨同化作用薬には、ＩＧＦ−１であって、ＩＧＦ−１結合タンパク質３を含んでいてよいもの、プロスタグランジン、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、フッ化ナトリウム、上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）、上皮小体ホルモンの活性フラグメント、上皮小体ホルモン関連ペプチド、および上皮小体ホルモン関連ペプチドの活性フラグメントおよび類似体、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進薬並びにそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【０１６１】
本発明のもう一つの態様は、低骨質量を示している哺乳動物を治療する方法であって、低骨質量を示す状態を有する哺乳動物に対して、
ａ．治療的有効量の第一化合物であって、式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグである第一化合物；および
ｂ．治療的有効量の第二化合物であって、式Ｉ化合物以外の別の骨同化作用薬である第二化合物
を投与することを含む上記方法である。
【０１６２】
このような組成物および方法は、他の骨質量増加用途にも用いることができる。  好ましい骨同化作用薬には、ＩＧＦ−１であって、ＩＧＦ−１結合タンパク質３を含んでいてよいもの、プロスタグランジン、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、フッ化ナトリウム、上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）、上皮小体ホルモンの活性フラグメント、上皮小体ホルモン関連ペプチド、および上皮小体ホルモン関連ペプチドの活性フラグメントおよび類似体、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進薬並びにそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【０１６３】
この方法の好ましい態様は、低骨質量を示す状態が骨粗鬆症である場合である。  この方法のもう一つ好ましい態様は、第一化合物および第二化合物をほぼ同時に投与する場合である。
【０１６４】
本発明のもう一つの態様は、
ａ．第一単位剤形の治療的有効量の式Ｉ化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体；
ｂ．治療的有効量の第二化合物であって、式Ｉ化合物以外の別の骨同化作用薬である第二化合物；および
ｃ．これら第一および第二剤形を含有する容器手段
を含むキットである。
【０１６５】
好ましい骨同化作用薬には、ＩＧＦ−１であって、ＩＧＦ−１結合タンパク質３を含んでいてよいもの、プロスタグランジン、プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニスト、フッ化ナトリウム、上皮小体ホルモン（ＰＴＨ）、上皮小体ホルモンの活性フラグメント、上皮小体ホルモン関連ペプチド、および上皮小体ホルモン関連ペプチドの活性フラグメントおよび類似体、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進薬並びにそれらの薬学的に許容しうる塩が含まれる。
【０１６６】
Ｔ２グループと称する好ましい化合物の群は、上に示された式Ｉ
［式中、ＢはＮであり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルであり；
Ｑは、−（Ｃ３−Ｃ５）アルキレン−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ５−Ｃ７）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ５−Ｃ７）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−、
−（ＣＨ２）−メタフェニレン−Ｏ−（ＣＨ２）−であって、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロまたはフルオロで独立して一または二置換されていてよいもの、または
−（ＣＨ２）−メタフェニレン−（ＣＨ２）−であって、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロまたはフルオロで独立して一または二置換されていてよいものであり；
Ｍは、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２または−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２であり；
Ｖは、結合または−ＣＨ２−であり；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルまたはテトラゾリルであり；
Ｘは、チエニル、チアゾリル、またはフラニルであり；
Ｋはメチレンであり；
Ａｒ１は、フェニル、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フラニル、チエニル、チアゾリルまたはピリジルであり；
Ａｒ３は、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアゾリルまたはピラゾリルであり；
Ｒ１は、クロロ、フルオロ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシであり、この（Ｃ１−Ｃ４）アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシは、ヒドロキシまたはフルオロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロまたはフルオロである］
を有する化合物を含有する。
【０１６７】
Ｕ２グループと称する，Ｔ２グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（ＣＨ２）−メタフェニレン−（ＣＨ２）−であり、
Ｍが−Ａｒ１−Ａｒ２であり、
Ａｒ１がフェニルであり；
Ａｒ２が、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであり、このＡｒ２は、Ｒ１またはＲ２で独立して一または二置換されていてよく；
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり；そして
Ｒ２が、メトキシ、クロロまたはフルオロである化合物を含有する。
【０１６８】
Ｖ２グループと称する，Ｔ２グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ｑが−（ＣＨ２）−メタフェニレン−Ｏ−（ＣＨ２）−であり、
Ｍが−Ａｒ１−Ａｒ２であり、
Ａｒ１がフェニルであり；
Ａｒ２が、（Ｃ５−Ｃ７）シクロアルキル、フェニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、オキサゾリル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニルまたはピラゾリルであり、このＡｒ２は、Ｒ１またはＲ２で独立して一または二置換されていてよく；
Ｒ１が、クロロ、フルオロ、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシであり；そして
Ｒ２が、メトキシ、クロロまたはフルオロである化合物を含有する。
【０１６９】
Ｕ２グループの化合物の特に好ましい化合物は、
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｚがカルボキシルであり；そして
Ｍが４−（シクロヘキシル）フェニルである化合物である。
【０１７０】
Ｕ２グループの化合物の特に好ましい化合物は、
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｚがカルボキシルであり；そして
Ｍが４−（チアゾール−２−イル）フェニルである化合物である。
【０１７１】
Ｕ２グループの化合物の特に好ましい化合物は、
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｚがカルボキシルであり；そして
Ｍが４−（ピラジン−２−イル）フェニルである化合物である。
【０１７２】
Ｕ２グループの中で特に好ましい化合物は、
ａ．（３−｛［（４−シクロヘキシルベンジル）−メタンスルホニルアミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸；
ｂ．（３−｛［メタンスルホニル−（４−チアゾール−２−イルベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸；または
ｃ．（３−｛［メタンスルホニル−（４−ピラジン−２−イルベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸である。
【０１７３】
Ｗ２グループと称する好ましい化合物の群は、上に示された式Ｉ
［式中、ＢはＮであり；
Ａは（Ｃ１−Ｃ３）アルキルスルホニルであり；
Ｑは−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−であり；
Ｘは、チアゾリルまたはフラニルであり、このチアゾリルまたはフラニルは、メチル、メトキシ、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシで独立して一または二置換されていてよく；
Ｋは、オキシエチレンまたはプロピレンであり、このプロピレンは、モノ不飽和であってよく；
Ｍは−Ａｒであり、この−Ａｒは、フェニル、チエニル、ピリジル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジル、イミダゾリル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルまたはシクロヘプチルであり；
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、この（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１−Ｃ７）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルは、ヒドロキシ、フルオロまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；そして
Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロまたはフルオロである］
を有する化合物を含有する。
【０１７４】
Ｘ２グループと称する，Ｗ２グループの化合物の中で好ましい化合物の群は、
Ａがメチルスルホニルであり；
Ｚが、カルボキシルまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルであり；
Ｑが−プロピレン−Ｘ−であり；
Ｘがチアゾリルであり；
Ｋが、オキシエチレンまたはプロピレンであり；
Ｍが、フルオロ、クロロ、メトキシ、メチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたはトリフルオロメチルで独立して一または二置換されていてよいフェニルである化合物を含有する。
【０１７５】
Ｘ２グループの化合物の特に好ましい化合物は、
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがプロピレンであり；そして
Ｍが３−（クロロ）フェニルである化合物である。
【０１７６】
Ｘ２グループの化合物の特に好ましい化合物は、
Ｚがカルボキシルであり；
Ｋがオキシエチレンであり；そして
Ｍが３，５−ジクロロフェニルである化合物である。
【０１７７】
Ｘ２グループの中で特に好ましい化合物は、
ａ．２−（３−｛［２−（３，５−ジクロロフェノキシ）−エチル］−メタンスルホニルアミノ｝−プロピル）−チアゾール−４−カルボン酸；または
ｂ．２−（３−｛［３−（３−クロロフェニル）−プロピル］−メタンスルホニルアミノ｝−プロピル）−チアゾール−４−カルボン酸である。
【０１７８】
本発明のもう一つの態様は、式ＩＡ
【０１７９】
【化２】
2005068154.tif 000003
【０１８０】
［式中、（ｉ）：
ＢはＮであり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキルスルホニル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルであり、これらＡ残基は、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルまたはハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｑは、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ３−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、但し、２個のＷの存在は互いに独立している、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−または
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシまたは−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイルオキシであり、これらＷアルキル基は、１〜３個のフッ素で炭素上に置換されていてよく；
Ｘは、５員または６員芳香環であって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有してよく；この環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはカルバモイルで独立して一または二置換されていてよく；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Ｋは、結合、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンまたはオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、この（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンは、モノ不飽和であってよく、そしてここにおいて、Ｋは、フルオロ、メチルまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｍは、−Ａｒ、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｓ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−Ａｒ２−、−Ａｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）−Ｓ−Ａｒ２−または−Ａｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−Ａｒ２であり、ここにおいて、Ａｒ、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜８員環であって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく、または独立して得られた２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環から成る二環式環であって、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく；
これらＡｒ、Ａｒ１およびＡｒ２残基は、その残基が単環式である場合は１個の環上、または残基が二環式である場合は１個の若しくは両方の環上の炭素、窒素または硫黄上に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３から独立して選択される最大３個までの置換基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、オキソ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ハロまたはヒドロキシで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；そして
Ｖは、結合、またはモノ不飽和であってよく、ヒドロキシ若しくはフルオロで独立して一若しくは二置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、
但し、Ｋが（Ｃ２−Ｃ４）アルキレンであり、ＭがＡｒであり、そしてＡｒがシクロペント−１−イル、シクロヘクス−１−イル、シクロヘプト−１−イルまたはシクロオクト−１−イルである場合、この（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキル置換基はその一つの位置にヒドロキシで置換されていないという条件付きである；かまたは
（ii）：
ＢはＮであり；
Ａは、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルまたは（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルであり、これらＡ残基は、ヒドロキシまたはハロで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；
Ｑは、−（Ｃ２−Ｃ６）アルキレン−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−であって、フルオロまたは（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立して選択される最大４個までの置換基で置換されていてよい−（Ｃ４−Ｃ８）アルキレン−、
−Ｘ−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ５）アルキレン−Ｘ−、
−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−Ｘ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ４）アルキレン−Ｗ−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ０−Ｃ４）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ２−Ｃ５）アルキレン−Ｗ−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、但し、２個のＷの存在は互いに独立している、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ５）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエテニレン−（Ｃ０−Ｃ２）アルキレン−Ｘ−Ｗ−（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン−、
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレン−または
−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンエチニレン−Ｘ−（Ｃ０−Ｃ３）アルキレン−であり；
Ｗは、オキシ、チオ、スルフィノ、スルホニル、アミノスルホニル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンアミノスルホニル−、スルホニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンスルホニルアミノ、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミド、カルボキサミドオキシ、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルボキサミドオキシ、カルバモイル、−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイル、カルバモイルオキシまたは−モノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンカルバモイルオキシであり、これらＷアルキル基は、１〜３個のフッ素で炭素上に置換されていてよく；
Ｘは、５員または６員芳香環であって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有してよく；この環は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチルオキシ、ジフルオロメチルオキシ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシまたはカルバモイルで独立して一または二置換されていてよく；
Ｚは、カルボキシル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、テトラゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾリル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルカルバモイルまたはフェニルスルホニルカルバモイルであり；
Ｋは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキレン、チオ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンまたはオキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキレンであり、この（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンは、モノ不飽和であってよく、そしてここにおいて、Ｋは、フルオロ、メチルまたはクロロで独立して一、二または三置換されていてよく；
Ｍは、−Ａｒ、−Ａｒ１−Ｖ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｓ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｏ−Ａｒ２、−Ａｒ１−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−Ａｒ２−、−Ａｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）−Ｓ−Ａｒ２−または−Ａｒ１−（Ｃ１−Ｃ３）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ３）−Ａｒ２であり、ここにおいて、Ａｒ、Ａｒ１およびＡｒ２は、それぞれ独立して、部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５〜８員環であって、酸素、硫黄および窒素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく、または独立して得られた２個の縮合した部分飽和、完全飽和または完全不飽和の５員または６員環から成る二環式環であって、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有してよく；
これらＡｒ、Ａｒ１およびＡｒ２残基は、その残基が単環式である場合は１個の環上、または残基が二環式である場合は１個の若しくは両方の環上の炭素、窒素、硫黄上に、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３から独立して選択される最大３個までの置換基で置換されていてよく、ここにおいて、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、オキソ、Ｈ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ７）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイル、ホルミル、（Ｃ１−Ｃ８）アルカノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）アルカノイルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシカルボニルアミノ、スルホンアミド、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホンアミド、アミノ、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、カルバモイル、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルバモイル、シアノ、チオール、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルまたはモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノスルフィニルであり；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、ハロまたはヒドロキシで独立して炭素上に一、二または三置換されていてよく；そして
Ｖは、結合、またはモノ不飽和であってよく、ヒドロキシ若しくはフルオロで独立して一若しくは二置換されていてよい（Ｃ１−Ｃ３）アルキレンであり、
但し、Ｋが（Ｃ２−Ｃ４）アルキレンであり、ＭがＡｒであり、そしてＡｒがシクロペント−１−イル、シクロヘクス−１−イル、シクロヘプト−１−イルまたはシクロオクト−１−イルである場合、この（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルキル置換基はその一つの位置にヒドロキシで置換されていないという条件付きであり、そして
６−［（３−フェニルプロピル）−（２−プロピルペンタノイル）−アミノ］−ヘキサン酸およびそのエチルエステルは含まれないという条件付きである］
を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグに関する。
【０１８１】
本発明のなおもう一つの態様は、
治療的有効量の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび治療的有効量の２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−若しくはその薬学的に許容しうる塩または３−［４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）−フェニル］−アクリル酸若しくはその薬学的に許容しうる塩を含む医薬組成物に関する。
【０１８２】
本発明のなおもう一つの態様は、低骨質量を示す状態を有する哺乳動物を治療する方法であって、この哺乳動物対して、
治療的有効量の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび治療的有効量の２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール若しくはその薬学的に許容しうる塩または３−［４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）−フェニル］−アクリル酸若しくはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む上記方法に関する。
【０１８３】
本発明のなおもう一つの態様は、
第一単位剤形の治療的有効量の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体；
第二単位剤形の治療的有効量の２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール若しくはその薬学的に許容しうる塩または３−［４−（１，２−ジフェニルブト−１−エニル）−フェニル］−アクリル酸若しくはその薬学的に許容しうる塩および薬学的に許容しうる担体；および
これら第一および第二剤形を含有するための容器手段を含むキットに関する。
【０１８４】
本発明のなおもう一つの態様は、腎再生を必要とする哺乳動物を治療する方法であって、この哺乳動物に対して治療的有効量の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。  本発明のなおもう一つの態様は、低骨質量を示す状態を有する哺乳動物を治療する方法であって、この哺乳動物対して治療的有効量の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。
【０１８５】
本発明のなおもう一つの態様は、治療的有効量の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグおよび薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物に関する。
【０１８６】
本発明のなおもう一つの態様は、哺乳動物の眼内圧を低下させる方法であって、危急の哺乳動物に対して治療的有効量の式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容しうる塩若しくはプロドラッグを投与することを含む上記方法に関する。
【０１８７】
“低い骨質量を生じる状態”という句は、世界保健機関による基準“骨折リスクの評価と閉経後骨粗しょう症のスクリーニングへのそれの応用（１９９４）．世界保健機関研究グループの報告．世界保健機関テクニカルシリーズ８４３（Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｆｒａｃｔｕｒｅ  Ｒｉｓｋ  ａｎｄ  ｉｔｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｆｏｒ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ（１９９４）．Ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｓｔｕｄｙ  Ｇｒｏｕｐ．Ｗｏｒｌｄ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ  Ｓｅｒｉｅｓ  ８４３）”に定められる年齢別正常値より骨質量水準が低い状態を表す。“低い骨質量を生じる状態”に含まれるのは、一次および二次骨粗しょう症である。二次骨粗しょう症にはグルココルチコイド誘発性骨粗しょう症、甲状腺機能亢進症誘発性骨粗しょう症、免疫化誘発性骨粗しょう症、ヘパリン誘発性骨粗しょう症および免疫抑制誘発性骨粗しょう症が含まれる。歯周疾患、歯槽骨損失、骨切り術および小児特発性骨損失も含まれる。“低い骨質量を生じる状態”には、骨粗しょう症の長期合併症、たとえば脊椎の弯曲、身長低下および補てつ術も含まれる。
【０１８８】
“低い骨質量を生じる状態”という句は、骨粗しょう症を含めた前記疾患を発症する機会が平均より有意に高いことが知られている哺乳動物（たとえば閉経後の女性、６０歳過ぎの男性）をも表す。
【０１８９】
骨質量を増加または増大させる他の用途には、骨折治癒速度の増大、骨移植成功率の増大、顔面再形成もしくは上顎骨再形成もしくは下顎骨再形成後の骨治癒、プロテーゼ内増殖、脊椎骨結合、または長骨伸長が含まれる。
【０１９０】
骨質量という用語が実際には単位面積当たりの骨質量を表し、時には（厳密に適正ではないが）骨無機質密度と呼ばれることもあるのは、当業者に自明であろう。
本明細書で用いる“処置すること”、“処置する”または“処置”という用語には、防止（たとえば予防）および軽減処置が含まれる。
【０１９１】
“薬剤学的に許容しうる”とは、キャリヤー、希釈剤、賦形剤および／または塩が配合物の他の成分と相容性であり、かつそのレシピエントに対し有害でないことを意味する。
“プロドラッグ”という表現は、薬物前駆物質であって投与後にインビボで何らかの化学的または生理学的プロセスによりその薬物を放出する（たとえばプロドラッグが生理的ｐＨに置かれた際に、または酵素作用により、目的薬物の形に変換される）化合物を表す。たとえばプロドラッグは開裂して遊離酸を放出する。そのような式Ｉの化合物の加水分解性エステル形成残基には、Ｚ部分が独立してカルボキシルであり、その遊離水素が下記のもので置換された置換基が含まれる（これらに限定されない）：（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ７）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（たとえばｂ−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル。
【０１９２】
独立して酸素、窒素および硫黄から選択される異種原子１または２個を有してもよい５〜６員芳香環（すなわちＸ環）の例は、フェニル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルである。
【０１９３】
独立して酸素、硫黄および窒素から選択される異種原子１〜４個を有してもよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和５〜８員環（すなわちＡｒ、Ａｒ１およびＡｒ２）の例は、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびフェニルである。さらに５員環の例は、フリル、チエニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−ピロリル、ピロリル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、ピロリジニル、１，３−ジオキソラニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、２Ｈ−イミダゾリル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、１，２−ジチオイル、１，３−ジチオイル、３Ｈ−１，２−オキサチオリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３，４−オキサトリアゾリル、１，２，３，５−オキサトリアゾリル、３Ｈ−１，２，３−ジオキサゾリル、１，２，４−ジオキサゾリル、１，３，２−ジオキサゾリル、１，３，４−ジオキサゾリル、５Ｈ−１，２，５−オキサチアゾリルおよび１，３−オキサチオリルである。
【０１９４】
さらに６員環の例は、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ピリジニル、ピペリジニル、１，２−ジオキシニル、１，３−ジオキシニル、１，４−ジオキサニル、モルホリニル、１，４−ジチアニル、チオモルホリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピペラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、４Ｈ−１，２−オキサジニル、２Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，３−オキサジニル、６Ｈ−１，２−オキサジニル、１，４−オキサジニル、２Ｈ−１，２−オキサジニル、４Ｈ−１，４−オキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，４−オキサジニル、ｏ−イソオキサジニル、ｐ−イソオキサジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，６−オキサチアジニル、１，４，２−オキサジアジニルおよび１，３，５，２−オキサジアジニルである。
【０１９５】
さらに７員環の例は、アゼピニル、オキセピニル、チエピニルおよび１，２，４−ジアゼピニルである。
さらに８員環の例は、シクロオクチル、シクロオクテニルおよびシクロオクタジエニルである。
【０１９６】
独立して窒素、硫黄および酸素から選択される異種原子１〜４個を有してもよい部分飽和、完全飽和または完全不飽和５または６員環が独立して２個縮合したものからなる二環式環の例は、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、１Ｈ−イソインドリル、インドリニル、シクロペンタ（ｂ）ピリジニル、ピラノ（３，４−ｂ）ピロリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンゾ（ｃ）チエニル、１Ｈ−インダゾリル、インドオキサジニル、ベンゾオキサゾリル、アントラニリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、プテリジニル、インデニル、イソインデニル、ナフチル、テトラリニル、デカリニル、２Ｈ−１−ベンゾピラニル、ピリド（３，４−ｂ）ピリジニル、ピリド（３，２−ｂ）ピリジニル、ピリド（４，３−ｂ）ピリジニル、２Ｈ−１，３−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、１Ｈ−２，３−ベンゾオキサジニル、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジニル、２Ｈ−１，２−ベンゾオキサジニルおよび４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルである。
【０１９７】
アルキレンとは、末端炭素それぞれから水素原子１個を除去した飽和炭化水素（直鎖または分枝鎖）を意味する。そのような基（表示した長さが具体例を包含するものとする）の例は、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレンである。
【０１９８】
ハロとは、クロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを意味する。
アルキルとは、直鎖飽和炭化水素または分枝鎖飽和炭化水素を意味する。そのようなアルキル基（表示した長さが具体例を包含するものとする）の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである。
【０１９９】
アルコキシとは、オキシを介して結合した直鎖飽和アルキルまたは分枝鎖飽和アルキルを意味する。そのようなアルキル基（表示した長さが具体例を包含するものとする）の例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ｔ−ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシおよびオクトキシである。
【０２００】
本明細書で用いるモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃｘ）アルキル….という用語は、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃｘ）アルキル….の場合、（Ｃ１〜Ｃｘ）アルキル部分が独立して選択されるものを表す（xは整数を表す）。
【０２０１】
別途明記しない限り、前記に定義した“Ｍ”部分は置換されていてもよい（たとえば下位または従属請求項にＲ１などの置換基を単に挙げた場合には、Ｍ部分がＲ１で置換されていると述べない限り、Ｍは常にＲ１で置換されているわけではない）。
【０２０２】
炭素環部分または複素環部分が、表示された基体に具体的な連結点の明記なしに種々の環原子を介して結合その他の形で連結している場合、炭素原子またはたとえば３価窒素原子のいずれを介したものでも可能な点すべてを含むと解釈すべきである。たとえば“ピリジル”という用語は２−、３−または４−ピリジルを意味し、“チエニル”という用語は２−または３−チエニルを意味する、などである。
【０２０３】
“薬剤学的に許容しうる”という表現は、クロリド、ブロミド、ヨージド、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、メタンスルホン酸塩および４−トルエンスルホン酸塩などのアニオンを含有する無毒性アニオン塩を表す（これらに限定されない）。この表現は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウムまたはプロトン化ベンザチン（Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグラミン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチルアミン）、ピペラジンまたはトロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１，３−プロパンジオール）などの無毒性アニオンの塩をも表す（これらに限定されない）。
【０２０４】
本明細書で用いる“反応不活性溶媒”および“不活性溶媒”という表現は、目的生成物の収率に不都合な影響を与える様式で出発物質、試薬、中間体または生成物と相互作用することのない溶媒を表す。
【０２０５】
本明細書中で命名に際し用いるかっこ内のマイナスまたはプラスの記号は、その立体異性体により平面偏光が回転する方向を示す。
本発明のある種の化合物が特定の立体化学的または幾何学的配置をとりうる原子を１個またはそれ以上含み、その結果立体異性体および立体配置異性体を生じることは、当業者に自明であろう。そのような異性体およびその混合物がすべて本発明に包含される。本発明化合物の水和物も包含される。
【０２０６】
本発明において挙げた特定の組合わせの異種原子含有置換基は生理学的条件下での安定性がより低い化合物であることは、当業者に自明であろう（たとえばアセタールまたはアミナール結合を含むもの）。したがってそのような化合物は好ましさの程度が低い。
【０２０７】
ＤＴＴはジチオトレイトール、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥＤＴＡはエチレンジアミン四酢酸を意味する。
本発明の方法および化合物は骨形成を生じ、結果的に骨折率を低下させる。本発明は骨形成を高め、骨粗しょう症および／または関連の骨障害を予防、遅延および／または軽減する化合物および方法を提供することにより、当技術分野に著しく貢献する。
【０２０８】
他の特色および利点は本発明を記載した以下の記述および請求の範囲から明らかになるであろう。
発明の詳細な記述
発明の詳細な記述においては、この一部継続出願に付加された対象を包含するために、“式Ｉ”という表現は“式Ｉまたは式ＩＡ”を表すと解釈すべきである。
【０２０９】
一般に本発明化合物は、特に本明細書に含まれる記述を考慮して、化学技術分野で既知の方法を含めた方法で製造できる。本発明化合物を製造するための特定の方法を本発明の他の態様として提供し、以下の反応経路により説明する。他の方法を実験の部に記載する。
【０２１０】
ある種の置換基（たとえばカルボキシル）は、合成経路の後の時点で他の官能基（カルボキシルについては、たとえばヒドロキシルまたはカルボキシアルデヒド）の変換により製造するのが最良である。
【０２１１】
一般にＢが窒素である式Ｉの化合物は、スルホンアミドまたはアミドを適切な２種類のハロゲン化アルキルもしくはアルキルスルホナートで逐次アルキル化することにより；または必要な酸性官能基（適切に保護されたもの）を含むアミンをアルデヒド類で還元アミノ化し、続いてアシル化剤もしくは塩化スルホニルと反応させた後に加水分解することにより製造できる。
【０２１２】
一般に式Ｉの化合物（ＢがＮ（窒素）であり、Ａ、Ｋ、ＭおよびＱが概要に記載したものである）は、下記の反応経路１および２に記載した方法で製造できる。一般にこれらの経路は、適切な式１のスルホンアミドまたはアミドを適切な２種類のハロゲン化アルキルもしくはアルキルスルホナートで逐次アルキル化することを含む。反応経路１と２は２種類のアルキル化剤の添加順序が異なるにすぎないことが分かる。アルキル化の順序は一般に求電子側鎖の反応性に応じて選ばれる。第１アルキル化工程で起きるジアルキル化の量を少なくするために、反応性の低い方の求電子側鎖を一般に最初に導入する。一方のアルキル化剤は一般に、適切な保護基で適切に遮蔽したカルボン酸または酸等電子体（ｉｓｏｓｔｅｒｅ）を含む。反応経路１および２において式３の酸前駆物質はカルボン酸エステルであり、式中のＲは直鎖低級アルキル、好ましくはメチルもしくはエチル、またはｔ−ブチルもしくはフェニル基である。これらの反応経路を当業者に既知の方法で適切に変更することにより、他の酸等電子体を使用できる（たとえばテトラゾールの製造を記載した反応経路６参照）。代表的なアルキル化剤は、第一級、第二級、ベンジル系およびアリル系であり、好ましくは臭化アルキルまたはヨウ化アルキルである。
【０２１３】
式１のスルホンアミドまたはアミドを、非プロトン溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジメチルホルムアミド／ベンゼン中、約−７８〜約１００℃の温度で、強塩基、たとえば水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブトキシドなどにより、そのアニオンに変換する。得られたアニオンを、約０〜約１００℃の温度で、適切な式２または３のハロゲン化アルキルもしくはアルキルスルホナート（式中のＸ′はハライドまたはスルホナートである）によりアルキル化して、対応する式４または５のアルキル化化合物を得る。場合により上記アミドまたはスルホンアミドのジアルキル化により生じる種々の量の副生物が得られるが、これらはクロマトグラフィー法、好ましくはフラッシュクロマトグラフィーにより除去できる（Ｗ．Ｃ．Ｓｔｉｌｌ，Ｍ．Ｋａｈｎ，Ａ．Ｍｉｔｒａ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．４３，２９２３，１９７８）。式４または５の化合物を、非プロトン溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、ＴＨＦ、ジメチルホルムアミド／ベンゼンまたはアセトン中、約−７８〜約１００℃の温度で、適切な塩基、たとえば水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウムにより、再びアニオンに変換する。適切な第２のハロゲン化アルキルまたはアルキルスルホナート（式３または２の化合物）でアルキル化すると（前記）、対応する式６のエステルが得られる。式６のエステルを、水性アルコール溶媒、水性テトラヒドロフラン中、約０〜約８０℃の温度で、希塩基水溶液（好ましくは水性メタノールまたは水性エタノール中の水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム）、水酸化リチウムにより加水分解して、あるいは“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第２版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、１９９１に記載の方法により、対応する式Ｉの酸（Ｒがメチルまたはエチルを表す場合）にする。
【０２１４】
【化３】
2005068154.tif 000004
【０２１５】
【化４】
2005068154.tif 000005
【０２１６】
式Ｉの化合物（たとえば、ＢがＮであり、Ａ、Ｋ、Ｍ、ＱおよびＺが概要に記載したものである）は、アミンからも製造できる（反応経路３〜４参照）。一般に適切なアミン出発物質（式９および１０の化合物）は市販されているか、または当業者に既知の方法で製造できる（“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ，Ｎｉｔｒｏｓｏ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｏ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ”、Ｓ．Ｐａｔａｉ編、ジョン・ワイリー、ニューヨーク、１９８２、参照）。たとえば反応経路３および４によれば、アミン出発物質は対応する式７または８のニトリルから製造できる。ニトリルは市販されているか、または当業者に既知の方法で製造できる（Ｒａｐｐａｐｏｒｔ，“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｙａｎｏ  Ｇｒｏｕｐ”、インターサイエンス、ニューヨーク、１９７０、またはＰａｔａｉおよびＲａｐｐａｐｏｒｔ，“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ｇｒｏｕｐｓ”，ｐｔ．２，ワイリー、ニューヨーク、１９８３参照）。式７または８のニトリルを、プロトン溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中、約０〜約５０℃の温度で、還元剤、たとえばボラン−テトラヒドロフラン複合体、ボラン−硫化メチル複合体、水素化アルミニウムリチウムで還元するか、あるいはラネーニッケルまたは白金もしくはパラジウム触媒の存在下に水素化する。得られた式９または１０のアミンを、弱塩基、たとえばトリエチルアミン、ピリジンまたは４−メチルモルホリンの存在下に、非プロトン溶媒、たとえば塩化メチレンまたはジエチルエーテル中、約−２０〜約５０℃の温度で、酸塩化物または塩化スルホニルにより処理することによって（アシル化）、式１１または１２のスルホンアミドまたはアミドに変換する。あるいは式９または１０のアミンとカルボン酸の結合を、不活性溶媒、たとえばジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中で、結合剤、たとえば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）または１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）により、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）の存在下に行って、式１１または１２の化合物を生成させるのが好都合である。上記アミンが塩酸塩として存在する場合、１当量の適切な塩基、たとえばトリエチルアミンを反応混合物に添加することが好ましい。あるいはこの結合は、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）などの結合剤を用いて、不活性溶媒、たとえばメタノール中で行うことができる。このような結合反応は一般に約−３０〜約８０℃、好ましくは０〜約２５℃の温度で行われる。ペプチドを結合させるのに用いる他の条件の考察については、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ，Ｖｏｌ．ＸＶ，ＩＩ部、Ｅ．Ｗｕｎｓｃｈ編、ジョージ・テイム出版社、１９７４、シュツットガルトを参照。式１１または１２の化合物のアルキル化および所望により脱保護を反応経路１および２に記載したように行うと、対応する酸である式１３および１４の化合物が得られる。
【０２１７】
式９および１０のアミンは、式１５および１６のアミドの還元によっても製造できる。この還元は、ボラン−テトラヒドロフラン複合体、ボラン−硫化メチル複合体、または水素化ジイソブチルアルミニウムなどの試薬を用いて、非プロトン溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、約−７８〜約６０℃の温度で行うことができる。
【０２１８】
式９および１０のアミンは、対応するニトロ前駆物質から、亜鉛／ＨＣｌなどの還元剤によるニトロ基の還元、ラネーニッケル、パラジウムまたは白金触媒、および他の試薬、たとえばＰ．Ｎ．Ｒｙｌａｎｄｅｒ，“Ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄｓ”、アカデミック・プレス、ニューヨーク、１９８５に記載されるものの存在下での水素化によっても得られる。
【０２１９】
【化５】
2005068154.tif 000006
【０２２０】
【化６】
2005068154.tif 000007
【０２２１】
上記合成に有用な他のアミンおよびアルキル化剤の記載および製造を、後記の製造法と題する節に記載する。
式Ｉの化合物（たとえば、ＢがＮであり、Ａ、Ｋ、Ｍ、ＱおよびＺが概要に記載したものである）につき以上に記載したアルキル化法の別法は、必要な酸性官能基（適切に保護されたもの）を含むアミンをアルデヒド類で還元アミノ化するものであり、これを反応経路５に示す。あるいはそのアルデヒドが、アミンと結合するための酸性官能基を含んでいてもよい。
【０２２２】
この還元アミノ化は、一般に水素化シアノボロヒドリドまたはナトリウムトリアセトキシボロヒドリドなどの還元剤を用いて、好ましくはｐＨ６〜８で行われる。この反応は、普通はプロトン溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中、約−７８〜約４０℃の温度で行うことができる（主な参考文献については、Ａ．Ａｂｄｅｌ−Ｍａｇｉｄ，Ｃ．Ｍａｒｙａｎｏｆｆ，Ｋ．Ｃａｒｓｏｎ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．３９，３１，５５９５−５５９８，１９９０参照）。他の条件は、チタンイソプロポキシドおよびナトリウムシアノボロヒドリドの使用（Ｒ．Ｊ．Ｍａｔｔｓｏｎら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，２５５２−４）、または脱水条件下で予めイミンを形成した後、還元するものである。得られた式４２、４２Ａのアミンを、反応経路３および４に記載したように、酸塩化物、塩化スルホニルまたはカルボン酸と結合させることにより、目的のスルホンアミドまたはアミドに変換する。所望により加水分解すると、対応する酸が得られる。
【０２２３】
【化７】
2005068154.tif 000008
【０２２４】
上記反応経路５に有用なアルデヒド類の記載および使用については、製造法の節に示される。
あるいは特定の式Ｉの化合物（すなわち、ＢがＮであり、Ａ、Ｋ、ＭおよびＱが前記のものである式６０のテトラゾール類）を製造するための他の方法を、反応経路６に示す。式４の出発スルホンアミドまたはアミドを、ニトリルを含有する適切なハロゲン化アルキルまたはアルキルスルホナート（Ｘ′はハライドまたはスルホナートである）、好ましくは第一級、第二級、ベンジル系またはアリル系の臭化アルキル、ヨウ化アルキルまたはアルキルスルホナートでアルキル化して、式５９の化合物を得る。アルキル化は、式５９の化合物を、非プロトン溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド／ベンゼン、またはアセトン中において、塩基、たとえば水素化ナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウムで処理することにより達成される。アルキル化は約−７８〜約１００℃の温度で起きる。得られたニトリルを式６０のテトラゾールに変換するのに好ましい条件は、トルエン中、還流下で、酸化ジブチルスズおよびトリメチルシリルアジドによる処理を伴う（Ｓ．Ｊ．ＷｉｔｔｅｎｂｅｒｇｅｒおよびＢ．Ｇ．Ｄｏｎｎｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，４１３９−４１４１，１９９３）。テトラゾール製造の別法の概説については、Ｒ．Ｎ．Ｂｕｔｌｅｒ，Ｔｅｔｒａｚｏｌｅｓ，Ｉｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；Ｐｏｔｔｓ，Ｋ．Ｔ．編；パーガモン・プレス：オックスフォード、１９８４，Ｖｏｌ．５，ｐｐ７９１−８３８参照。
【０２２５】
【化８】
2005068154.tif 000009
【０２２６】
あるいは特定の式Ｉの化合物（ＢがＮであり、Ａ、ＱおよびＭが概要に記載のものである）を製造するための他の方法を、反応経路７に示す。式４６のエステルは、前記方法（反応経路１および２）で製造できる。次いでハロゲン化アリール（好ましくは臭化アリールまたはヨウ化アリール）、アリールトリフラート、または臭化ビニル、ヨウ化ビニルもしくはビニルトリフラートを含む環系へのこの中間体のヘック（Ｈｅｃｋ）結合は、パラジウム触媒、たとえば酢酸パラジウムまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いて、トリアルキルアミン、たとえばトリエチルアミンの存在下で行われる。場合により、トリアリールホスフィンをこの反応に添加してもよい。この反応は一般に非プロトン溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル中、約０〜約１５０℃の温度で行われる（Ｒ．Ｆ．Ｈｅｃｋ，Ｃｏｍｐ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．，Ｖｏｌ．４，Ｃｈ．４．３，ｐ．８３３、またはＤａｖｅｓおよびＨａｌｌｂｅｒｇ，Ｃｈｅｍ，Ｒｅｖ．１９８９，８９，１４３３参照）。所望により式４７の化合物を加水分解して、対応する酸にすることができる。あるいは式４７の化合物を水素化し、所望によりさらに加水分解して、対応する式４９の酸にすることができる。好ましい水素化条件は、アルコール性溶媒、たとえばエタノールまたはメタノール中、約０〜約５０℃の温度で、パラジウムまたは白金触媒を使用するものである。Ｍが部分飽和環系を表す場合、水素化により飽和環系が生成するであろう。
【０２２７】
【化９】
2005068154.tif 000010
【０２２８】
あるいは特定の式Ｉの化合物（ＢがＮであり、Ａ、Ｑ、ＫおよびＭが概要に記載のものであり、Ｒが反応経路１および２につき記載したものである）を製造するための他の方法を、反応経路８に示す。式５１の化合物は、反応経路１および２に記載したように式５の化合物を、その後アルデヒド類に変換するのに適した官能基を環Ｍ上に含む式２の求電子化合物でアルキル化することにより製造できる。たとえば式２の求電子化合物（反応経路２）がアルキル化後に環Ｍ上に保護されたアルコールを含むと、これを当業者に既知の試薬で脱保護および酸化してアルデヒド類にすると、式５１の化合物が生成する。別法は、Ｍがビニル基を含む式２の求電子化合物でアルキル化することによる。アルキル化後、二重結合を酸化的開裂すると、目的とする式５１のアルデヒドが得られる。この酸化的開裂は、二重結合を触媒用の四酸化オスミウムおよびＮ−メチルモルホリンで１，２−ジオールに変換し、続いて過ヨウ素酸ナトリウムで酸化的開裂してアルデヒド類にすることにより達成できる。あるいはオゾン分解により酸化的開裂した後、硫化メチル、トリフェニルホスフィン、亜鉛／酢酸、またはチオ尿素などの試薬で還元すると、目的とする式５１のアルデヒドが生成する。非プロトン溶媒、たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中、約−７８〜約８０℃の温度で、ＬＭｅｔａｌ（ＬＭｅｔａｌはいずれかの有機金属試薬、たとえば有機リチウム試薬またはグリニャール試薬を表す）を添加し、続いてこのエステルを前記に従って加水分解すると、目的とする式５０の化合物が得られる。
【０２２９】
【化１０】
2005068154.tif 000011
【０２３０】
あるいは特定の式Ｉの化合物（ＢがＮであり、Ａ、ＫおよびＱが概要に記載のものである）を製造するための他の方法を、反応経路９に示す。適切な式５のスルホンアミドまたはアミドを、反応経路１および２に記載した条件で、芳香族ブロミドもしくはヨージドを含む求電子化合物またはビニルブロミドもしくはヨージドを含む環系（Ａｒ１）によりアルキル化する。式５３の化合物とアリールボロン酸（Ａｒ２）のスズキ型結合により、式５３ａの化合物が得られる（スズキ反応の概説については、Ａ．Ｒ．ＭａｒｔｉｎおよびＹ．Ｙａｎｇ，Ａｃｔａ  Ｃｈｅｍ．Ｓｃａｎｄ．１９９３，４７，２２１参照）。この結合反応は、２当量の塩基、たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化タリウム、リン酸カリウムまたはナトリウムメトキシドを用い、パラジウム触媒、たとえばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）または［１，４−ビス（ジフェニルホスフィン）ブタン］パラジウム（０）の存在下で行われる。この反応は水性アルコール系溶媒（メタノールまたはエタノール）、水性テトラヒドロフラン、水性アセトン、水性グリコールジメチルエーテルまたは水性ベンゼン中、約０〜約１２０℃の温度で実施できる。Ａｒ１が部分飽和環を表す場合、適切ならばこの環を還元して飽和環系にする反応をこの時点で行うことができる。この変換を行う条件は、触媒、たとえばパラジウムまたは白金の存在下に、アルコール系溶媒（エタノールまたはメタノール）および／または酢酸エチル中での水素化を伴う。所望により式５３ａの化合物をエステル加水分解すると、対応する酸が得られる。得られる酸はいずれかの環系（Ａｒ１またはＡｒ２）上に官能基を含んでもよく、これらを当業者に既知の方法で修飾することができる。そのような修飾の例を反応経路１０に示す。
【０２３１】
【化１１】
2005068154.tif 000012
【０２３２】
アルデヒド官能基を含む式５４の化合物は、反応経路８および９に記載の方法で製造できる。反応経路１０に従って式５４の化合物を、非プロトン溶媒、たとえばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中、約−７８〜約８０℃の温度で、適切な有機金属試薬（ＬＭｅｔａｌ）、たとえば有機リチウム試薬またはグリニャール試薬により処理し、続いてこのエステルを加水分解すると、式５６の化合物（ＢがＮであり、Ａ、ＱおよびＫが概要に記載のものであり、Ａｒ１またはＡｒ２が反応経路９に記載したものである）が得られる。あるいは上記アルデヒドを還元し、続いて加水分解して、式５５の化合物を得る。
【０２３３】
【化１２】
2005068154.tif 000013
【０２３４】
あるいは式Ｉの化合物（すなわちＢがＮであり、Ａ、ＫおよびＱが概要に記載のものであり、Ｒが反応経路１および２に記載したものである式５７の化合物、したがって対応する酸）を製造するための他の方法を、反応経路１１に示す。式５８の出発アルコールは、反応経路１および２に記載の方法で製造できる。中間体５８をミソノブ反応（概説については、Ｏ．Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１，１９８１参照）により種々のアリールアルコール（Ｍが芳香環を表す）と結合させる。一般にこの結合は、不活性溶媒、たとえば塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中、約０〜約８０℃の温度で、結合剤、たとえばトリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）またはジイソプロピルアゾジカルボキシラートの添加により行われる。所望により次いで加水分解すると、対応する酸が得られる。
【０２３５】
【化１３】
2005068154.tif 000014
【０２３６】
あるいは式Ｉの化合物（すなわちＢがＮであり、Ａ、ＫおよびＭが概要に記載のものであり、Ｒが反応経路１および２に記載したものである式１０６の化合物、したがって対応する酸）を製造するための他の方法を、反応経路１２に示す。式１０２の化合物を、ルイス酸（たとえば四塩化チタン）または鉱酸（たとえば塩酸）の存在下で、式１０５の化合物（Ｘは芳香環、たとえばベンゼン環またはチオフェン環である）に付加する。所望により式１０６のエステルを加水分解または脱保護により対応する酸に変換することができる。
【０２３７】
【化１４】
2005068154.tif 000015
【０２３８】
あるいは式Ｉの化合物（すなわちＢがＮであり、ＡおよびＱが概要に記載のものである式１０７または１０８の化合物、したがって対応する酸）を製造するための他の方法を、反応経路１３に示す。式１０４のクロロメチル化合物を、ルイス酸（たとえば四塩化チタン）または鉱酸（たとえば塩酸）の存在下に、非プロトン溶媒、たとえばクロロホルム中、約０〜約８０℃の温度で、適切な置換芳香環系、Ｍ、たとえば４−エトキシベンゼンまたはチオフェンにより処理すると、式１０７の化合物が得られる。これを次いで前記に従って加水分解または脱保護して、対応する酸を得ることができる。あるいは式１０４のクロロメチル化合物を、非プロトン溶媒、たとえば塩化メチレン中、約−５０〜約５０℃の温度で、ルイス酸（たとえば四塩化チタン）および適切に置換されたビニルシランにより処理すると、式１０８の化合物が得られる。これを次いで前記に従って加水分解または脱保護して、対応する酸を得ることができる。所望により、反応経路７に記載した条件を用いて二重結合を還元することができる。
【０２３９】
【化１５】
2005068154.tif 000016
【０２４０】
あるいは式Ｉの化合物（すなわちＢがＮであり、Ａ、Ｑ、ＲおよびＭが前記のものである式１０９の化合物、したがって対応する酸）を製造するための他の方法を、反応経路１４に示す。式１０４のクロロメチル化合物を、非プロトン溶媒、たとえばクロロホルム中、約０〜約８０℃の温度で、ルイス酸（たとえば四塩化チタン）および適切に置換されたアリルシランにより処理すると、式１０９の化合物が得られる。これを次いで前記に従って加水分解または脱保護することができる。
【０２４１】
【化１６】
2005068154.tif 000017
【０２４２】
あるいは式Ｉの化合物（すなわちＢがＮであり、Ａ、Ｑ、ＲおよびＭが前記のものである式１１２の化合物、したがって対応する酸）を製造するための他の方法を、反応経路１５に示す。式１０４のクロロメチル化合物を、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下に、非プロトン溶媒、たとえばクロロホルム中、約−３０〜約５０℃の温度で、式１１１のスルフィン酸により処理すると、式１１２の化合物が得られる。これを次いで前記に従って加水分解または脱保護して、対応する酸を得ることができる。
【０２４３】
【化１７】
2005068154.tif 000018
【０２４４】
式Ｉの化合物（ＢがＣ（Ｈ）であり、Ｑ、ＭおよびＲが概要に記載したものであり、Ｒ′が短鎖アルキル基であり、Ｒ１が概要に記載したＡ上のアルキル基を表す）は、反応経路１６に従って製造できる。式１１３のβ−ケトエステルを、順に式１１４の化合物でアルキル化し、続いて式１１６の化合物でアルキル化して、式１１７の化合物を得る（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６，１９９３，ｐ３３５−４１）。アルキル化は適切な溶媒、たとえばＤＭＦ、ＴＨＦ、エーテルまたはベンゼン中、適切な塩基、たとえば水素化ナトリウム、ＬＤＡまたは炭酸カリウムを用いて、約−７８〜約８０℃の温度で実施できる。得られた式１１７のジ置換ケトエステルは、適切な水性塩基、たとえば水酸化ナトリウムでエステルを加水分解し、続いて水性塩酸で酸性でクエンチして脱カルボキシル化することにより、加水分解および脱カルボキシル化して、対応する式１１８の化合物にすることができる。
【０２４５】
【化１８】
2005068154.tif 000019
【０２４６】
あるいは式Ｉの化合物（ＢがＣ（Ｈ）であり、Ｑ、ＭおよびＫが概要に記載したものであり、Ｒ′が前記のものであり、Ｒ１が概要に記載したＡ上のアルキル基を表す）は、反応経路１７に従って製造できる。式１１９のマロネート誘導体を逐次アルキル化して、式１２１のジアルキル化種を得る。約−２０〜約５０℃の温度で、強酸、たとえばＴＦＡまたはエタノール中ＨＣｌにより処理してエステル基を脱保護すると、式１２２の脱カルボキシル生成物が得られる。塩化チオニルまたは塩化オキサリルを用い、非プロトン溶媒中、約−７８〜約５０℃の温度で上記酸を酸塩化物に変換し、またはメトキシメチルアミンを用いて、適切な結合剤、たとえばＤＣＣまたはＤＥＣの存在下に非プロトン溶媒中、約−３０〜約５０℃の温度でワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドに変換すると、式１２３の化合物が得られる。式１２３は種々の有機金属種（たとえばグリニャール試薬、有機カドミウム試薬）の付加に適した基体であり、これは末端エステルの加水分解後、式１１８のケト酸化合物を与える。
【０２４７】
あるいは式１１８の化合物は前記の方法（たとえば反応経路７、８、９、１０および１１参照）で製造でき、その際、結合後に一方または両方の側鎖をさらに官能化する。
【０２４８】
【化１９】
2005068154.tif 000020
【０２４９】
製造法
アミン、アミドおよびスルホンアミド
式２１、２２および２３により記載する特定のアミドまたはスルホンアミド（ＷおよびＺは概要に記載したものであり、ＸおよびＭは芳香族または飽和環系である）は、反応経路１８に従って製造できる。式２５、２６および２７のアルキニルアミドまたはスルホンアミドは、式２４のアルキニルスルホンアミドまたはアミドを、芳香族またはビニルハライド、好ましくは芳香族またはビニルブロミドまたはヨージド（ＷおよびＺは前記に定義したものであり、ＸおよびＭは芳香環または部分飽和環系である）に結合させることにより製造される。この結合は一般にヨウ化銅、パラジウム触媒、たとえば塩化パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、およびアミン、たとえばトリエチルアミン、ジイソプロピルアミンまたはブチルアミンの存在下に、非プロトン溶媒、たとえばアセトニトリル中、約０〜約１００℃の温度で行われる。得られた式２５、２６および２７のアルキンを、パラジウムまたは白金触媒の存在下にメタノール、エタノールおよび／または酢酸エチルなどの溶媒中、約０〜約５０℃の温度で水素化することにより、対応する式２１、２２および２３のアルカンに変換できる。あるいは上記アルキンをリンドラー触媒（Ｐｄ−ＣａＣＯ３−ＰｂＯ）によりシス−アルケンに変換できる。Ｍが部分飽和環系である場合、水素化によりＭは全飽和環系に変換されるであろう。反応経路１および２に記載したアルキル化および脱保護により、対応する式Ｉの化合物が得られる。
【０２５０】
【化２０】
2005068154.tif 000021
【０２５１】
反応経路１９によれば、式３３の化合物（ＡおよびＸは概要に記載したものである）は適切な式３２のアミン（たとえばメトキシアリールアルキルアミン）から製造できる。式３２のアミンは市販されているか、または当業者に既知の方法（たとえば反応経路４参照）で製造でき、たとえば反応経路３および４に記載の方法で式３１のスルホンアミドまたはアミドに変換される。得られた式３１の芳香族メチルエーテルを、三臭化ホウ素、ピリジニウム塩酸塩、臭化水素／酢酸、またはＰｒｏｔｅｃｔｉｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、１９９１に記載される他の試薬で脱保護する。緩和な塩基、たとえば炭酸カリウムを用いて、非プロトン溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはアセトン中、約０〜約１００℃の温度でブロモアルキルエステルによりアルキル化すると、目的とする式３３のアミドまたはスルホンアミドが生成する。
【０２５２】
【化２１】
2005068154.tif 000022
【０２５３】
アルキル化剤
上記方法で使用する目的アルキル化剤の合成法は多数あり、当業者に既知である（“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ−Ｈａｌｏｇｅｎ  Ｂｏｎｄ”、Ｓ．Ｐａｔａｉ編、ジョン・ワイリー、ニューヨーク、１９７３、ならびに“Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｈａｌｉｄｅｓ，Ｐｓｅｕｄｏ−Ｈａｌｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ａｚｉｄｅｓ”、Ｓ．ＰａｔａｉおよびＺ．Ｒａｐｐａｐｏｒｔ編、ジョン・ワイリー、ニューヨーク、１９８３参照）。若干の例を反応経路２０〜２６に示す。反応経路２０に示すように、トリルまたはアリル置換基をハロゲン化によりベンジルおよびアリルブロミド類（Ｍ、Ｘ、ＷおよびＺは概要に記載したものである）に変換できる。この反応は一般にＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）を用いて、ラジカル開始剤、たとえばＡＩＢＮまたは過酸化物（好ましくは過酸化ベンゾイル）の存在下で実施される。あるいは光でこの反応を開始できる。この反応は不活性溶媒、たとえば四塩化炭素またはクロロホルム中、約５０〜約１００℃の温度で行われる。
【０２５４】
【化２２】
2005068154.tif 000023
【０２５５】
反応経路２１は、Ｍがビアリールまたはアリール環式基を表す式Ｉの化合物を製造するのに有用なアルキル化剤の合成を示す。反応経路９に記載した条件を用いたアリールヨージドもしくはブロミド、またはビニルブロミドもしくはヨージド含有環系（Ａｒ２）とメチルアリールボロン酸（Ａｒ１）のスズキ型結合により、式３４の化合物が得られる。ビニルブロミドまたはヨージドを用いる場合、式３４の化合物を還元して、全飽和環を製造することができる。この還元は、パラジウムまたは白金触媒の存在下に、一般にプロトン溶媒（メタノールまたはエタノール）、テトラヒドロフランまたは酢酸エチル中で水素化することにより行われる。反応経路２０に記載した試薬および条件を用いたメチル基のハロゲン化により、式３５のアルキル化剤が得られる。
【０２５６】
【化２３】
2005068154.tif 000024
【０２５７】
ハロゲン化アルキルを得るための他の一般法は、アルコール類またはアルコール誘導体のハロゲン化である。アルコール類は市販されているか、または当業者に既知の方法で製造できる。たとえば反応経路２２では、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン−テトラヒドロフラン複合体、ボラン−硫化メチル複合体などの試薬を用い、カルボン酸またはエステルを還元してアルコール類にする。対応する塩化アルキルは、一般にこれらのアルコール類から塩化水素、塩化チオニル、五塩化リン、オキシ塩化リン、またはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素などの試薬を用いて製造される。臭化アルキルを製造するには、これらのアルコール類を一般に臭化水素、三臭化リン、トリフェニルホスフィン／臭素、またはカルボニルジイミダゾール／臭化アリルなどの試薬で処理する（Ｋａｍｉｊｏ，Ｔ．，Ｈａｒａｄａ，Ｈ．，Ｉｉｚｕｋａ，Ｋ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８３，３８，４１８９）。ヨウ化アルキルを得るには、これらのアルコール類を一般にトリフェニルホスフィン／ヨウ素／イミダゾール、またはヨウ化水素などの試薬と反応させる。塩化アルキルは、アセトンまたはメチルエチルケトンなどの溶媒中、無機塩、たとえば臭化ナトリウム、臭化リチウム、ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムで処理することによって、より反応性の高い臭化アルキルまたはヨウ化アルキルに変換できる。スルホン酸アルキルも求電子体として使用でき、またはハロゲン化アルキルに変換できる。スルホナートは上記アルコール類から緩和な塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンおよび塩化スルホニルを用いて、不活性溶媒、たとえば塩化メチレンまたはジエチルエーテル中で製造される。ハロゲン化物への変換は、無機ハロゲン化物（ヨウ化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化カリウム、臭化カリウム、塩化リチウム、臭化リチウムなど）またはハロゲン化テトラブチルアンモニウムで処理することにより行われる。
【０２５８】
【化２４】
2005068154.tif 000025
【０２５９】
Ｒ＝Ｈ，アルキル
ケイ皮酸またはエステルは市販されており、下記により式３７または３８のアルキル化剤に変換できる（反応経路２３参照）。ケイ皮酸またはエステル誘導体を、パラジウムまたは白金触媒の存在下にプロトン溶媒（たとえばメタノールまたはエタノール）、テトラヒドロフランまたは酢酸エチル中での水素化により還元する。反応経路２２に記載したように還元し、そしてハロゲン化アルキルまたはアルキルスルホナートに変換すると、式３８が得られる。適切ならば、ケイ皮酸またはエステルを、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフランおよびジエチルエーテル中、水素化アルミニウムリチウムなどの試薬で処理することにより、直接に式３９のアルコール類に変換する。あるいは水素化アルミニウムリチウム／塩化アルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウムまたは水素化ホウ素リチウムなどの試薬を用いて、ケイ皮酸またはエステルを式４０のアリルアルコールに還元できる。反応経路２２に記載したようにハロゲン化アリルまたはアリルスルホナートに変換すると、式３７の試薬が得られる。
【０２６０】
【化２５】
2005068154.tif 000026
【０２６１】
式４１のアルキル化剤（ＷおよびＭは前記概要に記載したものである）の製造を反応経路２４に記載する。式４２の化合物を種々の塩基でアルキル化する。その選択はＷおよびＭの性質に依存する。若干の好ましい塩基は、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムｔ−ブトキシドなどである。得られたアニオンを種々のハロゲン化ジアルキルで処理すると、目的とする式４１のアルキル化剤が生成する。Ｗが酸素を表し、かつＭが芳香環である化合物を製造するために好ましい条件は、水酸化ナトリウムによりアルコキシドアニオンを形成した後、ジハロアルカン、たとえばジブロモアルカンを添加するものである。この反応は普通は水中、約７５〜約１２５℃で行われる。
【０２６２】
【化２６】
2005068154.tif 000027
【０２６３】
反応経路５に記載した化学反応に有用なアルデヒド類は市販されているか、または入手可能な中間体から当業者に既知の方法で製造できる。反応経路２５は式４３のヒドロキシアルデヒド（反応経路５のＭがヒドロキシ置換アルキル基を含む）の製造に用いる方法の一例を示す。一方のアルデヒドが式４４のアセタールとして保護されたジアルデヒド（ＯＲ基はアセタール保護基中に慣用される置換基である）を、不活性溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中、有機金属試薬（ＬＭｅｔａｌ）、好ましくは有機リチウム試薬またはグリニャール試薬で処理すると、式４５の化合物が得られる。次いで緩和な酸性条件下に、たとえば希塩化水素、アンバーリスト−１５（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５）樹脂、シリカゲル、または“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、第２版、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、１９９１に記載される他の試薬下に、アセタール加水分解すると、目的とする式４３のヒドロキシアルデヒドが得られる。
【０２６４】
【化２７】
2005068154.tif 000028
【０２６５】
クロロメチル中間体
中間体クロロメチル化合物は反応経路２６および２７の記載に従って製造できる。一般に、適切な式１０１または１０３のスルホンアミドまたはカルボキシアミドを、適切な触媒、たとえばＨＣｌ、塩化亜鉛または塩化トリメチルシリルを含む不活性有機溶媒、たとえば塩化メチレンまたはクロロホルム中、約０〜約６０℃の温度で、ホルムアルデヒド同等物、たとえばパラホルムアルデヒドにより処理すると、それぞれ式１０２または１０４のクロロメチル誘導体が得られる。
【０２６６】
【化２８】
2005068154.tif 000029
【０２６７】
抗吸収薬（たとえばプロゲスチン類、ポリホスホナート類、ビホスホナート（類）エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト類、エストロゲン、エストロゲン／プロゲスチンの組合わせ、プレマリン（Ｐｒｅｍａｒｉｎ）、エストロン、エストリオール、または１７α−もしくは１７β−エチニルエストラジオール）を本発明化合物と一緒に使用できることは当業者に自明であろう。
【０２６８】
プロゲスチンの一例は市販されており、下記のものが含まれる：アルゲストンアセトフェニド、アルトレノゲスト、酢酸アマジノン、酢酸アナゲストン、酢酸クロマジノン、シンゲストール、酢酸クロゲストン、酢酸クロメゲストン、酢酸デルマジノン、デソゲストレル、ジメチステロン、ダイドロゲステロン、エチネロン、ジ酢酸エチノジオール、エチノゲストレル、酢酸フルロゲストン、ゲスタクロン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、ゲストリノン、ハロプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネステノール、メドゲストン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メレンゲストロール、ジ酢酸メチノジオール、ノレチンドロン、酢酸ノレチンドロン、ノレチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストメト、ノルゲストレル、フェンプロピオン酸オキソゲストン、プロゲステロン、酢酸キンゲスタノール、キンゲストロンおよびトリゲストール。
【０２６９】
好ましいプロゲスチンはメドロキシプロゲステロン、ノレチンドロンおよびノレチノドレルである。
骨吸収阻害性ポリホスホナートには、米国特許第３，６８３，０８０号（１９７２年８月８日に交付）に開示されるタイプのポリホスホナートが含まれる。その開示内容を本明細書に援用する。好ましいポリホスホナートはｇｅｍ−ジホスホナート（ビスホスホナートとも呼ばれる）である。チルドロナート（ｔｉｌｄｒｏｎａｔｅ）二ナトリウムは特に好ましいポリホスホナートである。イバンドロン酸（ｉｂａｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）は特に好ましいポリホスホナートである。アレンドロナート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）は特に好ましいポリホスホナートである。他の好ましいポリホスホナートは、６−アミノ−１−ヒドロキシ−ヘキシリデン−ビスホスホン酸および１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸である。ポリホスホナートは酸、可溶性のアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩の形で投与できる。ポリホスホナートの加水分解性エステルも含まれる。具体例には下記のものが含まれる：エタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジホスホン酸、ペンタン−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、メタンジクロロジホスホン酸、メタンヒドロキシジホスホン酸、エタン−１−アミノ−１，１−ジホスホン酸、エタン−２−アミノ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、プロパン−３，３−ジメチル−３−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、フェニルアミノメタン１−ジホスホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメタンジホスホン酸、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノメタンジホスホン酸、ブタン−４−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ペンタパン−５−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ヘキサン−６−アミノ−１−ヒドロキシ−１，１−ジホスホン酸、ならびにその薬剤学的に許容しうるエステルおよび塩類。
【０２７０】
特に本発明化合物を哺乳動物エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストと併用できる。いかなるエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストも本発明の第２化合物として使用できる。エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストという用語は、エストロゲン受容体と結合して骨代謝回転を阻害し、骨損失を防止する化合物を表す。特に、本明細書においてエストロゲンアゴニストを、１またはそれ以上の組織において哺乳動物組織のエストロゲン受容体部位に結合してエストロゲンの作用を模倣しうる化合物と定義する。本明細書においてエストロゲンアンタゴニストを、１またはそれ以上の組織において哺乳動物組織のエストロゲン受容体部位に結合してエストロゲンの作用を遮断しうる化合物と定義する。そのような活性は当業者が標準アッセイ法に従って容易に測定できる。これにはエストロゲン受容体結合アッセイ法、標準骨組織形態計測法およびデンシトメトリー法が含まれる（Ｅｒｉｋｓｏｎ  Ｅ．Ｆ．ら．，Ｂｏｎｅ  Ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ，ラバン・プレス，ニューヨーク，１９９４，ｐ．１−７４；Ｇｒｉｅｒ  Ｓ．Ｊ．，ら，動物における二重エネルギーＸ線吸光光度法の採用，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１９９６，３１（１）：５０−６２；Ｗａｈｎｅｒ  Ｈ．Ｗ．およびＦｏｇｅｌｍａｎ  Ｉ．，Ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ｄｕａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｘ−Ｒａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ．，マーチン・デュニッツ社，ロンドン，１９９４，ｐ．１−２９６）。多様なこれらの化合物を以下に記載し、参照する。
【０２７１】
好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第５，０４７，４３１号（その開示内容を本明細書に援用する）に開示されるドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｐｈｅｎ，フェノール、３−［１−［４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］フェニル］−２−フェニル−１−ブテニル］−、（Ｅ）−）および関連化合物である。
【０２７２】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４，５３６，５１６号（その開示内容を本明細書に援用する）に開示されるタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）：（エタナミン、２−［４−（１，２−ジフェニル−１−ブフニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル、（Ｚ）−２−、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１））および関連化合物である。
【０２７３】
他の関連化合物は、米国特許第４，６２３，６６０号（その開示内容を本明細書に援用する）に開示される４−ヒドロキシタモキシフェンである。
好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４，４１８，０６８号（その開示内容を本明細書に援用する）に開示されるロラキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎ）：（メタノン、［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル］［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−、塩酸塩）である。
【０２７４】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４，９９６，２２５号（その開示内容を本明細書に援用する）に開示されるトレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎ）：（エタナミン、２−［４−（４−クロロ−１，２−ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−、（Ｚ）−、２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボキシラート（１：１））である。
【０２７５】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第３，８２２，２８７号（その開示内容を本明細書に援用する）に開示されるセンチュロマン（ｃｅｎｔｃｈｒｏｍａｎ）：１−［２−［［４−（−メトキシ−２，２−ジメチル−３−フェニル−クロマン−４−イル）−フェノキシ］−エチル］−ピロリジンである。レボルメロキシフェン（ｌｅｖｏｒｍｅｒｏｘｉｆｅｎ）も好ましい。
【０２７６】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４，８３９，１５５号（その開示内容を本明細書に援用する）に開示されるヨードキシフェン（ｉｄｏｘｉｆｅｎ）：ピロリジン、１−［−４−［［１−（４−ヨードフェニル）−２−フェニル−１−ブテニル］フェノキシ］エチル］である。
【０２７７】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第５，４８４，７９５号（その開示内容を本明細書に援用する）に開示される６−（４−ヒドロキシ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−ベンジル］−ナフタレン−２−オールである。
【０２７８】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、製造方法と共に国際特許出願公開第ＷＯ  ９５／１０５１３号（ファイザー社に譲渡）に開示される｛４−［２−（２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−エトキシ］−フェニル｝−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル］−メタノンである。
【０２７９】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、ＧＷ５６３８：３−［４−（１，２−ジフェニル−ブト−１−エニル）−フェニル］−アクリル酸である；Ｗｉｌｓｏｎ，Ｔ．Ｍ．ら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１９９７，１３８，３９０１−３９１１参照。
【０２８０】
他の好ましいエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストには、同一出願人による米国特許第５，５５２，４１２号（その開示内容を本明細書に援用する）に開示される化合物が含まれる。そこに記載される特に好ましい化合物は下記のものである：
ｃｉｓ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
ｃｉｓ−１−［６′−ピロリジノエトキシ−３′−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；
ｃｉｓ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；および
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン。
【０２８１】
他のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、米国特許第４，１３３，８１４号（その開示内容を本明細書に援用する）に開示されている。米国特許第４，１３３，８１４号には、２−フェニル−３−アロイル−ベンゾチオフェンおよび２−フェニル−３−アロイルベンゾチオフェン−１−オキシドの誘導体が開示されている。
【０２８２】
他の骨同化作用薬（骨質量増加薬）を本発明化合物と併用しうることは、当業者に自明であろう。骨質量増加薬は、骨質量を骨折閾値（世界保健機関による世界保健機関研究“骨折リスクの評価と閉経後骨粗しょう症のスクリーニングへのそれの応用（１９９４）．世界保健機関研究グループの報告．世界保健機関テクニカルシリーズ８４３”に詳述）より高い水準にまで増加させる化合物である。
【０２８３】
いかなるプロスタグランジン、またはプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストも本発明の第２化合物として使用できる（これには２種の異なる式Ｉの本発明化合物を用いることが含まれる）。ＩＧＦ−１（ＩＧＦ−１結合蛋白質３を含むもの、または含まないもの）、フッ化ナトリウム、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、副甲状腺ホルモンの活性フラグメント、成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進薬も使用できることは、当業者に自明であろう。以下の節に本発明の第２化合物の例をより詳細に記載する。
【０２８４】
いかなるプロスタグランジンも本発明の第２化合物として使用できる。プロスタグランジンという用語は、天然プロスタグランジンＰＧＤ１、ＰＧＤ２、ＰＧＥ２、ＰＧＥ１およびＰＧＦ２の類似体であって、骨粗しょう症の処置に有用な化合物を表す。これらの化合物はプロスタグランジン受容体に結合する。そのような結合は当業者が標準アッセイ法に従って容易に判定できる（たとえばＡｎ  Ｓ．ら，プロスタグランジンＥ２に対するＥＰ２サブタイプのヒト受容体のクローニングと発現，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９３，１９７（１）：２６３−２７０）。
【０２８５】
プロスタグランジンは基本化合物プロスタン酸に関連する脂環式化合物である。基本プロスタグランジンの炭素原子に、カルボキシル炭素原子からシクロペンチル環を経て隣接側鎖の末端炭素原子まで順に番号をつける。普通は隣接側鎖はトランス配向である。シクロペンチル部分のＣ−９にオキソ基があるのはＥクラスのプロスタグランジンであることを示し、ＰＧＥ２はＣ１３−Ｃ１４にトランス不飽和二重結合、Ｃ５−Ｃ６にシス二重結合を含む。
【０２８６】
多様なプロスタグランジンを以下に記載し、参照するが、他のプロスタグランジンも当業者に既知であろう。プロスタグランジンの例は米国特許第４，１７１，３３１および３，９２７，１９７号（それらの開示内容を本明細書に援用する）に開示されている。
【０２８７】
Ｎｏｒｒｄｉｎら，インビボでの骨におけるプロスタグランジンの役割（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｃｏｔｒｉｅｎｅ  Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ  Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ，４１，１３９−１５０，１９９０）は、骨同化性プロスタグランジンの概説である。ＪｅｅおよびＭａ，骨におけるプロスタグランジンのインビボ同化作用（Ｂｏｎｅ，２１，２９７−３０４）は、プロスタグランジンの骨同化作用についての最近の概説である。
【０２８８】
いかなるプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストも本発明の第２化合物として使用できる。プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストという用語は、プロスタグランジン受容体に結合し（たとえばＪ．Ｗ．Ｒｅｇａｎら，薬理学的に定義したＥＰ２サブタイプの特性をもつ新規なヒトプロスタグランジン受容体のクローニング，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４６：２１３−２２０，１９９４）、インビボでプロスタグランジンの作用を模倣する（たとえば骨形成を刺激し、骨の質量および強度を高める）化合物を表す。そのような作用は、当業者が標準アッセイ法に従って容易に測定できる（Ｅｒｉｋｓｅｎ  Ｅ．Ｆ．ら，Ｂｏｎｅ  Ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ，ラバン・プレス，ニューヨーク，１９９４，ｐ．１−７４；Ｇｒｉｅｒ  Ｓ．Ｊ．，ら，動物における二重エネルギーＸ線吸光光度法の採用，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１９９６，３１（１）：５０−６２；Ｗａｈｎｅｒ  Ｈ．Ｗ．およびＦｏｇｅｌｍａｎ  Ｉ．，Ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ｄｕａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｘ−Ｒａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ．，マーチン・デュニッツ社，ロンドン，１９９４，ｐ．１−２９６）。多様なこれらの化合物を以下に記載し、参照するが、他のプロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストも当業者に既知であろう。プロスタグランジンアゴニスト／アンタゴニストの例を下記に開示する。
【０２８９】
同一出願人による米国特許第３，９３２，３８９号（その開示内容を本明細書に援用する）には、骨形成活性に有用な２−デスカルボキシ−２−（テトラゾール−５−イル）−１１−デスオキシ−１５−置換−ω−ペンタノルプロスタグランジンが開示されている。
【０２９０】
同一出願人による米国特許第４，０１８，８９２号（その開示内容を本明細書に援用する）には、骨形成活性に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ２  ｐ−ビフェニルエステルが開示されている。
【０２９１】
同一出願人による米国特許第４，２１９，４８３号（その開示内容を本明細書に援用する）には、骨形成活性に有用な２，３，６−置換−４−ピロンが開示されている。
同一出願人による米国特許第４，１３２，８４７号（その開示内容を本明細書に援用する）には、骨形成活性に有用な２，３，６−置換−４−ピロンが開示されている。
【０２９２】
米国特許第４，０００，３０９号（その開示内容を本明細書に援用する）には、骨形成活性に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ２  ｐ−ビフェニルエステルが開示されている。
【０２９３】
米国特許第３，９８２，０１６号（その開示内容を本明細書に援用する）には、骨形成活性に有用な１６−アリール−１３，１４−ジヒドロ−ＰＧＥ２  ｐ−ビフェニルエステルが開示されている。
【０２９４】
米国特許第４，６２１，１００号（その開示内容を本明細書に援用する）には、骨形成活性に有用な置換シクロペンタンが開示されている。
米国特許第５，２１６，１８３号（その開示内容を本明細書に援用する）には、骨形成活性に有用なシクロペンタノン類が開示されている。
【０２９５】
フッ化ナトリウムを本発明の第２化合物として使用できる。フッ化ナトリウムという用語は、そのすべての形のフッ化ナトリウムを表す（たとえば徐放性フッ化ナトリウム、持続放出性フッ化ナトリウム）。持続放出性フッ化ナトリウムは米国特許第４，９０４，４７８号（その開示内容を本明細書に援用する）に開示されている。フッ化ナトリウムの活性は当業者が生物学的プロトコールに従って容易に測定できる（Ｅｒｉｋｓｅｎ  Ｅ．Ｆ．ら，Ｂｏｎｅ  Ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ，ラバン・プレス，ニューヨーク，１９９４，ｐ．１−７４；Ｇｒｉｅｒ  Ｓ．Ｊ．，ら，動物における二重エネルギーＸ線吸光光度法の採用，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１９９６，３１（１）：５０−６２；Ｗａｈｎｅｒ  Ｈ．Ｗ．およびＦｏｇｅｌｍａｎ  Ｉ．，Ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ｄｕａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｘ−Ｒａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ．，マーチン・デュニッツ社，ロンドン，１９９４，ｐ．１−２９６）。
【０２９６】
いかなる副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）も本発明の第２化合物として使用できる。副甲状腺ホルモンという用語は、骨形成を刺激し、骨質量を高める副甲状腺ホルモン、そのフラグメントまたは代謝産物およびその構造類似体を表す。副甲状腺ホルモン関連ペプチド、ならびに副甲状腺ホルモン関連ペプチドの活性フラグメントおよび類似体も含まれる。国際特許出願公開第ＷＯ  ９４／０１４６０号参照。そのような機能活性は当業者が標準アッセイ法に従って容易に測定できる（Ｅｒｉｋｓｅｎ  Ｅ．Ｆ．ら，Ｂｏｎｅ  Ｈｉｓｔｏｍｏｒｐｈｏｍｅｔｒｙ，ラバン・プレス，ニューヨーク，１９９４，ｐ．１−７４；Ｇｒｉｅｒ  Ｓ．Ｊ．，ら，動物における二重エネルギーＸ線吸光光度法の採用，Ｉｎｖ．Ｒａｄｉｏｌ．，１９９６，３１（１）：５０−６２；Ｗａｈｎｅｒ  Ｈ．Ｗ．およびＦｏｇｅｌｍａｎ  Ｉ．，Ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ：Ｄｕａｌ  Ｅｎｅｒｇｙ  Ｘ−Ｒａｙ  Ａｂｓｏｒｐｔｉｍｅｔｒｙ  ｉｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ．，マーチン・デュニッツ社，ロンドン，１９９４，ｐ．１−２９６）。多様なこれらの化合物を以下に記載し、参照するが、他の副甲状腺ホルモンも当業者に既知であろう。副甲状腺ホルモンの例は以下の参考文献に開示されている。
【０２９７】
“ヒト副甲状腺ペプチドによる脊椎骨粗しょう症の治療”，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ．，３（Ｓｕｐｐ．１）：１９９−２０３。
“ホルモン置換療法を追加したＰＴＨ−  １−３４による骨粗しょう症の治療：生化学的、動態学的および組織学的応答”，Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ．，１：１６２−１７０。
【０２９８】
いかなる成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進薬も本発明の第２化合物として使用できる。成長ホルモン分泌促進薬という用語は、成長ホルモンの放出を刺激し、または成長ホルモンの作用を模倣する（たとえば骨形成を高め、骨質量を高める）化合物を表す。そのような作用は、当業者が標準アッセイ法に従って容易に測定できる。多様なこれらの化合物が下記の公開された国際特許出願に示されている：ＷＯ  ９５／１４６６６；ＷＯ  ９５／１３０６９；ＷＯ  ９４／１９３６７；ＷＯ  ９４／１３６９６；およびＷＯ  ９５／３４３１１。しか他の成長ホルモンまたは成長ホルモン分泌促進薬も当業者に既知であろう。
【０２９９】
特に好ましい成長ホルモン分泌促進薬は、Ｎ−［１（Ｒ）−［１，２−ジヒドロ−１−メタンスルホニルスピロ［３Ｈ−インドール−３，４′−ピペリジン］−１′−イル］カルボニル］−２−（フェニルメチルオキシ）エチル］−２−アミノ−２−メチルプロパンアミド：ＭＫ−６７７である。
【０３００】
他の好ましい成長ホルモン分泌促進薬には下記のものが含まれる：
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミドまたはそのＬ−酒石酸塩；
２−アミノ−Ｎ−｛１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−［３ａ−（Ｒ）−（４−フルオロ−ベンジル）−２−メチル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−２−オキソ−エチル｝イソブチルアミド；および
２−アミノ−Ｎ−［２−（３ａ−（Ｒ）−ベンジル−３−オキソ−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル）−１−（Ｒ）−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−エチル］−イソブチルアミド。
【０３０１】
２−アミノ−Ｎ−｛１−（２，４−ジフルオロ−ベンジルオキシメチル−２−オキソ−２−［３−オキソ−３ａ−ピリジン−２−イルメチル−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−２，３，３ａ，４，６，７−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−５−イル］−エチル｝−２−メチル−プロピオンアミド。
【０３０２】
本明細書に記載する化合物の製造に有用なある製造方法では、離れた位置にある官能基（たとえば式Ｉの前駆物質の第一級アミン、第二級アミン、カルボキシル）を保護する必要があるかもしれない。そのような保護の必要性は、離れた位置にある官能基の性質および製造方法の条件に応じて異なるであろう。そのような保護の必要性は当業者が容易に判定できる。そのような保護／脱保護方法の使用も当業者に自明である。保護基の一般的記載およびそれらの使用についてはＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社，ニューヨーク，１９９１を参照。
【０３０３】
前記化合物の出発物質および試薬も容易に入手できるか、または慣用される有機合成法を用いて当業者が容易に合成できる。たとえばその際用いる多くの化合物が天然化合物に関連するか、またはそれらから誘導される。これらの天然化合物は科学的に関心が高く、したがってそのような多くの化合物が市販され、または文献に報告され、または市販化合物から文献に報告された方法で容易に製造される。そのような化合物にはたとえばプロスタグランジンが含まれる。
【０３０４】
ある種の本発明化合物は不斉炭素を含み、したがって鏡像異性体またはジアステレオマーである。ジアステレオマー混合物をそれらの物理化学的相異に基づいて、それ自体既知の方法で、たとえばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により、それらの各ジアステレオマーに分離できる。鏡像異性体は、その鏡像異性体混合物を適切な光学活性化合物（たとえばアルコール類）と反応させることによりジアステレオマー混合物に変換し、そのジアステレオマー混合物を分離し、そして各ジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に変換する（たとえば加水分解する）ことにより分離できる。ジアステレオマー、鏡像異性体およびその混合物を含めてそのような異性体をすべて本発明の一部とみなす。またある種の本発明化合物はアトロプ異性体（たとえば置換ビアリール）であり、本発明の一部とみなされる。
【０３０５】
本発明化合物の多くは酸性であり、薬剤学的に許容しうるカチオンと塩を形成する。ある種の本発明化合物は塩基性であり、薬剤学的に許容しうるアニオンと塩を形成する。そのような塩類はすべて本発明の範囲に含まれ、常法により調製できる。たとえばそれらは酸性物質と塩基性物質を通常は化学量論的比率で、適宜、水性、非水性または部分水性媒質中において接触させるだけで簡単に調製できる。塩類は、適宜、ろ過により、非溶剤で沈殿させた後にろ過することにより、溶剤の蒸発により、または水溶液の場合は凍結乾燥により回収される。
【０３０６】
さらに、本発明化合物が水和物または溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲に含まれる。
本発明化合物はすべて、哺乳動物、特にヒトの骨形成を刺激し、骨質量を高める薬剤として療法に使用できる。骨形成は骨粗しょう症および骨関連障害の発症に密接な関係をもつので、これらの化合物は骨に対するそれらの作用により、骨粗しょう症を予防、阻止および／または回復させる。
【０３０７】
哺乳動物（たとえばヒト、特に女性）において骨質量低下を呈する状態（骨粗しょう症）を処置する医薬としての本発明化合物の有用性は、インビボアッセイ、受容体結合アッセイ、サイクリックＡＭＰアッセイおよび骨折治癒アッセイ（すべて後記）を含めた慣用されるアッセイ法において本発明化合物が活性であることにより証明される。インビボアッセイ（当業者に自明の範囲での適宜な変更を含む）は、他の同化作用薬および本発明のプロスタグランジンアゴニストの活性を測定するのに使用できる。エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコールは、特にエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストおよび他の抗吸収薬の活性を測定するのに使用できる（当業者に自明の範囲での適宜な変更を含む）。以下に記載する組合わせおよび逐次処理プロトコールは、本明細書に記載する同化作用薬（たとえば本発明化合物）と抗吸収薬（たとえばエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト）の組合わせの有用性を証明するのに有用である。そのようなアッセイ法は、本発明化合物（または本明細書に記載する他の同化作用薬および抗吸収薬）の活性を相互に、および他の既知化合物の活性と、比較できる手段も提供する。これらの比較の結果は、ヒトを含めた哺乳動物においてそのような疾患を処置するために投与量を決定するのに有用である。
同化作用薬インビボアッセイ
骨形成を刺激し、骨質量を高める骨同化作用薬の活性は、無傷の雌雄ラット、性ホルモン欠乏雄（精巣摘除）または雌（卵巣摘除）ラットにおいて試験できる。
【０３０８】
種々の月齢（たとえば３カ月齢）の雌雄ラットを試験に使用できる。ラットは無傷であるか、または去勢（卵巣摘除または精巣摘除）され、次いでプロスタグランジンアゴニストを種々の量（たとえば１、３または１０ｍｇ／ｋｇ／日）で３０日間、皮下注射または胃管投与する。去勢ラットでは、手術の翌日（骨損失を防ぐために）または既に骨損失が起きた時点で（骨質量再生のために）処置を開始する。試験中、すべてのラットに水、およびカルシウム１．４６％、リン０．９９％およびビタミンＤ３  ４．９６ＩＵ／ｇを含有する市販のペレット状飼料（テクラド・ローデント・ダイエット（Ｔｅｋｌａｄ  Ｒｏｄｅｎｔ  Ｄｉｅｔ）＃８０６４、ハーラン・テクラド、ワイオミング州マジソン）を自由に摂取させる。すべてのラットに屠殺前１２日目および２日目に１０ｍｇ／ｋｇのカルセイン（ｃａｌｃｅｉｎ）を皮下注射する。ラットを屠殺する。下記の終末点を測定する：
大腿骨無機質測定：
剖検に際し各ラットから右大腿骨を摘出し、“局所高解像度走査”ソフトウェア（ハロジック社、マサチュセッツ州ワルサム）付き二重エネルギーＸ線吸光光度計（ＤＸＡ、ＱＤＲ  １０００／Ｗ、ハロジック社、マサチュセッツ州ワルサム）により走査する。走査フィールドサイズは５．０８×１．９０２ｃｍ、解像は０．０２５４×０．０１２７ｃｍ、走査速度は７．２５ｍｍ／秒である。大腿骨走査画像を分析し、全大腿骨（ＷＦ）、遠位大腿骨幹端（ＤＦＭ）、大腿骨幹（ＦＳ）および近位大腿骨（ＰＦ）の、骨面積、骨無機質含量（ＢＭＣ）および骨無機質密度（ＢＭＤ）を測定する。
脛骨組織形態計測分析：
剖検に際し右脛骨を摘出し、筋肉を切除し、３部分に切断する。近位脛骨および脛骨幹を７０％エタノール中で固定し、濃度勾配エタノール中で脱水し、アセトン中で脱脂し、次いでメタクリル酸メチル（イーストマン・オーガニック・ケミカルズ、ニューヨーク州ロチェスター）に包埋する。
【０３０９】
ライヘルト−ユング・ポリカット（Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ  Ｐｏｌｙｃｕｔ）Ｓミクロトームで、厚さ４および１０μｍの近位脛骨幹端前切片を切り取る。４μｍ切片を改変マッソンズ・トリクロム（Ｍａｓｓｏｎ’ｓ  Ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ）染料で染色し、一方、１０μｍの切片は染色せずにおく。各ラットから４μｍの切片１枚および１０μｍの切片１枚を海綿骨組織形態計測に用いる。
【０３１０】
ライヘルト−ユング・ポリカットＳミクロトームで厚さ１０μｍの脛骨幹の断面切片を切り取る。これらの切片を皮質骨組織形態計測に用いる。
海綿骨組織形態計測：  成長板−骨端接合部に対し遠位１．２ｍｍから３．６ｍｍまでの近位脛骨幹端の二次海綿状態の静的および動的組織形態計測に、バイオカント（Ｂｉｏｑｕａｎｔ）ＯＳ／２組織形態計測システム（Ｒ＆Ｍバイオメトリックス社、テネシー州ナッシュビル）を用いる。測定を二次海綿状態に限定するために、脛骨幹端領域の最初の１．２ｍｍを除く必要がある。４μｍの切片を用いて骨体積、骨構造および骨吸収に関連する指数を測定し、一方、１０μｍの切片を用いて骨形成および骨代謝回転に関連する指数を測定する。
【０３１１】
Ｉ）海綿質の体積および構造に関連する測定および計算：（１）全骨幹端面積（ＴＶ，ｍｍ２）：成長板−骨端接合部に対し遠位１．２ｍｍから３．６ｍｍまでの脛骨幹端面積。（２）海綿質面積（ＢＶ，ｍｍ２）：ＴＶ内の全小柱面積。（３）海綿質周界（ｐｅｒｉｍｅｔｅｒ）（ＢＳ，ｍｍ）：小柱の全周界の長さ。（４）海綿質体積（ＢＶ／ＴＶ，％）：ＢＶ／ＴＶ×１００。（５）海綿質の数（ＴＢＮ，＃／ｍｍ）：１．１９９／２×ＢＳ／ＴＶ。（６）海綿質の厚さ（ＴＢＴ，μｍ）：（２０００／１．１９９）×（ＢＶ／ＢＳ）。（７）海綿質の間隔（ＴＢＳ，μｍ）：（２０００／１．１９９）×（ＴＶ−ＢＶ）。
【０３１２】
ＩＩ）骨吸収に関連する測定および計算：（１）破骨細胞数（ＯＣＮ，＃）：全骨幹端領域内の全破骨細胞数。（２）破骨細胞周界（ＯＣＰ，ｍｍ）：破骨細胞で覆われた小柱周界の長さ。（３）破骨細胞数／ｍｍ（ＯＣＮ／ｍｍ，＃／ｍｍ）：ＯＣＮ／ＢＳ。（４）破骨細胞周界％（％ＯＣＰ，％）：ＯＣＰ／ＢＳ×１００。
【０３１３】
ＩＩＩ）骨の形成および代謝回転に関連する測定および計算：（１）単一カルセイン標識周界（ＳＬＳ，ｍｍ）：１回のカルセイン標識で標識した小柱周界の全長。（２）二重カルセイン標識周界（ＤＬＳ，ｍｍ）：２回のカルセイン標識で標識した小柱周界の全長。（３）標識間幅（ＩＬＷ，μｍ）：２回のカルセイン標識間の平均距離。（４）無機質化周界％（ＰＭＳ，％）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）／ＢＳ×１００。（５）無機質付着速度（ＭＡＲ，μｍ／日）：ＩＬＷ／標識間隔。（６）骨形成速度／表面基準（ｒｅｆ．）（ＢＦＲ／ＢＳ，μｍ２／ｄ／μｍ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）×ＭＡＲ／ＢＳ。（７）骨代謝回転速度（ＢＴＲ，％／ｙ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）×ＭＡＲ／ＢＶ×１００。
【０３１４】
皮質骨組織形態計測：  脛骨幹皮質骨の静的および動的組織形態計測に、バイオカントＯＳ／２組織形態計測システム（Ｒ＆Ｍバイオメトリックス社、テネシー州ナッシュビル）を用いる。全組織面積、髄腔面積、骨膜周界、内皮質周界、単一標識周界、二重標識周界、ならびに骨膜表面および内皮質表面の両方の標識間幅を測定し、皮質骨面積（全組織面積−髄腔面積）、皮質骨面積％（皮質面積／全組織面積×１００）、髄腔面積％（髄腔面積／全組織面積×１００）、骨膜および内皮質標識周界％［（単一標識周界／２＋二重標識周界）／全周界×１００］、無機質付着率（標識間幅／距離）、ならびに骨形成率［（単一標識周界／２＋二重標識周界）／全周界］を計算する。
【０３１５】
統計量
統計量はスタットビュー（ＳｔａｔＶｉｅｗ）４．０パッケージ（アバカス・コンセプツ社、カリフォルニア州バークレー）を用いて計算できる。分散分析（ＡＮＯＶＡ）試験、次いでフィッシャーＰＬＳＤを用いて、グループ間の差を比較する。
【０３１６】
組換えヒトＥＰ２およびＥＰ４受容体を安定に過剰発現している２９３−Ｓ細胞系におけるｃＡＭＰ増加の測定
公表された配列（１，２）、および一次ヒト腎細胞（ＥＰ２）またはヒト肺細胞（ＥＰ４）由来のＲＮＡに基づくオリゴヌクレオチドプライマーを鋳型として用いる逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応により、ヒトＥＰ２およびＥＰ４受容体の完全オープンリーディングフレームを示すｃＤＮＡを生成する。ｃＤＮＡをｐｃＤＮＡ３（インビトロゲン（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ））の多重クローニング部位にクローニングし、これを用いてリン酸カルシウム共沈により２９３−Ｓヒト腎胚細胞をトランスフェクションする。Ｇ４１８耐性コロニーを拡張し、特異的［３−Ｈ］ＰＧＥ２結合につき試験する。高水準の特異的［３−Ｈ］ＰＧＥ２結合を示すトランスフェクション体をさらにスカッチャード分析により解析して、ＰＧＥ２のＢｍａｘおよびＫｄを測定する。化合物スクリーニングのために選択した系は、ＰＧＥ２につき細胞当たり約３３８，４００個の受容体およびＫｄ＝１２ｎＭをもつもの（ＥＰ２）、およびＰＧＥ２につき細胞当たり約２５６，４００個の受容体およびＫｄ＝２．９ｎＭをもつもの（ＥＰ４）であった。２９３−Ｓ母細胞における両受容体の構成性発現は無視できる。ウシ胎児血清（最終１０％）およびＧ４１８（最終７００μｇ／ｍｌ）を補充したＲＰＭＩ中で細胞を維持する。
【０３１７】
２９３−Ｓ／ＥＰ２系および２９３−Ｓ／ＥＰ４系におけるｃＡＭＰ応答を測定する：Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を欠乏したＰＢＳ  １ｍｌ中で激しい打撃を与えることにより細胞を培養フラスコから脱離させ、最終濃度１×１０６細胞／ｍｌになるように無血清ＲＰＭＩを添加し、３−イソブチル−１−メチルキサンチン（ＩＢＭＸ）を最終濃度１ｍＭになるように添加する。直ちに細胞懸濁液１ｍｌを各２ｍｌのスクリューキャップ付きミクロ遠心管に分注し、蓋をはずして３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度９５％で１０分間インキュベートする。次いで最終ＤＭＳＯまたはエタノール濃度が１％になるように、被験化合物を１：１００の希釈度で細胞に添加する。化合物添加直後に遠心管に蓋をし、２回反転することにより混合し、３７℃で１２分間インキュベートする。次いで試料を１００℃で１０分間インキュベートすることにより細胞溶解し、直ちに氷上で５分間冷却する。１０００×ｇで５分間の遠心により細胞屑をペレット化し、澄明な溶解物を新たな試験管に移す。透明な溶解物をｃＡＭＰ  ＲＩＡアッセイ緩衝液中に１：１０に希釈した後、市販のｃＡＭＰラジオイムノアッセイキット（ＮＥＫ−０３３、ＮＥＮ／デュポン）によりｃＡＭＰ濃度を測定する。一般に１  ｌｏｇ増分の６〜８種類の濃度の被験化合物で細胞を処理する。用量応答曲線の直線部分につき、線形回帰分析によりヒューレット・パッカード３２ＳＩＩハンドヘルド計算機でＥＣ５０の計算を行う。
【０３１８】
参考文献
１．  Ｒｅｇａｎ，Ｊ．Ｗ．，Ｂａｉｌｅｙ，Ｔ．Ｊ．，Ｐｅｐｐｅｒｌ，Ｄ．Ｊ．，Ｐｉｅｒｃｅ，Ｋ．Ｌ．，Ｂｏｇａｒｄｕｓ，Ａ．Ｍ．，Ｄｏｎｅｌｌｏ，Ｊ．Ｅ．，Ｆａｉｒｂａｉｍ，Ｃ．Ｅ．，Ｋｅｄｚｉｅ，Ｋ．Ｍ．，Ｗｏｏｄｗａｒｄ，Ｄ．Ｆ．およびＧｉｌ，Ｄ．Ｗ．１９９４，薬理学的に定められたＥＰ２サブタイプの特性をもつ新規なヒトプロスタグランジン受容体のクローニング，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４６：２１３−２２０．
２．  Ｂａｓｔｉｅｎ，Ｌ．，Ｓａｗｙｅｒ，Ｎ．，Ｇｒｙｇｏｒｃｚｙｋ，Ｒ．，Ｍｅｔｔｅｒｓ，Ｋ．およびＡｄａｍ，Ｍ．，１９９４，ＥＰ２サブタイプのヒトプロスタグランジンＥ２受容体のクローニング、機能性発現および解析，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｖｏｌ．２６９，１６：１１８７３−１１８７７．
プロスタグランジンＥ２受容体への結合のアッセイ
膜の調製：  操作はすべて４℃で行われた。プロスタグランジンＥ２タイプ１受容体（ＥＰ１）、タイプ２受容体（ＥＰ２）、タイプ３受容体（ＥＰ３）、またはタイプ４受容体（ＥＰ４）を発現しているトランスフェクション細胞を採集し、緩衝液Ａ［５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ，１ｍＭ  ペファブロックペプチド（Ｐｅｆａｂｌｏｃ  ｐｅｐｔｉｄｅ）（シグマ、ミズーリ州セントルイス），１０ｕＭホスポラミドンペプチド（Ｐｈｏｓｐｏｒａｍｉｄｏｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ）（シグマ、ミズーリ州セントルイス），１ｕＭペプスタチンＡペプチド（Ｐｅｐｓｔａｔｉｎ  Ａ  ｐｅｐｔｉｄｅ）（シグマ、ミズーリ州セントルイス），１０ｕＭエラスタチナルペプチド（Ｅｌａｓｔａｔｉｎａｌ  ｐｅｐｔｉｄｅ）（シグマ、ミズーリ州セントルイス），１００ｕＭアンチペインペプチド（Ａｎｔｉｐａｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ）（シグマ、ミズーリ州セントルイス）］中に２００万個／ｍｌになるように懸濁する。これらをブランソン・ソニファイヤー（Ｂｒａｎｓｏｎ  Ｓｏｎｉｆｉｅｒ）（モデル＃２５０、ブランソン・ウルトラソニックス社、コネチカット州ダンベリー）により１５秒のバースト２回の超音波処理で細胞溶解する。溶解しない細胞と屑を１００×ｇで１０分間の遠心により除去する。次いで４５，０００×ｇで３０分間の遠心により膜を採集する。ペレット化した膜を蛋白質３〜１０ｍｇ／ｍｌになるように再懸濁し、ブラッドフォード法［Ｂｒａｄｆｏｒｄ，Ｍ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，７２，２４８（１９７６）］により蛋白質濃度を測定する。再懸濁した膜を次いで使用時まで−８０℃に凍結保存する。
【０３１９】
結合アッセイ：  前記により調製した凍結膜を融解し、緩衝液Ａ中に蛋白質１ｍｇ／ｍｌになるように希釈する。１容量の膜調製物を、緩衝液Ａ中で、０．０５容量の被験化合物または緩衝液および１容量の３ｎＭ  ３Ｈ−プロスタグランジンＥ２（＃ＴＲＫ  ４３１，アマシャム、イリノイ州アーリントン・ハイツ）と混和する。この混合物（全容量２０５μＬ）を２５℃で１時間インキュベートする。次いでトムテック（Ｔｏｍｔｅｃ）ハーベスター（モデルＭａｃｈＩＩ／９６、トムテック、コネチカット州オレンジ）を用いてタイプＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター（＃１２０５−４０１、ワラック、マリーランド州ガイザースバーグ）でろ過することにより、膜を回収する。３Ｈ−プロスタグランジンＥ２と結合した膜はフィルターに捕獲され、緩衝液および結合していない３Ｈ−プロスタグランジンＥ２はフィルターを通過して廃液中に入る。次いで各試料を３ｍｌの［５０ｍＭ  トリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４），１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ］で３回洗浄する。次いでフィルターを電子レンジ内での加熱により乾燥させる。膜に結合した３Ｈ−プロスタグランジンの量を測定するために、乾燥フィルターをシンチレーション液入りプラスチックバッグに装入し、ＬＫＢ  １２０５ベータプレートリーダー（Ｂｅｔａｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ）（ワラック、マリーランド州ガイザースバーグ）で計数する。特異的に結合した３Ｈ−プロスタグランジンＥ２の５０％を置換するのに要する被験化合物濃度から、ＩＣ５０を判定する。
【０３２０】
骨折治癒アッセイ
全身投与後の骨折治癒に対する影響のアッセイ
骨折法：  ３カ月齢スプラーグ−ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットをケタミン（Ｋｅｔａｍｉｎｅ）で麻酔する。右脛骨または大腿骨の近位部分の前内側面に１ｃｍの切開部を形成する。以下に脛骨外科処置法を記載する。切開部を骨にまで到達させ、前隆線に対し２ｍｍ内側に脛骨粗面の遠位面に対し４ｍｍ近位に１ｍｍの孔をあける。０．８ｍｍのステンレス鋼管を骨髄内に打ち込む（最大負荷３６．３Ｎ、最大剛性６１．８Ｎ／ｍｍ、骨と同じ条件下で試験）。骨髄管のリーミングは行わない。特別に設計した鈍あご付き調節式鉗子で３点曲げを行うことにより、脛腓接合部の２ｍｍ上方に標準的な閉鎖骨折を形成する。軟組織の損傷を最小限にするために、骨折をずらさないように注意する。皮膚をモノフィラメントナイロン縫合糸で閉じる。この手術は無菌条件下で行われる。釘打ち直後にすべての骨折のラジオグラフをとり、特定した骨幹領域外に骨折のある動物や釘がずれた動物は除外する。残りの動物を、骨折治癒試験のために下記のように各サブグループ当たり１０〜１２匹のグループにランダムに分ける。１０、２０、４０および８０日間、第１グループにはビヒクル（水：１００％エタノール＝９５：５）１ｍｌ／匹を毎日胃管投与し、他には被験化合物０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日（１ｍｌ／匹）を毎日胃管投与する。
【０３２１】
１０、２０、４０および８０日目に各グループからのラット１０〜１２匹をケタミンで麻酔し、放血により剖検する。切開して両方の脛腓骨を摘出し、軟組織をすべて剥離する。各グループ５〜６匹のラットの骨を組織学的検査のために７０％エタノール中に保存し、各グループにつき他の５〜６匹のラットの骨を実施予定のラジオグラフおよび生体力学的試験のために緩衝リンゲル液（＋４℃、ｐＨ７．４）中に保存する。
【０３２２】
組織学的分析：  骨折した骨の組織学的分析法は、これまでにＭｏｓｅｋｉｌｄｅおよびＢａｋ（ラットの骨折治癒に対する成長ホルモンの影響：組織学的記載，Ｂｏｎｅ，１４：１９−２７，１９９３）が公表している。要約すると、骨折した側を骨折線の各側に８ｍｍ縫合し（ｓａｗｅｄ  ８ｍｍ）、脱灰せずにメタクリル酸メチルに包埋し、ライヘルト−ユング・ポリカットミクロトームで、厚さ８μｍの前頭骨折切片を切り取る。マッソンズ・トリクロム染色した中前頭骨切片（脛骨と腓骨の両方を含む）を用いて、処置の有無による骨折治癒に対する細胞および組織の応答を視覚化する。シリウス・レッド（Ｓｉｒｉｕｓ  ｒｅｄ）染色した切片を用いて、仮骨構造の特徴を証明し、骨折部位の網状骨と層板骨を識別する。以下の測定を行う：（１）骨折間隙−骨折部の皮質骨末端間の最小距離として測定する、（２）仮骨の長さおよび仮骨の直径、（３）仮骨領域の全骨体積、（４）仮骨内の組織面積当たりの骨組織面積、（５）仮骨内の線維組織、（６）仮骨内の軟骨面積。
【０３２３】
生体力学的分析：  生体力学的分析法は、これまでにＢａｋおよびＡｎｄｒｅａｓｓｅｎ（ラットの骨折治癒に対する老化の影響，Ｃａｌｃｉｆ．Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ．４５：２９２−２９７，１９８９）が公表している。要約すると、生化学的検査の前にすべての骨折部のラジオグラフをとる。破壊的３点または４点曲げ法により、治癒しつつある骨折の力学的特性を分析する。最大負荷、剛性、最大負荷時のエネルギー、最大負荷時の撓み、および最大応力を測定する。
局所投与後の骨折治癒に対する影響のアッセイ
骨折法：  ほぼ２歳の雌または雄ビーグル犬を試験に用いる。Ｌｅｎｅｈａｎら（Ｌｅｎｅｈａｎ，Ｔ．Ｍ．；Ｂａｌｌｉｇａｎｄ，Ｍ．；Ｎｕｎａｍａｋｅｒ，Ｄ．Ｍ．；Ｗｏｏｄ，Ｆ．Ｅ．：イヌの骨折治癒に対するＥＨＤＰの影響，Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．３：４９９−５０７；１９８５）が記載した３点曲げにおける緩徐な連続負荷により横方向の橈骨骨折を形成する。骨を解剖学的に完全に分断するために、骨折部位を通してワイヤを引っ張る。次いで徐放性ペレットまたはアルゼット（Ａｌｚｅｔ）ミニポンプで１０、１５または２０週間、化合物を徐々に放出することにより、プロスタグランジンアゴニストを骨折部位に局所投与する。
【０３２４】
組織学的分析：  骨折した骨の組織学的分析法は、これまでにＰｅｔｅｒら（Ｐｅｔｅｒ，Ｃ．Ｐ．；Ｃｏｏｋ，Ｗ．Ｏ．；Ｎｕｎａｍａｋｅｒ，Ｄ．Ｍ．；Ｐｒｏｖｏｓｔ，Ｍ．Ｔ．；Ｓｅｅｄｏｒ，Ｊ．Ｇ．；Ｒｏｄａｎ，Ｇ．Ａ．：イヌの骨折治癒および骨の再造形に対するアレンドロナートの影響，Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．１４：７４−７０；１９９６）、ならびにＭｏｓｅｋｉｌｄｅおよびＢａｋ（ラットの骨折治癒に対する成長ホルモンの影響：組織学的記載，Ｂｏｎｅ，１４：１９−２７，１９９３）が公表している。要約すると、骨折した側を骨折線の各側に３ｃｍ縫合し、脱灰せずにメタクリル酸メチルに包埋し、ライヘルト−ユング・ポリカットミクロトームで、厚さ８μｍの前頭骨折切片を切り取る。マッソンズ・トリクロム染色した中前頭骨切片（脛骨と腓骨の両方を含む）を用いて、処置の有無による骨折治癒に対する細胞および組織の応答を視覚化する。シリウス・レッド（Ｓｉｒｉｕｓ  ｒｅｄ）染色した切片を用いて、仮骨構造の特徴を証明し、骨折部位の網状骨と層板骨を識別する。以下の測定を行う：（１）骨折間隙−骨折部の皮質骨末端間の最小距離として測定する、（２）仮骨の長さおよび仮骨の直径、（３）仮骨領域の全骨体積、（４）仮骨内の組織面積当たりの骨組織面積、（５）仮骨内の線維組織、（６）仮骨内の軟骨面積。
【０３２５】
生体力学的分析：  生体力学的分析法は、これまでにＢａｋおよびＡｎｄｒｅａｓｓｅｎ（ラットの骨折治癒に対する老化の影響，Ｃａｌｃｉｆ．Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ．４５：２９２−２９７，１９８９）、ならびにＰｅｔｅｒら（Ｐｅｔｅｒ，Ｃ．Ｐ．；Ｃｏｏｋ，Ｗ．Ｏ．；Ｎｕｎａｍａｋｅｒ，Ｄ．Ｍ．；Ｐｒｏｖｏｓｔ，Ｍ．Ｔ．；Ｓｅｅｄｏｒ，Ｊ．Ｇ．；Ｒｏｄａｎ，Ｇ．Ａ．：イヌの骨折治癒および骨の再造形に対するアレンドロナートの影響，Ｊ．Ｏｒｔｈｏｐ．Ｒｅｓ．１４：７４−７０；１９９６）が公表している。要約すると、生化学的検査の前にすべての骨折部のラジオグラフをとる。破壊的３点または４点曲げ法により、治癒しつつある骨折の力学的特性を分析する。最大負荷、剛性、最大負荷時のエネルギー、最大負荷時の撓み、および最大応力を測定する。
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコール
エストロゲンアゴニスト／アンタゴニストは、骨代謝回転を阻害してエストロゲン欠乏誘発性骨損失を阻止する一群の化合物である。卵巣摘除ラットの骨損失モデルが閉経後骨損失のモデルとして広く用いられている。このモデルを用いると、エストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト化合物が骨損失を阻止し、骨吸収を阻害する効力を試験することができる。
【０３２６】
種々の月齢（たとえば５カ月齢）のスプラーグ−ドーレイ雌ラット（チャールズ・リバー、マサチュセッツ州ウィルミントン）をこの試験に用いる。実験期間中、ラットを１匹ずつ２０ｃｍ×３２ｃｍ×２０ｃｍのケージに収容する。すべてのラットに水、およびカルシウム０．９７％、リン０．８５％およびビタミンＤ３  １．０５ＩＵ／ｇを含有する市販のペレット状飼料（アグウェイ・プロラブ（Ａｇｗａｙ  ＰｒｏＬａｂ）３０００、アグウェイ・カウンティー・フード社、ニューヨーク州シラキュース）を自由に摂取させる。
【０３２７】
一群のラット（８〜１０匹）に見せかけの手術をし、ビヒクル（１０％エタノールおよび９０％食塩水、１ｍｌ／日）を経口投与する。一方、残りのラットを両側卵巣摘除し（ＯＶＸ）、ビヒクル（経口）、１７β−エストラジオール（シグマ、Ｅ−８８７６、Ｅ２、３０μｇ／ｋｇ、毎日皮下注射）、またはエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト（たとえばドロロキシフェン、５、１０または２０ｍｇ／ｋｇ、毎日経口）で一定期間処理する（たとえば４週間）。骨組織の動的変化を調べるために、すべてのラットに屠殺前１２日目および２日目に１０ｍｇ／ｋｇのカルセイン（フルオロクロム骨マーカー）を皮下注射する。処理の４週間後、ラットを屠殺し、剖検する。下記の終末点を測定する。
【０３２８】
体重増加：  剖検時の体重マイナス外科処置後の体重
子宮の重量および組織学的所見：  剖検に際し各ラットから子宮を摘出し、直ちに秤量する。次いで、子宮断面組織面積、間質厚さおよび内腔上皮厚さなどの組織学的測定のために子宮を処理する。
【０３２９】
全血清コレステロール：  心臓穿刺により血液を採取し、４℃で凝固させ、次いで２，０００ｇで１０分間遠心する。高性能コレステロール熱量測定アッセイ法（ベーリンガー・マンハイム・バイオケミカルズ、インディアナ州インディアナポリス）により、血清試料の全血清コレステロールを分析する。
【０３３０】
大腿骨無機質測定：  剖検に際し各ラットから右大腿骨を摘出し、“局所高解像度走査”ソフトウェア（ハロジック社、マサチュセッツ州ワルサム）付き二重エネルギーＸ線吸光光度計（ＤＥＸＡ、ＱＤＲ  １０００／Ｗ、ハロジック社、マサチュセッツ州ワルサム）により走査する。走査フィールドサイズは５．０８×１．９０２ｃｍ、解像は０．０２５４×０．０１２７ｃｍ、走査速度は７．２５ｍｍ／秒である。大腿骨走査画像を分析し、全大腿骨（ＷＦ）、遠位大腿骨幹端（ＤＦＭ）、大腿骨幹（ＦＳ）および近位大腿骨（ＰＦ）の、骨面積、骨無機質含量（ＢＭＣ）および骨無機質密度（ＢＭＤ）を測定する。
【０３３１】
近位脛骨幹端海綿骨の組織形態計測分析：  剖検に際し右脛骨を摘出し、筋肉を切除し、３部分に切断する。近位脛骨を７０％エタノール中で固定し、濃度勾配エタノール中で脱水し、アセトン中で脱脂し、次いでメタクリル酸メチル（イーストマン・オーガニック・ケミカルズ、ニューヨーク州ロチェスター）に包埋する。ライヘルト−ユング・ポリカットＳミクロトームで、厚さ４および１０μｍの近位脛骨幹端前切片を切り取る。各ラットから４μｍの切片１枚および１０μｍの切片１枚を海綿骨組織形態計測に用いる。４μｍ切片を改変マッソンズ・トリクロム染料で染色し、一方、１０μｍの切片は染色せずにおく。
【０３３２】
成長板−骨端接合部に対し遠位１．２ｍｍから３．６ｍｍまでの近位脛骨幹端の二次海綿状態の静的および動的組織形態計測に、バイオカントＯＳ／２組織形態計測システム（Ｒ＆Ｍバイオメトリックス社、テネシー州ナッシュビル）を用いる。測定を二次海綿状態に限定するために、脛骨幹端領域の最初の１．２ｍｍを除く。４μｍの切片を用いて骨体積、骨構造および骨吸収に関連する指数を測定し、一方、１０μｍの切片を用いて骨形成および骨代謝回転に関連する指数を測定する。
【０３３３】
Ｉ）海綿質の体積および構造に関連する測定および計算：
１．  全骨幹端面積（ＴＶ，ｍｍ２）：成長板−骨端接合部に対し遠位１．２ｍｍから３．６ｍｍまでの脛骨幹端面積。
【０３３４】
２．  海綿質面積（ＢＶ，ｍｍ２）：ＴＶ内の全小柱面積。
３．  海綿質周界（ＢＳ，ｍｍ）：小柱の全周界の長さ。
４．  海綿質体積（ＢＶ／ＴＶ，％）：ＢＶ／ＴＶ×１００。
【０３３５】
５．  海綿質の数（ＴＢＮ，＃／ｍｍ）：１．１９９／２×ＢＳ／ＴＶ。
６．  海綿質の厚さ（ＴＢＴ，μｍ）：（２０００／１．１９９）×（ＢＶ／ＢＳ）。
７．  海綿質の間隔（ＴＢＳ，μｍ）：（２０００／１．１９９）×（ＴＶ−ＢＶ）。
【０３３６】
ＩＩ）骨吸収に関連する測定および計算：
１．  破骨細胞数（ＯＣＮ，＃）：全骨幹端領域内の全破骨細胞数。
２．  破骨細胞周界（ＯＣＰ，ｍｍ）：破骨細胞で覆われた小柱周界の長さ。
【０３３７】
３．  破骨細胞数／ｍｍ（ＯＣＮ／ｍｍ，＃／ｍｍ）：ＯＣＮ／ＢＳ。
４．  破骨細胞周界％（％ＯＣＰ，％）：ＯＣＰ／ＢＳ×１００。
ＩＩＩ）骨の形成および代謝回転に関連する測定および計算：
１．  単一カルセイン標識周界（ＳＬＳ，ｍｍ）：１回のカルセイン標識で標識した小柱周界の全長。
【０３３８】
２．  二重カルセイン標識周界（ＤＬＳ，ｍｍ）：２回のカルセイン標識で標識した小柱周界の全長。
３．  標識間幅（ＩＬＷ，μｍ）：２回のカルセイン標識間の平均距離。
【０３３９】
４．  無機質化周界％（ＰＭＳ，％）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）／ＢＳ×１００。
５．  無機質付着速度（ＭＡＲ，μｍ／日）：ＩＬＷ／標識間隔。
６．  骨形成速度／表面基準（ＢＦＲ／ＢＳ，μｍ２／ｄ／μｍ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）×ＭＡＲ／ＢＳ。
【０３４０】
７．  骨代謝回転速度（ＢＴＲ，％／ｙ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）×ＭＡＲ／ＢＶ×１００。
統計量
統計量はスタットビュー４．０パッケージ（アバカス・コンセプツ社、カリフォルニア州バークレー）を用いて計算する。分散分析（ＡＮＯＶＡ）試験、次いでフィッシャーＰＬＳＤを用いて、グループ間の差を比較する。
併用および逐次処置プロトコール
以下のプロトコールはもちろん当業者が変更できる。たとえば無傷の雌雄ラット、性ホルモン欠乏雄（精巣摘除）または雌（卵巣摘除）ラットを使用できる。さらに、種々の月齢（たとえば１２カ月齢）の雌雄ラットを試験に使用できる。ラットは無傷であるか、または去勢（卵巣摘除または精巣摘除）され、次いで本発明化合物のような同化作用薬を種々の量（たとえば１、３または６ｍｇ／ｋｇ／日）で一定期間（たとえば２週間ないし２カ月間）投与し、次いで抗吸収薬、たとえばドロロキシフェンを種々の量（たとえば１、５または１０ｍｇ／ｋｇ／日）で一定期間（たとえば２週間ないし２カ月間）投与する。あるいは同化作用薬と抗吸収薬の両方を種々の量で一定期間（たとえば２週間ないし２カ月間）用いて併用処置する。去勢ラットでは、手術の翌日（骨損失を防ぐために）または既に骨損失が起きた時点で（骨質量再生のために）処置を開始することができる。
【０３４１】
ラットを屠殺し、剖検する。下記の終末点を測定する。
大腿骨無機質測定：  剖検に際し各ラットから右大腿骨を摘出し、“局所高解像度走査”ソフトウェア（ハロジック社、マサチュセッツ州ワルサム）付き二重エネルギーＸ線吸光光度計（ＤＸＡ、ＱＤＲ  １０００／Ｗ、ハロジック社、マサチュセッツ州ワルサム）により走査する。走査フィールドサイズは５．０８×１．９０２ｃｍ、解像は０．０２５４×０．０１２７ｃｍ、走査速度は７．２５ｍｍ／秒である。大腿骨走査画像を分析し、全大腿骨（ＷＦ）、遠位大腿骨幹端（ＤＦＭ）、大腿骨幹（ＦＳ）および近位大腿骨（ＰＦ）の、骨面積、骨無機質含量（ＢＭＣ）および骨無機質密度（ＢＭＤ）を測定する。
【０３４２】
腰椎無機質測定：  麻酔したラットにおいて、“局所高解像度走査”ソフトウェア（ハロジック社、マサチュセッツ州ワルサム）付き二重エネルギーＸ線吸光光度計（ＱＤＲ  １０００／Ｗ、ハロジック社、マサチュセッツ州ワルサム）により、全腰椎および６本の腰椎（ＬＶ１〜６）それぞれの、骨面積、骨無機質含量（ＢＭＣ）および骨無機質密度（ＢＭＤ）を測定する。ケタミン／ロムパン混合物（比率４：３）１ｍｇ／ｋｇの注射（腹腔内）によりラットを麻酔し、次いでラットプラットホームに乗せる。走査フィールドサイズは６×１．９ｃｍ、解像は０．０２５４×０．０１２７ｃｍ、走査速度は７．２５ｍｍ／秒である。全腰椎走査画像を得て分析する。骨面積（ＢＡ）および骨無機質含量（ＢＭＣ）を測定し、全腰椎および６本の腰椎（ＬＶ１〜６）それぞれにつき骨無機質密度（ＢＭＣをＢＡで割ったもの）を計算する。
【０３４３】
近位脛骨幹端海綿骨の組織形態計測分析：  剖検に際し右脛骨を摘出し、筋肉を切除し、３部分に切断する。近位脛骨を７０％エタノール中で固定し、濃度勾配エタノール中で脱水し、アセトン中で脱脂し、次いでメタクリル酸メチル（イーストマン・オーガニック・ケミカルズ、ニューヨーク州ロチェスター）に包埋する。ライヘルト−ユング・ポリカットＳミクロトームで、厚さ４および１０μｍの近位脛骨幹端前切片を切り取る。各ラットから４μｍの切片１枚および１０μｍの切片１枚を海綿骨組織形態計測に用いる。４μｍ切片を改変マッソンズ・トリクロム染料で染色し、一方、１０μｍの切片は染色せずにおく。
【０３４４】
成長板−骨端接合部に対し遠位１．２ｍｍから３．６ｍｍまでの近位脛骨幹端の二次海綿状態の静的および動的組織形態計測に、バイオカントＯＳ／２組織形態計測システム（Ｒ＆Ｍバイオメトリックス社、テネシー州ナッシュビル）を用いる。測定を二次海綿状態に限定するために、脛骨幹端領域の最初の１．２ｍｍを除く必要がある。４μｍの切片を用いて骨体積、骨構造および骨吸収に関連する指数を測定し、一方、１０μｍの切片を用いて骨形成および骨代謝回転に関連する指数を測定する。
【０３４５】
Ｉ）海綿質の体積および構造に関連する測定および計算：
１．  全骨幹端面積（ＴＶ，ｍｍ２）：成長板−骨端接合部に対し遠位１．２ｍｍから３．６ｍｍまでの脛骨幹端面積。
【０３４６】
２．  海綿質面積（ＢＶ，ｍｍ２）：ＴＶ内の全小柱面積。
３．  海綿質周界（ＢＳ，ｍｍ）：小柱の全周界の長さ。
４．  海綿質体積（ＢＶ／ＴＶ，％）：ＢＶ／ＴＶ×１００。
【０３４７】
５．  海綿質の数（ＴＢＮ，＃／ｍｍ）：１．１９９／２×ＢＳ／ＴＶ。
６．  海綿質の厚さ（ＴＢＴ，μｍ）：（２０００／１．１９９）×（ＢＶ／ＢＳ）。
７．  海綿質の間隔（ＴＢＳ，μｍ）：（２０００／１．１９９）×（ＴＶ−ＢＶ）。
【０３４８】
ＩＩ）骨吸収に関連する測定および計算：
１．  破骨細胞数（ＯＣＮ，＃）：全骨幹端領域内の全破骨細胞数。
２．  破骨細胞周界（ＯＣＰ，ｍｍ）：破骨細胞で覆われた小柱周界の長さ。
【０３４９】
３．  破骨細胞数／ｍｍ（ＯＣＮ／ｍｍ，＃／ｍｍ）：ＯＣＮ／ＢＳ。
４．  破骨細胞周界％（％ＯＣＰ，％）：ＯＣＰ／ＢＳ×１００。
ＩＩＩ）骨の形成および代謝回転に関連する測定および計算：
１．  単一カルセイン標識周界（ＳＬＳ，ｍｍ）：１回のカルセイン標識で標識した小柱周界の全長。
【０３５０】
２．  二重カルセイン標識周界（ＤＬＳ，ｍｍ）：２回のカルセイン標識で標識した小柱周界の全長。
３．  標識間幅（ＩＬＷ，μｍ）：２回のカルセイン標識間の平均距離。
【０３５１】
４．  無機質化周界％（ＰＭＳ，％）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）／ＢＳ×１００。
５．  無機質付着速度（ＭＡＲ，μｍ／日）：ＩＬＷ／標識間隔。
６．  骨形成速度／表面基準（ＢＦＲ／ＢＳ，μｍ２／ｄ／μｍ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）×ＭＡＲ／ＢＳ。
【０３５２】
７．  骨代謝回転速度（ＢＴＲ，％／ｙ）：（ＳＬＳ／２＋ＤＬＳ）×ＭＡＲ／ＢＶ×１００。
統計量
統計量はスタットビュー４．０パッケージ（アバカス・コンセプツ社、カリフォルニア州バークレー）を用いて計算できる。分散分析（ＡＮＯＶＡ）試験、次いでフィッシャーＰＬＳＤを用いて、グループ間の差を比較する。
腎再生に際してのプロスタグランジン受容体アゴニストの使用
ＰＧＥ２またはプロスタグランジンアゴニストが野生型２９３Ｓ細胞およびＥＰ２受容体でトランスフェクションした２９３Ｓ細胞において骨形成蛋白質７（ＢＭＰ−７）の発現を誘導する効力により、腎再生におけるプロスタグランジン受容体アゴニストの役割を調べた。
【０３５３】
方法：  ２９３Ｓ細胞およびＥＰ２  ２９３Ｓ細胞をダルベッコの改良イーグル培地（ＤＭＥＭ、ギブコ、ＢＲＬ；マリーランド州ガイザースバーグ）中で増殖させた。ＰＧＥ２またはプロスタグランジンアゴニストで処理する１日前に、細胞を１０ｃｍの皿当たり１．５×１０６個の密度で平板接種した。翌日、細胞単層をＯｐｔｉＭＥＭ（ギブコ、ＢＲＬ）で１回洗浄し、次いでビヒクル（ＤＭＳＯ）、ＰＧＥ２（１０−６Ｍ）またはプロスタグランジンアゴニスト（１０−６Ｍ）の存在下および不存在下で１０ｍＬ／皿のＯｐｔｉＭＥＭを添加した。８、１６および２４時間目に細胞を採集し、ＲＮＡを抽出した。ブロットを３２Ｐ−標識ＢＭＰ−７プローブで調べることにより、全体（２０ｍｇ／列）のノーザンブロット分析を行った。ブロットを３２Ｐ−標識１８ｓリボソームＲＮＡプローブとのハイブリダイゼーションによりＲＮＡ装填量につき正規化した。ＰＧＥ２およびプロスタグランジンアゴニストの両方がＥＰ２  ２９３Ｓ細胞においてはＢＭＰ−７の発現を時間依存性様式で誘導するが、親細胞系では誘導しないことが認められた。ＢＭＰ−７が腎再生において役割を果たすことが既知であり、かつプロスタグランジンが２９３Ｓ腎細胞において時間および受容体特異性様式でＢＭＰ−７の発現を誘導する効力をもつことから、プロスタグランジンが腎再生において役割を果たすことが示される。
【０３５４】
本発明化合物の投与は、本発明化合物を全身および／または局所（たとえば骨折、骨切り術または矯正術の部位に）に送達するいかなる方法によってもよい。これらの方法には、経口経路、非経口経路、十二指腸内経路などが含まれる。一般に本発明化合物は経口投与されるが、標的に対し経口投与が不適切な場合、または患者が薬物を服用できない場合は、非経口投与（たとえば静脈内、筋肉内、皮下または骨髄内）を採用できる。
【０３５５】
本発明化合物は、本発明化合物またはその組成物を局所投与（たとえば骨折または骨切り術の部位に）することにより骨折または骨切り術を治療し、その治癒を促進するために用いられる。たとえば適切な溶剤（たとえばラッカセイ油などの油性溶剤）中の本発明化合物を軟骨成長板に注射するか、または切開手術の場合は適切なキャリヤー（たとえば骨ろう、無機質除去した骨粉、ポリマー骨セメント、骨封鎖剤など）中の本発明化合物をそこに局所適用することにより、本発明化合物を骨折または骨切り術の部位に適用する。あるいは適切なキャリヤー中の本発明化合物の溶液または分散液を、矯正術に慣用される固体もしくは半固体移植片（たとえばダクロン−メッシュ、ゴア−テックス（Ｇｏｒｅ−ｔｅｘ、登録商標）、ゲル−フォームおよびキールボーン（ｋｉｅｌ  ｂｏｎｅ））またはプロテーゼの表面に適用するか、またはそれに取り込ませることにより、局所適用することができる。
【０３５６】
本発明化合物は、前記の同化作用薬または骨抗吸収薬のうち１またはそれ以上と組み合わせて、適切なキャリヤー中において骨折または骨切り術の部位に適用することもできる。
【０３５７】
２種類の本発明化合物を同時に、もしくは任意の順序で逐次、併用するか、または薬剤学的に許容しうるキャリヤー中に前記式Ｉの化合物および前記第２化合物を含む単一薬剤組成物を投与することができる。
【０３５８】
たとえば骨同化作用薬を単独で、または抗吸収薬と組み合わせて、１週間〜３年間使用し、続いて抗吸収薬を単独で３カ月〜３年間使用し、所望によりこの全処置サイクルを繰り返すことができる。あるいはたとえば骨同化作用薬を単独で、または抗吸収薬と組み合わせて、１週間〜３年間使用し、その後抗吸収薬を単独で患者の残りの生涯使用することができる。たとえば好ましい１投与方式では、前記式Ｉの化合物を１日１回投与し、前記の第２化合物（たとえばエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト）を１日１回または多数回投与してもよい。あるいは他の好ましい投与方式ではこれら２種類の化合物を逐次投与し、その際、前記式Ｉの化合物を骨折閾値（世界保健機関による研究“骨折リスクの評価と閉経後骨粗しょう症のスクリーニングへのそれの応用（１９９４）．世界保健機関研究グループの報告．世界保健機関テクニカルシリーズ８４３”）より高い水準にまで骨質量を増加させるのに十分な期間、１日１回投与し、続いて前記の第２化合物（たとえばエストロゲンアゴニスト／アンタゴニスト）１日１回または多数回投与する。前記第１化合物を迅速送達剤形で、たとえば経口送達により（たとえば持続放出送達剤形を避けることが好ましい）１日１回投与することが好ましい。
【０３５９】
いずれの場合も、化合物の投与量および投与時期は処置される対象、障害の程度、投与方式および処方する医師の判断に依存するであろう。したがって患者ごとの変動性のため、以下に挙げる投与量は指針であり、医師がその患者に適切であると考える処置（たとえば骨質量増加）を達成するために薬物量を決定することができる。目的とする処置の程度を考慮する際、医師は骨質量の出発水準、患者の年齢、既往症の存在、および他の疾患（たとえば心血管疾患）の存在など多数の要因のバランスをとらなければならない。
【０３６０】
一般に本発明化合物の使用量は、骨質量を骨折閾値（前記の世界保健機関による研究に詳述）より高い水準にまで増加させるのに十分なものである。
一般に前記の同化作用薬の有効量は０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０３６１】
以下の節に種々の抗吸収薬に関する好ましい用量範囲を示す。
抗吸収薬の使用量は、骨損失阻止薬としてのその有効性により決まる。この有効性は、前記プロトコール（たとえばエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストプロトコール）を用いて、各化合物の薬物動態、および骨損失阻止におけるその最小最大有効量により判定される。
【０３６２】
一般に抗吸収薬の有効量は約０．００１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
一般にプロゲスチン類の有効量は約０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましい用量は０．２５〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０３６３】
一般にポリホスホナートの有効量は、標準アッセイ法による骨吸収阻害薬としてのその力価により決定される。
ある種のポリホスホナートの１日投与量は約０．００１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０３６４】
一般に本発明の処置、たとえば本発明の骨吸収に対する処置につき、本発明のエストロゲンアゴニスト／アンタゴニストの有効量は０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０３６５】
特にドロロキシフェンの有効量は０．１〜４０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。
特にラロキシフェンの有効量は０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０３６６】
特にタモキシフェンの有効量は０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．１〜５ｍｇ／ｋｇ／日である。
特に
ｃｉｓ−６−（４−フルオロ−フェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
（−）−ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
ｃｉｓ−６−フェニル−５−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；
ｃｉｓ−１−［６′−ピロリジノエトキシ−３′−ピリジル］−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−（４″−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン；
ｃｉｓ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−５−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オール；または
１−（４′−ピロリジノエトキシフェニル）−２−フェニル−６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
の有効量は０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
【０３６７】
特に４−ヒドロキシタモキシフェンの有効量は０．０００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ／日である。
本発明化合物は、一般に少なくとも１種類の本発明化合物および薬剤学的に許容しうるビヒクルまたは希釈剤を含む薬剤組成物の形で投与される。たとえば本発明化合物を個々に、または一緒に、慣用されるいかなる経口、直腸または経皮剤形でも投与できる。
【０３６８】
経口投与のためには、薬剤組成物は液剤、懸濁液剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤などの形をとることができる。種々の賦形剤、たとえばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを、種々の崩壊剤、たとえばデンプン（好ましくはバレイショまたはタピオカデンプン）および特定の複合ケイ酸塩、ならびに結合剤、たとえばポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムと共に含有する錠剤を使用する。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクがしばしば錠剤成形用としてきわめて有用である。同様なタイプの固体組成物を軟および硬−充填ゼラチンカプセル剤としても使用する。これに関し好ましい材料には、乳糖および高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与用として水性懸濁液剤および／またはエリキシル剤が望ましい場合、本発明化合物を種々の甘味剤、着香剤、着色剤、乳化剤および／または沈殿防止剤、ならびに水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンなどの希釈剤、およびその種々の組合わせと組み合わせることができる。
【０３６９】
非経口投与のためには、ゴマ油もしくはラッカセイ油または水性プロピレングリコール中の溶液、および対応する水溶性塩類の無菌水溶液を使用できる。そのような水溶液を必要ならば適切に緩衝化し、液体希釈剤をまず十分な食塩水またはグルコースで等張にすることができる。これらの水溶液は静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内注射用として特に適している。これに関し、使用する無菌水性媒質はすべて、当業者に周知の標準法で容易に得られる。
【０３７０】
経皮（たとえば局所）投与用としては、無菌、水性または部分水性の希溶液（通常は約０．１〜５％濃度）を調製する。他の点では前記の非経口液剤と同様である。
一定量の有効成分を含む種々の薬剤組成物の調製方法は既知であるか、または当業者には本明細書の記載からみて自明であろう。薬剤組成物の調製方法の例については、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，マック・パブリシング・カンパニー，ペンシルベニア州イースター，第１５版（１９７５）参照。
【０３７１】
本発明による薬剤組成物は、本発明化合物（１種類またはそれ以上）を０．１〜９５％、好ましくは１〜７０％含有しうる。いずれの場合も、投与される組成物または配合物は、処置される対象の疾患／状態を処置するのに有効な量の本発明化合物（１種類またはそれ以上）を含有するであろう。
【０３７２】
本発明は有効成分の組合わせ（別個に投与してもよい）で処置することによる骨質量の増加および維持に関する観点をもつので、本発明は薬剤組成物を別個にキットの形で組み合わせることにも関する。このキットは２つの別個の薬剤組成物、すなわち前記の式Ｉの化合物および第２化合物を含む。キットはこれら別個の組成物を収容するための容器、たとえば分割されたボトルまたは分割された箔パケットを含む。一般にこのキットは別個の成分を投与するための指示書を含む。キット形態は、別個の成分を異なる剤形（たとえば経口と非経口）で投与し、異なる投与間隔で投与するのが好ましい場合、または組合わせの各成分の決定を処方する医師が行うのが望ましい場合、特に有利であろう。
【０３７３】
そのようなキットの一例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは包装業界で周知であり、薬剤単位剤形（錠剤、カプセル剤など）の包装用として広く採用されている。ブリスターパックは一般に、好ましくは透明なプラスチック材料の箔で覆った比較的剛性である材料のシートからなる。包装過程でプラスチック箔に窪みを形成する。窪みは包装される錠剤やカプセル剤の大きさや形状をもつ。次いで錠剤またはカプセル剤を窪みに入れ、比較的剛性である材料のシートをプラスチック箔の表面（窪みを形成した方向と逆）にシールする。その結果、錠剤またはカプセル剤はプラスチック箔とシートの間の窪みにシールされる。好ましくはシートの強度は、窪みに手で圧力をかけることによりシートの窪みの位置に開口が形成され、これによりブリスターパックから錠剤またはカプセル剤を取り出すことができるものである。次いで錠剤またはカプセル剤を開口から取り出す。
【０３７４】
キットに、たとえば錠剤またはカプセル剤の隣に、番号の形の記憶補助（それらの番号は、そのように特定した錠剤またはカプセル剤を服用すべき服薬法の日付に対応する）を付与することが望ましいであろう。そのような記憶補助の他の例は、カードに印刷したカレンダー、たとえば“第１週、月、水、….、第２週、月、水、….”などである。記憶補助の他の変法は自明であろう。“１日量”は１個の錠剤もしくはカプセル剤、またはその日に服用すべき数個の丸剤もしくはカプセル剤であってもよい。同様に、式Ｉの化合物の１日量は１個の錠剤またはカプセル剤からなり、一方、第２化合物の１日量は数個の錠剤またはカプセル剤からなってもよい。逆も可能である。記憶補助はこれを反映すべきである。
【０３７５】
本発明の他の具体的態様においては、それらが意図どおりに使用されるように、１日量を一度に１回分ずつ分配するように設計したディスペンサーを備えてもよい。好ましくはディスペンサーは服薬法の順守をさらに容易にするための記憶補助を備えている。そのような記憶補助の例は、分配済みの１日量の回数を指示する機械的計数器である。そのような記憶補助の他の例は、液晶読み出しと連係した電池式マイクロチップメモリー、または可聴音合図信号であり、たとえば最後の１日量が取り出された日付を読み出すか、もしくは次の用量をいつ取り出すべきかを思い出させる。
【０３７６】
単独または相互もしくは他の化合物と組み合わせた本発明化合物を、一般に好適な配合物の形で投与する。以下の配合例は説明のためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するものと解すべきではない。
【０３７７】
以下の配合物において“有効成分”とは本発明化合物を意味する。
【０３７８】
【表１】
2005068154.tif 000030
【０３７９】
有効成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、十分に混合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液を混合し、次いでこれをＮｏ．１４メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通す。こうして調製した顆粒を５０〜６０℃で乾燥させ、Ｎｏ．１８メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通す。次いで、予めＮｏ．６０のＵ．Ｓ．ふるいに通したカルボキシメチルセルロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを上記顆粒に添加し、混合した後、錠剤成形機で圧縮して錠剤を得る。
【０３８０】
【表２】
2005068154.tif 000031
【０３８１】
有効成分をＮｏ．４５メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合してなめらかなペーストにする。安息香酸溶液、着香剤および着色剤を少量の水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで必要容量を得るのに十分な水を添加する。
【０３８２】
【表３】
2005068154.tif 000032
【０３８３】
有効成分をエタノールと混合し、この混合物を噴射剤２２の一部に添加し、３０℃に冷却し、充填器具に移す。次いで必要量をステンレス鋼容器に入れ、残りの噴射剤で希釈する。次いでこの容器に弁ユニットを取り付ける。
【０３８４】
【表４】
2005068154.tif 000033
【０３８５】
有効成分をＮｏ．６０メッシュのＵ．Ｓ．ふるいに通し、予め必要最小量の熱により融解した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いでこの混合物を公称２ｇ容量の坐剤型に注入し、冷却させる。
【０３８６】
【表５】
2005068154.tif 000034
【０３８７】
前記有効成分は薬剤の組合わせであってもよい。
一般的実験法
ＮＭＲスペクトルは、バリアン（Ｖａｒｉａｎ）ＸＬ−３００（バリアン社、カリフォルニア州パロ・アルト）上にブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）ＡＭ−３００分光計により約２３℃で、プロトンについては３００ＭＨｚ、炭素については７５．４ＭＨｚで（ブルーカー社、マサチュセッツ州ビレリカ）、またはプロトン核についてはバリアン・ユニティ（Ｖａｒｉａｎ  Ｕｎｉｔｙ）４００により４００ＭＨｚで記録された。化学シフトはトリメチルシランから下方へのｐｐｍで表示される。ピーク形状を下記により表す：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂｓ＝幅広い一重線。変動性と表示した共鳴は、試料を同一溶剤中で数滴のＤ２Ｏと共に振とうした別のＮＭＲ実験では見られなかった。大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）質量スペクトルは、ファイソンズ・プラットホーム（Ｆｉｓｏｎｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ）ＩＩ分光計により求められた。化学イオン化質量スペクトルは、ヒューレット・パッカード（Ｈｅｗｌｅｔ−Ｐａｃｋａｒｄ）５９８９計測器（ヒューレット・パッカード社、カリフォルニア州パロ・アルト）により求められた（アンモニアイオン化、ＰＢＭＳ）。塩素または臭素を含有するイオンの強度が記載されている場合、予想強度比を求め（３５Ｃｌ／３７Ｃｌ−含有イオンについては約３：１、７９Ｂｒ／８１Ｂｒ−含有イオンについては約１：１）、低い方の質量のイオンのみの強度を示す。
【０３８８】
カラムクロマトグラフィーは、ベーカー（Ｂａｋｅｒ）シリカゲル（４０μｍ）（Ｊ．Ｔ．ベーカー、ニュージャージー州フィリップスバーグ）、またはシリカゲル６０（Ｅ．Ｍ．サイエンス、ニュージャージー州ギブスタウン）を用い、ガラスカラム中で低い窒素圧下に行われた。ラジアルクロマトグラフィー（ｒａｄｉａｌ  ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）は、別途明記しない限りクロマトロン（Ｃｈｒｏｍａｔｒｏｎ）（モデル７９２４Ｔ、ハリソン・リサーチ）を用いて行われ、試薬は業者から入手したまま使用された。反応溶媒として用いたジメチルホルムアミド、２−プロパノール、テトラヒドロフランおよびジクロロメタンは、アルドリッチ・ケミカル・カンパニー（ウィスコンシン州ミルウォーキー）が供給する無水等級のものであった。微量分析はシュワルツコップ・マイクロアナリティカル・ラボラトリー（ニューヨーク州ウッドサイド）が行った。“濃縮する”および“共蒸発する（ｃｏｅｖａｐｏｒａｔｅ）”という用語は、水アスピレーター圧で４５℃より低い浴温の回転式蒸発器により溶媒を除去することを表す。“０〜２０℃”または“０〜２５℃”で実施した反応は、まず断熱氷浴中で容器を冷却し、これを数時間かけて室温にまで高めて行われた。略号“ｍｉｎ”および“ｈ”はそれぞれ“分”および“時間”を表す。
【０３８９】
実施例１
７−［（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸
工程Ａ：アルキル化
７−［（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸エチル  ＤＭＦ（２ｍＬ）中における７−メタンスルホニル−アミノ−ヘプタン酸エチル（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ中のＮａＨ（４８ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ，油中６０％）に０℃で滴加した。室温で４５分間撹拌した後、１−ブロモメチル−４−ブチル−ベンゼン（２７１ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を２時間撹拌し、ＤＭＦを真空中で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機溶液を順に１Ｎ  ＨＣｌ（１回）、水（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物をラジアルクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまで）により精製して、工程Ａの表題化合物（３７９ｍｇ）を得た。
【０３９０】
【数１】
2005068154.tif 000035
【０３９１】
工程Ｂ：エステルの加水分解
７−［（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸 
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中における工程Ａの表題化合物（３７９ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１．０ｍＬ，５Ｎ）を添加した。反応物を室温で２４時間撹拌し、ＨＣｌ水溶液（１Ｎ）で酸性化した。ＭｅＯＨを真空中で除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機溶液を順にＨＣｌ（１Ｎ、１回）、水（２回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物をラジアルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２から６％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２まで）により精製して、表題化合物（３５６ｍｇ）を得た。
【０３９２】
【数２】
2005068154.tif 000036
【０３９３】
実施例２〜４４
実施例２〜４４は適切な出発物質から、反応経路１および２に記載した方法を用い、実施例１と同様な様式で、工程Ａの反応温度および時間を下記のように変更して製造された。
【０３９４】
実施例２
（３−｛［（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
【０３９５】
【数３】
2005068154.tif 000037
【０３９６】
実施例３
７−｛［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
工程Ａ：室温で反応時間２４時間。
【０３９７】
【数４】
2005068154.tif 000038
【０３９８】
実施例４
４−（２−｛［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−エチル）−安息香酸
【０３９９】
【数５】
2005068154.tif 000039
【０４００】
実施例５
７−［メタンスルホニル−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸
【０４０１】
【数６】
2005068154.tif 000040
【０４０２】
実施例６
ｔｒａｎｓ−７−［メタンスルホニル−（３−フェニル−アリル）−アミノ］−ヘプタン酸
工程Ａ：９０℃で反応時間２４時間。
【０４０３】
【数７】
2005068154.tif 000041
【０４０４】
実施例７
ｔｒａｎｓ−（４−｛［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ブトキシ）−酢酸
工程Ａ：１００℃で反応時間２時間。
【０４０５】
【数８】
2005068154.tif 000042
【０４０６】
実施例８
７−｛［４−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
工程Ａ：９０℃で反応時間２４時間。融点６８〜７０℃；
【０４０７】
【数９】
2005068154.tif 000043
【０４０８】
実施例９
７−［メタンスルホニル−（２′−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル）−アミノ］−ヘプタン酸
工程Ａ：室温で反応時間２４時間。
【０４０９】
【数１０】
2005068154.tif 000044
【０４１０】
実施例１０
７−［（２′，６′−ジクロロ−ビフェニル−４−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸
工程Ａ：室温で反応時間２４時間。
【０４１１】
【数１１】
2005068154.tif 000045
【０４１２】
実施例１１
７−［メタンスルホニル−（２−フェノキシ−エチル）−アミノ］−ヘプタン酸
【０４１３】
【数１２】
2005068154.tif 000046
【０４１４】
実施例１２
７−［（メタンスルホニル）［［４−（２−ピリジル）フェニル］メチル］アミノ］−ヘプタン酸塩酸塩
工程Ａ：室温で反応時間４５分間。
【０４１５】
【数１３】
2005068154.tif 000047
【０４１６】
実施例１３
７−［メタンスルホニル−（５−フェニル−ペンチル）−アミノ］−ヘプタン酸
工程Ａ：室温で反応時間２時間および７０℃で１８時間。
【０４１７】
【数１４】
2005068154.tif 000048
【０４１８】
実施例１４
７−｛［２−（２，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
工程Ａ：６５℃で反応時間２０時間。
【０４１９】
【数１５】
2005068154.tif 000049
【０４２０】
実施例１５
ｔｒａｎｓ−［３−（｛［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸
【０４２１】
【数１６】
2005068154.tif 000050
【０４２２】
実施例１６
７−｛［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
工程Ａ：６０℃で反応時間７２時間。
【０４２３】
【数１７】
2005068154.tif 000051
【０４２４】
実施例１７
［３−（｛［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸
工程Ａ：室温で反応時間２４時間。
【０４２５】
【数１８】
2005068154.tif 000052
【０４２６】
実施例１８
７−［（２−インダン−２−イル−エチル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸
工程Ａ：室温で反応時間４時間。
【０４２７】
【数１９】
2005068154.tif 000053
【０４２８】
実施例１９
７−［メタンスルホニル−（４−フェニル−ブチル）−アミノ］−ヘプタン酸
工程Ａ：６０℃で反応時間７２時間。
【０４２９】
【数２０】
2005068154.tif 000054
【０４３０】
実施例２０
［３−（｛［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸
工程Ａ：室温で反応時間２４時間。
【０４３１】
【数２１】
2005068154.tif 000055
【０４３２】
実施例２１
４−（４−｛［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−フェニル）−酪酸
工程Ａ：室温で反応時間１時間。
【０４３３】
【数２２】
2005068154.tif 000056
【０４３４】
実施例２２
［２−（２−｛［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−エチル）−フェノキシ］−酢酸
工程Ａ：室温で反応時間１時間。
【０４３５】
【数２３】
2005068154.tif 000057
【０４３６】
実施例２３
［３−（｛メタンスルホニル−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸
工程Ａ：室温で反応時間２４時間。
【０４３７】
【数２４】
2005068154.tif 000058
【０４３８】
実施例２４
｛４−［（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ブトキシ｝−酢酸
工程Ａ：１００℃で反応時間２時間。
【０４３９】
【数２５】
2005068154.tif 000059
【０４４０】
実施例２５
５−（３−｛［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸
工程Ａ：１００℃で反応時間５時間。
【０４４１】
【数２６】
2005068154.tif 000060
【０４４２】
実施例２６
７−｛［５−（１−ヒドロキシ−ヘキシル）−チオフェン−２−イルメチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
【０４４３】
【数２７】
2005068154.tif 000061
【０４４４】
実施例２７
５−｛３−［（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−２−カルボン酸
工程Ａ：１００℃で反応時間４時間。
【０４４５】
【数２８】
2005068154.tif 000062
【０４４６】
実施例２８
ｔｒａｎｓ−７−｛［３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
【０４４７】
【数２９】
2005068154.tif 000063
【０４４８】
実施例２９
７−｛［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
工程Ａ：室温で反応時間２４時間。
【０４４９】
【数３０】
2005068154.tif 000064
【０４５０】
実施例３０
ｔｒａｎｓ−５−（３−｛［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸
工程Ａ：１００℃で反応時間４時間。
【０４５１】
【数３１】
2005068154.tif 000065
【０４５２】
実施例３１
７−［（４−イソブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸
工程Ａ：室温で反応時間７２時間。
【０４５３】
【数３２】
2005068154.tif 000066
【０４５４】
実施例３２
７−｛［３−（２−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
工程Ａ：室温で反応時間２４時間。
【０４５５】
【数３３】
2005068154.tif 000067
【０４５６】
実施例３３
７−［（２′−クロロ−ビフェニル−４−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸
工程Ａ：室温で反応時間２４時間。
【０４５７】
【数３４】
2005068154.tif 000068
【０４５８】
実施例３４
７−［（４−ベンジル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸
【０４５９】
【数３５】
2005068154.tif 000069
【０４６０】
実施例３５
ｔｒａｎｓ−［３−（｛［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸
工程Ａ：１００℃で反応時間４時間。
【０４６１】
【数３６】
2005068154.tif 000070
【０４６２】
実施例３６
（４−｛［（４−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸
工程Ａ：１００℃で反応時間４時間。
【０４６３】
【数３７】
2005068154.tif 000071
【０４６４】
実施例３７
３−（２−｛［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−エトキシ）−安息香酸
工程Ａ：１００℃で反応時間４時間。
【０４６５】
【数３８】
2005068154.tif 000072
【０４６６】
実施例３８
７−｛［２−（３−クロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
工程Ａ：６５℃で反応時間２４時間。
【０４６７】
【数３９】
2005068154.tif 000073
【０４６８】
実施例３９
７−［（２′−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸
工程Ａ：９０℃で反応時間６時間。
【０４６９】
【数４０】
2005068154.tif 000074
【０４７０】
実施例４０
５−（３−｛［２−（３，５−ジメチル−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸
工程Ａ：室温で反応時間７２時間。
【０４７１】
【数４１】
2005068154.tif 000075
【０４７２】
実施例４１
５−（３−｛［２−（３，５−ジメトキシ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸
工程Ａ：室温で反応時間２４時間。
【０４７３】
【数４２】
2005068154.tif 000076
【０４７４】
実施例４２
５−（３−｛［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−２−カルボン酸
工程Ａ：１００℃で反応時間５時間。
【０４７５】
【数４３】
2005068154.tif 000077
【０４７６】
実施例４３
［３−（｛［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸
工程Ａ：１００℃で反応時間５時間。
【０４７７】
【数４４】
2005068154.tif 000078
【０４７８】
実施例４４
［３−（｛［２−（３，５−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸
工程Ａ：１００℃で反応時間５時間。
【０４７９】
【数４５】
2005068154.tif 000079
【０４８０】
実施例４５
ｔｒａｎｓ−７−｛［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
工程Ａ：ヘック結合
ｔｒａｎｓ−７−｛［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸エチル
ＤＭＦ（３ｍＬ）中における７−（アリル−メタンスルホニル−アミノ）−ヘプタン酸エチルエステル（２５０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、１−アセチルオキシ−３−ヨード−ベンゼン（２２５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１３９ｍＬ，１ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸パラジウム（２５ｍｇ）を添加した。反応物を窒素下で８０℃に２４時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、チオ硫酸ナトリウム水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２を添加した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２回）で抽出し、有機層を合わせて水（１回）およびブライン（１回）で洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮した。生成物をラジアルクロマトグラフィー（１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまで）により精製して、工程Ａの表題化合物（９５ｍｇ）を得た。
【０４８１】
【数４６】
2005068154.tif 000080
【０４８２】
工程Ｂ：エステルの加水分解
ｔｒａｎｓ−７−｛［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
実施例１の工程Ｂに記載したものと同様な方法で工程Ａの表題化合物を加水分解して、表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
【０４８３】
【数４７】
2005068154.tif 000081
【０４８４】
実施例４６〜５０
実施例４６〜５０は適切な出発物質から、実施例４５と同様な様式で製造された。
実施例４６
ｔｒａｎｓ−７−｛［３−（２−ヒドロキシ−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
【０４８５】
【数４８】
2005068154.tif 000082
【０４８６】
実施例４７
ｔｒａｎｓ−７−｛［３−（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
【０４８７】
【数４９】
2005068154.tif 000083
【０４８８】
実施例４８
ｔｒａｎｓ−７−｛［３−（３，５−ジクロロ−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
【０４８９】
【数５０】
2005068154.tif 000084
【０４９０】
実施例４９
ｔｒａｎｓ−７−｛［３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
【０４９１】
【数５１】
2005068154.tif 000085
【０４９２】
実施例５０
ｔｒａｎｓ−７−［メタンスルホニル−（４−フェニル−ブト−３−エニル）−アミノ］−ヘプタン酸
【０４９３】
【数５２】
2005068154.tif 000086
【０４９４】
実施例５１
７−｛［３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
水素化
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中におけるｔｒａｎｓ−７−｛［３−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸（２１０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／カーボン（２００ｍｇ）に添加した。この混合物を５０ｐｓｉのパル（Ｐａｒｒ）水素化反応器に装入し、２０時間水素化した。ＭｅＯＨを用いて反応物をセライトでろ過し、溶媒を真空中で除去した。ラジアルクロマトグラフィー（２ｍｍ回転プレート、２０：８０：０／１  ｖ／ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＡｃＯＨ）により表題化合物（１９０ｍｇ）を得た。
【０４９５】
【数５３】
2005068154.tif 000087
【０４９６】
実施例５２〜５４
実施例５２〜５４は適切な出発物質から、実施例５１と同様な様式で製造された。
実施例５２
７−［メタンスルホニル−（３−フェニル−プロピル）−アミノ］−ヘプタン酸
【０４９７】
【数５４】
2005068154.tif 000088
【０４９８】
実施例５３
7−［メタンスルホニル−（3−m−トリル−プロピル）−アミノ］−ヘプタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.94−7.21（m、4H）、3.18（t、2H）、3.13（t、2H）、2.80（s、3H）、2.59（t、2H）、2.34（t、2H）、2.32（s、3H）、2.85−2.97（m、2H）、2.50−2.68（m、5H）、1.23−1.40（m、5H）。
【０４９９】
実施例54
7−｛［3−（3，5−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.60−6.78（m、3H）、3.12（m、4H）、2.82（s、3H）、2.64（t、2H）、2.37（t、2H）、1.92（m、2H）、1.50−1.70（m、4H）、1.18−1.42（m、4H）。
【０５００】
実施例55
7−｛［4−（1−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
工程A：グリニヤール反応
エチル−7−｛［4−（1−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタノエート。ＣＨ２Ｃｌ２（2.5mL）中のエチル7−［（4−ホルミル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタノエート（200mg、0.54ミリモル）の溶液を0℃に冷却した。塩化フェネチルマグネシウム（0.6mL、ＴＨＦ中1Ｍ、0.6ミリモル）を滴下により添加し、その反応混合物を室温で24時間攪拌した。水及びＨＣｌ（1Ｎ）を添加し、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水（1×）、続いて食塩水（1×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（10％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンないし40％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、工程Aの表題化合物を得た（40mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.95（d、1H）、7.45（d、1H）、7.13−7.40（m、7H）、4.65−4.73（m、1H）、4.32−4.46（m、2H）、4.11（q、2H）、3.25−3.35（m、1H）、3.00−3.22（m、2H）、2.83（s、3H）、2.60−2.81（m、1H）、1.96−2.34（m、4H）、1.15−1.70（m、12H）；ＭＳ493（Ｍ＋18）。
【０５０１】
工程B：エステル加水分解
7−｛［4−（1−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸。実施例1の工程Bに記載される手順と同様の方法で、工程Aの表題化合物を加水分解して表題の化合物（11mg）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ7.93（d、1H）、7.48（d、1H）、7.15−7.38（m、7H）、4.31−4.50（m、2H）、3.02−3.35（m、4H）、2.83（s、3H）、2.60−2.80（m、1H）、1.96−2.33（m、4H）、1.12−1.61（m、8H）。
【０５０２】
実施例56−58
実施例56−58は適切な出発物質から実施例55と同様の方法で調製した。
実施例56
7−｛［4−（1−ヒドロキシ−ペンチル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.35−7.25（m、4H）、4.66（t、1H）、4.34（s、2H）、3.15（t、2H）、2.82（s、3H）、2.25（t、2H）、1.85−1.61（m、2H）、1.55−1.12（m、13H）、0.90−0.82（m、3H）；ＭＳ417（399＋18）。
【０５０３】
実施例57
7−｛［4−（1−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.15−7.35（m、9H）、4.85−4.97（m、1H）、4.35（s、2H）、3.15（t、2H）、2.98−3.05（m、2H）、2.82（s、3H）、2.28（t、2H）、1.40−1.60（m、4H）、1.14−1.32（m、4H）；ＭＳ451（Ｍ＋18）。
【０５０４】
実施例58
7−｛［2’−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ビフェニル−4−イルメチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  400ＭＨｚ）δ  7.55−7.62（m、1H）、7.15−7.45（m、7H）、4.74（t、1H）、4.41（s、2H）、3.12−3.28（m、2H）、2.88（s、3H）、2.30（t、3H）、1.43−1.75（m、6H）、1.05−1.32（m、11H）、0.80（t、3H）；ＭＳ507（Ｍ＋18）。
【０５０５】
実施例59
トランス−N−［3−（3，5−ジクロロ−フェニル）−アリル］−N−［6−（1H−テトラゾル−5−イル）−ヘキシル］−メタンスルホンアミド
工程A：アルキル化
トランス−N−（6−シアノ−ヘキシル）−N−［3−（3，5−ジクロロ−フェニル）−アリル］−メタンスルホンアミド
実施例1の工程Aに記載される手順と同様の方法で、トランス−N−［3−（3，5−ジクロロ−フェニル）−アリル］−メタンスルホンアミド（500mg、2.45ミリモル）を7−ブロモヘプタンニトリル（781mg、2.94ミリモル）を用いて室温で24時間にわたってアルキル化し、工程Aの表題化合物（760mg）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  400ＭＨｚ）δ7.26（m、3H）、6.49（d、1H）、6.22（m、1H）、3.98（m、2H）、3.22（t、2H）、2.88（s、3H）、2.36（t、2H）、1.68−1.35（m、8H）。
【０５０６】
工程B：テトラゾール形成
トランス−N−［3−（3，5−ジクロロ−フェニル）−アリル］−N−［6−（1H−テトラゾル−5−イル）−ヘキシル］−メタンスルホンアミド
トリメチルシリルアジド（0.136mL、1.026ミリモル）及び酸化ジブチルスズ（38mg、0.15ミリモル）をトルエン（4mL）中のトランス−N−（6−シアノ−ヘキシル）−N−［3−（3，5−ジクロロ−フェニル）−アリル］−メタンスルホンアミド（59A）（199mg、0.52ミリモル）の溶液に添加した。この反応物を還流温度で一晩加熱した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、その有機溶液をＨＣｌ（1N、1×）、水（1×）、及び食塩水で連続的に洗浄した。その有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その生成物をラジアルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２から5％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、表題の化合物（120mg）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  400ＭＨｚ）δ  7.26（m、3H）、6.50（d、1H）、6.22（m、1H）、4.00（m、2H）、3.23（t、2H）、3.02（t、2H）、2.90（s、3H）、1.83（t、2H）、1.62（t、2H）、1.38（m、4H）；ＭＳ132（Ｍ＋）。
【０５０７】
実施例60−61
実施例60−61は適切な出発物質から実施例59と同様の方法で調製した。
実施例60
N−（4−ブチル−ベンジル）−N−［6−（2H−テトラゾル−5−イル）−ヘキシル］−メタンスルホンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  400ＭＨｚ）δ  7.26−7.17（m、4H）、4.36（s、2H）、3.17（t、2H）、3.00（t、2H）、2.81（s、3H）、2.59（t、2H）、1.88（t、2H）、1.54（m、6H）、1.15（m、4H）、0.93（t、3H）；ＭＳ394（Ｍ＋1）。
【０５０８】
実施例61
N−［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−N−［6−（1H−テトラゾル−5−イル）−ヘキシル］−メタンスルホンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  400ＭＨｚ）δ  6.99（m、1H）、6.78（m、2H）、4.10（t、2H）、3.61（t、2H）、3.25（t、2H）、3.02（t、2H）、2.96（s、3H）、1.84（m、2H）、1.64（m、2H）、1.40（m、4H）；ＭＳ436（Ｍ＋）。
【０５０９】
実施例62
7−［（2’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸
工程A：還元
エチル7−［（2’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタノエート
水素化ホウ素ナトリウム（37mg、0.95ミリモル）をＭｅＯＨ（4mL）中のエチル7−｛［2’−（1−ホルミル）−ビフェニル−4−イルメチル］｝−ヘプタノエート（415mg、0.95ミリモル）の溶液に−78℃で添加した。この反応物を−20℃で1.5時間攪拌し、水を添加した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、有機層を水（1×）及び食塩水（1×）で洗浄した。その有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（10％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから50％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、工程Aの表題化合物を得た（397mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.55−7.62（m、1H）、7.23−7.45（m、7H）、4.62（s、2H）、4.42（s、2H）、4.09（q、2H）、3.20（t、2H）、2.89（s、3H）、2.26（t、2H）、1.19−1.70（m、11H）；ＭＳ465（Ｍ＋18）。
【０５１０】
工程B：加水分解
7−［（2’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−4−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸
実施例1の工程Bに記載の手順と同様の方法で工程Aの表題化合物を加水分解し、表題の化合物（300mg）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.51−7.59（m、1H）、7.22−7.43（m、7H）、4.60（s、2H）、4.42（s、2H）、3.20（t、2H）、2.90（s、3H）、2.30（t、2H）、1.45−1.62（m、4H）、1.20−1.30（m、4H）；ＭＳ437（Ｍ＋18）。
【０５１１】
実施例63
7−（ビフェニル−4−イルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−ヘプタン酸
工程A：スズキ・カップリング
エチル7−（ビフェニル−4−イルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−ヘプタノエート
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（102mg、0.09ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３水溶液（0.9mL、1M）、及びフェニルホウ酸（216mg、1.77ミリモル）をトルエン（37mL）及びＥｔＯＨ（7mL）中のエチル7−｛［4−ヨードベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタノエート（415mg、0.89ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物を還流温度で3時間加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水（2×）、続いて食塩水（1×）で洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー（10％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから30％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製することで工程Aの表題化合物を得た（298mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.62−7.30（m、4H）、4.41（s、2H）、4.12（q、2H）、3.20（t、2H）、2.82（s、3H）、2.23（t、3H）、1.58（m、4H）、1.35（m、7H）；ＭＳ418.3（Ｍ＋）。
【０５１２】
工程B：加水分解
7−（ビフェニル−4−イルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−ヘプタン酸
実施例1の工程Bに記載される手順と同様の方法で工程Aの表題化合物（298mg、0.71ミリモル）を加水分解し、表題の化合物を得た（200mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.62−7.30（m、9H）、4.42（s、2H）、3.20（t、2H）、2.87（s、3H）、2.30（t、2H）、1.58（m、4H）；ＭＳ407（Ｍ＋18）。
【０５１３】
実施例64
7［（2’−ホルミル−ビフェニル−4−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸
工程A：スズキ・カップリング
エチル7−｛［2’−（1−ホルミル）−ビフェニル−4−イルメチル］｝−ヘプタノエート
テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（0）（85mg、0.07ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（0.8mL、1Ｍ）及び2−ホルミルベンゼンホウ酸をトルエン（30mL）及びＥｔＯＨ（6mL）中のエチル7−｛［4−ヨードベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタノエート（345mg、0.74ミリモル）の溶液に添加した。3時間還流した後、この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水（2×）、続いて食塩水（1×）で洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。この生成物をラジアルクロマトグラフィーにより精製し、エチル7−｛［2’−（1−ホルミル）−ビフェニル−4−イルメチル］｝−ヘプタノエート（320mg）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  9.95（s、1H）、8.05（d、1H）、7.35−7.70（m、7H）、4.46（s、2H）、4.10（q、2H）、3.19−3.28（m、2H）、2.90（s、3H）、2.28（t、2H）、1.50−1.62（m、5H）、1.20−1.35（m、6H）；ＭＳ463（Ｍ＋18）。
【０５１４】
工程B：加水分解
7−［（2’−ホルミル−ビフェニル−4−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸
実施例1の工程Bに記載される手順と同様の方法でエチル7−｛［2’−（1−ホルミル）−ビフェニル−4−イルメチル］｝−ヘプタノエート（75mg、0.172ミリモル）を加水分解し、表題の化合物を得た（55mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  9.93（s、1H）、8.04（d、1H）、7.63（m、1H）、7.52−7.37（m、6H）、4.43（s、2H）、3.22（t、2H）、2.91（s、3H）、2.32（t、2H）、1.56（m、4H）、1.30（m、4H）。
【０５１５】
実施例65
7−｛［4−（3−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
工程A：スズキ・カップリング
エチル7−｛［4−（3−ホルミル−チオフェン−2−イル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタノエート
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（91mg、0.08ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（0.87mL、1Ｍ）及び5−ホルミル−2−チオフェンホウ酸（247mg、1.58ミリモル）をトルエン（33mL）及びＥｔＯＨ（6.5mL）中のエチル7−｛［4−ヨードベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタノエート（371mg、0.79ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物を還流温度で3時間攪拌した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、その有機溶液を水（2×）、続いて食塩水（1×）で洗浄した。その有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その生成物をラジアルクロマトグラフィー（25％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから50％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、工程Aの表題化合物を得た（75mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  9.89（s、1H）、7.44−7.60（m、5H）、7.21−7.31（m、1H）、4.45（s、2H）、4.10（q、2H）、3.20（t、2H）、2.90（s、3H）、2.25（t、3H）、1.58（m、4H）、1.35（m、7H）；ＭＳ452（Ｍ＋）。
【０５１６】
工程B：還元
エチル7−｛［4−（3−ヒドロキシ−チオフェン−2−イル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタノエート
水素化ホウ素ナトリウム（6.0mg、0.16ミリモル）をＭｅＯＨ（1mL）中の工程Aの表題化合物（70mg、0.16ミリモル）の溶液に−78℃で添加した。この反応物を−20℃で2時間攪拌し、水を添加した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、その有機溶液を水（1×）及び食塩水（1×）で洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して65B（62mg）を得、これをさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.15−7.52（m、6H）、4.68（s、2H）、4.40（s、2H）、4.09（q、2H）、3.19（t、2H）、2.86（s、3H）、2.24（t、2H）、1.82（bs、1H）、1.18−1.60（m、11H）。
【０５１７】
工程C：加水分解
7−｛［4−（3−ヒドロキシメチル−チオフェン−2−イル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
実施例1の工程Bに記載される手順と同様の方法で工程Bの表題化合物（60mg、0.13ミリモル）を加水分解し、表題の化合物を得た（29mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.15−7.52（m、7H）、4.68（s、2H）、4.40（s、2H）、3.19（t、2H）、2.88（s、3H）、2.30（t、2H）、1.52（m、4H）、1.33（m、4H）；ＭＳ443（Ｍ＋18）。
【０５１８】
実施例66
7−［（4−ヘキサノイル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（2mL）中の7−｛［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸（88mg、0.21ミリモル）及びデス・マーチン（Dess−Martin）試薬（145mg、0.34ミリモル）の溶液を室温で72時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、その反応混合物を全ての固体が溶解するまで攪拌した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（2×）で抽出し、その有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２から5％  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製することで表題の化合物を得た（93.6mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.92（d、2H）、7.43（d、2H）、4.40（s、2H）、3.15（t、2H）、2.95（t、2H）、2.85（s、3H）、2.28（t、2H）、1.71（m、2H）、1.50（m、4H）、1.15−1.40（m、8H）、0.85−0.95（m、3H）。
【０５１９】
実施例67
（4−｛2−［（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−エチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：アルキル化
（4−｛2−［（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−エチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル
［4−［2−メタンスルホニルアミノ−エチル］−フェニル］−酢酸メチルエステル（38mg、0.14ミリモル）、1−ブロモメチル−4−ブチルベンゼン（35mg、0.15ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（25mg、0.182ミリモル）及びアセトニトリルの混合物を還流温度で1時間加熱した。ＨＣｌ水溶液（2mL、1Ｎ）及びＥｔＯＡｃ（30mL）をこの反応物に添加した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（30％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、工程Aの表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.28−7.05（m、8H）、4.37（s、2H）、3.65（s、3H）、3.58（s、2H）、3.26（t、2H）、2.77（t、2H）、2.69（s、3H）、2.60（t、2H）、1.59（m、2H）、1.37（m、2H）、0.94（t、3H）。
【０５２０】
工程B：加水分解
（4−｛2−［（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−エチル｝−フェニル）−酢酸
実施例1の工程Bと同様の方法で工程Aの表題化合物を加水分解し、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）7.15（m、8H）、4.35（s、2H）、3.66（s、2H）、3.35（t、2H）、2.75（t、2H）、2.65（s、3H）、2.59（m、2H）、1.58（m、2H）、1.34（m、2H）、0.91（t、3H）。
【０５２１】
実施例68
7−［［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−（プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸
工程A：還元アミノ化
7−メチル−｛［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル」−アミノ｝−ヘプタノエート
ＭｅＯＨ（50mL）中の7−アミノヘプタン酸メチルエステル塩酸塩（1.57g、8.02ミリモル）、4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンズアルデヒド（1.98g、9.63ミリモル）、酢酸ナトリウム（1.32g、16.05ミリモル）及びＮａＢＨ３ＣＮ（605mg、9.63ミリモル）の溶液を室温で24時間攪拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。この溶液をＮａＨＣＯ３（1×）、水（1×）、及び食塩水（1×）で連続的に洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（1％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３から5％  ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３）により精製し、7−メチル−｛［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−アミノ｝−ヘプタノエート（1.28g）を得た。
【０５２２】
工程B：アミド形成
7−［［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−（プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（10mL）中の7−メチル−｛［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−アミノ｝−ヘプタノエート（82.2mg、0.235ミリモル）、1−プロパンスルホニル塩化物（29.1μL、0.259ミリモル）及び4−メチルモルホリン（28.5μL、0.259ミリモル）の溶液を室温で24時間攪拌した。1−プロパンスルホニル塩化物（14.5μL）及び4−メチルモルホリン（14.3μL）をさらに添加し、その反応物を5日間攪拌した。この有機溶液を5.5％ＨＣｌ、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、及び食塩水で連続的に洗浄した。この有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して7−［［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−（プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステルを得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
【０５２３】
工程C：加水分解
7−［［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−（プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸
実施例1の工程Bに記載される手順と同様の方法で、7−［［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−（プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−ヘプタン酸メチルエステルを室温で24時間加水分解し、表題の化合物（43mg）を油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.35−7.22（d、2H）、7.11−7.00（d、2H）、4.61（q、1H）、4.50（s、2H）、3.31（t、2H）、2.40−2.20（m、4H）、2.81−1.43（m、10H）、1.41−1.22（m、8H）、1.31−0.81（m、6H）；ＭＳ440（Ｍ−1）。
【０５２４】
実施例69
実施例69は適切な出発物質から実施例68と同様の方法で調製した。
実施例69
7−［メタンスルホニル−（4−フェニル−チオフェン−2−イルメチル）−アミノ］−ヘプタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.55（d、1H）、7.40−7.20（m、6H）、4.65（s、2H）、3.20（t、2H）、3.02（s、3H）、2.25（t、2H）、1.60（m、4H）、1.25（m、4H）；ＭＳ394（Ｍ−1）。
【０５２５】
実施例70
7−｛［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−プロピオニル−アミノ｝−ヘプタン酸
工程A：アミド形成
7−メチル−｛［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−プロピオニル−アミノ−ヘプタノエート
ＣＨ２Ｃｌ２（20mL）中の7−メチル−｛［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−アミノ｝−ヘプタノエート（314mg、0.90ミリモル）、プロピオン酸（73.02mg、0.99ミリモル）、及びＤＣＣ（203.6mg、0.99ミリモル）の溶液を室温で24時間攪拌した。固体を濾過により除去し、その濾液を真空中で濃縮した。その残滓にＥｔＯＡｃを添加し、不溶物を濾過により除去した。この有機溶液をＨＣｌ水溶液（5.5％、1×）、水（1×）、ＮａＨＣＯ３水溶液（1×）、及び食塩水（1×）で連続的に洗浄した。この有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、7−メチル−｛［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−プロピオニル−アミノ｝−ヘプタノエート（403mg）を油状物質として得、これをさらに精製することなく用いた。
【０５２６】
工程B：加水分解
7−｛［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−プロピオニル−アミノ｝−ヘプタン酸
実施例1の工程Bに記載される手順と同様の方法で、7−メチル−｛［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−プロピオニル−アミノ｝−ヘプタノエート（365mg、0.90ミリモル）を室温で24時間にわたって加水分解し、表題の化合物（254mg）を油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.33−7.11（m、4H）、4.43−4.66（m、3H）、3.33（t、1H）、3.17（t、1H）、2.25−2.47（m、4H）、1.02−1.87（m、19H）、0.86（m、3H）；ＭＳ391.4（Ｍ＋）。
【０５２７】
実施例71−72
実施例71−72は適切な出発物質から実施例70と同様の方法で調製した。
実施例71
7−｛ブチリル−［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−アミノ｝−ヘプタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.32−7.21（d、2H）、7.15−7.02（d、2H）、4.60（q、1H）、4.40（s、2H）、3.22（t、2H）、2.70（t、2H）、2.41−2.20（t、2H）、1.85−1.55（m、10H）、1.45−1.22（m、8H）、1.01−0.85（m、6H）；ＭＳ404（Ｍ−1）。
【０５２８】
実施例72
7−［（4−ブチル−ベンジル）−プロピオニル−アミノ］−ヘプタン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.32−7.21（d、2H）、7.10−7.00（d、2H）、4.50（s、2H）、3.30（t、2H）、2.50（m、2H）、2.32（m、4H）、1.50（m、4H）、1.22（m、8H）、1.20（t、3H）、0.95（t、3H）；ＭＳ348（Ｍ＋）。
【０５２９】
実施例73
7−［メタンスルホニル−（4−フェネチル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸
工程A：アルキル化
トランス−7−［メタンスルホニル−（4−スチリル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル
実施例1の工程Aに記載される手順と同様の方法で、エチル−7−アミノ−ヘプタノエート（502mg、2ミリモル）をトランス−4−クロロメチルスチルベン（502.7mg、2.2ミリモル）を用いて室温で24時間にわたってアルキル化し、トランス−7−［メタンスルホニル−（4−スチリル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（0.90g）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.50（m、4H）、7.40−7.20（m、5H）、7.10（m、2H）、4.36（s、2H）、4.09（q、2H）、3.15（t、2H）、2.81（s、3H）、2.22（t、2H）、1.54（m、4H）、1.15−1.32（m、7H）。
【０５３０】
工程B：水素化
7−［メタンスルホニル−（4−フェネチル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル
ＭｅＯＨ（5mL）及びＥｔＯＡｃ（50mL）中のトランス−7−［メタンスルホニル−（4−スチリル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（0.60g）の溶液を10％Ｐｄ／炭素（0.2g）に添加した。この反応混合物をパール水素化装置（Parrhydrogenator）に入れ、50psiで20時間水素化した。この反応混合物をセライトを通して濾過し、真空中で濃縮して7−［メタンスルホニル−（4−フェネチル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（0.60g）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.30−7.10（m、9H）、4.32（s、2H）、4.10（q、2H）、3.12（t、2H）、2.90（s、4H）、2.79（s、3H）、2.25（t、2H）、1.60−1.45（m、4H）、1.30−1.19（m、7H）。
【０５３１】
工程C：エステル加水分解
7−［メタンスルホニル−（4−フェネチル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸
実施例1の工程Bに記載される手順と同様の方法で7−［メタンスルホニル−（4−フェネチル−ベンジル）−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル（600mg）を加水分解し、表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.30−7.10（m、9H）、4.32（s、2H）、3.13（t、2H）、2.91（s、4H）、2.79（s、3H）、2.30（t、2H）、1.61−1.47（m、4H）、1.32−1.18（m、4H）。
【０５３２】
実施例74
トランス−4−｛2−［メタンスルホニル−（3−フェニル−アリル）−アミノ］−エトキシ｝−安息香酸
工程A：アルキル化
トランス−4−｛2−［メタンスルホニル−（3−フェニル−アリル）−アミノ］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル
ＤＭＦ（10mL）中の4−（2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（62mg、0.23ミリモル）の溶液に0℃でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中1.0Ｍ、0.24mL、0.24ミリモル）を滴下により添加した。20分後、臭化シンナミル（51mg、0.26ミリモル）を添加し、その反応物を室温で2時間攪拌した。1Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機溶液を1Ｎ  ＨＣｌ（3×）、続いて食塩水で洗浄した。この有機溶液を乾燥させ（ＮａＳＯ４）、濾過して濃縮した。ラジアルクロマトグラフィー（ヘキサン中の20％  ＥｔＯＡｃ）によりトランス−4−｛2−［メタンスルホニル−（3−フェニル−アリル）−アミノ］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（70mg）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.97（d、2H）、7.35−7.23（m、5H）、6.88（d、2H）、6.58（d、1H）、6.18（m、1H）、4.20（t、2H）、4.12（d、2H）、3.88（s、3H）、3.68（t、2H）、2.95（s、3H）。
【０５３３】
工程B：加水分解
トランス−4−｛2−［メタンスルホニル−（3−フェニル−アリル）−アミノ］−エトキシ｝−安息香酸
実施例1の工程Bに記載される手順と同様の方法で、トランス−4−｛2−［メタンスルホニル−（3−フェニル−アリル）−アミノ］−エトキシ｝−安息香酸メチルエステル（60mg）を加水分解し、表題の化合物（35mg）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.04（d、2H）、7.30（m、5H）、6.92（d、2H）、6.60（d、1H）、6.19（m、1H）、4.24（t、2H）、4.15（d、2H）、3.71（t、2H）、2.98（s、3H）；ＭＳ375（Ｍ＋）。
【０５３４】
調製A1
N−（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホンアミド
工程A：ニトリル還元
4−ブチルベンジルアミン。ＴＨＦ（10mL）中の4−ブチルベンゾニトリル（3.63g、22.8ミリモル）をビグルー（vigreu×）カラム及び短路蒸留ヘッドを備える三首丸底フラスコに入れた。この溶液を加熱して還流させ、ＢＨ３−硫化メチル錯体（ＴＨＦ中2.0Ｍ、15mL、30ミリモル）を滴下により15分にわたって添加した。硫化メチルをこの反応混合物から1時間にわたって留去し、その溶液を室温に冷却した。ＨＣｌ水溶液（6Ｎ、25mL）を添加漏斗を介して徐々に添加し、その混合物を還流温度で30分間加熱した。この反応物を0℃に冷却し、ＮａＯＨ（7.0g）を少しづつ添加した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（3×）で抽出し、その有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。その生成物（4.01g）をさらに精製することなく次工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.34（m、2H）、7.24（m、2H）、4.04（s、2H）、2.62（t、2H）、1.58（m、2H）、1.34（m、2H）、0.92（t、3H）。
【０５３５】
工程B：スルホンアミド形成
ＣＨ２Ｃｌ２（75mL）中の4−ブチルベンジルアミン（4.01g、24.6ミリモル）の溶液にピリジン（4.0mL、49ミリモル）を添加し、続いて塩化メタンスルホニル（2.5mL、32.3ミリモル）を滴下により添加した。この反応物を室温で24時間攪拌し、水を添加した。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２（2×）で抽出し、その有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（2：1から1：1のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により表題の化合物を白色固体として得た（3.4114g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.23（d、2H）、7.15（d、2H）、4.84（m、1H）、4.25（d、2H）、2.82（s、3H）、2.58（t、2H）、1.56（m、2H）、1.33（m、2H）、0.91（t、3H）。
【０５３６】
同様の方法で、以下の化合物を適切な出発物質から、上記調製A1の一般手順を用いて調製した。
調製A2
N−［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホンアミド
調製A3
N−［2−（3−クロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホアミド
調製A4
4−ヨードベンジル−メタンスルホンアミド
表題の化合物を4−ヨードベンジルアミンから調製A1の工程Bと同様の方法で調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.69（d、2H）、7.10（d、2H）、4.82（bs、1H）、4.28（d、2H）、2.87（s、3H）。
【０５３７】
調製A5
N−［3−（2−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホンアミド
調製B1
エチル7−｛［4−ヨードベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタノエート
実施例1の工程Aに記載される手順と同様の方法で、4−ヨードベンジル−メタンスルホンアミド（2.67g、8.59ミリモル）をエチル−7−ブロモヘプタノエート（2.00g、8.44ミリモル）を用いて50℃で2時間及び室温で24時間アルキル化し、表題の化合物（3.61g）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.68（d、2H）、7.12（d、2H）、7.31（s、2H）、4.12（q、2H）、3.13（t、2H）、2.83（s、3H）、2.27（t、2H）、1.42−1.65（m、5H）、1.15−1.35（m、6H）；ＭＳ468（Ｍ＋）。
【０５３８】
同様の方法で、以下の化合物を適切な出発物質から、上記調製B1の一般手順を指示されるように反応温度及び時間を変化させながら用いて調製した。
調製B2
7−（アリル−メタンスルホニル−アミノ）−ヘプタン酸エチルエステル
調製B1に記載される通り：室温で24時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  5.71−5.81（m、1H）、5.16−5.24（m、2H）、4.01−4.10（m、2H）、3.70−3.80（m、2H）、3.07−3.15（m、2H）、2.77（s、3H）、2.21（t、2H）、1.47−1.58（m、4H）、1.22−1.34（m、4H）、1.18（t、3H）。
【０５３９】
調製B3
7−（ブト−3−エニル−メタンスルホニル−アミノ）−ヘプタン酸エチルエステル
調製B1に記載される通り：90℃で24時間。
【０５４０】
調製B4
N−（6−シアノ−ヘキシル）−メタンスルホンアミド
調製B1に記載される通り：90℃で24時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  4.24（m、1H）、3.11（q、2H）、2.83（s、3H）、2.35（t、2H）、1.70−1.37（m、8H）；ＭＳ222（Ｍ＋18）。
【０５４１】
調製C1
5−（3−メタンスルホニルアミノ−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル
工程A
5−（3−メタンスルホニルアミノ−プロプ−1−イニル）−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。5−ブロモ−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル（1.66g、8.0ミリモル）、N−プロプ−2−イニル−メタンスルホンアミド（1.09g、8.2ミリモル）、Ｅｔ３Ｎ（1.7mL、12.1ミリモル）、及びＣＨ３ＣＮ（30mL）の溶液にＰｄ（ＰＰｈ３）４、（462mg、0.4ミリモル）、続いてＣｕＩ（76mg、0.4ミリモル）を添加した。この反応物を還流温度で24時間加熱し、室温に冷却した。揮発性物質を真空中で除去し、その残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の20％  ＥｔＯＡｃからヘキサン中の33％  ＥｔＯＡｃ）により精製して、5−（3−メタンスルホニルアミノ−プロプ−1−イニル）−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを淡黄色固体として得た（1.1g）。１Ｈ  ＮＭＲ（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.64（d、1H）、7.14（d、1H）、4.60（m、1H）、4.22（d、2H）、3.88（s、3H）、3.10（s、3H）：ＭＳ274（Ｍ＋1）。
【０５４２】
工程B：水素化
ＥｔＯＡｃ（100mL）及びＭｅＯＨ（50mL）中の5−（3−メタンスルホニルアミノ−プロプ−1−イニル）−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル（3.0g、10.9ミリモル）の溶液をＰｄ／Ｃ（680mg）を用いて50psiで7時間水素化した。この溶液を、ＭｅＯＨの助けを借りてセライトパッドを通して濾過し、真空中で濃縮して表題の化合物をオフホワイトの固体として得た（2.95g）。１Ｈ  ＮＭＲ（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.62（d、1H）、7.23（d、1H）、4.29（m、1H）、3.85（s、3H）、3.18（q、2H）、2.93（m、5H）、1.96（m、2H）。
【０５４３】
同様の方法で、以下の化合物を適切な出発物質から上記調製C1の一般手順を用いて調製した。
調製C2
N−［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホンアミド
調製C3
N−［3−（3−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−メタンスルホンアミド
調製D1
1−ブロモメチル−4−ブチル−ベンゼン
ＨＢｒを、ＣＨ２Ｃｌ２（100mL）中の（4−ブチル−フェニル）−メタノール（10.0g、60.9ミリモル）の溶液において15分間泡立てた。この反応物をさらに45分間攪拌し、氷水に注ぎ入れた。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（2×）で抽出して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して表題の化合物を得、これをさらに精製することなく用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.29（d、2H）、7.14（d、2H）、4.49（s、2H）、2.60（t、2H）、1.58（m、2H）、1.36（m、2H）、0.92（t、3H）。
【０５４４】
同様の方法で、以下の化合物を適切な出発物質から調製D1の一般手順を用いて調製した。
調製D2
1−ブロモメチル−4−イソプロピル−ベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.31（d、2H）、7.19（d、2H）、4.49（s、2H）、2.90（m、1H）、1.24（d、6H）。
【０５４５】
調製E1
4’−ブロモメチル−2−クロロ−ビフェニル
工程A：スズキ・カップリング
4’−メチル−2−クロロ−ビフェニル。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（637mg、0.551ミリモル）、Ｎａ２ＣＯ３（5mL、1Ｍ）及び4−メチルベンゼンホウ酸（1.5g、11.0ミリモル）をトルエン（98mL）及びＥｔＯＨ（20mL）中の2−クロロヨードベンゼン（1.315g、5.514ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物を還流温度で3時間加熱した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、その有機溶液を水（2×）、続いて食塩水（1×）で洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンから10％  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）により精製し、4’−メチル−2−クロロ−ビフェニル（1.08g）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  400ＭＨｚ）δ  7.49−7.21（m、8H）、2.39（s、3H）。
【０５４６】
工程B：ベンジルの臭素化
ＣＣｌ４（37mL）中の4’−メチル−2−クロロ−ビフェニル（1.08g、5.33ミリモル）、ＮＢＳ（1.14g、6.40ミリモル）及びＡＩＢＮ（175mg、1.06ミリモル）の混合物を還流温度で3時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、その有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（2×）、水（1×）、及び食塩水（1×）で連続的に洗浄した。その有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンから5％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題の化合物を得た（920mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  400ＭＨｚ）δ  7.63−7.25（m、8H）、4.56（s、2H）。
【０５４７】
同様の方法で、以下の化合物を適切な出発物質から上記調製E1の一般手順を用いて調製した。
調製E2
4’−ブロモメチル−2−トリフルオロメチル−ビフェニル
調製E3
4’−ブロモメチル−2，6−ジクロロ−ビフェニル
調製F1
（3−ブロモメチル−フェニル）−酢酸メチルエステル
ＣＣｌ４（200mL）中のm−トリル−酢酸メチルエステル（11.41g、69.49ミリモル）、N−ブロモスクシンイミド（12.59g、70.73ミリモル）、ＡＩＢＭ（100mg）の溶液を還流温度で16時間加熱した。この反応物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）を添加した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（2×）で抽出し、その有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンから9：1  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製することで表題の化合物を透明かつ無色の液体として得た（11.99g）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３  400ＭＨｚ）δ  7.27（m、4H）、4.47（s、2H）、3.69（s、3H）、3.62（s、2H）。
【０５４８】
同様の方法で、以下の化合物を適切な出発物質から上記調製F1の一般手順を用いて調製した。
調製F2
2−（4−ブロモメチル−フェニル）−ピリジン
調製G1
4−［（1−アセチルオキシ）−ヘキシル］−ベンジル臭化物
工程A：グリニヤール反応及び保護
4−［（1−アセチルオキシ）−ヘキシル］−トルエン。臭化ペンチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中2.0Ｍ、25mL、50ミリモル）をＴＨＦ（50mL）中のp−トリルベンズアルデヒド（5.0mL、42.4ミリモル）に0℃で徐々に添加した。この反応物を室温に暖め、3時間攪拌した。1Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加し、その水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。その有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その残滓をピリジン（35mL）に溶解し、Ａｃ２Ｏ（10mL）を添加した。この反応物を24時間攪拌し、水で希釈した。その生成物をＥｔＯＡｃ（3×）で抽出し、その有機溶液を1ＮＨＣｌ、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（10％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、4−［（1−アセチルオキシ）−ヘキシル］−トルエン（2.082g）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.12−7.28（m、4H）、5.69（t、1H）、2.33（s、3H）、2.04（s、3H）、1.88（m、1H）、1.74（m、1H）、1.27（m、6H）、0.86（m、3H）；ＭＳ252（Ｍ＋18）。
【０５４９】
工程B：ベンジルの臭素化
ＣＣｌ４（30mL）中の4−［（1−アセチルオキシ）−ヘキシル］−トルエン（2.082g、8.89ミリモル）、ＮＢＳ（1.58g、8.89ミリモル）、及び触媒量のＡＩＢＭの混合物を還流温度で2時間加熱した。この反応物を冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（5％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題の化合物を得た（2.67g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.34−7.40（m、4H）、5.70（t、1H）、4.47（s、2H）、2.06（s、3H）、1.86（m、1H）、1.73（m、1H）、1.27（m、6H）、0.85（m、3H）。
【０５５０】
同様の方法で、以下の化合物を適切な出発物質から上記調製G1の一般手順を用いて調製した。
調製G2
酢酸1−（5−ブロモメチル−チオフェン−2−イル）ヘキシルエステル
調製H1
トランス−1−（3−ブロモ−プロペニル）−3，5−ジクロロ−ベンゼン
工程A：グリニヤール反応
1−3，5−ジクロロ−フェニル）−プロプ−2−エン−1−オール。ＴＨＦ（75mL）中の3，5−ジクロロベンズアルデヒド（7.5g、43ミリモル）の溶液を0℃に冷却し、臭化ビニルマグネシウム（ＴＨＦ中1Ｍ、48mL、48ミリモル）を滴下により添加した。この反応物を室温に暖めて一晩攪拌した。ＨＣｌ水溶液（1Ｎ）及びＥｔＯＡｃを添加した。この水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、その有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。その残滓をさらに精製することなく次工程で用いた。
【０５５１】
工程B：臭素化
工程Aにおいて調製した残滓をＥｔ２Ｏに溶解し、その溶液中でＨＢｒガス約15分間ゆっくりと泡立てた。その反応物を室温で24時間攪拌し、水及びＥｔＯＡｃを添加した。その水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）による精製で表題の化合物を得た（6.91g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.24（s、3H）、6.53（d、1H）、6.40（m、1H）、4.10（m、2H）。
【０５５２】
同様の方法で、以下の化合物を適切な出発物質から上記調製H1の一般手順を用いて調製した。
調製H2
トランス−1−（3−ブロモ−プロペニル）−3，5−ジフルオロ−ベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.83−6.95（m、2H）、6.65−6.75（m、1H）、6.55（d、1H）、6.34−6.45（m、1H）、4.10（d、2H）。
【０５５３】
調製I1
臭化4−イソブチルベンジル
工程A：還元
（4−イソブチル−フェニル）−メタノール。水素化アルミニウムリチウムの溶液（30mL、ＴＨＦ中1Ｎ、30ミリモル）をＴＨＦ（50mL）中の4−イソブチル安息香酸（5.34g、30ミリモル）に0℃で滴下により添加した。氷浴を取り除き、この反応物を室温で1時間攪拌した。その反応物を氷及びＨＣｌ水溶液（10mL、6N）の混合物に注意深く注いだ。その生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して（4−イソブチル−フェニル）−メタノールを得、それをさらに精製することなく次工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.26（d、2H）、7.13（d、2H）、4.65（s、2H）、2.46（d、2H）、1.85（m、1H）、0.89（d、6H）。
【０５５４】
工程B：臭素化
Ｅｔ２Ｏ（50mL）中の（4−イソブチル−フェニル）−メタノール（5g、28ミリモル）の溶液を通してＨＢｒガスを10−15分間泡立てた。この反応物を1時間攪拌し、氷（100g）に注いだ。Ｅｔ２Ｏを添加し、有機溶液を食塩水（2×）で洗浄した。その有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、表題化の化合物を得た（6g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.28（d、2H）、7.10（d、2H）、4.49（s、2H）、2.45（d、2H）、1.84（m、1H）、0.89（d、6H）。
【０５５５】
同様の方法で、以下の化合物を適切な出発物質から上記調製I1の一般手順を用いて調製した。
調製I2
1−（ブロモメチル）−4−（フェニルメチル）−ベンゼン
調製J1
7−［（4−ホルミル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸
工程A
1−ブロモメチル−4−ビニル−ベンゼン。臭素（16.4g、103ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（260mL）中のトリフェニルホスフィン（28.87g、110.1ミリモル）の溶液に0℃で徐々に添加した。10分後、4−ビニルベンジルアルコール（12.5g、93.3ミリモル）を添加し、その反応混合物を0℃で2時間攪拌した。この反応混合物を水（1×）、続いて食塩水（1×）で洗浄した。その有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その生成物を石油エーテル（3×）で摩砕し、そのエーテル溶液を真空中で濃縮した。その残滓をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製し、臭化4−ビニル−ベンジルを得た（6.23g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.32−7.45（m、4H）、6.72（dd、1H）、5.77（d、1H）、5.28（d、1H）、4.50（s、2H）。
【０５５６】
工程B：アルキル化
エチル−7−［（4−ビニル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタノエート。調製B1に記載される手順に従い、エチル−7−メタンスルホニル−アミノ−ヘプタノエート（2.30g、9.02ミリモル）を、臭化4−ビニルベンジル（1.77g、9.02ミリモル）を用いて室温で3時間にわたりアルキル化し、フラッシュクロマトグラフィー（10％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから50％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）の後に、エチル−7−［（4−ビニル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタノエート（2.21g）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.23−7.45（m、4H）、6.72（dd、1H）、5.76（d、1H）、5.28（d、1H）、4.38（s、2H）、4.12（q、2H）、3.14（t、2H）、2.83（s、3H）、2.24（t、2H）、1.15−1.64（m、11H）；ＭＳ385（Ｍ＋18）。
【０５５７】
工程C：酸化
ジオキサン（45mL）中のエチル−7−［（4−ビニル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタノエート（2.2g、6.0ミリモル）の溶液を水（45mL）中のN−メチルモルホリンN−オキシド（1.47g、12.5ミリモル）の溶液に添加した。四酸化オスミウム（4.6mL、2−メチル−2−プロパノール中2.5重量％）を添加し、その混合物を室温で1時間攪拌した。1Ｎ  ＨＣｌ（50mL）で反応を停止させ、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を水（1×）、続いて食塩水（1×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その残滓を35％ＴＨＦ水溶液（100mL）に溶解し、ＮａＩＯ４（1.41g.6.59ミリモル）を添加した。この混合物を室温で2時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機溶液を水（1×）、続いて食塩水（1×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して表題の化合物を得（1.9g）、それをさらに精製せずに用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  10.0（s、1H）、7.82−7.90（d、1H）、7.50−7.59（d、2H）、5.30（s、2H）、4.45（s、2H）、4.05−4.18（m、2H）、3.12−3.22（m、2H）、2.86（s、3H）、2.19−2.30（m、2H）、1.42−1.62（m、6H）、1.18−1.30（m、3H）；ＭＳ387（Ｍ＋18）。
【０５５８】
調製K1
（4−メタンスルホニルアミノ−ブトキシ）−酢酸エチルエステル
工程A：アルキル化
（4−ブロモ−ブトキシ）−酢酸エチルエステル。ＤＭＦ（50mL）中のグリコール酸エチル（4.6g、44ミリモル）の溶液を0℃に冷却し、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＴＨＦ中1.0Ｍ、53mL、53ミリモル）を徐々に添加した。この反応物を15分間攪拌し、1，4−ジブロモブタン（5.6mL、48.4ミリモル）を添加した。この反応物を室温に暖めて24時間攪拌した。Ｅｔ２Ｏを添加し、有機溶液をＨＣｌ（1Ｎ、3×）、水（3×）、及び食塩水で連続的に洗浄した。この有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。真空蒸留を試みることで大部分の不純物が除去され、生成物と1，4−ジブロモブタンの混合物が得られた（3.539g）。この物質のフラッシュクロマトグラフィー（9：1  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により、（4−ブロモ−ブトキシ）−酢酸エチルエステルが得られた（1.862g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  4.19（q、2H）、4.04（s、2H）、3.54（t、2H）、3.45（t、2H）、1.97（m、2H）、1.75（m、2H）、1.26（t、3H）；ＭＳ239.1（Ｍ＋）。
【０５５９】
工程B：アルキル化
ＮａＨ（油中60％、167mg、4.18ミリモル）及びＤＭＦ（10mL）の混合物にＤＭＦ（5mL）中のメタンスルホンアミド（398mg、4.18ミリモル）の溶液を添加した。この混合物を100℃で1.5時間加熱し、室温に冷却した。ＤＭＦ（10mL）中の（4−ブロモ−ブトキシ）−酢酸エチルエステル（1.000g、4.182ミリモル）の溶液を添加し、その反応物を100℃で21時間加熱した。冷却した反応混合物に水を添加し、その水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＝2に酸性化した。その水溶液をＥｔＯＡｃ（4×）で抽出し、有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（60％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題の化合物を得た（181mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  4.90（m、1H）、4.20（q、2H）、4.04（s、2H）、3.54（m、2H）、3.16（m、2H）、2.93（s、2H）、1.69（m、4H）、1.26（t、3H）；ＭＳ254.1（Ｍ＋1）。
【０５６０】
調製L1
1−（2−ブロモ−エトキシ）−3，5−ジクロロ−ベンゼン
水（20mL）中のＮａＯＨ（2.45g、61.3ミリモル）の溶液に3，5−ジクロロフェノール（5g、30.7ミリモル）を添加した。この溶液を還流温度で1時間加熱して室温に冷却した。ジブロモエタン（11.52g、61.3ミリモル）を添加し、その反応物を還流温度で24時間加熱した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、有機溶液をＨＣｌ（1Ｎ、1×）、水（1×）、及び食塩水（1×）で連続的に洗浄した。この有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンからヘキサン中の5％  ＥｔＯＡｃ）により精製することで表題の化合物を得た（3.79g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.98（m、1H）、6.82（m、2H）、4.25（t、2H）、3.61（t、2H）。
【０５６１】
同様の方法で、以下の化合物を適切な出発物質から上記調製L1の一般手順を用いて調製した。
調製L2
1−（2−ブロモ−エトキシ）−3，5−ジメチル−ベンゼン
調製L3
1−（2−ブロモ−エトキシ）−3，5−ジメトキシ−ベンゼン
調製M1
4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンズアルデヒド
ＴＨＦ（3mL）中の4−ジエトキシメチル−ベンズアルデヒド（0.300mL、1.51ミリモル）の溶液を0℃に冷却した。臭化ペンチルマグネシウム（3.0mL、ＴＨＦ中2.0Ｍ、6ミリモル）を滴下により添加した。この反応物を0℃で1時間攪拌し、室温に暖めた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液（飽和）を添加し、その水溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。その残滓を10％アセトン水溶液（50mL）に溶解し、湿潤アンバーリスト−15（Amberlyst−15）樹脂（1.5g）を添加した。この混合物を24時間攪拌し、セライトを通して樹脂を濾別した。この溶液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（4：1  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製で表題の化合物を得た（1.15g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  9.99（s、1H）、7.86（d、2H）、7.51（d、2H）、4.77（m、1H）、1.89（m、1H）、1.74（m、2H）、1.48−1.28（m、6H）、0.87（m、3H）。
【０５６２】
調製N1
1−（3−ブロモ−プロピル）−3−クロロ−ベンゼン
工程A：還元
3−（3−クロロ−フェニル）−プロパン−1−オール。ＴＨＦ（100mL）中の水素化アルミニウムリチウム（2.08g、54.7ミリモル）のスラリーを−78℃に冷却した。ＴＨＦ（25mL）中の3−クロロケイ皮酸（5.00g、27.4ミリモル）の溶液を滴下により添加した。冷浴を取り除き、この混合物を室温に暖めた。6時間後、硫酸ナトリウム10水和物を添加することにより反応を停止させ、その混合物を一晩攪拌した。固体をＥｔＯＡｃの助けを借りて濾過により除去し、その有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して3−（3−クロロ−フェニル）−プロパン−1−オール（5.17g）を油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.30−7.07（m、4H）、5.06（bs、1H）、3.67（m、2H）、2.69（m、2H）、1.89（m、2H）。
【０５６３】
工程B：臭素化
ＣＨ３ＣＮ中の3−（3−クロロ−フェニル）−プロパン−1−オール（12.54g、73.6ミリモル）及びN、N’−カルボニルジイミダゾール（13.12g、81ミリモル）の溶液を室温で1時間攪拌した。臭化アリル（53.43g、442ミリモル）を添加し、その混合物を還流温度で24時間加熱した。この反応物を室温に冷却し、食塩水及びＥｔＯＡｃを添加した。その水溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより表題の化合物を約85％の収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.30−7.09（m、4H）、3.38（t、2H）、2.76（t、2H）、2.15（t、2H）。
【０５６４】
調製O1
臭化2−インダニル−エチル
工程A：還元
2−インダニルエタノール。水素化アルミニウムリチウム（Ｅｔ２Ｏ中1Ｍ、14mL、14ミリモル）をＥｔ２Ｏ中の2−インダニル酢酸（2.5g、14ミリモル）の溶液に徐々に添加した。この反応混合物を還流温度で2時間加熱して室温に冷却した。水及びＥｔＯＡｃを添加し、有機溶液を水（2×）及び食塩水（1×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して2−インダニルエタノール（2.1g）を得、それをさらに精製することなく次工程で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.08−7.24（m、4H）、3.75（t、2H）、3.07（m、2H）、2.61（m、3H）、1.80（m、2H）；ＭＳ180（Ｍ＋18）。
【０５６５】
工程B：臭素化
臭素化2−インダニル−エチル。N，N−カルボニルジイミダゾール（2.0g、12.3ミリモル）をアセトニトリル中の2−インダニルエタノール（2.0g、12.3ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、臭化アリル（8.93g、73.8ミリモル）を添加した。この反応混合物を70℃で24時間加熱し、水に注いだ。その水溶液をＥｔ２Ｏで抽出し、有機溶液を水（1×）、続いて食塩水（1×）で洗浄した。その有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮し、表題の化合物を得た（2.54g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.10−7.25（m、4H）、3.48（t、2H）、3.11（m、2H）、2.63（m、3H）、2.07（m、2H）。
【０５６６】
調製P1
トランス−3−［（3，5−ジクロロ−フェニル）−アリル］−メタンスルホンアミド
メタンスルホンアミド（3.27g、34.4ミリモル）、トランス−（3，5−ジクロロ−フェニル）−アリル臭化物（1.83g、6.88ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（0.95g、6.88ミリモル）及びＣＨ３ＣＮの混合物を55℃に24時間加熱した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ及び1Ｎ  ＨＣｌに注いだ。その有機溶液を1ＮＨＣｌで数回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（30％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから40％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、表題の化合物を得た（1.40g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.24（m、3H）、6.50（d、1H）、6.25（m、1H）、4.45（m、1H）、3.94（m、2H）、3.00（s、3H）。
【０５６７】
調製Q1
（4−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−酪酸エチルエステル
工程A：エステル化
4−（4−アミノ−フェニル）−酪酸エチルエステル。触媒量の硫酸をＥｔＯＨ中の4−（4−アミノフェニル）酪酸（6.0g、33.48ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で24時間攪拌した。ＨＣｌ（5mL、6Ｎ）を添加し、その反応混合物を還流温度で24時間加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２及び水を添加した。ＮａＨＣＯ３水溶液（飽和）でｐＨを7に調製した。有機溶液を水（1×）及び食塩水（1×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して4−（4−アミノ−フェニル）−酪酸エチルエステル（1.53g）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.95（d、2H）、6.61（d、2H）、4.10（q、2H）、3.66（bs、2H）、2.53（t、2H）、2.29（t、2H）、1.88（m、2H）、124（t、3H）。
【０５６８】
工程B：スルホンアミド形成
ピリジン（0.87mL、10.9ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２中の4−（4−アミノ−フェニル）−酪酸エチルエステル（1.50g、7.25ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（913mg、7.97ミリモル）を添加した。この反応物を0℃で1時間及び室温で2時間攪拌した。この混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。1ＮＨＣｌを用いてｐＨを1.0に調製した。その有機溶液を水（1×）及び食塩水（1×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その生成物を静置することで結晶化させ、表題の化合物を得た（2.03g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.09−7.32（m、4H）、4.12（q、2H）、2.97（s、3H）、2.60（t、2H）、2.30（t、2H）、1.91（m、2H）、1.24（t、3H）。
【０５６９】
調製R1
［2−（2−メタンスルホニルアミノ−エチル）−フェノキシ］−酢酸エチルエステル
工程A：スルホンアミド形成
N−［2−（2−メトキシ−フェニル）−エチル］−メタンスルホンアミド。ピリジン（12.0mL、150ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（100mL）中の2−メトキシフェネチルアミン（15.1g、100ミリモル）の溶液に添加した。この反応物を0℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（12.6g、110ミリモル）を添加した。この反応物を0℃で0.5時間、室温で2時間攪拌した。水を添加し、その水層をＣＨ２Ｃｌ２（2×）で抽出した。この有機溶液を水（1×）及び食塩水（1×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してN−［2−（2−メトキシ−フェニル）−エチル］−メタンスルホンアミド（18.5g）を得た。
【０５７０】
工程B：脱メチル化
N−［2−（2−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メタンスルホンアミド。三臭化ホウ素（ＣＨ２Ｃｌ２中1.0Ｍ、80.8mL、80.8ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（200mL）中のN−［2−（2−メトキシ−フェニル）−エチル］−メタンスルホンアミド（18.5g、80.8ミリモル）の溶液に添加した。この反応物を室温で2時間攪拌し、水（200mL）に注いだ。その水層をＣＨ２Ｃｌ２（2×）で抽出し、有機溶液を水（1×）及びＮａＨＣＯ３水溶液（飽和、1×）で洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮してN−［2−（2−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メタンスルホンアミド（16.8g）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.11（m、2H）、6.86（m、1H）、6.80（m、1H）、4.79（m、1H）、3.39（t、2H）、2.88（t、2H）、2.77（s、3H）。
【０５７１】
工程C：アルキル化
N−［2−（2−ヒドロキシ−フェニル）−エチル］−メタンスルホンアミド（4.3g、20ミリモル）、ＮａＩ（1.2g、8.0ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（6.07g、44ミリモル）、ブロモ酢酸エチル（3.34g、20ミリモル）、及びＤＭＦ（70mL）の混合物を室温で24時間攪拌した。この反応物を水に注ぎ入れ、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機溶液を水（1×）、続いて食塩水（1×）で洗浄した。その有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサンから7：3  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により表題の化合物を得た（800mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.18（m、2H）、6.93（t、1H）、6.71（d、1H）、4.97（m、1H）、4.65（s、2H）、4.24（q、2H）、3.42（m、2H）、2.94（t、2H）、2.75（s、3H）、1.27（t、3H）；ＭＳ319（Ｍ＋18）。
【０５７２】
調製S1
1−（3，5−ジクロロフェニル）−プロピル臭化物
工程A
3−（3，5−ジクロロフェニル）−酢酸。3，5−ジクロロベンズアルデヒド（15.0g、85.7ミリモル）、マロン酸（12.5g、120.2ミリモル）、及びピペリジン（5mL）の混合物を100℃で2時間及び150℃で1時間加熱した。この反応物を3Ｎ  ＨＣｌ（200mL）に注ぎ、沈殿を濾過により除去した。この生成物を再結晶（100mL熱ＥｔＯＨ）により精製し、3−（3，5−ジクロロフェニル）−アクリル酸を得た（11.5g）。１Ｈ  ＮＭＲ（250ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  12.6（bs、1H）、7.83（m、2H）、7.64−7.51（m、2H）、6、72（d、1H）。
【０５７３】
工程B：水素化
3−（3，5−ジクロロフェニル）−プロピオン酸。ＴＨＦ（200mL）中の10％Ｐｄ／Ｃ（1.5g）の溶液に3−（3，5−ジクロロフェニル）−アクリル酸（11.5g）を添加した。この反応物をパール振盪器により50psiで3時間水素化した。セライトを通す濾過により結晶を除去し、その有機溶液を真空中で濃縮して、3−（3，5−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（11.3g）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.00−7.35（m、3H）、2.89（t、2H）、2.66（t、2H）。
【０５７４】
工程C：還元
3−（3，5−ジクロロフェニル）−プロパノール。ＬｉＡｌＨ４（Ｅｔ２Ｏ中1Ｍ、10mL、10ミリモル）をＥｔ２Ｏ（50mL）中の3−（3，5−ジクロロフェニル）−プロピオン酸（2.19g、10ミリモル）に徐々に添加した。この反応物を還流温度で2時間加熱した。その反応物を室温に冷却し、2Ｎ  ＮａＯＨ（1mL）及びＮＨ４ＣＩ（飽和、3mL）を注意深く添加した。この溶液をセライトを通して濾過し、その溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（25％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、3−（3，5−ジクロロフェニル）−プロパノール（640mg）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.17（m、1H）、7.07（m、2H）、3.64（m、2H）、2.65（t、2H）、1.84（m、2H）。
【０５７５】
工程D：臭素化
トリフェニルホスフィン（315mg、1.20ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（20mL）中の3−（3，5−ジクロロフェニル）−プロパノール（200mg、0.98ミリモル）の溶液に添加した。この混合物を0℃に冷却し、臭素（207mg、1.30ミリモル）を滴下により添加した。この反応物を0℃で1時間攪拌して室温に暖めた。その反応物を水に注ぎ入れ、その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機溶液を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）により精製し、表題の化合物を得た（134mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.21（m、1H）、7.08（m、2H）、3.37（t、2H）、2.74（t、2H）、2.13（m、2H）。
【０５７６】
調製T1
4−（2−メタンスルホニルアミノ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル
工程A：脱保護
4−（2−アミノ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル塩酸塩。ＥｔＯＨ（6mL）中の4−［2−（2，2−ジメチル−プロピオニルアミノ）−エトキシ］−安息香酸メチルエステル（350mg）の溶液に0℃で濃ＨＣｌ（3mL）を添加した。この溶液を室温に暖め、真空中で濃縮して4−（2−アミノ−エトキシ）−安息香酸メチルエステルの塩酸塩（266mg）を白色固体として得、これをさらに精製することなく次工程で用いた。
【０５７７】
工程B：スルホンアミド形成
塩化メタンスルホニル（144mg、1.27ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（10mL）中の4−（2−アミノ−エトキシ）−安息香酸メチルエステル（266mg、1.15ミリモル）及びピリジン（255mg、2.52ミリモル）の溶液に0℃で添加した。この溶液を室温に暖めて24時間攪拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、その有機溶液をＨＣｌ（1Ｎ、2×）、続いで食塩水で洗浄した。この有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮し、表題の化合物を白色固体として得た（240mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.99（dd、2H）、6.90（dd、2H）、4.77（m、1H）、4.15（t、2H）、3.88（s、3H）、3.58（m、2H）、3.02（s、3H）；ＭＳ274（Ｍ＋1）。
【０５７８】
調製U1
7−（4−ブチル−フェニルアミノ）−ヘプタン酸メチルエステル
実施例68の工程Aに記載される手順に従い、4−ブチル−ベンズアルデヒド（1.50g、9.26ミリモル）を7−アミノヘプタン酸メチルエステル塩酸塩（1.51g、7.72ミリモル）で還元アミノ化することにより表題の化合物を得た（955mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（300ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.29（d、2H）、7.16（d、2H）、3.85（s、2H）、3.67（s、3H）、3.54（m、1H）、2.70（t、2H）、2.59（t、2H）、2.29（t、2H）、1.60（m、6H）、1.32（m、6H）、0.92（t、3H）；ＭＳ306（Ｍ＋1）。
【０５７９】
調製V1
［3−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−フェノキシ］−酢酸
工程A：スルホンアミド形成
N−（3−メトキシ−ベンジル）−メタンスルホンアミド。塩化メタンスルホニル（4.170g、36.4ミリモル）をＴＨＦ（100mL）中の3−メトキシベンジルアミン（5.000g、36.4ミリモル）及びトリエチルアミン（3.946g、39.0ミリモル）の溶液に室温で添加した。この混合物を18時間攪拌し、不純物を濾過により除去した。この有機溶液を濃縮して黄色油とし、これをフラッシュクロマトグラフィー（6：4  ヘキサン：ＥｔＯＡｃから1：1  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製してN−（3−メトキシ−ベンジル）−メタンスルホンアミドを得た（7.431g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.26（m、1H）、6.92−6.82（m、3H）、4.62（m、1H）、4.28（d、2H）、3.80（s、3H）、2.87（s、3H）；ＭＳ214（Ｍ−1）。
【０５８０】
工程B：脱メチル化
N−（3−ヒドロキシ−ベンジル）−メタンスルホンアミド。ＢＢｒ３の溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中1.0Ｍ、111mL、111ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（200mL）中のN−（3−メトキシ−ベンジル）−メタンスルホンアミド（12.000g、55.7ミリモル）の溶液に0℃で徐々に添加した。この反応物を室温に暖めて4時間攪拌した。メタノール（100mL）を慎重に添加し、その溶液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（1：1  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によりN−（3−ヒドロキシ−ベンジル）−メタンスルホンアミドを得た（11.50g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.20（m、1H）、6.84（m、2H）、6.77（m、1H）、4.83（bs、1H）、4.24（s、2H）、2.86（s、3H）；ＭＳ201（Ｍ＋）。
【０５８１】
工程C：アルキル化
N−（3−ヒドロキシ−ベンジル）−メタンスルホンアミド（6.000g、29.82ミリモル）、ブロモ酢酸メチル（4.562g、29.82ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（4.121g、29.82ミリモル）、及びアセトン（250mL）の混合物を室温で68時間攪拌した。固体を濾過により除去し、溶液を真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（1：1  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製で表題の化合物を得た（5.637g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.25（m、1H）、6.96（m、1H）、6.89（s、1H）、6.82（m、1H）、4.63（m、3H）、4.28（m、2H）、3.80（s、3H）、2.86（s、3H）；ＭＳ274（Ｍ＋1）。
【０５８２】
本発明はここに記載される特定の態様に限定されるものではなく、以下の請求の範囲によって定義されるこの新規概念の精神及び範囲から逸脱することなしに様々な変更及び変形をなし得ることは理解されるべきである。
【０５８３】
調製W1
［3−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル
工程A：エステル形成
（3−ブロモ−フェニル）−酢酸エチルエステル。ＣＨ３ＣＮ（150mL）中の3−ブロモフェニル酢酸（10.0g、46.5ミリモル）の溶液にＫ２ＣＯ３（7.39g、53.5ミリモル）、続いでヨウ化エチル（5.6mL、70.0ミリモル）を添加した。この混合物を還流温度で2.5時間加熱し、室温に冷却した。揮発性物質を真空中で除去し、水を添加した。この水溶液をＥｔＯＡｃ（3×）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄した。この有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して、（3−ブロモ−フェニル）−酢酸エチルエステル（9.30g）を油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.43（s、1H）、7.38（m、1H）、7.21−7.16（m、2H）、4.14（q、2H）、3.56（s、2H）、1.24（t、3H）。
【０５８４】
工程B：ニトリル形成
（3−シアノ−フェニル）−酢酸エチルエステル。（3−ブロモ−フェニル）−酢酸エチルエステル（9.15g、37.6ミリモル）、シアン化銅（5.06g、56.5ミリモル）、及び1−メチル−2−ピロリジノン（80mL）の混合物を、防御シールドの背後で120℃に加熱した油浴に入れた。この反応物を200℃に1時間加熱し、シアン化銅（スパーテルの先端）をさらに添加した。さらに0.5時間加熱した後、反応物を室温に冷却した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、その有機溶液を水／水酸化アンモニウム溶液（2：1  v／v）で、その水溶液がもはや青くなくなるまで洗浄した。その有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（9：1  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により（3−シアノ−フェニル）−酢酸エチルエステル（6.31g）を透明油として得、これを静置することにより固化した。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.57−7.50（m、3H）、7.42（m、1H）、4.15（q、2H）、3.63（s、2H）、1.24（t、3H）。
【０５８５】
工程C：ニトリル還元
（3−アミノメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル塩酸塩。ＥｔＯＨ（50mL）中の（3−シアノ−フェニル）−酢酸エチルエステル（6.3g、33.29ミリモル）の溶液をＥｔＯＨ（50mL）中の10％Ｐｄ／Ｃ（1.26g）の混合物に窒素の下で添加した。ＥｔＯＨ（150mL）をさらに添加し、続いてジオキサン中のＨＣｌの溶液（4Ｍ、11.4mL、45.6ミリモル）を添加した。この混合物をパール振盪器により45psiで20時間水素化し、セライトを通す濾過により触媒を除去した。この溶液を濃縮し、（3−アミノメチル−フェニル）−酢酸エチルエステルを塩酸塩として得た（7.31g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  7.42−7.32（m、4H）、4.12（q、2H）、4.09（s、2H）、3.68（s、2H）、1.23（t、3H）。
【０５８６】
工程D：スルホンアミド形成
［3−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル。
塩化メタンスルホニル（2.6mL、34ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（100mL）中の（3−アミノメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（7.31g、34ミリモル）及びトリエチルアミン（9.8mL、70ミリモル）の溶液に0℃で添加した。この混合物を1時間攪拌し、1Ｎ  ＨＣｌ水溶液を添加した。この水溶液をＣＨ２Ｃｌ２（3×）で抽出し、合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（1：1  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製で表題のスルホンアミド（8.56g）を透明かつ無色の油状物質として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.34−7.21（m、4H）、4.70（ブロード、1H）、4.29（d、2H）、4.12（q、2H）、3.60（s、2H）、2.86（s、3H）、1.24（t、3H）。
【０５８７】
さらなる一般的実験手順
中速クロマトグラフィーはフラッシュ40バイオテージ・システム（Flash40BiotageSystem）（BiotageInc.、Dya×Corp..Charlottesville、VA）で行った。
【０５８８】
実施例75−110
実施例75−110は、実施例1と同様の方法で、アルキル化工程Aにおいて適切なアルキル化剤及びスルホンアミドで開始し、次いで工程Bにおいてエステル加水分解を行って調製し、工程Aにおける反応温度及び時間は示される通りに変化させた。
【０５８９】
実施例75
5−｛3−［（6−クロロ−キノリン−2−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：室温で2時間及び75℃で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.01（d、1H）、7.80（d、1H）、7.70（s、1H）、7.52−7.54（m、2H）、7.35（d、1H）、6.50（d、1H）、4.54（s、2H）、4.02（bs、1H）、3.19−3.24（m、2H）、2.89（s、2H）、2.62（t、2H）、1.72（t、2H）；ＭＳ453（Ｍ＋14）。
【０５９０】
実施例76
5−（3−｛［2−（3，5−ビス−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：室温で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.69（d、1H）、7.48（s、1H）、7.25（s、2H）、6.84（d、1H）、4.22（t、2H）、3.63（t、2H）、3.36（t、2H）、2.91−2.96（m、5H）、2.10（t、2H）；ＭＳ519（Ｍ＋1）。
【０５９１】
実施例77
5−（3−｛メタンスルホニル−［2−（3−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：室温で30分の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.70（d、1H）、7.15−7.19（m、1H）、6.84（d、1H）、6.51−6.54（m、1H）、6.39−6.47（m、2H）、4.10（t、2H）、3.77（s、3H）、3.62（t、2H）、3.35（t、2H）、2.91−2.97（m、5H）、2.07（t、2H）；ＭＳ412（Ｍ−1）。
【０５９２】
実施例78
7−｛［3−（3−クロロ−5−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
工程A：室温で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.48−6.51（m、2H）、6.32（s、1H）、3.97（t、2H）、3.76（s、3H）、3.33（t、2H）、3.16（t、2H）、2.82（s、3H）、2.33（t、2H）、2.07（t、2H）、1.60−1.61（m、4H）、1.31−1.33（m、4H）；ＭＳ420（Ｍ−1）。
【０５９３】
実施例79
5−（3−｛［3−（3−クロロ−5−メトキシ−フェノキシ）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：室温で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.69（d、1H）、6.81（d、1H）、6.47−6.50（m、2H）、6.30−6.31（m、1H）、3.97（t、2H）、3.75（s、3H）、3.36（t、2H）、3.24（t、2H）、2.90（t、2H）、2.83（s、2H）、1.98−2.11（m、4H）；ＭＳ460（Ｍ−1）。
【０５９４】
実施例80
5−（3−｛［3−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：室温で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.69（d、1H）、6.94（t、1H）、6.82（d、1H）、6.76（s、2H）、3.99（t、2H）、3.35（t、2H）、3.24（t、2H）、2.90（t、2H）、2.84（s、3H）、1.98−2.12（m、4H）；ＭＳ466（Ｍ−1）。
【０５９５】
実施例81
5−（3−｛［2−（3−エチル−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：室温で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.70（d、1H）、7.19（t、1H）、6.81−6.85（m、2H）、6.65−6.68（m、2H）、4.11（t、2H）、3.64（t、2H）、3.36（t、2H）、2.91−2.95（m、2H）、2.92（s、3H）、2.60（q、2H）、2.06−2.12（m、2H）、1.19−1.25（m、3H）；ＭＳ410（Ｍ＋−1）。
【０５９６】
実施例82
5−（3−｛［2−（3−イソプロピル−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：室温で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.70（d、1H）、7.20（t、1H）、6.84−6.86（m、2H）、6.65−6.71（m、2H）、4.11（t、2H）、3.64（t、2H）、3.37（t、2H）、2.92−2.95（m、2H）、2.92（s、3H）、2.82−2.89（m、1H）、2.08（t、2H）、1.22（d、6H）；ＭＳ424（Ｍ＋−1）。
【０５９７】
実施例83
5−（3−｛メタンスルホニル−［2−（3−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：室温で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.68（d、1H）、7.37（t、1H）、7.21−7.23（m、1H）、7.05（s、1H）、7.00（d、1H）、6.82（d、1H）、4.14（t、2H）、3.62（t、2H）、3.34（t、2H）、2.92（t、2H）、2.90（s、3H）、2.07（t、2H）；ＭＳ450（Ｍ＋−l）。
【０５９８】
実施例84
2−（3−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チアゾール−4−カルボン酸
工程A：100℃で5時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.20（s、1H）、6.98（s、1H）、6.89（s、2H）、4.16（t、2H）、3.62（t、2H）、3.37（t、2H）、3.08（t、2H）、2.93（s、3H）、2.15（t、2H）；ＭＳ452（Ｍ＋−l）。
【０５９９】
実施例85
5−｛3−［メタンスルホニル−（3−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：100℃で5時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.57（d、1H）、7.22−7.26（m、2H）、7.12−7.18（m、3H）、6.86（d、1H）、3.16−3.22（m、4H）、2.87（t、2H）、2.83（s、3H）、2.61（t、2H）、1.84−1.97（m、4H）；ＭＳ380（Ｍ＋−1）。
【０６００】
実施例86
7−｛［3−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
工程A：室温で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.70（d、1H）、7.19−7.23（m、1H）、6.84（d、1H）、6.61−6.70（m、2H）、6.56（d、1H）、4.10（t、2H）、3.62（t、2H）、3.34（t、2H）、2.90（s、3H）、2.86−2.95（m、2H）、2.07（t、2H）；ＭＳ401（Ｍ＋−l）。
【０６０１】
実施例87
5−（3−｛メタンスルホニル−［2−（3−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：室温で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.70（d、1H）、7.19−7.23（m、1H）、6.84（d、1H）、6.61−6.70（m、2H）、6.56（d、1H）、4.10（t、2H）、3.62（t、2H）、3.34（t、2H）、2.90（s、3H）、2.86−2.95（m、2H）、2.07（t、2H）；ＭＳ400（Ｍ＋−1）。
【０６０２】
実施例88
5−（3−｛メタンスルホニル−［3−（3−メトキシ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：室温で2時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.71（d、1H）、7.20（t、1H）、6.83（d、1H）、6.71−6.78（m、3H）、3.78（s、3H）、3.17−3.22（m、4H）、2.89（t、2H）、2.81（s、3H）、2.61（t、2H）、1.88−2.01（m、4H）；ＭＳ411（Ｍ＋）。
【０６０３】
実施例89
5−［3−（ベンゾフラン−2−イルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−プロピル］−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：室温で2時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.68（d、1H）、7.54（d、1H）、7.42（d、1H）、7.22−7.32（m、2H）、6.82（d、1H）、6.68（s、1H）、4.58（s、2H）、3.32（t、2H）、2.92（t、2H）、2.86（s、3H）、2.01−2.08（m、2H）；ＭＳ393（Ｍ＋）。
【０６０４】
実施例90
5−（3−｛［2−（3−クロロ−5−メトキシ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：室温で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.71（d、1H）、6.84（d、1H）、6.53（s、1H）、6.44（s、1H）、6.28（s、1H）、4.08（t、2H）、3.75（s、3H）、3.60（t、2H）、3.34（t、2H）、2.90−2.95（m、3H）、2.07（t、2H）；ＭＳ448（Ｍ＋）。
【０６０５】
実施例91
5−（3−｛［2−（3−エトキシ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：室温で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.69（d、1H）、7.16（t、1H）、6.83（d、1H）、6.50−6.53（m、1H）、6.39−6.44（m、1H）、4.10（t、2H）、3.98（q、2H）、3.62（t、2H）、3.35（t、2H）、2.86−2.94（m、5H）、2.04−2.11（m、2H）、1.39（t、3H）；ＭＳ428（Ｍ＋）。
【０６０６】
実施例92
（4−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ブトキシ）−酢酸
工程A：室温で2時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.96（s、1H）、6.77（s、2H）、4.10（s、4H）、3.56−3.60（m、4H）、3.30（t、2H）、2.89（s、3H）、1.73−1.80（m、2H）、1.63−1.69（m、2H）；ＭＳ415（Ｍ＋1）。
【０６０７】
実施例93
（3−｛［（4−ブトキシ−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：室温で2時間及び70℃で3時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.28−7.33（m、1H）、7.17−7.25（m、5H）、6.85（d、2H）、4.29（s、2H）、4.24（s、2H）、3.94（t、2H）、3.64（s、3H）、2.73（s、3H）、1.72−1.79（m、2H）、1.44−1.53（m、2H）、0.97（t、3H）；ＭＳ423（Ｍ＋18）。
【０６０８】
実施例94
7−［（4−ブトキシ−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸
工程A：室温で2時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.23（d、2H）、6.85（d、2H）、4.29（s、2H）、3.94（t、2H）、3.11（t、2H）、2.77（s、3H）、2.29（t、2H）、1.75（m、2H）、1.58−1.43（m、6H）、1.24（m、4H）、0.96（t、3H）；ＭＳ403（Ｍ＋18）。
【０６０９】
実施例95
7−［（6−クロロ−キノリン−2−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸
工程A：室温で2時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.13（d、1H）、8.03（d、1H）、7.81（s、1H）、7.67（m、2H）、4.72（s、2H）、3.26（t、2H）、2.99（s、3H）、2.25（t、2H）、1.52（m、4H）、1.22（m、4H）；ＭＳ417（Ｍ＋18）。
【０６１０】
実施例96
｛3−［（ベンゾフラン−2−イルメチル−メタンスルホニル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸
工程A：室温で2時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.52−7.19（m、8H）、4.42（s、2H）、4.37（s、2H）、3.63（s、2H）、2.91（s、3H）。
【０６１１】
実施例97
（3−｛［（4−エチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：（3−｛［（4−エチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。室温で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.29−7.33（m、1H）、7.16−7.25（m、7H）、4.30（d、4H）、3.69（s、3H）、3.62（s、2H）、2.76（s、3H）、2.64（q、2H）、1.54（t、3H）；ＭＳ376（Ｍ＋＋l）。
【０６１２】
工程B：（3−｛［（4−エチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.30−7.34（m、1H）、7.15−7.25（m、7H）、4.29（d、4H）、3.65（s、2H）、2.75（s、3H）、2.63（q、2H）、1.20−1.24（m、3H）。
【０６１３】
実施例98
（3−｛［メタンスルホニル−（4−プロピル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：（3−｛［メタンスルホニル−（4−プロピル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。室温で24時間の反応時間。ＭＳ408（Ｍ＋＋18）。
【０６１４】
工程B：（3−｛［メタンスルホニル−（4−プロピル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。ＭＳ374（Ｍ＋−1）。
実施例99
（3−｛［（4−ベンジル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：（3−｛［（4−ベンジル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。室温で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.14−7.29（m、13H）、4.28（d、4H）、3.95（s、2H）、3.67（s、3H）、3.59（s、2H）、2.75（s、3H）；ＭＳ456（Ｍ＋＋18）。
【０６１５】
工程B：（3−｛［（4−ベンジル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル））−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.12−7.29（m、13H）、4.27（d、4H）、3.94（s、2H）、3.61（s、2H）、3.73（s、3H）；ＭＳ422（Ｍ＋−l）。
【０６１６】
実施例100
（3−｛［（4−ブチル−ベンジル）−（プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：（3−｛［（4−ブチル−ベンジル）−（プロパン−1−スルホニル）−アミノ）−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  4.30（d、4H）、3.69（s、3H）、3.61（s、2H）、2.82−2.86（m、2H）、2.59（t、2H）、1.78−1.84（m、2H）、1.58（t、2H）。
【０６１７】
工程B：（3−｛［（4−ブチル−ベンジル）−（プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.12−7.32（m、8H）、4.30（d、4H）、3.64（s、2H）、2.81−2.90（m、2H）、2.59（t、2H）、1.74−1.83（m、2H）、1.54−1.61（m、2H）、1.31−1.40（m、2H）、0.87−0.97（m、6H）；ＭＳ416（Ｍ＋−1）。
【０６１８】
実施例101
7−｛メタンスルホニル−［3−（5−メチル−チオフェン−2−イル）−プロピル−アミノ｝−ヘプタン酸
工程A：7−｛メタンスルホニル−［3−（5−メチル−チオフェン−2−イル）−プロピル］−アミノ｝−ヘプタン酸メチルエステル。60℃で1時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.55（d、2H）、3.66（s、2H）、3.12−3.21（m、4H）、2.80（s、3H）、2.76−2.80（m、2H）、2.42（s、3H）、2.30（t、2H）、1.89−1.97（m、2H）、1.53−1.65（m、4H）、1.31−1.36（m、4H）；ＭＳ376（Ｍ＋＋1）、393（Ｍ＋＋18）。
【０６１９】
工程B：7−｛メタンスルホニル−［3−（5−メチル−チオフェン−2−イル）−プロピル］−アミノ｝−ヘプタン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.53−6.57（m、2H）、3.12−3.21（m、4H）、2.80（s、3H）、2.78（t、2H）、2.42（s、3H）、2.34（t、2H）、1.89−1.97（m、2H）、1.54−1.66（m、4H）、1.30−1.40（m、4H）；ＭＳ379（Ｍ＋−18）。
【０６２０】
実施例102
5−｛3−［（3−フラン−2−イル−プロピル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−｛3−［（3−フラン−2−イル−プロピル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。室温で2時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.62（d、1H）、7.29（d、1H）、6.80（d、1H）、6.26−6.28（m、1H）、6.00（d、1H）、3.85（s、3H）、3.18−3.23（m、4H）、2.88（t、2H）、2.81（s、3H）、2.66（t、2H）、1.90−2.03（m、4H）。
【０６２１】
工程B：5−｛3−［（3−フラン−2−イル−プロピル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.71（d、1H）、7.29（d、1H）、6.84（d、1H）、6.26−6.28（m、1H）、6.00−6.01（m、1H）、3.22（q、4H）、2.90（t、2H）、2.82（s、3H）、2.67（t、2H）、1.88−2.03（m、4H）；ＭＳ370（Ｍ＋−1）。
【０６２２】
実施例103
7−｛メタンスルホニル−［3−（3−メトキシフェニル）−プロピル］−アミノ｝−ヘプタン酸
工程A：7−｛メタンスルホニル−［3−（3−メトキシフェニル）−プロピル］−アミノ）−ヘプタン酸メチルエステル。室温で2時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.18−7.22（m、1H）、6.75−6.78（m、2H）、6.73（s、1H）、3.79（s、3H）、3.66（s、3H）、3.11−3.20（m、4H）、2.80（s、3H）、2.61（t、2H）、2.29（t、2H）、1.88−1.95（m、2H）、1.52−1.64（m、4H）、1.28−1.32（m、4H）。
【０６２３】
工程B：7−｛メタンスルホニル−［3−（3−メトキシフェニル）−プロピル］−アミノ）−ヘプタン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.18−7.22（m、1H）、6.75−6.78（m、2H）、6.73（s、1H）、3.79（s、3H）、3.11−3.20（m、4H）、2.80（s、3H）、2.61（t、2H）、2.34（t、2H）、1.89−1.95（m、2H）、1.53−1.66（m、4H）、1.29−1.36（m、4H）。
【０６２４】
実施例104
［3−（｛［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸
工程A：［3−（｛［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル。室温で2時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.17−7.31（m、8H）、5.70（t、1H）、4.31（s、4H）、4.12−4.17（m、4H）、3.60（s、2H）、2.76（s、3H）、2.06（s、3H）、1.83−1.88（m、1H）、1.57−1.75（m、1H）、1.20−1.27（m、9H）、0.85（t、3H）；ＭＳ525（Ｍ＋＋18）。
【０６２５】
工程B：［3−（｛［4−（1−ヒドロキシ−ヘキシル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.13−7.28（m、7H）、7.02（s、1H）、4.61（t、1H）、4.29（d、4H）、3.53（s、2H）、2.79（s、3H）、1.60−1.77（m、2H）、1.18−1.36（m、6H）、0.83（t、3H）；ＭＳ432（Ｍ＋−1）。
【０６２６】
実施例105
5−（3−｛［2−（3−クロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［2−（3−クロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。60℃で18時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.60−7.62（m、1H）、7.15−7.20（m、1H）、6.93−6.95（m、1H）、6.79−6.80（m、2H）、6.71−6.73（m、1H）、4.09（t、2H）、3.84（s、3H）、3.60（t、2H）、3.32（t、2H）、2.89（s、3H）、2.86−2.94（m、2H）、2.01−2.08（m、2H）。
【０６２７】
工程B：5−（3−｛［2−（3−クロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.67（d、1H）、7.11−7.22（m、1H）、6.91−6.93（m、1H）、6.81（s、2H）、6.69−6.72（m、1H）、4.07（t、2H）、3.59（t、2H）、3.31（t、2H）、2.88（s、3H）、2.78−2.91（m、2H）、2.01−2.05（m、2H）。
【０６２８】
実施例106
2−｛3−［メタンスルホニル−（3−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−チアゾール−4カルボン酸
工程A：2−｛3−［メタンスルホニル−（3−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−チアゾール−4カルボン酸エチルエステル。100℃で5時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.03（s、1H）、7.23−7.27（m、2H）、7.13−7.18（m、3H）、4.38（q、2H）、3.18−3.25（m、4H）、3.06（t、2H）、2.79（s、3H）、2.61（t、2H）、2.05−2.13（m、2H）、1.86−1.94（m、2H）、1.37（t、3H）；ＭＳ411（Ｍ＋＋1）。
【０６２９】
工程B：2−｛3−［メタンスルホニル−（3−フェニル−プロピル）−アミノ］−プロピル｝−チアゾール−4カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.20（s、1H）、7.10−7.24（m、5H）、3.17−3.28（m、4H）、3.04（t、2H）、2.83（s、3H）、2.61（t、2H）、2.02−2.09（m、2H）、1.85−1.92（m、2H）；ＭＳ381（Ｍ＋−l）。
【０６３０】
実施例107
2−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チアゾール−4−カルボン酸
工程A：2−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル。100℃で5時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.06（s、1H）、7.16−7.23（m、3H）、7.05（d、1H）、4.40（q、2H）、3.09（t、2H）、3.19−3.28（m、4H）、2.83（s、3H）、2.62（t、2H）、2.08−2.17（m、2H）、1.87−1.95（m、2H）、1.39（t、3H）；ＭＳ445（ＭＨ＋）。
【０６３１】
工程B：2−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チアゾール−4−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.22（s、1H）、7.21−7.25（m、2H）、7.12−7.16（m、2H）、3.20−3.30（m、4H）、3.07（t、2H）、2.86（s、3H）、2.63（t、2H）、2.05−2.12（m、2H）、1.86−1.94（m、2H）：ＭＳ415（Ｍ＋−1）。
【０６３２】
実施例108
2−｛3−［（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チアゾール−4−カルボン酸
工程A：2−｛3−［（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル。100℃で5時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.00（s、1H）、7.21（d、2H）、7.11（d、2H）、4.38（q、2H）、4.33（s、2H）、3.23（t、2H）、2.96（t、2H）、2.78（s、3H）、2.56（t、2H）、1.96−2.03（m、2H）、1.50−1.58（m、2H）、1.37（t、3H）、1.26−1.33（m、2H）、0.89（t、3H）；ＭＳ439（Ｍ＋1）。
【０６３３】
工程B：2−｛3−［（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チアゾール−4−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.15（s、1H）、7.25（d、2H）、7.12（d、2H）、4.32（s、2H）、3.22−3.28（m、2H）、2.88−2.91（m、2H）、2.88（s、3H）、2.57（t、2H）、1.87（m、2H）、1.54（m、2H）、1.27−1.32（m、2H）、0.90（t、3H）；ＭＳ409（Ｍ−1）。
【０６３４】
実施例109
（5−｛［（4−イソブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−チオフェン−2−イル）−酢酸
工程A：（5−｛［（4−イソブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−チオフェン−2−イル）−酢酸メチルエステル。室温で24時間の反応時間。
【０６３５】
工程B：（5−｛［（4−イソブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−チオフェン−2−イル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.80−7.32（m、6H）、4.40（s、2H）、3.80（s、2H）、2.75（s、3H）、1.80（m、2H）、0.85（d、6H）；ＭＳ394（Ｍ−1）。
【０６３６】
実施例110
2−｛3−［（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チアゾール−4−カルボン酸
工程A：2−｛3−［（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チアゾール−4−カルボン酸エチルエステル。100℃で5時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.00（s、1H）、7.21（d、2H）、7.11（d、2H）、4.38（q、2H）、4.33（s、2H）、3.23（t、2H）、2.96（t、2H）、2.78（s、3H）、2.56（t、2H）、1.96−2.03（m、2H）、1.50−1.58（m、2H）、1.37（t、3H）、1.26−1.33（m、2H）、0.89（t、3H）；ＭＳ439（Ｍ＋＋l）。
【０６３７】
工程B：2−｛3−［（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チアゾール−4−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.15（s、1H）、7.25（d、2H）、7.12（d、2H）、4.32（s、2H）、3.22−3.28（m、2H）、2.88−2.91（m、2H）、2.88（s、3H）、2.57（t、2H）、1.87（m、2H）、1.54（m、2H）、1.27−1.32（m、2H）、0.90（t、3H）；ＭＳ409（Ｍ＋−l）。
【０６３８】
実施例111
7−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
工程A：2−［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−イソインドール−1，3−ジオン。ＤＭＦ（7.6mL）中の1−（2−ブロモ−エトキシ）−3，5−ジクロロ−ベンゼン（2.41g、8.93ミリモル）及びカリウムフタルイミド（2.00g、10.64ミリモル）の溶液を85℃で1時間加熱した。この反応物を室温に冷却してクロロホルムを添加した。その有機溶液を0.2Ｎ  ＮａＯＨ水溶液、続いて水で洗浄した。この有機溶液を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して濃縮した。その残滓をＥｔ２Ｏに懸濁し、固体を濾過により集めて表題の化合物を得た（2.21g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.82（m、2H）、7.77（m、2H）、6.89（m、1H）、6.88（m、2H）、4.16（t、2H）、4.05（t、2H）；ＭＳ336（Ｍ＋）。
【０６３９】
工程B：2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチルアミン。ＭｅＯＨ（16mL）中の2−［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−イソインドール−1，3−ジオン（1.29g、3.84ミリモル）及びヒドラジン水和物（202mg、4.05ミリモル）の溶液を還流温度で2時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、Ｅｔ２Ｏを添加した。この懸濁液を40％水酸化カリウム水溶液と共に振盪した。その水溶液をＥｔ２Ｏ（3×）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３）、濾過し、濃縮して表題の化合物を得た（870mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.95（m、1H）、6.80（m、2H）、3.95（m、2H）、3.07（t、2H）、1.70（bs、2H）。
【０６４０】
工程C：N−［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホンアミド。表題の化合物を、2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチルアミン、Ｅｔ３Ｎ、及び塩化メタンスルホニルから、調製A1の工程2に記載される手順を用いて調製した。ＥｔＯＨから再結晶することで表題の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.93（m、1H）、6.74（m、2H）、5.09（m、1H）、4.01（t、2H）、3.47（q、2H）、2.96（s、3H）。
【０６４１】
工程D：7−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸エチルエステル。ＤＭＦ（23mL）中のＮａＨ（油中60％、338mg、8.45ミリモル）の溶液を0℃に冷却し、N−［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホンアミド（2.0g、7.04ミリモル）を添加した。この反応物を室温で0.5時間攪拌して0℃に冷却し、エチル7−ブロモヘプタノエート（2.0g、8.45ミリモル）を添加した。この反応物を65℃で3時間加熱して室温に冷却した。ＥｔＯＡｃを添加し、有機溶液を1ＮＨＣｌ、水、及び食塩水で連続的に洗浄した。この有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（4：1  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による精製で表題の化合物を得た（2.84g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ  6.95（m、1H）、6.75（m、2H）、4.06（m、5H）、3.56（t、2H）、3.22（t、2H）、2.86（s、3H）、2.26（t、2H）、1.60（m、4H）、1.32（m、4H）、1.22（t、3H）。
【０６４２】
工程E：7−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸。表題の化合物を、7−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸エチルエステルから、実施例1の工程Bに記載される手順を2Ｎ  ＮａＯＨと共に用いて調製した。フラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の1％  ＭｅＯＨ）による精製で表題の酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.95（m、1H）、6.75（m、2H）、4.07（t、2H）、3.56（t、2H）、3.23（t、2H）、2.86（s、3H）、2.33（t、2H）、1.61（m、4H）、1.33（m、4H）；ＭＳ411（Ｍ−1）。
実施例番号112−122は本明細書においては用いない。
実施例123−137
実施例123−137は、実施例1と同様の方法で、アルキル化工程Aにおいて適切なアルキル化剤及びスルホンアミドで開始し、次いで工程Bにおいてエステル加水分解を行って調製し、工程Aにおける反応温度及び時間は示される通りに変化させた。
【０６４３】
実施例123
［5−（｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−チオフェン−2−イル］−酢酸
工程A：［5−（｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−チオフェン−2−イル］−酢酸メチルエステル。室温で24時間の反応時間。
【０６４４】
工程B：［5−（｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−チオフェン−2−イル］−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.06−7.36（M、4H）、6.86（m、2H）、4.40（s、2H）、3.80（s、2H）、2.90（s、3H）、3.00（t、2H、J＝7.0）、2.40（t、2H、J＝7.0）、1.70（m、2H）；ＭＳ399（Ｍ−1）。
【０６４５】
実施例124
［5−（｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−チオフェン−2−イル］−酢酸
工程A：［5−（｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−チオフェン−2−イル］−酢酸メチルエステル。室温で24時間の反応時間。
【０６４６】
工程B：［5−（｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−チオフェン−2−イル］−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.60−7.60（m、5H）、4.60（s、2H）、4.10（m、2H）、3.80（s、2H）、3.60（m、2H）、2.90（s、3H）；ＭＳ436（Ｍ−1）、438（Ｍ＋1）。
【０６４７】
実施例125
（5−｛［（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−チオフェン−2−イル）−酢酸
工程A：（5−｛［（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−チオフェン−2−イル）−酢酸メチルエステル。室温で24時間の反応時間。
【０６４８】
工程B：（5−｛［（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−チオフェン−2−イル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.00−7.30（m、4H）、6.80（d、1H、J＝4.0）、6.70（d、1H、J＝4.0）、4.40（s、2H）、4.30（s、2H）、3.80（s、2H）、2.90（s、3H）、2.60（m、2H）、1.60（m、2H）、1.30（m、2H）、0.90（t、3H、J＝7.0）；ＭＳ394（Ｍ−1）。
【０６４９】
実施例126
5−（3−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸メチルエステル。室温で72時間の反応時間；ＭＳ450（Ｍ＋1）。
【０６５０】
工程B：5−（3−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.80−7.70（m、5H）、6.19（d、1H、J＝3.8）、4.20（t、2H、J＝7.0）、3.80（m、2H）、3.25−3.40（m、4H）、2.95（s、3H）、2.65（m、2H）、1.80−2.00（m、2H）；ＭＳ435（Ｍ−1）、436（Ｍ＋1）。
【０６５１】
実施例127
トランス−5−（3−｛［3−（3，5−ジクロロ−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸
工程A：トランス−5−（3−｛［3−（3，5−ジクロロ−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸メチルエステル。室温で72時間の反応時間；ＭＳ446（Ｍ＋）。
【０６５２】
工程B：トランス−5−（3−｛［3−（3，5−ジクロロ−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.00−7.50（m、4H）、6.00−6.60（m、3H）、4.00（d、2H、J＝5.0）、3.20（m、2H）、2.60−2.70（m、2H）、1.70−2.00（m、2H）；ＭＳ430（Ｍ−1）、432（Ｍ＋1）。
【０６５３】
実施例128
3−（2−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−エチル）−安息香酸
工程A：3−（2−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−エチル）−安息香酸メチルエステル。室温で2時間の反応時間；ＭＳ446（Ｍ＋）。
【０６５４】
工程B：3−（2−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−エチル）−安息香酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.80−7.90（m、7H）、4.20（t、2H、J＝6.7）、3.20−3.30（m、4H）、2.85（s、3H）、2.30（t、2H、J＝6.8）；ＭＳ431（Ｍ−1）。
【０６５５】
実施例129
［3−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−フェニル］−酢酸
工程A：［3−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−フェニル］−酢酸メチルエステル。室温で2時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.03−7.29（m、8H）、3.68（s、3H）、3.59（s、2H）、3.15−3.20（m、4H）、2.80（s、3H）、2.58−2.64（m、4H）、1.84−1.94（m、4H）。
【０６５６】
工程B：［3−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−フェニル］−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.02−7.29（m、8H）、3.61（s、2H）、3.14−3.19（m、4H）、2.78（s、3H）、2.57−2.80（m、4H）、1.82−1.93（m、4H）。
【０６５７】
実施例130
5−｛3−［（3−ベンゾ［1，3］ジオキソル−5−イル−プロピル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−｛3−［（3−ベンゾ［1，3］ジオキソル−5−イル−プロピル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。室温で2時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.61（d、1H）、6.79（d、1H）、6.58−6.72（m、3H）、5.91（s、2H）、3.85（s、3H）、3.14−3.21（m、4H）、2.87（t、2H）、2.80（s、3H）、2.55（t、2H）、1.82−1.99（m、4H）。
【０６５８】
工程B：5−｛3−［（3−ベンゾ［1，3］ジオキソル−5−イル−プロピル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.70（d、1H）、6.83（d、1H）、6.59−6.73（m、3H）、5.91（s、2H）、3.15−3.22（m、4H）、2.89（t、2H）、2.81（s、3H）、2.55（t、2H）、1.83−2.01（m、4H）；ＭＳ424（Ｍ−1）。
【０６５９】
実施例131
（3−｛［（4−イソブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：（3−｛［（4−イソブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。室温で2時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.20−7.32（m、6H）、7.11（d、2H）、4.30（d、4H）、3.69（s、3H）、3.62（s、3H）、3.62（s、3H）、2.75（s、3H）、2.46（s、2H）、1.81−1.88（m、1H）、0.88（d、6H）；ＭＳ404（Ｍ＋1）、426（Ｍ＋23）。
【０６６０】
工程B：（3−｛［（4−イソブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.18−7.31（m、6H）、7.10（d、2H）、4.29（d、4H）、3.63（s、2H）、2.73（s、3H）、2.45（d、2H）、1.80−1.87（m、1H）、0.88（d、6H）。
【０６６１】
実施例132
7−［（4−イソプロピル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸
工程A：7−［（4−イソプロピル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸エチルエステル。室温で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.20−7.30（m、4H）、4.35（s、2H）、4.10（q、2H）、3.15（t、2H）、2.85−2.95（m、1H）、2.80（s、3H）、2.25（t、2H）、1.48−1.62（m、4H）、1.18−1.32（m、13H）；ＭＳ384（Ｍ＋1）。
【０６６２】
工程B：7−［（4−イソプロピル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸。ＭＳ356（Ｍ＋1）。
実施例133
7−｛［2−（3，5−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
工程A：7−｛［2−（3，5−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸メチルエステル。50℃で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.39−6.45（m、3H）、4.08（t、2H）、3.65（s、2H）、3.58（t、2H）、3.23−3.27（m、2H）、2.88（s、3H）、2.30（t、2H）、1.57−1.65（m、5H）、1.33−1.35（m、4H）；ＭＳ394（Ｍ＋1）。
【０６６３】
工程B：7−｛［2−（3，5−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.39−6.45（m、3H）、4.08（t、2H）、3.58（t、2H）、3.25（t、2H）、2.35（t、2H）、1.64（m、5H）、1.24−1.37（m、4H）；ＭＳ380（Ｍ−1）。
【０６６４】
実施例134
7−｛［2−（3，5−ジメチル−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸
工程A：7−｛［2−（3，5−ジメチル−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸メチルエステル。50℃で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.61（s、1H）、6.49（s、2H）、4.06−4.14（m、2H）、3.65（s、3H）、3.61（t、2H）、3.26（t、2H）、2.90（s、3H）、2.27−2.33（m、8H）、1.55−1.63（m、4H）、1.25（bs、4H）；ＭＳ385（Ｍ＋1）。
【０６６５】
工程B：7−｛［2−（3，5−ジメチル−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.61（s、1H）、6.49（s、2H）、4.06−4.07（m、2H）、3.59−3.61（m、2H）、3.27（t、2H）、2.91（s、3H）、2.34（t、2H）、2.27（s、6H）、1.63−1.65（m、4H）、1.36（bs、4H）；ＭＳ370（Ｍ−1）。
【０６６６】
実施例135
（2−｛3−［（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−フェニル）−酢酸
工程A：（2−｛3−［（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.11−7.23（m、7H）、6.99−7.01（m、1H）、4.31（s、2H）、3.63（s、3H）、3.54（s、2H）、3.19（t、2H）、2.78（s、3H）、2.49−2.59（m、4H）、1.72−1.80（m、2H）、1.54−1.59（m、2H）、1.27−1.36（m、2H）、0.89（t、3H）；ＭＳ432（Ｍ＋1）。
【０６６７】
工程B：（2−｛3−［（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.13−7.27（m、7H）、7.02（d、1H）、4.32（s、2H）、3.59（s、2H）、3.21（t、2H）、2.79（s、3H）、2.50−2.61（m、4H）、1.73−1.81（m、2H）、1.54−1.62（m、2H）、1.29−1.38（m、2H）、0.92（t、3H）；ＭＳ416（Ｍ−1）。
【０６６８】
実施例136
5−（3−｛［2−（ベンゾ［1，3］ジオキソル−5−イルオキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［2−（ベンゾ［1，3］ジオキソル−5−イルオキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。室温で24時間の反応時間。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.61（d、1H）、6.80（d、1H）、6.67−6.70（m、1H）、6.41（d、1H）、6.24−6.27（m、1H）、5.91（s、2H）、4.03（t、2H）、3.85（s、3H）、3.59（t、2H）、3.33（t、2H）、2.89（s、3H）、2.88−2.92（m、2H）、2.01−2.08（m、2H）；ＭＳ442（Ｍ＋1）。
【０６６９】
工程B：5−（3−｛［2−（ベンゾ［1，3］ジオキソル−5−イルオキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.69（d、1H）、6.84（d、1H）、6.68（d、1H）、6.40（s、1H）、6.24−6.27（m、1H）、5.91（s、2H）、4.03（t、2H）、3.60（t、2H）、3.34（t、2H）、2.90（s、3H）、2.90−2.94（m、2H）、2.02−2.10（m、2H）；ＭＳ426（Ｍ−1）。
【０６７０】
実施例137
［3−（｛［2−（3−クロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸
工程A：［3−（｛［2−（3−クロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.15−7.33（m、5H）、6.93−6.95（m、1H）、6.80−6.81（m、1H）、6.69−6.71（m、1H）、4.49（s、2H）、3.96−4.02（m、2H）、3.67（s、2H）、3.54−3.67（m、4H）、2.94（s、3H）。
【０６７１】
工程B：［3−（｛［2−（3−クロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.13−7.33（m、5H）、6.91（d、1H）、6.78（s、1H）、6.66−6.69（m、1H）、4.48（s、2H）、3.98（t、2H）、3.62（s、2H）、3.56（t、2H）、2.92（s、3H）。
【０６７２】
実施例138
［3−（2−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−エチル）−フェニル］−酢酸
工程A：アルキル化
［3−（2−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−エチル）−フェニル］−酢酸tert−ブチルエステル。工程Aは、適切な出発物質を用いて、実施例1の工程Aと同様の方法で、室温で反応時間を24時間として行った；ＭＳ466（Ｍ＋）。
【０６７３】
工程B：エステル加水分解
［3−（2−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−エチル）−フェニル］−酢酸。ＨＣｌ／ジオキサン（5mL）中の［3−（2−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−エチル）−フェニル］−酢酸tert−ブチルエステル（170mg、0.36ミリモル）の溶液を室温で48時間攪拌した。この反応物を濃縮し、その残滓を希ＮａＯＨ水溶液（10mL、ｐＨ＝9.3）にとった。この水溶液をＥｔＯＡｃ（10mL）で洗浄し、層を分離した。その水層をＥｔＯＡｃ（10mL）で抽出した後、希ＨＣｌ水溶液でｐＨ2.5に酸性化した。この酸性水層をＥｔＯＡｃ（10mL）で抽出した後、有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題の化合物を油状物質として得た（20mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.90−7.50（m、8H）、3.00−3.30（m、4H）、2.95（s、3H）、2.45−2.85（m、4H）、1.80（m、2H）；ＭＳ408（Ｍ−1）。
【０６７４】
実施例139−140
実施例139−140は、実施例138と同様の方法で、アルキル化工程Aにおいて適切なアルキル化剤及びスルホンアミドで開始し、次いで工程Bにおいてエステル加水分解を行って調製し、工程Aにおける反応温度及び時間は示される通りに変化さた。
【０６７５】
実施例139
［3−（2−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−エチル）−フェニル］−酢酸
工程A：［3−（2−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−エチル）−フェニル］−酢酸tert−ブチルエステル。室温で4時間の反応時間。
【０６７６】
工程B：［3−（2−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−エチル）−フェニル］−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.70−7.50（m、7H）、4.20（m、2H）、3.25（m、4H）、2.95（s、3H）、2.35−2.65（m、2H）；ＭＳ445（Ｍ−1）。
【０６７７】
実施例140
5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−トリフルオロアセチル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−トリフルオロアセチル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル。室温で24時間の反応時間。ＭＳ508（Ｍ＋18）。
【０６７８】
工程B：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−トリフルオロアセチル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.60−7.80（m、6H）、3.22（m、4H）、2.80（m、2H）、2.63（m、2H）、1.60−2.02（m、4H）；ＭＳ433（Ｍ−1）。
【０６７９】
実施例141
（3−｛［（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：還元アミノ化
（3−｛［（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル。ＭｅＯＨ（2.5mL）中の1，4−ベンゾジオキシン−6−カルボキシアルデヒド（100mg.0.609ミリモル）及び（3−アミノメチル−フェニル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（148mg、0.645ミリモル）の溶液にトリエチルアミン（65mg、0.646ミリモル）を添加した。この反応物を3時間攪拌して0℃に冷却し、ＮａＢＨ４（37mg、0.975ミリモル）を添加した。室温で10分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：Ｈ２Ｏの1：1混合液を添加した。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機溶液を水、続いて食塩水で洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題の化合物を得た（202mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.14−7.27（m、4H）、6.84（s、1H）、6.78（s、2H）、4.22（s、4H）、4.12（q、2H）、3.75（s、2H）、3.67（s、2H）、3.57（s、2H）；ＭＳ343（Ｍ＋1）。
【０６８０】
工程B：スルホンアミド形成
（3−｛［（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸エチルエステル。ＣＨ２Ｃｌ２（10mL）中の（3−｛［（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−イルメチル−アミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル（200mg、0.585ミリモル）及びトリエチルアミン（71mg、0.702ミリモル）の溶液に塩化メタンスルホニル（0.05mL、0.643ミリモル）を添加した。この反応物を16時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。その有機溶液を水、続いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中20％のＥｔＯＡｃからヘキサン中40％のＥｔＯＡｃ）により精製し、表題の化合物を得た（210mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.20−7.31（m、4H）、6.75−6.82（m、3H）、4.30（s、2H）、4.24（s、4H）、4.20（s、2H）、4.13（q、2H）、3.59（s、2H）、2.74（s、3H）、1.24（t、3H）；ＭＳ420（Ｍ＋）、437（Ｍ＋17）。
【０６８１】
工程C：エステル加水分解
（3−｛［（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。ＭｅＯＨ（3mL）中の（3−｛［（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−5−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸エチルエステル（210mg、0.5ミリモル）の溶液に0℃でＮａＯＨ水溶液（2Ｎ、0.5mL）を添加した。この反応物を室温で16時間攪拌し、1Ｎ  ＨＣｌで希釈した。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機溶液を水、続いて食塩水で洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題の化合物を得た（165mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.19−7.32（m、4H）、6.73−6.81（m、3H）、4.29（s、2H）、4.22（s、4H）、4.18（s、2H）、3.63（s、2H）、2.75（s、3H）。
【０６８２】
実施例142−162
実施例142−162は、実施例141と同様の方法で、工程Aにおいて適切なアルデヒド及びアミン試薬で開始し、次いで工程Bにおいて所望のスルホンアミドを形成し、工程Cにおいてエステル加水分解を行って調製した。
【０６８３】
実施例142
（3−｛［（5−エチル−チオフェン−2−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：（3−｛［（5−エチル−チオフェン−2−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸エチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.15−7.29（m、4H）、6.70（d、1H）、6.59（d、1H）、4.11−4.15（m、2H）、3.90（s、2H）、3.80（s、2H）、3.58（s、2H）、2.76−2.82（m、2H）、1.84（bs、1H）、1.20−1.29（m、6H）；ＭＳ318（Ｍ＋＋1）。
【０６８４】
工程B：（3−｛［（5−エチル−チオフェン−2−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸エチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.23−7.35（m、4H）、6.77（d、1H）、6.63−6.64（m、1H）、4.40（s、2H）、4.38（s、2H）、4.15（q、2H）、3.62（s、2H）、2.82（q、2H）、2.77（s、3H）、1.23−1.31（m、6H）；ＭＳ413（Ｍ＋＋18）。
【０６８５】
工程C：（3−｛［（5−エチル−チオフェン−2−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.23−7.33（m、4H）、6.74（s、1H）、6.61（s、1H）、4.38（s、2H）、4.36（s、2H）、3.66（s、2H）、2.80（q、2H）、2.75（s、3H）、1.25−1.30（m、3H）；ＭＳ366（Ｍ＋−1）。
【０６８６】
実施例143
（3−｛［メタンスルホニル−（5−フェニル−フラン−2−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：（3−｛［（5−フェニル−フラン−2−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.62（d、2H）、7.34（t、2H）、7.14−7.29（m、5H）、6.55（d、1H）、6.24（d、1H）、3.81（d、4H）、3.66（s、3H）、3.59（s、2H）、1.73（bs、1H）。
【０６８７】
工程B：（3−｛［メタンスルホニル−（5−フェニル−フラン−2−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.62（d、2H）、7.38−7.42（m、2H）、7.23−7.38（m、5H）、6.60−6.61（m、1H）、6.34（d、1H）、4.37（d、4H）、3.69（s、3H）、
3.63（s、2H）、2.89（s、3H）；ＭＳ436（Ｍ＋＋23）。
【０６８８】
工程C：（3−｛［メタンスルホニル−（5−フェニル−フラン−2−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.60（d、2H）、7.37（t、2H）、7.22−7.33（m、5H）、6.57（d、1H）、6.31（d、1H）、4.36（s、2H）、4.33（s、2H）、3.64（s、2H）、2.87（s、3H）。398ＭＳ（Ｍ＋−1）。
【０６８９】
実施例144
（3−｛［（3−ヒドロキシ−4−プロポキシ−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：｛3−［（3−ヒドロキシ−4−プロポキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.24−7.30（m、3H）、7.16（d、1H）、6.91（s、1H）、6.79（s、2H）、3.98（t、2H）、3.77（s、2H）、3.70（s、2H）、3.68（s、3H）、3.61（s、2H）、1.82（q、2H）、1.03（t、3H）；ＭＳ365（Ｍ＋＋22）。
【０６９０】
工程B：（3−｛［メタンスルホニル−（3−メタンスルホニルオキシ−4−プロポキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.31−7.17（m、6H）、6.93（d、1H）、4.28（s、2H）、4.23（s、2H）、3.97（t、2H）、3.68（s、3H）、3.61（s、2H）、3.16（s、3H）、2.78（s、3H）、1.82（m、2H）、1.03（t、3H）。
【０６９１】
工程C：（3−｛［（3−ヒドロキシ−4−プロポキシ−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.34−7.20（m、4H）、6.84−6.78（m、3H）、4.31（s、2H）、4.20（s、2H）、3.98（t、2H）、3.65（s、2H）、2.76（s、3H）、1.83（m、2H）、1.04（t、3H）。
【０６９２】
実施例145
［3−（｛［2−（4−クロロ−フェニルスルホニル）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸
ＭＳ414（Ｍ＋）。
【０６９３】
実施例146
（3−｛［メタンスルホニル−（4−フェネチルスルホニル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝フェニル）−酢酸
工程A：（3−｛［（4−フェネチルスルホニル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.16−7.33（m、13H）、3.78（d、4H）、3.68（s、3H）、3.61（s、2H）、3.12−3.16（m、2H）、2.89−2.93（m、2H）；ＭＳ406（Ｍ＋1）。
【０６９４】
工程B：（3−｛［メタンスルホニル−（4−フェネチルスルホニル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.18−7.31（m、13H）、4.30（d、4H）、3.69（s、3H）、3.61（s、2H）、3.13−3.19（m、2H）、2.84−2.94（m、2H）、2.78（s、3H）；ＭＳ505（Ｍ＋22）。
【０６９５】
工程C：（3−｛［メタンスルホニル−（4−フェネチルスルホニル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.13−7.29（m、13H）、4.27（d、4H）、3.61（s、2H）、3.12−3.16（m、2H）、2.88−2.92（m、2H）、2.76（s、3H）；ＭＳ468（Ｍ−1）。
【０６９６】
実施例147
［3−（｛［3−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸
工程A：［3−（｛［3−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.21−7.33（m、4H）、7.15（d、2H）、7.03−7.04（m、2H）、6.88−6.90（m、1H）、6.84（s、2H）、3.78（d、4H）、3.66（s、3H）、3.59（s、2H）、1.82（bs、1H）。
【０６９７】
工程B：［3−（｛［3−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.81−7.17（m、11H）、4.31（d、4H）、3.65（s、3H）、3.58（s、2H）、2.80（s、3H）。
【０６９８】
工程C：［3−（｛［3−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、）ＣＤＣｌ３）δ  7.07−7.35（m、8H）、6.92−6.93（m、2H）、6.82（s、1H）、4.32（d、4H）、3.62（s、2H）、2.81（s、3H）。
【０６９９】
実施例148
（3−｛［メタンスルホニル−（4−ピリミジン−2−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：（3−｛［（4−ピリミジン−2−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.77（d、2H）、8.37（d、2H）、7.44（d、2H）、7.23−7.29（m、3H）、7.14−7.16（m、2H）、3.86（s、2H）、3.79（s、2H）、3.66（s、2H）、3.60（s、2H）；ＭＳ348（Ｍ＋1）。
【０７００】
工程B：（3−｛［メタンスルホニル−（4−ピリミジン−2−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.83（s、2H）、8.43（s、2H）、7.44−7.49（m、2H）、7.23−7.33（m、5H）、4.37−4.41（m、4H）、3.71（s、3H）、3.61−3.68（m、2H）、2.82（s、3H）；ＭＳ426（Ｍ＋1）。
【０７０１】
工程C：（3−｛［メタンスルホニル−（4−ピリミジン−2−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.82（d、2H）、8.15（d、2H）、7.30（d、2H）、7.24−7.27（m、3H）、7.15−7.17（m、1H）、7.03（s、1H）、4.42（s、2H）、4.37（s、2H）、3.52（s、2H）、2.90（s、3H）。
【０７０２】
実施例149
（3−｛［メタンスルホニル−（4−チアゾル−2−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：（3−｛［（4−チアゾル−2−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.82−7.91（m、3H）、7.38−7.40（m、2H）、7.22−7.29（m、4H）、7.14−7.16（m、1H）、3.82（s、2H）、3.78（s、2H）、3.66（s、3H）、3.59（s、2H）；ＭＳ353（Ｍ＋1）。
【０７０３】
工程B：（3−｛［メタンスルホニル−（4−チアゾル−2−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.92（d、2H）、7.84（d、1H）、7.17−7.37（m、7H）、4.33（d、4H）、3.67（s、3H）、3.59（s、2H）、2.80（s、3H）；ＭＳ431（Ｍ＋1）。
【０７０４】
工程C：（3−｛［メタンスルホニル−（4−チアゾル−2−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.98−7.85（m、10H）、4.30−4.40（d、4H）、3.45（s、2H）、2.82（s、3H）；ＭＳ415（Ｍ−1）。
【０７０５】
実施例150
（3−｛［（4−ベンジル−3−ヒドロキシ−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：（3−｛［（4−ベンジル−3−ヒドロキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.24−7.43（m、11H）、7.16（d、1H）、6.93（d、2H）、3.78（s、2H）、3.74（s、2H）、3.68（s、3H）、3.61（s、2H）；ＭＳ376（Ｍ＋1）。
【０７０６】
工程B：（3−｛［（4−ベンジル−3−ヒドロキシ−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.20−7.43（m、12H）、6.94（d、2H）、4.30（s、2H）、4.26（s、2H）、3.69（s、3H）、3.62（s、2H）、2.75（s、3H）；ＭＳ475（Ｍ＋22）。
【０７０７】
工程C：（3−｛［（4−ベンジル−3−ヒドロキシ−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.20−7.43（m、12H）、6.93（d、2H）、4.29（s、2H）、4.25（s、2H）、3.64（s、2H）、2.74（s、3H）；ＭＳ438（Ｍ−1）。
【０７０８】
実施例151
（3−｛［メタンスルホニル−（4−ピラジン−2−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：（3−｛［（4−ピラジン−2−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  9.00（s、1H）、8.60（s、1H）、7.96−7.98（m、2H）、7.46−7.48（m、2H）、7.11−7.30（m、4H）、3.77−3.88（m、4H）、3.58−3.69（m、5H）；ＭＳ348（Ｍ＋1）。
【０７０９】
工程B：（3−｛［メタンスルホニル−（4−ピラジン−2−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  9.03（s、1H）、8.63−8.64（m、1H）、8.52（d、1H）、8.00（d、2H）、7.46（d、2H）、7.21−7.34（m、4H）、4.41（s、2H）、4.36（s、2H）、3.70（s、3H）、3.62（s、2H）、2.83（s、3H）；ＭＳ426（Ｍ＋1）。
【０７１０】
工程C：（3−｛［メタンスルホニル−（4−ピラジン−2−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.96（s、1H）、8.61−8.62（m、1H）、8.56−8.57（m、1H）、7.78（d、2H）、7.34（d、2H）、7.16−7.30（m、3H）、7.05（s、1H）、4.42（s、2H）、4.38（s、2H）、3.52（s、2H）、2.91（s、3H）；ＭＳ410（Ｍ−1）。
【０７１１】
実施例152
（3−｛［メタンスルホニル−（4−フェノキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：（3−｛［（4−フェノキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.20−7.34（m、7H）、7.17−7.19（m、2H）、7.06−7.11（m、2H）、6.96−7.00（m、4H）、3.79（d、4H）、3.69（s、3H）、3.63（s、2H）；ＭＳ362（Ｍ＋1）。
【０７１２】
工程B：（3−｛［メタンスルホニル−（4−フェノキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.20−7.37（m、9H）、7.12（t、1H）、6.95−7.01（m、3H）、4.32（d、4H）、3.69（s、3H）、3.62（s、2H）、2.79（s、3H）；457（Ｍ＋18）．
工程C：（3−｛［メタンスルホニル−（4−フェノキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.22−7.36（m、9H）、7.12（t、1H）、6.94−7.01（m、3H）、4.32（d、4H）、3.65（s、2H）、2.79（s、3H）；ＭＳ424（Ｍ−1）。
【０７１３】
実施例153
［3−（｛メタンスルホニル−［4−（4−メチル−［1，2，3］トリアゾル−1−イル）−ベンジル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸
工程A：［3−（｛［4−（4−メチル−［1，2，3］トリアゾル−1−イル）−ベンジル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.55（d、2H）、7.33（d、2H）、7.16−7.30（m、4H）、3.84（t、2H）、3.77（s、4H）、3.68（s、3H）、3.61（s、2H）、2.59（t、2H）、2.31（bs、1H）、2.14（t、2H）；ＭＳ353（ＭＨ＋）。
【０７１４】
工程B：［3−（｛メタンスルホニル−［4−（4−メチル−［1，2，3］トリアゾル−1−イル）−ベンジル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.61（d、2H）、7.20−7.33（m、6H）、4.30（s、4H）、3.86（t、2H）、3.69（s、3H）、3.62（s、2H）、2.77（s、3H）、2.61（t、2H）、2.17（t、2H）。
【０７１５】
工程C：［3−（｛メタンスルホニル−［4−（4−メチル−［1，2，3］トリアゾル−1−イル）−ベンジル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.43（d、2H）、7.14−7.31（m、5H）、7.05（s、1H）、4.28（d、4H）、3.82（t、2H）、3.50（s、2H）、2.82（s、3H）、2.60（t、2H）、2.13（t、2H）。
【０７１６】
実施例154
［3−（｛メタンスルホニル−［4−（2−オキソ−ピロリジン−1−イル）−ベンジル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸
工程A：［3−（｛［4−（2−オキソ−ピロリジン−1−イル）−ベンジル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.63−7.68（m、1H）、7.52−7.58（m、2H）、7.41−7.47（m、2H）、7.17−7.36（m、4H）、3.90（s、2H）、3.83（s、2H）、3.69（s、3H）、3.63（s、2H）、2.34（s、3H）；ＭＳ351（ＭＨ＋）。
【０７１７】
工程B：［3−（｛メタンスルホニル−［4−（2−オキソ−ピロリジン−1−イル）−ベンジル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.57（s、1H）、7.41−7.48（m、4H）、7.25−7.30（m、1H）、7.17−7.20（m、3H）、4.36（s、2H）、4.14（s、2H）、3.68（s、3H）、3.61（s、2H）、2.86（s、3H）、2.33（s、3H）。
【０７１８】
工程C：［3−（｛メタンスルホニル−［4−（2−オキソ−ピロリジン−1−イル）−ベンジル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.58（s、1H）、7.13−7.39（m、8H）、4.40（s、2H）、4.37（s、2H）、3.56（s、2H）、2.91（s、3H）、2.29（s、3H）。
【０７１９】
実施例155
5−｛3−［（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−6−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−｛3−［（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−6−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。工程Aにおいて、トリエチルアミンをN，N−ジイソプロピルエチルアミンで置き換えた。ＭＳ348（Ｍ＋1）。
【０７２０】
工程B：5−｛3−［（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−6−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルメチルエステル。ＭＳ443（Ｍ＋18）。
【０７２１】
工程C：5−｛3−［（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−6−イルメチル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.70（d、1H、J＝3.8）、6.50−6.80（m、4H）、4.40（s、2H）、3.23（m、2H）、2.80（m、2H）、1.70（m、2H）；ＭＳ400（Ｍ＋1）、398（Ｍ−1）。
【０７２２】
実施例156
（3−｛［（4−エトキシ−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.16−7.31（m、6H）、6.83（d、2H）、4.27（s、2H）、4.22（s、2H）、3.99（q、2H）、3.62（s、2H）、2.71（s、3H）、1.38（t、3H）；376（Ｍ−1）。
【０７２３】
実施例157
（3−｛［（4−ジメチルアミノ−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.14−7.37（m、6H）、6.66（d、2H）、4.27（s、2H）、4.19（s、2H）、3.61（s、2H）、2.91（s、6H）、2.69（s、3H）；375（Ｍ−1）。
【０７２４】
実施例158
（3−｛［（4−シクロヘキシル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.32−7.16（m、8H）、4.31（s、2H）、4.28（s、2H）、3.64（s、2H）、2.75（s、3H）、2.48（m、1H）、1.83（m、5H）、1.38（m、5H）。
【０７２５】
実施例159
5−｛3−［（4−ジメチルアミノ−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−［3−（4−ジメチルアミノ−ベンジルアミノ）−プロピル］−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。工程Aの表題化合物は、トリエチルアミンをN，N−ジイソプロピルエチルアミンに置き換えたことを除いて実施例141の工程Aに記載される手順に従って調製した。
【０７２６】
工程B：5−｛3−［（4−ジメチルアミノ−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。ＭＳ411（Ｍ＋1）。
工程C：5−｛3−［（4−ジメチルアミノ−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.70（d、1H）、7.15（d、2H）、6.72（m、3H）、4.43（s、2H）、3.22（m、2H）、2.95（s、6H）、2.85（m、2H）、2.80（s、3H）、1.82（m、2H）；ＭＳ395（Ｍ−1）。
【０７２７】
実施例160
（3−｛［メタンスルホニル−（4−ペンチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：｛3−［（4−ペンチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.29−7.12（m、8H）、3.78（s、2H）、3.76（s、2H）、3.68（s、3H）、3.61（s、2H）、2.57（t、2H）、1.59（t、2H）、1.59（t、2H）、1.31（m、4H）、0.88（t、3H）：ＭＳ340（Ｍ＋1）。
【０７２８】
工程B：（3−｛［メタンスルホニル−（4−ペンチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.32−7.14（m、8H）、4.31（s、2H）、4.29（s、2H）、3.69（s、3H）、3.62（s、2H）、2.75（s、3H）、2.59（t、2H）、1.59（m、2H）、1.31（m、4H）、0.88（t、3H）。
【０７２９】
工程C：（3−｛［メタンスルホニル−（4−ペンチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.34−7.13（m、8H）、4.31（s、2H）、4.28（s、2H）、3.66（s、2H）、2.75（s、3H）、2.58（t、2H）、1.59（m、4H）、1.31（m、4H）、0.88（t、3H）；ＭＳ402（Ｍ−1）。
【０７３０】
実施例161
（3−｛［（4−イソプロポキシ−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：｛3−［（4−イソプロポキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.29−7.15（m、6H）、6.84（d、2H）、4.52（m、1H）、3.78（s、2H）、3.72（s、2H）、3.68（s、3H）、3.61（s、2H）、1.32（d、6H）。
【０７３１】
工程B：（3−｛［（4−イソプロポキシ−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.32−7.19（m、6H）、6.84（d、2H）、4.53（m、1H）、4.30（s、2H）、4.25（s、2H）、3.69（s、3H）、3.66（s、2H）、3.62（s、2H）、2.75（s、3H）、1.32（d、6H）。
【０７３２】
工程C：（3−｛［（4−イソプロポキシ−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.33−7.17（m、6H）、6.83（d、2H）、4.52（m、1H）、4.29（s、2H）、4.24（s、2H）、3.65（s、2H）、2.74（s、3H）、1.32（d、6H）；ＭＳ390（Ｍ−1）。
【０７３３】
実施例162
（3−｛［メタンスルホニル−（4−ピリミジン−5−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：｛3−［（4−ピリミジン−5−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（40OＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  9.19（s、1H）、8.95（s、2H）、7.52（m、4H）、7.32−7.15（m、4H）、3.88（s、2H）、3.82（s、2H）、3.69（s、3H）、3.63（s、2H）。
【０７３４】
工程B：（3−｛［メタンスルホニル−（4−ピリミジン−5−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。ＭＳ425（Ｍ＋）。
工程C：（3−｛［メタンスルホニル−（4−ピリミジン−5−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  9.20（s、1H）、8.95（s、2H）、7.52（d、2H）、7.43（d、2H）、7.34−7.15（m、4H）、4.41（s、2H）、4.37（s、2H）、3.65（s、2H）、2.86（s、3H）；ＭＳ410（Ｍ−1）。
【０７３５】
実施例163
（3−｛［メタンスルホニル−（4−メチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：還元アミノ化
（3−｛［（4−メチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸エチルエステル。ＭｅＯＨ（2mL）中の4−メチルベンジルアミン（0.097mL、0.76ミリモル）及び（3−ホルミル−フェニル）−酢酸エチルエステル（138mg、0.72ミリモル）の溶液を室温で3時間攪拌した。この反応物を0℃に冷却し、ＮａＢＨ４（43mg、1.15ミリモル）を添加した。室温で10分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：Ｈ２Ｏの1：1混合液を添加した。この生成物をＣＨ２Ｃｌ２（3×）で抽出し、有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題の化合物を得た（231mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.13−7.30（m、8H）、4.14（q、2H）、3.83（d、4H）、3.78（s、2H）、2.34（s、3H）、1.25（t、3H）；ＭＳ298（Ｍ＋1）。
【０７３６】
工程B：スルホンアミド形成
（3−｛［メタンスルホニル−（4−メチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸エチルエステル。ＣＨ２Ｃｌ２（2mL）中の（3−｛［（4−メチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸エチルエステル（119mg、0.401ミリモル）及びトリエチルアミン（0.61mL、0.726ミリモル）の溶液に0℃で塩化メタンスルホニル（0.031mL、0.405ミリモル）を添加した。この反応物を室温で2.5時間攪拌し、1Ｎ  ＨＣｌを添加した。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（3×）で抽出した。その有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して真空中で濃縮した。その生成物を中圧クロマトグラフィー（3：1  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題の化合物を得た（101.4mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.13−7.36（m、8H）、4.27−4.30（m、4H）、4.14（q、2H）、3.60（s、2H）、2.74（s、3H）、2.33（s、3H）；ＭＳ376（Ｍ＋1）。
【０７３７】
工程C：エステル加水分解
工程C：（3−｛［メタンスルホニル−（4−メチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。ＭｅＯＨ（3mL）中の（3−｛［メタンスルホニル−（4−メチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸エチルエステル（101.4mg、0.27ミリモル）の溶液にＮａＯＨ水溶液（2Ｎ、0.4mL）を添加した。この反応物を室温で1時間攪拌し、1Ｎ  ＨＣｌ及び水の1：1混合液で希釈した。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（3×）で抽出し、有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して表題の化合物を得た（87mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.13−7.34（m、8H）、4.28（d、4H）、3.65（s、2H）、2.75（s、3H）、2.33（s、2H）；ＭＳ346（Ｍ−1）。
【０７３８】
実施例164−170
実施例164−170は、実施例163と同様の方法で、工程Aにおいて適切なアルデヒド及びアミン試薬で開始し、次いで工程Bにおいて所望のスルホンアミドを形成し、工程Cにおいてエステル加水分解を行って調製した。
【０７３９】
実施例164
（3−｛［（4−tert−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：｛3−［（4−tert−ブチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸エチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.32−7.34（m、2H）、7.24−7.27（m、5H）、7.15−7.16（m、1H）、4.13（q、2H）、3.77（d、4H）、3.59（s、2H）、1.30（s、9H）、1.21−1.26（m、3H）；ＭＳ340（Ｍ＋＋1）。
【０７４０】
工程B：（3−｛［（4−tert−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸エチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.20−7.37（m、8H）、4.30（d、4H）、4.14（q、2H）、3.60（s、2H）、2.76（s、3H）、1.31（s、9H）、1.25（t、3H）。
【０７４１】
工程C：（3−｛［（4−tert−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.20−7.36（m、8H）、4.31（s、2H）、4.28（s、2H）、3.64（s、2H）、2.75（s、3H）、1.30（s、9H）；ＭＳ388（Ｍ＋−l）。
【０７４２】
実施例165
（3−｛［（4−tert−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸
工程A：｛3−［（4−tert−ブチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸メチルエステル。
【０７４３】
工程B：（3−｛［（4−tert−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸メチルエステル。
工程C：（3−｛［（4−tert−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.20−7.36（m、5H）、6.84−6.95（m、3H）、4.66（s、2H）、4.30（s、4H）、2.77（s、3H）、1.30（s、9H）；ＭＳ404（Ｍ−1）。
【０７４４】
実施例166
（3−｛［メタンスルホニル−（4−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：（3−｛［（4−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸エチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.34−7.36（m、2H）、7.14−7.16（m、3H）、7.21−7.32（m、3H）、4.10−4.16（m、2H）、3.77（d、4H）、3.60（s、2H）、1.21−1.25（m、3H）；ＭＳ368（Ｍ＋1）。
【０７４５】
工程B：（3−｛［メタンスルホニル−（4−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸エチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.15−7.33（m、8H）、4.31（d、4H）、4.14（q、2H）、3.58（s、2H）、2.81（s、3H）、1.25（t、3H）；ＭＳ446（Ｍ＋1）。
【０７４６】
工程C：（3−｛［メタンスルホニル−（4−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.10−7.32（m、8H）、4.30（s、4H）、3.62（s、2H）、2.80（s、3H）；ＭＳ416（Ｍ−1）。
【０７４７】
実施例167
［3−（｛［3−（4−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸
工程A：［3−（｛［3−（4−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル。
【０７４８】
工程B：［3−（｛［3−（4−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸エチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.18−7.31（m、6H）、6.95（d、2H）、4.34（s、2H）、4.11（q、2H）、3.59（s、2H）、3.13−3.19（m、2H）、2.80（s、3H）、2.49（t、2H）、1.74−1.82（m、2H）、1.23（t、3H）；ＭＳ424（Ｍ＋1）。
【０７４９】
工程C：［3−（｛［3−（4−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸。ＭＳ393.9（Ｍ−1）。
実施例168
（3−｛［メタンスルホニル−（3−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：（3−｛［（3−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸エチルエステル。
【０７５０】
工程B：（3−｛［メタンスルホニル−（3−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸エチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.13−7.40（m、8H）、4.33（d、4H）、4.14（q、2H）、3.59（s、2H）、2.82（s、3H）、1.25（t、3H）；ＭＳ446（ＭＨ＋）。
【０７５１】
工程C：（3−｛［メタンスルホニル−（3−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。ＭＳ417（Ｍ−1）。
実施例169
［3−（｛［2−（3−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.98−7.37（m、8H）、4.32（s、2H）、3.60（s、2H）、3.28（m、2H）、2.81−2.93（m、5H）；412（Ｍ−1）。
【０７５２】
実施例170
［3−（｛［4−（2−ベンゾ［1，3］ジオキソル−5−イル−ビニル）−ベンジル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−酢酸
ＭＳ478（Ｍ−1）。
【０７５３】
実施例171
（3−｛［メタンスルホニル−（4−チアゾル−2−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸
工程A：還元アミノ化
｛3−［（4−チアゾル−2−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル。ＭｅＯＨ  2mL中の（3−アミノメチル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（0.14g、0.59ミリモル）及び4−チアゾル−2−イル−ベンズアルデヒド（0.105g、0.55ミリモル）の溶液を室温で1.5時間攪拌した。0℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（0.033g、0.88ミリモル）を添加し、その反応物を10分間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液：Ｈ２Ｏ（1：1）を用いて反応を停止させ、真空中でＭｅＯＨを除去した。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色油を得た。この生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（6／4  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、工程Aの表題化合物を得た（0.140g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.91（d、2H）、7.82（s、1H）、7.40（d、2H）、7.23−7.38（m、2H）、6.94（m、2H）、6.78（d、1H）、4.49（s、2H）、3.80（s、2H）、3.76（s、2H）、1.45（s、9H）；ＭＳ411（Ｍ＋1）。
【０７５４】
工程B：スルホンアミド形成
（3−｛［メタンスルホニル−（4−チアゾル−2−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル。ＣＨ２Ｃｌ２  2mL中の（｛3−［（4−チアゾル−2−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（0.045g、0.109ミリモル）、トリエチルアミン（16.8mL、0.120ミリモル）及び塩化メタンスルホニル（8.6mL、0.11ミリモル）の溶液を室温で2時間攪拌した。反応を水で停止させた。その水溶液をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（1／1  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、工程Bの表題化合物を透明油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.97（d、2H）、7.85（s、1H）、7.35（m、3H）、7.32（m、1H）、6.80−6.90（m、3H）、4.48（s、2H）、4.36（s、2H）、4.29（s、2H）、2.79（s、3H）、1.47（s、9H）；ＭＳ489（Ｍ＋1）。
【０７５５】
工程C：エステル加水分解
（3−｛［メタンスルホニル−（4−チアゾル−2−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸。ＣＨ２Ｃｌ２  2mL中の（3−｛［メタンスルホニル−（4−チアゾル−2−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（0.074g）の溶液を0℃に冷却し、2mLのトリフルオロ酢酸を添加した。この反応物を室温で2時間攪拌した。溶媒をＣＨ２Ｃｌ２と共に共沸させて蒸発させることにより除去し、表題の化合物を得た（40mg）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  9.94（bs、1H）、8.14（s、1H）、7.81（d、2H）、7.55（s、1H）、7.37（d、2H）、7.18（m、1H）、6.90（d、1H）、6.80（d、1H）、6.63（s、1H）、4.58（s、2H）、4.35（s、2H）、4.29（s、2H）、2.93（s、3H）；ＭＳ431（Ｍ−1）。
【０７５６】
実施例172−178
実施例172−178は、実施例171と同様の方法で、工程Aにおいて適切なアルデヒド及びアミン試薬で開始し、次いで工程Bにおいて所望のスルホンアミドを形成し、工程Cにおいてエステル加水分解を行って調製した。
【０７５７】
実施例172
（3−｛［メタンスルホニル−（4−ピリジン−2−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸塩酸塩
工程Cにおいて単離されたＴＦＡ塩を、2当量の1Ｎ  ＨＣｌを添加した後、水を除去して真空中で乾燥させることによりＨＣｌ塩に変換した。ＭＳ427（Ｍ＋1）、425（Ｍ−1）。
【０７５８】
実施例173
5−｛3−［（2−ベンジルスルファニル−エチル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−｛3−［（2−ベンジルスルファニル−エチル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.52（d、1H）、7.19−7.29（m、5H）、6.73（d、1H）、3.68（s、2H）、2.83（t、2H）、2.71（t、2H）、2.53−2.59（m、4H）、1.81（t、2H）、1.54（s、9H）；ＭＳ392（Ｍ＋1）。
【０７５９】
工程B：5−｛3−［（2−ベンジルスルファニル−エチル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.52（d、1H）、7.22−7.30（m、5H）、6.74（d、1H）、3.71（s、2H）、3.23（t、2H）、3.06−3.15（m、2H）、2.77−2.82（m、5H）、2.58（t、2H）、1.54（s、9H）；ＭＳ470（Ｍ＋1）。
【０７６０】
工程C：5−｛3−［（2−ベンジルスルファニル−エチル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸。ＭＳ412（Ｍ−1）。
実施例174
5−（3−｛［2−（ビフェニル−2−イルオキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［2−（ビフェニル−2−イルオキシ）−エチル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.49−7.52（m、3H）、7.24−7.39（m、5H）、6.90−7.20（m、2H）、6.69（d、1H）、4.08（t、2H）、2.89（t、2H）、2.74（t、2H）、2.57（t、2H）、2.22（bs、1H）、1.71−1.79（m、2H）、1.55（s、9H）；ＭＳ438（Ｍ＋1）。
【０７６１】
工程B：5−（3−｛［2−（ビフェニル−2−イルオキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル。ＭＳ460（Ｍ−56）。
【０７６２】
工程C：5−（3−｛［2−（ビフェニル−2−イルオキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸。ＭＳ458（Ｍ−1）。
実施例175
5−（3−｛［3−（1H−インドル−3−イル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［3−（1H−インドル−3−イル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.11（s、1H）、7.49−7.57（m、2H）、7.32（d、1H）、7.07−7.18（m、2H）、6.96（s、1H）、6.71（d、1H）、2.68−2.81（m、8H）、1.91−2.06（m、4H）、1.54（s、9H）；ＭＳ399（Ｍ＋1）。
【０７６３】
工程B：5−（3−｛［3−（1H−インドル−3−イル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.07（bs、1H）、7.50−7.55（m、2H）、7.34−7.36（m、1H）、7.08−7.20（m、2H）、6.98−6.99（m、1H）、6.70（d、1H）、3.66（s、2H）、3.15−3.25（m、4H）、3.05−3.11（m、1H）、2.73−2.85（m、6H）、1.88−2.04（m、4H）、1.55（s、9H）；ＭＳ475（Ｍ−1）。
【０７６４】
工程C：5−（3−｛［3−（1H−インドル−3−イル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸。ＭＳ419（Ｍ−1）。
実施例176
5−｛3−［（4−tert−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−｛3−［（4−tert−ブチル−ベンジル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.51（d、1H）、7.33（d、2H）、7.23−7.25（m、2H）、6.72（d、1H）、3.74（s、2H）、2.87（t、2H）、2.69（t、2H）、1.90（t、2H）、1.54（s、9H）、1.29（s、9H）；ＭＳ388（Ｍ＋1）。
【０７６５】
工程B：5−｛3−［（4−tert−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.47−7.49（m、1H）、7.34−7.36（m、2H）、7.23−7.25（m、2H）、6.59（d、1H）、4.33（s、2H）、3.21（t、2H）、2.81（s、3H）、2.73（t、2H）、1.83（t、2H）、1.54（s、9H）、1.30（s、9H）；ＭＳ483（Ｍ＋18）。
【０７６６】
工程C：5−｛3−［（4−tert−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.64（d、1H）、7.36（d、1H）、7.25−7.26（m、2H）、6.66（d、1H）、4.34（s、2H）、3.23（t、2H）、2.82（s、3H）、2.77（t、2H）、1.79−1.87（m、2H）、1.30（s、9H）；ＭＳ408（Ｍ−1）。
【０７６７】
実施例177
5−（3−｛［2−（3−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［2−（3−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.48−7.53（m、1H）、7.12−7.31（m、4H）、6.74（d、1H）、3.06（t、2H）、2.85（q、4H）、2.65（t、2H）、1.80−1.87（m、2H）、1.55（s、9H）；ＭＳ412（ＭＨ＋）。
【０７６８】
工程B：5−（3−｛［2−（3−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.52（d、1H）、7.14−7.31（m、4H）、6.75（d、1H）、3.31−3.35（m、2H）、3.21（t、2H）、3.11−3.15（m、2H）、2.82−2.87（m、2H）、2.82（s、3H）、1.94（t、2H）、1.54（s、9H）；ＭＳ508（Ｍ＋18）。
【０７６９】
工程C：5−（3−｛［2−（3−クロロ−フェニルスルファニル）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.72（d、1H）、7.31（s、1H）、7.15−7.25（m、3H）、6.97（d、1H）、3.34−3.42（m、2H）、3.24（t、2H）、3.14（t、2H）、2.91（t、2H）、2.85（s、3H）、1.93−2.10（m、2H）；ＭＳ434（Ｍ＋1）。
【０７７０】
実施例178
（3−｛［メタンスルホニル−（4−ピリジン−3−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸
工程A：｛3−［（4−ピリジン−3−イル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.81（bs、2H）、7.59（d、2H）、7.47（m、2H）、7.41（m、2H）、7.22（t、1H）、6.94（m、2H）、6.78（m、1H）、4.50（s、2H）、3.82（s、2H）、3.78（s、2H）、1.45（s、9H）；ＭＳ405（Ｍ＋1）。
【０７７１】
工程B：（3−｛［メタンスルホニル−（4−ピリジン−3−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  8.83（bs、1H）、8.59（m、1H）、7.85（m、1H）、7.55（m、2H）、7.40（d、2H）、7.36（m、1H）、7.24（m、1H）、6.91（d、1H）、6.86（m、1H）、6.82（dd、1H）、4.49（s、2H）、4.39（s、2H）、4.32（s、2H）、2.81（s、3H）、1.48（s、9H）：ＭＳ483（Ｍ＋1）。
【０７７２】
工程C：（3−｛［メタンスルホニル−（4−ピリジン−3−イル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸。ＭＳ425（Ｍ−1）。
実施例179
5−（3−｛［3−（3−ブロモ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：還元アミノ化
5−（3−｛［3−（3−ブロモ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル。表題の化合物を、5−（3−アミノ−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル塩酸塩及び3−（3−ブロモ−フェニル）−プロピオンアルデヒドから、実施例141の工程Aに記載される方法に従って調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.50（d、1H）、7.28−7.30（m、2H）、7.06−7.14（m、2H）、6.75（d、1H）、2.85（t、2H）、2.65−2.78（m、4H）、2.60（t、2H）、1.92−2.04（m、4H）、1.52−1.54（m、9H）；ＭＳ438（Ｍ＋）。
【０７７３】
工程B：スルホンアミド形成
5−（3−｛［3−（3−ブロモ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル。表題の化合物を、5−（3−｛［3−（3−ブロモ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例141の工程Bに記載される方法を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.52（d、1H）、7.30−7.32（m、2H）、7.07−7.16（m、2H）、6.74（d、1H）、3.15−3.20（m、4H）、2.84（t、2H）、2.80（s、3H）、2.59（t、2H）、1.85−1.98（m、4H）、1.54（s、9H）；ＭＳ533（Ｍ＋17）。
【０７７４】
工程C：エステル加水分解
5−（3−｛［3−（3−ブロモ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸。表題の化合物を5−（3−｛［3−（3−ブロモ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルから、実施例171の工程Cに記載される方法を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.71（d、1H）、7.31−7.33（m、2H）、7.08−7.17（m、2H）、6.84（d、1H）、3.11−3.22（m、4H）、2.90（t、2H）、2.81（s、3H）、2.60（t、2H）、1.82−1.99（m、4H）；ＭＳ458（Ｍ−1）。
【０７７５】
実施例180
実施例180は、実施例179と同様の方法で、工程Aにおいて適切なアルデヒド及びアミン試薬で開始し、次いで工程Bにおいて所望のスルホンアミドを形成し、工程Cにおいてエステル加水分解を行って調製した。
【０７７６】
実施例180
5−（3−｛（ブタン−1−スルホニル）−［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル。表題の化合物を、トリエチルアミンの代わりにジイソプロピルエチルアミンを用いたことを除いて、実施例179の工程Aに記載される手順に従って調製した。
【０７７７】
工程B：5−（3−｛（ブタン−1−スルホニル）−［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル。ＭＳ531（Ｍ＋18）。
【０７７８】
工程C：5−（3−｛（ブタン−1−スルホニル）−［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.72（d、1H、J＝4.0）、7.00−7.40（m、4H）、6.70（d、1H、J＝4.0）、3.25（m、4H）、2.82（m、2H）、2.60（m、2H）、1.60−2.25（m、6H）、1.07（t、3H、J＝7.0）：ＭＳ457（Ｍ−1）。
【０７７９】
実施例181
5−｛3−［シクロプロパンカルボニル−（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−6−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：還元アミノ化
5−｛3−［（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−6−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。工程Aは実施例163の工程Aと同様の方法で行った。
【０７８０】
工程B：アミド形成
5−｛3−［シクロプロパンカルボニル−（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−6−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。ＣＨ２Ｃｌ２  10mL中の5−｛3−［（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−6−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル（0.435g、0.125ミリモル）、ＤＣＣ（0.0284g、0.137ミリモル）及びシクロプロパンカルボン酸（0.0119g、0.137ミリモル）の溶液を室温で16時間攪拌した。この混合物を濾過し、母液を真空中で濃縮した。その残滓を15mLのＥｔＯＡｃに溶解し、濾過した。その有機溶液を水、次いで食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空中で乾燥させて工程Bの表題化合物を油状物質として得た（53mg）。ＭＳ416（Ｍ＋）
工程C：エステル加水分解
5−｛3−［シクロプロパンカルボニル−（2，3−ジヒドロ−ベンゾ［1，4］ジオキシン−6−イルメチル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸。工程Cは実施例141の工程Cと同様の方法で行った。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.70（bs、1H）、6.50−7.00（m、4H）、4.50（s、2H）、4.20（bs、4H）、3.32（m、2H）、2.70（m、2H）、1.70−1.80（m、2H）、1.00−0.70（m、4H）；ＭＳ402（Ｍ＋1）、400（Ｍ−1）。
【０７８１】
実施例182−184
実施例182−184は、実施例181と同様の方法で、工程Aにおいて適切なアルデヒド及びアミン試薬で開始し、次いで工程Bにおいて所望のアミドを形成し、工程Cにおいてエステル加水分解を行って調製した。
【０７８２】
実施例182
5−［3−（ベンゾフラン−2−イルメチル−シクロプロパンカルボニル−アミノ）−プロピル］−チオフェン−2−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.70（bs、1H）、7.00−7.60（m、4H）、6.60−6.95（m、2H）、4.60（s、2H）、3.20（m、2H）、2.70（m、2H）、1.80（m、2H）、1.00−0.70（m、4H）；ＭＳ384（Ｍ＋1）、382（Ｍ−1）。
【０７８３】
実施例183
5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル）−プロピオニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.74（d、1H）、7.30−7.00（m、4H）、6.73（d、1H）、3.20（m、4H）、2.92（m、2H）、2.71（m、2H）、2.20（m、2H）、1.89−1.70（m、4H）、1.20（t、3H）；ＭＳ392（Ｍ−1）。
【０７８４】
実施例184
5−（3−｛アセチル−［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。ＭＳ352（Ｍ＋1）。
【０７８５】
工程B：5−（3−｛アセチル−［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。ＭＳ394（Ｍ＋1）。
工程C：5−（3−｛アセチル−［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.70（d、1H、J＝4.0）、7.00−7.60（m、4H）、6.80（d、1H、J＝4.0）、3.25（m、4H）、2.82（m、2H）、2.60（m、2H）、2.20（s、3H）、1.60−2.00（m、2H）；ＭＳ378（Ｍ−1）、380（Ｍ＋1）。
【０７８６】
実施例185
5−｛3−［（4−ブチル−ベンジル）−（プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：還元アミノ化
5−｛3−［（4−ブチル−ベンジル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。ＭｅＯＨ（10mL）中の4−ブチルベンズアルデヒド（250mg、1.541ミリモル）、5−（3−アミノ−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル塩酸塩（403mg、1.695ミリモル）、及びＮａ２ＳＯ４（2.189g、15.41ミリモル）の混合物を還流温度で4.5時間加熱し、Ｎａ２ＳＯ４（2.19g）をさらに添加した。この反応物を還流温度で1時間加熱して室温に冷却した。ＭｅＯＨの助けを借りて固体を濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。その残滓をＴＨＦ（10mL）及びＣＨ２Ｃｌ２（10mL）に溶解し、その溶液を0℃に冷却した。酢酸（185mg、3.082ミリモル）、次いで水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（653mg、3.082ミリモル）を添加し、その反応物を室温で16時間攪拌した。この反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機溶液をＮａＨＣＯ３水溶液、次いで食塩水で洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（99：1  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨから97.5：2.5  ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）による精製で表題の化合物（309mg）を得た。ＭＳ346（ＭＨ＋）。
【０７８７】
工程B：スルホンアミド形成
5−｛3−［（4−ブチル−ベンジル）−（プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。表題の化合物を、トリエチルアミンの代わりにN−メチルモルホリンを用いたことを除いて、実施例141の工程Bに記載される方法を用いて調製した。
【０７８８】
工程C：エステル加水分解
5−｛3−［（4−ブチル−ベンジル）−（プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。表題の化合物を実施例141の工程Cに記載される方法を用いて調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.72（d、1H、J＝4.0）、7.00−7.40（m、4H）、6.70（d、1H、J＝4.0）、3.22（t、2H、J＝6.8）、2.65（t、2H、J＝6.8）、1.60−2.25（m、6H）、1.02−1.10（m、6H）；ＭＳ436（Ｍ−1）、438（Ｐ＋1）。
【０７８９】
実施例186
（3−｛［（ベンゾ［1，2，5］オキサジアゾール−4−スルホニル）−（4−ブチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：スルホンアミド形成
（3−｛［（ベンゾ［1，2，5］オキサジアゾール−4−スルホニル）−（4−ブチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。塩化ベンゾフラザン−4−スルホニル（109mg、0.50ミリモル）を1，2−ジクロロエタン中の｛3−［（4−ブチル−ベンジルアミノ）−メチル］−フェニル｝−酢酸メチルエステル（163mg、0.50ミリモル）及びN，N−ジイソプロピルエチルアミン（65mg、0.50ミリモル）の溶液に添加した。この反応混合物を室温で20時間攪拌した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機溶液を水、次いで食塩水で洗浄した。その有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（3−｛［（ベンゾ［1，2，5］オキサジアゾール−4−スルホニル）−（4−ブチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステルを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.95（d、1H）、7.88（d、1H）、7.37−7.41（m、1H）、7.06−7.10（m、2H）、6.90−6.97（m、6H）、4.56（s、2H）、4.51（s、2H）、3.66（s、3H）、3.45（s、2H）、2.48（t、2H）、1.45−1.53（m、2H）、1.23−1.32（m、2H）、0.89（t、3H）；ＭＳ508（Ｍ＋18）。
【０７９０】
工程B：エステル加水分解
（3−｛［（ベンゾ［1，2，5］オキサジアゾール−4−スルホニル）−（4−ブチル−ベンジル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。表題の化合物を、実施例138の工程Cに記載される手順に従った（3−｛［（ベンゾ［1，2，5］オキサジアゾル−4−スルホニル）−（4−ブチル−ベンジル）−アミノ］−メチルエステルの加水分解により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.93（d、1H）、7.87（d、1H）、7.34−7.38（m、1H）、7.07−7.09（m、2H）、6.90−6.96（m、6H）、4.54（s、2H）、4.49（s、2H）、3.47（s、2H）、2.46（t、2H）、1.44−1.51（m、2H）、1.21−1.31（m、2H）、0.88（t、3H）；ＭＳ492（Ｍ−1）。
【０７９１】
実施例187−188
実施例187−188は、実施例186と同様の方法で、工程Aにおける適切なアミンからのスルホンアミド形成、次いで工程Bにおけるエステル加水分解により調製した。
【０７９２】
実施例187
（3−｛［（4−ブチル−ベンジル）−（プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：（3−｛［（4−ブチル−ベンジル）−（プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  4.30（d、4H）、3.69（s、3H）、3.61（s、2H）、2.82−2.86（m、2H）、2.59（t、2H）、1.78−1.84（m、2H）、1.58（t、2H）。
【０７９３】
工程B：（3−｛［（4−ブチル−ベンジル）−（プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.12−7.32（m、8H）、4.30（d、4H）、3.64（s、2H）、2.81−2.90（m、2H）、2.59（t、2H）、1.74−1.83（m、2H）、1.54−1.61（m、2H）、1.31−1.40（m、2H）、0.87−0.97（m、6H）：ＭＳ416（Ｍ＋−1）。
【０７９４】
実施例188
（3−｛［（4−ブチル−ベンジル）−（チオフェン−2−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸
工程A：（3−｛［（4−ブチル−ベンジル）−（チオフェン−2−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸メチルエステル。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.51−7.57（m、2H）、7.12−7.20（m、2H）、6.95−7.08（m、7H）、4.30（d、4H）、3.68（s、3H）、3.52（s、2H）、2.55（t、2H）、1.51−1.58（m、2H）、1.27−1.36（m、2H）、0.91（t、3H）；ＭＳ472（Ｍ＋1）。
【０７９５】
工程B：（3−｛［（4−ブチル−ベンジル）−（チオフェン−2−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.50−7.54（m、2H）、7.10−7.18（m、2H）、6.89−7.05（m、7H）、4.27（d、4H）、3.52（s、2H）、2.52（t、2H）、1.48−1.56（m、2H）、1.21−1.34（m、2H）、0.89（t、3H）；ＭＳ456（Ｍ−1）。
【０７９６】
実施例189
3−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−安息香酸
工程A：スルホンアミド形成
3−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−安息香酸メチルエステル。ＣＨ２Ｃｌ２（10mL）中の3−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−安息香酸メチルエステル（50.3mg、0.145ミリモル）及びトリエチルアミン（32.4mg、0.32ミリモル）の溶液に塩化メタンスルホニル（18.3mg、0.16ミリモル）を0℃で添加した。この反応混合物を室温で24時間攪拌し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。有機溶液をＨＣｌ水溶液（5.5％、1×）、Ｈ２Ｏ（1×）、ＮａＨＣＯ３（1×）及び食塩水（1×）で連続的に洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して工程Aの表題生成物を油状物質として得た（71mg）。ＭＳ424（Ｍ＋1）。
【０７９７】
工程B：エステル加水分解
3−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−安息香酸。表題の化合物を、実施例141の工程Cに記載される手順に従った3−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−安息香酸メチルエステルの加水分解により調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.00−8.00（m、8H）、3.19（m、4H）、3.00（s、3H）、2.70（m、2H）、2.60（m、2H）、1.79−2.03（m、4H）；ＭＳ408（Ｍ−1）、410（Ｍ＋1）。
【０７９８】
実施例190−197
実施例190−197は、実施例189と同様の方法により、工程Aにおける適切なアミンからのスルホンアミド形成及び工程Bにおけるエステル加水分解により調製した。
【０７９９】
実施例190
5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸メチルエステル。ＭＳ414（Ｍ＋1）。
【０８００】
工程B：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.75−7.50（m、5H）、6.20（d、1H、J＝4）、2.95（s、3H）、2.80（m、2H）、2.65（m、2H）、1.80−2.00（m、4H）；ＭＳ398（Ｍ−1）、400（Ｍ＋1）。
【０８０１】
実施例191
5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸メチルエステル。ＭＳ418（Ｍ＋1）。
【０８０２】
工程B：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−テトラヒドロフラン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.00−7.30（m、14H）、3.20（t、2H、J＝6.8）、2.85（s、3H）、2.65（t、2H、J＝6.7）、1.90（m、2H）；ＭＳ402（Ｍ−1）、404（Ｍ＋1）。
【０８０３】
実施例192
5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−エタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−エタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸メチルエステル。ＭＳ428（Ｍ＋1）。
【０８０４】
工程B：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−エタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.80−7.70（m、5H）、6.21（d、1H、J＝4）、3.22（m、4H）、2.81（m、2H）、2.62（m、2H）、1.80−2.20（m、6H）、1.05（t、3H、J＝7）；ＭＳ412（Ｍ−1）、414（Ｍ＋1）。
【０８０５】
実施例193
5−｛3−［（4−ブチル−ベンジル）−エタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−｛3−［（4−ブチル−ベンジル）−エタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。ＭＳ457（Ｍ＋18）。
【０８０６】
工程B：5−｛3−［（4−ブチル−ベンジル）−エタンスルホニル−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.70（d、1H、J＝3.9）、7.00−7.40（m、4H）、6.72（d、1H、J＝3.8）、3.22（t、2H、J＝6.9）、2.60（t、2H、J＝7.0）、1.72−2.30（m、6H）、1.03−1.09（m、6H）；ＭＳ422（Ｍ−1）。
【０８０７】
実施例194
5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−エタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−エタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。ＭＳ461（Ｍ＋18）。
【０８０８】
工程B：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−エタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.62−7.71（m、6H）、3.26（m、4H）、2.83（m、2H）、2.63（m、2H）、1.60−2.25（m、6H）、1.06（t、3H、J＝7.0）；ＭＳ428（Ｍ−1）、429（Ｍ＋1）。
【０８０９】
実施例195
3−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−エタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−安息香酸
工程A：3−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−エタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−安息香酸メチルエステル。ＭＳ438（Ｍ＋1）。
【０８１０】
工程B：3−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−エタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−安息香酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.00−8.00（m、8H）、3.21（m、4H）、2.78（m、2H）、2.50（m、2H）、1.82−2.20（m、6H）、1.05（t、3H、J＝7.0）；ＭＳ422（Ｍ−1）、424（Ｍ＋1）。
【０８１１】
実施例196
5−｛3−［［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−（プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−｛3−［［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−（プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。ＭＳ476（Ｍ＋18）。
【０８１２】
工程B：5−｛3−［［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−（プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.70（d、1H、J＝4.0）、7.00−7.30（m、4H）、6.80（d、1H、J＝4.0）、3.20（m、4H）、2.70（m、4H）、2.50（m、2H）、1.70−2.00（m、6H）、1.00（t、3H、J＝7.0）；ＭＳ444（Ｍ＋1）、442（Ｍ−1）。
【０８１３】
実施例197
5−｛3−［［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−（3−クロロ−プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：スルホンアミド
5−｛3−［［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−（3−クロロ−プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステル。工程Aの表題化合物を、適切な出発材料から、実施例189の工程Aに記載される方法と同様の方法で調製した。
【０８１４】
工程B：エステル加水分解
5−｛3−［［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−（3−クロロ−プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸。表題の化合物を、5−｛3−［［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−（3−クロロ−プロパン−1−スルホニル）−アミノ］−プロピル｝−チオフェン−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを実施例171の工程Cに記載される方法と同様の方法で加水分解することにより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.60−7.72（m、6H）、3.19（m、4H）、2.79（m、2H）、2.60（m、2H）、1.60−2.20（m、6H）；ＭＳ477（Ｍ−1）。
【０８１５】
実施例198
5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−ヒドロキシアセチル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：アミド形成
5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−ヒドロキシアセチル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。ＣＨ２Ｃｌ２（10mL）中の5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル（80.7mg、0.23ミリモル）、アセトキシ酢酸（30mg、0.25ミリモル）及びＤＣＣ（52mg、025ミリモル）の溶液を室温で24時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。その残滓をＥｔＯＡｃ（15mL）に溶解し、濾過した。濾液をＨＣｌ（5.5％、1×）、Ｈ２Ｏ（1×）、ＮａＨＣＯ３（1×）、食塩水（1×）で連続的に洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して生成物を油状物質として得た（90mg）。ＭＳ452（Ｍ＋1）。
【０８１６】
工程B：エステル加水分解
5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−ヒドロキシアセチル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸。表題の化合物を、5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−ヒドロキシアセチル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステルを実施例141の工程Cに記載される方法と同様の方法で加水分解することにより調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.70−7.80（m、6H）、3.24（m、4H）、2.81（m、2H）、2.60（m、2H）、1.20−2.02（m、4H）；ＭＳ394（Ｍ−1）、396（Ｍ＋1）。
【０８１７】
実施例199−205
実施例199−205は、実施例198と同様の方法で、工程Aにおける適切なアミンからのアミド形成、次いで工程Bにおけるエステル加水分解により調製した。
【０８１８】
実施例199
5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−シクロプロパンカルボニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−シクロプロパンカルボニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。
【０８１９】
工程B：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−シクロプロパンカルボニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.60−7.80（m、6H）、3.25（m、4H）、2.75（m、2H）、2.60（m、2H）、1.80−2.00（m、4H）、0.70−1.00（m、4H）；ＭＳ404（Ｍ−1）、406（Ｍ＋1）。
【０８２０】
実施例200
5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−シクロブタンカルボニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−シクロブタンカルボニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。
【０８２１】
工程B：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−シクロブタンカルボニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.60−7.70（m、6H）、3.22（m、4H）、2.86（m、2H）、2.66（m、2H）、1.66−1.99（m、10H）；ＭＳ418（Ｍ−1）、420（Ｍ＋1）。
【０８２２】
実施例201
5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メトキシアセチル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メトキシアセチル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸。
【０８２３】
工程B：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メトキシアセチル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.60−7.82（m、6H）、3.25（m、4H）、3.20（s、3H）、2.80（t、2H、J＝7.0）、2.60（t、2H、J＝7.0）、1.60−2.00（m、4H）；ＭＳ408（Ｍ−1）、410（Ｍ＋1）。
【０８２４】
実施例202
5−（3−｛ブチリル−［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛ブチリル−［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸メチルエステル。ＭＳ422（Ｍ＋1）。
【０８２５】
工程B：5−（3−｛ブチリル−［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.66−7.70（m、6H）、3.20（m、4H）、2.81（m、2H）、2.62（m、2H）、1.70−2.20（m、6H）、1.04（t、3H、J＝6.7）；ＭＳ408（Ｍ＋1）、406（Ｍ−1）。
【０８２６】
実施例203
5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−プロピオニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−プロピオニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸メチルエステル。ＭＳ392（Ｍ＋1）。
【０８２７】
工程B：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−プロピオニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.80−7.70（m、5H）、6.21（d、1H、J＝3.9）、3.20（m、4H）、2.83（m、2H）、2.60（m、2H）、1.80−2.20（m、6H）、1.04（t、3H、J＝6.8）；ＭＳ376（Ｍ−1）、378（Ｍ＋1）。
【０８２８】
実施例204
5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−シクロプロパンカルボニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−シクロプロパンカルボニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸メチルエステル。ＭＳ404（Ｍ＋1）。
【０８２９】
工程B：5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−シクロプロパンカルボニル−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.80−7.40（m、5H）、6.19（d、1H、J＝4.0）、3.25（m、4H）、2.81（m、2H）、2.60（m、2H）、1.60−2.00（m、4H）；ＭＳ388（Ｍ−1）、390（Ｍ＋1）。
【０８３０】
実施例205
5−（3−｛アセチル−［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸
工程A：5−（3−｛アセチル−［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸メチルエステル。ＭＳ378（Ｍ＋1）。
【０８３１】
工程B：5−（3−｛アセチル−［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−アミノ｝−プロピル）−フラン−2−カルボン酸。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.82−7.70（m、5H）、6.20（d、1H、J＝4）、3.20（m、4H）、2.80（m、2H）、2.60（m、2H）、2.10（s、3H）、1.60−2.04（m、4H）；ＭＳ362（Ｍ−1）、364（Ｍ＋1）。
【０８３２】
実施例206
5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸ナトリウム塩
ＭｅＯＨ（325mL）及び水（25mL）中の5−（3−｛［3−（3−クロロ−フェニル）−プロピル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸（7.378g、17.74ミリモル）の溶液にＮａＨＣＯ３（1.490g.17.74ミリモル）を添加し、その反応物を室温で3時間攪拌した。この反応物を真空中で濃縮し、その残滓をＭｅＯＨ（2×50mL）、次いでＣＨＣｌ３（2×50mL）と共沸してナトリウム塩を白色固体として得た（7.661g）。１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  7.35（d、1H）、7.28（m、2H）、7.14（m、2H）、6.73（d、1H）、3.23（m、4H）、2.83（s、3H）、2.82（m、2H）、2.62（t、2H）、1.94（m、2H）、1.88（m、2H）。
【０８３３】
実施例207−216
実施例206について記載される一般手順に従い、以下のナトリウム塩（実施例207−216）を、示される通りの変更を施して調製した。
【０８３４】
実施例207
（3−｛［（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸ナトリウム塩
実施例206について記載される手順に従い、ナトリウム塩を生成した。このナトリウム塩を3％ＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃ中、45℃で20時間攪拌し、室温に冷却し、濾過して白色固体を得た。mp  158℃；１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  7.26−7.11（m、8H）、4.28（s、4H）、3.45（s、2H）、3.29（s、2H）、2.80（s、3H）、2.58（t、2H）、1.57（m、2H）、1.33（m、2H）、0.92（t、3H）。
【０８３５】
実施例208
［3−（｛［3−（3，5−ジクロロ−フェニル）−アリル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸ナトリウム塩
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  7.29−7.21（m、4H）、6.94（m、2H）、6.84（d、1H）、6.44（d、1H）、6.24（m、1H）、4.37（s、2H）、4.35（s、2H）、3.94（d、2H）、2.94（s、3H）。
【０８３６】
実施例209
［3−（｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−メチル）−フェノキシ］−酢酸ナトリウム塩
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  7.21（m、1H）、6.96（m、3H）、6.83（m、3H）、4.44（s、2H）、4.35（s、2H）、4.01（t、2H）、3.56（t、2H）、2.97（s、3H）。
【０８３７】
実施例210
2−（3−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チアゾール−4−カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  7.82（bs、1H）、6.99（m、1H）、6.92（m、2H）、4.15（t、2H）、3.62（m、2H）、3.36（m、2H）、3.03（m、2H）、2.94（s、3H）、2.14（m、2H）。
【０８３８】
実施例211
N−［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−N−［6−（1H−テトラゾル−5−イル）−ヘキシル］−メタンスルホンアミドナトリウム塩
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  7.00（s、1H）、6.93（s、2H）、4.14（t、2H）、3.58（t、2H）、3.23（t、2H）、2.91（s、3H）、2.80（t、2H）、1.73（m、2H）、1.62（m、2H）、1.36（m、4H）。
【０８３９】
実施例212
7−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−ヘプタン酸ナトリウム塩
実施例206について記載される手順に従い、ナトリウム塩を生成した。このナトリウム塩をＥｔＯＡｃ中2％の水中、65℃で20時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、濾過して白色固体を得た。mp  166℃；１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  7.00（s、1H）、6.94（s、2H）、4.14（t、2H）、3.59（t、2H）、3.29（t、2H）、2.92（s、3H）、2.14（t、2H）、1.60（m、4H）、1.35（m、4H）。
【０８４０】
実施例213
7−［（4−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−ヘプタン酸ナトリウム塩
実施例206について記載される手順に従い、ナトリウム塩を生成した。このナトリウム塩をＥｔＯＡｃ中10％のＥｔＯＨ中、65℃で20時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、濾過して白色固体を得た。mp  137℃；１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  7.27（d、2H）、7.15（d、2H）、4.32（s、2H）、3.12（t、2H）、2.85（s、3H）、2.60（t、2H）、2.09（t、2H）、1.60−1.20（m、12H）、0.92（t、3H）。
【０８４１】
実施例214
（3−｛［（4−シクロヘキシル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェニル）−酢酸ナトリウム塩
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  7.33−7.15（m、8H）、4.31（s、2H）、4.28（s、2H）、3.64（s、2H）、2.74（s、3H）、2.48（m、1H）、1.84（m、4H）、1.74（m、1H）、1.38（m、4H）、1.24（m、1H）。
【０８４２】
実施例215
（3−｛［（4−tert−ブチル−ベンジル）−メタンスルホニル−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸ナトリウム塩
実施例206について記載される手順に従い、ナトリウム塩を生成した。このナトリウム塩をＥｔＯＡｃ中2％の水中、65℃で20時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、濾過して白色固体を得た。mp  184−186℃；１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）δ  7.19（d、2H）、7.04（m、3H）、6.71（d、1H）、6.63（d、1H）、6.49（s、1H）、4.20（s、2H）、4.18（s、2H）、4.17（s、2H）、2.88（s、3H）、1.08（s、9H）。
【０８４３】
実施例216
5−（3−｛［2−（3，5−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−メタンスルホニル−アミノ｝−プロピル）−チオフェン−2−カルボン酸ナトリウム塩
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ  7.34（d、1H）、6.99（t、1H）、6.90（d、2H）、6.72（d、1H）、4.12（t、2H）、3.60（t、2H）、3.31（t、2H）、2.92（s、3H）、2.83（t、2H）、2.00（m、2H）。
【０８４４】
調製C4−C6
調製C4−C6は適切な出発物質から調製C1と同様の方法で調製した。
調製C4
N−［3−（5−メチル−チオフェン−2−イル）−プロピル］−メタンスルホンアミド
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  6.57−6.53（m、2H）、4.35（m、1H）、3.17（m、2H）、2.93（s、3H）、2.83（t、2H）、2.42（s、3H）、1.90（m、2H）。
【０８４５】
調製C5
［3−（3−メタンスルホニルアミノ−プロピル）−フェニル］−酢酸メチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（250ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.30−7.06（m、4H）、4.34（m、1H）、3.70（s、3H）、3.61（s、2H）、3.27（m、2H）、2.94（s、3H）、2.72（t、2H）、1.93（m、2H）。
【０８４６】
調製C6
［2−（3−メタンスルホニルアミノ−プロピル）−フェニル］−酢酸メチルエステル
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.24−7.16（m、4H）、4.58（m、1H）、3.69（s、3H）、3.66（s、2H）、3.17（q、2H）、2.94（s、3H）、2.72（t、2H）、1.88（m、2H）。
【０８４７】
調製D3−D4
調製D3−D4は適切な出発物質から調製D1と同様の方法で調製した。
調製D3
1−ブロモメチル−4−プロピル−ベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.30−7.25（m、2H）、7.14（m、2H）、4.48（s、2H）、2.56（t、2H）、1.62（m、2H）、0.93（t、3H）。
【０８４８】
調製D4
1−ブロモメチル−4−エチル−ベンゼン
１Ｈ  ＮＭＲ（400ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  7.28（m、2H）、⸷㘱볯撈胣㊁覼胣㒁㐮袼膀䠲볯膀⸲㌶볯熈胣㊁覼胣ㆁ㈮袼膀䠳볯芀㰊䥄㹖胣邼볯钼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꫨ붣㍆裢䚒㰴甯㰾牢ਾ†ꫨ붣㍆裢䚒꾁臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣뾪ꏨ䚽ꢁ郥颧臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣㲂牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뾪ꏨ䚽㰳甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㈾裢隃菣ꊃ裢ꆃ菣ꮃ裢馃菣뺂菣ꦃ菣㲳甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뾪ꏨ䚽㰴甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㘾裢꾂菣궃裢㊒裢隃菣ꊃ菣膃菣銈苣躃菣뎃⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꫨ붣㑌裢䲒㜱⼼㹵戼㹲 뾪ꏨ䲽銈ㅌ꾁臩螈臣몇駧ꦉ돨讁苣뾪ꏨ䲽ꢁ郥颧臣릖돦ꞁꫨ붣臣龁胣ં䐼噉邀볯颼볯邼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뾪ꏨ䲽㰴甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ裢袼銈菣궃菣銈苣袃苣랂볯銈銈苣膃菣銈菣뎃苣뎃⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꫨ붣㕌⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銈볯㊈裢隃菣ꊃ裢ꢂ菣궂苣覼裢㎒裢ꒂ苣鞃菣钃菣銈菣뎃苣뎃⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꫨ붣㙌⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銈볯㊈裢隃菣ꊃ裢ꢂ菣궂苣覼裢㎒裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢馃菣벂菣㲳甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뾪ꏨ䲽㰷甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ裢袼銈菣궃菣銈苣袃苣랂볯銈貼銈苣閃菣ꪂ菣銈菣뎃苣뎃⼼㹵戼㹲 㰠畳⁰浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼〴궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎†⸶㈴볯消胣㎁覼胣㒁㈮袼膀䠲볯膀⸳㈶볯璈胣㊁覼胣ં䐼噉邀볯颼볯醼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뾪ꏨ䲽㰸甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ裢袼銈菣궃菣銈苣袃苣랂볯銈貼銈苣꾂菣궃裢馃菣벂菣㲳甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뾪ꏨ䲽㰹甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ裢袼銈菣궃菣銈苣袃苣랂볯銈銈菣ꮃ苣궃裢馃菣벂菣㲳甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뾪ꏨ䲽〱⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銈볯㊈裢隃菣ꊃ裢ꢂ菣궂苣覼裢㎒裢꾂菣궃裢㖒裢ꆃ菣궂苣銈菣뎃苣뎃⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꫨ붣ㅌ㰱甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ裢袼銈菣궃菣銈苣袃苣랂볯銈銈苣袃苣랂裢馃菣벂菣㲳甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뾪ꏨ䲽㈱⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銈볯㊈裢隃菣ꊃ裢ꢂ菣궂苣覼裢㎒裢꾂菣궃裢馃菣벂菣㲳甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뾪ꏨ䲽㌱⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銈볯㊈裢隃菣ꊃ��ꢂ菣궂苣覼裢馃菣뺂볯ㆻ볯㎌볯뢂苣궂苣벃菣㲫甯㰾牢ਾ†猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯㒈〰볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉₴㘠㘮袼膀䠱볯膀⸶〵볯玈胣ㆁ覼胣㚁㌮袼摤胣ㆁ覼胣㖁㤮袼膀䠲볯膀⸴〲볯璈胣㊁覼胣㎁㔮袼膀䠲볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꫨ붣ㅌ㰴甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ㄾ裢袼銈菣궃菣銈苣袃苣랂볯銈貼銈菣릂裢袃菣閃菣ꪂ菣ꆃ菣ꮃ裢馃菣벂菣㲳甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뾪ꏨ䲽㔱⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銈볯㎈裢隃菣ꊃ裢鞃菣鶃苣랂볯銈銈苣궃菣銈銈菣袃苣랂裢馃菣벂菣㲳甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뾪ꏨ䲽㘱⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銈볯㎈裢隃菣ꊃ裢鞃菣鶃苣랂볯銈貼銈苣꾂菣궃裢馃菣벂菣㲳甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뾪ꏨ䲽㜱⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銈볯㊈裢隃菣ꊃ裢ꢂ菣궂苣覼裢㎒裢ꆃ菣궂苣銈菣뎃苣뎃⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢ꫨ붣㉗⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銈볯㎈裢ꪂ苣붂裢鞃菣钃菣覼裢膃苣閃苣뎃裢㊒裢ꮂ菣鲃菣뢅整瑲裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ⼼㹵戼㹲㰊⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢†럥讨骼苣릂菣ꮃ뷥邈⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銈菣궃菣銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈銈苣ꮃ菣뎃藩璸牥銈菣膃菣ꢂ苣蚃菣㲫甯芀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢†〱洰궸臣ꆄ냦궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼ㄱ㘮朰胣㦁⸶龃菣ꊃ菣覼臣랷郥ꦉ臣莿볯㲨畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵袼⸱㔴䱭胣㊁⸴龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁胣鶁臣랷郥ꦉ苣㆒蚈铦貋臣龁뻥膀銈菣궃菣銈菣ꪂ菣Ꞃ菣銈銈苣ꮃ菣뎃藩袼⸵朰胣㊁⸴龃菣ꊃ菣覼苣뮷諥鞁臣芀蚈雩ꪔ详鞁臣貾胣璁牥銈菣뾂菣벃菣袼ㄱ㘮膀〲菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣膀臣꺁迥鲿觧銂껥ꦸ臣ㆧ芙雩ꪔ详鞁臣芀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵ꞁ迥鲿苣鲁귦閁臣龁胣꒱苣蚈鯩鞁胣뒰뇥銂볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢臣붊蟥鞁臣膀郥辂臣龁鳦龩뇥銂볯螽볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰钼⼼畳㹢臣뺹蟧閁臣龁胣鎁臣覜ꧦ뚺뛦銂뿦꺸臣ꚁ胩躘닦銂뻥膀臣貂苣궸胩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯颃苣떂菣궸薼臣ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁꇨ財臣隌郥ꦉ苣鞾臣袼⸴㜹覼胣㲂畳⁰浸湬㩳灪∽��灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲑猯灵ꢼ†볯궼볯袼〴궼볯骽胣ꎼ볯ꎼ뷯㲌畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲓猯扵覼듎†⸷㔴볯撈胣ㆁ覼胣㞁〮袼膀䠱볯膀⸱㐵볯玈胣㦁覼胣ં䐼噉邀볯颼볯鎼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧䊋볯ꊂ菣螃菣覃뷥邈⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銈볯㎈裢ꪂ苣붂裢鞃菣钃菣覼裢膃苣閃苣뎃裢㊒裢ꮂ菣鲃菣뢅整瑲裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ⼼㹵胣꒼볯ꚼ†洵궸臣㖮裢隃菣ꊃ裢膃苣閃苣뎃裢㊒裢ꮂ菣鲃菣뢅整瑲裢隃菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯よ㔮朰胣ㆁ㠮龃菣ꊃ菣覼臣뚺뛦ꮁ苣ꪃ菣ꊂ菣뎂菣ꮃ볯よ㔮洱膀⸷㜵菣ꪃ菣ꮃ볯膀곦蒁臣꺼뷯ꢼ볯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯よ㌮㜹⹧⸴㈷菣ꪃ菣ꮃ볯膀ꇥ隌菣袃菣隃菣ꮃ苣뎃菣讃苣ꂃ볯よ㔮㔲膀⸱㤸菣ꪃ菣ꮃ볯膀迥뎁藩뢅菣ꦃ苣Ꚃ菣袼⸰㈰朱胣め〮㐹菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣㚒莄臣ꂊ蛧鞁臣릲뗦ꮁ藥貂胣㦁莄臣㊫駦鎖諥놆臣龁胣鎁臣랷郥ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽迥뎁㔲䱭臣뒰臣貸蟩鞁胣뮂菣ꒂ菣銂胩馁뿦躁臣袂苣몛뷤銂駩뮎臣龁胣꒱苣蚈鯩鞁胣覜ꧦ뚺뛦銂냦袼쌴覼臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣莿룧鞁臣鞚믩늉닦銂뻥膀臣貂苣궸胩꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯㞈볯㆚†菣궂苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽볯ꮁ苣誂닧붣臣ꚁꇨ財臣隌郥ꦉ苣鞾臣袼⸰㤱朰볯芀猼灵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰醼⼼畳㹰볯₨꺼볯늼볯㒈〰볯ꢼ뷯膀볯꒼볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰鎼⼼畳㹢볯캉₴㤠㠮袼膀䠱볯膀⸷ㄵ볯撈胣ㆁ覼胣㚁㜮袼膀䠱볯膀⸳㐱볯璈胣㊁覼胣㊁㠮袼膀䠲볯膀⸱㐵볯玈胣㦁覼胣ં䐼噉邀볯颼볯钼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰뾪ꏨ墽㰱甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾裢袼銈菣뾂菣릂菣鮃菣ꮃ苣龃菣銈苣膃菣覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨㱁甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾裢랂苣躃菣膃菣銈껥꾁ꛩ뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣㲫甯芀銈菣궃菣ꆃ菣ꮃ裢覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ볯㎈〮朰胣ㆁ⸳〱菣ꪃ菣ꮃ볯膀苣ꊂ菣隌苣ꪃ苣ꂃ볯ㆈ〮朲胣ㆁ⸵ㄷ菣ꪃ菣ꮃ볯誏臣꒼볯ꚼ볯㊈洵覼臣랷郥ꦉ苣㒒銈㔴蓢ꞁ㔴裥鎖諥놆臣膀껥ꦸ臣ㆧ芙雩ꪔ详鞁臣芀臣꺁迥鲿觧銂〴蓢ꞁ㐲駦鎖諥놆臣膀껥ꦸ臣랆跥鞁胣랂苣뎃賥ꮂ菣Ꚃ菣袼⸱㈰膀㔱㜮龃菣ꊃ菣覼苣閁苣ꮁ럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣㒒莄臣ㆧ芙雩ꂊ蛧鞁胣꒮룦ꮁ蛥뒍臣龁胣뒰볯㊈洵覼苣뮷諥鞁胣鶁臣龔裦ꦉ苣ꖼ뷯꾼볯莽볯㎈韃㔲䱭볯ꞁ諦몇臣龁胣袐苣鮁臣覜ꧦ꒱苣㆒볯₮겼뷯ꎼ뷯膀곦蒁臣龣ꇥ뒰臣鞴뗦鞁胣궼뷯뎼볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴��眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲔猯扵ꞁ매ꖇ臣鮁胣뺿臩鞁臣莿룧鞁臣芀菣ꦃ菣랂菣꾂菣麃菣낂菣閃苣벃볯㦈볯㆚†菣궂苣뎃볯ꖼ뷯꾼볯莽臣覂骼颃苣떂菣骼볯钽볯ꆼ뷯覼臣袂苣㎊裢랂苣躃菣膃菣銈껥꾁ꛩ뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼⸱㘳覼苣鞾臣芀볯뎼㤱袼볯讼㠱볯芀㰊䥄㹖胣邼볯閼볯醀⼼䥄㹖 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢럥讨㱂甯㰾牢ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰㌾裢袼銈苣龃菣銈苣膃菣覼裢覮臦馦藩ꆃ菣ꮃ苣릂菣ꮃ⼼㹵胣ꖼ뷯꾼볯袼㔲䱭볯궸臣㎮裢랂苣躃菣膃菣銈껥꾁ꛩ뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼⸱㘳覼臣뚺뛦銂볯ꎼ뷯袼覼臣붣鋥鞁胣낼뷯꾼猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㊈〰杭볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣醃菣ꮃ賦ꪛ駥銂铧蒁臣㖦瀰楳臣㊧㔮駦鎖냦ꂴ賥鞁臣芀苣ꦃ苣袃苣骀臣뺿臩ꮁ苣誂꟨銪苣꒙軥鞁胣龜ꧧ궸臣뚺ꫥ銂駩뮎臣龁胣龔臣龁鯥鎽苣ꖼ뷯㲔畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢볯㲒猯扵꾼룤ꞁ铦貋臣膀臣꺁럦袐觧銂뿦躁臣ꚁꇨ財臣隌郥ꦉ苣붙觨몛뷤ꢁ臣ꚁ뻥龁볯ㆈㄮ朸볯芀볯뎼㠱袼볯讼覼胣ં䐼噉邀볯颼볯隼胣㲑䐯噉ਾ†甼砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰ꖷ꣧䎋⼼㹵戼㹲 㰠⁵浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢銈볯㊈裢ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣ꊂ菣躃裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣㲫甯芀볯ꢼ猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯貽猼扵砠汭獮樺㵰栢瑴㩰⼯睷⹷灪⹯潧樮≰銼⼼畳㹢볯㎈洵覼룤꺁銈볯㊈裢ꊂ菣躃裢ꢂ菣ꮃ볯銈껥꾁ꛩ뢅菣膃菣ꢂ苣蚃菣袼〵洰覼臣뚺뛦ꮁ莄臣ꦡ賥ꆃ苣뎃苣ꮃ菣讃菣袼㤲洲膀⸲㔵菣ꪃ菣ꮃ볯誏臣袃菣ꢂ菣ꮃ苣龃菣袼⸱洶膀ㄱ㔮菣ꪃ菣ꮃ볯銂럦ꂊ臣龁胣鎁臣趏뿥ꦉ苣꒮룦ꞁ㠱駦鎖铦貋臣膀⸵薼†볯ꎼ뷯膀냦膀ꏩ貒볯膽볯ꎼ볯㲯畳⁢浸湬㩳灪∽瑨灴⼺眯睷樮潰朮⹯灪㸢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