(57)【要約】【課題】呼吸器疾患の治療などに有用なホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤）と抗コリン剤とを含有する医薬組成物を提供すること。【解決手段】一般式（Ｉ）【化６】2005015394.tif 000021（式中、ｍは０〜４の整数を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子、低級アルキルなどを表し、Ｒ５は低級アルコキシなどを表し、Ｒ６は水素原子などを表し、Ｙは４−カルボキシフェニルなどを表す）で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤とを含有する医薬組成物などを提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）一般式（Ｉ）
【化１】
2005015394.tif 000019
｛式中、ｍは０〜４の整数を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルを表すか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成するか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が該隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表し（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）、Ｒ５は非置換またはハロゲン置換の低級アルコキシを表し、Ｒ６は水素原子またはハロゲンを表し、Ｙは式（ＩＩ）
【化２】
2005015394.tif 000020
［式中、Ｒ７はシアノ、エチニルまたはカルバモイルを表し、Ｒ８は水素原子を表すか、またはＲ７とＲ８が一緒になって結合を表し（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）］または４−カルボキシフェニルを表す｝で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗コリン剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
ｍが０〜２の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子であるか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成し、Ｒ６が水素原子である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ｍが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ５がメトキシである請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｙが式（ＩＩ）である請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｙが４−カルボキシフェニルである請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ７がシアノであり、Ｒ８が水素原子である請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
（ａ）請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする第１成分と（ｂ）抗コリン剤を有効成分とする第２成分とからなる、これら２つの成分を同時にまたは時間を置いて別々に投与するための慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）または喘息の治療剤。
【請求項１０】
抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである請求項９記載のＣＯＰＤまたは喘息の治療剤。
【請求項１１】
（ａ）請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分を含有することを特徴とする薬物キット。
【請求項１２】
抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである請求項１１記載の薬物キット。
【請求項１３】
（ａ）請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分を含有することを特徴とするＣＯＰＤまたは喘息の治療用薬物キット。
【請求項１４】
抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである請求項１３記載のＣＯＰＤまたは喘息の治療用薬物キット。
【請求項１５】
抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである請求項１５記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための、請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１８】
抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（ａ）請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）抗コリン剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とするＣＯＰＤまたは喘息の治療方法。
【請求項２０】
抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである請求項１９記載のＣＯＰＤまたは喘息の治療方法。
【請求項２１】
請求項１〜８、１７または１８のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とするＣＯＰＤまたは喘息の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤）と抗コリン剤とを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤と抗コリン剤とを併用して用いる薬物療法は、喘息または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの閉塞性肺疾患の治療に有用であることが知られている（特許文献１参照）。
一方、含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩をＰＤＥ−ＩＶ阻害剤として用いることが知られている（特許文献２、３参照）。
【０００３】
【特許文献１】
国際公開第０２／０９６４６３号パンフレット
【０００４】
【特許文献２】
国際公開第９８／２２４５５号パンフレット
【０００５】
【特許文献３】
国際公開第００／１４０８５号パンフレット
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤とを含有する医薬組成物などを提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の（１）〜（２１）に関する。
（１）  （ａ）一般式（Ｉ）
【０００８】
【化３】
2005015394.tif 000002
【０００９】
｛式中、ｍは０〜４の整数を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルを表すか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成するか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が該隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表し（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）、Ｒ５は非置換またはハロゲン置換の低級アルコキシを表し、Ｒ６は水素原子またはハロゲンを表し、Ｙは式（ＩＩ）
【００１０】
【化４】
2005015394.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ７はシアノ、エチニルまたはカルバモイルを表し、Ｒ８は水素原子を表すか、またはＲ７とＲ８が一緒になって結合を表し（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）］または４−カルボキシフェニルを表す｝で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗コリン剤とを含有する医薬組成物。
（２）  ｍが０〜２の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子であるか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成し、Ｒ６が水素原子である（１）記載の医薬組成物。
（３）  ｍが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である（１）または（２）記載の医薬組成物。
（４）  Ｒ５がメトキシである（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）  Ｙが式（ＩＩ）である（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）  Ｙが４−カルボキシフェニルである（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）  Ｒ７がシアノであり、Ｒ８が水素原子である（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）  抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）  （ａ）（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする第１成分と（ｂ）抗コリン剤を有効成分とする第２成分とからなる、これら２つの成分を同時にまたは時間を置いて別々に投与するためのＣＯＰＤまたは喘息の治療剤。
（１０）  抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである（９）記載のＣＯＰＤまたは喘息の治療剤。
（１１）  （ａ）（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分を含有することを特徴とする薬物キット。
（１２）  抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである（１１）記載の薬物キット。
（１３）  （ａ）（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分を含有することを特徴とするＣＯＰＤまたは喘息の治療用薬物キット。
（１４）  抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである（１３）記載のＣＯＰＤまたは喘息の治療用薬物キット。
（１５）  抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１６）  抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである（１５）記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１７）  抗コリン剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための、（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１８）  抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである（１７）記載の医薬組成物。
（１９）  （ａ）（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）抗コリン剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とするＣＯＰＤまたは喘息の治療方法。
（２０）  抗コリン剤が臭化チオトロピウム、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、酒石酸トルテロジンまたは塩酸オキシブチニンである（１９）記載のＣＯＰＤまたは喘息の治療方法。
（２１）  （１）〜（８）、（１７）または（１８）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とするＣＯＰＤまたは喘息の治療方法。
【００１２】
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。
【００１３】
【発明の実施の形態】
一般式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜８のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあげられる。
【００１４】
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜１０のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどがあげられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜８のアルケニル、具体的にはビニル、１−プロペニル、アリル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、イソプレニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルなどがあげられる。
【００１５】
シクロアルケニルとしては、例えば炭素数４〜１０のシクロアルケニル、具体的にはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルなどがあげられる。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１８のアリール、具体的にはフェニル、ナフチル、アントラニルなどがあげられ、アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。
【００１６】
同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になって形成するスピロ飽和炭素環および隣接する炭素原子上に存在する２つの基が該隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環としては、例えば炭素数３〜１０の飽和炭素環、具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンなどがあげられる。
【００１７】
ハロゲンおよびハロゲン置換の低級アルコキシにおけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
【００１８】
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
化合物（Ｉ）は、国際公開第９８／２２４５５号パンフレットもしくは国際公開第００／１４０８５号パンフレットに記載の方法またはそれらに準じて製造することができる。
化合物（Ｉ）には、互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、本発明の医薬組成物、ＣＯＰＤまたは喘息の治療剤、薬物キット、ＣＯＰＤまたは喘息の治療用薬物キットおよびＣＯＰＤまたは喘息の治療方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩には、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。
【００１９】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の医薬組成物、ＣＯＰＤまたは喘息の治療剤、薬物キット、ＣＯＰＤまたは喘息の治療用薬物キットおよびＣＯＰＤまたは喘息の治療方法に使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩に包含される。
【００２０】
化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
【００２１】
【表１】
2005015394.tif 000004
【００２２】
本発明で用いられる抗コリン剤としては、アセチルコリンまたはムスカリン受容体において競合的に拮抗し、コリン作動性神経活動を抑制するものであればいずれでもよいが、例えば下記式（Ａ）で表されるチオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）、下記式（Ｂ）で表されるオキシトロピウム（ｏｘｉｔｒｏｐｉｕｍ）、下記式（Ｃ）で表されるイプラトロピウム（ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）、下記式（Ｄ）で表されるフルトロピウム（ｆｌｕｔｒｏｐｉｕｍ）、下記式（Ｅ）で表されるアトロピン（ａｔｒｏｐｉｎ）、下記式（Ｆ）で表されるスコポラミン（ｓｃｏｐｌａｍｉｎｅ）、下記式（Ｇ）で表されるトルテロジン（ｔｏｌｔｅｒｏｄｉｎｅ）、下記式（Ｈ）で表されるオキシブチニン（ｏｘｙｂｕｔｙｎｉｎ）、下記式（Ｊ）で表されるＹＭ−９０５（ｓｏｌｉｆｅｎａｃｉｎ  ｓｕｃｃｉｎａｔｅ）などがあげられ、これらを単独でまたは組み合わせて用いることができる。これらの抗コリン剤は、薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩などがあげられる）またはそれらの水和物として存在することもあるが、本発明の医薬組成物、ＣＯＰＤまたは喘息の治療剤、薬物キット、ＣＯＰＤまたは喘息の治療用薬物キット、ＣＯＰＤまたは喘息の治療方法などには、これらも使用することができる。また、これら抗コリン剤には、１つまたはそれ以上の不斉炭素などが存在し、２つ以上の立体異性体が存在するものもあるが、本発明の医薬組成物、ＣＯＰＤまたは喘息の治療剤、薬物キット、ＣＯＰＤまたは喘息の治療用薬物キット、ＣＯＰＤまたは喘息の治療方法などには、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
【００２３】
【化５】
2005015394.tif 000005
【００２４】
（式中、ＸＡ−、ＸＢ−、ＸＣ−およびＸＤ−は、それぞれ独立してＦ−、Ｃｌ−、Ｂｒ−、Ｉ−、ＣＨ３ＳＯ３−、ＣＨ３ＣＨ２ＳＯ３−、ＣＨ３ＯＳＯ３−、Ｃ６Ｈ５ＳＯ３−などを表し、中でもＢｒ−が好ましい）
本発明の医薬組成物および薬物キットは、例えば呼吸器疾患の治療などに使用することができ、より具体的には喘息、気管支喘息、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、成人呼吸促迫症候群、間質性肺炎、肺繊維症、好酸球性肺炎などの治療に使用することができる。
【００２５】
本発明の医薬組成物、薬物キット、ＣＯＰＤもしくは喘息の治療剤あるいは治療用薬物キットで使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤は、これらの有効成分をそれぞれ含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも２つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、これら複数の製剤を同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。これら製剤は、例えば錠剤、注射剤、またはドライパウダー、エアロゾルなどの吸入剤などの形態で用いることが好ましい。
【００２６】
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（ａ）化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）抗コリン剤を含有する第２成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、それぞれの製剤からなる薬物キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
【００２７】
該キットは、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物の変性、容器からの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグなど）と内容物とからなり、内容物である上記第１成分と第２成分が別々の経路（例えばチューブなど）または同一の経路を介して経口投与、または注射、吸入などによる非経口投与可能な形態を有するものが好ましい。具体的には、錠剤、注射剤、吸入剤などのキットが例示される。また、吸入剤のキットにおいては、一般的に使用される定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、粉末吸入器などと組み合わせることもでき、上記第１成分と第２成分の投与のための１つまたはそれ以上の吸入装置が含まれていてもよい。例えば、上記第１成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルおよび上記第２成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルと共に、カプセルからのドライパウダーの送達に適合する１つまたはそれ以上のドライパウダー吸入装置などが含まれていてもよい。また、薬剤貯蔵部分が上記第１成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分と上記第２成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分からなる多用量ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）も当該キットに含まれる。
【００２８】
また、本発明のＣＯＰＤまたは喘息の治療方法は、上記で記載した化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤の使用または投与方法と同様にして実施できる。すなわち、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは２つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したような薬物キットを用いて投与することもできる。
【００２９】
次に、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤の双方を投与することによるＣＯＰＤまたは喘息の治療効果について試験例により具体的に説明する。
試験例１  電気刺激またはアセチルコリン誘発による気管平滑筋収縮に対する薬物の作用
ペントバルビタール（＜１００ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により、モルモット（３５０〜５００ｇ）を安楽死させた後、気管を摘出し、幅約３〜５ｍｍのリング標本を作製する。リング標本を２本の支持棒に装着する。リング標本がオーガンバス内に設置されるように、支持棒を固定する。支持棒の一端は圧力トランスデューサー（ＴＢ６１１Ｔ、日本光電、東京）に結合する。オーガンバス内は、９５％Ｏ２＋５％ＣＯ２混合ガスを通気したクレープス−ヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ）液（３７℃）で満たす。電極をオーガンバス内に設置し、電気刺激装置（ＳＥＮ−３３０１、日本光電）で電気刺激を与えること、またはアセチルコリンを添加することにより生じる平滑筋収縮を、プリアンプ（ＡＰ−６２１Ｇ、日本光電）を介してレコーダーに記録する。化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩および抗コリン剤は、収縮刺激前または刺激後にオーガンバス内に添加する。この実験によって、電気刺激またはアセチルコリン誘発による気管平滑筋収縮に対する化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を共に用いた場合の気管支平滑筋収縮抑制作用または弛緩促進作用を確認できる。
試験例２  アセチルコリン誘発気道内圧増加に対する薬物の作用
ペントバルビタール（８０〜９０ｍｇ／ｋｇ）またはウレタン（１．２ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内注射により、モルモット（３５０〜５００ｇ）に麻酔をかける。麻酔をかけたモルモットにパンクニウムブロマイド（０．２ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与した後、ただちに気管を切開し人工呼吸器（７０回／分、１ｍＬ／１００ｇ：Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ，Ｖａｒｅｓｅ，Ｉｔａｌｙ）に連結し、定量的に呼吸させる。人工呼吸回路から分岐させて接続した圧力トランスデューサー（ＴＰ−６０３Ｔ、日本光電）により、気道抵抗の指標として気道内圧（ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎｓ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を測定し、プリアンプ（ＡＲ−６０１Ｇ、日本光電）を介してレコーダーに記録する。化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩および抗コリン剤を、気道内圧測定前に気管内、静脈内または経口投与する。気道内圧測定後に、アセチルコリンを吸入曝露（ＮＥ−Ｕ１２、ＯＭＲＯＮ株式会社、東京）または静脈内投与する。この実験によって、アセチルコリン誘発気道内圧増加に対する化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を共に用いた場合の気道内圧増加抑制作用を確認できる。
【００３０】
上述したように、本発明に使用される医薬組成物またはＣＯＰＤもしくは喘息の治療剤は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物またはＣＯＰＤもしくは喘息の治療剤は、錠剤などの経口的または吸入剤、注射剤などの非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、これら複数の製剤を同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
【００３１】
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを適宜用いて常法により製造することができる。
例えば、錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを常法に従って用いればよい。
【００３２】
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、大豆油などの植物油、溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを常法により用いればよい。
また、吸入剤は活性成分を粉末または液状にして、吸入噴射剤または担体中に配合し、適当な吸入容器に充填することにより製造される。また上記活性成分が粉末の場合は通常の機械的粉末吸入器を、液状の場合はネブライザーなどの吸入器をそれぞれ使用することもできる。ここで吸入噴射剤としては、従来公知のものを広く使用することができ、例えばフロン−１１、フロン−１２、フロン−２１、フロン−２２、フロン−１１３、フロン−１１４、フロン−１２３、フロン−１４２ｃ、フロン−１３４ａ、フロン−２２７、フロン−Ｃ３１８、１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどのフロン系ガス、ＨＦＡ−２２７、ＨＦＡ−１３４ａなどの代替フロンガス、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタンなどの炭化水素系ガス、ジエチルエーテル、窒素ガス、炭酸ガスなどがあげられる。担体としては、従来公知のものを広く使用でき、例えば糖類、糖アルコール類、アミノ酸類などがあげられ、乳糖、Ｄ−マンニトールなどが好ましい。さらに必要に応じて、上記に例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
【００３３】
本発明の医薬組成物、薬物キット、ＣＯＰＤもしくは喘息の治療剤、治療用キットまたは治療方法で使用される（ａ）化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）抗コリン剤との用量比（重量／重量）は、使用する抗コリン剤との組み合わせ、抗コリン剤の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などに応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば１／５０００（化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩／抗コリン剤）〜８０００００／１、好ましくは１／１０００〜２０００００／１、さらに好ましくは１／２５０〜４００００／１の間の比である。
【００３４】
上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常一日当たり、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を、以下の用量で投与するのが好ましい。
【００３５】
経口的に例えば錠剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を、成人一人当たり、それぞれ０．２〜８００ｍｇと１０μｇ〜２００ｍｇ、好ましくは０．５〜４００ｍｇと２０μｇ〜１０ｍｇ、さらに好ましくは１〜２００ｍｇと５０μｇ〜５０ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
【００３６】
非経口的に例えば注射剤または吸入剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を、成人一人当たり、それぞれ４０μｇ〜１６０ｍｇと１μｇ〜２０ｍｇ、好ましくは０．１〜８０ｍｇと２μｇ〜１０ｍｇ、さらに好ましくは０．２〜４０ｍｇと５μｇ〜５ｍｇ、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
【００３７】
また、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤をそれぞれ異なる投与形態で投与することも可能である。
さらに、上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤を含有する組成物を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は含まれる抗コリン剤の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で１つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。
【００３８】
以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
【００３９】
【実施例】
実施例１：錠剤（化合物１）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ―１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
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実施例２：錠剤（塩酸オキシブチニン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。塩酸オキシブチニン４．０ｇ、乳糖３００．０ｇおよび馬鈴薯澱粉６８．０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液２００ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム８．０ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２．０ｍｇを含有する）を得る。
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実施例３：錠剤（化合物２と塩酸オキシブチニンの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物２、４０ｇ、塩酸ブチニン４．０ｇ、乳糖２８６．０ｇおよび馬鈴薯澱粉５６．０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物２、２０．０ｍｇおよび塩酸オキシブチニン２．０ｍｇを含有する）を得る。
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実施例４：注射剤（化合物３）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物３、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
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実施例５：注射剤（臭化イプラトロピウム）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。臭化イプラトロピウム、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
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実施例６：注射剤（化合物４と臭化イプラトロピウムの単剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物４、１ｇ、臭化イプラトロピウム０．５ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり化合物４、２ｍｇ、臭化イプラトロピウム１ｍｇを含有する）を得る。
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実施例７：ドライパウダー吸入剤（化合物２）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物２を粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られた化合物２の粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：５で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
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実施例８：ドライパウダー吸入剤（臭化チオトロピウム一水和物）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、臭化チオトロピウム一水和物を粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られた臭化チオトロピウム一水和物の粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：２４９で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
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実施例９：ドライパウダー吸入剤（化合物１と臭化チオトロピウム一水和物の単剤）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物１と臭化チオトロピウム一水和物をそれぞれ粉砕する（体積平均粒子径：共に５〜２０μｍ）。得られた化合物１と臭化チオトロピウム一水和物のそれぞれの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比８２：１：４１７で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
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実施例１０：ドライパウダー吸入剤（臭化オキシトロピウム）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、臭化オキシトロピウムを粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られた臭化オキシトロピウムの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：５０で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
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実施例１１：ドライパウダー吸入剤（化合物３と臭化オキシトロピウムの単剤）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物３と臭化オキシトロピウムを粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られた化合物３と臭化オキシトロピウムの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１０：１：５０で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
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実施例１２：錠剤（酒石酸トルテロジン）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。酒石酸トルテロジン４ｇ、乳糖３００．０ｇおよび馬鈴薯澱粉６８．０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液２００ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム８．０ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ―１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２．０ｍｇを含有する）を得る。
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実施例１３：錠剤（化合物４と酒石酸トルテロジンの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物４、４０ｇ、酒石酸トルテロジン４ｇ、乳糖２８６．０ｇおよび馬鈴薯澱粉５６．０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム２．０ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉ）２０．０ｍｇおよび酒石酸トルテロジン２．０ｍｇを含有する）を得る。
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【００４０】
【発明の効果】
本発明により、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と抗コリン剤とを含有する医薬組成物などが提供される。