(57)【要約】【課題】式（１）2005097227.tif 000026（式中、Ａｒは置換されていてもよい芳香族基または置換されていてもよいヘテロ芳香族基を表わす。）で示される化合物を原料として、式（４）2005097227.tif 000027（式中、Ａｒは上記と同一の意味を表わし、Ｙは電子吸引性基を表わす。）で示される芳香族不飽和化合物を、よりアトムエコノミーが高く、工業的にもより有利に製造する方法を提供すること。【解決手段】式（１）で示される化合物と、式（２）2005097227.tif 000028（式中、Ｙは上記と同一の意味を表わし、Ｚは低級アルコキシ基を表わす。）で示される化合物または式（３）2005097227.tif 000029（式中、ＹおよびＺは上記と同一の意味を表わす。）で示される化合物とを、酸または加水分解により酸を発生せしめる化合物の存在下に反応させることを特徴とする前記式（４）で示される芳香族不飽和化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2005097227.tif 000020
（式中、Ａｒは置換されていてもよい芳香族基または置換されていてもよいヘテロ芳香族基を表わす。）
で示される化合物と、式（２）
2005097227.tif 000021
（式中、Ｙは電子吸引性基を表わし、Ｚは低級アルコキシ基を表わす。）
で示される化合物または式（３）
2005097227.tif 000022
（式中、ＹおよびＺは上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物とを、酸または加水分解により酸を発生せしめる化合物の存在下に反応させることを特徴とする式（４）
2005097227.tif 000023
（式中、ＡｒおよびＹは上記と同一の意味を表わす。）
で示される芳香族不飽和化合物の製造方法。
【請求項２】
水の共存下に反応を実施する請求項１に記載の芳香族不飽和化合物の製造方法。
【請求項３】
酸がハロゲン化水素である請求項１に記載の芳香族不飽和化合物の製造方法。
【請求項４】
加水分解により酸を発生せしめる化合物が、オキシハロゲン化リン、ハロゲン化リン、ハロゲン化チオニルまたはハロゲン化スルフリルである請求項１に記載の芳香族不飽和化合物の製造方法。
【請求項５】
酢酸溶媒中で反応を実施する請求項１に記載の芳香族不飽和化合物の製造方法。
【請求項６】
置換されていてもよい芳香族基または置換されていてもよいヘテロ芳香族基が、低級アルキル基、低級アルコキシル基、水酸基、保護基で保護された水酸基、アミノ基、保護基で保護されたアミノ基、ハロゲン原子およびハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基からなる群から選ばれる少なくとも一つの基で置換されていてもよい芳香族基またはヘテロ芳香族基である請求項１に記載の芳香族不飽和化合物の製造方法。
【請求項７】
芳香族基がフェニル基である請求項１に記載の芳香族不飽和化合物の製造方法。
【請求項８】
ヘテロ芳香族基がインドリル基である請求項１に記載の芳香族不飽和化合物の製造方法。
【請求項９】
式（１）で示される化合物が、式（５）
2005097227.tif 000024
（式中、Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ２はアルキル基を表わすか、またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表わす。）
で示される化合物であり、式（４）で示される芳香族不飽和化合物が、式（６）
2005097227.tif 000025
（式中、Ｒ１およびＲ２は上記と同一の意味を表わす。）
で示される芳香族不飽和化合物である請求項１に記載の芳香族不飽和化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、芳香族不飽和化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（４）
2005097227.tif 000002
（式中、Ａｒは置換されていてもよい芳香族基または置換されていてもよいヘテロ芳香族基を表わし、Ｙは電子吸引性基を表わす。）
で示される芳香族不飽和化合物（以下、芳香族不飽和化合物（４）と略記する。）は、例えば医農薬の合成中間体等として有用である。例えば下記式（７）
2005097227.tif 000003
で示される化合物は、高脂血症薬として有用なフルバスタチンの合成中間体として知られている（例えば特許文献１参照。）。
【０００３】
かかる芳香族不飽和化合物（４）の製造方法としては、例えば対応する芳香族ハロゲン化物とアクリル酸等のアクリル酸化合物とを、パラジウム触媒および塩基の存在下に反応させる方法が知られている（例えば特許文献１参照。）が、環境に負荷のかかる芳香族ハロゲン化物を原料に用いており、ハロゲン化水素が反応の進行とともに副生し、しかも該ハロゲン化水素を塩基により中和する必要があるという点で、原料面から見ると、必ずしもアトムエコノミーが高い反応とは言えなかった。
【０００４】
一方、よりアトムエコノミーが高い方法として、式（１）
2005097227.tif 000004
（式中、Ａｒは上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物を原料とし、アクリル酸化合物と反応させる方法があり、例えば（ａ）ルテニウム触媒やパラジウム触媒を用い、酸素の存在下に反応を実施する方法（例えば非特許文献１、２参照。）、（ｂ）量論量以上のパラジウム錯体を用いる方法（例えば非特許文献３、４参照。）等が提案されている。
【０００５】
しかしながら、（ａ）の方法は、酸素を使用するため、爆発限界以下の反応条件下で実施する必要があり、操作面、設備面で必ずしも有利とは言えず、また、（ｂ）の方法は、原料面ではアトムエコノミーが高い方法ではあるものの、量論量以上のパラジウム錯体を用いているため、コスト面で不利であり、また反応後のパラジウム錯体の後処理も煩雑で、さらに収率も低く、工業的という観点からは、必ずしも有利な製造方法とは言えなかった。
【０００６】
また、インドール環を有する化合物については、インドール環を構成する窒素原子をベンゼンスルホニル基で保護した後、パラジウム触媒の存在下に、アクリル酸化合物と反応させる方法が知られている（例えば非特許文献５参照。）が、インドール環を構成する窒素原子をベンゼンスルホニル基で保護した化合物に限られた反応であり、しかも収率よく目的物を得るためには、例えば酢酸銀等の比較的高価な再酸化剤を過剰量用いる必要があった。
【０００７】
【特許文献１】国際公開第０１／９２２２３号パンフレット
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２５，１４７６（２００３）
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１２３，３３７（２００１）
【非特許文献３】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４６，８５１（１９８１）
【非特許文献４】Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，２２，１４９３（１９８４）
【非特許文献５】Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２３６（１９８４）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
このような状況のもと、本発明者らは、前記式（１）で示される化合物を原料として、前記芳香族不飽和化合物（４）を、よりアトムエコノミーが高く、工業的にもより有利に製造する方法を開発すべく、鋭意検討したところ、前記式（１）で示される化合物と、式（２）
2005097227.tif 000005
（式中、Ｙは電子吸引性基を表わし、Ｚは低級アルコキシ基を表わす。）
で示される化合物または式（３）
2005097227.tif 000006
（式中、ＹおよびＺは上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物とを、塩酸等の酸や、オキシ塩化リン等の加水分解により酸を発生せしめる化合物の存在下に反応させることにより、良好な収率で、目的とする芳香族不飽和化合物（４）を製造することができることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
すなわち本発明は、式（１）
2005097227.tif 000007
（式中、Ａｒは置換されていてもよい芳香族基または置換されていてもよいヘテロ芳香族基を表わす。）
で示される化合物と、式（２）
2005097227.tif 000008
（式中、Ｙは電子吸引性基を表わし、Ｚは低級アルコキシ基を表わす。）
で示される化合物または式（３）
2005097227.tif 000009
（式中、ＹおよびＺは上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物とを、酸または加水分解により酸を発生せしめる化合物の存在下に反応させることを特徴とする式（４）
2005097227.tif 000010
（式中、ＡｒおよびＹは上記と同一の意味を表わす。）
で示される芳香族不飽和化合物の製造方法を提案するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によれば、環境に負荷がかかる芳香族ハロゲン化物を原料に用いることなく、また、中和の必要があるハロゲン化水素を副生することなく、高脂血症薬として有用なフルバスタチン等の医農薬等に誘導可能な芳香族不飽和化合物を製造できるため、よりアトムエコノミーが高い方法であり、また、高価で、後処理が煩雑な遷移金属を用いないため、工業的にもより有利な方法である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
式（１）
2005097227.tif 000011
で示される化合物（以下、化合物（１）と略記する。）の式中、Ａｒは置換されていてもよい芳香族基または置換されていてもよいヘテロ芳香族基を表わす。
【００１２】
芳香族基としては、例えばフェニル基、ナフチル基、アンスリル基、フェナンスリル基、テトラヒドロナフチル基、９，１０−ジヒドロアンスリル基、アセナフテニル基等が挙げられ、ヘテロ芳香族基としては、例えばインドリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピロリル基、フリル基、チエニル基、ジベンゾフリル基、ジベンゾチエニル基、２，３−ジヒドロインドリル基、２，３−ジヒドロベンゾフリル基等の芳香環の構成原子として、例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んだ芳香族基が挙げられる。
【００１３】
かかる芳香族基またはヘテロ芳香族基は、置換基で置換されていてもよく、置換基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４の低級アルキル基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜４の低級アルコキシ基、例えば水酸基、例えば保護基で保護された水酸基、例えばアミノ基、例えば保護基で保護されたアミノ基、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、例えばフェニル基、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基等のハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基等が挙げられる。水酸基の保護基としては、例えばアセチル基等のアルカノイル基、例えばメトキシメチル基等のアルコキシアルキル基、例えばベンジル基等のアラルキル基、例えばメチレン基、ジメチルメチレン基等のアルキレン基等が挙げられ、かかる保護基で保護された水酸基としては、例えばアセチルオキシ基、メトキシメトキシ基、ベンジルオキシ基、メチレンジオキシ基、ジメチルメチレンジオキシ基等が挙げられる。また、アミノ基の保護基としては、例えば前記アルカノイル基、例えばベンジル基等のアラルキル基、例えばベンジルオキシメチル基等のアラルキルオキシアルキル基、例えばジメトキシメチル基等のジアルコキシアルキル基、例えばベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基等のスルホニル基等が挙げられ、かかる保護基で保護されたアミノ基としては、例えばアセチルアミノ基、ジベンジルアミノ基、ジベンジルオキシメチルアミノ基、ジメトキシメチルアミノ基、ベンゼンスルホニルアミノ基、ｐ−トルエンスルホニルアミノ基、メタンスルホニルアミノ基等が挙げられる。
【００１４】
かかる置換基で置換された芳香族基の場合、その置換基の数は特に制限されないが、反応速度の観点から、２個以上の置換基で置換された芳香族基が好ましく、３個以上の置換基で置換された芳香族基がより好ましい。また、置換基で置換されたヘテロ芳香族基の場合もその置換基の数は特に制限されないが、反応速度の観点から、１個以上の置換基で置換されたヘテロ芳香族基が好ましい。
【００１５】
かかる化合物（１）のうち、ヘテロ芳香族基がインドリル基である化合物は、例えば高脂血症薬として有用なフルバスタチン等のインドール化合物（例えば特公平２−４６０３１号公報、国際公開第０１／９２２２３号パンフレット等）の合成原料という点で重要であり、かかるヘテロ芳香族基がインドリル基である化合物としては、例えば式（５）
2005097227.tif 000012
（式中、Ｒ１はハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基、水素原子またはアルキル基を表わし、Ｒ２はアルキル基を表わすか、またはハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表わす。）
で示される化合物が挙げられる。
【００１６】
上記式（５）の式中、ハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基は、前記したものと同様のものが挙げられ、アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【００１７】
かかる化合物（１）としては、例えばベンゼン、ナフタレン、ジメトキシベンゼン、１，３，５−トリメトキシベンゼン、１，２，３−トリメトキシベンゼン、２，６−ジメトキシフェノール、２−メトキシアニリン、４−メトキシアニリン、２−メトキシアセトアニリド、４−メトキシアセトアニリド、２−アセチルアミノフェノール、４−アセチルアミノフェノール、カテコール、レゾルシノール、ヒドロキノン、４−ｔｅｒｔ−ブチルカテコール、カプサイシン、２−メチル−１Ｈ−インドール、２−メチル−１−メチル−１Ｈ−インドール、２−メチル−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール、２−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール、２−エチル−１Ｈ−インドール、２−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール、２−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール、２−フェニル−１Ｈ−インドール、２−フェニル−１−メチル−１Ｈ−インドール、２−フェニル−１−フェニル−１Ｈ−インドール、３−メチル−１Ｈ−インドール、３−メチル−１−メチル−１Ｈ−インドール、３−メチル−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール、３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール、３−エチル−１Ｈ−インドール、３−エチル−１−メチル−１Ｈ−インドール、３−エチル−１−フェニル−１Ｈ−インドール、３−フェニル−１Ｈ−インドール、３−フェニル−１−メチル−１Ｈ−インドール、３−フェニル−１−フェニル−１Ｈ−インドール、３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール等が挙げられる。
【００１８】
かかる化合物（１）は、市販されているものを用いてもよいし、公知の方法に準じて製造したものを用いてもよい。例えば芳香族基がインドリル基である化合物は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２６，２１５５（１９８５）等の公知の方法に準じて製造することができる。
【００１９】
式（２）
2005097227.tif 000013
で示される化合物（以下、化合物（２）と略記する。）および式（３）
2005097227.tif 000014
で示される化合物（以下、化合物（３）と略記する。）の式中、Ｙは電子吸引性基を表わし、Ｚは低級アルコキシ基を表わす。
【００２０】
電子吸引性基としては、例えばアルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アシル基、シアノ基等が挙げられる。アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、ｎ−オクチルオキシカルボニルオキシ基等の炭素数２〜９のアルコキシカルボニル基が挙げられる。アリールオキシカルボニル基としては、例えばフェノキシカルボニル基等が挙げられ、アラルキルオキシカルボニル基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。アシル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基等の炭素数２〜９の脂肪族アシル基、例えばベンゾイル基等の芳香族アシル基等が挙げられる。また、低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、炭素数１〜４のアルコキシ基が好ましい。
【００２１】
かかる化合物（２）としては、例えば３−メトキシアクリル酸メチル、３−メトキシアクリル酸エチル、３−メトキシアクリル酸ｎ−プロピル、３−メトキシアクリル酸イソプロピル、３−メトキシアクリル酸ｎ−ブチル、３−メトキシアクリル酸イソブチル、３−メトキシアクリル酸ｓｅｃ−ブチル、３−メトキシアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−メトキシアクリル酸フェニル、３−メトキシアクリル酸ベンジル、３−エトキシアクリル酸メチル、３−エトキシアクリル酸エチル、３−エトキシアクリル酸ｎ−プロピル、３−エトキシアクリル酸イソプロピル、３−エトキシアクリル酸ｎ−ブチル、３−エトキシアクリル酸イソブチル、３−エトキシアクリル酸ｓｅｃ−ブチル、３−エトキシアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−エトキシアクリル酸フェニル、３−エトキシアクリル酸ベンジル、３−イソプロポキシアクリル酸メチル、３−イソプロポキシアクリル酸エチル、３−イソプロポキシアクリル酸ｎ−プロピル、３−イソプロポキシアクリル酸イソプロピル、３−イソプロポキシアクリル酸ｎ−ブチル、３−イソプロポキシアクリル酸イソブチル、３−イソプロポキシアクリル酸ｓｅｃ−ブチル、３−イソプロポキシアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−イソプロポキシアクリル酸フェニル、３−イソプロポキシアクリル酸ベンジル、３−ｎ−ブトキシアクリル酸メチル、３−ｎ−ブトキシアクリル酸エチル、３−ｎ−ブトキシアクリル酸ｎ−プロピル、３−ｎ−ブトキシアクリル酸イソプロピル、３−ｎ−ブトキシアクリル酸ｎ−ブチル、３−ｎ−ブトキシアクリル酸イソブチル、３−ｎ−ブトキシアクリル酸ｓｅｃ−ブチル、３−ｎ−ブトキシアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ｎ−ブトキシアクリル酸フェニル、３−ｎ−ブトキシアクリル酸ベンジル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリル酸メチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリル酸エチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリル酸ｎ−プロピル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリル酸イソプロピル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリル酸ｎ−ブチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリル酸イソブチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリル酸ｓｅｃ−ブチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリル酸フェニル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリル酸ベンジル、３−メトキシアクリロニトリル、３−エトキシアクリロニトリル、３−イソプロポキシアクリロニトリル、３−ｎ−ブトキシアクリロニトリル、３−ｔｅｒｔ−ブトキシアクリロニトリル、４−メトキシ−３−ブテン−２−オン、４−エトキシ−３−ブテン−２−オン、３−メトキシ−１−フェニルプロペノン等が挙げられる。
【００２２】
なお、かかる化合物（２）には、トランス体とシス体が存在するが、本発明には、そのいずれか一方を用いてもよいし、両者の任意の混合物を用いてもよい。
【００２３】
化合物（３）としては、例えば３，３−ジメトキシプロピオン酸メチル、３，３−ジメトキシプロピオン酸エチル、３，３−ジメトキシプロピオン酸ｎ−プロピル、３，３−ジメトキシプロピオン酸イソプロピル、３，３−ジメトキシプロピオン酸ｎ−ブチル、３，３−ジメトキシプロピオン酸イソブチル、３，３−ジメトキシプロピオン酸ｓｅｃ−ブチル、３，３−ジメトキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３，３−ジメトキシプロピオン酸フェニル、３，３−ジメトキシプロピオン酸ベンジル、３，３−ジエトキシプロピオン酸メチル、３，３−ジエトキシプロピオン酸エチル、３，３−ジエトキシプロピオン酸ｎ−プロピル、３，３−ジエトキシプロピオン酸イソプロピル、３，３−ジエトキシプロピオン酸ｎ−ブチル、３，３−ジエトキシプロピオン酸イソブチル、３，３−ジエトキシプロピオン酸ｓｅｃ−ブチル、３，３−ジエトキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３，３−ジエトキシプロピオン酸フェニル、３，３−ジエトキシプロピオン酸ベンジル、３，３−ジイソプロポキシプロピオン酸メチル、３，３−ジイソプロポキシプロピオン酸エチル、３，３−ジイソプロポキシプロピオン酸ｎ−プロピル、３，３−ジイソプロポキシプロピオン酸イソプロピル、３，３−ジイソプロポキシプロピオン酸ｎ−ブチル、３，３−ジイソプロポキシプロピオン酸イソブチル、３，３−ジイソプロポキシプロピオン酸ｓｅｃ−ブチル、３，３−ジイソプロポキシプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３，３−ジイソプロポキシプロピオン酸フェニル、３，３−ジイソプロポキシプロピオン酸ベンジル、３，３−ジ（ｎ−ブトキシ）プロピオン酸メチル、３，３−ジ（ｎ−ブトキシ）プロピオン酸エチル、３，３−ジ（ｎ−ブトキシ）プロピオン酸ｎ−プロピル、３，３−ジ（ｎ−ブトキシ）プロピオン酸イソプロピル、３，３−ジ（ｎ−ブトキシ）プロピオン酸ｎ−ブチル、３，３−ジ（ｎ−ブトキシ）プロピオン酸イソブチル、３，３−ジ（ｎ−ブトキシ）プロピオン酸ｓｅｃ−ブチル、３，３−ジ（ｎ−ブトキシ）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３，３−ジ（ｎ−ブトキシ）プロピオン酸フェニル、３，３−ジ（ｎ−ブトキシ）プロピオン酸ベンジル、３，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロピオン酸メチル、３，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロピオン酸エチル、３，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロピオン酸ｎ−プロピル、３，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロピオン酸イソプロピル、３，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロピオン酸ｎ−ブチル、３，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロピオン酸イソブチル、３，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロピオン酸ｓｅｃ−ブチル、３，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル、３，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロピオン酸フェニル、３，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロピオン酸ベンジル、３，３−ジメトキシプロピオニトリル、３，３−ジエトキシプロピオニトリル、３，３−ジイソプロポキシプロピオニトリル、３，３−ジ（ｎ−ブトキシ）プロピオニトリル、３，３−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）プロピオニトリル、１，１−ジメトキシ−３−ブタノン、１，１−ジエトキシ−３−ブタノン、３，３−ジメトキシ−１−フェニルプロパン−１−オン等が挙げられる。
【００２４】
かかる化合物（２）や化合物（３）は、市販されているものを用いてもよいし、例えば特公昭６１−４５９７４号公報、特開昭５８−２６８５５号公報等公知の方法に準じて製造したものを用いてもよい。
【００２５】
化合物（２）または化合物（３）の使用量は、化合物（１）に対して、通常１〜５モル倍、好ましくは１〜３モル倍である。
【００２６】
酸としては、例えば硫酸、例えば塩酸、臭化水素等のハロゲン化水素、例えば過塩素酸等の過ハロゲン酸、例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等のスルホン酸、例えばトリフルオロ酢酸等のパーフルオロカルボン酸、例えば三フッ化ホウ素、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化スズ、四塩化チタン等のルイス酸、酸性イオン交換樹脂等が挙げられ、ハロゲン化水素が好ましい。なお、ルイス酸として、例えば三フッ化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体等のルイス酸の錯体を用いてもよい。
【００２７】
加水分解により酸を発生せしめる化合物としては、例えばオキシ塩化リン、オキシ臭化リン等のオキシハロゲン化リン、例えば三塩化リン、三臭化リン、五塩化リン等のハロゲン化リン、例えば塩化チオニル等のハロゲン化チオニル、たとえば塩化スルフリル等のハロゲン化スルフリル等が挙げられ、オキシハロゲン化リンが好ましい。
【００２８】
酸の存在下に、化合物（１）と化合物（２）または化合物（３）を反応させてもよいし、加水分解により酸を発生せしめる化合物の存在下に、化合物（１）と化合物（２）または化合物（３）を反応させてもよい。また、酸および加水分解により酸を発生せしめる化合物の存在下に、化合物（１）と化合物（２）または化合物（３）を反応させてもよい。
【００２９】
これらの混合順序は特に制限されず、例えば化合物（１）と化合物（２）または化合物（３）の混合物に、酸または加水分解により酸を発生せしめる化合物を加えてもよいし、化合物（１）と酸または加水分解により酸を発生せしめる化合物の混合物に化合物（２）または化合物（３）を加えてもよい。
【００３０】
酸または加水分解により酸を発生せしめる化合物の使用量は、化合物（１）に対して、通常０．００１モル倍以上、好ましくは０．０１モル倍以上であり、その上限は特になく、反応条件下で液体である場合には、溶媒を兼ねて過剰量用いてもよいが、あまり多いと後処理が煩雑になりやすく、経済的に不利になりやすいため、実用的には５モル倍以下、好ましくは３モル倍以下である。
【００３１】
反応は、通常溶媒の存在下に実施され、溶媒としては、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系溶媒、例えばギ酸、酢酸等のカルボン酸系溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒、水等の単独または混合溶媒が挙げられ、カルボン酸系溶媒、ニトリル系溶媒が好ましく、カルボン酸系溶媒がより好ましく、なかでも酢酸が特に好ましい。かかる溶媒の使用量は特に制限されない。また、前述のとおり、反応条件下で、前記酸または加水分解により酸を発生せしめる化合物が液体である場合には、かかる酸または加水分解により酸を発生せしめる化合物を溶媒として使用してもよい。
【００３２】
化合物（１）と化合物（２）または化合物（３）を、酸または加水分解により酸を発生せしめる化合物の存在下に反応させることにより、目的とする式（４）
2005097227.tif 000015
（式中、ＡｒおよびＹは上記と同一の意味を表わす。）
で示される芳香族不飽和化合物（以下、芳香族不飽和化合物（４）と略記する。）が得られるが、かかる反応を、水の共存下に実施することにより、より収率よく芳香族不飽和化合物（４）を得ることができる。
【００３３】
水の共存下で反応を実施する場合の水の使用量は、化合物（１）に対して、通常０．１モル倍以上であり、その上限は特にないが、実用的には５０モル倍以下、好ましくは１０モル倍以下である。
【００３４】
反応温度は、通常−２０〜８０℃である。
【００３５】
反応終了後、例えば反応液と水を混合した後、濾過処理することにより、目的とする芳香族不飽和化合物（４）を取り出すことができる。場合によっては、反応液中に芳香族不飽和化合物（４）が結晶として析出していることがあるが、その場合には、反応液をそのまま濾過処理して芳香族不飽和化合物（４）を取り出してもよいし、反応液と水を混合した後、濾過処理し、取り出してもよい。また、例えば反応液に、水および水に不溶の有機溶媒を加え、抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、芳香族不飽和化合物（４）を取り出すこともできる。取り出した芳香族不飽和化合物（４）は、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
【００３６】
かくして得られる芳香族不飽和化合物（４）としては、例えば３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）アクリル酸メチル、３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）アクリル酸メチル、３−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル）アクリル酸メチル、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリル酸メチル、３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）アクリル酸エチル、３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）アクリル酸エチル、３−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル）アクリル酸エチル、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリル酸エチル、３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）アクリル酸ｎ−プロピル、３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）アクリル酸ｎ−プロピル、３−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル）アクリル酸ｎ−プロピル、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリル酸ｎ−プロピル、３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）アクリル酸イソプロピル、３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）アクリル酸イソプロピル、３−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル）アクリル酸イソプロピル、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリル酸イソプロピル、３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）アクリル酸ｎ−ブチル、３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）アクリル酸ｎ−ブチル、３−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル）アクリル酸ｎ−ブチル、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリル酸ｎ−ブチル、３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）アクリル酸イソブチル、３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）アクリル酸イソブチル、３−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル）アクリル酸イソブチル、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリル酸イソブチル、３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）アクリル酸フェニル、３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）アクリル酸フェニル、３−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル）アクリル酸フェニル、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリル酸フェニル、３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）アクリル酸ベンジル、３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）アクリル酸ベンジル、３−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル）アクリル酸ベンジル、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリル酸ベンジル、３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）アクリロニトリル、３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）アクリロニトリル、３−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル）アクリロニトリル、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アクリロニトリル、４−（２，４，６−トリメトキシフェニル）−３−ブテン−２−オン、４−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−３−ブテン−２−オン、４−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル）−３−ブテン−２−オン、４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−ブテン−２−オン、３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）−１−フェニルプロペノン、３−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル）−１−フェニルプロペノン、３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１−フェニルプロペノン、
【００３７】
３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸メチル、３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸エチル、３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸ｎ−プロピル、３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸イソプロピル、３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸ｎ−ブチル、３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸イソブチル、３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸フェニル、３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸ベンジル、３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリロニトリル、３−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸メチル、３−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸エチル、３−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸ｎ−プロピル、３−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸イソプロピル、３−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸ｎ−ブチル、３−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸イソブチル、３−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸ｔｅｒｔ−ブチル、３−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸フェニル、３−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸ベンジル、３−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリロニトリル、４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−ブテン−２−オン、４−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−ブテン−２−オン、３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−１−フェニルプロペノン、３−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）−１−フェニルプロペノン等が挙げられる。
【００３８】
本反応においては、化合物（２）として、トランス体を用いても、またシス体を用いても、通常トランス体の芳香族不飽和化合物（４）か、トランス体が主成分であるトランス体の芳香族不飽和化合物（４）とシス体の芳香族不飽和化合物（４）の混合物が得られる。
【００３９】
なお、かかる芳香族不飽和化合物（４）のうち、例えば下記式（７）
2005097227.tif 000016
等のその分子内に３−（４−フルオロフェニル）インドリル基を有する化合物は、例えば国際公開第０１／９２２２３号パンフレット記載の方法に従い、高脂血症薬として有用なフルバスタチンへ変換することができる。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００４１】
実施例１
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール１．０１ｇ、３，３−ジメトキシプロピオン酸メチル０．９２ｇ、９０重量％酢酸水０．７２ｍＬ（水４ｍｍｏｌ含有）および氷酢酸６ｍＬを混合した後、内温２５℃で、オキシ塩化リン０．３３ｇを滴下し、同温度で９時間攪拌、反応させた。反応終了後、反応液に、水１６ｍＬを滴下し、析出結晶を濾取した。濾取した結晶を、２０体積％メタノール水で洗浄した後、乾燥処理し、ｔｒａｎｓ−３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸メチルの黄色固体１．２５ｇを得た。収率：９３％。
【００４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
１．７０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．９５（１Ｈ，ｍ），５．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．０８〜７．４０（６Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
【００４３】
実施例２
１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール１．０４ｇ、ｔｒａｎｓ−３−メトキシアクリル酸メチル０．６４ｇ、水９４．５ｍｇおよび氷酢酸６ｍＬを混合し、内温２５℃で、オキシ塩化リン１２４ｍｇ加え、同温度で１７時間攪拌、反応させた。反応終了後、反応液に、水３０ｍＬを滴下した後、酢酸エチル５０ｍＬを加えて抽出処理し、得られた有機層を濃縮処理した。得られた濃縮残渣をフラッシュクロマトグラフィにより精製処理し、ｔｒａｎｓ−３−（１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル）アクリル酸メチルの黄色固体１．１１ｇを得た。収率：７６％。
【００４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
３．６４（３Ｈ，ｓ），３．７４（３Ｈ，ｓ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．２９〜７．５５（９Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
【００４５】
実施例３
１，３，５−トリメトキシベンゼン１．６８ｇ、ｔｒａｎｓ−３−メトキシアクリル酸メチル２．３２ｇ、水０．１８ｇおよび氷酢酸６ｍＬを混合し、内温２５℃で、オキシ塩化リン１６４ｍｇを加え、同温度で３時間攪拌、反応させた。反応終了後、反応液に水３６ｍＬを滴下し、析出結晶を濾取した。濾取した結晶を、２０体積％メタノール水で洗浄した後、乾燥処理し、ｔｒａｎｓ−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）アクリル酸メチルの白色固体２．２８ｇを得た。収率：９１％。
【００４６】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
３．７９（３Ｈ，ｓ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８７（６Ｈ，ｓ），６．１２（２Ｈ，ｓ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
【００４７】
実施例４
１，３，５−トリメトキシベンゼン１．７ｇ、３，３−ジメトキシプロピオン酸メチル１．６８ｇおよび氷酢酸１２ｍＬを混合し、内温２５℃で、３５重量％塩酸３１３ｍｇを加え、同温度で１時間攪拌、反応させた。反応終了後、反応液に水３６ｍＬを滴下し、析出結晶を濾取した。濾取した結晶を、２０体積％メタノール水で洗浄処理した後、乾燥処理し、ｔｒａｎｓ−３−（２，４，６−トリメトキシフェニル）アクリル酸メチルの白色固体２．４６ｇを得た。収率：９８％。
【００４８】
実施例５
１，２，３−トリメトキシベンゼン１．６８ｇ、ｔｒａｎｓ−３−メトキシアクリル酸メチル１．３４ｇおよび氷酢酸６ｍＬを混合し、内温２５℃で、３５重量％塩酸３１３ｍｇを加え、同温度で１６時間攪拌、反応させた。反応終了後、反応液に水３０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬを加え、抽出処理した。得られた有機層を水洗浄した後、濃縮処理し、得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝６／１から５／１）により精製処理し、ｔｒａｎｓ−３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）アクリル酸メチルの白色固体０．６３ｇを得た。また、原料１，２，３−トリメトキシベンゼン０．９２ｇを回収した。転化した１，２，３−トリメトキシベンゼンに対する３−（２，３，４−トリメトキシフェニル）アクリル酸メチルの収率は、５５％であった。
【００４９】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
３．８０（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．８９（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
【００５０】
実施例６
実施例５において、１，２，３−トリメトキシベンゼン１．６８ｇに代えて、２，６−ジメトキシフェノール１．５４ｇを用いた以外は実施例５と同様に実施して、ｔｒａｎｓ−３−（３−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル）アクリル酸メチルの白色固体０．７６ｇを得た。収率：３２％。
【００５１】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
３．８０（３Ｈ，ｓ），３．９１（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），５．５８（１Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
【００５２】
実施例７
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール０．６３ｇをジクロロメタン３ｍＬに溶解させた溶液に、内温０〜１０℃で、オキシ塩化リン０．７７ｇを滴下し、次いで、ｔｒａｎｓ−３−メトキシアクリロニトリル０．９２ｇを滴下した。その後、室温で終夜攪拌、反応させ、さらに還流温度で、６時間反応させた。反応終了後、反応液を、５重量％炭酸水素ナトリウム水１００ｍＬに加え、酢酸エチルで３回抽出処理した。得られた有機層を合一し、水洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥処理した。硫酸マグネシウムを濾別し、得られた濾液を濃縮処理し、３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリロニトリル（トランス体を主成分とするトランス体とシス体の混合物）を含む濃縮残渣を得た。得られた濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（展開液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝１０／１から５／１）で精製処理し、ｔｒａｎｓ−３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリロニトリルの黄色固体０．３４ｇを得た。収率：４５％。
【００５３】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
１．７０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．８５（１Ｈ，ｍ），５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．０９〜７．４６（７Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
【００５４】
実施例８
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール０．６２ｇ、ｔｒａｎｓ−３−メトキシアクリル酸メチル０．５７ｇ、水４６ｍｇおよび氷酢酸６．４ｍＬを混合した後、内温２５℃で、オキシ塩化リン６６ｍｇを滴下し、同温度で２１時間攪拌、反応させた。反応終了後、実施例１と同様に後処理し、ｔｒａｎｓ−３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸メチルの黄色固体０．６５ｇを得た。収率：７９％。
【００５５】
実施例９
実施例８において、オキシ塩化リンの使用量を、１６４ｍｇとし、反応時間を９時間とした以外は実施例８と同様に実施し、ｔｒａｎｓ−３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸メチルの黄色固体０．７９ｇを得た。収率：９６％。
【００５６】
実施例１０〜１３
実施例８において、オキシ塩化リンに代えて、表１に示した酸を用い、氷酢酸の使用量を６ｍＬとし、表１に示した反応条件で実施した以外は実施例８と同様に実施して、ｔｒａｎｓ−３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸メチルの黄色固体を得た。結果を表１に示した。
【００５７】
【表１】
2005097227.tif 000017
【００５８】
実施例１４
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール０．３１ｇ、ｔｒａｎｓ−３−メトキシアクリル酸メチル０．２８ｇ、水３６ｍｇおよびアセトニトリル６ｍＬを混合した後、内温２５℃で、オキシ塩化リン１６４ｍｇを滴下し、同温度で２２時間攪拌、反応させた。反応終了後、実施例１と同様に後処理し、ｔｒａｎｓ−３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸メチルの黄色固体０．２１ｇを得た。収率：５１％。
【００５９】
実施例１５
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール２．５３ｇ、ｔｒａｎｓ−３−メトキシアクリル酸メチル２．３２ｇ、水０．３ｇおよびアセトニトリル１５ｍＬを混合した後、内温２５℃で、オキシ塩化リン２．５１ｇを滴下し、同温度で１９時間攪拌、反応させた。反応終了後、実施例１と同様に後処理し、ｔｒａｎｓ−３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸メチルの黄色固体２．１７ｇを得た。収率：６５％。
【００６０】
実施例１６〜１８
実施例１４において、オキシ塩化リンおよび水の使用量を表２に示す量とし、反応時間を１８時間とした以外は実施例１４と同様に実施して、ｔｒａｎｓ−３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸メチルの黄色固体を得た。結果を表２に示した。
【００６１】
【表２】
2005097227.tif 000018
【００６２】
実施例１９〜２０
実施例１４において、オキシ塩化リンに代えて、表３に示した酸を用い、反応時間を１９時間とした以外は実施例１４と同様に実施して、ｔｒａｎｓ−３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸メチルの黄色固体を得た。結果を表３に示した。
【００６３】
【表３】
2005097227.tif 000019
【００６４】
実施例２１
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール１．２７ｇ、ｔｒａｎｓ−３−メトキシアクリル酸メチル１．１６ｇおよび氷酢酸１２ｍＬを混合した後、内温２５℃で、３０重量％臭化水素／酢酸溶液７９７ｍｇを滴下し、同温度で５時間攪拌、反応させた。反応終了後、実施例１と同様に後処理し、ｔｒａｎｓ−３−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］アクリル酸メチルの黄色固体０．１５ｇを得た。収率：８％。
【００６５】
実施例２２
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール１．２７ｇ、１，１−ジメトキシ−３−ブタノン１．３２ｇおよびギ酸６ｍＬを混合した後、室温で３０重量％臭化水素／酢酸溶液０．７８ｇを加え、同温度で約１９時間攪拌、反応させた。反応終了後、酢酸エチル５０ｍＬおよび水２０ｍＬを加え、抽出処理し、得られた有機層を水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥処理した。硫酸マグネシウムを濾別した後、得られ濾液を濃縮処理し、ｔｒａｎｓ−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−ブテン−２−オンを含む濃縮残渣を得た。該濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィ（展開液：ｎ−ヘプタン／酢酸エチル＝４／１）で精製処理し、ｔｒａｎｓ−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−ブテン−２−オンの黄色固体０．７２ｇを得た。収率：５２％。また、原料である３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール０．１８ｇをあわせて回収した。
【００６６】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
１．７１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．２３（３Ｈ，ｓ），４．９４（１Ｈ，ｍ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．０９〜７．４０（６Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）
【００６７】
実施例２３
３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール１．２７ｇ、１，１−ジメトキシ−３−ブタノン１．３２ｇおよび酢酸６ｍＬを混合した後、室温で３５重量％塩酸２６０ｍｇを加え、同温度で約１８時間攪拌、反応させた。反応終了後、反応液２滴をサンプリングした。サンプリング液を減圧条件下で濃縮処理し、得られた濃縮残渣を重クロロホルムに溶解させ、１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを測定したところ、前記濃縮残渣中には、ｔｒａｎｓ−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−ブテン−２−オンと原料の３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドールが含まれており、その含有比（ｔｒａｎｓ−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール−２−イル］−３−ブテン−２−オン／３−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インドール（ＮＭＲ積分値から算出））は１／２．７であることがわかった。
【００６８】
実施例２４
１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール２．０７ｇ、１，１−ジメトキシ−３−ブタノン１．３２ｇおよび酢酸１２ｍＬを混合した後、室温で３５重量％塩酸３１３ｍｇを加え、同温度で約１４時間攪拌、反応させた。なお攪拌、反応開始から約１０分経過した時点で、青色固体が析出し、攪拌が困難となったため、酢酸８ｍＬを加えた。反応終了後、水６０ｍＬを滴下し、析出した結晶を濾取した。濾取した結晶を１０体積％メタノール／水で洗浄処理後、乾燥処理し、ｔｒａｎｓ−４−［１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル］−３−ブテン−２−オンの青緑色固体２．４４ｇを得た。収率：８９％。
【００６９】
１Ｈ−ＮＭＲ（δ／ｐｐｍ，ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）
２．２４（３Ｈ，ｓ），３．６５（３Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．３０〜７．４３（５Ｈ，ｍ），７．５２〜７．５９（４Ｈ，ｍ），８．０２（１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ）