(57)【要約】  【課題】  同じ日にＣＴおよびＭＲＩの施行が可能なＣＴおよびＭＲＩ両用造影剤及び造影用脂肪乳剤を提供することを課題とする。【課題を解決するための手段】  【解決手段】  Ｘ線造影剤と、鉄などの常磁性金属とを含有したＣＴおよびＭＲＩ両用造影剤であり、具体的には脂肪乳剤、特にＯ／Ｗ型又はＷ/Ｏ/Ｗ型エマルジョンの形態で使用される。ＣＴおよびＭＲＩ両用造影剤を使用することにより、正確な診断を迅速に行えるので、肝臓癌等の病巣の早期発見に有用であると共に、診断の迅速化により患者の負担も軽減できる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線造影剤と、常磁性金属とを含有することを特徴とするＣＴおよびＭＲＩ両用造影剤。
【請求項２】
前記Ｘ線造影剤が、水溶性又は脂溶性のヨウ素化された造影剤である請求項１記載の造影剤。
【請求項３】
前記Ｘ線造影剤が、ヨード付加された油脂である請求項１または２記載の造影剤。
【請求項４】
前記常磁性金属が、プロトン緩和効果を有する２価又は３価のイオンとなり得る鉄、クロム、マンガン、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウムおよびエルビウムから選ばれる少なくとも１種である請求項１，２または３記載の造影剤。
【請求項５】
前記常磁性金属が鉄である請求項４記載の造影剤。
【請求項６】
前記常磁性金属が安定化剤によって安定化されている請求項１〜５のいずれかに記載の造影剤。
【請求項７】
前記常磁性金属が安定化剤によってキレートを形成しているか又はコロイド状態である請求項６記載の造影剤。
【請求項８】
前記安定化剤が、(1)多糖類、(2)クエン酸、(3)EDTA、(4)DTPA、(5)環状アミン、(1)〜(5)の誘導体および(1)〜(5)の塩から選ばれる少なくとも１種である請求項６または７記載の造影剤。
【請求項９】
Ｘ線造影剤と、常磁性金属とを含有することを特徴とする造影用脂肪乳剤。
【請求項１０】
ヨード付加した油脂と常磁性金属からなるＯ／Ｗ型又はＷ/Ｏ/Ｗ型エマルジョンである請求項９記載の造影用脂肪乳剤。
【請求項１１】
脂肪粒子の粒子径が７μｍ以下である請求項９又は１０記載の造影用脂肪乳剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＴ（コンピューター断層撮影）およびＭＲＩ（磁気共鳴映像）による画像診断法に利用するためのＣＴおよびＭＲＩ両用造影剤及び造影用脂肪乳剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌などの疾患を早期診断する画像診断法として、ＣＴおよびＭＲＩが広く使用されている。ＣＴはＸ線で身体の回りをスキャンしながら、得られたデジタル信号をコンピューターに取り込み、身体の断面の画像を作り出すものである。ＣＴには、形態学的検査に優れ、検査測定時間が短いという利点がある。
一方、ＭＲＩは、磁石（Ｎ極およびＳ極）と電波を使用して人体の断層像を撮影するものである。ＭＲＩでは、人体の横断像だけでなく、縦断像や斜めに切った像など、任意な方向から断層像が得られ、またＣＴのように骨からのアーチファクト（偽像）がなく、病変の質的な判断が可能であるという利点がある。
【０００３】
このように、ＣＴとＭＲＩは、画像診断においてそれぞれ異なる利点を有するため、両診断法を併用することにより、より正確な診断が可能になる。ところが、ＣＴとＭＲＩを同日に施行することは、それぞれに異なる造影剤を使用しているため、副作用のおそれがある。このため、通常は２日程度間を空けてから施行されていた。その結果、診断に時間がかかり、患者の負担も大きかった。
【０００４】
造影剤としては、下記特許文献１に、油相が油性Ｘ線造影剤を主成分とするＯ／Ｗ型エマルション製剤が開示されている。しかし、ＣＴおよびＭＲＩ両用造影剤は知られていない。
【特許文献１】特開平１０−１７４９９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、同じ日にＣＴおよびＭＲＩの施行が可能なＣＴおよびＭＲＩ両用造影剤及びその為の造影用脂肪乳剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明のＣＴおよびＭＲＩ両用造影剤は、Ｘ線造影剤と、常磁性金属とを含有することを特徴とする。ここで、Ｘ線造影剤はＣＴ造影用として、また常磁性金属はＭＲＩ造影用としてそれぞれ機能する。
前記Ｘ線造影剤は、水溶性又は脂溶性のヨウ素化された造影剤であるのがよく、例えばヨード付加された油脂であるのがよい。
前記常磁性金属は、プロトン緩和効果を有する２価又は３価のイオンとなり得る鉄、クロム、マンガン、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウムおよびエルビウムから選ばれる少なくとも１種であるのがよく、特に鉄が有用である。
常磁性金属がキレート剤などの安定化剤によって安定化されているの好ましい。具体的には、常磁性金属は安定化剤によってキレートを形成しているか又はコロイド状態であるのがよい。前記安定化剤は、(1)多糖類、(2)クエン酸、(3)EDTA、(4)DTPA、(5)環状アミン、(1)〜(5)の誘導体および(1)〜(5)の塩から選ばれる少なくとも１種である。
【０００７】
本発明のＣＴおよびＭＲＩ両用造影剤は脂肪乳剤の形態で使用されるのがよい。すなわち、本発明の造影用脂肪乳剤は、Ｘ線造影剤と、常磁性金属とを含有することを特徴とするものであり、本発明で利用されるＸ線造影剤は、水溶性造影剤又は油性造影剤のいずれをも使用できる。特に前記ヨード付加した油脂をＸ線造影剤として用い、鉄を常磁性金属として用いる場合に、本発明の好ましいＣＴおよびＭＲＩ両用造影剤及びその為の造影用脂肪乳剤を提供できる。本発明の造影用脂肪乳剤の形態は、ヨード付加した油脂と常磁性金属からなるＯ／Ｗ型又はＷ/Ｏ/Ｗ型エマルジョンであるのがよい。脂肪乳剤の粒子径は７μm以下、特に１μｍ以下であるのが好ましい。
本発明の前記造影剤または前記脂肪乳剤は、これを体内に投与し、関心領域、例えば肝実質、脾、傍脊柱筋などのＣＴ撮影およびＭＲＩ撮影を行うものである。ＣＴとＭＲＩの施行の間隔は４〜６時間、好ましくは１〜２時間程度であるのがよい。
本発明の造影用脂肪乳剤は、これらの組成物に適性な乳化剤の適量を加え、常法に従って乳化することで調製することができる。脂肪乳剤の粒子径は、乳化剤の添加量または乳化方法によって各種調整することができる。
【発明の効果】
【０００８】
本発明によれば、同じ日にＣＴおよびＭＲＩの施行が可能になり、正確な診断を迅速に行えるので、肝臓癌等の病巣の早期発見に有用であると共に、診断の迅速化により患者の負担も軽減できるという効果がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の造影剤は、ヨード付加した油脂と、常磁性金属とを含有する脂肪乳剤、特にＯ／Ｗ型又はＷ/Ｏ/Ｗ型エマルジョンの形態で使用するのがよい。この脂肪乳剤においては、油相に前記ヨード付加した油脂を用い、水相に常磁性金属を配合することになる。
【００１０】
ヨード付加した油脂としては、ＣＴ撮影において造影剤として使用されるものであれば、特別な制限なく使用可能であり、例えばヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル（ゲルベ社（フランス）製の「リピオドール  ウルトラフルイド」など）が挙げられる。ヨード付加した油脂におけるヨード量は、油脂１ｍＬに対して３００〜６００ｍｇ程度であればよい。
【００１１】
油相には、本発明の効果を妨げない限りにおいて、他の油脂成分が含まれていてもよい。このような成分としては、薬理学上許容される油脂類等が挙げられる。該油脂類としては、例えば大豆油、オリーブ油、ゴマ湯、トウモロコシ油などの植物油、タラ肝油などの魚油、中鎖脂肪酸トリグリセリドなどがあげられる。
また、Ｏ／Ｗ型又はＷ/Ｏ/Ｗ型エマルジョンを作成するための乳化剤としては、薬理学上許容される乳化剤が挙げられる。例えば卵黄または大豆レシチンなどのリン脂質類、ポロキサマー１８８などの非イオン性の合成界面活性剤などが使用可能であるが、これらに限定されるものではなく、生体にとって安全性の確認されたものであればいずれも使用できる。
【００１２】
前記常磁性金属としては、例えばプロトン緩和効果を有する２価又は３価のイオンとなり得る鉄、クロム、マンガン、ガドリニウム、テルビウム、ジスプロシウム、ホルミウム、エルビウムなどがあげられ、特に鉄であるのが好ましい。鉄は、生体内で直接利用されるからである。
常磁性金属は水酸化物、酸化物などの形態で使用するのがよく、鉄の場合には、例えばFe(OH)2、Fe2(OH)2、FeO、Fe2O3およびコロイド状の鉄から選ばれる１種または２種以上が挙げられる。また、一般に常磁性金属は金属毒性が発現することから、安定化剤によって安定化されているのがよい。すなわち、前記常磁性金属は安定化剤によってキレートを形成しているか又はコロイド状態で使用するのが好ましい。
前記安定化剤としては、(1)多糖類、(2)クエン酸、(3)EDTA、(4)DTPA、(5)環状アミンなどが挙げられる。これらの化合物は、例えばエステル、エーテルなどの誘導体の形態でも使用可能であり、さらにナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩、硝酸塩などの塩の形態でも使用可能である。
本発明では、コンドロイチン硫酸等の安定化剤を含むコロイド状の鉄又は含糖酸化鉄（例えば三菱ウェルファーマ社製の「フェジン」）の様なキレート化された鉄などが使用可能である。通常、これらの鉄は水相に含有されることになる。
【００１３】
水相には、脂肪粒子の安定化を損わない様な他の成分を加えることができる。例えばＮａＣｌ、グリセリン、ブドウ糖、ソルビトール、Ｄ−マンニトール等の注射用等張化剤やアミノ酸等のpH安定化剤を含有させてもよい。
【００１４】
本発明の脂肪乳剤は、例えば前記ヨード付加した油脂を１〜５０％程度（ｗ／ｖ％である。以下同じ）、好ましくは５〜３０％、常磁性金属を０．０５〜５％、好ましくは０．１〜３％、乳化剤を０．０１から１０％、好ましくは０．０５〜８％の割合でそれぞれ含有しているのがよい。それぞれ関心領域でのコントラストが得られるような適正な配合量が確保できればよい。
【００１５】
脂肪乳剤の調製は、従来公知の方法を使用すればよい。具体的には、例えば、ヨード付加した油脂を、乳化剤および必要に応じて油脂その他の成分と共に水に加えて、攪拌して乳化液を調製する。さらに微細な粒子に調製する必要がある場合には、攪拌以外に超音波乳化法、高圧乳化法または膜乳化法などの公知の方法を採用することができる。
また、脂肪乳剤の平均粒子径の大きさは、安全性や標的臓器への集積性と密接に関与することから、本発明で得られる脂肪乳剤の平均粒子径は７μm以下、好ましくは１μｍ以下であるのがよい。油相の平均粒子径がこの範囲を超えると、副作用の発現が高くなり安全性が懸念される。
【００１６】
ＣＴおよびＭＲＩの撮影を行うには、例えば肝実質の場合には、本発明造影剤を動脈又は静脈投与にて所要量を投与し、投与から３０〜６０分の間にＣＴを施行し、さらに投与から６０〜３６０分の間にＭＲＩを実施する。ＣＴとＭＲＩを施行する間隔は前記したとおりである。
【００１７】
本発明造影剤の投与量は、撮影部位によって異なるが、前記ヨード付加した油脂は、ヨードに換算して３０〜６００ｍｇ／回程度、好ましくは２４０〜４８０ｍｇ／回程度であるのがよい。
本発明造影剤の撮影部位は、従来、ＣＴやＭＲＩによる撮影が行われていた部位であれば、全て適用可能であり、特に肝臓などでのＣＴやＭＲＩの施行には好適である。
【００１８】
以下、実施例を挙げて本発明の薬剤を説明するが、本発明は以下の実施例のみに限定されるものではない。
【実施例１】
【００１９】
ケタラール：ドミトールを容量比で１０：３で混合した麻酔剤１ｃｃをウサギ（雌、体重１ｋｇ）３羽に筋肉注射した。
一方、含糖酸化鉄水溶液（前出の「フェジン」、２ｍＬ中含糖酸化鉄４０ｍｇを含有）１ｍＬ、ヨード化ケシ油脂肪酸エチルエステル（前出の「リピオドール  ウルトラフルイド」）１ｍＬ、大豆油５００ｍｇ、レシチン２４０ｍｇ、グリセリン１２５ｍｇに蒸留水を混合して、総量５ｍＬのＯ／Ｗ型エマルションである脂肪乳剤を得た。この脂肪乳剤の油相の粒子径は３６０ｎｍとほぼ均一であった。造影剤として、前記脂肪乳剤０．２ｍＬ、０．４ｍＬ、０．８ｍＬをそれぞれ用意し、投与時に蒸留水にて５倍希釈して（すなわち全量で１ｍＬ、2ｍＬ、４ｍＬ）投与した。投与は耳静脈から行った。
造影剤投与前および投与後、ＣＴは５分ごとに施行し、ＭＲＩは投与から５２分後に施行した。
ＣＴ撮影装置：ＧＥ社製のLight Speed Ultra
ＭＲＩ撮影装置：ＧＥ社製の１．５Ｔ Signa Horizon
【００２０】
＜ＣＴ撮影の条件＞
１２０ｋＶ、ＦＯＶ＝２０ｃｍ、５ｍｍスライスでＸ線管球は１回転５秒で回し、８．７５ｍｍ／秒で移動。
＜MRI撮影の条件＞
TＲ４０００、ＴＥ３４．０、Ｔ２  ７１．３、ＥＴＬ８回、ＦＯＶ＝２０、スライス５ｍｍ、space  １ｍｍ、ＮＥ（励起回数）２回、マトリックス  ５１２×１６０
試験結果を以下に示す。
【００２１】
１．ＣＴ
表１はＣＴの試験結果を示す。
【表１】
2005068058.tif 000002
表１から、造影剤投与前に比べて投与後は肝実質のＣＴ値が上昇する傾向にあることがわかる。
【００２２】
２．ＭＲＩ
造影剤投与前後において、肝臓の信号強度（ＳＩ）および背景ノイズの標準偏差（ＳＤ）を測定し、ＳＮＲ（signal to noise ratio）＝ＳＩ／ＳＤを求めた。造影剤投与後のSNRが投与後のSNRより低い値であれば、信号強度比（ＳＥＲ）に優れていることを示している。ちなみに、信号強度比（ＳＥＲ）は以下の式から求められる。
【数１】
2005068058.tif 000003
ここで、ＳＮＲ(post)は造影剤投与後のＳＮＲを，ＳＮＲ（pre）は投与前のＳＮＲをそれぞれ示す。
【００２３】
＜Ｔ２強調画像の信号強度＞
（1）造影剤を投与する前
肝臓      ３０３．８７
背景      ２２．８６（平均値）／１１．９２（標準偏差）
ＳＮＲ(pre)＝３０３．８７／１１．９２＝２５．４９
（2）造影剤0.8mL（全量で4.0mL）を投与してから５２分後
肝臓      ３０３．６７
背景      ２８．３４（平均値）／１５．１５（標準偏差）
ＳＮＲ（post）＝３０３．６７／１５．１５＝２０．０４
この結果から、造影剤０．８ｍＬの投与が肝実質の信号強度比（ＳＥＲ）に優れていることがわかる。