(57)【要約】【課題】医薬として有用な［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の優れた工業的製造方法を提供する。【解決手段】一般式（ＩＩ）【化１】2005097149.tif 000020で表される化合物から式（ＩＩＩ）【化２】2005097149.tif 000021で表される化合物を製造する工程において、一般式（Ｉ）で表される、［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物を、その中間体として使用する。【化３】2005097149.tif 000022（式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。）【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2005097149.tif 000012
（式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。）
で表される、［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物。
【請求項２】
Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロプル基である請求項１記載の［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物。
【請求項３】
Ｒがエチル基である請求項１記載の［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物。
【請求項４】
下記一般式（ＩＩ）
【化２】
2005097149.tif 000013
（式中、Ｘは低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する。）
で表される化合物を、アルコール（Ｒ−ＯＨ）−水混合溶媒中、塩基の存在下に加水分解することを特徴とする、下記一般式（Ｉ）
【化３】
2005097149.tif 000014
（式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。）
で表される［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物の製造方法。
【請求項５】
下記一般式（Ｉ）
【化４】
2005097149.tif 000015
（式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。）
で表される溶媒和物を、水中で酸−塩基処理することを特徴とする、下記式（ＩＩＩ）
【化５】
2005097149.tif 000016
で表される［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の製造方法。
【請求項６】
下記一般式（ＩＩ）
【化６】
2005097149.tif 000017
（式中、Ｘは低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する。）
で表される化合物を、アルコール（Ｒ−ＯＨ）−水混合溶媒中、塩基の存在下に加水分解して下記一般式（Ｉ）
【化７】
2005097149.tif 000018
（式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。）
で表される［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物を得、次いで該溶媒和物を水中で酸−塩基処理することを特徴とする、下記式（ＩＩＩ）
【化８】
2005097149.tif 000019
で表される［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物、その製造方法および該溶媒和物を原料とする［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸（以下、式（ＩＩＩ）で表される化合物と記載することもある。）は医薬品、特にβ３アドレナリン受容体作用薬として有用であることが知られている。
【０００３】
後記特許文献１には式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法と式（ＩＩＩ）で表される化合物が医薬品、特にβ３アドレナリン受容体作用薬として有用であり、糖尿病や肥満症などの処置に適用されることが記載されている。
【０００４】
後記特許文献２には式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法が記載されている。
【０００５】
後記特許文献３には式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法、有用性に加えて、式（ＩＩＩ）で表される化合物は製法によって、Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶およびそれらの両型の混合物が得られること、またＩＩ型結晶よりもＩ型結晶の方が工業的に容易に製造できることが記載されている。
【０００６】
また、特許文献１および２には、式（ＩＩＩ）で表される化合物が溶媒和物の形で存在することもあると記載されているが、該溶媒和物についての具体的記載はない。
【０００７】
【特許文献１】国際公開第９６／１６９３８号パンフレット
【０００８】
【特許文献２】特開平１１−２５５７４３号公報
【０００９】
【特許文献３】国際公開第０１／４０１８２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
特許文献1〜３に記載されている式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造方法は、実験室スケールの方法であって、工業的スケールの方法については記載されていない。実験室スケールの製造方法における、一般式（ＩＩ）で表される化合物から式（ＩＩＩ）で表される化合物の収率は比較的良好であったものの、工業的スケールになるとその収率は満足できるものではなく、より収率の優れた工業的製造方法の開発が望まれていた。また、残留溶媒を完全に除去できる工業的製造方法の開発も望まれていた。
【００１１】
そこで本発明者らは、［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸（式（ＩＩＩ）で表される化合物）の製造方法について、前述の問題点を解決すべく、一般式（ＩＩ）で表される化合物から式（ＩＩＩ）で表される化合物の工業的製造方法を種々検討したところ、実験室スケールでは認められなかった一般式（ＩＩ）で表される溶媒和物が得られること、そしてこの化合物をさらに酸−塩基処理することにより、一般式（ＩＩ）で表される化合物から式（ＩＩＩ）で表される化合物を高収率で製造できることがわかった。このようにして、一般式（ＩＩ）で表される化合物から一般式（ＩＩ）で表される化合物を経て式（ＩＩＩ）で表される化合物を２段階で高収率に製造する方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は下記一般式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2005097149.tif 000002
【００１４】
（式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。）
で表される、［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物に関する。      
【００１５】
また、本発明は下記一般式（ＩＩ）
【００１６】
【化２】
2005097149.tif 000003
【００１７】
（式中、Ｘは低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する。）
で表される化合物を、アルコール（Ｒ−ＯＨ）−水混合溶媒中、塩基の存在下に加水分解することを特徴とする、下記一般式（Ｉ）
【００１８】
【化３】
2005097149.tif 000004
【００１９】
（式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。）
で表される［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物の製造方法に関する。
【００２０】
また、本発明は下記一般式（Ｉ）
【００２１】
【化４】
2005097149.tif 000005
【００２２】
（式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。）
で表される溶媒和物を、水中で酸−塩基処理することを特徴とする、下記式（ＩＩＩ）
【００２３】
【化５】
2005097149.tif 000006
【００２４】
で表される［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の製造方法に関する。
【００２５】
また、本発明は下記一般式（ＩＩ）
【００２６】
【化６】
2005097149.tif 000007
【００２７】
（式中、Ｘは低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する。）
で表される化合物を、アルコール（Ｒ−ＯＨ）−水混合溶媒中、塩基の存在下に加水分解して下記一般式（Ｉ）
【００２８】
【化７】
2005097149.tif 000008
【００２９】
（式中、Ｒは低級アルキル基を意味する。）
で表される［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の溶媒和物を得、該溶媒和物を水中で酸−塩基処理することを特徴とする、下記式（ＩＩＩ）
【００３０】
【化８】
2005097149.tif 000009
【００３１】
で表される［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の製造方法に関する。
【００３２】
本明細書における用語について以下に説明する。
【００３３】
「低級アルキル基」とは炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味し、具体例として、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基およびヘキシル基が挙げられる。
【００３４】
「低級アルコキシ基」とは炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖のアルコキシ基を意味し、具体例として、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基およびイソプロポキシ基が挙げられ、好ましくはメトキシ基、エトキシ基およびプロポキシ基、特に好ましくはメトキシ基およびエトキシ基である。
【００３５】
「モノもしくはジ低級アルキルアミノ基」とは、前述の低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、例えばメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基およびジプロピルアミノ基が挙げられ、好ましくはメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基およびジプロピルアミノ基、特に好ましくはジメチルアミノ基およびジエチルアミノ基である。
【００３６】
「環状アミノ基」は５〜７員環の環状アミノ基を意味し、具体例として、ピロリジニル基、モルホリニル基、ピペリジニル基およびホモピペリジニル基があげられ、好ましくはピロリジニル基、モルホリニル基およびピペリジニル基、特に好ましくはピロリジニル基およびピペリジニル基である。
【００３７】
「アルコール」はＲ−ＯＨで表される（Ｒは前述の低級アルキル基を意味する）。
【００３８】
本発明の溶媒和物は一般式（Ｉ）で表されるが、好ましくは、Ｒがメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロプル基であり、特に好ましくはＲがエチル基である。
【００３９】
以下に本発明について詳しく説明する。
【００４０】
一般式（Ｉ）で表される溶媒和物は、例えば特許文献２に記載の方法により製造することができる下記一般式（ＩＩ）で表される化合物を、アルコール−水混合溶媒中、塩基の存在下に加水分解することにより製造することができる。
【００４１】
【化９】
2005097149.tif 000010
【００４２】
（式中、Ｘは低級アルコキシ基、ベンジルオキシ基、アミノ基、モノもしくはジ低級アルキルアミノ基または環状アミノ基を意味する。）
【００４３】
アルコール−水混合溶媒に用いるアルコールとしては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール等が挙げられ、好ましくはエタノールである。アルコールと水の混合比率は、アルコールと水の合計量に対してアルコールが１０ｖ／ｖ％〜９５ｖ／ｖ％であり、好ましくはアルコールが６０ｖ／ｖ％〜９０ｖ／ｖ％であり、特に好ましくは６０ｖ／ｖ％〜７０ｖ／ｖ％の範囲である。アルコール−水混合溶媒には、本発明の溶媒和物の生成を実質的に妨げないものである限り、他の溶媒が含まれていてもよい。
【００４４】
「塩基」としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリおよび炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリが挙げられ、好ましくは水酸化ナトリウムである。塩基の使用量としては、一般式（ＩＩ）で表される化合物に対して等モル以上、好ましくは１〜３倍モルである。
【００４５】
反応温度は、用いる試薬溶媒等によって異なるが、通常０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜９０℃である。加水分解反応時間は、通常は１時間以上、好ましくは３時間以上である。
【００４６】
本加水分解反応は反応後、反応液を冷却し、撹拌下酸を滴下し、滴下終了後、反応液を４０℃以下で、好ましくは１０℃〜３０℃で、１時間以上、好ましくは２時間以上撹拌し、析出した結晶を回収する。酸としては酢酸、希塩酸、希硫酸等が挙げられ、好ましくは酢酸である。酸の使用量は、塩基に対して等モル以上、好ましくは１〜１．５倍モルである。
【００４７】
析出した結晶は、ろ過および遠心分離などの操作により回収し、アルコール−水混合溶媒で洗浄後、付着溶媒を除去する程度に乾燥する。乾燥温度は３０℃以上、好ましくは７０℃〜１００℃であり、乾燥時間は２〜４８時間、好ましくは１２〜２４時間である。また、析出した結晶は回収、洗浄後、十分に乾燥することなく次の処理に使用することもできる。
【００４８】
このようにして得られた一般式（Ｉ）で表される溶媒和物は、必要に応じて、アルコール−水混合溶媒中で酸−塩基処理して精製することもできる。
【００４９】
このようにして得られた一般式（Ｉ）で表される溶媒和物は、水中で酸−塩基処理することより式（ＩＩＩ）で表される化合物に変換することができる。
【００５０】
すなわち、一般式（Ｉ）で表される溶媒和物に適当量の水および塩基を加え、室温で溶解させた後、６０℃以上、好ましくは７０℃〜９０℃まで加熱し、次いで同温度で酸を滴下する。滴下終了後、同温度で１時間以上撹拌する。４０℃以下、好ましくは１０℃〜３０℃まで冷却後、１時間以上、好ましくは２時間以上撹拌し、析出した結晶を回収する。
【００５１】
「塩基」としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリおよび炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリが挙げられ、特に好ましくは水酸化ナトリウムである。「酸」としては、酢酸、希塩酸、希硫酸等が挙げられ、特に好ましくは酢酸である。
【００５２】
塩基の使用量は、一般式（Ｉ）で表される溶媒和物に対して等モル以上、好ましくは１〜１．５倍モルである。酸の使用量は、塩基に対して等モル以上、好ましくは１〜１．５倍モルである。
【００５３】
析出した結晶は、ろ過および遠心分離などの操作により回収し、水で洗浄後、３０℃以上、好ましくは７０℃〜１００℃で乾燥し、式（ＩＩＩ）で表される化合物をＩ型結晶として得る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００５５】
化合物の確認は元素分析、粉末Ｘ線回折、示差熱分析および水素核磁気共鳴(1Ｈ−ＮＭＲ）スペクトルの解析により行った。
【００５６】
また、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
Ｊ  ：結合定数、
ｓ  ：一重線、
ｄ  ：二重線、
ｄｄ：二重の二重線、
ｔ  ：三重線、
ｑ  ：四重線、
ｍ  ：多重線。
【実施例１】
【００５７】
［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の１エタノール和物の製造
【００５８】
［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド９．８ｋｇに、６倍容量の６０ｖ／ｖ％エタノール−水と２．６倍モルの水酸化ナトリウムの溶液を加えて還流下３時間加熱撹拌した。反応液を３０℃に冷却後、３．７倍モルの９０ｗ／ｗ％酢酸水を同温度で２０分かけて滴下した。滴下終了後、反応液を室温で２時間撹拌し、析出した結晶を遠心分離して回収した。結晶を５倍容量の６０ｖ／ｖ％エタノール水で洗浄後、７０℃で１０時間送風乾燥して［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の１エタノール和物４．６５ｋｇ（収率９８．７％）を得た。融点：２１３℃
【００５９】
（元素分析値）：Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ４・Ｃ２Ｈ６Ｏとして
理論値（％）：C, 61.53; H, 6.51; Cl, 7.90; N, 6.24.
実験値（％）：C, 61.29; H, 6.42; Cl, 7.79; N, 6.22.
【００６０】
1H-NMRスペクトル (200 MHz, DMSO-d6 ,δppm) : 0.92 (3H, d, J = 6 Hz), 1.05 (3H, t, J = 7 Hz), 2.55 (1H, dd, J=14 Hz, 9 Hz), 2.82 - 3.12 (4H, m), 3.43 (2H, q, J = 7 Hz), 4.53 (2H, s), 4.87 (1H, dd, J=10 Hz, 3 Hz), 6.46 (1H, d, J = 8 Hz), 6.75 (1H, t, J = 8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8 Hz), 7.30 - 7.40 (3H, m), 7.45 (1H, t, J = 2 Hz), 11.20 (1H, d, J = 3 Hz) ．
【００６１】
（粉末Ｘ線回折）
理学電機社製のＸ線回折計リント１１００（ＲＩＮＴ  １１００）でλ＝1.5406Åのニッケルろ過銅放射線を用いて粉末Ｘ線回折を行った。その結果を表１に示す。
【００６２】
【表１】
2005097149.tif 000011
【００６３】
（示差熱分析）
理学電機社製の示差走査熱量計サーモプラス２（Ｔｈｅｒｍｏ  Ｐｌｕｓ２）を用いて昇温速度２℃／分の条件で示差熱分析を行った。分析結果から、１５９℃から１６５℃にかけてエタノール１モルの脱離に相当する吸熱反応のピークが認められた。
【実施例２】
【００６４】
［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の製造
【００６５】
実施例１で得られた［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸の１エタノール和物４．２６ｋｇに、１２倍容量の水および１．１倍モルの水酸化ナトリウムを加え、室温で溶解させた。撹拌下、８５℃に加熱し、同温度で１．２倍モルの９０ｗ／ｗ％酢酸水を１時間かけて滴下し、滴下終了後、同温度で１．５時間撹拌した。内容物を３５℃以下に冷却後、１．５時間撹拌し、析出した結晶を遠心分離して回収した。結晶を７．６倍容量の水で洗浄後、８０℃で２４時間送風乾燥して［３−［（２Ｒ）−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１Ｈ−インドール−７−イルオキシ］酢酸３．７７ｋｇ（収率９８．７％）を得た。融点：２３０〜２３１℃。本品は特許文献２に記載のＩ型結晶と同一であった。
【００６６】
1H-NMRスペクトル (200 MHz, DMSO-d6 ,δppm) : 0.93 (3H, d, J = 7 Hz), 2.61 (1H, m), 2.80 - 3.22 (4H, m), 4.54 (2H, s), 4.90 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 8 Hz), 6.76 (1H, t, J = 8 Hz), 6.89 - 7.02 (2H, m), 7.28 - 7.40 (3H, m), 7.46 (1H, s), 11.01 (1H, s) ．
【産業上の利用可能性】
【００６７】
医薬として有用な式（ＩＩＩ）で表される化合物を、一般式（ＩＩ）で表される化合物から工業的に製造する際に、中間に一般式（ＩＩ）で表される本発明の溶媒和物を介することにより、式（ＩＩＩ）で表される化合物を高収率で製造することができる。また、残留溶媒を完全に除去することもできる。