(57)【要約】【課題】溶出の制御された経口投与用ジルチアゼム製剤を提供する。【解決手段】  (a) 塩酸ジルチアゼム、有機酸及び水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーを含むコア、(b)コアを覆い、水不溶性かつ水膨潤性ポリマー及びタルクを含むコーティング、並びに、(c)塩酸ジルチアゼム、有機酸及び水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーを含み、コーティングを覆う外層からなる経口投与用ジルチアゼム製剤。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
(a) 塩酸ジルチアゼム、有機酸及び水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーを含むコア、(b)コアを覆い、水不溶性かつ水膨潤性ポリマー及びタルクを含むコーティング、並びに、(c)塩酸ジルチアゼム、有機酸及び水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーを含み、コーティングを覆う外層からなる経口投与用ジルチアゼム製剤。
【請求項２】
有機酸が、アジビン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸及びこれらの混合物から選択される請求項１記載の経口投与用ジルチアゼム製剤。
【請求項３】
水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーが、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物から選択される請求項２記載の経口投与用ジルチアゼム製剤。
【請求項４】
水不溶性かつ水膨潤性ポリマーが、アクリル酸エステル−メタクリル酸エステル系コポリマーである請求項３記載の経口投与用ジルチアゼム製剤。
【請求項５】
水不溶性かつ水膨潤性ポリマーが、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及びβ−メタクリロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムクロリドのコポリマーである請求項４記載の経口投与用ジルチアゼム製剤。
【請求項６】
コアに含まれる塩酸ジルチアゼムと外層に含まれる塩酸ジルチアゼムとの重量比が４〜２０：１である請求項１〜５のいずれかに記載の経口投与用ジルチアゼム製剤。
【請求項７】
第１４改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従い、水９００ｍLで溶出試験を行った場合、ジルチアゼムの溶出率が溶出開始２時間で５〜３０％、６時間で２５〜５５％、２４時間で８５％以上となるように溶出が制御された請求項１〜６のいずれかに記載の経口投与用ジルチアゼム製剤。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれかに記載の経口投与用ジルチアゼム製剤を更に、硬カプセルに充填した経口投与用ジルチアゼムカプセル製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は溶出の制御された経口投与用ジルチアゼム製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸ジルチアゼム［化学名：（＋）−シス−３−アセトキシ−５−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２,３−ジヒドロ−２−（４−メトキシフェニル）−１,５−ベンゾチアゼピン−４（５Ｈ）−オン塩酸塩］は、狭心症、心筋虚血及び高血圧症を緩和するのに有効であり、幾つかの溶出制御型製剤が知られている。
例えば、
【０００３】
【特許文献１】には、塩酸ジルチアゼム含有コアを、オイドラギットＲＳ（Eudragit ＲＳ; レーム社製、以下同様）及びオイドラギットＲＬ（Eudragit ＲＬ; レーム社製、以下同様）のアセトン／イソプロパノール溶液でコーティングし、同時に、タルクを振り掛けることにより製造された徐放性ジルチアゼム製剤が開示されている。
【０００４】
【特許文献２】には、塩酸ジルチアゼムを含有するコアに、オイドラギットＲＳ、ステアリン酸及びタルクをエタノールに溶解・懸濁した被覆液でコーティングした徐放性顆粒と塩酸ジルチアゼムを含有する速溶性顆粒とを充填したカプセル製剤が開示されている。また、
【特許文献３】には、塩酸ジルチアゼム含有コアに、オイドラギットＲＳ及びステアリン酸カルシウムを用いて徐放性コーティングを行った後、その上に塩酸ジルチアゼム含有速放部を設けた製剤が開示されている。
【０００５】
【特許文献４】特公平７−１１６０４４号
【特許文献５】特開平１０−１２０５７１号
【特許文献６】特許第２５５８３９６号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は溶出の制御された経口投与用ジルチアゼム製剤を提供する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の経口投与用ジルチアゼム製剤は、(a)塩酸ジルチアゼム、有機酸等を含むコア、(b)コアを覆い、水不溶性かつ水膨潤性ポリマー及びタルクを含むコーティング、並びに、(c)コーティングを覆う、塩酸ジルチアゼム、有機酸等を含んだ外層からなる製剤である。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の経口投与用ジルチアゼム製剤は、経口投与で滑らかなジルチアゼムの溶出を長時間にわたって持続することができる製剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の経口投与用ジルチアゼム製剤は、(a) 塩酸ジルチアゼム、有機酸及び水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーを含むコア、(b)コアを覆い、水不溶性かつ水膨潤性ポリマー及びタルクを含むコーティング、並びに、(c)塩酸ジルチアゼム、有機酸及び水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーを含む製剤である。
【００１０】
コア及び外層に含まれる有機酸としては、アジビン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸及びこれらの混合物から選択されるものをあげることができ、コアに含まれる有機酸と外層に含まれる有機酸とは同じであっても、異なっていてもよい。
【００１１】
塩酸ジルチアゼムと有機酸との重量比は、コアと外層において、同じでも異なってもよく、有機酸の酸性度、分子量等によるが、通常、塩酸ジルチアゼムと有機酸との重量比は、６０：１〜１：１、とりわけ、４０：１〜１：１とするのが好ましい。
【００１２】
コア及び外層に含まれる水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーとしては、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びこれらの混合物から選択されるものをあげることができ、コアに含まれる合成ポリマーと外層に含まれる合成ポリマーとは同じであっても、異なっていてもよい。
【００１３】
塩酸ジルチアゼムと水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーとの重量比は、コアと外層において、同じでも異なってもよく、合成ポリマーの種類にもよるが、通常、塩酸ジルチアゼム１０に対して、合成ポリマー０．１〜２程度とするのが好ましい。
塩酸ジルチアゼム、有機酸及び水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーを含むコアは、必要に応じて、他の成分を含有していてもよく、造粒時に核として用いる澱粉／糖からなる球状微粒子担体（例えば、ペンウエスト社製、フロイント産業社製のノンパレル等）、滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸アルカリ土類金属等）を含んでいてもよい。
【００１４】
コーティングに使用する水不溶性かつ水膨潤性ポリマーとしては、アクリル酸エステル−メタクリル酸エステル系コポリマーをあげることができ、エチルアクリレート、メチルメタクリレート及びβ−メタクリロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムクロリドのコポリマー（例えば、オイドラギットＲＳ、オイドラギットＲＬ）を用いるのが好ましい。
コーティングにおける水不溶性かつ水膨潤性ポリマーとタルクとの重量比は、ポリマー１に対して、タルク１〜１０程度とするのが好ましい。
【００１５】
また、コアを覆い、水不溶性かつ水膨潤性ポリマー及びタルクを含むコーティングのコアに対する重量比は、コア１０に対して、コーティング１〜１０程度とするのが好ましい。
コーティングを覆う外層のコアに対する重量比は、コア１０に対して、外層１〜３程度とし、コアに含まれる塩酸ジルチアゼムと外層に含まれる塩酸ジルチアゼムの重量比とが４〜２０：１となるようにするのが好ましい。
【００１６】
本発明の経口投与用ジルチアゼム製剤の粒子径には特に制限はないが、粒子径の小さい顆粒剤とするのが好ましく、カプセルに充填してカプセル剤とする場合には、平均粒子径を１〜２ｍｍとするのが好ましい。
【００１７】
また、本発明の経口投与用ジルチアゼム製剤を用いれば、ジルチアゼムの溶出率を溶出開始2時間で５〜３０％、6時間で２５〜５５％、２４時間で８５％以上となるように制御することができ、経口投与直後から、外層に含まれる塩酸ジルチアゼムが溶出を開始し、外層からの溶出完了後又は外層からの溶出と一部時間的に重複して、コーティング内部のコアから塩酸ジルチアゼムが徐々に溶出されるようにすることにより、１回の経口投与で２４時間滑らかな溶出を継続することができる。また、本発明の経口投与用ジルチアゼム製剤は、塩酸ジルチアゼムの含有量が１００〜５５０ｍｇ、好ましくは１００〜３００ｍｇとなるように投与すれば、１日１回の経口投与により、ヒトでの対象疾患治療が可能である。
【００１８】
本発明の経口投与用ジルチアゼム製剤は、(a) 塩酸ジルチアゼム、有機酸及び水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーを含むコアを調製後、(b)水不溶性かつ水膨潤性ポリマー及びタルクを含むコーティングをコアの表面に形成し、その後、(c)塩酸ジルチアゼム、有機酸及び水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーを含む外層をコーティングの表面に設けることにより製造することができる。
コアの調製は、レミントンズ・ファーマシューティカル・サイエンス、第17版、１６０３〜１６４３頁（マーク・パブリッシング・カンパニー、1985年発行）に記載されているような通常の製剤化手法で実施することができる。例えば、塩酸ジルチアゼム、有機酸及び水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーを含む混合物に、溶媒又は水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーの溶液を加えるか、或いは塩酸ジルチアゼム及び有機酸を含む混合物に、水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーの溶液を加えて、湿式押出し造粒法、転動造粒法、流動層造粒法等により顆粒状に造粒するか、或いは、球状に造粒した平均粒子径０．２〜０．８μｍの担体（ペンウエスト社製、フロイント産業社製のノンパレル等）に、通常の粉末コーティング法に従い、水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーの溶液をスプレイしながら、塩酸ジルチアゼム及び有機酸を含む混合物の粉末でコーティングすることにより実施することができる。
【００１９】
押出し造粒を行う場合には、フジパウダル社製のＤＯＭＥ  ＧＲＡＮ等の造粒装置を、転動造粒を行う場合には、フロイント産業社製のＣＦグラニュレーター等の造粒装置を、流動層造粒を行う場合には、フロイント産業社製のスパイラフロー等の造粒装置を使用することができる。また、粉末コーティング法によりコアを調製する場合には、フロイント産業社製のＣＦグラニュレーター等の装置を使用することができる。
【００２０】
水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーの溶媒としては、水、低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等）、低級アルカノン（アセトン、メチルエチルケトン等）、低級ハロアルカン（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等）またはこれらの混合物をあげることができ、合成ポリマーの溶液における合成ポリマーの濃度は１〜１５重量％程度が好ましい。
【００２１】
また、造粒、粉末コーティングの何れの場合も、必要に応じて、コーティングされたコア同士の凝集を抑制するために、タルク、ステアリン酸アルカリ土類金属等の滑沢剤を塩酸ジルチアゼム、有機酸等に添加してもよく、添加量は塩酸ジルチアゼム１０に対して、２以下とするのが好ましい。
【００２２】
こうして得られるコアへのコーティングは、水不溶性かつ水膨潤性ポリマー及びタルクを用いて行うことができ、例えば、(a)水不溶性かつ水膨潤性ポリマーの有機溶媒溶液をコアにスプレイすると同時に、タルクの粉末をコアに散布する方法、(b) 水不溶性かつ水膨潤性ポリマーの有機溶媒溶液にタルクの粉末を懸濁した懸濁液をコアにスプレイする方法により行うことができる。
タルクの粉末は、散布する場合、懸濁する場合のいずれも、市販のタルク粉末を適宜使用することができ、平均粒子径が５〜３０μｍのものが好ましい。
【００２３】
スプレイコーティングの装置としては、フロイント産業社製ＣＦグラニュレータ−、スパイラフロー、パウレック社製マルチプレックス等を使用することができる。
【００２４】
水不溶性かつ水膨潤性ポリマーを溶解する有機溶媒としては、低級アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール等）、低級アルカノン（アセトン、メチルエチルケトン等）、低級ハロアルカン（クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン等）またはこれらの混合物をあげることができ、水不溶性かつ水膨潤性ポリマーの有機溶媒溶液における水不溶性かつ水膨潤性ポリマーの濃度は１〜２０重量％程度が好ましい。
【００２５】
こうして得られるコーティングされたコアの表面に設けられる外層は、粉末コーティング法や通常のスプレイコーティング法により、コーティングされたコアの表面に設けることができる。
【００２６】
粉末コーティング法は、コアの調製において、球状に造粒した担体の代わりに、コーティングされたコアを用いることにより、コアの調製の場合と同様に、実施することができる。また、スプレイコーティング法は、外層の成分である塩酸ジルチアゼム、有機酸及び水に可溶性の薬理学的に許容しうる合成ポリマーを溶媒に溶解又は懸濁し、これをコーティングされたコアの表面にスプレイすることにより、実施することができ、溶媒としては、粉末コーティングによるコアの調製に使用する溶媒を適宜使用することができる。
【００２７】
外層形成の装置としては、粉末コーティングの場合には、コアの調製で使用する粉末コーティング用装置を適宜使用することができ、また、スプレイコーティングの場合には、コーティングにおける前記スプレイコーティング用装置を適宜使用することができる。
また、本発明の経口投与用ジルチアゼム製剤は、コアを粉末コーティング法で製造する場合には、コアの製造、コアへのコーティング及びコーティングの表面に外層を設ける工程の全てを１つの装置で行うこともできる。
【００２８】
こうして得られる経口投与用ジルチアゼム製剤は、顆粒剤として経口投与することができるが、必要に応じて、ゼラチンカプセル、ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル等の硬カプセルに充填して、経口投与用カプセル製剤とすることもできる。
【００２９】
経口投与用カプセル製剤としては、塩酸ジルチアゼムの含有量が１００〜５５０ｍｇ、とりわけ、１００〜３００ｍｇとなるように、適宜、カプセルを選択し、本発明の経口投与製剤を充填して使用すれば、ヒトでの１日1回投与による治療が可能となる。
【実施例１】
【００３０】
（１）コアの調製
塩酸ジルチアゼム粉末（１０重量部）及びフマル酸粉末（２．２重量部）をＣＦグラニュレーター（フロイント産業社製）に入れ、４．６％ポリビニルピロリドン（ＢＡＳＦ 社製Ｋ−３０、以下同様;０．３重量部）のエタノール／水（７：３）溶液を用いて、澱粉／糖の種［ノンパレル（目開き５００μｍの篩を通過する割合が９０％以上、目開き４２５μｍの篩を通過する割合が１０％以下、以下同様）］（０．８重量部）に塗布することにより、コアを調製する。
【００３１】
（２）コーティング
オイドラギットＲＳ（０．６５重量部）とオイドラギットＲＬ（０．１６重量部）のアセトン／イソプロパノール（２：８）溶液［オイドラギットＲＳ（５％）；オイドラギットＲＬ（１．２５％）］にタルク（平均粒子径１３μｍ、以下、同様；８．０重量部）を懸濁し、この懸濁液を上記（１）で得られるコア（１０重量部）に、ＣＦグラニュレーター（フロイント産業社製）でスプレイすることによって、コーティングされたコアを調製する。
【００３２】
（３）外層の形成
上記（２）で得られるコーティングされたコア（１０重量部）をＣＦグラニュレーター（フロイント産業社製）に入れ、塩酸ジルチアゼム（０．９４重量部）、フマル酸（０．１９重量部）及びポリビニルピロリドン（０．１０重量部）のエタノール／水（７：３）溶液［塩酸ジルチアゼム（８．３％）；フマル酸（１．９％）；ポリビニルピロリドン（０．８５％）］を噴霧することによって外層を形成し、経口投与用ジルチアゼム製剤を得る。
【００３３】
（４）溶出試験
上記（３）で得られる経口投与用ジルチアゼム製剤（塩酸ジルチアゼムとして１００ｍｇ）を、第１４改正日本薬局方溶出試験法第２法（パドル法）に従って、水９００ｍLで溶出試験を行い、２８０ｎｍにおける溶出液の吸光度を測定した。別途、完全に塩酸ジルチアゼムが溶出した水溶液について２８０ｎｍでの吸光度を測定し、これを１００％として、溶出試験における塩酸ジルチアゼムの溶出率を算出したところ、溶出開始から２時間後の溶出率は５〜３０％、溶出開始から6時間後の溶出率は２５〜５５％、溶出開始から２４時間後の溶出率は８５％以上であった。
【実施例２】
【００３４】
実施例１−（２）で得られるコーティングされたコア（１０重量部）に、塩酸ジルチアゼム（０．９４重量部）、クエン酸（０．０１７重量部）及びポリビニルピロリドン（０．０８重量部）のエタノール／水（７：３）溶液［塩酸ジルチアゼム（８．５％）；クエン酸（１．５％）；ポリビニルピロリドン（０．６９％）］を用いて実施例１−（３）と同様に外層を形成することにより、経口投与用ジルチアゼム製剤を得る。
【実施例３】
【００３５】
（１）コアの調製
塩酸ジルチアゼム（１０重量部）、フマル酸（２．５重量部）及びタルク（１重量部）が均質な粉末となるように混合後、篩過した。得られる粉末をＣＦグラニュレーター（フロイント産業社製）に入れ、ポリビニルピロリドン（０．８重量部）のエタノール溶液（ポリビニルピロリドン９％）を用いて澱粉／糖の種（ノンパレル）（２．５重量部）に塗布することにより、コアを調製する。
【００３６】
（２）コーティング
オイドラギットＲＳのアセトン／イソプロパノール（４０：６０）溶液（オイドラギットＲＳ１２．５％）４重量部、オイドラギットＲＬのアセトン／イソプロパノール（４０：６０）溶液（オイドラギットＲＬ１２．５％）１重量部及びイソプロパノールの５重量部を混合する。得られる混合溶液を上記（１）で得られるコア（１０重量部）にＣＦグラニュレーター（フロイント産業社製）でスプレイにすることによりコーティングを行う。また、スプレイと同時に、１ｇのコーティング液に対して０．６２ｇとなるようにタルクを散布することにより、コーティングされたコアを調製する。
【００３７】
（３）外層の形成
上記（２）で得られるコーティングされたコア（１０重量部）をＣＦグラニュレーター（フロイント産業社製）に入れ、塩酸ジルチアゼム（１．３３重量部）、フマル酸（０．０４重量部）及びポリビニルピロリドン（０．０６５重量部）のエタノール／水溶液［塩酸ジルチアゼム（８．３％）；フマル酸（１．９％）；ポリビニルピロリドン（０．８５％）］を用いて実施例１−（３）と同様に外層を形成することにより、経口投与用ジルチアゼム製剤を得る。
【実施例４】
【００３８】
実施例１−（２）において、オイドラギットＲＳ及びオイドラギットＲＬのアセトン／イソプロパノール溶液とタルクから調製する懸濁液を用いる代わりに、オイドラギットＲＳのアセトン／イソプロパノール溶液とタルクから調製する懸濁液をスプレイする以外は、実施例１と同様にして、ジルチアゼム製剤を調製する。
【実施例５】
【００３９】
実施例３−（２）において、オイドラギットＲＳ及びオイドラギットＲＬのアセトン／イソプロパノール溶液をスプレイすると同時にタルクを散布する代わりに、オイドラギットＲＳのアセトン／イソプロパノール溶液をスプレイすると同時にタルクを散布する以外は、実施例３と同様にして、ジルチアゼム製剤を調製する。
【実施例６】
【００４０】
実施例１−（３）で得られる経口投与用ジルチアゼム製剤を塩酸ジルチアゼムの含有量が１００ｍｇとなるように、４号ゼラチンカプセル（カプスゲル・ジャパン社製）に充填することにより、経口投与用カプセル製剤を得る。