(57)【要約】  【課題】安価で安全にかつ高収率で、任意の位置に置換基を有するピリドン類を工業的に製造する方法を提供すること。  【解決手段】カルボニル基が活性化されたα，β−ジハロゲノカルボン酸誘導体と、β−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸エステルあるいはβ−アミノ−α，β−不飽和シアノ化合物のいずれかを反応させることにより、置換ピリドン類を製造する方法。  【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
カルボニル基が活性化されたα，β−ジハロゲノカルボン酸誘導体と、β−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸エステルあるいはβ−アミノ−α，β−不飽和シアノ化合物のいずれかを反応させることを特徴とする置換ピリドン類の製造方法。  
【請求項２】
下記式(1)
【化１】
2005068036.tif 000024
(式中、R1,R2は、水素原子、炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基で置換した低級アルキル基、無置換または置換の炭素数6〜20のアリール基、無置換または置換の炭素数6〜20のアリール基で置換した低級アルキル基を表わす。Zは、直鎖または分岐した炭素数1〜4のアルコキシ基、炭素数1〜4のアルキルチオ基、フェノキシ基、あるいはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基及びヒドロキシ基の１種以上で置換したフェノキシ基、フェニルチオ基、あるいはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基の１種以上で置換したフェニルチオ基、ベンジルオキシ基、あるいはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基の１種以上で置換したベンジルオキシ基、ベンジルチオ基、あるいはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基の１種以上で置換したベンジルチオ基、ピリジルオキシ基、ピリジルチオ基、エトキシビニルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、アジド基、シクロへキシルカルボジイミド基、スクシンイミド基、フタルイミドキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、ピペリジノオキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜4のアルキルカルボニルオキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜4のアルコキシカルボニルオキシ基、置換リン酸エステル基、置換硫酸エステル基、及びハロゲン原子を表わす。Xは、ハロゲン原子を表わす。)で示されるα，β−ジハロゲノカルボン酸誘導体と、下記式(2)
【化２】
2005068036.tif 000025
(式中、R3は、炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基で置換した低級アルキル基、無置換または置換の炭素数6〜20のアリール基、無置換または置換の炭素数6〜20のアリールで置換した低級アルキル基を表わす。Yは、シアノ基あるいはCOOR4基を表し, R4は炭素数1〜4の低級アルキル基を表わす。)で示されるβ−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸エステルあるいはβ−アミノ−α，β−不飽和シアノ化合物のいずれかを、塩基を用いて反応させて、下記式(3)
【化３】
2005068036.tif 000026
(式中、R1,R2,R3,Yは、前記と同じ)で示されるピリドン化合物を得ることを特徴とする置換ピリドン類の製造方法。
【請求項３】
2,3−ジブロモプロピオン酸クロライドと3−アミノ−2−ブテン酸メチルエステルとを反応させて5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−ピリドンを製造する請求項２に記載の方法。
【請求項４】
2,3−ジブロモプロピオン酸クロライドとβ−アミノ−クロトノニトリルとを反応させて5−シアノ−6−メチル−2−ピリドンを製造する請求項２に記載の方法。
【請求項５】
α，β−ジブロモプロピオン酸とイソブトキシカルボン酸との混合酸無水物と3−アミノ−2−ブテン酸メチルエステルとを反応させて5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−ピリドンを製造する請求項２に記載の方法。
【請求項６】
下記式(4)
【化４】
2005068036.tif 000027
(式中、R1,R2,Xは、前記と同じ)で示されるα，β−ジハロゲノカルボン酸と、該α，β−ジハロゲノカルボン酸と反応してカルボニル基が活性基となり得る化合物とを、脱水縮合剤の存在下に反応させて、下記式(5)
【化５】
2005068036.tif 000028
(式中、R1,R2,Xは、前記と同じ。Z1は、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基の１種以上で置換したフェノキシ基、フェニルチオ基、あるいはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基の１種以上で置換したフェニルチオ基、ベンジルオキシ基、あるいはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基の１種以上で置換したベンジルオキシ基、ベンジルチオ基、あるいはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基の１種以上で置換したベンジルチオ基、ピリジルオキシ基、ピリジルチオ基、エトキシビニルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、シクロへキシルカルボジイミド基、スクシンイミド基、フタルイミドキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、ピペリジノオキシ基を表わす。)で示されるカルボニル基が活性化されたα，β−ジハロゲノカルボン酸誘導体を製造する方法。
【請求項７】
下記式（４）
【化６】
2005068036.tif 000029
(式中、R1,R2,Xは、前記と同じ)で示されるα，β−ジハロゲノカルボン酸と反応してカルボニル基が活性基となり得る化合物として、ｐ−ニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを用いる請求項６記載の方法。
【請求項８】
脱水縮合剤として、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または塩化チオニルを用いる請求項６または７記載の方法。
【請求項９】
2,3−ジブロモプロピオン酸と4−ニトロフェノールとを脱水縮合剤の存在下に反応させて2,3−ジブロモプロピオン酸−4−ニトロフェニルエステルを製造する方法。
【請求項１０】
2,3−ジブロモプロピオン酸クロライドと4−ニトロフェノールとを反応させて2,3−ジブロモプロピオン酸−4−ニトロフェニルエステルを製造する方法。
【請求項１１】
下記式（６）
【化７】
2005068036.tif 000030
(式中、R1,R2は前記と同じ)で示されるアクリル酸誘導体と、該アクリル酸誘導体と反応してカルボニル基が活性基となり得る化合物とを、脱水縮合剤の存在下に反応させてアクリル酸誘導体エステルを製造し、次いで該アクリル酸誘導体エステルをハロゲン化することからなる、下記式（５）
【化８】
2005068036.tif 000031
(式中、R1,R2,X,Z1は、前記と同じ)で示されるα，β−ジハロゲノカルボン酸エステルを製造する方法。
【請求項１２】
アクリル酸と４−ニトロフェノールとを脱水縮合剤の存在下に反応させアクリル酸−４−ニトロフェニルエステルを製造し、次いで該アクリル酸−４−ニトロフェニルエステルを臭素化することからなる2,3−ジブロモプロピオン酸−4−ニトロフェニルエステルの製造方法。
【請求項１３】
下記式(5)
【化９】
2005068036.tif 000032
(式中、R1,R2,X,Z1は、前記と同じ)で示されるα，β−ジハロゲノカルボン酸誘導体。
【請求項１４】
2,3−ジブロモプロピオン酸−4−ニトロフェニルエステル。
【請求項１５】
下記式(4)
【化１０】
2005068036.tif 000033
(式中、R1,R2,Xは、前記と同じ)で示されるα，β−ジハロゲノカルボン酸と、該α，β−ジハロゲノカルボン酸と反応して混合酸無水物となり得る化合物とを、塩基の存在下に反応させて、下記式(７)
【化１１】
2005068036.tif 000034
(式中、R1,R2,Xは、前記と同じ。Z2は、炭素数1〜4の直鎖または分岐したアルキルカルボニルオキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜4のアルコキシカルボニルオキシ基、置換リン酸エステル基、置換硫酸エステル基)で示される混合酸無水物を製造する方法。
【請求項１６】
下記式（４）
【化１２】
2005068036.tif 000035
(式中R1,R2,Xは前記と同じ)で示されるα，β−ジハロゲノカルボン酸と反応して混合酸無水物となり得る化合物として、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸イソブチル、またはメシルクロリドを用いる請求項１５に記載の製造方法。
【請求項１７】
塩基として、N−メチルモルフォリン(NMM)を用いる請求項１５または１６に記載の製造方法。
【請求項１８】
α，β−ジブロモプロピオン酸とクロロ炭酸イソブチルとを、塩基の存在下に反応させて、α，β−ジブロモプロピオン酸とイソブトキシカルボン酸との混合酸無水物を製造する方法。
【請求項１９】
下記式(７)
【化１３】
2005068036.tif 000036
(式中R1,R2,X,Z2は前記と同じ)で示される混合酸無水物。
【請求項２０】
α，β−ジブロモプロピオン酸とイソブトキシカルボン酸との混合酸無水物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換基を有するピリドン類を製造する方法に関する。本発明の方法で製造される置換ピリドン類は、医薬品工業における合成中間体として極めて有用な化合物である。
また、本発明は置換ピリドン類を製造するために用いる原料化合物及びその製造方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、置換基を有するピリドン類を合成する方法として、以下の方法が知られている。
（１）3−アミノ−2−ブテン酸エチルとエチルプロピオレートとをメタノール中で加熱することにより、5−エトキシカルボニル−6−メチル−2−ピリドンを合成する方法（収率50％：特許文献１)、（２）3−アミノ−2−ブテン酸エチルとエチルプロピオレートとをTHF中でピリジン存在下加熱することにより、5−エトキシカルボニル−6−メチル−2−ピリドンを合成する方法（収率36％：特許文献１)、（３）3−アミノ−2−ブテン酸エチルと1,3−ジカルボエトキシアレンとを酢酸−トルエン中、トリエチルアミン存在下加熱することにより、5−エトキシカルボニル−4−エトキシカルボニルメチル−6−メチル−2−ピリドンを合成する方法（収率70％：非特許文献１)、（４）アミノブテンニトリルと3−エトキシアクリル酸クロライドとをピリジン/DMF/THF中で縮合させることにより、5−シアノ−6−メチル−2−ピリドンを合成する方法(特許文献２)、（５）3−アミノ−2−ブテン酸エチルとメチルプロピオレートとをベンゼン中で加熱して、Z,E−5−アミノ−4−カルベトキシ−ソルビン酸メチルエステルを単離し、これをDMF中で加熱することにより、5−エトキシカルボニル−6−メチル−2−ピリドンを合成する方法（収率62％：非特許文献２)、（６）アミノブテンニトリルとメチルプロピオレートとをDMF中で加熱させることにより、5−シアノ−6−メチル−2−ピリドンを合成する方法（収率34％：特許文献３)、（７）3−アミノ−2−ヘキセン酸エチルとエトキシメチレンマロン酸ジエチルとを加熱することにより、3,5−ジエトキシカルボニル−6−プロピル−2−ピリドンを合成する方法（収率32％：特許文献４）、（８）2−アザジエンとメチルプロピオレートとをベンゼン中で加熱することにより、5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−ピリドンを合成する方法（収率52％：非特許文献３)等である。
【０００３】
また、いったんジヒドロピリドンを合成し、これを脱水素化して置換ピリドン類を得る方法としては、（９）3−アミノ−2−ヘキセン酸エチルとベンジリデンマロン酸ジメチルとをナトリウムエトキシド存在下に加熱してジヒドロピリドンを得、これをアセトニトリル/水中、硝酸第二セリウムアンモニウムの存在下に酸化することにより、5−エトキシカルボニル−3−メトキシカルボニル−4−フェニル−6−プロピル−2−ピリドンを合成する方法（収率13％：特許文献５）、（１０）3−アミノ−4−メチル−2−ペンテン酸エチルと1−カルボメトキシ−2−(4−フルオロフェニル)プロペン酸メチルとをエタノール中、ナトリウムエトキシド存在下に加熱してジヒドロピリドンを得、これを氷酢酸中、三酸化クロムの存在下に加熱して酸化することにより、5−エトキシカルボニル−4−(4−フルオロフェニル)−6−イソプロピル−3−メトキシカルボニル−2−ピリドンを合成する方法（収率３４％：特許文献６）、（１１）3−アミノ−2−ブテン酸エチルと1−シアノ−2−フェニル−プロペン酸アミドとを酢酸/エタノール中で加熱してジヒドロピリドンを得、これを硝酸を用いて酸化することにより、3−シアノ−5−エトキシカルボニル−6−メチル−4−フェニル−2−ピリドンを合成する方法（収率23％：非特許文献４)等がある。
【０００４】
しかしながら、これらの文献に記載されている製法は、使用原料が高価で入手困難、操作が煩雑、収率等の面で満足のいくものではなく、工業的に実用的ではない。
【特許文献１】ドイツ国特許,1190464号
【特許文献２】ドイツ国特許,2256288号
【特許文献３】ヨーロッパ特許,189853号
【特許文献４】特開平5−255258
【特許文献５】特開平5−255258
【特許文献６】特許公報2954954号
【非特許文献１】J.A.C.S.,93(1971)5575−5576
【非特許文献２】Tetrahedron,30(1974)623−632
【非特許文献３】Tetrahedron,55(1999)3387−3400
【非特許文献４】Khim.Geterotsikl.Soedin.1504−1508(1984)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、置換ピリドン類の製造方法に関する従来技術の問題点、すなわち、使用原料が高価で入手困難、操作が煩雑、収率等の面で満足のいくものではなく、工業的に実用的ではないという問題点を解決することを課題とする。
すなわち、本発明は、安価で安全にかつ高収率で、任意の位置に置換基を有するピリドン類を工業的に製造する方法を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、このような欠点を除き、工業的に有利な製造法につき鋭意研究を行なった結果、カルボニル基が活性化されたα，β−ジハロゲノカルボン酸誘導体と、β−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸エステルあるいはβ−アミノ−α，β−不飽和シアノ化合物のいずれかを反応させることにより、ピリドン骨格が形成できることを見い出して本発明を完成させた。
より詳細には、本発明者らは、式(1)で示されるカルボキシル基が活性化されたα,β−ジハロゲン化物を、式(2)で示されるβ−アミノ−α,β−不飽和カルボン酸エステルまたはシアノ化合物と縮合させることで、式(3)のピリドン化合物を効率よく得る方法を見出した。
本発明によれば、設備装置類や操作法も特別なものを必要とせず、安全衛生や環境対策も特別問題はなく、工業的に有利に置換ピリドン類の製造が実施可能である。
【０００７】
本発明はまた、式（１）で示されるようなカルボキシル基が活性化されたα,β−ジハロゲン化物の製造方法にも関する。該方法によって、本発明の置換ピリドン類の製造方法のための原料を、特別の装置や操作法も必要とせず、工業的に有利に製造することができる。
【０００８】
すなわち、本発明は、次に関するものである。
（１）カルボニル基が活性化されたα，β−ジハロゲノカルボン酸誘導体と、β−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸エステルあるいはβ−アミノ−α，β−不飽和シアノ化合物のいずれかを反応させることを特徴とする置換ピリドン類の製造方法。  
（２）下記式(1)
【化１４】
2005068036.tif 000002
(式中、R1,R2は、水素原子、炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基で置換した低級アルキル基、無置換または置換の炭素数6〜20のアリール基、無置換または置換の炭素数6〜20のアリール基で置換した低級アルキル基を表わす。Zは、直鎖または分岐した炭素数1〜4のアルコキシ基、炭素数1〜4のアルキルチオ基、フェノキシ基、あるいはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基及びヒドロキシ基の１種以上で置換したフェノキシ基、フェニルチオ基、あるいはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基の１種以上で置換したフェニルチオ基、ベンジルオキシ基、あるいはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基の１種以上で置換したベンジルオキシ基、ベンジルチオ基、あるいはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基の１種以上で置換したベンジルチオ基、ピリジルオキシ基、ピリジルチオ基、エトキシビニルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、アジド基、シクロへキシルカルボジイミド基、スクシンイミド基、フタルイミドキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、ピペリジノオキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜4のアルキルカルボニルオキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜4のアルコキシカルボニルオキシ基、置換リン酸エステル基、置換硫酸エステル基、及びハロゲン原子を表わす。Xは、ハロゲン原子を表わす。)で示されるα，β−ジハロゲノカルボン酸誘導体と、下記式(2)
【化１５】
2005068036.tif 000003
(式中、R3は、炭素数1〜4の低級アルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基で置換した低級アルキル基、無置換または置換の炭素数6〜20のアリール基、無置換または置換の炭素数6〜20のアリールで置換した低級アルキル基を表わす。Yは、シアノ基あるいはCOOR4基を表し, R4は炭素数1〜4の低級アルキル基を表わす。)で示されるβ−アミノ−α，β−不飽和カルボン酸エステルあるいはβ−アミノ−α，β−不飽和シアノ化合物のいずれかを、塩基を用いて反応させて、下記式(3)
【化１６】
2005068036.tif 000004
(式中、R1,R2,R3,Yは、前記と同じ)で示されるピリドン化合物を得ることを特徴とする置換ピリドン類の製造方法。
（３）2,3−ジブロモプロピオン酸クロライドと3−アミノ−2−ブテン酸メチルエステルとを反応させて5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−ピリドンを製造する上記（２）に記載の方法。
（４）2,3−ジブロモプロピオン酸クロライドとβ−アミノ−クロトノニトリルとを反応させて5−シアノ−6−メチル−2−ピリドンを製造する上記（２）に記載の方法。
（５）α，β−ジブロモプロピオン酸とイソブトキシカルボン酸との混合酸無水物と3−アミノ−2−ブテン酸メチルエステルとを反応させて5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−ピリドンを製造する上記（２）に記載の方法。
（６）下記式(4)
【化１７】
2005068036.tif 000005
(式中、R1,R2,Xは、前記と同じ)で示されるα，β−ジハロゲノカルボン酸と、該α，β−ジハロゲノカルボン酸と反応してカルボニル基が活性基となり得る化合物とを、脱水縮合剤の存在下に反応させて、下記式(5)
【化１８】
2005068036.tif 000006
(式中、R1,R2,Xは、前記と同じ。Z1は、ハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基の１種以上で置換したフェノキシ基、フェニルチオ基、あるいはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基の１種以上で置換したフェニルチオ基、ベンジルオキシ基、あるいはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基の１種以上で置換したベンジルオキシ基、ベンジルチオ基、あるいはハロゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基またはヒドロキシ基の１種以上で置換したベンジルチオ基、ピリジルオキシ基、ピリジルチオ基、エトキシビニルオキシ基、イミダゾリルオキシ基、シクロへキシルカルボジイミド基、スクシンイミド基、フタルイミドキシ基、ベンゾトリアゾリルオキシ基、ピペリジノオキシ基を表わす。)で示されるカルボニル基が活性化されたα，β−ジハロゲノカルボン酸誘導体を製造する方法。
（７）下記式（４）
【化１９】
2005068036.tif 000007
(式中、R1,R2,Xは、前記と同じ)で示されるα，β−ジハロゲノカルボン酸と反応してカルボニル基が活性基となり得る化合物として、ｐ−ニトロフェノールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドを用いる上記（６）記載の方法。
（８）脱水縮合剤として、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または塩化チオニルを用いる上記（６）または（７）記載の方法。
（９）2,3−ジブロモプロピオン酸と4−ニトロフェノールとを脱水縮合剤の存在下に反応させて2,3−ジブロモプロピオン酸−4−ニトロフェニルエステルを製造する方法。
（１０）2,3−ジブロモプロピオン酸クロライドと4−ニトロフェノールとを反応させて2,3−ジブロモプロピオン酸−4−ニトロフェニルエステルを製造する方法。
（１１）下記式（６）
【化２０】
2005068036.tif 000008
(式中、R1は水素、R2は前記と同じ)で示されるアクリル酸誘導体と、該アクリル酸誘導体と反応してカルボニル基が活性基となり得る化合物とを、脱水縮合剤の存在下に反応させてアクリル酸誘導体エステルを製造し、次いで該アクリル酸誘導体エステルをハロゲン化することからなる、下記式（５）
【化２１】
2005068036.tif 000009
(式中、R1は水素、R2,X,Z1は、前記と同じ)で示されるα，β−ジハロゲノカルボン酸エステルを製造する方法。
（１２）アクリル酸と４−ニトロフェノールとを脱水縮合剤の存在下に反応させアクリル酸−４−ニトロフェニルエステルを製造し、次いで該アクリル酸−４−ニトロフェニルエステルを臭素化することからなる2,3−ジブロモプロピオン酸−4−ニトロフェニルエステルの製造方法。
（１３）下記式(5)
【化２２】
2005068036.tif 000010
(式中、R1,R2,X,Z1は、前記と同じ)で示されるα，β−ジハロゲノカルボン酸誘導体。
（１４）2,3−ジブロモプロピオン酸−4−ニトロフェニルエステル。
（１５）下記式(4)
【化２３】
2005068036.tif 000011
(式中、R1,R2,Xは、前記と同じ)で示されるα，β−ジハロゲノカルボン酸と、該α，β−ジハロゲノカルボン酸と反応して混合酸無水物となり得る化合物とを、塩基の存在下に反応させて、下記式(７)
【化２４】
2005068036.tif 000012
(式中、R1,R2,Xは、前記と同じ。Z2は、炭素数1〜4の直鎖または分岐したアルキルカルボニルオキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜4のアルコキシカルボニルオキシ基、置換リン酸エステル基、置換硫酸エステル基)で示される混合酸無水物を製造する方法。
（１６）下記式（４）
【化２５】
2005068036.tif 000013
(式中R1,R2,Xは前記と同じ)で示されるα，β−ジハロゲノカルボン酸と反応して混合酸無水物となり得る化合物として、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸イソブチル、またはメシルクロリドを用いる上記（１５）に記載の製造方法。
（１７）塩基として、N−メチルモルフォリン(NMM)を用いる上記（１５）または（１６）に記載の製造方法。
（１８）α，β−ジブロモプロピオン酸とクロロ炭酸イソブチルとを、塩基の存在下に反応させて、α，β−ジブロモプロピオン酸とイソブトキシカルボン酸との混合酸無水物を製造する方法。
（１９）下記式(７)
【化２６】
2005068036.tif 000014
(式中R1,R2,X,Z2は前記と同じ)で示される混合酸無水物。
（２０）α，β−ジブロモプロピオン酸とイソブトキシカルボン酸との混合酸無水物。
【０００９】
以下に、更に本発明を詳細に説明する。
上記一般式のR1,R2の定義において、炭素数1〜4の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、セカンダリーブチル基、イソブチル基、ターシャリーブチル基等の直鎖状または分岐したアルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等、炭素数3〜8のシクロアルキル基で置換した低級アルキル基としては、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基等が挙げられ、無置換または置換の炭素数6〜20のアリール基としては、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、ナフチル基等、無置換または置換の炭素数6〜20のアリール基で置換した低級アルキル基としては、ベンジル基、メチルフェニルメチレン基、メトキシフェニルメチレン基等が挙げられる。R1,R2として、特に好ましいのは水素原子である。
【００１０】
また、上記一般式のZ,Z1,Z2において、直鎖または分岐した炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等、直鎖または分岐した炭素数1〜4のアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基等が挙げられる。また、ハロゲン置換フェノキシ基としてはクロロフェノキシ基、ブロモフェノキシ基、フルオロフェノキシ基等、その他の置換フェノキシ基としては、ニトロフェノキシ基、メチルフェノキシ基、メトキシフェノキシ基、ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられる。さらに、ハロゲン置換フェニルチオ基としては、クロロフェニルチオ基、ブロモフェニルチオ基、フルオロフェニルチオ基等、その他の置換フェニルチオ基としては、ニトロフェニルチオ基、メチルフェニルチオ基、メトキシフェニルチオ基、ヒドロキシフェニルチオ基等、ハロゲン置換ベンジルオキシ基としては、クロロベンジルオキシ基、ブロモベンジルオキシ基、フルオロベンジルオキシ基等、その他の置換ベンジルオキシ基としては、ニトロベンジルオキシ基、メチルベンジルオキシ基、メトキシベンジルオキシ基、ヒドロキシベンジルオキシ基等、ベンジルチオ基、ハロゲン置換ベンジルチオ基としては、クロロベンジルチオ基、ブロモベンジルチオ基、フルオロベンジルチオ基等、その他の置換ベンジルチオ基としては、ニトロベンジルチオ基、メチルベンジルチオ基、メトキシベンジルチオ基、ヒドロキシベンジルチオ基等が挙げられる。直鎖または分岐した炭素数1〜4のアルキルカルボニルオキシ基としては、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、直鎖または分岐した炭素数1〜4のアルコキシカルボニルオキシ基としては、ブトキシカルボニルオキシ基、置換リン酸エステル基としては、燐酸、ジメチルホスフィン酸等、置換硫酸エステル基としては、硫酸、メシル基、トシル基等が挙げられ、ハロゲン原子として、例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等が挙げられる。特に好ましいZとしてはハロゲン原子である。
【００１１】
また、一般式(1)（４）（５）（６）（７）で示されるXは、ハロゲン原子であり、例えば、塩素原子、臭素原子、フッ素原子等が挙げられる。特に好ましくは臭素原子である。
【００１２】
上記一般式におけるR3において、炭素数1〜4の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、セカンダリーブチル基、イソブチル基、ターシャリーブチル基等の直鎖状または分岐したアルキル基、炭素数3〜8のシクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等、炭素数3〜8のシクロアルキル基で置換した低級アルキル基としては、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基等、無置換または置換の炭素数6〜20のアリール基としては、フェニル基、メチルフェニル基、メトキシフェニル基、ナフチル基等、無置換または置換の炭素数6〜20のアリール基で置換した低級アルキル基としては、ベンジル基、メチルフェニルメチレン基、メトキシフェニルメチレン基等が挙げられる。Ｒ３として、特に好ましくはメチル基である。
【００１３】
上記一般式におけるYはシアノ基あるいはCOOR4基であり、R4で示される炭素数1〜4の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基、イソプロピル基、ノルマルブチル基、セカンダリーブチル基、イソブチル基、ターシャリーブチル基等の直鎖状または分岐したアルキル基等が挙げられる。
【００１４】
(1)の合成：
本発明の置換ピリドン類を製造するための原料化合物（１）は、例えば、式（４）で示されるα，β−ジハロゲノカルボン酸と、該α，β−ジハロゲノカルボン酸と反応してカルボニル基が活性基となり得る化合物とを、脱水縮合剤の存在下に反応させて得ることができる。
この脱水縮合反応自体は、公知であり、例えば、２，３−ジブロモ−プロピオン酸を原料として、２，３−ジブロモ−プロピオン酸−２−クロロエチルエステル、２，３−ジブロモ−プロピオン酸−tert−ブチルエステル、２，３−ジブロモ−プロピオン酸−シクロヘキシルを製造する方法等が知られている（例えば、J.Amer.Chem.Soc.(１９２８)，ｐ４３８；J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1973)p1321−1328；Zh.Obshch.Khim.(1945)ｐ639−640参照）。
しかしながら、式（１）のZをZ1に特定した本発明の式(５)の化合物の製造のために、この脱水縮合反応を用いている例はない。
【００１５】
例えば、化合物(4)を適当な有機溶媒中でフェノール類、N−ヒドロキシイミド類あるいはN−ヒドロキシ複素環化合物、例えば、p−ニトロフェノールまたはN−ヒドロキシスクシンイミド等と、脱水縮合剤、例えば、N,N’−ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)、あるいは塩化チオニル存在下に反応させて得ることができる。
適当な有機溶媒としては、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、1,2−ジエトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましく、更に好ましくは、ＴＨＦが挙げられる。
反応温度は−20〜150℃、好ましくは−10〜80℃である。
反応時間は30分〜2日間、好ましくは1〜24時間である。
【００１６】
また、化合物(4)を適当な有機溶媒中でハロゲン化炭酸アルキル類、ハロゲン化置換硫酸エステル類、例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸イソブチル、またはメタンスルホニルクロリド等を塩基、例えば、N−メチルモルフォリン(NMM)存在下に反応させ、化合物(1)の混合酸無水物を得ることができる。適当な有機溶媒としては、トルエン、あるいは、ジオキサン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジエトキシエタン等のエーテル系溶媒が好ましく、更に好ましくは、トルエンが挙げられる。
反応温度は−60〜50℃、好ましくは−30〜20℃である。
反応時間は30分〜2日間、好ましくは1〜24時間である。
【００１７】
また、化合物(4)は、公知の方法、例えば、塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リン、三塩化リン、臭化チオニル、オキザリルクロリド等と反応させることにより、容易に式（１）でZがハロゲンである化合物（酸ハロゲン化物）に変換できる。
さらに、Zがハロゲン原子の化合物（酸ハロゲン化物）を用いてフェノール類、チオール類等と反応することにより、カルボニル基が活性化された化合物（１）を得ることもできる。
さらにまた、カルボニル基が活性化された化合物（１）は、アクリル酸誘導体を原料として製造することもできる。すなわち、アクリル酸誘導体を適当な有機溶媒中で、フェノール類、N−ヒドロキシイミド類あるいはN−ヒドロキシ複素環化合物、例えば、p−ニトロフェノールまたはN−ヒドロキシスクシンイミド等と、脱水縮合剤、例えば、N,N’−ジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)、あるいは塩化チオニル存在下に反応させてアクリル酸誘導体のエステルとして、得られたアクリル酸誘導体エステルをハロゲン、例えば臭素と反応させて得ることもできる。
【００１８】
（３）の合成（付加環化反応）：
得られた化合物(1)から置換ピリドン類(3)への変換は、例えば、適当な有機溶媒中で、塩基の存在下に、化合物(1)とβ−アミノ−α,β−不飽和カルボン酸エステルあるいはβ−アミノ−α,β−不飽和シアノ化合物(2)を混合することにより行なうことができる。
化合物(1)としては、例えば、2,3−ジブロモプロピオン酸クロライド、2,3−ジブロモプロピオン酸イソブトキシカルボン酸無水物、2,3−ジブロモブチル酸クロライド、2,3−ジブロモ−3−フェニルプロピオン酸クロライド、2,3−ジブロモプロピオン酸−4−ニトロフェニルエステル等が例示でき、用いる量は、化合物(2)に対して、0.8〜1.5当量であり、好ましくは1.0〜1.3当量である。
また、化合物(2)としては、例えば、3−アミノ2−ブテン酸メチルエステル、3−アミノ2−ブテン酸エチルエステル、３−アミノ−２−ブテンニトリル等が例示できる。
用いる溶媒は、反応に関与しないなら特に限定されないが、例えば、トルエン、ジメトキシエタン、酢酸エチル等が例示でき、用いる溶媒量は化合物(2)の1〜40倍量、好ましくは10〜30倍量である。
用いる塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン等が例示でき、好ましくは、トリエチルアミンであり、用いる塩基量は1.6〜4.5当量、好ましくは2.0〜4.0当量である。
反応温度は−20〜80℃、好ましくは0〜30℃で、反応時間は1〜24時間、好ましくは2〜5時間である。
【００１９】
なお、上記のようにして製造される化合物(3)及び各種中間体は、公知の分離、精製手段、例えば、濃縮、溶媒抽出、クロマトグラフィー、再結晶や蒸留等の手段を適宜施すことにより、任意の純度のものとして単離することができる。抽出溶媒しては、クロロホルム、酢酸エチル等が好ましい。クロマトグラフィーとしては、通常のカラムクロマトグラフィーを用いることができる。
上記のように製造された化合物(３)及び各種中間体を、次の工程の原料として用いる場合、単離及び／又は精製しても良いし、あるいは、単離及び／又は精製することなく、次工程にそのまま用いる場合もある。
本発明方法によって得られる置換ピリドン類は、さらに、医薬品中間体として有用な置換ニコチン酸エステル類に変換されることもできる。
【発明の効果】
【００２０】
以上の本発明の置換ピリドン類の製造方法、あるいはその原料化合物の製造方法によれば、置換ピリドン類やその原料化合物を、特別な設備装置や操作法を必要とせず、収率良く、工業的に有利に製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下、本発明を実施例により、さらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によって何ら制限されるものではない。
【実施例１】
【００２２】
5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−ピリドン３の合成（酸クロライド法）
塩化カルシウム管、滴下ロート、温度計を付した300mlナスフラスコに3.00gの3−アミノ−2−ブテン酸メチルエステル２と60mlのトルエンを加え、溶解させた。これに氷冷撹拌下、9.51g(3.6当量)のトリエチルアミンを加え、続いて8.49g(1.3当量)の2,3−ジブロモプロピオン酸クロライド１(発熱)を20℃以下の温度で滴下した。その後同温で2時間反応した。
TLCにて原料消失を確認後、反応系中の沈殿物を濾別し、トルエン、蒸留水で十分に洗浄して単離すると、粗体３が淡黄色の固体として4.10g得られた。
この粗体をクロロホルム/メタノールの混合溶媒で再結晶し、3.48gの5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−ピリドン３を得た。
【００２３】
【化２７】
2005068036.tif 000015
収  量    ：3.48g
重量収率  ：80％
性  状    ：無色の針状結晶
融  点    ：222〜223℃
TLC      ：Rf＝0.2（ヘキサン／酢酸エチル＝1／1）
1H−NMR（400MHz,CDCl3,δppm）：12.93(br,1H,−NH), 8.01(d,1H,C4−H), 
6.41(1H,d,C5−H), 3.85(s,3H,−COOCH3),
2.74(s,3H,C2−CH3)
13C−NMR（400MHz,CDCl3,δppm）：165.9(−COOEt), 165.7(−CONH), 153.5(C4), 
143.2(C2), 116.6(C5), 109.2(C3), 52.2(−OCH3),
20.1(C2−CH3)
【実施例２】
【００２４】
5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−ピリドン３の合成（混合酸無水物法）
（１）混合酸無水物の合成：
アクリル酸7.51 g(104.2 mmol, 1.2 equiv.)を加えた300 ml三ツ口フラスコを水浴で冷やしながら、臭素 17.35 g(108.6 mmol, 1.25  equiv.)をゆっくり滴下し、60℃で１時間攪拌した。30℃まで温度を下げ、トルエン100 mlを加え、アセトン/ドライアイス浴を用いて冷却した。−20℃で、クロロ炭酸イソブチル 14.2 g(104.2 mmol, 1.2 equiv.)を加え、−30℃で、NMM(N−メチルモルホリン) 10.6 g(104.2 mmol, 1.2 equiv.)を10分かけて滴下した。−25℃まで内温が上昇した。滴下終了から2時間後、室温に戻し、ろ過してNMM塩を除いた。得られた無色透明溶液を、滴下ロートに仕込んだ（Ａ液とする）。
（２）置換ピリドンの合成：
500 ml三ツ口フラスコに、３−アミノ−2−ブテン酸メチルエステル２ 10 g(87 mmol, 1.0 equiv.)、トルエン100 mlを加え、攪拌した。トリエチルアミン 21.09 g(208.5 mmol, 2.4 equiv.)を室温で加え、次いでA液を、約80分かけて滴下し、その後55℃で2時間攪拌した。
原料消失後、トルエン溶液を水300 mlに加えると、白色結晶が析出した。結晶をろ過し、トルエンで洗浄すると、白色結晶として5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−ピリドン３が、2.9 g（収率20 %）得られた。
トルエン層と水層とを分液し、トルエン層を水洗（50 ml×2回）した。水層を、クロロホルムにて抽出(50 ml×5回)、水洗(50 ml×2回)し、有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過し、ろ液を濃縮すると、6.３ g(収率4５ %)の5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−ピリドン３が、白色結晶として得られた。
【００２５】
【化２８】
2005068036.tif 000016
【実施例３】
【００２６】
2,3−ジブロモプロピオン酸−4−ニトロフェニルエステル４の合成
塩化カルシウム管、滴下ロート、温度計を付した1Lナスフラスコに9.00gの2,3−ジブロモプロピオン酸クロライド１と5.00g(1.0当量)の4−ニトロフェノールを量り取り、300mlのトルエンと3mlのTHFを加え、溶解させた。これに室温撹拌下、2.84g(1.0当量)のピリジンを加え、同温で14時間反応した(フラスコ下部に粘性物が生じていた)。
反応後、上層のトルエン溶液をのみを濃縮し、カラムクロマトグラフィー(80g,ヘキサン/酢酸エチル=10/1)にとおすと、7.36gの淡黄色の油状物が得られた。これをトルエンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。得られた溶液をろ過し、ろ液を濃縮すると、5.58gの2,3−ジブロモプロピオン酸−4−ニトロフェニルエステル４が、淡黄色の油状物として得られた。
【００２７】
【化２９】
2005068036.tif 000017
収  量    ：5.58g
重量収率  ：44％
性  状    ：淡黄色の油状物
TLC      ：Rf＝0.6（ヘキサン／酢酸エチル＝2／1）
1H−NMR（400MHz,CDCl3,δppm）：8.30(m,2H,Ph), 7.36(m,2H,Ph),
4.68(dd,1H,J=11.6Hz,J=4.4Hz,α−H),
4.02(dd,1H,J=11.6Hz,J=10.0Hz,β−H),
3.80(dd,1H,J=10.0Hz,J=4.4Hz,β−H)

13C−NMR（400MHz,CDCl3,δppm）：165.7(C=O), 155.1(Ph−O−), 146.4(Ph−NO2),
125.8(Ph), 122.6(Ph), 40.61(α−C), 29.45(β−C)
【実施例４】
【００２８】
2,3−ジブロモプロピオン酸−4−ニトロフェニルエステル４の合成
塩化カルシウム管、滴下ロート、温度計を付した100mlナスフラスコに5.00gの2,3−ジブロモプロピオン酸５と3.14g(1.05当量)の4−ニトロフェノールを量り取り、25mlのTHFを加え、溶解させた。これに氷浴撹拌下、4.89g(1.10当量)のジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)のTHF溶液(10ml)を滴下すると、発熱して結晶が析出してきた。その後、室温で16時間反応した。
反応後、析出した結晶を濾別し、少量のTHFで洗浄して濾液を濃縮すると、11.6gの淡黄色の油状物が得られた。この油状物をHPLCにより定量分析すると、2,3−ジブロモプロピオン酸−4−ニトロフェニルエステル４が、22％含まれていた。収率は34％と計算される。
【００２９】
【化３０】
2005068036.tif 000018
【実施例５】
【００３０】
2,3−ジブロモプロピオン酸−4−ニトロフェニルエステル４の合成
(1)塩化カルシウム管、滴下ロート、温度計を付した100mlナスフラスコに2.00gのアクリル酸と4.05g(1.05当量)の4−ニトロフェノールを量り取り、20mlのTHFを加え、溶解させた。これに氷浴撹拌下、6.30g(1.10当量)のジシクロへキシルカルボジイミド(DCC)のTHF溶液(12ml)を滴下すると、発熱して結晶が析出してきた。その後、水浴中で18時間反応した。
反応後、析出した結晶を濾別し、少量のTHFで洗浄して濾液を濃縮すると、8.20gの黄色の半油状固体が得られた。この濃縮物をHPLCにより定量分析すると、アクリル酸−4−ニトロフェニルエステルが、50.6％含まれていた。収率は77％と計算される。
シリカゲルカラムにより精製単離したアクリル酸4−ニトロフェニルエステルの物性
性  状    ：白色の粉末
TLC      ：Rf＝0.5（ヘキサン／酢酸エチル＝3／1）
1H−NMR（400MHz,CDCl3,δppm）：8.28(m,2H,Ph), 7.33(m,2H,Ph),
6.66(dd,1H,J=17.2Hz,J=0.8Hz,β−H),
6.33(dd,1H,J=17.2Hz,J=10.4Hz,α−H),
6.10(dd,1H,J=10.4Hz,J=0.8Hz,β−H)
13C−NMR（400MHz,CDCl3,δppm）：163.6(C=O), 155.7(Ph−O−), 145.8(Ph−NO2),
134.4(β−C), 127.5(α−C), 125.6(Ph),
122.8(Ph)
(2)ジムロート、滴下ロート、温度計を付した50mlのナスフラスコにアクリル酸−4−ニトロフェニルエステルを1.38g量りとり、室温下で、1.15gの臭素を滴下すると発熱して原料は溶解した。内温は20℃から60℃まで上昇した。
反応終了後、反応系をそのまま50℃にて減圧下濃縮し、低沸点物を除くと、淡黄色の油状物として４を2.45g得た。
収  量    ：2.45g
重量収率  ：97％
性  状    ：淡黄色の油状物
2工程収率：74％
【００３１】
【化３１】
2005068036.tif 000019
【実施例６】
【００３２】
5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−ピリドン３の合成（活性エステル法）
塩化カルシウム管、滴下ロート、温度計を付した100mlナスフラスコに1.00gの3−アミノ−2−ブテン酸メチルエステル２と15mlのトルエンを加え、溶解させた。これに室温撹拌下、1.93g(2.2当量)のトリエチルアミンを加え、続いて3.37g(1.1当量)の2,3−ジブロモプロピオン酸−4−ニトロフェニルエステル４(発熱)を滴下した。同温で30分撹拌した後、60℃の油浴中で2時間反応した。
TLCにて原料消失を確認後、反応系中の沈殿物を濾別し、トルエン、蒸留水で十分に洗浄して単離すると、5−メトキシカルボニル−6−メチル−2−ピリドン３が白色の結晶性粉末として1.07g得られた。
【００３３】
【化３２】
2005068036.tif 000020
収  量    ：1.07g
重量収率  ：73％
【実施例７】
【００３４】
5−シアノ−6−メチル−2−ピリドン７の合成（酸クロライド法）
塩化カルシウム管、滴下ロート、温度計を付した100mlナスフラスコに2.00gのβ−アミノ−クロトノニトリル(純度96％)６と50mlのTHFを加え、溶解させた。これに水浴中撹拌下、8.87g(3.6当量)のトリエチルアミンを加え、続いて8.54g(1.4当量)の2,3−ジブロモプロピオン酸クロライド１(発熱)を30℃以下の温度で滴下した。その後20℃で1時間反応した。
反応終了後、反応系中の沈殿物を濾別し、THF、蒸留水で十分に洗浄して単離すると、７が淡黄色の固体として1.71g得られた。また、水層を20mlのクロロホルムで3回抽出し、無水硫酸ナトリウム乾燥後、減圧濃縮すると、７が淡黄色の固体として0.19g得られた。
収  量    ：1.90g
重量収率  ：61％
性  状    ：淡黄色の固体
TLC      ：Rf＝0.2（ヘキサン／酢酸エチル＝1／1）
1H−NMR（400MHz,DMSO,δppm）：12.4(br,1H,−NH), 7.57(d,1H,C4−H), 
6.24(1H,d,C5−H), 2.37(s,3H,C2−CH3)
【化３３】
2005068036.tif 000021
【実施例８】
【００３５】
(2−メチルプロポキシ)カルボニル2,3−ジブロモプロピオネート８の合成
塩化カルシウム管、滴下ロート、温度計を付した100mlナスフラスコに2.00gの2,3−ジブロモプロピオン酸と40 mlのエーテルを加え、溶解した。アセトン/ドライアイス浴で反応系を−30℃まで冷却し、1.41g(1.2当量)のクロロギ酸イソブチルを加え、続いて、1.05g(1.2当量)のN−メチルモルフォリンを5分かけて滴下した。内温は−20℃まで上昇し、塩酸塩が析出した。その後、30分間同温で反応させた。
反応後、内温が0℃になるまで自然昇温し、すぐに塩酸塩を濾過、濾液を減圧濃縮して、2.86gの無色透明な油状物の８を得た。
性  状    ：無色透明な油状物
1H−NMR（400MHz,CDCl3,δppm）：4.49(1H,α−H), 4.09(2H,−OCH2−), 
3.89(1H,β−H),3.68(1H,β−H), 
2.03(1H,−CH−Me2), 0.96(6H,−Me2)
13C−NMR（400MHz,CDCl3,δppm）：162.2(C=O), 148.1(C=O), 76.6(C−O−),
40.5(α−C),28.9(β−C), 28.0(C−Me2), 
19.1(C−Me2)
【化３４】
2005068036.tif 000022
【実施例９】
【００３６】
25mlナスフラスコに500mgの3−アミノ−2−ブテン酸メチルエステル２と7.5mlのトルエンを加え、溶解させた。これに水浴中撹拌下、1.05g(2.4当量)のトリエチルアミンを加え、続いて1.73g(1.2当量)の(2−メチルプロポキシ)カルボニル2,3−ジブロモプロピオネート８のトルエン溶液(2.5ml)を10分かけて滴下した。60℃で30分反応後、288mg(0.2当量)の８を追加して同温で3時間反応した。
反応終了後、反応系中の沈殿物を濾別し、少量のトルエン、蒸留水、酢酸エチルで洗浄して単離すると、３が薄い肌色の粉末として475mg得られた。
収  量    ：475mg
重量収率  ：65％
性  状    ：薄い肌色の粉末
TLC      ：Rf＝0.2（ヘキサン／酢酸エチル＝1／1）
【化３５】
2005068036.tif 000023