(57)【要約】【課題】  くも膜代用品や血管用保護膜として好適に用いることができる組織補填膜、該組織補填膜からなるくも膜代用品及び血管用保護膜を提供する。【解決手段】  凹凸のある生体組織に沿って補填可能である組織補填膜。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
凹凸のある生体組織に沿って補填可能であることを特徴とする組織補填膜。
【請求項２】
フィルム状であることを特徴とする請求項1記載の組織補填膜。
【請求項３】
生体内吸収性材料からなることを特徴とする請求項１又は２記載の組織補填膜。
【請求項４】
請求項１、２又は３記載の組織補填膜からなることを特徴とするくも膜代用品。
【請求項５】
請求項１、２又は３記載の組織補填膜からなることを特徴とする血管用保護膜。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、くも膜代用品や血管用保護膜として好適に用いることができる組織補填膜、該組織補填膜からなるくも膜代用品及び血管用保護膜に関する。
【背景技術】
【０００２】
頭蓋骨と脳との間や脊髄を覆うように介在する膜は、頭蓋骨側から硬膜、くも膜、軟膜からなり、主として脳、脊髄の保護とくも膜下を流れる脳脊髄液の漏出を防止する機能を果たす。脳神経外科領域に伴う手術においては、硬膜、くも膜を切開し、脳実質に到達するが、その手術により硬膜及びくも膜が欠損したり、拘縮したりした場合には、何らかの手段によりその修復を行うことが必要となる。また、硬膜、くも膜自体の疾患によりこれらを切除した場合にも、その修復が必要となる。
特に、くも膜が修復されないままであると、くも膜切開部より、脳脊髄液が漏出し、くも膜と硬膜の間に異常貯留をきたすことがある。このような脳脊髄液の異常貯留が発生した場合、脳表や周辺組織への圧迫、感染の危険性があり、臨床的不具合が発現することもある。
【０００３】
硬膜の修復に関しては、これまでにも種々の人工硬膜が開発されており、これらの人工硬膜を用いて補填することにより脳脊髄液の硬膜外への漏出を防止している（例えば、特許文献１）。
一方、くも膜の修復に関しては、綿状の酸化セルロースでくも膜欠損部を覆う等の処置をする程度しかないのが現状であった。
【０００４】
くも膜は、脳表の凹凸に充分に追従することが要求され、更に、周辺組織にストレスを与えないように充分な軟らかさと薄さが要求される。これまで、人工硬膜として用いられる種々のフィルム類を人工くも膜として用いることが試みられていたが、いずれもこれらの性能を充分には満たすことはできず、満足な臨床成績をあげることはできなかった。
【０００５】
血管のバイパス作製等で血管の切除手術を行う場合、通常は血管の再縫合を行うが、この縫合部は治癒課程で周辺組織と癒着を引き起こしやすい性質がある。癒着を引き起こした場合には、再手術を行って剥離を行う必要があるが、剥離の際に健全な組織まで傷つけてしまうことがある。また、剥離手術は、一般に長時間を要することから、患者にかける負担も大きくなる。
【０００６】
このような血管の再縫合部の癒着を防止する方法として、血管用保護膜を用いて再縫合部を覆うことが試みられており、これまでにシリコーン、フッ素樹脂等の合成高分子からなるものや、酸化セルロール、ゼラチン、コラーゲン、フィブリン等の天然高分子からなるものが提案されている。
【０００７】
しかしながら、市販されているシリコーンやフッ素樹脂等フィルムを血管用保護膜として用いる試みは、フィルムの厚みが最も薄いものでも０．３ｍｍ程度を有することから、細い血管に隙間なく巻きつけるのは困難であった。更に、血管に巻き付けたとしても、組織との親和性が低いため、縫合時に緩んでしまい、血管との間に隙間が生じてしまうことがあるという問題もあった。また、非分解性であることから、慢性的な異物反応によるカプセル化が生じて、そのカプセルと生体の間に癒着を引き起こすことがある。また、永久に体内に存在するため慢性的な異物反応による肉芽組織の肥厚化により周辺組織が出血を起こしやすいといった報告もある。
酸化セルロール不織布を用いた血管用保護膜は、生体内で膨潤し、ゲルとなって組織を被覆する。しかしながら、ゲル状のため位置固定性が低く、分解に伴い環境下が強く酸化されることから強い炎症反応を誘発するという問題があった。
ゼラチンフィルムやコラーゲン膜からなる血管用保護膜は、架橋しない場合には酸化セルロース不織布と同様にゲル化してしまい位置固定性が悪化する、一方、架橋を行った場合には、硬くなり、血管に巻き付けることが困難となる。
フィブリン膜からなる血管用保護膜は、ヒト血管等由来のものを用いた場合には組織との適合性も高い。しかしながら、血液由来のものは感染のリスクが否定できず、ヒトには使いづらいという問題点が指摘されている。
【０００８】
【特許文献１】特開２００３−１９９８１７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、上記現状に鑑み、くも膜代用品や血管用保護膜として好適に用いることができる組織補填膜、該組織補填膜からなるくも膜代用品及び血管用保護膜を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、凹凸のある生体組織に沿って補填可能である組織補填膜である。
以下に本発明を詳述する。
【００１１】
本発明の組織補填材は、凹凸のある組織面に沿って補填が可能である。このような性質を有することにより、本発明の組織補填材は膜代用品や血管用保護膜として好適に用いることができる。
なお、本明細書において凹凸のある組織面に沿って補填が可能であるとは、少なくとも、脳表面の凹凸や血管の再縫合による縫合部の凹凸に追従できることを意味する。
【００１２】
本発明の組織補填材は、血管用保護膜として用いた場合に、自己接着性を有することが好ましい。自己接着性を有する場合には、血管に巻き付けたときに縫合する必要がなく、縫合糸を生体内に埋入する必要がないため、生体内への異物埋入量が減る。更に、縫合による組織と血管用保護膜とのデッドスペースがなくなり、より高い密着性が得られる。
なお、本明細書において自己接着性を有するとは、組織補填材同士を接着剤や縫合等を行うことなく、軽く圧着しただけで接着できることを意味する。
【００１３】
本発明の組織補填材は、生体内吸収性材料からなることが好ましい。生体内吸収性材料を用いることにより、慢性的な異物反応を軽減することができる。
上記生体内吸収性材料としては、例えば、脂肪族ポリエステル（ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリバレロラクトン及びそれらの共重合体）や、ポリエステルエーテル（ポリ−１，４−ジオキサノン−２−オン、ポリ１，５−ジオキセパン−２−オン、エチレングリコール−前記脂肪族ポリエステルとの共重合体）、上記脂肪族ポリエステルとポリエステルエーテルとの共重合体、アミノ酸、ヒアルロン酸、アルギン酸、酸化セルロース等の合成高分子；シルクフィブロイン、コラーゲン、ゼラチン、キチン、キトサン、フィブリン等の生体由来高分子が挙げられる。なかでも、脂肪族ポリエステルの共重合体やコラーゲン、ゼラチン等が好適である。
【００１４】
本発明の組織補填膜はフィルム状であり、その厚さの好ましい上限は１００μｍである。１００μｍを超えると、くも膜代用品として用いた場合に、脳表面の凹凸に充分に追従できないことがあり、また、機械的性能が高くなりすぎて周辺のくも膜との機械的適合性が低くなることがある。また、血管用保護膜として用いた場合にも、血管に巻き付けにくく、膜の重なる部分近辺に隙間が生じやすくなる。より好ましい上限は５０μｍである。
【００１５】
本発明の組織補填材は、液バリア性を有することが好ましい。液バリア性を有することにより、くも膜代用品として用いた場合に、脳室内からくも膜と硬膜の間や硬膜と頭蓋骨の間に脳脊髄液が漏れることがない。
【００１６】
本発明の組織補填膜は、血管用保護膜として用いた場合は川端評価システム（Ｋａｗａｂａｔａ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍ：ＫＥＳ）に準ずる方法により測定した曲げ固さの好ましい上限が０．２ｇ・ｃｍ２／ｃｍである。０．２ｇ・ｃｍ２／ｃｍを超えると、血管に巻き付けにくく剥離しやすくなり、また、血管や周辺組織を傷つけたりしてしまうことがある。より好ましい上限は０．１ｇ・ｃｍ２／ｃｍである。
【００１７】
本発明の組織補填材は、ＪＩＳ  Ｋ  ７１１３に準ずる方法により測定した引張弾性率の好ましい上限が３０ＭＰａである。３０ＭＰａを超えると、周辺組織にストレスを与えることがある。また、血管用保護膜として用いた場合にも、血管に隙間なく巻き付けることが困難となり、血管との間に隙間を生じてしまうことがある。更に、血管の収縮動作に対応できず血管の動きを抑制し、場合によっては血栓生成の原因になることもある。より好ましい上限は１０ＭＰａである。
【００１８】
本発明の組織補填材は、血管用保護膜として用いた場合に、水の接触角の好ましい上限が１２０°である。１２０°以上であると、親水性が低く、血管との親和性に欠け、巻きが緩みやすいことがある。
このような水の接触角を実現する方法としては、例えば、親水性材料を用いるか、疎水性材料を用いた場合には、プラズマ処理等や表面に親水基を結合させる等の従来公知の方法により親水化させることが挙げられる。
【００１９】
本発明の組織補填材の製造方法としては特に限定されず、溶融押出、熱プレス、真空乾燥等の従来公知の方法により製造することができる。
【発明の効果】
【００２０】
本発明によれば、くも膜代用品や血管用保護膜として好適に用いることができる組織補填膜、該組織補填膜からなるくも膜代用品及び血管用保護膜を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
（実施例１）
Ｌ−ラクチド１４４ｇ、ε-カプロラクトン１１４ｇ及び触媒１００ｐｐｍをガラスアンプルに入れ、１４０℃、２日間重合後、モル比５０／５０であるＬ−ラクチド／ε-カプロラクトン共重合体（以下、Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）ともいう）を得た。得られたＰ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）についてＧＰＣにより重量平均分子量を求めたところ４万であった。
得られたＰ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）を押出成形機を用いて溶融成形して、厚さ３２μｍのフィルムを得た。
【００２２】
（実施例２）
実施例１で調製したフィルムについて、プラズマ発生装置により、５０Ｗ、３０秒間処理して表面に親水性の官能基を生成させた。
【００２３】
（実施例３）
実施例１で得られたＰ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）を押出成形機を用いて溶融成形して、厚さ４８μｍのフィルムを得た。
【００２４】
（実施例４）
実施例３で調製したフィルムについて、プラズマ発生装置により、５０Ｗ、３０秒間処理して表面に親水性の官能基を生成させた。
【００２５】
（実施例５）
実施例１で得られたＰ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）を押出成形機を用いて溶融成形して、厚さ７１μｍのフィルムを得た。
【００２６】
（実施例６）
実施例５で調製したフィルムについて、プラズマ発生装置により、５０Ｗ、３０秒間処理して表面に親水性の官能基を生成させた。
【００２７】
（実施例７）
Ｌ−乳酸２００ｇ及び触媒１００ｐｐｍをガラスアンプルに入れ、１６０℃、５日間重合後、ポリ乳酸（以下、ＰＬＬＡともいう）を得た。得られたＰＬＬＡについてＧＰＣにより重量平均分子量をもとめたとこる、５１万であった。
得られたＰＬＬＡをクロロホルムに溶解させ、平板にキャストして風乾する。その後１０５℃、１２時間真空乾燥して完全に溶媒を除去することで厚さ５０μｍのフィルムを得た。
【００２８】
（実施例８）
実施例７で調製したフィルムについて、プラズマ発生装置により、５０Ｗ、３０秒間処理して表面に親水性の官能基を生成させた。
【００２９】
（実施例９）
Ｌ−ラクチド１４４ｇ、グリコール酸１１６ｇ及び触媒１００ｐｐｍをガラスアンプルに入れ、１８０℃、２日間重合後、モル比５０／５０の乳酸／グリコール酸共重合体（以下、Ｐ（Ｌ−ＬＡ／ＧＡ）ともいう）を得た。得られたＰ（Ｌ−ＬＡ／ＧＡ）についてＧＰＣにより重量平均分子量を求めたところ２８万であった。
得られたＰ（Ｌ−ＬＡ／ＧＡ）を２２０℃で溶融プレスすることで厚さ４８μｍのフィルムを得た。
【００３０】
（実施例１０）
実施例９で調製したフィルムについて、プラズマ発生装置により、５０Ｗ、３０秒間処理して表面に親水性の官能基を生成させた。
【００３１】
（実施例１１）
豚腱由来のコラーゲンを酸性溶液に２重量％濃度になるように溶解させた。得られた溶液を−４０℃の冷凍庫にて凍結後、真空乾燥して厚さ０．２ｍｍのコラーゲンスポンジを得た。
得られたコラーゲンスポンジを０．２％グルタルアルデヒド溶液に浸漬して架橋を施した後、残留するグルタルアルデヒド溶液を洗浄除去して架橋コラーゲンスポンジを得た。
得られた架橋コラーゲンスポンジを５０ｋｇ／ｃｍ２の圧力でプレスすることにより、厚さ２４μｍのフィルムを得た。
【００３２】
（実施例１２）
ゼラチン１．６ｇとソルビトール０．０６４ｇとを精製水５４ｇに溶解させ、その溶液を−４０℃の冷凍庫にて凍結後、真空乾燥して厚さ２．５ｍｍのゼラチンスポンジを得た。得られたゼラチンスポンジを１３０℃、３ｈｒ熱処理して架橋を施した後、５０ｋｇ／ｃｍ２の圧力でプレスすることにより、厚さ４８μｍのフィルムを得た。
【００３３】
（比較例１）
実施例１で得たＰ（Ｌ−ＬＡ／ＣＬ）を押出成形機を用いて溶融成形して、厚さ１１０μｍのフィルムを得た。
【００３４】
（比較例２）
比較例１で調製したフィルムについて、プラズマ発生装置により、５０Ｗ、３０秒間処理して表面に親水性の官能基を生成させた。
【００３５】
（比較例３）
実施例７で得たＰＬＬＡをクロロホルムに溶解させ、平板にキャストして風乾する。その後１０５℃、１２時間真空乾燥して完全に溶媒を除去することで厚さ１０４μｍのフィルムを得た。
【００３６】
（比較例４）
比較例３で調製したフィルムについて、プラズマ発生装置により、５０Ｗ、３０秒間処理して表面に親水性の官能基を生成させた。
【００３７】
（比較例５）
実施例９で得たＰ（Ｌ−ＬＡ／ＧＡ）を２２０℃で溶融プレスすることで厚さ１０５μｍのフィルムを得た。
【００３８】
（比較例６）
比較例５で調製したフィルムについて、プラズマ発生装置により、５０Ｗ、３０秒間処理して表面に親水性の官能基を生成させた。
【００３９】
（評価）
実施例１〜１２及び比較例１〜６で作製したフィルムについて以下の方法により評価を行った。
結果を表１に示した。
【００４０】
（１）生体親和性試験
麻酔下でウサギの前頭葉を硬膜まで切開し、フィルムをくも膜の上に静置して、目視により組織の凹凸面との追従状態を観察し、以下の基準により評価した。
◎：組織の凹凸面に非常に追従している
〇：組織の凹凸面に追従している
△：やや追従していない部分が認められるが、実用上は問題なかった
×：組織の凹凸面への追従に劣った
【００４１】
（２）ウサギくも膜埋入試験
麻酔下でウサギの前頭葉を硬膜まで切開し、くも膜ごと脳表に傷をつけ、その上にフィルム載せて、損傷くも膜部位を覆った。次いでその上の硬膜を縫合して、４週、６週後の状態を目視により観察し、以下の基準により評価した。
〇：脳表とフィルムの間に癒着が見られず、フィルムの周りには生体の膜が再生していた
×：脳表とフィルムが一部癒着しており、フィルムの周りには全く生体の膜が再生していなかった
【００４２】
【表１】
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表１より、得られたフィルムをくも膜補填膜として用いる場合には、材料や表面性状よりも、厚みが大きな要因として寄与していることが判った。
【００４３】
実施例１〜６、１１、１２で作製したフィルムについて以下の方法により評価を行った。
結果を表２に示した。
【００４４】
（１）曲げ固さの測定
純曲げ試験機（カトーテック社製、ＫＥＳ）を用い、フィルムを両端保持して、フィルム全体を一定曲率、一定速度で円弧状に曲げることで、曲げ硬さを測定した。
【００４５】
（２）引張強度及び引張弾性率の測定
ＪＩＳ  Ｋ  ７１１３に準ずる方法により引張強度及び引張弾性率を測定した。
【００４６】
（３）水の接触角の測定
試験区を平らな静置面にのせ、その表面に水を滴下し、実体顕微鏡にてフィルムと水の接触角を測定した。
【００４７】
（４）円筒物巻き付け試験
フィルムを生理食塩水に湿潤させた後、２号絹糸にフィルムを隙間なく巻き付け、２分後に目視にて状態を観察して、以下の基準により評価した。
◎：密着した
○：密着しているが、ほんの僅かに隙間が認められる
△：密着しているが隙間が認められる
×：密着性に劣った
【００４８】
（５）血管巻き付け試験
麻酔下でラット頸動脈を露出し、ラット頸動脈フィルムを巻き付け、目視により密着状態を観察して、以下の基準により評価した。
◎：全く隙間なく密着した
〇：密着性は良好であった
△：やや密着性に劣るが、実用上は問題なかった
×：密着性に劣った
【００４９】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【００５０】
本発明によれば、くも膜代用品や血管用保護膜として好適に用いることができる組織補填膜、該組織補填膜からなるくも膜代用品及び血管用保護膜を提供できる。