(57)【要約】【課題】血中乳酸値を実質的に上昇させずかつ優れた血糖降下作用を有しており、腎機能障害等を伴う乳酸アシドーシスを起こしやすい糖尿病患者に対しても投与することが可能な糖尿病治療剤を提供すること。【解決手段】血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる作用を有する糖尿病治療剤であって、該治療剤が一般式（１）【化１】2005097117.tif 000011（式中、Ｒ1は、【化２】2005097117.tif 000012からなる群より選ばれるいずれかであることを表す。）で表されるビグアニド誘導体または該ビグアニド誘導体の塩を有効成分とすることを特徴とする糖尿病治療剤。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる作用を有する糖尿病治療剤であって、該治療剤が一般式（１）
【化１】
2005097117.tif 000009
｛式中、Ｒ1は、
【化２】
2005097117.tif 000010
(ここで、Ｒ2は水素原子、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基及びｉ−ブトキシ基からなる群より選ばれるいずれかを表し、Ｒ3は水素原子、塩素原子及びエトキシ基からなる群より選ばれるいずれかを表し、Ｒ4はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基及び塩素原子からなる群より選ばれるいずれかを表し、Ｒ5は水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基及びニトロ基からなる群より選ばれるいずれかを表す。）
からなる群より選ばれるいずれかを表す。｝
で表されるビグアニド誘導体または該ビグアニド誘導体の塩を有効成分とすることを特徴とする糖尿病治療剤。
【請求項２】
血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる作用を有する糖尿病治療剤であって、対象となる疾患が乳酸アシドーシスの既往を伴う糖尿病、腎機能障害を伴う糖尿病、肝機能障害を伴う糖尿病、心血管系の障害を伴う糖尿病、肺機能の障害を伴う糖尿病、低酸素血症を伴いやすい糖尿病、過度のアルコール摂取者における糖尿病、胃腸障害を伴う糖尿病及び高齢者の糖尿病からなる群より選ばれる少なくとも１つであることを特徴とする請求項１に記載の糖尿病治療剤。
【請求項３】
血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる作用を有する糖尿病治療剤であって、対象となる疾患が腎機能障害を伴う糖尿病であることを特徴とする請求項１に記載の糖尿病治療剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、糖尿病治療剤に関し、より詳細にはビグアニド誘導体またはその塩を有効成分とする糖尿病治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
現在、２型糖尿病（インシュリン非依存性）患者の治療は血糖降下剤の服用が中心となっている。また、厳格な血糖コントロールにより、合併症への移行率や死亡率も低下することが明らかにされている。血糖降下剤としては、主にインシュリン製剤やスルホニル尿素剤、チアゾリジン誘導体、アルファーグルコシダーゼ阻害剤、ビグアニド剤等の経口血糖降下剤が用いられている。これらの経口血糖降下剤の中でも、２型糖尿病患者に対して、ビグアニド剤は最も効果の優れた薬剤であることが知られている。このようなビグアニド誘導体については、従来より多くの種類が合成されており例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８１，３７２８−３７３６（１９５９）には種々のビグアニド誘導体の血糖降下作用が報告されている。しかしながら、このようなビグアニド誘導体は一般的に乳酸アシドーシスを惹起する可能性が高いと認識されており、上記の文献においてもビグアニド誘導体による血中乳酸値上昇作用の有無やその程度については確認されていなかった。そのため、メトホルミン等既存のビグアニド剤は、糖尿病患者のうち、乳酸アシドーシスの既往を伴う糖尿病患者、腎機能障害を伴う糖尿病患者、肝機能障害を伴う糖尿病患者、心血管系の障害を伴う糖尿病患者、肺機能の障害を伴う糖尿病患者、低酸素血症を伴いやすい糖尿病患者、過度のアルコール摂取者である糖尿病患者、胃腸障害を伴う糖尿病患者及び高齢者である糖尿病患者について、乳酸アシドーシス惹起の危険性があることから使用禁忌となっている（日本医薬情報センター編，医療薬日本医薬品集，第２３版，２０９４頁，２０００年）。
【０００３】
また、２型糖尿病患者では約１割程度が顕性腎症と言われており、多くの患者がビグアニド剤を服用することができない。この場合、スルホニル尿素剤、チアゾリジン誘導体、インシュリン製剤が投与されるが、これらはいずれも空腹感を助長し、結果として体重を増加させる傾向があるため、特に肥満性糖尿病患者には適した薬剤とは言えない。そこで、血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる作用を有することにより、乳酸アシドーシスを惹起する可能性が低いビグアニド剤が望まれている。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、上記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、血中乳酸値を実質的に上昇させずかつ優れた血糖降下作用を有しており、腎機能障害等を伴う乳酸アシドーシスを起こしやすい糖尿病患者に対しても投与することが可能な糖尿病治療剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、特定の構造を有するビグアニド誘導体は血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明の血糖降下剤は、血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる作用を有する糖尿病治療剤であって、該治療剤が一般式（１）
【化３】
2005097117.tif 000002
｛式中、Ｒ1は、
【化４】
2005097117.tif 000003
（ここで、Ｒ2は水素原子、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基及びｉ−ブトキシ基からなる群より選ばれるいずれかを表し、Ｒ3は水素原子、塩素原子及びエトキシ基からなる群より選ばれるいずれかを表し、Ｒ4はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基及び塩素原子からなる群より選ばれるいずれかを表し、Ｒ5は水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基及びニトロ基からなる群より選ばれるいずれかを表す。）
からなる群より選ばれるいずれかであることを表す。｝
で表されるビグアニド誘導体または該ビグアニド誘導体の塩を有効成分とすることを特徴とする糖尿病治療剤である。
【０００７】
従って、このような血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる作用を有する本発明の糖尿病治療剤は、対象となる疾患が乳酸アシドーシスの既往を伴う糖尿病、腎機能障害を伴う糖尿病、肝機能障害を伴う糖尿病、心血管系の障害を伴う糖尿病、肺機能の障害を伴う糖尿病、低酸素血症を伴いやすい患者の糖尿病、過度のアルコール摂取者である糖尿病、胃腸障害を伴う糖尿病及び高齢者の糖尿病からなる群より選ばれる少なくとも１つを対象とする糖尿病治療剤として有用であって、特に腎機能障害を伴う糖尿病を対象とする糖尿病治療剤として有用である。
【０００８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。
【０００９】
本発明の糖尿病治療剤は、血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる作用を有する糖尿病治療剤であって、前記治療剤が一般式（１）
【化５】
2005097117.tif 000004
｛式中、Ｒ1は、
【化６】
2005097117.tif 000005
（ここで、Ｒ2は水素原子、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基及びｉ−ブトキシ基からなる群より選ばれるいずれかを表し、Ｒ3は水素原子、塩素原子及びエトキシ基からなる群より選ばれるいずれかを表し、Ｒ4はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基及び塩素原子からなる群より選ばれるいずれかを表し、Ｒ5は水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基及びニトロ基からなる群より選ばれるいずれかを表す。）
からなる群より選ばれるいずれかを表す。｝
で表されるビグアニド誘導体または該ビグアニド誘導体の塩を有効成分とすることを特徴とする糖尿病治療剤である。
【００１０】
先ず、本発明にかかる糖尿病治療剤を構成する要素について説明する。
【００１１】
本発明にかかるビグアニド誘導体は、
【化７】
2005097117.tif 000006
で示され、一般式（１）中、Ｒ1は、
【化８】
2005097117.tif 000007
からなる群より選ばれるいずれかを表す。
【００１２】
ここで、Ｒ2は水素原子、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基及びｉ−ブトキシ基からなる群より選ばれるいずれかを表し、Ｒ3は水素原子、塩素原子及びエトキシ基からなる群より選ばれるいずれかを表し、Ｒ4はメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基及び塩素原子からなる群より選ばれるいずれかを表し、Ｒ5は水素原子、塩素原子、メチル基、メトキシ基及びニトロ基からなる群より選ばれるいずれかを表すものである。
【００１３】
前記の官能基において、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基及びｉ−ブトキシ基については、置換基として、フッ素原子や塩素原子等のハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルキル基、アミノ基またはアルコキシ基等を有していてもよい。
【００１４】
また、上記の一般式（１）で表されるビグアニド誘導体の塩としては、薬理上許容される塩であればよく、例えば無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。前記無機酸との塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。また、前記有機酸との塩としては、例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。さらに、前記酸性アミノ酸との塩としては、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸との塩等が挙げられる。このような一般式（１）で表されるビグアニド誘導体の塩の中でも、無機酸との塩が好ましく、塩酸との塩がより好ましい。
【００１５】
ここで、前記ビグアニド誘導体及びその塩は、既に公知の方法で製造することができ、具体的には、例えば、米国特許第3821406号公報、Am. Khim. Zh., 27, 1045-47 (1974), Chem. Abstr., 82, 170842m (1975)、J. Am. Chem. Soc., 81, 3728-3736 (1959)、Am. Khim. Zh., 26, 30-34 (1973); Chem. Abstr., 78, 159164p (1973)、J. Am. Chem. Soc., 81, 3725-3728 (1959)、J. Chem. Soc., 1063-1069 (1946)、J. Chem. Soc., 1017-1031(1954)；Chem. Abstr., 81, 63361等に記載の方法を用いて製造すればよい。
【００１６】
本発明の糖尿病治療剤は、前記ビグアニド誘導体またはその塩を有効成分ととして含有するものであればよく、その具体的な処方は特に制限されないが、例えば、賦形剤、結合剤、安定化剤、滑沢剤、矯味剤、崩壊剤、コーティング剤、着色剤、緩衝剤、水性溶剤、油性溶剤、等張化剤、分散剤、保存剤、溶解補助剤、流動化剤、無痛化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、基剤等と混合することにより製剤化すればよい。また、生理学的に許容されうる担体についても前記糖尿病治療剤の添加成分とすることができる。
【００１７】
前記賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール及びソルビット等の糖類、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース等のセルロース並びにその誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム及びヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン並びにその誘導体、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム及びケイ酸マグネシウム等のケイ酸塩類、リン酸カルシウム等のリン酸塩類、炭酸カルシウム等の炭酸塩類、硫酸カルシウム等の硫酸塩類、酒石酸、酒石酸水素カリウム、水酸化マグネシウム等が挙げられる。
【００１８】
また、前記結合剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース等のセルロース並びにその誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム及びヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン並びにその誘導体、乳糖、白糖、ブドウ糖、Ｄ−マンニトール及びソルビット等の糖類、カンテン、ステアリルアルコール、ゼラチン、トラガント、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
【００１９】
また、前記安定化剤としては、例えば、メチルパラベン及びプロピルパラベン等のパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール及びフェニルエチルアルコール等のアルコール類、フェノール、クレゾール等のフェノール類、亜硫酸水素ナトリウム及び亜硫酸ナトリウム等の亜硫酸塩類、エデト酸ナトリウム及びエデト酸四ナトリウム等のエデト酸塩類、硬化油、ゴマ油、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ジブチルヒドロキシトルエン、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸ステアリン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、アセチルトリプトファンナトリウム、アセトアニリド、アプロチニン液、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ−アラニン、Ｌ−アラニン、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸等が挙げられる。
【００２０】
また、前記滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸類、サラシミツロウ及びカルナウバロウ等のワックス類、硫酸ナトリウム等の硫酸塩、ケイ酸マグネシウム及び軽質無水ケイ酸等のケイ酸類、ラウリル硫酸ナトリウム等のラウリル硫酸塩、アラビアゴム末、カカオ脂、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、カロペプタイド、含水二酸化ケイ素、含水無晶形酸化ケイ素、乾燥水酸化アルミニウムゲル、グリセリン、軽質流動パラフィン、結晶セルロース、硬化油、合成ケイ酸アルミニウム、ゴマ油、コムギデンプン、タルク、マクロゴール類、リン酸等が挙げられる。
【００２１】
また、前記矯味剤としては、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖及びＤ−マンニトール等の糖類、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−アスパラギン酸ナトリウム、Ｌ−アスパラギン酸マグネシウム、アスパルテーム、アマチャ、アマチャエキス、アマチャ末、アミノエチルスルホン酸、アミノ酢酸、ＤＬ−アラニン、サッカリンナトリウム、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール類等が挙げられる。
【００２２】
また、前記崩壊剤としては、例えば、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びメチルセルロース等のセルロース並びにその誘導体、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸マグネシウム等の炭酸塩類、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン、β−シクロデキストリン、カルボキシメチルスターチナトリウム及びヒドロキシプロピルスターチ等のデンプン並びにその誘導体カンテン、ゼラチン、トラガント、アジピン酸、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２３】
また、前記コーティング剤としては、例えば、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、酢酸フタル酸セルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロース類等のセルロース誘導体、セラック、ポリビニルピロリドン類、ポリエチレングリコール、マクロゴール類、メタアクリル酸コポリマー類、流動パラフィン、オイドラギット等が挙げられる。
【００２４】
また、前記着色剤としては、例えば、インジコカルミン、カラメル、リボフラビン等が挙げられる。
【００２５】
また、前記緩衝剤としては、例えば、アミノ酢酸、Ｌ−アルギニン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化アンモニウム、塩化カリウム、塩化ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥炭酸ナトリウム、希塩酸、クエン酸、クエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム、グルコン酸カルシウム、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−グルタミン酸ナトリウム、クレアチニン、クロロブタノール、結晶リン酸二水素ナトリウム、コハク酸二ナトリウム、酢酸、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、乳酸、乳酸ナトリウム液、氷酢酸、ホウ酸、マレイン酸、無水クエン酸、無水クエン酸ナトリウム、無水酢酸ナトリウム、無水炭酸ナトリウム、無水リン酸一水素ナトリウム、無水リン酸三ナトリウム、無水リン酸二水素ナトリウム、ｄｌ−リンゴ酸、リン酸、リン酸三ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム一水和物等が挙げられる。
【００２６】
また、前記水性溶剤としては、例えば、蒸留水、生理的食塩水、リンゲル液等が挙げられる。
【００２７】
また、前記油性溶剤としては、例えば、オリーブ油、ゴマ油、綿実油及びコーン油等の植物油、プロピレングリコール等が挙げられる。
【００２８】
また、前記等張化剤としては、例えば、塩化カリウム、塩化ナトリウム、グリセリン、臭化ナトリウム、Ｄ−ソルビトール、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ホウ酸等が挙げられる。
【００２９】
また、前記分散剤としては、例えば、ステアリン酸亜鉛及びステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸並びにその塩類、アラビアゴム、アルギン酸プロピレングリコールエステル、セスキオレイン酸ソルビタン、Ｄ−ソルビトール、トラガント、メチルセルロース、モノステアリン酸アルミニウム、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ、乳糖、濃グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴール類、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【００３０】
また、前記保存剤としては、例えば、クロロブタノール、フェネチルアルコール、プロピレングリコール及びベンジルアルコール等のアルコール類、パラオキシ安息香酸イソブチル、パラオキシ安息香酸エチル及びパラオキシ安息香酸メチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、乾燥亜硫酸ナトリウム、乾燥硫酸ナトリウム、クレゾール、クロロクレゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、ソルビン酸カリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、フェノール、ホルマリン、リン酸、アンソッコウ、チメロサール、チモール、デヒドロ酢酸ナトリウム等が挙げられる。
【００３１】
また、前記溶解補助剤としては、例えば、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、グリセリン、酢酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、セスキオレイン酸ソルビタン、ニコチン酸アミド、ブドウ糖、ベンジルアルコール、ポリビニルピロリドン類、アセトン、エタノール、イソプロパノール、Ｄ−ソルビトール、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、乳糖、尿素、白糖等が挙げられる。
【００３２】
また、前記流動化剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム及びステアリン酸マグネシウム等のステアリン酸並びにその塩類、含水二酸化ケイ素、タルク、無水エタノール、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム等が挙げられる。
【００３３】
また、前記無痛化剤としては、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン、塩酸メプリルカイン、塩酸リドカイン、リドカイン等が挙げられる。
【００３４】
また、前記ｐＨ調整剤としては、例えば、塩酸、クエン酸、コハク酸、酢酸、ホウ酸、マレイン酸、水酸化ナトリウム等が挙げられる。
【００３５】
また、前記防腐剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、塩化セチルピリジニウム、サリチル酸、サリチル酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、チモール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル等が挙げられる。
【００３６】
また、前記基剤としては、例えば、オリーブ油、ゴマ油及び小麦胚芽油等の植物油、グリセリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール類、プロピレングリコール、セタノール、豚脂、白色ワセリン、パラフィン、ベントナイト、ラノリン脂肪酸イソプロピル、ワセリン、ポリソルベート類、マクロゴール類、ラウリルアルコール、ラウリル硫酸ナトリウム、リノール酸エチル、リン酸水素ナトリウム、ロジン等が挙げられる。
【００３７】
本発明の糖尿病治療剤中に含まれる一般式（１）で表されるビグアニド誘導体またはその塩の量は、その剤型によっても異なるが、糖尿病治療剤（医薬組成物）全量に対して０．００００１〜１００重量％であることが好ましい。
【００３８】
また、本発明の糖尿病治療剤の剤形についても特に制限されないが、例えば、顆粒剤、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤及び懸濁剤等が挙げられ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤及び腹腔内注射剤等の注射剤、軟膏剤、クリーム剤及びローション剤等の経皮投与剤、直腸座剤及び膣座剤等の座剤、経鼻投与製剤等が挙げられる。前記の各種製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。
【００３９】
次に、本発明の糖尿病治療剤特有の作用である「血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させる」という作用について、説明する。
【００４０】
本発明において、血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させるとは、経口糖負荷試験による血糖降下率および血中乳酸値の測定を行った場合に、上記糖尿病治療剤を投与した際に血糖降下率が７０〜９０％を示す投与量において、血中乳酸値上昇率が２０％以下であることを意味し、好ましくは血糖降下率７０〜９０％を示す投与量において、血中乳酸値上昇率が１５％以下であり、より好ましくは血糖降下率７０〜９０％を示す投与量において、血中乳酸値上昇率が１０％以下であることを意味する。すなわち、例えば、上記経口糖負荷試験による血糖降下率及び血中乳酸値の測定を行った場合に、投与前の血中乳酸値が４〜３８ｍｇ／ｄLを示している一般的な糖尿病患者に血糖降下率が７０〜９０％を示すような用量で前記糖尿病治療剤を投与した場合であっても、血中乳酸値が４５ｍｇ／ｄL以下に抑えられる場合が挙げられる。
【００４１】
なお、上記の経口糖負荷試験による血糖降下率および血中乳酸値の測定は公知の方法により行うことができるが、好ましい方法を以下に示す。すなわち、まず、１４週齢の雌性マウス（Ｃ５７ＢＬＫＳ／Ｊ−ｍ  ＋／＋  Ｌｅｐｒ＜ｄｂ＞（ｄｂ／ｄｂ））を１８〜２４時間絶食させる。このとき、５〜６匹を１群として試験に用いる。コントロールとして処置前の血糖値及び血中乳酸値を測定するため、尾部から採血しておく。採血後に、ビグアニド誘導体を適切な濃度でリン酸バッファー生理食塩液に溶解し、５ｍｌ／ｋｇの用量で皮下投与する。また、対照として溶媒のみを投与したマウスを準備する。更に、化合物あるいは溶媒投与の３０分後に、グルコースを３ｇ／６ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与し、経口糖負荷試験を実施する。グルコース投与の１時間後に、血糖値および血中乳酸値を測定するため、尾部より採血する。血糖値は新ブラッド・シュガーテスト（ロシュ・ダイアグノスティクス株式会社製）を用いて測定する。血中乳酸値は、「アスカ・シグマ」（シグマ・ダイアグノスティクス株式会社製）を用いて測定する。
【００４２】
また、血糖値の上昇値、血糖降下率及び血中乳酸値上昇率は以下の式より求める。
血糖値の上昇値＝経口糖負荷試験における血糖値−処置前の血糖値
血糖降下率（％）＝［（溶媒投与群の血糖値の上昇値−化合物投与群の血糖値の上昇値）／溶媒投与群の血糖値の上昇値］×１００
血中乳酸値上昇率（％）＝［（化合物投与群血中乳酸値−溶媒投与群血中乳酸値）／溶媒投与群血中乳酸値］×１００
次に、本発明の糖尿病治療剤の投与対象となる糖尿病患者について説明する。
【００４３】
本発明の糖尿病治療剤は上述のように血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させるものであるため、糖尿病患者の中でも、特に乳酸アシドーシスを起こしやすい傾向にある糖尿病患者に対して投与するのに有効である。このような乳酸アシドーシスを起こしやすい糖尿病患者とは、例えば、乳酸アシドーシスの既往を伴う糖尿病患者、腎機能障害を伴う糖尿病患者、肝機能障害を伴う糖尿病患者、心血管系の障害を伴う糖尿病患者、肺機能に障害を伴う糖尿病患者、低酸素血症を伴いやすい糖尿病患者、過度のアルコール摂取者である糖尿病患者、胃腸障害を伴う糖尿病患者及び高齢者である糖尿病患者等を意味する。
【００４４】
本発明の糖尿病治療剤は、上述のように特に乳酸アシドーシスを起こしやすい傾向にある糖尿病患者に対して有効であり、中でも腎機能障害を伴う糖尿病患者に対して投与するのに適している。ここで、腎機能障害とは、具体的には、例えば、慢性腎不全、糖尿病性腎症、糸球体腎炎、免疫複合体腎炎、急性腎不全、間質性腎炎、腎硬化症、腎梗塞、尿細管機能異常、薬物による腎障害、農薬による腎障害、尿毒症が挙げられる。
【００４５】
次に、本発明の糖尿病治療剤の投与方法について説明する。
【００４６】
本発明の糖尿病治療剤の投与方法は特に制限されないが、例えば、前記一般式（１）で表されるビグアニド誘導体またはその薬理上許容される塩と前述の添加成分を用いて医薬組成物（製剤）とし、経口的または非経口的に投与することができる。
【００４７】
また、本発明の医薬組成物の投与量は、投与対象（人をはじめとする温血動物等）の種類、症状の軽重、年齢、投与方法、医師の診断結果等に応じて適宜決定することができるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して一般式（１）で表されるビグアニド誘導体の投与量が一日あたり０．１〜２０００ｍｇ／ｋｇであることが好ましく、非経口投与の場合には、一日あたり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇであることが好ましい。なお、上記の投与量は投与対象の単位重量（体重１ｋｇ）あたりの値である。また、本発明においては、症状の軽重、医師の判断等に応じて、上記投与量を１〜７日間のうちに１回にまとめて投与してもよく、数回に分けて投与してもよい。
【００４８】
【実施例】
以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
【００４９】
実施例１
（１−メチル−１−フェネチルビグアニド塩酸塩の合成）
Ｎ−メチル−フェネチルアミン（２．０ｇ）が溶解したジクロロメタン溶液（１０ｍｌ）にメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（２．７ｍｌ）を加え、室温にて３０分間攪拌した後、シアノグアニジン（１．２４ｇ）を加え終夜攪拌した。反応液をアミン処理シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：ジクロロメタン＝１０：１００）に付し、得られた残渣に１０％塩酸メタノール溶液（５０ｍｌ）を加えた後、溶媒を減圧留去し白色粉末の目的物（１．７ｇ）を得た。得られた白色粉末の構造解析の結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０２（３Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．００−８．６０（５Ｈ，ｍ），７．２０−７．４０（５Ｈ，ｍ）
Ｆａｂ−ＭＳ：２２０（Ｍ＋Ｈ+）
ＨＰＬＣ  ＲＴ：６．５分（溶出液：メタノール５０％）
なお、上記のアミン処理シリカゲルクロマトグラフィーは、シリカゲルＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ  ＮＨ  ＤＭ１０２０（粒径１００μｍ）（富士シリシア化学社製）を用いた。
【００５０】
また、上記の高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法による保持時間（RT：分）の測定は、以下の方法を用いた。すなわち、ＨＰＬＣは、ＬＣ−８A（島津製作所社製）、カラムはＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ  ＨＧ−５  ４．６×１５０ｍｍ（野村化学社製）を使用し、流速は１ｍｌ／分で行い、２４０ｎｍで検知した。溶出液は、メタノール、蒸留水、酢酸（０．０２％）の混合溶液１ｌにペアードイオン  クロマトグラフィー用試薬（ＰＩＣ試薬  Ｂ−７低波長用）（Ｗａｔｅｒｓ社製）１５ｍｌ加えた溶液を用いた。
【００５１】
実施例２
（１−ベンジル−１−メチルビグアニド塩酸塩の合成）
Ｎ−メチルベンジルアミン（２．０ｇ）、メタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（３．０ｍｌ）、シアノグアニジン（１．４ｇ）、１０％塩酸メタノール溶液を用いた以外は実施例１と同様にして白色粉末の目的物（１．０ｇ）を得た。得られた白色粉末の構造解析の結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：２．９４（３Ｈ，ｓ），４．６７（２Ｈ，ｓ），５．２０−８．５０（５Ｈ，ｍ），７．１０−７．６０（５Ｈ，ｍ）
Ｆａｂ−ＭＳ：２０６（Ｍ＋Ｈ+）
ＨＰＬＣ  ＲＴ：５．２分（溶出液：メタノール５０％）
【００５２】
実施例３
（１−メチル−１−フェニルビグアニド塩酸塩の合成）
Ｎ−メチルアニリン（２．０ｇ）、メタンスルホン酸トリメチルシリルエステル（３．４ｍｌ）、シアノグアニジン（１．６ｇ）、１０％塩酸メタノール溶液を用いた以外は実施例１と同様にして白色粉末の目的物（３．１ｇ）を得た。得られた白色粉末の構造解析の結果を以下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：３．３９（３Ｈ，ｓ），７．２０−８．６０（５Ｈ，ｍ），７．３０−７．５０（５Ｈ，ｍ）
Ｆａｂ−ＭＳ：１９２（Ｍ＋Ｈ+）
ＨＰＬＣ  ＲＴ：２０．５分（溶出液：メタノール３０％）
【００５３】
実施例４〜５及び比較例１〜４
１４週齢の雌性（Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂ  Ｊｃｌ（ｄｂ／ｄｂ））マウスを１８〜２４時間絶食し、６匹を１群として試験に用いた。処置前の血糖値および血中乳酸値を測定するため、尾部から採血した。採血後に、実施例１で合成した化合物を投与量が表１に示す量となるようにリン酸バッファー生理食塩液に溶解し、５ｍｌ／ｋｇの用量で皮下投与した。また、対照として溶媒のみ（比較例４）、表1に示す投与量のフェンホルミン（比較例１〜２）及び表１に示す投与量のメトホルミン（比較例３）を同様に投与した（ただし、比較例３は５匹を１群とした）。
【００５４】
更に、化合物または溶媒投与の３０分後に、グルコースを３ｇ／６ｍｌ／ｋｇの用量で経口投与し、経口糖負荷試験を実施した。グルコース投与の１時間後に、血糖値および血中乳酸値測定用の血液を尾部より採取した。血糖値は新ブラッド・シュガーテスト（ロシュ・ダイアグノスティクス株式会社製）を用いて測定した。血中乳酸値は、「アスカ・シグマ」（シグマ・ダイアグノスティクス株式会社製）を用いて測定した。
【００５５】
また、血糖値の上昇値、血糖降下率及び血中乳酸値上昇率は以下の式より求めた。
血糖値の上昇値＝経口糖負荷試験における血糖値−処置前の血糖値
血糖降下率（％）＝［（溶媒投与群の血糖値の上昇値−化合物投与群の血糖値の上昇値）／溶媒投与群の血糖値の上昇値］×１００
血中乳酸値上昇率（％）＝［（化合物投与群血中乳酸値−溶媒投与群血中乳酸値）／溶媒投与群血中乳酸値］×１００
試験結果を表１に示す。
【００５６】
【表１】
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【００５７】
その結果、１−メチル−１−フェネチルビグアニド塩酸塩を投与した場合に、顕著な血糖降下率を示しながらも血中乳酸値の上昇率は非常に低く抑えられていることが確認された。
【００５８】
【発明の効果】
以上説明したように、本発明の糖尿病治療剤によれば、血中乳酸値を実質的に上昇させずに血糖値を降下させ、乳酸アシドーシスの惹起を防止する作用を有する治療剤を提供することが可能となる。従って、本発明によって乳酸アシドーシスを起こす可能性がある糖尿病患者に対して、血中乳酸値を上昇させることなく高血糖の予防及び治療が可能な治療剤の提供が可能となる。