(57)【要約】【課題】  より安全で、かつ、より強力なスクアレン合成酵素阻害作用（コレステロ−ル低下作用）、トリグリセライド低下作用等の脂質低下作用を有し、高脂血症の予防治療等の医薬として有用な化合物の提供。【解決手段】  式〔Ｉ〕【化１】2005068138.tif 000192〔式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環；環Ｃはさらに置換されていてもよい芳香環；Ｒ１は置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基；Ｘ1aは結合手または置換されていてもよい低級アルキレン；Ｘ1bは結合手または置換されていてもよい低級アルキレン；Ｘ２は結合手、−Ｏ−または−Ｓ−；Ｘ３は結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基；Ｙはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩、およびそれを含有する医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式〔Ｉ〕
【化１】
2005068138.tif 000187
〔式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、環Ｃはさらに置換されていてもよい芳香環を示し、Ｒ１は置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｘ1aは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ1bは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ２は結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ｘ３は結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｙはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩。
【請求項２】
Ｘ1bが結合手であって、Ｙがエステル化されていてもよいカルボキシル基である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環Ａがハロゲン原子で置換されたベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環Ｂが低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
環Ｃがさらに置換されていてもよい単環式芳香族複素環である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
環Ｃがさらに置換されていてもよいベンゼン環である請求項１記載の化合物。
【請求項７】
環Ｃがさらに置換されていてもよい脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｘ１aがＣ１−３アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｘ２が結合手である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｘ３がＣ１−４アルキレンである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
式〔Ｉ〕が、式〔Ｉａ〕
【化２】
2005068138.tif 000188
〔式中、各記号は請求項１記載と同意義を示す。〕である請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
3−(2−｛3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]プロピル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸、3−(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロピオン酸、またはそれらの塩。
【請求項１３】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)プロピオン酸、(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸、またはそれらの塩。
【請求項１４】
5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸、5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸、5−(3−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)− 7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸、またはそれらの塩。
【請求項１５】
請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
【請求項１６】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグとコレステロ−ル低下薬とを組み合わせてなる医薬。
【請求項１８】
スクアレン合成酵素阻害剤である請求項１６または１７記載の医薬。
【請求項１９】
トリグリセライド低下剤である請求項１６または１７記載の医薬。
【請求項２０】
脂質低下剤である請求項１６または１７記載の医薬。
【請求項２１】
高脂血症の予防治療剤である請求項１６または１７記載の医薬。
【請求項２２】
高密度リポタンパク−コレステロ−ル上昇剤である請求項１６または１７記載の医薬。
【請求項２３】
式
【化３】
2005068138.tif 000189
〔式中、Ｚ１は芳香族複素環形成反応に関与する官能基を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と
【化４】
2005068138.tif 000190
〔式中、Ｚ２は芳香族複素環形成反応に関与する官能基を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式〔Ｉ’〕
【化５】
2005068138.tif 000191
〔式中、環Ｃ’はさらに置換されていてもよい芳香族複素環を示し、他の記号は請求項１記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法。
【請求項２４】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるスクアレン合成酵素阻害方法。
【請求項２５】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるトリグリセライド低下方法。
【請求項２６】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における脂質低下方法。
【請求項２７】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における高脂血症の予防治療方法。
【請求項２８】
請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における高密度リポタンパク−コレステロ−ルの上昇方法。
【請求項２９】
スクアレン合成酵素阻害剤の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項３０】
トリグリセライド低下剤の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項３１】
脂質低下剤の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項３２】
高脂血症の予防治療剤の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【請求項３３】
高密度リポタンパク−コレステロ−ル上昇剤の製造のための請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、高脂血症等の予防治療に有用なスクアレン合成酵素阻害作用、コレステロ−ル低下作用およびトリグリセライド低下作用を有する新規なベンズオキサゼピン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
血清脂質濃度の異常増加を高脂質血症（hyperlipidemia）または高脂血症（hyperlipemia）と呼ぶ。血清脂質にはコレステロ−ル（コレステロ−ルエステル，遊離コレステロ−ル）、リン脂質（レシチン、スフィンゴミエリンなど）、トリグリセライド（中性脂肪）、遊離脂肪酸、その他のステロ−ル類などがあるが、とくに臨床的に問題となるのは、コレステロ−ル、トリグリセライドの増加である（非特許文献１参照）。
血中コレステロ−ル値を低下させる薬剤としては、コレスチラミン（Cholestyramine）、コレスチポ−ル（Colestipol）等の胆汁酸を捕捉してその吸収を阻害するもの（例、特許文献１）、メリナミド（Melinamide）等のアシルコエンザイムＡコレステロ−ルアシル移転酵素（ＡＣＡＴ）を阻害してコレステロ−ルの腸管吸収を抑制するもの等の他、コレステロ−ルの生合成を抑制する薬剤がある。コレステロ−ル生合成抑制薬剤として、特に３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルコエンザイムＡ（ＨＭＧ−ＣｏＡ）還元酵素を阻害するロバスタチン（Lovastatin）（特許文献２）、シンバスタチン（Simvastatin）（特許文献３）、プラバスタチン（Pravastatin）（特許文献４）等が医薬に供されている。
またトリグリセライド低下剤としては、フィブリン酸系化合物、例えば、クロフィブラ−ト（特許文献５）、フェノフィブラ−ト（特許文献６）などが医薬に供されている。
一方、スクアレン合成酵素を阻害することによるコレステロ−ルの生合成阻害作用を有する化合物は、非特許文献２〜８、特許文献７〜２４などに開示されている。
【０００３】
【特許文献１】米国特許第４０２７００９号明細書
【特許文献２】米国特許第４２３１９３８号明細書
【特許文献３】米国特許第４４４４７８４号明細書
【特許文献４】米国特許第４３４６２２７号明細書
【特許文献５】英国特許第８６０３０３号明細書
【特許文献６】独国特許発明第２２５０３２７号明細書
【特許文献７】特開平１−２１３２８８号公報
【特許文献８】特開平２−１０１０８８号公報
【特許文献９】特開平２−２３５８２０号公報
【特許文献１０】特開平２−２３５８２１号公報
【特許文献１１】特開平３−２０２２６号公報
【特許文献１２】特開平３−６８５９１号公報
【特許文献１３】特開平３−１４８２８８号公報
【特許文献１４】特開平９−０８７２６０号公報
【特許文献１５】米国特許第５１３５９３５号明細書
【特許文献１６】米国特許第５７２６３０６号明細書
【特許文献１７】米国特許第５６９８６９１号明細書
【特許文献１８】欧州特許第０６４５３７７号明細書
【特許文献１９】国際公開第９２／１５５７９号パンフレット
【特許文献２０】国際公開第９３／０９１１５号パンフレット
【特許文献２１】国際公開第９５／０２１８３４号パンフレット
【特許文献２２】国際公開第９７／１０２２４号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第２００１／９８２８２号パンフレット
【特許文献２４】米国特許第６５３７９８７号明細書
【非特許文献１】「コモン・ディジ−ズ・シリ−ズ（COMMON DISEASE SERIES），Ｎｏ．１９  高脂血症  中村治雄編集  １９９１年１０月１０日発行南江堂」
【非特許文献２】「ジャ−ナル・オブ・メディシナル・ケミストリ− (Journal of Medicinal Chemistry)，１９８８年，第３１巻，ｐ．１８６９−１８７１」
【非特許文献３】「エクスパ−ト・オピニオン・オン・セラピュ−ティック・パテンツ (Expert Opinion on Therapeutic Patents)，１９９８年，第８巻，ｐ．５２１−５３０」
【非特許文献４】「バイオオ−ガニック・メディシナル・ケミストリ− (Bioorganic Medicinal Chemistry)，２００２年，第１０巻，ｐ．３８５−４００」
【非特許文献５】「バイオオ−ガニック・メディシナル・ケミストリ− (Bioorganic Medicinal Chemistry)，２００２年，第１０巻，ｐ．４０１−４１２」
【非特許文献６】「ケミカル・アンド・ファ−マシュ−ティカル・ブレチン (Chemical & Pharmaceutical Bulletin)，２００２年，第５０巻，ｐ．５３−５８」
【非特許文献７】「ケミカル・アンド・ファ−マシュ−ティカル・ブレチン (Chemical & Pharmaceutical Bulletin)，２００２年，第５０巻，ｐ．５９−６５」
【非特許文献８】「ジャ−ナル・オブ・メディシナル・ケミストリ− (Journal of Medicinal Chemistry)，２００２年，第４５巻，ｐ．４５７１−４５８０」
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
血清脂質濃度の適切なコントロ−ルは、虚血性心疾患、脳梗塞などに代表される動脈硬化に関連した諸疾患の予防または治療に極めて重要である。また、高トリグリセライド血症は、膵障害を併発すると考えられる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤によりＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素を阻害すると、コレステロ−ルの生合成以外に、ユビキノン、ドリコ−ルやヘムＡの様な、生体に必要な他の成分の生合成も阻害されるため、それらに起因する副作用が懸念される。また、トリグリセライド低下剤とスタチン系化合物との併用は肝毒性のため禁忌となっている。一方、スクアレン合成酵素は、コレステロ−ル生合成経路の必須段階に関与する酵素である。この酵素は、２分子のファルネシルピロリン酸の還元二量化を触媒してスクアレンを形成する酵素である。
このような状況下、本発明は、より安全で、かつ、より強力なスクアレン合成酵素阻害作用（コレステロ−ル低下作用）、トリグリセライド低下作用等の脂質低下作用を有し、高脂血症の予防治療等の医薬として有用な化合物の提供を目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、３位に特定の置換基を有する化学構造を特徴とする４，１−ベンズオキサゼピン化合物を初めて合成し、この化合物が予想外にも、その特異な化学構造に基づいて、優れた脂質低下作用等の医薬作用を有し、標的臓器への移行選択性が高く、安全域（safety margin）が広いことを見い出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）式〔Ｉ〕
【化１】
2005068138.tif 000002
〔式中、環Ａおよび環Ｂはそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環を示し、環Ｃはさらに置換されていてもよい芳香環を示し、Ｒ１は置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基を示し、Ｘ1aは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ1bは結合手または置換されていてもよい低級アルキレンを示し、Ｘ２は結合手、−Ｏ−または−Ｓ−を示し、Ｘ３は結合手または置換されていてもよい二価の炭化水素基を示し、Ｙはエステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基を示す。〕で表される化合物またはその塩；
（２）Ｘ1bが結合手であって、Ｙがエステル化されていてもよいカルボキシル基である前記（１）記載の化合物；
（３）環Ａがハロゲン原子で置換されたベンゼン環である前記（１）記載の化合物；
（４）環Ｂが低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環である前記（１）記載の化合物；
（５）環Ｃがさらに置換されていてもよい単環式芳香族複素環である前記（１）記載の化合物；
（６）環Ｃがさらに置換されていてもよいベンゼン環である前記（１）記載の化合物；
（７）環Ｃがさらに置換されていてもよい脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環である前記（１）記載の化合物；
（８）Ｘ１aがＣ１−３アルキレンである前記（１）記載の化合物；
（９）Ｘ２が結合手である前記（１）記載の化合物；
（１０）Ｘ３がＣ１−４アルキレンである前記（１）記載の化合物；
（１１）式〔Ｉ〕が、式〔Ｉａ〕
【化２】
2005068138.tif 000003
〔式中、各記号は前記１記載と同意義を示す。〕である前記１記載の化合物；
（１２）3−(2−｛3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]プロピル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸、3−(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロピオン酸、またはそれらの塩；
（１３）(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)プロピオン酸、(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸、またはそれらの塩；
（１４）5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸、5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸、5−(3−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)− 7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸、またはそれらの塩；
（１５）前記（１）記載の化合物のプロドラッグ；
（１６）前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（１７）前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグとコレステロ−ル低下薬とを組み合わせてなる医薬；
（１８）スクアレン合成酵素阻害剤である前記（１６）または（１７）記載の医薬；
（１９）トリグリセライド低下剤である前記（１６）または（１７）記載の医薬；
（２０）脂質低下剤である前記（１６）または（１７）記載の医薬；
（２１）高脂血症の予防治療剤である前記（１６）または（１７）記載の医薬；
（２２）高密度リポタンパク−コレステロ−ル上昇剤である前記（１６）または（１７）記載の医薬；
（２３）式
【化３】
2005068138.tif 000004
〔式中、Ｚ１は芳香族複素環形成反応に関与する官能基を示し、他の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩と
【化４】
2005068138.tif 000005
〔式中、Ｚ２は芳香族複素環形成反応に関与する官能基を示し、他の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とを反応させることを特徴とする式〔Ｉ’〕
【化５】
2005068138.tif 000006
〔式中、環Ｃ’はさらに置換されていてもよい芳香族複素環を示し、他の記号は前記（１）記載と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩の製造方法；
（２４）前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるスクアレン合成酵素阻害方法；
（２５）前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるトリグリセライド低下方法；
（２６）前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における脂質低下方法；
（２７）前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における高脂血症の予防治療方法；
（２８）前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における高密度リポタンパク−コレステロ−ルの上昇方法；
（２９）スクアレン合成酵素阻害剤の製造のための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（３０）トリグリセライド低下剤の製造のための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（３１）脂質低下剤の製造のための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（３２）高脂血症の予防治療剤の製造のための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；
（３３）高密度リポタンパク−コレステロ−ル上昇剤の製造のための前記（１）記載の化合物またはそのプロドラッグの使用；などに関する。
【０００７】
環Ａで示される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、tert−ブチル等）、炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）、水酸基、ニトロ基、シアノなどが挙げられる。環Ａはこれらの置換基を１〜３個、好ましくは１〜２個有していてもよい。また、これらの置換基は、隣接する置換基どうしで環を形成してもよい。炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルキル基および炭素数１〜４個の置換されていてもよい低級アルコキシ基における置換基としてはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）等が挙げられ、任意の置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。環Ａとしてはハロゲン原子で置換されたベンゼン環が好ましく、塩素原子で置換されたベンゼン環が特に好ましい。環Ａとしては式
【化６】
2005068138.tif 000007
〔式中、Ｗはハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）を示す。〕で示されるベンゼン環が好ましく、なかでもＷが塩素原子であることが好ましい。
【０００８】
環Ｂで示される「置換されていてもよいベンゼン環」の置換基としては、前記した環Ａで示される「置換されていてもよいベンゼン環」におけるベンゼン環が有していてもよい置換基と同様の数の同様の基などが用いられる。環Ｂとしては炭素数１〜４個の低級アルコキシ基で置換されたベンゼン環が好ましく、なかでも式
【化７】
2005068138.tif 000008
〔式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはそれぞれ独立して水素原子または炭素数１〜４個の低級アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど）を示す。〕で表されるベンゼン環が好ましく、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの両方がメチル基であることが特に好ましい。
【０００９】
環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」における芳香環としては、芳香族炭化水素環または芳香族複素環が挙げられる。該芳香族炭化水素環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環などが挙げられ、好ましくはベンゼン環が挙げられる。該芳香族複素環（環Ｃ’で示される「さらに置換されていてもよい芳香族複素環」における芳香族複素環）としては、例えば、環系を構成する原子（環原子）として、酸素原子、硫黄原子および窒素原子等から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１ないし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし４個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環などが挙げられる。
該芳香族複素環としては、例えばフラン、チオフェン、ピロ−ル、オキサゾ−ル、イソオキサゾ−ル、チアゾ−ル、イソチアゾ−ル、イミダゾ−ル、ピラゾ−ル、１,２,３−オキサジアゾ−ル、１,２,４−オキサジアゾ−ル、１,３,４−オキサジアゾ−ル、フラザン、１,２,３−チアジアゾ−ル、１,２,４−チアジアゾ−ル、１,３,４−チアジアゾ−ル、１,２,３−トリアゾ−ル、１,２,４−トリアゾ−ル、テトラゾ−ル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等の５ないし６員の単環式芳香族複素環、および、例えばベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン、インド−ル、イソインド−ル、１Ｈ−インダゾ−ル、ベンズイミダゾ−ル、ベンゾオキサゾ−ル、１,２−ベンゾイソオキサゾ−ル、ベンゾチアゾ−ル、ベンゾピラン、１,２−ベンゾイソチアゾ−ル、１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ナフチリジン、プリン、プテリジン、カルバゾ−ル、α−カルボリン、β−カルボリン、γ−カルボリン、アクリジン、フェノキサジン、フェノチアジン、フェナジン、フェノキサチン、チアントレン、フェナトリジン、フェナトロリン、インドリジン、ピロロ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、ピラゾロ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,５−ａ〕ピリジン、イミダゾ〔１,２−ｂ〕ピリダジン、イミダゾ〔１,２−ａ〕ピリミジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ａ〕ピリジン、１,２,４−トリアゾロ〔４,３−ｂ〕ピリダジン等の８〜１２員の縮合芳香族複素環（好ましくは、前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環がベンゼン環と縮合した複素環または前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環の同一または異なった複素環２個が縮合した複素環、より好ましくは前記した５ないし６員の単環式芳香族複素環がベンゼン環と縮合した複素環）等が挙げられる。
環Ｃとしては単環式芳香族複素環、ベンゼン環などが好ましく、中でも、ピラゾ−ル、イミダゾ−ル、チアゾ−ル、オキサゾ−ル、イソオキサゾ−ル、１,２,４−オキサジアゾ−ル、１,３,４−オキサジアゾ−ルなどの５員の単環式芳香族複素環が好ましい。
また、環Ｃは脱プロトン化しうる水素原子を有する芳香環または脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環の何れであってもよいが、脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環が好ましい。脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環としては、本来的に脱プロトン化しうる水素原子を有さない芳香環（例えば、ベンゼン環、チアゾ−ル、オキサゾ−ル、イソオキサゾ−ル、１,２,４−オキサジアゾ−ル、１,３,４−オキサジアゾ−ルなど）のほか、脱プロトン化しうる水素原子が置換された芳香環（例えば、環構成窒素原子上の水素原子が置換されるか、または環構成窒素原子を介してＸ1aまたは／およびＸ1bと結合するピロ−ル、ピラゾ−ル、イミダゾ−ルなど）が挙げられる。
【００１０】
環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基としては、（ｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６のアルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、フェニル、ベンジル等）でエステル化されていてもよいカルボキシル基、（ｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等）またはアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル基のようなＣ２−７アルカノイルオキシ−Ｃ１−６アルキルでモノまたはジ−置換されていてもよいリン酸基、（ｉｉｉ）スルホン酸基、（ｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−６のアルキル基またはハロゲン化されていてもよいＣ６−１０アリ−ル−Ｃ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ベンジル等）で置換されていてもよいスルホンアミド基、（ｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−３のアルキル基（例、メチル，エチル、プロピル等）で置換されていてもよい水酸基およびスルフヒドリル基、（ｖｉ）カルバモイル基、（ｖｉｉ）１ないし５個の置換基〔例えば、水酸基、塩素、フッ素、アミノスルホニル基、Ｃ１−３のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル等）で置換されていてもよいアミノ基〕で置換されていてもよく、ＯまたはＳを介して結合していてもよいフェニル基、（ｖｉｉｉ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−３のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル等）でモノ−またはジ−置換されていてもよいアミノ基、（ｉｘ）Ｃ１−３アルキル（例、メチル、エチル等）、ベンジル、フェニル等で１ないし３個置換されていてもよい環状アミノ基（例えば、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、４−メチルピペラジン、４−ベンジルピペラジン、４−フェニルピペラジン、１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、フタルイミド等の環状アミンから(水素原子を一個除いて)導かれる環状アミノ基などの窒素原子の外に酸素原子、硫黄原子を環構成原子として含んでいてもよい５〜６員環状アミノ基）、（ｘ）Ｎ、Ｏ、Ｓから選ばれるヘテロ原子を１〜４個含み、ＯまたはＳを介して結合していても５−６員芳香族複素環基（例えば、ピリジル、イミダゾリル、インドリル、テトラゾリル等）、（ｘｉ）ハロゲン原子（例、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素など）、（ｘｉｉ）ハロゲン原子、Ｃ１−４アルコキシ基、Ｃ１−４アルキルチオ基、カルボキシルおよびフェニルから選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいＣ１−４アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル等）、Ｃ１−４アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ等）またはＣ１−４アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、tert−ブチルチオ等）、（ｘｉｉｉ）Ｃ５−７シクロアルキル基（例、シクロペンチル、��クロヘキシル、シクロヘプチル等）、（ｘｉｖ）ハロゲン化されていてもよいＣ１−７アルカノイルオキシ（例、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、tert−ブトキシカルボニルオキシ、イソブチリルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ等）が挙げられる。このような置換基は、置換可能位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個存在し得る。また、２個の置換基が結合して、Ｃ３−６アルキレン、Ｃ３−６アルキレンオキシ、Ｃ３−６アルキレンジオキシなどを形成していてもよく、例えば、フェニル基上の隣接した２個の置換基が結合して、Ｃ４アルキレンを形成する場合は、テトラヒドロナフチル基を形成する。
【００１１】
Ｒ１で示される「置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基」における低級アルキル基としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等のＣ１−６アルキルが挙げられる。なかでも、Ｃ３−６アルキル基が好ましく、Ｃ４−５アルキル基がより好ましい。とりわけイソブチル、ネオペンチル等の分枝状Ｃ４−５アルキル基が好ましい。
Ｒ１で示される「置換されていてもよい水酸基で置換されていてもよい低級アルキル基」における低級アルキル基が有していてもよい置換基としては、例えば、炭素数Ｃ２−２０アルカノイルまたはＣ１−７アルキルで置換されていてもよい水酸基などが挙げられる。このような置換基としては、例えば水酸基、アセチルオキシ（アセトキシ）、プロピオニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルオキシ、パルミトイルオキシ、ジメチルアミノアセチルオキシ、２−アミノプロピオニルオキシ等が挙げられる。このような置換基は置換可能な位置に１〜３個置換していてもよい。
Ｒ１としては、例えば、１−プロピル、１−イソプロピル、１−イソブチル、１−ネオペンチル、２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピル、［１−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］メチル等が挙げられ、なかでも、２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチルプロピル、３−アセトキシ−２,２−ジメチルプロピル、３−アセトキシ−２−ヒドロキシメチル−２−メチル−プロピル、３−アセトキシ−２−アセトキシメチル−２−メチルプロピルなどが好ましい。
【００１２】
Ｘ1aで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンとしては、例えば、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレンなどのＣ１−６アルキレンが挙げられ、なかでもメチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどの直鎖状Ｃ１−４アルキレンが好ましく、直鎖状Ｃ１−３アルキレンがより好ましい。
Ｘ1aで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンが有していてもよい置換基としては、前記した環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい芳香環」における芳香環が有していてもよい置換基と同様の基およびオキソ基などが用いられ、このような置換基は、置換可能位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個存在し得る。
Ｘ1aとしては結合手、直鎖状Ｃ１−３アルキレンが好ましく、メチレンが特に好ましい。
Ｘ1bで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンとしてはＸ1aで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンと同様の基などが挙げられ、Ｘ1bで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンが有していてもよい置換基としてはＸ1aで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンが有していてもよい置換基と同様の数の同様の基などが用いられる。
Ｘ1bとしては結合手、直鎖状Ｃ１−３アルキレンが好ましく、結合手が特に好ましい。
【００１３】
Ｘ２としては結合手が好ましい。
【００１４】
Ｘ３で示される「置換されていてもよい二価の炭化水素基」における「二価の炭化水素基」としては、炭化水素基から１個の水素原子を除去して形成される基などが挙げられる。該炭化水素基としては、Ｃ１−７の直鎖または分枝状のアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、１,１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、２−メチルブチル、１−メチルブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル，２−エチルブチル，１−エチルブチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル）、Ｃ３−７のシクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル等）、Ｃ２−６の直鎖または分枝状のアルケニル基（例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、２−メチルアリル、１−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−エチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル等）、Ｃ６−１０アリ−ル基（例えば、フェニル、ナフチル基）およびＣ７−１４アリ−ルアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル）等が挙げられる。
【００１５】
Ｘ３で示される「置換されていてもよい二価の炭化水素基」における「二価の炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、前記したＸ1aで示される「置換されていてもよい低級アルキレン」における低級アルキレンが有していてもよい置換基と同様の基およびハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキリデン（例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、イソプロピリデン、ブテニリデンなど）、ビニリデン、シクロヘキシリデン、ベンジリデンなどが用いられ、これらの置換基は、置換可能な位置に１ないし６個、好ましくは１ないし３個存在し得る。
【００１６】
Ｘ３で示される「置換されていてもよい二価の炭化水素基」における「二価の炭化水素基」としては、（１）直鎖部分を構成する炭素数が１〜７個（好ましくは１〜４個）である直鎖状もしくは分枝状のアルキレン（例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、プロピレン、エチルメチレン、エチルエチレン、プロピルエチレン、ブチルエチレン、メチルテトラメチレン、メチルトリメチレンなど）、（２）直鎖部分を構成する炭素数が２〜７個（好ましくは２〜４個）である二重結合を含んでいる炭素鎖（例えば、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、メチルプロペニレン、エチルプロペニレン、プロピルプロペニレン、メチルブテニレン、エチルブテニレン、プロピルブテニレン、メチルブタジエニレン、エチルブタジエニレン、プロピルブタジエニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、ペンタジエニレン、ヘキサジエニレン、ヘプタジエニレンなど）、（３）フェニレン（例えば、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレンなど）、（４）フェニレンとアルキレンおよび／またはアルケニレンを組み合わせた二価の基（例えば、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−、−ＣＨ２−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ２−など）などが好ましい。
Ｘ３としては、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン等のＣ１−４アルキレン、ビニレン、プロペニレン、フェニレンなどが好ましい。
【００１７】
Ｙで示される「エステル化またはアミド化されていてもよいカルボキシル基」としては、カルボキシル、炭素数２ないし７の低級アルコキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニルなど）、Ｃ７−１４アリ−ルオキシカルボニル（例、フェノキシカルボニル、１−ナフトキシカルボニル）、Ｃ８−１２アラルキルオキシカルボニル（例、ベンジルオキシカルボニルなど）、カルバモイル、Ｎ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイル、Ｎ−Ｃ８−１２アラルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジＣ８−１２アラルキルカルバモイル、１−ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニルなどが挙げられる。なかでも、Ｙとしてはカルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが好ましく、カルボキシルが特に好ましい。
【００１８】
式〔Ｉ〕で表される化合物としては、3−(2−｛3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]プロピル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸、3−(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロピオン酸、(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)プロピオン酸、(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸、5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸、5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸、5−(3−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)− 7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸などがとりわけ好ましく用いられる。
【００１９】
式〔Ｉ〕で表わされる化合物は遊離体であっても、薬理学的に許容される塩であっても本発明に含まれる。このような塩としては、式〔Ｉ〕で表わされる化合物がカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノ−ルアミン、ジエタノ−ルアミン、トリエタノ−ルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、t−ブチルアミンなどの有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸類等）などとの塩を形成していてもよい。
本発明の式〔Ｉ〕で表わされる化合物がアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、燐酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマ−ル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸等との塩を形成してもよい。
【００２０】
式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩は、３位と５位に不斉炭素が存在するが、立体異性体の混合物であってもよく、また公知手段で異性体を分離することもできる。７員環の面に対して３位と５位の置換基が逆方向を向いている異性体であるトランス体が好ましく、特に式〔Ｉａ〕で表される絶対配置のものが好ましい。また、式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩はラセミ体または光学活性体の何れであってもよく、光学活性体は公知の光学分割手段によりラセミ体から分離することができる。
【００２１】
式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして式〔Ｉ〕で表わされる化合物またはその塩に変化する化合物をいう。式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩のプロドラッグとしては、式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、りん酸化された化合物（例、式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物など）；式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）；式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩がカルボキシル基を有する場合、該カルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、カルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらのプロドラックは自体公知の方法によって式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩から製造することができる。
また、式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩に変化するものであってもよい。
【００２２】
式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩は水和物および非水和物のいずれであってもよい。
式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩は同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。
【００２３】
式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩は、例えば、式〔II〕
【化８】
2005068138.tif 000009
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕
で表される化合物またはその誘導体に対して、自体公知の方法（例えば、Ａ．Ｒ．カトリツキ−およびＣ．Ｗ．リ−編、「コンプリヘンシブ  ヘテロサイクリック  ケミストリ−」、４〜６巻、ペルガモンプレス、オックスフォ−ド、１９８４年（“Comprehensive Heterocyclic Chemistry”, ed. by A. R. Katritzky and C. W. Rees, Vol.4〜6, Pergamon Press, Oxford, 1984））に準じて式
【化９】
2005068138.tif 000010
〔式中の記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩との反応、またはその後の環化反応によって芳香族複素環形成反応を行うなどの方法によって製造することができる。
Ｚ１およびＺ２で示される「芳香族複素環形成反応に関与する官能基」の組み合わせとしては、例えば、
（１）一方がカルボキシル基であって、他方が２−アミノアルカノイル基、
（２）一方がカルボキシル基であって、他方がヒドラジド、
（３）一方がチオカルバモイル基であって、他方が２位が１つのハロゲン原子で置換されたアルカノイル基、
（４）一方がＮ−ヒドロキシアミジノ基であって、他方がカルボン酸ハライド；
などが挙げられる。
【００２４】
式〔Ｉ'〕で表される化合物を製造する方法として、例えば、式〔II'〕で表される化合物またはその誘導体を出発物質とする製造法Ａまたは製造法Ｂなどが挙げられる。
【化１０】
2005068138.tif 000011
【化１１】
2005068138.tif 000012
〔各式中、Ｚ１aはヒドロキシイミノ基または硫黄原子を示し、Ｚ2aはメチレン基またはイミノ基を示し、Ｚ2bはハロゲン原子またはカルボニル基に隣接する炭素原子が１つのハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示す。〕
【００２５】
工程１において、式〔II'〕で表される化合物またはその誘導体と式〔III〕で表される化合物より、式〔IV〕で表される化合物を製造する方法としては、たとえば、式〔II'〕で表される化合物と式〔III〕で表される化合物を共存させた状態で、一般的に知られる脱水縮合剤で縮合させる方法、式〔II'〕で表される化合物のカルボン酸を一般的に知られる活性化法で活性化させ、式〔III〕で表される化合物と反応させる方法、あるいは、式〔II'〕で表される化合物の誘導体を式〔III〕で表される化合物と反応させる方法などがあげられる。
脱水縮合剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、カルボニルヂイミダゾ−ル、１Ｈ−ベンゾトリアゾ−ル１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム  ヘキサフルオロホスフェ−トなどがあげられる。
カルボン酸の活性化法としては、たとえば、クロロギ酸エステルやピバロイルクロライドなどで酸無水物にする方法、塩化オキザリルまたは塩化チオニルなどで酸クロライドにする方法、あるいは、1−ヒドロキシルベンゾトリアゾ−ルを脱水縮合剤などでエステルにする方法などがあげられる。
式〔II'〕で表される化合物の誘導体を式〔III〕で表される化合物と反応させる方法としては、たとえば、式〔II'〕で表される化合物のエステル誘導体を〔III〕で表される化合物と共存させて加熱する方法などがあげられる。
【００２６】
式〔III〕で表される化合物は、たとえば、シンセシス1999年、No.４  568−570頁（Convenient Syntheses of δ−Aminolevulinic Acid, Ayelet Nudelman and Abraham Nodelman, Synthesis 1999, No.4, pp568−570）に準ずる方法などに従って、製造することができる。
【００２７】
工程２において、式〔IV〕で表される化合物より式〔I〕で表される化合物を製造する方法としては、たとえば、ロ−ソン試薬（Lawesson's reagent）、あるいは、オキシ塩化りん（POCl3）などで処理する方法などがあげられる。
【００２８】
工程３において、式〔II'〕で表される化合物またはその誘導体より式〔V〕で表される化合物を製造する方法としては、たとえば、
１）  式〔II'〕で表される化合物より一般的に知られるアミド化法によって得られる式〔VIII〕
【化１２】
2005068138.tif 000013
で表される化合物を中間体として式〔V〕で表される化合物を製造する方法、
２）式〔II'〕で表される化合物またはその誘導体をカルボン酸またはその誘導体の還元反応により得られる式〔IX〕
【化１３】
2005068138.tif 000014
〔式中、Ｘ1a'は置換されていてもよい低級アルキレンを示す。〕
で表される化合物を中間体として式〔V〕で表される化合物を製造する方法、
３）式〔II'〕で表される化合物またはその誘導体を、一般的に知られるカルボン酸またはその誘導体の還元反応、または、式〔IX〕で表される化合物より一般的に知られるアルコ−ルの酸化反応により得られる式〔X〕
【化１４】
2005068138.tif 000015
で表される化合物を中間体として式〔V〕で表される化合物を製造する方法、
などがあげられる。
アミド化法としては、たとえば、アンモニア、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ルアンモニア(HOBt・NH3)を脱水縮合剤で縮合させる方法、あるいは、式〔XI〕
【化１５】
2005068138.tif 000016
〔式中、Ｌ1はアミノ基の保護基を示す。〕
で表されるアミドを製造し、アミノ基の保護基を除去する方法などがあげられる。
カルボン酸またはその誘導体の還元反応としては、たとえば、カルボン酸またはカルボン酸の誘導体を、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤を用いて還元する反応などがあげられる。
アルコ−ルの酸化反応としては、たとえば、三酸化硫黄ピリジン錯体や塩化オキザリルをジメチルスルフィド中で処理する方法、クロロクロム酸ピリジニウム、デスマ−チン試薬などの酸化剤を用いて酸化する方法などがあげられる。
式〔VIII〕で表される化合物より式〔V〕で表される化合物を製造する方法としては、たとえば、トリフルオロメタンスルホン酸などの無水物で処理する方法、あるいは、臭化アリルなどの存在下カルボニルジイミダゾ−ルなどの脱水縮合剤で処理する方法などがあげられる。
式〔IX〕で表される化合物より式〔V〕で表される化合物を製造する方法としては、たとえば、水酸基を置換反応可能な基に変換してシアン化物と処理する方法、あるいは、アセトンシアノヒドリンなどのシアノ化物共存下、光延反応を行なう方法（1,1'−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどのアゾジカルボン酸誘導体およびトリn−ブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンなどの有機リン化合物で処理する方法）などがあげられる。
式〔X〕で表される化合物より式〔V〕で表される化合物を製造する方法としては、例えば、アンモニア水中でヨウ素などの酸化剤を反応させる方法、あるいは、シアノメチルリン酸ジエチルエステルなどのシアノ基を分子内に含むリン酸エステルとウィティッヒ反応（Wittig reaction）を行ないさらに水素添加反応を行う方法などがあげられる。
【００２９】
工程４において、式〔V〕で表される化合物より式〔VI〕で表される化合物を製造する方法としては、たとえば、式〔V〕で表される化合物をジチオりん酸ジエチルエステルなどで処理する方法、あるいは、炭酸水素ナトリウムなどのアルカリ共存下塩化ヒドロキシルアンモニウムで処理する方法などが挙げられる。
また、式〔VI〕で表される化合物を製造する方法として、式〔VIII〕で表される化合物を、たとえば、五硫化二りんなどの硫化剤で処理する方法などもあげられる。
【００３０】
工程５において、式〔VI〕で表される化合物と式〔VII〕で表される化合物より式〔I〕で表される化合物を製造する方法としては、たとえば、式〔VI〕で表される化合物と式〔VII〕で表される化合物を共存させて加熱する方法などがあげられる。
【００３１】
式〔VII〕で表される化合物のなかで式〔XII〕
【化１６】
2005068138.tif 000017
〔式中、Ｚ３はカルボニル基に隣接する炭素原子が１つのハロゲン原子で置換された低級アルキル基を示す。〕で表される化合物を製造する方法としては、たとえば、製造法Ｃなどがあげられる。
【化１７】
2005068138.tif 000018
〔式中、Ｚ４はハロゲン原子を示す。〕
工程６において、式〔XIII〕で表される化合物より式〔XII〕で表される化合物を製造する方法としては、たとえば、ジアゾメタンやトリメチルシリルジアゾメタンを臭化水素酸酢酸溶液中で反応させる方法などがあげられる。
【００３２】
また、前記した化合物〔Ｉ〕またはその塩の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基，カルボキシル基，ヒドロキシ基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されたものであってもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルカルボニル、Ｃ１−６アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、トリチルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル、ブチルカルボニルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、置換基を有していてもよい、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、tert−ブチルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ホルミル、Ｃ１−６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニルなど）、フェニルオキシカルボニル、ベンゾイル、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル（例えば、ベンジルカルボニルなど）、ピラニル、フラニルまたはシリルなどが用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルなど）、フェニル、Ｃ７−１０アラルキル（例えば、ベンジルなど）、ニトロ基などが用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。
また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウムなどで処理する方法が用いられる。
【００３３】
また、前記した化合物〔Ｉ〕またはその塩の製造法の各反応および原料化合物合成の各反応において、反応中に一般的に知られる溶媒を用いる場合がある。
一般的に知られる溶媒としては、たとえば、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、1,2−ジメトキエタン、1,4−ジオキサンなどのエ−テル類、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル類、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素、ピリジン、ルチジンなどの芳香族へテロ環化合物、N,N−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化物、メタノ−ル、エタノ−ル、2−プロパノ−ル、2,2−ジメチルエタノ−ルなどのアルコ−ル類、ヘキサン、ヘプタン、石油エ−テルなどの炭化水素化合物、ギ酸、酢酸などのカルボン酸類、あるいは、水などがあげられる。
また、反応において用いられる溶媒は、単一の溶媒を用いる場合も、２種類から6種類の溶媒を混合して用いる場合もある。
また、反応において、たとえば、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルアミン、ピリジン、N−メチルモルホリンなどのアミン類や水酸化ナトリウムや炭酸カリウムなどの塩基を共存させて行なう場合がある。
また、反応において、たとえば、塩酸、硫酸、酢酸などの酸を共存させて行なう場合がある。
【００３４】
以上の方法によって得られる式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩は、たとえば再結晶、蒸留、クロマトグラフィ−などの通常の分離手段により単離、精製することができる。かくして得られる本発明の式〔Ｉ〕で表される化合物が遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法（例えば、中和など）によって塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には自体公知の方法あるいはそれに準じる方法により、遊離体または他の塩に変換することができる。得られる化合物がラセミ体である場合は、通常の光学分割手段により、ｄ体、ｌ体に分離することができる。
式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩の原料化合物も、式〔Ｉ〕で表される化合物の塩と同様の塩を用いることができるが、反応に支障のない限り特に限定されない。
【００３５】
式〔II〕で表される化合物またはその誘導体は、例えば、ＥＰＡ５６７０２６号、ＷＯ９５／２１８３４（特願平６−１５５３１号に基づくＰＣＴ出願）、ＥＰＡ６４５３７７（特願平６−２２９１５９号に基づく出願）、ＥＰＡ６４５３７８（特願平６−２２９１６０号に基づく出願）、特開平９−１３６８８０などの公報に開示の方法、またはそれに準ずる方法にしたがって製造することができる。
【００３６】
式〔Ｉ〕で表される化合物またはその塩、プロドラック（以下、その塩およびプロドラックも含めて、単に化合物（Ｉ）と称することがある）は、低毒性であり、スクアレン合成酵素阻害作用、ＬＤＬコレステロ−ル低下作用、トリグリセライド低下作用、脂質低下作用、non−HDLコレステロ−ル低下作用、およびＨＤＬコレステロ−ル上昇作用を有するので、哺乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、サル、ヒト等）の高コレステロ−ル血症、高トリグリセライド血症、低ＨＤＬ血症等の高脂血症の予防治療に安全な医薬として有用であり、また代謝症候群の予防治療にも有用である。さらに、腎炎、腎症などの腎疾患、動脈硬化、虚血性疾患、心筋梗塞、狭心症、心不全、動脈瘤、脳動脈硬化、脳卒中、一過性脳虚血発作、脳梗塞、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、血栓症、高血圧症、骨粗鬆症、糖尿病（例えば、インスリン抵抗性に基づく型など）、糖尿病合併症（例えば糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性血管障害など）、膵障害、経皮的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）あるいはステント留置後の再狭搾の予防治療に安全な医薬として有用である。
【００３７】
以下、本発明の有用性をさらに詳しく述べる。
化合物（Ｉ）は優れたトリグリセライド低下作用およびコレステロ−ル低下作用並びにそれらの生物学的性質を有しており、高脂血症、特に高トリグリセライド血症、高リポタンパク血症および高コレステロ−ル血症並びに代謝症候群、それから生じるアテロ−ム性動脈硬化血管病変およびそれらの続発性、例えば、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳虚血、間欠性跛行、抹消動脈硬化症、壊疽等の治療および予防に特に適している。
これらの疾患の治療において、化合物（Ｉ）は単独で治療のために使用されてもよく、またはその他の脂質低下薬、コレステロ−ル低下薬もしくはＨＤＬ上昇薬、コレステロ−ル吸収抑制薬などの他の医薬成分と共に組合わせて（同時投与あるいは時間差を設けて投与して）使用されてもよく、この場合、これらの化合物は経口製剤（口腔内崩壊錠も含む）として投与されることが好ましく、また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。この場合の可能な組み合わせ成分としては、例えばフィブレ−ト類〔例、クロフィブレ−ト、ベンザフィブレ−ト、ジェムフィプロジル、フェノフィブレ−ト、Ｗｙ−１４６３、GＷ９５７８等〕などのＰＰＡＲα作動薬、ニコチン酸、その誘導体および類縁体〔例、アシピモックスおよびプロブコ−ル〕、胆汁酸結合樹脂〔例、コレスチラミン、コレスチポ−ル等〕、コレステロ−ル吸収を抑制する化合物〔例、エゼチマイベ、シトステロ−ル、ネオマイシン等〕、コレステロ−ル生合成を阻害する化合物〔例、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ＺＤ−４５２２（ロスバスタチン）、イタバスタチン等のＨＭG−ＣｏＡ還元酵素阻害薬〕、スクアレンエポキシダ−ゼ阻害薬〔例、ＮＢ−５９８および類縁化合物等〕、コレステロ−ルエステル転送蛋白の阻害によるＨＤＬ上昇薬〔例、ＪＴＴ−７０５、ＣＰ−５２９−４１４等〕などのコレステロ−ル低下薬などが挙げられる。また、アシルコエンザイムＡコレステロ−ルアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害薬（例、メリナミド等）やリピド・リッチ・プラ−ク退縮薬（例．国際公開第02/06264号パンフレット、国際公開第03/059900号パンフレットなどに記載された化合物など）との組み合わせも挙げられる。また、膵リパ−ゼ阻害薬（例、オルリスタットなど）などの体脂肪低減薬との組み合わせも挙げられる。
更に別の可能な組み合わせ成分は、オキシドスクアレン−ラノステロ−ルサイクラ−ゼ阻害剤、例えばデカリン誘導体、アザデカリン誘導体およびインダン誘導体である。
特に、ＨＭG−ＣｏＡ還元酵素阻害薬と組み合わせることにより、該ＨＭG−ＣｏＡ還元酵素阻害薬の副作用でもある筋肉痛や筋融解症を軽減し得る。さらに、脂質低下だけでなく骨粗鬆症およびアルツハイマ−病にも有効であり、虚血性疾患（脳卒中、心筋梗塞など）の予後も改善し得る。
【００３８】
加えて、化合物（Ｉ）は、高カイロミクロン血症に関連する疾患、例えば、急性膵炎の治療に適している。膵炎発症の機序については、カイロミクロンによって膵毛細血管に微小塞栓がおこる、あるいは高カイロミクロン血症のため膵リパ−ゼによってトリグリセライドが分解されて生成する遊離脂肪酸が増加し局所を強く刺激するためにおこるともいわれている。従って、化合物（Ｉ）はトリグリセライド低下作用を有するので膵炎の治療が可能であり、単独で、または既知の治療法と組み合わせて膵炎の治療に使用し得る。本疾患の治療のために、化合物（Ｉ）は経口投与または局所投与でき、またはそれらは単独であるいは既知の活性化合物と組み合わせて使用し得る。この場合の可能な組み合わせ成分は、例えば抗酵素療用にアプロチニン（トラジロ−ル），メシル酸ガベキサ−ト（エフオ−ワイＦＯＹ），メシル酸ナファモスタット（フサン），シチコリン（ニコリン），ウリナスタチン（ミラクリッド）等があげられる。又疼痛の除去の目的で、抗コリン作動薬、非麻薬性鎮痛薬、麻薬も使用される。
化合物（Ｉ）の更に注目に値する適用例として、続発性高脂血症がある。これには、糖尿病、甲状腺機能低下症、ネフロ−ゼ症候群あるいは慢性腎不全などが含まれ、これらの疾患によって高脂血症が発症するが、多くの場合、高脂血症がこれらの疾患を憎悪させる、いわゆる悪循環を形成している。脂質低下作用から考えて、化合物（Ｉ）はこれらの疾患の治療および進展予防にも適しており、その際それらは単独で、または以下に挙げる医薬と組み合わせて投与できる。
【００３９】
糖尿病治療薬：キネダック，ベンフィル，ヒュ−マリン，オイグルコン，グリミクロン，ダオニ−ル，ノボリン，モノタ−ド，インシュリン類，グルコバイ，ジメリン，ラスチノン，バシルコン，デアメリンＳ，イスジリン類，インスリン抵抗性改善薬（チアゾリジン系および非チアゾリジリジン系ＰＰＡＲアゴニスト：ピオグリタゾン、アバンデイア、ＫＲＰ−２９７、ＴＡＫ−５５９、ＭＣＣ−５５５等、イソキサゾリジン系薬剤：ＪＴＴ−５０１等）、ビグアナイド系薬剤（例、ミチグリニド等）、インスリン分泌促進薬（例、スルホニルウレア剤等）、α−グルコシダ−ゼ阻害薬（例、ボグリボ−ス等）、β３−アゴニスト（例、ＴＡＫ−６７７等）、インスリン製剤等；
甲状腺機能低下症治療薬：乾燥甲状腺（チレオイド），レボチロキシンナトリウム（チラ−ジンＳ），リオチロニジンナトリウム（サイロニン、チロミン）；
ネフロ−ゼ症候群治療薬：プレドニゾロン（プレドニン），コハク酸プレドニゾロンナトリウム（プレドニン），コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム（ソル・メドロ−ル），ベタメタゾン（リンデロン）；
抗凝固療法剤：ジピリダモ−ル（ベルサンチン），塩酸ジラゼプ（コメリアン）等；
慢性腎不全治療薬：利尿薬〔例、フロセミド（ラシックス），ブメタニド（ルネトロン），アゾセミド（ダイア−ト）等〕、ＡＣＥ阻害薬〔例、マレイン酸エナラプリル（レニベ−ス）等〕、アンジオテンシンII受容体拮抗薬〔例、カンデサルタンシレキセチル（ブロプレス）、ロサルタンカリウム（ニュ−ロタン）、バルサルタン（デイオバン）、イルベサルタン等〕およびＣａ拮抗薬（マニンヒロン）、α受容体遮断薬などと組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。
【００４０】
高脂血症は動脈硬化症を増悪させ、高血圧症を引き起こすから、化合物（Ｉ）は高血圧症の治療・予防にも適しており、その際化合物（Ｉ）は単独、あるいは以下に例示する薬剤と組合わせて投与することができる。この場合の可能な組合わせは、例えばアンジオテンシンＩＩ受容体拮抗薬〔例、ロサルタンカリウム（ニュ−ロタン）、カンデサルタンレキセチル（ブロプレス）等〕、ＡＣＥ阻害薬〔例、マレイン酸エナラプリル（レニベ−ス）、リシノプリル（ゼストリル、ロンゲス）、塩酸デラプリル（アデカット）、カプトプリル等〕、カルシウム拮抗薬〔例、トシル酸アムロジピン（アムロジン、ノルバスク）、塩酸マニジピン（カルスロット）等〕、降圧利尿剤、α受容体遮断薬、β受容体遮断薬などが挙げられる。
【００４１】
化合物（Ｉ）のさらに注目すべき適応症は、血中コレステロ−ルの上昇に伴う骨粗鬆症である。化合物（Ｉ）の優れた脂質低下作用により、血中コレステロ−ルの上昇に伴う骨粗鬆症の治療・予防に用いることができ、その際、化合物（Ｉ）は単独あるいは以下に例示する薬剤と組合せて投与することができる。この場合の可能な組合せとしては、例えば性ホルモンおよび関連薬剤〔例、エストロゲン製剤、イプリフラボン（オステン）、ラロキシフェン、オサテロン、チボロン等〕、カルシトニン類、ビタミンＤ製剤〔例、アルファカルシド−ル、カルシトリオ−ル等〕、ビスホスホン酸類（例、エチドロネ−ト、クロドロネ−ト、アレンドロネ−ト、リセドロネ−ト等）などの骨吸収抑制剤、フッ素化合物、ＰＴＨなどの骨形成促進剤、およびＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬などが挙げられる。
【００４２】
化合物（Ｉ）の更に可能な用途は、血栓形成の抑制である。血中トリグリセライド値と血液凝固に関与する第VII因子とは正相関し、ω−３系脂肪酸の摂取によりトリグリセライドが低下すると共に、凝固は抑制されることから、高トリグリセライド血症が血栓形成を促進する。また、正脂血症者よりも高脂血症患者のＶＬＤＬが血管内皮細胞からのプラスミノ−ゲンアクチベ−タインヒビタ−分泌を強く増加させたことから、トリグリセライド（以下ＴG）が線溶能を低下させるとも考えられる。それゆえ、ＴG低下作用から考えて、化合物（Ｉ）は血栓形成の予防および治療に適している。その際それらは単独で、または既知の下記治療薬と組み合わせて、好ましくは経口投与で使用し得る。
血栓形成予防治療薬：血液凝固阻止薬〔例、ヘパリンナトリウム，ヘパリンカルシウム，ワルファリンカルシウム（ワ−ファリン）等〕，血栓溶解薬〔例、ウロキナ−ゼ〕，抗血小板薬〔例、アスピリン，スルフィンピラゾン（アンツ−ラン），ジピリダモ−ル（ペルサンチン），アクロピジン（パナルジン），シロスタゾ−ル（プレタ−ル），クロピドグレル等〕
【００４３】
また、化合物（Ｉ）は、優れた高密度リポタンパク−コレステロ−ル上昇作用を有し、かつ低毒性である。よって、これらの化合物およびその塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスタ−、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒト等）において、例えば原発性低高密度リポタンパク−コレステロ−ル血症予防治療薬、タンジェ−ル病予防治療薬などの他、心筋梗塞予防治療薬、動脈硬化性疾患予防治療薬、高脂血症予防治療薬、混合型脂質異常症予防治療薬、糖尿病予防治療薬、糖尿病性合併症予防治療薬等として安全に用いることができ、動脈硬化、高脂血症、高血圧症、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、不整脈、末梢血管疾患、血栓症、膵障害、虚血性心疾患、脳虚血、心筋梗塞後遺症、心不全、心弁膜症、アルツハイマ−病等の治療または予防に用いることができる。加えて低ＨＤＬ血症（原発性低ＨＤＬ血症を含む）、Ｔａｎgｉｅｒ病、および閉経後の糖尿病患者に多発する虚血性心疾患の治療および予防に適している。また、高脂血症、特に高トリグリセリド血症、高リポタンパク血症および高コレステロ−ル血症並びにそれから生じるアテロ−ム性動脈硬化血管病変およびそれらの続発症、例えば、冠動脈疾患、脳虚血、動脈瘤、脳動脈硬化、末梢動脈硬化症、間欠性跛行、壊疽等の治療および予防に特に適している。
【００４４】
化合物（Ｉ）の更に注目に値する適用例として、アルツハイマ−病の予防、治療が挙げられる。血中コレテロ−ルの上昇は、アルツハイマ−病の危険因子であることが知られている。化合物（Ｉ）は、その優れた高密度リポタンパク−コレステロ−ル上昇および脂質低下作用により、アルツハイマ−病の予防、治療に用いることができ、その際、単独あるいは以下に例示する薬剤と組み合わせて投与することができる。この場合の可能な組み合わせは、例えば、アセチルコリンエステラ−ゼ阻害薬（例えば、アリセプト、エクセロンなど）、アミロイドβ産生・分泌阻害薬（例えば、JT−52やLY−374973などのγあるいはβセクレタ−ゼ阻害剤、あるいはSIB−1848など）、アミロイドβ凝集阻害薬（例えば、PTI−00703やBETABLOC（AN−1792）など）などが挙げられる。
【００４５】
さらに、化合物（Ｉ）は、血糖低下作用を示し、肥満型糖尿病ラットにおいて血糖低下作用を示すことから、インスリン抵抗性を改善する。それらの生物学的性質を考えると、高血糖症およびそれから生じる続発症、例えば、糖尿病性腎症および腎不全期に認められる合併症、貧血、骨代謝異常、嘔吐、悪心、食欲不振、下痢などの循環器疾患、神経障害などの神経症状、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、糖尿病性血管障害並びにインスリン抵抗性およびそれから生じる、例えば高血圧症や耐糖能異常、さらにその続発症、例えば、心臓病、心不全、虚血性心疾患、脳虚血、間欠性跛行、壊疽等の治療および予防に特に適している。
これらの疾患の治療において、本発明の高密度リポタンパク−コレステロ−ル上昇剤は単独で予防治療のために使用されてもよく、またその他の血糖低下薬または降圧薬と共に使用されてもよく、この場合、これらの化合物は経口製剤（口腔内崩壊錠を含む）として投与されることが好ましく、また必要により直腸製剤として坐薬の形態で投与されてもよい。この場合組み合わせが可能な成分としては、例えば、（１）インスリン製剤（例えば、ヒトインスリン等）、（２）スルホニルウレア剤（例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリメピリド等）、（３）α−グルコシダ−ゼ阻害剤（例えば、ボグリボ−ス、アカルボ−ス等）、（４）インスリン感受性増強剤（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン等）、（５）アルド−ス還元酵素阻害剤（例えば、エパルレスタット、トルレスタット等）、グリケ−ション阻害剤（例えば、アミノグアニジン等）等が挙げられる。
婦人科疾患治療薬（更年期障害治療薬（結合型エストロゲン、エストラジオ−ル、エナント酸テストステロン、吉草酸エストラジオ−ル等）、乳癌治療薬（クエン酸タモキシフェン等）、子宮内膜症・子宮筋腫治療薬（酢酸リュ−プロレリン、ダナゾ−ル等）等）との組み合わせ、あるいはこれら薬剤と糖尿病治療薬との組み合わせも可能である。
更に降圧剤との組み合わせが可能であり、例えば、（１）利尿薬（例えば、フロセミド、スピロノラクトン等）、（２）交感神経抑制薬（例えば、アテノロ−ル等）、（３）アンジオテンシンII受容体拮抗薬（例えば、ロサルタン、カンデサルタンシレキセチル、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン等）、（４）アンジオテンシンＩ変換酵素阻害薬（例えば、マレイン酸エナラプリル、塩酸デラプリル等）、（５）カルシウム拮抗薬（例えば、ニフェジピン、塩酸マニジピン、トシル酸アムロジピン等）等が挙げられる。
また慢性心不全治療薬との組み合わせが可能であり、例えば（１）β受容体遮断薬、（２）ＡＣＥ阻害薬〔例、マレイン酸エナラプリル（レニベ−ス）、リシノプリル（ロンゲス、ゼストリル）等〕、（３）アンジオテンシンII受容体拮抗薬〔例、カンデサルタンシレキセチル（ブロプレス）、バルサルタン、ロサルタン等〕、（４）アルドステロン拮抗薬（スピロノラクトン、エプレレノン）、（５）エンドセリン拮抗薬、（６）Ｎａ−Ｈ交換阻害薬（７）Ｎａ−Ｃａ交換阻害薬、（８）ＭＣＣ−１３５等が挙げられる。
【００４６】
化合物（Ｉ）は、優れた骨格筋保護作用を有する。すなわち、種々の要因、例えば、虚血、労作、過度な運動、外傷（挫傷、骨格筋出血、感電）、熱傷、悪性高体温症、悪性症候群、代謝性ミオパチ−、炎症性ミオパチ−、筋ジストロフィ−、感染、中毒、代謝異常、高体温などが原因となって骨格筋が壊死または融解する症状に対して治療あるいは予防効果を示し、より具体的には、これらに起因する細胞障害から骨格筋を保護する。また、他の薬剤（例えば、HMG−CoA還元酵素阻害薬、シクロスポリン、フィブラ−ト系薬剤など）が有する細胞毒性による筋痛、さらに重症の場合の横紋筋融解症に対する治療あるいは予防効果を有する。
特に、化合物（Ｉ）は、HMG−CoA還元酵素阻害薬により発症する筋痛、さらには重症の横紋筋融解症に対して優れた治療あるいは予防効果を示し、HMG−CoA還元酵素阻害薬（例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、ピタバスタチンなど）により引き起こされる筋細胞内のゲラニルゲラニルピロリン酸の減少を抑制する。
化合物（Ｉ）は、優れた骨格筋保護作用を有し、かつ低毒性である。よって、本発明の剤は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスタ−、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒト等）において、例えば、横紋筋融解症の予防治療薬、横紋筋融解に伴うミオグロビン尿症の予防治療薬、筋痛の予防治療薬等として安全に用いることができる。
【００４７】
化合物（Ｉ）は、優れたユビキノン増加作用および臓器機能障害ならびに臓器不全の予防治療効果、進展抑制効果を有しており、この薬理作用に基づく疾患の予防治療薬、および進展抑制薬として有用である。ここで、臓器機能障害としては、例えば、各種臓器の機能低下およびその合併症などが挙げられるが、なかでも、虚血性臓器機能障害が好ましい。すなわち、本発明の化合物は、虚血などによりおこる細胞の死滅や機能、また臓器機能を保護でき、臓器機能の維持剤、臓器の保護剤、臓器細胞死の抑制剤などに用いることもできる。具体的には、種々の原因による（特に、虚血に基づく）心臓機能低下（心筋の損傷も含む）、脳機能低下、膵機能低下などおよび各臓器の不全を予防・治療できると共に死への移行を抑制することができる。
また、臓器機能障害は、虚血性心疾患をはじめとする動脈硬化性疾患（心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳出血等）などの疾患に起因する臓器機能障害であってもよいが、例えば、臓器の手術または移植時またはその後に起こる臓器機能障害などであってもよい。さらに、前記臓器機能障害の原因となる疾患（特に、虚血性心疾患、脳梗塞などの虚血性疾患）の進展抑制や予後改善、２次発症・再発予防などにも、本発明の製剤は有用である。
ここで、臓器としては、例えば脳、肝臓、腎臓、心臓、脾臓、膵臓、眼（網膜）、神経組織（中枢神経組織、末梢神経組織など；好ましくは、末梢神経組織）などが挙げられるが、なかでも、心臓や神経組織が好ましい。
スクアレン合成酵素阻害作用とユビキノン増加作用を併有することによって、脳、心臓、腎臓、神経組織、膵臓などにおける虚血性疾患などの発症後の予後への適用の道が開かれることとなる。例えば、脳（神経組織）であれば昏睡への移行抑制や意識維持あるいは延命が可能となり、中枢神経変性疾患に起因するパ−キンソン病やアルツハイマ−病などの治療が可能となる。また、末梢神経障害に起因する手足のしびれ、無感、疼痛、温熱感異常、潰瘍、神経反射低下の治療が可能となる。心臓であれば心不全、不整脈の治療や延命が可能となり、また腎臓であれば透析や腎移植への移行の抑制、延命が可能となる。
本発明の化合物は、優れたユビキノン増加作用および臓器機能障害または臓器不全の予防治療効果を有し、かつ低毒性である。よって、本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスタ−、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ウマ、ヒツジ、サル、ヒト等）において、例えば臓器機能障害または臓器不全の予防治療剤および進展抑制剤などの他、心筋梗塞予防治療薬、動脈硬化性疾患予防治療薬、高脂血症予防治療薬、脳梗塞予防治療薬、脳出血予防治療薬、神経変性疾患、糖尿病予防治療薬、糖尿病性合併症予防治療薬等として安全に用いることができる。
【００４８】
化合物（Ｉ）は、動脈硬化、高脂血症、混合型脂質異常、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経障害、糖尿病性網膜症、不整脈、末梢血管疾患、血栓症、膵障害、虚血性心疾患、ＣＨＤ（coronary heart disease）、脳虚血、心筋梗塞、心筋梗塞後遺症、心弁膜症、アルツハイマ−病等の治療または予防に用いることができる。加えて心不全や腎不全の他にも、脳梗塞、脳出血、神経障害に基づく頻尿・尿失禁や膀胱排出力低下、神経変性疾患に基づくパ−キンソン病、また脳血管性痴呆の予防・治療に用いることができる。また、これらの疾患による死亡の抑制あるいは延命に有用である。
さらに、ユビキノンはＵＣＰ（uncoupling protein）機能を活性化することが報告されていることから、化合物（Ｉ）は、肥満の予防・治療に有用であると共に、肥満に関連する疾患である耐糖能異常、糖尿病、インスリン抵抗性、高血圧症、高脂血症などの予防および治療に適している。
化合物（Ｉ）は、コレステロ−ル低下作用、トリグリセリド低下作用、高密度リポタンパク−コレステロ−ル（ＨＤＬ）上昇作用などの脂質代謝改善作用に加えて、スクアレン合成酵素阻害作用とユビキノン増加作用とを併有するので、臓器機能障害または臓器不全、とりわけ、虚血性心疾患をはじめとする動脈硬化性疾患（心筋梗塞、狭心症、脳梗塞、脳出血等）などの疾患に起因する臓器機能障害または臓器不全の予防治療に極めて有利に用いることができる。また、化合物（Ｉ）は脂質低下作用に加えてユビキノン増加作用を併有するので、ユビキノン増加作用を有しない脂質低下剤と比較して、例えば虚血性心疾患の治療、より重篤な心不全の予防・治療および心不全から死亡への移行の抑制が可能であり、極めて有用となる。また、脳、腎、神経組織など他の臓器についても脂質低下作用に加えてユビキノン増加作用を併有する化合物（Ｉ）は臓器機能障害の予防・治療に加えて臓器・組織不全の予防・治療が可能な点で優れ、さらに延命効果もある。
【００４９】
さらに、化合物（Ｉ）を上記各疾患に適用する際に、生物製剤（例：抗体、ワクチン製剤など）と併用することも可能であり、また、遺伝子治療法などと組み合わせて、併用療法として適用することも可能である。抗体およびワクチン製剤としては、例えば、アンジオテンシンＩＩに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰに対するワクチン製剤、ＣＥＴＰ抗体、ＴＮＦα抗体や他のサイトカインに対する抗体、アミロイドβワクチン製剤、１型糖尿病ワクチン（Ｐｅｐｔｏｒ社のＤＩＡＰＥＰ−２７７など）などの他、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤、血中の凝固・線溶系に関与する酵素や蛋白に関する抗体あるいはワクチン、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に対する抗体あるいはワクチン製剤などが挙げられる。また、遺伝子治療法としては、例えば、サイトカイン、レニン・アンジオテンシン系酵素およびその産物に関連する遺伝子を用いた治療法、ＮＦκＢデコイなどのＤＮＡデコイを用いる治療方法、アンチセンスを用いる治療方法、血中脂質代謝に関与する酵素や蛋白に関連する遺伝子（例えば、コレステロ−ルまたはトリグリセリドまたはＨＤＬ−コレステロ−ルまたは血中リン脂質の代謝、排泄、吸収に関連する遺伝子など）を用いた治療法、末梢血管閉塞症などを対象とした血管新生療法に関与する酵素や蛋白（例えば、ＨGＦ，ＶＥGＦなどの増殖因子など）に関連する遺伝子を用いた治療法、糖代謝やインスリン抵抗性に関与する蛋白に関連する遺伝子を用いた治療法、ＴＮＦなどのサイトカインに対するアンチセンスなどが挙げられる。また、心臓再生、腎再生、膵再生、血管再生など各種臓器再生法や骨髄細胞（骨髄単核細胞、骨髄幹細胞など）の移植を利用した血管新生療法と併用することも可能である。
化合物（Ｉ）を上記各疾患に適用する際に、これらの化合物を他の薬剤と組み合わせる場合は、これらの有効成分を一つの製剤に処方した合剤として投与することもできる。
化合物（Ｉ）は経口的に、あるいは非経口的に、注射、点滴、吸入法、直腸投入、あるいは局所投与により用いることができ、そのまま、あるいは医薬品組成物の製剤（例えば、粉末、顆粒、錠剤、ピル剤、カプセル剤、注射剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤など）として用いることができる。すなわち少なくとも一つの化合物（Ｉ）を単独で、あるいは医薬として許容される担体（アジュバンド剤、賦形剤、補形剤および／または希釈剤など）と混合して用いることができる。
【００５０】
本発明の医薬において、活性成分である化合物（Ｉ）は、原末のままでもよいが、通常製剤用担体、例えば賦形剤（例えば、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、澱粉類、結晶セルロ−ス、タルク、グラニュ−糖、多孔性物質等）、結合剤（例えば、デキストリン、ゴム類、アルコ−ル化澱粉、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ−ス、プルラン等）、崩壊剤（例えば、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム、クロスカルメロ−スナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ−ス、部分アルファ−化澱粉等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等）、着色剤（例えば、タ−ル色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等）、矯味剤（例えば、甘味類、香料等）、安定剤（例えば、亜硫酸ナトリウム等）および保存剤（例えば、パラベン類、ソルビン酸等）等の中から適宜、適量用いて、常法に従って調製された形で投与される。前記製剤を含む本発明の医薬は、化合物（Ｉ）を疾病を治療および予防するのに有効な量を適宜含有する。式（Ｉ）の化合物の本発明医薬中の含有量は、通常製剤全体の０．１ないし１００重量%である。また本発明で用いられる医薬は、活性成分として化合物（Ｉ）以外の他の医薬成分を含有していてもよく、これらの成分は本発明の目的が達成される限り特に限定されず、適宜適当な配合割合で使用が可能である。剤形の具体例としては、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコ−ティング錠を含む）、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、徐放性注射剤、吸入剤、軟膏剤等が用いられる。これらの製剤は常法（例えば日本薬局方記載の方法等）に従って調製される。
【００５１】
具体的には、錠剤の製造法は、化合物（Ｉ）をそのまま、賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、適当な方法で顆粒とした後、滑沢剤等を加え、圧縮成型するかまたは、化合物（Ｉ）をそのまま、または賦形剤、結合剤、崩壊剤もしくはそのほかの適当な添加剤を加えて均等に混和したものを、直接圧縮成型して製するか、またはあらかじめ製した顆粒にそのまま、もしくは適当な添加剤を加えて均等に混和した後、圧縮成型しても製造することもできる。また、本剤は、必要に応じて着色剤、矯味剤等を加えることができる。さらに、本剤は、適当なコ−ティング剤で剤皮を施すこともできる。注射剤の製造法は、化合物（Ｉ）の一定量を、水性溶剤の場合は注射用水、生理食塩水、リンゲル液等、非水性溶剤の場合は通常植物油等に溶解、懸濁もしくは乳化して一定量とするか、または化合物（Ｉ）の一定量をとり注射用の容器に密封して製することができる。
経口用製剤担体としては、例えばデンプン、マンニト−ル、結晶セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウム等の製剤分野において常用されている物質が用いられる。注射用担体としては、例えば蒸留水、生理食塩水、グルコ−ス溶液、輸液剤等が用いられる。その他、製剤一般に用いられる添加剤を適宜添加剤することもできる。
また、本発明の医薬は、徐放性製剤として用いることもできる。該徐放性製剤は、例えば水中乾燥法（ｏ／ｗ法、ｗ／ｏ／ｗ法等）、相分離法、噴霧乾燥法あるいはこれらに準ずる方法によって製造されたマイクロカプセル（例えばマイクロスフェア・マイクロカプセル、マイクロパ−ティクル等）をそのまま、あるいはこのマイクロカプセルまたは球状、針状、ペレット状、フィルム状、クリ−ム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化し、投与することができる。該剤型としては、例えば非経口剤（例えば、筋肉内、皮下、臓器等への注射または埋め込み剤；鼻腔、直腸、子宮等への経粘膜剤等）、経口剤（例えば、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
該徐放性製剤が注射剤である場合は、マイクロカプセルを分散剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ  ８０，ＨＣＯ−６０等の界面活性剤；カルボキシメチルセルロ−ス、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム等の多糖類；硫酸プロタミン、ポリエチレングリコ−ル等）、保存剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム、マンニト−ル、ソルビト−ル、ブドウ糖等）、局所麻酔剤（例えば、塩酸キシロカイン、クロロブタノ−ル等）等とともに水性懸濁剤とするか、植物油（例えば、ゴマ油、コ−ン油等）あるいはこれにリン脂質（例えば、レシチン等）を混合したもの、または中鎖脂肪酸トリグリセリド（例えば、ミグリオ−ル８１２等）とともに分散して油性懸濁剤として徐放性注射剤とする。
該徐放性製剤がマイクロカプセルである場合、その平均粒子径は、約０．１ないし約３００μｍであり、好ましくは、約１ないし約１５０μｍ、さらに好ましくは約２ないし約１００μｍである。
マイクロカプセルを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。
本発明の医薬は、通常の方法にしたがって製剤化することができる。かかる製剤は通常活性成分を賦型剤、希釈剤、担体等の添加剤と混合／練合することにより製造することができる。本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法などを含むものである。注射用調剤、例えば、無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤または湿化剤および懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製されうる。その無菌注射用調剤は、また、例えば水溶液などの非毒性の非経口投与することのできる希釈剤あるいは溶剤中の無菌で注射のできる溶液または懸濁液であってよい。使用することのできるベ−ヒクルあるいは溶剤として許されるものとしては、水、リンゲル液、等張食塩液などがあげられる。さらに、通常溶剤または懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いられうる。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油または脂肪酸、そして天然あるいは合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグリセライド類も含められる。
直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形剤、例えば、ココアバタ−やポリエチレングリコ−ル類といった常温では固体であるが腸管の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するものなどと混合して製造されることができる。
【００５２】
経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤などの上記したものがあげられる。そのような剤型の製剤は、活性成分化合物と、少なくとも一つの添加物、例えば、ショ糖、乳糖（ラクト−ス）、セルロ−ス糖、マンニト−ル（Ｄ−マンニト−ル）、マルチト−ル、デキストラン、デンプン類（例、コ−ンスタ−チ）、微結晶セルロ−ス、寒天、アルギネ−ト類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラ−ゲン類、カゼイン、アルブミン、合成または半合成のポリマ−類またはグリセリド類とを混合および／または練合することにより製造することができる。そのような剤型物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含むことができ、例えば不活性希釈剤、ステアリン酸、マグネシウムなどの滑沢剤、パラベン類、ソルビン類などの保存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロ−ル、システインなどの抗酸化剤、崩壊剤（例、クロスカルメロ−スナトリウム）、結合剤（例、ヒドロキシプロピルセルロ−ス）、増粘剤、緩衝化剤、甘味付与剤、フレ−バ−付与剤、パ−フュ−ム剤などがあげられる。錠剤およびピル剤はさらにエンテリックコ−ティングされて製造されることもできる。経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤などがあげられ、それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水および必要により添加物を含んでいてよい。これら経口用液剤は、活性成分化合物と不活性希釈剤、および必要により他の添加剤を混合する等慣用方法に従い、製造することができる。
経口投与剤には剤形にもよるが、通常約０．０１〜９９Ｗ%、好ましくは約０．１〜９０Ｗ%通常約０．５〜５０%の本発明の活性成分化合物を配合するのがよい。
ある特定の患者の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み合わせ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。
【発明の効果】
【００５３】
本発明の化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロ−ル低下作用、トリグリセライド低下作用を有し、標的臓器への移行選択性が高く、安全域（safety margin）が広いことから、脂質低下剤として高脂血症の予防・治療剤として有用であり、また動脈硬化症等の予防・治療にも有用である。
本発明の化合物（Ｉ）を含有してなる医薬は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば、高脂血症予防・治療剤として使用する場合、成人（体重約６０ｋgとして）１日当たりの投与量は、経口剤の場合有効成分〔化合物（Ｉ）〕として、約１〜５００ｍg、好ましくは約１０〜２００ｍgであり、非経口剤の場合、有効成分として約０．１〜１００ｍg、好ましくは約１〜５０ｍg、通常約１〜２０ｍgであり、この範囲では何ら毒性は見られない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５４】
以下に実施例、製剤例、実験例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型または３００（３００ＭＨｚ）型スペクトルメ−タ−で測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容量混合比である。%は、特に断らない限り重量%を意味する。またシリカゲルクロマトグラフィ−における溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。本明細書中における室温（常温）とは約２０℃から約３０℃の温度を表す。
なお、実施例中の各記号は次の意味を表す。
Ａｃ：アセチル，Ｐｒ：ｎ−プロピル，Ｍｅ：メチル，Ｂｕ：ｎ−ブチル，Ｅｔ：エチル，ｉＰｒ：イソプロピル，Ｅｔ２Ｏ：ジエチルエ−テル，ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ｓ：シングレット，ｄ：ダブレット，ｔ：トリプレット，ｑ：クアルテット，ｄｄ：ダブルダブレット，ｄｔ：ダブルトリプレット，ｍ：マルチプレット，ｂｒ：幅広い，Ｊ：カップリング定数
【実施例１】
【００５５】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸
【化１８】
2005068138.tif 000019
（1）2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)酢酸 (10 g, 57.1 mmol) の THF (100 ml) 懸濁液にカルボニルジイミダゾ−ル (10.2 g, 63.1 mmol) を添加し、室温で2時間攪拌した。反応液に塩化マグネシウム (5.4 g, 57.1 mmol) およびモノエチルマロン酸カリウム (9.7 g, 57.1 mmol) を添加し、60℃ で1時間攪拌した。不溶物をろ過して除き、ろ液を酢酸エチル (200ml) で希釈した。これを1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (2：1)〕で精製することにより 4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−オキソブタン酸エチル (11.9 g, 48.5 mmol, 85%) を無色油状物として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 1.29 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.45 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.96 (3H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.39 (9H, s), 3.49 (2H, s), 4.14 (2H, d, J = 5.8 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.4 Hz), 5.15−5.24 (1H, br)。
（2）実施例1−(1)で得られた4−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−オキソブタン酸エチル (11 g, 44.8 mmol) の酢酸 (6 ml) 溶液に4N HCl酢酸エチル溶液 (50 ml) を添加し、室温で30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルから結晶化させて4−アミノ−3−オキソブタン酸エチル 塩酸塩 (7.9 g, 43.5 mmol, 97%) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CD3OD) δ： 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.69 (2H, s), 4.124 (2H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz)。
（3）2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]酢酸 (2 g, 3.85 mmol) とトリエチルアミン (0.41 g, 4.04 mmol) のアセトニトリル (15 ml) 溶液にピバロイルクロリド (0.51 g, 4.23 mmol) を0℃ で添加し、0℃ で30分間攪拌した。0℃ で反応液に実施例1−(2)で得られた4−アミノ−3−オキソブタン酸エチル 塩酸塩 (0.84 g, 4.62 mmol) を添加し、さらにトリエチルアミン (0.58 g, 5.77 mmol) のアセトニトリル溶液 (2 ml) を滴下した。
室温で30分間攪拌後、反応液を酢酸エチル (50ml) で希釈した。これを0.1N 塩酸、5% 硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (1：3)〕で精製することにより 4−(｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝アミノ)−3−オキソブタン酸エチル (1.8 g, 2.75 mmol, 71%) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.03 (3H, s), 2.71 (1H, dd, J = 5.6, 14.8 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 7.4, 14.8 Hz), 3.48 (2H, s), 3.54 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.62 (3H, s), 3.71 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.86 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.89 (3H, s), 4.14−4.25 (4H, m), 4.37 (1H, dd, J = 5.6, 7.4 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.2 Hz), 6.26 (1H, s), 6.58−6.62 (1H, br), 6.63 (1H, s), 6.96−7.33 (5H, m).
（4）実施例1−(3)で得られた4−(｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝アミノ)−3−オキソブタン酸エチル (0.5 g, 0.773 mmol) とロ−ソン試薬 (Lawesson's reagent) (0.46 g, 1.16 mmol) の THF (5 ml) 溶液を70℃ で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (1：1)〕で精製することにより(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸エチル (0.41 g, 0.635 mmol, 82%) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.28 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.03 (3H, s), 3.44 (1H, dd, J = 7.2, 15.0 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 6.9, 15.0 Hz), 3.58 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.80 (2H, s), 3.85 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.20 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 6.9, 7.2 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.31 (1H, s), 6.60 (1H, t, J = 2.1 Hz), 6.96−7.34 (5H, m), 7.43 (1H, s). 
（5）実施例1−(4)で得られた(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸エチル(0.3 g, 0.465 mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (1ml) およびエタノ−ル (3ml) の混合物を60℃ で30分間攪拌した。これを水 (50ml) で希釈し、酸性化後、酢酸エチル (50ml) で2回抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をエタノ−ル−ヘキサン (1：5) から再結晶して精製することにより (2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸 (0.23 g, 0.400 mmol, 86%) を無色プリズム晶として得た。
融点：219−222℃ (dec.) (EtOH−hexane)。
[α]D22 −209.2° (c = 0.34, MeOH)。
IR νmax(KBr) cm−1： 3500−2400, 1724, 1658。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 3.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.38 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 7.2, 15.0 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 6.0, 15.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.82 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.35 (1H, dd, J = 6.0, 7.2 Hz), 4.47 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.20 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.96−7.36 (5H, m), 7.48 (1H, s)。
nal. Calcd for C28H31N2O7ClS： C, 58.48; H, 5.43; N, 4.87. Found： C, 58.32; H, 5.30; N, 4.68。
【実施例２】
【００５６】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−4−メチル−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸
【化１９】
2005068138.tif 000020
実施例1と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.641 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.18 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.37 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 6.9, 15.0 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 5.4, 15.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.73 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.29 (1H, dd, J = 5.4, 6.9 Hz), 4.47 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.19 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.96−7.35 (5H, m)。
【実施例３】
【００５７】
2−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−2−メチルプロピオン酸
【化２０】
2005068138.tif 000021
実施例1と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.67 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.65 (6H, s), 3.15 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 7.2, 14.8 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 14.4 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 6.2, 14.8 Hz), 3.61 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.89 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J = 6.2, 7.2Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.20 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.96−7.36 (5H, m), 7.46 (1H, s)。
【実施例４】
【００５８】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−4−エチル−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸
【化２１】
2005068138.tif 000022
実施例1と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.63 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.18 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.37 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 7.2, 15.0 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 6.0, 15.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.74 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.31 (1H, dd, J = 6.0, 7.2 Hz), 4.47 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.19 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 1.8Hz), 6.95−7.36 (5H, m)。
【実施例５】
【００５９】
3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化２２】
2005068138.tif 000023
（1）モノエチルコハク酸 (7.3 g, 50 mmol) の THF (70 ml) 溶液にカルボニルジイミダゾ−ル (9.7 g, 60 mmol) を添加し、室温で1時間攪拌した。反応液に塩化マグネシウム (4.8 g, 50 mmol) およびモノエチルマロン酸カリウム (8.5 g, 50 mmol) を添加し、60℃ で1時間攪拌した。不溶物をろ過して除き、ろ液を減圧下濃縮した。残渣を水で希釈し、酸性化後、酢酸エチル (70ml) で2回抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (3：1)〕で精製することにより3−オキソヘキサン二酸ジエチル (8.9 g, 41.2 mmol, 82%) を無色油状物として得た。 
1H−NMR (CDCl3) δ： 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.61 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.50 (97/100 × 2H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.02 (3/100 × 1H, s)。
（2）実施例5−(1)で得られた3−オキソヘキサン二酸ジエチル (8.7 g, 40.2 mmol) の酢酸溶液 (20 ml) に氷冷下で亜硝酸ナトリウム(3.3 g, 48 mmol)の水 (40 ml) 溶液を滴下した。さらに水 (60 ml) を加えて終夜攪拌した。反応液を酢酸エチル (50ml) で2回抽出した。これを水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (2：1)〕で精製することにより2−ヒドロキシイミノ−3−オキソヘキサン二酸ジエチル (9.3 g, 37.9 mmol, 94%) を無色油状物として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 1.27 (3H, t, J = 7.4 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.68 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.17 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.4 Hz)。
（3）実施例5−(2)で得られた2−ヒドロキシイミノ−3−オキソヘキサン二酸ジエチル (9 g, 36.7 mmol) と無水酢酸 (26 g, 0.220 mol) の酢酸 (120 ml) 溶液に室温で亜鉛末 (18.7 g, 0.286 mol) を添加し、24時間攪拌した。不溶物をろ過して除き、不溶物は酢酸エチル (50ml) 洗浄したで。ろ液と洗浄液を合わせて減圧下濃縮して2−アセチルアミノ−3−オキソヘキサン二酸ジエチル (9.0 g, 32.9 mmol, 90%) を無色油状物として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.08 (3H, s), 2.62−2.67 (2H, m), 2.95 (1H, dt, J = 18.6, 6.6 Hz), 3.11 (1H, dt, J = 18.6, 6.6 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 5.30 (1H, d, J = 6.6 Hz), 6.68 (1H, d, J = 6.6 Hz)。
（4）4N HCl酢酸エチル溶液 (90 ml) に実施例5−(3)で得られた2−アセチルアミノ−3−オキソヘキサン二酸ジエチル (8.8 g, 32.2 mmol) を添加し、4時間加熱還流した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−エ−テルから結晶化させて5−アミノ−4−オキソペンタン酸 塩酸塩 (4.4 g, 26.3 mmol, 82%) を無色針状晶として得た。
1H−NMR (CD3OD) δ： 2.65 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.0 Hz), 4.02 (2H, s)。
（5）2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]酢酸 (2 g, 3.85 mmol) とトリエチルアミン (0.41 g, 4.04 mmol) のアセトニトリル (15 ml) 溶液にピバロイルクロリド (0.51 g, 4.23 mmol) を0℃ で添加し、0℃ で30分間攪拌した。0℃ で反応液に実施例5−(4)で得られた5−アミノ−4−オキソペンタン酸 塩酸塩 (0.77 g, 4.62 mmol) を添加し、さらにトリエチルアミン (0.58 g, 5.77 mmol) のアセトニトリル溶液 (2 ml) を滴下した。
室温で30分間攪拌後、反応液を酢酸エチル (50ml) で希釈した。これを0.1N 塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をDMF (30 ml) に溶解し、炭酸カリウム (0.65 g, 4.69 mmol) およびヨウ化メチル (0.67 g, 4.69 mmol) を添加して室温で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (100 ml) で希釈し、水、5% 硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (1：3)〕で精製することにより5−(｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝アミノ)−4−オキソペンタン酸メチル (1.2 g, 1.85 mmol, 44%)  を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.02 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.60−2.76 (5H, m), 2.93 (1H, dd, J = 7.0, 14.6 Hz), 3.53 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.61 (3H, s), 3.68 (3H, s), 3.71 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.86 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.17 (2H, d, J = 4.6 Hz), 4.38 (1H, dd, J = 6.8, 7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.26 (1H, s), 6.58 (1H, t, J = 4.6 Hz), 6.63 (1H, s), 6.96−7.32 (5H, m)。
（6）実施例1−(4)〜(5)と同様にして3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.11 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.17 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.38 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 7.0, 15.4 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 5.8, 15.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J = 5.8, 7.0 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.2 Hz), 6.20 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.97−7.37 (6H, m)。
【実施例６】
【００６０】
3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)ブタン酸
【化２３】
2005068138.tif 000024
実施例5と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.96 (2H, quintet, J = 7.0 Hz), 2.41 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.17 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.38 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 7.0, 15.0 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 5.8, 15.0 Hz), 3.62 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.35 (1H, dd, J = 5.8, 7.0 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.20 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.96−7.38 (6H, m)。
【実施例７】
【００６１】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸
【化２４】
2005068138.tif 000025
実施例1と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 3.34 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.46 (1H, dd, J = 7.2, 15.0 Hz), 3.57 (1H, dd, J = 6.0, 15.0 Hz), 3.62 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.88 (3H, s), 4.33 (1H, dd, J = 6.0, 7.2 Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.31 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.90−7.00 (1H, m), 7.10−7.20 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.1, 8.7 Hz),7.47 (1H, s)。
【実施例８】
【００６２】
｛2−[((3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−｛[1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル｝−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル)メチル]−1,3−チアゾ−ル−5−イル｝酢酸
【化２５】
2005068138.tif 000026
実施例1と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 1.33−1.55 (2H, m), 1.76−1.94 (3H, m), 1.96−2.12 (1H, m), 3.41−3.78 (9H, m), 3.83 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J = 6.0, 6.9 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.08 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.07−7.18 (2H, m), 7.33−7.42 (2H, m), 7.48 (1H, s)。
【実施例９】
【００６３】
3−｛2−[((3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−｛[1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル]メチル｝−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル)メチル]−1,3−チアゾ−ル−5−イル｝プロピオン酸
【化２６】
2005068138.tif 000027
実施例5と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 1.34−1.55 (2H, m), 1.77−1.95 (3H, m), 1.98−2.10 (1H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.11 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 6.9, 15.0 Hz), 3.50−3.82 (7H, m), 3.89 (3H, s), 4.34 (1H, t, J = 6.41 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.32 Hz), 6.09 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.35−7.43 (3H, m)。
【実施例１０】
【００６４】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1−プロピル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸
【化２７】
2005068138.tif 000028
実施例1と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.96 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.57−1.81 (2H, m), 3.43−3.63 (6H, m), 3.84 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.30−4.52 (2H, m), 6.11 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.91−7.36 (5H, m), 7.49 (1H, s)
【実施例１１】
【００６５】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸
【化２８】
2005068138.tif 000029
実施例1と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.92 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.95−2.08 (1H, m), 3.32−3.62 (6H, m), 3.82 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.31−4.40 (2H, m), 6.21 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.92−7.35 (5H, m), 7.49 (1H, s)。
【実施例１２】
【００６６】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸
【化２９】
2005068138.tif 000030
実施例1と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.43−3.64 (6H, m), 3.84 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.33 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.49−4.62 (1H, m), 6.08 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.91−7.36 (5H, m), 7.48 (1H, s)。
【実施例１３】
【００６７】
(4−ベンジル−2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸
【化３０】
2005068138.tif 000031
実施例1と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.63 (3H, s), 1.04 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.32 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.41 (1H, dd, J = 7.5, 14.7 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 6.3, 14.7 Hz), 3.60 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.76 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.32−4.38 (1H, m), 4.42 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.17 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.1, 7.2 Hz), 7.02−7.30 (8H, m), 7.32 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz)。
【実施例１４】
【００６８】
3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化３１】
2005068138.tif 000032
実施例5で得られた3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸 (0.5 g, 0.849 mmol) のTHF (10 ml) 溶液に室温でピリジン (0.34 ml, 4.24 mol) を加えた後、塩化アセチル (0.18 ml, 2.55 mmol) を滴下し、2.5時間攪拌した。水 (5 ml) を加え、室温で19時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮することにより3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸 (0.5 g, 0.792 mmol, 93%)  を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.23 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.10 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.42 (1H, dd, J = 7.2, 15.0 Hz), 3.53 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 6.3, 15.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.88 (3H, s), 4.32 (1H, dd, J = 6.3, 7.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.29 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.1, 7.8 Hz), 7.06−7.26 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.35 (1H, s)。
【実施例１５】
【００６９】
2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−4−メチル−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸
【化３２】
2005068138.tif 000033
（1）2−[(3R,5S)− 1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]酢酸 (3 g, 6.49 mmol) とチオニルクロリド (2.3 g, 19.5 mmol) のTHF (10 ml) 溶液にDMF (0.01 ml) を添加した。反応液を室温で1時間攪拌したのち、減圧下濃縮した。残渣をTHF (10 ml) に溶解し、硫化水素のピリジン (30 ml) 溶液に滴下した。反応液を0℃にて1時間攪拌後、2.5M 硫酸で希釈した。生成物を酢酸エチル (50ml) で抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮して [(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]チオ−S−酢酸 (6.53 g) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.02 (3H, s), 2.03 (3H, s), 3.11 (1H, dd, J = 6.2, 16.4 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 7.0, 16.4 Hz), 3.54 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.89 (3H, s), 4.37 (1H, dd, J = 6.2, 7.0 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.0 Hz), 6.25 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.96−7.35 (5H, m)。
た。
（2）実施例15−(1)で得られた[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]チオ−S−酢酸 (1 g, 1.87 mmol)、トリエチルアミン (0.41 g, 4.04 mmol)および2−クロロアセト酢酸メチル (0.31 g, 2.06 mmol) のエ−テル (10 ml) 溶液を2時間加熱還流した。反応液に水を加えた後、酢酸エチル (50ml) で抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (2：1)〕で精製することにより2−(｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝チオ)−3−オキソブタン酸メチル (0.9 g, 1.38 mmol, 74%) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.02 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.14−3.26 (2H, m), 3.53 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.61 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.74 (9/10 × 3H, s), 3.78 (1/10 × 3H, s), 3.85 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.43 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.54 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.50 (1/10 × 3H, s), 6.26 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.96−7.35 (5H, m)。 
（3）実施例15−(2)で得られた2−(｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチイルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝チオ)−3−オキソブタン酸メチル (0.8 g, 1.23 mmol) と酢酸アンモニウム (0.33 g, 4.32 mmol) の酢酸 (5 ml) 溶液を1時間加熱還流した。反応液を酢酸エチル (50 ml) で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (3：2)〕で精製することにより2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−4−メチル−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸メチル (0.62 g, 0.982 mmol, 80%) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.03 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.421 (1H, dd, J = 7.0, 14.8 Hz), 3.53 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 6.0, 14.8 Hz), 3.62 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.86 (3H, s),3.86 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.89 (3H, s), 4.31 (1H, dd, J = 6.0, 7.0 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.0 Hz), 6.30 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.96−7.37 (5H, m)。
（4）実施例15−(3)で得られた 2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−4−メチル−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸メチル (0.4 g, 0.634 mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (2ml) およびエタノ−ル (4ml) の混合物を60℃ で30分間攪拌した。これを水 (50ml) で希釈し、酸性化後、酢酸エチル (50ml) で2回抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をエタノ−ル−ヘキサン (1：1) から再結晶して精製することにより2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−4−メチル−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸 (0.15 g, 0.261 mmol, 41%) を無色プリズム晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.66 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.40 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 6.9, 14.4 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 5.7, 14.1 Hz), 3.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.62 (3H, s), 3.90 (3H, s),4.32 (1H, dd, J = 5.7, 6.9 Hz), 4.47 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.21 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.99−7.38 (5H, m)。
【実施例１６】
【００７０】
2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸
【化３３】
2005068138.tif 000034
（1）2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1ベンズオキサゼピン−3−イル]酢酸 (10 g, 19.2 mmol)の DMF (100 ml) 溶液に 1−ヒドロキシ−1H−ベンゾトリアゾ−ルアンモニウム塩 (4.1 g, 26.9 mmol) および 1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (5.16 g, 26.9 mmol) を加えた。室温で13 時間撹拌した後、水 (50 ml) を加え、酢酸エチル (350 ml) で希釈した。有機層を1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮することにより3−[(3R,5S)−3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピルアセタ−ト (10.0 g) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.68 (1H, dd, J = 5.7, 14.7 Hz), 2.87 (1H, dd, J = 7.5, 14.7 Hz), 3.54 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.61 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.86 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.39 (1H, dd, J = 5.7, 7.5 Hz), 4.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.46 (1H, br), 5.95 (1H, br), 6.26 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.91−7.01 (1H, m), 7.15−7.24 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz)。
（2）実施例16−(1)で得られた3−[(3R,5S)−3−(2−アミノ−2−オキソエチル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピルアセタ−ト (10.8 g, 20.8 mmol) とロ−ソン試薬 (10.1 g, 24.8 mmol) のTHF (100 ml) 溶液を加熱還流下 で1時間攪拌した。室温に放冷した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (20 ml) を加え 30 分撹拌した。反応液を酢酸エチル (800 ml) で抽出し、これを水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (1：1)〕で精製することにより3−[(3R,5S)−3−(2−アミノ−2−チオキソエチル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピルアセタ−ト (5.14 g) を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 3.08 (1H, dd, J = 5.4, 13.5 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 7.5, 13.5 Hz), 3.55 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.55 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.61 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.86 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.89 (3H, s), 4.46 (1H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 4.53 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.26 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.91−7.01 (1H, m), 7.15−7.24 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.49 (1H, br), 7.64 (1H, br)。
（3）2−クロロ−3−オキソプロピオン酸エチル カリウム塩 (0.42 g, 2.24 mmol) のイソプロパノ−ル (10 ml) 懸濁液に酢酸 (0.13 ml, 2.34 mmol) を加え 30 分撹拌後、実施例16−(2)で得られた3−[(3R,5S)−3−(2−アミノ−2−チオキソエチル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピルアセタ−ト (1.0 g, 1.87 mmol) を加えて加熱還流下、30 時間撹拌した。放冷後、反応液に水 (5 ml) を加えて酢酸エチル (200 ml) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (7：3−65：35)〕で精製することにより2−｛[(3R,5S)−1−[3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸エチル (0.6 g) を無色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.31 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.03 (3H, s), 2.82 (1H, dd, J = 5.7, 16.8 Hz), 2.92 (1H, dd, J = 7.5, 16.8 Hz), 3.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.62 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.87 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.19 (1H, dd, J = 5.7, 7.5 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.28 (1H, s), 6.53−6.55 (1H, m), 6.89−7.40 (5H, m), 8.70 (1H, s)。
（4）実施例16−(3)で得られた2−｛[(3R,5S)−1−[3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸エチル (0.6 g, 0.95 mmol) のメタノ−ル (6 ml) 溶液に炭酸カリウム (0.26 g, 1.91 mmol) を加えて室温で 2 時間撹拌した。反応液に水 (3 ml) を加えて酢酸エチル (80 ml) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (67：33 − 3：2)〕で精製することにより2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸メチル (0.3 g) を無色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 3.07−3.21 (1H, m), 3.38 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.58−3.70 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.73 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.85 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.48 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.53 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.17 (1H, s), 6.52−6.55 (1H, m), 6.90−7.10 (2H, m), 7.07−7.20 (1H, m), 7.26−7.40 (2H, m), 8.71 (1H, s)。
（5）実施例16−(4)で得られた2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸メチル (0.3 g, 0.52 mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (1ml) およびエタノ−ル (5ml) の混合物を室温 で8時間攪拌した。これを1N 塩酸 (1.2 ml) で酸性化後、酢酸エチル (70ml) を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮して得られた結晶をへキサンで洗浄することにより、2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸 (0.19 g) を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.66 (3H, s), 1.05 (3H, s), 3.19 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.40 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.58−3.78 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.47 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.57 (1H, t, J = 6.0 Hz), 6.18 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.90−7.01 (2H, m), 7.12 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30−7.40 (2H, m), 8.76 (1H, s)。
【実施例１７】
【００７１】
2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸
【化３４】
2005068138.tif 000035
実施例16で得られた2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−酢酸 (1.0 g, 1.78 mmol) のTHF (10 ml) 溶液に室温でピリジン (0.9 ml, 8.91 mol) を加えた後、塩化アセチル (0.38 ml, 5.35 mmol) を滴下し、1時間攪拌した。ピリジン (0.3 ml, 3.71 mol) を加えた後、塩化アセチル (0.1 ml, 1.41 mmol) を追加して更に30 分撹拌した。水 (5 ml) を加え、室温で19時間撹拌した後、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を1N 塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮することにより2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸 (0.76 g) を淡褐色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.02 (3H, s), 2.03 (3H, s), 3.42−3.63 (3H, m), 3.63 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.70−3.90 (1H, m), 3.85 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.55 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.50−4.60 (1H, m), 6.29 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 8.76 (1H, s)。
【実施例１８】
【００７２】
3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸
【化３５】
2005068138.tif 000036
（1）実施例17で得られた2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸 (0.75 g, 1.24 mmol) のTHF (10 ml) 溶液に室温で1,1'−カルボニルジイミダゾ−ル (0.24 g, 1.49 mol) を加え、1時間撹拌した。マロン酸モノエチルカリウム (0.23 g, 1.37 mmol) および塩化マグネシウム (0.13 g, 1.37 mmol) を加え、55 ℃ で1 時間撹拌した。放冷後、1N 塩酸 (3 ml) を加え酢酸エチル (150 ml) で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (67：33−1：1)〕で精製することにより3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソＩ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−オキソプロピオン酸エチル (0.59 g, 0.88 mmol, 71%) を無色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.5 Hz), 2.03 (3H, s), 3.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.58−3.80 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.84 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.87 (3H, s), 3.93 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.00 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.12 (2H, q, J = 7.5 Hz), 4.50 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.28 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.89−7.00 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30−7.34 (2H, m), 8.74 (1H, s)。
（2）実施例18−(1)で得られた3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソＩ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−オキソプロピオン酸エチル (0.59 g, 0.88 mmol) のエタノ−ル (20 ml) 懸濁液を−20℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム (36 mg, 0.96 mmol) を加えた。2 時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水溶液 (5 ml) を加えて酢酸エチル (150 ml) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (55：45−35：65)〕で精製することにより3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸エチル (0.49 g) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.92 (3H, s), 0.97 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04 (3H, s), 2.77 (1H, dd, J = 5.1, 15.9 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 9.0, 15.9 Hz), 3.05−3.21 (2H, m), 3.42 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.62 (3H, s), 3.66 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.82 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.12 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.42 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.30−4.52 (1H, m), 4.62−4.71 (1H, m), 5.62−5.80 (1H, m), 6.26 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.4, 7.2 Hz), 7.10−7.26 (3H, m), 7.30 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.55 (1H, s)。
（3）実施例18−(2)で得られた3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸エチル (0.06 g, 0.09 mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5ml) およびエタノ−ル (1ml) の混合物を室温 で2時間撹拌した。これを1N 塩酸 (0.6 ml) で酸性化後、酢酸エチル (40ml) を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮して得られた結晶をへキサンで洗浄することにより、3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸 (0.05 g) を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.66 (3H, s), 1.00 (3H, s), 2.73 (1H, dd, J = 5.1, 16.2 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 8.4, 16.2 Hz), 3.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.19 (1H, dd, J = 5.4, 14.1 Hz), 3.36 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 7.8, 14.1 Hz), 3.60 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.41 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.50 (1H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 5.1, 8.4 Hz), 6.18 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.95−7.03 (2H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.1, 9.0 Hz), 8.59 (1H, s)。
【実施例１９】
【００７３】
(2E)−3−(2−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)アクリル酸
【化３６】
2005068138.tif 000037
（1）実施例18−(2)で得られた3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸エチル (0.4 g, 0.59 mmol) のTHF (5 ml) 溶液に氷冷下でトリエチルアミン (0.11 ml, 0.77 mmol) および塩化メタンスルホニル (0.05 ml, 0.68 mmol) を加えて1 時間撹拌した。トリエチルアミン (0.11 ml, 0.77 mmol) および塩化メタンスルホニル (0.05 ml, 0.68 mmol) を追加して更に1時間撹拌後、DBU (0.12 ml, 0.77 mmol) を加えた。1時間撹拌後、水 (10 ml) を加え、酢酸エチル (150 ml) で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (63：37 − 52：48)〕で精製することにより (2E)−3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)アクリル酸エチル (0.05 g) を無色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.96 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04 (3H, s), 3.40 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.54 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.86 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.87 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.37 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.0 Hz), 6.18 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.28 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 1.4, 7.6 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 1.4, 7.6 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.23−7.38 (2H, m), 7.92 (1H, d, J = 15.4 Hz), 8.63 (1H, s)。
（2）実施例19−(1)で得られた(2E)−3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)アクリル酸エチル (0.34 g, 0.52 mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.5ml) およびエタノ−ル (7ml) の混合物を40℃ で1時間撹拌した。放冷後、1N 塩酸 (1.7 ml) で酸性化後、酢酸エチル (160 ml) を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮して得られた結晶をへキサンで洗浄することにより、(2E)−3−(2−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)アクリル酸 (0.28 g) を淡黄色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.64 (3H, s), 1.06 (3H, s), 3.19 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.37 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.39−3.45 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.67 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.86 (3H, s), 4.38 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.46 (1H, t, J = 13.8 Hz), 6.16 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.16 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.66 (1H, s)。
【実施例２０】
【００７４】
3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−メチル−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロピオン酸
【化３７】
2005068138.tif 000038
（1）2−[(3R,5S)− 1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]酢酸 (2 g, 3.85 mmol) とトリエチルアミン (0.41 g, 4.04 mmol) のアセトニトリル (15 ml) 溶液にピバロイルクロリド (0.51 g, 4.23 mmol) を0℃ で添加し、0℃ で30分間攪拌した。0℃ で反応液に (4S)−4−アミノ−5−オキソヘキサン酸メチル 塩酸塩 (0.83 g, 4.24 mmol) を添加し、さらにトリエチルアミン (0.58 g, 5.77 mmol) のアセトニトリル溶液 (2 ml) を滴下した。
室温で30分間攪拌後、反応液を酢酸エチル (50ml) で希釈した。これを0.1N 塩酸、5% 硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (1：2)〕で精製することにより(4S)−4−(｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチイルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝アミノ)−5−オキソヘキサン酸メチル (1.85 g, 2.80 mmol, 73%) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.78−1.90 (1H, m), 2.03 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.25−2.42 (3H, m), 2.70 (1H, dd, J = 5.4, 14.4 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 7.8, 14.4 Hz), 3.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.61 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.36 (1H, dd, J = 5.4, 7.8 Hz), 4.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.56−4.65 (1H, m), 6.25 (1H, s), 6.60−6.64 (1H, br), 6.64 (1H, s), 6.97−7.32 (5H, m)。
（2）実施例20−(1)で得られた(4S)−4−(｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチイルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝アミノ)−5−オキソヘキサン酸メチル (0.51 g, 0.773 mmol) とロ−ソン試薬 (0.40 g, 1.00 mmol) のTHF (5 ml) 溶液を70℃ で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (1：1)〕で精製することにより3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−メチル−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロピオン酸メチル (0.31 g, 0.470 mmol, 61%) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.03 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.34 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.87(2H, t, J = 7.4 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 6.8, 15.0 Hz), 3.50 (1H, dd, J = 6.2, 15.0 Hz), 3.53 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.62 (3H, s), 3.63 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.27 (1H, dd, J = 6.2, 6.8 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.2 Hz), 6.29 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.95−7.36 (5H, m)。
（3）実施例20−(2)で得られた3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−メチル−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロピオン酸メチル (0.2 g, 0.303 mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (1ml) およびエタノ−ル (2ml) の混合物を60℃ で30分間攪拌した。これを水 (50ml) で希釈し、酸性化後、酢酸エチル (50ml) で2回抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮して3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−メチル−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロピオン酸 (0.18 g, 0.298 mmol, 98%) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.66−2.72 (2H, m), 2.83−2.89 (2H, m), 3.16 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 6.2, 15.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.59 (1H, dd, J = 6.6, 15.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.90 (3H, s), 4.30 (1H, dd, J = 6.2, 6.6 Hz), 4.46 (1H, d, J = 14.6 Hz), 6.20 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.97−7.39 (5H, m).
【実施例２１】
【００７５】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)酢酸
【化３８】
2005068138.tif 000039
実施例16と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.65 (3H, s), 1.05 (3H, s), 3.17 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.41 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 6.5, 15.4 Hz), 3.60−3.71 (5H, m), 3.80 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.35 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.46 (1H, d, J = 14.5 Hz), 6.21 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 2.1, 7.7 Hz), 7.05 (1H, s), 7.11−7.22 (2H, m), 7.33−7.40 (2H, m)。
【実施例２２】
【００７６】
2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−カルボン酸
【化３９】
2005068138.tif 000040
（1）実施例16−(2)で得られた3−[(3R,5S)−3−(2−アミノ−2−チオキソエチル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピルアセタ−ト (3.0 g, 5.61 mmol) および3−ブロモ−2−オキソプロピオン酸エチル (0.79 ml, 6.28 mmol) のエタノ−ル (30 ml) 溶液を加熱還流下、2 時間撹拌した。放冷後、反応液に水 (15 ml) を加えて酢酸エチル (300 ml) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (3：2−1：1)〕で精製することにより第一流出画分より2−｛[(3R,5S)−1−[3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−カルボン酸エチル (1.1 g) を無色非結晶性粉末として、第二流出画分より2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−カルボン酸エチル (2.0 g) を無色粉末として得た。
第一流出画分
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.03 (3H, s), 3.41−3.62 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.96 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.27−4.40 (1H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.0 Hz), 6.31 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.0, 7.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 2.0, 7.8 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.23−7.40 (2H, m), 8.09 (1H, s)。
第二流出画分
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.65 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.16 (1H, t, J = 11.8 Hz), 3.37 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.45−3.72 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.05−4.15 (1H, m), 4.35 (1H, t, J = 7.0 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.47 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.21 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 1.8, 8.0 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 8.09 (1H, s)。
（2）実施例22−(1)で得られた2−｛[(3R,5S)−1−[3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−カルボン酸エチル (0.34 g, 0.52 mmol) 、2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−カルボン酸エチル (2.0 g, 3.40 mmol) 、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (14.0 ml) およびエタノ−ル (60 ml) の混合物を室温 で5時間撹拌した。1N 塩酸 (14.5 ml) で酸性化後、酢酸エチル (380 ml) を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮して得られた残渣にジエチルエ−テル (30 ml)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (14 ml) および水 (100 ml) を加えた。水層をジエチルエ−テル (50 ml) で洗浄した後、1N 塩酸 (14.5 ml) を加えて酸性化後、酢酸エチル (380 ml) を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮することにより、2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−カルボン酸 (2.9 g) を淡黄色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.65 (3H, s), 1.05 (3H, s), 3.18 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.38 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 7.2, 14.7 Hz), 3.56−3.68 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.34 (1H, dd, J = 5.7, 7.2 Hz), 4.46 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.21 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.18 (1H, s)。
【実施例２３】
【００７７】
2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−カルボン酸 
【化４０】
2005068138.tif 000041
実施例17と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.03 (3H, s), 2.03 (3H, s), 3.45−3.66 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.85 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.32 (1H, dd, J = 5.7, 7.2 Hz), 4.55 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.31 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.10−7.20 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 8.18 (1H, s)。
【実施例２４】
【００７８】
3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸
【化４１】
2005068138.tif 000042
実施例18と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.65 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.78−3.04 (2H, m), 3.16 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.39 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.40−3.70 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.31 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.46 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.11−5.21 (1H, m), 6.20 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.96−7.02 (1H, m), 7.08−7.20 (3H, m), 7.29−7.41 (2H, m)。
【実施例２５】
【００７９】
(2E)−3−｛2−[((3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル)メチル]−1,3−チアゾ−ル−4−イル｝アクリル酸
【化４２】
2005068138.tif 000043
実施例19と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.66 (3H, s), 1.06 (3H, s), 3.18 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.41 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.49 (1H, dd, J = 6.6, 15.3 Hz), 3.58−3.70 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.40 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.23 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz),  6.62 (1H, d, J = 15.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.4, 7.2 Hz), 7.13−7.21 (2H, m), 7.30−7.41 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 15.3 Hz)。
【実施例２６】
【００８０】
4−[((3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸
【化４３】
2005068138.tif 000044
（1）2−[(3R,5S)− 1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]酢酸(10 g) の THF (100 ml) 懸濁液にカルボニルジイミダゾ−ル (3.7 g) を添加し、室温で2時間攪拌した。反応液に塩化マグネシウム (2.2 g) およびモノエチルマロン酸カリウム (4.0 g) を添加し、60℃ で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチル (200ml) で希釈した。これを1N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより 4−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]｝−3−オキソブタン酸エチル (10.2 g) を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.27 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.96 (1H, dd, J = 5.0, 17.2 Hz), 3.27 (1H, dd, J = 7.8, 17.0 Hz), 3.42−3.57 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.69−3.82 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.41−4.57 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.95−7.02 (1H, m), 7.15−7.20 (2H, m), 7.33−7.34 (4H, m)。
（2）実施例26−(1)で得られた4−[((3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル)]−3−オキソブタン酸エチル (1.5 g) のジクロロメタン (30 ml) 溶液にスルフリルクロライド (0.23 ml) を添加し、室温で2時間攪拌した。反応液を水にあけ、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧下濃縮した。残渣にチオアセトアミド (0.21 g) およびエタノ−ル (30 ml) を加え、一晩還流した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより4−[((3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸エチル (0.80 g) を無色不定形結晶として得た。
1H−NMR (CD3OD) δ： 0.93 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.03 (3H, s), 2.64 (3H, s), 3.51−3.57 (1H, m), 3.60 (3H, s), 3.67−3.85 (4H, m), 3.87 (3H, s), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.37−4.44 (2H, m), 6.26 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.87−6.99 (2H, m), 7.05−7.10 (1H, m), 7.16−7.18 (1H, m), 7.32−7.37(2H, m)。
（3）実施例26−(2)で得られた4−[((3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸エチル (0.7 g) 、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (2ml) およびエタノ−ル (10ml) の混合物を室温で30分間攪拌した。これを水 (50ml) で希釈し、酸性化後、クロロホルム (50ml) で2回抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより4−[((3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル)メチル]−2−メチル−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸 (0.19 g) を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.64 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.14 (3H, s), 2.62 (3H, s), 3.12−3.16 (1H, m), 3.35−3.40 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.62−3.68 (3H, m), 3.87 (3H, s), 4.41−4.50 (2H, m), 6.16 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.93−6.97 (2H, m), 7.09−7.14 (1H, m), 7.26−7.33(2H, m)。
【実施例２７】
【００８１】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸  カルシウム塩
【化４４】
2005068138.tif 000045
（1）実施例1−(3)で得られた4−(｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチイルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝アミノ)−3−オキソブタン酸エチル (1 g, 1.55 mmol) の DMF (3 ml) 溶液にオキシ塩化リンを (0.35 g, 2.33 mmol) を添加し、70℃ で1時間攪拌した。反応液を氷浴にて冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml) を加えた。生成物を酢酸エチル (50ml) で2回抽出した。これを水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (3：2)〕で精製することにより(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸エチル (0.57 g, 0.906 mmol, 58%) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.03 (3H, s), 3.24 (1H, dd, J = 7.4, 15.8 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 6.6, 15.8 Hz), 3.54 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.73 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.89 (3H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 6.6, 7.4 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.0 Hz), 6.30 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.85 (1H, s), 6.94−7.33 (5H, m)。
（2）実施例27−(1)で得られた(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸エチル (0.47 g, 0.747 mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (2ml) およびエタノ−ル (5ml) の混合物を60℃ で30分間攪拌した。これを水 (50ml) で希釈し、酸性化後、酢酸エチル (50ml) で2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮して、(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸 (0.42 g) を得た。これをエタノ−ル (6 ml) に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.75ml) を加えたのち減圧下濃縮した。残渣を水 (2ml) に溶解し、塩化カルシウム (42 mg, 0.378 mmol) の水 (0.5 ml) 溶液を加えた。生じた沈殿をろ取して(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸 カルシウム塩 (0.29 g, 0.247 mmol, 66%) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3−D3OD (1：2)) δ： 0.81 (3H, s), 0.97 (3H, s), 3.19 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.22−3.29 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.55 (2H, s), 3.60 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.90 (3H, s), 4.40−4.47 (2H, m), 6.21 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.78 (1H, s), 7.02−7.37 (5H, m)。
【実施例２８】
【００８２】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−4−メチル−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸  カルシウム塩
【化４５】
2005068138.tif 000046
実施例27と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3−CD3OD (1：2)) δ： 0.83 (3H, s), 0.95 (3H, s), 2.05 (3H, s), 3.18−3.26 (3H, m), 3.44−3.68 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.38−4.46 (2H, m), 6.20 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.02−7.59 (5H, m).
【実施例２９】
【００８３】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化４６】
2005068138.tif 000047
（1）実施例27−(1)と同様にして(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)プロピオン酸メチルを得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.03 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.96 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 7.0, 15.4 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 6.6, 15.4 Hz), 3.54 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.61 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.41 (1H, dd, J = 6.6, 7.0 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.2 Hz), 6.30 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.65 (1H, s), 6.95−7.33 (5H, m).
（2）実施例29−(1)で得られた(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)プロピオン酸メチル(0.11 g, 0.175 mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.5ml) およびエタノ−ル (2ml) の混合物を60℃ で30分間攪拌した。これを水 (50ml) で希釈し、酸性化後、酢酸エチル (50ml) で2回抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をエタノ−ル−ヘキサン (1：1) から再結晶して精製することにより (2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)プロピオン酸 (50 mg, 0.0873 mmol, 50%) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.65 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.16 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 7.0, 15.8 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 6.6, 15.8 Hz), 3.39 (1H, d, J = 15.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.44 (1H, dd, J = 6.6, 7.0 Hz), 4.48 (1H, d, J = 15.4 Hz), 6.19 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.68 (1H, s), 6.96−7.36 (5H, m).
【実施例３０】
【００８４】
4−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)ブタン酸
【化４７】
2005068138.tif 000048
実施例29と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.64 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.95 (2H, quintet, J = 7.4 Hz), 2.38 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.16 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 6.6, 15.6 Hz), 3.38 (1H, dd, J = 7.0, 15.6 Hz), 3.40 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.89 (3H, s), 4.42−4.52 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.95−7.36 (5H, m)。
【実施例３１】
【００８５】
2−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)−2−メチルプロピオン酸
【化４８】
2005068138.tif 000049
実施例29と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.64 (3H, s), 1.037 (3H, s), 1.56 (6H, s), 3.17 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 7.0, 15.8 Hz), 3.38 (3H, dd, J = 6.6, 15.8 Hz), 3.39 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.88 (3H, s), 4.41 (1H, dd, J = 6.6, 7.0 Hz), 4.47 (1H, d, J = 14.0 Hz), 6.18 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.80 (1H, s), 6.95−7.53 (5H, m)。
【実施例３２】
【００８６】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−4−エチル−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸
【化４９】
2005068138.tif 000050
実施例29と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.64 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.43 (2H, q, J = 7.6 Hz), 3.17 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.26−3.30 (2H, m), 3.38 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.60 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.87 (3H, s), 4.39−4.50 (2H, m), 6.17 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.93−7.39 (5H, m)。
【実施例３３】
【００８７】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸
【化５０】
2005068138.tif 000051
実施例29と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (9H, s), 3.27 (1H, dd, J = 7.2, 15.6 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 6.0, 15.6 Hz), 3.36 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.61 (3H, s), 3.71 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.44 (1H, dd, J = 6.0, 7.2 Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.29 (1H, s), 6.56 (1H, s), 6.88 (1H, s), 6.94 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 0.9, 7.8 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.26−7.34 (2H, m)。
【実施例３４】
【００８８】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−イソブチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸
【化５１】
2005068138.tif 000052
実施例29と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.92 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.95−2.09 (1H, m), 3.32−3.41 (3H, m), 3.57 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.87 (3H, s), 4.37 (1H, t, J = 7.8, 13.8 Hz), 4.46 (1H, t, J = 6.3 Hz), 6.19 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.90 (1H, s), 6.92−7.36 (5H, m)。
【実施例３５】
【００８９】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1−プロピル−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸
【化５２】
2005068138.tif 000053
実施例29と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.56−1.84 (2H, m), 3.23−3.54 (3H, m), 3.56 (3H, s), 3.69 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.40−4.52 (2H, m), 6.09 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.90 (1H, s), 6.93−7.37 (5H, m)。
【実施例３６】
【００９０】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−エチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸
【化５３】
2005068138.tif 000054
実施例29と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 7.2, 15.6 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 7.2, 15.6 Hz), 3.50−3.66 (4H, m), 3.69 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.45 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.48−4.62 (1H, m), 6.06 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.90 (1H, s), 6.92−7.37 (5H, m)。
【実施例３７】
【００９１】
(4−ベンジル−2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)酢酸
【化５４】
2005068138.tif 000055
実施例29と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.63 (3H, s), 1.04 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.26 (2H, dd, J = 4.5, 7.2 Hz), 3.35 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.51 (2H, d, J = 1.8 Hz), 3.59 (3H, s), 3.60 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.79 (2H, s), 3.86 (3H, s), 4.41 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.43 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.15 (1H, s), 6.55 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.08 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.13−7.26 (5H, m), 7.28 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2.1, 9.0 Hz)。
【実施例３８】
【００９２】
3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−メチル−1,3−オキサゾ−ル−4−イル)プロピオン酸
【化５５】
2005068138.tif 000056
（1）実施例20−(1)で得られた(4S)−4−(｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチイルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝アミノ)−5−オキソヘキサン酸メチル (1 g, 1.55 mmol) の DMF (3 ml) 溶液にオキシ塩化リンを (0.35 g, 2.33 mmol) を添加し、80℃ で1時間攪拌した。反応液を氷浴にて冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml) を加えた。生成物を酢酸エチル (50ml) で2回抽出した。これを水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (1：1)〕で精製することにより3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−メチル−1,3−オキサゾ−ル−4−イル)プロピオン酸メチル (0.83 g, 1.29 mmol, 83%) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.03 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.57−2.62 (2H, m), 2.66−2.71 (2H, m), 3.19 (1H, dd, J = 7.2, 15.6 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 6.0, 15.6 Hz), 3.54 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.61 (3H, s), 3.64 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.84 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.36 (1H, dd, J = 6.0, 7.2 Hz), 4.57 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.29 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.95−7.34 (5H, m)。
（2）実施例38−(1)で得られた3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−メチル−1,3−オキサゾ−ル−4−イル)プロピオン酸メチル (0.67 g, 1.04 mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (2.5ml) およびエタノ−ル (7ml) の混合物を60℃ で30分間攪拌した。これを水 (50ml) で希釈し、酸性化後、酢酸エチル (50ml) で2回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮して、3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−メチル−1,3−オキサゾ−ル−4−イル)プロピオン酸 (0.47 g, 0.801 mmol, 77%) を無色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.62−2.72 (4H, m), 3.12−3.19 (2H, m), 3.67−3.46 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.89 (3H, s), 4.39−4.48 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.98−7.47 (5H, m)。
【実施例３９】
【００９３】
3−[((3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル)メチル]ピラゾ−ル−4−カルボン酸
【化５６】
2005068138.tif 000057
（1）実施例26−(1)で得られた4−[((3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル)]−3−オキソブタン酸エチル (1.5 g) のトルエン (30 ml) 溶液にN,N−ジメチルホルムアルデヒドジメチルアセタ−ル (0.41 ml) を添加し、一晩還流した。反応液を濃縮後、残渣にエタノ−ル (30 ml) および抱水ヒドラジン (0.14 g) を加え、3時間還流した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより3−[((3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル)メチル]ピラゾ−ル−4−カルボン酸エチル (0.90 g) を褐色油状物質として得た。
1H−NMR (CD3OD) δ： 0.95 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.03 (3H, s), 3.47−3.55 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.71−3.88 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.08−4.15 (2H, m), 4.21 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.54 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.27 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.96−6.99 (1H, m), 7.10−7.33 (4H, m), 7.87(1H, s)。
（2）実施例39−(1)で得られた3−[((3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル)メチル]ピラゾ−ル−4−カルボン酸エチル (1.0 g) を、2N 水酸化ナトリウム水溶液 (3.3ml) およびエタノ−ル (20ml) の混合物を80℃ で一晩攪拌した。これを水 (50ml) で希釈し、酸性化後、クロロホルム (50ml) で2回抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより3−[((3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル)メチル]ピラゾ−ル−4−カルボン酸 (0.18 g) を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.65 (3H, s), 1.06 (3H, s), 3.18 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.37 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.56−3.61 (3H, m), 3.63 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.14 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.49 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.19 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.97−7.00 (1H, m), 7.08−7.10 (1H, m), 7.16−7.36 (5H, m), 7.94 (1H, s)。
【実施例４０】
【００９４】
1−(3−カルボキシプロピル)−3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1H−ピラゾ−ル−4−カルボン酸
【化５７】
2005068138.tif 000058
（1）実施例39−(1)で得られた5−｛[(3R,5S)−1−(3−(アセトキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1H−ピラゾ−ル−4−カルボン酸エチル (3.00 g) と4−ブロモブタン酸エチル (0.794 ml) のDMF（30 ml）溶液に炭酸カリウム (0.741 g) を加え一晩攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、第一流出画分より3−｛[(3R,5S)−1−(3−(アセトキシ)−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1−(4−エトキシ−4−オキソブチル)−1H−ピラゾ−ル−4−カルボン酸エチル(0.98 g) を、第二流出画分より 5−(｛(3R,5S)−1−[3−(アセトキシ)−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル｝メチル)−1−(4−エトキシ−4−オキソブチル)−1H−ピラゾ−ル−4−カルボン酸エチル(1.78 g) を得た。
（2）実施例40−(1)で得られた3−(｛(3R,5S)−1−[3−(アセトキシ)−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル｝メチル)−1−(4−エトキシ−4−オキソブチル)−1H−ピラゾ−ル−4−カルボン酸エチル 0.8 gのエタノ−ル（8 ml）溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液 4 mlを加え一晩攪拌した。反応溶液を1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し表題化合物(157 mg) を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.64 (3H, s), 1.03 (3H, s), 2.10−2.21 (2H, m), 2.28−2.38 (2H, m), 3.16 (1H, d, J =12.1 Hz), 3.28−3.45 (2H, m), 3.52−3.69 (5H, m), 3.86 (3H, s), 4.13 (2H, t, J =6.22 Hz), 4.41−4.52 (2H, m), 6.17 (1H, s), 6.56 (1H, d, J =2.07 Hz), 6.94 (1H, dd, J =1.9, 7.9 Hz), 7.05−7.17 (2H, m), 7.30−7.40 (2H, m), 7.85 (1H, s)。
【実施例４１】
【００９５】
1−(3−カルボキシプロピル)−5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1H−ピラゾ−ル−4−カルボン酸
【化５８】
2005068138.tif 000059
実施例40−(1)で得られた5−(｛(3R,5S)−1−[3−(アセチルオキシ)−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル｝メチル)−1−(4−エトキシ−4−オキソブチル)−1H−ピラゾ−ル−4−カルボン酸エチル (0.75 g) のエタノ−ル（20 ml）溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液 (4 ml) を加え2日間攪拌した。反応溶液を1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し表題化合物(590 mg) を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.76 (3H, s), 0.87 (3H, s), 1.83−1.96 (2H, m), 2.14 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.03−3.20 (2H, m), 3.23−3.43 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.68 (1H, d, J =14.1 Hz), 3.83 (3H, s), 4.07−4.25 (3H, m), 4.35 (1H, d, J =14.1 Hz), 4.57 (1H, s), 6.10 (1H, s), 6.26 (1H, d, J =2.6 Hz), 6.59 (1H, d, J =3.3, 5.9 Hz), 7.09−7.18 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J =2.5, 8.7 Hz), 7.70 (1H, d, J =8.9Hz), 7.77 (1H, s)。
【実施例４２】
【００９６】
1−(カルボキシメチル)−3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1H−ピラゾ−ル−4−カルボン酸
【化５９】
2005068138.tif 000060
実施例40と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.76 (3H, s), 0.84 (3H, s), 3.00−3.21 (2H, m), 3.22−3.57 (5H, m), 3.65 (1H, d, J =14.0 Hz), 3.82 (3H, s), 4.23−4.40 (2H, m), 4.50 (2H, s), 6.06 (1H, s), 6.31 (1H, d, J =2.5 Hz), 6.96 (1H, d, J =7.0 Hz), 7.05−7.22 (2H, m), 7.49 (1H, dd, J =2.1, 8.7 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.99 (1H, s)。
【実施例４３】
【００９７】
1−(カルボキシメチル)−5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1H−ピラゾ−ル−4−カルボン酸
【化６０】
2005068138.tif 000061
実施例41と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.75 (3H, s), 0.87 (3H, s), 3.03−3.20 (2H, m), 3.24−3.41 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.66 (1H, d, J =14.1 Hz), 3.84 (3H, s), 4.10−4.18 (1H, m), 4.33 (1H, d, J =14.1 Hz), 4.51−4.60 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.28 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.72 (1H, dd, J =2.0, 7.3 Hz), 7.11−7.22 (2H, m), 7.50 (1H, dd, J =2.5, 8.7 Hz), 7.69 (1H, d, J =8.9 Hz), 7.77 (1H, s)。
【実施例４４】
【００９８】
2−[5−(｛(3R,5S)−1−[3−(アセチルオキシ)−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル｝メチル)−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾ−ル−1−イル]安息香酸
【化６１】
2005068138.tif 000062
4−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−3−オキソブタン酸エチル (2 g) のトルエン（20 ml）溶液に1,1−ジメトキシ−N,N−ジメチルメタンアミン (0.598 ml) を加え一晩還流した。減圧濃縮した後、エタノ−ル (20 ml) と2−ヒドラジノ安息香酸 (0.567 g) を加え3時間還流した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し表題化合物(0.83 g) を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.83−0.87 (6H, m), 1.11 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.89 (3H, s), 3.18−3.31 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.56−3.71 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.99−4.16 (3H, m), 4.26 (1H, d, J =14.3 Hz), 6.00 (1H, s), 6.25 (1H, d, J =2.3 Hz), 6.67 (1H, dd, J =1.4, 7.3 Hz), 7.09−7.21 (2H, m), 7.38−7.45 (1H, m), 7.46−7.64 (4H, m), 7.83 (1H, d, J =8.1 Hz), 7.97 (1H, s)。
【実施例４５】
【００９９】
3−(5−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)安息香酸
【化６２】
2005068138.tif 000063
実施例44と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.85 (3H, s), 0.87 (3H, s), 1.04−1.11 (3H, m), 1.87 (3H, s), 3.28−3.38 (1H, m), 3.45 (3H, s), 3.46−3.75 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.10 (3H, m), 4.32 (1H, d, J =14.3 Hz), 6.01 (1H, s), 6.20 (1H, d, J =2.5 Hz), 6.46 (1H, dd, J =2.6, 6.6 Hz), 7.07−7.15 (2H, m), 7.47−7.59 (2H, m), 7.68 (1H, d, J =8.9 Hz), 7.73−7.79 (1H, m), 7.93−7.98 (1H, m), 8.02 (1H, t, J =1.8 Hz), 8.10 (1H, s)。
【実施例４６】
【０１００】
4−(5−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)安息香酸
【化６３】
2005068138.tif 000064
実施例44と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.86 (s, 6H), 1.10 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.87 (3H, s), 3.38 (1H, d, J =4.0 Hz), 3.44 (3H, s), 3.53−3.74 (4H, m), 3.82 (3H, s), 4.03−4.15 (3H, m), 4.32 (1H, d, J =14.3 Hz), 5.99 (1H, s), 6.22 (1H, d, J =2.5 Hz), 6.46 (1H, dd, J =2.1, 7.0 Hz), 7.09−7.19 (2H, m), 7.46 (1H, dd, J=8.7, 2.5 Hz), 7.58−7.69 (3H, m), 7.94 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.11 (1H, s)。
【実施例４７】
【０１０１】
1−(2−カルボキシフェニル)−5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1H−ピラゾ−ル−4−カルボン酸
【化６４】
2005068138.tif 000065
実施例44で得られた2−(5−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−4−(エトキシカルボニル)−1H−ピラゾ−ル−1−イル)安息香酸 (0.5 g) のエタノ−ル（5 ml）溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液 (3.4 ml) を加え一晩攪拌した。反応溶液を1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し表題化合物(0.28 g) を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.70 (3H, s), 0.79 (3H, s), 2.96−3.12 (2H, m), 3.22−3.37 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.56 (1H, d, J =14.0 Hz), 3.83 (3H, s), 4.21 (1H, d, J =14.0 Hz), 4.50 (1H, t, J =5.2 Hz), 5.95 (1H, s), 6.24 (1H, d, J =2.5 Hz), 6.69 (1H, dd, J =1.6, 7.4 Hz), 7.08−7.23 (2H, m), 7.36−7.42 (1H, m), 7.44−7.58 (4H, m), 7.76−7.85 (1H, m), 7.91 (1H, s)。
【実施例４８】
【０１０２】
1−(3−カルボキシフェニル)−5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1H−ピラゾ−ル−4−カルボン酸
【化６５】
2005068138.tif 000066
実施例47と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.70 (3H, s), 0.81 (3H, s), 2.98−3.14 (2H, m), 3.46 (3H, s), 3.48−3.66 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.20 (1H, dd, J =3.9, 9.6 Hz), 4.28 (1H, d, J =14.1 Hz), 5.96 (1H, s), 6.19 (1H, d, J =2.5 Hz), 6.46 (1H, dd, J =2.5, 6.7 Hz), 7.10 (2H, m), 7.43−7.65 (4H, m), 7.71−7.78 (1H, m), 7.94 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.02−8.06 (2H, m)。
【実施例４９】
【０１０３】
1−(4−カルボキシフェニル)−5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1H−ピラゾ−ル−4−カルボン酸
【化６６】
2005068138.tif 000067
実施例47と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.70 (3H, s), 0.80 (3H, s), 2.97−3.13 (2H, m), 3.45 (3H, s), 3.56−3.70 (2H, m), 3.82 (3H, s), 4.07 (1H, dd, J =3.9, 9.8 Hz), 4.23−4.32 (1H, m), 4.51 (1H, t, J =4.9 Hz), 5.93 (1H, s), 6.20 (1H, d, J =2.5 Hz), 6.47 (1H, dd, J =1.8, 7.1 Hz), 7.07−7.20 (2H, m), 7.41 (1H, dd, J =2.5, 8.7 Hz), 7.54−7.64 (3H, m), 7.92 (2H, d, J =8.7 Hz), 8.06 (1H, s)。
【実施例５０】
【０１０４】
1−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−5−カルボン酸
【化６７】
2005068138.tif 000068
（1）[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]酢酸 (10 g, 19.2 mmol)をTHF (80 ml) に溶解させ、氷冷下でN−メチルモルホリン (2.2 ml, 23.1 mmol) およびクロロ炭酸エチル (2.54 ml, 23.1 mmol) を滴下した。同温度で1時間撹拌後、−30℃に冷却し水素化ホウ素ナトリウム (2.18 g, 58.0 mmol) を加えた。更にMeOH (80 ml) を徐々に滴下し、1時間撹拌した。同温度で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、AcOEt (480 ml) で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (2：3)〕で精製することにより(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−エタノ−ル (9.3 g) を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.03 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.05−2.30 (2H, m), 3.57 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.63 (3H, s), 3.70−3.93 (7H, m), 4.10 (1H, t, J = 6.2 Hz), 4.55 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.28 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.93−7.05 (1H, m), 7.15−7.23 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz)。
（2）窒素雰囲気下、実施例50−(1)で得られた(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−エタノ−ル (1.0 g, 1.98 mmol) 、1H−ピラゾ−ル−5−カルボン酸メチル (0.25 g, 1.98 mmol) およびトルエン (20 ml) の溶液にn−トリブチルホスフィン (0.74 ml, 2.96 mmol)、および1,1'−アゾジカルボニルジピペリジン (0.75 g, 2.96 mmol) を加え、室温で8時間撹拌した。ヘキサン (10 ml) を加えて30分撹拌後、不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (70：30−65：35)〕で精製することにより、第一流出画分より1−｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−5−カルボン酸メチル (0.81 g) を無色非結晶性粉末として、第二流出画分より1−｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル (0.17 g) を無色粉末として得た。
第一流出画分
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.02 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.30−2.41 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.60 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.77 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.82 (3H, s), 3.84 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.88 (3H, s), 4.55 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.65−4.75 (2H, m), 6.24 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.10−7.27 (3H, m), 7.30 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.1 Hz)。
第二流出画分
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.01 (3H, s), 2.02 (3H, s), 2.30−2.45 (2H, m), 3.50 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.61 (3H, s), 3.71 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.78 (1H, t, J = 6.9 Hz), 3.84 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.89 (6H, s), 4.28−4.50 (2H, m), 4.51 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.24 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95−7.02 (1H, m), 7.18−7.22 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (1H, dd, J = 2.4, 8.7 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
（3）実施例50−(2)で得られた1−｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−5−カルボン酸メチル (0.72 g, 1.17 mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (4.0 ml) およびエタノ−ル (14 ml) の混合物を室温 で3時間撹拌した。これを1N 塩酸 (5.0 ml) で酸性化後、酢酸エチル (150 ml) を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮して得られた結晶を酢酸エチル−へキサンで再結晶することにより、1−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−5−カルボン酸 (0.63 g) を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.63 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.28−2.50 (2H, m), 3.16 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.35 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.60 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.79 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.88 (3H, s), 4.43 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.59−4.81 (2H, m), 6.12 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.84 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 1.5, 7.8 Hz), 7.20 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.21−7.29 (2H, m), 7.32 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.1 Hz)。
【実施例５１】
【０１０５】
1−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸
【化６８】
2005068138.tif 000069
実施例49−(2)で得られた1−｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸メチル (0.17 g, 0.28 mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 ml) およびエタノ−ル (5 ml) の混合物を室温 で3時間撹拌した。更に1N 水酸化ナトリウム水溶液 (1.5 ml) を追加して3時間撹拌した。これを1N 塩酸 (2.8 ml) で酸性化後、酢酸エチル (80 ml) を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮して得られた結晶を酢酸エチル−へキサンで再結晶することにより、1−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−3−カルボン酸 (0.12 g) を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.63 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.30−2.50 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.36 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.60 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.61 (3H, s), 3.82 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 4.30−4.50 (3H, m), 6.15 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.75−6.87 (1H, m), 7.15−7.50 (5H, m)。
【実施例５２】
【０１０６】
(2E)−3−(1−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル)エチル]−1H−ピラゾ−ル−5−イル｝アクリル酸
【化６９】
2005068138.tif 000070
実施例19と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.29−2.45 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.36 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.64 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.36 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.64 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.65 (3H, s), 3.85 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.90 (3H, s), 4.21−4.40 (2H, m), 4.44 (1H, d, J = 14.2 Hz), 6.15 (1H, s), 6.32 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.95−7.10 (1H, m), 7.16−7.30 (2H, m), 7.26−7.41 (3H, m), 7.64 (1H, d, J = 16.0 Hz)。
【実施例５３】
【０１０７】
1−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−イミダゾ−ル−5−カルボン酸 
【化７０】
2005068138.tif 000071
実施例50と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.63 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.29−2.40 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.36 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.60 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.85 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.89 (3H, s), 4.44 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.14 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.98−7.02 (1H, m), 7.13−7.26 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 7.64 (1H, s), 7.77 (1H, s)。
【実施例５４】
【０１０８】
1−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピロ−ル−2−カルボン酸
【化７１】
2005068138.tif 000072
実施例50と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.63 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.21−2.39 (2H, m), 3.14 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.35 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.61 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.61 (3H, s), 3.75 (1H, t, J = 6.9 Hz), 3.89 (3H, s), 4.30−4.61 (2H, m), 4.44 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.05−6.10 (1H, m), 6.13 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.81−6.90 (1H, m), 6.94−7.03 (2H, m), 7.15−7.30 (3H, m), 7.32 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz)。
【実施例５５】
【０１０９】
(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)酢酸
【化７２】
2005068138.tif 000073
（1）2−[(3R,5S)− 1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]酢酸 (10 g) とトリエチルアミン (3.2 ml) のTHF (100 ml) 溶液にピバロイルクロリド (2.8 ml) を0℃ で添加し、0℃ で30分間攪拌した。0℃ で反応液に3−ヒドラジノ−3−オキソプロピオン酸エチル (3.5 g) を添加し、さらにトリエチルアミン (3.2 ml)を滴下した。室温で2時間攪拌後、反応液を酢酸エチル (50ml) で希釈した。これを0.1N 塩酸、5% 硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝ヒドラジノ))−3−オキソプロピオン酸エチル (2.5 g) を無色油状物質として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.02 (3H, s), 2.70−2.77 (1H, m), 2.92−3.00 (1H, m), 3.39 (2H, s), 3.53 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.60 (3H, s), 3.69−3.87 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.19 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.22−4.39 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.25 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.96−6.99 (1H, s), 7.15−7.24 (2H, m), 7.28−7.35(2H, m)。
（2）実施例55−(1)で得られた3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝ヒドラジノ))−3−オキソプロピオン酸エチル (3.7 g)のDME (50 ml) 溶液にオキシ塩化リン (0.8 ml) を加え、一晩還流した。反応液を減圧下濃縮し、炭酸カリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより5−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)酢酸エチル (1.2 g) を黄色油状物質として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 6.9 Hz), 2.03 (3H, s), 3.31−3.57 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.75−3.87 (2H, m), 3.88 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.17 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.46−4.57 (2H, m), 6.30 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.95−6.98 (1H, m), 7.05−7.19 (2H, m), 7.33−7.34(2H, m)。
（3）実施例55−(2)で得られた5−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−オキサゾ−ル−2−イル)酢酸エチル (1.1 g) 、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (9.35ml) およびメタノ−ル (20ml) の混合物を室温で30分間攪拌した。これを水 (50ml) で希釈し、酸性化後、クロロホルム (50ml) で2回抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)酢酸(0.19 g) を白色結晶として得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.63 (3H, s), 0.92 (3H, s), 3.12−3.16(2H, m), 3.38−3.44 (2H, m), 3.56 (3H, s), 3.61−3.79 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.24−4.50 (3H, m), 6.14 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.92−6.95 (1H, m), 7.12−7.17 (2H, m), 7.31−7.37(2H, m)。
【実施例５６】
【０１１０】
(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)酢酸
【化７３】
2005068138.tif 000074
（1）実施例55−(1)で得られた3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝ヒドラジノ))−3−オキソプロピオン酸エチル (1.0 g) とロ−ソン試薬 (0.96 g) のTHF (50 ml) 溶液を80℃ で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより5−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)酢酸エチル (0.8 g) を白色不定形結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.30 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.03 (3H, s), 3.51−3.58 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.66−3.87 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.11−4.16 (2H, m), 4.24 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.35 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.55 (1H, d, J = 14.3 Hz), 6.32 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 7.5 Hz), 7.17−7.20 (2H, m), 7.30−7.32(2H, m)。
（2）実施例56−(1)で得られた5−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)酢酸エチル (0.9 g) 、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (8.0ml) およびメタノ−ル (20ml) の混合物を室温で30分間攪拌した。これを水 (50ml) で希釈し、酸性化後、クロロホルム (50ml) で2回抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより5−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)酢酸エチル (0.19 g) を白色結晶として得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.76 (3H, s), 0.84 (3H, s), 3.06−3.18 (2H, m), 3.35−3.49 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.66−3.71 (1H, m), 3.78 (2H, s), 3.84 (3H, s), 4.26−4.35 (2H, m), 6.14 (1H, s), 6.38 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.06−7.22 (3H, m), 7.51−7.55 (1H, m), 7.71(1H, d, J = 9.0 Hz)。
【実施例５７】
【０１１１】
3−(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)プロピオン酸
【化７４】
2005068138.tif 000075
（1）2−[(3R,5S)− 1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]酢酸 (10 g) とトリエチルアミン (3.2 ml) のTHF (100 ml) 溶液にピバロイルクロリド (2.8 ml) を0℃ で添加し、0℃ で30分間攪拌した。0℃ で反応液に4−ヒドラジノ−4−オキソブタン酸エチル (3.7 g) を添加し、さらにトリエチルアミン (3.2 ml)を滴下した。室温で2時間攪拌後、反応液を酢酸エチル (50ml) で希釈した。これを0.1N 塩酸、5% 硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより4−(｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチイルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル]アセチル｝ヒドラジノ)−４−オキソブタン酸エチル (3.6 g) を無色油状物質として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.00 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.03 (3H, s), 2.54 (3H, t, J = 6.4 Hz), 2.66−2.75 (3H, m), 2.89−2.97 (1H, m), 3.54 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.61 (3H, s), 3.69−3.88 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.33−4.38 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.26 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.97−7.00 (1H, s), 7.16−7.23 (2H, m), 7.32−7.36(2H, m), 8.11 (1H, brd), 8.31 (1H, brd)。
（2）実施例57−(1)で得られた4−(｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチイルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル]アセチル｝ヒドラジノ)−４−オキソブタン酸エチル (1.0 g) とロ−ソン試薬 (0.92 g) のTHF (50 ml) 溶液を80℃ で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより3−(5−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)プロピオン酸エチル (0.7 g) を白色粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.03 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.37 (3H, t, J = 7.4 Hz), 3.48−3.55 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.65−3.87 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.35 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.54 (1H, d, J = 14.3 Hz), 6.31 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.98−7.01 (1H, m), 7.13−7.23 (2H, m), 7.28−7.35(2H, m)。
（3）実施例57−(2)で得られた3−(5−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)プロピオン酸エチル (0.7 g) 、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (8.0ml) およびメタノ−ル (20ml) の混合物を室温で30分間攪拌した。これを水 (50ml) で希釈し、酸性化後、クロロホルム (50ml) で2回抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製することにより3−(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル)プロピオン酸(0.19 g) を白色結晶として得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.78 (3H, s), 0.88 (3H, s), 2.75 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.08−3.20 (2H, m) 3.26 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.49−3.52 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.67−3.81 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.27−4.37 (2H, m) 4.58 (1H, brs), 6.16 (1H, s), 6.40 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.02−7.05 (1H, m), 7.14−7.26 (2H, m), 7.54 (1H, dd, J = 2.6, 8.7 Hz), 7.72(1H, d, J = 8.7 Hz)。
【実施例５８】
【０１１２】
(3−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル]メチル｝−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾ−ル−4(5H)−イル)酢酸 
【化７５】
2005068138.tif 000076
(1)塩酸ヒドロキシルアミン(4.98 g, 0.0717 mol)のDMSO懸濁液にトリエチルアミン(10.0 ml, 0.0717 mol)を添加し、30分間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液に酢酸3−[(3R,5S)−7−クロロ−3−(シアノメチル)−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (7.18 g, 0.0143 mol) を加えて80℃で18時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、酢酸3−[(3R,5S)−3−[(2Z)−2−アミノ−2−(ヒドロキシイミノ)エチル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (7.9 g)をアセトン含有のアモルファスとして得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.02 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.59 (1H, dd, J = 6.1, 14.4 Hz), 2.72−2.80 (1H, m), 3.50−3.66 (4H, m), 3.72 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.82−3.88 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.05−4.16 (1H, m), 4.54 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.94 (2H, s), 6.25 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.95−7.01 (1H, m), 7.15−7.23 (2H, m), 7.28−7.35 (2H, m)。
(2) 実施例58−(1)で得られた酢酸 3−[(3R,5S)−3−[(2Z)−2−アミノ−2−(ヒドロキシイミノ)エチル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (4.0 g, 7.49 mmol) のTHF溶液 (40 ml) にCDI (1.34 g, 8.24 mmol)とDBU (1.23 ml, 8.24 mmol) を加え、室温で20時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、1N塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (3：2−2：3)〕で精製することにより酢酸 3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−3−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾ−ル−3−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル(2.53 g) を無色アモルファスとして得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.97 (3H, s), 1.00 (3H, s), 2.05 (3H, s), 3.01 (1H, dd, J = 4.0, 15.0 Hz), 3.11 (1H, dd, J = 6.9, 15.0 Hz), 3.53 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.65 (3H, s), 3.68 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.89 (3H, s), 3.95 (1H, d, J = 11.2 Hz), 4.20 (1H, dd, J = 4.2, 6.8 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.2 Hz), 6.24 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 1.7, 8.1 Hz), 7.10−7.22 (2H, m), 7.29−7.40 (2H, m)。
(3) 実施例58−(2)で得られた酢酸3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−3−[(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1,2,4−オキサジアゾ−ル−3−イル)メチル]−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (0.5 g, 0.893 mmol)のDMF溶液に氷冷下、水素化ナトリウム(46 mg, 1.16 mmol)を加え、30分間攪拌した。反応液にブロモ酢酸tert−ブチルを加え氷冷下で1.5時間、室温で30分間攪拌した。反応液に1N塩酸水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、さらに硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (3：1−2：1)〕で精製することにより(3−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ)−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾ−ル−4(5H)−イル)酢酸 tert−ブチル (0.43 g) を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.01 (3H, s), 1.47 (9H, s), 2.03 (3H, s), 2.94−3.09 (2H, m), 3.55 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.61 (3H, s), 3.71 (1H, d, J = 11.2 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.89 (3H, s), 4.34−4.39 (3H, m), 4.51 (1H, d, J = 14.2 Hz), 6.28 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.97−7.06 (2H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29−7.39 (2H, m)。
(4) 実施例58−(3)で得られた [3−｛[(3R,5S)−1−[3−(アセチルオキシ)−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾ−ル−4(5H)−イル]酢酸 tert−ブチル(0.42 g, 0.616 mmol) に氷冷下トリフルオロ酢酸 (5 ml) を加えて30分間、室温で50分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、[3−｛[(3R,5S)−1−[3−(アセチルオキシ)−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾ−ル−4(5H)−イル]酢酸(0.40 g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.96 (3H, s), 0.98 (3H, s), 2.05 (3H, s), 3.05−3.08 (2H, m), 3.54 (1H, d, J = 14.2 Hz), 3.62 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.85−3.95 (4H, m), 4.34 (1H, t, J = 11.0 Hz), 4.47−4.54 (3H, m), 6.27 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.98−7.39 (6H, m)。
【実施例５９】
【０１１３】
[3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾ−ル−4(5H)−イル]酢酸
【化７６】
2005068138.tif 000077
実施例58で得られた[3−｛[(3R,5S)−1−[3−(アセチルオキシ)−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾ−ル−4(5H)−イル]酢酸(0.25 g, 0.405 mmol)のエタノ−ル−THF(1：1)混合溶液(3 ml)に1N水酸化ナトリウム水溶液(1.21 ml, 1.21 mmol)を加えて2時間攪拌した。反応液に1N塩酸水溶液(1.5 ml)を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残渣を分取HPLCで精製し、[3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾ−ル−4(5H)−イル]酢酸(0.16 g)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.65 (3H, s), 1.05 (3H, s), 3.09 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.24 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.42 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.58−3.65 (4H, m), 3.87−3.90 (4H, m), 4.34 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.41 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.46 (2H, s), 6.16 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.16−7.43 (3H, m)。
【実施例６０】
【０１１４】
3−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化７７】
2005068138.tif 000078
実施例58−(1)で得られた酢酸 3−[(3R,5S)−3−[(2Z)−2−アミノ−2−(ヒドロキシイミノ)エチル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (1.0 g, 1.87 mmol) のTHF (10 ml) 溶液にトリエチルアミン(0.44 ml, 3.18 mmol)と4−クロロ−4−オキソ酪酸エチル (0.29 ml, 2.06 mmol)を氷冷下滴下し、室温で24時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水 (10 ml) を加え、22時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残渣をエタノ−ル (10 ml) に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液 (3.74 ml, 7.48 mmol) を添加し、2時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、ジエチルエ−テルで洗浄した。抽出液を6N塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をエタノ−ルに溶解した後、活性炭を加え、10分間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、3−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸 (0.66 g) を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.65 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.89 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.12−3.27 (4H, m), 3.34−3.43 (2H, m), 3.58−3.67 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.39−4.52 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.96−7.40 (5H, m)。
【実施例６１】
【０１１５】
2−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)酢酸
【化７８】
2005068138.tif 000079
実施例60と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.65 (3H, s), 1.04 (3H, s), 3.17−3.44 (4H, m), 3.60−3.67 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.43−4.50 (2H, m), 6.18 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.96−7.41 (4H, m)。
【実施例６２】
【０１１６】
3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1H−1,2,4−トリアゾ−ル−5−カルボン酸
【化７９】
2005068138.tif 000080
実施例16−(2)で得られた酢酸 3−[(3R,5S)−3−(2−アミノ−2−チオキソエチル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (2 g) のアセトン（20 ml）溶液にヨ−ドメタン (0.2 ml) を加え一晩攪拌した。減圧濃縮した後、ブタノ−ル (20 ml) とヒドラジノ(オキソ)酢酸エチル (0.317 g) を加え2時間還流した。減圧濃縮した残渣にエタノ−ル (20ml) と1N水酸化ナトリウム水溶液 (4 ml) を加え一夜攪拌した。反応溶液を1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し表題化合物 (0.32 g) を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.76 (3H, s), 0.86 (3H, s), 3.05−3.22 (3H, m), 3.51 (3H, s), 3.67 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.83 (3H, s), 4.25−4.42 (2H, m), 4.56 (1H, s), 6.11 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 2.5Hz), 6.78 (1H, s), 7.10−7.18 (2H, m) , 7.55 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz) , 7.72 (1H, d, J = 8.9 Hz)。
【実施例６３】
【０１１７】
(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1H−1,2,4−トリアゾ−ル−5−イル)酢酸
【化８０】
2005068138.tif 000081
実施例62と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.75 (3H, s), 0.86 (3H, s), 3.04−3.19 (4H, m), 3.50 (3H, s), 3.65−3.72 (3H, m), 3.83 (3H, s), 4.28−4.40 (2H, m), 6.10 (1H, s), 6.34 (1H, d, J = 2.4Hz), 6.86 (1H, dd, J = 2.3, 7.0 Hz) , 7.09−7.20 (1H, m) , 7.55 (1H, dd, J = 2.4, 8.9 Hz) , 7.71 (1H, d, J = 8.9 Hz)。
【実施例６４】
【０１１８】
3−[3−(｛(3R,5S)−1−[3−(アセチルオキシ)−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル｝メチル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾ−ル−1−イル]安息香酸
【化８１】
2005068138.tif 000082
実施例26−(1)で得られた4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]｝−3−オキソブタン酸エチル (2 g) のエタノ−ル（20 ml）溶液に3−ヒドラジノ安息香酸  (0.567 g) を加え一晩還流した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し表題化合物(1.9 g) を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.92 (6H, s), 1.99 (3H, s), 2.79−3.07 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.61−3.80 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.19 (1H, t, J =6.5 Hz), 4.36 (1H, d, J =14.3 Hz), 5.42 (1H, s), 6.13 (1H, s), 6.39 (1H, d, J =2.4 Hz), 7.10−7.24 (3H, m), 7.48−7.59 (2H, m), 7.75 (2H, t, J =9.0 Hz), 7.95 (1H, d, J =7.9 Hz), 8.28 (1H, s)。
【実施例６５】
【０１１９】
3−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)安息香酸
【化８２】
2005068138.tif 000083
実施例64で得られた3−(3−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)安息香酸 (0.9 g) のエタノ−ル（4.5 ml）溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液 (3.4 ml) を加え一晩攪拌した。反応溶液を1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し表題化合物(0.586 g) を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.78 (3H, s), 0.86 (3H, s), 2.78−3.24 (4H, m), 3.53 (3H, s), 3.69 (1H, d, J =14.1 Hz), 3.85 (3H, s), 4.18 (1H, t, J=6.5 Hz), 4.32 (1H, d, J =14.1 Hz), 4.56 (1H, t, J =4.9 Hz), 5.42 (1H, s), 6.12 (1H, s), 6.39 (1H, d, J =2.4 Hz), 7.07−7.26 (3H, m), 7.47−7.60 (2H, m), 7.67−7.81 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.29 (1H, s)。
【実施例６６】
【０１２０】
4−[3−(｛(3R,5S)−1−[3−(アセチルオキシ)−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル｝メチル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾ−ル−1−イル]安息香酸
【化８３】
2005068138.tif 000084
実施例64と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.92 (3H, s), 0.93 (3H, s), 1.99 (3H, s), 2.80−3.05 (2H, m), 3.52 (3H, s), 3.61−3.81 (3H, m), 3.85 (3H, s), 4.17 (1H, t, J =6.4 Hz), 4.36 (1H, d, J =14.1Hz), 5.43 (1H, s), 6.13 (1H, s), 7.10−7.23 (3H, m), 7.54 (1H, dd, J =2.2, 8.6 Hz), 7.75 (d, J =8.8 Hz), 7.84 (2H, d, J =8.8Hz), 7.99 (d, J=8.6 Hz), 8.32 (1H, s)。
【実施例６７】
【０１２１】
4−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)安息香酸
【化８４】
2005068138.tif 000085
実施例65と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.78 (3H, s), 0.87 (3H, s), 2.80−3.25 (4H, m), 3.53 (3H, s), 3.69 (1H, d, J =14.1 Hz), 3.85 (3H, s), 4.16 (1H, t, J =6.5 Hz), 4.32 (1H, d, J=14.1 Hz), 4.56 (1H, t, J =4.8 Hz), 5.43 (1H, s), 6.12 (1H, s) ,6.39 (1H, d, J =2.4 Hz), 7.09−7.24 (3H, m) 7.53 (1H, dd, J =2.4, 8.6 Hz), 7.72 (1H, d, J =8.8 Hz), 7.85 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.94−8.04 (2H, m)。
【実施例６８】
【０１２２】
(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル]メチル｝−5−エトキシ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)酢酸
【化８５】
2005068138.tif 000086
（1）実施例26−(1)で得られた4−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−3−オキソブタン酸エチル (2 g) とヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩 (0.577 g) のエタノ−ル（20 ml）溶液にピリジン (0.3 ml) を加え、3時間還流した。減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、第一流出画分より (3−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−エトキシ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)酢酸エチル(0.62 g) を、第二流出画分より [3−(｛(3R,5S)−1−[3−(アセトキシ)−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル｝メチル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾ−ル−1−イル]酢酸エチル(1.2 g) を得た。
（2）実施例68−(1)で得られた(3−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−エトキシ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)酢酸エチル (0.45 g) のエタノ−ル（4.5 ml）溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液 (3.3 ml) を加え一夜攪拌した。反応溶液を1N塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し表題化合物(0.38 g) を 得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.63 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.40 (3H, t, J =7.0 Hz), 3.02 (1H, dd, J =6.3, 14.8 Hz), 3.11−3.26 (2H, m), 3.37 (1H, d, J=14.3 Hz), 3.57−3.70 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.05−4.23 (3H, m), 4.45 (1H, d, J =14.3 Hz), 4.63 (2H, s), 5.49 (1H, s), 6.17 (1H, s), 6.58 (1H, d, J =1.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J =2.4, 7.1 Hz), 7.11−7.23 (2H, m), 7.25−7.39 (3H, m)。
【実施例６９】
【０１２３】
(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾ−ル−1−イル)酢酸
【化８６】
2005068138.tif 000087
実施例68−(1)で得られた[3−(｛(3R,5S)−1−[3−(アセチルオキシ)−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル｝メチル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾ−ル−1−イル]酢酸エチル 0.1 gのエタノ−ル（1 ml）溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mlを加え一晩攪拌した。反応溶液を1N塩酸で中和し、クロロホルム−メタノ−ルで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し表題化合物 (0.042 g) を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.64 (3H, s), 1.03 (3H, s), 2.84−3.05 (2H, m), 3.11−3.23 (2H, m), 3.32−3.44 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.26 (1H, t, J =6.5 Hz), 4.34−4.49 (2H, m), 4.53−4.63 (1H, m), 6.16 (1H, s), 6.62 (1H, d, J =2.0 Hz), 6.96−7.04 (1H, m), 7.08−7.25 (3H, m), 7.30−7.43 (3H, m)。
【実施例７０】
【０１２４】
[5−(カルボキシメトキシ)−3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1H−ピラゾ−ル−1−イル]酢酸
【化８７】
2005068138.tif 000088
実施例68−(1)で得られた[3−(｛(3R,5S)−1−[3−(アセトキシ)−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル｝メチル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾ−ル−1−イル]酢酸エチル (0.5 g) のアセトニトリル（5 ml）溶液にブロモ酢酸メチル (0.459 g) と炭酸カリウム (0.441 g) を加え一夜攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。これにエタノ−ル (5 ml) と1N水酸化ナトリウム水溶液 (2.78 ml) を加え一晩攪拌した。反応溶液を1N塩酸で中和し、クロロホルムで抽出した。これを飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し表題化合物 (0.116 g) を得た。
1H−NMR (DMSO−d6) δ： 0.76 (3H, s), 0.85 (3H, s), 2.83 (2H, m), 3.12 (2H, m), 3.51 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.01 (1H, m), 4.32 (1H, d, J =14.1 Hz), 4.58 (2H, s), 4.66 (2H, s), 5.47 (1H, s), 6.09 (1H, s), 6.35 (1H, d, J =2.4 Hz), 7.12 (3H, m), 7.51 (1H, dd, J =2.5, 8.8 Hz), 7.67 (1H, d, J =8.8 Hz)。
【実施例７１】
【０１２５】
(2E)−3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)アクリル酸
【化８８】
2005068138.tif 000089
（1）(2E)−4−(ブロモフェニル)−4−オキソ−2−ブテン酸（24.5 g）のTHF（200 ml）、DMF（3滴）の混合溶液にオキサリルクロリド（10 ml）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル（120 ml）に溶解した。得られた溶液を氷冷下、3−(｛4−クロロ−2−[(S)−(2,3−ジメトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]フェニル｝アミノ)−2,2−ジメチル−1−プロパノ−ル（24.5 g）の酢酸エチル（300 ml）溶液および1N水酸化ナトリウム水溶液（130 ml）の混合溶媒に滴下し、０℃で１時間撹拌した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をエタノ−ル（240 ml）に溶解し、DBU（11 ml）を加えて１昼夜室温にて撹拌した。反応液に水（60 ml）を徐々に加え１時間撹拌した後、析出した結晶を濾取し、エタノ−ル/水=2/1の混合溶液で洗浄して(3R,5S)−3−[2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエチル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−2(3H)−オン（24.5 g）を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.65 (3H, s), 1.05 (3H, s), 3.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.32 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 17.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.81(1H, m), 3.90 (3H, s), 4.48 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.61 (1H, q, J = 4.2 Hz), 6.19 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 2.4 Hz, 7.5 Hz), 7.15 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
（2）実施例71−(1)で得られた(3R,5S)−3−[2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエチル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−2(3H)−オン（6.0 g）のDMF（60 ml）溶液に酢酸パラジウム（338 mg）、トリフェニルフォスフィン（788 mg）、アクリル酸エチル（2.2 ml）、トリエチルアミン（3.3 ml）を加え、窒素雰囲気下、100℃で20時間加熱した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、(2E)−3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピ−3−イル]アセチル｝フェニル)アクリル酸エチル（3.1 g）を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.35 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.14 (1H, m), 3.36 (1H, m), 3.43 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.64 (1H, m), 3.81(1H, m), 3.90 (3H, s), 4.48 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.61 (1H, q, J = 3.6 Hz), 6.20 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 16.5 Hz), 6.64 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.16 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.60 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, d, J = 16.5 Hz), 7.98 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
（3）実施例71−(2)で得られた(2E)−3−(4−｛[(3R, 5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル]アセチル｝フェニル)アクリル酸エチル（3.1 g）のTHF（100 ml）およびエタノ−ル（100 ml）の混合溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（25 ml）を加え、室温にて10時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を水に溶解しエ−テルにて洗浄した。水層に1N塩酸を加えて酸性化後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮することにより(2E)−3−(4−｛[(3R, 5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピ−3−イル]アセチル｝フェニル)アクリル酸（1.1 g）を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.66 (3H, s), 1.05 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 17.1 Hz), 3.43 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.62 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.82(1H, t, J = 9.3 Hz), 3.89 (3H, s), 4.48 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.62 (1H, q, J = 3.9 Hz), 6.19 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.63 (1H, s), 6.98 (1H,m), 7.15 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.62 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
【実施例７２】
【０１２６】
3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸
【化８９】
2005068138.tif 000090
(1)実施例71−(2)で得られた(2E)−3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)アクリル酸エチル（6.2 g）のTHF（100 ml）およびエタノ−ル（50 ml）の混合溶液にラネ−ニッケルを加え、水素雰囲気下室温で一昼夜撹拌した。触媒をセライトにて濾去して、減圧下濃縮することにより 3−(4−｛[(3R, 5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸エチル（6.6 g）を粗結晶として得た。この物はこれ以上精製することなく次の工程に用いた。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.24 (3H, t, J = 7.4 Hz), 2.63 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.00 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.13 (1H, m), 3.33 (1H, m), 3.42 (1H, d, J = 14.6 Hz), 3.62 (3H, s), 3.75 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.21 (1H, m), 4.48 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.62 (1H, q, J = 4.2 Hz), 6.19 (1H, s), 6.63 (1H, m), 6.98 (1H, t, J = 5.0 Hz), 7.18 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.40 (2H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.0 Hz)。
(2) 実施例72−(1)で得られた 3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸エチル（3.5 g）のTHF（50 ml）およびエタノ−ル（50 ml）の混合溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（15 ml）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を水に溶解しエ−テルにて洗浄した。水層を1N塩酸にて酸性化後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮して3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸（2.2 g）を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.01 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.33 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 17.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.82 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.48 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.62 (1H, q, J = 4.2 Hz), 6.19 (1H, s), 6.63 (1H, m), 6.99 (1H, t, J = 5.1 Hz), 7.18 (2H, d, J = 5.1 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.40 (2H, m), 7.91 (2H, d, J = 8.1 Hz)。
【実施例７３】
【０１２７】
(2E)−3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)アクリル酸
【化９０】
2005068138.tif 000091
実施例71と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.95 (9H, s), 3.31 (1H, dd, J = 17.1, 4.8 Hz), 3.41 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.63 (3H, s), 3.80 (1H, t, J = 9.0 Hz), 3.90 (3H, s), 4.51 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 6.31 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.63 (1H, m), 6.98 (1H, t, J = 4.8 Hz), 7.16 (2H, d, J = 4.5 Hz), 7.37 (2H, m), 7.61 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.76 (1H, d, J = 16.2 Hz), 8.01 (2H, d, J = 8.1 Hz)。
【実施例７４】
【０１２８】
(2E)−3−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)アクリル酸
【化９１】
2005068138.tif 000092
実施例71と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.96 (9H, s), 3.37 (1H, m), 3.42 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.64 (3H, s), 3.82 (1H, t, J = 8.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.52 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.67 (1H, dd, J = 7.8, 4.5 Hz), 6.32 (1H, s), 6.50 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.64 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.13 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.49 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.79 (1H, d, J = 16.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.17 (1H, s)。
【実施例７５】
【０１２９】
(2E)−3−(3−｛[(3R, 5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)アクリル酸
【化９２】
2005068138.tif 000093
実施例71と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.66 (3H, s), 1.05 (3H, s), 3.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.39 (1H, m), 3.44 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.63 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.82(1H, m), 3.90 (3H, s), 4.49 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.64 (1H, q, J = 4.5 Hz), 6.20 (1H, s), 6.52 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.65 (1H, s), 7.00 (1H,m), 7.19 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.76 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 15.9 Hz), 8.01 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.14 (1H, s)。
【実施例７６】
【０１３０】
3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸
【化９３】
2005068138.tif 000094
実施例72と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.94 (9H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 17.4 Hz, 4.5 Hz), 3.40 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.81 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.50 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.65 (1H, q, J = 4.8 Hz), 6.31 (1H, s), 6.63 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.15 (2H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (2H, m), 7.92 (2H, d, J = 8.1 Hz)。
【実施例７７】
【０１３１】
3−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸
【化９４】
2005068138.tif 000095
実施例72と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.66 (3H, s), 1.03 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.19 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 16.8 Hz), 3.44 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.86 (1H, t, J = 9.6 Hz), 3.88 (3H, s), 4.47 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.63 (1H, q, J = 4.5 Hz), 6.19 (1H, s), 6.64 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.18 (2H, m), 7.41 (4H, m), 7.78 (2H, m)。
【実施例７８】
【０１３２】
3−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸
【化９５】
2005068138.tif 000096
実施例72と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.95 (9H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 17.1 Hz, 4.8 Hz), 3.40 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.63 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.78 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.88 (3H, s), 4.52 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.65 (1H, q, J = 3.9 Hz), 6.31 (1H, s), 6.63 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.17 (2H, m), 7.38 (4H, m), 7.83 (2H, m)。
【実施例７９】
【０１３３】
3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸
【化９６】
2005068138.tif 000097
実施例72と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.66 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.66 (2H, m), 3.08 (2H, m), 3.20 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 17.7 Hz), 3.45 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.61 (3H, s), 3.63 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.47 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.63 (1H, q, J = 4.2 Hz), 6.18 (1H, s), 6.65 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.18 (2H, m), 7.29 (2H, m), 7.38 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.1 Hz)。
【実施例８０】
【０１３４】
4−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)ブタン酸
【化９７】
2005068138.tif 000098
実施例72と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.96 (2H, m), 2.35 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 17.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.61 (3H, s), 3.63 (1H, m), 3.81 (1H, t, J = 8.7 Hz), 3.88 (3H, s), 4.48 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.62 (1H, q, J = 3.9 Hz), 6.18 (1H, s), 6.62 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.17 (2H, m), 7.29 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.1 Hz)。
【実施例８１】
【０１３５】
3−(4−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−1−ヒドロキシエチル｝フェニル)プロピオン酸
【化９８】
2005068138.tif 000099
（1） 実施例72−(1)で得られた3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピ−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸エチル（3.0 g）のTHF（50ml）、ピリジン（0.8 ml）の混合溶液にアセチルクロリド（0.4 ml）を加えて室温で2時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を希塩酸、飽和NaHCO3水溶液、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより3−(4−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピ−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸エチル（2.7 g）を油状物として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.94 (3H, s), 1.02 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.04 (3H, s), 2.62 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.99 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.30 (1H, dd, J = 4.8, 17.4 Hz), 3.60 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.76 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.62 (1H, q, J = 4.8 Hz), 6.28 (1H, s), 6.65 (1H, m), 6.97 (1H, m), 7.16 (2H, m), 7.26 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.89 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
（2）実施例81−(1)で得られた3−(4−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピ−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸エチル（0.2 g）のTHF（5 ml）溶液にNaBH4（40 mg）、メタノ−ル（2 ml）を順に加え室温で30分間撹拌した。反応液に1N HCl水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層を希塩酸、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（5 ml）、エタノ−ル（5 ml）に溶解させた後、2N NaOH水溶液（2.5 ml）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮することにより3−(4−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−1−ヒドロキシエチル｝フェニル)プロピオン酸（83 mg）を粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.27 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.93 (2H, m), 3.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.37 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.61 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.14 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.83 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.64 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.1−7.4 (8H, m)。
【実施例８２】
【０１３６】
3−(4−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝フェニル)プロピオン酸
【化９９】
2005068138.tif 000100
実施例81−(1)で得られた3−(4−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)− 2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピ−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸エチル（1.2 g）のジクロロメタン（30 ml）およびピリジン（0.5 ml）の混合溶液に塩化チオニル（0.2 ml）を加えて室温にて1時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えた後、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を希塩酸、飽和NaHCO3水溶液、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣を酢酸（10 ml）に溶解し、亜鉛粉末（2.5 g）を加えて室温にて2時間撹拌した。反応混合物をセライトにてろ過した後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣に飽和NaHCO3水溶液を加えて酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製した。得られた油状物をTHF（10 ml）およびエタノ−ル（10 ml）に溶解し、2N NaOH水溶液（5.0 ml）を加えて室温にて2時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより3−(4−｛2−[(3R, 5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝フェニル)プロピオン酸（115 mg）を粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.19 (2H, m), 2.63 (2H, m), 2.90 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.37 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.62 (4H, m), 3.63 (3H, s), 3.81 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.45 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.18 (1H, s), 6.64 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.1−7.4 (8H, m)。
【実施例８３】
【０１３７】
4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝安息香酸
【化１００】
2005068138.tif 000101
実施例71−(1)で得られた(3R,5S)−3−[2−(4−ブロモフェニル)−2−オキソエチル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−2−(3H)−オン（6.0 g）のDMF（60 ml）、メタノ−ル（30 ml）の混合溶液に酢酸パラジウム（655 mg）、1,1'−ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン（1.6 g）、トリエチルアミン（4.0 ml）を加え、一酸化炭素雰囲気下、60℃で20時間加熱した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトで精製し、得られた油状物をTHF（100 ml）およびエタノ−ル（100 ml）の混合溶液に溶解した。2N NaOH水溶液（25 ml）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮することにより、4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝安息香酸（1.7 g）を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.66 (3H, s), 1.05 (3H, s), 3.16 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.39 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 17.7 Hz), 3.43 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.62 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.85 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.49 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.63 (1H, q, J = 4.5 Hz), 6.19 (1H, s), 6.63 (1H, m), 6.98 (1H, m), 7.16 (2H, m), 7.41 (2H, m), 7.04 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.17 (2H, d, J = 8.4 Hz)。
【実施例８４】
【０１３８】
3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝安息香酸
【化１０１】
2005068138.tif 000102
実施例83と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.66 (3H, s), 1.06 (3H, s), 3.17 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.42 (1H, m), 3.63 (3H, s), 3.67 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.93 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.66 (1H, q, J = 4.5 Hz), 6.21 (1H, s), 6.65 (1H, m), 7.00 (1H, m), 7.19 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.8 Hz), 8.20 (1H, m), 8.30 (1H, m), 8.71 (1H, m)。
【実施例８５】
【０１３９】
(4−｛[(3R, 5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェノキシ)酢酸
【化１０２】
2005068138.tif 000103
（1）出発原料に(2E)−4−(アセトキシフェニル)−4−オキソ−2−ブテン酸を用いて実施例71−(1)と同様の方法で(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−2(3H)−オンを合成した。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.66 (3H, s), 1.05 (3H, s), 3.17 (1H, m), 3.28 (1H, dd, J = 4.5 Hz, 16.8 Hz), 3.43 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.61 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.79 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.47 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.62 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.62 (1H, m), 6.84 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (1H, t, J = 4.5 Hz), 7.17 (2H, m), 7.39 (2H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.7 Hz)。
（2）実施例85−(1)で得られた(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−3−[2−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソエチル]−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−2(3H)−オン（1.0 g）のDMF（20 ml）溶液にK2CO3（0.5 g）、ブロモ酢酸エチル（0.22 ml）を加えて室温で2時間撹拌した。反応液に1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF（10 ml）、エタノ−ル（10 ml）の混合溶液に溶解させた後、2N NaOH水溶液（5 ml）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮することにより、(4−｛[(3R, 5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェノキシ)酢酸（0.82 g）を粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.04 (3H, s), 3.20 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.31 (1H, dd, J = 3.9 Hz, 17.1 Hz), 3.42 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.62 (3H, s), 3.66 (1H, m), 3.81 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.46 (1H, d, J = 14.7 Hz), 4.61 (1H, m), 4.71 (2H, s), 6.17 (1H, s), 6.63 (1H, m), 6.94 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.00 (1H, m), 7.17 (2H, m), 7.40 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 9.0 Hz)。
【実施例８６】
【０１４０】
(4−｛[(3R, 5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)酢酸
【化１０３】
2005068138.tif 000104
（1）出発原料に(2E)−4−[4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)フェニル]−4−オキソ−2−ブテン酸を用いて実施例71−(1)と同様の方法で(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)酢酸エチルを合成した。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.25 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.14 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.43 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.65 (3H, s), 3.65 (3H, m), 3.81 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.15 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.49 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.63 (1H, m), 6.20 (1H, s), 6.64 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.18 (2H, m), 7.40 (4H, m), 7.90 (2H, m)。
（2）実施例86−(1)で得られた(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)酢酸エチル（7.1 g）のTHF（50 ml）およびエタノ−ル（100 ml）の混合溶液に2N NaOH水溶液（30 ml）を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液に希塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮することにより、(4−｛[(3R, 5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)酢酸（4.8 g）を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.04 (3H, s), 3.16 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 4.2 Hz, 17.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.62 (3H, s), 3.65 (1H, m), 3.69 (2H, s), 3.81 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.47 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.62 (1H, m), 6.18 (1H, s), 6.64 (1H, m), 6.99 (1H, m), 7.17 (2H, m), 7.45 (4H, m), 7.89 (2H, m)。
【実施例８７】
【０１４１】
2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−3−フランカルボン酸
【化１０４】
2005068138.tif 000105
4−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−3−オキソブタン酸エチル（1.2 g）をトルエン（5 ml）に溶解し、DBU（0.3 ml）を加えた。さらに、氷冷下で40%クロロアセトアルデヒド水溶液（0.4 ml）を加えた後、室温にて1時間撹拌した。反応液に水を加え、トルエンにて抽出した。得られた有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣をトルエン（20 ml）に溶解し、触媒量のパラトルエンスルホン酸を加えて、100℃で2時間加熱した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムにて精製した。得られた残渣をTHF（5 ml）およびメタノ−ル（20 ml）の混合溶液に溶解し、2N NaOH水溶液（5 ml）を加えて室温にて1昼夜撹拌した。反応液に希塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮することにより、2−｛[(3R, 5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−3−フランカルボン酸（26 mg）を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.06 (3H, s), 3.16 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.40 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.57 (3H, m), 3.60 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.29 (1H, m), 4.50 (1H, d, J = 14.7 Hz), 6.17 (1H, s), 6.53 (1H, s), 6.70 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.12 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.31 (3H, m)。
【実施例８８】
【０１４２】
3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロピオン酸
【化１０５】
2005068138.tif 000106
（1）実施例19−(1)と同様にして得られた(2E)−3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)アクリル酸エチル (0.47 g, 0.72 mmol) の THF (5 ml) 溶液に窒素雰囲気下で10%Pd炭素 (47 mg) を加えた後、水素を導入した。室温で48時間、40℃ で12時間撹拌した。セライトを用いて触媒をろ去し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン酢酸エチル (73：27―65：35)〕で精製することにより 3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロピオン酸エチル (0.38 g, 0.58 mmol, 81%) を無色油状物として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.95 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.21 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.03 (3H, s), 2.67 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.45 (1H, dd, J = 7.2, 15.0 Hz), 3.54 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 5.7, 15.0 Hz), 3.62 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.29 (1H, dd, J = 5.7, 7.2 Hz),  4.56 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.31 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.82 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 2.4, 7.2 Hz), 7.107.20 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz)。
（2）実施例 88−(1)で得られた3−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロピオン酸エチル (0.35 g, 0.53 mmol)、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 ml) およびエタノ−ル (10 ml) の混合物を室温で2時間攪拌した。これを1N 塩酸 (3.5 ml) で酸性化後、酢酸エチル (80 ml) を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロピオン酸 (0.3 g, 0.51 mmol, 96%) を無色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.69―2.80 (2H, m), 3.02 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.41 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 6.6, 15.3 Hz), 3.59−3.70 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.33 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.47 (1H, d, J = 14.7 Hz), 6.21 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.89 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 2.4, 7.8 Hz), 7.10−7.22 (2H, m), 7.38−8.01 (2H, m)。
【実施例８９】
【０１４３】
[2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−4−(2−フェニルエチル)−1,3−チアゾ−ル−5−イル]酢酸
【化１０６】
2005068138.tif 000107
実施例1と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.81−2.92 (4H, m), 3.17 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.36 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.40−3.70 (3H, m), 3.46 (2H, s), 3.61 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.87 (3H, s), 4.34 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.47 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.20 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.90−7.06 (3H, m), 7.09−7.38 (7H, m)。
【実施例９０】
【０１４４】
[2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−4−(2−フェニルエチル)−1,3−オキサゾ−ル−5−イル]酢酸
【化１０７】
2005068138.tif 000108
実施例27と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.20−3.42 (3H, m), 3.36 (2H, s), 3.61 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.87 (3H, s), 4.40−4.51 (2H, m), 6.18 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.02−7.29 (8H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz)。
【実施例９１】
【０１４５】
1−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−4−カルボン酸
【化１０８】
2005068138.tif 000109
実施例50と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.292.50 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.36 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.607 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.61 (3H, s), 3.78 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.89 (3H, s), 4.25−4.43 (2H, m), 4.45 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.15 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.4, 7.2 Hz), 7.15−7.26 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.85 (1H, s), 7.88 (1H, s)。
【実施例９２】
【０１４６】
3−(1−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化１０９】
2005068138.tif 000110
実施例50で得られた1−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−5−カルボン酸を用いて実施例88と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.63 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.20−2.43 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.87−2.98 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.35 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.605 (3H, s), 3.613 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.88 (1H, t, J = 6.3 Hz), 3.89 (3H, s), 4.20−4.30 (2H, m), 4.41 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.97 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.13 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.1, 7.8 Hz), 7.177.40 (5H, m)。
【実施例９３】
【０１４７】
3−(1−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−4−イル)プロピオン酸
【化１１０】
2005068138.tif 000111
実施例92と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.63 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.23−2.40 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.71 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.35 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.607 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.61 (3H, s),  3.72 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.90 (3H, s), 4.18−4.37 (2H, m), 4.42 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.14 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.96−7.03 (1H, m), 7.15−7.30 (5H, m), 7.35 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz)。
【実施例９４】
【０１４８】
1−｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−4−カルボン酸
【化１１１】
2005068138.tif 000112
実施例14と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.95 (3H, s), 1.02 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.30−2.50 (2H, m), 3.52 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.62 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 5.4, 7.2 Hz), 3.86 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.90 (3H, s), 4.25−4.43 (2H, m), 4.56 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.26 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.97−7.05 (1H, m), 7.17−7.25 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.86 (1H, s), 7.90 (1H, s)。
【実施例９５】
【０１４９】
3−(1−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−4−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸
【化１１２】
2005068138.tif 000113
実施例18と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.63 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.28−2.40 (2H, m), 2.63−2.80 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.35 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.55−3.62 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.76−3.82 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.19−4.44 (3H, m), 5.00−5.09 (1H, m), 6.13 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.98−7.02 (1H, m), 7.19−7.22 (6H, m)。
【実施例９６】
【０１５０】
3−(1−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−5−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸
【化１１３】
2005068138.tif 000114
実施例18と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.62 (3/2H, s), 0.63 (3/2H, s), 1.02 (3/2H, s), 1.03 (3/2H, s), 2.20−2.40 (1H, m), 2.21−2.43 (1H, m), 2.79−3.03 (2H, m), 3.148 (1/2H, d, J = 12.0 Hz), 3.158 (1/2H, d, J = 12.0 Hz), 3.31 (1/2H, d, J = 14.1 Hz), 3.35 (1/2H, d, J = 14.1 Hz), 3.50−3.63 (1H, m), 3.59 (3/2H, s), 3.60 (3/2H, s), 3.88 (3H, s), 3.91−4.03 (1H, m), 4.20−4.51 (3H, m), 5.18−5.28 (1H, m), 6.09 (1/2H, s), 6.11 (1/2H, s), 6.139 (1/2H, s), 6.144 (1/sH, s), 6.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.96−7.01 (1H, m), 7.15−7.40 (5H, m)。
【実施例９７】
【０１５１】
(2E)−3−(1−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1H−ピラゾ−ル−4−イル)アクリル酸
【化１１４】
2005068138.tif 000115
実施例19と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.29−2.49 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.36 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.61 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.62 (3H, s), 3.80 (1H, dd, J = 5.4, 7.2 Hz), 3.90 (3H, s), 4.28−4.40 (2H, m), 4.46 (1H, d, J = 13.5 Hz), 6.09 (1H, d, J = 15.9 Hz), 6.16 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.1, 7.2 Hz), 7.187.24 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.55 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.62 (1H, s)。
【実施例９８】
【０１５２】
4−(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピルシ)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサセピン−3−イル)−1,3,4−チアジアゾ−ル−2−イル]ブタン酸
【化１１５】
2005068138.tif 000116
実施例56と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.15 (2H, quintet, J = 7.2 Hz), 2.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.10−3.20 (1H, m), 3.38 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 6.6, 15.3 Hz), 3.58−3.70 (2H, m), 3.62 (3H, s), 4.39 (1H, t, J = 6.6 Hz), 4.45 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.20 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.8, 8.1 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 7.19 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz)。
【実施例９９】
【０１５３】
2−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−フェニルプロピオン酸
【化１１６】
2005068138.tif 000117
（1）実施例1で得られた (2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸 (7.5 g, 13.0 mmol) の エタノ−ル (75 ml) 溶液に濃硫酸 (0.1 ml) を加え加熱還流下で24時間撹拌した。室温まで放冷後、減圧濃縮して酢酸エチル (400 ml) を加え、有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をDMF (70 ml) に溶解させた。イミダゾ−ル (1.06 g, 15.7 mmol) およびtert−ブチルジメチルクロロシラン (2.36 g, 15.7 mmol) を加え、14時間撹拌した。反応液に水 (50 ml) を加えた後、酢酸エチル (350 ml) で抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン酢酸エチル (1：1)〕で精製することにより (2−｛[(3R,5S)−1−(3−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸エチル (7.97 g, 11.1 mmol, 85%) を淡黄色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.09 (3H, s), 0.11 (3H, s), 0.96 (3H, s), 0.98 (9H, s), 1.10 (3H, s), 1.39 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.29 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.34 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 7.2, 15.0 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 6.0, 15.0 Hz), 3.72 (3H, s), 3.78 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.89 (2H, s), 3.99 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.43 (1H, dd, J = 6.0, 7.2 Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.38 (1H, s), 6.65−6.68 (1H, m), 7.07 (1H, dd, J = 2.4, 6.9 Hz), 7.207.31 (2H, m), 7.36−7.40 (2H, m), 7.52−7.54 (1H, m)。
（2）実施例 99−(1) で得られた (2−｛[(3R,5S)−1−(3−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸エチル (0.5 g, 0.70 mmol) のTHF (5 ml) 溶液に窒素雰囲気下、−７８℃でリチウムビストリメチルシリルアミド (0.63 ml, 0.7 mmol) を滴下した。同温度で1時間撹拌後、ベンジルブロミド (0.08 ml, 0.7 mmol) を滴下して−５０℃で5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液 (3 ml) を加えた後、酢酸エチル (60 ml) で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン酢酸エチル (4：1−73：27)〕で精製することにより2−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−フェニルプロピオン酸エチル (0.33 g, 0.41 mmol, 59%) を無色油状物として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： −0.11 (3H, s), −0.02 (3H, s), 0.85 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.00 (3H, s), 1.15 (3/2H, t, J = 6.9 Hz), 1.16 (3/2H, t, J = 6.9 Hz), 3.05 (1/2H, dd, J = 4.8, 6.9 Hz), 3.10 (1/2H, dd, J = 4.8, 6.9 Hz), 3.19 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.24 (1H, d, J = 9.6 Hz), 3.32 (1/2H, dd, J = 3.3, 8.4 Hz), 3.37 (1/2H, dd, J = 3.3, 8.4 Hz), 3.44 (1H, dd, J = 7.5, 15.0 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 5.7, 15.0 Hz), 3.62 (3H, s), 3.68 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.02−4.16 (3H, m), 4.25−4.34 (1H, m), 4.41 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.28 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.92−7.00 (1H, m), 7.08−7.33 (9H, m), 7.37 (1H, s)。
（3）実施例99−(2)で得られた2−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−フェニルプロピオン酸エチル (0.33 g, 0.41 mmol) のアセトニトリル (5 ml) 溶液に氷冷下で3フッ化ホウ素ジエチルエ−テル錯体 (0.16 ml, 1.22 mmol) を滴下した。同温度で1.5時間撹拌後、水 (2 ml) を加えて酢酸エチル (60 ml) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン酢酸エチル (1：1 − 2：3)〕で精製することにより2−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−フェニルプロピオン酸エチル (0.24 g, 0.35 mmol, 85%) を無色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.65 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.00−3.21 (2H, m), 3.29−3.50 (3H, m), 3.55 (1H, dd, J = 5.7, 15.3 Hz), 3.59−3.70 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.00−4.21 (4H, m), 4.27−4.39 (1H, m), 4.49 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.20 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.94−7.01 (1H, m), 7.03−7.35 (9H, m), 7.37 (1H, s)。
（4）実施例99−(3)で得られた2−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−フェニルプロピオン酸エチル (0.2 g, 0.29 mmol) 、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml) およびエタノ−ル (5 ml) の混合物を室温で1時間撹拌した。1N 塩酸 (2.3 ml) を加えて酸性化後、酢酸エチル (35 m ml) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮することにより2−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−フェニルプロピオン酸 (0.19 g, 0.29 mmol, quant.) を無色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.04 (3/2H, s), 1.05 (3/2H, s), 3.06 (1H, dd, J = 7.5, 13.8 Hz), 3.18 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.37 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.30−3.63 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.87 (3/2H, s), 3.88 (3/2H, s), 4.05−4.17 (1H, m), 4.27−4.37 (1H, m), 4.46 (1H, d, J = 14.7 Hz), 6.19 (1H, s), 6.55−6.60 (1H, m), 6.92−7.00 (1H, m), 7.05−7.41 (10H, m)。
【実施例１００】
【０１５４】
(2−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸
【化１１７】
2005068138.tif 000118
実施例14と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.02 (3H, s), 2.02 (3H, s), 3.39−3.62 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.82 (2H, s), 3.85 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.88 (3H, s), 4.33 (1H, t, J = 6.9 Hz), 4.56 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.30 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 3.3, 6.6 Hz), 7.10−7.20 (2H, m), 7.26−7.34 (2H, m), 7.47 (1H, s)。
【実施例１０１】
【０１５５】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸  カルシウム塩
【化１１８】
2005068138.tif 000119
実施例27と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.61 (3H, s), 0.87 (3H, s), 3.04−3.30 (3H, m), 3.40−3.65 (7H, m), 3.84 (3H, s), 4.23−4.50 (2H, m), 6.13 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09−7.38 (5H, m)。
【実施例１０２】
【０１５６】
(2Z)−2−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−フェニルアクリル酸
【化１１９】
2005068138.tif 000120
（1）実施例 99−(1) で得られた (2−｛[(3R,5S)−1−(3−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸エチル (1.0 g, 1.39 mmol) のTHF (10 ml) 溶液に窒素雰囲気下、−７８℃でリチウムビストリメチルシリルアミド (1.33 ml, 1.46 mmol) を滴下した。同温度で1時間撹拌後、ベンズアルデヒド (0.15 g, 1.39 mmol) を滴下して−２０℃で5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液 (5 ml) を加えた後、酢酸エチル (120 ml) で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン酢酸エチル (73：27−62：38)〕で精製することにより2−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸エチル (0.23 g, 0.28 mmol, 20%) を無色油状物として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： −0.11 (3H, s), −0.02 (3H, s), 0.80−1.35 (9H, m), 0.87 (9H, s), 2.90−3.28 (3H, m), 3.30−3.74 (6H, m), 3.88 (3H, s), 4.00−4.43 (4H, m), 5.03−5.12 (1/2H, m), 5.17 (1/2H, m), 6.25 (1/2H, s), 6.27 (1/2H, s), 6.56 (1H, br), 6.90−7.40 (11H, m)。
（2）実施例102−(1)で得られた2−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピオン酸エチル (0.22 g, 0.27 mmol) のTHF (5 ml) 溶液に氷冷下、トリエチルアミン (0.06 ml, 0.43 mmol) およびメタンスルホニルクロリド (0.03 ml, 0.43 mmol) を加えた。同温度で1.5時間撹拌後、DBU (0.08 ml, 0.53 mmol) を滴下し2時間撹拌した。反応液に水 (5 ml) を加えて酢酸エチル (60 ml) で抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン酢酸エチル (67：33 − 1：1)〕で精製することにより (2Z)−2−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−フェニルアクリル酸エチル (0.09 g, 0.12 mmol, 44%) を無色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： −0.10 (3H, s), −0.01 (3H, s), 0.85 (3H, s), 0.88 (9H, s), 1.00 (3H, s), 1.33 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.20 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.24 (1H, d, J = 9.9 Hz), 3.50−3.59 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.69 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.88 (3H, s), 4.20−4.35 (3H, m), 4.42 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.29 (1H, s), 6.57 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 7.5 Hz), 6.99−7.11 (2H, m), 7.14−7.37 (4H, m), 7.44 (1H, s), 7.93 (1H, s)。
（3）実施例102−(2)で得られた(2Z)−2−(2−｛[(3R,5S)−1−(3−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−フェニルアクリル酸エチル (0.09 g, 0.12 mmol) のアセトニトリル (5 ml) 溶液に氷冷下で3フッ化ホウ素ジエチルエ−テル錯体 (22 μl, 0.18 mmol) を滴下した。同温度で1.5時間撹拌後、水 (2 ml) を加えて酢酸エチル (60 ml) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をエタノ−ル (3 ml) に溶解させ、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.6 ml) を加え、室温で5時間撹拌した。1N 塩酸 (1 ml) を加えて酸性化後、酢酸エチル (35 ml) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮することにより(2Z)−2−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−フェニルアクリル酸 (0.07 g, 0.11 mmol, 85%) を淡黄色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.06 (3H, s), 3.18 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.39 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.53−3.69 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.37 (1H, dd, J = 5.7, 7.2 Hz), 4.49 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.21 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.90−7.00 (1H, m), 7.02−7.10 (2H, m), 7.17−7.40 (7H, m), 7.51 (1H, s), 8.06 (1H, s)。
【実施例１０３】
【０１５７】
(2R)−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)(ヒドロキシ)酢酸
【化１２０】
2005068138.tif 000121
実施例99と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.03 (3H, s), 3.20 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.38 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 6.6, 15.3 Hz), 3.53−3.67 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.30−4.40 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.33 (1H, s), 6.18 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.09−7.21 (2H, m), 7.26−7.40 (2H, m), 7.66 (1H, s)。
【実施例１０４】
【０１５８】
3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)−3−メチルブタン酸
【化１２１】
2005068138.tif 000122
実施例16と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.41 (3H, s), 2.71 (2H, s), 3.10−3.21 (1H, brs), 3.43 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.51 (1H, dd, J = 6.3, 15.6 Hz), 3.59−3.71 (2H, m), 3.62 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.32 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.46 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.21 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.92 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 2.7, 7.5 Hz), 7.10−7.20 (2H, m), 7.35−7.45 (2H, m)。
【実施例１０５】
【０１５９】
(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニルl)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸
【化１２２】
2005068138.tif 000123
（1）窒素雰囲気下、実施例50−(1)で得られた(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−エタノ−ル (1.0 g, 1.98 mmol) 、アセトンシアノヒドリン (0.23 ml, 2.57 mmol) およびトルエン (20 ml) の溶液にn−トリブチルホスフィン (0.74 ml, 2.96 mmol)、および1,1'−アゾジカルボニルジピペリジン (0.75 g, 2.96 mmol) を加え、室温で3時間撹拌した。ヘキサン (10 ml) を加えて30分撹拌後、不溶物をろ去した。ろ液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (7：3−3：2)〕で精製することにより3−[(3R,5S)−7−クロロ−3−(2−シアノエチル)−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル アセタ−ト (0.75 g, 1.46 mmol, 74 %) を無色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.00−2.35 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.53 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.86 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.90 (3H, s), 3.99 (1H, dd, J = 4.8, 7.5 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.27 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 3.0, 7.2 Hz), 7.16−7.25 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz)。
（2）実施例105−(1)で得られた3−[(3R,5S)−7−クロロ−3−(2−シアノエチル)−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル アセタ−ト (0.5 g, 0.97 mmol) および4N 塩酸 (2.5 ml)の溶液にジチオリン酸O, O'−ジエチル (0.20 ml, 1.17 mmol) を加え、室温で16時間撹拌した。水 (5 ml) を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (3：2−1：1)〕で精製することにより、3−[(3R,5S)−3−(3−アミノ−3−チオキソプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル アセタ−ト (0.38 g, 0.69 mmol, 71 %) を淡黄色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (3H, s), 1.01 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.20−2.34 (2H, m), 2.71−2.94 (2H, m), 3.52 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.62 (3H, s), 3.72 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.88 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.90 (3H, s), 3.96 (1H, t, J = 6.3 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.26 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.95−7.04 (1H, m), 7.15−7.24 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 7.30−7.40 (1H, m), 7.48 (1H, br)。
（3）実施例105−(2)で得られた3−[(3R,5S)−3−(3−アミノ−3−チオキソプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル アセタ−トを用いて実施例16と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.18−2.42 (2H, m), 2.95−3.20 (3H, m), 3.37 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.57−3.70 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.74 (2H, s), 3.82−3.99 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.46 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.15 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.92−7.02 (1H, m), 7.13−7.23 (2H, m), 7.25−7.40 (3H, m)。
【実施例１０６】
【０１６０】
3−(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化１２３】
2005068138.tif 000124
実施例105と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.17−2.41 (2H, m), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.95−3.21 (5H, m), 3.36 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.607 (3H, s), 3.612 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.88 (3H, s), 3.84−3.94 (1H, m), 4.44 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.14 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.4, 6.9 Hz), 7.13−7.22 (2H, m), 7.26 −7.40 (3H, m)。
【実施例１０７】
【０１６１】
2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸
【化１２４】
2005068138.tif 000125
実施例105と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.06 (3H, s), 2.20−2.50 (2H, m), 3.08−3.32 (2H, m), 3.17 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.37 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.89 (3H, s), 3.95 (1H, dd, J = 5.1, 7.5 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.16 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 3.0, 6.6 Hz), 7.13−7.23 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz), 8.27 (1H, s)。
【実施例１０８】
【０１６２】
2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−カルボン酸
【化１２５】
2005068138.tif 000126
実施例105と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.22−2.50 (2H, m), 3.06−3.38 (2H, m), 3.17 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.37 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.61 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 11.4 Hz), 3.89 (3H, s), 3.95 (1H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 4.46 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.15 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.4, 7.5 Hz), 7.10−7.23 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 8.10 (1H, s)。
【実施例１０９】
【０１６３】
(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニルl)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)酢酸
【化１２６】
2005068138.tif 000127
実施例105と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.18−2.45 (2H, m), 3.03−3.30 (3H, m), 3.38 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.617 (3H, s), 3.618 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.77 (2H, d, J = 1.2 Hz), 3.89 (3H, s), 3.93 (1H, dd, J = 5.4, 7.5 Hz), 4.47 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.16 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.95 (1H, t, J = 1.2 Hz), 6.95−7.01 (1H, m), 7.16−7.23 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz)。
【実施例１１０】
【０１６４】
2−｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸
【化１２７】
2005068138.tif 000128
実施例14と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CD3OD)δ： 0.98 (3H, s), 0.99 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.90−2.23 (2H, m), 2.90−3.20 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.60−3.92 (3H, m), 3.87 (3H, s), 4.45 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.75−4.90 (1H, m), 6.20 (1H, s), 6.51 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99−7.21 (3H, m), 7.35−7.45 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, s)。
【実施例１１１】
【０１６５】
3−(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸
【化１２８】
2005068138.tif 000129
実施例18と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.18−2.42 (2H, m), 2.73−2.82 (1H, m), 2.82−2.96 (2H, m), 3.00−3.22 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.37 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.61 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.90−4.01 (1H, m), 4.47 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.10−5.17 (1H, m), 6.15 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.95−7.01 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.15−7.21 (2H, m), 7.31 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.1, 8.7 Hz)。
【実施例１１２】
【０１６６】
(2E)−3−(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)アクリル酸
【化１２９】
2005068138.tif 000130
実施例19と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.06 (3H, s), 2.20−2.43 (2H, m), 3.05−3.24 (3H, m), 3.38 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.60−3.69 (1H, m), 4.05 (1H, dd, J = 5.7, 7.2 Hz), 4.47 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.16 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 15.3 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.7, 6.6 Hz), 7.14−7.29 (3H, m), 7.32 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 15.3 Hz)。
【実施例１１３】
【０１６７】
3−(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロピオン酸
【化１３０】
2005068138.tif 000131
実施例88と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.20−2.42 (2H, m), 2.60−2.75 (2H, m), 2.90−3.25 (3H, m), 3.38 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.619 (3H, s), 3.624 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.89 (3H, s), 3.96 (1H, dd, J = 5.4, 6.9 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.7 Hz), 6.16 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.80 (1H, s), 6.96−7.03 (1H, m), 7.17−7.23 (2H, m), 7.27−7.40 (2H, m)。
【実施例１１４】
【０１６８】
3−(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)−3−メチルブタン酸
【化１３１】
2005068138.tif 000132
実施例16と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.06 (3H, s), 1.38 (3H, s), 1.39 (3H, s), 2.20−2.42 (2H, m), 2.67 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.10−3.35 (3H, m), 3.41 (1H, d, J = 14.7 Hz), 3.62 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.90 (3H, s), 3.96 (1H, t, J = 5.7Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.7 Hz), 6.16 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.00 (1H, dd, J = 2.1, 7.8 Hz), 7.14−7.22 (2H, m), 7.30−7.40 (2H, m)。
【実施例１１５】
【０１６９】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)酢酸
【化１３２】
2005068138.tif 000133
（1）実施例50−(1)で得られた(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−エタノ−ル (3.66 g, 7.23 mmol) のジクロロメタン (70 ml) 溶液に3酸化硫黄ピリジン錯体 (5.76g, 36.2 mmol) のDMSO (18 ml) 溶液を滴下した。室温で1.5時間撹拌後、水 (15 ml) を加えた。ジクロロメタン (150 ml) で抽出後、有機層を5% 硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (2：1)〕で精製することにより2−プロパノ−ル−ヘキサンで結晶を洗浄することにより3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−3−(2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル アセタ−ト (2.39 g, 4.74 mmol, 66 %) を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.95 (3H, s), 1.02 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.86 (1H, ddd, J = 1.2, 5.4, 17.7 Hz), 3.09 (1H, ddd, J = 1.2, 6.9, 17.7 Hz), 3.55 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.62 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.86 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.89 (3H, s), 4.42 (1H, dd, J = 5.4, 6.9 Hz), 4.56 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.28 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.96−7.01 (1H, m), 7.15−7.23 (2H, m), 7.28−7.40 (2H, m), 9.81 (1H, br)。
（2）tert−ブチルジメチルシリルシアニド (0.59 g, 4.17 mmol) 、シアン化カリウム (44 mg,0.68 mmol) および18−クラウン−6−エ−テル (0.42 g, 1.59 mmol) のジクロメタン (25 ml) 溶液に窒素雰囲気下、実施例115−(1)で得られた3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−3−(2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル アセタ−ト (2.0 g, 3.97 mmol) のジクロロメタン (25 ml) 溶液を滴下した。室温で18 時間撹拌後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (41：9−3：1)〕で精製することにより3−[(3R,5S)−3−(2−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−2−シアノエチル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル アセタ−ト (1.96 g, 3.04 mmol, 77 %) を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.04 (3H. s), 0.14 (3/2H, s), 0.15 (3/2H, s), 0.68 (9/2H, s), 0.79 (9/2H, s), 0.95 (3/2H, s), 0.96 (3/2H, s), 2.03 (3H, s), 2.18−2.45 (2H, m), 3.52 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.62 (3H, s), 3.73 (1/2H, d, J = 11.1 Hz), 3.74 (1/2H, d, J = 11.1 Hz), 3.98−4.16 (1H, m), 4.55 (1/2H, d, J = 14.1 Hz), 4.56 (1/2H, d, J = 14.1 Hz), 4.61−4.76 (1H, m), 6.26 (1H, s), 6.99 (1/2H, d, J = 2.7 Hz), 7.01 (1/2H, d, J = 2.7 Hz), 6.95−7.02 (1H, m), 7.10−7.39 (4H, m)。
（3）実施例115−(2)で得られた3−[(3R,5S)−3−(2−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−2−シアノエチル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル アセタ−ト (0.5 g, 0.78 mmol) のイソプロピルアルコ−ル (10 ml) 溶液にジフェニルジチオリン酸 (0.39 g, 1.55 mmol) を加え、60℃で14時間撹拌した。室温に冷却後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (41：9−3：1)〕で精製することにより3−[(3R,5S)−3−(3−アミノ−2−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−3−チオキソプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェノニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル アセタ−ト (0.48 g, 0.71 mmol, 91 %)を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： −0.06 (3/2H. s), −0.02 (3/2H, s), 0.03 (3/2H, s), 0.04 (3/2H, s), 0.76 (9/2H, s), 0.81 (9/2H, s), 0.94 (3/2H, s), 0.95 (3/2H, s), 1.03 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.01−2.20 (1H, m), 2.39−2.60 (1H, m), 3.51 (1/2H, d, J = 14.1 Hz), 3.52 (1/2H, d, J = 14.1 Hz), 3.60 (3H, s), 3.69−3.78 (1H, m), 3.84 (1/2H, d, J = 10.8 Hz), 3.85 (1/2H, d, J = 10.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.08 (1/2H, dd, J = 6.0, 10.5 Hz), 4.29 (1/2H, t, J = 6.6 Hz), 4.54 (1/2H, d, J = 14.1 Hz), 4.56 (1/2H, d, J = 14.1 Hz), 4.63 (1/2H, t, J = 6.6 Hz), 4.72 (1/2H, dd, J = 4.5, 9.0 Hz), 6.25 (1H, s), 6.60−6.67 (1H, m), 6.95−7.01 (1H, m), 7.14−7.43 (5H, m), 7.72−7.82 (1H, m)。
（4）実施例115−(3)で得られた3−[(3R,5S)−3−(3−アミノ−2−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−3−チオキソプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェノニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル アセタ−ト (0.42 g, 0.62 mmol) および4−クロロ−3−オキソブタン酸エチル (84μl, 0.62 mmol) のエタノ−ル (10 ml) 溶液を80℃で32時間撹拌した。放冷後，水 (5 ml) を加え酢酸エチル (130 ml) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (41：9−3：1)〕で精製することにより(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−1−ヒドロキシエチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)酢酸エチル (0.18 g, 0.28 mmol, 45 %) を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.25−2.48 (1H, m), 2.50−2.70 (1H, m), 3.15 (1H, t, J = 11.1 Hz), 3.38 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.54−3.70 (1H, m), 3.62 (3/2H, s), 3.64 (3/2H, s), 3.74 (1H, s), 3.75 (1H, s), 3.89 (3H, s), 3.99 (1/2H, dd, J = 4.2, 11.1 Hz), 4.07 (1/2H, dd, J = 4.2, 11.1 Hz), 4.10−4.30 (3H, m), 4.47 (1/2H, d, J = 14.4 Hz), 4.50 (1/2H, d, J = 14.4 Hz), 5.11−5.23 (1H, m), 6.18 (1/2H, s), 6.19 (1/2H, s), 6.61 (1/2H, d, J = 2.1 Hz), 6.63 (1/2H, d, J = 2.1 Hz), 6.94−7.02 (1H, m), 7.095 (1/2H, s), 7.103 (1/2H, s), 7.14−7.40 (4H, m)。
（5）実施例115−(4)で得られた(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−1−ヒドロキシエチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)酢酸エチル (0.15 g, 0.24 mmol) のTHF (5 ml) 溶液に二酸化マンガン (0.2 g, 2.38 mmol) を加え70℃で4日間撹拌した。放冷後、セライトを用いて不溶物をろ去し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (3：1−2：1)〕で精製することにより(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)酢酸エチル (71 mg, 0.11 mmol, 48 %) を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.29 (3H, t, J = 6.9 Hz), 3.14 (1H, t, J = 10.5 Hz), 3.41 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 4.8, 18.3 Hz), 3.56−3.69 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.98 (1H, dd, J = 8.1, 18.3 Hz), 4.15 (1H, dd, J = 3.9, 10.8 Hz), 4.20 (2H, q, J = 6.9 Hz), 4.49 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 4.8, 8.1 Hz), 6.18 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.95−7.01 (1H, m), 7.15−7.22 (2H, m), 7.36−7.43 (2H, m), 7.57 (1H, s)。
（6）実施例115−(5)で得られた(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)酢酸エチル (60 mg, 0.10 mmol) および炭酸カリウム (26 mg, 0.20 mmol) のエタノ−ル (3 ml) および水 (0.5 ml) 溶液を加熱還流下で5時間撹拌した。放冷後、1N 塩酸 (1 ml)で酸性化後、酢酸エチル (70 ml) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し得られた結晶を酢酸エチル−ヘキサンで洗浄した後、減圧乾燥することにより(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)酢酸 (40 mg, 0.07 mmol, 70 %) を淡黄色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.04 (3H, s), 3.16 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.41 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 4.8, 18.3 Hz), 3.61 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.88 (3H, s), 3.99 (1H, dd, J = 8.4, 18.3 Hz), 4.47 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.60 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 6.16 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.93−7.00 (1H, m), 7.10−7.20 (2H, m), 7.33−7.42 (2H, m), 7.55 (1H, s)。
【実施例１１６】
【０１７０】
3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化１３３】
2005068138.tif 000134
実施例115と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.23 (1H, t, J = 7.2 Hz), 3.41 (1H, d, J = 15.0 Hz), 3.54 (1H, dd, J = 4.8, 18.0 Hz), 3.61 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.95 (1H, dd, J = 8.4, 18.0 Hz), 4.48 (1H, d, J = 15.0 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 6.17 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.95−7.01 (1H, m), 7.13−7.20 (2H, m), 7.38−7.42 (2H, m), 7.74 (1H, s)。
【実施例１１７】
【０１７１】
(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−1−ヒドロキシエチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)酢酸
【化１３４】
2005068138.tif 000135
実施例115−(4)で得られた(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−1−ヒドロキシエチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)酢酸エチル (0.25 g, 0.40 mmol) と1N 水酸化ナトリウム水溶液 (1 ml) およびエタノ−ル (5 ml) の混合物を室温 で2時間攪拌した。これを1N 塩酸 (1.2 ml) で酸性化後、酢酸エチル (35 ml) で抽出した。これを飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮することにより(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−1−ヒドロキシエチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)酢酸 (0.24 g, 0.40 mmol, quant.) を無色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.66 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.30−2.70 (2H, m), 3.17 (1H, t, J = 11.7 Hz), 3.40 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.61 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.63 (3H, s), 3.79 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.19−4.32 (1H, m), 4.48 (1/3H, d, J = 14.4 Hz), 4.50 (2/3H, d, J = 14.4 Hz), 5.20−5.30 (1H, m), 6.18 (2/3H, s), 6.21 (1/3H, s), 6.62 (2/3H, d, J = 2.4 Hz), 6.67 (1/3H, d, J = 2.4 Hz), 6.98−7.03 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.15−7.23 (2H, m), 7.30−7.42 (2H, m)。
【実施例１１８】
【０１７２】
3−(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−1−ヒドロキシエチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化１３５】
2005068138.tif 000136
実施例117と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.66 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.13−2.41 (2H, m), 2.50−2.60 (1H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.10 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.10−3.10 (1H, m), 3.39 (1/2H, d, J = 13.8 Hz), 3.40 (1/2H, d, J = 13.8 Hz), 3.57−3.64 (1H, m), 3.62 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.19−4.30 (1H, m), 4.466 (1/2H, d, J = 13.8 Hz), 4.474 (1/2H, d, J = 13.8 Hz), 5.01−5.20 (1H, m), 6.17 (1/2H, s), 6.19 (1/2H, s), 6.58−6.63 (1H, m), 6.95−7.02 (1H, m), 7.15−7.30 (2H, m), 7.31−7.43 (3H, m)。
【実施例１１９】
【０１７３】
(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝−2−チエニル)酢酸
【化１３６】
2005068138.tif 000137
2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンゾオベンズオキサゼピン−3−イル]酢酸 (2.5 g, 4.81 mmol) のTHF (25 ml) 溶液にDMF (1滴) および塩化チオニル (0.42 ml, 5.77 mmol) を室温で滴下した。4時間撹拌後，減圧濃縮し得られた残渣をジクロロメタン (30 ml) に溶解させた。氷冷下、2−チオフェン酢酸エチル (0.69 ml, 4.57 mmol) および塩化すず (1.24 ml, 10.6 mmol) を滴下した。室温に昇温し、13時間撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、ジクロロメタン (170 ml) で抽出した。有機層を1N 塩酸、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン−酢酸エチル (1：1−3：7)〕を行い、不純物との混合物として(5−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル]アセチル｝−2−チエニル)酢酸エチルを得た。これを混合物のままエタノ−ル (7 ml) および水 (1 ml) に溶解させた後、炭酸カリウム (86 mg, 0.63 mmol) を加えて加熱還流下で2時間撹拌した。放冷後、1N 塩酸 (1.5 ml) で酸性化後、酢酸エチル (35 ml) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣を分取液体クロマトグラフィ−〔展開溶媒：水−アセトニトリル (9：1−5：95)〕で精製することにより(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝−2−チエニル)酢酸 (52 mg, 0.09 mmol, 2 % (2工程)) を淡黄色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.04(3H, s), 3.19 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.28 (1H, dd, J = 4.5, 16.8 Hz), 3.41 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.61 (3H, s), 3.64 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.70 (1H, dd, J = 8.1, 16.8 Hz), 3.89 (5H, s), 4.45 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 4.5, 8.1 Hz), 6.17 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.95−7.10 (2H, m), 7.11−7.20 (2H, m), 7.35−7.41 (2H, m), 7.66 (1H, d, J = 3.6 Hz)。
【実施例１２０】
【０１７４】
4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸
【化１３７】
2005068138.tif 000138
実施例26と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.05 (3H, s), 3.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.40 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.60 (3H, s), 3.65 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.75 (2H, dd, J = 1.5, 6.6 Hz), 3.88 (3H, s), 4.48 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.55 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.18 (1H, s), 6.55 (1H, s), 6.96 (2H, dd, J = 2.7, 7.8 Hz), 7.13 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.32−7.40 (2H, m), 8.71 (1H, s)。
【実施例１２１】
【０１７５】
(2−｛3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル]プロピル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸
【化１３８】
2005068138.tif 000139
（1）水素化ナトリウム (0.88 g, 22 mmol) の THF (108 ml) 懸濁液に (ジエトキシホスホリル)酢酸エチル (4.76 ml, 24 mmol) を 0℃ で滴下した。30分間攪拌した後、酢酸 3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−3−(2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (10.8 g, 20 mmol) を加えた。1時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈して、飽和塩化アンモニウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して(2E)−4−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル]−2−ブテン酸エチル (11.5 g, 20 mmol, 100%) を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.95 (3 H, s) 1.03 (3 H, s) 1.28 (3 H, t, J=7.06 Hz) 2.03 (3 H, s) 2.74 (2 H, m) 3.53 (1 H, d, J=14.13 Hz) 3.62 (3 H, s) 3.86 (6 H, m) 4.18 (2 H, q, J=7.16 Hz) 4.56 (1 H, d, J=14.13 Hz) 5.90 (1 H, d, J=15.64 Hz) 6.26 (1 H, s) 6.64 (1 H, m, J=2.26 Hz) 6.95 (2 H, m) 7.27 (4 H, m)。
（2）実施例121−(1)で得られた(2E)−4−[(3R,5S)−1−[3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル] −2−ブテン酸エチル (15 g, 26.1 mmol) をメタノ−ル (150 ml) に溶解し、マグネシウム (3.17 g, 131 mmol) を加え3時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、1N塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノ−ル (150 ml) に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液 (52 ml) を加え2時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、残渣を水に溶解しエ−テルにて洗浄した。水層に1N塩酸を加えて酸性化後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン (100 ml) に溶解し、ピリジン (6.46 ml, 80 mmol)、塩化アセチル (4.98 ml, 70 mmol) を加え1時間攪拌した。反応液に水 (50 ml) を加え4時間攪拌した後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して4−[(3R,5S)−1−[3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル]ブタン酸 (10.9 g, 19.8 mmol, 76%) を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ：0.94 (3 H, s) 1.02 (3 H, s) 1.56−2.00 (4 H, m) 2.03 (3 H, s) 2.37 (2 H, t, J=7.16 Hz) 3.51 (1 H, d, J=14.13 Hz) 3.61 (3 H, s) 3.70−3.92 (6 H, m) 4.56 (1 H, d, J=14.13 Hz) 6.24 (1 H, s) 6.63 (1 H, d, J=2.26 Hz) 6.98 (1 H, s dd, J=7.54, 2.26 Hz) 7.15−7.37 (4 H, m)。
（3）実施例121−(2)で得られた 4−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル]ブタン酸 (2.0 g, 3.65 mmol) とトリエチルアミン (0.53 ml, 3.83 mmol) のジメチルアセタミド (20 ml) 溶液にクロリド炭酸イソブチル (0.55 ml, 4.20 mmol) を0℃ で添加し、0℃ で30分間攪拌した。0℃ で反応液に実施例1−(2)で得られた4−アミノ−3−オキソブタン酸 塩酸塩 (0.71 g, 4.02 mmol) を添加した後ピリジン (0.47 ml, 5.84 mmol) を滴下した。
室温で1時間攪拌後、反応液を酢酸エチルで希釈した。これを1N 塩酸、5% 硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を THF (20 ml)に溶解し、ロ−ソン試薬 (1.8 g, 4.44 mmol)を加え70℃ で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をエタノ−ル (20 ml) に溶解し、1N水酸化ナトリウム水溶液 (10 ml) を加え4時間攪拌した。水層に5% 硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性化後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して表題化合物 (1.0 g, 1.66 mmol, 43%) を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ：0.76 (3 H, s) 0.83 (3 H, s) 1.63−1.86 (4 H, m) 2.90 (2 H, t, J=6.78 Hz) 3.02−3.20 (2 H, m) 3.51 (3 H, s) 3.64 (1 H, d, J=14.13 Hz) 3.78−3.87 (m, 5 H) 4.31 (1 H, d, J=14.13 Hz) 4.53 (1 H, t, J=5.09 Hz) 6.05 (1 H, s) 6.38 (1 H, d, J=2.45 Hz) 7.15 (2 H, d, J=7.91 Hz) 7.21−7.28 (1 H, m) 7.41 (1 H, s) 7.51 (1 H, dd, J=8.76, 2.54 Hz,) 7.66 (1 H, d, J=8.85 Hz)。
【実施例１２２】
【０１７６】
3−(2−｛3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル]プロピル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化１３９】
2005068138.tif 000140
実施例121と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ：0.75 (3 H, s) 0.83 (3 H, s) 1.59−1.88 (4 H, m) 2.48−2.59 (2 H, m) 2.83−3.20 (6 H, m) 3.51 (3 H, s) 3.64 (1 H, d, J=14.13 Hz) 3.78−3.86 (4 H, m) 4.31 (1 H, d, J=14.13 Hz) 4.53 (1 H, t, J=5.09 Hz) 6.05 (1 H, s) 6.37 (1 H, d, J=2.45 Hz) 7.11−7.28 (m, 3 H) 7.51 (1 H, dd, J=8.67, 2.45 Hz) 7.66 (1 H, d, J=8.85 Hz)。
【実施例１２３】
【０１７７】
(2−｛3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル]プロピル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)酢酸
【化１４０】
2005068138.tif 000141
（1）水素化ナトリウム (0.88 g, 22 mmol) の THF (108 ml) 懸濁液にシアノメチルホスホン酸ジエチル (3.88 ml, 24 mmol) を 0℃ で滴下した。30分間攪拌した後、酢酸 3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−3−(2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (10.8 g, 20 mmol) を加えた。1時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈して、飽和塩化アンモニウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノ−ル (105 ml) に溶解し、マグネシウム (2.4 g, 100 mmol) を加え2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、1N塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン (68 ml) に溶解し、トリエチルアミン (3.69 ml, 26.6 mmol)、塩化アセチル (1.51 ml, 21.2 mmol) を加え2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して酢酸 3−[(3R,5S)−7−クロロ−3−(3−シアノプロピル)−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (5.5 g, 10.4 mmol, 52%) を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ：0.94 (3 H, s) 1.02 (3 H, s) 1.66−2.41 (9 H, m) 3.47−3.93 (10 H, m) 4.56 (1 H, d, J=14.13 Hz) 6.25 (1 H, s) 6.64 (1 H, d, J=2.26 Hz) 6.99 (1 H, dd, J=7.25, 2.35 Hz) 7.14−7.39 (4 H, m)。
（2）実施例123−(1)で得られた3−[(3R,5S)−7−クロロ−3−(3−シアノプロピル)−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (5.3 g, 10 mmol) を4N塩酸−酢酸エチル溶液 (53 ml) に溶解し、ジチオリン酸水素 O,O'−ジエチル (2.01 ml, 12 mmol) を加えて終夜攪拌した。反応液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して酢酸 2−[(3R,5S)−3−(4−アミノ−4−チオキソブチル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン1(5H)−イル]−1,1−ジメチルエチル (2.8 g, 4.97 mmol, 50%) を得た。
MS (ES+) [M+1] 563。
（3）実施例123−(2)で得られた酢酸 2−[(3R,5S)−3−(4−アミノ−4−チオキソブチル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン1(5H)−イル]−1,1−ジメチルエチル (0.563 g, 1.0 mmol) をエタノ−ル (10 ml) に溶解し、4−クロロ−3−オキソブタン酸エチル (0.243 ml, 1.8 mmol)を加えて90℃ で2時間攪拌した。反応液を室温に冷却した後、１N水酸化ナトリウム水溶液 (5 ml) を加え5時間攪拌した。水層に5% 硫酸水素カリウム水溶液を加えて酸性化後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して表題化合物 (0.3 g, 0.498 mmol, 50%) を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ：0.76 (3 H, s) 0.83 (3 H, s) 1.63−1.86 (4 H, m) 2.90 (2 H, t, J=6.78 Hz,) 3.02−3.20 (2 H, m) 3.51 (3 H, s) 3.64 (1 H, d, J=14.13 Hz) 3.78−3.87 (5 H, m) 4.31 (1 H, d, J=14.13 Hz) 4.53 (1 H, t, J=5.09 Hz) 6.05 (1 H, s) 6.38 (1 H, d, J=2.45 Hz) 7.15 (2 H, d, J=7.91 Hz) 7.21−7.28 (1 H, m) 7.41 (1 H, s) 7.51 (1 H, dd, J=8.76, 2.54 Hz) 7.66 (1 H, d, J=8.85 Hz)。
【実施例１２４】
【０１７８】
2−｛3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン3−イル]プロピル｝−1,3−チアゾ−ル−4−カルボン酸
【化１４１】
2005068138.tif 000142
実施例123と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (DMSO−d6)δ：0.75 (3 H, s) 0.83 (3 H, s) 1.67−1.89 (4 H, m) 2.94−3.19 (4 H, m) 3.51 (3 H, s) 3.64 (1 H, d, J=13.94 Hz) 3.78−3.88 (4 H, m) 4.31 (1 H, d, J=14.13 Hz) 4.52 (1 H, t, J=5.27 Hz) 6.05 (1 H, s) 6.37 (1 H, d, J=2.45 Hz) 7.12−7.28 (3 H, m) 7.50 (1 H, dd, J=8.76, 2.54 Hz,) 7.66 (1 H, d, J=8.85 Hz)。
【実施例１２５】
【０１７９】
3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−4−メチル−1,3−チアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化１４２】
2005068138.tif 000143
実施1と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 2.28 (3H, s), 2.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.02 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.31−3.44 (2H, m), 3.52 (1H, dd, J = 15.0, 6.0 Hz), 3.63 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.24−4.30 (1H, m), 4.51 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.31 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 6.6, 3.2 Hz), 7.14−7.22 (2H, m), 7.24−7.33 (2H, m)。
【実施例１２６】
【０１８０】
2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−4−メチル−1,3−チアゾ−ル−5−カルボン酸
【化１４３】
2005068138.tif 000144
実施例16と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 2.68 (3H, s), 3.36 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 15.0, 6.9 Hz), 3.55−3.66 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.32 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.33 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 7.5, 2.3 Hz), 7.13−7.23 (2H, m), 7.28−7.35 (2H, m)。
【実施例１２７】
【０１８１】
2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−カルボン酸
【化１４４】
2005068138.tif 000145
実施例22と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.50−3.69 (5H, m), 3.89 (3H, s), 4.34 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.33 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 7.07−7.12 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.25−7.35 (2H, m), 8.19 (1H, s)。
【実施例１２８】
【０１８２】
(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)酢酸
【化１４５】
2005068138.tif 000146
実施例16と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 3.38 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.48 (1H, dd, J = 15.3, 6.6 Hz), 3.60−3.72 (4H, m), 3.79 (2H, s), 3.89 (3H, s), 4.34 (1H, t, J = 6.5 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.33 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 6.9, 2.9 Hz), 7.02 (1H, s), 7.13−7.23 (2H, m), 7.33 (2H, s)。
【実施例１２９】
【０１８３】
3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−メチル−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロピオン酸
【化１４６】
2005068138.tif 000147
実施例20と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 2.32 (3H, s), 2.66−2.73 (2H, m), 2.82−2.90 (2H, m), 3.33−3.44 (2H, m), 3.58 (1H, dd, J = 16.2, 6.6 Hz), 3.63 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.27 (1H, t, J = 6.4 Hz), 4.49 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.31 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 5.8, 3.8 Hz), 7.15−7.23 (2H, m), 7.31−7.39 (2H, m, J = 1.9 Hz)。
【実施例１３０】
【０１８４】
2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−カルボン酸
【化１４７】
2005068138.tif 000148
実施例22と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 2.22−2.49 (2H, m), 3.08−3.32 (2H, m), 3.35 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.63 (3H, s), 3.90 (3H, s), 3.94 (1H, dd, J = 7.5, 5.3 Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.28 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.95−7.03 (1H, m), 7.16−7.24 (2H, m), 7.25−7.37 (2H, m), 8.11 (1H, s)。
【実施例１３１】
【０１８５】
3−(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−4−イル)プロピオン酸
【化１４８】
2005068138.tif 000149
実施例88と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 2.18−2.44 (2H, m), 2.64−2.74 (2H, m), 2.94−3.03 (2H, m), 3.04−3.27 (2H, m), 3.36 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.63 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.94 (1H, dd, J = 7.3, 5.7 Hz), 4.52 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.28 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.80 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 7.0, 2.6 Hz), 7.16−7.36 (4H, m)。
【実施例１３２】
【０１８６】
3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−4−メチル−1,3−オキサゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化１４９】
2005068138.tif 000150
実施例29と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (9H, s), 2.05 (3H, s), 2.63 (2H, t), 2.88 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.16−3.32 (2H, m), 3.36 (1H, d, J = 13.8 Hz), 3.62 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.38 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.30 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 1.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.27−7.36 (2H, m)。
【実施例１３３】
【０１８７】
3−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−5−メチル−1,3−オキサゾ−ル−4−イル)プロピオン酸
【化１５０】
2005068138.tif 000151
実施例38と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (9H, s), 2.22 (3H, s), 2.59−2.72 (4H, m), 3.17 (1H, dd, J = 16.0, 6.4 Hz), 3.31−3.45 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.40 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.48 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.30 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.32−7.42 (2H, m)。
【実施例１３４】
【０１８８】
3−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化１５１】
2005068138.tif 000152
実施例60と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.65 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.11−3.27 (4H, m), 3.34−3.44 (2H, m), 3.58−3.67 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.39−4.51 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.07−7.12 (1H, m), 7.18 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.32−7.41 (2H, m)。
【実施例１３５】
【０１８９】
4−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル) ブタン酸
【化１５２】
2005068138.tif 000153
実施例60と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.65 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.08−2.19 (3H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.12−3.28 (2H, m), 3.34−3.44 (2H, m), 3.59−3.67 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.41−4.52 (2H, m), 6.20 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.35−7.38 (2H, m)。
【実施例１３６】
【０１９０】
5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸
【化１５３】
2005068138.tif 000154
（1）[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]酢酸 (46.19 g, 0.100 mol) のDMF (500 ml) 溶液に塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(23.0 g, 0.120 mol)とアンモニウム 1H−1,2,3−ベンゾトリアゾ−ル−1−オラ−ト（18.26 g, 0.120 mol）を加えて20時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製し、酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセトアミド（32.43 g）を結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9 H, s), 2.65 − 2.73 (1 H, m), 2.84 − 2.92 (1 H, m), 3.37 (1 H, d, J=13.8 Hz), 3.62 (3 H, s), 3.89 (3 H, s), 4.39 (1 H, dd, J=7.3, 5.9 Hz), 4.50 (1 H, d, J=13.9 Hz), 5.27 (1 H, s), 5.86 (1 H, s), 6.28 (1 H, s), 6.61 (1 H, d, J=2.1 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=6.7, 3.1 Hz), 7.18 − 7.23 (2 H, m), 7.31 − 7.36 (2 H, m)
（2）実施例136−(1)で得た2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセトアミド（14.0 g, 0.0304 mol）のアセトニトリル（140 ml）溶液に1−1'−カルボニルビス−1H−イミダゾ−ル（9.85 g, 0.0607 mol）と臭化アリル（20.7 ml, 0.243 mol）を加えて3時間加熱還流した。放冷後、反応液を酢酸エチルで抽出し、1N塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。抽出液をシリカゲルろ過した後、減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンより再結晶して、[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセトニトリル（12.31 g）を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9 H, s), 2.78 − 2.88 (1 H, m), 2.89 − 2.99 (1 H, m), 3.38 (1 H, d, J=13.9 Hz), 3.63 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.21 (1 H, dd, J=7.6, 5.6 Hz), 4.51 (1 H, d, J=13.9 Hz), 6.30 (1 H, s), 6.65 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.01 (1 H, d, J=7.9 Hz), 7.19 − 7.41 (4 H, m)
（3）塩酸ヒドロキシルアミン（11.77 g, 0.169 mol）のDMSO（150 ml）溶液に氷冷下トリエチルアミン（23.66 ml, 0.169 mol）を滴下し、30分間攪拌した。沈殿物をろ去した後、ろ液に実施例136−（2）で得た[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセトニトリル（15.0g, 0.0339 mol）を加え、80℃で4時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮して、2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−N'−ヒドロキシエタンイミドアミド（17.5 g）をアモルファスとして得た。精製せずに次の反応に用いた。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9 H, s), 2.56 − 2.64 (1 H, m), 2.79 (1 H, dd, J=14.4, 7.1 Hz), 3.36 (1 H, d, J=13.9 Hz), 3.60 − 3.65 (3 H, m), 3.89 (3 H, s), 4.07 − 4.14 (1 H, m), 4.50 (1 H, d, J=13.9 Hz), 4.98 (2 H, s), 6.25 − 6.29 (1 H, m), 6.60 (1 H, d, J=2.1 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=5.9, 3.9 Hz), 7.16 − 7.23 (2 H, m), 7.29 − 7.35 (2 H, m)。
（４）実施例136−(3)で得られた2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−N'−ヒドロキシエタンイミドアミド (1.67 g, 3.5 mmol) のTHF (15 ml) 溶液にトリエチルアミン(0.83 ml, 5.95 mmol)と6−クロロ−6−オキソヘキサン酸メチル (0.69 ｇ, 3.85 mmol)を氷冷下滴下し、室温で2.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水 (15 ml) を加え、11時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製して、5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸メチル (1.04 g) を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9 H, s), 1.63 − 1.91 (4 H, m), 2.36 (2 H, t, J=7.2 Hz), 2.87 (2 H, t, J=7.4 Hz), 3.20 − 3.42 (3 H, m), 3.62 (3 H, s), 3.67 (3 H, s), 3.88 (3 H, s), 4.43 (1 H, t, J=6.8 Hz), 4.51 (1 H, d, J=13.9 Hz), 6.31 (1 H, s), 6.58 (1 H, s), 6.97 (1 H, dd, J=8.0, 1.6 Hz), 7.07 (1 H, dd, J=7.7, 1.5 Hz), 7.15 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.29 − 7.37 (2 H, m)。
(5) 実施例136−(4)で得られた5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸メチル (1.04 g, 1.73 mmol) のエタノ−ル溶液 (10 ml) に2N水酸化ナトリウム水溶液 (2.60 ml, 5.20 mmol) を添加し、13時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、ジエチルエ−テルで洗浄した。抽出液を6N塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製して、3−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸(0.89 g) を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 1.66−1.93 (4H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.19−3.41 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.43 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.31 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.8, 1.6 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.28−7.37 (2H, m)。
【実施例１３７】
【０１９１】
3−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化１５４】
2005068138.tif 000155
実施例136と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 2.90 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.16 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.21−3.40 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.42 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.31 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.06−7.11 (1H, m), 7.16 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29−7.37 (2H, m)。
【実施例１３８】
【０１９２】
4−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ブタン酸
【化１５５】
2005068138.tif 000156
実施例136と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 2.08−2.20 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.19−3.42 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.44 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.31 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.30−7.36 (2H, m)。
【実施例１３９】
【０１９３】
3−(3−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化１５６】
2005068138.tif 000157
実施例60と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.15−2.41 (2H, m), 2.77−2.98 (4H, m), 3.07−3.20 (3H, m), 3.37 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.59−3.66 (4H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (1H, dd, J = 7.7, 5.3 Hz), 4.46 (1H, d, J = 14.3 Hz), 6.15 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.95−7.02 (1H, m), 7.17−7.22 (2H, m, J = 4.1, 4.1 Hz), 7.29−7.39 (2H, m)。
【実施例１４０】
【０１９４】
3−(3−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化１５７】
2005068138.tif 000158
実施例136と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (9H, s), 2.14−2.41 (2H, m), 2.77−2.98 (4H, m), 3.11 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.34 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.63 (3H, s), 3.89 (3H, s), 3.93 (1H, dd, J = 7.9, 5.1 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.27 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 7.0, 2.6 Hz), 7.15−7.24 (2H, m), 7.28−7.36 (2H, m)。
【実施例１４１】
【０１９５】
4−(3−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ブタン酸
【化１５８】
2005068138.tif 000159
実施例60と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.02−2.14 (3H, m), 2.18−2.42 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.77−2.99 (4H, m), 3.15 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.37 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.58−3.66 (4H, m), 3.89 (3H, s), 3.95 (1H, dd, J = 7.8, 5.4 Hz), 4.46 (1H, d, J = 14.3 Hz), 6.15 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.95−7.03 (1H, m), 7.16−7.23 (2H, m), 7.29−7.39 (2H, m)。
【実施例１４２】
【０１９６】
3−(3−｛3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]プロピル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化１５９】
2005068138.tif 000160
実施例136と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (9H, s), 1.70−2.03 (4H, m), 2.66−2.78 (2H, m), 2.90 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.15 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.34 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.62 (3H, s), 3.85 (1H, dd, J = 7.5, 4.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.50 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.24 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 7.7, 2.1 Hz), 7.15−7.36 (4H, m)。
【実施例１４３】
【０１９７】
(3R)−4−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)−3−メチルブタン酸
【化１６０】
2005068138.tif 000161
実施例136と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 2.33 (1H, dd, J = 15.6, 7.2 Hz), 2.41−2.63 (2H, m), 2.84 (1H, dd, J = 15.3, 6.9 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 15.3, 6.6 Hz), 3.21−3.42 (3H, m), 3.62 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.45 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.9 Hz), 6.31 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J = 7.9, 1.7 Hz), 7.06 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.29−7.37 (2H, m)。
【実施例１４４】
【０１９８】
｛[(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)メチル]チオ｝酢酸
【化１６１】
2005068138.tif 000162
（１）実施例136と同様にして合成した(3R,5S)−7−クロロ−3−｛[5−(クロロメチル)−1,2,4−オキサジアゾ−ル−3−イル]メチル｝−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−2(3H)−オン（3.8 g, 4.98 mmol）のDMF（30 ml）溶液にチオ酢酸カリウム（0.76 g, 5.97 mmol）を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン酢酸エチル (4：1)〕で精製することにより酢酸 S−[(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)メチル] (2.45 g, 4.26 mmol, 86%) を白色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 2.40 (3H, s), 3.30 (2H, dd, J = 6.7, 2.4 Hz), 3.37 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.62 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.42 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.8 Hz), 6.30 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.28−7.37 (2H, m)。
（２）酢酸 S−[(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)メチル]（1.0 g, 1.74 mmol）のメタノ−ル（10 ml）溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液（1.74 ml, 3.48 mmol）を添加し、1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣のTHF（10ml）溶液にブロモ酢酸エチル（0.12 ml, 1.04 mmol）と炭酸カリウム（0.24 g, 1.74 mmol）を添加し、17時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をエタノ−ル (10 ml) に溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液 (1.16 ml, 2.33 mmol) を添加し、5時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、ジエチルエ−テルで洗浄した。抽出液を1N塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮し、｛[(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)メチル]チオ｝酢酸（413 mg, 80%）を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 3.26 (1H, dd, J = 15.7, 6.7 Hz), 3.34−3.44 (4H, m), 3.63 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.44−4.54 (2H, m), 6.31 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 1.3 Hz)。
【実施例１４５】
【０１９９】
2−｛[(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)メチル]チオ｝−2−メチルプロピオン酸
【化１６２】
2005068138.tif 000163
実施例144と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (9H, s), 1.54 (3H, s), 1.56 (3H, s), 3.20 (1H, dd, J = 15.4, 6.2 Hz), 3.33−3.47 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.01 (2H, s), 4.44−4.53 (2H, m), 6.30 (1H, s), 6.60 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.34 (2H, d, J = 0.9 Hz)。
【実施例１４６】
【０２００】
｛[1−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)−1−メチルエチル]チオ｝酢酸
【化１６３】
2005068138.tif 000164
実施例144と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (9H, s), 1.78 (3H, s), 1.81 (3H, s), 3.15 (1H, dd, J = 15.8, 5.3 Hz), 3.28−3.53 (4H, m), 3.64 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.47 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.53 (1H, dd, J = 8.7, 5.3 Hz), 6.30 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 7.0, 2.8 Hz), 7.13−7.22 (2H, m), 7.36 (2H, d, J = 1.3 Hz)。
【実施例１４７】
【０２０１】
｛[1−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)−1−メチルエチル]チオ｝酢酸
【化１６４】
2005068138.tif 000165
実施例144と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.67 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.78 (3H, s), 1.79 (3H, s), 3.16−3.27 (2H, m), 3.35−3.49 (4H, m), 3.59−3.67 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.41−4.53 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.8, 1.8 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.34−7.43 (2H, m)。
【実施例１４８】
【０２０２】
｛[(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)メチル]チオ｝酢酸
【化１６５】
2005068138.tif 000166
実施例144と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.66 (3H, s), 1.05 (3H, s), 3.17−3.32 (2H, m), 3.34−3.48 (4H, m), 3.58−3.68 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.00 (2H, s), 4.42−4.53 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 1.3 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.17 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.33−7.42 (2H, m)。
【実施例１４９】
【０２０３】
2−｛[(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)メチル]チオ｝−2−メチルプロピオン酸
【化１６６】
2005068138.tif 000167
実施例144と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.66 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.54 (3H, s), 1.54 (3H, s), 3.14−3.29 (2H, m), 3.34−3.47 (2H, m), 3.57−3.66 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.42−4.52 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33−7.41 (2H, m)。
【実施例１５０】
【０２０４】
[(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−チアジアゾ−ル−5−イル)チオ]酢酸
【化１６７】
2005068138.tif 000168
（1）実施例16−(2)と同様にして得た2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エタンチオアミド (1.0 g, 2.10 mmol)のアセトン(10 ml)溶液にヨウ化メチル(0.65 ml, 10.48 mmol)を添加して14時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、酢酸アンモニウム(0.81 g, 10.48 mmol)とメタノ−ル(10 ml)を添加して4時間加熱還流した。残渣のジクロロメタン溶液にパ−クロロメチルメルカプタン(0.23 ml, 2.1 mmol)を添加した後、水酸化ナトリウム(0.375 g, 9.38 mmol)の水(3 ml)溶液を−10℃でゆっくりと滴下した。反応液を−10℃で2時間さらに、室温で30分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン酢酸エチル (95：5−85：15)〕で精製することにより (3R,5S)−7−クロロ−3−[(5−クロロ−1,2,4−チアジアゾ−ル−3−イル)メチル]−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−2(3H)−オン (0.46 g, 0.857 mmol, 41%) を白色非結晶性固体として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 3.33−3.48 (2H, m), 3.55−3.66 (4H, m), 3.89 (2H, s), 4.50 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.58 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.31 (1H, s), 6.59 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.93−7.04 (2H, m), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.30−7.38 (2H, m)。
(2) 実施例150−(1)で得られた(3R,5S)−7−クロロ−3−[(5−クロロ−1,2,4−チアジアゾ−ル−3−イル)メチル]−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−2(3H)−オン (0.46 g, 0.857 mmol) のTHF(10 ml)溶液にチオグリコ−ル酸エチル(113 ml, 1.03 mmol)と炭酸カリウム(178 mg, 1.29 mmol)を添加し、45℃で16時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン酢酸エチル (95：5−85：15)〕で精製することにより エチル [(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−チアジアゾ−ル−5−イル)チオ]酢酸 (0.48 g, 0.774 mmol, 90%) を白色非結晶性固体として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.32−3.43 (2H, m), 3.57 (1H, dd, J = 15.6, 6.9 Hz), 3.63 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.01 (2H, s), 4.18 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.50 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.58 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.31 (1H, s), 6.59 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7.8, 1.4 Hz), 7.15 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (2H, d, J = 1.3 Hz)。
(3) 実施例150−(2)で得たエチル [(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−チアジアゾ−ル−5−イル)チオ]酢酸 (0.48 g, 0.774 mmol) のエタノ−ル(5 ml)とTHF(5 ml)の混合溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液 (1.16 ml, 2.32 mmol) を添加して1時間攪拌した。反応液を水で抽出した後、ジエチルエ−テルで洗浄した。水層を1N塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をエタノ−ル−ヘキサンから再結晶して [(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−チアジアゾ−ル−5−イル)チオ]酢酸 (374 mg, 0.632 mmol, 82%) を無色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 3.34−3.45 (2H, m), 3.57−3.68 (4H, m), 3.89 (3H, s), 3.93 (2H, s), 4.49 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.56 (1H, dd, J = 7.2, 6.2 Hz), 6.31 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 7.7, 1.3 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33−7.38 (2H, m)。
【実施例１５１】
【０２０５】
2−[(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−チアジアゾ−ル−5−イル)チオ]−2−メチルプロピオン酸
【化１６８】
2005068138.tif 000169
(1) 実施例150−(1)で得た(3R,5S)−7−クロロ−3−[(5−クロロ−1,2,4−チアジアゾ−ル−3−イル)メチル]−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−1,5−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−2(3H)−オン (0.54 g, 1.0 mmol) のTHF(10 ml)溶液に3−メルカプトプロピオン酸エチル(0.28 ml, 2.2 mmol)と炭酸カリウム(0.21 g, 1.5 mmol)を添加して45℃で13.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をエタノ−ルに溶解し2N水酸化ナトリウム水溶液(0.836 ml, 1.67 mmol)を添加して1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に2−ブロモ−2−メチルプロピオン酸エチル(0.18 ml, 1.25 mmol)、炭酸カリウム(0.17 g, 1.25 mmol)およびTHF(10 ml)を添加し、14時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出、水と飽和食塩水で順次洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン酢酸エチル (85：15−80：20)〕で精製することにより、エチル 2−[(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−チアジアゾ−ル−5−イル)チオ]−2−メチルプロピオン酸 (0.47 g, 87%)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.66 (3H, s), 1.68 (3H, s), 3.35−3.44 (2H, m), 3.55 (1H, dd, J = 15.6, 6.6 Hz), 3.62 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.06 (2H, ddd, J = 14.2, 7.1, 1.9 Hz), 4.51 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.59 (1H, t, J = 6.8 Hz), 6.30 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.93−7.00 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.31−7.39 (1H, m)。
（2）実施例151−(1)で得たエチル 2−[(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−チアジアゾ−ル−5−イル)チオ]−2−メチルプロピオン酸 (0.47 g, 0.725 mmol)のエタノ−ル(10 ml)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(1.1 ml, 2.17 mmol)を添加して2時間攪拌した。反応液を水で抽出した後、ジエチルエ−テルで洗浄した。水層を1N塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して、2−[(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−チアジアゾ−ル−5−イル)チオ]−2−メチルプロピオン酸 (332 mg, 74%)を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 1.66 (3H, s), 1.68 (3H, s), 3.34−3.49 (2H, m), 3.56−3.67 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.49 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.57 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.31 (1H, s), 6.58 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.97 (2H, dd, J = 7.1, 5.9 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.31−7.43 (2H, m)。
【実施例１５２】
【０２０６】
4−[(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−チアジアゾ−ル−5−イル)チオ]ブタン酸
【化１６９】
2005068138.tif 000170
実施例151と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.95 (9H, s), 2.03−2.15 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.29 (2H, dt, J = 7.0, 2.3 Hz), 3.33−3.43 (2H, m), 3.58 (1H, dd, J = 15.6, 6.9 Hz), 3.63 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.50 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.61 (1H, t, J = 6.7 Hz), 6.31 (1H, s), 6.58 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J = 8.1, 1.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 7.9, 1.1 Hz), 7.14 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.33 (2H, d, J = 1.3 Hz)。
【実施例１５３】
【０２０７】
[(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−チアジアゾ−ル−5−イル)チオ]酢酸
【化１７０】
2005068138.tif 000171
実施例150と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.65 (3H, s), 1.04 (3H, s), 3.20 (1H, d, J = 11.9 Hz), 3.35 (1H, dd, J = 15.9, 5.4 Hz), 3.42 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.59−3.71 (5H, m), 3.89 (3H, s), 3.99 (2H, s), 4.46 (1H, d, J = 14.3 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 7.9, 5.5 Hz), 6.19 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.9, 1.5 Hz), 7.17 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.35−7.44 (2H, m)。
【実施例１５４】
【０２０８】
5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸
【化１７１】
2005068138.tif 000172
(1) 実施例58−(1)で得られた酢酸 3−[(3R,5S)−3−[(2Z)−2−アミノ−2−(ヒドロキシイミノ)エチル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (2.67 g, 5.0 mmol) のTHF (25 ml) 溶液にトリエチルアミン(1.2 ml, 8.5 mmol)と6−クロロ−6−オキソヘキサン酸メチル (0.98 g, 5.5 mmol)を氷冷下滴下し、氷冷下で40分間、室温で1.5時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮した後、水 (25 ml) を加え、18時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製して、3−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸メチル (1.73g) を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3 H, s), 1.03 (3 H, s), 1.65 − 1.90 (4 H, m), 2.03 (3 H, s), 2.35 (2 H, t, J=7.2 Hz), 2.86 (2 H, t, J=7.3 Hz), 3.29 (2 H, ddd, J=30.5, 15.6, 6.7 Hz), 3.55 (1 H, d, J=13.9 Hz), 3.61 (3 H, s), 3.67 (3 H, s), 3.74 (1 H, d, J=11.1 Hz), 3.85 (1 H, d, J=11.1 Hz), 3.88 (3 H, s), 4.42 (1 H, t, J=6.7 Hz), 4.58 (1 H, d, J=14.1 Hz), 6.30 (1 H, s), 6.61 (1 H, d, J=1.5 Hz), 6.97 (1 H, dd, J=7.9, 1.7 Hz), 7.07 (1 H, dd, J=7.8, 1.6 Hz), 7.14 (1 H, t, J=7.9 Hz), 7.29 − 7.38 (2 H, m)。
(2) 実施例154−(1)で得られた3−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸メチル (1.73 g, 2.63 mmol) のエタノ−ル溶液 (17 ml) に2N水酸化ナトリウム水溶液 (5.25 ml, 10.5 mmol) を添加し、2時間攪拌した。反応液を水で希釈した後、ジエチルエ−テルで洗浄した。抽出液を6N塩酸水溶液で酸性にした後、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−にて精製した後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、3−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸(1.06 g) を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.65 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.66−1.93 (4H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.88 (2H, t, J = 7.4 Hz), 3.12−3.28 (2H, m), 3.33−3.44 (2H, m), 3.57−3.67 (4H, m), 3.89 (3H, s), 4.40−4.53 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 7.7, 1.5 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.32−7.41 (2H, m)。
【実施例１５５】
【０２０９】
4−(3−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ブタン酸
【化１７２】
2005068138.tif 000173
実施例14と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.03 (3H, s), 2.03 (3H, s), 2.07−2.19 (2H, m), 2.48 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.24 (1H, dd, J = 15.6, 7.2 Hz), 3.36 (1H, dd, J = 15.6, 6.6 Hz), 3.55 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.61 (3H, s), 3.74 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.85 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.88 (3H, s), 4.43 (1H, t, J = 6.7 Hz), 4.57 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.30 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.05−7.10 (1H, m), 7.15 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.30−7.38 (2H, m)。
【実施例１５６】
【０２１０】
5−(3−｛[(3R,5S)−1−[3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸
【化１７３】
2005068138.tif 000174
実施例14と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3) δ： 0.94 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.67 − 1.77 (2H, m), 1.81 − 1.91 (2H, m), 2.03 (3H, s), 2.39 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.88 (2H, t, J=7.4 Hz), 3.20 − 3.28 (1H, m), 3.30 − 3.38 (1H, m), 3.55 (1H, d, J=14.1 Hz), 3.61 (3H, s), 3.72 − 3.77 (1H, m), 3.85 (1H, d, J=11.1 Hz), 3.88 (3H, s), 4.42 (1H, t, J=6.7 Hz), 4.57 (1H, d, J=13.9 Hz), 6.30 (1H, s), 6.61 (1H, d, J=1.7 Hz), 6.97 (1H, dd, J=7.9, 1.7 Hz), 7.05 − 7.09 (1H, m), 7.14 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.30 − 7.37 (2H, m)。
【実施例１５７】
【０２１１】
3−(3−｛3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]プロピル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化１７４】
2005068138.tif 000175
（1）水素化ナトリウム (1.14 g, 28.4 mmol) の THF (110 ml) 懸濁液に (ジエトキシホスホリル)アセトニトリル (5.03 g, 28.4 mmol) を 0℃ で滴下した。30分間攪拌した後、実施例115−(1)で得られる酢酸 3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−3−(2−オキソエチル)−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (11.01 g, 21.8 mmol) を加えた。1時間攪拌した後、酢酸エチルで希釈して、飽和塩化アンモニウム、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して(2E)−4−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−2−ブテンニトリル (8.15 g, 71%) を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.95 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 2.03 (3 H, s), 2.64 − 3.10 (2 H, m), 3.49 − 3.76 (5 H, m), 3.81 − 4.00 (5 H, m), 4.56 (1 H, dd, J=14.1, 5.1 Hz), 5.37 − 5.48 (1 H, m), 6.26 (1 H, d, J=2.6 Hz), 6.62 − 6.80 (2 H, m), 6.96 − 7.04 (1 H, m), 7.12 − 7.39 (4 H, m)。
（2）実施例157−(1)で得られた(2E)−4−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル] −2−ブテンニトリル (8.15 g, 12.4 mmol) をメタノ−ル (80 ml) に溶解し、マグネシウム (1.13 g, 46.4 mmol) を加え19時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、1N塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル (40 ml) に溶解し、トリエチルアミン (5.1 ml, 36 mmol)、塩化アセチル (2.0 ml, 29.1 mmol) を加え5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して4−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]ブタンニトリル (3.89 g, 91%) を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.94 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 1.67 − 2.06 (7 H, m), 2.37 (2 H, t, J=6.7 Hz), 3.52 (1 H, d, J=14.1 Hz), 3.62 (3 H, s), 3.73 (1 H, d, J=11.1 Hz), 3.81 − 3.88 (2 H, m), 3.89 (3 H, s), 4.56 (1 H, d, J=13.9 Hz), 6.25 (1 H, s), 6.64 (1 H, d, J=2.1 Hz), 7.00 (1 H, dd, J=7.2, 2.3 Hz), 7.15 − 7.39 (4 H, m)。
（3）ヒドロキシアミン塩酸塩 (2.55 g, 36.7 mmol) のジメチルスルホキシド溶液 (40 ml)にトリエチルアミン (5.14 ml, 36.7 mmol) を加えて30分間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液に実施例157−(2)で得られた 4−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]ブタンニトリル (3.89 g, 7.35 mmol) を加え、80℃で6時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮し、酢酸 3−[(3R,5S)−3−[4−アミノ−4−(ヒドロキシイミノ)ブチル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (4.33 g) を粗粉末として得た。
（4）実施例157−(3)で得られた酢酸 3−[(3R,5S)−3−[4−アミノ−4−(ヒドロキシイミノ)ブチル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピルから実施例60と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.63 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), 1.70 − 2.02 (4 H, m), 2.66 − 2.78 (2 H, m), 2.89 (2 H, t, J=7.2 Hz), 3.10 − 3.20 (3 H, m), 3.36 (1 H, d, J=14.3 Hz), 3.57 − 3.66 (4 H, m), 3.83 − 3.92 (4 H, m), 4.45 (1 H, d, J=14.3 Hz), 6.12 (1 H, s), 6.60 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=6.4, 3.4 Hz), 7.16 − 7.24 (2 H, m), 7.30 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=8.7, 2.4 Hz)。
【実施例１５８】
【０２１２】
4−(3−｛3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]プロピル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ブタン酸
【化１７５】
2005068138.tif 000176
実施例157と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.63 (3 H, s), 1.04 (3 H, s), 1.71 − 2.02 (4 H, m), 2.08 − 2.20 (2 H, m), 2.49 (2 H, t, J=7.2 Hz), 2.74 (2 H, t, J=6.4 Hz), 2.94 (2 H, t, J=7.3 Hz), 3.15 (1 H, d, J=12.1 Hz), 3.36 (1 H, d, J=14.3 Hz), 3.57 − 3.66 (4 H, m), 3.83 − 3.92 (4 H, m), 4.46 (1 H, d, J=14.3 Hz), 6.13 (1 H, s), 6.60 (1 H, d, J=2.3 Hz), 6.99 (1 H, dd, J=6.8, 3.0 Hz), 7.16 − 7.24 (2 H, m), 7.30 (1 H, d, J=8.7 Hz), 7.36 (1 H, dd, J=8.7, 2.1 Hz)。
【実施例１５９】
【０２１３】
3−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化１７６】
2005068138.tif 000177
（1）ヒドロキシアミン塩酸塩 (2.0 g, 5.78 mmol) のジメチルスルホキシド溶液 (40 ml)にトリエチルアミン (4.05 ml, 28.9 mmol) を加えて30分間攪拌した。不溶物をろ去し、ろ液に実施例115−(2)で得られた3−[(3R,5S)−3−(2−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−2−シアノエチル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル アセテ−ト(3.73 g, 5.78 mmol) を加え、80℃で2.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮し、酢酸 3−[(3R,5S)−3−[(3Z)−3−アミノ−2−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−3−(ヒドロキシイミノ)プロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピルの粗粉末 (4.07 g, 100%) を得た。
（2）実施例159−(1)で得られた酢酸 3−[(3R,5S)−3−[(3Z)−3−アミノ−2−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝−3−(ヒドロキシイミノ)プロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−1(5H)−イル]−2,2−ジメチルプロピル (2.03 g, 2.99 mmol) のTHF溶液 (20 ml) に氷冷下トリエチルアミン(0.63 ml, 4.49 mmol)、4−クロロ−4−オキソブタン酸エチル(0.47 ml, 3.29 mmol)を滴下した後、室温で4.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣に水(20 ml)を加え17.5時間加熱還流した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、3−[3−(2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−1−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル]プロピオン酸エチル(1.65 g, 70%) を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： −0.07 − 0.11 (6 H, m), 0.69−0.89 (9H, m), 1.04 (3 H, s), 1.09 − 1.15 (3 H, m), 1.29 − 1.38 (3 H, m), 2.09 − 2.14 (3 H, m), 2.32 − 2.60 (2 H, m), 2.85 − 2.95 (2 H, m), 3.18 − 3.29 (2 H, m), 3.61 (1 H, d, J=14.1 Hz), 3.68 − 3.72 (3 H, m, J=2.4 Hz), 3.80 − 3.87 (1 H, m), 3.90 − 4.00 (4 H, m), 4.15 − 4.33 (3 H, m), 4.66 (1 H, dd, J=14.0, 8.2 Hz), 5.12 − 5.29 (1 H, m), 6.34 (1 H, d, J=12.1 Hz), 6.72 (1 H, dd, J=10.3, 2.2 Hz), 7.03 − 7.11 (1 H, m), 7.22 − 7.44 (4 H, m)。
（3）実施例159−(2)で得られた3−[3−(2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]−1−｛[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ｝エチル)−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル]プロピオン酸エチル (1.65 g, 2.09 mmol) のアセトニトリル溶液 (20 ml) に三フッ化ホウ素・ジエチルエ−テル錯体 (0.53 ml, 4.19 mmol) を氷冷下加え、氷冷下で1時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣のジクロロメタン溶液（15 ml）にトリエチルアミン (0.87 ml, 6.23 mmol) を加え、予め調製した三酸化硫黄・ピリジン錯体 (0.83 g, 5.19 mmol) のDMSO溶液(3.3 ml)を滴下し、20時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して、3−(3−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸エチル (1.05g, 75%) を粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.94 (3 H, s), 1.02 (3 H, s), 1.25 (3 H, t, J=7.2 Hz), 2.02 (3 H, s), 2.90 (2 H, t, J=7.3 Hz), 3.25 (2 H, t, J=7.3 Hz), 3.42 (1 H, dd, J=17.8, 5.4 Hz), 3.57 (1 H, d, J=14.3 Hz), 3.61 (3 H, s), 3.73 (1 H, d, J=11.1 Hz), 3.80 − 3.93 (5 H, m), 4.16 (2 H, q, J=7.2 Hz), 4.54 (1 H, d, J=14.1 Hz), 4.62 (1 H, dd, J=8.0, 5.4 Hz), 6.28 (1 H, s), 6.65 (1 H, s), 6.98 (1 H, dd, J=6.4, 3.2 Hz), 7.13 − 7.21 (2 H, m), 7.36 (2 H, s)。
（4）実施例159−(3)で得られた3−(3−｛[(3R,5S)−1−[3−(アセトキシ)−2,2−ジメチルプロピル]−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸エチル (1.05g, 1.562 mmol) のエタノ−ル溶液 (10 ml) に2N水酸化ナトリウム水溶液 (2.35 ml, 4.68 mmol) を加え30分間攪拌した。反応液を1N塩酸水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。残渣をギルソン分取HPLCで精製して、3−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸 (160 mg, 17%) を粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3 H, s), 1.01 − 1.07 (3 H, m), 2.98 (2 H, t, J=7.1 Hz), 3.16 (1 H, d, J=12.1 Hz), 3.25 (2 H, t, J=7.0 Hz), 3.37 − 3.48 (2 H, m), 3.56 − 3.64 (4 H, m), 3.74 (1 H, d, J=19.6 Hz), 3.82 − 3.96 (5 H, m), 4.43 (1 H, d, J=14.3 Hz), 4.61 (1 H, dd, J=8.3, 5.1 Hz), 6.16 (1 H, s), 6.63 (1 H, s), 6.99 (1 H, dd, J=7.2, 2.6 Hz), 7.13 − 7.23 (2 H, m), 7.40 (2 H, s)。
【実施例１６０】
【０２１４】
4−(2−｛2−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]エチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)ブタン酸
【化１７７】
2005068138.tif 000178
実施例105と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 1.93 (2H, quintet, J = 7.5 Hz), 2.17−2.42 (4H, m), 3.616 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.622 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.82−3.94 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.45 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.15 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.4, 7.2 Hz), 7.15−7.25 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz)。
【実施例１６１】
【０２１５】
4−(2−｛3−[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]プロピル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)ブタン酸
【化１７８】
2005068138.tif 000179
実施例122と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.63 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.75−2.05 (6H, m), 2.39 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.84 (2H, J = 7.5 Hz), 2.90−3.01 (2H, m), 3.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.35 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.61 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.80−3.92 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.46 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.13 (1H, s), 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.7, 7.2 Hz), 7.15−7.25 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.31 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz)。
【実施例１６２】
【０２１６】
4−(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)ブタン酸
【化１７９】
2005068138.tif 000180
実施例55と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.66 (3H, s), 1.05 (3H, s), 2.12 (2H, quintet, J = 7.2 Hz), 2.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.93 (2H, J = 7.2 Hz), 3.17 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 6.6, 15.9 Hz), 3.41 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.47 (1H, dd, J = 6.6, 15.9 Hz), 3.614 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.615 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.46 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.51 (1H, t, J = 6.6 Hz), 6.21 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.8, 7.8 Hz), 7.18 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.34−7.43 (2H, m)。
【実施例１６３】
【０２１７】
3−(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イルプロピオン酸
【化１８０】
2005068138.tif 000181
(1) 実施例57−(1)で得られた(4S)−4−(｛2−[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1,2,3,5−テトラヒドロ−2−オキソ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝ヒドラジノ)−４−オキソブタン酸エチル(0.25 g, 0.38 mmol)のジクロロメタン（4 ml）溶液に−10℃でピリジン（0.067 ml, 0.83 mmol）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（0.13 ml, 0.79 mmol）を加え1時間撹拌した。0℃で更に1時間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（5 ml）を加えジクロロメタン（80 ml）で抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト〔展開溶媒：ヘキサン酢酸エチル (3：2)〕で精製することにより3−(5−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)プロピオン酸エチル (0.16 g, 0.25 mmol, 66%) を無色非結晶性粉末として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.95 (3H, s), 1.03 (3H, s), 1.26 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.03 (3H, s), 2.80−2.90 (2H, m), 3.14 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.29 (1H, dd, J =  7.2, 15.9 Hz), 3.43 (1H, dd, J = 6.6, 15.9 Hz), 3.55 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.62 (3H, s), 3.73 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.85 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.89 (3H, s), 4.16 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.42−4.93 (1H, m), 4.55 (1H, d, J = 14.1 Hz), 6.31 (1H, s), 6.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 1.5, 8.1), 7.18 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz)。
(2) 実施例163−(1)で得られた3−(5−｛[(3R,5S)−1−(3−アセトキシ−2,2−ジメチルプロピル)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イル)プロピオン酸エチル(0.1 g, 0.16 mmol) 、1N 水酸化ナトリウム水溶液 (0.6 ml) およびエタノ−ル (5 ml) の混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水（50 ml）で希釈し、ジエチルエ−テル（10 ml）で洗浄した。水層を1N 塩酸水溶液（1 ml）で酸性化後、酢酸エチル (35 ml) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥して減圧濃縮することにより3−(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3,4−オキサジアゾ−ル−2−イルプロピオン酸(67 mg, 0.12 mmol, 75%) を白色結晶として得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.89 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.14 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.17 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.29 (1H, dd, J = 6.3, 15.9 Hz), 3.61 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.89 (3H, s), 4.46 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.44−4.52 (1H, m), 6.20 (1H, s), 6.61 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.32−7.42 (2H, m)。
【実施例１６４】
【０２１８】
3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)−3−ヒドロキシプロピオン酸
【化１８１】
2005068138.tif 000182
実施例18と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.01 (3/2H, s), 1.04 (3/2H, s), 2.67−2.87 (2H, m), 3.10−3.22 (2H, m), 3.28−3.40 (2H, m), 3.49 (1H, dd, J = 7.8, 14.1 Hz), 3.62 (3H, s), 3.59−3.68 (1H, m), 3.88 (3/2H, s), 3.89 (3/2H, s), 4.37−4.54 (2H, m), 5.56 (1/2H, t, J = 5.7 Hz), 5.65 (1/2H, dd, J = 4.5, 8.7 Hz), 6.18 (1H, s), 6.52 (1/2H, d, J = 2.1 Hz), 6.57 (1/2H, d, J = 2.1 Hz), 6.86−7.04 (2H, m), 7.10−7.20 (1H, m), 7.25−7.36 (2H, m), 8.58 (1/2H, s), 8.61 (1/2H, s)。
【実施例１６５】
【０２１９】
(2E)−3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)アクリル酸
【化１８２】
2005068138.tif 000183
実施例19と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.05 (3H, s), 3.19 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.32−3.51 (3H, m), 3.61 (3H, s), 3.67 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.87 (3H, s), 4.39 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.47 (1H, d, J = 14.4 Hz), 6.169 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.173 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.85−6.97 (2H, m), 7.09 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.26−7.37 (2H, m), 8.03 (1H, d, J = 15.6 Hz), 8.67 (1H, s)。
【実施例１６６】
【０２２０】
3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)プロピオン酸
【化１８３】
2005068138.tif 000184
実施例88と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.63 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.10−3.40 (6H, m), 3.61 (3H, s), 3.66 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.88 (3H, s), 4.38−4.46 (2H, m), 6.17 (1H, s), 6.53 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.90−7.00 (2H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.26−7.38 (2H, m), 8.52 (1H, s)。
【実施例１６７】
【０２２１】
4−(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)ブタン酸
【化１８４】
2005068138.tif 000185
実施例115と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.65 (3H, s), 1.04 (3H, s), 1.95−2.10 (2H, m), 2.43 (1H, t, J = 7.2 Hz), 2.97 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.14 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.41 (1H, d, J = 14.1 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 4.8, 18.3 Hz), 3.61 (3H, s), 3.63 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.89 (3H, s), 3.95 (1H, dd, J = 8.4, 18.3 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 6.17 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.95−7.00 (1H, m), 7.13−7.21 (2H, m), 7.36−7.42 (2H, m), 7.70 (1H, s)。
【実施例１６８】
【０２２２】
3−(5−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝−2−チエニル)プロピオン酸
【化１８５】
2005068138.tif 000186
実施例119と同様にして表題化合物を得た。
1H−NMR (CDCl3)δ： 0.64 (3H, s), 1.04 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.09−3.21 (3H, m), 3.27 (1H, dd, J = 4.5, 16.5 Hz), 3.40 (1H, d, J = 14.4 Hz), 3.58−3.74 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.47 (1H, d, J = 14.4 Hz), 4.58 (1H, dd, J = 4.5, 8.4 Hz), 6.18 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.89 (1H, d, J = 3.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 3.0, 7.2 Hz), 7.10−7.21 (2H, m), 7.35−7.42 (2H, m), 7.63 (1H, d, J = 3.6 Hz)。
【０２２３】
本発明の高脂血症予防治療剤は、例えば、次の様な処方によって製造することができる。
なお、以下の処方において活性成分以外の成分（添加物）は、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格または医薬品添加物規格における収載品などを用いることができる。
【製剤例１】
【０２２４】
カプセル剤
（１）(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸    １０ｍg
（２）ラクト−ス                                          ９０ｍg
（３）微結晶セルロ−ス                                    ７０ｍg
（４）ステアリン酸マグネシウム                            １０ｍg
１カプセル      １８０ｍg
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【製剤例２】
【０２２５】
カプセル剤
（１）(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸                                １０ｍg
（２）ラクト−ス                                          ９０ｍg
（３）微結晶セルロ−ス                                    ７０ｍg
（４）ステアリン酸マグネシウム                            １０ｍg
１カプセル      １８０ｍg
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【製剤例３】
【０２２６】
カプセル剤
（１）(2E)−3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸    １０ｍg
（２）ラクト−ス                                          ９０ｍg
（３）微結晶セルロ−ス                                    ７０ｍg
（４）ステアリン酸マグネシウム                            １０ｍg
１カプセル      １８０ｍg
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【製剤例４】
【０２２７】
カプセル剤
（１）(5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸    １０ｍg
（２）ラクト−ス                                          ９０ｍg
（３）微結晶セルロ−ス                                    ７０ｍg
（４）ステアリン酸マグネシウム                            １０ｍg
１カプセル      １８０ｍg
（１）、（２）と（３）および（４）の１／２を混和した後、顆粒化する。これに残りの（４）を加えて全体をゼラチンカプセルに封入する。
【製剤例５】
【０２２８】
錠剤
（１）(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸    １０ｍg
（２）ラクト−ス                                          ３５ｍg
（３）コ−ンスタ−チ                                    １５０ｍg
（４）微結晶セルロ−ス                                    ３０ｍg
（５）ステアリン酸マグネシウム                              ５ｍg
１錠            ２３０ｍg
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【製剤例６】
【０２２９】
錠剤
（１）(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸                                １０ｍg
（２）ラクト−ス                                          ３５ｍg
（３）コ−ンスタ−チ                                    １５０ｍg
（４）微結晶セルロ−ス                                    ３０ｍg
（５）ステアリン酸マグネシウム                              ５ｍg
１錠            ２３０ｍg
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【製剤例７】
【０２３０】
錠剤
（１）(2E)−3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸    １０ｍg
（２）ラクト−ス                                          ３５ｍg
（３）コ−ンスタ−チ                                    １５０ｍg
（４）微結晶セルロ−ス                                    ３０ｍg
（５）ステアリン酸マグネシウム                              ５ｍg
１錠            ２３０ｍg
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【製剤例８】
【０２３１】
錠剤
（１）(5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸    １０ｍg
（２）ラクト−ス                                          ３５ｍg
（３）コ−ンスタ−チ                                    １５０ｍg
（４）微結晶セルロ−ス                                    ３０ｍg
（５）ステアリン酸マグネシウム                              ５ｍg
１錠            ２３０ｍg
（１）、（２）、（３）、（４）の２／３および（５）の１／２を混和後、顆粒化する。残りの（４）および（５）をこの顆粒に加えて錠剤に加圧成形する。
【製剤例９】
【０２３２】
注射剤
（１）(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸    １０ｍg
（２）イノシット                                        １００ｍg
（３）ベンジルアルコ−ル                                  ２０ｍg
１アンプル      １３０ｍg
（１）、（２）、（３）を全量２mlになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【製剤例１０】
【０２３３】
注射剤
（１）(2−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−ネオペンチル−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,3−チアゾ−ル−5−イル)酢酸                              １０ｍg
（２）イノシット                                        １００ｍg
（３）ベンジルアルコ−ル                                  ２０ｍg
１アンプル      １３０ｍg
（１）、（２）、（３）を全量２mlになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【製剤例１１】
【０２３４】
注射剤
（１）(2E)−3−(4−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(3−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]アセチル｝フェニル)プロピオン酸    １０ｍg
（２）イノシット                                        １００ｍg
（３）ベンジルアルコ−ル                                  ２０ｍg
１アンプル      １３０ｍg
（１）、（２）、（３）を全量２mlになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【製剤例１２】
【０２３５】
注射剤
（１）(5−(3−｛[(3R,5S)−7−クロロ−5−(2,3−ジメトキシフェニル)−1−(2,2−ジメチルプロピル)−2−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロ−4,1−ベンズオキサゼピン−3−イル]メチル｝−1,2,4−オキサジアゾ−ル−5−イル)ペンタン酸    １０ｍg
（２）イノシット                                        １００ｍg
（３）ベンジルアルコ−ル                                  ２０ｍg
１アンプル      １３０ｍg
（１）、（２）、（３）を全量２mlになるように、注射用蒸留水に溶かし、アンプルに封入する。全工程は無菌状態で行う。
【実験例１】
【０２３６】
スクアレン合成酵素阻害活性
測定法
スクアレン合成酵素阻害活性は後述の調製法に従って得た酵素液を使用して次のように測定された。
すなわち、５μＭ〔１−３Ｈ〕ファルネシルピロリン酸（比活性２５μＣi／mole）、１mＭのＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）、５mＭのＭgＣl２、６mＭのグルタチオン、１００mＭのリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）および被験薬剤（水溶液またはＤＭＳＯ溶液として添加）を含む溶液（全量５０μl）に、下記の調製法に従って調製した酵素液（蛋白質０.８μg）を添加し、３７℃で４５分間反応させた。１５０μl のクロロホルム・メタノ−ル（１：２）混液を添加して反応を停止させ、ついで５０μl のクロロホルムおよび５０μl の３Ｎ水酸化ナトリウム溶液を添加した。スクアレンを主成分とした反応生成物を含むクロロホルム層（下層）５０μl とトルエン系液体シンチレ−タ３mlを混合し、液体シンチレ−ションカウンタ−でその放射活性を測定した。
スクアレン合成酵素阻害活性は、クロロホルム層へ取り込まれる放射活性を５０%阻害する濃度（ＩＣ５０、モル濃度(Ｍ)）で示した。いずれの実施例化合物もＩＣ５０が１μＭ以下の強力なスクアレン合成阻害活性を示した。
ヒト酵素液の調製
１０%牛胎児血清を含むダルベッコ改変イ−グル培地で培養（３７℃、５%ＣＯ２存在下）し、得られたヒト肝癌細胞ＨepG２（約１×１０９ cells）を１０ml氷冷緩衝液〔１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）、３０mＭニコチンアミド、２.５mＭのＭgＣl２〕に懸濁液、超音波処理（３０秒間、２回）によって細胞を破砕した。得られたソニケ−トより１００００×gで２０分間（４℃）遠心分離した。得られた上清をさらに１０５０００×gで９０分間（４℃）遠心分離し、次いで沈査を氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）に懸濁後、再度１０５０００×gで９０分間（４℃）遠心分離した。これを氷冷１００mＭリン酸カリウム緩衝液（pＨ７.４）に懸濁（蛋白濃度約４mg／ml）し、これを酵素液とした。
【０２３７】
上記結果から明らかなように、本発明化合物はすぐれたスクアレン合成酵素阻害活性を有する。
【産業上の利用可能性】
【０２３８】
本発明の化合物は、スクアレン合成酵素阻害作用、コレステロ−ル低下作用、トリグリセライド低下作用を有し、標的臓器への移行選択性が高く、安全域（safety margin）が広いことから、脂質低下剤として高脂血症の予防・治療剤として有用であり、また動脈硬化症等の予防・治療にも有用である。