(57)【要約】【課題】マイクロチャンネル中を流れる分散相と交差する連続相との交差部において流路で生成する微小粒子の粒径分散度を２０％未満の均一な粒径を有するゲルまたは、カプセルを生成する微小流路構造体とそれを用いた微小粒子製造方法及び製造装置を提供する。【解決の手段】分散相導入口及び導入流路と、連続相導入口及び導入流路と、分散相及び連続相により生成された液滴を排出させるための排出流路及び排出口とを備えた微小流路構造体を用いて固化粒子を製造する方法であって、分散相導入流路を流れる分散相に対し、連続相導入流路より連続相を供給し、分散相と連続相との合流部において液滴を形成させた後、当該液滴を合流部の断面積よりも大きい断面積を有する容器又は管へ導いて媒体と接触させ、液滴を核として固化することを特徴とする固化粒子の製造方法及び製造装置を用いる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
分散相を導入するための導入口及び導入流路と、連続相を導入するための導入口及び導入流路と、分散相及び連続相により生成された液滴を排出させるための排出流路及び排出口とを備えた微小流路構造体を用いて固化粒子を製造する方法であって、前記分散相導入流路を流れる分散相に対し、前記連続相導入流路より連続相を供給し、分散相と連続相との合流部において液滴を形成させた後、当該液滴を前記合流部の断面積よりも大きい断面積を有する容器又は管へ導いて媒体と接触させ、前記液滴を核として固化することを特徴とする固化粒子の製造方法。
【請求項２】
微小流路構造体は、分散相導入流路と連続相導入流路とが、任意の角度で排出流路へと繋がる構造であることを特徴とする請求項１記載の固化粒子の製造方法。
【請求項３】
合流部において形成された液滴を、合流部の断面積よりも大きい断面積を有する容器又は管へ導き、前記媒体を実質的に撹拌することなく前記液滴を固化することを特徴とする請求項１又は請求項２記載の固化粒子の製造方法。
【請求項４】
微小流路構造体の外部からの温度制御または光照射により固化することを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の固化粒子の製造方法。
【請求項５】
固化粒子の粒子径が、前記分散相と連続相との合流部において形成された液滴の径よりも小さいことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の固化粒子の製造方法。
【請求項６】
前記容器又は管中の媒体が、液滴の表面を被覆する皮膜の原料溶液を含むことを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載の固化粒子の製造方法。
【請求項７】
前記容器又は管中の液体が、微小流路構造体に導入された連続相と実質的に相溶することを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の固化粒子の製造方法。
【請求項８】
前記分散相と連続相との合流部において形成された液滴中の固化粒子原料濃度により、固化粒子の粒子径を制御することを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載の固化粒子の製造方法。
【請求項９】
分散相及び／又は連続相が、固化粒子形成用原料を含むことを特徴とする請求項１〜８のいずれかに記載の固化粒子の製造方法。
【請求項１０】
前記容器又は管中の液体の粘度が、前記分散相と連続相との合流部において形成される液滴及び連続相からなるエマルションの粘度より大きいことを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載の固化粒子の製造方法。
【請求項１１】
分散相と連続相との合流部において形成される液滴が、前記合流部の断面積よりも大きい断面積を有する容器又は管へ導かれるときに、微小流路構造体とは反対の排出口へ移動する力を受けることを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の固化粒子の製造方法。
【請求項１２】
固化粒子が、ゲル又はマイクロカプセルであることを特徴とする請求項１〜１１のいずれかに記載の固化粒子の製造方法。
【請求項１３】
分散相を導入するための導入口及び導入流路と連続相を導入するための導入口及び導入流路と分散相及び連続相により生成された液滴を排出させるための排出流路及び排出口とを備えた微小流路構造体、及び、当該微小流路構造体の排出口と連通しかつ前記液滴を核として固化するための前記合流部の断面積よりも大きい断面積を有する容器又は管、からなる固化粒子製造装置。
【請求項１４】
前記容器又は管の温度を制御するための温度制御手段を備えることを特徴とする請求項１３記載の固化粒子製造装置。
【請求項１５】
前記容器又は管に光を照射するための光照射手段を備えることを特徴とする請求項１３記載の固化粒子製造装置。
【請求項１６】
固化粒子が、ゲル又はマイクロカプセルであることを特徴とする請求項１３〜１５のいずれかに記載の固化粒子製造装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、分取・分離用カラム充填剤に用いられるゲルや医薬品、含酵素カプセル、化粧品、香料、表示・記録材料、接着剤、農薬等に利用されるマイクロカプセルの生成に好適に用いられるゲルまたはカプセル製造装置およびこれを用いたゲルまたはカプセル製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、数ｃｍ角のガラス基板上に長さが数ｃｍ程度で、幅と深さがサブμｍから数百μｍの微小流路を有する微小流路構造体を用い、流体を微小流路へ導入することにより液滴の生成を行う研究が注目されており、界面張力の異なる２種類の液体を、前記２種類の流体の交差部が存在する流路に導入することにより均一な微小液滴からなるエマルションを調製することができる（例えば、特許文献１あるいは非特許文献１参照）。なおここでいうエマルションとは、二つの互いに溶け合わない液体の一方が他の液体の中に微細な粒子として分散している系をいう。
【０００３】
例えば、特許文献１あるいは非特許文献１に示されている手法は図１に示すように、基板（１）に連続相導入口（２）、連続相を導入する流路（以下、連続相導入流路（３）という）、分散相導入口（４）、分散相を導入する流路（以下、分散相導入流路（５）という）、連続相中に液滴化した分散相を排出する流路（以下、排出流路（７）という）及び排出口（８）を有したＴ字型の流路を有し、基板の流路面側にカバー体を接合した微小流路構造体であり、マイクロチャンネル中を流れる連続相に対し、分散相を前記連続相の流れに交差する向きで分散相供給口より排出し、前記連続相のせん断力によって、前記分散相の供給チャンネルの幅より径の小さい微小液滴を得ている。しかしながら、この方法で、得られた液滴は、微小な液滴を含む上、均一な液滴をそのままの分散度を保ったままゲル化、または、マイクロカプセル化することは困難であった。
【０００４】
【特許文献１】国際公開ＷＯ０２／０６８１０４号パンフレット
【非特許文献１】西迫貴志ら、「マイクロチャネルにおける液中微小液滴生成」、第４回化学とマイクロシステム研究会講演予稿集、５９頁、２００１年発行
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
微小流路構造体を通して得られたエマルションのゲル化やカプセル化は、従来から用いられているような攪拌機構を有する構造体の中で攪拌しながら加温してゲル化する方法では、ゲル化時に攪拌による再分裂や合一により分散度が悪くなるという問題があった。また、液滴を生成した排出流路内で重合する方法では、流路が閉塞したり、ゲル化、カプセル化が不十分であるなどの問題があり、最適な方法が望まれていた。本発明の目的は、上記課題に鑑みてなされたもので、微小流路構造体の連続相と分散相交差部において得られるエマルション中の液滴の分散度を保持したままゲル化、カプセル化し、また、微小流路構造体内での閉塞を低減できる、固化粒子の製造方法及び製造装置を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、分散相を導入するための導入口及び導入流路と、連続相を導入するための導入口及び導入流路と、分散相及び連続相により生成された液滴を排出させるための排出流路及び排出口とを備えた微小流路構造体を用いて固化粒子を製造する方法であって、前記分散相導入流路を流れる分散相に対し、前記連続相導入流路より連続相を供給し、分散相と連続相との合流部において液滴を形成させた後、当該液滴を前記合流部の断面積よりも大きい断面積を有する容器又は管へ導いて媒体と接触させ、前記液滴を核として固化することを特徴とする固化粒子の製造方法である。
【０００７】
また本発明は、分散相を導入するための導入口及び導入流路と連続相を導入するための導入口及び導入流路と分散相及び連続相により生成された液滴を排出させるための排出流路及び排出口とを備えた微小流路構造体、及び、当該微小流路構造体の排出口と連通しかつ前記液滴を核として固化するための前記合流部の断面積よりも大きい断面積を有する容器又は管、からなる固化粒子製造装置である。以下、本発明をさらに詳細に説明する。
＜固化粒子の製造方法＞
本発明は、分散相を導入するための導入口及び導入流路と、連続相を導入するための導入口及び導入流路と、分散相及び連続相により生成された液滴を排出させるための排出流路及び排出口とを備えた微小流路構造体を用いて固化粒子を製造する方法であって、前記分散相導入流路を流れる分散相に対し、前記連続相導入流路より連続相を供給し、分散相と連続相との合流部において液滴を形成させた後、当該液滴を前記合流部の断面積よりも大きい断面積を有する容器又は管へ導いて媒体と接触させ、前記液滴を核として固化する固化粒子の製造方法である。
【０００８】
本発明において用いられる導入流路あるいは排出流路といった微小流路とは、微小流路構造体の基板上に溝として形成されたものであり、一般的に幅５００μｍ以下、深さ３００μｍ以下のサイズの流路を示し、微小流路はマイクロチャンネルと言うこともある。また以下では、前述のように定義した微小流路と微小流路より大きい幅と深さの流路を総じて、流路ということもある。また、排出流路は連続相導入流路と実質的に連続しており、連続相導入流路の延長として排出流路が存在する。
【０００９】
本発明では、分散相導入流路はマイクロチャンネルであることに限定されるが、連続相導入流路は特にマイクロチャンネルに限定されておらず、マイクロチャンネルであっても良いし、マイクロチャンネルでなくても良い。従って、連続相導入流路と実質的に連続している排出流路もマイクロチャンネルに限定されておらず、排出流路はマイクロチャンネルであっても良いし、マイクロチャンネルでなくても良い。むしろ、後述するように本発明の目的であるゲルまたはカプセルの粒径分散度を向上させるためには、連続相導入流路及び排出流路はマイクロチャンネルでないこと好ましく、特に排出流路をマイクロチャンネルにしないことがさらに好ましい。
【００１０】
また本発明におけるエマルションとは、マイクロチャンネル中を流れる分散相に対し、連続相を前記分散相の流れに対し任意の角度で交差する向きで連続相供給口より排出し、前記連続相と流路内の壁面の剪断力によって分散相から生成される微小液滴を含む懸濁液である。本発明において用いられる分散相とは、液滴を生成させるための液状物であり、ゲルの原料や架橋剤を適当な溶媒に溶解した液体や、カプセル化する被膜の原料の一部や全部を含む液体、または、ｐＨ値を調整した水溶液などを指す。ここで分散相としては、本発明が微小な微小液滴を含むエマルションを調製し、さらにゲル化、カプセル化することを目的としており、この目的を達成させるためであれば微小流路構造体中のマイクロチャンネルを送液できるものであれば特に制限されず、さらに微小液滴を形成させ、ゲル化カプセル化させることができればその成分も特に制限されない。また、分散相中に例えば微小な粉末の様な固体状物が混在したスラリー状のものであっても差し支えないし、分散相が複数の流体から形成される層流であっても良いし、複数の流体から形成される混合流体であっても良い。
【００１１】
また、本発明において用いられる連続相とは、分散相をせん断して液滴を生成させるために用いられる液状物であり、例えば、ポリビニルアルコールのゲル製造用の分散剤を適当な溶媒に溶解した媒体や、ドデシル硫酸ナトリウム等の界面活性剤を含んだ媒体を指す。ここで連続相としては分散相と同様に、微小流路構造体中の流路を送液できるものであれば特に制限されず、さらに微小液滴を形成させ、ゲル化、カプセル化することができればその成分は特に制限されない。また、連続相中に例えば微小な粉末の様な固体状物が混在したスラリー状のものであっても差し支えないし、分散相が複数の流体から形成される層流であっても良い。生成する微小液滴は、最外層が有機相であれば連続相の最外層は水相となり、微小液滴の最外層が水相であれば連続相の最外層は有機相となる。さらに、分散相と連続相とは微小液滴を含むエマルションを生成するために、実質的に交じり合わないあるいは相溶性がないことがさらに好ましく、例えば、分散相として水相を用いた場合には連続相としては水に実質的に溶解しない酢酸ブチルといった有機相が用いられることとなる。また、連続相として水相を用いた場合にはその逆となる。
【００１２】
上記のように、本発明において用いられる微小流路構造体には、微小流路構造体の外部より分散相を導入するための導入口及びこの導入口と連通する導入流路と、微小流路構造体の外部より連続相を導入するための導入口及びこの導入口と連通する導入流路を備えている。外部より分散相や連続相を、それぞれの導入口へ導入するに際しては、導入口に適当なアタッチメントを備えても良い。また、分散相や連続相を導入するために、公知のポンプ等により分散相や連続相を送液させることで導入できる。
【００１３】
さらに、分散相と連続相はそれぞれの導入流路を移動するが、両者が合流することで分散相が液滴となり、これらは微小流路構造体の外部へと排出させるための排出流路及びこの排出流路と連通する排出口へと導かれる。なお、排出口においては、前記導入口と同様に、適当なアタッチメントを備えても良い。
【００１４】
本発明においては、分散相と連続相とがそれぞれの導入流路である分散相導入流路と連続相導入流路を通じその合流部において合流し、主に分散相の成分からなる液滴を形成するものであるが、この分散相導入流路と連続相導入流路とが、任意の角度で排出流路へと繋がる構造となることで、液滴の粒径を制御することが可能である。このように分散相導入流路と連続相導入流路との交差角度を任意に変え、形成される液滴の粒径を制御することは、工業的に固化粒子を製造する場合に有用となる。例えば分散相、連続相の導入速度を変えるような手法もとることも可能ではあるが、この場合には、分散相と連続相の流速のバランスを考慮しながら液滴の粒径を制御するため２種のポンプを備えるなど設備面での課題が生じることがある。
【００１５】
本発明においては、上記のように、分散相導入流路を流れる分散相に対し、連続相導入流路より連続相を供給し、分散相と連続相との合流部において液滴を形成させた後、この液滴を、分散相導入流路と連続相導入流路とが交わる合流部の断面積よりも大きい断面積を有する容器又は管へ導いて媒体と接触させる。
【００１６】
ここで、媒体とは液滴と接触して固化粒子を形成できる液体あるいは液状のものであれば制限はなく、固化粒子を形成するに必要な成分を含む場合もあるが、単に液滴を浸漬させるだけの組成となっていても良い。例えば、固化粒子としてゲルを製造する場合には、分散相としてポリスチレン等のゲル素材をトルエン等の有機溶媒に溶解したものを用い、連続相としてドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）水溶液のような界面活性剤溶液などを用いた場合には、液滴の分割や合一が生じないようにＳＤＳ水溶液等を用いることができ、あるいは水溶液でも良い場合もある。また、固化粒子としてマイクロカプセルを製造する場合には、分散相としてドデカンのような比較的長鎖の炭化水素を用い、連続相としてドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）水溶液のような界面活性剤溶液などを用いた場合には、主に分散相からなる液滴の表面を被覆する皮膜の原料としてメラミン−ホルマリン−水溶液等を用いることができる。あるいは、分散相と連続相から形成される液滴の表面上に皮膜を一度に形成させる場合には分散相及び／又は連続相としてエチレン無水マレイン酸共重合体と尿素、ホルマリン、ＳＤＳの水溶液からなる溶液のような固化粒子形成用原料を含む溶液を用いれば、水溶液などの固化粒子形成用原料を用いなくとも良い場合がある。
【００１７】
また、合流部の断面積よりも大きい断面積を有する容器とは、合流部で形成された液滴を固化させるために用いられるものであり、微小流路構造体の排出口より排出される液滴を上記媒体に浸漬させ、外部に備えられた紫外光などを発生させる光照射手段や容器を加熱等するなどできる温度制御手段により連続的あるいは間欠的に液滴に光や熱のエネルギーを付与し、当該液滴を固化させる場を提供するものである。ここで、容器の断面積を合流部の断面積よりも大きくすることで、液滴が媒体中を移動でき、液滴の分割や合一を抑止することも可能となる。
【００１８】
さらに、合流部の断面積よりも大きい断面積を有する管とは、合流部で形成された液滴を固化させるために用いられるものであり、微小流路構造体の排出口より排出される液滴を移動させ、管中を液滴が移動する際に、外部に備えられた紫外光などを発生させる光照射手段や容器を加熱等するなどできる温度制御手段により連続的あるいは間欠的に液滴に光や熱のエネルギーを付与し、当該液滴を固化させる場を提供するものである。管の素材、形状等については目的に応じて適宜選択することができるが、例えば温度制御手段により液滴を固化させる場合にはテフロン（登録商標）チューブなどを用いれば良く、光照射手段の場合には透明性のチューブや石英ガラス等に溝を形成させカバーにより管状の流路を形成させたもの用いることができる。ここで、管の断面積を合流部の断面積よりも大きくすることで、液滴が媒体中を移動でき、液滴の分割や合一を抑止することも可能となる。
【００１９】
そして、液滴を核として固化するために、分散相あるいは連続相に加熱あるいは光照射等のエネルギーを付与させることで重合などの反応を生じて固体状となる素材を予め添加しておくことができ、また、上記の容器や管にこれらの素材を保持しあるいは外部から液滴と接触できるように供給するなどの態様が採用できる。
【００２０】
この内、合流部の断面積よりも大きい断面積を有する容器を用いる場合、液滴を固化させる際に微小流路構造体から排出される液滴を積極的に撹拌等することなく、すなわち実質的に撹拌することなく、排出されるままに容器中の媒体と接触させると良い。こうすることで、液滴の分割や合一を抑止することも可能となる。
【００２１】
このように形成される固化粒子の粒子径としては、その目的によっては分散相と連続相との合流部において形成された液滴の径よりも小さいことが好ましいことがある。固化粒子の粒子径は、上記した容器又は管中の媒体さらには液体が微小流路構造体に導入された連続相と実質的に相溶する場合には、固化する際に液滴中の液体が連続相に移動させることができ、その結果として、分散相と連続相との合流部において形成された液滴の径よりも小さくすることができる。従って、固化粒子の使用目的等により、固化粒子の粒子径を制御でき、工業的利用において極めて有用となる。さらに、固化粒子の粒子径制御方法として、分散相と連続相の固化粒子の原料成分濃度、ひいては分散相と連続相との合流部において形成された液滴中の固化粒子原料濃度を適宜調節することで、目的とする固化粒子の粒子径を制御できる。
【００２２】
また、前記容器又は管中の媒体である液体の粘度が、分散相と連続相との合流部において形成される液滴及び連続相からなるエマルションの粘度より大きくすることで、固化前あるいは固化時において液滴が分割あるいは合一するのを抑制することができる。
【００２３】
こうして流路の交差部で生成した粒子径の揃った液滴の分散度を保ったまま、流路の閉塞無くゲル化またはカプセル化するためには、微小液滴が生成した排出流路以下の下流であって、かつ交差部流路より広い部分であれば、微小流路構造体内でも、微小液滴が排出流路を通過して排出部から出た後の微小流路構造体の外部に設けられた流路でもよい。ゲル化、カプセル化する手段としては、光を照射したり、加熱、減圧することにより硬化させることができるが、光硬化の場合であって、微小流路構造体中の排出流路において光照射を行なう場合は、あらかじめ、液滴内に光硬化性の原料を液滴内に含んでいるので、微小液滴が生成される前に分散相に光照射されて硬化しないように微小流路構造体の必要なところだけに光照射スポットがあたるようにマスクを設置しておく必要がある。微小液滴を加熱硬化する場合であって、微小流路構造体中の排出流路において加熱を行なう場合は、あらかじめ、液滴内または連続相に硬化性の原料を含んでいるので、微小液滴が生成される前に分散相が加熱されて硬化しないように、微小液滴が生成される前の排出流路の部分と、加熱して微小液滴を硬化させる排出流路の部分は、断熱材などを微小流路構造体の中に埋め込むなどの既知の断熱手法により熱的に絶縁しておく必要がある。
【００２４】
なお、本発明においてゲル化、カプセル化させる場合は、微小液滴全体を硬化させても良いが、半硬化させるなどにより、微小液滴の形状が崩れない程度に、また微小液滴同士の合一が生じない程度に硬化させても良い。この場合、半硬化させた液滴をビーカー等で回収し、再度光照射や加熱、減圧、乾燥することにより完全に硬化させることで、粒径分散度の良い均一なゲルまたはカプセルを得ることができる。
【００２５】
このように、流路の交差部で生成した液滴を下流の交差部流路より広くした部分で硬化すると、閉塞や、粒子形状が不均一、または、崩壊したゲル、または、カプセルの生成が低減する。
【００２６】
また、流路の外部でビーカーなどにより収集し攪拌させながら硬化させると、液滴の分離、合一が生じるため、ゲル化、カプセル化した微小粒子の粒径分散度が大きくなってしまうが、キャピラリーチューブや容器中であっても、微小流路構造体内流路の交差部下流の交差部流路より広い部分であれば、攪拌機構を持たない容器中でエマルションが重力、浮力、慣性力、遠心力のいずれかによって、合流部の断面積よりも大きい断面積を有する容器又は管へ導かれるときに、微小流路構造体とは反対の排出口へ移動する力を受けることによって、液滴の分裂、合一することなく硬化でき、粒径分散度の良い均一なゲルまたはカプセルを得ることが可能で、また、連続相溶液から分離することが容易になる。また、微小流路構造体流路の交差部で生成した液滴を、交差部流路より広くした部分で硬化するとき、この部分の構造体を、複数の流路または容器を平面的あるいは立体的に配置することもできるが、それぞれの容器または流路中で、エマルションが重力、浮力、慣性力、遠心力のいずれかによって構造体排出口に向かって移動する力を受けるようにする必要がある。
【００２７】
このようにして微小流路構造体中で均一な微小液滴を含むエマルションを調製し、得られたエマルション中の液滴を核として、固化することにより、本発明の目的である液滴の分散度を保持したままゲルまたはカプセル化することであり、また、微小流路構造体内、あるいは硬化する構造体内での閉塞を押さえる製造方法を提供することが初めて可能になる。
【００２８】
本発明で、液滴の分散度が良いと言うのは２０％以下であり、保持したままのゲルまたはカプセルの分散度は同様に２０％以下とする。
＜固化粒子の製造装置＞
本発明の固化粒子製造装置は、分散相を導入するための導入口及び導入流路と連続相を導入するための導入口及び導入流路と分散相及び連続相により生成された液滴を排出させるための排出流路及び排出口とを備えた微小流路構造体、及び、当該微小流路構造体の排出口と連通しかつ前記液滴を核として固化するための前記合流部の断面積よりも大きい断面積を有する容器又は管、からなるものである。
【００２９】
本発明に用いられる微小流路構造体は、上記の製造方法において記載した通りであり、また、容器又は管も同様である。このような装置を用いることで、本発明の目的を達することができる。
【００３０】
本発明の固化粒子製造装置には、容器又は管の温度を制御するための温度制御手段を備えることができ、ゲル又はマイクロカプセルのような固化粒子を精密に製造するに適している。また、上記したように、容器又は管の素材あるいは形状によっては光を照射するための光照射手段を備えてもよい。
【００３１】
本発明の固化粒子の製造方法及び製造装置において、固化粒子の態様となるゲルまたはカプセルの用途の例として、高速液体クロマトグラフィー用カラムの充填剤、圧力測定フィルム、ノーカーボン（感圧複写）紙、トナー、熱膨張剤、熱媒体、調光ガラス、ギャップ剤（スペーサ）、サーモクロミック（感温液晶、感温染料）、磁気泳動カプセル、農薬、人工飼料、人工種子、芳香剤、マッサージクリーム、口紅、ビタミン類カプセル、活性炭、含酵素カプセル、ＤＤＳ（ドラッグデリバリーシステム）などのマイクロカプセルやゲルが挙げられる。
【００３２】
本発明で用いる微小流路構造体は、以上に述べた構造、性能を有しているが、分散相と連続相を導入するための導入部及び導入流路と、導入流路が交わる交差部と、液体を排出させるための排出流路及び排出口を備えた微小流路構造体が、少なくとも一方の面に流路が形成された基板と、流路が形成された基板面を覆うように、流路の所定の位置に、流路と微小流路構造体外部とを連通するための小穴が配置されたカバー体とが積層一体化されていてもよい。これにより、微小流路構造体外部から流路へ流体を導入し、再び微小流路構造体外部へ流体を排出することができ、流体が微小量であったとしても、流体を安定して流路内を通過させることが可能となる。流体の送液は、シリンジポンプやマイクロポンプなどの機械的手段によって可能となる。
【００３３】
流路が形成された基板及びカバー体の材質としては、流路の形成加工が可能であって、耐薬品性に優れ、適度な剛性を備えたものが望ましい。例えば、ガラス、石英、セラミック、シリコン、あるいは金属や樹脂等であっても良い。基板やカバー体の大きさや形状については特に限定はないが、厚みは数ｍｍ以下程度とすることが望ましい。カバー体に配置された小穴は、流路と微小流路構造体外部とを連通し、流体の導入口または排出口として用いる場合には、その径が例えば数百μｍ程度から数ｍｍ程度であることが望ましい。カバー体の小穴の加工には、化学的に、機械的に、あるいはレーザー照射やイオンエッチングなどの各種の手段によって可能とされる。
【００３４】
また本発明の微小流路構造体は、流路が形成された基板とカバー体とを熱処理接合あるいは熱硬化樹脂などの接着剤を用いた接着等の手段により積層一体化することができる。
【００３５】
また、固化する部位の構造体は、微小流路構造体と同様の手段によっても作製、加工できるが、既存のチューブや、容器を用いても良い。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の固化粒子の製造方法及び製造装置は、分散相を導入するための導入口及び導入流路と、連続相を導入するための導入口及び導入流路と、分散相及び連続相により生成された液滴を排出させるための排出流路及び排出口とを備えた流路からなる微小流路構造体を用い、マイクロチャンネル中を流れる分散相に対し、連続相を分散相の流れに対し任意の角度で交差する向きで連続相供給口より排出して粒子径の揃った液滴を含むエマルションを調製し、その後、得られたエマルション中の液滴を核として、交差部より広い流路または、容器内で、重力、浮力、慣性力、遠心力のいずれかによって粒子を排出方向に移動させ、液滴の表面や、内部を固化することによって、微小流路構造体で得られた粒子径の揃った液滴を含むエマルションから粒子径の揃ったままゲルやマイクロカプセルを得ることが可能となる。
【００３７】
また、従来法によるゲルやマイクロカプセル製造時における粒子の再分裂や合一を防止でき、さらに、製造装置内での閉塞も低減できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３８】
以下では、本発明の実施例を示し、更に詳しく発明の実施の形態について説明する。なお、本発明は以下の実施例に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない範囲で、任意に変更可能であることは言うまでもない。
【実施例１】
【００３９】
本発明の第１の実施例における微小流路を図３及び図３中のＬ−Ｌ’断面図である図４、Ｍ−Ｍ’断面図である図５に示す。７０ｍｍ×２０ｍｍ×１ｔ（厚さ）のパイレックス（登録商標）ガラス上に、幅１８６μｍ、深さ８１μｍの連続相導入流路（３）、幅１５３μｍ、深さ８１μｍの微小流路に相当する分散相導入流路（５）及び幅１８６μｍ、深さ８１μｍ、長さが４０ｍｍの排出流路（７）であり連続相導入流路（３）と分散相導入流路（５）とが４４°の角度にて交わる交差部を持ったＹ字形状の流路を１本形成した基板（１）を作製した。
【００４０】
この流路を有する微小流路構造体は、図６に示すように、厚さ１ｍｍで７０ｍｍ×２０ｍｍのガラス基板の一方の面に、微小流路を一般的なフォトリソグラフィーとウェットエッチングによりガラス基板に形成し、この基板（１）の流路を有する面に、流路の導入口（１１）と排出口（８）にあたる位置に予め直径１．２ｍｍの小穴を、機械的加工手段を用いて設けた厚さ１ｍｍで７０ｍｍ×２０ｍｍのガラス製のカバー体（１６）を熱接合し製作した。
【００４１】
次に本実施例の微小粒子製造方法について説明する。図７に示すように微小流路構造体（１０）に液体が送液可能なようにホルダー（１１）などで保持すると共に、テフロン（登録商標）チューブ（１４）及びフィレットジョイント（１８）をホルダーに固定する。テフロン（登録商標）（登録商標）チューブのもう一方はマイクロシリンジ（２０）に接続する。これで微小流路構造体に液体の送液が可能となる。加えて排出側テフロン（登録商標）チューブの先に内径５００μｍ、１０ｍのテフロン（登録商標）チューブ（１５）を加温容器内に螺旋状に常に出口方向が下になるようにして接続した。
【００４２】
次に微小液滴を生成するための分散相にドデカンとＯｉｌ  Ｂｌｕｅ  Ｎを、また連続相にエチレン無水マレイン酸共重合体（以後ｐｏｌｙ−（Ｅ−ＭＡ））と尿素、ホルマリン水溶液を１ｗｔ％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液をそれぞれのマイクロシリンジに注入し、マイクロシリンジポンプ（１９）で送液を行った。送液速度は分散相及び連続相はそれぞれ２５μｌ／ｍｉｎ、１２５μｌ／ｍｉｎである。送液速度が共に安定した状態で、微小流路構造体の分散相及び連続相が交わる交差部にて微小液滴の生成が観察された。生成された微小液滴を観察すると図８に示すように平均粒径１２３μｍ、粒径分散度を示すＣＶ値（％）３．３％の均一な微小液滴であった。この微小液滴を含むエマルション溶液を、６０℃に加温した容器内に静置した内径５００μｍ、１０ｍのテフロン（登録商標）（登録商標）チューブ中に送液し排出口（１６）マイクロカプセルを得た。得られたマイクロカプセルを観察すると、図９に示すように、内部にドデカン溶液を含む、平均粒子径１２１μｍ、分散度３．０％の均一な尿素／ホルマリン樹脂被膜のマイクロカプセルであった。膜厚は０．２μｍであった。本実施例１で示すように、分散相及び連続相が交わる交差部の溝は、幅１８６μｍ、深さ８１μｍの分散相流路の幅であり、これより広い構造体中でカプセル化することにより、分散度を実質上悪化することなく、内部に液体内包したマイクロカプセル微小粒子の作製ができるようになった。
【実施例２】
【００４３】
本発明の第２の実施例における微小流路を図３に示す。７０ｍｍ×２０ｍｍ×１ｔ（厚さ）のパイレックス（登録商標）ガラス上に、幅１３６μｍ、深さ４８μｍの連続相導入流路（３）、幅１０６μｍ、深さ４８μｍの微小流路に相当する分散相導入流路（４）及び幅１３６μｍ、深さ４８μｍ、長さが４０ｍｍの排出流路（７）であり連続相導入流路（３）と分散相導入流路（５）とが４４°の角度にて交わる交差部を持ったＹ字形状の流路を１本形成した基板（１）を作製した。この流路を有する微小流路構造体は、実施例１と同様な方法で製作した。
【００４４】
次に本実施例の微小液滴製造方法について説明する。図１０に示すように微小流路構造体（１０）に液体が送液可能なようにホルダー（１１）などで保持すると共に、テフロン（登録商標）チューブ（１４）及びフィレットジョイント（１８）をホルダーに固定する。テフロン（登録商標）チューブのもう一方はマイクロシリンジ（２０）に接続する。同様に排出側にもこれで微小流路構造体に液体の送液が可能となった。
【００４５】
次に微小液滴を生成するための分散相にドデカン、連続相に１ｗｔ％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液を、それぞれのマイクロシリンジに注入し、マイクロシリンジポンプ（１９）で送液を行った。送液速度は分散相及び連続相はそれぞれ１．５μｌ／ｍｉｎ、５０μｌ／ｍｉｎである。送液速度が共に安定した状態で、微小流路構造体の分散相及び連続相が交わる交差部にて微小液滴の生成が観察された。生成された微小液滴を観察すると図１１に示すように平均粒径５６μｍ、粒径分散度を示すＣＶ値（％）は２．１％の均一な微小液滴であった。この微小液滴を含むエマルション溶液を、メラミン１０ｗｔ％，蒸留水６５ｗｔ％、ホルマリン２５ｗｔ％、ｐＨ９に調整したメラミン溶液を６０℃に加熱し、容器の下より容器内に導入し、６０分間直接導入した。この後エマルションの導入を停止したのち、さらに１２０分保温した後、洗浄、濾過、乾燥してマイクロカプセルを得た。得られた微小粒子を観察すると、図１２に示すように、内部にドデカンを含む、平均粒子径５６μｍ、分散度５．３％の均一なメラミン／ホルマリン樹脂被膜のマイクロカプセルが得られた。膜厚は０．３μｍであった。本実施例２で示すように、微小流路構造体内で生成した粒径の揃った液滴の表面に、その液滴表面に皮膜を形成被覆することにより均一なマイクロカプセルを作製することができるようになった。
(比較例１)
【００４６】
本発明の第３の実施例における微小流路及び加熱容器は、実施例２と同様のものを用いた。実施例２と同様な方法で、送液したが、微小液滴を生成するための分散相にドデカン、連続相に連続相にｐｏｌｙ−（Ｅ−ＭＡ）１ｗｔ％水溶液をそれぞれのマイクロシリンジに注入し、マイクロシリンジポンプ（１９）で送液を行った。送液速度は分散相及び連続相はそれぞれ２．５μｌ／ｍｉｎ、１２５μｌ／ｍｉｎである。送液速度が共に安定した状態で、微小流路構造体の分散相及び連続相が交わる交差部にて微小液滴の生成が観察された。生成された微小液滴を観察すると図１３に示すように平均粒径５５μｍ、粒径分散度を示すＣＶ値（％）は２．２％の均一な微小液滴であった。この微小液滴を含むエマルション溶液を、エチレン／無水マレイン酸共重合体（ｐｏｌｙ−（Ｅ−ＭＡ））３．３ｗｔ％、ｐＨ３．５に調整した水溶液に連続的に導入した。その後、９０ｒｐｍで攪拌している５０℃に加熱したホルマリン１．２５ｇ中に静かに加えて１８０分間保温した後、洗浄、濾過、乾燥してマイクロカプセルを得た。得られた微小粒子を観察すると、図１４に示すように、内部にドデカンを含む、平均粒子径４１．９μｍ、分散度３３．５％の不均一なメラミン／ホルマリン樹脂被膜のマイクロカプセルが得られた。膜厚は０．３μｍであった。比較例１で示すように、微小流路構造体内で生成した粒径の揃った液滴を作製しても、その後、の硬化前にその液滴の合一や攪拌による剪断分離することによって均一なマイクロカプセルを作製することができなかった。
【実施例３】
【００４７】
本発明の第３の実施例における微小流路は、実施例１と同様のを用いた。実施例２と同様な方法で、送液したが、微小液滴を生成するための分散相にポリスチレン９ｗｔ％のトルエン溶液、連続相に１％ＳＤＳ水溶液それぞれのマイクロシリンジに注入し、マイクロシリンジポンプ（１９）で送液を行った。送液速度は分散相及び連続相はそれぞれ５．０μｌ／ｍｉｎ、１００μｌ／ｍｉｎである。送液速度が共に安定した状態で、微小流路構造体の分散相及び連続相が交わる交差部にて微小液滴の生成が観察された。生成された微小液滴を観察すると図１５に示すように平均粒径９９μｍ、粒径分散度を示すＣＶ値（％）は３．２％の均一な微小液滴であった。この微小液滴を含むエマルション溶液を５０℃に加熱した１ｗｔ％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液に下部より連続的に導入し、攪拌せず容器内に１２０分間保温した後、洗浄、濾過、乾燥してポリスチレンゲルを得た。得られた微小粒子を観察すると、図１６に示すように、平均粒子径４９μｍ、分散度５．３％の均一なポリスチレンゲルが得られた。本実施例３で示すように、微小流路構造体内で生成した粒径の揃った液滴の表面から、内部の溶媒を取り去り、その液滴を液中乾燥することにより、均一なゲルを作製することができるようになった。
【実施例４】
【００４８】
本発明の第４の実施例における微小流路は、実施例３と同様のものを用いた。実施例３と同様な方法で、送液したが、微小液滴を生成するための分散相にポリスチレン２ｗｔ％のトルエン溶液、連続相に１％ＳＤＳ水溶液それぞれのマイクロシリンジに注入し、マイクロシリンジポンプ（１９）で送液を行った。送液速度は分散相及び連続相はそれぞれ５．０μｌ／ｍｉｎ、１２５μｌ／ｍｉｎである。送液速度が共に安定した状態で、微小流路構造体の分散相及び連続相が交わる交差部にて微小液滴の生成が観察された。生成された微小液滴を観察すると図１７に示すように平均粒径９６μｍ、粒径分散度を示すＣＶ値（％）は２．６％の均一な微小液滴であった。この微小液滴を含むエマルション溶液を５０℃に加熱した１ｗｔ％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液に下部より連続的に導入し、攪拌せず容器内に１２０分間保温した後、洗浄、濾過、乾燥してポリスチレンゲルを得た。得られた微小粒子を観察すると、図１８に示すように、平均粒子径２８μｍ、分散度７．７％の均一なポリスチレンゲルが得られた。
【００４９】
本実施例３と実施例４を比較すると、あらかじめ液滴内部の溶液成分濃度を調整しておくことで、同じ大きさの液滴から、粒子径の分散を大きく悪化することなくゲル化する大きさを、任意の大きさの微小な粒子に調製できるようになった。
【実施例５】
【００５０】
本発明の第５の実施例における微小流路は、実施例３と同様のものを用いた。実施例３と同様な方法で、送液したが、微小液滴を生成するための分散相にポリスチレン６ｗｔ％のトルエン溶液、連続相に１％ＳＤＳ水溶液それぞれのマイクロシリンジに注入し、マイクロシリンジポンプ（１９）で送液を行った。送液速度は分散相及び連続相はそれぞれ５．０μｌ／ｍｉｎ、２５μｌ／ｍｉｎである。送液速度が共に安定した状態で、微小流路構造体の分散相及び連続相が交わる交差部にて微小液滴の生成が観察された。生成された微小液滴を観察すると平均粒径１３０μｍ、粒径分散度を示すＣＶ値（％）は４．６％の均一な微小液滴であった。この微小液滴を含むエマルション溶液を５０℃に加熱した１ｗｔ％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液に下部より連続的に導入し、攪拌せず容器内に１２０分間保温した後、洗浄、濾過、乾燥してポリスチレンゲルを得た。得られた微小粒子を観察すると、平均粒子径５９μｍ、分散度５．９％の均一なポリスチレンゲルが得られた。
【実施例６】
【００５１】
本発明の第６の実施例における微小流路は、実施例５と同様のものを用いた。実施例５と同様な方法で、送液したが、微小液滴を生成するための分散相にポリスチレン２ｗｔ％のトルエン溶液、連続相に１％ＳＤＳ水溶液それぞれのマイクロシリンジに注入し、マイクロシリンジポンプ（１９）で送液を行った。送液速度は分散相及び連続相はそれぞれ５．０μｌ／ｍｉｎ、２５μｌ／ｍｉｎである。送液速度が共に安定した状態で、微小流路構造体の分散相及び連続相が交わる交差部にて微小液滴の生成が観察された。生成された微小液滴を観察すると平均粒径１３１μｍ、粒径分散度を示すＣＶ値（％）は４．０％の均一な微小液滴であった。この微小液滴を含むエマルション溶液を５０℃に加熱した１ｗｔ％ドデシル硫酸ナトリウム水溶液に下部より連続的に導入し、攪拌せず容器内に１２０分間保温した後、洗浄、濾過、乾燥してポリスチレンゲルを得た。得られた微小粒子を観察すると、平均粒子径３７μｍ、分散度８％の均一なポリスチレンゲルが得られた。
【００５２】
本実施例３〜６を比較すると、あらかじめ液滴内部の溶液成分濃度を調整しておけば、同じ大きさの液滴から、粒子径の分散を大きく悪化することなくゲル化する大きさを任意の大きさの微小な粒子に調製できるとともに、分散相と連続相の流速を変えることで得られるゲルの粒子径が変わってもその分散度を悪化させることもないことが分かった。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】従来の微小粒子を生成する微小流路を示す概略図である。
【図２】図１の従来の微小粒子を生成する微小流路中のＡ−Ａ’断面図である。
【図３】第１の実施例における微小流路を示す概念図である。
【図４】図３における流路のＬ−Ｌ’断面図である。
【図５】図３における流路のＭ−Ｍ’断面図である。
【図６】第１の実施例における微小流路構造体を示す概念図である。
【図７】第１の実施例における微小液滴及びゲル、カプセルの製造方法について説明した図である。
【図８】第１の実施例において捕集した微小液滴の写真である。
【図９】第１の実施例において生成されたマイクロカプセルである。
【図１０】第２の実施例における微小液滴及びゲル、カプセルの製造方法について説明した図である。
【図１１】第２の実施例において捕集した微小液滴の写真である。
【図１２】第２の実施例において生成されたマイクロカプセルである。
【図１３】第１の比較例において捕集した微小液滴の写真である。
【図１４】第１の比較例において生成されたマイクロカプセルである。
【図１５】第３の実施例において捕集した微小液滴の写真である。
【図１６】第３の実施例において生成されたマイクロカプセルである。
【図１７】第４の実施例において捕集した微小液滴の写真である。
【図１８】第４の実施例において生成されたマイクロカプセルである。
【符号の説明】
【００５４】
１：基板
２：連続相導入口
３：連続相導入流路
４：分散相導入口
５：分散相導入流路
６：交差部
７：排出流路
８：排出口
９：導入口
１０：微小流路構造体
１１：ホルダー
１３：加熱容器
１４：テフロン（登録商標）チューブ
１５：硬化用テフロン（登録商標）チューブ
１６：硬化用テフロン（登録商標）チューブ排出口
１７：カバー体
１８：フィレットジョイント
１９：マイクロシリンジポンプ
２０：マイクロシリンジ
２１：微小液滴（実施例１）
２２：マイクロカプセル（実施例１）
２３：微小液滴（実施例２）
２４：マイクロカプセル（実施例２）
２５：微小液滴（比較例１）
２６：マイクロカプセル（比較例１）
２７：微小液滴（実施例３）
２８：マイクロカプセル（実施例３）
２９：微小液滴（実施例４）
３０：マイクロカプセル（実施例４）
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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