(57)【要約】      （修正有）【課題】胃腸に対する悪影響の生起または可能性を最小限に抑えながら、哺乳動物の骨吸収を抑制する。【解決手段】毎週１回の投与、毎週２回の投与、隔週１回の投与及び毎月２回の投与より成る群の中から選択される投与間隔を有する連続スケジュールに従う単位容量により、有効量のビスホスホネートを経口投与することにより、またそのための薬剤組成物およびキットにより上記課題を解決する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
哺乳動物において骨吸収を抑制する方法であって、週一回投与、週二回投与、二週に一回投与および月二回投与より成る群の中から選択される投与間隔を有する連続スケジュールに従う単位用量により、薬剤として有効な量のビスホスホネートを前記哺乳動物に経口投与することからなる方法。
【請求項２】
前記ビスホスホネートが、アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレンドロネート、これらの薬剤として許容できる塩およびこれらの混合物より成る群の中から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項３】
前記ビスホスホネートが、アレンドロネート、その薬剤として許容できる塩およびこれらの混合物より成る群の中から選択される、請求項１記載の方法。
【請求項４】
前記薬剤として許容できる塩がアレンドロネート一ナトリウム三水和物である、請求項３記載の方法。
【請求項５】
前記哺乳動物がヒトである、請求項４記載の方法。
【請求項６】
骨粗鬆症の治療を必要とする哺乳動物において骨粗鬆症を治療する方法であって、週一回投与、週二回投与、二週に一回投与および月二回投与より成る群の中から選択される投与間隔を有する連続スケジュールに従う単位用量により、薬剤として有効な量のビスホスホネートを前記哺乳動物に経口投与することからなる方法。
【請求項７】
前記哺乳動物がヒトである、請求項６記載の方法。
【請求項８】
前記投与間隔が週一回であり、前記単位用量がアレンドロン酸活性体基準で約７０ｍｇのアレンドロネート一ナトリウム三水和物を含む、請求項７記載の方法。
【請求項９】
前記投与間隔が週二回であり、前記単位用量がアレンドロン酸活性体基準で約３５ｍｇのアレンドロネート一ナトリウム三水和物を含む、請求項７記載の方法。
【請求項１０】
前記投与間隔が二週に一回であり、前記単位用量がアレンドロン酸活性体基準で約１４０ｍｇのアレンドロネート一ナトリウム三水和物を含む、請求項７記載の方法。
【請求項１１】
前記投与間隔が月二回であり、前記単位用量がアレンドロン酸活性体基準で約１４０ｍｇのアレンドロネート一ナトリウム三水和物を含む、請求項７記載の方法。
【請求項１２】
骨粗鬆症の予防処置を必要とする哺乳動物において骨粗鬆症を予防する方法であって、週一回投与、週二回投与、二週に一回投与および月二回投与より成る群の中から選択される投与間隔を有する連続スケジュールに従う単位用量により、薬剤として有効な量のピスホスホネートを前記哺乳動物に経口投与することからなる方法。
【請求項１３】
前記哺乳動物がヒトである、請求項１２記載の方法。
【請求項１４】
前記投与間隔が週一回であり、前記単位用量がアレンドロン酸活性体基準で約３５ｍｇのアレンドロネート一ナトリウム三水和物を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
前記投与間隔が週二回であり、前記単位用量がアレンドロン酸活性体基準で約１７．５ｍｇのアレンドロネート一ナトリウム三水和物を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１６】
前記投与間隔が二週に一回であり、前記単位用量がアレンドロン酸活性体基準で約７０ｍｇのアレンドロネート一ナトリウム三水和物を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１７】
前記投与間隔が月二回であり、前記単位用量がアレンドロン酸活性体基準で約７０ｍｇのアレンドロネート一ナトリウム三水和物を含む、請求項１３記載の方法。
【請求項１８】
異常な骨吸収の治療を必要とするヒトに単位用量のビスホスホネートを経口投与することからなるヒトの異常な骨吸収を治療する方法であって、前記単位用量がアレンドロネート、薬剤として許容できるその塩およびこれらの混合物より成る群の中から選択されるビスホスホネートを、アレンドロン酸活性体基準で約１７．５〜約１４０ｍｇ含む方法。
【請求項１９】
前記単位用量が約３５ｍｇのビスホスホネートを含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２０】
前記単位用量が約７０ｍｇのビスホスホネートを含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２１】
前記単位用量を週一回投与する、請求項２０記載の方法。
【請求項２２】
前記単位用量が約１４０ｍｇのビスホスホネートを含む、請求項１８記載の方法。
【請求項２３】
異常な骨吸収の予防を必要とするヒトに単位用量のビスホスホネートを経口投与することからなるヒトの異常な骨吸収を予防する方法であって、前記単位用量がアレンドロネート、薬剤として許容できるその塩およびこれらの混合物より成る群の中から選択されるビスホスホネートを、アレンドロン酸活性体重量基準で約８．７５〜約７０ｍｇ含む方法。
【請求項２４】
前記単位用量が約１７．５ｍｇのビスホスホネートを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２５】
前記単位用量が約３５ｍｇのビスホスホネートを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２６】
前記単位用量を週一回投与する、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
前記単位用量が約７０ｍｇのビスホスホネートを含む、請求項２３記載の方法。
【請求項２８】
哺乳動物において骨吸収を抑制する方法であって、週一回投与、週二回投与、二週に一回投与および月二回投与より成る群の中から選択される投与間隔を有する連続スケジュールに従う単位用量により、薬剤として許容できる有効な量のヒスタミンＨ２遮断剤またはプロトンポンプ阻害剤および単位用量のビスホスホネートを前記哺乳動物に順次経口投与することからなる方法。
【請求項２９】
前記ヒスタミンＨ２遮断剤または前記プロトンポンプ阻害剤を前記ビスホスホネートの投与の約３０分〜約２４時間前に投与する、請求項２８記載の方法。
【請求項３０】
アレンドロネート、薬剤として許容できるその塩およびこれらの混合物より成る群の中から選択されるビスホスホネートを、アレンドロン酸活性体基準で約７０ｍｇ含む薬剤組成物。
【請求項３１】
アレンドロネート、薬剤として許容できるその塩およびこれらの混合物より成る群の中から選択されるビスホスホネートを、アレンドロン酸活性体基準で約１４０ｍｇ含む薬剤組成物。
【請求項３２】
哺乳動物において骨吸収を抑制するためのキットであって、週一回投与、週二回投与、二週に一回投与および月二回投与より成る群の中から選択される投与間隔を有する連続スケジュールに従う単位用量により、経口投与するのに薬剤上有効なビスホスホネートを少なくとも１回分含む、キット。
【請求項３３】
哺乳動物において骨吸収を抑制する方法であって、約３日毎〜約１６日毎に一回の周期を有する連続スケジュールに従う単位用量により、薬剤として有効な量のビスホスホネートを前記哺乳動物に経口投与することからなる方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、胃腸に対する悪影響の生起または可能性を最小限に抑えながら、哺乳動物の骨吸収を抑制する経口方法に係る。これらの方法は、毎週一回の投与、毎週二回の投与、隔週一回の投与および毎月二回の投与より成る群の中から選択される投与間隔を有する連続スケジュールに従う単位容量により、薬剤上有効量のビスホスホネートを必要とする哺乳動物に経口投与することからなる。また本発明は、これらの方法を実施するのに有用な薬剤組成物およびキットにも係る。
【０００２】
【従来の技術】
ヒトその他の哺乳動物におけるさまざまな疾患・障害は、異常な骨吸収を含んでいるか、または伴っている。そのような疾患としては、限定されるわけではないが、骨粗鬆症、パジェット病、前立腺周囲骨損失（ｐｅｒｉｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ）または骨溶解、および悪性の高カルシュウム血症がある。これらの疾患のうち最も一般的なものは骨粗鬆症であり、これは閉経後の女性に最もよく見られる。骨粗鬆症は、骨組織の骨質量が低く、微細構造が崩壊して、骨の脆化および骨折の危険性の増大を特徴とする全身性の骨の病気である。骨粗鬆症およびその他の骨の損失を伴う病気は慢性の症状であるので、適当な療法は一般に長期の治療を要すると考えられる。
【０００３】
破骨細胞といわれる多核細胞は、骨吸収として知られている過程を通して骨の損失を起こす。ビスホスホネート類が破骨細胞による骨吸収の選択的な阻害剤であり、それによりこれらの化合物が異常な骨吸収によって生起するかまたは異常な骨吸収を伴う全身性または局在性の各種骨疾患の治療または予防における重要な治療剤であることはよく知られている。Ｈ．  Ｆｌｅｉｓｃｈ，  Ｂｉｓｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅｓ  Ｉｎ  Ｂｏｎｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ｆｒｏｍ  Ｔｈｅ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｔｏ  Ｔｈｅ  Ｐａｔｉｅｎｔ，  ２ｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｐａｒｔｈｅｎｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  （１９９５）参照。この文献は引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする。
【０００４】
現在、強力なビスホスホネート化合物であるアレンドロネート（ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）に関する前臨床データおよび臨床データはたくさんある。リセドロネート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ）、チルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）、イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）およびゾレンドロネート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ）のような他のビスホスホネート類が、破骨細胞による骨吸収の阻害剤としての高い効果を含めてアレンドロネートと共通するたくさんの特性をもっていることを示す証拠がある。もっと古いビスホスホネート化合物であるエチドロネート（ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）も骨吸収を阻害する。しかし、エチドロネートは、上記のより強力なビスホスホネート類とは違って、臨床的に使用される用量で無機化を損ない、骨の無機化（石灰化）の望ましくない低下に至る症状である骨軟化症を生起し得る。Ｂｏｙｃｅ，Ｂ．Ｆ．，  Ｆｏｇｅｌｍａｎ，Ｉ．，  Ｒａｌｓｔｏｎ，Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．  （１９８４）  Ｌａｎｃｅｔ  ｌ（８３８１），  ｐｐ８２１−８２４  （１９８４）およびＧｉｂｂｓ，Ｃ．Ｊ．，  Ａａｒｏｎ，Ｊ．Ｅ．，  Ｐｅａｃｏｃｋ，Ｍ．  （１９８６）  Ｂｒ．  Ｍｅｄ．  Ｊ．  ２９２，  ｐｐ．１２２７−１２２９  （１９８６）参照。これらの文献はいずれも引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
ビスホスホネート類はその治療上の有益性にもかかわらず、胃腸管からの吸収が悪い。Ｂ．Ｊ．Ｇｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  Ｓｏｄｉｕｍ，  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔ．  Ｓｕｐｐｌ．  ３：  Ｓ１３−１６  （１９９３）およびＢ．Ｊ．Ｇｅｒｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｏｒａｌ  ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  ｖｏｌ．５８，  ｎｕｍｂｅｒ  ３，  ｐｐ２８８−２９８  （Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ  １９９５）参照。これらの文献は引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする。この生体利用性の問題を克服するために静脈内投与が用いられている。しかし、静脈内投与は、特に患者が数時間もかかる静脈内注入を繰り返し受けなければならない場合には、費用がかかり、しかも不便である。
【０００６】
ビスホスホネートの経口投与が望まれる場合には、胃腸管からの生体利用性の低さを補うために比較的高い用量を投与しなければならない。この生体利用性の低さを補うために、患者が胃を空にしてビスホスホネートを摂取し、その後少なくとも３０分は絶食することが一般に推奨されている。しかし、多くの患者はそのような絶食を毎日しなければならないことを不便と感じる。さらに、経口投与は、胃腸に対する悪影響、特に食道に対する悪影響を伴っている。Ｆｌｅｉｓｃｈ前掲参照。これらの影響は、逆流する胃酸の存在によって悪化する、食道内におけるビスホスホネートの刺激性に関連していると思われる。たとえば、ビスホスホネートのパミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ）は食道潰瘍を伴う。Ｅ．Ｇ．Ｌｕｆｋｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ：  Ａｎ  Ｕｎｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  Ｐｒｏｂｌｅｍ  ｉｎ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  Ｔｏｌｅｒａｂｉｌｉｔｙ，  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｓｉｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，  ４：３２０−３２２  （１９９４）参照。この文献は引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする。必ずではないが、アレンドロネートの使用には食道炎および／または食道潰瘍が伴う。Ｐ．Ｃ．Ｄｅ  Ｇｒｏｅｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｔｈｅ  Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ｖｏｌ．３３５，  ｎｏ．１２４，  ｐｐ．１０１６−１０２１  （１９９６），  Ｄ．Ｏ．Ｃａｓｔｅｌｌ，  Ｐｉｌｌ  Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ  −  Ｔｈｅ  Ｃａｓｅ  ｏｆ  Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ｖｏｌ．３３５，  ｎｏ．１２４，  ｐｐ１Ｏ５８−１０５９  （１９９６）およびＵ．Ａ．Ｌｉｂｅｒｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｓｏｐｈａｇｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ｖｏｌ．３３５，  ｎｏ．１２４，  ｐｐ１０６９−１０７０  （１９９６）参照。これらの文献は引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする。ビスホスホネート類の胃腸に対する悪影響の程度は、用量を増すと増大することが示されている。Ｃ．Ｈ．Ｃｈｅｓｔｎｕｔ  ｅｔ  ａｌ．，”Ａｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｏｓｔｅｏｐｏｒｏｔｉｃ  Ｗｏｍａｎ：  Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  Ｄｏｓａｇｅｓ  ｏｎ  Ｂｏｎｅ  Ｍａｓｓ  ａｎｄ  Ｂｏｎｅ  Ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ｖｏｌ  ９９，  ｐｐ．１４４−１５２  （Ａｕｇｕｓｔ  １９９５）参照。この文献は引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする。また、食道に対するこれらの悪影響は、適量の液体と共にビスホスホネートを摂取しない患者、または投与後まもなく横になり、そのため食道逆流の機会が増大する患者ではより重大であるようである。
【０００７】
現在のビスホスホネートの経口療法は、一般に２つのカテゴリー、すなわち、（１）連続した毎日の処置を利用する療法、および（２）周期的な処置と休止期間を利用する療法に分けられる。
【０００８】
連続して毎日処置する療法は、通常、処置期間を通して所望の積算治療用量が送達されるように、ビスホスホネート化合物を比較的低用量で長期にわたり投与するものである。しかし、連続した毎日の投与には、胃腸管に対する連続して繰り返して追加される刺激のために、胃腸に対する悪影響を引き起こすという不利な可能性がある。また、ビスホスホネート類はからの胃に摂取した後、少なくとも３０分絶食すると共に縦姿勢を維持しなければならないため、多くの患者は毎日の投与を負担に思う。したがって、これらの要因により患者の協力が得られ難く、ひどい場合には処置を中止する必要さえある。
【０００９】
エチドロネートなどのいくつかのビスホスホネート類は、数日を超えて毎日投与すると、骨の無機化の低下、すなわち骨軟化を現実に引き起こす欠点があるため、周期的な処置療法が開発された。１９８８年８月２日に発行されたフローラ（Ｆｌｏｒａ）らの米国特許第４，７６１，４０６号（引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする）には、抗‐吸収治療効果を提供しながらも骨無機化の低下を最小限に抑える目的で開発された周期療法が記載されている。一般に、周期療法は、連続処置療法とは違って間欠的であることを特徴とし、ビスホスホネートを投与する処置期間と非処置期間との両方を設けて、ビスホスホネートの全身レベルを基底量に戻すことができる。しかし、周期療法は、連続投与と比べて、抗‐吸収治療効果が低いようである。リセドロネートについてのデータによると、周期投与は実際に抗‐骨吸収効果を大きくする効果が毎日連続投与より小さいことが示唆されている。Ｌ．Ｍｏｒｔｅｎｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ  Ｏｆ  Ｅａｒｌｙ  Ｐｏｓｔｍｅｎｏｐａｕｓａｌ  Ｂｏｎｅ  Ｌｏｓｓ  Ｂｙ  Ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ，  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｎｅ  ａｎｄ  Ｍｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ｖｏｌ．１０，  ｓｕｐｐ．１，  ｐ．ｓ１４０  （１９９５）参照。この文献は引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする。さらに、これらの周期療法は、通常毎日投与の期間を何回も用いるので、胃腸に対する悪影響を排除または最小化しない。また、周期療法は投与が面倒であり、患者の協力が得られ難いという欠点があり、したがって治療効果が限られている。１９９４年１１月２２日に発行されたストレイン（Ｓｔｒｅｉｎ）の米国特許第５，３６６，９６５号（引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする）では、骨吸収阻害期間と非処置休止期間との両方を有する間欠的投与スケジュールに従い経口、皮下または静脈内にポリホスホネート化合物を投与することによって、胃腸に対する悪影響の間題に対処しようとしている。しかし、この療法は連続的・規則的でないという欠点をもっており、２０〜１２０日という非処置期間を必要とする。１９９５年１１月１６日に公開されたグッドシップ（Ｇｏｏｄｓｈｉｐ）らの国際公開第９５／３０４２１号（引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする）には、いろいろなビスホスホネート化合物を用いて、補てつ緩み（ｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ  ｌｏｏｓｅｎｉｎｇ）およびずれ（ｍｉｇｒａｔｉｏｎ）を防止する方法が開示されている。ビスホスホネートの用量の一部を毎週一回投与することが開示されている。しかし、この文献は特に、胃腸に対する悪影響に対処していないし、より高いまたは多回の用量の投与を開示していない。
【００１０】
これらの教示から分かるように、毎日の処置と周期的な処置のいずれの療法も欠点があり、これらの欠点を克服する投与法の開発が望まれている。
【００１１】
本発明において、毎日または周期的な投与療法に伴い得る胃腸に対する悪影響が、週一回の投与、週二回の投与、隔週の投与および月二回の投与より成る群の中から選択された投与間隔を有する連続スケジュールに従い比較的高い単位用量でビスホスホネートを投与することによって、最低限に抑えることができるということが判明した。言い換えると、ビスホスホネートを高い相対用量で低い相対投与頻度で投与すると、高い相対投与頻度で低い相対用量を投与する場合と比べて、胃腸、特に食道に対する悪影響が低くなることが判明した。この結果は、胃腸に対する悪影響がビスホスホネートの用量増大に伴って増大するだろうことを示唆する教示に鑑みると、驚くべきことである。本発明のこのような投与法は、上部胃腸障害（ｕｐｐｅｒ  ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、たとえば胃腸逆流疾患（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｒｅｆｌｕｘ  ｄｉｓｅａｓｅ）（すなわち「ＧＥＲＤ」）、食道炎、消化不良（すなわち胸焼け）、潰瘍、その他の関連疾息に罹患しているか、または罹り得るとされた患者の治療に特に有益であろう。このような患者の場合、従来のビスホスホネート治療では、上記の上部胃腸障害を悪化させたり誘発したりする可能性がある。
【００１２】
患者のライフスタイルの観点から見ても、本発明の方法は毎日または周期的投与療法より便利であろう。患者は、からの胃に薬を飲み込み、その投与の後少なくとも３０分間食べないでいるという不自由をこうむる頻度が低くなる。また、患者は複雑な投与規則に留意する必要がなくなる。本発明の方法は患者の協力が得られ易いという利点があり、その結果治療効果が上がることになる。
【００１３】
本発明のひとつの目的は、骨吸収およびそれに関連する状態を抑制する方法を提供することである。
【００１４】
本発明のもうひとつの目的は、異常な骨吸収およびそれに関連する状態を治療する方法を提供することである。
【００１５】
本発明の別の目的は、異常な骨吸収およびそれに関連する状態を予防する方法を提供することである。
【００１６】
本発明のさらに別の目的は、経口方法である方法を提供することである。
【００１７】
また本発明の別の目的は、ヒトにおける上記のような方法を提供することである。
【００１８】
本発明の別の目的は、上部胃腸障害、たとえば胃腸逆流疾患（すなわち「ＧＥＲＤ」）、食道炎、消化不良（すなわち胸焼け）、潰瘍、その他の関連疾患に罹患しているか、または罹り得るとされた患者における上記のような方法を提供することである。
【００１９】
さらに本発明の別の目的は、胃腸に対する悪影響の生起または可能性を最小限にする上記のような方法を提供することである。
【００２０】
本発明の別の目的は、週一回の投与、週二回の投与、二週に一回の投与および月に二回の投与より成る群の中から選択される投与間隔を有する連続投与スケジュールからなる、上記のような方法を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、約３日毎ないし約１６日毎に一回の範囲の投与周期を有する連続投与スケジュールからなる、上記のような方法を提供することである。
【００２２】
また本発明の別の目的は、所望の治療効果が達成されるまで連続投与スケジュールを維持する上記のような方法を提供することである。
【００２３】
本発明のもうひとつ別の目的は、骨粗鬆症の哺乳動物、好ましくは骨粗鬆症のヒトにおいて異常な骨吸収を治療または予防することである。
【００２４】
本発明のさらに別の目的は、本発明の方法に有用な薬剤組成物およびキットを提供することである。
【００２５】
これらの目的およびその他の目的は以下の詳細な説明から容易に明らかとなるであろう。
【００２６】
【課題を解決するための手段】
本発明は、胃腸に対する悪影響の生起または可能性を最小限に抑えながら、処置を必要とする哺乳動物の骨吸収を抑制する方法に係り、この方法は、週一回の投与、週二回の投与、二週に一回の投与および月二回の投与より成る群の中から選択される投与間隔を有する連続スケジュールに従う単位容量により、薬剤上有効量のビスホスホネートを前記哺乳動物に経口投与することからなり、前記哺乳動物に対して所望の治療効果が達成されるまで前記連続スケジュールを維持する。
【００２７】
他の態様において、本発明は、約３日毎ないし約１６日毎に一回の範囲の投与周期を有する連続投与スケジュールからなる方法に係る。
【００２８】
他の態様において、本発明は、異常な骨吸収の治療が必要な哺乳動物を治療する方法に係る。
【００２９】
他の態様において、本発明は、異常な骨吸収の予防が必要な哺乳動物を予防する方法に係る。
【００３０】
他の態様において、本発明は、ヒトに有用な上記のような方法に係る。
【００３１】
他の態様において、本発明は、上部胃腸障害に罹患しているか、または罹り得るとされたヒトに有用な上記のような方法に係る。
【００３２】
他の態様において、本発明は、哺乳動物において骨粗鬆症を治療または予防する方法に係る。
【００３３】
他の態様において、本発明は、ヒトにおいて骨粗鬆症を治療または予防する方法に係る。
【００３４】
他の態様において、本発明は、ヒトにおいて骨吸収を抑制するかまたは異常な骨吸収を治療もしくは予防する方法であって、アレンドロネート、薬剤として許容可能なその塩およびこれらの混合物より成る群の中から選択されるビスホスホネートを、アレンドロン酸（ａｌｅｎｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）活性成分を基準として約８．７５〜約１４０ｍｇ、前記ヒトに投与することからなる方法に係る。
【００３５】
他の態様において、本発明は、アレンドロネート、薬剤として許容可能なその塩およびこれらの混合物より成る群の中から選択されるビスホスホネートを、アレンドロン酸活性成分を基準として約８．７５〜約１４０ｍｇ含む薬剤組成物に係る。
【００３６】
本明細書においてパーセントおよび比率は、特に断らない限りすべて重量基準である。本発明は、本明細書に記載した必須のものに加えて任意の成分、要素ならびに方法を含み得、それらで構成され得、または本質的にそれらで構成され得る。
【００３７】
【発明の実施の形態】
本発明は、胃腸に対する悪影響の発生または可能性を最小限に抑えつつ、骨吸収の抑制を必要とする哺乳動物において骨吸収を抑制する方法、好ましくは経口法に係る。本発明は、異常な骨吸収の治療または予防を必要とする哺乳動物において異常な骨吸収を治療または予防する方法に係る。本発明の方法は、薬剤として有効な量のビスホスホネートを単位用量として哺乳動物に経口投与することからなり、前記用量は週一回の投与、週二回の投与、二週に一回の投与および月に二回の投与より成る群の中から選択される投与間隔を有する連続スケジュールに従って投与する。他の態様において、本発明は、約３日毎〜約１６日毎に一回の範囲の投与周期を有する連続投与スケジュールからなる方法に係る。適常、この連続投与スケジュールは、哺乳動物に対して所望の治療効果が達成されるまで維持する。
【００３８】
本発明は各投与時点で従来一般に投与されていたよりも高い単位用量のビスホスホネートを使用するが、選択した投与スケジュールのために、胃腸に対する悪影響が最小限に抑えられる。さらにまた、この方法は、毎日投与の際の欠点が最小に抑えられるのでより便利である。
【００３９】
本発明の方法では、一般に、ビスホスホネート療法を必要とする哺乳動物に投与する。好ましくは哺乳動物がヒトの患者であり、特に異常な骨吸収の治療または予防が必要とされる患者のような、骨吸収の抑制が必要なヒトの患者である。
【００４０】
本発明の投与方法は、上部胃腸障害、たとえばＧＥＲＤ、食道炎、消化不良、潰瘍などに罹患しているか、または罹り得るとされたヒトの患者にビスホスホネート療法を施す際に特に有用である。そのような患者では、従来のビスホスホネトート療法はそれらの上部冑腸障害を悪化させるかまたは誘発する可能性があった。
【００４１】
本明細書で使用する「薬剤上（薬剤として）有効な量」という用語は、所望の治療計画に従って投与したときに、所望の治療効果または応答を引き出すビスホスホネート化合物の量を意味する。ビスホスホネートの好ましい薬剤上有効な量は骨吸収を抑制する量である。
【００４２】
本明細書で使用する「胃腸に対する悪影響の生起（発生）または可能性を最小限に抑える」という用語は、胃腸管、すなわち食道、胃、腸および直腸、特に上部胃腸管、すなわち食道および胃における望ましくない副作用の発生またはそのような副作用を来たす可能性を低減、防止、低下または頻度減することを意味する。胃腸に対する悪影響の非限定例としては、ＧＥＲＤ、食道炎、消化不良、潰瘍、食道過敏（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）、食道穿孔（ｅｓｏｐｈａｇｅａｌ  ｐｅｒｆｏｒａｔｉｏｎ）、腹痛および便秘があるが、これらに限られることはない。
【００４３】
本明細書で使用する「異常な骨吸収」という用語は、局所的に、または骨格全体で、骨形成の程度を超える程度の骨吸収を意味する。あるいは、「異常な骨吸収」は異常な構造を有する骨の形成と関連し得る。
【００４４】
本明細書で使用する「骨吸収を抑制する」という用語は、破骨細胞の形成または活性を直接または間接に変化させることによって、骨吸収を処置・治療または予防することを意味する。骨吸収の抑制とは、骨の損失の治療または予防をいい、特に、破骨細胞の形成または活性を直接または間接に変化させることによって、無機質相および／または有機マトリックス相からの現存する骨の除去（喪失）を抑制することをいう。
【００４５】
本明細書で使用する「連続スケジュール」または「連続投与スケジュール」という用語は、投与計画を、所望の治療効果が達成されるまで繰り返すことを意味する。連続スケジュールまたは連続投与スケジュールは周期的または間欠的投与とは区別される。
【００４６】
本明細書で使用する「所望の治療効果が達成されるまで」という用語は、疾患または症状に対して目的とする臨床または医療効果が臨床医または研究者によって観察される時まで、選択した投与スケジュールに従ってビスホスホネート化合物を連続的に投与することを意味する。本発明の治療法の場合、骨質量または構造に所望の変化が観察されるまでビスホスホネート化合物を連続的に投与する。このような場合、骨質量の増大、または異常な骨構造がより正常な骨構造に代わることが所望の目的である。本発明の予防法の場合、ビスホスホネート化合物は、所望の状態を予防する必要がある限り連続的に投与する。このような場合、骨質量密度の維持が目的であることが多い。投与期間の非限定例は約２週間から哺乳動物の残存寿命までにわたり得る。ヒトの場合、投与期間は約２週間からそのヒトの残存寿命まで、好ましくは約２週間から約２０年まで、より好ましくは約１か月から約２０年まで、さらに好ましくは約６か月から約１０年まで、最も好ましくは約１年から約１０年までにわたり得る。
本発明の方法
本発明は哺乳動物において骨吸収を抑制する方法を含む。本発明はまた哺乳動物において異常な骨吸収を治療することも含む。さらに本発明は哺乳動物において異常な骨吸収を予防する方法も含む。本発明の好ましい態様において哺乳動物はヒトである。
【００４７】
本発明の方法は、現在の治療法に伴う、胃腸に対する悪影響の可能性を引き起こし得るか増大させ得、または面倒な、不規則な、もしくは複雑な投与計画を必要とする欠点をもたない。
【００４８】
本発明は連続投与スケジュールを含み、それにより、週一回の投与、週二回の投与、二週に一回の投与および月に二回の投与より成る群の中から選択される投与間隔に従って、単位用量のビスホスホネートを規則的に投与する。
【００４９】
週一回の投与とは、単位用量のビスホスホネートを週に一回、すなわち７日の期間のうちに１回、好ましくは各週の同じ日に投与することを意味する。週一回の投与計画の場合、通常は約７日毎に単位用量を投与する。週一回の投与計画の非限定例は毎週日曜日に単位用量のビスホスホネートを投与するものである。連続した日に単位用量を投与するのは好ましくないが、週一回の投与計画には異なる２週の期間に入る連続した２日に単位用量を投与する投与計画が包含され得る。
【００５０】
週二回の投与とは、単位用量のビスホスホネートを一週間に二回、すなわち７日の期間のうちに二回、好ましくは各週の期間の同じ２つの曜日に投与することを意味する。週二回の投与計画の場合、通常は約３〜４日毎に各単位用量を投与する。週二回の投与計画の非限定例は、日曜日と水曜日毎に単位用量のビスホスホネートを投与するものである。同じ日または連続した日には単位用量を投与しないのが好ましいが、週二回の投与計画には１週間の期間内または異なる週の期間内の連続した２日に単位用量を投与する投与計画も包含され得る。
【００５１】
二週に（隔週）一回の投与とは、単位用量のビスホスホネートを２週間の期間中、すなわち１４日の期間中に１回、好ましくは各２週間の期間の同じ曜日に投与することを意味する。この二週に一回の投与計画の場合、通常は各単位用量を約１４日毎に投与する。二週に一回の投与計画の非限定例は、単位用量のビスホスホネートを隔週の日曜日毎に投与するものである。連続した日には単位用量を投与しないのが好ましいが、二週に一回の投与計画には異なる２週の期間内の連続した２日に単位用量を投与する投与計画も包含され得る。
【００５２】
月二回の投与とは、単位用量のビスホスホネートを暦月の期間中に二回、すなわち２つの時に投与することを意味する。月二回の投与計画の場合、投与は各月の同じ２つの時点で行なうのが好ましい。月二回の投与計画では通常各単位用量を約１４〜１６日毎に投与する。月二回の投与計画の非限定例は、月の１日頃と１５日頃、すなわちその月の中頃に投与するものである。同じ日または連続した日には単位用量を投与しないのが好ましいが、月に二回の投与計画には１月の期間内または異なる月の期間内の連続した２つの日に単位用量を投与する投与計画が包含され得る。月二回の投与計画は本明細書では二週に一回の投与計画とは区別され、包含しないものとして定義されている。というのは、これら２つの計画は周期が異なっており、したがって長期には異なる回数の投与になるからである。たとえば、１年間を通して見ると、月二回の投与計画では（１年は１２か月であるから）合計で約２４回の投与となるが、二週に一回の投与計画では（１年は約５２週であるから）合計で約２６回の投与となる。
【００５３】
本発明の別の態様または具体例では、単位用量を約３日毎から約１６日毎の範囲の周期で投与する。
【００５４】
本発明の方法と組成物は、骨吸収を抑制し、異常な骨吸収およびそれに関連する状態を治療・予防するのに有用である。そのような状態としては全身性および局在性の骨の損失がある。また、異常な構造を有する骨の創製はパジェット病の場合と同様に異常な骨吸収を伴い得る。「全身性の骨の損失」という用語は、多数の骨格部位におけるまたは骨格系全体を通じた骨の損失を意味する。「局在性の骨の損失」という用語は、１つ以上の特定の決まった骨格部位における骨の損失を意味する。
【００５５】
全身性の骨の損失は、骨粗鬆症を伴うことが多い。骨粗鬆症は、エストロゲンの産生が大幅に低下した閉経後の女性に最も一般的である。しかし、骨粗鬆症はまた、ステロイドによっても誘発され得、加齢により男性にも観察されている。
【００５６】
骨粗鬆症は疾患、たとえば慢性関節リウマチによって誘発され得、二次的な原因、たとえばグルココルチコイド療法によっても誘発され得、または同定できない原因でも起こり得る（すなわち特発性骨粗鬆症）。本発明において好ましい方法は、骨粗鬆症のヒトにおいて異常な骨吸収を治療または予防することを包含する。
【００５７】
局在性の骨の損失は歯周病、骨折、および前立腺周囲の骨溶解（換言すると、骨吸収が補てつ植込組織に近接して起こる場合）を伴う。
【００５８】
全身性または局在性の骨の損失は、寝たきりのヒトや車いすを使うヒトまたはギブスや牽引で手足を固定しているヒトの場合に問題となることが多い、動かさないでいることによって生じ得る。
【００５９】
本発明の方法と組成物は、以下の症状または疾患を治療または予防するのに有用である。骨粗鬆症（閉経後の骨粗鬆症、ステロイドによって誘発される骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、病気によって誘発される骨粗鬆症、特発性骨粗鬆症を含み得る）、パジェット病、異常に増大した骨の代謝、歯周病、前立腺周囲骨溶解を伴う局在性骨損失、および骨折。
【００６０】
本発明の方法は、１９９５年１１月１６日に公開されたグッドシップ（Ｇｏｏｄｓｈｉｐ）らの国際公開第９５／３０４２１号（引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする）に記載されている、補てつ緩みおよび補てつずれの治療および／または予防の方法は、特に除外するものである。
ビスホスホネート
本発明の方法と組成物はビスホスホネートを含む。本発明のビスホスホネートは次の化学式に対応する。
2005068010.tif 000002
ここで、ＡとＸは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＮＨ２、ＳＨ、フェニル、Ｃ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３０置換アルキル、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはジアルキル置換ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルコキシ、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはフェニル置換チオ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル置換フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニルおよびベンジルより成る群の中から選択される。
【００６１】
上記化学式で、アルキル基は、化学式を満足する原子が選択される限り、直鎖でも分枝鎖でも環式でもよい。Ｃ１−３０置換アルキルは広範囲の置換基を含み得、置換基の非限定例としては、フェニル、ピリジル、フラニル、ピロリジニル、イミダゾニル、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ１０アルキルまたはジアルキル置換ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨおよびＣ１−Ｃ１０アルコキシより成る群の中から選択されるものがある。
【００６２】
上記の化学式で、ＡはＸを含んでいることができ、またＸはＡを含んでいることができ、したがってこれら２つの部分が同じ環状構造の一部を形成することができる。
【００６３】
上記化学式はまた、Ａおよび／またはＸ置換基として、複雑な炭素環式、芳香族およびヘテロ原子構造も含み、そのような置換基の非限定例としては、ナフチル、キノリル、イソキノリル、アダマンチルおよびクロロフェニルチオがある。
【００６４】
好ましい構造は、ＡがＨ、ＯＨおよびハロゲンより成る群の中から選択され、ＸがＣ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３０置換アルキル、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ１０アルキルまたはフェニル置換チオより成る群の中から選択されるものである。
【００６５】
より好ましい構造は、ＡがＨ、ＯＨおよびＣｌより成る群の中から選択され、ＸがＣ１−Ｃ３０アルキル、Ｃ１−Ｃ３０置換アルキル、Ｃｌおよびクロロフェニルチオより成る群の中から選択されるものである。
【００６６】
最も好ましいのは、ＡがＯＨで、Ｘが３‐アミノプロピル残基であるものであり、したがって得られる化合物は４‐アミノ‐１‐ヒドロキシブチリデン‐１，１‐ビスホスホネート、すなわちアレンドロネートである。
【００６７】
ビスホスホネート類の薬剤上許容可能な塩と誘導体も本発明で有用である。塩の非限定例としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウムならびにモノ‐、ジ‐、トリ‐またはテトラ‐Ｃ１−Ｃ３０‐アルキル置換アンモニウムより成る群の中から選択されるものがある。好ましい塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩およびアンモニウム塩より成る群の中から選択されるものである。誘導体の非限定例としてはエステル、水和物およびアミドより成る群の中から選択されるものがある。
【００６８】
本明細書で使用する「薬剤上許容可能な」とは、ビスホスホネート類の塩および誘導体が、それらが得られた元の原料である遊離の酸形態と同じ一般的薬理学的特性を有しており、且つ毒性の観点から許容できることを意味する。
【００６９】
本発明の治療剤に関して本明細書で使用する「ビスホスホネート」及び「ビスホスホネート類」という用語ば、ジホスホネート、ビホスホン酸およびジホスホン酸、ならびにこれら物質の塩および誘導体も包含して意味することに注意されたい。特に断らない限り、ビスホスホネートまたはビスホスホネート類に言及する際に特定の命名法を使用することは、本発明の範囲を限定する意味ではない。
【００７０】
当業者が現在使用している命名法がいろいろあるために、本発明で特定の重量またはパーセントのビスホスホネート化合物に言及するときは、特に断らない限り酸活性体の重量基準である。たとえば、「アレンドロン酸活性体重量を基準にして約７０ｍｇのアレンドロネート、その薬剤上許容可能な塩およびこれらの混合物より成る群の中から選択された骨吸収抑制性のビスホスホネート」というときは、ビスホスホネート化合物の量が７０ｍｇのアレンドロン酸に基づいて計算されることを意味する。
【００７１】
本発明に有用なビスホスホネート類の非限定例を以下に挙げる。
アレンドロン酸、すなわち４‐アミノ‐１‐ヒドロキシブチリデン‐１，１‐ビスホスホン酸。
アレンドロネート（アレンドロネートナトリウムまたは一ナトリウム三水和物ともいう）、すなわち４−アミノ‐１‐ヒドロキシブチリデン‐１，１‐ビスホスホン酸一ナトリウム三水和物。
【００７２】
アレンドロン酸とアレンドロネートは１９９０年５月１日に発行されたキークツィコウスキー（Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ）らの米国特許第４，９２２，００７号および１９９１年５月２８日に発行されたキークツィコウスキー（Ｋｉｅｃｚｙｋｏｗｓｋｉ）の米国特許第５，０１９，６５１号（いずれも引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする）に記載されている。
１９９０年１１月１３日に発行されたイソムラ（Ｉｓｏｍｕｒａ）らの米国特許第４，９７０，３３５号（引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする）に記載されている、シクロヘプチルアミノメチレン‐１，１‐ビスホスホン酸、ＹＭ１７５、山之内（シマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ））。
１，１‐ジクロロメチレン‐１，１‐ジホスホン酸（クロドロン酸（ｃｌｏｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））およびその二ナトリウム塩（クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、プロクター・アンド・ギャンブル（Ｐｒｏｃｔｅｒ  ａｎｄ  Ｇａｍｂｌｅ））は、ベルギー特許第６７２，２０５号（１９６６年）およびＪ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  ３２，  ４１１１  （１９６７）（いずれも引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする）に記載されている。
１−ヒドロキシ−３‐（１‐ピロリジニル）‐プロピリデン‐１，１‐ビスホスホン酸（ＥＢ−１０５３）。
１‐ヒドロキシエタン‐１，１‐ジホスホン酸（エチドロン酸（ｅｔｉｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ））。
１‐ヒドロキシ‐３‐（Ｎ‐メチル‐Ｎ‐ペンチルアミノ）プロピリデン‐１，１‐ビスホスホン酸（ＢＭ−２１０９５５ともいう。ベーリンガー・マンハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ）（イバンドロネート））は１９９０年５月２２日に発行された米国特許第４，９２７，８１４号（引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする）に記載されている。
６‐アミノ−１‐ヒドロキシヘキシリデン‐１，１‐ビスホスホン酸（ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ））。
３‐（ジメチルアミノ）‐１−ヒドロキシプロピリデン−１，１‐ビスホスホン酸（オルパドロネート（Ｏｌｐａｄｒｏｎａｔｅ））。
３‐アミノ‐１‐ヒドロキシプロピリデン‐１，１‐ビスホスホン酸（パミドロネート（ｐａｍｉｄｒｏｎａｔｅ））。
［２‐（２‐ピリジニル）エチリデン］−１，１‐ビスホスホン酸（ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ））は米国特許第４，７６１，４０６号（引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする）に記載されている。
１‐ヒドロキシ‐２‐（３‐ピリジニル）‐エチリデン‐１，１−ビスホスホン酸（リセドロネート（ｒｉｓｅｄｒｏｎａｔｅ））。
１９８９年１０月２４日付のブレリール（Ｂｒｅｌｉｅｒｅ）らの米国特許第４，８７６，２４８号（引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする）に記載されている、（４‐クロロフェニル）チオメタン‐１，１‐ジホスホシ酸（チルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ））。
１‐ヒドロキシ‐２−（１Ｈ−イミダゾール‐１‐イル）エチリデン‐１，１‐ビスホスホン酸（ゾレンドロネート（ｚｏｌｅｎｄｒｏｎａｔｅ））。
【００７３】
アレンドロネート、シマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレンドロネート、これらの薬剤上許容できる塩およびこれらの混合物より成る群の中から選択されるビスホスホネート類が好ましい。
【００７４】
アレンドロネート、その薬剤上許容できる塩およびこれらの混合物がより好ましい。
【００７５】
最も好ましいのはアレンドロネート一ナトリウム三水和物である。
薬剤組成物
本発明に有用な組成物は、薬剤として有効な量のビスホスホネートを含む。ビスホスホネートは通常、経口投与により、すなわち錠剤、カプセル、エリキシル、シロップ、起泡性組成物、散剤などに関して適切に選択され通常の製薬慣習に合致した適切な製薬希釈剤、賦形剤または担体（本明細書では総じて「担体材料」という）と混和して投与される。たとえば、錠剤、カプセルまたは散剤の形態での経口投与の場合、活性成分を、経口用の薬剤上許容できる非毒性の不活性担体、たとえばラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール、ソルビトール、クロスカルメロースナトリウム（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌｌｏｓｅ  ｓｏｄｉｕｍ）などと組み合わせることができる。
【００７６】
液体形態、たとえばエリキシルおよびシロップ、起泡性組成物で経口投与する場合、経口薬剤成分を、エタノール、グリセロール、水などのような経口用の薬剤上許容できる非毒性の不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望または必要であれば、適切なバインダー、滑剤、崩壊剤、緩衝剤、塗膜および着色剤も配合することができる。適したバインダーとしては、スターチ、ゼラチン、天然糖類、たとえばグルコース、無水ラクトース、自由流動性ラクトース、β‐ラクトース、およびコーン甘味剤、天然および合成のガム、たとえばアカシアガム、グアーガム、トラガカントガムまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス、などを挙げることができる。これらの投与形態で使用する滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどがある。アレンドロネート一ナトリウム三水和物の特に好ましい錠剤配合は、１９９４年１０月２５日に発行されたベチャード（Ｂｅｃｈａｒｄ）らの米国特許第５，３５８，９４１号（引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする）に記載されているものである。本発明の方法で使用する化合物はまた、標的化可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドなどを挙げることができる。
【００７７】
ビスホスホネートの正確な用量は、投与スケジュール、選択した特定のビスホスホネートの経口有効性、哺乳動物またはヒトの年齢、体格、性別および状態、治療すべき障害の種類と重さ、その他の医療及び身体要因によって変化する。したがって、薬剤上正確な有効量は前もって特定することはできないが、保護者または臨床医によって容易に決定することができる。適当な量は動物モデルおよびヒトの臨床研究から、常法による実験によって決定することができる。一般に、骨吸収を抑制する効果を得るのに適当な量のビスホスホネートを選択する。すなわち、骨吸収を抑制する量のビスホスホネートを投与する。ヒトの場合、ビスホスホネートの有効な経口用量は、通常、体重１ｋｇ当たり約１．５〜約６０００μｇ、好ましくは体重１ｋｇ当たり約１０〜約２０００μｇである。
【００７８】
アレンドロネート、薬剤として許容できるその塩または薬剤として許容できるその誘導体を含むヒト用の経口組成物の場合、単位用量は通常、アレンドロン酸活性体重量を基準にして約８．７５〜約１４０ｍｇのアレンドロネート化合物を含む。
【００７９】
週一回の投与の場合、経口単位用量は、アレンドロン酸活性体重量を基準にして約１７．５〜約７０ｍｇのアレンドロネート化合物を含む。毎週経口投与するものの例としては、約３５ｍｇのアレンドロネート化合物を含む骨粗鬆症の予防に有用な単位用量、および約７０ｍｇのアレンドロネート化合物を含む骨粗鬆症の治療に有用な単位用量がある。
【００８０】
週二回投与の場合、経口単位用量は、アレンドロン酸活性体重量を基準にして約８．７５〜約３５ｍｇのアレンドロネート化合物を含む。毎週二回経口投与するものの例としては、約１７．５ｍｇのアレンドロネート化合物を含む骨粗鬆症の予防に有用な単位用量、および約３５ｍｇのアレンドロネート化合物を含む骨粗鬆症の治療に有用な単位用量がある。
【００８１】
隔週または毎月二回の投与の場合、経口単位用量は、アレンドロン酸活性体重量を基準にして約３５〜約１４０ｍｇのアレンドロネート化合物を含む。隔週または月二回経口投与するものの例としては、約７０ｍｇのアレンドロネート化合物を含む骨粗鬆症の予防に有用な単位用量、および約１４０ｍｇのアレンドロネート化合物を含む骨粗鬆症の治療に有用な単位用量がある。
【００８２】
アレンドロネートその他のビスホスホネート類を含む経口組成物の非限定例は、後記実施例に例示する。
ヒスタミンＨ２レセプター遮断剤および／またはプロトンポンプ阻害剤とビスホスホネート類の順次投与
別の態様において、本発明の方法と組成物は、ヒスタミンＨ２レセプター遮断剤（すなわちアンタゴニスト）および／またはプロトンポンプ阻害剤も含むことができる。ヒスタミンＨ２レセプター遮断剤とプロトンポンブ阻害剤は、胃酸のｐＨを増大するよく知られた治療剤である。Ｌ．Ｊ．Ｈｉｘｓｏｎ，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｐｅｐｔｉｃ  Ｕｌｃｅｒ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  Ａｒｃｈ．  Ｉｎｔｅｒｎ．  Ｍｅｄ．，  ｖｏｌ．１５２，  ｐｐ７２６−７３２  （Ａｐｒｉｌ  １９９２）参照。この文献は引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする。本発明において、ヒスタミンＨ２レセプター遮断剤および／またはプロトンポンプ阻害剤の後にビスホスホネートを順次経口投与すると、胃腸に対する悪影響をさらに軽減するのに役立ち得ることが判明した。これらの態様において、ヒスタミンＨ２レセプター遮断剤および／またはプロトンポンプ阻害剤は、ビスホスホネートの投与前約３０分〜約２４時間で投与する。より好ましい態様の場合、ビスホスホネートの投与の約３０分〜約１２時間前に、ヒスタミンＨ２レセプター遮断剤および／またはプロトンポンプ阻害剤を投与する。
【００８３】
ヒスタミンＨ２レセプター遮断剤および／またはプロトンポンプ阻害剤の用量は、選択した個々の化合物および治療しようとする哺乳動物に関連する要因、すなわち体格、健康状態などに依存する。
【００８４】
ヒスタミンＨ２レセプター遮断剤および／またはプロトンポンプ阻害剤の非限定例としては、シメチジン、ファモチジン、ニザチジン、ラニチジン、オンプラゾールおよびランソプラゾールがある。
治療キット
別の態様において、本発明は、本発明の方法を便利かつ有効に実施するためのキットに係る。このようなキットは、錠剤やカプセルのような固体の経口形態の送達に特に適している。このようなキットはいくつかの単位用量を含むのが好ましい。このようなキットは、その目的とする使用の順に配置された用量を有するカードを含み得る。このようなキットの一例は「ブリスターパック」である。ブリスターパックは包装産業でよく知られており、単位用量形態の薬剤を包装するのに広く用いられている。所望により、たとえば数、文字その他の目印の形態の記憶補助を備えることができ、または、その用量を投与することができる処置スケジュールの日を示す添付カレンダーを備えることができる。あるいは、ビスホスホネート用量と類似または異なった形態のプラセボ用量または補充としてのカルシウムもしくは食餌を含めて用量を毎日摂取するキットを提供することができる。ヒスタミンＨ２レセプターおよび／またはプロトンポンプ阻害剤を含む態様の場合、これらの薬剤はキットの一部として含ませることができる。
【００８５】
【実施例】
以下の実施例は、本発明の範囲内の具体例をさらに説明し例示するものである。
これらの実施例は、例示の目的でのみ挙げるものであり、本発明の思想と範囲から逸脱することなく多くの変更が可能であるから、本発明の限定と考えてはならない。
実施例１
食道刺激の可能性  ビスホスホネート類の食道刺激の可能性を、イヌモデルを用いて評価する。
【００８６】
これらの実験では、以下の投与の際の相対的刺激性を示す。プラセボ（グループ１）、低濃度のアレンドロネート一ナトリウム三水和物の単一投与（グループ２）、連続した５日間にわたる高濃度のアレンドロネート一ナトリウム三水和物の投与（グループ３および４）、週一回で４週間にわたって投与する高濃度のアレンドロネート一ナトリウム三水和物の投与（グループ５）、週二回で４週間にわたって投与する中濃度のアレンドロネート一ナトリウム三水和物の投与（グループ６）、連続した５日間にわたって投与する低用量のリセドロネート（グループ７）、および連続した５日間にわたって投与する低用量のチルドロネート二ナトリウム（グループ８）。
【００８７】
以下の溶液を調製する。
（１）疑似胃酸（ｐＨ約２）すなわち対照溶液。
（２）アレンドロン酸活性体基準で約０．２０ｍｇ／ｍＬのアレンドロネート一ナトリウム三水和物を含有する疑似胃酸（ｐＨ約２）。
（３）アレンドロン酸活性体基準で約０．８０ｍｇ／ｍＬのアレンドロネート一ナトリウム三水和物を含有する疑似胃酸（ｐＨ約２）。
（４）アレンドロン酸活性体基準で約０．４０ｍｇ／ｍＬのアレンドロネート一ナトリウム三水和物を含有する疑似胃酸（ｐＨ約２）。
（５）リセドロン酸活性体基準で約０．２０ｍｇ／ｍＬのリセドロネートナトリウムを含有する疑似胃酸（ｐＨ約２）。
（６）チルドロン酸活性体基準で約４．０ｍｇ／ｍＬのチルドロネート二ナトリウムを含有する疑似胃酸（ｐＨ約２）。
【００８８】
疑似胃酸を調製するには、約９６０ｍｇのペプシン（Ｌ−５８５，２２８０００Ｂ００３、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を約１４７ｍＬの０．９０（重量％）のＮａＣｌ（水溶液）に溶解し、約３ｍＬの１．０ＭのＨＣｌ（水溶液）を加え、脱イオン水で容積を約３００ｍＬに調節する。得られる溶液のｐＨを測定し、必要であれば１．０ＭのＨＣｌ（水溶液）または１．０ＭのＮａＯＨ（水溶液）を用いて約２に調節する。
【００８９】
実験に用いた動物は、麻酔し、注入ポンブとゴムカテーテルを用いて食道に注入することによって、約３０分にわたり適当な溶液約５０ｍＬを投与する。以下の処置実験を行なう。
【００９０】
グループ１：この対照グループは４匹の動物を含んでいる。連続した５日間の各々の日に、疑似胃酸［溶液（１）］を約５０ｍＬの用量で各動物に投与する。最後の投与の直後に動物を屠殺する。
【００９１】
グルーブ２：このグループは４匹の動物を含んでいる。連続した５日間の各々の日に、約０．２０ｍｇ／ｍＬのアレンドロネートを含有する疑似胃酸［溶液（２）］を約５０ｍＬの用量で各動物に投与する。最後の投与の直後に動物を屠殺する。
【００９２】
グループ３：このグループは５匹の動物を含んでいる。単一の処置日に、約０．８０ｍｇ／ｍＬのアレンドロネートを含有する疑似胃酸［溶液（３）］を約５０ｍＬの用量で各動物に投与する。投与の約２４時間後に動物を屠殺する。
【００９３】
グループ４：このグループは５匹の動物を含んでいる。単一の処置日に、約０．８０ｍｇ／ｍＬのアレンドロネートを含有する疑似胃酸［溶液（３）］を約５０ｍＬの用量で各動物に投与する。投与の約７日後に動物を屠殺する。
【００９４】
グループ５：このグループは６匹の動物を含んでいる。毎週一回、すなわち７日目毎に４週間にわたって、約０．８０ｍｇ／ｍＬのアレンドロネートを含有する疑似胃酸［溶液（３）］を約５０ｍＬの用量で各動物に投与する。合計で４回分の用量を動物に投与する。最後の投与の約７日後に動物を屠殺する。
【００９５】
グループ６：このグループは６匹の動物を含んでいる。毎週二回、すなわち３〜４日目毎に４週間にわたって、約０．４０ｍｇ／ｍＬのアレンドロネートを含有する疑似胃酸［溶液（４）］を約５０ｍＬの用量で各動物に投与する。合計で８回分の用量を動物に投与する。最後の投与の約４日後に動物を屠殺する。
【００９６】
グループ７：このグループは８匹の動物を含んでいる。連続した５日間の各々の日に、約０．２０ｍｇ／ｍＬのリセドロネートを含有する疑似胃酸［溶液（５）］を約５０ｍＬの用量で各動物に投与する。最後の投与の直後に動物を屠殺する。
【００９７】
グループ８：このグループは４匹の動物を含んでいる。連続した５日間の各々の日に、約４．０ｍｇ／ｍＬのチルドロネートを含有する疑似胃酸［溶液（６）］を約５０ｍＬの用量で各動物に投与する。最後の投与の直後に動物を屠殺する。
【００９８】
屠殺した各動物から食道を摘出し、標準的な技術を用いて組織をパラフィンに包埋し、ヘマトキシリンとエオシンで染色することによって組織病理試料を調製する。切片を顕微鏡で検査する。組織病理学的結果を表１にまとめた。
【００９９】
グループ１の動物（対照グループ）の場合、顕微鏡写真は、食道が正常であり、上皮が完全であり、粘膜下組織に炎症細胞がないことを示している。図１は、グループ１の動物で得られた代表的な顕微鏡写真である。
【０１００】
グループ２の動物の場合、顕微鏡写真は、食道が上皮表面の深部潰瘍化および顕著な粘膜下炎症および空胞化を示している。図２は、グループ２の動物で得られた代表的な顕微鏡写真である。
【０１０１】
グループ３の動物の場合、顕微鏡写真は、食道が正常な上皮面をもち、粘膜下炎症および空胞化が非常に少ないことを示している。図３は、グループ３の動物で得られた代表的な顕微鏡写真である。
【０１０２】
グループ４の動物の場合、顕微鏡写真は、食道が正常な上皮をもち、炎症が最小である（５匹のうち２匹の動物）かまたは炎症がない（５匹のうち３匹の動物）であり、空胞化がないことを示している。図４は、最小の炎症を示すグループ４の動物で得られた代表的な顕微鏡写真である。
【０１０３】
グループ５の動物の場合、顕微鏡写真は、食道が正常であり、上皮が正常で、粘膜下に炎症細胞がないことを示している。図５は、グルーブ５の動物で得られた代表的な顕微鏡写真である。
【０１０４】
グループ６の動物の場合、顕微鏡写真は、食道が上皮表面の深部潰蕩化および顕著な粘膜下炎症および空胞化を示すことを示している。図６は、グルーブ６の動物で得られた代表的な顕微鏡写真である。
【０１０５】
グループ７の動物の場合、顕微鏡写真は、食道が上皮表面の深部潰瘍化および顕著な粘膜下炎症および空胞化を示すことを示している。図７は、グループ７の動物で得られた代表的な顕微鏡写真である。
【０１０６】
グループ８の動物の場合、顕微鏡写真は、食道が上皮表面の潰瘍化が少なく、粘膜下炎症と空胞化が少ないことを示している。図８は、グループ８の動物で得られた代表的な顕徴鏡写真である。
【０１０７】
これらの実験は、連続した日に低濃度の用量を投与した場合（グループ２）に対して、高濃度のアレンドロネートを一回投与した場合（グループ３および４）には（対照グループ１に匹敵する）かなり低い食道刺激が観察されることを実証している。またこれらの実験は、連続した日に低濃度の用量を投与した場合（グループ２）に対して、高濃度のアレンドロネートを毎週一回投与した場合（グループ５）または毎週二回投与した場合（グループ６）にはかなり低い食道刺激が観察されることを実証している。さらにこれらの実験は、リセドロネート（グループ７）やチルドロネート（グループ８）のような他のビスホスホネート類を連続した日に低用量で投与したときに食道刺激の可能性が高いことも実証している。
表  １  食道刺激傾向の検討
2005068010.tif 000003
【０１０８】
実施例２  週一回の投与による骨粗鬆症の治療と予防
アレンドロン酸活性体基準で約７０ｍｇのアレンドロネートを含有するアレンドロネート錠剤または液体製剤を調製する（実施例７および８参照）。この錠剤または液体製剤を少なくとも１年にわたり、週一回（すなわち、好ましくは約７日毎に一回、たとえば日曜日毎）ヒト患者に経口投与する。この投与方法は、骨粗鬆症の治療に、そして胃腸に対する悪影響、特に食道に対する悪影響を最小化するのに有用で便利である。この方法はまた患者の受容性と協力を改善するのにも有用である。
【０１０９】
アレンドロン酸活性体基準で約３５ｍｇのアレンドロネートを含有するアレンドロネート錠剤または液体製剤を調製する（実施例７および８参照）。この錠剤または液体製剤を少なくとも１年にわたり、週一回（すなわち、好ましくは約７日毎に一回、たとえば日曜日毎）ヒト患者に経口投与する。この投与方法は、骨粗鬆症の予防に、そして胃腸に対する悪影響、特に食道に対する悪影響を最小化するのに有用で便利である。この方法はまた患者の受容性と協力を改善するのにも有用である。
実施例３  週二回の投与による骨粗鬆症の治療と予防
アレンドロン酸活性体基準で約３５ｍｇのアレンドロネートを含有するアレンドロネート錠剤または液体製剤を調製する（実施例７および８参照）。この錠剤または液体製剤を少なくとも１年にわたり、週二回、好ましくは約３〜４日毎に一回（たとえば日曜日と水曜日毎に）ヒト患者に経口投与する。この投与方法は、骨粗鬆症の治療に、そして胃腸に対する悪影響、特に食道に対する悪影響を最小化するのに有用で便利である。この方法はまた患者の受容性と協力を改善するのにも有用である。
【０１１０】
アレンドロン酸活性体基準で約１７．５ｍｇのアレンドロネートを含有するアレンドロネート錠剤または液体製剤を調製する（実施例７および８参照）。この錠剤または液体製剤を少なくとも１年にわたり、週二回、好ましくは約３〜４日毎に一回（たとえば日曜日と水曜日毎に）ヒト患者に経口投与する。この投与方法は、骨粗鬆症の予防に、そして胃腸に対する悪影響、特に食道に対する悪影響を最小化するのに有用で便利である。この方法はまた患者の受容性と協力を改善するのにも有用である。
実施例４    隔週の投与による骨粗鬆症の治療と予防
アレンドロン酸活性体基準で約１４０ｍｇのアレンドロネートを含有するアレンドロネート錠剤または液体製剤を調製する（実施例７および８参照）。この錠剤または液体製剤を少なくとも１年にわたり、隔週（すなわち、好ましくは約１４日毎に一回、たとえば隔週の日曜日毎）ヒト患者に経口投与する。この投与方法は、骨粗鬆症の治療に、そして胃腸に対する悪影響、特に食道に対する悪影響を最小化するのに有用で便利である。この方法はまた患者の受容性と協力を改善するのにも有用である。
【０１１１】
アレンドロン酸活性体基準で約７０ｍｇのアレンドロネートを含有するアレンドロネート錠剤または液体製剤を調製する（実施例７および８参照）。この錠剤または液体製剤を少なくとも１年にわたり、隔週（すなわち、好ましくは約１４日毎に一回、たとえば隔週の日曜目毎）ヒト患者に経口投与する。この投与方法は、骨粗鬆症の予防に、そして胃腸に対する悪影響、特に食道に対する悪影響を最小化するのに有用で便利である。この方法はまた患者の受容性と協力を改善するのにも有用である。
実施例５    月二回の投与による骨粗鬆症の治療と予防
アレンドロン酸活性体基準で約１４０ｍｇのアレンドロネートを含有するアレンドロネート錠剤または液体製剤を調製する（実施例７および８参照）。この錠剤または液体製剤を少なくとも１年にわたり、月二回（すなわち、好ましくは約１４〜１６日毎に一回、たとえば各月の１日頃と１５日頃）ヒトに経口投与する。この投与方法は、骨粗鬆症の治療に、そして胃腸に対する悪影響、特に食道に対する悪影響を最小化するのに有用で便利である。この方法はまた患者の受容性と協力を改善するのにも有用である。
【０１１２】
アレンドロン酸活性体基準で約７０ｍｇのアレンドロネートを含有するアレンドロネート錠剤または液体製剤を調製する（実施例７および８参照）。この錠剤、または液体製剤を少なくとも１年にわたり、月二回（すなわち、好ましくは１４〜１６日毎に一回、たとえば各月の１日頃と１５日頃）ヒト患者に経口投与する。この投与方法は、骨粗鬆症の予防に、そして胃腸に対する悪影響、特に食道に対する悪影響を最小化するのに有用で便利である。この方法はまた患者の受容性と協力を改善するのにも有用である。
実施例６
別の態様として、異常な骨吸収を伴う他の疾患の治療または予防のために、実施例２〜５の投与スケジュールに従ってアレンドロネート錠剤または液体製剤を所望の用量で経口投与する。
【０１１３】
さらに別の態様として、骨粗鬆症の治療もしくは予防、または異常な骨吸収を伴う他の症状の治療もしくは予防のために、実施例２〜５の投与スケジュールに従って他のビスホスホネート化合物を所望の用量で経口投与する。
実施例７  ビスホスホネート錠剤
１９９４年１０月２５日に発行されたベチャード（Ｂｅｃｈａｒｄ）らの米国特許第５，３５８，９４１号（引用によりその全体が本明細書に含まれているものとする）に記載されているような標準的な混合・成形技術を用いて、ビスホスホネート含有錠剤を調製する。
【０１１４】
次の相対重量の成分を用いて、アレンドロン酸活性体基準で約３５ｍｇのアレンドロネートを含有する錠剤を調製する。
【０１１５】
2005068010.tif 000004
得られる錠剤は、骨吸収を抑制する本発明の方法に従って投与するのに有用である。
【０１１６】
同様に、アレンドロン酸活性体基準で他の相対重量、たとえば１錠当たり約８．７５ｍｇ、１７．５ｍｇ、７０ｍｇおよび１４０ｍｇのアレンドロネートを含む錠剤を調製する。また、適当な活性体レベルで他のビスホスホネート類、たとえばシマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレンドロネートおよびこれらの薬剤として許容される塩を含有する錠剤を同様に調製する。さらにビスホスホネート類を組み合わせて含有する錠剤を同様に調製する。
実施例８
液体ビスホスホネート製剤  標準的な混合技術を用いて液体ビスホスホネート製剤を調製する。
【０１１７】
次の相対重量の成分を用いて、液体約７５ｍＬあたり、アレンドロン酸活性体基準で約７０ｍｇのアレンドロネート一ナトリウム三水和物を含有する液体製剤を調製する。
【０１１８】
2005068010.tif 000005
得られる液体製剤は、骨吸収を抑制する本発明の方法に従って単位用量として投与するのに有用である。
【０１１９】
同様に、単位用量に付きアレンドロン酸活性体基準で他の相対重量、たとえば容積７５ｍＬ当たり約８．７５ｍｇ、１７．５ｍｇ、３５ｍｇおよび１４０ｍｇのアレンドロネートを含む液体製剤を調製する。また、他の容量、たとえば約１３５ｍＬの単位用量を提供するために液体製剤を調製する。また、適当な活性体レベルで他のビスホスホネート類、たとえばシマドロネート、クロドロネート、チルドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、ゾレンドロネートおよびこれらの薬剤として許容される塩を含有する液体製剤を同様に調製する。さらにビスホスホネート類を組み合わせて含有する液体製剤を同様に調製する。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、５日間連続して疑似胃酸５０ｍＬの５つの別々の用量を投与し、最後の注入直後に屠殺した動物から得た、イヌ食道組織（パラフィン包埋、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色）の顕微鏡写真（合計倍率２７０倍）である。
【図２】図２は、５日間連続して疑似胃酸中０．２０ｍｇ／ｍＬアレンドロネート５０ｍＬを５つの別々の用量として投与し最後の注入直後に屠殺した動物から得た、イヌ食道組織（パラフィン包埋、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色）の顕微鏡写真（合計倍率２７０倍）である。
【図３】図３は、疑似胃酸中０．８０ｍｇ／ｍＬアレンドロネート５０ｍＬを一回用量の注入後２４時間で屠殺した動物から得たイヌ食道組織（パラフィン包埋、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色）の顕微鏡写真（合計倍率２７０倍）である。
【図４】図４は、疑似胃酸中の０．８０ｍｇ／ｍＬアレンドロネート５０ｍＬの一回用量として注入後７日で屠殺した動物から得た、イヌ食道組織（パラフィン包埋、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色）の顕微鏡写真（合計倍率２７０倍）である。
【図５】図５は、毎週一回、すなわち７日毎に投与した疑似胃酸中０．８０ｍｇ／ｍＬアレンドロネート５０ｍＬを４つの別々の用量として投与し、最後の注入後７日で屠殺した動物から得たイヌ食道組織（パラフィン包埋、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色）の顕微鏡写真（合計倍率２７０倍）である。
【図６】図６は、毎週二回、すなわち３〜４日毎に疑似胃酸中０．４０ｍｇ／ｍＬアレンドロネート５０ｍＬを８つの別々の用量として投与し、最後の注入後４日で屠殺した動物から得た、イヌ食道組織（パラフィン包埋、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色）の顕微鏡写真（合計倍率２７０倍）である。
【図７】図７は、５日間連続して疑似胃酸中の０．２０ｍｇ／ｍＬリセドロネート５０ｍＬを５つの別々の用量として投与し、最後の注入直後に屠殺した動物から得た、イヌ食道組織（パラフィン包埋、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色）の顕微鏡写真（合計倍率２７０倍）である。
【図８】図８は、５日間連続して疑似胃酸中の４．０ｍｇ／ｍＬチルドロネート５０ｍＬを５つの別々の用量として投与し、最後の注入直後に屠殺した動物から得た、イヌ食道組織（パラフィン包埋、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色）の顕微鏡写真（合計倍率２７０倍）である。
【図１】
2005068010.tif 000006
【図２】
2005068010.tif 000007
【図３】
2005068010.tif 000008
【図４】
2005068010.tif 000009
【図５】
2005068010.tif 000010
【図６】
2005068010.tif 000011
【図７】
2005068010.tif 000012
【図８】
2005068010.tif 000013
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月15日(2004.9.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
週一回投与、週二回投与、二週に一回投与または月二回投与の投与間隔を有する連続スケジュールに従う経口投与に用いられ、リセドロン酸活性体基準で約8.75mgから約70mgのリセドロネート、その薬剤として許容できる塩およびこれらの混合物を単位用量として含む、哺乳動物における過剰な骨吸収を治療または予防するための医薬組成物。
【請求項２】
前記薬剤として許容できる塩が、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩またはアンモニウム塩である、請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記薬剤として許容できる塩がナトリウム塩である、請求項２記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記組成物が週一回投与の投与間隔を有する連続スケジュールに従う経口投与に用いられる、請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
リセドロン酸活性体基準で約17.5mgのリセドロネートを単位用量として含む、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
リセドロン酸活性体基準で約35mgのリセドロネートを単位用量として含む、請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
錠剤の形態である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
カプセルの形態である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
液体の形態である、請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記哺乳動物における過剰な骨吸収が骨粗鬆症によるものである、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１１】
週一回投与、週二回投与、二週に一回投与または月二回投与の投与間隔を有する連続スケジュールに従う経口投与に使用すべき旨の指示を含み、リセドロン酸活性体基準で約8.75mgから約70mgのリセドロネート、その薬剤として許容できる塩およびこれらの混合物を単位用量として含み、かかる単位用量を少なくとも１回分含む、哺乳動物における過剰な骨吸収を治療または予防するためのキット。
【請求項１２】
前記薬剤として許容できる塩がリセドロン酸ナトリウムである、請求項１１記載のキット。
【請求項１３】
リセドロン酸活性体基準で約17.5mgのリセドロネートを単位用量として含む、請求項１１または１２に記載のキット。
【請求項１４】
前記哺乳動物における過剰な骨吸収が骨粗鬆症によるものである、請求項１１〜１３のいずれかに記載のキット。
【請求項１５】
前記哺乳動物における過剰な骨吸収が骨粗鬆症によるものであり、前記単位用量が錠剤、カプセルまたは液体の形態である、請求項１１〜１３のいずれかに記載のキット。
【請求項１６】
週一回投与の投与間隔を有する連続スケジュールに従う経口投与に適するように、リセドロン酸活性体基準で約17.5mgのリセドロネート、その薬剤として許容できる塩およびこれらの混合物を単位用量として含み、錠剤、カプセルまたは液体の形態である、哺乳動物における過剰な骨吸収を治療または予防するための医薬組成物。