(57)【要約】【課題】      後腹膜線維症の治療及び後腹膜線維症に起因する水腎症の治療に優れた治療剤を提供する。【解決手段】  式（１）で表される（±）−〔２−〔４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネートを有効成分とする後腹膜線維症治療剤及び後腹膜線維症に起因する水腎症の治療剤。【化１】2005097220.tif 000005【選択図】    図３
2005097220.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される（±）−〔２−〔４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネートを有効成分とする後腹膜線維症治療剤。
【化１】
2005097220.tif 000004
【請求項２】
治療剤がさらにステロイド剤を有効成分として含む請求項１記載の治療剤。
【請求項３】
上記化合物（１）を有効成分とする後腹膜線維症に起因する水腎症の治療剤。
【請求項４】
治療剤がさらにステロイド剤を有効成分として含む請求項３記載の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、後腹膜線維症の治療剤及び後腹膜線維症に起因する水腎症の治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
腹膜は腹腔と骨盤腔の内表面及びそれらの内臓の外表面を包むひとつづきの漿膜のことで、腹側を前腹膜、背側を後腹膜と呼んでいる。後腹膜線維症（retroperitoneal fibrosis）は、１９４８年、Ormondにより初めて詳細に報告された疾患で、大動脈を中心とした後腹膜に炎症性細胞浸潤と強い線維化をきたす疾患で、基本的には良性疾患である（例えば、非特許文献１参照）。多くは背部痛、側腹部痛、腹痛などの全身症状と、局所の症状、主に尿管閉塞による水腎症や腎機能障害を呈し腎不全にいたる難治性疾患である。本症は比較的まれな疾患であるが、近年報告例は増加し、中高年に好発する。多くは原因不明の特発性であるが、薬剤、悪性腫瘍、大動脈瘤、自己免疫疾患などでも発症する（例えば、非特許文献２，３参照）。
水腎症は、何らかの原因で尿路が閉塞されることによりみられる腎障害で、腎杯、腎盂、腎尿細管が拡張した状態をいう。水腎症では腎内に３リットル以上、まれに１０〜１５リットルにも及ぶ尿が貯留することがある。腎は全く伸展することのない被膜で囲まれているため、大量の尿が腎内に貯留することにより、腎実質に障害を受けることになる（例えば、非特許文献４参照）。水腎症の原因としては、結石（腎結石、尿管結石、尿道結石）、癌（腎盂癌、尿管癌、膀胱癌、前立腺癌、陰茎癌）、尿管狭窄（先天性・後天性）、後腹膜繊維症等、尿の流れを妨げるものすべてが原因となる。治療法としては、尿路閉塞の原因を取り除くことである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本症の治療は、手術療法とステロイド剤を中心とした薬物療法が中心となる。多くの場合ステロイド剤が有効だが、長期連用が難しく、重篤な副作用による合併症の報告も後を絶たない。そこで、ステロイド剤の漸減療法を試みることが多いが、そのほとんどが再発すること、線維化が進んだ慢性期には奏功しにくいことがある。手術療法も効果は一時的で原因究明もさることながら、ステロイド剤に変わる薬物が望まれている。
本発明で用いられる（±）−〔２−〔４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネート〕（トシル酸スプラタスト）は、優れたＩｇＥ抗体産生抑制作用を有し、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎の治療薬として公知である（例えば、特許文献１参照）。また、当該トシル酸スプラタストは、排尿障害治療剤、腎透析に伴う掻痒治療薬、Ｃ型又は非Ｂ非Ｃ型肝炎ウイルスによる肝機能異常改善剤としても有用であることが知られている（例えば、特許文献２，３，４参照）。しかし、当該化合物が後腹膜線維症の治療剤として優れた効果を有することは知られていなかった。
【０００４】
【特許文献１】特公平３−７０６９８号
【特許文献２】ＷＯ００／２７３８３号
【特許文献３】特開平１１−３１５０１９号
【特許文献４】特開２００２−１１４６７２号
【非特許文献１】Ｊ．Ｕrol.，５９，１０７２−１０７９（１９４８）
【非特許文献２】日本内科学会雑誌  ９０：１４７７−１４８１，  ２００１
【非特許文献３】日本臨床 Ｖol.６１，Ｓuppl  １，３２８−３３２  （２００３）
【非特許文献４】腎臓病  病態生理と臨床〔（株）メディカル・サイエンス・インターナショナル発行〕，２２９−２４２  （１９９０）
【０００５】
本発明の課題は、優れた後腹膜線維症の治療剤及び後腹膜線維症に起因する水腎症の治療剤を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を重ねた結果、トシル酸スプラタストが上記課題解決を達成せしめることを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、以下の発明に係る。
【０００７】
１．式（１）で表される（±）−〔２−〔４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル〕ジメチルスルホニウム  ｐ−トルエンスルホネート（以下、トシル酸スプラタスト）を有効成分とする後腹膜線維症の治療剤。
【０００８】
【化１】
2005097220.tif 000003
【０００９】
２．上記式（１）で表されるトシル酸スプラタストにさらにステロイド剤を有効成分として含む後腹膜線維症の治療剤。
３．上記式（１）で表されるトシル酸スプラタストを有効成分とする後腹膜線維症に起因する水腎症の治療剤。
４．上記式（１）で表されるトシル酸スプラタストにさらにステロイド剤を有効成分として含む後腹膜線維症に起因する水腎症の治療剤。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の治療剤は、後腹膜線維症の治療及び後腹膜線維症に起因する水腎症の治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明で用いられるトシル酸スプラタストは、例えば特許文献１に記載の方法に準じて製造することができる。例えば、（±）−〔２−〔４−（３−エトキシ−２−ヒドロキシプロポキシ）フェニルカルバモイル〕エチル〕メチルスルフィドとｐ−トルエンスルホン酸メチルとを反応させる方法等が挙げられる。
また、本発明においては、トシル酸スプラタストにステロイド剤を併用すると治療効果がさらに向上するとともに、後腹膜線維症の治療においてはステロイド剤の投与量を低減することができるので副作用の面からも好適である。ここで、ステロイド剤としては、例えばプレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、ピパル酸フルタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、フルオシノロン、フルオシノロンアセトニド、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、醋酸クロベタゾン、フルドロキシコルチド、フルオシノニド、ハルシノニド、アムシノニド、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、酢酸ジフロラゾン、プロピオン酸クロベタゾール等を有効成分とする薬剤が挙げられる。
【００１２】
本発明の医薬は、各種の投与形態とすることができる。該形態としては例えば、経口剤、注射剤、直腸坐剤、外用剤（軟膏剤、貼付剤等）等のいずれも良く、これら投与形態は、当業者の公知慣用の製剤方法により製造できる。経口用固型製剤を調製する場合は、有効成分に賦形剤、必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。経口液状製剤を調製する場合には、有効成分に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により、内服液剤、シロップ剤等を製造することができる。注射剤を調製する場合には、有効成分にｐＨ調整剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により、皮下、筋肉内、静脈内用注射剤を製造することができる。直腸坐剤を調製する場合には、有効成分に賦形剤、さらに必要に応じて界面活性剤等を加えた後、常法により坐剤を製造することができる。軟膏剤、例えばペースト、クリーム及びゲルの形態に調製する際には、通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤として例えば白色ワセリン、パラフィン、グリセリン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を使用できる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が使用できる。貼付剤を製造する場合には、通常の支持体に上記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルムあるいは発泡体シート等が適当である。
【００１３】
ステロイド剤も上記トシル酸スプラタストと同様の投与形態とすることができる。
また、トシル酸スプラタストとステロイド剤との両者を有効成分とする場合には、これら両者を含む一の投与形態としてもよいし、これらのそれぞれを含有する２種の同一投与ルート形態（例えば両者ともに経口剤）としてキット化してもよいし、さらに一方を経口剤、他方を注射剤として、キット化してもよい。
上記の各投与単位形態中に配合されるべきトシル酸スプラタストの量はこれを適用すべき患者の症状により或いはその剤型等により一定でないが、一般に投与単位形態当り経口剤では約５〜１０００ｍｇ、注射剤では約０.１〜５００ｍｇ、坐剤又は外用剤では約５〜１０００ｍｇとするのが望ましい。各投与単位形態中に配合されるべきステロイド剤の量はこれを適用すべき患者の症状により或いはその剤型等により一定でないが、一般に投与単位形態当り経口剤では約０.１〜３００ｍｇ、注射剤では約０.１〜２００ｍｇ、坐剤又は外用剤では約１〜１０００ｍｇとするのが望ましい。
【００１４】
又、上記投与形態を有するトシル酸スプラタストの１日当りの投与量も症状等に応じ一概に決定できないが、通常約０.１〜５０００ｍｇとするのが好ましい。また、ステロイド剤の投与量は、用いるステロイド剤の種類により適宜決定されるが、通常１日あたり約０.１〜３００ｍｇ程度が好ましく、徐々に減量することも可能である。
【実施例】
【００１５】
次に製剤例及び実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではない。
製剤例１  錠剤
トシル酸スプラタスト                ５０ｍｇ
トウモロコシデンプン                ５０ｍｇ
微結晶セルロース                    ５０ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース      １５ｍｇ
乳糖                                ４７ｍｇ
タルク                                ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
エチルセルロース                    ３０ｍｇ
不飽和グリセリド                      ２ｍｇ
二酸化チタン                          ２ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１錠当たり２５０ｍｇの錠剤を調製した。
【００１６】
製剤例２  顆粒剤
トシル酸スプラタスト              ３００ｍｇ
乳糖                              ５４０ｍｇ
トウモロコシデンプン              １００ｍｇ
ハイドロキシプロピルセルロース      ５０ｍｇ
タルク                              １０ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１包当たり１０００ｍｇの顆粒剤を調製した。
【００１７】
製剤例３  カプセル剤
トシル酸スプラタスト              １００ｍｇ
乳糖                                ３０ｍｇ
トウモロコシデンプン                ５０ｍｇ
微結晶セルロース                    １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ３ｍｇ
上記配合割合で、常法に従い、１カプセル当たり１９３ｍｇのカプセル剤を調製した。
【００１８】
製剤例４  注射剤
トシル酸スプラタスト              １００ｍｇ
塩化ナトリウム                      ３.５ｍｇ
注射用蒸留水適量
（１アンプル当たり２ｍｌ）
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
【００１９】
製剤例５  シロップ剤
トシル酸スプラタスト              ２００ｍｇ
精製白糖                            ６０ｇ
パラヒドロキシ安息香酸エチル          ５ｍｇ
パラヒドロキシ安息香酸ブチル          ５ｍｇ
香料適量
着色料適量
精製水適量
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。
【００２０】
製剤例６  坐剤
トシル酸スプラタスト                ３００ｍｇ
ウィテップゾールＷ−３５          １４００ｍｇ
（登録商標、ラウリン酸からステアリン酸までの飽和脂肪酸のモノ−、ジ−及びトリ−グリセライド混合物、ダイナマイトノーベル社製）
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
【００２１】
実施例１
６３才時に動脈置換術を施された７０才男性。水腎症および腎不全を認めた。腹部ＣＴスキャン検査により後腹膜線維症と診断された。両側に尿管閉塞を認めたので、尿管ステントを留置し、ステロイド剤〔プレドニン（有効成分：プレドニゾロン，塩野義製薬）〕４５ｍｇ／日を２ヶ月経口投与した後、本ステロイド剤とトシル酸スプラタスト（アイピーディ、大鵬薬品工業）３００ｍｇを併用し、更に治療を行った。１７ヶ月後、ステロイド剤は不要となった。尿管閉塞は解除され、水腎症および後腹膜線維症が改善された。
【００２２】
実施例２
６５才男性。左腎に水腎症を認めた。腹部ＣＴスキャン検査により特発性後腹膜線維症と診断された。尿管閉塞を認めたので、尿管ステントを留置し、ステロイド剤（プレドニン）６０ｍｇ／日を４ヶ月経口投与した後、トシル酸スプラタスト（アイピーディ）４００ｍｇを経口投与し、更に治療を行った。１４ヶ月後、左水腎症は消失し、大動脈周囲の腫瘤も縮小し、後腹膜線維症が改善された。
【００２３】
実施例３
５６才男性。腹部大動脈瘤を認め、Ｙグラフトによる置換術を行った。水腎症を認めた。腹部ＣＴスキャン検査により後腹膜線維症と診断された。トシル酸スプラタスト（アイピーディ）３００ｍｇを経口投与し、治療を行った。１２ヶ月後、水腎症は消失した。２０ヶ月経ても再発しなかった。
【００２４】
実施例４
７１才男性。両腎に水腎症を認めた（図１参照）。腹部ＣＴスキャン検査により特発性後腹膜線維症と診断された（図２参照）。ステロイドパルス療法を２ヶ月間行い、症状の改善を認めたが、後腹膜線維症はすぐ再発した。ステロイド剤（プレドニン）３０ｍｇ／日とトシル酸スプラタスト（アイピーディ）３００ｍｇを併用し、治療を行った。４ヶ月後、ステロイド剤の投与を中止しトシル酸スプラタスト３００ｍｇを１２ヶ月経口投与し、更に治療を行った。２４ヶ月後、水腎症は消失し、その後再発はなかった（図３、４参照）。また、当該患者にはステロイド剤の副作用による皮膚筋炎も発症していたが、すべて完治した。
【００２５】
実施例５
６５才女性。水腎症を認めた。腹部ＣＴスキャン検査により特発性後腹膜線維症と診断された。ステロイド剤（プレドニン）５ｍｇ／日を２ヶ月経口投与した後、本ステロイド剤とトシル酸スプラタスト（アイピーディ）３００ｍｇを併用し、治療を行った。８ヶ月後、水腎症は消失し、その後再発はなかった。
【００２６】
実施例６
７５才男性。水腎症を認めた。腹部ＣＴスキャン検査により特発性後腹膜線維症と診断された。ステロイド剤（プレドニン）３０ｍｇ／日とトシル酸スプラタスト（アイピーディ）３００ｍｇを併用し、治療を行った。１２ヶ月後、一部尿管の狭窄が残存しているが、水腎症の症状は改善された。
【産業上の利用可能性】
【００２７】
本発明のトシル酸スプラタストは後腹膜線維症の治療及び後腹膜線維症に起因する水腎症の治療に極めて有用である。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】実施例４における水腎症を確認するＣＴスキャン画像である（腎実質中に造影剤の貯留が確認できる）。
【図２】実施例４における後腹膜／大動脈周囲の腫瘤を確認するＣＴスキャン画像である。
【図３】実施例４における水腎症の消失を確認するＣＴスキャン画像である。
【図４】実施例４における後腹膜／大動脈周囲の腫瘤の消失を確認するＣＴスキャン画像である。
【図１】
2005097220.tif 000006
【図２】
2005097220.tif 000007
【図３】
2005097220.tif 000008
【図４】
2005097220.tif 000009
【手続補正書】
【提出日】平成15年10月3日(2003.10.3)
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図１】
2005097220.tif 000010
【手続補正２】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図２】
2005097220.tif 000011
【手続補正３】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図３】
2005097220.tif 000012
【手続補正４】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４】
2005097220.tif 000013