(57)【要約】【課題】  キノロン誘導体の７位に置換基を構築するのに有用な光学活性ピロリジン誘導体の製造中間体である光学活性ラクタム誘導体をより選択的、且つ工業的に有利に製造する方法を提供。【解決手段】  式（１）で表される不飽和ラクタム誘導体を、（ＭＸＣｌ）2またはＭＸ2Ｙ（式中、Ｍは周期律表８族の遷移金属を示し、Ｘは炭素数６〜１０で、二重結合を２以上含む環状オレフィンを示すか、あるいは炭素数１〜６のアルキル基および／または炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されていてもよいベンゼンを示し、Ｙはテトラフルオロホウ酸残基、過塩素酸残基またはトリフルオロメタンスルホン酸残基を示す。）で表される化合物と光学活性２配座ホスフィンから調製される不斉触媒の存在下に水素添加することを特徴とする式（４）で表される光学活性ラクタム誘導体の製造方法。【化１】2005097202.tif 000013（式中、Ｒ1は光学活性なアミノ基の保護基を意味し、Ｒ2はエステル化されたカルボキシル基または保護基を有していてもよいアミノ基を示す。）【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2005097202.tif 000010
（式中、Ｒ1はアミノ基の保護基を示し、Ｒ2はエステル化されたカルボキシル基または保護基を有していてもよいアミノ基を示す。）
で表される化合物を、式（２）または式（３）
【化２】
2005097202.tif 000011
（式中、Ｍは周期律表８族の遷移金属を示し、Ｘは炭素数６〜１０で、二重結合を２以上含む環状オレフィンを示すか、あるいは炭素数１〜６のアルキル基および／または炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されていてもよいベンゼンを示し、Ｙはテトラフルオロホウ酸残基、過塩素酸残基またはトリフルオロメタンスルホン酸残基を示す。）
で表される周期律表第８族遷移金属錯体と光学活性２配座ホスフィンから調製される不斉触媒の存在下に水素添加することを特徴とする式（４）
【化３】
2005097202.tif 000012
(式中Ｒ1、Ｒ2は前記と同じものを示す。)
で表される化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｘが、１，５−シクロオクタジエン、ノルボルナジエン、ベンゼンまたはｐ−シメンである請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
Ｘが、１，５−シクロオクタジエンまたはノルボルナジエンである請求項１に記載の製造方法。
【請求項４】
式（２）または式（３）のＭがイリジウム、ロジウムおよびルテニウムから選ばれるものである請求項１〜３のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項５】
周期律表第８族遷移金属錯体が、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム  ダイマーである請求項１〜４のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項６】
光学活性２配座ホスフィンが、２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−４−（ジフェニルホスフィノ）−２−［（ジフェニルホスフィノ）メチル］ピロリジン、２Ｒ，３Ｒ−２，３−ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジハイドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１′，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアセテートおよび１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスフォラノ］ベンゼンの群から選ばれたものである請求項１〜５のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項７】
Ｒ2がエトキシカルボニル基または第三級ブトキシカルボニル基である請求項１〜６のいずれか１項に記載の製造方法。
【請求項８】
Ｒ1が（Ｓ）−１−フェニルエチル基である請求項１〜７のいずれか１項に記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、キノロン化合物の置換基構築に有用な下記式（５）
【０００２】
【化１】
2005097202.tif 000002
【０００３】
（式中、Ｒ2はエステル化されたカルボキシル基または保護基を有していてもよいアミノ基を示す。）
で表される化合物の製造中間体である光学活性ラクタム化合物の改良製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００４】
優れた抗菌剤として期待される下記のキノロン誘導体の７位の置換基を構築するには、式（５）で表される化合物が重要である（特許文献１、２）。
【０００５】
【化２】
2005097202.tif 000003
【０００６】
従来、式（５）で表される化合物の製造方法としては、水素雰囲気下５％白金炭素触媒にて不飽和ラクタムを水素添加し、目的とする標記化合物を約３：１の優先性で得る方法が知られている（特許文献２、３）。しかし、この製造法では目的とする標記化合物は約３：１の優先性でしか得られず、工業的製法として改良の余地があった。一方、これまで鎖状のα，β−不飽和アミドを水素移動型不斉１，４還元反応に付す報告例があるが、触媒的不斉水素添加する報告例はなく、環状の不飽和ラクタムにおいては触媒的不斉水素添加または水素移動型不斉１，４還元する方法は全く報告例がなかった。
【特許文献１】国際公開９６／２３７８２号パンフレット
【特許文献２】国際公開０２／４０４７８号パンフレット
【特許文献３】特開２００２−３２２１４８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は従来、約３：１の優先性でしか得られなかった、キノロン化合物の７位の置換基を構築するために重要な式（５）で表される化合物の製造中間体である式（４）で表される光学活性な化合物をより選択的、且つ工業的に有利な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、後記式（１）で表される不飽和ラクタム化合物を、周期律表第８族遷移金属錯体と光学活性２配座ホスフィン配位子から調製される不斉触媒を用いて水素添加すると式（４）で表される光学活性な化合物が約９：１の選択性で得られることを見出し、本発明に至ったものである。
【０００９】
すなわち、本発明は、式（１）
【００１０】
【化３】
2005097202.tif 000004
【００１１】
（式中、Ｒ1はアミノ基の保護基を意味し、Ｒ2はエステル化されたカルボキシル基または保護基を有していてもよいアミノ基を示す。）
で表される不飽和ラクタム化合物を、式（２）または式（３）
【００１２】
【化４】
2005097202.tif 000005
【００１３】
（式中、Ｍは周期律表８族の遷移金属を示し、Ｘは炭素数６〜１０で、二重結合を２以上含む環状オレフィンを示すか、あるいは炭素数１〜６のアルキル基および／または炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されていてもよいベンゼンを示し、Ｙはテトラフルオロホウ酸残基、過塩素酸残基またはトリフルオロメタンスルホン酸残基を示す。）
で表される周期律表第８族遷移金属錯体と光学活性２配座ホスフィンから調製される不斉触媒の存在下に水素添加することを特徴とする式（４）
【００１４】
【化５】
2005097202.tif 000006
【００１５】
（式中Ｒ1、Ｒ2は前記と同じものを示す。) 
で表される化合物の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、式（４）で表される光学活性な化合物をより選択的、且つ工業的に有利に製造できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明の光学活性化合物（４）の製造は、不飽和化合物（１）を周期律表第８族の遷移金属錯体と光学活性２配座ホスフィンから調製される不斉触媒を用いて触媒的不斉水素添加することにより行われる。
【００１８】
【化６】
2005097202.tif 000007
【００１９】
（式中、Ｒ1およびＲ2は前記と同じものを示す。）
【００２０】
不飽和化合物（１）のアミノ基の保護基Ｒ1としては、光学活性なアミノ基の保護基が好ましい。具体的には、（Ｒ）−α−メチルベンジル基（（Ｒ）−１−フェニルエチル基）、（Ｓ）−α−メチルベンジル基（（Ｓ）−１−フェニルエチル基）、（Ｒ）−１−フェニルプロピル基、（Ｓ）−１−フェニルプロピル基、（Ｒ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｓ）−１−フェニル−２−（ｐ−トリル）エチル基、（Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル基、（Ｓ）−１−（１−ナフチル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−クロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（４−ニトロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（２，４−ジニトロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｓ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、（Ｒ）−１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基または（Ｓ）−１−（３，５−ジニトロフェニル）エチル基が好ましく、特に（Ｓ）−α−メチルベンジル基（（Ｓ）−１−フェニルエチル基）が好ましい。
【００２１】
不飽和化合物（１）のＲ2は、エステル化されたカルボキシル基または保護基を有していてもよいアミノ基である。
【００２２】
Ｒ2がエステル化されたカルボキシル基である場合は、該基はエステル化して保護されたカルボキシル基であって、例えばアルコキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等が挙げられる。エステル化されたカルボキシル基としてはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、第三級ブトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基が好ましい。特にエトキシカルボニル基または第三級ブトキシカルボニル基が好ましい。
【００２３】
Ｒ2が保護基を有していてもよいアミノ基である場合の保護基は、この分野で通常使用される保護基でよい。該保護基としては、第三級ブトキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基および２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基およびパラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ｔ−ブチロイル基、ピバロイル基およびベンゾイル基等のアシル基；ベンジル基、α−メチルベンジル基、トリチル基、ベンズヒドリル基、パラニトロベンジル基およびパラメトキシベンジル基等のアラルキル基等が挙げられる。保護基としては、アルコキシカルボニル基、特にエトキシカルボニル基、第三級ブトキシカルボニル基が好ましい。
【００２４】
本発明の製造方法において用いる式（２）または式（３）で表される周期律表８族の遷移金属錯体のＸとしては、炭素数６〜１０で、二重結合を２以上含む環状オレフィンであるか、あるいは炭素数１〜６のアルキル基および／または炭素数１〜６のアルコキシ基で置換されていてもよいベンゼンでよいが、例えば１，５−シクロオクタジエン、ノルボルナジエン、ベンゼンおよびｐ−シメンが好ましく、さらに好ましくは１，５−シクロオクタジエンおよびノルボルナジエンである。
【００２５】
周期律表８族の遷移金属錯体の遷移金属としては、イリジウム、ロジウムおよびルテニウムから選ばれる遷移金属錯体が好ましい。
【００２６】
周期律表第８族遷移金属錯体としては、例えば、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム  ダイマー：［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2；ビス（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム  テトラフルオロボレート：Ｉｒ（ＣＯＤ）2ＢＦ4；クロロ（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム  ダイマー：［Ｒｈ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム  テトラフルオロボレート：Ｒｈ（ＣＯＤ）2ＢＦ4；ビス（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム  トリフルオロメタンスルホネート：Ｒｈ（ＣＯＤ）2ＣＦ3ＳＯ3；クロロ（ノルボルナジエン）ロジウム  ダイマー：［Ｉｒ（ＮＢＤ）Ｃｌ］2；ビス（ノルボルナジエン）ロジウム  テトラフルオロボレート：Ｒｈ（ＮＢＤ）2ＢＦ4；ビス（ノルボルナジエン）ロジウム  パークロレート：Ｒｈ（ＮＢＤ）2ＣｌＯ4；ｐ−シメンルテニウムクロライド  ダイマー；ベンゼンルテニウムクロライド  ダイマー等を挙げることができるが、特に、クロロ（１，５−シクロオクタジエン）イリジウム  ダイマーが好ましい。
【００２７】
光学活性２配座ホスフィンとしては、例えばＳ−およびＲ−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル：ＢＩＮＡＰ；Ｓ−およびＲ−２，２′−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル：ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰ；２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−４−（ジフェニルホスフィノ）−２−［（ジフェニルホスフィノ）メチル］ピロリジン：ＢＰＰＭ；２Ｓ，４Ｓ−Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−４−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２−［（ジフェニルホスフィノ）メチル］ピロリジン：ＢＣＰＭ；２Ｒ，３Ｒ−２，３−ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジハイドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン：ＤＩＯＰ；（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス[ビス（４′−メトキシ−３、５′−ジメトキシフェニル）ホスフィノメチル]−２，２′−ジメチル−１，３−ジオキソラン：ＭＯＤ−ＤＩＯＰ；Ｒ−１，２−ビス（シフェニルホスフィノ）プロパン：ＰＲＯＰＨＯＳ；５Ｒ，６Ｒ−５，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネン：ＮＯＲＰＨＯＳ；Ｒ−１−［Ｓ−１′，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアルコール：ＢＰＰＦＯＨ；（Ｒ）−１−［（Ｓ）−１′，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルアセテート：ＢＰＰＦＯＡｃ；Ｓ−１−［Ｒ−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル］エチルジシクロヘキシルホスフィンその立体異性体：ＪＯＳＩＰＨＯＳ；Ｒ−１−[（Ｓ）−２−（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル]エチル  ジ−ｔ−ブチルホスフィン；Ｒ−１−[（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシニルホスフィノ）フェロセニル]エチルジフェニルホスフィン；Ｒ−１−[（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシニルホスフィノ）フェロセニル]エチルジシクロヘキシニルホスフィン；１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスフォラノ］エタン：Ｅｔ−ＢＰＥ；１，２−ビス［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジエチルホスフォラノ］ベンゼン：Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ等が挙げられる。光学活性２配座ホスフィンとしては、ＤＩＯＰ、ＢＰＰＭ、Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ、ＢＰＰＦＯＡｃが好ましく、ＢＰＰＭ、ＢＰＰＦＯＡｃがさらに好ましい。
【００２８】
不斉触媒の調製は、例えば式（２）または式（３）で表される周期律表８族の遷移金属錯体の金属に対して光学活性２配座ホスフィンを１：１のモル比率で溶媒に溶解させ、３０分〜１時間攪拌することにより行われる。不斉触媒は、調製液をそのまま、溶媒を濃縮したもの、または溶媒を除いて得られた残渣として使用する。調製に使用する溶媒はアルコール系、芳香族炭化水素系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系等を用いることができ、好ましくは不飽和化合物（１）を触媒的不斉水素添加する時に用いる溶媒を選択すればよい。
【００２９】
不飽和化合物（１）に触媒的不斉水素添加を実施するには、水素雰囲気下に、調製した不斉触媒と不飽和ラクタム誘導体（１）とを溶媒に溶解もしくは懸濁させ攪拌すればよい。不斉触媒の量は不飽和ラクタム誘導体（１）に対して１／１０００〜１／２倍モルの範囲でよく、好ましくは１／１００〜１／５倍モルである。この反応に用いる溶媒は反応を阻害しないものであればよく、アルコール系、芳香族炭化水素系、エーテル系、ハロゲン化炭化水素系等の溶媒を用いることができ、適宜好ましいものを選択すればよい。
【００３０】
特に、目的とする光学活性化合物（４）を得るための反応の選択性には反応溶媒の極性が大きく関わっており、その選択性は溶媒の極性パラメーター（ＥT値）とよく相関する。例えばアルコール系のような極性溶媒よりもベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素溶媒や第三級ブチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒等の極性が低い溶媒を用い水素添加させることにより高選択性が得られる。また、Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ系ではアルコール系で不斉還元を行うことにより、極めて短時間で不斉還元が完結する。
【００３１】
水素圧は、常圧〜１００気圧（１．０１３×１０5hPa）の範囲で行えばよく、好ましくは常圧である。反応温度は、−７８℃から溶媒の沸点の範囲で行えばよいが、反応温度は還元の進行と選択性に影響するので好ましくは０〜５０℃の範囲で行う方がよい。還元される基質のＲ2の立体的嵩高さも選択性に影響する。例えばエステルの置換基が第三級ブチル基である基質の不斉還元の選択性は、エチル基である基質の選択性より高い。
反応混合物からの式（４）で表される光学活性化合物の単離は、例えばスラリー洗浄、再結晶、各種クロマトグラフィー等の通常実施される方法で行われる。
【００３２】
このようにして製造された光学活性化合物（４）としては、特に、環状である光学活性化合物（４Ｓ）−４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドンが重要である。
【００３３】
光学活性化合物（４）は、アミノ基の保護基Ｒ1を、金属触媒の存在下に接触還元、加水分解等の通常使用される方法に従って脱保護することにより、化合物（５）を製造することができる。
【実施例】
【００３４】
以下に実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【００３５】
実施例１  ４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドン
不斉触媒を変えた４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オンの不斉水素添加反応により、４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドンを製造した。
（１）（−）−ＤＩＯＰ配位子による不斉水素添加反応
［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2（３．１mg）と（−）−ＤＩＯＰ（５．０mg）をとり、溶媒（０．２５mL）を添加して室温下に攪拌した。３０分後、４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オン（３０mg，０．１mmol）を溶媒（０．１５mL）に溶解した溶液を滴下し、反応容器内を水素ガスにて置換した（水素圧：常圧）。室温で２４時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して目的化合物を残留物として得た。得られた残留物から液体クロマトグラフィーにて反応率と選択性を求めた。
溶媒を変えて反応させ、反応率と選択性を測定した結果を表１に示す。
【００３６】
【表１】
2005097202.tif 000008
【００３７】
（２）Ｓ，Ｓ−ＢＰＰＭによる不斉水素添加反応
［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2（１８５mg）とＳ，Ｓ−ＢＰＰＭ（３０４mg）をとりトルエン（２０mL）を添加して室温下に攪拌した。３０分後、４−（１−エトキシカルボニルボシクロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オン(１．６５ｇ，５．５mmol)をトルエン(５mL)に溶解した溶液を滴下し、反応容器内を水素ガスにて置換した（水素圧：常圧）。室温で２４時間攪拌した後、溶媒を減圧留去後、得られた未精製の目的物（１．7６ｇ）の選択性および反応率は液体クロマトグラフィーにて分析を行った（選択性７６％de、反応率９８．５％）。なお、未精製の目的物は、シリカゲルカラムクロマトグラフィー法等の通常用いられる方法に従い精製した。
同様に各反応温度にて２４時間反応させた結果を表２に示す。
【００３８】
【表２】
2005097202.tif 000009
【００３９】
（３）Ｒ，Ｒ−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳによる不斉水素添加反応
［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2（３．１mg）とＲ，Ｒ−Ｅｔ−ＤＵＰＨＯＳ（５．５mg）をとり、エタノール（０．２５mL）を添加し室温下で攪拌した。３０分後、４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オン（３０mg，０．１mmol）をエタノール（０．１５mL）に溶解した溶液を滴下し、反応容器内を水素ガスにて置換した（水素圧：常圧）。室温で０．５時間攪拌した後、溶媒を減圧し、目的化合物を残留物として得た。得られた残留物から液体クロマトグラフィーにて反応率と選択性を求めた。選択性は５８％de、反応率は９９％であった。
【００４０】
（４）（−）−ＢＰＰＦＯＡｃによる不斉水素添加反応
［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2（３．１mg）と（−）−ＢＰＰＦＯＡｃ（５．５mg）をとり、トルエン（０．２５mL）を添加して室温下攪拌した。３０分後、４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オン（３０mg，０．１mmol）をトルエン（０．１５mL）に溶解した溶液を滴下し、反応容器内を水素ガスにて置換した（水素圧：常圧）。５℃で３日間攪拌した後、溶媒を減圧留去して目的化合物を残留物として得た。得られた残留物から液体クロマトグラフィーにて反応率と選択性を求めた。選択性は８５．１％de、反応率は５６％であった。
【００４１】
実施例２  ４−（１−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピロリドン
（１）１−｛５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝シクロプロパンカルボン酸の製造
未精製４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オン（２０．３４ｇ，６７．９mmol）にエタノール（５１mL）を加えて撹拌溶解した。２mol／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７１．２mL）を滴下し、３時間撹拌した。反応終了を確認後、不溶物をろ過し、水（２０mL）で洗浄した。ろ液は減圧濃縮し、濃縮物に酢酸エチル（４１mL）を加え攪拌した後、有機層を分離した。水層を氷冷後、攪拌下に６mol／Ｌ塩酸水溶液（４１mL）を滴下することにより結晶化した。イソプロピルエーテル（ＩＰＥ，４１mL）を加え氷冷下、１時間スラリー撹拌した。結晶をろ過し、ＩＰＥ（４１mL）で洗浄後、減圧下で乾燥することにより目的化合物を得た。収量は１１．５０ｇ、収率は６２．４％であった。
【００４２】
微黄色結晶；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：
1.14-1.27(m,2H),1.60(d,J=6.8Hz,3H),1.71-1.73(m,2H),3.82(dd,J=20.0,1.2Hz,1H),4.23(dd,J=20.0,1.2Hz,1H),5.54(q,J=7.2Hz,1H),5.90(s,1H),7.25-7.35(m,5H),9.4-9.9(br,1H)
【００４３】
（２）４−（１−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オンの製造
１−｛５−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル｝シクロプロパンカルボン酸（５４２mg）にＴＨＦ（５mL）、ジメチルアミノピリジン（６７mg）を加え撹拌した。二炭酸第三級ブチル（０．９２mL）を滴下して撹拌した。２４時間後、酢酸エチル、１mol／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加え攪拌振盪した後、有機層を分離した。有機層に１mol／Ｌ塩酸水溶液を加え、攪拌振盪して洗浄した。分離した有機層を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（酢酸エチル−ヘキサン）に付し、目的化合物を得た。収量は１２３mgであった。
【００４４】
微黄色結晶；
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：
1.07-1.10(m,2H),1.37(s,9H),1.56(m,2H),1.60(d,J=6.8Hz,3H),3.81(dd,J=20.0,1.2Hz,1H),4.10(dd,J=20.0,1.2Hz,1H),5.56(q,J=7.2Hz,1H),5.81(s,1H),7.25-7.35(m,5H).
【００４５】
（３）４−（１−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オンの不斉水素添加反応
［Ｉｒ（ＣＯＤ）Ｃｌ］2（３．１mg）とＳ，Ｓ−ＢＰＰＭ（５．５mg）をとり、トルエン（０．２５mL）を添加し室温下攪拌した。３０分後、４−（１−第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［（Ｓ）−１−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オン（３３mg，０．１mmol）をトルエン（０．１５mL）に溶解した溶液を滴下し、反応容器内を水素ガスにて置換した（水素圧：常圧）。室温で２４時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、目的化合物を残留物として得た。得られた残留物から液体クロマトグラフィーにて反応率と選択性を求めた。選択性は８０％de、反応率は９９％であった。