(57)【要約】【課題】従来技術の問題点が生じ難い、工業的に有利な１−アルキル−３−ピペリジンエステル類の製造方法を提供すること【解決方法】一般式（１）：【化１】2005047836.tif 000006（式中、Ｒはアルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同じかまたは互いに異なってそれぞれ水素原子またはアルキル基を表す。Ｘ−はハロゲンイオン、モノメチル硫酸イオンまたはモノエチル硫酸イオンを表す。）で示される１−アルキル−３−ピリジンカルボン酸エステル４級塩を水素化触媒の存在下で接触還元し、次いで、生成した１−アルキル−３−ピペリジンエステル類の酸塩を塩基と反応させて一般式（２）：【化２】2005047836.tif 000007（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ）１−アルキル−３−ピペリジンエステル類を製造するにあたり、水素化触媒としてＰｄ触媒を用いることを特徴とする１−アルキル−３−ピペリジンエステル類の製造法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）：
【化１】
2005047836.tif 000004
（式中、Ｒはアルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同じかまたは互いに異なってそれぞれ水素原子またはアルキル基を表す。Ｘ−はハロゲンイオン、モノメチル硫酸イオンまたはモノエチル硫酸イオンを表す。）で示される１−アルキル−３−ピリジンカルボン酸エステル４級塩を水素化触媒の存在下で接触還元し、次いで、生成した１−アルキル−３−ピペリジンエステル類の酸塩を塩基と反応させて一般式（２）：
【化２】
2005047836.tif 000005
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ）１−アルキル−３−ピペリジンエステル類を製造するにあたり、水素化触媒としてＰｄ触媒を用いることを特徴とする１−アルキル−３−ピペリジンエステル類の製造法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は１−アルキル−３−ピペリジンエステル類の製造法に関するものである。１−アルキル−３−ピペリジンエステル類は医農薬中間体として有用な化合物である。
【０００２】
【従来技術】
従来、１−アルキル−３−ピペリジンエステル類を製造する方法として、ニコチン酸メチルとジメチル硫酸から誘導化される４級塩をラネーニッケル触媒存在下、接触還元し、次いで炭酸カリウムで処理するする方法がある（非特許文献１参照）。
【非特許文献１】
Ａｎｎ．Ｒｅｐ．Ｔａｎａｂｅ  ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．，３，３０（１９５８）
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
この方法では収率は９２％と高いものの、本発明者の追試によれば（後述の比較例参照）炭酸カリウムで処理した後、析出した塩をイオン交換水での溶解を試みたが溶解せず、処理溶液にはなお緑白色の塩が析出していた。このように従来技術は濾過などの煩雑な操作を追加する必要があり、工業的に問題があった。
【０００４】
本発明はかかる従来技術の問題点が生じ難い、工業的に有利な１−アルキル−３−ピペリジンエステル類の製造方法を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、接触還元の触媒としてＰｄ触媒を用いることにより上記課題を解決し得ることを見出し本発明を完成するに至った。
【０００６】
即ち、本発明は、一般式（１）：
【化３】
2005047836.tif 000002
（式中、Ｒはアルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同じかまたは互いに異なってそれぞれ水素原子またはアルキル基を表す。またＲ５はメチル基またはエチル基を表す。Ｘ−はハロゲンイオン、モノメチル硫酸イオンまたはモノエチル硫酸イオンを表す。）で示される１−アルキル−３−ピリジンカルボン酸エステル４級塩を水素化触媒の存在下で接触還元し、次いで、生成した１−アルキル−３−ピペリジンエステル類の酸塩を塩基と反応させて一般式（２）：
【化４】
2005047836.tif 000003
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は前記に同じ）１−アルキル−３−ピペリジンエステル類を製造するにあたり、水素化触媒としてＰｄ触媒を用いることを特徴とする１−アルキル−３−ピペリジンエステル類の製造法に関するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明の１−アルキル−３−ピリジンカルボン酸エステル４級塩において、一般式（１）中のＲはアルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同じかまたは互いに異なってそれぞれ水素原子またはアルキル基を表す。アルキル基としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ―ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基を挙げることができる。Ｘ−はハロゲンイオン、モノメチル硫酸イオンまたはモノエチル硫酸イオンを表す。ハロゲンイオンとしては塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン等が挙げられる。好ましい１−アルキル−３−ピリジンカルボン酸エステル４級塩は、一般式（１）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が同じかまたは互いに異なってそれぞれ水素原子またはアルキル基を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の１つがアルキル基である化合物であり、特に好ましくはＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４全てが水素原子、Ｒ５がメチル基またはエチル基。そしてＸ−が塩素イオンまたはモノメチル硫酸イオンである化合物である。１−アルキル−３−ピリジンカルボン酸エステル４級塩の具体例としては、例えば、１−メチル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステルモノメチル硫酸塩、１−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチルエステルモノメチル硫酸塩、１−メチル−３−ピリジンカルボン酸プロピルエステルモノメチル硫酸塩、１−メチル−３−メトキシカルボニルピリジニウムクロリド、１−エチル−６−メチル−３−ピリジンカルボン酸メチルエステルモノメチル硫酸塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０００８】
本発明のＰｄ触媒は、通常、水素化触媒として用いるものであれば特に制限されない。好ましいＰｄ触媒は、Ｐｄ金属が担体に担持されているものである。担体としてはカーボン、ゼオライト、シリカ、アルミナ、珪藻土等が挙げられる。
この中でもカーボン、アルミナが好ましい。Ｐｄ金属が５重量％担持されたＰｄ／Ｃ、Ｐｄ／アルミナが特に好ましい。Ｐｄ触媒の使用量は、Ｐｄ金属として１−アルキル−３−ピリジンカルボン酸エステル４級塩に対して０．０１５〜０．１５重量％が好ましく、特に好ましくは０．０１５〜０．１重量％である。
【０００９】
接触還元には有機溶媒を用いるのが好ましい。有機溶媒としてはメタノール、エタノール及びイソプロパノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン及びシクロヘキサン等の炭化水素類、アセトニトリル等が挙げられる。有機溶媒の使用量はその使用の目的に応じて適宜決定すればよい。
【００１０】
また接触還元にアンモニア等の塩基を用いるのが好ましい。塩基の使用量は４級塩１モルに対して０．０１〜２モル、好ましくは０．０３〜０．０６モルである。
【００１１】
接触還元の反応条件は、通常０〜１００℃、中でも３０〜６０℃が好ましい。水素圧力は、通常常圧〜３ＭＰａ、中でも０．２〜１ＭＰａが好ましい。反応時間としては通常、５〜２０時間、好ましくは５〜１２時間程度である。
【００１２】
中和に用いる塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。また塩基は反応混合物のｐＨが通常７以上、好ましくは８〜１１、更に好ましくは９〜１０となる量を用いる。中和時の温度は４０℃以下、中でも２５℃以下で行うことが好ましい。析出する塩を水で溶解させた後、常法に従って目的物を分離することができる
【００１３】
【実施例】
以下に実施例を示しさらに詳細に本発明を説明するが、本発明はそれらの実施例に限定されるものではない。
【００１４】
実施例
容量５００ｍｌの電磁攪拌式ガラス製４つ口フラスコにニコチン酸メチル１０２．８７ｇ（０．７５ｍｏｌ）及びトルエン１７５．２ｇを仕込み、攪拌下、３３℃に保ちながらジメチル硫酸１０４．０７ｇ（０．８３ｍｏｌ）を４０分かけて滴下した。滴下終了後、室温で１時間保持、次いで反応温度を７０℃に昇温して同温度でさらに１時間４級化反応させた。反応終了後、７０℃で熱分液を行い、下層の４級塩反応液２１１．７ｇを得た。得られた反応液はメタノール２２８．１３ｇに溶解させた。次に３００ｍｌの電磁攪拌式ガラス製オートクレーブに上記で得られた反応液のメタノール溶液１４６．６ｇ、２８％アンモニア水０．８ｇ及びＰｄカーボン触媒２．０ｇ（カーボンに対して５重量％のＰｄ担持、５０％Ｗｅｔ触媒）を仕込み、０．５ＭＰａの水素で５回系内を置換してから、６０℃に昇温した。６０℃で水素を供給しながら５．５時間接触還元を行った後、同温度に０．５時間保持した。得られた反応液から触媒を濾別したところ、濾液は無色透明であった。次に濾液を５０℃、６．７ｋＰａで減圧濃縮を行い、続いて飽和炭酸カリウム水溶液７９．５ｇを投入し、溶液のｐＨを９．８とした。このとき白色の塩が析出していた。さらにイオン交換水１０５．７ｇを投入したところ、塩は溶解し均一化した。
この溶液からトルエン１１５ｇで２回抽出し、トルエン溶液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、１−メチル−３−ピペリジンメチルエステル３３．９ｇ（収率８６．１％、ニコチン酸メチル基準）が含まれていた。
【００１５】
比較例
実施例１と同様にして得た４級化反応液１１６．５ｇにメタノール１２０ｇ、２８％アンモニア水１．３ｇを加え溶液とした後、容量１Ｌの電磁攪拌式ガラス製オートクレーブに仕込み、さらに触媒としてラネーニッケル３１．５ｇ（川研ファインケミカル株式会社製、ＮＤＴ−６５）を加えた。次に０．５ＭＰａの水素で５回系内を置換してから、３０℃で５時間接触還元を行い、さらに６０℃に昇温して２時間反応させた。得られた反応液から触媒を濾別したところ、濾液は緑色であった。次に濾液を５０℃、６．７ｋＰａで減圧濃縮を行い、続いて飽和炭酸カリウム水溶液１３０ｇを徐々に投入したところ、塩が析出し溶液は緑白色のスラリーとなった。この時の溶液のｐＨは９．５であった。さらにイオン交換水１００ｇを投入し、溶液の均一化を図ったが、依然塩が析出していた。この溶液からトルエン１２１ｇで２回抽出し、トルエン溶液をガスクロマトグラフィーにより分析したところ、１−メチル−３―ピペリジンメチルエステル５２．４ｇ（収率８４．６％、ニコチン酸メチル基準）が含まれていた。