(57)【要約】【課題】ケトイミンに作用し得る不斉触媒を用いたシアノ化。【解決手段】  本発明のケトイミンのシリル化は、一般式【化１】2005200347.tif 000013(但し、[化１]中R1、R2、R3は、芳香族環上の置換基であり、R4は、水素、又は電子吸引基を示す。また、2つのR４によって閉環構造を取り得る。R5は、メチル基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、又は電子吸引基を示す。Xは、P又はAsである。ｎは１〜３である。)で表される配位子のカテコール部分に金属が結合している不斉触媒の存在下、ケトイミンと、シリルシアニドとを反応させることを特徴とする。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2005200347.tif 000012
(但し、[化１]中R1、R2、R3は、芳香族環上の置換基であり、R4は、水素、又は電子吸引基を示す。また、2つのR４によって閉環構造を取り得る。R5は、メチル基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、又は電子吸引基を示す。Xは、P又はAsである。ｎは１〜３である。)で表される配位子のカテコール部分に金属が結合している不斉触媒の存在下、ケトイミンと、シアニドとを反応させることを特徴とするケトイミンのシアノ化。
【請求項２】
前記ケトイミンが、ホスフィノイルケトイミン、スルホニルケトイミン、Bocケトイミン、アシルヒドラジドから選択されることを特徴とする請求項1記載のシアノ化。
【請求項３】
シアニドが、トリメチルシリルシアニド、トリエチルシリルシアニド、t-ブチルジメチルシリルシアニド、シアン化水素からなる群から選択される少なくとも1種である請求項１記載のシアノ化。
【請求項４】
反応を、配位性溶媒の存在下で行う請求項１〜３のいずれか1項に記載のシアノ化。
【請求項５】
配位性溶媒が、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン、エーテル、アセトニトリル、プロピオニトリルからなる群から選択されることを特徴とする請求項４記載のシアノ化。
【請求項６】
反応を、プロトン源の存在下で行う請求項１〜5のいずれか1項に記載のシアノ化。
【請求項７】
プロトン源が、HCN,フェノール、ジメチルフェノール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノールからなる群から選択されることを特徴とする請求項6記載のシアノ化。
【請求項８】
請求項１〜７のいずれか1項に記載のシアノ化反応を利用して得ることを特徴とするシロキシニトリルの製法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ケトイミンのシアノ化、及び当該シアノ化によるシロキシニトリルの製法に関し、特に、ケトイミンのシアノシリル化反応を高エナンチオ選択的に促進する不斉触媒を用いたケトイミンのシアノ化、及び当該シアノ化によるシロキシニトリルの製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
不斉触媒とは、触媒自体が光学活性物質を生成する能力を持つ触媒で、一般に、エナンチオ区別触媒のことを意味する。当該不斉触媒を用いて得られる各種生成物を出発物質等に利用して、簡便に種々のさらなる別の有用な生成物を得ることができる。
【０００３】
現在では、アルデヒド、イミン、及びケトンなどのカルボニル化合物に対するシアンの不斉触媒の研究が集中的に行われている。化学触媒を用いた例として、アリールメチルケトンについて、最高でも７２％程度のエナンチオマー過剰率が得られる触媒が知られている(Belokon’Y.N.;Green,b.;Ikonnikov,N.S.;North,M.;Tararov,V.I. Tetrahedron Letters 1999, 40. 8147-8150)。
【０００４】
ところで、キラルα、α２基置換αアミノ酸は、薬剤及び人工的に設計されたペプチドに対して重要な基礎的要素である。ケトイミンの触媒的エナンチオ選択Strecker反応は、この種の化合物の合成に対して最も直接的かつ実行的な方法の1つである。Jacobson  及び  Vachalは、パラレルライブラリー合成方法を使用して、開発された有機触媒を用いて、この領域において最初の成功を報告した(Vachal,P.j Jacobsen. E.N. Organic Letters. 2000, 2, 867, and Vachal, P.j Jacobsen. E.N. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10012.)。Vallee等は、触媒としてBINOL系キラルバイメタル錯体を使用した反応を報告した(Chararot, M.j Byrne,J.J.; Chavant, P.Y.;Vallee’, Y. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1147)。出願人らは、１：２の割合でGd(OPr)3及びリガンド１から誘導されたD-グルコースから調製された触媒を使用してケトイミンの最も汎用的触媒エナンチオ選択Strecker反応を最近報告した（Masumoto. S.j  Usuda, H.; Suxuki, M.j Kanai. M.j; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5634）。アリール、エチル、ジアルキル、及びアルケニル置換ケトイミンを含め、基質の程度から高エナンチオ選択性で反応が促進した。
【０００５】
【非特許文献１】Belokon’Y.N.;Green,b.;Ikonnikov,N.S.;North,M.;Tararov,V.I. Tetrahedron Letters 1999, 40. 8147-8150
【非特許文献２】Vachal,P.j Jacobsen. E.N. Organic Letters. 2000, 2, 867, and Vachal, P.j Jacobsen. E.N. J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 10012.
【非特許文献３】Chararot, M.j Byrne,J.J.; Chavant, P.Y.;Vallee’, Y. Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 1147
【非特許文献４】Masumoto. S.j  Usuda, H.; Suxuki, M.j Kanai. M.j; Shibasaki, M. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 5634
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
また、2基置換αアミノ酸の重要性を考慮すると、基質一般性と触媒ローディングの点での重要性に対して余地が残る。例えば、ヘテロ芳香族又は環状ケトイミンに対する効率的触媒の報告がない。これらの基質からの生産物は、生物学的に活性な天然及び合成化合物の合成に対して非常に有益である。
【０００７】
そこで、本発明は、広くケトン全般に作用し得る不斉触媒を利用して、ケトイミンの非常に改善された触媒的エナンチオ選択反応を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成するために、発明者らは、アルデヒドやイミン等の触媒的不斉シアノシリル化反応等の鋭意研究を積み重ねた結果、本発明のシアノ化を見出すに至った。
【０００９】
本発明のシアノ化は、
一般式
【化１】
2005200347.tif 000002
(但し、[化１]中R1、R2、R3は、芳香族環上の置換基であり、R4は、水素、又は電子吸引基を示す。また、2つのR４によって閉環構造を取り得る。R5は、メチル基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、又は電子吸引基を示す。Xは、P又はAsである。ｎは１〜３である。)で表される配位子のカテコール部分に金属が結合している不斉触媒の存在下、ケトイミンと、シアニドとを反応させることを特徴とする。
【００１０】
また、本発明のシアノ化の好ましい実施態様において、前記ケトイミンが、ホスフィノイルケトイミン、スルホニルケトイミン、Bocケトイミン、アシルヒドラジドから選択されることを特徴とする。
【００１１】
また、本発明のシアノ化の好ましい実施態様において、シアニドが、トリメチルシリルシアニド、トリエチルシリルシアニド、t-ブチルジメチルシリルシアニド,シアン化水素からなる群から選択される少なくとも1種であることを特徴とする。
【００１２】
また、本発明のシアノ化の好ましい実施態様において、反応を、配位性溶媒の存在下で行うことを特徴とする。
【００１３】
また、本発明のシアノ化の好ましい実施態様において、配位性溶媒が、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン、エーテル、アセトニトリル、プロピオニトリルからなる群から選択されることを特徴とする。
【００１４】
また、本発明のシアノ化の好ましい実施態様において、反応を、プロトン源の存在下で行うことを特徴とする。
【００１５】
また、本発明のシアノ化の好ましい実施態様において、プロトン源が、HCN,フェノール、ジメチルフェノール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t‐ブタノールからなる群から選択されることを特徴とする。
【００１６】
また、本発明のシロキシニトリルの製法は、上記請求項１〜７のいずれか1項に記載のシアノ化反応を利用して得ることを特徴とする。
【発明の効果】
【００１７】
本発明のシアノ化によれば、ケトイミンを基質として用いることで、希土類不斉触媒による触媒的不斉シアノ化反応が円滑に進行しうるという有利な効果を奏する。
【００１８】
本発明によれば、容易に入手可能なケトイミンから医薬の重要構成要素でもある種々の光学活性四級アミノ酸が工業スケールで合成できるという有利な効果を奏する。
【００１９】
本発明によれば、従来極めて困難であったヘテロ環を有するケトイミンや環状ケトイミンに対しても高い選択性でシアノ化体を得ることができるという有利な効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明のシアノ化においては、一般式
【化２】
2005200347.tif 000003
(但し、[化２]中R1、R2、R3は、芳香族環上の置換基であり、R4は、水素、又は電子吸引基を示す。また、2つのR４によって閉環構造を取り得る。R5は、メチル基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、又は電子吸引基を示す。Xは、P又はAsである。ｎは１〜３である。)で表される配位子を用いる。
【００２１】
当該配位子について説明すれば、以下のようである。
【００２２】
本発明者らは、機能性触媒の概念から新規不斉触媒を開発するための研究過程中、ルイス酸(Ａｌ)−ルイス塩基(ホスフィンオキシド)触媒(図2に示す。)がアセトフェノンのシアノシリル化を促進することができることを見出したが、エナンチオマー過剰率が低い(２０％)ものであった。より高いエナンチオ選択性を得るために、Ｃ３ヒドロキシル基にてカテコール部分を導入することを試みた。C３でのエーテル酸素の配位は、例えば図３のような複合体の形成を可能とする。したがって、カテコールのフェニル基を、触媒のα側(リンと反対側、凹部側)で固定しなければならず、それゆえ、β側、ルイス塩基ホスフィンオキシドと同じ側で、ケトンの結合する位置を規定することを考えた。その結果、創作されたのが上式[化３]で示されるような配位子である。
【００２３】
上記式[化２]の骨格となる配位子は、例えば、以下のように合成することができる。合成過程における反応を[化３]に示した。
【化３】
2005200347.tif 000004
【００２４】
アルコール１をナトリウム アルコキシドとした後、アレン−クロム錯体への求核置換反応により、アルコール１の水酸基にカテコール部分を導入した２を得る。出発原料となるアルコールとしては、特に限定されないが、例えば、糖を原料とするアルコールを挙げることができる。２のアセタールを、DIBAL−Hにより還元し３とした後、アルコールをトシル化し４とする。４とPh２PKを反応させ、生じたホスフィンをH２O２で酸化することで、５とする。５をパラジウム（Pd/C）触媒により還元的に脱ベンジル化し、その後AlCl３−EtSHでメチルエーテルを脱保護し、1-Lを得ることができる。
【００２５】
このように、配位子１−Ｌを、[化３]に示すように既知のアルコールから5g程度のスケールで容易に合成することができる。
【００２６】
また、R1、R2、及びR3は、芳香族環上の置換基であり、特に限定されるものではない。置換基として、具体的には、アルキル、エーテル、アミン、エステル等を挙げることができる。R1として、ルイス酸性を高めるという観点から、好ましくは、エステル基、R2、R3として、ルイス塩基性を高めるという観点から、好ましくは、エーテル、アミン、アルキル基を挙げることができる。
【００２７】
R4としては、水素の他、電子吸引基を挙げることができる。より吸引性が高いという観点から、電子吸引基としては、−F、−NH3、−CF３、−CCl3、−NO2、―CN、−CHO4、−COCH3、−COCH3、−CO2H、−SO2CH3、ベンゾイル基、及びベンゾイル基類縁体を挙げることができる。
【００２８】
R5としては、水素、メチル基、メトキシ基、ジメチルアミノ基、又は電子吸引基を示す。
【００２９】
本発明において用いる不斉触媒は、[化１]の配位子のカテコール部分に金属が結合する。不斉触媒とは、触媒自体が光学活性物質を生成する能力をもつ触媒で、正しくは、エナンチオ区別触媒のことを意味する。金属は、配位子のカテコール部分のヒドロキシル基にて金属錯体を形成することが可能である。
【００３０】
カテコール部分に結合する金属としては、チタン、ジルコニウム、イッテルビウム、アルミニウム、ガリウムからなる群から選択される少なくとも1種を挙げることができる。これらの金属を単独で、又は組み合わせて使用することができる。エナンチオ選択性が高いという観点から、金属としては、チタンを挙げることができる。
【００３１】
また、カテコール部分に結合する金属としては、希土類金属を挙げることができる。希土類金属としては、例えば、Ｌａ、Ｃｅ、Ｐｒ、Ｎｄ，Ｐｍ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒからなる群から選択される少なくとも1種を挙げることができる。高いエナンチオ選択性が得られるという観点から、希土類金属としては、好ましくは、Gd、Smを挙げることができる。
【００３２】
本発明のシアノ化では、上記配位子のカテコール部分に金属が結合している不斉触媒の存在下、ケトイミンと、シリルシアニドとを反応させる。
【００３３】
上記不斉触媒としては、金属錯体が、下記式
【化４】
2005200347.tif 000005
に示す構造からなることができる。
【００３４】
チタン、ジルコニウム等の場合、[化４]に示す構造を取り得る。R６としては、アルコキシド、CN、Cl、F、Br、Iなどを挙げることができる。R６として、これらアルコキシド、CN、Cl、F、Br、又はIを用いた配位子により、不斉触媒の安定化を図ることができる。なお、イッテルビウム等の場合のように、結合形態から、CNなどの配位子を必要としないものも存在する。
【００３５】
本発明の不斉触媒は、ケトンのシアノシリル化反応を触媒することができる。シアノシリル化とは、カルボニル炭素にシアニドが求核付加をし、生じたアルコキシドがシリル基により補足されることをいう。
【００３６】
次いで、本発明のシアノ化の好ましい実施態様について説明すれば、以下のとおりである。まず、ケトイミンとしては、特に限定されないが、好ましくは、ホスフィノイルケトイミン、スルホニルケトイミン、Bocケトイミン、アシルヒドラジドから選択される。
【００３７】
また、ここでいうケトイミンとは、ケトン由来のイミンのことを意味し、特に限定されない。
【００３８】
そして、本発明において、シアニドについても特に限定されることはないが、好ましくは、トリメチルシリルシアニド、トリエチルシリルシアニド、t-ブチルジメチルシリルシアニドからなる群から選択される少なくとも1種である。
なお、同様に適用してシロキシニトリルが得られる物質としては、シリルシアニド以外に、HCN、トリメチルすずシアニド等を挙げることができる。HCNは、後述するように、シアノ源、及びプロトン源とも成り得るという観点から、好ましい添加剤である。
【００３９】
また、ケトイミンのシアノシリル化反応に用いる溶媒は、特に限定されるものではない。溶媒としては、例えば、トルエン、CH2Cl2などの低極性溶媒、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン、エーテルなどの配位性溶媒を挙げることができる。反応速度を上げ、高エナンチオ選択性を得るという観点から、溶媒としては、好ましくは、テトラヒドロフラン(THF)、ジメトキシエタン、エーテル、アセトニトリル、プロピオニトリルなどの配位性溶媒を挙げることができる。
【００４０】
また、好ましい実施態様において、反応を、プロトン源の存在下で行うこと画可能である。プロトン源としては、反応性、エナンチオ選択性が優れるという観点から、HCN,フェノール、ジメチルフェノール、メタノール、エタノール、イソプロパノール、t‐ブタノールからなる群から選択されることが好ましい。
【００４１】
シアノシリル化反応の反応温度は、室温でもよく特に限定されないが、高エナンチオ選択性を得るという観点から、−５０〜室温℃、好ましくは、−５０〜０℃、さらに好ましくは、−５０〜−２０℃である。下限を−５０としたのは、エナンチオ選択性を高めるという理由からであり、上限を室温としたのは、反応速度をあげるという理由からである。
【００４２】
また、ケトンの濃度は、目的とする生成物に応じて適宜変更することができ、特に限定されない。ケトンの濃度が高いほど反応速度が高いという傾向がある。
【００４３】
また、本発明のシロキシニトリルの製法は、上記記載のシアノ化反応を利用して得ることができる。ケトイミンのシアノシリル化反応によって得られるシロキシニトリルは、4級α−ヒドロキシカルボン酸などの有用物質を、一工程で得ることを可能とする。
【実施例】
【００４４】
ここで、本発明の一実施例を説明するが、本発明は、下記の実施例に限定して解釈されるものではない。また、本発明の要旨を逸脱することなく、適宜変更することが可能であることは言うまでもない。
【００４５】
実施例１
まず、配位子１−Lとして、[化1]中のR1〜R3が何も存在しない状態であり、R4及びR5が共にそれぞれ水素の場合について調べた。
【００４６】
[3−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシフェニル)−テトラハイドロ−ピラノ[3,2−d][1,3]ジオキシン−８−オールアルコール(以下、１とする)をナトリウム アルコキシドとした後、アレン−クロム錯体への求核置換反応により、アルコールの水酸基にカテコール部分を導入した８−（2−メトキシフェニル）−２−フェニル−ヘキサハイドロ−ピラノ[3,2−d][1,3]ジオキシン(以下、2とする)を得る。２のアセタールを、DIBAL−Hにより還元し[3−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシフェニル)−テトラハイドロピラン−2−イル]メタノール(以下、３とする)とした後、アルコールをトシル化しトルエン−4−スルホン酸 ３−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシフェニル)−テトラハイドロピラン−2−イル−メチルエステル(以下、４とする)とする。４とPh２PKを反応させ、生じたホスフィンをH２O２で酸化することで、3−ベンジルオキシ−２−(ジフェニルホスフィノイルメチル)−4−(2−メトキシフェニル)−テトラハイドロピラン(以下、５とする)とする。５をパラジウム(Pd/C)触媒により還元的に脱ベンジル化し、その後AlCl3−EtSHでメチルエーテルを脱保護し、本発明の配位子1-Lを得ることができる。
【００４７】
得られた配位子1-Lの物性値を以下に示す。
融点  219−220℃  
１H NMR(500MHz、CDCl3)δ1.94(m、1H)、2.14(m、1H)、2.69(ddd、J＝9.8、15.0，15.0Hz、1H)、2.84(ddd、J＝2.8，9.5、15.3Hz、1H)、3.23(ddd、J＝1.9、12.2、12.2Hz、1H)、3.34(dddd、J=2.8，7.0，9.4，9.8Hz、1H)、3.55(ddd、J=5.5、8.9，11.6Hz、1H)、3.73(dd、J=8.9，9.4Hz、1H)、3.90(ddd、J=1.2、5.7、12.2Hz、1H)、6.71(ddd、J＝1.9，7.4、7.4Hz、1H)、6.96(m、3H)、7.51(m、6H)、7.75(m、4H)、8.92(s、1H)；13C NMR (125MHz、CDCl３) δ31.62，37.61(d、J=68Hz)、65.50，74.96、76.11、84.84，117.22、119.14、122.45、125.50、128.90、129.00、129.03、129.13、130.60(d、J=10Hz)、131.11(d、J=9Hz)、132.47、145.89、150.15：31P NMR(202MHz、CDCl3)、δ34.0
IR  3422、1156、1103cm-1
C25H27O5Pとしての分析値：C、67.67；H、6.10％．
実測値：C、67.92；H、5.94％
【００４８】
次に、配位子２―Lとして、[化1]中のR1〜R3が何も存在しない状態であり、R4については一方がベンゾイル基で他方が水素であり、R5が共にそれぞれ水素の場合について調べた。
【００４９】
[3−ベンジルオキシ−4−(2−メトキシフェニル)−テトラハイドロ−ピラノ[3,2−d][1,3]ジオキシン−８−オールアルコール(以下、１とする)をナトリウム アルコキシドとした後、アレン−クロム錯体への求核置換反応により、アルコールの水酸基にカテコール部分を導入したジ‐t‐ブチル‐[４−メトキシ−３−（２−フェニル−ヘキサヒドロ−ピラノ[３,２−ｄ][１,３]ジオキシン−８−イロキシ）−ベンジロキシ]−メチル−シラン を得る。TBSを除去した後、酸化、フェニルグリニャール試薬の付加、酸化により[４−メトキシ−３−（２フェニル−ヘキサヒドロ−ピラノ[３,２−d][１,３]ジオキシン８−イロキシ）−フェニル]−フェニル−メタノン（[化１８]中の９に相当）とする。９のアセタールを脱保護し、一級アルコールを選択的にトシル化し、トルエンスルホン酸４−(５−ベンゾイル−２−メトキシ−フェノキシ−３−ヒドロキシ−テトラヒドロ−ピラン−２−イルメチルエステル(１０に相当)とする。１０とPh２PKを反応させ、生じたホスフィンをH２O２で酸化し、メチルエーテルを脱保護し、配位子２-Lを得ることができる。
【００５０】
本発明の配位子2−Lの物性値を以下に示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ, ＣＤＣｌ3）；δ１．９４（ｍ,１H）、２．１６（ｍ、１H）、２．７２（ｄｄｄ，J=９．４５, １５．０, １５．０Hz, １H）、２．８４（ｄｄｄ, Ｊ＝３．３５, ９．４５、１５．３Ｈｚ, １Ｈ）, ３．２３（ｍ、１Ｈ）, ３．３８（ｄｄｄ, Ｊ＝３．０５, ９．１５, １６．５Ｈｚ, １Ｈ）、３．６０（ｄｄｄ, Ｊ＝５．２０, ８．９０, １１．３Ｈｚ, １Ｈ）、３．７４（ｄｄ, J=８．９０, ９．２０Hz, １Ｈ）、３．８９（ｍ, １Ｈ）、６．９８（ｄ, Ｊ＝８．２５Ｈｚ, １Ｈ）、７．４３−７．８０（ｍ, １８Ｈ）、９．７３（ｓ, １Ｈ）：
１３Ｃ−ＮＭＲ（１２５．６５ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）；δ３１．５、３６．０（ｄ、Ｊ＝６８．２ Ｈｚ）、６５．３, ７４．７, ７５．８, ８４．８, １１６．５, １２３．８, １２８．０, １２８．７, １２８．８, １２８．８, １２８．９, １２９．０, １２９．０, １２９．６，１３０．０, １３０．５, １３０．６、１３０．８, １３０．９, １３１．０, １３１．２, １３１．７, １３２．１, １３２．３, １３８．３、 １４５．７, １５４．８, １９５．１：
３１Ｐ−ＮＭＲ（２０２．３５ＭＨｚ, ＣＤＣｌ３）；δ３４．５
旋光度［α］Ｄ２７＋１３．２（ｃ＝２．３４, ＣＨＣｌ３）
【００５１】
実施例２
基質としてヘテロ芳香族ケトイミンをターゲットとしたとき、当方は、触媒量のエナンチオ選択性の興味深い依存性を観察した(表１)。表1中、ａは、２、６−ジメチルフェノールを、ｂは単離収率を、ｃは、ＨＰＬＣによって決定されたことを示す。
【００５２】
【表１】
2005200347.tif 000006
また、このときの反応は以下の通りである。
【００５３】
【化５】
2005200347.tif 000007
式中、アルコールあるいはフェノール類を添加物（additive）として加えたことを示す。反応は、金属源として、Gd（O’Pr）３（x mol%）、配位子（２ｘmol%）,シリルシアニドとしてTMSCN(1.5当量)、配位性溶媒としてアセトニトリルを用いて行なった。
【００５４】
3−ピリジルケトイミン２ｍとの反応は、１０mol％の触媒存在下ゆっくりと進行し、生産物３ｍを３３％eeで得た(エントリー１)。触媒量を20及び30mol%へ増加させたとき、反応が十分早く、エナンチオ選択性は、それぞれ78及び88％eeへと劇的に改善された(エントリー２，３)。−40℃での背景反応がないことを確認したので、当方は、触媒の量において増加させた際のエナンチオ選択性の劇的な向上は、プロトン源として機能している過剰なリガンドのためかもしれないと仮説を立てた。それゆえ、プロトン源の効果を調査した(アルコール及びフェノール)。
【００５５】
表１に示すように、エントリー４−８は、反応時間が、いずれのプロトン源(100mol%)の存在下で、５mol％の触媒のみを使用したときでさえ、かなり短くなった。フェノール又は2,6‐ジメチルフェノール（DMP）を添加物として使用したとき、エナンチオ選択性は、99％eeまで劇的に改善された。当方は、ジアルキル置換ケトイミン2ｃの結果に基づき、最も良い添加物としてDMPを選択された。すなわち、生産物３ｃは、フェノールの存在下、96％収率、89％eeで、DMPの存在下96％収率、93%eeで得られた（５mol%触媒、反応時間＝２時間）。
【００５６】
DMPの存在下でエナンチオ選択性及び触媒活性の両方における劇的な改善は、添加物が、活性触媒構造を変化させるかもしれないことを示唆した。この予想に合致して、反応時間は100mol%添加物を使用したときより長いが、DMPの10mol%だけの添加が、優れたエナンチオ選択性を提供するのに十分であった(表１、エントリー9)。触媒構造上のプロトン源添加効果への更なる洞察を得るために,当方は、ESI-MSを使用して触媒構成(分子量)を調べた。TMSCN(触媒に対して15当量)の存在下、溶媒としてアセトニトリル中Gd(OiPr)3及び１から１：２の比率で調製された触媒が、以前提案されたO-シリル化-２：３錯体４(図４)1867で主要なピークを与えた。DMP(10当量)を触媒溶液へ加えたとき、４に相当するピークが、消失し、新しいピークが、O‐プロトン化２：３錯体５に相当する1690で現われた。それゆえ、プロトン源添加は、触媒構成を変化させて、錯体中にプロトンを含む新しい錯体５を生成し、この錯体５がこの反応において活性、かつ、高エナンチオ選択性触媒であると考えられる。それゆえ、プロトン源の役割は、アルドイミンの触媒的Strecker反応において報告されたものと異なる。当方が知る限りで、これは、プロトン源が、触媒の不斉環境を最適化し、同様にその活性を改善する。
【００５７】
最適な反応条件の下、DMPを添加物として使用する新しい方法は、エナンチオ選択性、触媒ターンオーバ数、及び触媒ターンオーバ頻度で、すべてを格段に向上させており、触媒的エナンチオ選択Strecker反応の基質範囲を大きく拡大した(表２)。表２中、ａについては、代表例としてＳＩ（Supporting Information）参照。ｂは単離収率を、ｃはＨＰＬＣによって決定されたことを、ｄは構造立体配置が（ｓ）と決定されたことを、ｅは添加物不存在下での結果を示す。
【００５８】
【表２】
2005200347.tif 000008
【００５９】
このときの反応は以下の通りである。
【化６】
2005200347.tif 000009
式中、2,6‐ジメチルフェノールを添加物（additive）として加えたことを示す。金属源として、Gd（O’Pr）３（x mol%）、配位子（２ｘmol%）,シリルシアニドとしてTMSCN(1.5当量)、配位性溶媒としてアセトニトリルを用い、さらにプロトン源として2,6ジメチルフェノールを用いて反応を行なった。
【００６０】
触媒量は、１〜2.5mol%へ減少させることができ、生産物がすべての場合において、添加物がないときの条件と比較して、より高いエナンチオ選択性で得られた。具体的には、優れたエナンチオ選択性がヘテロ芳香族ケトイミン(エントリー35‐40)及び環状ケトイミン(エントリー１-５)から得られた。これらの結果は、ヘテロ芳香族及び環状ケトイミンから高エナンチオ選択性を与える触媒的Strecker反応の最初の例である。環状ケトイミンからの高いエナンチオ誘導における成功は、当方に、Pfizerらのグループによって開発された糖尿病の慢性的合併症への治療剤、ソルビニルの触媒的不斉合成へとこの新しい方法を適用させた。ソルビニルは、キラルスピロヒダントイン構造を含み、その生化学的活性は、（S）エナンチオマーに存在する。７の直接的合成は、図５に示すような触媒的非対称Strecker反応を使用して達成される。２ｒでの反応は１mol%触媒の存在下で促進され、生産物は、生産物の直接的再結晶によって、エナンチオマー純粋形として単離された。本反応は、10ｇスケールで問題なく行なえた。酸加水分解後、ヒダントイン形成によりソルビニルに高収率で導いた。シリカゲルクロマトグラフィーは、２ｒから７まで、全く必要なかった。
【００６１】
結論として、当方は、触媒モジュレーターとしてDMPを使用して、ケトイミンの触媒的エナンチオ選択Strecker反応の効率及び基質範囲を劇的に改善させた。改善は、プロトン源添加による触媒構造最適化が原因であると考えられ、ESI-NS研究によって証明された。この新しい方法により、基質としてヘテロ芳香族及び環状ケトイミンを使用することが初めて可能となった。本反応を用いて、重要な医薬品、ソルビニルを、高効率で合成できることが判明した。
【００６２】
実施例３
次に、（プロトン源として）HCNの存在下、反応を行なった。配位子(リガンド)(3.5mg、0.2mol %)をTHF(75μL)2溶解した後、０度でGd(O-i-Pr)3(0.2M in THF, 18.8μL,0.1 mol%)を加え、45度で30分間加熱する。室温に戻した後溶媒を留去し、ケトイミン(1.33ｇ)を加える。-40度に冷却しプロピオニトリルを１ｍL加え、20分間撹拌した後にTMSCN(12.5μL,５mol％)とHCN（４Mプロピオニトリル溶液、1.4ml、1.5等量）を加え反応を開始させた。５４時間後反応液にシリカゲルを加えて反応を停止し、シリカゲルをろ過、メタノール/クロロホルム（１/９）で洗い、ろ液を留去することにより、目的とするアミドニトリルが99％収率、93％eeで得られた。
【００６３】
以上の結果、TMSCN(トリメチルシリルシアニド)を触媒量(5mol％)、HCNを等量(1.5等量)用いることにより、不斉触媒量を0.1mol %にまで減量してもエナンチオ選択性と収率を損なうことなく目的物が得られることが判明した。
【００６４】
実施例４
次に、不斉触媒の溶媒に対する影響を調べた。配位子として、[化1]中のR1〜R3が何も存在しない状態であり、R4及びR5が共にそれぞれ水素の場合(配位子１−L)について調べた。その結果を表2に示す。また、反応を以下の[化７]に示す。
【００６５】
【化７】
2005200347.tif 000010
【００６６】
興味深いことに、反応速度とエナンチオ選択性の双方は、CH2Cl２又はトルエンなどの低極性溶媒と比較してテトラヒドロフラン(以下、THFという。)などの配位性溶媒において増加した。興味あることに、より濃縮した条件下で使用すると(アセトフェノンの条件で３M)、反応は、−３０℃で３６時間の間より効率的に行われ、８５％の収率と９２％eeの生成物を与えた。反応条件を１０mol％の Ti(OiPr)４及びTHF溶媒中の配位子１−Lを含むとした場合、最も良い結果を得た。
【００６７】
【表３】
2005200347.tif 000011
【００６８】
実施例５
不斉触媒の構造を確認するため、NMR解析を行った。Ti(OiPr)４及び1−Lの混合物を、トルエン中で75℃にて1時間加熱したとき、2当量のiPrOHの精製を１HNMRにおいて観察した。したがって、この段階にて、予備触媒は、チタン イソプロポキシド(１：Mtl＝Ti(OiPr)2)を含む。トルエンを蒸発させた後、THF及びTMSCN(Tiに対して2当量)を加えた。その後、TMSOiPrに対応するピーク(0.19、1.21及び4.1ppm)が現われ、チタンシアニドの生成を示した。室温にて1時間後、約70％のチタンがモノシアニドを含むと考えられ、それは、残部のTMSCN(0.44ppm)と発生したTMSOPrの集積率から推測できる。アセトフェノン(Tiに対して10当量)及びTMSCN(Tiに対して15当量)を更に加えることにより反応が始まり、ほとんど完全にモノシアニドに変化する。したがって、不斉触媒は、チタンモノシアノモノイソプロポキシド(１：Mtl＝Ti(CN)(OiPr)からなる複合体として存在することが可能である。後述するように、チタンモノシアニドの複合体形成は、1当量のTMSCNを使用してより長い反応時間(10h)によっても行える。
【００６９】
この反応の性質についてさらなる識見を得るために、反応速度論的な研究を行い、触媒に対する反応次数を決定した。
【００７０】
さらに、TMS１３CNを使用した標識試験から、シアニドは、チタンシアニドからではなく、TMSCNから反応したと考えられた。すなわち、Ti(OiPr)4、1-L(1当量)及びTMS１２CN(1当量)から１２CNを含む活性チタン触媒を調整した(室温で10時間)。TMS１２CNの完全な消費をH NMRで確認した後、9a(1当量)とTMS１３CN(1当量)を加えた。生成物10aに１３CNが77％取込まれていることを、C NMRで確認した。これらの結果は、チタンシアニドは、CN源としてでなくルイス酸としてだけ作用することを示唆した。
【００７１】
そして、エナンチオ選択におけるホスフィンオキシドの役割を解明するためにホスフィンオキシドの代わりにジフェニルメチル基を有する触媒をした。その結果、ジフェニルメチル基を有する触媒では、非常にゆっくりと室温にて反応が進行し、2−トリメチルシロキシ−2−フェニルプロパニトリル、及び2−トリメチルシロキシ−2−メチル−4−フェニルブタンニトリルを、双方とも2％のエナンチオマー過剰率にて31％及び33％の収率(80時間)でそれぞれ得た。これらの観点、我々の従来の研究結果とから、チタンとホスフィンオキシドの酸素原子が、それぞれルイス酸、及びルイス塩基としてケトン、及びTMSCNを活性化する、触媒による二重活性機構である事が分かった(図1)。
【産業上の利用可能性】
【００７２】
本発明によれば、化学分野のみならず、薬学及び医学における有用性が極めて高いものと判断される。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】金属とホスフィンオキシドを含む本発明の不斉触媒の触媒作用についての一例を示す図である。
【図２】ホスフィンオキシド触媒を示す図である。
【図３】アルコールのC3ヒドロキシル基にて、カテコール部分を導入した触媒を示す図である。
【図４】プロトン源添加による修飾触媒構造の仮説を示す図である。
【図５】ソルビニルの触媒的不斉合成の過程を示す図である。
【図１】
2005200347.tif 000014
【図２】
2005200347.tif 000015
【図３】
2005200347.tif 000016
【図４】
2005200347.tif 000017
【図５】
2005200347.tif 000018