(57)【要約】【課題】  医農薬中間体等に有用な２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド、２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド、およびそれらの製造方法を提供する。【解決手段】  ３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ2）によって塩素化し、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドと２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの異性体混合物（塩素化反応混合物）を得る。得られた異性体混合物をフッ化水素（ＨＦ）と接触させ、フッ素化反応混合物を得る。フッ素化反応混合物を蒸留に付すことにより、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが単離できる。一方、蒸留残渣を、ＨＦとやや反応が促進される条件で、もしくは長時間にわたり、反応させると、２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが得られる。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド。
【請求項２】
２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド。
【請求項３】
次の２工程を含む、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの製造方法。
第１工程：３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ2）と反応させ、塩素化反応混合物を得る工程。
第２工程：前記、塩素化反応混合物を、液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを含む反応混合物を得る工程。
【請求項４】
請求項３の方法で得られた、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを含む反応混合物を、蒸留精製に付すことを特徴とする、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの製造方法。
【請求項５】
請求項４において、蒸留精製により２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを留出させた後、残渣を液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させることを特徴とする、２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの製造方法。
【請求項６】
第１工程の反応をラジカル開始剤の存在下、もしくは光照射下で行うことを特徴とする、請求項３乃至請求項５の何れかに記載の方法。
【請求項７】
第２工程の反応を、加圧条件下で行うことを特徴とする、請求項３乃至請求項６の何れかに記載の方法。
【請求項８】
第２工程の反応を、４０〜１５０℃、０．５〜１０．０ＭＰａで行うことを特徴とする、請求項３乃至請求項７の何れかに記載の方法。
【請求項９】
請求項４乃至請求項８の何れかにおいて、蒸留残渣を液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させるときの温度が６０〜１８０℃、圧力が０．５〜１０．０ＭＰａであることを特徴とする請求項４乃至請求項８の何れかに記載の方法。
【請求項１０】
次の４工程により、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドおよび２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドを併産する方法。
第１工程：３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ2）と反応させ、塩素化反応混合物を得る工程。
第２工程：第１工程で得られた塩素化反応混合物を、液相でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを含む反応混合物を得る工程。
第３工程：第２工程で得られた、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを含む反応混合物を蒸留精製に付し、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを留出させる工程。
第４工程：第３工程の蒸留における残渣を、液相中でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドを含む反応混合物を得る工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である、新規な化合物２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド、２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド、およびそれらの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドおよび２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは医薬、農薬の中間体として有用な化合物であり、この化合物を鍵化合物として、種々の含フッ素化合物が合成できる。例えば特許文献１には、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを還元処理して得られる４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを基本骨格に有する、動脈硬化または高脂血症の治療薬につき開示されている。
【０００３】
これまで、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドおよび２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドに関する報告はなく、これらは新規な化合物である。
【０００４】
本願発明で対象とする２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドおよび２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは、ベンゼン環にＣＦ3基、ＣＨＣｌ2基、Ｆ基を導入することで合成し得る。関連する技術としては、次のものがある。
【０００５】
特許文献２によれば、ｐ−フルオロトリクロロメチルベンゼンに過剰の無水フッ化水素酸（ＨＦ）を作用させると、ｐ−フルオロトリフルオロメチルベンゼンを主成分とする反応混合物が得られる（スキーム１）。
【０００６】
【化１】
2005200396.tif 000002
【０００７】
非特許文献１によれば、キシレンを塩素化してジクロロメチルベンゾトリクロライドを得、次いでこれをフッ化水素でフッ素化してジクロロメチルベンゾトリフルオライドを得られることが報告されている（スキーム２）。
【０００８】
【化２】
2005200396.tif 000003
【０００９】
一方、非特許文献２には、３−メチルフルオロベンゼンに、過剰量の四塩化炭素とフッ化水素を混合し、加熱を続けると、４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを合成できることが記載されている（スキーム３）。
【００１０】
【化３】
2005200396.tif 000004
【００１１】
また、特許文献３によれば、３，５−ジクロロ−４−フルオロベンゾトリフルオリドに、−７８℃においてブチルリチウムを作用させ、次いでヨウ化メチルと反応させると、３，５−ジクロロ−４−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドが得られることが記載されている（スキーム４）。
【００１２】
【化４】
2005200396.tif 000005
【特許文献１】国際公開２００４／０２０３９３号パンフレット
【特許文献２】特開昭６０−５１１２７号公報
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，（英国），１９６０年，ｐ．４００３〜４００７
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（オランダ国），１９８１年、第１８巻、ｐ．２８１〜２９１
【特許文献３】欧州特許出願公開第０２５９０４８号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
特許文献２の方法で製造されるｐ−フルオロトリフルオロメチルベンゼンのベンゼン環に対してさらに、ベンザル（−ＣＨＣｌ2）基１つを、求核置換的に導入できれば、本発明の目的化合物が得られる。また非特許文献１の方法で製造されるジクロロメチルベンゾトリフルオライドのベンゼン環に対しては、さらにフッ素原子（−Ｆ）１つを、求核置換的に導入できれば、本発明の目的化合物が得られる。しかしながら、ベンゼン環の特定の位置に、官能基を選択的に導入することは一般に困難である。特にトリフルオロメチル基に対してオルト位にベンザル（−ＣＨＣｌ2）基を導入し、またパラ位にフッ素原子（−Ｆ）を導入し２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを製造することは、ＣＦ3基の持つ強いメタ配向性のため、困難である。
【００１４】
一方、非特許文献２に記載の方法によれば、一段階で目的とする４−トリフルオロメチル−３−メチルフルオロベンゼンを合成できる。この化合物の３位のメチル基を、さらに塩素化してベンザル（−ＣＨＣｌ2）基に変換すれば、本発明の目的化合物の２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得られる。しかしながら、非特許文献２の方法では、フロン規制物質である四塩化炭素を大量に使用しなければならない。四塩化炭素は、閉鎖系内で用いる必要がある物質であり、使用には特別の注意を要する。さらに本方法の反応は、反応性が低いため、大過剰の四塩化炭素とフッ化水素を必要とし、容量が大きくなり、生産性が低いものとなる。また原料の３−メチルフルオロベンゼンも高価な化合物である。このように非特許文献２の方法は、少量のサンプルを合成するには好適な方法であるが、大量の目的物を工業的に製造する上では、有利とは言えない。
【００１５】
また、特許文献３に記載の方法では、大量の取扱いの難しいブチルリチウムを極低温で用いなければならない。さらに、特許文献２で対象とする３，５−ジクロロ−４−フルオロ−２−メチルベンゾトリフルオリドは、３位と５位がクロロ基（Ｃｌ）でふさがれているので、２位に選択的にメチルを導入できたが、本願発明の基質の場合、３位と５位は非置換であるので、メチル化の位置選択性の問題が生じる。
【００１６】
このように、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドおよび２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは、既存の方法に基づく場合、工業的に製造することは困難であり、より効率的な手段が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行ったところ、意外にも、比較的安価な３，４−ジメチルフルオロベンゼンを出発物質として、これを２工程の反応に付すことで、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを容易に合成でき、得られた反応混合物を蒸留精製に付すことで、純度の高い２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを容易に得られることを見出した。
【００１８】
すなわち３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ2）と反応させると、この反応は位置選択性に乏しいため、位置異性体（２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド及び２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリド）を含む混合物（この混合物を、「塩素化反応混合物」ともいう。）が得られる（第１工程）。ここで、これらの異性体間には、液相におけるフッ化水素（ＨＦ）を用いたフッ素化の反応速度に、顕著な差があることを、発明者らは見出した。すなわち、該「塩素化反応混合物」を、液相でＨＦと接触させると、一方の異性体である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが優先的にフッ素化を受け、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが高い選択性で得られることが見出された（第２工程）。驚くべきことに、この液相フッ素化反応が有意に進行する間（２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの変換率９９％以上に達するまで）、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドはフッ素化を受けないか、「不完全なフッ素化」しか受けない。すなわち該異性体からは２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドおよび２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの２つの化合物は段階的に生成するものの、さらにフッ素化された２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド（２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの位置異性体）は有意に生成しないことがわかった。
【００１９】
一般に、異なる位置にメチル基を有する異性体が混合物を形成している場合、特定化合物のメチル基のみをＣＦ3基に置換することは困難であり、物性が類似し分離の難しい異性体が併産され、純度の高いフッ素化物の製造を著しく困難にする。これに対し、本発明の第２工程においては、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを選択的に合成でき、分離の難しい不純物（異性体等）がほとんど生成しない。すなわち、目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドと、フッ素化されずに残った２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドや「不完全なフッ素化生成物」は、その物性が大きく異なり、相互の分離は容易である。該フッ素化で得られた反応混合物を精製操作（蒸留等）に付すことにより、純度の高い２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを容易に単離することができる（第３工程）。
【００２０】
なお、本発明の第２工程は「液相中」で反応させることが重要である。ここで「液相中の反応」とは、反応混合物が液相状態を保つような温度、圧力の組み合わせで行う反応をいい、反応成分の中で沸点の低いＨＦが液体状態を保つ条件で反応を行えばよい。この「液相中でのフッ素化」を行うことによって、第２工程における目的物の選択性が向上する。
【００２１】
本発明者らは、上記第３工程の蒸留精製によって得られた蒸留残渣、すなわち、フッ素化されずに残った２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドおよび「不完全なフッ素化生成物」を含有する混合物を、さらに液相中でHFと反応させる（第４工程）ことにより、本発明のもう１つの対象化合物である２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドを効率よく合成できることを見出した。
【００２２】
このように本発明によって、工業的に入手が容易な３，４−ジメチルフルオロベンゼンを原料として、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドと、その異性体である２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドをそれぞれ効率的に併産することができる。
【００２３】
本発明者らはさらに、これらの方法を特定の条件で実施すると特に好ましいことを見出し、発明を完成した。
【００２４】
すなわち本発明は、新規化合物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドおよび２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドを提供する。
【００２５】
また本発明は、３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ2）と反応させ、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得る工程（第１工程）、第１工程で得られた２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを液相中でフッ化水素（ＨＦ）と反応させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得る工程（第２工程）からなる２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの製造方法を提供する。
【００２６】
また本発明は、上記第２工程によって得られた反応混合物を蒸留精製（第３工程）に付すことを特徴とする、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの製造方法を提供する。
【００２７】
さらに本発明は、上記第３工程における蒸留残渣をさらに液相中でＨＦと反応させる（第４工程）ことを特徴とする、２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの製造方法を提供する。
【００２８】
本発明の反応を次のスキーム５にまとめる。
【００２９】
【化５】
2005200396.tif 000006
【発明の効果】
【００３０】
本発明によれば、医農薬中間体として有用な２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドおよび２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドを少ない工程数で、しかも収率よく製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
本発明は第１工程および第２工程を必須の構成要素とし、必要に応じ、これに第３工程または、第３工程および第４工程を加えることによりなる。
【００３２】
まず第１工程について詳細に説明する。第１工程は、反応領域において３，４−ジメチルフルオロベンゼンを塩素（Ｃｌ2）と接触させ、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得る工程である。本工程においては、通常、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドも同時に生成するため、目的物は「異性体混合物」として得られる。反応式を以下（スキーム６）に示す。
【００３３】
【化６】
2005200396.tif 000007
【００３４】
反応領域としてはガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器が好適に採用される。ステンレス鋼、鉄などが内壁となっている反応容器の場合も反応自体は進行するが、金属が塩化物に変換され（Ｆｅの場合、ＦｅＣｌ3）、これがルイス酸触媒となりフリ−デルクラフツ型の副反応を起こし、ベンゼン核にＣｌが直接結合した化合物が生成することがあるので、可能な限り、ガラス、またはガラス、フッ素樹脂などでライニングされた反応容器を用いた方がよい。
【００３５】
接触方法は特に限定されず、流通系またはバッチ式あるいは半バッチ式で行うことができる。例を挙げれば、予め反応容器に仕込まれた３，４−ジメチルフルオロベンゼンに塩素ガスを吹き込むことで行うのが一般的であり、好適に採用される。反応に伴い発生する塩化水素ガスは、未反応の塩素ガスとともに、反応領域から排出させ、水、アルカリ性水溶液などでトラップすることができる。
【００３６】
本反応を進行させるためには触媒、例えば、２，２'−アゾビス(４−メトキシ−２，４−ジメチルバレロニトリル)、２，２'−アゾビス(２，４−ジメチルバレロニトリル)、(１−フェニルエチル)アゾジフェニルメタン、２，２'−アゾビスイソブチロニトリル、２，２'−アゾビスイソブチル酸ジメチル、１，１'−アゾビス(１−シクロヘキサンカルボニトリル)、２，２'−アゾビス(２−メチルプロパン)、２，２'−アゾビス(２−アミジノプロパン)２塩酸塩、４，４'−アゾビス(４−シアノペンタン酸)等のアゾ系化合物、過酸化ベンゾイル、過酸化ドデカノイル、過酸化ジラウロイル、ｔ−ブチルパーオキシピバレート、ジ−ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド、ｔ−ブチル−クミル−パーオキサイド、２，５−ジメチル−２，５−ビス（ｔ−ブチルパーオキシ）ヘキシン、イソブチリルパーオキサイド、３，５，５−トリメチルヘキサノイルパーオキサイドなどの過酸化物などのラジカル開始剤、赤燐、五塩化燐、三塩化燐、トリフェニルフォスフィン、亜リン酸トリフェニルなどの燐化合物などが使用され、また、光を照射することが行われる。さらにこれらのラジカル開始の手法を適宜組み合わせて用いても良い。また上記ラジカル開始剤を添加しなくとも、高温（概ね１６０℃以上）に加熱することで、系内にラジカルが発生し、同様のラジカル反応を起こすことも可能であるが、反応の円滑性を保つ意味からも、開始剤を用いた方が好ましい。
【００３７】
触媒は通常、原料１モルに対して０．０００１〜１ｍｏｌ添加するが、０．００１〜０．１モルが好ましく、０．００１〜０．０５モルがより好ましい。触媒は反応の進行状況を観察して、適宜追加することもできる。ラジカル開始剤の量が原料１モルに対して０．０００１モル未満では反応が途中で停止しやすく、収率が低下する恐れがあるため好ましくなく、１モルを超えると経済的に好ましくない。また、触媒は必要に応じて、反応の途中で追加することもできる。
【００３８】
本塩素化反応の実施に際して光照射を行う場合の光源は高圧水銀ランプ、低圧水銀ランプ、各種ハロゲン灯、タングステンランプ、発光ダイオード等からなる群より選ばれる少なくとも一種であるが、これらのうち高圧水銀ランプ、タングステンランプが好ましい。
【００３９】
反応温度は使用する触媒の種類により異なるが、０〜２５０℃程度であり、３０〜２００℃が好ましく、５０〜１８０℃がより好ましい。また、０℃未満では反応は殆ど進まず、２５０℃を超えると反応収率が低下するので好ましくない。
【００４０】
本発明の塩素化は、原料基質に３原子のＣｌが導入されるまでは比較的反応が速く、その後の塩素化は遅くなる傾向がある。このため、反応の初期（塩素化度が概ね３〜４の範囲の値（例えば３．５）となるまで）は比較的低温（通常３０〜１００℃、好ましくは５０〜８０℃、特に好ましくは６０〜７０℃）で行い、この温度で反応が進行しにくくなったら、触媒を追加するか、より高い温度（通常１５０〜２５０℃、好ましくは１６０〜２００℃、特に好ましくは１７０〜１８０℃）で行うことが効果的である。ここで「塩素化度」とは、その時点における反応混合物の組成から計算される、芳香環１個あたりに導入された塩素原子数の平均値を意味する。
【００４１】
また、本発明の反応基質の場合、２つのメチル基が隣接しているため、両方のメチル基ともトリクロロメチル基に変換された化合物は立体障害が大きく、６つのＣｌ原子が導入された３，４−ビス（トリクロロメチル）フルオロベンゼンが主生成物となる恐れは通常ない。
【００４２】
塩素化反応は発熱を伴うので反応温度は外部から加熱または冷却するとともに塩素導入速度を変化させたりまたは塩素ガスを不活性ガスで希釈することで調節することができる。反応圧力は反応に殆ど影響を及ぼさないので特に加圧することは必要がなく、通常０．０５〜１ＭＰａ（絶対圧。以下、本明細書において同じ。）であり、０．１〜０．３ＭＰａで行うことができる。
【００４３】
反応に使用する塩素量は、３，４−ジメチルフルオロベンゼン１モルに対し５モル以上であればよいが、おおよそ５〜１０モル程度であり、反応装置あるいは反応操作を最適化することで５〜６モル程度とすることができる。最適化は反応条件を設定するとともに、塩素化反応が気−液接触反応であることから、接触効率を高めるための慣用の手段、例えば、ガスの導入速度の調節、撹拌装置、ガス吹き込み装置、スパージャーなどの使用、または多段塩素化反応装置による方法を適宜採用することは有効である。
【００４４】
また、本発明の第１工程の塩素化は、溶媒の存在下で行うこともできる。使用される溶媒としては原料および生成物を溶解することができ、塩素化反応で不活性な溶媒であり、さらに生成物と充分な沸点差を有することが好ましく、例えば、四塩化炭素、クロロホルム、テトラクロロエタン、モノクロロベンゼン、ｏ−、ｍ−、ｐ−ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン、モノブロモベンゼン、ジブロモベンゼン、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、３，５−ジクロロベンゾトリフルオリド、３，４，５−トリクロロベンゾトリフルオリドまたはビストリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられる。しかし、反応原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼン、生成物の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド及び２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドともに液体であり、かつ塩素や触媒を十分に溶解させ、溶媒の役割を兼ねるので、敢えて別途溶媒を使用する必要はなく、その方が経済的にも好ましい。
【００４５】
第１工程の塩素化反応で得られる２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドは、通常、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドを不純物として随伴している。この反応混合物をカラムクロマトグラフィー等の精製処理に付すことにより各々の異性体に分離することもできるが、蒸留による精製はきわめて困難である。本発明では次の第２工程において、異性体の反応性の違いを利用して分離が可能となるので、本発明の利点を生かすためにも、第１工程終了後の反応混合物は敢えて精製せずに、そのまま第２工程（フッ素化反応）の原料として使用する方が好ましい。
【００４６】
以下、第２工程につき、説明する。第２工程は、第１工程で得た２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを液相でフッ化水素（ＨＦ）と接触させ、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得る工程である。先に述べたように、この第２工程では、原料の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド中に、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが共存していても、前者が優先的にフッ素化を受け、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを主生成物として得られるのが大きな特徴である（下記スキーム７）。
【００４７】
【化７】
2005200396.tif 000008
【００４８】
一方、共存する２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドもフッ素化を受けるが、反応は遅く、１原子のＦが導入された２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド、２分子のＦが導入された２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが主生成するに留まる（スキーム８参照）。
【００４９】
【化８】
2005200396.tif 000009
【００５０】
第２工程のフッ素化で得られる反応混合物を「フッ素化反応混合物」ともいう。「フッ素化反応混合物」中における２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドや、「不完全にフッ素化された化合物」は、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドよりも高沸点のため、その分離が容易である。すなわち、「フッ素化反応混合物」から、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを高い純度で効率的に単離できる。
【００５１】
第２工程の液相フッ素化反応は、液相フッ素化反応で慣用される金属ハロゲン化物、例えば、五塩化アンチモン、四塩化スズなどを触媒として使用することもできるが、無触媒でもよい。触媒を用いると０℃以上の温度で反応し、反応が速くなるので例えば室温以下でおこなうことが必要となることがある等、かえって反応操作が困難となるなど好ましくない場合がある。無触媒の場合、反応温度は通常４０〜１５０℃であり、５０〜１００℃が好ましい。４０℃未満では反応が遅く、１５０℃を超えると異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドのフッ素化を制御しにくくなることがあり、またトリフルオロメチル基の分解も起こることがあり、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの収率、純度を低下させるので好ましくない。
【００５２】
フッ素化反応では、２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド１モルに対しフッ化水素を通常は３〜２０モル、好ましくは４〜１２モルを、さらに好ましくは５〜１０ｍｏｌを使用する。３モルに足りないと収率が低下するので好ましくなく、また２０モルよりも多量に用いると、異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドのフッ素化も起こりやすくなる他、ジクロロメチル基（−ＣＨＣｌ2基）もフッ素化を受け、２−クロロフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフルオリド等を生成することがあり、好ましくない。
【００５３】
液相フッ素化反応は、モネル、ハステロイ、ニッケルまたはこれらの金属やポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロポリエーテル樹脂などのフッ素樹脂でライニングされた耐圧容器中で攪拌機を使用して行われ、バッチ式反応、連続式反応または半連続式反応の形式が採られる。
【００５４】
反応圧力は、装置上の制約から通常、０．１〜１０ＭＰａで行われる。この第２工程の反応は加圧条件下で好ましく進行することを、発明者らは見出した。特に、原料の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが、異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドを含有している場合には、０．５ＭＰａ〜１０ＭＰａの範囲、さらに好ましくは１ＭＰａ〜５ＭＰａの圧力で行うと、目的とする２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの生成速度が十分大きく、なおかつ２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの生成は抑えられ、特に好ましい。逆に０．１ＭＰａ（常圧）未満では、上述した反応温度でフッ化水素が液化せず反応が進まないことがあり、好ましくない。
【００５５】
以上のことから、特に好ましい反応温度と反応圧力の組み合わせは５０℃〜１００℃、１ＭＰａ〜５ＭＰａである。
【００５６】
フッ素化反応を行う際には、不活性な溶媒を使用することもできる。その様な溶媒としては、例えば、１，４−ビストリフルオロメチルベンゼンなどが挙げられる。しかし、本工程の原料、生成物ともに液体であり、溶媒が存在しなくとも反応は円滑に進むので、経済性、操作性の観点から、無溶媒の方が好ましい。
【００５７】
フッ素化反応に要する時間は、温度、圧力、溶媒の有無等に依存する。しかし、原料の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリド中に、異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが共存している場合には、本工程で、必要以上に長時間反応させないことが重要である。具体的には第２工程における原料の２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが完全に消費されるよりも前か、完全に消費された後、２時間以内に反応を終了させることが望ましい。そうすることによって、分離の難しい２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの生成を効果的に抑制できる。
【００５８】
こうしたことから第２工程の反応時間は、反応液の組成をガスクロマトグラフィー等の手段で観測しつつ、当業者により最適化することが望ましい。上述の「特に好ましい反応温度と反応圧力の組み合わせ」の条件では、概ね５時間〜１０時間の反応時間が好ましく採用される。
【００５９】
第２工程の反応混合物は通常の方法で後処理できる。すなわち、未反応のフッ化水素を分離除去した後、水洗、アルカリ性水溶液（炭酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液など）での洗浄を行い、フッ化水素を系内から除去する。その後、乾燥剤等で水分を除去することもできる。
【００６０】
以下、第３工程につき、説明する。第３工程は、前記第２工程で得た「フッ素化反応混合物」を蒸留精製することによりなる。
【００６１】
本工程の蒸留精製は減圧条件で行うことが好ましい（たとえば２１００Ｐａでの２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの沸点は７２℃）。
【００６２】
蒸留を行う場合には、通常、前記の後処理によってフッ化水素を除去したものを用いる。この場合、蒸留塔の材質には制限はなく、ガラス製のもの、ステンレス製のもの、四フッ化エチレン樹脂、クロロトリフルオロエチレン樹脂、フッ化ビニリデン樹脂、ＰＦＡ樹脂、ガラスなどを内部にライニングしたもの等を、用いることができる。蒸留等中には、充填剤を詰めることもできる。この蒸留に要求される段数に制限はないが、５〜１００段が好ましく、さらに好ましくは１０〜５０段である。
【００６３】
第３工程によって、無色透明の液体２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを留分として単離される。なお、２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドや、それが不完全にフッ素化された化合物の沸点はこれより有意に高い（２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの沸点は１２７℃（１４７０Ｐａ）、２−クロロ−ジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの沸点は１００℃（２４００Ｐａ））ため、これらは、蒸留残渣（釜残物）となる。
【００６４】
以下、第４工程について説明する。第４工程は、第３工程の蒸留精製における「蒸留残渣（釜残物）」を、液相中において、ＨＦと接触させることによりなる。上述のように、第３工程の「蒸留残渣（釜残物）」中には、塩素化反応の異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリド、それが不完全にフッ素化された２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド、２原子のＦが導入された２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが含まれている。
【００６５】
第４工程の反応を行う場合には、第３工程で、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを留分（主留）として取り出した後、後留を多めに留出させて、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを釜から出来る限り、取り除いておくことが望ましい。そうすることで、より純度の高い２−トリフルオロメチルメチル−４−フルオロベンザルクロリドを得ることができる。第４工程は、これらの化合物を再度ＨＦと接触させ、２−トリフルオロメチルメチル−４−フルオロベンザルクロリドを合成する工程である。（下記、スキーム９を参照）。
【００６６】
【化９】
2005200396.tif 000010
【００６７】
なお、本発明において、２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドを得ることのみを目的とする場合には、本工程は行う必要はない。
【００６８】
第４工程のフッ素化は、第２工程のフッ素化と同様に、液相中におけるＨＦによるフッ素化であるから、反応に用いる装置は第２工程と同様である。但し上述のように、２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリド、２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド、２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは、第２工程の主反応（２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドに変換される反応）に比べて、フッ素化は非常に遅いため、第２工程の条件よりも反応が促進される条件で、もしくは長時間にわたり、ＨＦと接触させることが望ましい。
【００６９】
具体的には、第４工程のフッ素化反応は、液相フッ素化反応で触媒として慣用される金属ハロゲン化物、例えば、五塩化アンチモン、四塩化スズなどの共存下で実施すると好ましいこともある。これらの触媒を用いる場合は、２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリド、２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドおよび２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの合計モル数をａとした場合、通常０．０００１ａ〜０．５ａモル用いられ、好ましくは０．００１ａ〜０．１ａモル、より好ましくは０．００５ａ〜０．０５ａモル用いられる。しかし、実施例に示すように、敢えてフッ素化触媒を用いなくても、反応温度、反応時間等の条件を最適化することで、目的反応を十分に進行させることができる。
【００７０】
温度については、通常６０〜１８０℃であるが、反応時間を十分短くするために８０〜１６０℃の範囲に設定することが好ましく、９０℃〜１５０℃が特に好ましい。第４工程のフッ素化は遅い反応であるが、１８０℃より温度を高くすると、分解が起こることがあるため、好ましくない。
【００７１】
また第４工程の反応圧力は、第２工程と同様、通常０．１〜１０ＭＰａであるが、０．５ＭＰａ〜１０ＭＰａの加圧条件が好ましく、１ＭＰａ〜５ＭＰａが特に好ましい。
【００７２】
第４工程のフッ素化のフッ化水素の量は、｛「２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドのモル数」×３＋「２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドのモル数」×２＋「２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドのモル数」｝の値をＡとしたときに、通常は４Ａ〜３０Ａモル、好ましくは５Ａ〜２０Ａモル、より好ましくは６Ａ〜１５Ａモルである。４Ａモルに足りないと反応が遅いだけでなく、目的物の収率が低下するので好ましくなく、また３０Ａモルよりも多いと、ジクロロメチル基（−ＣＨＣｌ2基）もフッ素化を受け、２−クロロフルオロメチル−５−フルオロベンゾトリフルオリド及び２−ジフルオロメチル−５−フルオロベンゾトリフルオリドを多く生成するため好ましくない。このように、第４工程では、第２工程に比較して、より多量のフッ化水素を用いることで好ましい結果が得られる場合が多い。
【００７３】
第４工程の反応に要する時間は、通常５時間〜２０時間であるが、上述の反応温度、フッ化水素の量等に依存するので、ガスクロマトグラフ、薄相クロマトグラフなどの手法で、反応の進行状況を逐次測定し、原料が十分に消費されたのを確認した後、反応を終了することが好ましい。
【００７４】
第４工程に結果得られた２−トリフルオロメチルメチル−４−フルオロベンザルクロリドを含む反応混合物を、蒸留等の精製手段に付すことによって、２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドを単離することができる。
【実施例】
【００７５】
以下、実施例をもって本発明を詳細に説明するが、本発明の実施態様はこれに限られない。実施例中の％は別途注記がない限り、溶媒を除く有機相中各成分のガスクロマトグラフの面積％を表す。
【００７６】
［実施例１］
（実施例１−ａ）塩素化
ジムロ−ト管、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに３，４−ジメチルフルオロベンゼン：２４８．０ｇ及び２，２’−アゾビスブチロニトリル（ＡＩＢＮ）：０．９３ｇ（０．２８ｍｏｌ％）を仕込み、攪拌しながら内温を６０℃に昇温し、塩素ガスを約１．０〜１．１ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し、反応を開始した。内温を６５〜７０℃に保ちながら、塩素ガスを７時間供給した。その結果、反応液の塩素化度は３．５１となった。
【００７７】
その後、内温を１８０℃に上げ、さらに５時間反応を継続した。反応継続後の反応液の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５２．２％、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが４４．２％、その他の副生成物として３，４−ビス（ジクロロメチル）フルオロベンゼンが０．３％、２−クロロ−５−フルオロベンザルクロリド及び２−クロロ−４−フルオロベンザルクロリドの合計が０．９％、２−クロロ−４−フルオロベンゾトリクロリド及び２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリドの合計が２．２％であった。反応液の重量は５８５．０ｇであった。この反応液（塩素化反応混合物）は精製することなく、続く実施例１−ｂに使用した。
【００７８】
（実施例１−ｂ）フッ素化および蒸留精製
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、実施例１−ａで得られた塩素化反応混合物５７９．４ｇ及び無水フッ化水素１６９．３ｇを仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を８０℃に昇温し、反応を開始した。内圧が２．０〜２．１ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、８時間反応した。この時の反応液（有機相）の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５２．６％、異性体である２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは０．７％であった。この他に、目的物の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフルオリドが２．４％、異性体の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−５−フルオロベンゾトリフルオリドが１．６％、目的物の中間体である２−クロロジフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが１．１％、異性体が不完全にフッ素化された化合物である２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが２１．９％、同じく異性体が不完全にフッ素化された化合物である２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１１．７％、未反応の異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１．４％であった。
【００７９】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は４４５．１ｇであった。
【００８０】
得られたフッ素化反応混合物をディクソン（Ｄｉｘｏｎ）パッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔（理論段数１０段）で蒸留精製した。
【００８１】
この蒸留によって２０００〜２１００Ｐａ、温度７２〜７６℃の留分を分取したところ、純度９５．３％の目的物が１６４．５ｇ得られた。塩素化原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は３３．３％であった。
［２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドの物性データ］
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）
δ ｐｐｍ：７．０４（ｄ，１．７Ｈｚ、１Ｈ），７．１８（ｍｌｕｔ、２．７Ｈｚ、７．４Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ），７．６４（ｄｄ、５．４Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ），７．８２（ｄｄ、２．７Ｈｚ、９．３Ｈｚ、１Ｈ）
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＣｌ3Ｆ，溶媒：ＣＤＣｌ3）
δ ｐｐｍ：−５８．３６（３Ｆ）、−１０５．１３（１Ｆ）
ＧＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：２４６（Ｍ+、１１．４）、２１１（１００）
、１７６（４６．６）、１０７（１２．３）、８８（１７．４）
形状：無色透明液体。
【００８２】
（実施例１−ｃ）蒸留残渣のフッ素化および蒸留精製
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製５００ｍＬオ−トクレ−ブに、実施例１−ｂで得られた蒸留残渣１７９．３ｇ（２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリド＝１１．９ｍｏｌ％（０．０７７ｍｏｌ）、２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド＝５４．７ｍｏｌ％（０．３５６ｍｏｌ）、２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド＝３２．５ｍｏｌ％（０．２１２ｍｏｌ）、２−クロロジフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド＝０．８ｍｏｌ％（０．００６ｍｏｌ））及び無水フッ化水素１３２．１ｇ（６．６１ｍｏｌ）を仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を１００℃に昇温し、反応を開始した。内圧が３．０〜３．１ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と
共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、１０時間反応した。この時の反応液（有機相）の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが６２．１％、異性体である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドは０．８％であった。この他に目的物の過フッ素化体である２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルフロリドが１７．６％、２−クロロフルオロメチル−５−フルオロベンゾトリフルオリドが２．８％、目的物の中間体である２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１２．３％であった。
【００８３】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は１４１．６ｇであった。
【００８４】
得られたフッ素化反応混合物をＤｉｘｏｎパッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔（理論段数１０段）で蒸留精製した。この蒸留によって２４００〜２５００Ｐａ、温度７４〜７７℃の留分を分取したところ、純度９６．４％の目的物（２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド）が７４．０ｇ得られた。塩素化原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は１４．５％であった。
［２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドの物性データ］
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3）
δ ｐｐｍ：７．０４（１Ｈ），７．３２（ｄｄ、２．７Ｈｚ、７．８Ｈｚ、１Ｈ），７．３９（ｍｌｕｔ、２．７Ｈｚ、８．８Ｈｚ、９．０Ｈｚ、１Ｈ），８．１６（ｄｄ、５．１Ｈｚ、８．８Ｈｚ、１Ｈ）
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：ＣＣｌ3Ｆ，溶媒：ＣＤＣｌ3）
δ ｐｐｍ：−５９．５０（３Ｆ）、−１０８．６６（１Ｆ）
ＧＬＣ−ＭＳ
ｍ／ｚ（ｒｅｌ．ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）：２４６（Ｍ+、６．７）、２１２（９．８）、２１３（３２．０）、２１１（１００）、１２５（８．０）、１７６（４１．０）、１０７（１３．７）、８８（１２．３）
形状：無色透明液体。
【００８５】
［実施例２］
（実施例２−ａ）塩素化
ジムロ−ト、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに３，４−ジメチルフルオロベンゼン：２４８．０ｇ及びＡＩＢＮ：０．９３ｇ（０．２８ｍｏｌ％）を仕込み、攪拌しながら内温を６０℃に昇温し、塩素ガスを約１．０〜１．１ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し反応を開始した。内温を６５〜７０℃に保ちながら、塩素ガスを７時間供給した。７時間後の反応液の塩素化度は３．６０であった。その後、ジ−ｔ−ブチルパ−オキサイド１．４６ｇ（０．５０ｍｏｌ％）を添加すると共に１３０℃に昇温し、１０時間反応を継続した。１０時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５２．６％及び異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが４４．９％、その他の副生成物として３，４−ビス（ジクロロメチル）フルオロベンゼンが１．４％、２−クロロ−５−フルオロベンザルクロリド及び２−クロロ−４−フルオロベンザルクロリドの合計が０．３％、２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリド及び２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリドの合計が０．４％であった。反応液の重量は５９１．２ｇであった。この反応液（塩素化反応混合物）は精製することなく、続く実施例２−ｂに使用した。
【００８６】
（実施例２−ｂ）フッ素化および蒸留精製
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金
属製１Ｌオ−トクレ−ブに、実施例２−ａで得られた塩素化反応混合物５８７．３ｇ及び無水フッ化水素２３７．３ｇを仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を７０℃に昇温し、反応を開始した。内圧が２．０〜２．１ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、９時間反応した。９時間後の反応液の組成をガスクロマトグラフィーで測定したところ、目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５７．２％、異性体のフッ素化物である２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは０．２％であった。また、２−クロロフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフルオリドが２．４％、異性体の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−５−フルオロベンゾトリフルオリド、目的物の中間体である２−クロロジフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが１．１％、異性体が不完全にフッ素化された２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１６．９％、同じく異性体が不完全にフッ素化された２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１５．５％、未反応の異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが３．２％であった。反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は４８３．６ｇであった。
【００８７】
得られたフッ素化反応液を、Ｄｉｘｏｎパッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。この蒸留によって減圧度２２７０〜２４００Ｐａ、温度７７〜８１℃の留分を分取したところ、純度９７．６％の目的物が２２４．５ｇ得られた。塩素化原料３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は４５．４％であった。
【００８８】
（実施例２−ｃ）蒸留残渣のフッ素化および蒸留精製
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製５００ｍＬオ−トクレ−ブに、実施例１−ｂで得られた蒸留残渣２０６．７ｇ（２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリド＝９．５ｍｏｌ％（０．０７２ｍｏｌ）、２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド＝４４．２ｍｏｌ％（０．３３５ｍｏｌ）、２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド＝４５．２ｍｏｌ％（０．３４２ｍｏｌ）、２−クロロジフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド＝１．１ｍｏｌ％（０．００８ｍｏｌ））及び無水フッ化水素１５２．２ｇ（７．６１ｍｏｌ）を仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を１１０℃に昇温し、反応を開始した。内圧が３．０〜３．１ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、８時間反応した。この時の反応液（有機相）の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが６２．５％、異性体である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドは１．０％であった。この他に目的物の過フッ素化体である２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルフロリドが３２．３％、２−クロロフルオロメチル−５−フルオロベンゾトリフルオリドが０．６％、目的物の中間体である２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１．５％であった。
【００８９】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は１６３．６ｇであった。
【００９０】
得られたフッ素化反応混合物をＤｉｘｏｎパッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔（理論段数１０段）で蒸留精製した。
【００９１】
この蒸留によって２４００〜２５００Ｐａ、温度７４〜７７℃の留分を分取したところ、純度９６．８％の目的物（２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド）が９１．１ｇ得られた。塩素化原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は１７．９％であった。
【００９２】
［実施例−３］
（実施例３−ａ）塩素化
ジムロ−ト管、温度計、塩素吹き込み管を備えた５００ｍｌ四つ口フラスコに３，４−ジメチルフルオロベンゼン：２４８．０ｇ及びＡＩＢＮ：０．９３ｇ（０．２８ｍｏｌ％）を仕込み、攪拌しながら内温を６０℃に昇温し、塩素ガスを約１．０〜１．１ｍｏｌ／Ｈｒの速度で導入し反応を開始した。内温を６５〜７０℃に保ちながら、塩素ガスを７時間供給した。７時間後の反応液の塩素化度は３．５５であった。その後、ＡＩＢＮ０．９３ｇ（０．２８ｍｏｌ％）を１時間毎に添加しながら５時間反応を継続した。５時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリクロロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５５．１％、異性体である２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが４２．４％、その他副生成物として３，４−ビス（ジクロロメチル）フルオロベンゼンが１．０％、２−クロロ−５−フルオロベンザルクロリド及び２−クロロ−４−フルオロベンザルクロリドの合計が０．１％、２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリド及び２−クロロ−５−フルオロベンゾトリクロリドの合計が０．２％であった。反応液の重量は５９２．８ｇであった。この反応液（塩素化反応混合物）は精製することなく、続く実施例３−ｂに使用した。
【００９３】
（実施例３−ｂ）フッ素化および蒸留精製
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製１Ｌオ−トクレ−ブに、実施例３−ａで得られた塩素化反応混合物５８９．８ｇ及び無水フッ化水素２３８．７ｇを仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を７０℃に昇温し、反応を開始した。内圧が３．０〜３．１ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、８時間反応した。８時間後の反応液の組成は、ガスクロマトグラフィーの分析から、目的物である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが５８．５％、異性体のフッ素化物である２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドは０．１％であった。また、目的物の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−４−フルオロベンゾトリフルオリドが２．４％、異性体の過フッ素化体である２−クロロフルオロメチル−５−フルオロベンゾトリフルオリドが０．３％、目的物の中間体である２−クロロジフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドが１．２％、異性体が不完全にフッ素化された２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１３．９％、同じく異性体が不完全にフッ素化された２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが１７．０％、未反応の異性体２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが５．１％であった。反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は４８５．８ｇであった。
【００９４】
得られたフッ素化反応混合物を、Ｄｉｘｏｎパッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔で蒸留精製した。この蒸留によって２２７０〜２４００Ｐａ、温度７７〜８０℃の留分を分取したところ、純度９８．４％の目的物が２３３．５ｇ得られた。塩素化原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は４７．３％であった。
【００９５】
（実施例３−ｃ）蒸留残渣のフッ素化および蒸留精製
攪拌機、圧力調整弁を備えた冷却還流管、熱電対、圧力計、サンプリング管を備えた金属製５００ｍＬオ−トクレ−ブに、実施例１−ｂで得られた蒸留残渣２０７．２ｇ（２−トリクロロメチル−４−フルオロベンザルクロリド＝１２．５ｍｏｌ％（０．０９４ｍｏｌ）、２−ジクロロフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド＝４５．６ｍｏｌ％（０．３４５ｍｏｌ）、２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド＝４０．７ｍｏｌ％（０．３０８ｍｏｌ）、２−クロロジフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリド＝１．２ｍｏｌ％（０．００９ｍｏｌ））及び無水フッ化水素１２２．６ｇ（６．１３ｍｏｌ）を仕込み密閉とし、撹拌しながら内温を１２０℃に昇温し、反応を開始した。内圧が３．０〜３．１ＭＰａになるように圧力調整弁を調整し、反応の進行と共に発生する塩化水素を圧力調整弁から系外へ放出しながら、６時間反応した。この時の反応液（有機相）の組成はガスクロマトグラフィーの分析から、２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが４２．９％、異性体である２−トリフルオロメチル−５−フルオロベンザルクロリドは１．１％であった。この他に目的物の過フッ素化体である２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルフロリドが５２．８％、２−クロロフルオロメチル−５−フルオロベンゾトリフルオリドが０．７％、目的物の中間体である２−クロロジフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリドが０．６％であった。
【００９６】
反応終了後、回収した反応液を、水洗浄、炭酸水素ナトリウム水溶液洗浄、さらに水洗浄した。洗浄後の反応液に硫酸マグネシウムを加え、攪拌後濾過をした。濾液で得られた反応液の重量は１６８．３ｇであった。
【００９７】
得られたフッ素化反応混合物をＤｉｘｏｎパッキンを充填した４５ｃｍの蒸留塔（理論段数１０段）で蒸留精製した。この蒸留によって２４００〜２５００Ｐａ、温度７４〜７７℃の留分を分取したところ、純度９６．０％の目的物（２−トリフルオロメチル−４−フルオロベンザルクロリド）が６３．３ｇ得られた。塩素化原料の３，４−ジメチルフルオロベンゼンからの総合収率は１２．４％であった。