(57)【要約】【目的】生活習慣病である高血糖障害を抑制して糖尿病合併症を未然に防止し、健康維持に役立つ高血糖障害抑制剤およびこの抑制剤を含有する新規な医薬品、医薬部外品、保健機能食品、食品または健康食品を得る。【構成】上述の高血糖障害抑制剤はアブラナ科植物に含まれるイソチオシアネート類、例えば、ω−メチルスルフイニルアルキルイソチオシアネート（アルキル基の炭素数４〜８）、特に、６−メチルスルフイニルヘキシルイソチオシアネートを有効成分として含有し、生体内で高血糖に起因する疾患を抑制することから構成され、さらにこの物質を配合した医薬品、医薬部外品、保健機能食品、食品あるいは健康食品から構成される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
アブラナ科植物に含まれるイソチオシアネート類を有効成分として含有し、生体内で高血糖に起因する疾患を抑制することを特徴とする高血糖障害抑制剤。
【請求項２】
請求項１において、アブラナ科植物が本わさびである請求項１に記載の高血糖障害抑制剤。
【請求項３】
請求項１において、アブラナ科植物が西洋わさび、キャベツ、クレソン、芽キャベツ、カリフラワー、ブロッコリー、大根、からみ大根およびナタネの群から選択される一種または複数種である請求項１に記載の高血糖障害抑制剤。
【請求項４】
請求項１において、アブラナ科植物に含まれるイソチオシアネート類がω−メチルスルフイニルアルキルイソチオシアネート（アルキル基の炭素数４〜８）である請求項１に記載の高血糖障害抑制剤。
【請求項５】
請求項４において、ω−メチルスルフイニルアルキルイソチオシアネートが６−メチルスルフイニルヘキシルイソチオシアネートである請求項４に記載の高血糖障害抑制剤。
【請求項６】
請求項１において、アブラナ科植物に含まれるイソチオシアネート類がアブラナ科植物の粉砕またはすりおろし処理、溶媒による抽出処理、または乾燥処理を単独、または組み合わせ処理することにより得られる請求項１に記載の高血糖障害抑制剤。
【請求項７】
請求項１において、アブラナ科植物に含まれるイソチオシアネート類が化学合成法によって合成される請求項１に記載の高血糖障害抑制剤。
【請求項８】
請求項１によって得られる高血糖障害抑制剤を含む食品。
【請求項９】
請求項１によって得られる高血糖障害抑制剤からなる医薬品。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は生活習慣病である高血糖障害を抑制して糖尿病合併症を未然に防止し、健康維持に役立つ新規な高血糖障害抑制剤およびこの抑制剤を含有する食品、または医薬品に関する。
【０００２】
【従来の技術】
近年、日本の食生活習慣は高脂肪、高エネルギーの欧米型に移行しており、このため、肥満や高血糖、高脂血症等のいわゆる生活習慣病疾患が増加している。
これら疾患はいまや中高年令層だけでなく、若年令層にも及んでおり、大きな社会問題となっている。特に、糖尿病や糖尿病予備軍と呼ばれる患者は年間１５００万人と推定されており、高血糖に起因する様々な疾病患者の増加が今後も予想されている。
【０００３】
高血糖状態が続くと、体内で血糖が血漿タンパク質と結合してアマドリ転移物を生成し、このアマドリ生成物から生成される活性酸素やラジカルにより細胞や組織が障害を受け、腎炎や神経障害、網膜症等の合併症を起こす。
【０００４】
これらの症状はいずれも日常生活を営む上で大きな障害となり、さらに症状が進行すると、腎不全や失明等の恐れもあり、これら疾病の予防や治療は重要な課題である。これらの症状の予防や治療には血糖のコントロールや血圧のコントロールが有効であるが、現代の療法では十分にその予防や改善を行うことは困難である。
【０００５】
これら疾患の危険性を低下させる治療法として、従来、食事療法や運動療法等が一般に採用されているが、このような治療法では、患者に対する精神的、肉体的ストレスが大きいことは否定できない。
【０００６】
また、疾病予防を目的として、従来、例えば、カカオ豆抽出物（特開平９−２３４０１８）、アルギニン組成物（特開２０００−８３６２３）、カテキン類（特開平１１−３０２１６８、特開平６−１２２６２６）、ポリフエノール類（特開２００３−２１１）等の素材が開発されているが、食品としての利用や消費者の嗜好を鑑みると、まだ十分とはいえず、新たな素材の開発が望まれている。
【０００７】
【発明が解決すべき課題】
本発明者らは上述の新たな素材を開発すべく、鋭意研究の結果、アブラナ科植物に高血糖に起因する様々な疾患を抑制する素材が存在することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００８】
本発明の目的は生活習慣病である高血糖障害を抑制して糖尿病合併症を未然に防止し、健康維持に役立つ素材をアブラナ科植物から見出し、上述の公知技術に存する欠点を改良した高血糖障害抑制剤およびこの抑制剤を含有する食品、または医薬品を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
上述の目的を達成するため、本発明によれば、アブラナ科植物に含まれるイソチオシアネート類を有効成分として含有し、生体内で高血糖に起因する疾患を抑制することを特徴とする。
【００１０】
【発明の実施の態様】
以下、本発明を具体的に詳述する。
【００１１】
本発明のアブラナ科植物に含まれるイソチオシアネ−ト類は主としてω−メチルスルフイニルアルキルイソチオシアネートであって、アルキル基の炭素数が４〜８を有し、高血糖障害を抑制する作用を呈する物質であり、具体的には４−メチルスルフイニルブチルイソチオシアネート、５−メチルスルフイニルペンチルイソチオシアネート、６−メチルスルフイニルヘキシルイソチオシアネート、７−メチルスルフイニルヘプチルイソチオシアネート、８−メチルスルフイニルオクチルイソチオシアネートである。この中で特に、６−メチルスルフイニルヘキシルイソチオシアネートが効果的である。
【００１２】
さらに、このほかのイソチオシアネート類の例としてｓｅｃ−ブチルイソチオシアネート、３−ブテニルイソチオシアネート、３−メチルチオプロピルイソチオシアネート、４−ペンテニルイソチオシアネート、４−メチルチオブチルイソチオシアネート、４−メチルチオ−３−ブテニルイソチオシアネート、５−ヘキセニルイソチオシアネート、５−メチルチオペンチルイソチオシアネート、６−メチルチオヘキシルイソチオシアネート、７−メチルチオヘブチルイソチオシアネート、８−メチルチオオクチルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート、フェニルプロピルイソチオシアネート、フェニルブチルイソチオシアネート、フェニルペンチルイソチオシアネート、フェニルヘキシルイソチオシアネートが挙げられる。本発明ではこれら物質を単独で、または複数種を組み合わせて使用される。
【００１３】
上述のイソチオシアネート類はアブラナ科植物を粉砕、すりおろし、あるいは凍結すりおろし等の物理的手段により、あるいは、水、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、ジクロロメタン、ジクロロエタン等の溶媒抽出手段により、さらには、熱風乾燥、真空乾燥、凍結真空乾燥等の乾燥手段により、あるいはさらに、これら物理的手段、溶媒抽出手段、および乾燥手段を組み合わせることにより得られる。
【００１４】
ここで用いられるアブラナ科植物としては、本わさび、西洋わさび、キャベツ、クレソン、芽キャベツ、カリフラワー、大根、からみ大根、ナタネ等が挙げられ、特に、本わさびが好ましい。なお、本発明において、これらアブラナ科植物は単独で、あるいは複数種を組み合わせて用いられる。
【００１５】
さらに、上述のイソチオシアネート類は各種化学合成法によって合成される。
ここで、イソチオシアネート類の代表例として、ω−メチルスルフイニルアルキルイソチオシアネートの化学合成法を説明すると、例えば、以下の方法である。
【００１６】
原理的にはキエール等の方法に従う。（Ｋｉａｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ａｃｔａ  ｃｈｅｍ．  Ｓｃａｎｄ，  １１，１２９８，  １９５７年参照）。出発物質としてω−クロロアルケノールを用い、ＣＨ３−ＳＮａと還流してω−メチルチオアルケノールを得、これにＳＯＣｌ２を作用させてω−クロロアルケノールメチルサルファイドを得る。
【００１７】
次に、ガブリエル法を用いてアミノ基を導入し、Ｎ−（ω−メチルチオアルキル）−フタルイミドを生成し、これらにヒドラジン水化物を加えて還流し、ω−メチルチオアルキルアミンを得る。さらに、リ等の方法（Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．，６２，  ４５３９，  １９９７年参照）に従い、ラウチムジスルフイドを経て得られたω−メチルチオアルキルイソチオシアネートをｍ−クロロ過安息香酸でメチルチオ基を酸化し、ω−メチルスルフイニルアルキルイソチオシアネートを得る。
【００１８】
このようにして得られる本発明にかかるイソチオシアネート類は糖尿病をはじめとする高血糖に起因する様々な障害、例えば神経症、腎症等を抑制し、医薬品として、あるいは食品に添加して利用される。ここで、医薬品とは通常の医薬品のほかに、医薬部外品をも含む。この医薬部外品の具体例として、薬事法で規定されている人体に対する薬理効果のある例えばドリンク類等が挙げられる、また、ここで食品とは通常の食品はもちろんのこと、健康食品、飲料、保健機能食品等を含む。
【００１９】
上述の保健機能食品とは医薬部外品と健康食品の間の食品として制度化されたもので、一般健康食品とは区別して扱われる。例えば、ヨーグルトやお茶、錠剤等の形で取扱われる。さらに、上述の食品または健康食品としては、例えば、果糖に粉末状に加工された本発明にかかる高血糖障害抑制剤を加えて打錠されたタブレット、あるいは、あられ、乾燥野菜、のり、塩、粉末調味料等に本発明にかかる粉末高血糖障害抑制剤を混ぜて得られたお茶漬けの素、さらには、濃縮液に加工された本発明にかかる高血糖障害抑制剤を市販の野菜飲料に所望の割合で、例えば、０．５％濃度で混合して得られた飲料等が挙げられる。その他には、抽出した油をカプセル状に加工したり、ドレッシングや炒め油、調理用油等に混ぜて使用することもできる。
【００２０】
以下、本発明を実施例によりさらに詳細に説明する。
【００２１】
実施例  １
本わさび１．０ｋｇをすりおろして３７℃の温度で３時間酵素反応を起こさせ、減圧して辛味を除去した。次いで、これに４倍量の５０％エタノールを加えて３時間、常温で攪拌して抽出し、抽出液をろ過の後、減圧濃縮した。
【００２２】
得られた濃縮液を凍結真空乾燥して６−メチルスルフイニルヘキシルイソチオシアネート（６−ＭＳＩＴＣ）の含有率が０．７％のわさびパウダー（ＷＰ）２５．２ｇを得た。
【００２３】
実施例  ２
６−メチルスルフイニルヘキシルイソチオシアネートの合成
メタノール８０ｍｌに１５％メチルメルカプタンナトリウム溶液２６ｇを加え、これに氷冷下、６−ブロモヘキサンニトリル１０ｇをゆっくり滴下した。滴下後、
氷冷下で２分攪拌し、さらに室温で３時間攪拌した。次いで、エバポレーターでメタノールを完全に留去し、得られた残渣に水４０ｍｌを加え、ジエチルエーテル４０ｍｌで３回抽出し、エーテル層を得た。これを５％塩酸、水、および飽和食塩水で順番に洗浄し、６−メチルチオヘキサンニトリル７．５ｇを得た。
【００２４】
次に、ジエチルエーテル１６０ｍｌに攪拌しながらリチウムアルミニウムハイドライド４ｇを加え、アルゴン置換の後、６−メチルチオヘキサンニトリルのジエチルエーテル溶液を加え、室温で２時間攪拌した。次いで、氷冷下で水４ｍｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌ、および水１０ｍｌを順次に加えた後、ろ過し、ろ液をジエチルエーテル５０ｍｌで抽出した。得られたエーテル層を水、および飽和食塩水の順で洗浄し、芒硝で脱水後、エバポレーターで減圧濃縮し、６−メチルチオヘキシルアミン６．９ｇを得た。
【００２５】
次いで、ニ硫化炭素３．４ｇに水酸化ナトリウム水溶液１．８ｇ／４ｍｌを加え、さらに、１０℃で６−メチルチオヘキサンニトリル６．４ｇをゆっくり加え、徐々に反応温度を上げ、８０℃で２時間攪拌した。その後、４０℃に冷却し、クロロギ酸エチル４．８ｇをゆっくり加え、１時間攪拌した。これをジクロロメタンで抽出し、抽出液を芒硝で脱水後、エバポレーターで減圧留去した。残滓を１００℃で２時間攪拌の後、冷却した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイーに供し、６−メチルチオヘキシルイソチオシアネート６．４ｇを得た。
【００２６】
さらに、６−メチルチオヘキシルイソチオシアネート２．０ｇを酢酸エチル４００ｍｌに溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸２．５ｇをゆっくり加え、１時間攪拌した。これを５％炭酸水素ナトリウム溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄し、芒硝で脱水後、エバポレーターで濃縮乾固した。得られた乾固物をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに供し、６−メチルスルフイニルヘキシルイソチオシアネート（６−ＭＳＩＴＣ）１．５ｇを得た。
【００２７】
実施例  ３
２型糖尿病モデルーマウスＫＫ−ＡＹ６週齢、雄（日本クレア（株））３７匹を感染実験動物室中で、温度２０〜２６℃、湿度５０〜６０％、換気回数１０〜１５回／時間、風速１５〜２０ｃｍ／秒、照明時間点灯１２時間、消灯１２時間の条件下に飼育した。表１にマウスに摂取させた飼料を示した。表１中、固形飼料はオリエンタル酵母（株）製のＣＲＦ−１である。
【００２８】
６週齢から９週齢までの４週間は表１の高脂肪食を摂取させた。その後、体重および血糖値が平均値から大きく外れた７匹を除外し、各群の血糖値が均等になるように１０匹ずつ三群に分け、群分け後の体重（ｇ）および群分け後の血糖値（ｍｇ／ｄＬ）を測定し、これらを表２に示した。表２の数値は平均値±標準偏差を示す。
【００２９】
【表１】
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【００３０】
【表２】
2005047822.tif 000003
【００３１】
実験は１３週齢でメタボリックチャンバー（日本クレア（株）製）に入れて２４時間採尿し、飲水量、尿量を測定することにより行い、さらに腎炎の指標となる尿中アルブミン量、尿中クレアチニン量、クレアチニンクリアランス（尿量×尿中クレアチニン量／血中クレアチニン量）を測定することにより行った。尿中アルブミン量の測定にはレビスアルブミンＥＬＩＳＡキット（株）シバヤギ）を用い、尿中クレアチニン量の測定にはクレアチニンーテストキット（和光純薬工業（株））を用いた。結果を表３に示した。
【００３２】
【表３】
2005047822.tif 000004
【００３３】
表３において、数値が大きいほど、糖尿病関連の症状が重いことを示す。さらに、表３において、数値は全て平均値±標準偏差を示し、異なるアルフアベットは有意差を示す。（ｐ＜０．０５）
【００３４】
表３から明白なように、わさびパウダー投与群（ＷＰ群）では、尿量が有意に減少しており、６−ＭＳＩＴＣ群でも低下傾向が認められ、アルブミン量もＷＰ投与群で低下傾向にあり、６−ＭＳＩＴＣ投与群で有意に低下した。クレアチニン量、クレアチニンクリアランスでも低下傾向が確認されて、これにより腎炎が抑制されていることが確認され、医薬品としての利用が期待される。
【００３５】
実施例  ４
実施例３の１３週齢マウスの尾に光を当て、熱反応までの時間を測定するテールフリックテストを行い、神経障害の程度を観察した。試験はＭＫ―３３０Ｂ（テールフリックアナルゲシアメータ（ムロマチ（株）製）を用いて行い、結果を図１に示した。
【００３６】
図１はコントロール群、ＷＰ群、６−ＭＳＩＴＣ群の各反応時間を表したグラフである。図１から、ＷＰ群、６−ＭＳＩＴＣ群ではコントロール群と比較して反応時間の短縮が確認され、これにより神経障害が抑制されていることがわかり、このことからも医薬品としての利用が期待される。
【００３７】
実施例  ５
本発明にかかる高血糖障害抑制剤を用いた医薬部外品としての配合例、さらには保健機能食品、各種食品、健康食品としての配合例を以下に示す。
【００３８】
実施例１で得られたわさびパウダー（ＷＰ）を用いて次の配合により錠菓を製造した。
わさびパウダー（ＷＰ）            ５０重量部
難消化性デキストリン              ２３重量部
濃縮果汁                            ７重量部
クエン酸                            ５重量部
ショ糖脂肪酸エステル                ２重量部
二酸化ケイ素                        ２重量部
香料                                １重量部
【００３９】
実施例１で得られたわさびパウダー（ＷＰ）を用いて次の配合によりアルコール飲料を製造した。
市販焼酎                              ９０重量部
本わさび茎（５ｍｍ幅に刻んだもの）      ７重量部
わさびパウダー（ＷＰ）                  ２重量部
香料                                    １重量部
【００４０】
実施例１で得られたわさびパウダー（ＷＰ）を用いて次の配合によりわさび加工品を製造した。
本わさび根茎（凍結粉砕したもの）      ８０重量部
本わさび茎（凍結粉砕したもの）        １０重量部
食用油                                  ４重量部
わさびパウダー（ＷＰ）                  ３重量部
食物繊維                              ２．９重量部
着色料                                ０．１重量部
【００４１】
実施例１で得られたわさびパウダー（ＷＰ）を用いて次の配合の医薬部外品としての飲料を製造した。
ショ糖                                          １２ｇ
ビタミンＢ１                                    １０ｍｇ
ビタミンＢ２                                      ５ｍｇ
ビタミンＢ６                                    １０ｍｇ
ニコチン酸アミド                                ３０ｍｇ
タウリン                                    １０００ｍｇ
無水カフェイン                                  ５０ｍｇ
わさびパウダー（ＷＰ）（わさびエキスとして）  １０００ｍｇ
【００４２】
上述の本発明にかかる高血糖障害抑制剤（ＷＰ）を配合した各種食品、健康食品、保健機能食品、医薬部外品を摂取することにより、マウスの実験で示される上述のとおりの高血糖に起因する疾患防止が期待される。
【００４３】
【発明の効果】
以上のとおり、本発明によれば、アブラナ科植物に含まれるイソチオシアネ−ト類、例えばω―メチルスルフイニルアルキルイソチオシアネート、特に６−メチルスルフイニルヘキシルイソチオシアネートは生活習慣病である高血糖障害を抑制する。例えば、これを医薬品として摂取することにより、さらには、食品、健康食品、保健機能食品、または医薬部外品に配合して摂取することにより、高血糖に起因する腎炎、神経障害等が未然に防止される。
【図面の簡単な説明】
【図１】コントロール群、ＷＰ群および６−ＭＳＩＴＣ群のそれぞれに対応する光照射による熱反応時間（秒）を表したグラフである。
【図１】
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