(57)【要約】      （修正有）【課題】中枢鎮痛作用を有するトラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物の提供。【解決手段】調節放出用一日一回経口医薬組成物を経口的に摂取されることによって、副作用（目眩、吐き気、嘔吐、頭痛、衰弱等）がなくトラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与の２４時間にわたる臨床効果と少なくとも同様に良好な２４時間にわたる臨床効果を与える前記経口医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物であって、経口的に摂取されることによって、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与の２４時間にわたる臨床効果と少なくとも同様に良好な２４時間にわたる臨床効果を提供する前記経口医薬組成物。
【請求項２】
請求項１記載の一日一回経口医薬組成物であって、経口投与によって、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与から得られる投与後２４時間以内の濃度―時間曲線以下の領域（ＡＵＣ０−２４）に匹敵するＡＵＣ０−２４を与える前記経口医薬組成物。
【請求項３】
トラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物であって、経口的に摂取されることによって、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与の副作用プロファイル（adverse event profile）より悪くない副作用プロファイルを与え、かつ、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与の２４時間にわたる臨床効果と少なくとも同様に良好な２４時間にわたる臨床効果を提供する前記経口医薬組成物。
【請求項４】
トラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物であって、経口的に摂取されることによって、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与の副作用プロファイルより良い副作用プロファイルを与え、かつ、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与の２４時間にわたる臨床効果と少なくとも同様に良好な２４時間にわたる臨床効果を提供する前記経口医薬組成物。
【請求項５】
トラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物であって、経口的に摂取されることによって、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与に由来するよりも目眩の発生が少なく、かつ、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与の２４時間にわたる臨床効果と少なくとも同様に良好な２４時間にわたる臨床効果を提供する前記経口医薬組成物。
【請求項６】
トラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物であって、経口的に摂取されることによって、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与に由来するよりも吐き気の発生が少なく、かつ、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与の２４時間にわたる臨床効果と少なくとも同様に良好な２４時間にわたる臨床効果を提供する前記経口医薬組成物。
【請求項７】
トラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物であって、経口的に摂取されることによって、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与に由来するよりも嘔吐の発生が少なく、かつ、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与の２４時間にわたる臨床効果と少なくとも同様に良好な２４時間にわたる臨床効果を提供する前記経口医薬組成物。
【請求項８】
トラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物であって、経口的に摂取されることによって、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与に由来するよりも頭痛の発生が少なく、かつ、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与の２４時間にわたる臨床効果と少なくとも同様に良好な２４時間にわたる臨床効果を提供する前記経口医薬組成物。
【請求項９】
トラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物であって、経口的に摂取されることによって、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与に由来するよりも衰弱の発生が少なく、かつ、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与の２４時間にわたる臨床効果と少なくとも同様に良好な２４時間にわたる臨床効果を提供する前記経口医薬組成物。
【請求項１０】
トラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物であって、経口的に摂取されることによって、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与に由来するよりも中枢神経系に対する副作用の発生が少なく、かつ、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与の２４時間にわたる臨床効果と少なくとも同様に良好な２４時間にわたる臨床効果を提供する前記経口医薬組成物。
【請求項１１】
トラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物であって、経口的に摂取されることによって、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与に由来するよりも胃腸系に対する副作用の発生が少なく、かつ、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与の２４時間にわたる臨床効果と少なくとも同様に良好な２４時間にわたる臨床効果を提供する前記経口医薬組成物。
【請求項１２】
請求項３記載の一日一回経口医薬組成物であって、該一日一回経口医薬組成物が２００ｍｇのトラマドール又はその塩を含み、該一日ニ回経口医薬組成物が１００ｍｇのトラマドール又はその塩を含む、前記経口医薬組成物。
【請求項１３】
請求項３記載の一日一回経口医薬組成物であって、該一日一回経口医薬組成物が３００ｍｇのトラマドール又はその塩を含み、該一日ニ回経口医薬組成物が１５０ｍｇのトラマドール又はその塩を含む、前記経口医薬組成物。
【請求項１４】
請求項３記載の一日一回経口医薬組成物であって、該一日一回経口医薬組成物が４００ｍｇのトラマドール又はその塩を含み、該一日ニ回経口医薬組成物が２００ｍｇのトラマドール又はその塩を含む、前記経口医薬組成物。
【請求項１５】
トラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物であって、経口的に摂取されることによって、繰り返し投与後に、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与に由来するよりも低い最低平均血漿濃度（Ｃｍｉｎ）を誘発し、かつ、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与の２４時間にわたる臨床効果と少なくとも同様に良好な２４時間にわたる臨床効果を提供する前記経口医薬組成物。
【請求項１６】
請求項１５記載の一日一回経口医薬組成物であって、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物繰り返し投与に由来するより中毒の危険性が低い、前記経口医薬組成物。
【請求項１７】
請求項１６記載の一日一回経口医薬組成物であって、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の繰り返し投与に由来するより、治療からの離脱による副作用の発生が少ない、前記経口医薬組成物。
【請求項１８】
請求項１５記載の一日一回経口医薬組成物であって、該一日一回経口医薬組成物が約２００ｍｇのトラマドール又はその塩を含み、該一日ニ回経口医薬組成物が約１００ｍｇのトラマドール又はその塩を含む、前記経口医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１５記載の一日一回経口医薬組成物であって、該一日一回経口医薬組成物が約２００ｍｇのトラマドール又はその塩を含み、該一日一回経口医薬組成物のＣｍｉｎが１００ｎｇ／ｍＬ及び１２０ｎｇ／ｍＬの間である、前記経口医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１５記載の一日一回経口医薬組成物であって、該一日一回経口医薬組成物が約２００ｍｇのトラマドール又はその塩を含み、該一日一回経口医薬組成物のＣｍｉｎが１２０ｎｇ／ｍＬ未満である、前記経口医薬組成物。
【請求項２１】
必要とされるものに対して、調節放出用経口医薬組成物中の約１００ｍｇのトラマドール又はその塩を第１〜３日目の各日に投与し、調節放出用経口医薬組成物中の約２００ｍｇのトラマドール又はその塩を第４〜６日目の各日に投与し、調節放出用経口医薬組成物中の約３００ｍｇのトラマドール又はその塩を第７日目に投与することから成る滴定方法であって、副作用による中断がより緩慢な滴定から生じるものより大きくない、前記方法。
【請求項２２】
必要とされるものに対して、調節放出用経口医薬組成物中の約１００ｍｇのトラマドール又はその塩を第１〜３日目の各日に投与し、調節放出用経口医薬組成物中の約２００ｍｇのトラマドール又はその塩を第４〜６日目の各日に投与し、調節放出用経口医薬組成物中の約３００ｍｇのトラマドール又はその塩を第７〜９日目の各日に投与し、２００ｍｇのトラマドール又はその塩を含有する調節放出用経口医薬組成物の２回の投与で約４００ｍｇのトラマドール又はその塩を第１０日目に投与することから成る滴定方法であって、副作用による中断がより緩慢な滴定から生じるものより大きくない、前記方法。
【請求項２３】
必要とされるものに対して、調節放出用経口医薬組成物中の約１００ｍｇのトラマドール又はその塩を第１日目及び第２日目の各日に投与し、調節放出用経口医薬組成物中の約２００ｍｇのトラマドール又はその塩を第３〜５日目の各日に投与し、調節放出用経口医薬組成物中の約３００ｍｇのトラマドール又はその塩を第６日目に投与することから成る滴定方法であって、副作用による中断がより緩慢な滴定から生じるものより大きくない、前記方法。
【請求項２４】
必要とされるものに対して、調節放出用経口医薬組成物中の約１００ｍｇのトラマドール又はその塩を第１日目及び第２日目の各日に投与し、調節放出用経口医薬組成物中の約２００ｍｇのトラマドール又はその塩を第３日目及び第４日目の各日に投与し、調節放出用経口医薬組成物中の約３００ｍｇのトラマドール又はその塩を第５日目に投与することから成る滴定方法であって、副作用による中断がより緩慢な滴定から生じるものより大きくない、前記方法。
【請求項２５】
必要とされるものに対して、調節放出用経口医薬組成物中の約１００ｍｇのトラマドール又はその塩を第１日目及び第２日目の各日に投与し、調節放出用経口医薬組成物中の約２００ｍｇのトラマドール又はその塩を第３日目に投与することから成る滴定方法であって、副作用による中断がより緩慢な滴定から生じるものより大きくない、前記方法。
【請求項２６】
複数の投与強度のトラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物を含む滴定キットであって、少なくとも二つの１００ｍｇ投与強度の組成物、及び、少なくとも一つの２００ｍｇ投与強度の組成物がある、該キット。
【請求項２７】
複数の投与強度のトラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物を含む滴定キットであって、少なくとも二つの１００ｍｇ投与強度の組成物、少なくとも二つの２００ｍｇ投与強度の組成物、及び、少なくとも一つの３００ｍｇ投与強度の組成物がある、該キット。
【請求項２８】
少なくとも三つの２００ｍｇ投与強度の組成物がある、請求項２７記載の滴定キット。
【請求項２９】
少なくとも三つの１００ｍｇ投与強度の組成物、少なくとも三つの２００ｍｇ投与強度の組成物、及び、少なくとも一つの３００ｍｇ投与強度の組成物がある、請求項２７記載の滴定キット。
【請求項３０】
更に、２ｘ２００ｍｇ投与強度の組成物を含む、請求項２９記載の滴定キット。
【請求項３１】
更に、滴定のための指示を含む、請求項２６記載の滴定キット。
【請求項３２】
一日一回経口医薬組成物であって、該薬剤の１０％から４０％の範囲が測定の０時間から約２時間の間に該製剤から放出され、該薬剤の約３０％から６０％の範囲が測定の２時間から７時間の間に該製剤から放出され、該薬剤の約５０％から８０％の範囲が測定の７時間から１２時間の間に該製剤から放出され、該薬剤の約８０％から１００％の範囲が測定の約２０時間後に該製剤から放出される、前記医薬組成物。
【請求項３３】
トラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物であって、最初の投与によって、該組成物は２時間以内に鎮痛効果を示し、この治療効果は少なくとも投与の２４時間後まで継続し、且つ、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）緩衝液中で１００ｒｐｍにおいてＨＰＬＣ−ＵＳＰ装置型１で測定したときのインビトロにおける分解速度が、１時間後に約５％から約３０％が、２時間後に約１５％から約４０％が、４時間後に約２０％から約５０％が、８時間後に約３０％から約７０％が、１２時間後に約４０％から約９０％が、１６時間後に約５０％から約１００％が、２４時間後に約６０％から約１００％である、前記医薬組成物。
【請求項３４】
トラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物であって、最初の投与によって、該組成物は２時間以内に鎮痛効果を示し、この治療効果は少なくとも投与の２４時間後まで継続し、且つ、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）緩衝液中で１００ｒｐｍにおいてＨＰＬＣ−ＵＳＰ装置型１で測定したときのインビトロにおける分解速度が、１時間後に約１０％から約２５％が、２時間後に約１５％から約３０％が、４時間後に約２５％から約４０％が、８時間後に約４０％から約５５％が、１２時間後に約６０％から約７５％が、１６時間後に約７０％から約９０％が、２４時間後に約９０％から約１００％である、前記医薬組成物。
【請求項３５】
２００ｍｇのトラマドール又はその塩を含有する、請求項３３記載の一日一回経口医薬組成物。
【請求項３６】
調節放出用経口医薬組成物中のトラマドール又はその塩を毎日投与するトラマドール滴定方法であって、トラマドール約１００ｍｇを含む該組成物を第１日目に投与し、トラマドール約２００ｍｇ以上を含む該組成物を第３日目に投与し、副作用による中断がトラマドールの一日二回の製剤滴定のより緩慢な方法から生じるものより大きくない、前記方法。
【請求項３７】
更に、トラマドール約１００ｍｇを含む該組成物を第２日目に投与することを含む、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
調節放出用経口医薬組成物中のトラマドール又はその塩を毎日投与する、少なくとも３００ｍｇトラマドールまでの一日投与のトラマドール滴定方法であって、トラマドール約１００ｍｇを含む該組成物を第１日目に投与し、トラマドール約２００ｍｇ以上を含む該組成物を第３日目に投与し、副作用による中断がトラマドールの一日二回の製剤滴定のより緩慢な方法から生じるものより大きくない、前記方法。
【請求項３９】
更に、トラマドール約３００ｍｇ以上を含む該組成物を第５日目に投与することを含む、請求項３８記載の方法。
【請求項４０】
更に、トラマドール約３００ｍｇ以上を含む該組成物を第６日目に投与することを含む、請求項３８記載の方法。
【請求項４１】
更に、トラマドール約３００ｍｇ以上を含む該組成物を第７日目に投与することを含む、請求項３８記載の方法。
【請求項４２】
更に、トラマドール約２００ｍｇ以上を含む該組成物を第４日目に投与することを含む、請求項３８記載の方法。
【請求項４３】
調節放出用経口医薬組成物中のトラマドール又はその塩を毎日投与する、少なくとも３００ｍｇトラマドールまでの一日投与のトラマドール滴定方法であって、トラマドール約１００ｍｇを含む該組成物を第１日目及び第２日目の少なくとも各日に投与し、トラマドール約１００ｍｇ以上を含む該組成物をその後の各日に投与し；トラマドール約２００ｍｇを含む該組成物を少なくとも第４日目に投与し、トラマドール約２００ｍｇ以上を含む該組成物をその後の各日に投与し；及び、トラマドール約３００ｍｇを含む該組成物を少なくとも第７日目に投与し、トラマドール約３００ｍｇ以上を含む該組成物をその後の各日に投与し；そして、より増加した量を投与する前に、等量の一日投与量で少なくとも２日連続して投与し、且つ、副作用による中断がトラマドールの一日二回の製剤滴定のより緩慢な方法から生じるものより大きくない、前記方法。
【請求項４４】
調節放出用経口医薬組成物中のトラマドール又はその塩を毎日投与する、少なくとも４００ｍｇトラマドールまでの一日投与のトラマドール滴定方法であって、トラマドール約１００ｍｇを含む該組成物を第１日目及び第２日目の少なくとも各日に投与し、トラマドール約１００ｍｇ以上を含む該組成物をその後の各日に投与し；トラマドール約２００ｍｇを含む該組成物を少なくとも第４日目に投与し、トラマドール約２００ｍｇ以上を含む該組成物をその後の各日に投与し；トラマドール約３００ｍｇを含む該組成物を少なくとも第７日目に投与し、トラマドール約３００ｍｇ以上を含む該組成物をその後の各日に投与し；及び、トラマドール約４００ｍｇを含む該組成物を少なくとも第８日目に投与し；そして、トラマドール約３００ｍｇまでに関しては、より増加した量を投与する前に少なくとも２日連続して投与し、且つ、副作用による中断がトラマドールの一日二回の製剤滴定のより緩慢な方法から生じるものより大きくない、前記方法。
【請求項４５】
医薬滴定パケットであって、請求項３６に記載の方法によるトラマドール組成物の滴定に関する指示；及び、該指示に従う複数の該投与用組成物、を含む前記パケット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トラマドール（tramadol）又はその塩を調節放出（controlled
release）するための、新規な一日一回投与の経口（投与）医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明は又、新規な一日一回投与の経口医薬組成物の迅速な滴定（titration）キットに関する。本発明は更に、迅速な滴定が可能な新規な一日一回投与の経口医薬組成物を用いる滴定方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
トラマドール医薬製剤
トラマドールハイドロクロライド（tramadol
hydrochloride(HCl)）はドイツのグリューネンタール株式会社（Grunenthal GmbH）によって開発された。それは１９７７年からドイツで市販され（例えば、TramalTM）、米国では１９９５年から市販されている（登録商標：Ultram）。トラマドールＨＣｌの有効性及び安全性プロフィールによって、それは慢性疼痛の長期治療に非常に適したものとなっている。
【０００４】
トラマドールＨＣｌは様々な急性及び慢性疼痛状態に効果的であることが示された合成の中枢鎮痛作用剤（central acting analgesic）である。特に、非ステロイド性抗炎症薬剤（NSAIDs）と組み合わせた即時及び徐放性製剤は変形性関節症（OA）に因る痛みを軽減することが示されている（Roth
SH, 「変形性関節症による抑えきれない筋骨格痛におけるトラマドールＨＣｌの効果及び安全性」, J. Rheumatol 1998;25:1358-1363；Wilder-Smith
CH 他、「NSAIDsと徐放性トラマドール又はヂハイドロコデインとの組み合わせによる変形性関節症による激痛の治療：痛覚脱失（analgesia）、非侵害受容（antinociception）及び胃腸効果を比較する無作為研究」,
Pain 2001;91:23-31））。経口投与後、トラマドールは急速且つほぼ完全に吸収され、十分に代謝される。主な代謝経路は、肝臓におけるＮ−又はＯ−脱メチル化、及びグルクロニド化（glucuronidation）又はスルホン化である。代謝産物であるモノ−Ｏ−デスメチルトラマドール（Ｍ１）のみが薬理学的に活性であり、それはラセミ体トラマドールと比較してμ−オピオイド受容体に対する親和性が約２００倍高い（DeJong
R. 「ＣＹＰ２Ｄ６に関してトラマドーの疼痛軽減（hypoalgesic）効果に関するコメント」,Pain Dig 1997;7:245；Kogel B. 他「トラマドールの鎮痛作用における代謝物の関与」,
Proc. 9th World Congress on Pain Vienna, 1999）。健常人において、トラマドールは多型酵素であるチトクロームＰ４５０  ２Ｄ６（ＣＹＰ２Ｄ６）によってＭ１代謝物まで脱メチル化される。
【０００５】
トラマドールＨＣｌの作用機構は完全には理解されていない。動物実験によれば、薬剤（及びその活性Ｍ１代謝物）は明らかにμ−オピオイド受容体における選択的活性よって鎮痛剤（opiate）アゴニストとして作用することが示されている。鎮痛剤アゴニスト活性に加えて、トラマドールＨＣｌは薬剤の鎮痛効果に寄与すると思われる或る種のモノアミン類（ノレピネフリン（norepinephrine）、セロトニン（serotonin））の再取り込みを阻害している。動物及びヒトにおける幾つかの試験において、トラマドールＨＣｌの非侵害受容効果（antinociceptic
effect）はナロキサンによって部分的にしかアンタガナイズされない。更に、トラマドールＨＣｌの鎮痛剤アゴニスト活性によって、該薬剤は依存性を生じることが示唆されている。しかしながら、その乱用可能性は低く、トラマドールＨＣｌは合衆国連邦管理物質法（United
States Federal Controlled Substances Act:１９７０年）の基での指定薬物としての管理対象ではない。
【０００６】
トラマドールＨＣｌの即時放出製剤（immediate release
formulation）は当業界で周知である。しかしながら、このような製剤は効果的な鎮痛軽減を得るには頻繁に投与する必要がある。高頻度の投与レジメに従わない場合には、薬剤血漿濃度が一定でなくなり、無痛（analgesia
）が継続しにくくなる。一日２回の製剤が市販されており、投与後により長い無痛期間が得られ投与頻度が少なくなる為に、それは即時放出製剤に比べて望ましいものである。一日１回の製剤は、より効果的、安全、及び便利であるために、更に望ましいものである。
【０００７】
錠剤又は他の固形投与形態における経口投与の後の身体による活性薬剤成分の吸収速度、及びそれによる安全性及び効率に影響を及ぼす重要な因子は、摂取後の該投与形態からの該活性薬剤成分の放出速度である。
【０００８】
活性薬剤成分の数時間、数日、又は数ヶ月に亘る緩慢で均一な放出及び吸収を生じるように設計された、所謂、調節放出（controlled-release）、長期間放出（extended release）、持続性放出（sustained release）、又は延期作用（prolonged-action）薬剤組成物に対する基礎を構成するのは、放出速度を調節する投与形態の成分の能力である。このような調節放出製剤の利点として、従来の即時放出投与形態と比較して必要な投与頻度が減少し、しばしば、患者がより良く従うこと；体内において薬剤の安定的な濃度が維持され、それによって決められて期間内での治療効果が維持されること、即時放出投与形態の投与後に見られる高血漿濃度により引き起こされる、該活性成分の望まない副作用の頻度と強度を低下させることが含まれる。
【０００９】
数多くの物質が、活性薬剤成分の調節放出のための基材（matrices）として提案され開発されてきた。これらには、例えば、ポリビニルクロライド、ポリエチレンアミド、エチルセルロース、シリコーン、及びポリ（ヒドロキシメチルメタクリレート）のようなポリマー物質がある。米国特許第3,087,860（譲受人：Endicott
et al.）；米国特許第2,987,445（譲受人：Revesque  et al.）；Salmon 他、Pharm.
Acta., Helv., 55, 174-182 (1980)；Korsmeyer, 拡散調節システム：Hydrogels, Chap.2,
pp15-37, 調節薬剤放出用のポリマー, Ed. Tarcha, CRC Press, Boca Raton, Fa. USA (1991)；及びBurl
他、Pharm Acta Helv. 55,189-197 (1980)。 
【００１０】
高分子アミローススターチも又調節放出の目的で使用されてきた。特に、最近、架橋高分子アミローススターチを用いことに進歩が見られた。例えば、２００１年９月４日発行の米国特許第6,284,273号明細書（Lenaerts 他）及び２００２年７月１６日発行の米国特許第6,419,957号明細書（Lenaerts 他）には、薬剤製品の乾燥粉末及び架橋高アミローススターチの乾燥粉末であって、該架橋高アミローススターチが約１０−６０重量％のアミロペクチン及び約４０−９０重量％のアミロースの混合物から成るマトリックスであるものを含む錠剤形態の固形調節放出経口薬剤投与単位が教示されている。２００３年８月１９日発行の米国特許第6,607,748号明細書（Lenaerts 他）には、Contramid
（登録商標）の名前で知られている架橋高アミローススターチの製造方法が記載されている。
【００１１】
当該技術分野で公知の長期間放出（extended release）製剤
トラマドールＨＣｌに関する長期間の調節放出製剤が示唆されており、その例として、２００３年７月３１日公開の米国特許出願公開第2003/0143270号明細書（Deboeck 他）、２００３年７月３日発行の米国特許第6,254,887号明細書（Miller 他）、２００１年１１月１日公開の米国特許出願公開第2001/0036477号明細書（Miller
他）、２００１年１２月４日発行の米国特許第6,326,027号明細書（Miller 他）、１９９７年１月７日発行の米国特許第5,591,452号明細書（Miller 他）、２００２年３月２７日公開の欧州特許第1190712号明細書（Vanderbist）及び２００３年９月４日公開のWO 03/07205（Biovail
Labolatories Inc.）。
【００１２】
一日１回投与の製剤と言われている、調節放出トラマドールＨＣｌ製剤が幾つか市販されているが、これらのいずれも一日２回のトラマドールＨＣｌ製剤に取って代わることに成功していない。
【００１３】
即時放出トラマドールＨＣｌ製剤及び一日１回トラマドールＨＣｌ製剤と予想されるものとの比較データが表された文献が発表された。Adler 他、「変形性関節症の疼痛治療における通常放出トラマドール及び一日１回トラマドールの比較」、The Journal of
Rheumatology (2002) 29(10): 2195-2199；及び、Bodalia 他、「一日１回トラマドール錠剤と通常放出トラマドールカプセルの薬力学、臨床的効果、及び耐用性の比較」、Journal
of Pain and Symptom Management (2003) 25(2)142-149。
【００１４】
トラマドールＨＣｌの投与による副作用（adverse events）
米国における臨床試験において観察された最も頻繁に訴えのあったトラマドールの副作用は、便秘（constipation）、吐き気（nausea）、目眩（dizziness/vertigo）、頭痛（headache）、眠気（somnolence）及び嘔吐（vomitting）である。これらは鎮痛剤の典型的な悪影響（副作用）である。トラマドールＨＣｌ服用患者における発作の頻度は１％未満であるが、発作及びアナフィラキシー反応も報告されている（Kasmlerczak,
R. 及びColey, K.:「服用に関する医者の処方：トラマドールＨＣｌの使用の評価」、Formulary 32:977-978, 1997）。
【００１５】
Aldler 他（上掲）は、変形性関節症の疼痛治療における一日１回トラマドール製剤と即時放出トラマドールとの比較研究結果を報告している。著者は、両治療群における個人に関する類似した副作用事象プロフィールを報告している。Aldler
他の表２には、他の治療群に比べて一日１回治療群においてより多くのパーセンテージのヒトが副作用のために離脱（withdrawal）したことが示されている。
【００１６】
Bodlia 他（上掲）では、１５０ｍｇ一日１回投与、２００ｍｇ一日１回投与、及び５０ｍｇの通常放出トラマドール製剤の３回投与における比較耐用摂取量が報告されている。しかしながら、この文献には、一日１回と主張される製剤の作り方に関する情報をどのようにして作成したかが含まれていないし、１回投与後の薬力学的データに関して開示されていない。
【００１７】
滴定（Titration）
２００２年１月１５日発行の米国特許第6,339,105 号明細書（Kamin及び Olson）には、副作用の深刻さ及びその発生の結果としての治療の中断が、より迅速な滴定速度と比較して少ないような遅い初期滴定速度を含む無痛治療のためのトラマドール投与計画が開示されている。米国特許第6,339,105 号明細書に開示されている滴定計画はトラマドールの即時放出製剤に関するものである。
【００１８】
Adler 他の報告による臨床研究における一日１回投与製剤の投与形態は、１５０ｍｇ、３００ｍｇ及び４００ｍｇであり、滴定期間（titration
period）は７〜１０日続く。研究からの離脱の半分以上は副作用の結果滴定期間中に生じた。
【００１９】
本明細書中の文献の引用又は特定によって、このような文献が本発明の従来技術として利用可能であることを認めたものであると解釈してはならない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２０】
本発明の目的は、２４時間効果的な鎮痛作用を有する、改良されたトラマドール持続放出（sustained release）製剤を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００２１】
本発明の一態様によれば、トラマドール又はその塩の調節放出（controlled
release）用一日一回経口医薬組成物であって、最初の投与（initial administration）によって、該組成物は２時間以内に鎮痛効果が始まり、この鎮痛効果は少なくとも投与の２４時間後まで継続するような組成物が提供される。
【００２２】
本発明の別の態様によれば、トラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物であって、経口的に摂取されることによって、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与の２４時間にわたる臨床効果と少なくとも同様に良好な２４時間にわたる臨床効果を提供する組成物が提供される。
【００２３】
本発明の別の態様によれば、トラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物であって、経口的に摂取されることによって、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与の副作用プロファイル（adverse event profile）より悪くない副作用プロファイルを与え、かつ、トラマドールの調節放出用一日二回経口医薬組成物の１２時間離れた二回の投与の２４時間にわたる臨床効果と少なくとも同様に良好な２４時間にわたる臨床効果を提供する組成物が提供される。
【００２４】
更に、本発明の別の態様によれば、必要とされるものに対して、調節放出用経口医薬組成物中の約１００ｍｇのトラマドール又はその塩を第１日目及び第２日目の各日に投与し、調節放出用経口医薬組成物中の約２００ｍｇのトラマドール又はその塩を第３〜５日目に投与し、調節放出用経口医薬組成物中の約３００ｍｇのトラマドール又はその塩を第６日目に投与することからなり、副作用による中断がより緩慢な滴定から生じるものより大きくない、滴定方法（method of titration）を提供する。
【００２５】
更に、本発明の別の態様によれば、複数の投与強度のトラマドール又はその塩の調節放出用一日一回経口医薬組成物を含む滴定キットであって、少なくとも二つの１００ｍｇ投与強度の組成物、少なくとも二つの２００ｍｇ投与強度の組成物、及び少なくとも一つの３００ｍｇ投与強度の組成物がある、該キットが提供される。
【００２６】
本発明は、以下の詳細な記載及び本発明の非限定的な具体例を提供するための詳しい実施例を参照することでより完全に理解される。
【００２７】
本発明の目的のために、「鎮痛効果（analgesic effect）」という用語は、少なくとも約１００ｎｇ／ｍＬのトラマドール平均血漿濃度を提供するものと定義される。
【００２８】
本発明の目的のために、「臨床効果（clinical effect）」という用語は、WOMAC 鎮痛サブスケールスコア、WOMAC 硬直度（stiffness）及び身体機能サブスケールスコア、及びWOMAC
グローバルスコア、投与インターバルの最後におけるリカート（Likert）スケール評価、各訪問前２４時間にわたるVAS痛覚評価（rating）、及び、痛覚の患者及び研究者グローバル評価を用いた研究対象により経験される痛覚に関する臨床効果と定義される。
【００２９】
本発明の目的のために、「調節放出（controlled release）」という用語は、製剤からの薬理活性成分の放出速度が、製剤中に残存する薬理活性成分濃度及び／又は製剤を取り囲む媒体中における薬理活性成分の溶解度のみに依存するのではなく、医薬製剤からの活性成分の放出の時間経過及び／又は場所が従来の投与形態によっては提供されない治療目的又は利便目的を達成されるように選択されている、経口薬剤運搬方法と定義される。
【００３０】
本発明の目的のために、「匹敵する（comparable）」という用語は、生物学的同等性（bioequlvalence）の許容度（acceptability）の８０％から１２５％限度を満たすものとして定義される。
【００３１】
本発明の目的のために、「即持放出（immediate release）」という用語は、医薬製剤からの薬理活性成分の放出が調節放出マトリックスによって遅らせられてなく、摂取された際に薬理活性成分が最小時間内に体組織に最大に暴露されるように医薬製剤の成分が設計されている、製剤からの薬理活性成分の放出と定義される。
【００３２】
本発明の目的のために、「最初の投与（initial administration）」という用語は、患者又は対象に投与される活性成分を含む製剤の第一回目の単独投与、又は、適当なウオッシュアウト（washout）期間後に患者又は対象に投与される最初の投与と定義される。
【００３３】
本発明の目的のために、「平均最大血漿濃度（mean maximum plasma concentration）(Cmax)」という用語は、最大平均血漿濃度と定義される。
【００３４】
本発明の目的のために、「トラマドール（tramadol）」という用語は、トラマドール、その立体異性体及びその薬理学的許容可能な塩を意味する。
【００３５】
本発明の目的のために、「定常状態（steady state）」という用語は、多数投与に続く状態であって、薬剤消失速度がインプット速度に一致し、投与間隔内の所定の時間における薬剤血漿濃度が一つの投与間隔ともう一つの投与間隔とで凡そ同じであるような状態と定義される。
【００３６】
本発明の目的のために、「一日二回経口医薬組成物（twice daily oral pharmaceutical composition）」という用語は、グリューネンタール株式会社（Grunenthal
GmbH）によって提供される一日二回製剤と定義される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
本発明の様々な特徴及び効果は、図面を参照する以下のより詳細な記載により明らかにされる。
【００３８】
核
本発明の核（コア）には、少なくとも一種の活性成分及びマトリックスが含まれ、該マトリックスからの薬理成分の放出が調節されるように、これらの成分は関係している。具体例としては、核のマトリックスは、最近では２００３年８月１９日に発行された米国特許第6,607748号明細書に記載された、コントラミド（Contramid：登録商標）という名前で知られている架橋結合した高分子アミロース澱粉である。本発明に関連した好適製剤は米国特許第6,607748号明細書に記載されている。
【００３９】
好適には、核は、成分（顆粒又は粉末形態）を予混合し、該混合物を圧縮して核を形成し、その表面に被覆を形成することによって形成される。核の重量は全組成物重量の１０％〜８０％の任意の割合を取ることが出来る。好適割合は、その他の点、薬剤の全投与量に依る。特に、以下に記載された実施例では、１００ｍｇのトラマドール塩酸塩を含む錠剤であり、核が錠剤全重量の約２６％である。別の具体例では、２００ｍｇのトラマドール塩酸塩を含む錠剤であり、核が錠剤全重量の約３３％である。更に別の具体例では、３００ｍｇのトラマドール塩酸塩を含む錠剤であり、核が錠剤全重量の約３３％である。
【００４０】
核内の活性成分
活性薬理成分は本発明の組成物の核内に存在する。本発明の適当な薬理成分は、持続放出投与形態で運搬されることが望まれるような任意の成分である。適当な薬理成分のわかり易いリストはメルクインデックス１２版に見出すことが出来る。好適には、薬理成分は、これらに限定されるものではないが、イソニコチン酸ヒドラジド、サリチル酸ナトリウム、シュードエフェドリン（pseudoephedrine）酸塩、シュードエフェドリン硫酸塩、アセトアミノフェン又はジクロフェナックナトリウム（diclofenac
sodium）、ベラパミル（verapamil）、グリピザイド（glipizide）、ニフェディピン（nifedipine）、フェロディピン（felodipine）、ベタヒスタイン（betahistine）、アルブテロール（albuterol）、アクリバスチン（acrivastine）、オメプラゾール（omeprazole）、ミソプロストール（misoprostol）、トラマドール（登録商標）、オキシブチニン（oxybuthnin）、トリメブチン（trimebutine）、サイプロフロキサシン（ciprofloxacin）、及びそれらの塩である。更に、薬理成分は、ケトコナゾール（ketoconazole）のような抗菌成分、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン（acetoaminophen）、パラセタマール（paracetamol）、イブプロフェン（ibuprofen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、インドメサシン（indomethacin）、ジフルニサール（diflunisal）、ナプロキセン（naproxen）、ケトロラック（ketorolac）、ジクロフェナック（diclofenac）、トルメチン（tolmetin）、スリンダック（sulindac）、フェナセチン（phenacetin）、ピロキシカ−ム（piroxicam）、メフェナム酸（mefamanic）、及びデキストロメトルファン（dextrometorphan）のような鎮痛薬剤、サリチル酸塩のような他の非ステロイド抗炎症薬剤、それらの薬理学的許容塩、又はそれらの混合物でありえる。プロドラッグの本発明の一部である。
【００４１】
水溶液における薬理成分の溶解度は広範囲であり得る。薬理成分の水溶解度は、１０−３ｇ/Ｌより小さく、１０−３ｇ/Ｌより大きく、１０−２ｇ/Ｌより大きく、１０−１ｇ/Ｌより大きく、１ｇ/Ｌより大きく、１０ｇ/Ｌより大きく、１００ｇ/Ｌより大きく、５００ｇ/Ｌより大きく、１０００ｇ/Ｌより大きく、又は２０００ｇ/Ｌより大きい。好ましくは、溶解度は１００ｇ/Ｌより大きい。より好ましくは、溶解度は５００ｇ/Ｌより大きい。最も好ましくは、溶解度は１０００ｇ/Ｌより大きい。
【００４２】
薬理成分は様々な投与要求を満たすことが出来る。例えば、薬理成分の投与要求として、１ｍｇ/投与単位より少なく、１ｍｇ/投与単位より多く、１０ｍｇ/投与単位より多く、１００ｍｇ/投与単位より多く、２００ｍｇ/投与単位より多く、３００ｍｇ/投与単位より多く、４００ｍｇ/投与単位より多く、５００ｍｇ/投与単位より多く、１０００ｍｇ/投与単位より多いもので有り得る。好適には、薬理成分は５０ｍｇ/投与単位である。より好適には、薬理成分は１００ｍｇ/投与単位、又はそれ以上、、例えば、２００ｍｇ/投与単位、２５０ｍｇ/投与単位、３００ｍｇ/投与単位、又はそれ以上である。
【００４３】
特定の具体例では、トラマドール塩酸塩を含む核であって、核は錠剤に存在する全トラマドールの約１０％から９０％の間、例えば、１００ｍｇ強度錠剤の約４５ｍｇ（錠剤全体の４５％）、２００ｍｇ強度錠剤の約９０ｍｇ（錠剤全体の４５％）、又は、３００ｍｇ強度錠剤の約１５１ｍｇ（錠剤全体の５０％）で含む。
【００４４】
核のマトリックス
核内に位置する活性薬剤成分の製剤からの放出は、被覆のマトリックスに位置する活性薬剤成分の放出に比べて遅い。好適な核のマトリックスは最近では米国特許第6,607,748号明細書に記載された、コントラミド（Contramid：登録商標）という名前で知られている架橋結合した高分子アミロース澱粉である。特定の具体例では、マトリックスは核重量の約１０％から約９０％の間、即ち、核のマトリックスの核の活性成分に対する割合（ｗ／ｗ）は約０．１と１０の間、又は、約０．２と約９の間、又は約０．２と約８の間、又は、約０．３と７の間、又は約０．４と約６の間、又は、約０．５と約５の間、又は、約０．６と約４との間、又は、約約０．７と約４との間、又は約１と約４との間、又は、約１と約３との間、又は、約１．５と約２．５との間である。一つの特定具体例では、核全体は約９０ｍｇであり、そのうち、約４４ｍｇがコントラミド（Contramid：登録商標）であり、約４５ｍｇがトラマドール塩酸塩である。この場合にはコントラミドは核の約４９重量パーセントをしめる。
【００４５】
本発明の核組成物は適宜、薬理学的に許容されるキャリア又はビークルを含むことが出来る。このようなキャリアは当業者に公知であり、例えば、レミンゴトン薬剤科学（Remington’s Pharmaceutical
Sciencess）１４版（1970）に見出すことが出来る。このようなキャリア又はビークルの例として、ラクトース、澱粉、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、カオリン、マンニトール、及び粉末砂糖を挙げることが出来る。更に、必要なときには、適当な結合剤、潤滑剤、及び崩壊剤、を含むことが出来る。所望ならば、色素及び甘味剤又は香料を含ませることが出来る。
【００４６】
本発明の核組成物は適宜、非限定的な例として、例えば、微晶セルロース、澱粉、架橋結合ポリ（ビニルピロリドン）、及びカルボキシメチルセルロースナトリウムのような分散剤、及び香料、色素、結合剤、保存剤、界面活性剤等の補助成分を含むことが出来る。
【００４７】
本発明の核は適宜、当業者に公知の一つ以上の適当な結合剤を更に含むことが出来る。
【００４８】
微晶セルロースの適当な形態として、例えば、MCC-PH101, MC-102, MCC-105 等を挙げることが出来る。
【００４９】
適当な潤滑剤としては当業者に公知のものが或る。例えば、ステアリン酸マグネシウム、植物油、タルク、ステアリルフマル酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸等がある。
【００５０】
当業者に公知の適当なグライダント（glidant）を含むことも出来る。例えば、非限定的な例として、タルク、コロイド状二酸化シリコーン等を挙げることが出来る。
【００５１】
活性成分は、核全重量の約１から約９０重量％、好ましくは核全重量の約１０から約７０重量％、より好ましくは核全重量の約２０から約６０重量％、おそらく最も良く見られる例としては核全重量の約３０から約５０重量％である。
【００５２】
勿論、全成分の全重量は１００％であり、当業者であれば有用な組成物を得るために記述された範囲内で量を変化させることが出来る。
【００５３】
被覆
投与形態の被覆には、酢酸ポリビニル及びポリビニルピロリドンとの物理的混合物及び被覆の薬理活性成分が含まれる。被覆は更に、例えば、コントラミド（Contramid：登録商標）のような架橋結合した高分子アミロース澱粉、及びその他の任意の成分が含むことが出来る。好適具体例では、被覆は乾燥圧縮によって形成される。被覆の重量は組成物全体の重量に対して約１０％と約９０％の間の任意の割合であり得るが、好ましくは、この範囲において高い部分である。従って、被覆は通常、組成物全体の重量に対して（ｗ／ｗ）、約２０％から約９０％の間、又は約２５％から約９０％の間、又は約３０％から約８５％の間、又は約３５％から約８５％の間、又は約４０％から約８５％の間、又は約４５％から約８５％の間、又は約４５％から約９０％の間、又は約５０％から約９０％の間、又は約５０％から約８５％の間、又は約５５％から約９０％の間、又は約５５％から約８５％の間、又は約５５％から約８０％の間、又は約６０％から約９０％の間、又は約６０％から約８５％の間、又は約６０％から約８０％の間、又は約６０％から約７５％の間、又は約６５％から約９０％の間、又は約６５％から約８５％の間、又は約６５％から約８０％の間、又は約６５％から約７５％の間、又は約６５％から約７０％の間又は約７５％の間である。被覆はしばしば任意に結合剤を含むことがある。
【００５４】
被覆の酢酸ポリビニル及びポリビニルピロリドン
被覆における酢酸ポリビニル／ポリビニルピロリドン混合物の重量％は広い範囲における任意の値をとることが出来る。被覆中の活性成分の水中における溶解度に応じて、酢酸ポリビニル／ポリビニルピロリドン混合物の量は調節することが出来る。米国特許公開第2001/0038852号明細書にはこのような調節が可能な方法が記載されている。例えば、水中で非常に溶解性の高い活性成分に対しては、酢酸ポリビニル／ポリビニルピロリドン混合物は被覆の約２０％から約８０％、好ましくは約３０％から約６５％、又は約４０％から約５５％となり得る。以下に記載する特定の具体例では、コリドン（Kollidon）ＳＲ（登録商標）が被覆の約４５重量％であり、トラマドール塩酸塩が約３１重量％、及び約２３％がキサンタンガムである。やや溶解しにくい活性成分から僅かしか溶解しない活性成分に対しては、米国特許公開第2001/0038852号明細書に記載のように、酢酸ポリビニル／ポリビニルピロリドン混合物はしばしばより少なくなる。
【００５５】
酢酸ポリビニル／ポリビニルピロリドン混合物における酢酸ポリビニル対ポリビニルピロリドンの重量割合は広い範囲における任意の値をとることが出来る。この割合は、好ましくは約６：４及び９：１の間、より好ましくは約７：３と６：１の間、更に好ましくは約８：２である。
【００５６】
酢酸ポリビニル／ポリビニルピロリドン混合物における酢酸ポリビニル成分の分子量は広い範囲における任意の値をとることが出来る。酢酸ポリビニル平均分子量は、好ましくは約１００から約１０，０００，０００の間、又は約１，０００から約１，０００，０００の間、又は約１０，０００から約１，０００，０００の間、又は約１００，０００から約１，０００，０００の間、又は約４５０，０００である。
【００５７】
酢酸ポリビニル／ポリビニルピロリドン混合物におけるポリビニルピロリドン成分の分子量は広い範囲における任意の値をとることが出来る。ポリビニルピロリドン平均分子量は、好ましくは約１００から約１０，０００，０００の間、又は約１，０００から約１，０００，０００の間、又は５，０００から約５００，０００の間、又は約１０，０００から約１００，０００の間、又は約５０，０００である。
【００５８】
酢酸ポリビニル／ポリビニルピロリドン混合物は、酢酸ポリビニル及びポリビニルピロリドンの粉末を単純に混合することを含む様々な方法で調製することが出来る。好適具体例では、このような混合物は、酢酸ポリビニル及びポリビニルピロリドン溶液のコロイド分散物を噴霧乾燥した粉末である。適宜、噴霧乾燥プロセスにおける凝集を防ぐ為にラウリル硫酸ナトリウムを安定化剤として使用し、及び／又は、酢酸ポリビニル／ポリビニルピロリドン混合物の流動性を向上させる為にコロイドシリカを使用する。適宜、酢酸ポリビニル及びポリビニルピロリドンはランダム又はブロックコポリマーの形態であり得る。
【００５９】
他の任意成分
本発明において適当な結合剤の非限定的例としては、植物抽出物、ガム、合成又は天然ポリサッカライド、ポリペプチド、アルギン酸塩、合成ポリマー、又はこれらの混合物がある。
【００６０】
ゲル化剤として使用するに適当な植物抽出物の非限定的例としては、アガー、イスパグーラ（ispaghula）、シュリウム（psyllium）、サイドニア（cydonia）、セラトンラ（ceratonla）、又はこれらの混合物がある。
【００６１】
ゲル化剤として使用するに適当なガムの非限定的例としては、キサンタンガム（xanthan gum）、グアールガム（guar gum）、アカシアガム（acacia gum）、ガーティガム（ghatti gum）、カラヤガム（karaya
gum）、トラガカンタガム（tragacanth gum）、又はこれらの混合物がある。
【００６２】
ゲル化剤として使用するに適当な合成又は天然ポリサッカライドの非限定的例としては、ヒドロキシセルロース、セルロースエーテル、セルロースエステル、ニトロセルロース、デキストリン、アガー、カラゲエナン（carrageenan）、ペクチン、フルセラレン（furcellaran）、澱粉誘導体、架橋高分子アミロース、又はこれらの混合物がある。
【００６３】
ゲル化剤として使用するに適当なポリペプチドの非限定的例としては、ゼラチン、コラーゲン、ポリゲリン（polygeline）、又はこれらの混合物がある。
【００６４】
ゲル化剤として使用するに適当なアルギン酸塩の非限定的例としては、アルギン酸、アルギン酸プロピレングリコール、アルギン酸ナトリウム、又はこれらの混合物がある。
【００６５】
ゲル化剤として使用するに適当な合成ポリマーの非限定的例としては、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルポリマー、ポリビニルピロリドン、ポリエテレンオキサイド、ポリエチレングリコール、エチレンオキサイドとｐロピレンオキサイドとの共重合体、及び他の共重合体、又はこれらの混合物がある。
【００６６】
好適具体例においては、ゲル化剤はキサンタンガム、グアールガム、アカシアガム、ガーティガム、カラヤガム、トラガカンタガム、又はこれらの混合物のようなガム、ＰＥＯ７，０００，０００及びＨＰＭＣＫ１００Ｍである。
【００６７】
最も好ましい具体例におけるゲル化剤はキサンタンガムである。
【００６８】
被覆の活性成分
本発明の適当な薬理成分は、持続放出投与形態で運搬されることが望まれるような任意の成分である。適当な薬理成分のわかり易いリストはメルクインデックス１２版に見出すことが出来る。好適な薬理成分は、これらに限定されるものではないが、イソニコチン酸ヒドラジド、サリチル酸ナトリウム、シュードエフェドリン（pseudoephedrine）酸塩、シュードエフェドリン硫酸塩、アセトアミノフェン又はジクロフェナックナトリウム（diclofenac
sodium）、ベラパミル（verapamil）、グリピザイド（glipizide）、ニフェディピン（nifedipine）、フェロディピン（felodipine）、ベタヒスタイン（betahistine）、アルブテロール（albuterol）、アクリバスチン（acrivastine）、オメプラゾール（omeprazole）、ミソプロストール（misoprostol）、トラマドール（登録商標）、オキシブチニン（oxybuthnin）、トリメブチン（trimebutine）、サイプロフロキサシン（ciprofloxacin）、及びそれらの塩である。更に、薬理成分は、ケトコナゾール（ketoconazole）のような抗菌成分、アセチルサリチル酸、アセトアミノフェン（acetoaminophen）、パラセタマール（paracetamol）、イブプロフェン（ibuprofen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、インドメサシン（indomethacin）、ジフルニサール（diflunisal）、ナプロキセン（naproxen）、ケトロラック（ketorolac）、ジクロフェナック（diclofenac）、トルメチン（tolmetin）、スリンダック（sulindac）、フェナセチン（phenacetin）、ピロキシカ−ム（piroxicam）、メフェナム酸（mefamanic）、及びデキストロメトルファン（dextrometorphan）のような鎮痛薬剤、サリチル酸塩のような他の非ステロイド抗炎症薬剤、それらの薬理学的許容塩、又はそれらの混合物でありえる。プロドラッグの本発明の一部である。
【００６９】
水溶液における薬理成分の溶解度は広範囲であり得る。薬理成分の水溶解度は、１０−３ｇ/Ｌより小さく、１０−３ｇ/Ｌより大きく、１０−２ｇ/Ｌより大きく、１０−１ｇ/Ｌより大きく、１ｇ/Ｌより大きく、１０ｇ/Ｌより大きく、１００ｇ/Ｌより大きく、５００ｇ/Ｌより大きく、１０００ｇ/Ｌより大きく、又は２０００ｇ/Ｌより大きい。好ましくは、溶解度は１００ｇ/Ｌより大きい。より好ましくは、溶解度は５００ｇ/Ｌより大きい。最も好ましくは、溶解度は１０００ｇ/Ｌより大きい。
【００７０】
薬理成分は様々な投与要求を満たすことが出来る。例えば、薬理成分の投与要求として、１ｍｇ/投与単位より少なく、１ｍｇ/投与単位より多く、１０ｍｇ/投与単位より多く、１００ｍｇ/投与単位より多く、２００ｍｇ/投与単位より多く、３００ｍｇ/投与単位より多く、４００ｍｇ/投与単位より多く、５００ｍｇ/投与単位より多く、１０００ｍｇ/投与単位より多いもので有り得る。好適には、薬理成分は５０ｍｇ/投与単位である。より好適には、薬理成分は１００ｍｇ/投与単位、更に好適には、２００ｍｇ/投与単位又はそれ以上である。
【００７１】
被覆の活性成分は、約５〜９０重量％の間、又は、約５〜８０重量％の間、又は、約１０〜７０重量％の間、又は、約１０〜６０重量％の間、又は、約１５〜５０重量％の間、又は、約１５〜４５重量％の間、又は、約１５〜４０重量％の間、又は、約２０〜３５重量％の間、又は、約２０〜３０重量％の間であり得る。
【００７２】
以下に記載された特定の具体例では、１００ｍｇトラマドール錠剤からのトラマドールの重量は被覆の約２１重量％である。２００ｍｇトラマドール錠剤からのトラマドールの重量は被覆の約３１重量％である。３００ｍｇトラマドール錠剤からのトラマドールの重量は被覆の約３０重量％である。
【００７３】
投与経路
本発明の錠剤は、非限定的な例として、経口、舌下、及び直腸経由等の多くの経路で投与することが出来る。本発明組成物の好適は投与経路は経口である。
【００７４】
経口投与に適した本発明の組成物は錠剤又は顆粒のような個々の単位で提供することが出来る。好適には、本発明組成物は錠剤形態で提供される。このような錠剤は従来法によって圧縮又は成形にて調製することが出来る。圧縮錠剤は適当な機械において上記の一つ以上の成分混合物を圧縮することで調製することが出来る。成形錠剤は適当な機械で、上記の一つ以上の成分（これらは、適宜不活性な液体希釈剤で湿らせるこできる）を成形することで調製できる。錠剤は適宜被覆され、及び／又は、消費者が見ることができる他の認識票（identifying indicia）をつけることが出来る。錠剤は又様々な形態（例えば、楕円、球形等）及びサイズをとることが可能である。錠剤に関する理解し易い解説としては、例えば、製薬産業の理論及び実践（The
Theory and Practice of Industrial Pharmacy）、ラッチマン（Lachman）他、３版、Lea &
Febiger, 1986）を参照することが出来る。
【００７５】
持続放出組成物の分解プロファイル
組成物の活性成分は、５０ｍＭリン酸ナトリウム（ｐＨ６．８）中で５０から１５０ｒｐｍで攪拌しながらＨＰＬＣ−ＵＳＰ装置型１で測定したとき、インビトロにおける以下の分解プロファイル：０から２時間の間に毎時１０％から３０％の平均速度で薬剤が放出される；又は、測定の０から約２時間の間に１０％から４０％の薬剤が放出される、測定の約２から７時間の間に約３０％から６０％の薬剤が放出される、測定の約７から１２時間の間に約５０％から８０％の薬剤が放出される、そして、測定の約２０時間の間に約８０％から１００％の薬剤が放出される；又は、より好ましくは、測定の２時間で１５％から３５％の薬剤が放出される、測定の７時間で約４０％から６０％の薬剤が放出される、測定の１２時間で約６０％から８０％の薬剤が放出される、そして、測定の約２０時間の間に約８５％から１００％の薬剤が放出されるか、又は、測定の２時間で２０％から４０％の薬剤が放出される、測定の７時間で約４０％から６０％の薬剤が放出される、測定の１２時間で約６０％から８０％の薬剤が放出される、そして、測定の約２０時間の間に約８５％から１００％の薬剤が放出される。
【００７６】
本発明を参照して以下の実施例を参照して更に詳しく説明する。該実施例は本発明の範囲を限定するのではなく、本発明を説明するために提供されるものである。
【００７７】
実施例
以下の実施例で使用される架橋高分子アミローススターチは、架橋及び化学修飾、及び、それに続くゼラチン化及び乾燥工程によって製造される。このような工程は実施例１及び２に記載されており、２００３年８月１９日発行の米国特許第6,607,748号明細書（Lenaerts 他）により詳細に記載され、Contramid
（登録商標）の名前で市販されている。
【実施例１】
【００７８】
Ａ．架橋結合
約７０％（w/w）のアミロース（AmyloGel 03003）を含む高分子アミローススターチ（30.0
kg）を反応器に入れる。これに、水酸化ナトリウム（30.0 g）及び硫酸ナトリウム（2.40 kg）を含む水（55.0 l）をを添加する。得られたスラリーを30℃の温度まで加熱する。オキシ塩化リン（22.5
g）を反応混合物に添加し、１時間反応させる。
【００７９】
Ｂ．化学修飾、ヒドロキプロリン化
上記Ａからの粗反応混合物をヒドロキプロリン化反応器に移す。この反応混合物を40℃で30分間以上加熱し、反応を窒素で浄化（パージ）する。完全に浄化した後に、プロピレンオキサイド（1.80
kg）を添加する。反応混合物を40℃で20時間維持する。この反応混合物を0.1 N 硫酸（1:2 v/v）でｐＨ５．５に中和する。スターチスラリーを1,200
rpm の速度でバスケット遠心分離して洗浄すつ。得られたスターチケーキを35 l の水で再度スラリー化し、二回目の遠心分離をする。得られたスターチケーキを内部温度160℃及び外部温度60℃のフラッシュ乾燥機で乾燥した。
【００８０】
Ｃ．ゼラチン化
修飾顆粒スターチケーキを脱イオン水で希釈して、乾燥物に基づく計算で約８％の濃度のスラリーを形成する。得られたスラリーの水に対する相対密度が1.032 kg/l である。修飾スターチスラリーのｐＨを6.0 に調整する。このスラリーを直接蒸気注入（Schlick Model
825）によって160℃に加熱する。温度変動は＋１℃以下である。スラリーを160℃、約5.5 バールで４分間保持カラムにて保持する。フラッシュを通すことによって大気圧まで減圧する。スラリーを保持タンク内にて９５℃で収納する。
【００８１】
Ｄ．噴霧乾燥
パートＣからのスラリーの乾燥は、0.8mm ノズルを備えたNiro FSD4噴霧乾燥塔を用いて10
l/時で供給して実施する。入口温度は300℃に固定し、出口温度は120℃である。得られた粉末は以下の特性を有する調節放出賦形剤（excipient）である。
【００８２】
水分含量        ４．５％
嵩密度          １５０ｇ／ｌ
充填密度        ２１０ｇ／ｌ
ｐＨ            ５．４
粒径ピーク値    ５０μｍ
（Laser Particle Sizer-Sympatec）
【実施例２】
【００８３】
Ａ．架橋結合
約７０％（w/w）のアミロース（AmyloGel 03003）を含む高分子アミローススターチ（30.0
kg）を反応器に入れる。これに、水酸化ナトリウム（30.0 g）及び硫酸ナトリウム（2.40 kg）を含む水（55.0 l）をを添加する。得られたスラリーを30℃の温度まで加熱する。トリメタリン酸塩（45
g）を反応混合物に添加し、１時間反応させる。
【００８４】
Ｂ．化学修飾、ヒドロキプロリン化
上記Ａからの粗反応混合物をヒドロキプロリン化反応器に移す。この反応混合物を40℃で30分間以上加熱し、反応を窒素で浄化（パージ）する。完全に浄化した後に、プロピレンオキサイド（1.80
kg）を添加する。反応混合物を40℃で20時間維持する。この反応混合物を0.1 N 硫酸（1:2 v/v）でｐＨ５．５に中和する。スターチスラリーを1,200
rpm の速度でバスケット遠心分離して洗浄すつ。得られたスターチケーキを35 l の水で再度スラリー化し、二回目の遠心分離をする。得られたスターチケーキを内部温度160℃及び外部温度60℃のフラッシュ乾燥機で乾燥した。
【００８５】
Ｃ．ゼラチン化
修飾顆粒スターチケーキを脱イオン水で希釈して、乾燥物に基づく計算で約８％の濃度のスラリーを形成する。得られたスラリーの水に対する相対密度が1.032 kg/l である。修飾スターチスラリーのｐＨを6.0 に調整する。このスラリーを直接蒸気注入（Schlick Model
825）によって160℃に加熱する。温度変動は＋１℃以下である。スラリーを160℃、約5.5 バールで４分間保持カラムにて保持する。フラッシュを通すことによって大気圧まで減圧する。スラリーを保持タンク内にて９５℃で収納する。
【００８６】
Ｄ．噴霧乾燥
パートＣからのスラリーの乾燥は、0.8mm ノズルを備えたNiro FSD4噴霧乾燥塔を用いて10
l/時で供給して実施する。入口温度は300℃に固定し、出口温度は120℃である。得られた粉末は以下の特性を有する調節放出賦形剤（excipient）である。
【００８７】
水分含量        ５．２％
嵩密度          １０３ｇ／ｌ
充填密度        １５５ｇ／ｌ
ｐＨ            ５．３
粒径ピーク値    ７０μｍ
（Laser Particle Sizer-Sympatec）
【００８８】
ラブリタブ（Lubritab:登録商標）はペンウェストファーマシューティカル社（Penwest
Pharmaceutiacals Co., Cedar Rapids, IA USA）が販売する製品である。コリドン（Kollidon:登録商標）ＳＲはＢＡＳＦ（ドイツ）が生産する製品である。エンコンプレス（Encompress:登録商標）はメンデル（Mendell,
Patterson, NY）から入手できるリン酸二カルシウムニ水和物である。トラマドール塩酸はケマギス社（Chemagis Ltd., 3 Hashlosha
Street, OO.O. Box 9091, 61090 Tel Aviv, Israel）から入手できる。トラマドールの合成及び精製方法は、米国特許第3,652,589, 5,414,129,
5,672,755, 5,874,620, 5,877,351, 及び6,169,205 に記載されている。
【００８９】
本発明の錠剤は図１のフローチャートに一般的に記載され、以下のより詳細に記載されるプロセスに従って製造することが出来る。
【００９０】
秤量：原料ははっきりと標識された収容器に分配される。
【００９１】
核予混合物：コントラミド（登録商標）の一部とコロイド状シリコンジオキサイドを混ぜ、＃３０メッシュのスクリーンを通して適当な収納器に入れる。
【００９２】
核混合物：コントラミド（登録商標）の一部を混合器（ブレンダー）に入れる。トラマドール塩酸塩を＃３０メッシュのスクリーンを通してブレンダーに入れる。収納器をコントラミド（登録商標）の一部ですすぎ、それをブレンダーに入れる。水素添加植物油型Ｉを＃３０メッシュのスクリーンに通し、該ブレンダーに入れる。上記核予混合物をブレンダーに入れる。残りのコントラミドをブレンダーに入れ、全ての成分を混ぜる。ステアリン酸マグネシウムを＃３０メッシュのスクリーンに通し、他の成分と混ぜる。ブレンドを適当な容器に分配し、核混合物（ブレンド）とする。
【００９３】
乾燥被覆予混合物：キサンタンガムの一部とコロイド状シリコンジオキサイドの全てを混ぜ、＃３０メッシュのスクリーンに通す。
【００９４】
乾燥被覆混合物：コリドン（登録商標）ＳＲの一部をブレンダーに入れる。トラマドール塩酸塩を＃３０メッシュのケーソン分離器を通して適当な収納器にいれ、ブレンダーに加える。収納器をキサンタンガムの一部ですすぎ、それをブレンダーに入れる。水素添加植物油型Ｉを＃３０メッシュのスクリーンに通し、該ブレンダーに入れる。上記乾燥被覆予混合物及びコリドン（登録商標）ＳＲの残りをブレンダーに入れ、全ての成分を混ぜる。ステアリン酸マグネシウムを＃３０メッシュのスクリーンに通し、他の成分と混ぜる。顆粒物を適当な容器に分配し、乾燥被覆混合物（ブレンド）とする。
【００９５】
圧縮：マネスティ・ドライーコート（Manesty Dry-Coat）プレスを用いて圧縮被覆錠剤を製造する。
【実施例３】
【００９６】
以下の表に示す。製剤Ａ,Ｂ及びＣを上記のプロセスで製造した。
【００９７】
【表１】
2005200400.tif 000002
【００９８】
製剤Ａ、Ｂ及びＣの分解Ｐロファイルは図２に示されている。
【００９９】
トラマドール一日一回投与製剤
本発明は、経口投与の２時間以内に鎮痛効果を示し、この治療効果は少なくとも投与の２４時間後まで継続する調節放出錠剤組成物に関する。
【０１００】
本発明の調節放出錠剤組成物２００ｍｇは、驚くべきことに、経口投与の２時間以内に迅速な鎮痛効果を示し、単一投与の少なくとも２４時間後まで平均トラマドール血漿濃度１００〜２００ｎｇ／ｍｌを与えた。
【０１０１】
更に、定常状態において、平均トラマドール血漿濃度１００〜３５０ｎｇ／ｍｌの範囲に維持される。本発明の調節放出組成物は驚くべきことに少なくとも経口投与２４時間、完全な臨床効果を提供した。
【０１０２】
生体利用効率（Bioavailability）研究
本発明の目的は、一日一回製剤によって異なる無痛（鎮痛）要求を有する患者に対する柔軟性に富んだ選択肢を提供することであり、それは摂取した後、一回の投与の後に所望の早期に作用が始まるが、投与された量に応じて、少なくとも４５ｎｇ／ｍｌの平均トラマドール血漿濃度が２〜２４時間、又は、少なくとも１００ｎｇ／ｍｌの平均トラマドール血漿濃度が２〜２２時間、又は、少なくとも１５０ｎｇ／ｍｌの平均トラマドール血漿濃度が２〜２４時間維持するものである。
【実施例４】
【０１０３】
（ｉ）投与比例（Proportionality）−単独投与
三つの投与強度（100mg, 200mg 及び300 mg）間の投与釣合いを評価するために、生体利用効率に関する研究を行った。この研究は各投与間に適当なワッシュアウト（washout）期間を設定して実施した。投与は空腹状態の２７名の健常なボランティアに対してなされた。
【０１０４】
図３は、本発明の調節放出組成物（トラマドールHCl：100mg, 200mg 及び300
mg）の投与後の被験者で得られたトラマドールの平均血漿濃度の時間プロファイルを示す。図３の作成に使用したデータは表２にまとめられている。
【０１０５】
【表２】
2005200400.tif 000003
【０１０６】
この研究の結果から、本発明の調節放出組成物（100mg, 200mg 及び300
mg）はトラマドールの吸収速度及び程度、及びＯ−デスメチルトラマドールの形成速度及び程度に関して投与量に比例していることが判った。
【０１０７】
生体利用効率に関する研究は、本発明の調節放出組成物の薬物動態学プロファイルを特徴付け、対照物と比較しての薬剤及び／又はその活性代謝物の類似した暴露を示すために実施した。
【実施例５】
【０１０８】
（ｉｉ）一日ニ回投与製剤との比較−単独投与
本発明の調節放出組成物の２ｘ２００ｍｇ投与を、ヘキスト・ホウデ（Hoechst
Houde）研究所製造のトパルジック（Topalgic：登録商標）錠剤（200 mg）である一日ニ回投与製剤と、空腹状態の２４名の健常なボランティアに投与した後になされた比較生体利用効率研究で比較した。
【０１０９】
本発明の調節放出組成物の薬物動態学的結果は、対象製剤を一日ニ回（１２時間間隔）で投与したした後に得られた結果と比較し、試験物及び対照物との間の生物学的同等性を評価した。試験物と対象物との相乗平均の比の９０％信頼区間の計算に基づくと、暴露の程度（投与正規化した後のトラマドールのＡＵＣ０−ｔ及びＡＵＣ０−無限の評価によって測定した）は、log 変換パラメーターに関して８０−１２５％という従来の生物学的同等性区間内であった。即ち、本発明の調節放出組成物及び一日ニ回投与製剤はトラマドールへの全体の暴露に関して生物学的同等であることが判明した。トラマドールＡＵＣ０−無限に関する結果を表３に示す。
【０１１０】
【表３】
2005200400.tif 000004
【０１１１】
図５は、２４名の健常なボランティアに対する、本発明の調節放出組成物の一日一回投与、及び対照物の１２時間間隔での一日投与後に得られたトラマドールの算術平均血漿濃度の時間プロファイルを示す。図５の作成に使用したデータは表４にまとめられている。
【０１１２】
【表４】
2005200400.tif 000005
【０１１３】
図６は、２４名の健常なボランティアに対する、本発明の調節放出組成物の一日一回投与、及び対照物の１２時間間隔での一日投与後に得られたＯ−デスメチルトラマドールの算術平均血漿濃度の時間プロファイルを示す。図６の作成に使用したデータは表５にまとめられている。
【０１１４】
【表５】
2005200400.tif 000006
【実施例６】
【０１１５】
（ｉｉｉ）一日ニ回投与製剤との比較−定常状態
本発明の調節放出組成物の２００ｍｇ投与を、ヘキスト・ホウデ（Hoechst
Houde）研究所製造のトパルジック（Topalgic：登録商標）ＬＰ錠剤（100 mg）である一日ニ回投与製剤と、空腹状態の２６名の健常なボランティアに複数回投与した後になされた比較生体利用効率研究で比較した。
【０１１６】
本研究の結果から、本発明の調節放出組成物は、トラマドールの吸収速度及び程度、及びＯ−デスメチルトラマドールの形成速度及び程度に関して対照物と同等であることが判った。二つの物質の比較生体利用効率は、８０−１２５％という従来の生物学的同等性区間に関するトラマドールとＯ−デスメチルトラマドールの初期可変ＡＵＣ０−ｔの信頼区間の計算に基づき評価した。トラマドールＡＵＣ０−ｔに関する結果を表６に示す。
【０１１７】
【表６】
2005200400.tif 000007
【０１１８】
図７は、本発明の調節放出組成物200mg の一日一回投与、及び対照物トパルジック（Topalgic：登録商標）ＬＰ錠剤（100
mg  BID）の１２時間間隔での一日投与後に得られたＯ−デスメチルトラマドールの算術平均血漿濃度の時間プロファイルを示す。図７の作成に使用したデータは表７にまとめられている。
【０１１９】
【表７】
2005200400.tif 000008
【０１２０】
一日ニ回製剤と比較した本発明組成物の効率
本発明の調節放出組成物は、一日ニ回製剤と比較したときに、驚くべきことに、臨床的に好ましい安全なプロファイルを生じた。更に、本発明の調節放出組成物は、一日二回製剤と少なくとも同様に良好な２４時間にわたる鎮痛効果を示した。
【０１２１】
市販の一日ニ回投与トラマドール持続型放出（トラマドール BID）錠剤（グリューネンタール株式会社製造）によって開発されたに対する本発明の効率を比較する目的で、変形性関節症（OA）による膝の痛みの治療を受けている４３１名の患者に対して多角的な臨床試験が１２週間欧州において実施された。更に、本発明とトラマドール
BID錠剤との安全性及び臨床効果を比較する目的で、膝の痛みの治療を受けている患者に対する臨床試験が１２週間行われた。膝の変形性関節症は、鎮痛剤の効果に対する慢性モデルとして広く使用され、従って、本研究に適当であると考えられる。
【０１２２】
本研究によって、本発明調節放出組成物は、全２４時間投与間隔に亘って持続性の鎮痛効果（analgesic
efficancy）及び臨床的に好ましい安全プロファイルを提供することが示された。この一日一回の投与計画及び好ましい安全プロファイルによって臨床的境遇における簡便さ及び計画従順性が改善されるであろう。
【０１２３】
この多角的研究（multi-centre study）は３相：ベースライン、滴定、及び維持から成る。
【０１２４】
ベースライン相の開始において、効果因子に対する偏向のないベースライン値を得て、患者が重篤な（中程度から中程度の重症）変形性関節症（OA）に罹っていることを確認するために、ランダム化に先立ち少なくとも５半生の間は鎮痛薬剤及び禁止薬物を断った。ベースライン相の最終日において、適格な患者をランダムに治療群に割り当てた（本発明製剤又はトラマドールBID）。次いで、患者は滴定相（４〜１２日目）に入り、この相においては、最適投与量（100-400
mg）が達成されるまで、一日のトラマドール投与量を２〜３日毎に100mg毎に増加又は減少させた。次に、患者は固定された維持相（１２週間）の継続期間、最適投与量で治療される。患者は継続期間の間に投与量の変更が必要になったら、中止した。研究薬物の効果及び安全性は、滴定の終了に起こる研究訪問、及び維持相の間の３週目及び６週目及び最終訪問（１２週目又は未熟中止時のいずれか）の間で評価した。
【０１２５】
投与量の範囲（100mg〜 400mg）は、様々なトラマドール市販製剤（トパルジック（Topalgic
：登録商標）In: Vidal 2001: Le Dictionaire 77e 版。パリス：Editions du Vidal. 2001.
pp.2058-2060；ウルトラム（Utram：登録商標）In:Physicians’ Desk Reference, 2002）。トラマドールＢＩＤ群にランダムされた患者に対しては、研究盲目を維持するために、（50mgBIDは入手できなかったので）100mgの投与レベルでプラセーボを使用した。従って、この群の患者は、製造者が推薦する通常の投与レベルと一致する200mgで彼らの最初の活性薬剤を受けた。本発明調節放出組成物の投与量は100mg及び200mg錠剤であり、一方、トラマドールBID投与量は100mg
、150ｍｇ及び200mg錠剤であった。
【０１２６】
第一の効果測定は、WOMAC痛覚サブスケールによって評価される痛覚評価（rating
of pain）である。第二の効果測定には、WOMAC 硬直度（stiffness）及び身体機能（physical function）サブスケールスコア、WOMAC
グローバルスコア、投与インターバルの終了におけるリカート（Likert）スケール評価、各訪問前２４時間にわたるVAS（Visual Analog Scale）痛覚評価（rating）、及び、痛覚の患者及び研究者グローバル評価が含まれる。
【０１２７】
WOMAC指標は、統計的に確証され、３つのサブスケールに分類された２４項目の質問（痛覚：５つの質問、硬直度：２つの質問、及び、身体機能：１７の質問）である。（bellamy,
N et al.「変形性関節症における重篤度及び臨床的重要性兆候の関連性」, Clin Rheumatol 1991; 10:138-143;
Theller, R et al. 「低度の深刻（lower extremities）にある変形性関節症患者における、レーケスネ（Lequesne）痛覚機能指標と比較した場合の、ウェスタン・オンタリオ・マックマスター・ユニバーシティ・オステオアルティス・インデックス（Western
Ontario McMaster Universities Osteoarthritis Inde:WOMAC）の痛覚及び機能セクションの卓越した応答性」を参照のこと。）WOMACグローバルスコアは、３つのサブスケール全体からなっている。各質問には100mmVASを用いて答える。WOMAC質問は各研究訪問時に患者に渡される（ベースライン、各滴定、及び、３，６及び１２週又は未熟な中断））。各サブスケールの合スコア及びグローバルスコアは別々に報告された。
【０１２８】
投与間隔の終了における痛覚のリカート（Likert）スケール評価には、患者が彼らの痛覚を毎朝４点の（Likert）スケール（なし＝０、殆ど感じない＝１、少し＝２、中程度＝３、激しい＝４）で評価する。２つの薬剤について投与感間隔が異なるので、本発明の調節放出組成物を投与される患者はその痛覚を前の投与の２４時間後に評価し、トラマドールBIDを投与される患者はその痛覚を前の投与の１２時間後に評価した。
【０１２９】
２４時間にわたるVAS痛覚評価（rating）は各訪問時に行った。患者は100mmVASスケールを用いて、経験した現在の、平均的な、過去２４時間に亘って最も小さな及び最も大きな痛みを評価した。
【０１３０】
薬剤の痛覚調節に対する効果のグローバル評価は、患者及び研究者の両者によるベースライン後の各訪問において実施された。応答は４点のリカート（Likert）スケールを用いて与えられた（非常に効果的、効果的、或る程度効果的、効果なし）。
【０１３１】
研究室実験、身体測定、副作用、及び併用薬に関する情報を試験における安全性の評価に使用した。
【０１３２】
データ分析には３集団を利用した。即ち、治療意図（Intent-to-Treat:ITT）集団、プロトコール準拠（Per-Protocol:PP）集団、及び安全（safety）集団である。効果分析（Efficacy
analysis）はITT及びPP集団を使用し、PPは第一の分析集団であった。完全にランダム化されたものと定義される。PP集団は研究を完了したITT集団のサブ集団であって、試験の前又は間に大きなプロトコール変異が観察されず、維持相の終了時に患者評価が記録されている、ものと定義される。維持相における少なくとも２週間の間研究薬剤を投与され、研究薬剤の終了の２日以内に効果の評価をした場合には、副作用の発生又は効果の欠乏の理由で早期に離脱した者もPP集団に含まれる。安全集団はランダム化された研究薬剤を少なくとも1回投与された患者と定義される。
【０１３３】
群相違「試験治療−対象治療」に対する片面（one-sided）９７．５％信頼区間（Confidence
Inteval:CI）は一方向ANCOVAから誘導され、もし信頼区間の下限がマイナスΔ（１５％）以上であれば、試験治療の非劣性が確証された。ベースライン及び８４日の間の変化の割合として報告されたWOMAC痛覚スケール（第一の効果変数）は以下のとおり計算された。（ベースライン−８４日）/ベースライン）ｘ１００．未熟の中断の場合には、最後の評価を用いて変化の割合を計算した。同様に、WOMAC
グローバルスコア及び硬直度及び身体機能サブスケールに基づくベースライン及び１２週の間の変化に関する治療相違はANCOVAモデルに基づき評価したが、その結果は記述的レベルでのみ解釈された。
【０１３４】
４３１名の全患者はランダム化された。安全集団及びITT集団には、ランダム化された研究薬剤を投与された４３０名の患者が含まれる（一名のランダム化された患者は研究薬剤を一切投与されなかった）。ITT集団に含まれるには、患者はベースライン後に少なくとも１回の評価を受けなくてはならなかった（表８）。
【０１３５】
【表８】
2005200400.tif 000009
【０１３６】
ITT集団における１６名の患者（１６％）は、１２週前に研究を中断した。ITT集団における未熟中断の理由は表９に挙げられている。
【０１３７】
【表９】
2005200400.tif 000010
【０１３８】
PP集団は、ITT集団から主なプロトコール違反者を除いた後に残った３１４名の患者から構成される（表８）。５４名の患者は本発明の調節放出組成物を投与され、６２名のトラマドールBID投与患者はPP集団から除外された。除外の主な理由は、ベースラインにおけるWOMAC痛覚スコア、又はそれが１２週又は早期中断であろうと最終訪問がないこと（早期治療群における４１名）、禁止されていた併用または予薬剤の摂取（本発明組成物：７；トラマドールBID:１５）、適格基準の主な違反（本発明組成物：２；トラマドールBID:５）、及び、許されたウィンドウ（１２週＋１０日）以外の治療継続（本発明組成物：４；トラマドールBID:５）。PP集団における両治療群は、診断、性分布、年齢、平均BMI、及びベースラインにおける平均痛覚（WOMAC痛覚サブスケールスコア）に関して、統計学的差異がなく類似していた（表１０）
【０１３９】
【表１０】
2005200400.tif 000011
【０１４０】
鎮痛剤（研究薬剤以外の）、鎮痛睡眠剤（sedative hypnotics）、麻酔薬及び筋肉弛緩剤を試験中に仕様することは禁止された。これらの薬剤はランダム化に先立ち、５半生の間、ワッシュアウトされなければならなかった。
【０１４１】
本発明の調節放出組成物を用途された群の患者の９０％及びトラマドールBID投与群の９２％は、研究に先立って、ひとつ以上の薬剤で治療されていた。最も普通に報告された以前に使用された薬剤は痛覚又は心臓疾患のために投与されたものであった。両治療群は、研究開始に先立つ鎮痛剤の使用に関して類似していた（サリチル酸誘導体及び関連物質：本発明組成物３７％；トラマドールBID３８％、鎮痛剤（アヘン:opioids）：本発明組成物１３％；トラマドールBID１１％（表１１）。
【０１４２】
【表１１】
2005200400.tif 000012
【０１４３】
モノアミンオキサイド阻害剤、トリサイクリック抗鬱剤、神経安定剤、選択的セロトニン再摂取阻害剤、又は発作閾値を減少させる他の薬剤以外の全てのほかの薬剤を用いる治療は継続することが許された。両群ともに、ACE阻害剤（本発明組成物３０％；トラマドールBID３３％）及び有機硝酸塩（本発明組成物１４％；トラマドールBID１２％）の使用に関して類似していた。しかしながら、トラマドールBID群において、より多くの患者がジヒドロピリジン誘導体を投与されていた（本発明組成物７％；トラマドールBID１３％）。一方、ベータブロック剤は本発明組成物患者群でより多く使用されていた（本発明組成物１９％；トラマドールBID１２％）。
【０１４４】
患者に対する研究が続けられるように、必要に応じて、副作用の発生に対する治療は認められた。併用薬剤を用いた治療が最も必要となった副作用は便秘（患者の１８％）及び吐き気（患者の６％）であった。
【０１４５】
両群において、一日投与量最適中央値は200mgであった。本発明組成物を投与された患者のわずか３４％及びトラマドールBIDを投与された患者のわずか３７％200mgより高いトラマドール投与量を要求した（表１１）。コンプライアンスは１名を除いた全ての患者（７１％）に対して許容可能（８０％から１２０％）なものと定義される。研究薬剤に対する平均暴露は、二つの群で類似しており（８２日；幅３−１２１日）、多くの患者（７９％）は８４日以上投与された。
【０１４６】
【表１２】
2005200400.tif 000013
【０１４７】
第一の終点（WOMAC痛覚サブスケールにおける割合変化）及び全ての第二の効果終点は無事に達成された（訪問に先立つ２４時間にわたるVAS痛覚評価；投与インターバルの終了におけるリカート（Likert）スケール評価；残りのWOMACスコア：
硬直度、及び身体機能及び グローバルスコア；および患者及び研究者の痛覚の全体評価）。
【０１４８】
両群において滴定相の間で、平均WOMAC痛覚スコアに直接で顕著な改善が見られた（本発明組成物：４３％；トラマドールBID：４０％）。更に、患者がその固定された最適投与量を受けているときには、維持相を通して改善が維持された（本発明組成物：５８％；トラマドールBID：５９％）。図８参照。
【０１４９】
トラマドールBIDと比較した場合の本発明組成物の非劣性を評価するために、WOMAC痛覚サブスケールスコアにおけるベースラインから最後の訪問までのパーセンテージ変化に関してベースラインスコアについては調節して２方向ANCOVAを実施した。
【０１５０】
ベースラインから１２週までのWOMAC痛覚スコアにおける改良パーセントは両群で類似していた。WOMAC痛覚サブスケールスコアに関してトラマドールBIDと比較した本発明組成物の非劣性が示された。より正確には、（−7.67；3.82）と推定される改良に関する治療間の差に対する９５％CIは、97.5％CIの下限に対応する下境界が−15％より大きいことから、トラマドールBIDと比較した本発明組成物の非劣性が示すものであった（図８及び表１３）。
【０１５１】
【表１３】
2005200400.tif 000014
【０１５２】
２４時間にわたるVAS痛覚評価の比較から、研究を通じて同様に顕著な改良が示された。
【０１５３】
【表１４】
2005200400.tif 000015
【０１５４】
２４時間毎に一回投与される本発明組成物と１２時間毎に投与されるトラマドールBIDは各投与間隔の終点において類似の効果を示した。事実、毎日の評価において、全患者の７３％が、投与間隔の終点において彼らの痛みは殆ど感じない/少し、又はないと指摘した（本発明組成物：７２．３％；トラマドールBID：７１．３％）（図９）。
【０１５５】
WOMACの第二の効果分析（硬直度、及び身体機能及びグローバルスコア）は、WOMAC痛覚サブスケールのそれに類似した効果パターンが両群において顕著な差異がなく観察された。滴定相の間の痛覚の顕著な減少及び維持相における継続した減少に関する傾向はこれら第二の効果測定の３つ（WOMAC硬直度、及び身体機能及びグローバルスコア）の全てに関して保持された（図１０，１１及び１２）。
【０１５６】
両群における患者の多く（８３％）は、効果的又は非常に効果的という研究薬剤の全体評価（本発明組成物：８２．６％；トラマドールBID：８３．０％）を与えた。これらの治療群の間で統計学的有意差は認められなかった（図１３）。
【０１５７】
研究者の多く（８６％）も又両群における鎮痛剤の全体評価を効果的又は非常に効果的と評価した（図１４）。
【０１５８】
ITT集団（各治療群におけるN＝２１５）に関して安全データが報告された。各群における患者の類似した数が少なくとも一つ副作用を報告した（本発明組成物：８１％；トラマドールBID：７９％、P=0.6283）。最も一般的なAEは胃腸器官（GI）及び中枢神経系（CNS）関連であった。より数多くのトラマドールBID患者が、目眩（dizziness/vertigo）（本発明組成物：２６％；トラマドールBID：３７％、P＝0.0165）、嘔吐（vomitting）（本発明組成物：８％；トラマドールBID：１４％、P＝0.0677）及び頭痛（headache）（本発明組成物：１３％；トラマドールBID：１８％、P＝0.1779）を報告した。一方で、より数多くの本発明組成物を投与された患者が、眠気（somnolence）（本発明組成物：３０％；トラマドールBID：２１％、P＝0.0470）を報告した。更に、トラマドールBID患者により報告された目眩又は嘔吐の事象は本発明組成物患者よりも深刻であった（嘔吐：本発明組成物６％重篤：トラマドールBID２３％重篤；目眩：本発明組成物２％重篤：トラマドールBID１３％重篤）。これら副作用の殆どは少し又は中程度と評価された（本発明組成物：６７％；トラマドールBID：６４％）表１６及び図１５参照。
【０１５９】
最も一般的なAEの発生平均期間は及びそれらの中央持続は両群で類似していた（AEにより、発生中央値３〜１３日、及び、持続期間中央値２〜１８日）（表１５）。
【０１６０】
【表１５】
2005200400.tif 000016
【０１６１】
頭痛、嘔吐及び無気力・衰弱（weakness）の発生は７日後に安定化した一方、目眩、吐き気及び眠気が安定するには３０日を要した。両群において研究を通じて便秘の報告が増加し続けた。類似した数（本発明組成物：１９事例；トラマドールBID：２２事例）が副作用の為に治療から離脱した。
【０１６２】
【表１６】
2005200400.tif 000017
【０１６３】
１１の深刻な（重篤な）治療を要する副作用（serious treatment-emergent adverse events:ＳＡＥ）が１１名の患者（３名は本発明組成物投与、８名はトラマドールBID投与：P＝0.2205）に起こった（表１７）。これらの内の３例（脳血管障害、胸の痛み、膀胱腫瘍）は、研究者によって、本研究薬剤に「関連性の可能性がある」と考えられた。６７歳の女性に起こり死に至った脳虚血性梗塞の除き、全てのＳＡＥは研究中に解消した。研究者はこの事例は本研究薬剤と関連がないと判断した。
【０１６４】
【表１７】
2005200400.tif 000018
【０１６５】
２つの治療による鎮痛効果は、夫々の治療において各群での同じ最適一日投与量の中央値（200 mg）における第一の効果パラメーター（ベースラインから１２週までのWOMAC痛覚サブスケールスコアにおけるパーセント変化）の５８％減少を達成したことによって示された。治療群間における同等性は、WOMAC痛覚サブスケールスコアにおける推定差に対する９５％信頼区間を用いて統計学的に確認した。この効果の同等性は更に第二の終点スコア（WOMAC
硬直度（stiffness）及び身体機能（physical function）、グローバルスコア、２４時間にわたるVAS（Visual Analog
Scale）評価）によっても示された。全体的効果に関する患者及び研究者による陽性評価によって本発明組成物及びＢＩＤの効果に関する証明が更に与えられた。これは１２週間の研究が終了するまで継続して改善された。
【０１６６】
本研究における患者の７３％が、薬剤の朝の投与を受けた直前に痛みを経験しないか又は僅かな痛みを感じた。本発明組成物で治療を受けた患者は、２４時間の投与間隔の終点であり、「投与終了（end of dose）」効果がないことを示している。各群において有意な治療差がないことによって、本発明組成物の作用が２４時間継続していることが確認された。
【０１６７】
本研究の結果から、両方の調剤は十分に許容できるものであり、トラマドールにおいて考えられる周知の一時的で（translent）深刻でない副作用プロファイル（adverse event profile：目眩、吐き気、嘔吐、便秘、眠気、頭痛及び無気力又は衰弱（weakness）を含む）を与えることが示された。しかしながら、本発明の調節放出組成物の副作用プロファイルは、目眩、嘔吐及び頭痛に関して臨床的に有意な副作用を示し、これらの全ては、トラマドールＢＩＤを投与された群と比較して本発明組成物と投与された群でより頻度が低くかつ程度も軽いものであった。眠気はトラマドールＢＩＤにおいて頻度が低かった。
【０１６８】
公表されているトラマドール即時放出（ＩＲ）（医者デスク参照,2002）の副作用プロファイルと比較して、本発明調節放出組成物の副作用プロファイルは、明らかに良好である。更に、この差はより長期の治療期間において益々顕著になる（特に、９０日以内に発生する副作用について、目眩：本発明組成物２５％対ＩＲ３３％；嘔吐：本発明組成物８％対ＩＲ１７％；吐き気：本発明組成物３２％対ＩＲ４０％；便秘：本発明組成物３３％対ＩＲ４６％；頭痛：本発明組成物１３％対ＩＲ３２％）。
【０１６９】
救済薬剤を使用することが患者には認められていなかったにも拘らず、本研究における全離脱（１５％）は市販されている組成物（４９％）及びＩＲ製剤（１０％から５６％）と比較して相対的に低かった（Petrone D. 他「オッラマドールの緩慢な滴定速度による吐き気及び／又は嘔吐の減少：二重盲検ランダム試験」, J Clin
Pharm, Ther, 1999, 24:115-123; Ruoff G. 「トラマドールの初期滴定速度の低下による許容度の改善」, Pharmacotherapy
1999, 1:88-93； Fieichmann RM 他「変形性関節症関連関節痛のトラマドール治療：ランダム化二重盲検プラセーボ調節試験」, Curr
Ther Res 2001, 62:113-128；及びAdler l 他「一日一回トラマドールと通常放出トラマドールとの変形性関節症痛治療における比較」,
J Rhematol 2002 29:10:2196-2199）。
【０１７０】
迅速な滴定が可能な本発明組成物のような効果的な一日一回投与製剤による治療の選択によって、慢性痛のある患者により早い放出製剤に比べて顕著な利点をもたらされる。単純な投与計画（dosing regimen）によって簡便さ及び準拠（compliance）が増大したという利点は、全ての患者、とりわけ、治療計画（これは、しばしば多数の投与計画による多数の薬剤を含む）の単純化が安全問題でもある老人にとって特に関連する。本発明組成物はトラマドールＢＩＤと同じ一日投与量の中央値（200
mg）において効果を示すので、既にトラマドールで治療を受けている患者が、mg/mgベースで本発明組成物による治療にかえることが可能である。このことは、トラマドールＢＩＤ及び即時放出（ＩＲ）と比較して本発明組成物による治療によって臨床的に好ましい副作用プロファイルが得られる事実と併せて、本発明組成物を慢性状態における鎮痛治療に使用することを支持するものである。
【実施例７】
【０１７１】
鎮痛効果及び安全性
以下に記載したっプロトコールに従がる２つの研究によって、副作用を評価し、ウルトラム（Ultram）で得られる公表された結果と比較した。
【０１７２】
図１７に模式的に示されている、第一の４アーム（four-arm）を実施し、トラマドールHClＯＡＤ（100, 200 及び300 mg）とプラセーボを膝の変形性関節症による鎮痛治療で比較した。
【０１７３】
２８０名の評価可能な患者（アームあたり70名）をが得られるとの見通しで、約５２０名の患者（活性治療アーム当り100名、プラセーボアームが220名）であった。
【０１７４】
このランダム化、多角的（multi-centre）、二重盲検定、二重ダミー、平行設計試験は、ベースライン（鎮痛ワッシュアウト及び適格評価）、馴らし（run-in）及び維持の３相から成り、患者は維持相において１２週間の治療を受ける。
【０１７５】
ベースライン相の間、患者は全ての変形性関節症用の鎮痛剤及び他の薬剤を少なくとも２日間（又は少なくとも５薬剤半減期）中断するように指示された。この鎮痛剤ワッシュアウトの間に痛みが我慢できないレベルになった場合には、直ぐに研究者に電話するように指示され、患者は治療相に入る為に評価する最も早い機会に研究者に会いにきた。ベースライン相の最終日（訪問１）、患者がプロトコールに適格であると判断されると、その患者は４つの治療の内の一つにランダム（無作為）に割り当てられた。トラマドールHCl  OAD  100mg、トラマドールHCl  OAD  200mg、トラマドールHCl  OAD  300mg又はプラセーボである。救助薬剤（resucue
medication）は如何なる治療アームにおいても認められなかった。プラセーボ治療に割り当てられた患者における高い離脱（drop-out）率の可能性を補償するために、２２０名の患者がプラセーボアームに無作為に割り当てられ、１００名の患者が各活性アームの治療に割り当てられた。
【０１７６】
馴らし相の間、活性治療アームの患者は100mgの投与量で開始した。200mg活性治療アームの患者に対しては、二日後に200mgに増加した。300mg活性治療アームの患者に対しては、100mgを２日間、200mgを３日間、最終的に300mg
まで増加した。100mg治療アームの患者は試験の間100mgを投与された。プラセーボアームの患者は試験の間プラセーボを投与された。全ての患者は６日間、馴らし相にいた。
【０１７７】
維持相の間、患者は無作為用途を１２週間（８４日間）に亘って受けた。
【０１７８】
効果及び安全性評価は、訪問１（ベースライン）、訪問２（MO）、訪問３（M21）、訪問４（M42）及び訪問５（M84）に行った。
【０１７９】
患者が早期に中断した場合には、中断訪問の為に医院に戻された。全ての効果及び安全性評価はこの中断訪問時に実施された。
【０１８０】
患者は訪問１の時に、トラマドールHCl  OAD  100mgアーム、トラマドールHCl  OAD  200mgアーム、トラマドールHCl  OAD  300mgアーム、又はプラセーボアームのいずれかの治療に無作為に割り当てられた。
【０１８１】
患者は研究薬剤を自分で経口投与した。患者は朝食前に一日一回治療を受けた。患者は毎朝２錠を摂った。100mg及び200mg活性治療アームの患者は活性錠剤１つ（100mg又は200mg）及びプラセーボ錠剤を摂った。300mgアーム患者は２つの活性錠剤（100mg及び200mg）を摂った。プラセーボに割り当てられた患者は、100mg及び200mg活性治療剤に匹敵する２つのプラセーボ錠剤を摂った。
【０１８２】
薬剤はブリスター包装で供給された。ブリスター包装には活性又はプラセーボ治療剤が入っており、全ての活性又はプラセーボ治療剤は患者がどのアームに無作為に割り当てられているかによった。
【０１８３】
プラセーボに対するトラマドールHCl  OAD  100mg、200mg及び300mgの効果、安全性及び臨床上利点が評価された。
【０１８４】
米国において市販されているトラマドール製剤は少なくとも一日四回の投与を必要とする。頻繁に投与することで生活の質及び投与計画の準拠に影響を与える可能性がある。一日一回製剤はこの問題を解決し、更に、より優れた効果及び安全性プロファイルを提供するものである。
【０１８５】
中程度から重篤な膝のOA徴候（ACR基準による）を有する４０−７５歳の男性又は女性が含まれていた。彼らは研究薬剤以外の如何なる鎮痛剤を摂ろうとすることをやめなければならなかった。リューマチ様関節炎、他のリューマチ様疾患又は二次関節炎の患者は、副作用の為に以前にトラマドールHCｌ治療を失敗するか、又は中断した者、発作の経歴のある者、発作閾値を軽減する薬剤を摂ったことがある者であるので、かれらは除外された。
【０１８６】
一次終了点は以下のとおりである。ベースライン（Ｒ−１）及び研究の終了時（日Ｍ８４）におけるWOMAC痛覚サブスケールスコアにおけるパーセント差；ベースライン（Ｒ−１）及び研究の終了時（日Ｍ８４）におけるWOMAC機能サブスケールスコア；及び、訪問２から５における患者による痛覚のグローバル評価の平均。
【０１８７】
ニ次終了点は以下のとおりである。ベースライン（Ｒ−１）及び各残りの訪問時（２から４）におけるWOMAC痛覚サブスケールスコアにおけるパーセント差；ベースライン（Ｒ−１）及び各残りの訪問時（２から４）におけるWOMAC機能サブスケールスコアにおけるパーセント差；２４時間痛覚質問を用いる多数投与評価；訪問２から５における研究者による痛覚のグローバル評価の平均；及び離脱率。
【０１８８】
図１９に模式的に示されている第二の研究は、トラマドールHCl一日一回100、200、300mgとプラセーボとを膝の変形性関節症による痛覚治療に対する鎮痛効果及び安全性について比較した。
【０１８９】
２８０名の評価可能な患者（アームあたり70名）をが得られるとの見通しで、約５２０名の患者（活性治療アーム当り100名、プラセーボアームが220名）であった。
【０１９０】
このランダム化、多角的（multi-centre）、二重盲検定、二重ダミー、平行設計試験は、ベースライン（鎮痛ワッシュアウト及び適格評価）、馴らし（run-in）、維持、及び治療後フォローアップの４相から成り、患者は維持相において１２週間の治療を受ける。
【０１９１】
ベースライン相の間、インフォームドオンセントを受けた患者は全ての変形性関節症用の鎮痛剤及び他の薬剤を少なくとも２日間（又は少なくとも５薬剤半減期）中断するように指示された。この鎮痛剤ワッシュアウトの間に痛みが我慢できないレベルになった場合には、直ぐに研究者に電話するように指示され、患者は治療相に入る為に評価する最も早い機会に研究者に会いにきた。ベースライン相の最終日（訪問１）、患者がプロトコールに適格であると判断されると、その患者は４つの治療の内の一つにランダム（無作為）に割り当てられた。トラマドールHCl  OAD  100mg、トラマドールHCl  OAD  200mg、トラマドールHCl  OAD  300mg又はプラセーボである。救助薬剤（resucue
medication）は如何なる治療アームにおいても認められなかった。プラセーボ治療に割り当てられた患者における高い離脱（drop-out）率の可能性を補償するために、２２０名の患者がプラセーボアームに無作為に割り当てられ、１００名の患者が各活性アームの治療に割り当てられた。これによって、研究を完成させるためのアーム当り７０名の評価可能な患者が可能となった。
【０１９２】
馴らし相の間、活性治療アームの患者は100mgの投与量で開始した。200mg活性治療アームの患者に対しては、二日後に200mgに増加した。300mg活性治療アームの患者に対しては、100mgを２日間、200mgを３日間、最終的に300mg
まで増加した。100mg治療アームの患者は試験の間100mgを投与された。プラセーボアームの患者は試験の間プラセーボを投与された。全ての患者は６日間、馴らし相にいた。
【０１９３】
維持相の間、患者は無作為用途を１２週間（８４日間）に亘って受けた。
【０１９４】
効果及び安全性評価は、訪問１（ベースライン）、訪問２（MO）、訪問３（M21）、訪問４（M42）及び訪問５（M84）に行った。
【０１９５】
患者が早期に中断した場合には、中断訪問の為に医院に戻された。全ての効果及び安全性評価はこの中断訪問時に実施された。
【０１９６】
治療後フォローアップ相の間、全ての患者と最後の投与の３及び７日後に接触し、薬剤の取りやめ又は依存の徴候に関して評価した。全ての患者と研究が完結したか又は中断したかに拘らず訪問５（M84日）において接触した。
【０１９７】
患者は訪問１の時に、トラマドールHCl  OAD  100mgアーム、トラマドールHCl  OAD  200mgアーム、トラマドールHCl  OAD  300mgアーム、又はプラセーボアームのいずれかの治療に無作為に割り当てられた。
【０１９８】
患者は研究薬剤を自分で経口投与した。患者は朝食前に一日一回治療を受けた。患者は毎朝２錠を摂った。100mg及び200mg活性治療アームの患者は活性錠剤１つ（100mg又は200mg）及びプラセーボ錠剤を摂った。300mgアーム患者は２つの活性錠剤（100mg及び200mg）を摂った。プラセーボに割り当てられた患者は、100mg及び200mg活性治療剤に匹敵する２つのプラセーボ錠剤を摂った。
【０１９９】
薬剤はブリスター包装で供給された。ブリスター包装には活性又はプラセーボ治療剤が入っており、全ての活性又はプラセーボ治療剤は患者がどのアームに無作為に割り当てられているかによった。
【０２００】
プラセーボに対するトラマドールHCl  OAD  100mg、200mg及び300mgの効果、安全性及び臨床上利点が評価された。
【０２０１】
米国において市販されているトラマドール製剤は少なくとも一日四回の投与を必要とする。頻繁に投与することで生活の質及び投与計画の準拠に影響を与える可能性がある。一日一回製剤はこの問題を解決し、更に、より優れた効果及び安全性プロファイルを提供するものである。
【０２０２】
中程度から重篤な膝のOA徴候（ACR基準による）を有する４０−７５歳の男性又は女性が含まれていた。彼らは研究薬剤以外の如何なる鎮痛剤を摂ろうとすることをやめなければならなかった。リューマチ様関節炎、他のリューマチ様疾患又は二次関節炎の患者は、副作用の為に以前にトラマドールHCｌ治療を失敗するか、又は中断した者、発作の経歴のある者、発作閾値を軽減する薬剤を摂ったことがある者であるので、かれらは除外された。
【０２０３】
一次終了点は以下のとおりである。ベースライン（Ｒ−１）及び研究の終了時（日Ｍ８４）におけるWOMAC痛覚サブスケールスコアにおけるパーセント差；ベースライン（Ｒ−１）及び研究の終了時（日Ｍ８４）におけるWOMAC機能サブスケールスコア；及び、訪問２から５における患者による痛覚のグローバル評価の平均。
【０２０４】
ニ次終了点は以下のとおりである。ベースライン（Ｒ−１）及び各残りの訪問時（２から４）におけるWOMAC痛覚サブスケールスコアにおけるパーセント差；ベースライン（Ｒ−１）及び各残りの訪問時（２から４）におけるWOMAC機能サブスケールスコアにおけるパーセント差；２４時間痛覚質問を用いる多数投与評価；訪問２から５における研究者による痛覚のグローバル評価の平均；及び離脱率。
【０２０５】
以上の２つの研究で得られた結果を、夫々、表１８及び表１９、並びに、図１８及び２０にまとめた。又、公表されているウルトラム（Ultram）に関する情報（著作権注意つき物質モノグラフ、2001）が比較の為に加えられている。
【０２０６】
【表１８】
2005200400.tif 000019
【０２０７】
「CNS刺激」は、緊張感(nervousness)、不安(anxiety)、動揺(agitation)、震え(tremor)、痙攣(spasticity)、陶酔(euphoria)、情動障害(emotional
liaility)、及び幻覚・妄想（hallucinations）の複合物である。１  ウルトラムモノグラフ、表２（９０日目におけるAE）。
【０２０８】
【表１９】
2005200400.tif 000020
【０２０９】
滴定
本明細書に記載された欧州臨床試験III相においては、本発明組成物を摂取した患者の僅か８．８％及びトラマドールＢＩＤを摂取した患者の１０．２％がＡＥの為に治療を中断した。これは、本発明調節放出組成物のような緩慢放出製剤を使用することによって、一日ニ回またはＩＲ製剤と比較して、より早い滴定が可能となり、副作用の発生がより低くなることを示唆するものである。
【０２１０】
本発明の一日一回経口薬剤組成物による滴定方法は、第一段階として、本発明組成物の単位投与量をヒト患者に投与することを含む。
【０２１１】
鎮痛効果が十分でないと判明した場合には、翌日に、本発明の一日一回製剤の調節した量を患者に投与することによって滴定を継続する。いったん適当な鎮痛効果が達成され、最終投与量が許容されたならば、次に、一日一回に基づき、本発明の調節放出組成物の最終投与を維持する。
【０２１２】
本明細書に報告された欧州臨床試験III相における投与量範囲（100mg ,200mg, 300mg 及び400mg）は市販されている様々なトラマドール製剤に共通して用いられている投与量に基づいたものであった。本研究の滴定相の間、各患者は彼らの最適投与量（400mg）まで滴定され、その滴定は４〜１０日間続いた。滴定相の間、患者は２〜３日間100mg投与量を摂取した。もし100mg投与が該患者の最適投与量ではないと判断された場合には、第３又は４日目に200mgまで増加して１〜２日間維持した。もし200mg投与が該患者の最適投与量ではないと判断された場合には、第５、６又は７日目に300mgまで増加した。もし300mg投与が該患者の最適投与量ではないと判断された場合には、第７、８，９又は１０日目に400mgまで増加した。最適投与量は本研究の維持相を通して摂取された。
【０２１３】
米国で実施された、本発明調節放出組成物を含む他の二つの臨床試験において、本研究の滴定相の間、二重盲検、二重ダミー滴定パックを用いて、各患者は無作為に割り当てられた混合投与量レベルで滴定された。滴定相の間、患者は２日間100mg投与量を摂取した（即ち、第１及び２日目）。100mg治療アームに割り当てられた患者は研究の残りの間、一日一回100mgを摂取した。患者が200mg研究アームに割り当てられた場合には、投与量は第３日目に200mgに増加し、その投与量が研究の残りの間維持された。患者が300mg研究アームに割り当てられた場合には、同じ滴定に200mgまで従い、その後、第５日目に投与量は300mgに増加し、その投与量が研究の残りの間維持された。
【０２１４】
本発明調節放出組成物による２〜３日の滴定期間、は副作用による離脱を増加することなく200mgの最適投与量に達するに十分なものであった。更に、許容性を維持したままで、５日目までに300mgに滴定することが可能であり、これは他の如何なるトラマドール製剤で見られたものより早い滴定であった。
【０２１５】
図１６に、滴定プロセスを通じて可能なステップを特定したフローチャートが示されている。
【０２１６】
本発明の調節放出組成物は該組成物の迅速な滴定に使用するための滴定キットにパックすることが出来る。このようなキットは、患者量を希望した場合に備えて、滴定に必要な錠剤の最低数以上のものを含むことが出来る。が最適投与量として200mgに滴定されるのであれば、例えば、少なくとも二つの１００ｍｇ投与錠剤、及び、少なくとも一つの２００ｍｇを含むものである。滴定が完了した後、患者は維持治療の間、一日一回200mg投与量の摂取を継続した。維持治療に要する錠剤は滴定キットに含まれている必要はない。
【０２１７】
効果的な鎮痛を得るために患者がより高い投与強度を要求した場合には、適宜、該滴定キットは追加の投与強度を含むことが出来る。例えば、患者が400mgまでトラマドールの滴定を希望した場合には、該滴定キットは、最低２日間の300mg投与を受けた後に、同時に２つの200mg錠剤を摂取できるように、本発明調節放出組成物の追加の200mg錠剤を含むことが出来る。
【０２１８】
該滴定キットは、適宜、滴定のための指示を含む。更に、該滴定キットは、患者が彼らの最適投与量を探す過程においてより低投与
【０２１９】
本発明は、本発明の最も好ましい具体例を説明する意図であるこれら実施例に記載された具体例の範囲に限定されるものではない。実際、本発明の更なる修飾、又は本明細書に記載された具体例と機能的に等価（均等）な他の具体例は、当業者に自明であり、特許請求の範囲に包含されるものである。
【０２２０】
数多くの引例が引用され、その全開示は本明細書に取り込まれているものである。
【０２２１】
本発明の要素の結合に関する様々な実施例が記載されているが、それらは排他的なものではなく、一つの具体例の特徴は他の特徴と組み合わせることが出来、そのような組み合わせ（結合）は本明細書にきさいされた本発明の範囲内で考慮されているものである。
【図面の簡単な説明】
【０２２２】
【図１】錠剤の製造プロセスを示すフローダイアグラムである。
【図２】製剤Ａ，Ｂ及びＣの分解プロファイル：製剤Ａ，Ｂ及びＣのインビトロパーフォーマンス：ＵＳＰ型１条件下：リン酸ナトリウム緩衝液、50mM, pH6.8, 100rpm,各ポイント毎に６錠剤を試験した。
【図３】単独投与：(i) 本発明調節放出組成物100mg（黒丸）、(ii)本発明調節放出組成物200mg（黒四角）、(iii) 本発明調節放出組成物300mg（黒三角）に従う平均トラマドール血漿濃度。
【図４】トラマドール製剤の強度 100mg（黒菱形）、200mg（白丸）及び300mg（白三角）の単独投与に従うＯ-デスメチルトラマドールの血漿濃度。
【図５】単独投与：(i) 本発明調節放出組成物2x200mg（黒三角）、(ii)トパルジック（登録商標）LP  200mgBID q12h（白三角）に従う平均トラマドール血漿濃度。
【図６】単独投与：(i) 本発明調節放出組成物2x200mg（黒三角）、(ii)トパルジック（登録商標）LP  200mgBID q12h（白三角）に従う平均Ｏ-デスメチルトラマドール血漿濃度。
【図７】投与：(i) 本発明調節放出組成物200mg（黒丸）及びトパルジック（登録商標）LP  100mgBID q12h（黒三角）に従う平均定常状態トラマドール、並びに、 (ii) 本発明調節放出組成物200mg（白丸）及びトパルジック（登録商標）LP  100mgBID q12h（白三角）に従う平均定常状態Ｏ-デスメチルトラマドール血漿濃度。
【図８】臨床試験第III相結果：WOMAC痛覚サブスケール：改善（ｍｍ）対時間。
【図９】臨床試験第III相結果：投与間隔（２４時間効果）の終了点における痛覚の日評価。。
【図１０】臨床試験第III相結果：WOMAC硬直度サブスケール：改善（ｍｍ）対時間。２ＶＡＳ評価：各100mm（min.0 mm; max.200 mm）の複合、改善ベースラインから最終訪問（本発明組成物：４９．１％（N＝１６１）、トラマドールBID：４９．５％（N＝１５３）。
【図１１】臨床試験第III相結果：WOMAC身体機能サブスケール：改善（ｍｍ）対時間。１７ＶＡＳ評価：各100mm（min.0 mm; max.1700 mm）の複合、改善ベースラインから最終訪問（本発明組成物：５１．７％（N＝１６１）、トラマドールBID：５０．１％（N＝１５３）。
【図１２】臨床試験第III相結果：WOMACグローバルスケール：改善（ｍｍ）対時間。２４ＶＡＳ評価：各100mm（min.0 mm; max.2400 mm）の複合、改善ベースラインから最終訪問（本発明組成物：５３．５％（N＝１６１）、トラマドールBID：５１．２％（N＝１５３）。
【図１３】臨床試験第III相結果：患者全体効果評価。
【図１４】臨床試験第III相結果：医者全体効果評価。
【図１５】臨床試験第III相結果：最も共通な副作用。
【図１６】滴定プロセスのステップ。
【図１７】膝の変形性関節症による鎮痛治療用のトラマドールHCl  OAD及びプラセーボの鎮痛効果及び安全性を比較するために実施する第一の研究の全体像を示すダイアグラムである。
【図１８】トラマドールHCl  OAD及びウルトラムの間の第一の研究における副作用発生を比較した棒グラフである。
【図１９】膝の変形性関節症による鎮痛治療用のトラマドールHCl  OAD及びプラセーボの鎮痛効果及び安全性を比較するために実施する第ニの研究の全体像を示すダイアグラムである。
【図２０】トラマドールHCl  OAD及びウルトラムの間の第ニの研究における副作用発生を比較した棒グラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【外国語明細書】
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