(57)【要約】【課題】  環状アミノ酸誘導体の製造方法を提供する。【解決手段】一般式(I)で表わされる化合物と一般式(II)で表わされる化合物を用いて、一般式（III）で表わされる化合物を合成する一般式（III）で表わされる含窒素ヘテロ環化合物の製造方法。    【化１】2005047853.tif 000013  Ｒ1、Ｒ21は各々水素原子、Ｒ2、アルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロ環基を表す。Ｒ2、Ｒ22は各々カルボキシル基、アルコキシもしくはアリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基又はアルキルもしくはアリールスルホニル基を表す。Ｒ3、Ｒ23は各々水素原子、アルキル基、アリール基又はヘテロ環基を表す。Ｒ4、Ｒ5、Ｒ24、Ｒ25は各々水素原子又は１価の置換基を表わす。ｎ、ｎ2は各々１以上の整数を表わす。Ｘ1、Ｘ2は各々ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基を表わす。【選択図】  選択図なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(I)で表わされる化合物と一般式(II)で表わされる化合物を用いて、一般式（III）で表わされる化合物を合成することを特徴とする、一般式（III）で表わされる含窒素ヘテロ環化合物の製造方法。
【化１】
2005047853.tif 000010
Ｒ1は水素原子、アルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、またはヘテロ環基を表わす。Ｒ2はカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、アルキルスルホニル基、またはアリールスルホニル基を表わす。Ｒ3は水素原子、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基を表わす。
【化２】
2005047853.tif 000011
Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立に水素原子または１価の置換基を表わす。ｎは１以上の整数を表わす。Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立にハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基を表わす。
【化３】
2005047853.tif 000012
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23は一般式(I)のＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同義である。Ｒ24、Ｒ25は一般式(I)のＲ4、Ｒ5と同義である。ｎ2は１以上の整数を表わす。
【請求項２】
一般式（I）において、Ｒ2がアルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基であることを特徴とする、請求項１記載の含窒素ヘテロ環化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、写真用添加剤、色素、染料、機能性材料、医薬品など、およびその合成中間体として有用な含窒素ヘテロ環化合物、特に含窒素ヘテロ環構造を含む環状アミノ酸誘導体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
含窒素ヘテロ環化合物は、種々の機能性化合物およびその合成中間体として有用な化合物である。
含窒素ヘテロ環化合物のうち、置換基としてカルボキシル基およびその誘導体を有するもの、すなわち環状アミノ酸誘導体の合成法として、環状構造を構築しながら該化合物を合成する方法として、例えば次のものが挙げられる。
α−アミノマロン酸エステルを原料として用いた例が報告されている（非特許文献１〜４参照）。また、α−アミノシアノ酢酸エステルを原料として用いた例が報告されている（非特許文献１および５参照）。
アミンとグリオキシル酸エステルからシッフ塩基を系中で発生させ、これとジエンを反応させることでaza-Diels-Alder反応によって環状アミノ酸誘導体を得る反応が報告されている（非特許文献６参照）。
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−α−アミノケトンを基質として用いて環状アミノケトンを合成した例が報告されている（非特許文献７参照）。
非特許文献１〜５記載の反応例は、いずれもカルボキシル基のα位にアルコキシカルボニル基やシアノ基などの電子求引性基が置換した原料を用いている。α位の電子求引性基は反応性向上のために有効であると考えられるが、望まない置換基の場合、容易に除去または変換できたとしても目的の化合物を得るために要する工程数は増加してしまう。また、α位にアルキル基などの電子求引性でない置換基を有する基質を用いてα，α−２置換の環状アミノ酸誘導体を合成した例はこれまでに知られていない。
非特許文献６記載のaza-Diels-Alder反応を利用した例は、使用できるジエンが限られており、またα位に任意の置換基を導入することが難しい。
非特許文献７記載のように環状アミノケトンが得られる報告はあるものの、これを環状アミノ酸誘導体へ変換することはさらに数工程を要する。
このように、必要な置換基のみを有するアミノ酸誘導体から環状アミノ酸誘導体を直接得る方法は、多工程を必要とするか基質が限定されたものしか知られてなく、簡便な合成法が求められていた。
【非特許文献１】“ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサエティー（Journal of the American Chemical Society）”１９５４年，７６巻，３０４３ページ
【非特許文献２】“ホスホラス・アンド・サルファ・アンド・ザ・リレイティッド・エレメンツ（Phosphorus and Sulfur and the Related Elements）”１９８７年，３４巻，９３ページ
【非特許文献３】“シンセシス（Synthesis）”１９９２年，１１５７ページ
【非特許文献４】“ヘルベチカ・キミカ・アクタ（Helvetica Chimica Acta）”１９８５年，６８巻，４０３ページ
【非特許文献５】“テトラヘドロン・レターズ（Tetrahedron Letters）”１９９５年，３６巻，３６２３ページ
【非特許文献６】“テトラヘドロン（Tetrahedron）”１９９２年，４８巻，９７０７ページ
【非特許文献７】“カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Canadian Journal of Chemistry）”１９９１年，６９巻，２０５９ページ
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、含窒素ヘテロ環化合物、中でも環状アミノ酸誘導体の製造方法を提供することである。特に、α位に電子求引性基を有さないアミノ酸誘導体を原料として、環状アミノ酸誘導体を製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは反応条件を詳細に検討した結果、α位に電子求引性基を複数有しない基質を用いても、含窒素ヘテロ環化合物が得られることを見出した。中でも、α位に電子求引性基を有さないアミノ酸誘導体を原料として、環状アミノ酸誘導体が得られることを見出した。すなわち、本発明の目的は、下記の手段によって達成された。
【０００５】
（１）一般式(I)で表わされる化合物と一般式(II)で表わされる化合物を用いて、一般式（III）で表わされる化合物を合成することを特徴とする、一般式（III）で表わされる含窒素ヘテロ環化合物の製造方法。
【０００６】
【化４】
2005047853.tif 000002
【０００７】
Ｒ1は水素原子、アルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、またはヘテロ環基を表わす。Ｒ2はカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、アルキルスルホニル基、またはアリールスルホニル基を表わす。Ｒ3は水素原子、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基を表わす。
【０００８】
【化５】
2005047853.tif 000003
【０００９】
Ｒ4、Ｒ5はそれぞれ独立に水素原子または１価の置換基を表わす。ｎは１以上の整数を表わす。Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立にハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基を表わす。
【００１０】
【化６】
2005047853.tif 000004
【００１１】
Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23は一般式(I)のＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同義である。Ｒ24、Ｒ25は一般式(I)のＲ4、Ｒ5と同義である。ｎ2は１以上の整数を表わす。
（２）一般式（I）において、Ｒ2がアルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基であることを特徴とする、（１）記載の製造方法。
（３）一般式(III)において、ｎ2が３または４であることを特徴とする、（１）または（２）記載の製造方法。
（４）一般式(II)で表わされる化合物が一般式（IV）で表わされることを特徴とする、（１）記載の製造方法。
【００１２】
【化７】
2005047853.tif 000005
【００１３】
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38、Ｒ39は一般式(II)におけるＲ4、Ｒ5と同義である。これらは互いに結合して環を形成してもよい。Ｘ31およびＸ32はそれぞれ独立にハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、またはアリールスルホニルオキシ基を表わす。
（５）一般式（I）において、Ｒ3が水素原子、またはアルキル基であることを特徴とする（１）〜（４）のいずれかに記載の製造方法。
（６）一般式（I）において、Ｒ1がアリール基であることを特徴とする（１）〜（５）のいずれかに記載の製造方法。
（７）（１）〜（６）における反応において、塩基（好ましくは金属水素化物）、及び溶媒を用いて行うことを特徴とする（１）〜（６）のいずれかに記載の製造方法。
（８）（７）において、更に、不活性雰囲気（好ましくは窒素雰囲気）下で行うことを特徴とする（１）〜（７）のいずれかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の製造方法を用いることで、簡便に環状アミノ酸誘導体を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明を詳細に説明する。本発明は、一般式(III)で表わされる含窒素ヘテロ環化合物を製造する方法において、基質として一般式(II)で表わされる末端に反応性基を有する化合物と、一般式(I)で表わされる、炭素原子上の置換基に電子求引性基が１つのみ置換しているアミン誘導体、中でもアルコキシカルボニル基またはアリールオキシカルボニル基を置換基として有するアミノ酸誘導体を用いることに特徴がある。
【００１６】
本発明の説明で用いている電子求引性基について説明する。電子求引性基とは電子効果で電子求引的な性質を有する置換基であり、置換基の電子求引性や電子供与性の尺度であるハメットの置換基定数σ値を用いれば、σ値が大きい置換基である。例えば、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン、スルホン基、トリフルオロメチル基、カルボニル基、カルボキシアルキル基などが挙げられる。ハメットの置換基定数σ値について若干説明する。ハメット則は、ベンゼン誘導体の反応又は平衡に及ぼす置換基の影響を定量的に論ずるために１９３５年Ｌ．Ｐ．Ｈａｍｍｅｔｔにより提唱された経験則であるが、これは今日広く妥当性が認められている。ハメット則に求められた置換基定数にはσｐ値とσｍ値があり、これらの値は多くの一般的な成書に見出すことができる。例えば、Ｊ．Ａ．Ｄｅａｎ編、「Ｌａｎｇｅ’ｓ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」第１２版，１９７９年（Ｍｃ  Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ）や「化学の領域」増刊，１２２号，９６〜１０３頁，１９７９年（南光堂）、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．，１９９１年，９１巻，１６５〜１９５ページなどに詳しい。
【００１７】
以下、本発明における一般式(I)、(II)、（III）について説明する。
一般式(I)において、Ｒ1は水素原子、アルキル基、アリール基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、またはヘテロ環基を表わす。
アルキル基の例として、メチル基、エチル基、プロピル基が挙げられる。アリール基の例として、フェニル基、ナフチル基が挙げられる。アルコキシカルボニル基の例として、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基が挙げられる。アリールオキシカルボニル基の例として、フェノキシカルボニル基が挙げられる。カルバモイル基の例として、カルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルが挙げられる。アルキルカルボニル基の例として、アセチル基が挙げられる。アリールカルボニル基の例として、ベンゾイル基が挙げられる。アルキルスルホニル基の例として、メタンスルホニル基が挙げられる。アリールスルホニル基の例として、ベンゼンスルホニル基が挙げられる。ヘテロ環基の例として、ピリジル基、モルホリノ基が挙げられる。
【００１８】
これらは任意の位置に置換基を有していてもよい。置換基としては１価の置換基（以下Ｒと表わす）が挙げられる。１価の置換基としてはいずれのものであってもよい。例えば、ハロゲン原子（例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、アルキル基（例えばメチル、エチル）、アリール基（例えばフェニル、ナフチル）、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基（例えばメトキシカルボニル）、アリールオキシカルボニル基（例えばフェノキシカルボニル）、置換又は無置換のカルバモイル基（例えばカルバモイル、Ｎ−フェニルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）、アルキルカルボニル基（例えばアセチル）、アリールカルボニル基（例えばベンゾイル）、ニトロ基、置換または無置換のアミノ基（例えばアミノ、ジメチルアミノ、アニリノ）、アシルアミノ基（例えばアセトアミド、エトキシカルボニルアミノ）、スルホンアミド基（例えばメタンスルホンアミド）、イミド基（例えばスクシンイミド、フタルイミド）、イミノ基（例えばベンジリデンアミノ）、ヒドロキシ基、アルコキシ基（例えばメトキシ）、アリールオキシ基（例えばフェノキシ）、アシルオキシ基（例えばアセトキシ）、アルキルスルホニルオキシ基（例えばメタンスルホニルオキシ）、アリールスルホニルオキシ基（例えばベンゼンスルホニルオキシ）、スルホ基、置換または無置換のスルファモイル基（例えばスルファモイル、Ｎ−フェニルスルファモイル）、アルキルチオ基（例えばメチルチオ）、アリールチオ基（例えばフェニルチオ）、アルキルスルホニル基（例えばメタンスルホニル）、アリールスルホニル基（例えばベンゼンスルホニル）、ヘテロ環基などを挙げる事ができる。また、置換基は更に置換されていても良く、置換基が複数ある場合は、同じでも異なっても良い。また置換基同士で結合して環を形成しても良い。
【００１９】
Ｒ1として好ましくは水素原子、アルキル基、アリール基、アルキルカルボニル基、またはアリールカルボニル基である。より好ましくはアルキル基、またはアリール基である。特に好ましくはアリール基である。
【００２０】
Ｒ2はカルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、シアノ基、アルキルスルホニル基、またはアリールスルホニル基を表わす。
アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルスルホニル基、及びアリールスルホニル基については、Ｒ1の例として挙げたものと同じ例が挙げられる。
Ｒ2として好ましくは、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、またはカルバモイル基である。より好ましくは、アルコキシカルボニル基、またはアリールオキシカルボニル基である。特に好ましくはアルコキシカルボニル基である。
【００２１】
Ｒ3は水素原子、アルキル基、アリール基、またはヘテロ環基を表わす。
アルキル基、アリール基、及びヘテロ環基については、Ｒ1の例として挙げたものと同じ例が挙げられる。
Ｒ3として好ましくは、水素原子、アルキル基、またはアリール基である。より好ましくは水素原子、またはアルキル基である。特に好ましくは水素原子である。
【００２２】
次に一般式(II)について説明する。一般式(II)において、ｎが２以上のときは、かっこ内のユニット（＞ＣＲ4Ｒ5）がｎ個連結し、その末端にＸ1およびＸ2が結合することを表す。
一般式(II)において、Ｒ4、Ｒ5は水素原子または１価の置換基を表わす。１価の置換基としては、前述した１価の置換基の例Ｒが挙げられる。
好ましくは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、シアノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキルカルボニル基、アリールカルボニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、またはヘテロ環基である。より好ましくは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、アルコキシカルボニル基、アルコキシ基、アシルオキシ基、またはヘテロ環基である。さらに好ましくは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、アリール基、またはアルコキシ基である。特に好ましくは水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、またはアリール基である。
【００２３】
Ｒ4とＲ5は同じであっても異なっていても良い。また、ｎが２以上のとき、繰り返されるＲ4とＲ5はそれぞれ同じであっても異なっていても良い。
また、Ｒ4とＲ5が結合することによって環を形成してもよい。ｎが２以上のときは、異なった炭素原子に結合しているＲ4またはＲ5が結合して環を形成してもよい。形成した環はさらに置換基を有していてもよい。置換基としては前述した１価の置換基の例Ｒが挙げられる。
【００２４】
同一炭素原子上のＲ4およびＲ5がそれぞれ同一原子を表わすことで、Ｒ4およびＲ5が結合している炭素原子と二重結合を形成してもよい。この場合Ｒ4またはＲ5が表わす原子はさらに置換基を有していてもよい。置換基としては前述した１価の置換基の例Ｒが挙げられる。
【００２５】
ｎが２以上の場合、隣り合った炭素原子上のＲ4またはＲ5がそれぞれ結合を表わすことで隣り合った炭素同士で不飽和結合を形成してもよい。不飽和結合の数はいくつでも良いが、１つである場合が好ましい。不飽和結合としては二重結合が好ましい。二重結合の場合には幾何異性体が存在するが、Ｅ体およびＺ体のいずれであってもよい。
【００２６】
ｎは１以上の整数を表わす。好ましくは２以上６以下であり。より好ましくは２以上５以下である。さらに好ましくは３以上５以下である。特に好ましくは３および４である。最も好ましくは４である。
【００２７】
Ｘ1、Ｘ2はそれぞれ独立にハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基を表わす。好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくは臭素原子、ヨウ素原子である。特に好ましくはＸ1、Ｘ2がいずれも臭素原子の場合である。
【００２８】
一般式(III)において、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23は一般式(I)のＲ1、Ｒ2、Ｒ3と同義である。好ましい例も同じである。
Ｒ24、Ｒ25は一般式(II)のＲ4、Ｒ5と同義である。好ましい例も同じである。
ｎ2は一般式(II)のｎと同義である。好ましい例も同じである。
【００２９】
Ｒ24とＲ25が結合することによって環を形成し、一般式(III)としてスピロ環化合物を形成してもよい。ｎが２以上のときに異なった炭素原子に結合しているＲ4またはＲ5が互いに結合して環を形成し、一般式(III)として縮環化合物を形成してもよい。形成した環はさらに置換基を有していてもよい。置換基としては前述した１価の置換基の例Ｒが挙げられる。
【００３０】
一般式(II)は、一般式(IV)で表わされることが好ましい。続いて一般式(IV)について説明する。
【００３１】
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37、Ｒ38およびＲ39は一般式(II)におけるＲ4およびＲ5と同義である。好ましい例も同じである。
【００３２】
Ｒ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37として好ましくはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、またはハロゲン原子であり、より好ましくは水素原子である。特に好ましくはＲ34、Ｒ35、Ｒ36、Ｒ37がいずれも水素原子の場合である。
Ｒ38およびＲ39として好ましくは、水素原子、アルキル基、ハロゲン原子、アルコキシ基、またはアリール基である。より好ましくは共に水素原子である。
またＲ38およびＲ39が互いに結合して形成する環としては、Ｒ38およびＲ39が結合している炭素−炭素二重結合を含んで構築される芳香族環、炭化水素環、ヘテロ環が好ましい。より好ましくは芳香族環である。形成した環はさらに置換基を有していてもよい。置換基としては前述した１価の置換基の例Ｒが挙げられる。
【００３３】
Ｘ31およびＸ32は一般式(II)におけるＸ1およびＸ2と同義である。好ましい例も同じである。
【００３４】
以下、一般式(I)、(II)、(III)および（IV）の例を以下に示すが、本発明はこれに限定されない。
一般式(I)の例：
【００３５】
【化８】
2005047853.tif 000006
【００３６】
一般式(II)または(IV)の例：
【００３７】
【化９】
2005047853.tif 000007
【００３８】
一般式(III)の例：
【００３９】
【化１０】
2005047853.tif 000008
【００４０】
【化１１】
2005047853.tif 000009
【００４１】
本発明の化合物は、構造とその置かれた環境によって互変異性体を取り得る。本発明においては代表的な形の一つで記述しているが、本発明の記述と異なる互変異性体も本発明の化合物に含まれる。
【００４２】
本発明における反応中および後処理中に、これらの置換基の構造が変化する反応（例えば、エステル交換反応、加水分解反応など）が起こった場合、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5とＲ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25が、異なっていても良い。反応中および後処理中に置換基の構造が変化しなければ、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ25はＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5と同じ置換基を表わす。
【００４３】
本発明の化合物には、その合成過程や単離法などによって対塩を伴っているものも含まれる。対塩としてはいずれのものでもよいが、例えば、ハロゲンイオン、硫酸イオン、硝酸イオン、炭酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、金属イオン、アンモニウムイオンなどが挙げられる。構造によっては分子内塩を形成してもよい。
【００４４】
本発明の化合物は、同位元素（例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、15Ｎ、17Ｏ、18Ｏなど）を含有していてもよい。
【００４５】
続いて、本発明における反応の条件について説明する。
一般式(I)の化合物と一般式(II)で表わされる化合物を原料として一般式(III)で表わされる化合物を製造する反応をおこなう場合において、溶媒を使用して反応をおこなってもよいし、無溶媒で反応をおこなってもよい。生成物の結晶性や生じる塩によって反応系が固化したり攪拌性が低下したりする場合には、溶媒を併用することが好ましい。溶媒としては、本発明の反応に悪影響を与えないものであればいずれのものを使用してもよい。例えば水、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、トルエンなどが挙げられる。複数の溶媒を組み合わせて使用してもよい。混合しない溶媒を使用して２相の反応系となってもよい。また溶媒として、イオン性液体、超臨界流体、フルオラス溶媒などを使用することもできる。
好ましくは水、テトラヒドロフラン、メタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。より好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。
【００４６】
本発明の反応は塩基を用いておこなうことが好ましい。塩基としては、有機あるいは無機塩基のいずれであってもよい。例えば、アミン類（例えばトリエチルアミン、１，２，２，６，６−ペンタメチルピペリジン）、ヘテロ環類（例えばピリジン、２，６−ルチジン、ＤＢＵ）、アルカリ金属（例えばリチウム、ナトリウム、カリウム）、金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム）、金属水素化物（例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム）、金属炭酸塩（例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム）、金属アルコキシド（例えばナトリウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシド）、金属アミド（例えばリチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムアミド）、有機金属（例えばブチルリチウム）などが挙げられる。
好ましくはアミン類、金属水酸化物、金属水素化物、金属アミドである。特に好ましくは水素化ナトリウムである。
【００４７】
また、反応は窒素ガスなどの不活性雰囲気下でおこなってもよいし、乾燥剤（例えばシリカゲル、塩化カルシウム、五酸化二リン）を使用して乾燥下でおこなってもよい。
【００４８】
本発明の反応系に、反応を促進する効果や、原料や生成物の安定性を向上させる効果などを有する添加剤を添加してもよい。例えば４級アンモニウム塩などが挙げられる。
【００４９】
本発明の反応における一般式(I)で表わされる化合物と一般式(II)で表わされる化合物の比率はいずれの比率であってもよいが、（一般式(II)のモル数／一般式（I）のモル数）が１．０以上であることが好ましい。また、反応初期から全量混合していなくても最終的に１．０以上になるように分割して添加してもよい。比率として好ましくは１．０以上２．０以下であり、より好ましくは１．０以上１．５以下であり、特に好ましくは１．０以上１．２以下である。
【００５０】
本発明の反応における一般式(I)で表わされる化合物と用いる塩基の比率はいずれの比率であってもよいが、（塩基の当量数／一般式（I）のモル数）が２．０以上であることが好ましい。また、反応初期から全量混合していなくても最終的に２．０以上になるように分割して添加してもよい。比率として好ましくは１．５以上４．０以下であり、より好ましくは２．０以上３．０以下であり、特に好ましくは２．０以上２．４以下である。
また、２種の異なる塩基を併用してもよい。この場合、塩基の当量数の合計が上記の好ましい比率の範囲内であることが好ましい。好ましくはいずれか一方が１．０以上で他方がその残りの割合で併用する場合である。より好ましくは、用いる塩基の当量数の１／２ずつ使用する場合である。２種の塩基を併用する場合、あらかじめ混合した状態で使用してもよいし、順番に反応系に添加していってもよい。
【００５１】
本発明の反応において、反応温度はいずれの温度であってもよいが、０℃から１００℃が好ましい。より好ましくは１０℃から６０℃であり、特に好ましくは２０℃から５０℃である。反応時間は特に制限はないが、好ましくは５分から２４時間、より好ましくは１０分〜１０時間である。
【００５２】
本発明の反応において、一般式(I)、一般式(II)および塩基の添加順序はいずれであってもよい。例えば、（一般式(I)＋一般式（II））の混合溶液に塩基を添加してもよいし、塩基に（一般式(I)＋一般式（II））の混合溶液を添加してもよいし、（一般式(I)＋塩基）の混合溶液に一般式(II)を添加してもよいし、（一般式(II)＋塩基）の混合溶液に一般式(I)を添加してもよい。
【００５３】
本発明の反応の後処理方法はいずれであってもよいが、得られた一般式(III)で表わされる化合物が容易に単離できることが好ましい。反応進行と共にあるいは反応完結後に冷却することで一般式(III)で表わされる化合物が析出してくるような反応系を用いた場合には、反応混合物を濾過することで一般式(III)で表わされる化合物が得られる。このような反応系ではない場合、適切な後処理をすることで一般式(III)で表わされる化合物を取り出すことができる。例えば、水（塩などを含んでいてもよい）を添加して反応を停止させてから、任意の溶媒で抽出すること、あるいは析出する場合にはこれを濾過することで一般式(III)で表わされる化合物が得られる。
得られた一般式(III)で表わされる化合物は、そのまま次の反応や目的とする用途に使用してもよいし、再結晶や蒸留、カラムクロマトグラフィーなどによる精製をおこなってから使用してもよい。
[実施例]
本発明を実施例によって更に詳細に説明する。
【実施例１】
【００５４】
化合物例３−１１の合成＞
水素化ナトリウム（６０％オイル分散物）  １．５４ｇを窒素雰囲気下、ＤＭＦ９０ｍｌに分散して、水浴に入れて化合物例２−７  ５．０８ｇおよび化合物例１−７  ６．３ｇを順に添加した。内温が４０℃くらいまで上昇した。得られた反応混合物は４５℃で１時間反応させた。反応混合物を水に添加し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで洗浄することで化合物例３−１１が得られた。収率４１％。合わせて化合物例２−７が１．４ｇ回収された。1H NMR(CDCl3) d 1.58(s, 9H), 2.68-2.72 (m, 2H), 3.64(s, 3H), 3.90-3.95(m, 2H), 4.75-4.80(m, 1H), 5.80-5.90(m, 2H), 6.95-7.03(m, 1H), 7.26-7.32(m, 1H), 7.38-7.45(m, 1H), 7.48-7.52(m, 1H)。
【実施例２】
【００５５】
化合物例３−１２の合成＞
水素化ナトリウム（６０％オイル分散物）０．６３ｇをあらかじめヘキサンで洗浄してオイルを取り除き、窒素雰囲気下、ＤＭＦ７０ｍｌに分散して、水浴に入れて化合物例２−７  ２．９ｇおよび化合物例１−１１  ４．１ｇを順に添加した。内温が３０℃くらいまで上昇した。得られた反応混合物は室温で２時間反応させた。反応混合物を水に添加し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーで洗浄することで化合物例３−１２が得られた。収率５０％。1H NMR(CDCl3) d 1.19(t, J=7.2Hz, 3H), 1.58(s, 9H), 2.60-2.80 (m, 2H), 3.80-4.00(m, 2H), 4.05-4.20(m, 2H), 4.72(dd, J=2.3 and 6.0Hz, 1H), 5.80-5.90(m, 2H), 6.68(dd, J=2.6 and 9.0Hz, 1H), 6.81(d, J=2.6Hz, 1H), 7.79(d, J=9.0Hz, 1H)。
【実施例３】
【００５６】
化合物例３−２０の合成＞
化合物例１−１２  ３．８ｇと化合物例２−１３  ４．０ｇをＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、この溶液をあらかじめ調製しておいた水素化ナトリウム（６０％オイル分散物）１．１２ｇを窒素雰囲気下、ＤＭＦ１０ｍｌに分散して内温を３５℃に設定した混合液に、内温３５〜３８℃を維持しながら滴下した。滴下に約２０分を要した。得られた反応混合物は、内温３５℃で１．５時間反応させた。反応混合物を氷浴に入れ、蒸留水を添加すると固体が析出したのでこれを濾過して蒸留水で洗浄した。得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製することで、化合物例３−２０  ２．８ｇが得られた。収率５５％。1H NMR(CDCl3) d 1.17(s, 9H), 3.25-3.30 (m, 2H), 3.88(s, 3H), 4.49(d, J=14.7Hz, 1H), 4.62(d, J=14.7Hz, 1H), 4.65-4.68(m, 1H), 6.69(dd, J=2.7 and 9Hz, 1H), 6.86(d, J=2.7Hz, 1H), 7.18-7.30(m, 4H), 7.90(d, J=9Hz, 1H)。
【実施例４】
【００５７】
化合物例３−２３の合成＞
化合物例１−１０  １．５７ｇと化合物例２−１５  １．９４ｇをＤＭＦ７ｍｌに溶解し、この溶液をあらかじめ調製しておいた水素化ナトリウム（６０％オイル分散物）０．４４ｇを窒素雰囲気下、ＤＭＦ５ｍｌに分散して内温を３５℃に設定した混合液に、内温３５〜３７℃を維持しながら滴下した。滴下に約１０分を要した。得られた反応混合物は、内温３５℃で２時間反応させた。反応混合物を氷浴に入れ、蒸留水を添加すると固体が析出したのでこれを濾過して蒸留水で洗浄した。得られた固体をカラムクロマトグラフィーで精製することで、化合物例３−２３  １．０ｇが得られた。収率４２％。1H NMR(CDCl3) d 1.03(t, 3H), 1.60 (s, 9H), 3.24(d, 2H), 3.83(s, 6H), 4.12(q, 2H), 4.40-4.55(m, 2H), 4.75(t, 1H), 6.64(d, 2H), 6.80-6.90(m, 1H), 7.15-7.30(m, 2H)。
【実施例５】
【００５８】
化合物例３−２６の合成＞
化合物例１−４  １．５７ｇと化合物例２−１３  １．９４ｇをＤＭＦ３０ｍｌに溶解し、この溶液をあらかじめ調製しておいた水素化ナトリウム（６０％オイル分散物）２．６４ｇを窒素雰囲気下、ＤＭＦ３０ｍｌに分散して内温を３３℃に設定した混合液に、内温３３〜３５℃を維持しながら滴下した。得られた反応混合物は、内温３０−３５℃で８時間反応させた。
このときまだ化合物例１−４と化合物例２−１３は残存していることがＴＬＣで確認されたが、反応混合物を氷浴に入れ、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた液体をカラムクロマトグラフィーで精製することで、化合物例３−２６  ２．３ｇが得られた。収率２７％。1H NMR(CDCl3) d 1.45(s, 3H), 2.97 (d, J=15.3Hz, 1H),3.34(d, J=15.3Hz, 1H), 3.59(s, 3H), 4.38(d, J=15.3Hz, 1H), 4.67(d, J=15.3Hz, 1H), 6.90-7.20(m, 9H)。