(57)【要約】【課題】２−クロロ−４−アミノメチルピリジンの工業的に有利な製造方法を提供すること。【解決手段】２−クロロ−４−トリクロロメチルピリジン、２−クロロ−４−ジクロロメチルピリジン、２−クロロ−４−クロロメチルピリジンまたはこれらの混合物とアミン類および水素とを水素化触媒の存在下で反応させて２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類を製造するに際し、反応系内に塩化水素の中和剤として無機塩基を添加することを特徴とする該２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−クロロ−４−トリクロロメチルピリジン、２−クロロ−４−ジクロロメチルピリジン、２−クロロ−４−クロロメチルピリジンまたはこれらの混合物と一般式（Ｉ）
【化１】
2005272417.tif 000004
（式中、Ｒ１ およびＲ２ はそれぞれ水素原子、アルキル基もしくはアリール基を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換基を有してもよい４〜８員環を形成する。）
で示されるアミン類および水素とを水素化触媒の存在下で反応させて一般式（ＩＩ）
【化２】
2005272417.tif 000005
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は上記定義のとおりである。）
で示される２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類を製造するに際し、反応系内に塩化水素の中和剤として無機塩基を添加することを特徴とする上記の２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類の製造方法に関する。本発明により得られる２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類は、医薬、農薬の中間体として、例えばヒスタミン−Ｈ２ レセプター拮抗剤である２−（フルフリルスルフィニル）−Ｎ−（４−[４−(ピペリジノメチル)−２−ピリジル]オキシ−（Ｚ）−２−ブテニル）アセタミド（ＦＲＧ−８８１３）の合成中間体として有用である［ヨーロピアン  ジャーナル  オブ  ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、第２９７巻、第８７頁（１９９６年）参照］。
【背景技術】
【０００２】
従来、２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類の製造方法として、（１）２−クロロ−４−トリクロロメチルピリジンとアミン類および水素とを水素化触媒の存在下で反応させて２−クロロ−４−アミノメチルピリジンを製造する際に、反応進行とともに副生する塩化水素を過剰に用いたアミンで中和するか、反応系内に共存させた３級アミンで中和する方法（特許文献１参照）、（２）２−クロロ−４−トリクロロメチルピリジンとアミン類および水素とを水素化触媒の存在下で反応させて２−クロロ−４−アミノメチルピリジンを製造する際に、反応進行とともに副生する塩化水素を過剰に用いたアミン類で中和する方法（特許文献２参照）、（３）２−クロロ−４−クロロメチルピリジンをアミノ化する方法（特許文献３参照）などが知られている。
【０００３】
【特許文献１】特開平９−１７６１２１号公報（第３頁）
【特許文献２】特開平１０−２３１２８８号公報（第２頁）
【特許文献３】ヨーロッパ特許第１６３８５５号公報（第７頁）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上記の方法（１）では、過剰のアミン（反応剤）で中和するか、３級アミン（中和剤）を使用して中和しており、製造コストが高い。また、生成物である２−クロロ−４−アミノメチルピリジンはアミン類であり、反応後の３級アミンとの分離操作が煩雑となる。この方法（１）において、反応剤としてピペリジンを用い、中和剤としてトリエチルアミンを用いた系で反応を行ったところ、反応後の分液状態が悪く、抽出操作が煩雑となり、また収率も６２％と低く、工業的に適用できる方法ではないことが判明した（後述の比較例１を参照）。
【０００５】
方法（２）では、反応により発生する塩化水素を反応剤であるアミンで中和しており、アミンを過剰に使用する必要があり、方法（１）と同様に製造コストが高い。方法（３）では、原料である２−クロロ−４−クロロメチルピリジンの製造方法として、２−クロロ−４−メチルピリジンの側鎖を塩素により塩素化する方法（特開平５−２３００２４号公報参照）が知られているが、この方法では４位のメチル基の塩素化が逐次的に起こるため、２−クロロ−４−クロロメチルピリジンの選択性は低く、工業的に有利な製法とは言い難い。
【０００６】
本発明の目的は、２−クロロ−４−アミノメチルピリジンの工業的に有利な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、２−クロロ−４−トリクロロメチルピリジン、２−クロロ−４−ジクロロメチルピリジン、２−クロロ−４−クロロメチルピリジンまたはこれらの混合物（以下、これらを原料化合物と総称する場合がある）と一般式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2005272417.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｒ１ およびＲ２ はそれぞれ水素原子、アルキル基もしくはアリール基を表すか、またはそれらが結合している窒素原子と一緒になって置換基を有してもよい４〜８員環を形成する。）
で示されるアミン類［以下、これをアミン類（Ｉ）と称する］および水素とを水素化触媒の存在下で反応させて一般式（ＩＩ）
【００１０】
【化２】
2005272417.tif 000003
【００１１】
（式中、Ｒ１ およびＲ２ は上記定義のとおりである。）
で示される２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類［以下、これを２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類（ＩＩ）と称する］を製造するに際し、反応系内に塩化水素の中和剤として無機塩基を添加することを特徴とする２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類（ＩＩ）の製造方法である。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、反応後の２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類（ＩＩ）の分離操作が容易となり、工業的に有利に２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類（ＩＩ）を製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
上記の一般式中、Ｒ１ およびＲ２ がそれぞれ表すアルキル基としては、直鎖状
、分岐状または環状のいずれでもよく、その炭素数は１〜６であるものが好ましい。アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基；水酸基；ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルオキシ基などの三置換シリルオキシ基；アミノ基；フェニル基などのアリール基；ベンジル基、トリフェニルメチル基などのアラルキル基などが挙げられる。Ｒ１ およびＲ２ がそれぞれ表すアリール基としては、炭素数が６〜１０のものが好ましく、例えばフェニル基、トリル基、ナフチル基などが挙げられる。また、Ｒ１ およびＲ２ が、それらが結合している窒素原子と一緒になって形成する４〜８員環としては、例えばアゼチジノ基、ピロリジノ基、ピペリジノ基、ヘキサメチレンイミノ基、ヘプタメチレンイミノ基などが挙げられる。
【００１４】
原料として用いられる２−クロロ−４−トリクロロメチルピリジン、２−クロロ−４−ジクロロメチルピリジンまたは２−クロロ−４−クロロメチルピリジンは、ラジカル開始剤の存在下に２−クロロ−４−メチルピリジンまたは２−ベンゼンスルホニル−４−メチルピリジンに塩素を作用させることにより合成される（国際公開公報ＷＯ９６／２６１８８参照）。
【００１５】
アミン類としては、例えば、アンモニア；メチルアミン、エチルアミンなどのモノアルキルアミン；エチレンジアミン、１，２−ジアミノプロパンなどのジアミン；ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、ピロリジン、ピペリジンなどの２級アミンなどが使用される。これらの中でも、生成物の２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類（ＩＩ）がさらに逐次反応により２量化体
、３量化体に変化するおそれが少ない点で２級アミンを使用するのが好ましい。アミン類の使用量は、原料化合物に対して２〜６倍モルの範囲であるのが好ましい。
【００１６】
水素圧力は、常圧〜１００ｋｇ／ｃｍ２ の範囲であるのが好ましい。
【００１７】
水素化触媒としては、例えば、ラネ−ニッケル、ラネ−コバルトなどのラネ−触媒；ルテニウム、パラジウム、ロジウム、白金などの貴金属をシリカ、アルミナ、カーボンなどに担持させた触媒などが挙げられる。これらの中でも、ラネ−ニッケルを使用するのが好ましい。水素化触媒の使用量は、原料化合物に対して１〜２０重量％の範囲であるのが好ましく、２〜１０重量％の範囲であるのがより好ましい。
【００１８】
本発明の特徴は、塩化水素の中和剤として無機塩基を使用することにある。無機塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの重炭酸塩などが挙げられる。無機塩基の使用量は、原料化合物に対して２〜１０倍モルの範囲であるのが好ましい。塩化水素の中和剤として無機塩基を使用することにより、反応後の液をろ過するか、または水洗するだけで中和塩を容易に除去することができるため、反応後の２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類（ＩＩ）の分離操作が容易となる。しかも、無機塩基は安価に入手できることから、２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類（ＩＩ）の製造コストを低減させることができる。
【００１９】
反応は溶媒の存在下または不存在下に実施される。溶媒としては、反応に悪影響を与えない限り特に制限されないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどのアルコール；水、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどの極性溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、メシチレンなどの芳香族炭化水素などが挙げられる。使用される溶媒は、水素化触媒との組合わせで適宜選択される。触媒としてラネーニッケルを使用する場合には、溶媒としてアルコールを使用するのが好ましい。溶媒は単独で使用しても、２種以上を組合わせて使用してもよい。溶媒の使用量は、原料化合物に対して１〜５０倍重量の範囲であるのが好ましく、４〜２０倍重量の範囲であるのがより好ましい。
【００２０】
反応は、０℃〜１００℃の温度範囲で行うのが好ましい。
【００２１】
この方法で得られた２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類（ＩＩ）の反応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離・精製に用いられる方法により行われる。例えば、反応混合物を冷却した後、水素化触媒および無機塩をろ過し、中和、溶媒留去の操作を行った後に、酢酸エチルなどの有機溶媒を加えて抽出し、抽出液を濃縮し、得られる粗生成物を蒸留、再結晶、シリカゲルクロマトグラフィーなどにより精製する。
【実施例】
【００２２】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００２３】
参考例１
２−クロロ−４−トリクロロメチルピリジンの合成
温度計およびガス吹き込み口を備えた内容量５００ｍＬの反応器に、クロロベンゼン１３０ｇおよび２−ベンゼンスルホニル−４−メチルピリジン８０ｇ（３４３ｍｏｌ）を仕込んだ。この溶液を８０℃に加熱し、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）０．６４ｇを添加した後、塩素を１００ｍＬ／分で１６時間吹き込んだ。この間、２時間毎に２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）を０．３２ｇずつ追加した。反応終了後、内温を３０℃に冷却して３０分間窒素を吹き込んだ後、５％水酸化ナトリウム水溶液を加えて反応液をアルカリ性とし、分液して有機層を抽出した。水層にクロロベンゼン６５ｇを加えて再度抽出し、有機層を合わせて水６５ｇで水洗した後に、減圧下で濃縮し、粗２−クロロ−４−トリクロロメチルピリジン１２９ｇ（ｎｅｔ：６８ｇ、収率８６％）を得た。
【００２４】
実施例１
１０００ｍＬのオートクレーブに参考例１で得られた２−クロロ−４−トリクロロメチルピリジン３８．０ｇ（ｎｅｔ：２０ｇ、０．０８７ｍｏｌ）、ピペリジン１４．７ｇ（０．１７ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１８．４ｇ（０．１７ｍｏｌ）、メタノール９０ｍＬおよびラネ−ニッケル（日興リカ株式会社製Ｒ−１００）０．５ｇを仕込み、水素でゲージ圧５ｋｇ／ｃｍ２ となるように加圧し、７５℃に昇温した。内温７５℃、ゲージ圧５ｋｇ／ｃｍ２ を保つように水素の導入を行いながら３時間反応を行った。反応終了後、反応液を３０℃まで冷却した後、触媒と無機塩をろ過し、反応液を減圧下に濃縮した。濃縮物に１０％塩酸４５ｇを加えて反応液を酸性化した後、トルエン４５ｍＬで２回抽出し、有機層を除去した。この際、目的物は水層に存在し、酸性、中性の不純物が有機層側に除去された。水層を４０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性とし、トルエン４５ｍＬで２回抽出した。有機層を合わせて、減圧下で溶媒を留去して、下記の物性を有する粗２−クロロ−４−ピペリジノメチルピリジン１７．５ｇ（ｎｅｔ：１５．５ｇ、純度８８．６％、収率８５．０％）を得た。
【００２５】
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ３  ）δ：１．３０〜１．８０（ｍ，６Ｈ）、２．２０〜２．５０（ｂｒ，４Ｈ）、３．４４（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Ｈｚ）
【００２６】
実施例２
１０００ｍＬのオートクレーブに参考例１で得られた２−クロロ−４−トリクロロメチルピリジン３８．０ｇ（ｎｅｔ：２０ｇ、０．０８７ｍｏｌ）、ピペリジン１４．７ｇ（０．１７ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１８．４ｇ（０．１７ｍｏｌ）、メタノール９０ｍＬおよびラネ−ニッケル（前記のとおり）０．５ｇを仕込み、温度が４５℃である以外は実施例１と同様な条件で１５時間反応を行った。反応後の後処理も実施例１と同様に行い、粗２−クロロ−４−ピペリジノメチルピリジン１８．８ｇ（ｎｅｔ：１４．７ｇ、純度７８．０％、収率８０．０％）を得た。
【００２７】
比較例１
１０００ｍＬのオートクレーブに参考例１で得られた２−クロロ−４−トリクロロメチルピリジン３８．０ｇ（ｎｅｔ：２０ｇ、０．０８７ｍｏｌ）、ピペリジン２２．１ｇ（０．２６ｍｏｌ）、トリエチルアミン２６．３ｇ（０．２６ｍｏｌ）、メタノール９０ｍＬおよびラネ−ニッケル（前記のとおり）０．５ｇを仕込み、温度が４５℃である以外は実施例１と同様な条件で３時間反応を行った。反応終了後、反応液を３０℃まで冷却した後、触媒をろ過し、反応液を減圧下に濃縮した。濃縮物に１０％塩酸４５ｇを加えて反応液を酸性化した後、トルエン４５ｍＬで２回抽出し、有機層を除去した。この際、目的物は水層に存在し、酸性、中性の不純物が有機層側に除去された。水層を４０％水酸化ナトリウム水溶液を用いてアルカリ性とし、トルエン４５ｍＬで２回抽出した。この際、分液状態が悪く、界面に不溶成分が析出した。有機層を合わせて、水３０ｍＬで水洗を行った。この際も分液性が悪かった。減圧下で溶媒を留去して、粗２−クロロ−４−ピペリジノメチルピリジン１５．７ｇ（ｎｅｔ：１１．３ｇ、純度７１．９％、収率６２．０％）を得た。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
本発明により得られる２−クロロ−４−アミノメチルピリジン類は、医薬、農薬の中間体として、例えばヒスタミン−Ｈ２ レセプター拮抗剤である２−（フルフリルスルフィニル）−Ｎ−（４−[４−(ピペリジノメチル)−２−ピリジル]オキシ−（Ｚ）−２−ブテニル）アセタミド（ＦＲＧ−８８１３）の合成中間体として有用である。