(57)【要約】【課題】  インビボ医療診断および／または処置のための物質を運搬するために使用される磁気反応性組成物を提供すること。【解決手段】  本発明は、インビボ医療診断および／または処置のための物質を運搬するために使用される鉄−セラミック粒子を含む、磁気反応性組成物に関する。この粒子は、鉄およびセラミック粉末の同時変形によって形成される。診断または治療物質はそこに吸着され得る。この粒子は、鉄およびセラミック粉末の混合物の機械的な製粉によって製造され得る。本発明はまた、複合体フェロセラミック粒子の単位用量を含む、患者中のインビボ部位に生物学的に活性な物質を投与するためのキットを提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気反応性組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願に対する相互参照）
この出願は、２０００年１０月１３日に出願された、国際特許出願番号ＰＣＴ／ＵＳ００／    の米国国内段階に存在し、この出願は、１９９９年１０月１８日に出願された米国仮出願番号６０／１６０，２９３に対して優先権を主張する。
【０００２】
（導入）
本発明は、生体適合性粒子の体中の選択された位置への送達のための、組成物、製造方法および方法に関し、そしてより具体的には、生物学的に活性な化合物を運搬可能な粒子に関し、そしてこれらは粒子の標的化された磁気輸送、ならびに疾患の局在化された治療学的処置、診断補助、または診断薬および治療薬の両方として作用し得る二機能性組成物として、所定の場所での粒子の維持を提供する。
【背景技術】
【０００３】
生物学的に活性な薬剤の部位特異的送達は、全身的な副作用を最小にする一方で、化学療法の治療学的活性の増強を可能とする。種々の障害を処置するための磁気キャリア組成物が以前に示唆されそして利用されてきた。そして、外部で適用される磁場に応答して身体中で誘導または制御される組成物を含む（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎら、米国特許第４，８４９，２０９号；Ｓｃｈｒｏｄｅｒら、米国特許第４，５０１，７２６号；Ｃｈａｎｇ、米国特許第４，６５２，２５７号；およびＭｉｒｅｌｌ、米国特許第４，６９０，１３０号を参照のこと）。
【０００４】
１つのこのような公知の組成物（静脈内注射によって送達可能である）は、また薬物を含む生体適合性ポリマー（アルブミン、ゼラチン、および多糖）を用いてカバーした強磁性成分から作製される微粒子を含む（Ｄｒｉｓｃｏｌ，ＣＦ．ら、Ｐｒｏｇ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９８０，２６１頁）。
【０００５】
磁気物質（磁石Ｆｅ３Ｏ４）および抗腫瘍抗生物質ドキソルビシンを含むサイズが３．０μｍまでのアルブミン微粒子を作製することが可能である（Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６８：７９−８２，１９７９）。このような微粒子は、薬用溶液中の磁気懸濁液を含む分散相を用いて、エマルジョン（水−中−油）中のアルブミンの熱変性および／または化学変性を介して作製される。抗生物質マイトマイシン−Ｃを含むエチルセルロースによってカバーされる、磁気制御されたかまたは誘導されたマイクロカプセルを産生するために、同様の技術が使用され得る（Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ，５６：２４０４−２４１０，１９８５）。
【０００６】
アテローム性硬化症形成を解消し得る調製物を運搬し得る、磁気制御されたリポソーム（サイズが２００ｎｍ〜８００ｎｍ）がまた公知である。この方法は、水の存在下における閉鎖された膜構造を作製するリン脂質の能力に基づく（Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ  Ｇ．，Ｒｙｍａｎ  Ｂ．Ｅ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１２４：５８，１９７１）。
【０００７】
このような以前に公知の組成物は、必ずしも実用的および／または効果的であると証明されていない。しばしば、標的部位に送達される非効果的な薬物濃度が存在する。組成物の多数は、適切な輸送能力を欠き、弱い磁気感受性を示し、そして／またはそれらの制御のために極端に高流動密度の磁場を必要とする。いくつかの場合において、正確な局所的治療を可能にする粒子の本当の局在化は全く存在しない。他の欠点としては、非特異的結合、ならびに抗体およびペプチドを取り込む組成物のための標的化されていない器官に対する毒性、そして技術に基づいた腫瘍内注射のための所望の部位の外側の薬物拡散が挙げられる。いくつかの組成物は、一貫して製造または調製し、滅菌し、そして、それらの示された性質を変化させることなく貯蔵することが困難である。
【特許文献１】米国特許第４，８４９，２０９号
【特許文献２】米国特許第４，５０１，７２６号
【特許文献３】米国特許第４，６５２，２５７号
【特許文献４】米国特許第４，６９０，１３０号
【非特許文献１】Ｄｒｉｓｃｏｌ，ＣＦ．ら、Ｐｒｏｇ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９８０，２６１頁
【非特許文献２】Ｗｉｄｄｅｒ，Ｋ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，６８：７９−８２，１９７９
【非特許文献３】Ｆｕｊｉｍｏｔｏ，Ｓ．ら、Ｃａｎｃｅｒ，５６：２４０４−２４１０，１９８５
【非特許文献４】Ｇｒｅｇｏｒｉａｄｉｓ  Ｇ．，Ｒｙｍａｎ  Ｂ．Ｅ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，１２４：５８，１９７１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従って、磁気輸送され得、そして、製造、貯蔵および使用することが比較的簡単な有効な生体適合性組成物についての必要性が残る。
【０００９】
１つの示唆された組成物は、磁気制御される組成物について磁気感受性の物質としての使用のためのフェロカーボン（ｆｅｒｒｏｃａｒｂｏｎ）粒子を含む。これらの粒子は、約０．２μｍ〜約５．０μｍ（および好ましくは０．５μｍ〜５．０μｍ）の主寸法（すなわち、最も大きい直径）を有し、そして、炭素の約１．０％（重量）〜約９５．０％（重量）を含み、この炭素は、鉄に対して強く連結される。これらの粒子は、鉄および炭素粉末の混合物を同時変形する（すなわち、製粉する）ことによって獲得される。例えば、米国特許第５，５４９，９１５号；第５，６５１，９８９号；第５，７０５，１９５号および米国特許出願番号０９／００３，２８６および０９／２２６，８１８を参照のこと、これらは、本明細書中に参考文献として援用される。
【００１０】
この技術の以前の出願は、製錬プロセスを介して達成可能でない合金を作製するための願望から生じた。１つの溶融された金属の別の金属における溶解性が、混合物が達成可能である濃縮を制限するので、全ての考えられる合金が製錬によって作製され得るとは限らない。製粉されたフェロカーボン粒子は、合金を作製するための技術の適用として誘導される。この製粉技術は、それらを合金として細かく混合することなく、２つの物質間の持続性連結を作成するために、微調整される。合金は、磁気モーメントおよび／または薬物運搬能力の両方の減少または除去を生じる。製粉によって鉄および炭素を組み合わせるという考えは、合金を形成するための製錬プロセスにおけるように、それらの天然の混合性に起因する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明によれば、以下の組成物などが提供され、そのことにより上記課題が解決される。
（項１）  磁気反応性組成物であって、鉄およびセラミックまたはその誘導体を含む複合体粒子を含有し、セラミック：鉄の比率が約１％〜９５％のセラミック対５％〜９９％の鉄までの範囲であり、そして、各粒子の直径が約０．１〜１０．０μｍである、組成物。
（項２）  前記セラミックがシリカを含む、上記項１に記載の組成物。
（項３）  前記シリカがマクロ孔質シリカゲルであり、約２Å〜約５００Åの範囲の細孔を有する、上記項２に記載の組成物。
（項４）  前記シリカがオクタデシルシランで誘導体化され、約２Å〜約５００Åの範囲の細孔を有する、上記項２に記載の組成物。
（項５）  前記セラミックがヒドロキシアパタイトである、上記項１に記載の組成物。
（項６）  前記ヒドロキシアパタイトが、約２５０Å〜約１２００Åの範囲の細孔を有する、上記項５に記載の組成物。
（項７）  化学療法剤、放射性同位体、遺伝子物質、造影剤、色素、およびそれらの誘導体または組み合わせからなる群から選択される生物学的に活性な薬剤をさらに含む、上記項１に記載の組成物。
（項８）  複合体フェロセラミック粒子の単位用量を含む、患者中のインビボ部位に生物学的に活性な物質を投与するためのキットであって、各粒子が、約９９：１〜５：９５の範囲の鉄対セラミックの比率を有する、キット。
（項９）  生物学的に活性な物質を患者中のインビボ部位に投与するためのキットであって、該キットは、以下：
ａ）乾燥複合体フェロセラミック粒子の単位用量であって、各粒子が約９９：１〜５：９５の範囲の鉄対セラミックの比率を有する、単位用量；および
ｂ）１つ以上の乾燥賦形剤、
を含むレセプタクルを備える、キット。
（項１０）  生物学的に活性な物質を患者中のインビボ部位に投与するためのキットであって、該キットは、以下：
ａ）複合体フェロセラミック粒子の単位用量を含む第１のレセプタクルであって、各粒子が約９９：１〜５：９５の範囲の鉄対セラミックの比率を有する、第１のレセプタクル；および
ｂ）１つ以上の賦形剤を含む水溶液を含む、第２のレセプタクル、
を備える、キット。
（項１１）  上記項８、９、または１０に記載のキットであって、前記粒子が、前記水溶液と組み合わせられた後の安定化のために、生体適合性ポリマーを含む、キット。
（項１２）  上記項８、９、または１０に記載のキットであって、前記賦形剤が、マニトール、ソルビトール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはそれらの組み合わせを含む、キット。
（項１３）  上記項８、９、または１０に記載のキットであって、前記キットの含有物が、生物学的に活性な物質の市販された処方物と組み合わされる、キット。
（項１４）  前記水溶液が少なくとも１種類の緩衝液を含む、上記項１０に記載のキット。
（項１５）  フェロセラミック粒子の単位用量がγ線照射、熱乾燥または電子線によって滅菌されている、上記項８、９、または１０に記載のキット。
（項１６）  前記賦形剤を含む水性溶液がオートクレーブによって滅菌される、上記項１０に記載のキット。
（項１７）  前記組成物がγ線照射の使用を包含する方法によって滅菌される、上記項１に記載の組成物。
（項１８）  生物学的に活性な薬剤の局在化されたインビボ送達のための方法であって、該方法は、以下の工程：
ａ）生物学的に活性な薬剤を、鉄およびセラミック複合体粒子を含む磁気反応性キャリア組成物上に吸着させる工程；
ｂ）吸着された生物学的に活性な薬剤を有するキャリアを非ヒト被験体に注射す
る工程；および
ｃ）所望の部位の外部に磁場を確立する工程であって、該磁場は該キャリアの一部を該部位に誘導および保持するのに十分な強さの磁場である、工程
を包含する、方法。
（項１９）  生物学的に活性な結合体を製造するための方法であって、
上記項１に記載の組成物上に生物学的に活性な薬剤を吸着させる工程を包含する、方法。  （項２０）  上記項１９に記載の方法であって、前記生物学的に活性な薬剤が、診断薬、治療薬、二機能薬、およびその組み合わせからなる群から選択される、方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、上記構成により、上記課題が解決される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
（発明の要旨）
鉄−セラミック粒子が、製粉方法によって作製され得ることが現在見出されている。このことは驚くべきことである。なぜなら、これらの物質を用いる合金は、以前に示されていないためである。従って、鉄とセラミック物質との間の持続性界面が形成され得ることは考えられていなかった。
【００１４】
鉄−セラミック複合体粒子は、活性薬剤の容易な取り込みについて粒子表面で吸着する種々の薬物に結合する優れた多能性を示す。さらに、鉄−セラミック粒子は、酸化鉄よりもより高い磁気感受性を有する金属鉄を利用し、それによって、処置部位に対する可動性を容易かつ効率的にする。さらに、セラミックの生体適合性性質も周知である。
【００１５】
生体適合性および生物分解性セラミック物質は、ヒドロキシアパタイトに基づいており、そして、他のリン酸カルシウム誘導体物質は、歯および骨格処置における骨置換物質として使用されてきた。しかし、キャリアとして使用されるセラミック物質を磁気標的する概念は、完全に新規である。この発明は、生物学的に活性な物質を運搬する、磁気反応性の組成物を提供する。一般的に、鉄セラミック複合体粒子を使用して、多数の生物学的活性剤、診断活性、または二機能性組成物の送達を標的化し得る。産生の方法およびその使用がまた提供される。
【００１６】
本発明の目的は、生物学的に活性な物質の標的輸送のために使用される、磁気制御された組成物のいくつかのパラメーターを改善することであり、以下を含む：キャリア粒子中の天然の骨成分の使用を可能にすること、この技術が使用され得る治療および診断の部類を拡大すること、例えば、イオン性相互作用によって化合物の結合を可能にする大多数のイオン群を提供することによって、相対的吸着能力および磁気感受性を増加すること、生体適合性および生物分解性を改善すること、診断および治療効果を強化すること、磁気制御される組成物の製造の技術を単純化すること、および所望の特徴を変化せずにその保障された長期貯蔵能力を保証すること。
【００１７】
このことは、磁気制御された組成物のための磁気感受性物質として、適切な複合体、鉄−セラミック粒子を使用して達成される。この粒子は、ディスク状でかつ球形であり、直径が約０．１〜１０．０μｍ、そして、（鉄を基準として）１．０％〜９５．０％セラミック（または誘導体化セラミック）および５．０％〜９９．０％の鉄を含む。鉄粉末およびセラミック粉末の混合物を一緒に形を崩すこと（すなわち、製粉する）ことによって、これらは得られる。吸着は、粒子の表面上または修飾された表面上で生じ、その結果、薬物が容易に利用可能となり、かつ処置部位における取り込みを可能とする。
【００１８】
この粉末は、プラネタリーボール（ｐｌａｎｅｔａｒｙ  ｂａｌｌ）状で組み合わされるかまたは溶媒（例えば、エタノール）で摩擦製粉される。次いで、得られた複合体粉末をふるいにかけるかまたは磁気分離され、所望の産物の画分、および対応して、所望の磁気感受性を得る。この生物学的に活性な薬剤または診断補助は、複合体に吸着されるかまたは沈着され、そして、滅菌希釈液中の複合体の懸濁液中で患者に投与される。
【００１９】
使用の方法としては、疾患の局在化されたインビボ診断または処置のための方法を含み、疾患を診断または処置し、そして、患者の身体中にキャリアを注射する際のその効率について選択された生物学的に活性な物質上に吸着された磁気反応性の鉄−セラミックキャリアを提供する。例えば、このキャリアは、処置されるべき身体の部位からおよび分岐部（単数または複数）（好ましくは、最も即効性）にて、その部位へ血液を運搬する動脈のネットワークへと、短い距離で、挿入送達手段によって動脈中に注射される。このキャリアは、血管への送達手段を介して注射される。注射の直前に、磁場が、注射されたキャリアのかなりの量を誘導するのに十分な磁力で、体の外側およびその部位に隣接して確立され、そして、その部位でかなりの量のキャリアを保持する。好ましくは、この磁場は、血管のネットワークに隣接した部位の軟組織にキャリアを引き付けるのに十分な力であり、従って、キャリア粒子によるより大きい血管のいずれかのかなりの塞栓形成を避ける。例えば、米国仮出願番号第６０／１６０，２９３号を参照のこと、これは、本明細書中で参考文献として援用される。
【００２０】
従って、本発明の目的は、必要に応じて、生物学的に活性な物質を運搬するための高磁気反応性組成物、ならびに産生の方法およびその使用を提供することである。
【００２１】
本発明の別の目的は、高磁気応答性を有するが、貯蔵および使用の間、持続性である生物学的に活性な物質のための磁気反応性のキャリアを提供することである。
【００２２】
本発明の別の目的は、直径約０．１〜１０．０μｍの粒子を含み、各鉄−セラミック粒子が、（重量で）１．０％〜９５．０％のセラミック（またはセラミック誘導体）および５．０％〜９９．０％の鉄を含む、磁気反応性の組成物を提供することである。
【００２３】
本発明のなおさらなる目的は、直径約０．１〜１０．０μｍの複合体鉄−セラミック粒子、（重量で）、１．０％〜９５．０％のセラミック（またはセラミック誘導体）および５．０％〜９９．０％の鉄を含むイオン−セラミック粒子を有するキャリアを含む、疾患の局在化されたインビボ診断または処置のために利用される組成物を提供することであって、そして特定の疾患を診断および／または処置する際の効率について選択された１つ以上の任意の生物学的に活性な物質が、この組成物上に吸着される。
【００２４】
これらおよび他の目的（これらは、以下の説明から当業者に明らかとなる）を考慮して、本発明は、本明細書中に記載されるように、そして、より具体的には、添付の特許請求の範囲によって定義され、新規の構築、組み合わせ、部品の準備および方法に実質的に存在し、本明細書中に開示される正確な実施形態における変化は特許請求の範囲の範囲内に含まれるように意味されることが理解される。
【００２５】
（発明の詳細）
本発明は、質量で、１．０％〜９５．０％のセラミック（またはセラミック誘導体）および５．０％〜９９．０％の鉄から構成される複合体粒子である。１．０％未満のセラミックを有する組成物を用いる場合、粒子の結合能力は、生物学的に活性な物質を保持するには非常に非効率的である点まで下げられる。９５．０％より多いセラミックの組成物では、磁化率は、一般的に、インビボで生物学的に活性な物質を標的化するための効果的なレベルを超えて減少する。この粒子は、円盤状および球形の形状であり、約０．１〜１０．０μｍの直径である。
【００２６】
用語「セラミック」は、天然または合成の多孔性吸着性材料を意味する。これは、普通（必ずではないが）酸化物または混合酸化物であり、ここでこの酸化物は、金属であるかまたは非金属である。これは、普通（必ずではないが）無機物である。これは、普通（必ずではないが）結晶構造を有さない。合成セラミック材料の例としては、リン酸三カルシウム、ヒドロキシアパタイト、水酸化アルミニウム、酸化アルミニウム、リン酸カルシウムアルミニウム、リン酸二カルシウム二水和物、リン酸四カルシウム、マクロ孔質三相リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、赤鉄鉱、骨紛、アパタイトケイ灰石ガラスセラミックスおよび他のセラミックまたはガラスマトリクスが挙げられるが、これらに限定されない。多孔性を支持する結晶化度および吸着の程度を有するポリマーも含まれる。このようなポリマーの例としては、限定しないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリスチレンが挙げられる。これらのパラメーターに基づく適切な材料は、当業者に明かである。以下に例についての表が続く。
【００２７】
【表１】
2005200426.tif 000002
「セラミック」の定義にまた、直径０．１〜１０．０μｍの複合体粒子の、シリカおよびシリカ誘導体（限定しないが、オクタデシルシラン［Ｃ１８］、オクチルシラン［Ｃ８］、ヘキシルシラン［Ｃ６］、フェニルシラン［Ｃ６］、ブチルシラン［Ｃ４］、アミノプロピルシラン［ＮＨ３Ｃ３］、シアノニトリルシラン［ＣＮ］、トリメチルシラン［Ｃ１］、スルホキシプロピルシラン［ＳＯ４Ｃ３］、ジメチルシラン［Ｃ１］、酸性カチオン交換コーティング［ＳＣＸ］、塩基性第四級アンモニウムアニオン交換コーティング［ＳＡＸ］、ジヒドロキシプロピルシラン［ジオール］を含む）が含まれる。例として、以下のシリカは、本発明の複合体を形成するのに有用である。
【００２８】
【表２】
2005200426.tif 000003
【００２９】
【表３】
2005200426.tif 000004
2005200426.tif 000005
【００３０】
【表４】
2005200426.tif 000006
【００３１】
【表５】
2005200426.tif 000007
2005200426.tif 000008
【００３２】
【表６】
2005200426.tif 000009
注記：結合相適用範囲（ｂｏｎｄｅｄ  ｐｈａｓｅ  ｃｏｖｅｒａｇｅ）は、Ｓａｎｄｅｒ、Ｌ．Ｃ．およびＷｉｓｅ、Ｓ．Ａ．、Ａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，５６：５０４−５１０、１９８４により計算した。材料の特徴は、材料製造業者またはその認可された代表によって公開された文献から得た。
【００３３】
粉末を、鉄の酸化を阻止するために、液体（例えば、エタノール）の存在下で、プラネタリーボール（ｐｌａｎｅｔａｒｙ  ｂａｌｌ）またはアトリションミル中で混合する。液体はまた、鉄およびセラミック粉末の粉砕の間、潤滑油として役立って、適切な粒子サイズの分布を作り出し得る。これはまた、処理の間、セラミックの圧縮が減少し得る。結果として、組成物中のセラミック堆積物の多孔度が、粒子の吸着能力を最大化するように維持される。
【００３４】
この混合物は、粉末冶金に使用されるタイプの標準的な研究室用プラネタリーボール、またはアトリションミルに入れられる。ミルは、鉄およびセラミック粉末、エタノール、および種々の直径の金属または金属合金ボールを含むキャニスターを保持する。例えば、ミルは、肌焼金属炭化物から構成される６ｍｍの直径のボールを有する。適切な量の液体（例えば、エタノール）を潤滑のために加える。使用されるタイプに依存して、粉砕は、１００ｒｐｍ〜１０００ｒｐｍの速度で２時間と１４時間との間で行われる。１０００ｒｐｍを越える粉砕スピードは、望ましくない量の過度に小さな粒子を作製し得る。適切な液体および粉砕条件は、当業者によって容易に決定される。
【００３５】
鉄−セラミック混合物の同時変形（ｊｏｉｎｔ  ｄｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ）の後に、粒子は、ミルから除去され、例えば、ストレーナーによって粉砕ボールから分離される。粒子は、エタノール中で再懸濁され得、そして均質化されて互いに粒子を分離し得る。エタノールは、例えばロータリーエバポレーション、続く真空乾燥によって除去される。任意の適切な乾燥技術が、例えば、真空オーブン（Ｎ２をパージする）で使用され得る。粒子は、例えば、窒素環境中で鉄の酸化に対して保護するために操作されるべきである。
【００３６】
次いで、得られる乾燥粉末は、ふるいにかけられるかまたは磁気的に分離されて、所望の磁化率および治療的または診断的結合能力を提供する所望の画分の生成物を得ることができる。次いで、生成物は、窒素をパージしたグローブボックス内で投薬単位にパーケージングされ、最終的に滅菌される。任意の適切な滅菌化技術が使用され得る。例えば、鉄−セラミック粒子は、γ線照射を使用して滅菌化され得、そして賦形剤の水溶液が、オートクレーブによって滅菌化され得る。
【００３７】
使用のために準備される場合、生物学的に活性な薬剤は、複合体に吸着されるかまたは複合体上に沈殿する。活性成分を吸着する複合体は、滅菌希釈液中で複合体の懸濁液で患者に投与される。
【００３８】
鉄−セラミック粒子は、一つ以上の吸着された生物学的に活性な物質を外部磁場の制御下で特定の身体部位に送達するためのキャリアとして有用である。本明細書中で使用されるように、用語「生物学的に活性な物質」は、インビボの医学的診断および／または処置のために有用である物質を含む。
【００３９】
生物学的に活性な物質としては、限定はしないが、抗腫瘍性剤、血液製剤、生物学的応答変更剤、抗真菌剤、抗生物質、ホルモン、ビタミン、タンパク質、ペプチド、酵素、色素、抗アレルギー剤、抗凝固剤、循環薬剤、代謝増強剤、抗結核剤、抗ウイルス剤、抗狭心症剤、抗炎症剤、抗原生動物剤、抗リウマチ剤、麻酔薬（ｎａｒｃｏｔｉｃｓ）、アヘン剤、診断画像化剤、強心配糖体、神経筋遮断薬、鎮静薬、麻酔薬（ａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｓ）、ならびに常磁性および放射性粒子が挙げられる。他の生物学的に活性な物質としては、限定しないが、モノクローナル抗体または他の抗体、天然または合成の遺伝物質およびプロドラッグが挙げられ得る。
【００４０】
本明細書中で使用されるように、「遺伝物質」は、一般的に、ヌクレオチドおよびポリヌクレオチドをいい、天然起源または合成起源いずれかの核酸、ＲＮＡおよびＤＮＡを含み、組換え、センスおよびアンチセンスＲＮＡおよびＤＮＡを含む。遺伝物質のタイプとしては、発現ベクター（例えば、プラスミド）、ファージミド、コスミド、酵母人工染色体および欠損（ヘルパー）ウイルス、アンチセンス核酸、単鎖と二本鎖の両方のＲＮＡおよびＤＮＡならびにこれらのアナログのような上に保持される遺伝子が挙げられ得る。遺伝物質の発現によって形成されるタンパク質、ペプチド、および他の分子もまた含まれる。
【００４１】
インビボ診断画像化のために、利用され得る検出機器のタイプは、所与の放射性同位体を選択する際の主要な因子である。選択される放射性同位体は、所与のタイプの機器について検出可能であるタイプのおとり（ｄｅｃｏｙ）を有しなければならない。一般的に、γ線照射が要求される。放射性同位体を選択する際のなお別の重要な因子は、半減期が、標的による最大摂取の時間においてなお検出可能であるように十分長いが、宿主に関して有害な照射が最小化されるように十分短いことである。適切な放射性同位体の選択は、当業者に容易に明かである。使用され得る放射性同位体としては、限定しないが、９９ｍＴｃ、１４２Ｐｒ、１６１Ｔｂ、１８６Ｒｅおよび１８８Ｒｅが挙げられる。さらに、他の診断的に有用な化合物の代表的な例は、金属イオンであり、限定しないが、１１１Ｉｎ、９７Ｒｕ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、７２Ａｓ、８９Ｚｒおよび２０１Ｔｌが挙げられる。さらに、磁気共鳴画像化および電子スピン共鳴技術において特に有用である常磁性元素としては、限定しないが、１５７Ｇｄ、５５Ｍｎ、１６２Ｄｙ、５２Ｃｒ、および５６Ｆｅが挙げられる。
【００４２】
放射性同位体はまた、放射線療法技術において有用であることも注記される。一般的に、α線照射およびβ線照射が治療に有用であると考えられる。治療化合物の例としては、限定しないが、３２Ｐ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、９０Ｙ、１６６Ｈｏ、１５３Ｓｍ、１４２Ｐｒ、１４３Ｐｒ、１４９Ｔｂ、１６１Ｔｂ、１１１Ｉｎ、７７Ｂｒ、２１２Ｂｉ、２１３Ｂｉ、２２３Ｒａ、２１０Ｐｏ、１９５Ｐｔ、１９５ｍＰｔ、２５５Ｆｍ、１６５Ｄｙ、１０９Ｐｄ、１２１Ｓｎ、１２７Ｔｅ、および２１１Ａｔが挙げられる。放射性同位体は、一般的に、塩内にラジカルとして存在するが、いくつかの腫瘍および甲状腺は、ヨウ素を直接的に摂取し得る。有用な診断および治療用の放射性同位体が単独でまたは組み合わせで使用され得る。
【００４３】
鉄−セラミック複合体粒子は、処置部位への移動を容易にし、効率良くする、鉄酸化物よりも高い磁化率を有する金属鉄を使用することによって以前の発明を越える。現在の鉄−炭素複合体生成物に対する利点としては、表面結合多能性、ならびに比較的周知であるセラミックスの生体適合性および生分解性の性質が挙げられる。
【００４４】
一般的な原則として、吸着される任意の水溶性の生物学的に活性な物質の量は、本出願に記載される治療的処置レジメンにおける粒子の有用性を損なうことなく、複合体粒子の質量で最大約５０％まで粒子中のセラミックの割合を増加することによって増加され得る。多くの場合において、吸着される生物学的に活性な物質の量における増加が、セラミック含有量の増加とともにほぼ直線的であることが観測されている。しかし、セラミック含有量が増加するにつれて、磁化率、すなわち複合体粒子の磁場に対する応答性が減少し、従って、身体におけるそれらの制御についての条件が悪くなる（もっとも、吸着能力は増加する）。従って、改善された治療的または診断的結果を得るために、鉄：セラミック比における平衡を達成することが必要である。処置レジメンの間に与えられる薬剤の量を増加するために、より多い用量の粒子が、患者に投与され得るが、粒子は、用量を増加させることによってより大きな磁性にされ得ない。適切な比は、当業者によって決定され得る。
【００４５】
本出願に記載されるようなインビボ治療処置における使用に意図される粒子の鉄：セラミック比の有用な範囲は、一般的な規則として、約９９：１〜約５：９５、例えば、約８０：２０〜約６０：４０である。任意の所与の濃度のセラミックの複合体鉄：セラミックキャリア粒子に吸着され得る生物学的に活性な物質の最大量はまた、生物学的に活性な物質の化学的性質、いくつかの場合において、組成物中に使用されるセラミックのタイプに依存して、異なる。当業者は、所望の適用に適切な比を決定し得る。
【００４６】
乾燥形態でキャリア粒子を調製しそして市販することが都合が良いので、賦形剤は、乾燥形態で調製され得、１つ以上の乾燥賦形剤が、単位用量のキャリア粒子とともにパッケージングされる。幅広い種々の賦形剤が、例えば、吸着または脱着を増強するため、あるいは溶解性を増加させるために使用され得る。適切な乾燥賦形剤のタイプおよび量は、生物学的に活性な物質の化学的性質に依存して当業者によって決定される。最も好ましくは、乾燥賦形剤と乾燥キャリア粒子の両方を含むパッケージまたはキットは、単位用量の薬物およびこの薬物を薬学的に望ましい濃度にするのに十分な量の生物学的に適合性の水溶液（例えば、薬剤製造業者によって推奨されるような生理食塩水）を含むバイアルの内容物とともに混合されて処方される。希釈薬剤と乾燥成分（すなわち、乾燥キャリア粒子および乾燥賦形剤）を含むキットの内容物との混合時に、薬物は、キャリア粒子に吸着され得、インビボ治療使用または診断使用に適切なキャリア粒子に吸着される治療的量の生物学的に活性な物質を含む、磁気的に制御可能な組成物を形成する。
【００４７】
あるいは、液体キットが用いられ得る。ここで、キャリア粒子は、例えばバイアル中に一単位として含められ、一方、上記の賦形剤は、別の単位で水溶液の形態に含められる。投与時において、フェロセラミック（ｆｅｒｒｏｃｅｒａｍｉｃ）粒子は、単位用量の薬物および十分な量の生体適合性水溶液（例えば、生理食塩水）を含むバイアルの内容物と薬物メーカーによって推奨されるように混合され、薬物を薬学的に所望される濃度にする。続いて、それに吸着された生物学的に活性な物質を有する得られた粒子は、水溶液中に賦形剤を含むさらに別の単位と混合される。任意の適切な滅菌技術が使用され得る。例えば、フェロセラミック粒子は、γ線照射を使用して滅菌され得、そして賦形剤の水溶液はオートクレーブによって滅菌され得る。オートクレーブの使用は、フェロセラミック粒子を不必要に酸化する。
【００４８】
また、微粒子に吸着されるかまたは微粒子に沈着される生物学的に活性な薬剤は、水性媒体に可溶性であり、使用される緩衝液は全体的な結合に対する影響を有し得る。いずれの当業者も、最も適切な緩衝液を決定し得る。
【００４９】
キャリア粒子に吸着される生物学的に活性な物質の診断的または治療的な量は、様々な因子（例えば、患者の体重、年齢、および一般的な健康状態、薬物の診断的特性もしくは治療的特性、および疾患の特徴および重篤度）を考慮して、特定の疾患または状態の診断または処置を行うために必要な量として、当業者によって決定される。
【００５０】
多数の考察が、任意の特定の治療状況のために使用されるキャリア粒子のサイズの決定に関連する。粒子サイズの選択は、部分的に、０．２μｍのサイズの粒子の生成に固有の技術的拘束によって決定される。さらに、約１．０μｍ未満のサイズの粒子について、血流中の磁気制御および運搬能力が減少する。比較的大きな粒子サイズは、機械的にかまたは生理学的機構による血塊形成の促進によってのいずれかで、注入の間に、血管の所望のまたは所望しない閉塞を引き起こす傾向があり得る。分散物は凝固し得、これにより注入はより困難になり、そして標的化された病理学的領域における粒子から生物学的に活性な物質が脱着する速度は減少し得る。鉄およびセラミック粉末の混合物と一緒に粉砕する方法（以下に記載されるような）は、粒子の顆粒表面を有する不規則な形状の形態を生成し、そして約０．１μｍ〜約５．０μｍの主な平均寸法を有する粒子集団を生じる。
【００５１】
特定の以前に開示された磁気制御された分散物の場合のように、本発明において記載される粒子中の鉄は酸化鉄の形態ではないため、フェロセラミック粒子の磁化率、すなわち応答性が高レベルで維持される。
【００５２】
鉄：セラミック粒子は、鉄の粒子および一緒に結合されたセラミックの粒子によって特徴付けられる。この２つの成分は、個々の実体として維持される。鉄およびセラミック粉末の機械的混合の同時変形のプロセスの間に形成される粒子の特徴的な下部構造はまた、他のタイプの下部構造を有する鉄粒子と比較して、フェロセラミック粒子における鉄含有物の磁化率を増加させる。
【００５３】
粒子中のセラミック沈着物の大きな表面のため、吸着された生物学的に活性な物質は、粒子のセラミック画分に関して、約１００重量％±５０重量％を構成し、これは最初の粒子質量の約５％から９５％まで、最も好ましくは１５％から６０％まで変化し得る。異なる条件において、これは、粒子１ｇあたり約２００ｍｇまでの吸着された生物学的に活性な物質であり得る。従って、使用中、さらに少ないセラミックが注入されて、所定の用量の生物学的に活性な物質を達成するか、あるいは一回の注入あたりより多くの投薬量の生物学的に活性な物質が、いくつかの以前に公知のキャリアを用いた場合に得られるものより多く得られる。
【００５４】
以下は、少量の本発明のフェロセラミック組成物を生成するための方法を記載し、製粉に加えて他の手段および機構が、同時に鉄およびセラミック粒子（これらはキャリアの生成のために必須の出発元素を含む）を変形するために企図され得ることが理解される。使用される手順は、セラミックおよび鉄粒子の混合物に機械的圧力を及ぼして、鉄粒子を変形し、そしてセラミックを捕獲する実質的な下部構造を生じる。フェロセラミック粒子の形成は、このプロセスに熱を加えることなく達成され（この混合物は、機械的変形工程の間に熱くなるが）、そして鉄の酸化を阻害し、そして生成される粒子が清潔（無菌）であることを保証するために、液体（例えばエタノール）の存在下で行われる。この液体はまた、鉄およびセラミック粉末の製粉の間、潤滑剤として働き得、そして処理の間、セラミックの圧縮を減少し得る。結果として、組成物中のセラミック沈着物の密度は、粒子の吸着容量が最大になるように維持される。
【００５５】
粒子およびセラミックの同時変形が続くにつれて、２つの固体の界面において、鉄およびセラミックの分子混合物からなる第３の相が現れる。この界面は粒子を安定化し、その結果、滅菌およびインビボ使用に対して耐性である。鉄および炭素の分子混合物が天然に存在するか、または例えば、セメンタイトおよび鋼を溶解することによって生成される場合、この界面は、他のタイプの第１鉄粒子（例えば、フェロカーボン）と共に形成されることが期待される。フェロセラミック混合物は、一般的に公知でもなく製造もされない。その結果、分子混合物は、２つの物質の界面において見出され得る。
【００５６】
例えば、平均約７５：２５の鉄：セラミック質量比を有する粒子を生成するために、０．１μｍ〜５μｍのサイズの平均直径を有する実質的に純粋な鉄粒子の一部は、約０．１〜１．０重量部の実質的に純粋なセラミック顆粒（典型的には、約０．１μｍ〜５．０μｍの直径）と混合される。この鉄粒子およびセラミック顆粒は激しく混合されて、容積全体にわたって良好な分散を達成する。各々の生物学的に活性な物質は、最適な可逆的なセラミック結合を決定するために、様々なタイプのセラミックを個々に用いて評価されるべきである。ｐＨ、温度、粒子サイズ、塩、溶液の粘性および他の溶液中における強力な競争化学物質のような因子は、吸着容量、速度および沈着パラメーターに影響を与え得る。
【００５７】
混合物は、標準的な研究室のプラネタリーボールまたは粉末冶金において使用されるタイプのディスクミルに入れられる。例えば、ミルは、直径６ｍｍのボールを有し得る。適切な量の液体（例えば、エタノール）が、潤滑のために添加される。この混合物は、１〜１２時間の間、または本明細書中先に記載された粒子を生成するために必要な時間、粉砕される。使用されるミルに依存して、このミルの速度は、約１００ｒｐｍ〜約１０００ｒｐｍ（典型的には、約３００ｒｐｍ）の範囲のいずれかであり得る。
【００５８】
鉄：セラミック混合物の同時変形の後、粒子はミルから取り出され、そして例えば、ストレーナーによって粉砕ボールから分離される。この粒子は、エタノールに再懸濁され、そして均質化されて、互いから分離される。例えば、ロータリーエバポレーター、次いで真空乾燥によってエタノールが除去される。任意の適切な乾燥技術が使用され得る。粒子は、例えば、窒素環境中で、鉄の酸化から保護するように扱われなければならない。
【００５９】
乾燥後、粒子は適切なサイズに従って収集されるべきである。例えば、この粒子は、２０μｍのふるいに通され、そしてエアサイクロン中で収集されて、２０μｍより大きな粒子は除去される。このサイクロンは、特定のサイズおよび密度の粒子を収集するにすぎず、微粉および緩いセラミックを除去するための手段を提供する。ふるいにかけられた粒子は、窒素下でパッケージングされて、室温で貯蔵され得る。
【００６０】
粒子は、例えば、１用量あたり５０ｍｇと５００ｍｇとの間の投薬単位に細等分され得、そして例えば、窒素でさらに覆われ得る。投薬単位は、例えば、ブチルラバーストッパーおよびアルミニウムクリンプで密閉され得る。次いで、投薬単位は、適切な滅菌技術（例えば、２．５Ｍｒａｄと４．０Ｍｒａｄとの間のガンマ線照射）によって滅菌され得る。他の滅菌技術（例えば、熱乾燥および電子ビーム滅菌）もまた使用される。
【００６１】
使用の準備ができたか、またはパッケージングの前に、キャリアがすでにこれに吸着された予め選択された生物学的に活性な物質と共に調製されるべきである場合、溶液中の、キャリア１ｇあたり約５０ｍｇ〜１５０ｍｇ（約７５ｍｇ〜約１００ｍｇが、最大吸着を保証するために絶対的に好ましい）の生物学的に活性な物質が添加される。患者に適用する準備ができた場合、通常の手順を使用して、この組み合わせは生体適合性の液体（例えば、水または生理食塩水）の懸濁液（例えば、５〜１０ｍｌ）に入れられる。
【実施例】
【００６２】
（実施例１）
シリカゲルおよび鉄から構成される複合粒子を製造し、そして予備的な特徴付けを行った。特徴付けは、粒子のサイジング分析（光散乱技術）、表面積、細孔サイズ分析、走査電子顕微鏡、およびドキソルビシン結合を含んだ。試験は、最終生成物の９５％が、１．１１ｍ未満の粒子を有し、そして０．９２ｍの平均（容量）直径を有することを示す。表面積分析の結果は、鉄−シリカゲル複合体が、４８ｍ２／ｇの全表面積、および０．１９ｃｃ／ｇの全細孔容量を有することを示す。ＳＥＭ写真は、鉄およびシリカゲル成分の両方から作製された分散粒子を示す（図１および２）。予備的なドキソルビシン結合アッセイ（図４）は、結合したドキソルビシンの濃度（Ｑ）と未結合のドキソルビシンの濃度（Ｃ）との間の相関を示す。
【００６３】
【表７】
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（実施例２）
シリカＣ１８および鉄から構成される複合粒子を製造し、そして予備的な特徴付けを行った。特徴付けは、粒子サイジング分析（光散乱技術）、およびドキソルビシン結合を含んだ。試験は、最終生成物の９５％が１．６０ｍ未満の粒子を有し、そして１．５８ｍの平均（容量）直径を有することを示す。予備的なドキソルビシン結合アッセイ（図５）は、結合したドキソルビシンの濃度（Ｑ）と未結合のドキソルビシンの濃度（Ｃ）との間の直線的な相関を示す。
【００６４】
【表８】
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（実施例３）
標的送達のための生物学的に活性な物質を結合するために、最初に、薬剤の構造を評価した。例えば、パクリタキセルは、３個の−ＯＨ基および３個のベンゼン環を含む。表１に含まれる情報を使用して、ベンゼン環および−ＯＨ基について誘導体を使用して結合が試みられる。第１行のシリカ誘導体は、裸のシリカＣ８およびＣ１８を含み得る。第２行の誘導体は、フェニル、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ４およびＣ６を含む。さらなるシリカ誘導体は、実験の結果に基づいて試験される。これらの誘導体は、任意の当業者によって容易に決定されるべきである。腫瘍薬剤は、本発明の粒子と共に特に有用であり得る。他の有用な腫瘍薬剤の例を、表２に例示する。
【００６５】
【表９】
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表２：腫瘍性疾患において有用な薬剤
【００６６】
【表１０】
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（実施例４）
ヒドロキシアパタイト粒子および鉄−ヒドロキシアパタイト複合粒子の吸着能力を、ドキソルビシン結合アッセイによって決定した。ラングミュラーの吸着等温式を、いくつかの濃度におけるドキソルビシン結合のデータから決定し、そして全薬物負荷能力を、この等温式の傾きの逆数から算出した。図１２は、鉄−ヒドロキシアパタイト複合粒子の等温線を示し、これは、粒子１ｍｇあたり、３３μｇのドキソルビシンの全容量を有する。図１３は、ヒドロキシアパタイトのみの等温線を示し、これは粒子１ｍｇあたり５３μｇのドキソルビシンの結合容量を有する。ヒドロキシアパタイトと鉄−ヒドロキシアパタイト複合材料との間の薬物結合容量の差違は、これらのサンプルの組成の差違に起因する：この例の複合材料は、ヒドロキシアパタイト１ｇあたり約２５％を有する。
【００６７】
【表１１】
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（実施例５）
鉄−ヒドロキシアパタイト複合粒子を、薬物の濃縮水溶液に粒子を浸漬することによって、ドキソルビシンで充填した。分散特性を、３７℃のヒト血漿のアリコート中でインキュベートした粒子から放出したドキソルビシンの量を測定することによって、半動的アッセイで決定した。図１４は、薬物が、微粒子から効果的に放出されることを時間の関数として示す。
【００６８】
【表１２】
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（実施例６）
鉄−ヒドロキシアパタイト微粒子を、ＰＢＳ中でインジウム−１１１と共に３０分間、３７℃、１４００ｒｐｍでインキュベートした。標識効率を、この２つをＰＢＳで洗浄した後の結合放射能と、インキュベーションにおける放射能の量を比較することによって、決定した。図１５の挿入図は、得られた標識効率を示し、これは、第２の洗浄の後、約６０％であった。標識された粒子の安定性を、ＰＢＳおよびヒト血漿の両方で、３７℃で試験した。それぞれの時点において、サンプルの全活性を、上清の活性と比較した。１２日後、ＰＢＳ中の鉄−ヒドロキシアパタイト微粒子は、インジウム−１１１の９５％より多くを保持し、そしてこの粒子の血漿中での安定性は、約９０％であった。これらの結果は、微粒子がインジウム陽イオンで容易に標識されそしてこの標識は、ヒト血漿中で非常に安定であることを示す。
【００６９】
【表１３】
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（実施例７）
以前の実験を、インジウム塩以外のインジウム複合体を使用して繰り返した。インジウム−１１１−オキシキノリン結合体を、周知の方法によって調製された後のインキュベーション工程に使用した。効率および安定性を、上記のようにして決定し、その結果を図１６に示す。標識効率は、第２の洗浄の後に９０％をこえるまで増加した。インジウム−オキシキノリン標識微粒子の安定性は、直接標識と非常に類似しており、ＰＢＳにおいて９５％より大きい放射能が１２日後も結合したままであり、そして血漿において、約９０％の放射能が１２日後でも結合したままであった。従って、インジウム結合体はまた、非常に安定な様式で粒子に直接標識され得る。
【００７０】
【表１４】
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【産業上の利用可能性】
【００７１】
本発明によれば、生物学的に活性な物質の標的輸送のために使用される、磁気制御された組成物が提供される。具体的には、例えば、以下の組成物などが提供される。
（項１）  磁気反応性組成物であって、鉄およびセラミックまたはその誘導体を含む粒子を含有し、セラミック：鉄の比率が約１％〜９５％のセラミック対５％〜９９％の鉄までの範囲であり、そして、各粒子の直径が約０．１〜１０．０μｍである、組成物。
（項２）  前記セラミックがシリカを含む、上記項１に記載の組成物。
（項３）  前記シリカがマクロ孔質シリカゲルであり、約２Å〜約５００Åの範囲の細孔を有する、上記項２に記載の組成物。
（項４）  前記シリカがオクタデシルシランで誘導体化され、約２Å〜約５００Åの範囲の細孔を有する、上記項２に記載の組成物。
（項５）  前記セラミックがヒドロキシアパタイトである、上記項１に記載の組成物。
（項６）  前記ヒドロキシアパタイトが、約２５０Å〜約１２００Åの範囲の細孔を有する、上記項５に記載の組成物。
（項７）  化学療法剤、放射性同位体、遺伝子物質、造影剤、色素、およびそれらの誘導体または組み合わせからなる群から選択される生物学的に活性な薬剤をさらに含む、上記項１に記載の組成物。
（項８）  フェロセラミックの単位用量を含む、患者中のインビボ部位に生物学的に活性な物質を投与するためのキットであって、各粒子が、約９９：１〜５：９５の範囲の鉄対セラミックの比率を有する、キット。
（項９）  生物学的に活性な物質を患者中のインビボ部位に投与するためのキットであって、該キットは、以下：
ａ）乾燥フェロセラミック粒子の単位用量であって、各粒子が約９９：１〜５：９５の範囲の鉄対セラミックの比率を有する、単位用量；および
ｂ）１つ以上の乾燥賦形剤、
を含むレセプタクルを備える、キット。
（項１０）  生物学的に活性な物質を患者中のインビボ部位に投与するためのキットであって、該キットは、以下：
ａ）複合体フェロセラミック粒子の単位用量を含む第１のレセプタクルであって、各粒子が約９９：１〜５：９５の範囲の鉄対セラミックの比率を有する、第１のレセプタクル；および
ｂ）１つ以上の賦形剤を含む水溶液を含む、第２のレセプタクル、
を備える、キット。
（項１１）  上記項８、９、または１０に記載のキットであって、前記粒子が前記水溶液と組み合わせられた後の安定化のために、生体適合性ポリマーを前記賦形剤が含む、キット。
（項１２）  上記項８、９、または１０に記載のキットであって、前記賦形剤が、マニトール、ソルビトール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドンまたはそれらの組み合わせを含む、キット。
（項１３）  上記項８、９、または１０に記載のキットであって、前記キットの含有物が、生物学的に活性な物質の市販された処方物と組み合わされる、キット。
（項１４）  前記水溶液が少なくとも１種類の緩衝液を含む、上記項１０に記載のキット。
（項１５）  フェロセラミック粒子の単位用量がγ線照射、熱乾燥または電子線によって滅菌されている、上記項８、９、または１０に記載のキット。
（項１６）  前記賦形剤を含む水性溶液がオートクレーブによって滅菌される、上記項１０に記載のキット。
（項１７）  鉄−シリカ粒子を含む組成物を滅菌する方法であって、γ線照射の使用を包含する、方法。
（項１８）  生物学的に活性な薬剤の局在化されたインビボ送達のための方法であって、該方法は、以下の工程：
ａ）生物学的に活性な薬剤を、鉄およびセラミックを含む磁気反応性キャリア組成物上に吸着させる工程；
ｂ）吸着された生物学的に活性な薬剤を有するキャリアを被験体に注射する工程；および
ｃ）被験体の外部かつ所望の部位に隣接する部位に磁場を確立する工程であって、該磁場は該キャリアの一部を該部位に誘導および保持するのに十分な強さの磁場である、工程
を包含する、方法。  （項１９）  上記項１８に記載の方法であって、前記注射工程が、動脈内経由である、方法。
（項２０）  上記項１８に記載の方法であって、前記所望の部位が、腫瘍である、方法。
（項２１）  上記項１８に記載の方法であって、前記生物学的に活性な薬剤が、診断薬、治療薬、二機能薬、およびその組み合わせからなる群から選択される、方法。
【図面の簡単な説明】
【００７２】
【図１】図１は、複合体鉄−シリカ粒子の拡大写真（１０００倍）である。
【図２】図２は、複合体鉄−シリカ粒子の拡大写真（３０００倍）である。
【図３】図３は、本発明の製造プロセスのフローダイアグラムである。
【図４】図４は、鉄−シリカゲル複合体についてのドキソルビシン結合曲線である。
【図５】図５は、鉄−Ｃ１８複合体についてのドキソルビシン結合曲線である。
【図６】図６は、鉄−ヒドロキシアパタイト粒子の形態を示す走査電子顕微鏡写真である。
【図７】図７は、鉄を白色そしてヒドロキシアパタイトを黒色で示すための後方散乱をモニターする、図６と同じフレームである。
【図８】図８は、白色スポットが鉄から構成されることを確認する、図６に示される粒子のスペクトルである。
【図９】図９は、黒色スポットがヒドロキシアパタイトから構成されることを確認する、図６に示される粒子のスペクトルである。
【図１０】図１０は、光散乱技術を使用する、ヒドロキシアパタイト粒子の粒子サイズ分析である。
【図１１】図１１は、磁力計技術を使用する、鉄−ヒドロキシアパタイト微粒子の磁気感受性曲線である。
【図１２】図１２は、鉄−ヒドロキシアパタイトについてのラングミュア等温式プロットである。
【図１３】図１３は、ヒドロキシアパタイト（鉄なし）についてのラングミュア等温式プロットである。
【図１４】図１４は、鉄−ヒドロキシアパタイトについてのドキソルビシン脱着プロフィールである。
【図１５】図１５は、直接インキュベーションによるインジウム１１１での鉄−ヒドロキシアパタイト粒子の標識、ならびに異なる媒体中での安定性を示す。
【図１６】図１６は、インジウム１１１／オキシキノリンでの鉄−ヒドロキシアパタイト粒子の標識、ならびに異なる媒体中での安定性を示す。
【図４】
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【図５】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図６】
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【図７】
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【図１１】
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