(57)【要約】【課題】従来の基質遷移状態誘導体からなるHIVプロテアーゼ阻害剤に比べて、薬剤耐性ウイルスに対し優れた作用を有する新規なジペプチド化合物を提供する。【解決手段】式（１）【化１】2005047874.tif 000034（式中、Ｒ１は（ａ）または（ｂ）を示し、【化２】2005047874.tif 000035Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、または低級アルキルアミノ基を示し、またＲ３とＲ４とは互いに結合してメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレン基を示しても良く、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基を示し、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ水素原子または低級アルキル基を示し、Ｘはメチレン、硫黄原子または酸素原子を示す。）で表される新規なジペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2005047874.tif 000029
（式中、Ｒ１は式（ａ）または式（ｂ）を示し、
【化２】
2005047874.tif 000030
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、または低級アルキルアミノ基を示し、またＲ３とＲ４とは互いに結合してメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレン基を示しても良く、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基を示し、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ水素原子または低級アルキル基を示し、Ｘはメチレン、硫黄原子または酸素原子を示す。）で表される新規なジペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（２）
【化３】
2005047874.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10およびＲ11は請求項１と同義を表す。）で表される請求項１記載の新規ジペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
式（３）
【化４】
2005047874.tif 000032
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は請求項１と同義を表す。）で表される請求項２記載の新規ペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素原子、メトキシ基またはエトキシ基であり、Ｒ５およびＲ９がそれぞれ水素原子、メチル基またはクロロ基であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素原子であり、Ｘがメチレンまたは硫黄原子である請求項３記載の新規ペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
式（４）
【化５】
2005047874.tif 000033
（式中、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’はそれぞれ水素原子、メトキシ基またはエトキシ基を示し、Ｒ５’およびＲ９’はそれぞれ水素原子、メチル基またはクロロ基を示し、Ｘ’はメチレンまたは硫黄原子を示す）で表される請求項４記載の新規ペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載された新規ジペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗エイズ薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はHIVプロテアーゼの酵素活性を阻害する新規な化合物、及び当該化合物のHIVプロテアーゼに対する阻害作用を利用して、体内でのHIV増殖を抑制する抗エイズ薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
エイズの原因であるヒト免疫不全ウイルス（HIV; Human immunodeficiency virus）は、宿主細胞内で当該ウイルス粒子の形成に用いられるGag蛋白質や逆転写酵素などを前駆蛋白質として産出する。この前駆蛋白質は、ウイルス由来のプロテアーゼ（HIVプロテアーゼ）によって特定のサイズに切断されて、はじめてそれぞれの機能を発揮するようになる。このHIVプロテアーゼの活性を阻害し、感染性ウイルス粒子の形成と成熟をブロックするHIVプロテアーゼ阻害剤は抗ウイルス剤として用いることができ、すでにいくつかのHIVプロテアーゼ阻害剤が臨床使用されている。
しかし、従来のHIVプロテアーゼ阻害剤は臨床において十分な有効性を示しているものの、長期にわたる使用により薬剤に耐性を有する変異株が出現することが知られており、この変異株が他の薬剤に対しても耐性をもつ交叉耐性が大きな問題となっている。この交叉耐性の克服を目指して，J. Ericksonらはビス-テトラヒドロフラン骨格を有するウレタン型ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド化合物が、多剤に耐性を獲得したHIVに有効であることを開示している（特許文献１）。
【０００３】
本発明者らも、先に3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸（AHPBA、ヒドロキシメチルカルボキサミド誘導体）を基本構造に含むジペプチド誘導体が、HIVプロテアーゼの活性を強く阻害し、強い抗ウイルス活性を示すことを見出し（特許文献２，３）、その中のある化合物が薬剤耐性ウイルスに効果的であることを確認している（非特許文献１）。
またこれとは別に、A. Ghoshらはアミノ末端にビス-テトラヒドロフラン骨格を有するウレタン型ヒドロキシエチレン化合物を（特許文献４）、また矢部らおよびS.C. Kochらも、本発明者と同じ骨格を有するヒドロキシメチルカルボキサミド誘導体を抗エイズ薬として提案している（特許文献５、６）。しかし、現状は交叉耐性克服という面では、必ずしも充分に満足すべき状況ではない。
以上のことから、薬剤耐性ウイルスに対し、より優れた作用を有する化合物として、新たな骨格構造を有する薬剤の開発が切望されている状況にある。
【０００４】
【特許文献１】WO 99/67254
【特許文献２】US 5932550
【特許文献３】WO 01/47948
【特許文献４】WO 94/26749
【特許文献５】特開平11-286478
【特許文献６】WO 02/100844
【非特許文献１】K. Yoshimuraら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96, 8675(1999)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は上記現状に鑑みてなされたもので、従来の基質遷移状態誘導体からなるHIVプロテアーゼ阻害剤に比べて、薬剤耐性ウイルスに対し優れた作用を有する新規なジペプチド化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、前記の課題を解決すべく種々検討を重ねた結果、ウレタン型ヒドロキシメチルカルボキサミド化合物のうち、特にカルボキシル末端にベンジルアミン構造、アミノ末端にビス-テトラヒドロフラン様骨格を有する化合物が、薬剤耐性HIVプロテアーゼ、および薬剤耐性ウイルスに対してより優れた効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
すなわち本発明は、
〔１〕式（１）
【０００８】
【化１】
2005047874.tif 000002
（式中、Ｒ１は式（ａ）または式（ｂ）を示し、
【０００９】
【化２】
2005047874.tif 000003
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルケニルオキシ基、または低級アルキルアミノ基を示し、またＲ３とＲ４とは互いに結合してメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基またはプロピレン基を示しても良く、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、およびＲ９はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基を示し、Ｒ10およびＲ11はそれぞれ水素原子または低級アルキル基を示し、Ｘはメチレン、硫黄原子または酸素原子を示す。）で表される新規なジペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩、
〔２〕式（２）
【００１０】
【化３】
2005047874.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ10およびＲ11は前記［１］と同義を表す。）で表される前記［１］記載の新規ジペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩、
〔３〕式（３）
【００１１】
【化４】
2005047874.tif 000005
（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は前記［１］と同義を表す。）で表される前記［２］記載の新規ペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩、
〔４〕Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がそれぞれ水素原子、メトキシ基またはエトキシ基であり、Ｒ５およびＲ９がそれぞれ水素原子、メチル基またはクロロ基であり、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が水素原子であり、Ｘがはメチレンまたは硫黄原子である前記［３］記載の新規ペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩、
〔５〕式（４）
【００１２】
【化５】
2005047874.tif 000006
（式中、Ｒ２’、Ｒ３’およびＲ４’はそれぞれ水素原子、メトキシ基またはエトキシ基を示し、Ｒ５’およびＲ９’はそれぞれ水素原子、メチル基またはクロロ基を示し、Ｘ’はメチレンまたは硫黄原子を示す）で表される前記［４］記載の新規ペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩、
〔６〕前記［１］〜[５]のいずれかに記載された新規ジペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分とする抗エイズ薬、
【発明の効果】
【００１３】
本発明の化合物は高いHIVプロテアーゼ阻害活性を有しており、この性質を利用してHIVのＴ細胞リンパ球中での感染性ウイルス粒子の形成と成熟をブロックすることによって抗ウイルス活性を示す化合物である。また本発明の化合物は、既存のHIV-1プロテアーゼ阻害剤に対して耐性を獲得したHIV-1プロテアーゼに対しても強力な阻害効果を示すことより、薬剤耐性ウイルスに対しても強い阻害効果を示し、薬剤耐性の問題を軽減した新規な抗エイズ薬としての医薬用途を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下に本発明を具体的に説明する。
低級アルキル基としては、直鎖式または分枝を有する炭素数１〜４の例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、またはtert-ブチル基などが挙げられ、好ましくはメチル基またはエチル基が挙げられる。
低級アルケニル基としては、直鎖式または分枝を有する炭素数２〜４の例えば、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、1-プロペニル基、1-ブテニル基または2-ブテニル基などが挙げられ、好ましくはビニル基またはアリル基が挙げられる。
低級アルコキシ基としては、直鎖式または分枝を有する炭素数１〜４の例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、イソプロポキシ基、sec-ブトキシ基、またはtert-ブトキシ基などが挙げられ、好ましくはメトキシ基またはエトキシ基が挙げられる。
【００１５】
低級アルコキシ低級アルコキシ基としては、直鎖式または分枝を有する炭素数２〜８の例えば、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、2-メトキシエトキシ基、3-メトキシプロポキシ基、3-エトキシプロポキシ基、4-メトキシブトキシ基、またはプロポキシ-tert-ブトキシ基などが挙げられ、好ましくはメトキシメトキシ基またはエトキシメトキシ基が挙げられる。
低級アルケニルオキシ基としては、直鎖式または分枝を有する炭素数１〜４の例えば、ビニルオキシ基、アリルオキシ基、イソプロペニルオキシ基、1-プロペニルオキシ基、1-ブテニルオキシ基などが挙げられ、好ましくはビニルオキシ基またはアリルオキシ基が挙げられる。
【００１６】
低級アルキルアミノ基としては、前記の低級アルキル基がモノ、またはジ置換したアミノ基、例えばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、メチル（エチル）アミノ基などが挙げられ、好ましくはメチルアミノ基またはジメチルアミノ基が挙げられる。
ハロゲン原子としては、フッソ原子、塩素原子，臭素原子，またはヨウソ原子が挙げられ、好ましくはフッソ原子または塩素原子が挙げられる。
Ｘとしては、メチレン基、酸素原子、硫黄原子が挙げられ、好ましくはメチレン基あるいは硫黄原子が挙げられる。
【００１７】
Ｒ1を表す式（ａ）のヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン環の好ましい立体配置は、炭素原子＊１がR配置、炭素原子＊２がS配置、そして炭素原子＊３がR配置をもつ場合、炭素原子＊１がS配置、炭素原子＊２がR配置、そして炭素原子＊３がS配置をもつ場合の立体配置であり、特に好ましくは炭素原子＊１がR配置、炭素原子＊２がS配置、そして炭素原子＊３がR配置をもつ場合の立体配置であり、また式（ｂ）のヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン環の好ましい立体配置は、炭素原子＊１がR配置、炭素原子＊２がS配置、そして炭素原子＊３がR配置をもつ場合、炭素原子＊１がS配置、炭素原子＊２がR配置、そして炭素原子＊３がS配置をもつ場合の立体配置である。
【００１８】
【化６】
2005047874.tif 000007
【００１９】
本発明の新規なジペプチド化合物は下記の反応式に従って製造できる。
【００２０】
【化７】
2005047874.tif 000008
【００２１】
１）化合物（７）の製造
化合物（７）は、既知の合成法（三本ら、J. Med. Chem., 42, 1789 (1999)、WO 01/47948 など）に従って、化合物（５）を不活性溶媒中において、トリエチルアミン等の塩基存在下、ジフェニルリン酸クロリド、あるいはクロロ炭酸エステル等を作用させて形成した混合酸無水物に化合物（６）を作用させてアミド結合を形成し、次いでこれに塩酸などの酸を作用させるか、もしくはPdなどを触媒として用いる接触水素分解にてアミノ基の脱保護を行うことにより製造することができる。
なお、原料である化合物（５）は、既知の合成法（三本ら、ibid.、Morgan, Barry Arnoldら、DE 2609154、R.SharmaらJ. Org. Chem., 61, 202-9(1996)）に従って合成するか、あるいは市販されているアミノ酸を用いることができる。また、化合物（５）のラセミ混合物は、光学活性体との塩を形成させることなどにより、より好ましい立体配置であるL体のみに分割することができる。また、以降の工程でジアステレオマーを形成させた後に、カラムクロマトグラフィー、あるいは再結晶により、より好ましい立体配置であるS体のみを含む化合物へと導くこともできる。
化合物（６）は、ベンゾニトリル類の還元、またはベンズアルデヒド類の還元的アミノ化など一般に知られているベンジルアミン類の合成法に準じて製造できる。
【００２２】
２）化合物（９）の製造
化合物（９）は、既知の合成法（三本ら、ibid.,特許文献３など）に従って、化合物（７）と化合物（８）とを不活性溶媒中において、HOBt（N-ヒドロキシベンゾトリアゾール）やHOSu（N-ヒドロキシスクシンイミド）などの添加剤存在下に、DCC (N, N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド)やEDC（1-エチル-3-(3-N,N'-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド）などのカルボジイミド試薬類を作用させてアミド結合を形成し、次いでこれに塩酸などの酸を作用させるか、もしくはPdなどを触媒として用いる接触水素分解にてアミノ基の脱保護を行うことにより製造することができる。
なお、原料である化合物（８）は、既知のα-ヒドロキシ-β-アミノ酸の合成法（西澤ら、J. Med. Chem., 20, 510 ( 1977)、梅沢ら、特開昭56-90050、W.Yuan ら、J. Med. Chem., 36, 211 (1993)、松本ら、特開平10-59909、または鈴木ら、特開平9-157247、ペラシニら、特開平2-28144、西山ら、WO 00 / 53575））に準じて製造できる。
【００２３】
３）化合物（１）の製造
化合物（１）は、既知の合成法（A.K. Ghoshら、J. Med. Chem., 17, 3278, (1996)など）に従って、化合物（９）と化合物（10）とを、不活性溶媒中において反応させることにより製造することができる。
なお、原料である化合物（10）は、A.K. Ghoshらによって報告されている方法（Tetrahedron Lett. 36, 505, 1995）によって合成したヒドロキシヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン、あるいはヒドロキシヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピランに、塩化メチレン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等の溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の３級アミン存在下、炭酸ジスクシイミジル、炭酸ジピリジル、塩化ニトロフェニルカーボナート等を反応させて導いた炭酸エステルを反応させることにより製造することができる。
上記方法で得られた本発明の新規ジペプチド化合物の化学構造は、核磁気共鳴法、赤外吸収法などの分光学的手法、および質量分析法により容易に決定することができる。
【００２４】
本発明で得られる新規ジペプチド化合物としては、例えば以下の化合物が挙げられる。
(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル]アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００２５】
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル]アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル]アミノ-4-フェニルブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]- 3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００２６】
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]- 3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
【００２７】
(S)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]- 3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
【００２８】
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]- 3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００２９】
(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００３０】
(S)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]- 3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
【００３１】
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]- 3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
【００３２】
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]- 3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００３３】
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]- 3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００３４】
(S)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
【００３５】
(S)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]- 3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]- 3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
【００３６】
(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００３７】
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]- 3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００３８】
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]- 3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
【００３９】
(S)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]- 3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
【００４０】
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシフェニル)ブタノイル]- 3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００４１】
(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００４２】
(S)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4--(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]- 3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4--(4-エトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
【００４３】
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシフェニル)ブタノイル]- 3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-オキサゾリジン-4-カルボキサミド、
【００４４】
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メチルフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メチルフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メチルフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メチルフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-クロロフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００４５】
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-クロロフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-クロロフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-クロロフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-アリルフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-アリルフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００４６】
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-アリルフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-アリルフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-アリルオキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-アリルオキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-アリルオキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００４７】
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-アリルオキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシメトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシメトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシメトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メトキシメトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００４８】
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メチルアミノフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メチルアミノフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メチルアミノフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-メチルアミノフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-ジメチルアミノフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００４９】
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-ジメチルアミノフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-ジメチルアミノフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-ジメチルアミノフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００５０】
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3,4-メチレンジオキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００５１】
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3,4-ジメトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,7aR)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,7aS)-ヘキサヒドロ-4H-フロ[2,3-b]ピラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3,5-ジメトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド。
【００５２】
本発明の新規ジペプチド化合物の薬学的に許容される塩とは、具体的に塩酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、こはく酸塩等を挙げることができる。
本発明の新規ジペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これら付加物も本発明に包含される。さらに、本発明の新規ジペプチド化合物には、不斉炭素原子にもとずく１個以上の立体異性体が存在するが、かかる異性体およびそれらの混合物はすべてこの発明の範囲に包含される。
【００５３】
本発明の新規ジペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、抗エイズ薬として臨床応用する際、慣用の製薬用単体や賦形剤を用いて常法に従い医薬品の剤型として投与することができる。すなわち、注射剤として静注または筋注したり、さらにスプレー剤、座薬等として非経口投与したり、顆粒剤、カプセル剤、液剤、錠剤等として経口投与したりすることができる。なお、本発明の新規ジペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、生体内安定性に優れた低分子化合物であり、また消化管吸収性も優るため、顆粒剤、カプセル剤、液剤、錠剤等として経口投与することが合目的である。なお、投与量は、投与対象者の症状、またはエイズの発症抑制、エイズの進行抑制などの治療目的に応じ、年齢、性別等を考慮して適宜定まるものであるが、通常成人１回当たり10 mg〜2gの範囲で、１日１〜４回投与する。
【００５４】
また、本発明の化合物と抗レトロウイルス化合物、例えば逆転写酵素阻害剤であるAZT、3TC、DDC、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツなど、プロテアーゼ阻害剤であるサキナビル、リトナビル、インジナビル、ネルフィナビル、ロピナビル、アンプレナビル、アタザナビルなど、インテグラーゼ阻害剤であるL708906など、融合阻害剤であるT20、T1249など、レセプター阻害剤であるTAK779、AMD3100などとの組み合わせも、医薬として使用できる。
【００５５】
以下に、実施例および試験例を用いて本発明を詳細に説明するが、本発明は何らこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００５６】
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド
【００５７】
【化８】
2005047874.tif 000009
【００５８】
ヘキサヒドロフロ[2,3-b]-フラン-3-オール（(3R,3aS,6aR)と(3S,3aR,6aS)のラセミ混合物） (59 mg)  のアセトニトリル-塩化メチレン混合溶液（6 ｍｌ）に、トリエチルアミン（120 μl）存在下、N,N-炭酸ジスクシイミジル (121 mg)を加え終夜撹拌した。反応液に(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド (158 mg)を加え、3時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、5% 炭酸ナトリウム水溶液(x 2), 1N 塩酸水溶液, 5% 食塩水で洗浄, 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (113 mg)をジアステレオ混合物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm); 1.2-1.5 (br, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.6-2.0 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.3-3.0 (m, 3H), 3.3-4.0 (m, 5H), 4.16 (dd, 1H, J = 4.7 Hz, 15.0 Hz), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.8-5.0 (m, 3H), 5.39 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 5.49-5.54 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 9H), 7.4-7.5 (m, 1H), 8.3-8.4 (br, 1H):
【実施例２】
【００５９】
工程1
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシ)フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド
【００６０】
【化９】
2005047874.tif 000010
【００６１】
R)-N-(2-メチルベンジル)-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド (0.97 g) の酢酸エチル (5 ml) 溶液に, (2S,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ブタン酸 (260 mg), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (108 mg), N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (181 mg) を加え終夜撹拌した。反応液を濾過後, 5% 炭酸ナトリウム水溶液  (x 2), 1N 塩酸水溶液, 5% 食塩水で洗浄, MgSO4で乾燥した。ろ過、濃縮後、4N 塩酸/酢酸エチル  (5 ml) を加え1時間撹拌した。濃縮後, 水に溶解し不溶物を濾去, さらに3N 水酸化ナトリウム水溶液でpH 10として晶析, ろ過した。乾燥後, 酢酸エチル-n-へキサンから再結晶して標記化合物 (274 mg) を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm); 1.11.2 (br, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.53 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.1-2.3 (m, 1H), 2.6-2.8 (m, 1H), 3.06 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 3.75 (s, 3H), 4.03-4.09 (m, 1H), 4.1-4.3 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 4.90 (s, 2H), 5.29 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.70-6.80 (m, 3H), 6.96 (s, 3H), 7.13-7.23 (m, 2H), 8.53 (t, 1H, J = 5.13 Hz);
【００６２】
工程2
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシ)フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシ)フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド
【００６３】
【化１０】
2005047874.tif 000011
【００６４】
ヘキサヒドロフロ[2,3-b]-フラン-3-オール（(3R,3aS,6aR)と(3S,3aR,6aS)のラセミ混合物） (39 mg)  のアセトニトリル-塩化メチレン混合溶液（6 ｍｌ）に、トリエチルアミン（83 μl）存在下、N,N-炭酸ジスクシイミジル (77 mg)を加え終夜撹拌した。反応液に工程1で得られた化合物 (94 mg)を加え７時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、5% 炭酸ナトリウム水溶液(x 2), 1N 塩酸水溶液, 5% 食塩水で洗浄, 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製、濃縮残渣にn-へキサンを加え固化させ、標記化合物 (31 mg)をジアステレオ混合物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm); 1.33 (s, 3H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.6-2.0 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.5-3.0 (m, 3H), 3.4-3.9 (m, 8H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.33-4.45 (m, 2H), 4.50 (s, 1H), 4.8-5.0 (m, 3H), 5.3-5.4 (m, 1H), 5.49-5.54 (m, 1H), 6.6-6.9 (m, 3H), 7.06-7.13 (m, 4H), 7.2-7.3 (m, 1H), 7.4-7.5 (m, 1H), 8.37 (br, 1H):
【実施例３】
【００６５】
工程１ 
(R)-N-(2,6-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド
【００６６】
【化１１】
2005047874.tif 000012
【００６７】
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド (417 mg) の酢酸エチル (10 ml) 溶液に, (2S,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ブタン酸 (488 mg), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (203 mg), N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド (371 mg) を加え終夜撹拌した。反応液を濾過後, 5% 炭酸ナトリウム水溶液(x 2), 1N塩酸水溶液, 5% 食塩水で洗浄, 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過, 濃縮後, 4N 塩酸/酢酸エチル (10 ml)を加え1時間撹拌した。濃縮後, 水に溶解し濾過, さらに3N 水酸化ナトリウム水溶液でpH 10として晶析, ろ過した。乾燥後, 酢酸エチルから再結晶して標記化合物 (530 mg) を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm); 0.650.75 (br, 2H), 1.34 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.11 (s, 6H), 2.4-2.5 (m, 1H), 3.07 (d, 1H, J = 11.1 Hz), 3.79 (s, 3H), 3.99 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 4.10 (d, 2H, J = 3.2 Hz), 4.27 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 5.24 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.64-6.75 (m, 5H), 6.83-6.87 (m, 1H), 7.25 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 8.15 (br, 1H);
【００６８】
工程3
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシ)フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシ)フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド
【００６９】
【化１２】
2005047874.tif 000013
【００７０】
ヘキサヒドロフロ[2,3-b]-フラン-3-オール（(3R,3aS,6aR)と(3S,3aR,6aS)のラセミ混合物） (81 mg)  のアセトニトリル溶液（2 ｍｌ）に、トリエチルアミン（163 μl）存在下、N,N-炭酸ジスクシイミジル (148 mg)を加え７時間撹拌した。反応液にクロロホルム (2 ml)、工程1で得られた化合物 (281 mg)、トリエチルアミン（89 ul）を加え、終夜撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチルに溶解し、5% 炭酸ナトリウム水溶液(x 2), 1N 塩酸水溶液, 5% 食塩水で洗浄, 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物 (222 mg)をジアステレオ混合物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm); 1.2-1.5 (br, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.6-2.0 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.5-3.0 (m, 3H), 3.6-3.9 (m, 8H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.3-4.5 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.8-5.0 (m, 3H), 5.1-5.2 (m, 1H), 5.4-5.6 (m, 1H), 6.7-6.8 (m, 1H), 6.8-7.2 (m, 6H), 7.54 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.0-8.2 (br, 1H):
【実施例４】
【００７１】
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシ)フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００７２】
【化１３】
2005047874.tif 000014
【００７３】
(3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]-フラン-3-オールを用い、上記と同様の操作を行い標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm); 1.2-1.5 (br, 2H), 1.33 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.29 (s, 6H), 2.5-3.0 (m, 3H), 3.5-3.8 (m, 6H), 3.8-3.9 (m, 2H), 4.16 (dd, 1H, J = 3.1 Hz, 13.9 Hz), 4.3-4.5 (m, 2H), 4.53 (s, 1H), 4.84-4.99 (m, 3H), 5.20 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 5.51 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.6-6.7 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.9-7.1 (m, 5H), 7.53 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.0-8.1 (br, 1H):
【実施例５】
【００７４】
(R)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシ)フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、
【００７５】
【化１４】
2005047874.tif 000015
【００７６】
(3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]-フラン-3-オールを用い、上記と同様の操作を行い標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm); 1.33 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.7-1.8 (m, 1H), 1.9-2.0 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.5-2.7 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H, J = 6.4 Hz, 9.3 Hz),  3.5-3.9 (m, 7H), 4.17 (dd, 1H, J = 3.3 Hz, 13.7 Hz), 4.25-4.42 (m, 2H), 4.44 (s, 1H), 4.5-5.0 (m, 3H), 5.1-5.2 (br, 1H), 5.54 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.6-6.8 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.99-7.16 (m, 5H), 7.53 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 8.0-8.1 (br, 1H):
【実施例６】
【００７７】
(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシ)フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、(R)-N-ベンジル-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシ)フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド
【００７８】
【化１５】
2005047874.tif 000016
【００７９】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm); 1.32 (s, 3H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.49 (s, 3H), 1.6-2.0 (m, 1H), 2.5-3.0 (m, 3H), 3.4-4.0 (m, 8H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.35-4.45 (m, 3H), 4.8-5.1 (m, 3H), 5.3-5.4 (br, 1H), 5.49-5.54 (m, 1H), 6.6-6.9 (m, 3H), 7.06-7.31 (m, 6H), 7.24-7.47 (m, 1H), 8.46-8.50 (m, 1H):
【実施例７】
【００８０】
(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシ)フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド、(R)-N-(2-メチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(4-エトキシ)フェニルブタノイル]-5,5-ジメチル-1,3-チアゾリジン-4-カルボキサミド
【００８１】
【化１６】
2005047874.tif 000017
【００８２】
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm); 1.28 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.33 (s, 3H), 1.4-1.5 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.6-2.0 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.5-3.0 (m, 3H), 3.3-4.0 (m, 7H), 4.1-4.2 (m, 1H), 4.3-4.4 (m, 2H), 4.48 (s, 1H), 4.8-5.0 (m, 3H), 5.3-5.6 (m, 2H), 6.7-6.8 (m, 2H), 7.0-7.2 (m, 3H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 1H), 8.33 (br, 1H):
【実施例８】
【００８３】
工程1
(RS)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド
【００８４】
【化１７】
2005047874.tif 000018
【００８５】
(2RS)-N-tert-ブトキシカルボニル-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボン酸(1.05 g), トリエチルアミン (0.72 ml) の酢酸エチル (30 ml) 溶液に, 氷冷下ジフェニルリン酸クロリド (0.98 ml) を加え3時間撹拌, さらに2,6-ジメチルベンジルアミン.塩酸塩 (0.81 g), トリエチルアミン (1.50 ml)を加え終夜撹拌した。反応液を、5% 炭酸ナトリウム水溶液, 1N 塩酸, 5% 食塩水で洗浄後, 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過, 濃縮後, 4N 塩酸／酢酸エチル(20 ml) を加え3hr撹拌, 反応液を氷冷下、2N 水酸化ナトリウム水溶液で中和, 有機層を5% 食塩水で洗浄, 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過, 濃縮後, シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製、n-ヘプタンから再結晶して標記化合物を (0.92 g) を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm); 0.79 (s, 3H), 1.11 (s, 3H), 2.31 (s, 6H), 2.78-2.91 (m, 3H), 3.11 (s, 1H), 4.27 (d, 2H, J = 3.8 Hz), 7.01-7.11 (m, 3H), 7.62 (t, 1H, J = 4.5 Hz).
【００８６】
工程2
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド
【００８７】
【化１８】
2005047874.tif 000019
【００８８】
工程1で得られた化合物 (1.37 g, 5.3 mmol) のジメチルホルムアミド (5 ml) 溶液に, (2S,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-ヒドロキシ-4-(3-メトキシフェニル)ブタン酸 (1.72 g), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (0.71 g), 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド  塩酸塩 (1.11 g)を加え終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、これを5% 炭酸ナトリウム水溶液, 1N 塩酸, 5% 食塩水で洗浄, 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、4N 塩酸／酢酸エチル(20 ml) を加え1時間撹拌した。この反応液に水を加えた後、3N 水酸化ナトリウム水溶液でpH 9〜10として酢酸エチルで抽出、5% 食塩水で洗浄, 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（薄層クロマトグラフィー、ジクロロメタン：メタノール= ９：１の展開溶媒でRf値が大きくなるジアステレオマーを分取）、酢酸エチル／n-ヘキサンの混合溶媒から再結晶して標記化合物 (1.06 g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm); 0.8-1.0 (br, 2H), 0.94 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.5-1.8 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.31 (s, 1H), 2.5-2.6 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 4H), 3.86-3.92 (m, 2H), 4.04-4.24 (m, 2H), 5.01 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.68-6.83 (m, 6H), 7.22 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 8.06 (br, 1H).
【００８９】
工程3
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシ)フェニルブタノイル]-3,3-ジメチル-ピロリジン-2-カルボキサミド、(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシ)フェニルブタノイル]-3,3-ジメチル-ピロリジン-2-カルボキサミド、
【００９０】
【化１９】
2005047874.tif 000020
【００９１】
ヘキサヒドロフロ[2,3-b]-フラン-3-オール（(3R,3aS,6aR)と(3S,3aR,6aS)のラセミ混合物） (65 mg)  のアセトニトリル-塩化メチレン混合溶液（6 ｍｌ）に、トリエチルアミン（139 μl）存在下、N,N-炭酸ジスクシイミジル (256 mg)を加え終夜撹拌した。反応液に工程3で得られた化合物 (117 mg)を加え、終夜撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、5% 炭酸ナトリウム水溶液(x 2), 1N 塩酸水溶液, 5% 食塩水で洗浄, 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製、濃縮残渣にn-へキサンを加え固化させ、標記化合物 (143 mg)をジアステレオ混合物として得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm); 0.97 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.3-1.5 (m, 1H), 1.6-1.7 (br, 1H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.4-3.0 (m, 3H), 3.3-3.9 (m, 10H), 4.10 (s, 1H), 4.14 (br, 1H), 4.2-4.4 (br, 1H), 4.4-4.5 (m, 1H), 4.8-5.0 (m, 2H), 5.5-5.6 (m, 1H), 6.7 (br, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 6.99-7.16 (m, 5H), 7.5-7.6 (m, 1H), 8.0-8.1 (m, 1H):
【実施例９】
【００９２】
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシ)フェニルブタノイル]-3,3-ジメチル-ピロリジン-2-カルボキサミド、
【００９３】
【化２０】
2005047874.tif 000021
【００９４】
(3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]-フラン-3-オールを用い、上記と同様の操作を行い標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm); 0.97 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.4-1.5 (m, 2H), 1.6-1.7 (br, 1H), 1.8-1.9 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.4-2.7 (m, 2H), 2.76-2.84 (m, 1H), 3.47-3.77 (m, 7H), 3.82-3.94 (m, 3H), 4.10 (s, 1H), 4.14 (br, 1H), 4.27 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 7.3 Hz), 4.46 (dd, 1H, J = 6.5 Hz, 14.0 Hz), 4.85-4.92 (m, 2H), 5.51 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.6-6.8 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.98-7.14 (m, 5H), 7.53 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.0-8.2 (br, 1H):
【実施例１０】
【００９５】
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-(3-メトキシ)フェニルブタノイル]-3,3-ジメチル-ピロリジン-2-カルボキサミド、
【００９６】
【化２１】
2005047874.tif 000022
【００９７】
(3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]-フラン-3-オールを用い、上記と同様の操作を行い標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm); 0.97 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.6-1.8 (m, 2H), 1.8-2.0 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.4-2.7 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 1H), 3.42 (dd, 1H, J = 6.4 Hz, 9.3 Hz), 3.5-4.0 (m, 9H), 4.10 (s, 1H), 4.15 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.45 (dd, 1H, 6.4 Hz, 13.8 Hz), 4.85-4.92 (m, 2H), 5.55 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.6-6.8 (m, 1H), 6.91 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.99-7.16 (m, 5H), 7.52 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.0-8.1 (m, 1H):
【実施例１１】
【００９８】
工程1
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-3-アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタノイル]-3,3-ジメチルピロリジン-2-カルボキサミド
【００９９】
【化２２】
2005047874.tif 000023
【０１００】
実施例８工程1で得られた化合物 (780 mg) のジメチルホルムアミド (5 ml) 溶液に, (2S,3S)-3-(tert-ブトキシカルボニル)アミノ-2-ヒドロキシ-4-フェニルブタン酸  (885 mg), 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール (405 mg), 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド  塩酸塩 (630 mg)を加え終夜撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えた後、これを5% 炭酸ナトリウム水溶液, 1N 塩酸, 5% 食塩水で洗浄, 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、4N 塩酸／ジオキサン(10 ml) を加え30分間撹拌した。この反応液に水を加えた後、3N 水酸化ナトリウム水溶液でpH 9〜10として酢酸エチルで抽出、5% 食塩水で洗浄, 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し（薄層クロマトグラフィー、クロロホルム：メタノール= ９：１の展開溶媒でRf値が大きくなるジアステレオマーを分取）、酢酸エチル／n-ヘキサンの混合溶媒から再結晶して標記化合物 (450 mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm); 0.8-1.0 (br, 2H), 0.94 (s, 3H), 1.07 (s, 3H), 1.5-1.8 (m, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.31 (s, 1H), 2.5-2.7 (m, 1H), 3.0-3.1 (m, 1H), 3.49-3.58 (m, 1H), 3.7-3.8 (m, 1H), 3.86-3.93 (m, 2H), 4.04-4.24 (m, 2H), 5.02 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 6.71-6.83 (m, 3H), 7.03-7.33 (m, 5H), 8.03 (br, 1H).
【０１０１】
工程2
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-3,3-ジメチル-ピロリジン-2-カルボキサミド、
【０１０２】
【化２３】
2005047874.tif 000024
【０１０３】
(3R,3aS,6aR)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]-フラン-3-オール (59 mg)  の塩化メチレン混合溶液（6 ｍｌ）に、トリエチルアミン（125 μl）存在下、N,N-炭酸ジスクシイミジル (115 mg)を加え終夜撹拌した。反応液に工程1で得られた化合物 (140 mg)を加え、３時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、5% 炭酸ナトリウム水溶液(x 2), 1N 塩酸水溶液, 5% 食塩水で洗浄, 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製、濃縮残渣にn-へキサンを加え固化させ、標記化合物 (128 mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm); 0.98 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.3-1.5 (m, 2H), 1.5-1.7 (br, 1H), 1.8-2.0 (m, 1H), 2.29 (s, 6H), 2.4-2.7 (m, 2H), 2.7-2.9 (m, 1H), 3.4-3.9 (m, 7H), 4.10 (s, 1H), 4.14 (br, 1H), 4.2-4.3 (m, 1H), 4.47 (dd, 1H, J = 6.4 Hz, 13.8 Hz), 4.84-4.93 (m, 2H), 5.50 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 6.98-7.34 (m, 8H), 7.51 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 8.0-8.1 (br, 1H):
【実施例１２】
【０１０４】
(S)-N-(2,6-ジメチルベンジル)-3-[(2S,3S)-2-ヒドロキシ-3-((3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]フラン-3-イル-オキシカルボニル)アミノ-4-フェニルブタノイル]-3,3-ジメチル-ピロリジン-2-カルボキサミド、
【０１０５】
【化２４】
2005047874.tif 000025
【０１０６】
(3S,3aR,6aS)-ヘキサヒドロフロ[2,3-b]-フラン-3-オールを用い、上記と同様の操作を行い標記化合物を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm); 0.98 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 1.6-2.0 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.4-2.8 (m, 2H), 2.9-3.0 (m, 1H), 3.41 (dd, 1H, J = 6.6 Hz, 9.3 Hz), 3.5-4.0 (m, 6H), 4.10 (s, 1H), 4.14 (d, 1H, J = 2.9 Hz), 4.25-4.35 (m, 1H), 4.46 (dd, 1H, 6.6 Hz, 13.8 Hz), 4.85-4.95 (m, 2H), 5.54 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.98-7.17 (m, 4H), 7.23 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.0-8.1 (m, 1H):
【実施例１３】
【０１０７】
試験例
１）HIVプロテアーゼ阻害活性（Ki値）の測定
大腸菌を用いた遺伝子組換え法により発現させたHIVプロテアーゼをカラムクロマトグラフィー法により精製したものを用いた。0.2M MES緩衝液（1M NaCl, 2 mM EDTA-2Na, 2 mM DTTを含む；pH 5.5）25μlに、HIVプロテアーゼ溶液10μlと阻害剤のジメチルスルホキシド溶液5μlを添加した後、0.5 mM蛍光基質（H-Lys-Ala-Arg-Val-Tyr-[p-nitro]-Phe-Glu-Ala-Nle-NH2；Bachem社製）溶液10μlを加えることにより酵素反応を開始した。37℃で15分間インキュベーションした後、1N 塩酸を75μl加えて酵素反応を停止させ、生じたC末側断片ペプチドを逆相HPLCで定量し酵素反応速度を求めた。そして、阻害剤濃度を変化させた時の酵素反応速度データをTight-binding inhibitorの数学的モデル式（Williams, J. W., and Morrison, Method Enzymol. 63, 437 (1979)）にフィッティングし、Ki値を算出した。試験結果を表１に示す。
【０１０８】
【表１】
2005047874.tif 000026
【０１０９】
２）In vitroにおける抗HIV活性
抗HIV活性の評価は既に報告された方法（C. J. Petropoulos et. al., Antimicrob. Agents Chemother., 44, 920-928, 2000 ）に従って行った。すなわち、HEK293細胞（ヒト胎児腎細胞株）に野生型または薬剤耐性型HIV-1遺伝子を導入し、約16時間培養してウイルス感染細胞を回収した。この細胞をアッセイ用の96穴プレートに再播種し、各種濃度の被験化合物存在下で培養し、HIV-1遺伝子導入から約48時間後にウイルス量を測定した。被験化合物の抗ウイルス活性は、ウイルスの増殖を50%阻害するのに必要な薬物濃度 (IC50値)で示した。試験結果を表２に示す（表３には、薬剤耐性HIVのプロテアーゼ変異位置を示す）。
【０１１０】
【表２】
2005047874.tif 000027
【０１１１】
【表３】
2005047874.tif 000028
これらの例より明らかなように、本発明の化合物は、野生株に対してのみならず既存のHIV-1プロテアーゼ阻害剤に対して耐性を獲得した薬剤耐性型変異株に対しても強力な増殖抑制効果を有することが示された。
【産業上の利用可能性】
【０１１２】
本発明の新規なジペプチド化合物は、薬剤耐性ウイルスに対しても強い阻害効果を示し、薬剤耐性の問題を軽減した新規な抗エイズ薬として有用である。