(57)【要約】      （修正有）【課題】シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に有用な化合物、その化合物の合成方法、その化合物を含んでなる医薬組成物を提供する。【解決手段】シクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する、無毒性の下記構造式の化合物Ａの結晶多形フォームＶを含む。その化合物は結晶多形フォームＩ，ＩＩ，ＩＩＩまたはＩＶを酢酸イソプロピル中、約７５℃未満の温度に加熱し、冷却し、単離することで得られる。2005047927.tif 000010【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
相Ｖと称される式Ａ：
【化１】
2005047927.tif 000008
の化合物の多形相。
【請求項２】
約１３．７オングストロームにＸ線粉末回折パターンピーク位置（Ｃｕ  Ｋアルファ）を有することを特徴とする、請求項１記載の多形相。
【請求項３】
約７．２、６．９、６．７、５．８、５．７、５．０、４．９、４．８、４．７、４．５、４．２、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．４、３．３、３．１、３．０、２．９または２．８オングストロームに少なくとも１つのＸ線粉末回折パターンピーク位置（Ｃｕ  Ｋアルファ）を有することを更なる特徴とする、請求項２記載の多形相。
【請求項４】
約１３３．９℃のＤＳＣ外挿開始融解温度を有することを特徴とする、請求項１記載の多形相。
【請求項５】
約１３４．５℃のＤＳＣピーク融解温度を有することを特徴とする、請求項１記載の多形相。
【請求項６】
実質的に純粋な形態である、請求項１記載の多形相。
【請求項７】
無毒性の治療的に有効な量の請求項１記載の多形相と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項８】
非ステロイド性抗炎症剤での治療に感受性の炎症性疾患の治療方法であって、無毒性の治療的に有効な量の請求項１記載の多形相を、そのような治療を要する患者に投与することを含んでなる治療方法。
【請求項９】
シクロオキシゲナーゼ−１に優先してシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する活性剤により有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法であって、無毒性の治療的に有効な量の請求項１記載の多形相を、そのような治療を要する患者に投与することを含んでなる治療方法。
【請求項１０】
（ａ）リウマチ熱、
（ｂ）インフルエンザまたは他のウイルス感染症、感冒に関連した症状、
（ｃ）下部背および頸部の痛み、
（ｄ）月経困難症、
（ｅ）頭痛、
（ｆ）歯痛、
（ｇ）捻挫および挫傷、
（ｈ）筋炎、
（ｉ）神経痛、
（ｊ）滑膜炎、
（ｋ）慢性関節リウマチを含む関節炎、変性関節疾患（変形性関節症）、痛風および強直性脊椎炎、
（ｌ）滑液嚢炎、
（ｍ）熱傷、
（ｎ）外傷、および
（ｏ）外科的および歯科的処置の後
よりなる群から選ばれる疾患の治療方法であって、無毒性の治療的に有効な量の請求項１記載の多形相を、そのような治療を要する患者に投与することを含んでなる治療方法。
【請求項１１】
構造式Ａ：
【化２】
2005047927.tif 000009
の多形相Ｖの製造方法であって、化合物Ａの多形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを酢酸イソプロピルと一緒にし、約７５℃未満の上昇温度に加熱し、低温に冷却して、該多形相Ｖを得ることを含んでなる製造方法。
【請求項１２】
該多形相Ｖを単離することを更に含む、請求項１１記載の製造方法。
【請求項１３】
該多形相Ｖの単離が濾過によるものである、請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
該上昇温度が約３５〜７０℃である、請求項１１記載の製造方法。
【請求項１５】
該上昇温度が約５０〜６５℃である、請求項１４記載の製造方法。
【請求項１６】
該低温が約０〜３０℃である、請求項１１記載の製造方法。
【請求項１７】
該低温が約１０〜２０℃である、請求項１６記載の製造方法。
【請求項１８】
該上昇温度が約５０〜６０℃であり、該低温が約１０〜２０℃である、請求項１１記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下に示す化学構造を有する化合物Ａの多形相Ｖ、および該多形相Ｖの合成方法に関する。
【０００２】
【化１】
2005047927.tif 000002
【０００３】
化合物Ａは、５つの多形相（相Ｉ〜Ｖ）、１つの無定形形態および２つの水和形態で存在する。該化合物は、主として炎症、痛みおよび発熱ならびに他のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）媒介疾患（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／１００１２およびＷＯ９６／１６９３４に記載の疾患）の治療に有用な強力かつ選択的なシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターである。化合物Ａは、１９９９年１月１９日付けで付与された米国特許第５，８６１，４１９号（実施例２３）（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。化合物Ａの製造方法は、２０００年３月２１日付けで付与された米国特許第６，０４０，３１９号（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。本発明は、意外にも、化合物Ａの相Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれか或いは多形混合物のいずれかから化合物Ａの多形相Ｖを製造するための新規の確固たる製造方法を提供するものである。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に有用な構造式Ａ：
【０００５】
【化２】
2005047927.tif 000003
の多形相Ｖを含む。
【０００６】
本発明は、化合物Ａの多形相Ｖを含んでなる、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療のための或る種の医薬組成物を含む。本発明はまた、化合物Ａの多形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを酢酸イソプロピルと一緒にし、約７５℃未満の上昇温度に加熱し、低温に冷却して、多形相Ｖを得ることを含んでなる、化合物Ａの多形相Ｖの合成方法を含む。
【０００７】
（図面の簡単な記載）
本発明は、以下に説明する添付図面に関連づけて説明される。
図１は、相ＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
図２は、相ＩのＸＲＰＤパターンである。
図３は、相ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
図４は、相ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。
図５は、相ＩＶのＸＲＰＤパターンである。
図６は、該半水和物のＸＲＰＤパターンである。
図７は、該セスキ水和物のＸＲＰＤパターンである。
【０００８】
（詳細な説明）
本発明は、以下の物理的特性、すなわち、１３３．９℃のＤＳＣ外挿開始融解温度、１３４．５℃のＤＳＣピーク融解温度ならびに１３．７、７．２、６．９、６．７、５．８、５．７、５．０、４．９、４．８、４．７、４．５、４．２、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．４、３．３、３．１、３．０、２．９および２．８オングストロームのＸ線粉末回折ピーク位置（Ｃｕ  Ｋアルファ）を有する、構造式Ａ：
【０００９】
【化３】
2005047927.tif 000004
の多形相Ｖを含む。
【００１０】
本発明の１つの実施形態は、約１３．７オングストロームのＸ線粉末回折パターンピーク位置（Ｃｕ  Ｋアルファ）を有することを特徴とする化合物Ａの多形相Ａである。本発明のこの実施形態には、約７．２、６．９、６．７、５．８、５．７、５．０、４．９、４．８、４．７、４．５、４．２、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．４、３．３、３．１、３．０、２．９または２．８オングストロームに少なくとも１つのＸ線粉末回折パターンピーク位置（Ｃｕ  Ｋアルファ）を有することを更なる特徴とする化合物Ａの多形相Ｖが含まれる。
【００１１】
本発明の１つの実施形態は、約１３３．９℃のＤＳＣ外挿開始融解温度を有することを特徴とする化合物Ａの多形相Ｖである。
【００１２】
本発明の１つの実施形態は、約１３４．５℃のＤＳＣピーク融解温度を有することを特徴とする化合物Ａの多形相Ｖである。
【００１３】
本発明の１つの実施形態は、実質的に純粋な形態の前記の特徴を有する化合物Ａの多形相Ｖである。
【００１４】
本発明はまた、無毒性の治療的に有効な量の化合物Ａの多形相Ｖと医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物を含む。
【００１５】
本発明の１つの実施形態は、非ステロイド性抗炎症剤での治療に感受性の炎症性疾患の治療方法であって、無毒性の治療的に有効な量の化合物Ａの多形相Ｖを、そのような治療を要する患者に投与することを含んでなる治療方法を含む。
【００１６】
本発明のもう１つの実施形態は、シクロオキシゲナーゼ−１に優先してシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する活性剤により有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法であって、無毒性の治療的に有効な量の化合物Ａの多形相Ｖを、そのような治療を要する患者に投与することを含んでなる治療方法を含む。
【００１７】
本発明のもう１つの実施形態は、
（ａ）リウマチ熱、
（ｂ）インフルエンザまたは他のウイルス感染症、感冒に関連した症状、
（ｃ）下部背および頸部の痛み、
（ｄ）月経困難症、
（ｅ）頭痛、
（ｆ）歯痛、
（ｇ）捻挫および挫傷、
（ｈ）筋炎、
（ｉ）神経痛、
（ｊ）滑膜炎、
（ｋ）慢性関節リウマチを含む関節炎、変性関節疾患（変形性関節症）、痛風および強直性脊椎炎、
（ｌ）滑液嚢炎、
（ｍ）熱傷、
（ｎ）外傷、および
（ｏ）外科的および歯科的処置の後
よりなる群から選ばれる疾患の治療方法であって、無毒性の治療的に有効な量の化合物Ａの多形相Ｖを、そのような治療を要する患者に投与することを含んでなる治療方法を含む。
【００１８】
本発明はまた、構造式Ａの多形相Ｖの新規製造方法であって、化合物Ａの多形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを酢酸イソプロピルと一緒にし、約７５℃未満の上昇温度に加熱し、低温に冷却して、該多形相Ｖを得ることを含んでなる製造方法を含む。
【００１９】
本明細書の目的においては、「上昇温度」なる語は、室温を超えるが約７５℃未満の任意の温度を意味し、例えば約３５〜７０℃、好ましくは約５０〜６５℃である。室温は約２０℃である。「低温」なる語は、「上昇温度」未満の任意の温度を意味し、例えば約０〜３０℃、好ましくは約１０〜２０℃である。
【００２０】
本発明の目的のための化合物Ａの多形相は、相Ｉ（融解開始融点１３５．７±０．２℃、ピーク融点１３７±０．２℃）、相ＩＩ（融解開始融点１２９．６℃、ピーク融点１３１．５℃）、相ＩＩＩ（融解開始融点１３３．２℃、ピーク融点１３４．４℃）、相ＩＶ（融解開始融点１３３．７２±０．０４℃、ピーク融点１３４．５±０．１℃）および相Ｖ（融解開始融点１３３．９℃、ピーク融点１３４．５℃）として同定される。相Ｉ〜Ｖは無水物である。
【００２１】
本発明の１つの実施形態は、該多形相Ｖを単離することを更に含む、化合物Ａの多形相Ｖの製造方法を含む。この実施形態の下位態様は、濾過により該多形相Ｖを単離することを含む。
【００２２】
本発明の１つの実施形態は、該上昇温度が約４０〜７５℃である、化合物Ａの多形相Ｖの製造方法である。本発明のもう１つの実施形態は、該上昇温度が約５０〜６５℃である、化合物Ａの多形相Ｖの製造方法である。
【００２３】
本発明の１つの実施形態は、該低温が約０〜３０℃である、化合物Ａの多形相Ｖの製造方法である。本発明のもう１つの実施形態は、該低温が約１０〜２０℃である、化合物Ａの多形相Ｖの製造方法である。
【００２４】
本発明のもう１つの実施形態は、該上昇温度が約５０〜６５℃であり該低温が約１０〜２０℃である、化合物Ａの多形相Ｖの製造方法である。
【００２５】
次に、以下の非限定的な実施例により、本発明を例示することにする。
【００２６】
予備的実施例Ａ
出発物質である化合物Ａは、米国特許第６，０４０，３１９号に従い製造した。
【００２７】
予備的実施例Ｂ
相ＩＩ
相ＩＩは、予備的実施例Ａに従い得た化合物Ａを酢酸エチルから結晶化することにより得た。示差走査熱量計は、約１３０℃の外挿融解開始点および約１３１℃のピーク融点を示した。
【００２８】
予備的実施例Ｃ
相ＩＶ
相ＩＶは、予備的実施例Ａ（５５０．０ｇ，１．５４ｍｏｌ）とトルエン（４．０Ｌ）とを混合し該混合物を３２．６℃まで加熱して溶解を引き起こさせることにより製造した。該溶液を１６．５℃まで冷却し、相ＩＶを結晶化した。ついで該混合物を１時間かけて０℃に冷却した。ｎ−ヘプタン（７．０Ｌ）を２時間かけて加え、該混合物を濾過した。該ケークを３：１  ｎ−ヘプタン／トルエン（３．０Ｌ）で洗浄し、乾燥して、該生成物（５２１．０ｇ）を顆粒状固体として得た。
【００２９】
予備的実施例Ｄ
半水和物
水湿潤トルエン（１Ｌ）中の予備的実施例Ａ（６５ｇ）の溶液を６０℃に加熱し、ついで外界温度に冷却した。該半水和物形態を結晶化し、濾過により単離した。該固体を、真空下、外界温度で乾燥させて、〜３０ｇの無色結晶を得た。
【００３０】
予備的実施例Ｅ
相ＩＩＩ
予備的実施例Ｄの半水和物を真空オーブン中で１２時間にわたり９０℃に加熱し、該真空オーブン中で冷却して、多形相ＩＩＩを得た。
【００３１】
予備的実施例Ｇ
無定形
予備的実施例Ｃからの相ＩＶをその融点以上（約１３５℃以上）に窒素下で加熱し、ついで乾燥雰囲気下で室温にクエンチ冷却することにより、化合物Ａの無定形形態を得た。
【００３２】
予備的実施例Ｈ
多形混合物
米国特許第６，０４０，３１９号の予備的実施例１に従い、化合物１を合成した。米国特許第６，０４０，３１９号の実施例１に従い、化合物２を合成した。
【００３３】
【化４】
2005047927.tif 000005
【００３４】
０℃のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５Ｌ）中の化合物１（１．１０ｋｇ）のスラリーに、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４７Ｌ）を加えた。得られた混合物を、外界温度でＴＨＦ中の化合物２（１．１９ｋｇ）のスラリーに加えた。該スラリーを酢酸（１．５Ｌ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．２３Ｌ）のＴＨＦ溶液に加えた。濃水酸化アンモニウム（１．５０Ｌ）を加え、該混合物を還流させた。該反応混合物を冷却し、層分離した。該ＴＨＦ層を濃縮し、トルエンを加えた。該トルエン層を水性水酸化ナトリウム、ついで水で洗浄し、ついで〜６Ｌに濃縮した。アセトンを加え、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）（０．７３ｋｇ）のアセトン溶液を加え、バッチを濾過した。濾過ケークをトルエン／アセトンで洗浄し、該固体を真空中で乾燥して、１．８０ｋｇの化合物３を〜９０％の単離収率でオフホワイト色の固体として得た。
【００３５】
トルエン、水および化合物３（１．８０ｋｇ）の混合物に、水性アンモニア（１当量）を加えた。層分離し、該トルエン層を水で洗浄した。該混合物をＳＯＬＫＡＦＬＯＣで濾過し、該濾液を飽和溶液にまで濃縮し、ついで外界温度に冷却し、ｎ−ヘプタンを加えた。該固体を濾過により単離し、トルエン／ｎ−ヘプタンで洗浄し、ついで真空中で乾燥して、予備的実施例Ｈをオフホワイト色の固体として得た。
【実施例１】
【００３６】
５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６’−メチル−［２，３’］ビピリジニルの相Ｖ
予備的実施例Ｈと酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）との混合物を５５℃に加熱した。該懸濁液を外界温度に冷却し、該固体を濾過により単離した。該固体をＩＰＡＣで洗浄し、真空中で乾燥して、多形相Ｖ（１．１ｋｇ）を無色固体として〜８７％の収率で得た。
【００３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３６（３，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨＺ  ＣＤＣｌ３）δ  １５８．４、１５２．２、１４９．７、１４８．３、１４３．７、１４０．１、１３７．９、１３７．２、１３５．１８、１３１．１、１３０．０、１３０．３、１２７．８、１２２．７、４４．４、２４．１。
【００３８】
多形の特徴づけ
化合物Ａの多形相を、以下の方法を用いて特徴づけした。
【００３９】
Ｘ線粉末回折パターン分析
銅Ｋアルファ放射線を利用するＰｈｉｌｉｐｓ  ＡＰＤ粉末回折計を使用して、該Ｘ線パターンを集めた。以下の表１に、相Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶならびに該半水和物およびセスキ水和物形態に関するＸＲＰＤピーク位置を列挙する。該ピーク位置は、表１では、オングストローム単位で表されている。
【００４０】
【表１】
2005047927.tif 000006
【００４１】
相ＶのＸＰＲＤパターンを図１に示す。相Ｉ〜ＩＶのＸＲＰＤパターンを図２〜５に示す。２つの水和物形態のＸＲＰＤパターンを図６および７に示す。該ピーク位置は該プロットにおいては度（２シータ）の単位で表されている。
【００４２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  ２９１０装置を開放鍋中で窒素雰囲気下で１℃／分の加熱速度で使用して、ＤＳＣを行った。融解吸熱に関して観察された外挿開始温度Ｔ０および溶融エンタルピーΔＨを、相Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶに関して表２に示す。
【００４３】
【表２】
2005047927.tif 000007
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】相ＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】相ＩのＸＲＰＤパターンである。
【図３】相ＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図４】相ＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図５】相ＩＶのＸＲＰＤパターンである。
【図６】該半水和物のＸＲＰＤパターンである。
【図７】該セスキ水和物のＸＲＰＤパターンである。
【図１】
2005047927.tif 000011
【図２】
2005047927.tif 000012
【図３】
2005047927.tif 000013
【図４】
2005047927.tif 000014
【図５】
2005047927.tif 000015
【図６】
2005047927.tif 000016
【図７】
2005047927.tif 000017
【手続補正書】
【提出日】平成16年9月10日(2004.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
１３．７オングストロームにＸ線粉末回折Ｄ−格子間隔（Ｃｕ  Ｋアルファ）を有し、ならびに１３３．９℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）外挿開始融解温度を有することを特徴とする、フォームＶと称される式Ａ：
【化１】
2005047927.tif 000018
の化合物の無毒性の治療的に有効な量の結晶多形と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２】
１３．７オングストロームにＸ線粉末回折Ｄ−格子間隔（Ｃｕ  Ｋアルファ）を有し、ならびに１３４．５℃の示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ピーク融解温度を有することを特徴とする、フォームＶと称される式Ａ：
【化２】
2005047927.tif 000019
の化合物の無毒性の治療的に有効な量の結晶多形と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項３】
結晶多形が、７．２、６．９、６．７、５．８、５．７、５．０、４．９、４．８、４．７、４．５、４．２、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．４、３．３、３．１、３．０、２．９または２．８オングストロームに少なくとも１つのＸ線粉末回折Ｄ−格子間隔（Ｃｕ  Ｋアルファ）を有することを更なる特徴とする、請求項１または２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項４】
１３．７、７．２、６．９、６．７、５．８、５．７、５．０、４．９、４．８、４．７、４．５、４．２、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．４、３．３、３．１、３．０、２．９および２．８オングストロームにＸ線粉末回折Ｄ−格子間隔（Ｃｕ  Ｋアルファ）を有する、フォームＶと称される式Ａ：
【化３】
2005047927.tif 000020
の化合物の無毒性の治療的に有効な量の結晶多形と医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項５】
非ステロイド性抗炎症剤での治療に感受性の炎症性疾患治療のための請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
シクロオキシゲナーゼ−１に優先してシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する活性剤により有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療のための請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
（ａ）リウマチ熱、（ｂ）インフルエンザまたは他のウイルス感染症、感冒に関連した症状、（ｃ）下部背および頸部の痛み、（ｄ）月経困難症、（ｅ）頭痛、（ｆ）歯痛、（ｇ）捻挫および挫傷、（ｈ）筋炎、（ｉ）神経痛、（ｊ）滑膜炎、（ｋ）慢性関節リウマチを含む関節炎、変性関節疾患（変形性関節症）、痛風および強直性脊椎炎、（ｌ）滑液嚢炎、（ｍ）熱傷、（ｎ）外傷、および（ｏ）外科的および歯科的処置の後よりなる群から選ばれる疾患の治療のための請求項１〜４の何れかに記載の医薬組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以下に示す化学構造を有する化合物Ａの結晶多形であるフォームＶ、および該結晶多形フォームＶの合成方法に関する。
【０００２】
【化１】
2005047927.tif 000021
【０００３】
化合物Ａは、５つの結晶多形（フォームＩ〜Ｖ）、１つの無定形形態および２つの水和形態で存在する。該化合物は、主として炎症、痛みおよび発熱ならびに他のシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）媒介疾患（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／１００１２およびＷＯ９６／１６９３４に記載の疾患）の治療に有用な強力かつ選択的なシクロオキシゲナーゼ−２インヒビターである。化合物Ａは、１９９９年１月１９日付けで付与された米国特許第５，８６１，４１９号（実施例２３）（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。化合物Ａの製造方法は、２０００年３月２１日付けで付与された米国特許第６，０４０，３１９号（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に記載されている。本発明は、意外にも、化合物ＡのフォームＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれか或いは多形混合物のいずれかから化合物Ａの結晶多形フォームＶを製造するための新規の確固たる製造方法を提供するものである。
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療に有用な構造式Ａ：
【０００５】
【化２】
2005047927.tif 000022
の結晶多形フォームＶを含む。
【０００６】
本発明は、化合物Ａの結晶多形フォームＶを含んでなる、シクロオキシゲナーゼ−２媒介疾患の治療のための或る種の医薬組成物を含む。本発明はまた、化合物Ａの結晶多形フォームＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを酢酸イソプロピルと一緒にし、約７５℃未満の上昇温度に加熱し、低温に冷却して、結晶多形フォームＶを得ることを含んでなる、化合物Ａの結晶多形フォームＶの合成方法を含む。
【０００７】
（図面の簡単な記載）
本発明は、以下に説明する添付図面に関連づけて説明される。
図１は、フォームＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
図２は、フォームＩのＸＲＰＤパターンである。
図３は、フォームＩＩのＸＲＰＤパターンである。
図４は、フォームＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。
図５は、フォームＩＶのＸＲＰＤパターンである。
図６は、該半水和物のＸＲＰＤパターンである。
図７は、該セスキ水和物のＸＲＰＤパターンである。
【０００８】
（詳細な説明）
本発明は、以下の物理的特性、すなわち、１３３．９℃のＤＳＣ外挿開始融解温度、１３４．５℃のＤＳＣピーク融解温度ならびに１３．７、７．２、６．９、６．７、５．８、５．７、５．０、４．９、４．８、４．７、４．５、４．２、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．４、３．３、３．１、３．０、２．９および２．８オングストロームのＸ線粉末回折Ｄ−格子間隔位置（Ｃｕ  Ｋアルファ）を有する、構造式Ａ：
【０００９】
【化３】
2005047927.tif 000023
の結晶多形フォームＶを含む。
【００１０】
本発明の１つの実施形態は、約１３．７オングストロームのＸ線粉末回折Ｄ−格子間隔位置（Ｃｕ  Ｋアルファ）を有することを特徴とする化合物Ａの結晶多形フォームＶである。本発明のこの実施形態には、約７．２、６．９、６．７、５．８、５．７、５．０、４．９、４．８、４．７、４．５、４．２、４．０、３．９、３．８、３．７、３．６、３．４、３．３、３．１、３．０、２．９または２．８オングストロームに少なくとも１つのＸ線粉末回折Ｄ−格子間隔位置（Ｃｕ  Ｋアルファ）を有することを更なる特徴とする化合物Ａの結晶多形フォームＶが含まれる。
【００１１】
本発明の１つの実施形態は、約１３３．９℃のＤＳＣ外挿開始融解温度を有することを特徴とする化合物Ａの結晶多形フォームＶである。
【００１２】
本発明の１つの実施形態は、約１３４．５℃のＤＳＣピーク融解温度を有することを特徴とする化合物Ａの結晶多形フォームＶである。
【００１３】
本発明の１つの実施形態は、実質的に純粋な形態の前記の特徴を有する化合物Ａの結晶多形フォームＶである。
【００１４】
本発明はまた、無毒性の治療的に有効な量の化合物Ａの結晶多形フォームＶと医薬上許容される担体とを含んでなる医薬組成物を含む。
【００１５】
本発明の１つの実施形態は、非ステロイド性抗炎症剤での治療に感受性の炎症性疾患の治療方法であって、無毒性の治療的に有効な量の化合物Ａの結晶多形フォームＶを、そのような治療を要する患者に投与することを含んでなる治療方法を含む。
【００１６】
本発明のもう１つの実施形態は、シクロオキシゲナーゼ−１に優先してシクロオキシゲナーゼ−２を選択的に阻害する活性剤により有利に治療されるシクロオキシゲナーゼ媒介疾患の治療方法であって、無毒性の治療的に有効な量の化合物Ａの結晶多形フォームＶを、そのような治療を要する患者に投与することを含んでなる治療方法を含む。
【００１７】
本発明のもう１つの実施形態は、
（ａ）リウマチ熱、
（ｂ）インフルエンザまたは他のウイルス感染症、感冒に関連した症状、
（ｃ）下部背および頸部の痛み、
（ｄ）月経困難症、
（ｅ）頭痛、
（ｆ）歯痛、
（ｇ）捻挫および挫傷、
（ｈ）筋炎、
（ｉ）神経痛、
（ｊ）滑膜炎、
（ｋ）慢性関節リウマチを含む関節炎、変性関節疾患（変形性関節症）、痛風および強直性脊椎炎、
（ｌ）滑液嚢炎、
（ｍ）熱傷、
（ｎ）外傷、および
（ｏ）外科的および歯科的処置の後
よりなる群から選ばれる疾患の治療方法であって、無毒性の治療的に有効な量の化合物Ａの結晶多形フォームＶを、そのような治療を要する患者に投与することを含んでなる治療方法を含む。
【００１８】
本発明はまた、構造式Ａの結晶多形フォームＶの新規製造方法であって、化合物Ａの多形Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶを酢酸イソプロピルと一緒にし、約７５℃未満の上昇温度に加熱し、低温に冷却して、該結晶多形フォームＶを得ることを含んでなる製造方法を含む。
【００１９】
本明細書の目的においては、「上昇温度」なる語は、室温を超えるが約７５℃未満の任意の温度を意味し、例えば約３５〜７０℃、好ましくは約５０〜６５℃である。室温は約２０℃である。「低温」なる語は、「上昇温度」未満の任意の温度を意味し、例えば約０〜３０℃、好ましくは約１０〜２０℃である。
【００２０】
本発明の目的のための化合物Ａの結晶多形は、フォームＩ（融解開始融点１３５．７±０．２℃、ピーク融点１３７±０．２℃）、フォームＩＩ（融解開始融点１２９．６℃、ピーク融点１３１．５℃）、フォームＩＩＩ（融解開始融点１３３．２℃、ピーク融点１３４．４℃）、フォームＩＶ（融解開始融点１３３．７２±０．０４℃、ピーク融点１３４．５±０．１℃）およびフォームＶ（融解開始融点１３３．９℃、ピーク融点１３４．５℃）として同定される。フォームＩ〜Ｖは無水物である。
【００２１】
本発明の１つの実施形態は、該結晶多形フォームＶを単離することを更に含む、化合物Ａの結晶多形フォームＶの製造方法を含む。この実施形態の下位態様は、濾過により該結晶多形フォームＶを単離することを含む。
【００２２】
本発明の１つの実施形態は、該上昇温度が約４０〜７５℃である、化合物Ａの結晶多形フォームＶの製造方法である。本発明のもう１つの実施形態は、該上昇温度が約５０〜６５℃である、化合物Ａの結晶多形フォームＶの製造方法である。
【００２３】
本発明の１つの実施形態は、該低温が約０〜３０℃である、化合物Ａの結晶多形フォームＶの製造方法である。本発明のもう１つの実施形態は、該低温が約１０〜２０℃である、化合物Ａの結晶多形フォームＶの製造方法である。
【００２４】
本発明のもう１つの実施形態は、該上昇温度が約５０〜６５℃であり該低温が約１０〜２０℃である、化合物Ａの結晶多形フォームＶの製造方法である。
【００２５】
次に、以下の非限定的な実施例により、本発明を例示することにする。
【００２６】
予備的実施例Ａ
出発物質である化合物Ａは、米国特許第６，０４０，３１９号に従い製造した。
【００２７】
予備的実施例Ｂ
フォームＩＩ
フォームＩＩは、予備的実施例Ａに従い得た化合物Ａを酢酸エチルから結晶化することにより得た。示差走査熱量計は、約１３０℃の外挿融解開始点および約１３１℃のピーク融点を示した。
【００２８】
予備的実施例Ｃ
フォームＩＶ
フォームＩＶは、予備的実施例Ａ（５５０．０ｇ，１．５４ｍｏｌ）とトルエン（４．０Ｌ）とを混合し該混合物を３２．６℃まで加熱して溶解を引き起こさせることにより製造した。該溶液を１６．５℃まで冷却し、フォームＩＶを結晶化した。ついで該混合物を１時間かけて０℃に冷却した。ｎ−ヘプタン（７．０Ｌ）を２時間かけて加え、該混合物を濾過した。該ケークを３：１  ｎ−ヘプタン／トルエン（３．０Ｌ）で洗浄し、乾燥して、該生成物（５２１．０ｇ）を顆粒状固体として得た。
【００２９】
予備的実施例Ｄ
半水和物
水湿潤トルエン（１Ｌ）中の予備的実施例Ａ（６５ｇ）の溶液を６０℃に加熱し、ついで外界温度に冷却した。該半水和物形態を結晶化し、濾過により単離した。該固体を、真空下、外界温度で乾燥させて、〜３０ｇの無色結晶を得た。
【００３０】
予備的実施例Ｅ
フォームＩＩＩ
予備的実施例Ｄの半水和物を真空オーブン中で１２時間にわたり９０℃に加熱し、該真空オーブン中で冷却して、結晶多形フォームＩＩＩを得た。
【００３１】
予備的実施例Ｇ
無定形
予備的実施例ＣからのフォームＩＶをその融点以上（約１３５℃以上）に窒素下で加熱し、ついで乾燥雰囲気下で室温にクエンチ冷却することにより、化合物Ａの無定形形態を得た。
【００３２】
予備的実施例Ｈ
多形混合物
米国特許第６，０４０，３１９号の予備的実施例１に従い、化合物１を合成した。米国特許第６，０４０，３１９号の実施例１に従い、化合物２を合成した。
【００３３】
【化４】
2005047927.tif 000024
【００３４】
０℃のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２．５Ｌ）中の化合物１（１．１０ｋｇ）のスラリーに、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（２．４７Ｌ）を加えた。得られた混合物を、外界温度でＴＨＦ中の化合物２（１．１９ｋｇ）のスラリーに加えた。該スラリーを酢酸（１．５Ｌ）およびトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（０．２３Ｌ）のＴＨＦ溶液に加えた。濃水酸化アンモニウム（１．５０Ｌ）を加え、該混合物を還流させた。該反応混合物を冷却し、層分離した。該ＴＨＦ層を濃縮し、トルエンを加えた。該トルエン層を水性水酸化ナトリウム、ついで水で洗浄し、ついで〜６Ｌに濃縮した。アセトンを加え、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐＴＳＡ）（０．７３ｋｇ）のアセトン溶液を加え、バッチを濾過した。濾過ケークをトルエン／アセトンで洗浄し、該固体を真空中で乾燥して、１．８０ｋｇの化合物３を〜９０％の単離収率でオフホワイト色の固体として得た。
【００３５】
トルエン、水および化合物３（１．８０ｋｇ）の混合物に、水性アンモニア（１当量）を加えた。層分離し、該トルエン層を水で洗浄した。該混合物をＳＯＬＫＡＦＬＯＣで濾過し、該濾液を飽和溶液にまで濃縮し、ついで外界温度に冷却し、ｎ−ヘプタンを加えた。該固体を濾過により単離し、トルエン／ｎ−ヘプタンで洗浄し、ついで真空中で乾燥して、予備的実施例Ｈをオフホワイト色の固体として得た。
【実施例１】
【００３６】
５−クロロ−３−（４−メタンスルホニルフェニル）−６’−メチル−［２，３’］ビピリジニルのフォームＶ
予備的実施例Ｈと酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）との混合物を５５℃に加熱した。該懸濁液を外界温度に冷却し、該固体を濾過により単離した。該固体をＩＰＡＣで洗浄し、真空中で乾燥して、結晶多形フォームＶ（１．１ｋｇ）を無色固体として〜８７％の収率で得た。
【００３７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＣＤＣｌ３）δ  ８．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、８．３６（３，１Ｈ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．８８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．５４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ１＝８．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ）、７．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（１００ＭＨＺ  ＣＤＣｌ３）δ  １５８．４、１５２．２、１４９．７、１４８．３、１４３．７、１４０．１、１３７．９、１３７．２、１３５．１８、１３１．１、１３０．０、１３０．３、１２７．８、１２２．７、４４．４、２４．１。
【００３８】
多形の特徴づけ
化合物Ａの結晶多形を、以下の方法を用いて特徴づけした。
【００３９】
Ｘ線粉末回折Ｄ−格子間隔分析
銅Ｋアルファ放射線を利用するＰｈｉｌｉｐｓ  ＡＰＤ粉末回折計を使用して、該Ｘ線パターンを集めた。以下の表１に、フォームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶならびに該半水和物およびセスキ水和物形態に関するＸＲＰＤピーク位置を列挙する。該ピーク位置は、表１では、オングストローム単位で表されている。
【００４０】
【表１】
2005047927.tif 000025
【００４１】
フォームＶのＸＰＲＤパターンを図１に示す。フォームＩ〜ＩＶのＸＲＰＤパターンを図２〜５に示す。２つの水和物形態のＸＲＰＤパターンを図６および７に示す。該ピーク位置は該プロットにおいては度（２シータ）の単位で表されている。
【００４２】
示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  ＤＳＣ  ２９１０装置を開放鍋中で窒素雰囲気下で１℃／分の加熱速度で使用して、ＤＳＣを行った。融解吸熱に関して観察された外挿開始温度Ｔ０および溶融エンタルピーΔＨを、フォームＩ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶに関して表２に示す。
【００４３】
【表２】
2005047927.tif 000026
【図面の簡単な説明】
【００４４】
【図１】フォームＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンである。
【図２】フォームＩのＸＲＰＤパターンである。
【図３】フォームＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図４】フォームＩＩＩのＸＲＰＤパターンである。
【図５】フォームＩＶのＸＲＰＤパターンである。
【図６】該半水和物のＸＲＰＤパターンである。
【図７】該セスキ水和物のＸＲＰＤパターンである。