(57)【要約】【課題】  医薬、農薬、香料、記録材料、高感度感熱紙添加剤、液晶材料、各種添加剤等の分野において目的化合物や中間体として有用なエーテル化合物、特に光学活性な第２級及び第３級アルコールからエピメリ化した、または立体が保持した光学活性なエーテル化合物を、酸化−還元系による縮合反応によって製造する方法を提供すること。【解決手段】  例えば４−メトキシベンジルアルコールを、アルコキシホスフィン誘導体へ変換した後、キノン化合物存在下、フェニルエチルアルコールのような求核剤と反応させ、エーテル化合物を得る。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表されるアルコールを下記一般式（II）で表されるアルコキシホスフィン誘導体へ変換した後、下記一般式（III）で表されるキノン化合物存在下、下記一般式(IV)で表される求核剤と反応させることを特徴とする下記一般式(Ｖ)で表されるエーテル化合物の製造方法。
【化１】
2005272367.tif 000017
式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環残基を表す。
【化２】
2005272367.tif 000018
式中、Ｒ１は前記と同義である。Ｒ２、Ｒ３は各々独立してアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、置換アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基を表す。Ｒ２とＲ３が連結して飽和環、部分飽和環またはヘテロ環を形成しても良い。
【化３】
2005272367.tif 000019
式中、Ｒ４〜Ｒ７は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、カルボニル基、スルホニル基、チオカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表す。但し、Ｒ４〜Ｒ７のうち少なくとも１つはハロゲン原子である。また、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７とが連結して環を形成しても良い。
【化４】
2005272367.tif 000020
式中、Ｒ８はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環残基を表す。
【化５】
2005272367.tif 000021
式中、Ｒ１、Ｒ８は前記と同義である。
【請求項２】
下記一般式（VI）で表される光学活性なアルコールを下記一般式（VII）で表されるアルコキシホスフィン誘導体へ変換した後、下記一般式（VIII）で表されるキノン化合物存在下、前記一般式(IV)で表される求核剤と反応させることを特徴とする、一般式(VI)における光学活性な部分がエピメリ化された下記一般式(IX)で表される光学活性なエーテル化合物の製造方法。
【化６】
2005272367.tif 000022
式中、Ｒ９〜Ｒ１１は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、チオカルボニル基、アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表す。ただし、Ｒ９〜Ｒ１１の少なくとも２つの基が同じになることはない。また、Ｒ９〜Ｒ１１の２つの基が連結して非対称の飽和環、非対称の部分飽和環、または非対称のヘテロ環を形成しても良い。            
【化７】
2005272367.tif 000023
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９〜Ｒ１１は前記と同義である。
【化８】
2005272367.tif 000024
式中、Ｒ１２〜Ｒ１５は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、カルボニル基、スルホニル基、チオカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表す。また、Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１４とＲ１５とが連結して環を形成しても良い。
【化９】
2005272367.tif 000025
式中、Ｒ８〜Ｒ１１は前記と同義である。
【請求項３】
前記一般式（Ｉ）で表されるアルコールを前記一般式（II）で表されるアルコキシホスフィン誘導体へ変換した後、前記一般式（VIII）で表されるキノン化合物存在下、求核剤として前記一般式(VI)で表される光学活性なアルコールを反応させて得られることを特徴とする、一般式（VI)における光学活性な部分が立体保持された下記一般式(Ｘ)で表される光学活性なエーテル誘導体の製造方法。
【化１０】
2005272367.tif 000026
式中、Ｒ１、Ｒ９〜Ｒ１１は前記と同義である。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、農薬、香料、記録材料、高感度感熱紙添加剤、液晶材料、各種添加剤等の製造において、重要な中間体であるエーテル化合物、特にエピメリ化したエーテル化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エーテル化合物の合成は、有機化学上最も基本的かつ重要な反応の一つであり、医薬、農薬、香料、記録材料、高感度感熱紙添加剤、液晶等の分野において非常に有用な化合物である。その合成法は古くから数多くの報告例があり、例えば、Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎのエーテル合成として知られているハロゲン化アルキルを用いる方法（非特許文献１参照）、オレフィンを用いる方法（非特許文献２参照）、ジアルキルホスフェートを用いる方法（非特許文献３参照）、アルデヒドを用いる方法（非特許文献４参照）、ニトロ化合物を用いる方法（非特許文献５参照）、ｐ−トルエンスルホン酸を用いる方法（非特許文献６参照）、イミデートを用いる手法（非特許文献７参照）等がある。しかしながら、第２級、第３級のアルコールを用いる場合には副反応として脱離反応が起こり、オレフィン化合物が生成し、目的とするエーテルの収率が極端に低下する。また、反応温度が高くなるに従ってもこの脱離反応が促進される傾向にあり、目的のエーテル化合物の収率は更に低下する。
【０００３】
また、他のアプローチの例として、トリメチルシリルトリフラートを触媒として用いる方法（非特許文献８）、トリチルパークロレートを触媒として用いる方法（非特許文献９）、トリメチルシリルヨージドを触媒として用いる手法（非特許文献１０）等がある。しかしながら、いずれの場合も高価な触媒を用いたり強塩基や過熱等の過酷な条件を必要とし、工業的な生産には相応しくないため、より温和な中性の条件下且つ高収率でエーテル化合物を得る手法の開発が求められていた。
最近、向山らはアルコールから誘導したアルコキシジフェニルホスフィンと２，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノンを用いて、酸化−還元系による縮合反応を用いたフェノールのアルキル化反応を報告している（非特許文献１１〜１２参照）が、アキラルなアルコールと求核剤としてフェノールを用いたエーテルの合成に限定されていた。
【０００４】
一方、光学活性な第２級、第３級のアルコールを用いる場合、前記に記した種々の方法が用いられるが、強塩基や過熱などの過酷な条件であるためラセミ化が進行してしまう問題点がある。また、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチルを用いる光延反応を経由するエピメリ化させた光学活性なエーテルの合成方法が知られている（非特許文献１３参照）。しかしながら、嵩の高い光学活性なアルコールを用いた場合では極端に収率が低下し、特に第３級アルコールに関しては５０％程度の収率に留まっていた（非特許文献１４参照）。
このようにいずれの場合も強塩基や過熱等の過酷な条件が必要とされるため、温和な中性条件且つ高収率なエーテル化合物の合成方法の開発が求められていた。
【０００５】
【非特許文献１】マーチ（Ｍａｒｃｈ）著,「マーチズ  アドバンスド  オーガニック  ケミストリー（Ｍａｒｃｈ‘ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｏｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｒｅａｃｔｉｏｎ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ａｎｄ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ）」，（米国），第５版，ジョン  ワイリー  アンド  サンズ（Ｊｈｏｎ  Ｗｉｌｌｙ＆Ｓｏｎｓ），２００１年  ４７７−４７８頁
【非特許文献２】“ジャーナル  オブ  ザ  アメリカン  ケミカル  ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）”、１９６３年  ８５巻、２０１頁
【非特許文献３】“ザ  ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）” 、１９７２年  ３７巻  ９１２頁
【非特許文献４】“ブレティン  オブ  ザ  ケミカル  ソサエティ  オブ  ジャパン（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ）”、  １９８７年  ７７５巻  ６０頁
【非特許文献５】“ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサエティ、ケミカル  コミュニケーション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）”、１９８７年  １３７３頁
【非特許文献６】“ジャーナル  オブ  ザ  ケミカル  ソサエティ、ケミカル  コミュニケーション（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ）”、１９９０年  １２７０頁
【非特許文献７】“テトラヘドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）” 、１９９８年  ３９巻  ５５６５頁
【非特許文献８】“テトラヘドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）”、１９７９年  ４６７９頁
【非特許文献９】“ケミストリー  レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）”、１９８５年  ７４３頁
【非特許文献１０】“ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”、１９８６年  ５１巻  ２８２６頁
【非特許文献１１】“ケミストリー  レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）”、２００３年  ３２巻  ２２頁
【非特許文献１２】“ブルッテン  オブ  ザ  ケミカル  ソサエティー  オブ  ジャパン（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ）”  ２００３年  ７６巻  １６４５頁
【非特許文献１３】“シンセシス（Ｓｙｎｔｈeｓiｓ）”、１９８１年  １頁
【非特許文献１４】テトラヘドロン  レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）”、２００３年  ４４巻  ３６０９頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、医薬、農薬、香料、記録材料、高感度感熱紙添加剤、液晶材料、各種添加剤等の分野において目的化合物や中間体として有用なエーテル化合物、特に光学活性な第２級及び第３級アルコールからエピメリ化した、または立体が保持した光学活性なエーテル化合物を、酸化−還元系による縮合反応によって製造する方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、上記課題を達成すべく鋭意検討・研究した結果、下記の方法を見出し、本発明をなすに至った。すなわち、本発明は以下の方法によって達成される。
（１）下記一般式（Ｉ）で表されるアルコールを下記一般式（II）で表されるアルコキシホスフィン誘導体へ変換した後、下記一般式（III）で表されるキノン化合物存在下、下記一般式(IV)で表される求核剤と反応させることを特徴とする下記一般式(Ｖ)で表されるエーテル化合物の製造方法。
【０００８】
【化１】
2005272367.tif 000002
【０００９】
式中、Ｒ１はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環残基を表す。
【００１０】
【化２】
2005272367.tif 000003
【００１１】
式中、Ｒ１は前記と同義である。Ｒ２、Ｒ３は各々独立してアルキル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、置換アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基を表す。Ｒ２とＲ３が連結して飽和環、部分飽和環またはヘテロ環を形成しても良い。
【００１２】
【化３】
2005272367.tif 000004
【００１３】
式中、Ｒ４〜Ｒ７は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、カルボニル基、スルホニル基、チオカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表す。但し、Ｒ４〜Ｒ７のうち少なくとも１つはハロゲン原子である。また、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７とが連結して環を形成しても良い。
【００１４】
【化４】
2005272367.tif 000005
【００１５】
式中、Ｒ８はアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロ環残基を表す。
【００１６】
【化５】
2005272367.tif 000006
【００１７】
式中、Ｒ１、Ｒ８は前記と同義である。
【００１８】
（２）下記一般式（VI）で表される光学活性なアルコールを下記一般式（VII）で表されるアルコキシホスフィン誘導体へ変換した後、下記一般式（VIII）で表されるキノン化合物存在下、前記一般式(IV)で表される求核剤と反応させることを特徴とする、一般式(VI)における光学活性な部分がエピメリ化された下記一般式(IX)で表される光学活性なエーテル化合物の製造方法。
【００１９】
【化６】
2005272367.tif 000007
【００２０】
式中、Ｒ９〜Ｒ１１は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、カルボニル基、オキシカルボニル基、スルホニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、チオカルボニル基、アミノ基、ウレイド基、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表す。ただし、Ｒ９〜Ｒ１１の少なくとも２つの基が同じになることはない。また、Ｒ９〜Ｒ１１の２つの基が連結して非対称の飽和環、非対称の部分飽和環、または非対称のヘテロ環を形成しても良い。            
【００２１】
【化７】
2005272367.tif 000008
【００２２】
式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ９〜Ｒ１１は前記と同義である。
【００２３】
【化８】
2005272367.tif 000009
【００２４】
式中、Ｒ１２〜Ｒ１５は各々独立して、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アルコキシ基、アリールオキシ基、カルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アリールチオ基、カルボニル基、スルホニル基、チオカルボニル基、カルバモイル基、スルファモイル基、アミノ基、ウレイド基、、カルボニルアミノ基、スルホニルアミノ基、シアノ基、ヘテロ環残基、ハロゲン原子を表す。また、Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１４とＲ１５とが連結して環を形成しても良い。
【００２５】
【化９】
2005272367.tif 000010
【００２６】
式中、Ｒ８〜Ｒ１１は前記と同義である。
【００２７】
（３）前記一般式（Ｉ）で表されるアルコールを前記一般式（II）で表されるアルコキシホスフィン誘導体へ変換した後、前記一般式（VIII）で表されるキノン化合物存在下、求核剤として前記一般式(VI)で表される光学活性なアルコールを反応させて得られることを特徴とする、一般式（VI)における光学活性な部分が立体保持された下記一般式(Ｘ)で表される光学活性なエーテル誘導体の製造方法。
【００２８】
【化１０】
2005272367.tif 000011
【００２９】
式中、Ｒ１、Ｒ９〜Ｒ１１は前記と同義である。
【発明の効果】
【００３０】
本発明の方法によれば、酸化−還元系による縮合反応によって、医薬、農薬、香料、記録材料、高感度感熱紙添加剤、液晶材料、各種添加剤等の中間体または化合物として有用な対称または非対称エーテル化合物を、特に光学活性なアルコールを用いた場合は、アルコールをホスフィン誘導体として用いるか求核剤として用いるかの選択により、立体が反転したまたは保持したエーテル誘導体を、いずれの場合も高純度で、工業的規模において安定に供給し得ることが可能であり、本発明は工業的に極めて高い実用性を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３１】
以下に本発明を更に詳しく説明する。
まず、本発明の一態様を詳述するが、本発明の範囲は決してこれに限定されるものではない。本発明は、酸化−還元系による縮合反応の範疇に入る。
本発明の方法は、アルコール原料として第１級、第２級及び第３級のアルコールを任意に使用することができるが、下記は、原料として一般式（VI)で表される光学活性な第２級または第３級アルコールを使用し、一般式（IX)で表される所望のエーテル化合物を製造する場合の反応スキームである。
一般式（VI)で表される光学活性な第２級または第３級アルコールは、まず中間体であるアルコキシホスフィン誘導体（VII）へ誘導され、その後、キノン化合物（VIII）存在下で求核剤（IV）を用いて酸化−還元系による縮合反応を行い、所望のエーテル化合物（IX)が生成する。
【００３２】
【化１１】
2005272367.tif 000012
【００３３】
式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ８〜Ｒ１５は前記と同義である。
【００３４】
原料であるアルコールのホスフィン化反応は従来用いられている方法で導くことが可能であり、以下の（ｉ）〜（ｉｉｉ）の方法が挙げられる（いずれの方法もＢｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，７６，１６４５（２００３）に典型的な手法が記載）が、本発明のホスフィン化反応はこれらの方法に限定されず、その他の方法を用いてもよい。
（ｉ）原料であるアルコールをn−ブチルリチウムの如き塩基でリチオ化し、次いでハロゲン化ホスフィン化合物を作用させる方法。
（ｉｉ）原料であるアルコールにアミノホスフィン化合物を作用させる方法。
（ｉｉｉ）トリエチルアミンやピリジンのような塩基であるアミン化合物の存在下、原料であるアルコールとハロゲン化ホスフィン化合物を作用させる方法。
本発明の中間体であるアルコキシホスフィン化合物（II）または（VII）は、蒸留、再結晶または晶析等により精製して一旦単離してもよいし、単離せずにそのまま次工程に進んでもよい。
【００３５】
本発明の一般式（Ｉ）〜（Ｘ）で表される化合物において、Ｒ１〜Ｒ１５が表わすアルキル基とは具体的に、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル等の直鎖、分岐または環状の炭素数１〜２０個のアルキル基を表わす。
Ｒ１およびＲ４〜Ｒ１５が表わすアルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル、ヘキサデセニル、ヘプタデセニル、オクタデセニル、ノナデセニル、イコセニル、ヘキサジエニル、ドデカトリエニル等の直鎖、分岐、または環状の炭素数２〜２０個のアルケニル基を表わす。
Ｒ１およびＲ４〜Ｒ１５が表わすアルキニル基とは、エチニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニルなどの直鎖、分岐または環状の炭素数２〜２０個のアルキニル基を表わす。
Ｒ１〜Ｒ１６が表わすアリール基とは、フェニル、ナフチル、フェナントリル、アントリル等の６〜１０員の単環式または多環式アリール基を表わす。
【００３６】
Ｒ２〜Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１５が表わすアルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ドデシルオキシ、オクタデシルオキシ等の炭素数１〜２０個のアルコキシ基を表わす。
Ｒ２〜Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１５が表わすアリールオキシ基とは、フェノキシ、ナフチルオキシ等を表わす。
Ｒ４〜Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１５が表わすカルボニルオキシ基とは、アセチルオキシ、エチルカルボニルオキシ、プロピルカルボニルオキシ、ヘキシルカルボニルオキシ、ドデシルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ等を表わす。
【００３７】
Ｒ２〜Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１５が表わすアルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ、ドデシルチオ、ヘキサデシルチオ等の炭素数１〜２０個のアルキルチオ基を表わす。
Ｒ２〜Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１５が表わすアリールチオ基とは、フェニルチオ、ナフチルチオ等を表わす。
【００３８】
Ｒ４〜Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１５が表わすカルボニル基とは、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、バレリル、オクタノイル等の炭素数２〜２０個のアルキルカルボニル基；ベンゾイル、ナフトイル等のアリールカルボニル基を表わす。
Ｒ９〜Ｒ１１が表わすオキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル等の炭素数２〜１０個のアルコキシカルボニル基；フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル等のアリールオキシカルボニル基を表わす。
Ｒ４〜Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１５が表わすスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、ドデシルスルホニル、ヘキサデシルスルホニル等の炭素数２〜２０個のアルキルスルホニル基；フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル等のアリールスルホニル基を表わす。
【００３９】
Ｒ４〜Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１５が表わすカルバモイル基とは、カルバモイル、ならびに炭素数１〜２０個のアルキルまたはアリールから選択される１または２個の基によって置換されたカルバモイル基（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルカルバモイル等）を表わす。
Ｒ４〜Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１５が表わすスルファモイル基とは、スルファモイル、ならびに炭素数１〜２０個のアルキルまたはアリールから選択される１または２個の基によって置換されたスルファモイル基（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジフェニルスルファモイル等）を表わす。
【００４０】
Ｒ４〜Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１５が表わすチオカルボニル基とは、チオアルデヒド、ならびに炭素数１〜２０個のアルキルまたは炭素数６〜２０個のアリールから選択される基によって置換されたチオカルボニル基（たとえば、メチルチオカルボニル、プロピルチオカルボニル、ヘキシルチオカルボニル、ドデシルチオカルボニル、フェニルチオカルボニル、ナフチルチオカルボニル等）を表わす。
【００４１】
Ｒ４〜Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１５が表わすアミノ基とは、アミノ基、ならびにアルキルおよびアリールから選択される１または２個の基によって置換されたアミノ基（例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−オクチルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、エチルメチルアミノ、ブチルナフチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ等）を表わす。
Ｒ２、Ｒ３が表わす置換アミノ基とは、アルキルおよびアリールから選択される１または２個の基によって置換されたアミノ基（例えば、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ブチルアミノ、Ｎ−オクチルアミノ、Ｎ−フェニルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ブチル−Ｎ−ナフチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ等）を表わす。
Ｒ２〜Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１５が表わすウレイド基とは、ウレイド；Ｎ−メチルウレイド、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）ウレイド、Ｎ−オクチルウレイド、Ｎ−ヘキサデシルウレイド、Ｎ−フェニルウレイド等のモノ置換ウレイド基；Ｎ，Ｎ−ジエチルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジプロピルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジヘキシルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジデシルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジオクタデシルウレイド、Ｎ，Ｎ−ジフェニルウレイド等のジ置換ウレイド基を表わす。
【００４２】
Ｒ２〜Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１５が表わすカルボニルアミノ基とは、炭素数２〜２０個のアシルアミノ（例えばアセチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ｎ−ヘキシルカルボニルアミノ、ヘキサデシルカルボニルアミノ等）、ベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等を表わす。
Ｒ２〜Ｒ７およびＲ９〜Ｒ１５が表わすスルホニルアミノ基とは、炭素数１〜２０個のアルキルによって置換されたスルホニルアミノ（例えば、メチルスルホニルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルアミノ、ｎ−オクチルスルホニルアミノ等）、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ等を表わす。
【００４３】
Ｒ１およびＲ４〜Ｒ１５が表わすヘテロ環残基とは、５〜１０員の単環式またはニ環式の窒素、酸素、硫黄、セレン等から選択される１〜４個の原子を含有するヘテロ環基を表わし、例えば、チオフェン、フラン、ピラン、ピリジン、ピロール、ピラジン、アゼピン、アゾシン、アゾニン、アゼシン、オキサゾール、チアゾール、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、トリアゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピラゾール、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピペラジン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、キノキサリン、フタラジン、キノリジン、キナゾリン、キノキサリン、ナフチリジン、クロメン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン等を表わす。
Ｒ４〜Ｒ７、Ｒ９〜Ｒ１５が表わすハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表わす。
【００４４】
上記のＲ１〜Ｒ１５で表わされる基は更に置換基を有していてもよく、反応に関与しないものであれば特に限定されない。置換基として例えばアルキル、アルケニル、フェニル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、アミノ、アルキルチオ、フェニルチオ、ハロゲン原子、ヘテロ環残基等が挙げられるが、必ずしもこれに限定されない。また、これらの置換基は更に置換基を有していてもよく、例えばアルキル、フェニル、アミノ、ハロゲン原子等が挙げられる。
【００４５】
前記一般式（VI)、(VII)、(IX）および（X）において、Ｒ９〜Ｒ１１の２つの基が連結して非対称の飽和環、非対称の部分飽和環、または非対称のヘテロ環を形成しても良い。ここで非対称とは形成する環が水酸基との結合に対して線対称でないことを意味し、非対称であるために各々アルキル、フェニル、アミノ、ハロゲン原子等の置換基を有していてもよい。具体的には、２−メチルシクロブタン、３−エチルシクロペンタン、２−メチル−６−エチルシクロヘキサン、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘプタン、２−ｉｓｏ−プロピルシクロオクタン等の置換基を有する非対称の飽和環；シクロペンテン、２−メチル−２，４−シクロペンタジエン、シクロヘキセン、１，３−シクロヘキサジエン、２−クロロ−２，５−シクロヘキサジエン、シクロヘプテン等の非対称の部分飽和環；ピロリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、ピラジン、ピラゾール、２Ｈ−ピロール、１，２，４−トリアジン、ピラン、２−メチルフラン、３−フェニルチオフェン、２−メチルピリジン等の非対称のヘテロ環が挙げられる。好ましくは２−メチルシクロペンタン、３−メチルシクロペンタン、２−メチルシクロヘキサン、３−メチルシクロヘキサン、フェニルシクロヘキセン、１，４−ジオキソラン、ノルボルナンであり、より好ましくは２−メチルシクロペンタン、３−メチルシクロペンタン、２−メチルシクロヘキサン、３−メチルシクロヘキサン、フェニルシクロヘキセンである。また、これらの環は更に置換基を有していてもよく、具体的にはアルキル、フェニル、アミノ、ハロゲン原子が挙げられる。
【００４６】
前記一般式（II）においてＲ２とＲ３が連結して、飽和環、部分飽和環、ホスホラン、ホスフィナン、ホスホール、ジオキサホスホラン、ジアザホスホリジン、ジアザホスホール、ジオキサホスフェピン等のヘテロ環を形成してもよい。またこれらの環にさらに環が縮合して、ベンゾ［ｂ］ホスフィンドール、ベンゾジアザインドール、ジナフト［１，２−ｆ,２’,１’−ｄ］［１，３，２］ジオキサホスフェピン等の多環式へテロ環を形成してもよい。
Ｒ２、Ｒ３は、好ましくは炭素数１〜１２個のアルキル基、アリール基、アリールオキシ基、アリールチオ基であり、さらに好ましくは、炭素数１〜４個のアルキル基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルチオ基であり、特に好ましくはフェニル基である。
【００４７】
前記一般式（III）において、Ｒ４とＲ５、Ｒ６とＲ７及び前記一般式（VIII）において、Ｒ１２とＲ１３、Ｒ１４とＲ１５が連結して環を形成してもよい。具体的にはシクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、１，３−ジオキソラン、１，３−オキサゾラン、１，３−オキサゾラン−２−オン、２−ピロリジノン等が挙げられる。
Ｒ４〜７およびＲ１２〜１５において、好ましくはハロゲン原子、水素原子、炭素数１〜４個の低級アルキル基、メトキシ基、フェニル基、ヒドロキシル基、シアノ基であり、さらに好ましくは、ハロゲン原子、シアノ基であり、特にハロゲン原子としてフッ素が最も好ましい。
【００４８】
前記一般式（III）で表わされるキノン化合物は多種市販されていて容易に入手可能であり、そのまま用いることができる。例えば、２−ブロモ−１，４−ベンゾキノン、２−ブロモ−５−メチルベンゾキノン、２−フルオロ−１，４−ベンゾキノン、２−フルオロ−５−メチルベンゾキノン、２−tｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１，４−ベンゾキノン、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（クロラニル）、テトラブロモ−１，４−ベンゾキノン（ブロマニル）、テトラフルオロ−１，４−ベンゾキノン（フルオラニル）、２−クロロ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジブロモ−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジフルオロ−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、２，５−ジヒドロ−３−クロロ−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジメトキシ−3−ブロモ−１，４−ベンゾキノン等が挙げられる。これらの中で、好ましくは、２−ブロモ−１，４−ベンゾキノン、２−ブロモ−５−メチルベンゾキノン、２−フルオロ−１，４−ベンゾキノン、２−フルオロ−５−メチルベンゾキノン、２−tｅｒｔ−ブチル−５−フルオロ−１，４−ベンゾキノン、テトラブロモ−１，４−ベンゾキノン（ブロマニル）、テトラフルオロ−１，４−ベンゾキノン（フルオラニル）、２，５−ジフルオロ−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）であり、より好ましくは、テトラブロモ−１，４−ベンゾキノン（ブロマニル）、テトラフルオロ−１，４−ベンゾキノン（フルオラニル）、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）である。
【００４９】
前記一般式（VIII）で表わされるキノン化合物は多種市販されていて容易に入手可能であり、そのまま用いることができる。例えば、１，４−ベンゾキノン、２，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジメチル−１，４−ベンゾキノン、２−ブロモ−１，４−ベンゾキノン、２−ブロモ−５−メチルベンゾキノン、２−tｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン、テトラクロロ−１，４−ベンゾキノン（クロラニル）、テトラブロモ−１，４−ベンゾキノン（ブロマニル）、テトラフルオロ−１，４−ベンゾキノン（フルオラニル）、２−クロロ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジブロモ−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジ−ｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジクロロ−１，４−ベンゾキノン、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）、２，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノン、２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジフェニル−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジフェニル−１，４−ベンゾキノン、メトキシベンゾキノン、テトラヒドロキシ−１，４−ベンゾキノン、テトラメチル−１，４−ベンゾキノン、ｐ−トルキノン、ｐ−キシロキノン、１，４−ナフトキノン、アントラキノン等が挙げられる。これらの中で、好ましくは、１，４−ベンゾキノン、２，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジメチル−１，４−ベンゾキノン、２−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジヒドロ−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジメトキシ−１，４−ベンゾキノン、２，３−ジメトキシ−５−メチル−１，４−ベンゾキノン、２，５−ジフェニル−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジフェニル−１，４−ベンゾキノン、メトキシベンゾキノン、テトラメチル−１，４−ベンゾキノン、１，４−ナフトキノンであり、より好ましくは、１，４−ベンゾキノン、２，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノン、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−１，４−ベンゾキノンである。
【００５０】
次に、酸化−還元系による縮合反応工程について詳述する。
本発明で使用するキノン化合物の量は、用いる求核剤１ｍｏｌに対し通常０．５ｍｏｌ以上であれば制限はないが、通常０．５ｍｏｌ〜２０ｍｏｌの範囲内で用いられ、好ましくは０．８〜１０ｍｏｌ、より好ましくは1〜３ｍｏｌである。
使用するアルコキシホスフィンの量は、求核剤１ｍｏｌに対し通常０．５ｍｏｌ〜２０ｍｏｌの範囲内で用いられ、好ましくは０．７〜１０ｍｏｌ、より好ましくは０．８〜３ｍｏｌである。
【００５１】
本発明において、反応溶媒は、反応に不活性な溶媒ならばいずれも使用することが出来る。例えば、以下のものが挙げられる。
（ｉ）芳香族炭化水素化合物：ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン等。
（ｉｉ）脂肪族ハロゲン化炭化水素化合物：ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジブロモメタン、１，２−ジクロロメタン等。
（ｉｉｉ）ニトリル化合物：アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等。
（ｉｖ）エーテル化合物：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、シクロペンチルメチルエーテル等。
（ｖ）脂肪族ニトロ化炭化水素化合物：ニトロメタン、ニトロエタン等
（ｖｉ）イオン性液体：１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムテトラクロロアルミニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムヘキサフルオロアンチモニウム塩、１−ブチル−３−メチル−１H−イミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−イミダゾリウムトリフルオロメタンスルホニウム塩、メチルイミダゾリウムビス（トリフルオロメタンスルホン）イミド塩、１，２−ジメチル−３−プロピルイミダゾリウムヘキサフルオロホスホニウム塩、トリメチルプロピルアンモニウムテトラフルオロホウ酸塩、テトラ−n−ブチルホスホニウムブロミド等。
これら溶媒は１種単独でまたは２種以上を組み合わせて反応溶媒として使用することもできる。上記の溶媒のなかでも、トルエン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランが好ましく、特に好ましくは、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、トルエンである。
反応溶媒の使用量は求核剤０．１ｍｏｌに対し、通常１〜１０００ｍｌの範囲内で用いられ、好ましくは５〜５００ｍｌ、より好ましくは３５〜１５０ｍｌである。
【００５２】
反応温度は通常−４５〜２００℃の範囲内で行われるが、好ましくは０〜１２０℃、より好ましくは５〜５０℃で行われる。反応時間は通常１〜２４時間、多くの場合６時間以内で反応が終了する。
反応終了後、水で反応を停止させ、反応溶媒で抽出した後、溶媒を減圧濃縮し、アルコールやヘキサン等を添加して晶析または、カラム精製することにより、高純度なエーテル化合物（V）、（IX)または(X)を得ることができる。
【実施例】
【００５３】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例中の光学純度の評価は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣと略記する）によった。
【００５４】
（実施例１）
４−メトキシベンジル（フェニルエチル）エーテルの合成
アルゴン雰囲気下、５０ｍｌの２口ナスフラスコに４−メトキシベンジルアルコール０．２１ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ５ｍｌ溶液を仕込んで０℃に冷却し、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５ｍｍｏｌ）を滴下し１時間撹拌した。次にクロロジフェニルホスフィン０．３３ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ２ｍｌ溶液を滴下し、室温に昇温後１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチル０．５ｍｌとヘキサン３ｍｌを添加し、析出した塩化リチウムをアルミナ７ｇ／セライト１ｇを用いて濾過した。得られた濾液を減圧下濃縮して対応する粗アルコキシジフェニルホスフィンを得た。次いで、アルゴン雰囲気下１０ｍｌの２口ナスフラスコに、上記で得られた粗アルコキシジフェニルホスフィン０．１９ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）とテトラフルオロ−１，４−ベンゾキノン０．１３ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）に、フェニルエチルアルコール８８ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液０．５ｍｌを添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析で反応停止を確認した後、水を添加し、ジクロロメタン溶液で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、これを濾過し、濾液を減圧下留去し、分取ＴＬＣにより精製して、油状の目的物１３８ｍｇ（収率９５％）を得た。
【００５５】
（実施例２）
４−メトキシベンジル（フェニルエチル）エーテルの合成（一貫法）
アルゴン雰囲気下、５０ｍｌの２口ナスフラスコに４−メトキシベンジルアルコール８３ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ３ｍｌ溶液を仕込んで０℃に冷却し、n−ブチルリチウムのヘキサン溶液（０．６ｍｍｏｌ）を滴下し１時間撹拌した。次にクロロジフェニルホスフィン１５９ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１ｍｌ溶液を滴下し、室温に昇温後１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去して粗アルコキシジフェニルホスフィンを得た。これに、テトラフルオロ−１，４−ベンゾキノン０．１３ｇ（０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、フェニルエチルアルコール８８ｍｇ（０．７２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液０．５ｍｌを添加し、室温で３時間撹拌した。ＴＬＣ分析で反応停止を確認した後、水を添加し、ジクロロメタン溶液で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後これを濾過し、濾液を減圧下留去し、分取ＴＬＣにより精製して、油状の目的物１３８ｍｇ（収率９５％）を得た。
【００５６】
（実施例３〜２４）
実施例２において、４−メトキシベンジルアルコールとフェニルエチルアルコールを表１に挙げたアルコールに変更した以外は、実施例２と同様の条件で合成を行った。
【００５７】
（実施例２５〜３０）
実施例２において、４−メトキシベンジルアルコールとフェニルエチルアルコールを表１に挙げた種々のアルコールに変更し、またテトラフルオロ−１，４−ベンゾキノンを２，６−ジメチル−１，４−ベンゾキノンに変更した以外は、実施例２と同様の条件で合成を行った。
【００５８】
（比較例１）
Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎのエーテル合成
アルゴン雰囲気下、１０ｍｌの２口ナスフラスコにナトリウム２７．６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）と２−フェニル−２−プロパノール０．５ｍｌから調製したナトリウムアルコキシド溶液に（２−ブロモエチル）ベンゼン０．１１ｇ（０．６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で４時間撹拌した。冷却後、水で希釈し、酢酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。分取ＴＬＣにより精製して、油状のエーテル化合物７ｍｇ（収率５％）を得た。
【００５９】
（比較例２〜３）
比較例１において、２−フェニル−２−プロパノールを表２にあげた種々のアルコールに変更した以外は、比較例１と同様の条件で合成を行った。
実施例１〜３０および比較例１〜３の結果を表１に示す。
【００６０】
【表１】
2005272367.tif 000013
【００６１】
【表２】
2005272367.tif 000014
【００６２】
【表３】
2005272367.tif 000015
【００６３】
表１〜４に示された結果から、以下のことが明らかである。本発明の方法により、第１級、第２級及び第３級のアルコールから、対称及び非対称なエーテル誘導体を温和な条件下で容易に合成することが可能である。また、光学活性なアルコールを用いてホスフィン誘導体へ変換し、次いで求核剤（アルコール）と反応させることにより、立体が反転したエーテル誘導体（実施例１５、１８、２２、２３、２５〜３０）を合成することが出来る。また光学活性なアルコールを求核剤に用いると、その立体が保持したエーテル誘導体を合成することが出来（実施例６、７、１１、２４）、各々を作り分けることが可能である。
一方、比較例の場合では、1級アルコールでは反応は進行するが、第２級及び第３級アルコールを用いた場合には極端に収率が減少する。
【００６４】
（実施例３１〜３６）
実施例２において、酸化−還元縮合反応工程における溶媒をジクロロメタンから表２にあげた溶媒に変更した以外は、実施例２と同様の条件で合成を行った。表２にその結果を示す。
【００６５】
【表４】
2005272367.tif 000016