(57)【要約】      （修正有）【課題】薬剤として有効な６，５−ヘテロ−ニ環式誘導体【解決手段】2005047930.tif 000050式（Ｉ）の化合物［式中、点線は任意の二重結合を表し；Ａは窒素またはＣＲ７であり；Ｂは−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１、−ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＯＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＳＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＣＲ２Ｒ１０ＮＨＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＯＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＳＲ１または−ＣＯＲ２であり；ＪおよびＫはそれぞれ独立して窒素または炭素であり、ＪおよびＫが両方とも窒素であることはなく；ＤおよびＥはそれぞれ独立して、窒素、ＣＲ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、硫黄、酸素、ＣＲ４Ｒ６およびＮＲ８から選択され；Ｇは窒素または炭素である］；およびＣＲＦに拮抗することにより処置しうる障害の予防または阻止のためのそれらの使用。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式の化合物：
【化１】
2005047930.tif 000047
またはその薬物学的に許容しうる塩
［式中、
点線は任意の二重結合を表し；
Ａは窒素またはＣＲ７であり；
Ｂは−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１、−ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＯＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＳＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＣＲ２Ｒ１０ＮＨＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＯＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＳＲ１または−ＣＯＲ２であり；
ＪおよびＫはそれぞれ独立して窒素または炭素であり、ＪおよびＫが両方とも窒素であることはなく；
ＤおよびＥはそれぞれ独立して、窒素、ＣＲ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、硫黄、酸素、ＣＲ４Ｒ６およびＮＲ８から選択され；
Ｇは窒素または炭素であり；
式ＩにおいてＤ、Ｅ、Ｇ、ＫおよびＪを含む環は飽和または不飽和の５員環であってよく、所望により１または２個の二重結合を含んでいてもよく、所望により環中に１〜３個の異種原子を含んでいてもよく、かつ所望により１または２個のＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を含んでいてもよく；
Ｒ１は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）から独立して選択される１または２個の置換基で所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｒ１基中のＣ１−Ｃ４アルキル基はそれぞれ所望により１または２個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく；
Ｒ２は下記のものであり：所望により１〜３個の二重結合または三重結合を含んでいてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル；アリールまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）アリール、これらアリール、および（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）アリールのアリール部分はフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択される；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、これらシクロアルキル、および（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）の５〜８員シクロアルキル部分の炭素原子１または２個は、所望によりかつ独立して酸素原子もしくは硫黄原子で、またはＮＺ２（ここでＺ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジルおよびＣ１−Ｃ４アルカノイルから選択される）で交換されていてもよい；前記Ｒ２基はそれぞれ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で、またはブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）から選択される１個の置換基で、所望により置換されていてもよく；
−ＮＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２Ｒ１０は、１〜３個の二重結合を所望により含みうる飽和３〜８員炭素環を形成していてもよく、これら５〜８員環の環炭素原子１または２個は所望によりかつ独立して、酸素原子もしくは硫黄原子で、またはＮＺ３（ここでＺ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジルまたはＣ１−Ｃ４アルカノイルから選択される）で交換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＯＨ、または−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ６は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５はフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルであり、前記Ｒ５基はそれぞれ１〜４個の置換基Ｒ１３で置換されており、それら置換基のうち１〜３個は独立してフルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択することができ、それら置換基のうち１個はブロモ、ヨード、ホルミル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択することができ、前記Ｒ５基中のＣ１−Ｃ４アルキル部分およびＣ１−Ｃ６アルキル部分はそれぞれ所望により１または２個の二重結合を含んでいてもよく；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（たとえばクロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモ）、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であり；
Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロであり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ただし：ａ）ＪおよびＫが両方とも炭素であり、ＤがＣＲ４であり、かつＥが窒素である場合、Ｇは窒素ではあり得ず；（ｂ）ＪおよびＫが両方とも炭素であり、かつＤおよびＧが窒素である場合、ＥはＣＲ４またはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓではあり得ず；（ｃ）ＪおよびＫが両方とも炭素であり、かつＤおよびＥが炭素である場合、Ｇは窒素ではあり得ず；（ｄ）Ｇが炭素である場合、それはＥに二重結合していなければならず；（ｅ）Ｊ、Ｋ、Ｄ、ＥおよびＧを含む環中に、互いに隣接した２個の二重結合はあり得ない］。
【請求項２】
Ｂが−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２であり；Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルであり、これらは所望により１個のフルオロまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよく、かつこれらは所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であり、これらは所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが−ＣＨＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２、−ＳＣＨＲ１Ｒ２であり；Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルであり、これらは所望により１個のヒドロキシ、フルオロ、ＣＦ３、シクロプロピルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよく、かつこれらは所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ２がベンジルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、これらは所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく、かつＣ１−Ｃ６アルキル、およびベンジルのフェニル部分は所望により１個のフルオロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはクロロ基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２が水素またはメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がジ置換またはトリ置換されたフェニルであり、これら２または３個の置換基は独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はそれぞれ所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がメチル、エチル、クロロまたはメトキシであり；かつＲ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２がそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がジ置換またはトリ置換されたピリジルまたはピリミジルであり、これら２または３個の置換基は独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はそれぞれ所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＡがＮ、ＣＨまたはＣＣＨ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ＡがＣＨであり、ＪおよびＫが炭素であり、Ｄ、ＥおよびＧが窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ＪおよびＤが窒素であり、ＫおよびＧが炭素であり、ＥがＣＨ、ＣＣＨ３、またはＣＣ２Ｈ５である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ＪおよびＫが炭素であり、Ｄ--Ｅ--ＧがＯ−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ、Ｏ−ＣＨ＝Ｃ、Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ、Ｓ−ＣＨ＝Ｃ、Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ、ＮＨＣ（ＣＨ３）＝Ｃ、ＮＨＣ（ＣＨ３ＣＨ２）＝Ｃ、Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ＝Ｃ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ、Ｓ−Ｎ＝Ｃ、Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ＝Ｃ、Ｏ−ＣＨ２ＮまたはＳ−ＣＨ２Ｎである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが−ＣＨＲ１Ｒ２、−ＮＣＨＲ１Ｒ２または−ＯＣＨＲ１Ｒ２であり、ＢのＣＨＲ１Ｒ２基がシクロペンタン環、テトラヒドロフラン環またはテトラヒドロチエニル環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ＢのＮＲ１Ｒ２基が５員の飽和または不飽和複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ＮＲ１Ｒ２がピロロ環、ピロリジノ環、チアゾリジノ環またはモルホリノ環である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
哺乳動物において、（ａ）ＣＲＦに拮抗することにより処置を実施または促進できる障害、これにはＣＲＦにより誘発または促進される障害が含まれるが、これらに限定されない、あるいは（ｂ）炎症性障害、たとえば慢性関節リウマチおよび変形性関節症、痛み、ぜん息、乾癬およびアレルギー；全般性不安障害；恐慌性障害；恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；ストレス誘発性睡眠障害；痛覚、たとえば線維筋肉痛；うつ病などの気分障害、これには主抑うつ障害、偶発性うつ病、再発性うつ病、小児期虐待誘発性うつ病、月経前症候群に付随する気分障害、および分娩後うつ病が含まれる；気分変調；双極性障害；循環基質；慢性疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；癌；刺激性腸症候群、クローン病；痙性結腸；術後腸閉塞症；潰瘍；下痢；ストレス誘発性熱病；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；神経変性性疾患、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病；胃腸疾患；摂食障害、たとえば食欲不振および神経性過食症；出血性ストレス；化学物質依存症および嗜癖（たとえばアルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類その他の薬物に対する依存症）；薬物およびアルコール禁断症状；ストレス誘発性精神病性エピソード；トリヨードサイロニン低下症候群；下痢抑制ホルモン（ＡＤＨ）不適性症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（たとえば脳海馬虚血などの脳虚血）；刺激毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ストレス誘発性免疫機能障害を含めた免疫機能障害（たとえばブタストレス症候群、ウシ船積熱、ウマ発作性細動、およびニワトリの監禁により誘発される機能障害、ヒツジ剃毛ストレス、またはイヌのヒト−動物相互作用関連ストレス）；筋肉痙縮；尿失禁；アルツハイマー型老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋委縮性側索硬化症；高血圧症；頻脈；うっ血性心不全；骨粗しょう症；早産；ならびに低血糖症から選択される障害を、治療、予防または阻止するための薬剤組成物であって、その障害の処置に有効な量の請求項１記載の化合物および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。
【請求項１７】
哺乳動物において、（ａ）ＣＲＦに拮抗することにより処置を実施または促進できる障害、これにはＣＲＦにより誘発または促進される障害が含まれるが、これらに限定されない、あるいは（ｂ）炎症性障害、たとえば慢性関節リウマチおよび変形性関節症、痛み、ぜん息、乾癬およびアレルギー；全般性不安障害；恐慌性障害；恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；ストレス誘発性睡眠障害；痛覚、たとえば線維筋肉痛；うつ病などの気分障害、これには主抑うつ障害、偶発性うつ病、再発性うつ病、小児期虐待誘発性うつ病、月経前症候群に付随する気分障害、および分娩後うつ病が含まれる；気分変調；双極性障害；循環基質；慢性疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；癌；刺激性腸症候群、クローン病；痙性結腸；術後腸閉塞症；潰瘍；下痢；ストレス誘発性熱病；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；神経変性性疾患、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病；胃腸疾患；摂食障害、たとえば食欲不振および神経性過食症；出血性ストレス；化学物質依存症および嗜癖（たとえばアルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類その他の薬物に対する依存症）；薬物およびアルコール禁断症状；ストレス誘発性精神病性エピソード；トリヨードサイロニン低下症候群；下痢抑制ホルモン（ＡＤＨ）不適性症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（たとえば脳海馬虚血などの脳虚血）；刺激毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ストレス誘発性免疫機能障害を含めた免疫機能障害（たとえばブタストレス症候群、ウシ船積熱、ウマ発作性細動、およびニワトリの監禁により誘発される機能障害、ヒツジ剃毛ストレス、またはイヌのヒト−動物相互作用関連ストレス）；筋肉痙縮；尿失禁；アルツハイマー型老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋委縮性側索硬化症；高血圧症；頻脈；うっ血性心不全；骨粗しょう症；早産；ならびに低血糖症から選択される障害を、治療、予防または阻止する方法であって、その処置を必要とする対象に、その障害の処置に有効な量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
哺乳動物において、ＣＲＨ結合タンパク質の阻害によりその治療または予防を実施または促進できる障害または状態を治療または予防する方法であって、その哺乳動物にＣＲＨ結合タンパク質を阻害する量の請求項１記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
哺乳動物においてＣＲＨ結合タンパク質の阻害によりその治療または予防を実施または促進できる障害または状態を治療または予防するための組成物であって、ＣＲＨ結合タンパク質を阻害する量の式Ｉの化合物および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。
【請求項２０】
ＡがＮまたはＣＨであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２がそれぞれ独立して水素またはメチルである、請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５がジ置換またはトリ置換されたフェニルであり、これら２または３個の置換基は独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はそれぞれ所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
次式の化合物：
【化２】
2005047930.tif 000048
または
【化３】
2005047930.tif 000049
［式中、Ｒ３′はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ７′は水素、メチル、クロロ、ブロモ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｔはクロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフラートであり、Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である］。
【請求項２３】
請求項１記載の下記の化合物：
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−エチル−プロピル−アミン；
［６−ブロモ−５−ブロモメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
［６−ブロモ−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−メチル−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
（±）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジメチル−４−（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
２，５−ジメチル−４−（１−プロピル−ブトキシ）−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；または
４−ｓｅｃ−ブチルスルファニル−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
またはこれらの化合物の薬剤学的に許容しうる塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、薬剤として有効な特定の置換された６，５−ヘテロ−二環式誘導体、それらを含有する薬剤組成物、およびそれらのコルチコトロピン放出因子アンタゴニスト活性を必要とする対象にそれらを投与する方法に関する。
【０００２】
本発明において特許請求する置換複素環誘導体は、コルチコトロピン放出因子（ホルモン）ＣＲＦ（ＣＲＨ）アンタゴニストとしての活性を示す。
ＣＲＦアンタゴニストは、それぞれペプチドおよびピラゾリノン類につき述べた米国特許第４，６０５，６４２および５，０６３，２４５号に記載されている。それらは下記にも述べられている：国際特許出願第ＩＢ９５／００４３９号、これはアメリカ合衆国を指定国とし、１９９５年６月６日に出願され、１９９５年１２月１４日に公開された；国際特許出願第ＩＢ９５／００３７３号、これはアメリカ合衆国を指定国とし、１９９５年５月１８日に出願され、１９９５年１２月２１日に公開された；米国特許出願第０８／４４８，５３９号、これは１９９３年１１月１２日に国際特許出願され、１９９５年６月１４日に米国内移行された；国際特許出願公開第ＷＯ  ９５／１０５０６号、これは１９９３年１０月１２日に出願され、１９９５年４月２０日に公開された；および米国特許出願第０８／４８１，４１３号、これは１９９３年１１月２６日に国際特許出願され、１９９５年７月２４日に米国内移行された；米国特許出願第０８／２５４，８２０号、これは１９９５年４月１９日に出願された；米国予備特許出願第６０／００８，３９６号、これは１９９５年１２月８日に出願された；ならびに米国予備特許出願第６０／００６，３３３号、これは１９９５年１２月８日に出願された。上記すべての特許出願全体を本明細書に援用する。
【０００３】
ＣＲＦアンタゴニストの重要性は、文献、たとえばＰ．Ｂｌａｃｋ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＆  ＭＥＤＩＣＩＮＥ，１９９５，ｐ．１６−２５；Ｔ．Ｌｏｖｅｎｂｅｒｇ  ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｅｓｉｇｎ，１９９５，１，３０５−３１６；および前記の米国特許第５，０６３，２４５号に示されている。ＣＲＦアンタゴニストがもつ種々の活性の最近の概要が、Ｍ．Ｊ．Ｏｗｅｎｓ  ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｖ．，Ｖｏｌ．４３，ｐ．４２５−４７３（１９９１）にみられ、これらも本明細書に援用する。これら２文献および他の文献に記載された研究に基づけば、ＣＲＦアンタゴニストは下記の処置に有効である：広範なストレス関連疾病、気分障害、たとえばうつ病、主抑うつ障害、偶発性うつ病、再発性うつ病、小児期虐待誘発性うつ病、分娩後うつ病、気分変調、双極性障害および循環基質；慢性疲労症候群；摂食障害、たとえば食欲不振および神経性過食症；全般性不安障害；恐慌性障害；恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害、痛覚、たとえば線維筋肉痛；頭痛；胃腸疾患；出血性ストレス；潰瘍；ストレス誘発性精神病性エピソード；熱病；下痢；術後腸閉塞症、慢性過敏症；刺激性腸症候群；クローン病；痙性結腸；炎症性障害、たとえば慢性関節リウマチおよび変形性関節症；痛み；ぜん息；乾癬；アレルギー；骨粗しょう症；早産；高血圧症、うっ血性心不全；睡眠障害；神経変性性疾患、たとえばアルツハイマー病、アルツハイマー型老年痴呆、多発脳梗塞性痴呆、パーキンソン病およびハンチントン病；頭部外傷；虚血性ニューロン損傷；刺激毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；脊髄外傷；社会心理的小人症；トリヨードサイロニン低下症候群；下痢抑制ホルモン不適性症候群；肥満症；化学物質依存症および嗜癖；薬物およびアルコール禁断症状；不妊症、癌；不妊症；筋肉痙縮；尿失禁；低血糖症；ならびにストレス誘発性免疫機能障害、免疫抑制およびヒト免疫不全ウイルス感染症を含めた、免疫機能障害；ならびにヒトおよび動物のストレス誘発性感染症。
【０００４】
本発明の組成物はＣＲＨ結合性タンパク質であるとも考えられ、したがってそのタンパク質の阻害により処置を実施または促進できる障害の処置に有用である。そのような障害の例は、アルツハイマー病および肥満症である。
【０００５】
発明の概要
本発明は次式の化合物：
【０００６】
【化１】
2005047930.tif 000002
【０００７】
またはその薬物学的に許容しうる塩に関する。
式中、
点線は任意の二重結合を表し；
Ａは窒素またはＣＲ７であり；
Ｂは−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１、−ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＯＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＳＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＣＲ２Ｒ１０ＮＨＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＯＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＳＲ１または−ＣＯＲ２であり；
ＪおよびＫはそれぞれ独立して窒素または炭素であり、ＪおよびＫが両方とも窒素であることはなく；
ＤおよびＥはそれぞれ独立して、窒素、ＣＲ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、硫黄、酸素、ＣＲ４Ｒ６およびＮＲ８から選択され；
Ｇは窒素または炭素であり；
式ＩにおいてＤ、Ｅ、Ｇ、ＫおよびＪを含む環は飽和または不飽和の５員環であってよく、所望により１または２個の二重結合を含んでいてもよく、所望により環中に１〜３個の異種原子を含んでいてもよく、かつ所望により１または２個のＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を含んでいてもよく；
Ｒ１は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）から独立して選択される１または２個の置換基で所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｒ１基中のＣ１−Ｃ４アルキル基はそれぞれ所望により１または２個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく；
Ｒ２は下記のものであり：所望により１〜３個の二重結合または三重結合を含んでいてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル；アリールまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）アリール、これらアリール、および（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）アリールのアリール部分はフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択される；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、これらシクロアルキル、および（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）の５〜８員シクロアルキル部分の炭素原子１または２個は、所望によりかつ独立して酸素原子もしくは硫黄原子で、またはＮＺ２（ここでＺ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジルおよびＣ１−Ｃ４アルカノイルから選択される）で交換されていてもよい；前記Ｒ２基はそれぞれ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で、またはブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）から選択される１個の置換基で、所望により置換されていてもよく；
−ＮＲ１Ｒ２または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１０は、１〜３個の二重結合を所望により含みうる飽和３〜８員炭素環を形成していてもよく、これら５〜８員環の環炭素原子１または２個は所望によりかつ独立して、酸素原子もしくは硫黄原子で、またはＮＺ３（ここでＺ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジルまたはＣ１−Ｃ４アルカノイルから選択される）で交換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＯＨ、または−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ６は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５はフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルであり、前記Ｒ５基はそれぞれ１〜４個の置換基Ｒ１３で置換されており、それら置換基のうち１〜３個は独立してフルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択することができ、それら置換基のうち１個はブロモ、ヨード、ホルミル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択することができ、前記Ｒ５基中のＣ１−Ｃ４アルキル部分およびＣ１−Ｃ６アルキル部分はそれぞれ所望により１または２個の二重結合を含んでいてもよく；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（たとえばクロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモ）、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であり；
Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロであり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ただし：ａ）ＪおよびＫが両方とも炭素であり、ＤがＣＲ４であり、かつＥが窒素である場合、Ｇは窒素ではあり得ず；（ｂ）ＪおよびＫが両方とも炭素であり、かつＤおよびＧが窒素である場合、ＥはＣＲ４またはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓではあり得ず；（ｃ）ＪおよびＫが両方とも炭素であり、かつＤおよびＥが炭素である場合、Ｇは窒素ではあり得ず；（ｄ）Ｇが炭素である場合、それはＥに二重結合していなければならず；（ｅ）Ｊ、Ｋ、Ｄ、ＥおよびＧを含む環中に、互いに隣接した２個の二重結合はあり得ない。
【０００８】
Ｄ、Ｅ、Ｇ、ＫおよびＪを含む環が５員ヘテロ芳香環である場合、それはたとえばピラゾロ、イミダゾロ、チエノ、フラノ、チアゾロ、オキサゾロ、トリアゾロまたはチアジアゾロであってよい。
【０００９】
本明細書中で用いる“アルキル”という用語は、別途指示しない限り直鎖、分枝鎖もしくは環式部分、またはその組合わせを含む、飽和一価の炭化水素基を包含する。
本明細書中で用いる“アルコキシ”という用語は、別途指示しない限り−Ｏ−アルキルを意味し、ここで“アルキル”は前記に定義したものである。
【００１０】
より具体的な式Ｉの態様の例は下記のものであり、これらにおいて（Ｒ）ｎは０〜２個の置換基を表し、それらの置換基は前記式Ｉの定義中に定義したものである。
【００１１】
【化２】
2005047930.tif 000003
【００１２】
【化３】
2005047930.tif 000004
【００１３】
【化４】
2005047930.tif 000005
【００１４】
【化５】
2005047930.tif 000006
【００１５】
【化６】
2005047930.tif 000007
【００１６】
本発明のより具体的な態様には、前記式ＩにおいてＢが−ＣＨＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２または−ＳＣＨＲ１Ｒ２であり、Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルであり、これらが所望により１個のヒドロキシ、フルオロ、ＣＦ３またはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよく、かつこれらが所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ２がベンジルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、これらが所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく、かつＣ１−Ｃ６アルキル、およびベンジルのフェニル部分は所望により１個のフルオロ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはクロロ基で置換されていてもよい化合物が含まれる。
【００１７】
本発明のより具体的な他の態様には、前記式ＩにおいてＲ３がメチル、エチル、クロロまたはメトキシであり；Ｒ４およびＲ６が水素、メチルおよびエチルから選択され；Ｒ５がジ置換またはトリ置換されたフェニル、ピリジルまたはピリミジルであり、これらフェニル、ピリジルまたはピリミジル上の２または３個の置換基は独立してＣ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨＯ、−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＯＨ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択され、前記Ｃ１−Ｃ４アルキル基はそれぞれ所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい。
【００１８】
本発明のより具体的な他の態様には、式ＩにおいてＢがＮＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２Ｒ１０部分であるか、またはそれらを含み、それらが飽和または不飽和の５員炭素環を形成し、１個の環炭素原子が所望により硫黄原子または酸素原子で交換されていてもよい化合物が含まれる。
【００１９】
本発明のより具体的な他の態様には、式ＩにおいてＡが窒素またはＣＲ７であり、Ｒ７が水素またはメチルである化合物が含まれる。
本発明のより具体的な他の態様には、式ＩにおいてＢが−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１、−ＯＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＳＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＣＲ２Ｒ１０ＮＨＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＯＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＳＲ１または−ＣＯＲ２である化合物が含まれる。
【００２０】
本発明のより具体的な他の態様には、式ＩにおいてＡがＣＨであり、ＪおよびＫが炭素であり、Ｄ、ＥおよびＧが窒素である化合物が含まれる。
本発明のより具体的な他の態様には、式ＩにおいてＡがＣＨであり、ＪおよびＤが窒素であり、ＫおよびＧが炭素であり、ＥがＣＨ、ＣＣＨ３、またはＣＣ２Ｈ５である化合物が含まれる。
【００２１】
本発明のより具体的な他の態様には、式ＩにおいてＢが飽和または不飽和の３〜５員環である−ＮＲ１Ｒ２または−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１０部分を含む化合物が含まれる。
本発明のより具体的な他の態様には、式ＩにおいてＪおよびＫが炭素であり、Ｄ--Ｅ--ＧがＯ−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ、Ｏ−ＣＨ＝Ｃ、Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ、Ｓ−ＣＨ＝Ｃ、Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ、Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ＝Ｃ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ、Ｓ−Ｎ＝Ｃ、Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ＝Ｃ、Ｏ−ＣＨ２Ｎ、Ｓ−ＣＨ２Ｎ、またはＮＨ−Ｃ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）＝Ｃである化合物が含まれる。
【００２２】
式Ｉの好ましい化合物の例：
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−エチル−プロピル−アミン；
［６−ブロモ−５−ブロモメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
［６−ブロモ−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−メチル−アミン；および
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン。
【００２３】
式Ｉの他の化合物には下記のものが含まれる：
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，７−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
ブチル−エチル−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニル）−７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［２，７−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル］−ジエチル−アミン；
［２，７−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル］−エチル−プロピル−アミン；
［８−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，７−ジメチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル］−エチル−プロピル−アミン；
［８−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，７−ジメチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル］−ジエチル−アミン；
［８−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル］−ジエチル−アミン；
［２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル］−ジエチル−アミン；
［２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル］−エチル−プロピル−アミン；
ブチル−［２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル］−エチル−アミン；
［２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［８−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−２，６−ジメチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
８−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−（１−エチル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ブチル−エチル−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
ブチル−エチル−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−イソチアゾロ［２，３−ａ］ピリミジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−６，７−ジヒドロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−チアゾロ［３，４−ａ］ピリミジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン；
［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−イル］−アミン；
［２，６−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−２，６−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン；
（１−エチル−プロピル）−［６−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−８−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−イル］−アミン；
［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−ｂ］ピリダジン；
ブチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−イル］−１−エチル−アミン；
［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−イル］−エチル−プロピル−アミン；
［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジン−４−イル］−ジエチル−アミン；
ジエチル−［６−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］−アミン；
エチル−［６−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］−プロピル−アミン；
ブチル−エチル−［６−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［６−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−８−イル］−アミン；
８−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−１，２，５−トリメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
（１−エチル−プロピル）−［１，２，５−トリメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
［１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
ブチル−［１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−エチル−アミン；
［１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−エチル−プロピル−アミン；
［１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−ジエチル−アミン；
エチル−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−プロピル−アミン；
ブチル−エチル−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
ジエチル−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
３−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
３−（４−ブロモ−２，６−ジメチル−フェニル）−７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イソチアゾロ［４．５−ｂ］ピリジン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イソチアゾロ［４．５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イソオキサゾロ［４．５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イソオキサゾロ［４．５−ｂ］ピリジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−フロ［３，２−ｂ］ピリジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン；
（１−エチル−プロピル）−［２，５，６−トリメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］−アミン；
［１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２−チア−４−アザ−インデン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２−チア−４−アザ−インデン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−フロ［３，４−ｂ］ピリジン；
［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−フロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イソチアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イソチアゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
ジエチル−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
エチル−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−プロピル−アミン；
ブチル−エチル−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ジエチル−アミン；
ブチル−［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−エチル−アミン；
ブチル−エチル−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
エチル−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−プロピル−アミン；
ジエチル−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
［３−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［３−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
３−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
８−（４−クロロ−２，６−ジメチル−フェニル）−４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；
（１−エチル−プロピル）−［２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−アミン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２−メチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，７−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン；
［２，７−ジメチル−８−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］［１，３，５］トリアジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
［１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｂ］ピリジン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−７−（１−エチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１，５−ジメチル−３−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−７−（１−エチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−７−（１−エチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
２，５−ジメチル−３−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−７−（１−エチル−プロポキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
７−（１−シクロプロピルメチル−プロポキシ）−１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
７−（１−シクロプロピルメチル−プロポキシ）−１，５−ジメチル−３−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−７−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−７−（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−７−（１−プロピル−ブトキシ）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
７−ｓｅｃ−ブチルスルファニル−１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
シクロプロピルメチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリミジン−４−イル］−プロピル−アミン；
２−［１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イルアミノ］−ブタン−１−オール；
１，５−ジメチル−７−チアゾリジン−３−イル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン；
［１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−エチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミン；
シクロプロピルメチル−［１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−プロピル−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；および
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−イソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン。
【００２４】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において、（ａ）ＣＲＦに拮抗することにより処置を実施または促進できる障害、これにはＣＲＦにより誘発または促進される障害が含まれるが、これらに限定されない、あるいは（ｂ）炎症性障害、たとえば慢性関節リウマチおよび変形性関節症、痛み、ぜん息、乾癬およびアレルギー；全般性不安障害；恐慌性障害；恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；ストレス誘発性睡眠障害；痛覚、たとえば線維筋肉痛；うつ病などの気分障害、これには主抑うつ障害、偶発性うつ病、再発性うつ病、小児期虐待誘発性うつ病、月経前症候群に付随する気分障害、および分娩後うつ病が含まれる；気分変調；双極性障害；循環基質；慢性疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；癌；刺激性腸症候群、クローン病；痙性結腸；術後腸閉塞症；潰瘍；下痢；ストレス誘発性熱病；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；神経変性性疾患、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病；胃腸疾患；摂食障害、たとえば食欲不振および神経性過食症；出血性ストレス；化学物質依存症および嗜癖（たとえばアルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類その他の薬物に対する依存症）；薬物およびアルコール禁断症状；ストレス誘発性精神病性エピソード；トリヨードサイロニン低下症候群；下痢抑制ホルモン（ＡＤＨ）不適性症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（たとえば脳海馬虚血などの脳虚血）；刺激毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ストレス誘発性免疫機能障害を含めた免疫機能障害（たとえばブタストレス症候群、ウシ船積熱、ウマ発作性細動、およびニワトリの監禁により誘発される機能障害、ヒツジ剃毛ストレス、またはイヌのヒト−動物相互作用関連ストレス）；筋肉痙縮；尿失禁；アルツハイマー型老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋委縮性側索硬化症；高血圧症；頻脈；うっ血性心不全；骨粗しょう症；早産；ならびに低血糖症から選択される障害を治療、予防または阻止するための薬剤組成物であって、その障害の処置に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物に関する。
【００２５】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において、（ａ）ＣＲＦに拮抗することにより処置を実施または促進できる障害、これにはＣＲＦにより誘発または促進される障害が含まれるが、これらに限定されない、あるいは（ｂ）炎症性障害、たとえば慢性関節リウマチおよび変形性関節症、痛み、ぜん息、乾癬およびアレルギー；全般性不安障害；恐慌性障害；恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；ストレス誘発性睡眠障害；痛覚、たとえば線維筋肉痛；うつ病などの気分障害、これには主抑うつ障害、偶発性うつ病、再発性うつ病、小児期虐待誘発性うつ病、月経前症候群に付随する気分障害、および分娩後うつ病が含まれる；気分変調；双極性障害；循環基質；慢性疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；癌；刺激性腸症候群、クローン病；痙性結腸；術後腸閉塞症；潰瘍；下痢；ストレス誘発性熱病；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；神経変性性疾患、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病；胃腸疾患；摂食障害、たとえば食欲不振および神経性過食症；出血性ストレス；ストレス誘発性精神病性エピソード；トリヨードサイロニン低下症候群；下痢抑制ホルモン（ＡＤＨ）不適性症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（たとえば脳海馬虚血などの脳虚血）；刺激毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ストレス誘発性免疫機能障害を含めた免疫機能障害（たとえばブタストレス症候群、ウシ船積熱、ウマ発作性細動、およびニワトリの監禁により誘発される機能障害、ヒツジ剃毛ストレス、またはイヌのヒト−動物相互作用関連ストレス）；筋肉痙縮；尿失禁；アルツハイマー型老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋委縮性側索硬化症；化学物質依存症および嗜癖（たとえばアルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類その他の薬物に対する依存症）；薬物およびアルコール禁断症状；高血圧症；頻脈；うっ血性心不全；骨粗しょう症；早産；ならびに低血糖症から選択される障害を治療、予防または阻止する方法であって、その処置を必要とする対象に、その障害の処置に有効な量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
【００２６】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において、ＣＲＨ結合タンパク質の阻害によりその治療または予防を実施または促進できる障害または状態を治療または予防する方法であって、その哺乳動物にＣＲＨ結合タンパク質を阻害する量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩を投与することを含む方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、ヒトを含めた哺乳動物において、ＣＲＨ結合タンパク質の阻害によりその治療または予防を実施または促進できる障害または状態を治療または予防するための組成物であって、ＣＲＨ結合タンパク質を阻害する量の式Ｉの化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩、および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物に関する。
【００２８】
本発明は、式Ｉの化合物のすべての光学異性体および他の立体異性体を包含する。それらの化合物が１またはそれ以上のキラル中心を含む場合、本発明はそれらの化合物のラセミ混合物ならびにそれぞれの鏡像異性体およびジアステレオマーのすべて、ならびにその混合物を包含すると解される。
【００２９】
発明の詳細な記述
式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶを有する下記の化合物は、式Ｉの化合物の合成中間体として有用である。
【００３０】
【化７】
2005047930.tif 000008
【００３１】
これらの式中、Ｔはクロロ、ブロモ、ヨードまたは−ＯＳＯ２ＣＦ３であり；Ｗはシアノ、ホルミルまたは−ＣＯＯ（Ｃ０〜Ｃ４アルキル）であり、Ａ、Ｊ、Ｋ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｒ３およびＲ５は式Ｉに関して前記に定義したものである。
【００３２】
式Ｉの化合物は下記に従って製造できる。以下の反応経路および説明において、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｋ、Ｒ３、Ｒ５、ならびに構造式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶは、前記に定義したものである。
【００３３】
【化８】
2005047930.tif 000009
【００３４】
【化９】
2005047930.tif 000010
【００３５】
【化１０】
2005047930.tif 000011
【００３６】
【化１１】
2005047930.tif 000012
【００３７】
【化１２】
2005047930.tif 000013
【００３８】
【化１３】
2005047930.tif 000014
【００３９】
【化１４】
2005047930.tif 000015
【００４０】
式ＩにおいてＢが−ＮＲ１Ｒ２または−ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１１である化合物は、式ＩＩにおいてＴがクロロ、ブロモまたはヨードである化合物と式ＢＨの化合物を、塩基の存在下で、有機金属化合物、たとえばＣｕ（Ｉ）Ｘ（ここでＸはクロロ、ブロモまたはヨードである）または酸（たとえばｐ−ＴｓＯＨ（Ｔｓ＝トシル）または他の立体障害フェノール）または当業者に既知の均等物を用いて、または用いずに反応させることにより製造できる。この反応に適した溶媒には、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、ジメチルアセトアミドおよびＴＨＦが含まれる。過剰のＢＨを試薬および塩基の両方として用いてもよい。他の塩基、たとえば炭酸カリウムまたはナトリウム、トリアルキルアミン、カリウムまたはナトリウム（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシド）、および水素化ナトリウムも使用できる。Ｒ７が電子吸引基、たとえば−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）またはＣＮである場合、反応は一般にほぼ室温と約１００℃の間の温度で実施される。Ｒ７が電子吸引基でない場合、反応温度は一般に約５０〜約２７０℃であってよく、圧力は一般に約４〜約３００ｐｓｉであってよい。加圧反応器を用いてもよい。
【００４１】
あるいは式Ｉの化合物は、式ＩＩにおいてＴがブロモまたはヨードである化合物と、１当量または過剰のＢＨ、および塩基、たとえば炭酸ナトリウムもしくはカリウム、またはナトリウムもしくはカリウム（Ｃ１〜Ｃ４アルコキシド）を、パラジウム（ＩＩ）またはパラジウム（０）触媒、たとえばＰｄ（ＯＡｃ）２もしくはＰｄ（ＰＰｈ３）４、およびラセミまたはキラルホスフィノ試薬、たとえば２，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）の存在下で、反応させることにより製造できる。あるいは予め調製したＰｄ（ＩＩ）（ＢＩＮＡＰ）を、適切な不活性（すなわち、その反応に関して不活性）溶媒、たとえばトルエン、キシレン、ジオキサンまたはスルホラン中において、ほぼ室温から約１８０℃までの温度で、好ましくはほぼ還流温度で用いてもよい。
【００４２】
式ＩにおいてＢが−ＯＣＲ１Ｒ２Ｒ１１、−ＳＣＲ１Ｒ２Ｒ１１または−ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１１である化合物は、式ＩＩにおいてＴがクロロ、ブロモまたはヨードである化合物と式ＢＨの化合物を、ＢＨを脱プロトンしうる塩基（たとえば水素化ナトリウムもしくはカリウム、または有機金属塩基、たとえばナトリウムジイソプロピルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムＣ１〜Ｃ４アルコキシドもしくはｎ−ブチルリチウム）の存在下で、不活性有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、アセトン、Ｃ２〜Ｃ５アルコール、クロロホルム、ベンゼン、キシレン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、塩化メチレン、１−メチル−２−ピロリジノンまたは上記溶媒２種以上の混合物（たとえばＤＭＳＯとＴＨＦ）中において、約０〜約１８０℃、好ましくは約５０〜約１８０℃の温度で反応させることにより製造できる。
【００４３】
式ＩにおいてＢが−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１１、−Ｃ（Ｃ＝ＣＲ２Ｒ１２）Ｒ１、−ＣＲ２Ｒ１１ＮＨＲ１、−ＣＲ２Ｒ１１ＯＲ１、−ＣＲ２Ｒ１１ＳＲ１または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である化合物は、式ＩＩＩにおいてＷがシアノ、ホルミルまたはカルボキシである化合物から、下記に従って製造できる。
【００４４】
Ｗがシアノである式ＩＩＩの化合物と、基Ｒ２を含むグリニャール試薬を、不活性溶媒、たとえばＴＨＦ、グライム（ｇｌｙｍｅ）、エーテルまたはジオキサン中で反応させると、Ｂが−ＣＯＲ２である対応する式Ｉの化合物が得られる。Ｂが−ＣＯＲ２であるこの式Ｉの化合物と、基Ｒ１を含むグリニャール試薬を、上記に述べた溶媒を用いてさらに反応させると、Ｂが−ＣＲ１Ｒ２ＯＨである対応する式Ｉの化合物が得られる。Ｗがホルミルである式ＩＩＩの化合物と、基Ｒ２を含むグリニャール試薬を上記に述べたエーテル系溶媒を用いて反応させると、Ｂが−ＣＨＲ２ＯＨである対応する式Ｉの化合物が得られる。
【００４５】
式ＩにおいてＢが−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１１または−Ｃ（Ｃ＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１である化合物は、常法により製造できる。たとえば式ＩにおいてＢが−ＣＲ１′Ｒ２′ＯＨである化合物（ここでＲ１′およびＲ２′はそれぞれＲ１およびＲ２として定義したものであるが、ただしＲ１′はＲ１ではあり得ず、Ｒ２′はＲ２ではあり得ない）と、酸、たとえば酢酸中の濃硫酸またはバーゲス（Ｂｕｒｇｅｓｓ）分子内塩、たとえば（カルボキシスルファモイル）トリエチルアンモニウムヒドロキシドメチルエステルを反応させると、Ｂが−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１である式Ｉの化合物が得られる。Ｂが−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１である式Ｉの化合物をカーボン上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）または二酸化白金触媒により（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール溶媒中で水素化すると、Ｂが−ＣＨＲ１Ｒ２である式Ｉの化合物が得られる。Ｂが−ＣＲ１Ｒ２ＯＨである式Ｉの化合物と、三フッ化ジエチルアミノスルファーまたはトリフェニルホスフィン／四塩化炭素を、不活性溶媒、たとえば四塩化炭素中で反応させると、Ｂがそれぞれ−ＣＲ１Ｒ２Ｆまたは−ＣＲ１Ｒ２Ｃｌである式Ｉの化合物が得られる。
【００４６】
Ｂが−ＣＯＲ２である式Ｉの化合物を、不活性溶媒、たとえば（Ｃ１〜Ｃ４）アルカノール中において水素化ホウ素ナトリウムで還元すると、Ｂが−ＣＨＲ２ＯＨである式Ｉの化合物が得られる。Ｂが−ＣＨＲ２ＯＨであるこの式Ｉの化合物を、塩基、たとえば水素化ナトリウム（ＮａＨ）の存在下に室温で、不活性溶媒、たとえばトルエン、ＴＨＦ、ジオキサンまたはエーテル中において、ハロゲン化アルキル（たとえばヨウ化アルキル）でアルキル化すると、Ｂが−ＣＨＲ２ＯＲ１である対応する式Ｉの化合物が得られる。
【００４７】
式ＩにおいてＢが−ＣＲ２Ｒ１０ＮＨＲ１である化合物は常法により、たとえば式ＩにおいてＢが−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である対応する化合物を、適切な不活性溶媒、たとえばＣ１〜Ｃ４アルカノールまたは酢酸中において、適切なアミンおよび還元剤（たとえばナトリウムシアノボロヒドリド、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドまたはリチウムアルミニウムテトラヒドリド）で還元アミノ化することにより製造できる。
【００４８】
式ＩにおいてＢが−Ｃ（Ｏ）Ｒ２である化合物から、式ＩにおいてＢが−Ｃ（Ｓ）Ｒ２である化合物への変換は、当技術分野で周知の標準法で（たとえばローソン（Ｌａｗｅｓｓｏｎ）試薬または五硫化二リンを用いて）行うことができる。Ｂが−Ｃ（Ｓ）Ｒ２である式Ｉの化合物を、還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウムまたはリチウムアルミニウムテトラヒドリドで還元すると、Ｂが−ＣＨＲ２ＳＨである対応する式Ｉの化合物が得られる。Ｂが−ＣＨＲ２ＳＨである式Ｉの化合物を、塩基、たとえば水素化ナトリウムの存在下に、不活性溶媒、たとえばＴＨＦ、ＤＭＦまたはトルエン中において、ほぼ室温で、ハロゲン化アルキル（たとえばヨウ化アルキル）によりアルキル化すると、Ｂが−ＣＨＲ２ＳＲ１である対応する式Ｉの化合物が得られる。
【００４９】
式ＩＩの化合物は式ＩＶまたはＶの化合物から、下記に従って製造することができる。
式ＩＩにおいてＴがクロロ、ブロモまたはヨードである化合物は、式ＩＶの化合物と１当量ないし過剰のＰＯＴ３（ここでＴはクロロ、ブロモまたはヨードである）を、ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アニリン、好ましくはジエチルアニリンの存在下または不在下で、溶媒（たとえばジクロロエタン、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）またはアセトアミド）を用いて、または用いずに、ほぼ室温から約１８０℃まで、好ましくは約１００〜約１５０℃の温度で反応させることにより製造できる。あるいは式ＩＩにおいてＴがクロロ、ブロモまたはヨードである化合物は、式ＩＩにおいてＴが−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３である化合物とハロゲン化ナトリウムまたはカリウムを、適切な不活性溶媒、たとえばＴＨＦ、スルホラン、ＤＭＳＯ、ＤＭＦまたはアセトニトリル中において、約６０〜約１８０℃の温度で反応させることにより製造できる。式ＩＩにおいてＴが−Ｏ−ＳＯ２ＣＦ３である化合物は、式ＩＶの化合物とＴｆ２Ｏを、塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下で、適切な不活性溶媒、たとえばＴＨＦ、塩化メチレン、ジオキサン、エーテルまたはトルエン中において、約０〜約５０℃、好ましくは約０℃からほぼ室温までの温度で反応させることにより製造できる。
【００５０】
あるいは式ＩＩにおいてＴがクロロ、ブロモまたはヨードである化合物は、式Ｖの化合物と亜硝酸（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）およびＣｕ（Ｉ）Ｔ２（ここでＴはクロロ、ブロモまたはヨードである）を、適切な不活性溶媒、たとえばアセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ジクロロエタン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）中において、ほぼ室温から約１５０℃まで、好ましくは約４０〜約１００℃の温度で反応させることにより製造できる。
【００５１】
式ＩＶの化合物は、適切な式Ｖの化合物と亜硝酸ナトリウム（ＮａＮＯ２）を、水性酸、たとえば硫酸、酢酸またはリン酸中で、有機溶媒を用いて、または用いずに、好ましくはアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）またはアセトン中において、反応させることにより製造できる。
【００５２】
式ＩＩＩにおいてＷがシアノである化合物は、式ＩＩにおいてＴがクロロ、ブロモまたはヨードである対応する化合物とシアン化カリウム、シアン化銅、シアン化ナトリウムまたはシアン化ジ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アルミニウムを、適切な不活性溶媒、たとえばジメチルスルホキシド、ＤＭＦ、トルエンまたはキシレン中において、ほぼ室温から約１８０℃まで、好ましくは約６０〜約１５０℃の温度で、Ｐｄ（ＩＩ）ＯＡｃまたはＰｄ（０）（ＰＰｈ３）４を用いて、または用いずに、反応させることにより製造できる。
【００５３】
式ＩＩＩにおいてＷが−ＣＨＯまたは−ＣＯＯＨである化合物は、式ＩＩにおいてＴがブロモまたはヨードである化合物と有機リチウム試薬、たとえばｔ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉまたはｎ−ＢｕＬｉを、適切な不活性溶媒、たとえばＴＨＦ、ジオキサン、エーテル、ベンゼンまたは塩化メチレン中において、約−１２０℃からほぼ室温まで、好ましくは約−１１０〜約−６０℃の温度で反応させ、続いて適切な求電子試薬、たとえばＤＭＦまたはＣＯ２（ガスまたはドライアイス）でクエンチング（ｑｕｅｎｃｈｉｎｇ）して、式ＩＩＩにおいてＷがそれぞれ−ＣＨＯまたは−ＣＯＯＨである化合物を得ることにより製造できる。
【００５４】
本明細書に記載した一連の反応の工程を反応の実現可能性に応じて変更するために、一般的な有機化学の知識を適用しうると解される。たとえば前記の各種合成において有効な任意の段階で保護基を用いることができ、好都合な任意の段階でエステル基を対応するＣ１〜Ｃ４アルキル基に還元できる。式Ｉ〜ＸＶＩＩＩにおいてＲ３がクロロ、ブロモ、−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−ＣＯＯＨである化合物を、前記に述べた合成の好都合な任意の段階で適宜、文献記載の方法によりＲ３が（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）、フルオロ、−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である対応する化合物に変換できる。式Ｉ〜ＸＶＩＩＩにおいてＲ３が−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）または−Ｓ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である化合物は、Ｒ３がクロロ、ブロモまたはヨードである対応する化合物と、求核性物質、たとえばＣ１〜Ｃ４アルカノールまたはＣ１〜Ｃ４アルカンチオールを、有機または無機塩基の存在下で反応させることにより製造できる。この反応に適した塩基には、ナトリウムおよび水素化ナトリウムが含まれる。式Ｉ〜ＸＶＩＩＩにおいてＲ３がフルオロである化合物は、Ｒ３がクロロである対応する化合物とフッ化テトラブチルアンモニウムを、適切な不活性溶媒、たとえばＤＭＳＯ、塩化メチレンまたはテトラヒドロフラン中で反応させることにより製造できる。テトラヒドロフランが好ましい。
【００５５】
エステルまたはカルボン酸を、適切な不活性溶媒、たとえばＴＨＦ、エーテルまたはジオキサン中において、約１００℃からほぼ室温までの温度で、アルミニウムリチウムテトラヒドリド／三塩化アルミニウム（ＬｉＡｌＨ４／ＡｌＣｌ３）により還元すると、Ｒ３がＣＨ３である対応する化合物が得られる。Ｂが−ＣＯＯＨである化合物からＢが−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である対応する化合物への変換は、当技術分野で周知の標準的アルキル化法により行うことができる。Ｂが−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）である化合物を当技術分野で周知の標準法により還元すると、Ｒ３が各種（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）誘導体のひとつである対応する化合物が得られる。
【００５６】
式ＩＶ−ａにおいてＡがＣＲ７であり、かつＧ、ＪおよびＫが炭素である化合物は、反応経路１に示すように、式ＶＩ−ａの化合物を式Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＣＲ７ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）の適切な化合物と共に、酸またはルイス酸条件下で、溶媒を用いて、または用いずに、反応させることにより製造できる。このような反応条件の例は以下のものである：ａ）ポリリン酸中で加熱する；ｂ）トルエン、ベンゼンまたはキシレン中で、酸触媒（たとえばｐ−ＴｓＯＨ、硫酸もしくはＨＣｌ（ガス））の存在下に、ディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップを用いて加熱する；またはｃ）適切な溶媒、たとえばジクロロエタン、ジフェニルエーテル（Ｐｈ２Ｏ）もしくはダウサーム（Ｄｏｗｔｈｅｒｍ）Ａ中で、ルイス酸、たとえばＳｎＣｌ４、ＺｎＣｌ２／ＨＣｌまたはＡｌＣｌ３の存在下に加熱する。
【００５７】
式ＶＩ−ａの化合物は化学文献記載の方法で製造できる（参照：Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．；１１１，ｐ１６７−１７２（１９８１）；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．；２４，３００１−３０１０（１９７６）；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；３８，１７７７−１７８０（１９７３）；Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．；６８，６８９８２ｆ（１９６８）；Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．；２２，５６３−５７２（１９６９）；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．２，ｐ１９５４，ｐ１９５７（１９７２）；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．；ＦＲ，１９，４４３−４４５（１９８２）；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．；２２，１４９６−１５０２（１９８５）；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ；４７，４６３９−４６４４（１９９１）；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．；２８，２０５３−２０５５（１９９１）；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．；２９，２５１−１５３（１９９２））。 
【００５８】
式Ｖ−ａおよびＩＶ−ａ′においてＲがＣ１〜Ｃ３アルキルである化合物は、反応経路２に示すように、式ＶＩにおいてＷがそれぞれ−ＣＮおよび−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である化合物を、適切なＲ３Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）と共に、ルイス酸、たとえばＳｎＣｌ４、ＡｌＣｌ３、ＴｉＣｌ３またはＺｎＣｌ２の存在下に、不活性溶媒、たとえばジクロロエタン中で、ほぼ還流温度に加熱することにより製造できる。式Ｖ−ａまたはＩＶ−ａ′の化合物をＨ２Ｏ／（Ｃ１〜Ｃ３アルコール）中において還流下に水酸化ナトリウムで、または水／ＴＨＦもしくは水／ジオキサン中においてほぼ室温からほぼ還流温度までの温度で水酸化リチウムにより塩基加水分解し、続いて約１４０〜１８０℃の温度の油浴中で加熱することにより脱カルボキシル化すると、それぞれ式Ｖ−ｂまたはＩＶ−ｂの化合物が得られる。前記方法で、式Ｖ−ａおよびＩＶ−ａ′の化合物を式ＩＩ−ａの化合物に、また式Ｖ−ｂおよびＩＶ−ｂの化合物を式ＩＩ−ｂの化合物に変換できる。式ＩＩ−ａの化合物から式ＩＩ−ｃの化合物への変換は、Ｒ３が−ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）である化合物からＲ３がＣ１〜Ｃ４アルキルである化合物への変換につき前記に述べたものと同様な方法で行うことができる。
【００５９】
式ＶＩの化合物は文献記載の方法で製造できる。（参照：Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ  Ｃｈｅｍ．，１５３４−１５４６，１９７９；Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，９７，２５−３３，１９６７；Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，１２０，７２５−７３０，１９９０；Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒ．，２６，１４３−１５８，１９９１；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅ．；Ｆｒ，１９，４４３−４４５，１９８２；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２２，１４９６−１５０２，１９８５；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，３１，３０５−３１２，１９９４；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，２４，２４３−２４５，１９８７；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．；５７，３７１３−３７１６，１９９２；Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ  Ｃｈｅｍ．，１７０２−１７１０，１９８４；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３４，７０１−７０２，１９８６；Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，４８，８４９−８５３，１９９３；Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｂｅｌｇ．，１０３，１８１−１８４，１９９４；およびＩｎｄｉａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ；３３，４３６−４４０，１９９４）。
【００６０】
式ＩＶ−ｃにおいてＡがＮであり、かつＧ、ＪおよびＫが炭素である化合物は、反応経路３に示すように、式ＶＩの化合物と（Ｒ３ＣＯ）２Ｏ、Ｒ３ＣＯＯＨまたはＲ３ＣＯ（ＯＣ１〜Ｃ２アルキル）を、酢酸または適切な不活性有機溶媒、たとえばトルエン、ジオキサン、アセトニトリル、塩化メチレンまたはクロロホルム中において、約２５〜約１５０℃の温度、好ましくはほぼ還流温度で反応させ、続いて８５％リン酸または水性酸、たとえば酢酸、塩酸または硫酸中、好ましくは５０〜８５％リン酸中で加熱することにより製造できる。式Ｖ−ｂの化合物は、反応経路３に示すように、式ＶＩの対応する化合物を過剰の適切な式Ｒ３ＣＯＮＨ２の化合物と共に加熱することにより製造できる。
【００６１】
式ＩＶ−ｄの化合物は、反応経路４に示すように、式ＩＸの化合物と式Ｒ３Ｃ（Ｏ）ＣＨＲ７ＣＯＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）の適切な試薬を、Ｒ３ＣＯＯＨ溶媒中において、約６０〜約１８０℃の温度、好ましくはほぼ還流温度で反応させることにより製造できる。
【００６２】
式Ｉ−Ｎの化合物は、反応経路５に示すように、対応する式Ｘの化合物と亜硝酸（Ｃ１〜Ｃ７アルキル）を、ＣｕＢｒ２、ＣｕＣｌ２またはＣｕＩ２を用いて、または用いずに、適切な不活性溶媒、たとえばアセトニトリル、アセトン、塩化メチレン、クロロホルム、ベンゼンまたはトルエン、好ましくはアセトニトリル中において、約２５〜約１５０℃、好ましくは約６０〜１００℃の温度で反応させることにより製造できる。
【００６３】
式Ｉ−ＬおよびＩ−Ｍの化合物は、反応経路６に示すように、式ＸＩにおいてＸがＳまたはＯである化合物と式Ｒ４ＣＨＯまたはＲ４ＣＨ（ＯＣ１〜Ｃ２アルキル）２の化合物および酸触媒、たとえばｐ−ＴｓＯＨ、ＨＣｌ、ＨＢｒ、Ｈ２ＳＯ４またはＨＣｌを、トルエン、キシレンまたはベンゼン、好ましくはトルエン中において、１〜１０当量の水と共に、約７０〜約１６０℃の温度で、ディーン−スタークトラップを用いて、または無水硫酸ナトリウムの存在下に反応させることにより製造できる。
【００６４】
式Ｉ−ＫおよびＩ−Ｕの化合物は、対応する式ＸＩの化合物とそれぞれトリホスゲンおよびチオホスゲン、ならびに塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンを、適切な不活性溶媒、たとえば塩化メチレン、ＴＨＦ、ジオキサン、エーテル、ベンゼンまたはクロロホルム、好ましくは塩化メチレンまたは乾燥ＴＨＦ中において、約０〜約２５℃の温度で反応させることにより製造できる。
【００６５】
式Ｉ−Ｖ、Ｉ−ＷおよびＩ−Ｘの化合物は、反応経路７に示すように、式ＸＩＩの化合物から出発して製造することができる。式ＸＩＩＩの化合物は、対応する式ＸＩＩの化合物とヒドロキシルアミンを、酸性（たとえばトリフルオロ酢酸中）または塩基性（たとえばＮａＯＡｃまたはＮａＯＨおよび塩酸ヒドロキシルアミン、Ｃ１〜Ｃ４アルコール／水混合物中）条件下に、約２５〜約１５０℃の温度、好ましくはほぼ還流温度で反応させることにより製造できる。式ＸＩＶの化合物は、対応する式ＸＩＩＩの化合物を無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸またはＴｆ２Ｏ中で、溶媒、たとえば酢酸または塩化メチレンを用いて、または用いずに、適切なアミン塩基、たとえばトリエチルアミンまたはピリジンの存在下に加熱することにより製造できる。式Ｉ−Ｖ、Ｉ−ＷおよびＩ−Ｘの化合物は、対応する式ＸＩＶの化合物およびピリジンを不活性溶媒、たとえばＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＮＭＰ、スルホランまたはアセトアミド中で、約８０〜約１８０℃の温度に加熱することにより製造できる。
【００６６】
式Ｉ−Ｇの化合物は、反応経路８に示すように、対応する式ＸＶＩＩの化合物を還元することにより製造できる。この反応は、ニトロ基をアミノ基に還元するための、文献中で既知の標準法により実施できる。このような方法には、水素化または酢酸中で鉄による還元が含まれる。適切な溶媒、たとえばＣ１〜Ｃ４アルコール、アセトニトリル、トルエン、ＴＨＦ、塩化メチレンまたは酢酸中で還元または加熱すると、環化が起きることがある。
【００６７】
式ＸＶＩの化合物から式ＸＶＩＩの化合物への変換は、式ＶにおいてＷがシアノである化合物からＢが二環式環に直接に結合した炭素原子を含む基である式Ｉの化合物への変換につき前記に述べたものと同様な方法で行うことができる。シアノ基を−ＣＯＯＨに変換するための最良の方法は、酸加水分解、たとえばシアノ化合物を５０〜８５％リン酸または５０〜９０％酢酸、好ましくはリン酸中で加熱するものである。シアノ基を−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）に変換するための最良の方法は、シアノ化合物とグリニャール試薬を、約０〜約２５℃の温度でエーテル、ＴＨＦまたはジオキサン中において反応させるものである。シアノ基を−ＣＨＯ基に変換するための最良の方法は、ＴＨＦ、ジオキサンまたはエーテル中において約−７８〜約２５℃、好ましくは約−７８〜約−４０℃の温度での水素化ジイソブチルアルミニウム還元である。
【００６８】
式ＸＶＩの化合物は、式ＸＶにおいてＨａｌがクロロ、ブロモまたはヨードである化合物とＲ５ＣＨ２ＣＮのナトリウム塩、カリウム塩またはリチウム塩を、適切な不活性溶媒、たとえばトルエン、ベンゼン、Ｃ１〜Ｃ５アルコール、ＴＨＦ、ＤＭＳＯ、ジオキサンまたはピリジン中において、Ｐｄ（ＩＩ）またはＰｄ（０）触媒を用いて、または用いずに、約−７８〜約１３０℃の温度で反応させることにより製造できる。
【００６９】
あるいは式ＸＶＩＩの化合物は、式ＸＶの化合物をハロゲン−金属交換し（たとえば有機リチウム試薬、たとえばｔ−ＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉまたはＢｕＬｉを、約−７８℃でエーテル、ＴＨＦまたはジオキサン中において使用）、続いて適切な求電子試薬、たとえばＲ５ＣＨＯでクエンチングして、式ＸＶＩＩＩの化合物を得ることにより製造できる。式ＸＩＸ−ａの化合物は、対応する式ＸＶＩＩＩの化合物を塩化チオニルと反応させ、続いて還元することにより製造できる。式ＸＩＸ−ａの化合物を塩基（たとえば有機リチウム試薬（たとえばリチウムジイソプロピルアミドまたはＢｕＬｉ））と反応させ、続いて求電子試薬（たとえば二酸化炭素）でクエンチングすると、式ＸＩＸ−ｂにおいてＲ２１が−ＣＯＯＨである化合物が得られる。式ＸＩＸ−ｃにおいてＲ２１が−Ｃ（ＯＨ）Ｒ４である化合物は同様に、適切な式ＸＩＸ−ａの化合物を式Ｃ１〜Ｃ３アルキル−ＣＨＯの求電子試薬でクエンチングすることにより製造できる。式ＸＶＩＩの化合物は式ＸＩＸ−ｃの化合物とＰＣＣ（クロロクロム酸ピリジニウム）を、当技術分野で周知の標準ＰＣＣ酸化法で反応させることにより製造できる。
【００７０】
式ＩＩ−ｄ、ＩＩ−ｅおよびＩＩ−ｆにおいてＴがクロロ、ブロモまたはヨードであり、かつＤ、Ｅ、Ｒ３、Ｒ５およびＲ７が式Ｉに定義したものである化合物は、反応経路９に示すように、反応経路２に記載したものと同様な方法で製造することができる。あるいは式ＩＩ−ｄ〜ＩＩ−ｆの化合物は文献記載のものと同様な方法で製造することができる（参照：Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，５，２２９−２３１，１９５７；Ｍｏｎａｔｓｈ  Ｃｈｅｍ．，１００，６７１−６７８，１９６９；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，３，２１８−２２０，１９６６；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，２３，２８９１−２８９５，１９７５；Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．，８，１−６，１９７１；Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．，７３５，３５−４４，１９７０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，１４７９，１９６８；およびＣｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．，１９３９，４９８８）。
【００７１】
前記式の化合物の酸付加塩は、常法により対応する遊離塩基の溶液または懸濁液を１化学当量の薬剤学的に許容しうる酸で処理することにより製造できる。慣用される濃縮法または結晶化法を用いて塩類を単離することができる。適切な酸の例は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、安息香酸、ケイ皮酸、フマル酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、スルファミン酸、スルホン酸、たとえばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、および関連の酸である。
【００７２】
式Ｉの化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類（以下、まとめて“本発明の有効化合物”と呼ぶ）は単独で、または薬剤学的に許容しうるキャリヤーと組み合わせて、１回投与または多数回投与できる。適切な薬剤学的に許容しうるキャリヤーには、不活性な固体希釈剤または充填剤、無菌水溶液、油（たとえばゴマ油、ラッカセイ油）および各種有機溶剤が含まれる。式Ｉの新規化合物と薬剤学的に許容しうるキャリヤーの組合わせにより形成される薬剤組成物を、次いで錠剤、油ゲル剤、散剤、トローチ、シロップ剤、注射用液剤など、種々の剤形で容易に投与できる。これらの薬剤組成物は、所望により追加成分、たとえば着香剤、結合剤、賦形剤などを含有することができる。たとえば経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムなど種々の賦形剤を、デンプン、メチルセルロース、アルギン酸および特定の複合ケイ酸塩など種々の崩壊剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と共に含有する錠剤を使用できる。さらに、滑沢剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクが錠剤製造用としてしばしば有用である。同様な種類の固体組成物を軟および硬充填カプセル剤中の充填剤としても使用できる。これに好ましい材料には、乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与用として水性の懸濁液剤またはエリキシル剤が望ましい場合、それに含まれる必須有効成分を種々の甘味剤または着香剤、着色剤または色素、および所望により乳化剤または沈殿防止剤、ならびに希釈剤、たとえば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよびその組合わせと合わせることができる。
【００７３】
非経口投与用としては、本発明の有効化合物またはその薬剤学的に許容しうる塩類をゴマ油もしくはラッカセイ油、プロピレングリコール水溶液または無菌水溶液中に含有する液剤を使用できる。そのような水性液剤を必要ならば適切に緩衝化し、液体希釈剤をまず十分な食塩水またはブドウ糖で等張にすべきである。これらの特定の水性液剤は静脈内、筋肉内、皮下および腹腔内投与に特に好適である。使用する無菌の水性媒質はすべて、当業者に既知の標準法によって容易に得られる。
【００７４】
本発明の有効化合物の有効投与量は、医師に既知のとおり、意図する投与経路、および患者の年齢や体重などの因子に依存するであろう。投与量は処置すべき個々の疾病にも依存するであろう。たとえばストレス誘発性疾病、炎症性障害、アルツハイマー病、胃腸疾患、神経性食欲不振、出血性ストレス、ならびに薬物およびアルコール禁断症状に対する１日量は、処置すべき患者の体重１ｋｇ当たり一般に約０．１〜約５０ｍｇである。
【００７５】
本発明の有効化合物およびそれらの薬剤学的に許容しうる塩類のＣＲＦアンタゴニスト活性を測定するために使用できる方法は、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１１６，１６５３−１６５９（１９８５）およびＰｅｐｔｉｄｅｓ，１０，１７９−１８８（１９８５）に記載されている。ＩＣ50値として表した式Ｉの化合物の結合活性は、一般に約０．５ナノモル〜約１０マイクロモルである。式Ｉの化合物のＣＲＦ結合タンパク質阻害活性を測定するために使用できる方法は、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７），７４５（１，２），２４８−２５５に記載されている。
【００７６】
本発明を以下の実施例により説明する。ただし本発明がこれらの実施例の具体的詳細に限定されないことは理解されるであろう。融点は補正されていない。プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）およびＣ１３核磁気共鳴スペクトル（Ｃ１３  ＮＭＲ）はジューテロクロロホルム（ＣＤＣｌ３）中の溶液につき測定され、ピーク位置はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から下方へのｐｐｍで表される。ピーク形状を下記に従って記録する：ｓ，一重線；ｄ，二重線；ｔ，三重線；ｑ，四重線；ｍ，多重線；ｂ，幅広い。
【００７７】
実施例中では下記の略号を用いる：Ｐｈ＝フェニル；ｉＰｒ＝イソプロピル。
実施例１
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
乾燥ＴＨＦ  １ｍｌ中における３−ペンタノール（１４０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の溶液を油中６０％水素化ナトリウム（２８ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ  １ｍｌ中における７−クロロ−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（７５ｍｇ，０．２６２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた混合物を５時間加熱還流した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥および濃縮して、粗製物質を得た。３：７  クロロホルム：ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、７５ｍｇ（８８％）の表題化合物を得た。
【００７８】
【数１】
2005047930.tif 000016
【００７９】
実施例２
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
Ｎ−メチルピロリジノン１ｍｌ中における７−クロロ−２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）および１−エチルプロピルアミン（４ｍｌ）の混合物を、１２５℃の油浴で１５時間加熱した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮し、ヘキサン中２０％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５ｍｇの表題化合物を黄色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ
【００８０】
【数２】
2005047930.tif 000017
【００８１】
実施例３
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン
Ｎ−メチルピロリジノン１ｍｌ中における７−クロロ−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１９０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）および１−エチルプロピルアミン（４ｍｌ）の混合物を、１２５℃の油浴で１５時間加熱した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮し、クロロホルムからクロロホルム中２％メタノールまでを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９５ｍｇ（８７％）の表題化合物を緑色固体として得た。
【００８２】
【数３】
2005047930.tif 000018
【００８３】
実施例４
７−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ＤＭＳＯ  ４ｍｌ中における油中６０％水素化ナトリウム（１６０ｍｇ）の懸濁液に、３−ペンタノール（８５３ｍｇ）、次いで７−クロロ−２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５８０ｍｇ）を室温で添加した。この混合物を８８℃に一夜加熱した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮し、クロロホルム中１０％ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を橙色の油として得た。
【００８４】
【数４】
2005047930.tif 000019
【００８５】
実施例５
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−エチル−プロピル−アミン
Ｎ−メチルピロリジノン１ｍｌ中における７−クロロ−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−プロピルエチルアミン（２ｍｌ）の混合物を、１３５℃の油浴で４時間加熱した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮し、ヘキサンからヘキサン中１０％酢酸エチルまでを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１５０ｍｇの表題化合物を鮮明な緑色の油として得た。
【００８６】
【数５】
2005047930.tif 000020
【００８７】
実施例６
［６−ブロモ−５−ブロモメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
アセトニトリル１６ｍｌ中における亜硝酸ブチル（１１９ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２（２０５ｍｇ，０．９１９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−Ｎ２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリジン−２，３，４−トリアミン（２５０ｍｇ，０．７６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃に１．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（１６ｍｌ）を添加した。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥および濃縮して、褐色の油を得た。１：１  ヘキサン：酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残留油を精製して、下記のものを得た：６１ｍｇの［６−ブロモ−５−ブロモメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン、白色結晶として、融点１２３〜１２５℃
【００８８】
【数６】
2005047930.tif 000021
【００８９】
および
１０３ｍｇの［６−ブロモ−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン、白色固体として、融点１１５〜１１７℃
【００９０】
【数７】
2005047930.tif 000022
【００９１】
実施例７
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン
無水アセトニトリル（１６ｍｌ）中における亜硝酸ブチル（１１９ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）およびＮ４−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−Ｎ２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリジン−２，３，４−トリアミン（２５０ｍｇ，０．７６６ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、２Ｎ  ＨＣｌ（１６ｍｌ）を添加した。混合物を２Ｎ  ＮａＯＨで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥および濃縮して、粗生成物２５０ｍｇを褐色の油として得た。クロロホルムを溶離剤として用いてシリカゲルカラムによりこの残留油を精製して、２０１ｍｇの表題化合物を黄金色結晶として得た。融点１３１〜１３３℃。
【００９２】
【数８】
2005047930.tif 000023
【００９３】
実施例８
［６−ブロモ−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−メチル−アミン
乾燥ＴＨＦ（１．５ｍｌ）中における［６−ブロモ−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン（５０ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（０．１４ｍｌ）を−７８℃で添加した。−７８℃で１０分間撹拌した後、この温度でヨウ化メチル０．５ｍｌを添加し、室温にまで高め、１５分、２時間撹拌した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥および濃縮して、褐色の油４６ｍｇを得た。１：１  クロロホルム：ヘキサンを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの残留物を精製して、表題化合物を金色の油として得た。
【００９４】
【数９】
2005047930.tif 000024
【００９５】
実施例９
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
アセトニトリル４ｍｌ中における４−（１−エチル−プロポキシ）−６−メチル−Ｎ２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピリジン−２，３−ジアミン（５０ｍｇ，０．１５３ｍｍｏｌ）および亜硝酸ブチル（２４ｍｇ，０．２２９ｍｍｏｌ）の混合物を、６５℃に２時間加熱した。亜硝酸ブチル０．１３ｍｌを追加し、得られた混合物を６５℃に２時間加熱した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮して、褐色の油５８ｍｇを得た。ヘキサン中５％酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの油を精製して、４６ｍｇ（８８％）の表題化合物を淡黄色の油として得た。
【００９６】
【数１０】
2005047930.tif 000025
【００９７】
実施例１０
４−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
乾燥ＴＨＦ中における３−ペンタノール（０．０９ｍｌ，０．８８３ｍｍｏｌ）の溶液に、油中６０％ＮａＨ（２０ｍｇ，０．５００ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。乾燥ＴＨＦ中における４−クロロ−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に添加し、得られた混合物を２時間加熱還流した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、分離、乾燥および濃縮乾固して、表題化合物を白色固体として得た。
【００９８】
【数１１】
2005047930.tif 000026
【００９９】
実施例１１〜１４の表題化合物は、実施例１０に記載したものと同様な方法で、４−クロロ−２−メチル−５−置換−７−（置換−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンまたは７−クロロ−５−メチル−１−置換−３−（置換−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、および適切なアルコールまたはチオール、および塩基から出発して製造された。
【０１００】
実施例１１
（±）−２，５−ジメチル−４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１０１】
【数１２】
2005047930.tif 000027
【０１０２】
実施例１２
２，５−ジメチル−４−（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１０３】
【数１３】
2005047930.tif 000028
【０１０４】
実施例１３
２，５−ジメチル−４−（１−プロピル−ブトキシ）−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１０５】
【数１４】
2005047930.tif 000029
【０１０６】
実施例１４
４−ｓｅｃ−ブチルスルファニル−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１０７】
【数１５】
2005047930.tif 000030
【０１０８】
実施例１５〜１８の表題化合物は、下記の方法で製造された。
実施例１５〜１８の方法
ＤＭＳＯ（２ｍｌ）中における、４−クロロ−２−メチル−５−置換−７−（置換−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンまたは７−ブロモ−１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（１ｍｍｏｌ）、および適切なアミンの混合物を、１３０℃の油浴中で、すべての出発物質が消費されるまで加熱した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮乾固して、対応する４−アルキルアミノ−２−メチル−５−置換−７−（置換−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンまたは７−アルキルアミノ−１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル誘導体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを精製に使用できる。
【０１０９】
実施例１５
［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
【０１１０】
【数１６】
2005047930.tif 000031
【０１１１】
実施例１６
ブチル−［２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル］−エチル−アミン
【０１１２】
【数１７】
2005047930.tif 000032
【０１１３】
実施例１７
２，５−ジメチル−４−チアゾリジン−３−イル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
【０１１４】
【数１８】
2005047930.tif 000033
【０１１５】
実施例１８
７−（１−エチル−プロピルアミノ）−１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
【０１１６】
【数１９】
2005047930.tif 000034
【０１１７】
実施例１９
７−（１−エチル−プロピルアミノ）−１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸
ＭｅＯＨ／水の１：１混合物中における７−（１−エチル−プロピルアミノ）−１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルおよびＮａＯＨの混合物を、一夜加熱還流した。得られた混合物を２Ｎ  ＨＣｌでｐＨ４〜５に酸性化し、クロロホルムで抽出した。有機層を乾燥および濃縮して表題化合物を得た。
【０１１８】
【数２０】
2005047930.tif 000035
【０１１９】
実施例２０
［１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン
７−（１−エチル−プロピルアミノ）−１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸の混合物を、１５０〜１６０℃の油浴中で、すべての出発物質が消費されるまで加熱した。
【０１２０】
【数２１】
2005047930.tif 000036
【０１２１】
製造例Ａ
４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
ベンゼン２０ｍｌ中における３−オキソ−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−プロピオニトリル（２．３００ｇ，１２．３ｍｍｏｌ）、水和ヒドラジン（０．９３ｇ）および氷酢酸（１．５５ｍｌ）の混合物を、４．５時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、水中１８．５％ＨＣｌ  ５０ｍｌを添加した。ベンゼン層を分離し、１８．５％ＨＣｌで再抽出した。水層を合わせて水酸化アンモニウムで中和し、室温で一夜撹拌した。沈殿が生じ、これをろ過して表題化合物（０．２５６ｇ）を黄色固体として得た。ベンゼン層を濃縮し、クロロホルム中５％メタノールを溶離剤として用いてシリカゲルカラムにより精製して、さらに１．４５０ｇの表題化合物を得た。
【０１２２】
【数２２】
2005047930.tif 000037
【０１２３】
製造例Ｂ
５−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
製造例Ａに記載したものと同様な方法で、３−オキソ−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ブチロニトリルから出発して、表題化合物を白色固体として製造した。
【０１２４】
【数２３】
2005047930.tif 000038
【０１２５】
製造例Ｃ
２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン
アセト酢酸メチル（０．３８ｍｌ）を、酢酸４ｍｌ中における５−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（６４１ｍｇ，２．９８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を一夜加熱還流した。混合物を濃縮乾固し、クロロホルム中５％メタノールを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製して、５６０ｍｇ（６５．５％）の表題化合物を白色固体として得た。
【０１２６】
【数２４】
2005047930.tif 000039
【０１２７】
製造例Ｄ
５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン
アセト酢酸メチル（０．７ｍｌ）を、酢酸５ｍｌ中における４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（１．１２０ｇ，５．５７ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混合物を２日間加熱還流した。反応混合物が冷却すると白色固体が生じた。エタノール（６ｍｌ）を添加し、室温で一夜撹拌し、ろ過して白色固体を得た。これをエタノールから再結晶して、６７３ｍｇ（４５．２％）の表題化合物を白色結晶として得た。
【０１２８】
【数２５】
2005047930.tif 000040
【０１２９】
製造例Ｅ
７−クロロ−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
ＰＯＣｌ３  ９ｍｌ中における５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オン（５９０ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）の懸濁液をジエチルアニリン（０．７ｍｌ）で処理し、得られた混合物を１５時間、還流下に撹拌した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を氷水で処理し、２０分間撹拌し、次いでクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥および濃縮すると橙色の油が得られ、これは放置すると結晶化した。クロロホルムを溶離剤として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりこの物質を精製して、５９０ｍｇ（９４％）の表題化合物を黄色固体として得た。
【０１３０】
【数２６】
2005047930.tif 000041
【０１３１】
製造例Ｆ
７−クロロ−２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
製造例Ｅに記載したものと同様な方法で、２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−オンから出発して、表題化合物を油として製造した。
【０１３２】
【数２７】
2005047930.tif 000042
【０１３３】
製造例Ｇ
２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール
酢酸（０．０１ｍｌ）中における３−アミノ−１−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（０．４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．０４３ｍｌ）の混合物を、すべての出発物質が消費されるまで加熱還流した。反応混合物を濃縮乾固した。残留物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、濃縮乾固した。残留物を８５％リン酸０．５ｍｌに懸濁し、１３０℃に１時間加熱した。混合物を冷却し、氷水に注入し、固体が生じるまで撹拌した。この固体をろ過して２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オールを得た。仕上げ処理のための別法は抽出法によるものである。上記の氷水をクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥および濃縮乾固して、目的生成物を得た。
【０１３４】
【数２８】
2005047930.tif 000043
【０１３５】
下記の化合物を同様な方法で製造できる。
２，５−ジメチル−７−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール
２，５−ジメチル−７−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール
２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール
２−メチル−７−（２，６−ジメチル−４−クロロ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール
２−メチル−７−（２，６−ジメチル−４−ブロモ−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール
２−メチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール
製造例Ｈ
４−クロロ−２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
ＰＯＣｌ３（１．３ｍｌ）中における２，５−ジメチル−７−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（１ｍｍｏｌ）の混合物を、すべての出発物質が消費されるまで（１〜３時間）加熱還流した。混合物を濃縮乾固した。残留物を氷水に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮乾固して表題化合物を得た。
【０１３６】
【数２９】
2005047930.tif 000044
【０１３７】
製造例Ｉ
７−アミノ−１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
１，２−ジクロロメタン中における３−アミノ−１−メチル−４−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニトリル（２ｍｍｏｌ）、アセト酢酸メチル（４ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ４（４ｍｍｏｌ）の混合物を、すべての出発物質が消費されるまで約６時間加熱還流した。混合物をアセトンで反応停止し、飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性にし、次いでセライト（Ｃｅｌｉｔｅ、登録商標）でろ過した。ろ液を濃縮乾固した。残留物を水で反応停止し、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層をブラインで洗浄し、乾燥および濃縮乾固して、７−アミノ−１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルを得た。生成物を摩砕処理により精製できる。
【０１３８】
【数３０】
2005047930.tif 000045
【０１３９】
製造例Ｊ
７−ブロモ−１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル
アセトニトリル中における７−アミノ−１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステル（１ｍｍｏｌ）、亜硝酸ｎ−ブチル（ＢｕＯＮＯ）（１．５ｍｍｏｌ）およびＣｕＢｒ２の混合物を、すべての出発物質が消費されるまで６０〜７０℃に加熱した。混合物を水で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥および濃縮乾固して、表題化合物を得た。
【０１４０】
【数３１】
2005047930.tif 000046
【０１４１】
２，７−ジブロモ−１，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−６−カルボン酸メチルエステルも副成分として生成した。
【手続補正書】
【提出日】平成16年10月20日(2004.10.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式Ｉの化合物：
【化１】
2005047930.tif 000051
またはその薬物学的に許容しうる塩
［式中、
点線は任意の二重結合を表し；
Ａは窒素またはＣＲ７であり；
Ｂは−ＮＲ１Ｒ２、−ＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−Ｃ（＝ＣＲ２Ｒ１１）Ｒ１、−ＮＨＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＯＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＳＣＲ１Ｒ２Ｒ１０、−ＣＲ２Ｒ１０ＮＨＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＯＲ１、−ＣＲ２Ｒ１０ＳＲ１または−ＣＯＲ２であり；
ＪおよびＫはそれぞれ独立して窒素または炭素であり、ＪおよびＫが両方とも窒素であることはなく；
ＤおよびＥはそれぞれ独立して、窒素、ＣＲ４、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、硫黄、酸素、ＣＲ４Ｒ６およびＮＲ８から選択され；
Ｇは窒素または炭素であり；
式ＩにおいてＤ、Ｅ、Ｇ、ＫおよびＪを含む環は飽和または不飽和の５員環であってよく、所望により１または２個の二重結合を含んでいてもよく、所望により環中に１〜３個の異種原子を含んでいてもよく、かつ所望により１または２個のＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓ基を含んでいてもよく；
Ｒ１は、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）から独立して選択される１または２個の置換基で所望により置換されたＣ１−Ｃ６アルキルであり、前記Ｒ１基中のＣ１−Ｃ４アルキル基はそれぞれ所望により１または２個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく；
Ｒ２は下記のものであり：所望により１〜３個の二重結合または三重結合を含んでいてもよいＣ１−Ｃ１２アルキル；アリールまたは（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）アリール、これらアリール、および（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）アリールのアリール部分はフェニル、ナフチル、チエニル、ベンゾチエニル、ピリジル、キノリル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、フラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピロリル、インドリル、ピロロピリジル、オキサゾリルおよびベンゾオキサゾリルから選択される；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、これらシクロアルキル、および（Ｃ１−Ｃ６アルキレン）（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）の５〜８員シクロアルキル部分の炭素原子１または２個は、所望によりかつ独立して酸素原子もしくは硫黄原子で、またはＮＺ２（ここでＺ２は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジルおよびＣ１−Ｃ４アルカノイルから選択される）で交換されていてもよい；前記Ｒ２基はそれぞれ、クロロ、フルオロ、ヒドロキシおよびＣ１−Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜３個の置換基で、またはブロモ、ヨード、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、−ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アミノ、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＮＨＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＳＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）および−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）から選択される１個の置換基で、所望により置換されていてもよく；
−ＮＲ１Ｒ２またはＣＲ１Ｒ２Ｒ１０は、１〜３個の二重結合を所望により含みうる飽和３〜８員炭素環を形成していてもよく、これら５〜８員環の環炭素原子１または２個は所望によりかつ独立して、酸素原子もしくは硫黄原子で、またはＮＺ３（ここでＺ３は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ベンジルまたはＣ１−Ｃ４アルカノイルから選択される）で交換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＯＨ、または−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ４はそれぞれ独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり；
Ｒ６は水素、メチルまたはエチルであり；
Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ５はフェニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニルであり、前記Ｒ５基はそれぞれ１〜４個の置換基Ｒ１３で置換されており、それら置換基のうち１〜３個は独立してフルオロ、クロロ、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよび−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルから選択することができ、それら置換基のうち１個はブロモ、ヨード、ホルミル、ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−ＣＮ、−ＣＦ３、−ＮＯ２、−ＮＨ２、−ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−ＯＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＮＨＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）および−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ６アルキル）から選択することができ、前記Ｒ５基中のＣ１−Ｃ４アルキル部分およびＣ１−Ｃ６アルキル部分はそれぞれ所望により１または２個の二重結合を含んでいてもよく；
Ｒ７は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（たとえばクロロ、フルオロ、ヨードまたはブロモ）、ヒドロキシ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＯＣＦ３、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨまたは−ＣＨ２Ｏ（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であり；
Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、メトキシまたはフルオロであり；
Ｒ１１は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
ただし：ａ）ＪおよびＫが両方とも炭素であり、ＤがＣＲ４であり、かつＥが窒素である場合、Ｇは窒素ではあり得ず；（ｂ）ＪおよびＫが両方とも炭素であり、かつＤおよびＧが窒素である場合、ＥはＣＲ４またはＣ＝ＯまたはＣ＝Ｓではあり得ず；（ｃ）ＪおよびＫが両方とも炭素であり、かつＤおよびＥが炭素である場合、Ｇは窒素ではあり得ず；（ｄ）Ｇが炭素である場合、それはＥに二重結合していなければならず；（ｅ）Ｊ、Ｋ、Ｄ、ＥおよびＧを含む環中に、互いに隣接した２個の二重結合はあり得ない」であって、
式Ｉ化合物は、
次式の化合物：
【化２】
2005047930.tif 000052
またはそれらの薬剤学的に許容しうる塩ではない。
[式中、Ａ’は窒素またはＣＨであり；
Ｂ’は−ＮＲ１ＡＲ２Ａ、−ＣＨＲ１ＡＲ２Ａ、−ＮＨＣＨＲ１ＡＲ２Ａ、−ＯＣＨＲ１ＡＲ２Ａ、−ＳＣＨＲ１ＡＲ２Ａまたはチアゾリジノ環であり；
Ｒ１ＡはＣ１−Ｃ６アルキルであり、これは所望により１個のヒドロキシまたはシクロプロピルで置換されてもよく；Ｒ２ＡはＣ１−Ｃ６アルキルであり；Ｂ’が−ＯＣＨＲ１ＡＲ２Ａである場合は、ＣＨＲ１ＡＲ２Ａがテトラヒドロフラン環を形成してもよい；
Ｒ３Ａは メチルであり； 
Ｒ５Ａは2,4,6-トリメチルフェニルであり； 
Ｒ’はＣ１−Ｃ４アルキルである]
【請求項２】
Ｂが−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２であり；Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルであり、これらは所望により１個のフルオロまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよく、かつこれらは所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ２がＣ１−Ｃ４アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２アルキル）−ＣＯ−（Ｃ１−Ｃ２アルキル）であり、これらは所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｂが−ＣＨＲ１Ｒ２、−ＮＲ１Ｒ２、−ＮＨＣＨＲ１Ｒ２、−ＯＣＨＲ１Ｒ２、−ＳＣＨＲ１Ｒ２であり；Ｒ１がＣ１−Ｃ６アルキルであり、これらは所望により１個のヒドロキシ、フルオロ、ＣＦ３、シクロプロピルまたはＣ１−Ｃ４アルコキシ基で置換されていてもよく、かつこれらは所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく；Ｒ２がベンジルまたはＣ１−Ｃ６アルキルであり、これらは所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよく、かつＣ１−Ｃ６アルキル、およびベンジルのフェニル部分は所望により１個のフルオロ、ヒドロキシ、ＣＦ３、シクロプロピル、Ｃ１−Ｃ２アルキル、Ｃ１−Ｃ２アルコキシまたはクロロ基で置換されていてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２が水素またはメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５がジ置換またはトリ置換されたフェニルであり、これら２または３個の置換基は独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はそれぞれ所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がメチル、エチル、クロロまたはメトキシであり；かつＲ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２がそれぞれ独立して水素、メチルまたはエチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がジ置換またはトリ置換されたピリジルまたはピリミジルであり、これら２または３個の置換基は独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はそれぞれ所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ＡがＮ、ＣＨまたはＣＣＨ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ＡがＣＨであり、ＪおよびＫが炭素であり、Ｄ、ＥおよびＧが窒素である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
ＪおよびＤが窒素であり、ＫおよびＧが炭素であり、ＥがＣＨ、ＣＣＨ３、またはＣＣ２Ｈ５である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ＪおよびＫが炭素であり、Ｄ--Ｅ--ＧがＯ−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ、Ｏ−ＣＨ＝Ｃ、Ｓ−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ、Ｓ−ＣＨ＝Ｃ、Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ、ＮＨＣ（ＣＨ３）＝Ｃ、ＮＨＣ（ＣＨ３ＣＨ２）＝Ｃ、Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ＝Ｃ、Ｏ−Ｎ＝Ｃ、Ｓ−Ｎ＝Ｃ、Ｎ（ＣＨ３）−Ｎ＝Ｃ、Ｏ−ＣＨ２ＮまたはＳ−ＣＨ２Ｎである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｂが−ＣＨＲ１Ｒ２、−ＮＣＨＲ１Ｒ２または−ＯＣＨＲ１Ｒ２であり、ＢのＣＨＲ１Ｒ２基がシクロペンタン環、テトラヒドロフラン環またはテトラヒドロチエニル環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ＢのＮＲ１Ｒ２基が５員の飽和または不飽和複素環である、請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ＮＲ１Ｒ２がピロロ環、ピロリジノ環、チアゾリジノ環またはモルホリノ環である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
哺乳動物において、（ａ）ＣＲＦに拮抗することにより処置を実施または促進できる障害、これにはＣＲＦにより誘発または促進される障害が含まれるが、これらに限定されない、あるいは（ｂ）炎症性障害、たとえば慢性関節リウマチおよび変形性関節症、痛み、ぜん息、乾癬およびアレルギー；全般性不安障害；恐慌性障害；恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；ストレス誘発性睡眠障害；痛覚、たとえば線維筋肉痛；うつ病などの気分障害、これには主抑うつ障害、偶発性うつ病、再発性うつ病、小児期虐待誘発性うつ病、月経前症候群に付随する気分障害、および分娩後うつ病が含まれる；気分変調；双極性障害；循環基質；慢性疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；癌；刺激性腸症候群、クローン病；痙性結腸；術後腸閉塞症；潰瘍；下痢；ストレス誘発性熱病；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；神経変性性疾患、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病；胃腸疾患；摂食障害、たとえば食欲不振および神経性過食症；出血性ストレス；化学物質依存症および嗜癖（たとえばアルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類その他の薬物に対する依存症）；薬物およびアルコール禁断症状；ストレス誘発性精神病性エピソード；トリヨードサイロニン低下症候群；下痢抑制ホルモン（ＡＤＨ）不適性症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（たとえば脳海馬虚血などの脳虚血）；刺激毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ストレス誘発性免疫機能障害を含めた免疫機能障害（たとえばブタストレス症候群、ウシ船積熱、ウマ発作性細動、およびニワトリの監禁により誘発される機能障害、ヒツジ剃毛ストレス、またはイヌのヒト−動物相互作用関連ストレス）；筋肉痙縮；尿失禁；アルツハイマー型老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋委縮性側索硬化症；高血圧症；頻脈；うっ血性心不全；骨粗しょう症；早産；ならびに低血糖症から選択される障害を、治療、予防または阻止するための薬剤組成物であって、その障害の処置に有効な量の請求項１記載の化合物および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。
【請求項１７】
哺乳動物において、（ａ）ＣＲＦに拮抗することにより処置を実施または促進できる障害、これにはＣＲＦにより誘発または促進される障害が含まれるが、これらに限定されない、あるいは（ｂ）炎症性障害、たとえば慢性関節リウマチおよび変形性関節症、痛み、ぜん息、乾癬およびアレルギー；全般性不安障害；恐慌性障害；恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；ストレス誘発性睡眠障害；痛覚、たとえば線維筋肉痛；うつ病などの気分障害、これには主抑うつ障害、偶発性うつ病、再発性うつ病、小児期虐待誘発性うつ病、月経前症候群に付随する気分障害、および分娩後うつ病が含まれる；気分変調；双極性障害；循環基質；慢性疲労症候群；ストレス誘発性頭痛；癌；刺激性腸症候群、クローン病；痙性結腸；術後腸閉塞症；潰瘍；下痢；ストレス誘発性熱病；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染症；神経変性性疾患、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病およびハンチントン病；胃腸疾患；摂食障害、たとえば食欲不振および神経性過食症；出血性ストレス；化学物質依存症および嗜癖（たとえばアルコール、ニコチン、コカイン、ヘロイン、ベンゾジアゼピン類その他の薬物に対する依存症）；薬物およびアルコール禁断症状；ストレス誘発性精神病性エピソード；トリヨードサイロニン低下症候群；下痢抑制ホルモン（ＡＤＨ）不適性症候群；肥満症；不妊症；頭部外傷；脊髄外傷；虚血性ニューロン損傷（たとえば脳海馬虚血などの脳虚血）；刺激毒性ニューロン損傷；てんかん；発作；ストレス誘発性免疫機能障害を含めた免疫機能障害（たとえばブタストレス症候群、ウシ船積熱、ウマ発作性細動、およびニワトリの監禁により誘発される機能障害、ヒツジ剃毛ストレス、またはイヌのヒト−動物相互作用関連ストレス）；筋肉痙縮；尿失禁；アルツハイマー型老年痴呆；多発脳梗塞性痴呆；筋委縮性側索硬化症；高血圧症；頻脈；うっ血性心不全；骨粗しょう症；早産；ならびに低血糖症から選択される障害を、治療、予防または阻止するための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１８】
哺乳動物において、ＣＲＨ結合タンパク質の阻害によりその治療または予防を実施または促進できる障害または状態を治療または予防するための医薬の製造における、請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１９】
哺乳動物においてＣＲＨ結合タンパク質の阻害によりその治療または予防を実施または促進できる障害または状態を治療または予防するための組成物であって、ＣＲＨ結合タンパク質を阻害する量の式Ｉの化合物および薬剤学的に許容しうるキャリヤーを含む組成物。
【請求項２０】
ＡがＮまたはＣＨであり、Ｒ３がメチルであり、かつＲ４、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１２がそれぞれ独立して水素またはメチルである、請求項１１または１２記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ５がジ置換またはトリ置換されたフェニルであり、これら２または３個の置換基は独立してＣ１−Ｃ４アルキル、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ４アルキレン）−ＯＨ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードから選択され、前記（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基はそれぞれ所望により１個の二重結合または三重結合を含んでいてもよい、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
次式の化合物：
【化３】
2005047930.tif 000053
［式中、Ｒ３′はＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ５′は水素、メチル、クロロ、ブロモ、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）であり、Ｔはクロロ、ブロモ、ヨードまたはトリフラートであり、Ｒ８は水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、Ｒ４は水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ２アルキレン）−ＯＨ、ＣＦ３、ＣＨ２ＳＣＨ３、ニトロ、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）（Ｃ１−Ｃ２アルキル）、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−ＣＯ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ４アルキル）である］。
【請求項２３】
請求項１記載の下記の化合物：
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン；
７−（１−エチル−プロポキシ）−２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン；
［２，５−ジメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−エチル−プロピル−アミン；
［６−ブロモ−５−ブロモメチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−アミン；
（１−エチル−プロピル）−［５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−アミン；
［６−ブロモ−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−７−イル］−（１−エチル−プロピル）−メチル−アミン；または
７−（１−エチル−プロポキシ）−５−メチル−３−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン；
またはこれらの化合物の薬剤学的に許容しうる塩。