(57)【要約】  【課題】    DMS/SO2Cl2によるアルコールの酸化法においてカルボニル化合物を高収率で得る方法を提供する。  【解決手段】    スルフィドを活性化させる前にアルコールを加えて酸化反応を行う。即ち、本発明は、有機溶媒中でアルコールとスルフィドとの混合物を用意する段階、この混合物にＳＯ２Ｘ２（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）を反応させる段階、この反応生成物にアミン又は含窒素へテロ環化合物を反応させる段階から成るカルボニル化合物の製法である。  【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
有機溶媒中でアルコールと一般式Ｒ１ＳＲ２（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数が８〜１６の直鎖炭化水素基を表し、Ｒ２は置換基を有していてもよい炭素数が１〜４の直鎖炭化水素基を表す。）で表されるスルフィドとの混合物を用意する段階、この混合物にＳＯ２Ｘ２（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）を反応させる段階、及びこの反応生成物にアミン又は含窒素へテロ環化合物を反応させる段階から成るカルボニル化合物の製法。
【請求項２】
前記反応生成物にアミン又は含窒素へテロ環化合物を反応させる段階が、この反応生成物にアミンを反応させる段階である請求項１に記載の製法。
【請求項３】
前記アルコールが一般式Ｒ３Ｒ４ＣＨＯＨ（式中、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基を表し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は水素原子ではない）で表される請求項１又は２に記載の製法。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の製法により製造された一般式Ｒ３Ｒ４Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ３及びＲ４は前記と同様に定義される。）で表されるカルボニル化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、アルコールを酸化してカルボニル化合物を製造する方法に関し、より詳細には、本発明者らが開発したDMS/SO2Cl2による酸化法(非特許文献３)において酸化を効率よく行いカルボニル化合物を高収率で得ることのできるカルボニル化合物の製法に関する。
【背景技術】
【０００２】
生理活性化合物や機能性化合物の合成においてアルコールからカルボニル化合物への酸化は、基本的な反応のひとつである。硫黄試藁を用いた酸化は、そのような反応のひとつであり、一級や二級のアルコールをそれぞれアルデヒドやケトンに酸化するために、最も幅広く用いられる方法のひとつである。硫黄試薬を用いた代表的な方法としてSwern酸化法(非特許文献１)やCorey-Kim酸化法(非特許文献２)などが挙げられる。また、本発明者らはSwern酸化に似た酸化法としてジメチルスルフィド(DMS)/SO2Cl2による酸化法を見出している(非特許文献３)
【０００３】
一方、これら酸化法に使用されるジメチルスルホキシド(DMSO)が反応中にジメチルスルフィドに還元され悪臭を発生する問題を解決するために、この代替品としてドデシルメチルスルフィドを用いてSwern酸化反応を行うと反応が無臭で進行することが報告されている(非特許文献４)。また、直鎖チオールにおいてC10〜C15のチオールは悪臭を有さないことが報告されている(非特許文献５)。
【０００４】
【非特許文献１】Mancuso, A. J. ; Swern, D. Synthesis. 1981, 165
【非特許文献２】Corey, E. J.; Kim, C. U. J. Am. Chem. Soc. 1972, 94, 7586
【非特許文献３】S, Inoue et. al., Bull. Chem. Soc. Jpn. 1990, 63, 1629
【非特許文献４】Foods Food Ingredients J. Jpn., Vol.209, No.2, 88-93 (2004)
【非特許文献５】Node, M. et. al., T. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 9207
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
チオール類やスルフィド類は重要な有機硫黄反応剤であるが、汎用されている反応剤は悪臭を伴う低沸点化合物であり、工業的に用いる場合には悪臭防止法で規制され、また低沸点ゆえに回収が非常に困難であるため資源の有効利用の観点からも大きな問題がある。
本発明者らは、無臭のスルフィド(非特許文献４，４)をDMS/SO2Cl2による酸化法(非特許文献３)に適用するための最適な条件についての検討を行った。
【０００６】
通常の酸化反応工程を以下に示す（化１）。即ち、ドデシルメチルスルフィドは低温で、SO2Cl2により活性化され、スルホニウム塩(１)を形成する。これにアルコールを添加するとこのスルホニウム塩はアルコキシスルホニウム塩(２)に変化する。さらに塩基（Et3N）を加えると、スルホニウム塩のメチル基の脱プロトン化を伴って、硫黄イリド(３)を生成する。このイリドは分子内でプロトンを引き抜くことで分解し、アルデヒドが生成され、ドデシルメチルスルフィドが回収される。
【化１】
2005272314.tif 000002
【０００７】
しかし、発明者らはこの酸化反応工程には以下の問題点があることを見出した。従来の工程では、スルフィドを活性化させた後、アルコールを反応系に加えていたが、スルフィドを活性化させて形成されるスルホニウム塩（２）は非常に不安定であるため、アルコールを滴下していく段階で、このスルホニウム塩が分解してしまい、十分なアルコキシスルホニウム塩（３）が生成しない。そのためカルボニル化合物を高収率で得ることができない。またこの工程では、有機溶媒中でスルフィドを用意する段階、SO2Cl2を反応させる段階、この反応物にアルコールを反応させる段階、さらにこの反応生成物にアミン類を反応させる段階の多段階からなり、反応時間が長く、反応条件制御が煩雑である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らはこの問題を解決するために、スルフィドを活性化させる前にアルコールを加えて酸化反応を行うように工程を変更した。その結果、酸化反応を効率よく行うことが可能になり、高収率で酸化物（カルボニル化合物）を得ることが可能になった。
即ち、本発明は、有機溶媒中でアルコールと一般式Ｒ１ＳＲ２（式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい炭素数が８〜１６の直鎖炭化水素基を表し、Ｒ２は置換基を有していてもよい炭素数が１〜４の直鎖炭化水素基を表す。）で表されるスルフィドとの混合物を用意する段階、この混合物にＳＯ２Ｘ２（式中、Ｘはハロゲン原子を表す。）を反応させる段階、及びこの反応生成物にアミン又は含窒素へテロ環化合物を反応させる段階から成るカルボニル化合物の製法である。
【発明の効果】
【０００９】
この反応は以下の特徴を有する。
本発明の方法においては、アルコールとスルフィドとの混合液にSO2X2を加えるため、スルフィドとSO2X2との反応により生成するスルホニウム塩が直ちにアルコールと反応し、スルホニウム塩の損失が生じない。そのため酸化反応が極めて効率よく行われ、その結果酸化物（カルボニル化合物）の収率が高くなる。更に、反応剤のスルフィドはスルフィドとして回収されるので、そのまま再使用でき、資源の損失がない。
無臭のスルフィドを用いているため、悪臭に伴う諸問題が生じない。
本発明の方法において、アルコールが酸化されやすい反応基、例えば、炭素−炭素二重結合、炭素−炭素三重結合、炭素−ヘテロ原子多重結合、フェニルチオ基等を有していても、それらは酸化されず、水酸基が選択的に酸化される。その結果、生成物であるカルボニル化合物の収率が高い。
Swern反応（非特許文献１）においては、DMSOや(COCl)2を用いるが、(COCl)2はアルコールとも反応するため、まず低温で(COCl)2をH3CSOCH3と反応させ、その生成物をアルコールと反応させる工程を採らざるを得ず、反応に自由度が無い。しかもDMSOとしては回収されず臭いのあるDMSが生成する。しかし本発明の製法では、SO2Cl2を用いるために、SO2Cl2はアルコールと反応しないため、反応の初期段階から主反応物であるアルコールを反応系に入れておくことができるため、反応工程の自由度が大きい。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
本発明のカルボニル化合物の製法を各段階ごとに説明する。
第１段階：アルコールとスルフィドとの混合物を用意する
このスルフィドは、一般式Ｒ１ＳＲ２で表される。
Ｒ１は炭素数が８〜１６、好ましくは１０〜１５の直鎖炭化水素基を表す。この直鎖炭化水素は、二重結合を０〜３有していてもよく、好ましくはアルキル基又はアルキレン基、より好ましくはアルキル基である。
Ｒ２は、炭素数が１〜４の直鎖炭化水素基を表し、好ましくはアルキル基又はアルキレン基、より好ましくはアルキル基である。
【００１１】
これらの直鎖炭化水素基は、それぞれ１又は複数の置換基を有していてもよい。この置換基としては、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ハロゲン原子又はＮ、Ｏ若しくはＳを有するヘテロ環基、好ましくはアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ハロゲン原子又はＯ若しくはＳを有するヘテロ環基が挙げられる。このアルキル基の炭素数は好ましくは１〜４である。シクロアルキル基の炭素数は好ましくは６〜８である。アリール基としてはフェニル基又はナフチル基が挙げられる。アラルキル基はこのアリール基及び炭素数１〜４のポリメチレン基から成るものが好ましい。ヘテロ環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピラジニル基等の単環へテロ環又はこれら同士若しくはこれらにベンゼン環やナフタレン環等の芳香環が縮環した多環ヘテロ環が挙げられる。
この置換基は更に、低級アルキル基やハロゲン原子などの置換基を有していてもよい。
【００１２】
アルコールは１〜３級、好ましくは１級又は２級のいかなるアルコールであってもよく、生成物であるカルボニル化合物によって定めればよい。
その中で、アルコールとしては一般式Ｒ３Ｒ４ＣＨＯＨで表されるものが好ましい。
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ水素原子又は置換基を有していてもよい炭化水素基である。但し、Ｒ３及びＲ４の少なくとも一方は水素原子ではない。
この炭化水素基は、アルキル基、二重結合を１〜３有する直鎖炭化水素基、シクロアルキル基、アリール基又はアラルキル基、好ましくはアルキル基又は二重結合を１〜３有する直鎖炭化水素基である。
【００１３】
またこの炭化水素基は、−Ｒ５、−ＣＯＲ６、−ＣＯＯＲ７、−ＯＣＯＲ８、−ＳＲ９、−ＰＲ１０２、−ＮＲ１１２、−ＯＲ１２又は−ＣＮ（式中、Ｒ５〜Ｒ１２は、それぞれ同一でも異なってもよく、アルキル基、アリール基又はアラルキル基を表す。）で表される置換基を有していてもよい。このアルキル基の炭素数は好ましくは１〜４であり、アリール基としてはフェニル基又はナフチル基が挙げられる。アラルキル基はこのアリール基及び炭素数１〜４のポリメチレン基から成るものが好ましい。
本発明の製法においては、酸化可能な置換基を有していても、アルコールの水酸基が選択的に酸化される。
またこの段階においては、アルコールとスルフィドとは反応しない。
【００１４】
第２段階：この混合物にＳＯ２Ｘ２を反応させる
Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表す。
添加されたＳＯ２Ｘ２はスルフィドと反応してスルホニウム塩を生成し、このスルホニウム塩は直ちに過剰に存在するアルコールと反応する。ＳＯ２Ｘ２は徐々に添加することが好ましい。
【００１５】
第３段階：この反応生成物にアミン又は含窒素へテロ環化合物、好ましくはアミンを反応させる
アミンとしては、３級アミン>２級アミン>１級アミンの順に好ましい。３級アミンとしてはトリエチルアミン（Ｅｔ３Ｎ）などが挙げられる。
含窒素へテロ環化合物としては、ピロール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、フラザン、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン等が挙げられる。
【００１６】
本発明の反応は有機溶媒中で行われる。この有機溶媒としては、ハロゲン系溶媒、ＴＨＦ、エーテル系溶媒、芳香族系溶媒（トルエン等）、炭化水素系溶媒（n-ヘキサン等）等を用いることができるが、ハロゲン系溶媒が好ましい。しかしアルコール系溶媒は好ましくない。
第１段階のアルコールとスルフィドの濃度はそれぞれ通常0.1〜5Ｍ、0.1〜5Ｍである。第２段階で加えるＳＯ２Ｘ２は徐々に加えることが望ましく、加えるＳＯ２Ｘ２の総量はスルフィドの物質量に対して０.５〜１.５当量、好ましくは１.０５〜１.１当量が適当である。第３段階で加えるアミン又は含窒素へテロ環化合物の総量はスルフィドの物質量に対して２〜１０当量、好ましくは３〜６当量が適当である。
本発明の製法の好ましい反応温度は、ＳＯ２Ｘ２を加える段階（第２段階）では−６０〜−２０℃、アミン等を加える段階（第３段階）では−５０〜−３０℃、加え終ってから徐々に室温まで上昇させて反応を終了する。
反応時間は反応させる原料や反応剤の量によって異なるが、通常ＳＯ２Ｘ２を加える段階（第２段階）は１０分〜１時間、アミン等を加える段階（第３段階）は２０分〜４時間程度である。
また、第２段階の生成物を一旦を取り出して次の第３段階を行ってもよいし、全段階を同じ系の中で行い反応物を順次添加して反応させてもよい。
このような反応の結果、Ｒ１Ｒ２Ｃ＝Ｏ（式中、Ｒ１及びＲ２は前記と同様に定義される。）で表されるカルボニル化合物を製造することができる。このようなカルボニル化合物として、例えば、３−フェニルプロパナール、シトロネラール、シトラール、メントン、ベンジル、５−コレステン−３−オン等が挙げられる。
【００１７】
以下、実施例にて本発明を例証するが本発明を限定することを意図するものではない。
また、生成物の精製及び分析に使用した分析機器は以下の通りである。赤外吸収スペクトル：PERKIN ELMER FT−IR Spectrometer  PARAGON 1000； 核磁気共鳴スペクトル：JEOL  EX−270； 精製用シリカゲル：シリカゲルクロマトグラフィー／富士シリシア化学株式会社製シリカゲルBW−127ZH
【００１８】
合成例１
ドデカンチオールを用いてドデシルメチルスルフィドの合成を行った。反応式を以下に示す。
【化２】
2005272314.tif 000003
【００１９】
200ml三口ナスフラスコにおいてメタノール(90ｍl)中にナトリウム(3.1g, 135mmol)を溶かし、続いてドデカンチオール(18.2g, 90mmol)を加え、室温で20分撹拌した後、ヨウ化メチル(17.9g, 126mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。その後、アルゴン雰囲気下で還流下2時間反応させた。その後、水(100ml)を加え、水層と有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出し、sat. NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧留去した後、残りを減圧蒸留により精製し、収率77%(15.0g)でドデシルメチルスルフィドを得た。生成物の分析値を以下に示す。
b.p. 110〜113℃/3mmHg (文献値b.p. 110℃/0.2mmHg)
IR(neat)  2924, 2854, 1466, 1436, 956, 721cm−1
１H−NMR (CDCl3)  δ(ppm)  0.88 (t, 3H, J=5.93)  1.26 (m, 18H) 1.55 (t, 2H, J=7.91)  2.09 (s, 3H)  2.48 (t, 3H, J=7.25) 
【実施例１】
【００２０】
本実施例では1級アルコールを用いて酸化反応を行った。反応式を以下に示す。
【化３】
2005272314.tif 000004
【００２１】
アルゴン置換したナスフラスコに塩化メチレン(脱水)8ml中に３−フェニル−１−プロパノール(0.27g, 2mmol)を加えた後、合成例１で得たドデシルメチルスルフィド(0.65g, 3mmol)を加えた。そこに、塩化メチレン(脱水)3mlに溶かした塩化スルフリル(0.30g, 2.2mmol)を−40℃で滴下した後、15分撹拌した。続いて、塩化メチレン(脱水)5mlに溶かしたトリエチルアミン(1.02g, 10mmol)を滴下した後、-40℃で3時間撹拌した。徐々に室温に戻し、1時間反応させた後、水(20ml)を加え反応を止め、1Nの塩酸(2ml)を用いて中和し、水層を酢酸エチルで3回抽出し、sat. NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧留去したあと、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)により精製し、収率71％でドデシルメチルスルフィドを回収し、また収率69％で3−フェニルプロピオンアルデヒドを得た。生成物の分析値を以下に示す。
IR(neat)  1724, 1603, 1496, 1454, 747, 701cm−1
1H−NMR(CDCl3)  δ(ppm)  2.77(t, 2H, J=7.25)  2.96(t, 2H, J=7.25)  7.20(m, 5H)   9.81(t, 1H, J=1.32)  
【実施例２】
【００２２】
アルゴン置換したナスフラスコに塩化メチレン(脱水)8ml中に３−フェニル−１−プロパノール(0.27g, 2mmol)を加えた後、合成例１で得たドデシルメチルスルフィド(0.65g, 3mmol)を加えた。そこに、塩化メチレン(脱水)3mlに溶かした塩化スルフリル(0.30g, 2.2mmol)を−50℃で滴下した後、15分撹拌した。続いて、塩化メチレン(脱水)5mlに溶かしたトリエチルアミン(1.02g, 10mmol)を滴下した後、-40℃で3時間撹拌した。徐々に室温に戻し、1時間反応させた後、水(20ml)を加え反応を止め、1Nの塩酸(2ml)を用いて中和し、水層を酢酸エチルで3回抽出し、sat. NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧留去したあと、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)により精製し、収率77％でドデシルメチルスルフィドを回収し、また収率73％で3−フェニルプロピオンアルデヒドを得た。
【実施例３】
【００２３】
実施例１及び２で用いた1級アルコールに代えて2級アルコールを用いて酸化反応を行った。反応式を以下に示す。
【化４】
2005272314.tif 000005
【００２４】
アルゴン置換したナスフラスコに塩化メチレン(脱水)8ml中に2−オクタノール(0.26g, 2mmol)を加えた後、合成例１で得たドデシルメチルスルフィド(0.65g, 3mmol)を加えた。そこに、塩化メチレン(脱水)3mlに溶かした塩化スルフリル(0.30g, 2.2mmol)を−50℃で滴下した後、15分撹拌した。続いて、塩化メチレン(脱水)5mlに溶かしたトリエチルアミン(1.02g, 10mmol)を滴下した後、−４0℃で3時間撹拌した。徐々に室温に戻し、1時間反応させた後、水(20ml)を加え反応を止め、1Nの塩酸(2ml)を用いて中和し、水層を酢酸エチルで3回抽出し、sat. NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧留去したあと、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)により精製し、収率73％でドデシルメチルスルフィドを回収し、また収率70％で2−オクタノンを得た。生成物の分析値を以下に示す。
IR(neat)  2957, 1718, 1467, 1361, 1234, 1165, 596 cm−1
1H−NMR(CDCl3)  δ(ppm)  0.88(t, 3H, J=6.59)  1.27(m, 8H)  1.58(t, 2H, J=6.30)   2.14(s, 3H)  2.42(t, 2H, J=7.25)  
【００２５】
比較例１
アルゴン置換したナスフラスコに塩化メチレン(脱水)8ml中に合成例１で得たドデシルメチルスルフィド(0.65g, 3mmol)を加えた後、塩化メチレン(脱水)3mlに溶かした塩化スルフリル(0.30g, 2.2mmol)を−40℃で滴下し、20分撹拌した。その後、３−フェニル−１−プロパノール(0.27g, 2mmol)を加えた後、2時間撹拌した。続いて、塩化メチレン(脱水)5mlに溶かしたトリエチルアミン(1.02g, 10mmol)を滴下した後、3時間撹拌した。そして徐々に室温に戻し、1時間反応させた後、水(20ml)を加え反応を止め、1Nの塩酸(2ml)を用いて中和し、水層を酢酸エチルで5回抽出し、sat. NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧留去したあと、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1)により精製し、収率62％でドデシルメチルスルフィドを回収し、また収率68％で3−フェニルプロピオンアルデヒドを得た。