(57)【要約】【課題】単純共晶組成を形成する複数化合物、例えば光学異性体のラセミ混合物の溶液から、粒度分布等の異なる複数の種晶を少量用い、所望化合物、例えば各異性体を高純度で且つ高回収率で取得する方法を提供する。【解決手段】  液媒体中に二種以上の化合物を含有する溶液から、二種以上の種晶を用いて種晶と同種の化合物を晶析操作により分離する方法において、晶析操作後の結晶を物理的な分級操作で相互分離を可能とする差異が存すること、及び晶析操作の際、晶析スラリー溶液中における種晶と同種で、且つ種晶より小さい微細結晶の濃度を制御することを特徴とする化合物の相互分離方法。【選択図】  図１ 
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
液媒体中に二種以上の化合物を含有する溶液から、二種以上の種晶を用いて種晶と同種の化合物を晶析操作により分離する方法において、二種以上の種晶の相互間には、晶析操作後の結晶を物理的な分級操作で相互分離を可能とする差異が存すること、および晶析操作の際、晶析スラリー溶液中における種晶と同種で、且つ種晶より小さい微細結晶の濃度を制御することを特徴とする化合物の相互分離方法。
【請求項２】
二種以上の種晶の相互間に存する差異は、その粒径分布及び／又は重量分布が相違することであることを特徴とする請求項１記載の化合物の相互分離方法。
【請求項３】
晶析スラリー溶液中における微細結晶の全固体に対する濃度を０．１重量％以下に制御することを特徴とする請求項１記載の化合物の相互分離方法。
【請求項４】
二種以上の化合物が互いに異性体であることを特徴とする請求項１又は２記載の化合物の相互分離方法。
【請求項５】
異性体が光学異性体であることを特徴とする請求項４記載の化合物の相互分離方法。
【請求項６】
二種以上の化合物が単純共晶系を形成する光学異性体であり、二種以上の種晶は、相互に粒径が異なることを特徴とする請求項２乃至４のいずれかに記載の化合物の相互分離方法。
【請求項７】
晶析操作の際、晶析スラリー溶液中における種晶と同種で、且つ種晶より小さい微細結晶の濃度は、該微細結晶を含有するスラリー溶液の一部を加熱し、該微細結晶の一部を溶解することにより制御することを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載の化合物の相互分離方法。
【請求項８】
該微細結晶を含有するスラリー溶液の一部は、加熱により該微細結晶の一部を溶解した後、晶析スラリー溶液中に供給することを特徴とする請求項７記載の化合物の相互分離方法。
【請求項９】
晶析操作の際、晶析スラリー溶液中における種晶と同種で、且つ種晶より小さい微細結晶の濃度は、該微細結晶を含有するスラリー溶液の一部を除去することにより制御することを特徴とする請求項１乃至６のいずれかに記載の化合物の相互分離方法。
【請求項１０】
除去された該微細結晶を含有するスラリー溶液の一部は、加熱し微細結晶の一部を溶解したのち、晶析スラリー溶液中に供給することを特徴とする請求項９記載の化合物の相互分離方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、複数の化合物を含有する溶液から、種晶を用いてそれぞれの化合物を晶析させ、相互に分離する方法に関するものである。詳しくは、本発明は光学異性体等の共晶組成をなす２種以上の化合物を含む溶液から、２種以上の種晶を用いて晶析操作により、所望化合物を高回収率で、しかも高純度結晶として分離する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
複数の化合物を含む混合物からそれぞれの化合物を分離する場合、分取される化合物の物性あるいは所望純度等に応じ、一般的には、クロマトグラフィーを用いた分取や、晶析操作を利用した分離方法が適宜利用されている。
晶析操作により高純度の化合物を得ようとする場合、所望の化合物が高純度で得られるかどうかは、溶媒を含めた操作系全体の熱力学的特性に大きく依存しており、また、複数の化合物を分離するためには、多数回の晶析操作を必要とする。
【０００３】
さらには、例え高純度の化合物を分離することが可能になったとしても、その操作系の熱力学的制約のために、化合物の回収率が極めて低いこともあり必ずしも満足し得るものではなかった。例えば、光学異性の関係にある二つの化合物が等量含まれているラセミ混合物の晶析操作を利用した相互分離には、その光学異性体の熱力学的特性にほとんど差がないため、非常に困難を伴うことが多い。特に、光学異性体の相互分離は医薬製造プロセスにおいて極めて重要である。何故なら、光学異性体のうち薬効を有するのは片方の成分（異性体）のみであり、他方の成分は全く薬効が無いか、場合によっては望ましくない副作用を示すことがあるので、医薬品としてはラセミ体（光学異性体の等モル混合物）ではなく、薬効のある成分のみを単離して使用する必要性があるためである。
【０００４】
従来、これらの光学異性体を晶析操作により分離する方法として種々の方法が提案されている。これらの方法は、晶析操作において、第三成分の添加を必要とするか否かの観点で分類することができ、第三成分の添加を必要とするものの代表的な分離技術としてはジアステレオマー法若しくはCrystallization induced Asymmetric transformation が挙げられ、これらの手法において分離効率を上げるには分割剤（第三成分）の選択が極めて重要となると同時に分割剤の回収工程も必要となる。
【０００５】
一方、第三成分の添加を必要としない分離方法としては、優先晶析法若しくは同時光学分割法が挙げられる。優先晶析法においては多様なプロセスが文献等で報告されているが、それらが基にする原理はすべて同じであり単一操作では一種類の種晶を投入してそれと同種の物質（製品）を回収する事にある。
優先晶析法は、複数の物質（成分）を含む溶液から種晶と同型の結晶（製品）を選択的に晶析初期で析出させ、他の成分が析出しないうちに回収する必要があることから一操作あたりの回収率が低いことが課題となっている。すなわち、所定の回収率を得るためにはこの操作を複数回繰り返す必要があるためプロセス操作が煩雑となり、実用プロセスとしては難点がある。
【０００６】
同時光学分割法とは、複数の光学異性体を含む溶液、例えばラセミ混合物溶液に分離すべき異性体と同数の種晶を添加し、これらの異性体を単一操作で回収する方法である。この方法は優先晶析方法と異なり、理想的には、熱力学的に到達しうる最大回収率での所望化合物（異性体）の回収が可能となる。また、この同時光学分割法は、光学異性体の相互分割のみならず、複数の化合物を含む混合物から所望化合物の分離に際しても有効である。
本明細書において、光学異性体を含め共晶組成物を形成し得る化合物を複数含有する溶液から、分離目的化合物と同数の種晶を用いて晶析操作により化合物を分離する方法を同時分割法と称するが、特に光学異性体を分離対象とする場合は、同時光学分割法と称することもある。
【０００７】
これらの同時光学分割法を含めた同時分割法に基づく分割技術で、ほぼ完全な分離効果を達成させるためには、晶析過程で形成される過飽和度を全量吸収するに十分な量の種晶を溶液に添加する必要がある。例えば、米国特許第２，８９８，３５８号公報にはＤ−、及びＬ−グルタミン酸塩溶液から粒径の異なる２種の対応する種晶を用いＤ−体及びＬ−体に分離する方法が記載され、具体例において種晶は所望の異性体に対し１０重量％程度用いられている。この様に、これまで報告されている特許や文献等に記載されている事例では、多量の種晶が使用されており、これら種晶の量が不十分な場合には二次核が発生し、所望化合物の高純度での分割が困難となる可能性が高い。本来、種晶の添加は、安定的な晶析操作を可能とする意味で、補助的に用いられており、目的化合物として取得する結晶量に占める添加した種晶量の比が大きいことは好ましくない。更に、多量の種晶を用いることは、分離すべき化合物の種類によっては、操作性や種晶に付随する不純物の混入等の問題を生ずることも予測される。
【特許文献１】米国特許第２，８９８，３５８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、以上のような同時分割法における技術的課題を解決するためになされたものであって、その目的とするところは、同時分割法による目的回収化合物の分離に際し、少量の種晶で、高純度の複数の化合物を、系の熱力学的特性の制約内で最大限の回収率で取得することにあり、特に、光学異性体のラセミ混合物から、所望の光学異性体を高回収率、且つ高純度の結晶として分割するものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
同時分割法、特に同時光学分割法により高純度の所望化合物を高回収率で回収する上記課題を達成する本発明方法の要旨は、液媒体中に二種以上の化合物を含有する溶液から、二種以上の種晶を用いて種晶と同種の化合物を晶析操作により分離する方法において、二種以上の種晶の相互間には、晶析操作後の結晶を物理的な分級操作で相互分離を可能とする差異が存すること、および晶析操作の際、晶析スラリー溶液中における種晶と同種で、且つ種晶より小さい微細結晶の濃度を制御することを特徴とする化合物の相互分離方法に存する。
【００１０】
本発明方法の好適な態様として、二種以上の種晶の相互間に存する差異は、その粒径分布及び／又は重量分布が相違すること；晶析スラリー溶液中における微細結晶の全固体に対する濃度を０．１重量％以下に制御すること；二種以上の化合物が互いに異性体、特に光学異性体であること；二種以上の化合物が単純共晶系を形成する光学異性体であり、二種以上の種晶は相互に粒径が異なることを挙げることが出来る。
更に、本発明の好適な態様として晶析操作の際、晶析スラリー溶液中における種晶と同種で、且つ種晶より小さい微細結晶の濃度は、該微細結晶を含有するスラリー溶液の一部を加熱し、該微細結晶の一部を溶解することにより制御すること；加熱により該微細結晶の一部を溶解した後、晶析スラリー溶液中に供給すること；晶析操作の際、晶析スラリー溶液中における種晶と同種で、且つ種晶より小さい微細結晶の濃度は、該微細結晶を含有するスラリー溶液の一部を除去することにより制御すること；除去された該微細結晶を含有するスラリー溶液の一部は、加熱し微細結晶の一部を溶解したのち、晶析スラリー溶液中に供給することを挙げることができる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明方法によれば、単純共晶系を構成する複数の化合物、特にラセミ混合物を形成する光学異性体の溶液から、目的化合物（含む異性体）を分離するに当たり、粒度分布及び／又は重量分布の異なる複数の種晶を従来より少量用い、晶析中に生じる微細結晶の量を抑制するので、高純度の所望化合物を高回収率で取得することが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明を詳細に説明する。ただし、以下の説明は本発明の実施態様の一例であり、本発明はこれらの内容に特定されない。
【００１３】
分離対象化合物
本発明方法による同時分割法で、複数の化合物を含有する溶液から目的化合物を分割回収するが、複数の化合物とそれらを溶解させる溶媒とを含む多成分系原料混合物から単一晶析操作により溶媒を除く各々の化合物すべてを単離する必要がある分離に対しては、原料混合物中に含まれる化合物同士いずれの組み合わせにおいても、その固液平衡が単純共晶系である必要がある。一方、原料混合物中の一部の化合物成分のみを回収目的物として単離する必要がある場合には、単離すべき化合物成分間および単離すべき化合物成分とそれ以外の化合物成分間においてその固液平衡が単純共晶系である必要がある。これらの原料混合物に対して行う同時分割法は、所望する回収率を達成可能な晶析条件下で、単離されるべき成分を含む複数化合物が同時に結晶析出するような原料組成を持つ系に対して、適用可能である。
【００１４】
特に好ましい分離対象化合物としては光学異性体が挙げられる。光学異性の関係にある二つの異性体は物理化学的性質が極めて類似しており、晶析操作の拠り所となる溶解度差が極めて小さいことが特徴である。光学異性の関係にある二つの異性体の固液平衡は単純共晶系若しくはラセミ混合物（共晶組成は各異性体５０％で析出物はこれら二つの異性体の物理的混合物）を形成する系、ラセミ化合物（化合物組成は各異性体５０％で析出物は化学的混合物）を形成する系、および固溶体を形成する系の３つに大別されるが、その多くはラセミ化合物を作る系（全体の約９割）であり、単純共晶系（含ラセミ混合物）は残りの約１割程度である事が知られている。
【００１５】
これら単純共晶系で且つ光学異性体の代表的な一例としては、アスパラギン酸・一水和物、グルタミン酸、グルタミン酸・塩酸塩、ヒスチヂン・塩酸塩・一水和物、バリン・塩酸塩、メチオニン・塩酸塩、スレオニン、ロイシン・塩酸塩、イソロイシン・塩酸塩、システイン・塩酸塩等のアミノ酸やその塩が挙げられるが、その他ＷＯ01/58835A1、「Resolution of DL-Racemic Mixtures」に記載のアミノ酸類も対象とすることが出来る。
【００１６】
本発明方法においては、上記の条件を満たす限りにおいてアミノ酸類に限定するものではなく、例えば、医薬、農薬等の生体に対して活性を有する化合物が対象となり得る。また、具体的には４−ヒドロキシ−２−ピロリドン、塩酸ベバントロール（カルバン酸）、メチルエフェドリン、Ｎ−ブチリルプロリン、Ｎ−クロロアセチルプロリン、ジラクチルジアミド等の化合物も対象化合物の一例として挙げることが出来るが、更には、Andre Collet et al.:"Optical Resolution by Direct Crystallization of Enantiomer Mixutures", Chemcial Reviews, 80(3), 216(1980)；Z.Jane Li et al.:"Characterization of Racemic Species of Chiral Drugs Using Thermal Analysis, Thermodynamic calculation, and structural studies, J. Pharm. Sci., 88(3), 337(1999) 等の文献に記載の化合物のうち、上記の分離対象化合物として必要とされる条件を満たすものからも選ぶことが出来る。
光学異性体同士が、ラセミ混合物を形成するかラセミ化合物を形成するかは、XRD、IR、DSC等の分析を行うことである程度判断する事が出来る。混合物のXRDパターンやDSCパターンが光学異性体の単品と異なったパターンを示す場合、本発明方法が適用できないラセミ化合物（化学的混合物）である可能性が高い。
【００１７】
溶解分離操作：
まず、分離対象とする上記した如き複数の化合物を所定量の溶媒に溶解させ原料溶液を調製する。全ての化合物を完全に溶解させることが好ましいが、目的とする分離化合物に応じて、ある特定の化合物のみが固体として存在する状態で、あるいは複数の化合物が固体として存在する状態で溶解操作を停止し、スラリー状態とすることも出来る。この場合、溶液中に存在する固体化合物は、晶析操作において種晶としての機能を奏するので、後述する各化合物結晶の粒度分布や重量分布等の種晶としての条件を満たしていることが必要である。
光学異性体のラセミ混合物を分離する場合には、それぞれの異性体化合物の溶解度差が小さいことが多いので、完全溶解させることが好ましい。
【００１８】
原料溶液中の各々の化合物および使用溶媒の量比は、化合物の種類や使用する溶媒の種類により異なるが、目的とする化合物の必要収量を基に決定される。しかしながら、晶析の過程で結晶析出と共にスラリー濃度が上昇し攪拌が困難になる可能性があるため、晶析槽内の流動性を極端に損なわない程度のスラリー濃度を維持出来るように仕込み組成を決定するのが好ましい。例えば、実プロセスでは１０〜２０重量％程度のスラリー濃度となるように原料溶液の組成を決定するのが望ましい。また、分離する目的化合物間の比率は特に限定されないが、一方に対して他方が、０．２５〜４モル倍、特に０．５〜２モル倍の範囲内が例示できる。
【００１９】
種晶調整と溶解操作停止条件：
原料溶液として、複数化合物の混合物を完全に溶解させた場合、晶析に際して分離すべき目的化合物の数と同数の種晶が一度の晶析操作で必要となる。また、混合物が完全に溶解する前に原料溶液中に固体を存在させたスラリー状態で溶解操作を停止した場合は、固体として存在している化合物以外の分離すべき目的化合物と同数の種類の種晶が必要である。この場合、原料溶液中に存在する固体は、晶析操作において添加すべき種晶の役割を代替することになるので、その時点で以下に述べる、添加すべき種晶としての特性を満たしている必要がある。
【００２０】
固体を存在させたまま溶解操作を停止したスラリー状態の複数化合物を含む原料溶液から、複数の化合物を単一晶析操作で分離したい場合、すなわち、その溶液中に存在している固体も含めて種晶を複数種類必要とする場合には、それらの種晶が成長した目的化合物の結晶の粒度分布、あるいは重量分布が重ならないように種晶粒度、あるいは種晶単結晶重量を決定するのが理想的である。種晶の粒度分布、あるいは重量分布の調整は、分離すべき目的化合物の結晶成長速度と、分離・分級操作に適した目的化合物結晶の粒度分布、あるいは重量分布に基づいて行うことが可能である。分離すべき目的化合物と他の化合物とでその結晶成長速度に大きな差が在る場合には、種晶の粒度分布、あるいは重量分布に多少の重なりがあっても使用可能である。回収する化合物結晶の粒度分布、あるいは重量分布が重ならないように種晶粒度を選択できない場合には、いずれかの種晶を、例えば、粉砕する等による意図的な機械的操作もしくは化学的操作により種晶の性状を変更するのが有効である。
【００２１】
目的化合物の結晶間において最低限必要とされる粒度分布差あるいは重量分布差は、晶析操作後に行われる分級手法により分級され得る限り、特に規定されるものではない。例えばラボスケール等の小規模な操作において晶析操作後に篩い分けによって複数の化合物結晶を分級する場合には、分級に用いる篩いの篩目開きの間隔以上の粒度分布差が各目的化合物結晶間に必要とされる。一例を挙げれば、ＪＩＳ標準篩規格による篩を用いて粒径が500 mmを超えない結晶の粒子群を分級する場合においては、篩の目開き間隔は20〜100 mm程度である。
【００２２】
また、分級手法としては、結晶粒子を媒体中に分散浮遊させ、その重力差で分級する方法を用いることができる。粒子を分散させる媒体が気体であるか、液体であるかによって操作が異なり、また粒子の大きさにもよるので、その重力分布差は、特に限定されるものではない。
目的化合物結晶の分級操作を高効率で行う為に必要とされる粒度分布差あるいは重量分布差は、晶析操作における種晶間の粒度分布差或いは重量分布差に依存しており、この点からも種晶間におけるこれらの差異が目的化合物結晶間に最低限必要とされる差異、すなわち分級操作を高効率で行うに必要な粒度差ならびに各化合物結晶間の成長速度差を考慮して決定されるのが望ましいのである。
【００２３】
光学異性体のラセミ混合物を各異性体に分割する場合には、異性体間の結晶成長速度差が小さく、かつそれぞれの異性体の固体密度差が小さい場合が多々あるため、それぞれの異性体の、粒度分布の異なる種晶を調整するのが好ましい。種晶の粒度分布を調製する際、高効率で分割を行うためには、例えば、粉砕等を行って可能な限り粒度分布に重なりのないよう種晶を調製するのが好ましい。
【００２４】
分離すべき化合物を含む原料溶液を調製する際、溶液中に固体を存在させたまま溶解操作を停止し固体を種晶とする場合には、例えば、溶解操作の途中で溶液と固体とを含むスラリーの少量を抜き出し、固体中に含まれる化合物の種類とその純度、また固体の粒度分布や重量分布を分析・測定することにより、固体が種晶としての条件を満たす状態を確かめ溶解操作を停止する時期を決定することが可能である。
【００２５】
本明細書中における種晶の粒度分布としては、一般的には体積（もしくは重量）平均での測定値が用いられる事が多いが、特にそれに限定されるものではない。またその測定手法としては、原理別に顕微鏡法、篩い分け法、沈降法、慣性法、光散乱法等が挙げられるが、測定手法の選択は対象とする結晶の形状や粒度、また測定に使用できるサンプル量等を考慮して適切に選択されるべきである。小スケールでの測定には篩い分け等が簡便に用いられる。
【００２６】
一方、使用する種晶の純度は、取得する目的化合物に必要とされる純度を基に規定されるのが良い。例えば、市販品アミノ酸の純度が目的とするアミノ酸に規定される純度に比べて低い場合、そのような種晶を用いて晶析を行っても高純度のアミノ酸を回収するのは困難である場合がある。そのような場合には、予めこれらの市販品を精製して高純度の種晶を準備しておくのが望ましい。これらの精製した種晶を用いて一度晶析操作を完了して高純度の目的化合物を取得する事が出来れば、以降の操作では前の晶析操作で得られた高純度の目的化合物結晶の一部を種晶として用いることが望ましい。
【００２７】
晶析操作：
原料溶液中における分離すべき化合物が、上記の条件を満たした状態、すなわち、完全に溶解しているか、或いは一部が種晶としての条件を満たす固体として存在するスラリー状態で溶解していることを確認する。
全ての化合物を完全に溶解させる場合、完全に溶解していることの確認は黙視によりおこなう。微小粒子の残存を防ぐために溶解状態を確認後、更に1時間程度同じ条件で攪拌し、溶解操作を続けるのが望ましい。全ての化合物を完全に溶解させる場合、溶解操作後の原料溶液をフィルター等により濾過し、未溶解固体を除去するのが好ましい。その後、目的化合物に応じ、溶媒に溶解している一つの、あるいは複数の化合物が飽和の状態になるように、液組成系を操作する。
【００２８】
そうして、ある化合物が飽和に達した直後に、その化合物に対応している種晶を添加するのがよい。同時に飽和状態に達する化合物が複数種ある場合は、対応する複数種の種晶を同時に添加する。種晶を添加した後、飽和状態にある化合物の結晶析出を、冷却操作、溶媒蒸発操作、温度保持操作又はこれらの組合せにより促進させる。その後、順次、複数の化合物が飽和状態に達するので、飽和状態に達した直後に対応する種晶を添加する操作、および結晶析出促進の操作を繰り返す。固体を存在させたまま溶解操作を停止した場合は、晶析操作を開始した段階で、既に複数の化合物が飽和に達している状態であり、同様に、結晶析出促進操作と種晶添加操作を繰り返すことにより行うことが出来る。
【００２９】
ある化合物或いは複数化合物を飽和状態にする液組成系の操作方法としては、例えば、晶析槽温度を所定の冷却速度で降下させる方法が挙げられる。他の操作方法としては、晶析槽内の溶媒を減圧条件下で蒸発させて濃縮させても良いし、冷却しながら蒸発を行う事も可能である。場合により晶析を開始する前に予め溶媒を除去し目的化合物の濃度を高めておくことも好ましい。晶析槽温度を所定の冷却速度で降下させる場合、晶析槽内の温度が原料組成に相当する飽和温度より少し低くなった時点で、先に説明した方法で種晶を添加するのがよい。
【００３０】
液組成系の調整及び結晶析出促進等の晶析操作における冷却速度には特に制約は無いが、急激な冷却は晶析槽内部に過度な温度分布をつけ、更には温度が最も低くなる晶析槽壁面部において急激な核発生等を引き起こす原因となる可能性があるため避けるべきである。
また晶析槽内の攪拌については、晶析により析出する固体が沈降することの無いように最小浮遊攪拌動力（スラリー中の固体粒子すべてを浮遊させた状態に保つのに必要な最小動力）以上の動力で操作するのが望ましく、またスラリーが攪拌により槽内部で極端に飛散しないような適切な範囲で行うのが望ましい。
【００３１】
光学異性体のラセミ混合物を各異性体に分割する場合には、それぞれの異性体の溶解度にほとんど差がないため、混合物を所定量の溶媒に混ぜ合わせ、加温などして完全溶解させた後、例えば、晶析槽温度を所定の冷却速度で降下させ、二つの異性体の飽和濃度に達した直後に、上記方法で調整した粒度分布に差のある両方の異性体の種晶を、同時に投入する。
また、種晶の調製に際し、異性体相互の粒度分布の異なる種晶を用意することが、たとえ意図的な機械的、化学的操作によっても困難な場合は、晶析操作の前に、例えばクロマトグラフィーを用いた分取操作等により、予め原料溶液の異性体組成をずらしておくことも有効である。
【００３２】
予め、原料溶液の異性体組成をずらしておいた場合、晶析操作において、必ず、まず一方の異性体の結晶のみが析出し始める。結晶が析出して原料溶液中の一方の異性体が飽和濃度に達した時点で、その異性体に対応する種晶を添加し、結晶析出促進操作をおこない、その後、他方の異性体が飽和濃度に達した時点で、用意した他方の種晶を添加し、さらに結晶析出促進操作を所望の回収率を達成するまで継続する。この場合、先に添加した種晶は、他方の種晶を添加するまでの間に成長することが見込まれるので、次に他方の種晶を添加する時点では、その他方の種晶の粒度分布とは異なる粒度分布を持つことになる。その後の結晶析出促進操作中は、両方の異性体の結晶が同程度の速度で成長するため、最終的に晶析操作の終了時には、異性体結晶が互いに分級可能な程度に異なる粒度分布を持った結晶の混合物として得られる。
【００３３】
尚、晶析開始後、溶液組成系が飽和に達した時点で、複数種類の化合物結晶が同時に析出するような組成からなる原料混合物の分離に際し、晶析終了時の結晶が分級可能となるように粒度分布、重量分布が大きく異なるように調整された複数種の種晶を得ることが困難な場合にも、上記の如き予め原料組成比の変更操作を行う方法を適用することができる。すなわち、晶析操作の前に、原料の組成比を、晶析開始後、所望のある化合物の溶液組成系が飽和に達した時点で、所望の単一の化合物結晶のみが析出するような組成比へ変更してやることで、種晶の意図的な機械的、化学的操作による調整を回避することができる可能性がある。
【００３４】
晶析に際し、種晶投入量が少量である場合には、それに伴って二次核と呼ばれる微細結晶が多数析出する可能性が高いので、従来、多量の種晶を使用するのが一般的であった。本発明方法では、少量の種晶を用いて高純度の目的化合物の結晶を得るが、そのためには、晶析過程における晶析スラリー中のこれらの微細結晶（投入種晶の最小サイズよりも小さい粒度を持つ結晶）の量を抑制する、つまり微細結晶を減少させることが不可欠である。ここで言う微細結晶とは、粒径がほぼ１μｍ以下程度の粒子を表す。
【００３５】
晶析過程において微細結晶を減少させる手法としては、晶析槽内からスラリー溶液の一部を取り出し微細結晶を加熱溶解させ、その後溶液を晶析槽に戻す方法、湿式サイクロン等の分級装置を用いて微細結晶を含む溶液の一部を除去する等の方法が挙げられる。サイクロン等の分級装置を用いる場合には、微細結晶と併せて晶析溶媒も晶析槽外に持ち出されるため、サイクロンで除去した微細結晶含有溶液はヒーター等の加熱装置により加熱して微細結晶を溶解した後晶析槽に返送するのが良い。実際的な操作上における、プロセスの簡略化の観点からは加熱により微細結晶を溶解する方法が好ましい。
【００３６】
本発明方法において、晶析過程における晶析スラリー中の微細結晶量を抑制するが、そのためにスラリー溶液中に許容される微細結晶の量、あるいはスラリーから除去されるべき微細結晶の量は、最終的に求められる目的化合物結晶の純度によって決定される。例えば、本発明方法の主たる適用範囲の一つである目的化合物が医薬品である場合には、化合物純度として一般的に９９．９％以上、若しくはそれ以上の純度が求められるため、晶析操作の過程で微細結晶量がスラリー溶液中の全固体に対し０．１重量％以下に抑えられるように微細結晶を減少させることが望ましい。
【００３７】
本発明方法における微細結晶を加熱により溶解低減する一実施態様を、図１に従って説明する。図１中、１はジャケット付き晶析槽、２はヒーター付きポンプ、３はヒーター、４は攪拌機、５はスラリー溶液の循環ループを示す。晶析槽は冷却水により所望の冷却速度で温度制御される。晶析操作において、スラリー溶液の一部を、ヒーター付きポンプ３により晶析槽からループ５を経由して循環するが、スラリーはヒーター３で加熱され微細結晶を溶解した後、晶析槽に供給される。
【００３８】
図中、加熱デバイスとしてはヒーターを例示したが、一般のプロセスで使用されている向流型および並流型熱交換器等を用いても良い。加熱デバイスとして熱交換器を使う場合には、晶析槽の温度下降に合わせて、槽内温度と熱媒体の温度差が一定となるように熱媒体の温度制御が必要となる。
また一部のスラリー溶液の循環、加熱操作は、晶析工程全般において実施しても良いが、晶析途中で顕著な微細結晶の発生が起こっていない事を確認できる場合には、その段階で加熱デバイスを停止或いはスラリーの循環操作を中止してもよい。
【００３９】
加熱デバイスは、加熱デバイスをスラリー溶液が通過後に溶液中の微細結晶のみを溶解させるに最低限必要な温度に設定しておくのがよく、例えば顕微鏡で加熱デバイス通過前後のスラリー溶液中の結晶表面状態を観察し、デバイス通過後に結晶表面が僅かに溶解しているのを確認できる程度の晶析槽に対する温度差とするのが好ましい。加熱デバイスの温度差は、目的化合物の種類、原料組成、晶析操作条件等により異なり画一的に決めらないが、実験的に確認することができ、我々は晶析槽温度と比べて約１〜３Ｋ程度高く設定すればそのような結晶表面の僅かな溶解が見られる事を見出している。
【００４０】
また、微細結晶を溶解させるために加熱デバイスのみを用いる場合には、種晶もしくは成長過程の結晶の不要な溶解を防ぐために、微細結晶のみを選択的に取り出すデバイスを晶析槽のスラリー溶液抜き出し口に設置するのが好ましい。例えば、投入種晶より小さい目開きのフィルターを晶析槽の抜き出し口に設置し、新たに発生したと思われる種晶より小さい微細結晶のみを含む溶液を選択的に微細結晶溶解ループに送るのが好ましい。加熱デバイスにおけるスラリー溶液の滞留時間に特別な制約は無いが、極端に短い場合には効果的な微細結晶の溶解が行われない可能性があるため避けるのが好ましい。また加熱デバイスへのスラリー溶液の循環量が晶析槽内仕込み量に比べて極端に大きい場合には、晶析槽内温度制御等に影響を与える可能性があることから避けるのが望ましい。
【００４１】
ところで同時分割方法を実現するための晶析設備の構成は同時分割法および同時光学分割法を達成出来る限りにおいて制約は無いが、例えば、（１）晶析槽、（２）晶析槽からのスラリー溶液を循環させる循環ライン、（３）循環ポンプ、（４）微粒子除去デバイス（加熱ヒーター、湿式サイクロン等）等で構成され、晶析槽からのスラリーは循環ポンプを経由して微粒子除去デバイスに送られ、その後晶析槽に戻るように配置されると良い。微粒子除去デバイスに湿式サイクロンと加熱ヒーターを併用する場合には、湿式サイクロンから排出された微粒子に富む液のみ加熱ヒーターを通すように配置するのが良い。
【００４２】
分離方法：
晶析操作終了後、得られた各目的化合物結晶の混合物を分別し回収する。晶析操作終了後に得られた目的化合物を固体として回収する必要がある場合には、通常、溶液と結晶との固液分離操作、結晶の洗浄操作、乾燥等の操作を順次実施することが多い。そこで、各目的化合物の分別はこれらの操作を順次実施したのちに行うものとして以下に説明する。ただし、目的化合物結晶の粒度分布、重量分布を利用して分別するのに採用する手法によっては、必ずしも、以下の操作を順次実施する必要はなく、また所望化合物の形態がスラリーの場合には以下に述べる操作の一部を省略する事も可能である。本発明における目的化合物の分別回収方法は、目的化合物の所望形態により決められ以下に示す分離方法に限定されるものではない。
【００４３】
原料混合物中の目的化合物が固体として回収される必要がある場合、晶析操作終了後に得られた目的化合物の結晶と溶媒の混合物であるスラリー溶液は晶析槽より抜き出された後、目的化合物結晶と溶液とに固液分離される。一般に固液分離する方法として、スラリー溶液を多孔質構造体に圧入して湿潤固体と清澄液に分離する濾過、更に高圧力で圧縮し分離する圧搾、懸濁している固体を重力場もしくは遠心力場での沈降現象を利用して分離する沈降分離操作等が挙げられる。上記の分離工程においては、その分離手法は特に限定されるものではなく、脱液をより効率的に行う事が出来るという観点からは濾過法を用いるのが望ましい場合が多いが、実機スケールでの固液分離では遠心分離操作も多用される。
【００４４】
スラリー溶液から固液分離された後に回収される湿潤固体は残存する母液の回収または可溶性の不純物を除去するために、洗浄液を固体に振りかける事により洗浄される。洗浄液としては、残留母液とよく混合し除去すべき物質のみを溶解するが目的化合物自体に対する溶解度は低く、更に洗浄後は目的化合物たる固体からの分離が容易で低粘度である物質が適当であるとされている。また洗浄の際、振りかける洗浄液の温度は目的化合物結晶を溶解させない程度に低温に設定するのがよい。
【００４５】
最も簡便な洗浄液選択基準の一例として、目的化合物結晶の極性の有無が挙げられる。例えば、比較的炭素数の少ないアミノ酸を洗浄する場合には、溶解性と目的化合物が最終的に医薬関連で使用される可能性が高い事等を考慮に入れるとエチルアルコール等のアルコール類を用いるのが良いと考えられる。更には晶析過程で結晶化を行う際に貧溶媒を添加して結晶析出を行った際には、晶析溶媒で用いた溶媒を洗浄溶媒として選択するのが、溶媒の再利用による排出溶媒の抑制ならびに溶媒分離コスト削減の観点から望ましい。
【００４６】
このようにして回収された湿潤固体は残存溶媒除去のため減圧条件下で乾燥され最終的に粒度分布差或いは重量分布差を利用して分級され、目的とする各化合物に単離される。分級する手法としては、重量分布差を利用する方法では粒子を分散浮遊させる媒体が液体の場合（湿式分級機）と気体（主に空気、乾式分級機）に大別される。湿式分級機には粒子の沈降速度差を利用する沈降分級機、沈降方向と逆向きに二次的な水流を加える水分分級機、遠心力場での沈降速度の差を利用する遠心分級機などがある。一方、乾式分級機は重力分級機、遠心分級機、粒子慣性の差を利用する慣性分離機がある。上記の分級手法としは特にその方法を限定するものではない。更には、小スケールでの晶析操作においては、篩（JIS標準篩）を用いた分級も可能である。
【００４７】
一方、目的化合物をスラリー状態で回収される必要がある場合には、その回収方法の一例として晶析槽から抜き出されたスラリー溶液を沈降分離器、水力分級機、遠心分級機等を用いてその上澄み液と残液に分離する方法が可能である。
【実施例】
【００４８】
以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限り以下の実施例に制限されるものではない。
実施例１
図１に示すジャケット付き晶析槽（ガラス製：３００ｍｌ）に５０℃のＤＬ−アスパラギン（ラセミ混合物）飽和水溶液（アスパラギン重量濃度は、ＤＬ−体を合わせて０．１６ｇ／ｇ・Ｈ2Ｏ、以下５０℃飽和液と言う）を調製した後、６０℃まで昇温した。その後、晶析槽温度を１０℃／ｈｒの冷却速度で２０℃まで冷却してＤ／Ｌ体を析出させた後、濾過分離・分級を行ってＤ体およびＬ体の目的化合物を各々取得した。その際、種晶は槽内温度が５０℃に到達した時に添加した。また、晶析槽内の攪拌数は４００ｐｐｍに設定した。
【００４９】
Ｄ−体及びＬ−体の種晶は、各々市販品を５０℃飽和液となるように調製した後、１０℃／ｈｒの冷却速度で冷却して各々を結晶化させ、それらの結晶を濾過、乾燥した後、篩い分けにより分級して得た。この様にして得られたＬ−体種晶の平均粒径は、篩いの目開き値より３２８μｍ、Ｄ−体種晶の平均粒径は１２５μｍであった。種晶の添加量は、Ｃｓ［（投入種晶量）／（Ｄ／Ｌ体両方に対する理論的回収量）］＝０．００４２および０．３１となるように決め、各々の場合において微細結晶を溶解させる場合と溶解させない場合の二通りの実験を行った。
【００５０】
晶析過程で生じる微細結晶を溶解させるために、ヒーター内蔵ポンプを晶析槽外部に設置し、晶析槽から抜き出したスラリーがヒーター付きポンプを経由して晶析槽に供給されるよう循環ループを形成した。微細結晶溶解のためのヒ−ターの出力は顕微鏡観察において、結晶表面の僅かな溶解が確認出来る程度に設定した。晶析操作後に得られたＬ−体に富む結晶及びＤ−体に富む結晶の純度をHPLC（ダイセル社製：光学分割カラムＣＲＯＷＮＰＡＣＫ  ＣＲ（＋）、０．４ｃｍ×１５ｃｍ×５μｍ）分析による面積％より決定した。表１にその結果を示す。
【００５１】
【表１】
2005324082.tif 000003
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】本発明方法の一実施態様を示す装置である。
【符号の説明】
【００５３】
１  晶析槽
２  ヒーター付きポンプ
３  ヒーター
４  攪拌機
５  スラリー循環ループ
【図１】
2005324082.tif 000004