(57)【要約】      （修正有）【課題】新規トロンビン阻害剤の開発。【解決手段】  式（Ｉ）：2005272467.tif 000031（式中、２、３および４位のいずれか１箇所が分子の残部によって置換された１−オキシドピリジル基を表し、  ｍおよびｎは、同一または異なっていてもよく、それぞれが、１〜３の整数を表し、  Ｒ1は、水素原子またはアルキル基を表す。）で示される化合物。薬剤。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005272467.tif 000017
（式中、
＊
【化２】
2005272467.tif 000018
は、２、３および４位のいずれか１箇所が分子の残部によって置換された１−オキシドピリジル基を表し、
＊  ｍおよびｎは、同一または異なっていてもよく、それぞれ、１〜３の整数を表し、
＊  Ｒ1は、水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
＊  Ｒ2およびＲ3は、同一または異なっていてもよく、それぞれが、原子の水素およびハロゲン、基の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシおよび直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから選択される原子もしくは基を表すか、またはそれらに結合する炭素原子と共に、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルカンを形成し、
＊  Ｒ4およびＲ5は、それぞれ水素原子を表すか、または隣接していて、それらに結合する炭素原子と共に、ベンゾ環を形成し、
＊  Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を表す）
で示される化合物、それらの鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩であり、
「アリール基」が、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルを意味すると理解され、それらの基のそれぞれが、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、カルボキシまたはカルバモイル（それ自体が１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されてもよい）基によって置換されてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
−ヒドロキシ、
−アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいトリハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−１または２個の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されてもよいアミノ、
−カルボキシメトキシ、
−および直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ直鎖状または分枝状Ｃ1〜Ｃ6であるアルコキシアルキルおよびアルキル部分が直鎖状または分枝状Ｃ1〜Ｃ6であるピリジルアルキルから選択される１または２個の基によってＮ置換されてもよいカルバモイルメトキシ、
から選択される１個以上の同一または異なる基によって置換されてもよく、
そして「ヘテロアリール基」が、５〜１２員環を有し、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式芳香族基を意味すると理解され、そのヘテロアリールが、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、カルボキシまたはカルバモイル（それ自体が１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されてもよい）基によって置換されてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−ヒドロキシ、
−オキソ、
−直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
−アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいトリハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−１または２個の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によってＮ置換されてもよいアミノ、
−カルボキシメトキシ、
−および直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ直鎖状または分枝状Ｃ1〜Ｃ6であるアルコキシアルキルおよびアルキル部分が直鎖状または分枝状Ｃ1〜Ｃ6であるピリジルアルキルから選択される１または２個の基によってＮ置換されてもよいカルバモイルメトキシ、
から選択される１個以上の同一または異なる基によって置換されていてもよいと理解される。
【請求項２】
そのアミドに関するα位の不斉中心の立体配置が（Ｓ）である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
ｍが、１である、請求項１または２記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項４】
ｎが、１である、請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項５】
Ｒ1が、水素原子を表す、請求項１〜４のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項６】
Ｒ2が、水素原子を表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項７】
Ｒ3が、水素原子を表す、請求項１〜６のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項８】
Ｒ4およびＲ5がそれぞれ水素原子を表す、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項９】
Ｒ4およびＲ5が、隣接していて、それらに結合する炭素原子と共にベンゾ環を形成する、請求項１〜７のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項１０】
Ａｒが、フェニル、チエニルまたはピリジル基を表し、それらの基のそれぞれが、非置換か、あるいは：
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、カルボキシまたはカルバモイル（それ自体が１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されてもよい）基によって置換されてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
−ヒドロキシ、
−アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいトリハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−１または２個の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されてもよいアミノ、
−カルボキシメトキシ、
−および直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ直鎖状または分枝状Ｃ1〜Ｃ6であるアルコキシアルキルおよびアルキル部分が直鎖状または分枝状Ｃ1〜Ｃ6であるピリジルアルキルから選択される１または２個の基によってＮ置換されてもよいカルバモイルメトキシ、
から選択される１個以上の同一または異なる基によって置換されている、
請求項１〜９のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項１１】
Ａｒが、非置換かまたはフッ素および塩素から選択される１個以上の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置換されたフェニル基を表す、請求項１０記載の式（Ｉ）で示される化合物、その鏡像異性体および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩。
【請求項１２】
−  ３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、およびその（６Ｓ）鏡像異性体；
−  ３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、およびその（６Ｓ）鏡像異性体；
−  ３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、およびその（６Ｓ）鏡像異性体；
−  ３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、およびその（６Ｓ）鏡像異性体；
−  ３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、およびその（６Ｓ）鏡像異性体；ならびに
−  ３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、およびその（６Ｓ）鏡像異性体、
から選択される、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
式（II）：
【化３】
2005272467.tif 000019
（式中、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｐ1は、アミノ官能基の保護基を表しそしてＢｎは、ベンジル基を表す）で示される化合物が、還元剤を用いて還元されて、式（III）：
【化４】
2005272467.tif 000020
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｐ1およびＢｎは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
それのヒドロキシ官能基が、有機化学の慣用反応によって、メトキシその後シアノ官能基に変換されて、アミノ官能基の脱保護の後、式（IV）：
【化５】
2005272467.tif 000021
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＢｎは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
それが、塩化オキサリルと反応して、式（Ｖ）：
【化６】
2005272467.tif 000022
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＢｎは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
それが、接触水素化に付され、式（VI）：
【化７】
2005272467.tif 000023
（式中、Ｒ2およびＲ3は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
それが、エステル化されて、式（VII）：
【化８】
2005272467.tif 000024
（式中、Ｒ2およびＲ3は、先に定義したとおりであり、そしてＰ2は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）で示される化合物を形成し、
それが臭化剤と反応して、式（VIII）：
【化９】
2005272467.tif 000025
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＰ2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
それが、２−メルカプトピリジンと反応して、式（IX）：
【化１０】
2005272467.tif 000026
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＰ2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
それが、式（Ｘ）：
【化１１】
2005272467.tif 000027
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示されるＮ−オキシドと反応して、式（XI）：
【化１２】
2005272467.tif 000028
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＰ2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
それの酸官能基が、脱保護されて、式（XII）：
【化１３】
2005272467.tif 000029
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
それが、カップリング剤の存在下で、式（XIII）：
【化１４】
2005272467.tif 000030
（式中、ｎおよびＡｒは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物と反応して、式（Ｉ）で示される化合物を生成する、
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項１４】
１種以上の薬学的に許容され得る不活性で非毒性の担体と組合わせて、活性成分として請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物を含有する医薬組成物。
【請求項１５】
トロンビン阻害剤として使用する薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【請求項１６】
安定および不安定狭心症、血栓の起始の障害、および／または血栓合併症の原因となる障害の治療において、心筋梗塞および静脈もしくは動脈血栓の治療または予防において、および血管および心臓血管疾患の合併症、例えば動脈硬化、動脈炎、静脈疾患などの治療において、ならびにトロンビン形成および／または活性に関与する障害の治療において用いられる薬剤の製造のための、請求項１〜１２のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド化合物類、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物およびトロンビン阻害剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
トロンビンは、凝固のための重要な酵素であり、特に凝固カスケードの自己増幅を起こす顕著な能力の観点において、静脈および動脈の血栓症の病理学において中心的役割を担っている（F. Toti et al., Sang, Thrombose, Vaisseaux 1992, 4, 483-494およびT. M. Reilly et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis 1992, 3, 513-517）。
【０００３】
トロンビンの直接的な特異的阻害は、ヘパリンでの処置よりも効果的で出血のリスクが少ない。現在は、トロンビンの直接阻害剤が存在するが、それらのペプチド物質の欠点は、経口経路による投与の際にそれらが活性でないことである。
【０００４】
既に、経口的抗トロンビン活性を有するペプチド模倣化合物が、文献で記載されている。それらは、例えば、特許明細書EP 293881、EP 471651、EP 615978およびEP 792883に記載されたボロン酸化合物、ならびに特許明細書WO 94 29336、WO 95 23609およびEP 1069132に記載された化合物を含む。
【０００５】
本発明の課題は、経口経路によって活性となり、同時に使用において、十分に吸収され、強力で選択的で信頼性のある、新規なトロンビン阻害剤を得ることにある。そのため、食物または薬剤との相互作用のリスクがほとんどない化合物を有することが、重要となる。
【０００６】
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）：
【０００７】
【化１５】
2005272467.tif 000002
【０００８】
（式中、
【０００９】
＊
【化１６】
2005272467.tif 000003
【００１０】
は、２、３および４位のいずれか１箇所が分子の残部によって置換された１−オキシドピリジル基を表し、
＊  ｍおよびｎは、同一または異なっていてもよく、それぞれが、１〜３の整数を表し、
＊  Ｒ1は、水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、
＊  Ｒ2およびＲ3は、同一または異なっていてもよく、それぞれが、原子の水素およびハロゲン、基の、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アシルオキシおよび直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシから選択される原子もしくは基を表すか、またはそれらに結合する炭素原子と共に、３〜６個の炭素原子を有するシクロアルカンを形成し、
＊  Ｒ4およびＲ5は、それぞれ水素原子を表すか、または隣接していて、それらに結合する炭素原子と共に、ベンゾ環を形成し、
＊  Ａｒは、アリールまたはヘテロアリール基を表す）で示される化合物、それらの鏡像異性体、および薬学的に許容され得る酸とのその付加塩に関する。
【００１１】
薬学的に許容され得る塩では、非限定的に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ショウノウ酸などが挙げられてもよい。
【００１２】
「アリール基」は、フェニル、ビフェニリルまたはナフチルを意味すると理解され、それらの基のそれぞれは、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、カルボキシまたはカルバモイル（それ自体が１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されてもよい）基によって置換されてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
−ヒドロキシ、
−アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいトリハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−１または２個の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されてもよいアミノ、
−カルボキシメトキシ、
−および直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ直鎖状または分枝状Ｃ1〜Ｃ6であるアルコキシアルキルおよびアルキル部分が直鎖状または分枝状Ｃ1〜Ｃ6であるピリジルアルキルから選択される１または２個の基によってＮ置換されてもよいカルバモイルメトキシ、
から選択される１個以上の同一または異なる基によって置換されてもよい。
【００１３】
「ヘテロアリール基」は、５〜１２員環を有し、酸素、窒素および硫黄から選択される１、２または３個のヘテロ原子を含む、単環式または二環式芳香族基を意味すると理解され、そのヘテロアリールは、
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、カルボキシまたはカルバモイル（それ自体が１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されてもよい）基によって置換されてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−ヒドロキシ、
−オキソ、
−直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
−アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいトリハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−１または２個の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によってＮ置換されてもよいアミノ、
−カルボキシメトキシ、
−および直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ直鎖状または分枝状Ｃ1〜Ｃ6であるアルコキシアルキルおよびアルキル部分が直鎖状または分枝状Ｃ1〜Ｃ6であるピリジルアルキルから選択される１または２個の基によってＮ置換されてもよいカルバモイルメトキシ、
から選択される１個以上の同一または異なる基によって置換されていてもよいと理解される。
【００１４】
ヘテロアリール基では、非限定的に、基のチエニル、ピリジル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフリルおよびキノリルが挙げられてもよい。
【００１５】
ｍは、好ましくは１である。
【００１６】
ｎは、好ましくは１である。
【００１７】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、それぞれ好ましくは水素原子を表す。
【００１８】
本発明の有利な実施形態は、Ｒ4およびＲ5が、それぞれ水素原子を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００１９】
本発明の別の有利な実施形態は、Ｒ4およびＲ5が、隣接していて、それらに結合する炭素原子と共に、ベンゾ環を形成する、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００２０】
基のアリールは、好ましくはフェニル、チエニルまたはピリジル基であり、それらの基のそれぞれは、非置換か、あるいは
−ハロゲン、
−ヒドロキシ、カルボキシまたはカルバモイル（それ自体が１もしくは２個の直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されてもよい）によって置換されてもよい直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、
−ヒドロキシ、
−アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいトリハロ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、
−１または２個の直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基によって置換されてもよいアミノ、
−カルボキシメトキシ、
−および直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルキル部分が直鎖状または分枝状であってもよいヒドロキシ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、アルコキシおよびアルキル部分がそれぞれ直鎖状または分枝状Ｃ1〜Ｃ6であるアルコキシアルキルおよびアルキル部分が直鎖状または分枝状Ｃ1〜Ｃ6であるピリジルアルキルから選択される１または２個の基によってＮ置換されてもよいカルバモイルメトキシ、
から選択される１個以上の同一または異なる基によって置換されている。
【００２１】
より好ましくは、Ａｒは、非置換か、またはフッ素および塩素から選択される１個以上の同一または異なるハロゲン原子によって置換されているフェニル基を表す。
【００２２】
式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、
−  ３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、およびその（６Ｓ）鏡像異性体；
−  ３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、およびその（６Ｓ）鏡像異性体；
−  ３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、およびその（６Ｓ）鏡像異性体；
−  ３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、およびその（６Ｓ）鏡像異性体；
−  ３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、およびその（６Ｓ）鏡像異性体；ならびに
−  ３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシアミド、およびその（６Ｓ）鏡像異性体、
である。
【００２３】
本発明は、式（II）：
【００２４】
【化１７】
2005272467.tif 000004
【００２５】
（式中、Ｒ2およびＲ3は、式（Ｉ）に関して定義したとおりであり、Ｐ1は、アミノ官能基の保護基を表し、そしてＢｎは、ベンジル基を表す）で示される化合物が、還元剤を用いて還元されて、式（III）：
【００２６】
【化１８】
2005272467.tif 000005
【００２７】
（式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｐ1およびＢｎは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
それのヒドロキシ官能基が、有機化学の慣用の反応によって、メトキシその後シアノ官能基に変換されて、アミノ官能基の脱保護の後、式（IV）：
【００２８】
【化１９】
2005272467.tif 000006
【００２９】
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＢｎは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
それが、塩化オキサリルと反応して、式（Ｖ）：
【００３０】
【化２０】
2005272467.tif 000007
【００３１】
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＢｎは、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
それが、接触水素化に付されて、式（VI）：
【００３２】
【化２１】
2005272467.tif 000008
【００３３】
（式中、Ｒ2およびＲ3は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
それが、エステル化されて、式（VII）：
【００３４】
【化２２】
2005272467.tif 000009
【００３５】
（式中、Ｒ2およびＲ3は、先に定義したとおりであり、そしてＰ2は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）で示される化合物を形成し、
それが臭化剤と反応して、式（VIII）：
【００３６】
【化２３】
2005272467.tif 000010
【００３７】
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＰ2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
それが、２−メルカプトピリジンと反応して、式（IX）：
【００３８】
【化２４】
2005272467.tif 000011
【００３９】
（式中、Ｒ2、Ｒ3およびＰ2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
それが、式（Ｘ）：
【００４０】
【化２５】
2005272467.tif 000012
【００４１】
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ4およびＲ5は、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示されるＮ−オキシドと反応して、式（XI）：
【００４２】
【化２６】
2005272467.tif 000013
【００４３】
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＰ2は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
それの酸官能基が、脱保護されて、式（XII）：
【００４４】
【化２７】
2005272467.tif 000014
【００４５】
（式中、ｍ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は、先に定義したとおりである）で示される化合物を生成し、
それが、カップリング剤の存在下で、式（XIII）：
【００４６】
【化２８】
2005272467.tif 000015
【００４７】
（式中、ｎおよびＡｒは、式（Ｉ）に関して定義したとおりである）で示される化合物と反応して、式（Ｉ）で示される化合物を生成すること
を特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物の製造方法にも関する。
【００４８】
式（Ｉ）で示される化合物の付加塩は、その化合物と薬学的に許容され得る酸との反応によって得られる。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物は、不斉中心を有し、それゆえラセミ混合物の形態または光学活性形態で存在することができる。
【００５０】
式（Ｉ）で示される光学活性化合物は、例えば、出発原料として式（II）で示される対応する光学活性化合物を用いることによって、または式（Ｉ）で示される対応するラセミ混合物の分離、例えばキラルＨＰＬＣクロマトグラフィーによって得ることができる。
【００５１】
式（Ｉ）で示される好ましい化合物は、アミドに関するα位の不斉中心の立体配置が、（Ｓ）であるものである。
【００５２】
式（II）で示される化合物は、対応する酸のベンジル化によって得られる。
【００５３】
本発明の化合物は、特に価値ある薬理学的特性を有している。
【００５４】
それらは、経口経路による活性のあるトロンビンの強力な阻害剤である。
【００５５】
そのような特性によって、それらは、安定および不安定狭心症、血栓の起始(thrombotic origin)の障害および／または血栓合併症の原因となる障害の治療において、心筋梗塞および静脈または動脈血栓の治療または予防において、および血管および心臓血管疾患の合併症、例えば動脈硬化、動脈炎、静脈疾患などの治療において、ならびにトロンビン形成および／または活性に関与する障害の治療において有用である。
【００５６】
それらは、血栓溶解剤との併用療法（therapeutic association）において用いられてもよい。
【００５７】
本発明は、１種以上の適切な不活性で非毒性の賦形剤と一緒に、活性成分として式（Ｉ）で示される化合物を含む医薬組成物にも関する。本発明による医薬組成物では、より特別には経口、非経口（静脈内または皮下）または経鼻投与に適したもの、錠剤または糖剤、舌下錠、ゼラチンカプセル、ロゼンジ（lozenges）、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル（dermal gels）、注射可能製剤、飲用可能懸濁液などが挙げられてもよい。
【００５８】
有用な投与量は、障害の性質および重症度、投与経路、ならびに患者の年齢および体重により適合させることができる。投与量は、１回以上の投与において１日当たり１〜５００mgで変動する。
【００５９】
以下の実施例は、本発明を例示するものである。
【００６０】
用いられる出発物質は、公知の生成物であるか、または公知の手順により製造されるものである。
【００６１】
実施例に記載された化合物の構造を、慣例的な分光光度技術（赤外、ＮＭＲ、質量分析法）により測定した。
【００６２】
実施例１：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【００６３】
ステップＡ：ベンジルＮ−tert−ブトキシカルボニル−５−オキソプロリナート
ジメチルアミノピリジン１１mmolおよびジ−tert−ブチルジカルボナート１１mmolを、０℃でジクロロメタン中のベンジル５−オキソプロリナート（E. Campaigne et alにより記載された製造方法（J. Heterocycl. Chem. 1975, 12, 391））１０mmolの溶液中に添加する。周囲温度で２４時間撹拌した後、反応混合物を洗浄し、その後、乾燥および蒸発させ、粘性油状物の形態の予測された生成物を得る。
【００６４】
ステップＢ：ベンジルＮ−tert−ブトキシカルボニル−５−ヒドロキシプロリナート
アルゴン下および−７８℃で、ヘキサン中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液１８mmolを、テトラヒドロフラン中の先のステップで得られた化合物１０mmolの溶液に添加する。−７８℃で２０分間撹拌した後、塩化アンモニウムの飽和水性溶液を加え、次いで１０％炭酸ナトリウム水溶液を添加する。周囲温度で一晩撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、ジクロロメタン中に取り出す。有機相を洗浄し、乾燥させ、その後、蒸発させる。９５／５ジクロロメタン／酢酸エチル混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーで、残渣を精製する。予測された生成物が、黄色油状物の形態で得られる。
【００６５】
ステップＣ：ベンジルＮ−tert−ブトキシカルボニル−５−メトキシプロリナート
無水メタノール（８８ml）中の０．１％p−トルエンスルホン酸溶液を、先のステップで得られた化合物１０mmolに添加する。１／２時間撹拌した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液を添加し、生成物をジクロロメタンで抽出する。予測された生成物が、淡黄色油状物の形態で得られる。
【００６６】
ステップＤ：ベンジル５−シアノプロリナート塩酸塩
−４０℃のアルゴン下で、無水ジクロロメタン（７．１ml）中の５％ｖ／ｖテトラ塩化スズ溶液を、およびその後、トリメチルシリルシアニド（２０．６ml）を、先のステップで得られた化合物１０mmolに添加する。−４０℃で２時間撹拌した後、１０％炭酸ナトリウム水溶液を添加し、水相をジクロロメタンで抽出し、そして有機相を洗浄し、乾燥させ、その後、蒸発させる。９５／５ジクロロメタン／酢酸エチル混合物を溶離液として用いるシリカゲルのクロマトグラフィーによって、得られた残渣を精製する。得られた黄色油状物を酢酸エチルに溶解し、その後、ＨＣｌガス流を０℃で３０分間通す。周囲温度で一晩撹拌した後、形成した沈殿を濾別し、酢酸エチルですすぎ、デシケータを用いて真空乾燥させる。
【００６７】
ステップＥ：ベンジル１−クロロ−３，４−ジオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシラート
塩化オキサリル（１４４ml）を、トルエン中の先のステップで得られた化合物２００ｇの溶液に０℃で添加する。その後、混合物を周囲温度にして、１５時間撹拌し、次に溶媒を留去する。９／１ジクロロメタン／メタノール混合物を溶離液として用いるシリカでのクロマトグラフィーによって、得られた残渣を精製し、予測された生成物を得る。
【００６８】
ステップＦ：３，４−ジオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボン酸
先のステップで得られた化合物３ｇを、エタノール５０mlに溶解し、その後トリエチルアミン１．４３mlを加え、次いでパラジウム担持炭素０．５ｇを添加する。その後、混合物を周囲温度および大気圧の水素雰囲気下に５時間置く。濾過によって触媒を除去した後、溶媒を留去して、予測された生成物を得る。
【００６９】
ステップＧ：エチル３，４−ジオキソ−２，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシラート
塩化トリメチルシリル１１．８３mlを、無水エタノール２０ml中の、先のステップで得られた化合物１．８３ｇの懸濁液に０℃で滴下する。その後、反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌する。溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに取り出す。有機相を洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させ、その後、シリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／エタノール  ９５／５）で、粗生成物を精製して、予測された生成物を得る。
【００７０】
ステップＨ：エチル３−ブロモ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシラート
ジクロロエタン９０ml中のリン酸水素二ナトリウム（Ｎａ2ＨＰＯ4）３４．７ｇを、その後、ジクロロエタン３４０ml中のオキシ臭化リン（ＰＯＢｒ3）１００ｇを、ジクロロエタン４００ml中に懸濁させた先のステップで得られた化合物７３ｇに添加する。その後、反応混合物を５０℃で１６時間加熱し、次に氷水浴を用いて０℃に冷却して、１０％炭酸ナトリウム溶液６５０mlを添加する。有機相を水で洗浄し、その後、水相を合せて、酢酸イソプロピルで抽出する。合せた有機相を１６０mlに濃縮し、その後、酢酸イソプロピル１６０mlを添加して、混合物を再度１６０mlに濃縮する。次に、混合物を５０℃の浴中に置き、ｎ−ヘプタン２５０mlを１時間かけて添加する。５０℃で更に１時間経った後、得られた沈殿を濾別し、酢酸イソプロピルとｎ−ヘプタンとの１／３混合物ですすぎ、乾燥させて、予測された生成物を得る。
【００７１】
ステップＩ：エチル４−オキソ−３−（２−ピリジルチオ）−４，６，７，８，−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシラート
２−メルカプロピリジン３４．３ｇを、アセトニトリル４１０ml中の先のステップで得られた化合物８０．５ｇの溶液に、２０分間隔で３回に分けて添加する。添加は発熱性であり、反応混合物の温度は、３５℃に上昇する。混合物は不均質になる。１時間４５分撹拌した後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルおよび水に取り出す。有機相を洗浄し、乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させる。クロマトグラフィー（ジクロロメタン／エタノール  ９８／２、その後９５／５）で、得られた残渣物を精製して、予測された生成物を、緩やかに結晶化する橙色油状物の形態で得る。
【００７２】
ステップＪ：エチル３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−４−オキソ−４，６，７，８，−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキシラート
２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エタンアミン２．７８ｇを、その後塩化亜鉛１．５ｇを、アセトニトリル３０ml中に懸濁させた先のステップで得られた化合物４．６ｇに添加する。その後、混合物を１５時間、加熱還流する。反応混合物は、透明になる。その後、溶媒を留去し、残渣をジクロロメタンに取り出す。有機相を洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、シリカのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン／イソプロパノール  ９／１）によって得られた残渣を精製し、予測された生成物を得る。
【００７３】
ステップＫ：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−４−オキソ−４，６，７，８，−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボン酸
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２当量を、ジオキサン１００mlおよび水２０ml中の先のステップで得られた化合物９ｇの溶液に添加する。周囲温度で２４時間経った後、１Ｎ塩酸２当量を用いて酸性化し、その後、反応混合物を蒸発させる。残渣をトルエン３０mlに２回取り出し、乾燥させて、予測された生成物を白色固体の形態で得る。
【００７４】
ステップＬ：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
先のステップで得られた化合物３ｇを、ジメチルホルムアミド６０ml中の１−〔ビス（ジメチルアミノ）メチレン〕−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ〔４，５−ｂ〕ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）３．５７ｇおよびジイソプロピルエチルアミン１．６４mlの存在下で、２−フルオロベンジルアミン１．１８ｇと反応させる。周囲温度で１５時間撹拌した後、溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルおよび水に取り出す。有機相を洗浄し、乾燥させ、その後、蒸発させて、残渣をシリカのクロマトグラフィーによって精製し、予測された生成物をラセミ混合物の形態で得る。
【００７５】
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値          ５７．５２      ４．３９      １５．２４
観測値          ５７．６３      ４．１８      １５．０５
【００７６】
実施例２：（６Ｒ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１のラセミ混合物を、キラル相分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Chiralpak ADカラム、溶離液：アセトニトリル／イソプロパノール／ジエチルアミン  ５００／５００／１）によって分離する。予測された生成物は、そのようにして得られた鏡像異性体の最初のものである。
【００７７】
実施例３：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１のラセミ混合物を、キラル相分取ＨＰＬＣクロマトグラフィー（Chiralpak ADカラム、溶離液：アセトニトリル／イソプロパノール／ジエチルアミン  ５００／５００／１）によって分離する。予測された生成物は、そのようにして得られた鏡像異性体の２番目のものである。
旋光度（Index of rotation）：αＤ＝−１１６．０７°（メタノール、２０℃、ｃ＝１．４）
【００７８】
実施例４：（６Ｒ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−｛２−〔２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ〕ベンジル｝−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１に記載された手順で、ステップＬの２−フルオロベンジルアミンを２−〔２−（アミノメチル）フェノキシ〕−Ｎ−エチルアセトアミドに置き換え、次に分取キラルＨＰＬＣクロマトグラフィー（Chiralpak ADカラム、溶離液：アセトニトリル／イソプロパノール／ジエチルアミン  ５００／５００／１）によって、得られたラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。予測された生成物は、そのようにして得られた鏡像異性体の最初のものである。
【００７９】
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値          ５７．５６      ５．２０      １５．４９
観測値          ５８．１１      ５．１５      １５．５５
【００８０】
旋光度：αＤ＝＋９３．１°（メタノール、２０℃、ｃ＝０．７）
【００８１】
実施例５：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−｛２−〔２−（エチルアミノ）−２−オキソエトキシ〕ベンジル｝−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
予測された生成物は、実施例４で分離された鏡像異性体の２番目のものである
【００８２】
旋光度：αＤ＝−９８．８°（メタノール、２０℃、ｃ＝０．８）
【００８３】
実施例６：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１に記載された手順で、ステップＬの２−フルオロベンジルアミンを２，４−ジフルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【００８４】
質量分析ＥＳＩ（アセトニトリル／水）：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．１５
【００８５】
実施例７：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１に記載された手順で、ステップＬの２−フルオロベンジルアミンを２，６−ジフルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【００８６】
融点：２２７〜２２８℃
【００８７】
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値          ５５．３５      ４．０１      １４．６７
観測値          ５５．０４      ４．０４      １４．２８
【００８８】
実施例８：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１に記載された手順で、ステップＬの２−フルオロベンジルアミンを２−クロロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【００８９】
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ            ％Ｃｌ
計算値          ５５．５３      ４．２４      １４．７２      ７．４５
観測値          ５５．３２      ４．３３      １４．３３      ７．７３
【００９０】
実施例９：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１に記載された手順で、ステップＬの２−フルオロベンジルアミンを３，４−ジフルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【００９１】
融点：２０４℃
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値          ５５．３５      ４．０１      １４．６７
観測値          ５５．０７      ３．９２      １４．４０
【００９２】
実施例１０：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１に記載された手順で、ステップＬの２−フルオロベンジルアミンを２，５−ジフルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【００９３】
融点：１８９℃
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値          ５５．３５      ４．０１      １４．６７
観測値          ５５．９５      ４．４１      １４．１３
【００９４】
実施例１１：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１に記載された手順で、ステップＬの２−フルオロベンジルアミンを２，６−ジフルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【００９５】
融点：１２２℃
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ            ％Ｃｌ
計算値          ５１．７８      ３．７５      １３．７２      １３．８９
観測値          ５２．２３      ３．７３      １３．６６      １４．０６
【００９６】
実施例１２：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１に記載された手順で、ステップＬの２−フルオロベンジルアミンを２−クロロ−６−フルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【００９７】
融点：２２１℃
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ            ％Ｃｌ
計算値          ５３．５０      ３．８８      １４．１８      ７．１８
観測値          ５３．９３      ３．９７      １４．０６      ７．２８
【００９８】
実施例１３：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１に記載された手順で、ステップＬの２−フルオロベンジルアミンを２，３−ジフルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【００９９】
融点：１４２℃
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値          ５５．３５      ４．０１      １４．６７
観測値          ５５．３４      ４．２６      １４．４２
【０１００】
実施例１４：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１に記載された手順で、ステップＬの２−フルオロベンジルアミンを３，５−ジフルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【０１０１】
融点：２１８〜２１９℃
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値          ５５．３５      ４．０１      １４．６７
観測値          ５４．７２      ３．８２      １４．４０
【０１０２】
実施例１５：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−４−オキソ−Ｎ−〔２−（２−オキソ−２−｛〔２−（２−ピリジル）エチル〕アミノ｝エトキシ）ベンジル〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド塩酸塩
【０１０３】
ステップＡ：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−４−オキソ−Ｎ−〔２−（２−オキソ−２−｛〔２−（２−ピリジル）エチル〕アミノ｝エトキシ）ベンジル〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１に記載された手順で、ステップＬの２−フルオロベンジルアミンを２−〔２−（アミノメチル）フェノキシ〕−Ｎ−〔２−（２−ピリジル）エチル〕アセトアミドに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【０１０４】
ステップＢ：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−４−オキソ−Ｎ−〔２−（２−オキソ−２−｛〔２−（２−ピリジル）エチル〕アミノ｝エトキシ）ベンジル〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド塩酸塩
塩酸を用いて、先のステップで得られた化合物を酸性化することにより、予測された生成物が得られる。
【０１０５】
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ            ％Ｃｌ
計算値          ５６．７５      ４．９２      １４．９４      ５．４０
観測値          ５７．２２      ４．８５      １４．８７      ５．８２
【０１０６】
実施例１６：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
キラルＨＰＬＣカラムで実施例７のラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
【０１０７】
旋光度：αＤ＝−１１８．４６°（メタノール、２０℃、ｃ＝０．９５）
【０１０８】
実施例１７：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，５−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
キラルＨＰＬＣカラムで実施例１０のラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
【０１０９】
旋光度：αＤ＝−８９．６５°（メタノール、２０℃、ｃ＝０．５７）
【０１１０】
実施例１８：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
キラルＨＰＬＣカラムで実施例１２のラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
【０１１１】
旋光度：αＤ＝−１０１．４９°（メタノール、２０℃、ｃ＝１．３）
【０１１２】
実施例１９：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，３−ジフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
キラルＨＰＬＣカラムで実施例１３のラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
【０１１３】
旋光度：αＤ＝−１０２．０６°（メタノール、２０℃、ｃ＝０．８）
【０１１４】
実施例２０：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−クロロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
キラルＨＰＬＣカラムで実施例８のラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
【０１１５】
旋光度：αＤ＝−１０５．６５°（メタノール、２０℃、ｃ＝０．８５）
【０１１６】
実施例２１：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０１１７】
ステップＡ：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１に記載された手順で、ステップＬの２−フルオロベンジルアミンを２，３，６−トリフルオロベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【０１１８】
ステップＢ：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２，３，６−トリフルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
キラルＨＰＬＣカラムで、先のステップで得られたラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
【０１１９】
旋光度：αＤ＝−１１８．２５°（メタノール、２０℃、ｃ＝１）
【０１２０】
実施例２２：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−ベンジル−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド塩酸塩
【０１２１】
ステップＡ：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−ベンジル−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１に記載された手順で、ステップＬの２−フルオロベンジルアミンをベンジルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【０１２２】
ステップＢ：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−ベンジル−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
キラルＨＰＬＣカラムで、先のステップで得られたラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
【０１２３】
ステップＣ：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−ベンジル−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド塩酸塩
塩酸を用いて、先のステップで得られた化合物を酸性化することにより、予測された生成物が得られる。
【０１２４】
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ            ％Ｃｌ
計算値          ５５．２９      ４．６４      １４．６５      ７．４２
観測値          ５４．８４      ４．８１      １４．１６      ７．１６
【０１２５】
実施例２３：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（３−チエニルメチル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド塩酸塩
実施例２２に記載された手順で、ステップＡのベンジルアミンを３−チエニルメチルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【０１２６】
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ            ％Ｃｌ        ％Ｓ
計算値      ４９．６４      ４．１７      １４．４７      ７．３３      ６．６３
観測値      ４９．０９      ４．１７      １４．１４      ８．１６      ６．５９
【０１２７】
実施例２４：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−チエニルメチル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド塩酸塩
実施例２２に記載された手順で、ステップＡのベンジルアミンを２−チエニルメチルアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【０１２８】
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ            ％Ｃｌ        ％Ｓ
計算値      ４９．６４      ４．１７      １４．４７      ７．３３      ６．６３
観測値      ５０．６１      ４．１２      １４．３５      ７．９８      ６．６５
【０１２９】
実施例２５：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−４−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０１３０】
ステップＡ：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−４−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１に記載された手順で、ステップＪの２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エタンアミンを２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−４−ピリジル）エタンアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【０１３１】
ステップＢ：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−４−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
キラルＨＰＬＣカラムで、先のステップで得られたラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
【０１３２】
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値          ５７．５２      ４．３９      １５．２４
観測値          ５７．７３      ４．６１      １５．０５
【０１３３】
実施例２６：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−３−ピリジル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例２５に記載された手順で、ステップＡの２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−４−ピリジル）エタンアミンを２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−３−ピリジル）エタンアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【０１３４】
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値          ５７．５２      ４．３９      １５．２４
観測値          ５７．３４      ４．４９      １４．９９
【０１３５】
実施例２７：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−８，８−ジメチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１の手順で、ステップＡのベンジル５−オキソプロリナートをベンジル４，４−ジメチル−５−オキソ−２−ピロリジンカルボキシラートに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【０１３６】
実施例２８：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−８，８−ジメチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例２７のラセミ混合物を、キラル相分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離する。予測された生成物は、そのようにして得られた鏡像異性体の最初のものである。
【０１３７】
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値          ５９．１３      ４．９６      １４．３７
観測値          ５８．８８      ４．９９      １４．０８
【０１３８】
実施例２９：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−８，８−ジメチル−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例２７のラセミ混合物を、キラル相分取ＨＰＬＣクロマトグラフィーにより分離する。予測された生成物は、そのようにして得られた鏡像異性体の２番目のものである。
【０１３９】
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値          ５９．１３      ４．９６      １４．３７
観測値          ５８．９２      ４．９３      １４．１４
【０１４０】
実施例３０：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−４−オキソ−Ｎ−〔（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０１４１】
ステップＡ：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−４−オキソ−Ｎ−〔（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１に記載された手順で、ステップＬの２−フルオロベンジルアミンを５−（アミノメチル）−２，４−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【０１４２】
ステップＢ：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エチル〕アミノ｝−４−オキソ−Ｎ−〔（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）メチル〕−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
キラルＨＰＬＣカラムで、先のステップで得られたラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
【０１４３】
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値          ４８．２２      ４．０５      ２４．９９
観測値          ４８．６１      ４．３４      ２４．５６
【０１４４】
実施例３１：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−キノリニル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
【０１４５】
ステップＡ：３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−キノリニル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
実施例１に記載された手順で、ステップＪの２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−ピリジル）エタンアミンを２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−キノリニル）エタンアミンに置き換えることにより、予測された生成物が得られる。
【０１４６】
ステップＢ：（６Ｓ）−３−｛〔２，２−ジフルオロ−２−（１−オキシド−２−キノリニル）エチル〕アミノ｝−Ｎ−（２−フルオロベンジル）−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロピロロ〔１，２−ａ〕ピラジン−６−カルボキサミド
キラルＨＰＬＣカラムで、先のステップで得られたラセミ混合物を分離することにより、予測された生成物が得られる。
【０１４７】
元素微量分析：
％Ｃ            ％Ｈ          ％Ｎ
計算値          ６１．２９      ４．３５      １３．７５
観測値          ６１．６５      ４．５１      １３．５０
【０１４８】
本発明の化合物の薬理学的試験
【０１４９】
実施例３２：トロンビンおよびフィブリン溶解セリンプロテアーゼの阻害
【０１５０】
ヒトトロンビン（Sigma、比活性３２３０UNIH/mg）に対する本発明の生成物の阻害活性をインビトロで評価するために、テストされる阻害剤を含んで、または含まずに、予めインキュベート（２０℃、１０分間）した所定量のトロンビン（０．７ｎＭ）に、精製したヒトフィブリノーゲン（４ｍＭ  Stago）（Ｆｇ）を添加した。
【０１５１】
阻害剤、酵素および基質を、同じ緩衝液（０．１２Ｍ塩化ナトリウムおよび０．０５％ウシ血清アルブミンを含有する０．０１ｍＭ  リン酸緩衝液、ｐＨ７．４）で希釈し、その後、容量５０μｌのポリスチレンミクロタイタープレートに分配する。
【０１５２】
２０℃で１０〜１５分間反応させた後、４０５nmの分光光度計を用いて、トロンビンによって形成されたフィブリンを測定する。
【０１５３】
以下の表は、トロンビンの酵素活性の５０％を阻害する化合物の濃度ｎＭ（ＩＣ50）を、生成物を含まない対照と比較して与える。得られた結果は、本発明の化合物が、ヒトフィブリノーゲンに対するヒトトロンビンの活性の強力な阻害剤であることを示している。
【０１５４】
【表１】
2005272467.tif 000016
【０１５５】
実施例３３：医薬組成物
それぞれ用量１０mgを含有する錠剤を１０００錠製造するための配合：
実施例３の化合物・・・・・・・・・・・・・・・１０ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・２ｇ
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・１０ｇ
ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・１００ｇ
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・３ｇ
タルク・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・３ｇ
【外国語明細書】
1. Title of Invention
2005272467.tif 000032
2. Detailed Description of Invention
2005272467.tif 000033
2005272467.tif 000034
2005272467.tif 000035
2005272467.tif 000036
2005272467.tif 000037
2005272467.tif 000038
2005272467.tif 000039
2005272467.tif 000040
2005272467.tif 000041
2005272467.tif 000042
2005272467.tif 000043
2005272467.tif 000044
2005272467.tif 000045
2005272467.tif 000046
2005272467.tif 000047
2005272467.tif 000048
2005272467.tif 000049
2005272467.tif 000050
2005272467.tif 000051
2005272467.tif 000052
2005272467.tif 000053
2005272467.tif 000054
2005272467.tif 000055
2005272467.tif 000056
2005272467.tif 000057
2005272467.tif 000058
2005272467.tif 000059
2005272467.tif 000060
2005272467.tif 000061
1.Claims
2005272467.tif 000062
2005272467.tif 000063
2005272467.tif 000064
2005272467.tif 000065
2005272467.tif 000066
2005272467.tif 000067
2005272467.tif 000068
2005272467.tif 000069
1. Abstract
2005272467.tif 000070
2. Representative Drawing
None