(57)【要約】【課題】  溶出率の均一な塩酸タムスロシンの経口投与用徐放性ペレット組成物およびその製造方法を提供する。【解決手段】  本発明に係る塩酸タムスロシンの経口投与用徐放性ペレット組成物は，（ａ）コア（ｃｏｒｅ）３００〜１０００重量部と，（ｂ）塩酸タムスロシン１重量部と，メタクリル酸−エチルアクリルコポリマー，エチルセルロースおよびポリ酢酸ビニルからなる群より選択された１次放出調節剤２００〜６００重量部と，アルギン酸塩，微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択された少なくとも１種類以上の放出補助剤０．５〜３重量部を含む１次放出調節層と，（ｃ）エチルセルロース，オイドラギットＬ１００およびオイドラギットＳ１００からなる群より選択された２次放出調節剤１〜１０重量部を含む２次放出調節層とを含む。【選択図】    図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）コア３００〜１０００重量部と；
（ｂ）塩酸タムスロシン１重量部と，メタクリル酸−エチルアクリルコポリマー，エチルセルロースおよびポリ酢酸ビニルからなる群より選択された１次放出調節剤２００〜６００重量部と，アルギン酸塩，微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択された少なくとも１種類以上の放出補助剤０．５〜３重量部とを含む１次放出調節層と；
（ｃ）エチルセルロース，オイドラギットＬ１００およびオイドラギットＳ１００からなる群より選択された２次放出調節剤１〜１０重量部を含む２次放出調節層と；
を含むことを特徴とする，塩酸タムスロシンの経口投与用徐放性ペレット組成物。
【請求項２】
前記１次放出調節層および前記２次放出調節層は，可塑剤をさらに含むことを特徴とする，請求項１に記載の塩酸タムスロシンの経口投与用徐放性ペレット組成物。
【請求項３】
請求項１または請求項２のいずれかに記載の組成物に，賦形剤または補助剤を添加して製剤化されることを特徴とする，経口投与用塩酸タムスロシン製剤。
【請求項４】
カプセル剤の剤形を有することを特徴とする，請求項３に記載の経口投与用塩酸タムスロシン製剤。
【請求項５】
（ａ）（ｉ）アルギン酸塩，微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択された少なくとも１種類以上の放出補助剤０．５〜３重量部を純水に溶解させ，（ｉｉ）前記（ｉ）の溶解液にメタクリル酸−エチルアクリルコポリマー，エチルセルロースおよびポリ酢酸ビニルからなる群より選択された１次放出調節剤２００〜６００重量部を加えて混合液を作り，（ｉｉｉ）塩酸タムスロシン１重量部を純水に溶解させた後にこれを前記（ｉｉ）の混合液と攪拌しながら混合して，内核コーティング液を製造する段階と；
（ｂ）コア３００〜１０００重量部を流動層造粒機に入れて，前記（ａ）段階で得た内核コーティング液を前記コアに噴霧コーティングする，内核の製造段階と；
（ｃ）オイドラギットＳ１００，オイドラギットＬ１００およびエチルセルロースからなる群より選択された２次放出調節剤１〜１０重量部を，塩化メチレン／エタノール混合液に溶解させた後にこれを前記（ｂ）段階で製造された内核に噴霧コーティングする，２次コーティング段階と；
を含むことを特徴とする，塩酸タムスロシンの経口投与用徐放性ペレット組成物の製造方法。
【請求項６】
前記（ａ）段階では，（ｉ）の溶解液に１次放出調節剤と共に可塑剤５〜２０重量部を加え，前記（ｃ）段階では，２次放出調節剤に可塑剤１〜４重量部を加えて共に塩化メチレン／エタノール混合液に溶解させることを特徴とする，請求項５に記載の塩酸タムスロシンの経口投与用徐放性ペレット組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は，溶出率の均一な塩酸タムスロシンの経口投与用徐放性ペレット組成物，経口投与用塩酸タムスロシン製剤およびその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
塩酸タムスロシンの化学名は，（−）−（Ｒ）−５−［２−［［２−（ｏ−エトキシフェノキシ）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸であり，分子式はＣ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ・ＨＣｌである。タムスロシンは，アドレナリンα１Ａ受容体の遮断作用をもつことが知られており，特にその塩酸塩（塩酸タムスロシン）は，尿道および前立腺部のα１受容体の遮断作用をもっており，尿道内圧曲線の前立腺部圧を低下させるので，前立腺肥大症に伴う排尿障害を改善する薬剤として広く使用されている。
【０００３】
塩酸タムスロシンの徐放性製剤に関する先行技術として，大韓民国特許第１９９３−０００７２４５号明細書では，生理学的活性物質と単位形成物との混合物に放出調節剤を加えて生成された混合物を顆粒化して収得した顆粒化生成物からなる，徐放性個別単位または複数単位製剤の製造方法について述べてある。上記特許では，単位形成物質として結晶性セルロースを使用することにより，顆粒の強度を高めて胃腸管内でほとんど崩壊されないようにしている。
【０００４】
【特許文献１】大韓民国特許第１９９３−０００７２４５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
しかしながら，上記特許に記載された方法は，顆粒化時に希望する粒子サイズを調節することが困難であるため，上記特許で述べるように収得した顆粒が０．１ｍｍ〜１．５ｍｍの広い粒度分布をもつようになる。このように，粒度分布が不均一になることにより，溶出率が不均一になるという問題，あるいは，一定サイズの顆粒のみを使用する際に原料の利用率が低下するという問題がある。
【０００６】
そこで，本発明は，このような問題に鑑みてなされたものであり，その目的は，製造が容易で製造時間が短縮できる上に希望する粒子サイズでの製造が可能で，収得した粒子の粒度分布が均一で溶出率の偏差が少ない，塩酸タムスロシンの経口投与用徐放性ペレット組成物，経口投与用塩酸タムスロシン製剤およびその製造方法を提供することにある。
【０００７】
また，本発明の別の目的は，薬物の放出を１次放出調節層と２次放出調節層とを通じて二度にわたって調節することにより，希望する形態に放出を多様に調節できる，塩酸タムスロシンの経口投与用徐放性ペレット組成物，経口投与用塩酸タムスロシン製剤およびその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記課題を解決するために，本発明のある観点によれば，（ａ）コア（ｃｏｒｅ）３００〜１０００重量部と，（ｂ）塩酸タムスロシン１重量部と，メタクリル酸−エチルアクリルコポリマー，エチルセルロースおよびポリ酢酸ビニルからなる群より選択された１次放出調節剤２００〜６００重量部と，アルギン酸塩，微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択された少なくとも１種類以上の放出補助剤０．５〜３重量部とを含む１次放出調節層と，（ｃ）エチルセルロース，オイドラギットＬ１００およびオイドラギットＳ１００からなる群より選択された２次放出調節剤１〜１０重量部を含む２次放出調節層とを含む，塩酸タムスロシンの経口投与用徐放性ペレット組成物が提供される。
【０００９】
ここで，メタクリル酸−エチルアクリルコポリマーとしては，たとえば，オイドラギットＬ３０Ｄ５５を使用することができ，エチルセルロースとしては，たとえば，シュリリーズを使用することができ，ポリ酢酸ビニルとしては，たとえば，コリコートＳＲ３０Ｄを使用することができる。
【００１０】
また，１次放出調節層および２次放出調節層は，薬剤学的に許容可能な可塑剤をさらに含んでいてもよい。
【００１１】
上記課題を解決するために，本発明の別の観点によれば，上述した塩酸タムスロシンの経口投与用徐放性ペレット組成物に，薬剤学的に許容可能な通常の賦形剤または補助剤を添加して，通常の薬剤学的な方法により製剤化されることを特徴とする，経口投与用塩酸タムスロシン製剤が提供される。
【００１２】
上記経口投与用塩酸タムスロシン製剤は，たとえば，カプセル剤の剤形を有していてもよい。
【００１３】
上記課題を解決するために，本発明のまた別の観点によれば，（ａ）（ｉ）アルギン酸塩，微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択された少なくとも１種類以上の放出補助剤０．５〜３重量部を純水に溶解させ，（ｉｉ）上記（ｉ）の溶解液にメタクリル酸−エチルアクリルコポリマー，エチルセルロースおよびポリ酢酸ビニルからなる群より選択された１次放出調節剤２００〜６００重量部を加えて混合液を作り，（ｉｉｉ）塩酸タムスロシン１重量部を純水に溶解させた後にこれを上記（ｉｉ）の混合液と攪拌しながら混合して，内核コーティング液を製造する段階と，（ｂ）コア３００〜１０００重量部を流動層造粒機に入れて，上記（ａ）段階で得た内核コーティング液を前記コアに噴霧コーティングする，内核の製造段階と，（ｃ）オイドラギットＳ１００，オイドラギットＬ１００およびエチルセルロースからなる群より選択された２次放出調節剤１〜１０重量部を，塩化メチレン／エタノール混合液に溶解させた後にこれを上記（ｂ）段階で製造された内核に噴霧コーティングする，２次コーティング段階とを含む塩酸タムスロシンの経口投与用徐放性ペレット組成物の製造方法が提供される。
【００１４】
また，上記（ａ）段階では，（ｉ）の溶解液に１次放出調節剤と共に可塑剤５〜２０重量部を加え，上記（ｃ）段階では，２次放出調節剤に可塑剤１〜４重量部を加えて共に塩化メチレン／エタノール混合液に溶解させてもよい。
【発明の効果】
【００１５】
本発明による塩酸タムスロシン徐放性ペレットは，既存のマトリックス型徐放性顆粒に比べて製造が簡単でありながらも，収得された粒子の粒度分布および溶出率が均一である。のみならず，本発明の塩酸タムスロシン徐放性ペレットは，再現性に優れているため，それを用いた経口投与用塩酸タムスロシン製剤においては，製造が容易な上に，製造時間が短縮され，希望する粒子サイズも簡単に調節でき，特に１次および２次の二度にわたって薬物の放出を調節するので，１次，２次放出調節層の組成比を変化させて胃と腸での溶出率を希望する形態に多様に調節することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
以下，本発明の好ましい実施形態を，添付図面および表を参照しながら詳細に説明する。なお，本明細書及び図面において，実質的に同一の機能構成を有する構成要素については，同一の符号を付することにより重複説明を省略する。
【００１７】
本実施形態では，（ａ）コア（ｃｏｒｅ）３００〜１０００重量部と，（ｂ）塩酸タムスロシン１重量部と，メタクリル酸−エチルアクリルコポリマー，エチルセルロースおよびポリ酢酸ビニルからなる群より選択された１次放出調節剤２００〜６００重量部と，アルギン酸塩，微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択された少なくとも１種類以上の放出補助剤０．５〜３重量部とを含む１次放出調節層と，（ｃ）エチルセルロース，オイドラギットＬ１００およびオイドラギットＳ１００からなる群より選択された２次放出調節剤１〜１０重量部を含む２次放出調節層とを含む，塩酸タムスロシンの経口投与用徐放性ペレット組成物が提供される。
【００１８】
上記コアとしては，公知の通常のコア物質である粒状白糖（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅｓ），砂糖，Ｄｉ−ｔａｂ（商標，Ｒｈｏｄｉａ社製），ＶＩＶＡＰＵＲ（商標，ＪＲＳ社製）などが使用できる。本実施形態において，“コア”は特に限定しない限り公知のコア物質を包括する意味を持つ。また，特に限定するものではないが，本実施形態ではコアとして粒状白糖を使用することが望ましい。
【００１９】
本実施形態のペレット組成物のうち１次放出調節層は，薬物と１次放出調節剤が混合された形態でコアを包み，薬物の放出を１次的に調節するようになる。本組成物のうち１次放出調節剤としては，水不溶性高分子物質のうちオイドラギットＬ３０Ｄ５５（Ｅｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０  Ｄ５５：商標，Ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ  ａｃｉｄ−ｅｔｈｙｌ  ａｃｒｙｌａｔｅ  Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ（１：１）  Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ  ３０  ｐｅｒ  ｃｅｎｔ，Ｒｏｈｍ社製），シュリリーズ（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ：商標，水分散エチルセルロース，Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社製）またはコリコートＳＲ３０Ｄ（Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ  ＳＲ  ３０Ｄ：商標，ポリ酢酸ビニル水分散液，ＢＡＳＦ社製）が使用できる。本組成物の１次放出調節剤としては，オイドラギットＬ３０Ｄ５５を使用することが望ましい。
【００２０】
放出補助剤としては，アルギン酸塩，微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より少なくとも１種類以上を選択することができ，特にアルギン酸塩を使用することが望ましい。
【００２１】
２次放出調節層は，１次放出調節層を包んで，１次放出層に続き薬物の放出を２次的に調節する。２次放出調節層に含まれる２次放出調節剤としては，エチルセルロース，オイドラギットＬ１００またはオイドラギットＳ１００が使用でき，特に限定するものではないが，エチルセルロースを使用することが望ましい。
【００２２】
また，上記ペレット組成物の１次放出調節層と２次放出調節層には，薬剤学的に許容可能な可塑剤をさらに含むこともできる。可塑剤は公知の通常の可塑剤のうち適宜な物性をもつものを選択して使用する。特に限定するものではないが，本実施形態では可塑剤として，たとえばクエン酸トリエチル，ポリエチレングリコール６０００などが使用可能である。
【００２３】
なお，本実施形態では，上記塩酸タムスロシンの経口投与用徐放性ペレット組成物に薬剤学的に許容可能な通常の賦形剤または補助剤を添加して，通常の薬剤学的な方法にて製剤化した，経口投与用塩酸タムスロシン製剤が提供される。本実施形態の経口投与用塩酸タムスロシン製剤は，特にカプセル剤の剤形を有することができる。
【００２４】
さらに，本実施形態は，（ａ）（ｉ）アルギン酸塩，微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムからなる群より選択された少なくとも１種類以上の放出補助剤０．５〜３重量部を純水に溶解させ，（ｉｉ）上記（ｉ）の溶解液にメタクリル酸−エチルアクリルコポリマー，エチルセルロースおよびポリ酢酸ビニルからなる群より選択された１次放出調節剤２００〜６００重量部を加えて混合液を作り，（ｉｉｉ）塩酸タムスロシン１重量部を純水に溶解させた後にこれを上記（ｉｉ）の混合液と攪拌しながら混合して，内核コーティング液を製造する段階と，（ｂ）コア３００〜１０００重量部を流動層造粒機に入れて上記（ａ）段階で得た内核コーティング液を上記コアに噴霧コーティングする，内核の製造段階と，（ｃ）オイドラギットＳ１００，オイドラギットＬ１００およびエチルセルロースからなる群より選択された２次放出調節剤１〜１０重量部を，塩化メチレン／エタノール混合液に溶解させた後にこれを上記（ｂ）段階で製造された内核に噴霧コーティングする，２次コーティング段階とを含む，塩酸タムスロシンの経口投与用徐放性ペレット組成物の製造方法を提供する。
【００２５】
上記１次放出調節層と２次放出調節層に，可塑剤を付加的に添加することもできるが，上記可塑剤は，（ａ）段階では１次放出調節剤と共に上記（ｉ）で得た溶解液に加えることもでき，上記（ｃ）段階では２次放出調節剤に加えることもできる。
【００２６】
本実施形態の徐放性ペレット組成物は，収得された粒子の粒度分布が均一なため，各粒子の溶出率偏差が小さい。かつ，本実施形態の徐放性ペレット組成物は，１次放出調節層と２次放出調節層を通じて薬物の放出が二度にわたって調節されるので，希望する形態で放出を多様に調節することができ，特に１次放出調節層と２次放出調節層の組成比を変化させることにより，胃と腸での溶出率を必要に応じて調節することができる。
【００２７】
以下，実施例および実験例を通じて本発明をより詳細に説明するが，下記の実施例は，本発明の理解を容易にするためのものであって，本発明が下記の実施例に限定されるものではない。
【００２８】
＜実施例１＞〜＜実施例３＞
下記の表１に示したような組成で，本実施形態による塩酸タムスロシン徐放性ペレットの内核を製造した。
【００２９】
【表１】
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【００３０】
（１）まず，アルギン酸ナトリウム０．８７５ｇを純水２５０ｍＬに溶解させた後，（２）実施例１では放出調節剤としてオイドラギットＬ３０Ｄ−５５  ２００ｇを，実施例２ではシュリリーズ２００ｇを，実施例３ではコリコートＳＲ３０Ｄ  ２００ｇをそれぞれクエン酸トリエチルエステル（ｔｒｉｅｔｈｙｌ  ｃｉｔｒａｔｅ）６．０５ｇと共に上記（１）に加えて混合液を作り，（３）別途に塩酸タムスロシン０．５ｇを純水２００ｍＬに溶解させた後にこれを上記（２）の混合液に攪拌しながら混合して内核コーティング液を製造し，（４）コアとして粒状白糖（ｓｕｇａｒ  ｓｐｈｅｒｅｓ）３３７．３７５ｇを流動層造粒機（Ｇｌａｔｔ）に入れた後，上記（３）で用意された内核コーティング液を上記コアに噴霧してコーティングした。
【００３１】
＜実施例４＞
下記の表２に示したような組成で，本実施形態による塩酸タムスロシン徐放性ペレットの内核を製造した。
【００３２】
【表２】
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【００３３】
内核の製造時，可塑剤としてクエン酸トリエチルエステルの代わりにポリエチレングリコール６０００  ６．０５ｇを使用すること以外は，上記実施例１と同様の方法により製造した。
【００３４】
＜実施例５＞〜＜実施例６＞
下記の表３に示したような組成で，本実施形態による塩酸タムスロシン徐放性ペレット組成物を製造した。
【００３５】
【表３】
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【００３６】
実施例５では，上記実施例１と同様の方法で内核を製造した後，エチルセルロース３．８５ｇおよびポリエチレングリコール６０００  １．３５ｇをエタノール／塩化メチレン（１：１）混合液４００ｍＬに溶解させた後に，これを上記内核に噴霧コーティングして，本実施形態の徐放性ペレット組成物を作った。
【００３７】
実施例６では，エチルセルロースの代わりにオイドラギットＬ１００  ３．８５ｇを使用すること以外は，上記実施例５と同様の方法により徐放性パレット組成物を製造した。
【００３８】
＜比較例１＞
市販されている公知の塩酸タムスロシン徐放性ペレットの製造方法（大韓民国特許第１９９３−０００７２４５号明細書）にしたがって，下記の表４のような組成で徐放性ペレットを製造した。
【００３９】
【表４】
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【００４０】
（１）５ｇの塩酸タムスロシンと４７０ｇの結晶性セルロースを十分に混合させた後，（２）８３．３ｇ（固体成分で２５ｇ）のオイドラギットＬ３０Ｄ５５と５００ｇの水を混合したものを前記（１）の混合物に加え，（３）高速混合機にて顆粒化した。
【００４１】
＜実験例１＞
（粒度測定および溶出率測定）
実施例５と比較例１で製造した塩酸タムスロシン徐放性ペレットの粒度と溶出率を比較測定した。粒度は，標準ふるいを使用して，各メッシュサイズ毎に残留物の質量を測定して，全体量で割って分布を測定した。生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）溶出試験は，塩酸タムスロシン０．２ｍｇに相当するペレットを３号カプセルに充填して，大韓薬典一般試験法中の溶出試験第２法に準じて行った。ただし，回転数は５０ｒｐｍにして，試験液は崩壊試験法第１液５００ｍＬを使用し，溶出試験の開始２時間後に溶出液１０ｍＬを採取して，高速液体クロマトグラフ法により試験した。
【００４２】
【表５】
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【００４３】
実施例５と比較例１の粒度を比較すると，実施例５は粒度分布が０．５１ｍｍ〜０．７０ｍｍに集中した反面，比較例１は０．１０ｍｍ〜０．９０ｍｍと不均一な粒度分布を示すことが確認できる。なお，溶出率も実施例５では粒度別溶出率偏差が３％である反面，比較例１では最大６１％で最小７％であった。
【００４４】
＜実験例２＞
（生体外溶出率測定）
実施例１〜実施例６で製造した塩酸タムスロシン徐放性ペレットの生体外（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）溶出試験を実施した。生体外溶出試験は，塩酸タムスロシン０．２ｍｇに相当するペレットを３号カプセルに充填して，大韓薬典一般試験法中の溶出試験第２法に準じて試験した。ただし，回転数は１００ｒｐｍにし，試験液は崩壊試験法第１液５００ｍＬに使用時に調剤したポリソルベート８０溶液（３→２００）１ｍＬを正確に加えたものを使用し，溶出試験の開始２時間後に溶出液１０ｍＬを採取して，直ちに試験液を３７±０．５℃，ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液５００ｍＬに変えて引き続き試験して，溶出試験開始３時間後に溶出液１０ｍＬを採取して，直ちに３７±０．５℃，ｐＨ７．２のリン酸塩緩衝液１０ｍＬを溶出槽に加えて引き続き試験して，溶出試験開始５時間後に溶出液１０ｍＬを採取した。上記採取した溶出液を高速液体クロマトグラフ法により分析した。その結果は下記の表６に示した通りであり，これを図１にグラフとして示した。
【００４５】
【表６】
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【００４６】
実施例１〜実施例４で生成した組成物は，１次放出調節のみが行われる内核であって，溶出率がｐＨ１．２からｐＨ７．２に移動しながら急激に増加した。これは，組成物に含有されている放出調節剤が，アルカリ溶液で放出活動を促進したからである。１次放出調節に続き２次放出調節が行われる，実施例５〜実施例６で生成した組成物では，ｐＨ１．２で溶出率が１５％程度低くなり，ｐＨ７．２では３０％程度低くなった。すなわち，２次放出調節剤の量を減らすとｐＨ１．２とｐＨ７．２で均一な徐放性ペレットを得ることができ，逆に量を増やすと腸での溶出が増加する徐放性ペレットを得ることができる。
【００４７】
以上，添付図面を参照しながら本発明の好適な実施形態について説明してきたが，本発明は係る例に限定されないことは言うまでもない。当業者であれば，特許請求の範囲に記載された範疇内において，各種の変更例または修正例に想到し得ることは明らかであり，それらについても当然に本発明の技術的範囲に属するものと了解される。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】溶出率測定の実験結果を示すグラフ図である。
【図１】
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