(57)【要約】      （修正有）【課題】  異常な腫瘍壊死因子δ（ＴＮＦ−δ；ＡＰＲＩＬ）またはＡＰＲＩＬレセプターの発現あるいはＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬレセプターの機能異常に関連する疾患または障害を、検出、診断、予後診断、処置、予防、または改善するための方法および組成物を提供する。【解決手段】  単離された抗体またはそのフラグメントであって、以下：（ａ）特定の配列を有するアミノ酸配列のうちのＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、またはＶＨＣＤＲ３のいずれかのアミノ酸配列；および（ｂ）特定の配列を有するアミノ酸配列のうちのＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、またはＶＬＣＤＲ３のいずれかのアミノ酸配列；からなる群より選択される、第２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一である、第１のアミノ酸配列を含み、（ｃ）ここで、該抗体またはそのフラグメントがＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する、単離された抗体またはそのフラグメント。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離された抗体またはそのフラグメントであって、以下：
（ａ）配列番号１３〜２４のうちのいずれか１つのＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、またはＶＨＣＤＲ３のいずれかのアミノ酸配列；および
（ｂ）配列番号１３〜２４のうちのいずれか１つのＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、またはＶＬＣＤＲ３のいずれかのアミノ酸配列；
からなる群より選択される、第２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一である、第１のアミノ酸配列を含み、
（ｃ）ここで、該抗体またはそのフラグメントがＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する、単離された抗体またはそのフラグメント。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、腫瘍壊死因子δ（ＴＮＦ−δ；ＡＰＲＩＬ）に免疫特異的に結合する、抗体および関連分子に関する。本発明は、異常なＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬレセプターの発現あるいはＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬレセプターの機能異常に関連する疾患または障害を、検出、診断、予後診断、処置、予防、または改善のための方法および組成物に関し、この方法は、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する、抗体またはそれらのフラグメントもしくは改変体あるいは関連分子を含む。特に、本発明は、自己免疫疾患もしくは自己免疫傷害（例えば、全身性エリテマトーデス、リウマチ関節炎、およびシューグレン症候群）または、免疫系の癌、特に、Ｂ細胞の癌（例えば、非ホジキンリンパ腫および多発性骨髄腫）を検出、診断、予後診断、処置、予防、または改善のための方法および組成物に関し、この方法は、動物、好ましくは、ヒトに対して、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する、有効量の１以上の抗体またはそのフラグメントあるいは関連分子を投与する工程を包含する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
腫瘍壊死因子δ（ＴＫＦ−δ；ＡＰＲＩＬ）は、インビボおよびインビトロの両方でＢ細胞の増殖および分化を誘導する腫瘍壊死因子（「ＴＮＦ」）スーパーファミリーのメンバーである（例えば、米国特許出願番号６０／０１６，８１２；同６０／２１１，５３７；同６０／２４１，９５２；同６０／２５４，８７５；同６０／２７７，９７８；および同０８／８１５，７８３；ならびに国際特許出願番号ＷＯ９７／３３９０２；ならびにＹｕら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．１（３）：２５２−２５６（２０００））を参照のこと）。ＡＰＲＩＬは、その単球に特異的な、遺伝子およびタンパク質の発現パターン、その特異的なレセプター分布ならびにＢリンパ球における生物学的活性によって、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１３、ＩＬ−１５、ＣＤ４０ＬまたはＣＤ２７Ｌ（ＣＤ７０）のような他のＢ細胞増殖因子およびＢ細胞分化因子から識別が可能である。ＡＰＲＩＬ発現は、ナチュラルキラー（「ＮＫ」）細胞、Ｔ細胞またはＢ細胞において検出されないが、骨髄起源の細胞に限定されている。ＡＰＲＩＬをコードする遺伝子は、染色体の１７ｐ１３にマップされている。
【０００３】
ＡＰＲＩＬは、２５０アミノ酸のＩＩ型膜結合ポリペプチドおよび可溶性の１４６アミノ酸ポリペプチド（配列番号３７）として発現されている。この可溶性形態のＡＰＲＩＬのＮＨ２末端は、配列番号３６のＡｌａ８８（配列番号３７のＡｌａ１０５に等しい）から始まる。可溶性組換えＡＰＲＩＬは、ネズミ脾臓Ｂ細胞のインビトロ増殖を誘導し、そして、これらの細胞およびＴ細胞上の細胞表面レセプターに結合することが示されている（Ｙｕら（２０００）、上述）。マウスに対する可溶性ＡＰＲＩＬの投与は、脾臓および腸間膜リンパ節におけるＢ細胞数ならびに血清ＩｇＭレベルの増大を生じる（Ｙｕら（２０００）、上述）。
【０００４】
その発現パターンおよび生物学的活性に基づいて、ＡＰＲＩＬは、Ｂ細胞、Ｔ細胞および単球またはそれらの後代の間のシグナル交換に関わることが示されている。そういう次第であるので、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する、抗体および関連分子は、例えば、自己免疫、新形成または免疫不全症候群に関連するＢ細胞障害およびＴ細胞障害の処置において医学的有用性を見出し得る。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
（項目１）単離された抗体またはそのフラグメントであって、以下：
（ａ）配列番号１３〜２４のうちのいずれか１つのＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、またはＶＨＣＤＲ３のいずれかのアミノ酸配列；および
（ｂ）配列番号１３〜２４のうちのいずれか１つのＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、またはＶＬＣＤＲ３のいずれかのアミノ酸配列；
からなる群より選択される、第２のアミノ酸配列に対して少なくとも９５％同一である、第１のアミノ酸配列を含み、
（ｃ）ここで、その抗体またはそのフラグメントがＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する、単離された抗体またはそのフラグメント。
（項目２）上記第２のアミノ酸配列が、配列番号１３〜２４のうちのいずれか１つのＶＨＣＤＲ３のアミノ酸配列からなる、項目１に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目３）細胞培養物より精製されたＡＰＲＩＬを結合する項目１に記載の抗体またはそのフラグメントであって、その細胞培養物中の細胞が、遺伝子発現を制御する調節 配列に作動可能に結合した、配列番号３７のアミノ酸１〜２５０をコードするポリヌクレオチドを含む、抗体またはそのフラグメント。
（項目４）単離された抗体またはそのフラグメントであって、以下：
（ａ）配列番号１３〜２４のうちのいずれか１つのＶＨドメインに対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号１３〜２４のうちのいずれか１つのＶＬドメインに対して少なくとも９０％同一であるアミノ酸配列；または
（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方；
を含み、ここで、その抗体またはそのフラグメントがＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する、抗体またはそのフラグメント。
（項目５）上記抗体またはそのフラグメントがＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方へのＡＰＲＩＬの結合を阻害する、項目４に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目６）項目５に記載の抗体またはそのフラグメントであって、上記ＶＨドメインが配列番号１３〜１５のうちのいずれか１つのＶＨドメインのアミノ酸配列を有し、 そして、上記ＶＬドメインが配列番号１３〜１５のうちのＶＬドメインのいずれか１つのアミノ酸配列を有する、抗体またはそのフラグメント。
（項目７）上記抗体またはそのフラグメントが、ＢＣＭＡへのＡＰＲＩＬの結合を阻害し、かつＴＡＣＩへのＡＰＲＩＬの結合を部分的に阻害する、項目４に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目８）項目７に記載の抗体またはそのフラグメントであって、上記ＶＨドメインが配列番号１６〜２０のうちのいずれか１つのＶＨドメインのアミノ酸配列を有し、 そして、上記ＶＬドメインが配列番号１６〜２０のうちのＶＬドメインのいずれか１つのアミノ酸配列を有する、抗体またはそのフラグメント。
（項目９）上記抗体またはそのフラグメントが、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方へのＡＰＲＩＬの結合を部分的に阻害する、項目４に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目１０）項目９に記載の抗体またはそのフラグメントであって、上記ＶＨドメインが配列番号２１〜２４のＶＨドメインのうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有し、そして、上記ＶＬドメインが配列番号２１〜２４のうちのＶＬドメインのうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する、抗体またはそのフラグメント。
（項目１１）細胞培養物より精製されたＡＰＲＩＬを結合する項目４に記載の抗体またはそのフラグメントであって、その細胞培養物中の細胞が、遺伝子発現を制御する調節 配列に作動可能に結合した、配列番号３７のアミノ酸１〜２５０をコードするポリヌクレオチドを含む、抗体またはそのフラグメント。
（項目１２）項目４に記載の抗体またはそのフラグメントであって、以下：
（ａ）配列番号１３〜２４のうちのいずれか１つのＶＨドメインのアミノ酸配列；
（ｂ）配列番号１３〜２４のうちのいずれか１つのＶＬドメインのアミノ酸配列；または（ｃ）（ａ）および（ｂ）の両方；
を含み、ここで、その抗体またはそのフラグメントはＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合する、抗体またはそのフラグメント。
（項目１３）上記ＶＨドメインおよび上記ＶＬドメインが同じｓｃＦｖ由来である、項目１２（ｃ）に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目１４）上記抗体またはそのフラグメントが、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方へのＡＰＲＩＬの結合を阻害する、項目１２に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目１５）項目１４に記載の抗体またはそのフラグメントであって、上記ＶＨドメインが配列番号１３〜１５のうちのいずれか１つのＶＨドメインのアミノ酸配列を有 し、そして、上記ＶＬドメインが配列番号１３〜１５のうちのＶＬドメインのいずれか１つのアミノ酸配列を有する、抗体またはそのフラグメント。
（項目１６）上記抗体またはそのフラグメントが、ＢＣＭＡへのＡＰＲＩＬの結合を阻害し、かつＴＡＣＩへのＡＰＲＩＬの結合を部分的に阻害する、項目１２に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目１７）項目１６に記載の抗体またはそのフラグメントであって、上記ＶＨドメインが配列番号１６〜２０のうちのいずれか１つのＶＨドメインのアミノ酸配列を有 し、そして、上記ＶＬドメインが配列番号１６〜２０のうちのＶＬドメインのいずれか１つのアミノ酸配列を有する、抗体またはそのフラグメント。
（項目１８）上記抗体またはそのフラグメントが、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方へのＡＰＲＩＬの結合を部分的に阻害する、項目１２に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目１９）項目１８に記載の抗体またはそのフラグメントであって、上記ＶＨドメインは配列番号２１〜２４のいずれか１つのＶＨドメインのアミノ酸配列を有し、そし て、上記ＶＬドメインが配列番号２１〜２４のうちのＶＬドメインのいずれか１つのアミノ酸配列を有する、抗体またはそのフラグメント。
（項目２０）細胞培養物より精製されたＡＰＲＩＬを結合する項目１２に記載の抗体またはそのフラグメントであって、その細胞培養物中の細胞が、遺伝子発現を制御する調 節配列に作動可能に結合した、配列番号３７のアミノ酸１〜２５０をコードするポリヌクレオチドを含む、抗体またはそのフラグメント。
（項目２１）項目４に記載の抗体またはそのフラグメントであって、その抗体またはそのフラグメントが、以下：
（ａ）免疫グロブリン分子全体；
（ｂ）ｓｃＦｖ；
（ｃ）モノクローナル抗体；
（ｄ）ヒト抗体；
（ｅ）キメラ抗体；
（ｆ）ヒト化抗体；
（ｇ）Ｆａｂフラグメント；
（ｈ）Ｆａｂ’フラグメント；
（ｉ）Ｆ（ａｂ’）２；
（ｊ）Ｆｖ；および
（ｋ）ジスルフィド結合されたＦｖ
からなる群より選択される、抗体またはそのフラグメント。
（項目２２）項目４に記載の抗体またはそのフラグメントであって、以下：
（ａ）ヒトＩｇＭ定常ドメイン；
（ｂ）ヒトＩｇＧ１定常ドメイン；
（ｃ）ヒトＩｇＧ２定常ドメイン；
（ｄ）ヒトＩｇＧ３定常ドメイン；
（ｅ）ヒトＩｇＧ４定常ドメイン；および
（ｆ）ヒトＩｇＡ定常ドメイン；
からなる群より選択される重鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、
抗体またはそのフラグメント。
（項目２３）項目４に記載の抗体またはそのフラグメントであって、以下：
（ａ）ヒトＩｇκ定常ドメイン；および
（ｂ）ヒトＩｇλ定常ドメイン
からなる群より選択される軽鎖免疫グロブリン定常ドメインを含む、
抗体またはそのフラグメント。
（項目２４）項目４に記載の抗体またそのフラグメントであって、ここで、その抗体またはそのフラグメントが、以下：
(ａ)１０−７Ｍ（この値を含む）と１０−８Ｍとの間の解離定数(ＫＤ）；および
(ｂ)１０−８Ｍ（この値を含む）と１０−９Ｍとの間の解離定数(ＫＤ）；
からなる群より選択される解離定数（ＫＤ）を有する、抗体またはそのフラグメント。
（項目２５）１０−９Ｍ以下である解離定数(ＫＤ）を有する、項目４に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目２６）１０−９Ｍと１０−１０Ｍとの間のＫＤを有する、項目２５に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目２７）１０−１０Ｍ（この値を含む）と１０−１１Ｍとの間のＫＤを有する、項目２５に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目２８）１０−１１Ｍ（この値を含む）と１０−１２Ｍとの間のＫＤを有する、項目２５に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目２９）上記抗体またはそのフラグメントが検出可能な標識に結合体化されている、項目４に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目３０）
上記検出可能な標識が放射性標識である、項目２９に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目３１）上記放射性標識が、１２５Ｉ、１３１Ｉ、１１１Ｉｎ、９０Ｙ、９９Ｔｃ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ、または１５３Ｓｍである、項目３０に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目３２）上記検出可能な標識が、酵素、蛍光標識、発光標識、または生物発光標識である、項目２９に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目３３）ビオチン化されている、項目４に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目３４）治療剤または細胞傷害性剤に結合体化している、項目４に記載の抗体またはフラグメント。
（項目３５）項目３４に記載の抗体またはそのフラグメントであって、上記治療剤または細胞傷害性剤が、以下：
（ａ）抗代謝産物；
（ｂ）アルキル化剤；
（ｃ）抗生物質；
（ｄ）増殖因子；
（ｅ）サイトカイン；
（ｆ）抗脈管形成剤；
（ｇ）抗分裂剤；
（ｈ）アントラサイクリン；
（ｉ）トキシン；および
（ｊ）アポトーシス剤
からなる群より選択される、抗体またはそのフラグメント。
（項目３６）固相支持体に結合している、項目４に記載のいずれか１つの抗体またはそのフラグメント。
（項目３７）ウェスタンブロットにおいてＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合する、項目４に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目３８）ＥＬＩＳＡにおいてＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合する、項目４に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目３９）項目１２に記載の抗体またはそのフラグメントを産生する、単離された細胞。
（項目４０）ＡＰＲＩＬの免疫グロブリン産生刺激能力を減少または破壊する、項目４に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目４１）ＡＰＲＩＬのＢ細胞増殖刺激能力を減少または破壊する、項目４に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目４２）ＡＰＲＩＬのＢ細胞分化刺激能力を減少または破壊する、項目４に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目４３）ＡＰＲＩＬのＢ細胞生存刺激能力を減少または破壊する、項目４に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目４４）ＡＰＲＩＬの免疫グロブリン産生刺激能力を増大させる、項目４に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目４５）ＡＰＲＩＬがＢ細胞の増殖、分化または生存を刺激する能力を増大させる、項目４に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目４６）ＡＰＲＩＬポリペプチド上の、項目１３に記載の抗体またはそのフラグメントと同じエピトープと結合する、抗体またはそのフラグメント。
（項目４７）薬学的に受容可能なキャリア中にある、項目４に記載の抗体またはそのフラグメント。
（項目４８）癌を処置、予防、または改善する方法であって、その方法は、項目４に記載の抗体もしくはそのフラグメントまたはその抗体もしくはそのフラグメントを含む組成物を、動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目４９）上記動物がヒトである、項目４８に記載の方法。
（項目５０）上記癌が非ホジキンリンパ腫である、項目４８に記載の方法。
（項目５１）上記癌が多発性骨髄腫である、項目４８に記載の方法。
（項目５２）疾患または障害を処置、予防、または改善する方法であって、その疾患または障害は、以下：
（ａ）自己免疫疾患；および
（ｂ）移植片対宿主疾患（ＧＶＨＤ）；
からなる群より選択され、
その方法は、項目４に記載の抗体もしくはそのフラグメントまたはその抗体もしくはその一部を含む組成物を動物に投与する工程を包含する、方法。
（項目５３）上記動物がヒトである、項目５２に記載の方法。
（項目５４）上記自己免疫疾患が全身性エリテマトーデスである、項目５２に記載の方法。
（項目５５）上記自己免疫疾患が慢性関節リウマチである、項目５２に記載の方法。
（項目５６）上記自己免疫疾患がシェーグレン症候群である、項目５２に記載の方法。
（項目５７）ＡＰＲＩＬポリペプチドの発現を検出する方法であって、その方法は、以下：
（ａ）項目４に記載の抗体またはそのフラグメントを使用して個体由来の生物学的サンプルにおけるＡＰＲＩＬポリペプチドの発現をアッセイする工程；および
（ｂ）ＡＰＲＩＬポリペプチドの標準レベルとＡＰＲＩＬポリペプチドのレベルとを比較する工程；
を包含する、方法。
（項目５８）癌および他の過増殖性障害を検出、診断、予後診断、またはモニターする方法であって、その方法は、以下；
（ａ）項目４に記載の抗体またはそのフラグメントを使用して個体由来の生物学的サンプルにおけるＡＰＲＩＬポリペプチドの発現をアッセイする工程；および
（ｂ）ＡＰＲＩＬポリペプチドの標準レベルとＡＰＲＩＬポリペプチドのレベルとを比較する工程；
を包含する、方法。
（項目５９）項目４に記載の抗体またはそのフラグメントを備える、キット。
（項目６０）コントロール抗体を備える、項目５９に記載のキット。
（項目６１）上記抗体またはそのフラグメントが、検出可能な標識に結合しているか、または結合体化している、項目５９に記載のキット。
【０００６】
本発明は、ＡＰＲＩＬのポリペプチドまたはポリペプチドフラグメントに免疫特異的に結合する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはそれらからなる分子を含む）を包含する。特に、本発明は、ヒトＡＰＲＩＬのポリペプチドまたはポリペプチドフラグメント（例えば、配列番号３５によってコードされるポリペプチド、ＡＴＣＣ受託番号９７３７７に含まれるｃＤＮＡによってコードされるポリペプチド（１９９５年１２月８日に寄託）または配列番号３６および／または配列番号３７のポリペプチド）またはヒト単球で発現されるＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはそれらからなる分子を含む）を包含する。
【０００７】
本発明はまた、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトにおける、異常なＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬレセプターの発現あるいはＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬレセプターの機能異常に関わる疾患または障害を、検出、診断、または予後診断するための方法および組成物を包含し、これらの方法および組成物は、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むかまたはそれらからなる分子を含む）の使用を含むかまたはこれらからなる。本発明のこれらの抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むかまたはそれらからなる分子を含む）によって検出、診断、または予後診断され得る、疾患および障害としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：免疫障害（例えば、エリテマトーデス、リウマチ関節炎、シューグレン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、橋本病を含む自己免疫疾患）；免疫不全症候群および炎症性障害（例えば、喘息）、アレルギー障害、およびリウマチ関節炎）、感染性疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、ならびに増殖性疾患（白血病、癌、およびリンパ腫）。本発明は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトにおける、異常なＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬレセプターの発現あるいはＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬレセプターの機能異常に関連する疾患または障害を、予防、処置、または改善する方法をさらに包含し、この方法はＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する有効量の１以上の抗体（抗体フラグメントまたはそれらの改変体を含みまたはそれらからなる分子を含む）を上記の動物に投与する工程を包含する。有効量の本発明の抗体を投与することによって予防、処置、または改善され得る、疾患および障害としては、免疫障害（例えば、エリテマトーデス、リウマチ関節炎、およびシューグレン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、橋本病を含む自己免疫疾患）；免疫不全症候群および炎症性疾患（例えば、喘息）、アレルギー障害、およびリウマチ関節炎）、感染性疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、および増殖性疾患（例えば、白血病、癌、およびリンパ腫）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０００８】
ファージディスプレイ技術を使用して、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合する単鎖抗体分子（「ｓｃＦｖ」）が同定されている（実施例１）。ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合する、これらのｓｃＦｖ（例えば、表１で参照されるいずれか１つのアミノ酸配列を有する、ＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ、ＶＬドメイン、ＶＬ  ＣＤＲを含む）のフラグメントまたは改変体を含むかまたはこれらからなる分子もまた、本発明に包含され、同様にして、これらのＡＰＲＩＬポリペプチド結合ｓｃＦｖおよび／または分子はポリペプチドをコードする核酸分子もまた、本発明に包含される。
【０００９】
特に、本発明は、以下の表１において参照される、以下からなる群より選択されるアミノ酸配列を含むかまたはこれらからなるｓｃＦｖに関する：配列番号１３〜１５、１６〜２０、および２１〜２４ならびに最も好ましくは配列番号１３〜１４、１６および２１〜２２。具体的な実施形態において、本発明は、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合しかつＡＰＲＩＬがＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に結合するのを阻害するｓｃＦｖに関し、このｓｃＦｖは、以下の表１に参照されるような配列番号１３〜１５のアミノ酸配列を含むかまたはこれらからなり、そして最も好ましくは配列番号１３〜１４を含むかまたはこれらからなる。他の実施形態において、本発明は、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合しかつＡＰＲＩＬがＢＣＭＡに結合するのを阻害するがその一方でＡＰＲＩＬがＴＡＣＩに結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖに関し、このｓｃＦｖは、表１にて参照される配列番号１６〜２０および最も好ましくは配列番号１６〜１７のアミノ酸配列を含むかまたはそれらからなる。さらなる実施形態において、本発明は、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合しかつＡＰＲＩＬがＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖに関し、このｓｃＦｖは、表１にて参照される、配列番号２１〜２４、および最も好ましくは配列番号２１〜２２を含むかまたはそれらからなる。なおさらなる実施形態において、本発明は、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合しかつＡＰＲＩＬがＢＣＭＡまたはＴＡＣＩに結合するのを阻害しないｓｃＦｖに関する。本発明はまた、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合しかつＢＣＭＡおよび／またはＴＡＣＩに対するＡＰＲＩＬの結合を完全および／または部分的に阻害する、これらのｓｃＦｖ（表１で参照されるいずれか１つのアミノ酸配列を有する、例えば、ＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ、ＶＬドメイン、ＶＬ  ＣＤＲを含む）を含むかまたはこれらからなる分子を包含する。また、例えば、表１において配列番号１〜１２に記載されるような、これらのＡＰＲＩＬ結合ｓｃＦｖおよび／または分子をコードする核酸分子もまた、本発明に包含される。
【００１０】
本発明は、以下の表１で参照されるような、可変重鎖（「ＶＨ」）ドメインのうちのいずれか１つ、または可変軽鎖（「ＶＬ」）ドメインのうちのいずれか１つのアミノ酸配列を含むかまたはそれらからなる、ＡＰＲＩＬのポリペプチドまたはポリペプチドフラグメントに免疫特異的に結合する抗体（それらの抗体フラグメントまたは改変体を含むかまたはそれらからなる分子も含む）抗体を提供する。好ましい実施形態において、本発明の抗体は、表１で参照される配列番号１３〜１４、１５〜１６、１７〜２０、２１〜２２、または２３〜２４に含まれるＶＨドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むかまたはそれらからなる。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体（それらの抗体フラグメントまたは改変体を含むかまたはそれらからなる分子を含む）は、表１において参照される配列番号１３〜１４、１５〜１６、１７〜２０、２１〜２２、または２３〜２４に含まれるＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むかまたはそれらからなる。本発明は、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合するこれらの抗体のフラグメントまたは改変体（例えば、表１にて参照される配列のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有する、ＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ、ＶＬドメイン、またはＶＬ  ＣＤＲを含む）を含むまたはそれらからなる分子を包含する。例えば、表１の配列番号１〜配列番号１２において記載される、ＡＰＲＩＬ結合抗体および／または分子をコードする核酸分子もまた本発明によって包含される。
【００１１】
本発明はまた、ＡＰＲＩＬのポリペプチドまたはポリペプチドフラグメントに免疫特異的に結合する、抗体（それらの抗体フラグメントまたは改変体を含むかまたはそれらのからなる分子を含む）を提供し、これらの抗体は、以下の表１において参照されるＶＨドメインのいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチド、および、表１において参照されるＶＬドメインのいずれか１つのアミノ酸配列を有するペプチドを含むかまたはこれらからなる。好ましい実施形態において、本発明の抗体は、表１において参照される同じｓｃＦｖに含まれるＶＨドメインおよびＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むかまたはこれらからなる。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、表１に開示される配列番号１３〜１４、１５〜１６、１７〜２０、２１〜２２または２３〜２４のいずれか１つに含まれるｓｃＦｖに由来するＶＨドメイン、および表１に開示される配列番号１３〜１４、１５〜１６、１７〜２０、２１〜２２または２３〜２４のいずれか１つに含まれるｓｃＦｖに由来するＶＬドメインを含むかまたはそれからなる。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、表１に開示される配列番号１３〜１４、１５〜１６、１７〜２０、２１〜２２または２３〜２４のいずれか１つに含まれる単一のｓｃＦｖ由来するＶＨおよびＶＬを含むかまたはこれらからなる。本発明はまた、ＡＰＲＩＬのポリペプチドまたはポリペプチドフラグメントに免疫特異的に結合する、これらの抗体のフラグメントまたは改変体を含む（表１において参照されるアミノ酸配列のいずれか１つのアミノ酸配列を有する、ＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ、ＶＬドメイン、ＶＬ  ＣＤＲを含む）かまたはこれらからなる。例えば、表１の配列番号１〜配列番号１２において記載される、これらのＡＰＲＩＬ結合抗体および／または分子をコードする核酸分子もまた本発明によって包含される。
【００１２】
本発明はまた、ＡＰＲＩＬのポリペプチドまたはポリペプチドフラグメントに免疫特異的に結合する、抗体（それらの抗体フラグメントまたは改変体を含むかまたはそれらからなる分子を含む）を提供し、これらの抗体は、表１において参照されるＶＨ相補性決定領域（「ＣＤＲ」）（すなわち、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、またはＶＨ  ＣＤＲ３）のうちの１、２、のいずれかまたは３つとものアミノ酸配列および／または表１において参照されるＶＬ  ＣＤＲ（すなわち、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、またはＶＬ  ＣＤＲ３）のうちの１、２、のいずれかまたは３つとものアミノ酸配列を含むかまたはそれらからなる。１つの実施形態において、本発明の抗体は、表１で参照されるＶＨ  ＣＤＲ１のうちのいずれか１つおよび／または表１で参照されるＶＬ  ＣＤＲ１のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むかまたはそれらからなる。別の実施形態において、本発明の抗体は、表１で参照されるＶＨ  ＣＤＲ２のうちのいずれか１つおよび／または表１で参照されるＶＬ  ＣＤＲ２のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むかまたはそれらからなる。好ましい実施形態において、本発明の抗体は、表１で参照されるＶＨ  ＣＤＲ３のうちのいずれか１つおよび／または表１で参照されるＶＬ  ＣＤＲ３のうちのいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むかまたはそれらからなる。本発明はまた、ＡＰＲＩＬのポリペプチドに免疫特異的に結合する、これらの抗体のフラグメントまたは改変体（例えば、表１において参照される配列のうちいずれか１つのアミノ酸配列、ＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ、ＶＬドメイン、またはＶＬ  ＣＤＲを含む）を含むかまたはそれらからなる。例えば、表１の配列番号１〜配列番号１２において記載される、これらのＡＰＲＩＬ結合抗体および／または分子をコードする核酸分子もまた本発明によって包含される。
【００１３】
別の実施形態において、本発明の抗体（それらの抗体フラグメントまたは改変体を含むかまたはそれらからなる分子を含む）は、ＡＰＲＩＬのポリペプチドまたはポリペプチドフラグメントに免疫特異的に結合しかつ表１で参照されるＶＬ  ＣＤＲ１のいずれか１つ、表１で参照されるＶＨ  ＣＤＲ２のいずれか１つ、および／または表１で参照されるＶＨ  ＣＤＲ３のいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むかまたはそれらからなる。別の実施形態において、本発明の抗体は、表１で参照されるＶＬ  ＣＤＲ１のいずれか１つ、表１で参照されるＶＬ  ＣＤＲ２のいずれか１つ、および／または表１で参照されるＶＬ  ＣＤＲ３のいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むかまたはそれらかなる。好ましい実施形態において、本発明の抗体は、表１で参照される同じｓｃＦｖに対応する少なくとも１、２、３、４、５、６、またはそれより多くのＣＤＲ、より好ましくは、ＶＬドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３が同じｓｃＦｖに対応する場合か、またはＶＨドメインのＣＤＲ１、ＣＤＲ２およびＣＤＲ３が同じｓｃＦｖに対応する場合であり、そして、最も好ましくは、６つ全てのＣＤＲが表１に参照される同じｓｃＦｖに対応する場合である。本発明はまた、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合する、これらの抗体のフラグメントまたは改変体（例えば、表１で参照される配列のいずれか１つのアミノ酸配列を有する、ＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ、ＶＬドメイン、ＶＬ  ＣＤＲを含む）を含むかまたはこれらからなる。例えば、表１において配列番号１〜１２に記載されるような、これらのＡＰＲＩＬ結合抗体および／または分子をコードする核酸分子もまた、本発明に包含される。
【００１４】
本発明はまた、可溶性形態のＡＰＲＩＬ（例えば、配列番号３６のアミノ酸８８〜２３３からなるポリペプチド）に免疫特異的に結合するか、膜結合性形態のＡＰＲＩＬ（例えば、配列番号３６のアミノ酸１〜２３３、配列番号３７のアミノ酸１〜２５０または単球の表面で発現するＡＰＲＩＬポリペプチドからなるポリペプチド）に免疫特異的に結合するか、そして／または可溶性形態および膜結合性形態の両方のＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する、抗体（それらの抗体フラグメントまたは改変体を含むかまたはそれらからなる分子を含む）を提供する。好ましい実施形態において、本発明の抗体は、可溶性形態のＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合しかつＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する可溶性形態のｓｃＦｖのＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬドメイン、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３のうちの１つ以上を含むかまたはこれらからなる。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、膜結合性形態のＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合しかつ膜結合性形態ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合するｓｃＦｖのＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬドメイン、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３のうちの１つ以上を含むかまたはこれらからなる。さらに別の実施形態において、本発明の抗体は、可溶性形態および膜結合形態のＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合しかつ可溶性形態および膜結合形態のＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合するｓｃＦｖのＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬドメイン、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２および／またはＶＬ  ＣＤＲ３のうちの１つ以上を含むかまたはこれらからなる。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、可溶性形態のＡＰＲＩＬ、膜結合性形態のＡＰＲＩＬまたは可溶性形態のＡＰＲＩＬおよび可溶性形態のＡＰＲＩＬの両方に免疫特異的に結合する、表１に開示される同一のｓｃＦｖのＶＨドメインおよびＶＬドメインを含むかまたはこれらからなる。例えば、表１に記載の配列番号１〜配列番号１２に含まれるポリヌクレオチド配列を含む、これらの抗体をコードする核酸分子もまた、本発明によって包含される。可溶性形態、膜結合形態ＡＰＲＩＬまたは可溶性形態ＡＰＲＩＬおよび膜結合形態の両方のＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合するこれらの抗体のフラグメントまたは改変体（例えば、表１にて参照される配列うちのいずれか１つのＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ、ＶＬドメイン、またはＶＬ  ＣＤＲを含むアミノ酸）を含むかまたはこれらかなる分子もまた、本発明によって包含される。例えば、表１に記載の配列番号１〜配列番号１２に含まれるポリヌクレオチドを含む、これらの抗体をコードする核酸分子もまた、本発明によって包含される。
【００１５】
本明細書に開示のアミノ酸配列のＶＨドメインは、本明細書中で開示されるアミノ酸配列のＶＬドメインまたは他のＶＬドメインと結合され得、抗体の抗原抗体結合部位を表すＶＨ／ＶＬペアを提供し得る。同様に、本明細書に開示のアミノ酸配列のＶＬドメインは、本明細書中で開示されるアミノ酸配列のＶＨドメインまたは他のＶＨドメインと結合され得る。さらに、本明細書にて開示される１以上のＣＤＲは、ＶＨドメインまたはＶＬドメインから取得され得、そして、以下に議論される適切なフレームワークに組み込まれ得る。
【００１６】
本発明は、本明細書に記載されるＶＨドメイン、ＶＬドメイン、および／またはＣＤＲを含むかまたはそれらからなる抗体（それらのフラグメントまたは改変体（誘導体を含む）を含むかまたはこれらからなる分子を含む）を提供し、この抗体は、ＡＰＲＩＬ（例えば、可溶性型ＡＰＲＩＬおよび膜結合性ＡＰＲＩＬ）に免疫特異的に結合しかつ以下で開示される例えば免疫アッセイ（イムノアッセイ）のような当該分野で公知の方法を使用してＡＰＲＩＬに対する結合について日常的にアッセイされ得る。本発明の抗体および抗体フラグメントまたは改変体（誘導体を含む）は、例えば、１つ以上のアミノ酸配列の変更（アミノ酸残基の付加、欠失、置換および／または挿入）を含み得る。これらの変更は、１つ以上のフレームワーク領域および／または１以上のＣＤＲにおいて生じ得る。本発明の抗体（それらの抗体フラグメント、および改変体ならびに誘導体を含む）は、当該分野で公知である方法によって日常的に作製され得る。その配列が本明細書で具体的に開示される、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＬ  ＣＤＲのいずれか１つのフラグメントまたは改変体を含むかまたはそれらかなる分子は、本発明に従って使用され得る。例えば、表１における配列番号１〜配列番号１２に記載のポリヌクレオチドを含む、これらの抗体をコードする核酸分子（フラグメント、改変体、および誘導体を含む）もまた、本発明によって包含される。
【００１７】
本発明はまた、抗体（抗体フラグメントまたは改変体を含むかまたはこれらからなる分子を含む）のパネルを提供し、ここで、このパネルのメンバーは１、２、３、４、５、１０、１５、２０またはそれよりも多い異なる本発明の抗体（例えば、抗体全体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフラグメント、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体またはｓｃＦｖ）に対応する。本発明は、抗体の混合物をさらに提供し、ここで、この混合物は、１、２、３、４、５、１０、１５、２０またはそれよりも多い異なる本発明の抗体（例えば、抗体全体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフラグメント、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体およびｓｃＦｖ）に対応する。
【００１８】
本発明はまた、１、２、３、４、５、１０、１５、２０またはそれ多くの本発明の抗体（それらの抗体フラグメントまたはそれらの改変体をふくむかそれらからなる分子を含む）を含むかまたはそれらからなる組成物を提供する。本発明の組成物は、１以上の抗体またそれらのフラグメントもしくは改変体のうちの、１、２、３、４、５、１０、１５、２０またはそれより多くのアミノ酸配列を含むかまたはそれらから得る。あるいは、本発明の組成物は、例えば、表１における配列番号１〜１２に記載の１以上の本発明の抗体をコードする核酸分子を含むかまたはこれらからなり得る。
【００１９】
本発明はまた、本発明の抗体（それらの抗体フラグメントまたはそれらの改変体をふくむかそれらからなる分子を含む）および異種ペプチド（すなわち、抗体または抗体ドメインに関係のないポリペプチド）を含む融合タンパク質を提供する。これらの融合タンパク質をコードする核酸分子もまた、本発明によって包含される。本発明の組成物は、１、２、３、４、５、１０、１５、２０またはそれより多くの本発明の融合タンパク質を含むかまたはそれらからなり得る。あるいは、本発明の組成物は、例えば、１、２、３、４、５、１０、１５、２０またはそれ多くの本発明の融合タンパク質をコードする核酸分子を含むかまたはそれからなり得る。
【００２０】
本発明はまた、例えば、表１における配列番号１〜１２に記載されるような、本発明の抗体（それらの抗体フラグメントまたは改変体を含むかまたはそれらからなるｓｃＦｖのような分子を含む）をコードする一般的には単離された核酸分子を提供する。本発明はまた、本発明の核酸分子で形質転換された宿主細胞およびその後代を提供する。本発明はまた、本発明の抗体（それらの抗体フラグメント、および改変体を含むかまたはそれらからなる分子を含む）の生成のための方法を提供する。本発明は、抗体（それらの抗体フラグメントまたはそれらの改変体を含むかまたはそれらからなる分子を含む）を核酸分子から発現する方法をさらに提供する。本発明のこれらおよび他の局面は、以下にさらに詳細に記載される。
【００２１】
本発明はまた、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトにおける、異常なＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬレセプターの発現あるいはＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬレセプターの機能異常に関わる疾患または障害を、検出、診断および／または予後診断のための方法および組成物を包含し、これらの方法および組成物は、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むかまたはそれらからなる分子を含む）の使用を含むかまたはこれらからなる。本発明のこれらの抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むかまたはそれらからなる分子を含む）によって検出、診断、または予後診断され得る、疾患および障害としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：免疫障害（例えば、エリテマトーデス、リウマチ関節炎、シューグレン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、橋本病を含む自己免疫疾患）；免疫不全症候群および炎症性疾患（例えば、喘息）、アレルギー障害、およびリウマチ関節炎）、感染症（例えば、ＡＩＤＳ）、および増殖性疾患（白血病、癌、およびリンパ腫）。
【００２２】
具体的な実施形態において、本発明は、高ガンマグロブリン血症に関連する疾患または障害（例えば、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、およびいくつかの免疫不全）を検出、診断、および／または予後診断する工程を包含する。他の実施形態において、本発明は、低ガンマグロブリン血症に関連する疾患または障害（例えば、免疫不全）を検出、診断、および／または予後診断する方法および組成物を包含する。
【００２３】
本発明はさらに、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトにおける、異常なＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬレセプターの発現あるいはＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬレセプターの機能異常に関わる疾患または障害を、検出、診断、予後診断、処置、予防、または改善するための方法および組成物を包含し、この方法は、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する、有効量の１以上の抗体（抗体フラグメントまたはそれらの改変体を含み、またはそれらからなる分子を含む）を上記の動物に投与する工程を包含する。有効量の１以上の本発明の抗体または分子を投与することによって、予防、処置、または改善され得る、疾患および障害としては、免疫障害（例えば、エリテマトーデス、リウマチ関節炎、およびシューグレン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、橋本病を含む自己免疫疾患）；免疫不全症候群および炎症性疾患（例えば、喘息）、アレルギー障害、およびリウマチ関節炎）、感染症（例えば、ＡＩＤＳ）、および増殖性疾患（白血病、癌、およびリンパ腫）が挙げられるがこれらに限定されない。
【００２４】
具体な実施形態において、本発明は、高ガンマグロブリン血症に関連する疾患または障害（ＡＩＤＳまたは自己免疫疾患、およびいくつかの免疫不全症候群）を予防、処置、または改善するための方法および組成物を包含する。他の特異的な実施形態において、本発明は、低ガンマグロブリン血症（例えば、免疫不全症候群）に関連する疾患または障害を予防、処置または改善するための方法および組成物（例えば、アゴニスト性抗ＡＰＲＩＬ抗体）を包含する。
【００２５】
本発明の抗体を使用して検出、診断、予後診断またはモニタリングされ得る、自己免疫性および炎症性の障害、疾患または状態としては、自己免疫性溶血性貧血（クリオヘモグロビン血症またはクームズ陽性貧血が挙げられるが、これらに限定されない）、自己免疫性新生児血小板減少、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性好中球減少、自己免疫性血球減少症、溶血性貧血、抗リン脂質症候群、皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）、グルテン感受性の腸症、アレルギー性能脊髄炎、心筋炎、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心疾患、糸球体腎炎（例えば、原発性糸球体腎炎およびＩｇＡ腎症）、多発性硬化症、神経炎、ブドウ膜炎眼炎、多発性内分泌腺症、紫斑病（たとえば、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病）、ライター病、スティッフマン症候群、自己免疫性肺炎、心筋炎、ＩｇＡ糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、リウマチ性心疾患、ギヤン−バレー症候群、真性糖尿病（例えばＩ型真性糖尿病またはインスリン依存性糖尿病）、若年で発症する糖尿病、自己免疫炎症眼、自己免疫甲状腺炎、甲状腺機能低下（すなわち、橋本甲状腺炎）、全身性エリテマトーデス、円盤状エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、レセプター自己免疫（例えば、（ａ）グレーヴズ病、（ｂ）重症筋無力症、および（ｃ）インスリン抵抗性）、慢性関節リウマチ、抗コラーゲン抗体での強皮症、混合結合組織病、多発性筋炎／皮膚筋炎、悪性貧血（アディソン病）、突発性アディソン病、不妊症、水疱性類天疱瘡、シェーグレン症候群、アドレナリン作用性薬物耐性（喘息または嚢胞性線維症を伴う、アドレナリン作用性薬物耐性を含む）、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、他の内分泌腺不全、白斑、脈管炎、ＭＩ心臓切開後症候
群、じんま疹、喘息、炎症性ミオパシー、および他の炎症性障害、肉芽腫障害、変性障害および萎縮性障害、ならびに他の障害（例えば、炎症性皮膚病（乾癬および硬化症を含む）、炎症性腸疾患に関連する応答（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、呼吸窮迫症候群（成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）を含む）、髄膜炎、脳炎、大腸炎、アレルギー性状態（例えば、湿疹ならびに他の状態（Ｔ細胞の侵入および慢性炎症応答が関与する））、アテローム性動脈硬化症、白血球接着不全、レーノー症候群、ならびに結核、サルコイドーシス、肉芽腫症および白血球漏出が関与する疾患において代表的に見られる、サイトカインおよびＴリンパ球によって媒介される、急性および遅延型の過敏症に付随する免疫応答、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性障害、多発性器官外傷症候群、抗原−抗体複合体媒介疾患、抗糸球体基底膜病、ランバート−イートン筋無力症症候群、ベーチェット病、巨細胞動脈炎、免疫複合体性腎炎、ＩｇＭ多発性神経障害または自己免疫血小板減少症などが挙げられるがこれらに限定されない。
【００２６】
本発明の抗体を使用して検出、診断、予後診断、またはモニターされ得る免疫不全としては、以下があげられるがこれらの限定されない：重度の複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）−Ｘ連鎖、ＳＣＩＤ−常染色体、アデノシンデアミナーゼ欠損症（ＡＤＡ欠損症）、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）、ブルトン病（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、先天性無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、後天性無ガンマグロブリン血症、成人発症無ガンマグロブリン血症、遅発性無ガンマグロブリン血症、異常ガンマグロブリン血症、低ガンマグロブリン血症、一過性乳児低ガンマグロブリン血症、不特定低ガンマグロブリン血症、無ガンマグロブリン血症、分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）（後天性）、ヴィスコット−オールドリッチ症候群（ＷＡＳ）、高ＩｇＭを伴うＸ連鎖免疫不全、高ＩｇＭを伴う非Ｘ連鎖免疫不全、選択性ＩｇＡ欠失、ＩｇＧサブクラス欠失（ＩｇＡ欠失を伴うかまたは伴わない）、通常または上昇されたＩｇｓを有する抗体欠失、胸腺腫による免疫不全、Ｉｇ重鎖欠失、κ鎖欠失、Ｂ細胞リンパ増殖性障害（ＢＬＰＤ）、選択性ＩｇＭ免疫不全、劣性無ガンマグロブリン血症（スイス型）、網用発育不全（ｒｅｔｉｃｕｌａｒ  ｄｙｓｇｅｎｅｓｉｓ）、新生児好中球減少症、重度の先天性白血球減少症、胸腺リンパ形成不全症−免疫不全による発育不全または形成異常、毛細血管拡張性運動失調、短肢小人病（ｓｈｏｒｔ  ｌｉｍｂｅｄ  ｄｗａｒｆｉｓｍ）、Ｘ連鎖リンパ球増殖性症候群（ＸＬＰ）、Ｉｇによる複合型免疫不全を伴うネゼロフ症候群、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠失（ＰＮＰ）、ＭＨＣクラスＩＩ欠失（不全リンパ球症候群）および重度の複合型免疫不全。
【００２７】
（定義）
用語「抗体」は、本明細書中で使用される場合、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分（すなわち、抗原に免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子）をいう。それ自体、抗体という用語は、抗体分子全体のみではなく、抗体フラグメントならびに抗体および抗体フラグメントの改変体（誘導体を含む）を包含する。本出願において、用語「抗体」によって記述される分子の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメント、Ｆ（ａｂ’）２、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、ＦｖならびにＶＬドメインまたはＶＨドメインのいずれかを含むかまたはそれからなるフラグメント。本明細書にて使用される場合、用語「単鎖Ｆｖ」すなわち「ｓｃＦｖ」は、抗体のＶＨドメインに連結される抗体のＶＬドメインを含むポリペプチドをいう。ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する抗体は、他の抗原との交差反応性を有し得る。好ましくは、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する抗体は他の抗原と交差反応しない。ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する抗体は、例えば、免疫アッセイまたは当業者に公知の他の技術（例えば、以下の実施例において記載される免疫アッセイ）によって同定され得る。
【００２８】
本発明の抗体としては、モノクローナル抗体、多価抗体、ヒト抗体、またはキメラ抗体、単鎖抗体、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）フラグメント、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（本発明の抗体に対する抗イディオタイプ抗体を含む）、および上記のうちのいずれかのエピトープ結合フラグメントが挙げられるがこれらに限定されない。本発明の免疫グロブリン分子は、免疫グロブリン分子の任意のタイプ（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、任意のクラス（ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）、または任意のサブクラスであり得る。
【００２９】
好ましくは、本発明の抗体は、表１に参照されるアミノ酸配列のいずれか１つ、またはそのフラグメントもしくは改変体を有するＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ、ＶＬドメインまたはＶＬ  ＣＤＲを含むか、あるいはこれらから構成される。
【００３０】
本明細書中で使用される場合、用語「改変体」は、ＡＰＲＩＬのポリペプチドまたはポリペプチドフラグメントに免疫特異的に結合する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含む分子あるいはこれらから構成される分子を含む）と類似の機能または同一の機能を有するが、抗ＡＰＲＩＬ抗体またはその抗体フラグメントと類似のアミノ酸配列または同一のアミノ酸配列を含む必要がないポリペプチド、あるいは、抗ＡＰＲＩＬ抗体またはその抗体フラグメントと類似の構造または同一の構造を有するポリペプチドをいう。類似のアミノ酸を有する改変体は、以下の少なくとも１つを満足するポリペプチドをいう：（ａ）本明細書中で記載される表１に参照されるアミノ酸配列のいずれか１つを有する抗ＡＰＲＩＬ抗体またはその抗体フラグメント（ＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ、ＶＬドメインまたはＶＬ  ＣＤＲを含む）のアミノ酸配列に対して、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一であるアミノ酸配列を含むポリペプチド、あるいはこれらから構成されるポリペプチド；（ｂ）ＡＰＲＩＬポリペプチドまたはＡＰＲＩＬポリペプチドフラグメント（例えば、配列番号１〜１２）に免疫特異的に結合する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含む分子、あるいはこれらから構成される分子を含む）をコードするヌクレオチド配列にストリンジェントな条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列、その相補配列によってコードされるポリペプチド；および（ｃ）本明細書中で記載される表１に参照されるアミノ酸配列のいずれか１つを有する抗ＡＰＲＩＬ抗体またはその抗体フラグメント（ＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ、ＶＬドメインまたはＶＬ  ＣＤＲを含む）をコードするヌクレオチド配列に対して、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一であるヌクレオチド配列によってコードされるポリペプチド。本明細書中で記載される抗ＡＰＲＩＬ抗体またはその抗体フラグメントと類似の構造を有するポリペプチドは、本明細書中で記載される抗ＡＰＲＩＬ抗体またはその抗体フラグメントと類似の二次構造、三次構造または四次構造を有するポリペプチドをいう。ポリペプチドの構造は、当業者に公知の方法（Ｘ線構造解析、核磁気共鳴および結晶学的電子顕微鏡が挙げられるがこれらに限定されない）によって決定され得る。
【００３１】
２つのアミノ酸配列または２つの核酸配列の同一性パーセントを決定するために、これらの配列は、最適な比較目的のために整列される（例えば、ギャップは、第２のアミノ酸配列または核酸配列との最適な整列のために、第１のアミノ酸配列または核酸配列に導入され得る）。次いで、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置でのアミノ酸残基またはヌクレオチドが比較される。第１の配列中の位置が第２の配列中の対応する位置でのアミノ酸残基またはヌクレオチドと同一のアミノ酸残基またはヌクレオチドによって占められる場合、これらの分子は、その位置で同一である。２つの配列間での同一性パーセントは、これらの配列によって共有される同一な位置の数の関数（すなわち、同一性％＝（同一な重複位置の数）／（位置の総数）×１００％）である。１つの実施形態において、２つの配列は、同一長である。
【００３２】
２つの配列間での同一性パーセントの決定は、当業者に公知の数学的アルゴリズムを使用して達成され得る。２つの配列を比較するための数学的アルゴリズムの例は、Ｋａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：２２６４−２２６８（１９９０）のアルゴリズム、Ｋａｒｌｉｎ  ａｎｄ  Ａｌｔｓｃｈｕｌ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９０：５８７３−５８７７（１９９３）において改変されたアルゴリズムである。Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２１５：４０３−４１０（１９９０）のＢＬＡＳＴｎプログラムおよびＢＬＡＳＴｘプログラムは、このようなアルゴリズムを組み込んでいる。ＢＬＡＳＴヌクレオチド検索は、本発明の核酸分子に相同なヌクレオチド配列を得るためにＢＬＡＳＴｎプログラム（スコア＝１００、ワード長＝１２）を用いて実施され得る。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、本発明のタンパク質分子に相同なアミノ酸配列を得るためにＢＬＡＳＴｘプログラム（スコア＝５０、ワード長＝３）を用いて実施され得る。比較目的のためのギャップ整列を得るために、Ａｌｔｓｃｈｕｌら、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．２５：３３８９−３４０２（１９９７）に記載されるようなＧａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴが使用され得る。あるいは、ＰＳＩ−ＢＬＡＳＴを使用して、分子間の距離（ｄｉｓｔａｎｔ）関係（Ｉｄ．）を検出する繰り返し検索を実行し得る。ＢＬＡＳＴプログラム、Ｇａｐｐｅｄ  ＢＬＡＳＴプログラムおよびＰＳＩ−ＢＬＡＳＴプログラムを使用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＢＬＡＳＴｘおよびＢＬＡＳＴｎ）のデフォルトパラメータが、使用され得る（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ．を参照のこと）。
【００３３】
配列比較に使用される数学的アルゴリズムの別の例は、Ｍｙｅｒｓ  ａｎｄ  Ｍｉｌｌｅｒ，ＣＡＢＩＯＳ（１９８９）のアルゴリズムである。ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）（これは、ＧＣＧ配列アルゴリズムソフトウェアパッケージの一部である）は、このようなアルゴリズムを組み込んでいる。当該分野において公知の配列分析のための他のアルゴリズムとしては、Ｔｏｒｅｌｌｉｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｏｔｔｉ  Ｃｏｍｐｕｔ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｓｃｉ．，１０：３−５（１９９４）に記載されるようなＡＤＶＡＮＣＥおよびＡＤＡＭ；ならびにＰｅａｒｓｏｎ  ａｎｄ  Ｌｉｐｍａｎ  Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．８５：２４４４−８（１９８８）に記載されるようなＦＡＳＴＡが挙げられる。ＦＡＳＴＡにおいて、ｋｔｕｐは、検出の感度および速度を設定する制御オプションである。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、用語「誘導体」は、アミノ酸残基の置換、欠失または付加を導入することによって変更された、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の抗体またはそのフラグメントもしくは改変体を含むか、あるいはこれらから構成される、本発明の改変体ポリペプチドをいう。本明細書中で使用される場合、用語「誘導体」はまた、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の抗体またはそのフラグメントもしくは改変体である、本発明の抗体をいい、これは、例えば、このポリペプチドへの任意の型の分子の共有結合によって改変されている。例えば（限定の目的ではなく）、抗ＡＰＲＩＬ抗体は、以下によって改変され得る：グリコシル化、アセチル化、ペグ化、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロック基による誘導体化、蛋白質分解性切断、細胞性リガンドまたは他のタンパク質への連結など。抗ＡＰＲＩＬ抗体の誘導体としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない、当業者に公知の技術を使用する化学修飾によって改変され得る：特異的化学切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成など。さらに、抗ＡＰＲＩＬ抗体の誘導体は、非古典的アミノ酸の１つ以上を含み得る。ポリペプチド誘導体は、本明細書中に記載される抗ＡＰＲＩＬ抗体またはそのフラグメントもしくは改変体と類似または同一の機能を有する。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、用語「エピトープ」は、動物、好ましくは、哺乳動物において抗原性活性または免疫原性活性を有するＡＰＲＩＬの部分をいう。免疫原性活性を有するエピトープは、動物において抗体応答を誘発するＡＰＲＩＬの一部である。抗原性活性を有するエピトープは、当該分野において公知の任意の方法（例えば、本明細書中に記載される免疫アッセイ）によって決定されるような、抗体が免疫特異的に結合するＡＰＲＩＬの一部である。抗原性エピトープは、免疫原性である必要がない。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、用語「フラグメント」は、ＡＰＲＩＬのアミノ酸配列、あるいは、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する抗ＡＰＲＩＬ抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはこれらから構成される、ｓｃＦｖのような分子を含む）の、少なくとも５アミノ酸残基、少なくとも１０アミノ酸残基、少なくとも１５アミノ酸残基、少なくとも２０アミノ酸残基、少なくとも２５アミノ酸残基、少なくとも３０アミノ酸残基、少なくとも３５アミノ酸残基、少なくとも４０アミノ酸残基、少なくとも４５アミノ酸残基、少なくとも５０アミノ酸残基、少なくとも６０アミノ酸残基、少なくとも７０アミノ酸残基、少なくとも８０アミノ酸残基、少なくとも９０アミノ酸残基、少なくとも１００アミノ酸残基、少なくとも１２５アミノ酸残基、少なくとも１５０アミノ酸残基、少なくとも１７５アミノ酸残基、少なくとも２００アミノ酸残基、または少なくとも２５０アミノ酸残基のアミノ酸配列を含むポリペプチドをいう。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、用語「融合タンパク質」は、本発明の抗ＡＰＲＩＬ抗体のアミノ酸配列と異種性ポリペプチド（すなわち、抗体または抗体ドメインに関連しないポリペプチド）のアミノ酸配列とを含むポリペプチドか、あるいはこれらから構成されるポリペプチドをいう。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、用語「宿主細胞」は、核酸分子でトランスフェクトされる特定の目的の細胞、およびその子孫またはこのような細胞の潜在的な子孫をいう。子孫は、続く世代において生じ得る変異もしくは環境的影響またはこの宿主細胞ゲノムへの核酸分子の組み込みに起因して、その核酸分子でトランスフェクトされた親細胞と同一ではあり得ない。
【００３９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、ＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬのフラグメントに免疫特異的に結合する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含む分子、あるいはこれらから構成される分子を含む）を含む。特に、本発明は、抗体（例えば、表１に参照されるような、配列番号１３〜２４のいずれか１つのアミノ酸配列を有する単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ））を提供する。特に、本発明は、ヒトＡＰＲＩＬポリペプチド、ポリペプチドフラグメントまたはエピトープ（例えば、配列番号３５によってコードされるポリペプチド、ＡＴＣＣ受託番号９７３７７（１９９５年１２月８日に寄託）に含まれるｃＤＮＡによってコードされるポリペプチド、または配列番号３６および／または配列番号３７のポリペプチド）、あるいは（特異的抗体抗原結合をアッセイするための当該分野において公知の免疫アッセイによって決定されるような）ヒト単球上に発現されるＡＰＲＩＬに対して免疫特異的に結合する抗体を含む。
【００４０】
本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬポリペプチドを結合し得、ここで、上記ポリペプチドは、モノマーまたはマルチマー（すなわち、ダイマー、トリマー、テトラマーおよびより大きなマルチマー）である。よって、本発明は、本発明のＡＰＲＩＬポリペプチドのモノマーおよびマルチマーを結合する抗体、その調製物、ならびにこれらを含む組成物（好ましくは、薬学的組成物）に関する。特定の実施形態において、本発明の抗体によって結合されるＡＰＲＩＬポリペプチドは、モノマー、ダイマー、トリマーまたはテトラマーである。さらなる実施形態において、本発明の抗体によって結合されるポリペプチドは、少なくともダイマー、少なくともトリマーまたは少なくともテトラマーである。
【００４１】
本発明の抗体によって結合されるＡＰＲＩＬマルチマーは、疎水性結合、親水性結合、イオン結合および／または共有結合の結果であり得、そして／あるいは例えば、リポソーム形成によって間接的に結合され得る。よって、１つの実施形態において、ＡＰＲＩＬマルチマー（例えば、ホモダイマーまたはホモトリマー）は、本発明のポリヌクレオチドが互いに溶液中で接触する場合に形成される。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬヘテロマルチマー（例えば、ＡＰＲＩＬヘテロトリマーまたはＡＰＲＩＬヘテロテトラマー）は、本発明のポリペプチドが本発明のポリペプチドに対する抗体（本発明の融合タンパク質中の異種ポリペプチド配列に対する抗体を含む）と溶液中で接触する場合に形成される。他の実施形態において、ＡＰＲＩＬマルチマーは、本発明のＡＰＲＩＬポリペプチドとの共有結合および／または本発明のＡＰＲＩＬポリペプチド間での共有結合によって形成される。このような共有結合は、ポリペプチド配列（例えば、配列番号３６または配列番号３７に列挙される配列）中に含まれる１つ以上のアミノ酸残基に関連し得る。１つの例において、共有結合は、ネイティブ（すなわち、天然に存在する）ポリペプチドにおいて相互作用するポリペプチド配列内に位置付けられるシステイン残基間で架橋する。別の例において、共有結合は、化学的操作または組換え操作の帰結である。あるいは、このような共有結合は、ＡＰＲＩＬ融合タンパク質中の異種性ポリペプチド配列に含まれる１つ以上のアミノ酸残基に関連する。１つの例において、共有結合は、融合タンパク質中に含まれる異種性配列間で生じる（例えば、米国特許第５，４７８，９２５号を参照のこと）。特定の例において、共有結合は、ＡＰＲＩＬ−Ｆｃ融合タンパク質中に含まれる異種性配列間で生じる。別の特定の例において、本発明の融合タンパク質の共有結合は、共有結合したマルチマーを形成し得る別のＴＮＦファミリーリガンド／レセプターメンバー（例えば、オステオプロテゲリン（ｏｓｅｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ）（例えば、国際公開番号ＷＯ９８／４９３０５（この内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと）由来の異種性ポリペプチド配列間で生じる。別の特定な例において、本発明の融合タンパク質の共有結合は、ＣＤ４０Ｌ由来の異種性ポリペプチド配列またはその可溶性フラグメントの間で生じる。別の実施形態において、２つ以上のＡＰＲＩＬポリペプチドは、合成リンカー（例えば、ペプチドリンカー、炭化水素リンカーまたは可溶性ポリマーリンカー）を介して連結される。例としては、米国特許第５，０７３，６２７号（本明細書中に参考として援用される）中に記載されるペプチドリンカーが挙げられる。ペプチドリンカーによって分けられる複数のＡＰＲＩＬポリペプチドを含むタンパク質は、慣用的な組換えＤＮＡ技術を使用して産生され得る。
【００４２】
本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬポリペプチドを結合し得、ここで、このポリペプチドは、モノマーまたはマルチマー（すなわち、ダイマー、トリマー、テトラマーおよびより大きなマルチマー）である。よって、本発明は、本発明のＡＰＲＩＬポリペプチドのモノマーおよびマルチマーを結合する抗体、その調製物、ならびにこれらを含む組成物（好ましくは、薬学的組成物）に関する。特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬポリペプチドを結合し、ここでこのポリペプチドは、モノマー、ダイマー、トリマーまたはテトラマーである。さらなる実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬポリペプチドを結合し、ここで、このポリペプチドは、少なくともダイマー、少なくともトリマーまたは少なくともテトラマーである。
【００４３】
本発明の抗体は、マルチマーＡＰＲＩＬポリペプチドを結合し得、ここで、このポリペプチドはホモマーである。ＡＰＲＩＬホモマーは、ＡＰＲＩＬポリペプチド（本明細書中で記載されるようなＡＰＲＩＬフラグメント、改変体および融合タンパク質を含む）のみを含むマルチマーをいう。これらのホモマーは、同一または異なるアミノ酸配列を有するＡＰＲＩＬポリペプチド（例えば、配列番号３６および配列番号３７に含まれるような）を含み得る。特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬマルチマーを結合し、ここで、このマルチマーは、ホモダイマー（例えば、同一または異なるアミノ酸配列を有する２つのＡＰＲＩＬポリペプチドを含む）またはホモトリマー（例えば、同一または異なるアミノ酸配列を有する３つのＡＰＲＩＬポリペプチドを含む）である。好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬのホモトリマーを結合する。さらなる実施形態において、本発明の抗体は、ホモマーＡＰＲＩＬマルチマーを結合し、ここで、このマルチマーは、少なくともホモダイマー、少なくともホモトリマー、または少なくともホモテトラマーである。
【００４４】
本発明の抗体は、マルチマーＡＰＲＩＬポリペプチドを結合し得、ここで、このポリペプチドは、ヘテロマーである。ヘテロマーＡＰＲＩＬは、配列番号３６および配列番号３７に含まれるような、同一または異なるアミノ酸配列を有するＡＰＲＩＬポリペプチドに加えて異種性ポリペプチド（すなわち、異なるタンパク質のポリペプチド）を含むマルチマーをいう。特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬマルチマーを結合し、ここで、このマルチマーは、同一または異なるアミノ酸配列を有するＡＰＲＩＬポリペプチドを含むヘテロダイマー、ヘテロトリマーまたはヘテロテトラマーである。さらなる実施形態において、本発明の抗体は、ヘテロマーＡＰＲＩＬマルチマーを結合し、ここで、このマルチマーは、少なくともヘテロダイマー、少なくともヘテロトリマー、または少なくともへテロテトラマーである。かなり好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ヘテロマーＡＰＲＩＬマルチマーを結合し、ここで、このマルチマーは、ＡＰＲＩＬポリペプチド（例えば、配列番号３６および配列番号３７に含まれるような、同一または異なるアミノ酸配列を有する）およびＢＬｙＳポリペプチド（配列番号３８、ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＦ１３２６００：Ｍｏｏｒｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５（５４２５）２６０−２６３（１９９９））の両方を含む、ヘテロトリマーである。１つのかなり好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ヘテロマーＡＰＲＩＬマルチマーを結合し、ここで、このマルチマーは、１つのＡＰＲＩＬポリペプチドおよび２つのＢＬｙＳポリペプチドを含むヘテロトリマーである。別のかなり好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ヘテロマーＡＰＲＩＬマルチマーを結合し、ここで、このマルチマーは、２つのＡＰＲＩＬポリペプチドおよび１つのＢＬｙＳポリペプチドを含むヘテロトリマーである。他の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、少なくとも１つのＡＰＲＩＬポリペプチドおよび少なくとも１つのＢＬｙＳポリペプチドを含むＡＰＲＩＬ／ＢＬｙＳヘテロマーを結合する。さらなる非排他的な実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬヘテロマーを結合し、ここで、このヘテロマーは、ＣＤ４０リガンドポリペプチド配列、またはその生物学的に活性なフラグメントもしくは改変体を含む。
【００４５】
ＡＰＲＩＬポリペプチドを結合する抗体は、単離されたポリペプチドとしてかまたはその天然に存在する状態でＡＰＲＩＬポリペプチドを結合し得る。例えば、本発明の抗体は、組換え産生されたＡＰＲＩＬポリペプチドを結合し得る。特定の実施形態において、本発明の抗体は、細胞培養物より精製されたＡＰＲＩＬポリペプチドを結合し、ここで、この細胞培養物中の細胞は、配列番号３７のアミノ酸１〜２５０をコードするポリヌクレオチドを含む。代替の実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬ／ＢＬｙＳヘテロマー、特に、細胞培養物より精製されたＡＰＲＩＬ／ＢＬｙＳヘテロトリマーを結合し得、ここで、この細胞培養物中の細胞は、遺伝子発現を制御する調節配列と作動可能に結合される配列番号３７のアミノ酸１〜２５０をコードするポリヌクレオチドおよび配列番号３８のアミノ酸１〜２８５をコードするポリヌクレオチドを含む。
【００４６】
結合するＡＰＲＩＬポリペプチドがモノマー、ホモマルチマー（すなわち、ホモダイマー、ホモトリマー、ホモテトラマーおよびより大きなホモマルチマー）、またはヘテロマルチマー（すなわち、ヘテロダイマー、ヘテロトリマー、ヘテロテトラマーおよびより大きなヘテロマルチマー）として存在するかどうかいずれにせよ、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬモノマー、ＡＰＲＩＬホモマルチマーおよび／またはＡＰＲＩＬへテロマルチマーとこれらのレセプターとの相互作用を調節し得る。特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＸ０８７８４３およびＮＰ＿００１１８３；国際公開番号ＷＯ０１／１２８１２およびＷＯ０１／２４８１１）に対する結合を阻害する。さらなる特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬのＴＡＣＩ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＦ０２３６１４およびＡＣＣ５１７９０；国際公開番号ＷＯ９８／３９３６１およびＷＯ００／５８３６２（これらの各々は、その全体が本明細書中に参考として援用される）に対する結合を阻害する。さらなる特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対する結合を阻害する。なおさらなる特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡに対する結合を阻害し、ＡＰＲＩＬのＴＡＣＩに対する結合を部分的に阻害する。なおさらなる特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬのＴＡＣＩに対する結合を阻害し、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡに対する結合を部分的に阻害する。なおさらなる特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡに対する結合を阻害するが、ＡＰＲＩＬのＴＡＣＩに対する結合を阻害しない。なおさらなる特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬのＴＡＣＩに対する結合を阻害するが、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡに対する結合を阻害しない。なおさらなる特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡに対する結合およびＴＡＣＩに対する結合をいずれも阻害しない。ＡＰＲＩＬがＢＣＭＡおよび／またはＴＡＣＩに対する結合を阻害する本発明の抗体の能力を評価するための例示的アッセイは、実施例２に記載される。
【００４７】
他の特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＢＣＭＡに対するＡＰＲＩＬの結合を部分的に阻害する。さらに特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＴＡＣＩに対するＡＰＲＩＬの結合を部分的に阻害する。さらなる特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対する結合を部分的に阻害する。なおさらなる特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡに対する結合を部分的に阻害するが、ＡＰＲＩＬのＴＡＣＩに対する結合を阻害しない。なおさらなる特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬのＴＡＣＩに対する結合を部分的に阻害するが、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡに対する結合を阻害しない。さらなる特定の実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡに対する結合およびＴＡＣＩに対する結合をいずれも阻害しない。
【００４８】
本発明はまた、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含む分子、あるいはこれらから構成される分子を含む）を含み、これらの抗体は、表１に参照されるｓｃＦｖの重鎖可変領域および／または軽鎖可変領域の全てまたは一部を含むか、またはこれらから構成される。
【００４９】
本発明はまた、動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト）における異常なＡＰＲＩＬ発現もしくはＡＰＲＩＬレセプター発現、または異常なＡＰＲＩＬ機能もしくはＡＰＲＩＬレセプター機能と関連する疾患または障害を、検出、診断および／または予知するための方法および組成物を含み、この方法は、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含む分子、あるいはこれらから構成される分子を含む）を使用する工程を包含する。本発明の抗体を用いて検出、診断および／または予知され得る疾患および障害としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：免疫障害（例えば、自己免疫疾患（狼瘡、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、橋本病；免疫不全症候群を含む）、および炎症性障害（例えば、喘息、アレルギー性障害、および慢性関節リウマチ）、感染性疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、ならびに増殖性障害（例えば、白血病、癌およびリンパ腫）。
【００５０】
本発明はさらに、動物（好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト）における異常なＡＰＲＩＬ発現もしくはＡＰＲＩＬレセプター発現、または異常なＡＰＲＩＬ機能もしくはＡＰＲＩＬレセプター機能と関連する疾患または障害を、予防、処置または改善するための方法および組成物を含み、この方法は、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含む分子、あるいはこれらから構成される分子を含む）の１つ以上の有効量をその動物に投与する工程を包含する。本発明の抗体または分子の１つ以上の有効量を投与することによって予防、処置または阻害され得る疾患および障害としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：免疫障害（例えば、自己免疫疾患（狼瘡、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、多発性硬化症、重症筋無力症、橋本病；免疫不全症候群を含む）、および炎症性障害（例えば、喘息、アレルギー性障害、および慢性関節リウマチ）、感染性疾患（例えば、ＡＩＤＳ）、ならびに増殖性障害（例えば、白血病、癌およびリンパ腫）。
【００５１】
（抗ＡＰＲＩＬ抗体）
本発明の抗体は、ファージディスプレイ技術を一部使用して見出された。ファージ粒子表面上に提示された単鎖抗体分子（「ｓｃＦｖ」）は、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合するｓｃＦｖを同定するためにスクリーニングされた。本発明は、ＡＰＲＩＬポリペプチド（そのフラグメントおよび改変体を含む）に免疫特異的に結合することが同定されたｓｃＦｖおよびその一部を含む。特に、本発明は、表１に参照されるような、配列番号１３〜２４のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ、あるいはこれらから構成されるｓｃＦｖを含む。好ましくは、本発明のｓｃＦｖは、配列番号１３、１６、２１または２２のアミノ酸配列を含むか、あるいはこれらから構成される。このｓｃＦｖは、ＡＰＲＩＬポリペプチドを結合しＢＣＭＡに対するＡＰＲＩＬの結合およびＴＡＣＩに対するＡＰＲＩＬの結合を阻害するｓｃＦｖ（例えば、配列番号１３〜１５のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ、あるいはこれらから構成されるｓｃＦｖ）、ＡＰＲＩＬポリペプチドに結合しＢＣＭＡに対するＡＰＲＩＬの結合を阻害しＴＡＣＩに対するＡＰＲＩＬの結合を部分的に阻害するｓｃＦｖ（例えば、配列番号１６〜２０のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ、あるいはこれらから構成されるｓｃＦｖ）、ＡＰＲＩＬポリペプチドに結合しＢＣＭＡに対するＡＰＲＩＬの結合およびＴＡＣＩに対するＡＰＲＩＬの結合を部分的に阻害するｓｃＦｖ（例えば、配列番号２１〜２４のアミノ酸配列を含むｓｃＦｖ、あるいはこれらから構成されるｓｃＦｖ）、およびＡＰＲＩＬポリペプチドを結合しＢＣＭＡに対するＡＰＲＩＬの結合およびＴＡＣＩに対するＡＰＲＩＬの結合のいずれも阻害しないｓｃＦｖを含む。ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合するこれらのｓｃＦｖのフラグメントまたは改変体を含む分子、あるいはこれらから構成される分子はまた、例えば、表１の配列番号１〜１２として列挙されるような、これらのｓｃＦｖ、分子、フラグメントおよび／または改変体をコードする核酸分子と同様に、本発明によって含まれる。
【００５２】
本発明の１つの実施形態において、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、表１に参照されるＶＨドメインのいずれか１つのアミノ酸配列、および／または表１に参照されるＶＬドメインのいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、本発明のｓｃＦｖは、表１に参照される同一のｓｃＦｖ由来のＶＨドメインのアミノ酸配列およびＶＬドメインのアミノ酸配列を含む。代替の実施形態において、本発明のｓｃＦｖは、表１に参照される異なるｓｃＦｖ由来のＶＨドメインのアミノ酸配列およびＶＬドメインのアミノ酸配列を含む。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、表１に参照されるＶＨ  ＣＤＲの任意の１つ、２つ、３つもしくはそれ以上のアミノ酸配列、および／または表１に参照されるＶＬ  ＣＤＲの任意の１つ、２つ、３つもしくはそれ以上のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、本発明のｓｃＦｖは、表１に参照される同一のｓｃＦｖ由来のＶＨ  ＣＤＲのアミノ酸配列およびＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を含む。代替の実施形態において、本発明のｓｃＦｖは、表１に参照される異なるｓｃＦｖ由来のＶＨ  ＣＤＲのアミノ酸配列およびＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を含む。ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する、表１に参照されるｓｃＦｖの抗体フラグメントまたは改変体を含む分子、あるいはこれらから構成される分子はまた、本発明に含まれる。本発明は、例えば、表１に記載されるような、これらのｓｃＦｖ、分子、フラグメントおよび／または改変体をコードする核酸分子をさらに含む。
（表１．ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合するｓｃＦｖ）
【００５３】
【表１】
2005272478.tif 000002
【００５４】
本発明の別の実施形態において、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対するＡＰＲＩＬの結合を阻害する、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、表１に参照されるような配列番号１３〜１５のアミノ酸配列を含むか、あるいはこれらから構成される。好ましい実施形態において、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対するＡＰＲＩＬの結合を阻害する、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、配列番号１５のアミノ酸配列を含むか、あるいはこれらから構成される。さらにより好ましい実施形態において、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対するＡＰＲＩＬの結合を阻害する、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、配列番号１４のアミノ酸配列を含むか、あるいはこれらから構成される。最も好ましい実施形態において、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対するＡＰＲＩＬの結合を阻害する、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、配列番号１３のアミノ酸配列を含むか、あるいはこれらから構成される。ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩに対するＡＰＲＩＬの結合を阻害する、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合する、これらのｓｃＦｖのフラグメントまたは改変体を含む分子、あるいはこれらから構成される分子はまた、本発明に含まれる。また、本発明によって、これらのｓｃＦｖ、分子、フラグメントおよび／または改変体（例えば、表１に参照される配列番号１〜３）をコードする核酸分子が含まれる。
【００５５】
本発明の別の実施形態において、ＢＣＭＡに対するＡＰＲＩＬの結合を阻害し、ＴＡＣＩに対するＡＰＲＩＬの結合を部分的に阻害する、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、表１に参照されるような配列番号１６〜２０のアミノ酸配列を含むか、あるいはこれらから構成される。好ましい実施形態において、ＢＣＭＡに対するＡＰＲＩＬの結合を阻害する一方、ＴＡＣＩに対するＡＰＲＩＬの結合を部分的に阻害する、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、配列番号１７〜２０のアミノ酸配列を含むか、あるいはこれらから構成される。さらにより好ましい実施形態において、ＢＣＭＡに対するＡＰＲＩＬの結合を阻害する一方、ＴＡＣＩに対するＡＰＲＩＬの結合を部分的に阻害する、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、配列番号１６のアミノ酸配列を含むか、あるいはこれらから構成される。ＢＣＭＡに対するＡＰＲＩＬの結合を阻害し、ＴＡＣＩに対するＡＰＲＩＬの結合を部分的に阻害する、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合する、これらのｓｃＦｖのフラグメントまたは改変体を含む分子、あるいはこれらから構成される分子はまた、本発明に含まれる。また、本発明によって、これらのｓｃＦｖ、分子、フラグメントおよび／または改変体（例えば、表１に参照される配列番号４〜８）をコードする核酸分子が含まれる。
【００５６】
本発明の別の実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対する結合を部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１に参照されるような配列番号２１〜２４のアミノ酸配列を含むか、あるいはこれらから構成される。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対する結合を部分的に阻害するｓｃＦｖは、配列番号２３〜２４のアミノ酸配列を含むか、あるいはこれらから構成される。最も好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対する結合を部分的に阻害するｓｃＦｖは、配列番号２１〜２２のアミノ酸配列を含むか、あるいはこれらから構成される。ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対する結合を部分的に阻害するこれらのｓｃＦｖのフラグメントまたは改変体を含む分子、あるいはこれらから構成される分子はまた、本発明に含まれる。また、本発明によって、これらのｓｃＦｖ、分子、フラグメントおよび／または改変体（例えば、表１に参照される配列番号９〜１２）をコードする核酸分子が含まれる。
【００５７】
本発明の別の実施形態において、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩのいずれに対する結合も阻害することなくＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、表１に参照されるような配列番号１３〜２４のアミノ酸配列を含むか、あるいはこれらから構成される。ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩのいずれに対する結合も阻害することなくＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合するこれらのｓｃＦｖのフラグメントまたは改変体を含む分子、あるいはこれらから構成される分子はまた、本発明に含まれる。また、本発明によって、これらのｓｃＦｖ、分子、フラグメントおよび／または改変体（例えば、表１に参照される配列番号１〜１２）をコードする核酸分子が含まれる。
【００５８】
本発明の別の実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対する結合を阻害するｓｃＦｖは、表１に参照されるような配列番号１３〜１５に含まれるＶＨドメインのいずれか１つのアミノ酸配列、および／または表１に参照されるような配列番号１３〜１５に含まれるＶＬドメインのいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対する結合を阻害するｓｃＦｖは、表１に参照される同一のｓｃＦｖ由来のＶＨドメインのアミノ酸配列およびＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。代替の実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対する結合を阻害するｓｃＦｖは、表１に参照される異なるｓｃＦｖ由来のＶＨドメインのアミノ酸配列およびＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。
【００５９】
本発明の別の実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対する結合を阻害するｓｃＦｖは、表１に参照されるような配列番号１３〜１５に含まれるＶＨ  ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列、および／または表１に参照されるような配列番号１３〜１５に含まれるＶＬ  ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対する結合を阻害するｓｃＦｖは、表１に参照される同一のｓｃＦｖ由来のＶＨ  ＣＤＲのアミノ酸配列およびＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。代替の実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対する結合を阻害するｓｃＦｖは、表１に参照される異なるｓｃＦｖ由来のＶＨ  ＣＤＲのアミノ酸配列およびＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対する結合を阻害するｓｃＦｖは、表１に開示されるような配列番号１３〜１５に含まれるＶＨ  ＣＤＲの任意の１つ、２つ、３つもしくはそれ以上のアミノ酸配列、および／または表１に開示されるような配列番号１３〜１５に含まれるＶＬ  ＣＤＲの任意の１つ、２つ、３つもしくはそれ以上のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対する結合を阻害するｓｃＦｖは、表１に開示されるような配列番号１３〜１５に含まれるＶＨ  ＣＤＲ３のいずれか１つのアミノ酸配列、および／または表１に開示されるような配列番号１３〜１５に含まれるＶＬ  ＣＤＲ３のいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対する結合を阻害するｓｃＦｖは、表１に参照される同一のｓｃＦｖ由来のＶＨ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列およびＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。代替の実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対する結合を阻害するｓｃＦｖは、表１に参照される異なるｓｃＦｖ由来のＶＨ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列およびＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬのＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方に対する結合を阻害するこれらのｓｃＦｖのフラグメントまたは改変体を含む分子、あるいはこれらから構成される分子はまた、例えば、表１に記載されるような、これらのｓｃＦｖ、分子、フラグメントおよび／または改変体をコードする核酸分子と同様に、本発明によって含まれる。
【００６０】
本発明の別の実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡにＡＰＲＩＬが結合するのを阻害し、そしてＴＡＣＩにＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１に開示される配列番号１６〜２０に含まれるＶＨドメインのいずれか１つおよび／または表１に開示される配列番号１６〜２０に含まれるＶＬドメインのいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡにＡＰＲＩＬが結合するのを阻害し、そしてＴＡＣＩにＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１において言及される同一のｓｃＦｖ由来のＶＨドメインおよびＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。代替的な実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡにＡＰＲＩＬが結合するのを阻害し、そしてＴＡＣＩにＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１において言及される異なるｓｃＦｖ由来のＶＨドメインおよびＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。
【００６１】
本発明の別の実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡにＡＰＲＩＬが結合するのを阻害し、そしてＴＡＣＩにＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１に開示される配列番号１６〜２０に含まれるＶＨ  ＣＤＲのいずれか１つおよび／または表１に開示される配列番号１６〜２０に含まれるＶＬ
ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡにＡＰＲＩＬが結合するのを阻害し、そしてＴＡＣＩにＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１において言及される同一のｓｃＦｖ由来のＶＨ  ＣＤＲおよびＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。代替的な実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡにＡＰＲＩＬが結合するのを阻害し、そしてＴＡＣＩにＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１において言及される異なるｓｃＦｖ由来のＶＨ  ＣＤＲおよびＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡにＡＰＲＩＬが結合するのを阻害し、そしてＴＡＣＩにＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１に開示される配列番号１６〜２０に含まれるＶＨ  ＣＤＲのいずれか１つ、２つ、３つ、もしくはそれより多くおよび／または表１に開示される配列番号１６〜２０に含まれるＶＬ  ＣＤＲのいずれか１つ、２つ、３つ、もしくはそれより多くのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡにＡＰＲＩＬが結合するのを阻害し、そしてＴＡＣＩにＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１に開示される配列番号１６〜２０に含まれるＶＨ  ＣＤＲ３のいずれか１つおよび／または表１に開示される配列番号１６〜２０に含まれるＶＬ  ＣＤＲ３のいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡにＡＰＲＩＬが結合するのを阻害し、そしてＴＡＣＩにＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１において言及される同一のｓｃＦｖ由来のＶＨ  ＣＤＲ３およびＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。代替的な実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡにＡＰＲＩＬが結合するのを阻害し、そしてＴＡＣＩにＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１において言及される異なるｓｃＦｖ由来のＶＨ  ＣＤＲ３およびＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡにＡＰＲＩＬが結合するのを阻害し、そしてＴＡＣＩにＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害する、これらのｓｃＦｖのフラグメントもしくは改変体を含むか、またはそれらからなる分子はまた、例えば、表１に記載される、これらのｓｃＦｖ、分子、フラグメントおよび／または改変体をコードする核酸分子と同様に、本発明に含まれる。
【００６２】
本発明の別の実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方にＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１に開示される配列番号２１〜２４に含まれるＶＨドメインのいずれか１つおよび／または表１に開示される配列番号２１〜２４に含まれるＶＬドメインのいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方にＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１において言及される同一のｓｃＦｖ由来のＶＨドメインおよびＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。代替的な実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方にＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１において言及される異なるｓｃＦｖ由来のＶＨドメインおよびＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。
【００６３】
本発明の別の実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方にＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１に開示される配列番号２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲのいずれか１つおよび／または表１に開示される配列番号２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方にＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１において言及される同一のｓｃＦｖ由来のＶＨ  ＣＤＲおよびＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。代替的な実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方にＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１において言及される異なるｓｃＦｖ由来のＶＨ  ＣＤＲおよびＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方にＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１に開示される配列番号２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲのいずれか１つ、２つ、３つ、もしくはそれより多くおよび／または表１に開示される配列番号２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲのいずれか１つ、２つ、３つ、もしくはそれより多くのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方にＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１に開示される配列番号２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲ３のいずれか１つおよび／または表１に開示される配列番号２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲ３のいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方にＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１において言及される同一のｓｃＦｖ由来のＶＨ  ＣＤＲ３およびＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。代替的な実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方にＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害するｓｃＦｖは、表１において言及される異なるｓｃＦｖ由来のＶＨ  ＣＤＲ３およびＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合して、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩにＡＰＲＩＬが結合するのを部分的に阻害する、これらのｓｃＦｖのフラグメントもしくは改変体を含むか、またはそれらからなる分子はまた、例えば、表１に記載される、これらのｓｃＦｖ、分子、フラグメントおよび／または改変体をコードする核酸分子と同様に、本発明に含まれる。
【００６４】
本発明の別の実施形態において、ＡＰＲＩＬがＢＣＭＡに結合するのもＴＡＣＩに結合するのも阻害することなく、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、表１に開示される配列番号１３〜２４に含まれるＶＨドメインのいずれか１つおよび／または表１に開示される配列番号１３〜２４に含まれるＶＬドメインのいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬがＢＣＭＡに結合するのもＴＡＣＩに結合するのも阻害することなく、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、表１において言及される同一のｓｃＦｖ由来のＶＨドメインおよびＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。代替的な実施形態において、ＡＰＲＩＬがＢＣＭＡに結合するのもＴＡＣＩに結合するのも阻害することなく、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、表１において言及される異なるｓｃＦｖ由来のＶＨドメインおよびＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。
【００６５】
本発明の別の実施形態において、ＡＰＲＩＬがＢＣＭＡに結合するのもＴＡＣＩに結合するのも阻害することなく、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、表１に開示される配列番号１３〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲのいずれか１つおよび／または表１に開示される配列番号１３〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬがＢＣＭＡに結合するのもＴＡＣＩに結合するのも阻害することなく、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、表１において言及される同一のｓｃＦｖ由来のＶＨ
ＣＤＲおよびＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。代替的な実施形態において、ＡＰＲＩＬがＢＣＭＡに結合するのもＴＡＣＩに結合するのも阻害することなく、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、表１において言及される異なるｓｃＦｖ由来のＶＨ  ＣＤＲおよびＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬがＢＣＭＡに結合するのもＴＡＣＩに結合するのも阻害することなく、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、表１に開示される配列番号１３〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲのいずれか１つ、２つ、３つ、もしくはそれより多くおよび／または表１に開示される配列番号１３〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲのいずれか１つ、２つ、３つ、もしくはそれより多くのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬがＢＣＭＡに結合するのもＴＡＣＩに結合するのも阻害することなく、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、表１に開示される配列番号１３〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲ３のいずれか１つおよび／または表１に開示される配列番号１３〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲ３のいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬがＢＣＭＡに結合するのもＴＡＣＩに結合するのも阻害することなく、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、表１において言及される同一のｓｃＦｖ由来のＶＨ  ＣＤＲ３およびＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。代替的な実施形態において、ＡＰＲＩＬがＢＣＭＡに結合するのもＴＡＣＩに結合するのも阻害することなく、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合するｓｃＦｖは、表１において言及される異なるｓｃＦｖ由来のＶＨ  ＣＤＲ３およびＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含む。ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬがＢＣＭＡに結合するのもＴＡＣＩに結合するのも阻害することなく、ＡＰＲＩＬポリペプチドを免疫特異的に結合する、これらのｓｃＦｖのフラグメントもしくは改変体を含むか、またはそれらからなる分子はまた、例えば、表１に記載される、これらのｓｃＦｖ分子、フラグメントおよび／または改変体をコードする核酸分子と同様に、本発明に含まれる。
【００６６】
本発明は、ＡＰＲＩＬポリペプチドまたはＡＰＲＩＬポリペプチドフラグメントに免疫特異的に結合する抗体（これらのフラグメントもしくはその改変体を含むか、またはそれらからなる分子）を提供する。特に、本発明は、表１において言及されるｓｃＦｖに対応する抗体を提供し、このようなｓｃＦｖは、実施例４により詳細に記載されるように、例えば、ｓｃＦｖのＶＨドメインおよび／またはＶＬドメインをコードするヌクレオチド配列を、定常ドメイン配列を含みかつ免疫グロブリン分子の発現を指向するように慣用的に遺伝子操作された発現ベクターに挿入することによって免疫グロブリン分子へと、慣用的に「転換」され得る。
【００６７】
１つの実施形態において、本発明は、抗体（その抗体フラグメントもしくは改変体を含むか、またはそれらからなる分子を含む）を提供し、ここで、この抗体は、表１において言及される配列に含まれるＶＨドメインのいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、またはそれからなる。本発明はまた、ＡＰＲＩＬポリペプチドまたはＡＰＲＩＬポリペプチドフラグメントに免疫特異的に結合する抗体を提供し、ここで、この抗体は、表１において言及される配列に含まれるＶＨ  ＣＤＲのいずれか１つ、２つ、３つ、またはそれより多くのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、またはそれからなる。ＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬフラグメントに免疫特異的に結合する、これらの抗体またはそれらの抗体フラグメントもしくは改変体を含むか、またはそれらからなる分子はまた、これらの抗体、分子、フラグメントおよび／または改変体をコードする核酸分子と同様に、本発明に含まれる。
【００６８】
本発明の１つの実施形態において、ＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合する、抗体（その抗体フラグメントもしくは改変体を含むか、またはそれらからなる分子を含む）は、表１において言及されるＶＨ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、またはそれからなる。特に、本発明は、ＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合し、表１に開示される配列番号１３〜１５、配列番号１６〜２０、もしくは配列番号２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲ１のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、またはそれからなる抗体を提供する。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合する抗体は、表１に開示される配列番号１３〜１５、配列番号１６〜２０、もしくは配列番号２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、またはそれからなる。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合する抗体は、表１に開示される配列番号１３〜１５、配列番号１６〜２０、もしくは配列番号２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、またはそれからなる。さらに別の実施形態において、ＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合する抗体は、表１に開示される配列番号１３〜１５、配列番号１６〜２０、もしくは配列番号２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲ１；および／または表１に開示される配列番号１３〜１５、配列番号１６〜２０、もしくは配列番号２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲ２；および／または表１に開示される配列番号１３〜１５、配列番号１６〜２０、もしくは配列番号２１〜２４に含まれるＶＨ
ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、またはそれからなる。好ましくは、本発明の抗体は、表１に開示される同一のｓｃＦｖに由来するＶＨ  ＣＤＲを含むか、またはそれからなる。ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する、これらの抗体のフラグメントもしくは改変体を含むか、またはそれらからなる分子はまた、例えば、表１に記載されるこれらの抗体、分子、フラグメントまたは改変体をコードする核酸分子と同様に、本発明に含まれる。
【００６９】
本発明は、ＡＰＲＩＬポリペプチドまたはＡＰＲＩＬポリペプチドフラグメントに免疫特異的に結合する抗体（抗体フラグメントもしくは改変体を含むか、またはそれらからなる分子を含む）を提供する。特に、本発明は、抗体を提供し、ここで、この抗体は、表１において言及される配列に含まれるＶＬドメインのいずれか１つのアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含むか、またはそれからなる。本発明は、ＡＰＲＩＬポリペプチドまたはＡＰＲＩＬポリペプチドフラグメントに免疫特異的に結合する抗体をまた提供し、ここで、この抗体は、表１において言及される配列に含まれるＶＬ  ＣＤＲのいずれか１つ、２つ、３つ、もしくはそれより多くのアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲを含むか、またはそれからなる。ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する、これらの抗体のフラグメントもしくは改変体を含むか、またはそれらからなる分子はまた、これらの抗体、分子、フラグメントまたは改変体をコードする核酸分子と同様に、本発明に含まれる。
【００７０】
本発明の１つの実施形態において、ＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合する、抗体（これらの抗体フラグメントもしくは改変体を含むか、またはそれらからなる分子を含む）は、表１において言及されるＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、またはそれからなる。特に、本発明は、ＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合し、表１に開示される配列番号１３〜１５、配列番号１６〜２０、もしくは配列番号２１〜２４に含まれるＶＬ
ＣＤＲ１のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、またはそれからなる抗体を提供する。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合する抗体は、表１に開示される配列番号１３〜１５、配列番号１６〜２０、もしくは配列番号２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲ２のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、またはそれからなる。好ましい実施形態において、抗体は、表１に開示される配列番号１３〜１５、配列番号１６〜２０、もしくは配列番号２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、またはそれからなる。さらに別の実施形態において、ＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合する抗体は、表１に開示される配列番号１３〜１５、配列番号１６〜２０、もしくは配列番号２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲ１のアミノ酸配列；および／または表１に開示される配列番号１３〜１５、配列番号１６〜２０、もしくは配列番号２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲ２のアミノ酸配列；および／または表１に開示される配列番号１３〜１５、配列番号１６〜２０、もしくは配列番号２１〜２４に含まれるＶＬ
ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、またはそれからなる。好ましくは、本発明の抗体は、表１に開示される同一のｓｃＦｖに由来するＶＬ  ＣＤＲを含むか、またはそれからなる。ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する、これら抗体のフラグメントもしくは改変体を含むか、またはそれらからなる分子はまた、表１に記載されるこれらの抗体、分子、フラグメントまたは改変体をコードする核酸分子と同様に、本発明に含まれる。
【００７１】
本発明はまた、ＡＰＲＩＬポリペプチドまたはＡＰＲＩＬポリペプチドフラグメントに免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントもしくは改変体を含むか、またはそれらからなる分子を含む）を提供し、ここで、この抗体は、表１において言及されるｓｃＦｖの１つのＶＨドメインを、表１において言及されるｓｃＦｖの１つのＶＬドメインもしくは他のＶＬドメインと組み合わせて含むか、またはそれからなる。本発明は、ＡＰＲＩＬポリペプチドまたはＡＰＲＩＬポリペプチドフラグメントに免疫特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントもしくは改変体を含むか、またはそれらからなる分子を含む）をさらに提供し、ここで、この抗体は、表１において言及されるｓｃＦｖの１つのＶＬドメインを、表１において言及されるｓｃＦｖの１つのＶＨドメインもしくは他のＶＨドメインと組み合わせて含むか、またはそれからなる。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドまたはＡＰＲＩＬポリペプチドフラグメントに免疫特異的に結合する抗体は、表１に開示される配列番号１３〜１５、配列番号１６〜２０、もしくは配列番号２１〜２４に含まれるＶＨドメインのアミノ酸配列、および表１に開示される配列番号１３〜１５、配列番号１６〜２０、もしくは配列番号２１〜２４に含まれるＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、またはそれからなる。さらに好ましい実施形態において、本発明の抗体は、表１に開示される同一のｓｃＦｖ由来のＶＨドメインおよびＶＬドメインを含むか、またはそれからなる。ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する、これらの抗体のフラグメントもしくは改変体を含むか、またはそれらからなる分子はまた、例えば、表１に記載されるこれらの抗体、分子、フラグメントまたは改変体をコードする核酸分子と同様に、本発明に含まれる。
【００７２】
本発明はまた、ＡＰＲＩＬのポリペプチドまたはポリペプチドフラグメントに免疫特異的に結合する抗体（抗体のフラグメントまたは改変体を含むか、あるいはこれらからなる、分子を含む）を提供し、ここで、これらの抗体は、表１において言及するとおりの１、２、３以上のＶＨ  ＣＤＲおよび１、２、３以上のＶＬ  ＣＤＲを含むか、あるいはこれらからなる。特に、本発明は、ＡＰＲＩＬのポリペプチドまたはポリペプチドフラグメントに免疫特異的に結合する抗体を提供し、ここで、これらの抗体は、表１において言及されるＶＨ  ＣＤＲおよびＶＬ  ＣＤＲのうちのＶＨ  ＣＤＲ１とＶＬ  ＣＤＲ１とを、ＶＨ  ＣＤＲ１とＶＬ  ＣＤＲ２とを、ＶＨ  ＣＤＲ１とＶＬ  ＣＤＲ３とを、ＶＨ  ＣＤＲ２とＶＬ  ＣＤＲ１とを、ＶＨ  ＣＤＲ２とＶＬ  ＣＤＲ２とを、ＶＨ  ＣＤＲ２とＶＬ  ＣＤＲ３とを、ＶＨ  ＣＤＲ３とＶＨ  ＣＤＲ１とを、ＶＨ  ＣＤＲ３とＶＬ  ＣＤＲ２とを、ＶＨ  ＣＤＲ３とＶＬ  ＣＤＲ３とを、またはこれらの任意の組合せを含むか、あるいはこれらからなる。好ましい実施形態では、これらの組合せのうちの１以上は、表１に開示されるとおりの同じｓｃＦｖに由来する。これらの抗体のフラグメントまたは改変体を含むか、あるいはこれらからなる、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する分子もまた、本発明に包含され、これらの抗体、分子、フラグメントまたは改変体をコードする核酸分子もまた本発明に包含される。
【００７３】
好ましい実施形態では、本発明は、抗体を提供し、ここで、ＶＨ  ＣＤＲＸ（ここで、Ｘ＝１、２、または３）およびＶＬ  ＣＤＲＹ（ここで、Ｙ＝１、２、または３）は、同じ特異性を有するｓｃＦｖに由来する（例えば、ＡＰＲＩＬポリペプチドに結合し、かつＢＣＭＡおよび／またはＴＡＣＩに対するＡＰＲＩＬ結合を阻害するか、部分的に阻害するか、または阻害しない、ｓｃＦｖに由来する）。これらの抗体のフラグメントまたは改変体を含むか、あるいはこれらからなる、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する分子もまた、本発明に包含され、これらの抗体、分子、フラグメントまたは改変体をコードする核酸分子もまた本発明に包含される。
【００７４】
用語「抗体」は、本明細書中で使用される場合、免疫グロブリン分子および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、抗原を免疫特異的に結合する抗原結合部位を含む分子をいう。このように、用語「抗体」は、抗体全体の分子を包含するだけでなく、抗体フラグメント、ならびに抗体および抗体フラグメントの改変体（誘導体を含む）をも包含する。本発明の抗体としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：上記のいずれかのモノクローナル抗体、多重特異性（ｍｕｌｔｉｓｐｅｃｉｆｉｃ）抗体、ヒト抗体もしくはキメラ抗体、単鎖抗体、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、Ｆａｂフラグメント、Ｆ（ａｂ’）２フラグメント、Ｆｄフラグメント、ジスルフィド連結Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体（例えば、本発明の抗体に対する抗Ｉｄ抗体を含む）およびエピトープ結合フラグメント。本発明の免疫グロブリン分子は、任意の型（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＡおよびＩｇＹ）、クラス（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１およびＩｇＡ２）またはサブクラスの免疫グロブリン分子であり得る。本発明の抗体はまた、配列番号１３〜１５、１６〜２０または２１〜２４に含まれるアミノ酸配列の一部のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、あるいはこれからなる、分子を包含する。好ましくは、本発明の抗体は、表１において言及される配列に含まれるＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ、ＶＬドメイン、またはＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列のうちの任意の１つのＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ、ＶＬドメイン、またはＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、あるいはこのポリペプチドからなる。本発明の抗体はまた、ＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合する、上記の抗体のフラグメントまたは改変体を含むか、あるいはこれらからなる分子を包含する。
【００７５】
最も好ましくは、本発明の抗体は、ヒトＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合する、抗体全体または抗体フラグメントである。ヒトＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合する、本発明の抗体フラグメントとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）２、Ｆｄフラグメント、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、ジスルフィド連結Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、上記のうちのいずれかのＶＬドメインまたはＶＨドメインのいずれか、およびエピトープ結合フラグメントを含むか、あるいはこれらからなる、フラグメント。
【００７６】
ＡＰＲＩＬ結合抗体フラグメント（単鎖抗体を含む）は、単独、または以下のものの全体またはその一部と組み合わせた、可変領域を含んでもよく、あるいはこれらからなっていてもよい：ヒンジ領域、ＣＨ１ドメイン、ＣＨ２ドメイン、およびＣＨ３ドメイン。好ましい実施形態では、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合するポリペプチドを含むか、あるいはこのポリペプチドからなり、このポリペプチドは、表１に言及される１、２、３、４、５、６以上のＣＤＲ、好ましくは、表１に開示されるとおりの配列番号１３〜１５、１６〜２０、２１〜２４、２５〜２６、２７〜３０または３１〜３４に含まれるＶＨ  ＣＤＲ３および／またはＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むか、あるいはこれらからなる。最も好ましくは、本発明の抗体は、表１に言及されるとおりの同じｓｃＦｖ由来の１、２、３、４、５、６以上のＣＤＲを含むか、あるいはこれらからなる。本発明の抗体は、鳥類および哺乳動物を含む、任意の動物由来であり得る。好ましくは、抗体は、ヒト、ネズミ（例えば、マウスおよびラット）、ロバ、ヒツジ、ウサギ、ヤギ、モルモット、ラクダ、ウマ、またはニワトリの抗体である。最も好ましくは、抗体は、ヒト抗体である。本明細書中で使用される場合、「ヒト」抗体は、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を有する抗体を包含し、そしてヒト免疫グロブリンライブラリーおよびヒト抗体を産生するように遺伝子操作されたゼノマウス（ｘｅｎｏｍｉｃｅ）または他の生物から単離された抗体を包含する。ヒト抗体およびヒトモノクローナル抗体を産生するためのいくつかの技術、ならびにこのような抗体を産生するためのプロトコールの詳細な考察については、例えば、その全体が本明細書中に参考として援用される以下を参照のこと：ＰＣＴ公報ＷＯ  ９８／２４８９３；同ＷＯ  ９２／０１０４７；同ＷＯ
９６／３４０９６；同ＷＯ  ９６／３３７３５；欧州特許第０  ５９８  ８７７号；米国特許第５，４１３，９２３号；同第５，６２５，１２６号；同第５，６３３，４２５号；同第５，５６９，８２５号；同第５，６６１，０１６号；同第５，５４５，８０６号；同第５，８１４，３１８号；同第５，８８５，７９３号；同第５，９１６，７７１号；および同第５，９３９，５９８号；ならびにＬｏｎｂｅｒｇおよびＨｕｓｚａｒ，Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３：６５−９３（１９９５）。ヒト抗体または「ヒト化」キメラモノクローナル抗体は、本明細書中に記載されるかさもなければ当該分野で公知の技術を用いて産生され得る。例えば、キメラ抗体を産生するための方法は、当該分野で公知である。概説については、その全体が本明細書中に参考として援用される以下の参考文献を参照のこと：Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２（１９８５）；Ｏｉら，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４（１９８６）；Ｃａｂｉｌｌｙら，米国特許第４，８１６，５６７号；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉら，ＥＰ  １７１４９６；Ｍｏｒｒｉｓｏｎら，ＥＰ  １７３４９４；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら，ＷＯ  ８６０１５３３；Ｒｏｂｉｎｓｏｎら，ＷＯ  ８７０２６７１；Ｂｏｕｌｉａｎｎｅら，Ｎａｔｕｒｅ  ３１２：６４３（１９８４）；Ｎｅｕｂｅｒｇｅｒら，Ｎａｔｕｒｅ  ３１４：２６８（１９８５）。さらに、Ａｂｇｅｎｉｘ，Ｉｎｃ．（Ｆｒｅｅｍｏｎｔ，ＣＡ）およびＧｅｎｐｈａｒｍ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）のような会社は、上記の技術と類似の技術を用いて、選択された抗原に対するヒト抗体を提供することに従事し得る。
【００７７】
本発明の抗体は、１価、２価、３価または多価であり得る。例えば、１価のｓｃＦｖは、化学的に、または別のタンパク質もしくは物質との会合によって、多量体化され得る。ヘキサヒスチジンタグまたはＦｌａｇタグへと融合されたｓｃＦｖは、Ｎｉ−ＮＴＡアガロース（Ｑｉａｇｅｎ）を用いて、または抗Ｆｌａｇ抗体（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｉｎｃ．）を用いて、多量体化され得る。
【００７８】
本発明の抗体は、単一特異性、二重特異性、三重特異性またはさらに大きな多重特異性の抗体であり得る。多重特異性抗体は、ＡＰＲＩＬポリペプチドまたはそのフラグメントの種々のエピトープに特異的であってもよく、あるいはＡＰＲＩＬポリペプチドまたはそのフラグメントと異種エピトープ（例えば、異種ポリペプチドまたは固体支持体材料）との両方に特異的であってもよい。例えば、以下を参照のこと：ＰＣＴ公報ＷＯ  ９３／１７７１５；同ＷＯ  ９２／０８８０２；同ＷＯ  ９１／００３６０；同ＷＯ  ９２／０５７９３；Ｔｕｔｔら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０６９（１９９１）；米国特許第４，４７４，８９３号；同第４，７１４，６８１号；同第４，９２５，６４８号；同第５，５７３，９２０号；同第５，６０１，８１９号；Ｋｏｓｔｅｌｎｙら，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４８：１５４７−１５５３（１９９２）。
【００７９】
本発明の抗体（抗体のフラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはこれからなる分子を包含する）は、ヒトＡＰＲＩＬ（例えば、ヒトＡＰＲＩＬのアミノ酸配列（配列番号３６および／または３７）を有するポリペプチド）またはヒト単球上に発現されたＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合し得る。好ましくは、本発明の抗体は、ヒトおよびサルのＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する。また好ましくは、本発明の抗体は、ヒトＡＰＲＩＬおよびネズミＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する。より好ましくは、本発明の抗体は、免疫特異的に、かつネズミＡＰＲＩＬに対してよりもヒトＡＰＲＩＬに対してより高い親和性で結合する。
【００８０】
本発明の抗体はまた、それらの交叉反応性に関して記載または指定され得る。本発明のポリペプチドの任意の他のアナログ、オルソログ、またはホモログを結合しない抗体が包含される。（当該分野で公知の方法および本明細書中に記載の方法を用いて計算した場合）本発明のポリペプチドに対して少なくとも９５％、少なくとも９０％、少なくとも８５％、少なくとも８０％、少なくとも７５％、少なくとも７０％、少なくとも６５％、少なくとも６０％、少なくとも５５％、および少なくとも５０％の同一性を有するポリペプチドを結合する抗体もまた、本発明に包含される。特定の実施形態では、本発明の抗体は、ＢＬｙＳと交叉反応する。特定の実施形態では、本発明の抗体は、ヒトタンパク質およびその対応するエピトープのネズミ、ラットおよび／またはウサギでのホモログと交叉反応する。（当該分野で公知の方法および本明細書中に記載の方法を用いて計算した場合）本発明のポリペプチドに対して９５％未満、９０％未満、８５％未満、８０％未満、７５％未満、７０％未満、６５％未満、６０％未満、５５％未満、および５０％未満の同一性を有するポリペプチドを結合しない抗体もまた、本発明に包含される。特定の実施形態では、上記の交叉反応性は、本明細書中に開示される、任意の単一の特異的な、抗原性もしくは免疫原性のポリペプチド、または特異的な抗原性および／または免疫原性のポリペプチドのうちの２、３、４、５以上の組み合わせに関する。本発明にさらに包含されるのは、（本明細書中に記載のとおりの）ハイブリダイゼーション条件下で本発明のポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドによってコードされるポリペプチドを結合する抗体である。
【００８１】
好ましい実施形態では、本発明の抗体（抗体のフラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはこれからなる分子を包含する）は、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合し、かつ他のいずれの抗原とも交叉反応しない。より好ましい実施形態では、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合し、かつＴＲＡＩＬ、ＢＬｙＳ、エンドカイン（Ｅｎｄｏｋｉｎｅ）−α、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、Ｆａｓ−ＬまたはＬＩＧＨＴ、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡと交叉反応しない（例えば、実施例２を参照のこと）。さらに好ましい実施形態では、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬおよびＢＬｙＳに免疫特異的に結合し、かつ他のいずれの抗原とも交叉反応しない。なおさらに好ましい実施形態では、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬおよびＢＬｙＳに免疫特異的に結合し、かつＴＲＡＩＬ、エンドカイン−α、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、Ｆａｓ−Ｌ、ＬＩＧＨＴと交叉反応しない。
【００８２】
本発明はまた、例えば、表１における配列番号１〜１２に含まれるとおりの、本発明の抗体（抗体のフラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはこれからなる分子を包含する）をコードする（一般に単離された）核酸分子を提供する。１つの実施形態では、本発明の核酸分子は、表１において言及されるＶＨドメインのうちの任意の１つのアミノ酸配列を有するＶＨドメインを含むか、あるいはこれからなる抗体をコードする。別の実施形態では、本発明の核酸分子は、表１において言及されるＶＨ  ＣＤＲ１のうちの任意の１つのアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ１を含むか、あるいはこれからなる抗体をコードする。別の実施形態では、本発明の核酸分子は、表１において言及されるＶＨ  ＣＤＲ２のうちの任意の１つのアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ２を含むか、あるいはこれからなる抗体をコードする。なお別の実施形態では、本発明の核酸分子は、表１において言及されるＶＨ  ＣＤＲ３のうちの任意の１つのアミノ酸配列を有するＶＨ  ＣＤＲ３を含むか、あるいはこれからなる抗体をコードする。ＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合し、かつＶＨドメインおよび／またはＶＨ  ＣＤＲのフラグメントまたは改変体を含むか、あるいはこれらからなる抗体をコードする核酸分子もまた、本発明に包含される。
【００８３】
別の実施形態では、本発明の核酸分子は、表１において言及されるＶＬドメインのうちの任意の１つのアミノ酸配列を有するＶＬドメインを含むか、あるいはこれからなる抗体（抗体のフラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはこれからなる分子を包含する）をコードする。別の実施形態では、本発明の核酸分子は、表１において言及されるＶＬ
ＣＤＲ１のうちの任意の１つのアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ１を含むか、あるいはこれからなる抗体をコードする。別の実施形態では、本発明の核酸分子は、表１において言及されるＶＬ  ＣＤＲ２のうちの任意の１つのアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ２を含むか、あるいはこれからなる抗体をコードする。なお別の実施形態では、本発明の核酸分子は、表１において言及されるＶＬ  ＣＤＲ３のうちの任意の１つのアミノ酸配列を有するＶＬ  ＣＤＲ３を含むか、あるいはこれからなる抗体をコードする。ＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合し、かつＶＬドメインおよび／またはＶＬＣＤＲのフラグメントまたは改変体を含むか、あるいはこれらからなる抗体をコードする核酸もまた、本発明によって包含される。
【００８４】
別の実施形態では、本発明の核酸分子は、表１において言及されるＶＨドメインのうちの任意の１つのアミノ酸配列、および表１において言及されるＶＬドメインのうちの任意の１つを有するＶＨドメインを含むか、あるいはこれからなる抗体（抗体のフラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはこれからなる分子を包含する）をコードする。別の実施形態では、本発明の核酸分子は、表１において言及されるアミノ酸配列を有する、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＬ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ３、またはそれらの任意の組合せを含むか、あるいはこれからなる抗体をコードする。ＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合し、かつＶＬのフラグメントもしくは改変体および／またはドメインおよび／またはＶＨＣＤＲおよび／またはＶＬＣＤＲを含むか、あるいはこれらからなる抗体をコードする核酸もまた、本発明に包含される。
【００８５】
本発明はまた、本明細書中に記載のＶＨドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ、ＶＬドメイン、およびＶＬ  ＣＤＲの改変体（誘導体を包含する）を含むか、あるいはこれらからなる抗体を提供する。これらの抗体は、ＡＰＲＩＬに抗体免疫特異的に結合する。当業者に公知の標準的な技術（例えば、アミノ酸置換をもたらす、部位特異的変異誘発およびＰＣＲ媒介変異誘発を包含する）を用いて、本発明の分子をコードするヌクレオチド配列に変異を導入し得る。好ましくは、改変体（誘導体を包含する）は、参照のＶＨドメイン、ＶＨＣＤＲ１、ＶＨＣＤＲ２、ＶＨＣＤＲ３、ＶＬドメイン、ＶＬＣＤＲ１、ＶＬＣＤＲ２、またはＶＬＣＤＲ３に対して、５０未満のアミノ酸置換、４０未満のアミノ酸置換、３０未満のアミノ酸置換、２５未満のアミノ酸置換、２０未満のアミノ酸置換、１５未満のアミノ酸置換、１０未満のアミノ酸置換、５未満のアミノ酸置換、４未満のアミノ酸置換、３未満のアミノ酸置換、または２未満のアミノ酸置換をコードする。特定の実施形態では、改変体は、ＶＨＣＤＲ３の置換をコードする。好ましい実施形態では、この改変体は、１以上の推定非必須アミノ酸残基に保存的アミノ酸で置換を有する。「保存的アミノ酸置換」は、アミノ酸残基が、類似の電荷を有する側鎖を有するアミノ酸置換されている置換である。類似の電荷を有する側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは、当該分野で定義されている。これらのファミリーは、以下を包含する：塩基性側鎖を有するアミノ酸（例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン）、酸性側鎖を有するアミノ酸（例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸）、非荷電の極性側鎖を有するアミノ酸（例えば、グリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、トレオニン、チロシン、システイン）、非極性の側鎖を有するアミノ酸（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン）、β分岐側鎖を有するアミノ酸（例えば、トレオニン、バリン、イソロイシン）および芳香族側鎖を有するアミノ酸（例えば、チロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン）。あるいは、変異は、例えば、飽和変異誘発によって、コード配列の全てまたは一部に沿ってランダムに導入され得、そして得られる変異体は、生物学的活性についてスクリーニングされて、活性（例えば、ＡＰＲＩＬを結合する能力）を保持する変異体が同定され得る。変異誘発後、コードされるタンパク質は、慣用的に発現され得、そしてコードされるタンパク質の機能的活性および／または生物学的活性（例えば、ＡＰＲＩＬを免疫特異的に結合する能力）が、本明細書中に記載される技術を用いて、または当該分野で公知の技術を慣用的に改変することによって、決定され得る。
【００８６】
本発明の抗体は、例えば、抗体がＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する能力に共有結合が影響を与えないような、抗体への任意の型の分子の共有結合によって改変された誘導体（すなわち、改変体）を包含する。限定ではないが、例えば、本発明の誘導体としては、例えば、グリコシル化、アセチル化、ペグ化（ｐｅｇｙｌａｔｉｏｎ）、リン酸化、アミド化、公知の保護基／ブロッキング基による誘導体化、タンパク質分解性切断、細胞リガンドまたは他のタンパク質への結合などによって改変された抗体が挙げられる。多数の化学改変のうちの任意のものを、特異的化学切断、アセチル化、ホルミル化、ツニカマイシンの代謝合成などを含むがこれらに限定されない公知の技術によって実施し得る。さらに、誘導体は、１以上の非古典的アミノ酸を含み得る。
【００８７】
特定の実施形態において、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むかあるいはこれらからなる分子を含む）は、表１において言及されるＶＨまたはＶＬドメインの１つをコードするヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列に、ストリンジェントな条件下で（例えば、フィルター結合ＤＮＡに対して６×塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中での約４５℃でのハイブリダイゼーション、次いで０．２×ＳＳＣ／０．１％ＳＤＳ中での約５０〜６５℃での１回以上の洗浄）、より高いストリンジェントな条件下で（例えば、フィルター結合核酸に対して６×ＳＳＣ中で約４５℃でのハイブリダイゼーション、次いで０．１×ＳＳＣ／０．２％ＳＤＳ中で約６８℃での１回以上の洗浄）、あるいは当業者に公知の他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下で、ハイブリダイズするヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列を含むかまたはこれらからなる。（例えば、Ａｕｓｕｂｅｌ、Ｆ．Ｍ．ら編、１９８９，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ  Ｉ、Ｇｒｅｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ、Ｉｎｃ．およびＪｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋの６．３．１〜６．３．６および２．１０．３を参照のこと）。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の抗体は、表１において言及されるＶＨ  ＣＤＲまたはＶＬ  ＣＤＲの１つをコードするヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列に、ストリンジェントな条件下（例えば、上記のような条件下でのハイブリダイゼーション）または当業者に公知の他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含むかあるいはこれらからなる。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の抗体は、表１において言及されるＶＨ  ＣＤＲ３の１つをコードするヌクレオチド配列に相補的なヌクレオチド配列に、ストリンジェントな条件下（例えば、上記のような条件下でのハイブリダイゼーション）または当業者に公知の他のストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下でハイブリダイズするヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を含むかあるいはこれらからなる。これらの抗体をコードする核酸分子もまた、本発明により包含される。
【００８８】
別の実施形態において、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むかあるいはこれらからなる分子を含む）は、表１において言及されるＶＨドメインのいずれか１つに対して、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むかまたはこれらからなる。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の抗体は、表１において言及されるＶＨ  ＣＤＲのいずれか１つに対して、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むかまたはこれらからなる。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の抗体は、表１において言及されるＶＨ  ＣＤＲ３のいずれか１つに対して、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むかまたはこれらからなる。これらの抗体をコードする核酸分子もまた、本発明により包含される。
【００８９】
別の実施形態において、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むかあるいはこれらからなる分子を含む）は、表１において言及されるＶＬドメインのいずれか１つに対して、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むかまたはこれらからなる。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の抗体は、表１において言及されるＶＬ  ＣＤＲのいずれか１つに対して、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むかまたはこれらからなる。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の抗体は、表１において言及されるＶＬ  ＣＤＲ３のいずれか１つに対して、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むかまたはこれらからなる。これらの抗体をコードする核酸分子もまた、本発明により包含される。
【００９０】
本発明の抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むかあるいはこれらからなる分子を含む）は、ＡＰＲＩＬの可溶性形態および／またはＡＰＲＩＬの膜結合形態に対するそれらの結合親和性の点で記載または特定され得る。特定の実施形態において、本発明の抗体は、５×１０−２Ｍ、１０−２Ｍ、５×１０−３Ｍ、１０−３Ｍ、５×１０−４Ｍ、１０−４Ｍ、５×１０−５Ｍ、または１０−５Ｍ以下の解離定数（すなわち、ＫＤ）で、ＡＰＲＩＬポリペプチド、またはそのフラグメントもしくは改変体に結合する。より好ましくは、本発明の抗体は、５×１０−６Ｍ、１０−６Ｍ、５×１０−７Ｍ、１０−７Ｍ、５×１０−８Ｍ、または１０−８Ｍ以下の解離定数（すなわち、ＫＤ）で、ＡＰＲＩＬポリペプチド、またはそのフラグメントもしくは改変体に結合する。さらにより好ましくは、本発明の抗体は、５×１０−９Ｍ、１０−９Ｍ、５×１０−１０Ｍ、１０−１０Ｍ、５×１０−１１Ｍ、１０−１１Ｍ、５×１０−１２Ｍ、１０−１２Ｍ、５×−１３Ｍ、１０−１３Ｍ、５×１０−１４Ｍ、１０−１４Ｍ、５×１０−１５Ｍ、または１０−１５Ｍ以下の解離定数（すなわち、ＫＤ）で、ＡＰＲＩＬポリペプチド、またはそのフラグメントもしくは改変体に結合する。本発明は、各々の個々に列挙された値の間の範囲のいずれか１つに含まれる解離定数（すなわち、ＫＤ）でＡＰＲＩＬポリペプチドに結合する抗体を包含する。本発明はまた、本明細書中に記載した１以上の抗体と同一の１以上の生物学的特徴を有する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むかあるいはこれらからなる分子を含む）を含む。「生物学的特徴」によって意味されるものは、インビボまたはインビトロの抗体の活性または特性（例えば、ＡＰＲＩＬに結合する能力、ＡＰＲＩＬ／ＡＰＲＩＬレセプター（例えば、ＴＡＣＩおよびＢＣＭＡ）結合を実質的にブロックする能力、ＡＰＲＩＬにより媒介される生物学的活性（例えば、Ｂ細胞増殖、分化、免疫グロブリン産生の刺激、およびＢ細胞生存）をブロックする能力）である。必要に応じて、本発明の抗体は、本明細書中で具体的に参照される少なくとも１つの抗体と、同一のエピトープに結合する。このようなエピトープの結合は、当該分野で公知のアッセイを使用して慣用的に決定され得る。
【００９１】
本発明はまた、ＡＰＲＩＬまたはそのフラグメントを中和する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むかあるいはこれらからなる分子を含む）を提供する。この抗体は、表１において言及されるｓｃＦｖ、より好ましくは、表１に開示されるような、配列番号２１〜２４に含まれるアミノ酸配列を有するｓｃＦｖ、さらにより好ましくは、配列番号１６〜２０に含まれるアミノ酸配列を有するｓｃＦｖ、そしてさらにより好ましくは、配列番号１３〜１５に含まれるアミノ酸配列を有するｓｃＦｖの一部（すなわち、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、またはＶＬ  ＣＤＲ３）、またはそのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいかこれらからなる。「ＡＰＲＩＬまたはそのフラグメントを中和する」抗体は、ＡＰＲＩＬの、そのレセプター（例えば、ＴＡＣＩおよびＢＣＭＡ）に結合する能力、Ｂ細胞増殖を刺激する能力、Ｂ細胞による免疫グロブリン分泌を刺激する能力、および／またはＡＰＲＩＬレセプターシグナル伝達カスケードを刺激する能力を減少するかまたは消滅する抗体を意味する。１つの実施形態において、ＡＰＲＩＬまたはそのフラグメントを中和する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＨドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬまたはそのフラグメントを中和する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬまたはそのフラグメントを中和する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４中のＶＨ  ＣＤＲドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬまたはそのフラグメントを中和する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬまたはそのフラグメントを中和する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬまたはそのフラグメントを中和する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。これらの抗体をコードする核酸分子（例えば、表１において配列番号１���１２として記載されるような核酸分子）もまた、本発明により包含される。
【００９２】
本発明はまた、当該分野で公知の任意の方法（例えば、以下の実施例５および６に記載されるアッセイ）により決定されるような、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞増殖を阻害（すなわち、減少または消滅）する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むかあるいはこれらからなる分子を含む）を提供する。この抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるアミノ酸配列を有するｓｃＦｖの一部（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、またはＶＬ  ＣＤＲ３）またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。１つの実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞増殖を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＨドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞増殖を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞増殖を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞増殖を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞増殖を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞増殖を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。これらの抗体をコードする核酸分子（例えば、表１に記載されるような核酸分子）もまた、本発明により包含される。
【００９３】
本発明はまた、当該分野で公知の任意の方法により決定されるような、ＡＰＲＩＬにより媒介される免疫グロブリン産生を阻害（すなわち、減少または消滅）する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むかあるいはこれらからなる分子を含む）を提供する。この抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜２４に含まれるアミノ酸配列を有するｓｃＦｖの一部（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、またはＶＬ  ＣＤＲ３）またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。１つの実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介される免疫グロブリン産生を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜２４に含まれるＶＨドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介される免疫グロブリン産生を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜２４に含まれるＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介される免疫グロブリン産生を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介される免疫グロブリン産生を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介される免疫グロブリン産生を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介される免疫グロブリン産生を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。これらの抗体をコードする核酸分子（例えば、表１に記載されるような核酸分子）もまた、本発明により包含される。
【００９４】
本発明はまた、当該分野で公知の任意の方法（例えば、以下の実施例５および６に記載されるアッセイ）により決定されるような、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞生存を阻害（すなわち、減少または消滅）する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むかあるいはこれらからなる分子を含む）を提供する。この抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜２４に含まれるアミノ酸配列を有するｓｃＦｖの一部（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、またはＶＬ  ＣＤＲ３）またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。１つの実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞生存を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜２４に含まれるＶＨドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞生存を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜２４に含まれるＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞生存を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞生存を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞生存を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞生存を阻害する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。これらの抗体をコードする核酸分子（例えば、表１に記載されるような核酸分子）もまた、本発明により包含される。
【００９５】
本発明はまた、ＡＰＲＩＬまたはそのフラグメントの活性を増強する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むかあるいはこれらからなる分子を含む）を提供する。この抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、または２１〜２４に含まれるアミノ酸配列を有するｓｃＦｖの一部（すなわち、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、またはＶＬ  ＣＤＲ３）またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。「ＡＰＲＩＬまたはそのフラグメントの活性を増強する」抗体は、ＡＰＲＩＬの、そのレセプター（例えば、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡ）に結合する能力、Ｂ細胞増殖を刺激する能力、Ｂ細胞による免疫グロブリン分泌を刺激する能力、Ｂ細胞生存を増強する能力および／またはＡＰＲＩＬレセプターシグナル伝達カスケードを刺激する能力を増大する抗体を意味する。１つの実施形態において、ＡＰＲＩＬまたはそのフラグメントの活性を増強する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、または２１〜２４に含まれるＶＨドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬまたはそのフラグメントの活性を増強する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、または２１〜２４に含まれるＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬまたはそのフラグメントの活性を増強する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、または２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬまたはそのフラグメントの活性を増強する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、または２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬまたはそのフラグメントを増強する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、または２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬまたはそのフラグメントの活性を増強する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、または２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。これらの抗体をコードする核酸分子（例えば、表１における配列番号１〜１２に含まれるような核酸分子）もまた、本発明により包含される。
【００９６】
本発明はまた、当該分野で公知の任意の方法（例えば、以下の実施例５および６に記載されるアッセイ）により決定されるような、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞増殖を刺激する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むかあるいはこれらからなる分子を含む）を提供する。この抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４のアミノ酸配列を有するｓｃＦｖの一部（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、またはＶＬ  ＣＤＲ３）またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。１つの実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞増殖を刺激する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＨドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞増殖を刺激する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞増殖を刺激する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞増殖を刺激する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞増殖を刺激する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬにより媒介されるＢ細胞増殖を刺激する抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。これらの抗体をコードする核酸分子（例えば、表１において配列番号１〜１２に含まれるような核酸分子）もまた、本発明により包含される。
【００９７】
本発明はまた、当該分野で公知の任意の方法（例えば、以下の実施例５および６に記載されるアッセイ）により決定されるような、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合し、そしてＡＰＲＩＬの活性を阻害、増強、または刺激しないかもしくはＢ細胞増殖を刺激しない抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むかあるいはこれらからなる分子を含む）を提供する。この抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４のアミノ酸配列を有するｓｃＦｖの一部（例えば、ＶＨドメイン、ＶＬドメイン、ＶＨ  ＣＤＲ１、ＶＨ  ＣＤＲ２、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ１、ＶＬ  ＣＤＲ２、またはＶＬ  ＣＤＲ３）またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。１つの実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合し、そしてＡＰＲＩＬの活性を阻害、増強、または刺激しないかもしくはＢ細胞増殖を刺激しない抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＨドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合し、そしてＡＰＲＩＬの活性を阻害、増強、または刺激しないかもしくはＢ細胞増殖を刺激しない抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合し、そしてＡＰＲＩＬの活性を阻害、増強、または刺激しないかもしくはＢ細胞増殖を刺激しない抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合し、そしてＡＰＲＩＬの活性を阻害、増強、または刺激しないかもしくはＢ細胞増殖を刺激しない抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合し、そしてＡＰＲＩＬの活性を阻害、増強、または刺激しないかもしくはＢ細胞増殖を刺激しない抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。別の好ましい実施形態において、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合し、そしてＡＰＲＩＬの活性を阻害、増強、または刺激しないかもしくはＢ細胞増殖を刺激しない抗体は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、もしくは２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体を含むかあるいはこれらからなる。これらの抗体をコードする核酸分子（例えば、表１において配列番号１〜１２に含まれるような核酸分子）もまた、本発明により包含される。
【００９８】
本発明はまた、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むかあるいはこれらからなる分子を含む）および異種ポリペプチドを含むかあるいはこれらからなる融合タンパク質を提供する。好ましくは、抗体に融合される異種ポリペプチドは、Ｂ細胞機能に有用であるかまたはＢ細胞に対して抗体を標的化するのに有用である。代替の好ましい実施形態において、抗体に融合される異種ポリペプチドは、単球の細胞機能に有用であるかまたは単球に対して抗体を標的化するのに有用である。１つの実施形態において、本発明の融合タンパク質は、表１において言及されるＶＨドメインの任意の１つ以上のアミノ酸配列を有するポリペプチド、もしくは表１において言及されるＶＬドメインの任意の１つ以上のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体、および異種ポリペプチド配列を含むかあるいはこれらからなる。別の実施形態において、本発明の融合タンパク質は、表１において言及されるＶＨ
ＣＤＲの任意の１、２、３、またはそれ以上のアミノ酸配列を有するポリペプチド、もしくは表１において言及されるＶＬ  ＣＤＲの任意の１、２、３、またはそれ以上のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体、および異種ポリペプチド配列を含むかあるいはこれらからなる。好ましい実施形態において、本発明の融合タンパク質は、表１において言及されるＶＨ  ＣＤＲ３のアミノ酸配列を有するポリペプチドまたはそのフラグメントもしくは改変体、および異種ポリペプチド配列を含むかあるいはこれらからなり、この融合タンパク質は、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する。別の実施形態において、本発明の融合タンパク質は、表１において言及される少なくとも１つのＶＨドメインのアミノ酸配列、および表１において言及される少なくとも１つのＶＬドメインのアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体、ならびに異種ポリペプチド配列を含むかあるいはこれらからなる。好ましくは、融合タンパク質のＶＨドメインおよびＶＬドメインは、表１において言及される同一のｓｃＦｖに対応する。さらに別の実施形態において、本発明の融合タンパク質は、表１において言及されるＶＨ  ＣＤＲの任意の１、２、３、またはそれ以上のアミノ酸配列、および表１において言及されるＶＬ  ＣＤＲの任意の１、２、３、またはそれ以上のアミノ酸配列を有するポリペプチド、またはそれらのフラグメントもしくは改変体、ならびに異種ポリペプチド配列を含むかあるいはこれらからなる。好ましくは、ＶＨ  ＣＤＲおよびＶＬ  ＣＤＲの２、３、４、５、６、またはそれ以上は、表１において言及される同一のｓｃＦｖに対応する。これらの融合タンパク質をコードする核酸分子もまた、本発明により包含される。
【００９９】
本発明はまた、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する抗体（ｓｃＦｖおよび抗体フラグメントまたはその改変体を含むかあるいはこれらからなる他の分子を含む）の混合物を提供する。この混合物は、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上の本発明の異なる抗体を有する。特に、本発明は、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬのそのレセプター（例えば、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩ）への結合を調節する異なる抗体の混合物を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する、少なくとも２個、好ましくは少なくとも４個、少なくとも６個、少なくとも８個、少なくとも１０個、少なくとも１２個、少なくとも１５個、少なくとも２０個、または少なくとも２５個の異なる抗体の混合物を提供する。この混合物の少なくとも１個、少なくとも２個、少なくとも４個、少なくとも６個、または少なくとも１０個の抗体は、本発明の抗体である。特定の実施形態において、この混合物の各抗体は、本発明の抗体である。
【０１００】
本発明はまた、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する抗体（ｓｃＦｖおよび抗体フラグメントまたはその改変体を含むかあるいはこれらからなる他の分子を含む）のパネルを提供する。このパネルは、少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたはそれ以上の本発明の異なる抗体を有する。特に、本発明は、ＡＰＲＩＬポリペプチドに免疫特異的に結合し、ＡＰＲＩＬのそのレセプター（例えば、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩ）への結合を調節する異なる抗体のパネルを提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＡＰＲＩＬに対する異なる親和性、ＡＰＲＩＬに対する異なる特異性、または異なる解離定数を有する抗体のパネルを提供する。本発明は、少なくとも１０個、好ましくは、少なくとも２５個、少なくとも５０個、少なくとも７５個、少なくとも１００個、少なくとも１２５個、少なくとも１５０個、少なくとも１７５個、少なくとも２００個、少なくとも２５０個、少なくとも３００個、少なくとも３５０個、少なくとも４００個、少なくとも４５０個、少なくとも５００個、少なくとも５５０個、少なくとも６００個、少なくとも６５０個、少なくとも７００個、少なくとも７５０個、少なくとも８００個、少なくとも８５０個、少なくとも９００個、少なくとも９５０個、または少なくとも１０００個の抗体のパネルを提供する。抗体のパネルは、例えば、ＥＬＩＳＡのようなアッセイのための９６ウェルプレートにおいて使用され得る。
【０１０１】
本発明はさらに、１つ以上の抗体（ｓｃＦｖおよび抗体フラグメントまたは本発明の改変体を含むかあるいはこれらからなる他の分子を含む）を含む組成物を提供する。１つの実施形態において、本発明の組成物は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、または２１〜２４に含まれるＶＨドメインの任意の１つ以上のアミノ酸配列またはその改変体を有するポリペプチドまたはその改変体を含むかあるいはそれらからなる、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の抗体を含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、または２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲ１の任意の１つ以上のアミノ酸配列またはその改変体を有するポリペプチドを含むかあるいはそれらからなる、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の抗体を含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、または２１〜２４に含まれるＶＨ
ＣＤＲ２の任意の１つ以上のアミノ酸配列またはその改変体を有するポリペプチドまたはその改変体を含むかあるいはそれらからなる、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の抗体を含む。好ましい実施形態において、本発明の組成物は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、または２１〜２４に含まれるＶＨ  ＣＤＲ３の任意の１つ以上のアミノ酸配列またはその改変体を有するポリペプチドまたはその改変体を含むかあるいはそれらからなる、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の抗体を含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、または２１〜２４に含まれるＶＬドメインの任意の１つ以上のアミノ酸配列またはその改変体を有するポリペプチドまたはその改変体を含むかあるいはそれらからなる、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の抗体を含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、または２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲ１の任意の１つ以上のアミノ酸配列またはその改変体を有するポリペプチドまたはその改変体を含むかあるいはそれらからなる、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の抗体を含む。別の実施形態において、本発明の組成物は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、または２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲ２の任意の１つ以上のアミノ酸配列またはその改変体を有するポリペプチドまたはその改変体を含むかあるいはそれらからなる、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の抗体を含む。好ましい実施形態において、本発明の組成物は、表１に開示されるような、配列番号１３〜１５、１６〜２０、または２１〜２４に含まれるＶＬ  ＣＤＲ３の任意の１つ以上のアミノ酸配列またはその改変体を有するポリペプチドまたはその改変体を含むかあるいはそれらからなる、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の抗体を含む。これらの組成物の抗体をコードする核酸分子（例えば、表１において配列番号１〜１２として開示されるような核酸分子）もまた、本発明により包含される。
【０１０２】
好ましい実施形態において、本発明の組成物は、表１に開示されるような、ＶＨドメインの任意の１つ以上のアミノ酸配列、および表１に開示される、ＶＬドメインの任意の１つ以上のアミノ酸配列またはその改変体を有するポリペプチドまたはその改変体を含むかあるいはそれらからなる、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、またはそれ以上の抗体を含む。ＶＨドメインおよびＶＬドメインは、同一の特異性を有するｓｃＦｖ由来（例えば、ＡＰＲＩＬに結合するｓｃＦｖ由来（配列番号１３〜２４））である。好ましい実施形態において、本発明は、ＶＨ  ＣＤＲＸ（Ｘ＝１、２、または３）およびＶＬ  ＣＤＲＹ（Ｙ＝１、２、または３）が同一の特異性を有するｓｃＦｖ由来（例えば、ＡＰＲＩＬに結合するｓｃＦｖ由来（配列番号１３〜２４））である抗体を提供する。さらに別の実施形態において、本発明の組成物は、１つ以上の融合タンパク質を含む。
【０１０３】
以下により詳細に記載されるように、本発明の組成物は、単独でかまたは他の組成物と組み合わせてのいずれかで使用され得る。抗体（ｓｃＦｖおよび抗体フラグメントまたは本発明の改変体を含むかあるいはこれらからなる他の分子を含む）はさらに、Ｎ末端もしくはＣ末端で異種ポリペプチドに組換え融合されるか、またはポリペプチドもしくは他の組成物に化学的に結合体化され得る（共有結合体および非共有結合体を含む）。例えば、本発明の抗体は、検出アッセイにおいて標識として有用な分子およびエフェクター分子（例えば、異種ポリペプチド、薬物、放射性核種、または毒物）に組換え融合または結合体化され得る。例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９２／０８４９５；ＷＯ９１／１４４３８；ＷＯ８９／１２６２４；米国特許第５，３１４，９９５号；およびＥＰ３９６，３８７を参照のこと。
【０１０４】
本発明の抗体（ｓｃＦｖおよび抗体フラグメントまたは本発明の改変体を含むかあるいはこれらからなる他の分子を含む）は、例えば（しかしこれらに限定されない）、ＡＰＲＩＬを精製および検出するため、および本発明のポリペプチドを、細胞発現膜結合ＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬレセプターに標的化するために使用され得る（インビトロおよびインビボの両方の診断法および治療法を含む）。例えば、この抗体は、生物学的サンプル中のＡＰＲＩＬのレベルを質的および定量的に測定するための免疫アッセイにおいて使用される。例えば、Ｈａｒｌｏｗら、Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ：Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、（Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｐｒｅｓｓ、第２版、１９８８）（その全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０１０５】
（抗体を産生する方法）
本明細書中の抗体（ｓｃＦｖ、および本発明の抗体フラグメントまたは改変体を含むか、あるいはそれらからなる他の分子を含む）は、抗体の合成について当該分野で公知の任意の方法によって、特に、化学合成によってか、または好ましくは、組換え発現技術によって、産生され得る。
【０１０６】
表１に開示される単鎖Ｆｖは、当該分野で公知のファージディスプレイ方法を使用して、作製された。さらに、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する他のｓｃＦｖは、当該分野で公知のファージディスプレイ方法を使用して、作製され得る。ファージディスプレイ方法について、機能的抗体ドメインは、それらをコードするポリヌクレオチド配列を有するファージ粒子の表面上に表示される。特に、ＶＨドメインおよびＶＬドメインをコードするＤＮＡ配列は、動物のｃＤＮＡライブラリー（例えば、リンパ組織のヒトまたはマウスｃＤＮＡライブラリー）または合成ｃＤＮＡライブラリーから増幅される。ＶＨドメインおよびＶＬドメインをコードするＤＮＡは、ＰＣＲにより、ｓｃＦｖリンカーによって一緒に結合され、ファージミドベクター（例えば、ｐ  ＣＡＮＴＡＢ６またはｐＣｏｍｂ  ３
ＨＳＳ）にクローニングされる。このベクターは、Ｅ．ｃｏｌｉに電気穿孔され、そしてこのＥ．ｃｏｌｉが、ヘルパーファージに感染する。これらの方法において使用されるファージは、代表的には、ｆｄおよびＭ１３を含む繊維状ファージであり、ＶＨドメインおよびＶＬドメインは、通常は、ファージ遺伝子ＩＩＩまたはファージ遺伝子ＶＩＩＩのいずれかに組換え的に融合される。目的の抗体（すなわち、ＡＰＲＩＬまたはそのフラグメント）に結合する抗原結合ドメインを発現するファージが選択され得るか、または抗原を用いて（例えば、標識された抗原、または個体表面もくしはビーズに結合されるかもしくは捕捉される抗原を使用して）、同定され得る。本発明の抗体を作製するために用いられ得るファージディスプレイ方法の例としては、以下に開示される方法が挙げられるがこれらに限定されない：Ｂｒｉｎｋｍａｎら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １８２：４１−５０（１９９５）；Ａｍｅｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １８４：１７７−１８６（１９９５）；Ｋｅｔｔｌｅｂｏｒｏｕｇｈら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２４：９５２−９５８（１９９４）；Ｐｅｒｓｉｃら、Ｇｅｎｅ  １８７  ９−１８（１９９７）；Ｂｕｒｔｏｎら、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ
５７：１９１−２８０（１９９４）；ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＧＢ９１／０１１３４；ＰＣＴ公開ＷＯ  ９０／０２８０９；ＷＯ  ９１／１０７３７；ＷＯ  ９２／０１０４７；ＷＯ  ９２／１８６１９；ＷＯ  ９３／１１２３６；ＷＯ  ９５／１５９８２；ＷＯ  ９５／２０４０１；ＷＯ  ９７／１３８４４；ならびに米国特許第５，６９８，４２６号；同第５，２２３，４０９号；同第５，４０３，４８４号；同第５，５８０，７１７号；同第５，４２７，９０８号；同第５，７５０，７５３号；同第５，８２１，０４７号；同第５，５７１，６９８号；同第５，４２７，９０８号；同第５，５１６，６３７号；同第５，７８０，２２５号；同第５，６５８，７２７号；同第５，７３３，７４３号および同第５，９６９，１０８号（これらの各々は、本明細書中でその全体が参考として援用される）。
【０１０７】
上記参考文献に記載されるように、ファージ選択後、ファージ由来の抗体をコードする領域は、ヒト抗体を含む抗体の全体または任意の他の所望の抗原結合フラグメントを生成するために単離されかつ用いられ得、そして例えば、以下に記載されるように、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞、酵母および細菌を含む任意の所望の宿主において発現され得る。Ｆａｂフラグメント、Ｆａｂ’フラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメントを組換え的に産生するための技術はまた、当該分野で公知の方法を用いて使用され得、このような方法は、以下に開示される：ＰＣＴ公開ＷＯ  ９２／２２３２４；Ｍｕｌｌｉｎａｘら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １２（６）：８６４−８６９（１９９２）；Ｓａｗａｉら、ＡＪＲＩ  ３４：２６−３４（１９９５）；およびＢｅｔｔｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４０：１０４１−１０４３（１９９８）（これらの参考文献は、その全体が参考として援用される）。
【０１０８】
抗体全体を作製するために、ＰＣＲプライマー（ＶＨヌクレオチド配列またはＶＬヌクレオチド配列、制限酵素部位、およびこの制限酵素部位を保護するための隣接配列を含む）を使用して、ｓｃＦｖクローンのＶＨ配列またはＶＬ配列を増幅し得る。当業者に公知のクローニング技術を使用して、ＰＣＲ増幅されたＶＨドメインは、ＶＨ定常領域（例えば、ヒトγ４定常領域）を発現するベクターにクローニングされ得、そしてＰＣＲ増幅されたＶＬドメインは、ＶＬ定常領域（例えば、ヒトκ定常領域またはヒトλ定常領域）を発現するベクターにクローニングされ得る。好ましくは、ＶＨドメインまたはＶＬドメインを発現するためのベクターは、選択された発現系において重鎖および軽鎖の発現を指向するのに適切なプロモーター、分泌シグナル、ならびに免疫グロブリン可変領域、免疫グロブリン定常領域、およびネオマイシンのような選択マーカーのためのクローニング部位、を含有する。ＶＨドメインおよびＶＬドメインはまた、必要な定常領域を発現する１つのベクターにクローニングされ得る。次いで、重鎖変換ベクターおよび軽鎖変換ベクターが細胞株に同時トランスフェクトされ、当業者に公知の技術を使用して、全長抗体（例えば、ＩｇＧ）を安定にまたは一時的に発現する細胞株が作製される。
【０１０９】
いくつかの用途（ヒトにおける抗体のインビボでの使用およびインビトロ検出アッセイを含む）について、ヒト抗体またはキメラ抗体を使用するのが、好ましくあり得る。完全なヒト抗体は、ヒト患者の治療的処置のために、特に望ましい。米国特許第４，４４４，８８７号および同第４，７１６，１１１号；ならびにＰＣＴ公開ＷＯ  ９８／４６６４５、ＷＯ  ９８／５０４３３、ＷＯ  ９８／２４８９３、ＷＯ  ９８／１６６５４、ＷＯ  ９６／３４０９６、ＷＯ  ９６／３３７３５、およびＷＯ  ９１／１０７４１（これらの各々は、その全体が本明細書中で参考として援用される）もまた参照のこと。特定の実施形態において、本発明の抗体は、本発明のヒトｓｃＦｖならびに別の免疫グロブリン分子（好ましくは、ヒト免疫グロブリン分子）由来のフレームワーク領域に対応する、１以上のＶＨドメインおよびＶＬドメインを包含する。特定の実施形態において、本発明の抗体は、本発明のヒトｓｃＦｖならびに別の免疫グロブリン分子（好ましくは、ヒト免疫グロブリン分子）由来のフレームワーク領域に対応する、１以上のＣＤＲを包含する。別の実施形態において、本発明の抗体は、ヒト免疫グロブリン分子由来の、表１において参照されるヒトｓｃＦｖあるいはそれらのフラグメントまたは改変体、およびフレームワーク領域（および、必要に応じて、表１において参照されるｓｃＦｖによって発現される抗体由来ではない１以上のＣＤＲ）に対応する、１、２、３、４、５、６以上のＶＬ  ＣＤＲまたはＶＨ  ＣＤＲを包含する。好ましい実施形態において、本発明の抗体は、表１において参照される同じｓｃＦｖ、または異なるｓｃＦｖ、あるいはそれらのフラグメントまたは改変体、およびヒト免疫グロブリン由来のフレームワーク領域に対応する、ＶＨ  ＣＤＲ３、ＶＬ  ＣＤＲ３、またはそれら両方を包含する。
【０１１０】
キメラ抗体は、抗体の異なる部分が、ヒト抗体免疫グロブリン定常領域および非ヒト抗体免疫グロブリン定常領域由来の可変領域を有する抗体のような、異なる免疫グロブリン分子由来である、分子である。キメラ抗体を作製するための方法は、当該分野で公知である。例えば、Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２９：１２０２（１９８５）；Ｏｉら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ４：２１４（１９８６）；Ｇｕｌｌｉｅｓら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  １２５：１９１−２０２（１９８９）；米国特許第５，８０７，７１５号；同第４，８１６，５６７号；および同第４，８１６，３９７号（これらは、その全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。ヒト種由来の１以上のＣＤＲおよび非ヒト免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域（例えば、イヌまたはネコの免疫グロブリン分子由来のフレームワーク領域）を含むキメラ抗体は、当該分野で公知の種々の技術を使用して作製され得、これらの技術としては、例えば、以下が挙げられる：ＣＤＲ移植（ＥＰ  ２３９，４００；ＰＣＴ公開ＷＯ  ９１／０９９６７；米国特許第５，２２５，５３９号；同第５，５３０，１０１号；および同第５，５８５，０８９号）、前装または再舗装（ＥＰ  ５９２，１０６；ＥＰ  ５１９，５９６；Ｐａｄｌａｎ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２８（４／５）：４８９−４９８（１９９１）；Ｓｔｕｄｎｉｃｋａら、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ  ７（６）：８０５−８１４（１９９４）；Ｒｏｇｕｓｋａら、ＰＮＡＳ  ９１：９６９−９７３（１９９４））、および鎖シャッフリング（米国特許第５，５６５，３５２号）。好ましい実施形態において、キメラ抗体は、表１において参照されるＶＨ  ＣＤＲ３またはＶＬ
ＣＤＲ３のいずれか１つのアミノ酸配列を有するヒトＣＤＲ３、あるいはそれらの改変体、および表１に開示される対応するｓｃＦｖにおけるフレームワークの領域とは異なる、非ヒトフレームワーク領域またはヒトフレームワーク領域を含む。しばしば、フレームワーク領域内のフレームワーク残基は、抗原結合を変化させるため（好ましくは、抗原結合を改善するため）に、ＣＤＲドナー抗体由来の対応する残基で置換される。これらのフレームワーク置換は、当該分野で周知の方法によって（例えば、ＣＤＲ残基およびフレームワーク残基の相互作用をモデリングして、抗原結合に重要なフレームワーク残基を同定することによって、ならびに配列を比較して、特定の位置における異常なフレームワーク残基を同定することによって）、同定される。（例えば、Ｑｕｅｅｎら、米国特許第５，５８５，０８９号；Ｒｉｅｃｈｍａｎｎら、Ｎａｔｕｒｅ  ３３２：３２３（１９８８）（これらは、その全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。
【０１１１】
さらに、本発明の抗体は、当業者に周知の技術を用いてＡＰＲＩＬポリペプチドを「模倣」する抗イディオタイプ抗体を産生するために順々に利用され得る。（例えば、ＧｒｅｅｎｓｐａｎおよびＢｏｎａ、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．７（５）：４３７−４４４；（１９８９）およびＮｉｓｓｉｎｏｆｆ，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７（８）：２４２９−２４３８（１９９１）を参照のこと。）例えば、ＡＰＲＩＬポリペプチドに結合し、そして（例えば、以下に開示されるような、当該分野で周知のアッセイによって決定されるように）そのレセプターへのＡＰＲＩＬの結合を競合的に阻害する、本発明の抗体を使用して、ＡＰＲＩＬリガンド／レセプター結合ドメインを「模倣」し、結果としてＡＰＲＩＬレセプター（例えば、ＴＡＣＩ、ＢＣＭＡ、およびＴＲ２０）に結合し、かつこれらのレセプターを中和する、抗イディオタイプを産生し得る。このような中和抗イディオタイプ（このような抗イディオタイプのＦａｂフラグメントのような、抗体フラグメントまたは改変体を含むか、あるいはそれらからなる分子を含む）は、ＡＰＲＩＬを中和するための治療レジメンにおいて使用され得る。例えば、このような抗イディオタイプ抗体を使用して、ＡＰＲＩＬリガンド／レセプターを結合し、それによってＡＰＲＩＬ媒介性の生物学的活性をブロックし得る。あるいは、ＡＰＲＩＬ結合ドメインを「模倣」する抗イディオタイプは、ＡＰＲＩＬレセプターに結合し得、ＡＰＲＩＬレセプター媒介性シグナル伝達（例えば、活性化Ｔ細胞の核因子（ＮＦ−ＡＴ）、核因子−κＢ（ＮＫ-κＢ）、および/またはＡＰ−１の活性化）を誘導し得る。このようなアゴニスト抗イディオタイプ（これらの抗イディオタイプのアゴニストＦａｂフラグメントを含む）を治療レジメンに使用して、ＡＰＲＩＬレセプター媒介性シグナル伝達を誘導または増大し得る。例えば、このような抗イディオタイプ抗体を使用して、ＡＰＲＩＬリガンド／レセプターを結合し、それによってＡＰＲＩＬ媒介性の生物学的活性（例えば、Ｂ細胞増幅および/または免疫グロブリン産
生）を刺激し得る。
【０１１２】
一旦、本発明の抗体分子（その抗体フラグメントまたは改変体を含むか、あるいはそれらからなる分子を含む）が、化学的に合成されるか、または組換え発現されると、免疫グロブリン分子（またはより一般的には、タンパク質分子）の精製のための当該分野で公知の任意の方法、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー（特に、プロテインＡの後の特異的抗原に対するアフィニティーによる）、およびサイズカラムクロマトグラフィー）、遠心分離、溶解度差、またはタンパク質精製のための任意の他の標準的な技術によって、精製され得る。さらに、本発明の抗体は、本明細書中に記載されるかまたはそうでなければ当該分野において公知の、異種ポリペプチド配列に融合されて、精製を容易にし得る。
【０１１３】
（抗体をコードするポリヌクレオチド）
本発明は、本発明の抗体（その抗体フラグメントまたは改変体を含むか、あるいはそれらからなる分子を含む）をコードするヌクレオチド配列を含むか、あるいはそれらからなるポリヌクレオチドを提供する。本発明はまた、高ストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件下、あるいは中程度またはより低いストリンジェンシーのハイブリダイゼーション条件下で（例えば、上記のような）、本発明の抗体またはそのフラグメントもしくは改変体をコードするポリヌクレオチド配列を有する核酸に相補的なポリヌクレオチドにハイブリダイズするポリヌクレオチドを包含する。
【０１１４】
当該分野で公知の任意の方法によって、これらのポリヌクレオチドが得られ得、そしてこれらポリヌクレオチドのヌクレオチド配列が、決定され得る。ｓｃＦｖ抗体、ならびにそれらのＶＨドメイン、ＶＬドメインおよびＣＤＲのアミノ酸配列は、（表１に記載されるように）公知であるので、これらの抗体をコードするヌクレオチド配列は、当該分野で周知の方法を使用して決定され得る（すなわち、特定のアミノ酸配列をコードすることが知られているヌクレオチドコドンが、本発明の、抗体をコードする核酸を作製するための方法で、構築され得る）。抗体をコードするこのようなポリヌクレオチドは、化学合成されたオリゴヌクレオチドから構築され得（例えば、Ｋｕｔｍｅｉｅｒら、ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １７：２４２（１９９４）に記載されるように）、これは、手短に言えば、抗体をコードする配列の一部を含むオーバーラップするオリゴヌクレオチドの合成、それらのオリゴヌクレオチドのアニーリングおよび連結、ならびに続くＰＣＲによるこの連結されたオリゴヌクレオチドの増幅を含む。
【０１１５】
あるいは、抗体（その抗体フラグメントまたは改変体を含むか、あるいはそれらからなる分子を含む）をコードするポリヌクレオチドは、適切な供給源由来の核酸から作製され得る。特定の抗体をコードする核酸を含むクローンは入手不可能だが、その抗体分子の配列が既知である場合（例えば、配列番号１〜１２、表１）、免疫グロブリンをコードする核酸は、化学合成され得るか、あるいは適切な供給源（例えば、抗体ｃＤＮＡライブラリー、または抗体を発現する任意の組織もしくは細胞（例えば、本発明の抗体の発現のために選択されたハイブリドーマ細胞）から生成されたｃＤＮＡライブラリー、またはそれから単離された核酸（好ましくはポリＡ＋ＲＮＡ））を、例えば、抗体をコードするｃＤＮＡライブラリーからのｃＤＮＡクローンを同定するために、その配列の３’末端および５’末端にハイブリダイズ可能な合成プライマーを使用するＰＣＲ増幅によってか、またはその特定の遺伝子配列に特異的なオリゴヌクレオチドプローブを使用するクローニングによって得られ得る。ＰＣＲによって作製された増幅された核酸は、次いで、当該分野で周知の任意の方法を用いて、複製可能なクローニングベクターにクローニングされ得る。
【０１１６】
一旦、抗体（その抗体フラグメントまたは改変体を含むか、あるいはそれらからなる分子を含む）が決定されると、抗体のヌクレオチド配列は、ヌクレオチド配列の操作について当該分野で周知の方法（例えば、組換えＤＮＡ技術、部位特異的変異誘発、ＰＣＲなど（例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋら、１９９０，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，第２版、Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｃｏｌｄ  Ｓｐｒｉｎｇ  Ｈａｒｂｏｒ，ＮＹおよびＡｕｓｕｂｅｌら編、１９９８，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，ＮＹに記載の技術を参照のこと。これらは両方がその全体において本明細書に参考として援用される。））を用いて操作され、例えば、アミノ酸の置換、欠失、および／または挿入を生成するように、異なるアミノ酸配列を有する抗体を作製し得る。
【０１１７】
特定の実施形態では、表１において参照される１つ以上のＶＨドメインおよびＶＬドメイン、またはそれらのフラグメントもしくは改変体が、当該分野で公知の組換えＤＮＡ技術を使用して、フレームワーク領域内に挿入される。特定の実施形態において、表１において参照される１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つもしくはそれより多いＣＤＲ、またはそれらのフラグメントもしくは改変体が、当該分野で公知の組換えＤＮＡ技術を使用して、フレームワーク領域内に挿入される。これらのフレームワーク領域は、天然に存在していても、コンセンサスなフレームワーク領域であってもよく、そして好ましくはヒトフレームワーク領域であり得る（ヒトフレームワーク領域の一覧については、例えばＣｈｏｔｈｉａら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２７８：４５７−４７９（１９９８）を参照のこと。これらは両方がその全体において本明細書に参考として援用される。）。好ましくは、フレームワーク領域およびＣＤＲの組合せによって生成されるポリヌクレオチドは、ＡＰＲＩＬに特異的に結合する抗体（その抗体フラグメントまたは改変体を含むか、あるいはそれらからなる分子を含む）をコードする。好ましくは、上で考察したように、一つ以上のアミノ酸の置換を有する抗体または抗体フラグメントの改変体をコードするポリヌクレオチドは、フレームワーク領域内に作製され得、そして好ましくは、これらのアミノ酸置換は、その抗原への抗体の結合を改善する。さらに、このような方法は、アミノ酸置換させるため、または鎖内ジスルフィド結合に関与している一つ以上の可変領域システイン残基を欠失させて、一つ以上の鎖内ジスルフィド結合が欠けた抗体分子、または抗体フラグメントもしくは改変体を生成させるために、使用され得る。ポリペプチドに対する他の変更は、本発明に包含され、当業者の範囲内である。
【０１１８】
（抗体の組換え発現）
本発明の抗体（ｓｃＦｖ、およびその抗体フラグメントまたは改変体（例えば、本発明の抗体の重鎖もしくは軽鎖、またはそれらの一部または本発明の単鎖抗体）を含むか、あるいはそれらからなる他の分子）の組換え発現は、その抗体をコードするポリヌクレオチドを含有する発現ベクターの構築を必要とする。一旦、本発明の抗体分子（例えば、抗体全体、抗体の重鎖もしくは軽鎖、またはそれらの部分（好ましくは、重鎖または軽鎖の可変領域を含有するが、必ずしも含有するとは限らない））をコードするポリヌクレオチドが得られると、抗体分子の産生のためのベクターは、当該分野で周知の技術を用いる組換えＤＮＡ技術によって生成され得る。従って、ヌクレオチド配列をコードする抗体を含有するポリヌクレオチドの発現によってタンパク質を調製するための方法は、本明細書に記載される。当業者に周知の方法は、抗体をコードする配列ならびに適切な転写制御シグナルおよび翻訳制御シグナルを含有する発現ベクターの構築のために使用され得る。これらの方法には、例えば、インビトロの組換えＤＮＡ技術、合成技術、およびインビボの遺伝子組換えが挙げられる。従って、本発明は、プロモーターに作動可能に連結された、本発明の抗体分子（例えば、抗体全体、抗体の重鎖もしくは軽鎖、抗体の重鎖もしくは軽鎖の可変領域、またはそれらの部分、または重鎖もしくは軽鎖のＣＤＲ、単鎖Ｆｖ、またはそれらのフラグメントもしくは改変体）をコードするヌクレオチド配列を含む、複製可能なベクターを提供する。このようなベクターは、抗体分子の定常領域（例えば、ＰＣＴ公開
ＷＯ８６／０５８０７；ＰＣＴ公開  ＷＯ８９／０１０３６；および米国特許第５，１２２，４６４号を参照のこと（これらの各々の内容は、その全体が本明細書中で参考して援用される））をコードするヌクレオチド配列を含み得、そしてこの抗体の可変領域は、重鎖全体、軽鎖全体、重鎖または軽鎖の両方の全体の発現のためにこのようなベクターにクローニングされ得る。
【０１１９】
この発現ベクターは、従来技術によって宿主細胞へと移入され、そしてこのトランスフェクトされた細胞は、次いで、本発明の抗体を産生するために、従来技術によって培養される。従って、本発明は、異種プロモーターに作動可能に連結された、本発明の抗体（例えば、抗体全体、その重鎖もしくは軽鎖、またはその部分、または本発明の単鎖抗体、またはそれらのフラグメントもしくは改変体）をコードするポリヌクレオチドを含む宿主細胞を含む。抗体分子全体の発現についての好ましい実施形態において、重鎖および軽鎖の両方をコードするベクターは、以下に詳述されるように、免疫グロブリン分子全体の発現のために宿主細胞中で同時発現され得る。
【０１２０】
種々の宿主発現ベクター系は、本発明の抗体分子を発現させるために利用され得る。このような宿主発現系は、目的のコード配列が産生され、かつ続いて精製され得るビヒクルを表わすが、また、適切なヌクレオチドのコード配列で形質転換またはトランスフェクトされる場合に、インサイチュで本発明の抗体分子を発現し得る細胞を表わす。これらには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：抗体をコードする配列を含む組換えバクテリオファージＤＮＡ、プラスミドＤＮＡまたはコスミドＤＮＡ発現ベクターを用いて形質転換された細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ、Ｂ．ｓｕｂｔｉｌｉｓ）のような微生物；抗体をコードする配列を含む組換え酵母発現ベクターで形質転換された酵母（例えば、Ｓａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ、Ｐｉｃｈｉａ）；抗体をコードする配列を含む組換えウイルス発現ベクター（例えば、バキュロウイルス）に感染した昆虫細胞系；組換えウイルス発現ベクター（例えば、カリフラワーモザイクウイルス、ＣａＭＶ；タバコモザイクウイルス、ＴＭＶ）に感染した植物細胞系または抗体をコードする配列を含む組換えプラスミド発現ベクター（例えば、Ｔｉプラスミド）で形質転換された植物細胞系；あるいは哺乳動物細胞のゲノムに由来するプロモーター（例えば、メタロチオネインプロモーター）または哺乳動物のウイルスに由来するプロモーター（例えば、アデノウイルス後期プロモーター；ワクシニアウイルス７．５Ｋプロモーター）を含む組換え発現構築物を保有する哺乳動物細胞系（例えば、ＮＳ０細胞、ＣＨＯ細胞、ＣＯＳ細胞、ＢＨＫ細胞、２９３細胞、３Ｔ３細胞、）。好ましくは、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉのような細菌細胞、そしてより好ましくは、特に、組換え抗体分子全体の発現のために真核生物細胞が、組換え抗体分子の発現のために使用される。例えば、ヒトサイトメガロウイルス由来の主要即時性初期（ｍａｊｏｒ  ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ  ｅａｒｌｙ）遺伝子プロモーターエレメントのようなベクターと組み合わされた、チャイニーズハムスターの卵巣細胞（ＣＨＯ）のような哺乳動物細胞が、抗体のための効果的な発現系である（Ｆｏｅｃｋｉｎｇら、Ｇｅｎｅ  ４５：１０１（１９８６）；Ｃｏｃｋｅｔｔら、Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
８：２（１９９０））。
【０１２１】
細菌系において、多くの発現ベクターが、抗体分子の発現を意図する使用に依存して有利に選択され得る。例えば、多量のこのようなタンパク質が産生されるべき場合、抗体分子の薬学的組成物の生成のために、容易に精製される融合タンパク質産物の高レベルの発現を指向するベクターが所望され得る。このようなベクターには、以下が挙げられるが、これらに限定されない：抗体をコードする配列がｌａｃＺをコードする領域と共にベクターにインフレーム（ｉｎ  ｆｒａｍｅ）で個別に連結され得、その結果、融合タンパク質が産生されるＥ．ｃｏｌｉ発現ベクターｐＵＲ２７８（Ｒｕｔｈｅｒら、ＥＭＢＯ  １．２：１７９１（１９８３））；ｐＩＮベクター（Ｉｎｏｕｙｅ＆Ｉｎｏｕｙｅ、Ｎｕｃｌｅｉｃ  Ａｃｉｄｓ  Ｒｅｓ．１３：３１０１−３１０９（１９８５）；Ｖａｎ  Ｈｅｅｋｅ＆Ｓｃｈｕｓｔｅｒ、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２４：５５０３−５５０９（１９８９））など。ｐＧＥＸベクターもまた、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）との融合タンパク質として、外来性ポリペプチドを発現させるために使用され得る。一般に、このような融合タンパク質は可溶性であり、そして溶解した細胞から、マトリックスグルタチオン−アガロースビーズへの吸着および結合、それに続く遊離グルタチオン存在下での溶出によって容易に精製され得る。このｐＧＥＸベクターは、トロンビンまたはＸａ因子プロテアーゼ切断部位を含むように設計され、その結果、このクローニングされた標的遺伝子産物は、ＧＳＴ部分から放出され得る。
【０１２２】
昆虫系においては、Ａｕｔｏｇｒａｐｈａ  ｃａｌｉｆｏｒｎｉｃａ核多角体病ウィルス（ＡｃＮＰＶ）は、異種遺伝子を発現するためのベクターとして使用され得る。このウイルスは、Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞において増殖する。抗体をコードする配列は、このウイルスの非必須の領域（例えばポリヘドリン遺伝子）に個々にクローニングされ得、そしてＡｃＮＰＶプロモーター（例えばポリヘドリンプロモーター）の制御下に配置され得る。
【０１２３】
哺乳動物宿主細胞においては、多数のウイルスに基づく発現系が利用され得る。アデノウイルスが発現ベクターとして使用される場合においては、目的の抗体をコードする配列は、アデノウイルスの転写／翻訳制御複合体、例えば後期プロモーターおよび３つの部分に分かれるリーダー配列、に連結され得る。次いで、このキメラ遺伝子は、インビトロまたはインビボでの組換えによって、アデノウィルスゲノムに挿入され得る。ウイルスのゲノムの非必須領域（例えば、Ｅ１領域またはＥ３領域）における挿入は、生存可能で、感染した宿主において抗体分子を発現する能力のある組換えウイルスを生じる（例えば、Ｌｏｇａｎ＆Ｓｈｅｎｋ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８１：３５５−３５９（１９８４）を参照のこと）。特異的開始シグナルはまた、挿入された抗体をコードする配列の効率的な翻訳のために必要とされ得る。これらのシグナルは、ＡＴＧ開始コドンおよび隣接する配列を含む。さらに、この開始コドンは、挿入部分全体の翻訳を確実にするために、所望されるコード配列のリーディングフレーム（ｒｅａｄｉｎｇ  ｆｒａｍｅ）と相が同じでなければならない。これらの外因性翻訳制御シグナルおよび開始コドンは、種々の起源、天然および合成の両方であり得る。発現の効率は、適切な転写エンハンサー要素、転写ターミネーター、などの含有によって高められ得る（例えば、Ｂｉｔｔｎｅｒら、Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．１５３：５１−５４４（１９８７）を参照のこと）。
【０１２４】
さらに、宿主細胞系統は、選択され得、これは挿入配列の発現を調節し、または、所望される特異的な様式で遺伝子産物を改変し、そしてプロセシングする。タンパク質産物のこのような改変（例えば、グリコシル化）およびプロセシング（例えば切断）は、タンパク質の機能のために重要であり得る。異なる宿主細胞は、タンパク質および遺伝子産物の、翻訳後プロセシングおよび改変のための、特徴的で特異的な機構を有する。適切な細胞株または宿主系は、発現された異種タンパク質の正確な改変およびプロセシングを確実にするように選択され得る。この目的のために、遺伝子産物の、第一の転写、グリコシル化、およびリン酸化の正確なプロセシングのための細胞機構を有する、真核生物宿主細胞が、使用され得る。このような哺乳動物宿主細胞としては、ＮＳ０、ＣＨＯ、ＶＥＲＹ、ＢＨＫ、ＨｅＬａ、ＣＯＳ、ＮＳＯ、ＭＤＣＫ、２９３、３Ｔ３、Ｗ１３８、そして特に、例えば、ＢＴ４８３、Ｈｓ５７８Ｔ、ＨＴＢ２、ＢＴ２ＯおよびＴ４７Ｄのような乳癌細胞株、ならびに、例えば、ＣＲＬ７Ｏ３ＯおよびＨｓ５７８Ｂｓｔのような正常な乳腺細胞株が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
組換えタンパク質の長期間の高収率産生、安定発現が好ましい。例えば、安定に抗体を発現する細胞株が操作され得る。ウイルスの複製起点を含む発現ベクターを使用するよりも、宿主細胞は、適切な発現制御要素（例えば、プロモーター、エンハンサー、配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位、など）、および選択マーカーによって制御されるＤＮＡで形質転換され得る。異種ＤＮＡの導入に続いて、操作された細胞は、１〜２日間富化培地で増殖させられ得、次いで、選択培地に切り替えられる。組換えプラスミドにおける選択マーカーは、選択に対する耐性を与え、そして細胞が、プラスミドをその染色体内に安定に組み込み、そして増殖して、細胞増殖巣を形成し、これを今度はクローニングし得、増殖して細胞株になり得ることを可能にする。この方法は、抗体分子を発現する細胞株を操作するために、有利に使用され得る。このような操作された細胞株は、直接的または間接的に抗体分子と相互作用する化合物のスクリーニングおよび評価において、特に有用であり得る。
【０１２６】
多数の選択系が使用され得、この選択系は、単純ヘルペスウィルスチミジンキナーゼ（Ｗｉｇｌｅｒら、Ｃｅｌｌ  １１：２２３（１９７７））、ヒポキサンチン−グアニン  ホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｓｚｙｂａｌｓｋａ＆Ｓｚｙｂａｌｓｋｉ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ４８：２０２（１９９２））、およびアデニン  ホスホリボシルトランスフェラーゼ（Ｌｏｗｙら、Ｃｅｌｌ  ２２：８１７（１９８０））の遺伝子を含むが限定されず、これらの遺伝子は、ｔｋ−細胞、ｈｇｐｒｔ−細胞またはａｐｒｔ−細胞においてそれぞれ使用され得る。また、代謝拮抗物質耐性は、以下の遺伝子の選択の根拠として使用され得る：ｄｈｆｒ、これはメトトレキサートに対する耐性を与える（Ｗｉｇｌｅｒら、Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：３５７（１９８０）；Ｏ’Ｈａｒｅら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７８：１５２７（１９８１））；ｇｐｔ、これはミコフェノール酸に対する耐性を与える（Ｍｕｌｌｉｇａｎ＆Ｂｅｒｇ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７８：２０７２（１９８１））；ｎｅｏ、これはアミノグリコシドＧ−４１８に対する耐性を与える（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １２：４８８−５０５；Ｗｕ  ａｎｄ  Ｗｕ、Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ３：８７−９５（１９９１）；Ｔｏｌｓｔｏｓｈｅｖ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．  ３２：５７３−５９６（１９９３）；Ｍｕｌｌｉｇａｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０：９２６−９３２（１９９３）；およびＭｏｒｇａｎ  ａｎｄ  Ａｎｄｅｒｓｏｎ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６２：１９１−２１７（１９９３）；１９９３年５月、ＴＩＢ  ＴＥＣＨ  １１（５）：１５５−２１５）；ならびにｈｙｇｒｏ、これはハイグロマイシンに対する耐性を与える（Ｓａｎｔｅｒｒｅら、Ｇｅｎｅ  ３０：１４７（１９８４））。組換えＤＮＡ技術の分野で周知の方法は、所望の組換えクローンを選択するために、慣用的に適用され得、そしてこのような方法は、以下に記載されている：例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９３）；Ｋｒｉｅｇｌｅｒ、Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ、Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ、Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、ＮＹ（１９９０）；ならびに１２章および１３章、Ｄｒａｃｏｐｏｌｉら（編）、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、ＮＹ（１９９４）；Ｃｏｌｂｅｒｒｅ−Ｇａｒａｐｉｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．  １５０：１（１９８１）（これらはその全体が本明細書中に参考として援用される）。
【０１２７】
抗体分子の発現レベルは、ベクター増幅によって増大され得る（総説として、ＢｅｂｂｉｎｇｔｏｎおよびＨｅｎｔｓｃｈｅｌ、「Ｔｈｅ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｖｅｃｔｏｒｓ  ｂａｓｅｄ  ｏｎ  ｇｅｎｅ  ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｃｌｏｎｅｄ  ｇｅｎｅｓ  ｉｎ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ」ＤＮＡ  ｃｌｏｎｉｎｇ、Ｖｏｌ．３．（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８７）を参照のこと）。抗体を発現するベクター系におけるマーカーが、増幅可能である場合、宿主細胞の培養物に存在するインヒビターのレベルにおける増加は、マーカー遺伝子のコピーの数を増加する。増幅領域は抗体遺伝子のコード配列と結合しているので、抗体の産生もまた増加する（Ｃｒｏｕｓｅら、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．３：２５７（１９８３））。
【０１２８】
選択可能なマーカーとしてグルタミンシンターゼ（ＧＳ）またはＤＨＦＲを使用するベクターは、それぞれ、薬物メチオニンスルホキシミンまたはメトトレキサートの存在下で増幅され得る。グルタミンシンターゼベースのベクターの利点は、グルタミンシンターゼ陰性である細胞株（例えば、マウス骨髄腫細胞株、ＮＳ０）の有効性である。グルタミンシンターゼ発現系はまた、さらなるインヒビターを提供して、外来性遺伝子の機能を防止することによって、グルタミンシンターゼ発現細胞（例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞）において機能し得る。グルタミンシンターゼ発現系およびその成分は、以下に詳述される：ＰＣＴ公開ＷＯ８７／０４４６２；ＷＯ８６／０５８０７；ＷＯ８９／０１０３６；ＷＯ８９／１０４０４；およびＷＯ９１／０６６５７（これらは、その全体が本明細書中で参考として援用される）。さらに、本発明に従って使用され得るグルタミンシンターゼ発現ベクターは、例えば、Ｌｏｎｚａ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃｓ，Ｉｎｃ．（Ｐｏｒｔｓｍｏｕｔｈ，ＮＨ）を含む供給源者から市販されている。マウス骨髄腫細胞においてＧＳ発現系を使用した、モノクローナル抗体の発現および産生は、Ｂｅｂｂｉｎｇｔｏｎら、Ｂｉｏ／ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １０：１６９（１９９２）、ならびにＢｉｂｌｉａおよびＲｏｂｉｎｓｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｐｒｏｇ．１１：１（１９９５）（これらは、その全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【０１２９】
宿主細胞は、本発明の二つの発現ベクター（重鎖由来のポリペプチドをコードする第一のベクターおよび軽鎖由来のポリペプチドをコードする第二のベクター）で、同時トランスフェクトされ得る。これらの二つのベクターは、重鎖および軽鎖のポリペプチドの等しい発現を可能にする、同一の選択マーカーを含み得る。あるいは、単一のベクターが使用され得、これは重鎖および軽鎖両方のポリペプチドをコードし、そして発現することができる。このような状況において、過剰の毒性の遊離重鎖を避けるために、好ましくは、重鎖の前に軽鎖が配置される（Ｐｒｏｕｄｆｏｏｔ、Ｎａｔｕｒｅ  ３２２：５２（１９８６）；Ｋｏｈｌｅｒ、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ７７：２１９７（１９８０））。重鎖および軽鎖のコード配列は、ｃＤＮＡまたはゲノムＤＮＡを含み得る。
【０１３０】
一旦、本発明の抗体分子が組換え発現されると、当該分野で公知の、免疫グロブリン分子（またはより一般的には、タンパク質分子）の精製のための任意の方法、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー（特に、プロテインＡの後の特異的抗原に対するアフィニティーによる）、およびサイズカラムクロマトグラフィー）、遠心分離、溶解度差、またはタンパク質精製のための任意の他の標準的な技術によって、精製され得る。さらに、本発明の抗体は、本明細書中に記載されるかまたはそうでなければ当該分野において公知の、異種ポリペプチド配列に融合され得、精製を容易にする。
【０１３１】
（抗体の特徴付け）
本発明の抗体（ｓｃＦｖ、および本発明の抗体フラグメントまたは改変体を含むか、あるいはそれらからなる他の分子を含む）は、種々の方法において特徴付けられ得る。詳細には、本発明の抗体および関連分子は、本明細書中に記載される技術または慣習的に改変された当該分野で公知の技術を使用して、ＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬのフラグメント（例えば、ＡＰＲＩＬの可溶性形態または膜結合形態）に免疫特異的に結合する能力について、アッセイされ得る。本発明の組成物によって免疫特異的に結合され得る、ＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬフラグメントとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ヒトＡＰＲＩＬ（配列番号３６および／または配列番号３７）、またはヒト単球もしくはそのフラグメント上で発現されるＡＰＲＩＬ。本発明の好ましい組成物は、ヒトＡＰＲＩＬ（配列番号３６および／または３７）またはそれらのフラグメントに結合する。本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬポリペプチドを結合する能力についてアッセイされ得、ここで、このポリペプチドは、単量体または多量体（すなわち、二量体、三量体、四量体および高次の多量体）からなる。本発明の抗体は、多量体のＡＰＲＩＬポリペプチドを結合する能力についてアッセイされ得、ここで、これらのポリペプチドは、以下からなる：ホモ三量体（すなわち、本明細書中に記載されるような、ＡＰＲＩＬフラグメント、改変体および融合タンパク質を含むＡＰＲＩＬポリペプチドのみを含む）またはヘテロ三量体（すなわち、配列番号３６および配列番号３７に含まれるような、同じかまたは異なるアミノ酸配列を有するＡＰＲＩＬポリペプチドに加えて、異種ポリペプチドを含む）。詳細には、本明細書中の抗体は、ＡＰＲＩＬヘテロ三量体を結合する能力についてアッセイされ得、ここで、このへテロ三量体は、１つのＡＰＲＩＬポリペプチドと２つのＢＬｙＳポリペプチド、あるいは２つのＡＰＲＩＬポリペプチドと１つのＢＬｙＳポリペプチドからなる。本明細書中の抗体は、ＡＰＲＩＬヘテロ三量体を結合する能力についてアッセイされ得、ここで、このへテロ三量体は、１つのＡＰＲＩＬポリペプチドと２つの異種ポリペプチド、あるいは２つのＡＰＲＩＬポリペプチドと１つの異種ポリペプチドからなる。
【０１３２】
ＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬのフラグメントに免疫特異的に結合する、本発明の抗体の能力についてのアッセイは、溶液中でか（例えば、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ，Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  １３：４１２−４２１（１９９２））、ビーズ上でか（例えば、Ｌａｍ、Ｎａｔｕｒｅ  ３５４：８２−８４（１９９１））、チップ上でか（例えば、Ｆｏｄｏｒ、Ｎａｔｕｒｅ  ３６４：５５５−５５６（１９９３））、細菌上でか（例えば、米国特許第５，２２３，４０９号）、胞子上でか（例えば、米国特許第５，５７１，６９８号；同第５，４０３，４８４号；および同第５，２２３，４０９号）、プラスミド上でか（例えば、Ｃｕｌｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９：１８６５−１８６９（１９９２））、またはファージ上で（例えば、ＳｃｏｔｔおよびＳｍｉｔｈ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：３８６−３９０（１９９０）；Ｄｅｖｌｉｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：４０４−４０６（１９９０）；Ｃｗｉｒｌａら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８７：６３７８−６３８２（１９９０）；およびＦｅｌｉｃｉ，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２２：３０１−３１０（１９９１））、達成され得る（これらの参考文献の各々は、その全体が本明細書中で参考として援用される）。次いで、ＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬのフラグメントに免疫特異的に結合することが同定された抗体は、本明細書中に記載される技術またはさもなければ当該分野で公知の技術を、使用するかまたは慣習的に改変して、ＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬのフラグメントに対する特異性および親和性について、アッセイされ得る。
【０１３３】
本明細書中の抗体は、当該分野で公知の任意の方法によって、ＡＰＲＩＬへの免疫特異的結合および他の抗原との交差反応性について、アッセイされ得る。特に、可溶性形態または膜結合形態のＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する抗体の能力、および特定の腫（例えば、ネズミ、サルまたはヒト（好ましくは、ヒト））由来のＡＰＲＩＬポリペプチドに対する、抗体、フラグメントまたは改変体の特異性は、本明細書中に記載される技術またはさもなければ当該分野で公知の技術を、使用するかまたは慣習的に改変して、決定され得る。
【０１３４】
免疫特異的結合および交差反応性を分析するために使用され得る免疫アッセイとしては、いくつかのものについてだけ名称を挙げると、以下の技術を使用する競合アッセイ系および非競合アッセイ系が挙げられるがこれらに限定されない：ウエスタンブロット、ラジオイムノアッセイ、ＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ；例えば、実施例２を参照のこと）、「サンドイッチ」免疫アッセイ、ＢＩＡｃｏｒｅ分析、蛍光細胞分析分離（ＦＡＣＳ）またはフローサイトメトリー分析、免疫蛍光法、免疫細胞化学、免疫沈降アッセイ、沈降反応、ゲル拡散沈降反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、免疫放射定量アッセイ、蛍光免疫アッセイ、およびプロテインＡ免疫アッセイ。このようなアッセイは慣用的であり、そして当該分野において周知である（例えば、その全体が本明細書中に参考として援用される、Ａｕｓｕｂｅｌら編，１９９４，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第１巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照のこと）。例示的な免疫アッセイが、以下に簡潔に記載される（が、これらは限定を目的とすることが意図されない）。
【０１３５】
免疫沈降プロトコルは、一般に、タンパク質ホスファターゼインヒビターおよび／またはプロテアーゼインヒビター（例えば、ＥＤＴＡ、ＰＭＳＦ、アプロチニン、バナジン酸ナトリウム）を補充したＲＩＰＡ緩衝液（１％  ＮＰ−４０またはＴｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１％  デオキシコール酸ナトリウム、０．１％  ＳＤＳ、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ、０．０１Ｍ  リン酸ナトリウム（ｐＨ７．２）、１％  Ｔｒａｓｙｌｏｌ）のような溶解緩衝液中で、細胞の集団を溶解する工程、目的の抗体を細胞溶解物に添加する工程、一定時間（例えば、１〜４時間）４０℃でインキュベートする工程、プロテインＡセファロースビーズおよび／またはプロテインＧセファロースビーズを細胞溶解物に添加する工程、約１時間以上４０℃でインキュベートする工程、溶解緩衝液中でビーズを洗浄する工程、およびＳＤＳ／サンプル緩衝液中でビーズを再懸濁する工程を包含する。目的の抗体の、特定の抗原を免疫沈降する能力は、例えば、ウエスタンブロット分析により、アッセイされ得る。当業者は、抗体の抗原への結合を増加するように、そしてバックグラウンドを減少させるように改変され得るパラメータ（例えば、セファロースビーズを用いて細胞溶解物を予めきれいにする工程）に関して、知識があり得る。免疫沈降プロトコルに関するさらなる考察については、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら編，１９９４、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第１巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１０．１６．１を参照のこと。
【０１３６】
ウエスタンブロット分析は、一般に、タンパク質サンプルを調製する工程、ポリアクリルアミドゲル（例えば、抗原の分子量に応じた８％〜２０％  ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）中でのそのタンパク質サンプルの電気泳動、そのタンパク質サンプルをそのポリアクリルアミドゲルからニトロセルロース、ＰＶＤＦまたはナイロンのような膜に移す工程、ブロッキング溶液（例えば、３％  ＢＳＡまたは脱脂粉乳を有するＰＢＳ）中でその膜をブロックする工程、洗浄緩衝液（例えば、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ  ２０）中でその膜を洗浄する工程、ブロッキング緩衝液中で希釈された一次抗体（目的の抗体）を用いてその膜をブロックする工程、洗浄緩衝液中でその膜を洗浄する工程、ブロッキング緩衝液中で希釈された酵素基質（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼ）あるいは放射性分子（例えば、３２Ｐまたは１２５Ｉ）に結合した二次抗体（この抗体は、一次抗体を認識する（例えば、抗ヒト抗体））を用いて、その膜をブロックする工程、洗浄緩衝液中でその膜を洗浄する工程、ならびにその抗原の存在を検出する工程を包含する。当業者は、検出されるシグナルを増加させるように、そしてバックグラウンドノイズを減少させるように改変され得るパラメータに関して、知識があり得る。ウエスタンブロットプロトコルに関するさらなる考察については、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９９４，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第１巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１０．８．１を参照のこと。
【０１３７】
ＥＬＩＳＡは、抗原を調製する工程、９６ウェルマイクロタイタープレートのウェルをその抗原でコーティングする工程、ウェルに結合しない抗原を洗い出す工程、酵素基質（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼ）のような検出可能な化合物に結合体化した目的の抗体をそのウェルに添加し、そして一定時間インキュベートする工程、結合していない抗体または特異的に結合していない抗体を洗い出す工程、およびウェルをコーティングする抗原に特異的に結合する抗原の存在を検出する工程を包含する。ＥＬＩＳＡにおいて、目的の抗体は、検出可能な化合物に結合体化している必要はない；その代わり、検出可能な化合物に結合した第二の抗体（この抗体は、目的の抗体を認識する）が、ウェルに添加され得る。さらに、ウェルを抗原でコーティングする代わりに、抗体がウェルにコーティングされ得る。この場合、検出可能な化合物は、検出可能な化合物（例えば、酵素基質（例えば、西洋ワサビペルオキシダーゼまたはアルカリホスファターゼ））に結合体化した抗原であり得る。当業者は、検出されるシグナルを増加させるように改変され得るパラメータ、および当該分野において公知のＥＬＩＳＡの他のバリエーションに関して、知識があり得る。ＥＬＩＳＡに関するさらなる考察については、例えば、Ａｕｓｕｂｅｌら編、１９９４，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，第１巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１１．２．１を参照のこと。
【０１３８】
抗原に対する抗体（ｓｃＦｖ、またはそれらの抗体フラグメントまたは改変体を含むか、あるいはそれらからなる他の分子を含む）の結合親和性および抗体−抗原相互作用のオフレート（ｏｆｆ−ｒａｔｅ）が、競合結合アッセイにより決定され得る。競合結合アッセイの一つの例は、ラジオイムノアッセイであり、ラジオイムノアッセイは、漸増量の非標識抗原の存在下での、標識抗原（例えば、３Ｈまたは１２５Ｉ）を伴う目的の抗体のインキュベーション、および標識抗原に結合した抗体の検出を含む。ＡＰＲＩＬに対する本発明の抗体の親和性、および結合オフレートは、スキャッチャードプロット分析によるデータから決定され得る。二次抗体との競合はまた、ラジオイムノアッセイを用いて決定され得る。この場合、ＡＰＲＩＬは、漸増量の非標識の二次抗ＡＰＲＩＬ抗体の存在下で、標識化合物（例えば、３Ｈまたは１２５Ｉ）に結合体化した本発明の抗体とともにインキュベートされる。
【０１３９】
好ましい実施形態において、ＢＩＡｃｏｒｅ動力学的分析を使用して、ＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬのフラグメントに対する、抗体（ｓｃＦｖ、およびそれらの抗体フラグメントまたは改変体を含むか、あるいはそれらからなる他の分子を含む）の結合オンレートまたは結合オフレートを決定する。ＢＩＡｃｏｒｅ動力学的分析は、表面上に抗体が固定化されたチップへのＡＰＲＩＬの結合およびそのチップからの解離の分析を含む。
【０１４０】
本発明の抗体（ｓｃＦｖ、およびそれらの抗体フラグメントまたは改変体を含むか、あるいはそれらからなる他の分子を含む）はまた、当業者に公知の技術を使用して、ＡＰＲＩＬレセプター（例えば、ＴＡＣＩおよびＢＣＭＡ）へのＡＰＲＩＬの結合を、阻害するか、増加させるか、または有意に変更しない能力についても、アッセイされ得る。例えば、ＡＰＲＩＬに対するレセプターを発現する細胞（例えば、ラージバーキットリンパ腫細胞、およびＡ２０  Ｂ細胞リンパ腫細胞、ならびにＫ５６２赤血球細胞（Ｙｕら、２０００、前出））は、抗体の存在下または非存在下で、ＡＰＲＩＬと接触され得、そしてこれらの細胞へのＡＰＲＩＬ結合を阻害するか、増加させるか、または有意に変更しない、抗体の能力が、測定され得る。細胞へのＡＰＲＩＬ結合は、例えば、フローサイトメトリーまたはシンチレーションアッセイによって、測定され得る。ＡＰＲＩＬまたはその抗体は、放射性標識（例えば、３２Ｐ、３５Ｓ、および１２５Ｉ）または蛍光標識（例えば、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリトリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、ｏ−フタルアデヒド（ｐｈｔｈａｌｄｅｈｙｄｅ）およびフルオレサミン）のような、検出可能な化合物を用いて標識されて、ＡＰＲＩＬとＡＰＲＩＬレセプターとの間の、および／またはＡＰＲＩＬと本発明の抗体との間の相互作用を検出することを可能にし得る。あるいは、ＡＰＲＩＬレセプターへのＡＰＲＩＬ結合を阻害するか、増加させるか、または有意に変更しない、本発明の抗体の能力は、無細胞アッセイによって決定され得る。例えば、ネイティブＡＰＲＩＬまたは組換えＡＰＲＩＬ（例えば、配列番号３６のアミノ酸８８〜２３３のアミノ酸配列を有するもの）、あるいはそれらのフラグメントは、抗体と接触され得、そしてＡＰＲＩＬレセプターへのＡＰＲＩＬ結合を阻害するか、増加させるか、または有意に変更しない、抗体の能力が、決定され得る。好ましくは、この抗体は、固体支持体上に固定化され、そしてＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬフラグメントが、検出可能な化合物で標識される。あるいは、ＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬフラグメントは、固体支持体上に固定化され、そして抗体が、検出可能な化合物で標識される。ＡＰＲＩＬは、部分的にかまたは完全に精製され得る（例えば、部分的にかまたは完全に、他のポリペプチドを含まない）か、または細胞溶解物の一部であり得る。さらに、ＡＰＲＩＬポリペプチドは、ＡＰＲＩＬまたはその生物学的に活性な部分、および免疫グロブリンＦｃもしくはグルタチオニン−Ｓ−トランスフェラーゼのようなドメインを含む、融合タンパク質であり得る。例えば、ＴＡＣＩ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＡＡＣ５１７９０）のアミノ酸残基１〜１５４、またはＢＣＭＡ（ＧｅｎＢａｎｋ登録番号ＮＰ＿００１１８３）のアミノ酸残基１〜４８は、ＩｇＧ分子のＦｃ領域に融合され得、そしてこれを無細胞アッセイに使用して、ＡＰＲＩＬレセプターへのＡＰＲＩＬ結合を阻害するか、増加させるか、ならびに有意に変更しない、本発明の抗体の能力を決定し得る。あるいは、ＡＰＲＩＬは、当業者に周知の技術（例えば、ビオチン化キット、Ｐｉｅｒｃｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ��；Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，ＩＬ）を使用して、ビオチン化され得る。
【０１４１】
本発明の抗体（ｓｃＦｖ、あるいはそれらの抗体フラグメントもしくは改変体を含むか、またはそれらからなる他の分子を含む）はまた、当業者に公知の技術を使用して、ＡＰＲＩＬ誘導化Ｂ細胞増殖を阻害するか、刺激するか、または有意に変更しない能力についてアッセイされ得る。例えば、Ｂ細胞増殖は、３Ｈ−チミジン取り込みアッセイおよびトリパンブルー細胞計数によって、アッセイされ得る（例えば、Ｍｏｏｒｅら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８５：２６０−２６３８１９９９））。さらに、本発明の抗体、またはそれらのフラグメントもしくは改変体は、当業者に公知の技術を使用して（例えば、  ｖｏｎ  ＢｕｌｏｗおよびＢｒａｍ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７８：１３８−１４１（１９９７）を参照のこと）、細胞性シグナル伝達分子および転写因子（カルシウム修飾因子およびサイクロフィリンリガンド（「ＣＡＭＬ」）、カルシニュリン、活性化Ｔ細胞転写因子の核因子（「ＮＦ−ＡＴ」）、核因子−κＢ（「ＮＦ−κＢ」）、およびＡＰ−１）のＡＰＲＩＬ誘導活性をブロックするか、刺激するか、または有意に変更しない能力について、アッセイされ得る。例えば、ＮＦ−ＡＴ活性は、電気泳動ゲルシフトアッセイによってか、ＮＦ−ＡＴによって調節されることが公知のタンパク質の発現（例えば、ＩＬ−２発現）を検出することによってか、レポーター遺伝子（例えば、検出可能なマーカー（例えば、ルシフェラーゼ、β−ガラクトシダーゼまたはクロラムフェニコールアセチルトランスフェラーゼ（ＣＡＴ））をコードする核酸に作動可能に連結された、ＮＦ−ＡＴ調節エレメント）の誘導を検出することによってか、または細胞性応答（例えば、細胞分化または細胞増殖）を検出することによって、決定され得る。
【０１４２】
本発明の抗体、またはそれらのフラグメントもしくは改変体はまた、ＡＰＲＩＬ活性を中和するか、増強させるか、または有意に変更しない能力についてアッセイされ得る。例えば、抗体、またはそれらのフラグメントもしくは改変体は、ＡＰＲＩＬに対するレセプターを発現する細胞へのＡＰＲＩＬの結合を阻害する能力について、慣習的に試験され得る（実施例３、前出）。
【０１４３】
（ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する抗体の特徴付け）
本発明の抗体（ｓｃＦｖ、およびそれらの抗体フラグメントまたは改変体を含むか、あるいはそれらからなる他の分子を含む）は、ＡＰＲＩＬの可溶性形態に免疫特異的に結合する抗体を同定するために、種々のアッセイにおいてスクリーニングされ得る。１つの特定のアッセイにおいて、溶液中でビオチン化したＡＰＲＩＬの可溶性形態に結合する抗体は、ストレプトアジピンでコーティングした磁気ビーズ上に捕捉される。このアッセイは、ＡＰＲＩＬを中和し、そして／またはＡＰＲＩＬに結合する、本発明の抗体を同定するために、容易に適用され得る。さらに、抗体は、本明細書中で記載されるか、またはさもなければ当該分野で公知の中和アッセイで、アッセイされ得る（実施例３、前出を参照のこと）。
【０１４４】
例えば、抗体は、可溶性ＡＰＲＩＬ（例えば、ビオチン化ＡＰＲＩＬ）がＡＰＲＩＬレセプターを保有する細胞に結合することを抑制するそれらの能力について、試験され得る。このアッセイにおいて、標識された可溶性ＡＰＲＩＬ（例えば、ビオチン化ＡＰＲＩＬ）が、候補抗ＡＰＲＩＬ抗体とともにインキュベートされて、ＡＰＲＩＬ−抗ＡＰＲＩＬ抗体複合体の形成を可能にされる。インキュベーションに続いて、ＡＰＲＩＬ−抗ＡＰＲＩＬ抗体サンプルのアリコートが、ＩＭ９細胞に添加される。可溶性ＡＰＲＩＬの結合は、当該分野において公知の技術を使用して決定され得る。例えば、ＡＰＲＩＬレセプター細胞を保有する細胞へのビオチン化ＡＰＲＩＬの結合は、蛍光計を使用して、ストレプトアビジン−デルフィア（ｄｅｌｆｉａ）の添加に続いて、検出され得る。ビオチン化ＡＰＲＩＬは、ＡＰＲＩＬを中和する抗体によって結合されない場合、細胞に結合し、そして検出される。従って、ＡＰＲＩＬレセプターを保有する細胞に結合するｂｉｏ−ＡＰＲＩＬの量を減少させる抗体は、（ＡＰＲＩＬが無関係な抗体とともにかまたは抗体が全くなしで予備インキュベートされたコントロールサンプルと比較して）ＡＰＲＩＬの可溶性形態に結合し、そして中和する抗体であると同定される。
【０１４５】
別のアッセイにおいて、ビオチン化された可溶性ＡＰＲＩＬに結合するが、膜結合ＡＰＲＩＬ（例えば、ＡＰＲＩＬ発現細胞由来の膜上のＡＰＲＩＬ）を結合しない抗体について、抗体が、ＥＬＩＳＡを使用してスクリーニングされる。これらのアッセイにおいて、可溶性ＡＰＲＩＬおよび膜結合ＡＰＲＩＬは、別個のサンプル中で、同じ抗体とともにインキュベートされ、そして可溶性ＡＰＲＩＬに結合するが膜結合ＡＰＲＩＬには結合しない抗体が、捕捉され、そして同定される。
【０１４６】
本発明の抗体（それらの抗体フラグメントまたは改変体を含むかまたはそれらからなる、ｓｃＦｖおよび他の分子を含む）は、ＢＬｙＳ（配列番号３８）、エンドカイン−α（配列番号３９）、ＶＥＧＩ（配列番号４０）、ＴＲＡＩＬ（配列番号４１）、ＴＮＦ−α（配列番号４２）、ＴＮＦ−β（配列番号４３）、Ｆａｓ−Ｌ（配列番号４４）、ＬＩＧＨＴ（配列番号４５）、ＴＡＣＩ（配列番号４６）、ＢＣＭＡ（配列番号４７）、ＢＳＡおよびＰＢＳと交差反応しない抗体を同定するために、試験され得る（例えば、実施例２を参照のこと）。抗体はまた、例えば、ＢＩＡｃｏｒｅ分析を使用して、ＡＰＲＩＬに対するそれらの親和性について試験され得る。抗体はまた、当業者に公知の技術を使用して、ＡＰＲＩＬに誘導される免疫グロブリン産生ならびに／またはＢ細胞の増殖、分化および／もしくは生存を刺激するか、阻害するか、または変化させない能力について、試験され得る。例えば、ヒトＢ細胞、ＡＰＲＩＬおよび抗体は、９６ウェルプレート中で一緒にインキュベートされ得、そして３Ｈ−チミジン取り込みが、シンチレーションカウンターを使用して測定され得る。
【０１４７】
（抗体結合体）
本発明は、融合タンパク質を作製する、異種ポリペプチド（またはそれらの一部、好ましくは、そのポリペプチドの少なくとも１０個、少なくとも２０個、少なくとも３０個、少なくとも４０個、少なくとも５０個、少なくとも６０個、少なくとも７０個、少なくとも８０個、少なくとも９０個、または少なくとも１００個のアミノ酸）と組換え的に融合したか、あるいは化学的に結合（共有結合および非共有結合の両方を含む）した抗体（その抗体フラグメントもしくは改変体を含むかまたはこれらからなる、ｓｃＦｖおよび他の分子を含む）を含む。この融合は、必ずしも直接的である必要はなく、リンカー配列を介して起こり得る。例えば、本発明の抗体は、異種ポリペプチドを、特定の細胞表面抗原に特異的な本発明の抗体（例えば、単球系統の細胞上の膜結合ＡＰＲＩＬ）、または特定の細胞表面レセプター（例えば、Ｂ細胞上に配置されるＴＡＣＩおよび／またはＢＣＭＡ）を結合する抗原を結合する本発明の抗体に融合または結合体化させることによって、インビトロまたはインビボのいずれかで、特定の細胞型（例えば、単球系統の細胞およびＢ細胞）に対して、異種ポリペプチドを標的化するために、使用され得る。異種ポリペプチドに融合されたかまたは結合された抗体はまた、当該分野で公知の方法を使用してインビトロイムノアッセイおよび精製方法にて使用され得る。例えば、Ｈａｒｂｏｒら（前出）、およびＰＣＴ公開ＷＯ  ９３／２１２３２；ＥＰ  ４３９，０９５；Ｎａｒａｍｕｒａら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｌｅｔｔ．３９：９１−９９（１９９４）；米国特許第５，４７４，９８１号；Ｇｉｌｌｉｅｓら、ＰＮＡＳ  ８９：１４２８−１４３２（１９９２）；Ｆｅｌｌら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４６：２４４６−２４５２（１９９１）（これらは、それらの全体において参考として援用される）を参照のこと。
【０１４８】
１つの実施形態において、融合タンパク質は、表１に言及されるＶＨドメインの任意の１つのアミノ酸配列を有するポリペプチド、および異種ポリペプチドを含む。別の実施形態において、融合タンパク質は、表１に言及されるＶＨ  ＣＤＲ１のいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドおよび異種ポリペプチドを含む。別の実施形態において、融合タンパク質は、表１に言及されるＶＨ  ＣＤＲ２のいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチド、および異種ポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、融合タンパク質は、表１に言及されるＶＨ  ＣＤＲ３（すなわち、配列番号２５〜３４）のいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチド、および異種ポリペプチドを含む。
【０１４９】
別の実施形態において、融合タンパク質は、表１に言及されるＶＬドメインの任意の１つのアミノ酸配列を有するポリペプチド、および異種ポリペプチドを含む。別の実施形態において、融合タンパク質は、表１に言及されるＶＬ  ＣＤＲ１のいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチドおよび異種ポリペプチドを含む。なお別の実施形態において、融合タンパク質は、表１に言及されるＶＬ  ＣＤＲ２のいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチド、および異種ポリペプチドを含む。好ましい実施形態において、融合タンパク質は、表１に言及されるＶＬ  ＣＤＲ３のいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチド、および異種ポリペプチドを含む。
【０１５０】
別の実施形態において、融合タンパク質は、表１に言及されるＶＨドメインの任意の１つのアミノ酸配列を有するポリペプチド、および表１に言及されるＶＬドメインの１つ以上のアミノ酸配列を有するポリペプチド、ならびに異種ポリペプチドを含む。別の実施形態において、本発明の融合タンパク質は、表１に言及されるＶＨ  ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチド、および表１に言及されるＶＬ  ＣＤＲのいずれか１つのアミノ酸配列を有するポリペプチド、ならびに異種ポリペプチドを含む。
【０１５１】
本発明はさらに、抗体フラグメントに融合されたかまたは結合された異種ポリペプチドを含むかまたはそのポリペプチドからなる組成物を含む。例えば、異種ポリペプチドは、Ｆａｂフラグメント、Ｆｄフラグメント、Ｆｖフラグメント、Ｆ（ａｂ）２フラグメント、あるいはその一部に融合または結合され得る。ポリペプチドを抗体部分に融合または結合するための方法は、当該分野において公知である。例えば、米国特許第５，３３６，６０３号；同第５，６２２，９２９号；同第５，３５９，０４６号；同第５，３４９，０５３号；同第５，４４７，８５１号；同第５，１１２，９４６号；ＥＰ  ３０７，４３４；ＥＰ  ３６７，１６６；ＰＣＴ公開ＷＯ  ９６／０４３８８；ＷＯ  ９１／０６５７０；Ａｓｈｋｅｎａｚｉら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１０５３５−１０５３９（１９９１）；Ｚｈｅｎｇら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４：５５９０−５６００（１９９５）；およびＶｉｌら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８９；１１３３７−１１３４１（１９９２）（上記の参考文献は、それらの全体が参考として援用される）を参照のこと。
【０１５２】
本発明のさらなる融合タンパク質は、遺伝子シャッフリング、モチーフシャッフリング、エキソンシャッフリング、および／またはコドンシャッフリング（総称して「ＤＮＡシャッフリング」といわれる）の技術を通じて生成され得る。ＤＮＡシャッフリングは、抗体（その抗体フラグメントもしくは改変体を含むかまたはこれらからなる、ｓｃＦｖおよび他の分子を含む）の活性を調節するために用いられ得、このような方法は、変化した活性を有する抗体（例えば、より高い親和性およびより低い解離速度を有する抗体）を生成するために用いられ得る。一般には、米国特許第５，６０５，７９３号、同第５，８１１，２３８号、同第５，８３０，７２１号、同第５，８３４，２５２号および同第５，８３７，４５８号、ならびにＰａｔｔｅｎら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．８：７２４−３３（１９９７）；Ｈａｒａｙａｍａ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．１６（２）：７６−８２（１９９８）；Ｈａｎｓｓｏｎら、Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２８７：２６５−７６（１９９９）；ならびにＬｏｒｅｎｚｏおよびＢｌａｓｃｏ，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ  ２４（２）：３０８−１３（１９９８）（これらの特許および刊行物の各々が全体として本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。１つの実施形態において、本発明の抗体をコードするポリヌクレオチドは、組換えの前に、誤りがちの（ｅｒｒｏｒ−ｐｒｏｎｅ）ＰＣＲ、ランダムヌクレオチド挿入または他の方法により、ランダムな変異誘発に供されることによって改変され得る。別の実施形態において、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する抗体をコードするポリヌクレオチドの１つ以上の部分は、１つ以上の異種分子の１つ以上の成分、モチーフ、区切り（ｓｅｃｔｉｏｎ）、部分、ドメイン、フラグメントなどと組み換えられ得る。
【０１５３】
さらに、本発明の抗体（それらの抗体フラグメントまたは改変体を含むかまたはそれらからなる、ｓｃＦｖおよび他の分子を含む）は、精製を容易にするためのポリペプチドのような、マーカー配列と融合され得る。好ましい実施形態において、このマーカーアミノ酸配列は、とりわけ、ｐＱＥベクター（ＱＩＡＧＥＮ、Ｉｎｃ．，９２５９  Ｅｔｏｎ  Ａｖｅｎｕｅ，Ｃｈａｔｓｗｏｒｔｈ，ＣＡ，９１３１１）において提供されるタグのようなヘキサ−ヒスチジンポリペプチドであり、それらの多くは市販されている。例えば、Ｇｅｎｔｚら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：８２１−８２４（１９８９）に記載されるように、ヘキサ−ヒスチジンは、融合タンパク質の簡便な精製を提供する。精製に有用な他のペプチドタグとしては、インフルエンザ赤血球凝集素タンパク質由来のエピトープに対応する赤血球凝集素「ＨＡ」タグ（Ｗｉｌｓｏｎら、Ｃｅｌｌ  ３７：７６７（１９８４））および「ｆｌａｇ」タグ（ＤＹＫＤＤＤＤＫ（配列番号４８）Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ，ＣＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５４】
本発明はさらに、診断剤、または治療剤に結合する抗体（それらの抗体フラグメントまたは改変体を含むかまたはそれらからなる、ｓｃＦｖおよび他の分子を含む）を含む。この抗体は、例えば、臨床試験の手順の一部（例えば、所定の治療レジメンの有効性を決定するための）として、腫瘍の発生または進行をモニタまたは予後判定するために診断的に使用され得る。検出は、抗体を検出可能な物質にカップリングすることによって容易にされ得る。検出可能な物質の例としては、種々の酵素、補欠分子族、蛍光物質、発光物質、生物発光物質、放射性物質、種々の陽電子射出断層撮影法を使用する陽電子射出金属、および非放射性常磁性金属イオンが挙げられるが、これらに限定されない。検出可能な物質は、抗体に、当該分野において公知の技術を使用して、直接的にか、または中間体（例えば、当該分野において公知のリンカーのような）を通して間接的にかのいずれかで、結合または結合体化され得る。本発明に従う診断薬として使用するための抗体に結合され得る金属イオンとしては、例えば、米国特許第４，７４１，９００号を参照のこと。適切な酵素の例としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが挙げられるが、これらに限定されない；適切な補欠分子族複合体の例としては、ストレプトアビジン／ビオチンおよびアビジン／ビオチンが挙げられるが、これらに限定されない；適切な蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロライドまたはフィコエリトリンが挙げられるが、これらに限定されない；発光物質の例としては、ルミノールが挙げられるが、これらに限定されない；生物発光物質の例としては、ルシフェラーゼ、ルシフェリン、およびエクオリンが挙げられるが、これらに限定されない；そして適切な放射性物質の例としては、ヨウ素（１３１Ｉ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２１Ｉ）、炭素（１４Ｃ）、硫黄（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム（１１５ｍＩｎ、１１３ｍＩｎ、１１２Ｉｎ、１１１Ｉｎ）、およびテクネチウム（９９Ｔｃ、９９ｍＴｃ）、タリウム（２０１Ｔｉ）、ガリウム（６８Ｇａ、６７Ｇａ）、パラジウム（１０３Ｐｄ）、モリブデン（９９Ｍｏ）、キセノン（１３３Ｘｅ）、フッ素（１８Ｆ）、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１５９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｂ、１６６Ｈｏ、９０Ｙ、４７Ｓｃ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１４２Ｐｒ、１０５Ｒｈ、９７Ｒｕ、６８Ｇｅ、５７Ｃｏ、６５Ｚｎ、８５Ｓｒ、３２Ｐ、１５３Ｇｄ、１６９Ｙｂ、５１Ｃｒ、５４Ｍｎ、７５Ｓｅ、１１３Ｓｎ、および１１７Ｔｉｎが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５５】
さらに、本発明の抗体（その抗体フラグメントもしくは改変体を含むかまたはこれらからなる、ｓｃＦｖおよび他の分子を含む）は、細胞毒（例えば、細胞増殖抑制剤または細胞破壊剤）、治療剤または放射性金属イオン（例えば、例えば、２１３Ｂｉのようなα放射体、または例えば、２１１Ａｔ、１０３Ｐｄ、１３３Ｘｅ、１３１Ｉ、１２５Ｉ、６８Ｇｅ、５７Ｃｏ、６５Ｚｎ、８５Ｓｒ、３２Ｐ、３５Ｓ、９０Ｙ、１５３Ｓｍ、１５３Ｇｄ、１６９Ｙｂ、５１Ｃｒ、５４Ｍｎ、７５Ｓｅ、１１３Ｓｎ、９０Ｙ、１１７Ｔｉｎ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅおよび１６６Ｈｏのような他の放射性同位元素）のような治療的な部分と結合され得る。特定の実施形態において、本発明の抗体（それらの抗体フラグメントまたは改変体を含むかまたはそれらからなる、ｓｃＦｖおよび他の分子を含む）は、放射性金属（ｒａｄｉｏｍｅｔａｌ）イオン（１７７Ｌｕ、９０Ｙ、１６６Ｈｏ、１１１Ｉｎ、および１５３Ｓｍが挙げられるが、これらに限定されない）をポリペプチドに結合させるために有用な大環状キレート剤（ｃｈｅｌａｔｏｒ）に結合する。好ましい実施形態において、本発明の抗体と会合する放射性金属イオンは、１１１Ｉｎである。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体に結合する大環状キレート剤と会合する放射性金属イオンは、９０Ｙである。特定の実施形態において、この大環状キレート剤は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−Ｎ，Ｎ’，Ｎ”，Ｎ’’’−四酢酸（ＤＯＴＡ）である。他の特定の実施形態において、ＤＯＴＡは、本発明の抗体またはそのフラグメントに、リンカー分子を介して結合する。ＤＯＴＡをポリペプチドに結合体化させるために有用なリンカー分子の例は、当該分野において通常公知である。例えば、ＤｅＮａｒｄｏら、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４（１０）：２４８３−９０（１９９８）；Ｐｅｔｅｒｓｏｎら、Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１０（４）：５５３−７（１９９９）；およびＺｉｍｍｅｒｍａｎら、Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２６（８）：９４３−５０（１９９９）（これらは、その全体が本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。さらに、米国特許第５，６５２，３６１号および同第５，７５６，０６５号（これらは、抗体に結合し得るキレート剤、ならびにこれらの薬剤を作製および使用するための方法を開示し、これらの全体が、本明細書中に参考として援用される）。
【０１５６】
細胞毒または細胞傷害性の薬剤としては、細胞に有害な任意の薬剤が挙げられ、そして低分子毒素および細菌、真菌、植物、または動物起源の酵素活性な毒素、またはそのフラグメントのような分子が挙げられる。例としては、パクリタキセル、サイトカラシンＢ、グラミシジンＤ、エチジウムブロミド、エメチン、マイトマイシン、エトポシド（ＶＰ−１６）、テノポシド（ｔｅｎｏｐｏｓｉｄｅ）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、コルヒチン、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンＤ、１−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、およびプロマイシンならびにそれらのアナログまたはホモログが挙げられる。治療剤としては、代謝拮抗物質（例えば、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、シタラビン、５−フルオロウラシルデカルバジン）、アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、チオエパ（ｔｉｏｅｐａ）クロラムブシル、メルファラン、カルムスチン（ＢＳＮＵ）およびロムスチン（ＣＣＮＵ）、シクロホスファミド、ブスルファン、ジブロモマンニトール、ストレプトゾトシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｔｏｃｉｎ）、マイトマイシンＣ、およびシス−ジクロロジアミン白金（ＩＩ）（ＤＤＰ）（シスプラチン）、アントラサイクリン（ａｎｔｈｒａｃｙｃｌｉｎｅ）（例えば、ダウノルビシン（以前はダウノマイシン）、およびドキソルビシン）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（以前は、アクチノマイシン）、ブレオマイシン、ミトラマイシン、およびアントラマイシン（ａｎｔｈｒａｍｙｃｉｎ）（ＡＭＣ））、ならびに抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチンおよびビンブラスチン）、イムプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドパ（ｂｅｎｚｏｄｏｐａ）、カルボコン、メツレドパ（ｍｅｔｕｒｅｄｏｐａ）、ウレドパ（ｕｒｅｄｏｐａ）、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホロアミド、トリエチレンチオホスホロアミド、トリメチロールメラミン、クロルナファジン、コロホスファミド（ｃｈｏｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、エストラムスチン、イホスファミド、ノベムビシン（ｎｏｖｅｍｂｉｃｈｉｎ）、フェネステリン（ｐｈｅｎｅｓｔｅｒｉｎｅ）、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、クロロゾトシン、フォテムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、アクラシノマイシン、アザセリン、カクチノマイシン、カリケアルニシン（ｃａｌｉｃｈｅａｒｎｉｃｉｎ）、カラビシン（ｃａｒａｂｉｃｉｎ）、カルミノマイシン（ｃａｒｍｉｎｏｍｙｃｉｎ）、カルチノフィリン、クロモマイシン、デトルビシン、６−ジアゾ−５−オキソ−Ｌ−ノルロイシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン（ｍａｒｃｅｌｌｏｍｙｃｉｎ）、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプレオマイシン（ｐｅｐｌｏｍｙｃｉｎ）、ポトフィロマイシン（ｐｏｔｆｉｒｏｍｙｃｉｎ）、ケラマイシン（ｑｕｅｌａｍｙｃｉｎ）、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ツベルシジン（ｔｕｂｅｒｃｉｄｉｎ）、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、デノプテリン（ｄｅｎｏｐｔｅｒｉｎ）、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、チアミプリン、アンシタビン、アザシチジン、６−アザウリジン、カルモフール、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、５−ＦＵ、カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フロリン酸（ｆｒｏｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、アセグラトン、アルドホスファミド（ａｌｄｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）グリコシド、アミノレブリン酸、アムサクリン、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ビサントレン、エダトレキサート（ｅｄａｔｒａｘａｔｅ）、デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）、デメコルシン、ジアジコン（ｄｉａｚｉｑｕｏｎｅ）、エルホルニチン（ｅｌｆｏｒｎｉｔｈｉｎｅ）、酢酸エリプチニウム、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシ尿素、レンチナン、ロニダミン、ミトグアゾン、モピダモール、ニトラクリン、ペントスタチン、フェナメト、ピラルビシン、ポドフィリン酸（ｐｏｄｏｐｈｙｌｌｉｎｉｃ  ａｃｉｄ）、２−エチルヒドラジン、プロカルバジン、ＰＳＫＯ、ラゾキサン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジコン、２，２’，２”−トリクロロトリエチルアミン、ウレタン（ｕｒｅｔｈａｎ）、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）、アラビノシド（「Ａｒａ−Ｃ」）、タキソイド（ｔａｘｏｉｄ）（例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ”、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪ）ドキセタキセル（ｄｏｘｅｔａｘｅｌ）（ＴＡＸＯＴＥＲＥ”、Ｒｈ６ｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  Ｒｏｒｅｒ，Ａｎｔｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ））、ゲムシタビン、イホスファミド、ビノレルビン、ナベルビン（ｎａｖｅｌｂｉｎｅ）、ノバントロン、テニポシド、アミノプテリン、キセロダ（ｘｅｌｏｄａ）、イバンドロネート（ｉｂａｎｄｒｏｎａｔｅ）、ＣＰＴ−Ｉ１、トポイソメラーゼ、インヒビターＲＦＳ  ２０００、ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）、レチン酸、エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ならびに上記の任意のものの薬学的に受容可能な塩、酸または誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。この定義にはまた、腫瘍に対するホルモンの作用を調節または阻害するように働く、抗ホルモン薬（例えば、抗エストロゲンであり、例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、４ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン（ｋｅｏｘｉｆｅｎｅ）、ＬＹ  １１７０１８、オナプリストン、トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ）が挙げられる）、および抗男性ホルモン（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、ロイプロリド（ｌｅｕｐｒｏｌｉｄｅ）およびゴセレリン）、ならびに上記の任意のものの薬学的に受容可能な塩、酸また誘導体が含まれる。
【０１５７】
当該分野において公知の技術を適用して、本発明の抗体を標識し得る。このような技術としては、二官能性結合剤（例えば、米国特許第５，７５６，０６５号；同第５，７１４，６３１号；同第５，６９６，２３９号；同第５，６５２，３６１号；同第５，５０５，９３１号；同第５，４８９，４２５号；同第５，４３５，９９０号；同第５，４２８，１３９号；同第５，３４２，６０４号；同第５，２７４，１１９号；同第４，９９４，５６０号；および同第５，８０８，００３号を参照のこと；これらの各々の内容は、その全体が本明細書中に参考として援用される）、ならびに直接結合反応（例えば、Ｂｏｌｔｏｎ−ＨｕｎｔｅｒおよびクロラミンＴ反応）の使用が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１５８】
結合体である本発明の抗体は、所定の生物学的応答の改変のために使用され得、この治療剤または薬物部分は、古典的な化学治療剤に制限されると解釈されるべきではない。例えば、この薬物部分は、所望の生物学的活性を保有するタンパク質またはポリペプチドであり得る。このようなタンパク質としては、例えば、アブリン、リシンＡ、α毒素、シュードモナス外毒素、またはジフテリア毒素、サポリン、モモルジン（ｍｏｍｏｒｄｉｎ）、ゲロニン（ｇｅｌｏｎｉｎ）、ヨウシュヤマゴボウ抗ウイルスタンパク質、α−サルシン（ｓａｒｃｉｎ）およびコレラ毒素のような毒素；腫瘍壊死因子、α−インターフェロン、β−インターフェロン、神経成長因子、血小板由来増殖因子、組織プラスミノーゲン活性化因子、アポトーシス剤（例えば、ＴＮＦ−α、ＴＮＦ−β、ＡＩＭ  Ｉ（国際出願公開番号ＷＯ９７／３３８９９を参照のこと）、ＡＩＭ  ＩＩ（国際出願公開番号ＷＯ９７／３４９１１を参照のこと）、Ｆａｓリガンド（Ｔａｋａｈａｓｈｉら、Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６：１５６７−１５７４（１９９４））、ＶＥＧＩ（国際出願公開番号ＷＯ９９／２３１０５を参照のこと））、血栓剤または抗脈管形成剤（例えば、アンジオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ）またはエンドスタチン（ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ））のようなタンパク質；あるいは、生物学的応答改変剤（例えば、リンホカイン、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、インターロイキン−２（「ＩＬ−２」）、インターロイキン−６（「ＩＬ−６」）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（「ＧＭ−ＣＳＦ」）、顆粒球コロニー刺激因子（「Ｇ−ＣＳＦ」）、または他の増殖因子など）が挙げられ得るが、これらに限定されない。
【０１５９】
本発明の抗体（その抗体フラグメントもしくは改変体を含むかまたはこれらからなる、ｓｃＦｖおよび他の分子を含む）はまた、標的抗原のイムノアッセイまたは精製に特に有用な固体支持体に付着され得る。このような固体支持体には、ガラス、セルロース、ポリアクリルアミド、ナイロン、ポリスチレン、ポリビニルクロリドまたはポリプロピレンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１６０】
治療部分を抗体に結合する技術は周知であり、例えば、Ａｒｎｏｎら、「Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ  Ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｒｅｉｓｆｅｌｄら（編）、２４３−５６頁（Ａｌａｎ  Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍら、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ」Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（第２版）、Ｒｏｂｉｎｓｏｎら（編）、６２３−５３頁（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ、「Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  Ｏｆ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ  Ｒｅｖｉｅｗ」Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ‘８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ、Ｐｉｎｃｈｅｒａら（編）、４７５−５０６頁（１９８５）；「Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｒｅｓｕｌｔｓ，Ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ  Ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｙ」Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  Ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｔｈｅｒａｐｙ、Ｂａｌｄｗｉｎら（編）、３０３−１６頁（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  １９８５）およびＴｈｏｒｐｅら、「Ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  Ａｎｄ  Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ
Ｏｆ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ−Ｔｏｘｉｎ  Ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ」、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｒｅｖ．６２：１１９−５８（１９８２）を参照のこと。
【０１６１】
あるいは、本発明の抗体は、二次抗体に結合され、米国特許第４，６７６，９８０号（これは、その全体が本明細書に参考として援用される）におけるＳｅｇａｌによる記載のような抗体異種結合体（ｈｅｔｅｒｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を形成し得る。
【０１６２】
単独、あるいは細胞傷害性因子および／またはサイトカインと組み合わせて投与される、抗体に結合する治療部分を有するかまたは有さない本発明の抗体（その抗体フラグメントもしくは改変体を含むかまたはこれらからなる、ｓｃＦｖおよび他の分子を含む）が、治療薬として使用され得る。
【０１６３】
（エピトープマッピングのための抗体の使用）
本発明は、ＡＰＲＩＬのエピトープを同定するために使用され得る抗体（その抗体フラグメントもしくは改変体を含むかまたはこれらからなる、ｓｃＦｖおよび他の分子を含む）を提供する。特に、本発明の抗体は、本明細書中に記載される技術、または当該分野において他に公知の技術を使用して、ヒトＡＰＲＩＬ（配列番号３６および／または３７）またはヒト細胞上で発現されるＡＰＲＩＬのエピトープを同定するために使用され得る。本発明の抗体を使用して、機能的なヘテロ三量体ＡＰＲＩＬ複合体における、ＡＰＲＩＬポリペプチドの露出したエピトープを同定し得る。エピトープとして機能するフラグメントは、任意の従来の手段により作製され得る。（例えば、Ｈｏｕｇｈｔｅｎ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８２：５１３１−５１３５（１９８５）（米国特許第４，６３１，２１１号にさらに記載される）を参照のこと）。
【０１６４】
（抗体の診断的使用）
ＡＰＲＩＬに特異的に結合する、本発明の標識された抗体（その抗体フラグメントもしくは改変体を含むかまたはこれらからなる、分子を含む）は、ＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬレセプターの異常な発現および／または活性に関連する疾患および／または障害を検出、診断、予後判定、またはモニタリングする診断目的で、使用され得る。本発明は、ＡＰＲＩＬの異常な発現の検出を提供し、これは、以下の工程を包含する：（ａ）個体由来の生物学的サンプルにおけるＡＰＲＩＬの発現を、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１つ以上の抗体を使用して、アッセイする工程；および（ｂ）このＡＰＲＩＬのレベルを、ＡＰＲＩＬの標準レベル（例えば、正常な生物学的サンプル中のレベル）と比較する工程であって、これによって、ＡＰＲＩＬの標準レベルと比較した、アッセイされたＡＰＲＩＬのレベルの増加または減少が、異常な発現の指標である、工程。
【０１６５】
「生物学的サンプル」とは、個体、体液、身体組織、身体細胞、細胞株、組織培養物、またはＡＰＲＩＬタンパク質またはｍＲＮＡを含み得る他の供給源から得られた任意の流体および／または細胞を意図する。体液としては、血清、血漿、尿、滑液、髄液、唾液、および粘液が挙げられるが、これらに限定されない。組織サンプルは、身体における事実上任意の組織から採取され得る。組織サンプルはまた、検死材料から得られ得る。組織生検および体液を哺乳動物から得るための方法は、当該分野において周知である。生物学的サンプルがｍＲＮＡを含む場合、組織生検が、好ましい供給源である。
【０１６６】
本発明はまた、ＡＰＲＩＬレセプターの異常な発現を検出するための方法を提供し、この方法は、以下の工程を包含する：（ａ）個体由来の生物学的サンプルにおけるＡＰＲＩＬレセプターの発現を、可溶性ＡＰＲＩＬのみに免疫特異的に結合するがＡＰＲＩＬ／ＡＰＲＩＬレセプターの結合を阻害しない１つ以上の抗体またはフラグメントもしくは改変体（このような抗体は、例として、ビオチン化ＡＰＲＩＬを溶液から捕捉し得るがＡＰＲＩＬがＡＰＲＩＬレセプター発現細胞に結合することを防止しない抗体であるが、これは限定であるとみなされない）を使用して、アッセイする工程；および（ｂ）このＡＰＲＩＬレセプターのレベルを、ＡＰＲＩＬレセプターの標準レベル（例えば、正常な組織または細胞のサンプル中のレベル）と比較する工程であって、これによって、ＡＰＲＩＬレセプターの標準レベルと比較した、アッセイされたＡＰＲＩＬレセプターのレベルの増加または減少が、異常な発現の指標である、工程。
【０１６７】
ＡＰＲＩＬに特異的に結合する、本発明の抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むか、またはそれからなる分子を含む）は、自己免疫障害および／または免疫不全、および／または増殖障害、および／またはそれらに関連する疾患もしくは状態を検出、診断、予後判定またはモニタリングする診断目的で、使用され得る。本発明は、ＡＰＲＩＬの異常な発現の検出を提供し、これは、以下の工程を包含する：（ａ）個体由来の生物学的サンプルにおけるＡＰＲＩＬの発現を、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１つ以上の抗体を使用して、アッセイする工程；および（ｂ）このＡＰＲＩＬのレベルを、ＡＰＲＩＬの標準レベル（例えば、正常な生物学的サンプルにおけるレベル）と比較する工程であって、これによって、ＡＰＲＩＬの標準レベルと比較された、アッセイされたＡＰＲＩＬのレベルの増加または減少が、自己免疫障害もしくは疾患および／または免疫不全および／または増殖障害もしくは疾患の指標である、工程。特定の実施形態において、アッセイされたＡＰＲＩＬのレベルの増加は、自己免疫障害または疾患の指標である。他の特定の実施形態において、アッセイされたＡＰＲＩＬのレベルの減少は、免疫不全の指標である。他の特定の実施形態において、アッセイされたＡＰＲＩＬのレベルの増加または減少は、増殖障害の指標である。
【０１６８】
ＡＰＲＩＬに特異的に結合するが、ＡＰＲＩＬ／ＡＰＲＩＬレセプターの結合を阻害しない、本発明の抗体（その抗体フラグメントまたは改変体を含むか、またはそれからなる分子を含む）は、自己免疫障害および／または免疫不全、および／または増殖障害、および／またはそれらに関連する疾患もしくは状態を検出、診断、予後判定またはモニタリングする診断目的で、使用され得る。本発明は、ＡＰＲＩＬレセプターの異常な発現の検出を提供し、これは、以下の工程を包含する：（ａ）個体由来の生物学的サンプルにおけるＡＰＲＩＬレセプターの発現を、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１つ以上の抗体を使用して、アッセイする工程；および（ｂ）このＡＰＲＩＬレセプターのレベルを、ＡＰＲＩＬレセプターの標準レベル（例えば、正常な生物学的サンプル中のレベル）と比較する工程であって、これによって、ＡＰＲＩＬレセプターの標準レベルと比較した、アッセイされたＡＰＲＩＬレセプターのレベルの増加または減少が、自己免疫障害または疾患および／あるいは免疫不全および／または増殖障害の指標である、工程。特定の実施形態において、アッセイされたＡＰＲＩＬレセプターのレベルの増加は、自己免疫障害または疾患の指標である。他の特定の実施形態において、アッセイされたＡＰＲＩＬレセプターのレベルの減少は、免疫不全の指標である。他の特定の実施形態において、アッセイされたＡＰＲＩＬのレベルの増加または減少は、増殖障害の指標である。
【０１６９】
本発明の抗体を使用して検出、診断、予後判定またはモニタリングされ得る、自己免疫性および炎症性の障害、疾患または状態としては、自己免疫性溶血性貧血（クリオヘモグロビン血症またはクームズ陽性貧血が挙げられるが、これらに限定されない）、自己免疫性新生児血小板減少、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性好中球減少、自己免疫性血球減少症、溶血性貧血、抗リン脂質症候群、皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）、グルテン感受性の腸症、アレルギー性能脊髄炎、心筋炎、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心疾患、糸球体腎炎（例えば、原発性糸球体腎炎およびＩｇＡ腎症）、多発性硬化症、神経炎、ブドウ膜炎眼炎、多発性内分泌腺症、紫斑病（たとえば、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病）、ライター病、スティッフマン症候群、自己免疫性肺炎、心筋炎、ＩｇＡ糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、リウマチ性心疾患、ギヤン−バレー症候群、真性糖尿病（例えばＩ型真性糖尿病またはインスリン依存性糖尿病）、若年で発症する糖尿病、自己免疫炎症眼、自己免疫甲状腺炎、甲状腺機能低下（すなわち、橋本甲状腺炎）、全身性エリテマトーデス、円盤状エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、レセプター自己免疫（例えば、（ａ）グレーヴズ病、（ｂ）重症筋無力症、および（ｃ）インスリン抵抗性）、慢性関節リウマチ、抗コラーゲン抗体での強皮症、混合結合組織病、多発性筋炎／皮膚筋炎、悪性貧血（アディソン病）、突発性アディソン病、不妊症、水疱性類天疱瘡、シェーグレン症候群、アドレナリン作用性薬物耐性（喘息または嚢胞性線維症を伴う、アドレナリン作用性薬物耐性を含む）、慢性活動性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、ほかの内分泌腺不全、白斑、脈管炎、ＭＩ心臓切開後症候群、じんま疹、喘息、炎症性ミオパシー、および他の炎症性障害、肉芽腫障害、変性障害および萎縮性障害、ならびに他の障害（例えば、炎症性皮膚病（乾癬および硬化症を含む）、炎症性腸疾患に関連する応答（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、呼吸窮迫症候群（成人呼吸促進症候群（ＡＲＤＳ）を含む）、髄膜炎、脳炎、大腸炎、アレルギー性状態（例えば、湿疹ならびに他の状態（Ｔ細胞の侵入および慢性炎症応答が関与する））、アテローム性動脈硬化症、白血球接着不全、レーノー症候群、ならびに結核、サルコイドーシス、肉芽腫症および白血球漏出が関与する疾患において代表的に見られる、サイトカインおよびＴリンパ球によって媒介される、急性および遅延型の過敏症に付随する免疫応答、中枢神経系（ＣＮＳ）の炎症性障害、多発性器官外傷症候群、抗原−抗体複合体媒介疾患、抗糸球体基底膜病、ランバート−イートン筋無力症症候群、ベーチェット病、巨細胞動脈炎、免疫複合体性腎炎、ＩｇＭ多発性神経障害または自己免疫血小板減少症などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７０】
さらなる実施形態において、ＡＰＲＩＬに特異的に結合する本発明の抗体は、以下を検出、診断、予後判定、またはモニタリングする診断目的で、使用され得る：免疫に基づくリウマチ疾患（例えば、ＳＬＥ、慢性関節リウマチ、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰症、レーノー現象、食道運動性障害、強指症、および毛細血管拡張症によって特徴付けられる、強皮症の改変物）、セロネガティブ脊椎関節症（ＳｐＡ）、多発性筋炎／皮膚筋炎、微視的多発性血管炎、Ｃ型肝炎関連関節炎、高安動脈炎、および未分化の結合組織障害。本発明は、ＡＰＲＩＬの異常な発現の検出を提供し、これは、以下の工程を包含する：（ａ）個体の生物学的サンプル（例えば、血清および滑液）におけるＡＰＲＩＬの発現を、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１つ以上の抗体を使用してアッセイする工程；および（ｂ）ＡＰＲＩＬのレベルを、ＡＰＲＩＬの標準レベル（例えば、正常な生物学的サンプルにおけるレベル）と比較する工程であって、これによって、アッセイされたＡＰＲＩＬのレベルの、標準レベルのＡＰＲＩＬと比較した増加が、免疫に基づくリウマチ疾患のモニタを示す、工程。
【０１７１】
さらなる特定の実施形態において、免疫に基づくリウマチ疾患（例えば、ＳＬＥ、慢性関節リウマチ、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰症、レーノー現象、食道運動性障害、強指症、および毛細血管拡張症によって特徴付けられる、強皮症の改変物）、セロネガティブ脊椎関節症（ＳｐＡ）、多発性筋炎／皮膚筋炎、微視的多発性血管炎、Ｃ型肝炎関連関節炎、高安動脈炎、および未分化の結合組織障害）に罹患すると診断された個体における、ＡＰＲＩＬの血清レベル（本発明の１つ以上の抗体を使用して決定される）は、ネフローゼの範囲のタンパク尿のような疾患の特定の局面の重篤度または症状を決定、診断、予後判定、またはモニタリングするために、使用され得る。
【０１７２】
特定の実施形態において、ＡＰＲＩＬに特異的に結合する本発明の抗体は、全身性エリテマトーデスまたはそれに関連する状態を検出、診断、予後判定、またはモニタリングする診断目的で、使用され得る。本発明は、ＡＰＲＩＬの異常な発現の検出を提供し、これは、以下の工程を包含する：（ａ）個体の生物学的サンプルにおけるＡＰＲＩＬの発現を、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１つ以上の抗体を使用して、アッセイする工程；および（ｂ）ＡＰＲＩＬのレベルを、ＡＰＲＩＬの標準レベル（例えば、正常な生物学的サンプルにおけるレベル）と比較する工程であって、これによって、アッセイされたＡＰＲＩＬのレベルの、標準レベルのＡＰＲＩＬと比較した増加は、ＳＬＥの指標である、工程。
【０１７３】
さらなる実施形態において、ＡＰＲＩＬに特異的に結合する本発明の抗体は、慢性関節リウマチを検出、診断、予後判定、またはモニタリングする診断目的で使用され得る。本発明は、ＡＰＲＩＬの異常な発現の検出を提供し、これは、以下の工程を包含する：（ａ）個体の生物学的サンプル（例えば、血清および滑液）におけるＡＰＲＩＬのレベルを、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１つ以上の抗体を使用してアッセイする工程；および（ｂ）ＡＰＲＩＬのレベルを、ＡＰＲＩＬの標準レベル（例えば、正常な生物学的サンプルにおけるレベル）と比較する工程であって、これによって、アッセイされたＡＰＲＩＬのレベルの、標準レベルのＡＰＲＩＬと比較した増加は、慢性関節リウマチの指標である、工程。
【０１７４】
特定の実施形態において、本発明は、特発性血小板減少性紫斑病を診断または予後判定するための診断アッセイを提供し、これは、以下の工程を包含する：（ａ）個体の生物学的サンプルにおけるＡＰＲＩＬのレベルを、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１つ以上の抗体を使用してアッセイする工程；および（ｂ）ＡＰＲＩＬのレベルを、ＡＰＲＩＬの標準レベル（例えば、特発性血小板減少性紫斑病を有さない患者由来の生物学的サンプルにおけるレベル）と比較する工程であって、これによって、アッセイされたＡＰＲＩＬのレベルの、標準レベルのＡＰＲＩＬと比較した増加は、特発性血小板減少性紫斑病の指標である、工程。
【０１７５】
特定の実施形態において、本発明は、シェーグレン症候群を診断または予後判定するための診断アッセイを提供し、これは、以下の工程を包含する：（ａ）個体の生物学的サンプルにおけるＡＰＲＩＬのレベルを、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１つ以上の抗体を使用してアッセイする工程；および（ｂ）ＡＰＲＩＬのレベルを、ＡＰＲＩＬの標準レベル（例えば、シェーグレン症候群を有さない患者由来の生物学的サンプルにおけるレベル）と比較する工程であって、これによって、アッセイされたＡＰＲＩＬのレベルの、標準レベルのＡＰＲＩＬと比較した増加は、シェーグレン症候群の指標である、工程。
【０１７６】
特定の実施形態において、本発明は、重症筋無力症を診断または予後判定するための診断アッセイを提供し、これは、以下の工程を包含する：（ａ）個体の生物学的サンプルにおけるＡＰＲＩＬのレベルを、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１つ以上の抗体を使用してアッセイする工程；および（ｂ）ＡＰＲＩＬのレベルを、ＡＰＲＩＬの標準レベル（例えば、重症筋無力症を有さない患者由来の生物学的サンプルにおけるレベル）と比較する工程であって、これによって、アッセイされたＡＰＲＩＬのレベルの、標準レベルのＡＰＲＩＬと比較した増加は、重症筋無力症の指標である、工程。
【０１７７】
特定の実施形態において、本発明は、ＩｇＡ腎症を診断または予後判定するための診断アッセイを提供し、これは、以下の工程を包含する：（ａ）個体の生物学的サンプルにおけるＡＰＲＩＬのレベルを、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１つ以上の抗体を使用してアッセイする工程；および（ｂ）ＡＰＲＩＬのレベルを、ＡＰＲＩＬの標準レベル（例えば、ＩｇＡ腎症を有さない患者由来の生物学的サンプルにおけるレベル）と比較する工程であって、これによって、アッセイされたＡＰＲＩＬのレベルの、標準レベルのＡＰＲＩＬと比較した増加は、ＩｇＡ腎症の指標である、工程。
【０１７８】
特定の実施形態において、本発明は、溶血性貧血を診断または予後判定するための診断アッセイを提供し、これは、以下の工程を包含する：（ａ）個体の生物学的サンプルにおけるＡＰＲＩＬのレベルを、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１つ以上の抗体を使用してアッセイする工程；および（ｂ）ＡＰＲＩＬのレベルを、ＡＰＲＩＬの標準レベル（例えば、溶血性貧血を有さない患者由来の生物学的サンプルにおけるレベル）と比較する工程であって、これによって、アッセイされたＡＰＲＩＬのレベルの、標準レベルのＡＰＲＩＬと比較した増加は、溶血性貧血の指標である、工程。
【０１７９】
特定の実施形態においては、本発明は、甲状腺炎を診断、または予知するための診断アッセイを提供し、このアッセイは（ａ）ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１以上の抗体を使用して、個体の生物学的サンプル中のＡＰＲＩＬレベルをアッセイすること；および（ｂ）ＡＰＲＩＬレベルを（例えば、甲状腺炎ではない患者由来の生物学的サンプルの）標準ＡＰＲＩＬレベルと比較することを包含し、それによってＡＰＲＩＬの標準レベルと比較して、アッセイされるＡＰＲＩＬレベルにおける増加または減少が甲状腺炎を示す。
【０１８０】
特定の実施形態においては、本発明は、グッドパスチャー症候群（Ｇｏｏｄｐａｓｔｕｒｅ’ｓ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）を診断、または予知するための診断アッセイを提供し、このアッセイは（ａ）ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１以上の抗体を使用して、個体の生物学的サンプル中のＡＰＲＩＬレベルをアッセイすること；および（ｂ）ＡＰＲＩＬレベルを（例えば、グッドパスチャー症候群ではない患者由来の生物学的サンプル中の）標準ＡＰＲＩＬレベルと比較することを包含し、それによってＡＰＲＩＬの標準レベルと比較して、アッセイされるＡＰＲＩＬレベルにおける増加または減少が、グッドパスチャー症候群を示す。
【０１８１】
特定の実施形態においては、本発明は、多発性硬化症を診断、または予知するための診断アッセイを提供し、このアッセイは（ａ）ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１以上の抗体を使用して、個体の生物学的サンプル中のＡＰＲＩＬレベルアッセイすること；および（ｂ）ＡＰＲＩＬレベルを（例えば、多発性硬化症ではない患者由来の生物学的サンプル中の）標準ＡＰＲＩＬレベルと比較することを包含し、それによってＡＰＲＩＬの標準レベルと比較して、アッセイされるＡＰＲＩＬレベルにおける増加または減少が、多発性硬化症を示す。
【０１８２】
本発明の抗体を使用して、検出、診断、予知、またはモニターされ得る免疫不全症としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：Ｘ連鎖重症複合免疫不全症（ＳＣＩＤ）、常染色体性ＳＣＩＤ、アデノシンデアミナーゼ不全症（ＡＤＡ不全症）、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）、ブルートン病（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、先天性無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖乳児無ガンマグロブリン血症、後天性無ガンマグロブリン血症、成人発症無ガンマグロブリン血症、遅発性無ガンマグロブリン血症、低ガンマグロブリン血症、低ガンマグロブリン血症（ｈｙｐｏｇａｍｍａｇｌｏｂｕｌｉｎｅｍｉａ）、小児の一過性低ガンマグロブリン血症、不特定低ガンマグロブリン血症、無ガンマグロブリン血症、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）（後天性）、ヴィスコット‐オールドリッチ症候群（Ｗｉｓｋｏｔｔ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＷＡＳ）高ＩｇＭを伴うＸ連鎖免疫不全症、高ＩｇＭを伴う非Ｘ連鎖免疫不全症、選択的ＩｇＡ不全症、ＩｇＧサブクラス不全症（ＩｇＡ不全症を伴うか、または伴わない）、正常なＩｇまたは上昇したＩｇを伴う抗体不全症、胸腺腫を伴う免疫不全症、Ｉｇの重鎖の欠失、κ鎖不全症、Ｂ細胞リンパ増殖性障害（ＢＬＰＤ）、選択的ＩｇＭ免疫不全症、劣性無ガンマグロブリン血症（スイスタイプ）、網様体発育不全、新生児の好中球減少症、重症先天性白血球減少症、免疫不全症を伴う胸腺無リンパ球症−形成不全症または異形成症、運動失調−毛細血管拡張症、短肢小人症、Ｘ連鎖リンパ増殖性症候群（ＸＬＰ）、Ｉｇ関連の免疫不全症を合併するネゼロフ症候群（Ｎｅｚｅｌｏｆ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ不全症（ＰＮＰ）、ＭＨＣクラスＩＩ不全症（不全リンパ球症候群）および重症複合免疫不全症。
【０１８３】
特定の実施形態においては、本発明は、高ガンマグロブリン血症（例えば、エイズ、自己免疫疾患、およびいくつかの免疫不全症）と関連する疾患および症候群を検出、診断、予知および／またはモニターする方法および組成物を含む。特定の実施形態においては、本発明は、低ガンマグロブリン血症（例えば、免疫不全症）と関連する疾患または障害を検出、診断、および／または予知する方法および組成物を含む。
【０１８４】
特定の実施形態においては、本発明は、分類不能型免疫不全症（ＣＶＩＤ）を診断または予知するための診断アッセイを提供し、このアッセイは、（ａ）ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１以上の抗体を使用して、個体の生物学的サンプル中のＡＰＲＩＬレベルをアッセイすること；および（ｂ）ＡＰＲＩＬレベルを（例えば、ＣＶＩＤではない患者由来の生物学的サンプル中の）標準ＡＰＲＩＬレベルと比較することを包含し、それによってＡＰＲＩＬの標準レベルを比較して、アッセイされるＡＰＲＩＬレベルにおける増加または減少が、ＣＶＩＤを示す。
【０１８５】
特定の実施形態においては、本発明は、選択的ＩｇＡ不全症を診断または予知するための診断アッセイを提供し、このアッセイは、（ａ）ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１以上の抗体を使用して、個体の生物学的サンプル中のＡＰＲＩＬレベルをアッセイすること；および（ｂ）ＡＰＲＩＬレベルを（例えば、選択的ＩｇＡ不全症ではない患者由来の生物学的サンプル中の）標準ＡＰＲＩＬレベルと比較することを包含し、それによってＡＰＲＩＬの標準レベルを比較して、アッセイされるＡＰＲＩＬレベルにおける増加または減少が、選択的ＩｇＡ不全症を示す。
【０１８６】
本発明の抗体を使用して、検出、診断、予知、またはモニターされ得る増殖性障害、増殖疾患または増殖状態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：急性小児リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、副腎皮質腫瘍、成人（原発性）肝細胞癌、成人（原発性）肝臓癌、成人急性リンパ性白血病、成人急性骨髄性白血病、成人ホジキン病、成人ホジキンリンパ腫、成人リンパ性白血病、成人非ホジキンリンパ腫、成人原発性肝臓癌、成人軟部組織肉腫、エイズ関連リンパ腫、エイズ関連悪性腫瘍、肛門癌、星状細胞腫、胆管癌、膀胱癌、骨肉腫、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳癌、腎盂癌および尿管癌、中枢神経系（原発性）リンパ腫、中枢神経系リンパ腫、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫、頸部癌、小児（原発性）肝細胞癌、小児（原発性）肝臓癌、小児急性リンパ芽球性白血病、小児急性骨髄性白血病、小児脳幹神経膠腫、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、小児頭蓋外胚細胞腫瘍、小児ホジキン病、小児ホジキンリンパ腫、小児視床下部神経膠腫および視覚伝導路神経膠腫、小児リンパ芽球性白血病、小児髄芽細胞腫、小児非ホジキンリンパ腫、小児松果体およびテント上未分化神経外胚葉性腫瘍、小児原発性肝臓癌、小児横紋筋肉腫、小児軟部組織肉腫、小児視覚伝導路神経膠腫および小児視床下部神経膠腫、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、大腸癌、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、膵内分泌島細胞腫瘍、子宮内膜癌、上衣細胞腫、上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫および関連腫瘍、膵外分泌癌、頭蓋外胚細胞腫、性腺外胚細胞腫、肝外胆管癌、眼癌、女性乳癌、ゴーシェ病、胆嚢癌、胃癌、胃腸カルチノイド腫瘍、胃腸腫瘍、胚細胞腫、妊娠絨毛腫瘍、毛様細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞癌、ホジキン病、ホジキンリンパ腫、高ガンマグロブリン血症、下咽頭癌、腸癌、眼内メラノーマ、島細胞腫瘍、島細胞膵臓癌、カポージ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、口唇癌および口腔癌、肝臓癌、肺癌、リンパ増殖性障害、マクログロブリン血症、男性乳癌、悪性中皮腫、悪性胸腺腫、髄芽細胞腫、メラノーマ、中皮腫、転移性潜在性原発性扁平上皮頸部癌、転移性原発性扁平上皮頸部癌、転移性扁平上皮頸部癌、多発性骨髄腫、多発性骨髄腫／血漿細胞腫瘍、骨髄異形成症候群、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄性白血病（ｍｙｅｌｏｉｄ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、骨髄増殖性障害、鼻腔および副鼻腔癌、上咽頭癌、神経芽細胞腫、妊娠中の非ホジキンリンパ腫、非メラノーマ皮膚癌、非小細胞肺癌、潜在性原発性転移性扁平上皮頸部癌、口咽頭癌、骨肉腫／悪性線維肉腫、骨肉腫／悪性線維組織球腫、骨肉腫／骨の悪性線維組織球腫、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性潜在性腫瘍（ｏｖａｒｉａｎ  ｌｏｗ  ｍａｌｉｇｎａｎｔ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｕｍｏｒ）、膵臓癌、異常蛋白血症、紫斑病、副甲状腺癌、陰茎癌、褐色細胞腫、下垂体部腫瘍、形質細胞癌／多発性骨髄腫、原発性中枢神経系リンパ腫、原発性肝臓癌、前立腺癌、直腸癌、腎細胞癌、腎盂癌および尿管癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、サルコイドーシス肉腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮頸部癌、胃癌、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍および陰茎腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣癌、胸腺腫、甲状腺癌、腎盂および尿管の移行性細胞癌、移行性腎盂癌および尿管癌、絨毛性腫瘍、尿管細胞癌および腎盂細胞癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、視覚伝導路神経膠腫および視床下部神経膠腫、外陰癌、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、ならびにウィルムス腫瘍。本発明の抗体を使用して、検出、診断、予知、またはモニターされ得る悪性腫瘍が進行し得る妊娠中の障害としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：過形成（構造または機能の有意の改変なしに組織または器官における細胞数の増加を含む制御された細胞の増殖形態であって、以下が挙げられるが、これらに限定されない：脈管濾胞性の縦隔リンパ節過形成、好酸球増加症を伴う血管リンパ系過形成、非定型のメラニン細胞過形成、基底細胞肥厚過形成、良性巨大リンパ節過形成、セメント質過形成、先天性副腎過形成、先天性皮脂線過形成、嚢胞性増殖、乳房嚢胞性増殖、義歯性線維症、導管過形成、子宮内膜過形成、線維筋性形成異常、局所性上皮肥厚、歯肉過形成、炎症性線維性過形成、炎症性乳頭状過形成、血管内乳頭状内皮過形成、結節性前立腺過形成、結節性再生過形成、偽上皮腫性増殖、老年性脂腺増生症、および疣状性肥厚）、化生（成熟細胞の別タイプと置換される成熟細胞または完全に分化された細胞の一型である制御細胞の増殖形態としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：原因不明骨髄様化生、アポクリン化生、非定型化生、自己実質化生、結合組織化生、上皮化生、腸上皮化生、化生性貧血、変形骨化、異形成性ポリープ、骨髄化生、原発性骨髄化生、続発性骨髄化生、扁平上皮化生、羊膜の扁平上皮化生、および症候性骨髄化生）および形成異常（これは、癌の徴候として頻繁に存在し、そして主に上皮中において見出され、異常に大きく、深く着色された核をしばしば有し、そして多態性を示す、個々の細胞の均一性、および細胞の構築の方向性における欠失を含む、非癌細胞の増殖の最も無秩序な形態であり、以下が挙げられるが、これらに限定されない：無汗性外胚葉性形成異常、前後形成異常、窒息性胸郭形成異常、心房指状形成異常（ａｔｒｉｏｄｉｇｉｔａｌ  ｄｙｓｐｌａｓｉａ）、気管支肺異形成、終脳形成異常、頸部形成異常、軟骨外胚葉性形成異常、鎖骨頭蓋骨形成不全、先天性外胚葉性形成異常、頭蓋骨幹形成異常、頭蓋骨手根骨足根骨形成不全、頭蓋骨幹端形成異常、象牙質異形成症、骨幹形成異常、外胚葉性形成異常、エナメル質形成異常、脳−眼異形成、骨端固定半肢症形成異常、多発性骨端固定形成異常、点状骨端固定形成異常、上皮形成異常、顔面指趾生殖器形成異常、顎の家族性線維性形成異常、家族性白色襞性形成異常、線維筋性形成異常，骨の線維筋性形成異常、開花性骨異形成症、遺伝性腎性−網膜形成異常、発汗性外胚葉性形成異常、無汗性外胚葉形成異常症、リンパ球減少性胸腺形成異常、乳房形成異常、顎顔面形成異常、骨幹端形成異常、モンディーニ型内耳形成異常、単発性線維性形成異常、粘膜上皮形成異常、多発性骨端形成異常、眼耳脊椎形成異常、眼歯指形成異常、眼脊椎形成異常、歯牙形成不全、眼下顎四肢形成不全、根尖性セメント���異形成症、多発性線維性骨形成異常、偽軟骨発育不全脊椎骨端形成異常、網膜形成異常、中隔−視覚異形成症、脊椎骨端形成異常、および心室橈骨形成異常）。
【０１８７】
本発明は、疾患または障害を診断、または予知するための診断アッセイを提供し、このアッセイは、（ａ）可溶性ＡＰＲＩＬにのみ免疫特異的に結合するが、ＡＰＲＩＬ／ＡＰＲＩＬＩＩレセプター結合を中和しない本発明の１以上の抗体を使用して、個体の細胞サンプルまたは組織サンプル中のＡＰＲＩＬレセプターレベルをアッセイすること；および（ｂ）ＡＰＲＩＬレセプターレベルを（例えば、疾患または障害を有さない患者由来の組織サンプル中の）標準ＡＰＲＩＬレセプターレベルと比較することを包含し、それによってＡＰＲＩＬレセプターの標準レベルと比較して、アッセイされるＡＰＲＩＬレセプターレベルにおける増加または減少が、特定の疾患または障害を示す。癌に関して、個体由来の生検組織中の比較的高い量のＡＰＲＩＬレセプターの存在は、疾患の発症についての素因を示し得るか、または実際の臨床症状の出現の前に疾患を検出する手段を提供し得る。この型のさらに決定的な診断は、保健専門家が、より早期に予防的手段または積極的治療を使用することを可能にし得、それにより癌のさらなる発症または進行を防ぐ。
【０１８８】
本発明は、疾患または障害を診断、または予知するための診断アッセイを提供し、このアッセイは、（ａ）ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１以上の抗体を使用して、個体の生物学的サンプル中のＡＰＲＩＬレベルをアッセイすること；および（ｂ）ＡＰＲＩＬレベルを（例えば、疾患または障害を有さない患者由来の生物学的サンプル中の）標準ＡＰＲＩＬレベルと比較することを包含し、それによってＡＰＲＩＬの標準レベルと比較して、アッセイされるＡＰＲＩＬレベルにおける増加または減少が、特定の疾患または障害を示す。癌に関して、個体由来の生検組織における比較的高い量のＡＰＲＩＬの存在は、疾患の進行についての素因を示し得るか、または実際の臨床症状の出現の前に疾患を検出する手段を提供し得る。この型のさらに決定的な診断は、保健専門家が、より早期に予防的手段または積極的治療を使用することを可能にし得、それにより癌のさらなる経過の進行を抑える。
【０１８９】
特定の実施形態においては、生物学サンプル中の比較的高い量の膜結合ＡＰＲＩＬの存在は、例えば、急性骨髄性白血病および／またはこの重症度のような単球細胞関連の白血病またはリンパ腫を示す。
【０１９０】
特定の実施形態においては、本発明は、急性骨髄性白血病を診断、または予知するための診断アッセイを提供し、このアッセイは、（ａ）ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１以上の抗体を使用して、個体の生物学的サンプル中のＡＰＲＩＬレベルをアッセイすること；および（ｂ）ＡＰＲＩＬレベルを（例えば、急性骨髄性白血病ではない患者からの生物学的サンプル中の）標準ＡＰＲＩＬレベルと比較することを包含し、それによってＡＰＲＩＬの標準レベルと比較して、アッセイされるＡＰＲＩＬレベルにおける増加が、急性骨髄性白血病を示す。
【０１９１】
他の特定の実施形態においては、（可溶性ＡＰＲＩＬに結合するが、ＡＰＲＩＬ／ＡＰＲＩＬＩＩレセプター結合を阻害しない本発明の抗体を使用して決定されるような）生物学的サンプル中の比較的高い量のＡＰＲＩＬレセプターの存在は、Ｂ細胞関連の白血病またはリンパ腫（例えば、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫およびホジキン病）ならびに／またはこれらの重症度を示す。
【０１９２】
特定の実施形態においては、本発明は、慢性リンパ性白血病を診断、または予知するための診断アッセイを提供し、このアッセイは、（ａ）ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１以上の抗体を使用して、個体の生物学的サンプル中のＡＰＲＩＬレセプターレベルをアッセイすること；および（ｂ）ＡＰＲＩＬレセプターレベルを（例えば、慢性リンパ性白血病ではない患者からの生物学的サンプル中の）標準ＡＰＲＩＬレセプターレベルと比較することを包含し、それによってＡＰＲＩＬレセプターの標準レベルと比較して、アッセイされるＡＰＲＩＬレセプターレベルにおける増加または減少が、慢性リンパ性白血病を示す。
【０１９３】
特定の実施形態においては、本発明は、多発性骨髄腫を診断、または予知するための診断アッセイを提供し、このアッセイは、（ａ）ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１以上の抗体を使用して、個体の生物学的サンプル中のＡＰＲＩＬレセプターレベルをアッセイすること；および（ｂ）ＡＰＲＩＬレセプターレベルを（例えば、多発性骨髄腫ではない患者からの生物学的サンプルの）標準ＡＰＲＩＬレセプターレベルと比較することを包含し、それによってＡＰＲＩＬレセプターの標準レベルと比較して、アッセイされるＡＰＲＩＬレセプターレベルにおける増加または減少が、多発性骨髄腫を示す。
【０１９４】
特定の実施形態においては、本発明は、非ホジキンリンパ腫を診断、または予知するための診断アッセイを提供し、このアッセイは、（ａ）ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１以上の抗体を使用して、個々の生物学的サンプル中のＡＰＲＩＬレセプターレベルをアッセイすること；および（ｂ）ＡＰＲＩＬレセプターレベルを（例えば、非ホジキンリンパ腫でない患者からの生物学的サンプル中の）標準ＡＰＲＩＬレセプターレベルと比較することを包含し、それによってＡＰＲＩＬレセプターの標準レベルと比較して、アッセイされるＡＰＲＩＬレセプターレベルにおける増加または減少が、非ホジキンリンパ腫を示す。
【０１９５】
特定の実施形態においては、本発明は、ホジキン病を診断、または予知するための診断アッセイを提供し、このアッセイは、（ａ）ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１以上の抗体を使用して、個体の生物学的サンプル中のＡＰＲＩＬレセプターレベルをアッセイすること；および（ｂ）ＡＰＲＩＬレセプターレベルを（例えば、ホジキン病ではない患者からの生物学的サンプル中の）標準ＡＰＲＩＬレセプターレベルと比較することを包含し、それによってＡＰＲＩＬレセプターの標準レベルと比較して、アッセイされるＡＰＲＩＬレセプターレベルにおける増加または減少が、ホジキン病を示す。
【０１９６】
他の特定の実施形態においては、（可溶性ＡＰＲＩＬに結合するが、ＡＰＲＩＬ／ＡＰＲＩＬレセプター結合を阻害しない本発明の抗体を使用することによって決定されるような）生物学的サンプル中の比較的高い量のＡＰＲＩＬレセプターの存在は、Ｔ細胞関連の白血病またはリンパ腫および／またはこれらの重症度を示す。
【０１９７】
特定の実施形態においては、本発明は、Ｔ細胞リンパ腫／菌状息肉腫を診断、または予知するための診断アッセイを提供し、このアッセイは、（ａ）ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１以上の抗体を使用して、個体の生物学的サンプル中のＡＰＲＩＬレセプターレベルをアッセイすること；および（ｂ）ＡＰＲＩＬレセプターレベルを（例えば、Ｔ細胞リンパ腫／菌状息肉腫ではない患者からの生物学的サンプル中の）標準ＡＰＲＩＬレセプターレベルと比較することを包含し、それによってＡＰＲＩＬレセプターの標準レベルと比較して、アッセイされるＡＰＲＩＬレセプターレベルにおける増加または減少が、Ｔ細胞リンパ腫／菌状息肉腫を示す。
【０１９８】
本発明の抗体（抗体フラグメントを含むか、またはこれらからなる分子またはこれらの改変体を含む）は、本明細書中に記載されるような、または当業者に公知のような古典的な免疫組織学的な方法を使用して、生物学的サンプル中のタンパク質レベルをアッセイするために使用され得る（例えば、Ｊａｌｋａｎｅｎら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０１：９７６−９８５（１９８５）；Ｊａｌｋａｎｅｎら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１０５：３０８７−３０９６（１９８７）を参照のこと）。タンパク質遺伝子発現を検出するために有用な他の抗体をベースにした方法としては、酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）および放射免疫アッセイ（ＲＩＡ）のようなイムノアッセイが挙げられる。適切な抗体アッセイの標識は、当該分野で公知であり、そして以下の酵素標識が挙げられる：グルコースオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、および西洋ワサビペルオキシダーゼ；以下の放射性同位元素：ヨウ素（１２１Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ）、炭素（１４Ｃ）、イオウ（３５Ｓ）、トリチウム（３Ｈ）、インジウム（１１１Ｉｎ、１１２Ｉｎ、１１３ｍＩｎ、１１５ｍＩｎ）、テクネチウム（９９Ｔｃ、９９ｍＴｃ）、タリウム（２０１Ｔｉ）、ガリウム（６８Ｇａ、６７Ｇａ）、パラジウム（１０３Ｐｄ）、モリブデン（９９Ｍｏ）、キセノン（１３３Ｘｅ）、フッ素（１８Ｆ）、１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１５９Ｇｄ、１４９Ｐｍ、１４０Ｌａ、１７５Ｙｄ、１６６Ｈｏ、９０Ｙ、４７Ｓｃ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、１４２Ｐｒ、１０５Ｒｈおよび９７Ｒｕ；発光標識（例えば、ルミノール）；および蛍光標識（例えば、フルオレセインおよびローダミン）、およびビオチン。
【０１９９】
本発明の一つの局面は、動物（好ましくは、哺乳動物、そして最も好ましくはヒト）におけるＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬレセプターの異常発現と関連する疾患または障害の検出および診断である。一つの実施形態においては、診断は、ａ）被験体にＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の標識抗体（抗体フラグメント、またはこれらの改変体を含むか、またはこれらからなる分子を含む）の有効量を投与すること（例えば、非経口投与、皮下的投与、または腹腔内投与）；ｂ）ＡＰＲＩＬが発現される場合、標識抗体を被験体の部位でおよび、バックグラウンドレベルに対して消失されるべき未結合の標識分子について）優先的に濃縮させるために、投与の後にある時間間隔を待つこと；ｃ）バックグラウンドレベルを決定すること；ならびにｄ）被験体の標識抗体を検出することを包含し、その結果、バックグラウンドレベル以上および疾患または障害を有さない人において観察されるレベル以上または以下の、これらの標識抗体またはこのフラグメントの検出が、その被験体がＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬレセプターの異常発現に関連する特定の障害または障害を有することを示す。バックグラウンドレベルは、特定の系についてあらかじめ決定された標準値に対して、検出された標識分子の量の比較することを含む種々の方法によって決定され得る。
【０２００】
被験体のサイズおよび使用される画像化システムは、画像診断を実現するために必要なイメージング部分の量を決定することが当該分野で理解される。放射性同位元素部分の場合において、ヒトの被験体について、注射される放射性同位元素の量は、通常は９９Ｔｃの約５〜約２０ミリキュリーの範囲にある。この標識抗体は、次いで、特定のタンパク質を含む細胞の位置で、優先的に蓄積する。インビトロでの腫瘍の画像化は、Ｓ．Ｗ．Ｂｕｒｃｈｉｅｌら、「Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ  Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ｆｒａｇｍｅｎｔｓ」（第１３章  ｉｎ  Ｔｕｍｏｒ  Ｉｍａｇｉｎｇ：Ｔｈｅ  Ｒａｄｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ、Ｓ．Ｗ．ＢｕｒｃｈｉｅｌおよびＢ．Ａ．Ｒｈｏｄｅｓ編、Ｍａｓｓｏｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｉｎｃ．（１９８２））に記載されている。
【０２０１】
使用される標識の型および投与様式を含むいくつかの変数に依存して、標識分子を被験体の部位で、およびバックグラウンドレベルに対して消失される未結合の標識分子について、優先的に濃縮させるための投与後の時間間隔は、６〜４８時間、または６〜２４時間、または６〜１２時間である。別の実施形態においては、投与後の間隔時間は、５〜２０日、または５〜１０日である。
【０２０２】
一つの実施形態においては、疾患または障害のモニタリングは、疾患または障害を診断する方法を繰り返す（例えば、最初の診断の１ヵ月後、最初の診断の６ヵ月後、最初の診断の１年後など）ことによって行われる。
【０２０３】
標識分子の存在は、インビボでスキャンするために当該分野で公知の方法を使用して患者において検出され得る。これらの方法は、使用される標識の型に依存する。当業者は、特定の標識を検出するための適切な方法を決定し得る。本発明の診断方法で使用され得る方法およびデバイスとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、全身スキャン（例えば、ポジトロンエミッション断層撮影（ＰＥＴ））、核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）、および超音波検査。
【０２０４】
特定の実施形態においては、分子は、放射性同位元素を用いて標識され、そして放射線反応性の外科用器具を使用して、患者で検出される（Ｔｈｕｒｓｔｏｎら、米国特許第５，４４１，０５０号）。別の実施形態においては、分子は、蛍光化合物を用いて標識され、そして蛍光反応性の走査用器具を使用して、患者で検出される。別の実施形態においては、分子は、ポジトロンを放射する金属を用いて標識され、そしてポジトロンエミッション断層撮影を使用して、患者において検出される。さらなる別の実施形態においては、分子は、常磁性標識を用いて標識され、そして核磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）を使用して、患者において検出される。
【０２０５】
（免疫表現型決定（ｉｍｍｕｎｏｐｈｅｎｏｔｙｐｉｎｇ））
本発明の抗体（抗体フラグメントまたはこれらの改変体を含むか、またはこれらからなる分子を含む）は、抗体のＡＰＲＩＬ発現または抗体のＡＰＲＩＬレセプターの発現によって、細胞株および生物学的サンプルの免疫表現型決定のために利用され得る。種々の技術は、ＡＰＲＩＬまたはＡＰＲＩＬレセプターを発現する細胞集団（すなわち、免疫細胞、特に単球細胞またはＢ細胞）についてスクリーニングするために本発明の抗体、フラグメント、または改変体を使用して利用され得、そして固体マトリックス（すなわち、プレート）およびフローサイトメトリーに付着した抗体と「パニングする（ｐａｎｎｉｎｇ）」、抗体でコートされた磁気ビーズを使用した磁気による選別を含む（例えば、米国特許第５，９８５，６６０号；およびＭｏｒｒｉｓｏｎら、Ｃｅｌｌ，９６：７３７−４９（１９９９）を参照のこと）。
【０２０６】
これらの技術は、血液学的な悪性腫瘍（すなわち、急性白血病患者における最小残留疾患（ｍｉｎｉｍａｌ  ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｄｉｓｅａｓｅ）（ＭＲＤ）、および対宿主性移植片病（ＧＶＨＤ）を防ぐための、移植における「非自己」細胞で見出され得るような特定の細胞集団のスクリーニングを可能にする。あるいは、これらの技術は、ヒト臍帯血で見出され得るような、増殖および／または分化を起こし得る造血幹細胞および前駆細胞のスクリーニングを可能にする。
【０２０７】
一つの実施形態においては、本発明の抗体（抗体フラグメントまたはこれらの改変体を含むか、またはこれらからなる分子を含む）は、単球細胞起源またはＢ細胞起源の細胞を同定するために使用される。
【０２０８】
（抗体の治療的使用）
本発明は、さらに動物（好ましくは、哺乳動物、および最も好ましくはヒト（１つ以上の開示された疾患、障害または状態を処置する患者））に対する本発明の抗体（抗体フラグメントまたはこれらの改変体を含むか、またはこれらからなる分子を含む）を投与することを含む抗体をベースにした治療に関する。本発明の治療的化合物としては、本明細書中で記載されるように、本発明の抗体および本発明の抗体をコードする核酸（および抗イディオタイプの抗体）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬもしくはＡＰＲＩＬレセプターの異常発現および／または活性と関連する疾患、障害もしくは状態（本明細書で記載される任意の１以上の疾患、障害、または状態が挙げられるがこれらに限定されない）を処置、予防または寛解させるために使用され得る。異常なＡＰＲＩＬの発現および／または活性ならびに異常なＡＰＲＩＬレセプターの発現および／または活性と関連する疾患、障害または状態の処置および／または予防としては、これらの疾患、障害、または状態と関連した症状の軽減が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の抗体は、当該分野で公知または本明細書中で記載されるような薬学的に受容可能な組成物で提供され得る。
【０２０９】
ＡＰＲＩＬの（好ましくは、ＡＰＲＩＬ誘導シグナル伝達の）アゴニストまたはアンタゴニストとして機能する本発明の抗体（その抗体フラグメントまたはこれらの改変体を含むか、またはこれらからなる分子を含む）は、異常なＡＰＲＩＬの発現、ＡＰＲＩＬの機能欠失、異常なＡＰＲＩＬレセプターの発現、またはＡＰＲＩＬレセプターの機能欠失と関連する疾患、または障害を処置、予防、または寛解させるために動物に投与され得る。例えば、ＡＰＲＩＬとこのレセプターとの間の相互作用を破壊させる本発明の抗体は、異常なＡＰＲＩＬの発現もしくは機能および／または異常なＡＰＲＩＬレセプターの発現もしくは機能と関連する疾患または障害を処置、予防、または寛解させるために動物に投与され得る。ＡＰＲＩＬがこのレセプターと結合するのを妨げないが、ＡＰＲＩＬ誘導シグナル伝達を阻害または下方制御する本発明の抗体は、異常なＡＰＲＩＬの発現もしくは機能および／または異常なＡＰＲＩＬレセプターの発現もしくは機能と関連する疾患または障害を処置、予防、または寛解させるために動物に投与され得る。特に、未結合ＡＰＲＩＬ、レセプター結合ＡＰＲＩＬ、または未結合ＡＰＲＩＬおよびレセプター結合ＡＰＲＩＬの両方を特異的に認識することによって、ＡＰＲＩＬ誘導シグナル伝達を防ぐ本発明の抗体は、異常なＡＰＲＩＬの発現もしくは機能および／または異常なＡＰＲＩＬレセプターの発現もしくは機能と関連する疾患または障害を処置、予防、または寛解させるために動物に投与され得る。ＡＰＲＩＬがこのレセプターと結合するのを妨げることも、そしてＡＰＲＩＬ誘導シグナル伝達を阻害または下方制御することもしない本発明の抗体は、細胞毒性剤に結合体化され得、そしてＡＰＲＩＬレセプターを発現する細胞の異常増殖と関連する疾患または障害を処置、予防、または寛解させるために動物に投与され得る。ＡＰＲＩＬ誘導シグナル伝達を阻害または下方制御する本発明の抗体の能力は、本明細書中で記載されるか、またはさもなければ当該分野で公知の技術によって、決定され得る。例えば、ＡＰＲＩＬ誘導レセプターの活性化およびシグナル伝達分子の活性化は、（例えば、本明細書で記載されるような）免疫沈澱後のウエスタンブロット分析によってこのレセプターまたはシグナル伝達分子のリン酸化（例えば、チロシンまたはセリン／スレオニン）を検出することによって決定され得る。
【０２１０】
特定の実施形態においては、抗体の非存在下のＡＰＲＩＬ活性に比較して、少なくとも９５％、少なくとも９０％、少なくとも８５％、少なくとも８０％、少なくとも７５％、少なくとも７０％、少なくとも６０％、少なくとも５０％、少なくとも４５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも３５％、少なくとも３０％、少なくとも２５％、少なくとも２０％、または少なくとも１０％のＡＰＲＩＬ活性を阻害または下方制御する本発明の抗体（抗体フラグメントまたはこれらの改変体を含むか、またはこれらからなる分子を含む）は、ＡＰＲＩＬの異常発現もしくは機能および／またはＡＰＲＩＬレセプターの発現もしくは機能と関連する疾患または障害を処置、予防、または寛解させるために動物に投与される。別の実施形態においては、上記の抗体、抗体フラグメント、および／または抗体の改変体の非存在下のＡＰＲＩＬ活性に比較して、少なくとも９５％、少なくとも９０％、少なくとも８５％、少なくとも８０％、少なくとも７５％、少なくとも７０％、少なくとも６５％、少なくとも６０％、少なくとも５５％、少なくとも５０％、少なくとも４５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも３５％、少なくとも３０％、少なくとも２５％、少なくとも２０％、または少なくとも１０％までのＡＰＲＩＬ活性を阻害または下方制御する抗体の組み合わせ、抗体フラグメントの組み合わせ、抗体改変体の組み合わせ、または抗体、抗体フラグメントおよび／もしくは改変体の組み合わせが、異常なＡＰＲＩＬの発現もしくは機能および／またはＡＰＲＩＬレセプターの発現もしくは機能と関連した疾患または障害を処置、予防、または寛解させるために動物に投与される。
【０２１１】
さらに、ＡＰＲＩＬ本誘導シグナル伝達を活性化する発明の抗体（抗体フラグメントまたはこれらの改変体を含むか、またはこれらからなる分子を含む）は、異常なＡＰＲＩＬの発現もしくは機能および／または異常なＡＰＲＩＬレセプターの発現もしくは機能と関連した疾患または障害を処置、予防、または寛解させるために動物に投与され得る。これらの抗体は、ＡＰＲＩＬ媒介レセプターの活性化（例えば、ＡＰＲＩＬのマルチマー形成および／またはこのレセプターのマルチマー形成による）の生物学的活性の全てまたはサブセットを増強または活性化し得る。本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬとあらかじめ複合体化されてまたはされずに、投与され得る。特定の実施形態においては、抗体非存在下のＡＰＲＩＬ活性に比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％までのＡＰＲＩＬ活性を増大する本発明の抗体は、異常なＡＰＲＩＬの発現もしくは機能および／または異常なＡＰＲＩＬレセプターの発現もしくは機能と関連する疾患または障害を処置、予防、または寛解させるために動物に投与される。別の実施形態においては、上記の抗体または抗体フラグメントおよび／または抗体の改変体の非存在下のＡＰＲＩＬ活性に比較して、少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、または少なくとも９９％までのＡＰＲＩＬ活性を増大する抗体の組み合わせ、抗体フラグメントの組み合わせ、抗体改変体の組み合わせ、もしくは抗体、抗体フラグメントおよび／または改変体の組み合わせが、異常なＡＰＲＩＬの発現もしくはＡＰＲＩＬ機能欠失ならびに異常なＡＰＲＩＬレセプターの発現またはＡＰＲＩＬレセプター機能欠失と関連する疾患または障害を処置、予防、または寛解させるために動物に投与される。
【０２１２】
さらに特定の実施形態においては、抗体の非存在下のＡＰＲＩＬ活性に比較して、ＡＰＲＩＬ活性を阻害または下方制御しない本発明の抗体（抗体フラグメントまたはこれらの改変体を含むか、またはこれらからなる分子を含む）は、異常なＡＰＲＩＬの発現または過剰なＡＰＲＩＬの機能、異常なＡＰＲＩＬレセプターの発現または過剰なＡＰＲＩＬレセプターの機能と関連する疾患または障害を処置、予防、または寛解させるために動物に投与される。別の実施形態においては、上記の抗体、抗体フラグメントおよび／または抗体改変体の非存在下のＡＰＲＩＬ活性に比較して、ＡＰＲＩＬを阻害または下方制御しない抗体の組み合わせ、抗体フラグメントの組み合わせ、抗体改変体の組み合わせ、もしくは抗体、抗体フラグメントおよび／または改変体の組み合わせが、異常なＡＰＲＩＬの発現、過剰なＡＰＲＩＬの機能、異常なＡＰＲＩＬレセプターの発現または過剰なＡＰＲＩＬレセプターの機能と関連する疾患または障害を処置、予防、または寛解させるために動物に投与される。
【０２１３】
さらに、ＡＰＲＩＬ誘導シグナル伝達を活性化しない本発明の抗体（抗体フラグメントまたはこれらの改変体を含むか、またはこれらからなる分子を含む）は、異常なＡＰＲＩＬの発現、ＡＰＲＩＬの機能欠失、異常なＡＰＲＩＬレセプターの発現またはＡＰＲＩＬレセプターの機能欠失と関連する疾患または障害を処置、予防、または寛解させるために動物に投与され得る。本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬとあらかじめ複合体化されてまたはされずに投与され得る。特定の実施形態においては、抗体の非存在下のＡＰＲＩＬ活性に比較して、ＡＰＲＩＬ活性を増大しない本発明の抗体は、異常なＡＰＲＩＬの発現、ＡＰＲＩＬの機能欠失、異常なＡＰＲＩＬレセプターの発現、またはＡＰＲＩＬレセプターの機能欠失と関連する疾患または障害を処置、予防、または寛解させるために動物に投与される。別の実施形態においては、上記の抗体もしくは抗体フラグメントおよび／または抗体の改変体がないときにＡＰＲＩＬ活性に比較して、ＡＰＲＩＬ活性を増大しない抗体の組み合わせ、抗体フラグメントの組み合わせ、抗体改変体の組み合わせ、もしくは抗体、抗体フラグメントおよび／または改変体の組み合わせが、異常なＡＰＲＩＬの発現、もしくはＡＰＲＩＬの機能欠失、ならびに異常なＡＰＲＩＬレセプターの発現またはＡＰＲＩＬレセプターの機能欠失と関連する疾患または障害を処置、予防、または寛解させるために動物に投与される。
【０２１４】
ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の１つ以上の抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはそれからなる分子を含む）は、治療として体の局部または全身に使用され得る。本発明の抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはそれからなる分子を含む）はまた、他のモノクローナル抗体またはキメラ抗体、あるいは、リンホカインまたは造血増殖因子（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−３、およびＩＬ−７）と組み合わせて有利に使用され得、例えば、これは抗体と相互作用するエフェクター細胞の数または活性を増加させる。
【０２１５】
本発明の抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはそれからなる分子を含む）は、単独でか、または他の型の処置（例えば、放射線治療、化学療法、ホルモン療法、免疫療法、抗腫瘍剤、抗新脈管形成剤、および抗炎症剤）と組み合わせて投与され得る。一般に、患者と同じ種である、種起源の産物、または種反応性（抗体の場合）の投与が、好ましい。従って、好ましい実施形態において、ヒト抗体、フラグメントまたは改変体（例えば、誘導体）、または核酸が、治療または予防のためにヒト患者に投与される。
【０２１６】
ＡＰＲＩＬポリヌクレオチドまたはポリペプチド（そのフラグメントを含む）に関連する障害に対する免疫アッセイおよびその治療について、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する本発明の抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはそれからなる分子を含む）、またはＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合する抗体をコードするポリヌクレオチドを高い親和性および／または強力にインビボで阻害および／または無効にする使用が好ましい。このような抗体は、好ましくは、ＡＰＲＩＬおよび／またはＡＰＲＩＬフラグメントに親和性を有する。好ましい結合親和性としては、５×１０−２Ｍ、１０−２Ｍ、５×１０−３Ｍ、１０−３Ｍ、５×１０−４Ｍ、１０−４Ｍ、５×１０−５Ｍ、または１０−５Ｍ以下の解離定数またはＫｄでの親和性が挙げられる。より好ましくは、本発明の抗体は、５×１０−６Ｍ、１０−６Ｍ、５×１０−７Ｍ、１０−７Ｍ、５×１０−８Ｍ、１０−８Ｍ以下の解離定数またはＫＤで、ＡＰＲＩＬポリペプチドもしくはフラグメント、またはその改変体に結合する。なおより好ましくは、本発明の抗体は、５×１０−９Ｍ、１０−９Ｍ、５×１０−１０Ｍ、１０−１０Ｍ、５×１０−１１Ｍ、１０−１１Ｍ、５×１０−１２Ｍ、１０−１２Ｍ、５×１０−１３Ｍ、１０−１３Ｍ、５×１０−１４Ｍ、１０−１４Ｍ、５×１０−１５Ｍ、または１０−１５Ｍ以下の解離定数またはＫＤで、ＡＰＲＩＬポリペプチドもしくはフラグメント、またはその改変体に結合する。本発明は、個々の列挙された各値の間の範囲の任意の１つ内である解離定数またはＫＤでＡＰＲＩＬポリペプチドに結合する抗体を包含する。好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬ活性を無効にする。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬ活性を無効にしない。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、Ｂ細胞増殖を阻害する。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、Ｂ細胞増殖を阻害しない。
【０２１７】
好ましい実施形態において、本発明の抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはそれからなる分子を含む）は、ＡＰＲＩＬレセプターに対するＡＰＲＩＬの可溶性形態の結合を阻害するか、または減少する。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはそれからなる分子を含む）は、ＡＰＲＩＬレセプターに対するＡＰＲＩＬの可溶性形態の結合を阻害も、減少もしない。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬの可溶性形態によって誘導されたＢ細胞増殖を阻害または減少する。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬの可溶性形態によって誘導されたＢ細胞増殖を阻害も減少もしない。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬの可溶性形態によって誘導された免疫グロブリン産生を阻害または減少する。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬの可溶性形態によって誘導された免疫グロブリン産生を阻害も減少もしない。
【０２１８】
好ましい実施形態において、本発明の抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはそれからなる分子を含む）は、ＡＰＲＩＬレセプターに対する膜結合ＡＰＲＩＬの結合を阻害するか、または減少する。好ましい実施形態において、本発明の抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはそれからなる分子を含む）は、ＡＰＲＩＬレセプターに対する膜結合ＡＰＲＩＬの結合を阻害も減少もしない。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬの膜結合形態によって誘導されたＢ細胞増殖を阻害または減少する。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬの膜結合形態によって誘導されたＢ細胞増殖を阻害も減少もしない。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬの膜結合形態によって誘導された免疫グロブリン産生を阻害または減少する。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬの膜結合形態によって誘導された免疫グロブリン産生を阻害も減少もしない。
【０２１９】
好ましい実施形態において、本発明の抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはそれからなる分子を含む）は、ＡＰＲＩＬレセプターに対する可溶性形態および膜結合形態両方のＡＰＲＩＬの結合を阻害するか、または減少する。好ましい実施形態において、本発明の抗体（抗体フラグメントまたはその改変体を含むか、あるいはそれからなる分子を含む）は、ＡＰＲＩＬレセプターに対する可溶性形態および膜結合形態の両方のＡＰＲＩＬの結合を阻害も減少もしない。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬのいずれかまたは両方の形態によって誘導されたＢ細胞増殖を阻害または減少する。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬのいずれかまたは両方の形態によって誘導されたＢ細胞増殖を阻害も減少もしない。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬのいずれかまたは両方の形態によって誘導された免疫グロブリン産生を阻害または減少する。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体は、ＡＰＲＩＬのいずれかまたは両方の形態によって誘導された免疫グロブリン産生を阻害も減少もしない。
【０２２０】
１つの実施形態において、本発明は、本発明の抗体結合体を、標的細胞（例えば、ＡＰＲＩＬの膜結合形態を発現する単球細胞、またはＡＰＲＩＬレセプターを発現するＢ細胞）に送達する方法を提供する。
【０２２１】
１つの実施形態において、本発明は、異種ポリペプチドまたは核酸と結合した本発明の分子を投与することによって、本発明の抗体および抗体結合体を細胞に特異的に送達するための方法を提供する。１つの実施例において、本発明は、治療タンパク質を、標的細胞に送達するための方法を提供する。別の実施例において、本発明は、一本鎖核酸（例えば、アンチセンスまたはリボザイム）あるいは二本鎖核酸（例えば、細胞のゲノムまたは複製エピソーム中に組み込まれ得、そして転写され得るＤＮＡ）を、標的化細胞に送達するための方法を提供する。
【０２２２】
別の実施形態において、本発明は、本発明の抗体または抗体結合体（例えば、放射性同位体、毒素、または細胞傷害性プロドラッグと結合体化された抗体）を投与することによって、細胞を特異的に破壊する（例えば、腫瘍細胞の破壊）ための方法を提供する。特定の実施形態において、本発明は、ＡＰＲＩＬの膜結合形態に免疫特異的に結合している本発明の抗体または抗体結合体（例えば、放射性同位体、毒素、または細胞傷害性プロドラッグで結合体化された抗体）を投与することによって、単球株（例えば、急性骨髄性白血病のような、単球細胞に関する白血病またはリンパ腫）の細胞を特異的に破壊するための方法を提供する。別の特定の実施形態において、本発明は、可溶性ＡＰＲＩＬに結合しているが、Ｂ細胞上のＡＰＲＩＬレセプターに対するＡＰＲＩＬ結合を阻害しない、本発明の抗体または抗体結合体（例えば、放射性同位体、毒素、または細胞傷害性プロドラッグで結合体化された抗体）を投与することによって、Ｂ細胞株（例えば、Ｂ細胞関連白血病またはリンパ腫（例えば、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、およびホジキン病））の細胞を特異的に破壊するための方法を提供する。別の特定の実施形態において、本発明は、可溶性ＡＰＲＩＬに結合しているが、Ｔ細胞上のＡＰＲＩＬレセプターに対するＡＰＲＩＬ結合を阻害しない、本発明の抗体または抗体結合体（例えば、放射性同位体、毒素、または細胞傷害性プロドラッグで結合体化された抗体）を投与することによって、Ｔ細胞株（例えば、Ｔ細胞リンパ腫または菌状息肉腫）の細胞を特異的に破壊するための方法を提供する。
【０２２３】
（自己免疫疾患および過増殖障害を処置するための抗ＡＰＲＩＬ抗体の好ましい治療の使用）
別の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、免疫障害を処置、予防または改善するために動物に投与される。免疫障害としては、自己免疫障害（例えば、関節炎、移植片拒絶、橋本甲状腺炎、インスリン依存糖尿病、エリテマトーデス、特発性血小板減少性紫斑病および多発性硬化症）、および免疫不全（例えば、選択的ＩｇＡ欠損症、運動失調毛細管拡張症、分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）、Ｘ連鎖無γグロブリン血症、重症複合免疫不全（ＳＣＩＤ）、ウィスコット−オールドリッチ症候群、特発性好酸球増多症候群、単球性類白血病反応、単球白血球増加症、単球白血球減少症、単球減少症、単球増加症および移植片または移植物拒絶）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２４】
本明細書中に議論されるように、本発明の抗体および抗体組成物は、哺乳動物、好ましくはヒトにおける、種々の免疫系関連障害および／またはこれらの障害に関連する状態を処置、予防、改善、診断または予後するために使用され得る。多くの自己免疫障害は、免疫細胞によって自己を外来物質として不適切に認識することに起因する。この不適切な認識は、宿主組織の破壊を導く免疫応答を生じる。故に、免疫応答（特に、Ｂ細胞の増殖および／または免疫グロブリンの産生）を阻害し得る本発明の抗体および抗体組成物の投与は、自己免疫障害を処置および／または予防することにおいて有効な治療であり得る。従って、好ましい実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、自己免疫障害、またはこの障害に関連する状態を処置、予防、改善、診断および／または予後するために使用される。
【０２２５】
本発明の抗体を用いて処置、予防、または改善され得る自己免疫および炎症性障害、疾患または状態としては以下が挙げられるが、それらに限定されない：自己免疫溶解性貧血（クリオグロブリン血症またはクームズ陽性貧血が、挙げられるがこれらに限定されない）、自己免疫新生児血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫血小板減少性紫斑病、自己免疫好中球減少症、自己免疫性血球減少症、溶血性貧血、抗リン脂質症候群、皮膚炎（例えば、アトピー性皮膚炎）、グルテン感受性腸症、アレルギー性脳脊髄炎、心筋炎、再発性多発性軟骨炎、リウマチ性心疾患、糸球体腎炎（例えば、原発性糸球体腎炎およびＩｇＡ腎炎）、多発性硬化症、神経炎、ブドウ膜炎、結膜炎、多発性内分泌腺症、紫斑病（例えば、ヘノッホ−シェーンライン紫斑病）、ライター病、スティッフマン症候群、自己免疫肺性炎症、心筋炎、ＩｇＡ糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、リウマチ性心疾患、ギヤン−バレー症候群、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、またはインスリン依存性糖尿病）、若年性発症糖尿病、自己免疫炎症眼、自己免疫甲状腺炎、甲状腺機能低下症（すなわち、橋本甲状腺炎）、全身性エリテマトーデス、円板状エリテマトーデス、グッドパスチャー症候群、天疱瘡、レセプター自己免疫（例えば、（ａ）グレーブス病、（ｂ）重症筋無力症、および（ｃ）インスリン耐性、慢性関節リウマチ、抗コラーゲン抗体を伴う強皮症、混合結合組織病、多発性筋炎／皮膚筋炎，悪性貧血（アディソン病）、特発性アディソン病、不妊症、水疱性類天疱瘡、シェーグレン症候群、アドレナリン作用性薬物耐性（喘息または嚢胞性線維症を伴うアドレナリン作用性薬物耐性を含む）、慢性活性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、他の内分泌腺欠陥、白斑、脈管炎、ポストＭＩ心臓切開症候群、じんま疹、喘息、炎症性ミオパシー、および他の炎症、肉芽腫性の障害、変性性の障害、および萎縮性の障害、および他の障害（例えば、乾癬および硬化症を含む炎症性皮膚疾患）、炎症性腸疾患関連応答（例えば、クローン病および潰瘍性大腸炎）、呼吸窮迫症候群（成体の呼吸窮迫症候群、ＡＲＤＳを含む）、髄膜炎、脳炎、大腸炎、アレルギー状態（例えば、湿疹および他の状態（Ｔ細胞の浸潤および慢性炎症性応答を含む））、アテローム性動脈硬化症、白血球接着不全、レーノー症候群、結核、サイトカインおよびＴリンパ球によって媒介される急性および遅延過敏性と関連した免疫応答、サルコイドーシス、肉芽腫症および白血球漏出を含む疾患中に代表的に見出される、中枢神経系（ＣＮＳ）炎症性障害、多器官損傷症候群、抗原−抗体複合体媒介疾患、抗糸球体基底膜疾患、ランバート−イートン筋無力症症候群、ベチェット病、巨細胞動脈炎、免疫複合体腎炎、ＩｇＭ多発性神経障害、または自己免疫血小板減少症など。
【０２２６】
好ましい実施形態において、本発明の治療組成物および薬学的組成物は、以下の群のメンバーを処置、予防、改善、診断または予後するために使用される：自己免疫溶血性貧血、原発性糸球体腎炎、ＩｇＡ糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫疾患を伴うＣＶＩＤ、多発性硬化症、重症筋無力症、天疱瘡、多発性筋炎／皮膚筋炎、再発性多発性軟骨炎、慢性関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性エリテマトーデス、ブドウ膜炎、甲状腺炎、脈管炎、および原発性胆汁性肝硬変。
【０２２７】
別の好ましい実施形態において、本発明の治療組成物および薬学的組成物は、免疫ベースのリウマチ学的疾患（例えば、ＳＬＥ、慢性関節リウマチ、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レーノー現象、食道の運動性障害、強指症、および毛細血管拡張症によって特徴づけられる強皮症の改変型）、セロネガティブ脊椎関節症（ＳｐＡ）、多発性筋炎／皮膚筋炎、微視的多発性血管炎、Ｃ型肝炎関連関節炎、高安動脈炎、および未分化結合組織障害）を処置、予防または改善するために使用される。
【０２２８】
特定の実施形態において、本発明の治療組成物および薬学的組成物は、慢性関節リウマチおよび／またはこれに関連する医学的条件を処置、予防または改善するために使用される。例えば、本発明の抗体は、慢性関節リウマチ（ＲＡ）の臨床的診断を伴う患者の処置のために使用される。好ましくは、処置される患者は、Ｂ細胞悪性疾患を有さない。さらに、この患者は、ＲＡを処置するために使用される任意の１つ以上の薬剤を用いて必要に応じてさらに処置される（例えば、サリチル酸塩；非ステロイド抗炎症薬物（例えば、インドメタシン、フェニルブタゾン、フェニル酢酸誘導体（例えば、イブプロフェンおよびフェノプロフェン）、ナフタレン酢酸（ナプロキセン）、ピロールアルカン酸（トメチン）、インドール酢酸（スリンダク）、ハロゲン化アントラニル酸（メクロフェナム酸ナトリウム）、ピロキシカム、ゾメピラックおよびジフルニサル）；抗マラリア薬（例えば、クロロキン）；金塩；ペニシラミン；または免疫抑制剤（例えば、このような薬物用量について公知の用量または減少された用量のメトトレキサートもしくはコルチコステロイド））。本発明の抗体は、以下に記載されるような投薬スケジュールに従ってＲＡ患者に投与され、この投薬スケジュールは、当業者によって容易に決定され得る。一次応答は、例えば、Ｐａｕｌｕｓ指標（Ｐａｕｌｕｓら、Ａｔｈｒｉｔｉｓ  Ｒｈｅｕｍ．３３：４７７〜４８４（１９９０））（すなわち、朝のこわばり、痛みおよび炎症のある関節の数、赤血球沈降（ＥＳＲ）における改善、ならびに患者および医師によって評価される５ポイントスケールの疾患の重篤度における少なくとも２ポイントの改善）によって決定され得る。本発明の抗体の投与は、上記のように処置される患者におけるＲＡの症状の１つ以上を軽減する。
【０２２９】
特定の好ましい実施形態において、本発明の治療組成物および薬学的組成物は、進行した慢性関節リウマチおよび／またはそれに関連する医学的状態を処置、予防、または改善するために使用される。例えば、本発明の抗体は、進行した慢性関節リウマチとの臨床的診断を受けた患者の処置に使用される。好ましくは、処置される患者は、Ｂ細胞悪性疾患を有さない。さらに、この患者は、ＲＡを処置するために使用される任意の１つ以上の薬剤を用いて必要に応じてさらに処置される（例えば、サリチル酸塩；非ステロイド抗炎症薬物（例えば、インドメタシン、フェニルブタゾン、フェニル酢酸誘導体（例えば、イブプロフェンおよびフェノプロフェン）、ナフタレン酢酸（ナプロキセン）、ピロールアルカン酸（トメチン）、インドール酢酸（スリンダク）、ハロゲン化アントラニル酸（メクロフェナム酸ナトリウム）、ピロキシカム、ゾメピラックおよびジフルニサル）；抗マラリア薬（例えば、クロロキン）；金塩；ペニシラミン；または免疫抑制剤（例えば、メトトレキサート、もしくはこのような薬物用量について公知の用量または減少された用量のコルチコステロイド））。本発明の抗体は、以下に記載されるような投薬スケジュールに従ってＲＡ患者に投与され、この投薬スケジュールは、当業者によって容易に決定され得る。本発明の抗体の投与は、上記のように処置された患者において進行したＲＡの症状の１つ以上を軽減する。
【０２３０】
特定の好ましい実施形態において、本発明の治療組成物および薬学的組成物は、全身性エリテマトーデスおよび／またはそれに関連する医学的状態を処置、予防、または改善するために使用される。本発明の抗体および抗体組成物を用いて処置、予防、改善、予後および／または診断され得る狼瘡関連状態としては、以下が挙げられるがそれらに限定されない：血液学的障害（例えば、溶血性貧血、白血球減少症、リンパ球減少症、および血小板減少症）、免疫学的障害（例えば、抗ＤＮＡ抗体、および抗Ｓｍ抗体）、発疹、羞明、口潰瘍、関節炎、発熱、疲労、体重減少、漿膜炎（例えば、胸膜炎（ｐｌｅｕｒｉｔｕｓ）（胸膜炎（ｐｌｅｕｒｉｓｙ）））、腎臓障害（例えば、腎炎）、神経学的障害（例えば、発作、末梢性ニューロパシー、ＣＮＳ関連障害）、胃腸障害、レーノー現象、および心膜炎。好ましい実施形態において、本発明の治療組成物および薬学的組成物は、全身性エリテマトーデスに関連する腎臓障害を処置、予防または改善するために使用される。最も好ましい実施形態において、本発明の治療組成物および薬学的組成物は、全身性エリテマトーデスに関連する腎炎を処置、予防または改善するために使用される。別の最も好ましい実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、狼瘡または糸球体腎炎を処置、予防または改善するために動物に投与される。
【０２３１】
別の特定の実施形態において、本発明の抗体は、成体の免疫血小板減少性紫斑病を処置、予防または改善するために使用される。成体の免疫血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）は、最も一般的な免疫媒介性血球減少症を構築する、比較的稀な血液学的障害である。この疾患は、骨髄中の正常〜増加した骨髄巨核球の存在下で急性出血と関連し得る重篤な血小板減少症と共に代表的に存在する。ＩＴＰを有するほとんどの患者は、血小板膜の外側表面上の標的抗原に対するＩｇＧ抗体を有し、脾臓における血小板壊死巣分離を引き起こし、そして血小板の細網内皮細胞での分解が加速される（Ｂｕｓｓｅｌｌ，Ｊ．Ｂ．Ｈｅｍａｔｏｌ．Ｏｎｃｏｌ．Ｃｌｉｎ．Ｎｏｒｔｈ  Ａｍ．（４）：１７９（１９９０））。多数の治療介入が、ＩＴＰの処置において有効であることが示されている。ステロイドは、一般に第１線の治療と考えらえており、この後に多くの患者は、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）、脾摘出術、または多の医学的治療（ビンクリスチンもしくは免疫抑制剤／細胞傷害剤を含む）の候補となる。ＩＴＰを有する患者の８０％までは、最初ステロイドの経過に応答するが、完全に寛解および回復しきることはほとんどない。脾摘出術は、ステロイドの失敗についでの第２線目の標準的治療として推薦されており、そして感染に対する免疫性の減少をなお生じ得る症例の６０％近くにおいて、延長された寛解を導く。脾摘出術は、実際の罹病率（１５％）および死亡率（２％）に関連し得る主な外科的手順である。ＩＶＩＧもまた、第２線の医学的治療として使用されるが、ＩＴＰを伴う少数群の成体患者のみが、寛解を達成する。活性化Ｂ細胞による自己抗体の産生を妨害し、コルチコステロイドおよび／または脾摘出術を用いると生じる関連の死亡率に干渉しない治療選択肢は、ＩＴＰを伴う患者の集団についての重要な治療アプローチを提供する。ＩＴＰの臨床診断を伴う患者は、または本発明の抗体で処置され、必要に応じてステロイド治療と組み合わせて処置される。好ましくは、処置される患者は、Ｂ細胞悪性疾患を有さない。本発明の抗体は、以下に記載されるような投薬スケジュールに従ってＲＡ患者に投与され、この投薬スケジュールは、当業者によって容易に決定され得る。全ての患者の応答速度は、例えば、上記のような処置後に２週間の間隔で２つの一貫した機会で決定される血小板の数に基づいて決定され得る。Ｇｅｏｒｇｅら、「Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ  Ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉｃ  Ｐｕｒｐｕｒａ：Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ  Ｄｅｖｅｌｏｐｅｄ  ｂｙ  Ｅｘｐｌｉｃｉｔ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙ」Ｂｌｏｏｄ  ８８：３〜４０（１９９６）（これは、本明細書中でその全体を参考として援用される）を参照のこと。
【０２３２】
特定の実施形態において、本発明の抗体は、溶血性貧血を処置、予防または改善するために使用される。例えば、自己免疫溶血性貧血（ＡＩＨＡ）（例えば、クリオグロブリン血症またはクームズ陽性貧血）と診断された患者は、本発明の抗体で処置される。ＡＩＨＡは、患者の赤血球細胞と反応する自己抗体に起因して要求される溶血性貧血である。好ましくは、処置される患者は、Ｂ細胞悪性疾患を有さない。本発明のポリペプチドは、補助治療剤（例えば、グルココルチコイド、プレドニゾン、アザチオプリン、シクロホスファミド、ビンカ−ラデン（ｖｉｎｃａ−ｌａｄｅｎ）血小板またはダナゾール）と組み合わせて投与され得る。本発明の抗体は、以下に記載されるような投薬スケジュールに従って溶血性貧血患者に投与され、この投薬スケジュールは、当業者によって容易に決定され得る。全ての応答速度は、例えば、血球数の改善、輸血の必要性の減少、改善されたヘモグロブリンレベルおよび／または標準的な化学パラメーターによって決定されたような溶血性の証拠における減少に基づいて、決定され得る。本発明の抗体の投与は、上記のように処置された患者における溶血性貧血の症状の任意の１つ以上を改善し得る。例えば、上記のように処置された患者は、ヘモグロビンにおける増加、ならびに溶血の化学パラメーターにおける改善、または例えば血清乳酸デヒドロゲナーゼおよび／もしくはビリルビンによって測定される場合に正常に戻ることを示し得る。
【０２３３】
別の特定の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、シェーグレン症候群およびシェーグレン症候群関連障害を処置、予防または改善するために動物に投与される。シェーグレン症候群関連障害の例としては、慢性関節リウマチ、腎炎、脈管炎および
甲状腺炎が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２３４】
別の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、重症筋無力症を処置、予防または改善するために動物に投与される。
【０２３５】
別の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、ＩｇＡ腎炎を処置、予防または改善するために動物に投与される。
【０２３６】
別の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、甲状腺炎を処置、予防または改善するために動物に投与される。
【０２３７】
別の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、グッドパスチャー症候群を処置、予防または改善するために動物に投与される。
【０２３８】
別の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、多発性硬化症を処置、予防または改善するために動物に投与される。
【０２３９】
別の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、自己免疫疾患を伴う分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）を処置、予防または改善するために動物に投与される。
【０２４０】
別の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、ＩｇＥ媒介性アレルギー反応またはヒスタミン媒介性アレルギー反応を処置、予防または改善するために動物に投与される。アレルギー反応の例としては、喘息、鼻炎、湿疹、慢性じんま疹、およびアトピー性皮膚炎が挙げられるが、これらに限定されない。別の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、アナフィラキシー、抗原性分子または血液型群の不適合性に対する過敏症を処置、予防または改善するために動物に投与される。別の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、炎症または炎症性障害を処置、予防または改善または調節するために動物に投与される。本発明の治療組成物および薬学的組成物で処置、予防または改善され得る慢性炎症性障害および急性炎症性障害の例としては以下が挙げられるが、それらに限定されない；慢性前立腺炎、肉芽腫性前立腺炎およびマラコプラキア、感染と関連した炎症（例えば、敗血症性ショック、敗血症、または全身性炎症応答症候群（ＳＩＲＳ））、虚血性再灌流障害、内毒素、死亡率、関節炎、補体媒介性超急性拒絶反応、腎炎、サイトカインまたはケモカイン誘導肺損傷、クローン病、炎症性腸疾患、慢性炎症性肺疾患および急性炎症性肺疾患、細菌の感染、乾癬、敗血症、大脳マラリア、関節炎、胃腸炎、ならびに糸球体腎炎。
【０２４１】
別の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、虚血および動脈硬化症を処置、予防または改善するために動物に投与される。このような障害の例としては、再灌流損傷（例えば、心臓および／または脳において）および心肥大が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４２】
本発明の治療組成物または薬学的組成物はまた、血液凝固を調節するため、および血液凝固障害（例えば、抗体媒介性血栓症（すなわち、抗ホスホリピド抗体症候群（ＡＰＳ））を処置または予防するために投与され得る。例えば、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、抗カルジオリピン抗体の生成に関する細胞の増殖および分化を阻害し得る。本発明のこれらの組成物は、血栓関連事象を処置、予防、および／または改善するために使用され得、血栓関連事象は以下が挙げられるが、それらに限定されない：発作（および再発性の発作）、心臓発作、深静脈血栓、肺動脈塞栓症、心筋梗塞、冠状動脈疾患（例えば、抗体媒介性冠状動脈疾患）、血栓、心臓血管手術後の移植片再閉塞（例えば、冠状動脈バイパス移植片、再発性胎児喪失、および再発性血栓塞栓性事象）。
【０２４３】
本発明の治療組成物または薬学的組成物はまた、器官拒絶または対宿主性移植片病（ＧＶＨＤ）および／またはこれに関連する状態を処置、予防または改善するために投与され得る。器官拒絶は、免疫応答を介しての、移植された組織の免疫細胞破壊によって生じる。同様に、免疫応答はまた、ＧＶＨＤに関するが、この場合において、外来性の移植された免疫細胞は、宿主組織を破壊する。免疫応答を阻害する本発明の抗体の投与は、器官拒絶またはＧＶＨＤの予防における効果的な治療であり得る。
【０２４４】
別の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、疾患またはアポトーシスの増加に関連する疾患を処置、予防または改善するために動物に投与され、この疾患またはアポトーシスの増加に関連する疾患としては、以下が挙げられるがそれらに限定されない：ＡＩＤＳ、神経変性性障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、小脳変性）、脊髄形成異常症症候群（例えば、再生不良性貧血）、虚血性損傷（例えば、心筋梗塞、発作および再灌流障害によって生じる損傷）、毒素誘導肝臓疾患（例えば、アルコールによって生じる疾患）、敗血症性ショック、悪液質および無酸素症。別の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、骨髄不全（例えば、再生不良性貧血および脊髄形成異常症候群）を処置、予防または改善するために動物に投与される。
【０２４５】
別の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、悪性疾患の増殖、進行および／または転移、ならびに細胞生存性の増加またはアポトーシスの阻害に関連する増殖性障害を処置、予防または改善するために動物に投与される。このような障害の例としては、以下が挙げられるが、それらに限定されない：白血病（例えば、急性リンパ性白血病および急性骨髄性白血病のような急性白血病）、新生物、腫瘍（例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮腫、骨膜腫、中皮腫、ユーイング腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮細胞癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胎生期癌、ウィルムス腫、頸部癌、精巣癌、肺癌、小細胞癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、および網膜芽細胞腫）、重鎖疾患、転移、または未制御の細胞増殖によって特徴付けられる任意の疾患もしくは障害。
【０２４６】
特定の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、異常な単球増殖によって特徴づけられる障害を処置、予防または改善するために使用される。
【０２４７】
特定の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、急性骨髄性白血病を処置、予防または改善するために使用される。
【０２４８】
特定の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、異常なＢ細胞増殖によって特徴づけられる障害を処置、予防または改善するために使用される。
【０２４９】
特定の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、慢性リンパ性白血病を処置、予防または改善するために使用される。
【０２５０】
特定の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、多発性骨髄腫を処置、予防または改善するために使用される。
【０２５１】
特定の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、非ホジキンリンパ腫を処置、予防または改善するために使用される。
【０２５２】
特定の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、ホジキン病を処置、予防または改善するために使用される。
【０２５３】
特定の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、リンパ性腫瘍を処置、予防または改善するために使用される。
【０２５４】
特定の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、異常なＴ細胞増殖によって特徴づけられる障害を処置、予防または改善するために使用される。
【０２５５】
特定の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、菌状息肉腫を処置、予防または改善するために使用される。
【０２５６】
特定の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、高ガンマグロブリン血症によって特徴づけられる障害（例えば、ＡＩＤＳ、自己免疫疾患、およびいくつかの免疫不全）を処置、予防または改善するために使用される。
【０２５７】
（さらなる治療的使用）
特定の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、欠損した血清免疫グロブリン産生、再発性感染症、および／または免疫系機能不全によって特徴づけられる障害を処置、または予防するために使用される。さらに、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、関節、骨、皮膚、および／または耳下腺、の感染、血液媒介性感染（例えば、敗血症、髄膜炎、敗血症性関節炎、および／または骨髄炎）、自己免疫疾患（例えば、本明細書中に開示される疾患）、炎症性障害、および悪性疾患、および／またはこれらの感染、疾患、障害および／または悪性疾患に関連する任意の疾患もしくは障害もしくは状態）を処置または予防するために使用され得、これらとしては、以下が挙げられるがそれらに限定されない：ＣＶＩＤ、他の原発性免疫不全、ＨＩＶ疾患、ＣＬＬ、再発性気管支炎、静脈洞炎、中耳炎、結膜炎、肺炎、肝炎、髄膜炎、帯状疱疹（例えば、重篤な帯状疱疹）、および／またはニューモシスチスカリニ。
【０２５８】
本発明の治療組成物または薬学的組成物は、以下の疾患または障害、またはそれに関連する状態の１つ以上を診断、予後、処置または予防するために使用され得る：原発性免疫不全、免疫媒介性血小板減少症、川崎病、骨髄移植（例えば、成体または小児における近年の骨髄移植）、慢性Ｂ細胞リンパ性白血病、ＨＩＶ感染（例えば、成体または小児のＨＩＶ感染）、慢性炎症脱髄性多発ニューロパシー、および輸血後の紫斑病。
【０２５９】
さらに、本発明の治療組成物または薬学的組成物は、以下の疾患もしくは障害、またはそれに関連する状態の１つ以上を診断、予後、処置または予防するために使用され得る：ギヤン−バレー症候群、貧血（例えば、パルボウイルスＢ１９関連貧血、感染（例えば、再発性の感染症）への高い危険性がある安定な多発性骨髄腫を有する患者、自己免疫溶血性貧血（例えば、温暖型自己免疫溶血貧血）、血小板減少症（例えば、新生児期血小板減少症）、および免疫媒介性好中球減少症）、移植（例えば、ＣＭＶポジティブ器官のサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）−ネガティブレシピエント）、高ガンマグロブリン血症（例えば、感染または死亡率について高い危険性を有する高ガンマグロブリン血症の新生児）、癲癇（例えば、難治性癲癇）、全身性脈管炎症候群、重症筋無力症（例えば、重症筋無力症における代償障害）、皮膚筋炎、および多発性筋炎。
【０２６０】
本発明のさらなる好ましい実施形態は、限定されないが、以下の適用における本発明の治療的組成物または薬学的組成物の使用を含む。
【０２６１】
１つ以上の抗体（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭおよびＩｇＥ）の増加した量を生産するよう免疫系を追加免疫し、高い親和性の抗体の産生（例えば、ＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭおよびＩｇＥ）を誘導し、そして／または免疫応答を増加するための、動物（例えば、マウス、ラット、ウサギ、ハムスター、モルモット、ブタ、子ブタ（ｍｉｃｒｏ  ｐｉｇ）、ニワトリ、ラクダ、ヤギ、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコ、非ヒト霊長類およびヒト、最も好ましくはヒト）への投与。特定の非排他的な実施形態において、本発明の治療的組成物または薬学的組成物は、ＩｇＧの増加した量を生産するよう免疫系を追加免疫するために投与される。別の特定の非排他的な実施形態において、本発明の抗体は、ＩｇＡの増加した量を生産するよう免疫系を追加免疫するために投与される。本発明の別の特定の非排他的な実施形態は、ＩｇＭの増加した量を生産するよう免疫系を追加免疫するために投与される。
【０２６２】
機能的な内因性抗体分子を生産し得るか、または他の易感染性の内因性免疫系を有し得るが、別の動物から再構成されたかまたは部分的に再構成された免疫系によってヒト免疫グロブリン分子を生産し得る、動物（限定されないが、上に列挙された動物、およびまたはトランスジェニックマウスを含む）への投与（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ９８／２４８９３、ＷＯ／９６３４０９６、ＷＯ／９６３３７３５およびＷＯ／９１１０７４１を参照のこと）。
【０２６３】
ワクチンアジュバントは、特定の抗原に対する免疫応答性を増強する。特定の実施形態において、ワクチンは、本明細書中に記載される抗体である。別の特定の実施形態において、ワクチンアジュバントは、本明細書中に記載されるポリヌクレオチドである（例えば、抗体ポリヌクレオチド遺伝子ワクチンアジュバント）。本明細書中に議論されるように、本発明の治療的組成物または薬学的組成物は、当該分野で公知の技術（限定されないが、リポソーム送達、組換えベクター送達、裸のＤＮＡの注入、および遺伝子銃送達を含む）を使用して投与され得る。
【０２６４】
ＨＩＶに感染した患者中の特定の抗原に対する免疫応答性を増強するワクチンアジュバント。
【０２６５】
早生児中の特定の抗原に対する免疫応答性を増強するワクチンアジュバント。
【０２６６】
腫瘍特異的免疫応答を増強するためのアジュバント。
【０２６７】
抗ウイルス免疫応答を増強するアジュバント。アジュバントとして本発明の組成物を使用して増強し得る抗ウイルス免疫応答としては、限定されないが、本明細書中記載されるかまたは他の当該分野で公知の、ウイルスおよびウイルス関連疾患またはウイルス関連の症状が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、以下からなる群から選択されるウイルス、疾患または症状に対する免疫応答を増強するためのアジュバントとして使用される：ＡＤＤＳ、髄膜炎、デング熱、ＥＢＶおよび肝炎（例えば、Ｂ型肝炎）。別の特定の実施形態において、本発明の組成物は、以下からなる群から選択されるウイルス、疾患または症状に対する免疫応答を増強するためのアジュバントとして使用される：ＨＩＶ／ＡＩＤＳ、ＲＳウイルス、デング熱、ロタウイルス、日本脳炎、インフルエンザＡおよびＢ、パラインフルエンザ、麻疹、サイトメガロウイルス、狂犬病、アルゼンチンウイルス、チクングニヤウイルス、リフトバレー熱、単純疱疹および黄熱病。別の特定の実施形態において、本発明の組成物は、ＨＩＶ  ｇｐ１２０抗原に対する免疫応答を増強するためのアジュバントとして使用される。
【０２６８】
抗細菌免疫応答または抗真菌免疫応答を増強するためのアジュバント。アジュバントとして本発明の組成物を使用して増強され得る抗細菌免疫応答または抗真菌免疫応答としては、細菌または真菌、および本明細書中に記載されるか、または当該分野で公知の細菌もしくは真菌または細菌もしくは真菌に関連する疾患もしくは症状が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、以下からなる群から選択される細菌または真菌、疾患または症状に対する免疫応答を増強するためのアジュバントとして使用される：破傷風、ジフテリア、ボツリスムおよびＢ型髄膜炎。別の特定の実施形態において、本発明の組成物は、以下からなる群から選択される細菌または真菌、疾患または症状に対する免疫応答を増強するためのアジュバントとして使用される：コレラ菌、らい菌、チフス菌、パラチフス菌、髄膜炎菌、肺炎連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、赤痢菌属、腸毒性大腸菌、腸出血性大腸菌、ヒトのＬｙｍｅ病（Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ）およびプラスモディウム属（マラリア）。
【０２６９】
抗寄生虫免疫応答を増強するためのアジュバント。アジュバントとして本発明の組成物を使用して増強され得る抗寄生虫免疫応答は、本明細書中に記載されるか、または当該分野で公知の寄生虫または寄生虫関連疾患もしくは寄生虫関連症状が挙げられる。特定の実施形態において、本発明の組成物は、寄生虫に対する免疫応答を増強するためのアジュバントとして使用される。別の特定の実施形態において、本発明の組成物は、プラスモディウム属（マラリア）に対する免疫応答を増強するためのアジュバントとして使用される。      
【０２７０】
病原体に対するＢ細胞応答の刺激因子（ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ）として。
【０２７１】
免疫抑制治療の施行前に個体の免疫状態を増大させる薬剤として。
【０２７２】
高い親和性抗原を誘導するための薬剤として。
【０２７３】
血清免疫グロブリン濃度を増加するための薬剤として。
【０２７４】
免疫無防備状態の個体の回復を促進するための薬剤として。
【０２７５】
高齢者における免疫応答性を追加免疫するための薬剤として。
【０２７６】
骨髄移植および／または他の移植（例えば、同種異系または異種器官移植）の前、間、または後の免疫系エンハンサーとして。移植術については、本発明の組成物は、移植術の前、間、および／または後に投与され得る。特定の実施形態において、本発明の組成物は、移植術後、Ｔ細胞集団の回収を始める前に投与される。別の特定の実施形態において、本発明の組成物は、移植術後、Ｔ細胞集団の回収の開始後であるが、Ｂ細胞集団の全ての回収前に始めに投与される。
【０２７７】
Ｂ細胞免疫不全の個体（例えば、部分的または完全な脾臓抽出を行なった個体）において免疫応答性をブーストするための薬剤として。本発明の抗体および／または組成物を投与することによって回復または処置され得るＢ細胞免疫不全症としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：重度の複合型免疫不全（ＳＣＩＤ）−Ｘ連鎖、ＳＣＩＤ−常染色体、アデノシンデアミナーゼ欠乏（ＡＤＡ欠乏）、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）、ブルトン病（Ｂｒｕｔｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ）、先天性無ガンマグロブリン血症、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症、後天性無ガンマグロブリン血症、成人発症無ガンマグロブリン血症、遅発性無ガンマグロブリン血症、異常ガンマグロブリン血症、低ガンマグロブリン血症、一過性乳児低ガンマグロブリン血症、不特定低ガンマグロブリン血症、無ガンマグロブリン血症、分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）（後天性）、ヴィスコット‐オールドリッチ症候群（ＷＡＳ）、高ＩｇＭを伴うＸ連鎖免疫不全、高ＩｇＭを伴う非Ｘ連鎖免疫不全、選択性ＩｇＡ欠失、ＩｇＧサブクラス欠失（ＩｇＡ欠失を伴うかまたは伴わない）、通常または上昇されたＩｇｓを有する抗体欠失、胸腺腫による免疫不全、Ｉｇ重鎖欠失、κ鎖欠失、Ｂ細胞リンパ増殖性障害（ＢＬＰＤ）、選択性ＩｇＭ免疫不全、劣性無ガンマグロブリン血症（スイス型）、網様発育不全（ｒｅｔｉｃｕｌａｒ  ｄｙｓｇｅｎｅｓｉｓ）、新生児好中球減少症、重度の先天性白血球減少症、胸腺リンパ形成不全症−免疫不全による発育不全または形成異常、毛細血管拡張性運動失調、短肢小人病（ｓｈｏｒｔ  ｌｉｍｂｅｄ  ｄｗａｒｆｉｓｍ）、Ｘ連鎖リンパ球増殖性症候群（ＸＬＰ）、ネゼロフ症候群−Ｉｇｓによる複合型免疫不全、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ欠失（ＰＮＰ）、ＭＨＣクラスＩＩ欠失（不全リンパ球症候群）および重度の複合型免疫不全。
【０２７８】
特定の実施形態において、本発明の抗体および／または組成物は、選択性ＩｇＡ欠失を処置または回復させるために投与される。
【０２７９】
別の特定の実施形態において、本発明の抗体および／または組成物は、毛細血管拡張性運動失調を処置または回復させるために投与される。
【０２８０】
別の特定の実施形態において、本発明の抗体および／または組成物は、分類不能型免疫不全（ＣＶＩＤ）を処置または回復させるために投与される。
【０２８１】
別の特定の実施形態において、本発明の抗体および／または組成物は、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症を処置または回復させるために投与される。
【０２８２】
別の特定の実施形態において、本発明の抗体および／または組成物は、重度の複合性免疫不全（ＳＣＩＤ）を処置または回復させるために投与される。
【０２８３】
別の特定の実施形態において、本発明の抗体および／または組成物は、ヴィスコット‐オールドリッチ症候群を処置または回復させるために投与される。
【０２８４】
別の特定の実施形態において、本発明の抗体および／または組成物は、高ＩｇＭを有するＸ連鎖Ｉｇ欠失を処置または回復させるために投与される。
【０２８５】
後天性Ｂ細胞機能欠損を有する個体において免疫応答性をブーストするための薬剤として。本発明の抗体および／または組成物を投与することによって回復または処置され得る後天性Ｂ細胞機能欠損を生じる状態としては、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ、骨髄移植、およびＢ細胞急性リンパ性白血病（ＣＬＬ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２８６】
一過性免疫欠損を有する抗体において免疫応答性をブーストするための薬剤として。本発明の抗体および／または組成物を投与することによって回復または処置され得る一過性免疫欠損を生じる状態としては、ウイルス感染（例えば、インフルエンザ）からの回復、栄養失調に関連する状態、感染性単核からの回復、ストレスに関連する状態、輸血からの回復、移植からの回復、手術からの回復が挙げられるがこれらに限定されない。
【０２８７】
単球、樹状細胞、Ｔ細胞および／またはＢ細胞による抗原提示の調節因子として。１つの実施形態において、抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、抗原提示を増強するかまたはインビトロもしくはインビボの抗原提示をアンタゴナイズする。さらに、関連する実施形態において、抗原提示のこの増強またはアンタゴニズムは、抗腫瘍処置においてかまたは免疫系を調節するために有用であり得る。
【０２８８】
粘膜免疫応答のメディエータ−として。単球上のＡＰＬＩＬの発現、Ｂ細胞上のＡＰＲＩＬの発現、およびＢ細胞からＡＰＲＩＬへの応答は、Ｂ細胞と単球またはそれらの分化された子孫との間のシグナルの交換に関与し得ることを示唆する。この活性は、多くの様式でＢ細胞とＴ細胞との間のＣＤ４０−ＣＤ１５４シグナル伝達に類似する。従って、本発明の抗ＡＰＲＩＬ抗体および組成物は、環境病原体に対する免疫応答に依存しないＴ細胞の良好な調節因子であり得る。特に、粘膜部位に関連し、ヒトにおける先天免疫のほとんどに応答する非通常性のＢ細胞集団（ＣＤ５＋）は、本発明の抗体または組成物に応答し、それによって個体の免疫状態を増強または阻害し得る。
【０２８９】
ＴＨ１細胞応答に対するような液性応答（すなわちＴＨ２）の発展に対する個体の免疫系を指向するための薬剤として。
【０２９０】
腫瘍増殖を誘導し、それによって抗腫瘍性薬剤に対してより感受性にさせるための手段として。例えば、多発性骨髄腫は、遅い分化の疾患であり、従って、実質的に全ての抗腫瘍性レジメンに対して抵抗性である。これらの細胞が増強され、より迅速に増殖する場合、これらの抵抗性特性は変化する。
【０２９１】
細胞増殖の特異的アクチベーターまたはインヒビターが結合し得る単細胞特異的結合タンパク質として。この結果は、正常Ｂ細胞集団、疾患したＢ細胞集団、または新生Ｂ細胞集団上のこのようなアクチベーターまたはインヒビターの活性に焦点をあわせる。
【０２９２】
細胞増殖の特異的アクチベーターまたはインヒビターが結合し得るＢ細胞特異的結合タンパク質として。この結果は、正常Ｂ細胞集団、疾患したＢ細胞集団、または新生Ｂ細胞集団上のこのようなアクチベーターまたはインヒビターの活性に焦点をあわせる。
【０２９３】
細胞増殖の特異的アクチベーターまたはインヒビターが結合し得るＴ細胞特異的結合タンパク質として。この結果は、正常Ｂ細胞集団、疾患したＢ細胞集団、または新生Ｂ細胞集団上のこのようなアクチベーターまたはインヒビターの活性に焦点をあわせる。
【０２９４】
その特異性によって単細胞を検出する手段として。この用途は、ビオチンまたは他の薬剤（例えば、本明細書中に記載されるような）によって抗体を標識し、検出の手段を得る必要があり得る。
【０２９５】
その特異性によってＢ系細胞を検出する手段として。この用途は、ビオチンまたは他の薬剤（例えば、本明細書中に記載されるような）によって抗体を標識し、検出の手段を得る必要があり得る。
【０２９６】
その特異性によってＴ系細胞を検出する手段として。この用途は、ビオチンまたは他の薬剤（例えば、本明細書中に記載されるような）によって抗体を標識し、検出の手段を得る必要があり得る。
【０２９７】
ＡＩＤＳ、慢性リンパ球障害および／または分類不能型免疫不全のような病理におけるＢ細胞産生の刺激因子として。
【０２９８】
細胞型の異種混合物から単球を単離するために機能する単球選択デバイスの一部として。本発明の抗体は、単球が特異的に結合する固体支持体に結合し得る。結合されない細胞は、洗浄され、そして結合された細胞は続いて溶出される。この選択の非限定的な使用は、例えば、移植前の骨髄または末梢血からの腫瘍細胞のパージを可能にする。
【０２９９】
細胞型の異種混合物からＢ細胞を単離するために機能する単球選択デバイスの一部として。可溶性ＡＰＲＩＬに結合する本発明の抗体（ＡＰＲＩＬ／ＡＰＲＩＬレセプター相互作用を阻害しない）は、Ｂ細胞が特異的に結合する固体支持体にカップリングし得る。結合されない細胞は洗浄され、続いて溶出される。この選択の非限定的な使用は、例えば、移植前の骨髄または末梢血からの腫瘍細胞のパージを可能にする。
【０３００】
細胞型の異種混合物からＴ細胞を単離するために機能するＴ細胞選択デバイスの一部として。可溶性ＡＰＲＩＬに結合する本発明の抗体（ＡＰＲＩＬ／ＡＰＲＩＬレセプター相互作用を阻害しない）は、Ｔ細胞が特異的に結合する固体支持体にカップリングし得る。結合されない細胞は洗浄され、続いて溶出される。この選択の非限定的な使用は、例えば、移植前の骨髄または末梢血からの腫瘍細胞のパージを可能にする。
【０３０１】
手術、外傷または遺伝的欠損前のリンパ組織の産生および／または再産生のための治療剤として。
【０３０２】
ＳＣＩＤ患者に見られるような免疫機能不全を生じる障害を一般的に遺伝するための遺伝子ベースの治療剤として。
【０３０３】
ＡＰＲＩＬ媒介性応答を阻害または増強するための抗体を産生するための抗原として。
【０３０４】
リーシュマニア属のような単球に作用する寄生性疾患を防御するための単球／マクロファージを活性化する手段として。
【０３０５】
移植前の骨髄サンプルの前処理として。このような処理は、Ｂ細胞の提示を増加し、それによって回復を促進する。
【０３０６】
ＡＰＲＩＬおよび／またはＡＰＲＩＬレセプターによって惹起される分泌されたサイトカインを調節する手段として。
【０３０７】
本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、インビトロまたはインビボでＩｇＥ濃度を調節するために使用され得る。
【０３０８】
さらに、本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、ＩｇＥ媒介性アレルギー反応を処置、予防、および／または診断するために使用され得る。このようなアレルギー反応としては、喘息、鼻炎、および湿疹が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０９】
特定の実施形態において、本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、選択的ＩｇＡ欠失を処置、予防、および／または診断するために投与される。
【０３１０】
別の特定の実施形態において、本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、毛細血管拡張性運動失調を処置、予防、診断および／または回復するために投与される。
【０３１１】
別の特定の実施形態において、本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、分類不能型免疫不全を処置、予防、診断および／または回復するために投与される。
【０３１２】
別の特定の実施形態において、本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症を処置、予防、診断および／または回復するために投与される。
【０３１３】
別の特定の実施形態において、本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、重度の複合性免疫欠損（ＳＣＩＤ）を処置、予防、診断および／または回復するために投与される。
【０３１４】
別の特定の実施形態において、本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、ヴィスコット−オールドリッチ症候群を処置、予防、診断および／または回復するために投与される。
【０３１５】
別の特定の実施形態において、本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、高ＩｇＭによるＸ連鎖Ｉｇ欠失を処置、予防、診断および／または回復するために投与される。特定の実施形態において、本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、高ＩｇＭによるＸ連鎖Ｉｇ欠失を処置、予防、診断および／または回復するために投与される。
【０３１６】
別の特定の実施形態において、本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、慢性骨髄性白血病、急性骨髄性白血病、白血病，細網白血病（ｈｙｓｔｉｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、単球性白血病（例えば、急性単球性白血病）、白血病性細網症、シリング型単球性白血病（Ｓｈｉｌｌｉｎｇ  Ｔｙｐｅ  ｍｏｎｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｅｍｉａ）、ならびに／または単球および／もしくは単細胞および／もしくは組織由来の他の白血病を処置、予防、診断および／または回復するために投与される。
【０３１７】
別の特定の実施形態において、本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、例えば、結核で見られるような単球類白血病性反応を処置、予防、診断および／または回復するために投与される。
【０３１８】
別の特定の実施形態において、本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、単球増加症、単球減少症（ｍｏｎｏｃｙｔｉｃ  ｌｅｕｋｏｐｅｎｉａ）、単球減少症（ｍｏｎｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ）、および／または単球増加症を処置、予防、診断および／または回復するために投与される。
【０３１９】
特定の実施形態において、本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、単球障害および／もしくは疾患、ならびに／またはそれに関連する状態を処置、予防、診断および／または回復するために投与される。
【０３２０】
特定の実施形態において、本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、１次Ｂリンパ球障害および／もしくは疾患、ならびに／またはそれに関連する状態を処置、予防、診断および／または回復するために投与される。１つの実施形態において、このような１次リンパ球障害、疾患、および／または状態は、体液性免疫の完全な損失または部分的な損失によって特徴付けられる。体液性免疫の完全な損失または部分的な損失によって特徴付けられ、本発明の組成物によって予防、処置、検出および／または診断され得る、１次Ｂリンパ球障害、疾患および／またはこれに関連する状態としては、Ｘ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）、重度の複合性免疫欠損疾患（ＳＣＩＤ）、および選択性ＩｇＡ欠損が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３２１】
好ましい実施形態において、本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、身体の種々の粘膜のうちの任意の１つ以上に関連して発症する疾患もしくは障害または状態を処置、予防、および／または診断するために使用される。このような疾患または障害としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：粘膜炎、粘膜破壊、粘液性結腸炎、皮膚粘膜リーシュマニア症（例えば、アメリカリーシュマニア症（Ａｍｅｒｉｃａｎ  ｌｅｉｓｈｍａｎｉａｓｉｓ、ｌｅｉｓｈｍａｎｉａｓｉｓ  ａｍｅｒｉｃａｎａ）、鼻咽頭リーシュマニア症、および新世界リーシュマニア症）、皮膚粘膜リンパ節症候群（例えば、川崎病）、小腸粘膜炎、粘液性類表皮癌、粘液類上皮腫、粘膜上皮形成異常、類粘液腺癌、ムコイド変性、ミクソイド変性（ｍｙｘｏｉｄ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）；ミクソイド変性（ｍｙｘｏｍａｔｏｕｓ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）；粘液腫症、ムコイド中膜変性（例えば、嚢胞性中膜壊死）、ムコリピドーシス（例えば、コリピドーシスＩ、ムリピドーシスＩＩ、ムコリピドーシスＩＩＩ、およびムコリピドーシスＩＶが挙げられる）、粘液溶解障害、粘液性膜性腸炎、小腸粘膜炎、ムコ多糖体症（例えば、Ｉ型ムコ多糖体症（すなわち、フルラー症候群）、ＩＳ型ムコ多糖体症（すなわち、シャイエ症候群またはＶ型ムコ多糖体症）、ＩＩ型ムコ多糖体症（すなわち、ハンター症候群）、ＩＩＩ型ムコ多糖体症（すなわち、サンフィリポ症候群）、ＩＶ型ムコ多糖体症（すなわち、モルキオ症候群）、ＶＩ型ムコ多糖体症（すなわち、マロトー‐ラミー症候群）、ＶＩＩ型ムコ多糖体症（すなわち、βグリクロニダーゼ欠損に起因するムコ多糖体症）、およびムコスルファチドーシス）、ムコ多糖体尿、粘液膿性結膜炎、膿様粘液、ムコール菌症（すなわち、接合真菌症）、粘膜病  （すなわち、ウシのウイルス性下痢）、粘液性大腸炎（例えば、粘液性結腸炎および粘液性大腸炎）、およびムコビシドーシス（例えば、嚢胞性線維症（ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）、嚢胞性線維症（ｃｙｓｔｉｃ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｎｃｒｅａｓ）、クラーク‐ハッドフィールド症候群、膵線維嚢胞症、ムコビシドーシス、および粘液過剰症）。最も好ましい実施形態において、本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、特に化学療法と関連する粘膜炎を処置、予防、および／または診断するために使用される。
【０３２２】
好ましい実施形態において、本発明のポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、副鼻腔炎を発症する疾患または副鼻腔炎に関連する状態を処置、予防、および／または診断するために使用される。
【０３２３】
本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドによって処置、予防および／または診断され得るさらなる状態、疾患または症状は、骨髄炎である。
【０３２４】
本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドによって処置、予防および／または診断され得るさらなる状態、疾患または症状は、心内膜炎である。
【０３２５】
上に記載される用途の全ては、獣医学に適用され得る。
【０３２６】
本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、肺動脈系（例えば、気管支）の疾患または障害（例えば、洞肺感染および気管支感染ならびにこのような疾患および障害に関連する状態ならびに他の呼吸性疾患および障害）を処置、予防、および／または診断するために使用され得る。特定の実施形態において、このような疾患および障害としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：気管支腺腫、気管支ぜん息、肺炎（例えば、気管支肺炎（ｂｒｏｎｃｈｉａｌ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、気管支肺炎（ｂｒｏｎｃｈｏｐｎｅｕｍｏｎｉａ）、および結核性気管支肺炎）、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支ポリープ、気管支拡張症（例えば、乾性気管支拡張症、円柱状気管支拡張症、および嚢胞状気管支拡張症）、細気管支癌（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌａｒ  ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ）、細気管支癌（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌａｒ  ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、細気管支炎（ｂｒｏｎｃｈｉｏｌｉｔｉｓ）（例えば、出性細気管支炎、閉塞性線維性細気管支炎、および増殖性細気管支炎）、細気管支癌、気管支炎性ぜん息、気管支炎（例えば、ぜん息性気管支炎、カステラーニ気管支炎、慢性気管支炎、クループ性気管支炎、線維素性気管支炎、出血性気管支炎、鳥類の伝染性気管支炎、閉塞性気管支炎、形成性気管支炎、偽膜性気管支炎、腐敗性気管支炎、および寄生虫性気管支炎）、気管支中心性肉芽腫症、気管支浮腫、気管食道瘻、気管支原生癌、気管支性嚢胞、気管支結石症、気管支軟化症、気管支真菌症（例えば、気管支肺アスペルギルス症）、気管支肺スピロヘータ症、出血性気管支炎、気管支漏、気管支痙攣、気管支出血、気管支狭窄、ビオー呼吸、気管支呼吸、クスマウル呼吸、クスマウル‐キーン呼吸、呼吸性アシドーシ、呼吸性アルカローシス、新生児呼吸窮迫症候群、呼吸機能不全、上気道硬化症、ＲＳウイルス、など。
【０３２７】
特定の実施形態において、本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を処置、予防、および／または診断するために使用される。
【０３２８】
別の実施形態において、本発明の抗体ポリペプチドまたはポリヌクレオチドは、線維症および線維症に関連する状態を処置、予防、および／または診断するために使用される。線維症および線維症に関連する状態としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：嚢胞性線維症（嚢胞性線維症、クラーク‐ハッドフィールド症候群、膵線維嚢胞症、ムコビシドーシス、および粘液過剰症のような線維症を含む）、心内膜心筋線維症、突発性腹膜後線維症、軟膜線維症、縦隔線維症、結節性表皮下線維組織増殖症、中心静脈周囲線維化、筋周囲線維化、パイプ軸線維症、置換性線維形成、外膜下線維症、およびシマーズクレイパイプ軸線維症（Ｓｙｍｍｅｒｓ’ｃｌａｙ  ｐｉｐｅｓｔｅｍ  ｆｉｂｒｏｓｉｓ）。
【０３２９】
別の実施形態において、本発明の治療組成物または薬学的組成物が、動物に投与されて、感染疾患が処置、防止、または回復される。感染疾患としては、酵母、真菌、ウイルス、および細菌の感染に関連する疾患が挙げられる。本発明に従って処置または防止され得るウイスル感染を引き起こすウイルスとしては、レトロウイルス（例えば、ヒトＴ細胞リンパ向性ウイルス（ＨＴＬＶ）Ｉ型およびＩＩ型ならびにヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））、ヘルペスウイルス（例えば、単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）Ｉ型およびＩＩ型、エプスタイン−バーウイルス、ＨＨＶ６−ＨＨＶ８、ならびにサイトメガロウイルス）、アレナウイルス（例えば、ラッサ熱ウイルス）、パラミクソウイルス（例えば、はしかウイルス、ヒト呼吸器合胞体ウイルス、おたふく風邪ウイルス、およびニューモウイルス）、アデノウイルス、ブンヤウイルス（例えば、ハンタウイルス）、コルナウイルス、フィロウイルス（例えば、エボラウイルス）、フラビウイルス（例えば、Ｃ型肝炎ウイルス（ＨＣＶ）、黄熱ウイルス、および日本脳炎ウイルス）、ヘパドナウイルス（例えば、Ｂ型肝炎（ＨＢＶ））、オルトミオウイルス（例えば、インフルエンザＡ、Ｂ、およびＣ）、パポバウイルス（例えば、パピローマウイルス）、ピコルナウイルス（例えば、リノウイルス、エンテロウイルス、およびＡ型肝炎ウイルス）、ポックスウイルス、レノウイルス（例えば、ロタウイルス）、トガウイルス（例えば、ルベラウイルス）、ラブドウイルス（例えば、狂犬病ウイルス）が挙げられるがこれらに限定されない。細菌感染を引き起こす微生物病原体としては、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ  ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ  ｔｅｔａｎｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｏｚａｅｎａｅ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｒｈｉｎｏｓｃｌｅｒｏｍｏｔｉｓ、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ、Ｖｉｂｒｉｏ  ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ（Ｖｉｂｒｉｏ）  ｆｅｔｕｓ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ  ｊｅｊｕｎｉ、Ａｅｒｏｍｏｎａｓ  ｈｙｄｒｏｐｈｉｌａ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ、Ｅｄｗａｒｄｓｉｅｌｌａ  ｔａｒｄａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ
ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ  ｐｅｓｔｉｓ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ
ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｄｙｓｅｎｔｅｒｉａｅ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｆｌｅｘｎｅｒｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ  ｓｏｎｎｅｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ  ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｐｅｒｔｅｎｕｅ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ  ｃａｒａｔｅｎｅｕｍ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｖｉｎｃｅｎｔｉｉ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ  ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｌｅｐｔｏｓｐｉｒａ  ｉｃｔｅｒｏｈｅｍｏｒｒｈａｇｉａｅ、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ
ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ、Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ、Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ  ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ａｂｏｒｔｕｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｓｕｉｓ、Ｂｒｕｃｅｌｌａ  ｍｅｌｉｔｅｎｓｉｓ、Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ  ｓｐｐ．、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｐｒｏｗａｚｅｋｉ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ  ｔｓｕｔｓｕｇｕｍｕｓｈｉ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｓｐｐ．、およびＨｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉが挙げられるがこれらに限定されない。
【０３３０】
別の実施形態において、本発明の治療的組成物または薬学的組成物は、慢性リンパ性白血病に関連する感染性疾患を処置、予防または回復させるために動物に投与される。
【０３３１】
別の実施形態において、本発明の治療的組成物または薬学的組成物は、多発性骨髄腫に関連する感染性疾患を処置、予防または回復させるために動物に投与される。
【０３３２】
別の実施形態において、本発明の治療的組成物または薬学的組成物は、やけどに関連する感染性疾患を処置、予防または回復させるために動物に投与される。
【０３３３】
別の実施形態において、本発明の治療的組成物または薬学的組成物は、低ガンマグロブリン血症に関連する感染性疾患を処置、予防または回復させるために動物に投与される。      
【０３３４】
別の実施形態において、本発明の治療的組成物または薬学的組成物は、ＨＩＶ感染に関連する感染性疾患を処置、予防または回復させるために動物に投与される。
【０３３５】
別の実施形態において、本発明の治療的組成物または薬学的組成物は、ＡＩＤＳに関連する感染性疾患を処置、予防または回復させるために動物に投与される。
【０３３６】
（遺伝子治療）
特定の実施形態において、抗体またはその機能的誘導体をコードする配列を含む核酸は、ＡＰＲＩＬおよび／またはそのレセプターの異常な発現および／または活性に関連した疾患または障害を処置、阻害または予防するために、遺伝子治療の目的で投与される。遺伝子治療とは、発現されたか、または発現可能な核酸の、被験体への投与により行われる治療をいう。本発明のこの実施形態において、核酸は、それらのコードされたタンパク質を産生し、そのタンパク質は治療効果を媒介する。
【０３３７】
当該分野で利用可能な遺伝子治療のための任意の方法が、本発明に従って使用され得る。例示的な方法が以下に記載される。
【０３３８】
遺伝子治療の方法の一般的な概説については、Ｇｏｌｄｓｐｉｅｌら，Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  １２：４８８−５０５（１９９３）；ＷｕおよびＷｕ，Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ３：８７−９５（１９９１）；Ｔｏｌｓｔｏｓｈｅｖ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．３２：５７３−５９６（１９９３）；Ｍｕｌｌｉｇａｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２６０：９２６−９３２（１９９３）；ならびにＭｏｒｇａｎおよびＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．６２：１９１−２１７（１９９３）；Ｍａｙ，ＴＩＢＴＥＣＨ  １ｌ（５）：１５５−２１５（１９９３）を参照のこと。使用され得る、組換えＤＮＡ技術分野において一般的に公知である方法は、Ａｕｓｕｂｅｌら（編），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，ＮＹ（１９９３）；およびＫｒｉｅｇｌｅｒ，Ｇｅｎｅ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  ａｎｄ  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，Ａ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｍａｎｕａｌ，Ｓｔｏｃｋｔｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，ＮＹ（１９９０）に記載される。
【０３３９】
好ましい局面において、本発明の組成物は抗体をコードする核酸配列を含有するか、あるいはそれらからなり、上記核酸配列は、適切な宿主において、抗体、あるいはそのフラグメントもしくはキメラタンパク質、またはその重鎖もしくは軽鎖を発現する発現ベクターの一部である。特に、このような核酸配列は、抗体コード領域に作動可能に連結したプロモーター（好ましくは、異種プロモーター）を有し、上記プロモーターは誘導性であるかまたは構成性であり、そして必要に応じて組織特異的である。別の特定の実施形態においては、抗体をコードする配列および任意の他の所望の配列がゲノム中の所望の部位での相同組換えを促進する領域に隣接した核酸分子が使用され、それにより抗体をコードする核酸の染色体内の発現を提供する（ＫｏｌｌｅｒおよびＳｍｉｔｈｉｅｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：８９３２−８９３５（１９８９）；Ｚｉｊｌｓｔｒａら，Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：４３５−４３８（１９８９））。特定の実施形態において、発現した抗体分子はＳｃＦｖであるか；あるいはこの核酸配列は、この抗体の重鎖および軽鎖の両方をコードする配列またはそのフラグメントもしくは改変体を含む。
【０３４０】
核酸の患者への送達は、直接的（この場合、患者は核酸または核酸保有ベクターに直接的に曝される）か、または間接的（この場合、細胞は最初にインビトロで核酸で形質転換され、次いで患者に移植される）のいずれかであり得る。これらの２つのアプローチは、インビボ遺伝子治療として、またはエキソビボ遺伝子治療としてそれぞれ公知である。        
【０３４１】
特定の実施形態において、核酸配列はインビボで直接的に投与され、そこで核酸配列は発現されて、コードされた生成物を産生する。これは、当該分野で公知の多数の方法（例えば、それらを適切な核酸発現ベクターの一部として構築し、そしてそれを細胞内になるように投与することによるか（例えば、欠損性または弱毒化したレトロウイルスまたは他のウイルスベクター（米国特許第４，９８０，２８６号を参照のこと）を用いた感染により）、あるいは、裸のＤＮＡの直接注射によるか、あるいは、微粒子ボンバードメント（例えば、遺伝子銃；Ｂｉｏｌｉｓｔｉｃ、Ｄｕｐｏｎｔ）の使用により、あるいは脂質もしくは細胞表面レセプターもしくはトランスフェクト剤でのコーティング、リポソーム、微粒子、もしくはマイクロカプセル中へのカプセル化によるか、あるいは、それらを核に入ることが公知であるペプチドと結合させて投与することにより、レセプター媒介のエンドサイトーシスを受けるリガンドと結合させて投与することによる（例えば、ＷｕおよびＷｕ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９−４４３２（１９８７）を参照のこと）（レセプターを特異的に発現する細胞の型を標的にするために用いられ得る）など）のいずれかにより達成され得る。別の実施形態において、核酸−リガンド複合体が形成され得、ここで、リガンドはエンドソームを破壊するフソジェニック（ｆｕｓｏｇｅｎｉｃ）ウイルス性ペプチドを含み、核酸がリソソーム分解を回避することを可能にする。さらに別の実施形態において、核酸は、特異的なレセプターを標的化することにより、細胞特異的な取り込みおよび発現についてインビボで標的化され得る（例えば、ＰＣＴ公開第ＷＯ９２／０６１８０号；同第ＷＯ９２／２２６３５号；同第ＷＯ９２／２０３１６号；同第ＷＯ９３／１４１８８号、同第ＷＯ９３／２０２２１号を参照のこと）。あるいは、核酸は、細胞内部に導入され得、そして相同組換えにより、発現のために宿主細胞ＤＮＡ中に組み込まれ得る（ＫｏｌｌｅｒおよびＳｍｉｔｈｉｅｓ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８６：８９３２−８９３５（１９８９）；Ｚｉｊｌｓｔｒａら，Ｎａｔｕｒｅ  ３４２：４３５−４３８（１９８９））。
【０３４２】
特定の実施形態において、本発明の抗体またはそのフラグメントもしくは改変体をコードする核酸配列を含むウイルスベクターが使用される。例えば、レトロウイルスベクターが用いられ得る（Ｍｉｌｌｅｒら，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２１７：５８１−５９９（１９９３）を参照のこと）。これらのレトロウイルスベクターは、ウイルス性ゲノムの正確なパッケージングおよび宿主細胞ＤＮＡへの組込みのために必要な構成要素を含む。遺伝子治療において使用される抗体をコードする核酸配列は、一つ以上のベクター中にクローン化され、これは、患者内への遺伝子の送達を容易にする。レトロウイルスベクターに関するさらなる詳細は、Ｂｏｅｓｅｎら，Ｂｉｏｔｈｅｒａｐｙ  ６：２９１−３０２（１９９４）（これは、幹細胞を化学療法に対してより耐性にするために、ｍｄｒ１遺伝子を造血性幹細胞に送達するための、レトロウイルスベクターの使用を記載する）に見出され得る。遺伝子治療におけるレトロウイルスベクターの使用を説明する他の参考文献は、以下である：Ｃｌｏｗｅｓら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９３：６４４−６５１（１９９４）；Ｋｌｅｉｎら，Ｂｌｏｏｄ  ８３：１４６７−１４７３（１９９４）；ＳａｌｍｏｎｓおよびＧｕｎｚｂｅｒｇ，Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ４：１２９−１４１（１９９３）；ならびにＧｒｏｓｓｍａｎおよびＷｉｌｓｏｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌ．３：１１０−１１４（１９９３）。
【０３４３】
アデノウイルスは、遺伝子治療において使用され得る他のウイルスベクターである。アデノウイルスは、特に、気道上皮へ遺伝子を送達するための魅力的なビヒクルである。アデノウイルスは、自然に気道上皮に感染し、そこで軽い疾患を起こす。アデノウイルスに基づく送達系の他の標的は、肝臓、中枢神経系、内皮細胞、および筋肉である。アデノウイルスは、非分裂細胞に感染し得るという利点を有する。ＫｏｚａｒｓｋｙおよびＷｉｌｓｏｎ，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ３：４９９−５０３（１９９３）は、アデノウイルスに基づく遺伝子治療の概説を示す。Ｂｏｕｔら，Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ５：３−１０（１９９４）は、アカゲザルの気道上皮に遺伝子を移入するためのアデノウイルスベクターの使用を実証した。遺伝子治療におけるアデノウイルスの使用の他の例は、Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５２：４３１−４３４（１９９１）；Ｒｏｓｅｎｆｅｌｄら，Ｃｅｌｌ  ６８：１４３−１５５（１９９２）；Ｍａｓｔｒａｎｇｅｌｉら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９１：２２５−２３４（１９９３）；ＰＣＴ公開ＷＯ９４／１２６４９号；およびＷａｎｇら，Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２：７７５−７８３（１９９５）に見出され得る。好ましい実施形態において、アデノウイルスベクターが使用される。
【０３４４】
アデノ随伴ウイルス（ＡＡＶ）はまた、遺伝子治療における使用について提案されてきた（Ｗａｌｓｈら，Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．２０４：２８９−３００（１９９３）；米国特許第５，４３６，１４６号）。
【０３４５】
遺伝子治療への別のアプローチは、エレクトロポレーション、リポフェクション、リン酸カルシウム媒介トランスフェクション、またはウイルス感染のような方法により、組織培養中の細胞へ遺伝子を移入する工程を含む。通常、移入の方法は、選択マーカーの細胞への移入を含む。次いで、細胞は、移入された遺伝子を取り込みそして発現している細胞を単離するために選択下に置かれる。それらの細胞は次いで、患者に送達される。
【０３４６】
この実施形態においては、得られた組換え細胞のインビボ投与の前に、核酸が細胞に導入される。このような導入は、当該分野において公知の任意の方法により実施され得、それらの方法としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：トランスフェクション、エレクトロポレーション、マイクロインジェクション、核酸配列を含むウイルスベクターまたはバクテリオファージベクターでの感染、細胞融合、染色体媒介の遺伝子移入、マイクロセル（ｍｉｃｒｏｃｅｌｌ）媒介の遺伝子移入、スフェロプラスト融合など。外来遺伝子の細胞への導入についての多数の技術が、当該分野において公知であり（例えば、ＬｏｅｆｆｌｅｒおよびＢｅｈｒ，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２１７：５９９−６１８（１９９３）；Ｃｏｈｅｎら，Ｍｅｔｈ．Ｅｎｚｙｍｏｌ．２１７：６１８−６４４（１９９３）；Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａ．Ｔｈｅｒ．２９：６９−９２ｍ（１９８５）を参照のこと）、そしてレシピエント細胞の必要な発生的および生理学的機能が破壊されない場合、本発明に従って使用され得る。この技術は、核酸の細胞への安定した移入を提供するはずであり、その結果、核酸は、細胞により発現可能であり、そして好ましくは、遺伝性であり、そしてその細胞の子孫により発現可能である。
【０３４７】
得られた組換え細胞は、当該分野において公知の様々な方法により、患者へ送達され得る。組換え血球（例えば、造血幹細胞または造血前駆細胞）は、好ましくは、静脈内に投与される。使用が考えられる細胞の量は、所望の効果、患者の状態などに依存し、そして当業者により決定され得る。
【０３４８】
遺伝子治療の目的のために核酸が導入され得る細胞は、任意の所望の入手可能な細胞型を包含し、そして以下を含むがそれらに限定されない：上皮細胞、内皮細胞、ケラチノサイト、線維芽細胞、筋肉細胞、肝細胞；Ｔリンパ球、Ｂリンパ球、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、巨核球、顆粒球のような血球；種々の幹細胞または前駆細胞、特に、造血幹細胞または造血前駆細胞（例えば、骨髄、臍帯血、末梢血、胎児の肝臓などから得られるような細胞）。
【０３４９】
好ましい実施形態において、遺伝子治療に使用される細胞は、患者に対して自己である。
【０３５０】
遺伝子治療において組換え細胞が使用される実施形態において、抗体またはそのフラグメントをコードする核酸配列は、細胞またはそれらの子孫により核酸配列が発現可能であるように細胞に導入され、次いで組換え細胞は、治療的効果のためにインビボで投与される。特定の実施形態において、幹細胞または前駆細胞が用いられる。インビトロで単離され得、そしてインビトロで保存され得る任意の幹細胞および／または前駆細胞は、本発明のこの実施形態に従って潜在的に使用され得る（例えば、ＰＣＴ公開ＷＯ９４／０８５９８号：ＳｔｅｍｐｌｅおよびＡｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃｅｌｌ  ７１：９７３−９８５（１９９２）；Ｒｈｅｉｎｗａｌｄ，Ｍｅｔｈ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏ．２１Ａ：２２９（１９８０）；ならびにＰｉｔｔｅｌｋｏｗおよびＳｃｏｔｔ，Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎｉｃ  Ｐｒｏｃ．６１：７７１（１９８６）を参照のこと）。
【０３５１】
特定の実施形態において、遺伝子治療の目的で導入される核酸は、コード領域に作動可能に連結された誘導性プロモーターを含有し、その結果、核酸の発現は、適切な転写誘導因子の存在または非存在を制御することにより制御可能である。
【０３５２】
（組成物の治療的利用または予防的利用の実証）
本発明の化合物は、好ましくは、ヒトにおける使用の前に、インビトロで、次いでインビボで、所望の治療活性または予防活性について試験される。例えば、本発明の特定の抗体または組成物の投与が望ましいかどうかを決定するために使用され得るインビトロアッセイとしては、インビトロ細胞培養アッセイが挙げられ、このアッセイでは、患者の組織サンプルを培養において増殖させ、そして本発明の抗体または組成物にサンプルに曝すか、またはこれとは別に本発明の抗体または組成物をサンプルに投与し、そしてこれら本発明の抗体または化合物の組織サンプルに対する効果が観察される。種々の実施形態において、インビトロアッセイは、患者の障害に関与する細胞型のそれぞれの細胞を用いて実施して、本発明の抗体または組成物がそれらのような細胞型に対して所望の効果を有するかどうかについて決定し得る。好ましくは、本発明の抗体または組成物はまた、ヒトヘの投与の前に、インビトロアッセイおよび動物モデル系において試験される。
【０３５３】
治療における使用のための、本発明の抗体または組成物を、適切な動物モデル系において、それらの毒性について試験し得、この動物モデル系としては、ラット、マウス、ニワトリ、ウシ、サル、およびウサギが挙げられる。抗体の毒性または組成物の毒性のインビボ試験のために、当該分野で公知の任意の動物モデル系が使用され得る。
【０３５４】
ウイルス感染の処置または予防する際の有効性は、本発明の抗体または組成物の、ウイスル複製を阻害する能力、感染宿主中で構築されたウイスル自体からのウイルスの伝染を阻害する能力もしくはこれを予防する能力、または病状の進行を阻止する能力、改善する能力もしくは軽減する能力を検出することによって、実証され得る。例えば、本発明の抗体または組成物の投与後、ウイスル誘導の低減、１つ以上の症状の改善、または死亡率および／または羅患率の低下が存在する場合、この処置は治療法とみなされる。
【０３５５】
本発明の抗体または組成物は、本発明の抗体もしくは組成物またはコントロール抗体もしくはコントロール組成物と、細胞（好ましくは、ヒト細胞）を接触させることによってＩＦＮ−γのようなサイトカインの発現を誘導する能力について試験され得、そして本発明の抗体または組成物の、1つ以上のサイトカインを誘導する能力を決定する。当業者に
公知の技術を使用して、サイトカインの発現レベルを測定し得る。例えば、ＲＴ−ＰＣＲおよびノーザンブロット分析によりサイトカインのＲＮＡレベルを分析することにより、ならびに例えば、または免疫沈降、続いてウエスタンブロット分析およびＥＬＩＳＡによりサイトカインのレベルを分析することによって、サイトカインの発現レベルを測定し得る。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ＩＦＮ−γの発現を誘導する能力について試験される。
【０３５６】
本発明の抗体または組成物は、免疫細胞の生物学的活性を調節するこれらの能力について、免疫細胞（好ましくは、ヒト免疫細胞（例えば、Ｔ細胞、Ｂ細胞、およびナチュラルキラー細胞））を、本発明の抗体または組成物あるいはコントロール化合物と接触させ、本発明の抗体または組成物が免疫細胞の生物学的活性を調節（すなわち、増加または減少）する能力を決定することによって試験され得る。本発明の抗体または組成物の免疫細胞の生物学的活性を調節する能力は、抗原の発現を検出すること、免疫細胞の増殖（すなわち、Ｂ細胞増殖）を検出すること、シグナル伝達分子の活性化を検出すること、免疫細胞のエフェクター機能を検出すること、または免疫細胞の分化を検出することによって評価され得る。当業者に公知の技術は、これらの活性を測定するために使用され得る。例えば、細胞増殖は、３Ｈ−チミジン取り込みアッセイおよびトリパンブルー細胞計数によってアッセイされ得る。抗原発現は、例えば、ウエスタンブロット、免疫組織化学放射免疫測定法、ＥＬＩＳＡ（酵素結合イムノソルベント検定法）、「サンドイッチ」免疫アッセイ、免疫沈降アッセイ、沈降反応、ゲル拡散沈降反応、免疫拡散アッセイ、凝集アッセイ、補体結合アッセイ、イムノラジオメトリックアッセイ、蛍光免疫アッセイ、プロテインＡ免疫アッセイおよびＦＡＣＳ分析のような技術を使用する競合アッセイ系および非競合アッセイ系が挙げられる（がこれらに限定されない）免疫アッセイによってアッセイされ得る。シグナル伝達分子の活性化は、例えば、キナーゼアッセイおよび電気泳動シフトアッセイ（ＥＭＳＡ）によって、アッセイされ得る。好ましい実施形態において、本発明の抗体または組成物のＢ細胞増殖を誘導する能力が、測定される。別の好ましい実施形態において、本発明の抗体または組成物の免疫グロブリン発現を調節する能力が、測定される。
【０３５７】
本発明の抗体または組成物は、インビトロアッセイ、エキソビボアッセイおよびインビボアッセイにおいて腫瘍形成を減少させる、これらの能力について試験され得る。本発明の抗体または組成物はまた、インビトロアッセイおよびインビボアッセイにおいてウイルス複製を阻害またはウイルス負荷を減少する、これらの能力について試験され得る。本発明の抗体または組成物はまた、当業者に公知であるインビトロアッセイおよびインビボアッセイにおいて細菌数を減少する、これらの能力について試験され得る。本発明の抗体または組成物はまた、癌、免疫障害（例えば、炎症性疾患）、神経障害または感染症に関連する１つ以上の症状を緩和する能力について試験され得る。本発明の抗体または組成物はまた、感染症の時間経過を減少する、これらの能力について試験され得る。さらに、本発明の抗体または組成物は、癌、免疫障害または感染症を含む疾患または障害に罹患している動物の生存期間を増加する、これらの能力について試験され得る。当業者に公知の技術は、本発明の抗体または組成物のインビボでの機能を分析するために使用され得る。
【０３５８】
（治療的／予防的な組成物および投与）
本発明は、被験体への有効量の本発明の抗体（またはそのフラグメントもしくは改変体）または薬学的組成物、好ましくは本発明の抗体の投与による処置、阻害および予防の方法を提供する。好ましい局面において、抗体またはそのフラグメントもしくは改変体は実質的に精製されている（すなわち、その効果を制限するかまたは望ましくない副作用を生じる物質を実質的に含まない）。被験体は好ましくは、ウシ、ブタ、ウマ、ニワトリ、ネコ、イヌなどの動物が挙げられるがそれらに限定されない動物であり、そして好ましくは哺乳動物であり、そして最も好ましくはヒトである。
【０３５９】
化合物が核酸または免疫グロブリンを含む場合に使用され得る処方物および投与方法は、上記に記載され；さらなる適切な処方物および投与経路は、本明細書中で以下に記載されたものの中から選択され得る。
【０３６０】
様々な送達系が公知であり、そして本発明の抗体またはそのフラグメントもしくは改変体を投与するために用いられ得る（例えば、リポソーム、微粒子、マイクロカプセル、この抗体または抗体フラグメントの発現が可能な組換え細胞中でのカプセル化、レセプター媒介エンドサイトーシス（例えば、ＷｕおよびＷｕ，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２：４４２９−４４３２（１９８７）を参照のこと）、レトロウイルスまたは他のベクターの一部としての核酸の構築など）。導入方法としては、皮内、筋内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、硬膜外、および経口経路が挙げられるがそれらに限定されない。組成物は、任意の好都合な経路により（例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜内層（例えば、口腔粘膜、直腸粘膜および腸粘膜など）を通しての吸収により）投与され得、そして他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与され得る。投与は、全身的または局所的であり得る。さらに、本発明の薬学的組成物を、任意の適切な経路（脳室内注射および髄腔内注射を包含し；脳室内注射は、例えば、Ｏｍｍａｙａレザバのようなレザバに取り付けられた脳室内カテーテルにより容易にされ得る）により中枢神経系に導入することが望まれ得る。例えば、吸入器または噴霧器の使用、およびエアゾール化剤を用いた処方により、肺投与もまた使用され得る。
【０３６１】
特定の実施形態において、本発明の薬学的組成物を、処置の必要な領域に局所的に投与することが望まれ得る；これは、制限する目的ではないが、例えば、手術中の局部注入、局所適用（例えば、手術後の創傷包帯との組み合わせて）により、注射により、カテーテルにより、坐剤により、またはインプラント（このインプラントは、シアラスティック（ｓｉａｌａｓｔｉｃ）膜のような膜または繊維を含む、多孔性材料、非多孔性材料、または膠様材料である）により達成され得る。好ましくは、抗体を含む本発明のタンパク質を投与する際、タンパク質が吸収されない材料を使用するために注意が払われなければならない。
【０３６２】
別の実施形態において、組成物は、小胞、特に、リポソーム中へ送達され得る（Ｌａｎｇｅｒ，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０）；Ｔｒｅａｔら，Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｌｏｐｅｚ−ＢｅｒｅｓｔｅｉｎおよびＦｉｄｌｅｒ（編），Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，３５３〜３６５頁（１９８９）；Ｌｏｐｅｚ−Ｂｅｒｅｓｔｅｉｎ，同書３１７〜３２７頁を参照のこと；広く同書を参照のこと）。
【０３６３】
さらに別の実施形態において、組成物は、制御された放出系中で送達され得る。１つの実施形態において、ポンプが用いられ得る（Ｌａｎｇｅｒ，（前出）；Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ  Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４：２０１（１９８７）；Ｂｕｃｈｗａｌｄら，Ｓｕｒｇｅｒｙ  ８８：５０７（１９８０）；Ｓａｕｄｅｋら，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３２１：５７４（１９８９）を参照のこと）。別の実施形態において、高分子材料が用いられ得る（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，ＬａｎｇｅｒおよびＷｉｓｅ（編），ＣＲＣ  Ｐｒｅｓ．，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，Ｆｌｏｒｉｄａ（１９７４）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ  Ｐｒｏｄｕｃｔ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ，ＳｍｏｌｅｎおよびＢａｌｌ（編），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８４）；ＲａｎｇｅｒおよびＰｅｐｐａｓ，Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３：７１（１９８３）を参照のこと；Ｌｅｖｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２８：１９０（１９８５）；Ｄｕｒｉｎｇら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．２５：３５１（１９８９）；Ｈｏｗａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１：１０５（１９８９）もまた参照のこと）。さらに別の実施形態において、制御された放出系は、治療標的、即ち、脳の近くに置かれ得、従って、全身用量の一部のみを必要とする（例えば、Ｇｏｏｄｓｏｎ，Ｍｅｄｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｏｆ
Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ，（前出），第２巻，１１５〜１３８頁（１９８４）を参照のこと）。
【０３６４】
他の制御された放出系は、Ｌａｎｇｅｒ（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２４９：１５２７−１５３３（１９９０））による総説において議論される。
【０３６５】
本発明の組成物がタンパク質をコードする核酸である、特定の実施形態において、その核酸は、それを適切な核酸発現ベクターの一部として構成し、そしてそれが細胞内になるように投与することにより（例えば、レトロウイルスベクターの使用により（米国特許第４，９８０，２８６号を参照のこと）、または直接注射により、または微粒子ボンバードメント（例えば、遺伝子銃；Ｂｉｏｌｉｓｔｉｃ，Ｄｕｐｏｎｔ）の使用により、または脂質もしくは細胞表面レセプターもしくはトランスフェクト剤でコーティングすることにより、または核に入ることが公知であるホメオボックス様ペプチドと結合させて投与すること（例えば、Ｊｏｌｉｏｔら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ８８：１８６４−１８６８（１９９１）を参照のこと）などにより、そのコードされたタンパク質の発現を促進するようにインビボで投与され得る。あるいは、核酸は、細胞内に導入され得、そして、発現のために相同組換えにより宿主細胞ＤＮＡ内に組み込まれ得る。
【０３６６】
本発明はまた、薬学的組成物を提供する。このような組成物は、治療有効量の抗体またはそのフラグメント、および薬学的に受容可能なキャリアを含む。具体的な実施形態において、用語「薬学的に受容可能な」とは、動物における、そしてさらに特にヒトにおける使用のために、連邦規制当局もしくは米国政府により認められたか、または米国薬局方もしくは他の一般に認められた薬局方に列挙されたことを意味する。用語「キャリア」とは、治療剤とともに投与される、希釈剤、アジュバンド、賦形剤、またはビヒクルをいう。このような薬学的なキャリアは、水および油（石油起源、動物起源、植物起源、または合成起源の油（例えば、ピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油など）を含む）のような滅菌した液体であり得る。水は、薬学的組成物が静脈内に投与される場合に、好ましいキャリアである。生理食塩水溶液、ならびにデキストロースおよびグリセロールの水溶液はまた、特に注射可能な溶液のために、液体キャリアとして使用され得る。適切な薬学的賦形剤としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、フラワー、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、滑石、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。組成物はまた、所望されるならば、少量の湿潤剤もしくは乳化剤、またはｐＨ緩衝剤を含み得る。これらの組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、持続放出処方物などの形態を取り得る。この組成物は、従来の結合剤およびトリグリセリドのようなキャリアとともに、坐剤として処方され得る。経口処方物は、薬学的等級のマンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロース、炭酸マグネシウムなどのような標準キャリアを含み得る。適切な薬学的キャリアの例は、Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎによる「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」に記載される。このような組成物は、治療有効量の抗体またはそのフラグメントを、好ましくは精製された形態で、適切な量のキャリアとともに含んで、患者への適切な投与のための形態を提供する。処方物は、投与形態に適するべきである。
【０３６７】
好ましい実施形態において、組成物は、慣用手順に従って、ヒトへの静脈内投与のために採用された薬学的組成物として、処方される。代表的には、静脈内投与のための組成物は、滅菌等張水性緩衝液の溶液である。必要な場合、組成物はまた、可溶化剤および注射の部位での痛みを緩和するリグノカインのような局部麻酔を含み得る。一般的には、成分は、別々にかまたは単一投薬形態で一緒に混合してのどちらかで、例えば、一定量の活性薬剤を示すアンプルまたは小袋（ｓａｃｈｅｔｔｅ）のような密封された容器中の凍結乾燥粉末または水を含まない濃縮物として供給される。組成物が注入により投与されるべき場合には、組成物は、滅菌した薬学的等級の水または生理食塩水を含む注入ボトルに分配され得る。組成物が注射により投与される場合、成分が投与の前に混合され得るように、注射用滅菌水または生理食塩水のアンプルが提供され得る。
【０３６８】
本発明の組成物は、中性のまたは塩の形態として処方され得る。薬学的に受容可能な塩としては、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来するもののようなアニオンとともに形成される塩、およびナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、水酸化第２鉄、イソプロピルアミン、トリエチルアミン、２−エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどに由来するもののようなカチオンとともに形成される塩が挙げられる。
【０３６９】
本発明のポリペプチドの異常な発現および／または活性と関連する疾患または障害の処置、抑制および予防において効果的である本発明の組成物の量は、標準的な臨床技術により決定され得る。さらに、インビトロアッセイを必要に応じて使用して、最適な投薬量の範囲を同定するのを助け得る。処方において使用されるべき正確な用量はまた、投与の経路、および疾患または障害の重篤さに依存し、そして開業医の判断および各患者の状況に従って決定されるべきである。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から外插され得る。
【０３７０】
抗体に関して、患者に投与される投薬量は、代表的に、患者の体重１ｋｇあたり０．１ｍｇ〜１００ｍｇである。好ましくは、患者に投与される投薬量は、患者の体重１ｋｇあたり０．１ｍｇと２０ｍｇとの間であり、より好ましくは、患者の体重１ｋｇあたり１ｍｇ〜１０ｍｇである。一般に、ヒト抗体は、外来ポリペプチドへの免疫応答に起因して、他種由来の抗体よりもヒト体内で長い半減期を有する。従って、ヒト抗体の低い投薬量および頻度の低い投与は、しばしば可能である。さらに、本発明の治療的組成物または予防的組成物の投与の投薬量および頻度は、改変（例えば、脂溶化（ｌｉｐｉｄａｔｉｏｎ）のような）による抗体の取り込みおよび組織浸透（例えば、脳への）を増強することにより減少され得る。
【０３７１】
本発明の抗体および抗体組成物は、単独で、または他のアジュバントと組み合わせて投与され得る。本発明の抗体および抗体組成物と共に投与され得るアジュバントとしては、ミョウバン、ミョウバンおよびデオキシコレート（イムノＡｇ）、ＭＴＰ−ＰＥ（Ｂｉｏｃｉｎｅ  Ｃｏｒｐ．）、ＱＳ２１（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、ＢＣＧおよびＭＰＬが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ミョウバンと組み合わせて投与される。別の特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ＱＳ−２１と組み合わせて投与される。本発明の抗体および抗体組成物と共に投与され得るさらなるアジュバントとしては、モノリン酸化脂質免疫調節因子、ＡｄｊｕＶａｘ  １００ａ、ＱＳ−２１、ＱＳ−１８、ＣＲＬ１００５、アルミニウム塩、ＭＦ−５９、およびＶｉｒｏｓｏｍａｌアジュバント技術が挙げられるがこれらに限定されない。本発明の抗体および抗体組成物と共に投与され得るワクチンとしては、以下に対する保護を指向したワクチンが挙げられるが、これらに限定されない：ＭＭＲ（麻疹、おたふくかぜ、風疹）、ポリオ、水痘、破傷風／ジフテリア（ｄｉｐｔｈｅｒｉａ）、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｂ型インフルエンザ、百日咳、肺炎、インフルエンザ、ライム病、ロタウイルス、コレラ、黄熱病、日本脳炎、ポリオ、狂犬病、腸チフス、および百日咳（ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ）ならびに／またはＰＮＥＵＭＯＶＡＸ−２３ＴＭ。組合せは、例えば、同時に（例えば、混合物として）、同時であるが別々に、または同時に投与されても；連続的に投与されてもよい。これには、組合せた薬剤が、治療用混合物として一緒に投与される提示、および組合せた薬剤が同時であるが別々に、例えば、同一の個体に別々の静脈ラインを通して投与される手順もまた含まれる。「組合せ（ｉｎ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）」投与には、１つの化合物または薬剤が最初に投与され、ついで第２の化合物または薬剤が別々に投与されることがさらに含まれる。
【０３７２】
別の特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、感染ならびに／または感染に関連した任意の疾患、障害、および／もしくは症状を処置、予防および／または診断するために、ＰＮＥＵＭＯＶＡＸ−２３ＴＭと組み合わせて使用される。一実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、任意のグラム陽性菌感染、ならびに／またはそれに関連した任意の疾患、障害、および／もしくは症状を処置、予防および／または診断するために、ＰＮＥＵＭＯＶＡＸ−２３ＴＭと組み合わせて使用される。別の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ属および／またはＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ属の１以上のメンバーに関連する感染、ならびに／または任意の疾患、障害、および／もしくは症状を処置、予防および／または診断するために、ＰＮＥＵＭＯＶＡＸ−２３ＴＭとの組み合わせで使用される。別の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、Ｂ群連鎖球菌の１以上のメンバーに関連する感染、ならびに／または任意の疾患、障害、および／もしくは症状を処置、予防および／または診断するために、ＰＮＥＵＭＯＶＡＸ−２３ＴＭとの任意の組み合わせで使用される。別の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅに関連する、感染ならびに／または任意の疾患、障害および／もしくは症状を処置、予防および／または診断するために、ＰＮＥＵＭＯＶＡＸ−２３ＴＭと組み合わせて使用される。
【０３７３】
本発明の抗体および抗体組成物は、単独または他の治療剤と組合せて投与され得、これらとしては、化学療法剤、抗生物質、抗ウイルス薬剤、抗レトロウイルス薬剤、ステロイド系抗炎症剤および非ステロイド系抗炎症剤、従来の免疫治療剤およびサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。付随して（例えば、混合剤として）、別々であるが同時もしくは並行して；または経時的にかのいずれかで組み合わせ剤を投与し得る。これは、組み合わせ剤を治療混合剤として共に投与する提示、およびまた組み合わせ剤を別々であるが、同時に（例えば、別々の静脈内ラインを個々の同じ静脈ラインへ通すように）投与する手順を含む。さらに、「組み合わせの」投与は、化合物のうちの１つの別個投与または、所与の第１の薬剤の投与、続いて第２の薬剤の投与を含む。
【０３７４】
１つの実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ＴＮＦファミリーの他のメンバーまたはＴＮＦレセプターファミリーの他のメンバーに特異的な抗体と組み合わせて投与される。本発明の抗体および抗体組成物とともに投与され得るＴＮＦ分子、ＴＮＦ関連分子、またはＴＮＦ様分子としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＢＬｙＳに免疫特異的に結合する抗体、可溶性形態のＢＣＭＡ、ＴＡＣＩ、ＴＮＦ−α、リンホトキシン−α、（ＬＴ−α、ＴＮＦ−βとしても公知）、ＬＴ−β（複合ヘテロトリマーＬＴ−α２−βの状態で見出された）、ＯＰＧＬ、ＦａｓＬ、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０Ｌ、ＣＤ４０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＤｃＲ３、ＯＸ４０Ｌ、ＴＮＦ−γ（国際公開番号ＷＯ９６／１４３２８）、ＴＲＡＩＬ、ＡＩＭ−ＩＩ（国際公開番号ＷＯ９７／３４９１１）、ＡＰＲＩＬ（Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．１８８（６）：１１８５−１１９０）、エンドカイン（ｅｎｄｏｋｉｎｅ）−α（国際公開番号ＷＯ９８／０７８８０）、ＯＰＧ、およびニュートロカイン（ｎｅｕｔｒｏｋｉｎｅ）−α（ＢＬｙＳ；国際公開番号ＷＯ９８／１８９２１）、ＯＰＧ、ＯＸ４０、および神経成長因子（ＮＧＦ）、ならびに可溶性形態のＦａｓ、可溶性形態のＣＤ３０、可溶性形態のＣＤ２７、可溶性形態のＣＤ４０および可溶性形態の４−ＩＢＢ、ＴＲ２（国際公開番号ＷＯ９６／３４０９５）、ＤＲ３（国際公開番号ＷＯ９７／３３９０４）、ＤＲ４（国際公開番号ＷＯ９８／３２８５６）、ＴＲ５（国際公開番号ＷＯ９８／３０６９３）、ＴＲ６（国際公開番号ＷＯ９８／３０６９４）、ＴＲ７（国際公開番号ＷＯ９８／４１６２９）、ＴＲＡＮＫ、ＴＲ９（国際公開番号ＷＯ９８／５６８９２）、３１２Ｃ２（国際公開番号ＷＯ９８／０６８４２）、およびＴＲ１２、ならびに可溶性形態のＣＤ１５４、可溶性形態のＣＤ７０、および可溶性形態のＣＤ１５３。
【０３７５】
好ましい実施形態では、本発明の抗体および抗体組成物は、ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、ＣＤ４０Ｌの可溶性形態（例えば、ＡＶＲＥＮＤＴＭ）、ＣＤ４０Ｌの生物学的に活性なフラグメント、改変体、もしくは誘導体、抗−ＣＤ４０Ｌ抗体（例えば、アゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体）、および／または抗−ＣＤ４０抗体（例えば、アゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体）と組合せて投与される。
【０３７６】
さらなる実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、単独または抗脈管形成剤と共に投与される。本発明の抗体および抗体組成物と併用して投与され得る抗脈管形成剤としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ（Ｅｎｔｒｅｍｅｄ、Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ、ＭＤ）、Ｔｒｏｐｏｎｉｎ−１（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｂｏｓｔｏｎ、ＭＡ）、抗侵襲性因子（ａｎｔｉ−Ｉｎｖａｓｉｖｅ  Ｆａｃｔｏｒ）、レチノイン酸およびその誘導体、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）、Ｓｕｒａｍｉｎ、メタロプロテイナーゼ−１の組織インヒビター、メタロプロテイナーゼ−２の組織インヒビター、ＶＥＧＩ、プラスミノゲンアクチベータインヒビター−１、プラスミノゲンアクチベータインヒビター−２および種々の形態のより軽い「ｄ族」遷移金属。
【０３７７】
より軽い「ｄ族」遷移金属には、例えばバナジウム、モリブデン、タングステン、チタン、ニオブおよびタンタル種が挙げられる。このような遷移金属種は、遷移金属錯体を形成し得る。上記の遷移金属種の適切な錯体としては、オキソ遷移金属錯体が挙げられる。
【０３７８】
バナジウム錯体の代表的な例としては、バナデート錯体およびバナジル錯体のようなオキソバナジウム錯体が挙げられる。適切なバナデート錯体としては、例えばメタバナジン酸アンモニウム、メタバナジン酸ナトリウムおよびオルトバナジン酸ナトリウムのようなメタバナデート錯体およびオルトバナデート錯体が挙げられる。適切なバナジル錯体としては、例えばバナジルアセチルアセトネートおよび硫酸バナジル（硫酸バナジル一水和物および硫酸バナジル三水和物のような硫酸バナジル水和物を含む）が挙げられる。
【０３７９】
タングステン錯体およびモリブデン錯体の代表的な例としてはまた、オキソ錯体が挙げられる。適切なオキソタングステン錯体としては、タングステート錯体およびタングステンオキシド錯体が挙げられる。適切なタングステート錯体としては、タングステン酸アンモニウム、タングステン酸カルシウム、タングステン酸ナトリウム二水和物およびタングステン酸が挙げられる。適切なタングステンオキシドとしては、タングステン（ＩＶ）オキシドおよびタングステン（ＶＩ）オキシドが挙げられる。適切なオキソモリブデン錯体としては、モリブデート、モリブデンオキシドおよびモリブデニル錯体が挙げられる。適切なモリブデート錯体としては、モリブデン酸アンモニウムおよびその水和物、モリブデン酸ナトリウムおよびその水和物、ならびにモリブデン酸カリウムおよびその水和物が挙げられる。適切なモリブデンオキシドとしては、モリブデン（ＶＩ）オキシド、モリブデン（ＶＩ）オキシドおよびモリブデン酸が挙げられる。適切なモリブデニル錯体としては、例えばモリブデニルアセチルアセトネートが挙げられる。他の適切なタングステン錯体およびモリブデン錯体としては、例えばグリセロール、酒石酸および糖から誘導されるヒドロキソ誘導体が挙げられる。
【０３８０】
広範な種々の他の抗脈管形成因子もまた、本発明の文脈において利用され得る。代表的な例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：血小板因子４；硫酸プロタミン；硫酸化キチン誘導体（クイーンクラブ（ｑｕｅｅｎ  ｃｒａｂ）の殻から調製される）（Ｍｕｒａｔａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５１：２２−２６、１９９１）；硫酸化多糖ペプチドグリカン複合体（ＳＰ−ＰＧ）（この化合物の機能は、ステロイド（例えば、エストロゲンおよびクエン酸タモキシフェン）の存在によって増強され得る）；スタウロスポリン；基質代謝の調節因子（例えば、プロリンアナログ、シスヒドロキシプロリン、ｄ，Ｌ−３，４−デヒドロプロリン、チアプロリン、α，α−ジピリジル、アミノプロピオニトリルフマレートを含む）；４−プロピル−５−（４−ピリジニル）−２（３Ｈ）−オキサゾロン；メトトレキサート；ミトザントロン；ヘパリン；インターフェロン；２マクログロブリン−血清；ＣｈＩＭＰ−３（Ｐａｖｌｏｆｆら、Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．２６７：１７３２１〜１７３２６、１９９２）；キモスタチン（Ｔｏｍｋｉｎｓｏｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．２８６：４７５〜４８０、１９９２）；シクロデキストリンテトラデカサルフェート；エポネマイシン；カンプトテシン；フマギリン（Ｉｎｇｂｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ  ３４８：５５５〜５５７、１９９０）；チオリンゴ酸金ナトリウム（「ＧＳＴ」；ＭａｔｓｕｂａｒａおよびＺｉｆｆ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．７９：１４４０〜１４４６、１９８７）；アンチコラゲナーゼ−血清；α２−抗プラスミン（Ｈｏｌｍｅｓら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２（４）：１６５９〜１６６４、１９８７）；ビサントレン（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；ロベンザリット二ナトリウム（Ｎ−（２）−カルボキシフェニル−４−クロロアントロニル酸（ｃｈｌｏｒｏａｎｔｈｒｏｎｉｌｉｃ  ａｃｉｄ）二ナトリウム、すなわち「ＣＣＡ」；Ｔａｋｅｕｃｈｉら、Ａｇｅｎｔｓ  Ａｃｔｉｏｎｓ  ３６：３１２〜３１６、１９９２）；およびメタロプロテイナーゼインヒビター（例えば、ＢＢ９４）。
【０３８１】
本発明の文脈内でもまた利用され得るさらなる抗脈管形成因子としては、以下が挙げられる：サリドマイド（Ｃｅｌｇｅｎｅ、Ｗａｒｒｅｎ、ＮＪ）；抗脈管形成ステロイド；ＡＧＭ−１４７０（Ｈ．ＢｒｅｍおよびＪ．Ｆｏｌｋｍａｎ  Ｊ  Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｓｕｒｇ．２８：４４５−５１（１９９３））；インテグリンαｖβ３アンタゴニスト（Ｃ．Ｓｔｏｒｇａｒｄら、Ｊ  Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０３：４７−５４（１９９９））；カルボキシアミノリミダゾール（ｃａｒｂｏｘｙｎａｍｉｎｏｌｍｉｄａｚｏｌｅ）；カルボキシアミドトリアゾール（ＣＡＩ）（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｂｅｔｈｅｓｄａ、ＭＤ）；コンブレスタチンＡ−４（ＣＡ４Ｐ）（ＯＸｉＧＥＮＥ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）；スクアラミン（Ｍａｇａｉｎｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｐｌｙｍｏｕｔｈ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、ＰＡ）；ＴＮＰ−４７０（Ｔａｐ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ、ＩＬ）；ＺＤ−０１０１  ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ（Ｌｏｎｄｏｎ、ＵＫ）；ＡＰＲＡ（ＣＴ２５８４）；Ｂｅｎｅｆｉｎ、Ｂｙｒｏｓｔａｔｉｎ−１（ＳＣ３５９５５５）；ＣＧＰ−４１２５１（ＰＫＣ  ４１２）；ＣＭ１０１；Ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ（ＩＣＲＦ１８７）；ＤＭＸＡＡ；Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ；Ｆｌａｖｏｐｒｉｄｉｏｌ；Ｇｅｎｅｓｔｅｉｎ；ＧＴＥ；ＩｍｍＴｈｅｒ；Ｉｒｅｓｓａ（ＺＤ１８３９）；Ｏｃｔｒｅｏｔｉｄｅ（ソマトスタチン）；Ｐａｎｒｅｔｉｎ、Ｐｅｎａｃｉｌｌａｍｉｎｅ；Ｐｈｏｔｏｐｏｉｎｔ；ＰＩ−８８；Ｐｒｉｎｏｍａｓｔａｔ（ＡＧ−３３４０）Ｐｕｒｌｙｔｉｎ；Ｓｕｒａｄｉｓｔａ（ＦＣＥ２６６４４）；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ）；Ｔａｚａｒｏｔｅｎｅ；テトラチオモリブデート；Ｘｅｌｏｄａ（Ｃａｐｅｃｉａｂｉｎｅ）；および５−フルオロウラシル。
【０３８２】
本発明の化合物と併用して投与され得る抗脈管形成剤は、種々の機構（細胞外マトリックスのタンパク質分解の阻害、脈管形成誘導因子（例えば、増殖因子）の機能を拮抗することによる内皮細胞外マトリックス接着分子の機能のブロック、および増殖する内皮細胞上で発現されるインテグリンレセプターの阻害を含むがこれらに限定されない）を介して作用し得る。細胞外マトリックスタンパク質分解を阻害し、そして本発明の抗体および抗体組成物と併用して投与され得る抗脈管形成インヒビターの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ＡＧ−５３４０（Ａｇｏｕｒｏｎ，Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）、ＢＡＹ−１２−９５６６（Ｂａｙｅｒ、Ｗｅｓｔ  Ｈｅａｖｅｎ、ＣＴ）、ＢＭＳ−２７５２９１（Ｂｒｉｓｔｏｌ  Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）、ＣＧＳ−２７０３２Ａ、（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ、ＮＪ）、Ｍａｒｉｍａｓｔａｔ（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｂｉｏｔｅｃｈ、Ｏｘｆｏｒｄ、ＵＫ）、およびＭｅｔａｓｔａｔ（Ａｅｔｅｒｎａ、Ｓｔ−Ｆｏｙ、Ｑｕｅｂｅｃ）。内皮細胞外マトリックス接着分子の機能をブロックすることによって作用し、そして本発明の抗体および抗体組成物と併用して投与され得る抗脈管形成剤の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない；ＥＭＤ−１２１９７４（Ｍｅｒｃｋ  ＫｃｇａＡ  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）およびＶｉｔａｘｉｎ（Ｉｘｓｙｓ、Ｌａ  Ｊｏｌｌａ、ＣＡ／Ｍｅｄｉｍｍｕｎｅ、Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ、ＭＤ）。脈管形成誘導因子を直接的に拮抗または阻害することによって作用し、そして本発明の抗体および抗体組成物と併用して投与され得る抗脈管形成の例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：Ａｎｇｉｏｚｙｍｅ（Ｒｉｂｏｚｙｍｅ，Ｂｏｕｌｄｅｒ、ＣＯ）、抗ＶＥＧＦ抗体（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、Ｓ．Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＰＴＫ−７８７／ＺＫ−２２５８４６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、Ｂａｓｅｌ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＳＵ−１０１（Ｓｕｇｅｎ、Ｓ．Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）、ＳＵ−５４１６（Ｓｕｇｅｎ／Ｐｈａｒｍａｃｉａ  Ｕｐｊｏｈｎ、Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ、ＮＪ）およびＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ）。他の抗脈管形成剤は、脈管形成を間接的に阻害するように作用する。本発明の抗体および抗体組成物と併用して投与され得る脈管形成の間接的インヒビターの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：ＩＭ−８６２（Ｃｙｔｒａｎ、Ｋｉｒｋｌａｎｄ、ＷＡ）、Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ−α、ＩＬ−１２（Ｒｏｃｈｅ，Ｎｕｔｌｅｙ、ＮＪ）およびＰｅｎｔｏｓａｎ  ｐｏｌｙｓｕｌｆａｔｅ（Ｇｅｏｒｇｅｔｏｗｎ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ）。
【０３８３】
特定の実施形態において、抗脈管形成剤と併用した本発明の抗体および抗体組成物の使用は、自己免疫疾患（例えば、本明細書中に記載される自己免疫疾患）の処置、予防および／または改善のために企図される。
【０３８４】
特定の実施形態において、抗脈管形成剤との併用での、本発明の抗体および抗体組成物の使用は、関節炎の処置、予防および／または改善のために企図される。より特定の実施形態において、抗脈管形成剤との併用での、本発明の抗体および抗体組成物の使用は、慢性関節リューマチの処置、予防および／または改善のために企図される。
【０３８５】
別の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、抗凝固薬と組み合わせて投与される。本発明の抗体および抗体組成物と共に投与され得る抗凝固薬としては、ヘパリン、ワルファリン、およびアスピリンが挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ヘパリンおよび／またはワルファリンと組み合わせて投与される。別の特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ワルファリンと組み合わせて投与される。別の特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ワルファリンおよびアスピリンと組み合わせて投与される。別の特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、本発明の抗体および抗体組成物は、ヘパリンと組み合わせて投与される。別の特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ヘパリンおよびアスピリンと組み合わせて投与される。
【０３８６】
別の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、抗カルジオリピン抗体の産生を抑制する薬剤と組み合わせて投与される。特定の実施形態において、本発明のポリヌクレオチドは、抗カルジオリピン抗体がリン脂質結合血漿タンパク質β  ２−糖タンパク質Ｉ（ｂ２ＧＰＩ）を結合する能力をブロックおよび／または減少する薬剤と組み合わせて投与される。
【０３８７】
特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、抗レトロウイルス薬剤、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターおよび／またはプロテアーゼインヒビターと組み合わせて投与される。本発明の抗体および抗体組成物と組み合わせて投与され得るヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＲＥＴＲＯＶＩＲＴＭ（ジドブジン／ＡＺＴ）、ＶＩＤＥＸＴＭ（ジダノシン／ｄｄＩ）、ＨＩＶＩＤＴＭ（ザルシタビン／ｄｄＣ）、ＺＥＲＩＴＴＭ（スタブジン／ｄ４Ｔ）、ＥＰＩＶＩＲＴＭ（ラミブジン／３ＴＣ）、およびＣＯＭＢＩＶＩＲＴＭ（ジドブジン／ラミブジン）。本発明の抗体および抗体組成物と組み合わせて投与され得る非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＶＩＲＡＭＵＮＥＴＭ（ネビラピン）、ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲＴＭ（デラビルジン）、およびＳＵＳＴＩＶＡＴＭ（エファビレンツ）。本発明の抗体および抗体組成物と組み合わせて投与され得るプロテアーゼインヒビターとしては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＣＲＩＸＩＶＡＮＴＭ（インディナビル）、ＮＯＲＶＩＲＴＭ（リトナビル）、ＩＮＶＩＲＡＳＥＴＭ（サキナビル））、およびＶＩＲＡＣＥＰＴＴＭ（ネルフィナビル）。特定の実施形態において、抗レトロウイルス薬剤、ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビター、および／またはプロテアーゼインヒビターは、ＡＩＤＳを処置、予防および／または診断するため、ならびに／あるいはＨＩＶ感染を処置、予防、および／または診断するために、本発明の抗体および抗体組成物との任意の組み合わせで使用され得る。
【０３８８】
他の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、抗日和見感染症薬剤と組み合わせて投与され得る。本発明の抗体および抗体組成物と組み合わせて投与され得る抗日和見感染症薬剤としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：ＴＲＩＭＥＴＨＯＰＲＩＭ−ＳＵＬＦＡＭＥＴＨＯＸＡＺＯＬＥＴＭ、ＤＡＰＳＯＮＥＴＭ、ＰＥＮＴＡＭＩＤＩＮＥＴＭ、ＡＴＯＶＡＱＵＯＮＥＴＭ、ＩＳＯＮＩＡＺＩＤＴＭ、ＲＩＦＡＭＰＩＮＴＭ、ＰＹＲＡＺＩＮＡＭＩＤＥＴＭ、ＥＴＨＡＭＢＵＴＯＬＴＭ、ＲＩＦＡＢＵＴＩＮＴＭ、ＣＬＡＲＩＴＨＲＯＭＹＣＩＮＴＭ、ＡＺＩＴＨＲＯＭＹＣＩＮＴＭ、ＧＡＮＣＩＣＬＯＶＩＲＴＭ、ＦＯＳＣＡＲＮＥＴＴＭ、ＣＩＤＯＦＯＶＩＲＴＭ、ＦＬＵＣＯＮＡＺＯＬＥＴＭ、ＩＴＲＡＣＯＮＡＺＯＬＥＴＭ、ＫＥＴＯＣＯＮＡＺＯＬＥＴＭ、ＡＣＹＣＬＯＶＩＲＴＭ、ＦＡＭＣＩＣＯＬＶＩＲＴＭ、ＰＹＲＩＭＥＴＨＡＭＩＮＥＴＭ、ＬＥＵＣＯＶＯＲＩＮＴＭ、ＮＥＵＰＯＧＥＮＴＭ（フィルグラスチム／Ｇ−ＣＳＦ）、およびＬＥＵＫＩＮＥＴＭ（サルグラモスチン（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）／ＧＭ−ＣＳＦ）。特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、日和見Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ肺炎感染を予防的に処置、予防、および／または診断するために、ＴＲＩＭＥＴＨＯＰＲＩＭ−ＳＵＬＦＡＭＥＴＨＯＸＡＺＯＬＥＴＭ、ＤＡＰＳＯＮＥＴＭ、ＰＥＮＴＡＭＩＤＩＮＥＴＭ、および／またはＡＴＯＶＡＱＵＯＮＥＴＭとの任意の組み合わせで使用される。別の特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、日和見Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ａｖｉｕｍ複合感染を予防的に処置、予防、および／または診断するために、ＩＳＯＮＩＡＺＩＤＴＭ、ＲＩＦＡＭＰＩＮＴＭ、ＰＹＲＡＺＩＮＡＭＩＤＥＴＭ、および／またはＥＴＨＡＭＢＵＴＯＬＴＭとの任意の組み合わせで使用される。別の特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、日和見Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ感染を予防的に処置、予防、および／または診断するために、ＲＩＦＡＢＵＴＩＮＴＭ、ＣＬＡＲＩＴＨＲＯＭＹＣＩＮＴＭ、および／またはＡＺＩＴＨＲＯＭＹＣＩＮＴＭとの任意の組み合わせで使用される。別の特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、日和見サイトメガロウイルス感染を予防的に処置、予防、および／または診断するために、ＧＡＮＣＩＣＬＯＶＩＲＴＭ、ＦＯＳＣＡＲＮＥＴＴＭ、および／またはＣＩＤＯＦＯＶＩＲＴＭとの任意の組み合わせで使用される。別の特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、日和見真菌感染を予防的に処置、予防、および／または診断するために、ＦＬＵＣＯＮＡＺＯＬＥＴＭ、ＩＴＲＡＣＯＮＡＺＯＬＥＴＭ、および／またはＫＥＴＯＣＯＮＡＺＯＬＥＴＭとの任意の組み合わせで使用される。別の特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、日和見単純ヘルペスウイルスＩ型および／またはＩＩ型感染を予防的に処置、予防、および／または診断するために、ＡＣＹＣＬＯＶＩＲＴＭおよび／またはＦＡＭＣＩＣＯＬＶＩＲＴＭとの任意の組み合わせで使用される。別の特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、日和見Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ感染を予防的に処置、予防、および／または診断するために、ＰＹＲＩＭＥＴＨＡＭＩＮＥＴＭおよび／またはＬＥＵＣＯＶＯＲＩＮＴＭとの任意の組み合わせで使用される。別の特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、日和見細菌感染を予防的に処置、予防、および／または診断するために、ＬＥＵＣＯＶＯＲＩＮＴＭおよび／またはＮＥＵＰＯＧＥＮＴＭとの任意の組み合わせで使用される。
【０３８９】
さらなる実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、抗ウイルス薬剤との組み合わせで投与される。本発明の抗体および抗体組成物とともに投与され得る抗ウイルス薬剤としては、アシクロビル、リバビリン、アマンタジン、およびレマンチジン（ｒｅｍａｎｔｉｄｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９０】
さらなる実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、抗生物質とともに投与される。本発明の抗体および抗体組成物と組み合わせて投与され得る抗生物質としては、アモキシシリン、アミノ配糖体、β−ラクタム（グリコペプチド）、β−ラクタマーゼ、クリンダマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン、エリスロマイシン、フルオロキノロン類、マクロライド系抗生物質、メトロニダゾル、ペニシリン、キノロン類、リファンピン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリン、トリメトプリム、トリメトプリム−スルファメトキサゾール、およびバンコマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９１】
本発明の抗体および抗体組成物と組み合わせて投与され得る従来の非特異的免疫抑制剤としては、ステロイド類、シクロスポリン、シクロスポリンアナログ、シクロホスファミド、シクロホスファミドＩＶ、メチルプレドニソロン、プレドニソロン、アザチオプリン、ＦＫ−５０６、１５−デオキシスペルグアリン（１５−ｄｅｏｘｙｓｐｅｒｇｕａｌｉｎ）、および応答Ｔ細胞の機能を抑制することによって作用する他の免疫抑制剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９２】
特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、免疫抑制剤と組み合わせて投与される。本発明の抗体および抗体組成物と共に投与され得る免疫抑制剤調製物としては、ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥＴＭ（ＯＫＴ３）、ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥＴＭ／ＮＥＯＲＡＬＴＭ／ＳＡＮＧＤＹＡＴＭ（シクロスポリン）、ＰＲＯＧＲＡＦＴＭ（タクロリムス）、ＣＥＬＬＣＥＰＴＴＭ（ミコフェノール酸塩）、アザチオプリン、グルコルチコステロイド類（ｇｌｕｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ）、およびＲＡＰＡＭＵＮＥＴＭ（シロリムス）が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、免疫抑制剤は、器官または骨髄の移植の拒絶を予防するために使用され得る。
【０３９３】
好ましい実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ステロイド療法と組み合わせて投与される。本発明の抗体および抗体組成物と組み合わせて投与され得るステロイドとしては、口腔コルチコステロイド、プレドニゾン、およびメチルプレドニソロン（例えば、ＩＶ  メチルプレドニソロン）が挙げられるがこれらに限定されない。特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、プレドニゾンと組み合わせて投与される。さらなる特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、プレドニゾンおよび免疫抑制剤と組み合わせて投与される。本発明の抗体および抗体組成物ならびにプレドニゾンと共に投与され得る免疫抑制剤は、本明細書中に記載される免疫抑制剤であり、それらとしては、アザチオプリン、シクロホスファミド（ｃｙｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、およびシクロホスファミドＩＶが挙げられるが、これらに限定されない。別の特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、メチルプレドニソロンと組み合わせて投与される。さらなる特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、メチルプレドニソロンおよび免疫抑制剤と組み合わせて投与される。本発明の抗体および抗体組成物ならびにメチルプレドニソロンと共に投与され得る免疫抑制剤は、本発明に記載される免疫抑制剤であり、これらとしては、アザチオプリン、シクロホスファミド（ｃｙｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、およびシクロホスファミドＩＶが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９４】
好ましい実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、抗マラリア薬と組み合わせて投与される。本発明の抗体および抗体組成物と組み合わせて投与され得る抗マラリア薬としては、ヒドロキシクロロキン、シクロロキン、および／またはキナクリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３９５】
好ましい実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ＮＳＡＩＤと組み合わせて投与される。
【０３９６】
排他的でない実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、１、２、３、４、５、１０、またはそれを超える、以下の薬物と組み合わせて投与される：ＮＲＤ−１０１（Ｈｏｅｃｈｓｔ  Ｍａｒｉｏｎ  Ｒｏｕｓｓｅｌ）、ジクロフェナク（Ｄｉｍｅｔｈａｉｄ）、オキサプロジンカリウム（Ｍｏｎｓａｎｔｏ）、メカセルミン（ｍｅｃａｓｅｒｍｉｎ）（Ｃｈｉｒｏｎ）、Ｔ−６１４（Ｔｏｙａｍａ）、ペルメトキシド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ）、アトレリュートン（ａｔｒｅｌｅｕｔｏｎ）（Ａｂｂｏｔｔ）、バルデコキシブ（ｖａｌｄｅｃｏｘｉｂ）（Ｍｏｎｓａｎｔｏ）、エルテナク（ｅｌｔｅｎａｃ）（Ｂｙｋ  Ｇｕｌｄｅｎ）、カンパス（ｃａｍｐａｔｈ）、ＡＧＭ−１４７０（Ｔａｋｅｄａ）、ＣＤＰ−５７１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ  Ｃｈｉｒｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＭ−１０１（ＣａｒｂｏＭｅｄ）、ＭＬ−３０００（Ｍｅｒｃｌｄｅ）、ＣＢ−２４３１（ＫＳ  Ｂｉｏｍｅｄｉｘ）、ＣＢＦ−ＢＳ２（ＫＳ  Ｂｉｏｍｅｄｉｘ）、ＩＬ−ＩＲａ遺伝子治療（Ｖａｌｅｎｔｉｓ）、ＪＴＥ−５２２（Ｊａｐａｎ  Ｔｏｂａｃｃｏ）、パクリタキセル（Ａｎｇｉｏｔｅｃｈ）、ＤＷ−１６６ＨＣ（Ｄｏｎｇ  Ｗｈａ）、ダルブフェロン（ｄａｒｂｕｆｅｌｏｎｅ）メシラート（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ）、可溶性ＴＮＦレセプター１（ｓｙｎｅｒｇｅｎ；Ａｍｇｅｎ）、ＩＰＲ−６００１（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、トロケード（ｔｒｏｃａｄｅ）（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）、ＥＦ−５（Ｓｃｏｔｉａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＢＩＩＬ−２８４（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＢＩＩＦ−１１４９（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、ＬｅｕｋｏＶａｘ（Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｃｓ）、ＭＫ−６６３（Ｍｅｒｃｋ）、ＳＴ−１４８２（Ｓｉｇｍａ−Ｔａｕ）、およびブチキソコード（ｂｕｔｉｘｏｃｏｒｔ）プロピオネート（ＷａｒｎｅｒＬａｍｂｅｒｔ）。
【０３９７】
好ましい実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、１、２、３、４、５、またはそれを超える、以下の薬物と組み合わせて投与される：メトトレキサート、サルファサラジン、ソジウムアウロチオマレート、オーラノフィン、シクロスポリン、ペニシルアミン、アザチオプリン、抗マラリア薬物（例えば、本明細書中に記載されるようなもの）、シクロフォスファミド、クロラムブシル、金、ＥＮＢＲＥＬＴＭ（Ｅｔａｎｅｒｃｅｐｔ）、抗ＴＮＦ抗体、ＬＪＰ３９４（Ｌａ  Ｊｏｌｌａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）およびプレドニソロン。
【０３９８】
より好ましい実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、抗マラリア薬、メトトレキサート、抗ＴＮＦ抗体、ＥＮＢＲＥＬＴＭおよび／またはサルファサラジンと組み合わせて投与される。１つの実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、メトトレキサートと組み合わせて投与される。別の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、抗ＴＮＦ抗体と組み合わせて投与される。別の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、サルファサラジンと組み合わせて投与される。別の特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、メトトレキサート、抗ＴＮＦ抗体、およびサルファサラジンと組み合わせて投与される。別の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ＥＮＢＲＥＬＴＭと組み合わせて投与される。別の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ＥＮＢＲＥＬＴＭおよびメトトレキサートと組み合わせて投与される。別の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ＥＮＢＲＥＬＴＭ、メトトレキサートおよびサルファサラジンと組み合わせて投与される。別の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ＥＮＢＲＥＬＴＭ、メトトレキサートおよびサルファサラジンと組み合わせて投与される。他の実施形態において、１つ以上の抗マラリア薬は、上に列挙された組み合わせの１つと組み合わせられる。特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）、ＥＮＢＲＥＬＴＭ、メトトレキサート、およびサルファサラジンと組み合わせて投与される。別の特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン）、サルファサラジン、抗ＴＮＦ抗体、およびメトトレキサートと組み合わせて投与される。
【０３９９】
さらなる実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、単独でかまたは１以上の静脈内免疫グロブリン調製物と組み合わせて投与される。本発明の抗体および抗体組成物と組み合わせて投与され得る静脈内免疫グロブリン調製物としては、ＧＡＭＭＡＲＴＭ、ＩＶＥＥＧＡＭＴＭ、ＳＡＮＤＯＧＬＯＢＵＬＩＮＴＭ、ＧＡＭＭＡＧＡＲＤ  Ｓ／ＤＴＭおよびＧＡＭＩＭＵＮＥＴＭが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、移植治療（例えば、骨髄移植）において静脈内免疫グロブリン調製物と組み合わせて投与される。
【０４００】
ＣＤ４０リガンド（ＣＤ４０Ｌ）、ＣＤ４０Ｌの可溶性形態（例えば、ＡＶＲＥＮＤＴＭ）、生物学的に活性なフラグメント、改変体、またはＣＤ４０Ｌ、抗ＣＤ４０Ｌ抗体（例えば、アゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体）、および／もしくは抗ＣＤ４０Ｌ抗体（例えば、アゴニスト抗体またはアンタゴニスト抗体）の誘導体。
【０４０１】
さらなる実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、単独でかまたは抗炎症剤と組み合わせて投与される。本発明の抗体および抗体組成物とともに投与され得る抗炎症剤としては、グルココルチコイドおよび非ステロイド抗炎症剤、アミノアリールカルボン酸誘導体、アリール酢酸誘導体、アリール酪酸誘導体、アリールカルボン酸、アリールプロピオン酸誘導体、ピラゾール類、ピラゾロン類、サリチル酸誘導体、チアジンカルボキサミド類、ｅ−アセトアミドカプロン酸、Ｓ−アデノシルメチオニン、３−アミノ−４−ヒドロキシ酪酸、アミキセトリン（ａｍｉｘｅｔｒｉｎｅ）、ベンダザック、ベンジダミン、ブコローム、ジフェンピラミド、ジタゾール、エモルファゾン、グアイアズレン、ナブメトン、ニメスリド、オルゴテイン、オキサセプロール、パラニリン（ｐａｒａｎｙｌｉｎｅ）、ペリソキサール、ピフオキシム、プロカゾン、プロキサゾール、およびテニダプが挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０２】
別の実施形態において、本発明の組成物は、化学療法剤と組み合わせて投与される。本発明の抗体および抗体組成物とともに投与され得る化学療法剤としては、抗生物質誘導体（例えば、ドキソルビシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、およびダクチノマイシン）；抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）；抗代謝産物（例えば、フルオロウラシル、５−ＦＵ、メトトレキサート、フロクスウリジン、インターフェロンα−２ｂ、グルタミン酸、プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、メルカプトプリン、および６−チオグアニン）；細胞傷害剤（例えば、カルムスチン、ＢＣＮＵ、ロムスチン、ＣＣＮＵ、シトシンアラビノシド、シクロホスファミド、エストラムスチン、ヒドロキシウレア、プロカルバジン、マイトマイシン、ブスルファン、シス−プラチン、および硫酸ビンクリスチン）；ホルモン（例えば、メドロキシプロゲステロン、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、エストラジオール、酢酸メゲストロール、メチルテストステロン、ジエチルスチルベストロールジホスフェート、クロロトリアニセン、およびテストラクトン）；ナイトロジェンマスタード誘導体（例えば、メファレン（ｍｅｐｈａｌｅｎ）、クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、メクロレタミン（ナイトロジェンマスタード）およびチオテパ）；ステロイド類および組み合わせ（例えば、ベタメタゾンリン酸ナトリウム）；ならびにその他（例えば、ジカルバジン（ｄｉｃａｒｂａｚｉｎｅ）、アスパラギナーゼ、ミトーテン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、およびエトポシド）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４０３】
特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ＣＨＯＰ（シクロフォスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、およびプレドニゾン）と組み合わせて投与されるか、またはＣＨＯＰの成分の任意の組み合わせで投与される。別の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、Ｒｉｔｕｘｉｍａｂと組み合わせて投与される。さらなる実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ＲｉｔｕｘｍａｂおよびＣＨＯＰと共に、またはＲｉｔｕｘｍａｂおよびＣＨＯＰの成分の任意の組み合わせと共に投与される。
【０４０４】
さらなる実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、サイトカインと組み合わせて投与される。本発明の抗体および抗体組成物と共に投与され得るサイトカインとしては、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、ＩＬ２、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ５、ＩＬ６、ＩＬ７、ＩＬ１０、ＩＬ１２、ＩＬ１３、ＩＬ１５、抗ＣＤ４０、ＣＤ４０Ｌ、ＩＦＮ−α、ＩＦＮ−β、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、およびＴＮＦ−βが挙げられるがこれらに限定されない。好ましい実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ＡＰＲＩＬ（例えば、配列番号３２２８のアミノ酸１３４−２８５）と共に投与される。別の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ＩＬ−１α、ＩＬ−１β、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−８、ＩＬ−９、ＩＬ−１０、ＩＬ−１１、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、ＩＬ−１４、ＩＬ−１５、ＩＬ−１６、ＩＬ−１７、ＩＬ−１８、ＩＬ−１９、ＩＬ−２０、ＩＬ−２１、およびＩＬ−２２が挙げられるがこれらに限定されない任意のインターロイキンと共に投与され得る。好ましい実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ＩＬ４およびＩＬ１０と組み合わせて投与される。
【０４０５】
１つの実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、１つ以上のケモカインと組み合わせて投与される。特定の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、以下からなる群から選択されるα（Ｃ×Ｃ）ケモカインと組み合わせて投与される：γ−インターフェロン誘導プロテイン−１０（γＩＰ−１０）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、血小板第４因子（ＰＦ４）、好中球活性化蛋白（ＮＡＰ−２）、ＧＲＯ−α、ＧＲＯ−β、ＧＲＯ−γ、好中球活性化ペプチド（ＥＮＡ−７８）、顆粒球化学誘導タンパク質−２（ＧＣＰ−２）、および間質細胞誘導因子−１（ＳＤＦ−１、またはｐｒｅ−Ｂ細胞刺激因子（ＰＢＳＦ））；ならびに／または以下からなる群から選択されるβ（ＣＣ）ケモカイン（ＲＡＮＴＥＳ（活性化によって制御され、正常なＴによって発現および分泌される）、マクロファージ炎症性タンパク質−１α（ＭＩＰ−１α）、マクロファージ炎症性タンパク質−１β（ＭＩＰ−１β）、単球走化性タンパク質−１（ＭＣＰ−１）、単球走化性タンパク質−２（ＭＣＰ−２）、単球走化性タンパク質−３（ＭＣＰ−３）、単球走化性タンパク質−４（ＭＣＰ−４）、マクロファージ炎症性タンパク質−１γ（ＭＩＰ−１γ）、マクロファージ炎症性タンパク質−３α（ＭＩＰ−３α）、マクロファージ炎症性タンパク質−３β（ＭＩＰ−３β）、マクロファージ炎症性タンパク質−４（ＭＩＰ−４／ＤＣ−ＣＫ−１／ＰＡＲＣ）、エオタクシン（ｅｏｔａｘｉｎ）、エキソダス（Ｅｘｏｄｕｓ）、およびＩ−３０９）；ならびに／またはγ（Ｃ）ケモカイン、リンホタクチン（ｌｙｍｐｈｏｔａｃｔｉｎ）。
【０４０６】
別の実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ケモカインβ−８、ケモカインβ−１、および／またはマクロファージ炎症性タンパク質−４と共に投与される。好ましい実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ケモカインβ−８と共に投与される。
【０４０７】
さらなる実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、ＩＬ−４アンタゴニストと組み合わせて投与される。本発明の抗体および抗体組成物と共に投与され得るＩＬ−４アンタゴニストとしては、以下が挙げられるがこれらに限定されない：可溶性ＩＬ−４レセプターポリペプチド、可溶性ＩＬ−４レセプターポリペプチドの多量体形態；ＩＬ−４によって誘導される生物学的シグナルを伝達せずにＩＬ−４レセプターを結合する抗ＩＬ−４レセプター抗体、１つ以上のＩＬ−４レセプターへのＩＬ−４の結合をブロックする抗ＩＬ−４抗体、およびＩＬ−４レセプターを結合するがＩＬ−４によって誘導される生物学的シグナルを伝達しないＩＬ−４のムテイン。好ましくは、本方法に従って使用される抗体は、モノクローナル抗体（例えば、本明細書中に記載される抗体フラグメントのような抗体フラグメントを含む）である。
【０４０８】
本発明はまた、本発明のポリヌクレオチドおよび／またはポリペプチド（および／またはそのアゴニストもしくはアンタゴニスト）を、他に提唱された造血治療もしくは従来の造血治療と組み合わせることを包含する。従って、例えば、本発明のポリヌクレオチドおよび／またはポリペプチド（および／またはそのアゴニストもしくはアンタゴニスト）は、単独で赤血球生成刺激効果を示す化合物（例えば、エリトロポイエチン、テストステロン、前駆細胞刺激物質、インシュリン様成長因子、プロスタグランジン、セロトニン、サイクリックＡＭＰ、プロラクチン、およびトリヨードサイロニン）と組み合わせ得る。本発明の抗体および抗体組成物と再生不良性貧血を処置するために一般的に使用される化合物（例えば、メセロレン（ｍｅｔｈｅｎｏｌｅｎｅ）、スタノゾロール、およびナンドロロンのような）；鉄欠乏性貧血を処置するために一般的に使用される化合物（例えば、鉄調製物）；悪性貧血を処置するために一般的に使用される化合物（例えば、ビタミンＢ１２および／または葉酸）；および溶血性貧血を処置するために一般的に使用される化合物（例えば、副腎皮質ステロイド（例えば、コルチコイド）のような）との組み合わせもまた包含される。例えば、Ｒｅｓｅｇｏｔｔｉら、Ｐａｎｍｉｎｅｒｖａ  Ｍｅｄｉｃａ，２３：２４３−２４８（１９８１）；Ｋｕｒｔｚ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，１４ａ：１０５−１０８（１９８２）；ＭｃＧｏｎｉｇｌｅら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，２５：４３７−４４４（１９８４）；およびＰａｖｌｏｖｉｃ−Ｋａｎｔｅｒａ，Ｅｘｐｔ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，８（補遺８）２８３−２９１（１９８０）（各内容は、その全体を本明細書中に参考として援用される）を参照のこと。
【０４０９】
エリトロポイエチンの効果を増強するかまたはそれと相乗効果を示す化合物はまた、本明細書中でアジュバントとして有用であり、そのような化合物としては、アドレナリン作動性アゴニスト、甲状腺ホルモン、アンドロゲン、肝臓赤血球生成因子、エリトロトロピン（ｅｒｙｔｈｒｏｔｒｏｐｉｎ）、およびエリトロゲニン（ｅｒｙｔｈｒｏｇｅｎｉｎ）。例えば、Ｄｕｎｎ，「Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｏｎｃｅｐｔｓ  ｉｎ  Ｅｒｙｔｈｒｏｐｏｉｅｓｉｓ」，Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ（Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ，Ｅｎｇｌａｎｄ，１９８３）；Ｋａｌｍａｎｉ，Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔ．，２２：３８３−３９１（１９８２）；Ｓｈａｈｉｄｉ，Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，２８９：７２−８０（１９７３）；Ｕｒａｂｅら、Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．，１４９：１３１４−１３２５（１９７９）；Ｂｉｌｌａｔら、Ｅｘｐｔ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，１０：１３３−１４０（１９８２）；Ｎａｕｇｈｔｏｎら、Ａｃｔａ  Ｈａｅｍａｔ，６９：１７１−１７９（１９８３）；Ｃｏｇｎｏｔｅら、３６４，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  第７版、Ｉｎｔｌ．Ｃｏｎｇ．ｏｆ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（Ｑｕｅｂｅｃ  Ｃｉｔｙ，Ｑｕｅｂｅｃ，１−７，１９８４年７月）要約；ならびにＲｏｔｈｍａｎら、１９８２，Ｊ．Ｓｕｒｇ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：１０５−１０８（１９８２）を参照のこと。造血を刺激する方法は、造血有効量（すなわち、血液細胞の形成をもたらす量）の本発明のポリヌクレオチドおよび／またはポリペプチド（および／またはそのアゴニストもしくはアンタゴニスト）を含有する薬学的組成物を、患者に投与する工程を包含する。本発明のポリヌクレオチドおよび／またはポリペプチドならびに／あるいはそのアゴニストまたはアンタゴニストは、任意の適切な技術（非経口的、舌下的、局所的、肺内的および鼻腔内的、ならびに本明細書中でさらに考察される技術を含むがこれらに限定されない）によって、患者に投与される。薬学的組成物は、エリトロポイエチン、テストステロン、前駆細胞刺激物質、インシュリン様成長因子、プロスタグランジン、セロトニン、サイクリックＡＭＰ、プロラクチン、トリヨードサイロニン、メセロレン、スタノゾロール、ナンドロロン、鉄調製物、ビタミンＢ１２、葉酸および／または副腎皮質ステロイドからなる群の１つ以上の要素を、必要に応じて含む。
【０４１０】
さらなる実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、造血性増殖因子と組み合わせて投与される。本発明の抗体および抗体組成物と共に投与され得る造血性増殖因子としては、ＬＥＵＫＩＮＥＴＭ（ＳＡＲＧＲＡＭＯＳＴＩＭＴＭ）およびＮＥＵＰＯＧＥＮＴＭ（ＦＩＬＧＲＡＳＴＩＭＴＭ）が挙げられるがこれらに限定されない。
【０４１１】
さらなる実施形態において、本発明の抗体および抗体組成物は、線維芽細胞増殖因子と組み合わせて投与される。本発明の抗体および抗体組成物と共に投与され得る線維芽細胞増殖因子としては、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＦＧＦ−３、ＦＧＦ−４、ＦＧＦ−５、ＦＧＦ−６、ＦＧＦ−７、ＦＧＦ−８、ＦＧＦ−９、ＦＧＦ−１０、ＦＧＦ−１１、ＦＧＦ−１２、ＦＧＦ−１３、ＦＧＦ−１４、およびＦＧＦ−１５が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１２】
さらに、本発明の抗体および抗体組成物は、単独でまたは他の治療レジメン（放射線治療を含むがこれに限定されない）と組み合わせて投与され得る。このような組み合わせ治療は、連続的にまたは同時に施与され得る。
【０４１３】
（キット）
本発明はまた、本発明の薬学的組成物の１つ以上の構成成分で満たされた１つ以上の容器を包含する薬学的パックまたはキットを提供する。必要に応じて、このような容器には、薬学的生成物または生物学的生成物の製造、使用または販売を規制する政府機関によって規定された形態における通知が付随し得、この通知は、ヒトへの投与に関する製造、使用または販売の機関による認可を反映する。
【０４１４】
本発明は、上記の方法において使用され得るキットを提供する。１つの実施形態において、キットは、１つ以上の容器中に、本発明の抗体（好ましくは精製抗体）を包含する。代替的な実施形態において、キットは、ＡＰＲＩＬへと免疫特異的に結合する抗体フラグメントを包含する。特定の実施形態において、本発明のキットは、コントロールとして実質的に単離されたＡＰＲＩＬポリペプチドを含む。好ましくは、本発明のキットはさらに、ＡＰＲＩＬと反応しないコントロール抗体を含む。別の特定の実施形態において、本発明のキットは、ＡＰＲＩＬへの抗体の結合（例えば、抗体は、検出可能な基質（例えば、蛍光化合物、酵素基質、放射性化合物または発光化合物）へと結合体化され得るか、あるいは第１の抗体を認識する第２の抗体が、検出可能な基質へと結合体化され得る）を検出するための手段を包含する。特定の実施形態において、キットは、組換え産生されたＡＰＲＩＬまたは化学的に合成されたＡＰＲＩＬを含み得る。キットに提供されるＡＰＲＩＬはまた、固相支持体に結合され得る。より特定の実施形態において、上記キットの検出手段は、ＡＰＲＩＬが結合された固相支持体を含む。このようなキットはまた、非結合レポーターで標識された抗ヒト抗体を含み得る。この実施形態において、抗体のＡＰＲＩＬへの結合は、前記レポーターで標識された抗体の結合によって検出され得る。
【０４１５】
さらなる実施形態において、本発明は、本発明のポリペプチドの抗原の存在を同定する血清のスクリーニングにおける使用のための診断キットを含む。この診断キットは、ＡＰＲＩＬと特異的に免疫反応性である実質的に単離された抗体を含み、そしてこの抗体へのＡＰＲＩＬの結合を検出するための手段を含む。１つの実施形態において、抗体は、固相支持体へと結合される。特定の実施形態において、抗体は、モノクローナル抗体であり得る。キットの検出手段は、第２の標識モノクローナル抗体を含み得る。あるいは、またはさらに、検出手段は、標識された競合抗原を含み得る。
【０４１６】
１つの診断的構成において、試験血清は、本発明の方法によって得られる表面結合ＡＰＲＩＬを有する固相試薬と反応される。ＡＰＲＩＬが特定の抗体に結合した後、結合しない血清成分は洗浄によって除去され、レポーター標識抗ヒト抗体が添加され、結合しない抗ヒト抗体は洗浄によって除去され、試薬はレポーター標識抗ヒト抗体と反応され、固相支持体上の結合された抗ＡＰＲＩＬ抗体の量に比例して、レポーターを試薬へと結合する。代表的には、このレポーターは、適切な蛍光基質、発光基質または比色定量基質の存在下で、固相をインキュベーションすることによって検出される酵素である。
【０４１７】
上記アッセイにおける固体表面試薬は、タンパク質材料を固相支持体材料（例えば、ポリマー性ビーズ、ディップスティック、９６ウェルプレートまたはフィルター材料）へと結合するための公知の技術によって調製される。これらの結合方法は、一般的に、タンパク質の支持体への非特異的吸着、または代表的には遊離アミノ基を介して固体支持体上の化学的反応性基（例えば、活性化されたカルボキシル基、ヒドロキシル基、またはアルデヒド基）へのタンパク質の共有結合を含む。あるいは、ストレプトアビジンコーティングプレートは、ビオチン化抗原と共に使用され得る。
【０４１８】
従って、本発明は、この診断方法を実施するためのアッセイ系またはアッセイキットを提供する。このキットは、一般的に、表面結合組換えＡＰＲＩＬ、および表面結合抗ＡＰＲＩＬ抗体を検出するためのレポーター標識抗ヒト抗体を有する支持体を含む。
【実施例】
【０４１９】
（実施例１：ｓｃＦｖを結合するＡＰＲＩＬの選択）
（大規模ライブラリーのレスキュー）
１×１０１１クローンまでのｓｃＦｖライブラリー（記載された１．３８×１０１０ライブラリーの拡大版である）（Ｖａｕｇｈａｎら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  １４：３０９−３１４（１９９６））を、使用し、ＦＬＡＧタグ化ＡＰＲＩＬに特異的な抗体を選択した。ファージを、グリセロールストック培養液から３×１０１０細胞を取り、２ＹＴＡＧ（１００μｇ／ｍｌのアンピシリンおよび２％（重量／体積）のグルコースを補充された２ＹＴ培地）中で、３７℃で２時間振盪しながら増殖させることによって、レスキューした。Ｍ１３Ｋ０７ヘルパーファージ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を、約１０の感染多重度（ｍｏｉ）で培養液に添加した。この培養液を、３７℃で１５分間静置インキュベーションし、その後軽い通気（２００ｒｐｍ）をしながら、同一温度で４５分間インキュベーションした。この培養液を、遠心分離し、細胞を、５００ｍｌの２ＹＴＡＫ（１００μｇ／ｍｌのカナマイシンを補充した２ＹＴ培地）中に再懸濁し、そしてこの培養液を、良好な通気（３００ｒｐｍ）をしながら、３０℃で一晩インキュベーションした。ファージ粒子を精製し、氷上での３回のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）沈殿（２０％  ＰＥＧ  ６０００、２．５Ｍ  ＮａＣｌ）によって濃縮し、次いで、１０１２形質導入単位（ｔｕ）／ｍｌでリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁し、アンピシリン耐性クローンとして滴定した。
【０４２０】
（選択方法１：パニング）
精製されたファージミドを、まず、３％のＭＰＢＳ（ＰＢＳ中の３％「Ｍａｒｖｅｌ」スキムミルク粉）中で、室温で１時間インキュベーションすることによってブロックした。次いで、ファージミド粒子を、４℃で一晩、可溶性で精製されたＡＰＲＩＬ（ＰＢＳ中、１０μｇ／ｍｌ）でコーティングされ、３７℃で１時間、３％のＭＰＢＳでブロックされた免疫プレート（Ｎｕｎｃ；Ｍａｘｉｓｏｒｐ）へと移した。このプレートを、３７℃で１時間静置インキュベートし、次いで、ＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎ（０．１％  Ｔｗｅｅｎ‘２０’を含有するＰＢＳ）で１０回洗浄し、そしてＰＢＳで１０回洗浄した。結合されたファージミド粒子を、３７度で３０分間、５００μｌの溶出緩衝液（２．５ｍｇ  トリプシン、１ｍＭ  ＣａＣｌ２、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ８．０））中でインキュベーションすることによって溶出した。この溶出されたファージを、使用し、１０ｍｌの指数関数的に増殖するＥ．ｃｏｌｉ  ＴＧ１を感染した。感染細胞を、軽い通気をしながら、３７℃で１時間、２ＹＴブロス中で増殖し、次いで、２ＹＴＡＧ寒天プレート（２４３ｍｍ×２４３ｍｍ；Ｎｕｎｃ）上に画線し、３０℃で一晩インキュベートした。コロニーを、プレートからこそげ取り、１０ｍｌの２ＹＴブロスに入れ、そして１５％（体積／体積）グリセロールを、−７０℃での保存のために添加した。
【０４２１】
次いで、ＡＰＲＩＬ上での第１回のパニングからのグリセロールストック培養液を、ヘルパーファージで重感染させ、そしてレスキューし、第２回のパニングのためのファージミド粒子を得た。２５μｌのグリセロールストックを、２５ｍｌの２ＴＹＡＧブロスに播種し、ＯＤ６００ｎｍが０．７に達するまで、良好な通気をしながら３７℃でインキュベートした。Ｍ１３Ｋ０７ヘルパーファージ（ｍｏｉ＝１０）を、培養液に添加し、次いで、３７℃で１５分間静置インキュベートし、次いで同一温度で４５分間振盪した。この培養液を、遠心分離し、細胞を、５０ｍｌの前もって暖められた２ＹＴＡＫに再懸濁させ、レスキューを、前記のように、３０℃で一晩実施した。ファージミド粒子を、精製し、前記のように濃縮し、ＰＢＳ中に１０１３ｔｕ／ｍｌへと再懸濁した。続いての選択回で回収されたレパートリーを、重感染させ、同様の方法でレスキューした。
【０４２２】
（選択方法２：捕捉されたＦＬＡＧタグ化ＡＰＲＩＬにおけるパニング）
捕捉されたＦＬＡＧタグ化ＡＰＲＩＬ上のパニングのための方法は、ＡＰＲＩＬ捕捉工程およびファージミド除去工程を除いて、選択方法１と同一であった。ＰＢＳ中、１０μｇ／ｍｌのＭ２抗ＦＬＡＧ（Ｓｉｇｍａ）モノクローナル抗体（ｍＡｂ）は、免疫プレート（Ｎｕｎｃ；Ｍａｘｉｓｏｒｐ）のウェル上に、４℃で一晩コーティングした。抗体コーティングウェルをＰＢＳで２回洗浄した後、ＦＬＡＧタグ化ＡＰＲＩＬを、ＰＢＳ中、５μｇ／ｍｌで添加し、室温で２時間インキュベートした。捕捉されたＦＬＡＧタグ化ＡＰＲＩＬを含むウェルを、ＰＢＳで２回洗浄し、次いで、選択方法１で記載されるように３％  ＭＰＢＳでブロックした。ファージミド粒子（室温で１時間、ＭＰＢＳ中でインキュベーションすることによってブロッキングした）を、ＦＬＡＧタグ化ＡＰＲＩＬコーティングウェルへと移す前に、抗ＦＬＡＧ  ｍＡｂコーティングウェル上で室温で１．５時間インキュベートし、除去した。
【０４２３】
（選択方法３：上での可溶性選択）
ＦＬＡＧタグ化ＡＰＲＩＬでの可溶性選択を、選択方法１で記載されるように調製されたファージミド粒子を使用して実施した。可溶性選択を、以下のように実施した。１０１２ｔｕ／ｍｌのファージミド粒子を、３％  ＭＰＢＳ中で、室温で１時間インキュベーションすることによってブロックし、その後、１００μｌのＭ２抗ＦＬＡＧアガロース（Ｓｉｇｍａ）を添加し、回転しながら室温で１時間除去した。このアガロースを、１３Ｋｒｐｍで１分間の遠心分離によってペレット化し、上清を、新規のエッペンドルフに移した。ＦＬＡＧタグ化ＡＰＲＩＬを、ブロックされたファージミド粒子に、２５０ｎＭの濃度で添加し、チューブを室温で２時間回転した。同時に、１００μｌのＭ２抗ＦＬＡＧアガロースを、回転しながら３％  ＭＰＢＳ中で１時間インキュベーションすることによってブロックした。ＦＬＡＧタグ化ＡＰＲＩＬと共にファージミド粒子を２時間インキュベーションした後、ブロックされたアガロースを、遠心分離によってペレット化し、３％  ＭＰＢＳを除去し、ファージミドとＦＬＡＧタグ化ＡＰＲＩＬとの混合物によって置き換えた。このチューブを、室温でさらに３０分間回転し、その後、ＦＬＡＧアガロースをペレット化し、上清を除去し、そしてＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎで置換した。このＰＢＳ−Ｔｗｅｅｎでの洗浄工程を、２回以上繰り返し、次いで、ＰＢＳで３回洗浄し、その後、選択方法１に記載されるように溶出した。
【０４２４】
（選択方法４：ビオチン化ＡＰＲＩＬに関する選択）
ビオチン化ＡＰＲＩＬを用いる選択を、選択方法１に記載されるように調製したファージミド粒子を用いて実施した。ＰＢＳ中の１０μｇ／ｍｌビオチン化ＡＰＲＩＬ（アッセイの項において記載されるように作製した）を、室温で２時間のインキュベーションによって、ストレプトアビジンコーティングプレート（Ｐｉｅｒｃｅ）上に捕捉した。選択の残りを、選択方法１に記載されるように実施した。
【０４２５】
（選択方法５：ＡＰＲＩＬ／ＢＣＭＡ複合体に関する除外を用いるパニング）
この選択は、除外工程を、予め複合体化したＡＰＲＩＬ／ＢＣＭＡを用いて実施したことを除いて、パニング方法（選択方法１）と同一である。ＢＣＭＡを、４℃で一晩、免疫プレート上にコーティングした後、３７℃で１時間３％ＭＰＢＳでブロックした。次いで、ＡＰＲＩＬを、室温で１時間ＭＰＢＳ中、１０μｇ／ｍｌで添加して、ＡＰＲＩＬ／ＢＣＭＡ複合体を形成させた。ＭＰＢＳ中のファージミド粒子を、３７℃で１．５時間、ＡＰＲＩＬ／ＢＣＭＡウェル上で除外した後、選択方法１に記載されるようにＡＰＲＩＬコーティング免疫プレート上で選択を実施した。
【０４２６】
３ラウンドの各々の選択方法を実施し、そして個々のコロニーを、ＡＰＲＩＬに対する結合についてファージＥＩＬＳＡによってスクリーニングした。
【０４２７】
（ファージＥＬＩＳＡ）
各々の抗体の特異性を決定するために、ファージＥＬＩＳＡを、ＡＰＲＩＬに対する各々の抗体について、そしてＢＳＡまたはコーティングしていないかいずれかのウェルについて実施した。
【０４２８】
ファージミドを含む個々のＥ．ｃｏｌｉコロニーを、１ウェルあたり１００μｌ  ２ＴＹＡＧ培地を含む９６ウェルプレート中に播種した。プレートを、３７℃で４時間、振盪しながらインキュベートした。Ｍ１３Ｋ０７ヘルパーファージを、１０の感染効率（ｍｏｉ）で各々のウェルに添加し、そしてこのプレートを、３７℃でさらに１時間インキュベートした。プレートを、ベンチトップ遠心分離機を用いて２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を除去し、そして細胞ペレットを、１００μｌ  ２ＴＹＡＫ中に再懸濁し、そして振盪しながら３０℃で一晩インキュベートした。次の日、プレートを、２０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、そして各々のウェルからの１００μｌ  ファージ含有上清を、注意深く新しい９６ウェルプレート中に移した。２０μｌの６×ＭＰＢＳを、各々のウェルに添加し、そして室温で１時間インキュベートして、ＥＬＩＳＡの前にファージをブロックした。
【０４２９】
フレキシブル９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ）を、ヒトＡＰＲＩＬ（ＰＢＳ中１μｇ／ｍｌ）、ＢＳＡ（ＰＢＳ中１μｇ／ｍｌ）またはＰＢＳ単独とともに４℃で一晩コーティングした。コーティング後、この溶液を、ウェルから取り出し、そしてプレートを、ＭＰＢＳ中、室温で１時間ブロックした。プレートを、ＰＢＳで３回洗浄し、次いで５０μｌの予めブロックしたファージを、各々のウェルに添加した。プレートを、室温で１時間インキュベートし、次いで３交換のＰＢＳＴ、続いて３交換のＰＢＳで洗浄した。
【０４３０】
各々のウェルに、ＭＰＢＳ中５０００分の１に希釈した５０μｌの抗Ｍ１３−ＨＲＰ結合体（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を添加し、このプレートを、室温で１時間インキュベートした。各々のプレートを、ＰＢＳＴで３回、続いてＰＢＳで３回洗浄した。
【０４３１】
次いで、５０μｌのＴＭＢ基質を、各々のウェルに添加し、そして室温にて、３０分間かまたは発色するまでインキュベートした。反応を、２５μｌの０．５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４の添加によって停止した。生成したシグナルを、マイクロタイタープレートリーダー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ３５５０）を用いて４５０ｎｍでの吸光度（Ａ４５０）を読み取ることによって測定した。
【０４３２】
ＡＰＲＩＬに結合するが、ＢＳＡまたはコーティングしていないウェルでは結合しない１４８３の抗体を、同定した。５０４、２５９、２０７、２７１、および２４２のポジティブなファージを、それぞれ、上記される選択方法１〜５のそれぞれから得た。
【０４３３】
（実施例２：特異的ファージＥＬＩＳＡ）
ｓｃＦｖの特異性を決定するために、ファージＥＬＩＳＡを、ＡＰＲＩＬに対して、ならびに関連抗原および非関連抗原のパネル：ＢＬｙＳ、ＢＣＭＡ、ＴＡＣＩ、ＬＩＧＨＴ、ＴＮＦ−α、ＢＳＡおよびコーティングしていないウェルで実施した。
【０４３４】
ファージミドを含有する個々のＥ．ｃｏｌｉコロニーを、５ｍｌ  ２ＹＴＡＧ中に播種し、そして振盪しながら３７℃で４時間インキュベートした。Ｍ１３Ｋ０７ヘルパーファージ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を、各々のチューブに１０のＭＯＩで添加し、そして３７℃で３０分間インキュベートし、１時間（最初の３０分間は静置し、そして最後の３０分間は穏やかに振盪しながら）インキュベートした。細胞を、３，５００ｒｐｍで１０分間の遠心分離によってペレット化した。上清（５ｍｌ）を含むファージを、新しいチューブに注意深く移し、１ｍｌの６ＭＰＢＳを添加し、次いで室温で１時間インキュベートして、ＥＬＩＳＡの前にファージを予めブロックした。
【０４３５】
フレキシブル９６ウェルプレート（Ｆａｌｃｏｎ）を、各々の抗原（１μｇ／ｍｌ）とともに４℃で一晩コーティングした。全ての抗原を、ＰＢＳ中でコーティングした。コーティング後、この溶液を、ウェルから取り出し、そしてプレートを、ＭＰＢＳ中、室温で１時間ブロックした。このプレートを、ＰＢＳで３回洗浄し、次いで５０μｌの予めブロックしたファージを、各々のウェルに添加した。このプレートを、室温で１時間インキュベートし、次いで３交換のＰＢＳＴ、続いて３交換のＰＢＳで洗浄した。
【０４３６】
各々のウェルに、ＭＰＢＳ中５０００分の１に希釈した５０μｌの抗Ｍ１３−ＨＲＰ結合体（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を、添加し、そしてこのプレートを、室温で１時間インキュベートした。各々のプレートを、ＰＢＳＴで３回、続いてＰＢＳで３回洗浄した。
【０４３７】
次いで、５０μｌのＴＭＢ基質を、各々のウェルに添加し、そして室温で、３０分間または発色するまでインキュベートした。反応を、２５μｌの０．５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４の添加によって停止した。生成したシグナルを、マイクロタイタープレートリーダー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ３５５０）を用いて４５０ｎｍでの吸光度（Ａ４５０）を読み取ることによって測定した。
【０４３８】
２つの代表的なクローン（Ａ００４Ｇ０２およびＡ０１９Ｃ１１）の結果を、図１に示す。両方の抗体は、ＡＰＲＩＬを認識するが、ＢＬｙＳ、ＢＣＭＡ、ＴＡＣＩ、ＬＩＧＨＴ、ＴＮＦ−α、ＢＳＡまたはコーティングしていないウェルを認識しない。コントロールの抗ＢＬｙＳ抗体は、ＢＬｙＳを認識するが、ＡＰＲＩＬへの結合を示さない。このことは、２つの抗体（Ａ００４Ｇ０２およびＡ０１９Ｃ１１）が、ＡＰＲＩＬを特異的に認識することを示す。
【０４３９】
（実施例３：結合阻害アッセイ）
ｓｃＦｖ形態の抗体の効力を、２つの生化学的レセプター結合阻害アッセイで評価した。レセプターに固定化したビオチン化ＡＰＲＩＬに対する結合を阻害するｓｃＦｖの能力を、定量化し得る。ＡＰＲＩＬを、ビオチン：ＡＰＲＩＬのモル比２０：１でＮＨＳ−ビオチン（Ｐｉｅｒｃｅ）を用いてビオチン化した。ビオチン化ＡＰＲＩＬの生物学的抗体を、レセプター阻害アッセイを用いて確認した。
【０４４０】
（ＢＣＭＡ：ビオチン化ＡＰＲＩＬ阻害アッセイ）
ＡＰＲＩＬは、これがＴＡＣＩに結合するよりも、より高い親和性でＢＣＭＡに結合するので、ＢＣＭＡに結合するビオチン化ＡＰＲＩＬ（ｂｉｏ−ＡＰＲＩＬ）の阻害は、ニュートラライザー（ｎｅｕｔｒａｌｉｚｅｒ）についてのペリプラズムの抽出物として選択結果をスクリーニングするために使用され得、次いで精製されたｓｃＦｖとしてポジティブな効力を評価するために使用され得る。このアッセイを実施するために、ブラック９６ウェル平底プレート（Ｃｏｓｔａｒ）の各々のウェルを、１．２５ｎｇ  ＢＣＭＡ融合タンパク質を用いて４℃で一晩コーティングした。このウェルを、ＰＢＳ中３％のミルク（ｍｉｌｋ）を用いて室温で１時間ブロックした。次いで、ｓｃＦｖを、５ｎｇ／ｍｌビオチン化ＡＰＲＩＬの存在下、室温で９０分間添加した。ビオチン化ＡＰＲＩＬの結合を、Ｄｅｌｆｉａアッセイ緩衝液（Ｗａｌｌａｃ）中１：１０００に希釈して添加したストレプトアビジンＤｅｌｆｉａ（Ｗａｌｌａｃ）によって検出した。室温で１時間後、これを、Ｗａｌｌａｃ  １４２０ワークステーションで６２０ｎｍにて読み取った。非標識ＡＰＲＩＬを、各々の効力決定アッセイにおいて滴定して一貫性を確実にし、そして、これは、平均４８ｐＭのＩＣ５０を有した。図２は、ＢＣＭＡへの結合を阻害するＡＰＲＩＬと一緒に、３つの代表的なクローン（Ａ０１９Ｃ１１、Ａ０３４Ｇ０３およびＡ０１０Ｄ０９）についての結果を示す。
【０４４１】
（ＴＡＣＩ：ｂｉｏ−ＡＰＲＩＬ阻害アッセイ）
上記されるアッセイと同様なアッセイはまた、本発明の抗ＡＰＲＩＬ抗体が、ＴＡＣＩに対するｂｉｏ−ＡＰＲＩＬの結合を阻害し得る場合を試験するために使用され得る。この場合において、プレートを、１ウェルあたり２．５ｎｇ  ＴＡＣＩ融合タンパク質でコーティングし、そしてｓｃＦｖを、５ｎｇ／ｍｌの代わりに５０ｎｇ／ｍｌビオチン化ＡＰＲＩＬの存在下で添加した。そうでなければ、この方法は、ＢＣＭＡ：ｂｉｏ−ＡＰＲＩＬアッセイについての方法と同一であった。ＡＰＲＩＬを、このアッセイにおいて滴定した場合、１．３ｎＭの平均ＩＣ５０を有したが、ｂｉｏ−ＡＰＲＩＬの結合に対する部分的阻害を示した。多くのクローンが、ＴＡＣＩに対するｂｉｏ−ＡＰＲＩＬの結合を（そしてＢＣＭＡに対するいくつかの場合と同様に）部分的にのみ阻害したこともまた見出された。図３は、上記のようにＴＡＣＩに対する結合を阻害する同様なクローンについての結果を示す。
【０４４２】
（クローンの表）
１２の抗ＡＰＲＩＬ抗体についての結果を、これらが、ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩの両方を完全に阻害したか、ＢＣＭＡを完全にそしてＴＡＣＩを不完全に阻害したか、または両方のレセプターを不完全にのみ阻害したかに基づいて、３つのクローンの表に配置した。これらの表を、効力の順番に列挙された抗体とともに以下に示す。
【０４４３】
（完全なインヒビター）
【０４４４】
【表２】
2005272478.tif 000003
【０４４５】
（ＢＣＭＡに完全で、ＴＡＣＩに不完全なインヒビター）
【０４４６】
【表３】
2005272478.tif 000004
【０４４７】
（ＢＣＭＡおよびＴＡＣＩに対して不完全なインヒビター）
【０４４８】
【表４】
2005272478.tif 000005
【０４４９】
（実施例４：ｓｃＦｖのＩｇＧ１フォーマットへの変換）
本発明者らがＩｇＧ分子への変換を望むｓｃＦｖのＶＨドメインおよびＶＬドメインは、適切な重鎖（ヒトＩｇＧ１）定常領域または軽鎖（ヒトκまたはヒトλ）定常領域のヌクレオチド配列を含むベクター中にクローン化され、その結果、完全な重鎖または軽鎖の分子が、適切な宿主細胞中にトランスフェクトされる場合に、これらのベクターから発現され得る。さらに、クローン化された重鎖および軽鎖が、（１つのベクターまたは２つのベクターのいずれかから）両方とも１つの細胞株中に発現される場合、これらは、細胞培養培地中に分泌される完全な機能性抗体分子にアセンブルし得る。ｓｃＦｖを従来の抗体分子に変換するための方法は、当該分野に周知である。
【０４５０】
（抗ＡＰＲＩＬ抗体（ＩｇＧ１）を発現するＮＳ０細胞株の作製）
重鎖および軽鎖を含むプラスミドは、Ｐｖｕ  Ｉ制限酵素を用いて別個に直線化される。直線化ＤＮＡは、フェノール−クロロホルム抽出に続くエタノール沈澱によって精製され、次いでＨ２Ｏ中に再懸濁される。増殖している培養物からのＮＳ０細胞（１０７）を、ＰＢＳ中で１２．５μｇの直線化重鎖プラスミドＤＮＡおよび３７．５μｇの直線化軽鎖ＤＮＡを用いて、電気穿孔（０．２５ｋＶおよび９７５μＦ）する。細胞を、２０ｍｌ非選択培地（６ｍＭグルタミン、アミノ酸およびペニシリン／ストレプトマイシンを補充したＤＭＥＭ中１０％ＦＣＳ）で洗浄し、次いでＴ７５ｃｍ２フラスコ中の１２．５ｍｌ培地に移し、そして３７℃、５％  ＣＯ２／空気で一晩インキュベートする。トランスフェクションの次の日、細胞を、１ｍｇ／ｍｌジェネテシン（ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ）を含む選択培地に再懸濁し、そして５×９６ウェルプレート中に２００μｌ／ウェルで分配する。３７℃（５％  ＣＯ２／空気）で１８日後、コロニーの上清を、ＩｇＧを発現するコロニーを同定するためにアセンブルされたヒトＩｇＧを検出するＥＬＩＳＡによって、スクリーニングする。ポジティブなコロニーを、拡張し、そして無血清の選択培地中の増殖に適応させる。２連のＴ２５ｃｍ２フラスコを、設定する。１つのフラスコからの細胞を、ストックとして凍結し、２つ目のフラスコ中の細胞を、飽和まで増殖させた。飽和した培養物の生産性を、ＥＬＩＳＡによって評価する。次いで、最高に産生する細胞株を、大量の抗体産生のために選択する。
【０４５１】
（大量のＩｇＧ産生）
最高に産生する細胞株を、凍結したストックから蘇生し、そして２リットルローラーボトル中の４００ｍｌ無血清の選択培地に拡張する。細胞を、３７℃で増殖させ、そして頭隙を２〜３日毎に５％  ＣＯ２／空気で再平衡化しながら、４ｒｐｍで転がす。最終的に、培養物を、選択なしの無血清培地の添加（２リットルローラーボトルあたり４００ｍｌ）によって、４リットル容量に拡張する。次いで、この培養物を、飽和まで増殖させる。
【０４５２】
（ＩｇＧの精製）
発酵ブロスからのＩｇＧの精製を、抗体産生のために一般的に使用される従来技術の組み合わせを用いて実施する。代表的には、培養収集物を、精製スキームを開始する前に、細胞および細胞性細片を除去するために浄化する。これは、通常、収集物の遠心分離または濾過のいずれかを用いて達成される。浄化に続いて、抗体を、代表的には、プロテインＡセファロースに対するアフィニティークロマトグラフィーを用いて、捕捉および有意に精製する。抗体を、塩基性ｐＨでプロテインＡセファロースに結合し、続いてマトリクスを洗浄し、抗体を、ｐＨの減少によって溶出する。次いで、抗体のさらなる精製を、ゲル濾過によって達成する。抗体と異なる分子量を有する成分の除去と同様に、この工程をまた、所望の最終的な処方緩衝液へと緩衝液の交換をするために使用し得る。
【０４５３】
（実施例５：３ＨｄＴ組込みによって測定されるようなマウス脾細胞増殖の抗体中和）
抗体が、ＡＰＲＩＬ媒介性Ｂ細胞増殖を阻害するかを決定するために、脾細胞増殖アッセイを実施する。簡単には、マウス脾細胞を、２５Ｇニードルおよび１０ｍｌ完全培地（１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、４ｍＭグルタミン、５×１０−５Ｍ  β−メルカプトエタノールを含有する１０％  ＦＢＳを含むＲＰＭＩ  １６４０）を用いる完全培地で、脾臓をフラッシングすることによって単離する。この細胞を、１００ミクロンナイロンフィルターに通して、細胞凝集塊を除去する。次いで、細胞懸濁液を、室温で２５分間、４００×ｇでフィコール（ｆｉｃｏｌｌ）する（１つの１５ｍｌコニカルチューブ／脾臓；３ｍｌフィコール、１０ｍｌ細胞懸濁液／脾臓；フィコール１０８３（Ｓｉｇｍａ製））。回収した細胞を、完全培地で３回洗浄し、そして計数する。次いで、回収した細胞を、３Ｘ濃度のＳＡＣ（３Ｘ＝１：３３，３３３希釈のストック）（Ｓｔａｐｈ．ａｕｒｅｕｓ  Ｃｏｗａｎ株；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）を含む完全培地中で３×１０−６ｍｌの濃度まで希釈する。
【０４５４】
各々の抗体について、３０μｇ／ｍｌ、３．０μｇ／ｍｌ、および０．３μｇ／ｍｌの濃度の５０μｌの抗体希釈物を、３連の９６ウェルプレートの個々のウェル中に等分する。例えば、モノクローナル抗体１５Ｃ１０のような適切なポジティブコントロールもまた使用する。抗体なし（および必要の場合には、アイソタイプコントロール（商業的に購入される））を含む培地を、ネガティブコントロールとして使用する。
【０４５５】
ＡＰＲＩＬタンパク質を、完全培地中に３００ｎｇ／ｍｌ、９０ｎｇ／ｍｌおよび３０ｎｇ／ｍｌの濃度まで希釈する。次いで、ＡＰＲＩＬ希釈物の各々の５０μｌを、プレート中の抗体希釈系に添加する。次いで、抗体およびＡＰＲＩＬ希釈物を含むプレートを、３７℃、５％  ＣＯ２で３０分間インキュベートし、その後、ＳＡＣを含む５０μｌの脾細胞懸濁液を、全てのウェルに添加する。ついで、プレートを、７２時間インキュベートする（３７℃、５％ＣＯ２）。
【０４５６】
７２時間後、各々のウェルを、０．５μＣｉ３Ｈ−チミジン（６．７Ｃｉ／ｍＭ；Ａｍｅｒｓｈａｍ）を含む５０μｌ完全培地で補充し、そして細胞を、３７℃、５％  ＣＯ２でさらに２０〜２４時間インキュベートする。インキュベーションに続いて、細胞を、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｃｅｌｌ  ＨａｒｖｅｓｔｅｒおよびＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数されるフィルターを用いて収集する。
【０４５７】
ＡＰＲＩＬ／ＢＬｙＳヘテロトリマーによって誘導される脾細胞増殖を阻害するための本発明の抗体の能力をまた、上記のアッセイを使用して評価し得、ここで、ＡＰＲＩＬ／ＢＬｙＳヘテロトリマータンパク質を、ＡＰＲＩＬタンパク質と置換する。
【０４５８】
（実施例６：ＡＰＲＩＬアンタゴニスト分子のインビトロスクリーニングのためのヒトＢ細胞増殖アッセイ）
推定上のＡＰＲＩＬアンタゴニストの効果を評価するためのこのバイオアッセイを、等容量のＡＰＲＩＬ、応答細胞、推定上のアンタゴニスト（これらの各々は、３Ｘストック試薬として調製される）を混合することによって、９６ウェルフォーマットで３連で実施する。
【０４５９】
Ｂリンパ球を、ＭＡＣＳ（抗ＣＤ３除去）によってヒト扁桃から精製し、洗浄し、そして完全培地（ＣＭ）（１００Ｕ／ｍｌペニシリン、１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、４ｍＭグルタミン、５×１０−５Ｍ  β−メルカプトエタノールを含有する１０％  ＦＢＳを含むＲＰＭＩ  １６４０）中に３×１０６細胞／ｍｌの濃度で再懸濁する。Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ，Ｃｏｗａｎ  Ｉ（ＳＡＣ，ＣａｌＢｉｏｃｈｅｍ）を、３Ｘ濃度（３Ｘ＝１：３３，３３３希釈のストック）で細胞に添加する。
【０４６０】
一方、潜在的なアンタゴニストの８つの段階希釈物（３倍）を、アンタゴニストがこのアッセイで試験されるべき最終濃度３Ｘであるように、ＣＭにおいて調製する。抗体を、慣用的に試験（１０μｇ／ｍｌの最終濃度で開始し、そして約１．５ｎｇ／ｍｌに低下する）する。
【０４６１】
ヒトｒＡＰＲＩＬを、ＣＭにおいて３Ｘ濃度（３Ｘ＝３００ｎｇ／ｍｌ、３０ｎｇ／ｍｌ、および３ｎｇ／ｍｌ）まで、ＣＭ中で調製する。潜在的なインヒビターを、ＡＰＲＩＬのいくつかの濃度で慣用的に試験して、予想外の低い親和性またはアンタゴニスト濃度に起因する誤ったネガティブを避ける。
【０４６２】
５０μｌの希釈したアンタゴニストおよび５０μｌの希釈したＡＰＲＩＬを、推定上の希釈系に添加する。
【０４６３】
次いで、細胞を、完全に加湿したチャンバー中、７２時間（３７℃、５％  ＣＯ２）でインキュベートする。７２時間後、細胞を、０．５μＣｉ／ウェル３Ｈ−チミジン（６．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）で補充し、そしてさらに２４時間インキュベートする。プレートを、Ｔｏｍｔｅｃ  Ｃｅｌｌ  ＨａｒｖｅｓｔｅｒおよびＴｏｐＣｏｕｎｔ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ）で計数されるフィルターを用いて収集する。
【０４６４】
ＡＰＲＩＬ／ＢＬｙＳヘテロトリマーによって誘導される脾細胞増殖を阻害するための本発明の抗体の能力をまた、上記のアッセイを使用して評価し得、ここで、ＡＰＲＩＬ／ＢＬｙＳヘテロトリマータンパク質を、ＡＰＲＩＬタンパク質と置換する。
【０４６５】
（実施例７：抗体の作製および精製）
以下の実施例は、本発明の抗体を作製するために使用され得る大量の抗体の作製方法および精製方法を記載する。当業者は、以下に記載されるプロトコルに対する慣用的な変更（例えば、カラムの選択、カラム、ローディング、洗浄、および溶出緩衝液、ならびにｐＨ）を理解する。
【０４６６】
（細胞培養のスケールアップおよび抗体作製）
無血清かつ非動物供給源の増殖培地（ＨＧＳ−ＮＳ０ＳＦ）を、解凍細胞からスケールアップを通じてバイオリアクターの作製まで使用する。このＨＧＳ−ＮＳ０Ｆ増殖培地を、１−グルタミン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ／Ｌｉｆｅ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）なしの１Ｌ  ＣＤハイブリドーマ培地中への２０ｍＬ／Ｌ  ＧＳ補充物および１ｍＬ／Ｌコレステロール（合成）脂質濃縮物の添加によって調製する。この培地を、使用するまで２〜８℃で貯蔵する。
【０４６７】
（ＭＣＢウイルスからの解凍細胞）
約１６×１０６細胞を、水浴中３７℃で解凍する。細胞を、Ｔ−２２５培養フラスコ中に移して、約３．０×１０５細胞／ｍＬの播種密度を有する約５０ｍＬの作用容量を与える。次いで、この培養フラスコを、５％  ＣＯ２の加湿ＣＯ２インキュベーターにて３７℃で４日間配置する。
【０４６８】
（スピナーフラスコにおける培養物の最初の拡張）
培養物を、５００ｍＬスピナーフラスコ中に無菌的に拡張して、約２．２×１０５細胞／ｍＬの播種細胞密度で、約３００ｍＬの作用容量を与える。次いで、このスピナーフラスコを、加湿したＣＯ２インキュベーター（５％のＣＯ２）中における、マグネチックスターラ上に３７℃で４日間配置する。スピナーフラスコについての攪拌速度は、８０ｒｐｍである。
【０４６９】
培養物を、再度、３０００ｍＬスピナーフラスコ中に無菌的に拡張して、約２．２×１０５細胞／ｍＬの播種細胞密度で、約１５００ｍＬの作用容量を与える。次いで、このスピナーフラスコを、加湿したＣＯ２インキュベーター（５％のＣＯ２）中における、マグネチックスターラ上に３７℃で４日間配置する。スピナーフラスコについての攪拌速度は、８０ｒｐｍである。種バイオリアクターを播種するために十分な量の細胞培養物が、蓄積される場合、工程４に進む。そうでない場合、種バイオリアクターに播種するために十分な量の細胞培養物が、蓄積されるまで、培養物を、合計３〜４回の拡張にわたって、複数の３０００ｍＬスピナーフラスコ中に無菌的に拡張する。
【０４７０】
（種培養物）
種バイオリアクターは、混合のための２つのインペラー、溶存酸素プローブ、温度プローブ、ｐＨプローブ、無菌的サンプリングおよび付加的なシステムを備えられる。細胞培養プロセスの第１工程は、バイオリアクターへのＮＧＳ−ＮＳ０ＳＦ培地の添加である。ＨＧＳ−ＮＳ０ＳＦ培地温度が、３７±０．５℃に達する後、溶存酸素（ＤＯ）レベルおよびｐＨレベルを、Ｎ２およびＣＯ２の添加によって安定化して、溶存酸素濃度を３０±５％空気飽和まで減少させ、そして７．２０±０．１０のｐＨを得る。攪拌速度は、８０ｒｐｍである。プールした細胞培養物を、滅菌ＨＧＳ−ＮＳ０ＳＦ増殖培地を含む１５Ｌ種バイオリアクターに無菌的に移して、約２．２×１０５細胞／ｍＬの播種細胞密度を有する培養物を与える。培養プロセスの間、温度を、熱ブランケットおよび冷却フィンガーを介して維持し、酸素濃度を、スパージャーおよび表面通気を介して維持し、そしてｐＨを、ＣＯ２ガスの添加によって制御してｐＨを低くする。培養期間は、５〜６日である。このバイオリアクターの空気孔を、疎水性の０．２μｍベントフィルターによって保護する。
【０４７１】
（生産用培養物）
生産用バイオリアクターは、混合のための２つのインペラー、２つの溶存酸素プローブ、温度プローブ、２つのｐＨプローブ、無菌的サンプリングおよび付加的なシステムを備えられる。８０ＬのＨＧＳ−ＮＳ０ＳＦ増殖培地を、１００Ｌ生産用バイオリアクター中に無菌的に移す。ＨＧＳ−ＮＳ０ＳＦ増殖培地温度が、３７±０．５℃に達する後、ＤＯレベルおよびｐＨレベルを、Ｎ２およびＣＯ２の添加によって安定化して、溶存酸素濃度を３０±５％空気飽和まで減少させ、そして７．２０±０．１０のｐＨを得る。攪拌速度は、４５ｒｐｍである。１５Ｌの種培養物を、生産用バイオリアクターに無菌的に移して、約２．２×１０５細胞／ｍＬの播種細胞密度を有する培養物を与える。培養プロセスの間、温度を、熱交換器を介して維持し、酸素濃度を、スパージャーおよび表面通気を介して維持し、そしてｐＨを、ＣＯ２ガスの添加によって制御してｐＨを低くする。播種３日後に、細胞密度が、約１．０×１０６細胞／ｍＬに達する場合、約６ＬのＨＧＳ−ＮＳ０ＳＦフェド（ｆｅｄ）バッチ培地を、生産用バイオリアクターに送り込んだ。抗体を含む生産用培養物を、フィーディング後５日目に収集した。
【０４７２】
（回収および精製）
（細胞上清の収集）
細胞上清（例えば、本発明の抗体を発現するＮＳＯ細胞由来の細胞上清）を、フェドバッチ細胞培養プロセスを使用する最終生産用バイオリアクターにおける最終フィーディングの５日後または６日後に収集する。この収集プロセスを、少なくとも４００ｍｇ／ｍＬの抗体濃度が達成される場合に開始する。生産用バイオリアクターにおける細胞培養温度を、収集の時点で１５℃まで冷却し、そして回収の間、この温度で維持する。細胞除去および抗体回収のために、深層濾過プロセスを、使用する。濾過プロセス列（ｔｒａｉｎ）は、連続して接続された４．５μｍ、０．４５μｍおよび０．２μｍの細孔サイズで構成される。１．００Ｌ／分の一定流速を、１５ｐｓｉまでのクロス−フィルター−圧力を用いる操作の間、維持する。０．２μｍで濾過された培養物上清を、プロセスバッグにおいて収集し、そして精製のために移す。
【０４７３】
この精製プロセスを、２２〜２６℃で実施する。
【０４７４】
（ＭＥＰ  ＨｙｐｅｒＣＥＬ  ＨＣＩＣカラム上でのクロマトグラフィー）
培養物上清を、ＭＥＰ  ＨｙｐｅｒＣＥＬＴＭカラム（Ｃｉｐｈｅｒｇｅｎ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから入手可能な疎水性電荷相互作用クロマトグラフィーＨＣＩＣ）または等価なカラム（これは、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、０．５Ｍ塩化ナトリウム、ｐＨ７．５に平衡化されている）にロードする。ＭＥＰカラムを、２５ｍＭクエン酸ナトリウム、０．１５Ｍ塩化ナトリウム、ｐＨ６．４で洗浄し、２５ｍＭクエン酸ナトリウム、０．１５Ｍ塩化ナトリウム、ｐＨ４．４で溶出する。溶出を、２８０ｎｍでの紫外（ＵＶ）吸収によってモニターする。ピーク分画を、収集し、Ａ２８０およびＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析する。適切な分画を、プールする。
【０４７５】
（ウイルスの不活性化）
ＭＥＰカラムからの溶出液を、１Ｍクエン酸でｐＨ３．４±０．２に調整して、そしてウイルスの不活性化のために４５〜６０分間静置させる。次いで、溶液を、１Ｍ  Ｔｒｉｓ塩基でｐＨ５．０に調整する。
【０４７６】
（ＳＰセファロースＦＦカラム上でのクロマトグラフィー）
ＭＥＰカラムからの不活性化溶出液を、注入（ＷＦＩ）のために水を用いて５ｍＳ／ｃｍの伝導率に希釈し、そしてＳＰセファロースＦＦ（カチオン交換クロマトグラフィー、Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）カラム、または６５ｍＭ酢酸ナトリウム、ｐＨ５．０に平衡化した等価なカラム上にロードする。抗体を、２０ｍＭクエン酸ナトリウム、０．１５Ｍ塩化ナトリウム、１．９％グリシン、ｐＨ７．１でＳＰカラムから溶出する。溶出を、２８０ｎｍでの紫外（ＵＶ）吸収によってモニターする。ピーク分画を、収集し、そしてＡ２８０およびＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分析する。適切な分画を、プールする。
【０４７７】
（ウイルスの除去濾過、ダイアフィルトレーションおよび濃縮）
ＳＰセファロースＦＦカラムからの溶出液を、連続的に接続した０．２μｍフィルターおよびＰａｌｌ  ＤＶ５０ウイルス除去フィルターを通して濾過する。ＤＶ５０濾液を、３０ｋＤ  ＭＷカットオフメンブレンデバイス（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  Ｐｅｌｌｉｃｏｎ）に配置して、３５〜４０ｍｇ／ｍＬの目的濃度に濃縮し、そして１０ｍＭクエン酸ナトリウム、１．９％グリシン、０．５％スクロース、ｐＨ６．５に対してダイアフィルター（ｄｉａｆｉｌｔｅｒ）する。ダイアフィルターした物質を、Ａ２８０によってモニターする。ダイアフィルターしたバルクを、０．２μｍで濾過し、そして２４時間まで２〜８℃で貯蔵する。
【０４７８】
（ＱセファロースＦＦカラム上でのクロマトグラフィー）
ダイアフィルターしたＴＲＭ−１溶液を、ＱセファロースＦＦカラム（アニオン交換クロマトグラフィー、Ａｍｅｒｓｈａｍ−Ｐｈａｒｍａｃｉａ）または１０ｍＭクエン酸ナトリウム、１．９％グリシン、０．５％スクロース、ｐＨ６．５で平衡化した等価なカラムを通す。抗体を、流通（ｆｌｏｗ−ｔｈｒｏｕｇｈ）の際に収集し、そしてＡ２８０によってモニターする。適切な分画をプールし、そして最終目的濃度は、２５ｍｇ／ｍＬである。
【０４７９】
（バルク処方物、濾過およびバルク薬物物質の充填）
ポリソルベート８０（２％ストック溶液）を、０．２μｍフィルターを通じて予め濾過し、そして工程７由来の抗体溶液に、０．０２％の最終濃度で添加する。精製した抗体を、層流フード下で０．２μｍフィルターを通じて無菌的に濾過し、そしてポリプロピレン容器に充填する。
【０４８０】
（バルク薬物物質の貯蔵）
バルク薬物物質を、製品の発売の前に、２〜８℃（短期貯蔵）または−６５℃未満（長期貯蔵）で貯蔵する。プロセスしていない生産用バイオリアクター培養物の各々のバッチについての収集時のプロセス中試験（ｉｎ−ｐｒｏｃｅｓｓ  ｔｅｓｔｉｎｇ）および精製プロセスの間のプロセス中試験を、実施する。バイオリアクターを、無菌的にサンプリングし、そして培養物を、培養全体を通じて種々の時点で、精製のために供給されている物質の一貫性を確実にするために、細胞密度、生存度および栄養素の測定について試験する。精製プロセスを、各々の工程でモニターする。外見を、目視検査によって点検する。タンパク質濃度を、２８０ｎｍの吸光度によって決定する。物質のｐＨを、点検する。純度を、例えば、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびサイズ排除クロマトグラフィーによって点検する。ＥＬＩＳＡを、抗体がその抗原に結合する能力を点検するために実施し得る。抗体の生物学的活性もまた、モニターする。残留ＤＮＡ含量、エンドトキシンレベル、および生物荷重（ｂｉｏｂｕｒｄｅｎ）（抗体調製において存在する生存可能な生物の数）を、全てモニターし、そして標準的に受容可能なレベルでかまたはこのレベル未満に維持する。さらにオリゴサッカリド含量を、分析し得；抗体鎖のペプチド配列もまた、Ｎ末端配列決定およびペプチド地図作製を用いて分析し得る。抗体安定性の短期研究および長期研究もまた、実施し得る。
【０４８１】
本発明は、前述の記述および実施例に特に記載されるものとは別の様式で実施され得ることが、明らかである。本発明の多数の変更および改変が、上記の教示を考慮して可能であり、従って添付される特許請求の範囲の範囲内である。
【０４８２】
発明の背景、詳細な説明、および実施例において、引用される各々の文献（特許、特許出願、学術論文、抄録、実験手引書、書籍、または他の刊行物が挙げられる）は、本明細書によって参考として本明細書中に援用される。
【０４８３】
さらに、本明細書とともに提出される配列表（コンピュータ形態および紙形態の両方）は、本明細書によってその全体において参考として援用される。
【０４８４】
以下の米国出願の全体の開示（明細書、配列表、および図面を含む）は、本明細書中にその全体において参考として援用される：２００１年３月２４日に提出された出願番号６０／２９３，１００。
【０４８５】
【表５】
2005272478.tif 000006
【０４８６】
ＡＴＣＣ受託番号９７３７７
（カナダ）
出願人は、出願に基づきカナダ国特許が発行されるか、あるいは同出願が拒絶または放棄されて回復され得なくなるかもしくは取り下げられるまでは、特許庁長官（Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎｅｒ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔｓ）が、長官により指名された独立の専門家に対し
てのみ出願中で言及された寄託済みの生物学的材料のサンプルの供与を許可する旨を請求し、出願人は、国際出願の公表のための規則上の準備が完了する前に、書面によりその旨を国際事務局に告知しなければならない。
【０４８７】
（ノルウェー）
出願人はここにおいて、出願が（ノルウェー特許庁により）公開に付されるかあるいは公開を経ずにノルウェー特許庁による最終決定を受けるまでは、サンプルの供与は当該分野の専門家に対してのみ行われる旨を、請求する。この旨の請求は、ノルウェー特許法第２２条および第３３条（３）に基づき出願が公に利用可能にされる時点以前に、出願人によりノルウェー特許庁に対してなされるものとする。そのような請求が出願人によりなされた場合は、第三者によるサンプル供与についてのいかなる請求においても、利用される専門家を表示するものとする。専門家は、ノルウェー特許庁により作成された公認専門家のリスト（ｌｉｓｔ  ｏｆ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ｅｘｐｅｒｔｓ）に記載された任意の者か、あるいは、個々の場合において出願人により承認された任意の者であり得る。
【０４８８】
（オーストラリア）
出願人はここにおいて、微生物のサンプルの供与は、特許の付与前において、あるいは出願の放棄（ｌａｐｓｉｎｇ）、拒絶あるいは取り下げ前において、発明に対し利害関係を有さない当業者である対象者（ｓｋｉｌｌｅｄ  ａｄｄｒｅｓｓｅｅ）に対してのみ行われる旨を、告知するものである（オーストラリア国特許規則第３．２５（３）号規則）。
【０４８９】
（フィンランド）
出願人はここにおいて、出願が（特許および統制委員会（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｂｏａｒｄ  ｏｆ  Ｐａｔｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ）により）公開に付されるかあるいは公開を経ずに国立特許および法規委員会による最終決定を受けるまでは、サンプルの供与は当該分野の専門家に対してのみ行われるものとする旨を、請求する。
ＡＴＣＣ受託番号９７３７７
（英国）
出願人はここにおいて、微生物のサンプルの供与は専門家に対してのみ利用可能にされる旨を、請求する。この旨の請求は、出願の国際公表のための規則上の準備が完了する前に、出願人により国際事務局に対してなされなければならない。
【０４９０】
（デンマーク）
出願人はここにおいて、出願が（デンマーク特許庁により）公開に付されるかあるいは公開を経ずにデンマーク特許庁による最終決定を受けるまでは、サンプルの供与は当該技術の専門家に対してのみ行われるものとする旨を、請求する。この旨の請求は、デンマーク特許法第２２条および第３３条（３）に基づき出願が公に利用可能にされる時点以前に、出願人によりデンマーク特許庁に対してなされるものとする。そのような請求が出願人によりなされた場合は、第三者によるサンプルの供与についてのいかなる請求においても、利用される専門家を表示するものとする。専門家は、デンマーク特許庁により作成された公認専門家のリスト（ｌｉｓｔ  ｏｆ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ｅｘｐｅｒｔｓ）に記載された任意の者か、あるいは、個々の場合において出願人により承認された任意の者であり得る。
【０４９１】
（スウェーデン）
出願人はここにおいて、出願が（スウェーデン特許庁により）公開に付されるかあるいは公開を経ずにスウェーデン特許庁による最終決定を受けるまでは、サンプルの供与は当該分野の専門家に対してのみ行われる旨を、請求する。この旨の請求は、優先日から１６ヶ月が経過するよりも前に、出願人により国際事務局に対してなされるものとする（好ましくはＰＣＴ  Ａｐｐｌｉｃａｎｔ’ｓ  ＧｕｉｄｅのＶｏｌｕｍｅ  Ｉのａｎｎｅｘ  Ｚに記載された書式ＰＣＴ／ＲＯ／１３４による）。そのような請求が出願人によりなされた場合は、第三者によるサンプルの供与についてのいかなる請求においても、利用される専門家を表示するものとする。専門家は、スウェーデン特許庁により作成された公認専門家のリスト（ｌｉｓｔ  ｏｆ  ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ  ｅｘｐｅｒｔｓ）に記載された任意の者か、あるいは、個々の場合において出願人により承認された任意の者であり得る。
【０４９２】
（オランダ）
出願人はここにおいて、オランダ特許の発行日まで、あるいは出願が拒絶、取り下げあるいは放棄（ｌａｐｓｅｄ）される日までは、特許規則３１Ｆ（１）の規定に基づき、微生物は専門家へのサンプル供与の形でのみ行われる旨を、請求する。この旨の請求は、オランダ王国特許法の第２２Ｃ条または第２５条に基づき出願が公に利用可能にされる日のうちいずれか早い方の日付よりも前に、出願人によりオランダ工業所有権局に対して提出されるものとする。
【図面の簡単な説明】
【０４９３】
【図１】図１は、ＡＰＲＩＬに免疫特異的に結合するが、ＢＬｙＳ、ＢＣＭＡ、ＴＡＣＩ、ＬＩＧＨＴ、あるいはＴＮＦ−αまたはＢＳＡとは結合または交差反応をしない２つのｓｃＦｖである、Ａ００４Ｇ０２およびＡ０１９Ｃ１１についてのＥＬＩＳＡの結果である。
【図２】図２は、ＡＰＲＩＬがＢＣＭＡに結合することを阻害する本発明の抗体の能力を測定するためのアッセイにおける３つのｓｃＦｖである、Ａ０１９Ｃ１１、Ａ０３４Ｇ０３およびＡ０ｌ０Ｄ０９についての結果である。
【図３】これらは、ＡＰＲＩＬがＴＡＣＩに結合することを阻害する本発明の抗体の能力を測定するためのアッセイにおける３つのｓｃＦｖ、Ａ０１９Ｃ１１、Ａ０３４Ｇ０３およびＡ０１０Ｄ０９についての結果である。
【図３】
2005272478.tif 000007
【図１】
2005272478.tif 000008
【図２】
2005272478.tif 000009
【配列表】
2005272478000001.app