(57)【要約】【課題】            水溶液中で不安定であるアズレンスルホン酸ナトリウムを安定に含有する水性溶液製剤を提供するものであり、特に界面活性剤を使用することなく、かつ高濃度のアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する安定な水性溶液製剤を提供すること。【解決手段】        アズレンスルホン酸ナトリウムを０．０７〜１０％、好ましくは０．４〜４％含有し、さらにエチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、キシリトールから選択される多価アルコール、低級アルコール、有機酸塩、有機酸およびその塩または炭酸水素ナトリウムからなる組合せから選択される緩衝剤、なかでもリン酸水素ナトリウムおよび無水リン酸二ナトリウムである緩衝剤を含有することを特徴とする水性溶液製剤であり、さらにポリエチレングリコールを含有する水性溶液製剤である。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
アズレンスルホン酸ナトリウムを０．０７〜１０％含有し、さらに多価アルコール、低級アルコールおよび緩衝剤を含有することを特徴とする水性溶液製剤。
【請求項２】
アズレンスルホン酸ナトリウムを０．４〜４％含有するものである請求項１に記載の水性溶液製剤。
【請求項３】
さらにポリエチレングリコールを含有する請求項１または２に記載の水性溶液製剤。
【請求項４】
多価アルコールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、キシリトールから選択されるものである請求項１、２または３に記載の水性溶液製剤。
【請求項５】
緩衝剤が、有機酸塩、有機酸およびその塩または炭酸水素ナトリウムからなる組合せから選択されるものである請求項１、２または３に記載の水性溶液製剤。
【請求項６】
有機酸塩が、クエン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、マレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムまたは無水リン酸二ナトリウムであり、有機酸が、クエン酸、ソルビン酸、マレイン酸または安息香酸である請求項５に記載の水性溶液製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アズレンスルホン酸ナトリウムを有効成分として含有する水性溶液製剤に関し、詳細には、口腔・咽喉、眼科などの領域における炎症性疾患の予防ならび治療剤として使用することができる、アズレンスルホン酸ナトリウムを安定に含有する水性溶液製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来から、口腔・咽喉疾患用の液剤として、ヨウ素やポビドンヨードなどを配合した殺菌、消毒用の水性溶液製剤が数多く市販されている。また、口内炎などの炎症を抑える抗炎症成分を配合した口腔・咽喉用製剤も市販されており、そのような抗炎症成分としてアズレンスルホン酸ナトリウムおよびグリチルリチン酸ジカリウムなどがある。
【０００３】
この中でも、アズレンスルホン酸ナトリウムは、キク科の植物カミツレから抽出された成分であり、カミツレの煎汁エキスは古くから民間薬として種々の炎症性疾患に使用されているものである。また現在では、アズレンスルホン酸ナトリウムを有効成分とする内服用の胃炎・胃潰瘍治療剤、さらには口内炎、咽頭炎、扁桃炎等の治療のための含嗽剤、また眼科用製剤が提供されている。
【０００４】
ところで、アズレンスルホン酸ナトリウムを含有する製剤については、点眼剤としての液剤以外には、錠剤、顆粒剤、散剤等の固体状の剤形を基本的に採用しており、水溶液製剤として使用される含嗽剤であっても、その剤形は用時溶解型のものである。これはアズレンスルホン酸ナトリウムが水溶液の状態では不安定なものであり、水溶液中では容易に分解を受けることに起因している。
【０００５】
したがって、水性液剤である点眼剤にあっても、有効成分であるアズレンスルホン酸ナトリウムの水溶液中での不安定性を解消させる手段が採用されており、例えば、抗酸化剤であるチオ硫酸ナトリウムや、キレート剤であるＥＤＴＡを配合し、そのうえで高価な密閉容器による充填が行われているが、いまだその分解性を完全に解消したものとはなっていない。
【０００６】
そのため、これまでにアズレンスルホン酸ナトリウムを有効成分として含有する安定な水性溶液製剤の検討が、種々行われてきている。例えば、アズレンスルホン酸ナトリウムの水溶液にカチオン性界面活性剤またはクロルヘキシジンと非イオン性界面活性剤を添加した水溶性アズレン誘導体の安定な水溶液の製造方法（特許文献１）、アズレン類と塩化ベンザルコニウムあるいは塩化セチルピリジニウム等の第四級アンモニウム塩を含み、さらに非イオン性界面活性剤、アルコール類を含有させた溶液製剤（特許文献２）、アズレンスルホン酸ナトリウムと多価アルコールを配合した水溶液製剤（特許文献３）などが提案されている。
【０００７】
【特許文献１】特公平１−２７０６０号公報
【特許文献２】特公平８−３２６２６号公報
【特許文献３】特許第２７２４９４３号掲載公報
【０００８】
しかしながら、これらの水性溶液製剤にあっては、アズレンスルホン酸ナトリウムと共に界面活性剤を含有するものであり、特に第四級アンモニウム塩である殺菌剤との併用で生じる白濁現象を、界面活性剤を添加することにより抑制させるものであり、界面活性剤の使用は極力回避したほうがよいことはいうまでもない。また、多価アルコールとの併用によるアズレンスルホン酸ナトリウムの安定化を図った水性溶液製剤にあっては、アズレンスルホン酸ナトリウムの含有量が極めて少量の場合には効果があるものの、高濃度アズレンスルホン酸ナトリウムを含有させた場合には、必ずしも安定化を図れたものとなっていないのが現状である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって本発明は、かかる現状下において、界面活性剤を使用することなく、かつ高濃度のアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する安定な水性溶液製剤を提供することを課題とする。
【００１０】
かかる課題を解決するべく、本発明者らは鋭意検討した結果、界面活性剤を用いることなく、アズレンスルホン酸ナトリウムを含有する水溶液に、多価アルコールと共に緩衝作用を有する物質、すなわち緩衝剤を併用した場合には、アズレンスルホン酸ナトリウムを高濃度で含有する水溶液であっても、極めて安定した水溶液となること、さらにポリエチレングリコールを添加した場合にはより良好な安定化が図れることを新規に見出し、本発明を完成させるに至った。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
したがって、本発明の基本的態様は、アズレンスルホン酸ナトリウムを０．０７〜１０％含有し、さらに多価アルコール、低級アルコールおよび緩衝剤を含有することを特徴とする水性溶液製剤である。
【００１２】
より好ましくは、本発明は、アズレンスルホン酸ナトリウムを０．４〜４％含有し、さらにポリエチレングリコールを含有する水性溶液製剤である。
【００１３】
より具体的な本発明の水性溶液製剤にあっては、多価アルコールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、キシリトールから選択されるものである水性溶液製剤である。
【００１４】
さらに具体的な本発明の水性溶液製剤にあっては、また緩衝作用を有する緩衝剤が、有機酸塩、有機酸およびその塩または炭酸水素ナトリウムからなる組合せから選択されるものであり、なかでも有機酸塩が、クエン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、マレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムまたは無水リン酸二ナトリウムであり、有機酸が、クエン酸、ソルビン酸、マレイン酸または安息香酸である水性溶液製剤である。
【発明の効果】
【００１５】
すなわち、本発明は、アズレンスルホン酸ナトリウムを安定に含有する水性溶液製剤であるが、これまで安定化のために添加されてきたカチオン性あるいは非イオン性の界面活性剤を使用するものではなく、多価アルコールおよび低級アルコールを併用し、そのうえで緩衝剤を含有させることにより、安定化が図れる点に特徴を有するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明が提供する水性溶液製剤にあっては、含有させる有効成分であるアズレンスルホン酸ナトリウムを、従来の水性溶液製剤に比較して、一層高濃度で含有させることができる。詳細には、アズレンスルホン酸ナトリウムを０．０７〜１０％、より好ましくは０．４〜４％程度含有させることができる。
【００１７】
本発明が提供する水性溶液製剤において配合される多価アルコールとしては、グリセリン、グリコール類および糖アルコール等の多価アルコールをあげることができる。グリコール類としては、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール等をあげることができ、また糖アルコールとしては、ソルビトール、マンニトール、キシリトール等をあげることができる。これらの中でも、グリセリンを配合することがアズレンスルホン酸ナトリウム水溶液製剤の安定性に対し、最も好結果をあたえた。
【００１８】
これらの多価アルコールの配合量としては２０％以上、好ましくは３０〜５０％程度配合される。２０％未満ではアズレンスルホン酸ナトリウムを長期間安定に維持することが困難なものとなる。
【００１９】
本発明の水性溶液製剤においは、これらの多価アルコールと共に低級アルコールが一緒に配合される。そのような低級アルコールとしては、炭素原子数１〜４程度の低級アルコール、具体的には、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等をあげることができ、なかでもエタノールを配合するのがよい。
【００２０】
したがって本発明のもっとも好ましい組合せとしては、多価アルコールとしてグリセリンを、低級アルコールとしてエタノールを使用し、両者を併用して使用することがよい。
【００２１】
一方、本発明の水性溶液製剤においてアズレンスルホン酸ナトリウムを安定化させるために配合される緩衝作用を有する緩衝剤は、水溶液として溶解されたアズレンスルホン酸ナトリウムに対する緩衝剤である。そのような緩衝剤としては、有機酸塩単独、有機酸とその塩または炭酸水素ナトリウムとの組合せからなるものをあげることができる。
【００２２】
具体的には、有機酸塩としては、クエン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、マレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウムまたは無水リン酸二ナトリウムを、また有機酸としては、クエン酸、ソルビン酸、マレイン酸または安息香酸をあげることができる。これらの緩衝剤はそれぞれ単独あるいは複数組合せ使用することができ、アズレンスルホン酸ナトリウムが水溶液中で安定なｐＨ域である７．０〜９．０を保持することを目的として配合されるものである。その配合量は、一概に限定し得ないが、０．０１〜５％程度である。そのなかでも好ましくは、リン酸水素ナトリウムおよび無水リン酸二ナトリウムを組合せ用いるのがよい。
【００２３】
緩衝剤の配合量が０．０１％未満であると、緩衝効果を発揮することができず、アズレンスルホン酸ナトリウム含有水性溶液製剤に安定性を付与することができない。また５％を超えて配合してもそれ以上の緩衝効果を得ることができず、かえって資源の無駄となり、好ましいものではない。
【００２４】
本発明が提供する水性溶液製剤にあっては、上記に加えさらにポリエチレングリコールを含有させることにより、より一層のアズレンスルホン酸ナトリウムの長期間安定性が図れることが判明した。このようなポリエチレングリコールとしては、一般に分子量２００〜２００００程度のものを用いることができるが、安全性、使用性の面から、分子量４００〜６０００のものを用いるのが好ましい。これらのポリエチレングリコールは、例えば、「マクロゴール」の名で市販されているものを使用することができる。
【００２５】
その配合量は、用いるポリエチレングリコールの種類により一概に限定し得ないが、５〜２０％程度である。５％未満であると、より一層の効果が認められず、また２０％を超えて配合してもそれ以上の効果は認められない。
【００２６】
本発明が提供する水性溶液製剤中には、本発明の効果を損なわない範囲内で、通常の医薬製剤に配合される種々の添加物を配合することができる。そのような添加物としては、ｌ−メントール、ハッカ油等の矯味剤、香料、塩化ベンゼトニウム、塩化セチルピリジニウム（四級アンモニウム塩）等の保存剤、マクロゴール等の安定化剤、エデト酸ナトリウム等のキレート剤等をあげることができる。
【００２７】
本発明の水性溶液製剤の製造は、常法にしたがって製造することができる。具体的には、アズレンスルホン酸ナトリウム、多価アルコールおよび低級アルコールに、マクロゴール（ポリエチレングリコール）を所望により配合し、さらに緩衝剤、矯味剤、注射用滅菌蒸留水等を混合することにより、製造することができる。
【００２８】
かくして製造された本発明が提供するアズレンスルホン酸ナトリウム含有の水性溶液製剤は、これまでに提供されている水溶性溶液製剤に比較して、有効成分であるアズレンスルホン酸ナトリウムを高濃度で含有するうえ、長期間の安定性に優れるものである。したがって、この水性溶液製剤は、内服用液剤、口腔・咽喉用液剤、点鼻用液剤等として使用することができる。
【実施例】
【００２９】
以下に実施例、比較例、試験例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものでないことはいうまでもない。
【００３０】
実施例１〜５
下記表１に記載の配合処方（配合割合：％）に基づき、上記した製法にしたがって、本発明のアズレンスルホン酸ナトリウム含有の水性溶液製剤を調製した。
【００３１】
【表１】
2005047859.tif 000002
【００３２】
上記で得られた本発明のアズレンスルホン酸ナトリウム含有水性溶液製剤の安定性について、以下の試験を行い評価した。
【００３３】
安定性試験
上記で得られた各実施例の水性溶液製剤を１５ｍＬポリエチレン容器に充填し、恒温恒湿内にて温度４０±２℃、湿度７５±５％条件下に保存し、経時的にアズレンスルホン酸ナトリウムの含有量を分光光度計による吸光度の変化より求め、安定性を評価した。その結果を合わせて表中に示した。
【００３４】
評価の基準は以下のとおりである。
◎：残存率に変化が無く、安定性が極めて良い。
○：残存率にいくぶんの変化が認められるが、安定性は良い。
△：残存率に変化が認められ、安定性はやや悪い。
×：残存率が低下し、安定性が悪い。
【００３５】
実施例６〜８
下記表２に記載の配合処方（配合割合：％）に基づき、上記した製法にしたがって、本発明のアズレンスルホン酸ナトリウム含有の水性溶液製剤を調製した。また、得られた各実施例の水性溶液製剤について同様に安定性試験を行い、その結果も表中に示した。
【００３６】
【表２】
2005047859.tif 000003
【００３７】
比較例１〜６
下記表３に記載の配合処方（配合割合：％）に基づき、上記した製法にしたがって、非イオン性界面活性剤を添加した比較例のアズレンスルホン酸ナトリウム含有水性溶液製剤を調製した。また、得られた各比較例の水性溶液製剤について同様に安定性試験を行い、その結果も表中に示した。
【００３８】
【表３】
2005047859.tif 000004
【００３９】
比較例７〜１３
下記表４に記載の配合処方（配合割合：％）に基づき、上記した製法にしたがって、非イオン性界面活性剤を添加した比較例のアズレンスルホン酸ナトリウム含有水性溶液製剤を調製した。また、得られた各比較例の水性溶液製剤について同様に安定性試験を行い、その結果も表中に示した。
【００４０】
【表４】
2005047859.tif 000005
【００４１】
比較例１４〜１６
下記表５に記載の配合処方（配合割合：％）に基づき、上記した製法にしたがって、非イオン性界面活性剤を添加した比較例のアズレンスルホン酸ナトリウム含有水性溶液製剤を調製した。また、得られた各比較例の水性溶液製剤について同様に安定性試験を行い、その結果も表中に示した。
【００４２】
【表５】
2005047859.tif 000006
【００４３】
上記に示した実施例および比較例から判明するように、本発明の実施例１〜５は非イオン性界面活性剤を添加しないで、多価アルコールであるグリセリン、低級アルコールであるエタノールおよび緩衝剤であるリン酸水素ナトリウムおよび無水リン酸二ナトリウムを配合し、さらにポリエチレングリコールを添加したアズレンスルホン酸ナトリウム含有の水性溶液製剤である。非イオン性界面活性剤を配合することに代え、多価アルコール、低級アルコールおよび緩衝剤を配合し、さらにポリエチレングリコールを添加することにより、水溶性製剤中でのアズレンスルホン酸ナトリウムの安定性が極めて良好なものであることが確認された。
【００４４】
また、本発明の実施例６〜８は非イオン性界面活性剤を添加しないで、多価アルコールであるグリセリン、低級アルコールであるエタノールおよび緩衝剤であるリン酸水素ナトリウムおよび無水リン酸二ナトリウムを配合し、実施例１〜５で添加したポリエチレングリコールを添加しないアズレンスルホン酸ナトリウム含有の水性溶液製剤である。この場合であっても、非イオン性界面活性剤を配合することに代え、多価アルコール、低級アルコールおよび緩衝剤を配合することにより、水溶性製剤中でのアズレンスルホン酸ナトリウムの安定性が極めて良好なものであることが確認された。
【００４５】
一方、比較例１〜１６のアズレンスルホン酸ナトリウム含有の水性溶液製剤は、非イオン性界面活性剤を配合したものであるが、本発明の実施例であるアズレンスルホン酸ナトリウム含有の水性溶液製剤に比較し、安定性が悪いものであった。この安定性の低下は、配合する非イオン性界面活性剤に由来するものであることが確認された。
【産業上の利用可能性】
【００４６】
以上記載のように、本発明は、高濃度のアズレンスルホン酸ナトリウムを含有する安定な水性溶液製剤を提供することを目的とするものであり、従来使用されていた界面活性剤を用いることなく、アズレンスルホン酸ナトリウムを含有する水溶液に、多価アルコールと共に緩衝作用を有する物質、すなわち緩衝剤を併用することにより極めて安定な水性溶液製剤を提供するものである。したがって、口腔・咽喉、眼科などの領域における炎症性疾患の予防ならび治療剤として使用することができる、アズレンスルホン酸ナトリウムを安定に含有する水性溶液製剤を提供する点で、医療上多大の貢献をするものである。