(57)【要約】【課題】より使い易い医薬［特に、呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び喘息等）の予防又は治療、鎮咳、去痰、及び／或いは鼻炎の予防又は治療のための医薬］を提供すること。【解決手段】下記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する吸入剤。【化１】2005047900.tif 000011（Ａｒ１：置換可フェニル、Ａｒ２：ハロ置換フェニル、Ｘ：ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２、ｎ：１又は２。）【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2005047900.tif 000008
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する吸入剤。
【請求項２】
Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルである、請求項１に記載された吸入剤。
【請求項３】
Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルである、請求項１に記載された吸入剤。
【請求項４】
Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又は３，４，５−トリメトキシフェニルである、請求項１に記載された吸入剤。
【請求項５】
Ａｒ２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である、請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項に記載された吸入剤。
【請求項６】
Ａｒ２が、３，４−ジフルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項に記載された吸入剤。
【請求項７】
Ａｒ２が、３，４−ジクロロフェニルである、請求項１乃至請求項４から選択されるいずれか１項に記載された吸入剤。
【請求項８】
Ｘが、ＣＨ（ＯＨ）又はＳＯである、請求項１乃至請求項７から選択されるいずれか１項に記載された吸入剤。
【請求項９】
ｎが、２である、請求項１乃至請求項８から選択されるいずれか１項に記載された吸入剤。
【請求項１０】
一般式（１）を有する化合物が、下記から選択されるいずれか１つの化合物である、請求項１に記載された吸入剤： 
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド、及び
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド。
【請求項１１】
１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］  塩酸塩、１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］  塩酸塩、１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド  塩酸塩、又は１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド  塩酸塩を有効成分として含有する、請求項１に記載された吸入剤。
【請求項１２】
一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩に加えて、β２アゴニスト又はステロイド剤を有効成分として含有する、請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項に記載された吸入剤。
【請求項１３】
呼吸器疾患の予防又は治療に用いるための、請求項１乃至請求項１２から選択されるいずれか１項に記載された吸入剤。
【請求項１４】
慢性閉塞性肺疾患の予防又は治療に用いるための、請求項１乃至請求項１２から選択されるいずれか１項に記載された吸入剤。
【請求項１５】
気管支炎の予防又は治療に用いるための、請求項１乃至請求項１２から選択されるいずれか１項に記載された吸入剤。
【請求項１６】
喘息の予防又は治療に用いるための、請求項１乃至請求項１２から選択されるいずれか１項に記載された吸入剤。
【請求項１７】
鎮咳に用いるための、請求項１乃至請求項１２から選択されるいずれか１項に記載された吸入剤。
【請求項１８】
去痰に用いるための、請求項１乃至請求項１２から選択されるいずれか１項に記載された吸入剤。
【請求項１９】
鼻炎の予防又は治療に用いるための、請求項１乃至請求項１２から選択されるいずれか１項に記載された吸入剤。
【請求項２０】
呼吸器疾患又は鼻炎の予防若しくは治療のための吸入剤を製造するための、下記一般式（１）
【化２】
2005047900.tif 000009
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
【請求項２１】
吸入剤が、一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩に加えて、β２アゴニスト又はステロイド剤を有効成分として含有する吸入剤である、請求の範囲第２０に記載された使用。
【請求項２２】
吸入剤が、β２アゴニスト又はステロイド剤と同時に、別々に又は連続的に投与される吸入剤である、請求の範囲第２０に記載された使用。
【請求項２３】
有効量の下記一般式（１）
【化３】
2005047900.tif 000010
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する吸入剤を哺乳動物に投与することからなる、呼吸器疾患又は鼻炎の予防若しくは治療方法。
【請求項２４】
一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩と同時に、別々に又は連続的に、β２アゴニスト又はステロイド剤を投与することからなる、請求項２３に記載された方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニューロキニン受容体拮抗剤を有効成分として含有する吸入剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の一般式（１）を有する化合物は公知であり、ニューロキニン受容体拮抗作用を有することが知られている（特許文献１乃至４参照）。しかしながら、これらの化合物を吸入剤の有効成分として用いた場合の効果は知られていない。
【特許文献１】米国特許第６１５９９６７号明細書
【特許文献２】米国特許第６３６２１７９号明細書
【特許文献３】米国特許第６５１１９７５号明細書
【特許文献４】特開２０００−３４２８８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明者らは、モルホリン誘導体の薬理効果について鋭意検討を行った結果、モルホリン誘導体を吸入剤として用いることにより、経口投与する場合に比べ、より強力に呼吸器に作用することを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、
（１）  下記一般式（１）
【０００５】
【化１】
2005047900.tif 000002
【０００６】
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する吸入剤に関する。
上記のうち、好適なものは、
（２）Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルである吸入剤、
（３）Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニルである吸入剤、
（４）Ａｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又は３，４，５−トリメトキシフェニルである吸入剤、
（５）Ａｒ２が、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である吸入剤、
（６）Ａｒ２が、３，４−ジフルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである吸入剤、
（７）Ａｒ２が、３，４−ジクロロフェニルである吸入剤、
（８）Ｘが、ＣＨ（ＯＨ）又はＳＯである吸入剤、及び
（９）ｎが、２である吸入剤
である。
【０００７】
これらのうち、特に好適なものは、
（１０）一般式（１）を有する化合物が、下記から選択されるいずれか１つの化合物である吸入剤： 
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］、
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド、及び
・１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド
であり、最も好適なものは、
（１１）  １−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］  塩酸塩、１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］  塩酸塩、１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド  塩酸塩、又は１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド  塩酸塩を有効成分として含有する吸入剤
である。
更に、本発明は、
（１２）一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩に加えて、β２アゴニスト又はステロイド剤を有効成分として含有する、上記（１）乃至（１１）に記載された吸入剤に関する。
上記（１）乃至（１２）に記載された吸入剤は、呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び喘息等）を予防又は治療するための医薬、鎮咳薬、去痰薬、及び／或いは鼻炎を予防又は治療するための医薬として用いることができる。
更に本発明は、
（１３）有効量の下記一般式（１）
【０００８】
【化２】
2005047900.tif 000003
【０００９】
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩を含有する吸入剤を哺乳動物（好適には、ヒト）に投与することからなる、呼吸器疾患（特に、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎又は喘息）又は鼻炎の予防若しくは治療方法に関する。
【００１０】
（１３）に記載された方法においては、一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩と同時に、別々に又は連続的に、β２アゴニスト又はステロイド剤が投与されてもよい。
更に本発明は、
（１４）呼吸器疾患（特に、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎又は喘息）又は鼻炎の予防若しくは治療のための吸入剤を製造するための、下記一般式（１）
【００１１】
【化３】
2005047900.tif 000004
【００１２】
（式中、Ａｒ１は、置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ａｒ２は、１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘは、ＣＨ（ＯＨ）、ＳＯ又はＳＯ２を示し、ｎは１又は２を示し、置換基群αは、水酸基、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基、Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基及びテトラゾリルからなる群を示す。）
を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用に関する。
【００１３】
これらの使用のうち、
（１５）吸入剤が、一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩に加えて、β２アゴニスト又はステロイド剤を有効成分として含有する吸入剤である、（１４）に記載された使用、及び、
（１６）吸入剤が、β２アゴニスト又はステロイド剤と同時に、別々に又は連続的に投与される吸入剤である、（１４）に記載された使用が好適である。
上記一般式（１）において、
Ａｒ２の定義における「１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基」のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり得、好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、特に好適には、塩素原子である。
【００１４】
置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ基」は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ又はブトキシのような直鎖状若しくは分枝鎖状のアルコキシ基であり得、好適には、メトキシ、エトキシ又はプロポキシであり、更に好適には、メトキシ又はエトキシであり、特に好適には、メトキシである。
【００１５】
置換基群αの定義における「Ｃ１−Ｃ４ハロゲン化アルキル基」は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基の１個若しくは２個以上の水素原子が前記「ハロゲン原子」で置換された基であり、好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル又は２，２−ジブロモエチルであり、更に好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル又はフルオロメチルであり、特に好適には、トリフルオロメチルである。
【００１６】
Ａｒ１の定義における「置換基群αから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基」は、好適には、水酸基、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基であり、更に好適には、水酸基、メトキシ、トリフルオロメチル、及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基（例えば、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−ヒドロキシ−４，５−ジメトキシフェニル、４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニル）であり、より更に好適には、メトキシ、トリフルオロメチル、及びテトラゾリルからなる群から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基（例えば、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は２−メトキシ−５−（１−テトラゾリル）フェニル）であり、特に好適には、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又は３，４，５−トリメトキシフェニルである。
【００１７】
Ａｒ２の定義における「１又は２個のハロゲン原子で置換されたフェニル基」は、好適には、１又は２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基であり、更に好適には、２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基であり、より更に好適には、３，４−ジフルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルであり、特に好適には、３，４−ジクロロフェニルである。
「その薬理上許容される塩」とは、前記一般式（１）で表される化合物はその分子内にアミン構造を含み、酸と反応させることにより酸付加塩にすることができるので、そのような塩を示す。例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩若しくは沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩若しくはエタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩若しくはｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩又は酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩若しくはマレイン酸塩のようなカルボン酸塩等の有機酸塩；或いは、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩又はアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、ハロゲン化水素酸塩又はカルボン酸塩であり、更に好適には、塩酸塩又はコハク酸塩である。
【００１８】
前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
β２アゴニストは、通常気管支拡張薬として用いられるものであれば特に限定はなく、好適には、キシナホ酸サルメテロール、硫酸サルブタモール、塩酸レバロブテロール、フマル酸フォルモテロール、臭化水素酸フェノテロール又は塩酸ツロブテロールであり得、特に好適には、キシナホ酸サルメテロール、硫酸サルブタモール、塩酸レバロブテロール又はフマル酸フォルモテロールである。
【００１９】
ステロイド剤は、臨床において、喘息発作の予防のために用いられるもの、喘息発作時に用いられるもの、又は慢性閉塞性肺疾患の予防若しくは治療のために用いられるものであれば特に限定は無く、好適には、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、プロピオン酸ベクロメタゾン又は酢酸プレドニゾロンであり得、特に好適には、プロピオン酸フルチカゾン又はブデソニドである。
［発明の実施の形態］
前記一般式（１）を有する化合物及びその薬理上許容される塩は、例えば、米国特許第６１５９９６７号、米国特許第６３６２１７９号、米国特許第６５１１９７５号及び特開２０００−３４２８８号に記載されている方法にしたがって製造することができる。
【００２０】
本発明に用いられるβ２アゴニスト及びステロイド剤は、商業的に入手可能なものを用いることができる。
本発明の吸入剤は、前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、受容者の気管、気管支、肺等へ到達させるための医薬組成物を意味し、好適には、点鼻剤又は経鼻若しくは経肺投与に適した組成物であり得、更に好適には、経肺投与に適した組成物である。
【００２１】
本発明の吸入剤は、前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として用いて、粉末、溶液又は懸濁液の形態として製造することができる。
【００２２】
吸入剤を粉末として製造する場合には、前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩をそのまま、若しくは賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤などの添加剤を加えて微細化することにより製造することができる。
【００２３】
賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット若しくはソルビットのような糖誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、又は、プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。  
【００２４】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体であり得る。  
【００２５】
結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、或いは、前記賦形剤と同様の化合物であり得る。  
【００２６】
崩壊剤は、例えば、前記賦形剤と同様の化合物、又は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。  
【００２７】
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸であり得る。  
【００２８】
矯味矯臭剤は、通常使用される甘味料、酸味料若しくは香料等であり得る。
吸入剤を溶液又は懸濁液として製造する場合には、例えば、前記一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を、水又は水と補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）の混合物に溶解若しくは懸濁させることにより製造することができる。そのような溶液又は懸濁液は、更に、防腐剤（例えば、塩化ベンザウコニウム）、可溶化剤（例えば、Tween 80若しくはSpan 80のようなポリソルベート、又は塩化ベンザルコニウムのような表面活性剤）、緩衝剤、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤及び／又は増粘剤を含有していてもよい。また、懸濁液は、懸濁化剤（例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を更に含有していてもよい。
上記のように製造した吸入剤は、吸入剤の分野で一般的な手段（例えばスポイト、ピペット、カニューレ又は噴霧器を用いて）により鼻腔又は口腔に直接投与される。噴霧器を用いる場合は、前記一般式（１）を有する化合物及びその薬理上許容される塩を、適当な噴射剤（例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン、又は二酸化炭素等のガス等）と共に加圧パックの形にされたエアロゾールとして噴霧するか、ネブライザーを用いて投与することができる。
【００２９】
尚、一般式（１）を有する化合物及びその薬理上許容される塩及びβ２アゴニスト若しくはステロイド剤を有効成分として含有する吸入剤を製造する場合にも上記の添加剤を用いて製造することができる。β２アゴニスト若しくはステロイド剤を、一般式（１）を有する化合物及びその薬理上許容される塩と別々に又は連続的に投与する場合、市販されている吸入用β２アゴニスト若しくは吸入用ステロイド剤を用いることもできる。
本発明の一般式（１）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の使用量は症状、年齢、性別等によって異なるが、例えば、成人男性に対して１日あたり、下限として０．０１μｇ／ｋｇ（好ましくは０．０５μｇ／ｋｇ）、上限として、１０００μｇ／ｋｇ（好ましくは１００μｇ／ｋｇ、より好ましくは２０μｇ／ｋｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
β２アゴニストの成人への投与量については、キシナホ酸サルメテロール（吸入）の場合、１０μｇ乃至１００μｇ（好適には２５μｇ乃至７５μｇ、特に好適には５０μｇ）が１日２回投与され；硫酸サルブタモール（吸入）の場合、５０μｇ乃至２００μｇ（好適には１００μｇ乃至２００μｇ、特に好適には１８０μｇ）が１日３又は４回投与され；塩酸レバロブテロール（吸入）の場合、０．０３１ｍｇ乃至１．２５ｍｇ（好適には０．６３ｍｇ乃至１．２５ｍｇ）が１日３回投与され；フマル酸フォルモテロール（吸入）の場合、６μｇ乃至２４μｇ（好適には１２μｇ乃至２４μｇ）が１日２回投与され；臭化水素酸フェノテロール（吸入）の場合、０．２ｍｇ乃至０．６ｍｇ（好適には０．２ｍｇ乃至０．４ｍｇ）が１日１乃至４回投与され；塩酸ツロブテロール（経口）の場合、０．５ｍｇ乃至２ｍｇ（特に好適には１ｍｇ）が１日２回投与される。その他のβ２アゴニストについては、好適には、気管支拡張剤として臨床で用いられる通常の用量が用いられる。
【００３０】
ステロイド剤の成人への投与量については、プロピオン酸フルチカゾン（吸入）の場合、５０μｇ乃至１０００μｇ（好適には１００μｇ乃至１０００μｇ）が１日２乃至４回投与され；ブデソニド（吸入）の場合、５０μｇ乃至５００μｇ（好適には１００μｇ乃至４００μｇ）が１日２乃至４回投与され；プロピオン酸ベクロメタゾン（吸入）の場合、５０μｇ乃至２００μｇ（好適には１００μｇ乃至２００μｇ）が１日４回投与される。その他のステロイド剤については、好適には、喘息発作の予防、喘息発作、又は慢性閉塞性肺疾患の予防若しくは治療のために臨床で用いられる通常の用量が用いられる。
【発明の効果】
【００３１】
本発明の吸入剤を採用することにより、より少ない有効成分で薬効が発現され、ニューロキニン拮抗剤の副作用の程度を軽減することができるので、本発明の吸入剤は、より使い易い医薬［特に、呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び喘息等）を予防又は治療するための医薬、鎮咳薬、去痰薬、及び／或いは鼻炎を予防又は治療するための医薬］として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３２】
以下に、実施例、製造例及び製剤例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例］
［実施例１］  ＮＫ１受容体拮抗試験（経気管投与）
被験物質を５％水溶液グルコースに溶解し、ペントバルビタール（０．２〜０．２５ｍｌ／ｂｏｄｙ、ｉ．ｐ．）麻酔下、０．５ｍｌ／ｋｇの溶液を気管内投与器具（1A-1B、penn-century.Inc製）を用いてモルモット（体重400ｇ前後、Hartley系雄性モルモット）に経気管投与した。薬物投与直後、大腿（内側）静脈よりエバンスブルー（４０ｍｇ／２ｍｌ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）、ついでＮＫ１受容体アゴニストであるサブスタンスＰ  （１μｇ／２ｍｌ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を投与した。
【００３３】
サブスタンスＰ投与１５分後に炭酸ガスで安楽死させ、頸部より主気管を約２ｃｍ摘出した。摘出した主気管をアセトンと０．５％Ｎａ２ＳＯ４の７：３混合液４ｍｌに約２４時間浸して色素を抽出し、抽出液の吸光度（ＯＤ６２０ｎｍ）を測定した。
【００３４】
検量線より色素量を換算し、気管０．１ｇあたりの色素漏出量を血管透過性亢進の強度とし、コントロール（５％グルコース経気管投与群）に対する抑制率を算出した。薬用量の対数値と各個体の抑制率との直線回帰分析により、５０％抑制薬用量（ＩＤ５０値）を算出した。
【００３５】
本試験において、化合物Ａ（下記構造式Ａの化合物）をエバンスブルー投与の直前に経気管投与したときのＩＤ５０値は５．８μｇ／ｋｇであった。また、化合物B（下記構造式Ｂ）をエバンスブルー投与の４時間前に１００μｇ／ｋｇ経気管投与したときの抑制率は５．７％であった。
【００３６】
【化４】
2005047900.tif 000005
【００３７】
［実施例２］  ＮＫ２受容体拮抗試験（経気管投与）
健常モルモット（体重５００ｇ前後、ハートレー系雄性モルモット）を用い、ＮＫ2 受容体アゴニストであるneurokinin A（NKA）による気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
【００３８】
ペントバルビタール（５０ｍｇ／ｍｌ液、０．４０−０．５０ｍｌ／ｂｏｄｙ、ｓ．ｃ．）で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着する。また、ヘパリン含生理食塩水（１００Ｕ／ｍｌ）を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターする。次いで、ガラミン（gallamine ２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに１０ｍｌ／ｋｇ、６０回／分の陽圧呼吸（Ugo-Basile Biological Research Apparatus、Cat. No.7025）を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー（日本光電工業株式会社、TP-200TまたはTP-400T）により検出し、増幅（日本光電、AP-601G）して、レコーダー（日本光電工業株式会社、WT-645GまたはWT-685G）に記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、標準気道収縮物質Methacholineの１０μｇ／ｋｇ（１００μｇ／ｍｌ、０．１０ｍｌ／ｋｇ）で気道反応性を確認した。規定の収縮反応が得られなかった場合Methacholineの１２μｇ／ｋｇ（１２０μｇ／ｍｌ、０．１０ｍｌ／ｋｇ）で気道反応性を確認した。気道反応性確認５分後にNKAを４μｇ／ｋｇを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後１０分間の気道内圧を測定した。
【００３９】
被験物質は５％グルコース液に溶解し、０．５ｍｌ／ｋｇの溶液を気管内投与器具（1A-1B、penn-century.Inc製）を用いて気管内投与した。
【００４０】
NKA投与後１０分間の増加気道内圧面積値をNKA誘発気道収縮の強度をとし、ｃｏｎｔｒｏｌ（５％グルコース経気管投与群）に対する抑制率を算出した。薬用量の対数値と各個体の抑制率との直線回帰分析により、５０％抑制薬用量（ＩＤ５０値）を算出した。
【００４１】
本試験において、化合物ＡをNKA投与の３０分前に経気管投与したときのＩＤ５０値は０．２１μｇ／ｋｇであった。また、化合物ＢをNKA投与の４時間前に経気管投与したときのＩＤ５０値は１．８μｇ／ｋｇであった。
［実施例３］  ＮＫ３受容体拮抗試験（経気管投与）
ＮＫ３受容体アゴニストであるneurokinin B（NKB）による気道収縮に対する被検薬物の抑制効果を実施例２に記載された方法に準じて、気道内圧を指標として調べた。
【００４２】
即ち、NKAの静脈内投与に代えてNKB ４．０μｇ／ｋｇを静脈内投与する以外は実施例２と同様に実験をおこなった。
【００４３】
NKB投与後１０分間の増加気道内圧面積値をNKB誘発気道収縮の強度とし、ｃｏｎｔｒｏｌ（５％グルコース経気管投与群）に対する抑制率を算出した。薬用量の対数値と各個体の抑制率との直線回帰分析により、５０％抑制薬用量（ＩＤ５０値）を算出した。
【００４４】
本試験において、化合物ＡをNKB投与の３０分前に経気管投与したときのＩＤ５０値は３．２μｇ／ｋｇであった。また、化合物ＢをNKB投与の４時間前に経気管投与したときのＩＤ５０値は７５μｇ／ｋｇであった。
［実施例４］  気道収縮の抑制作用（in vivo、経気管投与）
健常モルモット（体重５００ｇ前後、ハートレー系雄性モルモット）を用い、迷走神経刺激誘発性気道収縮に対する被験物質の抑制作用をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
【００４５】
ペントバルビタール（pentobarbital sodium、５０ｍｇ／ｍｌ液、０．４０−０．５０ｍｌ／ｂｏｄｙ、ｓ．ｃ．）で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水（１００Ｕ／ｍｌ）を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン（gallamine triethiodide ２０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに１０ｍｌ／ｋｇ、６０回／分の陽圧呼吸を施した。さらに、右または左迷走神経に刺激用白金電極を接続した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサーにより検出し、増幅して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧・心拍数が安定した後、白金電極より迷走神経を低頻度で短時間刺激（２Hz、２０秒、5V、duration 5 msec）し、気道反応性を確認した。気道反応性確認５分後に迷走神経を本刺激（２０Hz、６０秒、5V、duration 5 msec）し、気道収縮を誘発させ、以後１０分間の気道内圧を測定した。
【００４６】
被験物質は試験当日に５％グルコース液に溶解し、０．５ｍｌ／ｋｇの溶液を気管内投与器具（1A-1B、penn-century.Inc製）を用いて、迷走神経本刺激の３０分前に気管内投与した。
【００４７】
迷走神経本刺激後１０分間の増加気道内圧面積値を迷走神経刺激誘発気道収縮の強度とし、ｃｏｎｔｒｏｌ（５％グルコース液投与群）に対する抑制率を算出した。
【００４８】
本試験において、化合物Ａ １０μｇ／ｋｇを経気管投与したときの抑制率は５１％であった。
［比較例］
［比較例１］  ＮＫ１受容体拮抗試験（経口投与）
被験化合物を経口投与する以外は、実施例１と同様に実験を行った。被験物質は、５％トラガント対溶液に懸濁して経口投与した。
【００４９】
本試験において、化合物Ａをエバンスブルー投与の１時間前に経口投与したときのＩＤ５０値は３．６ｍｇ／ｋｇであった。また、化合物Bをエバンスブルー投与の２時間前に１０ｍｇ／ｋｇ経口投与したときの抑制率は−２５％、３３ｍｇ／ｋｇ経口投与したときの抑制率は３１％であった。
［比較例２］  ＮＫ２受容体拮抗試験（経口投与）
被験化合物を経口投与する以外は、実施例２と同様に実験を行った。被験物質は、５％トラガント対溶液に懸濁して経口投与した。
【００５０】
本試験において、化合物ＡをNKA投与の１時間前に経口投与したときのＩＤ５０値は１．３ｍｇ／ｋｇであった。また、化合物ＢをNKA投与の２時間前に経口投与したときのＩＤ５０値は４．４ｍｇ／ｋｇであった。
［比較例３］  ＮＫ３受容体拮抗試験（経口投与）
被験化合物を経口投与する以外は、実施例３と同様に実験を行った。被験物質は、５％トラガント対溶液に懸濁して経口投与した。
【００５１】
本試験において、化合物ＡをNKB投与の１時間前に経気管投与したときのＩＤ５０値は０．８９ｍｇ／ｋｇであった。また、化合物ＢをNKB投与の２時間前に経口投与したときのＩＤ５０値は１．２ｍｇ／ｋｇであった。
［製造例］
［製造例１］１−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩  （化合物B）
（１ａ）２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール  メタンスルフォネート
【００５２】
【化５】
2005047900.tif 000006
【００５３】
２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール（米国特許第６１５９９６７号明細書、EXAMPLE 51(d)）5.60g(20.3mmol)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、トリエチルアミン2.83mL(24.3mmol)を加えた。氷冷下３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド5.60g(20.3mmol)及び、４−ジメチルアミノピリジン248mg(2.03mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝1／1)により精製して、２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール5.68g(54％)を得た。
【００５４】
得られたアルコール体5.68g(11mmol)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、窒素雰囲気下、トリエチルアミン2.3mL(16.5mmol)を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド1.02ml(13．2mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝３／２)により精製して、標記化合物6.09g(93%)を得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（400MHz、CDCl3） δppm : 8.05-7.71 (3H, m), 7.70-7.29 (3H, m), 4.56-4.19 (2H, m), 4.08-3.23 (6H, m), 2.95 (3H, s), 2.52-2.16 (2H, m).
マススペクトル（FAB＋），m/z：594((M+H)＋)
（１ｂ）１−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン］塩酸塩
【００５５】
【化６】
2005047900.tif 000007
【００５６】
（１ａ）で得られた２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール  メタンスルフォネート126g(212mmol)をジメチルアセトアミド1300mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム26.7g(318mmol)、ヨウ化カリウム52.8g(318mmol)及びスピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン］43.1g(212mmol)を加え、80℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、酢酸エチル層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール＝100/１)により精製して、１−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン］129g(87%)を得た。
【００５７】
得られたフリー体2.01g(2.85mmol)をエタノール20mlに溶解し、窒素雰囲気下、氷冷にて4N-塩酸ジオキサン3.58ml(14.3mmol)を加えた。氷冷下で10分間撹拌後、減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルにて共沸した。得られた残渣をn−ヘキサンで結晶化を行い、標記化合物1.92g(91%)を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（500MHz、CD3OD） δppm: 8.18-8.10 (1H, m), 7.98-7.91 (2H, m), 7.83-7.29 (3H, m), 7.26-7.11 (4H, m), 4.52-4.42 (1H, m), 4.30-3.62 (5H, m), 3.61-3.39 (4H, m), 3.38-3.09 (3H, m), 3.01-2.79 (2H, m), 2.71-2.52 (1H, m), 2.40-2.21 (2H, m), 2.17-1.93(2H, m), 1.81-1.68 (1H, m).
赤外吸収スペクトル  νmax cm-1  (KBr):3378.2927.1645.1281.1138.
マススペクトル(FAB)  m/z 701 ((M + H )+、  フリー体)
元素分析値  (C34H33Cl3F6N2O3・H2Oとして)
計算値  ：  C： 54.02;   H： 4.67;   Cl： 14.07;   F： 15.08;   N： 3.71
実測値  ：  C： 54.20;   H： 4.45;   Cl： 14.13;   F： 14.82;   N： 3.66
旋光度：[α]D27＝+36.84(c=1.00、メタノール)。
［製剤例］
［製剤例１］吸入用液剤１
１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］  塩酸塩が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、フェネチルアルコールが０．４０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が８９．５６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する。
［製剤例２］吸入用液剤２
１−｛２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（（２Ｓ）−ヒドロキシ）インダン−１，４’−ピペリジン］  塩酸塩が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、ポリエチレングリコールが１０％（Ｗ／Ｗ）、プロピレングリコールが３０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が３９．９６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する
［製剤例３］吸入用散剤
１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド  塩酸塩が４０％（Ｗ／Ｗ）、ラクトースが６０％（Ｗ／Ｗ）となるように散剤を調製する。
［製剤例４］エアゾール剤
１−{２−［（２Ｒ）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル}スピロ［ベンゾ（ｃ）チオフェン−１（３Ｈ），４’−ピペリジン］−（２Ｓ）−オキシド  塩酸塩が１０％（Ｗ／Ｗ）、レシチンが０．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１１が３４．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１２が５５％（Ｗ／Ｗ）となるようにエアゾール剤を調製する。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
実施例及び比較例に示した結果から明らかなように、前記一般式（１）を有する化合物を経気管投与することにより、経口投与するよりも少ない用量で薬効が発現される。
【００５９】
本発明の吸入剤を採用することにより、より少ない有効成分で薬効が発現され、ニューロキニン拮抗剤の副作用の程度を軽減することができるので、本発明の吸入剤は、より使い易い医薬［特に、呼吸器疾患（例えば、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎及び喘息等）の予防又は治療、鎮咳、去痰、及び／或いは鼻炎の予防又は治療のための医薬］として有用である。
【００６０】
更に、本発明の吸入剤は、β２アゴニスト及び／又はステロイド剤と併用することができる。