(57)【要約】  【課題】シックハウス症候群予防・治療剤の提供。  【解決手段】トフィソパムは、シックハウス症候群に伴う症状を改善し、副作用も示さないことから、有効性、安全性の高いシックハウス症候群予防・治療薬となりうる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
トフィソパムを有効成分とする、シックハウス症候群予防・治療剤。
【請求項２】
前記シックハウス症候群が、ホルムアルデヒド・揮発性有機化合物（ＶＯＣｓ）を原因物質としてシックハウス症候群と診断される請求項１に記載のシックハウス症候群予防・治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シックハウス症候群予防・治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
住宅の高気密化や化学物質（ホルムアルデヒド等）を放散する建材・内装材の使用等により、新築・改築後の住宅やビルにおいて、化学物質による室内空気汚染等により、居住者に様々な体調不良が生じていることが数多く報告されている。主な症状として、目・鼻・喉の痛み、頭痛、めまい、吐き気、アトピー性皮膚炎、身体疲労、ストレス、情緒不安定、呼吸困難などが認められ、症状が多様であることから、シックハウス症候群と呼ばれている。
【０００３】
シックハウス症候群の症状は多様で、またその症状発生の仕組みをはじめ、様々な複合要因が考えられ、未解明な部分が多いが、「室内空気汚染による健康障害である」と定義される。具体的に、シックハウス症候群の診断基準として以下の３項目が提唱されている（非特許文献１参照）。
１．健康障害発生の確認
（室内空気汚染が原因と思われる健康障害が発生していること）
２．汚染室内空間と症状の関連性の確認
（汚染室内空間から出ると、あるいは汚染原因物質を除去すると、症状は軽減あるいは消失し、当該場所へ戻ると症状の再現が認められること）
３．室内空気汚染の確認
（室内空気汚染因子が健康障害を引き起こす程度に存在し、測定により証明されること）
【０００４】
シックハウス症候群の診断には、上記３項目とも満たすことが必要で、中でも２の再現性が明確でない場合は疑いとするとしており（非特許文献１参照）、汚染室内空間（原因）と症状との関連性に再現性がある点が特徴的であるといえる。
【０００５】
このためシックハウス症候群は、本質的に原因物質の回避により回避または軽減でき、また現在のところ、原因物質を避ける以外に確実な対処法はなく、その予防・治療剤はこれまで認められていない。
【非特許文献１】笹川著“シックハウス症候群の基礎と診断”日本医師会雑誌、第１２９巻・第８号（２００３年４月１５日発行）p.1281-1285
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上述したように、シックハウス症候群を回避または軽減する方法としては、原因物質を避ける以外には確実な対処法はないとされている。しかしながら、シックハウスとなってしまった居所や学校、職場等から汚染物質を除去すること、あるいは当該箇所に近づかないということは生活上極めて不便であり事実上困難である。また原因物質の感知濃度は個人差があるため、原因物質汚染濃度がシックハウス指針値以下の環境においてもシックハウス症候群を誘発する可能性がある。たとえば室内環境汚染の原因物質の一つであるホルムアルデヒドについていえば、ＷＨＯ、厚生労働省のガイドラインによる基準値は０．０８ｐｐｍとされているが、環境濃度が該基準値（シックハウス指針値）に達していなくても、眼・鼻への刺激、喘息誘発が認められることがあり、原因環境となり得るともいわれている。ホルムアルデヒドが汚染環境から排出されるには１０年を要するともいわれ、環境を変える以外にも何らかの対策が求められているのが現状である。
このような対策の一つとして、シックハウス症候群の予防・治療剤が求められている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者は、このような状況に鑑みて、シックハウス症候群の予防・治療に有効で、かつ副作用の少ない薬剤を見出すべく鋭意研究を行ったところ、臨床上使用可能な薬剤のうちでも、特にトフィソパムを有効成分とする薬剤を選択して、シックハウス症候群の予防・治療剤として適用したところ、その予防・治療効果を確認することができた。これにより、トフィソパムを有効成分として含む薬剤が、副作用の少ないシックハウス症候群の予防・治療剤となり得ることを見出し、本発明を完成した。
すなわち本発明は、トフィソパムを有効成分とする、シックハウス症候群予防・治療剤を提供する。
本発明において、シックハウス症候群は、たとえばホルムアルデヒド・揮発性有機化合物（ＶＯＣｓ）を原因物質として診断される。
【０００８】
なおトフィソパムは、自律神経失調症、頭部・頚部損傷、更年期障害、卵巣欠落症状における頭痛、頭重、倦怠感、心悸亢進、発汗等の自律神経症状を適応症として臨床的に使用されている。また上記臨床に使用されるこれまでのトフィソパムがラセミ混合物であるのに対し、その2,3-ジアゼピン環の５位環員炭素をキラル中心とする２つのエナンチオマーを、それぞれ別々の薬剤として使用する提案もある。具体的にはＳ体のみを痙攣薬に使用すること（特開２００３−１２５１８号公報参照）、Ｒ体のみをパニック様症候群などの不安障害の処置に用いること（特表２００３−５２２１１２号公報参照）が開示されている。しかしながら、トフィソパムをシックハウス症候群予防・治療目的に使用することは提案されておらず、トフィソパムがシックハウス症候群予防・治療剤として有効であるとの報告もない。
【発明の効果】
【０００９】
本発明に係るシックハウス症候群予防・治療剤は、それ自体は有害事象を示さないトフィソパムを有効成分とし、シックハウス症候群予防・治療効果を有する。
次に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１０】
以下に、本発明に係るシックハウス症候群予防・治療剤を詳細に説明する。
本明細書において、「シックハウス症候群」とは、「室内空気汚染による健康障害である」と定義される。
室内空気の汚染物質としては、広義には、（１）ホルムアルデヒド・揮発性有機化合物（ＶＯＣｓ）、（２）粒状物質、（３）その他のガス成分、（４）換気要因、（５）環境放射能などが挙げられる。
上記（１）ホルムアルデヒド・揮発性有機化合物（ＶＯＣｓ）は、具体的に、木材、合板、内装材、接着剤、防腐剤、防蟻剤などの住宅建築関連物質および家具・調度品、生活用品、事務機器、化学物質などを発生源とするホルムアルデヒド、トルエン、キシレン、パラジクロロベンゼン、エチルベンゼン、スチレン、フタル酸ジｎ-ブチル等）である。
これら規制対象化学物質の室内濃度指針値（厚生労働省2001年度ガイドライン）は、代表的に、ホルムアルデヒド：０．０８ｐｐｍ、トルエン：０．０７ｐｐｍ、キシレン：０．２０ｐｐｍであり、トータルＶＯＣｓ量で４００（新築１０００）μｇ／ｍ3である。
【００１１】
（２）粒状物質は、真菌、ダニ類、細菌、花粉、ペットなどの生物学的因子およびハウスダスト、タバコの煙、アスベストなどに起因する。
（３）その他のガス成分は、一酸化炭素、二酸化炭素、イオウ酸化物、窒素酸化物などの燃焼ガスおよびメタノール、オゾンなどの生活起因物質である。
【００１２】
本発明で治療するシックハウス症候群は、その原因である室内空気汚染物質がこれらに限定されるものではないが、狭義のシックハウス症候群は、上記（１）ホルムアルデヒド・揮発性有機化合物（ＶＯＣｓ）を原因物質として診断される。
このＶＯＣｓの環境濃度は、たとえば「ホームテクターＸＰ-３０８Ｂ」（ホルムアルデヒド簡易測定器）、「ＸＰ-３３９Ｖ」（トータルＶＯＣｓ検知器）などの商品名（いずれも新コスモス電機社製）から市販されている室内空気質センサを用いて測定または検知することができる。
【００１３】
本発明において、シックハウス症候群の診断基準としては、先にも説明したように、
１．健康障害発生の確認
（室内空気汚染が原因と思われる健康障害が発生していること）
２．汚染室内空間と症状の関連性の確認
（汚染室内空間から出ると、あるいは汚染原因物質を除去すると、症状は軽減あるいは消失し、当該場所へ戻ると症状の再現が認められること）
３．室内空気汚染の確認
（室内空気汚染因子が健康障害を引き起こす程度に存在し、測定により証明されること）
の３項目を満たすことが挙げられる。２．の再現性が明確でない場合は、「シックハウス症候群の疑い」と診断されるが、これも、本発明の予防・治療剤の対象である。
【００１４】
シックハウス症候群において認められる症状としては、粘膜刺激症状［眼（刺激感、眼結膜充血）、鼻、咽喉、気道（咳、喘息の誘発、悪化）］、皮膚症状（露出部位の皮膚炎、アトピー性皮膚炎の誘発、悪化）、精神・神経症状（頭痛、倦怠感、不眠、興奮、めまい、ふらつき）、視力調節障害、易感染症、喘鳴、非特異的過敏反応（唾液・鼻汁・涙流分泌亢進、嗅覚過敏）、循環器症状（不整脈、心悸亢進）、関節・筋肉症状（関節痛、筋肉痛）、消化器症状（下痢、便秘、吐き気、嘔吐）、発熱などが挙げられ、いずれも本発明の予防・治療剤の対象症状となるが、シックハウス症候群と診断される場合の症状である限り、上述の症状に限定されない。
【００１５】
本発明に係るシックハウス症候群予防・治療剤は、トフィソパムを有効成分とする。
トフィソパムは、1-(3,4-ジメトキシフェニル)-5-エチル-7,8-ジメトキシ-4-メチル-5Ｈ-2,3-ベンゾジアゼピン（ＣＡＳ  ＲＮ：２２３４５−４７−７）の一般名である。本発明において、トフィソパムは、光学活性体、塩、溶媒和物等も含まれる。
【００１６】
本発明のシックハウス症候群予防・治療剤は、有効成分トフィソパムを化合物単独で投与するか、あるいは一般的に用いられる適当な担体または媒体の類、たとえば賦形剤、結合剤、滑沢剤、着色剤、香味剤、必要に応じて滅菌水や植物油、更には無害性有機溶媒あるいは無害性溶解補助剤（たとえばグリセリン、プロピレングリコール）、乳化剤、懸濁化剤（例えばツイーン８０、アラビアゴム溶液）、等張化剤、ｐＨ調整剤、安定化剤、無痛化剤などと適宜選択組み合わせて適当な医薬用製剤に調製することができる。
【００１７】
製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、マイクロカプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、経口用液体製剤、坐剤、シロップ剤、吸入剤、点眼剤、軟膏、注射剤（乳濁性、懸濁性、非水性）、あるいは用時乳濁または懸濁して用いる固形注射剤の形で、経口および静脈内あるいは動脈内、吸入、点眼、直腸内、膣内あるいは外用を問わず患者に投与されるが、とりわけ錠剤または細粒剤として経口投与するのが好ましい。
【００１８】
トフィソパムは、グランダキシン錠５０およびグランダキシン細粒（いずれも持田製薬（株）製）の商品名で、「自律神経失調症、頭部・頚部損傷、更年期障害・卵巣欠落症状における頭痛・頭重、倦怠感、心悸亢進、発汗等の自律神経症状」を適応症とする自律神経調整剤として日本国内で販売されており、これを本発明のシックハウス症候群の予防・治療剤として用いることができる。
【００１９】
本発明のシックハウス症候群予防・治療剤の投与量は、対象となる作用を表すのに十分な量とされるが、その剤形、投与方法、１日当たりの投与回数、症状の程度、体重、年齢等によって適宜増減することができる。経口投与する場合は、トフィソパムとして、３０〜７５０ｍｇ／日、好ましくは７５〜３００ｍｇ／日、さらに好ましくは１５０ｍｇ／日を３回に分けて投与するが、必要に応じて全量を１回あるいは数回に分けて投与してもよい。
【実施例１】
【００２０】
患者：イニシャルＳ．Ｓ  ３０歳、女性
主訴：めまい、ふらつき、咳、不眠
病歴：改築住居（自宅）において上記症状が発症。
診断：室内空気質センサ（新コスモス電機（株）社製）にて、有機化合物濃度の上昇を確認した。シックハウス症候群と診断。
経過：汚染住居内で上記症状が発症し、汚染住居から退却してもしばらくは上記症状が続いた。トフィソパム（グランダキシン錠）５０ｍｇ×３／日の経口投与を開始したところ、７日目頃には上記症状が消失し、服用を継続することにより、汚染住居で生活しても上記症状の発症を認めなかった。投与期間中、トフィソパムに起因すると思われる副作用は特に認められなかった。
【実施例２】
【００２１】
患者：イニシャルＦ．Ｏ  ４２歳、女性
主訴：全身倦怠感、めまい、吐き気
病歴：新築住居（自宅）において２ヶ月ほど上記症状が続いた。
診断：室内（リビング）のホルムアルデヒド濃度が基準値を上回っていることを確認した。シックハウス症候群と診断。
経過：汚染住居内で上記症状が発症し、汚染住居から退却してもしばらくは上記症状が続いた。トフィソパム（グランダキシン錠）５０ｍｇ×３／日の経口投与を開始したところ、７日目頃には上記症状が消失し、服用を継続することにより、汚染住居で生活しても上記症状の発症を認めなかった。投与期間中、トフィソパムに起因すると思われる副作用は特に認められなかった。
【００２２】
以上の結果より、トフィソパムはシックハウス症候群に伴う症状を改善し、副作用も示さないことから、有効性、安全性の高いシックハウス症候群予防・治療薬となりうると判断された。