(57)【要約】  【課題】  過剰なメラニン産生を抑制し、自然な感じのする白さを維持しながら、美白作用を発揮する、実質的なライトニング化粧料としての機能を有する皮膚外用剤を提供する。  【解決手段】  センタウレイジン（５，７−ジヒドロキシ−３，６−ジメトキシ−２−（５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン）、５，７−ジヒドロキシ−３，６，８−トリメトキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、３，５−ジエトキシ−６，７−ジメトキシ−２−（５−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、又は５，６−ジヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−２−（５−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン等の化合物及び／又はその塩と、４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩を、皮膚外用剤に配合する。  【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩と、４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【化１】
2005200408.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４個のアルキル基を表し、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に水素原子、水酸基又は炭素数１〜４個のアルキルオキシ基を表す。）
【請求項２】
一般式（１）で表される化合物が、５，７−ジヒドロキシ−３，６−ジメトキシ−２−（５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、５，７−ジヒドロキシ−３，６，８−トリメトキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、３，５−ジエトキシ−６，７−ジメトキシ−２−（５−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン及び５，６−ジヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−２−（５−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから選ばれる１種又は２種以上である請求項１に記載の皮膚外用剤。
【請求項３】
一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩の起源が、キク科ノコギリソウ属（Achillea sp.）又はキク科ヤグルマギク属（Centaurea sp.）の植物のエキスであることを特徴とする、請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
【請求項４】
キク科ノコギリソウ属（Achillea sp.）の植物が、アゲラタム（Achillea ageratum）、カーティラギネア（Achilleacartilaginea）、クラヴェナエ（Achilleaclavenae）、キバナノコギリソウ（Achilleafilipendula）、セイヨウノコギリソウ（Achilleamillefolium）、ナナ（Achilleanana）、プターミカ（Achillea ptarmica）及びヒメノコギリソウ（Achillea tomentosa）から選ばれ、キク科ヤグルマギク属（Centaurea sp.）の植物がヤグルマギク（Centaureacyanus）であることを特徴とする、請求項３に記載の皮膚外用剤。
【請求項５】
一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩の濃度が０．１ｍＭ以上であることを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項６】
一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩の含有量が０．０３５質量％以上であることを特徴とする、請求項１〜４の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項７】
４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩の含有量が、０．０５〜５質量％であ
ることを特徴とする、請求項１〜６の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項８】
美白化粧料であることを特徴とする、請求項１〜７の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
【請求項９】
ライトニング化粧料であることを特徴とする、請求項８に記載の皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、皮膚外用剤に関し、更に詳細には、ライトニング化粧料に好適な皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの人が、肌の色を白く保つことを望んでいるが、その反面、近年多種の美白化粧料が開発されることによって現れてきた異様な肌の白さ、あるいは違和感のある肌の白さに抵抗を覚える人も存在し、色白でありながら、自然な感じのする白い肌となるような美白が望まれるようになってきている。この様な目的の皮膚外用剤としては、近年「ライトニング化粧料」と称する化粧料分野が一般的になりつつある（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３参照）。しかしながら、ライトニング化粧料の概念は構築されているものの、その実体を担う有効成分が存在しなかったため、実効のあるものが無いと言わざるを得ない状況にあった。この様な効果を奏するためには、過剰ではない、適度なメラニン産生抑制効果と、優れた整肌効果と、優れた保湿効果とを併せ持つことが必要であると言われているが、この様な素材、及びこの様な効果を奏する成分の組合せについては未だ知られていない。
【０００３】
メラニン産生を抑制する成分である「美白剤」としては、プラセンターエキス、エラグ酸及びその塩、アスコルビン酸及びその誘導体、トラネキサム酸及びその塩、コウジ酸及びその塩、アルブチン及びその塩、４−ｎ−ブチルレゾルシノール及びその塩等が既に開発されている（例えば、非特許文献１参照）。
【０００４】
一方、後記一般式（１）で表される化合物の一つである、センタウレイジン（centaureidin）は、セイヨウノコギリソウ等の、キク科ノコギリソウ属の植物に極少量含有されることが知られている（例えば、非特許文献２参照）。又、セイヨウノコギリソウ等の、キク科ノコギリソウ属の植物が有する成分が美白作用を有することは既に知られている（例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６参照）。又、メラノサイトのデンドライトの伸長を抑制することにより、美白が達成されることも既に知られている（例えば、特許文献７、特許文献８参照）。
【０００５】
【非特許文献１】武田ら監修「化粧品の有用性  評価技術の進歩と将来展望」、株式会社薬事日報社、２００１年３月３１日
【非特許文献２】Glasl S., et al., Z. Naturforsch., 2002(11-12), 976-982
【特許文献１】特開２００３−２１２７１４号公報
【特許文献２】特表２０００−５０２３５９号公報
【特許文献３】特開平０８−４８６２０号公報
【特許文献４】特開平０８−１０４６４６号公報
【特許文献５】特開平１１−３４９４３５号公報
【特許文献６】特開２００１−３１６２１４号公報
【特許文献７】特開２００３−１１３０２７号公報
【特許文献８】特開２００３−８１８０７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、上記の様な状況下為されたものであり、過剰なメラニン産生を抑制し、自然な感じのする白さを維持しながら、美白作用を発揮する、実質的なライトニング化粧料としての機能を有する皮膚外用剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するために、本発明者らは、実質的なライトニング化粧料としての機能を有する皮膚外用剤を求めて、鋭意研究を重ねた結果、後記一般式（１）で表される化合物及び／又はその塩と、４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩を含有する皮膚外用剤が、所望の特性を備えていることを見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は以下に示す技術に関するものである。
【０００８】
（１）下記一般式（１）で表される化合物（以下、これを化合物（Ａ）ということがある）及び／又はその塩と、４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩とを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
【０００９】
【化１】
2005200408.tif 000002
【００１０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立に水素原子又は炭素数１〜４個のアルキル基を表し、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に水素原子、水酸基又は炭素数１〜４個のアルキルオキシ基を表す。）
（２）化合物（Ａ）が、５，７−ジヒドロキシ−３，６−ジメトキシ−２−（５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、５，７−ジヒドロキシ−３，６，８−トリメトキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、３，５−ジエトキシ−６，７−ジメトキシ−２−（５−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン及び５，６−ジヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−２−（５−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンから選ばれる１種又は２種以上である（１）に記載の皮膚外用剤。
（３）化合物（Ａ）及び／又はその塩の起源が、キク科ノコギリソウ属（Achillea sp.）又はキク科ヤグルマギク属（Centaurea sp.）の植物のエキスであることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の皮膚外用剤。
（４）キク科ノコギリソウ属（Achillea sp.）の植物が、アゲラタム（Achillea ageratum）、カーティラギネア（Achilleacartilaginea）、クラヴェナエ（Achilleaclavenae）、キバナノコギリソウ（Achilleafilipendula）、セイヨウノコギリソウ（Achilleamillefolium）、ナナ（Achilleanana）、プターミカ（Achillea ptarmica）及びヒメノコギリソウ（Achillea tomentosa）から選ばれ、キク科ヤグルマギク属（Centaurea sp.）の植物
がヤグルマギク（Centaurea cyanus）であることを特徴とする、（３）に記載の皮膚外用剤。
（５）化合物（Ａ）及び／又はその塩の濃度が０．１ｍＭ以上であることを特徴とする、
（１）〜（４）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（６）化合物（Ａ）及び／又はその塩の含有量が０．０３５質量％以上であることを特徴とする、（１）〜（４）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（７）４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩の含有量が、０．０５〜５質量％であることを特徴とする、（１）〜（６）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（８）美白化粧料であることを特徴とする、（１）〜（７）の何れかに記載の皮膚外用剤。
（９）ライトニング化粧料であることを特徴とする、（８）に記載の皮膚外用剤。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、過剰なメラニン産生を抑制し、自然な感じのする白さを維持しながら、美白作用を発揮する「ライトニング化粧料」が具現化できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
以下、本発明をより詳細に説明する。なお、本発明で言う、自然な感じのする白い肌とは、白さのあまり、肌の実感を失ってしまう様な白さではなく、生きた肌としての実感がありながら、全体として見た感じにおいて肌の白さを想起させるような肌の色を意味する。具体的には、自然な感じのする白い肌とは、人類全般に渡れば、マンセルの色度座標において、色相が１０．０Ｒ〜５．０ＹＲの肌色の域を維持しつつ、明度を３〜７まで向上させた肌色を有する肌を、日本人のような黄色人種であれば、色相が１０．０Ｒ〜５．０ＹＲの肌色であって、明度を６〜７まで向上させた肌色を有する肌を意味する。いずれの場合においても、彩度は、２．８〜４．２の範囲となる。この彩度の値は、化粧料の処置などにより、通常はあまり変動しない。
【００１３】
ここで、マンセル色度座標とは、マンセル（Ｈ．Ａ．Ｍｕｎｓｅｌｌ）によって考案された、明度（Ｖ）、彩度（Ｃ）及び色相（Ｈ）の３軸で色を表現する表色系のことであり、人の感覚的な色認識の表現に優れていると言われている。一般に、色は３つの独立した刺激値の組合せで表現できることが知られており、ＲＧＢ表色系、ＸＹＺ表色系等が存するが、色度座標から感覚的に色を最もイメージしやすいのはマンセル表色系であると言われている（日本色彩学会編「新編色彩科学ハンドブック」、財団法人東京大学出版、昭和６０年９月１０日）。
【００１４】
＜１＞本発明の皮膚外用剤の必須成分である化合物（Ａ）及び／又はその塩について
本発明の皮膚外用剤は、化合物（Ａ）及び／又はその塩を含有する。一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に水素原子又はアルキル基を表す。前記アルキル基としては、炭素数１〜４個のアルキル基であるのが好ましく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、１−メチルエチル基、ｎ−ブチル基、１−メチルプロピル基、２−メチルプロピル基、１，１−ジメチルエチル基等が好適に例示できる。これらのアルキル基の中で、特に好ましいものは、メチル基、エチル基である。又、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立に水素原子、水酸基又はアルキルオキシ基を表す。前記アルキルオキシ基としては、炭素数１〜４個のアルキルオキシ基であるのが好ましく、メトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、１−メチルエチルオキシ基、ｎ−ブチルオキシ基、１−メチルプロピルオキシ基、２−メチルプロピルオキシ基、１，１−ジメチルエチルオキシ基などが好適に例示できる。これらのアルキルオキシ基の中で、特に好ましいものは、メトキシ基である。
【００１５】
上記の様な化合物（Ａ）の具体例としては、例えば、センタウレイジン（５，７−ジヒドロキシ−３，６−ジメトキシ−２−（５−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン。以下、「化合物１」という）、５，７−ジヒドロキシ−３，６，８−トリメトキシ−２−（３，４，５−トリヒドロキシフェニル）−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−オン（以下、「化合物２」という）、３，５−ジエトキシ−６，７−ジメトキシ−２−（５−エトキシ−４−メトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（以下、「化合物３」という）、或いは、５，６−ジヒドロキシ−３，７−ジメトキシ−２−（５−ヒドロキシ−２，４−ジメトキシフェニル）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン（以下、「化合物４」という）等が好適に例示できる。この様な化合物で特に好ましいものは、化合物１である。尚、これらの化合物は１種を単独で使用しても、２種以上を組み合わせて使用してもよい。また化合物（Ａ）の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類；リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。化合物（Ａ）及び／又はその塩は、メラノサイトのデンドライトの伸長を抑制する作用を有し、かかる作用とメラニン産生抑制作用との組合せにより、過剰にメラニンの産生を抑制することなく美白効果を発揮するので、自然な感じのする白さを喪失せずに美白を具現化できる。
【００１６】
本発明に用いる化合物（Ａ）及び／又はその塩は、精製されたものであってもよいが、化合物（Ａ）及び／又はその塩を有効量含む植物のエキスもしくはその分画物等であってもよい。このような植物としては、キク科ノコギリソウ属（Achillea sp.）に属する植物、キク科ヤグルマギク属（Centaureasp.）に属する植物が挙げられる。化合物（Ａ）及び／又はその塩の抽出に用いる植物としては、植物体全体であってもよく、化合物（Ａ）及び／又はその塩を含む一部であってもよく、また、これらの加工物であってもよい。例えば、化合物１であれば、キク科ノコギリソウ属の植物の地上部の抽出物を精製分画することにより得ることができる。化合物１の同定は、後述する標準物質を用いた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により行うことができる。また、他の化合物（Ａ）も、同様にして同定することができる。
【００１７】
セイヨウノコギリソウの抽出物としては、溶剤によって抽出された抽出物が特に好ましく例示できる。溶剤としては、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル、蟻酸メチル等のエステル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；アセトニトリル等のニトリル類；１，３−ブタンジオール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類；水等が好ましく例示できる。これらの内でも、アルコール類がより好ましく、エタノールが特に好ましい。尚、上記溶剤は、１種を単独で使用しても、２種以上を組み合わせて使用してもよい。
【００１８】
抽出は、植物体、好ましくは乾燥させた植物体に対して１〜１０質量倍の溶剤を加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬すればよい。抽出後は、必要に応じて、減圧濃縮などして溶剤を除去することが好ましい。溶剤を除去した抽出物は、酢酸エチルと水等で液液抽出したり、クロロホルム−メタノール等を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー等で精製したり、抽出物を水に分散させ、イオン交換樹脂（例えば、ダイヤイオン（登録商標）  ＨＰ−２０、三菱化学株式会社製）を充填したカラムにチャージし、水洗した後、アルコール等の溶剤で溶出させ、溶出液から溶剤を留去することにより、前記化合物１を１〜２０質量％含有するエキスを製造することができる。
【００１９】
前記キク科ノコギリソウ属の植物としては、例えば、アゲラタム（Achillea ageratum）、カーティラギネア（Achillea cartilaginea）、クラヴェナエ（Achillea clavenae）、キバナノコギリソウ（Achillea filipendula）、セイヨウノコギリソウ（Achillea millefolium）、ナナ（Achillea nana）、プターミカ（Achillea ptarmica）、ヒメノコギリソウ（Achillea tomentosa）等が存するが、これらの何れもが化合物１を少量含有しているので、前記のセイヨウノコギリソウと同様の処理を行えば、同様に化合物１を１〜２０
質量％含有するエキスを製造することができる。
【００２０】
化合物２、化合物３、及び化合物４については、キク科ノコギリソウ属の植物をキク科ヤグルマギク属の植物に代えて、前記した抽出操作を行うことにより、いずれかの化合物又はそれらの混合物を１〜１０質量％含有するエキスを得ることができる。
【００２１】
上記のようにして得られるエキスより精製されて得られる化合物（Ａ）及び／又はその塩の含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、０．００３質量％以上であり、０．０２質量％以上が更に好ましい。加えて、化合物（Ａ）及び／又はその塩の好ましい含有量の好ましい上限値としては、皮膚外用剤全量に対して、総量で、２質量％以下であり、１質量％以下が更に好ましい。これは化合物（Ａ）及び／又はその塩の含有量が少なすぎると効果を奏さない場合があり、化合物（Ａ）及び／又はその塩の含有量が多すぎても効果が頭打ちになり、エキスが多すぎると、製剤の安定性を損なう場合があるからである。
【００２２】
（製造例１〜５）
表１に記すキク科ノコギリソウ属の植物の地上部の乾燥物１０kgを細切し、エタノール５０Ｌを加えて、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、これに１Ｌの酢酸エチルと水を加え、液液抽出を行い、酢酸エチル相をとり、減圧濃縮した。残渣を水に分散させた後、前述のイオン交換樹脂「ＨＰ−２０」を充填したカラムにチャージし、水３Ｌを流して洗浄した後、エタノール １Ｌを流し、吸着成分を溶出させた。溶出液を減圧濃縮し、エキスを得た。エキス中の化合物１（センタウレイジン）の量は、ＨＰＬＣ（カラム：ＯＤＳ、株式会社島津製作所製、溶出液：３０％アセトニトリル水溶液、検出：紫外部２２０ｎｍ）により、標準物質（単離品をイソプロピルアルコールから再結晶して、１Ｈ−ＮＭＲを確認したもの）を用いた絶対検量線により、定量した。
【００２３】
【表１】
2005200408.tif 000003
【００２４】
（製造例６）
製造例３で得られたセイヨウノコギリソウのエキス１ｇを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（カラム：ワコーゲル（登録商標）Ｃ−１００（型番）、和光純薬株式会社製、溶出溶媒：クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）で更に精製して、化合物１  ４３ｍｇを得た。溶出液中の化合物１の同定及び定量は、製造例１〜５におけるＨＰＬＣによる定量と同様にして行った。
【００２５】
（製造例７）
製造例１と同様に、キク科ヤグルマギク属のヤグルマギク（Centaurea cyanus）の地上部の乾燥物１０Kgを細切し、エタノール５０Ｌを加えて、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧濃縮し、これに１Ｌの酢酸エチルと水を加え、液液抽出を行い、酢酸エチル相をとり、減圧濃縮した。残渣を水に分散させた後、前述のイオン交換樹脂「ＨＰ−
２０」を充填したカラムにチャージし、水３Ｌを流して洗浄した後、エタノール１Ｌを流し、吸着成分を溶出させた。溶出液を減圧濃縮し、エキスを得た。このエキス１ｇを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒クロロホルム：メタノール＝１００：０→９０：１０）で更に精製して、化合物２を７１ｍｇ、化合物３を１０．６ｍｇ、及び化合物４を５９．１ｍｇ得た。溶出液中の各化合物の同定及び定量は、製造例１〜５におけるＨＰＬＣによる定量と同様にして行った。
【００２６】
＜２＞本発明の皮膚外用剤の必須成分である４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩について
本発明の皮膚外用剤は、４−ｎ−ブチルレゾルシノール及び／又はその塩（以下、「４−ｎ−ブチルレゾルシノール等」ということがある）を含有する。４−ｎ−ブチルレゾルシノール等は、メラニン産生を抑制する美白成分であることが知られている（例えば、前記非特許文献１参照）。
【００２７】
４−ｎ−ブチルレゾルシノールは、常法に従って製造することができ、例えば、Lille,
J.; Bitter, L. A.; Peiner, V. Trudy-Nauchono-Issledovatel' skii Institut Slantsev (1969), No.18, 127-34に記載された方法に従って製造することができる。即ち、レゾルシンとブタン酸を塩化亜鉛の存在下縮合し、亜鉛アマルガム／塩酸で還元する方法や、レゾルシンとｎ−ブチルアルコールとを２００〜４００℃で縮合させる方法が例示できる。
【００２８】
このようにして得られた４−ｎ−ブチルレゾルシノールは、種々の塩基性化合物と反応させることにより、塩とすることができる。このような塩としては、生理的に許容されるものであれば特段の限定はされず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；トリエタノールアミン塩、トリエチルアミン塩等の有機アミン塩；リジン塩、アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩等が好ましく例示できる。これらの塩の内、特に好ましいものはアルカリ金属塩であり、中でもナトリウム塩が特に好ましい。
【００２９】
本発明の皮膚外用剤において、４−ｎ−ブチルレゾルシノール等は一種を単独で含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。
【００３０】
本発明の皮膚外用剤中における４−ｎ−ブチルレゾルシノール等の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、０．０５〜５質量％であることが好ましく、０．１〜３質量％が更に好ましい。これは、少なすぎると効果を発揮しない場合があり、多すぎても効果が頭打ちになる場合があるからである。
【００３１】
＜３＞本発明の皮膚外用剤について
本発明の皮膚外用剤は、化合物（Ａ）及び／又はその塩と、４−ｎ−ブチルレゾルシノール等とを含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分以外に、通常、皮膚外用剤で使用される任意成分を含有することができる。
【００３２】
この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリーブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワー油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パーム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；エタノール、イソプロパノ
ール、セチルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ベヘニルアルコール、オクチルドデカノール、ミリスチルアルコール、セトステアリルアルコール等のアルコール類；ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、ジフェニルポリシロキサン等の鎖状ポリシロキサン、オクタメチルシクロテトラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、ドデカメチルシクロヘキサシロキサン等の環状ポリシロキサン、アミノ変性ポリシロキサン、ポリエーテル変性ポリシロキサン、アルキル変性ポリシロキサン、フッ素変性ポリシロキサン等の変性ポリシロキサン等のシリコーン油等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノールアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類、イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコール、ジカプリン酸ネオペンチルグリコール、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロールプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロールプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタエリトリット等の脂肪酸エステル類、ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレート、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコール脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコール等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン（ＰＯＥ）ソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエート、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレート等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレート等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコールモノオレート、ＰＯＥジステアレート等）、ＰＯＥアルキルエーテル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエーテル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエーテル類（ＰＯＥノニルフェニルエーテル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ポリオキシプロピレン（ＰＯＰ）アルキルエーテル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエーテル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類、；ポリエチレングリコール、グリセリン、１，３−ブタンジオール、エリスリトール、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２−メチル−２，４−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ヘプタンジオール、１，２−オクタンジオール等の多価アルコール類；ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ポリグルコシルオキシエチルメタクリレート、ポリメタクリロイルリジン等の、ポリアクリル酸又はポリメタクリル酸を基体とし、側鎖に親水性基を導入したポリマー又はコポリマー、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類、；グアガム、クインスシード、カラギーナン、ガラクタン、アラビアガム、ペクチン、マンナン、デンプン、キサンタンガム、カードラン、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、グリコーゲン、ヘパラン硫酸、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、トラガントガム、ケラタン硫酸、コンドロイチン、ムコイチン硫酸、ヒドロキシエチルグアガム、カルボキシメチルグアガム、デキストラン、ケラト硫酸、ローカストビーンガム、サクシノグルカン、カロニン酸、キチン、キトサン、カルボキシメチルキチン、寒天、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、ベントナイト等の増粘剤；フ
ェノキシエタノール等の防腐剤；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパール剤類；レーキ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン粉末、ポリメタクリル酸メチル粉末、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマー粉末等の有機粉体類、パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤、アントラニル酸系紫外線吸収剤、サリチル酸系紫外線吸収剤、桂皮酸系紫外線吸収剤、ベンゾフェノン系紫外線吸収剤、２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル)ベンゾトリアゾール、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテート、ビタミンＢ６ジオクタノエート、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類、α−トコフェロール、β−トコフェロール、δ−トコフェロール、ビタミンＥアセテート等のビタミンＥ類、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等が好ましく例示できる。
本発明の皮膚外用剤は、かかる任意成分と前述の必須成分とを常法に従って処理することにより製造することができる。
【００３３】
尚、本発明の皮膚外用剤は、化合物（Ａ）及び／又はその塩と４−ｎ−ブチルレゾルシノール等との組み合わせによる効果が損なわれない限り、４−ｎ−ブチルレゾルシノール等以外の美白成分を含んでいてもよい。
【００３４】
本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で投与する形態の種類の組成物であれば特段の限定無く適用することができ、例えば、皮膚外用医薬、化粧料、雑貨等が好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。化粧料としては、美白化粧料が好ましく、美白化粧料では所謂ライトニング化粧料が特に好ましい。これは、本発明の皮膚外用剤の持っている、自然な感じに見える美白作用（ライトニング作用）という特徴のためである。本発明の皮膚外用剤の剤形も特に制限されず、化粧水、エッセンス、乳液、クリーム等が挙げられる。
【００３５】
前記任意の成分の内、特に好ましいものとしては、第一に、１，３−ブタンジオール、イソプレングリコール、１，２−ペンタンジオール、２−メチル−２，４−ペンタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、１，２−ヘプタンジオール、１，２−オクタンジオール等の抗菌性多価アルコールであり、第二にポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ポリグルコシルオキシエチルメタクリレート、ポリメタクリロイルリジン等の、ポリアクリル酸又はポリメタクリル酸を基体とし、側鎖に親水性基を導入したポリマー又はコポリマーである。
【００３６】
本発明において「抗菌性」とは、狭義の抗菌性（antimicrobial）と、静菌性（bacteriostatic又はfungistatic）とを包含した意味であり、殺菌作用を有するか、又は微生物の生育を抑える作用を有する多価アルコールは、本発明にいう「抗菌性」である。抗菌性多価アルコールとしては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限されないが、前記で例示した多価アルコールのような比較的炭素鎖の長い直鎖アルキルジオール類が例示でき、これらの何れもが本発明の皮膚外用剤では使用可能である。これらの中では、１，３−ブタンジオール、イソプレングリコール、２−メチル−２，４−ペンタンジオール、１，２−ペンタンジオール、１，２−ヘプタンジオール、１，２−ヘキサンジオール、及び１，
２−オクタンジオールから選択される１種又は２種以上がより好適に例示できる。多価アルコールの含有量としては、皮膚外用剤全量に対して、総量で、１〜１０質量％が好ましい。かかる成分を含有させることにより、皮膚に対して刺激発現を誘発することがあるパラベン等の防腐剤を使用せずに製剤化することができ、これにより肌を滑らかにさせ、ライトニング効果を高めることができる。
【００３７】
ポリアクリル酸又はポリメタクリル酸を基体とし、側鎖に親水性基を導入したポリマー又はコポリマーとしては、ポリアクリル酸構造を基体とすることもできるが、ポリメタクリル酸構造を基体とするものが好ましく、前記親水性基としては、糖残基、アミノ酸残基、ホスホリル基を有する基等が好適に例示できる。かかるポリマー又はコポリマーは、アクリル酸又はメタクリル酸に、所望により触媒を共存させ、糖のアセチル化体又はブロモ化体を反応させて得られる（メタ）アクリル酸誘導体、アクリル酸又はメタクリル酸を塩化チオニル等で酸塩化物へ誘導し、アミノ酸と縮合させて得られる（メタ）アクリル酸誘導体、クロロアルコールとアクリル酸又はメタクリル酸をエステル化し、アミノ酸やホスホリルコリンと縮合させて得られる（メタ）アクリル酸誘導体等を、溶液重合等で重合させることにより得ることができる。また、これらの何れにも市販品が存するので、かかる市販品を購入して使用することもできる。かかるポリアクリル酸又はポリメタクリル酸を基体とし、側鎖に親水性基を導入したポリマー又はコポリマーの好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、総量で、０．０１〜５質量％である。かかる成分は、皮膚表面の含水量を向上させ、それにより、ライトニング効果をより顕著に発揮させる作用を有する。
【実施例】
【００３８】
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に具体的に説明を加えるが、本発明が、かかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００３９】
＜試験例１＞デンドライトの伸長抑制作用
以下に示す方法に従って、ヒトメラノサイトを用いて、デンドライトの伸長抑制作用を調べた。
【００４０】
（試薬類）
以下に示す細胞、基礎培地、試薬は倉敷紡績株式会社より購入した。
（細胞）正常ヒトメラノサイト
（培地）基礎培地（Medium 154S）に下記の試薬を添加したもの。
（試薬）増殖添加剤：ウシ脳下垂体抽出液（BPE）（培地中の最終濃度：0.4% v/v）、ウシ胎児血清（FBS）（培地中の最終濃度：0.5% v/v）、ヒト組換え型塩基性繊維芽細胞増殖因子（rFGF-B）（培地中の最終濃度：3 ng/ml）、ハイドロコーチゾン（培地中の最終濃度：0.18 μg/ml）、インスリン（培地中の最終濃度：5 μg/ml）、トランスフェリン（培地中の最終濃度：5 μg/ml）、ホルボール  １２−ミリスタート  １３−アセタート（PMA）（培地中の最終濃度：10 ng/ml）、ヘパリン（培地中の最終濃度：3 μg/ml）、PSA溶液（ペニシリン濃度：50,000 Unit/ml、ストレプトマイシン濃度：50 μg/ml、アンフォテリシンB濃度：12.5 μg/mlの混合溶液。培地500 mlに対して1 ml添加。）
【００４１】
（試験方法）
正常ヒトメラノサイトを、上記培地（198μl/ウェル）を入れた４８穴マイクロプレートに播種し（３０００細胞／ウェル）、３７℃で培養した。２４時間後、製造例６で製造した化合物１（センタウレイジン）を、培地中の最終濃度が、０ｍＭ（対照）、０．１ｍＭ、０．５ｍＭ、１ｍＭの濃度となるようにジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、サンプル溶液とし、これらのサンプル溶液１μｌに培地９μｌを添加し、この内、２μｌをマイクロプレートの各ウェルに添加し、培養を続けた。サンプル添加２４時間後に、デンドライトの長さを観察した。
【００４２】
（結果）
結果を表２に示す。対照（０ｍＭ）では、増殖因子の添加効果によってデンドライトが伸長しているが、化合物１（センタウレイジン）添加群ではデンドライトの伸長が抑制されていることがわかる。この作用は、化合物１（センタウレイジン）濃度が、少なくとも０．１ｍＭの場合で確認でき、同０．５ｍＭを境に特に顕著であることが判る。
【００４３】
【表２】
2005200408.tif 000004
【００４４】
＜試験例２＞
試験例１と同様に、製造例１〜５で作製したエキスを用いて、化合物１（センタウレイジン）の培地中での最終濃度が０．５ｍＭになるように調製して、デンドライトの伸長抑制作用を調べた。結果を表３に示す。これより、エキスの形であっても、化合物１（センタウレイジン）の所定量が確保できれば、デンドライトの伸長抑制作用が得られることが判る。
【００４５】
【表３】
2005200408.tif 000005
【００４６】
＜試験例３＞
試験例１と同様に、化合物２〜４についても、培地中の最終濃度が０．５ｍＭの条件でデンドライトの伸長抑制作用を調べた。結果を表４に示す。これより化合物１（センタウレイジン）以外の化合物（Ａ）も、デンドライトの伸長抑制作用を有することが判る。
【００４７】
【表４】
2005200408.tif 000006
【００４８】
＜試験例４＞
化合物（Ａ）と、４−ｎ−ブチルレゾルシノールの併用の効果を、メラノーマＢ−１６細胞（東北大学医学部富田研究室から入手）を用いて検討した。化合物１（センタウレイジン）と各種濃度の４−ｎ−ブチルレゾルシノールを加えた１５％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清）加ＭＥＭ（改変イーグル培地）をマイクロタイタープレートの各ウェルに入れ、各ウェルに５×１０５個／ｍｌのドーズでメラノーマＢ−１６細胞を播き、４８時間培養した。遠心分離で細胞を集め、培地で２回洗浄した後、細胞の色と数をスコアを用いて判定した。判定は、化合物１も４−ｎ−ブチルレゾルシノールも加えずに培養したものを対照に用い、色は、スコア０：対照と同じ、スコア１：対照よりやや薄い、スコア２：対照より明らかに薄い、スコア３：細胞が殆ど白い、スコア４：細胞が白い、の基準で、細胞数は、スコア０：細胞が殆ど死滅、スコア１：細胞が９割方死滅、スコア２：細胞が半分程度死滅、スコア３：細胞が少し死滅、スコア４：細胞数が対照と変わらない、の基準で行った。結果を表５に示す。これより、化合物１が存在することにより、細胞死が抑制されていることがわかる。この様な作用は、化合物１のメラノサイトのデンドライト抑制作用と良く一致している。
【００４９】
【表５】
2005200408.tif 000007
【００５０】
＜実施例１及び比較例１＞
以下に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である化粧料を作製した。即ち、下記処方成分を８０℃に加熱、攪拌して、各成分を可溶化し、攪拌冷却して化粧水１を得た。同様にして、化粧水１の化合物１を水に置換した比較例１の化粧水１’を作製した。これらの化粧水をボランティアのパネラー（日本人）５名に渡し、右半顔を化粧水１で、左半顔を比較例１の化粧水１’で、１日２回、８０日間連日使用してもらい、左右のどちら側の方が好ましいかを、使用テスト終了後に問うた。結果は５名とも右側と答えた。理由は自然な感じのする美しさ（白さ）ということであった。また、これらの人の皮膚のマンセル値を表６に表す。色調は、分光測色計ＣＤ１００（横河Ｍ＆Ｃ株式会社製）を用いて測定した。結果は、右半顔では明度を６〜７まで向上しながら、色相において健康な肌色を維持していた。これに対し、左半顔では明度が十分に向上していないか、及び／又は肌の色
相が健康的な肌の色相の範囲外となった。これより、本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料として好適であることが判る。
【００５１】
【表６】
2005200408.tif 000008
【００５２】
１，２−ヘキサンジオール                              ３      質量部
１，３−ブタンジオール                                ５      質量部
グリセリン                                            ２      質量部
フェノキシエタノール                                  ０．５  質量部
化合物１                                              ０．０５質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                        ０．１  質量部
エタノール                                            ５      質量部
４−ｎ−ブチルレゾルシノール                          ０．３  質量部
ポリメタクリロイルリジン                              ０．１  質量部
ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン        ０．１  質量部
ポリグルコシルオキシエチルメタクリレート              ０．１  質量部
水                                                  ８３．７５質量部
【００５３】
＜実施例２及び比較例２＞
実施例１と同様にして、次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧水２を作製した。同様にして、化粧水２の化合物２を水に置換した比較例２の化粧水２’を作製した。これらの化粧水をボランティアのパネラー（日本人）５名に渡し、右半顔を化粧水２で、左半顔を比較例２の化粧水２’で、１日２回、８０日間連日使用してもらい、左右のどちら側の方が好ましいかを、使用テスト終了後に問うた。結果は５名とも右側と答えた。理由は自然な感じのする美しさ（白さ）ということであった。これより、本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料として好適であることが判る。
【００５４】
１，２−ヘキサンジオール                              ３      質量部
１，３−ブタンジオール                                ５      質量部
グリセリン                                            ２      質量部
フェノキシエタノール                                  ０．５  質量部
化合物２                                              ０．０５質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                        ０．１  質量部
エタノール                                            ５      質量部
４−ｎ−ブチルレゾルシノール                          ０．３  質量部
ポリメタクリロイルリジン                              ０．１  質量部
ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン        ０．１  質量部
ポリグルコシルオキシエチルメタクリレート              ０．１  質量部
水                                                  ８３．７５質量部
【００５５】
＜実施例３及び比較例３＞
実施例１と同様にして、次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧水３を作製した。同様にして、化粧水３の化合物３を水に置換した比較例３の化粧水３’を作製した。これらの化粧水をボランティアのパネラー（日本人）５名に渡し、右半顔を化粧水３で、左半顔を比較例３の化粧水３’で、１日２回、８０日間連日使用してもらい、左右のどちら側の方が好ましいかを、使用テスト終了後に問うた。結果は５名とも右側と答えた。理由は自然な感じのする美しさ（白さ）ということであった。これより、本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料として好適であることが判る。
【００５６】
１，２−ヘキサンジオール                              ３      質量部
１，３−ブタンジオール                                ５      質量部
グリセリン                                            ２      質量部
フェノキシエタノール                                  ０．５  質量部
化合物３                                              ０．０５質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                        ０．１  質量部
エタノール                                            ５      質量部
４−ｎ−ブチルレゾルシノール                          ０．３  質量部
ポリメタクリロイルリジン                              ０．１  質量部
ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン        ０．１  質量部
ポリグルコシルオキシエチルメタクリレート              ０．１  質量部
水                                                  ８３．７５質量部
【００５７】
＜実施例４及び比較例４＞
実施例１と同様にして、次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧水４を作製した。同様にして、化粧水４の化合物４を水に置換した比較例４の化粧水４’を作製した。これらの化粧水をボランティアのパネラー（日本人）５名に渡し、右半顔を化粧水４で、左半顔を比較例４の化粧水４’で、１日２回、８０日間連日使用してもらい、左右のどちら側の方が好ましいかを、使用テスト終了後に問うた。結果は５名とも右側と答えた。理由は自然な感じのする美しさ（白さ）ということであった。これより、本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料として好適であることが判る。
【００５８】
１，２−ヘキサンジオール                              ３      質量部
１，３−ブタンジオール                                ５      質量部
グリセリン                                            ２      質量部
フェノキシエタノール                                  ０．５  質量部
化合物４                                              ０．０５質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                        ０．１  質量部
エタノール                                            ５      質量部
４−ｎ−ブチルレゾルシノール                          ０．３  質量部
ポリメタクリロイルリジン                              ０．１  質量部
ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン        ０．１  質量部
ポリグルコシルオキシエチルメタクリレート              ０．１  質量部
水                                                  ８３．７５質量部
【００５９】
＜実施例５及び比較例５＞
実施例１と同様にして、次に示す処方に従って、本発明の皮膚外用剤である、化粧水５
を作製した。同様にして、化粧水５の４−ｎ−ブチルレゾルシノールを、従来の美白化粧料において美白剤として使用されているアスコルビン酸リン酸エステルジカリウム塩に置換した比較例５の化粧水５’を作製した。これらの化粧水を色黒に悩むボランティアのパネラー（日本人）５名に渡し、右半顔を化粧水５で、左半顔を比較例５の化粧水５’で、１日２回、８０日間連日使用してもらった。これらの人の皮膚のマンセル値を表７に表す。色調は、分光測色計ＣＤ１００（横河Ｍ＆Ｃ株式会社製）を用いて測定した。結果は、右半顔では明度を６〜７まで向上しながら、色相において健康な肌色を維持していた。これに対し、左半顔では明度が十分に向上していないか、及び／又は肌の色相が健康的な肌の色相の範囲外となった。これより、本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料として好適であることが判る。
【００６０】
１，２−ヘキサンジオール                        ３      質量部
１，３−ブタンジオール                          ５      質量部
グリセリン                                      ２      質量部
フェノキシエタノール                            ０．５  質量部
化合物１                                        ０．０５質量部
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油                  ０．１  質量部
エタノール                                      ５      質量部
４−ｎ−ブチルレゾルシノール                    ２      質量部
ポリメタクリロイルリジン                        ０．１  質量部
ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン  ０．１  質量部
水                                            ８２．１５質量部
【００６１】
【表７】
2005200408.tif 000009
【００６２】
＜比較例６＞
実施例５と同様にして、化粧水５の４−ｎ−ブチルレゾルシノールを、従来の美白化粧料において美白剤として使用されているアルブチンに置換した比較例６の化粧水６を作製した。これらの化粧水を色黒に悩むボランティアのパネラー（日本人）５名に渡し、右半顔を化粧水５で、左半顔を比較例６の化粧水６で、１日２回、８０日間連日使用してもらった。これらの人の皮膚のマンセル値を表８に表す。色調は、分光測色計ＣＤ１００（横河Ｍ＆Ｃ株式会社製）を用いて測定した。結果は、右半顔では明度を６〜７まで向上しながら、色相において健康な肌色を維持していた。これに対し、左半顔では明度が十分に向上していないか、及び／又は肌の色相が健康的な肌の色相の範囲外となった。これより、本発明の皮膚外用剤が自然な感じを与える美白作用を有し、ライトニング化粧料として好適であることが判る。
【００６３】
【表８】
2005200408.tif 000010
【産業上の利用可能性】
【００６４】
本発明は、自然な感じのする美しさ（白さ）を具現化する美白化粧料に応用できる。