(57)【要約】【課題】  医薬および農薬の重要中間体である４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エステルの工業的な製造方法を提供する。【解決手段】  ４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノンをハロゲン化剤と反応させることにより４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノンに変換し、次いで該化合物を塩基と反応させることにより４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンに変換し、さらに該化合物を酸化剤と反応させることにより４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルを製造し、さらに該化合物を低級アルコールと反応させることにより４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸低級アルキルエステルを製造する。この方法により表題化合物が従来よりも格段に効率良く得られる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式［１］
【化１】
2005047870.tif 000018
［式中、Ａｒはアリール基を表し、波線はシス体またはトランス体を表し、＊は不斉炭素を表し、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体を採る］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンを酸化剤と反応させることにより、一般式［２］
【化２】
2005047870.tif 000019
［式中、Ａｒはアリール基を表し、波線はシス体またはトランス体を表し、＊は不斉炭素を表し、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体を採る］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルを製造する方法。
【請求項２】
酸化剤にペルオキソリン酸（Ｈ3ＰＯ5）を用いることを特徴とする、請求項１に記載した製造方法。
【請求項３】
一般式［１］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンが、一般式［３］
【化３】
2005047870.tif 000020
［式中、Ａｒはアリール基を表し、＊は不斉炭素を表し、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体を採る］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノンをハロゲン化剤と反応させることにより、一般式［４］
【化４】
2005047870.tif 000021
［式中、Ａｒはアリール基を表し、Ｘはハロゲンを表し、＊は不斉炭素を表し、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体を採る］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノンに変換し、該４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノンを塩基と反応させることにより得られる４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンである、請求項１または請求項２に記載した製造方法。
【請求項４】
ハロゲン化剤に塩素（Ｃｌ2）を用いることを特徴とする、請求項３に記載した製造方法。
【請求項５】
請求項１及至請求項４の何れかの方法により製造した、一般式［２］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルを低級アルコールと反応させることにより、一般式［５］
【化５】
2005047870.tif 000022
［式中、Ｒは低級アルキル基を表し、波線はシス体またはトランス体を表し、＊は不斉炭素を表し、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体を採る］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸低級アルキルエステルを製造する方法。
【請求項６】
一般式［４］
【化６】
2005047870.tif 000023
［式中、Ａｒはアリール基を表し、Ｘはハロゲンを表し、＊は不斉炭素を表し、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体を採る］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノン。
【請求項７】
請求項６の化合物において、一般式［６］
【化７】
2005047870.tif 000024
［式中、Ａｒはアリール基を表し、＊は不斉炭素を表し、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体を採る］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−クロロ−１−アリール−１−ブタノン。
【請求項８】
一般式［２］
【化８】
2005047870.tif 000025
［式中、Ａｒはアリール基を表し、波線はシス体またはトランス体を表し、＊は不斉炭素を表し、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体を採る］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステル。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬および農薬の重要中間体である４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明で対象とする４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エステルは医薬および農薬の重要中間体である。
【０００３】
４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エステルの製造方法としては、1)４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチルを塩素（Ｃｌ2）と反応させることにより４，４，４−トリフルオロ−２−クロロアセト酢酸エチルに変換し、該４，４，４−トリフルオロ−２−クロロアセト酢酸エチルを水素化ホウ素ナトリウムと反応させることにより４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−クロロブタン酸エチルに変換し、さらに該４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−クロロブタン酸エチルを水素化ナトリウムと反応させることにより４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エチルを合成する方法（非特許文献１）、2)グリオキシル酸エチルをトリフルオロメチルジアゾメタン（ＣＦ3ＣＨＮ2）と反応させることにより４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エチルを合成する方法（非特許文献２）、3)光学活性４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸エチルをリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）と反応させ、引き続いてヨウ素（Ｉ2）と反応させることにより光学活性４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エチルを合成する方法（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）が報告されている。
【０００４】
本発明で対象とする、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノンをハロゲン化剤と反応させることにより４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノンに変換し、該４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノンを塩基と反応させることにより４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンに変換し、さらに該４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンを酸化剤と反応させることにより４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルを製造する方法、および該４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルを低級アルコールと反応させることにより４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸低級アルキルエステルを製造する方法は未だ報告されていない。また該製造方法における重要中間体である、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノンおよび４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルは新規化合物である。
【非特許文献１】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，（米国），１９５８年，第８０巻，ｐｐ．１８７〜１９２
【非特許文献２】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（アイルランド），１９８２年，第２１巻，第２号，ｐｐ．９９〜１０６
【非特許文献３】Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ，（独国），１９８６年，第９８巻，第１号，ｐｐ．９６〜９７
【非特許文献４】Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（アイルランド），１９８９年，第４４巻，第１号，ｐｐ．１１３〜１２０
【非特許文献５】Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，（独国），１９９２年，第１２５巻，第５号，ｐｐ．１２７３〜１２８１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、医薬および農薬の重要中間体である４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エステルの工業的な製造方法を提供することにある。
【０００６】
非特許文献１および非特許文献２の方法では、４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エステルの光学活性体を合成することができなかった。非特許文献１の水素化ホウ素ナトリウムと水素化ナトリウムは高価な試薬であり、また禁水化合物であることから大量スケールでの製造には特別な取り扱い注意を要する。非特許文献２のグリオキシル酸エチルとトリフルオロメチルジアゾメタンはその調製が非常に煩雑で、工業的な製造方法としては不向きである。
【０００７】
非特許文献３、非特許文献４および非特許文献５の方法では、高価な試薬であるＬＤＡを使用し、極低温条件を採用する必要があった。
【０００８】
このように４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エステル、特にその光学活性体を工業的に製造できる方法が強く望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンのバイヤー-ビリガー酸化により４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルが製造できることを見出した。４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンのラセミ体はもとより光学活性体も容易に製造でき、また本バイヤー-ビリガー酸化は反応基質の立体化学を損なうことなく進行するため、光学活性４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルの製造にも応用することができる。また本バイヤー-ビリガー酸化は種々の酸化剤が使用できるが、工業的に安価なペルオキソリン酸（Ｈ3ＰＯ5）が特に好適で、工業的に制御容易な温度条件を採用しても、酸素の導入が高位置選択的（アリール基側が選択的に転位する）に進行し且つ酸性条件下であるにも拘わらずオキシラン環の開環が殆ど伴わないことを明らかにした。
【００１０】
また４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンは、４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノンのラセミ体または光学活性体のハロゲン化と引き続くエポキシ化により製造でき、反応基質が光学活性体の場合には、その光学純度を損なうことなく製造できる。該ハロゲン化は種々のハロゲン化剤が使用できるが、工業的に最も安価な塩素（Ｃｌ2）の使用が特に好適で、新規化合物である４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−クロロ−１−アリール−１−ブタノンが得られることを明らかにした。
【００１１】
さらに４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルは反応性エステルとしての性質を持ち、種々の低級アルコールとのエステル交換により対応する４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸低級アルキルエステルに誘導できることを見出した。該４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルは、反応基質として対応する４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシブタン酸アリールエステルを用いて非特許文献３、非特許文献４および非特許文献５に記載された合成法を採用しても殆ど得られず、本発明の製造方法を採用して初めて得られる新規化合物で、種々の４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸低級アルキルエステルに誘導できる重要中間体であることを明らかにした。
【００１２】
本発明者らは上記のように４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エステルを製造するための新規な方法を見出し、また本製造方法が光学活性体の製造にも応用できることを明らかにし、本発明を完成した。
【００１３】
本製造方法は各反応工程ともに選択性が高く、分離の難しい不純物を殆ど副生しないことから、４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エステル、特にその光学活性体を工業的に製造するための極めて有効な方法である。
【００１４】
すなわち、本発明は、一般式［１］
【００１５】
【化９】
2005047870.tif 000002
［式中、Ａｒはアリール基を表し、波線はシス体またはトランス体を表し、＊は不斉炭素を表し、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体を採る］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンを酸化剤と反応させることにより、一般式［２］
【００１６】
【化１０】
2005047870.tif 000003
［式中、Ａｒはアリール基を表し、波線はシス体またはトランス体を表し、＊は不斉炭素を表し、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体を採る］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルを製造する方法を提供する。
【００１７】
また、本発明は、酸化剤にペルオキソリン酸（Ｈ3ＰＯ5）を用いることを特徴とする、上記の製造方法を提供する。
【００１８】
また、本発明は、一般式［１］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンが、一般式［３］
【００１９】
【化１１】
2005047870.tif 000004
［式中、Ａｒはアリール基を表し、＊は不斉炭素を表し、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体を採る］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノンをハロゲン化剤と反応させることにより、一般式［４］
【００２０】
【化１２】
2005047870.tif 000005
［式中、Ａｒはアリール基を表し、Ｘはハロゲンを表し、＊は不斉炭素を表し、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体を採る］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノンに変換し、該４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノンを塩基と反応させることにより得られる４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンである、上記の製造方法を提供する。
【００２１】
また、本発明は、ハロゲン化剤に塩素（Ｃｌ2）を用いることを特徴とする、上記の製造方法を提供する。
【００２２】
また、本発明は、上記の方法により製造した、一般式［２］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルを低級アルコールと反応させることにより、一般式［５］
【００２３】
【化１３】
2005047870.tif 000006
［式中、Ｒは低級アルキル基を表し、波線はシス体またはトランス体を表し、＊は不斉炭素を表し、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体を採る］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸低級アルキルエステルを製造する方法を提供する。
【００２４】
また、本発明は、一般式［４］
【００２５】
【化１４】
2005047870.tif 000007
［式中、Ａｒはアリール基を表し、Ｘはハロゲンを表し、＊は不斉炭素を表し、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体を採る］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノンを提供する。
【００２６】
また、本発明は、上記の化合物において、一般式［６］
【００２７】
【化１５】
2005047870.tif 000008
［式中、Ａｒはアリール基を表し、＊は不斉炭素を表し、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体を採る］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−クロロ−１−アリール−１−ブタノンを提供する。
【００２８】
また、本発明は、一般式［２］
【００２９】
【化１６】
2005047870.tif 000009
［式中、Ａｒはアリール基を表し、波線はシス体またはトランス体を表し、＊は不斉炭素を表し、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体を採る］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルを提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
本発明の４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エステルの製造方法について詳細に説明する。本発明の製造工程は、1)ハロゲン化、2)エポキシ化、3)バイヤー-ビリガー酸化、4)エステル交換の四工程からなる（スキーム１参照）。
【００３１】
【化１７】
2005047870.tif 000010
初めに第一工程のハロゲン化について詳細に説明する。第一工程のハロゲン化は、一般式［３］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノンをハロゲン化剤と反応させることにより達する。
【００３２】
一般式［３］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノンは、ラセミ体および光学活性体ともに既知化合物で、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（米国），１９８７年，第５２巻，ｐｐ．３２１１、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（アイルランド），１９９９年，第９７巻，ｐｐ．５１〜５５、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｌｅｔｔｅｒｓ，（米国），１９９９年，第１巻，第１２号，ｐｐ．２０１３〜２０１６、ＣＨＩＲＡＬＩＴＹ，（米国），２００２年，第１４巻，ｐｐ．７０９〜７１２、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（米国），２００３年，第６８巻，第７号，ｐｐ．２８５３〜２８６０等を参考にして同様に製造することができる。
【００３３】
一般式［３］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノンのアリール基としては、置換または無置換のフェニル基、置換または無置換のナフチル基が挙げられ、“置換または無置換”の“置換”とは、該芳香環の水素が、低級アルキル基（Ｒ−）、低級アルコキシ基（ＲＯ−；Ｒは低級アルキル基を表す）、低級アミノ基（Ｒ2Ｎ−；Ｒは独立に水素または低級アルキル基を表す）、低級チオアルキル基（ＲＳ−；Ｒは低級アルキル基を表す）、低級ハロアルキル基（ＣnＸ(2n+1)−；ｎは炭素数を表し、Ｘはフッ素、塩素または臭素を表す）、低級ハロアルコキシ基（ＣnＸ(2n+1)Ｏ−；ｎは炭素数を表し、Ｘはフッ素、塩素または臭素を表す）、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す）、水酸基または保護された水酸基（ＨＯ−またはＰＯ−；Ｐは保護基を表す）、またはアミノ基または保護されたアミノ基（Ｈ2Ｎ−、ＰＨＮ−またはＰ2Ｎ−；Ｐは独立に保護基を表す）により、任意の位置に、任意の数で、さらに任意の組み合わせで置換されていても良い。“低級”とは、炭素数１から６の直鎖状または分枝状を表し、“保護基（Ｐ）”は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９に記載された保護基から任意に選ぶことができる。その中でも水酸基の保護基（Ｐ）としては、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基およびｔ−ブチルジメチルシリル基が好ましく、アミノ基の保護基（Ｐ）としては、ホルミル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベンゾイル基、ｔ−ブトキシカルボニル基およびベンジルオキシカルボニル基が好ましい。
【００３４】
一般式［３］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノンの不斉炭素の立体化学としては、Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体が採れ、目的とする一般式［２］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルまたは一般式［５］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸低級アルキルエステルの不斉炭素の立体化学に応じて適宜使い分ければ良い。
【００３５】
一般式［３］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノンの不斉炭素の立体化学がＲ体またはＳ体の場合の光学純度としては、８０％エナンチオマー過剰率（ｅ．ｅ．）以上を使用すればよく、通常は９０％ｅ．ｅ．以上が好ましく、特に９５％ｅ．ｅ．以上がより好ましい。
【００３６】
ハロゲン化剤としては、塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）等が挙げられる。その中でも塩素および臭素が好ましく、特に塩素がより好ましい。
【００３７】
ハロゲン化剤の使用量としては、一般式［３］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。
【００３８】
反応溶媒としては、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系、水等が挙げられる。その中でもハロゲン系、エーテル系およびカルボン酸系が好ましく、特にハロゲン系およびカルボン酸系がより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００３９】
反応溶媒の使用量としては、一般式［３］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノン１モルに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を使用すればよく、通常は０．０５〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００４０】
温度条件としては、−２０〜+１５０℃であり、通常は−１０〜+１２５℃が好ましく、特に０〜＋１００℃がより好ましい。採用する温度条件によっては耐圧反応容器を使用することもできる。
【００４１】
反応時間としては、０．１〜４８時間であるが、反応基質、ハロゲン化剤および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００４２】
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより目的とする一般式［４］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノンの粗生成物を得ることができる。特に反応終了液を亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム等の還元剤の水溶液で洗浄することにより過剰に含まれるハロゲン化剤を効率良く取り除くことができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作を行うことにより、目的とする一般式［４］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノンを高い化学純度で得ることができる。
【００４３】
目的とする一般式［４］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノンには２つの不斉炭素があり、２つの不斉炭素の相対的な立体化学としては、シン体またはアンチ体が採れ、これらの絶対配置にはＲ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体、Ｓ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体が存在する（ハイフンの前に示した絶対配置はヒドロキシ基が置換した３位炭素の絶対配置を表し、ハイフンの後に示した絶対配置はハロゲンが置換した２位炭素の絶対配置を表す）。３位炭素の絶対配置は、反応基質である一般式［３］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−アリール−１−ブタノンの３位炭素の絶対配置に由来し、反応の前後でエピマー化は殆ど起こらず、その立体化学は保持される。一方２位炭素の立体化学は、反応の過程で誘起され、反応基質、ハロゲン化剤および反応条件によりＲ体とＳ体の生成比は異なる。第二工程のエポキシ化の反応基質としては、何れの立体化学（Ｒ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体、Ｓ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体）を有するものも供することができる。
【００４４】
次に第二工程のエポキシ化について詳細に説明する。第二工程のエポキシ化は、第一工程で製造した一般式［４］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノンを塩基と反応させることにより達する。
【００４５】
塩基としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリｎ−プロピルアミン、トリｎ−ブチルアミン、ジメチルラウリルアミン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ジメチルベンジルアミン、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−７、１，４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン、ピリジン、２，４，６−トリメチルピリジン、ピリミジン、ピリダジン、３，５−ルチジン、２，６−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、３，４−ルチジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム、水素化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基が挙げられる。その中でも有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが好ましく、特にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデセン−７、ピリジン、２，６−ルチジン、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムがより好ましい。
【００４６】
塩基の使用量としては、一般式［４］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノン１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。
【００４７】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトニトリル、プロピオニトリルおよびジメチルスルホキシドが好ましく、特にトルエン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルおよびプロピオニトリルがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。
【００４８】
反応溶媒の使用量としては、一般式［４］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノン１モルに対して０．０１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．０５〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００４９】
温度条件としては、−３０〜＋２００℃であり、通常は−２０〜＋１７５℃が好ましく、特に−１０〜＋１５０℃がより好ましい。
【００５０】
反応時間としては、０．１〜７２時間であるが、反応基質、塩基および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００５１】
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより目的とする一般式［１］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンの粗生成物を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作を行うことにより、目的とする一般式［１］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンを高い化学純度で得ることができる。
【００５２】
目的とする一般式［１］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンの立体化学としては、シス体またはトランス体が採れ、反応基質、塩基および反応条件によりその生成比は異なる。また本工程は塩基性条件下で反応を行うため、一般式［４］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノンのハロゲンが置換した２位炭素のエピマー化が起こり易く、エピマー化した後の平衡状態から閉環（エポキシ化）することもあり、反応基質である一般式［４］で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−ハロゲノ−１−アリール−１−ブタノンのハロゲンが置換した２位炭素の立体化学が、目的とする一般式［１］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンの立体化学（シス体とトランス体）に反映されるとは限らない。一方、ヒドロキシ基が置換した３位炭素の立体化学は反応の前後でエピマー化は殆ど起こらず、その立体化学は保持される。２つの不斉炭素による絶対配置の組み合わせとしては、Ｒ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体、Ｓ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体が存在する（ハイフンの前に示した絶対配置はトリフルオロメチル基が置換したオキシラン環の炭素の絶対配置を表し、ハイフンの後に示した絶対配置はアリールケト基が置換したオキシラン環の炭素の絶対配置を表す）。第三工程のバイヤー-ビリガー酸化の反応基質としては、何れの立体化学（Ｒ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体、Ｓ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体）を有するものも供することができる。
【００５３】
次に第三工程のバイヤー-ビリガー酸化について詳細に説明する。第三工程のバイヤー-ビリガー酸化は、第二工程で製造した一般式［１］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンを酸化剤と反応させることにより達する。
【００５４】
酸化剤としては、過酸化水素水（Ｈ2Ｏ2ａｑ．）、過酢酸（ＣＨ3ＣＯ3Ｈ）、トリフルオロ過酢酸（ＣＦ3ＣＯ3Ｈ）、過安息香酸（Ｃ6Ｈ5ＣＯ3Ｈ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ｍ−ＣＰＢＡ、ｍ−Ｃｌ−Ｃ6Ｈ4ＣＯ3Ｈ）、尿素／過酸化水素付加化合物（ＮＨ2ＣＯＮＨ2／Ｈ2Ｏ2）、ペルオキソリン酸（Ｈ3ＰＯ5）が挙げられる。その中でもトリフルオロ過酢酸（ＣＦ3ＣＯ3Ｈ）およびペルオキソリン酸（Ｈ3ＰＯ5）が好ましく、特にペルオキソリン酸（Ｈ3ＰＯ5）がより好ましい。ペルオキソリン酸（Ｈ3ＰＯ5）は、室温下、アセトニトリル中で五酸化リン（Ｐ2Ｏ5）と過酸化水素水（Ｈ2Ｏ2ａｑ．）を撹拌することにより調製できる（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，（独国），１９１０年，第４３巻，ｐｐ．１１０２、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，（米国），１９３７年，第５９巻，ｐｐ．５５５）。
【００５５】
酸化剤の使用量としては、一般式［１］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノン１モルに対して１モル以上を使用すればよく、通常は１〜１０モルが好ましく、特に１〜５モルがより好ましい。
【００５６】
反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル系、ヘキサメチルリン酸トリアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系、アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール等のアルコール系、酢酸、プロピオン酸、酪酸等のカルボン酸系、塩酸、硫酸、臭化水素酸、パラトルエンスルホン酸、１０−カンファースルホン酸等の酸性水溶液、水等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメチルスルホキシド、メタノール、酢酸、塩酸の酸性水溶液および水が好ましく、特に塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸および水がより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。また該反応溶媒を用いて酸化剤を調製し、該調製溶液と反応基質を反応させることもできる。
【００５７】
反応溶媒の使用量としては、一般式［１］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノン１モルに対して０．０１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．０５〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００５８】
温度条件としては、−３０〜＋１００℃であり、通常は−２０〜＋９０℃が好ましく、特に−１０〜＋８０℃がより好ましい。
【００５９】
反応時間としては、０．１〜４８時間であるが、反応基質、酸化剤および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００６０】
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより目的とする一般式［２］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルの粗生成物を得ることができる。特に反応終了液を亜硫酸ナトリウム、次亜硫酸ナトリウム等の還元剤の水溶液で洗浄することにより過剰に含まれる酸化剤を効率良く取り除くことができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作を行うことにより、目的とする一般式［２］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルを高い化学純度で得ることができる。
【００６１】
目的とする一般式［２］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルの立体化学（シス体とトランス体）としては、反応基質である一般式［１］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−アリール−１−ブタノンの立体化学（シス体とトランス体）が反応の前後で保持される。第四工程のエステル交換の反応基質としては、何れの立体化学（Ｒ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体、Ｓ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体）を有するものも供することができる（ハイフンの前に示した絶対配置はトリフルオロメチル基が置換したオキシラン環の炭素の絶対配置を表し、ハイフンの後に示した絶対配置はアリールエステル基が置換したオキシラン環の炭素の絶対配置を表す）。
【００６２】
最後に第四工程のエステル交換について詳細に説明する。第四工程のエステル交換は、第三工程で製造した一般式［２］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルを低級アルコールと反応させることにより達する。
【００６３】
低級アルコールとしては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、シクロプロパノール、ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノール、シクロヘキサノール等の炭素数１から６の直鎖状または分枝状のアルコールが挙げられる。
【００６４】
低級アルコールの使用量としては、一般式［２］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステル１モルに対して１モル以上を使用すればよいが、通常は反応溶媒として過剰量を用いることが好ましい。
【００６５】
反応溶媒を用いて反応を行うこともできる。係る反応溶媒としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔ−ブチルメチルエーテル、１，４−ジオキサン等のエーテル系等が挙げられる。その中でもｎ−ヘプタン、トルエン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフランおよびｔ−ブチルメチルエーテルが好ましく、特にトルエン、１，２−ジクロロエタンおよびテトラヒドロフランがより好ましい。これらの反応溶媒は単独または組み合わせて用いることができる。また反応溶媒を用いずに低級アルコールを過剰に用いて反応溶媒を兼ね合わせることもできる。
【００６６】
反応溶媒の使用量としては、一般式［２］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステル１モルに対して０．０１Ｌ以上を使用すればよく、通常は０．０５〜２０Ｌが好ましく、特に０．１〜１０Ｌがより好ましい。
【００６７】
本反応は、酸触媒の存在下に行うことにより良好に進行する。
【００６８】
酸触媒としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、１０−カンファースルホン酸等の有機酸、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ｈ−１５、Ｄｏｗｅｘ ５０Ｗ−Ｘ８等のイオン交換樹脂、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、塩化亜鉛、四塩化チタン等の無機酸が挙げられる。その中でも酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、塩酸、硫酸および塩化亜鉛が好ましく、特にｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、塩酸および硫酸がより好ましい。
【００６９】
酸触媒の使用量としては、［２］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステル１モルに対して触媒量を使用すればよく、通常は０．００１〜０．５モルが好ましく、特に０．００５〜０．２５モルがより好ましい。
【００７０】
反応温度条件としては、０〜２００℃であり、通常は１０〜１７５℃が好ましく、特に２０〜１５０℃がより好ましい。
【００７１】
反応時間としては、０．１〜４８時間であるが、反応基質、低級アルコールおよび反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ＮＭＲ等の分析手段により反応の進行状況を追跡して原料が殆ど消失した時点を終点とすることが好ましい。
【００７２】
後処理としては、特に制限はないが、反応終了後、通常の後処理操作を行うことにより目的とする一般式［５］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸低級アルキルエステルの粗生成物を得ることができる。特に反応終了液を直接、蒸留することにより副生するフェノール誘導体（ＡｒＯＨ）を効率良く取り除くことができる。粗生成物は、必要に応じて、活性炭処理、蒸留、再結晶等の精製操作を行うことにより、目的とする一般式［５］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸低級アルキルエステルを高い化学純度で得ることができる。
【００７３】
目的とする一般式［５］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸低級アルキルエステルの立体化学（シス体とトランス体）としては、反応基質である一般式［２］で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸アリールエステルの立体化学（シス体とトランス体）が反応の前後で保持される。２つの不斉炭素による絶対配置の組み合わせとしては、Ｒ−Ｒ体、Ｒ−Ｓ体、Ｓ−Ｒ体またはＳ−Ｓ体が存在する（ハイフンの前に示した絶対配置はトリフルオロメチル基が置換したオキシラン環の炭素の絶対配置を表し、ハイフンの後に示した絶対配置は低級アルキルエステル基が置換したオキシラン環の炭素の絶対配置を表す）。
【００７４】
本工程では、酸性条件下であるにも拘わらずオキシラン環の開環が殆ど起こらず、選択的にエステル交換が進行する。
【実施例】
【００７５】
以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００７６】
［実施例１］  ハロゲン化（ラセミ体製造）
塩化メチレン ２００ｍｌに、下記式
【００７７】
【化１８】
2005047870.tif 000011
で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−１−ブタノンのラセミ体 ４３．６４ｇ（２００．０３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を溶解し、内温を２３〜３０℃に制御しながら塩素ガス（Ｃｌ2ガス）を４時間かけて吹き込んだ。塩素（Ｃｌ2）の使用量は４３．５９ｇ（６１４．７２ｍｍｏｌ、３．０７ｅｑ．）であった。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９９％以上であった。反応終了液を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００７８】
【化１９】
2005047870.tif 000012
で示される４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−クロロ−１−フェニル−１−ブタノンの粗生成物 ４７．５０ｇを白色結晶として得た。収率は９４％であった。粗生成物のジアステレオマー比と化学純度は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、それぞれ９６：４、９７．９％であった。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3），
メジャーのジアステレオマー／δ ｐｐｍ：４．２８（ｄ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．６３（ｓｅｘｔｅｔ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．６８（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．０２（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
マイナーのジアステレオマー／δ ｐｐｍ：３．４７（ｄ，５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），５．４０（ｄ，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．６８（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．０２（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤＣｌ3），
メジャーのジアステレオマー／δ ｐｐｍ：８６．８７（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｆ）．
マイナーのジアステレオマー／δ ｐｐｍ：８５．９０（ｄ，６．４Ｈｚ，３Ｆ）．
【００７９】
［実施例２］  エポキシ化（ラセミ体製造）
アセトニトリル ６０ｍｌに、実施例１で製造した４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−２−クロロ−１−フェニル−１−ブタノンの粗生成物 １５．００ｇ（５９．３８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）とトリエチルアミン ２４．００ｇ（２３７．１８ｍｍｏｌ、３．９９ｅｑ．）を溶解し、室温（２５℃）で２０時間１５分撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９９％以上であった。反応終了液を酢酸エチルで希釈し、水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００８０】
【化２０】
2005047870.tif 000013
で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−フェニル−１−ブタノンの粗生成物 １８．２５ｇを得た。粗生成物を蒸留し（１０１℃／９３０Ｐａ）、精製品 ９．３７ｇを得た。収率は７３％であった。精製品の化学純度は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、８８．０％であった。生成物の立体化学は、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルの結果から１種類の異性体だけが含まれており、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおける２位と３位のプロトン間のスピン結合定数（１．６Ｈｚ）からトランス体であると推定した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：３．７５（ｄｑ，１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．６９（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），８．０２（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：８８．０５（ｄ，４．６Ｈｚ，３Ｆ）．
【００８１】
［実施例３］  バイヤー-ビリガー酸化（ラセミ体製造）
アセトニトリル ８０ｍｌに、６０％過酸化水素水（Ｈ2Ｏ2ａｑ．） ９．５０ｇ（１６７．６０ｍｍｏｌ、４．２７ｅｑ．）を加え、氷冷下で撹拌し、内温を３８℃以下に制御しながら五酸化リン（Ｐ2Ｏ5） ２２．５０ｇ（１５８．５２ｍｍｏｌ、４．０４ｅｑ．）を加えた。室温（２５℃）に戻し、１時間３５分撹拌した。この間に、酸化剤の調製溶液はスラリー状態から無色澄明の均一溶液に変化した。実施例２で製造した４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシ−１−フェニル−１−ブタノンの精製品 ８．４８ｇ（３９．２３ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）を加え、室温（２５℃）で２５時間５分撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９８％であった。反応終了液に亜硫酸ナトリウム水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、トルエンで抽出し、回収有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、真空乾燥し、下記式
【００８２】
【化２１】
2005047870.tif 000014
で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸フェニルエステルの粗生成物 ６．２７ｇを得た。収率は６９％であった。粗生成物の化学純度は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、８８．５％であった。生成物の立体化学は、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルの結果から１種類の異性体だけが含まれており、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおける２位と３位のプロトン間のスピン結合定数（１．６Ｈｚ）からトランス体であると推定した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：３．８９（ｄｑ，１．６Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．９３（ｄ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ），７．２９（Ａｒ−Ｈ，１Ｈ），７．４２（Ａｒ−Ｈ，２Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：８８．０１（ｄ，５．３Ｈｚ，３Ｆ）．
【００８３】
［実施例４］  エステル交換（ラセミ体製造）
エタノール ２６ｍｌに、実施例３で製造した４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸フェニルエステルの粗生成物 ６．００ｇ（２５．８４ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ．）と濃硫酸 ０．１４ｇ（１．４３ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ．）を加え、還流条件下で５時間３０分撹拌した。反応の変換率は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９９％以上であった。反応終了液を直接、常圧下（油浴温度１０５℃）で蒸留することにより、下記式
【００８４】
【化２２】
2005047870.tif 000015
で示される４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エチルエステルのエタノール溶液 １７．８１ｇを回収した。留出液および釜残液に含まれる４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エチルエステルを1Ｈ−ＮＭＲスペクトルまたは19Ｆ−ＮＭＲスペクトルによる内部標準法で定量したところ、トータルで２１．８０ｍｍｏｌ含まれていた。収率は８４％であった。副生したフェノール（Ｃ6Ｈ5ＯＨ）は、留出液には殆ど含まれず、釜残液に大部分が含まれていた。留出液中の４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エチルエステルの化学純度は、ガスクロマトグラフィーにより決定し、９７．８％であった。生成物の立体化学は、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルの結果から１種類の異性体だけが含まれており、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルにおける２位と３位のプロトン間のスピン結合定数（１．６Ｈｚ）からトランス体であると推定した。1Ｈ−ＮＭＲスペクトルと19Ｆ−ＮＭＲスペクトルを下に示す。
1Ｈ−ＮＭＲ（基準物質：ＴＭＳ，溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：１．３１（ｔ，７．０Ｈｚ，３Ｈ），３．６９（ｄ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２（ｄｑ，１．６Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ）．
19Ｆ−ＮＭＲ（基準物質：Ｃ6Ｆ6，溶媒：ＣＤＣｌ3），δ ｐｐｍ：８７．８９（ｄ，４．６Ｈｚ，３Ｆ）．
【００８５】
［実施例５］  （２Ｒ，３Ｒ）−トランス−４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エチルエステルの製造
下記式
【００８６】
【化２３】
2005047870.tif 000016
で示される（Ｒ）−４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−１−フェニル−１−ブタノン（９８％ｅ．ｅ．） １０．００ｇを用いて、実施例１から４のハロゲン化、エポキシ化、バイヤー-ビリガー酸化およびエステル交換を同様に実施し、下記式
【００８７】
【化２４】
2005047870.tif 000017
で示される（２Ｒ，３Ｒ）−トランス−４，４，４−トリフルオロ−２，３−エポキシブタン酸エチルエステルを同程度の収率で得た。生成物の光学純度は全く損なわれておらず、キラルガスクロマトグラフィーにより決定し、９８％ｅ．ｅ．であった。