(57)【要約】    【課題】  本発明は、炎症性腸疾患の治療に有効な注腸剤を提供することを課題とする。    【解決手段】  本発明の注腸剤は、一般式【化１】2005047915.tif 000004［式中、Ｒ1は、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を１〜３個有することのあるフェニル基を示す。Ｒ2は、ピリジン環上に置換基としてカルボキシル基を１〜３個有することのあるピリジル基を示す。］で表されるチアゾール化合物及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を含有する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2005047915.tif 000003
［式中、Ｒ1は、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を１〜３個有することのあるフェニル基を示す。Ｒ2は、ピリジン環上に置換基としてカルボキシル基を１〜３個有することのあるピリジル基を示す。］
で表されるチアゾール化合物及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を含有する注腸剤。
【請求項２】
チアゾール化合物が６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸である請求項１に記載の注腸剤。
【請求項３】
炎症性腸疾患の治療に用いる請求項１又は２に記載の注腸剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、注腸剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
限局性腸炎又は潰瘍性大腸炎治療薬として市販されている薬剤の薬理活性成分として、メサラジン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメサゾン及びヒドロコルチゾンが知られている。これら薬剤は、錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、カプセル剤等の経口剤、注射剤、坐剤、注腸剤等として投与されている。
【０００３】
しかしながら、これらの投与形態では、満足できる治療効果を期待できない。
【０００４】
例えば、経口剤（錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤及びカプセル剤）による経口投与又は注射剤による静脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与では、薬理活性成分が、治療を必要とする患部だけでなく患者の全身に亘って広く分散されるので、即効性が期待できず、しかも所期の治療効果を発現するために薬理活性成分の投与量を増やす必要が生ずる。しかしながら、投与量の増加は、好ましくない副作用の発現を惹起するという問題が生ずる。
【０００５】
坐剤による投与では、薬理活性成分が、治療を必要とする患部に速やかに到達するので即効性を期待できるものの、(1)患部が直腸付近に限定される、(2)薬剤が体外に排出されやすく、患部での滞留時間が短くなるので、十分な治療効果を発現できない等の欠点がある。
【０００６】
炎症性腸疾患は、種々の病因によって生ずる大腸及び小腸の難治性炎症性疾患である。この炎症性腸疾患においては、直腸付近に患部を有する患者は少数であり、下行結腸ないしは横行結腸までの広範囲に亘って患部を有する患者の割合が圧倒的に多い。従って、坐剤の投与では、炎症性腸疾患の患者に対して所期の治療効果を期待できない。
【０００７】
注腸剤による投与では、治療を必要とする患部に有効成分を直接注入できるので、高い治療効果を期待できる。しかしながら、上記市販の限局性腸炎又は潰瘍性大腸炎治療薬を注腸剤の投与形態で投与した場合、経口剤又は注射剤の投与形態で投与した場合に比し、治療効果が１．２〜２．３倍程度に向上するに過ぎない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、炎症性腸疾患者に対して一段と高い治療効果を発現できる薬剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、注腸剤の投与形態で投与した場合に、経口剤の投与形態で投与した場合に比し、治療効果をより一層顕著に向上できる薬理活性成分を開発すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、下記一般式（１）で表されるチアゾール化合物又はその塩を薬理活性成分として用いた場合に、注腸剤形態での治療効果を経口剤形態での治療効果に比し、顕著に向上できるという当業者にとり予測できない驚くべき事実を見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
１．本発明は、一般式
【００１０】
【化１】
2005047915.tif 000002
［式中、Ｒ1は、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を１〜３個有することのあるフェニル基を示す。Ｒ2は、ピリジン環上に置換基としてカルボキシル基を１〜３個有することのあるピリジル基を示す。］
で表されるチアゾール化合物及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を含有する注腸剤である。
２．本発明は、チアゾール化合物が６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸である上記１に記載の注腸剤である。
３．本発明は、炎症性腸疾患の治療に用いる上記１又は２に記載の注腸剤である。
４．本発明は、一般式（１）で表されるチアゾール化合物及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも１種を含有する炎症性腸疾患治療用注腸剤である。
【００１１】
本発明において用いられる一般式（ｌ）で表されるチアゾール化合物は、公知の化合物であり、例えば特開平５−５１３１８号公報に記載されている方法等によって製造することができる。
【００１２】
上記一般式（１）に示される各基は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。
【００１３】
フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基を１〜３個有することのあるフェニル基としては、例えば、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、４−イソプロポキシフェニル、４−ぺンチルオキシフェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル、４−へキシルオキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、２，３−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、３−プロポキシ−４−メトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジペンチルオキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−メトキシ−４−エトキシフェニル基等のフェニル環上に置換基として炭素数ｌ〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を１〜３個有することのあるフェニル基を挙げることができる。
【００１４】
ピリジン環上に置換基としてカルボキシル基をｌ〜３個有することのあるピリジル基としては、例えば、ピリジル、２−カルボキシルピリジル、３−カルボキシルピリジル、４−カルボキシルピリジル、２，３−ジカルボキシルピリジル、３，４−ジカルボキシルピリジル、２，４−ジカルボキシルピリジル、３，５−ジカルボキシルピリジル、３，６−ジカルボキシルピリジル、２，６−ジカルボキシルピリジル、２，４，６−トリカルボキシルピリジル基等が挙げられる。
【００１５】
本発明の一般式（１）で表されるチアゾール化合物のうち塩基性基を有する化合物は、通常の薬理的に許容される酸と容易に塩を形成し得る。斯かる酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、エタンスルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸等の有機酸を例示できる。
【００１６】
また本発明の一般式（１）で表されるチアゾール化合物のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩を形成させることができる。斯かる塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができる。
【００１７】
本発明のチアゾール化合物には、光学異性体が包含される。
【００１８】
本発明の注腸剤には、薬理活性成分である一般式（１）で表されるチアゾール化合物及びその塩が１種又は２種以上配合される。
【００１９】
本発明の注腸剤は、水溶液形態、懸濁液形態、ゾル形態、ゲル形態等のいずれの形態であってもよい。
【００２０】
水溶液形態の本発明の注腸剤は、薬理活性成分を水性溶媒又は非水性溶媒に溶解して調製される。水性溶媒としては、例えば、水等が挙げられる。非水性溶媒としては、例えば、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、植物油等が挙げられる。
【００２１】
本発明の注腸剤には、増粘剤、緩衝剤、保存剤、ｐＨ調節剤等の公知の添加剤を適宜配合できる。
【００２２】
増粘剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシビニルポリマー等が挙げられる。
【００２３】
緩衝剤としては、例えば、リン酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン等が挙げられる。
【００２４】
保存剤としては、例えば、エデト酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ブチル、ピロ亜硫酸ナトリウム等が挙げられる。
【００２５】
ｐＨ調節剤としては、例えば、水酸化ナトリウム、塩酸等が挙げられる。
【００２６】
本発明注腸剤中に含有されるべき薬理活性成分の量としては、特に限定されず広範囲から適宜選択されるが、通常、注腸剤中に約０．００１〜７０重量％とするのがよい。
【００２７】
本発明の注腸剤は、公知の投与方法により投与され、例えば、直腸内投与される。
【００２８】
本発明注腸剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常薬理活性成分の量が、１日当り体重１ｋｇ当り、約０．０２〜２０００ｍｇ程度となるように投与するのがよい。
【００２９】
本発明の注腸剤は、炎症性腸疾患の治療に好適に使用される。炎症性腸疾患とは、上述したように種々の病因によって生ずる大腸及び小腸の難治性炎症性疾患である。炎症性腸疾患には、例えば、主として大腸粘膜を侵し、びらんや潰瘍を形成する原因不明のびまん性非特異性炎症である潰瘍性大腸炎、原因不明で線維化又は潰瘍を伴う非特異性の肉芽腫性炎症性疾患であるクローン病、慢性の全身性炎症性疾患であるベーチェット病における腸管の病変、出血性直腸潰瘍、回腸嚢炎、腸結核、虚血性腸炎、薬剤性大腸炎、放射性腸炎、感染性腸炎等が含まれる。
【００３０】
炎症性腸疾患の症状としては、例えば、腹痛、全身倦怠、下痢、下血、潜血陽性、発熱、食欲不振、体重減少、貧血、イレウス症状、腹部腫瘤、悪心、嘔吐、腹膜炎症状、粘液便等が挙げられる。
【発明の効果】
【００３１】
本発明の注腸剤を使用すれば、炎症性腸疾患の治療効果が経口剤形態での治療効果に比し１０倍程度高くなるので、薬剤使用量を顕著に低減でき、その結果、好ましくない副作用の発現を大幅に抑制できる。
【００３２】
本発明の注腸剤を使用すれば、治療を必要とする患部に速やかに到達するので、即効性のある治療効果を発現できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３３】
以下に実施例及び薬理試験例を掲げて、本発明をより一層明らかにする。
【実施例１】
【００３４】
薬理活性成分                              １．０ｍｇ／ｍｌ
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン    １．２ｍｇ／ｍｌ
水酸化ナトリウム                          １．２ｍｇ／ｍｌ
カルボキシメチルセルロースナトリウム    １５    ｍｇ／ｍｌ
塩酸                                      適量
精製水                                    適量
トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、水酸化ナトリウム（溶解補助剤）及び塩酸（ｐＨ調節剤）を精製水に溶解し、ｐＨ９．３の溶解液を調製した。次にこの溶解液に、薬理活性成分（６−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）チアゾール−４−イル］ピリジン−２−カルボン酸）及びカルボキシメチルセルロースナトリウムを溶解し、注腸剤を製造した。
【薬理試験例１】
【００３５】
(1) 大腸炎モデルラットの作製
大腸炎モデルラットを、モリスらの方法 (Morris GP, et al., Hapten-induced model of chronic inflammation and ulceration in the rat colon. Gastroenterology, 96: 795-803, 1989) に準じて作製した。即ち、２４時間絶食したラット（１００匹）をジエチルエーテルで麻酔し、肛門に挿入したテフロン(R)製カテーテルで肛門から８ｃｍの部位に２，４，６−トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）溶液（ＴＮＢＳ濃度が６０ｍｇ／ｍｌとなるように５０％エタノール水溶液に溶解したもの）０．２５ｍｌを注入した。注入後、ラットの尻尾を持ち、３０秒間逆さに保持した後、ケージに入れた。
【００３６】
ＴＮＢＳ溶液を注入した翌日に、体重を基にして各群２５匹ずつの群分け（４群）を行った。群構成は、以下の通りである。
【００３７】
Ａ群：ビヒクルコントロール群
Ｂ群：投与量が０．１ｍｇ／ｋｇ／日になるように薬理活性成分を投与される群
Ｃ群：投与量が０．３ｍｇ／ｋｇ／日になるように薬理活性成分を投与される群
Ｄ群：投与量が１ｍｇ／ｋｇ／日になるように薬理活性成分を投与される群
(2) 薬理活性成分の投与
ＴＮＢＳ溶液を注入した翌日から、１日１回、ラットの肛門から８ｃｍの部位に、薬理活性成分を投与した。この操作を７日間繰り返した。
【００３８】
(3) 下痢の判定
ＴＮＢＳ溶液注入から８日後に、ジエチルエーテル麻酔下で放血死させ、直腸から盲腸直下までの大腸部分を摘出した。長軸方向に切開し、腸内の内容物を肉眼で観察し、下痢症状の有無を判別した。固形便以外を全て下痢と判断し、大腸内に便のない個体は評価から除外した。
【００３９】
(4) 統計解析法
各群内で下痢と判定した個体の割合をパーセントで表し、下痢の発症頻度とした。ビヒクルコントロール群（Ａ群）と薬理活性成分投与群（Ｂ〜Ｄ群）との間の差はフィッシャー（Fisher）の直接確率法（両側）を用い、多重性を考慮したボンフェローニ（Bonferroni）の補正を行った。有意確率が５％未満の際に有意とみなした。
【００４０】
(5) 結果
Ａ群、Ｂ群、Ｃ群及びＤ群の下痢発症頻度は、それぞれ７３．９％（１７／２３）、３３．３％（７／２１、ｐ＝０．０４３２）、２０．０％（５／２５、ｐ＝０．００１１）、２０．０％（４／２０、ｐ＝０．００２０）であった。薬理活性成分投与群（Ｂ〜Ｄ群）は全ての群で、ビヒクルコントロール群（Ａ群）と比較して下痢発症頻度を有意に抑制できた。
【００４１】
このことから、大腸障害を惹起した翌日から１日１回７日間に亘って、薬理活性成分を０．１〜１ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で注腸投与することにより、大腸炎モデルの重要な評価指標の一つである下痢発症頻度を有意に抑制できることが明らかになった。
【００４２】
更に、上記と同様の大腸炎モデルラットを用い、上記と同じ条件で上記薬理活性成分を経口投与して下痢発症頻度を求めた。下痢発症頻度は、薬理活性成分を１ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与したときに有意に抑制されることが明らかになったが、薬理活性成分の投与量がそれより低い場合には下痢発症頻度の有意な抑制が観察されなかった。このことより、上記薬理活性成分を注腸投与した場合には、経口投与した場合に比し、１０分の１の投与量で有意な障害抑制効果が発現されることが明らかになった。