(57)【要約】【課題】呼吸器疾患の治療などに有用なホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤）とロイコトリエン受容体拮抗剤とを含有する医薬組成物を提供すること。【解決手段】一般式（Ｉ）【化６】2005047834.tif 000019（式中、ｍは０〜４の整数を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって水素原子、低級アルキルなどを表し、Ｒ５は低級アルコキシなどを表し、Ｒ６は水素原子などを表し、Ｙは４−カルボキシフェニルなどを表す）で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤とを含有する医薬組成物などを提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）一般式（Ｉ）
【化１】
2005047834.tif 000017
｛式中、ｍは０〜４の整数を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルを表すか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成するか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が該隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表し（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）、Ｒ５は非置換またはハロゲン置換の低級アルコキシを表し、Ｒ６は水素原子またはハロゲンを表し、Ｙは式（ＩＩ）
【化２】
2005047834.tif 000018
［式中、Ｒ７はシアノ、エチニルまたはカルバモイルを表し、Ｒ８は水素原子を表すか、またはＲ７とＲ８が一緒になって結合を表し（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）］または４−カルボキシフェニルを表す｝で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤とを含有する医薬組成物。
【請求項２】
ｍが０〜２の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子であるか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成し、Ｒ６が水素原子である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ｍが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ５がメトキシである請求項１〜３のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｙが式（ＩＩ）である請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｙが４−カルボキシフェニルである請求項１〜４のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項７】
Ｒ７がシアノであり、Ｒ８が水素原子である請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項８】
ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項９】
（ａ）請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする第１成分と（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤を有効成分とする第２成分とからなる、これら２つの成分を同時にまたは時間を置いて別々に投与するための喘息もしくは慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の治療および／または予防剤。
【請求項１０】
ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである請求項９記載の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤。
【請求項１１】
（ａ）請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤を含有する第２成分を含有することを特徴とする薬物キット。
【請求項１２】
ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである請求項１１記載の薬物キット。
【請求項１３】
（ａ）請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤を含有する第２成分を含有することを特徴とする喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キット。
【請求項１４】
ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである請求項１３記載の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キット。
【請求項１５】
ロイコトリエン受容体拮抗剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１６】
ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである請求項１５記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１７】
ロイコトリエン受容体拮抗剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための、請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項１８】
ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである請求項１７記載の医薬組成物。
【請求項１９】
（ａ）請求項１〜７のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法。
【請求項２０】
ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである請求項１９記載の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法。
【請求項２１】
請求項１〜８、１７および１８のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とする喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ホスホジエステラーゼＩＶ阻害剤（ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤）とロイコトリエン受容体拮抗剤とを含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩をＰＤＥ−ＩＶ阻害剤として用いることが知られている（特許文献１、２参照）。
一方、ＰＤＥ−ＩＶ阻害剤とロイコトリエン受容体拮抗剤との併用が、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの呼吸器疾患の治療に有用であることが知られている（特許文献３参照）。
【０００３】
【特許文献１】
国際公開第９８／２２４５５号パンフレット
【０００４】
【特許文献２】
国際公開第００／１４０８５号パンフレット
【０００５】
【特許文献３】
国際公開第０２／３８１５５号パンフレット
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤とを含有する医薬組成物などを提供することにある。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の（１）〜（２１）に関する。
（１）  （ａ）一般式（Ｉ）
【０００８】
【化３】
2005047834.tif 000002
【０００９】
｛式中、ｍは０〜４の整数を表し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、水素原子、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルケニル、シクロアルケニル、アリールまたはアラルキルを表すか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成するか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が該隣接する２つの炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成するか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で隣接する炭素原子上に存在する２つの基が一緒になって結合を表し（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）、Ｒ５は非置換またはハロゲン置換の低級アルコキシを表し、Ｒ６は水素原子またはハロゲンを表し、Ｙは式（ＩＩ）
【００１０】
【化４】
2005047834.tif 000003
【００１１】
［式中、Ｒ７はシアノ、エチニルまたはカルバモイルを表し、Ｒ８は水素原子を表すか、またはＲ７とＲ８が一緒になって結合を表し（既に存在する結合と一緒になって二重結合を形成する）］または４−カルボキシフェニルを表す｝で表される含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤とを含有する医薬組成物。
（２）  ｍが０〜２の整数であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子であるか、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４の中で同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になってスピロ飽和炭素環を形成し、Ｒ６が水素原子である（１）記載の医薬組成物。
（３）  ｍが１であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が水素原子である（１）または（２）記載の医薬組成物。
（４）  Ｒ５がメトキシである（１）〜（３）のいずれかに記載の医薬組成物。
（５）  Ｙが式（ＩＩ）である（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（６）  Ｙが４−カルボキシフェニルである（１）〜（４）のいずれかに記載の医薬組成物。
（７）  Ｒ７がシアノであり、Ｒ８が水素原子である（１）〜（５）のいずれかに記載の医薬組成物。
（８）  ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである（１）〜（７）のいずれかに記載の医薬組成物。
（９）  （ａ）（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする第１成分と（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤を有効成分とする第２成分とからなる、これら２つの成分を同時にまたは時間を置いて別々に投与するための喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤。
（１０）  ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである（９）記載の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤。
（１１）  （ａ）（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤を含有する第２成分を含有することを特徴とする薬物キット。
（１２）  ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである（１１）記載の薬物キット。
（１３）  （ａ）（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤を含有する第２成分を含有することを特徴とする喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キット。
（１４）  ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである（１３）記載の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キット。
（１５）  ロイコトリエン受容体拮抗剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１６）  ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである（１５）記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩。
（１７）  ロイコトリエン受容体拮抗剤と同時にまたは時間を置いて別々に投与するための、（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１８）  ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである（１７）記載の医薬組成物。
（１９）  （ａ）（１）〜（７）のいずれかに記載の含酸素複素環化合物またはその薬理学的に許容される塩および（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤を同時にまたは時間を置いて別々に投与することを特徴とする喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法。
（２０）  ロイコトリエン受容体拮抗剤がプランルカスト水和物、ザフィルルカストまたはモンテルカストナトリウムである（１９）記載の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法。
（２１）  （１）〜（８）、（１７）および（１８）のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを特徴とする喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法。
【００１２】
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。
【００１３】
【発明の実施の形態】
一般式（Ｉ）の各基の定義において、低級アルキルおよび低級アルコキシの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜８のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチルなどがあげられる。
【００１４】
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜１０のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシルなどがあげられる。
低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜８のアルケニル、具体的にはビニル、１−プロペニル、アリル、メタクリル、１−ブテニル、クロチル、ペンテニル、イソプレニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルなどがあげられる。
【００１５】
シクロアルケニルとしては、例えば炭素数４〜１０のシクロアルケニル、具体的にはシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロノネニル、シクロデセニルなどがあげられる。
アリールとしては、例えば炭素数６〜１８のアリール、具体的にはフェニル、ナフチル、アントラニルなどがあげられ、アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１５のアラルキル、具体的にはベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ナフチルメチルなどがあげられる。
【００１６】
同一炭素原子上に存在する２つの基がその炭素原子と一緒になって形成するスピロ飽和炭素環および隣接する炭素原子上に存在する２つの基が該隣接する２つの炭素原子と一緒になって形成する飽和炭素環としては、例えば炭素数３〜１０の飽和炭素環、具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカンなどがあげられる。
【００１７】
ハロゲンおよびハロゲン置換の低級アルコキシにおけるハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子を意味する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩があげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、アンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、モルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、グリシン、フェニルアラニン、リジン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
【００１８】
次に、化合物（Ｉ）の製造方法について説明する。
化合物（Ｉ）は、国際公開第９８／２２４５５号パンフレットもしくは国際公開第００／１４０８５号パンフレットに記載の方法またはそれらに準じて製造することができる。
化合物（Ｉ）には、互変異性体などの立体異性体が存在し得るが、本発明の医薬組成物、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットならびに喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩には、これらを含め全ての可能な異性体およびそれらの混合物が包含される。
【００１９】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の医薬組成物、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットならびに喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法に使用することができ、本発明の化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩に包含される。
【００２０】
化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。
【００２１】
【表１】
2005047834.tif 000004
【００２２】
ロイコトリエン受容体拮抗剤としては、ロイコトリエン受容体に対する拮抗作用を有するものであればいずれでもよいが、例えば式（Ａ）で表されるザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、式（Ｂ）で表されるプランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、式（Ｃ）で表されるモンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）などがあげられ、これらは単独でも組み合わされていてもよい。
【００２３】
【化５】
2005047834.tif 000005
【００２４】
これらのロイコトリエン受容体拮抗剤は、薬理学的に許容される塩（該薬理学的に許容される塩としては、前記化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩として例示した塩などがあげられる）またはそれらの水和物として存在することもあるが、本発明の医薬組成物、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットならびに喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法には、これらも使用することができる。また、これらロイコトリエン受容体拮抗剤には、１つまたはそれ以上の不斉炭素などが存在し、２つ以上の立体異性体として存在するものもあるが、本発明の医薬組成物、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットならびに喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法には、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
【００２５】
本発明の医薬組成物および薬物キットは、例えば呼吸器疾患の治療などに使用することができ、より具体的には喘息、気管支喘息、ＣＯＰＤ、肺気腫、慢性気管支炎、成人呼吸促迫症候群、間質性肺炎、肺繊維症、好酸球性肺炎などの治療に使用することができる。
本発明の医薬組成物、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤あるいは喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットで使用される化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤は、これらの有効成分をそれぞれ含有するように製剤化したものであれば、単剤（合剤）としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用または投与することができるが、中でも２つ以上の製剤の組み合わせが好ましい。複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、これら複数の製剤を同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。これら製剤は、例えば錠剤、注射剤、またはドライパウダー、エアロゾルなどの吸入剤などの形態で用いることが好ましい。
【００２６】
複数の製剤の組み合わせとして投与する際には、例えば（ａ）化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を含有する第１成分と、（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤を含有する第２成分とを、それぞれ上記のように別途製剤化し、それぞれの製剤からなる薬物キットとして作成しておき、このキットを用いてそれぞれの成分を同時にまたは時間を置いて、同一対象に対して同一経路または異なった経路で投与することもできる。
【００２７】
該キットは、例えば保存する際に外部の温度や光による内容物の変性、容器からの化学成分の溶出などがみられない容器であれば材質、形状などは特に限定されない２つ以上の容器（例えばバイアル、バッグなど）と内容物とからなり、内容物である上記第１成分と第２成分が別々の経路（例えばチューブなど）または同一の経路を介して経口投与、または注射、吸入などによる非経口投与可能な形態を有するものが好ましい。具体的には、錠剤、注射剤、吸入剤などのキットが例示される。また、吸入剤のキットにおいては、一般的に使用される定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）、粉末吸入器などと組み合わせることもでき、上記第１成分と第２成分の投与のための１つまたはそれ以上の吸入装置が含まれていてもよい。例えば、上記第１成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルおよび上記第２成分の有効用量単位を含むドライパウダーを含むカプセルと共に、カプセルからのドライパウダーの送達に適合する１つまたはそれ以上のドライパウダー吸入装置などが含まれていてもよい。また、薬剤貯蔵部分が上記第１成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分と上記第２成分のドライパウダーを含む薬剤貯蔵部分からなる多用量ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）も当該キットに含まれる。
【００２８】
また、本発明の喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法は、上記で記載した化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤の使用または投与方法と同様にして実施できる。すなわち、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤を、それぞれの有効成分を含有するように製剤化し、例えば単剤としてまたは複数の製剤の組み合わせとして、好ましくは２つ以上の製剤を組み合わせて投与することにより実施できる。複数の製剤を組み合わせて投与する際には、これら製剤は、同時にまたは時間を置いて別々に投与することができ、上記で記載したような薬物キットを用いて投与することもできる。
【００２９】
次に、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤の双方を投与することによる喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防効果について試験例により具体的に説明する。
試験例１：抗原抗体反応により誘発される気道収縮に対する抑制作用
雄性Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット（日本エスエルシー、静岡）を３日間以上予備飼育した後、体重３００−５００ｇの個体を試験に用いた。予備飼育は、水道水と固型飼料（ラボＧスタンダード、日本農産工業、神奈川）を自由に摂取させ、恒温（１９−２５度）、恒湿（３０−７０％）、１日１２時間照明（７：００−１９：００）の飼育室環境条件下で行った。
【００３０】
上記モルモットを、生理食塩水に溶解した５重量／容量％卵白アルブミン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ）を１匹あたり０．７ｍＬの容量で筋肉内投与し、さらに３日後に同様に筋肉内投与することにより感作した。１回目の感作後２１日目以降に抗原（卵白アルブミン）を静脈内投与することにより惹起される気道収縮反応を測定した。
【００３１】
抗原投与の１時間前に、化合物２をミキサーおよびソニケーターを用いて０．５重量／容量％メチルセルロース４００（ＭＣ）水溶液に１０ｍｇ／５ｍＬの用量で懸濁した溶液（化合物２投与懸濁液）を５ｍＬ／ｋｇ（化合物２：１０ｍｇ／ｋｇ）および０．５重量／容量％ＭＣ水溶液を５ｍＬ／ｋｇ経口投与した（化合物２投与群）。同様に、プランルカストを乳鉢で粉砕後、０．５重量／容量％ＭＣ水溶液に３ｍｇ／５ｍＬの用量で懸濁した溶液（プランルカスト投与懸濁液）を５ｍＬ／ｋｇ（プランルカスト：３ｍｇ／ｋｇ）および０．５重量／容量％ＭＣ水溶液を５ｍＬ／ｋｇ経口投与した（プランルカスト投与群）。さらに、抗原投与の１時間前に、上記の化合物２投与懸濁液およびプランルカスト投与懸濁液をそれぞれ５ｍＬ／ｋｇ（化合物２：１０ｍｇ／ｋｇ、プランルカスト：３ｍｇ／ｋｇ）経口投与した（併用投与群）。また、同様に０．５重量／容量％ＭＣ水溶液を１０ｍＬ／ｋｇ経口投与した群を設けた（溶媒投与群）。
【００３２】
各薬物投与後、生理食塩水に溶解した３３重量／容量％ウレタンを３．６ｍＬ／ｋｇ（１．２ｇ／ｋｇ）腹腔内投与してモルモットを麻酔し、頚部を切開して気管および頸静脈にカニューレを挿入した。頸静脈カニューレを介して０．１ｍｇ／ｍＬ臭化パンクロニウム（ｐａｎｃｕｒｏｎｉｕｍ  ｂｒｏｍｉｄｅ；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．）を含有する生理食塩水を１ｍＬ／ｋｇ静脈内投与した。自発呼吸停止後、ただちに気管カニューレを人工呼吸器に装着し、人工呼吸器による定流量呼吸（６０回／分）を施した。気道抵抗の指標として、人工呼吸の回路から分岐して接続した差圧トランスデューサー（ＴＰ−６０３Ｔ、日本光電、東京）により気道内圧を測定した。気道内圧は、プリアンプ（呼吸用アンプ：ＡＲ−６０１Ｇ、日本光電）を介してレコーダーに記録した。
【００３３】
気道内圧が安定した後、内因性のヒスタミンおよびカテコラミンの作用を抑制するため、生理食塩水に溶解したメピラミン（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ；１ｍｇ／ｋｇ）および生理食塩水に溶解したプロプラノロール（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、ＵＳＡ；０．３ｍｇ／ｋｇ）をそれぞれ１ｍＬ／ｋｇ頚静脈カニューレを介し静脈内投与した。その後、生理食塩水に溶解した卵白アルブミン（１ｍｇ／ｋｇ）を１ｍＬ／ｋｇ頚静脈カニューレを介し静脈内投与し、気道収縮反応を惹起した。気道収縮は、抗原静脈内投与後１５分間の気道内圧（ｃｍＨ２Ｏ）変化の曲線下面積（ＡＵＣ０−１５分）で表した。各薬物投与群における気道収縮抑制率（％）は、次式より算出した。
【００３４】
【数１】
2005047834.tif 000006
【００３５】
結果を第２表に示した。
【００３６】
【表２】
2005047834.tif 000007
【００３７】
抗原により誘発される気道収縮反応に対して、化合物２とプランルカストの併用群では、それぞれの薬剤を単独で用いた場合より高い抑制率が得られた。
上記試験は、喘息、ＣＯＰＤなどの呼吸器疾患の動物モデルとして汎用されており、したがって上記の結果から、喘息またはＣＯＰＤなどの呼吸器疾患に対して、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤とを併用して用いることにより、それぞれを単剤として用いた場合よりさらに優れた治療および／または予防効果が得られると考えられる。
【００３８】
上述したように、本発明に使用される医薬組成物あるいは喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤は、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤それぞれの有効成分を含有するように製剤化したものであれば、単剤としてでも複数の製剤の組み合わせとしてでも使用、投与または製造することができる。これらの医薬組成物あるいは喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤は、錠剤などの経口的または吸入剤、注射剤などの非経口的投与に対して適する単位服用形態にあることが望ましい。また、複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する際には、これら複数の製剤を同時にまたは時間を置いて別々に使用または投与することができる。
【００３９】
これら製剤は、それぞれ有効成分の他に製剤学的に許容される希釈剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、水、生理食塩水、植物油可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを適宜用いて常法により製造することができる。
例えば、錠剤の調製にあたっては、例えば乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを常法に従って用いればよい。
【００４０】
注射剤の調製にあたっては、水、生理食塩水、大豆油などの植物油、溶剤、可溶化剤、等張化剤、保存剤、抗酸化剤などを常法により用いればよい。
また、吸入剤は活性成分を粉末または液状にして、吸入噴射剤または担体中に配合し、適当な吸入容器に充填することにより製造される。また上記活性成分が粉末の場合は通常の機械的粉末吸入器を、液状の場合はネブライザーなどの吸入器をそれぞれ使用することもできる。ここで吸入噴射剤としては、従来公知のものを広く使用することができ、例えばフロン−１１、フロン−１２、フロン−２１、フロン−２２、フロン−１１３、フロン−１１４、フロン−１２３、フロン−１４２ｃ、フロン−１３４ａ、フロン−２２７、フロン−Ｃ３１８、１，１，１，２−テトラフルオロエタンなどのフロン系ガス、ＨＦＡ−２２７、ＨＦＡ−１３４ａなどの代替フロンガス、プロパン、イソブタン、ｎ−ブタンなどの炭化水素系ガス、ジエチルエーテル、窒素ガス、炭酸ガスなどがあげられる。担体としては、従来公知のものを広く使用でき、例えば糖類、糖アルコール類、アミノ酸類などがあげられ、乳糖、Ｄ−マンニトールなどが好ましい。さらに必要に応じて、上記に例示した希釈剤、防腐剤、フレーバー類、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
【００４１】
本発明の医薬組成物、薬物キット、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防剤、喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防用薬物キットあるいは喘息もしくはＣＯＰＤの治療および／または予防方法で使用される（ａ）化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩と（ｂ）ロイコトリエン受容体拮抗剤との用量比（重量／重量）は、使用するロイコトリエン受容体拮抗剤との組み合わせ、ロイコトリエン受容体拮抗剤の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などに応じて適宜調整すればよいが、具体的には例えば１／１０００００（化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩／ロイコトリエン受容体拮抗剤）〜１００００／１、好ましくは１／５００００〜１００００／１、より好ましくは１／５０００〜５０００／１、さらに好ましくは１／５０００〜５００／１の間の比である。
【００４２】
上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤を複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、通常一日当たり、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤を、以下の用量で投与するのが好ましい。
【００４３】
経口的に例えば錠剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤を、成人一人当たり、それぞれ０．０１〜１０００ｍｇと０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１０００ｍｇと０．１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは０．０１〜５０ｍｇと０．１〜５００ｍｇを、通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
【００４４】
非経口的に例えば注射剤または吸入剤として投与する場合、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤を、成人一人当たり、それぞれ０．０１〜１０００ｍｇと０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇと０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは０．５〜２０ｍｇと０．０１〜１００ｍｇを通常一日一回ないし数回にわけて、同時にまたは時間を置いて別々に投与する。
【００４５】
また、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤をそれぞれ異なる投与形態で投与することも可能である。
さらに、上記の目的で、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤を含有する組成物を単剤として使用または投与する場合には、それぞれの用量および投与回数は含まれるロイコトリエン受容体拮抗剤の効力、投与形態、患者の年齢、体重、症状などにより異なるが、上記の複数の製剤の組み合わせとして使用または投与する場合のそれぞれの用量で１つの製剤として調製し、使用または投与するのが好ましい。
【００４６】
以下に、本発明の態様を実施例で説明するが、本発明の範囲はこれら実施例により限定されることはない。
【００４７】
【実施例】
実施例１：錠剤（化合物１）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
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実施例２：錠剤（モンテルカストナトリウム）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。モンテルカストナトリウム２０ｇ、乳糖２９４．８ｇおよび馬鈴薯澱粉７２ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分１０ｍｇを含有する）を得る。
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実施例３：錠剤（化合物２とモンテルカストナトリウムの単剤）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物２、４０ｇ、モンテルカストナトリウム２０ｇ、乳糖２６６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり化合物（Ｉ）２０ｍｇおよび塩酸オキシブチニン１０ｍｇを含有する）を得る。
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実施例４：注射剤（化合物３）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物３、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
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実施例５：注射剤（プランルカスト水和物）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。プランルカスト水和物１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
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実施例６：注射剤（化合物４とプランルカスト水和物の単剤）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物４、１ｇ、プランルカスト水和物１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸水溶液および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアル当たり、化合物４、２ｍｇおよびプランルカスト水和物２ｍｇを含有する）を得る。
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実施例７：ドライパウダー吸入剤（化合物２）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物２を粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られた化合物２の粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：５で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
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実施例８：ドライパウダー吸入剤（ザフィルルカスト）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、ザフィルルカストを粉砕する（体積平均粒子径：５〜２０μｍ）。得られたザフィルルカストの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比１：１０で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
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実施例９：ドライパウダー吸入剤（化合物１とザフィルルカストの単剤）
常法により、次の組成からなるドライパウダー吸入剤を調製する。ジェットミルを用いて、化合物１とザフィルルカストをそれぞれ粉砕する（体積平均粒子径：共に５〜２０μｍ）。得られた化合物１とザフィルルカストのそれぞれの粉砕物と乳糖（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ３２５Ｍ；登録商標、ＤＭＶ社製）とを重量比２：１：１０で混合し、ドライパウダー製剤を得る。該製剤は慣用のドライパウダー吸入器により、投与が可能である。
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【００４８】
【発明の効果】
本発明により、化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩とロイコトリエン受容体拮抗剤とを含有する医薬組成物などが提供される。