(57)【要約】【課題】  吉草酸酢酸プレドニゾロンおよびジフェンヒドラミンを配合した皮膚外用医薬製剤であって、使用性に優れ、経時で異臭の発生がなく安定性の優れた皮膚外用医薬製剤を提供する。【解決手段】  （ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンと、（ｂ）ジフェンヒドラミンまたはその塩と、（ｃ）有機変性粘土鉱物と、（ｄ）ＨＬＢが３〜１３の非イオン性界面活性剤と、（ｅ）油分とを配合する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンと、（ｂ）ジフェンヒドラミンと、（ｃ）有機変性粘土鉱物と、（ｄ）ＨＬＢが３〜１３の非イオン性界面活性剤と、（ｅ）油分とを含有することを特徴とする皮膚外用医薬製剤。
【請求項２】
（ｄ）成分が、ＨＬＢが６〜１０の非イオン性界面活性剤であることを特徴とする請求項1に記載の皮膚外用医薬製剤。
【請求項３】
（ｅ）油分として、極性油分を全油分中、２７質量％以上含むことを特徴とする請求項1に記載の皮膚外用医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は吉草酸酢酸プレドニゾロンを含有する皮膚外用医薬製剤に関し、特に油性ゲル基剤を用いた製剤安定性に優れる皮膚外用医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
湿疹、皮膚炎などの皮膚疾患などの治療においてはステロイド外用剤が汎用され、これらの症状に対して優れた効果を示し、数多くの合成ステロイド剤の開発がなされてきた。中でも吉草酸酢酸プレドニゾロンは、ステロイドの効力ランク分類でランクIII（strong）に分類され、局所で優れた抗炎症作用を示す一方、血中に吸収後は速やかに活性の低い化合物に代謝されるアンテドラッグで、比較的副作用の少ない安全性の高い薬剤とされている。
さらに、吉草酸酢酸プレドニゾロンには鎮痒作用が十分ではないため、かゆみを伴う皮膚疾患においては吉草酸酢酸プレドニゾロンと抗ヒスタミン剤を組み合わせて用いて鎮痒効果と消炎効果を付与することが行われている（特許文献１参照）。
【０００３】
一方、これらの薬効物質の基剤としては、従来よりワセリン軟膏や、油中水型の乳化系が用いられている（特許文献２〜６）。しかしながら吉草酸酢酸プレドニゾロンを薬剤として用いた製剤は、ワセリン軟膏とした場合には製剤安定性はよいものの、薬剤が結晶のまま分散されており、吸収性が悪いという欠点があった。一方、乳化系では吉草酸酢酸プレドニゾロンがエステル分解して、吉草酸の臭いが発生するという問題があり、経時安定性のよい製剤を作ることは困難であった。
【０００４】
【特許文献１】特開２００２−３５６４３０号公報
【特許文献２】特開平６−７２８５０号公報
【特許文献３】特開昭６３−２５５２２７号公報
【特許文献４】特開２００１−１５１６６２号公報
【特許文献５】特開２００１−１８１１６６号公報
【特許文献６】特開平９−２４９５４７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、有機変性粘土鉱物と、特定の非イオン性界面活性剤と、油分とで調製した油性ゲル基剤が上記吉草酸酢酸プレドニゾロン類の薬剤を溶解させ、かつ経時安定性も良好なものとすることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、（ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンと、（ｂ）ジフェンヒドラミンと、（ｃ）有機変性粘土鉱物と、（ｄ）ＨＬＢが３〜１３の非イオン性界面活性剤と、（ｅ）油分とを含有することを特徴とする皮膚外用医薬製剤である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、吉草酸酢酸プレドニゾロンおよびジフェンヒドラミンを配合した皮膚外用医薬製剤であって、使用性に優れ、経時で異臭の発生がなく安定性の優れた皮膚外用医薬製剤を提供できる。
特に従来ジフェンヒドラミンとの組み合わせ配合では、水を配合した系では臭い安定性が悪かったが、本油性ゲル基剤とすることで、異臭がなく、安定なものが得られ、しかも薬剤が基剤に溶解しているので、吸収性も良いものが得られた。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明について詳述する。
本発明に用いられる（ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンは、製剤の全質量に対し０．０１〜１質量％で、更に好ましくは０．１〜０．３質量％で配合することが適当である。
【０００９】
本発明の（ｂ）ジフェンヒドラミンは、製剤の全質量に対し、例えば０．０１〜３．０質量％で、更に好ましくは０．１〜２．０質量％配合することが適当である。
【００１０】
本発明に配合される（ｃ）有機変性粘土鉱物は、三層構造を有するコロイド性含水ケイ酸アルミニウムの一種で、一般に下記一般式（１）で表される粘土鉱物を第四級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤で変性したものである。粘土鉱物に対する第四級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤の配合割合は、粘土鉱物１００ｇに対して６０〜１２０ｍｅｑ、好ましくは８０〜１００ｍｅｑの第四級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤である。
【００１１】
【化１】
2005200328.tif 000002
【００１２】
（但し、Ｘ＝Ａｌ，Ｆｅ（III），Ｍｎ（III），Ｃｒ（III）、Ｙ＝Ｍｇ，Ｆｅ（II），Ｎｉ，Ｚｎ，Ｌｉ、Ｚ＝Ｋ，Ｎａ，Ｃａ）
【００１３】
具体的にはモンモリロナイト、サポナイト、ヘクトライト等の天然または合成（この場合、式中の（ＯＨ）基がフッ素で置換されたもの）のモンモリロナイト群（市販品ではビーガム、クニピア、ラポナイト等がある。）およびナトリウムシリシックマイカやナトリウムまたはリチウムテニオライトの名で知られる合成雲母（市販品ではダイモナイト：トピー工業（株）等がある。）等の粘土鉱物を第四級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤で処理して得られる。
【００１４】
ここで用いられる第四級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤は、下記一般式（２）で表されるものである。
【００１５】
【化２】
2005200328.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒ1は炭素数１０〜２２のアルキル基またはベンジル基、Ｒ2はメチル基または炭素数１０〜２２のアルキル基、Ｒ3およびＲ4は炭素数１〜３のアルキル基またはヒドロキシアルキル基、Ｘはハロゲン原子またはメチルサルフェート残基を表す。）
【００１７】
かかる第四級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤としては、例えばドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、ミリスチルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、アラキルトリメチルアンモニウムクロリド、ベヘニルトリメチルアンモニウムクロリド、ミリスチルジメチルエチルアンモニウムクロリド、セチルジメチルエチルアンモニウムクロリド、ステアリルジメチルエチルアンモニウムクロリド、アラキルジメチルエチルアンモニウムクロリド、ベヘニルジメチルエチルアンモニウムクロリド、ミリスチルジエチルメチルアンモニウムクロリド、セチルジエチルメチルアンモニウムクロリド、ステアリルジエチルメチルアンモニウムクロリド、アラキルジエチルメチルアンモニウムクロリド、ベヘニルジエチルメチルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルミリスチルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルセチルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルベヘニルアンモニウムクロリド、ベンジルメチルエチルセチルアンモニウムクロリド、ベンジルメチルエチルステアリルアンモニウムクロリド、ジステアリルジメチルアンモニウムクロリド、ジベヘニルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、および相当するブロミド等、更にはジパルミチルプロピルエチルアンモニウムメチルサルフェート等が挙げられる。本発明の実施にあたっては、これらのうち一種または二種以上が任意に選択される。
【００１８】
有機変性粘土鉱物の代表的なものとしては、ジメチルアルキルアンモニウムヘクトライト、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムヘクトライト、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム処理ケイ酸アルミニウムマグネシウム等が挙げられる。市販品としては、ベントン２７（ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロライド処理ヘクトライト：ナショナルレッド社製）およびベントン３８（ジステアリルジメチルアンモニウムクロライド処理ヘクトライト：ナショナルレッド社製）が好ましい。
【００１９】
本発明に配合される（ｃ）有機変性粘土鉱物の配合量は、５〜２０質量％で、更に好ましくは８〜１８質量％である。有機変性粘土鉱物の配合量が５質量％未満では充分な硬度が得られずに安定性が悪く、２０質量％を越えて配合すると硬度が出過ぎて調製が非常に困難である。
【００２０】
本発明の（ｄ）ＨＬＢが３〜１３の非イオン性界面活性剤は、ＨＬＢが６〜１０であることがより好ましい。
かかる非イオン性界面活性剤としては、次のようなものが挙げられる。
(1)ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンイソセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、ポリオキシエチレンイソステアリルエーテル、ポリオキシエチレンドデシルエーテル、ポリオキシエチレンテトラデシルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルドデシルエーテル、ポリオキシエチレンベヘニルエーテル等のポリオキシエチレン高級アルコールエーテル
（２）ポリオキシエチレンオレイン酸エステル、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、ポリオキシエチレンイソステアリン酸エステル、ポリオコシエチレンベヘニン酸エステル等のポリオキシエチレン高級脂肪酸モノエステル
（３）ポリエチレングリコールジイソステアレート、ポリエチレングリコールジオレート等のポリエチレングリコール脂肪酸ジエステル
（４）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルエーテル
（５）ステアリン酸モノグリセリル、ポリオキシエチレンステアリン酸モノグリセリル、ポリオキシエチレンモノイソステアリン酸グリセリル、ポリオキシエチレントリイソステアリン酸グリセリル等のグリセリン脂肪酸エステル
（６）ステアリン酸ポリオキシエチレンセチルエーテル、ステアリン酸ポリオキシエチレンステアリルエーテル等のエーテルエステル
（７）ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油
【００２１】
このうち特に好ましくは、ポリエチレングリコールジイソステアレート、ポリエチレングリコールジオレート、ポリオキシエチレンドデシルエーテル、ポリオキシエチレントリイソステアリン酸グリセリルである。
【００２２】
本発明の（ｄ）ＨＬＢが３〜１３の非イオン性界面活性剤は、製剤の全質量に対し、例えば０．５〜６．０質量％で、更に好ましくは０．８〜５．４質量％配合することが適当である。
【００２３】
また、（ｄ）ＨＬＢが３〜１３の非イオン性界面活性剤と、（ｃ）有機変性粘土鉱物との配合比率は、（ｄ）ＨＬＢが３〜１３の非イオン性界面活性剤／（ｃ）有機変性粘土鉱物が０．１／１〜０．３／１であり、好ましくは０．１５／１〜０．２５／１、更に好ましくは０．２／１である。これらの比率において、油性ゲルの硬度が最も高まり、安定性が増す。
【００２４】
本発明で用いる（ｅ）油分としては、固形油分と半固形油分及び液状油分が挙げられる。このうち固形油分としては、マイクロクリスタリンワックス、高級アルコール、半固形油分としては、ワセリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が代表的な例として挙げられる。
液状油分としては、液状極性油分および液状非極性油分がある。
このうち、液状極性油分としては、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル等のジカルボン酸ジエステル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、イソステアリン酸ヘキサデシル、イソオクタン酸セチル等の脂肪酸モノエステル、トリイソオクタン酸グリセリン等のトリグリセライド、クロタミトン等が挙げられる。液状非極性油分としては流動パラフィン、スクワラン、ジメチルポリシロキサン、環状シリコーン等が挙げられる。
【００２５】
（ｅ）油分の配合量は、製剤の全質量に対し、例えば７４〜９５質量％で、更に好ましくは７６〜９２質量％配合することが適当である。製剤に適度な硬度を与えるには、最適な有機変性粘土鉱物と非イオン界面活性剤の量と比率があり、油分等で全質量を１００％とする。
また、吉草酸酢酸プレドニゾロンを溶解するために、全油分中、極性油分は２７質量％以上配合することが望ましい。
【実施例】
【００２６】
次に、本発明の実施例について説明する。実施例に先立ち、薬剤として（ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンと、（ｂ）ジフェンヒドラミンとを用いた時の油分の種類の相違による薬剤の結晶析出の有無を測定した。その結果を表１に示す。表１の単位は質量部である。表１から、極性油が２７質量部以上で薬剤が溶解することが分かる。
【００２７】
【表１】
2005200328.tif 000004
【００２８】
実施例１、比較例１
次の表２に示す処方で製剤を調製し、１ヵ月後の、吉草酸酢酸プレドニゾロンおよびジフェンヒドラミンの残量を定量した。定量方法は、液体クロマトグラフィー法である。その結果を併せて表２に示す。表中、「定量範囲外（約２０％）」とは検量線範囲外をいう。
非イオン性界面活性剤であるジ−イソステアリン酸ポリエチレングリコール６００のＨＬＢは、７である。
【００２９】
【表２】
2005200328.tif 000005
【００３０】
表２より、本発明の皮膚外用医薬製剤は、安定性に優れたものであることが分かる。
【００３１】
次に、実施例１および比較例１の皮膚外用医薬製剤について、１ヶ月間、ＲＴ、４０℃および５０℃で放置した後の臭い評価を次の基準で行った。その結果を表３に示す。
【００３２】
評価基準
１：変化なし
２：殆ど変化なし
３：やや変化有り
４：変化大（異臭有り）
【００３３】
【表３】
2005200328.tif 000006