(57)【要約】【課題】容積効率が改善された式（３）2005047807.tif 000015（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または相異なって、置換されていてもよい低級アルキル基等を表わす。Ｒ３は低級アルキル基等を表わす。）で示されるカルボン酸化合物の製造方法を提供すること。【解決手段】溶媒中で、式（１）2005047807.tif 000016（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同一の意味を表わし、Ｒ４は低級アルキル基を表わす。）で示される化合物と水酸化カリウムを反応させて、式（２）2005047807.tif 000017（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同一の意味を表わす。）で示されるカリウム塩を得、該カリウム塩を水抽出し、得られるカリウム塩を含む水層を酸性化処理することを特徴とするカルボン酸化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
溶媒中で、式（１）
2005047807.tif 000012
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を表わす。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を表わす。Ｒ４は低級アルキル基を表わす。）
で示される化合物と水酸化カリウムを反応させて、式（２）
2005047807.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるカリウム塩を得、該カリウム塩を水抽出し、得られるカリウム塩を含む水層を酸性化処理することを特徴とする式（３）
2005047807.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるカルボン酸化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、カルボン酸化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式（３）
2005047807.tif 000002
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を表わす。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を表わす。）
で示されるカルボン酸化合物は、例えば医薬品活性成分、医薬中間体等として有用な化合物である（例えば特許文献１参照。）。
【０００３】
かかる式（３）で示されるカルボン酸化合物の製造方法としては、式（１）
2005047807.tif 000003
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を表わす。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を表わす。Ｒ４は低級アルキル基を表わす。）
で示される化合物と水酸化ナトリウムを反応させ、式（４）
2005047807.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるナトリウム塩を得、該ナトリウム塩を酸性化処理する方法が知られていた（例えば特許文献１参照。）。しかしながら、式（４）で示されるナトリウム塩の水に対する溶解度が低いため、式（４）で示されるナトリウム塩を溶解させる水が大量に必要となり、容積効率の面で改善が望まれていた。
【０００４】
【特許文献１】
国際公開第０２／１０１３１号パンフレット
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、容積効率が改善された式（３）で示されるカルボン酸化合物の製造方法を開発すべく検討したところ、式（１）で示される化合物と水酸化カリウムとを反応させて得られる式（２）
2005047807.tif 000005
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるカリウム塩の水に対する溶解度が、式（４）で示されるナトリウム塩の水に対する溶解度よりも大きく、より少ない水の量で式（２）で示されるカリウム塩を水抽出することができ、容積効率を向上させることができることを見出し、本発明に至った。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、溶媒中で、式（１）
2005047807.tif 000006
（式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を表わす。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を表わす。Ｒ４は低級アルキル基を表わす。）
で示される化合物と水酸化カリウムを反応させて、式（２）
2005047807.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるカリウム塩を得、該カリウム塩を水抽出し、得られるカリウム塩を含む水層を酸性化処理することを特徴とする式（３）
2005047807.tif 000008
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるカルボン酸化合物の製造方法を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
まず、式（１）
2005047807.tif 000009
で示される化合物（以下、化合物（１）と略記する。）について説明する。化合物（１）の式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよい低級アルコキシ基を表わす。Ｒ３は水素原子または低級アルキル基を表わす。Ｒ４は低級アルキル基を表わす。
【０００８】
ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【０００９】
低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基が挙げられる。かかる低級アルキル基は、例えばフッ素原子、低級アルコキシ基、ジアルキルアミノ基、環状アミノ基等の置換基で置換されていてもよい。低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられる。ジアルキルアミノ基としては、例えばジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等の二つの前記低級アルキル基で置換されたアミノ基が挙げられ、環状アミノ基としては、例えば１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、４−モルホリニル基等の酸素原子を環の構成原子として含んでいてもよい五〜七員環のアミノ基が挙げられる。かかる置換基で置換された低級アルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ジメチルアミノメチル基、（１−ピロリジニル）メチル基、２−（４−モルホリニル）エチル基等が挙げられる。
【００１０】
置換されていてもよい低級アルコキシ基としては、前記低級アルコキシ基および前記置換基で置換された低級アルコキシ基が挙げられ、例えばトリフルオロメトキシ基、メトキシメトキシ基、エトキシメトキシ基、ジメチルアミノメトキシ基、（１−ピロリジニル）メトキシ基、２−（４−モルホリニル）エトキシ基等が挙げられる。
【００１１】
かかる化合物（１）としては、例えば２−［（１Ｅ）−３−（２−ベンゾイルピロール−１−イル）プロペン−１−イル］安息香酸エチル、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸メチル、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸メチル、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸エチル、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸メチル、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］安息香酸メチル、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−モルホリニル）エトキシベンゾイル］−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸メチル等が挙げられる。
【００１２】
かかる化合物（１）は、例えば国際公開第０２／１０１３１号パンフレットに記載の方法等に準じて製造することができる。
【００１３】
溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等のアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒等の単独もしくは混合溶媒、前記溶媒と水の混合溶媒等が挙げられる。かかる溶媒の使用量は、化合物（１）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。
【００１４】
水酸化カリウムの使用量は、化合物（１）に対して、通常０．７モル倍以上、好ましくは０．９モル倍以上であり、その上限は特にないが、多すぎると、後述する酸性化処理の際に必要な酸の使用量が多くなるため、実用的には２０モル倍以下、好ましくは１０モル倍以下である。
【００１５】
水酸化カリウムは、そのまま用いてもよいし、水溶液として用いてもよい。また前記溶媒の溶液もしくは懸濁液として用いてもよい。
【００１６】
化合物（１）と水酸化カリウムの反応は、通常化合物（１）と溶媒の混合液中に、水酸化カリウムを加えることにより実施される。反応温度は、通常０〜１５０℃、好ましくは２０〜１００℃である。
【００１７】
溶媒として、水と水に不溶の有機溶媒との混合溶媒を用いる場合には、相間移動触媒を併用してもよい。相間移動触媒としては、例えばベンジルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド、硫酸水素テトラｎ−ブチルアンモニウム等の第四級アンモニウム塩、例えばテトラフェニルホスホニウムブロミド等の第四級ホスホニウム塩、例えば１２−クラウン−４、１８−クラウン−６等のクラウンエーテル化合物等が挙げられ、第四級アンモニウム塩が好ましい。かかる相間移動触媒はそれぞれ単独で用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。かかる相間移動触媒の使用量は、化合物（１）に対して、通常０．００１モル倍以上、好ましくは０．００５モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多いと経済的に不利になるため、実用的には、化合物（１）に対して、０．５モル倍以下である。
【００１８】
また、反応で副生する水等の反応中に存在する水を、例えば共沸等により系外に除去しながら反応を実施してもよい。
【００１９】
化合物（１）と水酸化カリウムを反応させることにより、式（２）
2005047807.tif 000010
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるカリウム塩（以下、カリウム塩（２）と略記する。）が得られ、該カリウム塩（２）を水抽出することにより、カリウム塩（２）を含む水層が得られる。
【００２０】
カリウム塩（２）としては、例えば２−［（１Ｅ）−３−（２−ベンゾイルピロール−１−イル）プロペン−１−イル］安息香酸カリウム、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸カリウム、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸カリウム、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸カリウム、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸カリウム、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］安息香酸カリウム、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−モルホリニル）エトキシベンゾイル］−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸カリウム等が挙げられる。
【００２１】
化合物（１）と水酸化カリウムとの反応を、水と水に不溶の有機溶媒との混合溶媒中で実施した場合には、反応液をそのままもしくは必要に応じて水を加えた後、分液処理することにより、カリウム塩（２）を水抽出することができる。化合物（１）と水酸化カリウムとの反応を、有機溶媒中で実施した場合には、反応液に、水および必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加えた後、抽出処理することにより、カリウム塩（２）を水抽出することができる。化合物（１）と水酸化カリウムとの反応を、水と水に可溶の有機溶媒との混合溶媒中で実施した場合には、反応液に、水に不溶の有機溶媒および必要に応じて水を加えた後、抽出処理することにより、カリウム塩（２）を水抽出することができる。
【００２２】
水の使用量は、カリウム塩（２）を溶解し得る量であればよい。
【００２３】
カリウム塩（２）を水抽出する温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜８０℃である。
【００２４】
前記で得られたカリウム塩（２）を含む水層を酸性化処理することにより、式（３）
2005047807.tif 000011
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記と同一の意味を表わす。）
で示されるカルボン酸化合物（以下、カルボン酸化合物（３）と略記する。）が得られる。
【００２５】
酸性化処理は、前記で得られたカリウム塩（２）を含む水層と酸を混合し、酸性化処理液のｐＨを酸性とすることにより実施され、その混合順序は制限されない。酸としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸等の単独または混合物が挙げられ、無機酸が好ましく、中でも塩酸が好ましい。かかる酸の使用量は、前記工程で用いた水酸化カリウムの使用量により異なり、酸性化処理液のｐＨが酸性を呈する量であればよい。かかる酸は、そのまま用いてもよいし、例えば水溶液、後述の溶媒に溶解もしくは懸濁させて、溶液もしくは懸濁液として用いてもよい。
【００２６】
酸性化処理温度は、通常−１０〜１００℃、好ましくは０〜８０℃である。
【００２７】
酸性化処理は、前記のとおりカリウム塩（２）を含む水層と酸を混合することにより行われ、その混合順序は特に制限されない。また、必要に応じて有機溶媒を共存させて実施してもよい。有機溶媒としては、例えば前記脂肪族炭化水素系溶媒、前記芳香族炭化水素系溶媒、前記ハロゲン化炭化水素系溶媒、前記エーテル系溶媒、前記ケトン系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられ、中でも芳香族炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒が好ましい。かかる有機溶媒を用いる場合のその使用量は、カリウム塩（２）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると、容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。
【００２８】
酸性化処理後、例えば酸性化処理液に、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加えた後、分液処理することにより、カルボン酸化合物（３）を含む有機層を得、該有機層を濃縮処理することにより、カルボン酸化合物（３）を取り出すことができる。また、前記有機層を、そのままもしくは一部濃縮した後、冷却処理することにより、カルボン酸化合物（３）を結晶化させて取り出すこともできる。この場合、カルボン酸化合物（３）が結晶化しやすい溶媒に置換した後、結晶化させてもよい。取り出したカルボン酸化合物（３）は、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィ等通常の精製手段によりさらに精製してもよい。
【００２９】
かくして得られるカルボン酸化合物（３）としては、例えば２−［（１Ｅ）−３−（２−ベンゾイルピロール−１−イル）プロペン−１−イル］安息香酸、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸、２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メチルベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）ピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［［２−（４−モルホリニル）エトキシベンゾイル］−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸等が挙げられる。
【００３０】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、分析には、高速液体クロマトグラフィ（ＬＣ）絶対検量線法を用いた。
【００３１】
実施例１
５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸メチル１３４ｇを含むトルエン溶液６００ｇに、テトラヒドロフラン６６９ｇおよびメタノール１３４ｇを加えて内温６０℃に加熱し、同温度で２０重量％水酸化カリウム水溶液１２１ｇを５０分間かけて滴下した。同温度で２．３時間保温した後、水１８２０ｇを加え、内温６０℃で３０分間攪拌、静置後、分液処理した。得られた水層をトルエン３３５ｇで洗浄処理し、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸カリウム塩を含む水層２３９５ｇを得た。
【００３２】
得られたカリウム塩を含む水層に、酢酸エチル１２５８ｇおよび３６重量％塩酸４２．８ｇを加え、内温６０℃に加熱して分液処理した。得られた有機層を水２６８ｇで洗浄処理した後、濃縮処理して、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸１２６ｇを含む固体を得た。収率：９７％。
【００３３】
実施例２
５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸メチル５０ｍｇに、トルエン１．５ｇ、５重量％水酸化カリウム水溶液１５１ｍｇおよび塩化ベンジルトリエチルアンモニウム３．５ｍｇを加えて内温６０℃に加熱し、還流冷却器で凝縮する水分を系外に除去しながら、同温度で９時間攪拌、反応させ、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸カリウム塩を含む反応液を得た。該反応液中の５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸カリウム塩のＬＣ面積百分率は９１．５％であった。
【００３４】
該反応液に、水を加え、分液処理することにより、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸カリウム塩を含む水層が得られ、前記実施例１と同様に、前記水層を酸性化処理することにより、５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸を得ることができる。
【００３５】
参考例１
水１００ｇに溶解する５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸カリウム塩の重量を測定した結果、２０℃で１．４０ｇ、６０℃で８．２２ｇであった（図１参照。）。
【００３６】
比較参考例１
水１００ｇに溶解する５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸ナトリウムの重量を測定した結果、２０℃で０．５４ｇ、６０℃で１．０５ｇであった（図１参照。）。
【００３７】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬等の中間体として有用なカルボン酸化合物を、容積効率よく製造することができるため、工業的により有利である。
【図面の簡単な説明】
【図１】参考例１および比較参考例１で取得した５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸カリウム塩と５−クロロ−２−［（１Ｅ）−３−［２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール−１−イル］プロペン−１−イル］安息香酸ナトリウム塩の水１００ｇに対する溶解度をプロットした図である。
【図１】
2005047807.tif 000018