(57)【要約】【課題】  末梢神経障害の予防あるいは治療効果を有する医薬品又は食品を提供する。【解決手段】  ホスファチジルセリンを有効成分とする末梢神経障害の予防あるいは治療効果を有する医薬品又は食品を提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホスファチジルセリンを有効成分とする末梢神経障害改善剤
【請求項２】
卵黄由来ホスファチジルセリンを有効成分とする末梢神経障害改善剤
【請求項３】
請求項１又は２記載の末梢神経障害改善剤を含有することを特徴とする医薬品組成物
【請求項４】
請求項１又は２記載の末梢神経障害改善剤を含有することを特徴とする食品組成物
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
末梢神経障害の予防あるいは治療を目的とした医薬品又は食品に関する。
【背景技術】
【０００２】
末梢神経障害とは事故での外傷のような外的因子や虚血、糖尿病、感染症など内的因子により運動神経あるいは感覚神経が侵され機能障害が生じたり、麻痺が起こったりすることを指す。これらの障害は、長期にわたって病状が続き、短期間で治療されるものではない。したがって、日常的に予防あるいは緩和していくことは、患者のみならず全ての人のQOL（Quality of life=生活の質）を高め、医療費にかかる経済的負担をも軽減することが考えられる。
【０００３】
ホスファチジルセリンは細胞膜の構成成分であるグリセロリン脂質の一種で、グリセロール骨格に２つの脂肪酸基とリン酸基、セリン基を持つ両親媒性の物質である。ホスファチジルセリンには天然物由来のものと合成されているものがある。天然物由来のものは、牛脳、骨髄、大豆などから抽出される。合成される場合は、ホスファチジルコリンいわゆるレシチンから塩基交換反応によって作られる。ホスファチジルセリンは細胞膜中でも脳細胞膜に特に高濃度に存在し、様々な脳機能に関与している。したがって近年脳機能改善リン脂質として注目を集め、その臨床での効果が数多く報告されている。しかし、末梢神経の修復に関する薬理学的な効果は未だ報告がない。
【０００４】
特許文献１（特開平１−１３５７２０号）にはホスファチジルセリン等の神経線維再生剤としての効果が報告されている。また特許文献２（特開平６−１５７３３８号）には神経成長因子の産生促進剤としての効果が報告されている。しかしながら特許文献１ではホスファチジルセリンの薬理効果を、中枢の神経線維の生成促進効果を、培養液中で、その神経突起形成状態により確認したものであり、特許文献２では同様に培養液中の繊維芽細胞の神経成長因子産生量の促進を確認したものであって、本発明である、生体内での末梢神経の修復効果を示したものではない。
【特許文献１】特開平１−１３５７２０号
【特許文献２】特開平６−１５７３３８号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
末梢神経障害の予防あるいは治療効果を有する医薬品又は食品を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
上記の課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、ホスファチジルセリンに顕著な末梢神経障害治療効果があることを見出した。すなわち、本発明は、ホスファチジルセリンを有効成分とする末梢神経障害の予防あるいは治療効果を有する医薬品又は食品を提供する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明により、ホスファチジルセリンを有効成分とする末梢神経障害の予防あるいは治療を目的とした医薬品又は食品を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明に関わるホスファチジルセリンは動植物の高含有組織、例えば脳などから抽出してもよいし、微生物産生によって得ることもできる。また塩基交換反応あるいは他の化学的方法で合成してもよい。
【０００９】
本発明において卵黄由来ホスファチジルセリンとは、卵黄に含まれるグリセロリン脂質にセリンを加え、塩基交換により合成し得られたものを言う。
【００１０】
本発明に関する末梢神経障害改善剤を製造するには、上記の方法で製造したホスファチジルセリンを用いることができ、常法に従って公知の医薬用無毒性担体と組み合わせて製剤化すればよい。本発明に関する末梢神経障害改善剤は、種々の剤型での投与が可能であり、例えば、経口投与剤としては錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、ソフトカプセル剤等の固形剤、溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液剤、凍結乾燥製剤等が挙げられ、非経口投与剤としては注射剤のほか、坐剤、噴霧剤、経皮吸収剤等が挙げられ、これらの製剤は製剤上の常套手段により調製することができる。上記の医薬用無毒担体としては、例えば、グルコース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アミノ酸、アルブミン、水、生理食塩水等が挙げられる。また、必要に応じて、安定化剤、滑剤、湿潤剤、乳化剤、結合剤等の慣用の添加剤を適宜添加することができる。本発明に関わる末梢神経障害改善剤において、卵黄由来ホスファチジルセリンの投与量は、患者の年齢、体重、症状、疾患の程度、投与スケジュール、製剤形態などにより、適宜選択・決定されるが、例えば一日あたり０．０１mg/kg〜１０００mg/kg体重程度とされ、一日数回に分けて投与してもよい。
【００１１】
また、本発明に関わるホスファチジルセリンは、食経験も豊富なことから安全性が高いと考えられ、末梢神経障害の予防あるいは治療効果を目的として、機能性食品として摂取することもできる。本発明に関わるホスファチジルセリンを含有することを特徴とする機能性食品は、特定保健用食品、栄養機能性食品、又は健康食品として位置づけることができる。機能性食品としては、例えば、ホスファチジルセリンに適当な助剤を添加した後、慣用の手段を用いて、食用に適した形態、例えば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル剤、ペースト状等に形成したものを用いることができる。この機能性食品は、そのまま食用に供してもよく、また種々の食品（例えばハム、ソーセージ、かまぼこ、ちくわ、パン、バター、粉乳、チョコレートなど）に添加して使用したり、水、酒類、果汁、牛乳、清涼飲料水等の飲物に添加して使用してもよい。かかる食品の形態における本発明の卵黄由来ホスファチジルセリンの摂取量は、対象の年齢、体重、症状、摂取スケジュール、製剤形態などにより、適宜選択・決定されるが、例えば一日あたり０．０１mg/kg〜１０００mg/kg体重程度とされる。
【００１２】
以下に本発明をより詳細に説明するために実施例を挙げるが、本発明はこれらによってなんら限定されるものではない。
【実施例１】
【００１３】
卵黄ホスファチジルコリン（商品名：卵黄レシチンPC-98N キユーピー株式会社製）10gをイソプロピルエーテル500mLに溶かし、45℃に保温した。これに500mLの酢酸緩衝液に溶解したL-セリン 300gと、キャベツ葉より調製したホスフォリパーゼD約1gを加え、攪拌しながら反応させた。反応終了後、生成物をクロロホルム−メタノール混液1,000ｍLで抽出した。減圧下で溶剤を除去し、卵黄ホスファチジルセリン粗製物9gを得た。この卵黄ホスファリジルセリン粗製物をクロロホルム50mLに溶解し、シリカゲルを充填したカラムクロマトグラフィーにより精製し、ホスファチジルセリン含量約95％の卵黄ホスファチジルセリン 約6gを得た。
上記方法で得られた卵黄由来のホスファチジルセリンを末梢神経障害改善剤とした。
【実施例２】
【００１４】
ホスファチジルセリンの末梢神経障害に対する効果
Richらの方法（Rich, K. M., Alexamdor, T. O., Pryor, J. C., and Holloweii, J. P., Exp. Neurol. 105, 162, 1989）を用いて坐骨神経再生能力を測定した。SDラット（7週齢、メス、体重160ｇ)に麻酔し、左後肢大腿部概則より切皮し坐骨神経を露出した。坐骨神経を切断し、１ｍｍの隙間が出来るようにしてシリコンチューブ（内径1.0 mm、長さ6.0 mm）で断端を結合した。
試料は大豆由来のホスファチジルセリン（ホスファチジルセリン含有量89％、日本油脂株式会社製）、及び実施例１で得られた卵黄由来のホスファチジルセリンを末梢神経障害改善剤として用いた。これらを最終濃度が240mg/kg体重/日となるようサンプル瓶にとり、その１０％量のコール酸ナトリウムを乳化剤とし、これに蒸留水を加え乳化状の製剤（医薬組成物）を調製した。これをゾンデにて１日1回、４週間にわたり経口投与を行った。各群５匹とし、対照群はホスファチジルセリンを蒸留水に置換した試料を同様に投与した。
試料投与4週間後に坐骨神経の再生部分を取り出し、ＨＥ染色切片を作製した。再生神経断面の写真を撮影し、再生神経本数を計測した。コントロール群では５９３０±６２０本の神経線維再生が見られた。実施例１により得られた卵黄由来のホスファチジルセリン投与群では１０７４８±１６２１本の神経線維が再生し、コントロール群に比し有意に増加した（ｐ＜０．０５）。大豆由来のホスファチジルセリン投与群でも６６３１±５８３本の神経線維が再生し、コントロール群とは有意差は認められないものの増加傾向を示した。また、大豆由来のホスファチジルセリン投与群に比べ卵黄由来のホスファチジルセリン投与群では有意に高い効果が見られた（ｐ＜０．０５）。再生神経本数は平均値±標準誤差で示した。検定はStudentのt-testで行った。
【００１５】
これらの結果より、ホスファチジルセリン群において、特に卵黄由来ホスファチジルセリン群において再生神経本数の顕著な増加が認められた。
【実施例３】
【００１６】
実施例１で得られた卵黄由来のホスファチジルセリン含有末梢神経障害改善剤を配合したプロテイン飲料（食品組成物）を以下の処方により調製した。
〔処方〕    分離状大豆蛋白質                        ５０（ｇ）
果糖・ブドウ糖液糖                      ５０
デキストリン（DE２５）                １１０
精製大豆油                              ４０
卵黄由来ホスファチジルセリン含有
末梢神経障害改善剤                        １
香料                                      ５
乳化剤（ショ糖脂肪酸エステル）            ２
増粘安定剤                                ２
精製水                        全量  １０００ｍｌ
上記処方において、精製水をTKホモミクサー（特殊機化工業（株））にて攪拌しながら、分離状大豆蛋白質、果糖・ブドウ糖液糖、デキストリン、卵黄由来ホスファチジルセリン含有末梢神経障害改善剤、香料、乳化剤、増粘安定剤を加え完全に溶解する。これに精製大豆油を徐々に加え１次乳化を行う。この液を８０℃まで加熱し、高圧ホモゲナイザー（（株）イズミフードマシナリ製）にて４００ｋｇｆ／ｃｍ２の条件で２次乳化を行う。得られた乳化液２００ｍｌを、アルミ層を有する多層フィルムで構成されるスタンディングパウチに充填し、密封ヒートシールを行う。
これをレトルト殺菌機にて１２１℃３０分の加熱処理を行うことにより、卵黄由来ホスファチジルセリン含有末梢神経障害改善剤を配合したプロテイン飲料（食品組成物）を調製した。
このプロテイン飲料（食品組成物）には卵黄由来のホスファチジルセリンを９５ｍｇ質量％含有する。
【産業上の利用可能性】
【００１７】
本発明により、ホスファチジルセリンを有効成分とする末梢神経障害の予防あるいは治療を目的とした医薬品又は食品を提供することができる。