(57)【要約】【課題】5-アミノレブリン酸を安価で入手可能な原料を用い、高収率かつ簡便に製造する。【解決手段】無水コハク酸と青酸金属塩を反応させ、4-シアノ-4-オキソレブリン酸またはその金属塩を合成し、引き続いて、得られた4-シアノ-4-オキソレブリン酸を接触水素添加法などの還元方法により還元させることによる、新規な5-アミノレブリン酸を製造方法。本合成方法は、従来知られているバイオ法または化学合成法にくらべ、高収率かつ高効率で、また工業的に容易に実施可能な製法である。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
無水コハク酸と青酸金属塩を反応させて、一般式（１）
【化１】
2005272360.tif 000003
（式中Ｘは、水素原子、アルカリ金属原子イオン、アルカリ土類金属原子イオン、アンモニウムイオンを表す。）で表される4-シアノ-4-オキソブタン酸または、その塩を経由し、次いで還元工程を経ることを特徴とする5-アミノレブリン酸の製造方法。
【請求項２】
還元工程の後に、過剰に還元された副生成物を再酸化することを特徴とする、請求項１記載の5-アミノレブリン酸の製造方法。
【請求項３】
塩基の存在下、無水コハク酸と青酸金属塩とを反応させることを特徴とする請求項１または２記載の5-アミノレブリン酸の製造方法。
【請求項４】
青酸金属塩が、青酸ナトリウムあるいは青酸カリウムであることを特徴とする請求項１から３のいずれか１項記載の5-アミノレブリン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、植物の成長促進剤である5-アミノレブリン酸の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
従来の5-アミノレブリン酸の製造法には、大きくわけてバイオ合成を利用したものと、化学合成を利用したものがある。バイオ合成法としては、藻類を利用した方法（例えば、特許文献１参照）が存在し、化学合成によるものでは、N-フルフリルフタルイミドの光照射を利用した方法、（例えば、特許文献２）、6-アミノ-6-デオキシヘキソースの酸触媒下での反応を利用した方法（例えば特許文献３）、無水コハク酸とニトロメタンを利用した方法（例えば特許文献４参照）などがある。
【特許文献１】特開平６―２７７０４１号公報
【特許文献２】特開平８―９２１７９号公報
【特許文献３】特開平１１―１８０９３６号公報
【特許文献４】特開平９−３１６０４１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
しかしながら、これらの方法は、全収率が低いものであったり、エネルギー効率が悪い反応であったり、基質濃度が薄く濃縮操作等が非常に煩雑であったり、排水処理量が非常に多い方法であったり、あるいは爆発性のある化合物を使用していたりするため、工業上の使用は困難ものであるという問題があった。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
そこで、本発明者らは、上記のような欠点を解決すべく鋭意検討した結果、安価な無水コハク酸を出発原料とし、青酸金属塩とを反応させて、4-シアノ-4-オキソブタン酸もしくはその塩を合成し、引き続きその生成物を還元することにより5-アミノレブリン酸を高収率で得る方法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
すなわち、本発明は、以下のものである。
【０００６】
（１）無水コハク酸と青酸金属塩を反応させて、一般式（１）
【０００７】
【化１】
2005272360.tif 000002
【０００８】
（式中Ｘは、水素原子、アルカリ金属原子イオン、アルカリ土類金属原子イオン、アンモニウムイオンを表す。）で表される4-シアノ-4-オキソブタン酸または、その塩を経由し、次いで還元工程を経ることを特徴とする5-アミノレブリン酸の製造方法。
【０００９】
（２）還元工程の後に、過剰に還元された副生成物を再酸化することを特徴とする、（１）記載の5-アミノレブリン酸の製造方法。
【００１０】
（３）塩基の存在下、無水コハク酸と青酸金属塩とを反応させることを特徴とする（１）または（２）記載の5-アミノレブリン酸の製造方法。
【００１１】
（４）青酸金属塩が、青酸ナトリウムあるいは青酸カリウムであることを特徴とする（１）から（３）のいずれか記載の5-アミノレブリン酸の製造方法。
【発明の効果】
【００１２】
本発明は、従来知られている5-アミノレブリン酸の製造方法とは、全く異なる新規な製造方法であり、従来知られているバイオ法や化学合成法などに比べ、安価で入手容易な原料から、簡便にかつ高収率でかつ工業的に製造可能な方法で5-アミノレブリン酸を得ることが出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明を実施するにあたり、実施のための最良の形態を下記に示す。
【００１４】
5-アミノレブリン酸を得るためには、まず適当な溶媒の存在または非存在下にて無水コハク酸と青酸金属塩を反応させる。
【００１５】
このとき使用する青酸金属塩の金属イオンは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、遷移金属類などが好ましく、より好ましいものとしては、リチウム、ナトリウム、カリウム、ルビジウム、セシウム、カルシウム、ストロンチウム、バリウム、スカンジウム、チタニウム、ジルコニウム、ハフニウム、マンガン、鉄、ルテニウム、オスミウム、コバルト、ロジウム、イリジウム、ニッケル、パラジウム、白金、銀、金、亜鉛、カドミウム、などであり、さらに好ましいものとしては、ナトリウム、カリウムである。
【００１６】
反応は、溶媒が存在しても、存在しなくてもどちらでもよいが、好ましくは、溶媒中で行うのがよい。このとき使用される溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ブロモホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン、２，６−ジクロロトルエン等のハロゲン系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、 ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トリメチルリン酸、N,N’-ジメチルイミダゾリジノン,水などの極性溶媒などのなかから、少なくとも一種から選ばれる溶媒であり、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トリメチルリン酸、N,N’-ジメチルイミダゾリジノン、水などの比較的極性のある溶媒であり、  さらに好ましくはメタノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミドである。このとき、極性のある溶媒を用いる方が、反応基質をよく溶解するために、反応が早く進む。
【００１７】
反応を行う温度としては、室温から２００℃の範囲で行うのが好ましく、より好ましくは、室温から１００℃、さらに好ましくは、室温から７０℃の範囲で行うのがよい。この範囲で反応を行うことにより、反応が円滑に進行し、かつ不純物を抑制しながら合成することができ、高収率で目的の反応を完了させることができる。
【００１８】
反応時間は、反応が完結するまで行うのがよいが、好ましくは、１５分から４８時間、より好ましくは、１５分から２４時間、さらに好ましくは、１５分から８時間である。この範囲で行えば、不純物の生成を抑制でき、かつ余計なエネルギーを使用する必要がない。
【００１９】
反応を行う際、無水コハク酸と青酸金属塩を混合する比率は、無水コハク酸に対する青酸金属塩のモル比で表した場合、１から１０の範囲が好ましく、より好ましくは、１から５の範囲であり、さらに好ましくは、１から２の範囲であり、特に好ましいのは１から１．２の範囲である。この範囲で反応を行えば、反応を十分に完結することができ、無駄な廃棄物処理を行う必要がない。
【００２０】
また、反応を促進させるために塩基を加えて実施してもよい。
【００２１】
このときの塩基としては、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ジメチルアミン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのなかから少なくとも１種選ばれる塩基であり、好ましくは、炭酸ナトリウム、酢酸ナトリウムの中から少なくとも１種選ばれる塩基である。
【００２２】
その時の使用量は、通常、無水コハク酸１モルに対して0.0005から１モルの範囲であり、好ましくは、0.0005モルから0.5モルであり、さらに好ましくは、0.0005モルから0.1モルの範囲である。
【００２３】
この範囲で反応を行えば、反応速度が速くなり、且つ余計な原料を使わず、経済的である。
【００２４】
使用する原料を混合する方法は、どのような順番でもよいが、好ましくは、溶媒、無水コハク酸、使用する場合は、塩基、最後に青酸金属塩である。
【００２５】
この順番で混合すれば、溶解熱等による発熱による温度制御の不具合を避けることができる。
【００２６】
青酸金属塩を加える際には、シアンイオン検出器を用い青酸の消失を確認しながら徐々に添加するのが好ましい。シアンイオン検出機を使って混合量を制御すれば、より安全に反応を行うことができる。
【００２７】
この様に反応を行うことにより、4-シアノ-4-オキソブタン酸の塩を得ることができる。5-シアンレブリン酸もしくはその塩は、必要に応じ、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶などにより単離することができる。
【００２８】
4-シアノ-4-オキソブタン酸の塩は、通常の酸処理により、4-シアノ-4-オキソブタン酸に変換することができる。
【００２９】
また、この場合も必要に応じ、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、再結晶により単離することができる。
【００３０】
5-アミノレブリン酸を製造するためには上記で得られた、4-シアノ-4-オキソブタン酸またはその塩を、次の工程で還元を行う。
【００３１】
5-シアノレブリン酸の還元は、一般にα-オキソシアノ化合物の還元に用いられる方法により、実施することができる。例えば、適当な溶媒中に、触媒の存在下、接触水素添加を行うことにより行われる。このときの溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、シクロペンタン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒、クロロホルム、ブロモホルム、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、クロロベンゼン、２，６−ジクロロトルエン等のハロゲン系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、メチルブチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル系溶媒、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トリメチルリン酸、N,N’-ジメチルイミダゾリジノン,水、酢酸などの極性溶媒、などの中から少なくとも一種から選ばれる溶媒であり、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、トリメチルリン酸、N,N’-ジメチルイミダゾリジノン、水、酢酸などの比較的極性のある溶媒であり、  さらに好ましくはメタノール、エタノール、酢酸である。このとき、極性のある溶媒を用いる方が、反応基質及び還元剤である水素をよく溶解するために、反応が早く進む。
【００３２】
触媒としては、ロジウム、ロジウム-アルミナ複合物、ロジウム-ホスフィン錯体、ニッケル-アルミニウム複合物、ニッケル、ラネーニッケル、パラジウム、パラジウム-炭素複合物、水酸化パラジウム、硝酸パラジウム、硫酸パラジウム、白金、酸化白金、亜クロム酸銅などが挙げられる。触媒使用量は、4-シアノ-4-オキソブタン酸の実質のモル数に対して、0.0001から１当量で十分である。反応温度は、-78℃から200℃あり、好ましくは、-20℃から100℃であり、さらに好ましくは、室温から70℃である。また水素圧は、１から50気圧であり、好ましくは、１から１０気圧であり、より好ましくは、１から５気圧である。
【００３３】
反応時間は、反応が完結するまで行うのがよいが、好ましくは、１５分から４８時間、より好ましくは、１５分から２４時間、さらに好ましくは、１５分から８時間である。この範囲で行えば、不純物の生成を抑制でき、かつ余計なエネルギーを使用する必要がない。
【００３４】
また、還元反応として、水素化還元剤を使用方法してもよい。このとき使用される還元剤としては、リチウムボランヒドリド、ナトリウムボランヒドリド、カリウムボランヒドリド、ボラン、ボラン・ジメチルスルフィド、アルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムアルミニウムヒドリド、シ゛イソブチルアルミニウムヒドリド、などがある。
【００３５】
水素化還元剤を使った、反応を実施するにあたっては、通常の反応条件下で行うことができ、例えば、前述した溶媒、温度、時間が用いられる。
【００３６】
還元反応を行ったあと、5-アミノレブリン酸が過剰に還元された、5-アミノ-4-ヒドロキシ-ペンタン酸が副生成物として得られることがある。
【００３７】
これは、5-アミノ-4-ヒドロキシ-ペンタン酸を再酸化させることにより、より高収率で5-アミノレブリン酸を得ることができる。
【００３８】
この際の酸化反応としては、通常行われる酸化反応でよいが、例えば、次亜塩素酸を用いた酸化反応などが挙げられる。
【００３９】
この酸化反応は、通常の反応条件下で行うことができ、例えば、前述した溶媒、温度、時間が用いられる。精製は通常行われる方法で精製すればよく、例えば、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィーなどが挙げられる。
【００４０】
以上の発明によって、５−アミノレブリン酸を得ることができる。本発明を用いれば、従来よりも高収率で、安価にかつ工業的実施しやすい形で、５−アミノレブリン酸を製造することができる。
【実施例】
【００４１】
以下、実施例により、本発明を詳細に説明するが、本発明は、これらの実施例になんら限定させるものはない。
【００４２】
実施例１  4-シアノ-4-オキソブタン酸の合成法１
３00mlのナスフラスコに、ジメチルホルムアミド（関東化学社製１級試薬）100ml中に、無水コハク酸（東京化成社製１級試薬）20g（0.2mol）、40℃で撹拌を行った。青酸カリウム（和光純薬（株）社製１級試薬）のジメチルホルムアミド20ml溶液を２時間かけて滴下した。引き続き、４時間撹拌した。反応終了後、反応液にエーテル100ml加え、得られた結晶を濾別した。得られた結晶を水/エタノールの混合溶液で再結晶することにより、4-シアノ-4-オキソブタン酸ジカリウム塩26.43gを得た。収率80%。1H-NMR(D2O)  δ2.4７((t、2H)、δ2.56（t、2H）。
【００４３】
実施例２  4-シアノ-4-オキソブタン酸の合成法２（塩基触媒を添加した方法）
３00mlのナスフラスコに、ジメチルホルムアミド（関東化学社製１級試薬）100ml中に、無水コハク酸（東京化成社製１級試薬）20g（0.2mol）、酢酸ナトリウム0.82ｇ(0.01mol)を加え40℃で撹拌を行った。青酸カリウム（和光純薬（株）社製１級試薬）のジメチルホルムアミド20ml溶液を２時間かけて滴下した。引き続き、4時間撹拌した。反応終了後、反応液にエーテル100ml加え、得られた結晶を濾別した。得られた結晶を水/エタノールの混合溶液で再結晶することにより、4-シアノ-4-オキソブタン酸ジカリウム塩29.7gを得た。収率90%。
【００４４】
実施例３  4-シアノ-4-オキソブタン酸の還元
100mlのナスフラスコに、メタノール  20ml、4-シアノ-4-オキソブタン酸ジカリウム塩10g(60mmol)に、２Ｍ塩酸水5ml、10%パラジウム-炭素（アルドリッチ社製試薬）0.5ｇを加え、系内を水素に置換した。室温下にて、１２時間撹拌した後、反応液の濾過を行った。得られた溶液を濃縮し、5-アミノレブリン酸塩酸塩9.84gを得た。収率98%。1H-NMR(D2O)  δ2.63((t、2H)、δ2.82（t、2H）、4.04(s,2H)。
【００４５】
実施例４  4-シアノ-4-オキソブタン酸の還元
100mlのナスフラスコに、メタノール  20ml、4-シアノ-4-オキソブタン酸ジカリウム塩10g(60mmol)、98%硫酸0.1ml、ナトリウムボランヒドリド（川研ファイン（株）社製）3.4g（90mmol）を加え室温下に、18時間撹拌した。得られた反応液の濾過を行い、得られた溶液を濃縮し、5-アミノレブリン酸を含む反応粗生成物を10.5g得た。この粗精製物を実施例５に適用した。
【００４６】
実施例５  再酸化による5-アミノレブリン酸の製造方法
300mlのナスフラスコに、実施例４で得られた反応粗生成物と、酢酸エチル100mlに溶解し、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキサイド（アルドリッチ社製試薬）0.93gを加え激しく撹拌した。10%次亜塩素酸ナトリウム水溶液（日軽金（株）社製）50mlを６時間かけて滴下した。このとき、反応液のpHが２から３になるように調整するために、98%硫酸を適宜滴下した。反応溶液は、50℃で滴下終了後18時間撹拌した。反応終了後、2M塩酸10ｍｌを加え、結晶を析出させ、得られた結晶を濾別することにより、5-アミノレブリン酸塩酸塩8.8gを得た。収率8８%。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明は、殺虫剤、選択的除草剤または植物成長促進剤として有用な5-アミノレブリン酸を高効率かつ高収率である合成することができ、また工業的に実施可能な製法であるため、産業上非常に有用なものである。