(57)【要約】【課題】より工業的に有利に式（３）2005047808.tif 000019（式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わし、Ａは酸素原子、硫黄原子または2005047808.tif 000020で示される基を表わす。ここで、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基または置換されていてもよいベンゼンスルホニル基を表わす。）で示されるメチル化合物を製造する方法を提供すること。【解決手段】式（１）2005047808.tif 000021（式中、Ｒ１およびＡは上記と同一の意味を表わす。）で示される化合物と少なくとも一つのケイ素−水素結合を有するシラン化合物とを、式（２）2005047808.tif 000022（式中、Ｒ３は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わす。）で示されるスルホン酸化合物の存在下に反応させることを特徴とする式（３）で示されるメチル化合物の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
2005047808.tif 000014
（式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わし、Ａは酸素原子、硫黄原子または
2005047808.tif 000015
で示される基を表わす。ここで、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基または置換されていてもよいベンゼンスルホニル基を表わす。）
で示される化合物と少なくとも一つのケイ素−水素結合を有するシラン化合物とを、式（２）
2005047808.tif 000016
（式中、Ｒ３は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わす。）
で示されるスルホン酸化合物の存在下に反応させることを特徴とする式（３）
2005047808.tif 000017
（式中、Ｒ１およびＡは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるメチル化合物の製造方法。
【請求項２】
少なくとも一つのケイ素−水素結合を有するシラン化合物が、式（４）
2005047808.tif 000018
（式中、Ｒ４は低級アルキル基またはフェニル基を表わし、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、低級アルキル基またはフェニル基を表わす。）
で示されるシラン化合物である請求項１に記載のメチル化合物の製造方法。
【請求項３】
少なくとも一つのケイ素−水素結合を有するシラン化合物と式（２）で示されるスルホン酸化合物の混合物中に、式（１）で示される化合物を加えて反応させる請求項１に記載のメチル化合物の製造方法。
【請求項４】
式（２）で示されるスルホン酸化合物が、メタンスルホン酸である請求項１に記載のメチル化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、メチル化合物の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式（３）
2005047808.tif 000002
（式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わし、Ａは酸素原子、硫黄原子または
2005047808.tif 000003
で示される基を表わす。ここで、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基または置換されていてもよいベンゼンスルホニル基を表わす。）
で示されるメチル化合物は、例えば医薬品活性成分や医薬中間体等として有用な化合物である（例えば特許文献１参照。）。かかる式（３）で示されるメチル化合物の製造方法としては、式（１）
2005047808.tif 000004
（式中、Ｒ１およびＡは上記と同一の意味を表わす。）
で示される化合物とトリエチルシランを、トリフルオロ酢酸の存在下に反応させる方法が知られている（例えば特許文献１参照。）。しかしながら、比較的高価なトリフルオロ酢酸を、式（１）で示される化合物に対して、３６モル倍も用いており、また、トリフルオロ酢酸の使用量を減らすと、目的とする式（３）で示されるメチル化合物の収率が低下するという問題があった。また、シラン化合物を用いてホルミル基を還元する反応において、一般的に使用されている三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体やトリス（ペンタフルオロフェニル）ホウ素等のルイス酸を、前記式（１）で示される化合物とシラン化合物の反応に用いても、目的とする式（３）で示されるメチル化合物はごくわずかしか生成せず、より工業的に有利に、式（３）で示されるメチル化合物を製造する方法の開発が望まれていた。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第第０２／１０１３１号パンフレット
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
このような状況のもと、本発明者らは、より工業的に有利に式（３）で示されるメチル化合物を製造する方法について鋭意検討したところ、メタンスルホン酸に代表されるスルホン酸化合物の存在下に、式（１）で示される化合物とシラン化合物を反応させることにより、スルホン酸化合物の使用量が少なくても、良好な収率で式（３）で示される化合物が得られることを見出し、本発明に至った。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
すなわち本発明は、式（１）
2005047808.tif 000005
（式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わし、Ａは酸素原子、硫黄原子または
2005047808.tif 000006
で示される基を表わす。ここで、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基または置換されていてもよいベンゼンスルホニル基を表わす。）
で示される化合物と少なくとも一つのケイ素−水素結合を有するシラン化合物とを、式（２）
2005047808.tif 000007
（式中、Ｒ３は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わす。）
で示されるスルホン酸化合物の存在下に反応させることを特徴とする式（３）
2005047808.tif 000008
（式中、Ｒ１およびＡは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるメチル化合物の製造方法を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】
式（１）
2005047808.tif 000009
で示される化合物（以下、化合物（１）と略記する。）の式中、Ｒ１は置換されていてもよい低級アルキル基または置換されていてもよいアリール基を表わす。
【０００７】
置換されていてもよい低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基および前記アルキル基の一つの水素原子が、例えばカルボキシル基、カルバモイル基、シアノ基、ニトロ基、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の低級アルコキシ基、後述の置換されていてもよいアリール基等の置換基で置換されたものが挙げられる。
【０００８】
置換されていてもよいアリール基としては、例えばフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等およびこれらフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等を構成する芳香環の水素原子が、例えば前記低級アルキル基、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等の低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、カルボキシル基、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基等の置換基で置換されたもの、例えば２−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３−ニトロフェニル基、２−メトキシカルボニルフェニル基、４−クロロ−２−メトキシカルボニルフェニル基等が挙げられる。
【０００９】
また、上記化合物（１）の式中、Ａは酸素原子、硫黄原子または
2005047808.tif 000010
で示される基を表わし、Ｒ２は水素原子、置換されていてもよい低級アルキル基、置換されていてもよい低級アルケニル基、置換されていてもよい低級アルキニル基または置換されていてもよいベンゼンスルホニル基を表わす。
【００１０】
置換されていてもよい低級アルキル基としては、前記したものと同様のものが挙げられる。置換されていてもよいアルケニル基としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基等の炭素数２〜４のアルケニル基およびこれらアルケニル基の水素原子が、前記置換されていてもよいアリール基で置換された、例えば２−フェニルエテニル基等が挙げられる。置換されていてもよいアルキニル基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基等の炭素数２〜４のアルキニル基およびこれらアルキニル基の水素原子が、前記置換されていてもよいアリール基で置換された、例えば２−フェニルエチニル基等が挙げられる。置換されていてもよいベンゼンスルホニル基としては、例えばベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基等が挙げられる。
【００１１】
かかる化合物（１）としては、例えば５−ベンゾイル−２−フランカルボアルデヒド、５−アセチル−２−チオフェンカルボアルデヒド、４−ベンゾイル−２−チオフェンカルボアルデヒド、２−ベンゾイル−４−ピロールカルボアルデヒド、１−フェニルスルホニル−２−（４−メトキシベンゾイル）−４−ピロールカルボアルデヒド、１−ベンジル−２−（４−メトキシベンゾイル）−４−ピロールカルボアルデヒド、２−（４−メチルベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒド、２−（４−メチルベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒド、２−（４−メトキシベンゾイル）−１−［（２Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−２−プロペニル］−４−ピロールカルボアルデヒド、４−（３−ニトロベンゾイル）−１−（２−プロピニル）−２−ピロールカルボアルデヒド等が挙げられる。
【００１２】
かかる化合物（１）は、例えば国際公開第０２／１０１３１号パンフレットに記載の方法に準じて製造することができる。
【００１３】
少なくとも一つのケイ素−水素結合を有するシラン化合物（以下、シラン化合物と略記する。）としては、その分子内に、ケイ素−水素結合を少なくとも一つ有したシラン化合物であればよく、例えばトリメチルシラン、トリエチルシラン、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン、フェニルジメチルシラン、ジエチルシラン等の低級アルキル基もしくはフェニル基で置換されたシラン化合物、例えばトリエトキシシラン等の低級アルコキシ基で置換されたシラン化合物、例えばペンタメチルジシラン、ポリ（メチルヒドロシロキサン）等のポリシランもしくはポリシロキサン化合物等が挙げられ、式（４）
2005047808.tif 000011
（式中、Ｒ４は低級アルキル基またはフェニル基を表わし、Ｒ５およびＲ６はそれぞれ同一または相異なって、水素原子、低級アルキル基またはフェニル基を表わす。）
で示されるシラン化合物が好ましい。シラン化合物は、それぞれ単独で用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。シラン化合物は、通常市販されているものが用いられる。
【００１４】
シラン化合物の使用量は、化合物（１）に対して、通常２モル倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的には１０モル倍以下、好ましくは８モル倍以下である。
【００１５】
式（２）
2005047808.tif 000012
で示されるスルホン酸化合物（以下、スルホン酸化合物（２）と略記する。）の式中、Ｒ３は低級アルキル基または置換されていてもよいフェニル基を表わす。低級アルキル基としては、前記したものと同様のものが挙げられ、置換されていてもよいフェニル基としては、例えば無置換フェニル基、例えば４−メチルフェニル基等の低級アルキル基で置換されたフェニル基等が挙げられる。
【００１６】
かかるスルホン酸化合物（２）としては、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の低級アルカンスルホン酸化合物、例えばベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸等のベンゼンスルホン酸化合物の単独または混合物が挙げられ、低級アルカンスルホン酸が好ましく、中でもメタンスルホン酸が特に好ましい。かかるスルホン酸化合物（２）は、通常市販されているものが用いられる。
【００１７】
スルホン酸化合物（２）の使用量は、化合物（１）に対して、通常５〜２５モル倍、好ましくは８〜２０モル倍である。
【００１８】
本反応は、無溶媒で行ってもよいし、溶媒の存在下に実施してもよい。溶媒としては、例えばｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、例えばクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール等のアルコール系溶媒、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル系溶媒、例えばアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、例えば酢酸等のカルボン酸系溶媒、例えば酢酸エチル等のエステル系溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒、例えばアセトニトリル等のニトリル系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げられ、好ましくはハロゲン化炭化水素系溶媒、カルボン酸系溶媒が挙げられ、より好ましくはハロゲン化炭化水素系溶媒が挙げられる。
【００１９】
かかる溶媒を使用する場合のその使用量は、化合物（１）に対して、通常０．５重量倍以上、好ましくは２重量倍以上であり、その上限は特にないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実用的には３０重量倍以下である。
【００２０】
反応は、通常化合物（１）、シラン化合物およびスルホン酸化合物（２）を混合することにより実施され、その混合順序は特に制限されず、例えば化合物（１）およびスルホン酸化合物（２）の混合物中にシラン化合物を加えてもよいし、化合物（１）およびシラン化合物の混合物中にスルホン酸化合物（２）を加えてもよいし、シラン化合物およびスルホン酸化合物（２）の混合物中に、化合物（１）を加えてもよい。また、化合物（１）中に、スルホン酸化合物（２）とシラン化合物を加えてもよい。中でも、シラン化合物およびスルホン酸化合物（２）の混合物中に、化合物（１）を加えることが好ましい。化合物（１）が固体である場合には、前記溶媒に溶解させて用いることが好ましい。
【００２１】
化合物（１）、シラン化合物およびスルホン酸化合物（２）が十分混合するよう、通常攪拌しながら実施される。反応温度は、通常−３０〜４０℃、好ましくは−２０〜２０℃である。
【００２２】
反応終了後、例えば得られた一般式（３）
2005047808.tif 000013
（式中、Ｒ１およびＡは上記と同一の意味を表わす。）
で示されるメチル化合物（以下、メチル化合物（３）と略記する。）を含む反応液と塩基の水溶液を混合し、前記反応液中に含まれるスルホン酸化合物（２）を中和した後、必要に応じて水に不溶の有機溶媒を加えて抽出処理し、得られる有機層を濃縮処理することにより、メチル化合物（３）を取り出すことができる。また、前記有機層をそのままもしくは一部濃縮処理した後、例えば冷却することにより、メチル化合物（３）を結晶化させ、結晶として取り出すこともできる。メチル化合物（３）を結晶として取り出す場合、前記有機層中の溶媒を、必要に応じてメチル化合物（３）の結晶化に適した溶媒に代えた後、メチル化合物（３）を結晶化させてもよい。取り出したメチル化合物（３）は、例えば蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィ等の通常の精製手段により、さらに精製してもよい。
【００２３】
かかるメチル化合物（３）としては、例えば２−ベンゾイル−５−メチルフラン、２−アセチル−５−メチルチオフェン、４−ベンゾイル−２−メチルチオフェン、２−ベンゾイル−４−メチルピロール、１−フェニルスルホニル−２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール、１−ベンジル−２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロール、４−メチル−２−（４−メチルベンゾイル）−１−（２−プロペニル）ピロール、１−［（２Ｅ）−３−（４−クロロ−２−メトキシカルボニルフェニル）−２−プロペニル］−２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチルピロール、２−メチル−４−（３−ニトロベンゾイル）−１−（２−プロピニル）ピロール等が挙げられる。
【００２４】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、液体クロマトグラフィ（ＬＣ）法により分析した。
【００２５】
実施例１
２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒド３２０ｍｇ、メタンスルホン酸１．１４ｇおよびジクロロメタン２ｍＬの混合物を内温０℃に冷却した。同温度でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン６９１ｍｇを３０分間かけて滴下し、同温度で２時間保持し、反応させた。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールのＬＣ面積百分率値は、８５．４％であった。原料の２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒドの残存は認められなかった。
【００２６】
実施例２
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン６．５ｇ、メタンスルホン酸１０．７ｇおよびジクロロメタン７．５ｇの混合物を内温４℃に冷却した。これに２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒド３ｇをジクロロメタン１５ｇに溶解させた溶液を、内温４〜１０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で２０分間保持し、反応させた。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールのＬＣ面積百分率値は９１．６％であり、原料の２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒドのＬＣ面積百分率値は０．４％であった。
【００２７】
実施例３
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン５３．７ｇ、メタンスルホン酸１３３ｇおよびジクロロメタン６２ｇの混合物を内温３℃に冷却した。これに２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒド２４．９ｇをジクロロメタン２４９ｇに溶解させた溶液を、内温３〜８℃で１時間４５分間かけて滴下した後、内温−２〜４℃で３時間保持し、反応させた。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールのＬＣ面積百分率値は９６．１％であり、原料の２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒドのＬＣ面積百分率値は０．４％であった。
【００２８】
内温−２℃に冷却しておいたトルエン１２４ｇおよび２０重量％水酸化ナトリウム水溶液３０５ｇの混合液に、上記で得られた反応液を、内温７℃以下を保ちながら５０分かけて加えた。その後、室温で攪拌、静置、分液処理し、得られた有機層を水７５ｇで洗浄処理した。洗浄後の有機層に活性炭１．２ｇおよびトルエン１２ｇを加えて室温で３０分間攪拌した後、活性炭を濾別した。得られた有機層を減圧条件下で、濃縮処理し、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールを含む濃縮液５７．７ｇを得た。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールの含有量は２３．２ｇであり、収率は９８．４％であった。
【００２９】
比較例１
実施例１において、メタンスルホン酸１．１４ｇに代えてトリフルオロ酢酸１．３６ｇを用い、内温０℃で４時間保持し、反応させた以外は実施例１と同様に実施した。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールのＬＣ面積百分率値は２８．０％であり、原料の２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒドのＬＣ面積百分率値は５２．８％であった。
【００３０】
比較例２
２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒド２ｇ、トリフルオロメタンスルホン酸１６．７ｇ、およびジクロロメタン２０ｇの混合物を内温５℃に冷却し、内温２〜８℃で、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン４．３２ｇを３０分間かけて滴下した。同温度で４時間保持し、反応させた。原料の２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒドの残存は認められなかったものの、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールのＬＣ面積百分率値は３７．６％であった。
【００３１】
比較例３
実施例１において、メタンスルホン酸１．１４ｇに代えて三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体１．６９ｇを用い、内温０℃で４時間保持し、反応させた以外は実施例１と同様に実施したが、２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールは生成せず、原料の２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒドが回収された。
【００３２】
比較例４
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン４０ｍｇ、トリス（ペンタフルオロフェニル）ホウ素３８０ｍｇ、およびジクロロメタン１ｍＬの混合物を内温５℃に冷却した。これに同温度で２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒド２０ｍｇをジクロロメタン２００ｍｇに溶解させた溶液を５分間かけて滴下し、同温度で２．５時間保持し、反応させた。２−（４−メトキシベンゾイル）−４−メチル−１−（２−プロペニル）ピロールのＬＣ面積百分率値は０．２％であり、原料の２−（４−メトキシベンゾイル）−１−（２−プロペニル）−４−ピロールカルボアルデヒドのＬＣ面積百分率値は５９．５％であった。
【００３３】
【発明の効果】
本発明によれば、医薬等の中間体として有用なメチル化合物を、さらに工業的に有利に製造することができる。