(57)【要約】【課題】  優れたニューロキニン受容体拮抗剤を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）を有する化合物。【化１】2005272455.tif 000016［Ｒ１、Ｒ２：置換可（ヘテロ）アリール、  Ｒ３：−ＣＯ−Ｒ４、−ＣＯ−Ｏ−Ｒ４等、  Ｒ４：アルキル、シクロアルキル等、  Ａ：CH2、CO、SO2、  Ｂ：単結合等、  Ｄ：酸素、CH2、  Ｅ：アルキレン、アルケニレン、  ｎ：１−３］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005272455.tif 000015
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なって、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群αより選択される基で１乃至３個置換されたアリール基、又は、置換基群αより選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリール基を示し、
Ｒ３は、以下のいずれかの基を示し；
−ＣＯ−Ｒ４、
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ４、
−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ４、
−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ５、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５、
−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
−ＣＯ−ＮＨ２、
Ｒ４は、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基群αより選択される基で１乃至３個置換されたシクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級脂肪族アシルオキシアルキル基、又は低級アルコキシカルボニルアルキル基を示し、
Ｒ５は、水酸基、−ＯＲ４を有する基、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂを有する基を示し、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ、同一若しくは異なって、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシアルキル基、シアノ低級アルキル基、シアノ低級アルコキシアルキル基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシアルキル基、カルバモイル低級アルキル基、カルバモイル低級アルコキシアルキル基、低級脂肪族アシルアミノ低級アルキル基、低級脂肪族アシルアミノ低級アルコキシアルキル基、低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基、低級アルキルスルホニルアミノ低級アルコキシアルキル基、（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）低級アルキル基、（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）低級アルコキシアルキル基、（Ｎ−低級アルコキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）低級アルキル基、（Ｎ−低級アルコキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）低級アルコキシアルキル基又はＲ４を示すか、或いは、一緒になって、それらが結合する窒素原子を含めて、含窒素複素環基、又は置換基群αより選択される基で１乃至３個置換された含窒素複素環基を示し、
ｍは、１乃至６の整数を示し、
Ａは、メチレン基、カルボニル基又はスルホニル基を示し、
Ｂは、単結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基又はＣ２−Ｃ４アルケニレン基を示し、
Ｄは、酸素原子又はメチレン基を示し、
Ｅは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基又はＣ２−Ｃ４アルケニレン基を示し、
ｎは、１乃至３の整数を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシル基、低級脂肪族アシルアミノ基、（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）低級アルキル基、（Ｎ−低級アルコキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）低級アルキル基、ヒドロキシ低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ基、カルバモイル基、及び、シアノ基からなる置換基群を示す。］
で表わされる化合物、又はその薬理上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、アリール基、又は置換基群αより選択される基で１乃至３個置換されたアリール基である、請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、フェニル、又は置換基群αより選択される基で１乃至３個置換されたフェニルである、請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ１が、フェニル；又はハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基及び水酸基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニルである、請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項５】
Ｒ１が、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニルである、請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又は３，４，５−トリメトキシフェニルである、請求項１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、置換基群αより選択される基で１乃至３個置換されたアリール基である、請求項１乃至請求項６から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項８】
Ｒ２が、１又は２個のハロゲン原子置換されたフェニル基である、請求項１乃至請求項６から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】
Ｒ２が、３，４−ジフルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである、請求項１乃至請求項６から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１０】
Ａが、メチレン基又はカルボニル基である、請求項１乃至請求項９から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】
Ａが、カルボニル基である、請求項１乃至請求項９から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１２】
Ｂが、単結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基である、請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１３】
Ｂが、単結合である、請求項１乃至請求項１１から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１４】
Ｄが、酸素原子又はメチレン基である、請求項１乃至請求項１３から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１５】
Ｅが、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基である、請求項１乃至請求項１４から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１６】
Ｅが、エチレン又はトリメチレンである、請求項１乃至請求項１４から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１７】
ｎが、１又は２である、請求項１乃至請求項１６から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１８】
ｎが、２である、請求項１乃至請求項１６から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項１９】
Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ５である、請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ３が、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである、請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２１】
Ｒａ及びＲｂの一方が、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基であり、他方が、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシアルキル基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル低級アルコキシアルキル基を示すか、或いは、Ｒａ及びＲｂが一緒になって、それらが結合する窒素原子を含めて、含窒素複素環基、又は置換基群αより選択される基で１乃至３個置換された含窒素複素環基を形成している、請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２２】
−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂが、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メトキシアミノ、Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、２−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジノ、４−ヒドロキシメチルピペリジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジノ、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジノ、４−（ヒドロキシアセタミド）ピペリジノ、４−（２−ヒドロキシエトキシメチル）ピペリジノ又は４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノである、請求項１乃至請求項１８から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項２３】
請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
【請求項２４】
請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、ＮＫ１、ＮＫ２及び／又はＮＫ３受容体が介在する疾患の治療若しくは予防するための医薬組成物。
【請求項２５】
請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物。
【請求項２６】
請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物。
【請求項２７】
請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、呼吸器疾患を予防若しくは治療するための医薬組成物。
【請求項２８】
請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、喘息、気管支炎及び／又は慢性閉塞性肺疾患を予防若しくは治療するための医薬組成物。
【請求項２９】
経肺投与するための、請求項２７又は請求項２８に記載された組成物。
【請求項３０】
医薬組成物を製造するための、請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
【請求項３１】
ＮＫ１、ＮＫ２及び／又はＮＫ３受容体が介在する疾患の治療若しくは予防するための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
【請求項３２】
呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
【請求項３３】
喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
【請求項３４】
呼吸器疾患を予防若しくは治療するための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
【請求項３５】
喘息、気管支炎及び／又は慢性閉塞性肺疾患を予防若しくは治療するための医薬組成物を製造するための、請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用。
【請求項３６】
医薬組成物が経肺投与するための組成物である、請求項３４又は請求項３５に記載された使用。
【請求項３７】
有効量の請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物に投与することにより、ＮＫ１、ＮＫ２及び／又はＮＫ３受容体が介在する疾患を予防若しくは治療する方法。
【請求項３８】
有効量の請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物に投与することにより、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は尿失禁を予防若しくは治療する方法。
【請求項３９】
有効量の請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物に投与することにより、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び／又は尿失禁を予防若しくは治療する方法。
【請求項４０】
有効量の請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物に投与することにより、呼吸器疾患を予防若しくは治療する方法。
【請求項４１】
有効量の請求項１乃至請求項２２から選択されるいずれか１項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物に投与することにより、喘息、気管支炎及び／又は慢性閉塞性肺疾患を予防若しくは治療する方法。
【請求項４２】
一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与することを特徴とする、請求項３９又は請求項４０に記載された方法。
【請求項４３】
哺乳動物がヒトである、請求項３７乃至請求項４２から選択されるいずれか１項に記載された方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、タキキニン受容体（ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３）に対する拮抗作用を有する新規なインダノール誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
特許文献１には、ＮＫ１受容体、ＮＫ２受容体及びＮＫ３受容体に対して拮抗作用を示すインダノール誘導体が開示されている。
【０００３】
本発明は、インダノールの水酸基が置換されている点で、それら先行技術の化合物とは異なり、当該置換基（後述する一般式（Ｉ）におけるＲ３に相当する基）を特許文献１に開示されている化合物に導入することを動機付ける先行技術は知られていない。
【特許文献１】米国特許第６５１１９７５号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明者らは、ニューロキニン受容体拮抗剤について、永年、鋭意研究を行った結果、ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３受容体のすべてに対する拮抗作用を有し、持続的に薬効を示す化合物を見出して本発明を完成した。
【０００５】
更に、本発明の他の目的は、上記化合物を有効成分とする、新規な医薬を提供することにあり、その医薬を適用し得る疾患としては、例えば、不安、うつ、精神症及び分裂症を含む中枢神経系の疾患；ＡＩＤＳにおける痴呆、アルツハイマー型の老年性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化症、神経障害、抹消神経障害、及び神経痛を含む神経変性性疾患；慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、気管支収縮、喘息、咳を含む呼吸器疾患；炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、変性性関節炎、及び関節リウマチを含む炎症性疾患；湿疹；及び鼻炎を含むアレルギー疾患；蔓植物に対する過敏性疾患を含む過敏性疾患；結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、種々の炎症性眼疾患に伴う血液−眼房水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮瞳を含む眼科疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、及びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚疾患；アルコール依存症を含む耽弱症；ストレスによる体性疾患；肩・手症候群を含む反射性交感神経ジストロフィー；気分変調；移植片の拒絶を含む望ましくない免疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、或は免疫抑制に関連した疾患；内臓を調節する神経の異常による疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病を含む消化器疾患；Ｘ線照射及び化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後病、胃腸閉塞、胃腸運動低下、内臓痛、偏頭痛、頭蓋内圧増加、頭蓋内圧減少又は各種薬物投与に伴う副作用により誘発される嘔吐を含む嘔吐；膀胱炎、尿失禁を含む膀胱機能疾患；膠原病、強皮症、肝蛭感染による好酸球増多症；狭心症、偏頭痛、及びレイノー病を含む血管拡張、或は収縮による血流の異常による疾患；偏頭痛、頭痛、歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛；睡眠時無呼吸症候群を挙げることができる。本発明の新規な医薬は、特に、喘息、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；鼻炎のようなアレルギー疾患；及び／又は尿失禁の予防剤若しくは治療剤として用いることができる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【０００７】
【化１】
2005272455.tif 000002
【０００８】
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、同一若しくは異なって、アリール基、ヘテロアリール基、置換基群αより選択される基で１乃至３個置換されたアリール基、又は、置換基群αより選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリール基を示し、
Ｒ３は、以下のいずれかの基を示し；
−ＣＯ−Ｒ４、
−ＣＯ−Ｏ−Ｒ４、
−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ４、
−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ５、
−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５、
−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂ、
−ＣＯ−ＮＨ２、
Ｒ４は、低級アルキル基、シクロアルキル基、置換基群αより選択される基で１乃至３個置換されたシクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級脂肪族アシルオキシアルキル基、又は低級アルコキシカルボニルアルキル基を示し、
Ｒ５は、水酸基、−ＯＲ４を有する基、又は−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂを有する基を示し、
Ｒａ及びＲｂは、それぞれ、同一若しくは異なって、水素原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシ低級アルコキシアルキル基、シアノ低級アルキル基、シアノ低級アルコキシアルキル基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルコキシアルキル基、カルバモイル低級アルキル基、カルバモイル低級アルコキシアルキル基、低級脂肪族アシルアミノ低級アルキル基、低級脂肪族アシルアミノ低級アルコキシアルキル基、低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基、低級アルキルスルホニルアミノ低級アルコキシアルキル基、（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）低級アルキル基、（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）低級アルコキシアルキル基、（Ｎ−低級アルコキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）低級アルキル基、（Ｎ−低級アルコキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）低級アルコキシアルキル基又はＲ４を示すか、或いは、一緒になって、それらが結合する窒素原子を含めて、含窒素複素環基、又は置換基群αより選択される基で１乃至３個置換された含窒素複素環基を示し、
ｍは、１乃至６の整数を示し、
Ａは、メチレン基、カルボニル基又はスルホニル基を示し、
Ｂは、単結合、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基又はＣ２−Ｃ４アルケニレン基を示し、
Ｄは、酸素原子又はメチレン基を示し、
Ｅは、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基又はＣ２−Ｃ４アルケニレン基を示し、
ｎは、１乃至３の整数を示し、
置換基群αは、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、カルボキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシ基、水酸基、低級脂肪族アシル基、低級脂肪族アシルアミノ基、（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）低級アルキル基、（Ｎ−低級アルコキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）低級アルキル基、ヒドロキシ低級脂肪族アシルアミノ基、アミノ基、カルバモイル基、及び、シアノ基からなる置換基群を示す。］
で表わされる化合物、又はその薬理上許容される塩に関する。
上記化合物のうち、好適な化合物は、
（２）  Ｒ１が、アリール基、又は置換基群αより選択される基で１乃至３個置換されたアリール基である化合物、
（３）  Ｒ１が、フェニル、又は置換基群αより選択される基で１乃至３個置換されたフェニルである化合物、
（４）  Ｒ１が、フェニル；又はハロゲノ低級アルキル基、低級アルコキシ基及び水酸基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニルである化合物、
（５）  Ｒ１が、ハロゲノ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニルである化合物、
（６）  Ｒ１が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル又は３，４，５−トリメトキシフェニルである化合物、
（７）  Ｒ２が、置換基群αより選択される基で１乃至３個置換されたアリール基である化合物、
（８）  Ｒ２が、１又は２個のハロゲン原子置換されたフェニル基である化合物、
（９）  Ｒ２が、３，４−ジフルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルである化合物、
（１０）  Ａが、メチレン基又はカルボニル基である化合物、
（１１）  Ａが、カルボニル基である化合物、
（１２）  Ｂが、単結合又はＣ１−Ｃ４アルキレン基である化合物、
（１３）  Ｂが、単結合である化合物、
（１４）  Ｄが、酸素原子又はメチレン基である化合物、
（１５）  Ｅが、Ｃ１−Ｃ４アルキレン基である化合物、
（１６）  Ｅが、エチレン又はトリメチレンである化合物、
（１７）  ｎが、１又は２である化合物、
（１８）  ｎが、２である化合物、
（１９）  Ｒ３が、−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ５である化合物、
（２０）  Ｒ３が、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである化合物、
（２１）  Ｒａ及びＲｂの一方が、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基であり、他方が、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシアルキル基、カルボキシ低級アルキル基、カルボキシ低級アルコキシアルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基又は低級アルコキシカルボニル低級アルコキシアルキル基を示すか、或いは、Ｒａ及びＲｂが一緒になって、それらが結合する窒素原子を含めて、含窒素複素環基、又は置換基群αより選択される基で１乃至３個置換された含窒素複素環基を形成している化合物、及び
（２２）  −Ｎ（Ｒａ）Ｒｂが、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メトキシアミノ、Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−Ｎ−メチルアミノ、２−（３−ヒドロキシプロピル）ピロリジノ、４−ヒドロキシメチルピペリジノ、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジノ、４−（３−ヒドロキシプロピル）ピペリジノ、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジノ、４−（ヒドロキシアセタミド）ピペリジノ、４−（２−ヒドロキシエトキシメチル）ピペリジノ又は４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジノである化合物
或いはその薬理上許容される塩である。
本発明は、更に、上記（１）乃至（２２）から選択されるいずれか１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物（特に、ＮＫ１、ＮＫ２及び／又はＮＫ３受容体が介在する疾患の治療若しくは予防するための医薬組成物；呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物；並びに、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物）に関し、特に、上記（１）乃至（２２）から選択されるいずれか１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する、呼吸器疾患（特に、喘息、気管支炎及び／又は慢性閉塞性肺疾患）を予防若しくは治療するための、経肺投与するための医薬組成物に関する。
本発明は、更に、医薬組成物（特に、ＮＫ１、ＮＫ２及び／又はＮＫ３受容体が介在する疾患の治療若しくは予防するための医薬組成物；呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物；並びに、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び／又は尿失禁を予防若しくは治療するための医薬組成物）を製造するための、上記（１）乃至（２２）から選択されるいずれか１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用に関し、特に、呼吸器疾患（特に、喘息、気管支炎及び／又は慢性閉塞性肺疾患）を予防若しくは治療するための、経肺投与するための医薬組成物を製造するための、上記（１）乃至（２２）から選択されるいずれか１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の有効成分としての使用に関する。
本発明は、更に、有効量の上記（１）乃至（２２）から選択されるいずれか１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物（特に、ヒト）に投与することにより、ＮＫ１、ＮＫ２及び／又はＮＫ３受容体が介在する疾患（特に、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び／又は尿失禁；並びに、喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、鼻炎及び／又は尿失禁）を予防若しくは治療する方法に関し、特に、有効量の上記（１）乃至（２２）から選択されるいずれか１に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を哺乳動物（特に、ヒト）に経肺投与することにより、呼吸器疾患（特に、喘息、気管支炎及び／又は慢性閉塞性肺疾患）を予防若しくは治療する方法に関する。
上記一般式（Ｉ）において、
Ｒ１及びＲ２の定義における「アリール基」、及び「置換基群αより選択される基で１乃至３個置換されたアリール基」のアリール基は、Ｃ６−Ｃ１０アリール基を意味し、好適には、フェニル、１−ナフチル又は２−ナフチルであり、特に好適にはフェニルである。
【０００９】
尚、上記「Ｃ６−Ｃ１０アリール基」は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル（好適には、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）と縮環していてもよい
Ｒ１が「置換基群αより選択される基で１乃至３個置換されたアリール基」である場合、それは、好適には、水酸基、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基であり、更に好適には、水酸基、メトキシ及びトリフルオロメチルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基であり、特に好適には、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである。  
【００１０】
Ｒ２が「置換基群αより選択される基で１乃至３個置換されたアリール基」である場合、それは、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子
から選択される１乃至３個の基で置換されたフェニルであり、更に好適には、フッ素原子及び塩素原子から選択される１又は２個の基で置換されたフェニル基であり、より更に好適には、３，４−ジフルオロフェニル又は３，４−ジクロロフェニルであり、特に好適には、３，４−ジクロロフェニルである。
Ｒ１及びＲ２の定義における「ヘテロアリール基」、及び「置換基群αより選択される基で１乃至３個置換されたヘテロアリール基」のヘテロアリール基は、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１乃至３個含む５乃至７員ヘテロアリール基を意味し、例えば、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル又はアゼピニル基であり得、好適には、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル又はピラジニル基のような、硫黄原子、酸素原子及び／又は窒素原子を１若しくは２個含む５乃至６員ヘテロアリール基であり、更に好適には、ピリジル又はピリミジニル基である。
【００１１】
尚、上記「ヘテロアリール基」は、他の環式基［例えば、Ｃ６−Ｃ１０アリール（好適には、フェニル）又はＣ３−Ｃ１０シクロアルキル（好適には、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル）］と縮環していてもよく、そのような基は、例えば、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリル又はテトラヒドロイソキノリル基であり得る。
Ｒ４及び置換基群αの定義における「低級アルキル基」は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１，１−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル又は２−エチルブチルのような直鎖若しくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル基を意味し、好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル又は３，３−ジメチルブチルであり、好適には、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。
【００１２】
Ｒ４の定義における「シクロアルキル基」、及び「置換基群αより選択される基で１乃至３個置換されたシクロアルキル基」のシクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルのようなＣ３−Ｃ８シクロアルキル基を意味し、好適には、Ｃ５−Ｃ６シクロアルキル基であり、更に好適にはシクロペンチル又はシクロヘキシルである。
【００１３】
Ｒ４の定義における「低級アルケニル基」は、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ２−Ｃ６アルケニル基を意味し、好適には、ビニル又はアリルである。
【００１４】
Ｒ４の定義における「低級アルキニル基」は、直鎖若しくは分枝鎖Ｃ２−Ｃ６アルキニル基を意味し、好適には、アセチレニル又はプロパルギルである。
【００１５】
Ｒ４及び置換基群αの定義における「ハロゲノ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」がハロゲン原子で置換された基を意味し、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨードヘキシル又は２，２−ジブロモエチルであり得る。Ｒ４としては、更に好適には、２−フルオロエチル、２−クロロエチル又は２−ブロモエチルである。置換基群αとしては、特に好適には、トリフルオロメチルである。
【００１６】
Ｒ４及び置換基群αの定義における「ヒドロキシ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」がヒドロキシ基で置換された基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２，３−ジヒドロキシプロピル、３−ヒドロキシプロピル、３，４−ジヒドロキシブチル又は４−ヒドロキシブチルであり得、好適には、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル又は４−ヒドロキシブチルであり、更に好適には、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチルである。
【００１７】
Ｒａ、Ｒｂ及び置換基群αの定義における「低級アルコキシ基」；Ｒ４の定義における「低級アルコキシアルキル基」及び「低級アルコキシカルボニルアルキル基」の低級アルコキシ部分；並びに置換基群αの定義における「低級アルコキシカルボニル基」の低級アルコキシ部分は、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、ネオペントキシ、ｎ−ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ又は２，３−ジメチルブトキシのようなＣ１−Ｃ６アルコキシ基であり得、好適には、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基であり、更に好適には、メトキシ又はエトキシである。
【００１８】
Ｒ４の定義における「低級アルコキシアルキル基」は、前記「低級アルキル基」が前記「低級アルコキシ基」で置換された基を示し、好適には、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−エトキシエチル又はプロポキシメチルのようなＣ１−Ｃ４アルコキシアルキル基であり、更に好適には、メトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル又は２−エトキシエチルであり、より更に好適には、メトキシメチル、２−メトキシエチル又は２−エトキシエチルである。
【００１９】
置換基群αの定義における「低級脂肪族アシル基」；Ｒ４の定義における「低級脂肪族アシルオキシアルキル基」の低級脂肪族アシル部分；Ｒａ及びＲｂの定義における「低級脂肪族アシルアミノ低級アルキル基」及び「低級脂肪族アシルアミノ低級アルコキシアルキル基」の低級脂肪族アシル部分、及び置換基群αの定義における「低級脂肪族アシルアミノ基」の低級脂肪族アシル部分は、Ｃ１−Ｃ６脂肪族アシル基を示し、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル又はイソバレリルであり得、好適には、ホルミル、アセチル又はプロピオニルであり、特に好適には、アセチルである。
【００２０】
Ｒ４の定義における「低級脂肪族アシルオキシアルキル基」は、前記「低級アルキル基」がＣ１−Ｃ６脂肪族アシルオキシ（例えば、ホルミルオキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ピバロイルオキシ、バレリルオキシ又はイソバレリルオキシ等）で置換された基を示し、好適には、Ｃ２−Ｃ６脂肪族アシルオキシアルキル基であり、更に好適には、ホルミルオキシメチル、２−ホルミルオキシエチル、アセチルオキシメチル、２−アセチルオキシエチル、３−アセチルオキシプロピル又はプロピオニルオキシメチルであり、より更に好適には、アセチルオキシメチル、２−アセチルオキシエチル又は３−アセチルオキシプロピルであり、特に好適には、アセチルオキシメチルである。
【００２１】
置換基群αの定義における「低級アルコキシカルボニル基」、Ｒ４の定義における「低級アルコキシカルボニルアルキル基」の低級アルコキシカルボニル部分、並びに、Ｒａ及びＲｂの定義における「低級アルコキシカルボニル低級アルコキシアルキル基」の低級アルコキシカルボニル部分は、前記「低級アルコキシ基」がカルボニルに結合した基を示し、好適には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル又はイソブトキシカルボニルのようなＣ２−Ｃ５アルコキシカルボニル基である。
【００２２】
Ｒ４の定義における「低級アルコキシカルボニルアルキル基」は、前記「低級アルキル基」が前記「低級アルコキシカルボニル基」で置換された基を示し、好適には、Ｃ３−Ｃ９アルコキシカルボニルアルキル基であり、更に好適には、メトキシカルボニルメチル、２−メトキシカルボニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル、３−エトキシカルボニルプロピル、プロポキシカルボニルメチル、２−プロポキシカルボニルエチル又は３−プロポキシカルボニルプロピルのようなＣ３−Ｃ７アルコキシカルボニルアルキル基であり、より更に好適には、エトキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基であり、特に好適には、エトキシカルボニルメチル、２−エトキシカルボニルエチル又は３−エトキシカルボニルプロピルである。
【００２３】
Ｒａ、Ｒｂ及び置換基群αの定義における、「ヒドロキシ低級アルコキシ基」は、前記「低級アルコキシ基」がヒドロキシ基で置換された基を意味し、例えば、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、３，４−ジヒドロキシブトキシ又は４−ヒドロキシブトキシであり得、好適には、ヒドロキシメトキシ、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ又は４−ヒドロキシブトキシであり、更に好適には、２−ヒドロキシエトキシ又は３−ヒドロキシプロポキシである。
【００２４】
Ｒａ、Ｒｂ及び置換基群αの定義における「ヒドロキシ低級アルコキシアルキル基」は、前記「低級アルコキシアルキル基」がヒドロキシ基で置換された基を示し、好適には、Ｃ３−Ｃ９ヒドロキシアルコキシアルキル基であり、更に好適には、ヒドロキシメトキシメチル、２−（ヒドロキシメトキシ）エチル、３−（ヒドロキシメトキシ）プロピル、２−ヒドロキシエトキシメチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル、３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロピル、３−ヒドロキシプロポキシメチル、２−（３−ヒドロキシプロポキシ）エチル又は３−（３−ヒドロキシプロポキシ）プロピルのようなＣ３−Ｃ７アルコキシアルキル基であり、より更に好適には、２−ヒドロキシエトキシで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基であり、特に好適には、２−ヒドロキシエトキシメチル、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル又は３−（２−ヒドロキシエトキシ）プロピルであり、最も好適には、２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルである。
【００２５】
Ｒａ及びＲｂの定義における「低級アルコキシ低級アルコキシアルキル基」は、前記「低級アルコキシアルキル基」が低級アルコキシ基で置換された基を示し、好適には、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ−Ｃ３−Ｃ９アルコキシアルキル基であり、更に好適には、Ｃ１−Ｃ２アルコキシ−Ｃ３−Ｃ４アルコキシアルキル基であり、特に好適には、２−メトキシエトキシメチル又は２−（２−メトキシエトキシ）エチルであり、最も好適には、２−（２−メトキシエトキシ）エチルである。
【００２６】
Ｒａ及びＲｂの定義における「シアノ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」がシアノ基で置換された基を意味し、例えば、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル又は４−シアノブチルであり得、好適には、２−シアノエチル又は３−シアノプロピルである。
【００２７】
Ｒａ及びＲｂの定義における「シアノ低級アルコキシアルキル基」は、前記「低級アルコキシアルキル基」がシアノ基で置換された基を示し、好適には、シアノ−Ｃ３−Ｃ９アルコキシアルキル基であり、更に好適には、シアノ−Ｃ３−Ｃ４アルコキシアルキル基であり、特に好適には、２−シアノエトキシメチル又は２−（２−シアノエトキシ）エチルであり、最も好適には、２−（２−シアノエトキシ）エチルである。
【００２８】
Ｒａ、Ｒｂ及び置換基群αの定義における「カルボキシ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」がカルボキシ基で置換された基を意味し、例えば、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル又は４−カルボキシブチルであり得、好適には、２−カルボキシエチル又は３−カルボキシプロピルである。
【００２９】
Ｒａ及びＲｂの定義における「カルボキシ低級アルコキシアルキル基」は、前記「低級アルコキシアルキル基」がカルボキシ基で置換された基を示し、好適には、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ９アルコキシアルキル基であり、更に好適には、カルボキシ−Ｃ３−Ｃ４アルコキシアルキル基であり、特に好適には、２−カルボキシエトキシメチル又は２−（２−カルボキシエトキシ）エチルであり、最も好適には、２−（２−カルボキシエトキシ）エチルである。
【００３０】
Ｒａ及びＲｂの定義における「低級アルコキシカルボニル低級アルコキシアルキル基」は、前記「低級アルコキシアルキル基」が低級アルコキシカルボニル基で置換された基を示し、好適には、メトキシカルボニル−Ｃ３−Ｃ９アルコキシアルキル基であり、更に好適には、メトキシカルボニル−Ｃ３−Ｃ４アルコキシアルキル基であり、特に好適には、２−メトキシカルボニルエトキシメチル又は２−（２−メトキシカルボニルエトキシ）エチルであり、最も好適には、２−（２−メトキシカルボニルエトキシ）エチルである。
【００３１】
Ｒａ及びＲｂの定義における「カルバモイル低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」がカルバモイル基で置換された基を意味し、例えば、カルバモイルメチル、２−カルバモイルエチル、３−カルバモイルプロピル又は４−カルバモイルブチルであり得、好適には、２−カルバモイルエチル又は３−カルバモイルプロピルである。
【００３２】
Ｒａ及びＲｂの定義における「カルバモイル低級アルコキシアルキル基」は、前記「低級アルコキシアルキル基」がカルバモイル基で置換された基を示し、好適には、カルバモイル−Ｃ３−Ｃ９アルコキシアルキル基であり、更に好適には、カルバモイル−Ｃ３−Ｃ４アルコキシアルキル基であり、特に好適には、２−カルバモイルエトキシメチル又は２−（２−カルバモイルエトキシ）エチルであり、最も好適には、２−（２−カルバモイルエトキシ）エチルである。
【００３３】
置換基群αの定義における「低級脂肪族アシルアミノ基」、並びに、Ｒａ及びＲｂの定義における「低級脂肪族アシルアミノ低級アルキル基」及び「低級脂肪族アシルアミノ低級アルコキシアルキル基」の低級脂肪族アシルアミノ部分は、前記「低級脂肪族アシル基」で置換されたアミノ基を示し、例えば、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、ピバロイルアミノ、バレリルアミノ又はイソバレリルアミノであり得、好適には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ又はプロピオニルアミノであり、特に好適には、アセチルアミノである。
【００３４】
Ｒａ及びＲｂの定義における「低級脂肪族アシルアミノ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」が前記「低級脂肪族アシルアミノ基」で置換された基を示し、特に好適には、アセチルアミノで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基であり、最も好適には、２−アセチルアミノエチル、３−アセチルアミノプロピル又は４−アセチルアミノブチルである。
【００３５】
Ｒａ及びＲｂの定義における「低級脂肪族アシルアミノ低級アルコキシアルキル基」は、前記「低級アルコキシアルキル基」が低級脂肪族アシルアミノ基で置換された基を示し、好適には、アセチルアミノ−Ｃ３−Ｃ９アルコキシアルキル基であり、更に好適には、アセチルアミノ−Ｃ３−Ｃ４アルコキシアルキル基であり、特に好適には、２−アセチルアミノエトキシメチル又は２−（２−アセチルアミノエトキシ）エチルであり、最も好適には、２−（２−アセチルアミノエトキシ）エチルである。
【００３６】
Ｒａ及びＲｂの定義における「低級アルキルスルホニルアミノ低級アルキル基」は、好適には、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好適には、メチルスルホニルアミノで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基であり、最も好適には、２−メチルスルホニルアミノエチル、３−メチルスルホニルアミノプロピル又は４−メチルスルホニルアミノブチルである。
【００３７】
Ｒａ及びＲｂの定義における「低級アルキルスルホニルアミノ低級アルコキシアルキル基」は、好適には、Ｃ１−Ｃ２アルキル−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ９アルコキシアルキル基であり、更に好適には、メチルスルホニルアミノ−Ｃ３−Ｃ４アルコキシアルキル基であり、特に好適には、２−メチルスルホニルアミノエトキシメチル又は２−（２−メチルスルホニルアミノエトキシ）エチルであり、最も好適には、２−（２−メチルスルホニルアミノエトキシ）エチルである。
【００３８】
Ｒａ、Ｒｂ及び置換基群αの定義における「（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）低級アルキル基」は、好適には、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基であり、最も好適には、２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル又は４−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ブチルである。
【００３９】
Ｒａ及びＲｂの定義における「（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）低級アルコキシアルキル基」は、好適には、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイルで置換されたＣ３−Ｃ９アルコキシアルキル基であり、更に好適には、Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイルで置換されたＣ３−Ｃ４アルコキシアルキル基であり、特に好適には、２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）エトキシメチル又は２−［２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）エトキシ］エチルであり、最も好適には、２−［２−（Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）エトキシ］エチルである。
【００４０】
Ｒａ、Ｒｂ及び置換基群αの定義における「（Ｎ−低級アルコキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）低級アルキル基」は、好適には、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２アルコキシ）−Ｎ−メチルカルバモイル−Ｃ１−Ｃ４アルキル基であり、更に好適には、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイルで置換されたＣ１−Ｃ４アルキル基であり、最も好適には、２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）エチル、３−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）プロピル又は４−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）ブチルである。
【００４１】
Ｒａ及びＲｂの定義における「（Ｎ−低級アルコキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）低級アルコキシアルキル基」は、好適には、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２アルコキシ）−Ｎ−メチルカルバモイル−Ｃ３−Ｃ９アルコキシアルキル基であり、更に好適には、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイルで置換されたＣ３−Ｃ４アルコキシアルキル基であり、特に好適には、２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）エトキシメチル又は２−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）エトキシ］エチルであり、最も好適には、２−［２−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル）エトキシ］エチルである。
Ｒａ及びＲｂが一緒になって、それらが結合する窒素原子を含めて、形成する「含窒素複素環基」及び「置換基群αより選択される基で１乃至３個置換された含窒素複素環基」の含窒素複素環基は、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい４乃至７員複素環基であり、好適には、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい４乃至６員複素環基であり、更に好適には、アゼチジノ、ピロリジノ、イミダゾリジノ、１−ピラゾリジニル、ピペリジノ、４−オキソピペリジノ、ピペラジノ、３−オキソピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノであり、特に好適には、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、４−オキソピペリジノ、ピペラジノ、３−オキソピペラジノ、モルホリノ又はチオモルホリノであり、最も好適には、ピロリジノ、ピペリジノ又はピペラジノである。
【００４２】
Ｒａ及びＲｂが一緒になって、それらが結合する窒素原子を含めて、「置換基群αより選択される基で１乃至３個置換された含窒素複素環基」を形成する場合、当該基は、好適には、置換基群αより選択される１個の基で置換された含窒素複素環基であり、更に好適には、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低級脂肪族アシル基、ヒドロキシ低級脂肪族アシルアミノ基、水酸基又はカルバモイル基で置換された含窒素複素環基であり、最も好適には、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ低級アルキル基、低級脂肪族アシル基、ヒドロキシ低級脂肪族アシルアミノ基又は水酸基で置換されたピロリジノ、ピペリジノ若しくはピペラジノである。
【００４３】
Ｂ及びＥの定義における「Ｃ１−Ｃ４アルキレン基」は、例えば、メチレン、メチルメチレン、エチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、１−メチルトリメチレン、２−メチルトリメチレン又は３−メチルトリメチレンであり得、好適には、Ｃ１−Ｃ３アルキレンである。Ｂは、特に好適には、メチレンである。Ｅは、特に好適には、エチレン又はトリメチレンであり、最も好適には、エチレンである。
【００４４】
Ｂ及びＥの定義における「Ｃ２−Ｃ４アルケニレン基」は、例えば、エテニレン、２−プロペニレン、１−メチル−２−プロペニレン、２−メチル−２−プロペニレン、２−エチル−２−プロペニレン又は２−ブテニレンであり得、好適には、エテニレン、２−プロペニレン又は３−ブテニレンであり、更に好適には、エテニレン又は２−プロペニレンである。
【００４５】
置換基群αの定義における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、弗素原子又は塩素原子である。
【００４６】
置換基群αの定義における「ヒドロキシ低級脂肪族アシルアミノ基」は、前記「低級脂肪族アシルアミノ基」がヒドロキシ基で置換された基を意味し、例えば、ヒドロキシアセチルアミノ、３−ヒドロキシプロピオニルアミノ、４−ヒドロキシブチリルアミノ又は３−ヒドロキシイソブチリルアミノであり得、好適には、ヒドロキシアセチルアミノ又は３−ヒドロキシプロピオニルアミノであり、特に好適には、ヒドロキシアセチルアミノである。
「その薬理上許容される塩」とは、本発明の化合物（Ｉ）は、アミノ基のような塩基性の官能基を有する場合には酸と反応させることにより、又、カルボキシル基のような酸性の官能基を有する場合には塩基と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。  
【００４７】
塩基性の官能基に基づく塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩若しくは沃化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩又は燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩若しくはエタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩若しくはｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩又は酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩若しくはマレイン酸塩のようなカルボン酸塩等の有機酸塩；或いは、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩又はアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得る。  
【００４８】
酸性の官能基に基づく塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩若しくはリチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩若しくはマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は鉄塩等の金属塩；アンモニウム塩；ｔ−オクチルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩又はトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機アミン塩；或いは、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩又はアスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり得る。
【００４９】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、大気中に放置したり、又は、再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
【００５０】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物には、分子内の不斉中心に基づく光学異性体が存在する場合がある。本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含む。
【００５１】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物の具体例としては、例えば、下記例示化合物表１及び例示化合物表２に記載の化合物を挙げることができる。
【００５２】
下記例示化合物表中、「Ac」はアセチルを示し、「Me」はメチルを示し、「Et」はエチルを示し、「Pr」はプロピルを示し、「iPr」はイソプロピルを示し、「Bu」はブチルを示し、「iBu」はイソブチルを示し、「Pn」はペンチルを示し、「iPn」はイソペンチルを示し、「tBu」はtert-ブチルを示し、「cPr」はシクロプロピルを示し、「cBu」はシクロブチルを示し、「cPn」はシクロペンチルを示し、「cHx」はシクロヘキシルを示し、「Mor」はモルホリノを示し、「Pip」はピペリジノを示し、（例えば、「4-(H2NCO)-Pip」は４−アミノカルボニルピペラジノを示し、）「Pipr」はピペラジノを示し、「Aze」はアゼチジニノを示し、「Pyrr」はピロリジノを示す。
【００５３】
【化２】
2005272455.tif 000003
【００５４】
［化合物表１］
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
化合物
番  号        R2              R3
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
1-1        3,4-diF-Ph       Me-CO-O-CH2-CO
1-2        3,4-diF-Ph       Me-CO
1-3        3,4-diF-Ph       Et-CO
1-4        3,4-diF-Ph       Pr-CO
1-5        3,4-diF-Ph       iPr-CO
1-6        3,4-diF-Ph       Bu-CO
1-7        3,4-diF-Ph       iBu-CO
1-8        3,4-diF-Ph       Pn-CO
1-9        3,4-diF-Ph       iPn-CO
1-10       3,4-diF-Ph       tBu-CH2-CO
1-11       3,4-diF-Ph       cPr-CO
1-12       3,4-diF-Ph       cBu-CO
1-13       3,4-diF-Ph       cPn-CO
1-14       3,4-diF-Ph       cHx-CO
1-15       3,4-diF-Ph       MeO-CH2-CO
1-16       3,4-diF-Ph       Mor-CH2-CO
1-17       3,4-diF-Ph       Mor-(CH2)2-CO
1-18       3,4-diF-Ph       Mor-(CH2)3-CO
1-19       3,4-diF-Ph       Pip-CH2-CO
1-20       3,4-diF-Ph       Pip-(CH2)2-CO
1-21       3,4-diF-Ph       Pip-(CH2)3-CO
1-22       3,4-diF-Ph       Pipr-CH2-CO
1-23       3,4-diF-Ph       Pipr-(CH2)2-CO
1-24       3,4-diF-Ph       Pipr-(CH2)3-CO
1-25       3,4-diF-Ph       EtO-CO
1-26       3,4-diF-Ph       MeO-(CH2)2-O-CO
1-27       3,4-diF-Ph       F-(CH2)2-O-CO
1-28       3,4-diF-Ph       Propargyl-O-CO
1-29       3,4-diF-Ph       EtO-CO-CH2-NH-CO
1-30       3,4-diF-Ph       EtO-CO-(CH2)2-NH-CO
1-31       3,4-diF-Ph       EtO-CO-(CH2)3-NH-CO
1-32       3,4-diF-Ph       Et-NH-CO
1-33       3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-N(Me)-CH2-CO
1-34       3,4-diF-Ph       EtO-(CH2)2-NH-CH2-CO
1-35       3,4-diF-Ph       Me-NH-CH2-CO
1-36       3,4-diF-Ph       Et-NH-CH2-CO
1-37       3,4-diF-Ph       Pr-NH-CH2-CO
1-38       3,4-diF-Ph       iPr-NH-CH2-CO
1-39       3,4-diF-Ph       (Me)2N-CH2-CO
1-40       3,4-diF-Ph       (Et)2N-CH2-CO
1-41       3,4-diF-Ph       (Pr)2N-CH2-CO
1-42       3,4-diF-Ph       (iPr)2N-CH2-CO
1-43       3,4-diF-Ph       (MeO-CH2)2N-CH2-CO
1-44       3,4-diF-Ph       (MeO-CH2-CH2)2N-CH2-CO
1-45       3,4-diF-Ph       Aze-CH2-CO
1-46       3,4-diF-Ph       Pyrr-CH2-CO
1-47       3,4-diF-Ph       Pip-CH2-CO
1-48       3,4-diF-Ph       4-(H2NCO)-Pip-CH2-CO
1-49       3,4-diF-Ph       4-(HO-CH2)-Pip-CH2-CO
1-50       3,4-diF-Ph       4-(HO-CH2-CH2)-Pip-CH2-CO
1-51       3,4-diF-Ph       HO-CO-CH2
1-52       3,4-diF-Ph       MeO-CO-CH2
1-53       3,4-diF-Ph       EtO-CO-CH2
1-54       3,4-diF-Ph       H2N-CO-CH2
1-55       3,4-diF-Ph       (Me)2N-CO-CH2
1-56       3,4-diF-Ph       (Et)2N-CO-CH2
1-57       3,4-diF-Ph       (HO-CH2-CH2)2N-CO-CH2
1-58       3,4-diF-Ph       HO-CH2-CH2-NH-CO-CH2
1-59       3,4-diF-Ph       HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-60       3,4-diF-Ph       Mor-CO-CH2
1-61       3,4-diF-Ph       Pip-CO-CH2
1-62       3,4-diF-Ph       Pipr-CO-CH2
1-63       3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2
1-64       3,4-diF-Ph       H2N-(CH2)2
1-65       3,4-diF-Ph       (Me)2N-(CH2)2
1-66       3,4-diF-Ph       (Et)2N-(CH2)2
1-67       3,4-diF-Ph       (HO-CH2-CH2)2N-(CH2)2
1-68       3,4-diF-Ph       HO-CH2-CH2-NH-(CH2)2
1-69       3,4-diF-Ph       HO-CH2-CH2-N(Me)-(CH2)2
1-70       3,4-diF-Ph       Mor-(CH2)2
1-71       3,4-diF-Ph       Pip-(CH2)2
1-72       3,4-diF-Ph       Pipr-(CH2)2
1-73       3,4-diF-Ph       H2N-CO-NH-CO
1-74       3,4-diF-Ph       (Me)2N-CO-NH-CO
1-75       3,4-diF-Ph       (Et)2N-CO-NH-CO
1-76       3,4-diF-Ph       (HO-CH2-CH2)2N-CO-NH-CO
1-77       3,4-diF-Ph       HO-CH2-CH2-NH-CO-NH-CO
1-78       3,4-diF-Ph       HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-NH-CO
1-79       3,4-diF-Ph       Mor-CO-NH-CO
1-80       3,4-diF-Ph       Pip-CO-NH-CO
1-81       3,4-diF-Ph       Pipr-CO-NH-CO
1-82       3,4-diF-Ph       H2N-SO2-NH-CO
1-83       3,4-diF-Ph       (Me)2N-SO2-NH-CO
1-84       3,4-diF-Ph       (Et)2N-SO2-NH-CO
1-85       3,4-diF-Ph       (HO-CH2-CH2)2N-SO2-NH-CO
1-86       3,4-diF-Ph       HO-CH2-CH2-NH-SO2-NH-CO
1-87       3,4-diF-Ph       HO-CH2-CH2-N(Me)-SO2-NH-CO
1-88       3,4-diF-Ph       Mor-SO2-NH-CO
1-89       3,4-diF-Ph       Pip-SO2-NH-CO
1-90       3,4-diF-Ph       Pipr-SO2-NH-CO
1-91       3,4-diF-Ph       Mor-CH2-CO-NH-CO
1-92       3,4-diF-Ph       Pip-CH2-CO-NH-CO
1-93       3,4-diF-Ph       Pipr-CH2-CO-NH-CO
1-94       3,4-diF-Ph       H2N-CO
1-95       3,4-diF-Ph       MeO-(CH2)2-O-CH2
1-96       3,4-diF-Ph       MeO-CH2
1-97       3,4-diCl-Ph      Me-CO-O-CH2-CO
1-98       3,4-diCl-Ph      Me-CO
1-99       3,4-diCl-Ph      Et-CO
1-100      3,4-diCl-Ph      Pr-CO
1-101      3,4-diCl-Ph      iPr-CO
1-102      3,4-diCl-Ph      Bu-CO
1-103      3,4-diCl-Ph      iBu-CO
1-104      3,4-diCl-Ph      Pn-CO
1-105      3,4-diCl-Ph      iPn-CO
1-106      3,4-diCl-Ph      tBu-CH2-CO
1-107      3,4-diCl-Ph      cPr-CO
1-108      3,4-diCl-Ph      cBu-CO
1-109      3,4-diCl-Ph      cPn-CO
1-110      3,4-diCl-Ph      cHx-CO
1-111      3,4-diCl-Ph      MeO-CH2-CO
1-112      3,4-diCl-Ph      Mor-CH2-CO
1-113      3,4-diCl-Ph      Mor-(CH2)2-CO
1-114      3,4-diCl-Ph      Mor-(CH2)3-CO
1-115      3,4-diCl-Ph      Pip-CH2-CO
1-116      3,4-diCl-Ph      Pip-(CH2)2-CO
1-117      3,4-diCl-Ph      Pip-(CH2)3-CO
1-118      3,4-diCl-Ph      Pipr-CH2-CO
1-119      3,4-diCl-Ph      Pipr-(CH2)2-CO
1-120      3,4-diCl-Ph      Pipr-(CH2)3-CO
1-121      3,4-diCl-Ph      EtO-CO
1-122      3,4-diCl-Ph      MeO-(CH2)2-O-CO
1-123      3,4-diCl-Ph      F-(CH2)2-O-CO
1-124      3,4-diCl-Ph      Propargyl-O-CO
1-125      3,4-diCl-Ph      EtO-CO-CH2-NH-CO
1-126      3,4-diCl-Ph      EtO-CO-(CH2)2-NH-CO
1-127      3,4-diCl-Ph      EtO-CO-(CH2)3-NH-CO
1-128      3,4-diCl-Ph      Et-NH-CO
1-129      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-N(Me)-CH2-CO
1-130      3,4-diCl-Ph      EtO-(CH2)2-NH-CH2-CO
1-131      3,4-diCl-Ph      Me-NH-CH2-CO
1-132      3,4-diCl-Ph      Et-NH-CH2-CO
1-133      3,4-diCl-Ph      Pr-NH-CH2-CO
1-134      3,4-diCl-Ph      iPr-NH-CH2-CO
1-135      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-CH2-CO
1-136      3,4-diCl-Ph      (Et)2N-CH2-CO
1-137      3,4-diCl-Ph      (Pr)2N-CH2-CO
1-138      3,4-diCl-Ph      (iPr)2N-CH2-CO
1-139      3,4-diCl-Ph      (MeO-CH2)2N-CH2-CO
1-140      3,4-diCl-Ph      (MeO-CH2-CH2)2N-CH2-CO
1-141      3,4-diCl-Ph      Aze-CH2-CO
1-142      3,4-diCl-Ph      Pyrr-CH2-CO
1-143      3,4-diCl-Ph      Pip-CH2-CO
1-144      3,4-diCl-Ph      4-(H2NCO)-Pip-CH2-CO
1-145      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CH2)-Pip-CH2-CO
1-146      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CH2-CH2)-Pip-CH2-CO
1-147      3,4-diCl-Ph      HO-CO-CH2
1-148      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-CH2
1-149      3,4-diCl-Ph      EtO-CO-CH2
1-150      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-CH2
1-151      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-CO-CH2
1-152      3,4-diCl-Ph      (Et)2N-CO-CH2
1-153      3,4-diCl-Ph      (HO-CH2-CH2)2N-CO-CH2
1-154      3,4-diCl-Ph      HO-CH2-CH2-NH-CO-CH2
1-155      3,4-diCl-Ph      HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-156      3,4-diCl-Ph      Mor-CO-CH2
1-157      3,4-diCl-Ph      Pip-CO-CH2
1-158      3,4-diCl-Ph      Pipr-CO-CH2
1-159      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2
1-160      3,4-diCl-Ph      H2N-(CH2)2
1-161      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-(CH2)2
1-162      3,4-diCl-Ph      (Et)2N-(CH2)2
1-163      3,4-diCl-Ph      (HO-CH2-CH2)2N-(CH2)2
1-164      3,4-diCl-Ph      HO-CH2-CH2-NH-(CH2)2
1-165      3,4-diCl-Ph      HO-CH2-CH2-N(Me)-(CH2)2
1-166      3,4-diCl-Ph      Mor-(CH2)2
1-167      3,4-diCl-Ph      Pip-(CH2)2
1-168      3,4-diCl-Ph      Pipr-(CH2)2
1-169      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-NH-CO
1-170      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-CO-NH-CO
1-171      3,4-diCl-Ph      (Et)2N-CO-NH-CO
1-172      3,4-diCl-Ph      (HO-CH2-CH2)2N-CO-NH-CO
1-173      3,4-diCl-Ph      HO-CH2-CH2-NH-CO-NH-CO
1-174      3,4-diCl-Ph      HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-NH-CO
1-175      3,4-diCl-Ph      Mor-CO-NH-CO
1-176      3,4-diCl-Ph      Pip-CO-NH-CO
1-177      3,4-diCl-Ph      Pipr-CO-NH-CO
1-178      3,4-diCl-Ph      H2N-SO2-NH-CO
1-179      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-SO2-NH-CO
1-180      3,4-diCl-Ph      (Et)2N-SO2-NH-CO
1-181      3,4-diCl-Ph      (HO-CH2-CH2)2N-SO2-NH-CO
1-182      3,4-diCl-Ph      HO-CH2-CH2-NH-SO2-NH-CO
1-183      3,4-diCl-Ph      HO-CH2-CH2-N(Me)-SO2-NH-CO
1-184      3,4-diCl-Ph      Mor-SO2-NH-CO
1-185      3,4-diCl-Ph      Pip-SO2-NH-CO
1-186      3,4-diCl-Ph      Pipr-SO2-NH-CO
1-187      3,4-diCl-Ph      Mor-CH2-CO-NH-CO
1-188      3,4-diCl-Ph      Pip-CH2-CO-NH-CO
1-189      3,4-diCl-Ph      Pipr-CH2-CO-NH-CO
1-190      3,4-diCl-Ph      H2N-CO
1-191      3,4-diCl-Ph      MeO-(CH2)2-O-CH2
1-192      3,4-diCl-Ph      MeO-CH2
1-193      3,4-diF-Ph       MeO-NH-CO-CH2
1-194      3,4-diF-Ph       EtO-NH-CO-CH2
1-195      3,4-diF-Ph       PrO-NH-CO-CH2
1-196      3,4-diF-Ph       BuO-NH-CO-CH2
1-197      3,4-diF-Ph       PnO-NH-CO-CH2
1-198      3,4-diF-Ph       HxO-NH-CO-CH2
1-199      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-200      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-201      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-202      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-203      3,4-diF-Ph       Me-CH(OH)-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-204      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-205      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-206      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-207      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-208      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-209      3,4-diF-Ph       Me-CH(OH)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-210      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-211      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-212      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-213      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
1-214      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
1-215      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-N(Et)-CO-CH2
1-216      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-N(Et)-CO-CH2
1-217      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-N(Et)-CO-CH2
1-218      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
1-219      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
1-220      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
1-221      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
1-222      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-N(Pr)-CO-CH2
1-223      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-N(Pr)-CO-CH2
1-224      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-N(Pr)-CO-CH2
1-225      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
1-226      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
1-227      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
1-228      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
1-229      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-N(Bu)-CO-CH2
1-230      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-N(Bu)-CO-CH2
1-231      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-N(Bu)-CO-CH2
1-232      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
1-233      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
1-234      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
1-235      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-N(cPr)-CO-CH2
1-236      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-N(cPr)-CO-CH2
1-237      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-N(cPr)-CO-CH2
1-238      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-N(cPr)-CO-CH2
1-239      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
1-240      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
1-241      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
1-242      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-N(HO)-CO-CH2
1-243      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-N(HO)-CO-CH2
1-244      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-N(HO)-CO-CH2
1-245      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
1-246      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
1-247      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
1-248      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
1-249      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-N(MeO)-CO-CH2
1-250      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-N(MeO)-CO-CH2
1-251      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-N(MeO)-CO-CH2
1-252      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
1-253      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
1-254      3,4-diF-Ph       MeO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-255      3,4-diF-Ph       MeO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-256      3,4-diF-Ph       MeO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-257      3,4-diF-Ph       MeO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-258      3,4-diF-Ph       MeO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-259      3,4-diF-Ph       MeO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-260      3,4-diF-Ph       MeO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-261      3,4-diF-Ph       NC-CH2-NH-CO-CH2
1-262      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-263      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-264      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-265      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-266      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-267      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-268      3,4-diF-Ph       NC-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-269      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-270      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-271      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-272      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-273      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-274      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-275      3,4-diF-Ph       HO-CO-CH2-NH-CO-CH2
1-276      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-277      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-278      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-279      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-280      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-281      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-282      3,4-diF-Ph       HO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-283      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-284      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-285      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-286      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-287      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-288      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-289      3,4-diF-Ph       MeO-CO-CH2-NH-CO-CH2
1-290      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-291      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-292      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-293      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-294      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-295      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-296      3,4-diF-Ph       MeO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-297      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-298      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-299      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-300      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-301      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-302      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-303      3,4-diF-Ph       H2N-CO-CH2-NH-CO-CH2
1-304      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-305      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-306      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-307      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-308      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-309      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-310      3,4-diF-Ph       H2N-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-311      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-312      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-313      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-314      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-315      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-316      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-317      3,4-diF-Ph       HO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-318      3,4-diF-Ph       HO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-319      3,4-diF-Ph       HO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-320      3,4-diF-Ph       HO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-321      3,4-diF-Ph       HO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-322      3,4-diF-Ph       HO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-323      3,4-diF-Ph       HO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-324      3,4-diF-Ph       MeO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-325      3,4-diF-Ph       MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-326      3,4-diF-Ph       MeO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-327      3,4-diF-Ph       MeO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-328      3,4-diF-Ph       MeO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-329      3,4-diF-Ph       MeO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-330      3,4-diF-Ph       MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-331      3,4-diF-Ph       Ac-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-332      3,4-diF-Ph       Ac-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-333      3,4-diF-Ph       Ac-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-334      3,4-diF-Ph       Ac-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-335      3,4-diF-Ph       Ac-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-336      3,4-diF-Ph       Ac-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-337      3,4-diF-Ph       Ac-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-338      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
1-339      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-O-N(Me)-CO-CH2
1-340      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-O-N(Me)-CO-CH2
1-341      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-O-N(Me)-CO-CH2
1-342      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-O-N(Me)-CO-CH2
1-343      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-O-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
1-344      3,4-diF-Ph       (Me)2N-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-345      3,4-diF-Ph       (Me)2N-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-346      3,4-diF-Ph       (Me)2N-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-347      3,4-diF-Ph       (Me)2N-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-348      3,4-diF-Ph       (Me)2N-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-349      3,4-diF-Ph       (Me)2N-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-350      3,4-diF-Ph       AcNH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-351      3,4-diF-Ph       AcNH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-352      3,4-diF-Ph       AcNH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-353      3,4-diF-Ph       AcNH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-354      3,4-diF-Ph       AcNH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-355      3,4-diF-Ph       AcNH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-356      3,4-diF-Ph       Me-SO2NH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-357      3,4-diF-Ph       Me-SO2NH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-358      3,4-diF-Ph       Me-SO2NH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-359      3,4-diF-Ph       Me-SO2NH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-360      3,4-diF-Ph       Me-SO2NH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-361      3,4-diF-Ph       Me-SO2NH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-362      3,4-diF-Ph       2-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
1-363      3,4-diF-Ph       2-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
1-364      3,4-diF-Ph       2-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
1-365      3,4-diF-Ph       2-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
1-366      3,4-diF-Ph       2-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
1-367      3,4-diF-Ph       2-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
1-368      3,4-diF-Ph       4-Oxo-Pip-CO-CH2
1-369      3,4-diF-Ph       4-HO-Pip-CO-CH2
1-370      3,4-diF-Ph       4-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-371      3,4-diF-Ph       4-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-372      3,4-diF-Ph       4-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-373      3,4-diF-Ph       4-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-374      3,4-diF-Ph       4-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
1-375      3,4-diF-Ph       4-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
1-376      3,4-diF-Ph       4-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
1-377      3,4-diF-Ph       4-H2N-Pip-CO-CH2
1-378      3,4-diF-Ph       4-(AcNH)-Pip-CO-CH2
1-379      3,4-diF-Ph       4-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
1-380      3,4-diF-Ph       4-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
1-381      3,4-diF-Ph       4-(HO-CO)-Pip-CO-CH2
1-382      3,4-diF-Ph       4-(HO-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-383      3,4-diF-Ph       4-(HO-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-384      3,4-diF-Ph       4-(HO-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-385      3,4-diF-Ph       4-(HO-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-386      3,4-diF-Ph       4-(H2N-CO)-Pip-CO-CH2
1-387      3,4-diF-Ph       4-(H2N-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-388      3,4-diF-Ph       4-(H2N-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-389      3,4-diF-Ph       4-(H2N-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-390      3,4-diF-Ph       4-(H2N-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-391      3,4-diF-Ph       4-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
1-392      3,4-diF-Ph       4-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-393      3,4-diF-Ph       4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-394      3,4-diF-Ph       4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-395      3,4-diF-Ph       4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-396      3,4-diF-Ph       4-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
1-397      3,4-diF-Ph       4-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-398      3,4-diF-Ph       4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-399      3,4-diF-Ph       4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-400      3,4-diF-Ph       4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-401      3,4-diF-Ph       3-Oxo-Pipr-CO-CH2
1-402      3,4-diF-Ph       4-Ac-Pipr-CO-CH2
1-403      3,4-diF-Ph       4-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
1-404      3,4-diCl-Ph      MeO-NH-CO-CH2
1-405      3,4-diCl-Ph      EtO-NH-CO-CH2
1-406      3,4-diCl-Ph      PrO-NH-CO-CH2
1-407      3,4-diCl-Ph      BuO-NH-CO-CH2
1-408      3,4-diCl-Ph      PnO-NH-CO-CH2
1-409      3,4-diCl-Ph      HxO-NH-CO-CH2
1-410      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-411      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-412      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-413      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-414      3,4-diCl-Ph      Me-CH(OH)-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-415      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-416      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-417      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-418      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-419      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-420      3,4-diCl-Ph      Me-CH(OH)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-421      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-422      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-423      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-424      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
1-425      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
1-426      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-N(Et)-CO-CH2
1-427      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-N(Et)-CO-CH2
1-428      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-N(Et)-CO-CH2
1-429      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
1-430      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
1-431      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
1-432      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
1-433      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-N(Pr)-CO-CH2
1-434      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-N(Pr)-CO-CH2
1-435      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-N(Pr)-CO-CH2
1-436      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
1-437      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
1-438      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
1-439      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
1-440      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-N(Bu)-CO-CH2
1-441      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-N(Bu)-CO-CH2
1-442      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-N(Bu)-CO-CH2
1-443      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
1-444      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
1-445      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
1-446      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-N(cPr)-CO-CH2
1-447      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-N(cPr)-CO-CH2
1-448      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-N(cPr)-CO-CH2
1-449      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-N(cPr)-CO-CH2
1-450      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
1-451      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
1-452      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
1-453      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-N(HO)-CO-CH2
1-454      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-N(HO)-CO-CH2
1-455      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-N(HO)-CO-CH2
1-456      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
1-457      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
1-458      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
1-459      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
1-460      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-N(MeO)-CO-CH2
1-461      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-N(MeO)-CO-CH2
1-462      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-N(MeO)-CO-CH2
1-463      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
1-464      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
1-465      3,4-diCl-Ph      MeO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-466      3,4-diCl-Ph      MeO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-467      3,4-diCl-Ph      MeO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-468      3,4-diCl-Ph      MeO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-469      3,4-diCl-Ph      MeO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-470      3,4-diCl-Ph      MeO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-471      3,4-diCl-Ph      MeO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-472      3,4-diCl-Ph      NC-CH2-NH-CO-CH2
1-473      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-474      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-475      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-476      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-477      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-478      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-479      3,4-diCl-Ph      NC-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-480      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-481      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-482      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-483      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-484      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-485      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-486      3,4-diCl-Ph      HO-CO-CH2-NH-CO-CH2
1-487      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-488      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-489      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-490      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-491      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-492      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-493      3,4-diCl-Ph      HO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-494      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-495      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-496      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-497      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-498      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-499      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-500      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-CH2-NH-CO-CH2
1-501      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-502      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-503      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-504      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-505      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-506      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-507      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-508      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-509      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-510      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-511      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-512      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-513      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-514      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-CH2-NH-CO-CH2
1-515      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-516      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
1-517      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
1-518      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
1-519      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
1-520      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
1-521      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-522      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-523      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-524      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-525      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-526      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-527      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-528      3,4-diCl-Ph      HO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-529      3,4-diCl-Ph      HO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-530      3,4-diCl-Ph      HO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-531      3,4-diCl-Ph      HO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-532      3,4-diCl-Ph      HO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-533      3,4-diCl-Ph      HO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-534      3,4-diCl-Ph      HO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-535      3,4-diCl-Ph      MeO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-536      3,4-diCl-Ph      MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-537      3,4-diCl-Ph      MeO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-538      3,4-diCl-Ph      MeO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-539      3,4-diCl-Ph      MeO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-540      3,4-diCl-Ph      MeO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-541      3,4-diCl-Ph      MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-542      3,4-diCl-Ph      Ac-CH2-N(Me)-CO-CH2
1-543      3,4-diCl-Ph      Ac-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-544      3,4-diCl-Ph      Ac-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-545      3,4-diCl-Ph      Ac-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-546      3,4-diCl-Ph      Ac-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-547      3,4-diCl-Ph      Ac-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-548      3,4-diCl-Ph      Ac-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-549      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
1-550      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-O-N(Me)-CO-CH2
1-551      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-O-N(Me)-CO-CH2
1-552      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-O-N(Me)-CO-CH2
1-553      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-O-N(Me)-CO-CH2
1-554      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-O-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
1-555      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-556      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-557      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-558      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-559      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-560      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-561      3,4-diCl-Ph      AcNH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-562      3,4-diCl-Ph      AcNH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-563      3,4-diCl-Ph      AcNH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-564      3,4-diCl-Ph      AcNH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-565      3,4-diCl-Ph      AcNH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-566      3,4-diCl-Ph      AcNH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-567      3,4-diCl-Ph      Me-SO2NH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-568      3,4-diCl-Ph      Me-SO2NH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
1-569      3,4-diCl-Ph      Me-SO2NH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
1-570      3,4-diCl-Ph      Me-SO2NH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
1-571      3,4-diCl-Ph      Me-SO2NH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
1-572      3,4-diCl-Ph      Me-SO2NH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
1-573      3,4-diCl-Ph      2-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
1-574      3,4-diCl-Ph      2-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
1-575      3,4-diCl-Ph      2-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
1-576      3,4-diCl-Ph      2-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
1-577      3,4-diCl-Ph      2-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
1-578      3,4-diCl-Ph      2-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
1-579      3,4-diCl-Ph      4-Oxo-Pip-CO-CH2
1-580      3,4-diCl-Ph      4-HO-Pip-CO-CH2
1-581      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-582      3,4-diCl-Ph      4-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-583      3,4-diCl-Ph      4-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-584      3,4-diCl-Ph      4-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-585      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
1-586      3,4-diCl-Ph      4-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
1-587      3,4-diCl-Ph      4-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
1-588      3,4-diCl-Ph      4-H2N-Pip-CO-CH2
1-589      3,4-diCl-Ph      4-(AcNH)-Pip-CO-CH2
1-590      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
1-591      3,4-diCl-Ph      4-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
1-592      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CO)-Pip-CO-CH2
1-593      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-594      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-595      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-596      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-597      3,4-diCl-Ph      4-(H2N-CO)-Pip-CO-CH2
1-598      3,4-diCl-Ph      4-(H2N-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-599      3,4-diCl-Ph      4-(H2N-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-600      3,4-diCl-Ph      4-(H2N-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-601      3,4-diCl-Ph      4-(H2N-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-602      3,4-diCl-Ph      4-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
1-603      3,4-diCl-Ph      4-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-604      3,4-diCl-Ph      4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-605      3,4-diCl-Ph      4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-606      3,4-diCl-Ph      4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-607      3,4-diCl-Ph      4-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
1-608      3,4-diCl-Ph      4-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-609      3,4-diCl-Ph      4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-610      3,4-diCl-Ph      4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-611      3,4-diCl-Ph      4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-612      3,4-diCl-Ph      3-Oxo-Pipr-CO-CH2
1-613      3,4-diCl-Ph      4-Ac-Pipr-CO-CH2
1-614      3,4-diCl-Ph      4-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
1-615      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
1-616      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
1-617      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
1-618      3,4-diF-Ph       3-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
1-619      3,4-diF-Ph       3-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
1-620      3,4-diF-Ph       3-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
1-621      3,4-diF-Ph       3-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-622      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-623      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-624      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-625      3,4-diF-Ph       3-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
1-626      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
1-627      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
1-628      3,4-diF-Ph       3-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
1-629      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
1-630      3,4-diF-Ph       3-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
1-631      3,4-diF-Ph       3-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-632      3,4-diF-Ph       3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-633      3,4-diF-Ph       3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-634      3,4-diF-Ph       3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-635      3,4-diF-Ph       3-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
1-636      3,4-diF-Ph       3-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-637      3,4-diF-Ph       3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-638      3,4-diF-Ph       3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-639      3,4-diF-Ph       3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-640      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
1-641      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
1-642      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
1-643      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
1-644      3,4-diCl-Ph      3-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
1-645      3,4-diCl-Ph      3-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
1-646      3,4-diCl-Ph      3-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
1-647      3,4-diCl-Ph      3-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-648      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-649      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-650      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-651      3,4-diCl-Ph      3-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
1-652      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
1-653      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
1-654      3,4-diCl-Ph      3-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
1-655      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
1-656      3,4-diCl-Ph      3-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
1-657      3,4-diCl-Ph      3-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-658      3,4-diCl-Ph      3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-659      3,4-diCl-Ph      3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-660      3,4-diCl-Ph      3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-661      3,4-diCl-Ph      3-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
1-662      3,4-diCl-Ph      3-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
1-663      3,4-diCl-Ph      3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
1-664      3,4-diCl-Ph      3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
1-665      3,4-diCl-Ph      3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
1-666      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【００５５】
【化３】
2005272455.tif 000004
【００５６】
［化合物表２］
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
化合物
番  号        R2              R3
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
2-1        3,4-diF-Ph       Me-CO-O-CH2-CO
2-2        3,4-diF-Ph       Me-CO
2-3        3,4-diF-Ph       Et-CO
2-4        3,4-diF-Ph       Pr-CO
2-5        3,4-diF-Ph       iPr-CO
2-6        3,4-diF-Ph       Bu-CO
2-7        3,4-diF-Ph       iBu-CO
2-8        3,4-diF-Ph       Pn-CO
2-9        3,4-diF-Ph       iPn-CO
2-10       3,4-diF-Ph       tBu-CH2-CO
2-11       3,4-diF-Ph       cPr-CO
2-12       3,4-diF-Ph       cBu-CO
2-13       3,4-diF-Ph       cPn-CO
2-14       3,4-diF-Ph       cHx-CO
2-15       3,4-diF-Ph       MeO-CH2-CO
2-16       3,4-diF-Ph       Mor-CH2-CO
2-17       3,4-diF-Ph       Mor-(CH2)2-CO
2-18       3,4-diF-Ph       Mor-(CH2)3-CO
2-19       3,4-diF-Ph       Pip-CH2-CO
2-20       3,4-diF-Ph       Pip-(CH2)2-CO
2-21       3,4-diF-Ph       Pip-(CH2)3-CO
2-22       3,4-diF-Ph       Pipr-CH2-CO
2-23       3,4-diF-Ph       Pipr-(CH2)2-CO
2-24       3,4-diF-Ph       Pipr-(CH2)3-CO
2-25       3,4-diF-Ph       EtO-CO
2-26       3,4-diF-Ph       MeO-(CH2)2-O-CO
2-27       3,4-diF-Ph       F-(CH2)2-O-CO
2-28       3,4-diF-Ph       Propargyl-O-CO
2-29       3,4-diF-Ph       EtO-CO-CH2-NH-CO
2-30       3,4-diF-Ph       EtO-CO-(CH2)2-NH-CO
2-31       3,4-diF-Ph       EtO-CO-(CH2)3-NH-CO
2-32       3,4-diF-Ph       Et-NH-CO
2-33       3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-N(Me)-CH2-CO
2-34       3,4-diF-Ph       EtO-(CH2)2-NH-CH2-CO
2-35       3,4-diF-Ph       Me-NH-CH2-CO
2-36       3,4-diF-Ph       Et-NH-CH2-CO
2-37       3,4-diF-Ph       Pr-NH-CH2-CO
2-38       3,4-diF-Ph       iPr-NH-CH2-CO
2-39       3,4-diF-Ph       (Me)2N-CH2-CO
2-40       3,4-diF-Ph       (Et)2N-CH2-CO
2-41       3,4-diF-Ph       (Pr)2N-CH2-CO
2-42       3,4-diF-Ph       (iPr)2N-CH2-CO
2-43       3,4-diF-Ph       (MeO-CH2)2N-CH2-CO
2-44       3,4-diF-Ph       (MeO-CH2-CH2)2N-CH2-CO
2-45       3,4-diF-Ph       Aze-CH2-CO
2-46       3,4-diF-Ph       Pyrr-CH2-CO
2-47       3,4-diF-Ph       Pip-CH2-CO
2-48       3,4-diF-Ph       4-(H2NCO)-Pip-CH2-CO
2-49       3,4-diF-Ph       4-(HO-CH2)-Pip-CH2-CO
2-50       3,4-diF-Ph       4-(HO-CH2-CH2)-Pip-CH2-CO
2-51       3,4-diF-Ph       HO-CO-CH2
2-52       3,4-diF-Ph       MeO-CO-CH2
2-53       3,4-diF-Ph       EtO-CO-CH2
2-54       3,4-diF-Ph       H2N-CO-CH2
2-55       3,4-diF-Ph       (Me)2N-CO-CH2
2-56       3,4-diF-Ph       (Et)2N-CO-CH2
2-57       3,4-diF-Ph       (HO-CH2-CH2)2N-CO-CH2
2-58       3,4-diF-Ph       HO-CH2-CH2-NH-CO-CH2
2-59       3,4-diF-Ph       HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-60       3,4-diF-Ph       Mor-CO-CH2
2-61       3,4-diF-Ph       Pip-CO-CH2
2-62       3,4-diF-Ph       Pipr-CO-CH2
2-63       3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2
2-64       3,4-diF-Ph       H2N-(CH2)2
2-65       3,4-diF-Ph       (Me)2N-(CH2)2
2-66       3,4-diF-Ph       (Et)2N-(CH2)2
2-67       3,4-diF-Ph       (HO-CH2-CH2)2N-(CH2)2
2-68       3,4-diF-Ph       HO-CH2-CH2-NH-(CH2)2
2-69       3,4-diF-Ph       HO-CH2-CH2-N(Me)-(CH2)2
2-70       3,4-diF-Ph       Mor-(CH2)2
2-71       3,4-diF-Ph       Pip-(CH2)2
2-72       3,4-diF-Ph       Pipr-(CH2)2
2-73       3,4-diF-Ph       H2N-CO-NH-CO
2-74       3,4-diF-Ph       (Me)2N-CO-NH-CO
2-75       3,4-diF-Ph       (Et)2N-CO-NH-CO
2-76       3,4-diF-Ph       (HO-CH2-CH2)2N-CO-NH-CO
2-77       3,4-diF-Ph       HO-CH2-CH2-NH-CO-NH-CO
2-78       3,4-diF-Ph       HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-NH-CO
2-79       3,4-diF-Ph       Mor-CO-NH-CO
2-80       3,4-diF-Ph       Pip-CO-NH-CO
2-81       3,4-diF-Ph       Pipr-CO-NH-CO
2-82       3,4-diF-Ph       H2N-SO2-NH-CO
2-83       3,4-diF-Ph       (Me)2N-SO2-NH-CO
2-84       3,4-diF-Ph       (Et)2N-SO2-NH-CO
2-85       3,4-diF-Ph       (HO-CH2-CH2)2N-SO2-NH-CO
2-86       3,4-diF-Ph       HO-CH2-CH2-NH-SO2-NH-CO
2-87       3,4-diF-Ph       HO-CH2-CH2-N(Me)-SO2-NH-CO
2-88       3,4-diF-Ph       Mor-SO2-NH-CO
2-89       3,4-diF-Ph       Pip-SO2-NH-CO
2-90       3,4-diF-Ph       Pipr-SO2-NH-CO
2-91       3,4-diF-Ph       Mor-CH2-CO-NH-CO
2-92       3,4-diF-Ph       Pip-CH2-CO-NH-CO
2-93       3,4-diF-Ph       Pipr-CH2-CO-NH-CO
2-94       3,4-diF-Ph       H2N-CO
2-95       3,4-diF-Ph       MeO-(CH2)2-O-CH2
2-96       3,4-diF-Ph       MeO-CH2
2-97       3,4-diCl-Ph      Me-CO-O-CH2-CO
2-98       3,4-diCl-Ph      Me-CO
2-99       3,4-diCl-Ph      Et-CO
2-100      3,4-diCl-Ph      Pr-CO
2-101      3,4-diCl-Ph      iPr-CO
2-102      3,4-diCl-Ph      Bu-CO
2-103      3,4-diCl-Ph      iBu-CO
2-104      3,4-diCl-Ph      Pn-CO
2-105      3,4-diCl-Ph      iPn-CO
2-106      3,4-diCl-Ph      tBu-CH2-CO
2-107      3,4-diCl-Ph      cPr-CO
2-108      3,4-diCl-Ph      cBu-CO
2-109      3,4-diCl-Ph      cPn-CO
2-110      3,4-diCl-Ph      cHx-CO
2-111      3,4-diCl-Ph      MeO-CH2-CO
2-112      3,4-diCl-Ph      Mor-CH2-CO
2-113      3,4-diCl-Ph      Mor-(CH2)2-CO
2-114      3,4-diCl-Ph      Mor-(CH2)3-CO
2-115      3,4-diCl-Ph      Pip-CH2-CO
2-116      3,4-diCl-Ph      Pip-(CH2)2-CO
2-117      3,4-diCl-Ph      Pip-(CH2)3-CO
2-118      3,4-diCl-Ph      Pipr-CH2-CO
2-119      3,4-diCl-Ph      Pipr-(CH2)2-CO
2-120      3,4-diCl-Ph      Pipr-(CH2)3-CO
2-121      3,4-diCl-Ph      EtO-CO
2-122      3,4-diCl-Ph      MeO-(CH2)2-O-CO
2-123      3,4-diCl-Ph      F-(CH2)2-O-CO
2-124      3,4-diCl-Ph      Propargyl-O-CO
2-125      3,4-diCl-Ph      EtO-CO-CH2-NH-CO
2-126      3,4-diCl-Ph      EtO-CO-(CH2)2-NH-CO
2-127      3,4-diCl-Ph      EtO-CO-(CH2)3-NH-CO
2-128      3,4-diCl-Ph      Et-NH-CO
2-129      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-N(Me)-CH2-CO
2-130      3,4-diCl-Ph      EtO-(CH2)2-NH-CH2-CO
2-131      3,4-diCl-Ph      Me-NH-CH2-CO
2-132      3,4-diCl-Ph      Et-NH-CH2-CO
2-133      3,4-diCl-Ph      Pr-NH-CH2-CO
2-134      3,4-diCl-Ph      iPr-NH-CH2-CO
2-135      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-CH2-CO
2-136      3,4-diCl-Ph      (Et)2N-CH2-CO
2-137      3,4-diCl-Ph      (Pr)2N-CH2-CO
2-138      3,4-diCl-Ph      (iPr)2N-CH2-CO
2-139      3,4-diCl-Ph      (MeO-CH2)2N-CH2-CO
2-140      3,4-diCl-Ph      (MeO-CH2-CH2)2N-CH2-CO
2-141      3,4-diCl-Ph      Aze-CH2-CO
2-142      3,4-diCl-Ph      Pyrr-CH2-CO
2-143      3,4-diCl-Ph      Pip-CH2-CO
2-144      3,4-diCl-Ph      4-(H2NCO)-Pip-CH2-CO
2-145      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CH2)-Pip-CH2-CO
2-146      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CH2-CH2)-Pip-CH2-CO
2-147      3,4-diCl-Ph      HO-CO-CH2
2-148      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-CH2
2-149      3,4-diCl-Ph      EtO-CO-CH2
2-150      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-CH2
2-151      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-CO-CH2
2-152      3,4-diCl-Ph      (Et)2N-CO-CH2
2-153      3,4-diCl-Ph      (HO-CH2-CH2)2N-CO-CH2
2-154      3,4-diCl-Ph      HO-CH2-CH2-NH-CO-CH2
2-155      3,4-diCl-Ph      HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-156      3,4-diCl-Ph      Mor-CO-CH2
2-157      3,4-diCl-Ph      Pip-CO-CH2
2-158      3,4-diCl-Ph      Pipr-CO-CH2
2-159      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2
2-160      3,4-diCl-Ph      H2N-(CH2)2
2-161      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-(CH2)2
2-162      3,4-diCl-Ph      (Et)2N-(CH2)2
2-163      3,4-diCl-Ph      (HO-CH2-CH2)2N-(CH2)2
2-164      3,4-diCl-Ph      HO-CH2-CH2-NH-(CH2)2
2-165      3,4-diCl-Ph      HO-CH2-CH2-N(Me)-(CH2)2
2-166      3,4-diCl-Ph      Mor-(CH2)2
2-167      3,4-diCl-Ph      Pip-(CH2)2
2-168      3,4-diCl-Ph      Pipr-(CH2)2
2-169      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-NH-CO
2-170      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-CO-NH-CO
2-171      3,4-diCl-Ph      (Et)2N-CO-NH-CO
2-172      3,4-diCl-Ph      (HO-CH2-CH2)2N-CO-NH-CO
2-173      3,4-diCl-Ph      HO-CH2-CH2-NH-CO-NH-CO
2-174      3,4-diCl-Ph      HO-CH2-CH2-N(Me)-CO-NH-CO
2-175      3,4-diCl-Ph      Mor-CO-NH-CO
2-176      3,4-diCl-Ph      Pip-CO-NH-CO
2-177      3,4-diCl-Ph      Pipr-CO-NH-CO
2-178      3,4-diCl-Ph      H2N-SO2-NH-CO
2-179      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-SO2-NH-CO
2-180      3,4-diCl-Ph      (Et)2N-SO2-NH-CO
2-181      3,4-diCl-Ph      (HO-CH2-CH2)2N-SO2-NH-CO
2-182      3,4-diCl-Ph      HO-CH2-CH2-NH-SO2-NH-CO
2-183      3,4-diCl-Ph      HO-CH2-CH2-N(Me)-SO2-NH-CO
2-184      3,4-diCl-Ph      Mor-SO2-NH-CO
2-185      3,4-diCl-Ph      Pip-SO2-NH-CO
2-186      3,4-diCl-Ph      Pipr-SO2-NH-CO
2-187      3,4-diCl-Ph      Mor-CH2-CO-NH-CO
2-188      3,4-diCl-Ph      Pip-CH2-CO-NH-CO
2-189      3,4-diCl-Ph      Pipr-CH2-CO-NH-CO
2-190      3,4-diCl-Ph      H2N-CO
2-191      3,4-diCl-Ph      MeO-(CH2)2-O-CH2
2-192      3,4-diCl-Ph      MeO-CH2
2-193      3,4-diF-Ph       MeO-NH-CO-CH2
2-194      3,4-diF-Ph       EtO-NH-CO-CH2
2-195      3,4-diF-Ph       PrO-NH-CO-CH2
2-196      3,4-diF-Ph       BuO-NH-CO-CH2
2-197      3,4-diF-Ph       PnO-NH-CO-CH2
2-198      3,4-diF-Ph       HxO-NH-CO-CH2
2-199      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-200      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-201      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-202      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-203      3,4-diF-Ph       Me-CH(OH)-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-204      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-205      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-206      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-207      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-208      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-209      3,4-diF-Ph       Me-CH(OH)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-210      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-211      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-212      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-213      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
2-214      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
2-215      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-N(Et)-CO-CH2
2-216      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-N(Et)-CO-CH2
2-217      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-N(Et)-CO-CH2
2-218      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
2-219      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
2-220      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
2-221      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
2-222      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-N(Pr)-CO-CH2
2-223      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-N(Pr)-CO-CH2
2-224      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-N(Pr)-CO-CH2
2-225      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
2-226      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
2-227      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
2-228      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
2-229      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-N(Bu)-CO-CH2
2-230      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-N(Bu)-CO-CH2
2-231      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-N(Bu)-CO-CH2
2-232      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
2-233      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
2-234      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
2-235      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-N(cPr)-CO-CH2
2-236      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-N(cPr)-CO-CH2
2-237      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-N(cPr)-CO-CH2
2-238      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-N(cPr)-CO-CH2
2-239      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
2-240      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
2-241      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
2-242      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-N(HO)-CO-CH2
2-243      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-N(HO)-CO-CH2
2-244      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-N(HO)-CO-CH2
2-245      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
2-246      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
2-247      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
2-248      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
2-249      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-N(MeO)-CO-CH2
2-250      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-N(MeO)-CO-CH2
2-251      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-N(MeO)-CO-CH2
2-252      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
2-253      3,4-diF-Ph       HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
2-254      3,4-diF-Ph       MeO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-255      3,4-diF-Ph       MeO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-256      3,4-diF-Ph       MeO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-257      3,4-diF-Ph       MeO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-258      3,4-diF-Ph       MeO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-259      3,4-diF-Ph       MeO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-260      3,4-diF-Ph       MeO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-261      3,4-diF-Ph       NC-CH2-NH-CO-CH2
2-262      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-263      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-264      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-265      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-266      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-267      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-268      3,4-diF-Ph       NC-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-269      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-270      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-271      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-272      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-273      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-274      3,4-diF-Ph       NC-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-275      3,4-diF-Ph       HO-CO-CH2-NH-CO-CH2
2-276      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-277      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-278      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-279      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-280      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-281      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-282      3,4-diF-Ph       HO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-283      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-284      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-285      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-286      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-287      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-288      3,4-diF-Ph       HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-289      3,4-diF-Ph       MeO-CO-CH2-NH-CO-CH2
2-290      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-291      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-292      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-293      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-294      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-295      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-296      3,4-diF-Ph       MeO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-297      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-298      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-299      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-300      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-301      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-302      3,4-diF-Ph       MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-303      3,4-diF-Ph       H2N-CO-CH2-NH-CO-CH2
2-304      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-305      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-306      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-307      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-308      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-309      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-310      3,4-diF-Ph       H2N-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-311      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-312      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-313      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-314      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-315      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-316      3,4-diF-Ph       H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-317      3,4-diF-Ph       HO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-318      3,4-diF-Ph       HO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-319      3,4-diF-Ph       HO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-320      3,4-diF-Ph       HO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-321      3,4-diF-Ph       HO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-322      3,4-diF-Ph       HO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-323      3,4-diF-Ph       HO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-324      3,4-diF-Ph       MeO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-325      3,4-diF-Ph       MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-326      3,4-diF-Ph       MeO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-327      3,4-diF-Ph       MeO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-328      3,4-diF-Ph       MeO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-329      3,4-diF-Ph       MeO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-330      3,4-diF-Ph       MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-331      3,4-diF-Ph       Ac-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-332      3,4-diF-Ph       Ac-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-333      3,4-diF-Ph       Ac-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-334      3,4-diF-Ph       Ac-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-335      3,4-diF-Ph       Ac-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-336      3,4-diF-Ph       Ac-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-337      3,4-diF-Ph       Ac-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-338      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
2-339      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)3-O-N(Me)-CO-CH2
2-340      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)4-O-N(Me)-CO-CH2
2-341      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)5-O-N(Me)-CO-CH2
2-342      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)6-O-N(Me)-CO-CH2
2-343      3,4-diF-Ph       HO-(CH2)2-O-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
2-344      3,4-diF-Ph       (Me)2N-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-345      3,4-diF-Ph       (Me)2N-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-346      3,4-diF-Ph       (Me)2N-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-347      3,4-diF-Ph       (Me)2N-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-348      3,4-diF-Ph       (Me)2N-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-349      3,4-diF-Ph       (Me)2N-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-350      3,4-diF-Ph       AcNH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-351      3,4-diF-Ph       AcNH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-352      3,4-diF-Ph       AcNH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-353      3,4-diF-Ph       AcNH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-354      3,4-diF-Ph       AcNH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-355      3,4-diF-Ph       AcNH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-356      3,4-diF-Ph       Me-SO2NH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-357      3,4-diF-Ph       Me-SO2NH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-358      3,4-diF-Ph       Me-SO2NH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-359      3,4-diF-Ph       Me-SO2NH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-360      3,4-diF-Ph       Me-SO2NH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-361      3,4-diF-Ph       Me-SO2NH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-362      3,4-diF-Ph       2-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
2-363      3,4-diF-Ph       2-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
2-364      3,4-diF-Ph       2-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
2-365      3,4-diF-Ph       2-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
2-366      3,4-diF-Ph       2-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
2-367      3,4-diF-Ph       2-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
2-368      3,4-diF-Ph       4-Oxo-Pip-CO-CH2
2-369      3,4-diF-Ph       4-HO-Pip-CO-CH2
2-370      3,4-diF-Ph       4-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-371      3,4-diF-Ph       4-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-372      3,4-diF-Ph       4-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-373      3,4-diF-Ph       4-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-374      3,4-diF-Ph       4-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
2-375      3,4-diF-Ph       4-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
2-376      3,4-diF-Ph       4-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
2-377      3,4-diF-Ph       4-H2N-Pip-CO-CH2
2-378      3,4-diF-Ph       4-(AcNH)-Pip-CO-CH2
2-379      3,4-diF-Ph       4-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
2-380      3,4-diF-Ph       4-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
2-381      3,4-diF-Ph       4-(HO-CO)-Pip-CO-CH2
2-382      3,4-diF-Ph       4-(HO-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-383      3,4-diF-Ph       4-(HO-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-384      3,4-diF-Ph       4-(HO-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-385      3,4-diF-Ph       4-(HO-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-386      3,4-diF-Ph       4-(H2N-CO)-Pip-CO-CH2
2-387      3,4-diF-Ph       4-(H2N-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-388      3,4-diF-Ph       4-(H2N-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-389      3,4-diF-Ph       4-(H2N-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-390      3,4-diF-Ph       4-(H2N-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-391      3,4-diF-Ph       4-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
2-392      3,4-diF-Ph       4-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-393      3,4-diF-Ph       4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-394      3,4-diF-Ph       4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-395      3,4-diF-Ph       4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-396      3,4-diF-Ph       4-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
2-397      3,4-diF-Ph       4-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-398      3,4-diF-Ph       4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-399      3,4-diF-Ph       4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-400      3,4-diF-Ph       4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-401      3,4-diF-Ph       3-Oxo-Pipr-CO-CH2
2-402      3,4-diF-Ph       4-Ac-Pipr-CO-CH2
2-403      3,4-diF-Ph       4-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
2-404      3,4-diCl-Ph      MeO-NH-CO-CH2
2-405      3,4-diCl-Ph      EtO-NH-CO-CH2
2-406      3,4-diCl-Ph      PrO-NH-CO-CH2
2-407      3,4-diCl-Ph      BuO-NH-CO-CH2
2-408      3,4-diCl-Ph      PnO-NH-CO-CH2
2-409      3,4-diCl-Ph      HxO-NH-CO-CH2
2-410      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-411      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-412      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-413      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-414      3,4-diCl-Ph      Me-CH(OH)-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-415      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-416      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-417      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-418      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-419      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-420      3,4-diCl-Ph      Me-CH(OH)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-421      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-422      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-423      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-424      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
2-425      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
2-426      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-N(Et)-CO-CH2
2-427      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-N(Et)-CO-CH2
2-428      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-N(Et)-CO-CH2
2-429      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Et)-CO-CH2
2-430      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Et)-CO-CH2
2-431      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
2-432      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
2-433      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-N(Pr)-CO-CH2
2-434      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-N(Pr)-CO-CH2
2-435      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-N(Pr)-CO-CH2
2-436      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Pr)-CO-CH2
2-437      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Pr)-CO-CH2
2-438      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
2-439      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
2-440      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-N(Bu)-CO-CH2
2-441      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-N(Bu)-CO-CH2
2-442      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-N(Bu)-CO-CH2
2-443      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Bu)-CO-CH2
2-444      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Bu)-CO-CH2
2-445      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
2-446      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-N(cPr)-CO-CH2
2-447      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-N(cPr)-CO-CH2
2-448      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-N(cPr)-CO-CH2
2-449      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-N(cPr)-CO-CH2
2-450      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(cPr)-CO-CH2
2-451      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
2-452      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
2-453      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-N(HO)-CO-CH2
2-454      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-N(HO)-CO-CH2
2-455      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-N(HO)-CO-CH2
2-456      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(HO)-CO-CH2
2-457      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(HO)-CO-CH2
2-458      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
2-459      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
2-460      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-N(MeO)-CO-CH2
2-461      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-N(MeO)-CO-CH2
2-462      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-N(MeO)-CO-CH2
2-463      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)2-N(MeO)-CO-CH2
2-464      3,4-diCl-Ph      HO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(MeO)-CO-CH2
2-465      3,4-diCl-Ph      MeO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-466      3,4-diCl-Ph      MeO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-467      3,4-diCl-Ph      MeO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-468      3,4-diCl-Ph      MeO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-469      3,4-diCl-Ph      MeO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-470      3,4-diCl-Ph      MeO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-471      3,4-diCl-Ph      MeO-C(Me)(Me)-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-472      3,4-diCl-Ph      NC-CH2-NH-CO-CH2
2-473      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-474      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-475      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-476      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-477      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-478      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-479      3,4-diCl-Ph      NC-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-480      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-481      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-482      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-483      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-484      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-485      3,4-diCl-Ph      NC-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-486      3,4-diCl-Ph      HO-CO-CH2-NH-CO-CH2
2-487      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-488      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-489      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-490      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-491      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-492      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-493      3,4-diCl-Ph      HO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-494      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-495      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-496      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-497      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-498      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-499      3,4-diCl-Ph      HO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-500      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-CH2-NH-CO-CH2
2-501      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-502      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-503      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-504      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-505      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-506      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-507      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-508      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-509      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-510      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-511      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-512      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-513      3,4-diCl-Ph      MeO-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-514      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-CH2-NH-CO-CH2
2-515      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-516      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)3-NH-CO-CH2
2-517      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)4-NH-CO-CH2
2-518      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)5-NH-CO-CH2
2-519      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)6-NH-CO-CH2
2-520      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-NH-CO-CH2
2-521      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-522      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-523      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-524      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-525      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-526      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-527      3,4-diCl-Ph      H2N-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-528      3,4-diCl-Ph      HO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-529      3,4-diCl-Ph      HO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-530      3,4-diCl-Ph      HO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-531      3,4-diCl-Ph      HO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-532      3,4-diCl-Ph      HO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-533      3,4-diCl-Ph      HO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-534      3,4-diCl-Ph      HO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-535      3,4-diCl-Ph      MeO-N(Me)-CO-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-536      3,4-diCl-Ph      MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-537      3,4-diCl-Ph      MeO-N(Me)-CO-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-538      3,4-diCl-Ph      MeO-N(Me)-CO-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-539      3,4-diCl-Ph      MeO-N(Me)-CO-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-540      3,4-diCl-Ph      MeO-N(Me)-CO-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-541      3,4-diCl-Ph      MeO-N(Me)-CO-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-542      3,4-diCl-Ph      Ac-CH2-N(Me)-CO-CH2
2-543      3,4-diCl-Ph      Ac-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-544      3,4-diCl-Ph      Ac-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-545      3,4-diCl-Ph      Ac-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-546      3,4-diCl-Ph      Ac-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-547      3,4-diCl-Ph      Ac-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-548      3,4-diCl-Ph      Ac-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-549      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
2-550      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)3-O-N(Me)-CO-CH2
2-551      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)4-O-N(Me)-CO-CH2
2-552      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)5-O-N(Me)-CO-CH2
2-553      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)6-O-N(Me)-CO-CH2
2-554      3,4-diCl-Ph      HO-(CH2)2-O-(CH2)2-O-N(Me)-CO-CH2
2-555      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-556      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-557      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-558      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-559      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-560      3,4-diCl-Ph      (Me)2N-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-561      3,4-diCl-Ph      AcNH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-562      3,4-diCl-Ph      AcNH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-563      3,4-diCl-Ph      AcNH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-564      3,4-diCl-Ph      AcNH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-565      3,4-diCl-Ph      AcNH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-566      3,4-diCl-Ph      AcNH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-567      3,4-diCl-Ph      Me-SO2NH-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-568      3,4-diCl-Ph      Me-SO2NH-(CH2)3-N(Me)-CO-CH2
2-569      3,4-diCl-Ph      Me-SO2NH-(CH2)4-N(Me)-CO-CH2
2-570      3,4-diCl-Ph      Me-SO2NH-(CH2)5-N(Me)-CO-CH2
2-571      3,4-diCl-Ph      Me-SO2NH-(CH2)6-N(Me)-CO-CH2
2-572      3,4-diCl-Ph      Me-SO2NH-(CH2)2-O-(CH2)2-N(Me)-CO-CH2
2-573      3,4-diCl-Ph      2-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
2-574      3,4-diCl-Ph      2-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
2-575      3,4-diCl-Ph      2-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
2-576      3,4-diCl-Ph      2-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
2-577      3,4-diCl-Ph      2-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
2-578      3,4-diCl-Ph      2-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
2-579      3,4-diCl-Ph      4-Oxo-Pip-CO-CH2
2-580      3,4-diCl-Ph      4-HO-Pip-CO-CH2
2-581      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-582      3,4-diCl-Ph      4-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-583      3,4-diCl-Ph      4-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-584      3,4-diCl-Ph      4-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-585      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
2-586      3,4-diCl-Ph      4-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
2-587      3,4-diCl-Ph      4-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
2-588      3,4-diCl-Ph      4-H2N-Pip-CO-CH2
2-589      3,4-diCl-Ph      4-(AcNH)-Pip-CO-CH2
2-590      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
2-591      3,4-diCl-Ph      4-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
2-592      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CO)-Pip-CO-CH2
2-593      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-594      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-595      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-596      3,4-diCl-Ph      4-(HO-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-597      3,4-diCl-Ph      4-(H2N-CO)-Pip-CO-CH2
2-598      3,4-diCl-Ph      4-(H2N-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-599      3,4-diCl-Ph      4-(H2N-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-600      3,4-diCl-Ph      4-(H2N-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-601      3,4-diCl-Ph      4-(H2N-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-602      3,4-diCl-Ph      4-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
2-603      3,4-diCl-Ph      4-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-604      3,4-diCl-Ph      4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-605      3,4-diCl-Ph      4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-606      3,4-diCl-Ph      4-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-607      3,4-diCl-Ph      4-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
2-608      3,4-diCl-Ph      4-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-609      3,4-diCl-Ph      4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-610      3,4-diCl-Ph      4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-611      3,4-diCl-Ph      4-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-612      3,4-diCl-Ph      3-Oxo-Pipr-CO-CH2
2-613      3,4-diCl-Ph      4-Ac-Pipr-CO-CH2
2-614      3,4-diCl-Ph      4-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
2-615      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
2-616      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
2-617      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
2-618      3,4-diF-Ph       3-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
2-619      3,4-diF-Ph       3-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
2-620      3,4-diF-Ph       3-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
2-621      3,4-diF-Ph       3-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-622      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-623      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-624      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-625      3,4-diF-Ph       3-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
2-626      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
2-627      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
2-628      3,4-diF-Ph       3-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
2-629      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
2-630      3,4-diF-Ph       3-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
2-631      3,4-diF-Ph       3-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-632      3,4-diF-Ph       3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-633      3,4-diF-Ph       3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-634      3,4-diF-Ph       3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-635      3,4-diF-Ph       3-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
2-636      3,4-diF-Ph       3-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-637      3,4-diF-Ph       3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-638      3,4-diF-Ph       3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-639      3,4-diF-Ph       3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-640      3,4-diF-Ph       3-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
2-641      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
2-642      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
2-643      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)4)-Pyrr-CO-CH2
2-644      3,4-diCl-Ph      3-(HO-CO-CH2)-Pyrr-CO-CH2
2-645      3,4-diCl-Ph      3-(HO-CO-(CH2)2)-Pyrr-CO-CH2
2-646      3,4-diCl-Ph      3-(HO-CO-(CH2)3)-Pyrr-CO-CH2
2-647      3,4-diCl-Ph      3-(HO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-648      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-649      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-650      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-651      3,4-diCl-Ph      3-(HO-CH2-O)-Pip-CO-CH2
2-652      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)2-O)-Pip-CO-CH2
2-653      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)3-O)-Pip-CO-CH2
2-654      3,4-diCl-Ph      3-(HO-CH2-CONH)-Pip-CO-CH2
2-655      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)2-O-CH2)-Pip-CO-CH2
2-656      3,4-diCl-Ph      3-(HO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
2-657      3,4-diCl-Ph      3-(HO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-658      3,4-diCl-Ph      3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-659      3,4-diCl-Ph      3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-660      3,4-diCl-Ph      3-(HO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-661      3,4-diCl-Ph      3-(MeO-N(Me)-CO)-Pip-CO-CH2
2-662      3,4-diCl-Ph      3-(MeO-N(Me)-CO-CH2)-Pip-CO-CH2
2-663      3,4-diCl-Ph      3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)2)-Pip-CO-CH2
2-664      3,4-diCl-Ph      3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)3)-Pip-CO-CH2
2-665      3,4-diCl-Ph      3-(MeO-N(Me)-CO-(CH2)4)-Pip-CO-CH2
2-666      3,4-diCl-Ph      3-(HO-(CH2)2)-Pipr-CO-CH2
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
［発明の実施の形態］
本発明の化合物（Ｉ）は、以下に記載する方法に従って製造することができる。
【００５７】
化合物（Ｉ）においてＲ３が−ＣＯ−Ｒ４である化合物は、下記Ａ法にしたがって製造することができる。
＜Ａ法＞
【００５８】
【化４】
2005272455.tif 000005
【００５９】
上記式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びｎは前記と同意義を示し、Ｘは、水酸基又は脱離基を示す。
【００６０】
Ｘの定義における「脱離基」は、有機合成化学の分野で使用される脱離基であれば特に限定はなく、好適には、塩素原子、臭素原子又は沃素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニル又はエタンスルホニルのような低級アルカンスルホニル基；トリフルオロメタンスルホニル又はペンタフルオロエタンスルホニルのようなハロゲノ低級アルカンスルホニル基；ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル又はｐ−ニトロベンゼンスルホニルのようなアリ−ルスルホニル基であり、更に好適には、ハロゲン原子であり、特に好適には、塩素原子又は臭素原子である。
（第Ａ１工程）
第Ａ１工程は、化合物（２）と化合物（３）とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下、縮合させて、一般式（Ｉａ）を有する化合物を製造する工程である。
【００６１】
使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン又はシクロヘキサノンのようなケトン類；アセトニトリル又はイソブチルニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又はスルホランのようなスルホン類であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
【００６２】
使用される「縮合剤」は、例えば、
（１）ジエチルホスホリルシアニド又はジフェニルホスホリルアジドのような燐酸エステル類と下記塩基の組合せ；
（２）１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，３−ジイソプロピルカルボジイミド若しくは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド等のカルボジイミド類；前記カルボジイミド類と下記塩基の組合せ；又は前記カルボジイミド類とＮ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール若しくはＮ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミドのようなＮ−ヒドロキシ類の組合せ；
（３）２，２’−ジピリジル  ジサルファイド若しくは２，２’−ジベンゾチアゾリル  ジサルファイドのようなジサルファイド類とトリフェニルホスフィン若しくはトリブチルホスフィンのようなホスフィン類の組合せ；
（４）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルカ−ボネート、ジ−２−ピリジル  カーボネート若しくはＳ、Ｓ’−ビス（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ジチオカーボネートのようなカーボネート類；
（５）Ｎ，Ｎ’−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロライドのようなホスフィン酸クロライド類；
（６）Ｎ，Ｎ’−ジスクシンイミジルオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ジフタルイミドオキザレート、Ｎ，Ｎ’−ビス（５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミジル）オキザレート、１，１’−ビス（ベンゾトリアゾリル）オキザレート、１，１’−ビス（６−クロロベンゾトリアゾリル）オキザレート若しくは１，１’−ビス（６−トリフルオロメチルベンゾトリアゾリル）オキザレートのようなオキザレート類；
（７）前記ホスフィン類とアゾジカルボン酸ジエチル若しくは１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンのようなアゾジカルボン酸エステル又はアゾジカルボキシアミド類の組合せ；又は前記ホスフィン類と下記塩基の組合せ；
（８）Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３’−スルホナートのようなＮ−低級アルキル−５−アリールイソオキサゾリウム−３’−スルホナート類；
（９）ジ−２−ピリジルジセレニドのようなジヘテロアリールジセレニド類；
（１０）ｐ−ニトロベンゼンスルホニルトリアゾリドのようなアリールスルホニルトリアゾリド類；
（１１）２−クロル−１−メチルピリジニウム  ヨーダイドのような２−ハロ−１−低級アルキルピリジニウム  ハライド類；
（１２）１，１’−オキザリルジイミダゾ−ル若しくはＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾ−ルのようなイミダゾール類；
（１３）３−エチル−２−クロロ−ベンゾチアゾリウム  フルオロボレートのような３−低級アルキル−２−ハロゲン−ベンゾチアゾリウム  フルオロボレート類；
（１４）３−メチル−ベンゾチアゾール−２−セロンのような３−低級アルキル−ベンゾチアゾール−２−セロン類；
（１５）フェニルジクロロホスフェート若しくはポリホスフェートエステルのようなホスフェート類；
（１６）クロロスルホニルイソシアネートのようなハロゲノスルホニルイソシアネート類；
（１７）トリメチルシリルクロリド若しくはトリエチルシリルクロリドのようなハロゲノシラン類；
（１８）メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホニルハライドと下記塩基の組合せ；
（１９）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルクロロホルマミジウムクロリドのようなＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラ低級アルキルハロゲノホルマミジウムクロリド類；
であり得、好適には、上記（５）である。
【００６３】
塩基は、通常のアルキル化反応に使用される塩基であれば特に限定はなく、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）若しくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類であり得、好適には有機アミン類であり、最も好適には、トリエチルアミンである。
【００６４】
反応温度は、原料化合物、縮合剤、塩基及び溶媒の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１２０℃）である。  
【００６５】
反応時間は、原料化合物、縮合剤、塩基、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、５分乃至４８時間（好適には１５分乃至２４時間）である。
【００６６】
尚、Ｘが水酸基である化合物（３）を用いる場合、反応は、好適には、縮合剤の存在下に行われる。また、本工程では、化合物（３）の代わりに、酸無水物（例えば、一般式：Ｒ４−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ４を有する化合物、又は化合物（３）と酢酸のような有機酸との酸無水物）を用いることもできる。
【００６７】
反応終了後、目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し、又、不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、水と酢酸エチルのような混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法により精製される。例えば再結晶、再沈殿、又は通常の有機化合物の分離精製に用られている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
化合物（Ｉ）においてＲ３が−ＣＯ−Ｏ−Ｒ４である化合物は、下記Ｂ法にしたがって製造することができる。
＜Ｂ法＞
【００６８】
【化５】
2005272455.tif 000006
【００６９】
上記式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｘ及びｎは前記と同意義を示す。
（第Ｂ１工程）
第Ｂ１工程は、化合物（２）と化合物（４）とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下、縮合させて、一般式（Ｉｂ）を有する化合物を製造する工程である。
【００７０】
本工程において、不活性溶媒、縮合剤及び塩基は、「第Ａ１工程」で述べられたものと同様のものを用いることができる。（但し、本工程において用いられる塩基は、最も好適には、ジイソプロピルエチルアミンである。）
反応温度は、原料化合物、縮合剤、塩基及び溶媒の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１２０℃）である。  
【００７１】
反応時間は、原料化合物、縮合剤、塩基、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、５分乃至４８時間（好適には１５分乃至２４時間）である。
【００７２】
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
化合物（Ｉ）においてＲ３が−ＣＯ−ＮＨ−Ｒ４又は−ＣＯ−ＮＨ２である化合物は、下記Ｃ法にしたがって製造することができる。
＜Ｃ法＞
【００７３】
【化６】
2005272455.tif 000007
【００７４】
上記式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４及びｎは前記と同意義を示す。
（第Ｃ１工程）
第Ｃ１工程は、化合物（２）と化合物（５）とを、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下で反応させて、一般式（Ｉｃ）を有する化合物を製造する工程である。
【００７５】
本工程において、不活性溶媒及び塩基は、「第Ａ１工程」で述べられたものと同様のものを用いることができる。［但し、本工程において、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はニトリル類（更に好適には、芳香族炭化水素類）が溶媒として用いられ、有機アミン類（更に好適には、ジイソプロピルエチルアミン）が塩基として用いられる。］
反応温度は、原料化合物、塩基及び溶媒の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１２０℃）である。  
【００７６】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、５分乃至４８時間（好適には１５分乃至２４時間）である。
【００７７】
本工程において、化合物（５）の代わりにイソシアン酸を用いれば、Ｒ３が−ＣＯ−ＮＨ２である化合物を製造することができる。
【００７８】
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
化合物（Ｉ）においてＲ３が−ＣＯ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである化合物は、下記Ｄ法にしたがって製造することができる。
＜Ｄ法＞
【００７９】
【化７】
2005272455.tif 000008
【００８０】
上記式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ及びｎは前記と同意義を示し、Ｘ’は、脱離基を示す。
【００８１】
Ｘ’の定義における「脱離基」は、Ｘの定義における脱離基と同様の基であり得、好適には、ハロゲン原子であり、特に好適には、塩素原子又は臭素原子であり、最も好適には、臭素原子である。
（第Ｄ１工程）
第Ｄ１工程は、化合物（２）と化合物（６）とを、不活性溶媒中、塩基存在下で反応させて、化合物（７）を製造する工程である。
【００８２】
本工程において、不活性溶媒及び塩基は、「第Ａ１工程」で述べられたものと同様のものを用いることができる。（但し、本工程において用いられる塩基は、最も好適には、ジイソプロピルエチルアミンである。）
反応温度は、原料化合物、塩基、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１２０℃）である。  
【００８３】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、５分乃至４８時間（好適には１５分乃至２４時間）である。
【００８４】
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
（第Ｄ２工程）
第Ｄ２工程は、化合物（７）と化合物（８）とを、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下で反応させて、一般式（Ｉｄ）を有する化合物を製造する工程である。
【００８５】
本工程において、不活性溶媒及び塩基は、「第Ａ１工程」で述べられたものと同様のものを用いることができる。［但し、本工程において、好適には、ニトリル類（特に好適には、アセトニトリル）が溶媒として用いられる。］
反応温度は、原料化合物、塩基及び溶媒の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１２０℃）である。  
【００８６】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、５分乃至４８時間（好適には１５分乃至２４時間）である。
【００８７】
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
化合物（Ｉ）においてＲ３が−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ−Ｒ５である化合物は、下記Ｅ法にしたがって製造することができる。
＜E法＞
【００８８】
【化８】
2005272455.tif 000009
【００８９】
上記式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、ｍ及びｎは前記と同意義を示す。
（第Ｅ１工程）
第Ｅ１工程は、化合物（２）と化合物（９）とを、不活性溶媒中、塩基存在下で反応させて、一般式（Ｉｅ）を有する化合物を製造する工程である。
【００９０】
使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン又はシクロヘキサノンのようなケトン類；アセトニトリル又はイソブチルニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；、スルホランのようなスルホン類；又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれらの混合溶媒であり、更に好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類又はこれらの混合溶媒である。
【００９１】
塩基は、通常のアルキル化反応に使用される塩基であれば特に限定はなく、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド若しくはカリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）若しくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類；又はカリウム  ビス（トリメチルシリル）アミドのようなアミド類であり得、好適にはアミド類であり、最も好適には、カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミドである。
【００９２】
反応温度は、原料化合物、縮合剤、塩基及び溶媒の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１２０℃）である。  
【００９３】
反応時間は、原料化合物、縮合剤、塩基、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、５分乃至４８時間（好適には１５分乃至２４時間）である。
【００９４】
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
（第Ｅ２工程）
第Ｅ２工程は、一般式（Ｉｅ）を有する化合物を、不活性溶媒中、酸若しくは塩基の存在下で加水分解して、一般式（Ｉｆ）を有する化合物を製造する工程である。
【００９５】
使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン又はシクロヘキサノンのようなケトン類；アセトニトリル又はイソブチルニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、エチレングリコール又はジエチレングリコールのようなアルコール類；水；又は、水と前記有機溶媒との混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類であり、最も好適には、メチレンクロリドである。
【００９６】
使用される酸は、例えば、塩酸、硫酸、リン酸又は臭化水素酸のような無機酸類、メタンスルホン酸又はエタンスルホン酸のようなスルホン酸類、或いは、酢酸、プロピオン酸又はトリフルオロ酢酸のようなカルボン酸類であり得、好適には、塩酸、硫酸又はトリフルオロ酢酸であり、特に好適には、トリフルオロ酢酸である。
【００９７】
使用される塩基は、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム又は水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類であり得、好適には、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムである。
【００９８】
反応温度は、原料化合物、酸若しくは塩基及び溶媒の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１２０℃）である。  
【００９９】
反応時間は、原料化合物、酸若しくは塩基、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、５分乃至４８時間（好適には１５分乃至２４時間）である。
【０１００】
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
（第Ｅ３工程）
第Ｅ３工程は、一般式（Ｉｆ）を有する化合物と化合物（８）とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下で反応させて、一般式（Ｉｇ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１０１】
使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン又はシクロヘキサノンのようなケトン類；アセトニトリル又はイソブチルニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；スルホランのようなスルホン類；又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、ハロゲン化炭化水素類、アミド類、又はこれらの混合溶媒であり、最も好適には、メチレンクロリド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、又はこれらの混合溶媒である。
【０１０２】
本工程において、縮合剤及び塩基は、「第Ａ１工程」で述べられたものと同様のものを用いることができる。
【０１０３】
反応温度は、原料化合物、縮合剤、塩基及び溶媒の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１２０℃）である。
【０１０４】
反応時間は、原料化合物、縮合剤、塩基、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、５分乃至４８時間（好適には１５分乃至２４時間）である。
【０１０５】
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
【０１０６】
尚、本工程は、例えば、まず化合物（Ｉｆ）とハロゲン化剤（例えば、塩化チオニル又はオキサリルクロリド）とを上記溶媒中で反応させ、得られた反応性誘導体（アシルハライド体）と化合物（８）とを上記溶媒中で反応させることによっても実施することができる。
化合物（Ｉ）においてＲ３が−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５であり、ｍが２乃至６である化合物は、下記Ｆ法にしたがって製造することができる。
＜F法＞
【０１０７】
【化９】
2005272455.tif 000010
【０１０８】
上記式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ、ｍ及びｎは前記と同意義を示し（但し、上記反応スキームにおいてｍは２乃至６の整数である）、Ｙは脱離基を示す。
【０１０９】
Ｙの定義における「脱離基」は、有機合成化学の分野で使用される脱離基であれば特に限定はなく、好適には、塩素原子、臭素原子又は沃素原子のようなハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ又はエタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニルオキシ基；トリフルオロメタンスルホニルオキシ又はペンタフルオロエタンスルホニルオキシのようなハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ又はｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシのようなアリ−ルスルホニルオキシ基であり、更に好適には、ハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、又はハロゲノ低級アルカンスルホニルオキシ基であり、より更に好適には、塩素原子、臭素原子、メタンスルホニルオキシ又はトリフルオロメタンスルホニルオキシであり、特に好適には、メタンスルホニルオキシである。
（第Ｆ１工程）
第Ｆ１工程は、一般式（Ｉｆ）を有する化合物を、不活性溶媒中、還元剤を用いて還元して、一般式（Ｉｈ）を有する化合物を製造する工程である。
【０１１０】
使用される不活性溶媒は、本反応に不活性なものであれば特に限定はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、イソホロン又はシクロヘキサノンのようなケトン類；アセトニトリル又はイソブチルニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類；又はスルホランのようなスルホン類であり得、好適には、芳香族炭化水素類、エーテル類であり、更に好適には、エーテル類であり、特に好適には、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランである。
【０１１１】
使用される還元剤は、例えば、ボラン、ジボラン、ボラン−ジメチルスルフィド錯体、ボラン−テトラヒドロフラン錯体；水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛又は水素化ホウ素リチウムのような水素化ホウ素アルカリ金属；或いは、水素化アルミニウムリチウム又は水素化リチウムトリ−tert−ブトキシドアルミニウムのような水素化アルミニウム化合物であり得、好適には、ボラン、ボラン−ジメチルスルフィド錯体又はボラン−テトラヒドロフラン錯体であり、特に好適には、ボラン−テトラヒドロフラン錯体である。
【０１１２】
反応温度は、原料化合物、還元剤及び溶媒の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１２０℃）である。
【０１１３】
反応時間は、原料化合物、還元剤、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、５分乃至４８時間（好適には１５分乃至２４時間）である。
【０１１４】
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
（第Ｆ２工程）
第Ｆ２工程は、一般式（Ｉｈ）を有する化合物と化合物（１０）とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下で反応させて、一般式（Ｉｉ）を有する化合物を製造する工程であり、前記「第Ａ１工程」と同様の方法で実施される。
【０１１５】
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
（第Ｆ３工程）
第Ｆ３工程は、一般式（Ｉｈ）を有する化合物と、ハロゲン化剤（例えば、チオニルクロリド又はオキサリルクロリド等）若しくはスルホニル化剤（例えば、メタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリド等）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させて、化合物（１０）を製造する工程である。
【０１１６】
本工程において、不活性溶媒及び塩基は、「第Ａ１工程」で述べられたものと同様のものを用いることができる。
【０１１７】
反応温度は、原料化合物、ハロゲン化剤若しくはスルホニル化剤、塩基及び溶媒の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃（好適には０℃乃至１２０℃）である。  
【０１１８】
反応時間は、原料化合物、ハロゲン化剤若しくはスルホニル化剤、塩基、溶媒及び反応温度等により異なるが、通常、５分乃至４８時間（好適には１５分乃至２４時間）である。
【０１１９】
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
（第Ｆ４工程）
第Ｆ４工程は、化合物（１０）と化合物（８）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させて、一般式（Ｉｊ）を有する化合物を製造する工程であり、前記「第Ｄ２工程」と同様の方法で実施される。［但し、本工程において、好適には、アミド類（特に好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド）が溶媒として用いられ、アルカリ金属重炭酸塩類（特に好適には、炭酸水素ナトリウム）が塩基として用いられる。］
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
化合物（Ｉ）においてＲ３が−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである化合物は、下記Ｇ法にしたがって製造することができる。
＜Ｇ法＞
【０１２０】
【化１０】
2005272455.tif 000011
【０１２１】
上記式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ’及びｎは前記と同意義を示す。
（第Ｇ１工程）
第Ｇ１工程は、化合物（２）と化合物（１１）とを、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下で反応させて、化合物（１２）を製造する工程であり、前記「第Ｃ１工程」と同様の方法で実施される。［但し、本工程において、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特に好適には、メチレンクロリド）が溶媒として用いられる。］
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
（第Ｇ２工程）
第Ｇ２工程は、化合物（１２）と化合物（８）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させて、一般式（Ｉｋ）を有する化合物を製造する工程であり、前記「第Ｄ２工程」と同様の方法で実施される。［但し、本工程において、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特に好適には、メチレンクロリド）が溶媒として用いられる。］
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
化合物（Ｉ）においてＲ３が−ＣＯ−ＮＨ−ＳＯ２−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである化合物は、下記Ｈ法にしたがって製造することができる。
＜Ｈ法＞
【０１２２】
【化１１】
2005272455.tif 000012
【０１２３】
上記式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ’及びｎは前記と同意義を示す。
（第Ｈ１工程）
第Ｈ１工程は、化合物（２）と化合物（１３）とを、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下で反応させて、化合物（１４）を製造する工程であり、前記「第Ｃ１工程」と同様の方法で実施される。［但し、本工程において、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特に好適には、メチレンクロリド）が溶媒として用いられる。］
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
（第Ｈ２工程）
第Ｈ２工程は、化合物（１４）と化合物（８）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させて、一般式（Ｉｍ）を有する化合物を製造する工程であり、前記「第Ｄ２工程」と同様の方法で実施される。［但し、本工程において、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特に好適には、メチレンクロリド）が溶媒として用いられる。］
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
化合物（Ｉ）においてＲ３が−ＣＯ−ＮＨ−ＣＯ−（ＣＨ２）ｍ−Ｎ（Ｒａ）Ｒｂである化合物は、下記Ｉ法にしたがって製造することができる。
＜Ｉ法＞
【０１２４】
【化１２】
2005272455.tif 000013
【０１２５】
上記式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒａ、Ｒｂ、Ｘ’、ｍ及びｎは前記と同意義を示す。
（第Ｉ１工程）
第Ｉ１工程は、化合物（２）と化合物（１５）とを、不活性溶媒中、塩基存在下又は非存在下で反応させて、化合物（１６）を製造する工程であり、前記「第Ｃ１工程」と同様の方法で実施される。［但し、本工程において、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特に好適には、メチレンクロリド）が溶媒として用いられる。］
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
（第Ｉ２工程）
第Ｉ２工程は、化合物（１６）と化合物（８）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させて、一般式（Ｉｎ）を有する化合物を製造する工程であり、前記「第Ｄ２工程」と同様の方法で実施される。［但し、本工程において、好適には、ハロゲン化炭化水素類（特に好適には、メチレンクロリド）が溶媒として用いられる。］
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
化合物（Ｉ）においてＲ３が−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ５であり、ｍが１乃至６である化合物は、下記Ｊ法にしたがって製造することができる。
＜Ｊ法＞
【０１２６】
【化１３】
2005272455.tif 000014
【０１２７】
上記式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｍ及びｎは前記と同意義を示し、Ｙ’は脱離基を示す。
【０１２８】
Ｙ’の定義における脱離基は、Ｙの定義で述べられたものと同じ基であり得、好適にはハロゲン原子であり、更に好適には、塩素原子又は臭素原子であり、特に好適には、塩素原子である。
（第Ｊ１工程）
第Ｊ１工程は、化合物（２）と化合物（１７）とを、不活性溶媒中、縮合剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下で反応させて、一般式（Ｉｐ）を有する化合物を製造する工程であり、前記「第Ｅ１工程」と同様の方法で実施される。
【０１２９】
反応終了後、必要ならば目的化合物は、「第Ａ１工程」に記した方法と同様の方法で精製することができる。
上記Ａ法乃至Ｊ法における各出発原料は、公知の化合物か、公知化合物から有機化学の分野で周知の方法に従って容易に製造することができる。  
【０１３０】
例えば、化合物（２）は、米国特許第６，５１１，９７５号のカラム１１乃至１３に開示された方法に従って製造することができる。また、化合物（３）、化合物（４）、化合物（９）及び化合物（１０）のような、脱離基を有する化合物は、例えば、相当するカルボン酸化合物若しくはアルコール化合物を、上記第Ｆ３工程で述べられた方法に準じて、ハロゲン化若しくはスルホニル化することにより、容易に製造することができる。更に、化合物（４）、化合物（５）及び化合物（９）は、Ｒ４−Ｘ（式中、Ｒ４及びＸは前記と同意義を示す。）と適切な化合物とを、上記第Ａ１工程又は第Ｄ２工程で述べられた方法に準じて反応させることにより、容易に製造することができる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物及びその薬理上許容される塩は、ニューロキニン受容体（ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３受容体）対して拮抗作用を有するので、医薬として用いられ得る。その医薬は、ＮＫ１、ＮＫ２及び／又はＮＫ３受容体が介在する疾患に投与することができ、そのような疾患としては、例えば、不安、うつ、精神症及び分裂症を含む中枢神経系の疾患；ＡＩＤＳにおける痴呆、アルツハイマー型の老年性痴呆、アルツハイマー病、ダウン症候群、脱髄性疾患、筋萎縮性側索硬化症、神経障害、抹消神経障害、及び神経痛を含む神経変性性疾患；慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、肺炎、気管支収縮、喘息、咳を含む呼吸器疾患；炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬、結合組織炎、骨関節炎、変性性関節炎、及び関節リウマチを含む炎症性疾患；湿疹；及び鼻炎を含むアレルギー疾患；蔓植物に対する過敏性疾患を含む過敏性疾患；結膜炎、春季結膜炎、春季カタル、種々の炎症性眼疾患に伴う血液−眼房水関門の破壊、眼房内圧上昇、縮瞳を含む眼科疾患；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、及びその他の湿疹様皮膚炎を含む皮膚疾患；アルコール依存症を含む耽弱症；ストレスによる体性疾患；肩・手症候群を含む反射性交感神経ジストロフィー；気分変調；移植片の拒絶を含む望ましくない免疫反応及び全身性紅斑性狼瘡を含む免疫増強、或は免疫抑制に関連した疾患；内臓を調節する神経の異常による疾患、大腸炎、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、クローン病を含む消化器疾患；Ｘ線照射及び化学療法剤、毒物、毒素、妊娠、前庭障害、術後病、胃腸閉塞、胃腸運動低下、内臓痛、偏頭痛、頭蓋内圧増加、頭蓋内圧減少又は各種薬物投与に伴う副作用により誘発される嘔吐を含む嘔吐；膀胱炎、尿失禁を含む膀胱機能疾患；膠原病、強皮症、肝蛭感染による好酸球増多症；狭心症、偏頭痛、及びレイノー病を含む血管拡張、或は収縮による血流の異常による疾患；偏頭痛、頭痛、歯痛を含む痛み侵害受容の疼痛；睡眠時無呼吸症候群を挙げることができる。上記医薬は、特に、喘息、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；鼻炎のようなアレルギー疾患；及び／又は尿失禁の予防剤若しくは治療剤として用いることができる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の投与形態は、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤又はシロップ剤等による経口投与、或いは、注射剤又は座剤等による非経口投与であり得る。更に、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、粉末、溶液又は懸濁液の形態として経肺投与することもできる。これらのための製剤は賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤などの添加剤を用いて周知の方法で製造される。  
【０１３１】
賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ぶどう糖、マンニット若しくはソルビットのような糖誘導体、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α−デンプン、デキストリン若しくはカルボキシメチルデンプンのような澱粉誘導体、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム若しくは内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体、アラビアゴム、デキストラン、又は、プルラン等の有機系賦形剤；或いは、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム若しくはメタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体、燐酸カルシウムのような燐酸塩、炭酸カルシウムのような炭酸塩、又は、硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤であり得る。  
【０１３２】
滑沢剤は、例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム若しくはゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬ−ロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム若しくはラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸若しくは珪酸水和物のような珪酸類；又は、上記澱粉誘導体であり得る。  
【０１３３】
結合剤は、例えば、ポリビニルピロリドン若しくはマクロゴール、或いは、前記賦形剤と同様の化合物であり得る。  
【０１３４】
崩壊剤は、例えば、前記賦形剤と同様の化合物、又は、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム若しくは架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類であり得る。  
【０１３５】
安定剤は、例えば、メチルパラベン若しくはプロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール若しくはフェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール若しくはクレゾールのようなフェエノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；又は、ソルビン酸であり得る。  
【０１３６】
矯味矯臭剤は、通常使用される甘味料、酸味料若しくは香料等であり得る。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与するための溶液又は懸濁液を製造する場合には、例えば、本発明の結晶を、水又は水と補助溶媒（例えば、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）の混合物に溶解若しくは懸濁させることにより製造することができる。そのような溶液又は懸濁液は、更に、防腐剤（例えば、塩化ベンザウコニウム）、可溶化剤（例えば、Tween 80若しくはSpan 80のようなポリソルベート、又は塩化ベンザルコニウムのような表面活性剤）、緩衝剤、等張化剤（例えば、塩化ナトリウム）、吸収促進剤及び／又は増粘剤を含有していてもよい。また、懸濁液は、懸濁化剤（例えば、微結晶質セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等）を更に含有していてもよい。
上記のように製造した経肺投与するための組成物は、吸入剤の分野で一般的な手段（例えばスポイト、ピペット、カニューレ又は噴霧器を用いて）により鼻腔又は口腔に直接投与される。噴霧器を用いる場合は、本発明の結晶を、適当な噴射剤（例えば、ジクロロフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン若しくはジクロロテトラフルオロエタンのようなクロロフルオロカーボン、又は二酸化炭素等のガス等）と共に加圧パックの形にされたエアロゾールとして噴霧するか、ネブライザーを用いて投与することができる。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩使用量は症状、年齢、投与方法等によって異なるが、例えば経口投与の場合には、成人に対して１日あたり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは、１ｍｇ、更に好ましくは、５ｍｇ）、上限として、１０００ｍｇ（好ましくは、１００ｍｇ、更に好ましくは、５０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。静脈内投与の場合には、成人に対して１日当たり、下限として０．０１ｍｇ（好ましくは０．１ｍｇ）、上限として、１００ｍｇ（好ましくは１０ｍｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。  
【０１３７】
また、本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与する場合の使用量は症状、年齢、性別等によって異なるが、例えば、成人に対して１日あたり、下限として０．０１μｇ／ｋｇ（好ましくは０．０５μｇ／ｋｇ）、上限として、１０００μｇ／ｋｇ（好ましくは１００μｇ／ｋｇ、より好ましくは２０μｇ／ｋｇ）を１回または数回に分けて、症状に応じて投与することが望ましい。
【発明の効果】
【０１３８】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩は、ニューロキニン受容体（ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３受容体）に対して拮抗作用を示し、毒性が少なく、体内動態が優れているので、医薬として有用であり、特に、喘息、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；鼻炎のようなアレルギー疾患；及び／又は尿失禁の予防剤若しくは治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１３９】
以下に、実施例、参考例、製剤例及び試験例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
［実施例］
［実施例１］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［（アセトキシ）アセトキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-97 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン320mg(1.07mmol、3.3mmol/g)のトルエン(3.0mL)溶液に、アセトキシアセチルクロリド0.07mLを加えた。室温で２０時間撹拌後、ろ過により樹脂を取り除いた。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール＝10/1）により精製した後、エタノール(5.0mL)に溶解し、４規定塩酸ジオキサン溶液(0.5mL)を加えた。再び減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルで２回共沸した。得られた残渣をヘキサンより再結晶し、標記化合物171mg（収率：９５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm : 8.45-8.01 (3H, m), 7.85-7.12 (7H, m), 5.43 (1H, bs), 4.56 (2H, bs), 4.21-1.62 (24H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) :  2961, 1748, 1646, 1474, 1439, 1376, 1282, 1186, 1137, 905, 681.
マススペクトル (FAB) m/z : 801 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C38H37Cl3F6N2O6として)
計算値(%) : C:54.46, H:4.45, N:3.34, F:13.60, Cl:12.69
実測値(%) : C:52.13, H:4.54, N:3.43, F:12.23, Cl:11.83
旋光度 : [α]D20= +39.5 (c=1.00, メタノール)
［実施例２］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［（３，３−ジメチルブタノイル）オキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-106 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン150mg(0.214mmol)と３，３−ジメチルブタン酸クロリドを用いて実施例１と同様に反応を行い、標記化合物143mg（収率：８０％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2960, 2658, 2553, 1725, 1647, 1475, 1439, 1375, 1281, 1240, 1186, 1139, 905, 757, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 799 ((M+H)+, フリー体)
［実施例３］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-110 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とシクロヘキサンカルボン酸クロリドを用いて実施例１と同様に反応を行い、標記化合物185mg（収率：９９％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2933, 2857, 2657, 2477, 1726, 1647, 1473, 1452, 1440, 1376, 1281, 1246, 1185, 1170, 1138, 1029, 905, 757, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 811 ((M+H)+, フリー体)
［実施例４］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［（メトキシアセチル）オキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-111 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とメトキシアセチルクロリドを用いて実施例１と同様に反応を行い、標記化合物98.0mg（収率：５７％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2930, 2655, 2508, 1749, 1645, 1473, 1457, 1439, 1376, 1363, 1282, 1186, 1136, 1028, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 773 ((M+H)+, フリー体)
［実施例５］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［（シクロプロピルカルボニル）オキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-107 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とシクロプロパンカルボン酸クロリドを用いて実施例１と同様に反応を行い、標記化合物72.0mg（収率：４２％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2926, 2482, 2406, 1724, 1646, 1473, 1439, 1392, 1376, 1281, 1172, 1139, 1071, 1029, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 801 ((M+H)+, フリー体)
［実施例６］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛［（モルホリン−１−イル）アセチル］オキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-112 ２塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン400mg(0.57mmol)、２−モルホリン酢酸248mg(1.71mmol)及びトリエチルアミン0.48mL(3.42mmol)の塩化メチレン溶液12mLに、氷冷攪拌下、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド435mg(1.71mmol)及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン7mg(0.057mmol)を加え、１時間室温攪拌した。反応液を水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール＝50/1-100/3）にて精製し、標記化合物のフリー体337mg（収率：７１％）を得た。
【０１４０】
得られた標記化合物のフリー体336mg(0.405mmol)にエタノール5mLを加えて溶解し、４規定塩酸ジオキサン溶液0.51mLを加えた。反応溶液を１０分間氷冷下攪拌したのち、溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルで共沸した。得られた残渣をエーテルを加えてろ取し、標記化合物341mg（収率：９３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CD3OD) δppm : 8.20-7.92 (3H, m), 7.87-7.20 (7H, m), 5.70-5.40 (1H, m), 4.55-1.80 (30H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3422, 2928, 2873, 2646, 2551, 2424, 1750, 1695, 1645, 1473, 1457, 1440, 1376, 1281, 1240, 1224, 1206, 1186, 1138, 1109, 1098, 1073, 1049, 1027, 905, 757, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 828 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H41Cl2F6N3O5・2HClとして)
計算値(%) : C:53.29, H:4.81, N:4.66, F:12.64, Cl:15.73
実測値(%) : C:51.97, H:5.05, N:4.60, F:11.48, Cl:15.39
旋光度 : [α]D20 = +44.2 (c=1.00, メタノール)
［実施例７］  １−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ（（２Ｓ）−２−｛［（モルホリン−１−イル）アセチル］オキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号1-112 ２塩酸塩）
１−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン350mg(0.534mmol)、２−モルホリン酢酸232mg(1.60mmol)、トリエチルアミン0.45mL(3.20mmol)、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド408mg(1.60mmol)、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン7mg(0.057mmol)を用いて実施例６と同様に反応を行い、標記化合物404mg（収率：８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 7.87-7.20 (7H, m), 6.70-6.60 (2H, m), 5.70-5.38 (1H, m), 4.50-1.80 (30H, m)
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3426, 2936, 2872, 2644, 2537, 2423, 1750, 1634, 1583, 1505, 1462, 1427, 1415, 1380, 1330, 1269, 1228, 1207, 1125, 1075, 1026, 1004, 927, 901, 871, 831, 762, 723, 678.
マススペクトル(FAB) m/z : 782 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H49Cl2N3O8・2HCl・1.5H2Oとして)
計算値(%) : C:55.79, H:6.17, N:4.76, Cl:16.07
実測値(%) : C:55.87, H:6.07, N:4.69, Cl:16.37
旋光度 : [α]D20 = +39.5 (c=1.00, メタノール)
［実施例８］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛［（４−モルホリン−４−イル）ブタノイル］オキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-114 ２塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン212mg(0.302mmol)、４−モルホリン酪酸262mg(1.51mmol)、トリエチルアミン0.42ml(3.02mmol)、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド384mg(1.51mmol)、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン4mg(0.03mmol)を用いて実施例６と同様に反応を行い、標記化合物182mg（収率：６７％）を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) :  3436, 2927, 2874, 2653, 2558, 2461, 1733, 1644, 1472, 1457, 1440, 1376, 1282, 1243, 1183, 1138, 1108, 1096, 1028, 981, 928, 905, 759, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 856 ((M+H)+, フリー体)
［実施例９］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛［（３−モルホリン−４−イル）プロパノイル］オキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-113 ２塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン２１８ｍｇ（０．３１１ｍｍｏｌ）、３−モルホリンプロピオン酸247mg(1.55mmol)、トリエチルアミン0.43ml(3.10mmol)、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−ホスフィン酸クロリド395mg(1.55mmol)、及び４−（ジメチルアミノ）ピリジン5mg(0.03mmol)を用いて実施例６と同様に反応を行い、標記化合物158mg（収率：６３％）を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3438, 2928, 2873, 2653, 2560, 2458, 1737, 1644, 1473, 1458, 1440, 1376, 1319, 1282, 1185, 1137, 1110, 1095, 1047, 1028, 987, 905, 759, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 842 ((M+H)+, フリー体)
［実施例１０］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛［（２−メトキシ）エトキシカルボニル］オキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-122 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン150mg(0.214mmol)と２−メトキシエチルクロロホルメートを用いて実施例１と同様に反応を行い、標記化合物172mg（収率：９６％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2928, 2481, 2393, 1746, 1646, 1473, 1440, 1363, 1282, 1266, 1186, 1137, 1027, 905, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 803 ((M+H)+, フリー体)
［実施例１１］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［（エトキシカルボニル）オキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-121 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とエチルクロロホルメートを用いて実施例１と同様に反応を行い、標記化合物165mg（収率：９３％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2927, 2481, 2404, 1743, 1647, 1473, 1439, 1375, 1281, 1266, 1186, 1139, 905, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 773 ((M+H)+, フリー体)
［実施例１２］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛［（２−フルオロ）エトキシカルボニル］オキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-123 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とエチルクロロホルメートを用いて実施例１と同様に反応を行い、標記化合物50.0mg（収率：２８％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2960, 2481, 2400, 1748, 1646, 1473, 1440, 1377, 1282, 1267, 1186, 1138, 905, 873, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 791 ((M+H)+, フリー体)
［実施例１３］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛［（プロパルギル）オキシカルボニル］オキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-124 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とプロパルギルクロロホルメートを用いて実施例１と同様に反応を行い、標記化合物170mg（収率：９７％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2925, 2484, 2410, 1750, 1645, 1473, 1439, 1377, 1281, 1264, 1186, 1139, 905, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 783 ((M+H)+, フリー体)
［実施例１４］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（｛［２−（エトキシカルボニル）エチル］カルバモイル｝オキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-126 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とＰＳ−ジイソプロピルエチルアミン320mg(1.07mmol、3.3mmol/g)のトルエン(3.0mL)溶液に、エトキシカルボニルエチルイソシアネート0.08mLを加えた。８０℃で２０時間撹拌後、ろ過により樹脂を取り除いた。減圧下溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール＝10/1）により精製した後、エタノール(5.0mL)に溶解し、４規定塩酸ジオキサン溶液(0.5mL)を加えた。再び減圧下溶媒を留去した後、ジエチルエーテルで２回共沸した。得られた残渣をヘキサンより再結晶し、標記化合物45.0mg（収率：２４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, DMSO-d6) δppm : 8.31-7.98 (3H, m), 7.88-7.08 (7H, m), 5.24 (1H, bs), 4.18-1.57 (31H,m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2958, 2657, 2564, 1723, 1644, 1525, 1376, 1282, 1186, 1139, 758, 681
マススペクトル(FAB) m/z : 844 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H42Cl3F6N3O6として)
計算値(%) : C:54.52, H:4.80, N:4.77, F:12.94, Cl:12.07
実測値(%) : C:51.32, H:4.77, N:5.35, F:10.92, Cl:12.04
旋光度 ：  [α]D20 = +42.1 (c=1.00, メタノール)
［実施例１５］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（｛［３−（エトキシカルボニル）プロピル］カルバモイル｝オキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-127 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とエトキシカルボニルプロピルイソシアネートを用いて実施例１４と同様に反応を行い、標記化合物38.0mg（収率：２０％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2953, 2655, 2560, 1720, 1644, 1527, 1440, 1376, 1282, 1185, 1139, 1029, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 858 ((M+H)+, フリー体)
［実施例１６］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（エチルカルバモイルオキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-128 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とエチルイソシアネートを用いて実施例１４と同様に反応を行い、標記化合物68.0mg（収率：３９％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2971, 2495, 2417, 1714, 1645, 1518, 1473, 1440, 1376, 1281, 1186, 1139, 1029, 905, 681
マススペクトル(FAB) m/z : 772 ((M+H)+, フリー体)
［実施例１７］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（エトキシカルボニルメチルカルバモイルオキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-125 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン150mg(0.214mmol)とエトキシカルボニルメチルイソシアネートを用いて実施例１４と同様に反応を行い、標記化合物53.0mg（収率：２９％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2961, 2657, 2562, 1722, 1645, 1521, 1474, 1440, 1376, 1282, 1186, 1139, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 830 ((M+H)+, フリー体)
［実施例１８］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ[（２Ｓ）−２−（｛［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］アセチル｝オキシ）]インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-129 ２塩酸塩）
［実施例１８ａ］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（ブロモアセチル）オキシ］インダン−１，４’−ピペリジン
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン10.0g(14.3mmol)及びトリエチルアミン2.78mLの塩化メチレン溶液200mLに、氷冷攪拌下、ブロモアセチルブロミドを滴下し、そのまま３５分間攪拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール＝25/1-20/1）にて精製し、標記化合物11.48g（収率：９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz,CDCl3) δppm : 8.20-7.10 (10H, m), 5.80-5.30 (1H, m), 4.65-1.40 (22H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2974, 1741, 1645, 1473, 1458, 1437, 1375, 1280, 1185, 1163, 1139, 1109, 1047, 1029, 992, 927, 905, 849, 758, 722, 705, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 821 ((M+H)+)
［実施例１８ｂ］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ[（２Ｓ）−２−（｛［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］アセチル｝オキシ）]インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩
実施例１８ａで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（ブロモアセチル）オキシ］インダン−１，４’−ピペリジン200mg(0.243mmol)のアセトニトリル溶液にＮ−メチルエタノールアミン60μL(0.75mmol)を加え、５０℃で５時間攪拌した。反応液に塩化メチレンを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/２−プロパノール＝10/1-5/1）にて精製しメタノール5.0mLに溶解し、４規定塩酸ジオキサン溶液1.0mLを加えた。再び溶媒を減圧留去し、ジエチルエーテルで２回共沸した。得られた残渣にエーテルを加えてろ取し、標記化合物39mg（収率：１８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.20-7.91 (3H, m), 7.86-7.08 (7H, m), 5.72-5.32 (1H, m), 4.55-1.65 (29H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3344, 2926, 1645, 1474, 1458, 1439, 1376, 1281, 1186, 1165, 1139, 1109, 1047, 1029, 988, 972, 927, 905, 849, 830, 758, 722, 707, 681, 623.
マススペクトル(FAB) m/z : 816 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C39H41Cl2F6N3O5・2HClとして)
計算値 : C:52.66, H:4.87, N:4.72
実測値 : C:52.72, H:4.59, N:3.73
旋光度 : [α]D20 = +36.3 (c=1.00, メタノール)
［実施例１９］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（アミノカルボニル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝オキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-144 ２塩酸塩）
実施例１８ａで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（ブロモアセチル）オキシ］インダン−１，４’−ピペリジン200mg(0.243mmol)、イソニペコタミド86mg(0.75mmol)を用いて実施例１８ｂと同様に反応を行い、標記化合物43mg（収率：１９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.20-7.90 (3H, m), 7.86-7.11 (7H, m), 5.73-5.33 (1H, m), 4.55-1.70 (30H, m).
赤外吸収スペクトル νｍａｘ cm-1(KBr) : 3384, 3180, 2929, 2651, 2553, 1750, 1646, 1472, 1456, 1438, 1402, 1376, 1282, 1241, 1186, 1140, 1109, 1098, 1028, 952, 905, 757, 723, 707, 682, 637, 622, 543.
マススペクトル(FAB) m/z : 869 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C42H46Cl2F6N4O5・2HCl・5H2Oとして)
計算値(%) : C:48.85, H:5.47, N:5.43
実測値(%) : C:48.61, H:5.23, N:5.27
旋光度 : [α]D20 = +49.9 (c=0.80, メタノール)
［実施例２０］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛［（ピロリジン−１−イル）アセチル］オキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-142 ２塩酸塩）
実施例１８ａで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（ブロモアセチル）オキシ］インダン−１，４’−ピペリジン200mg(0.243mmol)、及びピロリジン52mg(0.73mmol)を用いて実施例１８ｂと同様に反応を行い、標記化合物91mg（収率：４５％）を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2955, 2927, 2647, 2555, 2468, 1751, 1645, 1472, 1457, 1438, 1376, 1282, 1237, 1186, 1138, 1109, 1029, 986, 905, 849, 757, 722, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 812 ((M+H)+, フリー体)
［実施例２１］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛［（アゼチジン−１−イル）アセチル］オキシ｝）−インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-141 ２塩酸塩）
実施例１８ａで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（ブロモアセチル）オキシ］インダン−１，４’−ピペリジン200mg(0.243mmol)、及びアゼチジン52mg(0.75mmol)を用いて実施例１８ｂと同様に反応を行い、標記化合物37mg（収率１７％）を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3402, 2930, 2658, 2574, 2414, 1752, 1645, 1560, 1473, 1438, 1376, 1281, 1238, 1186, 1139, 1109, 1098, 1078, 1029, 985, 949, 905, 758, 722, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 798 ((M+H)+, フリー体)
［実施例２２］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝オキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-145 ２塩酸塩）
実施例１８ａで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（ブロモアセチル）オキシ］インダン−１，４’−ピペリジン200mg(0.243mmol)、及び４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン96mg(0.75mmol)を用いて実施例１８ｂと同様に反応を行い、標記化合物58mg（収率：２６％）を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトル νｍａｘ cm-1(KBr) : 3374, 2927, 2876, 2650, 2552, 1751, 1645, 1473, 1457, 1439, 1405, 1376, 1330, 1281, 1241, 1186, 1164, 1138, 1109, 1075, 1040, 1028, 1001, 985, 949, 905, 757, 722, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 856 ((M+H)+, フリー体)
［実施例２３］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ[（２Ｓ）−２−（｛［Ｎ−（２−エトキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］アセチル｝オキシ）]インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-130 ２塩酸塩）
実施例１８ａで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（ブロモアセチル）オキシ］インダン−１，４’−ピペリジン200mg(0.243mmol)、及び２−エトキシエチルアミン105μL(0.75mmol)を用いて実施例１８ｂと同様に反応を行い、標記化合物68mg（収率：３１％）を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3372, 3068, 2928, 2653, 2552, 1751, 1645, 1473, 1457, 1439, 1406, 1376, 1280, 1241, 1186, 1138, 1109, 1076, 1028, 987, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 830 ((M+H)+, フリー体)
［実施例２４］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］アセチル｝オキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-146 ２塩酸塩）
実施例１８ａで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（ブロモアセチル）オキシ］インダン−１，４’−ピペリジン200mg(0.243mmol)、及び４−ピペリジンエタノール92mg(0.75mmol)を用いて実施例１８ｂと同様に反応を行い、標記化合物48mg（収率：２１％）を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3372, 3068, 2928, 2653, 2552, 1751, 1645, 1473, 1457, 1439, 1406, 1376, 1280, 1241, 1186, 1138, 1109, 1076, 1028, 987, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 870 ((M+H)+, フリー体)
［実施例２５］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛［（イソプロピルアミノ）アセチル］オキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-134 ２塩酸塩）
実施例１８ａで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（ブロモアセチル）オキシ］インダン−１，４’−ピペリジン200mg(0.243mmol)、及び２−プロピルアミン64μL(0.75mmol)を用いて実施例１８ｂと同様に反応を行い、標記化合物50mg（収率：２４％）を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3400, 2931, 2664, 2569, 2423, 1752, 1645, 1473, 1458, 1439, 1376, 1320, 1281, 1240, 1207, 1186, 1139, 1109, 1098, 1075, 1129, 905, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 800 ((M+H)+, フリー体)
［実施例２６］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ[（２Ｓ）−２−（｛［ビス（２−メトキシエチル）アミノ］アセチル｝オキシ）]インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-140 ２塩酸塩）
実施例１８ａで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（ブロモアセチル）オキシ］インダン−１，４’−ピペリジン200mg(0.243mmol)、及びビス（２−メトキシエチル）アミン97μL(0.75mmol)を用いて実施例１８ｂと同様に反応を行い、標記化合物74mg（収率：３２％）を白色固体として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3407, 2931, 2652, 2527, 2424, 1751, 1645, 1473, 1458, 1440, 1376, 1282, 1240, 1223, 1187, 1164, 1137, 1028, 989, 905, 757, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 874 ((M+H)+, フリー体)
［実施例２７］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［（カルボキシメチル）オキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  ナトリウム塩（例示化合物番号2-147 ナトリウム塩）
［実施例２７ａ］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン 5g(7.13mmol)をテトラヒドロフラン6mLに溶解し、氷冷下カリウム  ビス（トリメチルシリル）アミド(0.5mol/Lトルエン溶液) 21mL(10.5mmol)を１０分かけて滴下した。氷冷下１０分撹拌後ブロモ酢酸ｔ−ブチル1.58mL(10.7mmol)を加えた。氷冷下１０分撹拌後、室温に戻し１時間撹拌した。水を加えクエンチし酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸エチル/ｎ−ヘキサン＝4/1）にて精製し標記化合物3.45g（収率：５９％）を得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.34-7.98 (3H, m), 7.78-7.03 (7H, m), 4.52-4.33 (1H, m), 4.15-1.65 (22H, m), 1.39 (9H, s).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2926, 1749, 1646, 1473, 1375, 1280, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z : 815 ((M+H)+, フリー体)
［実施例２７ｂ］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［（カルボキシメチル）オキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン
実施例２７ａで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（ｔ−ブトキシカルボニルメトキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン7.5g(9.19mmol)を塩化メチレン75mLに溶解し、９０％トリフロロ酢酸水溶液75mLを５分かけて滴下した。室温にて２時間撹拌後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し標記化合物6.5g（収率：９６％）を得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.20-7.90 (3H, m), 7.86-7.10 (7H, m), 4.55-1.55 (23H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2930, 1726, 1645, 1474, 1376, 1281, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 759 ((M+H)+, フリー体)
［実施例２７ｃ］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［（カルボキシメチル）オキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  ナトリウム塩
実施例２７ｂで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［（カルボキシメチル）オキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.39mmol)を１規定水酸化ナトリウム水溶液15mLに溶解し、酢酸エチルで２回抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をｎ−ヘキサンより再結晶し標記化合物135mg（収率：４４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.34-7.98 (3H, m), 7.79-7.01 (7H, m), 4.59-4.42 (1H, m), 4.21-4.05 (2H, m), 3.96-2.83 (10H, m), 2.70-1.60 (10H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2922, 1645, 1615, 1280, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 759 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C36H33Cl2F6N2NaO5・4H2Oとして)
計算値(%) : C:50.65, H:4.84, Cl:8.31, F:13.35, N:3.28, Na:2.69
実測値(%) : C:50.59, H:4.32, Cl:7.94, F:13.07, N:3.36, Na: 3.63
旋光度 : [α]D20= +43.4 (c=0.50, メタノール)
［実施例２８］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエトキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-156 塩酸塩）
実施例２７ｂで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.39mmol)を塩化メチレン5mLに溶解し、塩化チオニル57μL(0.79mmol)を加えた。ジメチルホルムアミドを１滴加え、室温にて２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩化メチレン5mLに溶解し、氷冷下モルホリン103μL(1.18mmol)を加えた。室温にて２時間撹拌後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール＝9/1）にて精製し、１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエトキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジンを105mg（収率：３２％）得た。
【０１４１】
得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）−２−オキソエトキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジンをエタノール4mLに溶解し、４規定−塩酸ジオキサン0.5mLを加えた。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで２回共沸した。得られた残渣をヘキサンより再結晶し、標記化合物70mg（収率：６４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.35-8.00 (3H, m), 7.85-7.08 (7H, m), 4.37-1.58 (31H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2923, 1650, 1437, 1375, 1280, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 828 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H42Cl3F6N3O4・3H2Oとして)
計算値(%) : C:52.27, H:5.26, Cl:11.57, F:12.40, N:4.57
実測値(%) : C:52.56, H:5.05, Cl:12.14, F:12.67, N:4.70
旋光度 : [α]D20= +52.2 (c=0.50, メタノール)
［実施例２９］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-150 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.39mmol)とアンモニア水2.5mLを用いて実施例２８と同様に反応を行い、標記化合物162mg（収率：５２％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.32-7.98 (3H, m), 7.87-6.88 (7H, m), 4.30-1.53 (23H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2928, 1645, 1438, 1376, 1280, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z : 758 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C36H36Cl3F6N3O4・4H2Oとして)
計算値(%) : C:49.87, H:5.11, Cl:12.27, F:13.15, N:4.85
実測値(%) : C:49.84, H:4.81, Cl:14.91, F:13.70, N:4.83
旋光度 ： [α]D20= +55.5 (c=0.50, メタノール)
［実施例３０］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-151 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.39mmol)とジメチルアミン水溶液2.5mLを用いて実施例２８と同様に反応を行い、標記化合物166mg（収率：５１％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.34-8.30 (3H, m), 7.85-7.05 (7H, m), 4.31-1.58 (29H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2929, 1650, 1439, 1376, 1280, 1137
マススペクトル(FAB) m/z : 786 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C38H40Cl3F6N3O4・2H2Oとして)
計算値(%) : C:53.13, H:5.16, Cl:12.38, F:13.27, N:4.89
実測値(%) : C:53.37, H:5.75, Cl:13.39, F:12.96, N:4.60
旋光度 : [α]D20= +49.1 (c=0.50, メタノール)
［実施例３１］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-153 ２塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.39mmol)とジエタノールアミン113μL(1.18mmol)を用いて実施例２８と同様に反応を行い、標記化合物87mg（収率：２５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.33-8.01 (3H, m), 7.85-7.06 (7H, m), 4.41-1.58 (31H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2683, 1753, 1645, 1439, 1376, 1281, 1136.
マススペクトル(FAB) m/z : 846 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H45Cl4F6N3O6・4H2Oとして)
計算値(%) : C:48.45, H:5.39, Cl:14.30, F:11.49, N:4.24
実測値(%) : C:48.51, H:4.99, Cl:15.23, F:11.77, N:4.28
旋光度 : [α]D20= +45.8 (c=0.50, メタノール)
［実施例３２］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−オキソエトキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-155 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.39mmol)と２−（メチルアミノ）エタノール95μL(1.18mmol)を用いて実施例２８と同様に反応を行い、標記化合物162mg（収率：４８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.31-7.99 (3H, m), 7.88-7.06 (7H, m), 4.40-1.55 (30H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2928, 1753, 1647, 1473, 1438, 1376, 1280, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z : 816 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C39H41Cl2F6N3O5・4/3HCl・3H2Oとして)
計算値(%) : C:50.95, H:5.30, Cl:12.85, F:12.40, N:4.57
実測値(%) : C:50.63, H:5.13, Cl:13.77, F:13.05, N:4.49
旋光度 : [α]D20= +50.3 (c=0.33, メタノール)
［実施例３３］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-154 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.39mmol)とエタノールアミン71μL(1.18mmol)を用いて実施例２８と同様に反応を行い、標記化合物142mg（収率：４３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.33-7.98 (3H, m), 7.86-7.08 (7H, m), 4.32-1.53 (27H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2928, 1647, 1439, 1376, 1280, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z: 802((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C38H40Cl3F6N3O5・3H2Oとして)
計算値(%) : C:51.10, H:5.19, Cl:11.91, F:12.76, N:4.70
実測値(%) : C:51.00, H:4.95, Cl:12.76, F:13.00, N:4.72
旋光度 : [α]D20 = +58.4 (c=0.50, メタノール)
［実施例３４］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［２−（ピペリジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-157 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とピペリジン119μL(1.18mmol)を用いて実施例２８と同様に反応を行い、標記化合物168mg（収率：５０％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 831 ((M+H)+, フリー体)
［実施例３５］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-159 塩酸塩）
［実施例３５ａ］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン
実施例２７ｂで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン3g(3.95mmol)をテトラヒドロフラン30mLに溶解し、氷冷下ボラン−テトラヒドフラン錯体(1mol/Lテトラヒドロフラン溶液) 5.9mL(5.9mmol)を１０分かけて滴下した。氷冷下で３０分撹拌後、室温に戻し１時間撹拌した。水を加えクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。水、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール＝100/2）にて精製し標記化合物2.1g（収率：７１％）を得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.20-7.90 (3H, m), 7.82-7.06 (7H, m), 4.40-1.42 (25H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2924, 1645, 1473, 1375, 1281, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 745 ((M+H)+, フリー体)
［実施例３５ｂ］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩
実施例３５ａで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.4mmol)をエタノール6mLに溶解し、４規定塩酸ジオキサン0.5mLを加えた。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで２回共沸した。得られた残渣をヘキサンより再結晶し、標記化合物215mg（収率：６８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.31-8.00 (3H, m), 7.85-7.05 (7H, m), 4.20-1.50 (25H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2928, 1645, 1438, 1376, 1280, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z : 745 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C36H37Cl3F6N2O4・2H2Oとして)
計算値(%) : C:52.92, H:4.93, Cl:13.02, F:13.95, N:3.43
実測値(%) : C:52.61, H:4.70, Cl:12.68, F:14.22, N:3.48
旋光度 : [α]D20= +43.3 (c=0.50, メタノール)
［実施例３６］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-166 ２塩酸塩）
実施例３５ｂで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン200mg(0.27mmol)を塩化メチレン4mLに溶解し、トリエチルアミン56μL(0.4mmol)を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド27μL(0.35mmol)を加え、室温にて３０分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をジメチルアセトアミド6mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム34mg(0.35mmol)、ヨウ化カリウム66mg(0.35mmol)、及びモルホリン35μL(0.35mmol)を加え８０℃にて８時間撹拌した。反応液を室温に戻し水にあけ、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール＝9/1）にて精製し、１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン125mg（収率：５７％）を得た。
【０１４２】
得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［２−（モルホリン−４−イル）エトキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン125mg(0.15mmol)をエタノール3mLに溶解し、４規定−塩酸ジオキサン0.5mLを加えた。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで２回共沸した。得られた残渣をヘキサンより再結晶し、標記化合物97mg（収率：７４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.35-8.01 (3H, m), 7.88-7.08 (7H, m), 4.29-1.60 (33H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2927, 2571, 1644, 1439, 1376, 1281, 1136.
マススペクトル(FAB) m/z : 814 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H45Cl4F6N3O4・4H2Oとして)
計算値(%) : C:50.06, H:5.57, Cl:14.78, F:11.88, N:4.38
実測値(%) : C:48.62, H:5.03, Cl:15.27, F:11.61, N:3.48
旋光度 : [α]D20= +48.7 (c=0.50, メタノール)
［実施例３７］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［２−（ピペリジン−１−イル）エトキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-167 ２塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン200mg(0.27mmol)とピペリジン40μL(0.4mmol)を用いて実施例３６と同様に反応を行い、標記化合物32mg（収率：１４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.31-8.00 (3H, m), 7.88-7.07 (7H, m), 4.31-1.51 (35H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2943, 2650, 1644, 1439, 1376, 1281, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z : 812 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H47Cl4F6N3O3・8H2Oとして)
計算値(%) : C:47.82, H:6.17, Cl:13.77, F:11.07, N:4.08
実測値(%) : C:48.29, H:5.26, Cl:15.53, F:11.03, N:4.27
旋光度 : [α]D20= +44.0 (c=0.50, メタノール)
［実施例３８］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）エトキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-161 ２塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン200mg(0.27mmol)とジメチルアミン塩酸塩33mg(0.4mmol)を用いて実施例３６と同様に反応を行い、標記化合物54mg（収率：２５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.31-8.00 (3H, m), 7.87-7.08 (7H, m), 4.35-1.53 (31H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2927, 2654, 1644, 1474, 1376, 1281, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z : 772 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C38H43Cl4F6N3O3・3H2Oとして)
計算値(%) : C:50.73, H:5.49, Cl:15.76, F:12.67, N:4.67
実測値(%) : C:47.55, H:5.23, Cl:16.68, F:12.43, N:4.48
旋光度 : [α]D20= +50.5 (c=0.50, メタノール)
［実施例３９］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］エトキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-165 ２塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン200mg(0.27mmol)と２−（メチルアミノ）エタノール32μL(0.4mmol)を用いて実施例３６と同様に反応を行い、標記化合物158mg（収率：７０％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.30-8.01 (3H, m), 7.87-7.08 (7H, m), 4.28-1.54 (32H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2928, 2654, 1644, 1473, 1376, 1281, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 802 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C39H45Cl4F6N3O4・3H2Oとして)
計算値(%) : C:50.39, H:5.53, Cl:15.25, F:12.26, N:4.52
実測値(%) : C:50.00, H:5.50, Cl:15.22, F:11.16, N:4.30
旋光度 : [α]D20= +52.3 (c=0.50, メタノール)
［実施例４０］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-164 ２塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（２−ヒドロキシエトキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン200mg(0.27mmol)とエタノールアミン24μL(0.4mmol)を用いて実施例３６と同様に反応を行い、標記化合物96mg（収率：４３％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.30-8.02 (3H, m), 7.87-7.06 (7H, m), 4.28-1.50 (29H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2930, 2681, 1644, 1439, 1376, 1280, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 788 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C38H43Cl4F6N3O4・4H2Oとして)
計算値(%) : C:48.89, H:5.51, Cl:15.19, F:12.21, N:4.50
実測値(%) : C:48.75, H:4.79, Cl:15.85, F:12.20, N:4.57
旋光度 : [α]D20= +52.5 (c=0.50, メタノール)
［実施例４１］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛２−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］エトキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  二塩酸塩（例示化合物番号2-163 ２塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン200mg(0.27mmol)とジエタノールアミン33μL(0.35mmol)を用いて実施例３６と同様に反応を行い、標記化合物90mg（収率：３９％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139
マススペクトル(FAB) m/z : 832 ((M+H)+, フリー体)
［実施例４２］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛［（｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-172 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.43mmol)を塩化メチレン5mLに溶解し、氷冷下Ｎ−（クロロカルボニル）イソシアナート55μL(0.64mmol)を加えた。氷冷下３０分撹拌後、ジエタノールアミン61μL(0.64mmol)を加え、氷冷下３０分撹拌した。室温に戻し１時間撹拌後、１規定塩酸水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール＝9/1）にて精製し、１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−｛［（｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝インダン−１，４’−ピペリジンを223mg（収率：６０％）得た。
【０１４３】
得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−｛［（｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝インダン−１，４’−ピペリジン223mg(0.25mmol)をエタノール4mLに溶解し、４規定−塩酸ジオキサン0.5mLを加えた。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで２回共沸した。得られた残渣をヘキサンより再結晶し、標記化合物179mg（収率：７７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.33-7.99 (3H, m), 7.85-7.06 (7H, m), 5.34-5.20 (1H, m), 4.15-1.65 (29H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3394, 2931, 1764, 1646, 1474, 1376, 1281, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 875 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H43Cl3F6N4O7・4H2Oとして)
計算値(%) : C:48.81, H:5.22, Cl:10.81, F:11.58, N:5.69
実測値(%) : C:49.02, H:4.92, Cl:11.62, F:11.50, N:5.86
旋光度 : [α]D20= +54.3 (c=0.50, メタノール)
［実施例４３］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［（｛［（モルホリン−４−イル）カルボニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-175 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とモルホリン56μL(0.64mmol)を用いて実施例４２と同様に反応を行い、標記化合物240mg（収率：６３％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 857 ((M+H)+, フリー体)
［実施例４４］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−[（｛[（ピペリジン−１−イル）カルボニル]アミノ｝カルボニル）オキシ]]インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-176 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とピペリジン64μL(0.64mmol)を用いて実施例４２と同様に反応を行い、標記化合物143mg（収率：３８％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 855 ((M+H)+, フリー体)
［実施例４５］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛［（｛［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］カルボニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-174 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.43mmol)と２−（メチルアミノ）エタノール52μL(0.64mmol)を用いて実施例４２と同様に反応を行い、標記化合物181mg（収率：４８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.34-7.98 (3H, m), 7.84-7.10 (7H, m), 5.34-5.20 (1H, m), 4.17-1.64 (28H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3272, 2930, 1765, 1646, 1475, 1376, 1280, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 845 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C39H41Cl3F6N4O6・3H2Oとして)
計算値(%) : C:50.04, H:5.06, Cl:11.36, F:12.18, N:5.06
実測値(%) : C:50.69, H:4.82, Cl:11.00, F:11.66, N:6.20
旋光度 : [α]D20= +55.8 (c=0.50, メタノール)
［実施例４６］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛［（｛［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-173 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とエタノールアミン39μL(0.64mmol)を用いて実施例４２と同様に反応を行い、標記化合物192mg（収率：５２％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.31-7.98 (3H, m), 7.90-7.10 (7H, m), 5.24-5.11 (1H, m), 4.15-1.65 (25H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 831 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C38H39Cl3F6N4O6・2H2Oとして)
計算値(%) : C:50.48, H:4.79, Cl:11.76, F:12.61, N:6.20
実測値(%) : C:50.69, H:4.82, Cl:11.93, F:12.09, N:6.20
旋光度 : [α]D20= +69.3 (c=0.50, メタノール)
［実施例４７］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［（｛［（モルホリン−４−イル）スルホニル］アミノ｝カルボニル）オキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-184 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.43mmol)を塩化メチレン5mLに溶解し、氷冷下塩化スルホニルイソシアナート63μL(0.64mmol)を加えた。氷冷下３０分撹拌後、モルホリン56μL(0.64mmol)を加え、氷冷下３０分撹拌した。室温に戻し１時間撹拌後、１規定塩酸水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をメタノール−水より再結晶し、１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（｛［（モルホリン−４−イル−スルホニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）］インダン−１，４’−ピペリジンを215mg（収率：５６％）得た。
【０１４４】
得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（｛［（モルホリン−４−イル−スルホニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン215mg(0.24mmol)をエタノール4mLに溶解し、４規定−塩酸ジオキサン0.5mLを加えた。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで２回共沸した。得られた残渣をヘキサンより再結晶し、標記化合物181mg（収率：８１％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.31-7.99 (3H, m), 7.87-7.10 (7H, m), 5.35-5.25 (1H, m), 4.21-1.68 (28H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2926, 1741, 1645, 1455, 1375, 1281, 1162.
マススペクトル(FAB) m/z : 893 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C39H41Cl3F6N4O7S・2H2Oとして)
計算値(%) : C:48.48, H:4.69, Cl:11.01, F:11.80, N:5.80, S: 3.32
実測値(%) : C:48.11, H:4.66, Cl:11.25, F:11.83, N:5.87, S: 3.38
旋光度 : [α]D20= +61.7 (c=0.50. DMSO)
［実施例４８］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（｛［（アミノスルホニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-178 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とアンモニア水2.5mL用いて実施例４７と同様に反応を行い、標記化合物70mg（収率：１２％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.35-7.97 (3H, m), 7.81-7.08 (7H, m), 5.48-5.19 (1H, m), 4.01-1.70 (20H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2927, 1644, 1439, 1376, 1280, 1139
マススペクトル(FAB) m/z : 823 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C35H34Cl2F6N4O6S・1/3HCl・2H2Oとして)
計算値(%) : C:48.22, H:4.43, Cl:9.49, F:13.07, N:6.43, S:3.68
実測値(%) : C:48.21, H:4.29, Cl:10.09, F:13.39, N:6.34, S:3.58
旋光度 : [α]D20= +55.0 (c=0.50, DMSO)
［実施例４９］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（｛［（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスルホニル）アミノ］カルボニル｝オキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-179 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とジメチルアミン水溶液2.5mLを用いて実施例４７と同様に反応を行い、標記化合物90mg（収率：２５％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.36-7.98 (3H, m), 7.82-7.10 (7H, m), 5.35-5.29 (1H, m), 3.99-1.65 (26H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2954, 1643, 1473, 1375, 1281, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 851 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C37H38Cl2F6N4O6S・1/4HCl・H2Oとして)
計算値(%) : C:50.57, H:4.62, Cl:9.08, F:12.97, N:6.38, S:3.65
実測値(%) : C:50.45, H:4.43, Cl:9.12, F:13.31, N:6.24, S:3.71
旋光度 : [α]D20= +57.8 (c=0.50, DMSO)
［実施例５０］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛［（｛［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン（例示化合物番号2-183）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.43mmol)と２−（メチルアミノ）エタノール52μL(0.64mmol)を用いて実施例４７と同様に反応を行い、標記化合物30mg（収率：８％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.35-7.98 (3H, m), 7.84-7.06 (7H, m), 5.38-5.23 (1H, m), 3.98-1.70 (27H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2928, 1642, 1473, 1376, 1281, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 881 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C38H40Cl2F6N4O7S・3H2Oとして)
計算値(%) : C:48.78, H:4.95, Cl:7.58, F:12.18, N:5.99, S:3.43
実測値(%) : C:48.52, H:4.40, Cl:7.81, F:11.81, N:6.22, S:3.21
旋光度 : [α]D20= +39.7 (c=0.50, DMSO)
［実施例５１］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２−｛［（｛［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル］オキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン（例示化合物番号2-182）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とエタノールアミン39μL(0.64mmol)を用いて実施例４７と同様に反応を行い、標記化合物67mg（収率：１７％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.31-7.97 (3H, m), 7.78-7.03 (7H, m), 5.37-5.20 (1H, m), 3.98-1.68 (24H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2927, 1642, 1475, 1376, 1281, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 867 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C37H38Cl2F6N4O7S・2H2Oとして)
計算値(%) : C:49.18, H:4.68, Cl:7.85, F:12.61, N:6.20, S:3.55
実測値(%) : C:49.10, H:4.45, Cl:8.53, F:12.67, N:6.23, S:3.29
旋光度 : [α]D20= +47.6 (c=0.50, DMSO)
［実施例５２］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ（（２Ｓ）−２− ｛[（｛［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］スルホニル｝アミノ）カルボニル]オキシ｝）インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-181 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とジエタノールアミン61μL(0.64mmol)を用いて実施例４７と同様に反応を行い、標記化合物60mg（収率：１６％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3406, 2930, 1733, 1643, 1473, 1376, 1281, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 911 ((M+H)+, フリー体)
［実施例５３］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［（｛［（モルホリン−４−イル）アセチル］アミノ｝カルボニル）オキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-187 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.43mmol)を塩化メチレン5mLに溶解し、氷冷下Ｎ−（クロロアセチル）イソシアナート55μL(0.64mmol)を加えた。氷冷下３０分撹拌後、モルホリン56μL(0.64mmol)を加え、氷冷下３０分撹拌した。室温に戻し１時間撹拌後、１規定塩酸水、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール＝9/1）にて精製し、１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［（｛［（モルホリン−４−イル）アセチル］アミノ｝カルボニル）オキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジンを248mg（収率：６７％）得た。
【０１４５】
得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［（｛［（モルホリン−４−イル）アセチル］アミノ｝カルボニル）オキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン248mg(0.29mmol)をエタノール4mLに溶解し、４規定−塩酸ジオキサン0.5mLを加えた。減圧下溶媒を留去し、ジエチルエーテルで２回共沸した。得られた残渣をヘキサンより再結晶し、標記化合物224mg（収率：８４％）を白色結晶として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 8.34-7.79 (3H, m), 7.86-7.11 (7H, m), 5.35-5.27 (1H, m), 4.55-1.66 (30H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2932, 1785, 1719, 1644, 1475, 1376, 1281, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z : 871 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H44Cl4F6N4O6・3H2Oとして)
計算値(%) : C:49.31, H:5.05, Cl:14.20, F:11.41, N:5.61
実測値(%) : C:49.21, H:4.91, Cl:14.76, F:11.62, N:5.64
旋光度 : [α]D20= +59.4 (c=0.50, メタノール)
［実施例５４］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［（アミノカルボニル）オキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-190 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とアンモニア水1mLを用いて実施例５３と同様に反応を行い、標記化合物134mg（収率：４０％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2928, 1726, 1645, 1438, 1376, 1281, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 744 ((M+H)+, フリー体)
［実施例５５］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−[（｛［（ピペリジン−１−イル）アセチル］アミノ｝カルボニル）オキシ]｝インダン−１，４’−ピペリジン  塩酸塩（例示化合物番号2-188 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とピペリジン64μL(0.64mmol)を用いて実施例５３と同様に反応を行い、標記化合物217mg（収率：５６％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3358, 2931, 1720, 1645, 1476, 1376, 1280, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 869 ((M+H)+, フリー体)
［実施例５６］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ｛（２Ｓ）−２−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］｝インダン−１，４’−ピペリジン（例示化合物番号2-191）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.43mmol)と２−メトキシエトキシメチルクロリド73μL(0.64mmol)を用いて実施例２７ａと同様に反応を行い、標記化合物110mg（収率：３４％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2926, 1645, 1472, 1375, 1280, 1137.
マススペクトル(FAB) m/z : 789 ((M+H)+, フリー体)
［実施例５７］  １−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−（メトキシメトキシ）］インダン−１，４’−ピペリジン（例示化合物番号2-192）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン300mg(0.43mmol)とクロロメチルメチルエーテル49μL(0.64mmol)を用いて実施例２７ａと同様に反応を行い、標記化合物121mg（収率：３７％）を白色結晶として得た。
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 2928, 1646, 1472, 1375, 1280, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 745 ((M+H)+, フリー体)
［実施例５８］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号2-418 塩酸塩）
［実施例５８ａ］  ４−（メチルアミノ）ブタン−１−オール  塩酸塩
４−アミノブタン−１−オール  ４.００ｇ（０．０４５mol）をギ酸エチル  １０mLに溶解し、６時間還流した。室温に戻したのち減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン／メタノール＝５：５：１）により精製し、４−ヒドロキシブチルホルムアミド  ４．１６ｇ（収率７９％）を得た。得られた４−ヒドロキシブチルホルムアミド  ４．１６ｇ（０．０３６mol）を１０mLの無水テトラヒドロフランに溶解し窒素置換後０℃で攪拌した。反応溶液へ水素化リチウムアルミニウム１．３５ｇ（０．０３６mol）を５分間かけて加え、その後還流を行った。６時間後、反応溶液を０℃まで冷却し、硫酸ナトリウム１０水和物  ５.００ｇ、テトラヒドロフラン４０mLを１０分間かけてゆっくり加え、その後反応溶液が白濁するまで攪拌した。沈殿物をろ過で取り除き、その残渣を０℃に冷却しながら４規定−塩酸ジオキサン１０mLを少しずつ加えた後、溶媒を留去し、標記化合物４．５１ｇ（収率９１％）を得た。
【０１４６】
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 3.61(2H, t, J=6.1 Hz), 3.02 (2H, t, 7.7 Hz), 2.70 (3H, s), 1.81-1.73 (2H, m), 1.65-1.58 (2H, m).
［実施例５８ｂ］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩
実施例２７ｂで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン３ｇ（３．９５mmol）を塩化メチレン１０mLに溶解し、オキサリルクロライド４０６μL（４．７４mmol）を加えた。ジメチルホルムアミドを１滴加え、室温にて２０分間撹拌し、新たにオキサリルクロライドを１６９μL（１．９８mmol）加えさらに２０分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した残渣を塩化メチレン  １０mL  に溶解した溶液を、実施例５８ａで得られた４−（メチルアミノ）ブタン−１−オール塩酸塩とトリエチルアミン  １．９３mL（１３．９mmol）の塩化メチレン  （５mL）  溶液に滴下し３０分間攪拌した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン／メタノール＝５／５／０〜１）にて精製し、２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを１．８９ｇ（収率５７％）得た。
【０１４７】
得られた２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを酢酸エチル２０mL溶解し、１規定塩酸水溶液２０mLで抽出を行った。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去した。得られたアモルファスをｎ−ヘキサンを加えてろ取し、標記化合物１．８９ｇ（収率：９６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.20-7.14 (10H, m), 4.37-1.53 (34H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3407, 2930, 1649, 1474, 1439, 1376, 1281, 1185, 
1139, 1108
マススペクトル(FAB) m/z : 844 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H45Cl2F6N3O5・HCl・H2Oとして)
計算値(%) : C:54.77, H:5.38, Cl:11.83, N:4.67. 
実測値(%) : C:54.92, H:5.47, Cl:11.59, N:4.59. 
［実施例５９］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド（例示化合物番号2-418）
実施例５８で得られた２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩600 mg(0.68 mmol)を酢酸エチル50 mLに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液100 mL、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、標記化合物575 mg（収率：１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.10-7.10 (10H, m), 4.70-1.20 (34H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3431, 2928, 1645, 1473, 1440, 1375, 1281, 1184, 1138, 1097, 1030, 905, 756, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 844 (M+H)+
元素分析値 (C41H45Cl2F6N3O5・0.5H2Oとして)
計算値(%) : C:57.68, H:5.43, Cl:8.31, F:13.35, N:4.92
実測値(%) : C:57.49, H:5.34, Cl:8.39, F:13.73, N:4.85
［実施例６０］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド  １／２硫酸塩（例示化合物番号2-418 1/2硫酸塩）
実施例５９で得られた２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド100 mg(0.12 mmol)をエタノール2 mLに溶解させ、氷冷下４規定硫酸30μL(0.12 mmol)を加えた。減圧下溶媒を留去し、標記化合物104 mg（収率：９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.00-7.00 (10H, m), 4.40-1.40 (34H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3412, 2932, 2561, 1649, 1474, 1439, 1376, 1281, 1139, 1029, 905, 758, 681, 620.
マススペクトル(FAB) m/z : 844 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H45Cl2F6N3O5・0.5H2SO4・H2Oとして)
計算値(%) : C:54.01, H:5.31, Cl:7.78, F:12.50, N:4.61, S:1.76
実測値(%) : C:53.54, H:5.13, Cl:7.94, F:12.53, N:4.51, S:1.88
［実施例６１］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド  フマル酸塩（例示化合物番号2-418 フマル酸塩）
実施例５９で得られた２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド100 mg(0.12 mmol)をエタノール1 mLに溶解させ、フマル酸14 mg(0.12 mmol)を加えた。減圧下溶媒を留去し、標記化合物114 mg（収率：１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.20-7.30 (6H, m), 7.25-7.10 (4H, m), 6.71 (2H, s), 4.45-2.80 (24H, m), 2.70-1.40 (10H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3407, 2932, 2561, 1710, 1649, 1474, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1029, 983, 905, 757, 681, 648.
マススペクトル(FAB) m/z : 844 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H45Cl2F6N3O5・C4H4O4・H2Oとして)
計算値(%) : C:55.22, H:5.25, Cl:7.24, F:11.65, N:4.29
実測値(%) : C:55.17, H:5.14, Cl:7.42, F:11.56, N:4.17
［実施例６２］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド  Ｌ−（＋）−酒石酸塩（例示化合物番号2-418 Ｌ−（＋）−酒石酸塩）
実施例５９で得られた２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド100 mg(0.12 mmol)をエタノール1 mLに溶解させ、Ｌ−（＋）−酒石酸18 mg(0.12 mmol)を加えた。減圧下溶媒を留去し、標記化合物118 mg（収率：１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.20-7.10 (10H, m), 4.50-1.40 (36H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3321, 2932, 2560, 1734, 1648, 1438, 1376, 1281, 1137, 905, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 844 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H45Cl2F6N3O5・C4H6O6・H2Oとして)
計算値(%) : C:53.36, H:5.27, Cl:7.00, F:11.25, N:4.15
実測値(%) : C:53.29, H:5.14, Cl:7.36, F:11.04, N:4.03
［実施例６３］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド  マレイン酸塩（例示化合物番号2-418 マレイン酸塩）
実施例５９で得られた２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド200 mg(0.24 mmol)をエタノール2 mLに溶解させ、マレイン酸27 mg(0.24 mmol)を加えた。減圧下溶媒を留去し、標記化合物227 mg（収率：１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.20-7.40 (6H, m), 7.25-7.10 (4H, m), 6.26 (2H, s), 4.45-2.80 (24H, m), 2.65-1.40 (10H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3424, 2932, 2574, 1648, 1582, 1476, 1376, 1281, 1186, 1138, 1029, 905, 865, 757, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 844 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H45Cl2F6N3O5・C4H4O4・H2Oとして)
計算値(%) : C:55.22, H:5.25, Cl:7.24, F:11.65, N:4.29
実測値(%) : C:54.94, H:5.06, Cl:7.38, F:11.53, N:4.19
［実施例６４］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号2-417 塩酸塩）
［実施例６４ａ］  ３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール  塩酸塩
４−アミノプロパン−１−オール  ２ｇ（０．０２７mol）を実施例５８ａと同様に反応を行い、標記化合物２．７７ｇ（収率８３％）を得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 3.70(2H, t, 5.9 Hz), 3.12 (2H, t, 7.1 Hz), 2.70 (3H, s), 1.91-1.85 (2H, m).
［実施例６４ｂ］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩
実施例２７ｂで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン  ２．８６ｇ（３．７６mmol）と実施例６４ａで得られた３−（メチルアミノ）プロパン−１−オール塩酸塩を用いて実施例５８ｂと同様の反応を行い、２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド１．６２ｇ（収率：５２％）を得た。
【０１４８】
得られた２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド１ｇ（１．２mmol）を実施例５８ｂと同様の処理を行い、標記化合物９５６ｍｇ（収率９２％）を白色固体で得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.10-7.12 (10H, m), 4.45-1.64 (32H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3384, 2927, 1649, 1474, 1439, 1376, 1282, 1185, 
1139, 1109
マススペクトル(FAB) m/z : 830 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H43Cl2F6N3O5・HCl・2H2Oとして)
計算値(%) : C:53.19, H:5.36, Cl:11.78, N:4.65. 
実測値(%) : C:52.54, H:5.04, Cl:11.27, N:4.43. 
［実施例６５］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）  オキシ］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号2-422 塩酸塩）
［実施例６５ａ］  ２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エタノール  塩酸塩
２−（２−アミノエトキシ）  エタノール２ｇ（０．０１９mol）を実施例５８ａと同様に反応を行い、標記化合物１．９９ｇ（収率６７％）を得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 3.75-3.70(4H, m), 3.60 (2H, t, J=4.4), 3.22 (2H, t, J=4.9 Hz), 2.73 (3H, s).
［実施例６５ｂ］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）  オキシ］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩
実施例２７ｂで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン  １００ｍｇ（０．１３６mmol）と実施例６５ａで得られた２−［２−（メチルアミノ）エトキシ］エタノール塩酸塩１０６ｍｇ（０．６７８mmol）を用いて実施例５８ｂと同様の反応を行い、２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）  オキシ］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド６８．２ｍｇ（収率：５８％）を得た。
【０１４９】
得られた２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）  オキシ］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド６８．２ｍｇ（０．０７９  mmol）を塩化メチレン５mL溶解し、４規定塩酸ジオキサン溶液０．２mL滴下した。減圧下溶媒を留去し、得られたアモルファスをｎ−ヘキサンを加えてろ取し標記化合物６３．６ｍｇ（収率８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.07-7.14 (10H, m), 4.46-2.16 (34H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3384,2927, 1650, 1474, 1439, 1376, 1282, 1185, 
1137
マススペクトル(FAB) m/z : 860 ((M+H)+, フリー体)
［実施例６６］  ３−（１−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシアセチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号2-583 塩酸塩）
［実施例６６ａ］  ３−ピペリジン−４−イルプロパン−１−オール  塩酸塩
４−ピリジンプロパノール1.00g(7.29 mmol)を３規定  塩酸水溶液に溶解し、酸化白金206 mgを加え、常圧水素雰囲気下、１２時間室温撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。得られた残渣をメタノール−エーテルから再沈殿し、標記化合物1.31g（収率：定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 6.45 (2H, t, J=6.5 Hz), 3.42-3.33 (2H, m), 2.96 (3H, brt, J=12.5 Hz), 1.96 (2H, brd, J=13.7 Hz), 1.68-1.50 (3H, m), 1.44-1.30 (4H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3440, 2945, 2851, 2802, 2687, 2625, 2493, 1585, 1453, 1391, 1102, 1042, 978, 956, 592, 514.
マススペクトル(FAB) m/z : 143 (M+・, フリー体)
［実施例６６ｂ］  ３−（１−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシアセチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オール  塩酸塩
実施例２７ｂで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン2.02ｇ(2.67mmol) 、Ｎ−メチルモルホリン881μL(8.02 mmol)を塩化メチレン40mLに溶解し、氷冷攪拌下、クロロぎ酸エチル263μL(2.94 mmol)を加え、１５分間撹拌した。反応溶液に実施例６６ｂで得られた3-ピペリジン-4-イルプロパン-1-オール720mg(4.01mmol)を氷冷下にて加えた。室温にて１時間撹拌後、酢酸エチルを加えて希釈したのち、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール＝88/12）にて精製し、３−（１−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシアセチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オール1.82gを得た。
【０１５０】
得られた３−（１−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシアセチル］ピペリジン−４−イル｝プロパン−１−オールを酢酸エチル40mLに溶解し、４規定−塩酸ジオキサン1.00mLを加えた。減圧下溶媒を留去し、30ｍLのｎ−ヘキサン−酢酸エチル（１：１）を加えて共沸した。得られた残渣を塩化メチレン−ヘキサンより再沈殿し、標記化合物1.98ｇ（収率：77％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.14 (1H, brs), 7,98 (2H, brs), 7.62 (1H, brs), 7.70-7.45 (2H, m), 7.27-7.10 (4H, m), 4.45-0.85 (38H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3422, 2931, 2861, 2555, 1647, 1473, 1457, 1440,1376, 1280, 1242, 1185, 1166, 1139, 1110, 1029, 904, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 884 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C44H50Cl3F6N3O5・0.5H2Oとして)
計算値(%) : C:56.81, H:5.53, Cl:11.43, F:12.25, N:4.52
実測値(%) : C:56.78, H:5.80, Cl:11.37, F:12.22, N:4.36
［実施例６７］  ２−（４−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）  オキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）エタノール  塩酸塩（例示化合物番号2-614 塩酸塩）
実施例２７ｂで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン１２０ｍｇ（０．１５８mmol）を塩化メチレン５mLに溶解し、オキサリルクロライド２７μL（０．３１６mmol）を加えた。ジメチルホルムアミドを１滴加え、室温にて１時間撹拌し、減圧下溶媒を留去した残渣を塩化メチレン  ５mL  に溶解した。その溶液に１−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジンを滴下し３０分間攪拌した後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／塩化メチレン／メタノール＝５／５／０〜２）にて精製し、２−（４−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）  オキシ］アセチル｝ピペラジン−１−イル）エタノールを６０ｍｇ（収率４４％）得た。
【０１５１】
得られた２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミドを塩化メチレン５mL溶解し、４規定塩酸ジオキサン溶液０．２mL滴下した。減圧下溶媒を留去し、得られたアモルファスをｎ−ヘキサンを加えてろ取し標記化合物５０ｍｇ（収率：８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.28-7.95 (3H, m), 7.70-7.15 (7H, m), 4.65-1.66 (35H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3342, 2927, 2578, 1649, 1473, 1439, 1376, 1282, 
1139
マススペクトル(FAB) m/z : 871 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C42H46Cl2F6N4O5・2HCl・H2Oとして)
計算値(%) : C:52.40, H:5.24, N:5.82. 
実測値(%) : C:52.54, H:5.04, N:5.43. 
［実施例６８］  ３−（（２Ｒ）−１−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）  オキシ］アセチル｝ピロリジン−２−イル）プロパン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号2-574 塩酸塩）
［実施例６８ａ］  ベンジル  （２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｒ）−ピロリジン−２−イルメタノール２ｇ（０．０１９８mol）を酢酸エチル２０mLに溶解し、水２０mLを加え攪拌した。そこへ炭酸水素ナトリウム３．３ｇ（０．３０mol）を加え５分間攪拌後、ベンジルクロロホルメート４．２４mL（０．０３mol）を滴下し、５時間攪拌した。酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去し、標記化合物を定量的に得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CDCl3) δppm :7.55-7.28 (5H, m), 5.16 (2H, s), 4.12-3.90 (1H, br), 3.83-3.33 (4H, m), 2.19-1.51 (4H, m).
［実施例６８ｂ］  ベンジル（２Ｒ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボキシレート
実施例６８ａで得られたベンジル  （２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート１ｇ（４．２５mmol）を塩化メチレン１５mLに溶解し、氷冷下攪拌した。そこへＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン１．９８ｇ（４．６８mmol）を加え、２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及びチオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｅｑ．）を加え３０分間攪拌した後、塩化メチレンで３回抽出を行った。塩化メチレン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去し、標記化合物の粗精製物を得た。
［実施例６８ｃ］  ベンジル  （２Ｒ）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）ピロリジン−１−カルボキシレート
トリエチルホスホノアセテート９２９μL（４．６８mmol）をテトラヒドロフラン１５mLに溶解し、窒素雰囲気下−５０℃で攪拌しながら、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウム  ヘキサン溶液３．１９mLを５分間かけて滴下し、２０分間攪拌した。その反応溶液に実施例６８ｂで得られたベンジル（２Ｒ）−２−ホルミルピロリジン−１−カルボン酸のテトラヒドロフラン溶液１０mLを５分間かけて滴下し、その後室温まで昇温し８時間攪拌した。反応溶液に水を加え酢酸エチルで３回抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／５）にて精製し、標記化合物を（Ｅ）、（Ｚ）体の混合物で１．１３ｇ（収率８８％）得た。
［実施例６８ｄ］  ベンジル  （２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル］ピロリジン−１−カルボキシレート
実施例６８ｃで得られたベンジル  （２Ｒ）−２−（３−エトキシ−３−オキソプロプ−１−エニル）ピロリジン−１−カルボキシレート２８３ｍｇ（０．９３３mmol）をテトラヒドロフラン５mLに溶解し、窒素雰囲気下−７８℃で攪拌しながら１．０１Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム  トルエン溶液１．８５mL（１．８７mmol）を５分間かけて滴下した。１時間攪拌後、冷却浴を除去し、水を１滴ずつゆっくり加えクエンチした。水と酢酸エチルを加え抽出操作を行い、酢酸エチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１／１）にて精製し、標記化合物を１３５ｍｇ（収率５５％）得た。
【０１５２】
（Ｅ）体
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 7.49-7.25(5H, m), 5.80-5.55 (2H, 
m), 5.26-5.00 (2H, m), 4.50-4.30 (1H, m), 4.19-3.88 (2H, m), 3.52-3.34 (2H, m), 
2.11-1.67 (4H, m).
（Ｚ）体
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 7.64-7.25(5H, m), 5.89-5.82 (1H, 
m), 5.39 (2H, t, J=10.5 Hz), 5.16-5.08 (2H, dd, J=32.0, 12.5 Hz), 4.86 (1H, m), 
4.53-4.48 (1H, dd, J=12.3,8.8 Hz), 3.94-3.90 (1H, m), 3.59-3.30 (2H, m), 2.14-1.52 
(4H, m).
［実施例６８ｅ］  ３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］プロパン−１−オール  塩酸塩
実施例６８ｄで得られたベンジル  （２Ｒ）−２−［（１Ｅ）−３−ヒドロキシプロプ−１−エニル］ピロリジン−１−カルボキシレートをエタノール５mLに溶解し、パラジウム炭素１０％５０ｍｇ添加したあと水素雰囲気下激しく攪拌した。１時間３０分後、パラジウム炭素をろ過し、残渣に４規定  塩酸／ジオキサン溶液を０．５mL滴下した。減圧下溶媒を留去し、無色油状の標記化合物を得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 3.61 (2H, t), 3.44-3.51 (1H, m), 2.27-2.21 (35H, m), 2.12-1.99 (2H, m), 1.84-1.76 (2H, m), 1.69-1.60 (3H, m).
［実施例６８ｆ］  ３−（（２Ｒ）−１−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）  オキシ］アセチル｝ピロリジン−２−イル）プロパン−１−オール  塩酸塩
実施例２７ｂで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン  ２００ｍｇ（０．２６３mmol）と実施例６８ｅで得られた３−［（２Ｒ）−ピロリジン−２−イル］プロパン−１−オール塩酸塩を用いて実施例５８ｂと同様の反応を行い、３−（（２Ｒ）−１−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）  オキシ］アセチル｝ピロリジン−２−イル）プロパン−１−オール１０２ｍｇ（収率：４４％）を得た。
【０１５３】
得られた２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド１ｇ（１．２mmol）を実施例５８ｂと同様の処理を行い、標記化合物９８ｍｇ（収率９３％）を白色固体で得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.15-7.14 (10H, m), 4.36-1.35 (36H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3401, 2931, 2559, 1646, 1281, 1185, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 870 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C43H47Cl2F6N3O5・HClとして)
計算値(%) : C:55.44, H:5.27, N:4.51.
実測値(%) : C:55.17, H:5.43, N:4.47.
［実施例６９］  ２−（１−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］アセチル｝ピペリジン−４−イル）エタノール  塩酸塩（例示化合物番号2-582 塩酸塩）
実施例２７ｂで得られた１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン200 mg(0.26 mmol)を塩化メチレン4 mLに溶解させ、氷冷下塩化オキサリル46μL(0.53 mmol)を加えた。ジメチルホルムアミドを１滴加え、室温で３０分撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を塩化メチレン4 mLに溶解し、氷冷下４−ピペリジンエタノール68 mg (0.53 mmol)、トリエチルアミン110μL(0.79 mmol)を加えた。室温で２時間撹拌後、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール＝10/1）にて精製した。
【０１５４】
得られた２−（１−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］アセチル｝ピペリジン−４−イル）エタノールを酢酸エチル20 mLに溶解し、１規定塩酸50 mL、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標記化合物129 mg（収率：54％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 12.05 (1H, brs), 8.20-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.50-2.90 (23H, m), 2.80-2.10 (7H, m), 1.90-1.00 (6H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3414, 2926, 2560, 1648, 1473, 1440, 1375, 1281, 1139, 1029, 985, 905, 757, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 870 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C43H48Cl3F6N3O5・1.5H2Oとして)
計算値(%) : C:55.28, H:5.50, Cl:11.38, F:12.20, N:4.50
実測値(%) : C:55.20, H:5.53, Cl:11.24, F:12.53, N:4.33
［実施例７０］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メトキシアセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号2-460 塩酸塩）
［実施例７０ａ］  ４−（メトキシアミノ）ブタン−１−オール
４−ブロモ−１−ブタノール1.10 g(7.19 mmol)をエタノール20 mLに溶解させ、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン  塩酸塩4.59 g(28.8 mmol)、トリエチルアミン6.02 mL(43.1 mmol)を加え、７０℃で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、ろ過により沈殿を取り除き減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール＝100/0−50/50）にて精製し標記化合物52 mg（収率：６％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 3.72 (3H, s), 3.58 (2H, t, J= 6.1Hz), 3.11 (2H, t, J= 7.2Hz), 1.76-1.56 (4H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3390, 2946, 2726, 1637, 1465, 1445, 1035.
マススペクトル(EI) m/z : 119 (M+)
［実施例７０ｂ］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メトキシアセトアミド  塩酸塩
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン200 mg(0.26 mmol)と塩化オキサリル46μL(0.53 mmol)、実施例７０ａで得られた４−（メトキシアミノ）ブタン−１−オール47 mg(0.40 mmol)、トリエチルアミン110μL(0.79 mmol)を用いて実施例６９と同様に反応を行い、標記化合物86 mg（収率：３６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 12.11 (1H, brs), 8.10-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.50-2.90 (23H, m), 2.85-2.10 (5H, m), 1.80-1.50 (6H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3394, 2936, 2555, 1649, 1473, 1440, 1376, 1281, 1138, 1029, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 860 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H46Cl3F6N3O6・H2Oとして)
計算値(%) : C:53.81, H:5.29, Cl:11.62, F:12.46, N:4.59
実測値(%) : C:53.82, H:5.22, Cl:11.31, F:12.40, N:4.59
［実施例７１］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号2-419 塩酸塩）
［実施例７１ａ］  ５−ヒドロキシペンチルホルムアミド
５−アミノ−１−ペンタノール2.06 g(20.0 mmol)をぎ酸エチル5 mLに溶解させ９０℃で４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール＝100/0−70/30）にて精製し標記化合物1.90 g（収率：７３％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.14 (1H, s), 5.69(1H, brs), 3.68-3.60 (2H, m), 3.35-3.26 (2H, m), 1.64-1.36 (6H, m).
マススペクトル(EI) m/z : 131 (M+)
［実施例７１ｂ］  ５−（メチルアミノ）ペンタン−１−オール
実施例７１ａで得られた５−ヒドロキシペンチルホルムアミド1.90 g(14.5 mmol)をテトラヒドロフラン20 mLに溶解させ氷冷下１M水素化リチウムアルミニウム  テトラヒドロフラン溶液17.4 mL(17.4 mmol)を滴下し、９０℃で２時間撹拌した。その後、反応液に氷冷下硫酸ナトリウム１０水和物28 g(87 mmol)、ジエチルエーテル20 mLを加え室温で１８時間撹拌した。反応液をセライトろ過後、減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール/アンモニア水＝95/5/0−80/19/1）にて精製し標記化合物1.36 g（収率：８０％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 3.54 (2H, t, J= 6.7Hz), 2.56-2.50 (2H, m), 2.35 (3H, s), 1.58-1.32 (6H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3377, 3306, 2936, 2862, 1646, 1537, 1477, 1387, 1313, 1073, 1055.
マススペクトル(EI) m/z : 117 (M+)
［実施例７１ｃ］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（５−ヒドロキシペンチル）−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン110 mg(0.15 mmol)と塩化オキサリル25μL(0.29 mmol)、実施例７１ｂで得られた５−（メチルアミノ）ペンタン−１−オール51 mg(0.43 mmol)、トリエチルアミン91μL(0.65 mmol)を用いて実施例６９と同様に反応を行い、標記化合物29 mg（収率：２２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 12.06 (1H, brs), 8.10-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.40-2.60 (29H, m), 2.50-2.10 (3H, m), 1.80-1.20 (4H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3409, 2931, 2561, 1649, 1474, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1029, 905, 757, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 858 ((M+H)+, フリー体)
［実施例７２］  ４−［｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］アセチル｝（メチル）アミノ］ブタン酸  塩酸塩（例示化合物番号2-495 塩酸塩）
［実施例７２ａ］  ４−（メチルアミノ）ブタン酸エチル  塩酸塩
４−（メチルアミノ）ブタン酸  塩酸塩2.00 g(13.0 mmol)をエタノール40 mLに溶解し、濃硫酸69μL(1.30 mmol)を加え９０℃で１時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエンで共沸した。得られた残渣3.02 gをそのまま次の反応に用いた。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 4.14 (2H, q, J= 7.2Hz), 3.03 (2H, t, J= 7.6Hz), 2.69 (3H, s), 2.47 (2H, t, J= 7.0Hz),1.99-1.90 (2H, m), 1.25 (3H, t, J= 7.2Hz).
［実施例７２ｂ］  ４−［｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］アセチル｝（メチル）アミノ］ブタン酸エチル  塩酸塩
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン200 mg(0.26 mmol)と塩化オキサリル46μL(0.53 mmol)、実施例７２ａで得られた４−（メチルアミノ）ブタン酸エチル  塩酸塩96 mg(0.53 mmol)、トリエチルアミン184μL(1.32 mmol)を用いて実施例６９と同様に反応を行い、標記化合物165 mg（収率：６８％）を白色固体として得た。
［実施例７２ｃ］  ４−［｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］アセチル｝（メチル）アミノ］ブタン酸  塩酸塩
実施例７２ｂで得られた４−［｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］アセチル｝（メチル）アミノ］ブタン酸エチル  塩酸塩120 mg(0.13 mmol)をテトラヒドロフラン1.5 mL、メタノール1.5 mLに溶解し、氷冷下１規定水酸化ナトリウム溶液0.39 mL(0.39 mmol)を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液に氷冷化１規定塩酸20 mLを加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（溶出溶媒:塩化メチレン/メタノール＝10/1）にて精製した。得られた精製物を酢酸エチル20 mLに溶解し、１規定塩酸50 mL、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をヘキサンで洗浄し、標記化合物59 mg（収率：51％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 11.82 (1H, brs), 8.10-7.85 (3H, m), 7.75-7.10 (7H, m), 4.40-1.50 (32H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2930, 2576, 1731, 1650, 1474, 1439, 1376, 1282, 1029, 905, 756, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 858 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H44Cl3F6N3O6・2H2Oとして)
計算値(%) : C:52.88, H:5.20, Cl:11.42, F:12.24, N:4.51
実測値(%) : C:52.94, H:4.97, Cl:10.93, F:12.66, N:4.33
［実施例７３］  （１−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］アセチル｝ピペリジン−４−イル）メタノール  塩酸塩（例示化合物番号2-581 塩酸塩）
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン200 mg(0.26 mmol)と塩化オキサリル46μL(0.53 mmol)、４−ピペリジンメタノール61 mg(0.53 mmol)、トリエチルアミン110μL(0.79 mmol)を用いて実施例６９と同様に反応を行い、標記化合物76 mg（収率：３２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 12.00 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.50-2.90 (23H, m), 2.80-2.10 (7H, m), 1.90-1.10 (4H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3400, 2926, 2562, 1648, 1473, 1441, 1376, 1281, 1139, 1029, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 856 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C42H46Cl3F6N3O5・1.5H2Oとして)
計算値(%) : C:54.82, H:5.37, Cl:11.56, F:12.39, N:4.57
実測値(%) : C:54.64, H:5.17, Cl:11.48, F:12.82, N:4.30
［実施例７４］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号2-421 塩酸塩）
［実施例７４ａ］  ６−ヒドロキシヘキシルホルムアミド
６−アミノ−１−ヘキサノール1.50 g(12.8 mmol)とぎ酸エチル3 mLを用いて実施例７１ａと同様に反応を行い、標記化合物1.34 g（収率：７２％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.01 (1H, s), 3.54 (2H, t, J= 6.6Hz), 3.21 (2H, t, J= 6.8Hz), 1.60-1.30 (8H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3376, 3311, 3040, 2936, 2857, 1655, 1526, 1464, 1385, 1242, 1063, 1049.
マススペクトル(EI) m/z : 144 (M-H)+
［実施例７４ｂ］  ６−（メチルアミノ）ヘキサン−１−オール
実施例７４ａで得られた６−ヒドロキシヘキシルホルムアミド1.34 g(9.23 mmol)と１mol/l水素化リチウムアルミニウム  テトラヒドロフラン溶液11.1 mL(11.1 mmol)を用いて実施例７１ｂと同様に反応を行い、標記化合物0.89 g（収率：７４％）を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 3.53 (2H, t, J= 6.7Hz), 2.56-2.50 (2H, m), 2.35 (3H, s), 1.58-1.30 (8H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3299, 2932, 2858, 1650, 1539, 1475, 1379, 1059.
マススペクトル(EI) m/z : 131 (M+)
［実施例７４ｃ］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン110 mg(0.15 mmol)と塩化オキサリル25μL(0.29 mmol)、実施例７４ｂで得られた６−（メチルアミノ）ヘキサン−１−オール57 mg(0.43 mmol)、トリエチルアミン91μL(0.65 mmol)を用いて実施例６９と同様に反応を行い、標記化合物54 mg（収率：３３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 12.05 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.40-2.60 (29H, m), 2.50-2.10 (3H, m), 1.80-1.20 (6H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3418, 2931, 2559, 1649, 1474, 1439, 1376, 1281, 1185, 1139, 1029, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 872 ((M+H)+, フリー体)
［実施例７５］  ２−［（１−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］エタノール  塩酸塩（例示化合物番号2-586 塩酸塩）
［実施例７５ａ］  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート5.00 g(24.8 mmol)をジメチルホルムアミド100 mLに溶解させ、氷冷下水素化ナトリウム（５５％以上、油性）1.08 g(24.8 mmol)を加え、室温で４時間撹拌した。その後反応液に氷冷下（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン6.54 g(27.3 mmol)のジメチルホルムアミド溶液20 mLを滴下して室温で２日間撹拌した。氷冷下反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル＝100/0−90/10）にて精製し標記化合物1.65 g（収率：１８％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CDCl3) δppm : 3.80-3.68 (4H, m), 3.56-3.46 (3H, m), 3.14-3.04 (2H, m), 1.86-1.76 (2H, m), 1.58-1.46 (2H, m), 1.45 (9H, s), 0.90 (9H, s), 0.07 (6H, s).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3475, 2953, 2931, 2859, 1699, 1422, 1366, 1253, 1237, 1175, 1111, 836, 777.
マススペクトル(FAB) m/z : 360 (M+H)+
［実施例７５ｂ］  ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例７５ａで得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート1.65 g(4.59 mmol)をテトラヒドロフラン20 mLに溶解させ、氷冷下１Mふっ化テトラブチルアンモニウム  テトラヒドロフラン溶液6.88 mL(6.88 mmol)を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル＝90/10−30/70）にて精製し標記化合物0.94 g（収率：８４％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CDCl3) δppm : 3.84-3.68 (4H, m),3.58 (2H, t, J= 4.6Hz), 3.54-3.46 (1H, m), 3.14-3.02 (2H, m), 2.01 (1H, t, J= 6.1Hz), 1.90-1.80 (2H, m), 1.58-1.40 (11H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3458, 2933, 2867, 1695, 1426, 1367, 1276, 1240, 1173, 1141, 1114, 1067.
マススペクトル(FAB) m/z : 246 (M+H)+
［実施例７５ｃ］  ２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エタノール
実施例７５ｂで得られたｔｅｒｔ−ブチル  ４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート0.94 g(3.83 mmol)をジクロロメタン12 mLに溶解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸6 mLを加え、室温で２時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、トルエンで共沸した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル:Chromatrex NH,100-200mesh、溶出溶媒:ジクロロメタン/メタノール＝100/0−90/10）にて精製し標記化合物564 mg（収率：１００％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 3.65 (2H, t, J= 4.9Hz), 3.55 (2H, t, J= 4.9Hz),3.54-3.46 (1H, m), 3.12-3.04 (2H, m), 2.72-2.64 (2H, m),1.98-1.90 (2H, m), 1.58-1.50 (2H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3290, 2936, 2860, 1690, 1452, 1423, 1201, 1119, 1070.
マススペクトル(FAB) m/z : 146 (M+H)+
［実施例７５ｄ］  ２−［（１−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］アセチル｝ピペリジン−４−イル）オキシ］エタノール  塩酸塩
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン150 mg(0.20 mmol)とクロロぎ酸エチル21μL(0.22 mmol)、Ｎ−メチルモルホリン65μL(0.59 mmol)、実施例７５ｃで得られた２−（ピペリジン−４−イルオキシ）エタノール43 mg(0.30 mmol)、を用いて実施例６６ｂと同様に反応を行い、標記化合物116 mg（収率：64％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 12.11 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.40-2.90 (25H, m), 2.80-2.60 (2H, m), 2.50-2.10 (3H, m), 1.95-1.55 (6H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3394, 2929, 2555, 1649, 1473, 1440, 1375, 1282, 1185, 1138, 1108, 1029, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 886 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C43H48Cl3F6N3O6・0.5H2Oとして)
計算値(%) : C:55.40, H:5.30, Cl:11.41, F:12.23, N:4.51
実測値(%) : C:55.06, H:5.30, Cl:11.22, F:12.27, N:4.35
［実施例７６］  N−（１−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号2-590 塩酸塩）
［実施例７６ａ］  ２−（ベンジルオキシ）−N−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アセトアミド
ベンジルオキシ酢酸2.00 g(12.0 mmol)をジクロロメタン40 mLに溶解させ、氷冷下１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド  塩酸塩2.77 g(14.4 mmol)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール  １水和物2.21 g(14.4 mmol)、トリエチルアミン2.52 mL(18.1 mmol)、４−アミノ−１−ベンジルピペリジン2.52 g(13.2 mmol)を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液にジクロロメタンを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶媒:酢酸エチル/メタノール＝100/0−90/10）にて精製し標記化合物2.82 g（収率：６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CDCl3) δppm : 7.40-7.22 (10H, m), 6.46 (1H, d, J= 7.3Hz), 4.56 (2H, s), 3.96 (2H, s), 3.90-3.80 (1H, m), 3.49 (2H, s), 2.84-2.76 (2H, m), 2.18-2.08 (2H, m), 1.95-1.85 (2H, m), 1.53-1.43 (2H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3309, 3025, 2931, 2795, 1643, 1549, 1495, 1451, 1337, 1283, 1105, 988, 736, 700, 652.
マススペクトル(FAB) m/z : 339 (M+H)+
［実施例７６ｂ］  ２−ヒドロキシ−N−ピペリジン−４−イルアセトアミド
実施例７６ａで得られた２−（ベンジルオキシ）−N−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）アセトアミド2.82 g(8.33 mmol)をエタノール60 mLに溶解させ、窒素雰囲気下１０％パラジウム−炭素（水分５１．７％）0.60 gを加え、水素雰囲気下５０℃で４時間撹拌した。反応液をセライトでろ過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物1.26 g（収率：９６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 3.94 (2H, s),3.86-3.78 (1H, m), 3.08-3.00 (2H, m), 2.68-2.60 (2H, m), 1.88-1.80 (2H, m), 1.50-1.40 (2H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3323, 3248, 2942, 2894, 1659, 1538, 1452, 1431, 1364, 1330, 1084, 1010, 437.
マススペクトル(FAB) m/z : 159 (M+H)+
［実施例７６ｃ］  N−（１−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］アセチル｝ピペリジン−４−イル）−２−ヒドロキシアセトアミド  塩酸塩
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン150 mg(0.20 mmol)とクロロぎ酸エチル21μL(0.22 mmol)、Ｎ−メチルモルホリン65μL(0.59 mmol)、実施例７６ｂで得られた２−ヒドロキシ−N−ピペリジン−４−イルアセトアミド37 mg(0.24 mmol)を用いて実施例６６ｂと同様に反応を行い、標記化合物89 mg（収率：４８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 11.94 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.75-7.10 (7H, m),6.63-6.53 (1H, m) 4.50-1.20 (34H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3340, 2928, 1650, 1529, 1473, 1440, 1375, 1282, 1185, 1139, 1029, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 899 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C43H47Cl3F6N4O6・H2Oとして)
計算値(%) : C:54.12, H:5.18, Cl:11.15, F:11.95, N:5.87
実測値(%) : C:53.81, H:5.22, Cl:10.72, F:11.60, N:5.50
［実施例７７］  ２−［（１−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］アセチル｝ピペリジン−４−イル）メトキシ］エタノール  塩酸塩（例示化合物番号2-591 塩酸塩）
［実施例７７ａ］  ベンジル  ４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
ベンジル  ４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート5.00 g(20.1 mmol)、水素化ナトリウム（５５％以上、油性）0.88 g(20.1 mmol)、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン5.28 g(22.1 mmol)を用いて実施例７５ａと同様に反応を行い、標記化合物237 mg（収率：３％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CDCl3) δppm : 7.40-7.28 (5H, m),5.12 (2H, s), 4.28-4.10 (2H, m), 3.74 (2H, t, J= 5.4Hz), 3.49 (2H, t, J= 5.4Hz), 3.31 (2H, d, J= 5.9Hz), 2.86-2.70 (2H, m), 1.82-1.68 (3H, m), 1.24-1.10 (2H, m), 0.89 (9H, s), 0.06 (6H, s).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3477, 2952, 2929, 2858, 1704, 1472, 1432, 1362, 1276, 1251, 1220, 1142, 1106, 941, 836, 778, 697.
マススペクトル(FAB) m/z : 408 (M+H)+
［実施例７７ｂ］  ベンジル  ４−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例７７ａで得られたベンジル  ４−［（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エトキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート237 mg(0.58 mmol)、１Mふっ化テトラブチルアンモニウム  テトラヒドロフラン溶液0.87 mL(0.87 mmol)を用いて実施例７５ｂと同様に反応を行い、標記化合物133 mg（収率：７８％）を茶色油状物として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CDCl3) δppm : 7.40-7.28 (5H, m),5.13 (2H, s), 4.28-4.10 (2H, m), 3.76-3.70 (2H, m), 3.56-3.50 (2H, m), 3.33 (2H, d, J= 6.3Hz), 2.86-2.70 (2H, m),1.89 (1H, t, J= 6.1Hz), 1.84-1.70 (3H, m), 1.26-1.10 (2H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3453, 2923, 2861, 1699, 1473, 1434, 1364, 1276, 1249, 1221, 1151, 1126, 1073, 765, 699.
マススペクトル(FAB) m/z : 294 (M+H)+
［実施例７７ｃ］  ２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）エタノール
実施例７７ｂで得られたベンジル  ４−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート133 mg(0.45 mmol)をエタノール2 mLに溶解させ、窒素雰囲気下１０％パラジウム−炭素（水分５１．７％）20 mgを加え、水素雰囲気下室温で２時間撹拌した。反応液をセライトでろ過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物70 mg（収率：９７％）を無色油状物として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(500MHz, CD3OD) δppm : 3.65 (2H, t, J= 4.9Hz), 3.49 (2H, t, J= 4.9Hz), 3.31 (2H, d, J= 6.3Hz), 3.18-3.00 (2H, m), 2.64-2.56 (2H, m), 1.80-1.70 (3H, m), 1.26-1.14 (2H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(liquid film) : 3296 , 2920, 2856, 1598, 1449, 1359, 1319, 1126, 1074, 846.
マススペクトル(EI) m/z : 159 (M+)
［実施例７７ｄ］  ２−［（１−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］アセチル｝ピペリジン−４−イル）メトキシ］エタノール  塩酸塩
１−（２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エチル）スピロ［（２Ｓ）−２−カルボキシメトキシ］インダン−１，４’−ピペリジン239 mg(0.32 mmol)とクロロぎ酸エチル33μL(0.35 mmol)、Ｎ−メチルモルホリン52μL(0.47 mmol)、［実施例７７ｃ］で得られた２−（ピペリジン−４−イルメトキシ）エタノール60 mg(0.39 mmol)、を用いて実施例６６ｂと同様に反応を行い、標記化合物206 mg（収率：７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 12.06 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.70-7.10 (7H, m), 4.50-1.50 (36H, m), 1.30-1.10 (2H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3410, 2926, 2864, 1648, 1473, 1440, 1375, 1281, 1185, 1137, 1029, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 900 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C44H50Cl3F6N3O6・H2Oとして)
計算値(%) : C:55.32, H:5.49, Cl:11.13, F:11.93, N:4.40
実測値(%) : C:55.70, H:5.51, Cl:10.72, F:11.84, N:4.31
実施例５８ｂ、６６ｂ又は６９と同様に反応を行なって、以下の化合物を合成した。
［実施例７８］  １−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］アセチル｝ピペリジン−４−オン  塩酸塩（例示化合物番号2-579 塩酸塩）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.16-7.95 (3H, m), 7.70-7.15 (7H, m), 4.46-1.67 (31H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3414, 2926, 2553, 1719, 1651, 1282, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 840 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H41Cl2F6N3O5・HCl・H2Oとして)
計算値(%) : C:55.01, H:4.95, N:4.69. 
実測値(%) : C:55.08, H:5.28, N:4.28.
［実施例７９］２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号2-424 塩酸塩）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.15-7.95 (3H, m), 7.67-7.15 (7H, m), 4.48-1.21 (32H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3362, 2931, 2561, 1648, 1474, 1438, 1376, 1281, 
1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 830((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H43Cl2F6N3O5・HClとして)
計算値(%) : C:55.40, H:5.11, N:4.85.
実測値(%) : C:56.01, H:5.67, N:4.39.
［実施例８０］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号1-422 塩酸塩）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 7.70-7.14 (7H, m), 6.74 (2H, br), 4.45-2.15 (43H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3410, 2935, 2567, 1646, 1583, 1464, 1427, 1330, 
1239, 1125.
マススペクトル(FAB) m/z : 814((M+H)+, フリー体)
［実施例８１］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−エチル−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号2-426 塩酸塩）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.15-7.95 (3H, m), 7.68-7.14 (7H, m), 4.40-1.42 (36H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3395, 2932, 2558, 1647, 1473, 1438, 1376, 1281, 
1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 858 ((M+H)+, フリー体)
［実施例８２］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号1-418 塩酸塩）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 7.75-7.14 (7H, m), 6.71 (2H, br), 4.53-1.48 (43H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3399, 2934, 2562, 1647, 1583, 1463, 1426, 1330, 1238, 1125.
マススペクトル(FAB) m/z : 798((M+H)+, フリー体)
［実施例８３］  １−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］アセチル｝ピペリジン−４−オール  塩酸塩（例示化合物番号2-580 塩酸塩）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.16-7.92 (3H, m), 7.71-7.13 (7H, m), 4.44-1.45 (31H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3397, 2927, 2563, 1648, 1473, 1440, 1375, 1282, 
1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 842((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H43Cl2F6N3O5・HClとして)
計算値(%) : C:54.89, H:5.17, N:4.68.
実測値(%) : C:54.91, H:5.37, N:4.43.
［実施例８４］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号2-466 塩酸塩）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.14-7.90 (3H, m), 7.71-7.12 (7H, m), 4.45-1.55 (35H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2927, 1650, 1474, 1439, 1376, 1281, 1138
マススペクトル(FAB) m/z : 844((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C41H45Cl2F6N3O5・HClとして)
計算値(%) : C:55.88, H:5.26, N:4.77.
実測値(%) : C:55.56, H:5.57, N:4.54.
［実施例８５］  Ｎ−（１−｛２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］アセチル｝ピペリジン−４−イル）アセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号2-589 塩酸塩）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.12-7.91 (3H, m), 7.70-7.14 (7H, m), 6.48-6.27 (1H, bs), 4.20-1.23 (34H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2928, 1649, 1473, 1439, 1375, 1281, 1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 883 (M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C43H46Cl2F6N4O5・HCl・3H2Oとして)
計算値(%) : C:53.01, H:5.48, N:5.75.
実測値(%) : C:52.94, H:5.53, N:5.53.
［実施例８６］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号2-465 塩酸塩）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.15-7.92 (3H, m), 7.72-7.11 (7H, m), 4.42-1.60 (33H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2928, 1650, 1439, 1376, 1281, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 830 (M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C40H43Cl2F6N3O5・HClとして)
計算値(%) : C:55.40, H:5.11, N:4.85.
実測値(%) : C:56.11, H:5.79, N:4.38.
［実施例８７］  （２Ｓ）−２−［２−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエトキシ］−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］  塩酸塩（例示化合物番号2-613 塩酸塩）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.17-7.91 (3H, m), 7.72-7.12 (7H, m), 4.48-1.94 (33H, m), 1.76-1.59 (1H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2926, 1650, 1472, 1438, 1282, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 869 (M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C42H44Cl2F6N4O5・HCl・3H2Oとして)
計算値(%) : C:52.54, H:5.35, N:5.85.
実測値(%) : C:53.00, H:5.35, N:5.50.
［実施例８８］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ビス（２−メトキシエチル）アセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号2-57 塩酸塩）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.16-7.91 (3H, m), 7.66 (1H, br), 7.58-7.14 (6H, m), 4.42-1.60 (37H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 2928, 1650, 1473, 1438, 1375, 1282, 1186, 1138.
マススペクトル(FAB) m/z : 874 (M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C42H47Cl2F6N3O6・HClとして)
計算値(%) : C:55.36, H:5.31, N:4.61.
実測値(%) : C:55.08, H:5.76, N:4.28.
［実施例８９］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロポキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（例示化合物番号2-550）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.06-7.13 (10H, m), 4.79-1.74 (32H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3438, 2926, 1646, 1473, 1440, 1375, 1281, 1184, 
1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 846 (M+H)+, フリー体)
［実施例９０］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号2-410 塩酸塩）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 8.21-7.93 (3H, m), 7.70-7.16 (7H, m), 4.58-1.56 (29H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3404, 2928, 1649, 1535, 1474, 1439, 1376, 1281, 
1139.
マススペクトル(FAB) m/z : 816 (M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C39H41Cl2F6N3O5・HClとして)
計算値(%) : C:54.91, H:4.96, N:4.93.
実測値(%) : C:56.56, H:6.03, N:4.30.
［実施例９１］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ  ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−４−メチルペンチル）−Ｎ−メチルアセタミド  塩酸塩（例示化合物番号2-416 塩酸塩）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CD3OD) δppm : 8.13 (1H, brs), 7,98 (2H, brs), 7.81 (1H, brs), 7.70-7.45 (2H, m), 7.28-7.10 (4H, m), 4.45-0.85 (38H, m).
赤外吸収スペクトルνmax cm-1(KBr) : 3407, 2965，2930，1649，1473，1458，1440，1376，1281，1185，1165，1139，681，624．
マススペクトル(FAB) m/z : 872 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C43H49Cl2F6N3O5・HClとして)
計算値(%) : C:56.80, H:5.54, N:4.62. 
実測値(%) : C:57.38, H:6.16, N:4.29. 
［実施例９２］  ３−（１−｛［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］アセチル｝ピペリジン−４−イル）プロパン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号1-587 塩酸塩）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 7.95-7.10 (7H, m), 6.62-6.60 (2H, m), 4.50-0.85 (47H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3400, 2931, 2856, 1644, 1583, 1463, 1427, 1377, 1330, 1269, 1236, 1125, 1028, 1005, 761.
マススペクトル(FAB) m/z : 838 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C45H57Cl2N3O8・HCl・H2Oとして)
計算値(%) : C:60.50, H:5.77, Cl:11.91, N:4.70. 
実測値(%) : C:60.48, H:6.72, Cl:11.85, N:4.55.
［実施例９３］  Ｎ−［４−（アセチルアミノ）ブチル］−２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号2-567 塩酸塩）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 12.07 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.75-7.10 (7H, m), 5.90-5.50 (1H, m), 4.45-1.40 (37H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3284, 2930, 2558, 1651, 1546, 1475, 1439, 1375, 1282, 1185, 1138, 1109, 1029, 905, 758, 707, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 885 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C43H48Cl3F6N3O6・H2Oとして)
計算値(%) : C:54.93, H:5.47, Cl:11.31, F:12.12, N:5.96
実測値(%) : C:54.84, H:5.56, Cl:11.03, F:12.12, N:5.81
［実施例９４］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−ヒドロキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシブチル）アセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号2-453 塩酸塩）
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3414, 2931, 2683, 2578, 1650, 1474, 1439, 1376, 1281, 1186, 1140, 1029, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 846 ((M+H)+, フリー体)
［実施例９５］  ２−［（（２Ｓ）−１’−｛２−［（２Ｒ）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル｝−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−２−イル）オキシ］−Ｎ−メチル−Ｎ−｛４−［（メチルスルホニル）アミノ］ブチル｝アセトアミド  塩酸塩（例示化合物番号2-569 塩酸塩）
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル(400MHz, CDCl3) δppm : 11.96 (1H, brs), 8.15-7.90 (3H, m), 7.75-7.10 (7H, m), 5.20-4.80 (1H, m), 4.40-1.45 (37H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1(KBr) : 3429, 2930, 2561, 1649, 1474, 1439, 1376, 1321, 1282, 1185, 1142, 1108, 1029, 976, 905, 758, 681.
マススペクトル(FAB) m/z : 921 ((M+H)+, フリー体)
元素分析値 (C43H48Cl3F6N3O6・H2Oとして)
計算値(%) : C:51.67, H:5.27, Cl:10.89, F:11.68, N:5.74, S:3.28
実測値(%) : C:51.44, H:5.40, Cl:10.51, F:11.21, N:5.61, S:3.18
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例    例示化合物  Ｒ３中の                        ＭＳ（ＦＡＢ）  ｍ／ｚ  ：
番  号      番  号    立体配置    塩          形状    （（Ｍ＋Ｈ）＋，フリー体）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
９６    ２−４６７            １塩酸塩    白色固体          ８５８
９７    ２−５７４  （Ｓ）    １塩酸塩    白色固体          ８７０
９８    ２−４１１            １塩酸塩    白色固体          ８３０
９９    ２−４３８            １塩酸塩    白色固体          ８５８
１００    ２−６１２            １塩酸塩    白色固体          ８４１
１０１    ２−５８８            １塩酸塩    白色固体          ８４１
１０２    ２−５００            １塩酸塩    白色固体          ８３０
１０３    ２−５９７            １塩酸塩    白色固体          ８６９
１０４    ２−４９４            １塩酸塩    白色固体          ８４４
１０５    ２−５９２            １塩酸塩    白色固体          ８７０
１０６    ２−４０４            １塩酸塩    白色固体          ７８８
１０７    ２−５９４            １塩酸塩    白色固体          ８９８
１０８    ２−５２３            １塩酸塩    白色固体          ８５７
１０９    ２−５５７            ２塩酸塩    白色固体          ８７１
１１０    ２−５３０            １塩酸塩    白色固体          ８８７
１１１    ２−５４４            １塩酸塩    白色固体          ８５６
１１２    ２−５０８            １塩酸塩    白色固体          ８５８
１１３    ２−４２０            １塩酸塩    白色固体          ８５８
１１４    ２−５７７  （Ｓ）    １塩酸塩    白色固体          ８８４
１１５    ２−４８１            １塩酸塩    白色固体          ８３９
１１６    ２−４４７            １塩酸塩    白色固体          ８７０
１１７    ２−５７７  （Ｒ）    １塩酸塩    白色固体          ８８４
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
［参考例］
［参考例１］  １−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン］
［参考例１ａ］  ２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール  メタンスルフォネート
２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール（米国特許第６１５９９６７号明細書、EXAMPLE 51(d)）5.60g(20.3mmol)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、トリエチルアミン2.83mL(24.3mmol)を加えた。氷冷下３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド5.60g(20.3mmol)及び、４−ジメチルアミノピリジン248mg(2.03mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝1／1)により精製して、２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール5.68g（収率：５４％）を得た。
【０１５５】
得られたアルコール体5.68g(11mmol)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、窒素雰囲気下、トリエチルアミン2.3mL(16.5mmol)を加え、氷冷下メタンスルホニルクロリド1.02ml(13．2mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。反応液に水を加え、塩化メチレン層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒:ヘキサン/酢酸エチル＝3/2)により精製して、標記化合物6.09g（収率：９３％）を得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（400MHz, CDCl3） δppm : 8.05-7.71 (3H, m), 7.70-7.29 (3H, m), 4.56-4.19 (2H, m), 4.08-3.23 (6H, m), 2.95 (3H, s), 2.52-2.16 (2H, m).
マススペクトル(FAB＋) m/z：594 ((M+H)＋)
［参考例１ｂ］  １−｛２−［（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル］エチル｝スピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン］
参考例１ａで得られた２−｛（２Ｒ）−２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］モルホリン−２−イル｝エタノール  メタンスルフォネート126g(212mmol)をジメチルアセトアミド1300mLに溶解し、炭酸水素ナトリウム26.7g(318mmol)、ヨウ化カリウム52.8g(318mmol)及びスピロ［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ］インダン−１，４’−ピペリジン］43.1g(212mmol)を加え、80℃にて8時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで2回抽出し、酢酸エチル層を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出溶媒：酢酸エチル/メタノール＝100/1)により精製して、標記化合物129g（収率：８７％）を白色非結晶性固体として得た。
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（500MHz、CD3OD） δppm : 8.35-8.20 (1H, m), 8.06-7.99 (2H, m), 7.81-7.28 (3H, m), 7.24-7.04 (4H, m), 4.54-4.40 (1H, m), 4.29-3.04 (8H, m), 2.72-2.37 (3H, m), 2.30-1.58 (9H, m).
赤外吸収スペクトル νmax cm-1 (KBr) : 3448, 2923, 1645, 1473, 1375, 1280, 1139.
マススペクトル (FAB) m/z : 701 ((M + H )+)
元素分析値 (C34H32Cl2F6N2O3・1/2H2Oとして)
計算値 : C: 57.47,  H: 4.68,  Cl: 9.98,  F: 16.04,  N: 3.94
実測値 : C: 57.76,  H: 4.63,  Cl: 9.54,  F: 15.78,  N: 3.86
旋光度 : [α]D20 = +37.20 (c=1.00, メタノール)
［製剤例］
［製剤例１］  散剤
実施例１の化合物  ５ｇ、乳糖  ８９５ｇおよびトウモロコシデンプン  １００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤をえることができる。
［製剤例２］  顆粒剤
実施例３の化合物  ５ｇ、乳糖  ８６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース  １００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液  ３００ｇを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
［製剤例３］  錠剤
実施例５の化合物  ５ｇ、乳糖  ９０ｇ、トウモロコシデンプン  ３４ｇ、結晶セルロース  ２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム  １ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
［製剤例４］  吸入用液剤１
実施例６の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、フェネチルアルコールが０．４０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が８９．５６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する。
［製剤例５］  吸入用液剤２
実施例３１の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、塩化ベンザルコニウムが０．０４％（Ｗ／Ｗ）、ポリエチレングリコールが１０％（Ｗ／Ｗ）、プロピレングリコールが３０％（Ｗ／Ｗ）、精製水が３９．９６％（Ｗ／Ｗ）となるように液剤を調製する
［製剤例６］  吸入用散剤
実施例３２の化合物が４０％（Ｗ／Ｗ）、ラクトースが６０％（Ｗ／Ｗ）となるように散剤を調製する。
［製剤例７］  エアゾール剤
実施例３３の化合物が１０％（Ｗ／Ｗ）、レシチンが０．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１１が３４．５％（Ｗ／Ｗ）、フロン１２が５５％（Ｗ／Ｗ）となるようにエアゾール剤を調製する。
［試験例］
［試験例１］  ＮＫ１受容体結合試験（in vitro）
＜粗肺膜標本の作製＞
Hartley 系雄性モルモットの肺より粗膜標本を作製した。即ち、クロロホルム麻酔下に、腹部大静脈より放血殺し、速やかに肺気道組織を摘出した。  
【０１５６】
摘出肺は緩衝液α（50mMトリス−塩酸、pH 7.4）で潅流した後、細切し、更に、緩衝液β（120mM塩化ナトリウム及び5mM塩化カリウム含有緩衝液α）中で、ポリトロンを用いてホモゲナイズした。  
【０１５７】
ホモジネートより、ナイロンメッシュ（50μm）濾過にて、組織塊を除去し、遠心分離した（３０，０００×ｇ、３０分、４℃）。  
【０１５８】
ペレットを、氷冷緩衝液γ（10mM ＥＤＴＡ及び300mM塩化カリウム含有緩衝液α）に再浮遊し、４℃で、６０分静置した後、２回遠心洗浄した（３０，０００×ｇ、１５分、４℃）。  
【０１５９】
粗膜標本は、使用するまで、−８０℃で保存した。  
＜受容体結合試験＞
被検薬物と、［3Ｈ］−サブスタンスＰ（最終濃度1nM）の混合液250μL（50mMトリス−塩酸、pH 7.4、6mM塩化マンガン、800μg/mL ＢＳＡ、8μg/mLキモスタチン、8μg/mLロイペプチン、80μg/mLバシトラシン、20μg/mLホスホラミドン）に、粗肺膜標本液250μLを加え、室温で、３０分インキュベートした。  
【０１６０】
反応後、自動濾過装置（Brandel 社）を用いて、ＧＦ／Ｂグラス繊維フィルター（Whatman 社）上に膜成分を回収した。  
【０１６１】
尚、グラスフィルターは、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、約４時間前処理して用いた。  
【０１６２】
膜成分回収フィルターを、ピコフロー4mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター（ベックマン社、ＬＳＣ３５００）にて放射活性を測定した。
［試験例２］  ＮＫ２受容体結合試験（in vitro）
＜粗回腸膜標本の作製＞
Hartley 系雄性モルモットの回腸より粗膜標本を作製した。即ち、クロロホルム麻酔下に、腹部大静脈より放血殺し、速やかに回腸を摘出した。  
【０１６３】
摘出回腸は、スライドガラスを用いて、内腔の内容物、分泌物、上皮を擦過、剥離し、緩衝液α（50mMトリス−塩酸、pH 7.4）中で細切後、更に、緩衝液β（120mM塩化ナトリウム及び5mM塩化カリウム含有緩衝液α）中で、ポリトロンを用いてホモゲナイズした。      
【０１６４】
ホモジネートより、ナイロンメッシュ（50μm）濾過にて、組織塊を除去し、遠心分離した（３０，０００×ｇ、３０分、４℃）。  
【０１６５】
ペレットを、氷冷緩衝液γ（10mM ＥＤＴＡ及び300mM塩化カリウム含有緩衝液α）に再浮遊し、４℃で、６０分静置した後、２回遠心洗浄した（３０，０００×ｇ、１５分、４℃）。  
【０１６６】
粗膜標本は、使用するまで、−８０℃で保存した。  
＜受容体結合試験＞
被検薬物と、［3Ｈ］−ＳＲ−４８９６８（アマシャム社、最終濃度1nM）の混合液250μL（50mMトリス−塩酸、pH 7.4、6mM塩化マンガン、800μg/mL ＢＳＡ、8μg/mLキモスタチン、8μg/mLロイペプチン、80μg/mLバシトラシン、20μg/mLホスホラミドン）に、粗回腸膜標本液250μLを加え、室温で、３０分インキュベートした。  
【０１６７】
反応後、自動濾過装置（Brandel 社）を用いて、ＧＦ／Ｂグラス繊維フィルター（Whatman 社）上に膜成分を回収した。  
【０１６８】
尚、グラスフィルターは、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、約４時間前処理して用いた。  
【０１６９】
膜成分回収フィルターを、ピコフロー4mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター（ベックマン社、ＬＳＣ３５００）にて放射活性を測定した。
［試験例３］  血管透過性亢進の抑制作用（in vivo, 経口投与）
血管透過性亢進の抑制作用は、健常モルモット（体重400g前後、ハートレー系雄性モルモット）を用い、ＮＫ１受容体作動薬であるsubstance P （ＳＰ）による血管透過性亢進に対する抑制作用を漏出色素量を指標にして調べることができる。ペントバルビタール（30mg/kg, i.p.）で麻酔したモルモットの大腿静脈内に色素（Evans blue：40mg/kg, i.v.）を投与し、直ちにＳＰ（1μg/kg）を静脈注射することにより、血管透過性の亢進を惹起した。１５分後、モルモットをクロロホルム麻酔下に致死させ、主気管部位に漏出した色素量をHarada法（J. Pharm. Pharmacol. 23, 218(1971)）に従って測定する。被験薬物は、0.5%のトラガント懸濁液に懸濁させ、ＳＰによる惹起の１時間前に経口投与する。
【０１７０】
抑制作用は、被検薬物投与モルモットの漏出色素量を指標にして判断することができる。
［試験例４］  気道収縮の抑制作用（in vivo, 経口投与）
気道収縮の抑制作用は、健常モルモット（体重500g前後、ハートレー系雄性モルモット）を用い、ＮＫ２受容体作動剤であるneurokinin A（ＮＫＡ）による気道収縮に対する被検薬物の抑制効果をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法に準じて、気道内圧を指標として調べることができる。  
【０１７１】
即ち、ペントバルビタール（30mg/kg, i.p.）で麻酔したモルモットに気道カニューレを装着して、ガラミン（gallamine 20mg/kg, i.v.）で処置した後、速やかに8mL/kg、６０回／分の陽圧呼吸（Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025）を施する。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランデューサー（日本日本光電工業株式会社、TP-200T又はTP-400T）を介して増幅、受感（日本光電工業株式会社, AP-601G）して、レコーダー（日本光電工業株式会社, WT-645G又はWT-685G）に記録する。アトロピン（1mg/kg, i.v.）及びプロプラノロール（1mg/kg, i.v.）で前処理し、５分後にＮＫＡを4μg/kg静脈内投与して気道収縮を惹起し、以後１０分間の気道内圧を測定する。被験薬物は、試験例３と同様に調製し、ＮＫＡによる惹起の１時間前に経口投与する。
【０１７２】
抑制作用は、被検薬物投与群と非投与群の気道内圧面積値を比較することにより判断することができる。
［試験例５］  ＮＫ３受容体結合試験（in vitro）
＜脳粗膜標本の作製＞
ハートレー系雄性モルモットの脳より、粗膜標本を作製した。  
【０１７３】
すなわち、ハートレー系雄性モルモットを、クロロホルム麻酔下に腹部大静脈
より放血致死させ、右心室より緩衝液α（50mMトリス−塩酸、pH 7.4）で灌流後、速やかに脳を摘出した。摘出した脳を、緩衝液β（120mM塩化ナトリウム及び5mM塩化カリウム含有緩衝液α）中で、ポリトロン（Kinematica社）を用いてホモジナイズした後、ガーゼ及びナイロンメッシュ（50μm）で濾過して、組織塊を除去し、濾液を遠心分離（３０，０００×ｇ、３０分、４℃）した。得られたペレット（膜成分）を氷冷緩衝液γ（10mM ＥＤＴＡ及び300mM塩化カリウム含有緩衝液α）に浮遊させ、４℃で、６０分間静置した後、遠心分離（３０，０００×ｇ、１５分、４℃）により２回洗浄した。これを緩衝液αに浮遊させて粗膜標本とし、受容体結合試験に使用するまで−８０℃で保存した。
＜受容体結合試験＞
反応に用いる試験管は、あらかじめ、5mg/ml ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する緩衝液αで前処理した。［3Ｈ］−センクタイド、6mM 塩化マンガン、800μg/mL ＢＳＡ、8μg/mL キモスタチン、8μg/mL ロイペプチン、80μg/mL バシトラシン及び20μg/mL ホスホラミドンを含有する緩衝液α100μLに、400μg/mL ＢＳＡを含有する緩衝液α 150μL及び被検薬物を加え、更に、脳粗膜標本（タンパク濃度を1mg/mLに調整したもの） 250μLを加えて反応を開始した（このとき、反応相中の［3Ｈ］−センクタイドの最終濃度は、2.5nMである。）。
【０１７４】
室温で、６０分間インキュベートした後、自動濾過装置（Brandel 社）を用いて、0.1% ポリエチレンイミンで４時間以上前処理を行ったＧＦ／Ｂグラス繊維フィルター（Whatman 社）上に膜成分を回収し、氷冷した緩衝液δ（400μg/mL ＢＳＡ及び0.01% ドデシル硫酸ナトリウムを含有する5mMトリス−塩酸、pH 7.4） 5mLで３回洗浄した。
【０１７５】
膜成分が付着したＧＦ／Ｂグラス繊維フィルターを、ピコフロー 4mLを含むミニプラスチックバイヤルに移し、液体シンチレーションカウンター（アロカ社、ＬＳＣ３５００）にて放射活性を測定した。
【０１７６】
［3Ｈ］−センクタイドの非特異的結合（受容体以外の部位（例えばフィルターなど）への結合）による放射活性を知るために、過剰量のセンクタイド（最終濃度：10μM）を添加して試験を行い、放射活性を測定した。
【０１７７】
被検薬物によるセンクタイド−受容体結合阻害率は、次式より求めた。
【０１７８】
阻害率（％）＝［１−（Ｃ−Ａ）／（Ｂ−Ａ）］×１００
Ａ：非特異的結合による放射活性
Ｂ：被検薬物を添加せずに行った試験における放射活性
Ｃ：被検薬物を添加した試験における放射活性。
［試験例６］  血管透過性亢進の抑制作用（in vivo, 経気管投与）
被験物質を5%水溶液グルコースに溶解し、ペントバルビタール（0.2-0.25mL/body, i.p.）麻酔下、0.5mL/kgの溶液を気管内投与器具（1A-1B、penn-century.Inc製）を用いてモルモット（体重400g前後、Hartley系雄性モルモット）に経気管投与した。薬物投与直後、大腿（内側）静脈よりエバンスブルー（40mg/2mL/kg, i.v.）、次いでＮＫ１受容体アゴニストであるサブスタンスＰ（1μg/2mL/kg, i.v.）を投与した。
【０１７９】
サブスタンスＰ投与１５分後に炭酸ガスで安楽死させ、頸部より主気管を約2cm摘出した。摘出した主気管をアセトンと0.5% Ｎａ２ＳＯ４の７：３混合液4mLに約２４時間浸して色素を抽出し、抽出液の吸光度（OD 620nm）を測定した。
【０１８０】
検量線より色素量を換算し、気管0.1gあたりの色素漏出量を血管透過性亢進の強度とし、コントロール（5%グルコース経気管投与群）に対する抑制率を算出した。
［試験例７］  気道収縮の抑制作用（in vivo, 経気管投与）
健常モルモット（体重500g前後、ハートレー系雄性モルモット）を用い、ＮＫ２受容体アゴニストであるneurokinin A（NKA）による気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler（Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940)）の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
【０１８１】
ペントバルビタール（50mg/mL液, 0.40-0.50mL/body, s.c.）で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水（100U/mL）を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン（gallamine 20mg/kg, i.v.）を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10mL/kg、６０回／分の陽圧呼吸（Ugo-Basile Biological Research Apparatus, Cat. No.7025）を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー（日本光電工業株式会社、TP-200T又はTP-400T）により検出し、増幅（日本光電工業株式会社, AP-601G）して、レコーダー（日本光電工業株式会社, WT-645G又はWT-685G）に記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、標準気道収縮物質Methacholineを10μg/kg（100μg/mL、0.10mL/kg）投与して気道反応性を確認した。規定の収縮反応が得られなかった場合、更にMethacholineを12μg/kg（120μg/mL、0.10mL/kg）投与して気道反応性を確認した。気道反応性確認５分後にNKA 4μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後１０分間の気道内圧を測定した。
【０１８２】
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5ml/kgの溶液を気管内投与器具（1A-1B、penn-century.Inc製）を用いて気管内投与した。
【０１８３】
NKA投与後１０分間の増加気道内圧面積値をNKA誘発気道収縮の強度とし、control群（5%グルコース液経気管投与群）に対する抑制率を算出した。
【０１８４】
本発明における好ましい化合物を投与し、化合物投与から16時間後にNKAを投与したときの気道収縮抑制率は以下の通りであった。
【０１８５】
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
被験物質            投与量      抑制率（％）
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
実施例６      １０μｇ／ｋｇ      ９７
実施例３１    １０μｇ／ｋｇ      ８２
実施例３２    １０μｇ／ｋｇ      ８９
実施例３３    １０μｇ／ｋｇ      ９３
実施例５８    １０μｇ／ｋｇ      ９０
実施例６４    １０μｇ／ｋｇ      ８７
実施例６９    １０μｇ／ｋｇ      ８８
−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−−
【産業上の利用可能性】
【０１８６】
本発明のインダノール誘導体は、ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３受容体のすべてに対して拮抗作用を示し、毒性が少なく、体内動態が優れているので、医薬として有用であり、特に、喘息、気管支炎及び慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患；鼻炎のようなアレルギー疾患；及び／又は尿失禁の予防剤若しくは治療剤として有用である。