(57)【要約】【課題】副作用の恐れがない胎児発育不全の改善物質を提供する。【解決手段】果実類、根菜類、穀類、海草類を含む原材料を発酵することで得られた植物発酵組成物としての万田酵素（登録商標）を、主成分として含有する物質を、胎児発育不全の改善物質として用いる。また、万田酵素（登録商標）を主成分として含有する胎児発育不全の改善物質を、新生児高ビリルビン血症予防物質や、産後一ヶ月間の児の体重増加を促進する新生児体重増加物質として用いる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ビリルビンによる胎児発育不全の改善物質であって、果実類、根菜類、穀類、海草類を含む原材料を発酵することで得られた植物発酵組成物としての万田酵素（登録商標）を、主成分として含有する、新生児高ビリルビン血症予防物質。
【請求項２】
ビリルビンによる胎児発育不全の改善物質であって、果実類、根菜類、穀類、海草類を含む原材料を発酵することで得られた植物発酵組成物としての万田酵素（登録商標）を、主成分として含有し、妊婦を投与対象とした、新生児に対するビリルビン脳症の予防薬である、新生児高ビリルビン血症予防物質。
【請求項３】
新生児に対する産後一ヶ月間の児の体重増加を促進する胎児発育不全の改善物質であって、果実類、根菜類、穀類、海草類を含む原材料を発酵することで得られた植物発酵組成物としての万田酵素（登録商標）を、主成分として含有し、妊婦を投与対象とした、新生児体重増加物質。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、胎児発育不全の改善物質に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来より、胎児発育不全は、種々の原因により引き起こされることが知られている。
例えば、胎児発育不全の一因であるビリルビンは、胆汁色素の主成分で、生体中ではビリベルジンの還元によって生成されるものである。
該ビリルビンが、血清中で増加すると黄疸となり、特に、新生児では程度の差こそあれ、全員が新生児黄疸となるが、大抵の場合、自然に体内のビリルビンが抑制され、約１週間で消滅するので、問題となることはない。
【０００３】
しかしながら、ビリルビンが抑制されず黄疸症状が治まらず、ビリルビンが脳の神経細胞に侵入して、悪影響を及ぼし、ビリルビン脳症（核黄疸）となる場合がある。
ここで、ビリルビン脳症は、成熟児よりも未熟児に多く見られ、未熟児に脳性麻痺等の後遺症が多く見られる。
すなわち、成熟児なら核黄疸にならないビリルビン濃度であっても、未熟児では核黄疸となる傾向にある。
【０００４】
従来、このような場合に核黄疸を予防するため、医学的な治療としては、胎児の段階で、未熟児と予想される場合に、妊婦の子宮・胎盤からより多くの栄養を供給するか、子宮・胎盤血流量を増加させることが行われている。
【０００５】
具体的には、栄養供給として、多量のグルコース投与が胎児の内分泌系に悪影響を及ぼすことが知られているので、一般的にはマルトースを投与し、間接的に穏やかにグルコースを増加させる方法が取られている。
また、子宮筋肉収縮抑制剤、すなわち、ｂｅｔａ−ｓｔｉｍｕｌａｎｔ（通常はウテメリン）投与による、末梢血管の拡張や、妊婦が横たわることによる、血流改善といった方法が取られていた。
【０００６】
さらに、特開２００３−１７１２９７号公報（特許文献１）に記載されているように、茶ポリフェノールを摂取することによって、血中のビリルビン濃度を低下させる手段が提案されている。
【０００７】
妊婦について、一般的な妊娠合併症としては、切迫流産・早産、重症悪阻、妊娠中毒症、妊娠貧血、胎内発育不全、胎盤機能不全などがあげられる。
そして、子宮内胎児発育不全を、ＩＵＧＲ（ｉｎｔｒａｕｔｅｒｉｎｅ  ｆｅｔａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ）と言い、通常は、出生時、在胎期間に対して胎児の体重が小さいか、やせている児の総称を言い、次のＡ〜Ｃの三通りに分類される。
【０００８】
Ａ．身長と体重のバランスがとれていて、体重が小さいとき。
Ｂ．身長は普通で、やせていて、体重が小さいとき。
Ｃ．体重は普通で、やせているとき。
【０００９】
ここで、Ａの場合は、ｎｏｒｍａｌ  ｓｍａｌｌといい、胎児そのものの成長能力には問題がない場合が多い。
しかし、ＢやＣの場合は、成長・生存能力に問題がある場合が多く、仮死状態に陥る危険が多いので、厳重な管理が必要となる。
そして、さまざまな合併症によって引き起こされる、子宮内胎児発育不全もＢやＣの場合が極めて多いとされている。
【００１０】
ＩＵＧＲの誘因となる合併症には、胎児の染色体異常、高齢妊娠、母体の免疫能異常、胎児奇形、胎盤梗塞、胎盤出血、感染症、妊娠中毒症、母体の栄養不良、重症貧血などが挙げられる。
それらの中で、特に妊娠中毒症がＩＵＧＲの合併症全体の約５０％を占めており、続いて、妊娠後期の出血および貧血によるものが７％となっている。
ただし、ＩＵＧＲ全体の４０％以上は、なんら合併症の認められないものである。
子宮内胎児発育不全の直接的な原因は、子宮・胎盤循環すなわち子宮・胎盤血流量であり、これが、胎児の発育を大きく左右するとされている。
したがって、この血流量を改善し、酸素・栄養の供給を改善させることが、ＩＵＧＲのより効果的な、直接的な改善につながる。
【特許文献１】特開２００３−１７１２９７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、胎児発育不全の改善物質を提供することにあり、特に、子宮内胎児発育不全と判断される場合に、副作用の恐れがなく、ビリルビン血症予防薬の主成分として有効な手段や、産後一ヶ月間の児の体重増加を促進する手段を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明の課題を解決するための手段は、次のとおりである。
第１に、
ビリルビンによる胎児発育不全の改善物質であって、果実類、根菜類、穀類、海草類を含む原材料を発酵することで得られた植物発酵組成物としての万田酵素（登録商標）を、主成分として含有する、新生児高ビリルビン血症予防物質。
第２に、
ビリルビンによる胎児発育不全の改善物質であって、果実類、根菜類、穀類、海草類を含む原材料を発酵することで得られた植物発酵組成物としての万田酵素（登録商標）を、主成分として含有し、妊婦を経口投与対象とした、新生児に対するビリルビン脳症の予防薬である、新生児高ビリルビン血症予防物質。
第３に、
新生児に対する産後一ヶ月間の児の体重増加を促進する胎児発育不全の改善物質であって、果実類、根菜類、穀類、海草類を含む原材料を発酵することで得られた植物発酵組成物としての万田酵素（登録商標）を、主成分として含有し、妊婦を経口投与対象とした、新生児体重増加物質。
【００１３】
ここで、果実類、根菜類、穀類、海草類を含む原材料を発酵することで得られた植物発酵組成物としての万田酵素（登録商標）は、日本国の万田発酵株式会社により製造・販売されているもので、容易に入手可能なものである。
【発明の効果】
【００１４】
本発明に係る胎児発育不全の改善物質である新生児高ビリルビン血症予防物質によると、主成分として植物発酵組成物を用いるので、副作用の恐れが少なく、ビリルビンを抑制することが可能となり、ビリルビン脳症の治療や予防が可能になる。
また、本発明に係る新生児体重増加物質によると、主成分として植物発酵組成物を用いるので、副作用の恐れが少なく、例え未熟児として誕生した場合であっても、産後一ヶ月間の児の体重増加に優れた効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本実施形態では、果実類、根菜類、穀類、海草類を含む原材料を発酵することで得られた植物発酵組成物として、万田酵素（登録商標）の粒状タイプのものを、胎児発育不全の改善物質（以下、本発明品ということがある。）とした。
ここで、粒状タイプの万田酵素（登録商標）は、ペースト状の万田酵素（登録商標）に澱粉等を加え、製丸したものである。
そして、粒状タイプの万田酵素（登録商標）による胎児発育不全の改善物質を、新生児に対する高ビリルビン血症予防薬とした。
さらに、粒状タイプの万田酵素（登録商標）による胎児発育不全の改善物質を、新生児に対する産後一ヶ月間の児の体重増加を促進する新生児体重増加物質とした。
【００１６】
妊婦健診において、全例の妊婦の胎児について、超音波装置を用いて、大横径、大腿骨長、腹部前後・左右径を測定し、東京大学方式に基づき推定体重を算出した。
測定は、妊娠２８週より２週間おき、さらに１０ヶ月（妊娠３６週）より１週間おきに行った。
【００１７】
測定中、通常の胎齢にしては、明らかに小さく医学的にＩＵＧＲと診断される妊婦についての５３例を、本発明品投与群とした。
ここで、ＩＵＧＲは、図１に示す正常な胎児発育曲線について、５０persentoleを基準に、５０persentoleと１０persentoleとの間の帯の範囲にある場合を正常とし、この範囲より下回った時点でＩＵＧＲと診断した。
これに対し、ＩＵＧＲと診断されない妊婦の４２１例を、コントロール群とした。
【００１８】
そして、本発明品投与群の妊婦に、本発明品を、一日１０粒（朝・夕５粒ずつ）を継続して摂取させた。
【００１９】
但し、超音波の推定体重には、若干の誤差があり、さらに成長の増加率の増加時期にも個体差があるため、これを補正することを含めて、図２の子宮内胎児発育不全の成長曲線に示すように、妊娠２８週以降において、２週間で増加傾向を認めないか、あるいは４週間で胎児の推定体重の増加が２００ｇ以下である場合（発育不全（１））、さらに３６週以降で２５００ｇ以下で１週間で増加傾向を認めない場合（発育不全（２））の妊婦に対し、出産時まで摂取させた。
結果を、図３の、児の発育の変化を表す図に示す。
【００２０】
また、この投与法により、投与４週間以内に正常成長曲線に戻ったものを、改善ありとみなした。
さらに、妊娠初期からの本発明品投与例も同時に観察した。
【００２１】
万田酵素（登録商標）によるビリルビン血症予防薬を投与した本発明品投与群では、産後３日目の新生児血中ビリルビン値が、１０ｍｇ／ｄｌ以上となる頻度が有意に減少し、ビリルビン値が抑制されることが確認された。
そして、この投与群では、その後の新生児高ビリルビン血症の発症、さらにはビリルビン脳症（核黄疸）の発症予防のため行われる光線療法の頻度が減少し、ビリルビン脳症に有効であることが確認された。
【００２２】
ここで、新生児の生理的黄疸の機構は、胎児赤血球の処理、崩壊の急速な促進によるビリルビン産生の増大、肝臓の未熟性によるビリルビンの排泄処理能力の低さ、腸管に排泄された直接型（抱合型）ビリルビンの再吸収されやすい環境などに基づくものとされている。
新生児期に認められる黄疸には、大部分が生後数日間黄疸が出現し、自然に消退する生理的黄疸と言われるものである。
しかし、少数であるが  病的黄疸と呼ばれるものもあり、中枢神経障害（核黄疸）の発生の予防と黄疸を一つの症状とする基礎疾患の発見、管理が重要である。
万田酵素（登録商標）による胎児発育不全の改善物質を用いることで、これらの病的黄疸を予防することが可能になる。
【００２３】
各群の妊婦について、出産時に、児体重、出血量（経膣分娩のみ）、アプガルスコア、児に付着する胎脂の状態を観察した。
【００２４】
その結果は、次のとおりであった。
【００２５】
各群の例数、年齢、出産回数、分娩形式は、次のとおりであった。
【００２６】
本発明品投与群は、５３例について、年齢（歳）は２７．７±６．７（Ｍ±ＳＤ）であり、出産回数は０．７±０．８（Ｍ±ＳＤ）、出産時妊娠週数は３９．６±３．１（Ｍ±ＳＤ）、経膣分娩は４４例、帝王切開は９例であった。
これに対しコントロール群は、４２１例について、年齢（歳）は２８．５±５．０（Ｍ±ＳＤ）であり、出産回数は０．７±０．８（Ｍ±ＳＤ）、出産時妊娠週数は３９．４±３．１（Ｍ±ＳＤ）、経膣分娩は３５６例、帝王切開は６５例であった。
【００２７】
本発明品投与群は、出血量が２４１±１０１（Ｍ±ＳＤ）、アプガルスコアが８．９±１．１（Ｍ±ＳＤ）、胎脂スコアが０．２±０．４７（Ｍ±ＳＤ）であった。
これに対してコントロール群は、出血量が２３５±２７１（Ｍ±ＳＤ）、アプガルスコアが９．０±０．９（Ｍ±ＳＤ）、胎脂スコアが０．４±０．６５（Ｍ±ＳＤ）であった。
【００２８】
さらに、産後について、光線療法の有無（生後３日目の総ビリルビン１０．０ｍｇ／ｄｌ以上）、一ヶ月後の児の体重、体重増加量の観察を中心に、一般的な妊婦健診事項を観察した。
ここで、出産後の児の体重増加量の比較に関しては、出産時の体重の差によるその後の体重増加への影響を考慮し、コントロール群の妊婦４２１例中で、出生時体重３１００ｇ以下の群（比較的低出生体重群）の妊婦２３２例との比較も行った。
その結果を、次に示す。
【００２９】
本発明品投与群は、光線療法施行数が５３例中の２８例で、全体に対して５２．８％の割合であった。
コントロール群は、光線療法施行数が４２１例中の２９０例で、全体に対して６８．９％の割合であった。
比較的低出生体重群は、光線療法施行数が２３１例中の１５７例で、全体に対して６８．０％の割合であった。
【００３０】
また、本発明品投与群（５３例）は、出生時体重（ｇ）が２７３５±３２０（Ｍ±ＳＤ）であり、生後一ヶ月後の体重（ｇ）が３８８９±４０７（Ｍ±ＳＤ）、体重増加量が１１５４±２３０であった。
コントロール群（４２１例）は、出生時体重（ｇ）が３０４９±３７７（Ｍ±ＳＤ）であり、生後一ヶ月後の体重（ｇ）が４１１３±５４１（Ｍ±ＳＤ）、体重増加量が１０７０±３１７であった。
比較的低出生体重群（２３２例）は、出生時体重（ｇ）が２７９７±２７２（Ｍ±ＳＤ）であり、生後一ヶ月後の体重（ｇ）が３８５３±５２６（Ｍ±ＳＤ）、体重増加量が１０７４±３０９であった。
【００３１】
なお、統計方法は、平均値の差に関し、分散に差のないときはＴ検定、分散に差のあるときはＷｅｌｓｈ検定を行った。
頻度の差に関しては、χ２乗検定を行い、胎脂の比較にはＷｉｌｃｏｘｏｎ順位和検定を用いた。
【００３２】
結果を考察すると、年齢、出産回数、分娩形式には、有意な差は認められなかった。
本発明品投与群の症例中、成長曲線に遅延が認められてからの投与例は４４例、初期からの投与例は９例であった。
成長曲線に遅延が認められてから本発明品を投与した４４例中、成長の遅延が改善したものは２９例（改善率６６％）であり、コントロール群の内で、同様の胎児発育遅延を示し本発明品を投与していない群（本発明品非投与発育不全群）での自然改善率：６３例中２０例（３２％）に比べ有意な改善率を認めた。
また、本発明品非投与発育不全群の出生時体重（g）：２４５２±２６６との比較においても、本発明品投与群で有意な体重増加が認められた。さらに本発明品投与群中の胎内成長改善例では、全例が投与２週間以内に改善を示すことが確認された。
本発明品を初期から投与した場合は、すべて正常な成長曲線を示した。
【００３３】
本発明品投与群と出産時の分娩所要時間（経膣分娩のみ）、出血量、アプガルスコアは、コントロール群と比較し、有意な差は認められなかった。
【００３４】
また、児の成熟の指標として、出産直後の胎脂の付着の程度を、腋窩部および鼠径部のみ付着を０、肩−背面まで付着を１、全身に付着を２とスコアリングし比較したところ、本発明品投与群では、コントロール群と比べ、有意に低いことが確認された。
すなわち、出産直後の児の状態のうち、本発明品投与により、胎脂の付着量が明らかに減少することが確認された。
ここで、胎脂とは、胎児の皮膚の上皮細胞の剥脱したものと、皮脂腺からの分泌物の混合物で、胎児の表面をおおっているものをいい、羊水の浸食を防ぎ、その上分娩時、胎児が産道を通過する際の抵抗を減弱させる作用をもつといわれている。
妊娠６ヶ月末ごろより出現し、未熟児では比較的胎脂が多いが、成熟児では屈曲部に少量付着しているだけであり、胎児の成熟度の指標ともなりうる。
従って、本発明品により胎児の熟成の促進ないしは未熟化の予防がなされたものと考えられる。
【００３５】
本発明品投与群における光線療法の施行頻度は、コントロール群および比較的低出生体重群に比べ、有意に低いことが確認された。
【００３６】
また、本発明品投与群における、出生時体重、生後一ヶ月後の体重は、コントロール群に比べて有意に低いことが確認された。しかしながら、胎内で同様の胎児発育遅延を示し本発明品を投与していない群の出生時体重（g）：２４５２±２６６との比較においては、本発明品投与群で有意な体重増加が認められた。
ここで、生後一ヶ月間の体重増加量は、本発明品投与群の方がコントロール群に比べ、有意に大きいことが確認された。
そして、比較的低出生体重群との比較では、出生時の体重に有意な差は認められず、かつ、生後一ヶ月間の体重増加量は、本発明品投与群の方が比較的低出生体重群に比べ、有意に大きいことが確認された。
【００３７】
以上の結果より、産後一ヶ月後の発育促進に関しては、生後は新生児自身が本発明品を摂取しておらず、母親も本発明品を摂取しないので母乳を介しても成分が摂取されない状況にもかかわらず、胎児の時期に妊婦が本発明品を経口投与により摂取することで、発育能力が亢進したことが確認された。
【００３８】
なお、本発明品投与群に属する妊婦が出産した新生児について、先天異常および投与によるためと考えられる異常は認められなかった。
【００３９】
本発明品を用いることで、光線療法の頻度の有意な低下や、胎脂の減少のような児の熟化傾向の有意な増加も認められるため、万田酵素（登録商標）による胎児発育不全の改善物質が、周産期における児の正常な発育を促すものと考えられる。
【図面の簡単な説明】
【００４０】
【図１】正常な胎児発育曲線を示す図
【図２】子宮内胎児発育不全の成長曲線を示す図
【図３】本発明品投与による、児の発育の変化を示す図
【図１】
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【図２】
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【図３】
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