(57)【要約】【課題】現在までにＣ１７−２０リアーゼ阻害剤として市販されている化合物はなく、新規な作用機作による性ホルモン生合成阻害剤となるＣ１７−２０リアーゼ阻害剤が臨床現場から渇望されている。【解決手段】下記一般式（１）2005200317.tif 000011［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、フェノキシ基、アシル基、アシルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、５員環複素芳香族基、及び隣り合う二つの基が形成するアルキレンジオキシ基からなる群より任意に選ばれる基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を示す］で表される安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ１７−２０リアーゼ阻害剤を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）
【化１】
2005200317.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、フェノキシ基、アシル基、アシルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、５員環複素芳香族基、及び隣り合う二つの基が形成するアルキレンジオキシ基からなる群より任意に選ばれる基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を示す］で表される安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【請求項２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルコキシ基、フェノキシ基、１−ピロリル基からなる群より任意に選ばれる基であり、Ｒ７、Ｒ８が共に水素原子である請求項１記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【請求項３】
Ｒ１が水酸基、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基からなる群より任意に選ばれる基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基からなる群より任意に選ばれる基である請求項２記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【請求項４】
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基からなる群より任意に選ばれる基である請求項３記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【請求項５】
Ｒ５、Ｒ６が共に低級アルキル基である請求項１〜４のいずれか１項に記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【請求項６】
Ｒ５、Ｒ６が共にメチル基または共にエチル基である請求項５記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【請求項７】
Ｒ１が水酸基またはメトキシ基であり、Ｒ２がメトキシ基またはメチル基であり、Ｒ３、Ｒ４が共に水素原子である請求項６記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【請求項８】
Ｒ５またはＲ６のいずれか一方が低級アルキル基であり、他方が水素原子である請求項１〜４のいずれか１項に記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【請求項９】
低級アルキル基がメチル基またはエチル基である請求項８記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【請求項１０】
Ｒ５がメチル基またはエチル基であり、Ｒ６が水素原子である請求項９記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【請求項１１】
Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２がメトキシ基またはメチル基である請求項１０記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【請求項１２】
安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体が（１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンゾエートである請求項１記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【請求項１３】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
【請求項１４】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【請求項１５】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺癌若しくは乳癌の予防または治療剤。
【請求項１６】
請求項１〜１２のいずれか１項に記載の安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする性ホルモン過剰症の予防または治療剤。
【請求項１７】
請求項１〜１２いずれか１項に記載の安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が共に水素原子である場合；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４が共に水素原子で、Ｒ２がベンゼン環のカルボキシ基に対してパラ位に存在する低級アルコキシ基の場合；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のいずれか１個が低級アルキル基であり、残り３個が水素原子の場合；Ｒ１がフッ素原子であり、Ｒ２がベンゼン環のカルボキシ基に対してパラ位に存在する低級アルキル基であり、Ｒ３、Ｒ４が共に水素原子の場合；Ｒ１、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ２がベンゼン環のカルボキシ基に対してメタ位に存在するフッ素原子であり、Ｒ３がベンゼン環のカルボキシ基に対してパラ位に存在する低級アルコキシ基の場合；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４がベンゼン環のカルボキシ基に対して二つのメタ位及びパラ位に存在するメトキシ基の場合；またはＲ５、Ｒ６が共に水素原子である場合を除く）。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩と、それを有効成分とするＣ１７−２０リアーゼ阻害剤または医薬、例えば、抗腫瘍剤等に関する。
【背景技術】
【０００２】
性ホルモンの過剰が原因で発症や増悪を起こすことが知られている疾患としては、男性ホルモン関連では前立腺癌、前立腺肥大、多毛症、男化徴候等の疾患が、女性ホルモン関連では乳癌、卵巣癌、子宮癌、乳腺症、子宮内膜症、子宮筋腫等の疾患が知られている。
【０００３】
これらの疾患の治療法として用いられている薬剤としては、性ホルモンの生合成に関与する黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）に対するアンタゴニストまたはアゴニスト、性ステロイド生合成阻害剤（５α−レダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤等）、または性ステロイド受容体拮抗剤等がある。
【０００４】
Ｃ１７−２０リアーゼは、精巣、卵巣及び副腎皮質に存在する性ホルモンの生合成酵素の一つである。その働きは、１７−ヒドロキシプログネノロン及び１７−ヒドロキシプロゲステロンを基質として、デヒドロエピアンドロステロン及びアンドロステンジオンを生成する。この生成物は性ホルモンの生合成のみに用いられるため、Ｃ１７−２０リアーゼを阻害する薬剤は性ホルモンの生合成のみを阻害する新しい内分泌療法剤となり、前記各種疾患の治療薬あるいは予防薬として期待されている（非特許文献１）。
【０００５】
Ｃ１７−２０リアーゼ阻害剤としてはステロイド系の阻害剤と非ステロイド系の阻害剤が報告されているが、後者の阻害剤としては特許文献１に１−イミダゾリル−１−置換フェニルアルコール類、特許文献２に３−ピリジル基とチアゾール環を有する化合物、特許文献３に３−ピリジル基を有するが、安息香酸誘導体ではない化合物がそれぞれ報告されている。
【０００６】
また、ピリジルアルコール類と安息香酸のエステル結合を有する化合物としては、特許文献４、５、６または非特許文献２に記載があるが、これらはいずれも医薬として用いられてはいない。
【０００７】
【非特許文献１】日本臨床、５８巻（増刊号、前立腺癌の診断と治療）、３１７−３１９頁（２０００）
【非特許文献２】Ｃｈｅｍ．ｌｉｓｌｙ，５２，１６２２〜１６２８（１９５８）
【０００８】
【特許文献１】特開２００１−１８７７８４号公報
【特許文献２】特開２００２−２３４８４３号公報
【特許文献３】国際公開第９２／１６５０７号パンフレット
【０００９】
【特許文献４】米国特許第５４７６９６４号明細書
【特許文献５】欧州特許出願公開第０３３６６１９号明細書
【特許文献６】特開平０５−２９４８５０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
現在までにＣ１７−２０リアーゼ阻害剤として市販されている化合物はなく、新規な作用機作による性ホルモン生合成阻害剤となるＣ１７−２０リアーゼ阻害剤は臨床現場から渇望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は鋭意研究を重ねた結果、安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩が、Ｃ１７−２０リアーゼを阻害することを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
即ち、本発明は以下の１）〜１７）に関するものである。
１）下記一般式（１）
【００１３】
【化１】
2005200317.tif 000002
【００１４】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、フェノキシ基、アシル基、アシルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、５員環複素芳香族基、及び隣り合う二つの基が形成するアルキレンジオキシ基からなる群より任意に選ばれる基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を示す］で表される安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【００１５】
２）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルコキシ基、フェノキシ基、１−ピロリル基からなる群より任意に選ばれる基であり、Ｒ７、Ｒ８が共に水素原子である上記１）記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
３）Ｒ１が水酸基、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基からなる群より任意に選ばれる基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基からなる群より任意に選ばれる基である上記２）記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【００１６】
４）Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基からなる群より任意に選ばれる基である上記３）記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
５）Ｒ５、Ｒ６が共に低級アルキル基である上記１）〜４）のいずれか１項に記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
６）Ｒ５、Ｒ６が共にメチル基または共にエチル基である上記５）記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
７）Ｒ１が水酸基またはメトキシ基であり、Ｒ２がメトキシ基またはメチル基であり、Ｒ３、Ｒ４が共に水素原子である上記６）記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【００１７】
８）Ｒ５またはＲ６のいずれか一方が低級アルキル基であり、他方が水素原子である上記１）〜４）のいずれか１項に記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
９）低級アルキル基がメチル基またはエチル基である上記８）記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
１０）Ｒ５がメチル基またはエチル基であり、Ｒ６が水素原子である上記９）記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
１１）Ｒ１が水酸基であり、Ｒ２がメトキシ基またはメチル基である上記１０）記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【００１８】
１２）安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体が（１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンゾエートである上記１）記載のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤。
【００１９】
１３）上記１）〜１２）のいずれか１項に記載の安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬。
１４）上記１）〜１２）のいずれか１項に記載の安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
１５）上記１）〜１２）のいずれか１項に記載の安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする前立腺癌若しくは乳癌の予防または治療剤。
１６）上記１）〜１２）のいずれか１項に記載の安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする性ホルモン過剰症の予防または治療剤。
【００２０】
１７）上記１）〜１２）のいずれか１項に記載の安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が共に水素原子である場合；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４が共に水素原子で、Ｒ２がベンゼン環のカルボキシ基に対してパラ位に存在する低級アルコキシ基の場合；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のいずれか１個が低級アルキル基であり、残り３個が水素原子の場合；Ｒ１がフッ素原子であり、Ｒ２がベンゼン環のカルボキシ基に対してパラ位に存在する低級アルキル基であり、Ｒ３、Ｒ４が共に水素原子の場合；Ｒ１、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ２がベンゼン環のカルボキシ基に対してメタ位に存在するフッ素原子であり、Ｒ３がベンゼン環のカルボキシ基に対してパラ位に存在する低級アルコキシ基の場合；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４がベンゼン環のカルボキシ基に対して二つのメタ位及びパラ位に存在するメトキシ基の場合；またはＲ５、Ｒ６が共に水素原子である場合を除く）。
【発明の効果】
【００２１】
本発明は優れたＣ１７−２０リアーゼ阻害活性を有する安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体を提供し、それら安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする薬剤組成物は、医薬、特に前立腺癌若しくは乳癌の予防または治療剤、或いは性ホルモン過剰症の予防または治療剤として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
本発明のＣ１７−２０リアーゼ阻害剤は、上記一般式（１）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４はそれぞれ独立に水素原子、水酸基、ハロゲン原子、置換基を有していてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよい低級アルコキシ基、フェノキシ基、アシル基、アシルオキシ基、置換基を有していてもよいアミノ基、５員環複素芳香族基、及び隣り合う二つの基が形成するアルキレンジオキシ基からなる群より任意に選ばれる基を示し、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基を示す］で表される安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする。
【００２３】
一般式（１）の置換基においてハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等を挙げることができる。
【００２４】
一般式（１）の置換基において低級アルキル基としては、炭素数１〜６の直鎖若しくは分岐状のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、アミル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基または１−エチル−２−メチルプロピル基を挙げることができる。好ましくはメチル基またはエチル基である。
【００２５】
一般式（１）の置換基において低級アルコキシ基とは、前述の低級アルキル基が酸素原子に結合した基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基またはｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げることができる。これらのうち好ましい基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基またはイソプロポキシ基を挙げることができる。
【００２６】
一般式（１）の置換基において、低級アルキル基或いは低級アルコキシ基における置換基としては、アリール基またはハロゲン原子が挙げられる。ここでアリール基とは炭素数６〜１０の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル基やナフチル基を挙げることができる。ハロゲン原子とは前述の通りである。「置換基を有している低級アルキル基」あるいは「置換基を有している低級アルコキシ基」として好ましくは、例えば、ベンジル基、トリフルオロメトキシ基等である。
【００２７】
一般式（１）の置換基においてアシル基とは、前述の低級アルキル基または前述のアリール基がカルボニル基に結合した基が挙げられ、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基等を挙げることができる。
【００２８】
一般式（１）の置換基においてアシルオキシ基とは、前述のアシル基が酸素原子に結合した基が挙げられ、例えば、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ベンゾイルオキシ基等を挙げることができる。
【００２９】
一般式（１）の置換基において、「置換基を有していてもよいアミノ基」とは、無置換のアミノ基または、前述の低級アシル基、前述の置換基を有していてもよい低級アルキル基、前述のアリール基、ベンジルオキシカルボニル基若しくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されたアミノ基が挙げられ、具体的には、例えば、ホルミルアミノ基、プロピオニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−プロピル）アミノ基、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ（ｎ−ブチル）アミノ基等を挙げることができる。
【００３０】
一般式（１）の置換基において５員環複素芳香族基としては、例えば、ピロリル基、チエニル基、フリル基等を挙げることができ、好ましくは１−ピロリル基である。
【００３１】
一般式（１）の置換基においてアルキレンジオキシ基とは、ベンゼン環上の隣り合う二つの基が結合してジオキサ環を形成することを意味し、具体的にはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基等が挙げられる。
【００３２】
本発明に用いられる一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１はベンゼン核上でカルボキシル基の一方のオルト位の置換基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同じベンゼン核上の他の置換可能な４箇所から任意に選ばれる３箇所の置換基を示す。Ｒ７、Ｒ８はピリジン環上の置換可能な４箇所から任意に選ばれる２箇所の置換基を示す。Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ独立に水素原子または低級アルキル基であり、両置換基がともに低級アルキル基である化合物若しくはどちらか一方が低級アルキル基で他方が水素原子である化合物が好ましく、後者の化合物ではＲ５が低級アルキル基でＲ６が水素原子である化合物が特に好ましい。
【００３３】
本発明に使用する安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体の薬理学的に許容される塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩や、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。これらの塩は、定法によって調製することができる。
【００３４】
一般式（１）で表される安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩に水和物や光学異性体が存在する場合には、それら水和物、ラセミ体、光学異性体とその混合物の全てが本発明に使用し得る。
【００３５】
本発明に使用される一般式（１）で表される４−ピリジルアルキルエステル誘導体の置換基として好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、低級アルコキシ基、フェノキシ基、１−ピロリル基からなる群より任意に選ばれる基であり、Ｒ７、Ｒ８が共に水素原子である。より好ましくは、Ｒ１が水酸基、塩素原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基からなる群より任意に選ばれる基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が水素原子、水酸基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基からなる群より任意に選ばれる基である。Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基からなる群より任意に選ばれる基が特に好ましい。
【００３６】
これらの化合物において、Ｒ５、Ｒ６が共に低級アルキル基、具体的には共にメチル基または共にエチル基、またはＲ５またはＲ６のいずれか一方が低級アルキル基、具体的にはメチル基またはエチル基であり、他方が水素原子である化合物が好ましい。後者の場合、Ｒ５がメチル基またはエチル基でありＲ６が水素原子である化合物が特に好ましい。
【００３７】
より具体的に好ましい化合物を示すと、Ｒ１が水酸基またはメトキシ基であり、Ｒ２がメトキシ基またはメチル基であり、Ｒ３、Ｒ４が共に水素原子であり、Ｒ５、Ｒ６が共にメチル基または共にエチル基である化合物、あるいはＲ１が水酸基であり、Ｒ２がメトキシ基またはメチル基であり、Ｒ５がメチル基またはエチル基でありＲ６が水素原子である化合物である。
【００３８】
本発明に使用される一般式（１）で表される代表的化合物を表１として例示する。表中、Ｍｅはメチル基、Ａｃはアセチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｒはプロピル基、Ｐｈはフェニル基、Ｂｎはベンジル基、３−ＯＣＨ２Ｏ−４は３，４−メチレンジオキシ基を表し、ｎはノルマル、ｉはイソを表す。
【００３９】
表１
2005200317.tif 000003
2005200317.tif 000004
2005200317.tif 000005
2005200317.tif 000006
2005200317.tif 000007
【００４０】
中でも（１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンゾエートが特に好ましい化合物である。
【００４１】
本発明に使用する安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体は、例えば、以下のＳｃｈｅｍｅ  １のように製造することができる。
【００４２】
【化２】
2005200317.tif 000008
Ｓｃｈｅｍｅ  １
【００４３】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は上記と同じ意味を示し、Ｚはカルボキシル基またはその反応性誘導体を示す。］
【００４４】
即ち、一般式（Ｂ）で表される４−ピリジルアルコール類と、一般式（Ａ）で表される安息香酸誘導体を縮合してエステル体とすればよい。
【００４５】
一般式（Ａ）で表される化合物は市販または文献記載の方法若しくはそれに準じた方法により容易に入手可能である。
一般式（Ａ）で表される化合物を文献記載の方法若しくはそれに準じた方法に従いカルボン酸の反応性誘導体へと変換することもできる。カルボン酸の反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、活性アミド化合物、活性エステル化合物等が挙げられる。
【００４６】
酸ハロゲン化物としては、例えば、酸塩化物、酸臭化物等が挙げられ、後記の実施例に示す方法や新実験化学講座  １４  有機化合物の合成と反応［ＩＩ］１１０４〜１１２０頁（日本化学会編、丸善（株）発行、１９７７年）記載の方法で調製される。活性アミド化合物としては、例えば、イミダゾ−ル、ピラゾ−ル、４−置換イミダゾ−ル、ジメチルピラゾ−ル、トリアゾ−ル、テトラゾ−ル、ベンゾチアゾ−ル等との酸アミド化合物が挙げられる。活性エステル化合物としては、４−ニトロフェノール、２、４−ジニトロフェノール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等とのエステル化物が挙げられる。
【００４７】
一般式（Ｂ）で表される化合物は、市販または文献記載の方法若しくはそれに準じた方法により容易に入手可能である。
【００４８】
一般式（Ａ）のＺがカルボキシル基の場合、一般式（Ｂ）で表される化合物とのエステル化反応には脱水縮合剤を用いてもよい。該縮合剤の例としては、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−モルホリノエチルカルボジイミド、１−アルキル−２−ハロピリジニウム塩等を挙げることができる。
【００４９】
エステル化反応は、例えば、三級アミン等の塩基存在下で実施してもよく、該三級アミンとしては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン等を挙げることができる。エステル化反応に使用する溶媒は特に限定されないが、原料物質を溶解し、且つ、反応剤と容易に反応しない溶媒が望ましく、例えば、ピリジン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、エ−テル、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、トルエン、あるいはこれらから選ばれた２種以上の混合溶媒等を利用し得る。反応温度は反応が進行する限り特に限定されないが、通常、−４０℃から溶媒の還流温度の範囲内で行う。反応時間は通常５分〜１２０時間であるが、原料化合物の種類、溶媒、反応温度等によって適宜選ばれる。
【００５０】
また、上記のエステル化反応後に、例えば、Ｃｏｍｐｅｎｄｉｕｍ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｍｅｔｈｏｄｓ（Ｉ．Ｔ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ  ＆  Ｓ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ発行、１９７１年）等に記載の方法を適用して置換基を適宜変換することにより一般式（１）で表される化合物を得ることもできる。
【００５１】
必要に応じて原料をＰｒｏｔｅｃｔｉｃｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ発行、１９８１年）等に記載の適当な保護基を使用した後、エステル化反応に付し、生成物を脱保護して一般式（１）で表される化合物を得ることもできる。
【００５２】
本発明には、上記一般式（１）で表される安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体を有効成分とする医薬、特に抗腫瘍剤、中でも前立腺癌若しくは乳癌の予防または治療剤、あるいは前記の性ホルモン過剰症の予防剤または治療剤も含まれる。
【００５３】
一般式（１）で表される安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩を本発明に使用する場合、単独または担体、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、コーティング剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、矯味剤、着香剤、希釈剤、溶解補助剤等の製薬上許容し得る添加剤と混合して粉剤、顆粒剤、錠剤、カブレット剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤等の製剤形態で、経口または非経口的（全身投与、局所投与等）に投与される。
【００５４】
製剤中の安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩の含量は製剤により種々異なるが、通常０．１〜１００重量％である。投与量は投与経路、患者の年齢、疾患の種類、予防剤か治療剤か、実際の症状等により異なるが、例えば、成人に投与する場合、有効成分として１日０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜１０００ｍｇであり、１日１〜数回に分けて投与してもよい。
【００５５】
また、生体に投与されて代謝等を受けたり、生体内における生理条件下や「医薬品の開発  第７巻  分子設計」１６３−１９８頁（広川書店発行、１９９０年）に記載されているような条件で、一般式（１）で表される安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩に変換される化合物（いわゆるプロドラッグ）も、本発明の医薬、特に抗腫瘍剤、中でも前立腺癌若しくは乳癌の予防または治療剤、あるいは前記の性ホルモン過剰症の予防剤または治療剤に含まれる。
【００５６】
更に、本発明には、上記の安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体またはその薬理学的に許容される塩、（但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４が共に水素原子である場合；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４が共に水素原子で、Ｒ２がベンゼン環のカルボキシ基に対してパラ位に存在する低級アルコキシ基の場合；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のいずれか１個が低級アルキル基であり、残り３個が水素原子の場合；Ｒ１がフッ素原子であり、Ｒ２がベンゼン環のカルボキシ基に対してパラ位に存在する低級アルキル基であり、Ｒ３、Ｒ４が共に水素原子の場合；Ｒ１、Ｒ４が水素原子であり、Ｒ２がベンゼン環のカルボキシ基に対してメタ位に存在するフッ素原子であり、Ｒ３がベンゼン環のカルボキシ基に対してパラ位に存在する低級アルコキシ基の場合；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４がベンゼン環のカルボキシ基に対して二つのメタ位及びパラ位に存在するメトキシ基の場合；またはＲ５、Ｒ６が共に水素原子である場合を除く）が含まれる。具体的には、例えば、上記表１の化合物が挙げられる。
【実施例】
【００５７】
以下に、本発明について実施例及び試験例に基づいて更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。なお、実施例のＭＳにおけるＥＳＩはＥｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ  Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ（エレクトロスプレーイオン化法）の、ＰＯＳは正イオン測定の略であり、ＳＨＩＭＡＤＺＵ  ＬＣＭＳ−ＱＰ８００αを使用し測定した値である。１Ｈ−ＮＭＲは水素核磁気共鳴スペクトルの略であり、テトラメチルシランを基準として測定したδ値を示す。実施例中、ＭＰ−ＴｓＯＨ、ＰＳ−ＤＭＡＰはそれぞれポリスチレン担体に結合したｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの略である。分取ＨＰＬＣとは分取用高分解能液体クロマトグラフィーである。
【００５８】
実施例１  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ３，４，５−トリヒドロキシベンゾエート（表１の化合物番号１の化合物）
３，４，５−トリアセトキシ安息香酸（５９．２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）溶液に２Ｍ塩化チオニル／ジクロロメタン溶液（０．３ｍｌ）を加え６０℃で窒素気流下３時間撹拌を行った。溶媒を留去した後、残渣に（Ｓ）−（−）−α−メチル−４−ピリジンメタノール（１８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（１８．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）を加え６０度にて窒素気流下５時間撹拌を行った。溶媒を留去した後、残渣をＭＰ−ＴｓＯＨ  Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  ５００ｍｇ（Ａｒｇｏｎａｕｔ社）にて処理し、更に残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％  トリフルオロ酢酸含有水−アセトニトリルグラジエント溶出）にて精製し表題化合物（０．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００５９】
実施例２  ５−（（（１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル）オキシカルボニル）−３−ヒドロキシフェニル  アセテート（表１の化合物番号２の化合物）
実施例１の３，４，５−トリアセトキシ安息香酸の替わりに３，５−ジアセトキシ安息香酸を用いて実施例１と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（６．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６０】
実施例３  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ３，５−ジヒドロキシベンゾエート（表１の化合物番号３の化合物）
実施例２で得られた５−（（（１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル）オキシカルボニル）−３−ヒドロキシフェニル  アセテート（５．０ｍｇ）に２Ｍアンモニア／メタノール溶液（２．０ｍｌ）を加え室温で一昼夜撹拌を行った。溶媒を留去した後、残渣を分取ＨＰＬＣ（０．１％  トリフルオロ酢酸含有水−アセトニトリルグラジエント溶出）にて精製し、表題化合物（３．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６１】
実施例４  ３−（（（１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル）オキシカルボニル）−５−アセトキシフェニル  アセテート（表１の化合物番号４の化合物）
実施例１の３，４，５−トリアセトキシ安息香酸の替わりに３，５−ジアセトキシ安息香酸を用いて実施例１と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（２．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６２】
実施例５  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ３，４−ジヒドロキシベンゾエート（表１の化合物番号５の化合物）
実施例１の３，４，５−トリアセトキシ安息香酸の替わりに３，４−ジアセトキシ安息香酸を用いて実施例１と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（４．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６３】
実施例６  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２，４−ジヒドロキシベンゾエート（表１の化合物番号６の化合物）
実施例１の３，４，５−トリアセトキシ安息香酸の替わりに２，４−ジアセトキシ安息香酸を用いて実施例１と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（３．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６４】
実施例７  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２，６−ジヒドロキシベンゾエート（表１の化合物番号７の化合物）
実施例１の３，４，５−トリアセトキシ安息香酸の替わりに２，６−ジアセトキシ安息香酸を用いて実施例１と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（０．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６５】
実施例８  ２−（（（１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル）オキシカルボニル）−４−メトキシフェニル  アセテート（表１の化合物番号８の化合物）
実施例１の３，４，５−トリアセトキシ安息香酸の替わりに２−アセトキシ−５−メトキシ安息香酸を用いて実施例１と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（３．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６６】
実施例９  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾエート（表１の化合物番号９の化合物）
実施例１の３，４，５−トリアセトキシ安息香酸の替わりに２−アセトキシ−４−メトキシ安息香酸を用いて実施例１と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（２．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６７】
実施例１０  ２−（（（１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル）オキシカルボニル）−６−メトキシフェニル  アセテート（表１の化合物番号１０の化合物）
実施例１の３，４，５−トリアセトキシ安息香酸の替わりに２−アセトキシ−３−メトキシ安息香酸を用いて実施例１と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（６．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６８】
実施例１１  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２−ヒドロキシ−６−メトキシベンゾエート（表１の化合物番号１１の化合物）
実施例１の３，４，５−トリアセトキシ安息香酸の替わりに２−ヒドロキシ−６−メトキシ安息香酸を用いて実施例１と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（０．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００６９】
実施例１２  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２−ヒドロキシ−４，６−ジメトキシベンゾエート（表１の化合物番号１２の化合物）
実施例１の３，４，５−トリアセトキシ安息香酸の替わりに２―ヒドロキシ−４，６−ジメトキシ安息香酸を用いて実施例１と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（４．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７０】
実施例１３  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２−クロロベンゾエート（表１の化合物番号２１の化合物）
（Ｓ）−（−）−α−メチル−４−ピリジンメタノール（２４．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−クロロ安息香酸（３７．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ジメチルアミノピリジン（２４．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．７ｍｌ）溶液を氷冷後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４９．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）溶液を加え、徐々に室温に戻しながら一昼夜撹拌を行った。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え懸濁液をろ過した。ろ液を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（３２．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７１】
実施例１４  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ３，４−ジメトキシベンゾエート（表１の化合物番号２７の化合物）
実施例１３の２−クロロ安息香酸の替わりに３，４−ジメトキシ安息香酸を用いて実施例１３と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（７．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７２】
実施例１５  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ３，５−ジメトキシベンゾエート（表１の化合物番号２８の化合物）
実施例１３の２−クロロ安息香酸の替わりに３，５−ジメトキシ安息香酸を用いて実施例１３と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（１８．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７３】
実施例１６  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２−メトキシベンゾエート（表１の化合物番号２９の化合物）
２−メトキシ安息香酸（４５．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に０．１５Ｍ塩化チオニル／ジクロロメタン（２．０ｍｌ）溶液を加え、２０分撹拌した。次いで（Ｓ）−（−）−α−メチル−４−ピリジンメタノール（２４．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の０．２Ｍトリエチルアミン／ジクロロメタン溶液（１．０ｍｌ）を加え、室温で一昼夜撹拌を行った。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）を加えジクロロメタンで抽出後、分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（５．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７４】
実施例１７  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２，５−ジメトキシベンゾエート（表１の化合物番号１２２の化合物）
実施例１６の２−メトキシ安息香酸の替わりに２，５−ジメトキシ安息香酸を用いて実施例１６と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（５．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７５】
実施例１８  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２，６−ジメチルベンゾエート（表１の化合物番号３３の化合物）
実施例１６の２−メトキシ安息香酸の替わりに２，６−ジメチル安息香酸を用いて実施例１６と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（５．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７６】
実施例１９  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２，６−ジメトキシベンゾエート（表１の化合物番号３４の化合物）
２，６−ジメトキシベンゾイルクロリド（１３３．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−α−メチル−４−ピリジンメタノール（２４．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の０．０４Ｍトリエチルアミン／ジクロロメタン（５．０ｍｌ）溶液を、室温で一昼夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）を加えジクロロメタンで抽出後、分取ＨＰＬＣにて精製し表題化合物（５．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７７】
実施例２０  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ３−トリフルオロメトキシベンゾエート（表１の化合物番号３５の化合物）
実施例１９の２，６−ジメトキシベンゾイルクロリドの替わりに３−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリドを用いて実施例１９と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（５．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：３１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７８】
実施例２１  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ３−ピペロニレート（表１の化合物番号３６の化合物）
実施例１９の２，６−ジメトキシベンゾイルクロリドの替わりに３−ピペロニリルクロライドを用いて実施例１９と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（５．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７９】
実施例２２  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２，４，６−トリメチルベンゾエート（表１の化合物番号４０の化合物）
２，４，６−トリメチルベンゾイルクロライド（５４．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−α−メチル−４−ピリジンメタノール（１２．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の０．２Ｍピリジン／ジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液を、室温で一昼夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）を加えジクロロメタンで抽出後、分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（１４．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８０】
実施例２３  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２，４，６−トリメトキシベンゾエート（表１の化合物番号４１の化合物）
２，４，６−トリメトキシ安息香酸（１２７．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）に少量のジメチルホルムアミドを加えた後、１．８Ｍ塩化オキサリル／ヘキサン（１．０ｍｌ）溶液を加えた。室温で２時間撹拌後、過剰量の塩化オキサリル及び溶媒を除去し、残渣にテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）を加え、あらかじめ（Ｓ）−（−）−α−メチル−４−ピリジンメタノール（３９．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウムで処理しておいたテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液に加え、室温で一昼夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出後、分取ＨＰＬＣにて精製し表題化合物（９．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：３１８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８１】
実施例２４  ２−（４−ピリジル）プロパン−２−イル  ２，４−ジメトキシベンゾエート（表１の化合物番号８３の化合物）
２，４−ジメトキシ安息香酸（８１．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の０．１３Ｍ塩化チオニル／ジクロロメタン（２．２５ｍｌ）溶液を２０分撹拌した。次いで、反応液に２−（４−ピリジル）−２−プロパノール（２４．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の０．１３Ｍトリエチルアミン／ジクロロメタン（１．５ｍｌ）溶液を加え、室温で一昼夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３．０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出後、分取ＨＰＬＣにて精製し表題化合物（４２．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
実施例２５  ２−（４−ピリジル）プロパン−２−イル  ２，４，６−トリメトキシベンゾエート（表１の化合物番号８４の化合物）
２，４，６−トリメトキシ安息香酸（３１．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の０．１３Ｍ塩化チオニル／ジクロロメタン（２．２５ｍｌ）溶液を２０分撹拌した。次いで反応液に２−（４−ピリジル）−２−プロパノール（１３．７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の０．３Ｍピリジン／ジクロロメタン（０．５ｍｌ）溶液を加え、室温で一昼夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出後、分取ＨＰＬＣにて精製し表題化合物（１４．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８３】
実施例２６  ２−（４−ピリジル）プロパン−２−イル  ２，４，６−トリメチルベンゾエート（表１の化合物番号８５の化合物）
２−（４−ピリジル）−２−プロパノール（２７．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の０．３Ｍトリエチルアミン／ジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液に、２，４，６−トリメチルベンゾイルクロライド（１３３．７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１．０ｍｌ）溶液を加え、室温で一昼夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５．０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンで抽出後、分取ＨＰＬＣにて精製し表題化合物（５．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
実施例２７  ２−（４−ピリジル）プロパン−２−イル  ２−メトキシベンゾエート（表１の化合物番号８６の化合物）
２−メトキシ安息香酸（６０．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に少量のジメチルホルムアミドを加えた後、１．２Ｍ塩化オキサリル／ヘキサン（１．０ｍｌ）溶液を更に加えた。室温で２時間撹拌後、過剰量の塩化オキサリル及び溶媒を留去し、残渣にテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）を加え、あらかじめ２−（４−ピリジル）−２−プロパノール（２７．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウムで処理しておいたテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液に加え、室温で一昼夜撹拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出後、分取ＨＰＬＣにて精製し表題化合物（１．４ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８５】
実施例２８  ２−（４−ピリジル）プロパン−２−イル  ２，５−ジメトキシベンゾエート（表１の化合物番号８７の化合物）
実施例２７の２−メトキシ安息香酸の替わりに２，５−ジメトキシ安息香酸を用いて実施例２７と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（１０．５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８６】
実施例２９  ２−（４−ピリジル）プロパン−２−イル  ３−メトキシベンゾエート（表１の化合物番号８８の化合物）
実施例２７の２−メトキシ安息香酸の替わりに３−メトキシ安息香酸を用いて実施例２７と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（６．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８７】
実施例３０  ２−（４−ピリジル）プロパン−２−イル  ２，６−ジメトキシベンゾエート（表１の化合物番号８９の化合物）
２，６−ジメトキシベンゾイルクロライド（４４．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）にあらかじめ２−（４−ピリジル）−２−プロパノール（２７．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウムで処理したテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）溶液を加え、室温で一昼夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２．０ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽出後、分取ＨＰＬＣにて精製し表題化合物（１．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
実施例３１  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２，４−ジメトキシベンゾエート（表１の化合物番号１０６の化合物）
２，４−ジメトキシ安息香酸（５５ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２ｍｌ）溶液に、室温撹拌下塩化チオニル（４３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、（Ｓ）−（−）−α−メチル−４−ピリジンメタノール（３７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１ｍｌ）溶液を加え、室温で一昼夜反応した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後溶媒を留去し、残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し表題化合物（３４．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：
１．６０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．８６（３Ｈ，ｓ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、６．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、６．６１−６．７１（２Ｈ，ｍ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、８．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８９】
実施例３２  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ３−メトキシベンゾエート（表１の化合物番号１０７の化合物）
３−メトキシ安息香酸（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−α−メチル−４−ピリジンメタノール（２５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＤＭＡＰ（１４０ｍｇ、Ａｒｇｏｎａｕｔ社）の塩化メチレン懸濁液にＷＳＣ・ＨＣｌ（Ｎ−エチル−Ｎ’−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩、５７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下一昼夜反応した。反応液をろ過後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を濃縮後、残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し表題化合物（２０．０ｍｇ）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ：
１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）、３．８４（３Ｈ，ｓ）、６．１４（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．１，３．７，８．３Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、７．６６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．１，７．８Ｈｚ）、７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、８．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
実施例３３  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ３−ベンジルオキシ−４−メトキシベンゾエート（表１の化合物番号１０８の化合物）
３−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸（３９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−（−）−α−メチル−４−ピリジンメタノール（１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、ＷＳＣ・ＨＣｌ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＰＳ−ＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、Ａｒｇｏｎａｕｔ社）を加え、室温下一昼夜反応した。反応液をろ過後、ろ液を水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を留去後、残渣を分取ＨＰＬＣにて精製し表題化合物（２．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
実施例３４  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ４−フェノキシベンゾエート（表１の化合物番号１０９の化合物）
実施例３３の３−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸の替わりに４−フェノキシ安息香酸を用いて実施例３３と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（９．７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
実施例３５  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ３−フェノキシベンゾエート（表１の化合物番号１１０の化合物）
実施例３３の３−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸の替わりに３−フェノキシ安息香酸を用いて実施例３３と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（１４．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９３】
実施例３６  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ４−ベンジルオキシベンゾエート（表１の化合物番号１１１の化合物）
実施例３３の３−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸の替わりに４−ベンジルオキシ安息香酸を用いて実施例３３と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（２．３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９４】
実施例３７  ４−（（（１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル）オキシカルボニル）フェニル  アセテート（表１の化合物番号１１２の化合物）
実施例３３の３−ベンジルオキシ−４−メトキシ安息香酸の替わりに４−アセトキシ安息香酸を用いて実施例３３と同様に反応させ、後処理後、分取ＨＰＬＣにより表題化合物（２．１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９５】
実施例３８  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２−ヒドロキシベンゾエート（表１の化合物番号１１３の化合物）
アルゴン雰囲気下、２−ヒドロキシ安息香酸（２４．９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（−）−α−メチル−４−ピリジンメタノール（１８．５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．９ｍｌ）に溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（１８．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．１５ｍｌ）を添加し、攪拌した。氷冷後、ジシクロヘキシルカルボジイミド（３７．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（０．３ｍｌ）を添加し、室温で３日間攪拌した。溶媒を減圧留去後、塩化メチレン（６ｍｌ）を加え懸濁し、ろ過した。ろ液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーを用いて精製し表題化合物（２９．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９６】
実施例３９  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２−ヒドロキシ−３−メチルベンゾエート（表１の化合物番号１１４の化合物）
実施例３８の２−ヒドロキシ安息香酸の替わりに２−ヒドロキシ−３−メチル安息香酸を用いて実施例３８と同様に反応・精製し表題化合物（５．９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９７】
実施例４０  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２、３−ジヒドロキシベンゾエート（表１の化合物番号１１６の化合物）
実施例３８の２−ヒドロキシ安息香酸の替わりに２，３−ジヒドロキシ安息香酸を用いて実施例３８と同様に反応・精製し表題化合物（８．０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９８】
実施例４１  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２−ヒドロキシ−５−メチルベンゾエート（表１の化合物番号１１７の化合物）
実施例３８の２−ヒドロキシ安息香酸の替わりに２−ヒドロキシ−５−メチル安息香酸を用いて実施例３８と同様に反応・精製し表題化合物（２８．２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
実施例４２  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２−ヒドロキシ−３−メトキシベンゾエート（表１の化合物番号１１８の化合物）
実施例３８の２−ヒドロキシ安息香酸の替わりに２−ヒドロキシ−４−メトキシ安息香酸を用いて実施例３８と同様に反応・精製し表題化合物（２１．６ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１００】
実施例４３  （１Ｓ）−１−（４−ピリジル）エチル  ２−ヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（表１の化合物番号１２０の化合物）
実施例３８の２−ヒドロキシ安息香酸の替わりに２−ヒドロキシ−４−メチル安息香酸を用いて実施例３８と同様に反応・精製し表題化合物（１０．８ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ＰＯＳ）  ｍ／ｚ：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１０１】
試験例  Ｃ１７−２０リアーゼ阻害活性
Ｃ１７−２０リアーゼ阻害活性は、Ｇｒｉｇｏｒｙｅｖ，Ｄ．Ｎ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６７，３１９−３３０頁（１９９９）；Ｂａｒｎｅｓ，Ｈ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕ．Ｓ．Ａ．，８８，５５９７−５６０１頁（１９９１）及びＩｍａｉ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２６８，１９６８１−１９６８９頁（１９９３）に記載の方法に従って測定した。
【０１０２】
ヒトリアーゼ遺伝子の単離、ヒトリアーゼ遺伝子発現ベクターの構築及びヒトリアーゼ発現細胞の作成は以下の通り行った。
ヒトリアーゼ遺伝子（ＧｅｎＢａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ＃Ｍ１４５６４）は、ＮＣＩ−Ｈ２９５（ＡＴＣＣ：Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｅｎｔｅｒ）から抽出した全ＲＮＡを用いて、ＲＴ−ＰＣＲ法により５’ＵＴＲから終始コドンまでを増幅し単離した。その際、ＲＴ−ＰＣＲに使用したプライマーは、ＧｅｎＢａｎｋ  ＃Ｍ１４５６４として登録されている遺伝子配列を参考にした以下のものである。即ち、フォワードプライマーが５’−ＴＴＴ  ＡＡＡ  ＣＴＣ  ＣＡＣ  ＴＧＣ  ＴＧＴ  ＣＴＡ  ＴＣＴ  ＴＧＣ  ＣＴＧ  ＣＣＧ  ＧＣ−３’であり、リバースプライマーが５’−ＴＴＴ  ＡＡＴ  ＴＡＧ  ＧＴＧ  ＣＴＡ  ＣＣＣ  ＴＣＡ  ＧＣＣ  ＴＧＧ  ＧＣＴ  ＴＣＣ  ＣＴ−３’である。
【０１０３】
単離したヒトリアーゼ遺伝子は配列確認後、ＧＡＴＥＷＡＹシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎｅ）により、哺乳類細胞用発現ベクターを構築した。作成した発現ベクターをＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  ＰＬＵＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎｅ）を用いて、ＨＥＫ２９３細胞に一過性に発現させヒトリアーゼ酵素活性の確認を行ったところ、リアーゼの酵素活性が確認されたことから、この発現ベクターはヒトリアーゼを発現することを確認した。
【０１０４】
次に、作成したヒトリアーゼ発現ベクターを用いて、ヒトリアーゼ酵素を恒常的に発現している細胞の作成を行った。上記のヒトリアーゼ発現ベクターはネオマイシン耐性遺伝子を持つことから、ＨＥＫ２９３細胞にヒトリアーゼ発現ベクターを導入し、８００μｇ／ｍｌのＧ４１８処理によって薬剤耐性細胞を選択することにより、ヒトリアーゼを恒常的に発現している細胞を得た。得られた細胞のヒトリアーゼ酵素活性を測定し、リアーゼ活性を有することを確認した。
【０１０５】
酵素の調製は次のように行った。上記ヒトリアーゼ発現細胞を培養後採集し、２０％グリセリン及び１０ｍＭ酢酸マグネシウムを含む５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中で超音波破砕し、遠心分離することにより得た上清を粗酵素液として−８０℃にて保存した。
【０１０６】
評価方法は次のように行った。粗酵素液を融解し、上記の緩衝液を用いて設定酵素濃度に希釈調製した。本発明化合物を適当濃度に希釈し、エッペンドルフ型チューブにその４μｌを、次いで調製酵素液４００μｌを加え、３７℃で１０分間処理した。次に、２５μＭの１７α−ヒドロキシプロゲステロン、４ｍＭのβ−ＮＡＤＰＨに２０％グリセリン添加５０ｍＭリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）で調製した基質液１００μｌを、予め３７℃処理した化合物・酵素混合液に加え、３７℃で更に４時間酵素反応を行った。０．３μＭの内部標準物質を含むジクロロメタン０．６ｍｌを加え反応を停止した。振とう抽出後にジクロロメタン層を分取し、遠心エバポレータで濃縮乾固した。得られた固体をアセトニトリル３０Ｌに溶解し、水３０Ｌで希釈した。この溶液のうち５０μｌをＯＤＳカラムを用いた高速液体クロマトグラフィーにて分析し、アンドロステンジオンの位置に相当するピークの大きさを求めた。
【０１０７】
同一条件にて様々な濃度のアンドロステンジオン溶液を分析し、検量線を事前に作成した。各サンプルの分析結果から酵素反応で生成したアンドロステンジオン量を求めた。安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体の非添加サンプルも同様な分析を行い、生成アンドロステンジオン量を求めた。
【０１０８】
次いで下記の式を用いてＣ１７−２０リアーゼ阻害活性（％）を求めた。
阻害活性（％）＝｛１−（安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体添加サンプルの生成アンドロステンジオン量）／（安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体非添加サンプルの生成アンドロステンジオン量）｝×１００
【０１０９】
安息香酸４−ピリジルアルキルエステル誘導体の濃度を変えて阻害活性を求め、それから酵素活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０値）を導いた。以下の表２に実施例で製造された化合物のヒトリアーゼ活性を５０％阻害する濃度を示す。
【０１１０】
表２  化合物のヒトリアーゼ５０％阻害活性値（ＩＣ５０値）
2005200317.tif 000009
【０１１１】
表２において明らかなように、上記の化合物はいずれも優れたＣ１７−２０リアーゼ阻害活性を有する。