(57)【要約】【課題】  毒性が少なく、優れた物理学的性質及び体内動態を示す末梢血リンパ球数減少作用を有する医薬組成物を提供すること。【解決手段】  一般式（Ｉ）【化１】2005272453.tif 000035  ［式中、  Ｒ１は、メチル基又はエチル基を示し、Ｒ２は、メチル基又はエチル基を示し、  Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級脂肪族アシル基及びシアノ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基を示す。]を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルを含有する医薬組成物。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005272453.tif 000034
［式中、
Ｒ１は、メチル基又はエチル基を示し、Ｒ２は、メチル基又はエチル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級脂肪族アシル基及びシアノ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基を示す。]
を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルを含有する医薬組成物。
【請求項２】
Ｒ1が、メチル基である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
Ｒ２が、メチル基である、請求項１又は請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
Ｒ３が、低級アルキル基、シクロアルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
Ｒ３が、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
Ｒ３が、メチル基及びメトキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である、請求項１乃至請求項３から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
下記より選択されるいずれか１つの化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物：
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール。
【請求項８】
薬理上許容される塩がフマル酸塩である、請求項１乃至請求項７から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
末梢血リンパ球数減少作用を有することを特徴とする請求項１乃至請求項８から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
末梢血リンパ球数減少剤である請求項１乃至請求項８から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
末梢血リンパ球数の増加を抑制することを特徴とする請求項１乃至請求項８から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
末梢血リンパ球数の異常に起因する疾病の治療又は予防のための請求項１乃至請求項８から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
末梢血リンパ球数を減少させることにより症状を改善できる疾病の予防又は治療のための請求項１乃至請求項８から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
末梢血リンパ球数減少作用による免疫抑制効果を示すことを特徴とする請求項１乃至請求項８から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応を抑制するための請求項１乃至請求項８から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
自己免疫疾患の予防又は治療のための請求項１乃至請求項８から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群より選択される１種又は２種以上である請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
ヒト成人への有効成分の投与量が０．０００１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり経口投与することを特徴とする請求項１乃至請求項１７から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れた免疫抑制作用を有するアミノアルコ−ル化合物又はその薬理上許容される塩及び毒性が少なく、優れた物理学的性質及び体内動態を示す末梢血リンパ球数減少作用を有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、リウマチやその他の自己免疫疾患等の免疫関連病の治療においては、異常な免疫反応によって生じる炎症反応に対してステロイドなどの抗炎症薬が使用されてきた。しかしながらこれらは対症療法であり根本的治療法ではない。  
【０００３】
また、糖尿病、腎炎の発症においても免疫系の異常が関与することは報告されているが（例えば、非特許文献１参照）、その異常を改善するような薬剤の開発には至っていない。
【０００４】
一方、免疫応答を抑制する方法の開発は、臓器及び細胞移植における拒絶反応を防いだり、種々の自己免疫疾患を治療及び予防する上でも極めて重要である。しかしながら、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）やタクロリムス（ＴＲＬ）等の従来知られている免疫抑制剤は、腎臓及び肝臓に対して毒性を示すことが知られており、そのような副作用を軽減するために、ステロイド類を併用するなどの治療が広く用いられてきたが、必ずしも副作用を示すことなく十分な免疫抑制効果を発揮するには至っていないのが現状である。  
【０００５】
このような背景から、毒性が低く、優れた免疫抑制作用を有する化合物を見出すことが試みられている。
【０００６】
免疫抑制剤としては、例えば、以下の化合物が知られている。  
【０００７】
（１）一般式（ａ）
【０００８】
【化１】
2005272453.tif 000002
【０００９】
｛上記化合物（ａ）において、
Ｒｘは置換基を有してもよい直鎖または分岐鎖状の炭素鎖[当該鎖中に、二重結合、三重結合、酸素、硫黄、−Ｎ（Ｒｘ6）−（式中、Ｒｘ6は水素を示す。）、置換基を有してもよいアリ−レン、置換基を有してもよいヘテロアリ−レンを有してもよく、当該鎖端に、置換基を有してもよいアリ−ル、置換基を有してもよいシクロアルキル、置換基を有してもよいヘテロアリ−ルを有してよい。]であり、Ｒｘ2、Ｒｘ３、Ｒｘ４、Ｒｘ５は、同一または異なって、水素、アルキルである。｝を有する化合物が，免疫抑制剤として知られている（例えば、特許文献１参照）。  
【００１０】
かかる先行技術の上記化合物（ａ）は、必須の置換基として、同一炭素原子に置換する２つのオキシメチル基（−ＣＨ2ＯＲｘ４及び−ＣＨ2ＯＲｘ５）を有するが、本発明の化合物は対応する基として、同一炭素原子に置換する−ＣＨ2ＯＨ基とメチル基又はエチル基を有している点で上記化合物（ａ）と相違する。
【００１１】
（２）一般式（ｂ）
【００１２】
【化２】
2005272453.tif 000003
【００１３】
［上記化合物（ｂ）において、
Ｒｙ１、Ｒｙ2及びＲｙ３は、水素原子等であり、Ｗは、水素原子、アルキル基等であり、Ｚｙは、単結合又はアルキレン基であり、Ｘｙは、水素原子又はアルコキシ基であり、Ｙｙは、水素原子、アルキル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ基等を示す。」
を有する化合物が、免疫抑制剤として知られている（例えば、特許文献２参照）。
【００１４】
上記化合物（ｂ）は、基本骨格中フェニル基を必須としているが、本発明の医薬組成物に含有する化合物は、対応する基がヘテロ環である窒素原子に置換基を有するピロール基である点で、上記化合物（ｂ）と相違する。
【００１５】
更に本公報には、本発明の医薬組成物に含有する化合物の構造と類似するような構造を有する化合物は、具体的に全く開示されていない。
【００１６】
（３）一般式（ｃ）
【００１７】
【化３】
2005272453.tif 000004
【００１８】
［上記化合物（ｃ）において、
Ｒｚ１、Ｒｚ2、Ｒｚ３、Ｒｚ４は同一又は異なって、水素又はアシル基である。］を有する化合物が、免疫抑制剤として知られている（例えば、特許文献３参照）。  
【００１９】
上記化合物（ｃ）は、必須の置換基として、同一炭素原子に置換する２つのオキシメチル基（−ＣＨ2ＯＲｚ３及び−ＣＨ2ＯＲｚ４）を有するが、本発明の化合物は対応する基として、同一炭素原子に置換する−ＣＨ2ＯＨ基と、メチル基又はエチル基を有している点で上記化合物（ｃ）と相違する。また、上記化合物（ｃ）は、基本骨格中−（ＣＨ2）2−基と−ＣＯ−（ＣＨ2）４−基の間にフェニル基を必須の基としているが、本発明の医薬組成物に含有する化合物は、対応する基がヘテロ環である窒素原子に置換基を有するピロール基である点でも、上記化合物（ｃ）と相違する。
【００２０】
（４）一般式（ｄ）
【００２１】
【化４】
2005272453.tif 000005
【００２２】
［上記化合物（ｄ）において、
Ｒ1は、ハロゲン原子、トリハロメチル基、ヒドロキシ基、炭素数１〜７の低級アルキル基、フェノキシメチル基等；Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等；Ｒ3は、水素原子、ハロゲン原子、トリハロメチル基等；Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２；ｎは１〜４の整数である。］を有する化合物が、免疫抑制剤として開示されている（例えば特許文献４、５参照）。
【００２３】
上記化合物（ｄ）は、必須の置換基として、同一炭素原子に置換する２つのオキシメチル基（−ＣＨ2ＯＨ）を有するが、本発明の化合物は対応する基として、同一炭素原子に置換する−ＣＨ2ＯＨ基と、メチル基又はエチル基を有している点で上記化合物（ｄ）と相違する。また、上記化合物（ｄ）は、基本骨格中置換フェニル基を必須の基としているが、本発明の医薬組成物に含有する化合物は、対応する基がヘテロ環であるピロール基又は窒素原子に置換基を有するピロール基である点でも、上記化合物（ｄ）と相違する。
【００２４】
一方、下記一般式（ｅ）
【００２５】
【化５】
2005272453.tif 000006
【００２６】
[式中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子、アミノ基の保護基；Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基の保護基；Ｒ4は、低級アルキル基；ｎは１乃至６の整数；Ｘは、エチレン基；Ｙは、Ｃ1−Ｃ10アルキレン基；Ｒ5は、アリ−ル基、置換されたアリ−ル基；Ｒ6及びＲ7は、水素原子；但し、Ｒ5が水素原子であるとき、Ｙは単結合及び直鎖のＣ1−Ｃ10アルキレン基以外の基を示す。]を有する化合物で、免疫抑制作用を有する化合物を、本出願人は、特開２００２−１６７３８２号公報（特許文献６）において、開示している。
【００２７】
又、下記一般式（ｆ）
【００２８】
【化６】
2005272453.tif 000007
【００２９】
[式中、Ｒ1及びＲ2は、水素原子、アミノ基の保護基等；Ｒ3は、水素原子、ヒドロキシ基の保護基等；Ｒ4は、低級アルキル基；ｎは１乃至６の整数；Ｘは、酸素原子又は無置換若しくは低級アルキル基等により置換された窒素原子；Ｙは、エチレン基等；Ｚは、炭素数１乃至１０個のアルキレン基等；Ｒ5は、アリ−ル基、置換されたアリ−ル基等；Ｒ6及びＲ7は、水素原子等；但し、Ｒ5が水素原子であるとき、Ｚは単結合及び直鎖の炭素数１乃至１０個のアルキレン基以外の基を示す。]を有する化合物で、免疫抑制作用を有する化合物を、本出願人は、特開２００３−２６７９５０号公報（特許文献７）において、開示している。
【００３０】
このような背景から、毒性が低く、優れた免疫抑制作用を有する医薬組成物を見出すことが望まれている。
【特許文献１】ＷＯ９４／０８９４３号公報（ＥＰ６２７４０６号公報）
【特許文献２】ＷＯ９６／０６０６８号公報
【特許文献３】ＷＯ９８／４５２４９号公報
【特許文献４】ＷＯ０３／０２９１８４号公報
【特許文献５】ＷＯ０３／０２９２０５号公報
【特許文献６】特開２００２−１６７３８２号公報
【特許文献７】特開２００３−２６７９５０号公報
【非特許文献１】Kidney International, vol.５１, 9４(１997);Journal of Immunology, vol.１５7, ４69１(１996)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００３１】
本発明者らは、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する医薬組成物に関して、長年に亘り鋭意検討を重ねた結果、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、日光過敏症、蓐瘡、Sydenham舞踏病、硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患、さらに、真菌、マイコプラズマ、ウィルス、原虫等の感染症、心不全、心肥大、不整脈、狭心症、心虚血、動脈塞栓、動脈瘤、静脈瘤、血行障害等の循環器系疾患、アルツハイマー病、痴呆、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、鬱病、躁鬱病、統合失調症、ハンチントン舞踏病、癲癇、痙攣、多動症、脳炎、髄膜炎、食欲不振および過食等の中枢系疾患、リンパ腫、白血病、多尿、頻尿、糖尿病性網膜症等の各種疾患（特に、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等の自己免疫疾患）に有用である新規医薬組成物を見出した。
【００３２】
従って、本発明の目的は、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有する新規なアミノアルコ−ル化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルを含有する医薬組成物を提供することである。
【００３３】
また、末梢血リンパ球数の異常に起因する疾病等に有用な医薬組成物を見出すことが望まれていることから、本発明が解決しようとする課題は、上記疾病等に有用な毒性が少なく、優れた物理学的性質及び優れた体内動態を示す医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３４】
本発明を具体的に説明する。
（１）本発明の医薬組成物に含有するアミノアルコール化合物は、下記一般式（Ｉ’）を有する。
【００３５】
【化７】
2005272453.tif 000008
【００３６】
上記式中、
Ｒ１は、メチル基又はエチル基を示し、Ｒ２は、メチル基又はエチル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級脂肪族アシル基及びシアノ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基を示す。
【００３７】
本発明は、一般式（I’）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルを含有する医薬組成物を提供する。
【００３８】
上記一般式（Ｉ’）を有する化合物において、好適な化合物を下記に示す。
（２）  （１）において、
Ｒ1が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（３）  （１）又は（２）において、
Ｒ２が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（４）  （１）乃至（３）において、
Ｒ３が、低級アルキル基、シクロアルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩、
（５）  （１）乃至（３）において、
Ｒ３が、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
（６）  （１）乃至（３）から選択されるいずれか１項において、
Ｒ３が、メチル基及びメトキシ基より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩並びに
（７）  （１）において、下記より選択されるいずれか１つの化合物又はその薬理上許容される塩：
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−エチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−イソプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シクロプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−t−ブチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−クロロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−エチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−イソプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シクロプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−t−ブチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−クロロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オールおよび
・２−アミノ−２−エチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オールである。
【００３９】
また、本発明は、以下の発明を包含する。
（８）  一般式（Ｉ）
【００４０】
【化８】
2005272453.tif 000009
【００４１】
［式中、
Ｒ１は、メチル基又はエチル基を示し、Ｒ２は、メチル基又はエチル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルキル基、低級脂肪族アシル基及びシアノ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基を示す。]
を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルを含有する医薬組成物、
（９）  Ｒ1が、メチル基である、（８）に記載の医薬組成物、
（１０）  Ｒ２が、メチル基である、（８）又は（９）に記載の医薬組成物、
（１１）  Ｒ３が、低級アルキル基、シクロアルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である、（８）乃至（１０）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１２）  Ｒ３が、低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である、（８）乃至（１０）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１３）  Ｒ３が、メチル基及びメトキシ基からなる群より選択される基で１乃至３個置換されたフェニル基である、（８）乃至（１０）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１４）  下記より選択されるいずれか１つの化合物又はその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物：
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
（１５）  薬理上許容される塩がフマル酸塩である、（８）乃至（１４）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１６）  末梢血リンパ球数減少作用を有することを特徴とする、（８）乃至（１５）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１７）  末梢血リンパ球数減少剤である、（８）乃至（１５）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１８）  末梢血リンパ球数の増加を抑制することを特徴とする、（８）乃至（１５）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（１９）  末梢血リンパ球数の異常に起因する疾病の治療又は予防のための、（８）乃至（１５）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２０）  末梢血リンパ球数を減少させることにより症状を改善できる疾病の予防又は治療のための、（８）乃至（１５）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２１）  末梢血リンパ球数減少作用による免疫抑制効果を示すことを特徴とする、（８）乃至（１５）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２２）  皮膚移植又は臓器移植での拒絶反応を抑制するための（８）乃至（１５）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２３）  自己免疫疾患の予防又は治療のための（８）乃至（１５）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２４）  自己免疫疾患が関節リウマチ、乾癬、アトピー性皮膚炎、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎及びクローン病からなる群より選択される１種又は２種以上である、（２３）に記載の医薬組成物、
（２５）  有効成分の投与量が０．０００４２ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至０．８４ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙであり経口投与することを特徴とする、（８）乃至（２４）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物、
（２６）  投与回数が１日乃至３日に１回であることを特徴とする、（８）乃至（２５）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物及び
（２７）  投与回数が１日に１回であることを特徴とする、（８）乃至（２５）から選択されるいずれか１項に記載の医薬組成物である。
【発明の効果】
【００４２】
本発明の一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有するアミノアルコール化合物及びその薬理上許容される塩を含有する医薬組成物は、毒性が低く優れた免疫抑制作用を有し、特に、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性筋炎、結合組織炎、骨格筋炎、骨関節炎、変形性関節症、皮膚筋炎、強皮症、ベーチェット病、Chron病、潰瘍性大腸炎、自己免疫性肝炎、再生不良性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、自己免疫性水疱症、尋常性乾癬、血管炎症群、Wegener肉芽腫、ぶどう膜炎、シェーグレン症候群、特発性間質性肺炎、Goodpasture症候群、サルコイドーシス、アレルギー性肉芽腫性血管炎、気管支喘息、心筋炎、心筋症、大動脈炎症候群、心筋梗塞後症候群、原発性肺高血圧症、微小変化型ネフローゼ、膜性腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬化症、半月体形成性腎炎、重症筋無力症、炎症性ニューロパチー、アトピー性皮膚炎、慢性光線性皮膚炎、日光過敏症、蓐瘡、Sydenham舞踏病、硬化症、成人発症糖尿病、インスリン依存性糖尿病、若年性糖尿病、アテローム性動脈硬化症、糸球体腎炎、IgA腎症、尿細管間質性腎炎、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、劇症肝炎、ウイルス性肝炎、GVHD、接触皮膚炎、敗血症等の自己免疫疾患又はその他免疫関連疾患、さらに、真菌、マイコプラズマ、ウィルス、原虫等の感染症、心不全、心肥大、不整脈、狭心症、心虚血、動脈塞栓、動脈瘤、静脈瘤、血行障害等の循環器系疾患、アルツハイマー病、痴呆、パーキンソン病、脳卒中、脳梗塞、脳虚血、鬱病、躁鬱病、統合失調症、ハンチントン舞踏病、癲癇、痙攣、多動症、脳炎、髄膜炎、食欲不振および過食等の中枢系疾患、リンパ腫、白血病、多尿、頻尿、糖尿病性網膜症等の各種疾患（特に、各種臓器移植又は皮膚移植での拒絶反応、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、アトピー性皮膚炎等の自己免疫疾患）の温血動物用（特に、ヒト用）の予防剤若しくは治療剤（好適には、治療薬）として有用である。
【００４３】
また、本発明の医薬組成物は、毒性が少なく、優れた物理学的性質及び優れた体内動態を示し、経口投与により良好な末梢血リンパ球数減少作用を示すことから、上記自己免疫疾患等の経口予防剤若しくは経口治療剤（好適には、経口治療剤）、あるいはその他末梢血リンパ球数の異常に起因する疾病等の経口予防剤若しくは経口治療剤（好適には、経口治療剤）として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
本発明を具体的に説明する。
【００４５】
本発明の医薬組成物の有効成分であるアミノアルコール化合物は、下記一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有する。
【００４６】
【化９】
2005272453.tif 000010
【００４７】
上記式中、Ｒ３の定義における「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好適には、フッ素原子又は塩素原子であり、最も好適には、塩素原子である。
【００４８】
上記式中、Ｒ３の定義におけるは「低級アルキル基」は、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、２−メチルブチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４−メチルペンチル、３−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルペンチル、３，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には、炭素数１乃至４個のアルキル基であり、更に好適には、メチル又はエチル基であり、最も好適には、メチル基である。
【００４９】
上記式中、Ｒ３の定義におけるは「シクロアルキル基」は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基のような炭素数３乃至６個の環状アルキル基であり、好適には、シクロプロピル又はシクロブチル基であり、最も好適には、シクロプロピル基である。
【００５０】
上記式中、Ｒ３の定義における「低級アルコキシ基」は、前記「低級アルキル基」が酸素原子に結合した基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、２−メチルブトキシ、１−エチルプロポキシ、２−エチルプロポキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキシ、４−メチルペントキシ、３−メチルペントキシ、２−メチルペントキシ、３，３−ジメチルブトキシ、２，２−ジメチルブトキシ、１，１−ジメチルブトキシ、１，２−ジメチルブトキシ、１，３−ジメチルブトキシ、２，３−ジメチルブトキシ基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基であり、好適には、炭素数１乃至４個のアルコキシ基であり、更に好適には、炭素数１乃至２個のアルコキシ基であり、最も好適には、メトキシ基である。
【００５１】
上記式中、Ｒ３の定義における「ハロゲノ低級アルキル基」は、前記「低級アルキル基」にハロゲン原子が置換した基を示し、例えば、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル、２−ヨ−ドエチル、３−クロロプロピル、４−フルオロブチル、６−ヨ−ドヘキシル、２，２−ジブロモエチル基のようなハロゲン原子が置換した炭素数１乃至６個のアルキル基であり、好適には、ハロゲン原子が置換した炭素数１乃至４個のアルキル基であり、更に好適には、ハロゲン原子が置換した炭素数１乃至２個のアルキル基であり、最も好適には、トリフルオロメチル基である。
【００５２】
上記式中、Ｒ３の定義における「低級脂肪族アシル基」は、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイル、ヘキサノイル基のような炭素数１乃至６個の直鎖又は分枝鎖低級脂肪族アシル基であり、好適には、炭素数１乃至４個の脂肪族アシル基であり、更に好適には、アセチル又はプロピオニル基であり、最も好適には、アセチル基である。
【００５３】
前記における「その薬理上許容される塩」とは、本発明の一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有する化合物は、アミノ基のような塩基性の基を有しており、酸と反応させることにより、塩にすることができるので、その塩を示す。  
【００５４】
本発明の一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有する化合物の薬理上許容される塩としては、通常、好適には、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のような低級アルカンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及び、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩であり、更に好適には、ハロゲン化水素酸塩である。
【００５５】
本発明において、好適な塩は、その塩のもつ物理学的性質、溶解性、吸湿性、熱安定性及び融点等並びに製剤化等における賦形剤、希釈剤等との混合の際の安定性（その混合物と反応しないこと及びその製剤としての物理学的性質、溶解性、吸湿性、熱安定性及び融点等）を考慮した上で決定される。本発明の有効成分である一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有する化合物の薬理上許容される塩として、好適には、有機酸塩であり、更に好適には、フマル酸塩である。
【００５６】
前記における「エステル」とは、本発明の一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有する化合物は、エステルにすることができるので、そのエステルをいい、そのようなエステルとしては、「水酸基のエステル」であり、各々のエステル残基が、「一般的保護基」又は「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」であるエステルをいう。
「一般的保護基」とは、加水素分解、加水分解、電気分解、光分解のようなか化学的方法により開裂し得る保護基をいう。
【００５７】
その「水酸基のエステル」に斯かる「一般的保護基」としては、好適には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル、３−メチルノナノイル、８−メチルノナノイル、３−エチルオクタノイル、３，７−ジメチルオクタノイル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイル、１−メチルペンタデカノイル、１４−メチルペンタデカノイル、１３，１３−ジメチルテトラデカノイル、ヘプタデカノイル、１５−メチルヘキサデカノイル、オクタデカノイル、１−メチルヘプタデカノイル、ノナデカノイル、アイコサノイル、ヘナイコサノイルのようなアルカノイル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級アルコキシアルキルカルボニル基、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、イソクロトノイル、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基等の「脂肪族アシル基」（好適には、炭素数１乃至６個の低級脂肪族アシル基である。）；ベンゾイル、α−ナフトイル、β−ナフトイルのようなアリールカルボニル基、２−ブロモベンゾイル、４−クロロベンゾイル、２，４，６−トリフルオロベンゾイルのようなハロゲン化アリールカルボニル基、２，４，６−トリメチルベンゾイル、４−トルオイルのような低級アルキル化アリールカルボニル基、４−アニソイルのような低級アルコキシ化アリールカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−ニトロベンゾイルのようなニトロ化アリールカルボニル基、２−（メトキシカルボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル化アリールカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのようなアリール化アリールカルボニル基等の「芳香族アシル基」；メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｓ−ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのようなハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニル基」；テトラヒドロピラン−２−イル、３−ブロモテトラヒドロピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−２−イル、４−メトキシテトラヒドロチオピラン−４−イルのような「テトラヒドロピラニル又はテトラヒドロチオピラニル基」；テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロチオフラン−２−イルのような「テトラヒドロフラニル又はテトラヒドロチオフラニル基」；トリメチルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、メチルジイソプロピルシリル、メチルジ−ｔ−ブチルシリル、トリイソプロピルシリルのようなトリ低級アルキルシリル基、ジフェニルメチルシリル、ジフェニルブチルシリル、ジフェニルイソプロピルシリル、フェニルジイソ��ロピルシリルのような１乃至２個のアリール基で置換されたトリ低級アルキルシリル基等の「シリル基」；メトキシメチル、１，１−ジメチル−１−メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ブトキシメチル、ｔ−ブトキシメチルのような低級アルコキシメチル基、２−メトキシエトキシメチルのような低級アルコキシ化低級アルコキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチルのようなハロゲノ低級アルコキシメチル等の「アルコキシメチル基」；１−エトキシエチル、１−（イソプロポキシ）エチルのような低級アルコキシ化エチル基、２，２，２−トリクロロエチルのようなハロゲン化エチル基等の「置換エチル基」；ベンジル、α−ナフチルメチル、β−ナフチルメチル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、９−アンスリルメチルのような１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル基、４−メチルベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、３，４，５−トリメチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−メトキシフェニルジフェニルメチル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、４−シアノベンジルのような低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ基でアリール環が置換された１乃至３個のアリール基で置換された低級アルキル基等の「アラルキル基」；ビニルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニルのような「アルケニルオキシカルボニル基」；ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニルのような、１乃至２個の低級アルコキシ又はニトロ基でアリール環が置換されていてもよい「アラルキルオキシカルボニル基」である。
【００５８】
「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」とは、人体内で加水分解等の生物学的方法により開裂し、フリーの酸又はその塩を生成する保護基をいい、そのような誘導体か否かは、ラットやマウスのような実験動物に静脈注射により投与し、その後の動物の体液を調べ、元となる化合物又はその薬理学的に許容される塩を検出できることにより決定できる。
【００５９】
「水酸基のエステル」に斯かる「生体内で加水分解のような生物学的方法により開裂し得る保護基」としては、好適には、ホルミルオキシメチル、アセトキシメチル、ジメチルアミノアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメチル、イソバレリルオキシメチル、ヘキサノイルオキシメチル、１−ホルミルオキシエチル、１−アセトキシエチル、１−プロピオニルオキシエチル、１−ブチリルオキシエチル、１−ピバロイルオキシエチル、１−バレリルオキシエチル、１−イソバレリルオキシエチル、１−ヘキサノイルオキシエチル、１−ホルミルオキシプロピル、１−アセトキシプロピル、１−プロピオニルオキシプロピル、１−ブチリルオキシプロピル、１−ピバロイルオキシプロピル、１−バレリルオキシプロピル、１−イソバレリルオキシプロピル、１−ヘキサノイルオキシプロピル、１−アセトキシブチル、１−プロピオニルオキシブチル、１−ブチリルオキシブチル、１−ピバロイルオキシブチル、１−アセトキシペンチル、１−プロピオニルオキシペンチル、１−ブチリルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシペンチル、１−ピバロイルオキシヘキシルのような１−（「低級脂肪族アシル」オキシ）「低級アルキル基」、シクロペンチルカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルカルボニルオキシメチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシエチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチル、１−シクロペンチルカルボニルオキシプロピル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシプロピル、１−シクロペンチルカルボニルオキシブチル、１−シクロヘキシルカルボニルオキシブチルのような１−（「シクロアルキル」カルボニルオキシ）「低級アルキル基」、ベンゾイルオキシメチルのような１−（「芳香族アシル」オキシ）「低級アルキル基」等の１−（アシルオキシ）「低級アルキル基」；メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシメチル、プロポキシカルボニルオキシメチル、イソプロポキシカルボニルオキシメチル、ブトキシカルボニルオキシメチル、イソブトキシカルボニルオキシメチル、ペンチルオキシカルボニルオキシメチル、ヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシメチル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ、（シクロヘキシル）メチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ｔ−ブトキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（シクロペンチルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（エトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ペンチルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（ヘキシルオキシカルボニルオキシ）プロピル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（プロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（ブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（イソブトキシカルボニルオキシ）ブチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ペンチル、１−（メトキシカルボニルオキシ）ヘキシル、１−（エトキシカルボニルオキシ）ヘキシルのような（低級アルコキシカルボニルオキシ）アルキル基；（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、〔５−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−１，３一ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、〔５−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル〕メチル、（２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３一ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−工チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−プロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−イソプロピル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル、（５−ブチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルのようなオキソジオキソレニルメチル基；等の「カルボニルオキシアルキル墓」：フタリジル、ジメチルフタリジル、ジメトキシフタリジルのような「フタリジル基」：前記「低級脂肪族アシル基」：前記「芳香族アシル基」：「コハク酸のハーフエステル塩残基」：「リン酸エステル塩残基」：「アミノ酸等のエステル形成残基」：カルバモイル基：１乃至２個の低級アルキル基で置換されたカルバモイル基：及び、ピバロイルオキシメチルオキシカルボニルのような「１−（アシルオキシ）アルキルオキシカルボニル基」であり、好適には、「カルボニルオキシアルキル基」である。
【００６０】
本発明の有効成分である一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルは、大気中に放置したり又は再結晶をすることにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明に包含される。
【００６１】
本発明の有効成分である一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有する化合物及びその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体は、その分子内に不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在する。
【００６２】
本発明の有効成分である一般式（Ｉ）を有する化合物においては、光学異性体および光学異性体の混合物がすべて単一の式、即ち（Ｒ）−異性体で示されている。これは、本発明は光学異性体のうち（Ｒ）−異性体を主として含有するものであるが、製造方法等の理由により、少量の（Ｓ）−異性体の混合物をも含むものである。
【００６３】
本発明の有効成分である一般式（Ｉ）又は（Ｉ’）を有する化合物の具体例としては、例えば、下記表１に記載の化合物であるが、本発明は、これらの化合物に限定されるものではない。
【００６４】
表中の略号は以下の通りである。
Ａｃ                ：        アセチル基
ｔＢｕ              ：        ｔ−ブチル基
Ｅｔ                ：        エチル基
ＥｔＯ              ：        エトキシ式
Ｍｅ                ：        メチル基
ＭｅＯ              ：        メトキシ基
Ｐｈ                ：        フェニル基
ｃＰｒ              ：        シクロプロピル基
ｉＰｒ              ：        イソプロピル基
（表１）
【００６５】
【化１０】
2005272453.tif 000011
【００６６】
化合物番号              R1                 R2                    R3
--------------------------------------------------------------------------------
1                        Me                 Me                 2-F-Ph
2                        Me                 Me                 3-F-Ph
3                        Me                 Me                 4-F-Ph
4                        Me                 Me                 2,3-di-F-Ph
5                        Me                 Me                 2,4-di-F-Ph
6                        Me                 Me                 2,5-di-F-Ph
7                        Me                 Me                 3,4-di-F-Ph
8                        Me                 Me                 3,5-di-F-Ph
9                        Me                 Me                 2-Cl-Ph
10                       Me                 Me                 3-Cl-Ph
11                       Me                 Me                 4-Cl-Ph
12                       Me                 Me                 2,3-di-Cl-Ph
13                       Me                 Me                 2,4-di-Cl-Ph
14                       Me                 Me                 2,5-di-Cl-Ph
15                       Me                 Me                 3,4-di-Cl-Ph
16                       Me                 Me                 3,5-di-Cl-Ph
17                       Me                 Me                 2-Me-Ph
18                       Me                 Me                 3-Me-Ph
19                       Me                 Me                 4-Me-Ph
20                       Me                 Me                 2,3-di-Me-Ph
21                       Me                 Me                 2,4-di-Me-Ph
22                       Me                 Me                 2,5-di-Me-Ph
23                       Me                 Me                 3,4-di-Me-Ph
24                       Me                 Me                 3,5-di-Me-Ph
25                       Me                 Me                 2-Et-Ph
26                       Me                 Me                 3-Et-Ph
27                       Me                 Me                 4-Et-Ph
28                       Me                 Me                 2-cPr-Ph
29                       Me                 Me                 3-cPr-Ph
30                       Me                 Me                 4-cPr-Ph
31                       Me                 Me                 2-iPr-Ph
32                       Me                 Me                 3-iPr-Ph
33                       Me                 Me                 4-iPr-Ph
34                       Me                 Me                 2-tBu-Ph
35                       Me                 Me                 3-tBu-Ph
36                       Me                 Me                 4-tBu-Ph
37                       Me                 Me                 2-tBu-Ph
38                       Me                 Me                 3-tBu-Ph
39                       Me                 Me                 4-tBu-Ph
40                       Me                 Me                 2-MeO-Ph
41                       Me                 Me                 3-MeO-Ph
42                       Me                 Me                 4-MeO-Ph
43                       Me                 Me                 2,3-di-MeO-Ph
44                       Me                 Me                 2,4-di-MeO-Ph
45                       Me                 Me                 2,5-di-MeO-Ph
46                       Me                 Me                 3,4-di-MeO-Ph
47                       Me                 Me                 3,5-di-MeO-Ph
48                       Me                 Me                 2-EtO-Ph
49                       Me                 Me                 3-EtO-Ph
50                       Me                 Me                 4-EtO-Ph
51                       Me                 Me                 2-iPrO-Ph
52                       Me                 Me                 3-iPrO-Ph
53                       Me                 Me                 4-iPrO-Ph
54                       Me                 Me                 2-Me-3-MeO-Ph
55                       Me                 Me                 2-Me-4-MeO-Ph
56                       Me                 Me                 2-Me-5-MeO-Ph
57                       Me                 Me                 3-Me-4-MeO-Ph
58                       Me                 Me                 3-Me-5-MeO-Ph
59                       Me                 Me                 2-MeO-3-Me-Ph
60                       Me                 Me                 2-MeO-4-Me-Ph
61                       Me                 Me                 2-MeO-5-Me-Ph
62                       Me                 Me                 3-MeO-4-Me-Ph
63                       Me                 Me                 3-MeO-5-Me-Ph
64                       Me                 Me                 2-CF3-Ph
65                       Me                 Me                 3-CF3-Ph
66                       Me                 Me                 4-CF3-Ph
67                       Me                 Me                 3,5-di-CF3-Ph
68                       Me                 Me                 2-Ac-Ph
69                       Me                 Me                 3-Ac-Ph
70                       Me                 Me                 4-Ac-Ph
71                       Me                 Me                 2-CN-Ph
72                       Me                 Me                 3-CN-Ph
73                       Me                 Me                 4-CN-Ph
74                       Me                 Et                 2-F-Ph
75                       Me                 Et                 3-F-Ph
76                       Me                 Et                 4-F-Ph
77                       Me                 Et                 2,3-di-F-Ph
78                       Me                 Et                 2,4-di-F-Ph
79                       Me                 Et                 2,5-di-F-Ph
80                       Me                 Et                 3,4-di-F-Ph
81                       Me                 Et                 3,5-di-F-Ph
82                       Me                 Et                 2-Cl-Ph
83                       Me                 Et                 3-Cl-Ph
84                       Me                 Et                 4-Cl-Ph
85                       Me                 Et                 2,3-di-Cl-Ph
86                       Me                 Et                 2,4-di-Cl-Ph
87                       Me                 Et                 2,5-di-Cl-Ph
88                       Me                 Et                 3,4-di-Cl-Ph
89                       Me                 Et                 3,5-di-Cl-Ph
90                       Me                 Et                 2-Me-Ph
91                       Me                 Et                 3-Me-Ph
92                       Me                 Et                 4-Me-Ph
93                       Me                 Et                 2,3-di-Me-Ph
94                       Me                 Et                 2,4-di-Me-Ph
95                       Me                 Et                 2,5-di-Me-Ph
96                       Me                 Et                 3,4-di-Me-Ph
97                       Me                 Et                 3,5-di-Me-Ph
98                       Me                 Et                 2-Et-Ph
99                       Me                 Et                 3-Et-Ph
100                      Me                 Et                 4-Et-Ph
101                      Me                 Et                 2-cPr-Ph
102                      Me                 Et                 3-cPr-Ph
103                      Me                 Et                 4-cPr-Ph
104                      Me                 Et                 2-iPr-Ph
105                      Me                 Et                 3-iPr-Ph
106                      Me                 Et                 4-iPr-Ph
107                      Me                 Et                 2-tBu-Ph
108                      Me                 Et                 3-tBu-Ph
109                      Me                 Et                 4-tBu-Ph
110                      Me                 Et                 2-tBu-Ph
111                      Me                 Et                 3-tBu-Ph
112                      Me                 Et                 4-tBu-Ph
113                      Me                 Et                 2-MeO-Ph
114                      Me                 Et                 3-MeO-Ph
115                      Me                 Et                 4-MeO-Ph
116                      Me                 Et                 2,3-di-MeO-Ph
117                      Me                 Et                 2,4-di-MeO-Ph
118                      Me                 Et                 2,5-di-MeO-Ph
119                      Me                 Et                 3,4-di-MeO-Ph
120                      Me                 Et                 3,5-di-MeO-Ph
121                      Me                 Et                 2-EtO-Ph
122                      Me                 Et                 3-EtO-Ph
123                      Me                 Et                 4-EtO-Ph
124                      Me                 Et                 2-iPrO-Ph
125                      Me                 Et                 3-iPrO-Ph
126                      Me                 Et                 4-iPrO-Ph
127                      Me                 Et                 2-Me-3-MeO-Ph
128                      Me                 Et                 2-Me-4-MeO-Ph
129                      Me                 Et                 2-Me-5-MeO-Ph
130                      Me                 Et                 3-Me-4-MeO-Ph
131                      Me                 Et                 3-Me-5-MeO-Ph
132                      Me                 Et                 2-MeO-3-Me-Ph
133                      Me                 Et                 2-MeO-4-Me-Ph
134                      Me                 Et                 2-MeO-5-Me-Ph
135                      Me                 Et                 3-MeO-4-Me-Ph
136                      Me                 Et                 3-MeO-5-Me-Ph
137                      Me                 Et                 2-CF3-Ph
138                      Me                 Et                 3-CF3-Ph
139                      Me                 Et                 4-CF3-Ph
140                      Me                 Et                 3,5-di-CF3-Ph
141                      Me                 Et                 2-Ac-Ph
142                      Me                 Et                 3-Ac-Ph
143                      Me                 Et                 4-Ac-Ph
144                      Me                 Et                 2-CN-Ph
145                      Me                 Et                 3-CN-Ph
146                      Me                 Et                 4-CN-Ph
147                      Et                 Me                 2-F-Ph
148                      Et                 Me                 3-F-Ph
149                      Et                 Me                 4-F-Ph
150                      Et                 Me                 2,3-di-F-Ph
151                      Et                 Me                 2,4-di-F-Ph
152                      Et                 Me                 2,5-di-F-Ph
153                      Et                 Me                 3,4-di-F-Ph
154                      Et                 Me                 3,5-di-F-Ph
155                      Et                 Me                 2-Cl-Ph
156                      Et                 Me                 3-Cl-Ph
157                      Et                 Me                 4-Cl-Ph
158                      Et                 Me                 2,3-di-Cl-Ph
159                      Et                 Me                 2,4-di-Cl-Ph
160                      Et                 Me                 2,5-di-Cl-Ph
161                      Et                 Me                 3,4-di-Cl-Ph
162                      Et                 Me                 3,5-di-Cl-Ph
163                      Et                 Me                 2-Me-Ph
164                      Et                 Me                 3-Me-Ph
165                      Et                 Me                 4-Me-Ph
166                      Et                 Me                 2,3-di-Me-Ph
167                      Et                 Me                 2,4-di-Me-Ph
168                      Et                 Me                 2,5-di-Me-Ph
169                      Et                 Me                 3,4-di-Me-Ph
170                      Et                 Me                 3,5-di-Me-Ph
171                      Et                 Me                 2-Et-Ph
172                      Et                 Me                 3-Et-Ph
173                      Et                 Me                 4-Et-Ph
174                      Et                 Me                 2-cPr-Ph
175                      Et                 Me                 3-cPr-Ph
176                      Et                 Me                 4-cPr-Ph
177                      Et                 Me                 2-iPr-Ph
178                      Et                 Me                 3-iPr-Ph
179                      Et                 Me                 4-iPr-Ph
180                      Et                 Me                 2-tBu-Ph
181                      Et                 Me                 3-tBu-Ph
182                      Et                 Me                 4-tBu-Ph
183                      Et                 Me                 2-tBu-Ph
184                      Et                 Me                 3-tBu-Ph
185                      Et                 Me                 4-tBu-Ph
186                      Et                 Me                 2-MeO-Ph
187                      Et                 Me                 3-MeO-Ph
188                      Et                 Me                 4-MeO-Ph
189                      Et                 Me                 2,3-di-MeO-Ph
190                      Et                 Me                 2,4-di-MeO-Ph
191                      Et                 Me                 2,5-di-MeO-Ph
192                      Et                 Me                 3,4-di-MeO-Ph
193                      Et                 Me                 3,5-di-MeO-Ph
194                      Et                 Me                 2-EtO-Ph
195                      Et                 Me                 3-EtO-Ph
196                      Et                 Me                 4-EtO-Ph
197                      Et                 Me                 2-iPrO-Ph
198                      Et                 Me                 3-iPrO-Ph
199                      Et                 Me                 4-iPrO-Ph
200                      Et                 Me                 2-Me-3-MeO-Ph
201                      Et                 Me                 2-Me-4-MeO-Ph
202                      Et                 Me                 2-Me-5-MeO-Ph
203                      Et                 Me                 3-Me-4-MeO-Ph
204                      Et                 Me                 3-Me-5-MeO-Ph
205                      Et                 Me                 2-MeO-3-Me-Ph
206                      Et                 Me                 2-MeO-4-Me-Ph
207                      Et                 Me                 2-MeO-5-Me-Ph
208                      Et                 Me                 3-MeO-4-Me-Ph
209                      Et                 Me                 3-MeO-5-Me-Ph
210                      Et                 Me                 2-CF3-Ph
211                      Et                 Me                 3-CF3-Ph
212                      Et                 Me                 4-CF3-Ph
213                      Et                 Me                 3,5-di-CF3-Ph
214                      Et                 Me                 2-Ac-Ph
215                      Et                 Me                 3-Ac-Ph
216                      Et                 Me                 4-Ac-Ph
217                      Et                 Me                 2-CN-Ph
218                      Et                 Me                 3-CN-Ph
219                      Et                 Me                 4-CN-Ph
220                      Et                 Et                 2-F-Ph
221                      Et                 Et                 3-F-Ph
222                      Et                 Et                 4-F-Ph
223                      Et                 Et                 2,3-di-F-Ph
224                      Et                 Et                 2,4-di-F-Ph
225                      Et                 Et                 2,5-di-F-Ph
226                      Et                 Et                 3,4-di-F-Ph
227                      Et                 Et                 3,5-di-F-Ph
228                      Et                 Et                 2-Cl-Ph
229                      Et                 Et                 3-Cl-Ph
230                      Et                 Et                 4-Cl-Ph
231                      Et                 Et                 2,3-di-Cl-Ph
232                      Et                 Et                 2,4-di-Cl-Ph
233                      Et                 Et                 2,5-di-Cl-Ph
234                      Et                 Et                 3,4-di-Cl-Ph
235                      Et                 Et                 3,5-di-Cl-Ph
236                      Et                 Et                 2-Me-Ph
237                      Et                 Et                 3-Me-Ph
238                      Et                 Et                 4-Me-Ph
239                      Et                 Et                 2,3-di-Me-Ph
240                      Et                 Et                 2,4-di-Me-Ph
241                      Et                 Et                 2,5-di-Me-Ph
242                      Et                 Et                 3,4-di-Me-Ph
243                      Et                 Et                 3,5-di-Me-Ph
244                      Et                 Et                 2-Et-Ph
245                      Et                 Et                 3-Et-Ph
246                      Et                 Et                 4-Et-Ph
247                      Et                 Et                 2-cPr-Ph
248                      Et                 Et                 3-cPr-Ph
249                      Et                 Et                 4-cPr-Ph
250                      Et                 Et                 2-iPr-Ph
251                      Et                 Et                 3-iPr-Ph
252                      Et                 Et                 4-iPr-Ph
253                      Et                 Et                 2-tBu-Ph
254                      Et                 Et                 3-tBu-Ph
255                      Et                 Et                 4-tBu-Ph
256                      Et                 Et                 2-tBu-Ph
257                      Et                 Et                 3-tBu-Ph
258                      Et                 Et                 4-tBu-Ph
259                      Et                 Et                 2-MeO-Ph
260                      Et                 Et                 3-MeO-Ph
261                      Et                 Et                 4-MeO-Ph
262                      Et                 Et                 2,3-di-MeO-Ph
263                      Et                 Et                 2,4-di-MeO-Ph
264                      Et                 Et                 2,5-di-MeO-Ph
265                      Et                 Et                 3,4-di-MeO-Ph
266                      Et                 Et                 3,5-di-MeO-Ph
267                      Et                 Et                 2-EtO-Ph
268                      Et                 Et                 3-EtO-Ph
269                      Et                 Et                 4-EtO-Ph
270                      Et                 Et                 2-iPrO-Ph
271                      Et                 Et                 3-iPrO-Ph
272                      Et                 Et                 4-iPrO-Ph
273                      Et                 Et                 2-Me-3-MeO-Ph
274                      Et                 Et                 2-Me-4-MeO-Ph
275                      Et                 Et                 2-Me-5-MeO-Ph
276                      Et                 Et                 3-Me-4-MeO-Ph
277                      Et                 Et                 3-Me-5-MeO-Ph
278                      Et                 Et                 2-MeO-3-Me-Ph
279                      Et                 Et                 2-MeO-4-Me-Ph
280                      Et                 Et                 2-MeO-5-Me-Ph
281                      Et                 Et                 3-MeO-4-Me-Ph
282                      Et                 Et                 3-MeO-5-Me-Ph
283                      Et                 Et                 2-CF3-Ph
284                      Et                 Et                 3-CF33-Ph
285                      Et                 Et                 4-CF3-Ph
286                      Et                 Et                 3,5-di-CF3-Ph
287                      Et                 Et                 2-Ac-Ph
288                      Et                 Et                 3-Ac-Ph
289                      Et                 Et                 4-Ac-Ph
290                      Et                 Et                 2-CN-Ph
291                      Et                 Et                 3-CN-Ph
292                      Et                 Et                 4-CN-Ph
--------------------------------------------------------------------------------
上記表１において、本発明の有効成分である化合物（Ｉ）又は（Ｉ’）として好適には、
例示化合物番号：１７−２４、４０−４７、５４−６３、７２、７３、９０−９７、１１３−１２０、１２７−１３６、１４５、１４６、１６３−１７０、１８６−１９３、２００−２０９、２１８、２１９、２３６−２４３、２５９−２６６、２７３−２８２、２９１、２９２
を挙げることができ、より好適には、
１７−２４、５４−６３、７２、７３、１６３−１７０、１９２、２０３、２０８、２１９
を挙げることができ、更に好適には、
例示化合物番号  １７：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号  １８：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号  １９：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号  ２０：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号  ２１：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号  ２２：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号  ２３：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号  ２４：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，５−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号  ５７：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール、
例示化合物番号  ６２：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール及び
例示化合物番号  ７３：２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−ジシアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール
を挙げることができる。
【００６７】
本発明の有効成分である一般式（Ｉ）を有する化合物は、以下に記載する方法に従って製造することができる。また、本発明の有効成分である一般式（Ｉ’）を有する化合物も同様の方法によって合成することができる。
【００６８】
Ａ法は、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）を有する化合物より、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工程である。
【００６９】
【化１１】
2005272453.tif 000012
【００７０】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記したものと同意義を示し、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、アミノ基の保護基を示し、Ｒ６は、「水酸基の保護基」を示し、Ｑは、脱離基を示す。
【００７１】
Ｒ４及びＲ５の定義における「アミノ基の保護基」は、有機合成化学の分野で使用されるアミノ基の保護基であれば、特に限定はされないが、例えば、低級脂肪族アシル基又は低級アルコキシカルボニル基であり、好適には、アセチル基又はｔ−ブトキシカルボニル基である。
【００７２】
Ｒ６の定義における「水酸基の保護基」は、有機合成化学の分野で使用される水酸基の保護基であれば特に限定はされないが、例えば、低級脂肪族アシル基であり、好適には、アセチル基である。
【００７３】
Ｑの定義における脱離基は、有機合成化学の分野で使用される脱離基であれば特に限定はされないが、例えば、塩素、臭素又はヨウ素原子等のハロゲン基又はメタンスルホン酸基、ｐ−トルエンスルホン酸基等のスルホン酸基であり、好適には、塩素原子である。
【００７４】
第Ａ１工程
第Ａ１工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＩＩ）を有する化合物と一般式（ＩＶ）を有する化合物を不活性溶媒中、塩基の存在下、反応させることにより行われる。
【００７５】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、一般式（ＩＶ）を有する化合物と反応しないものであれば、特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；又はアセトン、メチルエチルケトンのような低級アルキルケトン類であり、好適には、芳香族炭化水素類であり、更に好適には、ベンゼン、トルエン又はキシレンである。
【００７６】
上記反応に使用される塩基としては、一般式（ＩＶ）を有する化合物を活性化するものであれば、特に限定はされないが、例えば、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、４−ピロリジノピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類であり、好適には、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン）又は４−ピロリジノピリジンである。
【００７７】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃であり、好適には、室温乃至１５０℃である。
【００７８】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至７日間であり、好適には、６時間乃至３日間である。
【００７９】
第Ａ２工程
第Ａ２工程は、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と一般式（ＩＶ）を有する化合物を用いて、第Ａ１工程と同様の方法で行われる。
【００８０】
第Ａ３工程
第Ａ３工程は、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（Ｖ）又は一般式（ＶＩ）を有する化合物を加水分解することにより行われる。
【００８１】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又は水であり、好適には、アルコール類又はエーテル類であり、更に好適には、メタノールテトラヒドロフランの混合溶媒であり、補助溶媒として水を添加することにより反応速度が速くなることがある。
【００８２】
上記反応に使用される塩基としては、目的の加水分解反応以外に作用しないものであれば、特に限定はされないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；又はリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類であり、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、更に好適には、水酸化リチウム又は水酸化ナトリウムである。
【００８３】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至２００℃であり、好適には、−５０℃乃至１５０℃である。
【００８４】
反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至４８時間であり、好適には、３０分間乃至８時間である。
【００８５】
Ａ法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し又は不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【００８６】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後又は所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって分離することができる。
【００８７】
Ｂ法は、一般式（ＩＩ）又は一般式（ＩＩＩ）を有する化合物より、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工程であり、Ａ法の別法の一つである。
【００８８】
【化１２】
2005272453.tif 000013
【００８９】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、前述したものと同意義を示す。
【００９０】
第Ｂ１工程
第Ｂ１工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＩＩ）を有する化合物と一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を不活性溶媒中、オキシ塩化リン又は塩化オキザリルの存在下、反応させることにより行われる。この反応は公知の方法（例えば、J. Med. Chem., 40, 3381 (1997) に記載の方法等）に準じて行われる。
【００９１】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；又はアセトン、メチルエチルケトンのような低級アルキルケトン類であり、好適には、芳香族炭化水素類であり、更に好適には、ベンゼン又はトルエンである。
【００９２】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、０℃乃至２００℃であり、好適には、室温乃至１５０℃である。
【００９３】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至７日間であり、好適には、６時間乃至３日間である。
【００９４】
第Ｂ２工程
第Ｂ２工程は、一般式（ＶＩ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物と一般式（ＶＩＩ）を有する化合物を用いて、第Ｂ１工程と同様の方法で行われる。
【００９５】
第Ｂ３工程
第Ｂ３工程は、一般式（Ｉ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（Ｖ）又は一般式（ＶＩ）を有する化合物を加水分解することにより行われる。
【００９６】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；上記溶媒の混合溶媒又は上記溶媒と水との混合溶媒であり、好適には、アルコール類とエーテル類と水との混合溶媒又はアルコール類と水との混合溶媒であり、更に好適には、メタノール、テトラヒドロフラン及び水との混合溶媒又はメタノールと水との混合溶媒である。
【００９７】
上記反応に使用される塩基としては、目的の加水分解反応以外に作用しないものであれば、特に限定はされないが、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；又はリチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類であり、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、更に好適には、水酸化ナトリウムである。
【００９８】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１５０℃であり、好適には、−５０℃乃至１００℃であり、更に好適には、室温付近である。
【００９９】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至４８時間であり、更に好適には、３０分間乃至６時間である。
【０１００】
Ｂ法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し又は不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１０１】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後又は所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって分離することができる。
【０１０２】
Ｃ法は、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を製造する方法である。
【０１０３】
【化１３】
2005272453.tif 000014
【０１０４】
上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＱは、前述したものと同意義を示す。
【０１０５】
Ｒ７は、炭素数１乃至２０個のアルキル基、ヘテロ原子が介在する炭素数２乃至２０個のアルキル基、アリール基又は芳香族複素環基で置換された炭素数１乃至２０個のアルキル基、炭素数２乃至２０個のアルキニル基、ヘテロ原子が介在する炭素数３乃至２０個のアルキニル基、アリール基又は芳香族複素環基で置換された炭素数２乃至２０個のアルキニル基、炭素数２乃至２０個のアルケニル基、ヘテロ原子が介在する炭素数３乃至２０個のアルケニル基、アリール基又は芳香族複素環基で置換された炭素数２乃至２０個のアルケニル基、アリール基又は芳香族複素環基で置換されたヘテロ原子が介在する炭素数２乃至２０個のアルキル基又は炭素数３乃至２０個のシクロアルキル基を示す。
【０１０６】
Ｒ７の定義における「炭素数１乃至２０個のアルキル基」は、例えば、前記「低級アルキル基」、ヘプチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１−プロピルブチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、１−メチルヘプチル、２−メチルヘプチル、３−メチルヘプチル、４−メチルヘプチル、５−メチルヘプチル、６−メチルヘプチル、１−プロピルペンチル、２−エチルヘキシル、５，５−ジメチルヘキシル、ノニル、３−メチルオクチル、４−メチルオクチル、５−メチルオクチル、６−メチルオクチル、１−プロピルヘキシル、２−エチルヘプチル、６，６−ジメチルヘプチル、デシル、１−メチルノニル、３−メチルノニル、８−メチルノニル、３−エチルオクチル、３，７−ジメチルオクチル、７，７−ジメチルオクチル、ウンデシル、４，８−ジメチルノニル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、３，７，１１−トリメチルドデシル、ヘキサデシル、４，８，１２−トリメチルトリデシル、１−メチルペンタデシル、１４−メチルペンタデシル、１３，１３−ジメチルテトラデシル、ヘプタデシル、１５−メチルヘキサデシル、オクタデシル、１−メチルヘプタデシル、ノナデシル、アイコシル又は３，７，１１，１５−テトラメチルヘキサデシル基のような炭素数１乃至２０個の直鎖又は分枝鎖アルキル基であり、好適には、炭素数２乃至１０個のアルキル基である。
【０１０７】
上記において、Ｒ７の定義における「ヘテロ原子が介在する炭素数２乃至２０個のアルキル基」は、前記「炭素数１乃至２０個のアルキル基」の内の「炭素数２乃至２０個のアルキル基」が、同一又は異なって、１又は２個の、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子で介在されている基を示し、例えば、メチルチオメチル、１−メチルチオエチル、２−メチルチオエチル、エチルチオメチル、１−メチルチオプロピル、２−メチルチオプロピル、３−メチルチオプロピル、２−エチルチオエチル、２−メチルー２−メチルチオエチル、１−メチルチオブチル、２−メチルチオブチル、３−メチルチオブチル、２−エチルチオプロピル、３−メチル−３−メチルチオプロピル、４−メチルチオペンチル、３−メチルチオペンチル、２−メチルチオペンチル、１−メチルチオペンチル、３，３−ジメチルチオブチル、２，２−ジメチルチオブチル、１，１−ジメチルチオブチル、１−メチル−２−メチルチオブチル、１，３−ジメチルチオブチル、２，３−ジメチルチオブチル、２−エチルチオブチル、１−メチルチオヘキシル、２−メチルチオヘキシル、３−メチルチオヘキシル、４−メチルチオヘキシル、５−メチルチオヘキシル、１−プロピルチオブチル、４−メチル−４−メチルチオペンチル、１−メチルチオヘプチル、２−メチルチオヘプチル、３−メチルチオヘプチル、４−メチルチオヘプチル、５−メチルチオヘプチル、６−メチルチオヘプチル、１−プロピルチオペンチル、２−エチルチオヘキシル、５−メチル−５−メチルチオヘキシル、３−メチルチオオクチル、４−メチルチオオクチル、５−メチルチオオクチル、６−メチルチオオクチル、１−プロピルチオヘキシル、２−エチルチオヘプチル、６−メチル−６−メチルチオヘプチル、１−メチルチオノニル、３−メチルチオノニル、８−メチルチオノニル、３−エチルチオオクチル、３−メチル−７−メチルチオオクチル、７，７−ジメチルチオオクチル、４−メチル−８−メチルチオノニル、３，７−ジメチル−１１−メチルチオドデシル、４，８−ジメチル−１２−メチルチオトリデシル、１−メチルチオペンタデシル、１４−メチルチオペンタデシル、１３−メチル−１３−メチルチオテトラデシル、１５−メチルチオヘキサデシル、１−メチルチオヘプタデシル又は３，７，１１−トリメチル−１５−メチルチオヘキサデシルのような１又は２個の硫黄原子で介在されている炭素数２乃至２０個のアルキル基；
メチルオキシメチル、１−メチルオキシエチル、２−メチルオキシエチル、エチルオキシメチル、１−メチルオキシプロピル、２−メチルオキシプロピル、３−メチルオキシプロピル、２−エチルオキシエチル、２−メチルー２−メチルオキシエチル、１−メチルオキシブチル、２−メチルオキシブチル、３−メチルオキシブチル、２−エチルオキシプロピル、３−メチル−３−メチルオキシプロピル、４−メチルオキシペンチル、３−メチルオキシペンチル、２−メチルオキシペンチル、１−メチルオキシペンチル、３，３−ジメチルオキシブチル、２，２−ジメチルオキシブチル、１，１−ジメチルオキシブチル、１−メチル−２−メチルオキシブチル、１，３−ジメチルオキシブチル、２，３−ジメチルオキシブチル、２−エチルオキシブチル、１−メチルオキシヘキシル、２−メチルオキシヘキシル、３−メチルオキシヘキシル、４−メチルオキシヘキシル、５−メチルオキシヘキシル、１−プロピルオキシブチル、４−メチル−４−メチルオキシペンチル、１−メチルオキシヘプチル、２−メチルオキシヘプチル、３−メチルオキシヘプチル、４−メチルオキシヘプチル、５−メチルオキシヘプチル、６−メチルオキシヘプチル、１−プロピルオキシペンチル、２−エチルオキシヘキシル、５−メチル−５−メチルオキシヘキシル、３−メチルオキシオクチル、４−メチルオキシオクチル、５−メチルオキシオクチル、６−メチルオキシオクチル、１−プロピルオキシヘキシル、２−エチルオキシヘプチル、６−メチル−６−メチルオキシヘプチル、１−メチルオキシノニル、３−メチルオキシノニル、８−メチルオキシノニル、３−エチルオキシオクチル、３−メチル−７−メチルオキシオクチル、７，７−ジメチルオキシオクチル、４−メチル−８−メチルオキシノニル、３，７−ジメチル−１１−メチルオキシドデシル、４，８−ジメチル−１２−メチルオキシトリデシル、１−メチルオキシペンタデシル、１４−メチルオキシペンタデシル、１３−メチル−１３−メチルオキシテトラデシル、１５−メチルオキシヘキサデシル、１−メチルオキシヘプタデシル又は３，７，１１−トリメチル−１５−メチルオキシヘキサデシルのような１又は２個の酸素原子で介在されている炭素数２乃至２０個のアルキル基；
Ｎ−メチルアミノメチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エチル、Ｎ−エチルアミノメチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ−メチルアミノ）プロピル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プロピル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ブチル、１−メチル−２−（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、１，３−ジ（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、２，３−ジ（Ｎ−メチルアミノ）ブチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ブチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ブチル、４−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、２−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、６−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ペンチル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ヘキシル、５−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキシル、３−（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、４−（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、５−（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、６−（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）ヘキシル、２−（Ｎ−エチルアミノ）ヘプチル、６−メチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプチル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ノニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）ノニル、８−（Ｎ−メチルアミノ）ノニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）オクチル、３−メチル−７−（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、７，７−ジ（Ｎ−メチルアミノ）オクチル、４−メチル−８−（Ｎ−メチルアミノ）ノニル、３，７−ジメチル−１１−（Ｎ−メチルアミノ）ドデシル、４，８−ジメチル−１２−（Ｎ−メチルアミノ）トリデシル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ペンタデシル、１４−（Ｎ−メチルアミノ）ペンタデシル、１３−メチル−１３−（Ｎ−メチルアミノ）テトラデシル、１５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキサデシル、１−（Ｎ−メチルアミノ）ヘプタデシル又は３，７，１１−トリメチル−１５−（Ｎ−メチルアミノ）ヘキサデシルのような１又は２個の窒素原子で介在されている炭素数２乃至２０個のアルキル基であり、好適には、ヘテロ原子が介在する炭素数２乃至１０個のアルキル基であり、更に好適には、ヘテロ原子が介在する炭素数２乃至５個のアルキル基である。
【０１０８】
上記において、Ｒ７の定義における「アリール基又は芳香族複素環基で置換された炭素数１乃至２０個のアルキル基」は、前記「炭素数１乃至２０個のアルキル基」が、同一又は異なって、１乃至３個の「アリール基」又は「芳香族複素環基」で置換された基であり、好適には、アリール基又は芳香族複素環基で置換された炭素数２乃至５個のアルキル基である。
【０１０９】
「アリール基」とは、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル、フェナンスレニル、アントラセニルのような炭素数５乃至１４個の芳香族炭化水素基であり、好適には、フェニル基である。
【０１１０】
上記「アリール基」は、炭素数３乃至１０個のシクロアルキル基と縮環していてもよく、例えば、２−インダニルのような基である。
【０１１１】
「芳香族複素環基」とは、硫黄原子、酸素原子又は／及び窒素原子を１乃至３
個含む「５乃至７員芳香族複素環基」を示し、例えばフリル、チエニル、ピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、 ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基であり、好適には、窒素原子を少なくとも１個含み、酸素原子又は硫黄原子を含んでいてもよい「５乃至７員複素環基」を示し、例えばピロリル、アゼピニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルのような芳香族複素環基である。
【０１１２】
上記「５乃至７員複素環基」は、他の環式基と縮環していてもよく、例えば、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、イソインドリニルのような基であり、好適には、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル又はインダゾリルであり、好適には、イソベンゾフラニル、クロメニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、インドリジニル、イソインドリル、インドリル又はインダゾリルである。
【０１１３】
上記において、Ｒ７の定義における「炭素数２乃至２０個のアルキニル基」は、例えば、エチニル、２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−エチル−２−プロピニル、２−ブチニル、１−メチル−２−ブチニル、１−エチル−２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−３−ブチニル、２−メチル−３−ブチニル、１−エチル−３−ブチニル、２−ペンチニル、１−メチル−２−ペンチニル、３−ペンチニル、１−メチル−３−ペンチニル、２−メチル−３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−メチル−４−ペンチニル、２−メチル−４−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、２−ヘプチニル、３−ヘプチニル、４−ヘプチニル、５−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−メチル−５−ヘキシニル、２−メチル−５−ヘキシニル、３−メチル−５−ヘキシニル、４−メチル−５−ヘキシニル、５−メチル−３−ヘキシニル、１−プロピル−３−ブチニル、４，４−ジメチル−２−ペンチニル、７−オクチニル、１−メチル−６−ヘプチニル、２−メチル−６−ヘプチニル、３−メチル−６−ヘプチニル、４−メチル−６−ヘプチニル、５−メチル−６−ヘプチニル、６−メチル−４−ヘプチニル、１−プロピル−４−ペンチニル、２−エチル−５−ヘキシニル、５，５−ジメチル−３−ヘキシニル、７−ノニニル、３−メチル−７−オクチニル、４−メチル−７−オクチニル、５−メチル−７−オクチニル、６−メチル７−オクチニル、１−プロピル−５−ヘキシニル、２−エチル−６−ヘプチニル、６，６−ジメチル−４−ヘプチニル、９−デシニル、１−メチル−８−ノニニル、３−メチル−８−ノニニル、８−メチル−６−ノニニル、３−エチル−７−オクチニル、３，７−ジメチル−４−オクチニル、７，７−ジメチル−５−オクチニル、１０−ウンデシニル、４，８−ジメチル−６−ノニニル、１１−ドデシニル、１２−トリデシニル、１３−テトラデシニル、１４−ペンタデシニル、３，７，１１−トリメチル−９−ドデシニル、１５−ヘキサデシニル、４，８，１２−トリメチル−１０−トリデシニル、１−メチル−１４−ペンタデシニル、１４−メチル−１２−ペンタデシニル、１３，１３−ジメチル−１２−テトラデシニル、１６−ヘプタデシニル、１５−メチル１３−ヘキサデシニル、１７−オクタデシニル、１−メチル−１６−ヘプタデシニル、１８−ノナデシニル、１９−アイコシニル又は３，７，１１，１５−テトラメチル−１３−ヘキサデシニル基のような炭素数２乃至２０個の直鎖又は分枝鎖アルキニル基であり、好適には、炭素数２乃至１０個のアルキニル基であり、更に好適には、炭素数２乃至５個のアルキニル基である。
【０１１４】
上記において、Ｒ７の定義における「ヘテロ原子が介在する炭素数３乃至２０個のアルキニル基」は、前述の「炭素数２乃至２０個のアルキニル基」の内の「炭素数３乃至２０個のアルキニル基」が、同一又は異なって、１又は２個の、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子で介在されている基を示し、例えば、２−メチルチオエチニル、１−メチルチオ−２−プロピニル、３−メチルチオ−１−プロピニル、１−メチルチオ−３−ブチニル、２−メチルチオ−３−ブチニル、１−エチルチオ−２−プロピニル、３−メチル−３−メチルチオ−１−プロピニル、４−メチルチオ−２−ペンチニル、３−メチルチオ−４−ペンチニル、２−メチルチオ−３−ペンチニル、１−メチルチオ−３−ペンチニル、３，３−ジメチルチオ−１−ブチニル、２，２−ジメチルチオ−３−ブチニル、１，１−ジメチルチオ−３−ブチニル、１−メチル−２−メチルチオ−３−ブチニル、２−エチルチオ−３−ブチニル、１−メチルチオ−５−ヘキシニル、２−メチルチオ−５−ヘキシニル、３−メチルチオ−５−ヘキシニル、４−メチルチオ−５−ヘキシニル、５−メチルチオ−３−ヘキシニル、１−プロピルチオ−２−ブチニル、４−メチル−４−メチルチオ−２−ペンチニル、１−メチルチオ−６−ヘプチニル、２−メチルチオ−６−ヘプチニル、３−メチルチオ−６−ヘプチニル、４−メチルチオ−６−ヘプチニル、５−メチルチオ−６−ヘプチニル、６−メチルチオ−４−ヘプチニル、１−プロピルチオ−４−ペンチニル、２−エチルチオ−５−ヘキシニル、５−メチル−５−メチルチオ−３−ヘキシニル、３−メチルチオ−７−オクチニル、４−メチルチオ−７−オクチニル、５−メチルチオ−７−オクチニル、６−メチルチオ−７−オクチニル、１−プロピルチオ−５−ヘキシニル、２−エチルチオ−６−ヘプチニル、６−メチル−６−メチルチオ−４−ヘプチニル、１−メチルチオ−８−ノニニル、３−メチルチオ−８−ノニニル、８−メチルチオ−６−ノニニル、３−エチルチオ−７−オクチニル、３−メチル−７−メチルチオ−４−オクチニル、７，７−ジメチルチオ−５−オクチニル、４−メチル−８−メチルチオ−６−ノニニル、３，７−ジメチル−１１−メチルチオ−９−ドデシニル、４，８−ジメチル−１２−メチルチオ−１０−トリデシニル、１−メチルチオ−１４−ペンタデシニル、１４−メチルチオ−１２−ペンタデシニル、１３−メチル−１３−メチルチオ−１１−テトラデシニル、１５−メチルチオ−１３−ヘキサデシニル、１−メチルチオ−１６−ヘプタデシニル又は３，７，１１−トリメチル−１５−メチルチオ−１３−ヘキサデシニルのような１又は２個の硫黄原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルキニル基；
２−メチルオキシエチニル、１−メチルオキシ−２−プロピニル、３−メチルオキシ−１−プロピニル、２−エチルオキシエチニル、１−メチルオキシ−３−ブチニル、２−メチルオキシ−３−ブチニル、１−エチルオキシ−２−プロピニル、３−メチル−３−メチルオキシ−１−プロピニル、４−メチルオキシ−２−ペンチニル、３−メチルオキシ−４−ペンチニル、２−メチルオキシ−４−ペンチニル、１−メチルオキシ−４−ペンチニル、３，３−ジメチルオキシ−１−ブチニル、２，２−ジメチルオキシ−３−ブチニル、１，１−ジメチルオキシ−３−ブチニル、１−メチル−２−メチルオキシ−３−ブチニル、２−エチルオキシ−３−ブチニル、１−メチルオキシ−５−ヘキシニル、２−メチルオキシ−５−ヘキシニル、３−メチルオキシ−５−ヘキシニル、４−メチルオキシ−５−ヘキシニル、５−メチルオキシ−３−ヘキシニル、１−プロピルオキシ−３−ブチニル、４−メチル−４−メチルオキシ−２−ペンチニル、１−メチルオキシ−６−ヘプチニル、２−メチルオキシ−６−ヘプチニル、３−メチルオキシ−６−ヘプチニル、４−メチルオキシ−６−ヘプチニル、５−メチルオキシ−６−ヘプチニル、６−メチルオキシ−６−ヘプチニル、１−プロピルオキシ−６−ペンチニル、２−エチルオキシ−５−ヘキシニル、５−メチル−５−メチルオキシ−３−ヘキシニル、３−メチルオキシ−７−オクチニル、４−メチルオキシ−７−オクチニル、５−メチルオキシ−７−オクチニル、６−メチルオキシ−７−オクチニル、１−プロピルオキシ−５−ヘキシニル、２−エチルオキシ−６−ヘプチニル、６−メチル−６−メチルオキシ−４−ヘプチニル、１−メチルオキシ−８−ノニニル、３−メチルオキシ−８−ノニニル、８−メチルオキシ−６−ノニニル、３−エチルオキシ−７−オクチニル、３−メチル−７−メチルオキシ−６−オクチニル、７，７−ジメチルオキシ−５−オクチニル、４−メチル−８−メチルオキシ−６−ノニニル、３，７−ジメチル−１１−メチルオキシ−９−ドデシニル、４，８−ジメチル−１２−メチルオキシ−１０−トリデシニル、１−メチルオキシー１４−ペンタデシニル、１４−メチルオキシ−１２−ペンタデシニル、１３−メチル−１３−メチルオキシ−１１−テトラデシニル、１５−メチルオキシ−１３−ヘキサデシニル、１−メチルオキシ−１４−ヘプタデシニル又は３，７，１１−トリメチル−１５−メチルオキシ−１３−ヘキサデシニルのような１又は２個の酸素原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルキニル基；
２−（Ｎ−メチルアミノ）エチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）−２−プロピニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−プロピニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エチニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）−３−ブチニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−３−ブチニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−ブチニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−１−プロピニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−プロピニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−２−ペンチニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ペンチニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ペンチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ペンチニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ブチニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−ブチニル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−ブチニル、１−メチル−２−（Ｎ−メチルアミノ）−３−ブチニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−３−ブチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）−５−ヘキシニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−ヘキシニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−５−ヘキシニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−５−ヘキシニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）−３−ヘキシニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）−３−ブチニル、４−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）−２−ペンチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）−６−ヘプチニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−６−ヘプチニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−６−ヘプチニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−６−ヘプチニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）−６−ヘプチニル、６−（Ｎ−メチルアミノ）−６−ヘプチニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）−４−ペンチニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−５−ヘキシニル、５−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノ）−５−ヘキシニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−７−オクチニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−７−オクチニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）−７−オクチニル、６−（Ｎ−メチルアミノ）−７−オクチニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−ヘキシニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−６−ヘプチニル、６−メチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）−６−ヘプチニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）−８−ノニニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−８−ノニニル、８−（Ｎ−メチルアミノ）−６−ノニニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−７−オクチニル、３−メチル−７−（Ｎ−メチルアミノ）−５−オクチニル、７，７−ジ（Ｎ−メチルアミノ）−５−オクチニル、４−メチル−８−（Ｎ−メチルアミノ）−６−ノニニル、３，７−ジメチル−１１−（Ｎ−メチルアミノ）−９−ドデシニル、４，８−ジメチル−１２−（Ｎ−メチルアミノ）−１０−トリデシニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）−１４−ペンタデシニル、１４−（Ｎ−メチルアミノ）−１４−ペンタデシニル、１３−メチル−１３−（Ｎ−メチルアミノ）−１１−テトラデシニル、１５−（Ｎ−メチルアミノ）−１３−ヘキサデシニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）−１６−ヘプタデシニル又は３，７，１１−トリメチル−１５−（Ｎ−メチルアミノ）−１５−ヘキサデシニルのような１又は２個の窒素原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルキニル基であり、好適には、ヘテロ原子が介在する炭素数３乃至１０個のアルキニル基であり、更に好適には、ヘテロ原子が介在する炭素数３乃至５個のアルキニル基である。
【０１１５】
上記において、Ｒ７の定義における「アリール基又は芳香族複素環基で置換された炭素数２乃至２０個のアルキニル基」は、前述の「炭素数２乃至２０個のアルキニル基」が、同一又は異なって、１乃至３個の、前述の「アリール基」又は前述の「芳香族複素環基」で置換された基を示し、好適には、アリール基又は芳香族複素環基で置換された炭素数２乃至５個のアルキニル基であり、例えば、２−フェニルエチニル、３−フェニル−１−プロピニル、１−フェニル−２−プロピニル、３−（４−メチルフェニル）−１−プロピニル、４−フェニル−２−ブチニル、３−フェニル−１−ブチニル、４−（４−メチルフェニル）−２−ブチニル、５−フェニル−３−ペンチニル、４−フェニル−２−ペンチニル、３−フェニル−１−ペンチニルである。
【０１１６】
上記において、Ｒ７の定義における「炭素数２乃至２０個のアルケニル基」は、例えば、エテニル、２−プロペニル、１−メチル−２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、２−エチル−２−プロペニル、２−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、１−エチル−２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチル−３−ブテニル、２−メチル−３−ブテニル、１−エチル−３−ブテニル、２−ペンテニル、１−メチル−２−ペンテニル、２−メチル−２−ペンテニル、３−ペンテニル、１−メチル−３−ペンテニル、２−メチル−３−ペンテニル、４−ペンテニル、１−メチル−４−ペンテニル、２−メチル−４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、６−ヘプテニル、１−メチル−５−ヘキセニル、２−メチル−５−ヘキセニル、３−メチル−５−ヘキセニル、４−メチル−５−ヘキセニル、５−メチル−５−ヘキセニル、１−プロピル−３−ブテニル、４，４−ジメチル−２−ペンテニル、７−オクテニル、１−メチル−６−ヘプテニル、２−メチル−６−ヘプテニル、３−メチル−６−ヘプテニル、４−メチル−６−ヘプテニル、５−メチル−６−ヘプテニル、６−メチル−６−ヘプテニル、１−プロピル−４−ペンテニル、２−エチル−５−ヘキセニル、５，５−ジメチル−３−ヘキセニル、８−ノネニル、３−メチル−７−オクテニル、４−メチル−７−オクテニル、５−メチル−７−オクテニル、６−メチル−７−オクテニル、１−プロピル−５−ヘキセニル、２−エチル−６−ヘプテニル、６，６−ジメチル−４−ヘプテニル、９−デセニル、１−メチル−８−ノネニル、３−メチル−８−ノネニル、８−メチル−８−ノネニル、３−エチル−７−オクテニル、３，７−ジメチル−７−オクテニル、７，７−ジメチル−７−オクテニル、１０−ウンデセニル、４，８−ジメチル−８−ノネニル、９−ドデセニル、１２−トリデセニル、１３−テトラデセニル、１４−ペンタデセニル、３，７，１１−トリメチル−１１−ドデセニル、１５−ヘキサデセニル、４，８，１２−トリメチル−１２−トリデセニル、１−メチル−１４−ペンタデセニル、１４−メチル−１４−ペンタデセニル、１３，１３−ジメチル−１３−テトラデセニル、１６−ヘプタデセニル、１５−メチル−１５−ヘキサデセニル、１７−オクタデセニル、１−メチル−１６−ヘプタデセニル、１８−ノナデセニル、１９−アイコセニル又は３，７，１１，１５−テトラメチル−１５−ヘキサデセニル基のような炭素数２乃至２０の直鎖又は分枝鎖アルケニル基であり、好適には、炭素数２乃至１０個のアルケニル基である。
【０１１７】
上記において、Ｒ７の定義における「ヘテロ原子が介在する炭素数３乃至２０個のアルケニル基」は、前記「炭素数２乃至２０個のアルケニル基」の内の「炭素数３乃至２０個のアルケニル基」が、同一又は異なって、１又は２個の、硫黄原子、酸素原子又は窒素原子で介在されている基を示し、例えば、１−メチルチオエテニル、２−メチルチオエテニル、１−メチルチオ−２−プロペニル、２−メチルチオ−２−プロペニル、３−メチルチオ−１−プロペニル、２−エチルチオエテニル、２−メチルー２−メチルチオエテニル、１−メチルチオ−３−ブテニル、２−メチルチオ−３−ブテニル、３−メチルチオ−３−ブテニル、２−エチルチオ−２−プロペニル、３−メチル−３−メチルチオ−１−プロペニル、４−メチルチオ−４−ペンテニル、３−メチルチオ−４−ペンテニル、２−メチルチオ−４−ペンテニル、１−メチルチオ−４−ペンテニル、３，３−ジメチルチオ−１−ブテニル、２，２−ジメチルチオ−３−ブテニル、１，１−ジメチルチオ−３−ブテニル、１−メチル−２−メチルチオ−３−ブテニル、１，３−ジメチルチオ−３−ブテニル、２，３−ジメチルチオ−３−ブテニル、２−エチルチオ−３−ブテニル、１−メチルチオ−５−ヘキセニル、２−メチルチオ−５−ヘキセニル、３−メチルチオ−５−ヘキセニル、４−メチルチオ−５−ヘキセニル、５−メチルチオ−５−ヘキセニル、１−プロピルチオ−３−ブテニル、４−メチル−４−メチルチオ−４−ペンテニル、１−メチルチオ−６−ヘプテニル、２−メチルチオ−６−ヘプテニル、３−メチルチオ−６−ヘプテニル、４−メチルチオ−６−ヘプテニル、５−メチルチオ−６−ヘプテニル、６−メチルチオ−６−ヘプテニル、１−プロピルチオ−４−ペンテニル、２−エチルチオ−５−ヘキセニル、５−メチル−５−メチルチオ−５−ヘキセニル、３−メチルチオ−７−オクテニル、４−メチルチオ−７−オクテニル、５−メチルチオ−７−オクテニル、６−メチルチオ−７−オクテニル、１−プロピルチオ−５−ヘキセニル、２−エチルチオ−６−ヘプテニル、６−メチル−６−メチルチオ−６−ヘプテニル、１−メチルチオ−８−ノネニル、３−メチルチオ−８−ノネニル、８−メチルチオ−８−ノネニル、３−エチルチオ−７−オクテニル、３−メチル−７−メチルチオ−７−オクテニル、７，７−ジメチルチオ−７−オクテニル、４−メチル−８−メチルチオ−８−ノネニル、３，７−ジメチル−１１−メチルチオ−１１−ドデセニル、４，８−ジメチル−１２−メチルチオ−１２−トリデセニル、１−メチルチオ−１４−ペンタデセニル、１４−メチルチオ−１４−ペンタデセニル、１３−メチル−１３−メチルチオ−１３−テトラデセニル、１５−メチルチオ−１５−ヘキサデセニル、１−メチルチオ−１６−ヘプタデセニル又は３，７，１１−トリメチル−１５−メチルチオ−１５−ヘキサデセニルのような１又は２個の硫黄原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルケニル基；
１−メチルオキシエテニル、２−メチルオキシエテニル、１−メチルオキシ−２−プロペニル、２−メチルオキシ−２−プロペニル、３−メチルオキシ−２−プロペニル、２−エチルオキシエテニル、２−メチルー２−メチルオキシエテニル、１−メチルオキシ−３−ブテニル、２−メチルオキシ−３−ブテニル、３−メチルオキシ−３−ブテニル、２−エチルオキシ−２−プロペニル、３−メチル−３−メチルオキシ−２−プロペニル、４−メチルオキシ−４−ペンテニル、３−メチルオキシ−４−ペンテニル、２−メチルオキシ−４−ペンテニル、１−メチルオキシ−４−ペンテニル、３，３−ジメチルオキシ−３−ブテニル、２，２−ジメチルオキシ−３−ブテニル、１，１−ジメチルオキシ−３−ブテニル、１−メチル−２−メチルオキシ−３−ブテニル、１，３−ジメチルオキシ−３−ブテニル、２，３−ジメチルオキシ−３−ブテニル、２−エチルオキシ−３−ブテニル、１−メチルオキシ−５−ヘキセニル、２−メチルオキシ−５−ヘキセニル、３−メチルオキシ−５−ヘキセニル、４−メチルオキシ−５−ヘキセニル、５−メチルオキシ−５−ヘキセニル、１−プロピルオキシ−３−ブテニル、４−メチル−４−メチルオキシ−４−ペンテニル、１−メチルオキシ−６−ヘプテニル、２−メチルオキシ−６−ヘプテニル、３−メチルオキシ−６−ヘプテニル、４−メチルオキシ−６−ヘプテニル、５−メチルオキシ−６−ヘプテニル、６−メチルオキシ−６ヘプテニル、１−プロピルオキシ−４−ペンテニル、２−エチルオキシ−５−ヘキセニル、５−メチル−５−メチルオキシ−５−ヘキセニル、３−メチルオキシ−７−オクテニル、４−メチルオキシ−７−オクテニル、５−メチルオキシ−７−オクテニル、６−メチルオキシ−７−オクテニル、１−プロピルオキシ−５−ヘキセニル、２−エチルオキシ−６−ヘプテニル、６−メチル−６−メチルオキシ−６−ヘプテニル、１−メチルオキシ−８−ノネニル、３−メチルオキシ−８−ノネニル、８−メチルオキシ−８−ノネニル、３−エチルオキシ−７−オクテニル、３−メチル−７−メチルオキシ−７−オクテニル、７，７−ジメチルオキシ−７−オクテニル、４−メチル−８−メチルオキシ−８−ノネニル、３，７−ジメチル−１１−メチルオキシ−１１−ドデセニル、４，８−ジメチル−１２−メチルオキシ−１２−トリデセニル、１−メチルオキシ−１４−ペンタデセニル、１４−メチルオキシ−１４−ペンタデセニル、１３−メチル−１３−メチルオキシ−１１−テトラデセニル、１５−メチルオキシ−１５−ヘキサデセニル、１−メチルオキシ−１６−ヘプタデセニル又は３，７，１１−トリメチル−１５−メチルオキシ−１５−ヘキサデセニルのような１又は２個の酸素原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルケニル基；
１−（Ｎ−メチルアミノ）エテニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）エテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）−２−プロペニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−２−プロペニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−２−プロペニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）エテニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）−３−ブテニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−３−ブテニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−３−ブテニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−２−プロペニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−２−プロペニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ペンテニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ペンテニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ペンテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ペンテニル、３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−ブテニル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−ブテニル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−３−ブテニル、１−メチル−２−（Ｎ−メチルアミノ）−３−ブテニル、１，３−ジ（Ｎ−メチルアミノ）−３−ブテニル、２，３−ジ（Ｎ−メチルアミノ）−３−ブテニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−３−ブテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）−５−ヘキセニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−５−ヘキセニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−５−ヘキセニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−５−ヘキセニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）−５−ヘキセニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）−３−ブテニル、４−メチル−４−（Ｎ−メチルアミノ）−４−ペンテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）−６−ヘプテニル、２−（Ｎ−メチルアミノ）−６−ヘプテニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−６−ヘプテニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−６−ヘプテニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）−６−ヘプテニル、６−（Ｎ−メチルアミノ）−６−ヘプテニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）−４−ペンテニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−５−ヘキセニル、５−メチル−５−（Ｎ−メチルアミノ）−３−ヘキセニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−７−オクテニル、４−（Ｎ−メチルアミノ）−７−オクテニル、５−（Ｎ−メチルアミノ）−７−オクテニル、６−（Ｎ−メチルアミノ）−７−オクテニル、１−（Ｎ−プロピルアミノ）−５−ヘキセニル、２−（Ｎ−エチルアミノ）−６−ヘプテニル、６−メチル−６−（Ｎ−メチルアミノ）−６−ヘプテニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）−８−ノネニル、３−（Ｎ−メチルアミノ）−８−ノネニル、８−（Ｎ−メチルアミノ）−８−ノネニル、３−（Ｎ−エチルアミノ）−７−オクテニル、３−メチル−７−（Ｎ−メチルアミノ）−７−オクテニル、７，７−ジ（Ｎ−メチルアミノ）−５−オクテニル、４−メチル−８−（Ｎ−メチルアミノ）−８−ノネニル、３，７−ジメチル−１１−（Ｎ−メチルアミノ）−１１−ドデセニル、４，８−ジメチル−１２−（Ｎ−メチルアミノ）−１２−トリデセニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）−１４−ペンタデセニル、１４−（Ｎ−メチルアミノ）−１４−ペンタデセニル、１３−メチル−１３−（Ｎ−メチルアミノ）−１３−テトラデセニル、１５−（Ｎ−メチルアミノ）−１５−ヘキサデセニル、１−（Ｎ−メチルアミノ）−１６−ヘプタデセニル又は３，７，１１−トリメチル−１５−（Ｎ−メチルアミノ）−１５−ヘキサデセニルのような１又は２個の窒素原子で介在されている炭素数３乃至２０個のアルケニル基であり、好適には、ヘテロ原子が介在する炭素数３乃至１０個のアルケニル基である。
【０１１８】
上記において、Ｒ７の定義における「アリール基又は芳香族複素環基で置換された炭素数２乃至２０個のアルケニル基」は、前記「炭素数２乃至２０個のアルケニル基」が、同一又は異なって、１乃至３個の、前記「アリール基」又は前記「芳香族複素環基」で置換された基であり、例えば、２−フェニルエテニル、３−フェニル−１−プロペニル、１−フェニル−２−プロペニル、３−（４−メチルフェニル）−１−プロペニル、４−フェニル−２−ブテニル、３−フェニル−１−ブテニル、４−（４−メチルフェニル）−２−ブテニル、５−フェニル−３−ペンテニル、４−フェニル−２−ペンテニル、３−フェニル−１−ペンテニルである。
【０１１９】
上記において、Ｒ７の定義における「アリール基又は芳香族複素環基で置換されたヘテロ原子が介在する炭素数１乃至２０個のアルキル基」は、前記「ヘテロ原子が介在する炭素数２乃至２０個のアルキル基」が、同一又は異なって、１又は３個の、前記「アリール基」又は前記「芳香族複素環基」で置換された基を示し、例えば、１−フェニルチオエチル、２−フェニルチオエチル、１−フェニルチオ−２−プロピル、２−フェニルチオ−２−プロピル、３−フェニルチオ−１−プロピル、２−（４−メチルフェニル）チオエチル、２−メチルー２−フェニルチオエチル、１−フェニルチオ−３−ブチル、２−フェニルチオ−３−ブチル、３−フェニルチオ−３−ブチル、２−（４−メチルフェニル）チオ−２−プロピル、３−メチル−３−フェニルチオ−１−プロピル、４−フェニルチオ−４−ペンチル、３−フェニルチオ−４−ペンチル、２−フェニルチオ−４−ペンチル、１−フェニルチオ−４−ペンチル、３，３−ジフェニルチオ−１−ブチル、２，２−ジフェニルチオ−３−ブチル、１，１−ジフェニルチオ−３−ブチル、１−メチル−２−フェニルチオ−３−ブチル、１，３−ジフェニルチオ−３−ブチル、２，３−ジフェニルチオ−３−ブチル、２−（４−メチルフェニル）チオ−３−ブチル、１−フェニルチオ−５−ヘキシル、２−フェニルチオ−５−ヘキシル、３−フェニルチオ−５−ヘキシル、４−フェニルチオ−５−ヘキシル、５−フェニルチオ−５−ヘキシル、１−（４−エチルフェニル）チオ−３−ブチル、４−メチル−４−フェニルチオ−４−ペンチル、１−フェニルチオ−６−ヘプチル、２−フェニルチオ−６−ヘプチル、３−フェニルチオ−６−ヘプチル、４−フェニルチオ−６−ヘプチル、５−フェニルチオ−６−ヘプチル、６−フェニルチオ−６−ヘプチル、１−（４−エチルフェニル）チオ−４−ペンチル、２−（４−メチルフェニル）チオ−５−ヘキシル、５−メチル−５−フェニルチオ−５−ヘキシル、３−フェニルチオ−７−オクチル、４−フェニルチオ−７−オクチル、５−フェニルチオ−７−オクチル、６−フェニルチオ−７−オクチル、１−（４−エチルフェニル）チオ−５−ヘキシル、２−（４−メチルフェニル）チオ−６−ヘプチル、６−メチル−６−フェニルチオ−６−ヘプチル、１−フェニルチオ−８−ノニル、３−フェニルチオ−８−ノニル、８−フェニルチオ−８−ノニル、３−（４−メチルフェニル）チオ−７−オクチル、３−メチル−７−フェニルチオ−７−オクチル、７，７−ジフェニルチオ−７−オクチル、４−メチル−８−フェニルチオ−８−ノニル、３，７−ジメチル−１１−フェニルチオ−１１−ドデシル、４，８−ジメチル−１２−フェニルチオ−１２−トリデシル、１−フェニルチオ−１４−ペンタデシル、１４−フェニルチオ−１４−ペンタデシル、１３−メチル−１３−フェニルチオ−１３−テトラデシル、１５−フェニルチオ−１５−ヘキサデシル、１−フェニルチオ−１６−ヘプタデシル又は３，７，１１−トリメチル−１５−フェニルチオ−１５−ヘキサデシルのようなアリール基置換された１又は２個の硫黄原子で介在されている炭素数２乃至２０個のアルキル基；
１−フェニルオキシエチル、２−フェニルオキシエチル、１−フェニルオキシ−２−プロピル、２−フェニルオキシ−２−プロピル、３−フェニルオキシ−２−プロピル、２−エチルオキシエチル、２−メチルー２−フェニルオキシエチル、１−フェニルオキシ−３−ブチル、２−フェニルオキシ−３−ブチル、３−フェニルオキシ−３−ブチル、２−エチルオキシ−２−プロピル、３−メチル−３−フェニルオキシ−２−プロピル、４−フェニルオキシ−４−ペンチル、３−フェニルオキシ−４−ペンチル、２−フェニルオキシ−４−ペンチル、１−フェニルオキシ−４−ペンチル、３，３−ジフェニルオキシ−３−ブチル、２，２−ジフェニルオキシ−３−ブチル、１，１−ジフェニルオキシ−３−ブチル、１−メチル−２−フェニルオキシ−３−ブチル、１，３−ジフェニルオキシ−３−ブチル、２，３−ジフェニルオキシ−３−ブチル、２−(４−メチルフェニル)オキシ−３−ブチル、１−フェニルオキシ−５−ヘキシル、２−フェニルオキシ−５−ヘキシル、３−フェニルオキシ−５−ヘキシル、４−フェニルオキシ−５−ヘキシル、５−フェニルオキシ−５−ヘキシル、１−(４−エチルフェニル)オキシ−３−ブチル、４−メチル−４−フェニルオキシ−４−ペンチル、１−フェニルオキシ−６−ヘプチル、２−フェニルオキシ−６−ヘプチル、３−フェニルオキシ−６−ヘプチル、４−フェニルオキシ−６−ヘプチル、５−フェニルオキシ−６−ヘプチル、６−フェニルオキシ−６−ヘプチル、１−(４−エチルフェニル)オキシ−４−ペンチル、２−(４−メチルフェニル)オキシ−５−ヘキシル、５−メチル−５−フェニルオキシ−５−ヘキシル、３−フェニルオキシ−７−オクチル、４−フェニルオキシ−７−オクチル、５−フェニルオキシ−７−オクチル、６−フェニルオキシ−７−オクチル、１−(４−エチルフェニル)オキシ−５−ヘキシル、２−(４−メチルフェニル)オキシ−６−ヘプチル、６−メチル−６−フェニルオキシ−６−ヘプチル、１−フェニルオキシ−８−ノニル、３−フェニルオキシ−８−ノニル、８−フェニルオキシ−８−ノニル、３−(４−メチルフェニル)オキシ−７−オクチル、３−メチル−７−フェニルオキシ−７−オクチル、７，７−ジフェニルオキシ−７−オクチル、４−メチル−８−フェニルオキシ−８−ノニル、３，７−ジメチル−１１−フェニルオキシ−１１−ドデシル、４，８−ジメチル−１２−フェニルオキシ−１２−トリデシル、１−フェニルオキシ−１４−ペンタデシル、１４−フェニルオキシ−１４−ペンタデシル、１３−メチル−１３−フェニルオキシ−１１−テトラデシル、１５−フェニルオキシ−１５−ヘキサデシル、１−フェニルオキシ−１６−ヘプタデシル又は３，７，１１−トリメチル−１５−フェニルオキシ−１５−ヘキサデシルのようなアリール基置換された１又は２個の酸素原子で介在されている炭素数２乃至２０個のアルキル基；
１−（Ｎ−フェニルアミノ）エチル、２−（Ｎ−フェニルアミノ）エチル、１−（Ｎ−フェニルアミノ）−２−プロピル、２−（Ｎ−フェニルアミノ）−２−プロピル、３−（Ｎ−フェニルアミノ）−２−プロピル、２−[Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ]エチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）エチル、１−（Ｎ−フェニルアミノ）−３−ブチル、２−（Ｎ−フェニルアミノ）−３−ブチル、３−（Ｎ−フェニルアミノ）−３−ブチル、２−[Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ]−２−プロピル、３−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）−２−プロピル、４−（Ｎ−フェニルアミノ）−４−ペンチル、３−（Ｎ−フェニルアミノ）−４−ペンチル、２−（Ｎ−フェニルアミノ）−４−ペンチル、１−（Ｎ−フェニルアミノ）−４−ペンチル、３−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）−３−ブチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）−３−ブチル、１−（Ｎ，Ｎ−ジフェニルアミノ）−３−ブチル、１−メチル−２−（Ｎ−フェニルアミノ）−３−ブチル、１，３−ジ（Ｎ−フェニルアミノ）−３−ブチル、２，３−ジ（Ｎ−フェニルアミノ）−３−ブチル、２−[Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ]−３−ブチル、１−（Ｎ−フェニルアミノ）−５−ヘキシル、２−（Ｎ−フェニルアミノ）−５−ヘキシル、３−（Ｎ−フェニルアミノ）−５−ヘキシル、４−（Ｎ−フェニルアミノ）−５−ヘキシル、５−（Ｎ−フェニルアミノ）−５−ヘキシル、１−[Ｎ−（４−エチルフェニル）アミノ]−３−ブチル、４−メチル−４−（Ｎ−フェニルアミノ）−４−ペンチル、１−（Ｎ−フェニルアミノ）−６−ヘプチル、２−（Ｎ−フェニルアミノ）−６−ヘプチル、３−（Ｎ−フェニルアミノ）−６−ヘプチル、４−（Ｎ−フェニルアミノ）−６−ヘプチル、５−（Ｎ−フェニルアミノ）−６−ヘプチル、６−（Ｎ−フェニルアミノ）−６−ヘプチル、１−[Ｎ−（４−エチルフェニル）アミノ]−４−ペンチル、２−[Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ]−５−ヘキシル、５−メチル−５−（Ｎ−フェニルアミノ）−３−ヘキシル、３−（Ｎ−フェニルアミノ）−７−オクチル、４−（Ｎ−フェニルアミノ）−７−オクチル、５−（Ｎ−フェニルアミノ）−７−オクチル、６−（Ｎ−フェニルアミノ）−７−オクチル、１−[Ｎ−（４−エチルフェニル）アミノ]−５−ヘキシル、２−[Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ]−６−ヘプチル、６−メチル−６−（Ｎ−フェニルアミノ）−６−ヘプチル、１−（Ｎ−フェニルアミノ）−８−ノニル、３−（Ｎ−フェニルアミノ）−８−ノニル、８−（Ｎ−フェニルアミノ）−８−ノニル、３−[Ｎ−（４−メチルフェニル）アミノ]−７−オクチル、３−メチル−７−（Ｎ−フェニルアミノ）−７−オクチル、７，７−ジ（Ｎ−フェニルアミノ）−５−オクチル、４−メチル−８−（Ｎ−フェニルアミノ）−８−ノニル、３，７−ジメチル−１１−（Ｎ−フェニルアミノ）−１１−ドデシル、４，８−ジメチル−１２−（Ｎ−フェニルアミノ）−１２−トリデシル、１−（Ｎ−フェニルアミノ）−１４−ペンタデシル、１４−（Ｎ−フェニルアミノ）−１４−ペンタデシル、１３−メチル−１３−（Ｎ−フェニルアミノ）−１３−テトラデシル、１５−（Ｎ−フェニルアミノ）−１５−ヘキサデシル、１−（Ｎ−フェニルアミノ）−１６−ヘプタデシル又は３，７，１１−トリメチル−１５−（Ｎ−フェニルアミノ）−１５−ヘキサデシルのようなアリール基置換された１又は２個の窒素原子で介在されている炭素数２乃至２０個のアルキル基である。
【０１２０】
上記において、Ｒ７の定義における「炭素数２乃至２０個のシクロアルキル基」は、例えば、前記「シクロアルキル基」、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル基のような低級シクロアルキル基であり、好適には、シクロプロピル基である。
【０１２１】
第Ｃ１工程
第Ｃ１工程は、一般式（Ｘ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＶＩＩＩ）を有する化合物の一方のヒドロキシ基のみを、不活性溶媒の存在又は非存在下、リパーゼの存在下に、一般式（ＩＸ）を有する化合物を用いて選択的にアシル化することにより行なわれる。
【０１２２】
上記反応において使用される「リパーゼ」は、特に限定はなく、原料化合物の種類により最適なものが異なるが、好適には、Pseudomonas sp.、Pseudomonas fluorescens、Pseudomonas cepacia、Chromobacterium viscosum、Aspergillus niger、Aspergillus oryzae、Candida antarctica、Candida cylindracea、Candida lipolytica、Candida rugosa、Candida utilis、Penicillium roqueforti、Rhizopus arrhizus、Rhizopus delemar、Rhizopus javanicus、Rhizomucor miehei、Rhizopus niveus、Humicola lanuginosa、Mucor javanicus、Mucor miehei、Thermus aquaticus、Thermus flavus、Thermus thermophilus等やhuman pancreas、hog pancreas、porcine pancreas、wheat germ由来のリパーゼであり、更に好適には、Pseudomonas sp.を固定化したものであり、例えば、immobilized lipase from Pseudomonas sp.（TOYOBO社製）である。酵素は部分的に又は完全に精製して用いることができるばかりではなく、固定化した形態で使用することができる。
【０１２３】
上記反応において使用される一般式（ＩＸ）を有する化合物において好適な化合物としては、原料化合物の種類により最適なものが異なるが、ｎ−ヘキサン酸  ビニルエステル、ｎ−ヘプタン酸  ビニルエステル、ｎ−ペンタン酸  ビニルエステル、酢酸  ビニルエステル等の直鎖状脂肪族カルボン酸  ビニルエステルであり、更に好適には、ｎ−ヘキサン酸  ビニルエステルである。
【０１２４】
上記反応において使用される不活性溶媒は、特に限定はされないが、一般式（ＩＸ）を有する化合物のみでも良いし、また原料化合物の種類により最適なものが異なるが、各種有機溶媒、含水有機溶媒を使用することができ、好適には、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテル類；ｎ−ヘキサン、ｎ−ペンタンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエンのような芳香族炭化水素類；又はジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水素類であり、更に好適には、エーテル類であり、特に好適には、ジイソプロピルエーテル又はｔ−ブチルメチルエーテルである。
【０１２５】
反応温度は、原料化合物、使用される溶媒、使用されるリパーゼの種類等によって異なるが、通常、−５０℃乃至５０℃であり、好適には、０℃乃至４０℃である。
【０１２６】
反応時間は、原料化合物、使用される溶媒、使用されるリパーゼ、及び、反応温度等によって異なるが、通常、１５分乃至１５０時間であり、好適には、３０分乃至２４時間である。
【０１２７】
第Ｃ２工程
第Ｃ２工程は、一般式（ＸＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、酸化剤の存在下、一般式（Ｘ）を有する化合物を酸化することにより行なわれる。
【０１２８】
上記反応における酸化反応としては、一級アルコールからアルデヒドを生成する酸化反応であれば、特に限定はされないが、例えば、ジクロロメタン中、ピリジン及びクロム酸を用いて行われるCollins酸化；ジクロロメタン中、塩化クロム酸ピリジニウム(PCC)を用いて行われるPCC酸化；ジクロロメタン中、二クロム酸ピリジニウム(PDC)を用いて行われるPDC酸化；ジクロロメタン中、親電子剤（例えば無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸、塩化チオニル、塩化スルフリル、塩化オキザリル、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルケテン−ｐ−トリルイミン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノアセチレン、三酸化硫黄・ピリジン錯体など）及びジメチルスルホキシド(DMSO)を用いて行われる、Swern酸化のような、DMSO酸化又はジクロロメタン若しくはベンゼン中、二酸化マンガンを用いて行われる二酸化マンガン酸化などであり、好適には、PCC酸化、PDC酸化又はSwern酸化である。
【０１２９】
反応温度は、原料化合物、溶媒、酸化剤の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至８０℃で行われ、好適には、−７８℃乃至３０℃である。
【０１３０】
反応時間は、原料化合物、溶媒、酸化剤の種類、反応温度等によって異なるが、通常１０分間乃至４８時間であり、好適には、３０分間乃至２４時間である。
【０１３１】
第Ｃ３工程
第Ｃ３工程は、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＩ）を有する化合物に、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を反応させることにより行われる。
【０１３２】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；又はホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類であり、好適には、エーテル類であり、更に好適には、テトラヒドロフランである。
【０１３３】
上記反応に使用される塩基としては、特に限定はされないが、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ブチルリチウムのようなアルキルリチウム類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物類；リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類；又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機アミン類であり、好適には、アルカリ金属アルコキシド類であり、更に好適には、カリウムｔ−ブトキシドである。
【０１３４】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至２００℃で行われるが、好適には、−５０℃乃至１５０℃であり、更に好適には、０℃である。
【０１３５】
反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至４８時間(好適には、３０分間乃至８時間)である。
【０１３６】
第Ｃ４工程
第Ｃ４工程は、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＸＩＩＩ）を有する化合物を加水分解することにより行われる。
【０１３７】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；又は上記溶媒の混合溶媒或いは上記溶媒と水との混合溶媒であり、好適には、アルコール類とエーテル類と水との混合溶媒またはアルコール類と水との混合溶媒であり、更に好適には、メタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒又はメタノールと水との混合溶媒である。
【０１３８】
上記反応に使用される塩基は、目的の加水分解反応以外に作用しないものであれば、特に限定はされないが、例えば、前述のＡ法第Ａ３工程において使用されるものと同様のものであり、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、更に好適には、水酸化ナトリウムである。
【０１３９】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１５０℃であり、好適には、−５０℃乃至１００℃であり、更に好適には、室温付近である。
【０１４０】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至４８時間であり、好適には、３０分間乃至６時間である。
【０１４１】
第Ｃ５工程
第Ｃ５工程は、一般式（ＸＶ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物を塩基と反応させることにより行われる。
【０１４２】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；水；又は上記溶媒の混合溶媒或いは上記溶媒と水との混合溶媒であり、好適には、エーテル類又はアミド類であり、更に好適には、テトラヒドロフランである。
【０１４３】
上記反応に使用される塩基は、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はされないが、例えば、前述のＡ法第Ａ３工程において使用されるものと同様のものであり、好適には、金属アルコキシド類であり、更に好適には、カリウム−ｔ−ブトキシドである。
【０１４４】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至１５０℃で行われ、好適には、−５０℃乃至１００℃であり、更に好適には、０℃乃至室温である。
【０１４５】
反応時間は、原料化合物、溶媒、塩基、反応温度等により異なるが、通常、１５分乃至４８時間であり、好適には、３０分間乃至８時間である。
【０１４６】
本第Ｃ５工程は、また、一般式（ＸＩＶ）を有する化合物のアミノ基の保護基を脱保護した後、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾールや炭酸ジメチル、炭酸ジエチルのようなアシル化剤と反応させることによっても行なうことができる。
【０１４７】
第Ｃ６工程
第Ｃ６工程は、一般式（ＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、還元剤の存在下、一般式（ＸＶ）を有する化合物を還元することにより行なわれ、好適には、水素雰囲気下、接触還元することにより行われる。
【０１４８】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコール類；ギ酸又は酢酸のような有機酸類；塩酸水、硫酸水のような無機酸水溶液類；又は水或いは上記溶媒と水との混合溶媒である。好適には、アルコール類又はエーテル類であり、更に好適には、メタノールである。
【０１４９】
上記反応に使用される還元剤としては、通常の接触還元反応において使用されるものであれば、特に限定はされないが、例えば、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、酸化白金、白金黒、ロジウム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化ロジウム、パラジウム−硫酸バリウムであり、好適には、パラジウム−炭素又はトリフェニルホスフィン−塩化ロジウムであり、更に好適には、１０％パラジウム−炭素である。
【０１５０】
水素圧は、特に限定はされないが、通常、１乃至１０気圧であり、好適には、１気圧である。
【０１５１】
反応温度は、原料化合物、溶媒、還元剤の種類等によって異なるが、通常、−２０℃乃至２００℃であり、好適には、０℃乃至１００℃であり、更に好適には、２０℃乃至３０℃である。
【０１５２】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分間乃至９６時間であり、好適には、１５分間乃至２４時間であり、更に好適には、３０分間乃至２時間である。
【０１５３】
第Ｃ７工程
第Ｃ７工程は、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、一般式（ＩＩ）を有する化合物を加水分解することにより行われる。
【０１５４】
上記反応に使用される不活性溶媒は、特に限定はされないが、例えば、前述の第Ａ３工程において使用されるものと同様のものであり、好適には、アルコール類とエーテル類との混合溶媒またはアルコール類と水との混合溶媒であり、更に好適には、メタノールとテトラヒドロフランと水との混合溶媒又はメタノールと水との混合溶媒である。
【０１５５】
上記反応に使用される塩基は、目的の加水分解反応以外に作用しないものであれば、特に限定はされないが、例えば、前述のＡ法第Ａ３工程において使用されるものと同様のものであり、好適には、アルカリ金属水酸化物類であり、更に好適には、水酸化カリウム又は水酸化ナトリウムである。
【０１５６】
反応温度は、原料化合物、溶媒、塩基の種類等によって異なるが、通常、−７８℃乃至２００℃であり、好適には、０℃乃至１８０℃であり、更に好適には、２０℃乃至１２０℃である。
【０１５７】
反応時間は、原料化合物、塩基、溶媒、反応温度等により異なるが、好適には、１５分乃至１０日間であり、更に好適には、２時間乃至５日間である。
【０１５８】
第Ｃ８工程
第Ｃ８工程は、一般式（ＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物のヒドロキシ基とアミノ基を保護することにより行われる。
【０１５９】
ヒドロキシ基及びアミノ基を保護する方法は、一般に有機合成化学の技術において周知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc.社発行)に記載された方法により行なうことができる。
【０１６０】
アミノ基を保護する方法としては、例えば、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を、不活性溶媒中（好適には、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；又はメタノ−ル、エタノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ル、ｎ−ブタノ−ル、イソブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、イソアミルアルコ−ル、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類）、塩基（好適には、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンのような有機アミン類）の存在下又は非存在下、下記化合物
Ｒ４−Ｑ又はＲ５−Ｑ
[上記式中、Ｒ４、Ｒ５及びＱは、前述したものと同意義を示す。]
と、−７８℃乃至１５０℃、好適には、−５０℃乃至１００℃、特に好適には、室温付近で、１５分間乃至４８時間、好適には、３０分間反応させることにより行なわれる。
【０１６１】
ヒドロキシ基を保護する方法としては、例えば、化合物（ＸＶＩ）を、不活性溶媒中（好適には、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素のようなハロゲン化炭化水素類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類）、塩基の存在下（好適には、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；又はトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジンのような有機アミン類）、下記化合物
Ｒ６−Ｑ
[上記式中、Ｒ６とＱは、前述したものと同意義を示す。]
と、−７８℃乃至１５０℃、好適には、−５０℃乃至１００℃、最も好適には、室温付近で、１５分間乃至４８時間、好適には、３０分間反応させることにより行なわれる。
【０１６２】
アミノ基の保護化とヒドロキシ基の保護化は、順不同で希望する反応を順次実施することができる。
【０１６３】
Ｃ法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し又は不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１６４】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後又は所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうことができる。
【０１６５】
原料である一般式（ＶＩＩＩ）及び（ＩＸ）を有する化合物は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
【０１６６】
Ｄ法は、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、文献記載の方法（J. Org. Chem., 52, 19 (1987)）に準じて行うことができる。
【０１６７】
【化１４】
2005272453.tif 000015
【０１６８】
上記式中、Ｒ２及びＱは、前述したものと同意義を示す。
【０１６９】
第Ｄ１工程
第Ｄ１工程は、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、公知の方法（例えば、J. Am. Chem. Soc, 73, 4921 (1951)に記載の方法等）に準じて、一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物をホルマリンおよびジメチルアミン塩酸塩と反応させることにより行われる。
【０１７０】
第Ｄ２工程
第Ｄ２工程は、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物を製造する工程であり、一般式（ＸＶＩＩＩ）を有する化合物をヨウ化メチル等のハロゲン化メチルと反応させ、四級塩とする工程である。
【０１７１】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又はアセトン、メチルエチルケトンのような低級アルキルケトン類であり、好適には、アルコール類である。
【０１７２】
反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、−１０℃乃至２００℃で行われ、好適には、０℃乃至５０℃である。
【０１７３】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分間乃至９６時間であり、好適には、１５分乃至４８時間であり、更に好適には、１時間乃至８時間である。
【０１７４】
第Ｄ３工程
第Ｄ３工程は、一般式（ＸＩＩ）を有する化合物を製造する工程であり、不活性溶媒中、一般式（ＸＩＸ）を有する化合物をトリフェニルホスフィンと反応させることにより行われる。
【０１７５】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、特に限定はされないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのような低級アルキルニトリル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールのような低級アルキルアルコール類；又はアセトン、メチルエチルケトンのような低級アルキルケトン類であり、好適には、エーテル類又はニトリル類であり、更に好適には、アセトニトリルである。
【０１７６】
反応温度は、原料化合物、溶媒の種類等によって異なるが、通常、室温乃至２００℃で行われ、好適には、０℃乃至１５０℃であり、更に好適には、２０℃乃至１００℃である。
【０１７７】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、使用される溶媒の種類によって異なるが、通常、５分間乃至９６時間であり、好適には、１５分乃至４８時間であり、更に好適には、１時間乃至８時間である。
【０１７８】
Ｄ法の各工程の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し又は不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１７９】
尚、異性体を分離する必要がある場合には、上記各工程の反応終了後又は所望工程の終了後の適切な時期に、上記分離精製手段によって行なうことができる。
【０１８０】
原料である一般式（ＸＶＩＩ）を有する化合物は、公知か、公知の方法又はそれに類似した方法に従って容易に製造される。
Ｅ法は、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物の光学純度を上げるための工程である。
【０１８１】
【化１５】
2005272453.tif 000016
【０１８２】
上記式中、Ｒ１及びＲ２は、前述したものと同意義を示す。
【０１８３】
第Ｅ１工程
第Ｅ１工程は、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物の光学純度を上げる工程であり、不活性溶媒中、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を光学活性な有機酸と処理し、塩とした後、必要に応じて再結晶化することにより、光学純度を上げた後、塩基で処理し、一般式（ＸＶＩ）を有する化合物を得る工程である。
【０１８４】
上記反応に使用される不活性溶媒としては、原料を溶解させるものであれば、特に限定はされないが、例えば、トルエン、ベンゼン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、オクタノール、シクロヘキサノール、メチルセロソルブのようなアルコ−ル類；アセトニトリル、プロピオニトリルのようなニトリル類；水又は上記溶媒と水との混合溶媒であり、好適には、アルコール類又はアルコール類と水との混合溶媒である。
【０１８５】
上記反応に使用される光学活性な有機酸としては、特に限定はされないが、例えば、酒石酸、マンデル酸、カンファー−１０−スルホン酸であり、好適には、酒石酸である。
【０１８６】
得られた塩をフリー体（ＸＶＩ）に戻すのは、有機溶媒と塩基を用いた通常の抽出操作により簡便に行うことができる。
【０１８７】
Ｅ法の目的化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。例えば、反応混合物を適宜中和し又は不溶物が存在する場合には濾過により除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない有機溶媒を加え、水等で洗浄後、目的化合物を含む有機層を分離し、無水硫酸マグネシウム、無水硫酸ナトリウム等で乾燥後、溶剤を留去することによって得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿又は通常、有機化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシウム‐シリカゲル系のフロリジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化学社製）のような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを使用する方法又はシリカゲル若しくはアルキル化シリカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法（好適には、高速液体カラムクロマトグラフィー）を適宜組み合わせ、適切な溶離剤で溶出することによって分離、精製することができる。
【０１８８】
本発明の有効成分である一般式（Ｉ）を有する化合物、その薬理上許容される塩又はその薬理上許容されるエステルを、上記治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ自体或は適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができ、好適には、錠剤又はカプセル剤として経口的に投与される。
【０１８９】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤：及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸水素カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤である。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；脂肪酸ナトリウム塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類及び、上記澱粉誘導体である。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、及び、前記賦形剤と同様の化合物である。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシルメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；カルボキシルメチルスターチ、カルボキシルメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化学修飾されたデンプン・セルロース類である。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸である。）、希釈剤等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【０１９０】
その有効成分としてのアミノアルコール化合物の投与量は症状、年齢等により異なるが、例えば、経口投与や静脈内投与などの方法にかかわらず、ヒト成人に対して、０．０００１ｍｇ／ｋｇ乃至１．０ｍｇ／ｋｇを、好適には、０．００１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ乃至０．１ｍｇ／ｋｇである。
【０１９１】
経口投与の場合、投与回数は通常の１日当たり１回乃至３回から場合により１週間当たり１回であるが、本発明の医薬組成物は、物理学的安定性、生物学的吸収性及び体内動態（血液中半減期等）が良好なため、その投与回数が通常よりも少なくても良いという優れた性質を有しており、その投与回数は場合により１日に１回乃至１週間に１回であり、好適には、１日に１回乃至３日に１回である。
【実施例】
【０１９２】
以下に、実施例及び試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。
【０１９３】
（実施例１）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号  １９）
【０１９４】
【化１６】
2005272453.tif 000017
【０１９５】
（１ａ）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）−１−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン
４−（４−メチルフェニル）酪酸（１１．０ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）のベンゼン（２２０ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（９．０ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０μＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。室温に冷却後、減圧下溶媒を留去し、５−（４−メチルフェニル）酪酸クロリドを得た。参考例１で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン（５．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１５．２ｇ、１２４ｍｍｏｌ）及び４−（４−メチルフェニル）酪酸クロリド（１２．２ｇ、６２．０ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）溶液を加え、１１０℃で４８時間撹拌した。室温に戻し、反応液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン，３：２−２：１)により精製して、標記化合物（５．１５ｇ、収率４７％)を得た。
（１ｂ）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例１（１ａ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）−１−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン（５．１５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５２ｍＬ）とメタノール（５２ｍＬ）との混合液に溶解し、水（５２ｍＬ）及び水酸化リチウム１水和物（３．６８ｇ、８７．７ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。冷却後、反応液に水及び塩化メチレンを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨタイプ）クロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール，１００：１)により精製して、（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（２．５１ｇ）を得た。得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（６００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のメタノール（９ｍＬ）溶液に、４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．４２ｍＬ、１．６８ｍｍｏｌ）を氷冷下加えて、１０分間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物（５９０ｍｇ，収率８６％）を得た。
Mp : 165-166 ℃;
[α]D -4.848 (c 1.00, MeOH);
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 7.06-7.05 (m, 4H,), 6.96 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.29 (s, 3H), 2.03 (ddd, 1H, J = 13.9, 9.5, 7.3 Hz), 1.94 (t, 1H, J = 6.6 Hz), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.35 (s, 3H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3345, 3019, 2946, 2919, 2900, 1645, 1499, 1481, 1462, 1381, 1362, 1174, 1067, 1043, 770;
MS (FAB) m/z : 343((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H30N2O2・HCl・0.5H2Oとして%),
計算値 : C : 65.01, H : 8.31 , N : 7.22;
実測値 : C : 64.58, H : 8.44 , N : 7.26.
（実施例２）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号  ２３）
【０１９６】
【化１７】
2005272453.tif 000018
【０１９７】
（２ａ）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン
参考例４で得られた４−（３，４−ジメチルフェニル）酪酸と、参考例１で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタンを用いて、実施例１（１ａ）と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率６５％)を得た。
【０１９８】
（２ｂ）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例２（２ａ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタンを用いて、実施例１（１ｂ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（収率６４％）を得た。
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 6.99 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.76-2.63 (m, 4H), 2.57 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.07-2.01 (m, 1H), 1.93 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 1.99-1.86 (m, 2H), 1.35 (s, 3H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3354, 2947, 2898, 1645, 1502, 1480, 1380, 1354, 1174, 1066, 986, 911, 769;
MS (FAB) m/z : 357((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H30N2O2・HClとして%),
計算値 : C : 67.24, H : 8.46 , N : 7.13;
実測値 : C : 67.09, H : 8.41 , N : 7.29.
（実施例３）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号  ２０）
【０１９９】
【化１８】
2005272453.tif 000019
【０２００】
（３ａ）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン
参考例５で得られた４−（２，３−ジメチルフェニル）酪酸と、参考例１で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタンを用いて、実施例１（１ａ）と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率６９％)を得た。
【０２０１】
（３ｂ）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例３（３ａ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−（４−（２，３−ジメチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタンを用いて、実施例１（１ｂ）と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率８４％）を得た。
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 6.97 (d, 1H, J = 4.3Hz), 6.95-6.91 (m, 3H), 6.05 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.64 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.73-2.63 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 3H), 1.34 (s, 3H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3387, 3104, 2948, 2896, 1641, 1589, 1481, 1462, 1384, 1362, 1072, 769;
MS (FAB) m/z : 357((M+H)+; free体);
元素分析値(C22H33N2O2・HClとして%),
計算値 : C : 67.24, H : 8.75, N : 6.84, Cl : 9.02;
実測値 : C : 67.10, H : 8.75, N : 6.89, Cl : 8.84.
（実施例４）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号  ２１）
【０２０２】
【化１９】
2005272453.tif 000020
【０２０３】
（４ａ）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン
参考例６で得られた４−（２，４−ジメチルフェニル）酪酸と、参考例１で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタンを用いて、実施例１（１ａ）と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率６３％)を得た。
【０２０４】
（４ｂ）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例４（４ａ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）−１−（４−（２，４−ジメチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタンを用いて、実施例１（１ｂ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（収率６２%）を得た。
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 6.99 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.92 (s, 1H), 6.88 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 3.87 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.78 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.75-2.65 (m, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.24 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 3H), 1.35 (s, 3H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3353, 3014, 2974,2948, 2918, 2898, 1645, 1501, 1480, 1461, 1381, 800;
MS (FAB) m/z : 357((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H30N2O2・HClとして%),
計算値 : C : 67.24, H : 8.46 , N : 7.13;
実測値 : C : 64.75, H : 8.36 , N : 6.95.
（実施例５）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−ｔ−ブチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号  ３６）
【０２０５】
【化２０】
2005272453.tif 000021
【０２０６】
（５ａ）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−（４−（４−ｔ−ブチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン
参考例７で得られた４−（４−ｔ−ブチルフェニル）酪酸と、参考例１で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタンを用いて、（１ａ）と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率５９％)を得た。
【０２０７】
（５ｂ）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−ｔ−ブチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例５（５ａ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−ｔ−ブチルフェニル）−１−（４−（４−ｔ−ブチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタンを用いて、実施例１（１ｂ）と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率６２％）を得た。
1H NMR (CD3OD,500MHz) : δ 7.29 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.10 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.65-2.71 (m, 2H), 2.62 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.86-2.06 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 1.30 (s, 9H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3369, 2956, 1647, 1479, 1460, 1382, 1063, 1041;
MS (FAB) m/z : 385((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H30N2O2・HClとして%),
計算値 : C : 68.47, H : 8.86 , N : 6.65;
実測値 : C : 67.89, H : 9.04 , N : 6.64.
（実施例６）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−イソプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号  ３３）
【０２０８】
【化２１】
2005272453.tif 000022
【０２０９】
（６ａ）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−イソプロピルフェニル）−１−（４−（４−イソプロピルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン
参考例８で得られた４−（４−イソプロピルフェニル）酪酸と、参考例１で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタンを用いて、実施例１（１ａ）と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率５８％)を得た。
【０２１０】
（６ｂ）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−イソプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例６（６ａ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−イソプロピルフェニル）−１−（４−（４−イソプロピルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタンを用いて、実施例１（１ｂ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（収率５９%）を得た。
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 7.13 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 7.09 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.97 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 6.10 (d, 1H, J = 4.4 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 2.85 (tt, 1H, J = 7.3, 7.3 Hz), 2.75 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.72-2.67 (m, 2H), 2.63 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.94 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 1.34 (s, 3H), 1.22 (d, 3H, J = 7.3 Hz), 1.22 (d, 3H, J = 7.3 Hz);
IR νmax cm-1(KBr) : 3348, 3208, 3008, 2956, 2897, 1646, 1480, 1460, 1382, 1175, 1057, 1041, 987, 917, 811, 771;
MS (FAB) m/z : 371((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H30N2O2・HClとして%),
計算値 : C : 66.12, H : 8.73 , N : 6.71;
実測値 : C : 65.93, H : 8.76 , N : 6.77
（実施例７）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シクロプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号  ３０）
【０２１１】
【化２２】
2005272453.tif 000023
【０２１２】
（７ａ）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチル−５−｛４−（４−シクロプロピルフェニル）−１−［４−（４−シクロプロピルフェニル）ブタノイルオキシ］ブト−１−エニル｝ピロール−２−イル）ブタン
参考例９で得られた４−（４−シクロプロピルフェニル）酪酸と、参考例１で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタンを用いて、実施例１（１ａ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（収率５４％)を得た。
【０２１３】
（７ｂ）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シクロプロピルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例７（７a）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチル−５−｛４−（４−シクロプロピルフェニル）−１−［４−（４−シクロプロピルフェニル）ブタノイルオキシ］ブト−１−エニル｝ピロール−２−イル）ブタンを用いて実施例１（１ｂ）と同様に操作を行い、標記化合物（収率８４％）を得た。
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 7.05 (d, 2H, J = 8.3Hz), 6.98-6.95 (m, 3H), 6.02 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.75-2.67 (m, 4H), 2.60 (t, 2H, J = 7.3Hz), 2.07-2.00  (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 4H), 1.35 (s, 3H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0.64-0.60 (m, 2H);
MS (FAB) m/z : 369((M+H)+; free体);
元素分析値(C23H32N2O2・HCl・0.5H2Oとして%),
計算値 : C : 66.73, H : 8.28 , N : 6.77;
実測値 : C : 66.85, H : 8.14 , N : 6.89.
（実施例８）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号  ３）
【０２１４】
【化２３】
2005272453.tif 000024
【０２１５】
（８ａ）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン
参考例１０で得られた５−（４−フルオロフェニル）酪酸と、参考例１で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタンを用いて、実施例１（１ａ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（収率１７％)を得た。
【０２１６】
（８ｂ）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−フルオロフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例８（８ａ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（４−フルオロフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタンを用いて、実施例１（１ｂ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（収率２９％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6,400MHz) : δ 7.24-7.20 (m, 2H,), 7.11-7.07 (m, 2H,), 6.99 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.50 (s, 1H,), 3.79 (s, 3H), 3.48 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.43 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.71 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 2.64-2.57 (m, 4H), 1.88-1.79 (m, 4H), 1.21 (s, 3H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3366, 3175, 2942, 2688, 2573, 1636, 1509, 1483, 1459, 1381, 1217, 1059, 988, 775;
MS (FAB) m/z : 347((M+H)+; free体);
元素分析値(C20H27N2O2F・HClとして%),
計算値 : C : 62.74, H : 7.37 , N : 7.32;
実測値 : C : 62.68, H : 7.07 , N : 7.37.
（実施例９）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号  ６６）
【０２１７】
【化２４】
2005272453.tif 000025
【０２１８】
（９ａ）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン
参考例１１で得られた４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］酪酸と、参考例１で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタンを用いて、実施例１（１ａ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（収率２８％)を得た。
【０２１９】
（９ｂ）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例９（９ａ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１−（４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタンを用いて、実施例１（１ｂ）と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率５６％）を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 7.51 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.28 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 5.92 (d, 1H, J = 4.1 Hz), 3.83 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.76-2.65 (m, 6H), 2.05-1.95 (m, 4H), 1.60 (bs, 3H), 1.38 (s, 3H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3362, 2947, 1645, 1480, 1325, 1174, 1129, 1067;
MS (FAB) m/z : 397((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H27N2O2F3・HCl・H2Oとして%),
計算値 : C : 55.94, H : 6.71 , N : 6.21;
実測値 : C : 55.99, H : 6.51 , N : 6.28.
（実施例１０）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  １／２フマル酸塩（例示化合物番号  ７３）
【０２２０】
【化２５】
2005272453.tif 000026
【０２２１】
（１０ａ）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）−１−（４−（４−シアノフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン
参考例１２で得られた４−（４−シアノフェニル）酪酸と、参考例１で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタンを用いて、実施例１（１ａ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（収率７４％）を得た。
【０２２２】
（１０ｂ）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  １／２フマル酸塩
実施例１０（１０ａ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）−１−（４−（４−シアノフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン（４．１０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）とメタノール（１０ｍＬ）との混合液に溶解し、水（１０ｍＬ）及び水酸化リチウム１水和物（２．９０ｇ、６９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。冷却後、反応液に水及び塩化メチレンを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨタイプ）クロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール，１００：１)により精製して、（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（１．９０ｇ、収率７９％）を得た。得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（４−シアノフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（１．９０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、氷冷下、フマル酸（０．６３０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を加えた。減圧下メタノールを留去した後、少量のメタノールに残渣を溶解し、酢酸エチルを加えて再結晶を行い、標記化合物の粗結晶（１．２９ｇ）を得た。得られた粗結晶（１．２９ｇ）をメタノールを用いて再度再結晶を行い、白色結晶として標記化合物（１．０１ｇ、収率４５％）を得た。
1H NMR (CD3OD,500MHz) : δ 7.62 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.39 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 6.99 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.65 (s, 1H), 6.02 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.62 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.65-2.80 (m, 6H), 1.96-2.04 (m, 3H), 1.85-1.93 (m, 1H), 1.32 (s, 3H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3402, 3275, 2582, 2228, 2135, 1644, 1567, 1548, 1381, 1361;
MS (FAB) m/z : 354((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H27N3O2・0.5(C4H4O4)・H2Oとして%),
計算値 : C : 64.32, H : 7.27 , N : 9.78;
実測値 : C : 64.67, H : 6.92 , N : 9.82.
（実施例１１）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号  ５７）
【０２２３】
【化２６】
2005272453.tif 000027
【０２２４】
（１１ａ）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−１−（４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン
参考例１３で得られた４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）酪酸と、参考例１で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタンを用いて、実施例１（１ａ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（収率３７％）を得た。
【０２２５】
（１１ｂ）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例１１（１１ａ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）−１−（４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタンを用いて、実施例１（１ｂ）と同様の方法で反応を行い、標記化合物（収率６４％）を得た。
1H NMR (DMSO,400MHz) : δ 8.00 (br, 3H), 6.98-6.95 (m, 3H), 6.81 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 5.94 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.53 (t, 1H, J = 5.1Hz), 3.80 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 2H), 2.72-2.63 (m, 4H), 2.60-2.48 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.89-1.78 (m, 4H), 1.23 (s, 3H);
IR νmax cm-1(KBr) : 3365, 2999, 2837, 1630, 1505, 1486, 1463, 1375, 1253, 1228, 1133, 1067, 1032, 904;
MS (FAB) m/z : 373((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H30N2O2・HClとして%),
計算値 : C : 64.61, H : 8.13 , N : 6.85;
実測値 : C : 63.78, H : 8.16 , N : 6.69.
（実施例１２）（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号  １６５）
【０２２６】
【化２７】
2005272453.tif 000028
【０２２７】
（１２ａ）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−エチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）−１−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン
参考例２で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−エチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン（４４４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１．１７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）及び４−（４−メチルフェニル）酪酸クロリド（１．０６ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を加え、１１０℃で７２時間撹拌した。室温に戻し、反応液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン，３：２−２：１)により精製して、標記化合物（３７７ｍｇ、収率４０％）を得た。
【０２２８】
（１２ｂ）（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例１２（１２ａ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−エチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）−１−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン（３７２ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）とメタノール（５ｍＬ）との混合液に溶解し、水（５ｍＬ）及び水酸化リチウム１水和物（２６０ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。冷却後、反応液に水を加え、塩化メチレンを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨタイプ）クロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール，１００：１)により精製して、粗製の（２Ｒ）−２−アミノ−２−エチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（２０６ｍｇ）を得た。得られた粗生成物のメタノール（５．０ｍＬ）溶液に、４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．１３５ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を氷冷下加えて、１０分間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物（２１２ｍｇ、収率８８％）を得た。
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 7.06 (m, 4H), 6.97 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.02 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 3.86 (s, 3H), 3.65 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.61 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.74 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.69-2.64 (m, 2H), 2.61 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.04-1.90 (m, 4H) 1.81-1.71 (m, 2H), 1.01 (t, 3H, J = 7.4 Hz);
MS (FAB) m/z : 357((M+H)+; free体).
（実施例１３）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−エチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩（例示化合物番号  ９２）
【０２２９】
【化２８】
2005272453.tif 000029
【０２３０】
（１３ａ）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−エチル−５−［４−（４−メチルフェニル）−１−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン
参考例３で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−エチルピロール−２−イル）ブタン（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、４−ジメチルアミノピリジン（１．３０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び４−（４−メチルフェニル）酪酸クロリド（１．０５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液を加え、１１０℃で７８時間撹拌した。室温に戻し、反応液に酢酸エチル及び水を加えて分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル：ヘキサン，３：２)により精製して、標記化合物（７５１ｍｇ、収率７０％)を得た。
【０２３１】
（１３ｂ）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−エチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  塩酸塩
実施例１３（１３ａ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−エチル−５−［４−（４−メチルフェニル）−１−（４−（４−メチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン（７５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（７ｍＬ）とメタノール（７ｍＬ）との混合液に溶解し、水（７ｍＬ）及び水酸化リチウム１水和物（５３０ｍｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で７時間攪拌した。冷却後、反応液に水及び塩化メチレンを加え分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨタイプ）クロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール，９７：３)により精製して、粗製の（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−エチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（２５１ｍｇ）を得た。得られた粗生成物のエタノール（５ｍＬ）溶液に、４規定塩酸−ジオキサン溶液（０．３６０ｍＬ、１．４０ｍｍｏｌ）を氷冷下加えて、１０分間撹拌した。減圧下濃縮し、酢酸エチルを加えて析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物（２１５ｍｇ、収率４４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6,400MHz) : δ 7.90(br s, 2H), 7.11-7.04 (m, 4H), 7.00 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.95 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 5.53(br s, 1H), 4.30 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.53-3.39 (m, 2H), 2.72 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.64 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.55 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.95-1.78 (m, 4H), 1.22 (s, 3H), 1.18(t, 3H, J = 7.0 Hz);
MS (FAB) m/z : 357((M+H)+; free体).
（実施例１４）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  １／２フマル酸塩（例示化合物番号  １９）
【０２３２】
【化２９】
2005272453.tif 000030
【０２３３】
実施例１（１ｂ）で得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（４−メチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（５６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のエタノール（１８ｍＬ）溶液に、フマル酸（９４．９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を室温で加えて、１５時間放置した。析出した結晶をろ取し、標記化合物（６２２．７ｍｇ，収率９５％）を得た。
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 7.08-7.03 (m, 4H,), 6.96 (d, 1H, J = 3.7 Hz), 6.65 (s, 0.5x2H), 6.01 (d, 1H, J = 4.3 Hz), 3.85 (s, 3H), 3.62 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.54 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 2.73 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.69 (t, 2H, J = 8.4 Hz), 2.60 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 2.28 (s, 3H), 2.01-1.84 (m, 4H), 1.32 (s, 3H);
MS (FAB) m/z : 343((M+H)+; free体);
元素分析値(C21H30N2O2・0.5C4H4O4として%),
計算値 : C : 68.97, H : 8.05 , N : 6.99;
実測値 : C : 69.06, H : 7.82 , N : 7.08.
（実施例１５）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール  １／２フマル酸塩（例示化合物番号  ２３）
【０２３４】
【化３０】
2005272453.tif 000031
【０２３５】
実施例２（２ａ）で得られた（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−｛１−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）−１−（４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイルオキシ）ブト−１−エニル］ピロール−２−イル｝ブタン（２９．６ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）との混合液に溶解し、水（１００ｍＬ）及び水酸化リチウム１水和物（２０．２ｇ、４８１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で５時間攪拌した。冷却後、反応液に水及び塩化メチレンを加えて分液した。有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣を塩基性シリカゲル（ＮＨタイプ）クロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール，１００：１)により精製して、（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（１３．２ｇ、収率７７％）を得た。得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−｛1−メチル−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ブタノイル］ピロール−２−イル｝ブタン−１−オール（１．５０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（１６ｍＬ）溶液に、氷冷下、フマル酸（２４４ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（５ｍＬ）を加えた。減圧下メタノールを留去した後、少量のメタノールに残渣を溶解し、酢酸エチルを加えて再結晶を行い、標記化合物の粗結晶（１．５１ｇ）を得た。得られた粗結晶（１．５１ｇ）をメタノールおよび酢酸エチルを用いて再度再結晶を行い、白色結晶として標記化合物（１．２３ｇ、収率７１％）を得た。
1H NMR (CD3OD,400MHz) : δ 6.98 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.86 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.63 (s, 1H), 6.00 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.62 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.53 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 2.74-2.66 (m, 4H), 2.57 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.21 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.06-1.83 (m, 4H), 1.32 (s, 3H);
IR νmax cm-1 (KBr) : 3276, 2945, 2900, 1645, 1543, 1411, 1355, 1216, 1157, 986, 804, 669, 536;
MS (FAB) m/z : 357((M+H)+; free体);
元素分析値(C22H32N2O2・0.5(C4H4O4)として%),
計算値 : C : 69.54, H : 8.27, N : 6.76;
実測値 : C : 69.40, H : 8.44 , N : 6.73.
（参考例１）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン
（１ａ）（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパノール
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチルプロパン−１，３−ジオール（
２０．０ｇ、９７．４ｍｍｏｌ）をイソプロピルエーテル（２００ｍＬ）に懸濁し、ヘキサン酸ビニルエステル１６．３ｍＬ（０．１００ｍｏｌ）及びリパーゼ[Immobilized lipase from Pseudomonas sp.，ＴＯＹＯＢＯ社製、０．６７Ｕ／ｍｇ]（０．８ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，１０：１−２：１)により精製して、標記化合物（２５．０ｇ、収率８５％）を得た。
【０２３６】
得られた（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパノールは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel  OF（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒  ヘキサン：２−プロパノール，７０：３０、流速  ０．５ｍＬ／ｍｉｎ]で分析し、光学純度（８５％ｅｅ）を決定した。２Ｓ体の保持時間が８．２分であり、２Ｒ体の保持時間が１０．５分であった。
[α]D -8.5 (c 1.86, CHCl3);
1H NMR (CDCl3 , 400MHz) : δ 4.86 (s, 1H), 4.25 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.19 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 3.86 (br s, 1H), 3.70-3.55(m, 2H), 2.36 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.44 (s, 9H), 1.40-1.30 (m, 4H), 1.25 (s, 3H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz);
IR νmax cm-1 (Liquid Film) : 3415, 3380, 2961, 2935, 2874, 1721, 1505, 1458, 1392, 1368, 1293, 1248, 1168, 1076;
MS (FAB) m/z : 304((M+H)+).
（１ｂ）（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパナール
参考例１（１ａ）で得られた（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパノール（３０．７ｇ、０．１０１ｍｏｌ）の塩化メチレン（６００ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブ４Ａ（２２０ｇ）及び塩化クロム酸ピリジニウム（４３．６ｇ、０．２０２ｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、ろ過し、ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，１０：１−５：１)により精製して、標記化合物（２８．８ｇ、収率９５％）を得た。
1H NMR (CDCl3 , 400MHz) : δ 9.45 (s, 1H), 5.26 (br s, 1H), 4.44 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.32 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.32 (t, 2H, J = 7.46 Hz), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.40-1.25 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J = 7.0 Hz);
IR νmax cm-1 (Liquid Film) : 3367, 2961, 2935, 2874, 1742, 1707, 1509, 1458, 1392, 1369, 1290, 1274, 1254, 1166, 1100, 1078;
MS (FAB) m/z : 302((M+H)+).
（１ｃ）ヨウ化（１−メチルピロール−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩
１−メチルピロール（２１．４ｇ、２６４ｍｍｏｌ）に、３５％ホルムアルデヒド水溶液（２０．８ｍＬ、２６４ｍｍｏｌ）とジメチルアミン塩酸塩（２２．７ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の混合物を、氷冷撹拌下、１時間３０分間かけて加え、室温で６時間撹拌した。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）とエーテルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール，１０：１)により精製して、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−メチルピロール（３１．５ｇ、収率８６％）を得た。２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−メチルピロール（３０．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）のエタノール（２２０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル（１６．２ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（２２０ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、ヨウ化（１−メチルピロール−２−イル）メチルトリメチルアンモニウム塩（５５．３ｇ、収率９１％）を得た。
【０２３７】
ヨウ化（１−メチルピロール−２−イル）メチルトリメチルアンモニウム塩（５５．３ｇ、１９８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４００ｍＬ）に懸濁し、トリフェニルホスフィン（６２．２ｇ、２３７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１０時間攪拌した。冷却後、減圧下、約１／２に濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物（７７．１ｇ、収率８１％）を得た。
【０２３８】
（１ｄ）（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）−３−ブテン
参考例１（１ｃ）で得られたヨウ化（１−メチルピロール−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩（５８．０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に懸濁し、氷冷撹拌下、カリウムｔ−ブトキシド（１３．５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１８０ｍＬ）溶液を３０分間かけて加え、さらに氷冷下８０分間攪拌した。この反応液に、参考例１（１ｂ）で得られた（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−１−プロパナール（３０．３ｇ、１０１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍＬ）溶液を３０分間かけて加え、氷冷下３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、液温を室温に戻し、減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機相分離し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，９：１)により精製して、標記化合物（３７．０ｇ、収率９７％）を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.60 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.38 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 6.30-6.26 (m, 2H), 6.27 (d, 1H, J = 12.5 Hz), 6.11 (t, 1H, J = 3.2Hz), 6.08 (t, 1H, J = 3.2Hz), 5.99 (d, 1H, J =16.1 Hz), 5.58 (d, 1H, J = 12.5 Hz) 5.04 (br s, 1H), 4.81 (br s, 1H), 4.34-4.16 (m, 4H), 3.60 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.36-2.30 (m, 4H), 1.67-1.22 (m, 36H), 0.92-0.87 (s, 6H);
MS (EI) m/z : 280(M+), 249, 224, 193(base), 164, 149, 132, 108, 94, 57.
（１ｅ）（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エテニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
参考例１（１ｄ）で得られた（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）−３−ブテン（３７．０ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）混合液に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水及び塩化メチレンを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して、粗生成物（２８．８ｇ、収率定量的）を得た。この粗生成物のテトラヒドロフラン（３２０ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（１３．２ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を氷冷下１０分間かけて加え、同温度下で２０分間攪拌した。反応液に酢酸（６．７ｍＬ、１１７ｍｍｏｌ）を加えて中和し、減圧下濃縮して、水及び酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，１：１−１：２)により精製して、標記化合物（２０．３ｇ、収率定量的）を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.67 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.62 (t, 1H, J = 1.5 Hz), 6.48 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 6.36 (dd, 1H, J =3.7, 1.5Hz), 6.31 (d, 1H, J = 12.2 Hz), 6.14-6.10 (m, 2H), 6.07 (br d, 1H, J = 3.6Hz), 5.99 (d, 1H, J =15.7 Hz), 5.65 (d, 1H, J = 12.2 Hz) 5.46 (br s, 1H), 5.11 (br s, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.22 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.17 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.16 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.62 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.57 (s, 3H);
MS (EI) m/z : 206(M+, base), 191, 176, 161, 147, 132, 120, 106, 94, 81, 77.
（１ｆ）（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
１０％パラジウム−炭素（２．０２ｇ、５０％含水）をメタノール（４０ｍＬ）に懸濁し、参考例１（１ｅ）で得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エテニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２０．３ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）のメタノール（３６０ｍＬ）溶液を加え、水素雰囲気下、室温で６０分間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，３：２)により精製して、標記化合物（１８．０ｇ、収率８８％）)を得た。
【０２３９】
得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（1−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel  OJ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：２−プロパノール，７０：３０、流速  １．０ｍＬ／ｍｉｎ]で分析し、光学純度（７５％ｅｅ）を決定した。４Ｓ体の保持時間が１２．５分であり、４Ｒ体の保持時間が１５．５分であった。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.58 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.05 (dd, 1H, J = 3.2 Hz, 2.4 Hz), 5.88 (br d, 1H, J = 3.2 Hz), 5.15 (br s, 1H), 4.14 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 4.07 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.00-1.87 (m, 2H), 1.42 (s, 3H);
IR νmax cm-1 (KBr) : 3289, 3103, 2977, 2938, 1759, 1713, 1495, 1397, 1381, 1309, 1281, 1231, 1032, 945, 928, 776, 718, 706, 656;
MS (EI) m/z : 208(M+), 108(base), 94, 81, 56, 42.
（１ｇ）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩
参考例１（１ｆ）で得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１７．９ｇ、８６．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）及びメタノール（１２５ｍＬ）混合液に溶解し、５規定水酸化カリウム水溶液（１２５ｍＬ）を加え、４日間加熱還流した。冷却後、反応液に水と塩化メチレンを加え分液した。得られた有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノール（２６０ｍＬ）に溶解し、Ｄ−（−）−酒石酸（６．４５ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を加えて２時間撹拌した後、析出した結晶をろ取して粗結晶（２０．７ｇ）を得た。粗結晶（１８．７ｇ）をエタノール（３７０ｍＬ）と水（３７ｍＬ）の混合溶媒から再結晶し、得られた結晶を再度エタノール（３００ｍＬ）と水（３０ｍＬ）の混合溶媒から再結晶し、さらに得られた結晶を再度エタノール（２４０ｍＬ）と水（２４ｍＬ）の混合溶媒から再結晶して、無色鱗片状晶として標記化合物（１０．５ｇ、収率５３％）を得た。
【０２４０】
得られた標記化合物の光学純度は、以下のようにして決定した。
【０２４１】
得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩（４１．４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．６ｍＬ）に懸濁し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（０．１７６ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２５ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，３：２−２：１)により精製して、（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１７．７ｍｇ、収率５３％）を得た。
【０２４２】
得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、参考例（１ｆ）と同様に、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel  OJ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：２−プロパノール，７０：３０、流速  １．０ｍＬ／ｍｉｎ]で分析し、光学純度（９９．７％ｅｅ）を決定した。
Mp : 198-199 ℃;
[α]D -13.3  (c 1.00, H2O);
1H NMR (CD3OD,400MHz): δ 6.54 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 5.91 (dd, 1H, J = 3.7 Hz, 2.3 Hz), 5.82 (br d, 1H, J = 3.7 Hz), 4.32 (s, 1H), 3.61 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 3.55 (s, 3H), 3.54 (d, 1H, J = 11.3 Hz), 2.69-2.57 (m, 2H), 1.97 (ddd, 1H, J = 13.8, 9.4, 7.6 Hz), 1.88 (ddd, 1H, J = 13.8, 11.0, 6.3 Hz), 1.28 (s, 3H);
IR νmax cm-1 (KBr) : 3480, 3430, 2926, 2634, 2545, 1586, 1516, 1389, 1359, 1309, 1291, 1105, 1039, 710, 690;
MS (FAB) m/z : 183((M+H)+; free体);
元素分析値(C10H18N2O・1/2C4H6O6として%),
計算値 : C : 56.01, H : 8.23 , N : 10.89;
実測値 : C : 55.81, H : 8.22 , N : 10.89.
（１ｈ）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン
参考例１（１ｇ）で得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩（３．９８ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（５０ｍＬ）及び水（１２．５ｍＬ）の混合液に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液（９７％水酸化ナトリウム３．２０ｇを水１２．５ｍＬに溶解）を加え、室温で２０分間撹拌した。反応液に塩化メチレンを加え分液した。得られた有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン（７８ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２１．５ｍＬ、１５５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（７．３０ｍＬ、７７．４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．１８９ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した後、メタノールを加えて反応を止め、減圧下溶媒を留去した。残渣に酢酸エチル及び水を加え分液した。得られた有機相を分離し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、標記化合物（４．２３ｇ、収率定量的）を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.54(t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.04 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 5.88 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 5.39 (br s, 1H), 4.33 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 4.20 (d, 1H, J = 11.2 Hz), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 4H), 1.38 (s, 3H);
MS (FAB) m/z : 267((M+H)+), 266(M+・).
（参考例２）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−エチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン
（２ａ）（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−１−プロパノール
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチルプロパン−１，３−ジオール（５２．９ｇ、２４１ｍｍｏｌ）をイソプロピルエーテル（１．０Ｌ）に懸濁し、ヘキサン酸ビニルエステル（４１．０ｍＬ、２５４ｍｍｏｌ）及びリパーゼ[Immobilized lipase from Pseudomonas sp.，ＴＯＹＯＢＯ社製、０．６７Ｕ／ｍｇ]（２．１ｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液をろ過後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，７：１−４：１−２：１)により精製して、標記化合物（６６．８ｇ、収率８７％）を得た。
【０２４３】
得られた（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−１−プロパノールは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel  OF（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒  ヘキサン：２−プロパノール，８０：２０、流速  ０．５ｍＬ／ｍｉｎ]で分析し、光学純度（９３％ｅｅ）を決定した。２Ｓ体の保持時間が７．４分であり、２Ｒ体の保持時間が７．９分であった。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 4.76 (br s, 1H), 4.24 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.10 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.65-3.62 (m, 2H), 2.35 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.63-1.53 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.30-1.25 (m, 4H), 0.87-0.83 (m, 6H);
MS (FAB) m/z : 340((M+Na)+), 318((M+H)+).
（２ｂ）（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−１−プロパナール
参考例２（２ａ）で得られた（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−１−プロパノール（６６．７ｇ、２１０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（７００ｍＬ）溶液に、モレキュラーシーブ４Ａ（１１７ｇ）及び重クロム酸ピリジニウム（１１７ｇ、３１１ｍｍｏｌ）を氷冷下加え、室温で２時間攪拌した。反応液にエーテルを加え、ろ過し、ろ液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，１０：１−５：１)により精製して、標記化合物（４５．９ｇ、収率６９％）を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz) : δ 9.34, (s, 1H), 5.30 (br s, 1H), 4.60 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 4.40 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 2.28 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.79-1.69 (m, 1H), 1.62-1.55 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.34-1.22 (m, 4H), 0.90 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 0.81 (t, 3H, J = 7.3 Hz);
MS (FAB) m/z : 338((M+Na)+), 316((M+H)+).
（２ｃ）（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−１−ｎ−ヘキサノイルオキシ−４−（１−メチルピロール−２−イル）−３−ブテン
参考例１（１ｃ）で得られたヨウ化（１−メチルピロール−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩及び参考例２（２ｂ）で得られた（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−エチル−１−プロパナールを出発原料として、参考例１（１ｄ）と同様の方法で反応を行い標記化合物(収率６９％)を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.61-6.54 (m, 1H), 6.39-6.21 (m, 2H), 6.13-6.05 (m, 1H), 5.89-5.37 (m, 1H), 4.39-4.20 (m, 2H), 3.65-3.52 (m, 3H), 2.31 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.99-1.23 (m, 17H), 0.97-0.85 (t, 6H, J = 7.3 Hz);
MS (FAB) m/z : 392(M+).
（２ｄ）（４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エテニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
参考例２（２ｃ）で得られた（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−エチル−１−ｎ−ヘキサノイルオキシ−４−（１−メチルピロール−２−イル）−３−ブテンを出発原料として、参考例１（１ｅ）と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率７４％）を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.66-6.57 (m, 1H), 6.48 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 6.35-6.30 (m, 1H), 6.12-6.05 (m, 1H), 5.90 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 4.30-4.15 (m, 2H,) 3.55-3.50 (m, 計3H), 1.90-1.72 (m, 2H), 0.95-1.05 (m, 3H);
MS (EI) m/z : 220(M+).
（２ｅ）（４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
参考例２（２ｄ）で得られた（４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エテニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを出発原料として、参考例１（１ｆ）と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率９６％）を得た。得られた（４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（1−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralCel  OJ-H（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：２−プロパノール，６０：４０、流速  １．０ｍＬ／ｍｉｎ]で分析し、光学純度（９４％ｅｅ）を決定した。２Ｓ体の保持時間が８．５分であり、２Ｒ体の保持時間が１１．３分であった。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.58 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.06 (dd, 1H, J = 3.2 Hz, 2.4 Hz), 5.88 (m, 1H), 4.15 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 4.10 (d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.54 (s, 3H), 2.63-2.59 (m, 2H), 1.96-1.91 (m, 2H), 1.75-1.56 (m, 2H), 0.98 (t, 3H, J = 7.3Hz)。
IR νmax cm-1 (liquid film) : 3270, 2969, 2938, 1748, 1495, 1400, 1302, 1271, 1049, 709;
MS (EI) m/z : 222(M+).
（２ｆ）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−エチル−４−（１−メチルピロール−２−イル）ブタン
参考例２（２ｅ）で得られた（４Ｒ）−４−エチル−４−［２−（１−メチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンを出発原料として、参考例１（１ｇ）、（１ｈ）と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率７７％）を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.54 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 6.04 (t, 1H, J = 2.4 Hz), 5.89-5.87 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.52 (dd, 2H, J = 8.8, 8.3Hz), 2.17-1.72 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 0.88 (t, 3H, J = 7.3Hz);
MS (FAB) m/z : 281((M+H)+).
（参考例３）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−エチルピロール−２−イル）ブタン
（３ａ）ヨウ化（１−エチルピロール−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩
１−エチルピロール（１０．０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）に、３５％ホルムアルデヒド水溶液（９．０ｍＬ、１０５ｍｍｏｌ）とジメチルアミン塩酸塩（９．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の混合物を、氷冷撹拌下、１時間３０分間かけて加え、室温で６時間撹拌した。反応液に１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）とエーテルを加え分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(塩化メチレン：メタノール，９：１)により精製して、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−エチルピロール（１５．６ｇ、収率９７％）を得た。
【０２４４】
２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）−１−エチルピロール（１５．６ｇ、１０２ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に、氷冷下、ヨウ化メチル（７．７ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（１５０ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、ヨウ化（１−エチルピロール−２−イル）メチルトリメチルアンモニウム塩（２０．０ｇ、収率６６％）を得た。
【０２４５】
ヨウ化（１−エチルピロール−２−イル）メチルトリメチルアンモニウム塩（２０．０ｇ、６８．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に懸濁し、トリフェニルホスフィン（２２．０ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で９時間攪拌した。冷却後、減圧下、約１／２に濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）を加え、析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧下乾燥して、標記化合物（２７．５ｇ、収率８１％）を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 7.94-7.89 (m, 3H), 7.78-7.71 (m, 6H), 7.64-7.57 (m, 6H), 6.82-6.79 (m, 1H), 5.96-5.92 (m, 1H), 5.51-5.47 (m, 1H), 5.10 (d, 2H, J = 13.9Hz), 3.35 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（３ｂ）（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−（1−エチルピロール−２−イル）−１−ｎ−ヘキサノイルオキシ−３−ブテン
参考例３（３ａ）で得られたヨウ化（1−エチルピロール−２−イル）メチルトリフェニルホスホニウム塩（１９．８ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁し、氷冷撹拌下、カリウムｔ−ブトキシド（４．４７ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）溶液を３０分間かけて加え、さらに氷冷下１時間３０分攪拌した。次いで、参考例１（１ｂ）で得られた（２Ｓ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−ｎ−ヘキサノイルオキシ−２−メチル−３−プロパナール（１０．０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を３０分間かけて加え、氷冷下１時間３０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、液温を室温に戻し、減圧下濃縮し、水及び酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，４：１)により精製して、標記化合物（１１．７ｇ、収率９０％）を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.67-6.62 (m, 2H), 6.42-6.36 (m, 1H,), 6.31-6.26 (m, 3H), 6.13-6.08 (m, 2H), 6.02-5.96 (m, 1H), 5.63-5.58 (m, 1H), 4.35-4.08 (m, 4H), 3.96-3.86 (m, 4H), 2.85-2.81 (m, 4H), 1.67-1.58 (m, 4H), 1.48-1.24 (m, 38H), 0.93-0.86 (m, 6H).
（３ｃ）（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−エチルピロール−２−イル）エテニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
参考例３（３ｂ）で得られた（２Ｒ）−２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−４−（1−エチルピロール−２−イル）−１−ｎ−ヘキサノイルオキシ−３−ブテン（１１．７ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）の混合液に溶解し、２規定水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、室温で１時間３０分間攪拌した。反応液に酢酸（１．５ｍＬ）を加えて反応を止め、水と酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去して、粗生成物（８．７ｇ）を得た。粗生成物（８．７ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、カリウムｔ−ブトキシド（４．０ｇ、３５．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を氷冷下１０分間かけて加え、同温度下で１時間攪拌した。反応液に酢酸（２ｍＬ）を加えて中和し、減圧下濃縮して、水及び酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，３：２)により精製して、標記化合物（５．７ｇ、収率８６％）を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.73-6.65 (m, 2H), 6.52-6.46 (m, 1H,), 6.36-6.29 (m, 2H), 6.15-6.10 (m, 2H), 6.05-5.97 (m, 2H), 5.69-5.65 (m, 2H), 4.31-4.09 (m, 4H), 3.97-3.83 (m, 4H), 1.60-1.53 (m, 6H), 1.39-1.31 (m, 6H).
（３ｄ）（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−エチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン
１０％パラジウム−炭素（５００ｍｇ、５０％含水）をエタノール（１０ｍＬ）に懸濁し、参考例３（３ｃ）で得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−エチルピロール−２−イル）エテニル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５．７ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液を加え、水素雰囲気下、室温で１時間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，３：７)により精製して、標記化合物（５．０ｇ、収率８７％）を得た。
【０２４６】
得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−エチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralPak  OJ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：２−プロパノール，７０：３０、流速  １．０ｍＬ／ｍｉｎ]で分析し、光学純度（８４％ｅｅ）を決定した。４Ｓ体の保持時間が７．５分であり、４Ｒ体の保持時間が８．３分であった。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.66-6.63 (m, 1H), 6.10-6.07 (m, 1H), 5.89-5.86 (m, 1H), 5.00 (br s, 1H), 4.15 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 4.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.84 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 2.67-2.61 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.87 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（３ｅ）（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（１−エチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩
参考例３（３ｄ）で得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−エチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４．９０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）及びメタノール（４０ｍＬ）の混合液に溶解し、５．５規定水酸化カリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え、４日間加熱還流した。冷却後、反応液に水と塩化メチレンを加え分液した。得られた有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノール２００ｍＬに溶解し、Ｄ−（−）−酒石酸塩（１．５９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）溶液を加えて４時間放置した後、析出した粗結晶をエタノール（１００ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の混合溶媒から再結晶した。得られた結晶を再度エタノール（５０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合溶媒から再結晶し、無色板状晶として標記化合物（２．８０ｇ、収率３７％）を得た。
【０２４７】
得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（１−エチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩（５５．５ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１．６ｍＬ）に懸濁し、ジ−ｔ−ブチルジカルボナート（０．１７ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５８ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（３．０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０分間撹拌した。水と酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，１：１)により精製して、（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−エチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１８．０ｍｇ、収率５８％）を得た。
【０２４８】
得られた（４Ｒ）−４−メチル−４−［２−（１−エチルピロール−２−イル）エチル］−１，３−オキサゾリジン−２−オンは、分析用光学活性ＨＰＬＣカラム[ChiralPak  OJ（０．４６ｃｍ×２５ｃｍ）、ダイセル社製、溶出溶媒  ｎ−ヘキサン：２−プロパノール，７０：３０、流速  １．０ｍＬ／ｍｉｎ]で分析し、光学純度（９９．９％ｅｅ）を決定した。
1H NMR (DMSO-d6,400MHz) : δ 6.58-6.54 (m, 1H), 5.93-5.89 (m, 1H), 5.79-5.76 (m, 1H), 4.27 (s, 1H), 3.85 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 3.68 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 3.51 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 2.62-2.56 (m, 2H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.3 Hz), 1.27 (s, 3H).
（３ｆ）（２Ｒ）−１−アセトキシ−２−アセチルアミノ−２−メチル−４−（１−エチルピロール−２−イル）ブタン
参考例３（３ｅ）で得られた（２Ｒ）−２−アミノ−２−メチル−４−（１−エチルピロール−２−イル）ブタン−１−オール  １／２Ｄ−（−）−酒石酸塩（２．７０ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１７．０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（７．６ｍＬ、８０．４ｍｍｏｌ）及び４−ジメチルアミノピリジン（２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間３０分間撹拌した。反応液に水と塩化メチレンを加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製して、標記化合物（２．２ｇ、収率９６％）を得た。
1H NMR (CDCl3,400MHz) : δ 6.62-6.59 (m, 1H), 6.09-6.06 (m, 1H), 5.89-5.87 (m, 1H), 5.41 (br s, 1H), 4.34 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 4.21 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 3.85 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 2.60-2.51 (m, 2H), 2.26-2.18 (m, 1H), 2.08 (s, 3H), 1.98-1.93 (m, 1H), 1.92(s, 3H), 1.38 (s, 3H),1.37 (t, 3H, J = 7.3 Hz).
（参考例４）４−（３，４−ジメチルフェニル）酪酸
臭化[２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル]トリフェニルホスホニウム塩（９９．２ｇ、２２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド（２５．１ｇ、２２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を３０分間かけて加え、氷冷下３０分間攪拌した。３，４−ジメチルベンズアルデヒド（２０．２ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を２０分間かけて加え、氷冷下２０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，１５：１−１０：１)により精製して、粗精製物（２９．９ｇ）を得た。得られた粗精製物（２９．９ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（３．０１ｇ、５０％含水）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，１０：１)により精製して、[１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（３，４−ジメチルフェニル）]プロパン（２９．６ｇ、収率９８％）を得た。得られた[１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（３，４−ジメチルフェニル）]プロパン（２９．６ｇ、１３４．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）溶液に、水（２５０ｍＬ）を加え、室温撹拌下、ＯＸＯＮＥ（ＴＭ）（２４８ｇ、４０３ｍｍｏｌ）を２０分間かけて加え、室温で１８時間攪拌した。不溶物を濾別し、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１１とし、エーテルを加え分液した。水相に１規定塩酸水溶液を加えｐＨ２とし、酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物（２６．１ｇ、収率９８％）を得た。
【０２４９】
（参考例５）４−（２，３−ジメチルフェニル）酪酸
２，３−ジメチルベンズアルデヒドを用いて、参考例４と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率８７％）を得た。
【０２５０】
（参考例６）４−（２，４−ジメチルフェニル）酪酸
臭化（２−カルボキシエチル）トリフェニルホスホニウム塩（１５０ｇ、３６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）に懸濁し、２，４−ジメチルベンズアルデヒド（５５．４ｍＬ、３９７ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド（８１．１ｇ、７２２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）溶液を１０分間かけて加え、氷冷下３時間攪拌した。反応液に水を加えて反応を止め、液温を室温に戻し、減圧下濃縮し、８規定水酸化ナトリウム水溶液を加えｐＨ１１とし、エーテルを加え分液した。水相に１２規定塩酸水溶液を加えｐＨ２とし、酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，１０：１−６：１)により精製して、４−（２，４−ジメチルフェニル）―３−ブテン酸（３７．０ｇ、収率５４％）を得た。得られた４−（２，４−ジメチルフェニル）―３−ブテン酸（３７．０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）のメタノール（４００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（７．９６ｇ、５０％含水）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，１０：１)により精製して、標記化合物（６４．４ｇ、収率８４％）を得た。
【０２５１】
（参考例７）４−（４−ｔ−ブチルフェニル）酪酸
４−ｔ−ブチルベンズアルデヒドを用いて、参考例４と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率８５％）を得た。
【０２５２】
（参考例８）４−（４−イソプロピルフェニル）酪酸
４−イソプロピルベンズアルデヒドを用いて、参考例６と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率３４％）を得た。
【０２５３】
（参考例９）４−（４−シクロプロピルフェニル）酪酸
シクロプロピルベンゼン（２５．０ｇ、２１２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４３０ｍＬ）溶液に、−７８℃攪拌下、臭素（１２．５ｍＬ、２４４ｍｍｏｌ）を滴下し、そのまま４５分間攪拌した。反応溶液に−７８℃で１０％亜硫酸ナトリウム水溶液及び水を加え、クロロホルムを加え分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン)により精製して、１−ブロモ−４−シクロプロピルベンゼン（３５．５ｇ、収率８５％）を得た。得られた１−ブロモ-4-シクロプロピルベンゼン（３５．５ｇ、１８０ｍｏｌ）のピペリジン（３４５ｍＬ）溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５．３３ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）及び３−ブチン−１−オール（３１．５ｇ、４５０ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、８０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧留去し、残渣に酢酸エチル及び１規定塩酸水溶液を加えて分液した。得られた有機相を分離し、１規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，４：１−３：１)により精製して、４−（４−シクロプロピルフェニル）ブト−３−イン−１−オール（３０．２ｇ、収率９０％）を得た。得られた４−（４−シクロプロピルフェニル）ブト−３−イン−１−オール（２７．８ｇ、１４９ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）に６規定硫酸水溶液（２５０ｍＬ）を加え、６時間加熱還流した。放冷後、反応液のメタノールを減圧留去したのち、酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，４：１−２：１)により精製して、１−（４−シクロプロピルフェニル）−４−ヒドロキシブタン−１−オン（１８．７ｇ、収率６１％）を得た。得られた１−（４−シクロプロピルフェニル）−４−ヒドロキシブタン−１−オン（１７．５ｇ，８５．８ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（９０ｍＬ）溶液に、ヒドラジン１水和物（１０．４ｍＬ）及び水酸化カリウム（１４．４ｇ）を加え、１８０℃で６時間加熱還流した。反応液に水を加えて希釈し、酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，５：１−３：１)により精製して、４−（４−シクロプロピルフェニル）ブタン−１−オール（１５．８ｇ、収率９７％）を得た。得られた４−（４−シクロプロピルフェニル）ブタン−１−オール（１５．７ｇ、８３．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３００ｍＬ）溶液に、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル フリーラジカル）（９０５ｍｇ，５．７９ｍｍｏｌ）及びリン酸水素ナトリウム緩衝液（３００ｍＬ、０．６７Ｍ、ｐＨ６．７）を加え、３５℃で１０分間攪拌した。反応溶液に亜塩素酸ナトリウム水溶液（１６．４ｇ、水８０ｍＬ）を加えたのち、さらに２％次亜塩素酸水溶液（４２．３ｍＬ）を滴下し、そのまま３５℃で２時間攪拌した。反応溶液に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）を加え、それを亜硫酸ナトリウム（３０ｇ）を加えた氷水（３００ｍＬ）に注ぎこみ、そのまま５分間攪拌した。エーテルを加え分液した。水相を取り、濃塩酸を加えて酸性にし、エーテルを加えて分液した。得られた有機相を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、白色固体として４−（４−シクロプロピルフェニル）酪酸（１５．８ｇ、収率８８％）を得た。
【０２５４】
（参考例１０）４−（４−フルオロフェニル）酪酸
４−フルオロベンズアルデヒドを用いて、参考例６と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率７１％）を得た。
【０２５５】
（参考例１１）４−（４−トリフルオロメチルフェニル）酪酸
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを用いて、参考例４と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率５３％）を得た。
【０２５６】
（参考例１２）４−（４−シアノフェニル）酪酸
４−シアノベンズアルデヒドを用いて、参考例４と同様の方法で反応を行い標記化合物（収率７９％）を得た。
【０２５７】
（参考例１３）４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）酪酸
臭化[２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル]トリフェニルホスホニウム塩（２８．２ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下、カリウムｔ−ブトキシド（７．１５ｇ、６３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を３０分間かけて加え、氷冷下３０分間攪拌した。４−メトキシ−３−メチルベンズアルデヒド（８．２ｍＬ、６０．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を２０分間かけて加え、氷冷下２０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を止め、酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，１５：１−１０：１)により精製して、粗精製物（１４．９ｇ）を得た。得られた粗精製物（１４．９ｇ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム−炭素（５．００ｇ、５０％含水）を加え、水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。反応液中のパラジウム−炭素をセライトろ過した後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン：酢酸エチル，１０：１)により精製して、[１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）]プロパン（１２．８ｇ、収率８５％）を得た。得られた[１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−３−（４−メトキシ３−メチルフェニル）]プロパン（１２．８ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、３Ｎ塩酸水溶液（１００ｍＬ）を滴下して２時間攪拌した。反応溶液に水（４００ｍＬ）及び酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え分液した。得られた有機相を分離し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタンアルデヒド（８．４２ｇ、８１％）を得た。４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）ブタンアルデヒド（８．４２ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷しながらスルファミン酸（７．８ｇ、０．０８ｍｏｌ）水溶液５０ｍＬ、亜塩素酸ナトリウム（９．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）水溶液（５０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液にエチルエーテル（２００ｍＬ）を加え分液した。水相を１Ｎ塩酸でｐＨ３〜４とした後、酢酸エチルを加え分液した。得られた有機相を分離し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去し、４−（３−メチル−４−メトキシフェニル）酪酸を（５．３８ｇ、収率６０％）を得た。
【０２５８】
（試験例）
（試験例１）
ラット末梢血リンパ球数の測定
（１）ＬＥＷラット（雄、５週齢、日本チャールス・リバー株式会社）を使用した。１群５匹のラットを用いた。
【０２５９】
（２）化合物の投与
化合物は１％トラガント液（溶媒）に懸濁した。化合物懸濁液を、ラットの体重１ｋｇあたり５ｍＬの割合で強制経口投与した。
なお、正常群には化合物懸濁液の代わりに溶媒を投与した。
【０２６０】
（３）末梢血リンパ球数の測定方法
溶媒あるいは化合物懸濁液投与後３時間において、エーテル麻酔下で下大静脈より採血を行い、ＥＤＴＡ入りチューブに移した。
【０２６１】
採取した血液について血液学検査装置でリンパ球の絶対数を測定した。正常群のリンパ球数を１００％としたときの被験化合物によるリンパ球数減少作用を相対値（％）で算出した。
【０２６２】

化合物                リンパ球数（正常値を１００％とした相対値）（％）

実施例１                    ８
実施例１１                １１
比較化合物１              ３０
比較化合物２              ３１

本発明の化合物は優れた活性を示した。
【０２６３】
なお、比較化合物１は、特開２００２−１６７３８２号公報に記載の化合物（例示化合物番号１−１３４４、実施例１９）であり、比較化合物２は、特開２００３−２６７９５０号公報に記載の化合物の光学活性体（例示化合物番号１−１０８２）である。
【０２６４】
【化３１】
2005272453.tif 000032
【０２６５】
ラット末梢血リンパ球数の測定ＩＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）
溶媒あるいは複数の用量の化合物懸濁液を投与し、各用量におけるリンパ球数を測定した。
各用量の化合物投与群における抑制率を下記式により算出した。
【０２６６】
抑制率（％）＝｛１−（化合物投与群のリンパ球数／溶媒投与群のリンパ球数）｝×１００
上記抑制率として５０％の値を与える化合物の用量を、ＩＤ５０値として算出した。
【０２６７】

化合物                ＩＤ５０（ｍｇ／ｋｇ）

実施例１                  ０．２１
実施例２                  ０．４２
実施例１１                ０．３９
比較化合物２              ０．７８

（試験例２）
ラット体内動態（１ｍｇ／ｋｇ投与）
（１）ＬＥＷＩＳラット（雄、６週齢、日本チャールス・リバー株式会社）を１週間馴らし飼育後に使用した。各化合物に１〜３匹のラットを用いた。
【０２６８】
（２）化合物の投与
化合物は、４％（ｗ／ｖ）スルホブチルエーテルβ−シクロデキストリンの生理食塩水溶液に溶解した。溶解した化合物を、ラットの体重１ｋｇ当たり２ｍＬの割合で金属製ゾンデを用いて胃内に強制投与した。
【０２６９】
（３）血液中化合物濃度の測定方法
化合物投与後所定の時間にエーテル麻酔下、凝血阻止剤としてヘパリンを使用して頚静脈より０．１ｍＬ／匹／時点の採血を行なった。採血後の血液は速やかにメタノール処理を行い、測定用に処理が施されるまで冷凍保存した。得られた血液試料は、固相抽出による処理の後、高速液体クロマトグラフ四重極型質量分析装置により、血液中化合物濃度を測定した。得られた血液中濃度より、薬物動態解析ソフト（Ｗｉｎｎｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ）を用いて、各種薬物動態パラメーターを算出した。
【０２７０】

化合物        ＡＵＣ（０−２４ｈ）      Ｃｍａｘ        Ｔ１／２  
（ｎｇ／ｍＬ・ｈ）      （ｎｇ／ｍＬ）    （ｈ）  

実施例１        ２８８                  １９．４      １５．６
実施例２        １２３                    ８．４      ８．５０
実施例１１      ７１．７                ５．３８      ６．０４

上記試験結果から、本発明の医薬組成物が良好な体内動態を示すことがわかる。
【０２７１】
【化３２】
2005272453.tif 000033