(57)【要約】【課題】  蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害剤、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、肥満症治療薬又は糖尿病合併症治療薬を提供すること。【解決手段】  一般式［Ｉ］    【化１】2005272476.tif 000362〔式中、ＶはＣＨ又はＮ；ＷはＳ又はＯ；Ｒ1及びＲ2はＨ等；Ｘは−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7）−等；Ｌは    【化２】2005272476.tif 000363（Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22及びＲ25はＨ等；Ｅはアリール又は芳香族ヘテロ環基）；Ｒは−ＣＯＯＨ等；Ｂはアリール等；Ｒ3はＨ等；Ｙは−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｎ（Ｒ12）−、−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｏ−等；Ａはアルキレン；Ｚはアリール等；等〕で示される複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
高脂血症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害用医薬組成物。
【請求項２】
糖尿病治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害用医薬組成物。
【請求項３】
肥満症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害用医薬組成物。
【請求項４】
高血圧症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害用医薬組成物。
【請求項５】
血栓症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害用医薬組成物。
【請求項６】
一般式［ＩＩ］
【化１】
2005272476.tif 000361
〔式中、
Ｙ１００は−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−（Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ１−４アルキル基を示すか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ３−７シクロアルカンを形成してもよく、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、さらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよい５乃至７員ヘテロ環を形成してもよい）を示し；
Ｒ１００は、水酸基又はハロゲン原子を示し；
Ｂはアリール基又は芳香族ヘテロ環基を示し；
Ｖは＝Ｎ−又は＝ＣＨ−を示し；
Ｗは−Ｓ−又は−Ｏ−を示し；
Ｒ３は
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)Ｃ１−８アルキル基、
(4)Ｃ１−６アルコキシ基、
(5)Ｃ１−６アルキルアミノ基、
(6)ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ基、
(7)シアノ基、
(8)ニトロ基、
(9)Ｃ１−４ハロアルキル基、
(10)−Ｓ−Ｒ１８（Ｒ１８はＣ１−６アルキル基又はアリール基を示す）、
(11)−ＳＯ−Ｒ１８（Ｒ１８はＣ１−６アルキル基又はアリール基を示す）、
(12)−ＳＯ２−Ｒ１８（Ｒ18はＣ１−６アルキル基又はアリール基を示す）、
(13)アリール基又は
(14)ヘテロ環基を示す。〕で示される複素芳香５員環化合物又はその医薬上許容し得る塩。
【請求項７】
一般式［ＩＩ］において、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ水素原子を示し、Ｖは＝ＣＨ−を示し、Ｗは−Ｓ−を示す請求項６記載の複素芳香５員環化合物又はその医薬上許容し得る塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複素芳香５員環化合物に関するものであり、更に詳しくは蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ；Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  １Ｂ）阻害活性を有する複素芳香５員環化合物又はその医薬上許容し得る塩、及びそれを含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
糖尿病は、慢性的な高血糖状態を主徴とした様々な代謝異常を引き起こす疾患であり、口渇、多飲、多尿、体重減少等、高血糖に基づく様々な症状を示す。また、このような高血糖状態が長く続くと網膜症、腎症、神経障害、動脈硬化に基づく心筋梗塞や脳梗塞等のいろいろな合併症を起こすことも知られている。
糖尿病は大別すると、膵β細胞の損傷・破壊によって絶対的なインスリン欠乏を起こすＩ型糖尿病（ＩＤＤＭ；インスリン依存型糖尿病）と、インスリン抵抗性とインスリン分泌低下によって相対的なインスリン欠乏を起こすＩＩ型糖尿病（ＮＩＤＤＭ；インスリン非依存型糖尿病）、及び遺伝子の異常や他の疾患等に伴い二次的に発症する特殊な糖尿病と、妊娠糖尿病の四つの型に分けられ、また発症当初は、ＩＩ型糖尿病と診断された者の中には、経過と共に次第にインスリン分泌能が低下し、ついにはＩ型糖尿病に至る場合もある。
【０００３】
糖尿病に対しては、上記のような高血糖状態を改善し、さらには合併症の発症と進展を阻止するのが必須であることから、食事療法や運動療法の他、さまざまな薬剤を使用して血糖値が正常範囲内になるようコントロールする治療が試みられてきている。代表的な既存の薬剤としては、インスリン製剤、膵β細胞からのインスリン分泌を促すインスリン分泌促進剤（スルホニルウレア剤、スルホンアミド剤、フェニルアラニン誘導体等）、糖吸収を遅らせるα−グルコシダーゼ阻害剤、肝糖新生阻害作用を有するとされるが詳細な機序は不明なビグアナイド剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ；Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ）作動剤作用を介して線維芽細胞から脂肪細胞への分化を促しインスリン感受能を有する細胞を数的に増加させるインスリン感受性増強剤（チアゾリジンジオン誘導体等）等が挙げられる。しかしながら、いずれもそれぞれ有効性や安全性の面での問題点（例えば、インスリン分泌促進剤における膵β細胞疲弊による二次無効、低血糖リスクや肥満助長、インスリン感受性増強剤における浮腫とそれに基づく心臓への悪影響、貧血、過食、肥満助長やノンレスポンダーの存在等）を有しており、未だ充分な血糖コントロールを達成できるには至っていない。
【０００４】
ところで、生体の糖代謝をみると、生体のエネルギー源や構成成分となる材料は断続的に体内に取り込まれているのに対し、例えば脳は間断なくグルコースを消費している。このような状況の中で、血糖値はほぼ一定に保たれており、このような血糖調節を可能にしているのは、血糖調節に係わるホルモン、臓器での代謝、臓器間での糖質等のやりとりの相互作用である。その中でも、特に血糖調節に係わるホルモンであるインスリンの作用は重要であり、その障害、即ちインスリン抵抗性やインスリン分泌低下が、糖尿病に深く関与していると考えられている。
【０００５】
インスリンは膵β細胞から分泌されて、その標的細胞である骨格筋細胞や脂肪細胞の膜表面にある受容体型チロシンキナーゼであるインスリン受容体に結合した後、細胞内ドメインのチロシン残基が自己リン酸化される。その後、インスリン受容体の基質であるＩＲＳ（ｉｎｓｕｌｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）、ＡＰＳ（ａｄａｐｔｅ
ｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ＰＨ  ａｎｄ  ＳＨ２  ｄｏｍａｉｎ）等のチロシン残基がリン酸化され、ＰＩ3キナーゼ−Ａｋｔ経路が活性化することによりグルコーストランスポーターを細胞膜上へと移行させグルコースの取り込みが起こり、血中の糖濃度が低下する。一方で、このインスリンによる細胞内シグナル伝達を負に調節するチロシン脱リン酸化を行うチロシンホスファターゼも存在し、その活性化を抑制している。このように、チロシンリン酸化がインスリン作用における中心的役割を担っているが、チロシンリン酸化がリン酸化酵素であるチロシンキナーゼと脱リン酸化酵素であるチロシンホスファターゼの活性のバランスによって決まることを考えれば、チロシンホスファターゼはチロシンキナーゼと共にインスリンシグナル伝達に直接的に関与する重要な調節的役割を果たしていると考えられる。
【０００６】
現在、チロシンホスファターゼは大きな遺伝子ファミリーを形成し、７０数種類以上のアイソザイムが報告されているが、その中でも蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ１Ｂ；Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ  １Ｂ）がインスリンシグナル伝達に関与する主要なホスファターゼであると考えられている。特に、高ブドウ糖培養でＰＴＰ１Ｂの遺伝子発現が増加することを認め、その細胞内局在が変化しインスリン受容体やＩＲＳ−１のチロシンリン酸化が減少し、インスリン抵抗性を誘導すること（非特許文献１および２)、ＰＴＰ１Ｂの野生型の導入で糖輸送体ＧＬＵＴ４のトランスロケーションが障害され、ホスファターゼ活性欠損ミュータントではその効果が認められなかったこと、更に、ＰＴＰ１Ｂのノックアウトマウスでインスリン感受性が増強し、また高脂肪食に対して肥満抵抗性となること（非特許文献３)から、この酵素がインスリンのもたらすインスリン受容体活性化からグルコース取り込みに至る作用を増強させるための一つのターゲットとなり得る可能性がある。現に、チロシンホスファターゼ阻害薬として以前から知られているバナジン酸が動物実験等においてインスリン様作用を示すことが認められている。
【０００７】
従って、このようなチロシンホスファターゼ、特にＰＴＰ１Ｂの活性化を抑制及び／又は阻害する薬物は、インスリン受容体活性化シグナルが脱リン酸化を介して負に調節されるのを阻害することによりグルコース取り込みに至る作用を増強し、結果インスリン作用の直接的な増強に基づき血糖を低下させる新しいタイプの糖尿病治療薬となり得る。また、肥満症、神経変性疾患等、様々な疾病治療薬への応用も期待できる。
【０００８】
最近に至り、このように蛋白質チロシンホスファターゼを阻害することで糖尿病等の疾患の治療を行うことを目的とした化合物について種々の報告がなされている。
例えば、特許文献１には、ＰＴＰ１Ｂ阻害作用を有するホスホン酸誘導体が開示されている。しかしながら、同公報には本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、それを示唆する旨の記載も見当たらない。
【０００９】
特許文献２（特許文献３）には、蛋白質チロシンホスファターゼ阻害剤として有用なアリールアクリル酸誘導体が開示されている。しかしながら、同公報には本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、それを示唆する旨の記載も見当たらない。
【００１０】
特許文献４（特許文献５）には、蛋白質チロシンホスファターゼ阻害作用を有するチアゾール化合物が開示されている。しかしながら、同公報には本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、それを示唆する旨の記載も見当たらない。
【００１１】
特許文献６にはナフト［２，３−Ｂ］ヘテロアル−４−イル誘導体が、特許文献７にはオキサ／チアゾール−アリール−カルボン酸誘導体が、特許文献８及び特許文献９には１１−アリール−ベンゾ［Ｂ］ナフト［２，３−Ｄ］フラン及び１１−アリール−ベンゾ［Ｂ］ナフト［２，３−Ｄ］チオフェン誘導体が、特許文献１０にはビフェニル−オキソ−
酢酸誘導体が、特許文献１１には２，３，５−置換ビフェニル誘導体が、特許文献１２にはビフェニル−スルホニル−アリール−カルボン酸誘導体が、特許文献１３にはベンゾチオフェン、ベンゾフラン及びインドール誘導体が、特許文献１４にはフラン、ベンゾフラン及びチオフェン誘導体が、特許文献１５にはアリール−オキソ−酢酸誘導体が、特許文献１６には１−アリール−ジベンゾチオフェン誘導体が、特許文献１７には４−アリール−１−オキサ−９−チア−シクロペンタ［Ｂ］フルオレン誘導体が、特許文献１８にはベンゾフェノン誘導体が、それぞれ蛋白質チロシンホスファターゼ阻害作用を有するとして開示されている。しかしながら、これら公報には本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示は勿論、それを示唆する旨の記載も見当たらない。
【００１２】
また、チアゾール、チオフェン又はオキサゾール構造を有する化合物として次のものが報告されている。
特許文献１９には、２−置換チアゾール誘導体が記載されている。しかしながら、同公報の化合物は、チアゾール環の２位の置換基の末端にカルバモイル基を有するものであり、本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示もそれを示唆する旨の記載も見当たらない。また、同公報の化合物は抗菌剤、鎮痛剤として有用なものであり、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤としての有用性についての開示は勿論、それを示唆する記載も見当たらない。
【００１３】
特許文献２０には、２−アニリノ−４−フェニルチアゾール誘導体が記載されている。しかしながら、同公報の化合物は、チアゾール環の２位に水酸基又はカルボキシル基で置換されているアニリノ基を、４位にフェニル基を有し、この４位のフェニル基の２位に置換基を有するものであり、本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示もそれを示唆する旨の記載も見当たらない。また、同公報の化合物はＣＲＦ（ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ  ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ）アンタゴニストとして有用なものであり、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤としての有用性についての開示は勿論、それを示唆する記載も見当たらない。
【００１４】
特許文献２１には、一般式
【００１５】
【化１】
2005272476.tif 000002
【００１６】
〔式中、Ｒ1及びＲ2は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、フェニル基、置換フェニル基、ピリジル基又は置換ピリジル基を、Ｒ3は水酸基、低級アルコキシ基又は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6は同一又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す）で示される基を、Ｒ4は水素原子又は低級アルキル基を、Ｘはアミノ基、アミド基、カルボニル基、アルキレン基、酸素原子又は硫黄原子を示す〕で示されるチアゾール誘導体が記載されている。しかしながら、同公報には、本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示はなく、それを示唆する旨の記載も見当たらない。また、同公報の化合物は、抗炎症剤として有用なものであり、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤としての有用性についての開示は勿論、それを示唆する記載も見当たらない。
【００１７】
特許文献２２には、４−フェニルチアゾール誘導体が記載されている。しかしながら、
同公報の化合物は、チアゾール環の４位にフェニル基を有し、この４位のフェニル基の２位にハロゲン等の置換基を有するものであり、本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示もそれを示唆する旨の記載も見当たらない。また、同公報の化合物は有害生物防除剤として有用なものであり、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤としての有用性についての開示は勿論、それを示唆する記載も見当たらない。
【００１８】
特許文献２３には、一般式
【００１９】
【化２】
2005272476.tif 000003
【００２０】
〔式中、Ｒ6は水酸基又は保護性プロドラッグ部位を、Ｒ7は水素原子、カルボキシ基、アリールアミノカルボニル基、アロイル基、アリール基、アルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、アルケニルアミノカルボキシ基、水酸基、アルコキシ基、エーテル、チオール、アミノ基含有ヘテロ環基又は保護性プロドラッグ部位を、Ｒ8はＤと結合して環を形成しても良い水素原子又はアルキル基を、Ｒ9は低級アルキル基又は水素原子を、Ｑは結合、酸素原子、硫黄原子、ＣＲ3ＯＨ、ＣＲ3ＳＨ、ＣＲ3ＮＲ3aＲ3b、ＮＲ3、（ＣＲ3Ｒ3a）n、Ｏ（ＣＲ3Ｒ3b）n又は（ＣＲ3Ｒ3a）nＯ（ＣＲ3bＲ3c）n（式中、ｎは０又は１乃至３の整数を示し、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cはそれぞれ独立して水素原子、置換されてもよい直鎖、環状若しくは分枝鎖のＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アシル基、アリールアルキル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、アリールアルキルスルホニル基又はアリール基を示す）を、Ｇは連結部位を、Ｍはアンカー部位を、Ｊは結合、アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を、ＤはＧ、Ｍ又はＱと結合して環を形成しても良い水素原子、アルコキシ基、アミン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を、ｔは０又は１を、ｐは０又は１乃至５の整数を、ｑは０又は１乃至３の整数を示す〕、
並びに、
一般式
【００２１】
【化３】
2005272476.tif 000004
【００２２】
〔式中、Ｐ4はカルボキシ基、切断可能なプロドラッグ部位、ＣＯＯＰ4'、（ＣＨ2）1-4ＳＰ4'又はＣ（Ｏ）ＮＰ4'Ｐ4''を、Ｒ7は水素原子、カルボキシ基、置換されてもよい低級アルキルエステル、低級アルケニルエステル、低級アルキルで置換される第２アミンの
付加したエステル、アリールアミノカルボニル基、アロイル基、アリール基、アルキルアミノカルボニル基、アミノカルボニル基、ＣＯＯＲ7'、ＣＯＮＲ7'Ｒ7''、水酸基、エーテル、チオール、アミノ基、（ＣＨ2）1-4ＳＲ7'、ヘテロ環基又は切断可能なプロドラッグ部位を、Ｐ4'、Ｐ4''、Ｒ7'及びＲ7''はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基又は置換されてもよいアリール基を、Ｒ8は水素原子、アルキル基又はＤとの共有結合を、Ｒ9は低級アルキル基又は水素原子を、Ｑは結合、酸素原子、硫黄原子、ＣＲ3ＯＨ、ＣＲ3ＳＨ、ＣＲ3ＮＲ3aＲ3b、ＮＲ3、（ＣＲ3Ｒ3a）n、Ｏ（ＣＲ3Ｒ3b）n又は（ＣＲ3Ｒ3a）nＯ（ＣＲ3bＲ3c）n（式中、ｎは０又は１乃至３の整数を示し、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cはそれぞれ独立して水素原子、置換されてもよいＣ1-6の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基、Ｃ2-6の直鎖若しくは分枝鎖アルケニル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、アリールアルキルスルホニル基、アリールアルキル基、置換されてもよいアシル基、アリール基又は最大４のヘテロ原子で置換されていてもよいＣ3-8の環を示す）を、Ｐ2a、Ｐ2b、Ｐ3a及びＰ3bはそれぞれ独立して水素原子又は置換されてもよい直鎖、分枝鎖若しくは環状のＣ1-5アルキル基を、Ｇは連結部位を、Ｍはアンカー部位を、Ｊは結合、アルキレン基、アルケニレン基又はアルキニレン基を示し、Ｄは水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基若しくはアリール基を示すか又はＧ、Ｍ若しくはＱと結合して環を形成しても良く、ｔは０又は１を、ｐは０又は１乃至５の整数を、ｑは０又は１乃至３の整数を示す〕
で示される化合物が記載されており、
各一般式中のアンカー部位の例として−ＮＲ'Ｒ''、−ＣＯＮＲ'Ｒ''、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ'Ｒ''、−Ｓ（Ｏ）0-2Ｒ'、−ＮＲ'Ｒ''、−Ｏ（ＣＲ'Ｒ''）0-2ＣＦ3、−ＣＯＲ' 、−ＣＯ2Ｒ'若しくは−ＯＲ'（式中、Ｒ'、Ｒ''はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基又は置換されてもよいアリール基を示す）で置換されるアリール基又はヘテロアリール基を置換基として有するチアゾール基及びオキサゾール基が、連結部位の例として共有結合及びＣ1-6アルキル基が、それぞれ記載されている。
さらには、一般式
【００２３】
【化４】
2005272476.tif 000005
【００２４】
〔式中、Ｍは炭素環基、ヘテロ環基又はＣＯＮＲ'Ｒ''（式中、Ｒ'、Ｒ''はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基又は置換されてもよいアリール基を示す）を、Ｑは結合、酸素原子、硫黄原子、ＣＲ3ＯＨ、ＣＲ3ＳＨ、ＣＲ3ＮＲ3aＲ3b、ＮＲ3、（ＣＲ3Ｒ3a）n、Ｏ（ＣＲ3Ｒ3b）n又は（ＣＲ3Ｒ3a）nＯ（ＣＲ3bＲ3c）n（式中、ｎは０又は１乃至３の整数を示し、Ｒ3、Ｒ3a、Ｒ3b及びＲ3cはそれぞれ独立して水素原子、置換されてもよい分枝鎖、環状若しくは直鎖のＣ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アシル基、アリールアルキル基、アリールオキシカルボニル基、アリールアミノカルボニル基、アリールアルキルスルホニル基又はアリール基を示す）
を、Ｋは独立して選択される副次連結部位を、Ｌは独立して選択される副次アンカー部位を、Ｐ4は水素原子、カルボキシ基、（ＣＨ2）1-4ＳＰ4'、切断可能なプロドラッグ部位、ＣＯＯＰ4'又はＣＯＮＰ4'Ｐ4''を、Ｒ7は水素原子、カルボキシ基、アロイル基、アリール基、ＣＯＯＲ7'、Ｃ（Ｏ）ＮＲ7'Ｒ7''、水酸基、エーテル、チオール、（ＣＨ2）1-4ＳＲ7'、ヘテロ環基又は切断可能なプロドラッグ部位を、Ｐ4'、Ｐ4''、Ｒ7'及びＲ7''はそれぞれ独立して水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ2-6アルキニル基又は置換されてもよいアリール基を、ｎは０又は１乃至４の整数を、Ｄは水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アミン、水酸基、アルキニル基、アリール基又はヘテロアリール基を、ｔは０又は１を示す〕で示される化合物が記載されており、副次連結部位には共有結合を、副次アンカー部位には置換されてもよいアリール基を、それぞれ含むことが記載されている。
しかしながら、同公報には、本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示はなく、それを示唆する旨の記載も見当たらない。また、同公報の化合物は、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）−２調節剤として有用なものであり、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤としての有用性についての開示は勿論、それを示唆する記載も見当たらない。
【００２５】
さらに、ＰＴＰ１Ｂを阻害することで、糖尿病のみにとどまらず、高脂血症をも治療することを目的とした、チアゾール又はオキサゾール構造を有する化合物の報告として、次のものがある。
特許文献２４には、一般式
【００２６】
【化５】
2005272476.tif 000006
【００２７】
で表されるＰＴＰ１Ｂ阻害作用を有するアゾール化合物、並びに当該化合物が高脂血症治療薬として有用であることが開示されている。しかしながら、同公報の化合物は、置換基Ａにて窒素原子若しくはカルボニル基がチアゾール若しくはオキサゾール２位の炭素原子と隣接するか又はアルキレンであること；Ａとベンゼン環との結合；且つ置換基Ｒ６にて窒素原子、酸素原子、硫黄原子若しくはカルボニル基が環Ｂと隣り合うか、アルキレン又は単結合を経て環構造に至ることが必須との特徴を有しており、同公報には本発明化合物のごとき構造を有する化合物の開示はない。また、同公報には当該化合物のＰＴＰ１Ｂ阻害作用が他のタンパク質チロシンホスファターゼに対する作用に比べて高いことを示す記載はない。
【００２８】
また、糖尿病やその他の疾患の治療薬を複数組み合わせて使用する方法の報告として、次のものがある。
特許文献２５には、インスリン感受性増強剤とインスリン製剤、インスリン分泌促進剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤等との組み合わせが開示されている。しかしながら、同公報には本発明のごときＰＴＰ１Ｂ阻害剤又は受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害剤の開示はなく、それを示唆する旨の記載も見当たらない。
【００２９】
特許文献２６には、一般式
【００３０】
【化６】
2005272476.tif 000007
【００３１】
〔式中、Ｍは、−ＳＯ２−、−Ｃ＝Ｏ、−Ｃ＝Ｓ−等から選択され； Ａ１は、結合、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル等から選択され；Ａは、ＣＯＯＲ５、ＣＯ−ＣＯＯＲ５、ＰＯ３Ｒ５Ｒ５等から選択され、ここでＲ５はそれぞれ独立して、水素原子及びＣ１−６アルキルから選択され；Ｒ１及びＲ２は独立して、水素原子、Ｃ１−６アルキル、Ｃ６−１２アリール等から選択され；Ｒ３は、Ｃ６−１２アリール、Ｃ３−１０ヘテロ環、Ｃ６−１２アラルキル等から選択され；、Ｙは、結合、−ＣＨ２−、−ＣＯ−等から選択され；Ｚは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル等から選択され；Ｒ４は、水素原子、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２等から選択される。〕を有するチオフェン誘導体化合物又はその塩が開示されている。
特許文献２７には、
【００３２】
【化７】
2005272476.tif 000008
【００３３】
〔式中、Ｅ１及びＬはそれぞれ独立して、飽和又は不飽和の５乃至７員炭素環、飽和又は不飽和の５乃至７員ヘテロ環、飽和又は不飽和の二環式炭素環等から選択され；Ｒは、−ＣＨ＝Ｃ−Ｒ２−、−Ｃ≡Ｃ−Ｒ２、−Ｃ（Ｒ２）＝ＣＨ等から選択され；Ｒ１は、水素原子、−Ｒ、−ＮＯ２等から選択され；ｍは１又は１より多く；Ｒ２は、水素原子、ハロゲン、アルキル等から選択され；Ｗは、直接結合、−ＣＨＲ２−、−ＣＨ＝ＣＲ２−等から選択され；Ｅ２は、飽和又は不飽和の５乃至７員炭素環、飽和又は不飽和の５乃至７員ヘテロ環、二環系等から選択され；Ｘはそれぞれ独立して、直接結合、置換又は無置換のＣ１−４メチレン鎖、Ｏ等から選択され、ここで、異なる位置にある該Ｘは同一又は異なっていてもよく；Ｂは、水素原子、−ハロ、−ＣＮ等から選択され；Ｂ１はＢから選択され、該Ｂ１及びＢは同一又は異なっていてもよく；ｐは、環の大きさに依存して１または１より多く；Ａは、ｏが１である場合はＲ１から選択され、但し、Ｌが、原子数が５より多い環である場合、ｏは環の大きさに依存して１または１より多く；Ｖ及びＶ１はそれぞれ独立して、Ｒ１及びカルボキサミジル（ＣＯＮＨＲ）で置換されたＮ−アルキルから選択され、ここで該アルキル基は直鎖、分枝鎖、環状、又は二環式等であってもよく；及びｎは０乃至４である。〕を有するチオフェン誘導体化合物が開示されている。
【００３４】
特許文献２８には、下式 
【００３５】
【化８】
2005272476.tif 000009
【００３６】
〔式中、ＢはＮであり； Ａは、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキルスルホニル、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルスルホニルから選択され、これらはそれぞれヒドロキシ基、Ｃ１−４アルキル又はハロゲン原子で一、二又は三置換されていてもよく；
Ｑは−Ｃ２−８アルキレン−Ｗ−Ｃ１−３アルキレン−又は−Ｃ３−８アルキレン−であり、ここで該−Ｃ３−８アルキレン−は、フッ素原子、Ｃ１−４アルキル、−Ｘ−Ｃ１−５アルキレン−等から独立して選択される４までの置換基で置換されていてもよく、ここでＸは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から独立して選択される１又は２個のヘテロ原子を有していてもよい５又は６員芳香環であり；Ｚは、カルボキシル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、テトラゾリル等であり；Ｋは、結合、Ｃ１−８アルキレン、チオ（Ｃ１−４）アルキレン等であり、ここで該Ｃ１−８アルキレンは一置換されていてもよく、また該Ｋは、フッ素原子、メチル又は塩素原子で一、二又は三置換されていてもよく；及びＭは、−Ａｒ、−Ａｒ１−Ｖ−ＡＰ、−Ａｒ１−Ｓ−ＡＰ等であり、ここでＡｒ、Ａｒ１及びＡＰはそれぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される１乃至４個のヘテロ原子を有していてもよい、部分飽和、全部飽和又は全部不飽和の５乃至８員環から選択される。〕を有するチオフェン誘導体化合物若しくはその医薬上許容される塩又はそのプロドラッグが開示されている。
さらに、特許文献２９（特許文献３０）には、下式
【００３７】
【化９】
2005272476.tif 000010
【００３８】
〔式中、Ωは、−ＮＲ４６Ｒ４７又は−ＯＲ４８であり、ここで、Ｒ４６及びＲ４７はそれぞれ独立して、水素原子、アルキル、シクロアルキル等から選択され、Ｒ４８は、水素原子、アルキル、アルキニル等から選択され；Ｂは、水素原子又はアルキルであり；Ｑは、水素原子、−ＯＲ２２、−ＳＲ２２等から選択され、ここで、Ｒ２２は、水素原子、アルキル、アルキル、水酸基、ハロゲン原子等で置換されていてもよいアリール等から選択され；Ｒ１９、Ｒ２０及びＲ２１はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基等から選択され；Ｘは、ＮＨ又はＳであり；Ｎは、０乃至６であり；Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素原子、アルキル及びシクロアルキルから選択される。〕を有する化合物が開示されている。
【００３９】
特許文献３１には、下式 
【００４０】
【化１０】
2005272476.tif 000011
【００４１】
〔式中、Ｒ１は、水素原子、低級アルキル、シクロアルキルチオ又は低級アルキルチオであり、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ独立して、水素原子又は低級アルキルであり；又はＲ１及びＲ２は、−ＣＨ２−、−ＣＯ−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−を形成してもよく；Ｒ４は、Ｈ２又はＯであり；Ｒ５は、水素原子、置換又は無置換の低級アルキル、低級アルケニル等から選択され；Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、水素原子、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨＲ１３ＣＯ２Ｒ１４、置換又は無置換の低級アルキル等から選択され、ここで、Ｒ１３は、置換又は無置換の低級アルキル等から選択され、Ｒ１４は、水素原子又は低級アルキルであり、又はＲ６及びＲ７はアリール又はヘテロシクリルを形成してもよく；Ｒ８及びＲ９はそれぞれ独立して、水素原子、置換又は無置換の低級アルキル、シクロアルキル等から選択され、及び、Ｒ１２は、ＮＲ９、Ｓ又はＯである。〕を有する化合物又はその医薬上許容される塩が開示されている。
【００４２】
特許文献３２及び特許文献３３には、下式
【００４３】
【化１１】
2005272476.tif 000012
【００４４】
〔式中、 Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基から選択され；Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、水素原子、置換されていてもよいピリジル又は置換されていてもよい芳香族炭化水素基であり、他方は置換されていてもよいピリジルであり；及び、Ｘは、酸化されていてもよい硫黄原子、酸素原子又は式ＮＲ４で示される基であり、ここで、Ｒ４は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基又はアシルである。〕を有する化合物又はその塩（これらはＮ−酸化されていてもよい。）が開示されている。
【００４５】
特許文献３４には、下式
【００４６】
【化１２】
2005272476.tif 000013
【００４７】
〔式中、Ｒ１は、置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、トリシクロアルキル又は置換されていてもよいアリールへテロ環基であり；及びＲ２は、水素原子又はハロゲン原子であり、又はＲ１及びＲ２は、隣接する原子と一緒になって、シクロアルケン環又はＮ含有ヘテロ環を形成してもよく；Ｒ３は、水素原子、ハロゲン原子、ＯＨ等から選択され；Ｒ４は、水素原子、アシル基、ＣＮ等から選択され；Ａは、アルキレン、アルケニ
レン又は単結合であり；Ｘは、単結合、Ｏ又はＳであり；及びＹは、Ｏ又はＳである。〕を有する化合物又はその塩が開示されている。
しかしながら、これらの公報のいずれにも、本発明のごとき構造を有する化合物の開示はもちろん、それを示唆する旨の記載も見当たらない。
【特許文献１】国際公開第００／１７２１１号パンフレット
【特許文献２】特表平１１−５０８９１９号公報
【特許文献３】米国特許第５，７７０，６２０号明細書
【特許文献４】国際公開第９８／２７０９２号パンフレット
【特許文献５】米国特許第６，０８０，７７２号明細書
【特許文献６】国際公開第９９／５８５２２号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／５８５１１号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９９／５８５２１号パンフレット
【特許文献９】米国特許第６，１１０，９６２号明細書
【特許文献１０】国際公開第９９／５８５１８号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第９９／６１４１９号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第９９／５８５２０号パンフレット
【特許文献１３】国際公開第９９／６１４３５号パンフレット
【特許文献１４】米国特許第６，１０３，７０８号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，１１０，９６３号明細書
【特許文献１６】米国特許第６，００１，８６７号明細書
【特許文献１７】米国特許第６，０５７，３１６号明細書
【特許文献１８】米国特許第６，０６３，８１５号明細書
【特許文献１９】国際公開第００／４５６３５号パンフレット
【特許文献２０】特表２０００−５０４０３９号公報
【特許文献２１】特開平４−１５４７７３号公報
【特許文献２２】国際公開第９４／０８９８２号パンフレット
【特許文献２３】国際公開第０２／３９９９７号パンフレット
【特許文献２４】特開２００３−２３１６７９公報
【特許文献２５】特開平９−６７２７１公報
【特許文献２６】国際公開第ＷＯ０２／１００８４６号パンフレット
【特許文献２７】国際公開第ＷＯ０２／３４７１１号パンフレット
【特許文献２８】国際公開第ＷＯ９８／２８２６４号パンフレット
【特許文献２９】国際公開第ＷＯ０１／２６６５６号パンフレット
【特許文献３０】特開２００３−５１１４１６号公報
【特許文献３１】国際公開第ＷＯ９７／３００５３号パンフレット
【特許文献３２】国際公開第ＷＯ９９／２１５５５号パンフレット
【特許文献３３】特開２０００−３０２６８０号公報
【特許文献３４】特開平５−２０２０４０号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９５年，第２７０巻，ｐ．７７２４−７７３０．
【非特許文献２】Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），１９９８年，第１２３巻，ｐ．８１３−８２０．
【非特許文献３】Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９年，第２８３巻，ｐ．１５４４−１５４８．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００４８】
本発明の目的は、優れた選択的ＰＴＰ１Ｂ阻害作用及びそれに基づく受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害作用を有し、糖尿病治療薬、高脂血症、肥満症又は糖尿病合併症治療薬、神経変性疾患等の疾患の治療薬として有用な化合物を提供することであ
る。
また、本発明の目的は、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、肥満症治療薬又は糖尿病合併症治療薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００４９】
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式［Ｉ］で示される複素芳香５員環化合物が、高いＰＴＰ１Ｂ阻害活性を示し、なおかつそれに比し他の蛋白質チロシンホスファターゼに対する阻害活性は低く、すなわち従来の化合物にはない優れた選択的ＰＴＰ１Ｂ阻害作用を有し、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、肥満症治療薬又は糖尿病合併症治療薬として有用であることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は下記［１］乃至［１１３］に示す化合物及びその医薬用途に関する。
［１］  一般式［Ｉ］
【００５０】
【化１３】
2005272476.tif 000014
【００５１】
〔式中、
Ｖは＝Ｎ−又は＝ＣＨ−を示し；
Ｗは−Ｓ−又は−Ｏ−を示し；
ｍは０、１又は２を示し；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-4アルキル基を示し；
Ｘは−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ5）−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ6）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ8）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ9）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）k−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）k−Ｎ（Ｒ５）−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ２）ｋ−ＣＨ（Ｒ６）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ2−
【００５２】
（式中、
ｋは０又は１乃至４の整数を示し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)Ｃ1-6アルキル基
（当該Ｃ1-6アルキル基は
(a)置換されてもよいアリール基、
(b)置換されてもよい芳香族ヘテロ環基、
(c)カルボキシ基、
(d)Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、
(e)−ＣＯ−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい芳香族ヘテロ環基、Ｃ1-6アルキル基（当該Ｃ1-6アルキル基は置換されてもよいアリール基、置換されてもよい芳香族ヘテロ環基、アリール基で置換されてもよいＣ1-4アルコキシ基及び置換されてもよいアリールオキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）を示すか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、インドリン環を形成してもよく、若しくはさらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子か
らなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよい５乃至７員ヘテロ環を形成してもよい）、
(f)−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は前記記載の通りである）、
(g)−Ｏ−Ｒ17
（式中、Ｒ17は水素原子、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい芳香族ヘテロ環基又はＣ1-6アルキル基（当該Ｃ1-6アルキル基は置換されてもよいアリール基、置換されてもよい芳香族ヘテロ環基、アリール基で置換されてもよいＣ1-4アルコキシ基及び置換されてもよいアリールオキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）を示す）、
(h)−ＣＯ−Ｒ17
（式中、Ｒ17は前記記載の通りである）、
(i)−ＳＯ2−Ｒ17
（式中、Ｒ17は前記記載の通りである）又は
(j)Ｃ3-7シクロアルキル基で置換されていてもよい）、
(3)−ＣＯ−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は前記記載の通りである）、
(4)−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は前記記載の通りである）、
(5)−ＣＯ−Ｒ17
（式中、Ｒ17は前記記載の通りである）、
(6)−ＳＯ2−Ｒ17
（式中、Ｒ17は前記記載の通りである）、
(7)置換されてもよいアリール基、
(8)置換されてもよい芳香族ヘテロ環基を示すか、又は
(9)Ｒ4及びＲ1が一緒になって
【００５３】
【化１４】
2005272476.tif 000015
【００５４】
（式中、ｉ及びｊは、それぞれ独立して、０、１又は２を示し、Ｒ２は前記記載の通りである）を形成してもよく、
(10)Ｒ5及びＲ9が一緒になって
【００５５】
【化１５】
2005272476.tif 000016
【００５６】
（式中、ａ及びｂは、それぞれ独立して、０、１又は２を示す）を形成してもよく、
(11)Ｒ5及びＲ10が一緒になって
【００５７】
【化１６】
2005272476.tif 000017
【００５８】
（式中、ｋ1及びｃは、それぞれ独立して、０又は１乃至４の整数を示す）を形成してもよく、
(12)Ｒ5及びＲ10が一緒になって
【００５９】
【化１７】
2005272476.tif 000018
【００６０】
（式中、ｄ及びｅは、それぞれ独立して、０、１又は２を示す）を形成してもよく、
(13)Ｒ６及びＲ１０が一緒になって
【００６１】
【化１８】
2005272476.tif 000019
【００６２】
（式中、ｋ１及びｃは前記記載の通りである）を形成してもよく、若しくは
(14)Ｒ7及びＲ１０が一緒になって
【００６３】
【化１９】
2005272476.tif 000020
【００６４】
（式中、Ｒ１０’は水素原子又はＣ１−６アルキル基を示す）を形成してもよい）を示し；
ｎは０又は１乃至４の整数を示し；
ｐは０又は１を示し；
Ｌは
(1)
【００６５】
【化２０】
2005272476.tif 000021
【００６６】
（式中、
Ｒ20は
(a)水素原子、
(b)Ｃ1-6アルキル基を示すか、又は
(c)Ｒ4又はＲ８と一緒になって
【００６７】
【化２１】
2005272476.tif 000022
【００６８】
（式中、ｎ１及びｑは、それぞれ独立して、０又は１乃至４の整数を示し、Ｒ９’は水素原子、水酸基、Ｃ１−６アルキル基、カルボキシ基又はＣ１−６アルコキシ基を示す）を形成してもよく、若しくは
(d)Ｒ4と一緒になって
【００６９】
【化２２】
2005272476.tif 000023
【００７０】
（式中、ｕ及びｖは、それぞれ独立して、０、１又は２を示す）を形成してもよく、
Ｒ21は水素原子、Ｃ1-6アルキル基（当該Ｃ1-6アルキル基は置換されてもよいアリール基又は置換されてもよい芳香族ヘテロ環基で置換されていてもよい）、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよい芳香族ヘテロ環基を示す）、
(2)
【００７１】
【化２３】
2005272476.tif 000024
【００７２】
（式中、
Ｅはアリール基又は芳香族ヘテロ環基を示し、
Ｒ22は
(a)水素原子、
(b)ハロゲン原子、
(c)Ｃ1-4アルキル基、
(d)カルボキシ基で置換されてもよいＣ1-4アルコキシ基、
(e)Ｃ1-6アルキルチオ基、
(f)ニトロ基、
(g)−Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）
（式中、Ｒ23及びＲ24は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-4アルキルカルボニル基（当該Ｃ1-4アルキルカルボニル基はアミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基又はジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基で置換されていてもよい）又はＣ1-4アルキルスルホニル基を示す）を示すか、又は
(h)Ｒ4と一緒になって
【００７３】
【化２４】
2005272476.tif 000025
【００７４】
（式中、ｎ2及びｗは、それぞれ独立して、０又は１乃至３の整数を示し、Ｅは前記記載の通りである）を形成してもよく、
(i)Ｒ4と一緒になって
【００７５】
【化２５】
2005272476.tif 000026
【００７６】
（式中、ｎ3及びｘは、それぞれ独立して、０又は１を示し、Ｅは前記記載の通りである）を形成してもよく、
(j)Ｒ7と一緒になって
【００７７】
【化２６】
2005272476.tif 000027
【００７８】
（式中、ｎ4及びｙは、それぞれ独立して、０、１又は２を示し、Ｅは前記記載の通りである）を形成してもよく、
(k)Ｒ7と一緒になって
【００７９】
【化２７】
2005272476.tif 000028
【００８０】
（式中、ｎ5及びｚは、それぞれ独立して、０又は１を示し、Ｅは前記記載の通りである）を形成してもよく、
(l)Ｒ8と一緒になって
【００８１】
【化２８】
2005272476.tif 000029
【００８２】
（式中、ｎ2及びｗは、それぞれ独立して、０又は１乃至３の整数を示し、Ｅは前記記載の通りである）を形成してもよく、若しくは
（m）Ｒ４と一緒になって
【００８３】
【化２９】
2005272476.tif 000030
【００８４】
（式中、Ｅは前記記載の通りである）を形成してもよく、又は、
(3)
【００８５】
【化３０】
2005272476.tif 000031
【００８６】
（式中、
Ｒ20、Ｒ21及びＥは前記記載の通りであり、
Ｒ25は
(a)水素原子、
(b)ハロゲン原子、
(c)Ｃ1-4アルキル基、
(d)カルボキシ基で置換されてもよいＣ1-4アルコキシ基、
(e)Ｃ1-6アルキルチオ基、
(f)ニトロ基又は
(g)−Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）
（式中、Ｒ23及びＲ24は前記記載の通りである）を示し；
Ｒは−ＣＯＯ（Ｒ19）、−Ａ1−ＣＯＯ（Ｒ19）又は−Ｏ−Ａ1−ＣＯＯ（Ｒ19）
（式中、Ａ1はＣ1-4アルキレン基を示し、Ｒ19は水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す）を示し；
Ｂはアリール基又は芳香族ヘテロ環基を示し；
【００８７】
Ｒ3は
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)Ｃ1-8アルキル基、
(4)Ｃ1-6アルコキシ基、
(5)Ｃ1-6アルキルアミノ基、
(6)ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、
(7)シアノ基、
(8)ニトロ基、
(9)Ｃ1-4ハロアルキル基、
(10)−Ｓ−Ｒ18（Ｒ18はＣ1-6アルキル基又はアリール基を示す）、
(11)−ＳＯ−Ｒ18（Ｒ18はＣ1-6アルキル基又はアリール基を示す）、
(12)−ＳＯ2−Ｒ18（Ｒ18はＣ1-6アルキル基又はアリール基を示す）、
(13)アリール基又は
(14)ヘテロ環基を示し；
【００８８】
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｎ（Ｒ12）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ12）−、−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｎ（Ｒ12）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ12）−又は−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−
（式中、
Ｒ11は
(1)水素原子、
(2)Ｃ1-8アルキル基
（当該Ｃ1-8アルキル基は
(a)Ｃ3-7シクロアルキル基、
(b)置換されてもよいアリール基、
(c)置換されてもよいヘテロ環基、
(d)水酸基、
(e)Ｃ1-4アルキルアミノ基及び
(f)ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）、
(3)Ｃ2-4アルケニル基、
(4)Ｃ1-4アルキルスルホニル基、
(5)Ｃ1-4アルキルカルボニル基
（当該Ｃ1-4アルキルカルボニル基は水酸基又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を示すか、又は
(6)Ｒ3と一緒になって
【００８９】
【化３１】
2005272476.tif 000032
【００９０】
（式中、ｔは１乃至４の整数を示し、Ｂは前記記載の通りである）を形成してもよく、
Ｒ12は
(1)水素原子、
(2)Ｃ1-8アルキル基
（当該Ｃ1-8アルキル基は
(a)Ｃ3-7シクロアルキル基、
(b)置換されてもよいアリール基、
(c)置換されてもよいヘテロ環基、
(d)水酸基、
(e)Ｃ1-4アルキルアミノ基及び
(f)ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）、
(3)Ｃ2-4アルケニル基、
(4)Ｃ1-4アルキルスルホニル基又は
(5)Ｃ1-4アルキルカルボニル基
（当該Ｃ1-4アルキルカルボニル基は水酸基又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-4アルキル基を示すか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルカンを形成してもよく、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、さらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよい５乃至７員ヘテロ環を形成してもよい）を示し
（但し、
ｍが０であり、ｐが１であり、Ｌが
【００９１】
【化３２】
2005272476.tif 000033
【００９２】
（式中、Ｒ20及びＲ21はそれぞれ水素原子を示し、Ｅはフェニル基を示し、Ｒ22は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はニトロ基を示し、Ｒ25は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はニトロ基を示す）である場合には、
Ｙは、
−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｎ（Ｒ12）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ12）−又は−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−（式中、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は前記記載の通りである）である）；
ｓは０又は１を示し；
ＡはＣ3-7シクロアルキル基で置換されてもよいＣ1-4アルキレン基を示し；
【００９３】
Ｚは
(1)Ｃ3-7シクロアルキル基
（当該Ｃ3-7シクロアルキル基はアリール基（当該アリール基はハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）又は芳香族ヘテロ環基（当該芳香族ヘテロ環基はハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）で置換されていてもよい）、
(2)アリール基
（当該アリール基は
(a)Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルキルカルボニル基で置換されてもよいヘテロ環基、
(b)水酸基、オキソ基、ハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(c)カルボキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ1-8アルキル基、
(f)Ｃ1-4ハロアルキル基、
(g)Ｃ1-4アルキルアミノ基、
(h)ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、
(i)Ｃ1-6アルキルチオ基、
(j)Ｃ1-4アルコキシ基
(k)Ｃ1-4アルキルカルボニル基及び
(l)ニトロ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）、
(3)芳香族ヘテロ環基
（当該芳香族ヘテロ環基は
(a)Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルキルカルボニル基で置換されてもよいヘテロ環基、
(b)水酸基、オキソ基、ハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(c)カルボキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ1-8アルキル基、
(f)Ｃ1-4ハロアルキル基、
(g)Ｃ1-4アルキルアミノ基、
(h)ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、
(i)Ｃ1-6アルキルチオ基、
(j)Ｃ1-4アルコキシ基、
(k)Ｃ1-4アルキルカルボニル基及び
(l)ハロゲン原子又はＣ1-4ハロアルキル基で置換されてもよいアリール基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）、
(4)インダニル基又は
(5)ピペラジニル基
（当該ピペラジニル基は
(a)フェニル基、
(b)フェニルＣ1-4アルキル基、
(c)ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾイル基及び
(d)フェニルＣ1-4アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）を示す〕で示される複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又
はそれらの医薬上許容し得る塩。
【００９４】
［２］  一般式［Ｉ］
【００９５】
【化３３】
2005272476.tif 000034
【００９６】
〔式中、
Ｖは＝Ｎ−又は＝ＣＨ−を示し；
Ｗは−Ｓ−又は−Ｏ−を示し；
ｍは０、１又は２を示し；
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-4アルキル基を示し；
【００９７】
Ｘは−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ5）−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ5）−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ6）−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ8）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ9）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）k−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ2−
（式中、
ｋは０又は１乃至４の整数を示し、
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9及びＲ10は、それぞれ独立して、
(1)水素原子、
(2)Ｃ1-6アルキル基
（当該Ｃ1-6アルキル基は
(a)置換されてもよいアリール基、
(b)置換されてもよい芳香族ヘテロ環基、
(c)カルボキシ基、
(d)Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、
(e)−ＣＯ−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、水素原子、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい芳香族ヘテロ環基、Ｃ1-6アルキル基（当該Ｃ1-6アルキル基は置換されてもよいアリール基、置換されてもよい芳香族ヘテロ環基、アリール基で置換されてもよいＣ1-4アルコキシ基及び置換されてもよいアリールオキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）を示すか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、インドリン環を形成してもよく、若しくはさらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよい５乃至７員ヘテロ環を形成してもよい）、
(f)−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は前記記載の通りである）、
(g)−Ｏ−Ｒ17
（式中、Ｒ17は水素原子、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい芳香族ヘテロ環基又はＣ1-6アルキル基（当該Ｃ1-6アルキル基は置換されてもよいアリール基、置換されてもよい芳香族ヘテロ環基、アリール基で置換されてもよいＣ1-4アルコキシ基及び置換されてもよいアリールオキシ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）を示す）、
(h)−ＣＯ−Ｒ17
（式中、Ｒ17は前記記載の通りである）、
(i)−ＳＯ2−Ｒ17
（式中、Ｒ17は前記記載の通りである）又は
(j)Ｃ3-7シクロアルキル基で置換されていてもよい）、
(3)−ＣＯ−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は前記記載の通りである）、
(4)−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は前記記載の通りである）、
(5)−ＣＯ−Ｒ17
（式中、Ｒ17は前記記載の通りである）、
(6)−ＳＯ2−Ｒ17
（式中、Ｒ17は前記記載の通りである）、
(7)置換されてもよいアリール基、
(8)置換されてもよい芳香族ヘテロ環基を示すか、又は
(9)Ｒ4及びＲ1が一緒になって
【００９８】
【化３４】
2005272476.tif 000035
【００９９】
（式中、ｉ及びｊは、それぞれ独立して、０、１又は２を示し、Ｒ２は前記記載の通りである）を形成してもよく、
(10)Ｒ5及びＲ9が一緒になって
【０１００】
【化３５】
2005272476.tif 000036
【０１０１】
（式中、ａ及びｂは、それぞれ独立して、０、１又は２を示す）を形成してもよく、
(11)Ｒ5及びＲ10が一緒になって
【０１０２】
【化３６】
2005272476.tif 000037
【０１０３】
（式中、ｋ1及びｃは、それぞれ独立して、０又は１乃至４の整数を示す）を形成してもよく、若しくは
(12)Ｒ5及びＲ10が一緒になって
【０１０４】
【化３７】
2005272476.tif 000038
【０１０５】
（式中、ｄ及びｅは、それぞれ独立して、０、１又は２を示す）を形成してもよい）を示し；
ｎは０又は１乃至４の整数を示し；
ｐは０又は１を示し；
Ｌは
(1)
【０１０６】
【化３８】
2005272476.tif 000039
【０１０７】
（式中、
Ｒ20は
(a)水素原子、
(b)Ｃ1-6アルキル基を示すか、又は
(c)Ｒ4と一緒になって
【０１０８】
【化３９】
2005272476.tif 000040
【０１０９】
（式中、ｎ1及びｑは、それぞれ独立して、０又は１乃至４の整数を示す）を形成してもよく、若しくは
(d)Ｒ4と一緒になって
【０１１０】
【化４０】
2005272476.tif 000041
【０１１１】
（式中、ｕ及びｖは、それぞれ独立して、０、１又は２を示す）を形成してもよく、
Ｒ21は水素原子、Ｃ1-6アルキル基（当該Ｃ1-6アルキル基は置換されてもよいアリール基又は置換されてもよい芳香族ヘテロ環基で置換されていてもよい）、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよい芳香族ヘテロ環基を示す）、
(2)
【０１１２】
【化４１】
2005272476.tif 000042
【０１１３】
（式中、
Ｅはアリール基又は芳香族ヘテロ環基を示し、
Ｒ22は
(a)水素原子、
(b)ハロゲン原子、
(c)Ｃ1-4アルキル基、
(d)カルボキシ基で置換されてもよいＣ1-4アルコキシ基、
(e)Ｃ1-6アルキルチオ基、
(f)ニトロ基、
(g)−Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）
（式中、Ｒ23及びＲ24は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-4アルキルカルボニル基（当該Ｃ1-4アルキルカルボニル基はアミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基又はジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基で置換されていてもよい）又はＣ1-4アルキルスルホニル基を示す）を示すか、又は
(h)Ｒ4と一緒になって
【０１１４】
【化４２】
2005272476.tif 000043
【０１１５】
（式中、ｎ2及びｗは、それぞれ独立して、０又は１乃至３の整数を示し、Ｅは前記記載の通りである）を形成してもよく、
(i)Ｒ4と一緒になって
【０１１６】
【化４３】
2005272476.tif 000044
【０１１７】
（式中、ｎ3及びｘは、それぞれ独立して、０又は１を示し、Ｅは前記記載の通りである）を形成してもよく、
(j)Ｒ7と一緒になって
【０１１８】
【化４４】
2005272476.tif 000045
【０１１９】
（式中、ｎ4及びｙは、それぞれ独立して、０、１又は２を示し、Ｅは前記記載の通りである）を形成してもよく、
(k)Ｒ7と一緒になって
【０１２０】
【化４５】
2005272476.tif 000046
【０１２１】
（式中、ｎ5及びｚは、それぞれ独立して、０又は１を示し、Ｅは前記記載の通りである）を形成してもよく、若しくは
(l)Ｒ8と一緒になって
【０１２２】
【化４６】
2005272476.tif 000047
【０１２３】
（式中、ｎ2及びｗは、それぞれ独立して、０又は１乃至３の整数を示し、Ｅは前記記載の通りである）を形成してもよい）又は
(3)
【０１２４】
【化４７】
2005272476.tif 000048
【０１２５】
（式中、
Ｒ20、Ｒ21及びＥは前記記載の通りであり、
Ｒ25は
(a)水素原子、
(b)ハロゲン原子、
(c)Ｃ1-4アルキル基、
(d)カルボキシ基で置換されてもよいＣ1-4アルコキシ基、
(e)Ｃ1-6アルキルチオ基、
(f)ニトロ基又は
(g)−Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）
（式中、Ｒ23及びＲ24は前記記載の通りである）を示し；
Ｒは−ＣＯＯ（Ｒ19）、−Ａ1−ＣＯＯ（Ｒ19）又は−Ｏ−Ａ1−ＣＯＯ（Ｒ19）
（式中、Ａ1はＣ1-4アルキレン基を示し、Ｒ19は水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す）を示し；
Ｂはアリール基又は芳香族ヘテロ環基を示し；
【０１２６】
Ｒ3は
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)Ｃ1-8アルキル基、
(4)Ｃ1-6アルコキシ基、
(5)Ｃ1-6アルキルアミノ基、
(6)ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基、
(7)シアノ基、
(8)ニトロ基、
(9)Ｃ1-4ハロアルキル基、
(10)−Ｓ−Ｒ18（Ｒ18はＣ1-6アルキル基又はアリール基を示す）、
(11)−ＳＯ−Ｒ18（Ｒ18はＣ1-6アルキル基又はアリール基を示す）又は
(12)−ＳＯ2−Ｒ18（Ｒ18はＣ1-6アルキル基又はアリール基を示す）を示し；
Ｙは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｎ（Ｒ12）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ12）−ＳＯ2−、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ12）−、−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−、−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｎ（Ｒ12）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ12）−又は−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−
（式中、
Ｒ11は
(1)水素原子、
(2)Ｃ1-8アルキル基
（当該Ｃ1-8アルキル基は
(a)Ｃ3-7シクロアルキル基、
(b)置換されてもよいアリール基、
(c)置換されてもよいヘテロ環基、
(d)水酸基、
(e)Ｃ1-4アルキルアミノ基及び
(f)ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）、
(3)Ｃ2-4アルケニル基、
(4)Ｃ1-4アルキルスルホニル基、
(5)Ｃ1-4アルキルカルボニル基
（当該Ｃ1-4アルキルカルボニル基は水酸基又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を示すか、又は
(6)Ｒ3と一緒になって
【０１２７】
【化４８】
2005272476.tif 000049
【０１２８】
（式中、ｔは１乃至４の整数を示し、Ｂは前記記載の通りである）を形成してもよく、
Ｒ12は
(1)水素原子、
(2)Ｃ1-8アルキル基
（当該Ｃ1-8アルキル基は
(a)Ｃ3-7シクロアルキル基、
(b)置換されてもよいアリール基、
(c)置換されてもよいヘテロ環基、
(d)水酸基、
(e)Ｃ1-4アルキルアミノ基及び
(f)ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）、
(3)Ｃ2-4アルケニル基、
(4)Ｃ1-4アルキルスルホニル基又は
(5)Ｃ1-4アルキルカルボニル基
（当該Ｃ1-4アルキルカルボニル基は水酸基又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい）を示し、
Ｒ13及びＲ14は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-4アルキル基を示すか、又はそれらが結合する炭素原子と一緒になってＣ3-7シクロアルカンを形成してもよく、若しくはそれらが結合する炭素原子と一緒になって、さらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよい５乃至７員ヘテロ環を形成してもよい）を示し
（但し、
ｍが０であり、ｐが１であり、Ｌが
【０１２９】
【化４９】
2005272476.tif 000050
【０１３０】
（式中、Ｒ20及びＲ21はそれぞれ水素原子を示し、Ｅはフェニル基を示し、Ｒ22は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はニトロ基を示し、Ｒ25は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基又はニトロ基を示す）である場合には、
Ｙは、
−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｎ（Ｒ12）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ12）−又は−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）
−Ｏ−（式中、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は前記記載の通りである）である）；
ｓは０又は１を示し；
ＡはＣ3-7シクロアルキル基で置換されてもよいＣ1-4アルキレン基を示し；
【０１３１】
Ｚは
(1)Ｃ3-7シクロアルキル基
（当該Ｃ3-7シクロアルキル基はアリール基（当該アリール基はハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）又は芳香族ヘテロ環基（当該芳香族ヘテロ環基はハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基で置換されてもよい）で置換されていてもよい）、
(2)アリール基
（当該アリール基は
(a)Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルキルカルボニル基で置換されてもよいヘテロ環基、
(b)水酸基、オキソ基、ハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(c)カルボキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ1-8アルキル基、
(f)Ｃ1-4ハロアルキル基、
(g)Ｃ1-4アルキルアミノ基、
(h)ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、
(i)Ｃ1-6アルキルチオ基、
(j)Ｃ1-4アルコキシ基及び
(k)Ｃ1-4アルキルカルボニル基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）、
(3)芳香族ヘテロ環基
（当該芳香族ヘテロ環基は
(a)Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルキルカルボニル基で置換されてもよいヘテロ環基、
(b)水酸基、オキソ基、ハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(c)カルボキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ1-8アルキル基、
(f)Ｃ1-4ハロアルキル基、
(g)Ｃ1-4アルキルアミノ基、
(h)ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、
(i)Ｃ1-6アルキルチオ基、
(j)Ｃ1-4アルコキシ基、
(k)Ｃ1-4アルキルカルボニル基及び
(l)ハロゲン原子又はＣ1-4ハロアルキル基で置換されてもよいアリール基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）、
(4)インダニル基又は
(5)ピペラジニル基
（当該ピペラジニル基は
(a)フェニル基、
(b)フェニルＣ1-4アルキル基、
(c)ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾイル基及び
(d)フェニルＣ1-4アルコキシカルボニル基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい）を示す〕で示される上記［１］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１３２】
［３］  一般式［Ｉ］において、
Ｒ3は
(1)水素原子、
(2)ハロゲン原子、
(3)Ｃ1-6アルキル基又は
(4)Ｃ1-4アルコキシ基を示し；
Ｙは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｎ（Ｒ12）−ＣＯ−、−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−、−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｎ（Ｒ12）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ12）−又は−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−（式中、
Ｒ11は
(1)水素原子、
(2)Ｃ1-8アルキル基を示すか、又は
(3)Ｒ3と一緒になって
【０１３３】
【化５０】
2005272476.tif 000051
【０１３４】
（式中、ｔは３を示し、Ｂは上記［２］記載の通りである）を形成してもよく、
Ｒ12は水素原子又はＣ1-8アルキル基を示し、
Ｒ13及びＲ14はそれぞれ水素原子を示す）を示し
（但し、
ｍが０であり、ｐが１であり、Ｌが
【０１３５】
【化５１】
2005272476.tif 000052
【０１３６】
（式中、Ｒ20及びＲ21はそれぞれ水素原子を示し、Ｅはフェニル基を示し、Ｒ22は水素原子、Ｃ1-4アルコキシ基又はニトロ基を示し、Ｒ25は水素原子、Ｃ1-4アルコキシ基又はニトロ基を示す）である場合には、
Ｙは、
−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｎ（Ｒ12）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ12）−又は−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−（式中、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は前記記載の通りである）を示す）；
ｓは０又は１を示し；
ＡはＣ1-4アルキレン基を示し；
【０１３７】
Ｚは
(a)ハロゲン原子及びＣ1-6アルキル基からなる群より選択される１乃至３の置換基で置
換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(b)ハロゲン原子、
(c)Ｃ1-8アルキル基、
(d)Ｃ1-4ハロアルキル基、
(e)ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、
(f)Ｃ1-6アルキルチオ基及び
(g)Ｃ1-4アルキルカルボニル基
からなる群より選択される置換基で置換されたアリール基を示す上記［１］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１３８】
［４］  Ｖが＝Ｎ−であり且つＷが−Ｓ−若しくは−Ｏ−であるか、又はＶが＝ＣＨ−であり且つＷが−Ｓ−である上記［３］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１３９】
［５］  ＺがＣ1-8アルキル基で置換されたフェニル基である上記［４］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１４０】
［６］  Ｙが−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｎ（Ｒ12）−若しくは−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−（式中、Ｒ12、Ｒ13及びＲ14は上記［３］に記載の通りである）であり且つｓが０であるか、又はＹが−Ｏ−若しくは−Ｎ（Ｒ11）−（式中、Ｒ11は上記［３］に記載の通りである）であり且つｓが１であり、Ａがメチレン基である上記［５］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１４１】
［７］  Ｖが＝ＣＨ−であり、Ｗが−Ｓ−であり、且つ前記のＶ及びＷが構成するチオフェン環上におけるＢの置換位置が４位又は５位である上記［６］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１４２】
［８］  Ｂがフェニル基である上記［７］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１４３】
［９］  ｍが１であり；
Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子であり；
Ｘが−Ｎ（Ｒ4）−又は−Ｏ−
（式中、Ｒ4は
(a)アリール基、
(b)１乃至３個のＣ1-8アルキル基で置換されてもよい芳香族ヘテロ環基又は
(c)−ＣＯ−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、水素原子又はアリール基（当該アリール基は１乃至３個のＣ1-8アルキル基で置換されていてもよい）を示す）
で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示す）であり；
ｎが０又は１であり；
ｐが０又は１であり；
Ｌが
(1)
【０１４４】
【化５２】
2005272476.tif 000053
【０１４５】
（式中、Ｒ20はＲ4と一緒になって
【０１４６】
【化５３】
2005272476.tif 000054
【０１４７】
（式中、ｕは１を示し、ｖは１を示し、Ｒ２は前記記載の通りである）を形成し、
Ｒ21は水素原子を示す）又は
(2)
【０１４８】
【化５４】
2005272476.tif 000055
【０１４９】
（式中、Ｅは芳香族ヘテロ環基を示し、Ｒ22は水素原子を示す）であり；
Ｒが−ＣＯＯ（Ｒ19）
（式中、Ｒ19は水素原子を示す）である上記［８］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１５０】
［１０］  Ｘが−Ｎ（Ｒ4）（式中、Ｒ4は上記［９］に記載の通りである）であり、ｎが１であり、ｐが０である上記［９］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１５１】
［１１］  Ｒ4が１個のＣ1-8アルキル基で置換されてもよい芳香族ヘテロ環基で置換されたメチル基である上記［１０］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１５２】
［１２］  上記［１１］記載の芳香族ヘテロ環がチアゾリル基、オキサゾリル基又はベンズイミダゾリル基である上記［１１］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１５３】
［１３］  Ｒ4が−ＣＯ−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）（式中、Ｒ15は水素原子を示し、Ｒ16は１個のＣ1-8アルキル基で置換されてもよいアリール基を示す）で置換されたメチル基である上記［１０］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１５４】
［１４］  Ｖが＝Ｎ−であり、Ｗが−Ｓ−であり、且つ前記のＶ及びＷが構成するチアゾール環上におけるＢの置換位置が４位である上記［６］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１５５】
［１５］  Ｂがフェニル基である上記［１４］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１５６】
［１６］  ｍが０又は１であり；
Ｒ1及びＲ2が、それぞれ独立して、水素原子又はＣ1-4アルキル基であり；
Ｘが−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ5）−ＣＯ−Ｏ−、−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7）−、−Ｎ（Ｒ9）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）k−Ｎ（Ｒ5）−、−Ｏ−、−Ｓ−又は−ＳＯ2−
（式中、
Ｒ4は
(1)水素原子、
(2)Ｃ1-6アルキル基
（当該Ｃ1-6アルキル基は
(a)ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基及びＣ1-4ハロアルキル基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいアリール基、
(b)１乃至３個のＣ1-8アルキル基で置換されてもよい芳香族ヘテロ環基、
(c)カルボキシ基、
(d)Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、
(e)−ＣＯ−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、水素原子、アリール基（当該アリール基はＣ1-8アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルボキシ基及びジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）、芳香族ヘテロ環基、Ｃ1-6アルキル基（当該Ｃ1-6アルキル基はアリール基で置換されていてもよい）を示すか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、さらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよい５乃至７員ヘテロ環を形成してもよい）、
(f)−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、水素原子又はアリール基を示す）、
(g)−Ｏ−Ｒ17
（式中、Ｒ17はアリール基を示す）又は
(h)Ｃ3-7シクロアルキル基で置換されていてもよい）、
(3)−ＣＯ−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、水素原子、アリール基（当該アリール基は１乃至３個のＣ1-8アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキル基を示すか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、インドリン環を形成してもよく、若しくはさらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよい５乃至７員ヘテロ環を形成してもよい）、
(4)−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、アリール基又はＣ1-6アルキル基を示す）、
(5)−ＣＯ−Ｒ17
（式中、Ｒ17はアリール基（当該アリール基はＣ1-8アルキル基及びＣ1-4アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）、芳香族ヘテロ環基又はＣ1-6アルキル基（当該Ｃ1-6アルキル基は、ハロゲン原子及びＣ1-8アルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいアリール基、芳香族ヘテロ環基、アリール基で置換されてもよいＣ1-4アルコキシ基又は１乃至３個のＣ1-8アルキル基で置換されてもよいアリールオキシ基で置換されていてもよい）を示す）、
(6)−ＳＯ2−Ｒ17
（式中、Ｒ17はアリール基を示す）、
(7)アリール基を示すか、又は
(8)Ｒ1と一緒になって
【０１５７】
【化５５】
2005272476.tif 000056
【０１５８】
（式中、ｉ及びｊはそれぞれ１を示し、Ｒ２は前記記載の通りである）を形成してもよく、
Ｒ5は水素原子又はアリール基若しくはＣ3-7シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ7は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ9は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
ｋは２を示し、
Ｒ10は
(1)水素原子、
(2)Ｃ1-6アルキル基を示すか、又は
(3)Ｒ5と一緒になって
【０１５９】
【化５６】
2005272476.tif 000057
【０１６０】
（式中、ｋ1及びｃはそれぞれ２を示す）を形成してもよい）であり；
ｎが０又は１乃至３の整数であり；
ｐが０又は１であり；
Ｌが
(1)
【０１６１】
【化５７】
2005272476.tif 000058
【０１６２】
（式中、
Ｒ20は
(a)水素原子、
(b)Ｃ1-6アルキル基を示すか、又は
(c)Ｒ4と一緒になって
【０１６３】
【化５８】
2005272476.tif 000059
【０１６４】
（式中、ｎ1及びｑは、それぞれ独立して、１乃至３の整数を示す）を形成してもよく、若しくは
(d)Ｒ4と一緒になって
【０１６５】
【化５９】
2005272476.tif 000060
【０１６６】
（式中、ｕは１を示し、ｖは１を示す）を形成してもよく、
Ｒ21は水素原子、Ｃ1-6アルキル基（当該Ｃ1-6アルキル基は１乃至３個のハロゲン原子で置換されてもよいアリール基で置換されていてもよい）又はアリール基を示す）又は
(2)
【０１６７】
【化６０】
2005272476.tif 000061
【０１６８】
（式中、
Ｅはアリール基又は芳香族ヘテロ環基を示し、
Ｒ22は
(a)水素原子、
(b)カルボキシ基で置換されてもよいＣ1-4アルコキシ基、
(c)ニトロ基、
(d)−Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）
（式中、Ｒ23及びＲ24は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ1-4アルキルカルボニル基（当該Ｃ1-4アルキルカルボニル基はＣ1-4アルキルアミノ基又はジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基で置換されていてもよい）又はＣ1-4アルキルスルホニル基を示す）を示すか、又は
(e)Ｒ4と一緒になって
【０１６９】
【化６１】
2005272476.tif 000062
【０１７０】
（式中、ｎ3は０を示し、ｘは１を示し、Ｅは前記記載の通りである）を形成してもよい）であり；
Ｒが−ＣＯＯ（Ｒ19）
（式中、Ｒ19は水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す）である上記［１５］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１７１】
［１７］  ｍが１であり、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子である上記［１６］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１７２】
［１８］  Ｘが−Ｎ（Ｒ4）（式中、Ｒ4は上記［１６］に記載の通りである）であり、ｎが１であり、ｐが０である上記［１７］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１７３】
［１９］  Ｒ4が
(a)ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基及びＣ1-4ハロアルキル基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいアリール基、
(b)１乃至３個のＣ1-8アルキル基で置換されてもよい芳香族ヘテロ環基、
(c)カルボキシ基、
(d)Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、
(e)−ＣＯ−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、水素原子、アリール基（当該アリール基はＣ1-8アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルボキシ基及びジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）、芳香族ヘテロ環基、Ｃ1-6アルキル基（当該Ｃ1-6アルキル基はアリール基で置換されていてもよい）を示すか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、さらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよい５乃至７員ヘテロ環を形成してもよい）、
(f)−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、水素原子又はアリール基を示す）、
(g)−Ｏ−Ｒ17
（式中、Ｒ17はアリール基を示す）又は
(h)Ｃ3-7シクロアルキル基
で置換されていてもよいＣ1-6アルキル基である上記［１８］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１７４】
［２０］  Ｒ4が１個のＣ1-8アルキル基で置換されてもよい芳香族ヘテロ環基で置換されたメチル基である上記［１９］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１７５】
［２１］  上記［２０］記載の芳香族ヘテロ環がチアゾリル基、オキサゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピリジル基又はキノリル基である上記［２０］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１７６】
［２２］  Ｒ4が−ＣＯ−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）（式中、Ｒ15は水素原子を示し、Ｒ16は１個のＣ1-8アルキル基で置換されてもよいアリール基を示す）で置換されたメチル基である上記［１９］記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
【０１７７】
［２３］  以下の化合物からなる群より選択される上記［１］乃至［２２］のいずれかに記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
（１）5-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-ニコチン酸、
（２）4-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-安息香酸、
（３）6-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-ニコチン酸、
（４）5-{4-[4-({メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-ニコチン酸、
（５）4-{4-[4-({メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-安息香酸、
（６）6-[4-(4-{[(4-イソプロピル-フェニル)-(1-プロピル-ブチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-ニコチン酸、
（７）5-[4-(4-{[(4-イソプロピル-フェニル)-(1-プロピル-ブチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-ニコチン酸、
（８）5-[4-(4-{[イソブチル-(4-イソプロピル-フェニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-ニコチン酸、
（９）4-[4-(4-{[(4-イソプロピル-フェニル)-(1-プロピル-ブチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-安息香酸、
（１０）3-[4-(4-{[(4-イソプロピル-フェニル)-(1-プロピル-ブチル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-安息香酸、
【０１７８】
（１１）6-[4-(4-{[(1-エチル-プロピル)-(4-イソプロピル-フェニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-ニコチン酸、
（１２）5-[4-(4-{[(1-エチル-プロピル)-(4-イソプロピル-フェニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-ニコチン酸、
（１３）4-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチルチオ}-安息香酸、
（１４）4-{4-[4-({メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチルチオ}-安息香酸、
（１５）4-(メチル-{4-[4-({メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-スルファモイル)-安息香酸、
（１６）4-(メチル-{4-[4-({メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-スルファモイル)-酪酸ナトリウム、
（１７）4-{[(4-{4-[(4-シクロヘキシル-フェニルアミノ)-メチル]-フェニル}-チアゾール-2-イル)-メチル-アミノ]-メチル}-安息香酸、
（１８）4-({[4-(4-{[(4-シクロヘキシル-フェニル)-メチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イル]-メチル-アミノ}-メチル)-安息香酸、
（１９）4-[(メチル-{4-[4-({メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-アミノ)-メチル]-安息香酸、
（２０）4-[({4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-メチル-アミノ)-メチル]-安息香酸、
【０１７９】
（２１）(S)-({4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-メチル-アミノ)-フェニル-酢酸、
（２２）(S)-2-({4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-メチル-アミノ)-3-フェニル-プロピオン酸、
（２３）{ベンジル-[4-(4-{[(4-tert-ブチル-フェニル)-イソブチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（２４）{ベンジル-[4-(4-{[(4-クロロ-フェニル)-イソブチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（２５）(ベンジル-{4-[4-({メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（２６）(ベンジル-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（２７）{1-[4-(4-{[(4-tert-ブチル-フェニル)-イソブチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-3-フェニル-ウレイド}-酢酸、
（２８）{ベンゾイル-[4-(4-{[(4-tert-ブチル-フェニル)-イソブチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（２９）[[4-(4-{[(4-tert-ブチル-フェニル)-イソブチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-(ピリジン-2-イルカルボニル)-アミノ]-酢酸、
（３０）[[4-(4-{[(4-tert-ブチル-フェニル)-イソブチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-(ピリジン-3-イルカルボニル)-アミノ]-酢酸、
【０１８０】
（３１）{ベンゼンスルホニル-[4-(4-{[(4-tert-ブチル-フェニル)-イソブチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（３２）2-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、
（３３）(S)-2-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、
（３４）(S)-2-{4-[4-({メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、
（３５）(S)-2-[4-(4-{[(1-エチル-プロピル)-(4-イソプロピル-フェニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、
（３６）4-({4-[4-(4-シクロヘキシル-フェノキシメチル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-メチル-アミノ)-安息香酸、
（３７）4-[({4-[4-(4-シクロヘキシル-フェノキシメチル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-メチル-アミノ)-メチル]-安息香酸、
（３８）4-{[(4-{4-[4-(1,1-ジメチル-プロピル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イル)-メチル-アミノ]-メチル}-安息香酸、
（３９）4-{[メチル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イル)-アミノ]-メチル}-安息香酸、
（４０）4-{[メチル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イル)-アミノ]-メチル}-安息香酸ナトリウム、
【０１８１】
（４１）(S)-[メチル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-フェニル-酢酸、
（４２）(S)-2-[メチル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、
（４３）(ベンジル-{4-[4-(2-tert-ブチル-4-メチル-フェノキシメチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（４４）[ベンジル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（４５）2-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、
（４６）(S)-2-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、
（４７）(R)-2-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、
（４８）5-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメトキシ)-ニコチン酸、
（４９）4-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメトキシ)-安息香酸、
（５０）4-[メチル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-スルファモイル]-安息香酸、
【０１８２】
（５１）4-[メチル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-スルファモイル]-酪酸、
（５２）4-({4-[4-(4-シクロヘキシル-フェニルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-メチル-アミノ)-安息香酸、
（５３）4-[({4-[4-(4-シクロヘキシル-フェニルカルバモイル)-フェニル]-チアゾール-2-イル}-メチル-アミノ)-メチル]-安息香酸、
（５４）[ベンジル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニルカルバモイル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（５５）[ベンジル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルカルバモイル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（５６）{ベンジル-[4-(4-{メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-カルバモイル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（５７）{ベンジル-[4-(4-{エチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-カルバモイル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（５８）5-{4-[4-({(2-ヒドロキシ-2-メチル-プロピル)-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-ニコチン酸、
（５９）[[4-(4-{[(4-tert-ブチル-フェニル)-イソブチル-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-(モルホリン-4-カルボニル)-アミノ]-酢酸、
（６０）5-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-ニコチン酸ナトリウム、
【０１８３】
（６１）(S)-2-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸ナトリウム、
（６２）5-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメトキシ)-ニコチン酸ナトリウム、
（６３）3-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル] -チアゾール-2-イルメトキシ}-5-メトキシ-安息香酸、
（６４）(1-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-3-フェニル-ウレイド)-酢酸、
（６５）(1-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-3-p-トリル-ウレイド)-酢酸、
（６６）[1-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-酢酸、（６７）(1-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-3-メチル-3-フェニル-ウレイド)-酢酸、
（６８）5-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-ニコチン酸、
（６９）[3-フェニル-1-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-ウレイド]-酢酸、
（７０）(3-(2,6-ジメチル-フェニル)-1-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-ウレイド)-酢酸、
【０１８４】
（７１）({4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-フェニルカルバモイルメチル-アミノ)-酢酸、
（７２）(1-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-3-イソプロピル-ウレイド)-酢酸、
（７３）3-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-イソキサゾール-5-カルボン酸、
（７４）5-[4-(4-{[(2-エチル-ブチル)-(4-イソプロピル-フェニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-ニコチン酸、
（７５）[{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-(ピペリジン-1-カルボニル)-アミノ]-酢酸、
（７６）2-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメトキシ)-ニコチン酸、
（７７）[{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-(p-トリルカルバモイル-メチル)-アミノ]-酢酸、
（７８）{{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-[(4-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミノ}-酢酸、
（７９）(1-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-3-メチル-3-フェニル-ウレイド)-酢酸、
（８０）(1-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-3-p-トリル-ウレイド)-酢酸、
【０１８５】
（８１）((2,3-ジヒドロ-インドール-1-カルボニル)-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（８２）3-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメトキシ)-ピリジン-2-カルボン酸、
（８３）{[4-(4-{[(2-エチル-ブチル)-(4-イソプロピル-フェニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-フェニルカルバモイルメチル-アミノ}-酢酸、
（８４）{[4-(4-{[(2-エチル-ブチル)-(4-イソプロピル-フェニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-[(4-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミノ}-酢酸、
（８５）4-(2-{カルボキシメチル-[4-(4-{[(2-エチル-ブチル)-(4-イソプロピル-フェニル)-アミノ]-メチル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-アセチルアミノ)-安息香酸、
（８６）6-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメトキシ)-ピリジン-2-カルボン酸、
（８７）5-{4-[4-({イソブチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-ニコチン酸、
（８８）(1-{4-[4-({イソブチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-3-フェニル-ウレイド)-酢酸、
（８９）5-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-ニコチン酸メチルエステル、
（９０）4-アミノ-3-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-安息香酸、
【０１８６】
（９１）3-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-安息香酸、
（９２）3-({4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-安息香酸、
（９３）3-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-4-ニトロ-安息香酸、
（９４）((1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（９５）[フェニルカルバモイルメチル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（９６）[(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-3-イルカルバモイルメチル)-アミノ]-酢酸、
（９７）[[(4-ジメチルアミノ-フェニルカルバモイル)-メチル]-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（９８）[[(4-メトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（９９）[[(イソプロピル-フェニル-カルバモイル)-メチル]-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチ
ル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（１００）[(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-2-イルカルバモイルメチル)-アミノ]-酢酸、
【０１８７】
（１０１）[(2-オキソ-2-ピロリジン-1-イル-エチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（１０２）[(4-メチル-チアゾール-2-イルメチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（１０３）4-(3-シクロヘキシルメチル-3-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-ウレイド)-安息香酸、
（１０４）4-(3-イソブチル-3-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-ウレイド)-安息香酸、
（１０５）(1-{4-[4-({イソブチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-3-メチル-3-フェニル-ウレイド)-酢酸、
（１０６）({4-[4-({イソブチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-フェニルカルバモイルメチル-アミノ)-酢酸、
（１０７）{{4-[4-({イソブチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-[(4-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-メチル]-アミノ}-酢酸、
（１０８）4-アセチルアミノ-3-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-安息香酸、
（１０９）4-(2-ジメチルアミノ-アセチルアミノ)-3-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-安息香酸、
（１１０）((1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
【０１８８】
（１１１）[(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（１１２）3-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-4-メタンスルホニルアミノ-安息香酸、
（１１３）4-イソブチリルアミノ-3-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-安息香酸、
（１１４）4-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-6-カルボン酸、
（１１５）4-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-カルボン酸、
（１１６）({4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]チアゾール-2-イルメチル}-{メチル-フェニル-アミノ-スルホニル}-アミノ)-酢酸、
（１１７）([(4-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-メチル]-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（１１８）([(3,5-ジメチル-フェニルカルバモイル)-メチル]-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（１１９）([(4-ジメチルアミノ-フェニルカルバモイル)-メチル]-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)- フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（１２０）((ベンジルカルバモイル-メチル)-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
【０１８９】
（１２１）[{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-[2-(モルホリン-4-イル)-2-オキソ-エチル]-アミノ]-酢酸、
（１２２）[{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]- チアゾール-2-イルメチル}-(2-フェノキシ-エチル)-アミノ]-酢酸、
（１２３）[{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-(2-フェニルアミノ-エチル)-アミノ]-酢酸、
（１２４）2-カルボキシメトキシ-5-({4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-メチル-アミノ)-安息香酸、
（１２５）2-カルボキシメトキシ-5-[メチル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-安息香酸、
（１２６）3-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル] -チアゾール-2-イルメトキシ}-4-(2-メチルアミノ-アセチルアミノ)-安息香酸、
（１２７）[(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルメチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（１２８）[フェニル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（１２９）[(2-フェノキシ-アセチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（１３０）[(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-(2-p-トリルオキシ-アセチル)-アミノ]-酢酸、
【０１９０】
（１３１）(エトキシカルボニルメチル-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸  二塩酸塩、
（１３２）((4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルメチル)-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（１３３）6-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-ピリジン-2-カルボン酸、
（１３４）[(2-ベンジルオキシ-アセチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（１３５）[[2-(4-イソプロピル-フェノキシ)-アセチル]-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（１３６）[(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イルメチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（１３７）5-(4-{5-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-チオフェン-2-イル}-チアゾール-2-イルメトキシ)-ニコチン酸、
（１３８）((4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルメチル)-{4-[6-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-ベンゾオキサゾール-2-イル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（１３９）((1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-{4-[6-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-ベンゾオキサゾール-2-イル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（１４０）5-{4-[6-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-ベンゾオキサゾール-2-イル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-ニコチン酸、
【０１９１】
（１４１）[(5-tert-ブチル-チアゾール-2-イルメチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（１４２）[{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-(2-オキソ-2-ピペリジン-1-イル-エチル)-アミノ]-酢酸、
（１４３）6-[メチル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-ピリジン-2-カルボン酸、
（１４４）({4-[6-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-ベンゾオキサゾール-2-イル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（１４５）(S)-(カルボキシメチル-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-フェニル-酢酸、（１４６）((4,5-ジメチル-チアゾール-2-イルメチル)- {4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（１４７）[(5-tert-ブチル-オキサゾール-2-イルメチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（１４８）[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（１４９）(イソブトキシカルボニルメチル-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸  二塩酸塩、
（１５０）({4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-プロポキシカルボニルメチル-アミノ)-酢酸  二塩酸塩、
【０１９２】
（１５１）1-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-カルボン酸  塩酸塩、
（１５２）1-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-ピペリジン-4-カルボン酸、
（１５３）4-[4-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-安息香酸、
（１５４）4-(4-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-ピペラジン-1-イル)-安息香酸、
（１５５）2-[4-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-安息香酸、
（１５６）3-[4-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-安息香酸、
（１５７）4-(4-{1-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-1H-インドール-3-イル}-チアゾール-2-イルメトキシ)-安息香酸、
（１５８）4-{4-[1-(4-イソプロピル-ベンジル)-5-(1-プロピル-ブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-安息香酸、
（１５９）4-{4-[1-(6-メチル-(ピリジン-2-イルメチル))-5-(1-プロピル-ブチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-安息香酸、
（１６０）2-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-
2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸、
【０１９３】
（１６１）4-[1-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-安息香酸、
（１６２）3-[1-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-安息香酸、
（１６３）6-[(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-カルバモイル]-ニコチン酸、
（１６４）2-[1-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-安息香酸、
（１６５）1-(4-{1-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-1H-インドール-3-イル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-カルボン酸、
（１６６）2-(4-{1-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-1H-インドール-3-イル}-チアゾール-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸、
（１６７）3-[(4-{1-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-1H-インドール-3-イル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-安息香酸、
（１６８）6-[(2-アミノ-エチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-カルバモイル]-ニコチン酸  塩酸塩、
（１６９）2-(4-{1-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-チアゾール-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸、
（１７０）3-[4-(4-{1-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-安息香酸、
【０１９４】
（１７１）4-[1-(4-{1-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-イル]-安息香酸、
（１７２）3-[4-(4-{1-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-1H-インドール-3-イル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-安息香酸、
（１７３）3-(1-{4-[4-(3,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-ピペリジン-4-イル)-安息香酸、
（１７４）3-(1-{4-[4-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-ピペリジン-4-イル)-安息香酸、
（１７５）3-(1-{4-[4-(4-ブトキシ-ベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-ピペリジン-4-イル)-安息香酸、
（１７６）5-メチル-2-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸、
（１７７）5-メチル-1-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸、
（１７８）5-tert-ブチル-1-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボン酸、
（１７９）5-tert-ブチル-2-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸、
（１８０）(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-(4-{1-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-1H-インドール-3-イル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピロリジン-2-カルボン酸、
【０１９５】
（１８１）4-[4-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-1-イル]-安息香酸、
（１８２）1-(4-{1-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-1H-インドール-3-イル}-チアゾール-2-イルメチル)-1H-インドール-3-カルボン酸、
（１８３）1-(4-{2-フェニル-1-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-1H-インドール-3-イル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-カルボン酸、
（１８４）3-(1-{4-[4-(4-メチル-3-ニトロ-ベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-ピペリジン-4-イル)-安息香酸、
（１８５）2-{4-[1-(4-イソプロピル-ベンジル)-6-(モルホリン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-チアゾール-2-イルメチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸、
（１８６）3-(4-{4-[1-(4-イソプロピル-ベンジル)-6-(モルホリン-4-イル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-チアゾール-2-イルメチル}-ピペラジン-1-イル)-安息香酸、
（１８７）{ベンジル-[4-(4-{メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-オキサゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（１８８）5-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメトキシ)-ニコチン酸、
（１８９）4-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメトキシ)-安息香酸、
（１９０）4-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチルチオ)-安息香酸、
【０１９６】
（１９１）4-{4-[4-(4-シクロヘキシル-ベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチルチオ}-安息香酸、
（１９２）4-{4-[4-(4-シクロヘキシル-ベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメタンスルホニル}-安息香酸、
（１９３）4-[メチル-(4-{5-メチル-2-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-スルファモイル]-安息香酸、
（１９４）4-[メチル-(4-{5-メチル-2-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-安息香酸、
（１９５）(ベンジル-{4-[5-メチル-2-(4-トリフルオロメチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（１９６）[ベンジル-(4-{5-メチル-2-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（１９７）[ベンジル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（１９８）[ベンジル-(4-{4-[4-(1-エチル-プロピル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（１９９）(ベンジル-{4-[5-tert-ブチル-2-(4-イソブチル-ベンジルオキシ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（２００）[ベンジル-(4-{5-クロロ-2-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
【０１９７】
（２０１）[(4-{4-[4-(1-エチル-プロピル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-(4-フルオロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
（２０２）[(4-{4-[4-(1-エチル-プロピル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-(4-イソプロピル-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
（２０３）[(4-{4-[4-(1-エチル-プロピル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
（２０４）[(4-クロロ-ベンジル)-(4-{4-[4-(1-エチル-プロピル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（２０５）[(3,5-ジメチル-ベンジル)-(4-{4-[4-(1-エチル-プロピル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（２０６）[(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（２０７）[(4-{4-[4-(1-エチル-プロピル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-
イルメチル)-(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（２０８）[(4-{5-メチル-2-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（２０９）[ベンゾイル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（２１０）[(4-{4-[4-(1-エチル-プロピル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-(4-メチル-ベンゾイル)-アミノ]-酢酸、
【０１９８】
（２１１）[(4-メトキシ-ベンゾイル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（２１２）2-(4-{5-メチル-2-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、
（２１３）(S)-2-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、
（２１４）{ベンジル-[4-(4-{[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンジル]-メチル-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（２１５）{ベンジル-[4-(4-{[trans-4-(4-tert-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルメチル]-メチル-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（２１６）[ベンジル-(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（２１７）3-[ベンジル-(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸、
（２１８）(ベンジル-{4-[4-({2-[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-フェニル]-エチル}-メチル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（２１９）{ベンジル-[4-(4-{メチル-[4-(trans-4-メチル-シクロヘキシル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（２２０）{ベンジル-[4-(4-{[4-(cis-4-フルオロ-シクロヘキシル)-ベンジル]-メチル-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
【０１９９】
（２２１）{ベンジル-[4-(4-{[trans-4-(4-クロロ-フェニル)-シクロヘキシルメチル]-メチル-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（２２２）{ベンジル-[4-(4-{[4-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-ベンジル]-メチル-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（２２３）{ベンジル-[4-(4-{メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（２２４）(ベンジル-{4-[4-(ビフェニル-4-イルメチル-メチル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（２２５）[ベンジル-(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸ナトリウム、
（２２６）[ベンジル-(4-{4-[(4-イソブチル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（２２７）{ベンジル-[4-(4-{メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸ナトリウム、
（２２８）{ベンジル-[4-(4-{[4-(2,2-ジメチル-プロピルチオ)-ベンジル]-メチル-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（２２９）{ベンジル-[4-(4-{メチル-[4-(3-メチル-ブチルチオ)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（２３０）[ベンジル-(4-{4-[(4-ジプロピルアミノ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
【０２００】
（２３１）[(4-{4-[エチル-(4-イソプロピル-ベンジル)-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-(4-イソプロピル-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
（２３２）[(4-イソプロピル-ベンジル)-(4-{4-[イソプロピル-(4-イソプロピル-ベンジル)-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（２３３）[(4-tert-ブチル-ベンジル)-(4-{4-[イソプロピル-(4-イソプロピル-ベンジル)-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（２３４）[(4-クロロ-ベンジル)-(4-{4-[(4-イソブチル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（２３５）{{4-[4-(ベンジル-メチル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-アミノ}-酢酸、
（２３６）[{4-[4-(ベンジル-メチル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-(4-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
（２３７）[{4-[4-(ベンジル-メチル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-(2-クロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
（２３８）[{4-[4-(ベンジル-メチル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-(3,4-ジクロロ-ベンジル)-アミノ]-酢酸、
（２３９）{[4-(4-{メチル-[4-(trans-4-メチル-シクロヘキシル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ}-酢酸、
（２４０）{[4-(4-{メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ}-酢酸、
【０２０１】
（２４１）({4-[4-(ベンジル-メチル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-ナフタレン-1-イルメチル-アミノ)-酢酸、
（２４２）({4-[4-(ベンジル-メチル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-キノリン-2-イルメチル-アミノ)-酢酸、
（２４３）((2-ベンゾ[b]チオフェン-3-イル-アセチル)-{4-[4-(ベンジル-メチル-アミノ)-フェニル]-チアゾール-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（２４４）[[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチル]-(4-{4-[(4-イソブチル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（２４５）{(4-{4-[(4-イソブチル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-[2-(4-イソプロピル-フェニル)-アセチル]-アミノ}-酢酸、
（２４６）[(4-{4-[(4-イソブチル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-(3-メチル-ブチリル)-アミノ]-酢酸、
（２４７）{1-[4-(4-{[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンジル]-メチル-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-3-フェニル-ウレイド}-酢酸、
（２４８）[ベンゾイル-(4-{4-[(4-イソブチル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（２４９）{(4-メチル-ベンゾイル)-[4-(4-{メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（２５０）{(4-イソプロピル-ベンゾイル)-[4-(4-{メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸ナトリウム、
【０２０２】
（２５１）(S)-{3-[4-(4-{メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イル]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-酢酸ナトリウム、
（２５２）1-(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-カルボン酸、
（２５３）1-(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-3-カルボン酸、
（２５４）1-(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸、
（２５５）1-(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-4-(3-メチル-ブチル)-ピペリジン-4-カルボン酸、
（２５６）1-[4-(4-{メチル-[4-(trans-4-メチル-シクロヘキシル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸、
（２５７）1-[4-(4-{[trans-4-(4-クロロ-フェニル)-シクロヘキシルメチル]-メチル-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸、
（２５８）2-[4-(4-{メチル-[4-(trans-4-メチル-シクロヘキシル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、
（２５９）2-(4-{4-[(4-イソブチル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、
（２６０）2-[4-(4-{メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、
【０２０３】
（２６１）2-[4-(4-{[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンジル]-メチル-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、
（２６２）5-{[(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イル)-メチル-アミノ]-メチル}-フラン-2-カルボン酸、
（２６３）2-[(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、
（２６４）[(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-フェニル-酢酸、
（２６５）2-[(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸、
（２６６）3-(4-クロロ-フェニル)-2-[(4-{4-[(4-イソブチル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸、
（２６７）[(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-メチル-アミノ]-酢酸、
（２６８）3-[(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-メチル-アミノ]-プロピオン酸、
（２６９）4-{[(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-メチル-アミノ]-メチル}-安息香酸、
（２７０）4-[(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-メチル-アミノ]-安息香酸、
【０２０４】
（２７１）6-[(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-メチル-アミノ]-ニコチン酸、
（２７２）2-[(4-{4-[(4-イソブチル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-メチル-アミノ]-3-フェニル-プロピオン酸、
（２７３）(S)-2-{メチル-[4-(4-{メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、
（２７４）(S)-{メチル-[4-(4-{メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-フェニル-酢酸、
（２７５）{[4-(4-{[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンジル]-メチル-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-メチル-アミノ}-フェニル-酢酸、
（２７６）2-{[4-(4-{[4-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンジル]-メチル-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-メチル-アミノ}-3-フェニル-プロピオン酸、
（２７７）{カルボキシメチル-[4-(4-{メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（２７８）[(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾー
ル-2-イルメチル)-(3-メチル-ブチル)-アミノ]-酢酸、
（２７９）{(3-メチル-ブチル)-[4-(4-{メチル-[4-(trans-4-メチル-シクロヘキシル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（２８０）[(4-{4-[(4-イソブチル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-(3-メチル-ブチル)-アミノ]-酢酸、
【０２０５】
（２８１）5-[4-(4-{メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-ニコチン酸、
（２８２）4-[4-(4-{メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシ]-安息香酸、
（２８３）4-[4-(4-{メチル-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチルチオ]-安息香酸、
（２８４）4-[(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-スルファモイル]-安息香酸、
（２８５）4-{[4-(4-{[4-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-ベンジル]-メチル-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-メチル-スルファモイル}-安息香酸、
（２８６）{[4-(4-{[4-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-ベンジル]-メチル-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-メチル-スルファモイル}-酢酸、
（２８７）4-[(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-メチル-スルファモイル]-安息香酸、
（２８８）3-[(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-メチル-スルファモイル]-安息香酸、
（２８９）[(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-メチル-スルファモイル]-酢酸、
（２９０）4-{[4-(4-{[4-(4,4-ジメチル-シクロヘキシル)-ベンジル]-メチル-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-メチル-スルファモイル}-酪酸、
【０２０６】
（２９１）[(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-イソブチル-スルファモイル]-酢酸、
（２９２）N-(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-オキサミド酸、
（２９３）{ベンジル-[4-({4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-メチル-アミノカルボニル}-フェニル)-チアゾール-2-イルメチル]-アミノ}-酢酸、
（２９４）N-(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-N-メチル-テレフタルアミド酸、
（２９５）{ベンジル-[4-(4-{メチル-[4-(trans-4-メチル-シクロヘキシル)-ベンジル]-アミノ}-フェニル)-チアゾール-2-イルメトキシカルボニル]-アミノ}-酢酸、
（２９６）[3-(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-3-メチル-ウレイド]-酢酸、
（２９７）(シクロヘキシルメチル-{4-[6-(3,4-ジクロロ-ベンジルオキシ)-ベンゾオキサゾール-2-イル]-チアゾール-2-イル}-アミノ)-酢酸、
（２９８）[4-(4-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-メチル-アミノ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-酢酸、
（２９９）(S)-2-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸ナトリウム、
【０２０７】
（３００）5-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメトキシ)-ニコチン酸ナトリウム、
（３０１）5-(4-{2-メチル-4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメトキシ)-ニコチン酸、
（３０２）5-(4-{3-メトキシ-4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメトキシ)-ニコチン酸、
（３０３）[(4-{2-メチル-4-[4-(1-プロピル-ブチル) -ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-フェニルカルバモイルメチル-アミノ]-酢酸、
（３０４）[[(4-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-メチル]-(4-{2-メチル-4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３０５）2-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、
（３０６）[(4-{3-メトキシ-4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-フェニルカルバモイルメチル-アミノ]-酢酸、
（３０７）[[(4-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-メチル]-(4-{3-メトキシ-4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３０８）[(4-{2-メチル-4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-チアゾール-4-イルメチル-アミノ]-酢酸、
（３０９）[(4-{2-メチル-4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-(2-メチル-チアゾール-4-イルメチル)-アミノ]-酢酸  塩酸塩、
（３１０）[(ベンジルカルバモイル-メチル)-(4-{2-メチル-4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸  塩酸塩、
【０２０８】
（３１１）[(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-(4-{2-メチル-4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３１２）[(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルメチル)-(4-{1-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジル]-1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリン-6-イル}-チアゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３１３）1-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペリジン-4-カルボン酸  塩酸塩、
（３１４）4-[4-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チアゾール-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-安息香酸、
（３１５）4-{4-[5-(1-エチル-プロピル)-1-(4-イソプロピル-ベンジル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-安息香酸エチルエステル、
（３１６）4-{4-[5-(1-エチル-プロピル)-1-(4-イソプロピル-ベンジル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-安息香酸、
（３１７）4-{4-[1-(4-アセチル-ベンジル)-5-(1-エチル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-安息香酸、
（３１８）4-{4-[1-(4-アセチル-ベンジル)-6-(1-エチル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-安息香酸、
（３１９）4-{4-[1-シクロヘキシルメチル-5-(1-エチル-プロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]-チアゾール-2-イルメトキシ}-安息香酸、
（３２０）[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
【０２０９】
（３２１）5-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメトキシ)-ニコチン酸、
（３２２）5-{4-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメトキシ}-ニコチン酸、
（３２３）5-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメトキシ}-ニコチン酸、
（３２４）5-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-
2-イルメトキシ)-ニコチン酸、
（３２５）[(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３２６）6-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメトキシ)-ピリジン-2-カルボン酸、
（３２７）[(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３２８）[[(4-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-メチル]-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３２９）[フェニルカルバモイルメチル-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３３０）({4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメチル}-フェニルカルバモイルメチル-アミノ)-酢酸、
【０２１０】
（３３１）((4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルメチル)-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（３３２）[(5-tert-ブチル-チアゾール-2-イルメチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)- アミノ]-酢酸、
（３３３）((1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（３３４）[(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルメチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３３５）[フェニルカルバモイルメチル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３３６）5-{5-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメトキシ}-ニコチン酸、
（３３７）5-{5-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメトキシ}-ニコチン酸、
（３３８）((4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルメチル)-{5-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（３３９）((4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルメチル)-{5-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（３４０）((1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-{5-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
【０２１１】
（３４１）((1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-{5-[4-({イソプロピル-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェニル]-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（３４２）[(4,5-ジメチル-チアゾール-2-イルメチル)- (4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３４３）(S)-2-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、
（３４４）{{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメチル}-[(4-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-メチ
ル]-アミノ}-酢酸、
（３４５）(S)-2-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、
（３４６）[[(4-イソプロピル-フェニルカルバモイル)-メチル]-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３４７）(S)-2-{5-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメチル}-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-3-カルボン酸、
（３４８）[(5-tert-ブチル-オキサゾール-2-イルメチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３４９）[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３５０）6-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメトキシ)-ピリジン-2-カルボン酸、
【０２１２】
（３５１）6-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメトキシ}-ピリジン-2-カルボン酸、
（３５２）((5-tert-ブチル-チアゾール-2-イルメチル)-{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（３５３）[{4-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメチル}-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３５４）[(4-tert-ブチル-チアゾール-2-イルメチル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３５５）[{5-[4-({[4-(1-エチル-プロピル)-フェニル]-イソプロピル-アミノ}-メチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメチル}-(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３５６）[(5-tert-ブチル-チアゾール-2-イルメチル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３５７）[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸ナトリウム、
（３５８）ビス｛[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸｝カルシウム、
（３５９）[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸  トルエン-4-スルホン酸塩、
（３６０）5-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメトキシ)-ニコチン酸  硫酸塩、
【０２１３】
（３６１）[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸、
（３６２）[(5-tert-ブチル-チアゾール-2-イルメチル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸、
（３６３）[(4-イソプロピル-ベンジル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸、
（３６４）[(4-ジメチルアミノ-ベンジル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-酢酸、
（３６５）[(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボニル)-(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３６６）[(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボニル)-ピリジン-3-イルメチル-アミノ]-酢酸、
（３６７）5-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメトキシ)-ニコチン酸  メタンスルホン酸塩、
（３６８）[メタンスルホニル-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３６９）5-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメトキシ)-ニコチン酸ナトリウム、
（３７０）5-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメトキシ)-ニコチン酸  塩酸塩、
【０２１４】
（３７１）4-[4-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボニル)-ピペラジン-1-イル]-安息香酸、
（３７２）4-[1-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-カルボニル)-ピペリジン-4-イル]-安息香酸、
（３７３）[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸  塩酸塩、
（３７４）[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸  硫酸塩、
（３７５）4-(2-ジメチルアミノ-アセチルアミノ)-3-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメトキシ)-安息香酸、
（３７６）4-イソブチリルアミノ-3-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメトキシ)-安息香酸、
（３７７）4-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメトキシ)-安息香酸、
（３７８）4-(メタンスルホニル-メチル-アミノ)-3-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメトキシ)-安息香酸、
（３７９）4-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチルチオ)-安息香酸、
（３８０）4-アミノ-3-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメトキシ)-安息香酸、
【０２１５】
（３８１）1-{5-[1-(4-シクロヘキシル-ベンジル)-1H-インドール-3-イル]-チオフェン-2-イルメチル}-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸  塩酸塩、
（３８２）(ベンジル-{5-[1-(4-シクロヘキシル-ベンジル)-1H-インドール-3-イル]-チオフェン-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸  塩酸塩、
（３８３）[(メチル-フェニル-スルファモイル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３８４）[(5-tert-ブチル-チアゾール-2-イルメチル)- (5-{4-[(4-シクロヘキシル-フェニル)-メチル-カルバモイル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３８５）[(5-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-エチル-アミノ]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-(ピリジン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３８６）[(5-{4-[(4-シクロヘキシル-ベンジル)-エチル-アミノ]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-(2-フェノキシ-エチル)-アミノ]-酢酸、
（３８７）4-{1-[4-(4-{[trans-4-(4-tert-ブチル-フェニル)-シクロヘキシルメチル]-エチル-アミノ}-フェニル)-チオフェン-2-イルメチル]-ピペリジン-4-イル}-安息香酸、
（３８８）[[2-(4-イソプロピル-フェノキシ)-アセチル]-( 4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３８９）[(4-イソプロピル-ベンゾイル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３９０）[(3-メチル-ブチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
【０２１６】
（３９１）[3-メチル-3-フェニル-1-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-ウレイド]-酢酸、
（３９２）2-(4-{3-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸、
（３９３）4-[4-(5-{4-[4-(trans-4-メチル-シクロヘキシル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-ピペラジン-1-イル]-安息香酸、
（３９４）[(2-クロロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３９５）3-{[カルボキシメチル-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-メチル}-安息香酸、
（３９６）[(4-メトキシ-ベンジル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３９７）[(4-メチルチオ-ベンジル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（３９８）4-[シクロヘキシルメチル-(5-{4-[4-(trans-4-メチル-シクロヘキシル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-スルファモイル]-安息香酸、
（３９９）4-[3-シクロヘキシルメチル-3-(5-{4-[4-(trans-4-メチル-シクロヘキシル)-ベンジルオキシ]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-ウレイド]-安息香酸、
（４００）[ベンズヒドリル-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
【０２１７】
（４０１）[[2-オキソ-2-(4-ピロリジン-1-イル-フェニル)-エチル]-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸エチルエステル  塩酸塩、
（４０２）[(1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸エチルエステル、
（４０３）3-(ベンジル-{5-[1-(4-シクロヘキシル-ベンジル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-チオフェン-2-イルメチル}-アミノ)-プロピオン酸、
（４０４）[ベンジル-(4-{4-[2-(2,2-ジメチル-プロピル)-ベンズイミダゾール-1-イルメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（４０５）[(1-メチル-1H-インドール-3-イルメチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（４０６）[(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-キノリン-2-イルメチル-アミノ]-酢酸、
（４０７）[ベンゾチアゾール-2-イルメチル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（４０８）[(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-イルメチル)- (4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（４０９）[(1H-インドール-5-イルメチル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（４１０）[(4-イミダゾール-1-イル-ベンジル)-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
【０２１８】
（４１１）[ベンゾフラン-2-イルメチル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（４１２）[[2,2']ビチオフェニル-5-イルメチル-(4-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（４１３）[(2-フェニル-1H-イミダゾール-4-イルメチル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（４１４）[(3-フェニル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（４１５）[ベンゾオキサゾール-2-イルメチル-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（４１６）[ベンゾ[b]チオフェン-2-イルメチル-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（４１７）[(4-フェニル-チオフェン-2-イルメチル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（４１８）[ベンゾチアゾール-2-イル-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（４１９）[(5-クロロ-チオフェン-2-スルホニル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（４２０）[(1-ジエチルカルバモイルメチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
【０２１９】
（４２１）(S)-({4-[2-(4-シクロヘキシル-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェニル]-チオフェン-2-イルメチル}-メチル-アミノ)-3-フェニル-プロピオン酸、
（４２２）[ベンジル-(4-{4-[(4-ブトキシ-ベンゼンスルホニル)-エチル-アミノ]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸、
（４２３）N-{4-[2-(4-シクロヘキシル-ベンジルオキシ)-5-メチル-フェニル]-チオフェン-2-イルメチル}-N-(2-メチル-ベンゾチアゾール-6-イル)-オキサミド酸、
（４２４）(ベンジル-{4-[4-(3,5-ジクロロ-フェノキシメチル)-フェニル]-チオフェン-2-イルメチル}-アミノ)-酢酸、
（４２５）[(1-アリル-1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸及び
（４２６）[[4-(4-クロロ-フェニル)-チアゾール-2-イル]-(5-{4-[4-(1-プロピル-ブチル)-フェノキシメチル]-フェニル}-チオフェン-2-イルメチル)-アミノ]-酢酸。
【０２２０】
［２４］  以下の化合物からなる群より選択される上記［１］乃至［２３］のいずれかに記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩。
（１）（S)-２−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チアゾール−２−イルメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸、
（２）｛｛４−［４−（｛［４−（１−エチル−プロピル）−フェニル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルメチル｝−［（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−酢酸、
（３）４−（３−イソブチル−３−｛４−［４−（｛イソプロピル−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルメチル｝−ウレイド）−安息香酸、
（４）（｛４−［４−（｛イソブチル−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルメチル｝−フェニルカルバモイ
ルメチル−アミノ）−酢酸、
（５）（［（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−メチル］−｛４−［４−（｛イソプロピル−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェニル］−アミノ｝−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルメチル｝−アミノ）−酢酸、
（６）［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イルメチル）−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸、
（７）［（４，５−ジメチル−チアゾール−２−イルメチル）−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸、
（８）［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イルメチル）−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸、
（９）［［２−（４−イソプロピル−フェノキシ）アセチル］−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チアゾール−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸、
（１０）４−［４−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チアゾール−２−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−安息香酸、
【０２２１】
（１１）｛ベンジル−［４−（４−｛メチル−［４−（１−プロピル−ブチル）ベンジル］アミノ｝−フェニル）−チアゾール−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸、
（１２）［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−５−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸、
（１３）５−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメトキシ｝−ニコチン酸、
（１４）［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸、
（１５）［（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（５−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸、
（１６）［［（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−メチル］−（５−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸、
（１７）（Ｓ）−２−｛４−［４−（｛［４−（１−エチル−プロピル）−フェニル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イルメチル｝−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−３−カルボン酸、
（１８）｛｛４−［４−（｛［４−（１−エチル−プロピル）−フェニル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−チオフェン−２−イルメチル｝−［（４−イソプロピル−フェニルカルバモイル）−メチル］−アミノ｝−酢酸、
（１９）［（１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸及び
（２０）［（４−ｔｅｒｔ−ブチル−チアゾール−２−イルメチル）−（５−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−酢酸。
【０２２２】
［２５］  上記［１］乃至［２４］のいずれかに記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩と医薬上許容し得る担体とを含有する
医薬組成物。
【０２２３】
［２６］  上記［１］乃至［２４］のいずれかに記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩と医薬上許容し得る担体とを含有する受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害用医薬組成物。
【０２２４】
［２７］  上記［１］乃至［２４］のいずれかに記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩と医薬上許容し得る担体とを含有する蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害用医薬組成物。
【０２２５】
［２８］  上記［１］乃至［２４］のいずれかに記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩と医薬上許容し得る担体とを含有する糖尿病予防又は治療用医薬組成物。
【０２２６】
［２９］  上記［１］乃至［２４］のいずれかに記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩と医薬上許容し得る担体とを含有する高脂血症予防又は治療用医薬組成物。
【０２２７】
［３０］  上記［１］乃至［２４］のいずれかに記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩と医薬上許容し得る担体とを含有する肥満症予防又は治療用医薬組成物。
【０２２８】
［３１］  上記［１］乃至［２４］のいずれかに記載の複素芳香５員環化合物若しくはそのプロドラッグ、又はそれらの医薬上許容し得る塩と医薬上許容し得る担体とを含有する糖尿病合併症予防又は治療用医薬組成物。
【０２２９】
［３２］  高脂血症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［２５］記載の医薬組成物。
【０２３０】
［３３］  高脂血症治療薬が、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン)、フィブラート、TNFSF6発現阻害剤、HDL-コレステロール増加剤、アポA1 発現増強剤、SPP1 (オステオポンチン) 発現阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR)に作用する薬剤、PPARα作動剤、リパーゼ清澄化因子刺激剤、コレステロール拮抗剤、血小板凝固拮抗剤、抗酸化剤、コレステロール生合成阻害剤、LDL-受容体アップレギュレーター、胆汁酸封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤及びニコチン酸からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［３２］記載の医薬組成物。
【０２３１】
［３４］  高脂血症治療薬が、ロバスタチン、プラバスタチン (エプタスタチン)ナトリウム、フルバスタチン (フルインドスタイニン)ナトリウム、ロスバスタチンカルシウム、アトルバスタチンカルシウム、シンバスタチン (シンビノリン)、ピタバスタチン (イタバスタチン、ニスバスタチン) カルシウム、ロニフィブラート（ロニフィブラート）、ビニフィブラート（ビニフィブラート）、クリノフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲンフィブロジル、アシピモクス、エイコサペンタエン酸 (イコサペント、イコペネート、イコサペント酸) エチルエステル、プロブコール、ポリコサノール、塩酸コレセベラム、コレスチラミン (コレスチラミン樹脂)、塩酸コレスチポール、コレスチミド (コレスチラン)、エゼチミブ及びナイアシン (ニコチン酸)からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［３３］記載の医薬組成物。
【０２３２】
［３５］  糖尿病治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［２５］記載の医
薬組成物。
【０２３３】
［３６］  糖尿病治療薬が、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、インスリン製剤、インスリンアナログ、インスリン感受性増強剤、IL-11、抗CD25 (IL-2受容体) 剤、アンギオテンシン(AT1)拮抗剤、アンギオテンシン変換酵素 (ACE)阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、抗酸化剤、カルニチンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤、抗鬱剤、グルココルチコイド、レチリン、ラジカル形成作動剤及びトランスケトラーゼ活性化剤からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［３５］記載の医薬組成物。
【０２３４】
［３７］  糖尿病治療薬が、ナテグリニド、グリメピリド、グリベンクラミド、グリクラジド、アセトヘキサミド、トルブタミド、グリクロピラミド、トラザミド、グリブゾール、グリピジド、グルボルヌリド、グリキドン、レパグリニド、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース、エパルレスタット、ミグリトール、インスリン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ピコリン酸クロム/ビオチン、V-411、組換えヒトインターロイキン-11、ダシリキシマブ（ダシリツマブ)、ロサルタンカリウム、カプトプリル、塩酸イミダプリル、α-リポ酸、塩酸レバセカルニン(アセチル-L-カルニチン、アセチルレボカルニチン)、カプトプリル、レチリン、ベルテポルフィン、ベンフォチアミン及びフルオシノロンアセトニドからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［３６］記載の医薬組成物。
【０２３５】
［３８］  肥満症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［２５］記載の医薬組成物。
【０２３６】
［３９］  肥満症治療薬が、マジンドール、リパーゼ阻害剤、5-HT/ノルエピネフリン再取り込みデュアルインヒビター、5-HT再取り込み阻害剤、ハーバルエフェドリン及びカフェインを含むサプリメント、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、アドレナリン受容体作動剤、メタアンフェタミン、フェンタミン及びアムフェプラモンからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［３８］記載の医薬組成物。
【０２３７】
［４０］  肥満症治療薬が、マジンドール、オルリスタット、塩酸シブトラミン一水和物、塩酸フルオキセチン、絨毛性性腺刺激ホルモン (ヒト)、NCPシステムを用いるVNS療法、メタラミノール、塩酸d-メタアンフェタミン、フェンテルミン、塩酸アムフェプラモン(ジエチルプロピオン)、塩酸ベンズフェタミン及び酒石酸フェンジメトラジンからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［３９］記載の医薬組成物。
【０２３８】
［４１］  高血圧症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［２５］記載の医薬組成物。
【０２３９】
［４２］  高血圧症治療薬が、チアジド、アルドステロン拮抗剤、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ドーパミンD2拮抗剤、β-アドレナリン受容体拮抗剤、α2-アドレナリン受容体作動剤、グアニル酸シクラーゼ活性化剤、β1-アドレナリン受容体拮抗剤、α1-アドレナリン受容体拮抗剤、抗酸化剤、アンギオテンシン-I変換酵素 (ACE)阻害剤、Na+/H+交換阻害剤、α-アドレナリン受容体拮抗剤、酸化窒素供与体、5-HT2拮抗剤、K(ATP)チャネル活性化剤、カリウム保持性利尿性プロスタグランジンシンターゼ刺激剤、イミダゾリンI1受容体作動剤、アンギオテンシンAT1拮抗剤、ドーパミンD1作動剤、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、エンドセリンETA受容体拮抗剤、エンドセリンETB受容体拮抗剤、NOS3 発現増強剤、プロスタサイクリンアナログ、プロスタグランジン、アンギオテンシンII拮抗剤、電解質吸収作動剤、ニコチン拮抗剤、ドーパミンD2作動剤、プロラクチン阻害剤、血小板活性化因子(PAF)拮抗剤、血小板凝固拮抗剤、腫瘍
壊死因子拮抗剤、Rhoキナーゼ阻害剤、PPARα作動剤、AMPA受容体調節剤、GABA(A)受容体拮抗剤及びホスホジエステラーゼV (PDE5A)阻害剤からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［４１］記載の医薬組成物。
【０２４０】
［４３］  高血圧症治療薬が、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、サイパミド、シクロペンチアジド、ベンドロフルメチアジド (ベンドロフルアジド)、スピロノラクトン、エポキシメクスレノン (エプレレノン)、モノ硫酸グアネチジン、硫酸グアナドレル、ベラパミル、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、ピンドロール、塩酸オクスプレノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ソタロール、塩酸アセブトロール、塩酸カルテオロール、硫酸メピンドロール、塩酸アロチノロール、塩酸インデノロール、塩酸タータトロール、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、ネビボロール、硫酸ペンブトロール、ナドロール、塩酸クロラノロール、塩酸ベバントール（ベバントロール）、クロニジン、塩酸グアンファシン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニバジピン、ニソルジピン、塩酸ベニジピン、ベシル酸アムロジピン、塩酸フラニジピン (マニジピン)、ラシジピン、イスラジピン、塩酸バルニジピン (メピロジピン)、塩酸エホニジピン  エタノール、シナルジピン (シルニジピン)、アラニジピン、塩酸レルカニジピン (マスニジピン)、アゼルニジピン、アムロジピン、マニジピン (フラニジピン)、ニトロプルシドナトリウム、アテノロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、ボピンドロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸エスモロール、カルベジロール、コハク酸メトプロロール、タリノロール、塩酸プラゾシン、ウラピジル、塩酸インドラミン、塩酸ブナゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、ウラピジル、ニフェジピン、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、アラセプリル、ラミプリル、塩酸キナプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、シラザプリル、フォシノプリラート、フォシノプリルナトリウム、トランドラプリル、スピラプリル、塩酸テモカプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸イミダプリル、ゾフェノプリルカルシウム、エナラプリラート、ゾフェノプリラート、塩酸アミロライド、塩酸ラベタロール、ニプラジロール (ニプラドロール)、リンシドミン、ケタンセリン、ピナシジル、シクレタニン (シクレタニド)、塩酸アモスラロール、塩酸モキソニジン水和物、ロサルタンカリウム、バルサルタン、メシル酸エプロサルタン、カンデサルタンシレキセチル (ヘキセチル)、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、メシル酸フェノルドパム、カドララジン、リン酸二水素リルメニジン、ボセンタン、ベラプロストナトリウム、リマプロストアルファデックス (α-シクロデキストリン)、ユニプロスト (トレプロスチニルナトリウム)、イロプロスト (シロプロスト)、塩酸メカミルアミン、メテルゴリン、酢酸グアナベンズ、クロリクロメン、ファスジル、ドコネクセント (ドコサヘキサエン酸)、シクロチアジド、クエン酸シルデナフィル、クロルタリドン、キネタゾン、インダパミド、メトラゾン、塩酸フェノキシベンザミン、メチロシン、ジアゾキシド、トラセミド（トルセミド）、クロパミド、塩酸ヒドララジン、レセルピン及びメチルドパからなる群より選択される１以上の薬剤である上��［４２］記載の医薬組成物。
【０２４１】
［４４］  血栓症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［２５］記載の医薬組成物。
【０２４２】
［４５］  血栓症治療薬が、ヘパリン製剤、低分子量ヘパリン、ヘパリンアナログ、抗凝固剤、トロンビン阻害剤、抗トロンビン製剤、抗血小板剤及び血栓溶解剤からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［４４］記載の医薬組成物。
【０２４３】
［４６］  血栓症治療薬が、ヘパリンカルシウム、ヘパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、メシル酸ガベキセート、メシル酸ナファモスタ
ット、ヒトアンチトロンビンIII、アスピリン、ジピリダモール、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、リマプロストアルファデックス、オザグレルナトリウム、塩酸サルポグレラート、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナサルプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ、バトロキソビン、クエン酸ナトリウム及びプロテインＣからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［４５］記載の医薬組成物。
【０２４４】
［４７］  高脂血症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［２８］記載の糖尿病予防又は治療用医薬組成物。
【０２４５】
［４８］  高脂血症治療薬が、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン)、フィブラート、TNFSF6発現阻害剤、HDL-コレステロール増加剤、アポA1 発現増強剤、SPP1 (オステオポンチン) 発現阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR)に作用する薬剤、PPARα作動剤、リパーゼ清澄化因子刺激剤、コレステロール拮抗剤、血小板凝固拮抗剤、抗酸化剤、コレステロール生合成阻害剤、LDL-受容体アップレギュレーター、胆汁酸封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤及びニコチン酸からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［４７］記載の糖尿病予防又は治療用医薬組成物。
【０２４６】
［４９］  高脂血症治療薬が、ロバスタチン、プラバスタチン (エプタスタチン)ナトリウム、フルバスタチン (フルインドスタイニン)ナトリウム、ロスバスタチンカルシウム、アトルバスタチンカルシウム、シンバスタチン (シンビノリン)、ピタバスタチン (イタバスタチン、ニスバスタチン) カルシウム、ロニフィブラート（ロニフィブラート）、ビニフィブラート（ビニフィブラート）、クリノフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲンフィブロジル、アシピモクス、エイコサペンタエン酸 (イコサペント、イコペネート、イコサペント酸) エチルエステル、プロブコール、ポリコサノール、塩酸コレセベラム、コレスチラミン (コレスチラミン樹脂)、塩酸コレスチポール、コレスチミド (コレスチラン)、エゼチミブ及びナイアシン (ニコチン酸)からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［４８］記載の糖尿病予防又は治療用医薬組成物。
【０２４７】
［５０］  他の糖尿病治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［２８］記載の糖尿病予防又は治療用医薬組成物。
【０２４８】
［５１］  他の糖尿病治療薬が、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、インスリン製剤、インスリンアナログ、インスリン感受性増強剤、IL-11、抗CD25 (IL-2受容体) 剤、アンギオテンシン(AT1)拮抗剤、アンギオテンシン変換酵素 (ACE)阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、抗酸化剤、カルニチンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤、抗鬱剤、グルココルチコイド、レチリン、ラジカル形成作動剤及びトランスケトラーゼ活性化剤からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［５０］記載の糖尿病予防又は治療用医薬組成物。
【０２４９】
［５２］  他の糖尿病治療薬が、ナテグリニド、グリメピリド、グリベンクラミド、グリクラジド、アセトヘキサミド、トルブタミド、グリクロピラミド、トラザミド、グリブゾール、グリピジド、グルボルヌリド、グリキドン、レパグリニド、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース、エパルレスタット、ミグリトール、インスリン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ピコリン酸クロム/ビオチン、V-411、組換えヒトインターロイキン-11、ダシリキシマブ（ダシリツマブ)、ロサルタンカリウム、カプトプリル、塩酸イミダプリル、α-リポ酸、塩酸レバセカルニン(アセチル-L-カルニチン、アセチルレボカルニチン)、カプトプリル、レチリン、ベルテポルフィン、ベンフォチアミン及びフルオシノロンアセトニドからなる群より選択される１以上の薬剤
である上記［５１］記載の糖尿病予防又は治療用医薬組成物。
【０２５０】
［５３］  肥満症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［２８］記載の糖尿病予防又は治療用医薬組成物。
【０２５１】
［５４］  肥満症治療薬が、マジンドール、リパーゼ阻害剤、5-HT/ノルエピネフリン再取り込みデュアルインヒビター、5-HT再取り込み阻害剤、ハーバルエフェドリン及びカフェインを含むサプリメント、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、アドレナリン受容体作動剤、メタアンフェタミン、フェンタミン及びアムフェプラモンからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［５３］記載の糖尿病予防又は治療用医薬組成物。
【０２５２】
［５５］  肥満症治療薬が、マジンドール、オルリスタット、塩酸シブトラミン一水和物、塩酸フルオキセチン、絨毛性性腺刺激ホルモン (ヒト)、NCPシステムを用いるVNS療法、メタラミノール、塩酸d-メタアンフェタミン、フェンテルミン、塩酸アムフェプラモン(ジエチルプロピオン)、塩酸ベンズフェタミン及び酒石酸フェンジメトラジンからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［５４］記載の糖尿病予防又は治療用医薬組成物。
【０２５３】
［５６］  高血圧症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［２８］記載の糖尿病予防又は治療用医薬組成物。
【０２５４】
［５７］  高血圧症治療薬が、チアジド、アルドステロン拮抗剤、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ドーパミンD2拮抗剤、β-アドレナリン受容体拮抗剤、α2-アドレナリン受容体作動剤、グアニル酸シクラーゼ活性化剤、β1-アドレナリン受容体拮抗剤、α1-アドレナリン受容体拮抗剤、抗酸化剤、アンギオテンシン-I変換酵素 (ACE)阻害剤、Na+/H+交換阻害剤、α-アドレナリン受容体拮抗剤、酸化窒素供与体、5-HT2拮抗剤、K(ATP)チャネル活性化剤、カリウム保持性利尿性プロスタグランジンシンターゼ刺激剤、イミダゾリンI1受容体作動剤、アンギオテンシンAT1拮抗剤、ドーパミンD1作動剤、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、エンドセリンETA受容体拮抗剤、エンドセリンETB受容体拮抗剤、NOS3 発現増強剤、プロスタサイクリンアナログ、プロスタグランジン、アンギオテンシンII拮抗剤、電解質吸収作動剤、ニコチン拮抗剤、ドーパミンD2作動剤、プロラクチン阻害剤、血小板活性化因子(PAF)拮抗剤、血小板凝固拮抗剤、腫瘍壊死因子拮抗剤、Rhoキナーゼ阻害剤、PPARα作動剤、AMPA受容体調節剤、GABA(A)受容体拮抗剤及びホスホジエステラーゼV (PDE5A)阻害剤からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［５６］記載の糖尿病予防又は治療用医薬組成物。
【０２５５】
［５８］  高血圧症治療薬が、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、サイパミド、シクロペンチアジド、ベンドロフルメチアジド (ベンドロフルアジド)、スピロノラクトン、エポキシメクスレノン (エプレレノン)、モノ硫酸グアネチジン、硫酸グアナドレル、ベラパミル、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、ピンドロール、塩酸オクスプレノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ソタロール、塩酸アセブトロール、塩酸カルテオロール、硫酸メピンドロール、塩酸アロチノロール、塩酸インデノロール、塩酸タータトロール、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、ネビボロール、硫酸ペンブトロール、ナドロール、塩酸クロラノロール、塩酸ベバントール（ベバントロール）、クロニジン、塩酸グアンファシン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニバジピン、ニソルジピン、塩酸ベニジピン、ベシル酸アムロジピン、塩酸フラニジピン (マニジピン)、ラシジピン、イスラジピン、塩酸バルニジピン (メピロジピン)、塩酸エホニジピン  エタノール、シナルジピン (シルニジピン)、アラニジピン、塩酸レルカニジピン (マスニジピン)、アゼルニジピン、アムロジピン、マニジピン (フラニジピン)、ニ
トロプルシドナトリウム、アテノロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、ボピンドロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸エスモロール、カルベジロール、コハク酸メトプロロール、タリノロール、塩酸プラゾシン、ウラピジル、塩酸インドラミン、塩酸ブナゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、ウラピジル、ニフェジピン、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、アラセプリル、ラミプリル、塩酸キナプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、シラザプリル、フォシノプリラート、フォシノプリルナトリウム、トランドラプリル、スピラプリル、塩酸テモカプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸イミダプリル、ゾフェノプリルカルシウム、エナラプリラート、ゾフェノプリラート、塩酸アミロライド、塩酸ラベタロール、ニプラジロール (ニプラドロール)、リンシドミン、ケタンセリン、ピナシジル、シクレタニン (シクレタニド)、塩酸アモスラロール、塩酸モキソニジン水和物、ロサルタンカリウム、バルサルタン、メシル酸エプロサルタン、カンデサルタンシレキセチル (ヘキセチル)、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、メシル酸フェノルドパム、カドララジン、リン酸二水素リルメニジン、ボセンタン、ベラプロストナトリウム、リマプロストアルファデックス (α-シクロデキストリン)、ユニプロスト (トレプロスチニルナトリウム)、イロプロスト (シロプロスト)、塩酸メカミルアミン、メテルゴリン、酢酸グアナベンズ、クロリクロメン、ファスジル、ドコネクセント (ドコサヘキサエン酸)、シクロチアジド、クエン酸シルデナフィル、クロルタリドン、キネタゾン、インダパミド、メトラゾン、塩酸フェノキシベンザミン、メチロシン、ジアゾキシド、トラセミド（トルセミド）、クロパミド、塩酸ヒドララジン、レセルピン及びメチルドパからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［５７］記載の糖尿病予防又は治療用医薬組成物。
【０２５６】
［５９］  血栓症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［２８］記載の糖尿病予防又は治療用医薬組成物。
【０２５７】
［６０］  血栓症治療薬が、ヘパリン製剤、低分子量ヘパリン、ヘパリンアナログ、抗凝固剤、トロンビン阻害剤、抗トロンビン製剤、抗血小板剤及び血栓溶解剤からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［５９］記載の糖尿病予防又は治療用医薬組成物。
【０２５８】
［６１］  血栓症治療薬が、ヘパリンカルシウム、ヘパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、メシル酸ガベキセート、メシル酸ナファモスタット、ヒトアンチトロンビンIII、アスピリン、ジピリダモール、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、リマプロストアルファデックス、オザグレルナトリウム、塩酸サルポグレラート、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナサルプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ、バトロキソビン、クエン酸ナトリウム及びプロテインＣからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［６０］記載の糖尿病予防又は治療用医薬組成物。
【０２５９】
［６２］  他の高脂血症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［２９］記載の高脂血症予防又は治療用医薬組成物。
【０２６０】
［６３］  他の高脂血症治療薬が、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン)、フィブラート、TNFSF6発現阻害剤、HDL-コレステロール増加剤、アポA1 発現増強剤、SPP1 (オステオポンチン) 発現阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR)に作用する薬剤、PPARα作動剤、リパーゼ清澄化因子刺激剤、コレステロール拮抗剤、血小板凝固拮抗剤、抗酸化剤、コレステロール生合成阻害剤、LDL-受容体アップレギュレーター、胆汁酸封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤及びニコチン酸からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［６２］記載の高脂血症予防又は治療用医薬組成物。
【０２６１】
［６４］  他の高脂血症治療薬が、ロバスタチン、プラバスタチン (エプタスタチン)ナトリウム、フルバスタチン (フルインドスタイニン)ナトリウム、ロスバスタチンカルシウム、アトルバスタチンカルシウム、シンバスタチン (シンビノリン)、ピタバスタチン (イタバスタチン、ニスバスタチン) カルシウム、ロニフィブラート（ロニフィブラート）、ビニフィブラート（ビニフィブラート）、クリノフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲンフィブロジル、アシピモクス、エイコサペンタエン酸 (イコサペント、イコペネート、イコサペント酸) エチルエステル、プロブコール、ポリコサノール、塩酸コレセベラム、コレスチラミン (コレスチラミン樹脂)、塩酸コレスチポール、コレスチミド (コレスチラン)、エゼチミブ及びナイアシン (ニコチン酸)からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［６３］記載の高脂血症予防又は治療用医薬組成物。
【０２６２】
［６５］  糖尿病治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［２９］記載の高脂血症予防又は治療用医薬組成物。
【０２６３】
［６６］  糖尿病治療薬が、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、インスリン製剤、インスリンアナログ、インスリン感受性増強剤、IL-11、抗CD25 (IL-2受容体) 剤、アンギオテンシン(AT1)拮抗剤、アンギオテンシン変換酵素 (ACE)阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、抗酸化剤、カルニチンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤、抗鬱剤、グルココルチコイド、レチリン、ラジカル形成作動剤及びトランスケトラーゼ活性化剤からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［６５］記載の高脂血症予防又は治療用医薬組成物。
【０２６４】
［６７］  糖尿病治療薬が、ナテグリニド、グリメピリド、グリベンクラミド、グリクラジド、アセトヘキサミド、トルブタミド、グリクロピラミド、トラザミド、グリブゾール、グリピジド、グルボルヌリド、グリキドン、レパグリニド、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース、エパルレスタット、ミグリトール、インスリン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ピコリン酸クロム/ビオチン、V-411、組換えヒトインターロイキン-11、ダシリキシマブ（ダシリツマブ)、ロサルタンカリウム、カプトプリル、塩酸イミダプリル、α-リポ酸、塩酸レバセカルニン(アセチル-L-カルニチン、アセチルレボカルニチン)、カプトプリル、レチリン、ベルテポルフィン、ベンフォチアミン及びフルオシノロンアセトニドからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［６６］記載の高脂血症予防又は治療用医薬組成物。
【０２６５】
［６８］  肥満症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［２９］記載の高脂血症予防又は治療用医薬組成物。
【０２６６】
［６９］肥満症治療薬が、マジンドール、リパーゼ阻害剤、5-HT/ノルエピネフリン再取り込みデュアルインヒビター、5-HT再取り込み阻害剤、ハーバルエフェドリン及びカフェインを含むサプリメント、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、アドレナリン受容体作動剤、メタアンフェタミン、フェンタミン及びアムフェプラモンからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［６８］記載の高脂血症予防又は治療用医薬組成物。
【０２６７】
［７０］  肥満症治療薬が、マジンドール、オルリスタット、塩酸シブトラミン一水和物、塩酸フルオキセチン、絨毛性性腺刺激ホルモン (ヒト)、NCPシステムを用いるVNS療法、メタラミノール、塩酸d-メタアンフェタミン、フェンテルミン、塩酸アムフェプラモン(ジエチルプロピオン)、塩酸ベンズフェタミン及び酒石酸フェンジメトラジンからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［６９］記載の高脂血症予防又は治療用医薬組成物。
【０２６８】
［７１］  高血圧症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［２９］記載の高脂血症予防又は治療用医薬組成物。
【０２６９】
［７２］  高血圧症治療薬が、チアジド、アルドステロン拮抗剤、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ドーパミンD2拮抗剤、β-アドレナリン受容体拮抗剤、α2-アドレナリン受容体作動剤、グアニル酸シクラーゼ活性化剤、β1-アドレナリン受容体拮抗剤、α1-アドレナリン受容体拮抗剤、抗酸化剤、アンギオテンシン-I変換酵素 (ACE)阻害剤、Na+/H+交換阻害剤、α-アドレナリン受容体拮抗剤、酸化窒素供与体、5-HT2拮抗剤、K(ATP)チャネル活性化剤、カリウム保持性利尿性プロスタグランジンシンターゼ刺激剤、イミダゾリンI1受容体作動剤、アンギオテンシンAT1拮抗剤、ドーパミンD1作動剤、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、エンドセリンETA受容体拮抗剤、エンドセリンETB受容体拮抗剤、NOS3 発現増強剤、プロスタサイクリンアナログ、プロスタグランジン、アンギオテンシンII拮抗剤、電解質吸収作動剤、ニコチン拮抗剤、ドーパミンD2作動剤、プロラクチン阻害剤、血小板活性化因子(PAF)拮抗剤、血小板凝固拮抗剤、腫瘍壊死因子拮抗剤、Rhoキナーゼ阻害剤、PPARα作動剤、AMPA受容体調節剤、GABA(A)受容体拮抗剤及びホスホジエステラーゼV (PDE5A)阻害剤からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［７１］記載の高脂血症予防又は治療用医薬組成物。
【０２７０】
［７３］  高血圧症治療薬が、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、サイパミド、シクロペンチアジド、ベンドロフルメチアジド (ベンドロフルアジド)、スピロノラクトン、エポキシメクスレノン (エプレレノン)、モノ硫酸グアネチジン、硫酸グアナドレル、ベラパミル、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、ピンドロール、塩酸オクスプレノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ソタロール、塩酸アセブトロール、塩酸カルテオロール、硫酸メピンドロール、塩酸アロチノロール、塩酸インデノロール、塩酸タータトロール、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、ネビボロール、硫酸ペンブトロール、ナドロール、塩酸クロラノロール、塩酸ベバントール（ベバントロール）、クロニジン、塩酸グアンファシン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニバジピン、ニソルジピン、塩酸ベニジピン、ベシル酸アムロジピン、塩酸フラニジピン (マニジピン)、ラシジピン、イスラジピン、塩酸バルニジピン (メピロジピン)、塩酸エホニジピン  エタノール、シナルジピン (シルニジピン)、アラニジピン、塩酸レルカニジピン (マスニジピン)、アゼルニジピン、アムロジピン、マニジピン (フラニジピン)、ニトロプルシドナトリウム、アテノロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、ボピンドロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸エスモロール、カルベジロール、コハク酸メトプロロール、タリノロール、塩酸プラゾシン、ウラピジル、塩酸インドラミン、塩酸ブナゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、ウラピジル、ニフェジピン、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、アラセプリル、ラミプリル、塩酸キナプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、シラザプリル、フォシノプリラート、フォシノプリルナトリウム、トランドラプリル、スピラプリル、塩酸テモカプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸イミダプリル、ゾフェノプリルカルシウム、エナラプリラート、ゾフェノプリラート、塩酸アミロライド、塩酸ラベタロール、ニプラジロール (ニプラドロール)、リンシドミン、ケタンセリン、ピナシジル、シクレタニン (シクレタニド)、塩酸アモスラロール、塩酸モキソニジン水和物、ロサルタンカリウム、バルサルタン、メシル酸エプロサルタン、カンデサルタンシレキセチル (ヘキセチル)、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、メシル酸フェノルドパム、カドララジン、リン酸二水素リルメニジン、ボセンタン、ベラプロストナトリウム、リマプロストアルファデックス (α-シクロデキストリン)、ユニプロスト (トレプロスチニルナトリウム)、イロプロスト (シロプロスト)、塩酸メカミルアミン、メテルゴリン、酢酸グアナベンズ、クロリクロメン、ファスジル、ドコネクセント (ドコサヘキサエン酸)、シクロチアジド、クエン酸シルデナフィル、クロルタリドン、キネタゾン、インダパミ
ド、メトラゾン、塩酸フェノキシベンザミン、メチロシン、ジアゾキシド、トラセミド（トルセミド）、クロパミド、塩酸ヒドララジン、レセルピン及びメチルドパからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［７２］記載の高脂血症予防又は治療用医薬組成物。
【０２７１】
［７４］  血栓症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［２９］記載の高脂血症予防又は治療用医薬組成物。
【０２７２】
［７５］  血栓症治療薬が、ヘパリン製剤、低分子量ヘパリン、ヘパリンアナログ、抗凝固剤、トロンビン阻害剤、抗トロンビン製剤、抗血小板剤及び血栓溶解剤からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［７４］記載の高脂血症予防又は治療用医薬組成物。
【０２７３】
［７６］  血栓症治療薬が、ヘパリンカルシウム、ヘパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、メシル酸ガベキセート、メシル酸ナファモスタット、ヒトアンチトロンビンIII、アスピリン、ジピリダモール、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、リマプロストアルファデックス、オザグレルナトリウム、塩酸サルポグレラート、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナサルプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ、バトロキソビン、クエン酸ナトリウム及びプロテインＣからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［７５］記載の高脂血症予防又は治療用医薬組成物。
【０２７４】
［７７］  高脂血症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［３０］記載の肥満症予防又は治療用医薬組成物。
【０２７５】
［７８］  高脂血症治療薬が、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン)、フィブラート、TNFSF6発現阻害剤、HDL-コレステロール増加剤、アポA1 発現増強剤、SPP1 (オステオポンチン) 発現阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR)に作用する薬剤、PPARα作動剤、リパーゼ清澄化因子刺激剤、コレステロール拮抗剤、血小板凝固拮抗剤、抗酸化剤、コレステロール生合成阻害剤、LDL-受容体アップレギュレーター、胆汁酸封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤及びニコチン酸からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［７７］記載の肥満症予防又は治療用医薬組成物。
【０２７６】
［７９］  高脂血症治療薬が、ロバスタチン、プラバスタチン (エプタスタチン)ナトリウム、フルバスタチン (フルインドスタイニン)ナトリウム、ロスバスタチンカルシウム、アトルバスタチンカルシウム、シンバスタチン (シンビノリン)、ピタバスタチン (イタバスタチン、ニスバスタチン) カルシウム、ロニフィブラート（ロニフィブラート）、ビニフィブラート（ビニフィブラート）、クリノフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲンフィブロジル、アシピモクス、エイコサペンタエン酸 (イコサペント、イコペネート、イコサペント酸) エチルエステル、プロブコール、ポリコサノール、塩酸コレセベラム、コレスチラミン (コレスチラミン樹脂)、塩酸コレスチポール、コレスチミド (コレスチラン)、エゼチミブ及びナイアシン (ニコチン酸)からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［７８］記載の肥満症予防又は治療用医薬組成物。
【０２７７】
［８０］  糖尿病治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［３０］記載の肥満症予防又は治療用医薬組成物。
【０２７８】
［８１］  糖尿病治療薬が、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、インスリン製剤、インスリンアナログ、インスリン感受性増強剤、IL-11、抗C
D25 (IL-2受容体) 剤、アンギオテンシン(AT1)拮抗剤、アンギオテンシン変換酵素 (ACE)阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、抗酸化剤、カルニチンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤、抗鬱剤、グルココルチコイド、レチリン、ラジカル形成作動剤及びトランスケトラーゼ活性化剤からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［８０］記載の肥満症予防又は治療用医薬組成物。
【０２７９】
［８２］  糖尿病治療薬が、ナテグリニド、グリメピリド、グリベンクラミド、グリクラジド、アセトヘキサミド、トルブタミド、グリクロピラミド、トラザミド、グリブゾール、グリピジド、グルボルヌリド、グリキドン、レパグリニド、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース、エパルレスタット、ミグリトール、インスリン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ピコリン酸クロム/ビオチン、V-411、組換えヒトインターロイキン-11、ダシリキシマブ（ダシリツマブ)、ロサルタンカリウム、カプトプリル、塩酸イミダプリル、α-リポ酸、塩酸レバセカルニン(アセチル-L-カルニチン、アセチルレボカルニチン)、カプトプリル、レチリン、ベルテポルフィン、ベンフォチアミン及びフルオシノロンアセトニドからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［８１］記載の肥満症予防又は治療用医薬組成物。
【０２８０】
［８３］  他の肥満症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［３０］記載の肥満症予防又は治療用医薬組成物。
【０２８１】
［８４］  他の肥満症治療薬が、マジンドール、リパーゼ阻害剤、5-HT/ノルエピネフリン再取り込みデュアルインヒビター、5-HT再取り込み阻害剤、ハーバルエフェドリン及びカフェインを含むサプリメント、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、アドレナリン受容体作動剤、メタアンフェタミン、フェンタミン及びアムフェプラモンからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［８３］記載の肥満症予防又は治療用医薬組成物。
【０２８２】
［８５］  他の肥満症治療薬が、マジンドール、オルリスタット、塩酸シブトラミン一水和物、塩酸フルオキセチン、絨毛性性腺刺激ホルモン (ヒト)、NCPシステムを用いるVNS療法、メタラミノール、塩酸d-メタアンフェタミン、フェンテルミン、塩酸アムフェプラモン(ジエチルプロピオン)、塩酸ベンズフェタミン及び酒石酸フェンジメトラジンからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［８４］記載の肥満症予防又は治療用医薬組成物。
【０２８３】
［８６］  高血圧症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［３０］記載の肥満症予防又は治療用医薬組成物。
【０２８４】
［８７］  高血圧症治療薬が、チアジド、アルドステロン拮抗剤、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ドーパミンD2拮抗剤、β-アドレナリン受容体拮抗剤、α2-アドレナリン受容体作動剤、グアニル酸シクラーゼ活性化剤、β1-アドレナリン受容体拮抗剤、α1-アドレナリン受容体拮抗剤、抗酸化剤、アンギオテンシン-I変換酵素 (ACE)阻害剤、Na+/H+交換阻害剤、α-アドレナリン受容体拮抗剤、酸化窒素供与体、5-HT2拮抗剤、K(ATP)チャネル活性化剤、カリウム保持性利尿性プロスタグランジンシンターゼ刺激剤、イミダゾリンI1受容体作動剤、アンギオテンシンAT1拮抗剤、ドーパミンD1作動剤、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、エンドセリンETA受容体拮抗剤、エンドセリンETB受容体拮抗剤、NOS3 発現増強剤、プロスタサイクリンアナログ、プロスタグランジン、アンギオテンシンII拮抗剤、電解質吸収作動剤、ニコチン拮抗剤、ドーパミンD2作動剤、プロラクチン阻害剤、血小板活性化因子(PAF)拮抗剤、血小板凝固拮抗剤、腫瘍壊死因子拮抗剤、Rhoキナーゼ阻害剤、PPARα作動剤、AMPA受容体調節剤、GABA(A)受容体拮抗剤及びホスホジエステラーゼV (PDE5A)阻害剤からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［８６］記載の肥満症予防又は治療用医薬組成物。
【０２８５】
［８８］  高血圧症治療薬が、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、サイパミド、シクロペンチアジド、ベンドロフルメチアジド (ベンドロフルアジド)、スピロノラクトン、エポキシメクスレノン (エプレレノン)、モノ硫酸グアネチジン、硫酸グアナドレル、ベラパミル、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、ピンドロール、塩酸オクスプレノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ソタロール、塩酸アセブトロール、塩酸カルテオロール、硫酸メピンドロール、塩酸アロチノロール、塩酸インデノロール、塩酸タータトロール、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、ネビボロール、硫酸ペンブトロール、ナドロール、塩酸クロラノロール、塩酸ベバントール（ベバントロール）、クロニジン、塩酸グアンファシン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニバジピン、ニソルジピン、塩酸ベニジピン、ベシル酸アムロジピン、塩酸フラニジピン (マニジピン)、ラシジピン、イスラジピン、塩酸バルニジピン (メピロジピン)、塩酸エホニジピン  エタノール、シナルジピン (シルニジピン)、アラニジピン、塩酸レルカニジピン (マスニジピン)、アゼルニジピン、アムロジピン、マニジピン (フラニジピン)、ニトロプルシドナトリウム、アテノロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、ボピンドロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸エスモロール、カルベジロール、コハク酸メトプロロール、タリノロール、塩酸プラゾシン、ウラピジル、塩酸インドラミン、塩酸ブナゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、ウラピジル、ニフェジピン、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、アラセプリル、ラミプリル、塩酸キナプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、シラザプリル、フォシノプリラート、フォシノプリルナトリウム、トランドラプリル、スピラプリル、塩酸テモカプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸イミダプリル、ゾフェノプリルカルシウム、エナラプリラート、ゾフェノプリラート、塩酸アミロライド、塩酸ラベタロール、ニプラジロール (ニプラドロール)、リンシドミン、ケタンセリン、ピナシジル、シクレタニン (シクレタニド)、塩酸アモスラロール、塩酸モキソニジン水和物、ロサルタンカリウム、バルサルタン、メシル酸エプロサルタン、カンデサルタンシレキセチル (ヘキセチル)、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、メシル酸フェノルドパム、カドララジン、リン酸二水素リルメニジン、ボセンタン、ベラプロストナトリウム、リマプロストアルファデックス (α-シクロデキストリン)、ユニプロスト (トレプロスチニルナトリウム)、イロプロスト (シロプロスト)、塩酸メカミルアミン、メテルゴリン、酢酸グアナベンズ、クロリクロメン、ファスジル、ドコネクセント (ドコサヘキサエン酸)、シクロチアジド、クエン酸シルデナフィル、クロルタリドン、キネタゾン、インダパミド、メトラゾン、塩酸フェノキシベンザミン、メチロシン、ジアゾキシド、トラセミド（トルセミド）、クロパミド、塩酸ヒドララジン、レセルピン及びメチルドパからなる群より選択される１以上の薬剤である上��［８７］記載の肥満症予防又は治療用医薬組成物。
【０２８６】
［８９］  血栓症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［３０］記載の肥満症予防又は治療用医薬組成物。
【０２８７】
［９０］  血栓症治療薬が、ヘパリン製剤、低分子量ヘパリン、ヘパリンアナログ、抗凝固剤、トロンビン阻害剤、抗トロンビン製剤、抗血小板剤及び血栓溶解剤からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［８９］記載の肥満症予防又は治療用医薬組成物。
【０２８８】
［９１］  血栓症治療薬が、ヘパリンカルシウム、ヘパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、メシル酸ガベキセート、メシル酸ナファモスタット、ヒトアンチトロンビンIII、アスピリン、ジピリダモール、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、リマプロストアルファデックス、オザグレルナトリウム、塩酸サルポグレラート、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、ウロキナーゼ、チソキナーゼ
、アルテプラーゼ、ナサルプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ、バトロキソビン、クエン酸ナトリウム及びプロテインＣからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［９０］記載の肥満症予防又は治療用医薬組成物。
【０２８９】
［９２］  高脂血症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［３１］記載の糖尿病合併症予防又は治療用医薬組成物。
【０２９０】
［９３］  高脂血症治療薬が、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン)、フィブラート、TNFSF6発現阻害剤、HDL-コレステロール増加剤、アポA1 発現増強剤、SPP1 (オステオポンチン) 発現阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR)に作用する薬剤、PPARα作動剤、リパーゼ清澄化因子刺激剤、コレステロール拮抗剤、血小板凝固拮抗剤、抗酸化剤、コレステロール生合成阻害剤、LDL-受容体アップレギュレーター、胆汁酸封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤及びニコチン酸からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［９２］記載の糖尿病合併症予防又は治療用医薬組成物。
【０２９１】
［９４］  高脂血症治療薬が、ロバスタチン、プラバスタチン (エプタスタチン)ナトリウム、フルバスタチン (フルインドスタイニン)ナトリウム、ロスバスタチンカルシウム、アトルバスタチンカルシウム、シンバスタチン (シンビノリン)、ピタバスタチン (イタバスタチン、ニスバスタチン) カルシウム、ロニフィブラート（ロニフィブラート）、ビニフィブラート（ビニフィブラート）、クリノフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲンフィブロジル、アシピモクス、エイコサペンタエン酸 (イコサペント、イコペネート、イコサペント酸) エチルエステル、プロブコール、ポリコサノール、塩酸コレセベラム、コレスチラミン (コレスチラミン樹脂)、塩酸コレスチポール、コレスチミド (コレスチラン)、エゼチミブ及びナイアシン (ニコチン酸)からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［９３］記載の糖尿病合併症予防又は治療用医薬組成物。
【０２９２】
［９５］  糖尿病治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［３１］記載の糖尿病合併症予防又は治療用医薬組成物。
【０２９３】
［９６］  糖尿病治療薬が、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、インスリン製剤、インスリンアナログ、インスリン感受性増強剤、IL-11、抗CD25 (IL-2受容体) 剤、アンギオテンシン(AT1)拮抗剤、アンギオテンシン変換酵素 (ACE)阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、抗酸化剤、カルニチンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤、抗鬱剤、グルココルチコイド、レチリン、ラジカル形成作動剤及びトランスケトラーゼ活性化剤からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［９５］記載の糖尿病合併症予防又は治療用医薬組成物。
【０２９４】
［９７］  糖尿病治療薬が、ナテグリニド、グリメピリド、グリベンクラミド、グリクラジド、アセトヘキサミド、トルブタミド、グリクロピラミド、トラザミド、グリブゾール、グリピジド、グルボルヌリド、グリキドン、レパグリニド、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース、エパルレスタット、ミグリトール、インスリン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ピコリン酸クロム/ビオチン、V-411、組換えヒトインターロイキン-11、ダシリキシマブ（ダシリツマブ)、ロサルタンカリウム、カプトプリル、塩酸イミダプリル、α-リポ酸、塩酸レバセカルニン(アセチル-L-カルニチン、アセチルレボカルニチン)、カプトプリル、レチリン、ベルテポルフィン、ベンフォチアミン及びフルオシノロンアセトニドからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［９６］記載の糖尿病合併症予防又は治療用医薬組成物。
【０２９５】
［９８］  肥満症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［３１］記載の糖
尿病合併症予防又は治療用医薬組成物。
【０２９６】
［９９］  肥満症治療薬が、マジンドール、リパーゼ阻害剤、5-HT/ノルエピネフリン再取り込みデュアルインヒビター、5-HT再取り込み阻害剤、ハーバルエフェドリン及びカフェインを含むサプリメント、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、アドレナリン受容体作動剤、メタアンフェタミン、フェンタミン及びアムフェプラモンからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［９８］記載の糖尿病合併症予防又は治療用医薬組成物。
【０２９７】
［１００］  肥満症治療薬が、マジンドール、オルリスタット、塩酸シブトラミン一水和物、塩酸フルオキセチン、絨毛性性腺刺激ホルモン (ヒト)、NCPシステムを用いるVNS療法、メタラミノール、塩酸d-メタアンフェタミン、フェンテルミン、塩酸アムフェプラモン(ジエチルプロピオン)、塩酸ベンズフェタミン及び酒石酸フェンジメトラジンからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［９９］記載の糖尿病合併症予防又は治療用医薬組成物。
【０２９８】
［１０１］  高血圧症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［３１］記載の糖尿病合併症予防又は治療用医薬組成物。
【０２９９】
［１０２］  高血圧症治療薬が、チアジド、アルドステロン拮抗剤、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、ドーパミンD2拮抗剤、β-アドレナリン受容体拮抗剤、α2-アドレナリン受容体作動剤、グアニル酸シクラーゼ活性化剤、β1-アドレナリン受容体拮抗剤、α1-アドレナリン受容体拮抗剤、抗酸化剤、アンギオテンシン-I変換酵素 (ACE)阻害剤、Na+/H+交換阻害剤、α-アドレナリン受容体拮抗剤、酸化窒素供与体、5-HT2拮抗剤、K(ATP)チャネル活性化剤、カリウム保持性利尿性プロスタグランジンシンターゼ刺激剤、イミダゾリンI1受容体作動剤、アンギオテンシンAT1拮抗剤、ドーパミンD1作動剤、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、エンドセリンETA受容体拮抗剤、エンドセリンETB受容体拮抗剤、NOS3 発現増強剤、プロスタサイクリンアナログ、プロスタグランジン、アンギオテンシンII拮抗剤、電解質吸収作動剤、ニコチン拮抗剤、ドーパミンD2作動剤、プロラクチン阻害剤、血小板活性化因子(PAF)拮抗剤、血小板凝固拮抗剤、腫瘍壊死因子拮抗剤、Rhoキナーゼ阻害剤、PPARα作動剤、AMPA受容体調節剤、GABA(A)受容体拮抗剤及びホスホジエステラーゼV (PDE5A)阻害剤からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［１０１］記載の糖尿病合併症予防又は治療用医薬組成物。
【０３００】
［１０３］  高血圧症治療薬が、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、サイパミド、シクロペンチアジド、ベンドロフルメチアジド (ベンドロフルアジド)、スピロノラクトン、エポキシメクスレノン (エプレレノン)、モノ硫酸グアネチジン、硫酸グアナドレル、ベラパミル、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、ピンドロール、塩酸オクスプレノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ソタロール、塩酸アセブトロール、塩酸カルテオロール、硫酸メピンドロール、塩酸アロチノロール、塩酸インデノロール、塩酸タータトロール、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、ネビボロール、硫酸ペンブトロール、ナドロール、塩酸クロラノロール、塩酸ベバントール（ベバントロール）、クロニジン、塩酸グアンファシン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニバジピン、ニソルジピン、塩酸ベニジピン、ベシル酸アムロジピン、塩酸フラニジピン
(マニジピン)、ラシジピン、イスラジピン、塩酸バルニジピン (メピロジピン)、塩酸エホニジピン  エタノール、シナルジピン (シルニジピン)、アラニジピン、塩酸レルカニジピン (マスニジピン)、アゼルニジピン、アムロジピン、マニジピン (フラニジピン)、ニトロプルシドナトリウム、アテノロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、ボピンドロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸エスモロール、カルベジロール、コハク酸メトプロロール、タリノロール、塩酸プラゾシン、ウラピジル、塩酸インドラミン、
塩酸ブナゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、ウラピジル、ニフェジピン、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、アラセプリル、ラミプリル、塩酸キナプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、シラザプリル、フォシノプリラート、フォシノプリルナトリウム、トランドラプリル、スピラプリル、塩酸テモカプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸イミダプリル、ゾフェノプリルカルシウム、エナラプリラート、ゾフェノプリラート、塩酸アミロライド、塩酸ラベタロール、ニプラジロール (ニプラドロール)、リンシドミン、ケタンセリン、ピナシジル、シクレタニン (シクレタニド)、塩酸アモスラロール、塩酸モキソニジン水和物、ロサルタンカリウム、バルサルタン、メシル酸エプロサルタン、カンデサルタンシレキセチル (ヘキセチル)、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、メシル酸フェノルドパム、カドララジン、リン酸二水素リルメニジン、ボセンタン、ベラプロストナトリウム、リマプロストアルファデックス (α-シクロデキストリン)、ユニプロスト (トレプロスチニルナトリウム)、イロプロスト (シロプロスト)、塩酸メカミルアミン、メテルゴリン、酢酸グアナベンズ、クロリクロメン、ファスジル、ドコネクセント (ドコサヘキサエン酸)、シクロチアジド、クエン酸シルデナフィル、クロルタリドン、キネタゾン、インダパミド、メトラゾン、塩酸フェノキシベンザミン、メチロシン、ジアゾキシド、トラセミド（トルセミド）、クロパミド、塩酸ヒドララジン、レセルピン及びメチルドパからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［１０２］記載の糖尿病合併症予防又は治療用医薬組成物。
【０３０１】
［１０４］  血栓症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする上記［３１］記載の糖尿病合併症予防又は治療用医薬組成物。
【０３０２】
［１０５］  血栓症治療薬が、ヘパリン製剤、低分子量ヘパリン、ヘパリンアナログ、抗凝固剤、トロンビン阻害剤、抗トロンビン製剤、抗血小板剤及び血栓溶解剤からなる群より選択される１以上の薬剤である上記［１０４］記載の糖尿病合併症予防又は治療用医薬組成物。
【０３０３】
［１０６］  血栓症治療薬が、ヘパリンカルシウム、ヘパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、メシル酸ガベキセート、メシル酸ナファモスタット、ヒトアンチトロンビンIII、アスピリン、ジピリダモール、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、リマプロストアルファデックス、オザグレルナトリウム、塩酸サルポグレラート、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナサルプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ、バトロキソビン、クエン酸ナトリウム及びプロテインＣからなる群より選択される１以上の薬剤である上記［１０５］記載の糖尿病合併症予防又は治療用医薬組成物。
【０３０４】
［１０７］  高脂血症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害用医薬組成物。
【０３０５】
［１０８］  糖尿病治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害用医薬組成物。
【０３０６】
［１０９］  肥満症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害用医薬組成物。
【０３０７】
［１１０］  高血圧症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害用医薬組成物。
【０３０８】
［１１１］  血栓症治療薬と組み合わせて使用することを特徴とする受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害用医薬組成物。
【０３０９】
［１１２］  一般式［ＩＩ］
【０３１０】
【化６２】
2005272476.tif 000063
【０３１１】
〔式中、
Ｙ１００は−Ｃ（Ｒ１３）（Ｒ１４）−（Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれ、上記［１］に記載の通りである。）を示し；
Ｒ１００は、水酸基又はハロゲン原子を示し；
Ｖ、Ｗ及びＲ3は、それぞれ、上記［１］に記載の通りである。〕で示される複素芳香５員環化合物又はその医薬上許容し得る塩。
【０３１２】
［１１３］  一般式［ＩＩ］において、Ｒ１３及びＲ１４はそれぞれ水素原子を示し、Ｖは＝ＣＨ−を示し、Ｗは−Ｓ−を示す上記［１１２］記載の複素芳香５員環化合物又はその医薬上許容し得る塩。
【発明の効果】
【０３１３】
後述の試験結果等にて示されるように、本発明に係る化合物［Ｉ］は優れたＰＴＰ１Ｂ阻害作用及び血糖低下作用を有することが示される。即ち、本発明に係る化合物［Ｉ］は、直接的にインスリン作用を改善し、高血糖状態を改善することができる新しいタイプの糖尿病の予防又は治療薬として期待される。また、本発明に係る化合物［Ｉ］は、糖尿病の合併症（網膜症、腎症、神経障害、シンドロームＸ又はメタボリックシンドローム、虚血性心疾患（心筋梗塞や狭心症等）や脳卒中（脳梗塞、脳出血やくも膜下出血等）等）、高脂血症や肥満症の予防又は治療薬、更にはＰＴＰ１Ｂの介在する疾患の予防又は治療薬としても期待される。
【０３１４】
さらに、本発明に係る化合物［Ｉ］は、後述の試験結果にて示されるように、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、ナテグリニド、塩酸メトホルミン、ボグリボース及び塩酸ピオグリタゾンのそれぞれと併用投与することにより血糖低下能を増強する作用が認められることから、インスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、α−グルコシダーゼ阻害剤及びインスリン感受性増強剤を始めとする他の糖尿病治療薬（特に、糖尿病合併症の治療薬以外の相当する治療薬）との併用により、本発明に係る化合物［Ｉ］及び他の糖尿病治療薬のそれぞれが単独で有する血糖（空腹時、食後）低下能を相互に増強及び／又は補完する作用を有することが期待される。また、本発明に係る化合物［Ｉ］は、他の糖尿病治療薬（特に、糖尿病合併症の治療薬）との併用により、高血糖の改善と糖尿病合併症（特に、細小血管合併症）の予防又は治療を同時に実現できることが期待される。さらには、本発明に係る化合物［Ｉ］は、他の高脂血症治療薬、肥満症治療薬、高血圧症治療薬及び／又は血栓症治療薬との併用により、高血糖、高血中脂質、肥満状態を改善し、ひいては糖尿病合併症（特に、大血管合併症）への移行を防止及び／又はその進展を抑制することが期待される。即ち、本発明に係る化合物［Ｉ］は、他の糖尿病治療薬、他の高脂血症治療薬、他の肥満症治療薬、高血圧症治療薬又は血栓症治療薬との併用により、各々の治療薬単独では発揮し得ない高い糖尿病及び糖尿病合併症の予防又は治療効果を示すことが期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０３１５】
本明細書において使用する各置換基及び各部位の定義は、次の通りである。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、好ましくはフッ素原子又は塩素原子である。
【０３１６】
「Ｃ1-4アルキル基」とは、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
好ましくは、Ｒ1、Ｒ2においてメチル基であり、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ19、Ｒ22、Ｒ25においてメチル基、エチル基である。
【０３１７】
「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基又は炭素数３乃至６の分岐鎖アルキル基（例えば、イソプロピル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基等）である。
好ましくは、Ｒ4においてメチル基、エチル基、イソペンチル基であり、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10においてメチル基、イソブチル基であり、Ｒ15、Ｒ16においてメチル基、エチル基、イソプロピル基であり、Ｒ17においてメチル基、イソブチル基であり、Ｒ20、Ｒ21においてメチル基、イソペンチル基であり、Ｒ18、Ｒ23、Ｒ24においてメチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基である。
【０３１８】
「Ｃ1-8アルキル基」とは、炭素数１乃至８の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、２−エチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、ヘプチル基、１−プロピルブチル基、３−エチルペンチル基、オクチル基等が挙げられる。好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又は炭素数４乃至８の分岐鎖アルキル基（例えば、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、２−エチルブチル基、１−プロピルブチル基等）である。
好ましくは、Ｒ3においてメチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−エチルプロピル基であり、Ｒ11、Ｒ12においてメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、２−エチルブチル基、１−プロピルブチル基である。Ｒ11、Ｒ12において特に好ましくは、イソプロピル基である。
【０３１９】
「Ｃ1-4ハロアルキル基」とは、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基が上記定義の「ハロゲン原子」で置換されたハロアルキル基を表し、具体的にはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ブロモメチル基、クロロメチル基、１，２−ジクロロメチル基、２，２−ジクロロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等が挙げられる。好ましくはトリフルオロメチル基である。
好ましくは、Ｒ3においてトリフルオロメチル基である。
【０３２０】
「Ｃ1-4アルキレン基」とは、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキレン基を表し、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、プロピレン基、テトラメチレン基等が挙げられる。好ましくはメチレン基、エチレン基であり、より好ましくはメチレン基である。
好ましくは、Ａにおいてメチレン基、エチレン基であり、Ａ1においてメチレン基である。
【０３２１】
「Ｃ1-4アルコキシ基」とは、炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を表し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。好ましくはメトキシ基である。
好ましくは、Ｒ22、Ｒ25においてメトキシ基である。
【０３２２】
「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐鎖アルコキシ基を表し、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基、ヘキシルオキシ基等が挙げられる。好ましくはメトキシ基、エトキシ基又は炭素数３乃至６の分岐鎖アルコキシ基（イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基等）である。
好ましくは、Ｒ3においてメトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、１−エチルプロポキシ基である。
【０３２３】
「アリール基」とは、炭素数６乃至１４の芳香族炭化水素基を表し、具体的にはフェニル基、ナフチル基、ビフェニリル基（例えば、２−ビフェニリル基、３−ビフェニリル基、４−ビフェニリル基等）、アントリル基等が挙げられる。好ましくはフェニル基、ナフチル基、ビフェニリル基であり、より好ましくはフェニル基である。
好ましくは、Ｚにおいてフェニル基、ビフェニリル基であり、Ｂ、Ｅにおいてフェニル基であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ21においてフェニル基、ナフチル基である。Ｚにおいて特に好ましくは、フェニル基である。
【０３２４】
「ヘテロ環基」とは、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の５乃至７員ヘテロ環基」を表し、具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等が挙げられ、好ましくは
【０３２５】
【化６３】
2005272476.tif 000064
【０３２６】
からなる群より選択されるヘテロ環基である。
【０３２７】
「芳香族ヘテロ環基」とは、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、単環又は縮合環の５〜１４員芳香族ヘテロ環基」を表し、具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサ
ゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、キノキサリニル基、フタラジニル基、アクリジニル基、フェナジニル基、ナフチリジニル基等が挙げられる。好ましくは、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、単環又は縮合環の５〜１０員芳香族ヘテロ環基」であり、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、インドリジニル基、キノリル基、イソキノリル基等が挙げられる。
【０３２８】
好ましくは、Ｂにおいてチエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基であり、Ｅにおいてフリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基であり、Ｚにおいてチエニル基、ピリジル基であり、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ21においてオキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基である。
【０３２９】
「Ｃ3-7シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７のシクロアルキル基であり、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基及びシクロヘプチル基である。好ましくは炭素数５乃至７のシクロアルキル基であり、特に好ましくはシクロヘキシル基である。
好ましくは、Ｚにおいてシクロヘキシル基である。
【０３３０】
「Ｃ2-4アルケニル基」とは、炭素数２乃至４の直鎖又は分岐鎖アルケニル基を表し、具体的にはビニル基、１−プロペニル基、アリル基、１−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基等が挙げられる。
好ましくは、Ｒ11、Ｒ12においてアリル基である。
【０３３１】
「Ｃ1-4アルキルスルホニル基」とは、「アルキル」部分として前記定義の「Ｃ1-4アルキル基」を有するアルキルスルホニル基であり、具体的にはメチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓｅｃ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基が挙げられる。
好ましくは、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ23、Ｒ24においてメチルスルホニル基（即ち、メシル基）である。
【０３３２】
「Ｃ1-4アルキルカルボニル基」とは、「アルキル」部分として前記定義の「Ｃ1-4アルキル基」を有するアルキルカルボニル基であり、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
好ましくは、Ｒ11、Ｒ12においてアセチル基であり、Ｒ23、Ｒ24においてアセチル基、イソブチリル基である。
【０３３３】
「Ｃ1-4アルコキシカルボニル基」とは、「アルコキシ」部分として前記定義の「Ｃ1-4アルコキシ基」を有するアルコキシカルボニル基であり、具体的にはメトキシカルボニル
基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。
【０３３４】
「アリールオキシ基」とは、「アリール」部分として前記定義の「アリール基」を有するアリールオキシ基であり、具体的にはフェノキシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる。
【０３３５】
「アラルキル基」とは、「アリール基」で置換された「Ｃ1-4アルキル基」であり、かかる「アリール基」及び「Ｃ1-4アルキル基」は前記定義の通りである。「アラルキル基」としては、具体的にはベンジル基等が挙げられる。
【０３３６】
「Ｃ1-4アルキルアミノ基」とは、「アルキル」部分として前記定義の「Ｃ1-4アルキル基」を有するアルキルアミノ基であり、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。
【０３３７】
「Ｃ1-6アルキルアミノ基」とは、「アルキル」部分として前記定義の「Ｃ1-6アルキル基」を有するアルキルアミノ基であり、具体的には、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
好ましくは、Ｒ22、Ｒ25においてメチルアミノ基、エチルアミノ基、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｓｅｃ−ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基である。
【０３３８】
「ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基」とは、「アルキル」部分として前記定義の「Ｃ1-4アルキル基」を有するジ（アルキル）アミノ基であり、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
【０３３９】
「ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基」とは、「アルキル」部分として前記定義の「Ｃ1-4アルキル基」を有するジ（アルキル）アミノ基であり、具体的には、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基等が挙げられる。
好ましくは、Ｒ22、Ｒ25においてジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジペンチルアミノ基、ジイソペンチルアミノ基、ジヘキシルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ基である。
【０３４０】
「Ｃ1-6アルキルチオ基」とは、「アルキル」部分として前記定義の「Ｃ1-6アルキル基」を有するアルキルチオ基であり、具体的には、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓｅｃ−ブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基
、ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ヘキシルチオ基等が挙げられる。
好ましくは、Ｒ22、Ｒ25においてメチルチオ基である。
【０３４１】
「ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基」とは、「ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ」部分として前記定義の「ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ基」を有するジ（アルキル）アミノカルボニル基であり、具体的には、ジメチルアミノカルボニル基、ジエチルアミノカルボニル基、ジプロピルアミノカルボニル基、ジイソプロピルアミノカルボニル基、ジブチルアミノカルボニル基、ジイソブチルアミノカルボニル基、ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミノカルボニル基、ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノカルボニル基、ジペンチルアミノカルボニル基、ジイソペンチルアミノカルボニル基、ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノカルボニル基、ジヘキシルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル基、Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノカルボニル基等が挙げられる。
【０３４２】
Ｒにおける−ＣＯＯ（Ｒ19）部分の、Ｒ19が水素原子の場合、このカルボキシ基は塩を形成していてもよい。塩としてはアルカリ金属塩（例えば、カリウム塩、ナトリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩、マグネシウム塩等）等が挙げられる。好ましくはナトリウム塩、カルシウム塩である。
【０３４３】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10における「Ｃ1-6アルキル基」は、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい芳香族ヘテロ環基、カルボキシ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）、−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）、−Ｏ−Ｒ17、−ＣＯ−Ｒ17、−ＳＯ2−Ｒ17又はＣ3-7シクロアルキル基で置換されていてもよい。かかる「Ｃ1-6アルキル基」は、例えばベンズヒドリル基のように、複数の置換基により置換されたＣ1-6アルキル基であってもよい。好ましくは、置換基の数は１である。かかる「Ｃ1-6アルキル基」が置換されている場合、「Ｃ1-6アルキル基」部分として好ましくは、メチル基である。
【０３４４】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「置換されてもよいアリール基」の「アリール基」部分とは、前記定義の「アリール基」であり、好ましくは、フェニル基、ナフチル基である。
【０３４５】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「置換されてもよいアリール基」は、次の中から選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基で置換されたＣ1-8アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ2-4アルケニル基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、モルホリノ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、ハロゲン原子で置換されてもよい芳香族ヘテロ環基、アラルキル基等が挙げられる。好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子等）、Ｃ1-8アルキル基（例えば、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−プロピルブチル基等）、Ｃ1-4ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基等）、Ｃ2-4アルケニル基（例えば、アリル基等）、Ｃ1-6アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基等）、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基（例えば、ジエチルアミノカルボニル基等）で置換されたＣ1-8アルキル基（例えば、メチル基等）、ハロゲン原子（例えば、塩素原子等）で置換されてもよい芳香族ヘテロ環基（例えば、チエニル基、イミダゾリル基等）、アラルキル基（例えば、ベンジル基等）である。
【０３４６】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「置換されてもよい芳香族ヘテロ環基」の「芳香族ヘテロ環基」部分とは、前記定義の「芳香族ヘテロ環基」であり、好ましくは、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基である。
【０３４７】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「置換されてもよい芳香族ヘテロ環基」は、次の中から選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基で置換されたＣ1-8アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、Ｃ2-4アルケニル基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、モルホリノ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルチオ基、ハロゲン原子で置換されてもよいアリール基、ハロゲン原子で置換されてもよい芳香族ヘテロ環基、アラルキル基等が挙げられる。好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子等）、Ｃ1-8アルキル基（例えば、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−プロピルブチル基等）、Ｃ1-4ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基等）、Ｃ2-4アルケニル基（例えば、アリル基等）、Ｃ1-6アルキルチオ基（例えば、メチルチオ基等）、ジ（Ｃ1-6アルキル）アミノカルボニル基（例えば、ジエチルアミノカルボニル基等）で置換されたＣ1-8アルキル基（例えば、メチル基等）、ハロゲン原子（例えば、塩素原子等）で置換されてもよいアリール基（例えば、フェニル基等）、ハロゲン原子（例えば、塩素原子等）で置換されてもよい芳香族ヘテロ環基（例えば、チエニル基、イミダゾリル基等）、アラルキル基（例えば、ベンジル基等）である。
【０３４８】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「Ｃ1-4アルコキシカルボニル基」とは、前記定義の「Ｃ1-4アルコキシカルボニル基」であり、好ましくは、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基である。
【０３４９】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「Ｃ3-7シクロアルキル基」とは、前記定義の「Ｃ3-7シクロアルキル基」であり、好ましくは、シクロヘキシル基である。
【０３５０】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10における「置換されてもよいアリール基」は、次の中から選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、モルホリノ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子で置換されてもよい芳香族ヘテロ環基、アラルキル基等が挙げられる。好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子等）、Ｃ1-8アルキル基（例えば、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−プロピルブチル基等）、Ｃ1-4ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基等）、ハロゲン原子（例えば、塩素原子等）で置換されてもよい芳香族ヘテロ環基（例えば、チエニル基、イミダゾリル基等）、アラルキル基（例えば、ベンジル基等）である。
【０３５１】
Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10における「置換されてもよい芳香族ヘテロ環基」は、次の中から選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、モルホリノ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、ハロゲン原子で置換されてもよいアリール基、ハロゲン原子で置
換されてもよい芳香族ヘテロ環基、アラルキル基等が挙げられる。好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子等）、Ｃ1-8アルキル基（例えば、メチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、１−プロピルブチル基等）、Ｃ1-4ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基等）、ハロゲン原子（例えば、塩素原子等）で置換されてもよいアリール基（例えば、フェニル基等）、ハロゲン原子（例えば、塩素原子等）で置換されてもよい芳香族ヘテロ環基（例えば、チエニル基、イミダゾリル基等）、アラルキル基（例えば、ベンジル基等）である。
【０３５２】
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17における「置換されてもよいアリール基」は、次の中から選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、モルホリノ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基等が挙げられる。好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、塩素原子等）、Ｃ1-8アルキル基（例えば、メチル基、イソプロピル基等）、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ基等）、カルボキシ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基（例えば、ジメチルアミノ基等）である。
【０３５３】
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17における「置換されてもよい芳香族ヘテロ環基」は、次の中から選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、モルホリノ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基等が挙げられる。好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、塩素原子等）、Ｃ1-8アルキル基（例えば、メチル基、イソプロピル基等）、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ基等）、カルボキシ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基（例えば、ジメチルアミノ基等）である。
【０３５４】
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17における「Ｃ1-6アルキル基」は、置換されてもよいアリール基、置換されてもよい芳香族ヘテロ環基、アリール基で置換されてもよいＣ1-4アルコキシ基又は置換されてもよいアリールオキシ基で置換されていてもよい。かかる「Ｃ1-6アルキル基」が置換されている場合の「Ｃ1-6アルキル基」部分として好ましくは、メチル基である。
【０３５５】
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「置換されてもよいアリール基」の「アリール基」部分とは、前記定義の「アリール基」であり、好ましくは、フェニル基、ナフチル基である。
【０３５６】
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「置換されてもよいアリール基」は、次の中から選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、モルホリノ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基等が挙げられる。好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、塩素原子等）、Ｃ1-8アルキル基（例えば、メチル基、イソプロピル基等）、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ基等）、カルボキシ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基（例えば、ジメチルアミノ基等）、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、モルホリノ基である。
【０３５７】
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「置換されてもよい
芳香族ヘテロ環基」の「芳香族ヘテロ環基」部分とは、前記定義の「芳香族ヘテロ環基」であり、好ましくは、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基である。
【０３５８】
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「置換されてもよい芳香族ヘテロ環基」は、次の中から選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、モルホリノ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基等が挙げられる。好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、塩素原子等）、Ｃ1-8アルキル基（例えば、メチル基、イソプロピル基等）、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ基等）、カルボキシ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基（例えば、ジメチルアミノ基等）、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、モルホリノ基である。
【０３５９】
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「アリール基で置換されてもよいＣ1-4アルコキシ基」の「Ｃ1-4アルコキシ基」部分とは、前記定義の「Ｃ1-4アルコキシ基」であり、好ましくはメトキシ基である。
【０３６０】
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「アリール基で置換されてもよいＣ1-4アルコキシ基」の「アリール基」部分とは、前記定義の「アリール基」であり、好ましくはフェニル基である。
【０３６１】
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「置換されてもよいアリールオキシ基」の「アリールオキシ基」部分とは、前記定義の「アリールオキシ基」であり、好ましくはフェノキシ基である。
【０３６２】
Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「置換されてもよいアリールオキシ基」は、次の中から選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、モルホリノ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基等が挙げられる。好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、塩素原子等）、Ｃ1-8アルキル基（例えば、メチル基、イソプロピル基等）、Ｃ1-4アルコキシ基（例えば、メトキシ基等）、カルボキシ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基（例えば、ジメチルアミノ基等）、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、モルホリノ基である。
【０３６３】
Ｒ15及びＲ16が、それらが結合する窒素原子と一緒になって形成する「さらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよい５乃至７員ヘテロ環」とは、好ましくは、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和５〜７員ヘテロ環」であり、具体的には、
【０３６４】
【化６４】
2005272476.tif 000065
【０３６５】
からなる群より選択されるヘテロ環である。
【０３６６】
Ｒ21における「Ｃ1-6アルキル基」は、置換されてもよいアリール基又は置換されてもよい芳香族ヘテロ環基で置換されていてもよい。
【０３６７】
Ｒ21における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「置換されてもよいアリール基」の「アリール基」部分とは、前記定義の「アリール基」であり、好ましくはフェニル基である。
【０３６８】
Ｒ21における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「置換されてもよいアリール基」は、次の中から選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、モルホリノ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基等が挙げられる。好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子等）、Ｃ1-8アルキル基（例えば、メチル基等）、Ｃ1-4ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基等）である。
【０３６９】
Ｒ21における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「置換されてもよい芳香族ヘテロ環基」の「芳香族ヘテロ環基」部分とは、前記定義の「芳香族ヘテロ環基」であり、好ましくは、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピリジル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基である。
【０３７０】
Ｒ21における「Ｃ1-6アルキル基」上の置換基である「置換されてもよい芳香族ヘテロ環基」は、次の中から選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、モルホリノ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基等が挙げられる。好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子等）、Ｃ1-8アルキル基（例えば、メチル基等）、Ｃ1-4ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基等）である。
【０３７１】
Ｒ21における「置換されてもよいアリール基」は、次の中から選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、モルホリノ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基等が挙げられる。好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子等）、Ｃ1-8アルキル基（例えば、メチル基等）、Ｃ1-4ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル基等）である。
【０３７２】
Ｒ21における「置換されてもよい芳香族ヘテロ環基」は、次の中から選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基、ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、モルホリノ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基等が挙げられる。好ましい置換基は、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子等）、Ｃ1-8アルキル基（例えば、メチル基等）、Ｃ1-4ハロアルキル基（例えば、トリフルオロメチル
基等）である。
【０３７３】
Ｒ23、Ｒ24における「Ｃ1-4アルキルカルボニル基」は、アミノ基、Ｃ1-4アルキルアミノ基又はジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基で置換されていてもよい。
【０３７４】
Ｒ23、Ｒ24における「Ｃ1-6アルキルカルボニル基」上の置換基である「Ｃ1-4アルキルアミノ基」とは、前記定義の「Ｃ1-4アルキルアミノ基」であり、好ましくはメチルアミノ基である。
【０３７５】
Ｒ23、Ｒ24における「Ｃ1-6アルキルカルボニル基」上の置換基である「ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基」とは、前記定義の「ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基」であり、好ましくはジメチルアミノ基である。
【０３７６】
Ｒ11、Ｒ12における「Ｃ1-8アルキル基」は、Ｃ3-7シクロアルキル基、置換されてもよいアリール基、置換されてもよいヘテロ環基、水酸基、Ｃ1-4アルキルアミノ基及びジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基からなる群より選択される置換基で置換されていてもよい。
【０３７７】
Ｒ11、Ｒ12における「Ｃ1-8アルキル基」上の置換基である「置換されてもよいアリール基」の「アリール基」部分とは、前記定義の「アリール基」であり、好ましくはフェニル基である。
【０３７８】
Ｒ11、Ｒ12における「Ｃ1-8アルキル基」上の置換基である「置換されてもよいアリール基」は、次の中から選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基等が挙げられる。好ましい置換基は、ハロゲン原子又はＣ1-4ハロアルキル基である。
【０３７９】
Ｒ11、Ｒ12における「Ｃ1-8アルキル基」上の置換基である「置換されてもよいヘテロ環基」の「ヘテロ環基」部分とは、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の５乃至７員ヘテロ環基」であり、具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等が挙げられ、好ましくはテトラヒドロピラニル基である。
【０３８０】
Ｒ11、Ｒ12における「Ｃ1-8アルキル基」上の置換基である「置換されてもよいヘテロ環基」は、次の中から選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ1-4アルキル基、Ｃ1-4ハロアルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルボキシ基、水酸基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、Ｃ1-4アルコキシカルボニル基等が挙げられる。
【０３８１】
Ｒ11、Ｒ12における「Ｃ1-8アルキル基」上の置換基である「Ｃ1-4アルキルアミノ基」とは、前記定義の「Ｃ1-4アルキルアミノ基」であり、好ましくはメチルアミノ基である。
【０３８２】
Ｒ11、Ｒ12における「Ｃ1-8アルキル基」上の置換基である「ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基」とは、前記定義の「ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基」であり、好ましくはジメチル
アミノ基である。
【０３８３】
Ｒ11、Ｒ12における「Ｃ1-4アルキルカルボニル基」は、水酸基又はＣ1-4アルコキシ基で置換されていてもよい。
【０３８４】
Ｒ11、Ｒ12における「Ｃ1-4アルキルカルボニル基」上の置換基である「Ｃ1-4アルコキシ基」とは、前記定義の「Ｃ1-4アルコキシ基」である。
【０３８５】
Ｒ13及びＲ14が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する「Ｃ3-7シクロアルカン」とは、炭素数３乃至７のシクロアルカンであり、具体的にはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン及びシクロヘプタンである。好ましくは炭素数５乃至７のシクロアルカンであり、特に好ましくはシクロペンタン又はシクロヘキサンである。
【０３８６】
Ｒ13及びＲ14が、それらが結合する炭素原子と一緒になって形成する「さらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよい５乃至７員ヘテロ環」とは、好ましくは、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１乃至３個のヘテロ原子を含有してもよい飽和の５乃至７員ヘテロ環」であり、具体的には、テトラヒドロピラン、チアン等が挙げられ、特に好ましくは、テトラヒドロピランである。
【０３８７】
ＡにおけるＣ1-4アルキレン基は、Ｃ3-7シクロアルキル基で置換されていてもよい。かかるＣ3-7シクロアルキル基としては、前記定義の「Ｃ3-7シクロアルキル基」が挙げられる。
【０３８８】
Ａにおける「Ｃ3-7シクロアルキル基で置換されてもよいＣ1-4アルキレン基」としては、好ましくは、
【０３８９】
【化６５】
2005272476.tif 000066
【０３９０】
であり、より好ましくは、−ＣＨ2−である。
【０３９１】
Ｚにおける「Ｃ3-7シクロアルキル基」は、好ましくはシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、より好ましくはシクロヘキシル基である。
【０３９２】
Ｚにおける「Ｃ3-7シクロアルキル基」は、アリール基（当該アリール基は１乃至５個（好ましくは１乃至３個）のハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい）又は芳香族ヘテロ環基（当該芳香族ヘテロ環基は１乃至５個（好ましくは１乃至３個）のハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい。かかる「Ｃ3-7シクロアルキル基」の置換基は、好ましくは１乃至３個のハロゲン原子
又はＣ1-6アルキル基で置換されていてもよいフェニル基である。
【０３９３】
Ｚにおける「アリール基」は、好ましくはフェニル基、ビフェニリル基（例えば、２−ビフェニリル基、３−ビフェニリル基、４−ビフェニリル基）であり、より好ましくはフェニル基である。
【０３９４】
Ｚにおける「アリール基」は、次の中から選択される１乃至５個（好ましくは１乃至３個）の置換基で置換されていてもよい。
(a)Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルキルカルボニル基で置換されてもよいヘテロ環基、
(b)水酸基、オキソ基、ハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(c)カルボキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ1-8アルキル基、
(f)Ｃ1-4ハロアルキル基、
(g)Ｃ1-4アルキルアミノ基、
(h)ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、
(i)Ｃ1-6アルキルチオ基、
(j)Ｃ1-4アルコキシ基、
(k)Ｃ1-4アルキルカルボニル基及び
(l)ニトロ基。
かかる置換基として、Ｃ1-8アルキル基が好ましい。
【０３９５】
Ｚにおける「アリール基」上の置換基である「Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルキルカルボニル基で置換されてもよいヘテロ環基」における「ヘテロ環基」は、好ましくは、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の５〜７員ヘテロ環基」であり、具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等が挙げられる。好ましくはピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、テトラヒドロピラニル基である。
当該「ヘテロ環基」上の置換基としては、好ましくは、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルキルカルボニル基である。
【０３９６】
Ｚにおける「アリール基」上の置換基である「水酸基、オキソ基、ハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基」における「Ｃ3-7シクロアルキル」は、好ましくはシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、より好ましくはシクロヘキシル基である。当該「Ｃ3-7シクロアルキル基」は、水酸基、オキソ基、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキル基からなる群より選択される１乃至５個（好ましくは１乃至３個）の置換基で置換されていてもよい。当該「Ｃ3-7シクロアルキル基」上の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子又はＣ1-4アルキル基である。
【０３９７】
Ｚにおける「アリール基」上の置換基である「ハロゲン原子」としては、前記定義の「ハロゲン原子」が挙げられ、好ましくは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、特に好ましくは、塩素原子である。
【０３９８】
Ｚにおける「アリール基」上の置換基である「Ｃ1-8アルキル基」としては、前記定義
の「Ｃ1-8アルキル基」が挙げられる。好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、１−プロピルブチル基であり、より好ましくは、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、１−プロピルブチル基であり、特に好ましくは、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、１−プロピルブチル基である。
【０３９９】
Ｚにおける「アリール基」上の置換基である「Ｃ1-4ハロアルキル基」としては、前記定義の「Ｃ1-4ハロアルキル基」が挙げられ、好ましくは、トリフルオロメチル基である。
【０４００】
Ｚにおける「アリール基」上の置換基である「Ｃ1-4アルキルアミノ基」としては、前記定義の「Ｃ1-4アルキルアミノ基」が挙げられ、好ましくは、メチルアミノ基、エチルアミノ基又はイソプロピルアミノ基である。
【０４０１】
Ｚにおける「アリール基」上の置換基である「ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基」としては、前記定義の「ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基」が挙げられ、好ましくは、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はジプロピルアミノ基である。
【０４０２】
Ｚにおける「アリール基」上の置換基である「Ｃ1-6アルキルチオ基」としては、前記定義の「Ｃ1-6アルキルチオ基」が挙げられ、好ましくは、イソペンチルチオ基である。
【０４０３】
Ｚにおける「アリール基」上の置換基である「Ｃ1-4アルコキシ基」としては、前記定義の「Ｃ1-4アルコキシ基」が挙げられる。
【０４０４】
Ｚにおける「アリール基」上の置換基である「Ｃ1-4アルキルカルボニル基」としては、前記定義の「Ｃ1-4アルキルカルボニル基」が挙げられ、好ましくは、アセチル基である。
【０４０５】
Ｚにおける「芳香族ヘテロ環基」は、好ましくは、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、単環又は縮合環の５〜１０員芳香族ヘテロ環基」であり、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基等が挙げられる。特に好ましくは、チアゾリル基又はピリジル基である。
【０４０６】
Ｚにおける「芳香族ヘテロ環基」は、次の中から選択される１乃至５個（好ましくは１乃至３個）の置換基で置換されていてもよい。
(a)Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルキルカルボニル基で置換されてもよいヘテロ環基、
(b)水酸基、オキソ基、ハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(c)カルボキシ基、
(d)ハロゲン原子、
(e)Ｃ1-8アルキル基、
(f)Ｃ1-4ハロアルキル基、
(g)Ｃ1-4アルキルアミノ基、
(h)ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、
(i)Ｃ1-6アルキルチオ基、
(j)Ｃ1-4アルコキシ基、
(k)Ｃ1-4アルキルカルボニル基及び
(l)ハロゲン原子又はＣ1-4ハロアルキル基で置換されてもよいアリール基。
かかる置換基としては、好ましくは、(a)ヘテロ環基、(b)Ｃ1-8アルキル基、又は(c)ハロゲン原子又はＣ1-4ハロアルキル基で置換されてもよいアリール基である。
【０４０７】
Ｚにおける「芳香族ヘテロ環基」上の置換基である「Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルキルカルボニル基で置換されてもよいヘテロ環基」における「ヘテロ環基」は、好ましくは、「窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する飽和又は不飽和の５〜７員ヘテロ環基」であり、具体的には、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基、ピロリジニル基、ピラゾリジニル基、イミダゾリジニル基、オキサゾリジニル基、チアゾリジニル基、テトラヒドロピラニル基、ジオキサニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基等が挙げられる。好ましくはピペリジニル基、モルホリニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、ピロリル基、テトラヒドロピラニル基である。
当該「ヘテロ環基」上の置換基としては、好ましくは、Ｃ1-4アルキル基又はＣ1-4アルキルカルボニル基である。
【０４０８】
Ｚにおける「芳香族ヘテロ環基」上の置換基である「水酸基、オキソ基、ハロゲン原子又はＣ1-6アルキル基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基」における「Ｃ3-7シクロアルキル」は、好ましくはシクロペンチル基又はシクロヘキシル基であり、より好ましくはシクロヘキシル基である。当該「Ｃ3-7シクロアルキル基」は、水酸基、オキソ基、ハロゲン原子及びＣ1-6アルキル基からなる群より選択される１乃至５個（好ましくは１乃至３個）の置換基で置換されていてもよい。当該「Ｃ3-7シクロアルキル基」上の置換基としては、好ましくは、ハロゲン原子又はＣ1-4アルキル基である。
【０４０９】
Ｚにおける「芳香族ヘテロ環基」上の置換基である「ハロゲン原子」としては、前記定義の「ハロゲン原子」が挙げられ、好ましくは、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子であり、特に好ましくは、塩素原子である。
【０４１０】
Ｚにおける「芳香族ヘテロ環基」上の置換基である「Ｃ1-8アルキル基」としては、前記定義の「Ｃ1-8アルキル基」が挙げられる。好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、１−プロピルブチル基であり、より好ましくは、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基、１−プロピルブチル基であり、特に好ましくは、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、１−プロピルブチル基である。
Ｚにおける「芳香族ヘテロ環基」上の置換基である「Ｃ1-4ハロアルキル基」としては、前記定義の「Ｃ1-4ハロアルキル基」が挙げられ、好ましくは、トリフルオロメチル基である。
【０４１１】
Ｚにおける「芳香族ヘテロ環基」上の置換基である「Ｃ1-4アルキルアミノ基」としては、前記定義の「Ｃ1-4アルキルアミノ基」が挙げられ、好ましくは、メチルアミノ基、エチルアミノ基又はイソプロピルアミノ基である。
【０４１２】
Ｚにおける「芳香族ヘテロ環基」上の置換基である「ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基」としては、前記定義の「ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基」が挙げられ、好ましくは、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基又はジプロピルアミノ基である。
【０４１３】
Ｚにおける「芳香族ヘテロ環基」上の置換基である「Ｃ1-6アルキルチオ基」としては、前記定義の「Ｃ1-6アルキルチオ基」が挙げられ、好ましくは、イソペンチルチオ基である。
【０４１４】
Ｚにおける「芳香族ヘテロ環基」上の置換基である「Ｃ1-4アルコキシ基」としては、前記定義の「Ｃ1-4アルコキシ基」が挙げられる。
【０４１５】
Ｚにおける「芳香族ヘテロ環基」上の置換基である「Ｃ1-4アルキルカルボニル基」としては、前記定義の「Ｃ1-4アルキルカルボニル基」が挙げられ、好ましくは、アセチル基である。
【０４１６】
Ｚにおける「芳香族ヘテロ環基」上の置換基である「ハロゲン原子又はＣ1-4ハロアルキル基で置換されてもよいアリール基」は、好ましくは、「ハロゲン原子又はＣ1-4ハロアルキル基で置換されてもよいフェニル基」である。
【０４１７】
Ｚにおける「ピペラジニル基」は、次の中から選択される１乃至５個（好ましくは１乃至３個）の置換基で置換されてもよい。
(a)フェニル基、
(b)フェニルＣ1-4アルキル基、
(c)ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾイル基及び
(d)フェニルＣ1-4アルコキシカルボニル基。
【０４１８】
Ｚにおける「ピペラジニル基」上の置換基である「フェニルＣ1-4アルキル基」は、「アルキル部分」として前記定義の「Ｃ1-4アルキル基」を有するフェニルアルキル基であり、具体的には、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基等が挙げられる。好ましくは、ベンジル基である。
【０４１９】
Ｚにおける「ピペラジニル基」上の置換基である「ハロゲン原子で置換されてもよいベンゾイル基」は、好ましくは１乃至５個の上記定義の「ハロゲン原子」で置換されてもよいベンゾイル基であり、具体的には、クロロベンゾイル基、ブロモベンゾイル基等が挙げられる。
【０４２０】
Ｚにおける「ピペラジニル基」上の置換基であるフェニルＣ1-4アルコキシカルボニル基は、「アルコキシ部分」として前記定義の「Ｃ1-4アルコキシ基」を有するフェニルアルコキシカルボニル基であり、具体的には、ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくは、ベンジルオキシカルボニル基である。
【０４２１】
一般式［Ｉ］において、好ましい態様は次のとおりである。
Ｖは、＝Ｎ−又は＝ＣＨ−が好ましい。
Ｗは、−Ｓ−が好ましい。
ｍは、１又は２が好ましい。
Ｒ1及びＲ2は、水素原子が好ましい。
【０４２２】
Ｘは、以下の(1)乃至(4)が好ましい。
(1)
−Ｎ（Ｒ4）−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ5）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7）−若しくは−Ｏ−
（式中、Ｒ4は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ5は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ7は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す）、
(2)
−Ｎ（Ｒ4）−
（式中、Ｒ4は
(a)ハロゲン原子、Ｃ1-8アルキル基及びＣ1-4ハロアルキル基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいアリール基、
(b) １乃至３個のＣ1-8アルキル基で置換されてもよい芳香族ヘテロ環基、
(c)カルボキシ基、
(d)Ｃ1-4アルコキシカルボニル基、
(e)−ＣＯ−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、水素原子、アリール基（当該アリール基はＣ1-8アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルボキシ基及びジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）、芳香族ヘテロ環基、Ｃ1-6アルキル基（当該Ｃ1-6アルキル基はアリール基で置換されていてもよい）を示すか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、さらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよい５乃至７員ヘテロ環を形成してもよい）、
(f)−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、水素原子又はアリール基を示す）、
(g)−Ｏ−Ｒ17
（式中、Ｒ17はアリール基を示す）又は
(h)Ｃ3-7シクロアルキル基
で置換されたＣ1-6アルキル基を示す）、
【０４２３】
(3)
−Ｎ（Ｒ4）−
（式中、Ｒ4は
(a)−ＣＯ−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、水素原子、アリール基（当該アリール基は１乃至３個のＣ1-8アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキル基を示すか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、インドリン環を形成してもよく、若しくはさらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよい５乃至７員ヘテロ環を形成してもよい）、
(b)−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、アリール基又はＣ1-6アルキル基を示す）、
(c)−ＣＯ−Ｒ17
（式中、Ｒ17はアリール基（当該アリール基はＣ1-8アルキル基及びＣ1-4アルコキシ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）、芳香族ヘテロ環基又はＣ1-6アルキル基（当該Ｃ1-6アルキル基は、ハロゲン原子及びＣ1-8アルキル基から選択される１乃至３個の置換基で置換されてもよいアリール基、芳香族ヘテロ環基、アリール基で置換されてもよいＣ1-4アルコキシ基又は１乃至３個のＣ1-8アルキル基で置換されてもよいアリールオキシ基で置換されていてもよい）を示す）、
(d)−ＳＯ2−Ｒ17
（式中、Ｒ17はアリール基を示す）又は
(e)アリール基
を示す）又は
【０４２４】
(4)
−Ｎ（Ｒ8）−ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ9）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5）−若しくは−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）k−Ｎ（Ｒ5）−
（式中、
Ｒ5は水素原子又はアリール基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ8は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ9はＲ5と一緒になって
【０４２５】
【化６６】
2005272476.tif 000067
【０４２６】
（式中、ａ及びｂは、それぞれ独立して、０、１又は２を示す）を形成し、
ｋは０又は１乃至４の整数を示し、
Ｒ10はＲ5と一緒になって
【０４２７】
【化６７】
2005272476.tif 000068
【０４２８】
（式中、ｋ1及びｃは、それぞれ独立して、０又は１乃至４の整数を示す）又は
【０４２９】
【化６８】
2005272476.tif 000069
【０４３０】
（式中、ｄ及びｅは、それぞれ独立して、０、１又は２を示す）を形成する）。
ｎは、０又は１乃至３の整数が好ましい。
ｐは、０又は１が好ましい。
Ｌは、以下の(1)乃至(4)が好ましい。
(1)
【０４３１】
【化６９】
2005272476.tif 000070
【０４３２】
（式中、
Ｒ20はＲ4と一緒になって
【０４３３】
【化７０】
2005272476.tif 000071
【０４３４】
（式中、ｎ1及びｑは、それぞれ独立して、０又は１乃至４の整数を示し、Ｒ９’は、水素原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、カルボキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示す）又は
【０４３５】
【化７１】
2005272476.tif 000072
【０４３６】
（式中、ｕ及びｖは、それぞれ独立して、０、１又は２を示す）を形成し、
Ｒ21は水素原子を示す）、
(2)
【０４３７】
【化７２】
2005272476.tif 000073
【０４３８】
（式中、Ｅはフェニル基、フリル基、イソオキサゾリル基又はピリジル基を示し、Ｒ22は水素原子を示す）、
(3)
【０４３９】
【化７３】
2005272476.tif 000074
【０４４０】
（式中、
Ｅはフェニル基を示し、
Ｒ22は
(a)Ｒ4と一緒になって
【０４４１】
【化７４】
2005272476.tif 000075
【０４４２】
（式中、ｎ2及びｗは、それぞれ独立して、０又は１乃至３の整数を示す）を形成するか、
(b)Ｒ7と一緒になって
【０４４３】
【化７５】
2005272476.tif 000076
【０４４４】
（式中、ｎ4及びｙは、それぞれ独立して、０、１又は２を示す）を形成するか、
(c)Ｒ7と一緒になって
【０４４５】
【化７６】
2005272476.tif 000077
【０４４６】
（式中、ｎ5及びｚは、それぞれ独立して、０又は１を示す）を形成するか、又は
(d)Ｒ8と一緒になって
【０４４７】
【化７７】
2005272476.tif 000078
【０４４８】
（式中、ｎ2及びｗは、それぞれ独立して、０又は１乃至３の整数を示す）を形成する）又は
(4)
【０４４９】
【化７８】
2005272476.tif 000079
【０４５０】
（式中、
Ｒ20はＲ4と一緒になって
【０４５１】
【化７９】
2005272476.tif 000080
【０４５２】
（式中、ｎ1及びｑは、それぞれ独立して、０又は１乃至４の整数を示し、Ｒ９’は、水
素原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、カルボキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示す）を形成し、
Ｒ21は水素原子を示し、
Ｅはフェニル基、フリル基、イソオキサゾリル基又はピリジル基を示し、
Ｒ25は水素原子を示す）。
【０４５３】
Ｒは、−ＣＯＯ（Ｒ19）、−Ａ1−ＣＯＯ（Ｒ19）又は−Ｏ−Ａ1−ＣＯＯ（Ｒ19）
（式中、Ａ1はＣ1-4アルキレン基を示し、Ｒ19は水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す）が好ましい。
【０４５４】
Ｂは、フェニル基か、又は芳香族ヘテロ環基（当該芳香族ヘテロ環基は、チエニル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基及びベンゾオキサゾリル基からなる群より選択される）が好ましい。
【０４５５】
Ｂは、Ｖが＝ＣＨ−である場合には、当該ＶがＷと一緒になって構成するチオフェン又はフラン環上において、Ｂの置換位置が４位又は５位であるのが好ましく、Ｖが＝Ｎ−である場合には、当該ＶがＷと一緒になって構成するチアゾール又はオキサゾール環上において、Ｂの置換位置が４位であるのが好ましい。
【０４５６】
Ｒ3は、水素原子が好ましい。
【０４５７】
Ｙは、−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｎ（Ｒ12）−、−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ11）−又は−Ｏ−
（式中、Ｒ11は水素原子又はＣ1-8アルキル基を示し、Ｒ12は水素原子又はＣ1-8アルキル基を示し、Ｒ13及びＲ14はともに水素原子を示す）が好ましい。
【０４５８】
ｓは、０又は１が好ましい。
Ａは、メチレン基が好ましい。
【０４５９】
Ｙ、ｓ及びＡは、以下の(1)又は(2)であるのが好ましい。
(1)
Ｙが−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｎ（Ｒ12）−若しくは−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−
（式中、Ｒ12は水素原子又はＣ1-8アルキル基を示し、Ｒ13及びＲ14はともに水素原子を示す）、
且つ
ｓが０。
(2)
Ｙが−Ｎ（Ｒ11）−若しくは−Ｏ−
（式中、Ｒ11は水素原子又はＣ1-8アルキル基を示す）、
且つ
ｓが１、Ａがメチレン基。
【０４６０】
Ｚは、
(a)ハロゲン原子及びＣ1-6アルキル基からなる群より選択される１乃至３の置換基で置換されてもよいＣ3-7シクロアルキル基、
(b)ハロゲン原子、
(c)Ｃ1-8アルキル基、
(d)Ｃ1-4ハロアルキル基、
(e)ジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基、
(f)Ｃ1-6アルキルチオ基及び
(g)Ｃ1-4アルキルカルボニル基
からなる群より選択される置換基で置換されたアリール基が好ましい。
【０４６１】
Ｚは、Ｃ1-8アルキル基（当該Ｃ1-8アルキル基は、イソプロピル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、１−エチルプロピル基及び１−プロピルブチル基からなる群より選択される）で置換されたフェニル基がより好ましい。
【０４６２】
Ｚは、１−エチルプロピル基又は１−プロピルブチル基で置換されたフェニル基が特に好ましい。
【０４６３】
一般式［Ｉ］において、特に好ましい態様は次のとおりである。
Ｖは、＝Ｎ−又は＝ＣＨ−が特に好ましい。
Ｗは、−Ｓ−が特に好ましい。
ｍは、１が特に好ましい。
Ｒ1及びＲ2は、水素原子が特に好ましい。
【０４６４】
Ｘ、ｎ、ｐ及びＬは、以下の(1)乃至(7)が特に好ましい。
(1)
Ｘが−Ｎ（Ｒ4）−
（式中、Ｒ4は１乃至３個のＣ1-8アルキル基で置換されてもよい芳香族ヘテロ環基で置換されたＣ1-6アルキル基を示す）
且つ
ｎが１、ｐが０。
【０４６５】
(2)
Ｘが−Ｎ（Ｒ4）−
（式中、Ｒ4は
−ＣＯ−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、水素原子、アリール基（当該アリール基はＣ1-8アルキル基、Ｃ1-4アルコキシ基、カルボキシ基及びジ（Ｃ1-4アルキル）アミノ基からなる群より選択される１乃至３個の置換基で置換されていてもよい）、芳香族ヘテロ環基、Ｃ1-6アルキル基（当該Ｃ1-6アルキル基はアリール基で置換されていてもよい）を示すか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、さらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよい５乃至７員ヘテロ環を形成してもよい）
で置換されたＣ1-6アルキル基を示す）
且つ
ｎが１、ｐが０。
【０４６６】
(3)
Ｘが−Ｎ（Ｒ4）−
（式中、Ｒ4は−ＣＯ−Ｎ（Ｒ15）（Ｒ16）
（式中、Ｒ15及びＲ16は、それぞれ独立して、水素原子、アリール基（当該アリール基は１乃至３個のＣ1-8アルキル基で置換されていてもよい）、Ｃ1-6アルキル基を示すか、又はそれらが結合する窒素原子と一緒になって、インドリン環を形成してもよく、若しくはさらに窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有してもよい５乃至７員ヘテロ環を形成してもよい）を示す）
且つ
ｎが１、ｐが０。
【０４６７】
(4)
Ｘが−Ｎ（Ｒ4）−、−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ5）−、−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7）−又は−Ｏ−
（式中、Ｒ4は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ5は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、Ｒ7は水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す）、
且つ
ｎが０、ｐが１、Ｌが
【０４６８】
【化８０】
2005272476.tif 000081
【０４６９】
（式中、Ｅはピリジル基を示し、Ｒ22は水素原子を示す）。
【０４７０】
（5）
Ｘが−Ｎ（Ｒ10）−（ＣＨ2）ｋ−Ｎ（Ｒ5）−
（式中、ｋは０又は１乃至４の整数を示し、
Ｒ10はＲ5と一緒になって
【０４７１】
【化８１】
2005272476.tif 000082
【０４７２】
（式中、ｋ1及びｃは、それぞれ独立して、０又は１乃至４の整数を示す）を形成する）、
且つ
ｎが０又は１乃至４の整数、ｐが１、Ｌが
【０４７３】
【化８２】
2005272476.tif 000083
【０４７４】
（式中、Ｅはフェニル基、フリル基、イソオキサゾリル基又はピリジル基を示し、Ｒ22は水素原子を示す）。
【０４７５】
（6）
Ｘが−Ｎ（Ｒ4）−
且つ
ｎが０又は１乃至４の整数、ｐが１、Ｌが
【０４７６】
【化８３】
2005272476.tif 000084
【０４７７】
（式中、
Ｒ20はＲ4と一緒になって
【０４７８】
【化８４】
2005272476.tif 000085
【０４７９】
（式中、ｎ1及びｑは、それぞれ独立して、０又は１乃至４の整数を示し、Ｒ９’は、水素原子、水酸基、Ｃ1-6アルキル基、カルボキシ基又はＣ1-6アルコキシ基を示す）を形成し、
Ｒ21は水素原子を示し、
Ｅはフェニル基、フリル基、イソオキサゾリル基又はピリジル基を示し、
Ｒ25は水素原子を示す）。
【０４８０】
（7）
Ｘが−Ｎ（Ｒ4）−
且つ
ｎが０又は１乃至３の整数、ｐが１、Ｌが
【０４８１】
【化８５】
2005272476.tif 000086
【０４８２】
（式中、
Ｅはフェニル基を示し、
Ｒ22はＲ4と一緒になって
【０４８３】
【化８６】
2005272476.tif 000087
【０４８４】
（式中、ｎ２及びｗは、それぞれ独立して、０又は１乃至３の整数を示す）を形成する）。
【０４８５】
Ｒは、−ＣＯＯ（Ｒ19）
（式中、Ｒ19は水素原子又はＣ1-4アルキル基を示す）が特に好ましい。
【０４８６】
Ｂは、フェニル基が特に好ましい。
Ｂは、Ｖが＝ＣＨ−である場合には、当該ＶがＷと一緒になって構成するチオフェン又はフラン環上において、Ｂの置換位置が４位又は５位であるのが好ましく、Ｖが＝Ｎ−である場合には、当該ＶがＷと一緒になって構成するチアゾール又はオキサゾール環上において、Ｂの置換位置が４位であるのが特に好ましい。
【０４８７】
Ｒ3は、水素原子が特に好ましい。
Ｙ、ｓ及びＡは、以下の(1)又は(2)であるのが特に好ましい。
(1)
Ｙが−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｎ（Ｒ12）−若しくは−Ｃ（Ｒ13）（Ｒ14）−Ｏ−
（式中、Ｒ12は水素原子又はＣ1-8アルキル基を示し、Ｒ13及びＲ14はともに水素原子を示す）、
且つ
ｓが０。
【０４８８】
(2)
Ｙが−Ｎ（Ｒ11）−若しくは−Ｏ−
（式中、Ｒ11は水素原子又はＣ1-8アルキル基を示す）、
且つ
ｓが１、Ａがメチレン基。
【０４８９】
Ｚは、１−エチルプロピル基又は１−プロピルブチル基で置換されたフェニル基が特に好ましい。
【０４９０】
一般式［ＩＩ］において、好ましい態様は以下のとおりである。
Ｖは、＝ＣＨ−が好ましい。
Ｗは、−Ｓ−が好ましい。
Ｙ１００は、−ＣＨ２−が好ましい。
Ｒ１００は、水酸基又は塩素原子が好ましい。
Ｂは、フェニル基が好ましい。
Ｂは、ＶとＷとが一緒になって構成するチオフェン環上において、Ｂの置換位置が４位であるのが好ましい。
Ｒ３は、水素原子が好ましい。
【０４９１】
「医薬上許容し得る塩」とは、上記一般式［Ｉ］で示される化合物と無毒の塩を形成するものであればいかなる塩でもよく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸；又はシュウ酸、マロン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メチルスルホン酸、ベンジルスルホン酸等の有機酸；又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウム等の無機塩基；又はメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、グアニジン、コリン、シンコニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等の有機塩基；又はリジン、ヒスチジン、アルギニン、アラニン等のアミノ酸と反応させることにより得ることができる。なお、本発明においては各化合物の含水物或るいは水和物及び溶媒和物も包含される。
【０４９２】
また、上記一般式［Ｉ］で示される化合物においては、種々の異性体が存在する。例えば、幾何異性体としてＥ体及びＺ体が存在し、また、不斉炭素原子が存在する場合は、これらに基づく立体異性体としての鏡像異性体及びジアステレオマーが存在する。場合によっては互変異性体が存在し得る。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。
【０４９３】
なお、本発明においては一般式［Ｉ］で示される化合物のプロドラッグ及び代謝物も包含される。
「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。
【０４９４】
例えば、医薬の分野においてプロドラッグとして公知のエステル誘導体を使用することができる。具体的には、Ｒにおける−ＣＯＯＲ7部分が以下の式で表される基を示すエステル誘導体が挙げられる。
【０４９５】
【化８７】
2005272476.tif 000088
【０４９６】
本発明化合物を医薬製剤として用いる場合、通常それ自体公知の製薬上許容される担体、賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味剤、溶解補助剤、その他添加剤、具体的には水、植物油、エタノール又はベンジルアルコール等のアルコール、ポリエチレングリコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラクトース、デンプン等の炭水化物、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン等と混合して、常法により錠剤、丸剤、散剤、顆粒、坐剤、注射剤、点眼剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態となすことにより、全身的或いは局所的に、経口若しくは非経口で投与することができる。
【０４９７】
本発明化合物の投与量は年齢、体重、症状、治療すべき疾患、投与方法等により異なるが、通常、成人ひとり当たり、１回に１ｍｇ乃至１，０００ｍｇの範囲で、１日１回乃至数回が投与される。
【０４９８】
本発明の化合物［Ｉ］は、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤、受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害剤、糖尿病の予防又は治療薬、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経障害、シンドロームＸ若しくはメタボリックシンドローム、虚血性心疾患（心筋梗塞、狭心症等）及び脳卒中（脳梗塞、脳出血、くも膜下出血等）の予防又は治療薬、高脂血症の予防又は治療薬、肥満症の予防又は治療薬、神経変性疾患（黄斑浮腫、黄斑変性症等）等の予防又は治療薬、ＰＴＰ１Ｂの介在する疾患の予防又は治療薬として、哺乳動物（ヒト、マウス、
ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、サル等）に投与することができる。
【０４９９】
本発明の化合物［Ｉ］は、優れた選択的ＰＴＰ１Ｂ阻害作用を有する。「優れた選択的ＰＴＰ１Ｂ阻害作用」とは、ＰＴＰ１Ｂ阻害活性が他の蛋白質チロシンホスファターゼ（例えば、Ｔ細胞蛋白質チロシンホスファターゼ（ＴＣＰＴＰ；Ｔ−Ｃｅｌｌ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ））阻害活性と比較して強いことをいい、具体的には、例えば、ＰＴＰ１Ｂに対するＩＣ50がＴＣＰＴＰに対するＩＣ50よりも１／１０以下の低値を示すことであり、その場合、より好ましくは１／６０以下であり、特に好ましくは１／３００以下である。したがって、本発明の化合物［Ｉ］は、副作用の少ないＰＴＰ１Ｂ阻害剤、受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害剤、糖尿病の予防又は治療薬、糖尿病合併症の予防又は治療薬、高脂血症の予防又は治療薬、肥満症、神経変性疾患等の予防又は治療薬、ＰＴＰ１Ｂの介在する疾患の予防又は治療薬として使用することができる。
【０５００】
「受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害剤」とは、リガンドとの結合による受容体型チロシンキナーゼの活性化に端を発する細胞内のシグナル伝達をネガティブ方向に調節する因子を阻害して、結果当該シグナルを増強させる作用を有する薬剤をいう。例えば、受容体型チロシンキナーゼの一つであるインスリン受容体の場合には、インスリンとの結合により受容体が活性化されて受容体それ自体の細胞内領域、ＩＲＳ（インスリンレセプターサブストレート）等がリン酸化され、グルコースの取り込みを引き起こす細胞内のシグナル伝達が起こり、かかるシグナル伝達をネガティブ方向に調節する因子を阻害する薬剤が受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害剤であり、その代表的な例としてＰＴＰ１Ｂ阻害剤が挙げられる。受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害剤は、既存のインスリン感受性増強剤（チアゾリジンジオン誘導体等のＰＰＡＲ作動剤）とは異なる。すなわち、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤に代表されるように、受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害剤は、インスリンが惹起する細胞内シグナルに直接作用することから、既存のインスリン感受性増強剤の投与では有効性が充分でない哺乳動物（非肥満型糖尿病患者等）に対しても高い有効性が期待でき、また、既存のインスリン感受性増強剤が有する副作用の回避も期待できる。
【０５０１】
本発明の化合物［Ｉ］は、糖尿病又は糖尿病合併症（特に、細小血管合併症、すなわち、網膜症、腎症、神経障害等）の予防又は治療の目的で、他の糖尿病治療薬と組み合わせて使用し、哺乳動物に併用投与することができる。本発明において、「糖尿病治療薬」には、糖尿病合併症（特に、細小血管合併症）の治療薬も含まれる。また、本発明の化合物［Ｉ］は、高脂血症の予防又は治療の目的で、他の高脂血症治療薬と組み合わせて使用し、哺乳動物に併用投与することができる。さらに、本発明の化合物［Ｉ］は、肥満症の予防又は治療の目的で、他の肥満症治療薬と組み合わせて使用し、哺乳動物に併用投与することができる。
【０５０２】
さらに、本発明の化合物［Ｉ］は、糖尿病合併症（特に、大動脈合併症、すなわち、シンドロームＸ又はメタボリックシンドローム、虚血性心疾患（心筋梗塞や狭心症等）や脳卒中（脳梗塞、脳出血やくも膜下出血等）等）の予防又は治療の目的で、糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、肥満症治療薬、高血圧症治療薬及び／又は血栓症治療薬と組み合わせて使用し、哺乳動物に併用投与することができる。
【０５０３】
糖尿病治療薬、高脂血症治療薬、肥満症治療薬、高血圧症治療薬又は血栓症治療薬（以下、併用医薬という）と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物は、併用医薬と同時に投与しても、時間間隔をおいて投与してもよい。併用医薬と組み合わせて使用する場合、本発明の化合物と併用医薬を含有する医薬組成物として投与することができる。又は、本発明の化合物を含有する医薬組成物と、併用医薬を含有する医薬組成物を、別々に投与
してもよい。各医薬組成物の投与経路は同一であっても異なっていてもよい。
【０５０４】
併用医薬と組み合わせて使用する場合、その併用医薬が本発明の化合物と異なる作用機序を有する場合（例えば、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン製剤、インスリン感受性増強剤、ＰＴＰ１Ｂ阻害剤以外の受容体型チロシンキナーゼネガティブ調節因子阻害剤等）であれば、本発明の化合物と併用医薬それぞれの作用に基づく相加的な予防又は治療の効果が得られるのみならず、両者の作用を組み合わせた結果増幅された予防又は治療の効果を示すことも期待できる。それゆえ、本発明の化合物及び併用医薬のそれぞれの場合において、単独で投与した場合と比較して、より少ない量の投与で高い有効性が期待でき、また、単独で投与した場合には回避できない副作用を解決することも期待できる。したがって、本発明の化合物は、１回に１ｍｇ乃至１，０００ｍｇの範囲の投与量で、１日１回乃至数回投与することができ、又は、より少ない投与量で投与してもよい。併用医薬は、それらが糖尿病若しくは糖尿病合併症の予防若しくは治療、高脂血症の予防若しくは治療、又は肥満症の予防若しくは治療に使用される場合の通常の投与量で投与することができ、又は、より少ない投与量で投与してもよい。
【０５０５】
併用医薬として使用される糖尿病治療薬としては、インスリン分泌促進剤 (ATP依存性カリウム (K(ATP)) チャネル阻害剤(スルホニルウレア剤、スルホンアミド剤、フェニルアラニン誘導体等))、ビグアナイド剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、インスリン製剤、インスリンアナログ、インスリン感受性増強剤 (チアゾリジンジオン誘導体 (グリタゾン)等のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR)γ作動剤)、IL-11、抗CD25 (IL-2受容体) 剤 (モノクローナル抗体等)、アンギオテンシン(AT1)拮抗剤、アンギオテンシン変換酵素 (ACE)阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、抗酸化剤 (プロテインキナーゼ活性化剤/逆転写阻害剤)、カルニチンアセチルトランスフェラーゼ刺激剤、抗鬱剤、グルココルチコイド、レチリン、ラジカル形成作動剤及びトランスケトラーゼ活性化剤が挙げられる。また、β3-アドレナリン受容体作動剤、インスリン感受性増強剤、核受容体調節剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体、PPARα作動剤、PPARγ拮抗剤、PPARδ リガンド(作動剤または拮抗剤)、フィブラート、レチノイド受容体に作用する薬剤(レチノイド等)、タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)阻害剤(本発明化合物以外)、タンパク質チロシンホスファターゼ-1B (PTP1B)阻害剤(本発明化合物以外)、T-細胞タンパク質チロシンホスファターゼ(TCPTP)阻害剤(本発明化合物以外)、白血球共通抗原関連タンパク質(LAR)阻害剤、SH2含有イノシトールホスファターゼ2(SHIP2)阻害剤、c-JunNH2末端キナーゼ(JNK)阻害剤、インスリン受容体作動剤、インスリン受容体キナーゼ刺激剤、インスリン様成長因子(IGF)-1拮抗剤、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、グルカゴン様ペプチド1 (GLP1)作動剤、GLP1、レプチン、ATP依存性カリウムチャネル活性化剤; VPAC2 (血管作動性腸管ペプチド(VIP)の受容体)作動剤、P2Y作動剤; βアミロイドタンパク質拮抗剤、アポトーシス阻害剤、TGR79作動剤、GPR40作動剤、ナトリウム−グルコース共輸送体阻害剤(SGLT-2阻害剤等)、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、フルクトース−ビホスファターゼ阻害剤、ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼ(PEPCK)阻害剤、ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ(GSK)-3阻害剤、グルコキナーゼ活性化剤、グルカゴン拮抗剤、シグナルトランスデューサー及び転写活性化剤(STAT)-3調節剤、フォークヘッド転写因子(FOXO-1)阻害剤、IL-10作動剤及びIL-4作動剤等のインターロイキン(IL)作動剤、IL-6産生阻害剤、腫瘍壊死因子(TNF)-α産生阻害剤、単球走化性因子タンパク質(MCP)-1発現阻害剤、アディポサイトカイン調節剤、プラスミノーゲン活性化剤阻害剤1型 (PAI-1) 産生阻害剤、アディポネクチン産生増強剤、アディポネクチン受容体作動剤、アディポネクチン、レジスチン産生阻害剤、レジスチン受容体拮抗剤、α2-アドレナリン受容体拮抗剤、β2-アドレナリン受容体拮抗剤、5-HT6拮抗剤、セリンカルボキシペプチダーゼ阻害剤、ATP-結合カセットA1(ABCA1)発現増強剤、レチノイドX受容体 (RXR)作動剤、肝臓X受容体(LXR)リガ
ンド(作動剤または拮抗剤)、アディポサイト脂肪酸結合タンパク質(FABP) (aP2)阻害剤、コレステロール拮抗剤、アデノシンA2B拮抗剤、α1-アドレナリン受容体作動剤、α2-アドレナリン受容体、カルニチンＯ-パルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、AMP活性化プロテインキナーゼ (AMPK) 活性化剤、グルコース輸送体(GLUT)-4 転座活性化剤、グルココルチコイド受容体拮抗剤、グルココルチコイド受容体調節剤、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、成長ホルモン放出阻害剤、ソマトスタチンアナログ、ソマトスタチンsst5作動剤、ソマトスタチンsst2作動剤、成長ホルモン-放出因子(GHRF)、グレリン産生阻害剤、グレリン受容体拮抗剤、キナーゼ阻害剤、PTPN1 発現阻害剤 オリゴヌクレオチド、抗酸化剤、酸化窒素捕捉剤、フリーラジカル捕捉剤、ヘムオキシゲナーゼ(HO)-1誘導因子、EGFR(erbB1)阻害剤、ホスホジエステラーゼIII阻害剤、ホスホジエステラーゼIV阻害剤、アセチル-CoAカルボキシラーゼ(ACC)阻害剤、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ(CPT) 1阻害剤、グルコースセンサー活性化剤、ミクロソームトリグリセリド転写タンパク質(MTP)阻害剤、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ (DGAT)阻害剤、スタチン、コレステロールエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤、任意の他のグルコース低減剤、抗CD3剤 (モノクローナル抗体等)、グルタミン酸デカルボキシラーゼ刺激剤、ガストリン及び上皮成長因子(EGF)の組み合わせ、カルシニューリン阻害剤、抗酸化剤 (メタロポルフィリン等)、NAD+ ADP-リボシルトランスフェラーゼ (ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ; PARP)阻害剤、免疫刺激剤、ケモカイン受容体作動剤、ケモカイン受容体拮抗剤、バナジウム錯体、p38プロテインキナーゼ阻害剤、糖化最終産物(AGE)阻害剤(メイラード反応阻害剤)、低分子量 (LMW) ヘパリン、誘導型酸化窒素シンターゼ阻害剤、抗血小板由来成長因子(PDGF) 剤 (モノクローナル抗体等)、血管形成阻害剤(アポトーシス誘導因子、エンドセリン拮抗剤(ETA)等)、ソマトスタチンsst2拮抗剤、成長因子調節剤、細胞接着阻害剤、アマドラーゼ阻害剤、形質転換成長因子(TGF)-β受容体拮抗剤、TGF-β受容体シグナル阻害剤、TGF-β産生阻害剤、抗TGF-β抗体、抗TGF-β受容体抗体、抗レクチン様酸化低密度リポタンパク質受容体(LOX)-1剤(モノクローナル抗体等)、Edge受容体拮抗剤、Edge受容体シグナル阻害剤、神経栄養因子増強剤、神経栄養剤、神経成長因子(NGF)、NGF作動剤、血管内皮成長因子(VEGF)、ニューロトロピン(NT)-3、NT-3誘導因子、プロテインキナーゼ(PK)Cβ阻害剤、γ-アミノ酪酸 (GABA)媒介輸送に作用する薬剤、5-HT再取り込み阻害剤;5-HT2A拮抗剤、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、バニロイド受容体に作用する薬剤、カンナビノイド受容体作動剤、IL-6、N-メチル-D-アスパラギン酸 (NMDA)拮抗剤、プロスタグランジンE1、プロスタサイクリンアナログ、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性化剤、酸化窒素シンターゼ(NOS)3発現増強剤、ヒートショックタンパク質一般的作動剤、ナトリウムチャネル阻害剤、NAALADase阻害剤、一般的ポンプ阻害剤、ソニックヘッジホッグIgG、VEGF受容体拮抗剤、VEGF受容体シグナル阻害剤、色素上皮由来因子(PEDF)、抗VEGFモノクローナル抗体、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、メチオニンアミノペプチダーゼ-2阻害剤、ソマトスタチンsst1作動剤、チロシンキナーゼ阻害剤、上皮成長因子拮抗剤、ビトロネクチン (αvβ3、αvβ5等)拮抗剤、低酸素誘導性因子(HIF)阻害剤、ニューロピリン-1受容体拮抗剤、アンギオポエチン-2受容体拮抗剤、アンギオポエチン-2産生阻害剤、アンギオポエチン-1受容体作動剤、アンギオポエチン-1誘導因子等も挙げられる。例えば、ナテグリニド、グリメピリド、グリベンクラミド、グリクラジド、アセトヘキサミド、トルブタミド、グリクロピラミド、トラザミド、グリブゾール、グリピジド、グルボルヌリド、グリキドン、レパグリニド、塩酸メトホルミン、塩酸ブホルミン、ボグリボース、アカルボース、エパルレスタット、ミグリトール、インスリン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、ピコリン酸クロム/ビオチン、V-411、組換えヒトインターロイキン-11、ダシリキシマブ（ダシリツマブ)、ロサルタンカリウム、カプトプリル、塩酸イミダプリル、α-リポ酸、塩酸レバセカルニン(アセチル-L-カルニチン、アセチルレボカルニチン)、カプトプリル、レチリン、ベルテポルフィン、ベンフォチアミン及びフルオシノロンアセトニドが本発明の化合物の併用医薬として組み合わせて使用される。また、併用医薬としては、バラグリタゾン、リボグリタゾン、イサグリタゾン (ネトグリタゾン)、塩酸クリプトレピン、酢酸トリプロアミ
リン (プラムリンチド) 、ミチグリニドカルシウム水和物、ムラグリタザール、テサグリタザール、オキセグリタザール、インスリングルリシン、インスリン デテミール、ヘキシルインスリンモノコンジュゲート2、エアロドーズインスリン吸入薬、エアインスリン、テクノスフェア/インスリン、rDNAインスリン、他の吸入、経肺または経口ヒトインスリン、エクセンジン-4、スルホスチン、リラグルチド、組換えグルカゴン様ペプチド-1 (7-36)アミド(AC-2592)、デクスリポタム、サイクリポスチンR、ラミプリル、デヒドロトラメテノール酸、ファモキシン、メトキシム-3,4-デフォスタチン、デメチルアステリキノンB-1、アディポネクチン(ヒト)、サラチノール、レポリンB、TAK-654、MBX-102、ADD-9918、ADD-9922、NN-304、NN-344、BIM-51077、LABI (NN-1215)、SNAC/インスリン、LAF-237、823093、825964、815541、P93/01、SSR-162329、LY-510929 (LY-929)、LBL-752 (DRF-MDX8、DRF-4158)、GW-677954、LY-307161 SR、CJC-1131、SUN-E7001、ZP-10A (AVE-0010)、MB-6322 (CS-917)、BVT-2498、INGAPペプチド、LY-818、TH-9507、ISIS-113715、SR-58611、YM-178、SB-418790 (AZ-40140、GW-427353)、N-5984、NN-2501、RF-1051、HMR-1426、NOX-700、ATL-962、869682、R-1439、R-765、GW-501516、GI-181771、ST-1326、VDO-52、A-348441、BLX-1002、TLK-19781、ZYH-2、BLX-2001、NC-1567、R-1440、(FMS)3-インスリン、インスリン鎖B (9-23)ペプチド、ゲナポール（Genapol）安定化インスリン、インスリン経皮剤、メトレレプチン(組換えメチオニルヒトレプチン)、膵島新生療法、NBI-6024、NN-344、O-346、DiaPep227 (AVE-0277)、TRX-4、rhGAD65、rhIGF-I (rhIGFBP-3)、R-1524 (ISA-247、ISAtx-247)、TRX-4-TolerMab、MnTE-2-Pyp5+ (AEOL-10113)、CTCM-226、イルベサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン シレキチル (ヘキセチル)、プラトサルタン、ピリドキサミン(ピリドキシルアミン)、リソスペルミン酸Bマグネシウム (リソスペルミン酸Bマグネシウム塩)、スロデキシド、アミノグアニジン (ピマゲジン)、ピルフェニドン、1D11、CR-002、T-8、(+)-A-127722 (A-147627、ABT-627)、ED-4914、フィダレスタット、塩酸ネファゾドン、塩酸ベンラファキシン、プレガバリン、メシル酸ルボキシスタウリン、組換えヒト神経成長因子、カプサバニル、ドロナビノール/カンナビジオール、アテキサキンα(インターロイキン-6)、塩酸メマンチン、デクスリポタム、ベラプロストナトリウム、マレイン酸アリモクロモール、SX-3201 (AS-3201、SX-3030)、TAK-428、QR-333、塩酸ルボキシスタウリン、酢酸オクトレオチド、アミノグアニジン (ピマゲジン)、ペガプタニブオクタナトリウム、ヒアルロニダーゼ、セスカンデリン、バチマスタット、組換えアンギオポエチン-1、LY-338522、BIM-23190、AdPEDF.11 (Ad(GV)PEDF.11D)、VEGF Trap (VEG Trap(R1R2))、CVT-3634等も使用される。好ましくは、他の糖尿病治療薬には、インスリン、グリベンクラミド、トルブタミド、ナテグリニド、塩酸メトホルミン、ボグリボース及び塩酸ピオグリタゾン等のインスリン製剤、インスリン分泌促進剤、ビグアナイド剤、α-グルコシダーゼ阻害剤及びインスリン感受性増強剤が含まれる。
【０５０６】
併用医薬として使用される高脂血症治療薬としては、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(スタチン)、フィブラート、TNFSF6発現阻害剤、HDL-コレステロール増加剤、アポA1 発現増強剤、SPP1 (オステオポンチン) 発現阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR)に作用する薬剤、PPARα作動剤、リパーゼ清澄化因子刺激剤、コレステロール拮抗剤、血小板凝固拮抗剤、抗酸化剤、コレステロール生合成阻害剤、LDL-受容体アップレギュレーター、胆汁酸封鎖剤、コレステロール吸収阻害剤及びニコチン酸が挙げられる。また、ACAT阻害剤、アデノシンA1作動剤、アポB発現阻害剤、アポB分泌阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)阻害剤、HDL-コレステロール増加剤、コレステロールエステル輸送タンパク質(CETP)阻害剤、回腸胆汁酸輸送体阻害剤、インスリン感受性増強剤、PPARα作動剤、PPARγ作動剤、PPARδ作動剤、スクアレンシンターゼ阻害剤、テストステロン作動剤、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、15-リポキシゲナーゼ阻害剤、5-HT2拮抗剤、ABCA1発現増強剤、ACAT阻害剤、レチノイドRXR作動剤、肝臓X受容体 (LXR)作動剤、アセチル-CoAカルボキシラーゼ阻害剤、アセチル-CoAチオラーゼ阻害剤、アデノシンA2A作動剤、アデニル酸シクラーゼ活性化剤、アディポサイトFABP (aP2)阻害剤、ケラチノサイトFABP (k-FABP)阻害剤、アルドースレダクターゼ阻害剤、血管形成阻害剤、抗ICAM-1剤、抗酸化剤、VCAM-1拮抗剤、抗エストロゲン剤、エストロゲン作動剤、脂質過酸化阻害剤、アポB分泌阻害剤、アポB-100低減剤、アポトーシス誘導因子、アポトーシス阻害剤、ATPクエン酸リアーゼ阻害剤、β3-アドレナリン受容体作動剤、カルシウムチャネル阻害剤、カルニチンＯ-パルミトイルトランスフェラーゼ阻害剤、コレステロールエステラーゼ阻害剤、ファルネソイドX受容体 (FXR)に作用する薬剤、ファルネソイドX受容体 (FXR)作動剤、甲状腺ホルモン受容体に作用する薬剤、甲状腺ホルモンに作用する薬剤、甲状腺ホルモン、副甲状腺ホルモン、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼα阻害剤、ラノステロール14α-デメチラーゼ阻害剤、ラノステロールシンターゼ阻害剤、ヒスタミンH1拮抗剤、酸化窒素シンターゼ阻害剤、トロンボキサンA2拮抗剤、トリアシルグリセロールリパーゼ阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、LDL-受容体アップレギュレーター、LYPLA1 発現阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、PDGFR阻害剤、ホスホリパーゼ A2阻害剤、血小板活性化因子(PAF)拮抗剤、カリウムチャネル活性化剤、プロスタグランジン、SCAPリガンド、スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、選択的エストロゲン受容体調節剤 (SERM)、ステロールδ14-レダクターゼ阻害剤、バソプレッシンV1a拮抗剤等も挙げられる。例えば、ロバスタチン、プラバスタチン (エプタスタチン)ナトリウム、フルバスタチン (フルインドスタイニン)ナトリウム、ロスバスタチンカルシウム、アトルバスタチンカルシウム、シンバスタチン (シンビノリン)、ピタバスタチン (イタバスタチン、ニスバスタチン) カルシウム、ロニフィブラート（ロニフィブラート）、ビニフィブラート（ビニフィブラート）、クリノフィブラート、シプロフィブラート、クロフィブラート、エトフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、ゲンフィブロジル、アシピモクス、エイコサペンタエン酸 (イコサペント、イコペネート、イコサペント酸) エチルエステル、プロブコール、ポリコサノール、塩酸コレセベラム、コレスチラミン (コレスチラミン樹脂)、塩酸コレスチポール、コレスチミド (コレスチラン)、エゼチミブ及びナイアシン (ニコチン酸)が本発明化合物との併用医薬として組み合わせて使用される。また、併用医薬としては、パクチミブ、エフルチミブ、イムプリタミド、大型単層ベシクル、カムペスタノールアスコルビルホスフェート、シトスタノールアスコルビルホスフェート、ベシル酸アムロジピン、GW-493838、RPR-749、BAY-13-9952、CP-346086、BTG-511、JTT-705、LY-518674 (LY-674)、ESP-31015 (ETC-1001)、ETC-642 (ESP-24228、RLT)、DRF-4832、S-8921、LY-510929 (LY-929)、GW-501516 (GW-516)、FM-VP4、JTT-130、GW-590735、641597、KRP-101、TAK-475、HE-2200 (3β,7β,17β-アンドロステントリオール)、D-003、PLT-732、NS-220、KS-01-019、AZD-7806、AZD-4619、AZD-6610、AZD-8294、ZYH-1、DRF-10945、SMP-797等も使用される。
【０５０７】
併用医薬として使用される肥満症治療薬としては、マジンドール、リパーゼ阻害剤、5-HT/ノルエピネフリン再取り込みデュアルインヒビター、5-HT再取り込み阻害剤、ハーバルエフェドリン及びカフェインを含むサプリメント、ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン、アドレナリン受容体作動剤、メタアンフェタミン、フェンタミン及びアムフェプラモンが挙げられる。また、カンナビノイド受容体に作用する薬剤、カンナビノイド CB1受容体拮抗剤、カンナビノイドCB1受容体逆作動剤、毛様体神経栄養因子(CNTF)、成長ホルモン、成長ホルモン分泌促進剤、トリアシルグリセロールリパーゼ阻害剤、ABCA1 発現増強剤、アセチル-CoA カルボキシラーゼ阻害剤、アディポサイトFABP (aP2)阻害剤、アルドース レダクターゼ阻害剤、α-グルコシダーゼ阻害剤、α-マンノシダーゼ阻害剤、ATP クエン酸リアーゼ阻害剤、アデノシンA1受容体作動剤、セリンカルボキシペプチダーゼ阻害剤、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤、神経ペプチドY (NPY)受容体に作用する薬剤、神経ペプチドY2 (NPY Y2)受容体作動剤、神経ペプチドY1 (NPY Y1)受容体拮抗剤、神経ペプチドY5 (NPY Y5)受容体拮抗剤、CCK拮抗剤、CCK1 (CCKA)作動剤、CCK2 (CCKB/ガストリン)拮抗剤、CRF1拮抗剤、CRF2作動剤、メラニン濃縮ホルモン (MCH)受容体に作用する薬剤、MCH受容体拮抗剤、メラノコルチン受容体に作用する薬剤、メラノコルチンMC1作動剤、メラノコルチンMC3作動剤、メラノコルチンMC4作動剤、メラノコルチンMC5作動
剤、オレキシン受容体拮抗剤、オレキシンOX-1拮抗剤、オレキシンOX-2拮抗剤、ニューロテンシン作動剤、タキキニンNK2拮抗剤、甲状腺ホルモンに作用する薬剤、甲状腺ホルモン受容体β作動剤、ガラニンGAL1拮抗剤、GHS (グレリン)受容体逆作動剤、グルココルチコイド受容体調節剤、β2-アドレナリン受容体作動剤、β2-アドレナリン受容体拮抗剤、β3-アドレナリン受容体作動剤、α2-アドレナリン受容体拮抗剤、MAO阻害剤、ドーパミンD1拮抗剤、ドーパミンD5拮抗剤、ドーパミン再取り込み阻害剤、ドーパミン放出薬、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、5-ヒドロキシトリプタミン受容体に作用する薬剤、5-HT放出刺激剤、5-HT1A拮抗剤、5-HT1B作動剤、5-HT2受容体に結合する薬剤、5-HT2A拮抗剤、5-HT2B作動剤、5-HT2C (5-HT1C)作動剤、5-HT6受容体に結合する薬剤、5-HT6拮抗剤、ヒスタミンH3受容体に結合する薬剤、ヒスタミンH3拮抗剤、オピオイド拮抗剤、κ-オピオイド拮抗剤、エストロゲン作動剤、選択的エストロゲン受容体調節剤 (SERM)、アポB分泌阻害剤、ミクロソームトリグリセリド輸送タンパク質(MTP)阻害剤、ベンゾジアゼピン、GABA(A) BZ部位受容体作動剤、CEBPA発現阻害剤オリゴヌクレオチド、SAPK1 (JNK)阻害剤、DAT阻害剤、NET阻害剤、SERT阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、グルカゴン様ペプチド1 (GLP-1)受容体に作用する薬剤、トリペプチジルペプチダーゼII阻害剤、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (PPAR) に作用する薬剤、PPARα作動剤、PPARγ作動剤、PPARγ拮抗剤、PPARγ部分的作動剤、PPARδ作動剤、レチノイドRXR作動剤、レチノイドRXR拮抗剤、脂肪酸シンターゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、タンパク質チロシンホスファターゼ(PTP)-1B阻害剤(本発明化合物以外)、メタロポルフィリン、酸化窒素シンターゼ阻害剤、非ステロイド抗炎症薬、ホスホジエステラーゼIII阻害剤、ホスホジエステラーゼPDE3B阻害剤、SGLT-1阻害剤、SGLT-2阻害剤、σ受容体リガンド等も挙げられる。例えば、マジンドール、オルリスタット、塩酸シブトラミン一水和物、塩酸フルオキセチン、絨毛性性腺刺激ホルモン (ヒト)、NCPシステムを用いるVNS療法、メタラミノール、塩酸d-メタアンフェタミン、フェンテルミン、塩酸アムフェプラモン(ジエチルプロピオン)、塩酸ベンズフェタミン及び酒石酸フェンジメトラジンが本発明化合物との併用医薬として組み合わせて使用される。また、併用医薬としては、塩酸リモナバント、SR-147778、CNTF(Ax15) (RG-228、RPN-228)、ポリエチレングリコール化アクソカイン、GI-181771、SR-146131、SR-125180、AOD-9604、ATL-962、PYY3-36 (AC-162352)、N-5984、L-796568、ガルシニア酸 ((-)-ヒドロキシクエン酸)、HMR-1426、P-57、1954、ピコリン酸クロム/異性化リノール酸、S-2367、APD-356、BVT-5182、Ucn II、C-75、gAcrp30、KB-141、NLC-002、BLX-2002、P-64、T-71等も使用される。
【０５０８】
併用医薬として使用される高血圧症治療薬としては、チアジド、アルドステロン拮抗剤、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬; ドーパミンD2拮抗剤、β-アドレナリン受容体拮抗剤、α2-アドレナリン受容体作動剤、グアニル酸シクラーゼ活性化剤、β1-アドレナリン受容体拮抗剤、α1-アドレナリン受容体拮抗剤、抗酸化剤、アンギオテンシン-I変換酵素 (ACE)阻害剤、Na+/H+交換阻害剤、α-アドレナリン受容体拮抗剤、酸化窒素供与体、5-HT2拮抗剤、K(ATP)チャネル活性化剤、カリウム保持性利尿性プロスタグランジンシンターゼ刺激剤、イミダゾリンI1受容体作動剤、アンギオテンシンAT1拮抗剤、ドーパミンD1作動剤、グアニル酸シクラーゼ刺激剤、エンドセリンETA受容体拮抗剤、エンドセリンETB受容体拮抗剤、NOS3 発現増強剤、プロスタサイクリンアナログ、プロスタグランジン、アンギオテンシンII拮抗剤、電解質吸収作動剤、ニコチン拮抗剤、ドーパミンD2作動剤、プロラクチン阻害剤、血小板活性化因子(PAF)拮抗剤、血小板凝固拮抗剤、腫瘍壊死因子拮抗剤、Rhoキナーゼ阻害剤、PPARα作動剤、AMPA受容体調節剤; GABA(A)受容体拮抗剤及びホスホジエステラーゼV (PDE5A)阻害剤が挙げられる。また、5-HT1A受容体作動剤、5-HT1B拮抗剤、5-HT2A拮抗剤、ACAT阻害剤、アデノシンA1作動剤、アデノシンA1拮抗剤、アデノシンA2A作動剤、アデノシンA2A拮抗剤、アデニル酸シクラーゼ活性化剤、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬、AGE阻害剤(メイラード反応阻害剤)、アルドースレダクターゼ阻害剤、アルカロイド、α-アドレナリン受容体リガンド
、α1A-アドレナリン受容体拮抗剤、α2-アドレナリン受容体拮抗剤、β2-アドレナリン受容体拮抗剤、β2-アドレナリン受容体作動剤、α-心房性ナトリウム利尿ペプチド、血管形成阻害剤、アポトーシス阻害剤、アンギオテンシン AT2拮抗剤、アンギオテンシン受容体拮抗剤、抗炎症剤、フリーラジカル捕捉剤、カルシウムチャネル活性化剤、L型カルシウムチャネル阻害剤、cAMPホスホジエステラーゼ阻害剤、カンナビノイドCB2作動剤、カンナビノイド受容体作動剤、バニロイドVR1受容体作動剤、キマーゼ阻害剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤、ドーパミン自己受容体作動剤、ドーパミン受容体作動剤、ドーパミンD1作動剤、ドーパミンD1拮抗剤、ドーパミン-β-モノオキシゲナーゼ阻害剤、エンドセリン受容体拮抗剤、エンドセリン受容体作動剤、エンドセリン変換酵素阻害剤、エンケファリナーゼ阻害剤、グリコーゲンホスホリラーゼα阻害剤、成長ホルモン放出阻害剤、ソマトスタチンアナログ、ヒスタミンH1作動剤、ヒスタミンH1拮抗剤、低酸素誘導性因子1-α(HIF-1α)阻害剤、イミダゾリン受容体に作用する薬剤、インスリンアナログ (亜鉛錯体)、インスリン感受性増強剤、{PPARα作動剤} PPARγ作動剤、インスリン低減剤、K(ATP) チャネル阻害剤、リポキシゲナーゼ阻害剤、高伝導性BK(Ca)チャネル活性化剤、Na+/K+-ATPアーゼ阻害剤、NADPHオキシダーゼ阻害剤、ネプリライシン阻害剤、神経ペプチドY1(NPY Y1)拮抗剤、神経ペプチドY4 (NPY Y4)作動剤、硝酸、非ステロイド抗炎症剤、プロテインキナーゼC(PKC)阻害剤、オリゴヌクレオチド、PDGFR阻害剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼI阻害剤、ホスホジエステラーゼIII阻害剤、ホスホジエステラーゼIV阻害剤、カリウムチャネル活性化剤、プロスタノイドIP作動剤、プロスタノイドTP (トロンボキサンA2)拮抗剤、トロンボキサンシンターゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プロテインキナーゼ C (PKC)阻害剤、レニン阻害剤、σ受容体拮抗剤、ナトリウムチャネル遮断剤、チアジド、トリグリセリド低減剤、バソプレッシン拮抗剤、バソプレッシンV1a拮抗剤、バソプレッシンV2拮抗剤等も挙げられる。例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、サイパミド、シクロペンチアジド、ベンドロフルメチアジド (ベンドロフルアジド)、スピロノラクトン、エポキシメクスレノン (エプレレノン)、モノ硫酸グアネチジン、硫酸グアナドレル、ベラパミル、塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、ピンドロール、塩酸オクスプレノロール、マレイン酸チモロール、塩酸ソタロール、塩酸アセブトロール、塩酸カルテオロール、硫酸メピンドロール、塩酸アロチノロール、塩酸インデノロール、塩酸タータトロール、塩酸セリプロロール、塩酸チリソロール、ネビボロール、硫酸ペンブトロール、ナドロール、塩酸クロラノロール、塩酸ベバントール（ベバントロール）、クロニジン、塩酸グアンファシン、塩酸ジルチアゼム、塩酸ニカルジピン、ニトレンジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニバジピン、ニソルジピン、塩酸ベニジピン、ベシル酸アムロジピン、塩酸フラニジピン (マニジピン)、ラシジピン、イスラジピン、塩酸バルニジピン (メピロジピン)、塩酸エホニジピン  エタノール、シナルジピン (シルニジピン)、アラニジピン、塩酸レルカニジピン (マスニジピン)、アゼルニジピン、アムロジピン、マニジピン (フラニジピン)、ニトロプルシドナトリウム、アテノロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ベタキソロール、ボピンドロール、フマル酸ビソプロロール、塩酸エスモロール、カルベジロール、コハク酸メトプロロール、タリノロール、塩酸プラゾシン、ウラピジル、塩酸インドラミン、塩酸ブナゾシン、塩酸テラゾシン、メシル酸ドキサゾシン、ウラピジル、ニフェジピン、カプトプリル、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル、ペリンドプリル、アラセプリル、ラミプリル、塩酸キナプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、シラザプリル、フォシノプリラート、フォシノプリルナトリウム、トランドラプリル、スピラプリル、塩酸テモカプリル、塩酸モエキシプリル、塩酸イミダプリル、ゾフェノプリルカルシウム、エナラプリラート、ゾフェノプリラート、塩酸アミロライド、塩酸ラベタロール、ニプラジロール (ニプラドロール)、リンシドミン、ケタンセリン、ピナシジル、シクレタニン (シクレタニド)、塩酸アモスラロール、塩酸モキソニジン水和物、ロサルタンカリウム、バルサルタン、メシル酸エプロサルタン、カンデサルタンシレキセチル (ヘキセチル)、イルベサルタン、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、メシル酸フェノルドパム、カドララジン、リン酸二
水素リルメニジン、ボセンタン、ベラプロストナトリウム、リマプロスト  アルファデックス (α-シクロデキストリン)、ユニプロスト (トレプロスチニルナトリウム)、イロプロスト (シロプロスト)、塩酸メカミルアミン、メテルゴリン、酢酸グアナベンズ、クロリクロメン、ファスジル、ドコネクセント (ドコサヘキサエン酸)、シクロチアジド、クエン酸シルデナフィル、クロルタリドン、キネタゾン、インダパミド、メトラゾン、塩酸フェノキシベンザミン、メチロシン、ジアゾキシド、トラセミド（トルセミド）、クロパミド、塩酸ヒドララジン、レセルピン及びメチルドパが本発明化合物との併用医薬として組み合わせて使用される。また、併用医薬としては、 オマパトリラート、アラドトリル (アラトリオプリル、ファシドトリル)、AVE-7688 (MDL-107688)、796406、レミルジピン、プラニジピン、クレビジピン、レブアムロジピン ((S)-アムロジピン)、アムブリセンタン、シタクスセンタンナトリウム、SPP-301 (R-639、RO-67-0565)、TBC-3711、PMD-2850 (アンギオテンシンワクチン)、PMD-3117、ビノデノソン、塩酸アラゲブリウム、SLV-306、フマル酸アリスキレン、NV-04、MC-4232、ENO、MDL-72832、BP-554、(+)-OSU-191 (OSU-191-(+)、U-86192A)、WAY-100339、QF-303B (QF-0303B)、QF-307B (QF-0307B)、QF-311B (QF-0311B)、リンダンセリン (ZK-33839)、AP-1067、AHR-16303B、QF-313B (QF-0313B)、S-14280、S-35031、S-35120、PR-1173、RG-14718、CCPA、S-ENBA、Sch-59761、FR-166124、GU-285、MDL-101483、CVT-2995、CVT-3032、CVT-3033、2HE-NECA (HENECA)、CGS-21680、CGS-22492、CGS-22989、SHA-40、APEC、KF-17837、OPB-9195、リソスペルミン酸Bマグネシウム塩 (リソスペルミン酸Bマグネシウム)、6-ヨードアミロライド、6-プロトベルベリン (PTB-6)、CR-2991、HSR-175、CDRI-93/478、DC-015 (DC-028、DL-028A)、BAM-2202、GB-67、YM-11133、Abbott-65265、SK&F-104856、MG-1、L-765314、KMUP-880602、A-68828、YC-1、AB-47、C-112、ウチバプリラート、FPL-63674 (FPL-63674XX、FPL-63547-二酸)、FPL-66564、MDL-100173、MDL-27467A、グリコプリル、ROO 911、SQ-31440、DU-1777、S-ニトロソカプトプリル (SNOCAP)、Y-23785、硝酸エナラプリル、モエキシプリラート
(RS-10029)、テモカプリラート (RS-5139)、CV-5975、イミダプリラート (6366 A)、REV-6134、BW-B385C、CGS-26582、SA-6817、SA-7060、Sch-54470、S-アリルメルカプトカプトプリル (CPSSA)、RB-106、MDL-101628、ミキサンプリル、ファシドトリラット (アラトリオプリラート)、BMS-182657、ER-32897、ER-32935、ER-40121、ER-40133 (E-4030)、CGS-28106、CGS-30440、Sch-50690、A-81282 (Abbott-81282)、A-81988、GA-0050、GA-0113、ZD-7155、RU-63455、RU-64276、RU-65868、エムブサルタン (Bay-10-6734)、BIBS-39、BMS-180560、BMS-181688、BMS-184698、EXP-063、EXP6155、EXP-7711 (IMI)、EXP-9270、S-8308、XD-937、XH-148、UP-221-78、UP-275-22、FI-6828K、FR-130739、FR-143187、FR-149581、LR-B/087、RWJ-38970、RWJ-46458、WK-1492 (WK-1492.2K)、KR-31080 (SK-1080)、KT3-579、KT3-866、KW-3433、LY-285434、LY-301875、LY-302289、L-158338、L-158659、L-158978、L-159093、L-159689、L-161177、L-162154、L-162223、L-162234、L-162393、L-162474、L-163313、L-163579、EMD-69943、EMD-90423、チサルタン (CGP-48369)、アビテサルタン (CGP-49870)、CP-161418、CP-191166、PD-123177 (EXP-655)、PD-123319、PD-150304、SC-50560、SC-51316、SC-51757、SC-51895、SC-54628、SC-54629、U-97018、RWJ-47639、TH-142177、CV-11194、606A、TA-606、LCY-018、CR-3210、UP-275-13、UR-7198、UR-7280、WK-1260、CL-190133 (CL-332877、CL-190733、 CL-190734)、WAY-126227、YM-31472、EXP-408、XR-510、L-161021、L-162389、L-162441、L-162537、L-163007、L-163017、L-163958、BMS-248360、DMP-811 (DuP-811、L-708404)、SB-203220、LR-B/057、L-159913、L-161816、セサミン、フェルリノロール、PF-9104、TZC-1370、Ｏ-パルミトイルチリソロール、BG6、TZC-8159、Y-22516、塩酸オルラジピン(S-11568)、PCA-50938、H-324/38、ZM-224832、HP-406、BMY-43011、SQ-32321、SQ-32547、SQ-33351、エルナジピン、リンコフィリン、SUN-5647、VULM-999、DCDDP、サガンジピン、GR-60139、Goe-5584-A、臭化水素酸シラチアゼムLR-A/113)、GS-386、ソルニジピン、MCF-1084、MCF-1113、ジブジピン、重水素化ニフェジピン (ISA-1058)、McN-6497 (RWJ-26902)、CRL-41695、(4S)-(+)-AE0047、Y-24149、s-ペタシン、NIP-101、UK-52831、UK-55444、UK-56593、UK-51656、P-1268、BBR-2160、RS-88007、RS-5773、SL-85.1097、83-0256、83-0327、S-312 (83-
0312)、MR-14134、AHR-12742、AHR-16462B、AHR-5360C (AHR-5360)、BMY-20014、BMY-20064、BMY-42803、ベロキサン、ラベジピンジロールB、ラベジピンジロールA、FR-172516、バニジピンジロール、キサントノロール、Z-6568、F-1850、Wy-27569、M-54033、HU-308、アルバニル、BL-3875、BL-4027、TEI-E00548、ルタエカルピン（ルテカルピン）、PD-139899、FPL-65447AA、Z-12571、Z-7760、(S)-Z-11410、FR-138104、MDL-43925、SK&F-102698、A-292438、A-306552、RPR-117820A、RPR-118031A、J-105510、J-105859、J-112287、BMS-182874、TBC-11040、TBC-11192、TBC-2576、TBC-3214、SB-247083、EMD-122946、EMD-94246、ファンドセンタンカリウム (CI-1034、PD-180988)、PABSA、YM-62899、YM-91746、LU-302872 (BSF-420627、LU-420627)、BMS-187308、IRL-3630、L-747844、RPR-111844、PD-163070、PD-166309、PD-142893、A-192621、CGS-31398、IRL-1620、BQ-485、FR-901366 (WS-009A)、KET-011、RES-701-1 (KF-20704)、L-744453、L-74
9329、L-749805、IRL-1737、PD-155080、PD-156252、T-0115 (TA-0115)、S-17162、WS-79089B (WS-79089-3、FR-901533)、SM-19712、CGS-26303、CGS-26393、CGS-30084、CGS-34043、CGS-34225、CGS-34226、CGS-34753、CGS-35066、KC-12792、SQ-28603、CP-91149、BAY-41-2272、BAY-41-8543、BAY-58-2667、KMUP-1、メチルヒスタプロジフェン、スプラヒスタプロジフェン、S-23515、S-23757、LNP-509、LNP-911、Zn(car)2Cl2、DRF-4158 (DRF-MDX8、LBL-752)、DY-9804、MJ-355、BPDZ-79、BPDZ-83、YM-099、サラカリム(RS-91309)、PNU-96293、NS-1608、CPU-23、PST-2107、アポシニン、CGS-24128、CGS-24592、CGS-25155、H-394/84、BIBO-3304、1229U91 (GR-231118、BW-1229U91、GW-1229)、RS-7897、C92-4609 (CAS-1609)、CHF-2363 (SN011)、PROLI/NO、FR-144420、GEA-3175、DS1、NOC-7、MAHMA MONOate、PF-9404、EDTA (エデト酸)、AS-AT1R-ODN mRNA、NX-1975、5E3623、Sch-51866、Sch-59498、LAS-31180、SK&F-94120、SK&F-95654、Win-63291、DMPPO、DF-100 (A80a)、E-4010、ザプリナスト (M&B-22948)、T-1032、塩酸イプタカリム、ZM-260384、RP-66784、S-0121、BMS-182264、KC-399、KC-515、SG-209、DY-9708、ER-001533、RWJ-26629、U-94968、KI-4032、KRN-4884、KR-30818 (SKP-818)、P-1060、LM-3339、MCC-134、AL-0671、AL-0670、Y-26763、PC-286、TAK-636、ジオクレイン、UR-8081、UR-8218、UR-8225、UR-8267、CL-188294、LP-805、KMUP-880708、クロマカリム、BW-68C、FR-181157、FR-181877、ER-017996、PSI、MDL-29152、A-62198、A-65317、A-68064、A-82110、A-70461、ICI-219623、MDL-73323、MDL-74147、S-2864、BW-175、BILA-2157、SQ-30774、SQ-31844、SQ-33800、JTP-2438、JTP-2724、JTP-3072、JTP-4129、JTV-505 (JTP-4761)、KRI-1177、KRI-1314、CGP-44099A、CGP-54061、CGP-55128A、CGP-56346A、CGP-56962A、CGP-62198A、CP-108671、CP-71362、PD-132002、SC-46944、SC-56525、U-77436、Ro-44-9375、Ro-66-1132 (RO-0661132、RO-X1)、RO-X2、SPP-600、CL-331049、WAY-121604、YM-21095、YM-26365、ヒドロキシファスジル、Y-30141、H-1152 (HMN-1152)、CNS-1307、Ono-1505、JTV-605、YM-176770、JNJ-17079166、FR-161282等も使用される。
【０５０９】
併用医薬として使用される血栓症治療薬には、ヘパリン製剤、低分子量ヘパリン、ヘパリンアナログ、抗凝固剤、トロンビン阻害剤、抗トロンビン製剤、抗血小板剤、血栓溶解剤等が挙げられる。例えば、ヘパリンカルシウム、ヘパリンナトリウム、ダルテパリンナトリウム、パルナパリンナトリウム、レビパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、ワルファリンカリウム、アルガトロバン、メシル酸ガベキセート、メシル酸ナファモスタット、ヒトアンチトロンビンIII、アスピリン、ジピリダモール、塩酸チクロピジン、シロスタゾール、リマプロストアルファデックス、ナトリウムオザグレル、塩酸サルポグレラート、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム、ウロキナーゼ、チソキナーゼ、アルテプラーゼ、ナサルプラーゼ、ナテプラーゼ、モンテプラーゼ、パミテプラーゼ、バトロキソビン、クエン酸ナトリウム、プロテインＣ等が本発明化合物との併用医薬として組み合わせて使用される。
【０５１０】
次に、本発明を実施するために用いる化合物の製造方法の例を説明する。しかしながら、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。
【０５１１】
本製法に記載はなくとも、必要に応じて官能基に保護基を導入し後工程で脱保護を行う、各製法及び工程の順序を入れ替えるなどの工夫により効率よく製造を行えばよい。
【０５１２】
また、各工程において、反応後の処理は、抽出、洗浄、濃縮、濾過、ｐＨ調整等の通常行われる方法で行えばよく、単離精製は、結晶化、再結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択してもよく、また選択する場合には組み合わせて行ってもよい。
【０５１３】
製法１
本製法は、ｍが１であり、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ5）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−又は−Ｓ−である化合物[I]を製造する方法である。
【０５１４】
【化８８】
2005272476.tif 000089
【０５１５】
（式中、Ｑ1は一般的な脱離基（例えば、ハロゲン原子（臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子等）、メシルオキシ基、トシルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等）を示し、ＲＸは一般的な水酸基の保護基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、ベンゾイル基等）を示し、Ｘ’は−Ｎ（Ｒ4）−、−Ｎ（Ｒ5）−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−又は−Ｓ−（式中、各記号は前記定義の通りである）を示し、その他の各記号は前記定義の通りである。）
【０５１６】
工程１
化合物[1]を溶媒中、通常の還元剤を用いる還元法により化合物[4]を得ることができる。溶媒としては、アルコール類（メタノール、エタノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、トルエン等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、ジボラン、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。反応は冷却下乃至加熱下にて行うことができる。
【０５１７】
工程２
化合物[2]を溶媒中、塩基の存在下、パラホルムアルデヒドと反応させてヒドロキシメチル化することにより、化合物[4]を得ることができる。溶媒としては、トルエン、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等）等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、アルキルリチウム（ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等）及び２，２，６，６−テトラメチルピペリジンを用いて形成される塩基、又はリチウムジイソプロピルアミン等が挙げられる。反応は冷却下にて行うことができる。
【０５１８】
工程３
化合物[3]のＲＸを、常法に従って脱保護することにより、化合物[4]を得ることができる。例えば、ＲＸがベンゾイル基の場合、製法１９における工程３０で例示する方法と同様の反応を行うことにより目的物を得ることができる。
【０５１９】
工程４
化合物[4]の水酸基を、製法１０における工程１８と同様に一般的な脱離基に置換することにより、化合物[5]を得ることができる。
【０５２０】
工程５
化合物[5]を溶媒中、塩基の存在下、触媒の存在下又は非存在下で化合物[6]と反応させることにより、化合物[I]-1を得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類が挙げられる。触媒としては、ヨウ化カリウム、４級アンモニウム塩（ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等）等が挙げられる。反応は冷却下乃至加熱下にて行うことができる。
【０５２１】
製法２
本製法は、製法１における工程５で使用する化合物[6]のうち、Ｘ’が−Ｎ（Ｒ4）−である化合物を製造する方法である。
【０５２２】
【化８９】
2005272476.tif 000090
【０５２３】
（式中、Ｑ２は製法１記載のごとく一般的な脱離基を示し、その他の各記号は前記定義の通りである。）
工程６
化合物[7]を溶媒中、塩基の存在下、触媒の存在下又は非存在下で化合物[8]と反応させることにより、化合物[9]を得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類が挙げられる。触媒としては、ヨウ化カリウム、４級アンモニウム塩（ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等）等が挙げられる。反応は冷却下乃至加熱下にて行うことができる。
【０５２４】
製法３
本製法は、Ｖが＝ＣＨ−であり、Ｗが−Ｓ−であり、ｍが１であり、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ4）−である化合物[I]を製造する方法である。
【０５２５】
【化９０】
2005272476.tif 000091
（式中、各記号は前記定義の通りである。）
【０５２６】
工程７
化合物[1]を溶媒中、還元剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下で化合物[10]と反応させることにより、化合物[I]-2を得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、酢酸等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が挙げられる。塩基としては、ピリジン等の有機塩基類が挙げられる。反応温度は０℃〜８０℃が好適である。
【０５２７】
製法４
本製法は、Ｖが＝ＣＨ−であり、Ｗが−Ｓ−であり、ｍが０であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ8）−ＣＯ−である化合物[I]を製造する方法である。
【０５２８】
【化９１】
2005272476.tif 000092
【０５２９】
（式中、各記号は前記定義の通りである。）
工程８
化合物[1]を溶媒中、通常の酸化剤を用いるアルデヒドの酸化法により化合物[11]を得ることができる。溶媒としては、アルコール類（メタノール、エタノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アセトン、酢酸、水等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。酸化剤としては、亜塩素酸ナトリウム（必要に応じて塩素のスカベンジャー（スルファミン酸等）を加える）、次亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、クロム酸ナトリウム、硝酸銀、酸化銀、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシド等が挙げられる。反応は冷却下乃至加熱下にて行うことができる。
【０５３０】
工程９
化合物[11]を化合物[12]（製法２において化合物[9]を得るのと同様の方法にて得ることができる）とアミド縮合させることにより化合物[I]-3を得ることができる。アミド縮合は常法に従って行うことができる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤の存在下で、また、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下又は非存在下で縮合させる方法が挙げられる。反応温度は０℃〜１００℃が好適である。
【０５３１】
製法５
本製法は、ｍが１であり、Ｒ1及びＲ2がそれぞれ水素原子であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ4）−である化合物[I]を製造する方法である。
【０５３２】
【化９２】
2005272476.tif 000093
【０５３３】
（式中、Ｑ３は製法１記載のごとく一般的な脱離基を示し、その他の各記号は前記定義の通りである。）
工程１０
化合物[I]-4（製法１において化合物[I]-1を得るのと同様の方法にて得ることができる）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で化合物[13]と反応させることにより、化合物[I]-5を得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類が挙げられる。反応は冷却下乃至加熱下にて行うことができる。
【０５３４】
工程１１
化合物[I]-4を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で化合物[14]と反応させることにより、化合物[I]-6を得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類が挙げられる。反応は冷却下乃至加熱下にて行うことができる。
【０５３５】
製法６
本製法は、ｍが１又は２であり、Ｘが−Ｎ（Ｒ4）−である化合物[I]を製造する方法である。
【０５３６】
【化９３】
2005272476.tif 000094
【０５３７】
（式中、ｍ’は１又は２を示し、Ｑ４は製法１記載のごとく一般的な脱離基を示し、ＲYはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアミンの保護基を示し、その他の各記号は前記定義の通りである。）
工程１２
化合物[15]のＲYを脱保護することにより化合物[16]を得ることができる。脱保護は常法に従って行うことができる。例えば、ＲYがｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基の場合には、ジオキサン等の溶媒中、塩化水素と反応させる方法が挙げられる。反応温度は０℃〜室温が好適である。
【０５３８】
工程１３
化合物[16]を溶媒中、塩基の存在下で化合物[17]と反応させることにより、化合物[I]-7を得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類が挙げられる。反応は冷却下乃至加熱下にて行うことができる。
【０５３９】
製法７
本製法は、ｍが１又は２であり、Ｘが−ＳＯ2−Ｎ（Ｒ5）−である化合物[I]を製造する方法である。
【０５４０】
【化９４】
2005272476.tif 000095
【０５４１】
（式中、Ｑ５はハロゲン原子（臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子、塩素原子等）を示し、その他の各記号は前記定義の通りである。）
工程１４
化合物[18]（製法６において化合物[16]を得るのと同様の方法にて得ることができる）を溶媒中、塩基存在下、化合物[19]と反応させることにより、化合物[I]-8を得ることが
できる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類が挙げられる。反応は室温乃至加熱下にて行うことができる。
【０５４２】
製法８
本製法は、ｍが１又は２であり、Ｘが−ＣＯ−Ｎ（Ｒ7）−である化合物[I]を製造する方法である。
【０５４３】
【化９５】
2005272476.tif 000096
【０５４４】
（式中、ＲDはカルボキシ基又はハロゲン原子（臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子、塩素原子等）で置換されたホルミル基を示し、その他の各記号は前記定義の通りである。）工程１５
化合物[20]（製法６において化合物[16]を得るのと同様の方法にて得ることができる）を化合物[21]とアミド縮合させることにより化合物[I]-9を得ることができる。アミド縮合は常法に従って行うことができる。例えば、ＲDがカルボキシ基である場合には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤の存在下で、また、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下又は非存在下で縮合させる方法が挙げられる。反応は冷却下乃至加熱下にて行うことができる。一方、ＲDがハロゲン原子で置換されたホルミル基である場合には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン、水等、又はそれらの混合溶媒の溶媒中、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム等）や有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の塩基存在下で縮合させる方法が挙げられる。反応は冷却下乃至加熱下にて行うことができる。
【０５４５】
製法９
本製法は、ｍが１又は２であり、Ｘが−ＮＨ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ5）−である化合物[I]を製造する方法である。
【０５４６】
【化９６】
2005272476.tif 000097
【０５４７】
（式中、各記号は前記定義の通りである。）
工程１６
化合物[18]を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で化合物[22]と反応させることにより、化合物[I]-10を得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類が挙げられる。反応は冷却下乃至加熱下にて行うことができる。
【０５４８】
製法１０
本製法は、化合物[I]か、又は製法１、３及び４で使用する化合物[1]、製法１で使用する化合物[2]、製法１で使用する化合物[3]若しくは製法６で使用する化合物[15]のうち、Ｙが−ＣＨ2−Ｎ（Ｒ12）−、−ＣＨ2−Ｏ−又は−ＣＨ2−Ｓ−である化合物を製造する方法である。
【０５４９】
【化９７】
2005272476.tif 000098
【０５５０】
（式中、ＲＭは
【０５５１】
【化９８】
2005272476.tif 000099
【０５５２】
（式中、各記号は前記定義の通りである）を示し、ＲBはカルボキシ基、アルキル基（メチル基、エチル基等）で置換されたカルボキシ基又はホルミル基を示し、Ｑ６は製法１のごとく一般的な脱離基を示し、Ｙ’は−Ｎ（Ｒ12）−、−Ｏ−又は−Ｓ−（式中、各記号は前記定義の通りである）を示し、その他の各記号は前記定義の通りである。）
【０５５３】
工程１７
化合物[23]を溶媒中、必要により活性化剤で活性化させた後、通常の還元剤を用いる還元法により化合物[24]を得ることができる。溶媒としては、アルコール類（メタノール、エタノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、トルエン等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、水素化
ホウ素リチウム、ジボラン、水素化アルミニウムリチウム等が挙げられる。活性化剤としては、例えば、ＲBがカルボキシ基である場合にはカルボニルジイミダゾール等が挙げられる。反応は冷却下乃至加熱下にて行うことができる。
【０５５４】
工程１８
化合物[24]の水酸基を、常法に従って一般的な脱離基に置換することにより、化合物[25]を得ることができる。例えば、メシルオキシ基、トシルオキシ基等への変換は、溶媒中、有機塩基存在下、かかるスルホニルクロリドを用いることにより行うことができる。溶媒としてはトルエン、酢酸エチル、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合溶媒が挙げられ、有機塩基としてはピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。反応は冷却下乃至加熱下にて行うことができる。一方、塩素原子への変換は、無溶媒又は溶媒中、塩化チオニルを用いることにより行うことができる。溶媒としてはトルエン、酢酸エチル、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、またはこれらの混合溶媒が挙げられ、触媒としてＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを添加しても構わない。反応は冷却下乃至加熱下にて行うことができる。また、塩素原子への変換は、メシルオキシ基、トシルオキシ基等へ変換した後、さらにアルカリ金属塩化物（塩化リチウム等）あるいは４級アンモニウム塩化物と反応させることにより行うこともできる。溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応は冷却下乃至加熱下にて行うことができる。
【０５５５】
工程１９
化合物[25]を溶媒中、塩基の存在下、触媒の存在下又は非存在下で化合物[26]と反応させることにより、化合物[27]を得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の有機塩基類が挙げられる。触媒としては、ヨウ化カリウム、４級アンモニウム塩（ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等）等が挙げられる。反応は室温乃至加熱下にて行うことができる。
【０５５６】
製法１１
本製法は、化合物[I]か、又は製法１、３及び４で使用する化合物[1]、製法１で使用する化合物[2]、製法１で使用する化合物[3]若しくは製法６で使用する化合物[15]のうち、Ｙが−ＣＯ−Ｎ（Ｒ12）−である化合物を製造する方法である。
【０５５７】
【化９９】
2005272476.tif 000100
【０５５８】
（式中、各記号は前記定義の通りである。）
工程２０
化合物[28]を化合物[29]とアミド縮合させることにより化合物[30]を得ることができる。アミド縮合は常法に従って行うことができる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤の存在下で、また、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下又は非存在下で縮合させる方法が挙げられる。反応温度は０℃〜１００℃が好適である。
【０５５９】
製法１２
本製法は、化合物[I]か、又は製法１、３及び４で使用する化合物[1]、製法１で使用する化合物[2]、製法１で使用する化合物[3]若しくは製法６で使用する化合物[15]のうち、Ｙが−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｏ−又は−Ｓ−である化合物を製造する方法である。
【０５６０】
【化１００】
2005272476.tif 000101
【０５６１】
（式中、Ｑ７は製法１のごとく一般的な脱離基を示し、Ｙ’’は−Ｎ（Ｒ11）−、−Ｏ−又は−Ｓ−を示し、その他の各記号は前記定義の通りである。）
工程２１
化合物[31]を溶媒中、塩基の存在下、触媒の存在下又は非存在下で化合物[32]と反応させることにより、化合物[33]を得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類が挙げられる。触媒としては、ヨウ化カリウム、４級アンモニウム塩（ヨウ化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム等）等が挙げられる。反応は室温乃至加熱下にて行うことができる。
【０５６２】
製法１３
本製法は、化合物[I]か、又は製法１、３及び４で使用する化合物[1]、製法１で使用する化合物[2]、製法１で使用する化合物[3]若しくは製法６で使用する化合物[15]のうち、Ｙが−Ｎ（Ｒ11）−であり、ｓが１であり、Ａがメチレン基である化合物を製造する方法である。
【０５６３】
【化１０１】
2005272476.tif 000102
【０５６４】
（式中、各記号は前記定義の通りである。）
工程２２
化合物[34]を溶媒中、還元剤の存在下で化合物[35]と反応させることにより、化合物[36]を得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）、酢酸等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応温度は０℃〜８０℃が好適である。
【０５６５】
製法１４
本製法は、化合物[I]か、又は製法１、３及び４で使用する化合物[1]、製法１で使用する化合物[2]、製法１で使用する化合物[3]若しくは製法６で使用する化合物[15]のうち、Ｙが−Ｎ（Ｒ12）−ＣＯ−である化合物を製造する方法である。
【０５６６】
【化１０２】
2005272476.tif 000103
【０５６７】
（式中、ＲCはカルボキシ基又はハロゲン原子（臭素原子、ヨウ素原子、フッ素原子、塩素原子等）で置換されたホルミル基を示し、その他の各記号は前記定義の通りである。）工程２３
化合物[37]を化合物[38]とアミド縮合させることにより化合物[39]を得ることができる。アミド縮合は常法に従って行うことができる。例えば、ＲCがカルボキシ基である場合には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン等の溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩、ジフェニルホスホリルアジド等の縮合剤存在下で、また、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等の存在下又は非存在下で縮合させる方法が挙げられる。一方、ＲＣがハロゲン原子で置換されたホルミル基である場合には、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、酢酸エチル、塩化メチレン、トルエン、水等、又はそれらの混合溶媒の溶媒中、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム等）や有機塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の塩基存在下で縮合させる方法が挙げられる。反応は冷却下乃至加熱下にて行うことができる。
【０５６８】
製法１５
本製法は、化合物[I]か、又は製法１、３及び４で使用する化合物[1]、製法１で使用する化合物[2]、製法１で使用する化合物[3]若しくは製法６で使用する化合物[15]のうち、Ｙが−Ｎ（Ｒ11）−であり、ｓが１であり、Ａがメチレン基である化合物を製造する方法である。
【０５６９】
【化１０３】
2005272476.tif 000104
【０５７０】
（式中、Ｑ８は製法１のごとく一般的な脱離基を示し、その他の各記号は前記定義の通りである。）
工程２４
化合物[40]に、常法に従ってホルミル基を導入することにより、化合物[41]を得ることができる。例えば、Ｚがアリール基又は芳香族ヘテロ環基（当該アリール基又は芳香族ヘテロ環基は前記記載の通り置換されていてもよい）である場合には、溶媒中、Ｌｅｗｉｓ酸の存在下で化合物[40]をジクロロメチルメチルエーテルと反応させ、得られるメトキシクロロメチル化合物を加水分解することにより化合物[41]を合成することができる。溶媒としては、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）等が挙げられる。Ｌｅｗｉｓ酸としては、塩化アルミニウム、四塩化チタン、四塩化スズ等が挙げられる。反応は冷却下乃至室温にて行うことができる。
【０５７１】
工程２５
化合物[41]を溶媒中、還元剤の存在下で化合物[42]と反応させることにより、化合物[43]を得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン等）、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、酢酸等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が挙げられる。反応温度は０℃〜８０℃が好適である。
【０５７２】
工程２６
化合物[43]を溶媒中、塩基の存在下、触媒の存在下で化合物[44]と反応させることにより、化合物[45]を得ることができる。溶媒としては、トルエン、キシレン、エーテル系溶
媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等）等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸セシウム、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、リン酸三カリウム等が挙げられる。触媒としては、パラジウム錯体（例えば、酢酸パラジウム及び（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを用いて形成される錯体）等が挙げられる。反応は室温乃至加熱下にて行うことができる。
【０５７３】
製法１６
本製法は、化合物[I]か、又は製法１で使用する化合物[3]、製法６で使用する化合物[15]、製法１０で使用する化合物[23]、製法１１で使用する化合物[28]、製法１２で使用する化合物[31]、製法１３で使用する化合物[34]、製法１４で使用する化合物[37]若しくは製法１５で使用する化合物[44]のうち、Ｖが＝Ｎ−であり、Ｗが−Ｓ−であり、前記のＶ及びＷが構成するチアゾール環上におけるＢの置換位置が４位である化合物を製造する方法である。
【０５７４】
【化１０４】
2005272476.tif 000105
【０５７５】
（式中、ＲＮは
【０５７６】
【化１０５】
2005272476.tif 000106
【０５７７】
（式中、各記号は前記定義の通りである）を示し、ＲＰは
【０５７８】
【化１０６】
2005272476.tif 000107
【０５７９】
（式中、各記号は前記定義の通りである）を示し、Ｑ９は製法１記載のごとく一般的な脱離基を示し、その他の各記号は前記定義の通りである。）
工程２７
化合物[46]を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で化合物[47]と反応させることにより、化合物[48]を得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、酢酸エチル、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ハロゲン系溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基類、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類が挙げられる。反応は冷却下乃至加熱下にて行うことができる。
【０５８０】
製法１７
本製法は、化合物[I]か、又は製法１で使用する化合物[3]、製法６で使用する化合物[15]、製法１０で使用する化合物[23]、製法１１で使用する化合物[28]、製法１２で使用する化合物[31]、製法１３で使用する化合物[34]、製法１４で使用する化合物[37]若しくは製法１５で使用する化合物[44]のうち、Ｖが＝Ｎ−であり、Ｗが−Ｏ−であり、前記のＶ及びＷが構成するオキサゾール環上におけるＢの置換位置が４位である化合物を製造する方法である。
【０５８１】
【化１０７】
2005272476.tif 000108
【０５８２】
（式中、各記号は前記定義の通りである。）
工程２８
化合物[49]を無溶媒又は溶媒中、化合物[47]と反応させることにより、化合物[50]を得ることができる。溶媒としては、アセトニトリル、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、キシレン、トルエン等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。反応は加熱下で行うことができる。
【０５８３】
製法１８
本製法は、化合物[I]か、又は製法１、３及び４で使用する化合物[1]、製法６で使用する化合物[15]、製法１０で使用する化合物[23]、製法１１で使用する化合物[28]、製法１２で使用する化合物[31]、製法１３で使用する化合物[34]、製法１４で使用する化合物[37]若しくは製法１５で使用する化合物[44]のうち、Ｖが＝ＣＨ−であり、Ｗが−Ｓ−である化合物[I]を製造する方法である。
【０５８４】
【化１０８】
2005272476.tif 000109
【０５８５】
（式中、ＲＱは
【０５８６】
【化１０９】
2005272476.tif 000110
【０５８７】
（式中、各記号は前記定義の通りである）を示し、Ｑ10は製法１のごとく一般的な脱離基を示し、ＲAはボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）2）を示し、その他の各記号は前記定義の通りである。）
工程２９
溶媒中、塩基の存在下、触媒の存在下で、化合物[51]と化合物[52]とを、又は化合物[53]と化合物[54]とを反応させることにより、化合物[55]を得ることができる。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）、エーテル系溶媒（テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等）、トルエン、水等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、リン酸カリウム等の無機塩基類、トリエチルアミン等の有機塩基類が挙げられる。触媒としては、パラジウム触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジ
クロリド、酢酸パラジウム−トリフェニルホスフィン等）等が挙げられる。反応は室温乃至加熱下にて行うことができる。
【０５８８】
製法１９
本製法は、Ｒが−ＣＯＯＨ、−Ａ1−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ａ1−ＣＯＯＨである化合物[I]を製造する方法である。
【０５８９】
【化１１０】
2005272476.tif 000111
【０５９０】
（式中、Ｒ’は−ＣＯＯＨ、−Ａ1−ＣＯＯＨ又は−Ｏ−Ａ1−ＣＯＯＨを示し、その他の各記号は前記定義の通りである。）
工程３０
化合物[I]-11のＲにおけるＲ19がＣ1-4アルキル基である場合には、常法に従って脱保護を行うことによりカルボン酸に導き、化合物[I]-12を得ることができる。例えば、溶媒中、塩基の存在下で加水分解する方法が挙げられる。溶媒としては、アルコール類（メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水等、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物類、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が挙げられる。反応は冷却下乃至加熱下にて行うことができる。
さらに、上記製法で得られた化合物［Ｉ］を溶媒中、酸又は塩基を加えて攪拌することにより、化合物［Ｉ］の医薬上許容し得る塩を得ることができる。溶媒としては、２−ブタノン、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水、ヘキサン、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、リン酸等の無機酸類、シュウ酸、マロン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の無機塩基、トリエチルアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等の有機塩基が挙げられる。反応は室温で行うことができる。
【０５９１】
上記で得られた化合物［Ｉ］又はその医薬上許容し得る塩を溶媒中、室温乃至加熱下にて溶解又は懸濁させ、０℃〜１５０℃にて攪拌又は静置することにより結晶を析出させて、冷却下乃至室温にて必要に応じて当該化合物又はその塩の貧溶媒を加えた上濾過することにより、化合物［Ｉ］又はその医薬上許容し得る塩の結晶を得ることができる。溶媒としては、２−ブタノン、アセトン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、水、ヘキサン、又はそれらの混合溶媒が挙げられる。
【０５９２】
なお、本明細書で記載した製造方法は、本発明化合物の製造方法の一例であり、有機合成化学の分野で公知の常法を組み合わせることにより、上記で説明した以外の化合物についても製造することができる。
【実施例】
【０５９３】
次に本発明に係る一般式［Ｉ］で示される化合物及びその製造方法を実施例によって、具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
【０５９４】
実施例１−１
５−｛４−［４−（｛［４−（１−エチル−プロピル）−フェニル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルメトキシ｝−ニコチン酸
（１）４−（２−（ベンゾイルオキシメチル）チアゾール−４−イル）安息香酸
【０５９５】
【化１１１】
2005272476.tif 000112
【０５９６】
４−（ブロモアセチル）安息香酸（１０ｇ、４１．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）溶液に、氷冷下２−（ベンゾイルオキシ）エタンチオアミド（８．０３ｇ、４１．１４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１．５時間攪拌した。反応終了後、氷冷下炭酸水素ナトリウム（３．４６ｇ、４１．１４ｍｍｏｌ）、水を加え、室温にて０．５時間攪拌した後、析出物をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥し標題化合物（１３．０８９ｇ、９３．３％）を得た。
（２）（４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チアゾール−２−イル）メチル ベンゾエート
【０５９７】
【化１１２】
2005272476.tif 000113
【０５９８】
実施例１−１（１）で得られた４−（２−（ベンゾイルオキシメチル）チアゾール−４−イル）安息香酸（０．５ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）懸濁液に、室温下１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．３５８ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、６５℃で２時間攪拌した。続いて室温下水素化ホウ素ナトリウム（０．０５６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）の水溶液を滴下し、同温にて２０分攪拌した。反応終了後、酢酸エチル、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後、残渣をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で洗浄しろ取した。得られた固体を減圧下乾燥し標題化合物（３７０．７ｍｇ、７７．５％
）を得た。
（３）（４−（４−クロロメチルフェニル）チアゾール−２−イル）メチル ベンゾエート
【０５９９】
【化１１３】
2005272476.tif 000114
【０６００】
実施例１−１（２）で得られた（４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チアゾール−２−イル）メチル ベンゾエート（５．５５ｇ、１７．０６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１００ｍｌ）溶液に、氷冷下塩化チオニル（１．４９ｍｌ、２０．６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加え、室温下１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した残渣にクロロホルムを加え濃縮した後、ヘキサンを加え析出物をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥し標題化合物（５．８０４ｇ、９８．９％）を得た。
（４）（４−（４−（Ｎ−イソプロピル−４−（１−エチルプロピル）フェニルアミノ）メチルフェニル）チアゾール−２−イル）メタノール
【０６０１】
【化１１４】
2005272476.tif 000115
【０６０２】
Ｎ−イソプロピル−４−（１−エチルプロピル）アニリン（７．３４ｇ，３５．７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３５ｍｌ）溶液に、実施例１−１（３）で得られた（４−（４−クロロメチルフェニル）チアゾール−２−イル）メチル ベンゾエート（１１．１８ｇ，３２．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．９５ｇ，３５．７８ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．５４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を順次加え、８０度で３時間攪拌後、炭酸カリウム（０．４４９ｇ，３．２５２ｍｍｏｌ）を加え７０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、５０％酢酸エチル−ヘキサン混合溶液、水を加え抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣に、室温下テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）、メタノール（６０ｍｌ）、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（４８．８ｍｌ）を順次加えた後、７５℃で１．５時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去し、酢酸エチル、水を加え抽出し、水、飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→２：１）にて精製し、標題化合物（１０．６６４ｇ、８０．３％）を得た。
（５）（４−（４−（Ｎ−イソプロピル−４−（１−エチルプロピル）フェニルアミノ）メチルフェニル）チアゾール−２−イル）メチルクロライド塩酸塩
【０６０３】
【化１１５】
2005272476.tif 000116
【０６０４】
室温下クロロホルム（３０ｍｌ）に塩化チオニル（２．７ｍｌ、３７．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（触媒量）を加えた後、実施例１−１（４）で得られた（４−（４−（Ｎ−イソプロピル−４−（１−エチルプロピル）フェニルアミノ）メチルフェニル）チアゾール−２−イル）メタノール（１０．１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３０ｍｌ）溶液を氷冷下滴下した。室温下１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去した残渣にクロロホルムを加え濃縮した後、酢酸エチルを加え０．５時間攪拌した。析出物をろ取した後、得られた固体を減圧下乾燥し標題化合物（１０．２３ｇ、８９．４％）を得た。
（６）５−｛４−［４−（｛［４−（１−エチル−プロピル）−フェニル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルメトキシ｝−ニコチン酸  メチルエステル
【０６０５】
【化１１６】
2005272476.tif 000117
【０６０６】
実施例１−１（５）で得られた（４−（４−（Ｎ−イソプロピル−４−（１−エチルプロピル）フェニルアミノ）メチルフェニル）チアゾール−２−イル）メチルクロライド塩酸塩（９．９２ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）、５−ヒドロキシニコチン酸メチル（３．６１ｇ，２３．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、氷冷下炭酸カリウム（６．８ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．３５５ｇ，２．１４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１２時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル、水を加え抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１）続いて（クロロホルム：酢酸エチル＝２０：１）にて精製し、標題化合物（５．３２ｇ、４５．７％）を得た。
（７）５−｛４−［４−（｛［４−（１−エチル−プロピル）−フェニル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルメトキシ｝−ニコチン酸
【０６０７】
【化１１７】
2005272476.tif 000118
【０６０８】
実施例１−１（６）で得られた５−｛４−［４−（｛［４−（１−エチル−プロピル）−フェニル］−イソプロピル−アミノ｝−メチル）−フェニル］−チアゾール−２−イルメトキシ｝−ニコチン酸  メチルエステル（５．３２ｇ，９．７８ｍｍｏｌ）の５０％テトラヒドロフラン−メタノール（３２ｍｌ）溶液に、室温下２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（９．７８ｍｌ）を加え、７５℃で２時間攪拌した。反応終了後、氷冷下２Ｎ−塩酸（９．７８ｍｌ）を加え、析出物をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥し標題化合物（５．００ｇ、９６．５％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.69 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 6 H), 1.48- 1.31 (m, 2 H), 1.64- 1.48 (m, 2 H), 2.19- 2.06 (m, 1 H), 4.23 (quint, J
= 6.6 Hz, 1 H), 5.67 (s, 2 H), 6.62 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 6.89 (d, J = 8.6 Hz, 2 H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.99 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.64 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 8.72 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 13.43 (br s, 1 H)
融点  ２０１．５℃
実施例１−２乃至１−１８６
実施例１−１と同様の方法により、また必要に応じその他常法を用いて、実施例１−２乃至１−１８６の化合物を製造した。得られた化合物の構造式及び物性値を、実施例１−１と併せて、以下の表に示した。
【０６０９】
【表１−１】
2005272476.tif 000119
【０６１０】
【表１−２】
2005272476.tif 000120
【０６１１】
【表１−３】
2005272476.tif 000121
【０６１２】
【表１−４】
2005272476.tif 000122
【０６１３】
【表１−５】
2005272476.tif 000123
【０６１４】
【表１−６】
2005272476.tif 000124
【０６１５】
【表１−７】
2005272476.tif 000125
【０６１６】
【表１−８】
2005272476.tif 000126
【０６１７】
【表１−９】
2005272476.tif 000127
【０６１８】
【表１−１０】
2005272476.tif 000128
【０６１９】
【表１−１１】
2005272476.tif 000129
【０６２０】
【表１−１２】
2005272476.tif 000130
【０６２１】
【表１−１３】
2005272476.tif 000131
【０６２２】
【表１−１４】
2005272476.tif 000132
【０６２３】
【表１−１５】
2005272476.tif 000133
【０６２４】
【表１−１６】
2005272476.tif 000134
【０６２５】
【表１−１７】
2005272476.tif 000135
【０６２６】
【表１−１８】
2005272476.tif 000136
【０６２７】
【表１−１９】
2005272476.tif 000137
【０６２８】
【表１−２０】
2005272476.tif 000138
【０６２９】
【表１−２１】
2005272476.tif 000139
【０６３０】
【表１−２２】
2005272476.tif 000140
【０６３１】
【表１−２３】
2005272476.tif 000141
【０６３２】
【表１−２４】
2005272476.tif 000142
【０６３３】
【表１−２５】
2005272476.tif 000143
【０６３４】
【表１−２６】
2005272476.tif 000144
【０６３５】
【表１−２７】
2005272476.tif 000145
【０６３６】
【表１−２８】
2005272476.tif 000146
【０６３７】
【表１−２９】
2005272476.tif 000147
【０６３８】
【表１−３０】
2005272476.tif 000148
【０６３９】
【表１−３１】
2005272476.tif 000149
【０６４０】
【表１−３２】
2005272476.tif 000150
【０６４１】
【表１−３３】
2005272476.tif 000151
【０６４２】
【表１−３４】
2005272476.tif 000152
【０６４３】
【表１−３５】
2005272476.tif 000153
【０６４４】
【表１−３６】
2005272476.tif 000154
【０６４５】
【表１−３７】
2005272476.tif 000155
【０６４６】
【表１−３８】
2005272476.tif 000156
【０６４７】
【表１−３９】
2005272476.tif 000157
【０６４８】
【表１−４０】
2005272476.tif 000158
【０６４９】
【表１−４１】
2005272476.tif 000159
【０６５０】
【表１−４２】
2005272476.tif 000160
【０６５１】
【表１−４３】
2005272476.tif 000161
【０６５２】
【表１−４４】
2005272476.tif 000162
【０６５３】
【表１−４５】
2005272476.tif 000163
【０６５４】
【表１−４６】
2005272476.tif 000164
【０６５５】
【表１−４７】
2005272476.tif 000165
【０６５６】
【表１−４８】
2005272476.tif 000166
【０６５７】
【表１−４９】
2005272476.tif 000167
【０６５８】
【表１−５０】
2005272476.tif 000168
【０６５９】
【表１−５１】
2005272476.tif 000169
【０６６０】
【表１−５２】
2005272476.tif 000170
【０６６１】
【表１−５３】
2005272476.tif 000171
【０６６２】
【表１−５４】
2005272476.tif 000172
【０６６３】
【表１−５５】
2005272476.tif 000173
【０６６４】
実施例２−１
｛ベンジル−［４−（４−｛メチル−［４−（１−プロピル−ブチル）ベンジル］アミノ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸
（１）４−（１−プロピルブチル）ベンズアルデヒド
【０６６５】
【化１１８】
2005272476.tif 000174
【０６６６】
四塩化チタン（１８．７ｍｌ，１７０ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍｌ）溶液に、氷冷下、（１−プロピルブチル）ベンゼン（１０．０ｇ，５６．７ｍｍｏｌ）とジクロロメチルメチルエーテル（７．７０ｍｌ，８５．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４０ｍｌ）
溶液を滴下し、同温度下で１時間攪拌した。反応液を氷（１００ｇ）に注ぎ、室温で１時間攪拌した。有機層を水、０．５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、除媒後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル−ヘキサン  １：５０）にて精製し標題化合物（１０．０ｇ，収率８７％）を得た。
（２）Ｎ−メチル−４−（１−プロピルブチル）ベンジルアミン塩酸塩
【０６６７】
【化１１９】
2005272476.tif 000175
【０６６８】
実施例２−１（１）で得られた４−（１−プロピルブチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ，４．８９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、氷冷下、メチルアミンのメタノール溶液（２ｍｏｌ／ｌ，２．９４ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。除媒後、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（２８５ｍｇ，７．５３ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間攪拌した。エタノールを加え６時間攪拌後、除媒し、クロロホルム（１０ｍｌ）を加え、氷冷下、水、２Ｎ−塩酸を加えて、室温にて３時間攪拌した。有機層に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．２８ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）を加え、３時間攪拌した。有機層を、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。除媒後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル−ヘキサン  ５：９５）にて精製し油状物を得た。
得られた油状物を、酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、４Ｎ−塩化水素酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を加え、３時間攪拌した。ヘキサン（１０ｍｌ）を加え、析出物を、ろ取、乾燥して、標題の化合物（６５０ｍｇ，収率５２％）を得た。
（３）（４−（４−ブロモフェニル）オキサゾール−２−イル）メタノール
【０６６９】
【化１２０】
2005272476.tif 000176
【０６７０】
アルゴン雰囲気下、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２２７ｍｇ，１．６１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３．０ｍｌ，１３ｖ／ｗ）溶液に、０℃にてｎ−ブチルリチウム（１．５６Ｍヘキサン溶液，０．９４４ｍｌ，１．４７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。−７８℃に冷却後、４−（４−ブロモフェニル）オキサゾ−ル（３００ｍｇ，１．３４ｍｍｏｌ）を加え、４５分間攪拌した。パラホルムアルデヒド（１００ｍｇ，３．３５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ，１５ｖ／ｗ）懸濁液を加え、２０分間攪拌した。室温に昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液（５．０ｍｌ）を加えた。除媒後、酢酸エチル(１５ｍｌ)で抽出し、飽和食塩水 (１０ｍｌ)で洗浄し、硫酸ナトリウム（１．０ｇ）で乾燥した。除媒後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶
媒  クロロホルム〜クロロホルム：酢酸エチル＝８：２）にて精製し、標題化合物（２１０ｍｇ，収率６２％）を得た。
（４）Ｎ−ベンジル−Ｎ−（（４−（４−ブロモフェニル）オキサゾール−２−イル）メチル）グリシン  エチルエステル
【０６７１】
【化１２１】
2005272476.tif 000177
【０６７２】
アルゴン雰囲気下、実施例２−１（３）で得られた（４−（４−ブロモフェニル）オキサゾール−２−イル）メタノール（２００ｍｇ，０．７８７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４．０ｍｌ，２０ｖ／ｗ）懸濁液に、０℃にて、塩化チオニル（１０３ｍｇ，０．８６６ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１時間攪拌後、６０℃にて１時間攪拌した。室温にて、塩化チオニル（１０３ｍｇ，０．８６６ｍｍｏｌ）を加え、１２時間攪拌した。除媒後、アセトニトリル（２．０ｍｌ）、Ｎ−ベンジルグリシン  エチルエステル（０．２２１ｍｌ，１．１８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２６ｍｇ，２．３６ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１３ｍｇ，０．０７８７ｍｍｏｌ）を順次加えた。６０℃にて、１時間攪拌した。室温にて、蒸留水（５．０ｍｌ）を加え、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１混合溶媒にて抽出し、飽和食塩水 ( ５．０ｍｌ)で洗浄し、硫酸ナトリウム（１．０ｇ）で乾燥した。除媒後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、標題化合物（２２０ｍｇ，収率６５％）を得た。
（５）｛ベンジル−［４−（４−｛メチル−［４−（１−プロピル−ブチル）ベンジル］アミノ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸  エチルエステル
【０６７３】
【化１２２】
2005272476.tif 000178
【０６７４】
アルゴン雰囲気下、実施例２−１（４）で得られたＮ−ベンジル−Ｎ−（（４−（４−ブロモフェニル）オキサゾール−２−イル）メチル）グリシン  エチルエステル（２００ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍｌ）溶液に、実施例２−１（２）で得られたＮ−メチル−４−（１−プロピルブチル）ベンジルアミン・塩酸塩（１３１ｍｇ，０．５１２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（２９．０ｍｇ，０．０４６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３３４ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．２０ｍｇ，０．０２３３ｍｍｏｌ）を順次加えた。９０℃にて、１８時間攪拌した後、（Ｒ）−（＋）−２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチル（７０．０ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０．０ｍｇ，０．０４４５ｍｍｏｌ）を加えた。１００℃にて、３時間攪拌後、炭酸セシウム（２００ｍｇ，０．６１４ｍｍｏｌ）を加え、１２時間攪拌した。４−モルホリノアニリン（８３．０ｍｇ，０．４６６ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌後、室温にて、セライト濾過した。除媒後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）にて精製し、標題化合物（３５．０ｍｇ，収率１３％）を得た。
（６）｛ベンジル−［４−（４−｛メチル−［４−（１−プロピル−ブチル）ベンジル］アミノ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸
【０６７５】
【化１２３】
2005272476.tif 000179
【０６７６】
アルゴン雰囲気下、実施例２−１（５）で得られた｛ベンジル−［４−（４−｛メチル−［４−（１−プロピル−ブチル）ベンジル］アミノ｝−フェニル）−オキサゾール−２−イルメチル］−アミノ｝−酢酸  エチルエステル（３０．０ｍｇ，０．０５２８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．５０ｍｌ）溶液に、メタノール（０．５０ｍｌ）、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５２８ｍｌ，０．１０６ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃にて、１．５時間攪拌後、室温にて、１Ｎ塩酸（０．１０６ｍｌ，０．１０６ｍｍｏｌ）、蒸留水（２．０ｍｌ）を順次加えた。除媒後、ヘキサン（０．２ｍｌ）、蒸留水（２．０ｍｌ）を順次加えた。析出物を濾取し、乾燥して、標題化合物（１６．０ｍｇ，収率５６％）を得た。
1HNMR(DMSO-d6,300MHz)δ0.79 (t, J = 7.3 Hz, 6 H),0.95- 1.20 (m, 4 H),1.40- 1.65 (m, 4 H),2.40- 2.60 (m, 1 H),3.02 (s, 3 H),3.81 (s, 2 H),3.93 (s, 2 H),4.57 (s, 2 H),6.78 (d, J = 8.8 Hz, 2 H),7.00- 7.40 (m, 9 H),7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2 H),8.30 (s, 1 H),12.30 (br s, 1 H).
融点  １２９℃−１３１℃
実施例２−１の構造式及び物性値を以下の表に示した。
【０６７７】
【表２】
2005272476.tif 000180
【０６７８】
実施例３−１
５−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−チアゾール−２−イルメトキシ）−ニコチン酸
（１）（４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）メチル ベンゾエート
【０６７９】
【化１２４】
2005272476.tif 000181
【０６８０】
２−（ベンゾイルオキシ）エタンチオアミド（４ｇ，２０．４８８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１．７２ｇ，２０．４８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４ｍｌ）溶液に、室温下２−ブロモ−４’−ヒドロキシアセトフェノン（５ｇ、純度８８％、２０．４８８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８ｍｌ）溶液を滴下し、同温で２時間攪拌した。反応終了後、エタノール、水を加え析出物をろ取し、５０％エタノールで洗浄した。得られた固体を減圧下乾燥し標題化合物（５．３３６ｇ、８４．１％）を得た。
（２）（４−（４−（４−（１−プロピルブチル）ベンジルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）メチル ベンゾエート
【０６８１】
【化１２５】
2005272476.tif 000182
【０６８２】
実施例３−１（１）で得られた（４−（４−ヒドロキシフェニル）チアゾール−２−イル）メチル ベンゾエート（１４．０ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（７０ｍｌ）溶液に、４−（１−プロピルブチル）ベンジルクロライド（１０．１ｇ，４４．９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１２．４ｇ，８９．９ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（７５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過、除媒後、エタノール（１２０ｍｌ）を加え、５0℃に加熱した。放冷後、析出した結晶をろ取、乾燥して標題化合物（１９．５ｇ，収率８７％）を得た。
（３）（４−（４−（４−（１−プロピルブチル）ベンジルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）メタノール
【０６８３】
【化１２６】
2005272476.tif 000183
【０６８４】
実施例３−１（２）で得られた（４−（４−（４−（１−プロピルブチル）ベンジルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）メチル ベンゾエート（２６．５ｇ，５３．１ｍｍｏｌ）にメタノール（１５９ｍｌ）、テトラヒドロフラン（２７ｍｌ）、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（３９．８ｍｌ，７９．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。除媒後、水（２６５ｍｌ）を加え室温で１時間攪拌した。結晶をろ取後、トルエン（１００ｍｌ）、酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解し、飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、除媒して標題化合物（２０．５ｇ，収率９８％）を得た。
（４）（４−（４−（４−（１−プロピルブチル）ベンジルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）メチルクロライド
【０６８５】
【化１２７】
2005272476.tif 000184
【０６８６】
実施例３−１（３）で得られた（４−（４−（４−（１−プロピルブチル）ベンジルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）メタノール（２０．５ｇ，５１．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０３ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（９．１７ｇ，７７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。除媒後、標題化合物（２１．９ｇ，定量的）を得た。
（５）５−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−チアゾール−２−イルメトキシ）−ニコチン酸  メチルエステル
【０６８７】
【化１２８】
2005272476.tif 000185
【０６８８】
実施例３−１（４）で得られた（４−（４−（４−（１−プロピルブチル）ベンジルオキシ）フェニル）チアゾール−２−イル）メチルクロライド（１３．０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０４ｍｌ）、５−ヒドロキシニコチン酸メチル（５．２５ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３．０ｇ，９４．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（５２０ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、７５℃で２時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過、除媒後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；トルエン−酢酸エチル  ５：１）にて精製した。得られた粗結晶をエーテルでスラリー洗浄して標題化合物（９．９１ｇ，収率５９％）を得た。
（６）５−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−チアゾール−２−イルメトキシ）−ニコチン酸
【０６８９】
【化１２９】
2005272476.tif 000186
【０６９０】
実施例３−１（５）で得られた５−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−チアゾール−２−イルメトキシ）−ニコチン酸  メチルエステル（９．５０ｇ，１７．９ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（６２．５ｍｌ）、エタノール（６２．５ｍｌ）、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１７．９ｍｌ，３５．８ｍｍｏｌ）を加え、7０℃で２時間３０分攪拌した。氷冷下、２Ｎ−塩酸（１７．９ｍｌ，３５．８ｍｍｏｌ）を加え、減圧濃縮した。エタノール（１９ｍｌ）、水（９．５ｍｌ）を加え、攪拌後、結晶をろ取、乾燥して、標題化合物（９．１５ｇ，収率９９％）を得た。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)δ0.81(t, J=7.3Hz, 6H), 1.05-1.13(m, 4H), 1.48-1.57(m, 4H),
2.5-2.56(m, 1H),5.09(s, 2H), 5.66(s, 2H), 7.09(d, J=9.04Hz, 2H), 7.19(d, J=8.32Hz 2H),7.38(d, J=8.12Hz, 2H), 7.91(d, J=9.04Hz, 2H), 7.98-7.99(m, 1H),8.03(s, 1H), 8.64(d, J=3Hz, 1H), 8.72(d, J=1.4Hz, 1H), 13.52(s, 1H)
融点  １７２−１７４℃
実施例３−２乃至３−１３２
実施例３−１と同様の方法により、また必要に応じその他常法を用いて、実施例３−２乃至３−１３２の化合物を製造した。得られた化合物の構造式及び物性値を、実施例３−１と併せて、以下の表に示した。
【０６９１】
【表３−１】
2005272476.tif 000187
【０６９２】
【表３−２】
2005272476.tif 000188
【０６９３】
【表３−３】
2005272476.tif 000189
【０６９４】
【表３−４】
2005272476.tif 000190
【０６９５】
【表３−５】
2005272476.tif 000191
【０６９６】
【表３−６】
2005272476.tif 000192
【０６９７】
【表３−７】
2005272476.tif 000193
【０６９８】
【表３−８】
2005272476.tif 000194
【０６９９】
【表３−９】
2005272476.tif 000195
【０７００】
【表３−１０】
2005272476.tif 000196
【０７０１】
【表３−１１】
2005272476.tif 000197
【０７０２】
【表３−１２】
2005272476.tif 000198
【０７０３】
【表３−１３】
2005272476.tif 000199
【０７０４】
【表３−１４】
2005272476.tif 000200
【０７０５】
【表３−１５】
2005272476.tif 000201
【０７０６】
【表３−１６】
2005272476.tif 000202
【０７０７】
【表３−１７】
2005272476.tif 000203
【０７０８】
【表３−１８】
2005272476.tif 000204
【０７０９】
【表３−１９】
2005272476.tif 000205
【０７１０】
【表３−２０】
2005272476.tif 000206
【０７１１】
【表３−２１】
2005272476.tif 000207
【０７１２】
【表３−２２】
2005272476.tif 000208
【０７１３】
【表３−２３】
2005272476.tif 000209
【０７１４】
【表３−２４】
2005272476.tif 000210
【０７１５】
【表３−２５】
2005272476.tif 000211
【０７１６】
【表３−２６】
2005272476.tif 000212
【０７１７】
【表３−２７】
2005272476.tif 000213
【０７１８】
【表３−２８】
2005272476.tif 000214
【０７１９】
【表３−２９】
2005272476.tif 000215
【０７２０】
【表３−３０】
2005272476.tif 000216
【０７２１】
【表３−３１】
2005272476.tif 000217
【０７２２】
【表３−３２】
2005272476.tif 000218
【０７２３】
【表３−３３】
2005272476.tif 000219
【０７２４】
実施例４−１
［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ］−酢酸
（１）Ｎ−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）グリシン  エチルエステル・塩酸塩
【０７２５】
【化１３０】
2005272476.tif 000220
【０７２６】
２−クロロメチル−１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール塩酸塩（８１．１３５ｇ，０．３７４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８００ｍｌ）懸濁液に、グリシンエチルエステル塩酸塩（１５６．５ｇ，１．１２ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８４．１ｇ，２．０６ｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（６．２ｇ，０．０３７ｍｏｌ）を加え、７５℃で１．５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル、水を加え抽出し、有機層を水、飽和食塩水にて洗浄した後硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ−塩酸／酢酸エチル溶液（９３ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、生じた固体をろ取し、標題化合物（７４．４ｇ、７０％）を得た。
（２）５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
【０７２７】
【化１３１】
2005272476.tif 000221
【０７２８】
５−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（１２５．７ｇ，０．６５８ｍｏｌ）、４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（１００ｇ，０．６５８ｍｏｌ）、炭酸カリウム（１３６．４３ｇ，０．９８７ｍｏｌ）の５０％メタノール（８８０ｍｌ）懸濁液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（４．６２ｇ，６．５８ｍｍｏｌ）を加え８０℃で１．５時間攪拌した。反応終了後、生じた固体をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥し標題化合物（１３７．２ｇ、９６％）を得た。
（３）５−（４−クロロメチルフェニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
【０７２９】
【化１３２】
2005272476.tif 000222
【０７３０】
実施例４−１（２）で得られた５−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（２０ｇ，９１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１５．３ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド（８．５１ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温下１時間攪拌した。反応液に塩化リチウム（７．７７ｇ，１８３．３ｍｍｏｌ）を加えた後、５５℃で１時間攪拌した。反応終了後、室温下水を加え生じた固体をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥し標題化合物（１９．３ｇ、８９％）を得た。
（４）５−（４−（４−（１−プロピルブチル）フェノキシメチル）フェニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
【０７３１】
【化１３３】
2005272476.tif 000223
【０７３２】
４−（１−プロピルブチル）フェノール（１５．６ｇ，８１．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド（１９２ｍｌ）溶液に実施例４−１（３）で得られた５−（４−クロロメチルフェニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（１９．２ｇ，８１．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２．４ｇ、１６２．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２．６９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃で１．５時間攪拌した。反応終了後、室温にて酢酸エチル、水を加え抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣を、ヘキサン／ジイソプロピルエーテル＝３／１で攪拌し、生じた固体をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥し標題化合物（２５．９ｇ、８１％）を得た。
（５）（５−（４−（４−（１−プロピルブチル）フェノキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）メタノール
【０７３３】
【化１３４】
2005272476.tif 000224
【０７３４】
実施例４−１（４）で得られた５−（４−（４−（１−プロピルブチル）フェノキシメチル）フェニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（２５．９ｇ、６６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２６０ｍｌ）及びエタノール（２６０ｍｌ）溶液に、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ、６６ｍｍｏｌ）を加え、室温下０．５時間攪拌した。反応終了後、溶媒を一部濃縮して得られた残渣に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を加え０．５時間攪拌し抽出、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１→１０：１）にて精製し、標題化合物（２３．６ｇ、９１％）を得た。
（６）（５−（４−（４−（１−プロピルブチル）フェノキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）メチルクロライド
【０７３５】
【化１３５】
2005272476.tif 000225
【０７３６】
実施例４−１（５）で得られた（５−（４−（４−（１−プロピルブチル）フェノキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）メタノール（２３．６ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３５４ｍｌ）溶液に室温下塩化チオニル（８．７３ｍｌ、１１９．６ｍｍｏｌ）を加え、同温下１時間攪拌した。反応終了後、溶媒を留去して得られた残渣にクロロホルムを加え濃縮した後、減圧下乾燥し標題化合物（２４．６ｇ、１００％）を得た。
（７）［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５−｛４−［４
−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ］−酢酸  エチルエステル
【０７３７】
【化１３６】
2005272476.tif 000226
【０７３８】
実施例４−１（６）で得られた（５−（４−（４−（１−プロピルブチル）フェノキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）メチルクロライド（０．６８７ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液に、実施例４−１（１）で得られたＮ−（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）グリシン  エチルエステル・塩酸塩（０．６７４ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６９ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．０５５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１．５時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル、水を加え抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１→２０：１）にて精製し、標題化合物（０．６３３ｇ、６１％）を得た。
（８）［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ］−酢酸
【０７３９】
【化１３７】
2005272476.tif 000227
【０７４０】
実施例４−１（７）で得られた［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ］−酢酸  エチルエステル（５ｇ，８．０１ｍｍｏｌ）の５０％テトラヒドロフラン−エタノール（１００ｍｌ）溶液に、室温下１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（１６ｍｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応終了後、氷冷下１Ｎ−塩酸（１６ｍｌ）を加え、室温攪拌し生じた固体をろ取した。得られた固体を減圧下乾燥し標題化合物（４．６３ｇ、９７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.79 (t, J = 7.3 Hz, 6 H), 0.96- 1.18 (m, 4 H), 1.34- 1.60 (m, 4 H), 3.36 (s, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 4.04 (s, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 5.06 (s, 2 H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.01 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 
8.7 Hz, 2 H), 7.14- 7.26 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 3.4 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.58- 7.65 (m, 3 H), 12.52 (br s, 1 H)
実施例４−４０
［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ］−酢酸  ｐ−トルエンスルホン酸塩
【０７４１】
【化１３８】
2005272476.tif 000228
【０７４２】
実施例４−１で得られた［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）−５−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメチル］−アミノ］−酢酸（２００ｍｇ，０．３３６ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（５ｍｌ）懸濁液に、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（６４ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加え、３０分間室温攪拌した。結晶をろ取、乾燥して標題化合物（２３１ｍｇ，９０％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ0.79(t, J=7.3Hz, 6H), 0.95-1.20(m, 4H), 1.32-1.60(m,
4H), 2.28(s, 3H), 2.40-2.54(m, 1H), 3.62(s, 2H), 4.00(s, 3H), 4.19(s, 2H), 4.46(s, 2H), 5.05(s, 2H), 6.92(d, J=8.6Hz, 2H), 6.98-7.14(m, 5H), 7.25(d, J=3.6Hz, 1H), 7.36-7.58(m, 8H), 7.76(d, J=9.0Hz, 1H), 7.89(d, J=9.0Hz, 1H)
融点  １００℃−１３５℃
実施例４−２
５−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメトキシ）−ニコチン酸
（１）４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
【０７４３】
【化１３９】
2005272476.tif 000229
【０７４４】
４−ブロモチオフェン−２−カルバルデヒド（１００ｇ、０．５２３ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ）溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（３．６７ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（７９．５ｇ、０．５２３ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（６６．０ｇ、０．７８６ｍｏｌ）、水（１０００ｍｌ）を加え内温６２〜６３℃で３時間攪拌した。放冷後、反応液に酢酸エチルを加え、有機層を飽和食塩水で洗浄、濃縮して粗生成物１４０ｇを得た。得られた粗生成物にトルエン（４００ｍｌ）、ヘキサン（１００ｍｌ）を加え、攪拌した。
固体をろ取、乾燥して標題化合物（９５．４ｇ、８３％）を得た。
（２）４−（４−クロロメチルフェニル）チオフェン−２−カルバルデヒド
【０７４５】
【化１４０】
2005272476.tif 000230
【０７４６】
４−（４−ヒドロキシメチルフェニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（９５．４ｇ、０．４３７ｍｏｌ）、トリエチルアミン（７３．１ｍｌ、０．５２４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７６３ｍｌ）溶液に、氷冷下メタンスルホニルクロリド（４０．６ｍｌ、０．５２４ｍｏｌ）を滴下し、室温下２時間攪拌した。反応液に塩化リチウム（３７．１ｇ、０．８７４ｍｏｌ）を加えた後、６０℃で１時間攪拌した。放冷後、水を加え生じた固体をろ取した。得られた固体をジイソプロピルエーテル（４６５ｍｌ）に懸濁し、内温６０〜６５℃で１．５時間攪拌した。放冷後、固体をろ取、乾燥して標題化合物（８３．２ｇ、８０％）を得た。
（３）(４−（４−（４−（１−プロピルブチル）フェノキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル)メタノール
【０７４７】
【化１４１】
2005272476.tif 000231
【０７４８】
４−（４−クロロメチルフェニル）チオフェン−２−カルバルデヒド（２１．１ｇ，８８．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０５ｍｌ）溶液に４−（１−プロピルブチル）フェノール（１８．７ｇ、９７．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６．８ｇ、２６７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（１．４７ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）を順次加え、９０℃で１．５時間攪拌した。反応終了後、室温にて酢酸エチル、水を加え抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣（６８ｇ）をエタノール（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム（３７．８ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水、酢酸エチルを加え、有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１→５０：１）にて精製し、粗成生物（２９．９ｇ）を得た。粗成生物（１４．５ｇ）をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５→１：４）にて精製し、標題化合物（１１．９ｇ）を得た。
（４）（４−（４−（４−（１−プロピルブチル）フェノキシメチル）フェニル）チオフ
ェン−２−イル）メチルクロライド
【０７４９】
【化１４２】
2005272476.tif 000232
【０７５０】
(４−（４−（４−（１−プロピル−ブチル）フェノキシメチル）−フェニル）−チオフェン−２−イル)メタノール（１１．９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（４．４０ｍｌ、６０．４ｍｍｏｌ）を加え、３０分間室温で攪拌した。溶媒を留去して、塩化チオニル（１０．０ｍｌ、１３７ｍｍｏｌ）を加え、２０分間室温で攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にクロロホルムを加え濃縮し、標題化合物（１２．５ｇ、１００％）を得た。
（５）５−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメトキシ）−ニコチン酸  メチルエステル
【０７５１】
【化１４３】
2005272476.tif 000233
【０７５２】
（４−（４−（４−（１−プロピルブチル）フェノキシメチル）フェニル）チオフェン−２−イル）メチルクロライド（５．００ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）にＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２５ｍｌ）、５−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル（２．０４ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１１．８ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（２０１ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロミド（３９０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄した。濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：５→１：２）にて精製し、標題化合物（５．１９ｇ、８１％）を得た。
（６）５−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメトキシ）−ニコチン酸
【０７５３】
【化１４４】
2005272476.tif 000234
【０７５４】
５−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメトキシ）−ニコチン酸  メチルエステル（５．０４ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）、エタノール（２５ｍｌ）、２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液（５．００ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１．５時間攪拌した。放冷後、２Ｎ−塩酸（５．００ｍｌ，１０ｍｍｏｌ）、水（３０ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取、乾燥して、標題化合物（４．７７ｇ、収率９７％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 0.80(t, J=7.3Hz, 6H), 1.00-1.12(m, 4H), 1.38-1.57(m, 4H), 2.40-2.50(m, 1H), 5.07(s, 2H), 5.48(s, 2H), 6.93(d, J=8.6Hz, 2H), 7.07(d,
J=8.6Hz, 2H), 7.49(d, J=7.9Hz, 2H), 7.70-7.70(m, 1H), 7.72(d, J=8.3Hz, 2H), 7.88-7.89(m, 1H), 7.91(d, J=1.5Hz, 1H), 8.56(d, J=2.6Hz, 1H), 8.69(d, J=1.5Hz, 1H),
13.41(brs, 1H)
融点  １５７−１５９℃
実施例４−４１
５−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメトキシ）−ニコチン酸  硫酸塩
【０７５５】
【化１４５】
2005272476.tif 000235
【０７５６】
実施例４−２で得られた５−（４−｛４−［４−（１−プロピル−ブチル）−フェノキシメチル］−フェニル｝−チオフェン−２−イルメトキシ）−ニコチン酸（２００ｍｇ、０．３８８ｍｍｏｌ）の２−ブタノン（２ｍｌ）懸濁液に、濃硫酸（０．０２０７ｍｌ、０．３８８ｍｍｏｌ）を加え、１時間室温攪拌した。固体を、ろ取、乾燥して、標題化合物（２２４ｍｇ、収率９４％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 0.80(t, J=7.3Hz, 6H), 0.98-1.15(m, 4H), 1.38-1.59(m, 4H), 2.39-2.54(m, 1H), 5.07(s, 2H), 5.52(s, 2H), 6.93(d, J=8.6Hz, 2H), 7.07(d, J=8.7Hz, 2H), 7.49(d, J=8.3Hz, 2H), 7.71(s, 1H), 7.72(d, J=6.4Hz, 2H), 7.93(d, J=1.5Hz, 1H), 8.00(brs, 1H), 8.65-8.67(m, 1H), 8.73-8.76(m, 1H)
融点  １２５℃（分解）
実施例４−３乃至４−３９及び４−４２乃至４−１０７
実施例４−１、４−２、４−４０又は４−４１と同様の方法により、また必要に応じその他常法を用いて、実施例４−３乃至４−３９及び実施例４−４２乃至４−１０７の化合物を製造した。得られた化合物の構造式及び物性値を、実施例４−１、４−２、４−４０及び４−４１と合わせて、以下の表に示した。
【０７５７】
【表４−１】
2005272476.tif 000236
【０７５８】
【表４−２】
2005272476.tif 000237
【０７５９】
【表４−３】
2005272476.tif 000238
【０７６０】
【表４−４】
2005272476.tif 000239
【０７６１】
【表４−５】
2005272476.tif 000240
【０７６２】
【表４−６】
2005272476.tif 000241
【０７６３】
【表４−７】
2005272476.tif 000242
【０７６４】
【表４−８】
2005272476.tif 000243
【０７６５】
【表４−９】
2005272476.tif 000244
【０７６６】
【表４−１０】
2005272476.tif 000245
【０７６７】
【表４−１１】
2005272476.tif 000246
【０７６８】
【表４−１２】
2005272476.tif 000247
【０７６９】
【表４−１３】
2005272476.tif 000248
【０７７０】
【表４−１４】
2005272476.tif 000249
【０７７１】
【表４−１５】
2005272476.tif 000250
【０７７２】
【表４−１６】
2005272476.tif 000251
【０７７３】
【表４−１７】
2005272476.tif 000252
【０７７４】
【表４−１８】
2005272476.tif 000253
【０７７５】
【表４−１９】
2005272476.tif 000254
【０７７６】
【表４−２０】
2005272476.tif 000255
【０７７７】
【表４−２１】
2005272476.tif 000256
【０７７８】
【表４−２２】
2005272476.tif 000257
【０７７９】
【表４−２３】
2005272476.tif 000258
【０７８０】
【表４−２４】
2005272476.tif 000259
【０７８１】
【表４−２５】
2005272476.tif 000260
【０７８２】
【表４−２６】
2005272476.tif 000261
【０７８３】
【表４−２７】
2005272476.tif 000262
【０７８４】
【表４−２８】
2005272476.tif 000263
【０７８５】
【表４−２９】
2005272476.tif 000264
【０７８６】
【表４−３０】
2005272476.tif 000265
【０７８７】
【表４−３１】
2005272476.tif 000266
【０７８８】
【表４−３２】
2005272476.tif 000267
【０７８９】
【表４−３３】
2005272476.tif 000268
【０７９０】
【表４−３４】
2005272476.tif 000269
【０７９１】
【表４−３５】
2005272476.tif 000270
【０７９２】
以下に製剤例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。
製剤例
（ａ）実施例１の化合物                            １０ｇ
（ｂ）乳糖                                        ５０ｇ
（ｃ）トウモロコシデンプン                        １５ｇ
（ｄ）カルボキシメチルセルロースナトリウム        ４４ｇ
（ｅ）ステアリン酸マグネシウム                      １ｇ
（ａ）、（ｂ）、（ｃ）の全量及び（ｄ）の３０ｇを水で練合し、真空乾燥後、製粒を行う。この製粒末に１４ｇの（ｄ）及び１ｇの（ｅ）を混合し、打錠機で錠剤とすることにより、１錠あたり１０ｍｇの（ａ）を含有する錠剤１０００個を製造する。
【０７９３】
次に本発明の蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害作用について行った試験の結果を示す。
（試験例）
試験例１（蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害作用）
・アッセイ緩衝液の調製：
５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．５）、５０ｍＭ  ＮａＣｌ及び３ｍＭ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）を調製した。
・検体の調製：
最終ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）濃度が１％以下になるようにそれぞれ０．１、０．３、１、３及び１０μＭの試験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯ溶液を上記のアッセイ緩衝液で希釈した。なお、コントロールとしてはアッセイ緩衝液を使用した。
・基質の調製：
インスリンレセプターの配列１１４２から１１５３までの１２アミノ酸で３箇所のチロシンをリン酸化した合成ペプチドを上記のアッセイ緩衝液で希釈し、８０μＭに調製した。
・酵素の調製：
ＵＢＩ社製の組換え型ヒト蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂを上記のアッセイ緩衝液で希釈した（１．２ｎｇ／２５μｌ）。
【０７９４】
（評価方法）
９６穴プレートに、上記の通り調製した検体１０μｌ及び基質２５μｌを順次添加し、上記の通り調製した酵素２５μｌを添加し、混合した。室温で６０分間インキュベートした後、リン発色剤であるマラカイトグリーン（Ｂｉｏｍｏｌ社）１２０μｌを加え、更に室温で２０分間インキュベートし、発色させた。これをプレートリーダーで６５０ｎｍでの吸光度を測定し、試験化合物の蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害作用を評価した。その結果を表５乃至６に示した。
【０７９５】
また、実施例１−１、１−２７、１−４８、１−６５、１−６６、１−６８、１−７１、１−７７、１−７８、１−８０、１−８６、１−８８、１−８９、１−９４、１−９７、１−１０５、１−１０９、１−１１０、１−１１１、１−１１９、１−１２０、１−１２６、１−１３０、１−１３２、１−１３８、１−１３９、１−１４０、１−１４１、１−１４６、１−１４９、１−１５３、１−１５５、１−１５６、１−１６０、１−１６１、１−１６２、３−１、３−１１７、３−１２０、３−１２４、４−１、４−２、４−６、４−８、４−９、４−１７、４−１８、４−１９、４−２１、４−２７、４−３０、４−３１、４−３４、４−３６及び４−３７の化合物を対象として、それらの試験化合物のＴ細胞蛋白質チロシンホスファターゼ阻害作用を評価し、前記記載の蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害作用と比較した結果、蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂに対するＩＣ50はＴ細胞蛋白質チロシンホスファターゼに対するＩＣ50よりも１／６０以下の低値であった。
【０７９６】
試験例２（血糖低下作用）
飽食時血糖値により群分けした６乃至９週齢の雄ｏｂ／ｏｂマウスに、試験化合物の０．５％メチルセルロース懸濁液を経口投与した。なお、コントロール群には０．５％メチルセルロース溶液のみを投与した。
採血は、絶食条件下で行った。すなわち、当該絶食条件は、上記試験化合物投与と同時に餌を抜くことによって開始し、投与３時間後、麻酔下において眼窩静脈より採血した。このようにして採取された血液を遠心分離した後、得られた血漿からヘキソキナーゼ法（グルコース測定キット）を用いて血糖値を測定した。評価は、コントロール群に対する試験化合物投与群の血糖値の低下率を％で示した。その結果を表５乃至９に示した。
【０７９７】
【表５】
2005272476.tif 000271
【０７９８】
【表６】
2005272476.tif 000272
【０７９９】
【表７】
2005272476.tif 000273
【０８００】
【表８】
2005272476.tif 000274
【０８０１】
【表９】
2005272476.tif 000275
【０８０２】
試験例３（血糖低下作用に及ぼすインスリンとの併用の効果）
７週齢、雄性のＳＤラットに、１日１回、８日間、試験化合物｛付注：実施例３−４０(30mg/kg)｝の０．５％メチルセルロース懸濁液（試験化合物及びインスリン併用群）又は０．５％メチルセルロース溶液のみ（インスリン投与群）を経口投与し、その３時間後にインスリン０．６Ｕ／ｋｇを皮下より投与した。
採血は、投与開始日、８日目のインスリン投与前及びその１時間後、尾静脈より行った。なお、採血にあたっては、インスリン投与の後絶食とした。このようにして採取された血液を遠心分離した後、得られた血漿からヘキソキナーゼ法（グルコース測定キット）を用いて血糖値を測定した。評価は、試験化合物及びインスリン併用、インスリン投与各群のインスリン投与前に対する１時間後の血糖値の低下率を％で示した。その結果を表１０に示した。
【０８０３】
【表１０】
2005272476.tif 000276
【０８０４】
試験例４（血糖低下作用に及ぼすグリベンクラミドとの併用の効果）
飽食血糖値により群分けした10週齢雌ob/obマウスに、試験化合物｛付注：実施例４−２ (1mg/kg)｝の0.5％メチルセルロース懸濁液（試験化合物投与群）、グリベンクラミド３ｍｇ／ｋｇの0.5％メチルセルロース懸濁液（グリベンクラミド投与群）、試験化合物の0.5％メチルセルロース懸濁液とグリベンクラミド３ｍｇ／ｋｇの0.5％メチルセルロース懸濁液とを同時に両方（試験化合物及びグリベンクラミド併用群）又は0.5％メチルセルロース溶液のみ（コントロール群）を経口投与した。
【０８０５】
採血は、絶食条件下で行った。すなわち、当該絶食条件は、上記試験化合物投与と同時に餌を抜くことにより開始し、投与３および５時間後、麻酔下において眼窩静脈より採血した。このように採取された血液を遠心分離した後、得られた血漿からヘキソキナーゼ法(グルコースキット)を用いて血糖値を測定した。評価は、コントロール群に対するそれ以外の各群の血糖値の降下率を％で示した。その結果を表１１に示した。
【０８０６】
【表１１】
2005272476.tif 000277
【０８０７】
試験例５（血糖低下作用に及ぼすトルブタミドとの併用の効果）
飽食血糖値により群分けした10週齢雄db/dbマウスに、試験化合物｛付注：実施例４−５ (5mg/kg)｝の0.5％メチルセルロース懸濁液（試験化合物投与群）、トルブタミド３０ｍｇ／ｋｇの0.5％メチルセルロース懸濁液（トルブタミド投与群）、試験化合物の0.5％メチルセルロース懸濁液とトルブタミド３０ｍｇ／ｋｇの0.5％メチルセルロース懸濁液とを同時に両方（試験化合物及びトルブタミド併用群）又は0.5％メチルセルロース溶液のみ（コントロール群）を経口投与した。
【０８０８】
採血は、絶食条件下で行った。すなわち、当該絶食条件は、上記試験化合物投与と同時に餌を抜くことにより開始し、投与５時間後、麻酔下において眼窩静脈より採血した。このように採取された血液を遠心分離した後、得られた血漿からヘキソキナーゼ法(グルコースキット)を用いて血糖値を測定した。評価は、コントロール群に対するそれ以外の各群の血糖値の降下率を％で示した。その結果を表１２に示した。
【０８０９】
【表１２】
2005272476.tif 000278
【０８１０】
試験例６（血糖低下作用に及ぼすナテグリニドとの併用の効果）
飽食血糖値により群分けした10週齢雄db/dbマウスに、試験化合物｛付注：実施例４−５ (5mg/kg)｝の0.5％メチルセルロース懸濁液（試験化合物投与群）、ナテグリニド３０ｍｇ／ｋｇの0.5％メチルセルロース懸濁液（ナテグリニド投与群）、試験化合物の0.5％メチルセルロース懸濁液とナテグリニド３０ｍｇ／ｋｇの0.5％メチルセルロース懸濁液とを同時に両方（試験化合物及びナテグリニド併用群）又は0.5％メチルセルロース溶液のみ（コントロール群）を経口投与した。
【０８１１】
採血は、絶食条件下で行った。すなわち、当該絶食条件は、上記試験化合物投与と同時に餌を抜くことにより開始し、投与２時間後、麻酔下において眼窩静脈より採血した。このように採取された血液を遠心分離した後、得られた血漿からヘキソキナーゼ法(グルコースキット)を用いて血糖値を測定した。評価は、コントロール群に対するそれ以外の各群の血糖値の降下率を％で示した。その結果を表１３に示した。
【０８１２】
【表１３】
2005272476.tif 000279
【０８１３】
試験例７（血糖低下作用に及ぼす塩酸メトホルミンとの併用の効果）
飽食血糖値により群分けした10週齢雌ob/obマウスに、試験化合物｛付注：実施例４−２ (1mg/kg)｝の0.5％メチルセルロース懸濁液（試験化合物投与群）、塩酸メトホルミン３０ｍｇ／ｋｇの0.5％メチルセルロース懸濁液（メトホルミン投与群）、試験化合物の0.5％メチルセルロース懸濁液と塩酸メトホルミン３０ｍｇ／ｋｇの0.5％メチルセルロース懸濁液とを同時に両方（試験化合物及びメトホルミン併用群）又は0.5％メチルセルロース溶液のみ（コントロール群）を経口投与した。
【０８１４】
採血は、絶食条件下で行った。すなわち、当該絶食条件は、上記試験化合物投与の３時間前に餌を抜くことにより開始し、投与３および５時間後、麻酔下にて眼窩静脈より採血した。このように採取された血液を遠心分離した後、得られた血漿からヘキソキナーゼ法(グルコースキット)を用いて血糖値を測定した。評価は、コントロール群に対するそれ以外の各群の血糖値の降下率を％で示した。その結果を表１４に示した。
【０８１５】
【表１４】
2005272476.tif 000280
【０８１６】
試験例８（血糖低下作用に及ぼすボグリボースとの併用の効果）
飽食血糖値により群分けした9週齢雌ob/obマウスに試験化合物｛付注：実施例４−２ (1mg/kg)｝の0.5％メチルセルロース懸濁液（試験化合物投与群）、ボグリボース０．３ｍｇ／ｋｇの0.5％メチルセルロース懸濁液（ボグリボース投与群）、試験化合物の0.5％メチルセルロース懸濁液とボグリボース０．３ｍｇ／ｋｇの0.5％メチルセルロース懸濁液
とを同時に両方（試験化合物及びボグリボース併用群）又は0.5％メチルセルロース溶液のみ（コントロール群）を経口投与し、その１時間後に2g/5mL/kgのスクロースを負荷した。
【０８１７】
採血は、絶食条件下で行った。すなわち、当該絶食条件は、スクロース負荷と同時に餌を抜くことにより開始し、負荷1および２時間後、麻酔下において眼窩静脈より採血した。このように採取された血液を遠心分離した後、得られた血漿からヘキソキナーゼ法(グルコースキット)を用いて血糖値を測定した。評価は、コントロール群に対するそれ以外の各群の血糖値の降下率を％で示した。その結果を表１５に示した。
【０８１８】
【表１５】
2005272476.tif 000281
【０８１９】
試験例９（血糖低下作用に及ぼす塩酸ピオグリタゾンとの併用の効果）
飽食血糖値により群分けした8週齢雄db/dbマウスに、試験化合物｛付注：実施例４−５
(10mg/kg)｝の0.5％メチルセルロース懸濁液（試験化合物投与群）、塩酸ピオグリタゾン３ｍｇ／ｋｇの0.5％メチルセルロース懸濁液（ピオグリタゾン投与群）、試験化合物の0.5％メチルセルロース懸濁液と塩酸ピオグリタゾン３ｍｇ／ｋｇの0.5％メチルセルロース懸濁液とを同時に両方（試験化合物及びピオグリタゾン併用群）又は0.5％メチルセルロース溶液のみ（コントロール群）を１日１回、３日間経口投与した。
【０８２０】
採血は、絶食条件下で行った。すなわち、当該絶食条件は、上記試験化合物投与と同時に餌を抜くことにより開始し、投与初日および３日目の投与３時間後、麻酔下において眼窩静脈より採血した。このように採取された血液を遠心分離した後、得られた血漿からヘキソキナーゼ法(グルコースキット)を用いて血糖値を測定した。評価は、コントロール群に対するそれ以外の各群の血糖値の降下率を％で示した。その結果を表１６に示した。  
【０８２１】
【表１６】
2005272476.tif 000282
【０８２２】
実施例化合物のＮＭＲデータを以下の表に示す。
【０８２３】
【表１７−１】
2005272476.tif 000283
【０８２４】
【表１７−２】
2005272476.tif 000284
【０８２５】
【表１７−３】
2005272476.tif 000285
【０８２６】
【表１７−４】
2005272476.tif 000286
【０８２７】
【表１７−５】
2005272476.tif 000287
【０８２８】
【表１７−６】
2005272476.tif 000288
【０８２９】
【表１７−７】
2005272476.tif 000289
【０８３０】
【表１７−８】
2005272476.tif 000290
【０８３１】
【表１７−９】
2005272476.tif 000291
【０８３２】
【表１７−１０】
2005272476.tif 000292
【０８３３】
【表１７−１１】
2005272476.tif 000293
【０８３４】
【表１７−１２】
2005272476.tif 000294
【０８３５】
【表１７−１３】
2005272476.tif 000295
【０８３６】
【表１７−１４】
2005272476.tif 000296
【０８３７】
【表１７−１５】
2005272476.tif 000297
【０８３８】
【表１７−１６】
2005272476.tif 000298
【０８３９】
【表１７−１７】
2005272476.tif 000299
【０８４０】
【表１７−１８】
2005272476.tif 000300
【０８４１】
【表１７−１９】
2005272476.tif 000301
【０８４２】
【表１７−２０】
2005272476.tif 000302
【０８４３】
【表１７−２１】
2005272476.tif 000303
【０８４４】
【表１７−２２】
2005272476.tif 000304
【０８４５】
【表１７−２３】
2005272476.tif 000305
【０８４６】
【表１７−２４】
2005272476.tif 000306
【０８４７】
【表１７−２５】
2005272476.tif 000307
【０８４８】
【表１７−２６】
2005272476.tif 000308
【０８４９】
【表１７−２７】
2005272476.tif 000309
【０８５０】
【表１７−２８】
2005272476.tif 000310
【０８５１】
【表１７−２９】
2005272476.tif 000311
【０８５２】
【表１７−３０】
2005272476.tif 000312
【０８５３】
【表１７−３１】
2005272476.tif 000313
【０８５４】
【表１７−３２】
2005272476.tif 000314
【０８５５】
【表１７−３３】
2005272476.tif 000315
【０８５６】
【表１７−３４】
2005272476.tif 000316
【０８５７】
【表１７−３５】
2005272476.tif 000317
【０８５８】
【表１７−３６】
2005272476.tif 000318
【０８５９】
【表１７−３７】
2005272476.tif 000319
【０８６０】
【表１７−３８】
2005272476.tif 000320
【０８６１】
【表１７−３９】
2005272476.tif 000321
【０８６２】
【表１７−４０】
2005272476.tif 000322
【０８６３】
【表１７−４１】
2005272476.tif 000323
【０８６４】
【表１７−４２】
2005272476.tif 000324
【０８６５】
【表１７−４３】
2005272476.tif 000325
【０８６６】
【表１７−４４】
2005272476.tif 000326
【０８６７】
【表１７−４５】
2005272476.tif 000327
【０８６８】
【表１７−４６】
2005272476.tif 000328
【０８６９】
【表１７−４７】
2005272476.tif 000329
【０８７０】
【表１７−４８】
2005272476.tif 000330
【０８７１】
【表１７−４９】
2005272476.tif 000331
【０８７２】
【表１７−５０】
2005272476.tif 000332
【０８７３】
【表１７−５１】
2005272476.tif 000333
【０８７４】
【表１７−５２】
2005272476.tif 000334
【０８７５】
【表１７−５３】
2005272476.tif 000335
【０８７６】
【表１７−５４】
2005272476.tif 000336
【０８７７】
【表１７−５５】
2005272476.tif 000337
【０８７８】
【表１７−５６】
2005272476.tif 000338
【０８７９】
【表１７−５７】
2005272476.tif 000339
【０８８０】
【表１７−５８】
2005272476.tif 000340
【０８８１】
【表１７−５９】
2005272476.tif 000341
【０８８２】
【表１７−６０】
2005272476.tif 000342
【０８８３】
【表１７−６１】
2005272476.tif 000343
【０８８４】
【表１７−６２】
2005272476.tif 000344
【０８８５】
【表１７−６３】
2005272476.tif 000345
【０８８６】
【表１７−６４】
2005272476.tif 000346
【０８８７】
【表１７−６５】
2005272476.tif 000347
【０８８８】
【表１７−６６】
2005272476.tif 000348
【０８８９】
【表１７−６７】
2005272476.tif 000349
【０８９０】
【表１７−６８】
2005272476.tif 000350
【０８９１】
【表１７−６９】
2005272476.tif 000351
【０８９２】
【表１７−７０】
2005272476.tif 000352
【０８９３】
【表１７−７１】
2005272476.tif 000353
【０８９４】
【表１７−７２】
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【０８９５】
【表１７−７３】
2005272476.tif 000355
【０８９６】
【表１７−７４】
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【０８９７】
【表１７−７５】
2005272476.tif 000357
【０８９８】
【表１７−７６】
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【０８９９】
【表１７−７７】
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【０９００】
【表１７−７８】
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