(57)【要約】【課題】  ストレスなどに起因する精神症状、特にうつ、不安症状を改善する医薬組成物の提供。【解決手段】  （ａ）カノコソウ、トウキおよびセイヨウヤドリギからなる群より選ばれる少なくとも２種、および（ｂ）トケイソウ（パッシフローラ）、ホップ、カギカズラ（チョウトウコウ）およびニンジンからなる群より選ばれる少なくとも１種を配合してなることを特徴とする抗うつまたは抗不安医薬組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）カノコソウ、トウキおよびセイヨウヤドリギからなる群より選ばれる少なくとも２種、および（ｂ）トケイソウ（パッシフローラ）、ホップ、カギカズラ（チョウトウコウ）およびニンジンからなる群より選ばれる少なくとも１種を配合してなることを特徴とする抗うつまたは抗不安医薬組成物。
【請求項２】
（ａ）群が、カノコソウおよびトウキ、（ｂ）群が、トケイソウ（パッシフローラ）である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
カノコソウ、トウキ、トケイソウ（パッシフローラ）、ホップ、カギカズラ（チョウトウコウ）およびニンジンを配合してなる請求項１記載の医薬組成物。
【請求項４】
カノコソウ、トウキ、セイヨウヤドリギ、トケイソウ（パッシフローラ）、ホップおよびカギカズラ（チョウトウコウ）を配合してなる請求項１記載の医薬組成物。
【請求項５】
カノコソウ、セイヨウヤドリギ、トケイソウ（パッシフローラ）、ホップ、カギカズラ（チョウトウコウ）およびニンジンを配合してなる請求項１記載の医薬組成物。
【請求項６】
カノコソウ、セイヨウヤドリギ、トケイソウ（パッシフローラ）、ホップおよびカギカズラ（チョウトウコウ）を配合してなる請求項１記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗うつまたは抗不安医薬組成物、さらに詳しくは、ストレスなどに起因する精神症状、特にうつ、不安症状の抑制や改善に有効な新規医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ストレスは脳の興奮状態を招来させ、うつ病性障害、全般性不安障害、（原発性）不眠症などの原因となっており、治療には三環系抗うつ薬やベンゾジアゼピン系薬剤などの向精神薬が用いられる機会が多いが、自殺企図や依存性などに注意が必要である。
抗うつ薬や抗不安薬を使用するほどではない軽症患者、一時的に症状が現れる更年期症状などには、生薬を用いた治療も古くから汎用されている。カノコソウには鎮静作用があることが知られており、催眠鎮静を目的として汎用されている生薬である。例えば、カノコソウの他に、トケイソウ（パッシフローラ）、ホップ、カギカズラ（チョウトウコウ）およびニンジンを組合せた処方で、「緊張感・興奮感・いらいら感の鎮静、前記に伴う頭重・疲労倦怠感の緩和」の効果が認められており、抗ストレス作用（ストレス負荷によって増加する自発運動量の抑制作用）が認められたという報告（非特許文献１）もある。
【非特許文献１】基礎と臨床  ２６（９）：３９０３−３９０５、１９９２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の目的は、ストレスなどに起因する精神症状、特にうつ、不安症状に対する抑制、改善に有効な新規医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記目的を達成するために種々検討を重ねた結果、ある特定の生薬の新規な組み合わせが、うつや不安などの精神症状の抑制や改善に効果があることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、
（１）（ａ）カノコソウ、トウキおよびセイヨウヤドリギからなる群より選ばれる少なくとも２種、および（ｂ）トケイソウ（パッシフローラ）、ホップ、カギカズラ（チョウトウコウ）およびニンジンからなる群より選ばれる少なくとも１種を配合してなることを特徴とする抗うつまたは抗不安医薬組成物、
（２）（ａ）群が、カノコソウおよびトウキ、（ｂ）群が、トケイソウ（パッシフローラ）である上記（１）記載の医薬組成物、
（３）カノコソウ、トウキ、トケイソウ（パッシフローラ）、ホップ、カギカズラ（チョウトウコウ）およびニンジンを配合してなる上記（１）記載の医薬組成物、
（４）カノコソウ、トウキ、セイヨウヤドリギ、トケイソウ（パッシフローラ）、ホップおよびカギカズラ（チョウトウコウ）を配合してなる上記（１）１記載の医薬組成物、
（５）カノコソウ、セイヨウヤドリギ、トケイソウ（パッシフローラ）、ホップ、カギカズラ（チョウトウコウ）およびニンジンを配合してなる上記（１）記載の医薬組成物、
（６）カノコソウ、セイヨウヤドリギ、トケイソウ（パッシフローラ）、ホップおよびカギカズラ（チョウトウコウ）を配合してなる上記（１）記載の医薬組成物などを提供するものである。
【発明の効果】
【０００５】
上記の（ａ）カノコソウ、トウキおよびセイヨウヤドリギからなる群より選ばれる少なくとも２種、および（ｂ）トケイソウ（パッシフローラ）、ホップ、カギカズラ（チョウトウコウ）およびニンジンからなる群より選ばれる少なくとも１種を配合し、抗うつまたは抗不安作用を有する医薬組成物は未だ知られておらず、新規である。本発明によれば、これら（ａ）群および（ｂ）群の生薬の新規な特定の組み合わせにより、うつや不安などの精神症状の抑制、改善に有効な医薬組成物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
以下、本発明の実施の形態を説明する。
カノコソウとしては、例えば、カノコソウまたはその近縁植物（例、ワレリアナ）の根および根茎の乾燥末、エキスまたはエキス末のいずれかの形態のものが使用できる。その配合量は、生薬末または抽出成分の原生薬換算で０．０１ｇ〜２０ｇ、好ましくは０．１ｇ〜１０ｇ程度である。
【０００７】
トウキとしては、例えば、トウキまたはその近縁植物（他のセリ科植物）の根の乾燥末、エキスまたはエキス末いずれかの形態ものが使用できる。その配合量は、生薬末または抽出成分の原生薬換算で０．０１ｇ〜２０ｇ、好ましくは０．１ｇ〜１０ｇ程度である。
【０００８】
セイヨウヤドリギは催眠作用、血圧降下作用を有する生薬として知られ、例えば、その枝葉梢、茎、葉の乾燥末、エキスまたはエキス末いずれかの形態ものが使用できる。その配合量は、生薬末または抽出成分の原生薬換算で０．０１ｇ〜２０ｇ、好ましくは０．１ｇ〜１０ｇ程度である。
【０００９】
トケイソウ（パッシフローラ）としては、例えば、その茎、根の乾燥末、エキスまたはエキス末いずれかの形態ものが使用できる。その配合量は、生薬末または抽出成分の原生薬換算で０．０１ｇ〜２０ｇ、好ましくは０．１ｇ〜１０ｇ程度である。
【００１０】
ホップとしては、例えば、その未受精の雌花（毬花）の乾燥末、エキスまたはエキス末いずれかの形態ものが使用できる。その配合量は、生薬末または抽出成分の原生薬換算で０．０１ｇ〜２０ｇ、好ましくは０．１ｇ〜１０ｇ程度である。
【００１１】
カギカズラ（チョウトウコウ）としては、例えば、その蔓茎の側枝の鈎刺と茎の一部の乾燥末、エキスまたはエキス末いずれかの形態ものが使用できる。その配合量は、生薬末または抽出成分の原生薬換算で０．０１ｇ〜２０ｇ、好ましくは０．１ｇ〜１０ｇ程度である。
【００１２】
ニンジンとしては、例えば、オタネニンジンの根の乾燥末、エキスまたはエキス末いずれかの形態ものが使用できる。その配合量は、生薬末または抽出成分の原生薬換算で０．０１ｇ〜２０ｇ、好ましくは０．１ｇ〜１０ｇ程度である。
【００１３】
本発明の医薬組成物には、（ａ）カノコソウ、トウキおよびセイヨウヤドリギからなる群より選ばれる少なくとも２種と、（ｂ）トケイソウ（パッシフローラ）、ホップ、カギカズラ（チョウトウコウ）およびニンジンからなる群より選ばれる少なくとも１種とを配合する。
（ａ）群の生薬としては、カノコソウおよびトウキが好ましく、（ｂ）群の生薬としては、トケイソウ（パッシフローラ）が好ましい。
具体的な組み合わせの例としては、カノコソウ、トウキ、トケイソウ（パッシフローラ）、ホップ、カギカズラ（チョウトウコウ）およびニンジン；カノコソウ、トウキ、セイヨウヤドリギ、トケイソウ（パッシフローラ）、ホップおよびカギカズラ（チョウトウコウ）；カノコソウ、セイヨウヤドリギ、トケイソウ（パッシフローラ）、ホップ、カギカズラ（チョウトウコウ）およびニンジン；およびカノコソウ、セイヨウヤドリギ、トケイソウ（パッシフローラ）、ホップおよびカギカズラ（チョウトウコウ）の組み合わせが挙げられる。
具体的な配合量は、各生薬につき、上記の範囲で通常採用される服用量が達成できるような範囲から適宜選択でき、各生薬相互の量比は特に限定するものではない。
【００１４】
本発明において用いる生薬末および抽出成分は、古来単味または漢方方剤として薬用に用いられてきたものであり、それぞれ慣用された方法に従って得られる生薬末または抽出成分をそのまま用いることができる。生薬末または抽出成分の形態も、通常の市販品またはその加工品を使用することができる。生薬末としては、例えば、乾燥刻み加工品をさらに細かく粉砕した粉末状（微粉末状）の乾燥品として使用してもよい。また、生薬からの抽出成分の形態は特に制限されるものではなく、例えば、乾燥エキス、エキス末、軟エキス、流エキス、エタノールまたはエタノールと水を含むチンキ等いずれの形態でも使用できる。好ましくは製剤化の自由度の高い抽出成分、例えば、乾燥エキス末などが使用される。抽出溶媒としては、例えば、水、親水性溶媒またはこれらの混合物を使用する場合が多い。上記親水性溶媒には、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｓ−ブタノール、ｔ−ブタノール等のアルコール類（好ましくはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなどの炭素数１〜３程度の水溶性アルコール、より好ましくはエタノール）；メチルセロソルブ、エチルセロソルブなどのセロソルブ類；アセトンなどのケトン類；ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類；ピリジン、モルホリン、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアルデヒド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどの含窒素溶媒などが挙げられる。これらの親水性溶媒は、単独または２種以上の混合溶媒として使用してもよい。
【００１５】
本発明の医薬組成物の投与形態、剤型は、特に限定するものではないが、例えば、粉末剤、細粒剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル内に上記細粒剤や顆粒剤等を充填したカプセル剤等の固形製剤；液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の液剤およびゼリー剤等の半固形製剤などの各種の経口または非経口投与用製剤に処方できる。特に、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口投与用固形製剤が好ましい。これらの製剤は、必要に応じて通常使用される、薬理学的に許容される充填剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、稀釈剤、賦形剤を用いて、常法により調製することができる。また、必要に応じて、溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、可溶化剤、香料、着色剤、矯味剤等を使用してもよい。
【００１６】
本発明の医薬組成物は、ヒト等の哺乳動物の、ストレスなどに起因する精神症状、特にうつ、不安症状の抑制や、改善に有効であり、各生薬について通常採用される服用量で、経口または非経口投与することにより、所望の効果が得られる。
以下に実施例および試験例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００１７】
以下の表１に示す処方Ａ〜Ｄにより、商業的に入手できる各生薬のエキス末を常法に従って混合し、粉末状の本発明の医薬組成物を得た。
【表１】
2005272342.tif 000002
【試験例１】
【００１８】
抗うつ神経症のモデルの一つである嗅球摘出ラットを用いて光の遮断および隔離飼育ストレス後にみられる情動過多および高架式十字迷路上の不安行動に対する実施例１で得られた処方Ａ〜Ｄの改善作用を検討した。
（１）嗅球摘出ラットの作成
麻酔下で、Crj:Wistar系ラットの頭部を固定し、頭皮を切開後、左右嗅球部位に歯科用ドリルで穴を開け、経口ゾンデの先端を除いたものに連絡したアスピレータで左右嗅球を吸引、除去した後、頭皮を縫合して嗅球摘出ラットを作成した。偽手術群のラットとして、嗅球を吸引、除去せずに左右嗅球部位に穴を開けたのみのラットを作成した。
（２）単独隔離飼育
嗅球摘出後のラットは、個々の飼育スペースで、光を遮断し、隣が見えないように隔離して、飼育した。この間、原則として動物に触れるのは避けた。
（３）検体投与
処方Ａ〜Ｄの１日分に必要量の注射用水を加え懸濁または溶解し、１日１回、８日間、ラットに経口投与した。
嗅球摘出手術を一度に行える匹数に限界があるため、表２および３に示すように２回に分けて試験を実施した。
【表２】
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【表３】
2005272342.tif 000004
【００１９】
（４）抗うつ作用
嗅球摘出ラットを光の遮断および隔離飼育ストレス後、検体投与７日目のラットを用い、防音室で、７日目の検体投与前および投与２時間後に、情動過多に対する影響を、鼻先に出した棒に対する反応、空気を吹きかけたときの反応、捕獲や取扱いに対する抵抗性、尾を鉗子で挟んだ時の反応およびテスト中の鳴き声について日本薬理学雑誌、８２：２６７−２９２，１９８３記載の五味田らの方法にもとづいて５段階のスコアーで評価し、その合計スコアーを比較した。結果を図１および図２に示す。
図１および図２に示すごとく、嗅球摘出ラット（媒体対照）では、光の遮断および隔離飼育ストレス後に、嗅球摘出無しの偽手術群と比較して有意な情動過多が認められた。処方Ａ、Ｂ、ＣならびにＤの連続経口投与では、光の遮断および隔離飼育ストレス後にみられる情動過多に対して有意な改善作用（抗うつ作用）が認められた。
【００２０】
（５）抗不安作用
中央部で十字状に交差した２本の高架式アームからなり、一方のアームに交差部分を除いて壁を取り付けクローズドアームとし、他方を壁のないオープンアームとし、内側を全て白色に塗装した高架式十字迷路を用いた。この迷路を防音室に設置し、抗うつ作用の試験に供使したラットを、その翌日（検体投与８日目）使用した。検体投与２時間後に、迷路の中央交差部に、オープンアームに向けて置き、いずれかのアームへの進入回数、いずれかのアーム上での滞在時間（秒）、アーム上での排便、排尿回数を５分間観察した。
嗅球摘出ラットでは、光の遮断および隔離飼育ストレス後に、嗅球摘出無しの偽手術群と比較して、不安行動発現の指標として高架式十字迷路上での次の項目において有意な差が認められた。
１）各アームへの進入回数の減少
２）オープンアーム上での滞在時間の短縮およびクローズドアーム上での滞在時間の延長
これらの不安行動に対し、処方Ａでは１）に対し有意な改善作用が、処方Ｃでは２）に対し、改善傾向が認められた。結果を図３〜６に示す。
【産業上の利用可能性】
【００２１】
本発明によれば、ストレスなどに起因する精神症状、特にうつ、不安症状を抑制、改善に有効な医薬組成物が提供できる。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】処方ＡおよびＣについての抗うつ作用の試験結果を示すグラフである。
【図２】処方ＢおよびＤについての抗うつ作用の試験結果を示すグラフである。
【図３】抗不安作用の試験における処方ＡおよびＣについてのオープンアームへの進入回数を示すグラフである。
【図４】抗不安作用の試験における処方ＡおよびＣについてのクローズドアームへの進入回数を示すグラフである。
【図５】抗不安作用の試験における処方ＡおよびＣについてのオープンアーム上での滞在時間を示すグラフである。
【図６】抗不安作用の試験における処方ＡおよびＣについてのクローズドアーム上での滞在時間を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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