(57)【要約】【課題】ベンゾアジンモノ−Ｎ−オキシド類およびベンゾアジン１，４−ジオキシド類および癌処置における治療用途のためのそれら由来の組成物類を提供する。【解決手段】式ＡのベンゾアジンＮ−モノオキシド化合物またはその薬理学的に許容できる塩の有効量および式Ｂのベンゾアジン１，４−ジオキシド化合物またはその薬理学的に許容できる塩の有効量を含む細胞毒性相乗的組成物で、【化１】2005047806.tif 000065式ＡまたはＢ中、ＺはＮまたはＣ−ＣＮであり、および式Ａ中において、ＺがＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は１−、２−、または４−位のひとつを占め；およびＺがＣ−ＣＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１−、または４−位のひとつを占める。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＡのベンゾアジンＮ−モノオキシド化合物またはその薬理学的に許容できる塩の有効量および式Ｂのベンゾアジン１、４−ジオキシド化合物またはその薬理学的に許容できる塩の有効量を含む細胞毒性相乗的組成物で、
【化１】
2005047806.tif 000053
式ＡまたはＢ中、ＺはＮまたはＣ−ＣＮであり、および
式Ａ中において、ＺがＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は１−、２−、または４−位のひとつを占め；およびＺがＣ−ＣＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１−、または４−位のひとつを占め；
式ＡまたはＢ中、Ｊは、ベンゾ環上利用可能な炭素５−８の１個以上において下記の基類を表す：
ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ；
式中、各Ｒは、それぞれ、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒはまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、および前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、および各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ１はそれぞれ、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２２またはＮ（ＯＨ）Ｒ２から独立して選択され、式中、各Ｒ２はそれぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および、
式ＡまたはＢ中、Ｗは、−Ｘ−Ａを表してもよく、式中、−Ｘ−ＡはともにＨまたはハロゲンを表してもよく；または、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＨ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯまたはＣＯ２を表し、および、Ａは、Ｈ、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基またはその薬理学的に許容できる塩を表し、式中、前記任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；およびこの任意に置換されたＣ１−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されているかまたは伸長されていてもよく、式中各Ｒ４は、それぞれ、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意のＲ４置換基類は、それぞれＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中各Ｒ５は、それぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、または
Ｗは、式Ｃの基を表してもよく：
【化２】
2005047806.tif 000054
式Ｃの基において、
ｎは、１または２を表し、
Ｚ’は、ＮまたはＣ−ＣＮから独立して選択され、および、Ｚ’がＮを表しかつｎが１を表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１’、２’または４’位のひとつを占め、およびＺ’がＣ−ＣＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１’または４’位のひとつを占め；およびＺ’がＮまたはＣ−ＣＮを表しかつｎが２を表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１’および４’位を占め、
Ｙ３およびＹ４は、それぞれ、ベンゾ環の利用可能炭素５’−８’の１個以上において下記の基類を表し：
ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ；
式中、各Ｒは、それぞれ、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、および、前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒはまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、および前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、および、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および、前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２２またはＮ（ＯＨ）Ｒ２から独立して選択され、式中、各Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および、
Ｘ’は、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＣＨ２を表し、
Ａは、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基を表し、式中、前記任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；およびこの任意に置換されたＣ１−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されているかまたは伸長されており、式中各Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意のＲ４置換基類は、それぞれＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中各Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、または、
Ｗは、式Ｄの基を表すことができ、
【化３】
2005047806.tif 000055
式中、
Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＨ２またはＯを表し；
Ａは、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基を表し、式中、前記任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；およびこの任意に置換されたＣ１−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されているかまたは伸長されており、式中各Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意のＲ４置換基類は、それぞれＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中各Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および
前記ＤＮＡ標的単位または標的部位（DNA-targeting unit）が、２０℃におけるイオン強度０．０１Ｍにおいて１０３Ｍ−１を超える二重鎖ランダム配列ＤＮＡへの結合のための会合定数（Ｋ）を有し分子量７００ダルトン未満のあらゆる部分であり、
式ＡまたはＢ中、Ｔは、ベンゾ環上の炭素５−８の１個において下記の基類を表す：
ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ；
式中、各Ｒは、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、および、前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒはまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、および前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、および各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ１はそれぞれ、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および、前記任意の置換基類は、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２２またはＮ（ＯＨ）Ｒ２から独立して選択され、式中、各Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、または、
Ｔは、式Ｅの基を表し、
【化４】
2005047806.tif 000056
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＨ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯ、ＣＯ２またはＯを表し、および、
Ａは、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基を表し、式中、前記任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；およびこの任意に置換されたＣ１−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されているかまたは伸長されており、式中各Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意のＲ４置換基類は、それぞれＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中各Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および
前記ＤＮＡ標的単位が２０℃におけるイオン強度０．０１Ｍにおいて１０３Ｍ−１を超える二重鎖ランダム配列ＤＮＡへの結合のための会合定数（Ｋ）を有し分子量７００ダルトン未満のあらゆる部分である。
【請求項２】
式Ｄまたは式Ｅの基のために請求項１で定義した前記ＤＮＡ標的化剤がそれぞれ、式ＩＩＩ−ＸVIIのいずれかひとつから独立して選択される請求項１記載の組成物で、
【化５】
2005047806.tif 000057
XII−XVIIの構造において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＳＲ７、イミダゾリル、Ｒ７−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＨＯ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ６はまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、および、前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＳＨ、ＳＲ７、イミダゾリル、Ｒ７−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＨＯ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７から独立して選択され、および、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ７は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８２またはＮ（ＯＨ）Ｒ８から独立して選択され、式中、各Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；
Ｄは、利用可能な全ての環上炭素位置の置換基類として下記の基；Ｈ、Ｒ９、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９２、ＳＨ、ＳＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９またはＣＯＮＲ９Ｒ９、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノを最大４個まで表し、式中、各Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および、前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０２またはＮ（ＯＨ）Ｒ１０から独立して選択され、式中、各Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；
および、式III−XVIIのあらゆる利用可能な環炭素位置がまた、前記式の原子価数と立体配置が許す限り適宜−Ｎ−によって置換されてもよく、上記に定義したＡ基に式III−XVIIが結合する点は、◆によって表され；および
式XII、XIIIにおいて、ｍは、２、３または４から独立して選択され、および
式XII、XIII、XVIおよびXVIIにおいて、Ｊは、ＣＨまたはＮから独立して選択され；
式XIVおよびXVにおいて、ｎは、０、１または２から独立して選択され；
式XVIおよびXVIIにおいて、ｏは、１および２から独立して選択される。
【請求項３】
式Ｄまたは式Ｅの前記ＤＮＡ標的単位が式V、VI、VII、VIII、IXまたはXのひとつから独立して選択される請求項２記載の組成物。
【請求項４】
式III−XIの前記ＤＮＡ標的単位の置換基Ｄが、ＨまたはＭｅである請求項２または３記載の組成物。
【請求項５】
請求項１記載の式Ａの化合物中において、Ｗが、ＮＨ（Ｃ０−Ｃ１２）任意置換アルキルまたはＯ（Ｃ０−Ｃ１２）任意置換アルキルを表す請求項１乃至４のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項６】
Ｗが、ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＯＣＨ３を表す請求項５記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物が、薬理学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液または安定剤を含む請求項１乃至６のいずれか１項に記載の組成物。
【請求項８】
癌療法を必要としている対象を治療する方法で、この方法は前記対象の腫瘍細胞に対して請求項１乃至７のいずれか１項に記載の式Ａの１種以上の化合物類および式Ｂの１種以上の化合物類の有効量を含む組成物の有効細胞毒性量を前記対象に対して投与する段階を含む。
【請求項９】
式ＡおよびＢの化合物の投与段階が同時または逐次である請求項８記載の方法。
【請求項１０】
前記腫瘍細胞が低酸素環境にある請求項８または９記載の方法。
【請求項１１】
前記方法が、請求項１乃至７のいずれか１項に記載の組成物を１種以上の他の化学療法剤または放射線療法を含む治療と併用して、必要な癌療法に応じて同時または逐次に投与する段階をさらに含む請求項８乃至１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記方法は、前記組成物の投与前、投与中または投与後において前記腫瘍細胞に対して放射線療法を行う段階を含む請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
前記化学療法剤が、シスプラチン（Cisplatin）または他の白金系誘導体類、テモゾロミド（Temozolomide）または他のＤＮＡメチル化剤、シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤、ドキソルビシン、ミトキサンドロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤類、メソトレキセート、ゲンシタビンまたは他の代謝拮抗物質類から独立して選択される請求項１１または１２記載の方法。
【請求項１４】
ヒト対象類、および霊長類、家畜を含む農場動物類、および馬、イヌおよびネコを含むスポーツ動物類およびペット類を含む他の温血動物対象類の癌療法用である請求項１１乃至１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
式Ｉの化合物で、
【化６】
2005047806.tif 000058
Ｚは、ＮまたはＣ−ＣＮから独立して選択され、およびＺがＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１−、２−、または４−位のひとつを占め；およびＺがＣ−ＣＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１−、または４−位のひとつを占め；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、ベンゾ環上利用可能な炭素５−８の１個以上において下記の基類を表す：
ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ；
式中、各Ｒは、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒはまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、および前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、および、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２２またはＮ（ＯＨ）Ｒ２から独立して選択され、各Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および、
ＡおよびＸはともにＨまたはハロゲンを表し；または
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＣＨ２を表し、および、
Ａは、Ｈ、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基またはその薬理学的に許容できる塩を表し、式中、前記任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；およびこの任意に置換されたＣ１−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されているかまたは伸長されていてもよく、式中各Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意のＲ４置換基類は、それぞれＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中各Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択されるが、
ただし、下記化合物類を除く：
３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
３−アミノ−７−トリフルオロメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
３−アミノ−７−カルバミル−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
３−アミノ−７−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
３−アミノ−７−ニトロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
３−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
３−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルアミノ）−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
３−クロロ−７−ニトロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
７−ニトロ−（３−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
８−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
８−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
８−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
８−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
８−トリフルオロメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
８−（メチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド、
８−（ブチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド、
３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−７−オール  １−オキシド、
３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−７−オール  １−オキシド、
７−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
７−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
７−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
７−トリフルオロメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
７−（メチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
７−（ブチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
７−ニトロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
６−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
６−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
６−フェニル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
６−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
６−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
６−トリフルオロメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
６−（メチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
６−（ブチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
５−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
５−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
５−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
５−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
Ｎ７、Ｎ７−ジメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３，７−ジアミン  １−オキシド、
３−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−エチル−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−フェニル−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−ビニル−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−アリル−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−（２−メトキシエチル）−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
Ｎ−フェニル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
３−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−クロロ−７−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−クロロ−７−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  ２−オキシド、および
１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  ４−オキシド。
【請求項１６】
ＺがＮである請求項１５記載の式Ｉの化合物。
【請求項１７】
ＸがＮＨまたはＣＨ２である請求項１５または１６記載の式Ｉの化合物。
【請求項１８】
−Ｘ−Ａが、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＯＣＨ３のようなＮＨ（Ｃ０−Ｃ１２）任意置換アルキルまたはＯ（Ｃ０−Ｃ１２）任意置換アルキルを表す請求項１５乃至１７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１９】
Ｙ１およびＹ２がそれぞれＨを表す請求項１５乃至１８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２０】
前記Ｎ−オキシド部分が１位を占める請求項１５乃至１９のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項２１】
癌療法を必要とする対象を治療する方法で、前記方法は、式Ｉの化合物の有効細胞毒性量を、前記対象に対して投与する段階を含み、ここで、
【化７】
2005047806.tif 000059
式中、
Ｚは、ＮまたはＣ−ＣＮから独立して選択され、およびＺがＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１−、２−、または４−位のひとつを占め；およびＺがＣ−ＣＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１−、または４−位のひとつを占め；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、ベンゾ環上利用可能な炭素５−８の１個以上において下記の基類を表す：
ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ；
式中、各Ｒは、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択されてもよく、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒはまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、および前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、および、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２２またはＮ（ＯＨ）Ｒ２から独立して選択され、各Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および、
ＡおよびＸはともにＨまたはハロゲンを表し；または
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＣＨ２を表し、および、
Ａは、Ｈ、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基またはその薬理学的に許容できる塩を表し、式中、前記任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；およびこの任意に置換されたＣ１−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されているかまたは伸長されており、式中各Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意のＲ４置換基類は、それぞれＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中各Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択される。
【請求項２２】
前記腫瘍細胞が低酸素環境にある請求項２１記載の方法。
【請求項２３】
前記方法が、請求項２１記載の式Ｉの化合物を１種以上の他の化学療法剤または放射線療法を含む治療と併用して、必要な癌療法に応じて同時または逐次に投与する段階をさらに含む請求項２１または２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記方法は、前記腫瘍細胞に対して放射線療法を行う段階が、前記式Iの化合物の投与前、投与中または投与後において行われることを含む請求項２１記載の方法。
【請求項２５】
前記化学療法剤が、シスプラチンまたは他の白金系誘導体類、テモゾロミドまたは他のＤＮＡメチル化剤、シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤、ドキソルビシン、ミトキサンドロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤類、メソトレキセート、ゲンシタビンまたは他の代謝拮抗物質類から独立して選択される請求項２３または２４記載の方法。
【請求項２６】
ヒト対象類、および霊長類、家畜を含む農場動物類、および馬、イヌおよびネコを含むスポーツ動物類およびペット類を含む他の温血動物対象類の癌療法用である請求項２１乃至２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
式Ｉ’の化合物：
【化８】
2005047806.tif 000060
式中、
ｎは、１または２を表し、
ＺまたはＺ’は、ＮまたはＣ−ＣＮから独立して選択され、および、ＺまたはＺ’がＮを表しかつｎが１を表す時、各Ｎ−オキシド部分は、１、２または４位のひとつまたは１’、２’または４’位をそれぞれ占め、およびＺまたはＺ’がＣ−ＣＮを表す時、各Ｎ−オキシド部分は、１または４位のひとつまたは１’または４’位をそれぞれ占め、およびＺ’がＮを表しかつｎが２を表す時、前記Ｎ’−オキシド部分は、１’および４’位を占め、およびＺ’がＣ−ＣＮを表しかつｎが２を表す時、前記Ｎ’−オキシド部分は、１’および４’位を占め；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれのベンゾ環上の利用可能炭素５−８の１個以上においてまたは利用可能炭素５’−８’の１個以上においてそれぞれ下記の基類を表し：
ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ；
式中、各Ｒは、任意に置換されたＣ１−６脂環式、または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒはまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、および、前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および、前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２２またはＮ（ＯＨ）Ｒ２から独立して選択され、式中、各Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および
Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＨ２またはＯを表し；
Ａは、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基またはその薬理学的に許容できるその塩を表し、式中、前記任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；およびこの任意に置換されたＣ１−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されているかまたは伸長されており、式中各Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意のＲ４置換基類は、それぞれＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中各Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択される。
【請求項２８】
ＸがＮＨまたはＣＨ２である請求項２７記載の式Ｉ’の化合物。
【請求項２９】
Ｙ１およびＹ２がそれぞれＨを表す請求項２７または２８記載の式Ｉ’の化合物。
【請求項３０】
Ａが−（ＣＨ２）２ＮＭｅ（ＣＨ２）２−である請求項２７乃至２９のいずれか１項に記載の式Ｉ’の化合物。
【請求項３１】
前記Ｎ−オキシド類が１位にある請求項２７乃至３０のいずれか１項に記載の式Ｉ’の化合物。
【請求項３２】
癌療法を必要とする対象を治療する方法で、前記方法は、前記対象中の腫瘍細胞に対して請求項２７乃至３１のいずれか１項に記載の式Ｉ’の化合物の有効細胞毒性量を、前記対象に対して投与する段階を含む。
【請求項３３】
前記腫瘍細胞が低酸素環境にある請求項３２記載の方法。
【請求項３４】
前記方法が、請求項２７乃至請求項３１のいずれか１項に記載の式Ｉ’の化合物を１種以上の他の化学療法剤または放射線療法を含む治療と併用して、必要な癌療法に応じて同時または逐次に投与する段階をさらに含む請求項３２または３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記方法は、前記組成物の投与前、投与中または投与後において前記腫瘍細胞に対して放射線療法を行う段階を含む請求項３４記載の方法。
【請求項３６】
前記化学療法剤が、シスプラチンまたは他の白金系誘導体類、テモゾロミドまたは他のＤＮＡメチル化剤、シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤、ドキソルビシン、ミトキサンドロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤類、メソトレキセート、ゲンシタビンまたは他の代謝拮抗物質類から独立して選択される請求項３４または３５記載の方法。
【請求項３７】
ヒト対象類、および霊長類、家畜を含む農場動物類、および馬、イヌおよびネコを含むスポーツ動物類およびペット類を含む他の温血動物対象類の癌療法用である請求項３２乃至３６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項３８】
式IIの化合物、
【化９】
2005047806.tif 000061
式中、
Ｚは、ＮまたはＣ−ＣＮから独立して選択され、およびＺがＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１、２または４位のひとつを占め；およびＺがＣ−ＣＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１または４位のひとつを占め；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、ベンゾ環の利用可能炭素５−８の１個以上において下記の基類を表し：
ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ；
式中、各Ｒは、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒはまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、および、前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、また、前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２２またはＮ（ＯＨ）Ｒ２から独立して選択され、各Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および、
式中、Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＨ２またはＯを表し；
Ａは、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基を表し、式中、前記任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；およびこの任意に置換されたＣ１−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されているかまたは伸長されていてもよく、式中各Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意のＲ４置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中各Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および
式中、
前記ＤＮＡ標的単位が２０℃におけるイオン強度０．０１Ｍにおいて１０３Ｍ−１を超える二重鎖ランダム配列ＤＮＡへの結合のための会合定数（Ｋ）を有し分子量７００ダルトン未満のあらゆる部分であるか、または
その薬理学的に許容できる塩。
【請求項３９】
ＺがＮである請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
ＸがＮＨまたはＣＨ２である請求項３８または３９記載の式IIの化合物。
【請求項４１】
前記Ｎ−オキシドが１位にある請求項３８乃至４０のいずれか１項に記載の式IIの化合物。
【請求項４２】
Ｙ１およびＹ２がそれぞれＨを表す請求項３８乃至４１のいずれか１項に記載の式IIの化合物。
【請求項４３】
Ｙ１がＭｅを表す請求項３８乃至４１のいずれか１項に記載の式IIの化合物。
【請求項４４】
Ａが、−（ＣＨ２）６ＮＨ−、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）３ＮＭｅ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）３ＮＨ−、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−または−（ＣＨ２）２ＮＭｅ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−から独立して選択される請求項３８乃至４３のいずれか１項に記載の式IIの化合物。
【請求項４５】
請求項３８乃至４４のいずれか１項に記載の式IIの化合物で、前記ＤＮＡ標的単位が式III−XVIIのひとつから独立して選択される化合物であり：
【化１０】
2005047806.tif 000062
XII−XVIIの構造において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＳＲ７、イミダゾリル、Ｒ７−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＨＯ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ６はまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、および、前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＳＨ、ＳＲ７、イミダゾリル、Ｒ７−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＨＯ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７から独立して選択され、および、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ７は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８２、またはＮ（ＯＨ）Ｒ８から独立して選択され、式中、各Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；
Ｄは、利用可能な全ての環上炭素位置の置換基類として下記の基；Ｈ、Ｒ９、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９２、ＳＨ、ＳＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９またはＣＯＮＲ９Ｒ９、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノを最大４個まで表し、式中、各Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および、前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０２またはＮ（ＯＨ）Ｒ１０から独立して選択され、式中、各Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；
および、式III−XVIIのあらゆる利用可能な環炭素位置がまた、前記式の原子価数と立体配置が許す限り適宜−Ｎ−によって置換されてもよく、上記に定義したＡ基に式III−XVIIが結合する点は、◆によって表され；および
式XIIおよびXIIIにおいて、ｍは、２、３または４から独立して選択され、および
式XII、XIII、XVIおよびXVIIにおいて、Ｊは、ＣＨまたはＮから独立して選択され；
式XIVおよびXVにおいて、ｎは、０、１または２から独立して選択され；
式XVIおよびXVIIにおいて、ｏは、１および２から独立して選択される。
【請求項４６】
前記ＤＮＡ標的単位が式V、VI、VII、VIII、IXまたはXのひとつから独立して選択される請求項４５記載の式IIの化合物。
【請求項４７】
式III−XIの前記ＤＮＡ標的単位のＤがＨまたはＭｅである請求項４５または４６記載の式IIの化合物。
【請求項４８】
ＸがＮＨ−、ＹがＨ、ＺがＮ、１位オキシド、Ａが−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＨであり；
ＸがＮＨ−、ＹがＨ、ＺがＮ、１位オキシド、Ａが−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＨであり；
ＸがＮＨ−、ＹがＨ、ＺがＮ、１位オキシド、Ａが−（ＣＨ２）２ＮＭｅ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＨであり；
ＸがＮＨ−、Ｙが６−Ｍｅ、ＺがＮ、１位オキシド、Ａが−（ＣＨ２）２ＮＭｅ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＨであり；
ＸがＮＨ−、ＹがＨ、ＺがＮ、１位オキシド、Ａが−（ＣＨ２）３ＮＭｅ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＨであり；
ＸがＮＨ−、Ｙが６−Ｍｅ、ＺがＮ、１位オキシド、Ａが−（ＣＨ２）３ＮＭｅ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＨであり；
ＸがＮＨ−、ＹがＨ、ＺがＮ、１位オキシド、Ａが−（ＣＨ２）２ＮＭｅ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＭｅであり；および
ＸがＮＨ−、ＹがＨ、ＺがＮ、１位オキシド、Ａが−（ＣＨ２）３ＮＭｅ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＭｅである請求項３８乃至４７のいずれか１項に記載の式IIの化合物類。
【請求項４９】
癌療法を必要とする対象を治療する方法で、前記方法は、前記対象中の腫瘍細胞に対して請求項３８乃至４８のいずれか１項に記載の式IIの化合物の有効細胞毒性量を、前記対象に対して投与する段階を含む。
【請求項５０】
前記腫瘍細胞が低酸素環境にある請求項４９記載の方法。
【請求項５１】
前記方法が、式IIの化合物を１種以上の他の化学療法剤または放射線療法を含む治療と併用して、前記癌療法に応じて同時または逐次に投与する段階をさらに含む請求項４９または５０に記載の方法。
【請求項５２】
前記方法は、前記組成物の投与前、投与中または投与後において前記腫瘍細胞に対して放射線療法を行う段階を含む請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
前記化学療法剤が、シスプラチンまたは他の白金系誘導体類、テモゾロミドまたは他のＤＮＡメチル化剤、シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤、ドキソルビシン、ミトキサンドロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤類、メソトレキセート、ゲンシタビンまたは他の代謝拮抗物質類から独立して選択される請求項５１または５２記載の方法。
【請求項５４】
ヒト対象類、および霊長類、家畜を含む農場動物類、および馬、イヌおよびネコを含むスポーツ動物類およびペット類を含む他の温血動物対象類の癌療法用である請求項４９乃至５３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５５】
式II’の化合物：
【化１１】
2005047806.tif 000063
式中、
Ｚは、ＮまたはＣ−ＣＮから独立して選択され、およびＺがＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１−、２−、または４−位のひとつを占め；およびＺがＣ−ＣＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１−、または４−位のひとつを占め；
Ｙ１は、ベンゾ環上利用可能な炭素５−８の１個以上において下記の基類を表す：
ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ；
Ｙ５は、下記の基類ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノから独立して選択され；
式中、基Ｙ１およびＹ５の各Ｒは、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒは、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、さらに、任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、および各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
式中、各Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２２またはＮ（ＯＨ）Ｒ２から独立して選択され、各Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および、
Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯ、ＣＯ２またはＯを表し；
Ａは、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基を表し、式中、前記任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；およびこの任意に置換されたＣ２−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されていてもよく、式中各Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意のＲ４置換基類は、それぞれＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中各Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；および
前記ＤＮＡ標的単位が２０℃におけるイオン強度０．０１Ｍにおいて１０３Ｍ−１を超える二重鎖ランダム配列ＤＮＡへの結合のための会合定数（Ｋ）を有し分子量７００ダルトン未満のあらゆる部分であるか、または
その薬理学的に許容できる塩。
【請求項５６】
ＺがＮである請求項５５記載の式II’の化合物。
【請求項５７】
ＸがＯまたはＣＨ２である請求項５５または５９記載の式II’の化合物。
【請求項５８】
前記Ｎ−オキシドが１位にある請求項５５乃至５７のいずれか１項に記載の式II’の化合物。
【請求項５９】
Ｙ１がＨを表す請求項５５乃至５８のいずれか１項に記載の式II’の化合物。
【請求項６０】
Ｙ５がＮＨＲを表す請求項５５乃至５９のいずれか１項に記載の式II’の化合物。
【請求項６１】
Ａが、−（ＣＨ２）６ＮＨ−、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）３ＮＭｅ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）３ＮＨ−、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−または−（ＣＨ２）２ＮＭｅ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−から独立して選択される請求項５５乃至６０のいずれか１項に記載の式IIの化合物。
【請求項６２】
請求項５５乃至６１のいずれか１項に記載の式IIの化合物が、前記ＤＮＡ標的単位が式III−XVIIのひとつから独立して選択される化合物で、
【化１２】
2005047806.tif 000064
XII−XVIIの構造において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＳＲ７、イミダゾリル、Ｒ７−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＨＯ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ６はまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表し、および、前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＳＨ、ＳＲ７、イミダゾリル、Ｒ７−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＨＯ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７から独立して選択され、および、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ７は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８２、またはＮ（ＯＨ）Ｒ９８から独立して選択され、式中、各Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；
Ｄは、利用可能な全ての環上炭素位置の置換基類として下記の基；Ｈ、Ｒ９、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９２、ＳＨ、ＳＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９またはＣＯＮＲ９Ｒ９、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノを最大４個まで表し、式中、各Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および、前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０２またはＮ（ＯＨ）Ｒ１０から独立して選択され、式中、各Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；
および、式III−XVIIのあらゆる利用可能な環炭素位置がまた、前記式の原子価数と立体配置が許す限り適宜−Ｎ−によって置換されてもよく、上記に定義したＡ基に式III−XVIIが結合する点は、◆によって表され；および
式XIIおよびXIIIにおいて、ｍは、２、３または４から独立して選択され、および
式XII、XIII、XVIおよびXVIIにおいて、Ｊは、ＣＨまたはＮから独立して選択され；
式XIVおよびXVにおいて、ｎは、０、１または２から独立して選択され；
式XVIおよびXVIIにおいて、ｏは、１または２から独立して選択される。
【請求項６３】
前記ＤＮＡ標的単位が請求項６２記載の式IV−Ｘのひとつから独立して選択される請求項６２記載の式II’の化合物。
【請求項６４】
式III−XIの前記ＤＮＡ標的単位のＤがＨまたはＭｅである請求項６２または６３記載の式II’の化合物。
【請求項６５】
ＸがＣＨ２−、Ｙ１がＨ、Ｙ５がＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｚが−Ｎ−、Ａが−（ＣＨ２）ＮＭｅ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＨであり；
ＸがＣＨ２−、Ｙ１がＨ、Ｙ５がＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｚが−Ｎ−、Ａが−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＨであり；
ＸがＣＨ２−、Ｙ１がＨ、Ｙ５がＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｚが−Ｎ−、Ａが−（ＣＨ２）ＮＭｅ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＭｅであり；
ＸがＣＨ２−、Ｙ１がＨ、Ｙ５がＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｚが−Ｎ−、Ａが−（ＣＨ２）２ＮＭｅ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＭｅであり；
ＸがＣＨ２−、Ｙ１がＨ、Ｙ５がＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｚが−Ｎ−、Ａが−（ＣＨ２）ＮＭｅ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式Ｘを表し、およびＤがＭｅであり；
ＸがＣＨ２−、Ｙ１がＨ、Ｙ５がＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｚが−Ｎ−、Ａが−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式Ｘを表し、およびＤがＭｅである請求項５５乃至６４のいずれか１項に記載の式II’の化合物。
【請求項６６】
癌療法を必要とする対象を治療する方法で、前記方法は、前記対象中の腫瘍細胞に対して請求項５５乃至６６のいずれか１項に記載の式II’の化合物の有効細胞毒性量を、前記対象に対して投与する段階を含む。
【請求項６７】
前記腫瘍細胞が低酸素環境にある請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
前記方法が、式II’の化合物を１種以上の他の化学療法剤または放射線療法を含む治療と併用して、必要な癌療法に応じて同時にまたは逐次投与する段階をさらに含む請求項６６または６７に記載の方法。
【請求項６９】
前記方法は、前記組成物の投与前、投与中または投与後において前記腫瘍細胞に対して放射線療法を行う段階を含む請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
前記化学療法剤が、シスプラチンまたは他の白金系誘導体類、テモゾロミドまたは他のＤＮＡメチル化剤、シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤、ドキソルビシン、ミトキサンドロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤類、メソトレキセート、ゲンシタビンまたは他の代謝拮抗物質類から独立して選択される請求項６８または６９記載の方法。
【請求項７１】
ヒト対象類、および霊長類、家畜を含む農場動物類、および馬、イヌおよびネコを含むスポーツ動物類およびペット類を含む他の温血動物対象類の癌療法用である請求項６６乃至７０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７２】
癌療法を必要としている対象に対して投与された請求項１記載のある量の式Ｂの化合物または請求項１記載の式Ｂを含む組成物の細胞毒性を、請求項１記載の式Ａの化合物または請求項１記載の式Ａを含む組成物を前記対象に投与することによって、増強する方法。
【請求項７３】
ある量の式Ｂの化合物の低酸素細胞毒性を増強する請求項７２記載の方法。
【請求項７４】
請求項１記載の式Ａの化合物または請求項１記載の式Ａを含む組成物を前記対象に対して、１種以上の化学療法剤または放射線療法を含む前記治療と併用して、必要な癌療法に応じて同時または逐次に投与する段階をさらに含む方法。
【請求項７５】
前記放射線療法が、式Ａの前記化合物または式Ａを含む前記組成物の投与前、投与中または投与後において前記対象に対して行われる請求項７４記載の方法。
【請求項７６】
対象に対して投与された上記のような１種以上の化学療法剤の細胞毒性を、前記対象に対してさらに請求項１記載の式Ａの化合物または請求項１記載の式Ａを含む組成物を投与することによって増強する方法。
【請求項７７】
前記１種以上の化学療法剤の低酸素細胞毒性を増強する請求項７６記載の方法。
【請求項７８】
前記対象に対して必要とする癌療法に応じて同時または逐次に放射線療法を行う段階をさらに含む請求項７６または７７記載の方法。
【請求項７９】
前記対象に対して放射線療法を行う段階が、式Ａの前記化合物または式Ａを含む前記組成物の投与前、投与中または投与後に行われる請求項７８記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的に、放射線および／または他の抗癌剤類と併用して癌療法に用いられる抗癌剤類としておよび放射線増感剤類としての用途のための１種以上のベンゾアジン−モノ−Ｎ−オキシド類および有効量の１種以上のベンゾアジン１，４−ジオキシド類を含む相乗的細胞毒性組成物に関する。
【０００２】
本発明は、また、ある範囲の新規１，２，４−ベンゾアジン−モノ−Ｎ−オキシド類および関連アナログ類の提供、および放射線および／または他の抗癌剤類と併用して癌療法に用いられる抗癌剤類の細胞毒性増強剤としておよび放射線増感剤としての用途、または公衆に対して有用な選択物を少なくとも提供することに関する。
【０００３】
本明細書全文で使用した用語ベンゾアジンは、ベンゾトリアジン類およびキノキサリン類のモノおよびジＮ−オキシド誘導体類を包含する用語として理解すべきである。
【背景技術】
【０００４】
腫瘍中の低酸素細胞は電離放射線に抵抗性であり、放射線療法における治療不可の大きな要因となっている（非特許文献１、非特許文献２）。低酸素細胞はまた、細胞毒性化学療法に対して固形腫瘍の応答を低下させると考えられている（非特許文献３）。ベンゾトリアジン  ジ−Ｎ−オキシドチラパザミン（ＴＰＺ）は、その１電子還元による細胞毒性種への代謝的活性化のゆえに、低酸素細胞類に対して選択的に有毒である（非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６）。下記に示したように、最初の１電子還元産物ＴＰＺ・  は、ジオキシジェンによってその出発化合物に再酸化され、それによって、酸素細胞中における細胞毒性を防止する。
【化１】
2005047806.tif 000002
【０００５】
ＴＰＺは、したがって、腫瘍中の低酸素細胞を死滅させそれによって放射線療法時の全般応答を向上させることから興味深い。ＴＰＺはまた、標準的細胞毒性化学療法と併用できるという性質があり（非特許文献７、非特許文献８、非特許文献９）、治療上の相乗作用という（少なくとも）２種のメカニズムを有している。第１のメカニズムは、抵抗性の低酸素細胞類の死滅（放射線療法との相互作用のメカニズムと同様）であり、第２は、シスプラチンですでに明らかにされているように低酸素細胞中における化学療法誘発ＤＮＡ損傷の修復における干渉である（非特許文献１０、非特許文献１１）。
【０００６】
既に、ＴＰＺは、電離放射線および／またはシスプラチン化学療法を併用する初期相ヒト臨床治験においてその有意な抗腫瘍活性が実証されており（非特許文献１２を参考のために参照）、頭頸部腫瘍の治療においてシスプラチンおよび放射線とＴＰＺを併用する多施設第ＩＩＩ相治験が進行中である。ＴＰＺは臨床活性が期待できるのではないかと示されたが、また同時に、ＴＰＺは、好中球減少症、血小板減少症、悪心、嘔吐、下痢および筋肉痙攣のようなかなりの毒性も示す。こうした毒性による限界の故に、癌処置時に十分に低酸素を生かすだけの高用量で投与できない。正常組織に対するＴＰＺ毒性のメカニズムはまだ十分にわかっていないが、この毒性が少なくとも部分的ではあるが酸化還元サイクルのゆえに起こると考えられている（非特許文献１３、非特許文献１４）。従って、ＴＰＺ毒性のメカニズムは、低酸素細胞死滅のメカニズムとは明らかに異なっていると考えられている。酸素細胞に対するその毒性を増加することなくＴＰＺの低酸素細胞毒性を増強できる化学物質類を同定識別することは、低酸素腫瘍細胞に対するその治療選択性を向上させるために価値があるであろう。
【０００７】
最近の研究では、低酸素下においてＴＰＺの還元により生ずる細胞毒性種が当初のベンゾトリアジンラジカル（ＴＰＺ・  ）に由来する酸化性ラジカルであること；最終的細胞毒性は、下記の図１に示したヒドロキシルラジカルＯＨ  ・（非特許文献１５、非特許文献１６）またはベンゾトリアジニルラジカルＴＰＺ＊であるなどいろいろ示唆されていることが明らかにされている（非特許文献１７）。その本質がどうであろうと、酸化性ラジカルはＤＮＡラジカルを産生し、それは、低酸素細胞中における細胞毒性に関与する複合ＤＮＡ病巣を生ずる（非特許文献１８、非特許文献１９、非特許文献２０、非特許文献２１）。
【０００８】
公表された研究（非特許文献２２、非特許文献２３）は、ＴＰＺが二元作用メカニズムを有しており、前記親薬物が下記スキームＡに示したようなＤＮＡ損傷の産生において２つの明確に異なる段階に関与していることが示唆されている。
【化２】
2005047806.tif 000003
【０００９】
第１段階において、ＤＮＡ損傷種であるＴＰＺ＊またはＯＨ・は水素除去によってＤＮＡラジカル類を産生すると考えられる。第２段階において、ＴＰＺそれ自体がさらにこの当初のＤＮＡラジカル類を酸化しさらに細胞毒性の高い病巣（ＤＮＡ切断）を作り出すことができる。ＴＰＺ由来１−Ｎ−オキシド代謝物（図１に示したＳＲ４３１７）のような他の化学物質類もまた、ＴＰＺ＊によって形成された種類のＤＮＡラジカル類を酸化できることが明らかになっている（非特許文献２４）。
【非特許文献１】
Ｍｏｖｓａｓら、Ｃａｎｃｅｒ、２０００，８９、２０１８
【非特許文献２】
Ｒｕｄａｔら、Ｒａｄｉｏｔｈｅｒ．Ｏｎｃｏｌ．，２０００、５７，３１
【非特許文献３】
ＢｒｏｗｎおよびＧｉａｃｃｉａ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９８、５８、１４０８
【非特許文献４】
Ｂａｋｅｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９８８、４８、５９４７
【非特許文献５】
Ｌａｄｅｒｏｕｔｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９８８、３７、１４８７
【非特許文献６】
Ｂｒｏｗｎ，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９３、６７、１１６３
【非特許文献７】
ＤｏｒｉｅおよびＢｒｏｗｎ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９３、５３、４６３３
【非特許文献８】
Ｌａｎｇｍｕｉｒら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９４、５４、２８４５
【非特許文献９】
ＤｏｒｉｅおよびＢｒｏｗｎ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７、３９、３６１
【非特許文献１０】
Ｋｏｖａｃｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９９、８０、１２４５
【非特許文献１１】
Ｐｅｔｅｒｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１、６１：５４２５。
【非特許文献１２】
ＤｅｎｎｙおよびＷｉｌｓｏｎ、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ、２０００、９、２８８９
【非特許文献１３】
Ｅｌｗｅｌｌら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９７、５４、２４９
【非特許文献１４】
Ｗｏｕｔｅｒｓら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００１、６１、１４５
【非特許文献１５】
ＤａｎｉｅｌｓおよびＧａｔｅｓ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９９６、１１８、３３８０
【非特許文献１６】
ＰａｔｔｅｒｓｏｎおよびＴａｉｗｏ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００、６０、１９３３
【非特許文献１７】
Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２００３、１２５、７４８
【非特許文献１８】
Ｗａｎｇら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９２、５２、４４７３
【非特許文献１９】
Ｓｉｉｍら、Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １９９６、７３、９５２
【非特許文献２０】
Ｋｏｔａｎｄｅｎｉｙａら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，２００２、１２、２３２５
【非特許文献２１】
ＰｅｔｅｒｓおよびＢｒｏｗｎ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２００２、６２、５２４８
【非特許文献２２】
ＪｏｎｅｓおよびＷｅｉｎｆｅｌｄ、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９６、５６、１５８４
【非特許文献２３】
ＤａｎｉｅｌｓおよびＧａｔｅｓ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１９９８、１１、１２５４
【非特許文献２４】
Ｈｗａｎｇら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９９、３８、１４２４８
【考案の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、放射線および／または他の抗癌剤類と併用する癌療法のための抗癌剤類としておよび放射線増感剤としての用途のための１種以上のベンゾアジン−モノ−Ｎ−オキシド類および１種以上のベンゾアジン１、４−ジオキシド類の有効量を含む細胞毒性相乗的組成物を提供すること、または公衆に対して有用な選択物を少なくとも提供することである。
【００１１】
また、本発明の目的は、ある範囲の新規１，２，４−ベンゾアジン−モノ−Ｎ−オキシド類および関連アナログ類を提供すること、および放射線および／または他の抗癌剤類と併用する癌療法のための抗癌剤細胞毒性増強剤としておよび放射線増感剤としての用途、または公衆に対して有用な選択物を少なくとも提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、第１の態様において、式ＡのベンゾアジンＮ−モノオキシド化合物またはその薬理学的に許容できる塩の有効量および式Ｂのベンゾアジン１、４−ジオキシド化合物またはその薬理学的に許容できる塩の有効量を含む細胞毒性相乗的組成物を提供し、ここで、
【化３】
2005047806.tif 000004
【００１３】
式ＡまたはＢ中、
ＺはＮまたはＣ−ＣＮから独立して選択され、および
式Ａ中において、ＺがＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は１−、２−、または４−位のひとつを占め；およびＺがＣ−ＣＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１−、または４−位のひとつを占め；
式ＡまたはＢ中、Ｊは、ベンゾ環上利用可能な炭素５−８の１個以上において下記の基類を表す：
ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ；
式中、各Ｒは、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒはまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、さらに、前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、および、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２２またはＮ（ＯＨ）Ｒ２から独立して選択され、および、各Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および
式ＡまたはＢ中、Ｗは、−Ｘ−Ａを表し、式中、−Ｘ−ＡはともにＨまたはハロゲンを表してもよく；または、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＨ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯまたはＣＯ２を表してもよく、および、Ａは、Ｈ、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基またはその薬理学的に許容できる塩を表し、式中、前記任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；およびこの任意に置換されたＣ１−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されているかまたは伸長されていてもよく、式中各Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択されかつ任意のＲ４置換基類は、それぞれＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中、各Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、または
Ｗは、式Ｃの基を表し：
【化４】
2005047806.tif 000005
【００１４】
式Ｃの基において、
ｎは、１または２を表し、
Ｚ’は、ＮまたはＣ−ＣＮから独立して選択され、および、Ｚ’がＮを表しかつｎが１を表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１’、２’または４’位のひとつを占めてもよく、およびＺ’がＣ−ＣＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１’または４’位のひとつを占めてもよく；およびＺ’がＮまたはＣ−ＣＮを表しかつｎが２を表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１’および４’位を占め、
Ｙ３およびＹ４は、それぞれ、ベンゾ環の利用可能炭素５’−８’の１個以上において下記の基類を表してもよく：
ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ；
式中、各Ｒは、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、および、前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒはまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、さらに、前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、および、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および、前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２２またはＮ（ＯＨ）Ｒ２から独立して選択され、各Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および、
Ｘ’は、Ｏ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＣＨ２を表してもよく、
Ａは、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基を表してもよく、式中、任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；および、この任意に置換されたＣ１−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されたヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されているかまたは伸長されており、式中、各Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択されかつ任意のＲ４置換基類は、それぞれＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中各Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、または
Ｗは、式Ｄの基を表してもよく、
【化５】
2005047806.tif 000006
【００１５】
式中、
Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＨ２またはＯを表してもよく；
Ａは、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基を表してもよく、式中、前記任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；およびこの任意に置換されたＣ１−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されたヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されているかまたは伸長されており、式中、各Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択されかつ前記任意のＲ４置換基類は、それぞれＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中、各Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および
前記ＤＮＡ標的単位（DNA-targeting unit）が２０℃におけるイオン強度０．０１Ｍにおいて１０３Ｍ−１を超える二重鎖ランダム配列ＤＮＡへの結合のための会合定数（Ｋ）を有し分子量７００ダルトン未満のあらゆる部分であり、
式ＡまたはＢ中、Ｔは、ベンゾ環上の炭素５−８の１個において下記の基類を表してもよく：
ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ；
式中、各Ｒは、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、および、前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒはまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、さらに、前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、および、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および、前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２２またはＮ（ＯＨ）Ｒ２から独立して選択され、各Ｒ２はそれぞれ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、または、
Ｔは、式Ｅの基を表してもよく、
【化６】
2005047806.tif 000007
【００１６】
式中、Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＨ２、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯ、ＣＯ２またはＯを表してもよく、および、
Ａは、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基を表してもよく、式中、任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２、またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；およびこの任意に置換されたＣ１−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されているかまたは伸長されており、式中、各Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択されかつ任意のＲ４置換基類は、それぞれＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中、各Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および
前記ＤＮＡ標的単位が２０℃におけるイオン強度０．０１Ｍにおいて１０３Ｍ−１を超える二重鎖ランダム配列ＤＮＡへの結合のための会合定数（Ｋ）を有し分子量７００ダルトン未満のあらゆる部分である。
【００１７】
好適には、式Ｄまたは式Ｅの基について上記で定義した前記ＤＮＡ標的剤は、下記のいずれかひとつから独立して選択され、ここでＤＮＡ標的剤は、式III−XVIIのひとつから選択され、
【化７】
2005047806.tif 000008
【００１８】
XII−XVIIの構造において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＳＲ７、イミダゾリル、Ｒ７−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＨＯ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ６はまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、および、前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＳＨ、ＳＲ７、イミダゾリル、Ｒ７−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＨＯ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７から独立して選択され、および、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ７は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８２またはＮ（ＯＨ）Ｒ８から独立して選択され、式中、各Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；
Ｄは、利用可能な全ての環上炭素位置の置換基類として下記の基；Ｈ、Ｒ９、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９２、ＳＨ、ＳＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９またはＣＯＮＲ９Ｒ９、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノを最大４個まで表してもよく、式中、各Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および、前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０２またはＮ（ＯＨ）Ｒ１０から独立して選択され、式中、各Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；
および、式III−XVIIのあらゆる利用可能な環炭素位置がまた、前記式の原子価数と立体配置が許す限り適宜−Ｎ−によって置換されてもよく、上記に定義したＡ基に式III−XVIIが結合する点は、◆によって表され；および
式XII、XIIIにおいて、ｍは、２、３または４から独立して選択され、および
式XII、XIII、XVIおよびXVIIにおいて、Ｊは、ＣＨまたはＮから独立して選択され；
式XIVおよびXVにおいて、ｎは、０、１または２から独立して選択され；
式XVIおよびXVIIにおいて、ｏは、１および２から独立して選択される。
【００１９】
さらに好適には、前記ＤＮＡ標的単位が式V、VI、VII、VIII、IXまたはＸのひとつから独立して選択される。最も好適には、式III−XIのＤＮＡ標的単位の置換基Ｄが、ＨまたはＭｅである。
【００２０】
好適には、式Ａ中Ｗが、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２）任意置換アルキルまたはＯ（Ｃ１−Ｃ１２）任意置換アルキルを表す。
【００２１】
好適には、式Ａの化合物中Ｗが、ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＯＣＨ３を表す。
【００２２】
好適には、前記組成物が、薬理学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液または安定剤を含む。前記薬理学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液または安定剤は無毒で前記活性組成物の効果を妨害してはならない。前記担体または他の物質の詳細な性質は、経口または皮膚から皮下からの注射または静注であってもよい目的投与経路に依存するであろう。経口投与用薬剤組成物類は、錠剤、カプセル、粉末または液状であってもよい。錠剤は、固体担体またはアジュバントを含んでもよい。液体薬剤組成物類は、一般的に、水、石油、動物または植物性油、鉱物油または合成オイルのような液体を含む。生理食塩水、デキストロースまたは他の糖類溶液またはエチレングリコール、プロピレングリコールのようなグリコール類が含まれてもよい。カプセルは、ゼラチンのような固体担体を含んでもよい。静脈内、皮膚または皮下注射のため、前記活性組成物は、発熱物質を全く含まずかつ適切なｐＨ、等張性および安定性を有する非経口的に許容できる水溶液の形状であろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸化リンゲル注射液のような等張ビーヒクルを用いて適切な溶液類を調製できるであろう。保存剤類、安定剤類、緩衝液類、抗酸化剤類および／または他の添加物類も必要に応じて含有させてもよい。
【００２３】
式Ｂの化合物類はＤＮＡ標的化ベンゾトリアジン１，４−ジオキシド類を全て含むものと見なすこと、および、Auckland UniversityおよびLeland Stanford Junior UniservicesのBoard of Trusteeによる係属出願ニュージーランドプロビジョナルアプリケーションＮＺ５２１４３６に特定したように、これらの化合物類を製造するための方法が開示されていることを理解されたい。ＮＺ５２１４３６の開示は、本文でその全文を引用している。
【００２４】
本発明は、第２の態様において、癌療法を必要としている対象を治療する方法を提供し、この方法は前記対象の腫瘍細胞に対して前記に定義した式Ａの１種以上の化合物類の有効量および式Ｂの１種以上の化合物類の有効量を含む組成物の有効細胞毒性量を前記対象に対して投与する段階を含む。
【００２５】
好適には、式ＡおよびＢの化合物の投与段階を同時または逐次としてもよい。
【００２６】
好適には、前記腫瘍細胞が低酸素環境にある。
【００２７】
好適には、前記方法が、上記の組成物を１種以上の他の化学療法剤または放射線療法を含む治療と併用して、処置すべき癌の状態に応じて同時または逐次に投与する段階をさらに含む。
【００２８】
さらに好適には、前記方法は、前記組成物の投与前、投与中または投与後において前記腫瘍細胞に対して放射線療法を行う段階を含む。
【００２９】
好適には、前記化学療法剤が、シスプラチン（Cisplatin）または他の白金系誘導体類、テモゾロミド（Temozolomide）または他のＤＮＡメチル化剤、シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤、ドキソルビシン、ミトキサンドロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤類、メソトレキセート、ゲンシタビンまたは他の代謝拮抗物質類から独立して選択される。
【００３０】
本発明の組成物類は典型的にはヒト対象の癌療法に用いられるであろうが、それらは、他の霊長類、家畜を含む農場動物類、および馬、イヌおよびネコを含むスポーツ動物類およびペット類のような他の温血動物対象類の腫瘍細胞標的化に使用してもよい。
【００３１】
“有効細胞毒性量”とは、上記で定義した式Ａの１種以上の化合物類および式Ｂの１種以上の化合物類を含む組成物の患者に対して利益を施せるだけの十分な量として理解されたい。投与の実際の量、速度および時間的経過は、治療する疾患の性質と重篤度に依存するであろう。治療の処方は、一般医および他の医者の責任範囲である。
【００３２】
低酸素環境とは、酸素濃度１０μＭ未満の組織環境として理解されたい。
【００３３】
第３の態様において、癌療法を必要としている対象の治療用に上記で定義した式Ａの１種以上の化合物類または式Ｂの１種以上の化合物類の有効量を含む組成物を有効量含む医薬を製造する際の用途が提供される。
【００３４】
第４の態様において、本発明は、式Iの化合物を提供し、
【化８】
2005047806.tif 000009
【００３５】
式中、
Ｚは、ＮまたはＣ−ＣＮから独立して選択されてもよく、およびＺがＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１−、２−、または４−位のひとつを占め；およびＺがＣ−ＣＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１−、または４−位のひとつを占め；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、ベンゾ環上利用可能な炭素５−８の１個以上において下記の基類を表してもよく：
ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ；
式中、各Ｒは、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択されてもよく、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒはまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、および前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、および、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２２またはＮ（ＯＨ）Ｒ２から独立して選択され、各Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および、
ＡおよびＸはともにＨまたはハロゲンを表してもよく；または
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＣＨ２を表してもよく、および、
Ａは、Ｈ、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基またはその薬理学的に許容できる塩を表してもよく、式中、前記任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；およびこの任意に置換されたＣ１−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されているかまたは伸長されており、式中各Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意のＲ４置換基類は、それぞれＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中各Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択されるが、
ただし、下記化合物類を除く：
３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
３−アミノ−７−トリフルオロメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
３−アミノ−７−カルバミル−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
３−アミノ−７−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
３−アミノ−７−ニトロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
３−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
３−（３−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノプロピルアミノ）−３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
３−クロロ−７−ニトロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
７−ニトロ−（３−（２−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−エチルアミノ）−１，２，４−ベンゾトリアジン−１−オキシド、
８−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
８−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
８−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
８−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
８−トリフルオロメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
８−（メチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド、
８−（ブチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド、
３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−７−オール  １−オキシド、
３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−７−オール  １−オキシド、
７−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
７−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
７−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
７−トリフルオロメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
７−（メチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
７−（ブチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
７−ニトロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
６−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
６−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
６−フェニル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
６−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
６−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
６−トリフルオロメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
６−（メチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
６−（ブチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
５−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
５−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
５−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
５−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
Ｎ７、Ｎ７−ジメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３，７−ジアミン  １−オキシド、
３−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−エチル−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−フェニル−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−ビニル−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−アリル−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−（２−メトキシエチル）−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
Ｎ−フェニル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  １−オキシド、
３−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−クロロ−７−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
３−クロロ−７−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
１，２，４−ベンゾトリアジン  １−オキシド、
１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  ２−オキシド、および
１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン  ４−オキシド。
【００３６】
好適には、ＺがＮである。
【００３７】
好適な式Ｉの化合物は、ＸがＮＨまたはＣＨ２であるものである。
【００３８】
さらに好適な式Ｉの化合物は、−Ｘ−Ａが、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ３、ＮＨＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２またはＯＣＨ３のようなＮＨ（Ｃ１−Ｃ１２）任意置換アルキルまたはＯ（Ｃ１−Ｃ１２）任意置換アルキルを表すものである。
【００３９】
さらに好適な式Ｉの化合物は、Ｙ１およびＹ２がそれぞれＨを表すものである。
【００４０】
さらに好適な式Ｉ’の化合物は、前記Ｎ−オキシド部分が１位を占めるものである。
【００４１】
第５の態様において、癌療法を必要とする対象を治療する方法を提供し、前記方法は前記対象中の腫瘍細胞に対する式Ｉの化合物の有効細胞毒性量を前記対象に投与する段階を含み、ここで、
【化９】
2005047806.tif 000010
【００４２】
式中、
Ｚは、ＮまたはＣ−ＣＮから独立して選択され、およびＺがＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１−、２−、または４−位のひとつを占め；およびＺがＣ−ＣＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１−、または４−位のひとつを占め；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、ベンゾ環上利用可能な炭素５−８の１個以上において下記の基類を表してもよく：
ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ；
式中、各Ｒは、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒはまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、および前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、および、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
式中、各Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２２またはＮ（ＯＨ）Ｒ２から独立して選択され、各Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および、
ＡおよびＸはともにＨまたはハロゲンを表してもよく；または
Ｘは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、ＮＭｅまたはＣＨ２を表してもよく、および、
Ａは、Ｈ、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基またはその薬理学的に許容できる塩を表してもよく、式中、前記任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；およびこの任意に置換されたＣ１−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されているかまたは伸長されており、式中各Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意のＲ４置換基類は、それぞれＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中各Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択される。
【００４３】
好適には、前記腫瘍細胞が低酸素環境にある。
【００４４】
好適には、前記方法が、式Ｉの化合物を１種以上の他の化学療法剤または放射線療法を含む治療と併用して、処置すべき癌の状態に応じて同時または逐次に投与する段階をさらに含む。
【００４５】
さらに好適には、前記方法は、前記組成物の投与前、投与中または投与後において前記腫瘍細胞に対して放射線療法を行う段階を含む。
【００４６】
好適には、前記化学療法剤が、シスプラチンまたは他の白金系誘導体類、テモゾロミドまたは他のＤＮＡメチル化剤、シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤、ドキソルビシン、ミトキサンドロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤類、メソトレキセート、ゲンシタビンまたは他の代謝拮抗物質類から独立して選択される。
【００４７】
本発明の方法は典型的にはヒト対象の癌療法に用いられるであろうが、それらは、他の霊長類、家畜を含む農場動物類、および馬、イヌおよびネコを含むスポーツ動物類およびペット類のような他の温血動物対象類の腫瘍細胞療法用であってもよい。
【００４８】
好適には、式Ｉの化合物が、薬理学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液または安定剤とともに投与される。前記薬理学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液または安定剤は無毒で前記活性組成物の効果を妨害してはならない。前記担体または他の物質の詳細な性質は、経口または皮膚から皮下からの注射または静注であってもよい目的投与経路に依存するであろう。経口投与用式Ｉの薬剤組成物類は、錠剤、カプセル、粉末または液状であってもよい。錠剤は、固体担体またはアジュバントを含んでもよい。液体薬剤組成物類は、一般的に、水、石油、動物または植物性油、鉱物油または合成オイルのような液体を含む。生理食塩水、デキストロースまたは他の糖類溶液またはエチレングリコール、プロピレングリコールのようなグリコール類が含まれてもよい。カプセルは、ゼラチンのような固体担体を含んでもよい。静脈内、皮膚または皮下注射のため、前記有効組成物は、発熱物質を全く含まずかつ適切なｐＨ、等張および安定性を有する非経口的に見て許容できる水溶液の形状であろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸化リンゲル注射液のような等張ビーヒクルを用いて適切な溶液類を調製できるであろう。保存剤類、安定剤類、緩衝液類、抗酸化剤類および／または他の添加物類も必要に応じて含ませてもよい。
【００４９】
“有効細胞毒性量”とは、上記で定義した式Ｉの化合物の患者に対して利益を施せるだけの十分な量として理解されたい。投与の実際の量、速度および時間的経過は、治療する疾患の性質と重篤度に依存するであろう。治療の処方は、一般医および他の医者の責任範囲である。
【００５０】
低酸素環境とは、酸素濃度１０ｍＭ未満の組織環境として理解されたい。
【００５１】
第６の態様において、癌療法を必要としている対象の治療用に上記で定義した式Ｉの化合物の有効量を含む医薬を製造する際の用途が提供される。
【００５２】
第７の態様において、本発明は、式１’の化合物が提供され、ここで
【化１０】
2005047806.tif 000011
【００５３】
式中、
ｎは、１または２を表してもよく、
ＺまたはＺ’は、ＮまたはＣ−ＣＮから独立して選択され、および、ＺまたはＺ’がＮを表しかつｎが１を表す時、各Ｎ−オキシド部分は、１、２または４位のひとつまたは１’、２’または４’位をそれぞれ占めてもよく、およびＺまたはＺ’がＣ−ＣＮを表す時、各Ｎ−オキシド部分は、１または４位のひとつまたは１’または４’位をそれぞれ占めてもよく、およびＺ’がＮを表しかつｎが２を表す時、前記Ｎ’−オキシド部分は、１’および４’位を占めてもよく、およびＺ’がＣ−ＣＮを表しかつｎが２を表す時、前記Ｎ’−オキシド部分は、１’および４’位を占め；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４は、それぞれのベンゾ環上の利用可能炭素５−８の１個以上においてまたは利用可能炭素５’−８’の１個以上において下記の基類をそれぞれ表してもよく：
ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ；
式中、各Ｒは、任意に置換されたＣ１−６脂環式、または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒはまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、および、前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および、前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２２またはＮ（ＯＨ）Ｒ２から独立して選択され、式中、各Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および
Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＨ２またはＯを表してもよく；
Ａは、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基またはその薬理学的に許容できるその塩を表してもよく、式中、前記任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；およびこの任意に置換されたＣ１−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されているかまたは伸長されており、式中各Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意のＲ４置換基類は、それぞれＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中各Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択される。
【００５４】
式Ｉ’の好適な化合物は、ＸがＮＨまたはＣＨ２であるものである。
【００５５】
式Ｉ’のさらに好適な化合物は、Ｙ１およびＹ２がそれぞれＨを表すものである。
【００５６】
式Ｉ’のさらに好適な化合物は、Ａが−（ＣＨ２）２ＮＭｅ（ＣＨ２）２−であるものである。
【００５７】
式Ｉ’のさらに好適な化合物は、前記Ｎ−オキシド類が１位にあるものである。
【００５８】
第８の態様において、癌療法を必要とする対象を治療する方法を提供し、前記方法は、上記で定義した式Ｉ’の化合物の前記対象中の腫瘍細胞に対する有効細胞毒性量を前記対象に対して投与する段階を含む。
【００５９】
好適には、前記腫瘍細胞が低酸素環境にある。
【００６０】
好適には、前記方法が、式Ｉ’の化合物を１種以上の他の化学療法剤または放射線療法を含む治療と併用して、処置すべき癌の状態に応じて同時または逐次に投与する段階をさらに含む。
【００６１】
さらに好適には、前記方法は、前記組成物の投与前、投与中または投与後において前記腫瘍細胞に対して放射線療法を行う段階を含む。
【００６２】
好適には、前記化学療法剤が、シスプラチンまたは他の白金系誘導体類、テモゾロミドまたは他のＤＮＡメチル化剤、シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤、ドキソルビシン、ミトキサンドロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤類、メソトレキセート、ゲンシタビンまたは他の代謝拮抗物質類から独立して選択される。
【００６３】
本発明の方法は典型的にはヒト対象の癌療法に用いられるであろうが、それらは、他の霊長類、家畜を含む農場動物類、および馬、イヌおよびネコを含むスポーツ動物類およびペット類のような他の温血動物対象類の腫瘍細胞療法用であってもよい。
【００６４】
好適には、式Ｉ’の化合物が、薬理学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液または安定剤とともに投与される。前記薬理学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液または安定剤は無毒で前記活性組成物の効果を妨害してはならない。前記担体または他の物質の詳細な性質は、経口であるかまたは皮膚から皮下からの注射または静注であってもよい目的投与経路に依存するであろう。経口投与用式Ｉ’の薬剤組成物類は、錠剤、カプセル、粉末または液状であってもよい。錠剤は、固体担体またはアジュバントを含んでもよい。液体薬剤組成物類は、一般的に、水、石油、動物または植物性油、鉱物油または合成オイルのような液体を含む。生理食塩水、デキストロースまたは他の糖類溶液またはエチレングリコール、プロピレングリコールのようなグリコール類が含まれてもよい。カプセルは、ゼラチンのような固体担体を含んでもよい。静脈内、皮膚または皮下注射のため、前記有効組成物は、発熱物質を全く含まずかつ適切なｐＨ、等張性および安定性を有する非経口的に許容できる水溶液の形状であろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸化リンゲル注射液のような等張ビーヒクルを用いて適切な溶液類を調製できるであろう。保存剤類、安定剤類、緩衝液類、抗酸化剤類および／または他の添加物類も必要に応じて含ませてもよい。
【００６５】
“有効細胞毒性量”とは、上記で定義した式Ｉ’の化合物の患者に対して利益を施せるだけの十分な量として理解されたい。投与の実際の量、速度および時間的経過は、治療する疾患の性質と重篤度に依存するであろう。治療の処方は、一般医および他の医者の責任範囲である。
【００６６】
低酸素環境とは、酸素濃度１０ｍＭ未満の組織環境として理解されたい。
【００６７】
第９の態様において、癌療法を必要としている対象の治療用に上記で定義した式Ｉ’の化合物の有効量の医薬を製造する際の用途が提供される。
【００６８】
第１０の態様において、本発明は、式１Ｉの化合物、
【化１１】
2005047806.tif 000012
【００６９】
式中、
Ｚは、ＮまたはＣ−ＣＮから独立して選択され、およびＺがＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１、２または４位のひとつを占め；およびＺがＣ−ＣＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１または４位のひとつを占め；
Ｙ１およびＹ２は、それぞれ、ベンゾ環の利用可能炭素５−８の１個以上において下記の基類を表してもよく：
ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ；
式中、各Ｒは、任意に置換されたＣ１−６脂環式、または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒはまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、さらに、任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および、任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２２またはＮ（ＯＨ）Ｒ２から独立して選択され、各Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および、
式中、Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＨ２またはＯを表してもよく；
Ａは、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基を表してもよく、式中、任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；およびこの任意に置換されたＣ１−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されているかまたは伸長されており、式中各Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択されかつ任意のＲ４置換基類は、それぞれＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中各Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；および
式中、
前記ＤＮＡ標的単位が２０℃におけるイオン強度０．０１Ｍにおいて１０３Ｍ−１を超える二重鎖ランダム配列ＤＮＡへの結合のための会合定数（Ｋ）を有し分子量７００ダルトン未満のあらゆる部分であり、
またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００７０】
上記のＤＮＡ標的単位の定義は、二重鎖ランダム配列ＤＮＡを意味する。このような二重鎖ランダム配列ＤＮＡの例は、ウシ胸腺から抽出されたＤＮＡである。
【００７１】
好適には、ＺがＮである。
【００７２】
式IIの好適な化合物は、ＸがＮＨまたはＣＨ２であるものである。
【００７３】
式IIのさらに好適な化合物は、前記Ｎ−オキシドが１位にあるものである。
【００７４】
式IIのさらに好適な化合物は、Ｙ１およびＹ２がそれぞれＨを表すものである。
【００７５】
式IIのさらに好適な化合物は、Ｙ１がＭｅを表すものである。
【００７６】
式IIのさらに好適な態様は、Ａが、−（ＣＨ２）６ＮＨ−、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）３ＮＭｅ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）３ＮＨ−、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−または−（ＣＨ２）２ＮＭｅ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−から独立して選択される化合物である。
【００７７】
式IIのさらに好適な態様は、前記ＤＮＡ標的単位が式III−XVIIのひとつから独立して選択される化合物である：
【化１２】
2005047806.tif 000013
【００７８】
XII−XVIIの構造において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＳＲ７、イミダゾリル、Ｒ７−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＨＯ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ６はまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、および、前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＳＨ、ＳＲ７、イミダゾリル、Ｒ７−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＨＯ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７から独立して選択され、および、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ７は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８２、またはＮ（ＯＨ）Ｒ８から独立して選択され、式中、各Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；
Ｄは、利用可能な全ての環上炭素位置の置換基類として下記の基；Ｈ、Ｒ９、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９２、ＳＨ、ＳＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９またはＣＯＮＲ９Ｒ９、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノを最大４個まで表してもよく、式中、各Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および、前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０２またはＮ（ＯＨ）Ｒ１０から独立して選択され、式中、各Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；
および、式III−XVIIのあらゆる利用可能な環炭素位置がまた、前記式の原子価数と立体配置が許す限り適宜−Ｎ−によって置換されてもよく、上記に定義したＡ基に式III−XVIIが結合する点は、◆によって表され；および
式XII、XIIIにおいて、ｍは、２、３または４から独立して選択され、および
式XII、XIII、XVIおよびXVIIにおいて、Ｊは、ＣＨまたはＮから独立して選択され；
式XIVおよびXVにおいて、ｎは、０、１または２から独立して選択され；
式XVIおよびXVIIにおいて、ｏは、１および２から独立して選択される。
【００７９】
式IIの好適な態様は、前記ＤＮＡ標的単位が式V、VI、VII、VIII、IXまたはＸのひとつから独立して選択されるものである。
【００８０】
式IIの好適な態様は、式III−XIの前記ＤＮＡ標的単位のＤがＨまたはＭｅであるものである。
【００８１】
式IIのさらに好適な化合物類は、下記を含む：
ＸがＮＨ−、ＹがＨ、ＺがＮ、１位オキシド、Ａが−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＨであり；
ＸがＮＨ−、ＹがＨ、ＺがＮ、１位オキシド、Ａが−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＨであり；
ＸがＮＨ−、ＹがＨ、ＺがＮ、１位オキシド、Ａが−（ＣＨ２）２ＮＭｅ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＨであり；
ＸがＮＨ−、Ｙが６−Ｍｅ、ＺがＮ、１位オキシド、Ａが−（ＣＨ２）２ＮＭｅ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＨであり；
ＸがＮＨ−、ＹがＨ、ＺがＮ、１位オキシド、Ａが−（ＣＨ２）３ＮＭｅ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＨであり；
ＸがＮＨ−、Ｙが６−Ｍｅ、ＺがＮ、１位オキシド、Ａが−（ＣＨ２）３ＮＭｅ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＨであり；
ＸがＮＨ−、ＹがＨ、ＺがＮ、１位オキシド、Ａが−（ＣＨ２）２ＮＭｅ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＭｅであり；
ＸがＮＨ−、ＹがＨ、ＺがＮ、１位オキシド、Ａが−（ＣＨ２）３ＮＭｅ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＭｅである。
【００８２】
第１１の態様において、癌療法を必要とする対象を治療する方法を提供し、前記方法は、前記対象中の腫瘍細胞に対して上記に記載の式IIの化合物の有効細胞毒性量を前記対象に対して投与する段階を含む。
【００８３】
好適には、前記腫瘍細胞が低酸素環境にある。
【００８４】
好適には、前記方法が、式ＩＩの化合物を１種以上の他の化学療法剤または放射線療法を含む治療と併用して、治療すべき癌状態に応じて同時または逐次に投与する段階をさらに含む。
【００８５】
より好適には、前記方法は、前記組成物の投与前、投与中または投与後において前記腫瘍細胞に対して放射線療法を行う段階を含む。
【００８６】
好適には、前記化学療法剤が、シスプラチンまたは他の白金系誘導体類、テモゾロミドまたは他のＤＮＡメチル化剤、シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤、ドキソルビシン、ミトキサンドロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤類、メソトレキセート、ゲンシタビンまたは他の代謝拮抗物質類から独立して選択される。
【００８７】
本発明の方法は典型的にはヒト対象の癌療法に用いられるであろうが、それらは、他の霊長類、家畜を含む農場動物類、および馬、イヌおよびネコを含むスポーツ動物類およびペット類のような他の温血動物対象類中の腫瘍細胞を標的化するために用いてもよい。
【００８８】
好適には、式IIの化合物が、薬理学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液または安定剤とともに投与される。前記薬理学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液または安定剤は無毒で前記活性組成物の効果を妨害してはならない。前記担体または他の物質の詳細な性質は、経口であるかまたは皮膚から皮下からの注射または静注であってもよい目的投与経路に依存するであろう。経口投与用式ＩＩの薬剤組成物類は、錠剤、カプセル、粉末または液状であってもよい。錠剤は、固体担体またはアジュバントを含んでもよい。液体薬剤組成物類は、一般的に、水、石油、動物または植物性油、鉱物油または合成オイルのような液体を含む。生理食塩水、デキストロースまたは他の糖類溶液またはエチレングリコール、プロピレングリコールのようなグリコール類が含まれてもよい。カプセルは、ゼラチンのような固体担体を含んでもよい。静脈内、皮膚または皮下注射のため、前記有効組成物は、発熱物質を全く含まずかつ適切なｐＨ、等張および安定性を有する非経口的に許容できる水溶液の形状であろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸化リンゲル注射液のような等張ビーヒクルを用いて適切な溶液類を調製できるであろう。保存剤類、安定剤類、緩衝液類、抗酸化剤類および／または他の添加物類も必要に応じて含ませてもよい。
【００８９】
“有効細胞毒性量”とは、上記で定義した式IIの化合物の患者に対して利益を施せるだけ十分な量として理解されたい。投与の実際の量、速度および時間的経過は、治療する疾患の性質と重篤度に依存するであろう。治療の処方は、一般医および他の医者の責任範囲である。
【００９０】
低酸素環境とは、酸素濃度１０ｍＭ未満の組織環境として理解されたい。
【００９１】
第１２の態様において、癌療法を必要としている対象の治療用に上記で定義した式IIの化合物を有効量含む医薬を製造する際の用途が提供される。
【００９２】
第１３の態様において、本発明は、式II’の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する：
【化１３】
2005047806.tif 000014
【００９３】
式中、
Ｚは、ＮまたはＣ−ＣＮから独立して選択され、およびＺがＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１−、２−、または４−位のひとつを占め；およびＺがＣ−ＣＮを表す時、前記Ｎ−オキシド部分は、１−、または４−位のひとつを占め；
Ｙ１は、ベンゾ環上利用可能な炭素５−８の１個以上において下記の基類を表してもよく：
ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＨ、ＳＲ、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノ；
Ｙ５は、下記の基類、ハロ、Ｈ、Ｒ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＳＯ２Ｒ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ、ＣＨＯ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲまたはＣＯＮＲＲ、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノから独立して選択され；
式中、基Ｙ１およびＹ５の各Ｒは、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され；
Ｒはまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、さらに、任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ１、ＮＨ２、ＮＨＲ１、ＮＲ１Ｒ１、ＳＨ、ＳＲ１、イミダゾリル、Ｒ１−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ１、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ１、ＣＨＯ、ＣＯＲ１、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ１、ＣＯＮＲ１Ｒ１から独立して選択され、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
式中、各Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ２、ＮＲ２２またはＮ（ＯＨ）Ｒ２から独立して選択され、各Ｒ２は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され、および、
式中、Ｘは、ＮＨ、ＮＭｅ、ＣＨ２、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、ＣＯ、ＣＯ２またはＯを表してもよく；
Ａは、任意に置換されたＣ１−１２アルキル基を表してもよく、式中、任意の置換基類は、それぞれ、ＯＨ、ＯＲ３、ＮＨ２、ＮＨＲ３、ＮＲ３２またはＮ（ＯＨ）Ｒ３から独立して選択され、式中、各Ｒ３は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；および前記任意に置換されたＣ２−１２アルキル鎖は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ４、ＣＯＮＨ、ＣＯＮＲ４、ＮＨＣＯ、ＮＲ４ＣＯから独立して選択されるヘテロ原子１個以上を含有する連結部分によって任意に中断されており、式中、各Ｒ４は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、かつ任意のＲ４置換基類は、それぞれＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ５、ＮＲ５２またはＮ（ＯＨ）Ｒ５から独立して選択され、式中各Ｒ５は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；および
式中、前記ＤＮＡ標的単位が２０℃におけるイオン強度０．０１Ｍにおいて１０３Ｍ−１を超える二重鎖ランダム配列ＤＮＡへの結合のための会合定数（Ｋ）を有し分子量７００ダルトン未満のあらゆる部分である。
【００９４】
上記のＤＮＡ標的単位の定義は、二重鎖ランダム配列ＤＮＡを意味する。このような二重鎖ランダム配列ＤＮＡの例は、ウシ胸腺から抽出されたＤＮＡである。
【００９５】
好適には、ＺがＮである。
【００９６】
式II’の好適な化合物は、ＸがＯまたはＣＨ２であるものである。
【００９７】
式II’のさらに好適な化合物は、前記Ｎ−オキシドが１位にあるものである。
【００９８】
式II’のさらに好適な化合物は、Ｙ１がＨを表すものである。
【００９９】
式II’のさらに好適な化合物は、Ｙ５がＮＨＲを表すものである。
【０１００】
式IIのさらに好適な態様は、Ａが、−（ＣＨ２）６ＮＨ−、−（ＣＨ２）３ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）３ＮＭｅ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、−（ＣＨ２）３ＮＨ−、−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−または−（ＣＨ２）２ＮＭｅ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−から独立して選択される化合物類である。
【０１０１】
式IIの好適な態様は、前記ＤＮＡ標的単位が式III−XVIIのひとつから独立して選択される化合物である：
【化１４】
2005047806.tif 000015
【０１０２】
XII−XVIIの構造において、Ｒ６は、任意に置換されたＣ１−６脂環式または任意に置換されたＣ３−６環状アルキル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＳＲ７、イミダゾリル、Ｒ７−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＨＯ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７から独立して選択され；
Ｒ６はまた、最大１２個の炭素原子を有する任意に置換されたアリールまたは任意に置換されたヘテロアリール基を表してもよく、および、前記任意の置換基類は、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＯＲ７、ＮＨ２、ＮＨＲ７、ＮＲ７Ｒ７、ＳＨ、ＳＲ７、イミダゾリル、Ｒ７−ピペラジニル、モルホリノ、ＳＯ２Ｒ７、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ７、ＣＨＯ、ＣＯＲ７、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ７、ＣＯＮＲ７Ｒ７から独立して選択され、および、各ヘテロアリール基はその環系の中に１個以上のヘテロ原子を含み、それらはそれぞれ、Ｏ、ＮまたはＳから独立して選択され；
各Ｒ７は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＨ２、ＮＨＲ８、ＮＲ８２またはＮ（ＯＨ）Ｒ９８から独立して選択され、式中、各Ｒ８は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；
Ｄは、利用可能な全ての環上炭素位置の置換基類として下記の基：Ｈ、Ｒ９、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨＲ９、ＮＲ９２、ＳＨ、ＳＲ９、ＳＯ２Ｒ９、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｒ９、ＣＨＯ、ＣＯＲ９、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＲ９またはＣＯＮＲ９Ｒ９、環状アルキルアミノ、イミダゾリル、アルキルピペラジニル、モルホリノを最大４個まで表してもよく；式中、各Ｒ９は、任意に置換されたＣ１−４アルキルまたは任意に置換されたＣ２−４アルケニル基から独立して選択され、および、前記任意の置換基類はそれぞれ、ＯＨ、ＯＲ１０、ＮＨ２、ＮＨＲ１０、ＮＲ１０２またはＮ（ＯＨ）Ｒ１０から独立して選択され、式中、各Ｒ１０は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯ２ＨまたはＳＨから独立して選択され；
および、式III−XVIIのあらゆる利用可能な環炭素位置がまた、前記式の原子価数と立体配置が許す限り適宜−Ｎ−によって置換されてもよく、上記に定義したＡ基に式III−XVIIが結合する点は、◆によって表され；および
式XIIおよびXIIIにおいて、ｍは、２、３または４から独立して選択され、および
式XII、XIII、XVIおよびXVIIにおいて、Ｊは、ＣＨまたはＮから独立して選択され；
式XIVおよびXVにおいて、ｎは、０、１または２から独立して選択され；
式XVIおよびXVIIにおいて、ｏは、１または２から独立して選択される。
【０１０３】
式II’の好適な態様が、前記ＤＮＡ標的単位が式IV−Ｘのひとつから独立して選択されるものである。
【０１０４】
式II’の好適な態様が、式III−XIの前記ＤＮＡ標的単位のＤがＨまたはＭｅであるものである。
【０１０５】
式II’の好適な化合物類が、下記を含む：
ＸがＣＨ２−、Ｙ１がＨ、Ｙ５がＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｚが−Ｎ−、Ａが−（ＣＨ２）ＮＭｅ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＨであり；
ＸがＣＨ２−、Ｙ１がＨ、Ｙ５がＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｚが−Ｎ−、Ａが−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＨであり；
ＸがＣＨ２−、Ｙ１がＨ、Ｙ５がＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｚが−Ｎ−、Ａが−（ＣＨ２）ＮＭｅ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＭｅであり；
ＸがＣＨ２−、Ｙ１がＨ、Ｙ５がＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｚが−Ｎ−、Ａが−（ＣＨ２）２ＮＭｅ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式IXを表し、およびＤがＭｅであり；
ＸがＣＨ２−、Ｙ１がＨ、Ｙ５がＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｚが−Ｎ−、Ａが−（ＣＨ２）ＮＭｅ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式Ｘを表し、およびＤがＭｅであり；
ＸがＣＨ２−、Ｙ１がＨ、Ｙ５がＮＨＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｚが−Ｎ−、Ａが−（ＣＨ２）２ＮＨ（ＣＨ２）３ＮＨＣＯ−、前記ＤＮＡ標的単位が式Ｘを表し、およびＤがＭｅである。
【０１０６】
第１４の態様において、癌療法を必要とする対象を治療する方法が提供され、前記方法は、前記対象中の腫瘍細胞に対して上記に定義したような式II’の化合物を有効細胞毒性量、前記対象に対して投与する段階を含む。
【０１０７】
好適には、前記腫瘍細胞が低酸素環境にある。
【０１０８】
好適には、前記方法が、式II’の化合物を１種以上の他の化学療法剤または放射線療法を含む治療と併用して、治療すべき癌状態に応じて同時にまたは逐次投与する段階をさらに含む。
【０１０９】
より好適には、前記方法は、前記組成物の投与前、投与中または投与後において前記腫瘍細胞に対して放射線療法を行う段階を含む。
【０１１０】
好適には、前記化学療法剤が、シスプラチンまたは他の白金系誘導体類、テモゾロミドまたは他のＤＮＡメチル化剤、シクロホスファミドまたは他のＤＮＡアルキル化剤、ドキソルビシン、ミトキサンドロン、カンプトテシンまたは他のトポイソメラーゼ阻害剤類、メソトレキセート、ゲンシタビンまたは他の代謝拮抗物質類から独立して選択される。
【０１１１】
本発明の方法は典型的にはヒト対象の癌療法に用いられるであろうが、それらは、他の霊長類、家畜を含む農場動物類、および馬、イヌおよびネコを含むスポーツ動物類およびペット類のような他の温血動物対象類中の腫瘍細胞の標的化に使用することもできる。
【０１１２】
好適には、式II’の化合物が、薬理学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液または安定剤とともに投与される。前記薬理学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液または安定剤は無毒で前記活性組成物の効果を妨害してはならない。前記担体または他の物質の詳細な性質は、経口または皮膚から皮下からの注射または静注であってもよい目的投与経路に依存するであろう。経口投与用式II’の薬剤組成物類は、錠剤、カプセル、粉末または液状であってもよい。錠剤は、固体担体またはアジュバントを含んでもよい。液体薬剤組成物類は、一般的に、水、石油、動物または植物性油、鉱物油または合成オイルのような液体を含む。生理食塩水、デキストロースまたは他の糖類溶液またはエチレングリコール、プロピレングリコールのようなグリコール類が含まれてもよい。カプセルは、ゼラチンのような固体担体を含んでもよい。静脈内、皮膚または皮下注射のため、前記有効組成物は、発熱物質を全く含まずかつ適切なｐＨ、等張および安定性を有する非経口的に見て許容できる水溶液の形状であろう。当業者は、例えば、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸化リンゲル注射液のような等張ビーヒクルを用いて適切な溶液類を調製できるであろう。保存剤類、安定剤類、緩衝液類、抗酸化剤類および／または他の添加物類も必要に応じて含ませてもよい。
【０１１３】
“有効細胞毒性量”とは、上記定義の式II’の化合物の患者に対して利益を施せるだけの十分な量として理解されたい。投与の実際の量、速度および時間的経過は、治療する疾患の性質と重篤度に依存するであろう。治療の処方は、一般医および他の医者の責任範囲である。
【０１１４】
低酸素環境とは、酸素濃度１０ｍＭ未満の組織環境として理解されたい。
【０１１５】
第１５の態様において、癌療法を必要としている対象の治療用に上記で定義した式II’の化合物を有効量含む医薬を製造する際の用途が提供される。
【０１１６】
本発明の第１６の態様において、癌療法を必要としている対象に対して投与された、ある量の式Ｂの化合物または式Ｂを含む組成物の細胞毒性を、式Ａの化合物または式Ａを含む組成物を前記対象に投与することによって、増強する方法が提供される。
【０１１７】
好適には、前記方法は、ある量の式Ｂの化合物の低酸素細胞毒性を増強する。
【０１１８】
好適には、前記方法が、式Ａの化合物または式Ａを含む組成物を前記対象に対して、１種または他の化学療法剤または放射線療法を含む前記治療と併用して、治療すべき癌状態に応じて同時または逐次に投与する段階をさらに含む。
【０１１９】
より好適には、前記方法は、式Ａの前記化合物または式Ａを含む前記組成物の投与前、投与中または投与後において前記対象に対して放射線療法を行う段階を含む。
【０１２０】
本発明の第１７の態様において、対象に対して投与された上記定義の１種以上の化学療法剤の細胞毒性を、さらに上記に定義の式Ａの化合物または式Ａを含む組成物を前記対象に対して投与することによって増強する方法が提供される。
【０１２１】
好適には、前記方法は、前記１種以上の化学療法剤の低酸素細胞毒性を増強する。
【０１２２】
好適には、前記方法は、前記対象に対して治療すべき癌状態に応じて同時または逐次に放射線療法を行う段階をさらに含む。
【０１２３】
さらに好適には、前記方法は、式Ａの前記化合物または式Ａを含む前記組成物の投与前、投与中または投与後に前記対象に対して放射線療法を行う段階を含む。
【０１２４】
本発明のある化合物類は１種以上の異なるエナンチオマーまたはジアステレオマー形状で存在できることに留意されたい。前記エナンチオマーまたはジアステレオマー形状が本発明の上記態様に含まれることを理解されたい。
【０１２５】
本明細書全文で使用した用語ハロまたはハロゲン基は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味すると理解されたい。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１２６】
本発明の詳細は、例示のためだけに示した下記の説明と添付図面ならびに合成スキームを参考にすれば明らかになるであろう。
【０１２７】
本発明者らは、図１において培養物中のＨＴ２９腫瘍細胞について例示しているように、低酸素腫瘍細胞に対するチラパザミン（ＴＰＺ）の細胞毒性をＳＲ４３１７に同時暴露することによって極めて顕著に驚くほど上昇させることができることを明らかにした。ＳＲ４３１７がＴＰＺの好気的毒性を増強せず（図２）、従って、後者の低酸素選択性を上昇させるために使用できることは好都合である。
【０１２８】
この観察によって、発明の背景のスキームＡに述べたようなＴＰＺの二元作用において第２（ＤＮＡラジカル酸化）段階が、その低酸素細胞毒性の制限要因である証拠が得られる。また、それは、ＴＰＺおよび関連アナログ類の治療上の効用が原則的にＳＲ４３１７または類似のＤＮＡラジカル酸化剤に同時暴露することによって改善できたことを明らかにしている。
【０１２９】
本発明者らは、また、ＴＰＺ以外のＤＮＡラジカル酸化性の化学物質類（ニトロイミダゾール類メトロニダゾールおよびミソニダゾールによって例示される）がＴＰＺの低酸素細胞毒性を増強できること、ただしＳＲ４３１７よりは低い用量能力しか有していないことを明らかにしている（図４）。ＴＰＺ増強実験と同一の条件下におけるこれらの化学物質類の低酸素ＨＴ２９細胞の放射線増感作用を比較すると、予測もしていなかったことではあるが、ＴＰＺ増強作用（能力ＳＲ４３１７＞メトロニダゾール＝ミソニダゾール）についての構造−活性相関が放射線増強についてのそれ（ミソニダゾール＞メトロニダゾール＝ＳＲ４３１７）と異なっていることが明らかになっている。本発明者らは、したがって、ＴＰＺおよびその関連アナログ類の低酸素細胞毒性の増強についてベンゾアジンＮ−オキシド系には特別な特徴があると考えている。
【０１３０】
本発明者らは、また、ＳＲ４３１７の血管外輸送性（組織拡散特性）を研究し、それが十分に拡散して腫瘍中の低酸素細胞に効率的に到達できるかどうかを調べた。本研究では、この研究室で開発した複数細胞層（ＭＣＬ）アッセイ（Hicksら、Int.J.Radiat.Oncol.,Biol.,Phys.、1998、42、641;Hicksら、J.Pharmacol.Exper.Ther.,2001、297、1088）を用いた。ＨＴ２９細胞から増殖した低酸素ＭＣＬｓを介したＳＲ４３１７の輸送は、図５のＴＰＺよりも速く、このことは、腫瘍中低酸素細胞に到達できるその能力を示唆している。
【０１３１】
ＳＲ４３１７およびＴＰＺの血漿薬物動態は、Ｃ３Ｈマウスにおいて単独および併用（図６）で調べ、ＳＲ４３１７の治療濃度にマウスで到達できるかどうかを調べた。前記２種の化合物を併用投与した後の最大血漿中ＳＲ４３１７濃度は、約２００μＭであり、最初の２時間ではクリアランスが遅かった。図３のインビトロ結果（１００μＭのＳＲ４３１７によりＴＰＺ細胞毒性が１時間、有意に増強されたことを示している）およびＳＲ４３１７の効率的組織浸透（図４）に基づけば、血漿中濃度プロフィールは十分に高く、腫瘍中においてＴＰＺ低酸素細胞毒性の増強をもたらすようである。
【０１３２】
ＴＰＺの低酸素細胞毒性の増強剤としてのＳＲ４３１７の有用性を、図７に示したインビボモデル（ＨＴ２９腫瘍移植片類）において評価した。この実験では、処置１８時間後に腫瘍を切除し、インビトロ接種によるクロノジェニック生存者数を数えることによって、腫瘍応答を調べた。ＴＰＺは、全身照射（２０Ｇｙ）５分後に亜有効用量（０．１３３ｍｍｏｌ／ｋｇ）で投与した。先の実験から予想されたとおり、このＴＰＺ用量は、照射後も生存している（低酸素）細胞を統計的に有意に死滅させる結果とはならなかった。この組み合わせにＳＲ４３１７（１ｍｍｏｌ／ｋｇ）を追加すると、放射線のみよりも高い活性が得られ（ワンウェイＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０１）、放射線＋ＴＰＺ対放射線＋ＴＰＺ＋ＳＲ４３１７の差異も同様に有意であった（ｐ＜０．０５）。前記２種の化合物類を照射を行わずに投与しても有意な細胞毒性は観察されなかったが、このことは、腫瘍中の好気性細胞に対して活性がないことを示唆している（図７）。この実験は、腫瘍中においてＴＰＺの低酸素細胞毒性が選択的に増強されることを明らかにしている。
【０１３３】
ＳＲ４３１７により観察されたものを上回りそれ以上の増強が容易に得られたことがわかる。これは、ＳＲ４３１７が中等度の水溶性（約８００μＭ）しか有しておらずマウスにおいて比較的低い血漿濃度を示すことによる。
【０１３４】
下記の表は、ＴＰＺおよびベンゾトリアジン−１−オキシド類を用いた無酸素細胞毒性の結果の増強を示している。
【化１５】
2005047806.tif 000016
【表１】
2005047806.tif 000017
【０１３５】
本発明の式Ｉ、Ｉ’、IIおよびII’の化合物類の調製方法
適当に置換した２−ニトロアニリン類１とシアナミドとの反応、その後の中間体グアニジンのＮａＯＨによる環化（方法Ａ）により、対応する１−オキシド類３が得られた。数例（７−ＣＦ３、７−ＮＯ２、５−Ｃｌ、８−Ｆ）では、２−ハロニトロベンゼン類２）とグアニジンの反応、その後の塩基性条件下における環化を伴う別の方法（方法Ｂ）を用いる必要があった。これによって、中等度の収率で１−オキシド類３が得られた（スキーム１）。
【化１６】
2005047806.tif 000018
【０１３６】
方法Ａ試薬類：
ａ）ＮＨ２ＣＮ、ＨＣｌ；
ｂ）ＮａＯＨ；
方法Ｂ試薬類：
ａ）グアニジン・ＨＣｌ、ｔＢｕＯＫ。
【０１３７】
このスルフィド類１ｆおよび１ｇは、３−クロロー２−ニトロアニリン１ｄの置換によって調製した（スキーム２）。
【化１７】
2005047806.tif 000019
【０１３８】
試薬類：
ａ）ＭｅＳＬｉ、ＤＭＦ；
ｂ）ＢｕＳＬｉ、ＤＭＦ。
【０１３９】
スルフィド１ｎおよび１ｏを、ニューマン＆ワート（Newman-Kwart）転位(NewmanおよびKarnes、J.Org.Chem.,1966、31、3980-3984)と代替性の（vicarious）求核性置換（ＶＮＳ）（Sekoら、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1999、1437-1444;MakoszaおよびBialecki、J.Org.Chem.1998、63、4878-4888）（スキーム３）を用いて調製した。したがって、Ｏ−チオカルバメート４の異性化によってＳ−チオカルバメート５が得られ、それを加水分解して中間体チオールをＭｅＩによってアルキル化して、スルフィド６を得た。６とＮＨ２ＯＭｅ・ＨＣｌとのＶＮＳ反応により、ニトロアニリン類１ｎおよび１ａｄを得た。５からの類似の流れによって、ブチルスルファニルニトロアニリン１ｏとその異性体８および９を得た。
【化１８】
2005047806.tif 000020
【０１４０】
試薬類：
ａ）ニート（ｎｅａｔ）、２２０℃；
ｂ）ＫＯＨ、ＭｅＯＨ；
ｃ）Ｍｅ２ＳＯ４、ＫＯＨ，ＭｅＯＨ；
ｄ）ＮＨ２ＯＭｅ・ＨＣｌ、ＫＯｔＢｕ，ＣｕＣｌ，ＤＭＦ；
ｅ）ｎＢｕＢｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ。
【０１４１】
ニトロアニリン１ｑを、５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１０）のクルチウス（Curtius）転位によって調製した（スキーム４）。ニトロアニリン１ｘを、１ｕの求核性置換によって調製した（スキーム４）。
【化１９】
2005047806.tif 000021
【０１４２】
試薬類：
ａ）ジフェニルホスホリルアジド、Ｅｔ３Ｎ、ｔＢｕＯＨ；
ｂ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ
ｃ）ＮＢｕＳＬｉ、ＤＭＦ。
【０１４３】
フルロライド３ｋをジメチルアミンによって置換させ、１−オキシド１１を得（スキーム５）、ジメチルアミンまたはジエチルアミンとフルオライド３ｔを同様に反応させ、１２および１３をそれぞれ得た。
【化２０】
2005047806.tif 000022
【０１４４】
試薬類：
ａ）ＮＭｅ２、ＭｅＣＮ；
ｂ）ＮＥｔ２、ＭｅＣＮ。
【０１４５】
７−ヒドロキシ−１−オキシド３ｈを臭化物類によってアルキル化し、化合物類１４−１７を得た（スキーム６）。
【化２１】
2005047806.tif 000023
【０１４６】
試薬類：
１４用：ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；
１５用：ＢｒＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；
１６用：ＢｒＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＣＦ３、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ；
１７用：ＢｒＣＨ２ＣＨ２モルホリド、Ｋ２ＣＯ３、ＤＭＦ。
【０１４７】
１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３）（スキーム１：Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）を、方法Ａを用いてニトロアニリンから合成した。ジアゾ化によりフェノール１８を得、これを塩素化して塩化物１９を得た（スキーム７）。塩化物１９をグリシンエチルエステルと反応させ、エステル２０を得た。塩基を触媒としてエステルを加水分解させ、酸２１を得た。
【化２２】
2005047806.tif 000024
【０１４８】
試薬類：
ａ）ＮａＮＯ２、ＨＣｌ；
ｂ）ＰＯＣｌ３、ＰｈＮＭｅ２；
ｃ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｅｔ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＥ；
ｄ）ＮａＯＨ、ＭｅＯＨ。
【０１４９】
塩化物１９を種々のアルキルアミン類と還流ＤＭＥ中で反応させ、良好な収率で１−オキシド類２２−２９および３２を得た（スキーム８）。
【化２３】
2005047806.tif 000025
【表２】
2005047806.tif 000026
【０１５０】
塩化物１９を２−（アミノエトキシ）エタノールと反応させ、１−オキシド３３（スキーム９）を得て、それを、メタンスルホニルクロライドとの反応およびアジドとの置換によってアジド３４に変換した。プロパンジチオールによる還元によって、アジド３４をアミンに選択的に還元させ、カルバメート３５として保護した。カルバメート３５を酸性条件下で脱保護して、アミン３６を得た。
【化２４】
2005047806.tif 000027
【０１５１】
試薬類：
ａ）ＮＨ２（ＣＨ２）２Ｏ（ＣＨ２）２ＯＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；
ｂ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；
ｃ）ＨＳ（ＣＨ２）３ＳＨ、Ｅｔ３Ｎ、ＭｅＯＨ；その後、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート、ＴＨＦ；
ｄ）ＨＣｌ、ＭｅＯＨ。
【０１５２】
塩化物１９を種々のアミン類と反応させ、１−オキシド類３７、３８、４０−４５を得た（スキーム１０）。アルコール２２をメタンスルホニルクロライドと反応させかつジ−ｎ−プロピルアミンによる置換によって、１−オキシド３９を得た。
【化２５】
2005047806.tif 000028
【表３】
2005047806.tif 000029
【０１５３】
アニリン４８を、３−ニトロフェネチルアルコール４６のメチル化（スキーム１１）およびエーテル４７の還元によって調製した。アニリン４８を塩化物１９に結合させ、１−オキシド４９を得た。
【化２６】
2005047806.tif 000030
【０１５４】
試薬類：
ａ）ＮａＨ、ＭｅＩ、ＴＨＦ；
ｂ）Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ、ＥｔＯＨ；
ｃ）１９＋４８、ＤＭＳＯ。
【０１５５】
塩化物１９およびアニリン５０を反応させ、エステル５１を得た（スキーム１２）。前記エステル５１を加水分解して酸５２を得、それをメトキシエチルアミンおよびＣＤＩによって縮合させ、アミド５３を得た。５２をＮ，Ｎ−ジメチルエタンジアミンによって縮合させ、５４を得た。
【化２７】
2005047806.tif 000031
【０１５６】
試薬類；
ａ）１９＋５０、ＤＭＳＯ；
ｂ）ＮａＯＨ水溶液、ＭｅＯＨ；
ｃ）ＣＤＩＩ、ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＤＭＦ。
【０１５７】
塩化物１９をテトラメチルスズおよびＰｄ（ＰＰｈ）３と還流ＤＭＥ中で静かに反応させ、３−メチル１−オキシド５５を得た（スキーム１３）。同様に、１９をテトラエチルスズと反応させ、３−エチル１−オキシド５６を得、ビニルトリブチルスズと反応させ、３−ビニル１−オキシド５９を得、アリルトリブチルスズと反応させ、３−アリル１−オキシド６０を得た。塩化物１９をフェニルボロン酸と４−メトキシフェニルボロン酸とスズキ（Ｓｕｚｕｋｉ）反応させ、３−アリール誘導体類５７および５８をそれぞれ得た。
【化２８】
2005047806.tif 000032
【０１５８】
試薬類；
ａ）Ｒ４Ｓｎ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ；
ｂ）ＮＢｕ３ＳｎＲ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ；
ｃ）ＲＢ（ＯＨ）２、Ｐｄ（ＰＰＨ３）４、ＤＭＥ。
【０１５９】
アルケン６０をＭＣＰＢＡによって酸化し、エポキサイド６２を得た（スキーム１４）。６０のオゾン分解後還元的処理によって、６１を得た。アルコール６１をＴＭＳ−ジアゾメタンおよびＨＢＦ４によって処理し、エーテル６３を得た。アルコール６１をメタンスルホニルクロライドによって処理しその後ジメチルアミンまたはモルホリンによって処理し、それぞれ、１−オキシド類６４および６５を得た。
【化２９】
2005047806.tif 000033
【０１６０】
試薬類：
ａ）ＭＣＰＢＡ、ＤＣＭ；
ｂ）Ｏ３、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ；その後、ＮａＢＨ４；
ｃ）ＴＭＳＣＨ２Ｎ２、ＨＢＦ４、ＤＣＭ；
ｄ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；その後、ＨＮＭｅ２・ＨＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＴＨＦ；
ｅ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；その後、モルホリン、ＴＨＦ。
【０１６１】
アルケン６０のヒドロホウ素化および酸化によってアルコール６６を得て、それを、ＴＭＳ−ジアゾメタンおよびＨＢＦ４によってメチル化して、エーテル６７を得た（スキーム１５）。アルコール６６をメタンスルホニルクロライドで処理し、２級アミン類により置換させ、１−オキシド類６８−７０を得た。
【化３０】
2005047806.tif 000034
【０１６２】
試薬類：
ａ）９−ＢＢＮ、ＴＨＦ；その後、３０％Ｈ２Ｏ２、ＮａＯＨ；
ｂ）ＴＭＳＣＨ２Ｎ２、ＨＢＦ４、ＤＣＭ；
ｃ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；その後、ＨＮＭｅ２、ＤＭＦ；
ｄ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；その後、ピペリジン、ＤＭＦ；
ｅ）ＭｓＣｌ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ；その後、モルホリン、ＤＭＦ。
【０１６３】
塩化物１９をナトリウムメトキシドと反応させ、エーテル７１を得（スキーム１６）、ナトリウム２−メトキシエトキシドと同様に反応させ、エーテル７２を得た。
【化３１】
2005047806.tif 000035
【０１６４】
試薬類；
ａ）Ｎａ、ＭｅＯＨ；
ｂ）Ｎａ、ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ。
【０１６５】
トリフルオロ酢酸中アミン３ｒのジアゾ化および中間体フェノールの塩素化により塩化物７３を得た（スキーム１７）。塩化物７３を種々のアミン類によって求核的に置換させ、１−オキシド類７４−７８を得た。
【化３２】
2005047806.tif 000036
【０１６６】
試薬類；
ａ）ＮａＮＯ２、ＴＦＡ；その後ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ；
ｂ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＤＭＥ；
ｃ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＯＭｅ、ＤＭＥ；
ｄ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＤＭＥ；
ｅ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−ピペリジン、ＤＭＥ；
ｆ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−２，６−ジメチルピペリジン、ＤＭＥ。
【０１６７】
塩化物７３をテトラエチルスズおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４により静かに反応させ、１−オキシド７９を得、アリルトリブチルスズを同様の条件下で反応させ、１−オキシド８０を得た（スキーム１８）。８０を還元的作用によってオゾン分解し、アルコール８１を得、それをＴＭＳ−ジアゾメタンおよびＨＢＦ４によってメチル化して、エーテル８２を得た。
【化３３】
2005047806.tif 000037
【０１６８】
試薬類；
ａ）Ｅｔ４Ｓｎ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ；
ｂ）ｎＢｕ３Ｓｎアリル、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＥ；
ｃ）Ｏ３、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ，ＮａＢＨ４；
ｄ）ＴＭＳＣＨ２Ｎ２、ＨＢＦ４、ＤＣＭ。
【０１６９】
トリフルオロ酢酸中アミン３ｑをジアゾ化しさらに中間体フェノールを塩素化して、塩化物８３を得た（スキーム１９）。塩化物８３を種々のアミン類によって求核的に置換させ、１−オキシド類８４−８６を得た。
【化３４】
2005047806.tif 000038
【０１７０】
試薬類；
ａ）ＮａＮＯ２、ＴＦＡ；その後ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ；
ｂ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＤＭＥ；
ｃ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−ピペリジン、ＤＭＥ；
ｄ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−モルホリン、ＤＭＥ。
【０１７１】
アミン３ｊをジアゾ化しさらに中間体フェノールを塩素化して、塩化物８７を得た（スキーム２０）。塩化物８７を種々のアミン類によって求核的に置換させ、１−オキシド類８８−９０を得た。
【化３５】
2005047806.tif 000039
【０１７２】
試薬類；
ａ）ＮａＮＯ２、ＨＣｌ水溶液；その後ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ；
ｂ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＤＭＥ；
ｃ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−ピペリジン、ＤＭＥ；
ｄ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−モルホリン、ＤＭＥ。
【０１７３】
アミン３ｉをジアゾ化しさらに中間体フェノールを塩素化して、塩化物９１を得た（スキーム２１）。塩化物９１を種々のアミン類によって求核的に置換させ、１−オキシド類９２−９４を得た。
【化３６】
2005047806.tif 000040
【０１７４】
試薬類；
ａ）ＮａＮＯ２、ＨＣｌ水溶液；その後ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ；
ｂ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＤＭＥ；
ｃ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−ピペリジン、ＤＭＥ；
ｄ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ−モルホリン、ＤＭＥ。
【０１７５】
アミン１４をジアゾ化しさらに中間体フェノールを塩素化して、塩化物９６を得た（スキーム２２）。塩化物９６をテトラエチルスズおよびＰｄ（ＰＰｈ３）４とＤＭＦ中で静かに反応させ、１−オキシド９７を得た。
【化３７】
2005047806.tif 000041
【０１７６】
試薬類；
ａ）ＮａＮＯ２、ＨＣｌ水溶液；その後ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ；
ｂ）Ｅｔ４Ｓｎ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＦ。
【０１７７】
同様に、アミン１７のジアゾ化と中間体フェノールの塩素化により、塩化物９８を得た（スキーム２３）。塩化物９８をテトラエチルスズおよびＤＭＦ中Ｐｄ（ＰＰｈ３）４と静かに反応させ、１−オキシド９９を得た。
【化３８】
2005047806.tif 000042
【０１７８】
試薬類；
ａ）ＮａＮＯ２、ＨＣｌ水溶液；その後ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ；
ｂ）Ｅｔ４Ｓｎ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、ＤＭＦ。
【０１７９】
アミン３ｂのジアゾ化と中間体フェノールの塩素化により、塩化物１００を得た（スキーム２４）。アミン類で求核的に置換させ、１−オキシド類１０１および１０２を得た。
【化３９】
2005047806.tif 000043
【０１８０】
試薬類；
ａ）ＮａＮＯ２、ＴＦＡ；その後ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ；
ｂ）ＮＨＭｅ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２、ＤＭＥ；
ｃ）ＮＨ２（ＣＨ２）２Ｎ−ピペリジン、ＤＭＥ。
【０１８１】
ニトロアニリン１０３をシアナミドと反応させ、中間体グアニジンを塩基性条件下で縮合させ、さらに、ジアゾ化と塩素化を行い、塩化物１０４を得た（スキーム２５）。１０４をアミン類で置換させ、１−オキシド類１０５と１０６を得た。
【化４０】
2005047806.tif 000044
【０１８２】
試薬類；
ａ）ＮＨ２ＣＮ、ＨＣｌ；その後ＮａＯＨ；
ｂ）ＮａＮＯ２、ＴＦＡ；その後、ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ；
ｃ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｅｔ）ＣＯ２ｔＢｕ、ＤＭＥ；
ｄ）ＮＨＭｅ（ＣＨ２）２ＮＭｅ２，ＤＭＥ。
【０１８３】
ニトロアニリン１０７をシアナミドと反応させ、中間体グアニジンを塩基性条件下で縮合させ、さらに、ジアゾ化と塩素化を行い、塩化物１０８を得た（スキーム２６）。１０８をアミン類で置換させ、１−オキシド類１０９と１１０を得た。
【化４１】
2005047806.tif 000045
【０１８４】
試薬類：
ａ）ＮＨ２ＣＮ、ＨＣｌ；その後ＮａＯＨ；
ｂ）ＮａＮＯ２、ＴＦＡ；その後ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ；
ｃ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＤＭＥ；
ｄ）ＮＨＭｅ（ＣＨ２）２Ｎピペリジン、ＤＭＥ。
【０１８５】
ニトロアニリン１１１をシアナミドと反応させ、中間体グアニジンを塩基性条件下で縮合させ、アミン１１２を得た（スキーム２７）。１１２のジアゾ化および塩素化により塩化物１１３を得た。１１３をＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンによって置換させ、１−オキシド１１４を得た。
【化４２】
2005047806.tif 000046
【０１８６】
試薬類：
ａ）ＮＨ２ＣＮ、ＨＣｌ；その後ＮａＯＨ；
ｂ）ＮａＮＯ２、ＴＦＡ；その後ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ；
ｃ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＤＭＥ；
ニトロアニリン１１５をシアナミドと反応させ、中間体グアニジンを塩基性条件下で縮合させ、アミン１１６を得た（スキーム２８）。１１６のジアゾ化および塩素化により塩化物１１７を得た。１１７をジメチルエチレンジアミンによって置換させ、１−オキシド１１８を得、１１７を２−（１−ピペリジニル）エチルアミンと反応させ、１―オキシド１１９を得た。
【化４３】
2005047806.tif 000047
【０１８７】
試薬類：
ａ）ＮＨ２ＣＮ、ＨＣｌ；その後ＮａＯＨ；
ｂ）ＮａＮＯ２、ＴＦＡ；その後ＰＯＣｌ３、ＤＭＦ；
ｃ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２、ＤＭＥ；
ｄ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎピペリジン、ＤＭＥ。
【０１８８】
１２０のイミダゾリドを、ＤＭＦ中ＣＤＩを用いて形成させ、アミン３６に結合させ、１−オキシド１２１を得た（スキーム２９）。
【化４４】
2005047806.tif 000048
【０１８９】
試薬類：
ａ）１２０、ＣＤＩ、ＤＭＦ；その後、３６。
【０１９０】
塩化物１２２をメトキシエチルアミンと反応させ、１−オキシド１２３を得た（スキーム３０）。
【化４５】
2005047806.tif 000049
【０１９１】
試薬類：
ａ）ＭｅＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、ＤＭＥ。
【０１９２】
アミン３を、ＤＭＦ中亜硝酸イソアミルによって脱アミノ化し、１−オキシド１２４を得た（スキーム３１）。アミン３をエタノール水溶液中で亜ジチオン酸ナトリウムによって還元させ、ベンゾトリアジン１２５を得て、それを、ＭＣＰＢＡによって１−オキシド３、２−オキシド１２６および４−オキシド１２７に酸化した。
【化４６】
2005047806.tif 000050
【０１９３】
試薬類
ａ）亜硝酸イソアミル、ＤＭＦ；
ｂ）Ｎａ２Ｓ２Ｏ４，７０％ＥｔＯＨ；
ｃ）ＭＣＰＢＡ、ＤＣＭ。
【０１９４】
塩化物１９をジアミン１２８と反応させ、ビス−１−オキシド１２９を得た（スキーム３２）。
【化４７】
2005047806.tif 000051
【０１９５】
試薬類
ａ）１９＋１２８、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ。
【０１９６】
塩化物１９をＮ−メチルエチレンジアミンと反応させ、１−オキシド１３０を得た（スキーム３３）。
【化４８】
2005047806.tif 000052
【０１９７】
試薬類：
ａ）ＮＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＭｅ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＣＭ。
【０１９８】
本発明化合物の実施例
以下の実施例は、本発明およびそれらの詳細な調製方法を代表するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されるとみなされるべきではない。
【０１９９】
ニュージーランド、ダニーディンのオタゴ大学の微量化学研究所で分析を行った。融点を電熱２３００融点装置で決定した。ＮＭＲスペクトルは、１Ｈスペクトルについては４００ＭＨｚで、１３Ｃスペクトルについては１００ＭＨｚで、ブルカー(Bruker)ＡＭ−４００分光計で得た。スペクトルを特にことわりのない限り、ＣＤＣｌ３中でＭｅ４Ｓｉを参照して得た。化学シフトおよび結合定数を、それぞれｐｐｍおよびＨｚで記録した。帰属をＣＯＳＹ、ＨＳＱＣおよびＨＭＢＣ二次元実験を用いて決定した。質量スペクトルを、見掛けの分解能１０００で、７０ｅＶのイオン化ポテンシャルを用いて、ＶＧ−７０ＳＥ質量分析計で決定した。高分解能スペクトルを、３０００、５０００または１００００の見掛けの分解能で適切として得た。スペクトルをすべて、特にことわりのない限り、ＰＦＫを参照として用いて、電子衝撃（ＥＩ）として得た。有機溶媒中の溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒をロータリーエバポレーターで減圧下蒸発させた。薄層クロマトグラフィーを、アルミニウムで支持されたシリカゲル板（メルク６０Ｆ２５４）上で、ＵＶ光（２５４ｎｍ）またはＩ２に晒すことにより成分を視覚化して行った。カラムクロマトグラフィーを、シリカゲル（メルク２３０〜４００メッシュ）上で行った。生物試験に指定された化合物をすべて、フィリップスＰＵ４１００液体クロマトグラフ、フェノメネックスボンドクローン(Phenomenex BondClone)１０−Ｃ１８ステンレス鋼カラム（内径３００ｍｍ×３．９ｍｍ）およびフィリップスＰＵ４１２０ダイオード配列検出器を用いる逆相ＨＰＬＣにより、９９％を超える純度で分析した。クロマトグラムを、水相（１：１：１：９７の比の１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、０．７５Ｍヘプタンスルホン酸、０．５Ｍリン酸ジブチルアンモニウムおよび逆浸透水(MilliQ water)）と有機相（８０％ＭｅＯＨ／逆浸透水）との種々の勾配を用いて行った。ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＤＭＥはジメトキシエタンを意味し、ＤＭＦは無水ジメチルホルムアミドを意味し、エーテルはジエチルエーテルを意味し、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルを意味し、ＥｔＯＨはエタノールを意味し、ＭｅＯＨはメタノールを意味し、pet. Etherは沸騰範囲４０〜６０°Cの石油エーテルを意味し、ＴＨＦはナトリウムベンゾフェノンケチルで乾燥させたテトラヒドロフランを意味する。溶媒をすべて新しく蒸留した。
【０２００】
実施例１
方法Ａ：２−ニトロアニリン類（１）とシアナミドとの縮合。２−ニトロアニリン（１）（４．３ｍｍｏｌ）とシアナミド（２２ｍｍｏｌ）を共に１００°Cで融解し、約５０°Cまで冷却し、濃ＨＣｌ（５ｍｌ）を注意深く加えた。この混合物を、発熱がおさまるまで撹拌し、次いで１００°Cで２時間撹拌した。必要に応じて、シアナミド（２２ｍｍｏｌ）をさらに加え、この混合物を１００°Cで４時間撹拌した。この混合物を２０°Cまで冷却し、７．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液（約５０ｍｌ）で強塩基性にし、この混合物を１００°Cで１時間加熱し、次いで２０°Cまで冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈した。沈殿を濾過し、水（２×１０ｍｌ）、エーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。必要に応じて、固体をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配（２〜５％）で溶出して、相当する１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３）を得た。
【０２０１】
実施例２
方法Ｂ：２−ニトロハロベンゼン類（２）とグアニジンとの縮合。グアニジン塩酸塩（１０４ｍｍｏｌ）を、ＫＯｔＢｕ（１０４ｍｍｏｌ）の撹拌された無水ＥｔＯＨ（８０ｍｌ）溶液に加え、この混合物を２０°Cで１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を、２−ニトロハロベンゼン（２）（２６ｍｍｏｌ）の撹拌された無水ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液にゆっくり加えた。この混合物を還流温度で７２時間加熱し、次いで冷却し、濃ＨＣｌで酸性にし、溶媒を蒸発させた。残渣を０．５Ｍ  ＨＣｌに懸濁させ、沈殿を濾過した。水性フラクションをＣＨＣｌ３で洗浄し、アンモニア水で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を１０％ＮａＯＨ水溶液に懸濁させ、１００°Cで２時間加熱した。沈殿を濾過し、水（２×１０ｍｌ）、エーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。必要に応じて、固体をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配（２〜５％）で溶出して、相当する１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３）を得た。
【０２０２】
実施例３
８−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ａ）。３−メトキシ−２−ニトロアニリン（１ａ）(Shigyo et. al., Chem. Pharm. Bull. 1993, 41, 1573)を用いる方法Ａにより、３ａ（５１％）を黄色粉末として得た。mp (H2O) 235-239 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.62 (dd, J = 8.3, 8.0 Hz, 1 H, H-6), 7.15 (br s, 2 H, NH2), 7.02 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, H-7), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, H-5), 3.83 (s, 3 H, OCH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ160.0, 153.3, 151.4, 135.4, 122.6, 117.0, 105.1, 56.4; 分析。C8H8N4O2に対する計算値: C, 50.0; H, 4.2; N, 29.2; 実測値：C, 50.3; H, 4.1; N, 29.2%。
【０２０３】
実施例４
８−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｂ）。３−メチル−２−ニトロアニリン（１ｂ）を用いる方法Ａにより、３ｂ（１００％）を黄色粉末として得た。mp (DMF) 265 °C (分解); 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.59 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1 H, H-6), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, H-5), 7.18 (s, 2 H, NH2), 7.10 (dd, J = 7.2, 0.8 Hz, 1 H, H-7), 2.79 (s, 3 H, CH3); 分析。C8H8N4Oに対する計算値: C, 54.5; H, 4.6; N, 31.8; 実測値：C, 54.6; H, 4.7; N, 31.9%。
【０２０４】
実施例５
８−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｃ）。２，６−ジフルオロアニリン（２ｃ）を用いる方法Ｂにより、３ｃ（４９％）を黄色粉末として得た。mp (DCM/石油エーテル) 270-278 °C (分解) [文献値 (Suzuki & Kawakami, Synthesis 1977, 855) mp 271 °C (分解)]; 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.69 (ddd, J = 10.9, 8.3, 5.2 Hz, 1 H, H-6), 7.45 (br s, 2 H, NH2), 7.31 (dd, J = 9.6, 1.0 Hz, 1 H, H-5), 7.09 (ddd, J = 12.0, 8.0, 1.0 Hz, 1 H, H-7); 13C NMR [(CD3)2SO] δ160.2 (d, J = 5.3 Hz), 153.5 (d, J = 264.3 Hz), 151.1 (d, J = 3.2 Hz), 135.2 (d, J = 4.4 Hz), 121.7 (d, J = 4.5 Hz), 121.1, 110.0 (d, J = 20.8 Hz); HRMS (EI+) C7H5FN4Oに対する計算値(M+) m/z 180.0360, 実測値：180.0441。
【０２０５】
実施例６
８−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｄ）。３−クロロ−２−ニトロアニリン（１ｄ）を用いる方法Ａにより、３ｄ（３０％）を黄色粉末として得た。mp (DMF) 280-290 °C (分解); 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.63 (dd, J = 8.4, 7.8 Hz, 1 H, H-6), 7.45 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1 H, H-7), 7.42 (br s, 2 H, NH2), 7.36 (dd, J = 7.6, 1.1 Hz, 1 H, H-5); HRMS (EI) C7H5N4O35Clに対する計算値(M+) m/z 196.0152, 実測値：196.0152; C7H5N4O37Clに対する計算値(M+) m/z 198.0122, 実測値：198.0124。
【０２０６】
実施例７
８−トリフルオロメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｅ）。３−トリフルオロメチル−２−ニトロアニリン（１ｅ）を用いる方法Ａにより、３ｅ（１４％）を黄色粉末として得た。mp (DCM/石油エーテル) 280-286 °C (分解); 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.78-7.87 (m, 3 H, H-5, H-6, H-7), 7.55 (br s, 2 H, NH2); 分析。C8H5F3N4Oに対する計算値: C, 41.8; H, 2.2; N, 24.3; F, 24.8; C, 41.6; 実測値：H, 2.1; N, 24.3; F, 24.9%。
【０２０７】
実施例８
８−（メチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｆ）
３−（メチルスルファニル）−２−ニトロアニリン（１ｆ）。ＬｉＳＭｅ（１．１９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）溶液を、３−クロロ−２−ニトロアニリン（１ｄ）（３．１７ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＦ（８０ｍｌ）溶液に２０°Cで滴下し、この混合物を２時間撹拌した。この混合物を水（３００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機フラクションを水（２×１００ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出し、（ｉ）原料（０．５１ｇ、１６％）および（ｉｉ）スルフィド（１ｆ）（２．３６ｇ、７０％）を赤色結晶として得た。mp (EtOAc/石油エーテル) 70-72 °C; 1H NMRδ7.21 (t, J = 8.2 Hz, 1 H, H-5), 6.55 (d, J = 8.2 Hz, 2 H, H-4, H-6), 5.92 (br s, 2 H, NH2), 2.42 (s, 3 H, SCH3); 13C NMRδ146.0, 141.6, 133.3, 131.0, 113.9 (2), 17.0; 分析。C7H8N2O2Sに対する計算値: C, 45.6; H, 4.4; N, 15.2; 実測値：C, 45.8; H, 4.4; N, 15.1%。
【０２０８】
８−（メチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｆ）。１ｆを用いる方法Ａにより、３ｆ（６８％）を黄色粉末として得た。mp (H2O) 271-275 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.63 (dd, J = 8.3, 8.0 Hz, 1 H, H-6), 7.28 (s, 2 H, NH2), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, H-5), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, H-7), 2.39 (s, 3 H, SCH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ159.9, 151.1, 137.1, 134.7, 127.9, 120.1, 118.7, 15.7; 分析。 C8H8N4O Sに対する計算値: C, 46.1; H, 3.9; N, 26.9; 実測値：C, 45.9; H, 3.9; N, 26.7%。
【０２０９】
実施例９
８−（ブチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｇ）
３−（ブチルスルファニル）−２−ニトロアニリン（１ｇ）。ＬｉＳＢｕ（１．３９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を、３−クロロ−２−ニトロアニリン（１ｄ）（２．０８ｇ、１２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に２０°Cで滴下し、この混合物を２時間撹拌した。この混合物を水（３００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機フラクションを水（２×１００ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出し、スルフィド１ｇ（２．４７ｇ、９１％）を赤色油状物として得た。1H NMRδ7.17 (dd, J = 8.2, 8.0 Hz, 1 H, H-5), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 1 H, H-4), 6.54 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1 H, H-6), 5.74 (br s, 2 H, NH2), 2.87 (t, J = 7.4 Hz, 2 H, CH2S), 1.64-1.72 (m, 2 H, CH2), 1.45-1.53 (m, 2 H, CH2), 0.95 (s, 3 H, CH3); 13C NMRδ145.3, 140.1, 133.0, 132.4, 115.0, 113.9, 33.0, 29.8, 22.2, 13.6; MS (EI) m/z 226 (M+, 35%), 106 (100); HRMS (EI) C10H14N2O2Sに対する計算値(M+) m/z 226.0776, 実測値：226.0773。
【０２１０】
８−（ブチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｇ）。１ｇを用いる方法Ａにより、４ｉ（２６％）を赤褐色固体として得た。mp (MeOH/CHCl3) 233-236 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.61 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1 H, H-6), 7.27 (s, 2 H, NH2), 7.16 (dd, J = 8.2, 0.8 Hz, 1 H, H-5), 7.04 (dd, J = 7.4, 0.8 Hz, 1 H, H-7), 2.86 (t, J = 7.3 Hz, 2 H, CH2S), 1.62-1.70 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.52 (m, 2 H, CH2), 0.93 (s, 3 H, CH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ159.8, 151.1, 136.4, 134.7, 128.0, 120.1, 119.1, 31.0, 28.8, 21.7, 13.5; 分析。 C11H14N4OSに対する計算値: C, 52.8; H, 5.6; N, 22.4; 実測値：C, 52.7; H, 5.6; N, 22.6%。
【０２１１】
実施例１０
３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−７−オール１−オキシド（３ｈ）。４−アミノ−３−ニトロフェノール（１ｈ）を用いる方法Ａにより、３ｈ（９７％）を黄色粉末として得た。mp ＞ 300 °C [文献値 (Friebe et. al., 米国特許5,856,325, Jan 5, 1999) mp (HOAc) ＞270 °C]; 1H NMR [(CD3)2SO] δ  10.37 (br s, 1 H, OH), 7.48 (dd, J = 7.7, 2.6 Hz, 1 H, H-6), 7.40-7.37 (m, 2 H, H-5, H-8), 6.96 (br s, 2 H, NH2)。
【０２１２】
実施例１１
３−アミノ−１，２，４−ベンゾトリアジン−７−オール１−オキシド（３ｈ）。４−ヒドロキシ−２−ニトロアニリン（１ｉ）を用いる方法Ａにより、３ｉ（９３％）を黄色粉末として得た。mp (HOAc) 269-271 °C [文献値(Mason & Tennant, J. Chem. Soc. (B) 1970, 911) mp (HOAc) 271 °C]; 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.48-7.53 (m, 3 H, H-5, H-6, H-8), 7.10 (br s, 2 H, NH2), 3.88 (s, 3 H, OCH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ159.3, 156.3, 144.9, 129.7, 128.3, 127.3, 97.9, 55.8。
【０２１３】
実施例12
７−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｊ）。４−メチル−２−ニトロアニリン（１ｊ）を用いる方法Ａにより、３ｊ（７４％）を黄色粉末として得た。mp (DMF) 270 °C (分解) [文献値(Pazdera & Potacek, Chem. Papers 1988, 42, 527) mp (メチルセロソルブ) 282 °C]; 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.94 (s, 1 H, H-8); 7.64 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1 H, H-6), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1 H,  H-5), 7.21 (s, 2 H, NH2), 2.42 (s, 3 H, CH3); 分析。 C8H8N4Oに対する計算値: C, 54.5; H, 4.6; N, 31.8; 実測値：C, 54.8; H, 4.5; N, 31.9%。
【０２１４】
実施例1３
７−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｋ）。４−フルオロ−２−ニトロアニリン（１ｋ）を用いる方法Ａにより、３ｋ（７８％）を黄色粉末として得た。mp (DMF) 280-290 °C (分解) [文献値(Suzuki & Kawakami, Synthesis 1977, 855) mp 290 °C (分解)]; 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.89 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1 H, H-8), 7.76 (ddd, J = 9.3, 8.8, 2.9 Hz, 1 H, H-6), 7.62 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1 H, H-5), 7.35 (br s, 2 H, NH2); 分析。 C7H5FN4Oに対する計算値: C, 46.7; H, 2.8; N, 31.1; F, 10.6; C, 実測値：46.7; H, 2.7; N, 31.1; F, 10.7%。
【０２１５】
実施例1４
７−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｌ）。４−クロロ−２−ニトロアニリン（１ｌ）を用いる方法Ａにより、３ｌ（３９％）を黄色粉末として得た。mp (DCM/石油エーテル) 309 °C (分解) [文献値(Pazdera & Potacek, Chem. Papers 1988, 42, 527) mp (HOAc) 306-308 °C]; 1H NMR [(CD3)2SO] δ8.14 (d, J = 1.7 Hz, 1 H, H-8), 7.80 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1 H, H-6), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, H-5), 7.48 (br s, 2 H, NH2)。
【０２１６】
実施例1５
７−トリフルオロメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｍ）。１−クロロ−２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２ｍ）を用いる方法Ｂにより、３ｍ（３０％）を黄色粉末として得た。mp (DCM/石油エーテル) 290 °C (分解) [文献値(Suzuki & Kawakami, Synthesis 1977, 855) mp (アセトン／トルエン) 301-302 °C]; 1H NMR [(CD3)2SO] δ8.38 (br s, 1 H, H-8), 8.01 (dd, J = 8.9, 2.0 Hz, 1 H, H-6), 7.72 (br s, 2 H, NH2), 7.68 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-5); 13C NMR [(CD3)2SO] δ161.1, 150.6, 130.7 (J = 2.9 Hz), 129.3, 127.5, 123.4 (q, J = 272.0 Hz), 123.6 (q, J = 32.1 Hz), 118.0 (q, J = 10.9 Hz)。
【０２１７】
実施例１６
７−（メチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｎ）
４−（メチルスルファニル）−２−ニトロアニリン（１ｎ）および６−（メチルスルファニル）−２−ニトロアニリン（１ａｄ）。Ｏ−（３−ニトロフェニル）ジメチルチオカルバメート(Newman & Karnes, J. Org. Chem. 1966, 31, 3980)（４）（１４．０５ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を２３５〜２４０°Cで窒素下で加熱し、２０°Cまで冷却して、粗Ｓ−（３−ニトロフェニル）ジメチルチオカルバメート（５）を得た。（５）をＫＯＨ溶液（７．５Ｍ、４１０ｍＬ、３．１ｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２００ｍｌ）と共に還流温度で２時間加熱した。この混合物を２０°Cまで冷却し、Ｍｅ２ＳＯ４（５９ｍＬ、０．６２ｍｏｌ）を滴下し、この混合物を２０°Cで１６時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）とに分配し、有機フラクションを水（３×１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、１−（メチルスルファニル）−３−ニトロベンゼン（６）（９．６ｇ、９１％）を柔軟な固体として得た。1H NMRδ8.05 (dd, J = 2.0, 1.9 Hz, 1 H, H-2), 7.96 (dd, J = 8.2, 2.0, 0.9 Hz, 1 H, H-4), 7.53 (ddd, J = 7.9, 1.9, 1.0 Hz, 1 H, H-6), 7.43 (dd, J = 8.2, 7.9 Hz, 1 H, H-5), 2.56 (s, 3 H, SCH3); 13C NMRδ148.6, 141.6, 131.9, 129.4, 120.3, 119.6, 15.4。
【０２１８】
ＮＨ２ＯＭｅ・・ＨＣｌ（２．８３ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）およびニトロベンゼン６（４．７９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）溶液を、ＫＯｔＢｕ（１３．０ｇ、１１６．６ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（０．２８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）ののＤＭＦ（５０ｍｌ）中の撹拌された混合物に５°Cで滴下した。この混合物を２０°Cで３時間撹
拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）で反応を止めた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、（ｉ）６−（メチルスルファニル）−２−ニトロアニリン（１ａｄ）（２．１１ｇ、４０％）
を赤色油状物として、1H NMRδ8.11 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1 H, H-3), 7.66 (dd, J =
7.4, 1.5 Hz, 1 H, H-5), 6.92 (br s, 2 H, NH2), 6.66 (dd, J = 8.7, 7.4 Hz, 1 H, H
-4), 2.38 (s, 3 H, SCH3); 13C NMRδ145.0, 140.7, 132.5, 126.6, 124.5, 115.9, 18.
2; MS (EI) m/z 184 (100, M+), 169 (10), 150 (30); HRMS C7H8N2O2Sに対する計算値(M
+) m/z 184.0307, 実測値：184.0304; （ｉｉ）４−（メチルスルファニル）−２−ニト
ロアニリン（１ｎ） （０．８ｇ、１５％）を赤色油状物として、1H NMRδ8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, H-3), 7.34 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1 H, H-5), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1
H, H-6), 6.05 (br s, 2 H, NH2), 2.46 (s, 3 H, SCH3); 13C NMR δ143.1, 136.8, 132.2, 125.8, 125.1, 119.5, 18.0得た。
【０２１９】
７−（メチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｎ）。１ｎを用いる方法Ａにより、３ｎ（５６％）を赤色固体として得た。mp (MeOH/CHCl3) 245-247 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.79 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, H-8), 7.67 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1 H, H-6), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-5), 7.28 (s, 2 H, NH2), 2.58 (s, 3 H, SCH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ159.9, 147.0, 135.7, 134.6, 130.1, 126.5, 113.4, 14.6; 分析。C8H8N4OSに対する計算値: C, 46.1; H, 3.9; N, 26.9; 実測値：C, 46.1; H, 3.8; N, 26.6%。
【０２２０】
実施例１７
７−（ブチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｏ）
４−（ブチルスルファニル）−２−ニトロアニリン（１ｏ）および６−（ブチルスルファニル）−２−ニトロアニリン（９）。粗製５（７．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（７．５Ｍ、４１ｍｌ、３１０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍｌ）中の混合物を還流温度で２時間加熱した。この混合物を５°Cまで冷却し、ｐＨを濃ＨＣｌで２に調節した。沈殿を集め、水（２０ｍｌ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＦ（１００ｍｌ）に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（５．１５ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０°Cで３０分間撹拌した。ｎ−ブチルブロミド（４．０ｍｌ、３７．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を８０°Cで１６時間撹拌した。この混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）と水（３００ｍｌ）とに分配し、有機フラクションを水（２×１００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、３−（ブチルスルファニル）ニトロベンゼン（７）（５．５３ｇ、８４％）を黄色油状物として得た。1H NMRδ8.10 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1 H, H-2), 7.97 (ddd, J = 8.1, 2.0, 0.9 Hz, 1 H, H-4), 7.57 (ddd, J = 8.1, 2.0, 0.9 Hz, 1 H, H-6), 7.42 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1 H, H-5), 3.01 (dd, J = 7.4, 7.3 Hz, 2 H, CH2S), 1.64-1.71 (m, 2 H, CH2), 1.43-1.53 (m, 2 H, CH2), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3); 13C NMRδ148.6, 140.5, 133.5, 129.4, 121.9, 120.1, 32.6, 30.7, 21.9, 13.6; MS (EI) m/z 211 (M+, 60%), 155 (100); HRMS (EI) C10H13NO2Sに対する計算値(M+) m/z 211.0667, 実測値：211.0661。
【０２２１】
ＮＨ２ＯＭｅ・ＨＣｌ（２．６１ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）および７（５．５ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍｌ）溶液を、ＫＯｔＢｕ（１２．０ｇ、１０６．７ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ（０．２６ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の撹拌された混合物に５°Cで滴下した。この混合物を２０°Cで６時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍｌ）で反応を止めた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、（ｉ）６−（ブチルスルファニル）−２−ニトロアニリン（９）（２．３４ｇ、４０％）を赤色油状物として、1H NMRδ8.12 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1 H, H-3), 7.66 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1 H, H-5), 7.00 (br s, 2 H, NH2), 6.64 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 1 H, H-4), 2.75 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, 2 H, CH2S), 1.51-1.58 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.46 (m, 2 H, CH2), 0.90 (dd, 7.4, 7.2 Hz, 3 H, CH3); 13C NMRδ145.8, 142.5, 132.5, 127.0, 122.7, 115.6, 35.0, 31.6, 21.7, 13.6; MS (EI) m/z 226 (M+,100%), 209 (15), 192 (25); HRMS (EI) C10H14N2O2Sに対する計算値(M+) m/z 226.0776, 実測値：226.0770;（ｉｉ）4−（ブチルスルファニル）−２−ニトロアニリン（１ｏ）（１．１２ｇ、１９％）を赤色油状物として、1H NMRδ8.16 (d, J = 2.2 Hz, 1 H, H-3), 7.39 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1 H, H-5), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-6), 6.06 (br s, 2 H, NH2), 2.83 (dd, J = 7.3, 7.2 Hz, 2 H, CH2S), 1.56-1.62 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.48 (m, 2 H, CH2), 0.91 (dd, J = 7.4, 7.3 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ143.5, 139.1, 132.2, 128.3, 123.9, 119.3, 35.3, 31.2, 21.8, 13.6; MS (EI) m/z 226 (M+, 100%), 170 (80); HRMS (EI) C10H14N2O2Sに対する計算値(M+) m/z 226.0776, 実測値：226.0772;および（ｉｉｉ）２−（ブチルスルファニル）−４−ニトロアニリン（８）（０．７６ｇ、１３％）を赤色油状物として、1H NMRδ8.16 (d, J = 2.6 Hz, 1 H, H-3), 8.00 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1 H, H-5), 6.68 (d, J = 9.1 Hz, 1 H, H-6), 5.07 (br s, 2 H, NH2), 2.79 (dd, J = 7.2, 6.6 Hz, 2 H, CH2S), 1.52-1.60 (m, 2 H, CH2), 1.38-1.47 (m, 2 H CH2), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR δ153.5, 138.7, 131.4, 125.7, 118.1, 113.0, 34.7, 31.5, 21.7, 13.6得た。
【０２２２】
７−（ブチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｏ）。１ｏを用いる方法Ａにより、３ｏ（６８％）を赤色固体として得た。mp (MeOH/CHCl3) 215-217 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1 H, H-8), 7.68 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1 H, H-6), 7.46 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-5), 7.07 (br s, 2 H, NH2), 3.04 (dd, J = 7.3, 7.2 Hz, 2 H, CH2S), 1.55-1.63 (m, 2 H, CH2), 1.37-1.45 (m, 2 H, CH2), 0.88 (t, J = 7.3 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ160.0, 147.3, 135.9, 133.9, 130.0, 126.4, 115.8, 31.6, 30.1, 21.2, 13.4; 分析。C11H14N4OSに対する計算値: C, 52.8; H, 5.6; N, 22.4; 実測値：C, 52.9; H, 5.8; N, 22.2%。
【０２２３】
実施例１８
７−ニトロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｐ）。１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン（２ｐ）を用いる方法Ｂにより、３ｐ（１５％）を黄色粉末として得た。mp (DMF) 269-272 °C [文献値 ( Pazdera & Potacek, Chem. Papers 1988, 42, 527-537) mp (ピリジン/EtOH) 290 °C]; 1H NMR [(CD3)2SO] δ8.82 (d, J = 2.6 Hz, 1 H, H-8), 8.44 (dd, J =  9.4, 2.6 Hz, 1 H, H-6), 8.03 (br s, 2 H, NH2), 7.64 (d, J = 9.3 Hz, 1 H, H-5)。
【０２２４】
実施例１９
６−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｑ）
５−メトキシ−２−ニトロアニリン（１ｑ）。５−メトキシ−２−ニトロ安息香酸（１０）（１０ｇ、５０．７ｍｍｏｌ）とジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（１１．５ｍｌ、５３．３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（７．４ｍｌ、５３．３ｍｍｏｌ）とのｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍｌ）中の混合物を還流温度で１６時間加熱した。この溶液を２０°Cまで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭ（３００ｍｌ）に溶解し、水（２×１００ｍｌ）、飽和ＫＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＭｅＯＨ（２５０ｍｌ）に懸濁し、濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）を加え、この混合物を２０°Cで９６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を飽和ＫＨＣＯ３水溶液（４００ｍｌ）に懸濁し、３０分間撹拌した。この懸濁液を濾過し、固体を水（２０ｍｌ）で洗浄し、減圧下８０°Cで乾燥させた。この固体をクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（２０〜３０％）で溶出して、１ｑ（８．２６ｇ、９８％）を黄色固体として得た。mp 128-130 °C [文献値 (Seko et. al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 1437) mp 130-132 °C]; 1H NMRδ8.07 (d, J = 9.5 Hz, 1 H, H-3), 6.28 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1 H, H-4), 6.21 (br s, 2 H, NH2), 6.15 (d, J = 2.6 Hz, 1 H, H-6), 3.83 (s, 3 H, OCH3); 13C NMR d 165.4, 147.1, 128.5, 126.9, 106.7, 99.4, 55.7。
【０２２５】
６−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｑ）。５−メトキシ−２−ニトロアニリン（１ｑ）を用いる方法Ａにより、３ｑ（６３％）を黄色粉末として得た。mp (CHCl3) 265-270 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ8.04 (d, J = 9.5 Hz, 1 H, H-8), 7.24 (br s, 2 H, NH2), 6.95 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1 H, H-7), 6.86 (d, J = 2.6 Hz, 1 H, H-5), 3.91 (s, 3 H, OCH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ164.7, 160.7, 151.3, 125.0, 121.5, 117.0, 103.8, 56.0; MS (EI+) m/z 192 (M+, 100%), 176 (5); HRMS (EI) C8H8N4O2に対する計算値(M+) m/z 192.0647, 実測値： 192.0653; 分析。C8H8N4O2に対する計算値: C, 50.0; H, 4.2; N, 29.2; 実測値：C, 50.0; H, 4.0; N, 29.0%。
【０２２６】
実施例２０
６−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｒ）。５−メチル−２−ニトロアニリン（１ｒ）を用いる方法Ａにより、３ｒ（８７％）を黄色粉末として得た。mp (DMF) 263 °C (分解) [文献値 (Friebe et. al., 米国特許5,856,325, Jan 1999) mp (HOAc) 284-286 °C]; 1H NMR [(CD3)2SO] δ8.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, H-8), 7.33 (s, 1 H, H-5), 7.27 (br s, 2 H, NH2), 7.18 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H, H-7), 2.42 (s, 3 H, CH3); 分析。C8H8N4Oに対する計算値: C, 54.5; H, 4.6; N, 31.8; 実測値： C, 54.9; H, 4.6; N, 31.9%。
【０２２７】
実施例２１
６−フェニル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｓ）。４−ニトロ［１，１‘−ビフェニル］−３−アミン（１ｓ）を用いる方法Ａにより、３ｓ（５０％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH/DCM) 256-258 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-8), 7.82 (br d, J = 7.2 Hz, 2 H, H-2’, H-6’), 7.75 (d, J = 1.9 Hz, 1 H, H-5), 7.67 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 1 H, H-7), 7.47-7.50 (m, 2 H H-3’, H-5’), 7.47-7.50 (m, 1 H, H-4’), 7.38 (br s, 2 H, NH2); 13C NMR [(CD3)2SO] δ160.5, 149.1, 146.9, 138.0, 129.1 (2), 129.0, 128.9, 127.2 (2), 123.7, 122.5, 120.5; 分析。C13H10N4Oに対する計算値: C, 65.5; H, 4.2; N, 23.5; 実測値： C, 65.4; H, 4.2; N, 23.7%。
【０２２８】
実施例２２
６−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｔ）。５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１ｔ）を用いる方法Ａにより、３ｔ（６１％）を黄色粉末として得た。mp (DCM/石油エーテル) 276-280 °C [文献値 (Suzuki & Kawakami, Synthesis 1977, 855) mp 268 °C]; 1H NMR [(CD3)2SO] δ8.21 (dd, J = 9.5, 5.9 Hz, 1 H, H-8), 7.50 (br s, 2 H, NH2), 7.30 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1 H, H-5), 7.21 (ddd, J =  8.8, 7.5, 2.6 Hz, 1 H, H-7); 13C NMR [(CD3)2SO] δ164.5 (d, J = 254.6 Hz), 160.8, 150.6 (d, J = 16.1 Hz), 127.4, 123.4 (d, J = 11.1 Hz), 114.1 (d, J = 26.2 Hz), 109.5 (d, J = 23.1 Hz); 分析。C7H5FN4Oに対する計算値: C, 46.7; H, 2.8; N, 31.1; F, 10.6; 実測値： C, 46.5; H, 2.7; N, 31.3; F, 10.8%。
【０２２９】
実施例２３
６−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｕ）。５−フルオロ−２−ニトロアニリン（１ｕ）を用いる方法Ａにより、３ｕ（５３％）を黄色固体として得た。mp (DCM/石油エーテル) ＞320 °C  [文献値(Friebe et. al., 米国特許5,856,325, Jan 1999) mp (HOAc) ＞300 °C]; 1H NMR [(CD3)2SO] δ8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-8), 7.60 (d, J = 2.11 Hz, 1 H, H-5), 7.53 ( br s, 2 H, NH2), 7.33 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 1 H, H-7)。
【０２３０】
実施例２４
６−トリフルオロメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｖ）。５−トリフルオロメチル−２−ニトロアニリン（１ｖ）を用いる方法Ａにより、３ｖ（２９％）を黄色固体として得た。mp (DCM/石油エーテル) 280-284 °C (分解); 1H NMR [(CD3)2SO] δ8.31 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-8), 7.85 (br s, 1 H, H-5), 7.65 (br s, 2 H, NH2), 7.56 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 1 H, H-7); 13C NMR [(CD3)2SO] δ160.8, 148.4, 134.8 (q, J = 32.7 Hz), 131.5, 123.5 (q, J = 4.0 Hz), 123.1 (q, J = 273.1 Hz), 122.0, 119.3; 分析。C8H5F3N4Oに対する計算値: C, 41.8; H, 2.2; N, 24.3; F, 24.8; 実測値： C, 41.1; H, 2.1; N, 24.3; F, 24.6%。
【０２３１】
実施例２５
６−（メチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｗ）。５−メチルスルファニル−２−ニトロアニリン（１ｗ）(Seko et. al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 1437)を用いる方法Ａにより、３ｗ（５５％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH/CHCl3) 248-250 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, H-8), 7.30 (br s, 2 H, NH2), 7.16-7.19 (m, 2 H, H-5, H-7), 2.59 (s, 3 H, SCH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ160.7, 149.2, 149.1, 127.3, 122.9, 119.8, 118.0, 14.0; 分析。C8H8N4OSに対する計算値: C, 46.1; H, 3.9; N, 26.9; 実測値： C, 46.0; H, 3.8; N, 27.0%。
【０２３２】
実施例２６
６−（ブチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｘ）
５−（ブチルスルファニル）−２−ニトロアニリン（１ｘ）。ＬｉＳｎＢｕ（３．３４ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍｌ）溶液を、５−クロロ−２−ニトロアニリン（１ｕ）（５．０ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＦ（５０ｍｌ）溶液に２０°Cで滴下し、この混合物を２時間撹拌した。この混合物を水（３００ｍｌ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機フラクションを水（２×１００ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出し、１ｘ（６．１２ｇ、９０％）を赤色固体として得た。mp (EtOAc/石油エーテル) 91-93 °C; 1H NMR δ8.00 (d, J = 7.5 Hz, 1 H, H-3), 6.52-6.56 (m, 2 H, H-4, H-6), 6.11 (br s, 2 H, NH2), 2.96 (dd, J = 7.4, 7.3 Hz, 2 H, CH2S), 1.66-1.73 (m, 2 H, CH2), 1.44-1.53 (m, 2 H, CH2), 0.96 (s, 3 H, CH3); 13C NMR δ149.0, 144.8, 129.6, 126.4, 115.2, 113.4, 31.3, 30.6, 22.0, 13.6; 分析。C10H14N2O2Sに対する計算値: C, 53.1; H, 6.2; N, 12.4; 実測値： C, 53.2; H, 6.3; N, 12.4%.
６−（ブチルスルファニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｘ）。１ｘを用いる方法Ａにより、（ｉ）原料（１ｘ）（６０％）および（ｉｉ）３ｘ（３０％）を赤色固体として得た。mp (MeOH/CHCl3) 180-182 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.99 (d, J = 9.1 Hz, 1 H, H-8), 7.31 (br s, 2 H, NH2), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, H-5), 7.17 (dd, J = 9.1, 2.0 Hz, 1 H, H-7), 3.12 (dd, J = 7.3, 7.2 Hz, 2 H, CH2S), 1.61-1.68 (m, 2 H, CH2), 1.41-1.49 (m, 2 H, CH2), 0.92 (s, 3 H, CH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ160.6, 149.1, 147.9, 127.3, 123.4, 119.9, 118.8, 30.1, 29.9, 21.3, 13.4; 分析。C11H14N4OSに対する計算値: C, 52.8; H, 5.6; N, 22.4; 実測値： C, 52.5; H, 5.6; N, 22.5%。
【０２３３】
実施例２７
５−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｙ）。６−メトキシ−２−ニトロアニリン（１ｙ）(Seko et. al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1999, 1437)を用いる方法Ａにより、３ｙ（６６％）を黄色粉末として得た。mp (HOAc) 267 °C (dec.) [lit. (Friebe et. al., 米国特許5,856,325, Jan 1999) mp (HOAc) ＞270 °C]; 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.65-7.69 (m, 1 H, H-7), 7.39 (br s, 2 H, NH2), 7.23-7.27 (m, 2 H, H-6, H-8), 3.92 (s, 3 H, OCH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ159.7, 153.3, 141.5, 130.0, 123.9, 113.4, 110.7, 55.9; 分析。C8H8N4O2に対する計算値: C, 50.0; H, 4.2; N, 29.2; 実測値： C, 50.2; H, 4.1; N, 29.1%。
【０２３４】
実施例２８
５−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｚ）。６−メチル−２−ニトロアニリン（１ｚ）を用いる方法Ａにより、３ｚ（８９％）を黄色固体として得た。mp (DCM/石油エーテル) 253-255 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.98 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-8), 7.64 (d, J = 7.1 Hz, 1 H, H-6), 7.33 (br s, 2 H, NH2), 7.23 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1 H, H-7), 2.49 (s, 3 H, CH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ156.7, 148.0, 135.1, 134.3, 129.8, 124.0, 117.4, 16.8; 分析。C8H8N4Oに対する計算値: C, 54.5; H, 4.6; N, 31.8; 実測値：C, 54.7; H, 4.7; N, 32.1%。
【０２３５】
実施例２９
５−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ａａ）。１，２−ジクロロ−３−ニトロベンゼン（２ａａ）を用いる方法Ｂにより、３ａａ（４５％）を黄色固体として得た。mp (HOAc) 251-254 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ8.11 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1 H, H-8), 7.95 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 1 H, H-6), 7.67 (br s, 2 H, NH2), 7.29 (dd, J = 8.7, 7.6 Hz, 1 H, H-7); 13C NMR [(CD3)2SO] δ160.1, 145.7, 135.1, 131.1, 128.6, 123.6, 119.1; 分析。C7H5ClN4Oに対する計算値: C, 42.8; H, 2.6; N, 28.5; Cl, 18.0; 実測値：C, 43.0; H, 2.5; N, 28.3; Cl, 17.0%。
【０２３６】
実施例３０
５−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ａｂ）。６−フルオロ−２−ニトロアニリン（１ａｂ）を用いる方法Ａにより、３ａｂ（４３％）を黄色粉末として得た。mp (DMF) 252-256 °C [文献値 (Suzuki & Kawakami, Synthesis 1977, 855-857) mp 278 °C] 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.96 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1 H, H-8), 7.66 (ddd, J = 10.3, 7.9, 1.2 Hz, 1 H, H-6), 7.61 (br s, 2 H, NH2), 7.28 (ddd, J = 8.6, 8.0, 5.1 Hz, 1 H, H-7); 13C NMR [(CD3)2SO] δ160.1 (d, J = 5.6 Hz), 154.9 (d, J = 253.1 Hz), 139.7 (d, J = 16.1 Hz), 131.1 (d, J = 4.2 Hz), 122.8 (d, J = 7.6 Hz), 119.4 (d, J = 17.7 Hz), 115.8 (d, J = 4.4 Hz); 分析。C7H5FN4Oに対する計算値: C, 46.7; H, 2.8; N, 31.1; F, 10.6;実測値：C, 46.6; H, 2.7; N, 31.2; F, 10.3%。
【０２３７】
実施例３１
５−ニトロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ａｃ）。２，６−ジニトロフルオロベンゼン（２ａｃ）を用いる方法Ｂにより、１−オキシド３ａｃ（２７％）を黄色粉末として得た。mp (DCM/石油エーテル) 269-272 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ8.38 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1 H, H-6), 8.32 (dd, J = 7.7, 1.2 Hz, 1 H, H-8), 7.88 (br s, 2 H, NH2),δ7.39 (dd, J = 8.5, 7.7 Hz, 1 H, H-7); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 160.5, 144 2, 141.5, 130.9, 129.7, 124.2, 122.0; HRMS (EI) C7H5N5O3に対する計算値(M+) m/z 207.0392, 実測値：207.0393。
【０２３８】
実施例３２
５−メチルスルファニル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ａｄ）。６−メチルスルファニル−２−ニトロアニリン（１ａｄ）を用いる方法Ａにより、３ａｄ（７％）を黄色固体として得た。mp (MeOH/DCM) 248-252 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.85 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1 H, H-8), 7.45-7.48 (m, 3 H, H-6, NH2), 7.28 (dd, J = 8.7, 7.7 Hz, 1 H, H-7), 2.49 (s, 3 H, SCH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ159.4, 145.9, 136.8, 129.4, 127.6, 124.3, 114.6, 13.5; 分析。C8H8N4OSに対する計算値: C, 46.1; H, 3.9; N, 26.9; 実測値：C, 46.4; H, 3.8; N, 26.8%.
実施例３３
Ｎ７，Ｎ７−ジメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３，７−ジアミン１−オキシド（１１）。７−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｋ）（１１４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および４０％ジメチルアミン水溶液（５ｍｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）溶液を９０°Cで４日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア水（１０ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）とに分配させた。水性フラクションをＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜２％）で溶出して、１１（３０ｍｇ、６１％）を橙色粉末として得た。mp (DCM/ヘキサン) 231-233 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.58 (dd, J = 9.4, 2.9 Hz, 1 H, H-6), 7.45 (d, J = 9.4 Hz, 1 H, H-5), 7.02 (d, J = 2.9 Hz, 1 H, H-8), 6.97 (br s, 2 H, NH2), 3.05 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR [(CD3)2SO] δ158.3, 147.6, 130.3, 126.5, 125.6, 95.3, 40.0; 分析。C9H11N5Oに対する計算値: C, 52.7; H, 5.4; N, 34.2; 実測値：C, 52.4; H, 5.3; N, 34.2%。
【０２３９】
実施例３４
Ｎ６，Ｎ６−ジメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３，６−ジアミン１−オキシド（１２）。６−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｔ）（０．１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および４０％ジメチルアミン水溶液（５ｍｌ）のＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）溶液を２０°Cで５日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア水（１０ｍｌ）とＤＣＭ（１０ｍｌ）とに分配させた。水層をＤＣＭ（３×１５ｍｌ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜３％）で溶出して、１２（９３ｍｇ、８２％）を橙色粉末として得た。mp (DCM/ヘキサン) 264-267 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.92 (d, J = 9.7 Hz, 1 H, H-8), 6.97 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1 H, H-7), 6.88 (s, 2 H, NH2), 6.33 (d, J = 2.7 Hz, 1 H, H-5), 3.09 [s, 6 H, N(CH3)2]; 分析。C9H11N5Oに対する計算値: C, 52.7; H, 5.4; N, 34.1;実測値：C, 52.5; H, 5.40; N, 34.2%。
【０２４０】
実施例３５
Ｎ６，Ｎ６−ジエチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３，６−ジアミン１−オキシド（１３）。６−フルオロ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｔ）（０．１ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびジエチルアミン（３ｍｌ）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍｌ）中で９０°Cで２日間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア（１０ｍｌ）中で撹拌し、生じた沈殿を濾過し、クロマトグラフィーで精製し、０〜２％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出して、１３（８３ｍｇ、６５％）を橙色粉末として得た。mp (DCM/ヘキサン) 247-251 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ7.91 (d, J = 9.8 Hz, 1 H, H-8), 6.93 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1 H, H-7), 6.83 (s, 2 H, NH2), 6.31 (d, J = 2.6 Hz, 1 H, H-5), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 4 H, 2×CH2) 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 6 H, 2 ×CH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ160.6, 152.1, 150.9, 121.8, 121.2, 113.9, 99.0, 44.2, 12.3; 分析。C11H15N5Oに対する計算値: C, 56.6; H, 6.5; N, 30.0;実測値：C, 56.6; H, 6.6; N, 30.1%。
【０２４１】
実施例３６
７−（２−メトキシエトキシ）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（１４）。７−ヒドロキシ−１−オキシド（３ｈ）（１．００ｇ、５．８ｍｍｏｌ）と無水Ｋ２ＣＯ３（２．４０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）と２−ブロモエチルメチルエーテル（２．４２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２０ｍｌ）中の混合物を８０°Cで２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜３％）で溶出して、化合物（１４）（１．０６ｇ、７７％）を黄色粉末として得た。mp (DCM/石油エーテル) 201-203 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.07 (d, J = 9.5 Hz, 1 H, H-5), 7.82 (br s, 2 H, NH2), 7.76 (dd, J = 9.5, 2.6 Hz, 1 H, H-6), 7.50 (d, J = 2.6 Hz, 1 H, H-8), 4.26, (t, J = 4.3 Hz, 2 H, CH2), 3.72 (t, J = 4.3 Hz, 2 H, CH2), 3.33 (s, 3 H, OCH3); 分析。C10H12N4O5に対する計算値: C, 50.8; H, 5.1; N, 23.7; 実測値：C, 51.1; H, 5.0; N, 23.7%。
【０２４２】
実施例３７
７−（２−ブロモエトキシ）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（１５）。７−ヒドロキシ−１−オキシド（３ｈ）（１．００ｇ、５．８ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．９７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）と１，２−ジブロモエタン（４．０ｍｌ）とのＤＭＦ（２０ｍｌ）中の混合物を８０°Cで２０時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）中で撹拌した。生じた沈殿を濾過し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて黄色固体を得た。この固体をクロマトグラフィーで精製し、０〜３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出して、１−オキシド（１５）（１．０ｇ、４９％）を黄色粉末として得た。mp (DCM/石油エーテル) 228-230 °C; 1H NMR  δ 7.52-7.50 (m, 3 H, H-5, H-6, H-8), 7.12 (br s, 2 H, NH2), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 2 H, CH2), 3.85 (t, J = 5.2 Hz, 2 H, CH2); HRMS (EI) C9H979BrN4O2に対する計算値(M+) m/z 283.9909, 実測値：283.9902; C9H981BrN4O2に対する計算値(M+) m/z 285.9888, 実測値：285.9881。
【０２４３】
実施例３８
Ｎ−｛２−［（３−アミノ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−７−イル）オキシ］エチル｝−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１６）。７−ヒドロキシ−１−オキシド（３ｈ）（５２０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（８８３ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）とＮ−（２−ブロモエチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．２５ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２０ｍｌ）中の混合物を８０°Cで３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）中で撹拌し、生じた沈殿を濾過し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて黄色固体を得た。この固体をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜３％）で溶出して、１−オキシド（１６）（６３９ｍｇ、６６％）を黄色粉末として得た。mp (DCM/石油エーテル) 234-246 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ9.66 (br s, 1 H, CONH), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-5), 7.51 (d, J = 2.3 Hz, 1 H, H-8), 7.42 (dd, J = 9.1, 2.9 Hz, 1 H, H-6) 7.12 (br s, 2 H, NH2), 4.23 (t, J = 5.5 Hz, 2 H, CH2), 3.63 (t, J = 5.4 Hz, 2 H, CH2); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 159.5, 156.7 (q, J = 36.3 Hz), 155.1, 144.9, 129.7, 128.4, 127.4, 119.8, 115.8 (q, J = 287.8 Hz), 99.0, 65.9; 分析。C11H10F3N5O3に対する計算値: C, 41.7; H, 3.2; N, 22.2; F, 18.0; 実測値：C, 42.0; H, 3.0; N, 21.9; F, 17.5%。
【０２４４】
実施例３９
７−［２−（４−モルフォリニル）エトキシ］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（１７）。７−ヒドロキシ−１−オキシド（３ｈ）（１．１５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（３．７７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と４−（２−クロロエチル）モルフォリン塩酸塩（２．４９ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）とのＤＭＦ（２５ｍｌ）中の混合物を８０°Cで２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）中で撹拌し、生じた沈殿を濾過し、水（３×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて１−オキシド（１７）（１．５３ｇ、７９％）を黄色固体として得た。mp (DCM/石油エーテル) 175-181 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.52-7.46 (m, 3 H, H-5, H-6, H-8), 7.09 (br s, 2 H, NH2), 4.20 (t, J = 5.6 Hz, 2 H, CH2), 3.58 (t, J = 4.7 Hz, 4 H, 2  CH2), 2.73 (t, J = 5.6 Hz, 2 H, CH2), 2.49 (t, J = 4.6 Hz, 4 H, 2δ CH2); 13C NMR [(CD3)2SO] δ159.5, 155.5, 144.8, 129.7, 128.5, 127.3, 98.8, 66.1 (2), 56.7, 53.5 (2); 分析。C13H17N5O3に対する計算値: C, 53.6; H, 5.9; N, 24.0;実測値：C, 53.5; H, 6.0; N, 23.8%。
【０２４５】
実施例４０
１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３）。２−ニトロアニリン（１）（１０．０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）とシアナミド（１５．２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）との混合物を１００°Cで融解し、約４０°Cまで冷却し、濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を注意深く加えた。発熱を静め、この混合物を１００°Cで１時間加熱した。この混合物を約４０°Cまで冷却し、３０％ＮａＯＨ溶液（３０ｍｌ）を注意深く加えた。この混合物を１００°Cで２時間撹拌し、２５°Cまで冷却し、水（５０ｍｌ）で希釈し、３０分間撹拌した。この懸濁液を濾過し、水（２×１０ｍｌ）、エーテル（２×５ｍｌ）で洗浄し、真空下乾燥させて１−オキシド（３）（１０．３ｇ、８８％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH/EtOAc) 267-269 °C [文献値 (Arndt, Ber. 1913, 46, 3522) mp (EtOH) 269 °C]; 1H NMRδ 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-8), 7.79 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1 H, H-6), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-5), 7.32-7.38 (m, 3 H, H-7, NH2)。
【０２４６】
実施例４１
３−クロロ−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（１９）。ＮａＮＯ２（１０ｇ、０．１４５ｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液を、１−オキシド（３）（１１．７ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）の２Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍｌ）中の懸濁液に５°Cで滴下し、この混合物を、発泡がおさまるまで激しく撹拌した（２時間）。生じた沈殿を濾過し、希アンモニア水に溶解し、濾過し、濃ＨＣｌで酸性にした。沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させて３−ヒドロキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（１８）（５．７７ｇ、４９％）を黄色粉末として得た。mp 209-212 °C; [文献値 (Robbins et al., J. Chem. Soc. 1957, 3186) mp (H2O) 219 °C]; 1H NMRδ 8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-8), 7.77-7.81 (m, 1 H, H-6), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 7.90 (m, 3 H, H-7, NH2); 13C NMRδ 160.2, 148.7, 135.6, 129.8, 125.8, 124.6, 119.8。
【０２４７】
アルコール（１８）（５．７ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（１１  ｍｌ、８７．３ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（２３ｍｌ、２４４ｍｍｏｌ）との混合物を還流温度で１時間加熱し、次いで氷に注いだ。生じた固体を濾過し、再結晶して塩化物（１９）（３．７７ｇ、５９％）を淡黄色粉末として得た。mp (MeOH) 119-119.5 °C [文献値(Robbins et al., J. Chem. Soc., 1957, 3186) mp (MeOH) 117-118 °C]; 1H NMRδ8.38 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1 H, H-8), 8.16 (ddd, J = 8.3, 7.0, 1.3 Hz, 1 H, H-6), 8.06 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1 H, H-5), 7.90 (ddd, J = 8.7, 6.9, 1.3 Hz, 1 H, H-7); 13C NMRδ 155.3, 146.9, 137.2, 133.9, 131.5, 128.0, 119.9。
【０２４８】
実施例４２
［（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］酢酸エチル（２０）。塩化物（１９）（２．０２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）とグリシンエチルエステル塩酸塩（２．３３ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（４．２ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（１００ｍｌ）中の混合物を還流温度で６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配し、水性フラクションをＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、エステル（２０）（２．７５ｇ、９９％）を黄色固体として得た。mp (EtOAc/DCM) 136-138 °C; 1H NMRδ 8.27 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1 H, H-8), 7.72 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.4 Hz, 1 H, H-6), 7.62 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1 H, H-5), 7.34 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.0 Hz, 1 H, H-7), 5.87 (br s, 1 H, NH), 4.30 (d, J = 5.7 Hz, 2 H, CH2N), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2O), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3 H, CH3); 13C NMRδ 169.9 (CO2), 158.4 (C-3), 148.5 (C-4a), 135.6 (C-6), 131.2 (C-8a), 126.7 (C-5), 125.5 (C-7), 120.4 (C-8), 61.6 (CH2O), 43.2 (CH2N), 14.2 (CH3); 分析。C11H12N4O3に対する計算値: C, 53.2; H, 4.9; N, 22.6; 実測値：C, 53.4; H, 5.0; N, 22.6%。
【０２４９】
実施例４３
［（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］酢酸（２１）。エステル（２０）（０．７５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）と１Ｍ  ＮａＯＨ（１５ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）とのＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液を２０°Cで２時間撹拌した。この溶液をエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄し、体積を２０ｍｌに減少させ、ｐＨを５Ｍ  ＨＣｌで３に調節した。沈殿を濾過し、再結晶して酸（２１）（５７６ｍｇ、８６％）を淡黄色固体として得た。mp (水) 217-219 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.14 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-8), 8.08 (br. s, 1 H, NH), 7.80 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.1 Hz, 1 H, H-6), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-5), 7.37 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.1 Hz, 1 H, H-7), 4.01 (br s, 2 H, CH2N), CO2Hは観測されず; 13C NMR [(CD3)2SO] δ 171.3 (CO2), 158.8 (C-3), 148.0 (C-4a), 135.8 (C-6), 130.2 (C-8a), 126.1 (C-5), 125.0 (C-7), 119.8 (C-8), 42.6 (CH2N); 分析。C9H8N4O3・1/4H2Oに対する計算値: C, 48.1; H, 3.8; N, 24.9; 実測値：C, 48.2; H, 3.8; N, 24.2%。
【０２５０】
実施例４４
２−［（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］エタノール（２２）。塩化物（１９）（５３６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）とエタノールアミン（０．５３ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）との溶液をＤＭＥ（５０ｍｌ）中還流温度で１時間加熱した。この混合物を２０°Cまで冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を薄アンモニア水（５０ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出してアルコール（２２）（５３３ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。mp (MeOH/DCM) 214-218 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.13 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1 H, H-8’), 7.82 (br s, 1 H, NH), 7.78 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.0 Hz, 1 H, H-6’), 7.57 (d, J = 8.4, Hz, 1 H, H-5’), 7.34 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.0 Hz, 1 H, H-7’), 4.74 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, OH), 3.56-3.61 (m, 2 H, CH2), 3.40-3.45 (m, 2 H, CH2N); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 159.0 (C-3’), 148.2 (C-4a’), 135.7 (C-6’), 130.0 (C-8a’), 125.9 (C-5’), 124.4 (C-7’), 119.8 (C-8’), 59.2 (CH2O), 43.2 (CH2N); 分析。C9H10N4O2に対する計算値: C, 52.4; H, 4.9; N, 27.2; 実測値：C, 52.3; H, 4.8; N, 26.6%。
【０２５１】
実施例４５
Ｎ−（２−メトキシエチル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（２３）。塩化物（１９）（７８３ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）と２−メトキシエチルアミン（０．８２ｍｌ、９．５ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（７０ｍｌ）溶液を還流温度で５時間加熱した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。水性フラクションをＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配（１０〜３０％）で溶出して、１−オキシド（２３）（９１５ｍｇ、９６％）を黄色粉末として得た。mp (EtOAc/DCM) 154-156 °C; 1H NMRδ 8.26 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H, H-8), 7.71 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.3 Hz, 1 H, H-6), 7.60 (br d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 7.30 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.4 Hz, 1 H, H-7), 5.71 (br s, 1 H, NH), 3.72 (dt, J = 5.5, 5.3 Hz, 2 H, CH2N), 3.61 (dd, J = 5.3, 5.0 Hz, 2 H, CH2O), 3.40 (s, 3 H, CH3O); 13C NMRδ 158.8 (C-3), 148.5 (C-4a), 135.6 (C-6), 131.0 (C-8a), 126.3 (C-5), 125. (C-7), 120.5 (C-8), 70.8 (CH2O), 58.9 (OCH3), 41.1 (CH2N); 分析。C10H12N4O2に対する計算値: C, 54.5; H, 5.5; N, 25.4; 実測値：C, 54.8; H, 5.3; N, 25.3%。
【０２５２】
実施例４６
３−［（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］プロパノール（２４）。塩化物（１９）（７１０ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）と３−アミノ−１−プロパノール（０．７５ｍｌ、９．８ｍｍｏｌ）との溶液をＤＭＥ（５０ｍｌ）中還流温度で１時間加熱した。この混合物を２０°Cまで冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を薄アンモニア水（５０ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出してアルコール（２４）（８２８ｍｇ、９６％）を黄色固体として得た。mp (MeOH/DCM) 155-156 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.13 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1 H, H-8’), 7.87 (br s, 1 H, NH), 7.78 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.1 Hz, 1 H, H-6’), 7.57 (d, J = 8.4, Hz, 1 H, H-5’), 7.34 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.1 Hz, 1 H, H-7’), 4.51 (t, J = 5.1 Hz, 1 H, OH), 3.50-3.55 (m, 2 H, CH2), 3.40-3.45 (m, 2 H, CH2N), 1.72-1.79 (m, 2 H, CH2); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 158.9 (C-3’), 148.3 (C-4a’), 135.6 (C-6’), 129.9 (C-8a’), 125.9 (C-5’), 124.3 (C-7’), 119.8 (C-8’), 58.4 (CH2O), 37.9 (CH2N), 31.7 (CH2); 分析。C10H12N4O2に対する計算値; C, 54.5; H, 5.5; N, 25.5; 実測値：C, 54.9; H, 5.6; N, 25.6%。
【０２５３】
実施例４７
２−［（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］プロパノール（２５）。塩化物（１９）（７９０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）と２−アミノアセトニトリル塩酸塩（０．８１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１．２ｍｌ、８．７ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（８０ｍｌ）溶液を、還流温度で６時間撹拌した。この溶液をＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配し、水性フラクションをＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配（５〜２０％）で溶出して、ニトリル（２５）（３８３ｍｇ、４４％）を黄色針状結晶として得た。mp (EtOAc/DCM) 233-237 °C; 1H NMRδ 8.33 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1 H, H-8’), 7.83 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.2 Hz, 1 H, H-6’), 7.76 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5’), 7.45 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.2 Hz, 1 H, H-7’), 5.68 (br s, 1 H, NH), 4.49 (d, J = 6.3 Hz, 2 H, CH2); 分析。C9H7N5Oに対する計算値: C, 53.7; H, 3.5; N, 34.8; 実測値：C, 54.0; H, 3.2; N, 34.9%。
【０２５４】
実施例４８
３−［（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］プロパンニトリル（２６）。塩化物（１９）（７７６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）と３−アミノプロパンニトリルフマル酸塩（２．７４ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３．６ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（８０ｍｌ）溶液を、還流温度で６時間撹拌した。この溶液をＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配し、水性フラクションをＤＣＭ（２×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出してニトリル（２６）（７７１ｍｇ、８４％）を黄色針状結晶として得た。mp (EtOAc/DCM) 191-193 °C; 1H NMRδ 8.29 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1 H, H-8’), 7.76 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.1 Hz, 1 H, H-6’), 7.64 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1 H, H-5’) 7.37 (ddd, J = 8.7, 7.0, 1.0 Hz, 1 H, H-7’), 6.00 (br s, 1 H, NH), 3.87 (q, J = 6.5 Hz, 2 H, H-3), 2.85 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, H-2); 13C NMRδ 158 (C-3’), 148.4 (C-4a’), 135.9 (C-6’), 131.3 (C-8a’), 126.7 (C-5’), 120.4 (C-8’), 117.9 (C-1), 37.6 (C-3), 18.1 (C-2); 分析。C10H9N5Oに対する計算値: C, 55.8; H, 4.2; N, 32.6; 実測値：C, 55.9; H, 4.3; N, 32.6%。
【０２５５】
実施例４９
３−［（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］ブタンニトリル（２７）。塩化物（１９）（１．８２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）と４−アミノブタンニトリル（２．１１ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（１００ｍｌ）溶液を、還流温度で４時間加熱した。冷却した溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）とに分配した。水性フラクションをＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配（５〜１０％）で溶出して、１−オキシド（２７）（１．８０ｇ、７９％）を黄色粉末として得た。mp (EtOAc/DCM) 184-187 °C; 1H NMRδ 8.26 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1 H, H-8’), 7.73 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.5 Hz, 1 H, H-6’), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5’), 7.33 (ddd, J = 8.7, 7.0, 1.3 Hz, 1 H, H-7’), 6.00 (br s, 1 H, NH), 3.72 (dd, J = 6.6, 6.4 Hz, 2 H, H-4), 2.51 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, H-2), 2.07-2.14 (m, 2 H, H-3); 13C NMRδ 158.7 (C-3’), 148.2 (C-4a’),135.8 (C-6’), 131.0 (C-8a’), 126.4 (C-5’), 125.4 (C-7’), 120.4 (C-8’), 119.2 (C-1), 40.0 (C-4), 25.4 (C-2), 14.8 (C-3); 分析。C11H11N5Oに対する計算値: C, 57.6; H, 4.8; N, 30.6; 実測値：C, 57.8; H, 5.1; N, 30.8%。
【０２５６】
実施例５０
Ｎ−（３−アジドプロピル）−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（２８）。塩化物（１９）（２．１８ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）と３−アジド−１−プロパンアミン塩酸塩（２．４６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（５．０ｍｌ、３６．０ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（１００ｍｌ）溶液を、還流温度で１６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配（５〜１０％）で溶出して、１−オキシド（２８）（２．４９ｇ、８５％）を黄色粉末として得た。mp (EtOAc/DCM) 128-130 °C; 1H NMRδ 8.26 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1 H, H-8’), 7.71 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.4 Hz, 1 H, H-6’), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, H-5’), 7.30 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.1 Hz, 1 H, H-7’), 5.73 (br s, 1 H, NH), 3.67 (dd, J = 6.6, 6.4 Hz, 2 H, CH2N), 3.47 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2N3), 1.95-2.03 (m, 2 H, CH2); 13C NMRδ 158.9 (C-3’), 148.8 (C-4a’), 135.6 (C-6’), 130.9 (C-8a’), 126.6 (C-5’), 125.0 (C-7’), 120.4 (C-8’), 49.2 (CH2N3), 38.8 (CH2N), 28.6 (CH2); 分析。C10H11N7Oに対する計算値: C, 50.0; H, 4.5; N, 40.0; 実測値：C, 49.1; H, 4.6; N, 40.3%。
【０２５７】
実施例５１
３−［（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９）。塩化物（１９）（４．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）と３−アミノプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．７６ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（４．６ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（１５０ｍｌ）溶液を、２０°Cで５日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して１−オキシド（２９）（５．２１ｇ、７４％）を黄色粉末として得た。mp (EtOAc/DCM) 145-147 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.13 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1 H, H-8'), 7.84 (s, 1 H, NH), 7.78 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.1 Hz, 1 H, H-6'), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5'), 7.32 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.1 Hz, 1 H, H-7'), 6.83 (t, J = 5.3 Hz, 1 H, NHCO2), 3.32-3.36 (m, 2 H, H-1), 2.99-3.04 (m, 2 H, H-3), 1.66-1.73 (m, 2 H, H-2), 1.37 [s, 9 H, C(CH3)3]; 13C NMR [(CD3)2SO] δ 158.9, 155.6, 148.2, 135.7, 130.0, 125.9, 124.4, 119.9, 77.4, 38.2, 37.5, 28.9, 28.2 (3); 分析。C15H21N5O3に対する計算値: C, 56.4; H, 6.6; N, 21.9; 実測値: C, 56.4; H, 6.6; N, 22.1%。
【０２５８】
実施例５２
３−［（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］プロピル（エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２）
２−シアノエチル（エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３０）。エチルアミン（６．１ｍｌ、７６ｍｍｏｌ）の溶液を、撹拌されたアクリロニトリル（１０ｍｌ）に５°Cで滴下し、この混合物を２０°Cになるまで１時間にわたって放置した。過剰のアクリロニトリルを蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解した。ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１８．３ｇ、８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液を５°Cで滴下し、次いで２０°Cで１６時間撹拌した。このＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、希Ｎａ２ＣＯ３溶液（１００ｍｌ）、０．１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）、水（２×１００ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出してニトリル（３０）（１５．０ｇ、９９％）を油状物として得た。1H NMR  δ 3.47 (t, J = 6.7 Hz, 2 H, CH2N), 3.20 (q, J = 7.1 Hz, 2 H, CH2), 2.61 (br s, 2 H, CH2), 1.48 [s, 9 H, C(CH3)3], 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3 H, CH3); MS (EI) m/z 198 (M+, 1%), 158 (2), 143 (5), 125 (20), 57 (100); HRMS (EI) C10H18N2O2に対する計算値(M+) m/z 198.1368, 実測値：198.1367。
【０２５９】
３−［（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］プロピル（エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３２）。ニトリル（３０）（４．６０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）と、新しく調製したラネーニッケル（３ｍｌ）との、ＮＨ３で飽和されたＥｔＯＨ中の混合物を水素（６０ｐｓｉ）下で１６時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨ（４×１０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を蒸発させて３−アミノプロピル（エチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３１）（４．６５ｇ、９９％）を油状物として得、（３１）をこれ以上特徴付けすることなく使用した。アミン（３１）（２．５ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）を塩化物（１９）（０．８９ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を１００°Cで６時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１５０ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（２０〜５０％）で溶出して、１−オキシド（３２）（１．４３ｇ、８４％）を黄色固体として得た。mp (EtOAc/石油エーテル) 64-66 °C; 1H NMRδ 8.24 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-8), 7.65-7.70 (m, 1 H, H-6), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 7.24-7.28 (m, 1 H, H-7), 6.32 (br s, 1 H, NH), 3.50-3.55 (m, 2 H, CH2N), 3.32-3.35 (m, 2 H, CH2N), 3.19-3.25 (m, 2 H, CH2N), 1.82-1.86 (m, 2 H, CH2), 1.48 [s, 9 H, C(CH3)3], 1.12 (t, J = 7.0 Hz, 3 H, CH3); 13C NMRδ 159.0 (NCO2), 156.2 (C-3), 148.9 (C-4a), 135.4 (C-6), 130.8 (C-8a), 126.4 (C-5), 124.6 (C-7), 120.4 (C-8), 79.6 [C(CH3)3], 43.5 (CH2N), 42.0 (CH2N), 37.9 (CH2N), 27.9 [C(CH3)3], 27.4 (CH2), 13.8 (CH3); 分析。C17H25N5O3に対する計算値: C, 58.8; H, 7.3; N, 20.2; 実測値：C, 59.0; H, 7.3; N, 20.4%。
【０２６０】
実施例５３
３−｛［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］アミノ｝−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（３３）。塩化物（１９）（３．０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液を、２−（アミノエトキシ）エタノール（２．４９ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３．４５ｍｌ、２４．８ｍｍｏｌ）との撹拌されたＤＣＭ（８０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を２０°Cで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、４０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して１−オキシド（３３）（２．６２ｇ、６３％）を黄色粉末として得た。mp (DCM/EtOAc) 131-131.5 °C; 1H NMRδ 8.25 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1 H, H-8), 7.68 (ddd, J = 8.4, 7.2, 1.5 Hz, 1 H, H-6), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 7.28 (ddd, J = 8.7, 7.2, 1.3 Hz, 1 H, H-7), 6.02 (br s, 1 H, NH), 3.74-3.80 (m, 6 H, 3×CH2O), 3.64-3.67 (m, 2 H, CH2N), 2.71 (t, J = 5.9 Hz, 1 H, OH); 13C NMRδ 158.9, 149.7, 135.5, 130.9, 126.4, 124.9, 120.4, 72.4, 69.5, 61.7, 41.9; 分析。C11H14N4O3に対する計算値: C, 52.8; H, 5.6; N, 22.4; 実測値：C, 52.9; H, 5.7; N, 22.6%。
【０２６１】
実施例５４
３−｛［２−（２−アジドエトキシ）エチル］アミノ｝−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（３４）。メタンスルホニルクロリド（０．８２ｍｌ、１０．６ｍｍｏｌ）を、アルコール（３３）（２．４１ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１．７４ｍｌ、１２．５ｍｍｏｌ）との撹拌されたＤＣＭ（１００ｍｌ）溶液に５°Cで滴下し、この溶液を２０°Cで１時間撹拌した。この溶液をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水（３×５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ＮａＮ３（０．６９ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００°Cで２時間加熱し、３０°Cまで冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出してアジド（３４）（２．３５ｇ、８９％）を黄色結晶として得た。mp (EtOAc/石油エーテル) 102-104 °C; 1H NMRδ 8.27 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1 H, H-8), 7.70 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.5 Hz, 1 H, H-6), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-5), 7.29 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.4 Hz, 1 H, H-7), 5.70 (br s, 1 H, NH), 3.71-3.78 (m, 4 H, 2×CH2O), 3.69 (dd, J = 5.3, 4.8 Hz, 2 H, CH2N3), 3.41 (dd, J = 5.1, 4.9 Hz, 2 H, CH2N); 13C NMRδ 158.9, 148.7, 135.5, 131.1, 126.5, 125.0, 120.4, 70.0, 69.6, 50.7, 41.1; 分析。C11H13N7O2に対する計算値; C, 48.0; H, 4.8; N, 35.6; 実測値: C, 48.3; H, 4.6; N, 35.7%。
【０２６２】
実施例５５
３−｛［２−（２−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルバモイルエトキシ）エチル］アミノ｝−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（３５）。プロパン−１，３−ジチオール（５．７ｍｌ、５７．０ｍｍｏｌ）をアジド（３４）（１．５７ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（７．９５ｍｌ、５７ｍｍｏｌ）との撹拌されたＭｅＯＨ（１００ｍｌ）溶液に窒素下で滴下し、この溶液を還流温度で８時間加熱した。この溶液を３０°Cまで冷却し、１Ｍ  ＨＣｌ（１００ｍｌ）とＥｔ２Ｏ（１００ｍｌ）とに分配した。水性フラクションを７Ｍ  ＮａＯＨ溶液でｐＨ１２に調節し、ＤＣＭ（３×５０ｍｌ）で抽出した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＴＨＦ（１００ｍｌ）に溶解し、ジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．８７ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液を滴下した。この溶液を２０°Cで１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、残渣をクロマトグラフィーで精製し、４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出してカルバメート（３５）（１．８５ｇ、９３％）を黄色固体として得た。mp (EtOAc/石油エーテル) 134-137 °C; 1H NMRδ 8.26 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H, H-8), 7.71 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.4 Hz, 1 H, H-6), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, H-5), 7.29 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.3 Hz, 1 H, H-7), 5.74 (br s, 1 H, NH), 4.93 (br s, 1 H, NH), 3.67-3.73 (m, 4 H, 2×CH2O), 3.56 (t, J = 5.2 Hz, 2 H, CH2N), 3.29-3.36 (m, 2 H, CH2N), 1.45 [s, 9 H, C(CH3)3]; 13C NMRδ 159.9, 155.9, 148.7, 135.5, 131.0, 126.5, 125.0, 120.4, 79.4, 70.2, 69.2, 41.1, 40.4, 28.4 (3); 分析。C16H23N5O4に対する計算値: C, 55.0; H, 6.6; N, 20.1; 実測値：C, 55.3; H, 6.8; N, 20.1%。
【０２６３】
実施例５６
Ｎ−［２−（２−アミノエトキシ）エチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３６）。カルバメート（３５）（０．９９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）溶液をＨＣｌガスで処理し、２０°Cで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を希ＮＨ４ＯＨ（５０ｍｌ）とＣＨＣｌ３（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させてアミン（３６）（６１８ｍｇ、８８％）を赤色固体として得た。mp 116-118 °C; 1H NMRδ 8.25 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1 H, H-8), 7.70 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.1 Hz, 1 H, H-6), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 7.28 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.1 Hz, 1 H, H-7), 6.04 (br s, 1 H, NH), 3.68-3.76 (m, 4 H, 2×CH2O), 3.54 (t, J = 5.1 Hz, 2 H, CH2N), 2.90 (t, J = 5.1 Hz, 2 H, CH2N), 1.82 (br s, 2 H, NH2); 13C NMRδ 158.9 (C-3), 148.8 (C-4a), 135.5 (C-6), 130.9 (C-8a), 126.4 (C-5), 124.9 (C-7), 120.4 (C-8), 73.1 (CH2O), 69.2 (CH2O), 41.7 (CH2N), 41.2 (CH2N); 分析。C25H22N6O3・1/2H2Oに対する計算値: C, 51.15; H, 6.2; N, 27.1; 実測値：C, 51.6; H, 6.1; N, 26.8%。
【０２６４】
実施例５７
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，２−エタンジアミン（３７）。Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミン（０．６６ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を、塩化物（１９）（４３８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で２時間撹拌した。この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（３７）（５１４ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た。mp (MeOH/EtOAc) 121-123 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.13 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1 H, H-8’), 7.78 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.1 Hz, 1 H, H-6’), 7.72 (br s, 1 H, NH), 7.57 (br d, J = 8.5 Hz, 1 H, H-5’), 7.33 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.3 Hz, 1 H, H-7’), 3.41-3.45 (m, 2 H, CH2N), 2.45-2.50 (m, 2 H, CH2N), 2.20 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR [(CD3)2SO] δ 158.8 (C-3’), 148.3 (C-4a’), 135.6 (C-6’), 129.9 (C-8a’), 125.9 (C-5’), 124.4 (C-7’), 119.8 (C-8’), 57.6 (CH2N), 45.1 [N(CH3)2], 38.6 (CH2N); 分析。C11H15N5Oに対する計算値; C, 56.6; H, 6.5; N, 30.0; 実測値：C, 56.8: H, 6.6; N, 30.4%。
【０２６５】
実施例５８
Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチル−Ｎ２−（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，２−エタンジアミン（３８）。Ｎ１，Ｎ１，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミン（０．４５ｍｌ、３．５ｍｍｏｌ）を、塩化物（１９）（２１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で１６時間撹拌した。この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（３８）（２７７ｍｇ、９６％）を黄色固体として得た。１−オキシド（３８）を塩酸塩として再結晶した。mp (MeOH/EtOAc) 220-223 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 10.64 (br s, 1 H, NH+Cl-), 8.16 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1 H, H-8’), 7.84 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.3 Hz, 1 H, H-6’), 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-5’), 7.40 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.2 Hz, 1 H, H-7’), 4.04 (t, J = 6.3 Hz, 2 H, CH2N), 3.37-3.42 (m, 2 H, CH2N), 3.21 (s, 3 H, NCH3), 2.85 [d, J = 4.5 Hz, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR [(CD3)2SO] δ 158.2 (C-3’), 148.1 (C-4a’), 136.0 (C-6’), 129.4 (C-8a’), 126.2 (C-5’), 125.3 (C-7’), 119.8 (C-8’), 53.5 (CH2N), 43.7 (NCH3), 42.5 [N(CH3)2], 35.0 (CH2N); 分析。C12H18ClN5Oに対する計算値: C, 50.8; H, 6.4; N, 24.7; Cl, 12.5; 実測値：C, 51.3: H, 6.7; N, 24.8; Cl, 12.7%。
【０２６６】
実施例５９
Ｎ１−（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジプロピル−１，２−エタンジアミン塩酸塩（３９）。ＭｓＣｌ（１２５ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）を、アルコール（２２）（２７７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２８０ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）との撹拌された無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に５°Cで加え、この溶液を２０°Cで２時間撹拌した。この溶液をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ジ−ｎ−プロピルアミン（９．２ｍｌ、６７ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５０°Cで２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを水（２×２５ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（２〜５％）で溶出して、アミン（３９）（１５２ｍｇ、３９％）を得た。アミン（３９）をＨＣｌで飽和させたＭｅＯＨに溶解し、溶媒を蒸発させて、残渣を黄褐色固体として結晶化させた。mp (MeOH/EtOAc) 159-161 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 10.70 (br s, 1 H, NH+Cl-), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1 H, H-8), 8.14 (br s, 1 H, NH), 7.84 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.3 Hz, 1 H, H-6’), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5’), 7.40 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.3 Hz, 1 H, H-7’), 3.74-3.81 (m, 2 H, CH2N), 3.29-3.33 (m, 2 H, CH2N), 3.03-3.13 (m, 4 H, 2×CH2N), 1.70-1.79 (m, 4 H, 2×CH2), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 6 H, 2×CH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 158.5 (C-3’), 147.8 (C-4a’), 135.9 (C-6’), 130.3 (C-8a’), 126.0 (C-5’), 125.1 (C-7’), 119.8 (C-8’), 53.6 (2×CH2N), 50.1 (CH2N), 35.3 (CH2N), 16.3 (2×CH2), 10.8 (2×CH3); 分析。C15H23N5O・2HClに対する計算値; C, 49.7; H, 7.0; N, 19.3; Cl, 19.6; 実測値：C, 50.1; H, 7.0; N, 19.4; Cl, 19.4%。
【０２６７】
実施例６０
Ｎ−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（４０）。２−（１−ピロリジニル）エチルアミン（１．２５ｍｌ、９．９ｍｍｏｌ）を、塩化物（１９）（５９９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で４時間撹拌した。この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（４０）（８０６ｍｇ、９４％）を黄色固体として得た。mp (DCM) 141-143 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.13 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1 H, H-8), 7.81 (br s, 1 H, NH), 7.78 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.0 Hz, 1 H, H-6), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 7.33 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.0 Hz, 1 H, H-7), 3.42-3.48 (m, 2 H, CH2N), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2 H, CH2N), 2.47-2.53 (m, 4 H, 2×CH2N), 1.64-1.71 (m, 4 H, 2×CH2); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 158.8 (C-3), 148.3 (C-4a), 135.6 (C-6), 128.0 (C-8a), 126.0 (C-5), 124.4 (C-7), 119.8 (C-8), 54.2 (CH2N), 53.5 (2×CH2N), 39.8 (CH2N), 23.0 (2×CH2); 分析。C13H17N5Oに対する計算値; C, 60.2; H, 6.6; N, 27.0; 実測値：C, 60.2: H, 6.9; N, 27.3%。
【０２６８】
実施例６１
Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（４１）。２−（４−モルホリニル）エチルアミン（１．２ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）を、塩化物（１９）（５４１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で４時間撹拌した。この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（４１）（８０２ｍｇ、９８％）を黄色固体として得た。mp (DCM) 170-172 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.13 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1 H, H-8), 7.79 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.2 Hz, 1 H, H-6), 7.76 (br s, 1 H, NH), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 7.34 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.2 Hz, 1 H, H-7), 3.55-3.58 (m, 4 H, 2×CH2O), 3.45-3.50 (m, 2 H, CH2N), 2.51-2.56 (m, 2 H, CH2N), 2.41-2.45 (m, 4 H, 2×CH2N); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 158.9 (C-3), 148.3 (C-4a), 135.7 (C-6), 130.0 (C-8a), 126.0 (C-5), 124.5 (C-7), 119.8 (C-8), 66.1 (2×CH2O), 56.8 (CH2N), 53.2 (2×CH2N), 37.7 (CH2N); 分析。C13H17N5O2に対する計算値: C, 56.7; H, 6.2; N, 25.4; 実測値：C, 56.5; H, 6.3; N, 25.1%。
【０２６９】
実施例６２
Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（４２）。２−（１−ピペリジニル）エチルアミン（１．２ｍｌ、８．２ｍｍｏｌ）を、塩化物（１９）（４９９ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で１時間撹拌した。この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜４％）で溶出して、１−オキシド（４２）（６４４ｍｇ、８６％）を黄色固体として得た。mp (DCM) 141-144 °C; 1H NMRδ 8.24 (d, J = 8.6, Hz, 1 H, H-8), 7.69 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.4 Hz, 1 H, H-6), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 7.27 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.3 Hz, 1 H, H-7), 5.30 (br s, 1 H, NH), 3.57-3.64 (m, 2 H, CH2N), 2.63-2.69 (m, 2 H, CH2N), 2.47-2.54 (m, 4 H, 2×CH2N), 1.60-1.68 (m, 4 H, 2×CH2), 1.44-1.50 (m, 2 H, CH2); 13C NMRδ 158.8 (C-3), 148.9 (C-4a), 135.5 (C-6), 130.8 (C-8a), 126.4 (C-5), 124.7 (C-7), 120.5 (C-8), 56.8 (CH2N), 54.3 (2×CH2N), 37.8 (CH2N), 25.7 (2×CH2), 24.2 (CH2); 分析。C14H19N5Oに対する計算値: C, 61.5; H, 7.0; N, 25.6; 実測値：C, 61.4: H, 7.1; N, 25.6%。
【０２７０】
実施例６３
Ｎ−［２−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（４３）。２−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）エチルアミン（６３６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、塩化物（１９）（４９３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．５７ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）との撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で２時間撹拌した。この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（４３）（４８４ｍｇ、５９％）を黄色固体として得た。mp (MeOH/DCM) 160-163 °C; 1H NMR δ 8.25 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H, H-8), 7.68 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.4 Hz, 1 H, H-6), 7.57 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H, H-5), 7.27 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.3 Hz, 1 H, H-7), 5.68 (br s, 1 H, NH), 3.53-3.58 (m, 2 H, CH2N), 2.91 (dd, J = 7.4, 7.1 Hz, 2 H, CH2N), 2.50-2.59 (m, 2 H, 2×CH), 1.65-1.70 (m, 1 H, CH2), 1.54-1.59 (m, 2 H, CH2), 1.35-1.40 (m, 1 H, CH2), 1.25-1.33 (m, 2 H, CH2), 1.20 (d, J = 6.3 Hz, 6 H, 2×CH3); 13C NMRδ 159.0 (C-3), 148.9 (C-4a), 135.4 (C-6), 130.9 (C-8a), 126.5 (C-5), 124.7 (C-7), 120.5 (C-8), 57.3 (2×CH), 47.4 (CH2N), 39.5 (CH2N), 34.2 (CH2), 24.4 (2×CH2), 21.6 (2×CH3); 分析。C16H23N5Oに対する計算値: C, 63.8; H, 7.7; N, 23.2; 実測値：C, 63.6; H, 7.6; N, 23.3%。
【０２７１】
実施例６４
Ｎ１−（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ３，Ｎ３−ジメチル−１，３−プロパンジアミン（４４）。Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピレンジアミン（０．９ｍｌ、６．９ｍｍｏｌ）を、塩化物（１９）（５００ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に滴下し、この溶液を還流温度で８時間撹拌した。この溶液を２０°Cまで冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をＮＨ４ＯＨ水溶液（１００ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（４４）（６２９ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。mp 137-138 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.13 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1 H, H-8’), 7.92 (br s, 1 H, NH), 7.77 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.1 Hz, 1 H, H-6’), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5’), 7.32 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.1 Hz, 1 H, H-7’), 3.37 (br s, 2 H, H-1), 2.30 (t, J = 7.0 Hz, 2 H, H-3), 2.15 [s, 6 H, N(CH3)2], 1.70-1.76 (m, 2 H, H-2); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 158.8 (C-3’), 148.3 (C-4a’), 135.6 (C-6’), 129.9 (C-8a’), 125.9 (C-5’), 124.3 (C-7’), 119.8 (C-8’), 56.6 (CH2N), 45.1 [N(CH3)2], 39.0 (CH2N), 26.3 (CH2); 分析。C12H17N5Oに対する計算値: C, 58.3; H, 6.9; N, 28.3; 実測値：C, 58.3; H, 7.0; N, 28.5%。
【０２７２】
実施例６５
Ｎ−フェニル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（４５）。濃ＨＣｌを２滴、塩化物（１９）（０．５２ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）とアニリン（０．７８ｍｌ、８．５９ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（１０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をクロマトグラフィーで精製し、１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、１−オキシド（４５）（３３４ｍｇ、４９％）を黄色粉末として得た。mp 197-198.5 °C [文献値 (Pazdera & Potacek, Chem. Papers, 1989, 43, 107) mp 199-201 °C]; 1H NMR  δ 8.32 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, H-8), 7.70-7.77 (m, 4 H, H-5, H-6, H-2’, H-6’), 7.37-7.42 (m, 3 H, H-7, H-3’, H-5’), 7.22 (br s, 1 H, NH), 7.13 (dt, J = 7.5, 0.9 Hz, 1 H, H-4’); 13C NMR  δ 156.3 (C-3), 148.1 (C-4a), 138.1 (C-1’), 135.8 (C-6), 131.6 (C-8a), 129.1 (C-3’, C-5’), 127.1 (C-5), 126.1 (C-4’), 123.8 (C-7), 120.4 (C-8), 119.7 (C-2’, C-6’)。
【０２７３】
実施例６６
Ｎ−［３−（２−メトキシエチル）フェニル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（４９）
１−（２−メトキシエチル）−３−ニトロベンゼン（４７）。３−ニトロフェネチルアルコール（４６）（１．０５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）を、ＮａＨ（３２５ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）の撹拌されたＴＨＦ（３０ｍｌ）懸濁液に５°Cで滴下し、この混合物を２０°Cまで加温し、３０分間撹拌した。ヨードメタン（３．９ｍｌ、６２．５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０°Cで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを水（２×３０ｍｌ）、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、エーテル（４７）（９８１ｍｇ、８７％）を透明な油状物として得た。 (Norman & Radda, J. Chem. Soc. 1961, 3030) 1H NMRδ8.06-8.11 (m, 2 H, H-2, H-4), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H, H-6), 7.47 (dd, J = 7.9, 7.6 Hz, 1 H, H-5), 3.65 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2O), 3.36 (s, 3 H, OCH3), 2.98 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2); 13C NMRδ148.3 (C-3), 141.3 (C-1), 135.2 (C-6), 129.2 (C-5), 123.7 (C-2), 121.4 (C-4), 72.5 (CH2O), 58.8 (OCH3), 35.8 (CH2)。
【０２７４】
３−（２−メトキシエチル）アニリン（４８）。エーテル（４７）（９２８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）と共に水素（６０ｐｓｉ）下で２時間撹拌した。この混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＨ（２×１０ｍｌ）で洗浄し、溶媒を蒸発させて、アニリン（４８）（７１８ｍｇ、９３％）を淡桃色油状物として得た。1H NMRδ7.08 (dd, J = 7.7, 7.3 Hz, 1 H, H-5), 6.62 (br d, J = 7.3 Hz, 1 H, H-4), 6.51-6.55 (m, 2 H, H-2, H-6), 3.50 (br s, 2 H, NH2), 3.58 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2O), 3.35 (s, 3 H, OCH3), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 2 H, CH2); 13C NMRδ146.4 (C-1), 140.1 (C-3), 129.3 (C-5), 119.1 (C-4), 115.7 (C-2), 113.1 (C-6), 73.6 (CH2O), 58.6 (OCH3), 36.2 (CH2); MS (EI+) m/z 151 (M+, 90%), 136 (20), 106 (100); HRMS (EI+) C9H13NOに対する計算値(M+) m/z 151.0997, 実測値：151.0995。
【０２７５】
Ｎ−［３−（２−メトキシエチル）フェニル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（４９）。塩化物（１９）（３７６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）とアニリン（４８）（６８８ｍｇ、４．５５ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（２０ｍｌ）溶液を１００°Cで１６時間加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配し、有機フラクションを水（２×５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（２０〜５０％）で溶出して、１−オキシド（４９）（５９０ｍｇ、９６％）を橙色粉末として得た。mp (EtOAc/Et2O) 122-124 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ10.18 (s, 1 H, NH), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1 H, H-8), 7.87 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.3 Hz, 1 H, H-6), 7.70-7.76 (m, 3 H, H-5, H-2', H-6'), 7.47 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.3 Hz, 1 H, H-7), 7.27 (dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1 H, H-5'), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1 H, H-4'), 3.58 (t, J = 6.8 Hz, 2 H, CH2O), 3.27 (s, 3 H, OCH3), 2.82 (t, J = 6.8 Hz, 2 H, CH2); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 156.3 (C-3’), 147.5 (C-3), 139.5 (C-1’), 139.1 (C-4a), 135.9 (C-6), 130.9 (C-8a), 128.4 (C-5’), 126.6 (C-5), 125.8 (C-4’), 123.2 (C-7), 119.8 (C-8), 119.7 (C-2’), 117.3 (C-6’), 72.6 (CH2O), 57.8 (OCH3), 35.5 (CH2); 分析。C16H16N4O2に対する計算値: C, 64.9; H, 5.4; N, 18.9; 実測値：C, 65.0; H, 5.5; N, 19.2%。
【０２７６】
実施例６７
｛４−［（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］フェニル｝酢酸メチル（５１）。塩化物（１９）（９９２ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）とアニリン（５０）（１．９９ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）とのＤＭＳＯ（３０ｍｌ）溶液を１００°Cで６時間加熱し、次いで２０°Cで１６時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）とに分配し、有機フラクションを水（２×１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、１−オキシド（５１）（１．０５ｇ、６１％）を黄色固体として得た。mp (EtOAc/DCM) 216-218 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ10.00 (s, 1 H, NH), 8.24 (d, J = 8.3 Hz, 1 H, H-8”), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, H-2’, H-6’), 7.79 (dd, J = 8.2, 7.3 Hz, 1 H, H-6”), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1 H, H-5”), 7.40 (dd, J = 8.3, 7.3 Hz, 1 H, H-7”), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, H-3’, H-5’), 3.67 (s, 3 H, OCH3), 3.60 (s, 2 H, H-2); 13C NMR [(CD3)2SO] δ171.7 (C-1), 156.3 (C-3”), 147.9 (C-4a”), 138.1 (C-4’), 135.6 (C-6”), 131.9 (C-8a”), 129.4 (C-2’, C-6’), 128.3 (C-1’), 126.7 (C-5”), 125.5 (C-7”), 119.9 (C-8”), 119.7 (C-3’, C-5’), 51.7 (OCH3), 40.1 (C-2); 分析。C16H14N4O3に対する計算値: C, 61.9; H, 4.6; N, 18.1; 実測値：C, 62.3; H, 4.8; N, 18.1%。
【０２７７】
実施例６８
｛４−［（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］フェニル｝酢酸（５２）。ＮａＯＨ溶液（１Ｍ、５．２ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を、エステル（５１）（３２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌されたＭｅＯＨ（３０ｍｌ）懸濁液に加え、この混合物を２０°Cで２時間撹拌した。体積を約１０ｍｌまで減少させ、残った溶液をＥｔ２Ｏ（２×１０ｍｌ）で洗浄した。この溶液を２Ｍ  ＨＣｌでｐＨ１に調節し、この懸濁液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。再結晶により酸（５２）（３０６ｍｇ、９９％）を黄色粉末として得た。mp (EtOAc) 243-245 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 12.27 (s, 1 H, CO2H), 10.21 (s, 1 H, NH), 8.22 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1 H, H-8”), 7.88 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.0 Hz, 1 H, H-6”), 7.79 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, H-2’, H-6’), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5”), 7.46 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.0 Hz, 1 H, H-7”), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, H-3’, H-5’), 3.54 (s, 2 H, H-2); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 172.7 (C-1), 156.3 (C-3”), 147.6 (C-4a”), 137.7 (C-4’), 135.9 (C-6”), 130.9 (C-8a”), 129.5 (C-2’, C-6’), 129.2 (C-1’), 126.5 (C-5”), 125.8 (C-7”), 119.8 (C-8”), 119.3 (C-3’, C-5’), 40.0 (C-2); 分析。C15H12N4O3に対する計算値: C, 60.8; H, 4.1; N, 18.9; 実測値：C, 61.0; H, 4.0; N, 19.1%。
【０２７８】
実施例６９
２−｛４−［（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］フェニル｝−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド（５３）。酸（５２）（２５９ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（２１３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を５０°Cで１０分間撹拌した。２−メトキシエチルアミン（１５２ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を２０°Cで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水（１００ｍｌ）に懸濁させた。沈殿を濾過し、乾燥させ、ＭｅＯＨから再結晶して、アミド（５３）（２３９ｍｇ、７８％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH) 216-218 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 10.19 (s, 1 H, NH), 8.21 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1 H, H-8”), 8.09 (dd, J = 5.6, 5.3 Hz, 1 H, CONH), 7.88 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.0 Hz, 1 H, H-6"), 7.73-7.78 (m, 3 H, H-2', H-6', H-5"), 7.47 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.0 Hz, 1 H, H-7"), 7.25 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, H-3', H-5'), 3.40 (br s, 2 H, H-2), 3.32-3.37 (m, 2 H, CH2O), 3.25 (s, 3 H, OCH3), 3.23 (q, J = 5.7 Hz, 2 H, CH2N); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 170.3 (C-1), 156.4 (C-3”), 147.6 (C-4a”), 137.5 (C-4’), 135.9 (C-6”), 130.9 (C-8a”), 130.7 (C-1’), 129.1 (C-2’, C-6’), 128.5 (C-5”), 125.8 (C-7”), 119.8 (C-8”), 119.4 (C-3’, C-5’), 70.6 (CH2O), 57.8 (OCH3), 41.6 (CH2N), 38.4 (C-2); 分析。C18H19N5O3に対する計算値: C, 61.2; H, 5.4; N, 19.8; 実測値：C, 61.6; H, 5.3; N, 19.9%。
【０２７９】
実施例７０
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−２−｛４−［（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］フェニル｝アセトアミド（５４）。酸（５２）（４７６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（３９１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液を５０°Cで１０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルアミン（３５３ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、この溶液を２０°Cで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に懸濁させた。沈殿を濾過し、乾燥させた。母液を蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）に懸濁させ、沈殿を濾過し、前の収量と合わせて、アミド（５４）（５６２ｍｇ、９５％）を黄色粉末として得た。mp (EtOAc) 225-226 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 10.18 (s, 1 H, NH), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1 H, H-8”), 7.92 (t, J = 5.4 Hz, 1 H, CONH), 7.87 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.0 Hz, 1 H, H-6"), 7.72-7.78 (m, 3 H, H-2', H-6', H-5"), 7.46 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.0 Hz, 1 H, H-7"), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2 H, H-3', H-5'), 3.16 (dt, J = 6.7, 5.4 Hz, 2 H, CH2N), 2.28 (t, J = 6.7 Hz, 2 H, CH2N), 2.15 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR [(CD3)2SO] δ 170.1 (C-1), 156.4 (C-3”), 147.6 (C-4a”), 137.5 (C-4’), 135.7 (C-6”), 130.9 (C-8a”), 130.8 (C-1’), 129.1 (C-2’, C-6’), 128.5 (C-5”), 125.8 (C-7”), 119.8 (C-8”), 119.4 (C-3’, C-5’), 58.2 (CH2N), 45.1 [N(CH3)2], 41.7 (CH2N), 36.8 (C-2); 分析。C19H22N6O2に対する計算値: C, 62.3; H, 6.1; N, 22.9; 実測値：C, 62.6; H, 6.2; N, 22.7%。
【０２８０】
実施例７１
３−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（５５）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８２ｍｇ、７１ｍｍｏｌ）を、塩化物（１９）（２５８ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）とＭｅ４Ｓｎ（０．３９ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）との撹拌、脱気されたＤＭＥ（２０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を窒素下、還流温度で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、油状物を得、この油状物をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、（ｉ）原料（１９）（１６４ｍｇ、６４％）および（ｉｉ）１−オキシド（５５）（５５ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。mp (EtOAc/石油エーテル) 99-101 °C [文献値(Atallah & Nazar, Tetrahedron Lett., 1982, 38, 1793) mp (ベンゼン／石油エーテル) 101-102 °C]; 1H NMR d 8.44 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-8), 7.90-7.97 (m, 2 H, H-5, H-6), 7.70 (ddd, J = 8.6, 6.8, 1.8 Hz, 1 H, H-7), 2.80 (s, 3 H, CH3)。
【０２８１】
実施例７２
３−エチル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（５６）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、塩化物（１９）（５３９ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）とＥｔ４Ｓｎ（０．５４ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）との撹拌、脱気されたＤＭＥ（２０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を窒素下、還流温度で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、油状物を得、この油状物をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、１−オキシド（５６）（４４８ｍｇ、８６％）を白色固体として得た。mp (EtOAc/石油エーテル) 78-80 °C; 1H NMRδ 8.45 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1 H, H-8), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1 H, H-5), 7.93 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.3 Hz, 1 H, H-6), 7.69 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.2 Hz, 1 H, H-7), 3.06 (q, J = 7.6 Hz, 2 H, CH2), 1.45 (t, J = 7.6 Hz, 3 H, CH3); 13C NMRδ 168.1 (C-3), 147.6 (C-4a), 135.5 (C-6), 133.2 (C-8a), 129.8 (C-5), 128.7 (C-7), 120.1 (C-8), 30.7 (CH2), 12.2 (CH3); 分析。C9H9N3O3に対する計算値: C, 61.7; H, 5.2; N, 24.0; 実測値：C, 62.0; H, 5.0; N, 24.6%。
【０２８２】
実施例７３
３−フェニル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（５７）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、塩化物（１９）（９８６ｍｇ、５．４３ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（０．７３ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）との撹拌、脱気されたＤＭＥ（２０ｍｌ）溶液に加え、Ｃｓ２ＣＯ３（５．３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍｌ）溶液を加えて、この混合物を窒素下、還流温度で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配し、有機フラクションを水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（２０〜５０％）で溶出して、油状物を得、この油状物をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、１−オキシド（５７）（７４３ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。mp (EtOAc/石油エーテル) 125-127 °C; 1H NMRδ 8.49-8.54 (m, 3 H, H-8, H-2’, H-6’), 8.09 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-5), 7.94 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.4 Hz, 1 H, H-6), 7.70 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.4 Hz, 1 H, H-7), 7.51-7.57 (m, 3 H, H-3’, H-4’, H-5’); 13C NMRδ 160.7 (C-3), 147.7 (C-4a), 135.6 (C-6), 134.1 (C-1’), 133.5 (C-8a), 131.9 (C-5), 130.5 (C-7), 129.4 (C-4’), 128.8 (C-2’, C-6’), 128.5 (C-3’, C-5’), 120.3 (C-8); 分析。C13H9N3Oに対する計算値: C, 69.9; H, 4.1; N, 18.8; 実測値：C, 69.9; H, 4.0; N, 18.7%。
【０２８３】
実施例７４
３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（５８）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、塩化物（１９）（５１０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）と４−メトキシフェニルボロン酸（０．４７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）との撹拌、脱気されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、Ｃｓ２ＣＯ３（３．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の水（８ｍｌ）溶液を加えて、この混合物を窒素下、還流温度で２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配し、有機フラクションを水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（２０〜５０％）で溶出して、油状物を得、この油状物をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、１−オキシド（５８）（４０８ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。mp (EtOAc/石油エーテル) 168-170 °C; 1H NMRδ 8.44-8.49 (m, 3 H, H-8, H-2’, H-6’), 8.02 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-5), 7.90 (ddd, J = 8.7, 7.2, 1.4 Hz, 1 H, H-6), 7.64 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1 H, H-7), 7.02 (ddd, J = 9.0, 2.9, 2.1 Hz, 2 H, H-3’, H-5’), 3.90 (s, 3 H, OCH3); 13C NMRδ 162.8 (C-4’), 160.5 (C-3), 147.8 (C-4a), 135.5 (C-6), 133.2 (C-8a), 130.3 (C-3’, C5’), 129.5 (C-5), 129.1 (C-7), 126.5 (C-1’), 120.3 (C-8), 114.3 (C-2’, C-6’), 55.4 (OCH3); 分析。C14H11N3O2に対する計算値: C, 66.4; H, 4.4; N, 16.6; 実測値：C, 66.5; H, 4.4; N, 16.7%。
【０２８４】
実施例７５
３−ビニル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（５９）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、塩化物（１９）（３２０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）とビニルトリブチルスズ（０．７７ｍｌ、２．６ｍｍｏｌ）との撹拌されたＤＭＥ（２０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を脱気し、窒素下、還流温度で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、油状物を得、この油状物をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、１−オキシド（５９）（１７７ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。mp (EtOAc/石油エーテル) 85-86 °C; 1H NMRδ 8.46 (dd, J = 8.9, 1.4 Hz, 1 H, H-8), 8.10 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, H-5), 7.92 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.4 Hz, 1 H, H-6), 7.69 (ddd, J = 8.9, 7.1, 1.4 Hz, 1 H, H-7), 6.86 (dd, J = 17.4, 9.4 Hz, 2 H, H-1’), 6.79 (dd, J = 17.4, 2.2 Hz, 1 H, H-2’), 5.92 (dd, J = 9.4, 2.2 Hz, 1 H, H-2’); 13C NMRδ 160.2 (C-3), 147.4 (C-4a), 135.6 (C-6), 133.6 (C-8a), 133.0 (C-2’), 130.2 (C-5), 129.1 (C-7), 126.6 (C-1’), 120.2 (C-8); 分析。C9H7N3Oに対する計算値: C, 62.4; H, 4.1; N, 24.3; 実測値：C, 61.8; H, 4.0; N, 24.4%。
【０２８５】
実施例７６
３−アリル１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（６０）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、塩化物（１９）（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）とアリルトリブチルスズ（２．０ｍｌ、６．５ｍｍｏｌ）との撹拌されたＤＭＥ（６０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を脱気し、窒素下、還流温度で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、油状物を得、この油状物をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、１−オキシド（６０）（１．００ｇ、９０％）を白色固体として得た。mp (EtOAc/石油エーテル) 57-58 °C; 1H NMRδ 8.45 (dd, J = 8.6, 1.4 Hz, 1 H, H-8), 8.10 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H, H-5), 7.94 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1 H, H-6), 7.70 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.4 Hz, 1 H, H-7), 6.15-6.24 (m, 1 H, H-2’), 5.31 (dq, J = 17.0, 1.5 Hz, 1 H, H-3’), 5.24 (dq, J = 10.1, 1.5 Hz, 1 H, H-3’), 3.80 (dq, J = 6.8, 1.5 Hz, 2 H, H-1’); 13C NMRδ 165.2 (C-3), 147.5 (C-4a), 135.6 (C-6), 133.3 (C-8a), 132.7 (C-2’), 130.1 (C-5), 128.8 (C-7), 120.8 (C-8), 118.5 (C-3’), 41.8 (C-1’); 分析。C10H9N3Oに対する計算値: C, 64.2; H, 4.9; N, 22.5; 実測値：C, 63.9; H, 4.9; N, 22.7%。
【０２８６】
実施例７７
３−（２−ヒドロキシエチル）−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（６１）。オゾンを（６０）（５４８ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、５０ｍｌ）の溶液に−７８°Cで、青色が持続するまで吹き込んだ。この溶液を窒素で一掃して、過剰のオゾンを除去し、ＮａＢＨ４（１１１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液を滴下して、この溶液を２０°Cになるまで１時間にわたって放置した。ＨＯＡｃ（１ｍｌ）を加え、この溶液を２０°Cで３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（３×５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、アルコール（６１）（３９２ｍｇ、７０％）を淡黄色針状結晶として得た。mp 105-107 °C; 1H NMRδ 8.45 (dd, J = 8.6, 1.3 Hz, 1 H, H-8), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.6 Hz, 1 H, H-5), 7.96 (ddd, J = 8.5, 6.7, 1.3 Hz, 1 H, H-6), 7.72 (ddd, J = 8.5, 6.7, 1.6 Hz, 1 H, H-7), 4.18-4.20 (m, 2 H, CH2O), 3.29 (t, J = 5.6 Hz, 2 H, CH2), 3.11 (t, J = 5.5 Hz, 1 H, OH); 13C NMRδ 165.4 (C-3), 147.0 (C-4a), 135.8 (C-6), 133.6 (C-8a), 130.2 (C-5), 128.6 (C-7), 120.1 (C-8), 60.0 (CH2O), 39.0 (CH2); 分析。C9H9N3O2に対する計算値: C, 56.5; H, 4.7; N, 22.0; 実測値：C, 56.8; H, 4.7; N, 21.8%。
【０２８７】
実施例７８
３−（２−オキシラニルメチル）−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（６２）。ＭＣＰＢＡ（０．９６ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、アルケン（６０）（４８４ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に２０°Cで加え、この混合物を１６時間撹拌した。この溶液をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、希アンモニア水（３×５０ｍｌ）で洗浄した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、（ｉ）原料（６０）（１７３ｍｇ、３６％）および（ｉｉ）エポキシド（６２）（２５１ｍｇ、４８％）を白色結晶として得た。mp (EtOAc/石油エーテル) 105-107 °C; 1H NMRδ 8.46 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1 H, H-8), 8.03 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1 H, H-5), 7.95 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.2 Hz, 1 H, H-6), 7.73 (ddd, J = 8.7, 7.1, 1.1 Hz, 1 H, H-7), 3.55-3.60 (m, 1 H, H-2’), 3.27 (dd, J = 5.8, 1.9 Hz, 2 H, H-1’), 2.93 (dd, J = 4.7, 4.1 Hz, 1 H, H-3’), 2.76 (dd, J =  4.7, 2.6 Hz, 1 H, H-3’); 13C NMRδ 163.4 (C-3), 147.4 (C-4a), 135.7 (C-6), 133.6 (C-8a), 130.4 (C-5), 128.9 (C-7), 120.1 (C-8), 50.0 (C-2’), 47.1 (C-3’), 40.5 (C-1’); 分析。C10H9N3O2に対する計算値: C, 59.1; H, 4.5; N, 20.7; 実測値：C, 59.2; H, 4.6; N, 20.4%。
【０２８８】
実施例７９
３−（２−メトキシエチル）−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（６３）。ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（３ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を５回に分けて、アルコール（６１）（１．１４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とＨＢＦ４（１．５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）との撹拌されたＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に３時間にわたって加えた。この溶液を２０°Cで１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、（ｉ）メチルエーテル（６３）（３７５ｍｇ、３０％）を黄色粉末として、mp (EtOAC/石油エーテル) 56-58 °C; 1H NMR  δ 8.45 (dd, J = 8.7, 1.2, 1 H, H-8), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 7.92 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.2 Hz, 1 H, H-6), 7.71 (ddd, J = 8.7, 7.0, 1.1 Hz, 1 H, H-7), 3.97 (dd, J = 6.5, 6.3 Hz, 2 H, CH2O), 3.38 (s, 3 H, OCH3), 3.31 (dd, J = 6.5, 6.3 Hz, 2 H, CH2); 13C NMR  δ 164.7 (C-3), 147.3 (C-4a), 135.6 (C-6), 130.3 (C-8a), 130.1 (C-5), 128.7 (C-7), 120.1 (C-8), 70.0 (CH2O), 58.8 (OCH3), 37.6 (CH2); 分析、C10H11N3O2に対する計算値: C, 58.5; H, 5.4; N, 20.5; 実測値: C, 58.8; H, 5.4; N, 20.6%; および（ｉｉ）原料（６１）（３３４ｍｇ、２４％）を得て、（６１）は上記で調製した試料と分光学的に同一であった。
【０２８９】
実施例８０
２−（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン（６４）。ＭｓＣｌ（２４６ｍｌ、３．１ｍｍｏｌ）を、アルコール（６１）（４９６ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（４７０ｍｌ、３．４ｍｍｏｌ）との撹拌された無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に２０°Cで加え、この溶液を２時間撹拌した。この溶液をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×１０ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、Ｅｔ３Ｎ（９．０ｍｌ、６４．９ｍｍｏｌ）とジメチルアミン塩酸塩（５．３ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）とを加え、この溶液を還流温度で３時間加熱し、次いで２０°Cで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを水（２×２５ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜２０％）、次いで１％Ｅｔ３Ｎ／２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃで溶出して、アミン（６４）（５２８ｍｇ、９３％）を黄色／橙色固体として得た。mp (MeOH/EtOAc) 47-49 °C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.36 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, H-8’), 8.02-8.10 (m, 2 H, H-5’, H-6’), 7.83 (ddd, J = 8.5, 6.7, 1.6 Hz, 1 H, H-7’), 3.09 (dd, J = 7.5, 7.2 Hz, 2 H, H-1), 2.81 (d, J = 7.5, 7.2 Hz, 2 H, H-2), 2.22 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR [(CD3)2SO] δ 165.1 (C-3’), 146.8 (C-4a’), 136.1 (C-6’), 132.7 (C-8a’), 130.5 (C-5’), 128.3 (C-7’), 119.5 (C-8’), 56.9 (C-1), 44.7 [N(CH3)2], 34.6 (C-1); 分析。C11H14N4Oに対する計算値: C, 60.5; H, 6.5; N, 25.7; 実測値：C, 60.7; H, 6.7; N, 25.6%。
【０２９０】
実施例８１
３−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド塩酸塩（６５）。ＭｓＣｌ（３８１ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）を、アルコール（６１）（７６９ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（７２９ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）との撹拌された無水ＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に２０°Cで加え、この溶液を２時間撹拌した。この溶液をＤＣＭ（５０ｍｌ）で希釈し、水（２×３０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、モルホリン（８．８ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を還流温度で３時間加熱し、次いで２０°Cで１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。水性フラクションをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃの勾配（０〜１０％）で溶出して、モルホリド（６５）（８４０ｍｇ、８０％）を得た。モルホリド（６５）をＨＣｌで飽和させたＭｅＯＨに溶解し、溶媒を蒸発させ、残渣を黄色／橙色固体として結晶化させた。mp (MeOH/EtOAc) 213-215 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 11.37 (br s, 1 H, NH+Cl-), 8.40 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-8), 8.13 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.2 Hz, 1 H, H-6), 8.06 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1 H, H-5), 7.87 (ddd, J = 8.7, 6.9, 1.2 Hz, 1 H, H-7), 3.96-4.01 (m, 2 H, CH2O), 3.80-3.86 (m, 2 H, CH2O), 3.63-3.68 (m, 2 H, CH2N), 3.52-3.58 (m, 4 H, 2 ■ CH2N), 3.15-3.25 (m, 2 H, CH2); 分析。C13H17ClN4O2に対する計算値: C, 52.6; H, 5.8; N, 18.9; Cl, 12.0; 実測値：C, 52.6; H, 5.5; N, 18.9; Cl, 12.0%。
【０２９１】
実施例８２
３−（３−ヒドロキシプロピル）−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（６６）。９−ＢＢＮのＴＨＦ溶液（１３．７ｍｌ、６．８ｍｍｏｌ）を、アルケン（６０）（１．０７ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の撹拌されたＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を２０°Cで１時間撹拌した。ＮａＯＨ溶液（３Ｍ；２．９ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）、続いて３５％Ｈ２Ｏ２（２．６ｍｌ、２５．６ｍｍｏｌ）を注意深く加え、この混合物を２０°Cで１時間撹拌した。この混合物を食塩水（１００ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配（１０〜５０％）で溶出して、アルコール（６６）（１．０２ｇ、８７％）を白色固体として得た。mp (EtOAc/石油エーテル) 99-100 °C; 1H NMRδ 8.46 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1 H, H-8), 7.99 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1 H, H-5), 7.93 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.0 Hz, 1 H, H-6), 7.70 (ddd, J = 8.7, 7.0, 1.2 Hz, 1 H, H-7), 3.80 (t, J = 6.1 Hz, 2 H, CH2O), 3.18 (t, J = 7.3 Hz, 2 H, CH2), 2.15-2.22 (m, 2 H, CH2), (OHは観測されず); 13C NMRδ 166.9, 147.3, 135.7, 133.3, 130.1, 128.6, 120.1, 62.1, 34.1, 30.5; 分析。C10H11N3O2に対する計算値: C, 58.5; H, 5.4 ;N, 20.5; 実測値：C, 58.6; H, 5.5; N, 20.5%。
【０２９２】
実施例８３
３−［３−メトキシプロピル］−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（６７）。ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（１．１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を、アルコール（６６）（４３７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とＨＢＦ４（０．５３ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）との撹拌されたＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に２０°Cで加え、この溶液を２０°Cで２時間撹拌した。ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（５×１．１ｍｌ）を、さらに１時間の間隔で加え、この溶液を１６時間激しく撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配（２０〜３５％）で溶出して、メチルエーテル（６７）（３１０ｍｇ、６６％）を黄褐色油状物として得た。1H NMR  δ 8.45 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1 H, H-8), 8.03 (d, J = 8.5 Hz, 1 H, H-5), 7.94 (ddd, J = 8.5, 7.0, 1.1 Hz, 1 H, H-6), 7.70 (ddd, J = 8.7, 7.0, 1.1 Hz, 1 H, H-7), 3.52 (t, J = 6.3 Hz, 2 H, CH2O), 3.33 (s, 3 H, OCH3), 3.10-3.14 (m, 2 H, CH2N), 2.16-2.23 (m, 2 H, CH2); 13C NMR  δ 166.8 (C-3), 147.0 (C-4a), 135.7 (C-6), 133.3 (C-8a), 130.0 (C-5), 128.4 (C-7), 120.1 (C-8), 71.7 (CH2O), 58.5 (OCH3), 34.0 (CH2), 32.5 (CH2); MS (EI) m/z 219 (M+, 25%), 202 (90), 101 (100); HRMS (EI) C11H13N3O2に対する計算値(M+) m/z 219.1008, 実測値：219.1006。
【０２９３】
実施例８４
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−１−プロパンアミン塩酸塩（６８）。メタンスルホニルクロリド（１７５ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を、アルコール（６６）（３８６ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３９３ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）との撹拌された無水ＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に５°Cで加え、この溶液を２０°Cで２時間撹拌した。この溶液をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、４０％ジメチルアミン水溶液（１２ｍｌ、９４ｍｍｏｌ）を加えて、この溶液を５０°Cで２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを水（２×２５ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、（０〜１％）Ｅｔ３Ｎ／（０〜５％）ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出して、アミン（６８）（３４８ｍｇ、８０％）を得た。アミン（６８）をＨＣｌで飽和させたＭｅＯＨに溶解し、溶媒を蒸発させ、残渣を黄褐色固体として結晶化させた。mp (MeOH/EtOAc) 228-230 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 10.72 (br s, 1 H, NH+Cl-), 8.39 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-8), 8.10 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.4 Hz, 1 H, H-6), 8.06 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H, H-5), 7.86 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.5 Hz, 1 H, H-7), 3.04-3.09 (m, 2 H, CH2N), 3.04 (t, J = 7.4 Hz, 2 H, CH2), 2.74 [s, 6 H, N(CH3)2], 2.19-2.27 (m, 2 H, CH2); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 164.7 (C-3), 146.8 (C-4a), 136.1 (C-6), 133.0 (C-8a), 130.7 (C-5), 128.4 (C-7), 119.5 (C-8), 55.5 (CH2N), 41.8 [N(CH3)2], 33.2 (CH2), 21.6 (CH2); 分析。C12H17ClN4Oに対する計算値; C, 53.6; H, 6.4; N, 20.9; 実測値：C, 53.9; H, 6.3; N, 21.0%。
【０２９４】
実施例８５
３−［３−（１−ピペリジニル）プロピル］−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド塩酸塩（６９）。ＭｓＣｌ（１３３ｍｌ、１．７ｍｍｏｌ）を、アルコール（６６）（２９３ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３００ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）との撹拌された無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に５°Cで加え、この溶液を２０°Cで１時間撹拌した。この溶液をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（７ｍｌ、７０ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５０°Cで２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを水（２×２５ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜５％）で溶出して、アミン（６９）（２９１ｍｇ、７５％）を得た。アミン（６９）をＨＣｌで飽和させたＭｅＯＨに溶解し、溶媒を蒸発させ、残渣を白色固体として結晶化させた。mp (MeOH/EtOAc) 151-153 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 10.71 (br s, 1 H, NH+Cl-), 8.39 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-8), 8.10 (ddd, J = 8.5, 6.9, 1.2 Hz, 1 H, H-6), 8.05 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, 1 H, H-5), 7.86 (ddd, J = 8.7, 6.9, 1.3 Hz, 1 H, H-7), 3.37-3.43 (m, 2 H, CH2N), 3.10-3.17 (m, 2 H, CH2N), 3.03 (t, J = 7.4 Hz, 2 H, CH2), 2.80-2.89 (m, 2 H, CH2N), 2.25-2.33 (m, 2 H, CH2), 1.67-1.83 (m, 6 H, 3×CH2); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 164.8 (C-3), 146.8 (C-4a), 136.1 (C-6), 133.0 (C-8a), 130.7 (C-5), 128.4 (C-7), 119.5 (C-8), 54.8 (CH2N), 51.8 (2×CH2N), 33.42 (CH2), 22.1 (2×CH2), 21.3 (CH2), 21.0 (CH2); 分析。C15H20N4O・2HClに対する計算値; C, 52.2; H, 6.4; N, 16.3; 実測値：C, 52.2; H, 6.4; N, 16.4%。
【０２９５】
実施例８６
３−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド塩酸塩（７０）。ＭｓＣｌ（１３７ｍｌ、１．８ｍｍｏｌ）を、アルコール（６６）（３０３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（３０９ｍｌ、２．２ｍｍｏｌ）との撹拌された無水ＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液に５°Cで加え、この溶液を２０°Cで２時間撹拌した。この溶液をＤＣＭ（３０ｍｌ）で希釈し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、モルホリン（６．４ｍｌ、７４ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を５０°Cで２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを水（２×２５ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／３０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配（０〜５％）で溶出して、モルホリド（７０）（３３０ｍｇ、８１％）を得た。モルホリド（７０）をＨＣｌで飽和させたＭｅＯＨに溶解し、溶媒を蒸発させ、残渣を黄褐色固体として結晶化させた。mp (MeOH) 175-177 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 11.54 (br s, 1 H, NH+Cl-), 8.39 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1 H, H-8), 8.10 (ddd, J = 8.4, 6.9, 1.0 Hz, 1 H, H-6), 8.06 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1 H, H-5), 7.86 (ddd, J = 8.7, 6.9, 1.0 Hz, 1 H, H-7), 3.82-3.96 (m, 4 H, 2×CH2O), 3.38-3.43 (m, 2 H, CH2), 3.18-3.23 (m, 2 H, CH2N), 2.98-3.08 (m, 4 H, 2×CH2N), 2.26-2.33 (m, 2 H, CH2); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 164.7 (C-3), 146.8 (C-4a), 136.2 (C-6), 133.0 (C-8a), 130.7 (C-5), 128.4 (C-7), 119.5 (C-8), 63.0 (2×CH2O), 55.0 (CH2N), 50.8 (2×CH2N), 33.4 (CH2), 20.7 (CH2)。
【０２９６】
実施例８７
３−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（７１）。ＮａＯＭｅ［Ｎａ（５７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）への溶解から調製した］と塩化物（１９）（２９８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）との溶液を２０°Cで３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、１−オキシド（７１）（２５７ｍｇ、８８％）を淡黄色針状結晶として得た。mp (EtOAc/石油エーテル) 123-124 °C [文献値(Ergener, Istanbul Univ. Fen. Fak. Mecm. Seri. A, 1950, 15, 91) mp (MeOH) 121-122 °C]; 1H NMRδ 8.38 (dd, J = 8.4, 0.7 Hz, 1 H, H-8), 7.83-7.88 (m, 2 H, H-5, H-6), 7.54 (ddd, J = 8.4, 6.2, 2.2 Hz, 1 H, H-7), 4.16 (s, 3 H, OCH3); 13C NMRδ 162.6 (C-3), 147.4 (C-4a), 135.9 (C-6), 132.4 (C-8a), 127.6 (C-5), 127.5 (C-7), 120.5 (C-8), 55.6 (OCH3)。
【０２９７】
実施例８８
３−（２−メトキシエトキシ）−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（７２）。Ｎａ（１２３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を塩化物（１９）（６４５ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の２−メトキシエタノール（２０ｍｌ）溶液に５°Cで加えた。この混合物を２０°Cで２時間撹拌し、水（８０ｍｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍｌ）で抽出し、有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、１−オキシド（７２）（６１８ｍｇ、７９％）を白色針状結晶として得た。mp (EtOAc/石油エーテル) 74-76 °C; 1H NMRδ 8.37 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 1 H, H-8), 7.81-7.88 (m, 2 H, H-5, H-6), 7.53 (ddd, J = 8.7, 6.7, 1.8 Hz, 1 H, H-7), 4.65-4.68 (m, 2 H, CH2O), 3.81-3.84 (m, 2 H, CH2O), 3.46 (s, 3 H, OCH3); 13C NMRδ 162.1 (C-3), 147.4 (C-4a), 135.9 (C-6), 132.5 (C-8a), 127.6 (C-5), 127.5 (C-7), 120.4 (C-8), 70.2 (CH2O), 67.6 (CH2O), 59.2 (OCH3); 分析。C10H11N3O3に対する計算値: C, 54.3; H, 5.0; N, 19.0; 実測値：C, 54.4; H, 4.9; N, 19.0%。
【０２９８】
実施例８９
３−クロロ−６−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（７３）。亜硝酸ナトリウム（７．０９ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を少しずつ、６−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｒ）（９．０５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）の撹拌されたトリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）溶液に５°Cで加え、この溶液を２０°Cで３時間撹拌した。この溶液を氷水に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。この固体をＰＯＣｌ３（１００ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）に懸濁させ、１００°Cで１時間撹拌した。この溶液を冷却し、氷水に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。この固体をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に懸濁させ、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、塩化物（７３）（７．８６ｇ、７８％）を淡黄色固体として得た。mp (EtOAc/DCM) 156-158 °C; 1H NMRδ 8.29 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, H-8), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1 H, H-5), 7.56 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H, H-7), 2.61 (s, 3 H, CH3); 分析。C8H6ClN3Oに対する計算値: C, 49.1; H, 3.1; N, 21.5; 実測値：C, 49.2; H, 3.4; N, 21.5%。
【０２９９】
実施例９０
２−［（６−メチル−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］エタノール（７４）。２−アミノエタノール（０．６１ｍｌ、１０．１ｍｍｏｌ）を、塩化物（７３）（６５７ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と希アンモニア水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（５〜１０％）で溶出して、１−オキシド（７４）（７００ｍｇ、９５％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH) 198-202 °C; 1H NMR  δ 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, H-8), 7.70 (br s, 1 H, NH), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1 H, H-5), 7.15 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H, H-7), 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 1 H, OH), 3.54-3.60 (m, 2 H, CH2O), 3.38-3.43 (m, 2 H, CH2N), 2.47 (s, 3 H, CH3); 13C NMRδ 159.1 (C-3), 148.4 (C-4a), 146.6 (C-6), 128.2 (C-8a), 126.4 (C-5), 125.7 (C-7), 119.5 (C-8), 59.2 (CH2O), 43.2 (CH2N), 21.3 (CH3); 分析。C10H12N4O2に対する計算値: C, 54.5; H, 5.5; N, 25.4; 実測値：C, 54.7; H, 5.4; N, 25.7%。
【０３００】
実施例９１
Ｎ−（２−メトキシエチル）−６−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（７５）。２−メトキシエチルアミン（０．４４ｍｌ、５．０ｍｍｏｌ）を、塩化物（７３）（３２９ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と希アンモニア水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配（５〜４０％）で溶出して、１−オキシド（７５）（３６８ｍｇ、９３％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH) 157-158 °C; 1H NMRδ 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, H-8), 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1 H, H-5), 7.10 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H, H-7), 5.58 (br s, 1 H, NH), 3.68-3.72 (m, 2 H, CH2N), 3.59-3.62 (m, 2 H, CH2O), 3.39 (s, 3 H, OCH3), 2.47 (s, 3 H, CH3); 13C NMRδ 159.1 (C-3), 149.1 (C-4a), 147.0 (C-6), 129.3 (C-8a), 127.2 (C-5), 125.4 (C-7), 120.1 (C-8), 70.9 (CH2O), 58.8 (OCH3), 41.1 (CH2N), 22.0 (CH3); 分析。C11H14N4O2に対する計算値: C, 56.4; H, 6.0; N, 23.9; 実測値：C, 56.4; H, 5.9; N, 23.8%。
【０３０１】
実施例９２
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（６−メチル−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，２−エタンジアミン（７６）。Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミン（７０５ｍｌ、６．６ｍｍｏｌ）を、塩化物（７３）（５１８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で２時間撹拌した。この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（７６）（６０３ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。mp (MeOH/EtOAc) 143-145 °C; 1H NMRδ 8.11 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, H-8), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1 H, H-5), 7.07 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H, H-7), 5.89 (br s, 1 H, NH), 3.50-3.56 (m, 2 H, CH2N), 2.52-2.56 (m, 2 H, CH2N), 2.45 (s, 3 H, CH3), 2.26 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMRδ 159.2 (C-3), 149.1 (C-4a), 146.9 (C-6), 129.2 (C-8a), 126.9 (C-5), 125.3 (C-7), 120.1 (C-8), 57.5 (CH2N), 45.1 [N(CH3)2], 38.7 (CH2N), 22.0 (CH3); 分析。C12H17N5Oに対する計算値: C, 58.3; H, 6.9; N, 28.3; 実測値：C, 58.5: H, 7.1; N, 28.6%。
【０３０２】
実施例９３
６−メチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（７７）。２−（１−ピペリジニル）エチルアミン（０．８７ｍｌ、６．１ｍｍｏｌ）を、塩化物（７３）（４７６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と希アンモニア水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（７７）（６５６ｍｇ、９４％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH/EtOAc) 156-158 °C; 1H NMRδ 8.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-8), 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1 H, H-5), 7.08 (dd, J = 8.7, 1.7 Hz, 1 H, H-7), 5.98 (br s, 1 H, NH), 3.51-3.56 (m, 2 H, CH2N), 2.54-2.58 (m, 2 H, CH2N), 2.47 (s, 3 H, CH3), 2.39-2.45 (m, 4 H,  2×CH2N), 1.55-1.61 (m, 4 H, 2×CH2), 1.42-1.48 (m, 2 H, CH2); 13C NMRδ 159.1 (C-3), 149.1 (C-4a), 146.9 (C-6), 129.1 (C-8a), 126.9 (C-7), 125.3 (C-5), 120.1 (C-8), 56.9 (CH2N), 54.3 (2×CH2N), 37.9 (CH2N), 26.0 (2×CH2), 24.4 (CH2), 22.0 (CH3); 分析。C15H21N5Oに対する計算値: C, 62.7; H, 7.4; N, 24.4; 実測値：C, 62.8; H, 7.7; N, 24.5%。
【０３０３】
実施例９４
Ｎ−［２−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）エチル］−６−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（７８）。２−（２，６−ジメチル−１−ピペリジニル）エチルアミン（８３４ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を、塩化物（７３）（４１８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で２時間撹拌した。この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（７８）（５９７ｍｇ、９３％）を黄色固体として得た。mp (MeOH/EtOAc) 162-165 °C; 1H NMRδ 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-8), 7.35 (d, J = 1.7 Hz, 1 H, H-5), 7.09 (dd, J = 8.9, 1.7 Hz, 1 H, H-7), 5.57 (br s, 1 H, NH), 3.50-3.56 (m, 2 H, CH2N), 2.87-2.91 (m, 2 H, CH2N), 2.49-2.57 (m, 2 H, 2×CH), 2.47 (s, 3 H, CH3), 1.65-1.69 (m, 1 H, CH2), 1.53-1.58 (m, 2 H, CH2), 1.25-1.41 (m, 3 H, CH2), 1.19 (d, J = 6.3 Hz, 6 H, 2×CH3); 13C NMRδ 159.2 (C-3), 149.1 (C-4a), 146.9 (C-6), 129.2 (C-8a), 127.0 (C-5), 125.4 (C-7), 120.8 (C-8), 57.3 (2×CH), 47.4 (CH2N), 39.5 (CH2N), 34.2 (CH2), 24.4 (2×CH2), 22.0 (2×CH3), 21.6 (CH3); 分析。C17H25N5Oに対する計算値: C, 64.7; H, 8.0; N, 22.2; 実測値：C, 64.3: H, 7.3; N, 22.0%。
【０３０４】
実施例９５
３−エチル−６−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（７９）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、塩化物（７３）（７２８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）とテトラエチルスズ（１．４ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液に加え、この溶液を脱気し、窒素下で、還流温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、油状物を得、この油状物をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、（ｉ）原料（７３）（４１２ｍｇ、５６％）および（ｉｉ）１−オキシド（７９）（２５０ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。mp (EtOAc/DCM) 68-70 °C; 1H NMRδ 8.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, H-8), 7.74 (br s, 1 H, H-5), 7.49 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H, H-7), 3.02 (q, J = 7.6 Hz,  2 H, CH2), 2.59 (s, 3 H, CH3), 1.44 (t, J = 7.6 Hz, 3 H, CH3); 13C NMRδ 168.2 (C-3), 147.8 (C-4a), 147.1 (C-6), 132.0 (C-5), 131.6 (C-8a), 127.5 (C-7), 119.8 (C-8), 30.7 (CH2), 22.1 (CH3), 12.2 (CH3); 分析。C10H11N3Oに対する計算値: C, 63.5; H, 5.9; N, 22.2; 実測値：C, 63.5; H, 6.0; N, 22.3%。
【０３０５】
実施例９６
３−アリール６−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（８０）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、塩化物（７３）（１．２４ｇ、６．３ｍｍｏｌ）とアリルトリブチルスズ（２．２ｍｌ、７．０ｍｍｏｌ）との撹拌された溶液に加え、この溶液を脱気し、窒素下で、還流温度で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、油状物を得、この油状物をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、アルケン（８０）（０．９７ｇ、７４％）を白色固体として得た。mp (EtOAc/石油エーテル) 65-67 °C, 1H NMRδ 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, H-8), 7.76 (d, J = 1.7 Hz, 1 H, H-5), 7.50 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H, H-7), 6.13-6.21 (m, 1 H, H-2’), 5.30 (dq, J = 17.0, 1.5 Hz, 1 H, H-3’), 5.22 (dq, J = 10.1, 1.5 Hz, 1 H, H-3’), 3.76 (dq, J = 6.9, 1.5 Hz, 2 H, H-1’), 2.58 (s, 3 H, CH3); 13C NMRδ 165.3 (C-3), 147.8 (C-4a), 147.3 (C-6), 132.8 (C-2’), 132.5 (C-5), 131.6 (C-8a), 127.6 (C-7), 119.7 (C-8), 118.4 (C-3’), 41.8 (C-1’), 22.1 (CH3); 分析。C11H11N3Oに対する計算値: C, 65.7; H, 5.5; N, 20.9; 実測値：C, 65.8; H, 5.5; N, 21.0%。
【０３０６】
実施例９７
２−（６−メチル−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）エタノール（８１）。オゾンをアルケン（８０）（１．１２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１、８０ｍｌ）の溶液に−７８°Cで、青色が持続するまで吹き込んだ。この溶液を窒素で一掃して、過剰のオゾンを除去し、ＮａＢＨ４（２１０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍｌ）溶液を滴下して、この溶液を２０°Cになるまで１時間にわたって放置した。ＨＯＡｃ（２ｍｌ）を加え、この溶液を２０°Cで３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（５０ｍｌ）と水（３×５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの勾配（５０〜１００％）で溶出して、アルコール（８１）（７８０ｍｇ、６８％）を淡黄色プリズム状晶として得た。mp (EtOAc/石油エーテル) 121-123 °C; 1H NMRδ 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, H-8), 7.74 (d, J = 1.7 Hz, 1 H, H-5), 7.50 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H, H-7), 4.04-4.10 (m, 2 H, CH2O), 3.27 (t, J = 5.6 Hz, 2 H, CH2), 3.17 (t, J = 6.3 Hz, 1 H, OH), 2.60 (s, 3 H, CH3); 13C NMRδ 165.5 (C-3), 147.6 (C-4a), 147.3 (C-6), 132.4 (C-5), 131.9 (C-8a), 127.4 (C-7), 119.8 (C-8), 60.1 (CH2O), 39.0 (CH2), 22.1 (CH3); 分析。C10H11N3O2に対する計算値: C, 58.5; H, 5.4; N, 20.5; 実測値：C, 58.8; H, 5.5; N, 20.5%。
【０３０７】
実施例９８
３−（２−メトキシエチル）−６−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（８２）。ＴＭＳＣＨ２Ｎ２（１．１ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）を３回に分けて、アルコール（８１）（４３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）とＨＢＦ４（０．２６ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）との撹拌されたＤＣＭ（３０ｍｌ）溶液に３時間にわたって加えた。この溶液を２０°Cで１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテルで溶出して、（ｉ）メチルエーテル（８２）（１１９ｍｇ、１９％）を黄色粉末として、mp (EtOAC/石油エーテル) 77-79 °C; 1H NMRδ 8.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, H-8), 7.56 (d, J = 1.7 Hz, 1 H, H-5), 7.50 (dd, J = 8.8, 1.7 Hz, 1 H, H-6), 3.95 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2O), 3.37 (s, 3 H, OCH3), 3.27 (t, J = 6.5 Hz, 2 H, CH2), 2.58 (s, 3 H, CH3); 13C NMRδ 164.7 (C-3), 147.7 (C-4a), 147.2 (C-6), 132.2 (C-5), 131.8 (C-8a), 127.6 (C-7), 119.7 (C-8), 70.1 (CH2O), 58.7 (OCH3), 37.6 (CH2), 22.1 (CH3); および（ｉｉ）原料（８１）（３６０ｍｇ、６２％）を得て、（８１）は上記で調製した試料と分光学的に同一であった。
【０３０８】
実施例９９
３−クロロ−６−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（８３）。亜硝酸ナトリウム（７．１４ｇ、１０３．４ｍｍｏｌ）を少しずつ、６−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｑ）（９．９４ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）の撹拌されたトリフルオロ酢酸（５０ｍｌ）溶液に５°Cで加え、この溶液を２０°Cで１時間撹拌した。この溶液を氷水に注ぎ、濾過し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。この固体をＰＯＣｌ３（８０ｍｌ）に懸濁させ、ＤＭＦ（２滴）を加え、１００°Cで３時間撹拌した。この溶液を氷水に注ぎ、２０分間撹拌し、濾過した。この固体をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に懸濁させ、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、塩化物（８３）（７．４２ｇ、６８％）を淡黄色固体として得た。mp (EtOAc/DCM) 196-199 °C; 1H NMRδ 8.30 (d, J = 9.6 Hz, 1 H, H-8), 7.32 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1 H, H-7), 7.19 (d, J = 2.7 Hz, 1 H, H-5), 4.01 (s, 3 H, OCH3); 13C NMRδ 166.3 (C-6), 157.8 (C-3), 150.2 (C-4a), 128.9 (C-8a), 123.9 (C-5), 121.9 (C-7), 105.7 (C-8), 56.5 (OCH3); 分析。C8H6ClN3O2に対する計算値: C, 45.4; H, 2.9; N, 19.9; Cl, 16.8; 実測値：C, 45.2; H, 2.6; N, 19.9; Cl, 16.9%。
【０３０９】
実施例１００
Ｎ１−（６−メトキシ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン（８４）。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１．３３ｍｌ、１２．１ｍｍｏｌ）を、塩化物（８３）（０．８５ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と希アンモニア水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜５％）で溶出して、アミン（８４）（０．７２ｇ、６８％）を得た。アミン（８４）をＨＣｌで飽和させたＭｅＯＨに溶解し、溶媒を蒸発させ、残渣を黄褐色固体として結晶化させた。mp (MeOH/EtOAc) 236-239 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 10.68 (br s, 1 H, NH+Cl-), 8.07 (d, J = 9.3 Hz, 1 H, H-8), 8.03 (br s, 1 H, NH), 6.95-6.99 (m, 2 H, H-5, H-7), 3.92 (s, 3 H, OCH3), 3.70-3.76 (m, 2 H, CH2N), 3.30-3.35 (m, 2 H, CH2N), 2.81 [d, J = 4.9 Hz, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR [(CD3)2SO] δ 164.9 (C-6), 159.0 (C-3), 150.4 (C-4a), 125.4 (C-8a), 121.6 (C-8), 117.3 (C-5), 104.3 (C-7), 55.2 (OCH3), 55.2 (CH2N), 42.3 [N(CH3)2], 35.8 (CH2N); 分析。C12H18ClN5O2に対する計算値: C, 48.1; H, 6.1; N, 23.4; Cl, 11.8; 実測値：C, 48.3; H, 6.1; N, 23.6; Cl, 11.9%。
【０３１０】
実施例１０１
６−メトキシ−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（８５）。２−（１−ピペリジニル）エチルアミン（０．９ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）を、塩化物（８３）（５０９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と希アンモニア水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（８５）（７３６ｍｇ、１００％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH) 133-135 °C; 1H NMRδ 8.15 (d, J = 9.8 Hz, 1 H, H-8), 6.85-6.88 (m, 2 H, H-5, H-7), 6.00 (br s, 1 H, NH), 3.92 (s, 3 H, OCH3), 3.52-3.56 (m, 2 H, CH2N), 2.56-2.60 (m, 2 H, CH2N), 2.38-2.44 (m, 4 H,  2×CH2N),  1.56-1.62 (m, 4 H, 2×CH2), 1.42-1.48 (m, 2 H, CH2); 13C NMRδ 165.4 (C-7), 159.5 (C-3), 151.5 (C-4a), 126.0 (C-8a), 122.0 (C-7), 117.6 (C-8), 104.5 (C-5), 56.8 (CH2N), 56.0 (OCH3), 54.3 (2×CH2N), 37.9 (CH2N), 26.0 (2×CH2), 24.4 (CH2); 分析。Anal. calc. for C15H21N5O2・H2Oに対する計算値: C, 56.1; H, 7.2; N, 21.8; 実測値：C, 55.9; H, 7.0; N, 21.7%。
【０３１１】
実施例１０２
６−メトキシ−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（８６）。２−（４−モルホリニル）エチルアミン（１．９２ｍｌ、１４．６ｍｍｏｌ）を、塩化物（８３）（１．０３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と希アンモニア水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜５％）で溶出して、アミン（８６）（０．８９ｇ、６０％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH/EtOAc) 186-188 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.03 (d, J = 9.5 Hz, 1 H, H-8), 7.63 (br s, 1 H, NH), 6.90-6.95 (m, 2 H, H-5, H-7), 3.91 (s, 3 H, OCH3), 3.55-3.58 (m, 4 H,  2×CH2O), 3.45-3.49 (m, 2 H, CH2N), 2.50-2.55 (m, 2 H, CH2N), 2.41-2.44 (m, 4 H, 2×CH2N); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 164.8 (C-6), 159.4 (C-3), 150.9 (C-4a), 125.0 (C-8a), 121.5 (C-8), 116.8 (C-7), 104.2 (C-5), 66.1 (2×CH2O), 56.8 (CH2N), 56.1 (OCH3), 53.2 (2×CH2N), 37.7 (CH2N); 分析。C14H19N5O3・1/4H2Oに対する計算値: C, 54.3; H, 6.3; N, 22.6; 実測値：C, 54.5; H, 6.2; N, 22.8%。
【０３１２】
実施例１０３
３−クロロ−６−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（８７）。ＮａＮＯ２（３．９ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）の水（１５ｍｌ）溶液を、アミン（３ｊ）（４．９５ｇ、２８．１ｍｍｏｌ）の撹拌された２Ｍ  ＨＣｌ（２００ｍｌ）懸濁液に５°Cで滴下し、この混合物を２０°Cで２時間激しく撹拌した。この懸濁液を濾過し、固体を希アンモニア水（１５０ｍｌ）に溶解し、濾過し、濾液を濃ＨＣｌで酸性にした。この懸濁液を冷却し、濾過し、固体を水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。この固体（３．７６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）をジメチルアニリン（６．７ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（１４ｍｌ、１４９ｍｍｏｌ）とに懸濁させた。この混合物を還流温度で１時間撹拌し、生じた溶液を氷（３００ｍｌ）に注いだ。この懸濁液を濾過し、水（２×２０ｍｌ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、塩化物（８７）（２．９９ｇ、７２％）を黄色固体として得た。mp 176.5-177 °C [文献値(Foye et. al., J. Het. Chem. 1982, 19, 497) mp (トルエン) 177-179 °C]; 1H NMR d 8.21 (d, J = 2.0 Hz, 1 H, H-8), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-5), 7.81 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1 H, H-6), 2.61 (s, 3 H, CH3)。
【０３１３】
実施例１０４
７−メチル−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（８８）。２−（ジメチルアミノ）エチルアミン（１．０ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を、塩化物（８７）（７００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で８時間撹拌した。この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（８８）（７８１ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。mp (DCM) 143-144 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.93 (br s, 1 H, H-8), 7.60-7.64 (m, 2 H, NH, H-6), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-5), 3.37-3.45 (m, 2 H, CH2N), 2.46-2.52 (m, 2 H, CH2N), 2.41 (s, 3 H, CH3), 2.21 [m, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR [(CD3)2SO] δ 158.6 (C-3), 146.8 (C-4a), 137.6 (C-6), 134.6 (C-7), 129.6 (C-8a), 125.8 (C-5), 118.4 (C-8), 57.6 (CH2N), 45.1 [N(CH3)2], 39.0 (CH2N), 20.6 (CH3); 分析。C12H17N5Oに対する計算値: C, 58.3; H, 6.9; N, 28.3; 実測値：C, 58.5: H, 7.2; N, 28.6%。
【０３１４】
実施例１０５
７−メチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（８９）。２−（１−ピペリジニル）エチルアミン（０．８３ｍｌ、５．８ｍｍｏｌ）を、塩化物（８７）（４５３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と希アンモニア水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（８９）（６３５ｍｇ、９５％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH) 166-168 °C; 1H NMRδ 8.04-8.06 (m, 1 H, H-8), 7.52 (dd, J = 8.7, 1.8 Hz,1 H, H-6), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1 H, H-5), 5.95 (br s, 1 H, NH), 3.52-3.56 (m, 2 H, CH2N), 2.56-2.59 (m, 2 H, CH2N), 2.45 (s, 3 H, CH3), 2.40-2.44 (m, 4 H,  2×CH2N), 1.55-1.61 (m, 4 H, 2×CH2), 1.42-1.47 (m, 2 H, CH2); 13C NMRδ 158.7 (C-3), 147.7 (C-4a), 137.6 (C-6), 135.3 (C-7), 130.4 (C-8a), 126.1 (C-5), 119.2 (C-8), 56.9 (CH2N), 54.3 (2×CH2N), 37.9 (CH2N), 26.0 (2×CH2), 24.4 (CH2), 21.3 (CH3); 分析。C15H21N5Oに対する計算値: C, 62.7; H, 7.4; N, 24.4; 実測値：C, 62.8; H, 7.1; N, 24.7%。
【０３１５】
実施例１０６
７−メチル−Ｎ−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（９０）。３−（４−モルホリニル）プロピルアミン（１．４ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）を、塩化物（８７）（７３８ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で８時間撹拌した。この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（９０）（１．１２ｇ、９８％）を黄色粉末として得た。mp 158-160 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.94 (d, J = 1.7 Hz, 1 H, H-8), 7.80 (br s, 1 H, NH), 7.63 (dd, J = 8.6, 1.7 Hz, 1 H, H-6), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-5), 3.53-3.57 (m, 4 H, 2×CH2O), 3.36-3.39 (m, 2 H, CH2N), 2.41 (s,  3 H, CH3), 2.31-2.38 (m, 6 H, 3×CH2N), 1.71-1.77 (m, 2 H, CH2); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 158.6 (C-3), 146.8 (C-4a), 137.6 (C-6), 134.5 (C-7), 129.6 (C-8a), 125.7 (C-5), 118.4 (C-8), 66.1 (2×CH2O), 55.8 (CH2N), 53.2 (2×CH2N), 38.9 (CH2N), 25.3 (CH2), 20.6 (CH3); 分析。C15H21H5O2に対する計算値: C, 59.4; H, 7.0; N, 23.1; 実測値：C, 59.7: H, 7.2; N, 23.2%。
【０３１６】
実施例１０７
３−クロロ−７−メトキシ−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（９１）。ＮａＮＯ２（６．４５ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の水（２５ｍｌ）溶液を、アミン（３ｉ）（９．０ｇ、４６．８ｍｍｏｌ）の撹拌された２Ｍ  ＨＣｌ（５００ｍｌ）懸濁液に５°Cで滴下し、発泡する懸濁液を２時間激しく撹拌した。固体を濾過し、希アンモニア水に溶解し、濾過し、濾液を濃ＨＣｌで酸性にして冷却した。生じた沈殿を濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。この固体をＰＯＣｌ３（１００ｍｌ）とＤＭＦ（０．５ｍｌ）とに溶解し、１００°Cで１時間加熱した。この溶液を冷却し、氷水に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。この固体をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に懸濁させ、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、塩化物（８７）（７．１０ｇ、７１％）を淡黄色固体として得た。mp (EtOAc/DCM) 177-179 °C [文献値(Sasse et. al, Ger. Offen. 2,740,887, 1979) mp (ベンゼン) 164-165 °C]; 1H NMRδ 7.91 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-5), 7.69 (d, J = 2.9 Hz, 1 H, H-8), 7.64 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1 H, H-6), 4.03 (s, 3 H, OCH3); 13C NMRδ 161.7 (C-7), 154.7 (C-3), 143.6 (C-4a), 130.0 (C-8, C-8a), 129.6 (C-6), 97.8 (C-5), 56.6 (OCH3)。
【０３１７】
実施例１０８
Ｎ１−（７−メトキシ−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン（９２）。Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．０ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）を、塩化物（９１）（６５９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と希アンモニア水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、アミン（９２）（８２０ｍｇ、９０％）を黄色粉末として得た。アミン（９２）を塩酸塩として再結晶した。mp (MeOH/EtOAc) 231-235 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 10.61 (br s, 1 H, NH+Cl-), 7.89 (br s, 1 H, NH), 7.59 (d, J = 8.9 Hz, 1 H, H-5), 7.49-7.53 (m, 2 H, H-6, H-8), 3.88 (s, 3 H, OCH3), 3.69-3.73 (m, 2 H, CH2N), 3.28-3.32 (m, 2 H, CH2N), 2.82 [d, J = 4.9 Hz, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR [(CD3)2SO] δ 157.8 (C-7), 156.7 (C-3), 144.0 (C-4a), 130.3 (C-8a), 128.3 (C-5), 127.6 (C-6), 98.1 (C-8), 55.9 (OCH3), 55.3 (CH2N), 42.3 [N(CH3)2], 35.8 (CH2N); 分析。C12H18ClN5O2に対する計算値: C, 48.1; H, 6.1; N, 23.4; Cl, 11.8; 実測値：C, 48.1; H, 6.2; N, 23.5; Cl, 12.0%。
【０３１８】
実施例１０９
７−メトキシ−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（９３）。２−（１−ピペリジニル）エチルアミン（０．８ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）を、塩化物（９１）（４５３ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と希アンモニア水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（９３）（６２５ｍｇ、９６％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH) 162-165 °C; 1H NMRδ 7.58 (d, J = 2.8 Hz, 1 H, H-8), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-5), 7.38 (dd, J = 9.2, 2.8 Hz, 1 H, H-6), 5.90 (br s, 1 H, NH), 3.91 (s, 3 H, OCH3), 3.52-3.56 (m, 2 H, CH2N), 2.56-2.60 (m, 2 H, CH2N), 2.46-2.56 (m, 4 H,  2×CH2N), 1.56-1.62 (m, 4 H, 2×CH2), 1.43-1.48 (m, 2 H, CH2); 13C NMRδ 158.4 (C-7), 157.2 (C-3), 145.3 (C-4a), 130.7 (C-8a), 128.8 (C-5), 127.7 (C-6), 98.2 (C-8), 56.9 (CH2N), 56.0 (OCH3), 54.3 (2×CH2N), 38.2 (CH2N), 26.0 (2×CH2), 24.4 (CH2); 分析。C15H21N5O2に対する計算値: C, 59.4; H, 7.0; N, 23.1; 実測値：C, 59.1; H, 6.7; N, 23.2%。
【０３１９】
実施例１１０
７−メトキシ−Ｎ−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（９４）。２−（４−モルホリニル）エチルアミン（１．２ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を、塩化物（９１）（６３３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と希アンモニア水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜５％）で溶出して、１−オキシド（９４）（８２０ｍｇ、９０％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH) 208-212 °C; 1H NMRδ 7.58 (d, J = 2.7 Hz, 1 H, H-8), 7.53 (d, J = 9.3 Hz, 1 H, H-5), 7.38 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1 H, H-6), 5.77 (br s, 1 H, NH), 3.91 (s, 3 H, OCH3), 3.70-3.73 (m, 4 H,  2×CH2O), 3.55-3.59 (m, 2 H, CH2N), 2.63-2.67 (m, 2 H, CH2N), 2.48-2.52 (m, 4 H, 2×CH2N); 13C NMRδ 158.3 (C-7), 157.3 (C-3), 145.2 (C-4a), 130.8 (C-8a), 128.9 (C-5), 127.7 (C-6), 98.2 (C-8), 66.9 (2×CH2O), 56.8 (CH2N), 56.0 (OCH3), 53.3 (2×CH2N), 37.5 (CH2N); 分析。C14H19N5O3・1/4H2Oに対する計算値: C, 54.3; H, 6.3; N, 22.6; 実測値：C, 54.1; H, 6.2; N, 22.8%。
【０３２０】
実施例１１１
３−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（９６）
３−ヒドロキシ−７−（２−メトキシエトキシ）−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（９５）。アミン（１４）（１．００ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＨＣｌ（３２ｍｌ）懸濁液を５°Cに冷却し、ＮａＮＯ２（０．５８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍｌ）溶液を１時間にわたって加えた。ＮａＮＯ２（０．５８ｇ、８．５ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍｌ）溶液をさらに加え、この懸濁液を室温で７２時間撹拌した。沈殿を濾過し、水で洗浄した。この固体を５％アンモニア水に溶解し、濾過した。濾液を濃ＨＣｌで酸性にして沈殿を得て、この沈殿を濾過し、乾燥させ、クロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜５％）で溶出して、化合物（９５）（０．６８ｇ、６８％）を黄色固体として得た。mp (DCM/石油エーテル) 190-192 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 12.52 (br, 1 H, OH), 7.69 (br s, 1 H, H-8), 7.53 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1 H, H-6), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H, H-5), 4.19 (t, J = 4.4 Hz, 2 H, CH2), 3.68 (t, J = 4.4 Hz, 2 H, CH2), 3.33 (s, 3 H, OCH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 154.6, 152.9, 131.8, 129.5, 127.4, 117.8, 101.8, 70.0, 67.9, 58.1; 分析。C10H11N3O4に対する計算値: C, 50.6; H, 4.2; N, 17.7; 実測値: C, 50.5; H, 4.7; N, 17.7%。
【０３２１】
３−クロロ−７−（２−メトキシエトキシ）−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（９６）。（９５）（１．００ｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（８ｍｌ）中の混合物を２時間還流させた。過剰の試薬を真空下で蒸発させ、氷水（５０ｍｌ）を残渣に加え、次いで固体のＮａ２ＣＯ３（１．０ｇ）を少しずつ加えた。生じた沈殿を濾過し、クロマトグラフィーで精製し、ＤＣＭ／石油エーテルの勾配（５０〜１００％）で溶出して、塩化物（９６）（０．９０ｇ、８３％）を淡黄色固体として得た。mp (DCM/石油エーテル) 121-125 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.00 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-5), 7.81 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1 H, H-6), 7.68 (d, J = 2.8 Hz, 1 H, H-8), 4.35 (t, J = 4.4 Hz, 2 H, CH2), 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 2 H, CH2), 3.33 (s, 3 H, OCH3); 分析。C10H10ClN3O3に対する計算値: C, 47.0; H, 3.9; N,16.4, Cl, 13.9; 実測値：C, 46.9; H, 4.3; N, 16.4; Cl, 13.7%。
【０３２２】
実施例１１２
３−エチル−７−（２−メトキシエトキシ）−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（９７）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、塩化物（９６）（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とテトラエチルスズ（０．４ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）との窒素で一掃されたＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に加えた。一掃された反応混合物を還流温度で窒素下２０時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、５０％ＤＣＭ／石油エーテルで溶出して、１−オキシド（９７）（１４２ｍｇ、５６％）を白色粉末として得た。mp (DCM/石油エーテル) 95-97 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.97 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-5), 7.74 (dd, J = 9.2, 2.9 Hz, 1 H, H-6), 7.68 (d, J = 2.8 Hz, 1 H, H-8), 4.33 (t, J = 4.4 Hz, 2 H, CH2), 3.74 (t, J = 4.4 Hz, 2 H, CH2), 3.32 (s, 3 H, OCH3), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2 H, CH2), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3 H, CH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 164.9, 159.6, 143.1, 133.3, 129.8, 128.7, 98.1, 69.8, 68.2, 58.1, 29.5, 11.9; 分析。C12H15N3O3に対する計算値C, 57.8; H, 6.1; N, 16.9; 実測値：C, 57.7; H, 6.1; N, 16.6%。
【０３２３】
実施例１１３
３−クロロ−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（９８）。ＮａＮＯ２（２８６ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）溶液をアミン（１７）（６１０ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）の１Ｎ  ＨＣｌ（１６ｍｌ）水溶液に５°Cでゆっくり加えた。反応混合物を５°Cでさらに２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３で中和し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカの短いカラムで濾過し、ＭｅＯＨで溶出した。濾液を蒸発させ、残渣をＰＯＣｌ３（２ｍｌ）およびジメチルアニリン（０．６ｍｌ、２．５当量）中で還流温度で２時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水（５０ｍｌ）に注いだ。冷えたスラリーを固体のＮａＨＣＯ３（２ｇ）で中和し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配（０〜２０％）で溶出して、塩化物（９８）（３４６ｍｇ、５３％）を白色固体として得た。mp (DCM/石油エーテル) 144-146 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.99 (d, J = 9.2 Hz, 1 H, H-5), 7.80 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1 H, H-6), 7.70 (d, J = 2.8 Hz, 1 H, H-8), 4.34 (t, J = 5.8 Hz, 2 H, CH2), 3.58 (t, J = 4.6 Hz, 4 H, 2×CH2), 2.77 (t, J = 5.5 Hz, 2 H, CH2), 2.52-2.58 (m, 4 H, 2×CH2); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 160.3, 153.1, 143.1, 134.6, 129.7, 129.4, 98.7, 66.8, 66.1 (2), 56.5, 53.4 (2); 分析。C13H15ClN4O3に対する計算値: C, 50.3; H, 4.9; N,18.0; 実測値：C, 50.7; H, 5.0; N, 18.1%。
【０３２４】
実施例１１４
３−エチル−７−［２−（４−モルホリニル）エトキシ］−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（９９）。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、塩化物（９６）（３１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）とテトラエチルスズ（０．４ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）との窒素で一掃されたＤＭＦ（１５ｍｌ）溶液に加えた。一掃された反応混合物を還流温度で窒素下２０時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１％）で溶出して、１−オキシド（９９）（２０４ｍｇ、６７％）を白色粉末として得た。mp (DCM/石油エーテル) 99-101 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, H-5), 7.72 (dd, J = 9.0, 2.8 Hz, 1 H, H-6), 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 1 H, H-8), 4.36 (t, J = 5.8 Hz, 2 H, CH2), 3.59 (t, J = 4.6 Hz, 4 H, 2×CH2), 2.94 (q, J = 7.6 Hz, 2 H, CH2), 2.77 (t, J = 5.5 Hz, 2 H, CH2), 2.50 (t, J = 4.2 Hz, 4 H, 2×CH2),1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3 H, CH3), 13C NMR [(CD3)2SO] δ 164.8, 159.5, 143.0, 133.3, 129.8, 128.8, 98.3, 66.6, 66.1 (2), 55.6, 53.5 (2), 29.5, 11.9; 分析。C15H20N4O3に対する計算値: C, 59.2; H, 6.6; N, 18.4; 実測値：C, 59.3; H, 6.5; N, 18.4%。
【０３２５】
実施例１１５
３−クロロ−８−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（１００）。亜硝酸ナトリウム（６．１５ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）を少しずつ、８−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３ｂ）（７．８５ｇ、４４．６ｍｍｏｌ）の撹拌されたトリフルオロ酢酸（８０ｍｌ）に５°Cで加え、この溶液を２０°Cで３時間撹拌した。この溶液を氷水に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。この固体をＰＯＣｌ３（１００ｍｌ）とＤＭＦ（０．５ｍｌ）とに溶解し、１００°Cで１時間加熱した。この溶液を冷却し、氷水に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。この固体をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に溶解し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、塩化物（１００）（４．２５ｇ、４９％）を淡黄色固体として得た。mp (EtOAc/DCM) 170-173 °C; 1H NMRδ 7.78-7.82 (m, 2 H, H-5, H-7), 7.47-7.51 (m, 1 H, H-6), 2.98 (s, 3 H, CH3); 13C NMRδ 156.4 (C-3), 149.1 (C-4a), 135.7 (C-6), 134.5 (C-8), 133.9 (C-8a), 133.1 (C-5), 126.7 (C-7), 23.6 (CH3); 分析。C8H6ClN3Oに対する計算値: C, 49.1; H, 3.1; N, 21.5; 実測値: C, 49.4; H, 2.9; N, 21.6%。
【０３２６】
実施例１１６
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（８−メチル−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，２−エタンジアミン（１０１）。Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミン（５３０ｍｌ、４．９ｍｍｏｌ）を、塩化物（１００）（３１６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で２時間撹拌した。この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（１０１）（３４１ｍｇ、８５％）を黄色固体として得た。mp (MeOH/EtOAc) 121-123 °C; 1H NMRδ 7.48 (dd, J = 8.1, 7.1 Hz, 1 H, H-6), 7.41 (d, J = 8.1 Hz, 1 H, H-5), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1 H, H-7), 5.86 (br s, 1 H, NH), 3.51-3.57 (m, 2 H, CH2N), 2.88 (s, 3 H, CH3), 2.56-2.60 (m, 2 H, CH2N), 2.29 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMRδ 158.5 (C-3), 150.7 (C-4a), 134.4 (C-6), 134.2 (C-8), 131.1 (C-8a), 127.5 (C-5), 124.7 (C-7), 57.6 (CH2N), 45.0 [N(CH3)2], 38.6 (CH2N), 24.0 (CH3); 分析。C12H17N5Oに対する計算値; C, 58.3; H, 6.9; N, 28.3; 実測値：C, 58.0: H, 7.2; N, 28.1%。
【０３２７】
実施例１１７
８−メチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（１０２）。２−（１−ピペリジニル）エチルアミン（１．２６ｍｌ、８．９ｍｍｏｌ）を、塩化物（１００）（５７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と希アンモニア水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（１０２）（７６４ｍｇ、９０％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH/EtOAc) 137-140 °C; 1H NMRδ 7.48 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1 H, H-6), 7.41 (br d, J = 7.8 Hz, 1 H, H-5), 7.00 (d, J = 7.1 Hz, 1 H, H-7), 5.90 (br s, 1 H, NH), 3.52-3.56 (m, 2 H, CH2N), 2.90 (s, 3 H, CH3), 2.55-2.59 (m, 2 H, CH2N), 2.40-2.45 (m, 4 H, 2×CH2N), 1.55-1.61 (m, 4 H, 2×CH2), 1.41-1.48 (m, 2 H, CH2); 13C NMRδ 158.4 (C-3), 150.7 (C-4a), 134.5 (C-6), 134.2 (C-8), 131.1 (C-8a), 127.4 (C-5), 124.7 (C-7), 57.0 (CH2N), 54.3 (2×CH2N), 37.9 (CH2N), 26.0 (2×CH2), 24.4 (CH2), 24.0 (CH3)。
【０３２８】
実施例１１８
３−クロロ−６，７−ジメチル−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン（１０４）。４，５−ジメチル−２−ニトロアニリン（１０３）（５．０ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）とシアナミド（５．０６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）との混合物を共に１００°Cで混合した。この混合物を約５０°Cまで冷却し、濃ＨＣｌ（１５ｍｌ）を加え（注意：発熱）、生じた溶液を１００°Cで１時間加熱した。この溶液を約５０°Cまで冷却し、７．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）を注意深く加えた。この懸濁液を１００°Cで２時間撹拌し、２０°Cまで冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈した。この懸濁液を濾過し、水（２×１０ｍｌ）で洗浄し、エーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。黄色固体（４．５０ｇ、２３．７ｍｍｏｌ）を２Ｍ  ＨＣｌ（２５０ｍｌ）に懸濁させ、５°Cまで冷却し、ＮａＮＯ２（３．２７ｇ、４７．３ｍｍｏｌ）の水（２０ｍｌ）溶液を滴下した。この混合物を２０°Cで２時間激しく撹拌した。この懸濁液を濾過し、固体を希アンモニア水（２００ｍｌ）に懸濁させ、濾過した。濾液を濃ＨＣｌで酸性にし、５°Cで１６時間冷却し、沈殿を集めた。この固体を水（２×１５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて３−ヒドロキシ−６，７−ジメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（１．２１ｇ、２１％）を得て、これをさらに特徴付けることなく使用した。３−ヒドロキシド（１．２１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）とジメチルアニリン（２．０ｍｌ、１５．８ｍｍｏｌ）とＰＯＣｌ３（４．１ｍｌ、４４．３ｍｍｏｌ）との混合物を還流温度で１時間加熱した。この溶液を氷上に注ぎ、撹拌し、濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）に溶解し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、塩化物（１０４）（１．０７ｇ、８１％）を無色板状晶として得た。mp 148-149 °C; 1H NMRδ 8.16 (s, 1 H, H-8), 7.72 (s, 1 H, H-5), 2.51 (s, 3 H, CH3), 2.50 (s, 3 H, CH3); 13C NMRδ 156.1 (C-3), 148.9 (C-6), 146.3 (C-4a), 142.5 (C-7), 132.0 (C-8a), 127.4 (C-5), 119.8 (C-8), 20.8 (CH3), 20.5 (CH3); 分析。C9H8ClN3Oに対する計算値: C, 51.6; H, 3.85; N, 20.0; 実測値：C, 51.8; H, 3.7; N, 20.2%。
【０３２９】
実施例１１９
２−［（６，７−ジメチル−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１０５）。塩化物（１０４）（８４２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）と２−アミノエチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）とのＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液を還流温度で３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配（２０〜５０％）で溶出して、１−オキシド（１０５）（１．０４ｇ、７８％）を黄色固体として得た。mp (EtOAc/DCM) 226-228 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.90 (s, 1 H, H-8’), 7.66 (br s, 1 H, NH), 7.39 (s, 1 H, H-5’), 6.88 (t, J = 5.3 Hz, 1 H, NH), 3.33-3.38 (m, 2 H, CH2N), 3.14-3.18 (m, 2 H, CH2N), 2.36 (s, 3 H, CH3), 2.33 (s, 3 H, CH3), 1.37 [C(CH3)3]; 13C NMR [(CD3)2SO] δ 155.8 (NHCO2), 155.6 (C-3’), 147.1 (C-4a’), 147.8 (C-7’), 134.8 (C-6’), 128.2 (C-8a’), 125.2  (C-5’), 118.5 (C-8’), 77.6 [C(CH3)3], 40.9 (CH2N), 39.0 (CH2N), 28.1 [C(CH3)3], 19.9 (CH3), 19.2 (CH3); 分析。C16H23N5O3に対する計算値: C, 57.6; H, 7.0; N, 21.0; 実測値：C, 57.9; H, 7.0; N, 20.8%。
【０３３０】
実施例１２０
Ｎ１−（６，７−ジメチル−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１０６）。Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（０．３ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）を、塩化物（１０４）（１９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（３０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と希アンモニア水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、アミン（１０６）（１８１ｍｇ、７６％）を得た。mp (MeOH) 175-178 °C; 1H NMRδ 8.00 (s, 1 H, H-8), 7.36 (s, 1 H, H-5), 5.82 (br s, 1 H, NH), 3.52-3.56 (m, 2 H, CH2N), 2.55-2.59 (m, 2 H, CH2N), 2.38 (s, 3 H, CH3), 2.36 (s, 3 H, CH3), 2.27 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMR [(CD3)2SO] δ 158.9 (C-3), 147.8 (C-4a), 146.9 (C-6), 135.4 (C-7), 129.1 (C-8a), 125.7 (C-5), 119.4 (C-8), 57.6 (CH2N), 45.1 [N(CH3)2], 38.7 (CH2N), 20.5 (CH3), 19.8 (CH3); MS (EI) m/z 261 (M+, 5%), 224 (3), 217 (1), 58 (100); HRMS C13H19N5Oに対する計算値(M+) m/z 261.1590, 実測値：261.1587。
【０３３１】
実施例１２１
３−クロロ−６，８−ジメチル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（１０８）。３，５−ジメチル−２−ニトロアニリン（１０７）(Andrews et. al., Aust. J. Chem. 1972, 25, 639) （６．６１ｇ、３９．８ｍｍｏｌ）とシアナミド（６．７ｇ、１５９ｍｍｏｌ）との混合物を共に１００°Cで混合し、５０°Cまで冷却し、濃ＨＣｌ（３０ｍｌ）を注意深く加え、この混合物を１００°Cで４時間加熱した。この混合物を約５０°Cまで冷却し、この混合物が強塩基性になるまで７．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加え、この混合物を１００°Cで３時間撹拌した。この混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、濾過し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、エーテル（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させて、粗製１−オキシド（２．６２ｇ、３５％）を黄色粉末として得た。亜硝酸ナトリウム（１．５５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を少しずつ、１−オキシド（２．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌されたトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に５°Cで加え、この溶液を２０°Cで３時間撹拌した。この溶液を氷水に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。この固体をＰＯＣｌ３（５０ｍｌ）とＤＭＦ（０．２ｍｌ）とに懸濁させ、１００°Cで１時間加熱した。この溶液を冷却し、氷水に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。この固体をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に懸濁させ、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、塩化物（１０８）（１．５８ｇ、６７％）を淡黄色固体として得た。mp (EtOAc/DCM) 120-122 °C; 1H NMR  δ 7.55 (s, 1 H, H-5), 7.30 (s, 1 H, 1 H, H-7), 2.93 (s, 3 H, CH3), 2.52 (s, 3 H, CH3); 13C NMR  δ 156.4 (C-3), 149.4 (C-4a), 147.7 (C-6), 135.1 (C-5), 133.9 (C-8), 132.2 (C-8a), 125.5 (C-7), 23.4 (CH3), 21.9 (CH3); 分析。C9H8ClN3Oに対する計算値: C, 51.6; H, 3.9; N, 2
0.0; Cl, 16.9; 実測値：C, 51.8; H, 3.6; N, 20.2; Cl, 16.6%。
【０３３２】
実施例１２２
Ｎ１−（６，８−ジメチル−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１０９）。Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミン（０．６４ｍｌ、５．９ｍｍｏｌ）を、塩化物（１０８）（４９４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（８０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で２時間撹拌した。この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（１０９）（５６１ｍｇ、９１％）を黄色固体として得た。mp (MeOH) 176-179 °C; 1H NMRδ 7.20 (br s, 1 H, H-5), 6.84 (br s, 1 H, H-7), 5.76 (br s, 1 H, NH), 3.50-3.54 (m, 2 H, CH2N), 2.85 (s, 3 H, CH3), 2.52-2.56 (m, 2 H, CH2N), 2.38 (s, 3 H, CH3), 2.26 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMRδ 158.7 (C-3), 150.9 (C-4a), 145.6 (C-6), 133.7 (C-8), 129.6 (C-5), 129.4 (C-8a), 123.7 (C-7), 57.6 (CH2N), 45.1 [N(CH3)2], 38.7 (CH2N), 23.8 (CH3), 21.6 (CH3); 分析。C13H19N5Oに対する計算値; C, 59.8; H, 7.3; N, 26.8; 実測値：C, 60.0: H, 7.6; N, 27.0%。
【０３３３】
実施例１２３
６，８−ジメチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（１１０）。２−（１−ピペリジニル）エチルアミン（０．６７ｍｌ、４．７ｍｍｏｌ）を、塩化物（１０８）（３９５ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と希アンモニア水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜５％）で溶出して、１−オキシド（１１０）（５１７ｍｇ、９１％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH) 177-178 °C; 1H NMRδ 7.20 (s, 1 H, H-5), 6.84 (s, 1 H, H-7), 5.84 (br s, 1 H, NH), 3.49-3.55 (m, 2 H, CH2N), 2.85 (s, 3 H, CH3), 2.54-2.57 (m, 2 H, CH2N), 2.39-2.44 (m, 4 H, 2×CH2N), 2.37 (s, 3 H, CH3), 1.55-1.61 (m, 4 H, 2×CH2), 1.41-1.47 (m, 2 H, CH2); 13C NMRδ 158.6 (C-3), 150.9 (C-4a), 145.6 (C-6), 133.7 (C-8), 129.5 (C-5), 129.4 (C-8a), 123.7 (C-7), 57.0 (CH2N), 54.3 (2×CH2N), 37.9 (CH2N), 26.0 (2×CH2), 24.4 (CH2), 23.8 (CH3), 21.7 (CH3); 分析。C16H23N5Oに対する計算値: C, 63.8; H, 7.7; N, 23.2; 実測値：C, 63.9; H, 8.0; N, 23.5%。
【０３３４】
実施例１２４
６−メトキシ−７−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（１１２）。５−メトキシ−４−メチル−２−ニトロアニリン（１１１）(James & Felix, 米国特許5,360,986) （８．９ｇ、４９ｍｍｏｌ）とシアナミド（８．２ｇ、１９６ｍｍｏｌ）との混合物を共に１００°Cで混合し、５０°Cまで冷却し、濃ＨＣｌ（５０ｍｌ）を注意深く加え、この混合物を１００°Cで４時間加熱した。この混合物を５０°Cまで冷却し、この混合物が強塩基性になるまで７．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加え、この混合物を１００°Cで３時間撹拌した。この混合物を冷却し、水（２００ｍｌ）で希釈し、濾過し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、エーテル（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。この固体をＭｅＯＨから再結晶して、１−オキシド（１１２）（６．０ｇ、５９％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH) 289-292 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.91 (d, J = 1.1 Hz, 1 H, H-8), 7.10 (br s, 2 H, NH2), 6.84 (s, 1 H, H-5), 3.94 (s, 3 H, OCH3), 2.23 (s, 3 H, CH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 163.7 (C-6), 160.4 (C-3), 150.3 (C-4a), 127.3 (C-7), 124.4 (C-8a), 120.0 (C-8), 102.7 (C-5), 56.3 (OCH3), 16.1 (CH3); 分析。C9H10N4O2・1/4MeOHに対する計算値: C, 51.9; H, 5.2; N, 26.2; 実測値：C, 52.1; H, 4.8; N, 26.4%。
【０３３５】
実施例１２５
３−クロロ−６−メトキシ−７−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（１１３）。亜硝酸ナトリウム（３．３８ｇ、４９．０ｍｍｏｌ）を少しずつ、１−オキシド（１１２）（５．０５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）の撹拌されたトリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）に５°Cで加え、この溶液を２０°Cで３時間撹拌した。この溶液を氷水に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。この固体をＰＯＣｌ３（５０ｍｌ）とＤＭＦ（０．２ｍｌ）とに懸濁させ、１００°Cで１時間加熱した。この溶液を冷却し、氷水に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。この固体をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に懸濁させ、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、塩化物（１１３）（２．７２ｇ、４９％）を淡黄色固体として得た。mp (EtOAc) 180-182 °C; 1H NMRδ 8.44 (d, J = 0.9 Hz, 1 H, H-8), 7.14 (s, 1 H, 1 H, H-5), 4.03 (s, 3 H, OCH3), 2.40 (d, J = 0.9 Hz, 3 H, CH3); 13C NMRδ 165.4 (C-6), 156.8 (C-3), 149.2 (C-4a), 135.5 (C-7), 128.4 (C-8a), 120.4 (C-8), 104.3 (C-5), 56.6 (OCH3), 17.2 (CH3); 分析。C9H8ClN3O2に対する計算値: C, 47.9; H, 3.6; N, 18.6; Cl, 15.7; 実測値：C, 48.0; H, 3.5; N, 18.6; Cl, 15.7%。
【０３３６】
実施例１２６
Ｎ１−（６−メトキシ−７−メチル−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミン（１１４）。Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミン（０．７０ｍｌ、６．３ｍｍｏｌ）を、塩化物（１１３）（４７４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で２時間撹拌した。この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１５％）で溶出して、１−オキシド（１１４）（５２９ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。mp (MeOH) 167-169 °C; 1H NMRδ 7.99 (d, J = 1.0 Hz, 1 H, H-8’), 6.79 (s, 1 H, H-5’), 5.84 (br s, 1 H, NH), 3.94 (s, 3 H, OCH3), 3.49-3.54 (m, 2 H, CH2N), 2.52-2.56 (m, 2 H, CH2N), 2.27 (d, J = 1.0 Hz, 3 H, CH3), 2.26 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMRδ 164.5 (C-6’), 159.3 (C-3’), 150.5 (C-4a’), 128.5 (C-7’), 125.4 (C-8a’), 120.7 (C-8’), 120.7 (C-5’), 57.5 (CH2N), 56.1 (OCH3), 45.1 [N(CH3)2], 38.7 (CH2N), 16.5 (CH3); 分析。C13H19N5O2に対する計算値: C, 56.3; H, 6.9; N, 25.3; 実測値：C, 56.5: H, 7.2; N, 25.7%。
【０３３７】
実施例１２７
７−メトキシ−６−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（１１６）。４−メトキシ−５−メチル−２−ニトロアニリン（１１５）(Arnold & McCool, J. Am. Chem. Soc. 1942, 64, 1315)（２．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）とシアナミド（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）との混合物を共に１００°Cで混合し、５０°Cまで冷却し、濃ＨＣｌ（２０ｍｌ）を注意深く加え、この混合物を１００°Cで４時間加熱した。この混合物を５０°Cまで冷却し、この混合物が強塩基性になるまで７．５Ｍ  ＮａＯＨ溶液を加え、この混合物を１００°Cで３時間撹拌した。この混合物を冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、濾過し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、エーテル（３×２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、、粗製１−オキシド（１１６）（２．５２ｇ、９７％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH) ＞320 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7.42 (s, 1 H, H-8), 7.39 (d, J = 1.0 Hz, 1 H, H-5), 6.99 (br s, 2 H, NH2), 3.90 (s, 3 H, OCH3), 2.30 (s, 3 H, CH3); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 159.7 (C-7), 155.4 (C-3), 144.8 (C-4a), 139.3 (C-6), 128.4 (C-8a), 126.2 (C-5), 96.6 (C-8), 56.0 (OCH3), 16.7 (CH3)。
【０３３８】
実施例１２８
３−クロロ−７−メトキシ−６−メチル−１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（１１７）。亜硝酸ナトリウム（１．７ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を少しずつ、１−オキシド（１１６）（２．５０ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）の撹拌されたトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に５°Cで加え、この溶液を２０°Cで３時間撹拌した。この溶液を氷水に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。この固体をＰＯＣｌ３（５０ｍｌ）とＤＭＦ（０．２ｍｌ）とに懸濁させ、１００°Cで１時間加熱した。この溶液を冷却し、氷水に注ぎ、３０分間撹拌し、濾過し、水（３×３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。この固体をＤＣＭ（１５０ｍｌ）に懸濁させ、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、塩化物（１１７）（１．３８ｇ、５０％）を淡黄色固体として得た。mp (EtOAc/DCM) 200-202 °C; 1H NMRδ 7.70 (d, J = 0.9 Hz, 1 H, H-5), 7.59 (s, 1 H, 1 H, H-8), 4.03 (s, 3 H, OCH3), 2.44 (d, J = 0.9 Hz, 3 H, CH3); 13C NMRδ 160.7 (C-7), 154.7 (C-3), 143.5 (C-4a), 142.0 (C-6), 133.1 (C-8a), 128.4 (C-5), 96.4 (C-8), 56.6 (OCH3), 17.4 (CH3); 分析。C9H8ClN3O2に対する計算値: C, 47.9; H, 3.6; N, 18.6; 実測値：C, 48.1; H, 3.4; N, 18.7%。
【０３３９】
実施例１２９
Ｎ１，Ｎ１−ジメチル−Ｎ２−（７−メトキシ−６−メチル−１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，２−エタンジアミン（１１８）。Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンジアミン（０．４８ｍｌ、４．３ｍｍｏｌ）を、塩化物（１１７）（３９１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で２時間撹拌した。この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（１１８）（４３２ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。mp (MeOH/EtOAc) 182-184 °C; 1H NMRδ 7.49 (s, 1 H, H-8’), 7.36 (s, 1 H, H-5’), 5.72 (br s, 1 H, NH), 3.92 (s, 3 H, OCH3), 3.49-3.54 (m, 2 H, CH2N), 2.53-2.56 (m, 2 H, CH2N), 2.34 (s, 3 H, CH3), 2.26 [s, 6 H, N(CH3)2]; 13C NMRδ 158.6 (C-7’), 156.4 (C-3’), 145.2 (C-4a’), 140.2 (C-6’), 129.4 (C-8a’), 124.9 (C-5’), 96.9 (C-8’), 57.6 (CH2N), 56.0 (OCH3), 45.1 [N(CH3)2], 38.8 (CH2N), 17.2 (CH3); 分析。C13H19N5O2に対する計算値: C, 56.3; H, 6.9; N, 25.3; 実測値：C, 56.5: H, 6.7; N, 25.5%。
【０３４０】
実施例１３０
７−メトキシ−６−メチル−Ｎ−［２−（１−ピペリジニル）エチル］−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（１１９）。２−（１−ピペリジニル）エチルアミン（０．７４ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を、塩化物（１１７）（４６７ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と希アンモニア水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜５％）で溶出して、１−オキシド（１１９）（５７４ｍｇ、８７％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH/EtOAc) 195-197 °C; 1H NMRδ 7.50 (s, 1 H, H-8), 7.36 (d, J = 0.8 Hz, 1 H, H-5), 5.83 (br s, 1 H, NH), 3.92 (s, 3 H, OCH3), 3.49-3.54 (m, 2 H, CH2N), 2.54-2.59 (m, 2 H, CH2N), 2.39-2.43 (m, 4 H,  2×CH2N), 2.33 (s, 3 H, CH3), 1.54-1.60 (m, 4 H, 2×CH2), 1.41-1.47 (m, 2 H, CH2); 13C NMRδ 158.6 (C-7), 156.3 (C-3), 145.2 (C-4a), 140.2 (C-6), 129.4 (C-8a), 126.8 (C-5), 96.9 (C-8), 57.0 (CH2N), 56.0 (OCH3), 54.3 (2×CH2N), 38.0 (CH2N), 26.0 (2×CH2), 24.4 (CH2), 17.2 (CH3); 分析。C16H23N5O2に対する計算値: C, 60.6; H, 7.3; N, 22.1; 実測値：C, 60.6; H, 7.1; N, 22.3%。
【０３４１】
実施例１３１
Ｎ−（２−｛２−［（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］エトキシ｝エチル）−４−アクリジンカルボキサミド（１２１）。アミン（３６）（０．５３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）溶液を、アクリジン−４−カルボン酸のイミダゾリド（１２０）（０．５８ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の撹拌されたＴＨＦ（２５ｍｌ）溶液に滴下し、この溶液を２０°Cで７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜４％）で溶出して、（１２１）（６４２ｍｇ、６６％）を黄色粉末として得た。mp 178-182 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 11.75 (t, J = 5.0 Hz, 1 H, NH), 9.27 (s, 1 H, H-9), 8.74 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1 H, H-3), 8.36 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1 H, H-1), 8.18 (m, 2 H, H-5, H-8), 8.02 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1 H, H-8'), 7.90 (br s, 1 H, NH), 7.83 (t, J = 7.5 Hz, 1 H, H-6), 7.75 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 1 H, H-2), 7.70 (ddd, J = 8.6, 7.1, 1.2 Hz, 1 H, H-6'), 7.61 (ddd, J = 8.9, 7.1, 0.7 Hz, 1 H, H-7), 7.42 (br d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-5'), 7.28 (ddd, J = 8.4, 7.1, 1.4 Hz, 1 H,  H-7'), 3.80-3.84 (m, 4 H, 2×CH2O), 3.73-3.77 (m, 2 H, CH2N), 3.60-3.65 (m, 2 H, CH2N); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 164.6 (CONH), 158.8 (C-3’), 148.0 (C-4a’), 146.8 (C-4b), 145.3 (C-4a), 138.5 (C-9), 135.5 (C-6’), 134.5 (C-3), 132.8 (C-1), 131.7 (C-6), 129.9 (C-9a, C-8a’), 128.3 (C-8), 128.2 (C-5), 127.9 (C-7), 126.3 (C-5’), 125.8 (C-4), 125.5 (C-8a), 125.1 (C-7’), 124.4 (C-2), 119.7 (C-8’), 69.0 (CH2O), 68.4 (CH2O), 40.5 (CH2N), 39.1 (CH2N); 分析。C25H22N6O3・1/2H2Oに対する計算値: C, 64.8; H, 5.0; N, 18.1; 実測値：C, 65.2; H, 4.8; N, 18.4%。
【０３４２】
実施例１３２
３−［（２−メトキシエチル）アミノ］−２−キノキサリンカルボニトリル１−オキシド（１２３）。２−メトキシエチルアミン（０．３２ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を、３−クロロ−２−キノキサリンカルボニトリル１−オキシド（１２２）(Yoshida & Otomasu, Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 3361)（２０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＥ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を還流温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）と希アンモニア水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、１−オキシド（１２３）（２０９ｍｇ、８６％）を黄色粉末として得た。mp (MeOH) 124-126 °C; 1H NMRδ 8.28 (br d, J = 8.5 Hz, 1 H, H-8), 7.66-7.71 (m, 2 H, H-5, H-6), 7.36-7.42 (m, 1 H, H-7), 5.60 (br s, 1 H, NH), 3.78-3.84 (m, 2 H, CH2N), 3.63-3.66 (m, 2 H, CH2O), 3.42 (s, 3 H, OCH3); 13C NMRδ 154.2 (C-3), 144.6 (C-4a), 134.1 (C-6), 132.6 (C-8a), 127.6 (C-5), 125.7 (C-7), 118.9 (C-8), 111.9 (C-2), 108.2 (CN), 70.4 (CH2O), 59.0 (OCH3), 41.2 (CH2N); 分析。C12H12N4O2に対する計算値: C, 59.0; H, 5.0; N, 22.9;実測値：C, 59.2; H, 5.2; N, 22.6%。
【０３４３】
実施例１３３
１，２，４−ベンゾトリアジン１−オキシド（１２４）。亜硝酸イソアミル（１．０５ｍｌ、７．８ｍｍｏｌ）を、１−オキシド（３）（２５４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の撹拌されたＤＭＦ（１０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を６０°Cで２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを水（２×２５ｍｌ）、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、（１２４）（１２０ｍｇ、５２％）を淡黄色固体として得た。mp (EtOAc/DCM) 138-139 °C [文献値(Robbins & Schofield, J. Chem. Soc. 1957, 3186) mp (MeOH) 138-140 °C]; 1H NMRδ 9.19 (s, 1 H, H-3), 8.41 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-8), 8.10-8.13 (m, 2 H, H-5, H-6), 7.90-7.94 (m, 1 H, H-7)。
【０３４４】
実施例１３４および１３５
１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン２−オキシド（１２６）および１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン４−オキシド（１２７）
１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン（１２５）。１−オキシド（３）（１．９８ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）とＮａ２Ｓ２Ｏ４（４．９９ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）との７０％水性ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）溶液を還流温度で３時間加熱した。熱い懸濁液を濾過し、濾液をＣＨＣｌ３（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。合わせた固体と抽出物とをクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配（０〜２％）で溶出して、ベンゾトリアジン（１２５）（１．５８ｇ、６７％）を黄色固体として得た。mp (CHCl3/MeOH) 200-203 °C [文献値 (Mason & Tennant, J. Chem. Soc. (B) 1970, 911) mp 207 °C]; 1H NMRδ8.19 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1 H, H-8), 7.78-7.83 (m, 1 H, H-6), 7.62 (br s, 2 H, NH2), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5), 7.43-7.48 (m, 1 H, H-7)。
【０３４５】
１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン２−オキシド（１２６）および１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン４−オキシド（１２７）。ＭＣＰＢＡ（０．８９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液を、（１２５）（０．５０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の撹拌された１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（５０ｍｌ）に２０°Cで滴下し、この溶液を２０°Cで３時間撹拌した。この溶液を希アンモニア水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３の勾配（０〜５％）で溶出して、（ｉ）１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン２−オキシド（１２６）（４０５ｍｇ、７０％）を黄色粉末として、mp (MeOH/DCM) 175-180 °C [文献値 (Mason & Tennant, J. Chem. Soc. (B) 1970, 911) mp (HOAc) 200 °C]; 1H NMRδ 8.20 (br s, 2 H, NH2), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1 H, H-8), 7.60-7.65 (m, 1 H, H-6), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1 H, H-5), 7.45-7.59 (m, 1 H, H-7); 続いて（ｉｉ）１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン１−オキシド（３）（６５ｍｇ、１１％）を黄色粉末として、mp 266-268 °C [文献値(Arndt, Ber. 1913, 46, 3522) mp (EtOH) 269 °C]; 上記で調製した試料と分光学的に同一；および（ｉｉｉ）１，２，４−ベンゾトリアジン−３−アミン４−オキシド（１２７）（５１ｍｇ、９％）を淡黄色固体として、 [文献値(Fuchs, et. al., J. Org. Chem. 2001, 66, 107)]; 1H NMRδ 8.29 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-8), 8.20 (br s, 2 H, NH2), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1 H, H-5), 7.91 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.2 Hz, 1 H, H-6), 7.65 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.1 Hz, 1 H, H-7); MS (EI) 162 (M+, 100%), 146 (10); HRMS (EI) C7H6N4Oに対する計算値(M+) m/z 162.0542, 実測値：162.0540を得た。
【０３４６】
実施例１３６
ビス｛３−［（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）アミノ］プロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２９）。塩化物（１９）（０．８６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１．０ｍｌ、７．１ｍｍｏｌ）とビス（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）とのＤＣＭ溶液を２０°Cで３日間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をクロマトグラフィーで精製し、２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出して、ビス−１−オキシド（１２９）（４５７ｍｇ、１８％）を黄色油状物として得た。1H NMR  δ 8.24 (d, J = 8.4 Hz, 2 H, 2×H-8’), 7.65-7.69 (m, 2 H, 2×H-6’), 7.56 (br d, J = 8.5 Hz, 2 H, 2×H-5’), 7.23-7.28 (m, 2 H, 2×H-7’), 6.26 (br s, 2 H, 2×NH), 3.54-3.57 (m, 4 H, 2×CH2N), 2.32-2.39 (m, 4 H, 2×CH2N), 1.85-1.93 (m, 4 H, 2×2×CH2), 1.49 [s, 9 H, C(CH3)3]; 13C NMR  δ 158.9 (2×C-3’), 156.1 (NCO2), 148.9 (2×C-4a’), 135.4 (2×C-6’), 130.9 (2×C-8a’), 126.4 (2×C-5’), 124.9 (2×C-7’), 120.4 (2×C-8’), 80.2 [OC(CH3)3], 60.4 (2×CH2N), 46.0 (2×NCH2), 28.5 (2×CH2), 28.4 [OC(CH3)3]; 分析。C25H31N9O4に対する計算値: C, 57.6; H, 6.0; 実測値：C, 57.1; H, 6.1%。
【０３４７】
実施例１３７
Ｎ１−メチル−Ｎ２−（１−オキシド−１，２，４−ベンゾトリアジン−３−イル）−１，２−エタンジアミン（１３０）。Ｎ−メチルエタンジアミン（０．７３ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）を、塩化物（１９）（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１．２ｍｌ、８．３ｍｍｏｌ）との撹拌されたＤＣＭ（５０ｍｌ）溶液に加え、この溶液を２０°Cで２日間撹拌した。この溶液を冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣を希アンモニア水（１００ｍｌ）とＤＣＭ（１００ｍｌ）とに分配した。有機フラクションを乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーで精製し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０〜１０％）で溶出して、１−オキシド（１３０）（６００ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。mp (MeOH/EtOAc) 226-228 °C; 1H NMR [(CD3)2SO] δ 8.40 (br s, 1 H, NH), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1 H, H-8’), 7.84 (ddd, J = 8.4, 7.0, 1.0 Hz, 1 H, H-6’), 7.64 (br d, J = 8.4 Hz, 1 H, H-5’), 7.40 (ddd, J = 8.6, 7.0, 1.0 Hz, 1 H, H-7’), 3.93-3.97 (m, 2 H, CH2N), 3.53 [br s, 1 H, NH], 3.21 (s, 3 H, NCH3), 3.13-3.17 (m, 2 H, CH2N); 13C NMR [(CD3)2SO] δ 158.3 (C-3’), 148.2 (C-4a’), 135.9 (C-6’), 129.3 (C-8a’), 126.2 (C-5’), 125.2 (C-7’), 119.8 (C-8’), 45.5 (CH2N), 36.7 (CH2N), 35.6 (NCH3)。
【０３４８】
本実施例において、上述の記載参照は、その既知の当量を有する試薬または完全体に対してなされ、次いでそれらの当量は、あたかも個別的に記載されているかのように本実施例に組み込まれる。
【０３４９】
本発明は、一定の実施態様および実施例を参照して記載されてきたのに対し、本発明の思想または範囲を逸脱することなく、改良および変法がさらに行われてもよいことを理解すべきである。
【図面の簡単な説明】
【０３５０】
【図１】図１は、５×１０５細胞／ｍｌのＨＴ２９ヒト結腸癌細胞の単細胞攪拌懸濁液中において対応する１−オキシドＳＲ４３１７によるベンゾトリアジンジ−Ｎ−オキシドチラパザミン（ＴＰＺ；３０μＭ）の無酸素細胞毒性の増強を示している。窒素中５％ＣＯ２の連続通気下において＜１０ｐｐｍ  Ｏ２に培養物を保持し、間隔をおいてサンプリングし、接種効率を求めた。ＳＲ４３１７は単独で、その溶解度限度（約１ｍＭ）まで無毒であった。
【図２】図２は、好気性条件下においてＳＲ４３１７によるＴＰＺ細胞毒性の増強がないことを示している。実験条件は図２に示したとおりであるが、ただし、気相は空気中５％ＣＯ２であったことを除く。値は平均であり、誤差を示す棒線は、二重培養物類の範囲である。
【図３】図３は、無酸素ＨＴ２９細胞（５×１０５細胞／ｍｌ）に対するＴＰＺ（３０μＭ）の細胞毒性のＳＲ４３１７、ミソニダゾールおよびメトロニダゾールによる増強を示している。薬物暴露時間は、１時間であった。誤差を示す棒線は、二重測定の範囲を示している。
【図４】図４は、無酸素ＨＴ２９細胞（５×１０５細胞／ｍｌ）の０．６ｍＭ  ＳＲ４３１７（四角）、０．６ｍＭミソニダゾール（三角）および０．６ｍＭメトロニダゾール（ひし形）による放射線増強を示している。予め平衡にした無酸素薬物溶液を添加後、無酸素細胞懸濁液を５分間照射した。データは二重測定について示し、線型二次モデルを用いて当てはめる。
【図５】図５Ａは、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色したＨＴ２９ＭＣＬの組織学およびＭＣＬｓを介した輸送の測定用装置（拡散チェンバー）を示している。化合物類は、内部標準としての１４Ｃ−尿素とともにドナーコンパートメントに添加し、レシーバーコンパートメントへの拡散を、ＨＰＬＣおよびシンチレーション計測によってモニターする。
【０３５１】
図５Ｂは、酸素および低酸素ＨＴ−２９ＭＣＬｓ（厚さ約１６０μｍ）を介したＳＲ４３１７（２００μＭ）およびＴＰＺ（５０μＭ）の輸送を示している。レシーバーコンパートメント中での濃度（ドナーコンパートメント中での初期濃度に補正）は、フラックスマーカー１４Ｃ−尿素のそれらに対してプロットし、ＭＣＬｓの厚さがわずかに異なる理由を説明できる。ＴＰＺ（ｎ＝１２）およびＳＲ４３１７（ｎ＝２）の適応拡散係数は、それぞれ、３．９７および３２．７×１０−７ｃｍ２ｓｅｃ−１である。
【図６】図６は、ＴＰＺ（２７０μｍｏｌ／ｋｇ；円）、ＳＲ４３１７（７５０μｍｏｌ／ｋｇ；四角）またはこれらの用量のＴＰＺ＋ＳＲ４３１７（三角）をＨＴ２９ヒト腫瘍移植片を有するＣＤ−１マウスに尾静脈から投与した後のＴＰＺ（左パネル）およびＳＲ４３１７（右パネル）の血漿中薬物動態を示している。
【図７】図７は、ＨＴ２９腫瘍中における低酸素（放射線耐性）細胞に対するＴＰＺ（１３３μｍｏｌ／ｋｇ）の細胞毒性増強を示している。皮下腫瘍（約３００ｍｇ）を有する動物に対して全身照射（ＲＡＤ；２０Ｇｙ）を行い、酸化腫瘍細胞を殺菌した。低酸素生存者に対する薬物活性を、照射５分後の時点で、ＴＰＺ単独（１３３μｍｏｌ／ｋｇ）またはＳＲ４３１７（１０００μｍｏｌ／ｋｇ）を併用し５％ＤＭＳＯ／生理食塩水溶液を尾静脈投与し、求めた。腫瘍は、処置１８時間後に切除し、酵素的に解離させ、接種し、クロノジェニック生存者の数を求めた。数値は幾何平均であり、誤差の棒線は、前記平均の標準偏差である。水平線は、未処置対象および放射線のみについての組織学上の値を示しており、（実線は平均であり、点線は、９５％信頼限界である。ｐ値は、この実験のデータのみを用いてワンウェイＡＮＯＶＡによって求めた。
【０３５２】
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５（Ａ）】
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【図５（Ｂ）】
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【図６】
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【図７】
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【外国語明細書】
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