(57)【要約】      （修正有）【課題】ニューロキニン受容体拮抗剤の合成中間体として有用な化合物を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）を有する化合物。2005272450.tif 000018（Ｒ１：置換フェニル、  Ｒ２：ハロゲン置換フェニル、  Ｒ３：置換フェニル、  Ｄ：酸素又はメチレン、  ｎ：０又は１）および、そのラセミ化合物の一方のエナンチオマー過剰率が実質的に１００％を有する化合物を得る方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）
【化１】
2005272450.tif 000012
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ２は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子又はニトロ基で置換されたフェニル基を示し、
Ｄは、酸素原子又はメチレン基を示し、
ｎは、０又は１を示す。）
を有する化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、３−イソプロピルオキシ、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項１に記載された化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項１に記載された化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、１若しくは２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である、請求項１乃至３から選択されるいずれか1項に記載された化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、３，４−ジクロロフェニルである、請求項１乃至３から選択されるいずれか1項に記載された化合物。
【請求項６】
Ｄが、酸素原子である、請求項１乃至５から選択されるいずれか1項に記載された化合物。
【請求項７】
ｎが０である、請求項１乃至６から選択されるいずれか1項に記載された化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、３−イソプロピルオキシであり、Ｄがメチレン基であり、ｎが１である、請求項１に記載された化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、塩素原子又はニトロ基で置換されたフェニル基である、請求項１乃至８から選択されるいずれか1項に記載された化合物。
【請求項１０】
請求項１において、下記から選択されるいずれか１つの化合物：
・２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、及び
・２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート。
【請求項１１】
請求項１において、下記から選択されるいずれか１つの化合物：
・２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、及び
・２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート。
【請求項１２】
エナンチオマー過剰率が実質的に１００％である、下記一般式（Ｉ’）又は（Ｉ’’）
【化２】
2005272450.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ２は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子又はニトロ基で置換されたフェニル基を示し、
Ｄは、酸素原子又はメチレン基を示し、
ｎは、０又は１を示す。）
を有する化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、３−イソプロピルオキシ、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項１２に記載された化合物。
【請求項１４】
Ｒ１が、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項１２に記載された化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、１若しくは２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である、請求項１２乃至１４から選択されるいずれか1項に記載された化合物。
【請求項１６】
Ｒ２が、３，４−ジクロロフェニルである、請求項１２乃至１４から選択されるいずれか1項に記載された化合物。
【請求項１７】
Ｄが、酸素原子である、請求項１２乃至１６から選択されるいずれか1項に記載された化合物。
【請求項１８】
ｎが０である、請求項１２乃至１７から選択されるいずれか1項に記載された化合物。
【請求項１９】
Ｒ１が、３−イソプロピルオキシであり、Ｄがメチレン基であり、ｎが１である、請求項１２に記載された化合物。
【請求項２０】
Ｒ３が、塩素原子又はニトロ基で置換されたフェニル基である、請求項１２乃至１９から選択されるいずれか1項に記載された化合物。
【請求項２１】
一般式（Ｉ’）を有する、請求項１２乃至２０から選択されるいずれか1項に記載された化合物。
【請求項２２】
請求項１２において、下記から選択されるいずれか１つの化合物：
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、及び
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート。
【請求項２３】
請求項１２において、下記から選択されるいずれか１つの化合物：
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、及び
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート。
【請求項２４】
下記一般式（Ｉ’）を有する化合物と、下記一般式（Ｉ’’）を有する化合物
【化３】
2005272450.tif 000014
（一般式（Ｉ’）及び（Ｉ’’）中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ２は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基、又はＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されたフェニル基を示し、
Ｄは、酸素原子又はメチレン基を示し、
ｎは、０又は１を示す。）
との混合物を、溶媒を用いて１乃至３回結晶化することにより、エナンチオマー過剰率が実質的に１００％一般式（Ｉ’）を有する化合物若しくは一般式（Ｉ’’）を有する化合物を得る方法。
【請求項２５】
Ｒ１が、３−イソプロピルオキシ、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項２４に記載された方法。
【請求項２６】
Ｒ１が、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項２４に記載された方法。
【請求項２７】
Ｒ２が、１若しくは２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である、請求項２４乃至２６から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項２８】
Ｒ２が、３，４−ジクロロフェニルである、請求項２４乃至２６から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項２９】
Ｒ３が、メチル基、フェニル基、又はメチル、塩素原子若しくはニトロ基で置換されたフェニル基である、請求項２４乃至２８から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項３０】
Ｄが、酸素原子である、請求項２４乃至２９から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項３１】
ｎが０である、請求項２４乃至３０から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項３２】
Ｒ１が、３−イソプロピルオキシフェニルであり、Ｄがメチレン基であり、ｎが１である、請求項２４に記載された方法。
【請求項３３】
Ｒ３が、塩素原子又はニトロ基で置換されたフェニル基である、請求項２４乃至３２から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項３４】
請求項２４乃至３３から選択されるいずれか1項に記載された、エナンチオマー過剰率が実質的に１００％の一般式（Ｉ’）を有する化合物を得る方法。
【請求項３５】
請求項２４において、下記から選択されるいずれか１つの化合物を得る方法：
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、及び
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート。
【請求項３６】
請求項２４において、下記から選択されるいずれか１つの化合物を得る方法：
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、及び
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート。
【請求項３７】
一般式（Ｉ’）
【化４】
2005272450.tif 000015
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ２は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｒ３は、フェニル基又は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基で置換されたフェニル基を示し、Ｄは、酸素原子又はメチレン基を示し、ｎは、０又は１を示す。）を有する化合物と、一般式（ＩＩ）
【化５】
2005272450.tif 000016
（式中、Ｇは、＞Ｃ−ＯＨ又は＞Ｓ→Ｏを示す。）を有する化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）
【化６】
2005272450.tif 000017
（式中、Ｄ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記と同意義を示す。）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法。
【請求項３８】
Ｒ１が、３−イソプロピルオキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項３７に記載された方法。
【請求項３９】
Ｒ１が、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである、請求項３７に記載された方法。
【請求項４０】
Ｒ２が、１若しくは２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である、請求項３７乃至３９から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項４１】
Ｒ２が、３，４−ジクロロフェニルである、請求項３７乃至３９から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項４２】
Ｒ３が、フェニル基、又はメチル、塩素原子若しくはニトロ基で置換されたフェニル基である、請求項３７乃至４１から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項４３】
Ｄが、酸素原子である、請求項３７乃至４２から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項４４】
ｎが０である、請求項３７乃至４３から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項４５】
Ｒ１が、３−イソプロピルオキシフェニルであり、Ｄがメチレン基であり、ｎが１である、請求項３７に記載された方法。
【請求項４６】
Ｒ３が、塩素原子又はニトロ基で置換されたフェニル基ある、請求項３７乃至４５から選択されるいずれか1項に記載された方法。
【請求項４７】
一般式（Ｉ’）を有する化合物が下記から選択されるいずれか１つの化合物である、請求項３７に記載された方法：
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、及び
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ベンゼンスルホナート。
【請求項４８】
一般式（Ｉ’）を有する化合物が下記から選択されるいずれか１つの化合物である、請求項３７に記載された方法：
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、及び
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はニューロキニン受容体拮抗剤の合成中間体として有用な、スルホニルオキシ誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
ニューロキニン受容体拮抗剤として有効な化合物は数多く知られており（例えば、特許文献１、特許文献２及び特許文献３参照）、その合成中間体として、例えば、下記構造式を有する化合物が開示されている。
【０００３】
【化１】
2005272450.tif 000002
【０００４】
また、下記の一般式を有する化合物が特許文献４に開示されているが、ＲＩが２つの水素原子であり、ＲＩＩがＯ−ＳＯ２−Ｙであり、Ｙがフェニル又はトリルである化合物は同文献中に具体的に開示されていない。
【０００５】
【化２】
2005272450.tif 000003
【０００６】
一般的に、ラセミ混合物については、優先晶出によって光学活性体の目的とする一方を高い光学純度で簡単に得られることが知られており（例えば、非特許文献１参照）、この特性は工業的に非常に重要である。上記の中間体については、いずれもラセミ混合物であるとの開示はなく、更に、それらの類縁体がラセミ混合物であることを示唆する報告はない。
【特許文献１】米国特許第５９７７３５９号明細書
【特許文献２】米国特許第６１５９９６７号明細書
【特許文献３】米国特許第６５１１９７５号明細書
【特許文献４】米国特許第５９７７３５９号、クレーム１
【非特許文献１】西郷和彦，化学総説  Ｎｏ．６，“光学活性体の分離”，日本化学会編，学会出版センター（１９８９），ｐ．３２−４４．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明者らは、ニューロキニン受容体拮抗剤の製造方法について鋭意検討を行った結果、スルホニルオキシ基を有する化合物がラセミ混合物であることを見出し、更に、それらの化合物を晶析することにより、光学活性体の目的とする一方を高い光学純度で簡単に得られることを見出して本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ）
【０００９】
【化３】
2005272450.tif 000004
【００１０】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ２は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子又はニトロ基で置換されたフェニル基を示し、
Ｄは、酸素原子又はメチレン基を示し、
ｎは、０又は１を示す。）
を有する化合物に関する。
上記のうち好適な化合物は、
（２）  Ｒ１が、３−イソプロピルオキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである化合物、
（３）  Ｒ１が、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである化合物、
（４）  Ｒ２が、１若しくは２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である化合物、
（５）  Ｒ２が、３，４−ジクロロフェニルである化合物、
（６）  Ｄが、酸素原子である化合物、
（７）  ｎが０である化合物、
（８）  Ｒ１が、３−イソプロピルオキシフェニルであり、Ｄがメチレン基であり、ｎが１である化合物、
（９）  Ｒ３が、塩素原子又はニトロ基で置換されたフェニル基である化合物、
（１０）  下記から選択されるいずれか１つの化合物：
・２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、及び
・２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート
並びに、
（１１）  下記から選択されるいずれか１つの化合物：
・２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、及び
・２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート
である。
本発明は、更に、
（１２）  エナンチオマー過剰率が実質的に１００％である、下記一般式（Ｉ’）又は（Ｉ’’）
【００１１】
【化４】
2005272450.tif 000005
【００１２】
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ２は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ３は、ハロゲン原子又はニトロ基で置換されたフェニル基を示し、
Ｄは、酸素原子又はメチレン基を示し、
ｎは、０又は１を示す。）
を有する化合物に関する。
上記のうち好適な化合物は、
（１３）  Ｒ１が、３−イソプロピルオキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである化合物、
（１４）  Ｒ１が、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである化合物、
（１５）  Ｒ２が、１若しくは２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である化合物、
（１６）  Ｒ２が、３，４−ジクロロフェニルである化合物、
（１７）  Ｄが、酸素原子である化合物、
（１８）  ｎが０である化合物、
（１９）  Ｒ１が、３−イソプロピルオキシフェニルであり、Ｄがメチレン基であり、ｎが１である化合物、
（２０）  Ｒ３が、塩素原子又はニトロ基で置換されたフェニル基である化合物、
（２１）  一般式（Ｉ’）を有する化合物、
（２２）  下記から選択されるいずれか１つの化合物：
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、及び
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート
並びに、
（２３）  下記から選択されるいずれか１つの化合物：
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−１−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、及び
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート
である。
本発明は、更に、
（２４）  下記一般式（Ｉ’）を有する化合物と、下記一般式（Ｉ’’）を有する化合物
【００１３】
【化５】
2005272450.tif 000006
【００１４】
（一般式（Ｉ’）及び（Ｉ’’）中、
Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ２は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、
Ｒ３は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、フェニル基、又はＣ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子若しくはニトロ基で置換されたフェニル基を示し、
Ｄは、酸素原子又はメチレン基を示し、
ｎは、０又は１を示す。）
との混合物を、溶媒を用いて１乃至３回結晶化することにより、エナンチオマー過剰率が実質的に１００％の一般式（Ｉ’）を有する化合物若しくは一般式（Ｉ’’）を有する化合物を得る方法に関する。
上記のうち好適な方法は、
（２５）  Ｒ１が、３−イソプロピルオキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである方法、
（２６）  Ｒ１が、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである方法、
（２７）  Ｒ２が、１若しくは２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である方法、
（２８）  Ｒ２が、３，４−ジクロロフェニルである方法、
（２９）  Ｒ３が、メチル基、フェニル基、又はメチル、塩素原子若しくはニトロ基で置換されたフェニル基である方法、
（３０）  Ｄが、酸素原子である方法、
（３１）  ｎが０である方法、
（３２）  Ｒ１が、３−イソプロピルオキシフェニルであり、Ｄがメチレン基であり、ｎが１である方法、
（３３）  Ｒ３が、塩素原子又はニトロ基で置換されたフェニル基である方法、
（３４）  エナンチオマー過剰率が実質的に１００％の一般式（Ｉ’）を有する化合物を得る方法、
（３５）  下記から選択されるいずれか１つの化合物を得る方法：
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、及び
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、
並びに、
（３６）  下記から選択されるいずれか１つの化合物を得る方法：
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、及び
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート
である。
本発明は更に、
（３７）  一般式（Ｉ’）
【００１５】
【化６】
2005272450.tif 000007
【００１６】
（式中、Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基を示し、Ｒ２は、１乃至３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基を示し、Ｒ３は、フェニル基又は、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、ハロゲン原子又はニトロ基で置換されたフェニル基を示し、Ｄは、酸素原子又はメチレン基を示し、ｎは、０又は１を示す。）を有する化合物と、一般式（ＩＩ）
【００１７】
【化７】
2005272450.tif 000008
【００１８】
（式中、Ｇは、＞Ｃ−ＯＨ又は＞Ｓ→Ｏを示す。）を有する化合物とを反応させることを特徴とする、一般式（ＩＩＩ）
【００１９】
【化８】
2005272450.tif 000009
【００２０】
（式中、Ｄ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２及びｎは前記と同意義を示す。）を有する化合物又はその薬理上許容される塩の製造方法に関する。
上記のうち好適な方法は、
（３８）  Ｒ１が、３−イソプロピルオキシフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである方法、
（３９）  Ｒ１が、３，４，５−トリメトキシフェニル又は３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルである方法、
（４０）  Ｒ２が、１若しくは２個のフッ素原子又は塩素原子で置換されたフェニル基である方法、
（４１）  Ｒ２が、３，４−ジクロロフェニルである方法、
（４２）  Ｒ３が、フェニル基、又はメチル、塩素原子若しくはニトロ基で置換されたフェニル基である方法、
（４３）  Ｄが、酸素原子である方法、
（４４）  ｎが０である方法、
（４５）  Ｒ１が、３−イソプロピルオキシフェニルであり、Ｄがメチレン基であり、ｎが１である方法、
（４６）  Ｒ３が、塩素原子又はニトロ基で置換されたフェニル基ある方法
（４７）  一般式（Ｉ’）を有する化合物が下記から選択されるいずれか１つの化合物である方法：
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ２−ニトロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート、及び
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ベンゼンスルホナート
並びに、
（４８）    一般式（Ｉ’）を有する化合物が下記から選択されるいずれか１つの化合物である方法：
・（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、
・（＋）−２−［１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート、及び
・（＋）−２−［１−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート
である。
上記一般式（Ｉ）、（Ｉ’）、（Ｉ’’）、（ＩＩ）及び（ＩＩＩ）において、
Ｒ１の定義における「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基」のＣ１−Ｃ４アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトシキ又はｔｅｒｔ−ブトキシ基であり得、好適には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシ基であり、更に好適には、メトキシ又はイソプロポキシである。
【００２１】
Ｒ１の定義における「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ及びＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキルから選択される１乃至３個の基で置換されたフェニル基」のＣ１−Ｃ４ハロゲン化アルキルは、Ｃ１−Ｃ４アルキル基の１個若しくは２個以上の水素原子がハロゲン原子（フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子）で置換された基であり、好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、フルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−ブロモエチル、２−クロロエチル、２−フルオロエチル又は２，２−ジブロモエチルであり、更に好適には、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ジフルオロメチル又はフルオロメチルであり、特に好適には、トリフルオロメチルである。
【００２２】
Ｒ３の定義における「ハロゲン原子で置換されたフェニル基」、及びＲ２の定義における「１乃至３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基」のハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。Ｒ３の定義における「ハロゲン原子で置換されたフェニル基」のハロゲン原子としては、好適には、塩素原子又は臭素原子であり、特に好適には、塩素原子である。
【００２３】
Ｒ３の定義における「Ｃ１−Ｃ４アルキル基」又は「Ｃ１−Ｃ４アルキル基で置換されたフェニル基」のＣ１−Ｃ４アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル基のような直鎖若しくは分枝鎖アルキル基であり得、好適には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はブチル基であり、特に好適には、メチル基である。
【００２４】
「エナンチオマー過剰率が実質的に１００％である」とは、エナンチオマー過剰率が９７乃至１００％であることを意味する。
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、例えば、下記＜Ａ法＞にしたがって反応を行うことにより製造することができる。
＜Ａ法＞
【００２５】
【化９】
2005272450.tif 000010
【００２６】
［式中、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記と同意義を示し、Ｘは、脱離基（例えば、塩素原子、臭素原子もしくは沃素原子のようなハロゲン原子であり、特に好適には、塩素原子である。）を示す。］
上記反応は、不活性溶媒中、塩基の存在下で実施される。
【００２７】
使用される不活性溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、イソホロン又はシクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン又はニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド又はスルホン類；或いはこれらの混合溶媒であり得、好適には、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類又はこれらの混合溶媒であり、特に好適には、トルエン、ジクロロメタン又はこれらの混合溶媒である。
【００２８】
使用される塩基は、好適には、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり、特に好適には、トリエチルアミン及び４−ジメチルアミノピリジン、である。  
【００２９】
反応温度は、例えば、−１０℃乃至５０℃であり得、好適には、０℃乃至室温である。      
【００３０】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される不活性溶媒の種類によって異なるが、１０分間乃至４８時間であり得、好適には、３０分間乃至１２時間である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００３１】
例えば、反応混合物に水を加えトルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、抽出液を水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。
エナンチオマー過剰率が実質的に１００％である一般式（Ｉ’）を有する化合物若しくは一般式（Ｉ’’）は、上記＜Ａ法＞にしたがって得られた一般式（Ｉ）を有する化合物を、溶媒を用いて結晶化することにより得ることができる。
【００３２】
結晶化に用いられる溶媒は特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアルコール又はｔｅｒｔ−ブチルアルコールのようなアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、イソホロン又はシクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン又はニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド又はスルホン類；或いは、これらの混合溶媒であり得、好適には、脂肪族炭化水素類、芳香族炭化水素類、エステル類、アルコール類、或いはこれらの混合溶媒であり、特に好適には、ヘキサン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロヘキサン、トルエン、酢酸エチル、或いはこれらの混合溶媒である。
【００３３】
結晶化の温度は、使用する溶媒への目的化合物の溶解度によって変化するが、通常−２０℃乃至１５０℃であり、好適には−５℃乃至１００℃であり、更に好適には、０℃乃至１０℃である。
本発明の一般式（Ｉ’）の化合物を用いて、下記＜Ｂ法＞にしたがって反応を行うことにより、ニューロキニン受容体拮抗剤［一般式（ＩＩＩ）を有する化合物又はその薬理上許容される塩］を製造することができる。
＜Ｂ法＞
【００３４】
【化１０】
2005272450.tif 000011
【００３５】
（式中、Ｄ、Ｇ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びｎは前記と同意義を示す。）
本工程は、化合物（Ｉ’）と化合物（ＩＩ）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させて化合物（ＩＩＩ）を製造する工程である。
【００３６】
使用される不活性溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル又は炭酸ジエチルのようなエステル類；ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ−テル類；アセトン、エチルメチルケトン、イソブチルメチルケトン、イソホロン又はシクロヘキサノンのようなケトン類；ニトロエタン又はニトロベンゼンのようなニトロ化合物類；アセトニトリル又はイソブチロニトリルのようなニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ−メチルピロリジノン又はヘキサメチルリン酸トリアミドのようなアミド類；或いは、ジメチルスルホキシド又はスルホランのようなスルホキシド又はスルホン類であり得、好適には、アミド類、エ−テル類又はニトリル類であり、更に好適には、ニトリル類であり、特に好適には、アセトニトリルである。
【００３７】
使用される塩基としては、通常の反応において塩基として使用されるものであれば、特に限定はないが、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム若しくは炭酸リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸カルシウム若しくは炭酸バリウムのようなアルカリ土類金属炭酸塩類；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム若しくは炭酸水素リチウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナトリウム若しくは水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物類；又は水酸化カルシウム若しくは水酸化バリウムのようなアルカリ土類金属水酸化物類；：或いは、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、４−ピロリジノピリジン、ピコリン、４−ジメチルアミノピリジン、２，６−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−メチルピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）又は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）のような有機塩基類であり得、好適には、無機塩基類であり、最も好適には、アルカリ金属炭酸水素塩類である。尚、反応を促進させる目的で、触媒量の沃化カリウム若しくは沃化ナトリウムのようなアルカリ金属沃化物類を添加することも有用である。  
【００３８】
反応温度は、例えば、０℃乃至１５０℃であり得、好適には、２０℃乃至１２０℃である。  
【００３９】
反応時間は、主に反応温度、原料化合物、反応試薬又は使用される不活性溶媒の種類によって異なるが、３０分間乃至４８時間であり得、好適には、１時間乃至１２時間である。
反応終了後、目的化合物は常法に従って、反応混合物から採取される。
【００４０】
例えば、反応混合物に水を加えトルエンのような混和しない有機溶剤で抽出し、抽出液を水等で洗浄し、無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶剤を留去することによって得られる。
【００４１】
得られた化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離、精製することができる。
【００４２】
更に、化合物（ＩＩＩ）は、所望に応じて酸（当該酸は、例えば、塩化水素、硫酸若しくは燐酸のような無機酸；又は、酢酸、フマル酸若しくはコハク酸のような有機酸であり得、好適には、塩化水素又はフマル酸である。）を用いて常法にしたがって処理することにより、容易に薬理上許容される塩に導くことができる。
上記＜Ａ法＞及び＜Ｂ法＞において出発原料として用いられる化合物は、例えば、米国特許第５９７７３５９号、米国特許第６１５９９６７号、米国特許第６５１１９７５号及び米国特許第５５８３１３４号に開示されている。
【発明の効果】
【００４３】
本発明の一般式（Ｉ）を有する化合物は、ニューロキニン受容体拮抗剤（米国特許第５９７７３５９号、米国特許第６１５９９６７号、米国特許第６５１１９７５号及び米国特許第５５８３１３４号等）の中間体として有用であり、これを用いることにより、簡便な操作で光学純度の高い光学活性体［一般式（Ｉ’）を有する化合物及び一般式（Ｉ’’）を有する化合物］を得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４４】
以下に実施例及び参考例をあげて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００４５】
実施例中に示されたエナンチオマー過剰率は、いずれも、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）による分析に基づく値であり、下記「ＨＰＬＣ条件（１）」の条件で分析した。
＜ＨＰＬＣ条件（１）＞
カラム：CHRALCEL OD （商品名、ダイセル化学工業（株）製）
4.6φ×250mm
移動層：Hexane : iPrOH = 50 : 50
カラム温度：40℃
検出：UV(220nm)
流量：1 ml/min
［実施例１］  （２R）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート
窒素気流下、（２R）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール3.0g(10.9mmol)の塩化メチレン30ml混合液に、トリエチルアミン4.5ml(32.6mmol)を添加した。この溶液を0−5℃に冷却後、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド2.6g(11.1mmol)の塩化メチレン12ml溶液を10℃以下で滴下した。0−5℃で30分間撹拌後、ジメチルアミノピリジン0.13g(1.1mmol)を添加した。次いで、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド3.4g(16.3mmol)の塩化メチレン12ml溶液を10℃以下で滴下した。0−5℃で4時間撹拌後、水30mlを添加し抽出した。分離した有機層を1N-塩酸30ml、5%重曹水30ml、および水30mlで順次洗浄し濃縮乾固した。得られた混合物に全体量が18mlとなるまでトルエンを添加し40℃に加温した。メチルシクロヘキサン9mlを添加後、40℃で30分間撹拌し、更に0−5℃で30分間撹拌した。得られた結晶をろ取し、減圧下50℃で乾燥し、標記化合物［収率95.6%(6.7g)］を淡黄色結晶として得た。
熱分析（DSC）：吸熱ピーク144.0℃
粉末Ｘ線（銅Ｋα線照射による回折角2θ）：11.62, 14.72, 17.86, 19.46, 20.88, 21.50, 22.84, 24.52°
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm: 2.00-2.25 (m, 1H), 2.25-2.50 (m, 1H), 3.30-3.90 (m, 6H), 3.86 (s, 9H), 4.00-4.15 (m, 1H), 4.15-4.30 (m, 1H), 6.52 (s, 2H), 6.70-7.90 (m, 7H).
［実施例２］  ２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート
窒素気流下、２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール4.5g(16.1mmol)の塩化メチレン45ml混合液に、トリエチルアミン6.7ml(48.3mmol)を添加した。この溶液を0−5℃に冷却後、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド3.8g(16.4mmol)の塩化メチレン18ml溶液を10℃以下で滴下した。0−5℃で3時間撹拌後、ジメチルアミノピリジン0.2g(1.6mmol)を添加した。次いで、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド5.1g(24.2mmol)の塩化メチレン18ml溶液を10℃以下で滴下した。0−5℃で3時間撹拌後、水45mlを添加し抽出した。分離した有機層を1N-塩酸45ml、5%重曹水45ml、および水45mlで順次洗浄し濃縮乾固した。得られた混合物に全体量が27mlとなるまでトルエンを添加し40℃に加温した。メチルシクロヘキサン13mlを添加後、40℃で30分間撹拌し、更に室温で30分間撹拌した。得られた結晶をろ取し、減圧下50℃で乾燥し、標記化合物を淡黄色結晶として得た。
熱分析（DSC）：吸熱ピーク127.5℃
粉末Ｘ線（銅Ｋα線照射による回折角2θ）：11.46, 14.58, 17.70, 19.30, 20.72, 21.34, 22.70, 24.36°
［実施例３］  （２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート
窒素気流下、（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール25g(90.3mmol)のアセトニトリル125ml混合液に、トリエチルアミン27.4g(271mmol)を添加した。この溶液を0−5℃に冷却後、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド21.24g(92.1mmol)のトルエン100ml溶液を10℃以下で滴下した。0−5℃で1時間撹拌後、トルエン150ml、水125ml、および濃塩酸25mlを添加し抽出した。分離した有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、有機層を濃縮し（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エタノール44.4gをオイルとして得た。
【００４６】
このようにして得たオイル14.4g(30.5mmol)の塩化メチレン150ml溶液にジメチルアミノピリジン0.37g(3.1mmol)およびトリエチルアミン6.4ml(46.0mmol)を添加した。この溶液を0−5℃に冷却後、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド8.03g(36.6mmol)の塩化メチレン30ml溶液を10℃以下で滴下した。室温で1時間撹拌後、水150mおよび濃塩酸7.5mlを添加し抽出した。分離した有機層を水150mlで洗浄し、さらに水150mlで洗浄した。有機層を濃縮乾固し、得られた混合物にトルエン75mlを添加し還流温度で溶解した。約1時間かけて0−5℃まで冷却し、同温で1時間撹拌した。得られた結晶をろ取し、減圧下50℃で16時間乾燥し、標記化合物［収率92.3%(18.5g)］を淡黄色結晶として得た。
熱分析（DSC）：吸熱ピーク159.6℃
粉末Ｘ線（銅Ｋα線照射による回折角2θ）：17.12, 19.02, 20.10, 22.10, 25.20, 27.84°
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm: 2.07-2.28 (m, 1H), 2.28-2.50 (m, 1H), 3.40-3.85 (m, 6H), 3.86 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 4.10-4.20 (m, 2H), 6.50 (s, 2H), 6.90-7.60 (m, 3H), 7.90-8.10 (m, 2H), 8.35-8.50 (m, 2H).
［実施例４］  ２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−ニトロベンゼンスルホナート
窒素気流下、２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール5g(18.0mmol)の塩化メチレン25ml混合液に、トリエチルアミン7.5ml(54.0mmol)を添加した。この溶液を0−5℃に冷却後、３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド4.2g(18.4mmol)の塩化メチレン20ml溶液を10℃以下で滴下した。0−5℃で1時間撹拌後、ジメチルアミノピリジン0.22g(1.8mmol)を添加した。次いで、４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド4.8g(21.6mmol)の塩化メチレン10ml溶液を10℃以下で滴下した。室温で30分間撹拌後、水50mlおよび濃塩酸5mlを添加し抽出した。分離した有機層を水50mlで洗浄し、さらに水50mlで洗浄した。有機層を濃縮乾固し、得られた混合物にトルエン45mlを添加し還流温度で溶解した。約1時間かけて0−5℃まで冷却し、同温で1時間撹拌した。得られた結晶をろ取し、減圧下50℃で15時間乾燥し、標記化合物［収率94.9%(11.2g)］を淡黄色結晶として得た。
熱分析（DSC）：吸熱ピーク145.9℃
粉末Ｘ線（銅Ｋα線照射による回折角2θ）：17.04, 19.00, 20.02, 22.04, 25.18, 27.80°
［実施例５］  （２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
窒素気流下、参考例１で得られた（２R）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール3.0g(5.7mmol)の塩化メチレン30ml溶液にジメチルアミノピリジン0.07g(0.57mmol)およびトリエチルアミン1.2ml(8.5mmol)を添加した。この溶液を0−5℃に冷却後、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド1.3g(6.8mmol)の塩化メチレン10ml溶液を10℃以下で滴下した。室温で8時間撹拌後、水30mおよび濃塩酸1mlを添加し抽出した。分離した有機層を水30mlで洗浄し濃縮乾固した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、氷冷下トルエン7ml−メチルシクロヘキサン35ml混合液から標記化合物［収率60.3%(2.3g)］を無色結晶として得た。
熱分析（DSC）：吸熱ピーク105.9℃
粉末Ｘ線（銅Ｋα線照射による回折角2θ）：16.80, 17.98, 20.08, 20.64, 21.90, 23.64, 25.68°
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm: 2.07 (ddd, J=14.6, 6.8, 6.8 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J=14.6, 6.4, 6.4 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H), 3.32 (d, J=14.1Hz, 1H), 3.40-3.55 (m, 3H), 3.70-3.85 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.04 (ddd, J=10.5, 6.4, 6.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J=14.1 Hz, 1H), 7.10 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 2H), 7.65-7.73 (m, 2H), 7.76 (s, 1H).
［実施例６］  ２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−メチルベンゼンスルホナート
窒素気流下、参考例２で得られた２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール2.3g(4.3mmol)の塩化メチレン23ml溶液にジメチルアミノピリジン0.05g(0.43mmol)およびトリエチルアミン0.9ml(6.5mmol)を添加した。この溶液を0−5℃に冷却後、４−メチルベンゼンスルホニルクロリド1.1g(5.6mmol)の塩化メチレン7ml溶液を10℃以下で滴下した。室温で8時間撹拌後、水23mおよび濃塩酸1mlを添加し抽出した。分離した有機層を水30mlで洗浄し濃縮乾固した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、氷冷下トルエン3.2ml−メチルシクロヘキサン32ml混合液から標記化合物［収率63.9%(1.9g)］を無色結晶として得た。
熱分析（DSC）：吸熱ピーク88.4℃
粉末Ｘ線（銅Ｋα線照射による回折角2θ）：16.70, 17.88, 20.04, 20.56, 21.80, 23.56, 25.64°
［実施例７］  （２Ｒ）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート
窒素気流下、参考例１で得られた（２R）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール3.0g(5.7mmol)の塩化メチレン30ml溶液にジメチルアミノピリジン0.07g(0.57mmol)およびトリエチルアミン1.2ml(8.5mmol)を添加した。この溶液を0−5℃に冷却後、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド1.4g(6.8mmol)の塩化メチレン10ml溶液を10℃以下で滴下した。0−5℃で4時間撹拌後、水30mおよび濃塩酸1mlを添加し抽出した。分離した有機層を水30mlで洗浄し濃縮乾固した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、氷冷下酢酸エチル6ml−メチルシクロヘキサン18ml混合液から標記化合物［収率59.6%(2.4g)］を無色結晶として得た。
熱分析（DSC）：吸熱ピーク136.6℃
粉末Ｘ線（銅Ｋα線照射による回折角2θ）：16.74, 17.98, 19.96, 20.50, 21.88, 23.68, 25.72°
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm: 2.10 (ddd, J=14,1. 7.0, 7.0 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J=12.4, 6.3, 6.3 Hz, 1H), 3.33 (d, J=13.9Hz, 1H), 3.42-3.52 (m, 3H), 3.68-3.82 (m, 2H), 3.75 (s, 2H), 4.08 (ddd, J=10.4, 6.3, 6.3 Hz, 1H), 4.56 (d, J=13.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J=8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.57 (s, 2H), 7.73-7.78 (m, 3H).
［実施例８］  ２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート
窒素気流下、参考例２で得られた２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール2.0g(3.8mmol)の塩化メチレン20ml溶液にジメチルアミノピリジン0.05g(0.38mmol)およびトリエチルアミン0.8ml(5.7mmol)を添加した。この溶液を0−5℃に冷却後、４−クロロベンゼンスルホニルクロリド0.96g(4.5mmol)の塩化メチレン6ml溶液を10℃以下で滴下した。0−5℃で6時間撹拌後、水20mおよび濃塩酸0.5mlを添加し抽出した。分離した有機層を水20mlで洗浄し濃縮乾固した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、氷冷下酢酸エチル2.4ml−メチルシクロヘキサン24ml混合液から標記化合物［収率47.6%(1.3g)］を無色結晶として得た。
熱分析（DSC）：吸熱ピーク117.8℃
粉末Ｘ線（銅Ｋα線照射による回折角2θ）：16.72, 17.94, 19.96, 20.52, 21.86, 23.66, 25.72°
［実施例９］  低光学純度の（２R）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナートの精製
エナンチオマー過剰率70.5%の（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート5.00g(7.8mmol)にトルエン11mlを添加し、80℃にて加熱溶解した。50℃にまで冷却し、同温で1時間撹拌した。約1.5時間かけて0-5℃に冷却し、同温で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、減圧下50℃で乾燥し、エナンチオマー過剰率100%の（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート［収率78.5%(3.92g)］を無色結晶として得た。
［実施例１０］  低光学純度の（２R）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナートの精製
エナンチオマー過剰率80.9%の（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート5.00g(7.8mmol)にトルエン11mlを添加し、80℃にて加熱溶解した。50℃にまで冷却し、同温で1時間撹拌した。約1.5時間かけて0-5℃に冷却し、同温で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、減圧下50℃で乾燥し、エナンチオマー過剰率100%の（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート［収率83.5%(4.18g)］を無色結晶として得た。
［実施例１１］  低光学純度の（２R）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナートの精製
エナンチオマー過剰率51.1%の（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート5.00g(7.8mmol)にトルエン25mlを添加し、80℃にて加熱溶解した。20-25℃にまで冷却し、同温で1時間撹拌した。0-5℃に冷却し、同温で1時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、減圧下50℃で乾燥し、エナンチオマー過剰率99.9%の（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）モルホリン−２−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート［収率35.9%(1.79g)］を無色結晶として得た。
［実施例１２］  光学活性な２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート
（＋）−２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エタノール1.70g(6.20mmol)のテトラヒドロフラン85ml溶液にトリエチルアミン1.30ml(9.35mmol)を加え、0-5℃に冷却した。３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド1.46g(6.33mmol)のテトラヒドロフラン7ml溶液を5℃以下で滴下し、0-5℃で５時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、塩化メチレン50ml、トリエチルアミン1.30ml(9.35mmol)及び４−ジメチルアミノピリジン0.076g(0.62mmol)を加え0-5℃に冷却した。４−クロロベンゼンスルホニルクロリド1.57g(7.44mmol)の塩化メチレン3.5ml溶液を5℃以下で滴下し、0-5℃で5時間撹拌した。水50ml及び濃塩酸2mlで分液し、有機層を水50mlで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、氷冷下酢酸エチル6.6ml−ヘキサン17.7ml混合液から標記化合物［収率76.3%(3.0g)］を無色結晶として得た。
熱分析（DSC）：吸熱ピーク106.3℃
粉末Ｘ線（銅Ｋα線照射による回折角2θ）：11.52, 14.70, 17.40, 18.00, 18.18, 19.42, 20.74, 21.10, 21.48, 24.54, 27.10°
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm: 1.37-1.55 (m, 1H), 1.55-1.73 (m, 1H), 1.80-1.97 (m, 1H), 2.00-2.20 (m, 3H), 3.25-3.48 (m, 2H), 3.48-3.65 (m, 1H), 3,74-3.90 (m, 2H), 3.83 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 4.10-4.30 (m, 1H), 6.38-6.52 (m, 2H), 7.05-7.23 (m, 1H), 7.28-7.44 (m, 2H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.65-7.82 (m, 2H).
［実施例１３］２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペリジン−３−イル］エチル  ４−クロロベンゼンスルホナート
２−［３−（３，４−ジクロロフェニル）ピペリジン−３−イル］エタノール1.92g(7.00mmol)のテトラヒドロフラン100ml溶液にトリエチルアミン1.50ml(10.8mmol)を加え、0-5℃に冷却した。３，４，５−トリメトキシベンゾイルクロリド1.65g(7.14mmol)のテトラヒドロフラン8ml溶液を5℃以下で滴下し、0-5℃で4時間撹拌した。混合物を減圧下濃縮乾固し、塩化メチレン50ml、トリエチルアミン1.50ml(10.8mmol)及び４−ジメチルアミノピリジン0.086g(0.70mmol)を加え0-5℃に冷却した。４−クロロベンゼンスルホニルクロリド1.77g(8.39mmol)の塩化メチレン4ml溶液を5℃以下で滴下し、0-5℃で6時間撹拌した。水50ml及び濃塩酸2mlで分液し、有機層を水50mlで洗浄した。有機層を減圧濃縮し、得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、氷冷下酢酸エチル7.5ml−ヘキサン20.3ml混合液から標記化合物［収率68.9%(3.1g)］を無色結晶として得た。
熱分析（DSC）：吸熱ピーク96.6℃
粉末Ｘ線（銅Ｋα線照射による回折角2θ）：11.50, 14.68, 17.38, 18.00, 18.16, 19.40, 20.72, 21.08, 21.48, 24.54, 27.06°
［参考例］
［参考例１］  （２R）−２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール
３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸10.0g(36.8mmol)のアセトニトリル100ml溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール9.5g(58.8mmol)を室温で添加し、次いで（２Ｒ）−２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール17.3g(62.5mmol)を添加した。室温で30分間撹拌し、濃縮乾固した後、塩化メチレン100ml、水100ml、および濃塩酸15mlを添加し抽出した。分離した有機層を水100mlで2回洗浄し、濃縮乾固した。得られた混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物［収率68.1%(13.3g)］をオイルとして得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3)δ ppm: 1.85-2.10 (m, 3H), 3.32 (d, J=14.1Hz, 1H), 3.40-3.70 (m, 5H), 3.75 (s, 2H), 3.83-3.95 (m, 1H), 4.80 (d, J=14.1Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 1H), 7.35-7.45 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.76 (s, 1H).
［参考例２］  ２−［４−｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］アセチル｝−２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール
３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル酢酸2.0g(7.4mmol)のアセトニトリル20ml溶液にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール1.3g(8.1mmol)を室温で添加し、次いで２−［２−（３，４−ジクロロフェニル）モルホリン−２−イル］エタノール2.4g(8.8mmol)を添加した。室温で1時間撹拌し濃縮乾固した後、塩化メチレン20ml、水20ml、および濃塩酸2mlを添加し抽出した。分離した有機層を5%水酸化ナトリウム水溶液25mlおよび水20mlで順次洗浄した。有機層を濃縮乾固し、標記化合物［収率58.6%(2.3g)］をオイルとして得た。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明のスルホニルオキシ誘導体は、ラセミ混合物であり、光学活性体の目的とする一方を高い光学純度で簡単に得ることができるので、ニューロキニン受容体拮抗剤の中間体として有用である。