(57)【要約】【課題】  医薬中間体として有用な６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体の工業的に効率の良い製造方法及びその中間体の製造方法を提供する。【解決手段】  ２，６−ジクロロピリジン誘導体をヘック反応により一酸化炭素と反応させて選択的モノカルボニル化を行ない６−クロロピリジン−２−カルボン酸誘導体とし、次いでエステル化して６−クロロピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体とした後、該エステル誘導体をヘック反応によりビニルエーテル類と反応させ、得られたビニルエーテル誘導体を酸加水分解し、６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体を製造する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式(II)
【化１】
2005272338.tif 000016
（式中、Ｘは同一又は異なっても良く、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロＣ１−６アルキルチオ基、フェニル基又は置換フェニル基を示し、ｎは０〜３の整数を示す。）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体と一酸化炭素とをパラジウム触媒、リガンド、塩基及び水の存在下反応させて一般式（III）
【化２】
2005272338.tif 000017
（式中、Ｘ及びｎは前記に同じ。）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸誘導体とし、該カルボン酸誘導体をエステル化することにより、一般式（IV）
【化３】
2005272338.tif 000018
（式中、Ｘ及びｎは前記に同じくし、ＲはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体とし、該カルボン酸エステル誘導体と一般式（Ｖ）
ＣＨ２＝ＣＨＯＲ’    （Ｖ）
（式中、Ｒ’はＣ１−６アルキル基又はヒドロキシＣ２−６アルキル基を示す。）で表されるビニルエーテル類とをパラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下反応させて一般式（VI）
【化４】
2005272338.tif 000019
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ及びＲ’は前記に同じ。）で表されるビニルエーテル誘導体とし、該ビニルエーテル誘導体を酸加水分解することを特徴とする一般式（Ｉ）
【化５】
2005272338.tif 000020
（式中、Ｘ、ｎ及びＲは前記に同じ。）で表される６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体の製造方法。
【請求項２】
Ｒがメチル基又はエチル基である請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
ｎが０である請求項１又は２いずれか１項記載の製造方法。
【請求項４】
一般式(II)
【化６】
2005272338.tif 000021
（式中、Ｘは同一又は異なっても良く、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロＣ１−６アルキルチオ基、フェニル基又は置換フェニル基を示し、ｎは０〜３の整数を示す。）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体と一酸化炭素とをパラジウム触媒、リガンド、塩基及び水の存在下反応させることを特徴とする一般式（III）
【化７】
2005272338.tif 000022
（式中、Ｘ及びｎは前記に同じ。）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法。
【請求項５】
一般式（II）
【化８】
2005272338.tif 000023
（式中、Ｘ及びｎは請求項４に同じ。）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体に対して、パラジウム触媒の量が０．０００３〜０．００１倍モルであり、リガンドの量が０．００３〜０．０１倍モルであり、反応温度が１００〜１５０℃である請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
ｎが０である請求項４又は５いずれか１項記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬中間体として有用な６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体の製造方法及びその中間体の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体は医薬中間体として有用であることが知られている（例えば、特許文献１参照。）。その製造方法として、２，６−ジブロモピリジンからブチルリチウムを用いてリチオ化後、段階的にアセチル基とカルボキシル基を導入する方法（例えば、特許文献２参照。）が知られている。
【０００３】
【特許文献１】特開２０００−２８１６６４号公報
【特許文献２】特開昭６４−４５３６５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、上記従来技術の製造方法では高価なブチルリチウム等工業的に取扱い難い試薬を用い、工程数が長く、総収率が低い等の問題があり、工業的に効率良く６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体を製造する方法が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは上記課題を解決し、工業的に有利な６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体の製造方法を開発すべく鋭意検討した結果、安価で工業的に入手し易い２，６−ジクロロピリジン誘導体を出発原料として、ヘック反応として知られるパラジウム触媒反応を用いた選択的モノカルボニル化をキーステップとする４段階からなる製造方法を見出し、本発明を完成したものである。
【０００６】
即ち本発明は、一般式（II）
【化１】
2005272338.tif 000002
（式中、Ｘは同一又は異なっても良く、フッ素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルキルチオ基、ハロＣ１−６アルキルチオ基、フェニル基又は置換フェニル基を示し、ｎは０〜３の整数を示す。）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体と一酸化炭素とをパラジウム触媒、リガンド、塩基及び水の存在下反応させて一般式（III）
【化２】
2005272338.tif 000003
（式中、Ｘ及びｎは前記に同じ）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸誘導体とし、該カルボン酸誘導体をエステル化することにより、一般式（IV）
【０００７】
【化３】
2005272338.tif 000004
（式中、Ｘ及びｎは前記に同じくし、ＲはＣ１−６アルキル基を示す。）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体とし、該カルボン酸エステル誘導体と一般式（Ｖ）
ＣＨ２＝ＣＨＯＲ’    （Ｖ）
（式中、Ｒ’はＣ１−６アルキル基又はヒドロキシＣ２−６アルキル基を示す。）で表されるビニルエーテル類とをパラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下反応させて一般式（VI）
【０００８】
【化４】
2005272338.tif 000005
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ及びＲ’は前記に同じ。）で表されるビニルエーテル誘導体とし、該ビニルエーテル誘導体を酸加水分解することを特徴とする、一般式（Ｉ）
【化５】
2005272338.tif 000006
（式中、Ｘ、ｎ及びＲは前記に同じ。）で表される６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体の製造方法及び
【０００９】
一般式(II)
【化６】
2005272338.tif 000007
（式中、Ｘ及びｎは前記に同じ。）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体と一酸化炭素とをパラジウム触媒、リガンド、塩基及び水の存在下反応させることを特徴とする一般式（III）
【化７】
2005272338.tif 000008
（式中、Ｘ及びｎは前記に同じ。）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸誘導体の製造方法に関する。
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、医薬中間体として有用な６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体の工業的に有利な製造方法及びその中間体の製造方法を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の一般式（Ｉ）〜（VI）で表される化合物の置換基の定義中、Ｒ及びＲ’としては例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数１〜６個のアルキル基あり、Ｘとしてはヘック反応、エステル化反応及び酸加水分解反応において不活性な置換基であれば良く、例えば、水素原子；フッ素原子；メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、シクロペンチル基、ｎ−ヘキシル基、シクロヘキシル基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のアルキル基；ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、パーフルオロイソプロピル基、２，２−ジフルオロシクロプロピル基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のハロアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、シクロペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のアルコキシ基；ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、パーフルオロエトキシ基、２，２−ジフルオロシクロプロポキシ基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のハロアルコキシ基；メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、ｉ−プロピルチオ基、シクロプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、ｉ−ブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、シクロペンチルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、シクロヘキシルチオ基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のアルキルチオ基；ジフルオロメチルチオ基、トリフルオロメチルチオ基、パーフルオロエチルチオ基、パーフルオロイソプロピルチオ基、２，２−ジフルオロシクロプロピルチオ基等の直鎖、分岐鎖又は環状の炭素原子数１〜６個のハロアルキルチオ基等を挙げることができる。また、置換フェニル基の置換基としてはヘック反応、エステル化反応及び酸加水分解反応において不活性な置換基であれば良く、前記Ｘと同じ置換基が挙げられる。
【００１２】
本発明を例えば図示的に示すと以下の通り示すことができる。
【化８】
2005272338.tif 000009
（式中、Ｘ、ｎ、Ｒ及びＲ’は前記に同じ。）
【００１３】
一般式（II）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体と一酸化炭素とをパラジウム触媒、リガンド、塩基及び水の存在下、不活性溶媒の存在下又は非存在下に選択的にモノカルボニル化反応させて一般式（III）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸誘導体とし、該カルボン酸を単離又は単離せずして、不活性溶媒の存在下又は非存在下にエステル化することにより、一般式（IV）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体とし、該カルボン酸エステル誘導体を単離又は単離せずして一般式（Ｖ）で表されるビニルエーテル類とパラジウム触媒、リガンド及び塩基の存在下、不活性溶媒の存在下又は非存在下に反応させて一般式（VI）で表されるビニルエーテル誘導体とし、該ビニルエーテル誘導体を単離又は単離せずして不活性溶媒の存在下又は非存在下に酸加水分解することによって、一般式（Ｉ）で表される６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体を製造することができる。
【００１４】
１．  一般式（II）→  一般式（III）
本反応は一般にヘック反応として知られるカルボニル化反応である。一般に、パラジウム触媒及びリガンドが反応を制御する重要な因子である。これらの量を増やし、高温で反応させると反応速度が増し、選択的にモノカルボニル体で反応を止めることは困難である。本反応においては、特定の条件下で選択的にモノカルボニル体の製造に成功した。
本反応で触媒として使用できるパラジウム触媒としては、例えば金属パラジウム、パラジウムカーボン、パラジウムアルミナ等の担体にパラジウム金属を担持させたもの、塩化パラジウム、臭化パラジウム、沃化パラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウム塩、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１,４− ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］ジクロロパラジウム、ジクロロビスベンゾニトリルパラジウム、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム錯体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。パラジウム触媒の使用量は一般式（II）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体１モルに対して、０．００００１〜０．１倍モルの範囲で、好ましくは０．００００５〜０．０１倍モルの範囲で、特に好ましくは０．０００３〜０．００１倍モルの範囲で使用するのが良い。この範囲より少ない場合、反応の進行が遅く原料が多く残存する。また、この範囲より多い場合、反応の進行が早くジカルボニル体が多く生成する。
【００１５】
本反応で使用できるリガンドとしては、例えばトリｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリo-トリルホスフィン、1,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン 、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン等のホスフィン類を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。リガンドの使用量は一般式（II）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体１モルに対して、０．００００１〜０．３倍モルの範囲で、好ましくは０．０００１〜０．１倍モルの範囲で、特に好ましくは０．００３〜０．０１倍モルの範囲で使用するのが良い。この範囲より少ない場合、反応の進行が遅く原料が多く残存する。また、この範囲より多い場合、反応の進行が早くジカルボニル体が多く生成する。
【００１６】
本反応で使用できる塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン等の有機塩基類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム 、炭酸水素ナトリウム 、炭酸カリウム等の無機塩基類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。使用する塩基の量としては、生成するハロゲン化水素を中和するのに必要な量を使用するのが好ましいが、過剰に使用し、また溶剤として使用することもできる。
本反応は常圧〜加圧下に反応することができ、一酸化炭素の圧は１〜１００Ｋｇｆ／ｃｍ２の範囲で適宜選択すれば良いが、好ましくは１５〜５０Ｋｇｆ／ｃｍ２である。
本反応で使用する水の量は、理論的には一般式（II）で表される２,６−ジクロロピリジン誘導体に対して等モルあれば良いが、大過剰量用いることが好ましく、溶媒として用いても良い。
【００１７】
本反応で使用できる溶媒としては、反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えばヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、水等を挙げることができる。これらの溶媒は単独で使用しても良く、二種以上混合して使用することもできる。反応温度は通常５０〜２５０℃の範囲で行うことができ、好ましくは１００〜１５０℃である。反応時間は反応規模、反応温度により一定しないが、１時間乃至４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。
反応終了後、一般式（III）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸誘導体を含む内容物から常法により単離し、必要に応じて精製することができる。また、単離せずに次の工程に用いることもできる。
【００１８】
２．  一般式（III）→  一般式（IV）
本反応は通常のエステル化反応の条件下、例えばアルコール類と酸触媒、縮合剤とアルコール類と塩基、ハロゲン化アルキル類と塩基等、文献（日本化学会編「実験化学講座」14巻、1002頁）記載の方法に準じて製造することができるが、経済性の観点からメタノール、エタノール等のアルコール類と塩酸、硫酸等の酸触媒を用いる条件が好ましい。
【００１９】
３．  一般式（IV）→  一般式（VI）
本反応は一般にヘック反応として知られるカップリング反応である。本反応で使用できる一般式（Ｖ）で表されるビニルエーテル類としてはメチルビニルエーテル、エチルビニルエーテル、ｎ−ブチルビニルエーテル等のアルキルビニルエーテル類、４−ヒドロキシブチルビニルエーテル等のヒドロキシアルキルビニルエーテル類が挙げられ、その使用量は一般式（IV）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体に対して等モル〜１０倍モルの範囲で適宜選択すれば良いが、好ましくは１．５倍モル〜５倍モルの範囲である。
【００２０】
本反応で触媒として使用できるパラジウム触媒としては、例えば金属パラジウム、パラジウムカーボン、パラジウムアルミナ等の担体にパラジウム金属を担持させたもの、塩化パラジウム、臭化パラジウム、沃化パラジウム、酢酸パラジウム等のパラジウム塩、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１,４− ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］ジクロロパラジウム、ジクロロビスベンゾニトリルパラジウム、ジクロロビスアセトニトリルパラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等のパラジウム錯体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。パラジウム触媒の使用量は一般式（IV）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体に対して、０．１〜０．００００１倍モルの範囲で、好ましくは０．０１〜０．００００５倍モルの範囲で使用するのが良い。
【００２１】
本反応で使用できるリガンドとしては、例えばトリｔ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリｏ−トリルホスフィン、１,２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン 、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１,４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン等のホスフィン類を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。リガンドの使用量は一般式（IV）で表される６−クロロピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体に対して、０．３ 〜０．００００１倍モルの範囲で、好ましくは０．１〜０．０００１倍モルの範囲で使用するのが良い。
【００２２】
本反応で使用できる塩基としては、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン等の有機塩基類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム 、炭酸水素ナトリウム 、炭酸カリウム等の無機塩基類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。使用する塩基の量としては、生成するハロゲン化水素を中和するのに必要な量を使用するのが好ましいが、過剰に使用し、また溶剤として使用することもできる。
本反応で使用できる溶媒としては、反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えばヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、水等を挙げることができる。これらの溶媒は単独で使用しても良く、二種以上混合して使用することもできる。反応温度は通常５０〜２５０℃の範囲で行うことができ、好ましくは１００〜２００℃である。反応時間は反応規模、反応温度により一定しないが、１時間乃至４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。
【００２３】
また、本反応は開放系の装置を用いて常圧で反応させることもできるが、低沸点の一般式（Ｖ）で表されるビニルエーテル類を揮散させない目的でオートクレーブ等の密閉系の装置を用いて加圧下に反応することもできる。必要に応じて、本反応を促進することが知られているモレキュラーシーブ、塩化リチウム、硝酸銀等の無機塩等を添加することもできる。更に、リガンドの酸素による劣化を防ぐ目的で窒素、アルゴン等の不活性気体の雰囲気下で反応させることもできる。
反応終了後、一般式（VI）で表されるビニルエーテル誘導体を含む内容物から常法により単離し、必要に応じて精製することができる。また、単離せずに次の工程に用いることもできる。
【００２４】
４．一般式（VI）→  一般式（Ｉ）
本反応は酸を用いた通常の加水分解反応の条件で行えば良く、ビニルエーテル部分のみ選択的に加水分解することができる。使用できる酸としては、塩酸、硫酸等の無機酸、蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等の有機酸を使用することができる。酸の使用量としては、一般式（VI）で表されるビニルエーテル誘導体に対して０．０１倍モル〜等モルの範囲で適宜選択すれば良い。
本反応で使用できる溶媒としては、反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、例えばヘプタン、ヘキサン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド、水等を挙げることができる。これらの溶媒は単独で使用しても良く、二種以上混合して使用することもできる。
【００２５】
反応温度は０℃〜１００℃の範囲から選択すれば良いが、好ましくは２０℃〜６０℃である。反応時間は反応規模、反応温度により一定しないが、１時間乃至４８時間の範囲で適宜選択すれば良い。反応終了後、一般式（Ｉ）で表される６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エステル誘導体を含む内容物から常法により単離し、必要に応じて再結晶、シリカゲルカラムクロマトグラフィー等により精製して目的物を得ることができる。
【実施例】
【００２６】
以下、本発明の実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例−１．  ６−クロロピリジン−２−カルボン酸の製造
【化９】
2005272338.tif 000010
３．５Ｌオートクレーブに２，６−ジクロロピリジン３７０ｇ（２．５ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム２０．８８ｇ（０．０５ｍｏｌ％）、１，４−ビスジフェニルホスフィノブタン５．３３ｇ（０．５ｍｏｌ％）、トリエチルアミン４５５．４ｇ（４４．５ｍｏｌ）、水３７５ｇ（１５０ｇ／ｍｏｌ）を仕込み、窒素置換後、一酸化炭素置換し、初圧を２０ｋｇｆ／ｃｍ２として昇温を開始した。１２５℃に達したら、２８〜３０ｋｇｆ／ｃｍ２に圧力を設定し、約５時間半後に一酸化炭素吸収が遅くなったのを確認して冷却を開始した。冷却後、反応液に水を加え、析出した結晶をろ別した。ろ液をトルエンで２回洗浄し、水層をろ過した。得られたろ液を、温度計、攪拌気、滴下ロートを装着した５Ｌ４径フラスコに仕込み、湯浴上で内温が７０℃以上になるまで加熱し、塩酸１７０ｇ（０．６５当量）を滴下した。滴下終了後、ゆっくりと冷却した。析出した結晶をろ過し、水洗、乾燥して、目的物２７０ｇを白色結晶として得た。
収率：６８．６％
物性：融点  １８４．９〜１８５．９℃
【００２７】
実施例−２．  ６−クロロピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
【化１０】
2005272338.tif 000011
５Ｌの４径フラスコに６−クロロピリジン−２−カルボン酸１５７．６ｇ（１．００ｍｏｌ）、メタノール７８０ｇ及び濃硫酸２３．４ｇ（０．２３９ｍｏｌ）を仕込み、油浴（９０℃）上で３時間還流した。還流後メタノールを留去し、残査にトルエンを加えて分液した。有機層を１０％食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％食塩水で洗浄後、濃縮して目的物１６３．０ｇを淡黄色の結晶として得た。
収率：９５．０％
物性：融点  ９５．５〜９６．５℃
【００２８】
実施例−３．  ６−クロロピリジン−２−カルボン酸エチルの製造
【化１１】
2005272338.tif 000012
５Ｌの４径フラスコに６−クロロピリジン−２−カルボン酸５３３．６ｇ（３．３８７ｍｏｌ）、エタノール２，６４２ｇ及び濃硫酸７９．３ｇ（０．８０９ｍｏｌ）を仕込み、油浴（１１０℃）上で３時間還流した。還流後エタノールを留去し、残査にトルエンを加えて分液した。有機層を１０％食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１０％食塩水で洗浄後、濃縮して、目的物６０３．６ｇを淡黄色の油状物として得た。得られた油状物は、蒸留して次工程に使用した。
収率：９６．０％
物性：沸点  １２７℃／３ｍｍＨｇ
【００２９】
実施例−４．  ６−アセチルピリジン−２−カルボン酸メチルの製造
【化１２】
2005272338.tif 000013
１００ｍＬのオートクレーブに６−クロロピリジン−２−カルボン酸メチル２５．７４ｇ（０．１５ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１３．８９ｇ（０．１６５ｍｏｌ）、酢酸パラジウム１６８．３７ｍｇ（０．５ｍｏｌ％）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン４６４．００ｍｇ（０．７５ｍｏｌ％）、モレキュラーシーブ７．５ｇ（５０ｇ／ｍｏｌ）、ｎ−ブチルビニルエーテル４５．０７（０．４５ｍｏｌ）、メタノール７５ｇを仕込み、窒素置換後、１２０℃に加熱して５時間攪拌した。冷却後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮して粗製の６−（１−ブトキシビニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルを油状物として得た。これに５％塩酸を加え、６０℃で３０分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、濃縮した。残渣をイソプロピルアルコール／ヘキサン（１：５）混合溶媒から再結晶して１４．３８ｇの目的物を得た。
収率：５４．２％
物性：融点  ６９．９〜７０．９℃
【００３０】
実施例−５．  ６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エチルの製造
【化１３】
2005272338.tif 000014
１Ｌのオートクレーブに６−クロロピリジン−２−カルボン酸エチル７６．１ｇ（０．４１ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム３７．９ｇ（０．４５ｍｏｌ）、酢酸パラジウム０．３７ｇ（０．４ｍｏｌ％）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン１．２７ｇ（０．７５ｍｏｌ％）、モレキュラーシーブ２０．５ｇ（５０ｇ／ｍｏｌ）、ｎ−ブチルビニルエーテル１２３．２ｇ（１．２３ｍｏｌ）、エタノール２０５．０を仕込み、窒素置換後、１２０℃に加熱して９時間攪拌した。冷却後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、粗製の６−（１−ブトキシビニル）ピリジン−２−カルボン酸メチルを油状物として得た。これに５％塩酸４１．０ｇ及びトルエン８２．０ｇを加えて５０℃で３０分間良く攪拌し、加水分解した。反応液を分液し、有機層を３％食塩水、８％炭酸水素ナトリウム水溶液、３％食塩水の順に洗浄した後、濃縮して７４．４ｇの目的物を結晶として得た。
収率：９４．０％
物性：融点  ７０．１〜７０．７℃
実施例−６．  ６−アセチルピリジン−２−カルボン酸エチルの製造
【化１４】
2005272338.tif 000015
１Ｌのオートクレーブに６−クロロピリジン−２−カルボン酸エチル７６．１ｇ（０．４１ｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム３７．９ｇ（０．４５ｍｏｌ）、酢酸パラジウム０．３７ｇ（０．４ｍｏｌ％）、１,３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン１．２７ｇ（０．７５ｍｏｌ％）、モレキュラーシーブ２０．５ｇ（５０ｇ／ｍｏｌ）、４−ヒドロキシブチルビニルエーテル１４２．８ｇ（１．２３ｍｏｌ）、エタノール２０５．０を仕込み、窒素置換後、１２０℃に加熱して９時間攪拌した。冷却後、反応液をろ過し、ろ液を濃縮し、粗製の６−［１−（４−ヒドロキシブトキシ）ビニル］ピリジン−２−カルボン酸メチルを油状物として得た。これに５％塩酸４１．０ｇ及びトルエン８２．０ｇを加えて５０℃で３０分間良く攪拌し、加水分解した。反応液を分液し、有機層を３％食塩水、８％炭酸水素ナトリウム水溶液、３％食塩水の順に洗浄した後、濃縮して２７．７ｇの目的物を結晶として得た。
収率：３５．０％
物性：融点  ７０．１〜７０．７℃