(57)【要約】【課題】本発明は、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類、塩化亜鉛、および酢酸を含む反応液中より、医薬中間体として有用な高純度の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を、効率良く工業的有利に得る精製方法を提供するものである。【解決手段】１,３−シクロヘキサンジオンモノフェニルヒドラゾン類を、塩化亜鉛、および酢酸の存在下に反応させて得られた、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を含む反応液と、アルコール類、または／およびケトン類を混合し、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類の結晶を析出させることにより、高純度の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を、効率良く工業的有利に得ることができる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
亜鉛含有量が０.１％以下であることを特徴とする高純度１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類
【請求項２】
式（１）
【化１】
2005200344.tif 000007
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子または炭化水素基を示す）
で表される１,３−シクロヘキサンジオンモノフェニルヒドラゾン類を塩化亜鉛および酢酸の存在下に反応させて得られた、式（２）
【化２】
2005200344.tif 000008
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子または炭化水素基を示す）
で表される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を含む反応液と、式（３）
【化３】
2005200344.tif 000009
（式中Ｒ８は炭素数１〜４のアルキル基を示す）
で表されるアルコール類、または／および式（４）
【化４】
2005200344.tif 000010
（式中Ｒ９Ｒ１０は炭素数１〜３のアルキル基を示す）
で表されるケトン類を混合し、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類の結晶を析出させることを特徴とする１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類の精製方法。
【請求項３】
一般式（２）が１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾールであることを特徴とする請求項２記載の精製方法。
【請求項４】
使用するアルコール類、または／およびケトン類が、メタノール、エタノール、アセトンより選ばれる１種または２種以上の混合物である請求項２、または３記載の精製方法。
【請求項５】
使用するアルコール類、または／およびケトン類の使用量が、１,３−シクロヘキサンジオンモノフェニルヒドラゾン類に対して０．７〜１３重量倍であることを特徴とする請求項２〜４いずれか記載の精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬中間体として有用な高純度１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類およびその精製方法に関し、さらに詳しくは、１,３−シクロヘキサンジオンモノフェニルヒドラゾン類を、塩化亜鉛および酢酸を用いてフィッシャー転移反応させて得られた、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を含む反応液中から、高純度の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を、効率良く工業的に有利に得る方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１,３−シクロヘキサンジオンモノフェニルヒドラゾン類を、フィッシャー転移により１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類に変える反応として、硫酸（非特許文献１）、トリフルオロ酢酸（非特許文献２、特許文献１）、イオン交換樹脂（非特許文献３）および酢酸中塩化亜鉛（特許文献２）を触媒として用いる方法が知られている。しかしながら、硫酸、トリフルオロ酢酸を用いた場合、不純物が多く収率、純度が低くなる欠点がある、また、トリフルオロ酢酸、イオン交換樹脂を用いた場合、触媒が高価であり経済面で問題がある。
【０００３】
塩化亜鉛を用いた場合、不純物の生成が少なく、触媒も安価であるが、反応には理論量以上の塩化亜鉛を必要とすることが知られている（非特許文献４）。一方、目的物を回収するために、反応液を多量の（特許文献２では原料に対して５０重量倍もの）水中に添加し、結晶を析出、濾取している、そのため塩化亜鉛を含む多量の廃水が生成し、工業的規模の製造において、環境面、経済面で大きな問題がある。また、反応液を水中に添加した場合、目的物以外の原料、副生成物等の一部も同時に回収されるため、純度が低いという欠点がある。
【０００４】
【非特許文献１】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．,１９６４,７（２）,１５８−１６１
【０００５】
【非特許文献２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．,１９９６,３９（１７）,３２５６−３２６２
【０００６】
【特許文献１】ＵＳＰ  ３８９２７６６
【０００７】
【非特許文献３】Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，２９（４），１８５
【０００８】
【非特許文献４】Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ，ＣＶ３，７２５−７
【０００９】
【特許文献２】特公昭６３−４５３３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類、塩化亜鉛、および酢酸を含む反応液中より、医薬中間体として有用な高純度の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を、効率良く工業的に有利に得る精製方法を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは前記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、式（１）
【化１】
2005200344.tif 000002
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子または炭化水素基を示す）
で表される１,３−シクロヘキサンジオンモノフェニルヒドラゾン類を、塩化亜鉛、および酢酸の存在下に反応して得られた、式（２）
【化２】
2005200344.tif 000003
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子または炭化水素基を示す）
で表される１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を含む反応液と、式（３）
【化３】
2005200344.tif 000004
（式中Ｒ８は炭素数１〜４のアルキル基を示す）
で表されるアルコール類、または／および式（４）
【化４】
2005200344.tif 000005
（式中Ｒ９Ｒ１０は炭素数１〜３のアルキル基を示す）
で表されるケトン類を混合し、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類の結晶を析出させることにより、塩化亜鉛を含む多量の廃水を生じることなく、また、従来法に比して簡単な操作で、効率良く高純度の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】
以下本発明についてさらに詳細に説明する。
本発明において用いられる１,３−シクロヘキサンジオンモノフェニルヒドラゾン類としては下式（１）で表される。
【化５】
2005200344.tif 000006
（式中Ｒ１〜Ｒ７は水素原子又は炭化水素基を示す）
【００１３】
Ｒ１〜Ｒ７は特に限定されないが、好ましくは水素、アルキル基、アリール基又はアラルキル基であり、更に好ましくは水素又はアルキル基である。アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ネオペンチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メチルシクロペンチル基、メチルシクロヘキシル基等を挙げることができる。これらの中でも、メチル基、エチル基が特に好ましい。アリール基の具体例としては、フェニル基、ｏ−メチルフェニル、ｍ−メチルフェニル、ｐ−メチルフェニル、ｏ−メトキシフェニル、ｍ−メトキシフェニル、ｐ−メトキシフェニル、ｏ−ヒドロキシフェニル基、キシリル基、メシチル基等を挙げることができる。アラルキル基の具体例としては、ベンジル基、ｏ−メチルベンジル基、ｍ−メチルベンジル基、ｐ−メチルベンジル基、ｏ−アニシル基、ｍ−アニシル基、ｐ−アニシル基、ｏ−クロロベンジル基、ｍ−クロロベンジル基、ｐ−クロロベンジル基、ｏ−フルオロベンジル基、ｍ−フルオロベンジル基、ｐ−フルオロベンジル基、フェネチル基等を挙げることができる。
【００１４】
本発明において用いられる塩化亜鉛、および酢酸の量は、特に限定されるものではないが、使用する塩化亜鉛の量は、１,３−シクロヘキサンジオンモノフェニルヒドラゾン類に対して、通常２〜１０モル倍量、好ましくは３〜７モル倍量である。この量が少なすぎると収率が低下し、逆に多すぎても使用量に相応した著しい効果は認められない。使用する酢酸の量は、１,３−シクロヘキサンジオンモノフェニルヒドラゾン類に対して、通常１〜１５重量倍量、好ましくは１〜１０倍量、さらに好ましくは１〜６倍量である。この量が少なすぎると反応時の攪拌が困難になり、逆に多すぎると結晶析出時の収率が低下する。
【００１５】
本発明における反応条件は、特に限定されるものではないが、一般的なフィッシャー転移反応と同条件で実施可能である。例えば、窒素雰囲気下または気流下、１,３−シクロヘキサンジオンモノフェニルヒドラゾン類、塩化亜鉛、および酢酸を８０〜１１０℃の温度範囲で、４〜８時間加熱攪拌することにより１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を含む反応液を得ることができる。
【００１６】
本発明において、上記反応液と一般式（２）、（３）で示される、アルコール類、および／またはケトン類を混合することにより、目的物を結晶として析出させることができる。反応液と混合するアルコール類、および／またはケトン類としては、目的物の溶解度が低く、塩化亜鉛の溶解度が高いものが好ましい、アルコール類の具体例としては、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔ−ブタノールが挙げられる。ケトン類の具体例としては、アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、ジエチルケトン、ジプロピルケトン、ジイソプロピルケトンが挙げられる。これらの中で目的物の回収率が高いことから、特にメタノール、エタノール、アセトンが好ましい。これらのアルコール類、および／またはケトン類は単独で使用しても良く、２種以上の混合物として使用することもできる。
【００１７】
使用するアルコール類、および／またはケトン類の量は、１,３−シクロヘキサンジオンモノフェニルヒドラゾン類に対して、通常０．７〜１３重量倍量、好ましくは１.０〜８倍量、さらに好ましくは１．３〜５倍量である。この量が少なすぎると、目的物が結晶として析出しない場合があり、また、結晶が析出した場合でも、目的物を濾取する際の濾過性が著しく悪化する。逆に多すぎると目的物の収率が低下する。
【００１８】
反応液とアルコール類、および／またはケトン類の混合は、反応液中にアルコール類、および／またはケトン類を加えても良く、逆に、アルコール類、および／またはケトン類中に反応液を加えることもできるが、反応液が粘性液体であるため、操作性の面から、反応液中にアルコール類、および／またはケトン類を加える方が好ましい。アルコール類、および／またはケトン類を混合する温度は特に限定されないが、混合時発熱を伴うため、６０℃以下に冷却後行なうのが好ましい。アルコール類、および／またはケトン類を混合後、攪拌下室温付近、場合によってはそれ以下の温度まで冷却し、析出した結晶を濾取することにより、高純度の目的物を得ることができる。また、必要に応じて、濾過後アルコール類、ケトン類または水等で洗浄することにより、さらに高純度の目的物を得ることができる。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の方法によれば１,３−シクロヘキサンジオンモノフェニルヒドラゾン類の、塩化亜鉛および酢酸を用いたフィッシャー転移反応により得られた、１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を含む反応液中から高純度の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール類を効率良く工業的有利に得ることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下に実施例を挙げて、本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２１】
反応容器に１,３−シクロヘキサンジオンモノフェニルヒドラゾン２６．３ｇ、酢酸５２．６ｇ、および塩化亜鉛７９．１ｇを入れ、窒素気流下９５〜１００℃で７時間反応を行ない、赤褐色の反応液を得た。この反応液を５０℃まで冷却した後、反応液中にメタノール４３．７ｇを加えて室温まで徐々に冷却、室温で約２時間攪拌した。析出した結晶を濾別し、メタノール、ついで水でリンス洗浄後、乾燥させ、淡黄色の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール結晶１５．５ｇ（収率６５.０％）を得た。この結晶をＬＣで分析した結果、純度９９．９％であった。また、結晶中の亜鉛分を原子吸光で測定した結果、亜鉛分２１ｐｐｍであった。
【実施例２】
【００２２】
実施例１と同様に反応を行ない、得られた反応液を５０℃まで冷却した後、エタノール６５．６ｇを加えて室温まで徐々に冷却、室温で約２時間攪拌した。析出した結晶を濾別し、エタノールついで水で洗浄後、乾燥させ、淡黄色の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール結晶１５．０ｇ（収率６３.１％）を得た。この結晶をＬＣで分析した結果、純度９９．９％であった。また、結晶中の亜鉛分を原子吸光で測定した結果、亜鉛分５６ｐｐｍであった。
【実施例３】
【００２３】
実施例１と同様に反応を行ない、得られた反応液を５０℃まで冷却した後、アセトン４４．２ｇを加えて室温まで徐々に冷却、室温で約２時間攪拌した。析出した結晶を濾別し、アセトンついで水で洗浄後、乾燥させ、淡黄色の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール結晶１４．４ｇ（収率６１．２％）を得た。この結晶をＬＣで分析した結果、純度９９．７％であった。また、結晶中の亜鉛分を原子吸光で測定した結果、亜鉛分３０ｐｐｍであった。
【実施例４】
【００２４】
実施例１と同様に反応を行ない、得られた反応液を５０℃まで冷却した後、イソプロパノール４３．７ｇを加えて室温まで徐々に冷却、室温で約２時間攪拌した。析出した結晶を濾別し、イソプロパノールついで水で洗浄後、乾燥させ、淡黄色の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール結晶１５．１ｇ（収率６３．３％）を得た。この結晶をＬＣで分析した結果、純度９８．５％であった。また、結晶中の亜鉛分を原子吸光で測定した結果、亜鉛分２３０ｐｐｍであった。
【実施例５】
【００２５】
実施例１と同様に反応を行ない、得られた反応液を５０℃まで冷却した後、メタノール１３１．１ｇを加えて室温まで徐々に冷却、室温で約２時間攪拌した。析出した結晶を濾別し、メタノールついで水で洗浄後、乾燥させ、淡黄色の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール結晶１１．８ｇ（収率４９．７％）を得た。この結晶をＬＣで分析した結果、純度９９．９％であった。また、結晶中の亜鉛分を原子吸光で測定した結果、亜鉛分４ｐｐｍであった。
【００２６】
（比較例１）
実施例１と同様に反応を行ない、得られた反応液を７０℃まで冷却した後、水６４７ｇ中に反応液を徐々に加えて結晶を析出させた。これを室温で約２時間攪拌した後濾別し、水で洗浄後、乾燥させ、黄緑色の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール結晶１８．９ｇ（収率７９．２％）を得た。この結晶をＬＣで分析した結果、純度７０．３％であった。また、結晶中の亜鉛分を原子吸光で測定した結果、亜鉛分４７００ｐｐｍであった。
【００２７】
（比較例２）
実施例１と同様に反応を行ない、得られた反応液を５０℃まで冷却した後、イソアミルアルコール４３．７ｇを加えて室温まで徐々に冷却、室温で約２時間攪拌した。析出した結晶を濾別し、イソアミルアルコールついで水で洗浄後、乾燥させ、淡黄色の１，２，３，４−テトラヒドロ−４−オキソカルバゾール結晶１３．５ｇ（収率５６．７％）を得た。この結晶をＬＣで分析した結果、純度６１．０％であった。また、結晶中の亜鉛分を原子吸光で測定した結果、亜鉛分５１００ｐｐｍであった。
【００２８】
（比較例３）
実施例１と同様に反応を行ない、得られた反応液を５０℃まで冷却した後、ジイソブチルケトン４３．７ｇを加えて室温まで徐々に冷却、室温で約２時間攪拌したが結晶は析出しなかった。