(57)【要約】【課題】  大分子物質を最も良い経路より注入し、標的細胞に効率良く導入するシステムを提供する。【解決手段】  大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステムであって、  標的細胞の位置する器官組織の立体構造映像と標的細胞の位置する器官組織の３Ｄ血管撮影映像を取得するために用いられる映像取得ユニットと、上記映像取得ユニットで得る立体構造映像と３Ｄ血管撮影映像とを融合し、これにより完全に標的細胞をカバーする血管を選択して送達経路とする映像融合ユニットと、導管によって選択された送達経路に小気泡含有液体及び導入しようとする大分子物質を注入するために用いられる注射装置と、エネルギーを与え、注入した小気泡含有液体に生物学的効果を発生させて、これにより上記標的細胞の細胞膜に非永久性の隙間を形成し、注入した大分子物質を上記細胞膜の隙間を通して上記標的細胞に導入させるエネルギー転換ユニットとを備えることを特徴とするシステム。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステムであって、
標的細胞の位置する器官組織の立体構造映像と標的細胞の位置する器官組織の３Ｄ血管撮影映像を取得するために用いられる映像取得ユニットと、
上記映像取得ユニットで得る立体構造映像と３Ｄ血管撮影映像とを融合し、これにより完全に標的細胞をカバーする血管を選択して送達経路とする映像融合ユニットと、
導管によって選択された送達経路に小気泡含有液体及び導入しようとする大分子物質を注入するために用いられる注射装置と、
エネルギーを与え、注入した小気泡含有液体に生物学的効果を発生させて、これにより上記標的細胞の細胞膜に非永久性の隙間を形成し、注入した大分子物質を上記細胞膜の隙間を通して上記標的細胞に導入させるエネルギー転換ユニットと、
を備えることを特徴とする大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステム。
【請求項２】
映像取得ユニットが、コンピューター断層スキャニング装置、磁気共鳴映像装置、血管撮影装置からなるグループより選ばれるいずれかであることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項３】
小気泡含有液体が、人工血液と超音波現像剤からなるグループより選ばれるすくなくとも１つであることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項４】
小気泡含有液体が、直径は１０μｍ以下である小気泡を含有する液体であることを特徴とする、請求項３に記載のシステム。
【請求項５】
エネルギー転換ユニットにより与えられるエネルギーが、パルスウェーブであることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項６】
エネルギー転換ユニットが、超音波転換ユニットであることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項７】
エネルギー転換ユニットが、１Ｍｐａ以上の超音波パルスウェーブを与えることを特徴とする、請求項６に記載のシステム。
【請求項８】
遺伝子移植、又は局部投薬に用いられることを特徴とする、請求項１に記載のシステム。
【請求項９】
大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステムが、更にデータ処理装置と結合することを特徴する、請求項１に記載のシステム。
【請求項１０】
データ処理装置が、
映像取得ユニットと映像融合ユニットにより取得され融合された映像とその操作の際の状態、注射装置により注射を行う時の操作状態、及び、エネルギー転換ユニットによりエネルギーを伝送する際の操作状態を表示するために用いられる表示ユニット、並びに、
システムもしくは上記データ処理装置を操作するための指令及び／又はパラメーターを入力するための入力ユニット、
を備えることを特徴とする、請求項９に記載のシステム。
【請求項１１】
データ処理装置が、パソコン、ノートパソコン、サーバー、ワークステーション、パーソナル・デジタル・アシスタント、液晶コンピューター、タブレットコンピューターからなるグループより選ばれるいずれかであることを特徴とする、請求項１０に記載のシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステムに関する。より詳しくは、本発明は、超音波により細胞膜の浸透性を調節し、低剤量の大分子物質を効率良く標的細胞に導入するシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物送達システム（Drug Delivery System,DDS）は放出制御システムと、標的（指向）システムと、膜透過システムとに分けられる。放出制御システムは所定量の薬物を予めて特製の剤型に包まれ、生物体内又は体内における薬物を吸収すべき場所へ送る。包まれた薬物は所定速度により徐々に放出し、叉は、所定時間間隔により交替放出し、或いは所定信号により自動的に放出する。標的（指向）システムは所定の場所へ有効投与量の薬剤を送達する送達システムであり、更にアクティブ標的システムと、パッシブ標的システムと、逆標的システムに分けられる。膜透過システムは薬物の化学性質の一部変更により生物膜に対する浸透力を強化し、生物体の薬物を吸収する効果を向上するシステムであり、特に生物体に吸収されにくい薬物に対して有効である。
【０００３】
こうした薬物送達システムの原理に基づいて、多くの所定標的細胞に対して、遺伝子移植又は局部投薬を行う方法は発展してきた。たとえば、薬剤の局部投与の際の吸収効果を高めるため、衝撃波結石破砕術（Shock Wave Lithotripsy SWL）により生じるエネルギーが小さい気泡を形成し、細胞膜に一過性の隙間が生じることを促して、細胞膜の透通性を高めることを発見した関連研究結果がすでにある。
【０００４】
特許文献１において、第一パルスウエーブと第二パルスウエーブにより細胞周縁に小さい気泡を形成し、細胞膜に一過性の隙間が生じて、細胞膜の透過性を高める方法が開示されている。この方法によると、紬胞膜の透過性を９０％まで高め、薬剤投与量を少なくすることができる。
【０００５】
しかしながら、上記の方法は標的細胞をどのようにして精確に位置付け、正確、且つ有効な薬剤投与経路をどのようにして選択するかに関して、何ら明らかにされていないため、投薬の精確度に対して依然として改善されず、且つ全ての標的細胞に対して完全に投薬することも確保できないので、投薬の効果も良くなくなる。そこで標的細胞を精確に位置付け、局部投与の際の精確度を改善するシステムが必要となる。
【特許文献１】米国特許第６，２９８，２６４号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、大分子物質を最も良い経路より注入し、標的細胞に効率良く導入するシステムを提供することを目的とする。
さらに本発明は、遺伝子移植に利用され、遺伝子移植の効率を良くするシステムをも提供することを目的とする。
又、本発明は、局部投与に利用し、投薬位置の精確性と薬物効果を改善するシステムを提供することをも目的とする。
本発明の別な目的としては、低剤量の薬物を正確に効率良く腫瘍細胞に導入するシステムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
（１）本発明は、大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステムであって、
標的細胞の位置する器官組織の立体構造映像と標的細胞の位置する器官組織の３Ｄ血管撮影映像を取得するために用いられる映像取得ユニットと、
上記映像取得ユニットで得る立体構造映像と３Ｄ血管撮影映像とを融合し、これにより完全に標的細胞をカバーする血管を選択して送達経路とする映像融合ユニットと、
導管によって選択された送達経路に小気泡含有液体及び導入しようとする大分子物質を注入するために用いられる注射装置と、
エネルギーを与え、注入した小気泡含有液体に生物学的効果を発生させて、これにより上記標的細胞の細胞膜に非永久性の隙間を形成し、注入した大分子物質を上記細胞膜の隙間を通して上記標的細胞に導入させるエネルギー転換ユニットと、
を備えることを特徴とする大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステムに関する。
【０００８】
（２）本発明は、上記の映像取得ユニットが、コンピューター断層スキャニング装置、磁気共鳴映像装置、血管撮影装置からなるグループより選ばれるいずれかであることを特徴とする（１）に記載のシステムに関する。
【０００９】
（３）本発明は、上記小気泡含有液体が人工血液と超音波現像剤からなるグループより選ばれるすくなくとも１つであることを特徴とする（１）に記載のシステムに関する。
【００１０】
（４）本発明は、上記小気泡含有液体が直径は１０μｍ以下である小気泡を含有する液体であることを特徴とする（３）に記載のシステムに関する。
【００１１】
（５）本発明は、上記エネルギー転換ユニットにより与えられるエネルギーがパルスウェーブであることを特徴とする（１）に記載のシステムに関する。
【００１２】
（６）本発明は、上記エネルギー転換ユニットが超音波転換ユニットであることを特徴とする（１）に記載のシステムに関する。
【００１３】
（７）本発明は、上記エネルギー転換ユニットが１Ｍｐａ以上の超音波パルスウェーブを与えることを特徴とする（６）に記載のシステムに関する。
【００１４】
（８）本発明は、遺伝子移植、又は局部投薬に用いられることを特徴とする（１）に記載のシステムに関する。
【００１５】
（９）本発明は、上記の大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステムが、更にデータ処理装置と結合することを特徴する（１）に記載のシステムに関する。
【００１６】
（１０）本発明は、上記データ処理装置が、
上記映像取得ユニットと上記映像融合ユニットにより取得され融合された映像とその操作の際の状態、上記注射装置により注射を行う時の操作状態、及び、エネルギー転換ユニットによりエネルギーを伝送する際の操作状態を表示するために用いられる表示ユニット、並びに、
上記システムもしくは上記データ処理装置を操作するための指令及び／又はパラメーターを入力するための入力ユニット、
を備えることを特徴とする（９）に記載のシステムに関する。
【００１７】
（１１）本発明は、上記データ処理装置が、パソコン、ノートパソコン、サーバー、ワークステーション、パーソナル・デジタル・アシスタント、液晶コンピューター、タブレットコンピューターからなるグループより選ばれるいずれかであることを特徴とする（１０）に記載のシステムに関する。
【発明の効果】
【００１８】
本発明のシステムは、上記の標的細胞の位置付けと局部投与にかかわる従来の技術に比べると、標的細胞の位置する器官組織の立体構造映像と３Ｄ血管撮影映像との融合により、正確に標的親胞が位置付けされ、完全に標的細胞をカバーする血管を送達経路として選択し、導管を用いて上記選択された血管経路を通じて、小気泡含有液体及び導入しようとする大分子物質を標的細胞に注入する。そして、エネルギーを加えることにより、標的細胞の周縁に分布する小さい気泡含有液体に生物学的効果を発生させて、標的細胞の細胞膜上に非永久性の隙間を作り、注入しようとする大分子物質を、上記非永久性の隙間を通じて効率良く標的細胞に導入することができるので、薬剤は使用量を少なくしてコストを下げ、しかも正確に投薬することができ、治療効果を高める等多くの長所がある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明の上記の目的とその他の目的に到達するため、本発明の大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステムとは、標的細胞の位置する器官組織の立体構造映像と標的細胞の位置する器官組織の３Ｄ血管撮影映像を取得するために用いられる映像撮影ユニットと、上記映像撮影ユニットで得る立体構造映像と３Ｄ血管撮影映像とを融合し、これにより完全に標的細胞をカバーする血管を選択して送達経路とする映像融合ユニットと、導管によって選択された送達経路に小気泡含有液体及び導入しようとする大分子物質を注入するために用いられる注射装置と、エネルギーを与え、注入した小気泡含有液体に生物学的効果を発生させて、これにより上記標的細胞の細胞膜に非永久性の隙間を形成し、注入した大分子物質を上記細胞膜の隙間を通して上記標的細胞に導入させるエネルギー転換ユニットとを備える。
【００２０】
上記本発明にかかわるシステムを通じて、大分子物質を生体の標的細胞に導入する方法は下記のステップより構成される。先ず、上記の映像撮影ユニットにより標的細胞の位置する器官組織の立体構造映像を撮影するとともに該標的細胞の位置する器官組織の３Ｄ血管撮影映像をも撮影する。次に、上記撮影融合ユニットにより上記映像撮影ユニットで撮影された立体構造映像とその３Ｄ血管撮影映像の映像を融合し、これにより標的細胞全体を十分にカバーする血管を選択して、大分子物質の送達経路とする。さらに、選択した送達経路を用い、上記の注射装置によりその導管を通じて小さい気泡液体（これば超音波現像剤又は人工血液でも良い）を注入する。その後、上記エネルギー転換ユニットによりエネルギーを加えて、上記小さい気泡液体の生物学的効果を引き起こし、これにより該標的細胞の細胞膜上に非永久性の隙間を形成する。最後に、上記選択した送達経路を通じて、上記注射装置により標的細胞に導入しようとする大分子物質を上記細胞膜の隙間を通して標的細胞に導入する。なお、上記大分子物質の導入は、上記小気泡含有液体の注入と同時に行うことができるが、上記小気泡含有液体が注入された直後に行っても良い。
【００２１】
本発明で用いる大分子物質（Macrom1ocu1e）とは、薬物、核酸（nucleic acid）、ＤＮＡ、遺伝子、蛋白質、又は他の親水性大分物質など、平均分子量が約７０ＫＤである分子のことを指す。ここで、薬物/薬剤（drug）とは、例えば、抗生物質（antibiotics）、細胞障害性化合物（cytotoxic compounds）、 光活性化染料（light activated dyes）、又はサリチル酸塩（salicylates）を指す。
【００２２】
本発明で用いる標的細胞（target cells）とは、局部投薬、又は遺伝子移植を行おうとする細胞を指す。そして、標的細胞の周辺には、局部投薬、又は遺伝子移植を行おうとする細胞及びその細胞の位置する組織や器官を含む。
【００２３】
本発明で用いる小気泡含有液体（1iquid with microbubble）とは、直径が１０μm以下である小気泡を含有する液体を指す。
【００２４】
本発明で用いる映像取得ユニット（１００）は、標的細胞の位置する器官組織の立体構造映像と上記の標的細胞の位置する器官組織の３Ｄ血管撮影映像とを撮影するために使用され、本発明の実施例においては、上記の映像取得ユニット（１００）はコンピューター断層スキャニング装置、磁気共鳴映像装置又は血管撮影装置から構成される。ここで、コンピューター断層スキャニング装置（ＣＴ）とは、扇形に調整されたＸ線を人体のある断層面に照射する装置であり、磁気共鳴映像装置（ＭＲＩ）とは、電磁波により患者を刺激し、検出器により検査を受ける患者から放出される応答波を収集して、明晰かつ多重面の造影を提供する装置であり、血管撮影装置は、特殊の現像剤を血管に注入した後、それにより発生する血管の映像を撮影するものである。
【００２５】
本発明で用いる映像融合ユニット（image fusion unit）とは、標的細胞の位置する組織や器官の「立体構造映像」と「３Ｄ（３次元）血管撮影映像」とを融合する映像処理装置やソフトウェアを指す。ここで、融合とは組織対応（tissue mappimg）であり、異なるモードの映像に対して映像処理方法によりそれぞれの対応スポットを見つけるプロセスである。
【００２６】
本発明で用いるエネルギー（energy）とは、小気泡含有液体に対して生物学的効果（bio1ogical effect）を行わせ、細胞膜上に非永久性の間隔を形成させるエネルギーを指す。例えば、本発明の超音波転換ユニットより発生し、小気泡含有液体に生物学的効果を生じさせる少なくとも１Ｍｐａの超音波パルスウェーブである。そして、生物学的効果（bio1ogical effect）とは、本発明において、小気泡含有液体がエネルギーを受け、標的細胞の細胞膜上に非永久性の間隔を形成させることを指し、超音波転換ユニットとは、超音波パルスウェーブ（pu1se wave）を生成する装置を指す。ここで、パルスウェーブ（pulse wave）とは、続けて発生し、且つ周波数が同じであるウェーブを指す。
【００２７】
本発明で用いる細胞膜の非永久性の隙間（non-permanent cavitation）とは、小気泡含有液体の生物学的効果により、細胞膜に発生した一時的な透過性を指す。例えば、米国特許第６２９８２６４号に記載した、第１及び第２パルスウェーブによるプラスウェーブ及びマイナスウェーブを通して、細胞膜に一時的な透過性の発生を促進することである。
【００２８】
本発明で用いる導管（tube）とは、医学上の造影を行う際に用いる導管を指す。
【００２９】
本発明で用いる注射装置（injection system）は、大分子物質を標的細胞に導入する装置を示す。例えば、注射器である。
【００３０】
本発明で用いるエネルギー転換ユニットは、例えば、衝撃波結石破砕装置（shock wave lithotripsy equipment）を示す。
【００３１】
本発明で用いる人工血液（artifici1 b1ood）は、ヘモグロビン（Hb）を基にする血液代用品であり、一時的に酸素のキャリアとして利用することができる。
【００３２】
本発明で用いる超音波現像剤は、微小気泡を特殊な保護層で包んだ組成により構成される。初代の現像剤としては、空気の気泡を内部に包むものであり、例えば、アルブミンを超音波振盪により製造した平均体積４μのＡｌｂｕｎｅｘ（Mallinck rodt）が挙げられ、その他の超音波現像剤の実例としては、例えば、Ｅｃｈｏｖｉｓｔ，Ｅｃｈｏｇｅｎ、Ｌｅｖｏｖｉｓｔ、Ａｅｒｏｓｏｍｅｓなどが挙げられる。新しい世代の超音波現像剤は、水に溶け難い気体を用いる。例えば、パーフルオルカーボン又はテトラフルオルサルファイドを中核として、ホスファチド、アルブミン、ポリマー又は界面活性剤などの保護層と共に組成されて、超音波現像剤の血液中における寿命を延長し、超音波の散乱作用を更に高めることができる。この際、使用する超音波現像剤のサイズは１０μを超えないことが好ましく、これにより毛細血管をスムースに通ることが可能となる。
【００３３】
本発明で用いるデータ処理装置は、パーソナルコンピューター、ノートブック型コンピューター、サーバー、ワークショップ、パーソナルデジタルアシスタント（ＰＤＡ）、液晶コンピューター、タブレットコンピューターなどが用いられても良く、しかもその内に表示装置を加えても良い。この表示装置は、映像撮影ユニット（１００）と映像融合ユニット（１１０）により撮影と融合した映像、その操作状態、注射装置（１２０）により行われた注射時の操作状態、およびエネルギー転換ユニット（１３０）のエネルギー伝送時の操作状態などを表示するために用いられ、更に、入力ユニットを追加しても良く、この装置により使用者が本発明における大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステム（１）とそのデータ処理装置を操作するのに必要な指令と／又はパラメーターを入力し、操作するために提供される。
【実施例】
【００３４】
以下の特定する具体例により、本発明の実施形態を説明する。これらの技術を熟知するものにとっては、本発明が開示する内容により簡単に本発明のその他の長所と効果を明らかにすることができるであろう。さらに、本発明はその他の異なる具体的実施例によっても実施又は応用されるが、本発明の精神に違反しない限り、本発明で開示されるそれぞれの細かい内容は、異なる観点と応用の仕方により、それぞれ修正と変更することが可能である。
【００３５】
図１を参考にすると、本発明における大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステム（１）の基本的システム構造が示されているが、特に説明を必要とする所は、この図は、本発明におけるその他の図と同じく略式示意図であり、本発明の技術的特性を明らかにするため、単に示意形式により本発明における大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステム（１）と関連するパーツを示しているにすぎず、実際の本発明における大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステム（１）は、さらに一層複雑性を示すものである。
【００３６】
本発明における大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステム（１）は下記の構造より成る。１．映像取得ユニット（１００）２．映像融合ユニット（１１０）３．注射装置（１２０）４．エネルギー転換ユニット（１３０）で構成される。本実施例において、上記映像撮影ユニット（１００）、映像融合ユニット（１１０）、注射装置（１２０）とエネルギー転換ユニット（１３０）は、さらにマイクロプロセッサーユニット（１４０）によってコントロールされる。
【００３７】
上記の映像取得ユニット（１００）は、標的細胞の位置する器官組織の立体構造映像と上記の標的細胞の位置する器官組織の３Ｄ血管撮影映像とを撮影するために使用される。本発明の実施例において、上記の映像取得ユニット（１００）はコンピューター断層スキャニング装置、磁気共鳴映像装置又は血管撮影装置から構成される。その標的細胞は局部投与しようとする細胞が挙げられる。
【００３８】
その中で、上記のコンピューター断層スキャニング装置（ＣＴ）とは、扇形に調整されたＸ線を人体のある断層面に照射する。通常、これは軸の方向に与えられると同時に一系列の検出器により透過してきた信号を受信する。Ｘ線管が固定されて動かない場合、検出器は上記の断層面のある方向からきた信号を受信することができる。しかし、Ｘ線管が同一断層面に対して順次に回転する場合、後の検出器は同じ断層面から、方向の異なる多くの信号を受信し、コンピューターの運算により、各断層面の各ポイントの密度分布を計算し、濃度の異なる点状図譜により表示し、該断層面の幾何学的解析度を高める。頭部のスキャニングについてみると、約１５枚の厚さ１ｃｍの断層により大脳と小脳の全部が包含され、同時に脳部の微細構造まで明確にみることができ、水頭症又は血塊があるか否か簡単に判別できる。現在最も迅速な全身型スキャニング計は、検査を受ける患者が息を止める間、３０秒で完全に肝臓全体を１回でスキャニングすることができるので、呼吸又は腸の蠕動などによる干渉因子を大幅に下げ得る。さらに小さい病巣に対しては、例えば、小肝癌、腎上腺癌或いは膵臓における病巣などは、速やかに明確となる。
【００３９】
又、上記の磁気共鳴映像装置（ＭＲＩ）は、電磁波により患者を刺激し、検出器により検査を受ける患者から放出される応答波を収集して、明晰かつ多重面の造影を提供する。この多数回且つ複雑な「刺激−応答波」過程を経過した後、これらの莫大なデータに基づき高い解析度を有する映像を組み立てることができる。異なる組織が刺激を受けた後、異なる応答波を放出するので、非常にコントラストの良い映像ができる。上記コンピューター断層スキャニングが、通常、軸状断面（頭部では、せいぜい冠状面が追加される）しかスキャニングできないのに比べ、磁気共鳴映像では各方向からスキャニングできるので、特殊部位に対して、例えば、脳下垂体、脳幹など部位の構造を明晰に呈上することができる。一方、磁気共鳴映像においては、Ｘ線を使用しないので、放射線による危険がなく、通常、１５分以内で完全に検査を終了することができる。神経系において、多くのコンピューター断層スキャニングで見逃される小病巣、例えば、脳幹における軽い卒中、骨格に近い小さい腫瘍、脊髄の病変（例えば、急性脊髄外傷或いは椎間板突起）なども簡単に確認することができる。骨格筋肉についてみると、磁気共鳴映像は、運動傷害による間接と軟組織などの検査に好適に用いられる。さらに胆道検査にも磁気共鳴映像法は使用され、通常検査を受ける者は２０秒間息を止めるだけで、胆道の映像が得られ、内視鏡による逆行性胆膵管撮影（ＥＲＣＰ）の苦痛を我慢せずに検査を済ますことができる。
【００４０】
しかし、上記のコンピューター断層スキャニング法に比べて上記の磁気共鳴映像法の費用は高く、スクリーンとして不偏性に欠ける嫌いがあり、ペースメーカー又はその他の生理的監視器を着用している検査を受ける者にとっては多くの制限がある。そこで、検査の際には、投与しようとする細胞の位置や検査を受ける者自身の状況により適当な方法を選択して、器官組織の立体構造の映像を撮影しなければならない。コンピューター断層スキャニング法と磁気共鳴映像法により、標的細胞の位置する器官組織の立体構造映像を効果良く撮影することができても、注射により投薬する際、多くの場合薬物の伝送経路をコントロールすることが難しく、導管により薬物を注入したとしても、注入した薬物が効果良くすべての腫瘍細胞に届いたか否かを事前に確認するすべもなく、投与効果が理想的でないのが現実である。そこで、本発明の大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステム（１）においては、その映像取得ユニット（１００）に、さらに該血管撮影装置を付け加えている。
【００４１】
上記の血管撮影装置は、特殊の現像剤を血管に注入した後、それにより発生する血管の映像を撮影するものである。例えば、心臓血管系列の検査の際、通常、鼠蹊部から大腿動脈を経由して導管を入れ、Ｘ線監視下、導管を逆操作してある特定した血管内に導くが、その際現像剤を速やかに導管から注入し、同時に速やかに連続撮影することで、その血管から血液が流れ込む器官、例えば、大脳、心臓、肝臓、腎臓などの血液の流れる状態が明らかとなる。その中で、３Ｄ再建血管撮影法を用いた場合、立体的な血管撮影映像が得られる。例えば、ＧＥ社の診断性と介入性血管造影システム（Advantx LCA+）、心血管と血管Ｘ線現像システム（Advantx LCA+）、両平面神経血管Ｘ線現像システム（Advantx LCV+）、両平面神経血管Ｘ線現像システム（Advantx LCN+）により標的細胞が位置する器官組織の立体血管撮影映像を得ることが可能である。
【００４２】
上記の映像融合ユニット（１１０）は、上記の映像取得ユニット（１００）により撮影された立体構造映像と３Ｄ血管撮影映像とを融合し、これにより正確に標的細胞の位置付けを行い、標的細胞を完全にカバーする血管経路を選択するためにある。上記によると、映像取得ユニット（１００）において、そのコンピューター断層スキャニング装置（または上記の磁気共鳴映像装置）と血管撮影装置、それぞれが該標的細胞の立体構造映像と３Ｄ血管撮影映像を撮影した後、その映像を映像融合ユニット（１１０）により映像の融合を行うものである。本実施例において、先ず標的細胞が位置する器官組織の立体構造映像と３Ｄ血管撮影映像の融合を行い（別に組織図製作（tissue mapping）とも称する）、融合された映像を用い、正確な標的細胞とその周りの血管との相互位置を示し、標的細胞の位置付けができ、完全に標的細胞をカパーする血管経路を選択し、その血管経路を通じて導管により薬物を注入し、薬物が確実に全ての標的細胞に効果良く届くことを確保し、低剤量で有効に投薬することを目的とする。
【００４３】
上記の注射装置（１２０）は、導管を通じて小さい気泡液体を標的細胞に注入し、同時にその標的細胞に導入しようとする大分子物質を注入するものであり、これらにより、大分子物質を標的細胞の細胞膜の隙間を通じて標的細胞内に入れるものである。
【００４４】
上記によると、本実施例においては、選択される血管経路より、注射装置（１２０）の導管を通じて、小さい気泡含有液体を注入し、標的細胞及び細胞の周辺に分布する。これら気泡のサイズは１０μ以下が好ましく、これによりスムースに毛細血管を通過することができる。この外、導管注入により治療薬物を投与する手順としては、細胞膜に非永久性の隙間が発生する前に行われるか、又は発生後に行われても良い。薬物は腫瘍細胞の細胞膜の隙間を通じて細胞内に入るので、薬剤量を１００倍に下げて使用してより好ましい薬効を発揮することが可能となり、同時にその他の正常細胞の薬物傷害が免れるので、大幅に薬物費用が節約される。
【００４５】
上記のエネルギー転換ユニット（１３０）は、小さい気泡含有液体にエネルギーを与え、その生物学的効果を発生させるために用いられ、これにより、標的細胞の細胞膜上に非永久性の隙間が生じる。
【００４６】
本実施例において、該エネルギー転換ユニット（１３０）は、超音波転換ユニットを用いても良く、少なくとも１Ｍｐａ強度の超音波を加えることができると、標的細胞の細胞膜に非永久性の隙間を生じ、薬物をスムースに標的細胞内に入れることができる。
【００４７】
図２において、上記大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステム（１）により、大分子物質を生体の標的細胞に導入する方法の過程が示される。
【００４８】
ステップＳ２０１において、映像取得ユニット（１００）により標的細胞の位置する器官組織の立体構造映像と標的細胞の位置する器官組織の３Ｄ血管撮影映像が撮影され、次にステップＳ２０２に繋がれる。
【００４９】
ステップＳ２０２において、映像融合ユニット（１００）が撮影した立体構造映像とその３Ｄ血管撮影映像を融合し、標的細胞の位置付けを正確にして、完全に標的細胞をカバーする血管経路を選択して、次にステップＳ２０３に進む。
【００５０】
ステップＳ２０３において、注射装置（１２０）により選択された血管経路を通じて、導管を用いて小さい気泡液体を注入して、次にステップＳ２０４に進む。
【００５１】
ステップＳ２０４において、エネルギー転換ユニット（１３０）により超音波エネルギーを小さい気泡含有液体に加え、生物学的効果を発生させ、標的細胞の細胞膜上に非永久性隙間を形成して、次のステップＳ２０５に進む。
【００５２】
ステップＳ２０５において、注射装置（１２０）により選択された血管経路を通じて、導入しようとする大分子物質を導管注入により標的細胞の細胞膜の上記隙間を経て腫瘍細胞内に入れる。
【００５３】
本発明の別な実施例において、人工血液を小さい気泡含有液体として導管により注入することが示され、人工血液は相当に小さい体積、即ち、約１５０ｎｍを示し、毛細血管でも詰まらないだけでなく、血管の隙間に入ることもなく、導管を使用する際の血液流量の低下に伴う酸素の欠乏を改善するのに役立つものである。
【００５４】
一方、超音波現像剤を注入して、３Ｄ血管撮影映像を得ることも挙げられる。本発明の方法とシステムにおいて使用される超音波現像剤は、静脈注射により、或いは導管を通して注入することができる。
【００５５】
０．１Ｍｐａより強い超音波を与えると、現像剤の気泡は非線性オシレーションを発生し始め、ハーモニックな信号を発信する。気泡のハーモニックな信号が組織のハーモニックな信号に比べて非常に大きいので、微細な循環系内の現像剤の信号は、周辺組織と強烈なコントラストを生じ、組織における血液の流動状態、例えば、心筋、腎臓の灌注状態、腫瘍の血管分布を含む状態が明らかに示されることになる。上記の如く、撮影した立体構造映像と超音波現像剤の３Ｄ血管撮影映像とを映像融合した後、最も効果の良い血管経路を選択し、この選択された血管経路を通じて導管注入により腫瘍を治療する薬物が投与される。
【００５６】
薬物を導管注入により投与した後、直ちに少なくとも１Ｍｐａの超音波或いは適当な強度のオシレーションウェーブを与えると、超音波現像剤の小気泡は強烈な気泡運動を起こし、細胞膜に非永久性の隙間が生じて、細胞膜の透過性を高め、投与した薬物の吸収性を良くすることで、大幅に薬物の投与量を少なくし、しかも治療効果を維持することができる次第である。しかし、標的細胞の細胞膜に非永久性の隙間が生じた後に薬物を注入しても良く、上記と同様に薬物が正確に標的細胞に到達して、優れた投与効果を発揮する。
【００５７】
この外、本発明の大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステム（１）は、更にデータを処理する能力を有する電子処理装置と結合又は組み合わせて用いることができる。これにより本発明において大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステム（１）の操作のため際のデータを処理する。上記のデータ処理装置には、パーソナルコンピューター、ノートブック型コンピューター、サーバー、ワークショップ、パーソナルデジタルアシスタント（ＰＤＡ）、液晶コンピューター、タブレットコンピューターなどが用いられても良く、しかもその内に表示装置を加えても良い。この表示装置は、映像撮影ユニット（１００）と映像融合ユニット（１１０）により撮影と融合した映像、その操作状態、注射装置（１２０）により行われた注射時の操作状態、およびエネルギー転換ユニット（１３０）のエネルギー伝送時の操作状態などを表示するために用いられ、更に、入力ユニットを追加しても良く、この装置により使用者が本発明における大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステム（１）とそのデータ処理装置を操作するのに必要な指令と／又はパラメーターを入力し、操作するために提供される。
【００５８】
上記の実施例は、本発明の原理と効能の例を挙げて説明するものであり、本発明を限定するものではない。本発明の技術的原理と精神に違反しない限り、これら技術を熟知する人は上記の実施例に何らかの修正と変化を加えることができよう。そこで、本発明の保護しようとする権利を、上記請求の範囲に列挙する。
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明にかかわる大会手物質を生体の標的細胞に導入するシステムは、その他多くの異なる分野で利用することができ、特に遺伝子移植や局部投薬などで良く応用できる。ここに局部投薬を例にすると、一般の初診段階で、コンピューター断層撮影法（Computed tomography, CTと略す）、又は磁気共鳴映像法（Magnetic Resonance Imaging, MRIと略す）により、投薬しようとする標的細胞の位置する器官組織の立体構造映像が撮影され、後続投薬の際の参考データの根拠となる。
【図面の簡単な説明】
【００６０】
【図１】図１は、本発明における大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステムの基本構造の示意図である。
【図２】図２は、上記の大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステムを用いて、大分子物質を生体の標的細胞に導入する際の手順を示す過程図である。
【符号の説明】
【００６１】
１  大分子物質を生体の標的細胞に導入するシステム；
１００  映像取得ユニット
１１０  映像融合ユニット
１２０  注射装置
１３０  エネルギー転換ユニット
１４０  マイクロプロセッサーユニット
【図１】
2005118568.tif 000002
【図２】
2005118568.tif 000003