(57)【要約】【課題】  吉草酸酢酸プレドニゾロンを配合した皮膚外用医薬製剤であって、使用性、製剤安定性に優れた乳化タイプの皮膚外用医薬製剤を提供する。【解決手段】  （ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンと、（ｂ）有機変性粘土鉱物と、（ｃ）ポリオキシアルキレン変性オルガノポリシロキサンと、（ｄ）多価アルコールおよび／または水と、（ｅ）油分とを配合する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンと、（ｂ）有機変性粘土鉱物と、（ｃ）ポリオキシアルキレン変性オルガノポリシロキサンと、（ｄ）多価アルコールおよび／または水と、（ｅ）油分とを含有し、水の配合量が２〜８質量％であることを特徴とする皮膚外用医薬製剤。
【請求項２】
（ｃ）ポリオキシアルキレン変性オルガノポリシロキサンが、下記一般式（１）で表されることを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用医薬製剤。
【化１】
2005200329.tif 000007
［式中、Ｒ1は水素原子または炭素数１〜５のアルキル基を示し、ｍは平均で１〜１５０、ｎは平均で１〜５０、ａおよびｂは平均でそれぞれ０〜３５の数、ｃは１〜５の数を示す。］
【請求項３】
（ｅ）油分として、極性油分を全油分中、１０〜３０質量％含むことを特徴とする請求項１に記載の皮膚外用医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は吉草酸酢酸プレドニゾロンを含有する皮膚外用医薬製剤に関し、特に乳化基剤を用いながら製剤安定性に優れる皮膚外用医薬製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
湿疹、皮膚炎などの皮膚疾患などの治療においてはステロイド外用剤が汎用され、これらの症状に対して優れた効果を示し、数多くの合成ステロイド剤の開発がなされてきた。中でも吉草酸酢酸プレドニゾロンは、ステロイドの効力ランク分類でランクIII（strong）に分類され、局所で優れた抗炎症作用を示す一方、血中に吸収後は速やかに活性の低い化合物に代謝されるアンテドラッグで、比較的副作用の少ない安全性の高い薬剤とされている。
【０００３】
一方、この吉草酸酢酸プレドニゾロンの基剤としては、従来よりワセリン軟膏や、油中水型の乳化系が用いられている（特許文献１〜５）。しかしながら吉草酸酢酸プレドニゾロンを薬剤として用いた製剤は、ワセリン軟膏とした場合には製剤安定性はよいものの、薬剤が結晶のまま分散されており、吸収性が悪いという欠点があった。
また乳化系では吉草酸酢酸プレドニゾロンがエステル分解するという問題があり、経時安定性のよい製剤を作ることは困難であった。
【０００４】
【特許文献１】特開平６−７２８５０号公報
【特許文献２】特開昭６３−２５５２２７号公報
【特許文献３】特開２００１−１５１６６２号公報
【特許文献４】特開２００１−１８１１６６号公報
【特許文献５】特開平９−２４９５４７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは鋭意研究を重ねた結果、有機変性粘土鉱物と、ポリオキシアルキレン変性オルガノポリシロキサンと、多価アルコールまたは水とで調製した乳化基剤が吉草酸酢酸プレドニゾロンの薬剤を配合しても製剤・薬剤安定性が良いと共に、使用性も良好であることを見出し、本発明を完成するに至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、（ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンと、（ｂ）有機変性粘土鉱物と、（ｃ）ポリオキシアルキレン変性オルガノポリシロキサンと、（ｄ）多価アルコールおよび／または水と、（ｅ）油分とを含有することを特徴とする皮膚外用医薬製剤である。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、吉草酸酢酸プレドニゾロンを配合した乳化タイプの皮膚外用医薬製剤であって、使用性に優れ、製剤・薬剤安定性の優れた皮膚外用医薬製剤を提供できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明について詳述する。
本発明に用いられる（ａ）吉草酸酢酸プレドニゾロンは、製剤の全質量に対し０．０１〜１質量％で、更に好ましくは０．１〜０．３質量％で配合することが適当である。
【０００９】
本発明に配合される（ｂ）有機変性粘土鉱物は、三層構造を有するコロイド性含水ケイ酸アルミニウムの一種で、一般に下記一般式（２）で表される粘土鉱物を第四級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤で変性したものである。粘土鉱物に対する第四級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤の配合割合は、粘土鉱物１００ｇに対して６０〜１２０ｍｅｑ、好ましくは８０〜１００ｍｅｑの第四級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤である。
【００１０】
【化２】
2005200329.tif 000002
【００１１】
（但し、Ｘ＝Ａｌ，Ｆｅ（III），Ｍｎ（III），Ｃｒ（III）、Ｙ＝Ｍｇ，Ｆｅ（II），Ｎｉ，Ｚｎ，Ｌｉ、Ｚ＝Ｋ，Ｎａ，Ｃａ）
【００１２】
具体的にはモンモリロナイト、サポナイト、ヘクトライト等の天然または合成（この場合、式中の（ＯＨ）基がフッ素で置換されたもの）のモンモリロナイト群（市販品ではビーガム、クニピア、ラポナイト等がある。）およびナトリウムシリシックマイカやナトリウムまたはリチウムテニオライトの名で知られる合成雲母（市販品ではダイモナイト：トピー工業（株）等がある。）等の粘土鉱物を第四級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤で処理して得られる。
【００１３】
ここで用いられる第四級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤は、下記一般式（３）で表されるものである。
【００１４】
【化３】
2005200329.tif 000003
【００１５】
（式中、Ｒ1は炭素数１０〜２２のアルキル基またはベンジル基、Ｒ2はメチル基または炭素数１０〜２２のアルキル基、Ｒ3およびＲ4は炭素数１〜３のアルキル基またはヒドロキシアルキル基、Ｘはハロゲン原子またはメチルサルフェート残基を表す。）
【００１６】
かかる第四級アンモニウム塩型カチオン界面活性剤としては、例えばドデシルトリメチルアンモニウムクロリド、ミリスチルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、アラキルトリメチルアンモニウムクロリド、ベヘニルトリメチルアンモニウムクロリド、ミリスチルジメチルエチルアンモニウムクロリド、セチルジメチルエチルアンモニウムクロリド、ステアリルジメチルエチルアンモニウムクロリド、アラキルジメチルエチルアンモニウムクロリド、ベヘニルジメチルエチルアンモニウムクロリド、ミリスチルジエチルメチルアンモニウムクロリド、セチルジエチルメチルアンモニウムクロリド、ステアリルジエチルメチルアンモニウムクロリド、アラキルジエチルメチルアンモニウムクロリド、ベヘニルジエチルメチルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルミリスチルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルセチルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロリド、ベンジルジメチルベヘニルアンモニウムクロリド、ベンジルメチルエチルセチルアンモニウムクロリド、ベンジルメチルエチルステアリルアンモニウムクロリド、ジステアリルジメチルアンモニウムクロリド、ジベヘニルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリド、および相当するブロミド等、更にはジパルミチルプロピルエチルアンモニウムメチルサルフェート等が挙げられる。本発明の実施にあたっては、これらのうち一種または二種以上が任意に選択される。
【００１７】
有機変性粘土鉱物の代表的なものとしては、ジメチルアルキルアンモニウムヘクトライト、ベンジルジメチルステアリルアンモニウムヘクトライト、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム処理ケイ酸アルミニウムマグネシウム等が挙げられる。市販品としては、ベントン２７（ベンジルジメチルステアリルアンモニウムクロライド処理ヘクトライト：ナショナルレッド社製）およびベントン３８（ジステアリルジメチルアンモニウムクロライド処理ヘクトライト：ナショナルレッド社製）が好ましい。
【００１８】
本発明に配合される（ｂ）有機変性粘土鉱物の配合量は、製剤の全質量に対し、０．５〜７質量％で、更に好ましくは１〜５質量％である。有機変性粘土鉱物の配合量が０．５質量％未満では乳化安定性が悪く、７質量％を越えて配合すると製剤として適切な硬度を越える。
【００１９】
本発明の（ｃ）ポリオキシアルキレン変性オルガノポリシロキサンは、好ましくは下記一般式（１）で表されるものである。
【化４】
2005200329.tif 000004
［式中、Ｒ1は水素原子または炭素数１〜５のアルキル基を示し、ｍは平均で１〜１５０、ｎは平均で１〜５０、ａおよびｂは平均でそれぞれ０〜３５の数、ｃは１〜５の数を示す。］
【００２０】
本発明の（ｃ）ポリオキシアルキレン変性オルガノポリシロキサンは、製剤の全質量に対し、例えば０．５〜７質量％で、更に好ましくは１〜５質量％配合することが適当である。ポリオキシアルキレン変性オルガノシロキサンは有機変性粘土鉱物にインターカレートすることによって、一種の複合体を形成し、この複合体が乳化性を示すからである。
【００２１】
本発明で用いる（ｄ）多価アルコールおよび／または水のうち、多価アルコールとしては、例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ヘキシレングリコール等の２価のアルコール、グリセリン等の３価のアルコール、ペンタエリスリトール等の４価のアルコール、キシリトール等の５価のアルコール、ソルビトール、マンニトール等の６価のアルコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、ポリエチレングリコール等の多価アルコール重合体、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル等の２価のアルコールアルキルエーテル類、ジエチレングリコールモノメチルエーテル等の２価のアルコールアルキルエーテル類等の多価アルコールが挙げられ、更にポリオキシエチレン・ポリオキシピロピレンランダム共重合物のジメチルエーテル、エタノール等も配合することができる。
【００２２】
本発明においては多価アルコールと水のバランスが重要であり、水の配合量が多いと薬剤が分解しやすくなり、少ないと乳化不良となる。よって水の配合量は２〜８質量％が好ましく、より好ましくは４〜８質量％である。
【００２３】
本発明の（ｄ）多価アルコールおよび／または水は、製剤の全質量に対して、例えば４０〜９０質量％で、更に好ましくは５０〜８０質量％配合することが適当である。
【００２４】
本発明で用いる（ｅ）油分としては、固形油分と半固形油分及び液状油分が挙げられる。このうち固形油分としては、マイクロクリスタリンワックス、高級アルコール、半固形油分としては、ワセリン、中鎖脂肪酸トリグリセリド等が代表的な例として挙げられる。
液状油分としては、液状極性油分および液状非極性油分がある。
このうち、液状極性油分としては、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソブチル、アジピン酸ジオクチル等のジカルボン酸ジエステル、ミリスチン酸オクチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ミリスチル、イソステアリン酸ヘキサデシル、イソオクタン酸セチル等の脂肪酸モノエステル、トリイソオクタン酸グリセリン等のトリグリセライド、クロタミトン等が挙げられる。また、液状非極性油分としては流動パラフィン、スクワラン、ジメチルポリシロキサン、環状シリコーン等が挙げられる。全油分中、極性油分は１０〜３０質量％配合することが望ましい。
【００２５】
本発明において、（ｅ）油分の配合量は製剤の全質量に対し、例えば１０〜６０質量％で、更に好ましくは２０〜５０質量％配合することが適当である。
【００２６】
また、本発明において、水相は製剤全体の４０〜９０質量％、好ましくは５０〜８０質量％である。
【実施例】
【００２７】
次に、本発明の実施例について説明する。
実施例１、比較例１
次の表１に示す処方で製剤を調製し、１ヵ月後の、吉草酸酢酸プレドニゾロンの残量を定量した。定量方法は、液体クロマトグラフィー法である。その結果を併せて表１に示す。
【００２８】
【表１】
2005200329.tif 000005
【００２９】
表１より、本発明の皮膚外用医薬製剤は、安定性に優れたものであることが分かる。
比較のために、比較例１の処方で製剤を調製しようと試みたが、乳化途上で乳化不良となった。
【００３０】
実施例２〜５、比較例２
次の表２の処方で皮膚外用医薬製剤を調製し、乳化時の状態、保存安定性（０℃、ＲＴ、５０℃で１ヶ月放置）を測定した。その結果を表２に示す。
【００３１】
【表２】
2005200329.tif 000006