(57)【要約】【課題】ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤の提供。【解決手段】下記一般式（Ｉ−１）【化１】2005272419.tif 000019［式中、Ａｒは、置換基を有しても良い芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基を示す。Ｘは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、または、酸素原子を示す。ｎは、１〜１０を示す。Ｙは、単結合、または、−ＮＨＣＯＣＨ２−を示す。Ｚは、水素原子、−ＣＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ２、または、−Ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−Ａｒを示す。Ｒ１は、置換基を有しても良い炭素数１〜１０のアルキル基、または、置換基を有しても良いフェニル基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］で表される化合物若しくはその薬理学的に許容される塩及び該化合物若しくはその薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ−１）
【化１】
2005272419.tif 000017
［式中、Ａｒは、置換基を有しても良い芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基を示す。Ｓは硫黄原子を示す。Ｘは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、または、酸素原子を示す。ｎは、１〜１０を示す。Ｙは、単結合、または、−ＮＨＣＯＣＨ２−を示す。Ｚは、水素原子、−ＣＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ２、または、−Ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−Ａｒを示す（Ｓは硫黄原子を示す。）。Ｒ１は、置換基を有しても良い炭素数１〜１０のアルキル基、または、置換基を有しても良いフェニル基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。但し、下記の化合物を除く。
６−メルカプトヘキサン酸フェニルアミド
チオ酢酸Ｓ−（５−フェニルカルバモイルペンチル）エステル
チオ酢酸Ｓ−（７−フェニルカルバモイルヘプチル）エステル
Ｎ−（５−メルカプトペンチル）ベンズアミド
【請求項２】
Ａｒで表される置換基を有してもよい芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基の置換基が芳香族炭化水素基、アリールオキシ基又はアミノ基であり、Ｒ１の置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基の置換基がハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ５のアルコキシル基であり、Ｒ１の置換基を有してもよいフェニル基の置換基がニトロ基、ハロゲン原子又は炭素数１〜５のアルコキシル基である、請求項１に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩。
【請求項３】
Ａｒの置換基を有してもよい芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基がフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、キノリル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基、インドリル基、又はベンゾチアゾリル基の何れかであり、置換基が、水素原子、ジメチルアミノ基、フェニル基、フェノキシル基の何れかである、請求項１又は請求項２のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｘが−ＮＨＣＯ−であって、Ｙが単結合若しくは−ＮＨＣＯＣＨ２−のいずれかであり、Ｚは水素原子、−ＣＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ２、又は−Ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−Ａｒのいずれかであって、ｎが４−７である請求項１乃至請求項３のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｘが−ＣＯＮＨ−であって、Ｙが単結合であり、Ｚは水素原子若しくは−ＣＯＲ１のいずれかであって、ｎが４−７である請求項１乃至請求項３のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６の、直鎖状、分岐状、環状のアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、又は４−ニトロフェニル基である請求項４又は請求項５のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
一般式（Ｉ−１）の化合物が、
７−メルカプトヘプタン酸フェニルアミド、
チオ酢酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
トリフルオロチオ酢酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
チオ安息香酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
４−ニトロチオ安息香酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
２，２−ジメチルチオプロピオン酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
２，２−ジメチルチオプロピオン酸６−フェニルカルバモイルヘキシルサルファニルメチルエステル、
７−（６−フェニルカルバモイルヘキシルジサルファニル）ヘプタン酸フェニルアミド、
８−メルカプトオクタン酸フェニルアミド、
５−メルカプトペンタン酸フェニルアミド、
６−フェノキシ−１−へキサンチオール、
Ｎ−（６−メルカプトヘキシル）ベンズアミド、
７−メルカプトヘプタン酸（４−ジメチルアミノフェニル）アミド、
７−メルカプトヘプタン酸−４−ビフェニリルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸−３−ビフェニリルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸（４−フェノキシフェニル）アミド、
７−メルカプトヘプタン酸（３−フェノキシフェニル）アミド、
７−メルカプトヘプタン酸−３−ピリジニルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸−３−キノリニルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸（４−フェニル−２−チアゾーリル）アミド、
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−メルカプトヘキシル）ベンズアミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
ベンゾフラン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
インドール−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
７−メルカプトヘプタン酸−２−ベンゾチアゾリンアミド、
チオプロピオン酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
チオ酪酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
シクロプロパンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
シクロペンタンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
シクロヘキサンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−ビフェニリルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−フェノキシフェニルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（２−ピリジニリルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−キノリニルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（４−フェニル−２−チアゾーリルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（２−ベンゾチアゾーリルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−ナフタレンカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−ベンゾフランカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−インドールカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル、
チオ酢酸Ｓ−［（５−フェニルカルバモイルペンチルカルバモイル）メチル］エステル、
６−（２−メルカプト−アセチルアミノ）ヘキサン酸フェニルアミド、
のいずれかである請求項１に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
一般式（Ｉ−１）の化合物が、
７−メルカプトヘプタン酸−３−ビフェニリルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸−３−キノリニルアミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
ベンゾフラン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
のいずれかである、請求項１に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
下記一般式（Ｉ−１）
【化２】
2005272419.tif 000018
［式中、Ａｒは、置換基を有しても良い芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基を示す。Ｓは硫黄原子を示す。Ｘは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、または、酸素原子を示す。ｎは、１〜１０を示す。Ｙは、単結合、または、−ＮＨＣＯＣＨ２−を示す。Ｚは、水素原子、−ＣＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ２、または、−Ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−Ａｒを示す（Ｓは硫黄原子を示す。）。Ｒ１は、置換基を有しても良い炭素数１〜１０のアルキル基、または、置換基を有しても良いフェニル基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］で表される化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤。
【請求項１０】
Ａｒで表される置換基を有してもよい芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基の置換基が芳香族炭化水素基、アリールオキシ基又はアミノ基であり、Ｒ１の置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基の置換基がハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ５のアルコキシル基であり、Ｒ１の置換基を有してもよいフェニル基の置換基がニトロ基、ハロゲン原子又は炭素数１〜５のアルコキシル基である、請求項９に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤。
【請求項１１】
Ａｒの置換基を有してもよい芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基がフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、キノリル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基、インドリル基、又はベンゾチアゾリル基の何れかであり、置換基が、水素原子、ジメチルアミノ基、フェニル基、フェノキシル基の何れかである、請求項９又は請求項１０のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤。
【請求項１２】
Ｘが−ＮＨＣＯ−であって、Ｙが単結合若しくは−ＮＨＣＯＣＨ２−のいずれかであり、Ｚは水素原子、−ＣＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ２、又は−Ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−Ａｒのいずれかであって、ｎが４−７である請求項９乃至請求項１１のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤。
【請求項１３】
Ｘが−ＣＯＮＨ−であって、Ｙが単結合であり、Ｚは水素原子若しくは−ＣＯＲ１のいずれかであって、ｎが４−７である請求項９乃至請求項１１のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤。
【請求項１４】
Ｒ１がＣ１〜Ｃ６の、直鎖状、分岐状、環状のアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、又は４−ニトロフェニル基である請求項１２又は請求項１３のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤。
【請求項１５】
Ａｒがフェニル基であって、Ｚが−ＣＯＣＨ３であり、ｎが４又は６である請求項１２に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤。
【請求項１６】
Ａｒがフェニル基であって、Ｚが水素原子であり、ｎが４、６又は７である請求項１２又は請求項１３のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤。
【請求項１７】
一般式（Ｉ−１）の化合物が、
７−メルカプトヘプタン酸フェニルアミド、
チオ酢酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
トリフルオロチオ酢酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
チオ安息香酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
４−ニトロチオ安息香酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
２，２−ジメチルチオプロピオン酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
２，２−ジメチルチオプロピオン酸６−フェニルカルバモイルヘキシルサルファニルメチルエステル、
７−（６−フェニルカルバモイルヘキシルジサルファニル）ヘプタン酸フェニルアミド、
８−メルカプトオクタン酸フェニルアミド、
６−メルカプトヘキサン酸フェニルアミド、
５−メルカプトペンタン酸フェニルアミド、
６−フェノキシ−１−へキサンチオール、
Ｎ−（６−メルカプトヘキシル）ベンズアミド、
７−メルカプトヘプタン酸（４−ジメチルアミノフェニル）アミド、
７−メルカプトヘプタン酸−４−ビフェニリルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸−３−ビフェニリルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸（４−フェノキシフェニル）アミド、
７−メルカプトヘプタン酸（３−フェノキシフェニル）アミド、
７−メルカプトヘプタン酸−３−ピリジニルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸−３−キノリニルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸（４−フェニル−２−チアゾーリル）アミド、
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−メルカプトヘキシル）ベンズアミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
ベンゾフラン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
インドール−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
７−メルカプトヘプタン酸−２−ベンゾチアゾリンアミド、
チオプロピオン酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
チオ酪酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
シクロプロパンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
シクロペンタンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
シクロヘキサンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−ビフェニリルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−フェノキシフェニルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（２−ピリジニリルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−キノリニルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（４−フェニル−２−チアゾーリルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（２−ベンゾチアゾーリルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−ナフタレンカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−ベンゾフランカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−インドールカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル、
チオ酢酸Ｓ−［（５−フェニルカルバモイルペンチルカルバモイル）メチル］エステル、
６−（２−メルカプト−アセチルアミノ）ヘキサン酸フェニルアミド、
である請求項９に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤。
【請求項１８】
一般式（Ｉ−１）の化合物が、
７−メルカプトヘプタン酸−３−ビフェニリルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸−３−キノリニルアミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
ベンゾフラン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
のいずれかである、請求項９に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤。
【請求項１９】
請求項９乃至請求項１８のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬品。
【請求項２０】
請求項９乃至請求項１８のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は医薬、殊に腫瘍や細胞増殖性疾患の治療剤として有用なヒストン脱アセチル化酵素阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞の核内のＤＮＡはヌクレオソームを基本としたクロマチン構造を形成している。ヌクレオソームはコアヒストン（ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４それぞれ２分子ずつから成る８量体）とＤＮＡとが巻き付いた構造体で、ヒストンＮ末端に存在する正電荷を帯びたリジン残基は負電荷を帯びたＤＮＡと電荷的に安定な状態を形成することでヌクレオソームは高次に折り畳まれた状態で存在している（非特許文献１）。核内で遺伝子の転写反応が起こるためにはその構造を解けた状態にして、様々な転写因子がＤＮＡに接触できるようにすることが必要である。転写が抑制されている遺伝子領域のヒストンはアセチル化の程度は少なく、活発に転写が起こっている遺伝子領域のヒストンは強くアセチル化されているといったように、ヒストンのアセチル化と転写活性化の関連性が以前より知られていた（非特許文献２、３）。ヌクレオソーム中のヒストンのリジン残基がアセチル化されるとその正電荷は中和され、ヌクレオソーム構造が弛緩することで様々な転写因子がＤＮＡに接触できるようになり、転写が起こりやすくなると考えられている（非特許文献４）。
【０００３】
ヒストンのアセチル化はヒストンアセチル化酵素（以下「ＨＡＴ」という。）とヒストン脱アセチル化酵素（以下「ＨＤＡＣ」という。）とのバランスによって制御されていることが知られており、近年、いくつかのＨＡＴ並びにＨＤＡＣが同定され、その転写調節における重要性が報告されている（非特許文献５、６、７）。ＨＤＡＣは遺伝子発現を調節するための転写機構において必須の役割を担っている。
【０００４】
一方で、細胞周期停止、形質転換細胞の形態正常化、分化誘導など多彩な作用を有する酪酸は、細胞内に高アセチル化ヒストンを蓄積させ、ＨＤＡＣ阻害作用を有することが以前より知られていた（非特許文献８）。また、微生物代謝産物のトリコスタチンＡ（以下「ＴＳＡ」という。）は細胞周期の停止、分化誘導を示し（非特許文献９、１０）、またアポトーシスを誘導することが見出された。ＴＳＡは細胞内に高アセチル化ヒストンを蓄積させ、部分精製したＨＤＡＣを用いた検討からＴＳＡが強力なＨＤＡＣ阻害剤であることが明らかとなった（非特許文献１１）。
【０００５】
他のＨＤＡＣ阻害剤についても研究が進んでいる。微生物代謝産物であるトラポキシン（ＴＰＸ）は細胞増殖を抑制し、ｖ−ｓｉｓ形質転換細胞の形態を正常化する作用が知られていたが（非特許文献１２）、後にＨＤＡＣ阻害剤であることが明らかとなった（非特許文献１３）。
【０００６】
ＨＤＡＣ阻害剤は転写機構において機能するＨＤＡＣを阻害してヒストン過アセチル化を誘発することで、細胞周期停止、形質転換細胞の形態正常化、分化誘導、アポトーシス誘導作用などを示すため、抗腫瘍剤としての効果が期待されている。また、細胞増殖性疾患の治療・改善薬として、例えば感染症、自己免疫疾患、皮膚病（非特許文献１４）などの治療・改善薬、さらに遺伝子治療におけるベクター導入の効率化（非特許文献１５）、導入遺伝子の発現亢進（非特許文献１６）異常な遺伝子発現により引き起こされるいくつかの疾患（例えば、炎症性疾患、糖尿病、糖尿病合併症、ホモ接合サラセミア、線維症、肝硬変、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、原生動物感染など）のための治療薬または予防薬（特許文献１）として様々な応用も試みられており、有用な医薬となることが期待されている。既知のＨＤＡＣ阻害剤のいくつかは医薬として開発が進められているが、今なお、活性強度、安定性、体内動態や毒性などの更に改善された薬剤の創製が切望されている。硫黄原子を含む化合物についても報告されているが、ＨＤＡＣ阻害活性は確認されていない（特許文献２、非特許文献１７、非特許文献１８、非特許文献１９）
【０００７】
【特許文献１】特表２００２−５２７４４９号公報
【特許文献１】ＷＯ０１／１８１７１Ａ２
【０００８】
【非特許文献１】Ｗｏｌｆｆｅ，Ａ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８４，ｐ．８１７−８１９（１９９６）
【非特許文献２】Ｈｅｂｂｅｓ，Ｔ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．，７，ｐ．１３９５−１４０２（１９８８）
【非特許文献３】Ｇｒｕｎｓｔｅｉｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３８９，ｐ．３４９−３５２（１９９７）
【非特許文献４】Ｈｏｎｇ，Ｌ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，ｐ．３０５−３１４（１９９３）
【非特許文献５】Ｏｇｒｙｚｋｏ，Ｖ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃｅｌｌ，８７，ｐ．９５３−９５９（１９９６）
【非特許文献６】Ｂｒｏｗｎ，Ｃ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２５，ｐ．１５−１９（２０００）
【非特許文献７】Ｇｒｏｚｉｎｇｅｒ，Ｃ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９６，ｐ．４８６８−４８７３（１９９９）
【非特許文献８】Ｃｏｕｎｓｅｎｓ，Ｌ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２５４，ｐ．１７１６−１７２３（１９７９）
【非特許文献９】Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，４７，ｐ．３６８８−３６９１（１９８７）
【非特許文献１０】Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，１７７，ｐ．１２２−１３１（１９８８）
【０００９】
【非特許文献１１】Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６５，ｐ．１７１７４−１７１７９（１９９０）
【非特許文献１２】Ｉｔａｚａｋｉ，Ｈ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，４３，ｐ．１５２４−１５３４（１９９０）
【非特許文献１３】Ｋｉｊｉｍａ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８，ｐ．２２４２９−２２４３５（１９９３）
【非特許文献１４】Ｄａｒｋｉｎ−Ｒａｔｔｒａｙ，Ｓ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９３，ｐ．１３１４３−１３１４７（１９９６）
【非特許文献１５】Ｄｉｏｎ，Ｌ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，２３１，ｐ．２０１−２０９（１９９７）
【非特許文献１６】Ｃｈｅｎ，Ｗ．Ｙ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９４，ｐ．５７９８−５８０３（１９９７）
【非特許文献１７】Ｔｓｅｎ，Ｍ．ａｎｄ  Ｓｕｎ，Ｌ．，Ａｎａｌｙｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，３０７，ｐ．３３３−３４０（１９９５）
【非特許文献１８】Ｂａｓｈｋｉｒｓｋｉｉ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｒｎａｌ，６，ｐ．３７−４０（１９９９）
【非特許文献１９】Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｂｓｈｃｈｅｉ  Ｋｈｉｍｉｉ，２８，ｐ．１８１１−１８１５（１９５８）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、ＨＤＡＣの関与する疾患、殊に腫瘍や細胞増殖性疾患の予防若しくは治療剤として有用なＨＤＡＣ阻害剤の提供を目的とするものである。また、本発明は、該ＨＤＡＣ阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物を提供することも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者は鋭意研究を重ねた結果、新規な化合物が、ＨＤＡＣの機能を阻害することを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明は、
（１）下記一般式（Ｉ−１）
【００１３】
【化１】
2005272419.tif 000002
【００１４】
［式中、Ａｒは、置換基を有しても良い芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基を示すＳは硫黄原子を示す。。Ｘは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、または、酸素原子を示す。ｎは、１〜１０を示す。Ｙは、単結合、または、−ＮＨＣＯＣＨ２−を示す。Ｚは、水素原子、−ＣＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ２、または、−Ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−Ａｒを示す（Ｓは硫黄原子を示す。）。Ｒ１は、置換基を有しても良い炭素数１〜１０のアルキル基、または、置換基を有しても良いフェニル基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩、但し、下記の化合物を除く、
６−メルカプトヘキサン酸フェニルアミド
チオ酢酸Ｓ−（５−フェニルカルバモイルペンチル）エステル
チオ酢酸Ｓ−（７−フェニルカルバモイルヘプチル）エステル
Ｎ−（５−メルカプトペンチル）ベンズアミド
（２）Ａｒで表される置換基を有してもよい芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基の置換基が芳香族炭化水素基、アリールオキシ基又はアミノ基であり、Ｒ１の置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基の置換基がハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ５のアルコキシル基であり、Ｒ１の置換基を有してもよいフェニル基の置換基がニトロ基、ハロゲン原子又は炭素数１〜５のアルコキシル基である、（１）に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩、
（３）Ａｒの置換基を有してもよい芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基がフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、キノリル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基、インドリル基、又はベンゾチアゾリル基の何れかであり、置換基が、水素原子、ジメチルアミノ基、フェニル基、フェノキシル基の何れかである、（１）又は（２）のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩、
（４）Ｘが−ＮＨＣＯ−であって、Ｙが単結合若しくは−ＮＨＣＯＣＨ２−のいずれかであり、Ｚは水素原子、−ＣＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ２、又は−Ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−Ａｒのいずれかであって、ｎが４−７である（１）乃至（３）のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩、
（５）Ｘが−ＣＯＮＨ−であって、Ｙが単結合であり、Ｚは水素原子若しくは−ＣＯＲ１のいずれかであって、ｎが４−７である（１）乃至（３）のいずれか一項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、
【００１５】
（６）Ｒ１がＣ１〜Ｃ６の、直鎖状、分岐状、環状のアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、又は４−ニトロフェニル基である（４）又は（５）のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩、
【００１６】
（７）一般式（Ｉ−１）の化合物が、
７−メルカプトヘプタン酸フェニルアミド、
チオ酢酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
トリフルオロチオ酢酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
チオ安息香酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
４−ニトロチオ安息香酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
２，２−ジメチルチオプロピオン酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
２，２−ジメチルチオプロピオン酸６−フェニルカルバモイルヘキシルサルファニルメチルエステル、
７−（６−フェニルカルバモイルヘキシルジサルファニル）ヘプタン酸フェニルアミド、
８−メルカプトオクタン酸フェニルアミド、
【００１７】
５−メルカプトペンタン酸フェニルアミド、
６−フェノキシ−１−へキサンチオール、
Ｎ−（６−メルカプトヘキシル）ベンズアミド、
７−メルカプトヘプタン酸（４−ジメチルアミノフェニル）アミド、
７−メルカプトヘプタン酸−４−ビフェニリルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸−３−ビフェニリルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸（４−フェノキシフェニル）アミド、
７−メルカプトヘプタン酸（３−フェノキシフェニル）アミド、
７−メルカプトヘプタン酸−３−ピリジニルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸−３−キノリニルアミド、
【００１８】
７−メルカプトヘプタン酸（４−フェニル−２−チアゾーリル）アミド、
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−メルカプトヘキシル）ベンズアミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
ベンゾフラン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
インドール−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
７−メルカプトヘプタン酸−２−ベンゾチアゾリンアミド、
チオプロピオン酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
チオ酪酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
シクロプロパンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
シクロペンタンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
【００１９】
シクロヘキサンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−ビフェニリルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−フェノキシフェニルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（２−ピリジニリルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−キノリニルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（４−フェニル−２−チアゾーリルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（２−ベンゾチアゾーリルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−ナフタレンカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−ベンゾフランカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−インドールカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル、
チオ酢酸Ｓ−［（５−フェニルカルバモイルペンチルカルバモイル）メチル］エステル、
６−（２−メルカプト−アセチルアミノ）ヘキサン酸フェニルアミド、
のいずれかである（１）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩、
【００２０】
（８）一般式（Ｉ−１）の化合物が、
７−メルカプトヘプタン酸−３−ビフェニリルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸−３−キノリニルアミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
ベンゾフラン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
のいずれかである、（１）に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩、
（９）下記一般式（Ｉ−１）
【００２１】
【化２】
2005272419.tif 000003
【００２２】
［式中、Ａｒは、置換基を有しても良い芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基を示す。Ｓは硫黄原子を示す。Ｘは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、または、酸素原子を示す。ｎは、１〜１０を示す。Ｙは、単結合、または、−ＮＨＣＯＣＨ２−を示す。Ｚは、水素原子、−ＣＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ２、または、−Ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−Ａｒを示す（Ｓは硫黄原子を示す。）。Ｒ１は、置換基を有しても良い炭素数１〜１０のアルキル基、または、置換基を有しても良いフェニル基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］で表される化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、
（１０）Ａｒで表される置換基を有してもよい芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基の置換基が芳香族炭化水素基、アリールオキシ基又はアミノ基であり、Ｒ１の置換基を有してもよい炭素数１〜１０のアルキル基の置換基がハロゲン原子又はＣ１〜Ｃ５のアルコキシル基であり、Ｒ１の置換基を有してもよいフェニル基の置換基がニトロ基、ハロゲン原子又は炭素数１〜５のアルコキシル基である、（９）に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、
（１１）Ａｒの置換基を有してもよい芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基がフェニル基、ピリジル基、ナフチル基、キノリル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基、インドリル基、又はベンゾチアゾリル基の何れかであり、置換基が、水素原子、ジメチルアミノ基、フェニル基、フェノキシル基の何れかである、（９）又は（１０）のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、
【００２３】
（１２）Ｘが−ＮＨＣＯ−であって、Ｙが単結合若しくは−ＮＨＣＯＣＨ２−のいずれかであり、Ｚは水素原子、−ＣＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ２、又は−Ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−Ａｒのいずれかであって、ｎが４−７である（９）乃至（１１）のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、
（１３）Ｘが−ＣＯＮＨ−であって、Ｙが単結合であり、Ｚは水素原子若しくは−ＣＯＲ１のいずれかであって、ｎが４−７である（９）乃至（１１）のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、
（１４）Ｒ１がＣ１〜Ｃ６の、直鎖状、分岐状、環状のアルキル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、又は４−ニトロフェニル基である（１２）又は（１３）のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、
（１５）Ａｒがフェニル基であって、Ｚが−ＣＯＣＨ３であり、ｎが４又は６である（１２）に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、
（１６）Ａｒがフェニル基であって、Ｚが水素原子であり、ｎが４、６又は７である（１２）又は（１３）のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、
【００２４】
（１７）一般式（Ｉ−１）の化合物が、
７−メルカプトヘプタン酸フェニルアミド、
チオ酢酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
トリフルオロチオ酢酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
チオ安息香酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
４−ニトロチオ安息香酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
２，２−ジメチルチオプロピオン酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
２，２−ジメチルチオプロピオン酸６−フェニルカルバモイルヘキシルサルファニルメチルエステル、
７−（６−フェニルカルバモイルヘキシルジサルファニル）ヘプタン酸フェニルアミド、
８−メルカプトオクタン酸フェニルアミド、
【００２５】
６−メルカプトヘキサン酸フェニルアミド、
５−メルカプトペンタン酸フェニルアミド、
６−フェノキシ−１−へキサンチオール、
Ｎ−（６−メルカプトヘキシル）ベンズアミド、
７−メルカプトヘプタン酸（４−ジメチルアミノフェニル）アミド、
７−メルカプトヘプタン酸−４−ビフェニリルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸−３−ビフェニリルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸（４−フェノキシフェニル）アミド、
７−メルカプトヘプタン酸（３−フェノキシフェニル）アミド、
７−メルカプトヘプタン酸−３−ピリジニルアミド、
【００２６】
７−メルカプトヘプタン酸−３−キノリニルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸（４−フェニル−２−チアゾーリル）アミド、
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−メルカプトヘキシル）ベンズアミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
ベンゾフラン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
インドール−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
７−メルカプトヘプタン酸−２−ベンゾチアゾリンアミド、
チオプロピオン酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
チオ酪酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
シクロプロパンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
【００２７】
シクロペンタンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
シクロヘキサンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−ビフェニリルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−フェノキシフェニルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（２−ピリジニリルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−キノリニルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（４−フェニル−２−チアゾーリルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（２−ベンゾチアゾーリルカルバモイル）ヘキシル］エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−ナフタレンカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−ベンゾフランカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル、
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−インドールカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル、
チオ酢酸Ｓ−［（５−フェニルカルバモイルペンチルカルバモイル）メチル］エステル、
６−（２−メルカプト−アセチルアミノ）ヘキサン酸フェニルアミド、
である（９）に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、
【００２８】
（１８）一般式（Ｉ−１）の化合物が、
７−メルカプトヘプタン酸−３−ビフェニリルアミド、
７−メルカプトヘプタン酸−３−キノリニルアミド、
ナフタレン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
ベンゾフラン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド、
のいずれかである、（９）に記載のヒストン脱アセチル化酵素阻害剤を有効成分とするヒストン脱アセチル化酵素阻害剤、
（１９）（９）乃至（１８）のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬品、
（２０）（９）乃至（１８）のいずれか一項に記載の化合物又は薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤、
に関する。
【発明の効果】
【００２９】
一般式（Ｉ−１）に表される化合物は、ＨＤＡＣ阻害作用を有し、細胞増殖を阻害することが示された。従って、一般式（Ｉ−１）で表される化合物またはその製薬学的に許容される塩を有効成分として含有する本発明のＨＤＡＣ阻害剤は、ヒストンのアセチル化の関与する疾患や病態、殊に腫瘍や細胞増殖性疾患の治療及び改善に有用である。細胞増殖性疾患としては、例えば感染症、自己免疫疾患、皮膚病が挙げられる。また、本発明のＨＤＡＣ阻害剤は遺伝子治療におけるベクター導入の効率化や導入遺伝子の発現亢進にも有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３０】
以下に本発明の詳細を述べる。
一般式（Ｉ−１）中、Ａｒは、置換基を有しても良い芳香族炭化水素基又は芳香族複素環基を示す。芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基としては、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、または、ピリジル基、キノリル基、フリル基、ベンゾフリル基、ピロリル基、インドリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基等の芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、フェニル基、ナフチル基、３−キノリル基、ベンゾフラン−２−イル基が特に好ましい。芳香環上の置換基としては、フェニル基等の芳香族炭化水素基、フェノキシル基等のアリールオキシ基、ジメチルアミノ基等のアミノ基等が挙げられる。置換基を有しても良い芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環としては、３−ビフェニリル基、２−ナフチル基、３−キノリル基、ベンゾフラン−２−イル基が特に好ましい。
【００３１】
一般式（Ｉ−１）中、Ｘは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、または、酸素原子を示す。中でも、−ＮＨＣＯ−、または、−ＣＯＮＨ−が好ましい。
【００３２】
一般式（Ｉ−１）中、ｎは、１〜１０を示す。中でも４〜７が好ましく、６が特に好ましい。
【００３３】
一般式（Ｉ−１）中、Ｙは、単結合、または、−ＮＨＣＯＣＨ２−を示す。中でも単結合が好ましい。
【００３４】
一般式（Ｉ−１）中、Ｚは、水素原子、−ＣＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ２、または、−Ｓ−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−Ａｒを示す。Ｚとしては、水素原子、または、ＣＯＲ１で表されるアシル基が好ましく、中でも水素原子が特に好ましい。
【００３５】
ＣＯＲ１のＲ１は、置換基を有しても良い炭素数１〜１０のアルキル基、または、置換基を有しても良いフェニル基を示す。炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ―プロピル基等の鎖状アルキル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の分岐状アルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の環状アルキル基が挙げられる。アルキル基上の置換基としては、塩素原子、フッ素原子等のハロゲン原子、炭素数１〜５のアルコキシル基等が挙げられ、中でもフッ素原子が好ましい。置換基を有しても良いフェニル基上の置換基としては、ニトロ基、ハロゲン原子、炭素数１〜５のアルコキシル基等が挙げられる。置換基を有しても良いフェニル基としては、中でも、フェニル基、ｐ−ニトロフェニル基が好ましい。Ｒ１としては、メチル基、イソプロピル基が特に好ましい。
【００３６】
ＣＨ２ＯＣＯＲ２のＲ２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ―プロピル基等の鎖状アルキル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の分岐状アルキル基、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の環状アルキル基が挙げられ、中でもｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。
【００３７】
本発明の化合物の薬理学的に許容しうる塩としては、塩酸、硫酸等の鉱酸との塩、酢酸、安息香酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸との塩、またナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム等の無機金属等の無機塩基との塩、メチルアミン、エチルアミン、ジエタノールアミン等の有機アミン塩などが挙げられる。これらの塩は常法に従って製造することができる。
【００３８】
一般式（Ｉ−１）で表される化合物としては、例えば、以下の様な化合物が挙げられる。
７−メルカプトヘプタン酸フェニルアミド（１）
チオ酢酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（２）
チオイソ酪酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（３）
トリフルオロチオ酢酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（４）
チオ安息香酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（５）
４−ニトロチオ安息香酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（６）
２，２−ジメチルチオプロピオン酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（７）
２，２−ジメチルチオプロピオン酸６−フェニルカルバモイルヘキシルサルファニルメチルエステル（８）
７−（６−フェニルカルバモイルヘキシルジサルファニル）ヘプタン酸フェニルアミド（９）
８−メルカプトオクタン酸フェニルアミド（１０）
【００３９】
６−メルカプトヘキサン酸フェニルアミド（１１）
５−メルカプトペンタン酸フェニルアミド（１２）
６−フェノキシ−１−へキサンチオール（１３）
Ｎ−（６−メルカプトヘキシル）ベンズアミド（１４）
７−メルカプトヘプタン酸（４−ジメチルアミノフェニル）アミド（１５）
７−メルカプトヘプタン酸−４−ビフェニリルアミド（１６）
７−メルカプトヘプタン酸−３−ビフェニリルアミド（１７）
７−メルカプトヘプタン酸（４−フェノキシフェニル）アミド（１８）
７−メルカプトヘプタン酸（３−フェノキシフェニル）アミド（１９）
７−メルカプトヘプタン酸−３−ピリジニルアミド（２０）
【００４０】
７−メルカプトヘプタン酸−３−キノリニルアミド（２１）
７−メルカプトヘプタン酸（４−フェニル−２−チアゾーリル）アミド（２２）
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−メルカプトヘキシル）ベンズアミド（２３）
ナフタレン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド（２４）
ベンゾフラン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド（２５）
インドール−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド（２６）
７−メルカプトヘプタン酸−２−ベンゾチアゾリンアミド（３６）
チオプロピオン酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（４−１）
チオ酪酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（４−２）
シクロプロパンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（４−３）
【００４１】
シクロペンタンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（４−４）
シクロヘキサンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（４−５）
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−ビフェニリルカルバモイル）ヘキシル］エステル（４−６）
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−フェノキシフェニルカルバモイル）ヘキシル］エステル（４−７）
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（２−ピリジニリルカルバモイル）ヘキシル］エステル（４−８）
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−キノリニルカルバモイル）ヘキシル］エステル（４−９）
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（４−フェニル−２−チアゾーリルカルバモイル）ヘキシル］エステル（４−１０）
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（２−ベンゾチアゾーリルカルバモイル）ヘキシル］エステル（４−１１）
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−ナフタレンカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル（４−１２）
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−ベンゾフランカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル（４−１３）
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−インドールカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル（４−１４）
チオ酢酸Ｓ−［（５−フェニルカルバモイルペンチルカルバモイル）メチル］エステル（４−１５）
６−（２−メルカプト−アセチルアミノ）ヘキサン酸フェニルアミド（４−１６）
【００４２】
なかでも、次の化合物が特に好ましい。
７−メルカプトヘプタン酸−３−ビフェニリルアミド（１７）
７−メルカプトヘプタン酸−３−キノリニルアミド（２１）
ナフタレン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド（２４）
ベンゾフラン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド（２５）
【００４３】
本発明の化合物は、例えば以下のように製造することができる。
【００４４】
（１）一般式（Ｉ−１）で表される化合物中、Ｙが単結合である一般式（Ｉ−１１）
【００４５】
【化３】
2005272419.tif 000004
［式中、Ａｒは、置換基を有しても良い芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環基を示す。Ｓは硫黄原子を示す。Ｘは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、または、酸素原子を示す。ｎは、１〜１０を示す。Ｚは、水素原子、−ＣＯＲ１、−ＣＨ２ＯＣＯＲ２、または、−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−Ａｒを示す（Ｓは硫黄原子を示す。）。Ｒ１は、置換基を有しても良い炭素数１〜１０のアルキル基、または、置換基を有しても良いフェニル基を示す。Ｒ２は、炭素数１〜６のアルキル基を示す。］で表される化合物は、反応式（１）により製造することが出来る。工程Ｂにおいて、Ｚが水素原子の化合物（Ｉ−１４）とＺが−Ｓ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−Ａｒ（Ｉ−１４’）で表される化合物が同時に生成する。
【００４６】
【化４】
2005272419.tif 000005
［式中、Ａｒは、置換基を有しても良い芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環を示す。Ｓは硫黄原子を示す。Ｘは、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、または、酸素原子を示す。ｎは、１〜１０を示す。Ｒ１は、置換基を有しても良い炭素数１〜１０のアルキル基、または、置換基を有しても良いフェニル基を示す。］
【００４７】
工程Ａ：一般式（Ｉ−１２）で表されるブロマイドをチオ酢酸塩と反応させることにより、一般式（Ｉ−１３）で表されるチオ酢酸エステルを合成する工程である。チオ酢酸塩としては、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩等が使用出来、中でもカリウム塩が好ましい。反応溶媒は、エタノール、メタノール等の極性溶媒が使用出来、中でもエタノールが好ましい。反応温度は１０℃から１００℃で実施出来、中でも５０から７０℃が好ましい。
【００４８】
工程Ｂ：一般式（Ｉ−１３）で表されるチオエステルをアルカリ条件下一般式（Ｉ−１４）で表されるチオールに変換する工程である。アルカリとしては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等が使用できる。反応溶媒は、水、エタノール、メタノール等の極性溶媒、または、これらの溶媒と他の溶媒との混合溶媒が使用出来る。混合する溶媒としては、例えばエーテル系溶媒等が使用出来、中でもテトラヒドロフランが好ましい。反応温度は０℃から１００℃で実施出来、中でも１５から３５℃が好ましい。工程Ｂとしては、２Ｎ水酸化ナトリウム、エタノール、テトラヒドロフランの混合溶媒中室温で実施するのが好ましい。本工程に於いて、化合物（Ｉ−１４’）が副生成物として得られる。
【００４９】
工程Ｃ：一般式（Ｉ−１４）で表されるチオールを塩基存在下カルボン酸クロライド、または、酸無水物を用いてアシル化する事により、一般式（Ｉ−１５）で表されるチオエステルに変換する工程である。例えば、ピリジンと触媒量のジメチルアミノピリジンの存在下、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒中、カルボン酸クロライド、または、酸無水物と室温で撹拌する事により製造することが出来る。
【００５０】
（２）一般式（Ｉ−１２）で表される化合物中、Ｘが−ＮＨＣＯ−である一般式（Ｉ−１８）で表される化合物は、反応式（２）により製造出来る。
【００５１】
【化５】
2005272419.tif 000006
【００５２】
工程Ｄ：一般式（Ｉ−１６）で表される芳香族アミンを、塩基の存在下、一般式（Ｉ−１７）で表されるカルボン酸クロライドと反応させる事により、一般式（Ｉ−１８）で表されるアミド誘導体を合成する工程である。塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が使用出来、中でもトリエチルアミンが好ましい。反応溶媒は、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒が好ましい。反応温度は０℃から５０℃で製造することが出来、中でも１５から３５℃が好ましい。
【００５３】
（３）一般式（Ｉ−１２）で表される化合物中、Ｘが−ＣＯＮＨ−である一般式（Ｉ−２２）で表される化合物は、反応式（３）により製造することが出来る。
【００５４】
【化６】
2005272419.tif 000007
【００５５】
工程Ｅ：一般式（Ｉ−１９）で表される芳香族カルボン酸を、縮合剤の存在下、一般式（Ｉ−２０）で表されるアミンと反応させる事により、一般式（Ｉ−２１）で表されるアミド誘導体を合成する工程である。例えば、縮合剤として１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物を用い、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、室温で撹拌する事により製造することが出来る。
【００５６】
工程Ｆ：一般式（Ｉ−２１）で表されるアルコールを一般式（Ｉ−２２）で表されるブロマイドに変換する工程である。例えば、ブロム化剤として四臭化炭素−トリフェニルフォスフィンを用い、塩化メチレン等のハロゲン系溶媒中、氷冷下撹拌することにより製造することができる。
【００５７】
（４）一般式（Ｉ−１２）で表される化合物中、Ｘが酸素原子である一般式（Ｉ−２６）で表される化合物は、反応式（４）により製造することが出来る。
【００５８】
【化７】
2005272419.tif 000008
【００５９】
工程Ｇ：一般式（Ｉ−２３）で表されるフェノール誘導体を塩基の存在下、一般式（Ｉ−２４）で表されるブロマイドと反応させる事により、一般式（Ｉ−２５）で表されるエーテル誘導体に変換する工程である。塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が使用出来、中でも炭酸カリウムが好ましい。溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン等が挙げられ、中でも、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドが好ましい。反応温度は０℃から１５０℃で製造することが出来、中でも５０から１００℃が好ましい。
【００６０】
工程Ｈ：一般式（Ｉ−２５）で表されるアルコールを一般式（Ｉ−２６）で表されるブロマイドに変換する工程である。工程Ｆと同様にして製造することが出来る。
【００６１】
（５）一般式（Ｉ−１）で表される化合物中、Ｘが−ＮＨＣＯ−、Ｙが−ＮＨＣＯＣＨ２−で表される一般式（Ｉ−２７）
【００６２】
【化８】
2005272419.tif 000009
［式中、Ａｒは、置換基を有しても良い芳香族炭化水素基若しくは芳香族複素環を示す。Ｓは硫黄原子を示す。ｎは、１〜１０を示す。Ｚは、水素原子、又はアセチル基を示す。］で表される化合物は、反応式（５）により製造出来る。
【００６３】
【化９】
2005272419.tif 000010
【００６４】
工程Ｉ：一般式（Ｉ−２８）で表される芳香族アミンを、一般式（Ｉ−２９）で表されるカルボン酸と反応させる事により、一般式（Ｉ−３０）で表されるアミド誘導体を合成する工程である。アミンとカルボン酸とを混合し、１５０から２５０℃で加熱する事により製造することが出来る。好ましくは、１８０℃で１時間加熱撹拌する事により製造することが出来る。
【００６５】
工程Ｊ：一般式（Ｉ−３０）で表されるカルボン酸を、一般式（Ｉ−３１）で表されるカーバメートに変換する工程である。例えば、一般式（Ｉ−３０）で表されるカルボン酸、ジフェニルフォスフォリルアミド、トリエチルアミン、及びベンゼンの混合物を加熱還流し、次いでベンジルアルコールを加えて更に加熱還流する事により製造することが出来る。
【００６６】
工程Ｋ：一般式（Ｉ−３１）で表されるカーバメートを、一般式（Ｉ−３２）で表されるアミンに変換する工程である。例えば、メタノール、エタノール等のアルコール性溶媒中、パラジウム／炭素等の触媒を用い、接触還元する事により製造することが出来る。
【００６７】
工程Ｌ：一般式（Ｉ−３２）で表される一級アミンを、ブロモアセチルクロライドと反応させてブロモアセチルアミドとし、次いでチオ酢酸塩と反応させる事により、一般式（Ｉ−３３）で表されるチオエステルに変換する工程である。ブロモアセチル化は、例えば、トリエチルアミン等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒中、ブロモアセチルクロライドと室温で撹拌する事により実施出来る。ブロマイドからチオエステルへの変換反応は、工程Ａと同様に製造することが出来る。反応温度は０℃から１００℃で製造することが出来、中でも１０から３５℃が好ましい。
【００６８】
工程Ｍ：一般式（Ｉ−３３）で表されるチオエステルをアルカリ条件下一般式（Ｉ−３４）で表されるチオールに変換する工程である。アルカリとしては、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が使用でき、中でも炭酸カリウムが好ましい。反応溶媒は、水、エタノール、メタノール等の極性溶媒、または、これらの溶媒と他の溶媒との混合溶媒が使用出来、中でもメタノールが好ましい。反応温度は０℃から１００℃で製造することが出来、中でも１０−３５℃が好ましい。
【００６９】
一般式（Ｉ−１）で表される化合物又は薬理学的に許容される塩を医薬品として使用する場合は、単独又は単体、賦形剤、希釈剤、溶解補助剤等の製薬上許容しうる添加剤と混合して粉剤、顆粒剤、錠剤、カブレット剤、カプセル剤、注射剤、座剤、軟膏剤等の製剤形態で、経口又は非経口的（全身投与、局所投与等）に安全に投与される。製剤中の本発明の化合物または薬理上許容しうる塩の含量は、製剤により種々異なるが、通常０．１〜１００重量％であることが好ましい。投与量は投与経路、患者の年齢並びに予防又は治療すべき実際の症状等により異なるが、例えば成人に経口投与する場合、有効成分として１日０．０１  ｍｇ〜２０００  ｍｇ、好ましくは０．１  ｍｇ〜１０００  ｍｇとすることができ、１日１〜数回に分けて投与できる。
【００７０】
一般式（Ｉ−１）で表される化合物又は薬理学的に許容される塩は、ＨＤＡＣ阻害作用を有し、医薬、特に癌の予防又は治療剤として有用である。
【実施例】
【００７１】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらの例によって何ら制限されるものではない。
【００７２】
実施例１
チオ酢酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（２）の製造
工程１：７−ブロモヘプタン酸フェニルアミド（２９ｂ）の製造
７−ブロモヘプタン酸（２．６４  ｇ）を塩化メチレン（３０  ｍＬ）に溶解し、シュウ酸クロリド（１．６５  ｍＬ）、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、７−ブロモヘプタン酸クロリド（２７ｂ）を得た。アニリン（３．５０  ｇ）とトリエチルアミン（５．３０  ｍＬ）を塩化メチレン（４０  ｍＬ）に溶解し、上記で得た７−ブロモヘプタン酸クロリド（２７ｂ）の塩化メチレン（１０  ｍＬ）溶液を氷冷下ゆっくりと滴下し、滴下後、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００  ｍＬ）を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０  ｍＬ）、水（５０  ｍＬ）、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物（３．１３  ｇ，収率８７％）を得た。
【００７３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【００７４】
工程２：チオ酢酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（２）の製造
前工程で得られた７−ブロモヘプタン酸フェニルアミド（２９ｂ）（２．８０  ｇ）をエチルアルコール（３０  ｍＬ）に溶解し、チオ酢酸カリウム（１．７  ｇ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（５０  ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０  ｍＬ）、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝５：２）で精製し、表題化合物（２．７  ｇ，収率９８％）を得た。粗結晶１００  ｍｇをｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶し、無色結晶８１  ｍｇを得た。
【００７５】
ｍｐ  ８０−８１℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３２（３Ｈ，ｓ），１．７３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２７９［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ２Ｓ：Ｃ，６４．４８；Ｈ，７．５８；Ｎ，５．０１．  
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．１９；Ｈ，７．５４；Ｎ，４．６６．
【００７６】
実施例２
７−メルカプトヘプタン酸フェニルアミド（１）及び７−（６−フェニルカルバモイルヘキシルジサルファニル）ヘプタン酸フェニルアミド（９）の製造
実施例１で得られたチオ酢酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（２）（１．６  ｇ）をエチルアルコール（１０  ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１０  ｍＬ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５  ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣に水（１０  ｍＬ）を注いだ後、氷冷下２Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（５０  ｍＬ）、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、７―メルカプトヘプタン酸フェニルアミド（１）（１．１８  ｇ，収率８７％）及び７−（６−フェニルカルバモイルヘキシルジサルファニル）ヘプタン酸フェニルアミド（９）（１０８  ｍｇ，収率４％）を得た。１の粗結晶１００  ｍｇをｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶し、無色結晶８３  ｍｇを得た。
【００７７】
ｍｐ  ８８−８９℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４２（４Ｈ，ｍ），１．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３７［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１３Ｈ１９ＮＯＳ：Ｃ，６５．７８；Ｈ，８．０７；Ｎ，５．９０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．７５；Ｈ，８．０８；Ｎ，５．７９．
【００７８】
（９）の粗結晶１００  ｍｇをｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶し、無色結晶８７  ｍｇを得た。
【００７９】
ｍｐ  １０５−１０７℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５１（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６８（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７４（４Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６９（４Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０−１．３４（８Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：４７２［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ２Ｓ２：Ｃ，６６．０６；Ｈ，７．６８；Ｎ，５．９３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．９４；Ｈ，７．６２；Ｎ，５．６６．
【００８０】
実施例３
８−メルカプトオクタン酸フェニルアミド（１０）の製造
７−ブロモヘプタン酸の代わりに８−ブロモオクタン酸を用い、実施例１、２と同様の方法により表題化合物（収率６７％）を得た。
【００８１】
ｍｐ  ８４−８６℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４６−１．３４（６Ｈ，ｍ），１．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２５１［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１４Ｈ２１ＮＯＳ：Ｃ，６６．８９；Ｈ，８．４２；Ｎ，５．５７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．９０；Ｈ，８．５７；Ｎ，５．２５．
【００８２】
実施例４
６−メルカプトヘキサン酸フェニルアミド（１１）の製造
７−ブロモヘプタン酸クロリド（２７ｂ）の代わりに６−ブロモへキサン酸クロリド（２７ｃ）を用い、実施例１、２と同様の方法により表題化合物（収率５４％）を得た。
【００８３】
ｍｐ  ８４℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．６８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５６−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【００８４】
実施例５
５−メルカプトペンタン酸フェニルアミド（１２）の製造
７−ブロモヘプタン酸クロリド（２７ｂ）の代わりに５−ブロモペンタン酸クロリド（２７ｄ）を用い、実施例１、２と同様の方法により表題化合物（収率３７％）を得た。
【００８５】
ｍｐ  １２１℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），２．５８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
【００８６】
実施例６
７−メルカプトヘプタン酸（４−ジメチルアミノフェニル）アミド（１５）の製造
アニリンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチル−１，４−フェニレンジアミン硫酸塩を用い、実施例１、２と同様の方法により表題化合物（収率１９％）を得た。
【００８７】
ｍｐ  １２１−１２２℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），６．９６（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），２．９１（６Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５０−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８０［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２ＯＳ：Ｃ，６４．２４；Ｈ，８．６３；Ｎ，９．９９．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．２３；Ｈ，８．５５；Ｎ，９．９９．
【００８８】
実施例７
７−メルカプトヘプタン酸−３−ビフェニリルアミド（１７）の製造
アニリンの代わりに３−アミノビフェニルを用い、実施例１、２と同様の方法により表題化合物（収率３４％）を得た。
【００８９】
ｍｐ  ９１−９２℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．７８（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．４７−７．３０（５Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５０−１．３７（４Ｈ，ｍ），１．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１３［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３ＮＯＳ：Ｃ，７２．８０；Ｈ，７．４０；Ｎ，４．４７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．６５；Ｈ，７．３８；Ｎ，４．７７．
【００９０】
実施例８
７−メルカプトヘプタン酸（４−フェノキシフェニル）アミド（１８）の製造
アニリンの代わりに４−フェノキシアニリンを用い、実施例１、２と同様の方法により表題化合物（収率５１％）を得た。
【００９１】
ｍｐ  ８７−８９℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９８（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０−１．３７（４Ｈ，ｍ），１．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２９［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２Ｓ：Ｃ，６９．２７；Ｈ，７．０４；Ｎ，４．２５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．２６；Ｈ，７．０７；Ｎ，３．８９．
【００９２】
実施例９
７−メルカプトヘプタン酸（３−フェノキシフェニル）アミド（１９）の製造
アニリンの代わりに３−フェノキシアニリンを用い、実施例１、２と同様の方法により表題化合物（収率７６％）を得た。
【００９３】
ｍｐ  ６８−６９℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０−１．３４（４Ｈ，ｍ），１．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２９［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３ＮＯ２Ｓ：Ｃ，６９．２７；Ｈ，７．０４；Ｎ，４．２５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６９．６３；Ｈ，７．１５；Ｎ，３．９５．
【００９４】
実施例１０
７−メルカプトヘプタン酸−３−ピリジニルアミド（２０）の製造
アニリンの代わりに３−アミノピリジンを用い、実施例１、２と同様の方法により表題化合物（収率１６％）を得た。
【００９５】
ｍｐ  ７４−７６℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ８．５４  （１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ），８．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４，８．３Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２３７［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２ＯＳ：Ｃ，６０．４７；Ｈ，７．６１；Ｎ，１１．７５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．６４；Ｈ，７．６１；Ｎ，１１．３９．
【００９６】
実施例１１
７−メルカプトヘプタン酸−３−キノリニルアミド（２１）の製造
アニリンの代わりに３−アミノキノリンを用い、実施例１、２と同様の方法により表題化合物（収率３５％）を得た。
【００９７】
ｍｐ  ７５−７６℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５３−１．３７（４Ｈ，ｍ），１．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２８８［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２ＯＳ：Ｃ，６６．６３；Ｈ，６．９９；Ｎ，９．７１．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．６６；Ｈ，６．９２；Ｎ，９．５４．
【００９８】
実施例１２
７−メルカプトヘプタン酸（４−フェニル−２−チアゾーリル）アミド（２２）の製造
アニリンの代わりに２−アミノ−４−フェニルチアゾール臭化水素酸塩一水和物を用い、実施例１、２と同様の方法により表題化合物（収率２５％）を得た。
【００９９】
ｍｐ  １４９−１５０℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  １０．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），２．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６５−１．５０（４Ｈ，ｍ），１．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２０［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１６Ｈ２０Ｎ２ＯＳ２・０．１Ｈ２Ｏ：Ｃ，５９．６３；Ｈ，６．３２；Ｎ，８．６９．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６０．０１；Ｈ，６．３３；Ｎ，８．３１．
【０１００】
実施例１３
７−メルカプトヘプタン酸−４−ビフェニリルアミド（１６）の製造
工程１：７−ブロモヘプタン酸（４−ブロモフェニル）アミド（２９ｆ）の製造
アニリンの代わりに４−ブロモアニリン（４５５  ｍｇ）を用い、実施例１の工程１と同様の方法により表題化合物（８２４  ｍｇ，収率８６％）を得た。
【０１０１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．４２（４Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．８７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０１０２】
工程２：７−ブロモヘプタン酸−４−ビフェニリルアミド（２９ｇ）の製造
前工程で得られた７−ブロモヘプタン酸（４−ブロモフェニル）アミド（２９ｆ）（５００  ｍｇ）を１−メチル−２−ピロリジノン（８  ｍＬ）に溶解し、フェニルホウ酸（２５２  ｍｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１６０  ｍｇ）、炭酸水素ナトリウム（２３５  ｍｇ）、水（４  ｍＬ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（５０  ｍＬ）、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物（９１  ｍｇ，収率１８％）を得た。
【０１０３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．６５−７．５０（６Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．８８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）．
【０１０４】
工程３、工程４：７−メルカプトヘプタン酸−４−ビフェニリルアミド（１６）の製造
７−ブロモヘプタン酸フェニルアミド（２９ｂ）の代わりに、前工程で得られた７−ブロモヘプタン酸−４−ビフェニリルアミド（２９ｇ）（９０  ｍｇ）を用い、実施例１の工程２、実施例２と同様の方法により表題化合物（３８  ｍｇ，収率４８％）を得た。
【０１０５】
ｍｐ  １１４−１１５℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．６４−７．５２（６Ｈ，ｍ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１７（１Ｈ，ｂｒｓ），２．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５２−１．３７（４Ｈ，ｍ），１．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３１３［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２３ＮＯＳ・０．２Ｈ２Ｏ：Ｃ，７１．９７；Ｈ，７．４４；Ｎ，４．４２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．１８；Ｈ，７．３９；Ｎ，４．６４．
【０１０６】
実施例１４
６−フェノキシ−１−へキサンチオール（１３）の製造
工程１：６−フェノキシ−１−へキサノール（３４ａ）の製造
６−ブロモ−１−へキサノール（３１）（２．０  ｇ）及びフェノール（２．１  ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０  ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３．１  ｇ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（５０  ｍＬ）、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、表題化合物（２．１  ｇ，収率９６％）を得た。
【０１０７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６７（２Ｈ，ｍ），１．８０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５６−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．２７（１Ｈ，ｍ）．
【０１０８】
工程２：（６−ブロモヘキシルオキシ）ベンゼンの製造
前工程で得られた６−フェノキシ−１−へキサノール（３４ａ）（１．７５  ｇ）及び四臭化炭素（３．０  ｇ）を塩化メチレン（５０  ｍＬ）に溶解し、氷冷下、トリフェニルホスフィン（２．６  ｇ）を加え、０℃で２時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（５０  ｍＬ）、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製し、表題化合物（１．４５  ｇ，収率６３％）を得た。
【０１０９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．８０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５６−１．４６（４Ｈ，ｍ）．
【０１１０】
工程３、工程４：６−フェノキシ−１−へキサンチオール（１３）の製造
７−ブロモヘプタン酸フェニルアミド（２９ｂ）の代わりに、前工程で得られた（６−ブロモヘキシルオキシ）ベンゼンを用い、実施例１の工程２、実施例２と同様の方法により表題化合物（収率４５％）を得た。
【０１１１】
ｏｉｌ；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．７９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．６５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５４−１．４４（４Ｈ，ｍ），１．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２１０［Ｍ］＋．
【０１１２】
実施例１５
Ｎ−（６−メルカプトヘキシル）ベンズアミド（１４）の製造
工程１：Ｎ−（６−ヒドロキシヘキシル）ベンズアミド（３４ｂ）の製造
安息香酸（１．１  ｇ）及び６−アミノ−１−ヘキサノール（１．０  ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０  ｍＬ）に溶解し、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２．２  ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール一水和物（１．７  ｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル（１００  ｍＬ）で抽出した。有機層を、２Ｎ塩酸（５０  ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０  ｍＬ）、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  酢酸エチル）で精製し、表題化合物（１．２  ｇ，収率６３％）を得た。
【０１１３】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６５（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．６４−１．５５（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．３８（４Ｈ，ｍ）．
【０１１４】
工程２、３、４：Ｎ−（６−メルカプトヘキシル）ベンズアミド（１４）の製造
６−フェノキシ−１−へキサノール（３４ａ）の代わりに、前工程で得られたＮ−（６−ヒドロキシヘキシル）ベンズアミド（３４ｂ）を用い、実施例１４の工程２、３、４と同様の方法により表題化合物（収率３０％）を得た。
【０１１５】
ｍｐ  ４４℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．６８−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．５２−１．３７（４Ｈ，ｍ），１．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１１６】
実施例１６
４−ジメチルアミノ−Ｎ−（６−メルカプトヘキシル）ベンズアミド（２３）の製造
安息香酸の代わりに４−ジメチルアミノ安息香酸を用い、実施例１５と同様の方法により表題化合物（収率１０％）を得た。
【０１１７】
ｍｐ  １０３℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．６６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｓ），３．４３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．０２（１Ｈ，ｓ），２．５３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６７−１．５４（４Ｈ，ｍ），１．４９−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２ＯＳ：Ｃ，６４．２４；Ｈ，８．６３；Ｎ，９．９９．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６４．２２；Ｈ，８．６０；Ｎ，９．６７．
【０１１８】
実施例１７
ナフタレン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド（２４）の製造
安息香酸の代わりにナフタレン−２−カルボン酸を用い、実施例１５と同様の方法により表題化合物（収率２１％）を得た。
【０１１９】
ｍｐ  ７６℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ８．２８（１Ｈ，ｓ），７．９４−７．８５（３Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５８−７．５３（２Ｈ，ｍ），６．２７（１Ｈ，ｓ），３．５２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７０−１．６２（４Ｈ，ｍ），１．５２−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）．
【０１２０】
実施例１８
ベンゾフラン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド（２５）の製造
安息香酸の代わりにベンゾフラン−２−カルボン酸を用い、実施例１５と同様の方法により表題化合物（収率５１％）を得た。
【０１２１】
ｍｐ  ７２℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７２−１．５８（４Ｈ，ｍ），１．５２−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ２Ｓ：Ｃ，６４．９５；Ｈ，６．９６；Ｎ，５．０５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．００；Ｈ，６．９７；Ｎ，４．７７．
【０１２２】
実施例１９
インドール−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド（２６）の製造
安息香酸の代わりにインドール−２−カルボン酸を用い、実施例１５と同様の方法により表題化合物（収率２４％）を得た。
【０１２３】
ｍｐ  １２８℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）９．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８２（１Ｈ，ｓ），６．１３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７０−１．６０（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．４０（４Ｈ，ｍ），１．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ２０Ｎ２ＯＳ：Ｃ，６５．１８；Ｈ，７．２９；Ｎ，１０．１４．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．３２；Ｈ，７．３４；Ｎ，９．８８．
【０１２４】
実施例２０
チオイソ酪酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（３）の製造
実施例２で得られた７−メルカプトヘプタン酸フェニルアミド（１）（２００  ｍｇ）、触媒量の４−ジメチルアミノピリジンを塩化メチレン（２  ｍＬ）、ピリジン（０．５  ｍＬ）に溶解し、イソ酪酸クロリド（０．４４  ｍＬ）をゆっくりと滴下し、滴下後、室温で３０分攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００  ｍＬ）を加え、２Ｎ塩酸（５０  ｍＬ）、水（５０  ｍＬ）、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、表題化合物（１７５  ｍｇ，収率６８％）を粗結晶として得た。その粗結晶（１７５  ｍｇ）をｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶し、表題化合物（１２１  ｍｇ）を無色結晶として得た。
【０１２５】
ｍｐ  ４４−４５℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４６−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１７Ｈ２５ＮＯ２Ｓ：Ｃ，６６．４１；Ｈ，８．２０；Ｎ，４．５６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．５６；Ｈ，８．２２；Ｎ，４．２６．
【０１２６】
実施例２１
トリフルオロチオ酢酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（４）の製造
イソ酪酸クロリドの代わりにトリフルオロ酢酸無水物を用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率９４％）を得た。
【０１２７】
ｍｐ  ４８−５０℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５５−１．３５（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３３［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１５Ｈ１８Ｆ３ＮＯ２Ｓ：Ｃ，５４．０４；Ｈ，５．４４；Ｎ，４．２０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，５４．１５；Ｈ，５．４６；Ｎ，３．９２．
【０１２８】
実施例２２
チオ安息香酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（５）の製造
イソ酪酸クロリドの代わりに安息香酸クロリドを用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率９０％）を得た。
【０１２９】
ｍｐ  １０７−１０９℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４−１．３６（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４１［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ２Ｓ：Ｃ，７０．３５；Ｈ，６．７９；Ｎ，４．１０．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．１０；Ｈ，６．８１；Ｎ，３．９０．
【０１３０】
実施例２３
４−ニトロチオ安息香酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（６）の製造
イソ酪酸クロリドの代わりに４−ニトロ安息香酸クロリドを用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率８６％）を得た。
【０１３１】
ｍｐ  １１７−１１８℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５４−１．３８（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８６［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ：Ｃ，６２．１６；Ｈ，５．７４；Ｎ，７．２５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６２．０４；Ｈ，５．７２；Ｎ，７．０５．
【０１３２】
実施例２４
２，２−ジメチルチオプロピオン酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（７）の製造
イソ酪酸クロリドの代わりにピバロイルクロリドを用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率９９％）を得た。
【０１３３】
ｍｐ  ５７−５９℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４６−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．２３（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３２１［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ２Ｓ：Ｃ，６７．２５；Ｈ，８．４７；Ｎ，４．３６．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６７．０８；Ｈ，８．３９；Ｎ，３．９８．
【０１３４】
実施例２５
２，２−ジメチルチオプロピオン酸６−フェニルカルバモイルヘキシルサルファニルメチルエステル（８）の製造
実施例２で得られた７−メルカプトヘプタン酸フェニルアミド（１）（２００  ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５  ｍＬ）に溶解し、６０％水素化ナトリウム（４０  ｍｇ）を加え、室温で３０分攪拌した。そこにピバル酸クロロメチル（０．１３  ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００  ｍＬ）を加え、水（５０  ｍＬ）、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、表題化合物（９３  ｍｇ，収率３２％）を無色液体として得た。
【０１３５】
ｏｉｌ；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．４１（２Ｈ，ｓ），２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５０−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．２１（９Ｈ，ｓ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５１［Ｍ］＋．
【０１３６】
実施例２６
７−メルカプトヘプタン酸−２−ベンゾチアゾリルアミド（３６）の製造
アニリンの代わりに２−アミノベンゾチアゾールを用い、実施例１、２と同様の方法により表題化合物（収率３７％）を得た。
【０１３７】
ｍｐ  １４１−１４２℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  １０．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），  ７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０−１．２５（５Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９４［Ｍ］＋．
【０１３８】
実施例２７
チオプロピオン酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（４−１）の製造
イソ酪酸クロリドの代わりにプロピオン酸クロリドを用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率９６％）を得た。
【０１３９】
ｍｐ  ５４−５５℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．５７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７４（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４６−１．３３（４Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２９３［Ｍ］＋．
【０１４０】
実施例２８
チオ酪酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（４−２）の製造
イソ酪酸クロリドの代わりに酪酸クロリドを用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率９９％）を得た。
【０１４１】
ｍｐ  ４５−４６℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６９（２Ｈ，ｓｅｘｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４８−１．３３（４Ｈ，ｍ），０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０７［Ｍ］＋．
【０１４２】
実施例２９
シクロプロパンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（４−３）の製造
イソ酪酸クロリドの代わりにシクロプロパンカルボン酸クロリドを用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率９９％）を得た。
【０１４３】
ｍｐ  ６４−６５℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０１（１Ｈ，ｍ），１．７３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．１５（２Ｈ，ｍ），０．９４（２Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０５［Ｍ］＋．
【０１４４】
実施例３０
シクロペンタンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（４−４）の製造
イソ酪酸クロリドの代わりにシクロペンタンカルボン酸クロリドを用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率９９％）を得た。
【０１４５】
ｍｐ  ５９−６０℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．９７（１Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．９３−１．６７（８Ｈ，ｍ），１．６３−１．５２（４Ｈ，ｍ），１．４７−１．３３（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３３３［Ｍ］＋．
【０１４６】
実施例３１
シクロヘキサンカルボチオ酸Ｓ−（６−フェニルカルバモイルヘキシル）エステル（４−５）の製造
イソ酪酸クロリドの代わりにシクロヘキサンカルボン酸クロリドを用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率９９％）を得た。
【０１４７】
ｍｐ  ６１−６２℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．４７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝３．７，１１．６Ｈｚ），２．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．９５−１．８７（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．５２（７Ｈ，ｍ），１．５１−１．３４（６Ｈ，ｍ），１．３２−１．１５（３Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４７［Ｍ］＋．
【０１４８】
実施例３２
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−ビフェニリルカルバモイル）ヘキシル］エステル（４−６）の製造
７−メルカプトヘプタン酸フェニルアミド（１）の代わりに実施例７で得られた７−メルカプトヘプタン酸−３−ビフェニリルアミド（１７）を用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率９９％）を得た。
【０１４９】
ｍｐ  ７３−７４℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．７９（１Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４９−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９０［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ２Ｓ：Ｃ，７２．０２；Ｈ，７．６２；Ｎ，３．６５．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７２．１１；Ｈ，７．６６；Ｎ，４．０２．
【０１５０】
実施例３３
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−フェノキシフェニルカルバモイル）ヘキシル］エステル（４−７）の製造
７−メルカプトヘプタン酸フェニルアミド（１）の代わりに実施例９で得られた７−メルカプトヘプタン酸（３−フェノキシフェニル）アミド（１９）を用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率７８％）を得た。
【０１５１】
ｏｉｌ；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．３０−７．１５（４Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．７１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４５−１．３３（４Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３９９［Ｍ］＋．
【０１５２】
実施例３４
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（２−ピリジニリルカルバモイル）ヘキシル］エステル（４−８）の製造
７−メルカプトヘプタン酸フェニルアミド（１）の代わりに実施例１０で得られた７−メルカプトヘプタン酸−３−ピリジニルアミド（２０）を用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率９９％）を得た。
【０１５３】
ｍｐ  ４７−４８℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ），８．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，８．３Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．４５−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３０８［Ｍ］＋．
【０１５４】
実施例３５
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（３−キノリニルカルバモイル）ヘキシル］エステル（４−９）の製造
７−メルカプトヘプタン酸フェニルアミド（１）の代わりに実施例１１で得られた７−メルカプトヘプタン酸−３−キノリニルアミド（２１）を用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率８６％）を得た。
【０１５５】
ｍｐ  ６７−６８℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ８．８１（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），８．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５０−１．３５（４Ｈ，ｍ），１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５８［Ｍ］＋．
【０１５６】
実施例３６
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（４−フェニル−２−チアゾーリルカルバモイル）ヘキシル］エステル（４−１０）の製造
７−メルカプトヘプタン酸フェニルアミド（１）の代わりに実施例１２で得られた７−メルカプトヘプタン酸（４−フェニル−２−チアゾーリル）アミド（２２）を用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率９６％）を得た。
【０１５７】
ｍｐ  １２７−１２８℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  １０．４８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｓ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３８３［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２０Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ２：Ｃ，６１．５０；Ｈ，６．７１；Ｎ，７．１７．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６１．６２；Ｈ，６．７６；Ｎ，７．３８．
【０１５８】
実施例３７
チオイソ酪酸Ｓ−［６−（２−ベンゾチアゾーリルカルバモイル）ヘキシル］エステル（４−１１）の製造
７−メルカプトヘプタン酸フェニルアミド（１）の代わりに実施例２６で得られた７−メルカプトヘプタン酸−２−ベンゾチアゾリルアミド（３６）を用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率９９％）を得た。
【０１５９】
ｍｐ  １０６−１０７℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  １０．４１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．１Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．０，７．３Ｈｚ），２．８１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），１．７２（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．５３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３８−１．２７（４Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３６４［Ｍ］＋．
【０１６０】
実施例３８
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−ナフタレンカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル（４−１２）の製造
７−メルカプトヘプタン酸フェニルアミド（１）の代わりに実施例１７で得られたナフタレン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド（２４）を用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率７７％）を得た。
【０１６１】
ｍｐ  ７０−７１℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ８．２９（１Ｈ，ｓ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６７（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．５０−１．３８（４Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３５７［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ２Ｓ：Ｃ，７０．５５；Ｈ，７．６１；Ｎ，３．９２．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，７０．７４；Ｈ，７．７１；Ｎ，３．６６．
【０１６２】
実施例３９
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−ベンゾフランカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル（４−１３）の製造
７−メルカプトヘプタン酸フェニルアミド（１）の代わりに実施例１８で得られたベンゾフラン−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド（２５）を用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率９９％）を得た。
【０１６３】
ｍｐ  ６７−６８℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．３Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．７３（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６６（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４８−１．３７（４Ｈ，ｍ），１．１８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４７［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２５ＮＯ３Ｓ：Ｃ，６５．６８；Ｈ，７．２５；Ｎ，４．０３．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６５．９６；Ｈ，７．４６；Ｎ，３．８１．
【０１６４】
実施例４０
チオイソ酪酸Ｓ−｛６−［（２−インドールカルボニル）アミノ］ヘキシル｝エステル（４−１４）の製造
７−メルカプトヘプタン酸フェニルアミド（１）の代わりに実施例１９で得られたインドール−２−カルボン酸（６−メルカプトヘキシル）アミド（２６）を用い、実施例２０と同様の方法により表題化合物（収率９９％）を得た。
【０１６５】
ｍｐ  １４２−１４３℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ９．３７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），  ７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．７４（１Ｈ，ｓｅｐｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５０−１．３６（４Ｈ，ｍ），１．１９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４６［Ｍ］＋；
Ａｎａｌ．Ｃａｌｃｄ  ｆｏｒ  Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ：Ｃ，６５．８６；Ｈ，７．５６；Ｎ，８．０８．
Ｆｏｕｎｄ：Ｃ，６６．１０；Ｈ，７．７４；Ｎ，７．８４．
【０１６６】
実施例４１
チオ酢酸Ｓ−［（５−フェニルカルバモイルペンチルカルバモイル）メチル］エステル（４−１５）の製造
工程１：６−フェニルカルバモイルヘキサン酸（３８）の製造
アニリン（１４．５ｇ）とピメリン酸（２５．０ｇ）の混合物を１８０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却した後、反応混合物に酢酸エチル（１５０  ｍＬ）、テトラヒドロフラン（１５０  ｍＬ）を加え、固形物をろ過した。そのろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００  ｍＬ×３）を加え、よく攪拌した後、水層を分離した。その水層を濃塩酸で酸性にし、析出した結晶を濾取し、表題化合物（１５．９ｇ、収率４３％）を得た。
【０１６７】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  １１．９７（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８３（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．６７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６２−１．４９（４Ｈ，ｍ），１．３４−１．２７（２Ｈ，ｍ）．
【０１６８】
工程２：（５−フェニルカルバモイルペンチル）カルバミン酸ベンジルエステル（３９）の製造
前工程で得られた６−フェニルカルバモイルヘキサン酸（３８）（１．１１  ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．８３  ｇ）、トリエチルアミン（０．７０  ｇ）をベンゼン（３  ｍＬ）に懸濁させ、１時間還流した。その反応液にベンジルアルコール（１．２  ｍＬ）を加え、さらに２４時間還流した。溶媒留去後、反応液をクロロホルム（１００  ｍＬ）に溶解し、１Ｎ塩酸（５０  ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０  ｍＬ）、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をクロロホルム−ヘキサンより再結晶し、表題化合物（１．０１  ｇ、収率６３％）を得た。
【０１６９】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ９．８１（１Ｈ，ｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．３７−７．２２（８Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），４．９９（２Ｈ，ｓ），２．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５８（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４３（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３０（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：３４０［Ｍ］＋．
【０１７０】
工程３：６−アミノヘキサン酸フェニルアミド（４０）の製造
前工程で得られた（５−フェニルカルバモイルペンチル）カルバミン酸ベンジルエステル（３９）（１．０  ｇ）をメタノール（５０  ｍＬ）に溶解させ、５％パラジウム／炭素（１０６  ｍｇ）を加えて、７時間接触還元を行った。パラジウム／炭素をろ過し、そのろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラシュカラムクロマトグラフィー（展開溶媒  クロロホルム：メタノール：イソプロピルアミン＝１９：１：１）で精製し、表題化合物（５８４  ｍｇ、収率９６％）を得た。
【０１７１】
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ９．８３（１Ｈ，ｓ），７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３７−１．３０（４Ｈ，ｍ）；
ＭＳ（ＥＩ）ｍ／ｚ：２０６［Ｍ］＋．
【０１７２】
工程４、５：チオ酢酸Ｓ−［（５−フェニルカルバモイルペンチルカルバモイル）メチル］エステル（４−１５）の製造
前工程で得られた６−アミノヘキサン酸フェニルアミド（９０２  ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１５  ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（１．０  ｍＬ）とブロモアセチルクロライド（１．０  ｍＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧濃縮し、クロロホルム（１００  ｍＬ）を加え、水（５０  ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０  ｍＬ）、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムフラッシュクロマドグラフィー（展開溶媒  クロロホルム  →  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製し、６−（２−クロロアセチルアミノ）ヘキサン酸フェニルアミド７４８．３  ｍｇを得た。この６−（２−クロロアセチルアミノ）ヘキサン酸フェニルアミド（１８７  ｍｇ）をエタノールに懸濁させ、チオ酢酸カリウム（２３６  ｍｇ）を加え、室温で１５．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（５０  ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）を加え、水（５０  ｍＬ）、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→２：１）で精製し、表題化合物（１８９  ｍｇ，収率８９％）を得た。この粗結晶をｎ−ヘキサン−酢酸エチルより再結晶し、無色結晶４８  ｍｇを得た。
【０１７３】
ｍｐ  １３０−１３３℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），６．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ−ｌｏｗ）ｍ／ｚ：３２２［Ｍ］＋．
【０１７４】
実施例４２
６−（２−メルカプト−アセチルアミノ）ヘキサン酸フェニルアミド（４−１６）製造
実施例４１で得られたチオ酢酸Ｓ−［（５−フェニルカルバモイルペンチルアルバモイル）メチル］エステル（４−１５）（１９０  ｍｇ）をメタノール（５  ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（１４１  ｍｇ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、酢酸エチル（５０  ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５０  ｍＬ）を加え、水（５０  ｍＬ）、飽和食塩水（５０  ｍＬ）で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマドグラフィーで（展開溶媒  ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→クロロホルム：メタノール＝２０：１）精製し、表題化合物（１０３  ｍｇ，収率６２％）を得た。この粗結晶（８２．３  ｍｇ）をメタノール−クロロホルムより再結晶し、無色結晶３８  ｍｇを得た。
【０１７５】
ｍｐ  １７１−１７３℃；
１Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ，δ；ｐｐｍ）  ９．８４（１Ｈ，ｓ），８．０８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．９０（１Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．５Ｈｚ），２．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．５９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．３１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）；
ＭＳ（ＥＩ−ｌｏｗ）ｍ／ｚ：２８０［Ｍ］＋．
【０１７６】
試験例１：ＨＤＡＣ阻害活性の測定
本発明の化合物のＨＤＡＣ阻害活性の評価は、Ｈｉｓｏｎｅ  Ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｔ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ａｓｓａｙ／Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｋｉｔ  ＡＫ−５００（ＢＩＯＭＯＬ社）を用い、キットのプロトコールに従い実施した。キットにはＢｕｆｆｅｒ、Ｈｅｌａ細胞抽出液（ＨＤＡＣが含まれている）、Ｆｌｕｏｒ  ｄｅ  Ｌｙｓ（以下「蛍光基質」という。）、Ｄｅｖｅｌｏｐｅｒが含まれている。
【０１７７】
キットに付属のＨｅｌａ細胞抽出液をキットに付属のＢｕｆｆｅｒで３０倍希釈したものを９６穴プレートの１ウェルあたり１０  μＬずつ加えた。Ｂｌａｎｋには１ウェルあたり２５  μＬずつ、コントロールには１あたり１０  μＬずつそれぞれＢｕｆｆｅｒを加えた。最終濃度が１  ｎＭから１  ｍＭの範囲において段階的に調製した本発明の化合物の溶液（以下「サンプル溶液」という。）を１ウェルあたり１５  μＬ添加した。コントロールにはサンプル溶液の代わりに１ウェルあたり１５  μＬのＢｕｆｆｅｒを加えた。さらにＢｕｆｆｅｒで２５μＭに希釈した蛍光基質の希釈液を１ウェルあたり２５  μＬずつ加えた。
【０１７８】
蛍光基質を加えた後、プレートを３７℃で３０分間インキュベーションした。ＤｅｖｅｌｏｐｅｒをＢｕｆｆｅｒで２０倍希釈し、この希釈液で０．２  ｍＭ  ＴＳＡ溶液を１０８倍希釈したものを３０分間のインキュベートの後、１ウェルあたり２５  μＬずつ加えて反応を停止させた。反応を停止させてから１５分後に、プレートリーダーにより各ウェルの蛍光を測定した（励起波長：３６０ｎｍ、蛍光波長：４６０ｎｍ）。
【０１７９】
本発明の化合物のＨＤＡＣ阻害活性は、コントロールの蛍光強度を１００％とし、サンプル溶液を加えた場合の蛍光強度から、コントロールに対する割合を下記式（１）により算出し、評価した。
【０１８０】
【数１】
2005272419.tif 000011
【０１８１】
本発明の化合物の濃度とＨＤＡＣ阻害活性強度から、コントロールと比較してＨＤＡＣを５０％阻害する濃度をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌの関数ＧＲＯＷＴＨを用いて求め、ＩＣ５０値とした。表１並びに表２に一般式（Ｉ−１）の化合物を官能基で記載し、その５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を示す。
【０１８２】
【表１】
2005272419.tif 000012
【０１８３】
【表２】
2005272419.tif 000013
【０１８４】
試験例２：細胞増殖阻害活性の測定
９６穴プレートに１ウェルあたり、１０％牛胎児血清を添加した、２  ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１．５  ｇ／Ｌ  重炭酸ナトリウム、４．５  ｇ／Ｌ  グルコース、１０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１．０  ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム含有ＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、ＮＣＩ−Ｈ４６０細胞１．５×１０３個又は、１０％牛胎児血清を添加したＲＰＭＩ１６４０培地を用いて、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞４×１０３個（いずれもＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，ＲＯＣＫＶＩＬＬＥ，ＭＤ）をそれぞれ撒きこみ、３７℃、５％  ＣＯ２下においてインキュベートした。培養開始後２４時間後に最終濃度が０．５μＭから５０μＭになるように段階的に調製したサンプル溶液を添加し、更に７２時間３７℃、５％  ＣＯ２下においてインキュベートした。
【０１８５】
７２時間の薬剤処理後、培養上清を除き、ＰＢＳ（−）を用いて細胞を洗浄した。その後、５０  μＬのメタノールを添加し、室温で２分間放置した。メタノールを除去後、２００  μＬのメチレンブルー染色液を添加し、室温で３０分間放置した。蒸留水で３回洗浄を行い、乾燥後、３％ＨＣｌ溶液１００  μＬを添加し、メチレンブルーの６６０ｎｍの吸光度をマイクロプレートリーダー（ＢｉｏＲａｄ）にて測定した。
【０１８６】
本発明の化合物の細胞増殖阻害活性は、コントロール（細胞に対して何も阻害剤を加えない場合）の吸光度を１００％とし、サンプル溶液を加えた場合の吸光度から下記の式（２）を用いて細胞増殖阻害率（％）として求めた。
【０１８７】
【数２】
2005272419.tif 000014
【０１８８】
本発明の化合物の濃度と細胞増殖阻害率から、コントロールと比較して細胞増殖を５０％阻害する濃度をＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌの関数ＧＲＯＷＴＨを用いて求め、ＩＣ５０値とした。表３並びに表４に５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を示す。
【０１８９】
【表３】
2005272419.tif 000015
【０１９０】
【表４】
2005272419.tif 000016
【０１９１】
以上の結果より、本発明の化合物はＨＤＡＣ阻害作用を有し、細胞増殖活性を有する。一般式（Ｉ−１）においてＡｒが置換基を有する場合、又はＡｒが縮合多環基である化合物において、これらの活性は特に強くなる傾向にあった。ＨＤＡＣは転写調節に関わる酵素であることから、本発明の化合物は制癌剤、感染症、自己免疫疾患、皮膚病として有用であると考えられる。