(57)【要約】【課題】薬物を持続的に放出する固形製剤を工業的有利に製造する方法を提供すること。【解決手段】薬物、糖類、セルロース誘導体及び滑沢剤を混合撹拌しながら、メタクリル酸コポリマーＬ、クエン酸トリエチル及び水の混合液を加えて造粒する工程、前記工程で得られた造粒物の流動層を形成し、これにメタクリル酸コポリマーＬ、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート‐８０及び水の混合液を加えて第一皮膜をコーティングする工程、さらに前記工程で得られたコーティング後造粒物の流動層を形成し、これにエチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン及び水の混合液を加えて第二皮膜をコーティングする工程からなる固形製剤の製造方法。【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物、糖類、セルロース誘導体及び滑沢剤を混合撹拌しながら、メタクリル酸コポリマーＬ、クエン酸トリエチル及び水の混合液を加えて造粒する工程、前記工程で得られた造粒物の流動層を形成し、これにメタクリル酸コポリマーＬ、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート‐８０及び水の混合液を加えて第一皮膜をコーティングする工程、さらに前記工程で得られたコーティング後造粒物の流動層を形成し、これにエチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン及び水の混合液を加えて第二皮膜をコーティングする工程からなる固形製剤の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物を持続的に放出する固形製剤の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
薬物を持続的に放出する持続性製剤については種々提案されている。なかでも、薬物を含有する小粒子状の核を水溶性ないし腸溶性の基材でコーティングすることにより薬物の放出を制御する方法は古くから知られ、最近に至るまで種々の改善、工夫が加えられている。
【特許文献１】特開７−３３０６０６号公報
【０００３】
また、持続性の皮膜を施さないで薬物を持続的に放出する製剤も提案されている。例えば、個々の単位製剤が、生理活性物質と単位中の重量比率で５０％以上の結晶セルロースの混合物にアクリル酸系重合体、共重合体及びセルロース誘導体から選択される一種又は二種以上の溶出制御剤を加え造粒して得られる粒状物よりなる持続放出性の複合単位製剤が開示されている。
しかし、この方法で工業的に持続性製剤を製造する場合は、薬物の放出パターンを一定にするための製剤条件の管理が難しい。
【特許文献２】特公平７−７２１２９号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、薬物を持続的に放出する固形製剤を工業的有利に製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、薬物、糖類、セルロース誘導体及び滑沢剤を混合撹拌しながら、メタクリル酸コポリマーＬ、クエン酸トリエチル及び水の混合液を加えて造粒する工程、前記工程で得られた造粒物の流動層を形成し、これにメタクリル酸コポリマーＬ、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート‐８０及び水の混合液を加えて第一皮膜をコーティングする工程、さらに前記工程で得られたコーティング後造粒物の流動層を形成し、これにエチルセルロース、モノステアリン酸グリセリン及び水の混合液を加えて第二皮膜をコーティングする工程からなる固形製剤の製造方法に関するものである。
【発明の効果】
【０００６】
本発明において、賦形剤として糖とセルロース誘導体を用い、第二皮膜の基材としてエチルセルロースとモノステアリン酸グリセリンを用いることにより、薄い皮膜で薬物の溶出時間、より正確には第一皮膜でコーティングされた造粒物の溶出時間を効果的に延ばすことができる。また、第一皮膜の基材として腸溶性のメタクリル酸コポリマーＬを用いることにより、腸管で薬物が放出され、効率よく吸収される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明に適用される薬物としては、特に限定されないが効果の持続性が好ましい薬物、例えば塩酸タムスロシンのようなα１−遮断剤や、塩酸ニカルジピンのようなＣａ拮抗剤等が挙げられる。
【０００８】
本発明において使用される糖類としては、例えば乳糖、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉、白糖、ショ糖、ブドウ糖等が挙げられ、なかでも乳糖が好ましい。糖類の使用量は、製剤全重量の３０〜５０％が好ましい。また、セルロース誘導体としては、例えば結晶セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられ、なかでも結晶セルロースが好ましい。セルロース類の使用量は、種類によって異なるが、概ね製剤全重量の３０〜５０％の範囲内が好ましく、例えば結晶セルロースの場合は３０〜４０％程度が好ましい。造粒工程において使用される滑沢剤は、特に限定がなく、例えばタルクやステアリン酸マグネシウム等を挙げることができる。
【０００９】
本発明において、薬物や前記基材からなる粉末組成物を造粒する工程や、造粒物に第一皮膜基材や第二皮膜基材をコーティングする工程は、特に困難はなく、公知の方法によればよい。また、各基材（固形成分）の使用量は、例えば製剤全重量の１〜２０％の範囲内で適宜増減することにより、薬物の放出時間を調節することができる。
以上の如くして製造された被覆造粒物は、カプセルに充填してカプセル剤としてもよく、圧縮成型して錠剤としてもよい。
【実施例１】
【００１０】
（１）造粒
オイドラギットＬ３０−５５（樋口商会販売のメタクリル酸コポリマーＬ水分散液）３９６ｇ（固形分１１９ｇ）及びクエン酸トリエチル１０ｇを水８６０ｍｌに加え、十分撹拌して均一な分散液を調製した。
次に塩酸タムスロシン３ｇ、乳糖  １０８５ｇ、結晶セルロース８４０ｇ及びタルク５７ｇを高速撹拌造粒機に投入して、先に調製した分散液１２６６ｇを加えて造粒し、乾燥後、整粒した。
【００１１】
（２）第一皮膜のコーティング
オイドラギットＬ３０Ｄ−５５（樋口商会販売のメタクリル酸コポリマーＬ水分散液）６００ｇ（固形分１８０ｇ）、クエン酸トリエチル２０．５ｇ、ポリソルベート８０  １．５ｇ及びモノステアリン酸グリセリン４ｇを、水４００ｍｌに加え、十分撹拌して均一な分散液を調製した。
次に、前記（１）で製造した造粒物２１１４ｇを流動層造粒機に投入し、先に調製した分散液１０２６ｇで噴霧コーティングして乾燥した。
【００１２】
（３）第二皮膜のコーティング
アクアコート（旭化成株式会社販売のエチルセルロース水分散液）３５０ｇ（固形分１０５ｇ）及びモノステアリン酸グリセリン３５ｇを水３１５ｍｌに加え、十分撹拌して均一な液を調製した。
次に、前記（２）で製造した第一皮膜コーティング造粒物２３２０ｇを流動層造粒機に投入し、先に調製した分散液７００ｇで噴霧コーティングして乾燥した。
【００１３】
（４）カプセル充填
前記（３）で製造した第二皮膜コーティング造粒物を４号硬カプセルに充填した（１カプセル当たりの第二皮膜コーティング造粒物の充填量１６４ｍｇ、塩酸タムスロシン含量０．２ｍｇ）。
【００１４】
［比較例１］実施例１（１）に記載のとおりに製造した造粒物を、４号硬カプセルに充填した（１カプセル当たりの造粒物の充填量１４１ｍｇ、塩酸タムスロシン含量０．２ｍｇ）。
【００１５】
［比較例２］実施例１（１）、（２）に記載のとおりに製造した造粒物を、４号硬カプセルに充填した（１カプセル当たりの第一皮膜コーティング造粒物の充填量１５５ｍｇ、塩酸タムスロシン含量０．２ｍｇ）。
【００１６】
［比較例３］実施例１（１）に記載のとおりに製造した造粒物を、実施例（３）に記載の方法（同じ基材、使用量及び操作）により持続性皮膜をコーティングし、乾燥後、造粒物を４号硬カプセルに充填した（１カプセル当たりの第二皮膜コーティング造粒物の充填量１５０ｍｇ、塩酸タムスロシン含量０．２ｍｇ）。
【００１７】
［試験例１］第１４改正日本薬局方に記載の一般試験法・溶出試験法第２法（パドル法）に準拠し、実施例１、比較例１、比較例２及び比較例３の各カプセル剤について、第１液（ｐＨ１．２）と第２液（ｐＨ６．８）のそれぞれに対するタムスロシンの溶出を調べた。その結果（図１、図２）、実施１のカプセル剤に第２液でのタムスロシン溶出の持続性が認められた。このことから、本発明の方法で製造された固形製剤には、腸管での薬物の持続的放出が推定される。
【産業上の利用可能性】
【００１８】
本発明によれば、薬物の持続性化に特別困難な操作を必要としないため、工業的にその持続性製剤を製造することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１９】
【図１】第１液における実施例１、比較例１、比較例２及び比較例３の各カプセル剤に充填された造粒物の溶出挙動を示すグラフ。
【図２】第２液における実施例１、比較例１、比較例２及び比較例３の各カプセル剤に充填された造粒物の溶出挙動を示すグラフ。
【図１】
2005272347.tif 000002
【図２】
2005272347.tif 000003