(57)【要約】      （修正有）【課題】優れた血糖降下剤および抗高脂血症剤を提供する。【解決手段】下記一般式（Ｉ）で示される化合物。2005047919.tif 000046［Ｘ：ＯもしくはＳ原子、またはＣＨ２基等，Ｒ１〜Ｒ２：水素原子、アルキル基、アリール基、アリール−アルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基等，Ｒ３〜Ｒ４：水素原子、ハロゲン原子、または基Ｒ、ＯＲもしくはＮＲＲ´（ＲとＲ´はそれぞれ水素原子、アルキル基、アルケニル基、アリール基等）等，Ｒ５〜Ｒ６：Ｒと同義，Ａ：置換も可能な特定のアルキレン鎖，Ｂ：置換も可能なアルキルもしくはアルケニル基等の特定基］【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2005047919.tif 000024
｛式中、
・Ｘは、酸素もしくは硫黄原子、または基ＣＨ2もしくは
【化２】
2005047919.tif 000025
（式中、Ｒ′2は、Ｒ2と一緒に更なる結合を形成している）を表し、
・Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリールオキシ基、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ基、またはアルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ基を表すか、
あるいはＲ1およびＲ2が一緒に、オキソ、チオキソ、またはイミノ基を形成し、
Ｒ2は、Ｒ′2と一緒に更なる結合を形成することも可能であり、
・Ａは、１個のＣＨ2基が酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子、または基ＮＲa（式中、Ｒaは、水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）、またはフェニレンもしくはナフチレン基によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
・Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、または基Ｒ、ＯＲもしくはＮＲＲ′（式中、ＲおよびＲ′は、同一または異なっていてもよく、それぞれが水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分枝状であるアリール−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分枝状であるアリール−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分枝状であるヘテロアリール−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分枝状であるヘテロアリール−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状である（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または直鎖もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル基を表す）を表すか、
あるいはＲ3およびＲ4が、隣接する２個の炭素原子に結合されている場合、それらに結合する炭素原子と一緒に、５または６員であり、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、
・Ｒ5およびＲ6は、同一または異なっていてもよく、それぞれ前記定義のＲと同義でよく、
Ｄは、ベンゼン核（その場合は、Ｘが前記定義の基：
【化３】
2005047919.tif 000026
を表すことができない）を表すか、
またはＤが、ピリジン、ピラジン、ピリミジンもしくはピリダジン核を表し、
・Ｂは、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基を表し、それらの基は、
◆式（II）：
【化４】
2005047919.tif 000027
〔式中、
−Ｒ7は、基：
【化５】
2005047919.tif 000028
（式中、Ｚは、酸素または硫黄原子を表し、ＲおよびＲ′は、同一または異なっていてもよく、前記定義のとおりである）を表し、
−Ｒ8は、アリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み直鎖状または分枝状であってもよいアリールアルキル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み直鎖状または分枝状であってもよいヘテロアリールアルキル基、ＣＮ、テトラゾール、
【化６】
2005047919.tif 000029
（式中、Ｚは、前記定義のとおりであり、ＲおよびＲ′は、同一または異なっていてもよく、前記定義のとおりである）を表す〕で示される基によって、
◆またはＣＮ、テトラゾール、基：
【化７】
2005047919.tif 000030
（式中、Ｚは、前記定義のとおりであり、ＲおよびＲ′は、同一または異なっていてもよく、先に定義のとおりであり、ｎは、０、１、２、３、４、５または６を表し、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ10およびＲ11が、同時には水素原子を表すことができないと理解される）を表す基Ｒ9によって、置換されているか、
あるいはＢが、前記定義の式（II）で示される基、または基Ｒ9を表し、
＊オキシムＲ6−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ5）−が、ＺまたはＥ配置であることができ、
＊アリールが、フェニル、ナフチルまたはビフェニル基を意味し、それらの基が、部分的に水素化されていることが可能であり、
＊ヘテロアリールが、５〜１０員を含むいずれかの単環または二環式芳香族基を意味し、二環式ヘテロアリールの場合にはその環の１つが部分的に水素化されていてもよく、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、
と理解され、
それによって定義されるアリールおよびヘテロアリール基は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ＮＲbＲc（式中、ＲbおよびＲcは、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す）、エステル、アミド、ニトロ、シアノおよびハロゲン原子から選択される１〜３個の基によって置換されていることが可能である｝で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項２】
Ｒ1およびＲ2が、一緒にオキソ基を形成している、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項３】
Ｒ3およびＲ4が、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項４】
Ａが、エチレンオキシ基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項５】
Ｄが、ベンゼン核を表す請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項６】
Ｘが、硫黄原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項７】
Ｒ5が、水素原子を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項８】
Ｒ5が、アルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項９】
Ｒ6が、非置換のフェニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１０】
Ｒ6が、置換されたフェニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１１】
Ｒ6が、ハロゲン原子で置換されたフェニル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１２】
Ｂが、基：
【化８】
2005047919.tif 000031
（式中、ＲxおよびＲyは、同一または異なっていてもよく、水素原子またはアルキル基を表す）で置換されているアルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１３】
Ｂが、基：
【化９】
2005047919.tif 000032
（式中、ＲxおよびＲyは、同一または異なっていてもよく、水素原子またはアルキル基を表す）で置換されたアルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１４】
Ｂが、基：
【化１０】
2005047919.tif 000033
（式中、Ｒx、ＲyおよびＲzは、同一または異なっていてもよく、水素原子またはアルキル基を表す）で置換されているアルキル基を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１５】
Ｂが、基：
【化１１】
2005047919.tif 000034
（式中、ＲxおよびＲyは、同一または異なっていてもよく、水素原子またはアルキル基を表す）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１６】
Ｂが、基：
【化１２】
2005047919.tif 000035
（式中、ＲxおよびＲyは、同一または異なっていてもよく、水素原子またはアルキル基を表す）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１７】
Ｂが、基：
【化１３】
2005047919.tif 000036
（式中、Ｒx、ＲyおよびＲzは、同一または異なっていてもよく、水素原子またはアルキル基を表す）を表す、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩。
【請求項１８】
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕−フェニル｝プロパン酸メチル、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル、
３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、
３−｛４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）−メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−プロパン酸メチル、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸エナンチオマー１、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕−フェニル｝プロパン酸エナンチオマー２、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸エナンチオマー１、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕−フェニル｝プロパン酸エナンチオマー２、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）−メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸、
３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（３−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−エトキシ〕フェニル｝−２−エトキシプロパン酸メチル、
３−｛４−〔２−（６−〔（３−クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−エトキシプロパン酸メチル、
２−メトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル、
３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（３−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−エトキシ−プロパン酸、
３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
３−｛４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（２，２，２−フルオロエトキシ）プロパン酸、
３−｛４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）−メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−プロパン酸エナンチオマー１、
３−｛４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−ｌ，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エナンチオマー２、
３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕−フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エナンチオマー１、
３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸エナンチオマー２、
３−｛４−〔２−（６−〔（tert−ブトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−エトキシプロパン酸である、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１９】
２−〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル、
２−〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−｛４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）−エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル、
２−〔（ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−プロパン酸メチル、
３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−〔（フェノキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸メチル、
２−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−３−｛４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル、
２−〔（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ〕−３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル、
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニルアラニン、
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニルアラニンである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２０】
２−アミノ−３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕−フェニル｝プロパン酸メチル、
２−アミノ−３−｛４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル、
３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（メチルアミノ）プロパン酸メチルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項２１】
出発原料として、式（III）：
【化１４】
2005047919.tif 000037
（式中、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＸは、式（Ｉ）にて定義のとおりである）で示される化合物を用いて、式（IV）：
【化１５】
2005047919.tif 000038
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）にて定義のとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を塩基媒体中で縮合させ、式（Ｖ）：
【化１６】
2005047919.tif 000039
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ａ、Ｂ，ＤおよびＸは、式（Ｉ）にて定義のとおりである）で示される化合物を生成し、
式Ｒ5Ｏ−ＮＨ2（式中、Ｒ5は、式（Ｉ）にて定義のとおりである）で示される化合物に作用させて、式（Ｉ）：
【化１７】
2005047919.tif 000040
で示される化合物を生成し、
それを従来の分離技術によって精製してもよく、所望ならば薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に変換して、そして従来の分離技術によってその異性体に適宜分離することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項２２】
出発原料として、式（III）：
【化１８】
2005047919.tif 000041
（式中、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＸは、式（Ｉ）にて定義のとおりである）で示される化合物を用いて、式Ｒ5Ｏ−ＮＨ2（式中、Ｒ5は、式（Ｉ）にて定義のとおりである）で示される化合物を縮合させ、式（VI）：
【化１９】
2005047919.tif 000042
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、ＤおよびＸは、式（Ｉ）にて定義のとおりである）で示される化合物を生成し、それを式（IV）：
【化２０】
2005047919.tif 000043
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）にて定義のとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）で示される化合物と塩基媒体中で縮合させ、式（Ｉ）：
【化２１】
2005047919.tif 000044
で示される化合物を生成し、
それを従来の分離技術によって精製してもよく、所望ならば薬学的に許容され得る酸または塩基での付加塩に変換して、そして従来の分離技術によってその異性体に適宜分離することを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）で示される化合物の合成のために中間体として用いられる、請求項２１記載の式（Ｖ）：
【化２２】
2005047919.tif 000045
（式中、Ｒ6、Ｄ、Ｘ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＢは、請求項１に定義のとおりである）で示される化合物。
【請求項２４】
活性成分として、請求項１〜２０または２３のいずれか１項記載の式（Ｉ）で示される化合物の少なくとも１つ、または薬学的に許容され得る酸または塩基とのその付加塩を、単独または１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項２５】
高血糖症、異脂肪血症の治療および／または予防、特に非インスリン依存性II型糖尿病、インスリン抵抗性、グルコース不耐性、Ｘ症候群に関連する障害、冠動脈疾患および他の心臓血管疾患、腎臓障害、網膜症、内皮細胞の活性化に関連する障害、乾癬、多嚢性卵巣症候群、痴呆、骨粗しょう症、腸の炎症性障害、筋緊張性ジストロフィー、膵臓炎、動脈硬化、黄色腫の治療だけでなく、Ｉ型糖尿病、肥満、食欲調節、食欲不振、過食症、拒食症および癌症状、特に乳癌または結腸癌などのホルモン依存性癌の治療または予防のためのあるいは血管形成阻害剤としての医薬の製造において使用するための、請求項２４記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規な複素環式オキシム化合物、それらの製造方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
【０００２】
本発明に記載された化合物は、新規であり、特に興味深い薬理学的特性を有し、つまりそれらは、優れた血糖降下剤および抗高脂血症剤である。
【０００３】
インスリンの分泌を促し、末梢の標的組織での作用を促進するよう設計された経口血糖降下化合物が、多数、市場に導入されているにもかかわらず、非インスリン依存性II型糖尿病の処置は、依然として不十分である。
【０００４】
この１０年間に、チアゾリジンジオン構造を有するあるクラスの化合物（US5089514、US5306726）が、非インスリン依存性II型糖尿病の動物モデルの標的末梢組織（骨格筋、肝臓、脂肪組織）でのインスリンへの感受性を促進することにより、著しい抗糖尿病活性を示した。それらの化合物は、同じ動物モデルにおけるインスリンのレベルおよび脂質のレベルも低下させ、インビトロでの前脂肪細胞系から脂肪細胞系への分化を誘導する（A. Hiragun et al., J. Cell. Physiol., 1988, 134, 124-130; R. F. Kleitzen et al., Mol. Pharmacol., 1992, 41, 393-398）。
【０００５】
前脂肪細胞系の、チアゾリジンジオンであるロシグリタゾンでの処置によって、ａＰ２およびアジプソンなど脂質代謝の特異的遺伝子の発現と、グルコース輸送物質ＧＬＵＴ１およびＧＬＵＴ４の発現とが誘導されたことから、インビボで観察されたチアゾリジンジオンの効果が、脂肪組織を介する可能性が示唆された。その特異的効果は、核転写因子：≪ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ≫（ＰＰＡＲ  γ２）の刺激によって得られる。そのような化合物は、脂肪組織または骨格筋などの末梢組織内のインスリンに対する感受性を回復させることができる（J. E. Gerich, New Engl. Med., 19, 321, 1231-1245）。
【０００６】
しかし、チアゾリジンジオン構造を有する化合物（トログリタゾン、ロシグリタゾン）は、ヒトにおいて、肝障害をはじめとする副作用を示した（Script No. 2470, 1999, Sept. 8th, 25）。
【０００７】
多数の血糖降下剤は、顕著な副作用（肝臓、心臓、造血系）を有するため、非インスリン依存性II型糖尿病の処置での長期使用には制限がある。
【０００８】
毒性が低く長期にわたり活性のある新規な治療剤の開発が、この病気において絶対的に必要とされている。
【０００９】
その上、高脂血症が、糖尿病で観察されることが多い（Diabetes Care, 1995, 18 (supplement 1), 86/8/93）。高血糖症と高脂血症とが共存することによって、糖尿病における心臓血管疾患のリスクが上昇する。高血糖症、高脂質血症および肥満は、大量の食料摂取および慢性的運動不足によって現れる現代病の病理となった。
【００１０】
それらの病状の頻度が高まったことで、そのような障害に活性のある新規な治療剤の開発が求められ、チアゾリジンジオンで観察された副作用を回避しながら、優れた血糖降下および抗高脂肪血症活性を有する化合物は、結果的に、それらの病理の治療および／または予防において非常に有利であり、特に、末梢のインスリン抵抗性を低下させ、グルコース調節を正常化するための、非インスリン依存性II型糖尿病の処置において必要として指示される。
【００１１】
それらが新規であるという事実に加えて、本発明の化合物は、上記の薬理学的基準に適合し、優れた血糖降下剤および抗高脂血症剤である。
【００１２】
本発明は、特に式（Ｉ）：
【００１３】
【化２３】
2005047919.tif 000002
【００１４】
〔式中、
・Ｘは、酸素もしくは硫黄原子、または基ＣＨ2もしくは
【００１５】
【化２４】
2005047919.tif 000003
【００１６】
｛式中、Ｒ′2は、Ｒ2と一緒に更なる結合を形成している）を表し、
・Ｒ1およびＲ2は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリールオキシ基、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルオキシ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ基、またはアルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるジ−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキルアミノ基を表すか、
あるいはＲ1およびＲ2が一緒に、オキソ、チオキソ、またはイミノ基を形成し、
Ｒ2は、Ｒ′2と一緒に更なる結合を形成することも可能であり、
・Ａは、１個のＣＨ2基が酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子、または基ＮＲa（式中、Ｒaは、水素原子または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表す）、またはフェニレンもしくはナフチレン基によって置換されていてもよい（Ｃ1〜Ｃ6）アルキレン鎖を表し、
・Ｒ3およびＲ4は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素もしくはハロゲン原子、または基Ｒ、ＯＲもしくはＮＲＲ′（式中、ＲおよびＲ′は、同一または異なっていてもよく、それぞれが水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基、アリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分枝状であるアリール−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分枝状であるアリール−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状であるヘテロアリール−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アルケニル部分が直鎖状もしくは分枝状であるヘテロアリール−（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基、アルキニル部分が直鎖状もしくは分枝状であるヘテロアリール−（Ｃ2〜Ｃ6）アルキニル基、（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル基、アルキル部分が直鎖状もしくは分枝状である（Ｃ3〜Ｃ8）シクロアルキル−（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または直鎖もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル基を表す）を表すか、
あるいはＲ3およびＲ4が、隣接する２個の炭素原子に結合されている場合、それらに結合する炭素原子と一緒に、５または６員であり、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい環を形成し、
・Ｒ5およびＲ6は、同一または異なっていてもよく、それぞれ前記定義のＲと同義でよく、
Ｄは、ベンゼン核（その場合は、Ｘが前記定義の基：
【００１７】
【化２５】
2005047919.tif 000004
【００１８】
を表すことができない）を表すか、
またはＤが、ピリジン、ピラジン、ピリミジンもしくはピリダジン核を表し、
・Ｂは、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ2〜Ｃ6）アルケニル基を表し、それらの基は、
◆式（II）：
【００１９】
【化２６】
2005047919.tif 000005
【００２０】
〔式中、
−Ｒ7は、基：
【００２１】
【化２７】
2005047919.tif 000006
【００２２】
（式中、Ｚは、酸素または硫黄原子を表し、ＲおよびＲ′は、同一または異なっていてもよく、前記定義のとおりである）を表し、
−Ｒ8は、アリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み直鎖状または分枝状であってもよいアリールアルキル基、ヘテロアリール基、アルキル部分が１〜６個の炭素原子を含み直鎖状または分枝状であってもよいヘテロアリールアルキル基、ＣＮ、テトラゾール、
【００２３】
【化２８】
2005047919.tif 000007
【００２４】
（式中、Ｚは、前記定義のとおりであり、ＲおよびＲ′は、同一または異なっていてもよく、前記定義のとおりである）を表す〕で示される基によって、
◆またはＣＮ、テトラゾール、基：
【００２５】
【化２９】
2005047919.tif 000008
【００２６】
（式中、Ｚは、前記定義のとおりであり、ＲおよびＲ′は、同一または異なっていてもよく、前記定義のとおりであり、ｎは、０、１、２、３、４、５または６を表し、Ｒ10およびＲ11は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、または直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基を表し、Ｒ10およびＲ11が、同時に水素原子を表すことができないと理解される）を表す基Ｒ9によって、置換されているか、
あるいはＢが、前記定義の式（II）で示される基、または基Ｒ9を表し、
＊オキシムＲ6−Ｃ（＝Ｎ−ＯＲ5）−が、ＺまたはＥ配置であることができ、
＊アリールが、フェニル、ナフチルまたはビフェニル基を意味し、それらの基が、部分的に水素化されていることが可能であり、
＊ヘテロアリールが、５〜１０員を含むいずれかの単環または二環式芳香族基を意味し、二環式ヘテロアリールの場合にはその環の１つが部分的に水素化されていてもよく、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、と理解され、
それによって定義されるアリールおよびヘテロアリール基は、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）ポリハロアルキル、直鎖状または分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ＮＲbＲc（式中、ＲbおよびＲcは、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、直鎖状もしくは分枝状（Ｃ1〜Ｃ6）アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を表す）、エステル、アミド、ニトロ、シアノおよびハロゲン原子から選択される１〜３個の基によって置換されていることが可能である｝で示される化合物、それらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩に関する。
【００２７】
薬学的に許容され得る酸としては、非限定的に、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸、シュウ酸などが挙げられる。
【００２８】
薬学的に許容され得る塩基としては、非限定的に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert-ブチルアミンなどが挙げられる。
【００２９】
本発明の好ましい化合物は、Ｒ1およびＲ2が、一緒にオキソ基を形成する式（Ｉ）で示される化合物である。
【００３０】
好ましくは、Ｒ3およびＲ4基は、水素原子である。
【００３１】
Ａは、好ましくは１つのＣＨ2が、ヘテロ原子、より特に酸素原子で置き換えられていてもよいアルキレン鎖を表す。
【００３２】
本発明は、より特にＡがエチレンオキシ基を表す式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００３３】
好ましい基Ｄは、ベンゼン核およびピリジン核、より特にベンゼン核である。
【００３４】
Ｘは、好ましくは酸素原子または硫黄原子、より特に硫黄原子を表す。
【００３５】
好ましいＲ5基は、水素原子およびアルキル基、例えばメチル基である。
【００３６】
Ｒ6は、有利には非置換、またはアルキル、アルコキシおよびハロゲン原子などの基で置換されたフェニル基を表す。
【００３７】
好ましいＢ基は、アルキルまたはアルケニル基、特に基：
【００３８】
【化３０】
2005047919.tif 000009
【００３９】
（式中、Ｒx、ＲyおよびＲzは、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素原子、またはアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルもしくはヘキシル基、ポリハロアルキル基、例えばトリフルオロメチルもしくはトリフルオロエチル基、またはフェニル基もしくはベンジル基を表す）で置換されたアルキル基である。
【００４０】
本発明は、より特に、Ｂが、基：
【００４１】
【化３１】
2005047919.tif 000010
【００４２】
（式中、ＲxおよびＲyは、前記定義のとおりである）で置換されたアルキルまたはアルケニル基を表す、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００４３】
Ｂが、有利には基：
【００４４】
【化３２】
2005047919.tif 000011
【００４５】
（式中、ｎおよびＲxは、前記定義のとおりである）も表す。
【００４６】
本発明は、非常に有利には、
Ｘが、硫黄原子を表し、
Ｒ1およびＲ2は、一緒にオキソ基を形成し、
Ａが、鎖
【００４７】
【化３３】
2005047919.tif 000012
【００４８】
を表し、
Ｒ3およびＲ4が、同時に水素原子を表し、
Ｒ5が、水素原子またはアルキル基を表し、
Ｒ6が、フェニル基または置換されたフェニル基、より特にハロゲン原子で置換されたフェニル基を表し、
Ｄが、ベンゼン核を表し、
Ｂが、基：
【００４９】
【化３４】
2005047919.tif 000013
【００５０】
（式中、ＲxおよびＲyは、前記定義のとおりである）を表す式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００５１】
より特に、本発明は、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル、
３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、
３−｛４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸、エナンチオマー１、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｅ）−メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸、エナンチオマー２、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸、エナンチオマー１、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸、エナンチオマー２、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｅ）（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸、
２−エトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸、
３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（３−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−エトキシプロパン酸メチル、
３−｛４−〔２−（６−〔（３−クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−エトキシプロパン酸メチル、
２−メトキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル、
３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（３−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−エトキシプロパン酸、
３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
３−｛４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
３−｛４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、エナンチオマー１、
３−｛４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、エナンチオマー２、
３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、
３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、エナンチオマー１、
３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、エナンチオマー２、
３−｛４−〔２−（６−〔（tert−ブトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−エトキシプロパン酸、
２−〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル、
２−〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−｛４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル、
２−〔（ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル、
３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−〔（フェノキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸メチル、
２−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−３−｛４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル、
２−〔（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ〕−３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）−メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル、
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニルアラニン、
Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニルアラニン、
２−アミノ−３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル、
２−アミノ−３−｛４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝プロパン酸メチル、
３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−（メチルアミノ）プロパン酸メチルである、式（Ｉ）で示される化合物に関する。
【００５２】
本発明の好ましい化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、および薬学的に許容され得る酸または塩基とのそれらの付加塩は、本発明の不可欠な部分を形成する。
【００５３】
本発明は、出発原料として、式（III）：
【００５４】
【化３５】
2005047919.tif 000014
【００５５】
（式中、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＸは、式（Ｉ）にて定義のとおりである）で示される化合物を用いて、式（IV）：
【００５６】
【化３６】
2005047919.tif 000015
【００５７】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）にて定義のとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）で示される化合物を塩基媒体中で縮合させ、式（Ｖ）：
【００５８】
【化３７】
2005047919.tif 000016
【００５９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ａ、Ｂ，ＤおよびＸは、式（Ｉ）にて定義のとおりである）で示される化合物を生成し、式Ｒ5Ｏ−ＮＨ2（式中、Ｒ5は、式（Ｉ）にて定義のとおりである）で示される化合物に作用にさせて、式（Ｉ）：
【００６０】
【化３８】
2005047919.tif 000017
【００６１】
で示される化合物を生成し、それを従来の分離技術によって精製してもよく、所望ならば薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に変換して、そして従来の分離技術によってその異性体に適宜分離することを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物の製造方法にも関する。
【００６２】
有利な変形例は、出発原料として、式（III）：
【００６３】
【化３９】
2005047919.tif 000018
【００６４】
（式中、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ6およびＸは、式（Ｉ）にて定義のとおりである）で示される化合物を用いて、式Ｒ5Ｏ−ＮＨ2（式中、Ｒ5は、式（Ｉ）にて定義のとおりである）で示される化合物を縮合させ、式（VI）：
【００６５】
【化４０】
2005047919.tif 000019
【００６６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ5、Ｒ6、ＤおよびＸは、式（Ｉ）にて定義のとおりである）で示される化合物を生成し、それを式（IV）：
【００６７】
【化４１】
2005047919.tif 000020
【００６８】
（式中、Ａ、Ｂ、Ｒ3およびＲ4は、式（Ｉ）にて定義のとおりであり、Ｈａｌは、ハロゲン原子を表す）で示される化合物と塩基媒体中で縮合させ、式（Ｉ）：
【００６９】
【化４２】
2005047919.tif 000021
【００７０】
で示される化合物を生成し、それを従来の分離技術によって精製してもよく、所望ならば薬学的に許容され得る酸または塩基との付加塩に変換して、そして従来の分離技術によってその異性体に適宜分離することを特徴とする式（Ｉ）で示される化合物の製造方法に関する。
【００７１】
式（III）で示される化合物は、市販されているか、または慣用的であるか、もしくは文献に記載された化学反応によって当業者が容易に入手することができる。
【００７２】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）で示される化合物の合成での中間体として、そして血糖降下剤または抗高脂血症剤として用いられる、式（Ｖ）：
【００７３】
【化４３】
2005047919.tif 000022
【００７４】
（式中、Ｒ6、Ｄ、Ｘ、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＢは、式（Ｉ）で示される化合物にて定義のとおりである）で示される化合物にも関する。
【００７５】
本発明の化合物は、非常に貴重な薬理学的特性を有する。
【００７６】
その化合物を、特に血糖レベルを低下させることにおいて優れた活性を示す。そのような特性の結果として、それらは、高血糖症、異脂肪血症の治療および／または予防、より
特に非インスリン依存性糖尿病、グルコース不耐性、Ｘ症候群に関連する障害（高血圧、肥満、インスリン抵抗性、動脈硬化、高脂血症など）、冠動脈疾患および他の心臓血管疾患（動脈性高血圧、心不全、静脈不全など）、腎臓障害（糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症をはじめとする）、網膜症、内皮細胞の活性化に関連する障害、乾癬、多嚢性卵巣症候群、痴呆、糖尿病の合併症および骨粗しょう症の処置において治療的に用いることができる。
【００７７】
それらは、痴呆における認知機能、糖尿病の合併症、腸の炎症性障害、筋緊張性ジストロフィー、膵臓炎、動脈硬化、黄色腫を改善するため、アルドースリダクターゼ阻害剤として用いることができる。
【００７８】
これらの化合物の活性は、Ｉ型糖尿病、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、インスリン抵抗性、糖尿病における異脂肪血症、高脂血症、高コレステロール血症、動脈性高血圧、心不全および心臓血管疾患をはじめとする他の疾患、特にアテローム性動脈硬化の治療および／または予防にも推奨される。
【００７９】
こうした化合物は、更に、食欲の調節、特に肥満、食欲不振、過食症および拒食症などの疾患に罹った対象において食事摂取量の調節の際に使用が適応となる。
【００８０】
したがって、こうした化合物を、高コレステロール血症、肥満の予防または治療において用いることができ、高脂血症、高血糖症、骨粗しょう症、グルコース不耐性、インスリン抵抗性、またはインスリン抵抗性を二次的な生理病理学的機序とする障害に対する有利な効果を備えている。
【００８１】
それらの化合物の使用は、総コレステロール、体重、レプチン抵抗性、血漿グルコース、トリグリセリド、ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、および血漿遊離脂肪酸を低下させることができる。その化合物は、ＨＭＧ  ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、フィブラート、ニコチン酸、コレスチラミン、コレスチポール、プロブコール、ＧＬＰ１、メトホルミン、ビグアナイドまたはグルコース再吸収阻害剤と併用することができ、一緒に、または異なる時に投与され、処置された患者において相乗的に作用することができる。
【００８２】
それらは、癌疾患、特に乳癌または結腸癌などのホルモン依存性癌における活性を更に呈し、そのような病理で示される血管形成プロセスへの阻害効果も有する。
【００８３】
本発明による医薬組成物としては、より特に、経口、非経口、経鼻、経皮、経腸、舌下、眼内または呼吸器投与に適したもの、特に錠剤および糖衣剤、舌下錠、サシェ（sachets）、パケット（paquet）、カプセル、グロッセ（glossettes）、ロゼンジ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル（dermal gels）、および内服アンプルまたは注射用アンプルが挙げられる。
【００８４】
有用な投与量は、患者の性別、年齢および体重、投与経路、治療適応およびいずれか関連の処置の性質に応じて変動し、１回以上の投与で２４時間あたり０．１ｍｇ〜１ｇの範囲内である。
【００８５】
以下の実施例は、本発明を例示するものであり、決して限定するものではない。
【００８６】
実施例１：２−エトキシ−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
【００８７】
ステップＡ：３−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−エトキシ−２−プロペン酸メチル
アルゴン下、０℃の氷冷水浴に入れた、新たに蒸留したテトラヒドロフラン１５０ｍｌに、水素化ナトリウム（０．０４７３モル）を、その後２−エトキシ−２−ジエチルホスホノ酢酸メチル（０．０３９４モル）を、０℃の温度に保持しながら添加した。１時間撹拌した後、０℃のアルゴン下で、新たに蒸留した最小量のテトラヒドロフランに溶解した４−（２−クロロエトキシ）ベンズアルデヒド（０．０３９４モル）を添加した。その溶液を、０℃で１時間撹拌した。その溶液を１６時間撹拌しながら周囲温度に戻した。テトラヒドロフランを蒸発させた。水１００ｍｌを添加し、その後ジクロロメタン１００ｍｌで２回抽出した。有機相を水で洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥させ、その後蒸発させた。油状生成物を、溶離混合物：石油エーテル／ジクロロメタン（１／１）を用いてシリカゲルのカラムで精製した。表記化合物を、油状物の形態で得た。
【００８８】
ステップＢ：３−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸メチル
テトラヒドロフラン１００ｍｌにステップＡで得られた化合物（０．０１７５モル）を、その後パラジウム担持炭素（０．２ｇ）を添加した。水素下、周囲温度で１日間撹拌した。パラジウム担持炭素を濾別し、その後、濾液を蒸発させた。油状生成物を、溶離混合物：石油エーテル／ジクロロメタン（１／１）を用いてシリカゲルのカラムで精製した。表記化合物を、油状物の形態で得た。
【００８９】
ステップＣ：３−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸メチル
ジメチルホルムアミド２０ｍｌに、炭酸カリウム（０．０１０４４モル）を、その後６−ベンゾイルベンゾチアゾリノン（０．００４５３モル）を添加した。１００℃で１時間加熱した。ステップＢで得られた化合物（０．００３４８モル）を添加し、１５０℃で１６時間加熱した。ジメチルホルムアミドを蒸発させた。残渣を水１５０ｍｌ中に取り、その後ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、その後蒸発させた。残渣をメタノールから再結晶化させて、固体形態の表記化合物を生成させた。
融点：１１８〜１１９℃
【００９０】
ステップＤ：２−エトキシ−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
メタノール３０ｍｌに、ステップＣで得られた化合物（０．００１９８モル）、Ｏ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．００５９４モル）およびピリジン（０．００５９４モル）を添加した。３時間加熱還流した。蒸発乾固した。塩酸（１Ｎ）１００ｍｌを添加し、その後、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、その後蒸発させて、表記化合物を得た。
【００９１】
実施例１ａ：２−エトキシ−３−{４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
実施例１のステップＤで得られた化合物を、ジエチルエーテルに取り、表記化合物を選択的に沈殿させ濾別して、（Ｅ）異性体を得た。
融点：１２２〜１２３℃
【００９２】
実施例１ｂ：２−エトキシ−３−{４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
実施例１ａで得られた濾液を蒸発させ、得られた残渣を再結晶化させて、表記化合物を得た。
【００９３】
実施例２：２−エトキシ−３−{４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
【００９４】
ステップＡ：３−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸メチル
ジメチルホルムアミド２０ｍｌに、炭酸カリウム（０．０１０４４モル）を、その後６−ベンゾイルベンゾチアゾリノン（０．００４５３モル）を添加した。１００℃で１時間加熱した。実施例１のステップＢで得られた化合物（０．００３４８モル）を添加し、１５０℃で１６時間加熱した。ジメチルホルムアミドを蒸発させた。残渣を水５０ｍｌ中に取り、その後ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、その後蒸発させた。残渣をメタノールから再結晶化させて、固体形態の表記化合物を得た。
融点：１１８〜１１９℃
【００９５】
ステップＢ：２−エトキシ−３−{４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
メタノール３０ｍｌに、ステップＡで得られた化合物（０．００１９８モル）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（０．００５９４モル）およびピリジン（０．００５９４モル）を添加した。３時間加熱還流した。蒸発乾固した。塩酸（１Ｎ）１００ｍｌを添加し、その後、ジクロロメタン５０ｍｌで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥させ、その後蒸発させた。（Ｅ）化合物を、ジエチルエーテルを用いて沈殿させた。その後、濾液を蒸発させて、表記の（Ｚ）化合物を生成させ、メタノールから再結晶化させた。
融点：１１４〜１１５℃
【００９６】
実施例３：３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル
【００９７】
ステップＡ：３−〔４−（２−（クロロエトキシ）フェニル〕−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−２−プロペン酸メチル
手順は、実施例１のステップＡと同様であったが、２−エトキシ−２−ジエチルホスホノ酢酸エステルを２−（２，２，２−トリフルオロメトキシ）−２−ジエチルホスホノ酢酸エステルに置き換えて行った。
白色固体
融点：５０〜５１℃
【００９８】
ステップＢ：３−〔４−（２−（クロロエトキシ）フェニル〕−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＢと同様であった。
油状物
【００９９】
ステップＣ：３−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル
手順は、ステップＢで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＣと同様であった。
固体
融点：４６〜４７℃
【０１００】
ステップＤ：３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル
手順は、ステップＣで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様で、ヒドロキシルアミンをＯ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えて行った。
固体
融点：６７〜６８℃
【０１０１】
実施例４：３−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル
手順は、実施例３のステップＣで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であった。
固体
融点：５５〜５６℃
【０１０２】
実施例５：２−エトキシ−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸
メタノール／水混合物中のＫＯＨを用いて、実施例１で得られた化合物を加水分解することによって、表記化合物を得た。
【０１０３】
実施例５ａ：２−エトキシ−３−{４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸
メタノール／水混合物中のＫＯＨを用いて、実施例１ａで得られた化合物を加水分解することによって、表記化合物を得た。
固体
融点：１５１〜１５２℃
【０１０４】
実施例５ａで得られた化合物から出発し、ｎ−ヘプタン／イソプロパノール／トリフルオロ酢酸混合物（７５０／２５０／１）を用いたCHIRALPAK ADでのキラル分離と２８０ｎｍでの検出によって、実施例５ａ（１）および５ａ（２）を得た。
【０１０５】
実施例５ａ（１）：２−エトキシ−３−{４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸、エナンチオマー１
光学純度が９９％を超える表記化合物を得た。
【０１０６】
実施例５ａ（２）：２−エトキシ−３−{４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸、エナンチオマー２
光学純度が９８．６％を超える表記化合物を得た。
【０１０７】
実施例５ｂ：２−エトキシ−３−{４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸
メタノール／水混合物中のＫＯＨを用いて実施例１ｂで得られた化合物を加水分解することによって、表記化合物を得た。
【０１０８】
実施例５ｂで得られた化合物から出発し、キラルクロマトグラフィー分離によって、実施例５ｂ（１）および５ｂ（２）を得た。
【０１０９】
実施例５ｂ（１）：２−エトキシ−３−{４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸、エナンチオマー１
【０１１０】
実施例５ｂ（２）：２−エトキシ−３−{４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸、エナンチオマー２
【０１１１】
実施例６：２−エトキシ−３−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸
手順は、実施例２で得られた（Ｚ，Ｅ）混合物から出発し、実施例５と同様であった。
融点：８４〜８５℃
【０１１２】
実施例６ａ：２−エトキシ−３−{４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸
手順は、実施例２で得られた（Ｅ）化合物から出発し、実施例５と同様であった。
【０１１３】
実施例６ｂ：２−エトキシ−３−{４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸
手順は、実施例２で得られた（Ｚ）化合物から出発し、実施例５と同様であった。
【０１１４】
実施例７：３−{４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（３−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸メチル
【０１１５】
ステップＡ：３−{４−〔２−（６−（３−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸メチル
手順は、実施例１のステップＣと同様であったが、６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンを６−（３−クロロ）ベンゾイルベンゾチアゾリノンに置き換えて行った。
融点：１００〜１０１℃
【０１１６】
ステップＢ：３−{４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（３−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であったが、ヒドロキシルアミンをＯ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えて行った。
固体
融点：１１３〜１１４℃
【０１１７】
実施例８：３−{４−〔２−（６−〔（３−クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸メチル
手順は、実施例７のステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であった。２種の（Ｚ）および（Ｅ）化合物は、分離しなかった。
固体
融点：１４６〜１４７℃
【０１１８】
実施例９：２−メトキシ−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
手順は、実施例１と同様であったが、２−エトキシ−２−ジエチルホスホノ酢酸エステルを２−メトキシ−２−ジエチルホスホノ酢酸エステルに置き換えて行った。
融点：１４２〜１４４℃
【０１１９】
実施例１０：２−〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
【０１２０】
ステップＡ：２-〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル
２−アミノ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸メチル２５ｇ（１２８ミリモル）を、メタノール１１０ｍｌに溶解した。温度を０℃に降下させて、トリエチルアミン５３．４ｍｌと、その後にジ−tert−ブチルジカルボネート３０．７３ｇを連続して添加した。混合物を放置して周囲温度に戻し、反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル  ７／３）で精製して、白色固体の形態の表記化合物を得た。
融点：１０６〜１０８℃
【０１２１】
ステップＢ：２-〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕プロパン酸メチル
ステップＡで得られた化合物５ｇ（１６．９４ミリモル）をアセトン１００ｍｌに溶解して、炭酸カリウム７．０２ｇを添加した。混合物の溶媒を加熱還流して、１時間撹拌し、その後、１−ブロモ−２−クロロエタン２４．２９ｇを添加して、反応混合物を１２日間撹拌しながら還流した。混合物を濾過して、濾液を蒸発させた。得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ  ８／２）で精製して、白色固体の形態の表記化合物を得た。
融点：５２〜５４℃
【０１２２】
ステップＣ：３−{４−〔２-（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸メチル
６−ベンゾイルチアゾリノン３．６ｇを、ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解し、その後、炭酸カリウム４．８７ｇを添加して、１時間の間、温度を８０℃にした。その後、ステップＢで得られた化合物６．０５ｇを添加して、反応混合物を１００℃で一晩撹拌した。混合物を濾過して、溶媒を蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに取り、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。混合した有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて濃縮した。２度目の残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ  ６／４）で精製した。表記化合物を、黄色固体の形態で得た。
融点：７６〜７９℃
【０１２３】
ステップＤ：２−〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
手順は、ステップＣで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であったが、ヒドロキシルアミンをＯ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えて行った。
【０１２４】
実施例１１：２−〔（tert−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
手順は、実施例１０のステップＣで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であった。２種の（Ｚ）および（Ｅ）化合物は、分離しなかった。
融点：８０〜８２℃
【０１２５】
実施例１２：２−〔（ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
【０１２６】
ステップＡ：２-アミノ−３−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸トリフルオロ酢酸メチル
実施例１０のステップＣで得られた化合物４ｇを、ジクロロメタン２００ｍｌに溶解して、温度を０℃に降下させた。その後、トリフルオロ酢酸１２．４７ｍｌを添加して、反応混合物を周囲温度で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、混合物を水に取り、ｐＨを７〜８に調整した。水層をジクロロメタンで抽出し、その後、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）および蒸発させた。残渣をジエチルエーテル中で摩砕して吸引濾過し、白色固体の形態の表記化合物を生成させた。
融点：１３０〜１３２℃
【０１２７】
ステップＢ：３−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−〔（ブトキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸メチル
ステップＡで得られた化合物７００ｍｇを酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、その後、トリエチルアミン０．４９４ｍｌを添加して、温度を０℃に降下させた。クロロギ酸ブチル０．２２９ｍｌを添加し、混合物を放置して周囲温度に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ  ７／３）で精製した。表記化合物を、白色固体の形態で得た。
融点：７４〜７６℃
【０１２８】
ステップＣ：２−〔（ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
手順は、ステップＢで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であったが、ヒドロキシルアミンをＯ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えて行った。
【０１２９】
実施例１３：３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−〔（フェノキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸メチル
【０１３０】
ステップＡ：３−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル｝−２−〔（フェノキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸メチル
実施例１２のステップＡで得られた化合物１．５ｇを、酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、その後、トリエチルアミン１．０６ｍｌを添加して、温度を０℃に降下させた。その後クロロギ酸フェニル０．６３７ｍｌを添加し、混合物を放置して周囲温度に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ  ６／４）で精製した。表記化合物を、白色固体の形態で得た。
融点：７４〜７６℃
【０１３１】
ステップＢ：３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−〔（フェノキシカルボニル）アミノ〕プロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であったが、ヒドロキシルアミンをＯ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えて行った。
【０１３２】
実施例１４：２−{〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ}−３−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
【０１３３】
ステップＡ：３−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−{〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ}プロパン酸メチル
実施例１２のステップＡで得られた化合物１．５ｇを、酢酸エチル２０ｍｌに溶解し、その後、トリエチルアミン１．０６ｍｌを添加して、温度を０℃に降下させた。クロロギ酸ベンジル０．７２５ｍｌを添加して、混合物を放置して周囲温度に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ  ６／４）で精製した。表記化合物を、白色固体の形態で得た。
融点：６４〜６８℃
【０１３４】
ステップＢ：２−{〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ}−３−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であった。
【０１３５】
実施例１５：２−（アセチルアミノ）−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
【０１３６】
ステップＡ：２−（アセチルアミノ）−３−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
実施例１２のステップＡで得られた化合物５００ｍｇを、酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、その後、トリエチルアミン０．３５３ｍｌを添加して、温度を０℃に降下させた。塩化アセチル０．１２１ｍｌを添加して、混合物を放置して周囲温度に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をトルエン／イソプロパノール（９５／５）混合物から再結晶化させた。表記化合物を、白色固体の形態で得た。
融点：１４２〜１４４℃
【０１３７】
ステップＢ：２−（アセチルアミノ）−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であったが、ヒドロキシルアミンをＯ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えて行った。
【０１３８】
実施例１６：２−（ブチリルアミノ）−３−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
【０１３９】
ステップＡ：３−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−（ブチリルアミノ）プロパン酸メチル
実施例１２のステップＡで得られた化合物５００ｍｇを、酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、その後、トリエチルアミン０．３５３ｍｌを添加して、温度を０℃に降下させた。塩化ブチリル０．１７７ｍｌを添加し、混合物を放置して周囲温度に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ  ６／４）で精製した。表記化合物を、白色固体の形態で得た。
融点：６７〜６９℃
【０１４０】
ステップＢ：２−（ブチリルアミノ）−３−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であった。
【０１４１】
実施例１７：２−（ベンゾイルアミノ）−３−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
【０１４２】
ステップＡ：２−（ベンソイルアミノ）−３−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
実施例１２のステップＡで得られた化合物５００ｍｇを、酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、その後、トリエチルアミン０．３５３ｍｌを添加して、温度を０℃に降下させた。塩化ベンゾイル０．１９７ｍｌを添加し、混合物を放置して周囲温度に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ  ７／３）で精製した。表記化合物を、白色固体の形態で得た。
融点：１２４〜１２６℃
【０１４３】
ステップＢ：２−（ベンゾイルアミノ）−３−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であった。
【０１４４】
実施例１８：３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−〔（フェニルアセチル）アミノ〕プロパン酸メチル
【０１４５】
ステップＡ：３−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−〔（フェニルアセチル）アミノ〕プロパン酸メチル
実施例１２のステップＡで得られた化合物５００ｍｇを、酢酸エチル１０ｍｌに溶解し、その後、トリエチルアミン０．３５３ｍｌを添加して、温度を０℃に降下させた。塩化フェニルアセチル０．２２６ｍｌを添加し、混合物を放置して周囲温度に戻し、一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（溶離液：石油エーテル／ＡｃＯＥｔ  ８／２）で精製した。表記化合物を、白色固体の形態で得た。
融点：１２２〜１２４℃
【０１４６】
ステップＢ：３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−〔（フェニルアセチル）アミノ〕プロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であったが、ヒドロキシルアミンをＯ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えて行った。
【０１４７】
実施例１９：２−アミノ−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
実施例１０で得られた化合物（１当量）を、無水ＤＣＭ  ２５０ｍｌに溶解して、ＴＦＡ（２０当量）を加えた。５時間撹拌して、蒸発させた。水中に取り、１０％Ｋ2ＣＯ3を用いてアルカリ性にした。酢酸エチルで抽出した。水で有機相を洗浄して、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濾過および濃縮した。最小量のメタノール中に取り、混合物にＨＣｌガスを３０分間バブリングした。蒸発乾固させて、ジイソプロピルエーテルに取り出した。沈殿を濾別して、ジエチルエーテルから再結晶化させた。
融点：１１２〜１１４℃
【０１４８】
実施例２０：２−アミノ−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
手順は、実施例１１で得られた化合物から出発し、実施例１９と同様であった。
融点：１１９〜１２２℃
【０１４９】
実施例２１：２−〔（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ〕−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
【０１５０】
ステップＡ：３−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−〔（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ〕プロパン酸メチル
実施例１０のステップＣで得られた化合物（１当量）およびＣＨ3Ｉ（２当量）を、無水ＤＭＦ５５ｍｌに溶解して、０℃の氷浴に入れた。ＮａＨ（１．５当量）を少量ずつ添加した。放置して周囲温度に戻した。加水分解して１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、濾過した。得られた粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離液：ジエチルエーテル／トルエン  ２／８）で精製した。
油状物
【０１５１】
ステップＢ：２−〔（tert−ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ〕−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であったが、ヒドロキシルアミンをＯ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えて行った。
【０１５２】
実施例２２：３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−（メチルアミノ）プロパン酸メチル
手順は、実施例２１で得られた化合物から出発し、実施例１９と同様であった。
【０１５３】
実施例２３：２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
【０１５４】
第１の方法：
【０１５５】
ステップＡ：６−ベンゾイル−３−（２−{４−〔（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル〕フェノキシ}エチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
手順は、６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンおよび３−〔４−（２−クロロエトキシ）ベンジル〕−１−ベンゾフラン−２（３Ｈ）オンから出発し、実施例１のステップＣと同様であった。
【０１５６】
ステップＢ：６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−３−（２−{４−〔（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）メチル〕フェノキシ}エチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であったが、ヒドロキシルアミンをＯ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えて行った。
【０１５７】
ステップＣ：２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
メタノール５０ｍｌおよび濃硫酸０．１ｍｌ中の、ステップＢで得られた化合物１．５ｇを、２時間加熱還流した。その後、溶媒を蒸発させて、残渣を加水分解し、得られた沈殿をシリカゲルでクロマトグラフィー（溶離液：ＡｃＯＥｔ／トルエン  ５：９５）にかけた。
融点：８０〜８２℃
【０１５８】
第２の方法
【０１５９】
ステップＡ：３−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチル
手順は、６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンおよび３−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−（２−ヒドロキシフェニル）プロパン酸メチルから出発し、実施例１のステップＣと同様であった。
融点：１１９〜１２１℃
【０１６０】
ステップＢ：２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
融点：８０〜８２℃
【０１６１】
実施例２４：２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸
ＮａＯＨ／ジオキサン混合物を用いて、実施例２３で得られた化合物を加水分解した後、表記化合物を得た。
【０１６２】
実施例２５：２−ベンジル−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
【０１６３】
ステップＡ：２−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル}−３−フェニルプロパン酸メチル
手順は、実施例１のステップＣと同様であったが、〔（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸メチルを、２−ベンジル−３−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕プロパン酸メチルに置き換えて行った。ベージュ色固体の形態で、表記化合物を得た。
融点：６５〜６７℃
【０１６４】
ステップＢ：２−ベンジル−３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であったが、ヒドロキシルアミンをＯ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えて行った。
【０１６５】
実施例２６：２−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル}−４−フェニルブタン酸メチル
【０１６６】
ステップＡ：２−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル}−４−フェニルブタン酸メチル
手順は、実施例１のステップＣと同様であったが、〔（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸エステルを、２−〔４−（２−クロロエトキシ）ベンジル〕−４−フェニルブタン酸メチルに置き換えて行った。
白色固体
融点：５１〜５４℃
【０１６７】
ステップＢ：２−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル}−４−フェニルブタン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であったが、ヒドロキシルアミンをＯ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えて行った。２種の（Ｚ）および（Ｅ）化合物は、分離しなかった。
白色固体
融点：８０〜８３℃
【０１６８】
実施例２７：２−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル}−４−フェニルブタン酸メチル
手順は、実施例２６のステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であった。２種の（Ｚ）および（Ｅ）化合物は、分離しなかった。
ベージュ色固体
融点：５８〜６０℃
【０１６９】
実施例２８：２−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル}−５−フェニルペンタン酸メチル
【０１７０】
ステップＡ：２−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル}−５−フェニルペンタン酸メチル
手順は、実施例１のステップＣと同様であったが、３−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸メチルを、２−〔４−（２−クロロエトキシ）ベンジル〕−５−フェニルペンタン酸メチルに置き換えて行った。
ベージュ色固体
融点：５５〜５７℃
【０１７１】
ステップＢ：２−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕ベンジル}−５−フェニルペンタン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であった。
【０１７２】
実施例２９：Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニルアラニン
実施例１１で得られた化合物を塩基媒体中で加水分解することによって、表記化合物を得た。
融点：２５０℃の後に分解
【０１７３】
実施例３０：Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）−４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニルアラニン
実施例１０で得られた化合物を塩基媒体中で加水分解することによって、表記化合物を得た。
【０１７４】
実施例３１：２−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
【０１７５】
ステップＡ：２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル
ＤＭＦ２０ｍｌ中のＫ2ＣＯ3の存在下、８０℃で２時間加熱した６−ベンゾイル−ベンゾチアゾリノン（６．７ミリモル）の溶液に、２−〔４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸エチルを添加した。反応混合物を１２０℃で５日間加熱し、冷却して、水１００ｍｌを用いて加水分解し、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてアルカリ性にした。得られた沈殿を濾別し、その後シクロへキサンから再結晶化させて、白色粉末の形態の表記化合物を得た。
融点：１２０〜１２１℃
【０１７６】
ステップＢ：２−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
ピリジン１５ｍｌ中の、ステップＡで得られた化合物（５００ｍｇ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１６５ｍｇ）の溶液を、３時間加熱還流した。氷冷水１００ｍｌを用いて反応混合物を加水分解し、６Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化し、その後、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で蒸発乾固した。その後、残渣をシリカゲル、溶離液ＡｃＯＥｔ／ＰＥ  ２／８で精製して、白色油状物（ロウ状物）の形態の表記化合物を生成させた。
【０１７７】
実施例３２：２−｛４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
ピリジン１０ｍｌ中の、実施例３１のステップＡで得られた化合物（５００ｍｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１３７ｍｇ）の溶液を、３時間加熱還流した。氷冷水１００ｍｌを用いて反応混合物を加水分解し、６Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化した。その後、得られた沈殿を濾別して水、その後石油エーテルで洗浄し、シリカゲル（溶離液ＡｃＯＥｔ／ＰＥ  ２／８）で精製して、白色粉末の形態の表記化合物を得た。
融点：６０〜６２℃
【０１７８】
実施例３３：２−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
９５°エタノール５ｍｌ中の、実施例３１のステップＢで得られた化合物（０．８ｇ）の溶液に、９５°エタノール１ｍｌ中に溶解した水酸化カリウム（１００ｍｇ）を添加した。反応混合物を一晩、加熱還流した。周囲温度に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌを用いて溶液を酸性化した。その後、得られた沈殿を濾過し、逆相ＲＰ１８、溶離液ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ  ６／４で精製して、白色粉末の形態の表記化合物を得た。
融点：１７０℃の後に分解
【０１７９】
実施例３４：２−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
９５°エタノール５ｍｌ中の、実施例３２で得られた化合物（０．５ｇ）の溶液に、９５°エタノール１ｍｌ中に溶解した水酸化カリウム（１０７ｍｇ）を添加した。反応混合物を一晩、加熱還流した。周囲温度に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌを用いて溶液を酸性化した。その後、得られた沈殿を濾過し、逆相ＲＰ１８、溶離液ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ  ６／４で精製して、白色粉末の形態の表記化合物を生成させた。
融点：１７０℃の後に分解
【０１８０】
実施例３５：２−｛４−〔２−（６−〔（３−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
【０１８１】
ステップＡ：２−｛４−〔２−（６−（３−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル
ＤＭＦ２０ｍｌ中のＫ2ＣＯ3（１．７２ｇ）の存在下、８０℃で２時間加熱した、６−（３′−クロロベンゾイル）−ベンゾチアゾリノン（１．８ｇ）の溶液に、２−〔４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸エチル（１．９６ｇ）を添加した。反応混合物を１２０℃で５日間加熱し、冷却して、水１００ｍｌを用いて加水分解し、１Ｎ  ＮａＯＨを用いてアルカリ性にした。得られた沈殿を濾別し、その後シクロへキサンから再結晶化させて、白色粉末の形態の表記化合物を得た。
融点：１２５〜１２６℃
【０１８２】
ステップＢ：２−｛４−〔２−（６−〔（３−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸エチル
ピリジン１５ｍｌ中の、ステップＡで得られた化合物（１．００ｇ）およびＯ−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３０９ｍｇ）の溶液を、３時間加熱還流した。氷冷水１００ｍｌを用いて反応混合物を加水分解し、６Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化した。得られた沈殿を濾別して、水で洗浄し、その後、冷凍庫で冷却することによって石油エーテルから再結晶化させて、白色粉末の形態の表記化合物を得た。
融点：９３〜９８℃
【０１８３】
実施例３６：２−{４−〔２−（６−〔（３−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
９５°エタノール５ｍｌ中の、実施例３５で得られた化合物（０．４ｇ）の溶液に、９５°エタノール１ｍｌ中に溶解した水酸化カリウム（４０ｍｇ）を添加した。反応混合物を一晩、加熱還流した。周囲温度に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌを用いて溶液を酸性化した。その後、得られた沈殿を濾別し、逆相ＲＰ１８、溶離液ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ  ６／４で精製して、白色粉末の形態の表記化合物を得た。
融点：２３０℃から分解開始
【０１８４】
実施例３７：２−{４−〔２−（６−〔（３−クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
ピリジン１０ｍｌ中の、実施例３５のステップＡで得られた化合物（１．３０ｇ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３３５ｍｇ）の溶液を、３時間加熱還流した。氷冷水１００ｍｌを用いて反応混合物を加水分解し、６Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性化した。その後、得られた沈殿を濾過し、水、その後石油エーテルで洗浄して、逆相ＲＰ１８、溶離液ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ  ６／４で精製して、白色粉末の形態の表記化合物を得た。
【０１８５】
実施例３８：２−{４−〔２−（６−〔（３−クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
９５°エタノール５ｍｌ中の、実施例３７で得られた化合物（０．６ｇ）の溶液に、９５°エタノール１ｍｌ中に溶解した水酸化カリウム（９０ｍｇ）を添加した。反応混合物を一晩、加熱還流した。周囲温度に冷却した後、１Ｎ  ＨＣｌを用いて溶液を酸性化した。その後、得られた沈殿を濾過し、逆相ＲＰ１８、溶離液ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ  ６／４で精製して、白色粉末の形態の表記化合物を得た。
融点：１７０℃から分解開始
【０１８６】
実施例３９：５−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２，２−ジメチルペンタン酸エチル
【０１８７】
ステップＡ：５−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２，２−ジメチルペンタン酸エチル
ＤＭＦ１０ｍｌ中のＫ2ＣＯ3（１．０８ｇ）の存在下、８０℃で２時間加熱した６−ベンゾイル−ベンゾチアゾリノン（１ｇ）の溶液に、５−〔４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ〕−２，２−ジメチルペンタン酸エチル（１．４１ｇ）を添加した、反応混合物を１２０℃で５日間加熱し、その後、水１００ｍｌを用いて加水分解した。溶液を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、その後減圧下で蒸発乾固させた。残渣をシリカゲル、溶離液ＡｃＯＥｔ／ＰＥ  ２／８で精製し、白色粉末の形態の表記化合物を得た。
融点：８２〜８４℃
【０１８８】
ステップＢ：５−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２，２−ジメチルペンタン酸エチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３７と同様であった。
融点：６６〜６８℃
【０１８９】
実施例４０：{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}アセトニトリル
【０１９０】
ステップＡ：{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}アセトニトリル
手順は、実施例１のステップＣと同様であったが、３−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸メチルを、〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕アセトニトリルに置き換えて行った。
白色固体
融点：１６０〜１６２℃
【０１９１】
ステップＢ：{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}アセトニトリル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３７と同様であった。
【０１９２】
実施例４１：３−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパンニトリル
【０１９３】
ステップＡ：３−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパンニトリル
手順は、実施例１のステップＣと同様であったが、３−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸メチルを、３−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕プロパンニトリルに置き換えて行った。
白色固体
融点：１０６〜１０８℃
【０１９４】
ステップＢ：３−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパンニトリル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３７と同様であった。
【０１９５】
実施例４２：６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−３−{２−〔４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フェノキシ〕エチル}−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
【０１９６】
ステップＡ：６−ベンゾイル−３−{２−〔４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フェノキシ〕エチル}−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
手順は、実施例１のステップＣと同様であったが、３−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸メチルを、５−〔４−（２−クロロエトキシ）ベンジル〕−１Ｈ−テトラゾールに置き換えて行った。
白色固体
融点：１４０〜１４２℃
【０１９７】
ステップＢ：６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−３−{２−〔４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）フェノキシ〕エチル}−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３７と同様であった。
【０１９８】
実施例４３：６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−３−（２−{４−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル〕フェノキシ}エチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
【０１９９】
ステップＡ：６−ベンゾイル−３−（２−{４−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル）フェノキシ}エチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
手順は、実施例１のステップＣと同様であったが、３−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸メチルを、５−{２−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕エチル}−１Ｈ−テトラゾールに置き換えて行った。
白色固体
融点：１２０〜１２４℃
【０２００】
ステップＢ：６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−３−（２−{４−〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル〕フェノキシ}エチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３７と同様であった。
【０２０１】
実施例４４：２−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}エチルカルバミン酸tert−ブチル
【０２０２】
ステップＡ：２−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}エチルカルバミン酸tert−ブチル
手順は、実施例１のステップＣと同様であったが、３−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸メチルを、２−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕エチルカルバミン酸tert−ブチルに置き換えて行った。
白色固体
融点：１１４〜１１６℃
【０２０３】
ステップＢ：２−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}エチルカルバミン酸tert−ブチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３７と同様であった。
【０２０４】
実施例４５：Ｎ−（２−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}エチル）アセトアミド
【０２０５】
ステップＡ：Ｎ−（２−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}エチル）アセトアミド
手順は、実施例１のステップＣと同様であったが、３−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸メチルを、Ｎ−｛２−〔４−（２−クロロエトキシ）フェニル〕エチル｝アセトアミドに置き換えて行った。
白色固体
融点：１０８〜１１０℃
【０２０６】
ステップＢ：Ｎ−（２−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}エチル）アセトアミド
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３７と同様であった。
【０２０７】
実施例４６：２−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}プロパン酸エチル
【０２０８】
ステップＡ：２−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}プロパン酸エチル
手順は、実施例１のステップＣと同様であったが、〔（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸メチルを、２−〔４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ〕プロパン酸エチルに置き換えて行った。
白色固体
融点：１００〜１０１℃
【０２０９】
ステップＢ：２−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}プロパン酸エチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であったが、ヒドロキシルアミンをＯ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えて行った。
【０２１０】
実施例４７：２−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}ブタン酸エチル
【０２１１】
ステップＡ：２−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}ブタン酸エチル
手順は、実施例１のステップＣと同様であったが、〔（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸メチルを、２−〔４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ〕ブタン酸エチルに置き換えて行った。
白色固体
融点：１１３〜１１４℃
【０２１２】
ステップＢ：２−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}ブタン酸エチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であったが、ヒドロキシルアミンをＯ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えて行った。
【０２１３】
実施例４８：２−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}プロパン酸
【０２１４】
ステップＡ：２−{４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}プロパン酸
手順は、実施例４６のステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった
白色固体
融点：１５９〜１６０℃
【０２１５】
ステップＢ：２−{４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}プロパン酸
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であった。
【０２１６】
実施例４９：２−{４−〔２−（６−〔Ｎ−メトキシエタンイミドイル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
【０２１７】
ステップＡ：２−{４−〔２−（６−アセチル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
手順は、実施例１のステップＣと同様であったが、〔（２−クロロエトキシ）フェニル〕−２−エトキシプロパン酸メチルを２−〔４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸エチルに置き換え、６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンを６−アセチルベンゾチアゾリノンに置き換えて行った。
白色固体
融点：１１２〜１１３℃
【０２１８】
ステップＢ：２−{４−〔２−（６−〔Ｎ−メトキシエタンイミドイル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であったが、ヒドロキシルアミンをＯ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えて行った。２種の（Ｚ）および（Ｅ）化合物は、分離しなかった。
無色油状物
【０２１９】
実施例５０：２−{４−〔２−（６−〔Ｎ−メトキシエタンイミドイル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
【０２２０】
第１の方法：
手順は、実施例４９から得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
白色固体
融点：１４５〜１４８℃
【０２２１】
第２の方法：
【０２２２】
ステップＡ：２−{４−〔２−（６−アセチル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
手順は、実施例４９のステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：１７５．５〜１７７．５℃
【０２２３】
ステップＢ：２−{４−〔２−（６−〔Ｎ−メトキシエタンイミドイル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
【０２２４】
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
白色固体
融点：１４５〜１４８℃
【０２２５】
実施例５１：２−{４−〔２−（６−〔Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
手順は、実施例４９のステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であった。
【０２２６】
実施例５２：２−{４−〔２−（６−〔Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
手順は、実施例５１で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
白色固体
融点：１８５〜１８７℃
【０２２７】
実施例５３：３−{４−〔２−（６−〔シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸メチル
【０２２８】
ステップＡ：３−{４−〔２−（６−（シクロプロピルカルボニル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸メチル
手順は、実施例１のステップＣと同様であったが、６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンを６−（シクロプロピルカルボニル）ベンゾチアゾリノンに置き換えて行った。
融点：９７〜９８℃
【０２２９】
ステップＢ：３−{４−〔２−（６−〔シクロプロピル（ヒドロキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であった。
【０２３０】
実施例５４：３−{４−〔２−（６−〔３−クロロフェニル（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸メチル
【０２３１】
ステップＡ：３−{４−〔２−（６−（３−クロロベンゾイル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸メチル
手順は、実施例１のステップＣと同様であったが、６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンを６−（３−クロロベンゾイル）ベンゾチアゾリノンに置き換えて行った。
【０２３２】
ステップＢ：３−{４−〔２−（６−〔３−クロロフェニル（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であったが、ヒドロキシルアミンをＯ−メチルヒドロキシルアミンに置き換えて行った。
【０２３３】
実施例５５：３−{４−〔２−（６−〔（３−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸
手順は、実施例５３で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：９６〜９８℃
【０２３４】
実施例５６：３−{４−〔２−（６−〔（３−クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸メチル
手順は、実施例５４と同様であったが、ステージＢでＯ−メチルヒドロキシルアミンをヒドロキシルアミンに置き換えて行った。
【０２３５】
実施例５７：３−{４−〔２−（６−〔（tert−ブトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸メチル
手順は、実施例１のステップＣで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であったが、ヒドロキシルアミンをＯ−（tert−ブチル）ヒドロキシルアミンに置き換えて行った。
【０２３６】
実施例５８：３−{４−〔２−（６−〔（tert−ブトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸
手順は、実施例５７で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：８０〜８１℃
【０２３７】
実施例５９：３−{４−〔２−（６−〔〔（ベンジルオキシ）イミノ〕（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸メチル
手順は、実施例１のステップＣで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であったが、ヒドロキシルアミンをＯ−ベンジルヒドロキシルアミンに置き換えて行った。
【０２３８】
実施例６０：３−{４−〔２−（６−〔〔（ベンジルオキシ）イミノ〕（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸
手順は、実施例５９で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：１０５〜１０６℃
【０２３９】
実施例６１：３−{４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（３−クロロフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸
手順は、実施例７で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：９６〜９８℃
【０２４０】
実施例６２：３−{４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
手順は、実施例３で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：５６〜５７℃
【０２４１】
実施例６２ａ：３−{４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
【０２４２】
実施例６２で得られた化合物を、ジエチルエーテルに取り出した。表記化合物を、選択的に沈殿させて濾別した。
【０２４３】
実施例６２ａで得られた化合物から出発し、メタノール／水／トリフルオロ酢酸（１０００／５／１）混合物を用いたCHIRALPAK ADでのキラル分離と２８５ｎｍでの検出によって、実施例６２ａ（１）および６２ａ（２）を得た。
【０２４４】
実施例６２ａ（１）：３−{４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、エナンチオマー１
光学純度が９９％を超える表記化合物を得た。
【０２４５】
実施例６２ａ（２）：３−{４−〔２−（６−〔（Ｅ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、エナンチオマー２
光学純度が９８％以上の表記化合物を得た。
【０２４６】
実施例６２ｂ：３−{４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸
実施例６２で得られた化合物を、ジエチルエーテルに取り出した。濾液を回収し蒸発させて、表記化合物を得た。
【０２４７】
実施例６２ｂで得られた化合物から出発し、キラルカラムでの分離によって、実施例６２ｂ（１）および６２ｂ（２）を得た。
【０２４８】
実施例６２ｂ（１）：３−{４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、エナンチオマー１
【０２４９】
実施例６２ｂ（２）：３−{４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸、エナンチオマー２
【０２５０】
実施例６３：２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
【０２５１】
ステップＡ：３−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−イソプロポキシプロパン酸メチル
手順は、実施例１のステップＡ、ＢおよびＣと同様であったが、ステップＡの２−エトキシ−２−ジエチルホスホノ酢酸メチルを、２−イソプロポキシ−２−ジエチルホスホノ酢酸メチルに置き換えて行った。
【０２５２】
ステップＢ：２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
【０２５３】
実施例６４：２−イソプロポキシ−３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}プロパン酸
手順は、実施例６３で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：７２〜７４℃
【０２５４】
実施例６５：３−｛４−〔２−（６−〔（３−ブロモフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸エチル
【０２５５】
ステップＡ：３−｛４−〔２−（６−（３−ブロモベンゾイル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸エチル
手順は、実施例１のステップＡ、ＢおよびＣと同様であったが、ステップＡの２−エトキシ−２−ジエチルホスホノ酢酸メチルを２−エトキシ−２−ジエチルホスホノ酢酸エチルに置き換え、ステップＣの６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンを６−（３−ブロモベンゾイル）ベンゾチアゾリノンに置き換えて行った。
【０２５６】
ステップＢ：３−｛４−〔２−（６−〔（３−ブロモフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸エチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
油状物
【０２５７】
実施例６６：３−｛４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（３−ブロモフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸エチル
実施例６５で得られた化合物を、ジエチルエーテルに取り、表記化合物を選択的手法で沈殿させ濾過して、（Ｚ）異性体を生成させた。
融点：８６〜８８℃
【０２５８】
実施例６７：５−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２，２−ジメチルペンタン酸エチル
手順は、実施例３９のステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
融点：８２〜８４℃
【０２５９】
実施例６８：５−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２，２−ジメチルペンタン酸
【０２６０】
第１の方法：
手順は、実施例６７で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：１２７〜１２９℃
【０２６１】
第２の方法：
【０２６２】
ステップＡ：５−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２，２−ジメチルペンタン酸
手順は、実施例３９で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：９０〜９２℃
【０２６３】
ステップＢ：５−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２，２−ジメチルペンタン酸
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
融点：１２７〜１２９℃
【０２６４】
実施例６９：３−｛４−〔２−（６−〔（３−ブロモフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸
手順は、実施例６５で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：５８〜６０℃
【０２６５】
実施例７０：３−{４−〔２−（６−〔（Ｚ）−（３−ブロモフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸
実施例６９で得られた化合物を、ジエチルエーテルに取り、表記化合物を選択的に沈殿させ濾別して、（Ｚ）異性体を得た。
融点：７４〜７６℃
【０２６６】
実施例７１：５−｛４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２，２−ジメチルペンタン酸
手順は、実施例３９で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：１４８〜１５０℃
【０２６７】
実施例７２：３−｛４−〔２−（６−〔（２−ブロモフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸エチル
【０２６８】
ステップＡ：３−｛４−〔２−（６−（２−ブロモベンゾイル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸エチル
手順は、実施例１のステップＡ、ＢおよびＣと同様であったが、ステップＡの２−エトキシ−２−ジエチルホスホノ酢酸メチルを２−エトキシ−２−ジエチルホスホノ酢酸エチルに置き換え、ステップＣの６−ベンゾイルベンゾチアゾリノンを６−（２−ブロモベンゾイル）ベンゾチアゾリノンに置き換えて行った。
油状物
【０２６９】
ステップＢ：３−｛４−〔２−（６−〔（２−ブロモフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸エチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
油状物
【０２７０】
実施例７３：３−｛４−〔２−（６−〔（２−ブロモフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸
【０２７１】
第１の方法：
手順は、実施例７２で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
【０２７２】
第２の方法：
【０２７３】
ステップＡ：３−｛４−〔２−（６−ブロモベンゾイル）−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸
手順は、実施例７２のステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：６４〜６６℃
【０２７４】
ステップＢ：３−｛４−〔２−（６−〔（２−ブロモフェニル）（メトキシイミノ）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−エトキシプロパン酸
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
【０２７５】
実施例７４：２−｛４−〔３−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸メチル
【０２７６】
ステップＡ：２−｛４−〔３−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ｝−２−メチルプロパン酸メチル
手順は、実施例３１のステップＡと同様であったが、２−〔４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸エチルを、２−〔４−（３−クロロプロポキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸メチルに置き換えて行った。
【０２７７】
ステップＢ：２−｛４−〔３−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
【０２７８】
実施例７５：２−｛４−〔３−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
【０２７９】
第１の方法：
手順は、実施例７４で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
【０２８０】
第２の方法：
【０２８１】
ステップＡ：２−｛４−〔３−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
手順は、実施例７４のステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：１２１〜１２２℃
【０２８２】
ステップＢ：２−｛４−〔３−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
【０２８３】
実施例７６：２−｛３−〔３−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸メチル
【０２８４】
ステップＡ：２−｛３−〔３−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸メチル
手順は、実施例３１のステップＡと同様であったが、２−〔４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸エチルを、２−〔３−（３−クロロプロポキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸メチルに置き換えて行った。
【０２８５】
ステップＢ：２−｛３−〔３−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
【０２８６】
実施例７７：２−｛３−〔３−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
【０２８７】
第１の方法：
手順は、実施例７６で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
【０２８８】
第２の方法：
【０２８９】
ステップＡ：２−｛３−〔３−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
手順は、実施例７６のステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：７９〜８０℃
【０２９０】
ステップＢ：２−｛３−〔３−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
【０２９１】
実施例７８：２−｛３−〔４−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）ブトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸メチル
【０２９２】
ステップＡ：２−｛３−〔４−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）ブトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸メチル
手順は、実施例３１のステップＡと同様であったが、２−〔４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸エチルを、２−〔３−（４−クロロブトキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸メチルに置き換えて行った。
【０２９３】
ステップＢ：２−｛３−〔４−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）ブトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
【０２９４】
実施例７９：２−｛３−〔４−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）ブトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
【０２９５】
第１の方法：
手順は、実施例７８で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
【０２９６】
第２の方法：
【０２９７】
ステップＡ：２−｛３−〔４−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）ブトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
手順は、実施例７８のステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：７０〜７１℃
【０２９８】
ステップＢ：２−｛３−〔４−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）ブトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
【０２９９】
実施例８０：２−｛４−〔３−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
【０３００】
ステップＡ：２−｛４−〔３−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
手順は、実施例３１のステップＡと同様であったが、２−〔４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸エチルを、２−〔４−（３−クロロプロポキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸エチルに置き換えて行った。
ロウ状物
【０３０１】
ステップＢ：２−｛４−〔３−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
【０３０２】
実施例８１：２−｛３−〔４−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）ブトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
【０３０３】
ステップＡ：２−｛３−〔４−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）ブトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
手順は、実施例３１のステップＡと同様であったが、２−〔４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸エチルを、２−〔３−（４−クロロブトキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸エチルに置き換えて行った。
融点：９９〜１０１℃
【０３０４】
ステップＢ：２−｛３−〔４−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）ブトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
【０３０５】
実施例８２：２−｛３−〔３−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
【０３０６】
ステップＡ：２−｛３−〔３−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
手順は、実施例３１のステップＡと同様であったが、２−〔４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸エチルを、２−〔３−（３−クロロプロポキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸エチルに置き換えて行った。
ロウ状物
【０３０７】
ステップＢ：２−｛３−〔３−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロポキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
【０３０８】
実施例８３：Ｎ−ブチリル−４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニルアラニン
【０３０９】
ステップＡ：４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕−Ｎ−ブチリルフェニルアラニン
手順は、実施例１６で得られた化合物から開始し、実施例３３と同様であった。
融点：１４６〜１４８℃
【０３１０】
ステップＢ：Ｎ−ブチリル−４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニルアラニン
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であった。
【０３１１】
実施例８４：２−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸メチル
【０３１２】
ステップＡ：２−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸メチル
手順は、実施例３１のステップＡと同様であったが、２−〔４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸エチルを、２−〔４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸メチルに置き換えて行った。
融点：９７〜９８℃
【０３１３】
ステップＢ：２−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３１のステップＢと同様であった。
【０３１４】
実施例８５：２−｛３−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
【０３１５】
ステップＡ：２−｛３−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
手順は、実施例３１のステップＡと同様であったが、２−〔４−（２−クロロエトキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸エステルを、２−〔３−（２−クロロエトキシ）フェノキシ〕−２−メチルプロパン酸エチルに置き換えて行った。
融点：１１５〜１１６℃
【０３１６】
ステップＢ：２−｛３−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸エチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３１のステップＢと同様であった。
【０３１７】
実施例８６：２−｛３−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
【０３１８】
第１の方法：
手順は、実施例８５で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
【０３１９】
第２の方法：
【０３２０】
ステップＡ：２−｛３−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
手順は、実施例８５のステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：１３０〜１３１℃
【０３２１】
ステップＢ：２−｛３−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェノキシ}−２−メチルプロパン酸
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例１のステップＤと同様であった。
【０３２２】
実施例８７：Ｎ−ベンゾイル−４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニルアラニン
【０３２３】
第１の方法：
手順は、実施例１７で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
【０３２４】
第２の方法：
【０３２５】
ステップＡ：Ｎ−ベンゾイル−４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニルアラニン
手順は、実施例１７のステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：１０８〜１１０℃
【０３２６】
ステップＢ：Ｎ−ベンゾイル−４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニルアラニン
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であった。
【０３２７】
実施例８８：Ｎ−〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕−４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニルアラニン
【０３２８】
第１の方法：
手順は、実施例１４で得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
【０３２９】
第２の方法：
【０３３０】
ステップＡ：４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕−Ｎ−〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕フェニルアラニン
手順は、実施例１４のステップＡで得られた化合物から出発し、実施例３３と同様であった。
融点：７４〜７６℃
【０３３１】
ステップＢ：Ｎ−〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕−４−〔２−（６−〔（ヒドロキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニルアラニン
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であった。
【０３３２】
実施例８９：３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−〔（トリフルオロアセチル）アミノ〕プロパン酸メチル
【０３３３】
ステップＡ：３−｛４−〔２−（６−ベンゾイル−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−〔（トリフルオロアセチル）アミノ〕プロパン酸メチル
手順は、実施例１５のステップＡと同様であったが、塩化アセチルを塩化トリフルオロアセチルに置き換えて行った。
融点：６０〜６２℃
【０３３４】
ステップＢ：３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−〔（トリフルオロアセチル）アミノ〕プロパン酸メチル
手順は、ステップＡで得られた化合物から出発し、実施例２のステップＢと同様であった。
【０３３５】
薬理学的試験
【０３３６】
実施例Ａ：急性毒性試験
マウス８匹（２６±２ｇ）を含む各群に経口投与した後、急性毒性を評価した。１日目は規則的な時間間隔で、そして処置後２週間は１日１回、動物を観察した。ＬＤ50（動物の５０％を死亡させる用量）を評価して、本発明の化合物の低毒性を実証した。
【０３３７】
実施例Ｂ：遺伝子モデルにおける有効性
実験動物の突然変異と、食餌法に対する異なる感受性を利用して、非インスリン依存性糖尿病と肥満およびインスリン抵抗性に関連する高脂血症を有する動物モデルが開発された。遺伝子モデルマウス（ｏｂ／ｏｂ）（Diabetes, 1982, 31(1),1-6）およびZucker（ｆａ／ｆａ）ラットが、それらの疾患の生理病理学を理解して、新規な抗糖尿病化合物の有効性を検査するために様々な実験室で開発された（Diabetes, 1983, 32,830-838）。
【０３３８】
ｏｂ／ｏｂマウスにおける抗糖尿病および抗高脂血症効果
１０週齢の雌ｏｂ／ｏｂマウス（Harlan）を、インビボ検査に用いた。動物を、２５℃、１２時間の明暗周期で飼育した。マウスは、初期に２ｇ／ｌと高血糖症であった。動物を血糖値に関して無作為に選択し、６群を形成させた。腹腔内経路で、検査する化合物を、ジメチルスルホキシド（１０％）とSolutol（１５％）との混合物に溶解し、２．５ｍｌ／ｋｇの容量、１０ｍｇ／ｋｇで１日あたり２回、４日間投与した。経口投与によって、化合物を１％ＨＥＣの２．５ｍｌ／ｋｇの容量、３０ｍｇ／ｋｇで１日あたり２回、４日間投与して検査した。対照群には、処置群と同じ条件下で溶媒を投与した。最終投与後２４時間目の血糖値を測定し、１日１回体重を測定することによって、生成物の活性を評価した。
【０３３９】
本発明の化合物は、非常に良好な血糖値低下能を示し、それは参照物質として使用したロシグリタゾンで得られた効果と同等であったが、同条件下のロシグリタゾンは４日間に顕著な体重増加を示したが、本発明の化合物の体重変化は顕著ではなかった。更に、インビボ検査では、副作用は観察されなかった。
【０３４０】
例えば実施例３の化合物は、対照群に比較して血糖値を５１％低下させたが、それは、同条件のロシグリタゾンで観察された６１％と同等であった。その上、ロシグリタゾンで処置した動物は、対照群の体重増加に比較して３３％の体重増加を示したが、実施例３の化合物は、同条件下で対照群に比較して体重増加分の８０％低下を示した。
【０３４１】
実施例Ｃ：医薬組成物
それぞれ活性成分３−｛４−〔２−（６−〔（メトキシイミノ）（フェニル）メチル〕−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）エトキシ〕フェニル}−２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロパン酸メチル  ５ｍｇを含む錠剤１０００錠
【０３４２】
【表１】
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【外国語明細書】
1. Title of Invention
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2. Detailed Description of Invention
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1.Claims
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1. Abstract
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2. Representative Drawing
None