(57)【要約】【課題】  光破砕によって有機化合物を効率良く微粒子化することが可能な微粒子の製造方法、製造装置、及び微粒子を提供する。【解決手段】  常温で気相、低温で液相となる溶媒である液体窒素４、及び液体窒素４中にある有機化合物の原料粒子５からなる被処理液２を収容する処理チャンバ３と、処理チャンバ３の周囲に設けられ液体窒素４を液相に保持する断熱層３０と、被処理液２にレーザ光を照射するレーザ光源１０と、レーザ光の光路を変更する光路変更装置１１とによって製造装置１Ａを構成する。そして、液体窒素４が液相に保持された被処理液２にレーザ光を照射することによって原料粒子５を光破砕して、有機化合物の微粒子を製造する。【選択図】  図１
2005125204.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
被処理液の溶媒中の有機化合物を光破砕して、その有機化合物の微粒子を製造する製造方法であって、
前記被処理液の溶媒として常温で気相、常温より低い所定の温度で液相となる溶媒を用い、前記溶媒が液相に保持された前記被処理液に対して所定波長のレーザ光を照射することによって、前記溶媒中にある前記有機化合物を微粒子化する微粒子化工程を備えることを特徴とする微粒子の製造方法。
【請求項２】
前記溶媒は、液体窒素、液体アルゴン、または液体ヘリウムであることを特徴とする請求項１記載の製造方法。
【請求項３】
前記微粒子化工程において用いられる前記レーザ光の波長は、９００ｎｍ以上の波長であることを特徴とする請求項１または２記載の製造方法。
【請求項４】
前記微粒子化工程において、前記被処理液に対する前記レーザ光の照射位置を移動しつつ前記レーザ光の照射を行うことを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項５】
前記微粒子化工程において、前記レーザ光の光路を変更することによって前記照射位置を移動することを特徴とする請求項４記載の製造方法。
【請求項６】
前記微粒子化工程において、前記被処理液を流動させることによって前記照射位置を移動することを特徴とする請求項４記載の製造方法。
【請求項７】
前記微粒子化工程の後に、前記被処理液を噴射することによって前記溶媒を気化させて、前記有機化合物の微粒子を回収する微粒子回収工程を備えることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項８】
前記有機化合物は、薬物であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項記載の製造方法。
【請求項９】
被処理液の溶媒中の有機化合物を光破砕して、その有機化合物の微粒子を製造する製造装置であって、
溶媒として常温で気相、常温より低い所定の温度で液相となる溶媒を用いた前記被処理液を収容する処理チャンバと、
前記被処理液の前記溶媒を液相に保持する液相保持手段と、
前記処理チャンバ内に収容され前記溶媒が液相に保持された前記被処理液に対して、前記溶媒中にある前記有機化合物を微粒子化するための所定波長のレーザ光を照射するレーザ光源と
を備えることを特徴とする微粒子の製造装置。
【請求項１０】
前記溶媒は、液体窒素、液体アルゴン、または液体ヘリウムであることを特徴とする請求項９記載の製造装置。
【請求項１１】
前記レーザ光源から照射される前記レーザ光の波長は、９００ｎｍ以上の波長であることを特徴とする請求項９または１０記載の製造装置。
【請求項１２】
前記被処理液に対する前記レーザ光の照射位置を移動しつつ前記レーザ光の照射を行うことを特徴とする請求項９〜１１のいずれか一項記載の製造装置。
【請求項１３】
前記レーザ光源から前記処理チャンバへの前記レーザ光の光路を変更することによって前記照射位置を移動する光路変更手段を備えることを特徴とする請求項１２記載の製造装置。
【請求項１４】
前記処理チャンバ内において前記被処理液を流動させることによって前記照射位置を移動することを特徴とする請求項１２記載の製造装置。
【請求項１５】
前記レーザ光の照射が行われた前記被処理液を前記処理チャンバから外部へと噴射することによって前記溶媒を気化させて、前記有機化合物の微粒子を回収する微粒子回収手段を備えることを特徴とする請求項９〜１４のいずれか一項記載の製造装置。
【請求項１６】
前記有機化合物は、薬物であることを特徴とする請求項９〜１５のいずれか一項記載の製造装置。
【請求項１７】
請求項１〜８のいずれか一項記載の微粒子の製造方法により製造される微粒子。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物などの有機化合物の微粒子、微粒子の製造方法、及び製造装置に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
有機化合物の微粒子化は、極端な表面積の増大をもたらす。このため、有機化合物を微粒子化することにより、物質固有の性質が出現しやすくなるという利点がある。また、粒子が難溶性・不溶性の物質である場合、その微粒子化により微粒子を水などの溶媒中に擬似的に可溶化した状態（微粒子が溶媒中に懸濁している状態であるが、光散乱が少ないために擬似的に可溶化しているように見える状態）にすることもできる。
【０００３】
このような微粒子化方法としては、従来、特許文献１（特開２００１−１１３１５９号公報）に開示されている方法がある。ここでは、レーザ光を照射することにより有機化合物の微粒子を生成する方法が開示されている。また、この方法では、有機化合物として、無機物と有機物の中間の性質を持ち、分子構造が固くて丈夫な有機顔料や芳香族縮合多環化合物が微粒子化の対象とされている。また、レーザ光照射による有機化合物の微粒子化については、非特許文献１〜３にも記載がある。
【特許文献１】特開２００１−１１３１５９号公報
【非特許文献１】Y.Tamaki et al., "Tailoring nanoparticles of aromatic and dye molecules by excimer laser irradiation", Applied Surface Science Vol. 168, p.85-88 (2000)
【非特許文献２】Y.Tamaki et al., "Nanoparticle Formation of Vanadyl Phthalocyanine by Laser Ablation of Its Crystalline Powder in a Poor Solvent", J. Phys. Chem. A 2002, 106, p.2135-2139 (2002)
【非特許文献３】B.Li et al., "Enhancement of organic nanoparticle preparation by laser ablation in aqueous solution using surfactants", Applied Surface Science Vol. 210, p.171-176 (2003)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
上述した微粒子化の技術を用いれば、原料物質の新しい調整方法を提供できる可能性があり、幅広い分野での応用が期待される。例えば、創薬においては、合成された新規物質の水などの溶媒に対する溶解度が低い場合、その物質の物理化学的研究やスクリーニングなどの探索ができず、あるいは、ＡＤＭＥ試験（吸収・分布・代謝・排泄試験）など、動物での前臨床試験における一般毒性、一般薬理、薬効薬理、生化学的研究ができないこととなる。これに対して、有機化合物の微粒子化を行うことにより、様々な創薬候補物質の研究ができる可能性がある。
【０００５】
ここで、微粒子化の対象となる薬物などの有機化合物では、比較的弱い分子間力に基づく分子と分子の結合により、分子の運動の自由度が大きい構造が形成されている。このため、上述した微粒子化方法では、レーザ光照射による有機化合物に対する光破砕作用がその大きな運動の自由度によって緩和され、高効率で有機化合物の微粒子化を行うことができないという問題があった。
【０００６】
本発明は、以上の問題点を解決するためになされたものであり、効率良く有機化合物を微粒子化することが可能な微粒子の製造方法、製造装置、及び微粒子を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
このような目的を達成するために、本発明による微粒子の製造方法は、被処理液の溶媒中の有機化合物を光破砕して、その有機化合物の微粒子を製造する製造方法であって、被処理液の溶媒として常温（例えば２５℃）で気相、常温より低い所定の温度で液相となる溶媒を用い、溶媒が液相に保持された被処理液に対して所定波長のレーザ光を照射することによって、溶媒中にある有機化合物を微粒子化する微粒子化工程を備えることを特徴とする。
【０００８】
また、本発明による微粒子の製造装置は、被処理液の溶媒中の有機化合物を光破砕して、その有機化合物の微粒子を製造する製造装置であって、溶媒として常温で気相、常温より低い所定の温度で液相となる溶媒を用いた被処理液を収容する処理チャンバと、被処理液の溶媒を液相に保持する液相保持手段と、処理チャンバ内に収容され溶媒が液相に保持された被処理液に対して、溶媒中にある有機化合物を微粒子化するための所定波長のレーザ光を照射するレーザ光源とを備えることを特徴とする。
【０００９】
上記した微粒子の製造方法及び装置によれば、常温で気相、低温で液相となる溶媒中に微粒子化対象の有機化合物を含ませた溶液を被処理液として、レーザ光照射による微粒子化を行っている。このような溶媒で充分な低温とすることにより、有機化合物の分子運動の自由度が低下した状態で微粒子化が行われることとなる。したがって、光破砕エネルギーの分子運動による緩和が抑制されて、効率良く有機化合物を微粒子化することが可能となる。また、このような溶媒では、溶媒を常温で気化することにより微粒子を容易に回収可能となる。ここで、常温で気相、低温で液相となる上記の溶媒としては、液体窒素、液体アルゴン、または液体ヘリウムを用いることが好ましい。
【００１０】
また、上記した製造方法及び装置において、レーザ光源から照射されて微粒子化工程において用いられるレーザ光の波長は、９００ｎｍ以上の波長であることが好ましい。これにより、レーザ光照射による有機化合物の微粒子化を好適に実現することができる。
【００１１】
また、製造方法及び装置は、微粒子化工程において、被処理液に対するレーザ光の照射位置を移動しつつレーザ光の照射を行うことが好ましい。これにより、被処理液に対して固定された照射位置でレーザ光を照射し続けることによる加熱に起因する微粒子化効率の低下等を防止することができる。
【００１２】
この場合、製造方法は、微粒子化工程において、レーザ光の光路を変更することによって照射位置を移動することとしても良い。同様に、製造装置は、レーザ光源から処理チャンバへのレーザ光の光路を変更することによって照射位置を移動する光路変更手段を備えることとしても良い。
【００１３】
あるいは、製造方法は、微粒子化工程において、被処理液を流動させることによって照射位置を移動することで同様の効果を得ても良い。同様に、製造装置は、処理チャンバ内において被処理液を流動させることによって照射位置を移動することで同様の効果を得ても良い。
【００１４】
また、製造方法は、微粒子化工程の後に、被処理液を噴射することによって溶媒を気化させて、有機化合物の微粒子を回収する微粒子回収工程を備えることが好ましい。同様に、製造装置は、レーザ光の照射が行われた被処理液を処理チャンバから外部へと噴射することによって溶媒を気化させて、有機化合物の微粒子を回収する微粒子回収手段を備えることが好ましい。このように、常温で気相、低温で液相となる溶媒中に有機化合物を含ませた溶液を被処理液とするとともに、レーザ光照射に続いて被処理液を噴射することにより、微粒子化された有機化合物の乾燥粉体が得られる。
【００１５】
また、レーザ光照射による微粒子化対象となる有機化合物を薬物としても良い。この場合、レーザ光照射による薬物での光化学反応等を充分に防止して、薬物の薬効を失うことなくその微粒子を製造することができる。また、薬物の微粒子化により薬物の表面積が増大し、生体組織への吸収性が向上するため、即効性のある薬物微粒子を得ることができる。
【００１６】
また、本発明による微粒子は、上述した微粒子の製造方法により製造される微粒子である。このような微粒子によれば、効率良く製造された良好な状態の有機化合物の微粒子を得ることができる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、常温で気相、低温で液相となる溶媒を用いてレーザ光照射による微粒子化を行うことにより、効率良く有機化合物を微粒子化することが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
以下、図面とともに本発明による微粒子の製造方法、製造装置、及び微粒子の好適な実施形態について詳細に説明する。なお、図面の説明においては同一要素には同一符号を付し、重複する説明を省略する。また、図面の寸法比率は、説明のものと必ずしも一致していない。
【００１９】
図１は、本発明による微粒子の製造装置の一実施形態を概略的に示す構成図である。本微粒子の製造装置１Ａは、被処理液の溶媒中にある有機化合物を光破砕して、その微粒子を製造する装置である。本実施形態における被処理液２では、微粒子化対象の有機化合物の原料粒子５に対し、原料粒子５を含ませる溶媒として、液体窒素４を用いている。液体窒素４は、常温（ここでは２５℃とする）で気相、常温より低い所定の温度で液相となる溶媒である。すなわち、液体窒素４の沸点は−１９５．８℃であり、それよりも低い温度では液体である。
【００２０】
図１に示すように、微粒子の製造装置１Ａは、被処理液２を収容するための処理チャンバ３を備えている。処理チャンバ３は、例えば石英で構成されている。また、処理チャンバ３の周囲には、断熱層３０が設けられている。断熱層３０は、例えば発泡スチロールからなり、処理チャンバ３内に収容された被処理液２の液体窒素４を液相に保持する液相保持手段として機能する。これにより、処理チャンバ３内において、液体窒素４中での外部熱による気化の発生が抑制される構成となっている。
【００２１】
また、本製造装置１Ａは、処理チャンバ３内に収容され液体窒素４が液相に保持された被処理液２に対して所定波長のレーザ光を照射する高出力レーザ光源１０を備えている。このレーザ光源１０は、液体窒素４中にある有機化合物の原料粒子５を微粒子化するために好適な波長のレーザ光を供給する。
【００２２】
レーザ光源１０としては、レーザ光に設定すべき波長があらかじめ分かっている場合には、波長固定レーザ光源を用いることができる。あるいは、レーザ光源１０として、波長可変レーザ光源を用いても良い。この場合、有機化合物の吸光特性などに基づいて、適切な波長のレーザ光を適宜に設定して照射することができる。また、必要に応じて、レーザ光源１０に対して減衰フィルタや光減衰器などの光強度調整手段を設けても良い。
【００２３】
このレーザ光源１０に対し、処理チャンバ３を囲む断熱層３０のうちでレーザ光源１０と対向する前面側の部位には、開口部３１が設けられている。この開口部３１は、断熱層３０と同様に断熱作用を有する断熱用空気層３２となっており、これによって処理チャンバ３内にある被処理液２の断熱状態が保持される。
【００２４】
断熱層３０の外面側には、開口部３１を覆うガラス製などの光照射窓３３が設置されている。また、長期的に光照射窓３３の外面が結露して良好な条件でのレーザ光の照射が行えなくなることを防止するため、光照射窓３３の外面に乾燥ガス（例えば窒素ガス）を吹き付けるための結露防止用の乾燥ガス吹付装置３４が設置されている。
【００２５】
また、処理チャンバ３内には、被処理液２とともにマグネットスティック４１が収容されている。このマグネットスティック４１及びマグネットスターラ４２により、処理チャンバ３内において被処理液２の液体窒素４と原料粒子５とがレーザ光照射中に攪拌され、原料粒子５が液体窒素４中で分散される構成となっている。
【００２６】
レーザ光源１０と、処理チャンバ３の前面側に設けられた光照射窓３３との間には、光路変更装置１１が設置されている。この光路変更装置１１により、図１中に模式的に示すように、レーザ光源１０から処理チャンバ３へのレーザ光の光路がレーザ光照射中に変更される。また、処理チャンバ３の後面側には、断熱層３０の前に、紙などの散乱体や反射ミラー等からなる遮光層３５が設けられている。この遮光層３５は、レーザ光源１０からのレーザ光が照射されることによる断熱層３０の損傷を防止するためのものである。
【００２７】
レーザ光源１０、及び光路変更装置１１は、コンピュータなどからなる制御装置１５に接続されている。また、本実施形態においては、この制御装置１５は、乾燥ガス吹付装置３４、及びマグネットスターラ４２に対しても接続されている。この制御装置１５は、上記した製造装置１Ａの各部の動作を制御することにより、微粒子の製造を制御する。
【００２８】
次に、図１に示した微粒子の製造装置１Ａを用いた、本発明による微粒子の製造方法について説明する。
【００２９】
まず、所定の温度（低温）で液相となっている液体窒素４と、微粒子化対象となる有機化合物の原料粒子５とを混合した後、攪拌して被処理液２を調整する。原料粒子５は、溶解物質または非溶解物質の状態で液体窒素４中に含まれた状態となる。続いて、処理チャンバ３内に被処理液２を導入する。そして、制御装置１５によってレーザ光源１０が制御され、原料粒子５を構成する有機化合物の吸光特性などに応じて設定された波長を有するレーザ光が、レーザ光源１０から被処理液２へと供給される。
【００３０】
レーザ光源１０から供給されたレーザ光は、光路変更装置１１、光照射窓３３、空気層３２、及び処理チャンバ３の前面を介して被処理液２へと照射される。このレーザ光照射により、処理チャンバ３内の被処理液２において、液体窒素４中にある原料粒子５が微粒子化され、有機化合物の微粒子が製造される（微粒子化工程）。
【００３１】
また、本実施形態においては、光路変更装置１１によってレーザ光源１０から処理チャンバ３へのレーザ光の光路を順次連続的に変更しつつ、レーザ光の照射が行われる。これにより、被処理液２に対するレーザ光の照射位置が移動され、各照射位置において被処理液２中の原料粒子５の微粒子化が行われる。
【００３２】
本実施形態による微粒子の製造方法及び製造装置の効果について説明する。
【００３３】
上述した微粒子の製造方法及び装置によれば、常温で気相、低温で液相となる溶媒である液体窒素４中に微粒子化対象となる有機化合物の原料粒子５を含ませた溶液を被処理液２として、レーザ光照射による微粒子化を行っている。このような溶媒で充分な低温とすることにより、有機化合物分子の運動の自由度が低下した状態で微粒子化が行われることとなる。したがって、光破砕エネルギーの分子運動の自由度による緩和が抑制されて、レーザ光源１０からのレーザ光を被処理液２に照射することによる有機化合物の微粒子化を効率良く実現することが可能となる。また、上記した製造方法で製造される微粒子によれば、効率良く製造された良好な状態の有機化合物の微粒子を得ることができる。
【００３４】
また、液体窒素４などの低温で液相となる溶媒を用いることにより、レーザ光照射後に液体窒素４を常温で気化することで有機化合物の微粒子を容易に回収可能となる。特に、液体窒素４は、安価で沸点の低い冷却媒体であり、その化学的な反応性も低い。したがって、このような溶媒として液体窒素４は好適である。あるいは、常温で気相、低温で液相となる溶媒としては、沸点が−１８５．９℃の液体アルゴンや、沸点が−２６８．９℃の液体ヘリウムを用いても良い。
【００３５】
また、上記した微粒子の製造方法及び装置においては、被処理液２に対するレーザ光の照射位置を移動しつつレーザ光照射による微粒子化を行っている。例えば、被処理液２に対して固定された照射位置でレーザ光を照射し続けた場合、照射位置近傍で液体窒素４が気化した気泡によるレーザ光の散乱等が問題となる場合がある。これに対して、上記のようにレーザ光の照射位置を移動させることにより、微粒子化効率の低下を防止することができる。また、被処理液２の全体における微粒子化処理の効率も向上する。
【００３６】
ここで、レーザ光源１０から被処理液２へと照射されるレーザ光の波長は、赤外域の波長であることが好ましく、さらに、９００ｎｍ以上の波長であることが好ましい。これにより、レーザ光照射による有機化合物の微粒子化を好適に実現することができる。また、レーザ光源１０としては、パルスレーザ光源を用いることが好ましい。特に、被処理液２における余分な光化学反応や熱分解の発生を抑制しつつ、充分な効率で微粒子化を行うため、光破砕現象を引き起こす光強度の閾値を超えているのであれば、１パルス当たりの照射エネルギーが低く、高い繰返し周波数を有するパルスレーザ光源を用いることが好ましい。
【００３７】
また、レーザ光照射による微粒子化対象となる原料粒子５の有機化合物を薬物（医薬品関連物質）としても良い。この場合、微粒子化を効率良く行うことにより、レーザ光照射による薬物での光化学反応が充分に防止される。このため、薬物の薬効を失うことなくその微粒子を製造することができる。また、薬物での光化学反応については、被処理液２に照射されるレーザ光の波長を好適に選択（例えば上記した９００ｎｍ以上の波長に選択）することにより、光化学反応の発生をさらに抑制することが可能である。
【００３８】
詳述すると、薬物として用いられる有機化合物では、分子構造の中に比較的弱い化学結合を含むことが多いが、このような有機化合物に紫外光などの光を照射すると、微粒子を部分的に生成することはできるものの、同時に、一部で電子励起状態を経由して有機化合物の光化学反応が生じて不純物が生成されてしまう場合がある。特に、有機化合物が体内に投与される薬物（医薬品）の場合、そのような不純物は副作用の原因となり、生体に悪影響を与えるおそれもあるため、このような事態は極力避けなければならない。これに対して、光化学反応の発生を抑制することが可能な上記した製造方法で有機化合物の微粒子を製造することにより、不純物の生成を充分に抑制することが可能となる。また、上記した製造方法では、被処理液２が低温とされていることにより、レーザ光照射の際の熱分解による薬物などの有機化合物の劣化も抑制される。
【００３９】
また、上記のように、薬効を失うことなく保持しつつ薬物の微粒子化を実現することにより、微粒子化前の形態では評価できなかった物理化学的研究、スクリーニングなどの候補化合物の探索、決定や、ＡＤＭＥ試験、動物での前臨床試験における一般毒性、一般薬理、薬効薬理、生化学的研究、及び臨床試験などができるようになる。また、上記した製造方法により、極めて多種類の生体に投与可能な薬物を得ることができるため、薬物の投与選択性を飛躍的に拡大することができる。また、薬物の微粒子化により薬物の表面積が増大し、生体組織への吸収性が向上するため、即効性のある薬物微粒子を得ることができる。このような微粒子化処理は、薬物以外の有機化合物に対しても有効である。
【００４０】
微粒子化の対象となる有機化合物の具体例としては、例えば、薬物である酪酸クロベタゾンやカルバマゼピン等の難溶性、あるいは不溶性薬物がある。また、上記した微粒子の製造方法及び装置は、上記医薬品物質以外にも、医薬品候補物質（天然物、化合物ライブラリー等）、あるいは医薬部外品、化粧品等にも適用可能である。
【００４１】
なお、図１に示した微粒子の製造装置１Ａにおいて、微粒子の製造時での被処理液２に対するレーザ光の照射の停止については、あらかじめ微粒子化処理に必要なレーザ光の強度及び時間を求めておき、その処理時間に基づいてレーザ光照射を制御することが可能である。あるいは、被処理液２中での原料粒子５の微粒子化状態をモニタするモニタ手段を設置し、そのモニタ結果に応じてレーザ光照射を制御することとしても良い。
【００４２】
また、被処理液２に対するレーザ光の照射位置を移動するための光路変更装置１１としては、図２〜図４にその例を示すように、具体的には様々な装置を用いることができる。
【００４３】
図２に示す光路変更装置１１は音響光学素子を用いたものであり、二酸化テルルなどの光学媒体１１ａ中にトランスデューサ１１ｂによって超音波を発生させ、進行する超音波（図２中における破線矢印）の波面によってレーザ光源１０からのレーザ光を回折して光を偏向させる。このような光路変更装置１１では、機械的な可動部分がないためレーザ光の高速な走査を実現できる。
【００４４】
図３に示す光路変更装置１１は反射ミラーを用いたものであり、反射ミラー１１ｃの一端を回転軸１１ｄに固定し、他端を機械的に円弧運動させることによってレーザ光源１０からのレーザ光の反射方向を変化させてレーザ光を走査する。この場合の反射ミラー１１ｃの具体的な駆動方法としては、例えば、スピーカの表面と反射ミラー１１ｃの可動端とを接着し、スピーカを振動させることによって反射ミラー１１ｃを駆動する構成がある。
【００４５】
図４に示す光路変更装置１１はプリズムを用いたものであり、プリズム１１ｅの一方を回転軸１１ｆに固定し、他方を図３と同様に機械的に円弧運動させレーザ光源１０からのレーザ光の透過方向を変化させてレーザ光を走査する。このような構成は、プリズム以外のレーザ光を透過可能な光学部品に対しても適用可能である。
【００４６】
次に、実施例により本発明の内容をより具体的に説明するが、本発明は、以下の実施例に限定されるものではない。
【００４７】
本実施例においては、微粒子化対象となる原料粒子５の有機化合物として、難溶性の薬物である酪酸クロベタゾン（Clobetasone Butyrate、外用合成副腎皮質ホルモン剤）の微粒子化を試みた。被処理液２としては、原料粒子５である酪酸クロベタゾン粉末を濃度０．５ｍｇ／ｍｌで液体窒素４中に含ませた溶液を用いた。また、処理チャンバ３としては、石英製で１０ｍｍ×１０ｍｍ×４０ｍｍの角セルを用い、断熱層３０として発泡スチロールを用いた。
【００４８】
処理チャンバ３内において、約３ｍｌの液体窒素４が保持できるように液体窒素４を補充しつつ、上記した濃度０．５ｍｇ／ｍｌで酪酸クロベタゾンを攪拌しながら被処理液２に対してレーザ光源１０からのレーザ光を照射した。さらに、レーザ光照射による光破砕処理を終了した後、常温（室温）２５℃で液体窒素４のみを気化させた。そして、処理チャンバ３の内部に付着した光破砕後の粉末のサンプルに、水３ｍｌと界面活性剤（ポリソルベート８０、２．５２×１０−５ｍｏｌ／ｌ、臨界ミセル濃度の２．１倍）とを加え、光破砕処理による効果を粒度分布測定装置（島津製作所ＳＡＬＤ７０００）によって調べた。
【００４９】
図５は、酪酸クロベタゾンの粒子径分布を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸は酪酸クロベタゾンの粒子径（μｍ）を示し、縦軸は相対粒子量を示している。また、図６は、酪酸クロベタゾンの積算粒子径分布を示すグラフである。このグラフにおいて、横軸は酪酸クロベタゾンの粒子径（μｍ）を示し、縦軸は積算相対粒子量を示している。なお、上記測定装置で非常に広い範囲の粒度を測定すると、図５及び図６の粒子径０．１μｍ付近の分布のようにゴーストが現れるため、粒子径０．２μｍ以上の分布で微粒子化の評価を行った。ここで、被処理液に対するレーザ光の照射条件は、波長１０６４ｎｍ、パルスレーザ光の１パルス当たりの光強度６８８ｍＪ／ｃｍ２、レーザ光のスポット直径φ５ｍｍ、繰返し周波数１０Ｈｚ、照射時間１０分である。
【００５０】
図５、図６のグラフにおいて、グラフＡ１、Ｂ１は、原料粒子である酪酸クロベタゾン粉末自体の粒子径分布を示している。グラフＡ１より、原料粒子のサンプルでは、そのほとんどが直径１μｍ以上の粒径となっていることがわかる。また、グラフＢ１より、原料サンプルに含まれている直径１μｍ以下の微粒子における体積比率は１％以下である。また、グラフＡ２、Ｂ２は、原料粒子に対して液体窒素による冷却処理のみを行った場合の粒子径分布を示しているが、分布の変化が小さいことから、原料サンプルを液体窒素で冷却するだけでは微粒子化の作用はないと考えられる。
【００５１】
次に、グラフＡ３、Ｂ３は、原料粒子を水中に入れ、水中で光破砕を行った場合の粒子径分布を示している。ここでは、レーザ光の照射強度が６８８ｍＪ／ｃｍ２と光破砕現象が生じる閾値（約１７００ｍＪ／ｃｍ２）よりも小さいため、レーザ光照射による粒径の低下は見られない。さらに、グラフＡ４、Ｂ４は、原料粒子に対して液体窒素による冷却処理を一度行った後に常温に戻し、その後に水中で光破砕を行った場合の粒子径分布を示しているが、この場合にも同様に、レーザ光照射による粒径の低下は見られない。
【００５２】
一方、グラフＡ５、Ｂ５は、上記した本発明による製造方法及び装置を用い、原料粒子に対して液体窒素中で光破砕を行った場合の粒子径分布を示している。グラフＡ５より、この方法では、粒径１０μｍ以上の大粒子の比率が大きく低下して、酪酸クロベタゾンの微粒子化が進んでいることがわかる。また、グラフＢ５より、１μｍ以下の微粒子の比率は１０％と大幅に向上している。なお、図６では１３％であるが、上記したゴースト分の３％を減算して１０％とした。これらのデータは、液体窒素中において、水中の場合よりも光破砕の閾値が低くなることを示唆しており、それらの効果によって最終的に微粒子化の効率が向上しているものと考えられる。また、高速液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）を用いて微粒子化処理後の薬剤微粒子の品質を調査したが、原料粒子に由来した成分のみが検出されたため、微粒子化処理における品質の劣化は見られなかった。
【００５３】
図７は、本発明による微粒子の製造装置の他の実施形態を概略的に示す構成図である。本微粒子の製造装置１Ｂは、液体窒素４及び原料粒子５からなる被処理液２を収容するための処理チャンバ３と、処理チャンバ３の周囲に設けられた断熱層３０、開口部３１、空気層３２、光照射窓３３、乾燥ガス吹付装置３４、及び遮光層３５と、被処理液２に対して所定波長のレーザ光を照射するレーザ光源１０と、製造装置１Ｂの各部の動作を制御する制御装置１５とを備えている。
【００５４】
本実施形態においては、処理チャンバ３内は、被処理液２がその上部から下方へと流動する流路となっている。これに対応して、処理チャンバ３の上部には、処理チャンバ３内の流路へと所定の流量となるように被処理液２を供給する被処理液供給装置２０が設置されている。また、処理チャンバ３の下部は、被処理液供給装置２０から処理チャンバ３内へと供給され、レーザ光源１０からのレーザ光照射による微粒子化処理後に処理チャンバ３の下部へと到達した被処理液２を外部へと噴射する噴射ノズル２５となっている。
【００５５】
噴射ノズル２５から下方へと噴射された被処理液２では、常温となることにより溶媒である液体窒素４が気化する。また、処理チャンバ３の下方には、図７に示すように、微粒子回収用チャンバ５０が設置されている。これにより、噴射ノズル２５及びチャンバ５０によって微粒子回収手段が構成され、チャンバ５０において、光破砕された微粒子６が回収される（微粒子回収工程）。このように、常温で気相、低温で液相となる液体窒素４中に有機化合物の原料粒子５を含ませた溶液を被処理液２とするとともに、レーザ光照射に続いて被処理液２を処理チャンバ３の外部へと噴射することにより、微粒子化された有機化合物の乾燥粉体を容易に得ることが可能となる。
【００５６】
なお、本実施形態においては、処理チャンバ３内において被処理液２を流動させることによって、被処理液２に対するレーザ光源１０からのレーザ光の照射位置を移動している。このように、被処理液２に対するレーザ光の照射位置を移動する構成については、図１に示した光路変更装置１１以外にも、様々な構成を用いることができる。
【００５７】
本発明による微粒子の製造方法、製造装置、及び微粒子は、上記した実施形態及び実施例に限られるものではなく、様々な変形が可能である。例えば、製造装置に用いられる処理チャンバ３の材質は石英に限らず、レーザ光の透過特性等を考慮した上で様々な材質を用いて良い。また、処理チャンバ３の周囲に設けられる断熱層３０についても、発泡スチロール以外の材質を用いても良い。また、被処理液２における液体窒素４などの溶媒を液相に保持する液相保持手段については、断熱層３０以外にも、例えば処理チャンバ３を保温室内に設置するなど、様々な構成を用いて良い。
【産業上の利用可能性】
【００５８】
本発明は、効率良く有機化合物を微粒子化することが可能な微粒子の製造方法、製造装置、及び微粒子として利用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００５９】
【図１】微粒子の製造装置の一実施形態を概略的に示す構成図である。
【図２】図１に示した製造装置に用いられる光路変更装置の構成例を示す図である。
【図３】図１に示した製造装置に用いられる光路変更装置の構成例を示す図である。
【図４】図１に示した製造装置に用いられる光路変更装置の構成例を示す図である。
【図５】酪酸クロベタゾンの粒子径分布を示すグラフである。
【図６】酪酸クロベタゾンの積算粒子径分布を示すグラフである。
【図７】微粒子の製造装置の他の実施形態を概略的に示す構成図である。
【符号の説明】
【００６０】
１Ａ、１Ｂ…微粒子の製造装置、２…被処理液、３…処理チャンバ、４…液体窒素（溶媒）、５…原料粒子（有機化合物）、６…微粒子、１０…レーザ光源、１１…光路変更装置、１５…制御装置、２０…被処理液供給装置、２５…噴射ノズル、３０…断熱層、３１…開口部、３２…断熱用空気層、３３…光照射窓、３４…乾燥ガス吹付装置、３５…遮光層、４１…マグネットスティック、４２…マグネットスターラ、５０…微粒子回収用チャンバ。
【図１】
2005125204.tif 000003
【図２】
2005125204.tif 000004
【図３】
2005125204.tif 000005
【図４】
2005125204.tif 000006
【図５】
2005125204.tif 000007
【図６】
2005125204.tif 000008
【図７】
2005125204.tif 000009