(57)【要約】【課題】  ベンツイミダゾール系化合物およびイミダソピリジン系化合物等のＰＰＩのような酸に不安定な活性成分を含有し、胃内の酸を速やかに中和させることのできる腸溶性被覆を施さない固形製剤であって、活性成分の速やかな薬理効果の発現と、小児、高齢者でも服用しやすいチュアブル錠を提供すること。【解決手段】  酸に不安定な活性成分と、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の塩基性物質を含有する群と、酸に不安定な活性成分を含有せず、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の成分を含有する群とを含むチュアブル錠。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
酸に不安定な活性成分と、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の塩基性物質を含有する群と、酸に不安定な活性成分を含有せず、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の成分を含有する群とを含むチュアブル錠。
【請求項２】
腸溶性被覆を施していない製剤である請求項１記載のチュアブル錠。
【請求項３】
酸に不安定な活性成分がプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）である請求項１記載のチュアブル錠。
【請求項４】
ＰＰＩがベンツイミダゾール系化合物である請求項３記載のチュアブル錠。
【請求項５】
ベンツイミダゾール系化合物が式（Ｉ）：
【化１】
2005154431.tif 000007
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいはその塩である請求項４記載のチュアブル錠。
【請求項６】
ベンツイミダゾール系化合物が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾールまたはそれらの光学活性体あるいはそれらの塩である請求項４記載のチュアブル錠。
【請求項７】
ＰＰＩがイミダゾピリジン系化合物である請求項３記載のチュアブル錠。
【請求項８】
イミダゾピリジン系化合物がテナトプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である請求項７記載のチュアブル錠。
【請求項９】
アルカリ土類金属の炭酸塩が、炭酸カルシウムおよび／または炭酸マグネシウムである請求項１記載のチュアブル錠。
【請求項１０】
金属酸化物および金属水酸化物が、それら金属酸化物および金属水酸化物の１％（Ｗ／Ｗ）水溶液または１％（Ｗ／Ｗ）水懸濁液のｐＨが８．０以上を示す金属酸化物および金属水酸化物である請求項１記載のチュアブル錠。
【請求項１１】
酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の金属酸化物を含有する請求項１記載のチュアブル錠。
【請求項１２】
水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物および水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物からなる群から選ばれる少なくとも１種の金属水酸化物を含有する請求項１記載のチュアブル錠。
【請求項１３】
アルカリ土類金属の炭酸塩が、炭酸カルシウムである請求項１記載のチュアブル錠。
【請求項１４】
金属酸化物が、酸化マグネシウムである請求項１記載のチュアブル錠。
【請求項１５】
金属水酸化物が、水酸化マグネシウムである請求項１記載のチュアブル錠。
【請求項１６】
ベンツイミダゾール系化合物１重量部に対し、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の成分を０．１〜１５００重量部含有する請求項４記載のチュアブル錠。
【請求項１７】
酸に不安定な活性成分とアルカリ土類金属の炭酸塩とを含有する群と、酸に不安定な活性成分を含有せず、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の成分を含有する群とを含むチュアブル錠。
【請求項１８】
アルカリ土類金属の炭酸塩が炭酸カルシウムであり、金属酸化物が酸化マグネシウムであり、金属水酸化物が水酸化マグネシウムである請求項１７記載のチュアブル錠。
【請求項１９】
ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩を、製剤１重量部に対して０．００１〜０．３重量部と炭酸カルシウムを、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩１重量部に対して０．２〜２００重量部含有する群と、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩を含有せず、酸化マグネシウムおよび水酸化マグネシウムを、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩１重量部に対して合計０．２〜２００重量部含有する群とを含むチュアブル錠。
【請求項２０】
酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムとの重量比が１：０．２〜１：５０である請求項１９記載のチュアブル錠。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固形製剤、さらに詳しくは、酸に不安定な活性成分、特に、抗潰瘍剤として有用なベンツイミダゾール系化合物のような酸に不安定な活性成分を含有する医薬用固形製剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール等のベンツイミダゾール系化合物のプロトンポンプインヒビター（以下ＰＰＩと称することがある）およびテナトプラゾール等のイミダゾピリジン系化合物のＰＰＩは、胃酸分泌抑制作用や胃粘膜防御作用等を有していることから消化性潰瘍治療剤として、広く使用されている。
しかし、これらの化合物の安定性は悪く、湿度、温度、光に対して不安定である。特に、酸に対して不安定であり、水溶液あるいは懸濁液では、ｐＨが低くなるに従って、極めて不安定となる。
また、製剤すなわち、錠剤、散剤、細粒剤、カプセル剤等での安定性は、化合物単独以上に製剤処方中の他成分との相互作用が強いため不安定となり、製造時および保存時に着色変化あるいは分解が観察される。これらを安定化するために、特開昭６２−２７７３２２号では医薬用固形組成物用のマグネシウムおよび／またはカルシウム等の塩基性無機塩からなる安定化剤を配合した後、腸溶性の被覆を施した腸溶性顆粒剤あるいは腸溶性細粒剤等が開示されている。
しかし、このような腸溶性の製剤を製造するためには、あらかじめベンツイミダゾール系化合物等ＰＰＩを含む細粒あるいは顆粒等を製造した後、腸溶性被覆を施す工程が必要となる。また、服用後消化管内で腸溶性皮膜が溶解し薬物が吸収されるまでの時間を要するため、服用初期の速やかな薬理効果が期待しにくい。
一方、米国特許５,８４０,７３７、ＷＯ  ００／２６１８５には腸溶性被覆処理を施さないオメプラゾール、あるいはランソプラゾールと重炭酸塩のアルカリ金属塩とを組み合わせてなる溶液、懸濁液、錠剤、カプセル剤等が開示されている。
【特許文献１】特開昭６２−２７７３２２号公報
【特許文献２】米国特許第５,８４０,７３７号公報
【特許文献３】国際公開第ＷＯ００／２６１８５号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、プロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）作用を有するベンツイミダゾール（ベンズイミダゾールともいう）系化合物およびイミダソピリジン系化合物等のＰＰＩをはじめとする、酸に不安定な活性成分を含む安定な医薬用の固形製剤、とりわけ安定なチュアブル錠を提供することを目的とする。
さらに詳しくは、本発明は、ベンズイミダゾール系化合物等のＰＰＩにおける上記のような問題点を解消した、胃内の酸を速やかに中和させることのできる腸溶性被覆を施さない固形製剤であって、活性成分の速やかな薬理効果の発現と、小児、高齢者でも服用しやすいチュアブル錠を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らはベンズイミダゾール系化合物、イミダゾピリジン系化合物等のＰＰＩのような酸に不安定な活性成分を含有し、胃内の酸を速やかに中和させることのできる固形製剤を提供するために鋭意検討した結果、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物をＰＰＩなどに配合したチュアブル剤にすれば保存安定性にすぐれかつ薬理効果の発現が速やかであることを見出した。本発明者らは、この知見に基づいてさらに研究を進めた結果、本発明を完成した。
【０００５】
すなわち、本発明は、
（１）酸に不安定な活性成分と、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の成分が配合されたチュアブル錠、
（２）水溶性の高い塩基性添加物を更に含有する前記（１）記載のチュアブル錠、
（３）酸に不安定な活性成分と、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の塩基性物質を含有する群と、酸に不安定な活性成分を含有せず、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の成分を含有する群とに群分けされた前記（１）記載のチュアブル錠、
（４）水溶性の高い塩基性添加物を酸に不安定な活性成分を含有しない群に更に含有する前記（３）記載のチュアブル錠、
（５）腸溶性被覆を施していない製剤である前記（１）記載のチュアブル錠、
（６）酸に不安定な活性成分がプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）である前記（１）記載のチュアブル錠、
（７）ＰＰＩがベンツイミダゾール系化合物である前記（６）記載のチュアブル錠、
（８）ベンツイミダゾール系化合物が式（Ｉ）：
【化１】
2005154431.tif 000002
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいはその塩である前記（７）記載のチュアブル錠、
（９）ベンツイミダゾール系化合物が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾールまたはそれらの光学活性体あるいはそれらの塩である前記（７）記載のチュアブル錠、
（１０）ＰＰＩがイミダゾピリジン系化合物である前記（６）記載のチュアブル錠、
（１１）イミダゾピリジン系化合物がテナトプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である前記（１０）記載のチュアブル錠、
（１２）アルカリ土類金属の炭酸塩が、炭酸カルシウムまたは炭酸マグネシウムである前記（１）記載のチュアブル錠、
（１３）金属酸化物および金属水酸化物が、それら金属酸化物および金属水酸化物の１％（Ｗ／Ｗ）水溶液または１％（Ｗ／Ｗ）水懸濁液のｐＨが８．０以上を示す金属酸化物および金属水酸化物である前記（１）記載のチュアブル錠、
（１４）酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の金属酸化物を含有する前記（１）記載のチュアブル錠、
（１５）水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物および水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物からなる群から選ばれる少なくとも１種の金属水酸化物を含有する前記（１）記載のチュアブル錠、
（１６）水溶性の高い塩基性添加物がトロメタモール、コハク酸二ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウムまたはＬ−アルギニンである前記（２）および（４）記載のチュアブル錠、
（１７）炭酸カルシウムを含有する前記（１）記載のチュアブル錠、
（１８）酸化マグネシウムを含有する前記（１）記載のチュアブル錠、
（１９）水酸化マグネシウムを含有する前記（１）記載のチュアブル錠、
（２０）炭酸カルシウムと酸化マグネシウムおよび／または水酸化マグネシウムを含有する前記（１）記載のチュアブル錠および
（２１）ベンツイミダゾール系化合物１重量部に対し、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の成分を０．１〜１５００重量部含有する前記（７）記載のチュアブル錠に関する。
【０００６】
また、本発明は
（２２）酸に不安定な活性成分と、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の塩基性物質を含有する群と、酸に不安定な活性成分を含有せず、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の成分を含有する群とを含むチュアブル錠、
（２３）腸溶性被覆を施していない製剤である前記（２２）記載のチュアブル錠、
（２４）酸に不安定な活性成分がプロトンポンプインヒビター（ＰＰＩ）である前記（２２）記載のチュアブル錠、
（２５）ＰＰＩがベンツイミダゾール系化合物である前記（２４）記載のチュアブル錠、
（２６）ベンツイミダゾール系化合物が式（Ｉ）：
【化２】
2005154431.tif 000003
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表される化合物またはその光学活性体あるいはその塩である前記（２５）記載のチュアブル錠、
（２７）ベンツイミダゾール系化合物が、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾールまたはそれらの光学活性体あるいはそれらの塩である前記（２５）記載のチュアブル錠、
（２８）ＰＰＩがイミダゾピリジン系化合物である前記（２４）記載のチュアブル錠、
（２９）イミダゾピリジン系化合物がテナトプラゾールまたはその光学活性体あるいはそれらの塩である前記（２８）記載のチュアブル錠、
（３０）アルカリ土類金属の炭酸塩が、炭酸カルシウムおよび／または炭酸マグネシウムである前記（２２）記載のチュアブル錠、
（３１）金属酸化物および金属水酸化物が、それら金属酸化物および金属水酸化物の１％（Ｗ／Ｗ）水溶液または１％（Ｗ／Ｗ）水懸濁液のｐＨが８．０以上を示す金属酸化物および金属水酸化物である前記（２２）記載のチュアブル錠、
（３２）酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲルおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムからなる群から選ばれる少なくとも１種の金属酸化物を含有する前記（２２）記載のチュアブル錠、
（３３）水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物および水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物からなる群から選ばれる少なくとも１種の金属水酸化物を含有する前記（２２）記載のチュアブル錠、
（３４）アルカリ土類金属の炭酸塩が、炭酸カルシウムである前記（２２）記載のチュアブル錠、
（３５）金属酸化物が、酸化マグネシウムである前記（２２）記載のチュアブル錠、
（３６）金属水酸化物が、水酸化マグネシウムである前記（２２）記載のチュアブル錠、
（３７）ベンツイミダゾール系化合物１重量部に対し、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の成分を０．１〜１５００重量部含有する前記（２５）記載のチュアブル錠、
（３８）酸に不安定な活性成分とアルカリ土類金属の炭酸塩とを含有する群と、酸に不安定な活性成分を含有せず、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の成分を含有する群とを含むチュアブル錠、
（３９）アルカリ土類金属の炭酸塩が炭酸カルシウムであり、金属酸化物が酸化マグネシウムであり、金属水酸化物が水酸化マグネシウムである前記（３８）記載のチュアブル錠、
（４０）ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩を、製剤１重量部に対して０．００１〜０．３重量部と炭酸カルシウムを、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩１重量部に対して０．２〜２００重量部含有する群と、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩を含有せず、酸化マグネシウムおよび水酸化マグネシウムを、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩１重量部に対して合計０．２〜２００重量部含有する群とを含むチュアブル錠。
（４１）酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムとの重量比が１：０．２〜１：５０である前記（４０）記載のチュアブル錠に関する。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の医薬固形製剤は、酸に不安定な活性成分、例えば、ＰＰＩであるベンツイミダゾール系化合物やイミダソピリジン系化合物を含有するにもかかわらず、腸溶性被覆を施さないことから、簡単な製造法により得ることができる。また、製剤からの活性成分の初期溶出が腸溶性被覆を施した製剤より速やかとなることから、薬理作用を発現する時間を早くすることができる。さらに、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物や金属水酸化物或いは水溶性の高い塩基性添加物を配合したことにより胃中で中和され活性成分が安定化される。また本発明のチュアブル錠は小児、高齢者でも服用しやすく、噛み砕くことにより、水なしでも服用できる効果を有する。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明における酸に不安定な活性成分は、特に限定するものではなく、胃酸に曝されると不安定になるいずれの活性成分にも適応できる。かかる酸に不安定な活性成分としては、例えば、ＰＰＩ、エリスロマイシン系抗菌性化合物、セラペプターゼ、セミアルカリプロティナーゼ等のような消炎酵素剤等が挙げられる。特に、本発明はＰＰＩに適している。このようなＰＰＩとしては、ランソプラゾールなどのベンツイミダゾール系化合物や例えばテナトプラゾール（tenatoprazole）などのイミダゾピリジン化合物のような類縁化合物を挙げることができる。ベンツイミダソール系化合物の具体例については後述するが、本発明はこれらに限られず、他の酸に不安定な活性成分にも同様に適用できる。
【０００９】
本発明で用いられるＰＰＩであるベンツイミダゾール系化合物としては、式（Ｉ）：
【化３】
2005154431.tif 000004
〔式中、環Ａは置換基を有していてもよいベンゼン環、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよいアラルキル基、アシル基またはアシルオキシ基、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基または置換基を有していてもよいアミノ基、およびＹは窒素原子またはＣＨを示す〕で表される化合物またはその塩が挙げられる。
好ましい化合物は、式（Ｉ）において、環Ａが、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれた置換基を有していてもよいベンゼン環であり、Ｒ１が水素原子であり、Ｒ２がＣ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基であり、Ｒ３が水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基であり、Ｒ４が水素原子またはＣ１−６アルキル基であり、Ｙが窒素原子である化合物である。
【００１０】
特に好ましくは、式（Ｉａ）：
【化４】
2005154431.tif 000005
〔式中、Ｒ１は水素原子、Ｒ２はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基、Ｒ３はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、Ｒ４は水素原子またはＣ１−３アルキル基、Ｒ５は、水素原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基またはピロリル基（例えば、１−，２−または３−ピロリル基）を示す〕で表される化合物である。
式（Ｉａ）において、Ｒ１が水素原子、Ｒ２がＣ１−３アルキル基、Ｒ３がハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基、Ｒ４が水素原子、Ｒ５が水素原子またはハロゲン化されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である化合物が特に好ましい。
【００１１】
上記式（Ｉ）で表される化合物〔以下、化合物（Ｉ）と称する〕中、環Ａで示される「置換基を有していてもよいベンゼン環」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、置換基を有していてもよいアルキル基、ヒドロキシ基、置換基を有していてもよいアルコキシ基、アリール基、アリールオキシ基、カルボキシ基、アシル基、アシルオキシ基、５ないし１０員複素環基などが挙げられ、これらの置換基はベンゼン環に１ないし３個程度置換していてもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。これらの置換基のうち、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシ基などが好ましい。
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子などが挙げられる。なかでもフッ素が好ましい。
「置換基を有していてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル基など）が挙げられる。「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等）、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル基等）、カルバモイル基などで例示でき、これらの置換基の数は１ないし３個程度であってもよい。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
【００１２】
「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「アルコキシ基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシ等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアルコキシ基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様のものが例示でき、置換基の置換数も同様である。
「アリール基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基（例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、２−アンスリル基等）などが挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えば、Ｃ６−１４アリールオキシ基（例えば、フェニルオキシ、１−ナフチルオキシ、２−ナフチルオキシ基等）などが挙げられる。
「アシル基」としては、例えば、ホルミル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル基などが挙げられる。
「アルキルカルボニル基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例えば、アセチル、プロピオニル基等）などが挙げられる。
【００１３】
「アルコキシカルボニル基」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル基等）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイル基」としては、Ｎ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキル−カルバモイル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基等）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル基等）などが挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、例えば、Ｃ１−７アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル基等）などが挙げられる。
「アシルオキシ基」としては、例えば、アルキルカルボニルオキシ基、アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルキルカルバモイルオキシ基、アルキルスルフィニルオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基などが挙げられる。
【００１４】
「アルキルカルボニルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルコキシカルボニルオキシ基」としては、例えばＣ１−６アルコキシ−カルボニルオキシ基（例えば、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、プロポキシカルボニルオキシ、ブトキシカルボニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルカルバモイルオキシ基」としては、Ｃ１−６アルキル−カルバモイルオキシ基（例えば、メチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルスルフィニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルフィニルオキシ基（例えば、メチルスルフィニルオキシ、エチルスルフィニルオキシ、プロピルスルフィニルオキシ、イソプロピルスルフィニルオキシ基等）などが挙げられる。
「アルキルスルホニルオキシ基」としては、例えばＣ１−７アルキルスルホニルオキシ基（例えば、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ、プロピルスルホニルオキシ、イソプロピルスルホニルオキシ基等）などが挙げられる。
【００１５】
「５ないし１０員複素環基」としては、例えば、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば、１〜３個）を含む５ないし１０員（好ましくは５または６員）複素環基が挙げられ、具体例としては、２−または３−チエニル基、２−、３−または４−ピリジル基、２−または３−フリル基、１−、２−または３−ピロリル基、２−、３−、４−、５−または８−キノリル基、１−、３−、４−または５−イソキノリル基、１−、２−または３−インドリル基などが挙げられる。このうち好ましくは１−、２−または３−ピロリル基などの５または６員複素環基である。
好ましくは環Ａは、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルキル基、ハロゲン化されていてもよいＣ１−４アルコキシ基および５または６員複素環基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいベンゼン環である。
【００１６】
Ｒ１で示される「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「アラルキル基」としては、例えば、Ｃ７−１６アラルキル基（例えば、ベンジル、フェネチルなどのＣ６−１０アリールＣ１−６アルキル基等）などが挙げられる。「置換基を有していてもよいアラルキル基」の「置換基」としては、上記「置換基を有していてもよいアルキル基」の「置換基」と同様の置換基が例示でき、置換基の数は１ないし４個程度である。置換基の数が２個以上の場合、各置換基は同一または異なっていてもよい。
Ｒ１で示される「アシル基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシル基」が挙げられる。
Ｒ１で示される「アシルオキシ基」としては、例えば、上記環Ａの置換基として記載した「アシルオキシ基」が挙げられる。
好ましいＲ１は水素原子である。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルキル基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルキル基」が挙げられる。
【００１７】
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有していてもよいアルコキシ基」としては、上記環Ａの置換基として記載した「置換基を有していてもよいアルコキシ基」が挙げられる。
Ｒ２、Ｒ３またはＲ４で示される「置換基を有してもよいアミノ基」としては、例えば、アミノ基、モノ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ等）、モノ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、フェニルアミノ、１−ナフチルアミノ、２−ナフチルアミノ等）、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、ジ−Ｃ６−１４アリールアミノ基（例えば、ジフェニルアミノ等）などが挙げられる。
好ましいＲ２は、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基、ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基である。さらに好ましいＲ２はＣ１−３アルキル基またはＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ３は、水素原子、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルコキシ基またはハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルコキシ基である。さらに好ましいＲ３はハロゲン化されているかまたはＣ１−３アルコキシ基で置換されていてもよいＣ１−３アルコキシ基である。
好ましいＲ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基である。さらに好ましいＲ４は水素原子またはＣ１−３アルキル基（特に水素原子）である。
好ましいＹは窒素原子である。
【００１８】
化合物（Ｉ）の具体例としては、下記の化合物が挙げられる。
２−［［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［（３，５−ジメチルー４−メトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−［［［４−（３−メトキシプロポキシ）−３−メチル−２−ピリジニル]メチル]スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール・ナトリウム塩、５−ジフルオロメトキシ−２−［［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール、２−[（ＲＳ）−[（４−メトキシ−３−メチルピリジン−２−イル）メチル]スルフィニル]−５−（１Ｈ−ピロール−１−イル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールなど。
【００１９】
これらの化合物のうち、２−［［［３−メチル−４−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール）が好ましい
なお、上記化合物（Ｉ）は、ラセミ体であってもよく、Ｒ−体、Ｓ−体などの光学活性体であってもよい。例えば、（Ｒ）−２−［［［３−メチル−４−(２,２,２−トリフルオロエトキシ)−２−ピリジニル］メチル］スルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール（ランソプラゾール  Ｒ体と呼ぶことがある）などの光学活性体が好ましい。
【００２０】
化合物（Ｉ）の塩としては、薬学的に許容される塩が好ましく、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、例えば、アルキルアミン（トリメチルアミン、トリエチルアミンなど）、複素環式アミン（ピリジン、ピコリンなど）、アルカノールアミン（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミンなど）、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ,Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
これらの塩のうち好ましくは、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩である。とりわけナトリウム塩が好ましい。
【００２１】
本願製剤に用いることのできる酸に不安定な活性成分として、化合物（Ｉ）あるいはその他のベンツイミダゾール系化合物のＰＰＩやイミダゾピリジン系化合物のＰＰＩのプロドラッグ化合物も、酸に比較的不安定であり、保存安定性を改善し、さらには胃において速やかな中和される形態の製剤にする場合には用いることができる。このようなプロドラッグとしては、例えば、ＷＯ２００３−２７０９８、米国特許４０４５５６３、米国特許６０９３７３４、米国特許５０３９８０６、ＷＯ２００２／３０９２０等に記載のプロドラッグが挙げられる。
化合物（Ｉ）は、自体公知の方法により製造でき、例えば、特開昭６１−５０９７８号、米国特許４,６２８,０９８、特開平１０−１９５０６８号、ＷＯ  ９８／２１２０１等に記載の方法またはこれらに準じた方法により製造される。なお、光学活性な化合物（Ｉ）は、光学分割法（分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法、微生物または酵素を用いる方法など）不斉酸化などの方法で得ることができる。例えばランソプラゾール  Ｒ体の場合は、ＷＯ  ００／７８７４５、ＷＯ  ０１／８３４７３、ＷＯ  ０１／８７８７４およびＷＯ  ０２／４４１６７記載の方法に従って製造することもできる。
本発明で用いるＰＰＩとしては、ランソプラゾール、オメプラゾール、ラベプラゾール、パントプラゾール、イラプラゾールのような抗潰瘍作用を有するベンツイミダゾール系化合物およびテナトプラゾールのようなイミダゾピリジン化合物、またはそれらの光学活性体ならびにそれらの薬学的に許容される塩が好ましい。
本発明で用いられるベンツイミダゾール系化合物の配合量は、活性成分の種類、投与量にも異なるが、例えば、本発明の固形製剤１重量部に対して０．０００１〜０．３重量部、好ましくは０．００１〜０．３重量部、より好ましくは０．００２〜０．２重量部である。
【００２２】
本発明で用いられるアルカリ土類金属の炭酸塩としては、例えば医薬用の炭酸マグネシウムおよび炭酸カルシウムが挙げられる。特に炭酸カルシウムが好ましい。
本発明で用いられる金属酸化物および金属水酸化物は、その１％（Ｗ／Ｗ）水溶液または１％（Ｗ／Ｗ）水懸濁液のｐＨが８．０以上を示すものが好ましく、金属酸化物としては、例えば、医薬用の酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム（２ＭｇＯ・３ＳｉＯ２・ｘＨ２Ｏ）、乾燥水酸化アルミニウムゲル（Ａｌ２Ｏ３・ｘＨ２Ｏ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（Ａｌ２Ｏ３・ＭｇＯ・２ＳｉＯ２・ｘＨ２Ｏ）等が挙げられる。特に、酸化マグネシウムが好適に使用できる。
酸化マグネシウムとしては、医療用として使用可能なもので、酸反応性にすぐれ、中和力のあるものが好適である。このような酸化マグネシウムとしては、通常の製造法で得られるものや市販品が使用できるが、低温で焼成されたいわゆる軽焼マグネシアが好ましい。約５００〜約１０００℃の温度で焼成されたものが一般に好ましく、とりわけ中和力の点から、約６００〜約９００℃で焼成したもの、最も好ましくは８００℃程度で焼成されたものがよい。このような酸化マグネシウムのなかでも、胃で製剤が崩壊し、酸に不安定な活性成分が放出されるに先立ち環境を中和し、該活性成分の残存率を高める機能を奏する酸化マグネシウムが好適であるが、このような酸化マグネシウムとしては、一般にＢＥＴ比表面積が１０〜５０ｍ2/ｇ、好ましくは２０〜５０ｍ2/ｇをもつものが好ましい。
ここで、ＢＥＴ比表面積とは、チッソガス吸着法により測定する比表面積であり、一定の量の酸化マグネシウムの表面及びチッソガスが入っていく範囲内の細孔をも含めて、チッソガスの吸着した量により比表面積を測定する。
【００２３】
酸化マグネシウムとしては、例えば、市販されている重質酸化マグネシウム（協和化学工業（株）製）、重質酸化マグネシウム（富田製薬（株））、重質Ｎ酸化マグネシウム（協和化学工業（株）製）、軽質酸化マグネシウム（協和化学工業（株）製）等が挙げられる。とりわけ重質酸化マグネシウム（協和化学工業（株）、富田製薬（株））、重質Ｎ酸化マグネシウム（協和化学工業（株）製）等が好ましい。
金属水酸化物としては、例えば、医薬用の水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、合成ヒドロタルサイト（Ｍｇ６Ａｌ２（ＯＨ）１６ＣＯ３・４Ｈ２Ｏ）、水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸マグネシウムと炭酸カルシウムの共沈物、水酸化アルミニウムと炭酸水素ナトリウムの共沈物が挙げられる。これらのうちとりわけ水酸化マグネシウムが酸反応性、製剤の崩壊性、溶出性および製造性の点で好ましい。アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物は単独で用いても、またこれらから選ばれる２種類以上を組み合わせて用いても良い。また所望により更に、水溶性の高い塩基性添加物を併用してもよい。
【００２４】
金属酸化物、金属水酸化物の中には、製造時に製剤機器の表面を研磨し、その結果錠剤の表面を全体的あるいは部分的に黒くすることや黒い点や線、面とすることがある。また、製錠時の杵に付着することも確認されている。これらの物性は、製造性を著しく損なうものであるため、研磨性、杵付着性を有する金属酸化物、金属水酸化物を選択する場合、このような特性を持たないアルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物あるいは金属水酸化物とを組み合わせて用いるか、さらには、医薬品として使用可能な下記に示す添加剤（賦形剤、結合剤、崩壊剤等）とともに湿式あるいは乾式造粒を行うことにより、研磨作用や杵付着性を抑制することができる。
特にＰＰＩ製剤の場合、これらの主薬との配合性および溶出性、崩壊性、製造性等の点で、とりわけ炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム単独あるいは炭酸カルシウムと水酸化マグネシウムまたは酸化マグネシウムとの二者併用、あるいは炭酸カルシウムと水酸化マグネシウム及び酸化マグネシウムとの三者併用等が好ましい。
【００２５】
これらのアルキル土類金属の炭酸塩および／または金属酸化物および／または金属水酸化物は、活性成分の実質的な部分が胃酸に曝されて不安定化するのを防ぐために、胃内で速やかに胃酸を中和する量で配合される。個々のアルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物、金属水酸化物の胃酸中和能力にもよるが、通常、酸に不安定な活性成分１重量部に対して、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物、金属水酸化物およびこれらの組み合せ（以下総称して塩基性添加物と記することがある）を約０．０５〜２０００重量部、好ましくは、約０．１〜１０００重量部、さらに好ましくは、約０．１〜８００重量部配合される。例えば、ベンツイミダゾール系化合物１重量部に対し０．１〜１５００重量部、好ましくは０．５〜８００重量部、さらに好ましくは０．１〜４００重量部配合される。活性成分がベンツイミダゾール系化合物の場合、投薬開始と共に、通常、胃中のｐＨが上がっていくが、好ましくは、通常のｐＨ範囲の胃において、投与後約６０分以内、さらに好ましくは約４０分以内に、ｐＨを３以上に上昇させる量で配合される。
【００２６】
本発明においては、必要により、これらのアルカリ土類金属の炭酸塩および／または金属酸化物および／または金属水酸化物に加えて水溶性の高い塩基性添加物から選ばれる少なくとも１種の成分を配合してもよい。水溶性の高い塩基性添加物としては、トロメタモール、コハク酸二ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム、Ｌ−アルギニン、メグルミン等の制酸作用を有する医薬用添加物が挙げられる。これらも単独で用いても、また２種以上を組み合わせて用いてもよい。
これらも、活性成分の実質的な部分が胃酸に曝されて不安定化するのを防ぐために、胃内で速やかに胃酸を中和する量で配合され、個々の添加物の胃酸中和能力にもよるが、酸に不安定な活性成分１重量部に対し、金属酸化物、金属水酸化物との合計で、約０．０５〜２０００重量部、好ましくは約０．１〜１２００重量部、さらに好ましくは約０．１〜８００重量部配合される。通常、ベンツイミダゾール系化合物１重量部に対しては、金属酸化物、金属水酸化物との合計で０．１〜１８００重量部、好ましくは０．５〜１０００重量部、さらに好ましくは１〜８００重量部配合される。好ましくは、通常のｐＨ範囲にある胃において、投与後約６０分以内に、さらに好ましくは約４０分以内にｐＨを３以上に上昇させる量で配合される。
【００２７】
本発明のチュアブル錠製剤は、さらに製剤化を行うための賦形剤（例えば、ぶどう糖、果糖、乳糖、蔗糖、Ｄ−マンニトール、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、ソルビトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース（microcrystalline cellulose）、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウムなど）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチンなど）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ヒドロキシプロピルスターチなど）、矯味剤（例えば、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、グリチルリチン二カリウム、グルタミン酸ナトリウム、５'−イノシン酸ナトリウム、５'−グアニル酸ナトリウムなど）、甘味剤（例えば、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウムなど）、界面活性剤（例えば、ポリソルベート、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、香料（例えば、レモン油、オレンジ油、メントール、はっか油など）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、蔗糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールなど）、着色剤（例えば、食用黄色５号、食用青色２号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄など）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウムなど）などの添加剤を用いることができる。
これらに用いられる原料の粒子径については特に制限がないが、製造性の観点から５００μｍ以下（好ましくは３００μｍ以下）の粒子が好ましい。
【００２８】
本願発明のチュアブル錠は、酸に不安定な活性成分のより安定化を図るため、酸に不安定な活性成分と、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の塩基性物質を含有する群と、酸に不安定な活性成分を含有せず、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の成分を含有する群とを含むチュアブル錠にしてもよい。より具体的には、酸に不安定な活性成分と、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の塩基性物質を必要により他の賦形剤等の成分とともに造粒し、一方、酸に不安定な活性成分を含まない、アルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の成分と他の賦形剤等の成分とで造粒し、これらを常法により混合した製剤にしてもよく、また活性成分とアルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物等塩基性添加物と必要によりその他の賦形剤等を含有する層と活性成分を含まずアルカリ土類金属の炭酸塩、金属酸化物および金属水酸化物等塩基性添加物と必要によりその他の賦形剤等のみを含有する層とに分けて重ねた製剤（例、二層製剤などの積層製剤あるいは、活性成分を含有する群をコア層に、活性成分を含有しない群を被覆層とした製剤など）にしてもよい。
【００２９】
本発明のより好ましい製剤の態様は、酸に不安定な活性成分とアルカリ土類金属の炭酸塩（好ましくは炭酸カルシウム）とを含有する群と、酸に不安定な活性成分を含有せず、金属酸化物および金属水酸化物から選ばれる少なくとも１種の成分を含有する群とを含むチュアブル錠である。
炭酸カルシウムなどのアルカリ土類金属の炭酸塩は、酸に不安定な活性成分の安定性を改善する効果に優れているので活性成分近傍に存在させておくことが望ましい。
金属酸化物および金属水酸化物の好ましい組み合わせとしては酸化マグネシウムと水酸化マグネシウムである。上記したとおり、酸化マグネシウムなどの金属酸化物は、速やかに胃酸を中和する効果に優れているが、製造性の向上などのため水酸化マグネシウムなどの金属水酸化物と組み合わせることが望ましい。酸化マグネシウムなどの金属酸化物と、水酸化マグネシウムなどの金属水酸化物の好ましい重量比は１：０．２〜１：５０である。
【００３０】
より好ましい本発明の態様は、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩を、製剤１重量部に対して約０．００１〜約０．３重量部と炭酸カルシウムを、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩１重量部に対して約０．２〜約２００重量部含有する群と、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩を含有せず、酸化マグネシウムおよび水酸化マグネシウムを、ランソプラゾールまたはその光学活性体あるいはその塩１重量部に対して合計約０．２〜約２００重量部含有する群とを含むチュアブル錠である。
本発明のチュアブル錠である固形製剤を製造する方法は自体公知の方法でよく、例えば、ベンツイミダゾール系化合物、アルカリ土類金属の炭酸塩および／または金属酸化物および／または金属水酸化物、必要により水溶性が高く制酸作用を有する塩基性添加物、賦形剤さらには結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、甘味剤、着色剤、香料等を適当量組み合わせ、直接圧縮する方法によりチュアブル錠とする。あるいは、湿式造粒法によりチュアブル錠用の顆粒を得ることが好ましい。
ここで湿式造粒法とは、例えばベンツイミダゾール系化合物、アルカリ土類金属の炭酸塩および／または金属酸化物および／または金属水酸化物と賦形剤等との混合物を、結合剤を分散あるいは溶解した液を用いて造粒し、その後乾燥等により造粒末を得る方法であり、造粒機構としては、押出し、流動、転動、遠心、攪拌、噴霧などのいずれの方法を用いてもよい。この造粒末に、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、甘味剤、香料、着色剤等を適当量組み合わせ、圧縮により、チュアブル錠を得る。
【００３１】
また、例えばベンツイミダゾール系化合物、アルカリ土類金属の炭酸塩および／または金属酸化物および／または金属水酸化物と賦形剤等との混合物を、結合剤を分散あるいは溶解した液を用いて造粒した活性成分を含む群と、アルカリ土類金属の炭酸塩および／または金属酸化物および／または金属水酸化物および／または水溶性の高い塩基性添加物さらには賦形剤等との混合物を、結合剤を分散あるいは溶解した液を用いて造粒した活性成分を含まない群を製し、これらに崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、甘味剤、香料、着色剤等を適当量組み合わせ、圧縮によりチュアブル錠を得る。さらに、例えば、ベンツイミダゾール系化合物を含む群に崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、甘味剤、香料、着色剤等を適当量組み合わせた層と活性成分を含まない群に崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、甘味剤、香料、着色剤等を適当量組み合わせた層を圧縮することにより積層のチュアブル錠を得る。
【００３２】
なお、群分けして製剤化するに際し、活性成分を含有する群に結合力を有する添加剤（例、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、ゼラチン、ポリエチレンオキサイド、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマー等）を配合し、溶出を遅らせることも可能である。また、活性成分を含有する群をヒドロキシプロピルメチルセルローズ、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、エチルセルロース、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチル・メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチルコポリマー、メタクリル酸ポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートサクシネート等からなる成分で被覆して溶出を遅らせることも可能である。
本発明のチュアブル錠は噛み砕ける錠剤硬度であればよいが、好ましくは３０Ｎ〜５００Ｎさらに好ましくは５０Ｎ〜３００Ｎである。
なお、硬度は、たとえば富山式錠剤硬度計（富山産業（株））、Pharma Test WHT-1型（PHARMA TEST APPARATEBAU GMBH）を用いて評価することができる。
また、本発明のチュアブル錠は噛み砕いて服用できることから大きくてもよいが、服用性の観点から最大径が２５ｍｍ以下が好ましい。また形状は円形のほか、オーバル形状、オブロング形状、三角形状等いずれでもよい。
【００３３】
本発明の固形製剤は噛み砕いて経口投与することができる。また噛み砕くことなく口腔内の唾液で崩壊させ、飲み込むこともできる。
なお、本発明の固形製剤において、活性成分が、例えば、ランソプラゾールやその光学活性体等、式（Ｉ）で表されるベンツイミダゾール系化合物である場合、これらの化合物は優れた抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用、粘膜保護作用、抗ヘリコバクター・ピロリ作用等を有し、また、毒性は低いので、医薬として有用である。この場合、本発明の固形製剤は、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウスなど）において、消化性潰瘍（例えば、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合部潰瘍、ゾリンジャー・エリソン（Zollinger-Ellison）症候群等）、胃炎、ＧＥＲＤ（Gastroesophageal Reflux Diseases；逆流性食道炎、食道炎を伴わない胃食道逆流症（Symptomatic GERD）等）、ＮＵＤ（Non Ulcer Dyspepsia）、胃癌（インターロイキン−１の遺伝子多形によるインターロイキン−１βの産生促進に伴う胃癌を含む）、胃ＭＡＬＴリンパ腫等の治療および予防、ヘリコバクター・ピロリ除菌、消化性潰瘍、急性ストレス潰瘍および出血性胃炎による上部消化管出血の抑制、侵襲ストレス（手術後に集中管理を必要とする大手術や集中治療を必要とする脳血管障害、頭部外傷、多臓器不全、広範囲熱傷から起こるストレス）による上部消化管出血の抑制、非ステロイド系抗炎症剤に起因する潰瘍の治療および予防；手術後ストレスによる胃酸過多および潰瘍の治療および予防などを目的として経口投与できる。ヘリコバクター・ピロリ除菌のためには、本発明の固形製剤と、ペニシリン系抗生物質（例えば、アモキシシリン等）およびエリスロマイシン系抗生物質（例えば、クラリスロマイシン等）とを併用して用いるのが好ましい。
【００３４】
本願発明製剤はとりわけ、ＧＥＲＤ（Symptomatic GERDや逆流性食道炎等）の治療や予防剤に好適に適用される。本願発明のチュアブル錠はとりわけ小児や老人にも、噛むことができる限り、好適に用いられる。
１日の投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、投与の時期、間隔、有効成分の種類などによって異なり、特に限定されないが、例えば、抗潰瘍剤として、成人（６０ｋｇ）に対し、経口的に投与する場合、有効成分として約０．５〜１５００ｍｇ／日、好ましくは約５〜１５０ｍｇ／日である。これらベンツイミダソール系化合物含有製剤は、１日１回または２〜３回に分けて投与してもよい。
【００３５】
以下、実施例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００３６】
実施例１
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール１５０ｇ、炭酸カルシウム１８７５ｇ、Ｄ−マンニトール６３５ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース１２０ｇを精製水１８８０ｇに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して２６９５ｇの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
水酸化マグネシウム１４５０ｇ、Ｄ−マンニトール８５３．２ｇ、アスパルテーム９６ｇ、クロスポビドン６４．８ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース９６ｇを精製水１５０４ｇに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して２５０３ｇの造粒末を得た。
活性成分を含む群１６６８ｇ、活性成分を含まない群１９２０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０１）３６０ｇ、クロスポビドン１８０ｇ、ステアリン酸マグネシウム７２ｇを袋混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて１錠１４００ｍｇを１７ｍｍФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
【実施例２】
【００３７】
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール３０ｇ、炭酸カルシウム７５０ｇ、Ｄ−マンニトール２８４ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース４８ｇを精製水７５２ｇに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して１０６６ｇの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
水酸化マグネシウム７２５ｇ、Ｄ−マンニトール４２６．６ｇ、アスパルテーム４８ｇ、クロスポビドン３２．４ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース４８ｇを精製水７５２ｇに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して１１６１ｇの造粒末を得た。
活性成分を含む群８３４ｇ、活性成分を含まない群９６０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０１）１８０ｇ、クロスポビドン９０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３６ｇを袋混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて１錠１４００ｍｇを１７ｍｍФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
【実施例３】
【００３８】
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール６０ｇ、炭酸カルシウム７５０ｇ、Ｄ−マンニトール２５４ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース４８ｇを精製水７５２ｇに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して１０７０．５ｇの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
水酸化マグネシウム４３５ｇ、Ｄ−マンニトール７１６．６ｇ、アスパルテーム４８ｇ、クロスポビドン３２．４ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース４８ｇを精製水７５２ｇに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して１２４５．４ｇの造粒末を得た。
活性成分を含む群８３４ｇ、活性成分を含まない群９６０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０１）１８０ｇ、クロスポビドン９０ｇ、ステアリン酸マグネシウム３６ｇを袋混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて１錠１４００ｍｇを１７ｍｍФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
【実施例４】
【００３９】
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール７５ｇ、炭酸カルシウム９３７．５ｇ、Ｄ−マンニトール３１７．５ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース６０ｇを精製水９４０ｇに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して１３０６ｇの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム３００ｇ、Ｄ−マンニトール６５１．６ｇ、アスパルテーム４８ｇ、クロスポビドン３２．４ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース４８ｇを精製水７５２ｇに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して１０５３ｇの造粒末を得た。
活性成分を含む群３３３．６ｇ、活性成分を含まない群３２４ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０１）７２ｇ、クロスポビドン３６ｇ、ステアリン酸マグネシウム１４．４ｇを袋混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて１錠１３００ｍｇを１６ｍФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
【実施例５】
【００４０】
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール７５ｇ、炭酸カルシウム９３７．５ｇ、Ｄ−マンニトール３１７．５ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース６０ｇを精製水９４０ｇに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して１３０６ｇの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム４００ｇ、水酸化マグネシウム１４５ｇ、Ｄ−マンニトール４０６．６ｇ、アスパルテーム４８ｇ、クロスポビドン３２．４ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース４８ｇを精製水７５２ｇに溶解した水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して１０２７ｇの造粒末を得た。
活性成分を含む群３３３．６ｇ、活性成分を含まない群３２４ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０１）７２ｇ、クロスポビドン３６ｇ、ステアリン酸マグネシウム１４．４ｇを袋混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて１錠１３００ｍｇを１６ｍｍФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
【試験例】
【００４１】
実施例１，２，３，４および５で得られた錠剤を、ガラス瓶に入れた後、６０℃で２週間保存した。保存後の錠剤についてランソプラゾールの残存率を液体クロマトグラフィーで測定した。
【表１】
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【実施例６】
【００４２】
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール４２０ｇ、炭酸カルシウム７０００ｇ、Ｄ−マンニトール６５４３．６ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース５８２．４ｇを精製水８１２４．３ｇに溶解し別に三二酸化鉄１４ｇを分散した水１０００ｇを加えた水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して１３９８９．０ｇの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム２１００ｇ、水酸化マグネシウム６０９０ｇ、Ｄ−マンニトール４０６．６ｇ、アスパルテーム９４５ｇ、クロスポビドン５８８ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース５８８ｇを精製水８２１２ｇに溶解し別に三二酸化鉄１４．７ｇを分散した水１０００ｇを加えた水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して１３９４５．０ｇの造粒末を得た。
活性成分を含む群３６４０ｇ、活性成分を含まない群４７６０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２）８０５ｇ、クロスポビドン３５０ｇ、ストロベリーフレーバー９８ｇ、ステアリン酸マグネシウム１４７ｇを混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて１錠１４００ｍｇを１６ｍｍФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
【実施例７】
【００４３】
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール８４０ｇ、炭酸カルシウム７０００ｇ、Ｄ−マンニトール６１２３．６ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース５８２．４ｇを精製水８１２４．３ｇに溶解し別に三二酸化鉄１４ｇを分散した水１０００ｇを加えた水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して１３８６５．８ｇの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム２１００ｇ、水酸化マグネシウム６０９０ｇ、Ｄ−マンニトール４０６．６ｇ、アスパルテーム９４５ｇ、クロスポビドン５８８ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース５８８ｇを精製水８２１２ｇに溶解し別に三二酸化鉄１４．７ｇを分散した水１０００ｇを加えた水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して１３９４５．０ｇの造粒末を得た。
活性成分を含む群３６４０ｇ、活性成分を含まない群４７６０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２）８０５ｇ、クロスポビドン３５０ｇ、ストロベリーフレーバー９８ｇ、ステアリン酸マグネシウム１４７ｇを混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて１錠１４００ｍｇを１６ｍｍФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
【実施例８】
【００４４】
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール４０５ｇ、炭酸カルシウム６７５０ｇ、Ｄ−マンニトール７１９２．８ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース６４８ｇを精製水９１５２ｇに溶解し別に三二酸化鉄１６．２ｇを分散した水１０００ｇを加えた水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して１４６６２．２ｇの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム１５００ｇ、水酸化マグネシウム６５２５ｇ、Ｄ−マンニトール４３５４．５ｇ、アスパルテーム９００ｇ、クロスポビドン３１５ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース４９３．５ｇを精製水６７３１．５ｇに溶解し別に三二酸化鉄１２ｇを分散した水１０００ｇを加えた水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して１３７８０．１ｇの造粒末を得た。
活性成分を含む群３８９２ｇ、活性成分を含まない群６５８０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２）７２１ｇ、クロスポビドン４２０ｇ、ストロベリーフレーバー１１９ｇ、ステアリン酸マグネシウム１６８ｇを混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて１錠１７００ｍｇを１８ｍｍФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
【実施例９】
【００４５】
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール８１０ｇ、炭酸カルシウム６７５０ｇ、Ｄ−マンニトール６７８７．８ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース６４８ｇを精製水９１５２ｇに溶解し別に三二酸化鉄１６．２ｇを分散した水１０００ｇを加えた水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して１３９６７．９ｇの造粒末を得た。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム１５００ｇ、水酸化マグネシウム６５２５ｇ、Ｄ−マンニトール４３５４．５ｇ、アスパルテーム９００ｇ、クロスポビドン３１５ｇを流動層造粒機に仕込み、ヒドロキシプロピルセルロース４９３．５ｇを精製水６７３１．５ｇに溶解し別に三二酸化鉄１２ｇを分散した水１０００ｇを加えた水溶液を噴霧して造粒し、乾燥して１３７８０．１ｇの造粒末を得た。
活性成分を含む群３８９２ｇ、活性成分を含まない群６５８０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２）７２１ｇ、クロスポビドン４２０ｇ、ストロベリーフレーバー１１９ｇ、ステアリン酸マグネシウム１６８ｇを混合し、混合末を得た。ロータリー式打錠機を用いて１錠１７００ｍｇを１８ｍｍФ隅角平面の杵で製錠した。得られた錠剤に黒ずみは観察されなかった。
【実施例１０】
【００４６】
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール７５ｇ、炭酸カルシウム１２５０ｇ、Ｄ−マンニトール１１６８．５ｇを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄２．５ｇを含む６％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１７３５．８ｇを噴霧して造粒する。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム８００ｇ、水酸化マグネシウム５８０ｇ、Ｄ−マンニトール７３１．２ｇ、アスパルテーム２０８ｇ、クロスポビドン７０ｇを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄２．８ｇを含む６％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１４６９．５ｇを噴霧して造粒する。
活性成分を含む群１５６０ｇ、活性成分を含まない群１８６０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２）３７８ｇ、クロスポビドン１５０ｇ、ストロベリーフレーバー４０．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム６１．５ｇを混合し、混合末を得る。ロータリー式打錠機を用いて１錠１３５０ｍｇを１６ｍｍФ隅角平面の杵で製錠する。
【実施例１１】
【００４７】
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール１５０ｇ、炭酸カルシウム１２５０ｇ、Ｄ−マンニトール１０９３．５ｇを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄２．５ｇを含む６％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１７３５．８ｇを噴霧して造粒する。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム８００ｇ、水酸化マグネシウム５８０ｇ、Ｄ−マンニトール７３１．２ｇ、アスパルテーム２０８ｇ、クロスポビドン７０ｇを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄２．８ｇを含む６％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１４６９．５ｇを噴霧して造粒する。
活性成分を含む群１５６０ｇ、活性成分を含まない群１８６０ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２）３７８ｇ、クロスポビドン１５０ｇ、ストロベリーフレーバー４０．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム６１．５ｇを混合し、混合末を得る。ロータリー式打錠機を用いて１錠１３５０ｍｇを１６ｍｍФ隅角平面の杵で製錠する。
【実施例１２】
【００４８】
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール７５ｇ、炭酸カルシウム１２５０ｇ、Ｄ−マンニトール１１６８．５ｇを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄２．５ｇを含む６％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１７３５．８ｇを噴霧して造粒する。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム７００ｇ、水酸化マグネシウム１０１５ｇ、Ｄ−マンニトール７３２.２ｇ、アスパルテーム２１７ｇ、クロスポビドン５２．５ｇを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄２．８ｇを含む６％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１６３６．１ｇを噴霧して造粒する。
活性成分を含む群１５６０ｇ、活性成分を含まない群２４１５ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２）４０９.２ｇ、クロスポビドン１８０ｇ、ストロベリーフレーバー４６.８ｇ、ステアリン酸マグネシウム６９ｇを混合し、混合末を得る。ロータリー式打錠機を用いて１錠１５６０ｍｇを１８ｍｍФ隅角平面の杵で製錠する。
【実施例１３】
【００４９】
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール１５０ｇ、炭酸カルシウム１２５０ｇ、Ｄ−マンニトール１０９３．５ｇを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄２．５ｇを含む６％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１７３５．８ｇを噴霧して造粒する。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム７００ｇ、水酸化マグネシウム１０１５ｇ、Ｄ−マンニトール７３２.２ｇ、アスパルテーム２１７ｇ、クロスポビドン５２．５ｇを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄２．８ｇを含む６％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１６３６.１ｇを噴霧して造粒する。
活性成分を含む群１５６０ｇ、活性成分を含まない群２４１５ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２）４０９.２ｇ、クロスポビドン１８０ｇ、ストロベリーフレーバー４６.８ｇ、ステアリン酸マグネシウム６９ｇを混合し、混合末を得る。ロータリー式打錠機を用いて１錠１５６０ｍｇを１８ｍｍФ隅角平面の杵で製錠する。
【実施例１４】
【００５０】
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール７５ｇ、炭酸カルシウム１２５０ｇ、Ｄ−マンニトール１１６８．５ｇを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄２．５ｇを含む６％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１７３５．８ｇを噴霧して造粒する。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム１０５０ｇ、水酸化マグネシウム５０７．５ｇ、Ｄ−マンニトール６９７．２ｇ、アスパルテーム２１０ｇ、クロスポビドン５２．５ｇを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄２．８ｇを含む６％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１５１９．５ｇを噴霧して造粒する。
活性成分を含む群１５６０ｇ、活性成分を含まない群２２３８ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２）４０９．５ｇ、クロスポビドン１８０ｇ、ストロベリーフレーバー４５ｇ、ステアリン酸マグネシウム６７．５ｇを混合し、混合末を得る。ロータリー式打錠機を用いて１錠１５００ｍｇを１８ｍｍФ隅角平面の杵で製錠する。
【実施例１５】
【００５１】
活性成分を含む群の製造
ランソプラゾール１５０ｇ、炭酸カルシウム１２５０ｇ、Ｄ−マンニトール１０９３．５ｇを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄２．５ｇを含む６％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１７３５．８ｇを噴霧して造粒する。
活性成分を含まない群の製造
酸化マグネシウム１０５０ｇ、水酸化マグネシウム５０７．５ｇ、Ｄ−マンニトール６９７．２ｇ、アスパルテーム２１０ｇ、クロスポビドン５２．５ｇを流動層造粒機に仕込み、三二酸化鉄２．８ｇを含む６％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液１５１９．５ｇを噴霧して造粒する。
活性成分を含む群１５６０ｇ、活性成分を含まない群２２３８ｇ、結晶セルロース（セオラスＫＧ−８０２）４０９．５ｇ、クロスポビドン１８０ｇ、ストロベリーフレーバー４５ｇ、ステアリン酸マグネシウム６７．５ｇを混合し、混合末を得る。ロータリー式打錠機を用いて１錠１５００ｍｇを１８ｍｍФ隅角平面の杵で製錠する。