(57)【要約】【課題】  製剤利便性、製造コスト低減、服薬簡便性や製剤上の副作用などの改善を図るため、高濃度のアズレンスルホン酸塩を溶解させ、且つ液剤中における安定性を確実に保証できる高濃度含有アズレンスルホン酸塩水性液剤を提供する。【解決手段】  アズレンスルホン酸塩１〜１０ｗ／ｖ％に、プロピレングリコール及びグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも1種以上の多価アルコールを配合することを特徴とする。【選択図】    図１ 
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
アズレンスルホン酸塩１〜１０ｗ／ｖ％に、プロピレングリコール及びグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも1種以上の多価アルコールを配合することを特徴とするアズレンスルホン酸塩含有水性液剤。
【請求項２】
多価アルコールがプロピレングリコールである請求項１記載のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤。
【請求項３】
プロピレングリコールがアズレンスルホン酸塩に対し、３５〜１５０倍モルであることを特徴とする請求項１又は２記載のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤。
【請求項４】
さらに、グリセリン、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、マンニトールからなる群から選ばれる少なくとも1種以上の多価アルコールを含有することを特徴とする請求項１、２又は３記載のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤。
【請求項５】
多価アルコールがグリセリンである請求項１記載のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤。
【請求項６】
グリセリンがアズレンスルホン酸塩に対し、７０〜３００倍モルであることを特徴とする請求項１又は５記載のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤。
【請求項７】
さらに、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、マンニトールからなる群から選ばれる少なくとも1種以上の多価アルコールを含有することを特徴とする請求項１、５又は６記載のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤。
【請求項８】
溶解補助剤として、ポビドンを配合していることを特徴とする請求項１、２、３、４、５、６又は７記載のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬効成分としてアズレンスルホン酸塩を高濃度に含有し、且つ安定な水性液剤で、咽喉、口腔、消化器等の領域の抗炎症薬として、それぞれの適用に応じた投与形態で提供することができるアズレンスルホン酸塩含有水性液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アズレンスルホン酸塩は、消炎作用、抗アレルギー作用、抗潰瘍作用、組織修復促進作用等を有し、しかも安全性が高い医薬品として、種々の疾患に対して様々な投与形態で使用されている。現在、これらのアズレンスルホン酸塩を薬効成分とした製剤は、内科、眼科、咽喉科、口腔科、歯科領域で、胃炎・胃潰瘍の治療、粘膜組織の炎症疾患の治療及び予防を目的に広く使用されており、また剤型も、液剤、顆粒剤、錠剤等多岐に亘っている。そして、アズレンスルホン酸塩は水溶性であることにより、点眼剤及び咽喉口腔用剤の一部で液剤として製剤化されているが、液剤中のアズレンスルホン酸塩の安定性が十分でなく、光、熱、酸素等によって分解し、含量低下やアズレンスルホン酸塩特有な色の退色が生じる。このように液剤の安定性が十分に確保出来ないため、主に固形製剤として供給し、服用時に水に溶かして用いる用時溶解型や、服用時に溶け出すことを前提とした顆粒剤、散剤、トローチ剤等で供給されている。
【０００３】
そして、前述のアズレンスルホン酸塩等の安定性を向上させるために、当業者間では製品化過程の工夫が様々になされており、例えば、光や酸素が透過しにくい材質容器の選択、窒素ガス置換やその密閉、脱酸素剤入り密封包装等が従来から行われている。
【０００４】
しかしながら前記従来の方法では、製剤の安定化に限界があること、及び製品化に係わるコスト増加等の問題があった。この為、アズレンスルホン酸塩含有水性液剤の安定化法が、以下の通りに種々開示されている。
例えば、テトラエチルアンモニウム塩等の四級アンモニウム塩とする方法（特許文献１）、縮合リン酸塩を添加する方法（特許文献２）、陽イオン性界面活性剤又はクロルヘキシジンと非イオン界面活性剤を配合する方法（特許文献３）、炭酸水素塩と３０ｗ／ｖ％以上のアルコール類を配合する方法（特許文献４）、四級アンモニウム塩、非イオン界面活性剤、及びアルコール、多価アルコール、ポリエチレングリコールから少なくとも1種のアルコール類を配合する方法（特許文献５）、アルキルポリアミノエチルグリシン及び非イオン界面活性剤を配合する方法（特許文献６）、エデト酸塩を配合する方法（特許文献７）、イミダゾリン型又はグリシン型の両性界面活性剤を配合する方法（特許文献８）、第４級アンモニウム性陽イオン界面活性剤及びクロルヘキシジン類から1種以上とグリチルリチン酸又はその塩を配合する方法（特許文献９）、多価アルコール２０ｗ／ｖ％以上を添加する方法（特許文献１０）、塩化デカリニウムを配合する方法（特許文献１１）、塩化セチルピリジニウム及び／又は塩化ベンザルコニウムを配合しｐＨ３〜６にする方法（特許文献１２）、キサンチン類を配合する方法（特許文献１３）等がある。
【０００５】
上記各安定化法においては、安定化の対象となるアズレンスルホン酸塩濃度が、適用濃度を中心とした、０．０１〜０．５ｗ／ｖ％の範囲で検討されているものである。即ち、上記濃度は、アズレンスルホン酸塩の一つであるアズレンスルホン酸ナトリウムの場合、水にやや溶けにくく（日本薬局方外医薬品規格１９９７年）、具体的には水への溶解度が約１ｗ／ｖ％であることから、従来の既知技術では、アズレンスルホン酸塩含有水性液剤においてはアズレンスルホン酸塩の安定化濃度は、０．０１〜０．５ｗ／ｖ％の範囲のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤に限られていた。
【０００６】
ところが、高濃度のアズレンスルホン酸塩を溶解し且つ安定化させる方法が開示され（特許文献１４）、その方法では非イオン界面活性剤とアルコール類で、高濃度のアズレンスルホン酸塩を溶解し且つ安定化させている。しかしながら前記方法は、非イオン界面活性剤が当該特許実施例では３〜１０ｗ／ｖ％と多量に使用され、界面活性剤による粘膜等への刺激、溶血作用及びアズレンスルホン酸塩の作用弱化という大きな問題を有していた。
【特許文献１】特公昭５２−３１３３７号公報
【特許文献２】特開昭５８−１４４３６５号公報
【特許文献３】特公平１−２７０６０号公報
【特許文献４】特公平７−３５３４２号公報
【特許文献５】特公平８−３２６２６号公報
【特許文献６】特公平８−２５８７４号公報
【特許文献７】特開平１−１２１２１６号公報
【特許文献８】特許第２５０５５１３号公報
【特許文献９】特許第２８９３８０７号公報
【特許文献１０】特許第２７２４９４３号公報
【特許文献１１】特開平１１−７９９８４号公報
【特許文献１２】特開２００３−８１８２２号公報
【特許文献１３】特開２００３−１２８５３７号公報
【特許文献１４】特開平１１−２４６５１３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
前記問題点から、界面活性剤を使用せずに高濃度のアズレンスルホン酸塩を、溶解し且つ安定化させる液剤化方法を検討することは、製剤の無菌化や均一化を容易にし、また内服剤、外用剤等への製剤利便性が増すことや、さらに、界面活性剤による副作用の回避が期待できる。しかし、アズレンスルホン酸塩を水性液剤にしようとすると、アズレンスルホン酸塩の溶解濃度の制約や、さらには安定性に対する不安点に突きあたるものであった。即ち、アズレンスルホン酸塩の一つであるアズレンスルホン酸ナトリウムは、上記の如く約１ｗ／ｖ％の水性液剤が調製可能な上限であり、アズレンスルホン酸ナトリウムの高濃度水性液剤は、低温保存下で結晶析出が生じるものであった。また従来は、液剤のアズレンスルホン酸ナトリウムは不安定なものであったため、固形剤で供給されていた。
【０００８】
本発明は上記課題を鑑みて発明されたものであり、製剤利便性、製造コスト低減、服薬簡便性や製剤上の副作用等の改善を図るため、高濃度のアズレンスルホン酸塩を溶解させ、且つ液剤中における安定性を確実に保証できる高濃度含有アズレンスルホン酸塩水性液剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の課題を解決するため鋭意検討を重ねた結果、高濃度のアズレンスルホン酸塩に多価アルコールを1種あるいは１種以上配合したアズレンスルホン酸塩含有水性液剤、更にポビドンを配合したアズレンスルホン酸塩含有水性液剤は、冷所での結晶析出を認めず、また従来発表された様々な安定化法よりも抜群に優れた安定性を奏することを見出し、本発明を完成させた。
即ち、本発明は、
（１）アズレンスルホン酸塩１〜１０ｗ／ｖ％に、プロピレングリコール及びグリセリンからなる群から選ばれる少なくとも1種以上の多価アルコールを配合することを特徴とするアズレンスルホン酸塩含有水性液剤。
（２）多価アルコールがプロピレングリコールである上記（１）記載のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤。
（３）プロピレングリコールがアズレンスルホン酸塩に対し、３５〜１５０倍モルであることを特徴とする上記（１）又は上記（２）記載のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤。
（４）さらに、グリセリン、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、マンニトールからなる群から選ばれる少なくとも1種以上の多価アルコールを含有することを特徴とする上記（１）〜上記（３）記載のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤。
（５）多価アルコールがグリセリンである上記（１）記載のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤。
（６）グリセリンがアズレンスルホン酸塩に対し、７０〜３００倍モルであることを特徴とする上記（１）又は上記（５）記載のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤。
（７）さらに、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、マンニトールからなる群から選ばれる少なくとも1種以上の多価アルコールを含有することを特徴とする上記（１）、上記（５）又は上記（６）記載のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤
（８）溶解補助剤として、ポビドンを配合していることを特徴とする上記（１）〜上記（７）記載のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤
である。
【００１０】
より具体的には、上記（１）におけるアズレンスルホン酸塩含有水性液剤中のアズレンスルホン酸塩の含有量は、１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは１〜８ｗ／ｖ％であり、より好ましくは２〜６ｗ／ｖ％である。
また、上記（１）におけるプロピレングリコール及び／又はグリセリンからなる群から選ばれる多価アルコールは、アズレンスルホン酸塩の溶解性や安定化を向上させる成分として添加するものであり、これら多価アルコールの配合量は１０〜９５ｗ／ｖ％であり、好ましくは３０〜９０ｗ／ｖ％である。
上記（２）は、多価アルコールとしてプロピレングリコールを配合したアズレンスルホン酸塩含有水性液剤である。上記（３）は、上記（２）のプロピレングリコールの配合量をアズレンスルホン酸塩の１モル当たり３５〜１５０倍モルの範囲に規定したものである。上記（４）は、プロピレングリコールの配合に加えて、さらにグリセリン、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、マンニトールからなる群から選ばれる少なくとも1種以上の多価アルコールを配合したアズレンスルホン酸塩含有水性液剤である。これらを配合することにより、アズレンスルホン酸塩含有水性液剤の溶解安定性を一層高めることができる。この場合、アズレンスルホン酸塩含有水性液剤中のプロピレングリコールの配合量は１０〜９０ｗ／ｖ％であり、さらに添加しても良いグリセリン、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、マンニトールの配合量は、多価アルコールの種類、配合比等により異なり、特に限定されるものではないが、好ましくは１〜２０ｗ／ｖ％である。
【００１１】
上記（５）は、多価アルコールとしてグリセリンを配合したアズレンスルホン酸塩含有水性液剤である。上記（６）は、上記（５）のグリセリンの配合量をアズレンスルホン酸塩の１モル当たり７０〜３００倍モルの範囲に規定したものである。上記（７）は、グリセリンの配合に加えて、さらにプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、マンニトールからなる群から選ばれる少なくとも1種以上の多価アルコールを配合したアズレンスルホン酸塩含有水性液剤である。これらを配合することにより、アズレンスルホン酸塩含有水性液剤の溶解安定性を一層高めることができる。この場合、アズレンスルホン酸塩含有水性液剤中のグリセリンの配合量は１０〜９０ｗ／ｖ％であり、さらに添加しても良いプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、マンニトールの配合量は、多価アルコールの種類、配合比等により異なり、特に限定されるものではないが好ましくは１〜２０ｗ／ｖ％である。多価アルコール１種の場合の配合量は１０〜９５ｗ／ｖ％であり、好ましくは３０〜９０ｗ／ｖ％を配合する。多価アルコールを組み合わせる場合は、プロピレングリコールやグリセリンの配合量が各々１０〜９０ｗ／ｖ％、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトールやマンニトールの配合量は各々１〜２０ｗ／ｖ％である。
上記（８）は、溶解補助剤として、ポビドンを配合していることを特徴とする上記（１）〜上記（７）記載のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤である。本発明においては、上記（８）で、多価アルコールに加えて更にポビドンを配合することができる。
【００１２】
ポビドンの配合量は０．５〜１０ｗ/ｖ%で、望ましくは１〜６ｗ／ｖ％を配合する。ポビドンは、Ｋ値が２５、３０、９０のポビドンが好ましく、より好ましくはＫ値が３０のものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明により、従来のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤に比べ、液剤中におけるアズレンスルホン酸塩が極めて安定化したアズレンスルホン酸塩含有水性液剤を得ることができた。さらに品質の安定性が著しく向上したことにより、流通過程や市場において取扱いが容易であり、且つ、製剤の利便性、製造コストを低減でき、且つ安全性に優れた医薬品を提供することができた。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤は、アズレンスルホン酸塩を薬効成分として含む。
【００１５】
本発明で用いることができるアズレンスルホン酸塩としては、公知の誘導体及びそれらのナトリウム塩、カリウム塩、アンモニウム塩等を挙げることができ、具体的には、アズレンスルホン酸ナトリウム、アズレンスルホン酸カリウム等が挙げられる。
【００１６】
アズレンスルホン酸塩の配合量は１〜１０ｗ／ｖ％、好ましくは１〜８ｗ／ｖ%、より好ましくは２〜６ｗ／ｖ％である。また、アズレンスルホン酸塩を高濃度水性液剤とすることにより、製剤の利便性、製造コストの低減、服用時の簡便性や製剤の安全性等を図ることが可能となった。
【００１７】
そして本発明においては、多価アルコールをアズレンスルホン酸塩の溶解や安定化向上の成分として配合する。ここで選択する多価アルコールとしては、例えば、プロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、マンニトールであり、好ましくはプロピレングリコール、グリセリンであり、特に好ましくはプロピレングリコールである。
好ましい多価アルコールの組み合わせとしては、プロピレングリコールとポリエチレングリコール、プロピレングリコールとソルビトール、プロピレングリコールとキシリトール、プロピレングリコールとグリセリン、グリセリンとポリエチレングリコール、グリセリンとソルビトール等の組み合わせが挙げられる。
ここでプロピレングリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール（別名マクロゴール）、ソルビトール（Ｄ−ソルビトールも含む）、キシリトール、マンニトール（Ｄ−マンニトールも含む）は日本薬局方等に収載され、プロピレングリコールは昭和電工株式会社等、グリセリンは花王株式会社等、ポリエチレングリコールは三洋化成工業株式会社等、ソルビトール、キシリトール、マンニトールは東和化成工業株式会社等から製品が販売されている。
【００１８】
多価アルコールの配合量は１０〜９５ｗ／ｖ％で、好ましくは３０〜９０ｗ／ｖ％を配合させる。また多価アルコールを組み合わせる場合、プロピレングリコールやグリセリンの配合量は各々１０〜９０ｗ／ｖ％、ポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトールやマンニトールの配合量は各々１〜２０ｗ／ｖ％である。
【００１９】
また本発明においては、多価アルコールに加えて更に溶解補助剤としてポビドン（別名ポリビニルピロリドン）を配合することができる。ここで使用されるポビドンは、製品としては例えば、コリドン（商標、ＢＡＳＦジャパン株式会社製）、プラスドン（商標、ＩＳＰジャパン株式会社製）等を挙げることができる。ポビドンの配合量は０．５〜１０ｗ/ｖ%、好ましくは１〜６ｗ／ｖ％である。また、ポビドンのＫ値は２５、３０、９０のポビドンのものが好ましく、より好ましくはＫ値３０のものである。
【００２０】
本発明のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤は、必要に応じて本発明の効果を損なわない範囲で、医薬製剤に配合される溶解補助剤（アルコール類等）、緩衝剤（リン酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等）、保存剤（パラオキシ安息香酸エステル類、ソルビン酸塩、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリジニウム等）、安定化剤（エデト酸ナトリウム、縮合リン酸塩、クエン酸又はその塩）、抗酸化剤（亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ブチルヒドロキシトルエン等）、増粘剤（ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース等）、香料（メントール、ユーカリ油、ウイキョウ油等）、ｐＨ調整剤（塩酸、リン酸、酢酸、クエン酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、エタノールアミン等の有機アミン）等が配合できる。さらに前述の添加剤は、通常の製剤学上使用されるものであり、必要に応じて通常使用される範囲内において配合することができる。
【００２１】
本発明のアズレンスルホン酸塩含有水性液剤の調製は、液剤調製において一般に用いられている方法に従って、例えば、以下の方法で調製することができる。まず、多価アルコールとしてプロピレングリコール又はグリセリン、及び精製水にアズレンスルホン酸塩を添加溶解させ、必要に応じて溶解補助剤、緩衝剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、増粘剤、香料、ｐＨ調節剤等を加えて調製する。そして調製後、薬液をろ過してアズレンスルホン酸塩含有水性液剤を得る。
【００２２】
本発明によって得られるアズレンスルホン酸塩含有水性液剤は、内服剤及び外用剤として用いることができる。
【実施例】
【００２３】
次に、図１に示した実施例１〜１０及び比較例１〜３の各調製例によって、本発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これらに限定されるものではない。
【００２４】
＜実施例１＞
多価アルコールとして、プロピレングリコール６０ｇ、ポリエチレングリコール４００を２ｇ、さらにエタノール１０ｇ、ポビドン４ｇ［ＢＡＳＦジャパン株式会社製コリドン３０］、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ｌ−メントール１ｇ、ウイキョウ油０．２ｇを添加し、リン酸水素ナトリウム０．３ｇを予め精製水１０ｍｌに溶解させた溶液を添加して均一溶液となし、アズレンスルホン酸ナトリウム４ｇを添加溶解後、１ｍｏｌ／L塩酸でｐＨ８．３に調整し、精製水で全量を１００ｍＬとする。得られた薬液をメンブレンフィルターでろ過し、アズレンスルホン酸ナトリウム含有水性液剤を得た。
【００２５】
＜実施例２＞
プロピレングリコール６０ｇ、ポリエチレングリコール４００  ２ｇ、エタノール１０ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ｌ−メントール１ｇ、ウイキョウ油０．２ｇを添加し、リン酸水素ナトリウム０．３ｇを予め精製水１０ｍＬに溶解させた溶液を添加して均一溶液となし、アズレンスルホン酸ナトリウム４ｇを添加溶解後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ８．３に調整し、精製水で全量を１００ｍＬにする。ここで得られた薬液をメンブレンフィルターでろ過し、アズレンスルホン酸ナトリウム含有水性液剤を得た。
【００２６】
＜実施例３＞
プロピレングリコール６０ｇ、エタノール１０ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ｌ−メントール１ｇ、ウイキョウ油０．２ｇを添加し、リン酸水素ナトリウム０．３、ソルビトール４ｇを予め精製水１５ｍＬに溶解させた溶液を添加して均一溶液となし、アズレンスルホン酸ナトリウム４ｇを添加溶解後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ８．３に調整後、精製水で全量を１００ｍＬにする。ここで得られた薬液をメンブレンフィルターでろ過し、アズレンスルホン酸ナトリウム含有水性液剤を得た。
【００２７】
＜実施例４＞
プロピレングリコール６０ｇ、エタノール１０ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ｌ−メントール１ｇ、ウイキョウ油０．２ｇを添加し、リン酸水素ナトリウム０．３、キシリトール４ｇを予め精製水１５ｍＬに溶解させた溶液を添加して均一溶液となし、さらにアズレンスルホン酸ナトリウム４ｇを添加溶解後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ８．３に調整後、精製水で全量を１００ｍＬにする。ここで得られた薬液をメンブレンフィルターでろ過し、アズレンスルホン酸ナトリウム含有水性液剤を得た。
【００２８】
＜実施例５＞
プロピレングリコール６０ｇ、エタノール１０ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ｌ−メントール１ｇ、ウイキョウ油０．２ｇを添加し、リン酸水素ナトリウム０．３、グリセリン４ｇを予め精製水１５ｍＬに溶解させた溶液を添加して均一溶液となし、アズレンスルホン酸ナトリウム４ｇを添加溶解後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ８．３に調整後、精製水で全量を１００ｍＬにする。ここで得られた薬液をメンブレンフィルターでろ過し、アズレンスルホン酸ナトリウム含有水性液剤を得た。
【００２９】
＜実施例６＞
プロピレングリコール６０ｇ、エタノール１０ｇ、塩化ベンゼトニウム０．０２ｇ、ｌ−メントール１ｇ、ウイキョウ油０．２ｇを添加し、リン酸水素ナトリウム０．３ｇを予め精製水１５ｍｌに溶解させた溶液を添加して均一溶液となし、アズレンスルホン酸ナトリウム４ｇを添加溶解後、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸でｐＨ８．３に調整し、精製水で全量を１００ｍＬとする。ここで得られた薬液をメンブレンフィルターでろ過し、アズレンスルホン酸ナトリウム含有水性液剤を得た。
【００３０】
＜実施例７＞
プロピレングリコール８０ｇ、ポビドン４ｇ［ＢＡＳＦジャパン株式会社製コリドン３０］、ｌ−メントール０．５ｇ、ユーカリ油０．１ｇ、クエン酸ナトリウム０．２４ｇを予め精製水５ｍＬに溶解させた溶液を添加し、アズレンスルホン酸ナトリウム５ｇを添加溶解後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液でｐＨ８．１に調整後、精製水で全量を１００ｍＬにする。ここで得られた薬液をメンブレンフィルターでろ過し、アズレンスルホン酸ナトリウム含有水性液剤を得た。
【００３１】
＜実施例８＞
グリセリン９０ｇ、ポリエチレングリコール４００  ２ｇ、ポビドン２ｇ（ＢＡＳＦジャパン株式会社製コリドン３０）、ｌ−メントール０．２ｇ、クエン酸ナトリウム０．３ｇを予め精製水４ｍＬに溶解させて添加し、アズレンスルホン酸ナトリウム４ｇを添加溶解後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液でｐＨ７．９に調整後、精製水で全量を１００ｍＬにする。ここで得られたアズレンスルホン酸ナトリウム水溶液をメンブレンフィルターでろ過し、アズレンスルホン酸ナトリウム水溶液製剤を得た。
【００３２】
＜実施例９＞
グリセリン９０ｇ、ポビドン２ｇ（ＢＡＳＦジャパン株式会社製コリドン３０）、ｌ−メントール０．２ｇ、クエン酸ナトリウム０．３ｇ及びソルビトール２ｇを予め精製水４ｍＬに溶解させて添加し、アズレンスルホン酸ナトリウム４ｇを添加溶解後、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム液でｐＨ７．９に調整後、精製水で全量を１００ｍＬにする。ここで得られた薬液をメンブレンフィルターでろ過し、アズレンスルホン酸ナトリウム含有水性液剤を得た。
【００３３】
＜実施例１０＞
プロピレングリコール４０ｇ、ポリエチレングリコール４００を２ｇ、エタノール１０ｇ、ポビドン４ｇ（コリドン３０、ＢＡＳＦジャパン株式会社製）、リン酸水素ナトリウム０．３ｇを予め精製水１０ｍｌに溶解させた溶液を添加して均一溶液となし、アズレンスルホン酸ナトリウム４ｇを添加溶解後、１ｍｏｌ／L塩酸でｐＨ８．３に調整し、精製水で全量を１００ｍＬとする。ここで得られた薬液をメンブレンフィルターでろ過し、アズレンスルホン酸ナトリウム含有水性液剤を得た。
【００３４】
前述した各実施例において得られたアズレンスルホン酸ナトリウム含有水性液剤を、冷蔵庫の冷所及び凍結に保存し、アズレンスルホン酸塩の結晶析出有無を確認するため、下記比較例の試料等を調製した。
【００３５】
＜比較例１＞
この例では、前述の実施例１０と同様に調製するが、プロピレングリコールは２０ｇとした。
プロピレングリコール２０ｇ、ポリエチレングリコール４００を２ｇ、エタノール１０ｇ、ポビドン４ｇ（コリドン３０、ＢＡＳＦジャパン株式会社製）、リン酸水素ナトリウム０．３ｇを予め精製水１０ｍｌに溶解させた溶液を添加して均一溶液となし、アズレンスルホン酸ナトリウム４ｇを添加溶解後、１ｍｏｌ／L塩酸でｐＨ８．３に調整し、精製水で全量を１００ｍＬとする。ここで得られた薬液をメンブレンフィルターでろ過し、アズレンスルホン酸ナトリウム含有水性液剤を得た。
【００３６】
＜比較例２＞
プロピレングリコール３０ｇにした以外は、比較例１と同様に調製した。
【００３７】
ａ：試験１
前述の実施例１〜５及び１０、比較例１〜２の薬液を、冷蔵庫の冷所に保存し、アズレンスルホン酸ナトリウムの結晶析出の有無を検討した。
その結果を表１に示す。
【００３８】
【表１】
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【００３９】
表１から明らかなように本発明の水性液剤は、アズレンスルホン酸ナトリウムの結晶析出を認めない。一方、比較例は、結晶析出を認めた。そして実施例１０で示したように、アズレンスルホン酸ナトリウム４ｗ／ｖ％を溶解させるに必要なプロピレングリコールは４０ｗ／ｖ％で、比較例２で示したように３０ｗ／ｖ％では、冷所においてアズレンスルホン酸ナトリウムの結晶析出を生じた。
このことにより、アズレンスルホン酸ナトリウムを溶解するのに、プロピレングリコールはアズレンスルホン酸ナトリウムの３５倍モル以上が必要と算出できる。
【００４０】
また、冷蔵庫凍結保存におけるアズレンスルホン酸塩の結晶析出の有無を、前述の実施例２〜６の薬液で検討した。
その結果を表２に示す。
【００４１】
【表２】
2005154334.tif 000004
【００４２】
前述した表２からも明らかなように、実施例６では、プロピレングリコールに溶解されたアズレンスルホン酸ナトリウムは、冷蔵庫の凍結保存で、アズレンスルホン酸ナトリウムの結晶析出を生じた。しかしながら、プロピレングリコールにポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトールやグリセリンを各々配合した実施例２〜５では、凍結保存によっても結晶析出を認めなかった。以上のことから、プロピレングリコールに、さらにポリエチレングリコール、ソルビトール、キシリトール、グリセリンを組みあわせることで、アズレンスルホン酸ナトリウムの溶解安定化効果が認められた。
【００４３】
また、従来濃度のアズレンスルホン酸ナトリウム含有水性液剤と本発明の水性液剤の安定性を比較するため、下記比較例の試料を調製した。
【００４４】
＜比較例３＞
精製水６０ｇに塩化ナトリウム０．４５ｇ、塩化カリウム０．４５ｇ、ホウ酸０．８５ｇ、ホウ砂０．５９、パラオキシ安息香酸メチル０．０２６ｇ、パラオキシ安息香酸プロピル０．０１４ｇを順次添加溶解させ、アズレンスルホン酸ナトリウム０．０２ｇを添加溶解後、精製水で全量を１００ｍＬとし、ｐＨ８．１に調整した。ここで得られた薬液をメンブレンフィルターでろ過し、アズレンスルホン酸ナトリウム含有水性液剤を得た。
【００４５】
ｂ：試験２
実施例１〜５、及び比較例３で得られた試料を用いて、苛酷試験（６０℃×１、２週間、８０℃×１０日間）を実施し、アズレンスルホン酸ナトリウムの安定性を検討した。
その結果を表３に示す。
【００４６】
【表３】
2005154334.tif 000005
【００４７】
上記試験では、分光光度計（ＵＶ−２４００ＰＣ：株式会社島津製作所製）を用いて、５７０ｎｍの吸光度を測定し、イニシャル値を基に苛酷試験の残存率を算出した。
【００４８】
そして前述の表３の結果からも明らかなように、アズレンスルホン酸ナトリウムが高濃度で配合される本発明の水性液剤は安定したものであった。
【００４９】
一方、比較例３は、アズレンスルホン酸ナトリウム濃度が０．０２％で、点眼剤、咽喉口腔溶剤に適用されている水性液剤濃度で、安定性が本発明の実施例に比べて、著しく劣った。
【００５０】
以上、試験結果より本発明のアズレンスルホン酸ナトリウム含有水性液剤は、前記試験１、試験２で示したように、冷所においてアズレンスルホン酸塩の結晶析出を認めず、安定性も従来の液剤に比べて著しく高いものであった。
【００５１】
実施例８に示されるアズレンスルホン酸塩４ｇに対し、グリセリン９０ｇとポリエチレングリコール４００を２ｇとを組み合わせたもの、そして実施例９に示されるアズレンスルホン酸塩ナトリウム４ｇに対し、グリセリン９０ｇとソルビトール２ｇとを組み合わせたものについては、結晶析出の有無を示す表には記載しなかったが、それぞれがプロピレングリコールを用いた実施例１〜５の結果と同様、液剤中にアズレンスルホン酸ナトリウムの結晶析出が見受けられなかった。
尚、アズレンスルホン酸塩１モルを溶解するのに必要な多価アルコール、例えば、グリセリンのモル数については、実施例８又は実施例９の事例を用いて算出することにより、アズレンスルホン酸塩１モルに対し、７０倍モル以上が必要であることがわかる。
【図面の簡単な説明】
【００５２】
【図１】本発明の実施例及び比較例の成分及び液剤のｐＨを示す表である。
【図１】
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