(57)【要約】【課題】  擬ポリロタキサンを大過剰で用いることなく、及び／又は活性化試薬を大過剰に用いることなく、収率良く且つコスト上も好ましいポリロタキサンの製造方法の提供。【解決手段】  ポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、複数のシクロデキストリン分子の開口部に前記カルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンを得る包接工程；及び擬ポリロタキサンと−ＮＨ２基又は−ＯＨ基を有する封鎖基とを反応させて、−ＣＯ−ＮＨ−封鎖基又は−ＣＯ−Ｏ−封鎖基の両末端を有するポリロタキサンを得る封鎖工程；を有するポリロタキサンの製造方法により、上記課題を解決する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、複数のシクロデキストリン分子の開口部に前記カルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンを得る包接工程；及びカルボキシル基と反応する基を有する封鎖基と前記擬ポリロタキサンとを反応させて両末端に封鎖基を有するポリロタキサンを得る封鎖工程；を有するポリロタキサンの製造方法。
【請求項２】
ポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、複数のシクロデキストリン分子の開口部に前記カルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンを得る包接工程；及び前記擬ポリロタキサンと−ＮＨ２基又は−ＯＨ基を有する封鎖基とを反応させて、−ＣＯ−ＮＨ−封鎖基又は−ＣＯ−Ｏ−封鎖基の両末端を有するポリロタキサンを得る封鎖工程；を有するポリロタキサンの製造方法。
【請求項３】
前記カルボキシル化ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコールを2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）により酸化して得られる請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
複数のシクロデキストリン分子の開口部にカルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接され、該カルボキシル化ポリエチレングリコールの両末端に前記複数のシクロデキストリン分子が遊離しないように封鎖する封鎖基を有するポリロタキサンであって、前記両末端は、カルボキシル基と反応する基を有する封鎖基とカルボキシル基とが反応して得られる構造を有する、上記ポリロタキサン。
【請求項５】
複数のシクロデキストリン分子の開口部にカルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接され、該カルボキシル化ポリエチレングリコールの両末端に前記複数のシクロデキストリン分子が遊離しないように封鎖する封鎖基を有するポリロタキサンであって、前記両末端の封鎖基が−ＣＯ−ＮＨ−Ｂｌ基又は−ＣＯ−Ｏ−Ｂｌ基の構造を有する、上記ポリロタキサン。
【請求項６】
2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）によりポリエチレングリコールを酸化してポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレングリコールを得るカルボキシル化工程；及び前記カルボキシル化ポリエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、シクロデキストリン分子の開口部に前記カルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンを得る包接工程；を有する擬ポリロタキサンの製造方法。
【請求項７】
シクロデキストリン分子の開口部にカルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンであって、前記カルボキシル化ポリエチレングリコールの両末端はＣＯＯＨ基である擬ポリロタキサン。
【請求項８】
2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）によりポリエチレングリコールを酸化してポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレングリコールを得る、カルボキシル化ポリエチレングリコールの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリロタキサン及びその製造方法に関し、特に両末端に−ＣＯ−ＮＨ−封鎖基又は−ＣＯ−Ｏ−封鎖基などのカルボキシル基と反応する基を有する封鎖基とカルボキシル基とが反応して得られる構造を有するポリロタキサン及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ポリロタキサンは、環状分子（回転子：rotator）の開口部が直鎖状分子（軸：axis）によって串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンの両末端（直鎖状分子の両末端）に、環状分子が遊離しないように封鎖基を配置して成る。例えば、環状分子としてα−シクロデキストリン（以降、シクロデキストリンを単に「ＣＤ」と略記する場合がある）、直鎖状分子としてポリエチレングリコール（以降、「ＰＥＧ」と略記する場合がある）を用いたポリロタキサンは、種々の特性を有することから、その研究が近年、盛んに行われている。
【０００３】
ポリロタキサンの調製法は一般に、ＰＥＧの両末端である−ＯＨ基を−ＮＨ２基に置換して、両末端が−ＮＨ２基であるＨ２Ｎ−ＰＥＧ−ＮＨ２を得た後、該Ｈ２Ｎ−ＰＥＧ−ＮＨ２とα−ＣＤとを混合してα−ＣＤが包接された擬ポリロタキサンを得、その後、該擬ポリロタキサンと−ＣＯＯＨ基を有する封鎖基（Ｂｌ−ＣＯＯＨ）、例えばアダマンタン酢酸とを反応させて擬ポリロタキサンのＰＥＧ部位の両末端が−ＮＨ−ＣＯ−Ｏ−Ｂｌ基で封鎖されたポリロタキサンを得ていた（特許文献１を参照のこと）。
【０００４】
一般に、−ＮＨ２基と−ＣＯＯＨ基とのアミド化反応は、カルボキシル基を活性化して正電荷を帯びたカルボニル炭素にアミンの非共有電子対が求核的に攻撃して行う反応が多く用いられている。この場合、活性化カルボニルに対して大過剰のアミンを添加する場合が多い（非特許文献１を参照のこと）。
【０００５】
また、両末端が−ＮＨ２基であるＨ２Ｎ−ＰＥＧ−ＮＨ２は市販されているものの、ＰＥＧの分子量に関してその種類が乏しく、特にＰＥＧの分子量が大であるものが乏しい。そのため、ＰＥＧの両末端−ＯＨ基をN,N’-カルボニルジイミダゾール及びエチレンジアミンで修飾して、種々のＰＥＧ分子量、特にＰＥＧ分子量が大であるＨ２Ｎ−ＰＥＧ−ＮＨ２を調製していた（特許文献１及び非特許文献２を参照のこと）。これを、上述と同様の方法によりポリロタキサンへとさらに調製することにより、種々の分子量を有するポリロタキサンを得ていた。
【特許文献１】ＷＯ  ０１／８３５６６号公報。
【非特許文献１】P. Bulpitt, D. Aeschlimann, J. Biomed. Mater. Res., 47 (1999), 152-169。
【非特許文献２】H. Fujita, T. Ooya, N. Yui, Macromolecules 32 (1999), 2534-2541。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、上記のアミド化反応、即ち、ＣＤが包接されたＨ２Ｎ−ＰＥＧ−ＮＨ２と−ＣＯＯＨ基を有する封鎖基との反応において、大過剰のアミンを用いること、即ちＨ２Ｎ−ＰＥＧ−ＮＨ２を大過剰で用いることは、収率上及びコスト上、好ましくない。また、反応を効率よく行うために、大過剰のカルボキシル基、即ち−ＣＯＯＨ基を有する封鎖基を大過剰に用いる方策を採ることもできるが、この場合、活性化試薬、例えばＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート）及び／又はＨＯＢｔ試薬（1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール・モノヒドレート）が大量に必要となり、コスト上、好ましくない。
【０００７】
また、両末端が−ＮＨ２基であるＨ２Ｎ−ＰＥＧ−ＮＨ２を用いる場合、封鎖基はアミンと反応する物質、例えば−ＣＯＯＨ基を有するものに限定される。したがって、封鎖基の選択性が限定されるか又は所望の封鎖基を得るためにさらにコストがかかる虞がある。
さらに、特許文献１及び非特許文献２の方法により、種々の分子量を有し、且つ両末端に−ＮＨ２基を有するＨ２Ｎ−ＰＥＧ−ＮＨ２を得ることができるが、その末端は詳細には−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−（ＣＨ２）２−ＮＨ２であった。このため、ＰＥＧ部位と封鎖基との間に、ウレタン結合又はカルバメート結合（−Ｏ−ＣＯ−ＮＨ−）とアミド結合とが存在するため、化学的に不安定になる虞があった。
【０００８】
そこで、本発明の目的は、従来技術が有していた問題点を解決することにある。
具体的には、本発明の目的は、擬ポリロタキサンを大過剰で用いることなく、及び／又は活性化試薬を大過剰に用いることなく、収率良く且つコスト上も好ましいポリロタキサンの製造方法を提供することにある。
【０００９】
また、上記目的に加えて、又は上記目的の他に、本発明の目的は、従来技術が有していた問題点、即ち封鎖基の種類に関して、より選択性の幅を広げ、所望の封鎖基を有するポリロタキサン及びその製造方法を提供することにある。
さらに、上記目的に加えて、又は上記目的の他に、本発明の目的は、種々のＰＥＧ分子量を有し且つ化学的に安定な結合を有するポリロタキサン及びその製造方法を提供することにある。
【００１０】
具体的には、本発明の目的は、従来、封鎖基側の−ＣＯＯＨ基とＰＥＧ側の−ＮＨ２基との反応により得ていたポリロタキサンに替えて、ＰＥＧ側を−ＣＯＯＨ基とし且つ封鎖基側を該−ＣＯＯＨと反応する基、例えば−ＮＨ２基又は−ＯＨ基とし、これらの反応により、例えば−ＣＯ−ＮＨ−Ｂｌ末端又は−ＣＯ−Ｏ−Ｂｌ末端などのＰＥＧ側の−ＣＯＯＨ基と該−ＣＯＯＨと反応する基とが反応した結果得られる構造を有するポリロタキサン、及びその製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者らは、以下の発明により、上記課題を解決できることを見出した。
＜１＞  ポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、複数のシクロデキストリン分子の開口部に前記カルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンを得る包接工程；及びカルボキシル基と反応する基を有する封鎖基と前記擬ポリロタキサンとを反応させて両末端に封鎖基を有するポリロタキサンを得る封鎖工程；を有するポリロタキサンの製造方法。
＜２＞  上記＜１＞において、カルボキシル基と反応する基を有する封鎖基が−ＮＨ２基を有する封鎖基又は−ＯＨ基を有する封鎖基であり、ポリロタキサンの両末端はそれぞれ、−ＣＯ−ＮＨ−封鎖基又は−ＣＯ−Ｏ−封鎖基の構造を有するのがよい。
【００１２】
＜３＞  ポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、複数のシクロデキストリン分子の開口部に前記カルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンを得る包接工程；及び擬ポリロタキサンと−ＮＨ２基又は−ＯＨ基を有する封鎖基とを反応させて、−ＣＯ−ＮＨ−封鎖基又は−ＣＯ−Ｏ−封鎖基の両末端を有するポリロタキサンを得る封鎖工程；を有するポリロタキサンの製造方法。
＜４＞  上記＜１＞〜＜３＞のいずれかにおいて、カルボキシル化ポリエチレングリコールは、ポリエチレングリコールを2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）により酸化して得られるのがよい。
【００１３】
＜５＞  複数のシクロデキストリン分子の開口部にカルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接され、該カルボキシル化ポリエチレングリコールの両末端に前記複数のシクロデキストリン分子が遊離しないように封鎖する封鎖基を有するポリロタキサンであって、前記両末端は、カルボキシル基と反応する基を有する封鎖基とカルボキシル基とが反応して得られる構造を有する、上記ポリロタキサン。
＜６＞  上記＜５＞において、カルボキシル基と反応する基を有する封鎖基が−ＮＨ２基を有する封鎖基又は−ＯＨ基を有する封鎖基であり、それによって得られる構造がそれぞれ、−ＣＯ−ＮＨ−封鎖基又は−ＣＯ−Ｏ−封鎖基で表されるのがよい。
【００１４】
＜７＞  複数のシクロデキストリン分子の開口部にカルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接され、該カルボキシル化ポリエチレングリコールの両末端に複数のシクロデキストリン分子が遊離しないように封鎖する封鎖基を有するポリロタキサンであって、両末端の封鎖基が−ＣＯ−ＮＨ−Ｂｌ基又は−ＣＯ−Ｏ−Ｂｌ基の構造を有する、上記ポリロタキサン。
【００１５】
＜８＞  2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）によりポリエチレングリコールを酸化してポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレングリコールを得るカルボキシル化工程；及びカルボキシル化ポリエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、シクロデキストリン分子の開口部にカルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンを得る包接工程；を有する擬ポリロタキサンの製造方法。
【００１６】
＜９＞  シクロデキストリン分子の開口部にカルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンであって、カルボキシル化ポリエチレングリコールの両末端はＣＯＯＨ基である擬ポリロタキサン。
＜１０＞  2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）によりポリエチレングリコールを酸化してポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレングリコールを得る、カルボキシル化ポリエチレングリコールの製造方法。
【発明の効果】
【００１７】
本発明により、擬ポリロタキサンを大過剰で用いることなく、及び／又は活性化試薬を大過剰に用いることなく、収率良く且つコスト上も好ましいポリロタキサンの製造方法を提供することができる。
【００１８】
また、上記効果に加えて、又は上記効果の他に、本発明により、封鎖基の種類に関して、より選択性の幅を広げ、所望の封鎖基を有するポリロタキサン及びその製造方法を提供することができる。
さらに、上記効果に加えて、又は上記効果の他に、本発明により、種々のＰＥＧ分子量を有し且つ化学的に安定な結合を有するポリロタキサン及びその製造方法を提供することができる。
【００１９】
具体的には、本発明により、従来、封鎖基側の−ＣＯＯＨ基とＰＥＧ側の−ＮＨ２基との反応により得ていたポリロタキサンに替えて、ＰＥＧ側を−ＣＯＯＨ基とし且つ封鎖基側を該−ＣＯＯＨと反応する基、例えば−ＮＨ２基又は−ＯＨ基とし、これらの反応により、例えば−ＣＯ−ＮＨ−Ｂｌ末端又は−ＣＯ−Ｏ−Ｂｌ末端などのＰＥＧ側の−ＣＯＯＨ基と該−ＣＯＯＨと反応する基とが反応した結果得られる構造を有するポリロタキサン、及びその製造方法を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は、ポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、複数のシクロデキストリン分子の開口部にカルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンを得る包接工程；及びカルボキシル基と反応する基を有する封鎖基と前記擬ポリロタキサンとを反応させて、両末端に封鎖基、例えば−ＣＯ−ＮＨ−封鎖基又は−ＣＯ−Ｏ−封鎖基で表される封鎖基を有するポリロタキサンを得る封鎖工程；を有するポリロタキサンの製造方法を提供する。なお、カルボキシル基と反応する基を有する封鎖基は、−ＮＨ２基を有する封鎖基又は−ＯＨ基を有する封鎖基であるのがよく、それぞれを用いることにより−ＣＯ−ＮＨ−封鎖基を有するポリロタキサン又は−ＣＯ−Ｏ−封鎖基を有するポリロタキサンを得るのがよい。
【００２１】
本発明のポリロタキサンの製法は、まず、ポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、複数のシクロデキストリン分子の開口部にカルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンを得る包接工程に付される。
本発明に用いられるポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、その分子量が限定されず、高分子量のものであってもよい。  
【００２２】
カルボキシル化ＰＥＧ、即ちその両末端がカルボキシル化（−ＣＯＯＨ）されているＰＥＧは、従来より公知の方法により得られたもの、例えば過マンガン酸カリウムによる酸化、酸化マンガン／過酸化水素による酸化などによって得られたもの、無水コハク酸付加法によって得られたもの、又はブロモ酢酸エチルを付加した後にアルカリ加水分解するいわゆるカルボキシメチル化法によって得られたものなどを用いてもよい。
特に、カルボキシル化ＰＥＧは、ＰＥＧを2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）により酸化して得られるものを用いるのが好ましい。
【００２３】
ＴＥＭＰＯを用いる酸化は、水に臭化ナトリウム及び次亜塩素酸ナトリウムを共存させた弱塩基性下の系、又は水−有機溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリルなど）の２相系もしくは混合系溶媒に炭酸水素ナトリウム又は臭化カリウムなどを共存させた系で行うことができる。また、圧力：大気圧下、温度：０℃〜室温などの条件で行うことができる。特に好ましいＴＥＭＰＯ酸化の条件は、水に臭化ナトリウム及び次亜塩素酸ナトリウムを共存させ、ｐＨを１０〜１１に保持しながら、０℃〜室温、大気圧下で行うのがよい。
【００２４】
ＴＥＭＰＯを用いる酸化は、従来のカルボキシル化ＰＥＧの製法と異なり、１つの工程でカルボキシル化が行える点、修飾率が向上する点で好ましい。
【００２５】
カルボキシル化ＰＥＧと混合するシクロデキストリン（ＣＤ）は、各種のＣＤを用いることができる。例えば、α−ＣＤ、β−ＣＤ、γ−ＣＤなどを挙げることができ、α−ＣＤであるのが好ましい。
【００２６】
カルボキシル化ＰＥＧとＣＤとを混合する条件は、溶媒中に両者を添加し、温度：室温付近、圧力：大気圧、時間：数時間〜一昼夜、放置する条件であるのがよい。用いる溶媒は、カルボキシル化ＰＥＧ及びＣＤを溶解する溶媒であれば、特に限定されないが、水、ＤＭＳＯ、ＤＭＦなどを挙げることができる。
【００２７】
包接工程によって得られた擬ポリロタキサンは、次いで、該擬ポリロタキサンと−ＮＨ２基又は−ＯＨ基を有する封鎖基とを反応させて、−ＣＯ−ＮＨ−封鎖基又は−ＣＯ−Ｏ−封鎖基の両末端を有するポリロタキサンを得る封鎖工程に付される。
【００２８】
封鎖基は、カルボキシル基と反応する基、例えば−ＮＨ２基又は−ＯＨ基を有し、得られるポリロタキサンのＣＤが串刺し状の包接状態から解放されないようにＣＤを封鎖する基であれば、特に限定されない。カルボキシル基と反応する基としては、−ＮＨ２基又は−ＯＨ基であるのが好ましいが、これに限定されない。例えば、封鎖基は、カルボキシル基と反応する基を有する次のものを挙げることができる。ジニトロフェニル基類、アダマンタン基類、アントラセン基類、トリチル基類、シクロデキストリン類、フルオレセイン類及びピレン類、並びにこれらの誘導体基を挙げることができるが、これに限定されない。
【００２９】
封鎖工程の条件は、封鎖基が有するカルボキシル基と反応する基に依存して用いることができる。例えば、カルボキシル基と反応する基として−ＮＨ２基又は−ＯＨ基を用いる場合、従来より公知のアミド化又はエステル化反応に用いられる条件を用いてもよい。なお、本発明において、アミド化反応を生じるカルボキシル基側が擬ポリロタキサンであり、アミノ基側が封鎖基である場合、擬ポリロタキサンを大過剰に用いる必要がないため、好ましい。また、一般のアミド化反応に用いられる活性化試薬、例えばＢＯＰ試薬及び／又はＨＯＢｔ試薬についても大過剰に用いる必要がないため、好ましい。
【００３０】
上記の方法により、本発明は、複数のシクロデキストリン分子の開口部にカルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接され、該カルボキシル化ポリエチレングリコールの両末端に複数のシクロデキストリン分子が遊離しないように封鎖する封鎖基を有するポリロタキサンであって、前記両末端は、カルボキシル基と反応する基を有する封鎖基とカルボキシル基とが反応して得られる構造を有するポリロタキサンを提供することができる。なお、カルボキシル基と反応する基を有する封鎖基として−ＮＨ２基を有する封鎖基又は−ＯＨ基を有する封鎖基を用いるのがよく、この場合、得られるポリロタキサンの両末端が−ＣＯ−ＮＨ−Ｂｌ基又は−ＣＯ−Ｏ−Ｂｌ基の構造を有することができる。
ここで、シクロデキストリン分子、カルボキシル化ＰＥＧ、及び封鎖基は、上述した通りである。また、「−ＣＯ−ＮＨ−Ｂｌ基」又は「−ＣＯ−Ｏ−Ｂｌ基」の「Ｂｌ」は、−ＮＨ２基又は−ＯＨ基を有する封鎖基の−ＮＨ２基又は−ＯＨ基以外の部位を意味する。
【００３１】
また、本発明は、ポリロタキサンの中間体である擬ポリロタキサン、及びその製造方法も提供する。
即ち、本発明の擬ポリロタキサンは、シクロデキストリン分子の開口部にカルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンであって、カルボキシル化ポリエチレングリコールの両末端がＣＯＯＨ基であることに特徴を有する。
【００３２】
また、本発明の擬ポリロタキサンの製造方法は、カルボキシル化ポリエチレングリコールとシクロデキストリン分子とを混合して、シクロデキストリン分子の開口部に前記カルボキシル化ポリエチレングリコールが串刺し状に包接されてなる擬ポリロタキサンを得る包接工程；を有する。特に、本発明の擬ポリロタキサンの製造方法は、カルボキシル化ポリエチレングリコールが2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）によりポリエチレングリコールを酸化することにより、ポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレングリコールを得るのがよい。
【００３３】
さらに、本発明は、ポリロタキサンの中間体、擬ポリロタキサン、の主要部位である、カルボキシル化ポリエチレングリコールの製造方法をも提供する。即ち、本発明のカルボキシル化ポリエチレングリコールの製造方法は、2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカル（ＴＥＭＰＯ）によりポリエチレングリコールを酸化してポリエチレングリコールの両末端がカルボキシル化されたカルボキシル化ポリエチレングリコールを得る。なお、この製法の条件等については、上述した通りである。
【００３４】
以下、実施例に基づいて、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は本実施例に限定されるものではない。
【実施例１】
【００３５】
＜ＰＥＧのＴＥＭＰＯ酸化によるＰＥＧ−カルボン酸の調製＞
ＰＥＧ（分子量２万または３．５万）１０ｇ、ＴＥＭＰＯ（2,2,6,6-テトラメチル-1-ピペリジニルオキシラジカル）１００ｍｇ、及び臭化ナトリウム１ｇを水１００ｍｌに溶解した。得られた溶液に市販の次亜塩素酸ナトリウム水溶液（有効塩素濃度約５％）５ｍｌを添加し、室温で攪拌しながら反応させた。反応が進行すると添加直後から系のｐＨは急激に減少するが、なるべくｐＨ：１０〜１１を保つように１Ｎ  ＮａＯＨを添加して調製した。ｐＨの低下は概ね３分以内に見られなくなったが、さらに１０分間攪拌した。エタノールを最大５ｍｌまでの範囲で添加して反応を終了させた。塩化メチレン５０ｍｌでの抽出を３回繰返して無機塩以外の成分を抽出した後、エバポレータで塩化メチレンを留去した。温エタノール２５０ｍｌに溶解させた後、−４℃の冷凍庫に一晩おいてＰＥＧ−カルボン酸のみを析出させた。析出したＰＥＧ−カルボン酸を遠心分離で回収した。この温エタノール溶解−析出−遠心分離のサイクルを数回繰り返し、最後に真空乾燥で乾燥させてＰＥＧ−カルボン酸を得た。収率９５％以上。カルボキシル化率９５％以上。
【００３６】
＜ＰＥＧ−カルボン酸とα−ＣＤとを用いた包接錯体の調製＞
上記で調製したＰＥＧ−カルボン酸３ｇ及びα−ＣＤ１２ｇをそれぞれ別々に用意した７０℃の温水５０ｍｌに溶解させた後、両者を混合し、その後、冷蔵庫（４℃）中で一晩静置した。クリーム状に析出した包接錯体を凍結乾燥し回収した。収率９０％以上（収量約１４ｇ）。
【００３７】
＜アダマンタンアミンとＢＯＰ試薬反応系を用いた包接錯体の封鎖＞
室温でジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌにアダマンタンアミン０．１３ｇを溶解し、上記で得られた包接錯体１４ｇに添加した後、すみやかによく振りまぜた。続いて、ＢＯＰ試薬（ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート）０．３８ｇをＤＭＦ２５ｍｌに溶解したものを添加し、同様によく振りまぜた。さらに、ジイソプロピルエチルアミン０．１４ｍｌをＤＭＦ２５ｍｌに溶解したものを添加し、同様によく振り混ぜた。得られた混合物を冷蔵庫中で一晩静置した。その後、ＤＭＦ／メタノール＝１：１混合溶液１００ｍｌを加えてよく混ぜ、遠心分離して上澄みを捨てた。このＤＭＦ／メタノール混合溶液による洗浄を２回繰り返した後、さらにメタノール１００ｍｌを用いた洗浄を同様の遠心分離により２回繰り返した。得られた沈澱を真空乾燥した後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）５０ｍｌに溶解し、得られた透明な溶液を水７００ｍｌ中に滴下してポリロタキサンを析出させた。析出したポリロタキサンを遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。このＤＭＳＯ溶解−水中で析出−回収−乾燥のサイクルを２回繰り返し、最終的に精製ポリロタキサンを得た。添加した包接錯体をベースにした収率約６８％（包接錯体１４ｇからの収量は、分子量３．５万のＰＥＧの場合９．６ｇ）であった。
【実施例２】
【００３８】
＜シクロデキストリンとＢＯＰ試薬反応系を用いた包接錯体の封鎖＞
室温でＤＭＦ５０ｍｌに、ＢＯＰ試薬３ｇ、ＨＯＢｔ１ｇ、シクロデキストリン３．０ｇ、ジイソプロピルエチルアミン１．２５ｍｌをこの順番で溶解させた。これに、実施例１で得られた包接錯体１４ｇを添加した後、速やかによく振り混ぜた。スラリー状になった試料を冷蔵庫中で一晩静置した。その後、ＤＭＦ／メタノール＝１：１混合溶液５０ｍｌを加えてよく混ぜ、遠心分離して上澄みを捨てた。このＤＭＦ／メタノール混合溶液による洗浄を２回繰り返した後、さらにメタノール１００ｍｌを用いた洗浄を同様の遠心分離により２回繰り返した。得られた沈澱を真空乾燥した後、ＤＭＳＯ５０ｍｌに溶解し、得られた透明な溶液を水７００ｍｌ中に滴下してポリロタキサンを析出させた。析出したポリロタキサンを遠心分離で回収し、真空乾燥又は凍結乾燥させた。このＤＭＳＯ溶解−水中で析出−回収−乾燥のサイクルを２回繰り返し、最終的に精製ポリロタキサンを得た。添加した包接錯体をベースにした収率約５７％（包接錯体１４ｇからの収量は、分子量３．５万のＰＥＧの場合８．０ｇ）であった。