(57)【要約】【課題】  エポキシトリアゾール化合物（VII）を医薬品の合成中間体として適正な品質管理の下で製造できる方法を提供すること。【解決手段】  化合物（Ｉ）をエポキシ化して、化合物（II）を得；次いでこれを脱保護して、化合物（IV）を得；次いでこれを化合物（Ｖ）と反応させて、化合物（VI）を得；次いでこれを１，２，４−トリアゾールと反応させて、エポキシトリアゾール化合物（VII）を得る。出発原料の化合物（Ｉ）は、再結晶で精製可能であるので、品質管理が容易である。【化１】2005154377.tif 000045（式中、Ａｒは水素原子の２つがフッ素原子で置換されたフェニル基を示し、Ｒは低級アルキル基等を示す。）【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化１】
2005154377.tif 000022
（式中、Ａｒは水素原子の２つがフッ素原子で置換されたフェニル基を示す。）で表される化合物。
【請求項２】
Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉａ）：
【化２】
2005154377.tif 000023
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される立体配置を有する、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
一般式（II）：
【化３】
2005154377.tif 000024
（式中、Ａｒは水素原子の２つがフッ素原子で置換されたフェニル基を示す。）で表される化合物。
【請求項５】
Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基である、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
一般式（IIａ）：
【化４】
2005154377.tif 000025
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される立体配置を有する、請求項４または５記載の化合物。
【請求項７】
一般式（III）：
【化５】
2005154377.tif 000026
（式中、Ａｒは水素原子の２つがフッ素原子で置換されたフェニル基を示す。）で表される化合物またはその塩。
【請求項８】
Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基である、請求項７記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
一般式（IIIａ）：
【化６】
2005154377.tif 000027
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される立体配置を有する、請求項７または８記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
以下の工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含むことを特徴とする、一般式（VII）：
【化７】
2005154377.tif 000028
（式中、Ａｒは水素原子の２つがフッ素原子で置換されたフェニル基を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法；
工程（ａ）：一般式（Ｉ）：
【化８】
2005154377.tif 000029
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される化合物をエポキシ化して、一般式（II）：
【化９】
2005154377.tif 000030
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される化合物を得；
工程（ｂ）：得られた一般式（II）で表される化合物を脱保護し、一般式（IV）：
【化１０】
2005154377.tif 000031
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される化合物を得；
工程（ｃ）：得られた一般式（IV）で表される化合物を一般式（Ｖ）：ＲＳＯ２Ｘ（式中、Ｒは低級アルキル基、フェニル基またはトリル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物と反応させて、一般式（VI）：
【化１１】
2005154377.tif 000032
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得；
工程（ｄ）：得られた一般式（VI）で表される化合物を１，２，４−トリアゾールと反応させて、一般式（VII）で表される化合物またはその塩を得る。
【請求項１１】
以下の工程（ａ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）を含むことを特徴とする、一般式（VII）：
【化１２】
2005154377.tif 000033
（式中、Ａｒは水素原子の２つがフッ素原子で置換されたフェニル基を示す。）で表される化合物またはその塩の製造方法；
工程（ａ）：一般式（Ｉ）：
【化１３】
2005154377.tif 000034
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される化合物をエポキシ化して、一般式（II）：
【化１４】
2005154377.tif 000035
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される化合物を得；
工程（ｅ）：得られた一般式（II）で表される化合物を１，２，４−トリアゾールと反応させて、一般式（III）：
【化１５】
2005154377.tif 000036
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を得；
工程（ｆ）：得られた一般式（III）で表される化合物またはその塩を脱保護して、一般式（VIII）：
【化１６】
2005154377.tif 000037
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を得；
工程（ｇ）：得られた一般式（VIII）で表される化合物またはその塩と一般式（Ｖ）：ＲＳＯ２Ｘ（式中、Ｒは低級アルキル基、フェニル基またはトリル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物と反応させて、一般式（IX）：
【化１７】
2005154377.tif 000038
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物またはその塩を得；
工程（ｈ）：得られた一般式（IX）で表される化合物またはその塩を塩基で処理して、一般式（VII）で表される化合物またはその塩を得る。
【請求項１２】
一般式（Ｘ）：Ｒ１ＭｇＸ１（式中、Ｒ１は炭化水素基を示し、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）で表されるグリニャール試薬と一般式（XI）：ＡｒＸ２（式中、Ａｒは水素原子の２つがフッ素原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘ２はハロゲン原子を示す。）で表される化合物を反応させて、一般式（XII）：ＡｒＭｇＸ１（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表されるアリールマグネシウムハライドを得；
得られた一般式（XII）で表されるアリールマグネシウムハライドを、一般式（XIII）：
【化１８】
2005154377.tif 000039
（式中、Ｐは水酸基の保護基を示し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示すか、あるいはＲ２とＲ３が、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に一つの酸素を含んでいてもよい脂肪族複素環を形成してもよい。但しＲ２およびＲ３が同時に低級アルコキシ基である場合はない。）で表される化合物と反応させることを特徴とする、一般式（XIV）：
【化１９】
2005154377.tif 000040
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物の製造方法。
【請求項１３】
Ｐが、（１−メトキシ−１−メチル）エチル基である、請求項１２記載の製造方法。
【請求項１４】
以下の工程（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）および（ｌ）を含むことを特徴とする、一般式（Ｉ）：
【化２０】
2005154377.tif 000041
（式中、Ａｒは水素原子の２つがフッ素原子で置換されたフェニル基を示す。）で表される化合物の製造方法；
工程（ｉ）：一般式（Ｘ）：Ｒ１ＭｇＸ１（式中、Ｒ１は炭化水素基を示し、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）で表されるグリニャール試薬と一般式（XI）：ＡｒＸ２（式中、Ａｒは水素原子の２つがフッ素原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘ２はハロゲン原子を示す。）で表される化合物を反応させて、一般式（XII）：ＡｒＭｇＸ１（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表されるアリールマグネシウムハライドを得；
工程（ｊ）：得られた一般式（XII）で表されるアリールマグネシウムハライドを、一般式（XIII）：
【化２１】
2005154377.tif 000042
（式中、Ｐは水酸基の保護基を示し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示すか、あるいはＲ２とＲ３が、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に一つの酸素を含んでいてもよい脂肪族複素環を形成してもよい。但し、Ｒ２およびＲ３が同時に低級アルコキシ基である場合はない。）で表される化合物と反応させて、一般式（XIV）：
【化２２】
2005154377.tif 000043
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物を得；
工程（ｋ）：得られた一般式（XIV）で表される化合物を脱保護して、一般式（XV）：
【化２３】
2005154377.tif 000044
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される化合物を得；
工程（ｌ）：得られた一般式（XV）で表される化合物を、２−メトキシプロペンと反応させて、上記一般式（Ｉ）で表される化合物を得る。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗真菌剤の合成中間体として有用なエポキシトリアゾール化合物の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（VII）：
【０００３】
【化１】
2005154377.tif 000002
【０００４】
（式中、Ａｒは水素原子の２つがフッ素原子で置換されたフェニル基を示す。）で表されるエポキシトリアゾール化合物（以下、エポキシトリアゾール化合物（VII）ともいう。）は、抗真菌剤の合成中間体として、汎用性が高い有用な化合物である（特許文献１参照）。
【０００５】
これまでに、エポキシトリアゾール化合物（VII）の製法は種々提案されており（特許文献１〜３および非特許文献１参照）、それらは下記スキームに示すように、水酸基がテトラヒドロピラニル基で保護された一般式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）ともいう。）を原料とするものである。
【０００６】
【化２】
2005154377.tif 000003
【０００７】
（式中、Ａｒは水素原子の２つがフッ素原子で置換されたフェニル基を示す。）
しかしながら、これら製法の共通の原料である化合物（１）は、常温で液状であり、しかも２種のジアステレオマーの混合物であるため、再結晶による精製が困難である。さらには、保護基であるテトラヒドロピラニル基が熱で容易に脱離するため、蒸留による精製も困難である。
【０００８】
医薬品は安全性を担保するために、「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理規則（Good Manufacturing Practice）、以下、ＧＭＰと略す。」に準拠した厳格な品質管理の下に製造することが義務付けられているが、上記のように、従来法の出発原料である化合物（１）が工業的に精製することができないことからその純度を管理することが困難であり、重要な合成中間体であるエポキシトリアゾール化合物（VII）をＧＭＰに準拠して製造していく上で、品質管理上の問題があった。
【特許文献１】特開平４−３５６４７１号公報
【特許文献２】欧州特許出願公開第４２１６００号公報
【特許文献３】特開平５−２３００３８号公報
【非特許文献１】「ケミカル＆ファーマシューティカルブルティン（Chemical & Pharmaceutical Bulletin）」、日本薬学会、１９９３年、第４１巻、第６号、ｐ．１０３５−１０４２
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明の解決しようとする課題は、エポキシトリアゾール化合物（VII）を医薬品の合成中間体として適正な品質管理の下で製造できる方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明者らは、上記課題を解決するため、化合物（１）のテトラヒドロピラニル基に代わる保護基を種々検討したところ、保護基として（１−メトキシ−１−メチル）エチル基を用いることで、結晶化により精製できることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は以下のとおりである。
（１）一般式（Ｉ）：
【００１１】
【化３】
2005154377.tif 000004
【００１２】
（式中、Ａｒは水素原子の２つがフッ素原子で置換されたフェニル基を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｉ）ともいう。）。
（２）Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基である、上記（１）記載の化合物。
（３）一般式（Ｉａ）：
【００１３】
【化４】
2005154377.tif 000005
【００１４】
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される立体配置を有する、上記（１）または（２）記載の化合物。
（４）一般式（II）：
【００１５】
【化５】
2005154377.tif 000006
【００１６】
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（II）ともいう。）。
（５）Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基である、上記（４）記載の化合物。
（６）一般式（IIａ）：
【００１７】
【化６】
2005154377.tif 000007
【００１８】
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される立体配置を有する、上記（４）または（５）記載の化合物。
（７）一般式（III）：
【００１９】
【化７】
2005154377.tif 000008
【００２０】
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（III）ともいう。）またはその塩。
（８）Ａｒが２，４−ジフルオロフェニル基である、上記（７）記載の化合物またはその塩。
（９）一般式（IIIａ）：
【００２１】
【化８】
2005154377.tif 000009
【００２２】
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される立体配置を有する、上記（７）または（８）記載の化合物またはその塩。
（１０）以下の工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含むことを特徴とする、エポキシトリアゾール化合物（VII）またはその塩の製造方法；
工程（ａ）：化合物（Ｉ）をエポキシ化して、化合物（II）を得；
工程（ｂ）：得られた化合物（II）を脱保護し、一般式（IV）：
【００２３】
【化９】
2005154377.tif 000010
【００２４】
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（IV）ともいう。）を得；
工程（ｃ）：得られた化合物（IV）を一般式（Ｖ）：ＲＳＯ２Ｘ（式中、Ｒは低級アルキル基、フェニル基またはトリル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示す。）で表される化合物（以下、化合物（Ｖ）ともいう。）と反応させて、一般式（VI）：
【００２５】
【化１０】
2005154377.tif 000011
【００２６】
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（VI）ともいう。）を得；
工程（ｄ）：得られた化合物（VI）を１，２，４−トリアゾールと反応させて、エポキシトリアゾール化合物（VII）またはその塩を得る。
（１１）以下の工程（ａ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）を含むことを特徴とする、エポキシトリアゾール化合物（VII）またはその塩の製造方法；
工程（ａ）：化合物（Ｉ）をエポキシ化して、化合物（II）を得；
工程（ｅ）：得られた化合物（II）を１，２，４−トリアゾールと反応させて、化合物（III）またはその塩を得；
工程（ｆ）：得られた化合物（III）またはその塩を脱保護して、一般式（VIII）：
【００２７】
【化１１】
2005154377.tif 000012
【００２８】
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（VIII）ともいう。）またはその塩を得；
工程（ｇ）：得られた化合物（VIII）またはその塩と化合物（Ｖ）と反応させて、一般式（IX）：
【００２９】
【化１２】
2005154377.tif 000013
【００３０】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（IX）ともいう。）またはその塩を得；
工程（ｈ）：得られた化合物（IX）またはその塩を塩基で処理して、エポキシトリアゾール化合物（VII）またはその塩を得る。
【００３１】
（１２）一般式（Ｘ）：Ｒ１ＭｇＸ１（式中、Ｒ１は炭化水素基を示し、Ｘ１はハロゲン原子を示す。）で表されるグリニャール試薬（以下、グリニャール試薬（Ｘ）ともいう。）と一般式（XI）：ＡｒＸ２（式中、Ａｒは水素原子の２つがフッ素原子で置換されたフェニル基を示し、Ｘ２はハロゲン原子を示す。）で表される化合物（以下、化合物（XI）ともいう。）を反応させて、一般式（XII）：ＡｒＭｇＸ１（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表されるアリールマグネシウムハライド（以下、アリールマグネシウムハライド（XII）ともいう。）を得；
得られたアリールマグネシウムハライド（XII）を、一般式（XIII）：
【００３２】
【化１３】
2005154377.tif 000014
【００３３】
（式中、Ｐは水酸基の保護基を示し、Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して、同一または異なって、低級アルキル基または低級アルコキシ基を示すか、あるいはＲ２とＲ３が、隣接する窒素原子と一緒になって、窒素原子以外に一つの酸素を含んでいてもよい脂肪族複素環を形成してもよい。但しＲ２およびＲ３が同時に低級アルコキシ基である場合はない。）で表される化合物（以下、化合物（XIII）ともいう。）と反応させることを特徴とする、一般式（XIV）：
【００３４】
【化１４】
2005154377.tif 000015
【００３５】
（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（XIV）ともいう。）の製造方法。
（１３）Ｐが、（１−メトキシ−１−メチル）エチル基である、上記（１２）記載の製造方法。
（１４）以下の工程（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）および（ｌ）を含むことを特徴とする、化合物（Ｉ）の製造方法；
工程（ｉ）：グリニャール試薬（Ｘ）と化合物（XI）を反応させて、アリールマグネシウムハライド（XII）を得；
工程（ｊ）：得られたアリールマグネシウムハライド（XII）を、化合物（XIII）と反応させて、化合物（XIV）を得；
工程（ｋ）：得られた化合物（XIV）を脱保護して、一般式（XV）：
【００３６】
【化１５】
2005154377.tif 000016
【００３７】
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（XV）ともいう。）を得；
工程（ｌ）：得られた化合物（XV）を、２−メトキシプロペンと反応させて、化合物（Ｉ）を得る。
【発明の効果】
【００３８】
水酸基の保護基が（１−メトキシ−１−メチル）エチル基である化合物（Ｉ）は、常温で結晶化することができ、また、従来の２−テトラヒドロピラニル基で保護した化合物（１）がジアステレオマー混合物であるのに対し、化合物（Ｉ）は単一物質であるので、再結晶による精製が可能である。また、（１−メトキシ−１−メチル）エチル基で保護した化合物（Ｉ）をエポキシ化反応に付した場合においても、従来の化合物（１）を用いた場合と同等の立体選択性を達成することができる。
これにより、高純度の原料化合物を用いることが可能となり、医薬品中間体としてＧＭＰに準拠した適正な品質管理の下でのエポキシトリアゾール化合物（VII）の製造を、従来より有利に行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３９】
以下、本発明について詳細に説明する。
まず、本明細書で使用している各記号の定義を行う。
Ａｒで示される「水素原子の２つがフッ素原子で置換されたフェニル基」としては、例えば、２，３−ジフルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，５−ジフルオロフェニル基、２，６−ジフルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基等が挙げられ、好ましくは２，４−ジフルオロフェニル基または２，５−ジフルオロフェニル基である。
【００４０】
Ｒで示される「低級アルキル基」としては、炭素数が好ましくは１〜１２、より好ましくは１〜３の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられ、好ましくはメチルである。
【００４１】
Ｒで示される「トリル基」としては、置換位置は特に限定されず、ｐ−トリル基、ｍ−トリル基またはｏ−トリル基のいずれであってもよいが、好ましくはｐ−トリル基である。
【００４２】
Ｘで示される「ハロゲン原子」としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子または臭素原子である。
【００４３】
化合物（Ｉ）、（II）、(III)、(IV)、(VI)、 (VIII)、(IX)、およびエポキシトリアゾール化合物(VII)は一つ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、これら化合物の考えられるすべての光学活性体およびその混合物（例えば、ラセミ体、エナンチオマー混合物、ジアステレオマー混合物など）を含む。それぞれの好ましい立体配置を有する化合物は、下記一般式（Ｉa）、（IIa）、(IIIa)、(IVa)、(VIa)、(VIIa)、 (VIIIa)および(IXa)：
【００４４】
【化１６】
2005154377.tif 000017
【００４５】
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物またはこれらのエナンチオマーである。
【００４６】
化合物（III）、（VIII）、（IX）およびエポキシトリアゾール化合物（VII）は、１，２，４−トリアゾール環を有しており、塩の形態であってもよい。当該塩としては、例えば、鉱酸類（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸等）、有機酸類（例えば、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸等）等との塩が挙げられる。
【００４７】
本発明の製造方法は、以下のスキームに示される。
【００４８】
【化１７】
2005154377.tif 000018
【００４９】
（式中，各記号は前記と同義である。）
すなわち、本発明の製造方法は、工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）、あるいは工程（ａ）、（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）および（ｈ）を含む、エポキシトリアゾール化合物（VII）の製造方法である。本発明においては、何れのルートにおいても、出発原料である化合物（Ｉ）が再結晶で精製可能であり、エポキシトリアゾール化合物（VII）製造において原料の純度を容易に管理することができるので、ＧＭＰに準拠した品質管理を有利に行うことができる。以下に、各工程について説明する。
【００５０】
１．工程（ａ）
工程（ａ）は、化合物（Ｉ）をエポキシ化して、化合物（II）を得る方法であり、例えば、溶媒中、塩基の存在下、化合物（Ｉ）をトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応させることによって化合物（II）を得ることができる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば溶媒中にトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩および塩基を仕込んだ後、化合物（Ｉ）を加えても；溶媒中にトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩を仕込んだ後、塩基を加えて反応させた溶液を、溶媒中に化合物（Ｉ）を仕込んだ溶液に加えてもよい。
【００５１】
工程（ａ）で用いる塩基としては、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応して硫黄イリドを生成するものであれば、特に限定はなく、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属類；ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム等のアルキルアルカリ金属類；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド類；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウムが挙げられる。水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させて滴下してもよい。
【００５２】
工程（ａ）における塩基の使用量は、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩１モルに対して、通常０．７モル〜１．３モル、好ましくは０．８モル〜１．２モル、さらに好ましくは０．９モル〜１．１モルである。工程（ａ）において塩基の使用量がこの範囲より少ない場合、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩が必要以上に残ることになり経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こし、好ましくない。また、塩基の使用量がこの範囲より多い場合、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩と反応しない塩基が過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、異性化を主体とした副反応を引き起こし、収率および品質が低下する虞がある。
【００５３】
「トリメチルオキソスルホニウム塩」としては、例えば、塩化トリメチルオキソスルホニウム、臭化トリメチルオキソスルホニウム、ヨウ化トリメチルオキソスルホニウム、メチル硫酸トリメチルオキソスルホニウム等が挙げられ、入手容易の点から、臭化トリメチルオキソスルホニウムまたはヨウ化トリメチルオキソスルホニウムが好ましい。
【００５４】
「トリメチルスルホニウム塩」としては、例えば、塩化トリメチルスルホニウム、臭化トリメチルスルホニウム、ヨウ化トリメチルスルホニウム、メチル硫酸トリメチルスルホニウム等が挙げられ、入手容易の点から、臭化トリメチルスルホニウムまたはヨウ化トリメチルスルホニウムが好ましい。
【００５５】
工程（ａ）におけるトリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩の使用量は、化合物（Ｉ）１モルに対して、通常０．８モル〜２.０モル、好ましくは１.０モル〜１.６モル、さらに好ましくは１.１モル〜１.５モルである。工程（ａ）において、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩の使用量が、この範囲より少ない場合、化合物（Ｉ）が一部未反応で残り、収率が低下する虞がある。また、トリメチルオキソスルホニウム塩またはトリメチルスルホニウム塩の使用量がこの範囲より多い場合、使用量に見合う効果が得られず、経済的に不利である。
【００５６】
工程（ａ）で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、１，４−ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ｄｉｇｌｙｍｅ）、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡｃ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スルホラン、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（ＮＭＰ）、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルプロピレンウレア（ＤＭＰＵ）、ヘキサメチルリン酸アミド（ＨＭＰＡ）、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等またはこれらの混合溶媒が挙げられ、ＤＭＳＯまたはＤＭＳＯとトルエンの混合溶媒、ＤＭＳＯとＴＨＦの混合溶媒、ＤＭＳＯとＭＴＢＥの混合溶媒、ＴＨＦまたはＭＴＢＥが好ましい。当該溶媒の使用量は、化合物（Ｉ）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜１５Ｌである。
【００５７】
工程（ａ）における反応温度は、用いる試薬などに依存するが、通常−３０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜５０℃、さらに好ましくは１０℃〜４０℃である。反応時間は、通常０．５時間〜４８時間、好ましくは１時間〜２４時間である。
【００５８】
工程（ａ）で得られる化合物（II）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水に注ぎ、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（II）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（II）は、精製することなしに次反応に供することもできる。
【００５９】
工程（ａ）で得られる化合物（II）は新規化合物であり、抗真菌剤またはエポキシトリアゾール化合物（VII）の有用な中間体である。
【００６０】
２．工程（ｂ）
工程（ｂ）は、化合物（II）を脱保護し、化合物（IV）を得る方法であり、例えば、溶媒中、化合物（II）を酸と反応させることにより、化合物（IV）を得ることができる。
【００６１】
工程（ｂ）で用いる酸としては特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、過塩素酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（ＰＰＴＳ）等の有機酸が挙げられ、好ましくはメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。当該酸の使用量は、化合物（II）１モルに対して、通常０．０００１モル〜０．１モル、好ましくは０．００１モル〜０．１モル、さらに好ましくは０．００１モル〜０．０１モルである。酸の使用量がこの範囲より少ないと反応が遅くなる傾向があり、使用量が多すぎるとエポキシドの開環などの副反応が進行する虞がある。
【００６２】
工程（ｂ）で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、水；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類等またはこれらの混合溶媒が挙げられ、水、トルエンおよびメタノールの混合溶媒またはメタノールが好ましい。当該溶媒の使用量は、化合物（II）１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは１Ｌ〜１５Ｌ、さらに好ましくは１Ｌ〜１０Ｌである。
【００６３】
工程（ｂ）における反応温度は、用いる試薬などに依存するが、通常−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃、さらに好ましくは１０℃〜４０℃である。反応時間は、通常１分〜８時間、好ましくは３分〜３時間である。
【００６４】
工程（ｂ）で得られる化合物（IV）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水に注ぎ、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（IV）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（IV）は、精製することなしに次反応に供することもできる。
【００６５】
３．工程（ｃ）
工程（ｃ）は、化合物（IV）を化合物（Ｖ）と反応させて、化合物（VI）を得る方法であり、例えば、溶媒中、化合物（IV）を塩基の存在下、化合物（Ｖ）と反応させることにより化合物（VI）を製造することができる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中に化合物（IV）および塩基を仕込んだ後、化合物（Ｖ）を加えても；溶媒中に化合物（IV）と化合物（Ｖ）を仕込んだ後、塩基を加えてもよい。
【００６６】
工程（ｃ）で用いる塩基としては、例えば、脂肪族第３級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、２,６−ルチジン、コリジン、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等）またはアルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、塩基性イオン交換樹脂（例、アンバーライトＩＲＡ−６７、アンバーライトＩＲＡ−９００等）等が挙げられ、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムが好ましく、特に、トリエチルアミンが好ましい。当該塩基の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常０．９モル〜１．６モル、好ましくは０．９５モル〜１．４モル、さらに好ましくは１モル〜１．３モルである。塩基の使用量がこの範囲より少ないと、発生する酸をトラップしきれず副反応を伴う上、反応速度が遅くなる傾向があり、またこの範囲より多いと、使用量に見合う効果が得られず、経済的に不利である。
【００６７】
工程（ｃ）における化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（IV）１モルに対して、通常０．８モル〜１．６モル、好ましくは０．９モル〜１．４モル、さらに好ましくは１．０モル〜１．２モルである。化合物（Ｖ）の使用量がこの範囲より少ないと、化合物（IV）が一部未反応で残り収率が低下する虞があり、またこの範囲より多いと、反応に関与しない化合物（Ｖ）が過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こす虞がある。
【００６８】
工程（ｃ）で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＭＴＢＥ、エチレングリコールジメチルエーテル、ｄｉｇｌｙｍｅ、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン等またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはトルエンアセトニトリル、ＭＴＢＥまたはＴＨＦである。当該溶媒の使用量は、化合物（IV）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは２Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは３Ｌ〜１５Ｌである。
【００６９】
工程（ｃ）における反応温度は、用いる試薬などに依存するが、通常−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜５０℃、さらに好ましくは１０℃〜４０℃である。反応時間は、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１６時間である。
【００７０】
工程（ｃ）で得られる化合物（VI）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水に注ぎ、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（VI）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物(VI)は、精製することなしに次反応に供することもできる。
【００７１】
４．工程（ｄ）
工程（ｄ）は、化合物（VI）を１，２，４−トリアゾールと反応させて、エポキシトリアゾール化合物（VII）またはその塩を得る方法であり、例えば、溶媒中、塩基の存在下、化合物（VI）を１，２，４−トリアゾールと反応させることにより、エポキシトリアゾール化合物（VII）を製造することができる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば溶媒中に１，２，４−トリアゾールおよび塩基を仕込んだ後、化合物（VI）を加えても；溶媒中に１，２，４−トリアゾールを仕込んだ後、塩基を加えて反応させた溶液を、溶媒中に化合物（VI）を仕込んだ溶液に加えてもよい。
【００７２】
工程（ｄ）で用いる塩基としては、１，２，４−トリアゾールと安定した塩を形成するものであれば、特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属類；ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム等のアルキルアルカリ金属類；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド類；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシドが挙げられる。水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させて滴下してもよい。当該塩基の使用量は、１，２，４−トリアゾール１モルに対して、通常０．７モル〜２．０モル、好ましくは０．８モル〜１．５モル、さらに好ましくは０．８５モル〜１．０モルである。当該塩基の使用量がこの範囲より少ない場合、１，２，４−トリアゾールが必要以上に残存し、経済的に不利であるばかりか、反応終了後に残存した１，２，４−トリアゾールを分離しなければならず、またこの範囲より多いと、１，２，４−トリアゾールと反応しない塩基が過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こし、収率および品質が低下する虞がある。
【００７３】
工程（ｄ）における１，２，４−トリアゾールの使用量は、化合物（VI）１モルに対して、通常０．９モル〜２．０モル、好ましくは１．０モル〜１．６モル、さらに好ましくは１．１モル〜１．５モルである。１，２，４−トリアゾールの使用量が、この範囲より少ない場合、化合物（VI）が一部未反応で残り、収率が低下する虞があり、またこの範囲より多い場合、反応に関与しない１，２，４−トリアゾールが過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、反応終了後に残存した１，２，４−トリアゾールを分離しなければならない。
【００７４】
なお、工程（ｄ）において、反応を促進するために、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム等のテトラアルキルアンモニウム塩；臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等のトリアルキルベンジルアンモニウム塩等のいわゆる相間移動触媒を添加してもよい。
【００７５】
工程（ｄ）で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、１，４−ジオキサン、ｄｉｇｌｙｍｅ、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル類ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＨＭＰＡ、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、シクロヘキサノン、３−ペンタノン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＩまたはＴＨＦである。
当該溶媒の使用量は、化合物（VI）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは２Ｌ〜２０Ｌ、さらに好ましくは２Ｌ〜１０Ｌである。
【００７６】
工程（ｄ）における反応温度は、用いる試薬などに依存するが、通常０℃〜１００℃、好ましくは２０℃〜８０℃、さらに好ましくは４０℃〜７５℃である。反応時間は、通常０．５時間〜２４時間、好ましくは１時間〜１２時間である。
【００７７】
工程（ｄ）で得られるエポキシトリアゾール化合物（VII）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水に注ぎ、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、エポキシトリアゾール化合物（VII）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶に付して精製することもできる。また、エポキシトリアゾール化合物（VII）は、精製することなしに、目的とする医薬品へと誘導する反応に供することもできる。
【００７８】
５．工程（ｅ）
工程（ｅ）は、化合物（II）を１，２，４−トリアゾールと反応させて、化合物（III）またはその塩を得る方法であり、例えば、溶媒中、塩基の存在下、化合物（II）を１，２，４−トリアゾールと反応させることにより、化合物（III）を製造することができる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば溶媒中に１，２，４−トリアゾールおよび塩基を仕込んだ後、化合物（II）を加えても；溶媒中に１，２，４−トリアゾールを仕込んだ後、塩基を加えて反応させた溶液を、溶媒中に化合物（II）を仕込んだ溶液に加えてもよい。
【００７９】
工程（ｅ）で用いる塩基としては、１，２，４−トリアゾールと安定した塩を形成するものであれば、特に限定はなく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金属類；ｎ−ブチルリチウム、メチルリチウム、ｎ−ヘキシルリチウム等のアルキルアルカリ金属類；ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド等のアルカリ金属アミド類；カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド類等が挙げられ、好ましくは水素化ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド等が挙げられる。水素化ナトリウムは流動パラフィンなどの鉱油に分散させて滴下してもよい。当該塩基の使用量は、１，２，４−トリアゾール１モルに対して、通常０．４モル〜１．５モル、好ましくは０．５モル〜１．１モル、さらに好ましくは０．６モル〜１．０モルである。当該塩基の使用量がこの範囲より少ない場合、１，２，４−トリアゾールが必要以上に残存し、経済的に不利であるばかりか、反応終了後に残存した１，２，４−トリアゾールを分離しなければならず、またこの範囲より多い場合、１，２，４−トリアゾールと反応しない塩基が過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こし、収率および品質が低下する虞がある。
【００８０】
工程（ｅ）における１，２，４−トリアゾールの使用量は、化合物（II）１モルに対して、通常１モル〜１０モル、好ましくは１．５モル〜７モル、さらに好ましくは２モル〜５モルである。１，２，４−トリアゾールの使用量がこの範囲より少ない場合、化合物（II）が一部未反応で残り、収率が低下する虞があり、またこの範囲より多い場合、反応に関与しない１，２，４−トリアゾールが過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、反応終了後に残存した１，２，４−トリアゾールを分離しなければならない。
【００８１】
なお、工程（ｅ）において、反応を促進するために、臭化オクタデシルトリメチルアンモニウム、硫酸テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム等のテトラアルキルアンモニウム塩；臭化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリメチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等のトリアルキルベンジルアンモニウム塩等のいわゆる相間移動触媒を添加してもよい。
【００８２】
工程（ｅ）で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、１，４−ジオキサン、ｄｉｇｌｙｍｅ、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル類；ＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯ、スルホラン、ＮＭＰ、ＤＭＩ、ＨＭＰＡ、メチルイソブチルケトン、メチルエチルケトン、アセトン、シクロヘキサノン、３−ペンタノン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性極性溶媒；塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン等のハロゲン系溶媒；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはＤＭＦ、ＤＭＩ，ＤＭＡｃ、ＴＨＦまたはアセトンである。当該溶媒の使用量は、化合物（II）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは２Ｌ〜１５Ｌ、さらに好ましくは２Ｌ〜１０Ｌである。
【００８３】
工程（ｅ）における反応温度は、用いる試薬などに依存するが、通常３０℃〜１５０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃、さらに好ましくは７０℃〜１００℃である。反応時間は、通常１時間〜２４時間、好ましくは３時間〜１２時間行う。
【００８４】
工程（ｅ）で得られる化合物（III）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水に注ぎ、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（III）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー等に付して精製することもできる。また、化合物（III）は、精製することなしに、次反応に供することもできる。
【００８５】
工程（ｅ）で得られる化合物（III）は新規化合物であり、抗真菌剤またはエポキシトリアゾール化合物（VII）の有用な中間体である。
【００８６】
６．工程（ｆ）
工程（ｆ）は、化合物（III）またはその塩を脱保護して、化合物（VIII）またはその塩を得る方法であり、例えば、溶媒中、化合物（III）を酸と反応させることにより、化合物（VIII）を得ることができる。
【００８７】
工程（ｆ）で用いる酸としては特に限定されないが、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、過塩素酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ＰＰＴＳ等の有機酸が挙げられ、好ましくはメタンスルホン酸、塩酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。当該酸の使用量は、化合物（III）１モルに対して、通常０．０００１モル〜０．１モル、好ましくは０．００１モル〜０．１モル、さらに好ましくは０．００１モル〜０．０１モルである。酸の使用量がこの範囲より少ないと反応が遅くなる傾向があり、使用量が多すぎると副反応が進行する虞がある。
【００８８】
工程（ｆ）で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、水；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、エチレングリコール等のアルコール類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類等またはこれらの混合溶媒が挙げられ、水、トルエンおよびメタノールの混合溶媒またはメタノールが好ましい。当該溶媒の使用量は、化合物（III）１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは１Ｌ〜１５Ｌ、さらに好ましくは１Ｌ〜１０Ｌである。
【００８９】
工程（ｆ）における反応温度は、用いる試薬などに依存するが、通常−２０℃〜１００℃、好ましくは０℃〜６０℃、さらに好ましくは１０℃〜４０℃である。反応時間は、通常１分〜８時間、好ましくは３分〜３時間である。
【００９０】
工程（ｆ）で得られる化合物（VIII）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水に注ぎ、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（VIII）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（VIII）は、精製することなしに次反応に供することもできる。
【００９１】
７．工程（ｇ）
工程（ｇ）は、化合物（VIII）またはその塩と化合物（Ｖ）と反応させて、化合物（IX）またはその塩を得る方法であり、例えば、溶媒中、化合物（VIII）を塩基の存在下、化合物（Ｖ）と反応させることにより化合物（IX）を製造することができる。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えば、溶媒中に化合物（VIII）および塩基を仕込んだ後、化合物（Ｖ）を加えても；溶媒中に化合物（VIII）と化合物（Ｖ）を仕込んだ後、塩基を加えてもよい。
【００９２】
工程（ｇ）で用いる塩基としては、例えば、脂肪族第３級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、２,６−ルチジン、コリジン、４−（Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ−ジエチルアニリン等）またはアルカリ金属炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、塩基性イオン交換樹脂（例、アンバーライトＩＲＡ−６７、アンバーライトＩＲＡ−９００等）等が挙げられ、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムが好ましく、特に、トリエチルアミンが好ましい。当該塩基の使用量は、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常０．９モル〜１．８モル、好ましくは１．０モル〜１．５モル、さらに好ましくは１．１モル〜１．４モルである。塩基の使用量がこの範囲より少ないと、発生する酸をトラップしきれず副反応を伴う上、反応速度が遅くなる傾向があり、またこの範囲より多いと使用量に見合う効果が得られず、経済的に不利である。
【００９３】
工程（ｇ）における化合物（Ｖ）の使用量は、化合物（VIII）１モルに対して、通常０．８モル〜１．６モル、好ましくは０．９モル〜１．４モル、さらに好ましくは１．０モル〜１．２モルである。化合物（Ｖ）の使用量がこの範囲より少ないと、化合物（VIII）が一部未反応で残り収率が低下する虞があり、またこの範囲より多いと、反応に関与しない化合物（Ｖ）が過剰に残ることになり、経済的に不利であるばかりでなく、副反応を引き起こす虞がある。
【００９４】
工程（ｇ）で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＭＴＢＥ、エチレングリコールジメチルエーテル、ｄｉｇｌｙｍｅ、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン等またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、トルエンとＴＨＦの混合溶媒アセトニトリル、ＭＴＢＥまたはＴＨＦ等である。当該溶媒の使用量は、化合物（VIII）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは２Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは２Ｌ〜１５Ｌである。
【００９５】
工程（ｇ）における反応温度は、用いる試薬などに依存するが、通常−２０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜５０℃、さらに好ましくは１０℃〜４０℃である。反応時間は、通常１０分〜１０時間、好ましくは１０分〜３時間行う。
【００９６】
工程（ｇ）で得られる化合物（IX）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水に注ぎ、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（IX）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製することもできる。また、化合物（IX）は、精製することなしに次反応に供することもでき、さらには、化合物（IX）を単離精製することなく、化合物（IX）を含む反応混合物を次工程に供することもできる。
【００９７】
８．工程（ｈ）
工程（ｈ）は、化合物（IX）またはその塩を塩基で処理して、エポキシトリアゾール化合物（VII）またはその塩を得る方法であり、例えば溶媒中、化合物（IX）を塩基と反応させることにより行うことができる。また、化合物（IX）を含有する工程（ｇ）の反応混合物に塩基を添加することにより行うこともでき、その場合は、工程（ｈ）で使用する試料の使用量は、化合物（IX）に替えて化合物（VIII）を基準にして、下記範囲内で使用することができる。
【００９８】
工程（ｈ）で用いる塩基としては特に制限されないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられ、水酸化ナトリウムまたはナトリウムメトキシドが好ましい。当該塩基の使用量は、化合物（IX）１モルに対して、通常０．９モル〜５モル、好ましくは１モル〜４モル、さらに好ましくは１．２モル〜３．５モルである。塩基の使用量がこの範囲より少ないと、反応が完結しない傾向があり、またこの範囲より多いと、使用量に見合う効果が得られず、経済的に不利である。
【００９９】
工程（ｈ）で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、水、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、モノクロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、２−クロロトルエン、３−クロロトルエン、４−クロロトルエン、２−クロロ−ｍ−キシレン、２−クロロ−ｐ−キシレン、４−クロロ−ｏ−キシレン、２，３−ジクロロトルエン、２，４−ジクロロトルエン、２，５−ジクロロトルエン、２，６−ジクロロトルエン、３，４−ジクロロトルエン、モノフルオロベンゼン、ニトロベンゼン、二硫化炭素、トルエン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ＭＴＢＥ、エチレングリコールジメチルエーテル、ｄｉｇｌｙｍｅ、ＴＨＦ、２−メチルテトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、１，４−ジオキサン等またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはトルエンとＴＨＦの混合溶媒、トルエン、ＴＨＦまたはＭＴＢＥである。当該溶媒の使用量は、化合物（IX）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは２Ｌ〜２０Ｌ、さらに好ましくは２．５Ｌ〜１０Ｌである。
【０１００】
工程（ｈ）における反応温度は、用いる試薬などに依存するが、通常−３０℃〜８０℃、好ましくは−１０℃〜５０℃、さらに好ましくは０℃〜３０℃である。反応時間は、通常０．５時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜６時間である。
【０１０１】
工程（ｈ）で得られるエポキシトリアゾール化合物（VII）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水に注ぎ、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、エポキシトリアゾール化合物（VII）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶に付して精製することもできる。また、エポキシトリアゾール化合物（VII）は、精製することなしに、目的とする医薬品へと誘導する反応に供することもできる。例えば、エポキシトリアゾール化合物（VII）は、特許文献１、特許文献３等に記載の方法に従って、抗真菌剤として有用なトリアゾール化合物に誘導することができる。
【０１０２】
本発明の出発物質である化合物（Ｉ）は新規化合物であり、下記反応スキームに示されように、下記工程（ｉ）、（ｊ）、（ｋ）および（ｌ）を含む方法により製造することができる。
工程（ｉ）：グリニャール試薬（Ｘ）と化合物（XI）を反応させて、アリールマグネシウムハライド（XII）を得；
工程（ｊ）：得られたアリールマグネシウムハライド（XII）を、化合物（XIII）と反応させて、化合物（XIV）を得；
工程（ｋ）：得られた化合物（XIV）を脱保護して、化合物（XV）を得；
工程（ｌ）：得られた化合物（XV）を、２−メトキシプロペンと反応させて、化合物（Ｉ）を得る。
【０１０３】
【化１８】
2005154377.tif 000019
【０１０４】
（式中、各記号は前記と同意義を示す。）
Ｘ１およびＸ２で示されるハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられ、好ましくは塩素原子または臭素原子である。
【０１０５】
Ｒ１で示される炭化水素基としては、アリール基、炭素数１〜８の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル等）、環状アルキル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、炭素数２〜６の直鎖状または分岐鎖状のアルケニル基（例えば、ビニル、アリル、１−プロペニル等）等が挙げられ、好ましくは、イソプロピル、イソブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。
【０１０６】
Ｒ２およびＲ３で示される低級アルキル基としては、炭素数が好ましくは１〜１２、より好ましくは１〜３の直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を示し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル等が挙げられ、好ましくはメチル等である。
【０１０７】
Ｒ２およびＲ３で示される低級アルコキシ基としては、炭素数が好ましくは１〜８、より好ましくは１〜３の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ基を示し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ、ウンデシルオキシ、ドデシルオキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシである。
【０１０８】
Ｒ２およびＲ３は、同時に低級アルコキシ基である場合はない。化合物（XIV）にさらにアリールマグネシウムハライド（XII）が反応するのを防止するためには、一方が低級アルキル基であり、他方が低級アルコキシ基である場合が好ましい。
【０１０９】
Ｒ２とＲ３が、隣接する窒素原子と一緒になって形成してもよい、窒素原子以外に一つの酸素を含んでいてもよい脂肪族複素環としては、例えば、ピロリジン、ピペリジン、ホモピペリジン、モルホリン等が挙げられ、好ましくはモルホリンである。
【０１１０】
Ｐで示される水酸基の保護基としては、グリニャール試薬（Ｘ）と反応しないものであれば特に制限はなく，例えば、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、エトキシメチル、（１−メトキシ−１−メチル）エチル、１−エトキシエチル、１−ブトキシエチル、１−ベンジルオキシエチル、２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル、４−メトキシテトラヒドロピラニル等のアセタール系保護基；トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、トリ−ｎ−ブチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等のシリルエーテル系保護基等を挙げることができ、好ましくはアセタール系保護基であり、２−テトラヒドロピラニル、（１−メトキシ−１−メチル）エチル、１−エトキシエチルまたは２−テトラヒドロフラニルがより好ましい。
【０１１１】
化合物（XIII）、(XIV)および（XV）は一つ以上の不斉炭素原子を含む場合があり、これら化合物の考えられるすべての光学活性体およびその混合物（例えば、ラセミ体、エナンチオマー混合物など）を含む。それぞれの好ましい立体配置を有する化合物は、下記一般式（XIIIa）、（XIVa）および(XVa)：
【０１１２】
【化１９】
2005154377.tif 000020
【０１１３】
（式中、各記号は前記と同義である。）で表される化合物またはこれらのエナンチオマーである。
【０１１４】
なお、Ｐで示される水酸基の保護基が、（１−メトキシ−１−メチル）エチル基である場合は、工程（ｋ）および工程（ｌ）を要することなく、工程（ｉ）および工程（ｊ）のみで化合物（Ｉ）〔Ｐが（１−メトキシ−１−メチル）エチル基である化合物（XIV）〕を得ることができる。
【０１１５】
化合物（XIV）の製造方法は、特許文献１および３、非特許文献１等に記載されている。これら文献に記載されている方法では、アリールマグネシウムハライド（XII）に相当するグリニャール試薬、すなわち、２，４−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドを１−ブロモ−２，４−ジフルオロベンゼンと金属マグネシウムから調製している。しかしながら、アリールマグネシウムハライド（XII）は比較的不安定であるために、通常のグリニャール試薬を調製する反応条件（反応温度：４０〜５０℃）では分解が起こり、収率の低下や着色するという問題がある。
【０１１６】
これに対し、工程（ｉ）ではグリニャール試薬（Ｘ）と化合物（XI）のグリニャール交換反応は比較的緩和な条件（反応温度：−２０〜３０℃程度）で行い得るので、アリールマグネシウムハライド（XII）の分解を最小限にすることができるという利点がある。
【０１１７】
また、化合物（XV）は化学的に不安定であり、蒸留で精製するとラセミ化や異性化が進行し、一般式（XV’）：
【０１１８】
【化２０】
2005154377.tif 000021
【０１１９】
（式中、Ａｒは前記と同義を示す。）で表される化合物（以下、化合物（XV’）ともいう。）が副生するという問題があったが、化合物（Ｉ）に導いた後の再結晶により、精製することができることも明らかとなった。
以下、工程（ｉ）〜（ｌ）について説明する。
【０１２０】
９．工程（ｉ）
工程（ｉ）は、例えば、溶媒中において、グリニャール試薬（Ｘ）と化合物（XI）とを反応させて、アリールマグネシウムハライド（XII）を調製する方法である。試薬の添加順序は特に限定はなく、例えばグリニャール試薬（Ｘ）の溶液中に、化合物（XI）（好ましくはその溶液）を加えても、その逆であってもよい。
【０１２１】
グリニャール試薬（Ｘ）は、従来公知のグリニャール試薬を調製する方法、すなわち、溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、エチレングリコールジメチルエーテル等）中において、一般式（Ｘａ）：Ｒ１−Ｘ１（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表されるハロゲン化炭化水素（以下、ハロゲン化炭化水素（Ｘａ）ともいう。）と金属マグネシウムとから定量的に調製することができる。
【０１２２】
グリニャール試薬（Ｘ）の使用量（上記ハロゲン化炭化水素（Ｘａ）またはマグネシウムの使用量からの換算量）は、化合物（XI）に対して、通常０．７モル〜１．５モル、好ましくは０．８モル〜１．３モル、さらに好ましくは０．９モル〜１．２モルである。グリニャール試薬（Ｘ）の使用量がこの範囲より少ないと、アリールマグネシウムハライド（XII）が十分調製されず、またこの範囲より多い場合、グリニャール試薬（Ｘ）が過剰に残り、副反応を引きおこす虞がある。
【０１２３】
工程（ｉ）で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ＭＴＢＥ、１，４−ジオキサン、ｄｉｇｌｙｍｅ、エチレングリコールジメチルエーテル、１，３−ジオキソラン、２−メチルテトラヒドロフラン等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素等またはこれらの混合溶媒が挙げられ、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、エチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。当該溶媒の使用量（ハロゲン化炭化水素（Ｘａ）調製時の溶媒の使用量を含む。）は、化合物（XIII）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜２０Ｌである。
【０１２４】
工程（ｉ）における反応温度は、通常−３０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃〜３０℃、さらに好ましくは−１０℃〜２０℃である。反応時間は、通常１０分〜３時間、好ましくは２０分〜２時間である。
【０１２５】
工程（ｉ）で調製されるアリールマグネシウムハライド（XII）は、通常、反応混合物として次工程の工程（ｊ）に用いることができる。
【０１２６】
１０．工程（ｊ）
工程（ｊ）は、アリールマグネシウムハライド（XII）を、化合物（XIII）と反応させて、化合物（XIV）を得る方法であり、例えば、工程（ｉ）の反応混合物中に、化合物（XIII）の溶液を添加（好ましくは滴下）することにより行うことができるが、添加順序はこの逆であってもよい。
【０１２７】
工程（ｊ）で使用される化合物（XIII）は、乳酸エステル誘導体を一般式：ＨＮＲ２Ｒ３（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表されるアミンと反応させて、一般式：ＣＨ３ＣＨ（ＯＨ）ＣＯＮＲ２Ｒ３（式中、各記号は前記と同義を示す。）で表される乳酸アミド化合物を得、これの水酸基を自体公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, p.27-49,Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc.に記載の方法）により保護することにより合成することができる。
【０１２８】
工程（ｊ）における化合物（XIII）の使用量は、工程（ｉ）で使用された化合物（XI）１モルに対して、通常０．５モル〜１．２モル、好ましくは０．６モル〜１モル、さらに好ましくは０．７モル〜０．９モルである。化合物（XIII）の使用量がこの範囲より少ないと、過剰のアリールマグネシウムハライド（XII）がさらに得られる化合物（XIV）に付加する虞があり、またこの範囲より多いと、化合物（XIII）が残存する場合があり、精製が必要になるなど操作が煩雑になりやすい。
【０１２９】
工程（ｊ）において化合物（XIII）の溶液として用いる溶媒としては、工程（ｉ）と同じものが好ましく、当該溶媒の使用量は、化合物（XIII）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜２０Ｌである。
【０１３０】
工程（ｊ）における反応温度は、通常−２０℃〜７０℃、好ましくは０℃〜５０℃、さらに好ましくは１０℃〜４０℃である。反応時間は、通常３０分〜４０時間、好ましくは１時間〜２０時間である。
【０１３１】
工程（ｊ）で得られる化合物（XIV）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を酸性水（例えば、塩化アンモニウム水溶液）に注ぎ、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（XIV）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー等に付して精製することもできる。また、化合物（XIV）は、精製することなしに次反応に供することもできる。
【０１３２】
１１．工程（ｋ）
工程（ｋ）は、化合物（XIV）のＰを脱保護して、化合物（XV）を得る方法であり、Ｐを脱保護する従来公知の方法（例えば、Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, p.27-49,Wiley-Interscience, John Wiley & Sons, Inc.に記載の方法）により行うことができる。以下に、好ましい態様であるアセタール系保護基の脱保護について説明するが、これに限定されるものではない。
【０１３３】
Ｐがアセタール系保護基の場合は、溶媒中、化合物（XIV）を酸で処理することによって行うことができる。
【０１３４】
当該酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、過塩素酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ＰＰＴＳ等の有機酸が挙げられ、好ましくはメタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。当該酸の使用量は、化合物（XIV）１モルに対して、通常０．０００１モル〜０．１モル、好ましくは０．００１モル〜０．１モル、さらに好ましくは０．００５モル〜０．０５モルである。酸の使用量がこの範囲より少ないと反応が遅くなる傾向があり、使用量が多すぎると得られる化合物（XV）のラセミ化、異性化等が進行する虞がある。
【０１３５】
工程（ｋ）で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、例えば、水；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；メタノール、エタノール、エチレングリコール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類；アセトン、エチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類；ＴＨＦ等またはこれらの混合溶媒が挙げられ、水、トルエンおよびエチレングリコールの混合溶媒、メタノール、エタノールが好ましい。当該溶媒の使用量は、化合物（XIV）１ｋｇに対して、通常１Ｌ〜５０Ｌ、好ましくは３Ｌ〜３０Ｌ、さらに好ましくは５Ｌ〜２０Ｌである。
【０１３６】
工程（ｋ）における反応温度は、用いる試薬などに依存するが、通常０℃〜８０℃、好ましくは２０℃〜６０℃、さらに好ましくは３０℃〜５０℃である。反応時間は、通常０．５時間〜１２時間、好ましくは０．５時間〜６時間行う。
【０１３７】
工程（ｋ）で得られる化合物（XV）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水に注ぎ、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（XV）を単離することができる。単離後、例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー、減圧蒸留等に付して精製することもできる。また、化合物（XV）は、精製することなしに次反応に供することもできる。
【０１３８】
１２．工程（ｌ）
工程（ｌ）は、化合物（XV）を、２−メトキシプロペンと反応させて、化合物（Ｉ）を得る方法であり、例えば、溶媒中、酸の存在下、化合物（XV）と２−メトキシプロペンと反応させることにより、化合物（Ｉ）を得ることができる。試薬の添加順序は特に限定はなく、順次または同時に添加すればよい。
【０１３９】
工程（ｌ）で使用される２−メトキシプロペンの使用量は、化合物（XV）１モルに対して、通常１モル〜２モル、好ましくは１．１モル〜１．６モル、さらに好ましくは１．２モル〜１．５モルである。酸の使用量がこの範囲より少ないと反応が遅くなる傾向があり、使用量が多すぎると副反応が起こる虞がある。
【０１４０】
工程（ｌ）で使用される酸としては特に限定はなく、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、過塩素酸等の鉱酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ＰＰＴＳ等の有機酸等が挙げられ、好ましくはＰＰＴＳ、ｐ−トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸である。当該酸の使用量は、化合物（XV）１モルに対して、通常０．０００１モル〜０．１モル、好ましくは０．００１モル〜０．１モル、さらに好ましくは０．００５モル〜０．０５モルである。酸の使用量がこの範囲より少ないと反応が遅くなる傾向があり、使用量が多すぎると副反応が起こる虞がある。
【０１４１】
工程（ｌ）で用いる溶媒としては、当該反応を阻害しないものであればよく、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、１，４−ジオキサン、ｄｉｇｌｙｍｅ、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；トルエン、キシレン、ヘキサン等の炭化水素類等またはこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはＭＴＢＥ、トルエンまたはＴＨＦである。当該溶媒の使用量は、化合物（XV）１ｋｇに対して、通常０．５Ｌ〜３０Ｌ、好ましくは１Ｌ〜２０Ｌ、さらに好ましくは２Ｌ〜１５Ｌである。
【０１４２】
工程（ｌ）における反応温度は、用いる試薬などに依存するが、通常−２０℃〜８０℃、好ましくは−１０℃〜５０℃、さらに好ましくは０℃〜４０℃である。反応時間は、通常０．５時間〜１２時間、好ましくは１時間〜６時間行う。
【０１４３】
工程（ｌ）で得られる化合物（Ｉ）は、常法によって単離、精製することができる。例えば、反応液を水に注ぎ、分液後、有機層を洗浄、乾燥、減圧濃縮することによって、化合物（Ｉ）を単離することができる。単離後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することもできるが、晶析溶媒（例えば、エーテル類（例：ジエチルエーテル、ＴＨＦなど）、アセトン、アセトニトリル、炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ヘプタンなど）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）またはこれらの混合溶媒など）から再結晶に付して精製することが好ましい。
【実施例】
【０１４４】
以下、本発明について、実施例を挙げてさらに具体的に説明する。本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
【０１４５】
参考例１：（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
（ａ）：（Ｄ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル乳酸アミド
（Ｄ）−乳酸メチル（４６９ｇ，４．５ｍｏｌ）のメタノール（２３４ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ−ジメチルアミン（４０５．７ｇ，９．０ｍｏｌ）を０〜１５℃で吹き込んだ後に、６０〜６５℃で密閉容器中２４時間攪拌し、減圧濃縮することにより（Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル乳酸アミドを５２５ｇ得た。
【０１４６】
（ｂ）：（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）乳酸アミド
（ａ）で得られた（Ｄ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル乳酸アミドの一部（２３．４ｇ，０．２ｍｏｌ）のＴＨＦ（２３．４ｍＬ）溶液に、メタンスルホン酸（０．１９ｇ，２ｍｍｏｌ）とエチルビニルエーテル（１５．９ｇ，０．２２ｍｏｌ）を順次１５〜２０℃で滴下して、５時間攪拌し、（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）乳酸アミドのＴＨＦ溶液を得た。
【０１４７】
（ｃ）２，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイドの調製
マグネシウム（６．３２ｇ，０．２６ｍｏｌ）とＴＨＦ（１９ｍｌ）との混合液にヨウ素（少量）を添加後、２−ブロモプロパン（３５．２ｇ，０．２８６ｍｏｌ）のＴＨＦ（９４ｍｌ）を２０〜３０℃で約２．５時間かけて滴下した。３０分間攪拌後、得られたイソプロピルマグネシウムブロマイドのスラリ液を０〜５℃で２，５−ジフルオロブロモベンゼン（５０．２ｇ，０．２６ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に徐々に滴下した。その後、反応液を室温で約４０分間攪拌し、ＨＰＬＣ分析により反応終点を確認し、２，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液を得た。
【０１４８】
（ｄ）：（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−（１’−エトキシエトキシ）プロピオフェノン
（ｃ）で調製した２，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイドのＴＨＦ溶液に、室温下、（ｂ）で得られた（２Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−Ｏ−（１−エトキシエチル）乳酸アミドのＴＨＦ（２３．４ｍｌ）溶液を滴下し、室温で終夜攪拌した。反応溶液は冷却した塩化アンモニウム水溶液に流入、クエン酸水溶液で中和後、トルエンで３回抽出した。有機層を混合後、塩化アンモニウム水溶液と水で順次洗浄して、（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−（１’−エトキシエトキシ）プロピオフェノンのトルエン溶液が得られた。
【０１４９】
（ｅ）：（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン
（ｄ）で得られた（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−（１’−エトキシエトキシ）プロピオフェノンのトルエン溶液に、エチレングリコール（１０．５ｍｌ）とメタンスルホン酸（０．１９ｇ，２ｍｍｏｌ）を添加後、４０〜４５℃で１時間加熱した。反応が終結していなかったため、さらにメタンスルホン酸（０．１９ｇ，２ｍｍｏｌ）を追加し、反応を終結させた。反応混合物を５％食塩水（１回）と水（２回）で順次洗浄後、有機層を濃縮し、濃縮物を減圧蒸留することにより、（２Ｒ）−２’，５’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンを得た。収量２８．３ｇ（８９〜９５℃／２〜５ｍｍＨｇ）、収率７６．１％（（Ｄ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル乳酸アミドから）。
【０１５０】
参考例２：（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン（粗生成物）
参考例１（ｃ）において２，５−ジフルオロブロモベンゼンの代わりに２，４−ジフルオロブロモベンゼンを用い、参考例１（ｅ）において減圧蒸留しなかったこと以外は、参考例１と同様の手順により、（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンの粗生成物を得た。
【０１５１】
参考例３：（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノン（蒸留精製物）
参考例１（ｃ）において２，５−ジフルオロブロモベンゼンの代わりに２，４−ジフルオロブロモベンゼンを用いたこと以外は、参考例１と同様の手順により、（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンの蒸留精製物を得た。
【０１５２】
実施例１：（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（１’−メトキシ−１’−メチルエトキシ）プロピオフェノン
参考例２により得られた（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンの粗生成物（５５．６ｇ，０．３ｍｏｌの（Ｄ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル乳酸アミドより調製）をＭＴＢＥ（１１０ｍｌ）と混合し、０〜１０℃に冷却した。その後、ピリジニウム  p−トルエンスルホナート（ＰＰＴＳ）（０．７５ｇ，０．０１ｅｑ）を加え、引き続き、２−メトキシプロペン（１３．７ｇ，１．１ｅｑ）を約１時間かけて徐々に滴下した。その後１０〜２０℃に昇温、ＰＰＴＳ（１．８７ｇ，０．０２５ｅｑ）と２−メトキシプロペン（４．３１ｇ，０．２ｅｑ）を追加後、約２時間攪拌した。反応終了後、反応マスを５％重曹水(５０ｍｌ)と水(５０ｍｌｘ２回)で順次洗浄、濃縮した。得られた濃縮物（７２．６ｇ）をトルエン（１４ｍｌ）とヘプタン（２８ｍｌ）混合溶媒から晶析精製し、白色固体の表題化合物を得た。収量４４．０ｇ、収率５７．１％（（Ｄ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル乳酸アミドから）。
【０１５３】
融点：64.8〜65.0℃。
1H-NMR(400MHz, in CDCl3)δ：1.19,1.42(each 3H, s), 1.40(3H, d, J=7Hz), 3.20(3H, s), 5.07(1H, q, J=7Hz), 6.89,6.98, 7.94(each 1H, m).
【０１５４】
実施例２：（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（１’−メトキシ−１’−メチルエトキシ）プロピオフェノン
参考例３により得られた（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンの蒸留精製物（４．０２ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（２０ｍｌ）と混合して、０〜１０℃に冷却した。その後、ＰＰＴＳ（０．２７ｇ，１．０８ｍｍｏｌ，０．０５ｅｑ）と２−メトキシプロペン（２．３４ｇ，３２．４ｍｍｏｌ，１．５ｅｑ）を順次加えた。反応終了後、反応マスを５％重曹水（１０ｍｌｘ２回）で順次に洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮し、白色固体の表題化合物を得た。収量５．５０ｇ、収率９８．７％。
【０１５５】
実施例３：（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（１’−メトキシ−１’−メチルエトキシ）プロピオフェノン
（ａ）：（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンの異性化
参考例３により得られた（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンの蒸留精製物（４１．０ｇ，０．２２ｍｏｌｅ）にＰＰＴＳ（５５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ，０．００１ｅｑ）を添加、バス温１４５℃で約２時間加熱異性化させ、１−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−１−ヒドロキシアセトンを６％含有する（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンの混合物を得た。
（ｂ）（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（１’−メトキシ−１’−メチルエトキシ）プロピオフェノン
（ａ）で得られた混合物を１０〜２０℃に冷却後、トルエン（１００ｍｌ）とＰＰＴＳ（１．１０ｇ，４．４ｍｍｏｌｅ， ０．０２ｅｑ）を順次に添加後、２−メトキシプロペン（１９．０ｇ，０．２６ｍｏｌｅ，１．２ｅｑ）を約１．５時間かけて徐々に滴下した。反応終了後、反応マスにトリエチルアミン（１．５３ｍｌ，１１ｍｍｏｌｅ）を加えた後、水（５０ｍｌｘ２回）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、濃縮した。得られた濃縮物（５７．１ｇ）をトルエン（１５ｍｌ）−ヘプタン（１５ｍｌ）混合溶媒から晶析精製し、白色固体の表題化合物を得た。収量３４．０ｇ、収率６０．０％。
【０１５６】
得られた（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（１’−メトキシ−１’−メチルエトキシ）プロピオフェノンを参考例１（ｅ）と同様の条件に付することにより、（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−ヒドロキシプロピオフェノンを得た。
【０１５７】
実施例４：（２Ｒ， ３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−（１’−メトキシ−１’−メチルエトキシ）ブタン
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（３３．２ｇ，０．１５１ｍｏｌ，１．３ｅｑ）をＤＭＳＯ（１８０ｍｌ）−ＴＨＦ（７５ｍｌ）の混合溶媒に溶解し、１０〜１５℃に冷却後、水素化ナトリウム（６０％含量流動パラフィン中分散品，４．８７ｇ，０．１２２ｍｏｌ，１．０５ｅｑ）  を少しずつ加え、水素発生が止まるまで攪拌した。次に（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（１’−メトキシ−１’−メチルエトキシ）プロピオフェノン（３０．０ｇ，０．１１６ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍｌ）とＴＨＦ（３０ｍｌ）の混合溶液を滴下し、室温終夜攪拌した。原料が残留したため、反応マスを０〜５℃に冷却し、水素化ナトリウム（６０％含量流動パラフィン中分散品，１．１６ｇ，０．０２９ｍｏｌ，０．２５ｅｑ）を追加し、反応を終結させた。反応液を水（２５５ｍｌ）とトルエン（１２０ｍｌ）の混合溶液に滴下した。トルエン（１２０ｍｌと６０ｍｌ）で２回抽出した。抽出液を合わせ、水（１２０ｍｌ）で２回洗浄後、減圧濃縮して、３４．０ｇの薄黄色油状物を得た。 (２Ｒ,３Ｒ)体と（２Ｒ,３Ｓ）体との比率は４：１（ＨＰＬＣ面百比）であった。
【０１５８】
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８，３．９ｍｍ×１５０ｍｍ，５μｍ；カラム温度３５℃；移動相：５０％（ｖ／ｖ）ＣＨ３ＣＮ−Ｈ２Ｏ；流速：１ｍｌ／ｍｉｎ；観測：ＵＶ２５４ｎｍ．
保持時間：（２Ｒ，３Ｒ）体：９．４ｍｉｎ，（２Ｒ，３Ｓ）体：９．９ｍｉｎ．
【０１５９】
1H-NMR(400MHz,in CDCl3)δ：
（２Ｒ，３Ｒ）体：1.18(3H, dd, J=6Hz,1Hz), 1.36,1.40(each 3H, s), 2.81, 3.21(each 1H, d, J=6Hz), 3.26(3H, s), 4.09(1H, q, J=6Hz), 6.76-6.79(1H, m), 6.81-6.90(1H, m), 7.44(1H, m). 
（２Ｒ，３Ｓ）体：1.15(dd, J=6Hz,1Hz), 1.30,1.32(each, s), 2.84, 3.13(each  d, J=6Hz), 3.23(s), 4.00(q, J=6Hz), 6.76-6.79(m), 6.81-6.90(m), 7.44(m).
【０１６０】
実施例５：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン
（ａ）：（２Ｒ， ３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３，４−エポキシブタン
実施例４で得た（２Ｒ， ３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−（１’−メトキシ−１’−メチルエトキシ）ブタンの薄黄色油状物（(２Ｒ,３Ｒ)体と（２Ｒ,３Ｓ）体との４：１混合物，３４．０ｇ，０．１１６ｍｏｌ）をトルエン（６０ｍｌ）とメタノール（１０ｍｌ）と水（５ｍｌ）の混合溶液と混合後、メタンスルホン酸（５６ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ，０．００５ｅｑ）を室温で添加後、５分間攪拌した。反応終了後、５％重曹水（１０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）を流入、攪拌分液した。有機層を水洗（５０ｍｌｘ２回）、濃縮して、油状物の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３，４−エポキシブタンとその立体異性体である（２Ｒ， ３Ｓ）体の混合物（４：１）を２４．５ｇ得た。
【０１６１】
（ｂ）：（２Ｒ， ３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタン
トルエン（１０８ｍｌ）に（ａ）で得られた（２Ｒ， ３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシ−３，４−エポキシブタンとその立体異性体である（２Ｒ，３Ｓ）体の混合物（４：１）（２４．５ｇ，０．１１６ｍｏｌｅ）とトリエチルアミン（１３．５ｇ，０．１３３ｍｏｌ）を加え、冷却（０〜１５℃）後、メタンスルホニルクロリド（１４．６ｇ，０．１２８ｍｏｌ）を滴下して、攪拌した。逆層高速液体クロマトグラフィで反応終了を確認後、反応マスを水（６０ｍｌｘ２回）と食塩水（６０ｍｌ）で順次に洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、減圧濃縮して、約３２．３ｇ（０．１１６ｍｏｌ）のオイル状の（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−メタンスルホニルオキシブタンとその立体異性体である（２Ｒ， ３Ｓ）体の混合物（４：１）を得た。
【０１６２】
（ｃ）：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシラン
（ｂ）で得られた混合物の全量をＤＭＦ（３５ｍｌ）に溶解して、事前にＤＭＦ（３５ｍｌ）中に１，２，４−トリアゾール（１０．４ｇ，０．１５１ｍｏｌ）と水素化ナトリウム(６０％含量流動パラフィン中分散品，５．５６ｇ，０．１３９ｍｏｌ)から調製した１，２，４−トリアゾールのナトリウム塩溶液を５５〜６５℃で約２時間かけて滴下し、同温度で２時間攪拌した。室温に冷却後、反応液を３５％塩酸（３．９７ｇ）でｐH７〜８に中和した。６０℃でＤＭＦを減圧留去し、水（２２ｍｌ）と食塩（１．５ｇ）とトルエン（３９ｍｌ）の混合溶液に溶かした。３５％塩酸でｐＨを４に調整後、分液し、下層の水層をさらにトルエン（３９ｍｌｘ２回）抽出した。トルエン層を合わせ、塩酸水（３５％塩酸１．２ｇ、水１５ｇ）と水（１５ｍｌ）と重曹水（重曹：０．６８ｇ、水：１５ｇ）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムと活性炭で乾燥脱色した。濾過後、濾液を濃縮し、得られた濃縮物（２６．９ｇ）をトルエン（１１ｍｌ）とｎ−ヘプタン（９ｍｌ）で溶出し、粗製の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシランを１５．０ｇ得た。それをさらにトルエン（８ｍｌ）とヘプタン（８ｍｌ）混合溶媒から晶析精製し、純粋な（２Ｒ,３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−[（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル]オキシランを１３．４ｇ得た。収率４６％（（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（１’−メトキシ−１’−メチルエトキシ）プロピオフェノンより）。
【０１６３】
1H-NMR(400Hz,in CDCl3)δ: 1.64(3H, d, J=6Hz), 3.19(1H, q, J=6Hz), 4.43, 4.88(each 1H, d, J=15Hz), 6.70-6.80(2H, m), 6.90-7.04(1H, m), 7.81, 7.96(each 1H, s).
【０１６４】
実施例６：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
（ａ）：（２Ｒ， ３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−（１’−メトキシ−１’−メチルエトキシ）ブタン
臭化トリメチルスルホニウム（８７．２ｇ，０．５０ｍｏｌ，１．３ｅｑ）をＤＭＳＯ（６００ｍｌ）溶媒に溶解し、１６〜２５℃で、水素化ナトリウム（６０％含量流動パラフィン中分散品，１８．６ｇ，０．４７ｍｏｌ，１．２ｅｑ）を２．５時間で数回に分割して加え、水素発生が止まるまで攪拌した。次に流動パラフィン（４８．４ｇ）とトルエン（１００ｍｌ）を順次に流入した後、（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（１’−メトキシ−１’−メチルエトキシ）プロピオフェノン（１００．０ｇ，０．３９ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍｌ）溶液を１時間４５分間かけて滴下し、室温で１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液を７００ｇの氷水に流入、攪拌分液した。水層をさらにトルエン（４００ｍｌと２００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、水（２００ｍｌ）で２回洗浄後、減圧濃縮して、１５６．０ｇの薄黄色油状物を得た。(２Ｒ,３Ｒ)体と（２Ｒ,３Ｓ）体との比率は４：１（ＨＰＬＣ面百比）であった。
【０１６５】
（ｂ）：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
１，２，４−トリアゾール（６０．２ｇ，０．８７ｍｏｌ，４．５ｅｑ）とＤＭＦ（２００ｍｌ）の混合液に、０〜１０℃で冷却下、水素化ナトリウム（６０％含量流動パラフィン中分散品，２３．３ｇ，０．５８ｍｏｌ，３ｅｑ）を約２時間かけて加え、水素発生が止まるまで攪拌した。次に、（ａ）で得られた混合物（７８．０ｇ，０．１９ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）の溶液を加えた後、８３〜８５℃で約８時間加熱した。冷却後、水（４００ｍｌ）で反応を停止させ、トルエン（２００ｍｌ，１００ｍｌ，１００ｍｌ）で３回抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍｌ）で２回洗浄後、減圧濃縮して、９７．３ｇの油状物の（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールとその立体異性体である（２Ｒ，３Ｓ）体の混合物（４：１）を得た。
【０１６６】
１H-NMR(400MHz, in CDCl3)δ：
（２Ｒ，３Ｒ）体：1.18(3H, dd, J=6Hz,1Hz), 1.36,1.40(each 3H, s), 2.81, 3.21(each 1H, d, J=6Hz), 3.26(3H, s), 4.09(1H, q, J=6Hz), 6.76-6.79(1H, m), 6.81-6.90(1H, m), 7.44(1H, m).
（２Ｒ，３Ｓ）体：1.15(dd, J=6Hz,1Hz), 1.30,1.32(each, s), 2.84, 3.13(each  d, J=6Hz), 3.23(s), 4.00(q, J=6Hz),6.76-6.79(m), 6.81-6.90(m), 7.44(m).
【０１６７】
（ｃ）： （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオール
（ｂ）で得られた混合物（９７ｇ，０．１９ｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）とメタノール（２０ｍｌ）に溶解させ、５％塩酸（２ｍｌ）を加えて、２５分間室温で脱保護を行い、重曹（２．５ｇ）で中和後反応マスを濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオールとその立体異性体である（２Ｒ，３Ｓ）体の混合物（４：１）を得た。
【０１６８】
（ｄ）：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
（ｃ）で得られた混合物にトルエン（１００ｍｌ）とＴＨＦ（２００ｍｌ）とトリエチルアミン（２９．４ｇ，０．２９ｍｏｌ，１．５ｅｑ）を流入後、１０〜２０℃でメタンスルホニルクロリド（２６．７ｇ，０．２３ｍｏｌ，１．１ｅｑ）を徐々に滴下した。３０分間攪拌後、反応マスを０〜１０℃に冷却し、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５５ｇ，０．５８ｍｏｌ，３ｅｑ）を加え、１時間攪拌した。反応マスを静置、分液し、水層をトルエン（１００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層に５％食塩水を加え、３５％塩酸でｐＨ〜７まで中和、分液した。有機層を５％食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムと活性炭を加え攪拌、濾過後、濾液を減圧濃縮、トルエン（２３ｍｌ）を加え、晶析させることにより、白色固体の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランを得た。収量２３．７ｇ、収率４８．７％（（２Ｒ）−２’，４’−ジフルオロ−２−（１’−メトキシ−１’−メチルエトキシ）プロピオフェノンより）。
【０１６９】
実施例７：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
（ａ）：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノール
１，２，４−トリアゾール（４０．２ｇ，０．５８ｍｏｌ，３．０ｅｑ）と炭酸カリウム（７７．６ｇ，０．５６ｍｏｌ，２．９ｅｑ）とＤＭＦ（２００ｍｌ）の混合液を８５℃に昇温して、実施例６（ａ）で得られた（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２’，４’−ジフルオロフェニル）−３，４−エポキシ−２−（１’−メトキシ−１’−メチルエトキシ）ブタンとその立体異性体である（２Ｒ，３Ｓ）体の混合物（７８．０ｇ，０．１９ｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（５０ｍｌ）を５０分間かけて滴下した。８５〜９０℃で約４時間半反応させた後、反応混合物を水（５００ｍｌ）とトルエン（２００ｍｌ）との混合溶液に流入、分液した。水層をさらにトルエン（１００ｍｌ）で２回抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍｌ）で２回洗浄して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（１−メトキシ−１−メチルエトキシ）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２−ブタノールとその立体異性体である（２Ｒ，３Ｓ）体の混合物のトルエン溶液が得られた。
【０１７０】
（ｂ）： （２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオール
（ａ）で得られたトルエン溶液にメタノール（２０ｍｌ）と５％塩酸（２ｍｌ）を加え、１９℃で約１時間半攪拌した。１５％水酸化ナトリウム水溶液（０．６７ｇ）で中和し、反応混合物を約半分の体積に減圧濃縮して、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−２，３−ブタンジオールとその立体異性体である（２Ｒ，３Ｓ）体の混合物のトルエン溶液（約２６０ｇ）が得られた。
【０１７１】
（ｃ）：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシラン
（ｂ）で得られたトルエン溶液に、ＴＨＦ（１００ｍｌ）とトリエチルアミン（２９．４ｇ，０．２９ｍｏｌ，１．５ｅｑ）を流入後、１０〜２０℃でメタンスルホニルクロリド（２６．７ｇ，０．２３ｍｏｌ，１．１ｅｑ）を２５分間かけて滴下した。２０分間攪拌後、反応液中の原料化合物の消失が確認された。その後、反応マスを１０℃に冷却し、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１５５ｇ，０．５８ｍｏｌ，３ｅｑ）を２０分間かけて滴下後、４０分間攪拌した。反応マスを静置、分液し、水層をトルエン（１００ｍｌと５０ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層に５％食塩水１００ｍｌを加え、３５％塩酸  (約２７．９ｇ)でｐＨ〜７まで中和、分液した。有機層を５％食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムと活性炭で乾燥、脱色した。濾過後,濾液を減圧濃縮後、トルエン（２９ｍｌ）を加え、晶析させた。白色固体の（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチル−２−［（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル］オキシランを２５．６ｇ得た。収率５２．６％。