(57)【要約】【課題】バルサルタンおよびその調製において有用な新規な中間体を調製するための新規な方法を提供する。【解決手段】  式（ＩＩ）、    【化１】2005154442.tif 000021  の化合物のオキサゾリジノン環を開環するステップ、および  ａ）Ｗが、    【化３】2005154442.tif 000022の基である場合は、保護基Ｑを除去するステップ；または  ｂ）Ｗが、−ＣＮ基である場合は、それを５−テトラゾイル基に変換するステップ、  ならびに、所望により、得られたバルサルタンを薬剤として許容されるその塩に変換するステップを含むバルサルタンまたは薬剤として許容されるその塩を調製する方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）、
【化１】
2005154442.tif 000014
［式中、Ｗは、
【化２】
2005154442.tif 000015
（Ｑは、保護基である）の基であり、またはＷは、−ＣＮ基である］
の化合物のオキサゾリジノン環を開環するステップ、および
ａ）Ｗが、
【化３】
2005154442.tif 000016
の基である場合は、保護基Ｑを除去するステップ；または
ｂ）Ｗが、−ＣＮ基である場合は、それを５−テトラゾイル基に変換するステップ、
ならびに、所望により、得られたバルサルタンを薬剤として許容されるその塩に変換するステップ
を含むバルサルタンまたは薬剤として許容されるその塩を調製する方法。
【請求項２】
前記保護基Ｑが、トリフェニルメチル、ｔ−ブチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチル、メチルチオメチル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、テトラヒドロピラニル、ピペロニル、およびベンゼンスルホニルから選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記オキサゾリジノン環を、触媒存在下の水素化反応による水素化分解により開環する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記オキサゾリジノン環を、触媒および水素供与体存在下の水素転移反応による水素化分解により開環する請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記触媒が、不均一系触媒の群から選択される請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記触媒が、Ｐｄ／Ｃである請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記水素供与体が、ギ酸、ギ酸アンモニウム、アスコルビン酸、ホスフィン酸、ホスフィン酸ナトリウム、２−プロパノール、エタノール、ベンジルアルコール、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ヒドラジン、リモネン、ピネン、およびテトラリンから選択される請求項４に記載の方法。
【請求項８】
前記水素供与体が、ギ酸アンモニウムである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
式（ＩＩ）の化合物において、Ｗが、
【化４】
2005154442.tif 000017
（Ｑは保護基である）である前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
９９％以上の純度および実質的にスズおよびアジド誘導体を含まないバルサルタン。
【請求項１１】
式（ＩＩ）を有する化合物またはその異性体、
【化５】
2005154442.tif 000018
［式中、Ｗは、
【化６】
2005154442.tif 000019
（Ｑは、保護基である）の基であり、またはＷは、−ＣＮ基である］。
【請求項１２】
式（ＩＩＩ）の化合物またはその異性体、
【化７】
2005154442.tif 000020
［式中、Ｘは、脱離基；−Ｂ（Ｒ1Ｒ2）基（Ｒ1およびＲ2は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ1〜Ｃ4アルコキシ；リチウムもしくは銅原子またはハロゲン化金属である）］。                                         
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、バルサルタンおよびその調製において有用な新規な中間体を調製するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
バルサルタン、Ｎ−（１−オキソペンチル）−Ｎ−［［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）［１，１’−ビフェニル］−４−イル］メチル］−Ｌ−バリンは、周知の血圧降下薬であり、次式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2005154442.tif 000002
を有している。
【０００４】
バルサルタンおよびその製法は、特許文献１の中、特に実施例１６に開示されている。特許文献１によるその合成ルートの１つは、以下のように図式的に示すことができる：
【０００５】
【化２】
2005154442.tif 000003
その合成経路の様々なステップの中には以下のものが含まれる：
−  化合物（３）を２−クロロベンゾニトリルと結合させて化合物（４）を得るステップ、
−  化合物（４）をラジカル的に臭素化して化合物（５）を生じさせるステップ、
−  臭素化した誘導体（５）をそれぞれのアルデヒド誘導体（６）に変換するステップ、
−  化合物（６）を還元的にアルキル化して中間体（８）を得るステップ、
−  化合物（８）をアシル化して中間体（９）を得るステップ、
−  シアノ基をテトラゾール基に変換して中間体（１０）を生成するステップ、
−  水素化分解によりカルボキシル基を脱保護してバルサルタンを得るステップ。
【特許文献１】米国特許第５，３９９，５７８号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上に示されている図式によるバルサルタンの製法は、非常に複雑であり、工業規模の生産には適合し難い。その合成法は、とりわけ、トリブチルスズ誘導体等の非常に毒性のある化合物の使用を必要とする。したがって、バルサルタン調製のための、コストを下げ、好ましくは、最後の合成ステップの１つのシアノ基のテトラゾール基への変換を避ける別の改良された工業的方法を提供することが非常に望まれる。これにより、特に、得られたバルサルタンの最後の反応ステップの間のスズまたはアジド誘導体による汚染が防止されよう。さらに、前記方法は、有毒であることが知られているブチルスズの使用が避けられるのでより安全となろう。
【０００７】
今や、上記の要求を満たすバルサルタンの調製のための別法が見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の目的は、バルサルタンおよび薬剤として許容されるその塩の新規な調製方法であり、それは、式（ＩＩ）、
【０００９】
【化３】
2005154442.tif 000004
［式中、Ｗは、
【００１０】
【化４】
2005154442.tif 000005
（Ｑは、保護基である）の基であり、またはＷは、−ＣＮ基である］
の化合物のオキサゾリジノン環を開環するステップ、および
ａ）Ｗが、
【００１１】
【化５】
2005154442.tif 000006
の基である場合は、保護基Ｑを除去するステップ；または
ｂ）Ｗが、−ＣＮ基である場合は、それを５−テトラゾイル基に変換するステップ、
ならびに、所望により、得られたバルサルタンを薬剤として許容されるその塩に変換するステップを含む。
【００１２】
薬剤として許容されるバルサルタンの塩は、例えば、米国特許第６，０７１，９３１号、または国際公開ＷＯ０２／０６２５３号に開示されている酸または塩基付加塩である。
【００１３】
式（ＩＩ）の化合物中の置換基Ｗは、好ましくはＱが保護基である
【００１４】
【化６】
2005154442.tif 000007
の基である。
【００１５】
保護基Ｑは、例えば、トリフェニルメチル、ｔ−ブチル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシメチル、メチルチオメチル、フェニル−（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシメチル、ｐ−メトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、１−メチル−１−フェニルエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、テトラヒドロピラニル、ピペロニル、またはベンゼンスルホニル等の基であり、好ましくは、トリフェニルメチル、ｔ−ブチル、または１−メチル−１−フェニルエチル基、より好ましくは、トリフェニルメチル、または１−メチル−１−フェニルエチル基である。
【００１６】
式（ＩＩ）の化合物のオキサゾリジノン環は、好ましくは、水素化または水素転移（移動触媒）による水素化分解を経て開環し、後者が特に好ましい。テトラゾール環における保護基の除去は、また、水素化分解の途中、すなわち、オキサゾリジノン環の開環の直前、同時、または直後に起こり得る。水素化反応を経る水素化分解は、触媒の存在下で分子状水素を使用して行う。水素転移による水素化分解は、触媒の存在下で水素供与体を使用して行う。両方の水素化分解手順の触媒の例は、例えば、Ｐｔ／Ｃ、Ｒｈ／Ｃ、ＰｄおよびＲｕ／Ｃ、Ｐｄ／ＣａＣＯ3、Ｐｄ／アルミネを含む不均一系触媒の群、好ましくはＰｄ／Ｃ、特に５％Ｐｄ／Ｃ、またはＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2、ＰｄＣｌ2、ＰｔＣｌ2（Ｐｈ3）2等の均一系触媒の群から選択されるものである。
【００１７】
水素供与体の例は、ギ酸および一般的なギ酸塩、特にギ酸アンモニウム；アスコルビン酸；ホスフィン酸、一般的なホスフィン酸塩および亜リン酸塩、より具体的には、ホスフィン酸およびホスフィン酸ナトリウム；２−プロパノール、エタノール、またはベンジルアルコール等のアルコール；シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、またはヒドラジン、リモネン、ピネン、もしくはテトラリン等の炭化水素である。
【００１８】
両方の水素化分解の手順における反応は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、酢酸、ギ酸、ジオキサン、トルエン、アセトン、およびジメチルスルホキシドを含む群から選択される有機溶媒、好ましくはジメチルアセトアミド中で、ほぼ室温からその溶媒の還流温度まで、好ましくは、２０から８０℃までの範囲の温度で行うことができる。テトラゾール保護基の除去が水素化分解の途中で起こらない場合は、その除去は、オキサゾリジノン環の開環後に、例えば国際公開ＷＯ９３／１０１０６号に開示されているような既知の方法により実施することができる。式（ＩＩ）の化合物中の置換基Ｗが、シアノ基である場合、オキサゾリジノン環の開環の結果生ずる中間体は、所望により単離することができる。この中間体に存在する−ＣＮ基を５−テトラゾイル基に変換してバルサルタンを得るには、既知の方法により、例えば、ＨＮ3またはその塩、特にナトリウムアジドまたはカリウムアジドとの反応により実施することができる。
【００１９】
得られたバルサルタンは、米国特許第６，０７１，９３１号、または国際公開ＷＯ０２／０６２５３号に開示されているように、薬剤として許容される塩に変換することができる。
【００２０】
式（ＩＩ）の化合物は、新規であって、その考えられる異性体と共に本発明のさらなる目的である。
【００２１】
式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）
【００２２】
【化７】
2005154442.tif 000008
のオキサゾリジノン化合物と、式（ＩＶ）
【００２３】
【化８】
2005154442.tif 000009
のシントンとの反応によって得ることができ、式中、Ｗは、上記で定義した通りであり、ＸとＺの片方が、脱離基であるのに対して、他方は、−Ｂ（Ｒ1Ｒ2）基であり、ただし、Ｒ1およびＲ2は、同一であっても異なっていてもよく、ハロゲン、ヒドロキシもしくはＣ1〜Ｃ4アルコキシ；リチウムもしくは銅原子またはハロゲン化金属である。
【００２４】
脱離基は、例えば、ハロゲン原子、特に、塩素、臭素、またはヨウ素、あるいは、例えば、一般的には、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、フルオロスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、またはノナフルオロブタンスルホニルオキシであるアルカンスルホナート基とのエステル化により活性化されたヒドロキシ基である。好ましい脱離基は、臭素である。ハロゲン化金属の例としては、−ＺｎＣｌ、−ＭｇＣｌ、−ＮｉＣｌ、−ＣｕＣｌ、−ＢＣｌ2、−ＺｎＢｒ、ＭｇＢｒ、−ＣｕＢｒ、および−ＢＢｒ2を含む。式（ＩＶ）のシントンは、市販されている。式（ＩＶ）の化合物の製法は、式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物の間の反応と同様に、既知の方法、例えば欧州特許第５７９  ７６６号、欧州特許第５３９  ０８６号、欧州特許第７６０  ８１５号、国際公開ＷＯ９３／１０１０６号、または欧州特許第７８２  ９９６号に開示されているものにより実施することができる。
【００２５】
別法では、式（ＩＩ）の化合物は、さらに、式（Ｖ）
【００２６】
【化９】
2005154442.tif 000010
（式中、Ｗは、上記で定義した通りである）の化合物を、Ｌ−バリンまたはそのアンモニウムまたは好ましくはナトリウムであるアルカリ塩、またはそのトリ（アルキル）−シリルエステル、例えばトリ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）シリルエステル等、その反応性誘導体と反応させ、その後既知の方法によって塩化バレリルと反応させることによっても得ることができる。Ｗが、−ＣＮ基である式（Ｖ）の化合物は、例えば米国特許第５，３９９，５７８号により知られており、所望により、Ｗが、
【００２７】
【化１０】
2005154442.tif 000011
の基であり、ただしＱが上記で定義した通りである式（Ｖ）の別の化合物に、例えば米国特許第５，３９９，５７８号に開示されている既知の方法によって変換することができる。
【００２８】
本発明の好ましい実施形態によれば、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）（Ｗは、
【００２９】
【化１１】
2005154442.tif 000012
（Ｑは上記で定義した通りである）の基である）の化合物と反応させることによって得られる。
【００３０】
式（ＩＩＩ）の化合物は、新規であり、その考えられる異性体と共に本発明のさらなる目的である。それは、式（ＶＩ）のイミン
【００３１】
【化１２】
2005154442.tif 000013
（式中、Ｘは上記で定義した通りであり、Ｙは、カチオン、例えば金属、好ましくはナトリウムもしくはカリウム等のアルカリ金属、またはアンモニウム基、好ましくはトリメチルベンジルアンモニウム；あるいはトリ（アルキル）シリル基、特にトリ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）シリルである）と、塩化バレリル（ｎＢｕＣＯＣｌ）との既知の方法（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ、６８、１９８５、１２４５）による反応により得ることができる。式（ＶＩ）の化合物は、パラ位が、上記で定義したＸ基で置換されている既知のベンズアルデヒド誘導体を、Ｌ−バリン、または、好ましくはナトリウムもしくはアンモニウムであるそのアルカリ塩、またはそのエステルと、既知の方法により反応させることにより得ることができる。
【００３２】
バルサルタンを調製するための本発明による方法は、実質的に以下の４ステップ：
−  イミン（ＶＩ）の調製、
−  オキサゾリジノン誘導体（ＩＩＩ）を得るための化合物（ＩＶ）のアシル化、
−  化合物（ＩＩ）を生じさせる結合、および
−  バルサルタンを得るための化合物（ＩＩ）のオキサゾリジノン環の開環、
または：
−  アルデヒド（Ｖ）の調製、
−  化合物（Ｖ）のＬ−バリンまたはその反応性誘導体との反応、
−  化合物（ＩＩ）を得るためのその後のアシル化、および
−  バルサルタンを得るための化合物（ＩＩ）のオキサゾリジノン環の開環
を含む。
【００３３】
本明細書に記載した新規な方法は、必要な反応ステップがより少なく、市販の無毒の化合物を使用するという明らかな操業上の利点を提供する。特に、式（ＩＩ）の化合物の水素化分解を移動触媒下で実施する場合、引火性の水素の使用を避ける安全性と、加圧反応器を必要としない工場設備の両方に関して明白な利点が得られる。
【００３４】
式（ＩＶ）のシントン中のテトラゾール環を、別に調製して、プロセスの始動ステップの１つで使用することができることもまた注目すべきである。同様に、シアノ基を含有する中間体は、最初の合成ステップにおいて５−テトラゾリル基を含有する対応する中間体に変換され、そのために得られるバルサルタンがスズまたはアジド誘導体で汚染される可能性を減らすことができる。本発明の方法によって得られたバルサルタンは、実際実質的に純粋であり、特に実質的にスズまたはアジド誘導体を含まない。「実質的に純粋」という表現は、９９％以上の純度を有することを意味する。「実質的にスズまたはアジド誘導体を含まない」という表現は、前記汚染物質の含量が２０ｐｐｍ以下であることを意味する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
以下の実施例により、本発明をさらに説明する。
【００３６】
1Ｈ−ＮＭＲおよび13Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ２００ＭＨｚの装置により記録した。
【実施例１】
【００３７】
２−［（４−ブロモベンジリデン）アミノ］−３−メチル酪酸ナトリウム塩、（中間体ＶＩ）
２．０ｇのＮａＯＨの粉末（４９．５ｍｍｏｌ）とＬ−バリン６．５ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥メタノール中で反応させる。２５℃で１０分間攪拌後、７．８ｇの４−ブロモベンズアルデヒド（４２．２ｍｍｏｌ）をその混合物に加え、それを攪拌下で１時間放置する。その溶液を濾過し、減圧下４０℃で濃縮し、固体または油状残留物を得る。その試料を減圧下５０℃で３時間保ち、反応中に生成した水を除去し、それにより固体の２−［（４−ブロモベンジリデン）アミノ］−３−メチル酪酸ナトリウム塩（１２．６ｇ、４１．１ｍｍｏｌ、モル収率：９７％）を得る。
【００３８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨ3ＯＤ）：δ（ｐｐｍ）：０．８５（ｄ，３Ｈ）、０．９６（ｄ，３Ｈ）；１．９５〜２．１５（ｍ，０．１５Ｈ）、２．２０〜２．４０（ｍ，０．８５Ｈ）；３．１５（ｄ，０．１５Ｈ）；３．４５（ｄ，０．８５Ｈ）；７．５８（ｄ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，２Ｈ）；８．２０（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２】
【００３９】
２−（４−ブロモフェニル）−４−イソプロピル−３−ペンタノニル−オキサゾリジン−５−オン、（中間体（ＩＩＩ））
１２．６ｇの２−［（４−ブロモベンジリデン）アミノ］−３−メチル酪酸ナトリウム塩（４１．１ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中に懸濁させる。その混合物を少しの窒素気流下で還流（４０℃）させる。７．９ｇの塩化バレリル（６５．５ｍｍｏｌ）を加える。２時間還流させた後、その混合物を２５℃に冷却する。その有機相を５０ｍｌの水で３回洗浄し、減圧下、２５〜３５℃で濃縮し、油状残留物を得る。５０ｍｌの酢酸エチルを加え、その有機相を弱塩基性ＮａＯＨ溶液および／または水で洗浄して中性にする。その有機相を亜硫酸水素ナトリウムの溶液で洗浄する。その有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させる。油状残留物をエタノールで取り出すと、そこから白色固体の生成物が結晶化する。２−（４−ブロモフェニル）−４−イソプロピル−３−ペンタノニル−オキサゾリジン−５−オンが得られる（５．２ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、モル収率：３４％）。
【００４０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ０．６０〜１．３５（ｍ，１１Ｈ）；１．４（ｍ，２Ｈ）；１．８０〜２．０（ｍ，０．５Ｈ）；２．２０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜３．００（ｍ，０．５Ｈ）、４．５０（ｓ，０．４Ｈ）、４．７（ｓ，０．６Ｈ）；６．４（ｓ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄｄ，２Ｈ）。
【実施例３】
【００４１】
４−イソプロピル−３−ペンタノイル−２−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］オキサゾリジン−５−オン（中間体（ＩＩ））
触媒の調製：１３１ｍｇのトリフェニルホスフィン（０．５０ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解する。２８ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）2（酢酸パラジウム）（０．１２ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を６０℃で３０分間保ち、次いで２５℃に冷却する。
【００４２】
反応：５．７５ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）の２−（２’−トリフェニルメチル−２’Ｈ−テトラゾール−５’−イル）−フェニル臭素酸を、３３ｇのジエトキシメタンと０．２８ｇの水と混合する。その混合物を２５℃で３０分間攪拌し、次いで４．３ｇの炭酸カリウム（３１．１ｍｍｏｌ）、０．２８ｇの水、および４．６ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）の２−（４−ブロモフェニル）−４−イソプロピル−３−ペンタノニル−オキサゾリジン−５−オン（中間体（ＩＩＩ））を加える。その混合物を２５℃で３０分間保ち、次いで触媒溶液をそこに加え、７９℃で２〜６時間加熱する。反応終了後、その混合物を水とジエトキシメタンで希釈し、有機相を分離して溶媒を減圧下で蒸発させ、それにより、６．７ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）の生成物（モル収率：８０％）を含有する油状物を得る。
【００４３】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）（０．７（ｔ，３Ｈ）；０．７５〜０．９５（ｍ，３Ｈ）；１．００〜１．２５（ｍ，４．６Ｈ）、１．９５〜２．１０（ｍ，１．４Ｈ）；２．２５〜２．４０（ｍ，１．４Ｈ）；２．６５〜２．８０（ｍ，０．６Ｈ）；４．８３（ｓ，０．７Ｈ）；４．９８（ｓ，０．３Ｈ）；６．６５（ｓ，０．３Ｈ）；７．００（ｓ，０．７Ｈ）；７．００〜７．９０（ｍ，２３Ｈ）。
【実施例４】
【００４４】
バルサルタン
１．０ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の４−イソプロピル−３−ペンタノイル−２−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］オキサゾリジン−５−オンを、５０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中で、１．２ｇのギ酸アンモニウム（１９．０ｍｍｏｌ）および１．２ｇの５％Ｐｄ／Ｃ触媒と反応させる。温度を９０℃まで上げ、ギ酸アンモニウムを、２時間の間隔で、１．２ｇ（１９．０ｍｍｏｌ）ずつに分けて、出発基材が消失するまで加える。その混合物を冷却し、触媒を濾別する。ｔ−ブチルメチルエーテルおよび２０％硫酸を加えて約ｐＨ２とし、次いで塩化ナトリウムを水相が飽和するまで加える。有機相を分離し、水で３回洗浄する。その有機相を１０％水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にする。加塩した生成物を含有する水相を分離し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄する。酢酸エチルを加え、５％塩酸溶液で酸性にする。その有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させ残留物とする。イソプロピルエーテルによる結晶化により、９９．５％より高い純度を有し、アジド誘導体の含量が２０ｐｐｍより低い、０．４４ｇのバルサルタン（１．０５ｍｍｏｌ、収率：７０％）が提供される。
【００４５】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（０．８０〜１．１５（ｍ，９Ｈ）；１．２０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．６０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）；２．６０（ｔ，２Ｈ）；２．６５〜２．８０（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｄ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，０．３Ｈ）、４．３０（ｄ，０．７Ｈ）、４．９０（ｄ，０．７Ｈ）、５．２（ｄ，０．３Ｈ）；７．００（ｄ，０．３Ｈ）；７．１０〜７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．４０〜７．６０（ｍ，３Ｈ）、７．８５（ｄ，０．７Ｈ）。
【実施例５】
【００４６】
バルサルタン
４−イソプロピル−３−ペンタノイル−２−［２’−（１−トリチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］オキサゾリジン−５−オン（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の２０ｍｌのＴＨＦ中の溶液を、５バール、６０℃で、Ｐｄ（５％）／Ｃ（１００ｍｇ）を存在させて水素化する。反応完了後、その混合物を冷却し、触媒を濾別する。その混合物を実施例４と同様に処理した後、イソプロピルエーテルからの結晶化によりバルサルタン（０．３３ｇ、モル収率：５３％）を単離する。
【実施例６】
【００４７】
４’−（４−イソプロピル−５−オキソ−３−ペンタノイル−オキサゾリジン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリル、（中間体（ＩＩ））
２．０ｇのＮａＯＨの粉末（４９．５ｍｍｏｌ）とＬ−バリン６．５ｇ（５５．５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの乾燥メタノール中で反応させる。その混合物を２５℃で１０分間攪拌し、次いでロータリエバポレータ中で蒸発させ、８．７ｇ（４２．２ｍｍｏｌ）の４’−ホルミルビフェニル−２−カルボニトリルと、５０ｍｌのイソプロパノールを加え、攪拌したまま１時間放置する。その溶液を減圧下６０℃で濃縮し、固体または油状の残留物を得、それを減圧下５０℃で３時間保って、反応中に生成した水を除去する。モル収率９０％（１２ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）に相当する固体が得られる。その固体を８０ｍｌの乾燥ジクロロメタン中に懸濁させ、穏やかな窒素気流下で加熱して還流させる。２．１ｇのトリエチルアミン（２０．８ｍｍｏｌ）と７．９ｇの塩化バレリル（６５．７ｍｍｏｌ）をその混合物に加え、それを２時間還流させ、次いで２５℃まで冷却する。その有機相を５０ｍｌの水で３回洗浄し、減圧下、２５〜３０℃で濃縮し、油状残留物を得る。５０ｍｌの酢酸エチルを加え、その有機相を弱塩基性のＮａＯＨ溶液で、次いで中性になるまで水で洗浄する。その有機相を亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して減圧下で蒸発させる。油状残留物をイソプロパノールで取り出すと、そこから表題の生成物が結晶化する（８．２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、モル収率：５０％）。
【００４８】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（０．６０〜１．３５（ｍ，１１Ｈ）；１．４（ｍ，２Ｈ）；１．８０〜２．０（ｍ，０．５Ｈ）；２．２０〜２．４０（ｍ，１Ｈ）、２．８０〜３．００（ｍ，０．５Ｈ）、４．５０（ｓ，０．４Ｈ）、４．７（ｓ，０．６Ｈ）、６．５（ｓ，１Ｈ）、７．３（ｄ，２Ｈ）；７．５４（ｄｄ，２Ｈ）。
【実施例７】
【００４９】
２−［（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）ペンタノイル−アミノ］−３−メチル酪酸
６．０ｇ（１５．４ｍｍｏｌ）の４’−（４−イソプロピル−５−オキソ−３−ペンタノイル−オキサゾリジン−２−イル）ビフェニル−２−カルボニトリルを、３０ｍｌのエタノール中で、３．８ｇのギ酸アンモニウム（６１．６ｍｍｏｌ）および２ｇの５％Ｐｄ／Ｃ触媒と反応させる。温度を７５℃に上げ、これらの条件を３時間保つ。その混合物を冷却し、触媒を濾別する。その有機相を減圧下で濃縮して残留物とすると、２−［（２’−シアノ−ビフェニル−４−イルメチル）ペンタノイル−アミノ］−３−メチル酪酸が得られる。
【００５０】
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（０．８０〜１．１５（ｍ，９Ｈ）；１．２０〜１．５０（ｍ，２Ｈ）；１．６０〜１．８０（ｍ，２Ｈ）；２．４０〜２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．６０〜２．８０（ｍ，１Ｈ）；３．８０（ｄ，０．７Ｈ）、３．９０（ｄ，０．３Ｈ）；４．４５（ｄ，０．７Ｈ）、４．５０（ｄ，０．３Ｈ）、４．８２（ｄ，０．７Ｈ）、４．８５（ｄ，０．３Ｈ）；７．１０〜７．２０（ｍ，４Ｈ）、７．４０〜７．７０（ｍ，４Ｈ）。