(57)【要約】【課題】  基板表面に核酸を個々の分子として固定し伸長させることが可能な方法を提供する。【解決手段】  基板上で核酸を固定及び伸長させる方法において、ａ）シリコン基板を設ける工程と、ｂ）シリコン基板の表面にフッ化アンモニウム又はフッ化水素の溶液を塗布する工程と、ｃ）フッ化アンモニウム又はフッ化水素の溶液をシリコン基板の表面に所定の時間だけ保持する工程と、ｄ）表面に核酸の溶液を塗布する工程と、ｅ）分子コーミング、スピンコーティング、液流との接触、電場の印加、核酸溶液の蒸発液滴中における対流の付与、及びこれらの方法の任意の組合せからなる群より選ばれるいずれかの方法により、核酸を固定し、伸長させる工程とを含むことを特徴とする。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
基板上で核酸を固定及び伸長させる核酸の固定及び伸長方法において、
ａ）シリコン基板を設ける工程と、
ｂ）前記シリコン基板の表面にフッ化アンモニウム又はフッ化水素の溶液を塗布する工程と、
ｃ）前記フッ化アンモニウム又はフッ化水素の溶液を前記シリコン基板の表面に所定の時間だけ保持する工程と、
ｄ）前記表面に核酸の溶液を塗布する工程と、
ｅ）分子コーミング、スピンコーティング、液流との接触、電場の印加、前記核酸溶液の蒸発液滴中における対流の付与、及びこれらの方法の任意の組合せからなる群より選ばれるいずれかの方法により、前記核酸を固定し、伸長させる工程と
を含むことを特徴とする核酸の固定及び伸長方法。
【請求項２】
前記シリコン基板は、ドープあるいは非ドープのシリコン単結晶から構成されること
を特徴とする請求項１に記載の核酸の固定及び伸長方法。
【請求項３】
前記シリコン単結晶は、（１００）又は（１１１）の面方位を有すること
を特徴とする請求項２に記載の核酸の固定及び伸長方法。
【請求項４】
前記シリコン基板は、その表面に酸化シリコン層を有すること
を特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の核酸の固定及び伸長方法。
【請求項５】
前記酸化シリコン層は、自然酸化膜あるいは熱酸化膜であること
を特徴とする請求項４に記載の核酸の固定及び伸長方法。
【請求項６】
前記酸化シリコン層の厚さは、１ｎｍ〜１５μｍであること
を特徴とする請求項４又は５に記載の核酸の固定及び伸長方法。
【請求項７】
前記シリコン基板は、パターニングされた金属電極を備えていること
を特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の核酸の固定及び伸長方法。
【請求項８】
前記金属電極は、金を含む材料から構成されること
を特徴とする請求項７に記載の核酸の固定及び伸長方法。
【請求項９】
前記フッ化アンモニウム溶液は、ＮＨ４Ｆの水溶液であること
を特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の核酸の固定及び伸長方法。
【請求項１０】
前記フッ化水素溶液は、フッ化水素の水溶液であること
を特徴とする請求項１乃至８のいずれか１項に記載の核酸の固定及び伸長方法。
【請求項１１】
前記フッ化アンモニウム又はフッ化水素の溶液を前記シリコン基板の表面に保持させる前記所定の時間は、０．１〜６０分間であること
を特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の核酸の固定及び伸長方法。
【請求項１２】
前記核酸は、ＤＮＡであること
を特徴とする請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の核酸の固定及び伸長方法。
【請求項１３】
前記工程ｄ）とｅ）とが同時に行われること
を特徴とする請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の核酸の固定及び伸長方法。
【請求項１４】
前記工程ｅ）は工程ｄ）の後に行われること
を特徴とする請求項１乃至１２のいずれか１項に記載の核酸の固定及び伸長方法。
【請求項１５】
前記工程ｅ）は、界面活性剤の存在下で行われること
を特徴とする請求項１乃至１４のいずれか１項に記載の核酸の固定及び伸長方法。
【請求項１６】
前記界面活性剤は、長鎖アルコールからなる群より選ばれること
を特徴とする請求項１５に記載の核酸の固定及び伸長方法。
【請求項１７】
前記フッ化アンモニウム又はフッ化水素の溶液は、前記工程ｄ）を行う前に前記シリコン基板の表面から除去すること
を特徴とする請求項１乃至１６のいずれか１項に記載の核酸の固定及び伸長方法。
【請求項１８】
請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の核酸の固定及び伸長方法で調整されたことを特徴とする、シリコン基板上の核酸。
【請求項１９】
請求項１乃至１７のいずれか１項に記載の核酸の固定及び伸長方法で調整されたことを特徴とする、固定及び伸張された核酸を有するシリコン基板。
【請求項２０】
請求項１８に記載の核酸と請求項１９に記載のシリコン基板とを組み合わせたことを特徴とする組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、シリコン基板上で核酸を固定し伸長させる方法、この方法により調製される核酸及び基板、この方法の利用法、並びにこの核酸及び基板の利用法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ａ．疎水性基板上におけるＤＮＡの伸長及び固定
「分子コーミング法」と呼ばれる高解像度のゲノム研究法が非特許文献１によって提唱されている。この方法は、基板の疎水性と溶液のｐＨに強く依存する。分子コーミング法には、ポリスチレン（ＰＳ）、ポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリカーボネート等のポリマーの他、疎水性シランによる表面処理を施したガラス等、種々の疎水性基板を好適に用いることができる。近年では、ＤＮＡをインターカレートできる置換基を有する疎水性ポリマーの利用も開発されている（非特許文献２）。さらに、例えばＰＳをパターニングすることにより、基板上におけるＤＮＡの位置決めを制御できることも示されている（非特許文献３）。
【０００３】
分子コーミング中におけるＤＮＡの伸長は、「移動メニスカス」機構に基づいて進行する。ＤＮＡが疎水性基板に結合する機構は必ずしも明らかではないが、ＤＮＡ末端の変性が関与しており、露出した疎水性塩基が基板と相互作用を行うものと考えられる。この相互作用は、伸長途中、及びそれに続くＤＮＡ結合性分子を用いた溶液処理等においてＤＮＡの脱落を防ぐに十分な強さを有する。
【０００４】
分子コーミング法により通常、二本鎖ＤＮＡ分子はそのＢ型輪郭長よりも約５０％伸長される。かかる過伸長はＢ型からＳ型への二次構造の転移や、二本鎖の解離を引き起こす場合がある。いずれの場合も、過伸長はコーミングされたＤＮＡとＤＮＡ結合性タンパクとの相互作用に影響を及ぼす可能性がある。非特許文献４では、最近、１−ドデカノールを用いて気液界面の表面張力を低下させることにより、コーミング中におけるＤＮＡの過伸長を防止する簡便な方法を開発している。
【０００５】
一本鎖ＤＮＡを伸長させる方法は、分子コーミング法の他にも幾つか開発されている。これらの方法では、スピンコート、液流、電場、蒸発液滴中における対流の力等を利用して伸長を行っている。
【０００６】
分子コーミング及びその関連技術の主な用途は、ゲノム解析や遺伝病スクリーニングといったＤＮＡ解析である。伸長−固定されたＤＮＡの解析は通常、蛍光ラベルと光学顕微鏡（走査型近視野光学顕微鏡（ＳＮＯＭ）やゼロモード導波路の利用を含む）による検出を併用して行われるが、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）、走査型トンネル電子顕微鏡（ＳＴＭ）、走査型電気化学顕微鏡（ＳＥＣＭ）といったより新しい方法も用いられている。分子コーミング及びその関連技術の他の応用例としては、ＤＮＡアーカイビング及び電極形成が挙げられる。
【０００７】
Ｂ．水素終端シリコン
ＨＦ水溶液によるエッチングは、半導体産業において、次工程へ備えて汚染物質のない化学的に安定なＳｉ表面を作製するための重要な工程である。ＨＦ処理により、自然酸化膜あるいは熱酸化膜が除去され、表面は水素化シリコン基（Ｓｉ−Ｈ）で終端される。単結晶Ｓｉウェハ上に現れる表面の本来の性質は、エッチング条件はもちろん、結晶方位にも依存する。Ｓｉ（１００）基板の希ＨＦ水溶液（１−２％）処理を行うと、二水素化終端（＝ＳｉＨ２）状態の表面が得られ、Ｓｉ（１１１）基板のＮＨ４Ｆ水溶液処理を行うと、一水素化終端（＝ＳｉＨ）状態の表面が得られる。後者の表面にはテラスが生ずるが、このテラスは原子レベルでは平坦と云える（非特許文献５）。
【０００８】
いずれの表面も、Ｓｉ−Ｈ結合の無極性に由来して疎水性を呈する。
【０００９】
【非特許文献１】Bensimonら、(1995), Phys. Rev. Lett. 74, 4754-4557
【非特許文献２】中尾ら、(2002), Nano Lett. 2, 475
【非特許文献３】Kleinら、(2001), Appl. Phys. Lett. 78, 2396
【非特許文献４】Guerouiら、(2002), PNAS, 99, 6005-6010
【非特許文献５】Higashiら、(1990), Appl. Phys. Lett. 56, 656-658
【非特許文献６】Morita及びTokumoto、(1995), Appl. Phys. Lett. 67, 2654-2656
【非特許文献７】Luoら、(1997), Appl. Phys. Lett. 71, 2035-2037
【非特許文献８】Cerofoliniら、(2003), Materials Science and Engineerings, C 23, 253-257
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
Ｈ終端Ｓｉ（１００）表面は、Ｓｉ（１１１）表面に比べて不安定である。これは、＝ＳｉＨ２基の２個のＨ原子が接近し過ぎており、両者間に強い静電気的反発力が生ずるからである。このため、二水素化終端型の表面はＨ２Ｏ（ＯＨ−）との化学反応、及び段差や欠陥の生成をより生じやすい。さらに、ＨＦ処理においては通常、Ｆ終端基も若干生成するが、これらは容易に加水分解される。非特許文献６では、ＨＣｌを添加してＨＦ溶液のｐＨを下げることにより加水分解を抑制できることを見出している。非特許文献７は、ＨＦ：Ｈ２Ｏが１：５０の溶液を用いた１分間の処理により、極めて平滑で均一な表面（表面粗さ０．１ｎｍ以内）を持つｐ型Ｓｉ（１００）基板が得られることを報告しており、また非特許文献８は、同様の処理により２段屈曲で分割された幅約１００ｎｍの原子レベルで平坦なテラスが得られることを報告している。このように、Ｓｉ（１００）表面で平坦なＨ終端表面が生成できるか否か、そして、かかる表面が通常の環境条件下でどの程度安定であるかは、最新の知見をもってしても明らかではない。
【００１１】
核酸技術とシリコン技術の融合には、これまでも、そして現在も多大な研究努力が注がれている。シリコン基板を用いた「ＤＮＡチップ」は既に数種類のものが存在するが、平坦さと導電性を兼ね備えたＤＮＡ結合性表面はいまだに得られていない。このような表面が得られれば、単一分子的手法（例えばＳＴＭ、ＡＦＭ、ＳＮＯＭ、ＳＷＣＭ）の組合せ、あるいは電気的分析によりＤＮＡの検出や解析を行うことが可能になると考えられる。さらに、ＤＮＡを利用したナノスケールの電子デバイス用プラットホームとしても有望である。
【００１２】
よって本発明は、これまでに知られている表面よりも粗さが小さく、核酸分析に利用できるＳｉ表面を作製可能な方法を提供することを目的とする。本発明はまた、基板表面に核酸を個々の分子として固定し伸長させることが可能な方法を提供することを目的とする。本発明はさらに、その後の核酸の固定に適した、平坦でかつ導電性を有する基板を作製可能な方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の一実施形態によれば、基板上で核酸を固定及び伸長させる方法において、ａ）シリコン基板を設ける工程と、ｂ）シリコン基板の表面にフッ化アンモニウム又はフッ化水素の溶液を塗布する工程と、ｃ）フッ化アンモニウム又はフッ化水素の溶液をシリコン基板の表面に所定の時間だけ保持する工程と、ｄ）表面に核酸の溶液を塗布する工程と、ｅ）分子コーミング、スピンコーティング、液流との接触、電場の印加、核酸溶液の蒸発液滴中における対流の付与、及びこれらの方法の任意の組合せからなる群より選ばれるいずれかの方法により、核酸を固定し、伸長させる工程とを含むことを特徴とする方法が提供される。
【発明の効果】
【００１４】
上述の本発明の目的は、シリコン基板上の核酸によって達成されるものであり、核酸は本発明の方法により調製されたものである。
【００１５】
上述の本発明の目的はまた、一方の表面上に核酸が固定され伸長されたシリコン基板によっても達成されるものであり、シリコン基板は本発明の方法により調製されたものである。
【００１６】
さらに、上述の本発明の目的は、本発明に係る核酸と本発明に係る基板との組合せによっても達成される。
【００１７】
さらに、上述の本発明の目的は、本発明に係る核酸、本発明に係るシリコン基板、及び／又は本発明に係る核酸及びシリコン基板の組合せを核酸の分析、特に配列解析、転写実験、遺伝子多形及び／又は遺伝子異常のスクリーニングに利用することによって達せられる。ここで、核酸の分析は、蛍光顕微鏡や近視野光学顕微鏡（ＳＮＯＭ）等の光学顕微鏡、ゼロモード導波路、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）、走査型トンネル電子顕微鏡（ＳＴＭ）、走査型電気化学顕微鏡（ＳＥＣＭ）を用いて行われることが好ましい。
【００１８】
なお、上述の本発明の方法は、蛍光顕微鏡や近視野光学顕微鏡（ＳＮＯＭ）等の光学顕微鏡、ゼロモード導波路、原子間力顕微鏡（ＡＦＭ）、走査型トンネル電子顕微鏡（ＳＴＭ）、走査型電気化学顕微鏡（ＳＥＣＭ）に用いることによっても行われてもよい。
【００１９】
ここで用いる用語「面方位（１００）」及び「面方位（１１１）」は、シリコン単結晶の特定の方位を表すものとし、当該技術分野において周知である。また、用語「シリコン基板」は、シリコンを主要構成元素とするあらゆる基板を指すものとする。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
以下、本発明の一実施形態を図面を参照してさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものはない。
【００２１】
本発明の一実施形態によれば、基板上で核酸を固定し伸長させる方法が提供される。本実施形態の方法は、
ａ）シリコン基板を設ける工程と、
ｂ）シリコン基板の表面にフッ化アンモニウム又はフッ化水素の溶液を塗布する工程と、
ｃ）フッ化アンモニウム又はフッ化水素の溶液をシリコン基板の表面に所定の時間だけ保持する工程と、
ｄ）上記表面に核酸溶液を塗布する工程と、
ｅ）分子コーミング、スピンコーティング、液流との接触、電場の印加、核酸溶液の蒸発液滴中における対流の付与、及びこれらの方法の任意の組合せからなる群より選ばれるいずれかの方法により、核酸を固定し、伸長させる工程からなることを特徴とする。
【００２２】
なお、シリコン基板はドープあるいは非ドープのシリコン単結晶に由来し、シリコン単結晶は好ましくは（１００）又は（１１１）の面方位を有する。また、シリコン基板はその表面に酸化シリコン層を有し、酸化シリコン層は自然酸化膜あるいは熱酸化膜であることが好ましい。また、酸化シリコン層の厚さは、１ｎｍ〜１５μｍであることが好ましい。
【００２３】
また、シリコン基板はパターニングされた金属電極を備えており、金属電極は金を含む材料からなることが好ましい。
【００２４】
また、フッ化アンモニウム溶液はＮＨ４Ｆ（フッ化アンモニウム）の水溶液であり、好ましくは０．１〜１１Ｍ、より好ましくは０．５〜５Ｍ、さらに好ましくは２Ｍの濃度を有する。また、ＮＨ４Ｆ水溶液には、この溶液のｐＨを９〜１０に調整できる程度の濃度でＮＨ４ＯＨが含まれていてもよい。
【００２５】
また、フッ化水素溶液はＨＦ（フッ化水素）の水溶液であり、好ましくは０．０６〜６Ｍ、より好ましくは０．２〜２Ｍ、さらに好ましくは０．６Ｍの濃度を有する。一実施形態において、ＨＦ水溶液には、好ましくは０．０１〜１０Ｍ、より好ましくは０．０３〜３Ｍ、さらに好ましくは０．３Ｍの濃度でＨＣｌが含まれていてもよい（ＨＣｌの終濃度として）。
【００２６】
また、フッ化アンモニウム又はフッ化水素の溶液をシリコン基板の表面に保持しておく所定の時間は０．１〜６０分間、好ましくは０．１〜３０分間、さらに好ましくは０．１〜２０分間、最も好ましくは０．１〜１０分間である。なお、最適時間は酸化物層の厚さに依存し、当業者が容易に決定することができる。
【００２７】
また、核酸はＤＮＡであり、好ましくは二本鎖又は一本鎖のＤＮＡ、ＲＮＡ又はＰＮＡであり、単独あるいは１個〜数個のタンパク分子との複合体である。さらに核酸の溶液は、核酸の水溶液である。
【００２８】
なお、上記工程ｄ）と上記工程ｅ）とが同時に行われる構成としてもよい。また、上記工程ｅ）は上記工程ｄ）の後に行われる構成としてもよい。また、上記工程ｅ）は界面活性剤の存在下で行われる構成としてもよい。
【００２９】
また、界面活性剤は、好ましくは長鎖アルコールからなる群より選ばれ、好ましくは１−オクタノール、１−デカノール又は１−ドデカノールである。
【００３０】
また、フッ化アンモニウム又はフッ化水素の溶液は、上記工程ｄ）を行う前にシリコン基板の表面から除去することが好ましい。
【００３１】
本発明者らは、従来技術と比較して主に下記のような優位性を備えた方法を案出した。
【００３２】
簡便性：
基板は容易に作製することができ、フッ化アンモニウム又はフッ化水素、特に溶液、好ましくはＨＦ又はＮＨ４Ｆの水溶液を用いた処理を行う以外は、核酸を結合させるためのいかなる試薬も必要としない。また、核酸の化学修飾も不要である。
【００３３】
基板の平坦性：
核酸の固定に利用されている基板の多くは、走査プローブあるいは走査型近視野光学顕微鏡により核酸を高解像度に結像させるには表面粗さが大き過ぎる。本発明の方法によれば、平坦な基板を作製することができる。ここで用いる平坦な基板とは、例えば面積（１〜５μｍ２）に亘って平均表面粗さが０．１ｎｍ以下であり（面方位（１００））、あるいは例えばテラス上において０．１ｎｍ以下である（面方位（１１１））。
【００３４】
有機層が不要：
核酸の将来的な応用として、ナノワイヤの方向制御成長用のナノ粒子触媒のテンプレートとしての利用が期待されている。その成長条件としては高温が予測されるため、ポリスチレン、ポリメタクリル酸メチル、及び／又はポリカーボネートといった有機膜の使用は避けた方が得策である。
【００３５】
電気伝導性：
ドープＳｉは、電気分析用電極、あるいはＳＴＭ用基板とするに十分な導電性を有する。核酸を利用したナノエレクトロニクスデバイスの電子ゲーティングに利用できる。現状で核酸の固定に用いられている導電性基板は、特殊な表面処理工程を要する。
【００３６】
本発明に係る方法の好適な実施形態においては、下記を適用する。
【００３７】
本発明の一実施形態で用いる基板としては、例えば、Ｓｉ（１００）又はＳｉ（１１１）面方位を有する、ドープ（ｎ型又はｐ型）又は非ドープの基板を用いることができる。また、表面に自然酸化層又は熱酸化層を有する基板でもよい。
【００３８】
本発明の一実施形態で用いるＨＦ処理は、例えば、Ｓｉ（１００）に対しＨＦ水溶液（０．６Ｍ［０．０６〜６Ｍ］）を用いて、０〜１００°Ｃで０．１〜１０分間実施する。なお、ＨＦ水溶液にはＨＣｌ（０．０１〜１０Ｍ）を含んでいてもよい。一方、ＮＨ４Ｆ処理は、例えば、Ｓｉ（１１１）に対しＮＨ４Ｆ水溶液（２Ｍ［０．１〜１１Ｍ］）を用いて、０〜１００°Ｃで０．１〜１０分間実施する。なお、ＮＨ４Ｆ水溶液にはＮＨ４ＯＨ（０．０１〜１０Ｍ）を含んでいてもよい。
【００３９】
本発明の一実施形態で用いる核酸としては、例えば、ＤＮＡ（二本鎖又は一本鎖）、ＲＮＡ、ＰＮＡ、核酸-タンパク複合体等を用いる。核酸は、例えば、水溶液中（ｐＨ４〜１０）に溶解し、濃度１ｎｇ／Ｌ〜１ｇ／Ｌとする。
【００４０】
本発明の一実施形態で用いる基板への核酸の塗布は、例えば、スピンコーティング、分子コーミング、液流、電場、対流等を利用して、４〜８０°Ｃで１秒〜１時間、好ましくは核酸分子の伸長と並行して行う。なお、過伸長を防止したい場合は、長鎖アルコール等の界面活性剤、好ましくは１−オクタノール、１−デカノール、又は１−ドデカノールの存在下で行う。
【実施例】
【００４１】
ＤＮＡ（Ｉ型、ナトリウム塩、「重合度大」、仔ウシ胸腺由来、Sigma社、製品番号Ｄ−１５０１）を０．０１０Ｍのリン酸ナトリウムを含む緩衝水溶液ｐＨ７．０に溶解する。ＤＮＡの濃度は、１０ｍｇ／Ｌとする。濃（４８重量％）ＨＦ水溶液を水で希釈し、１重量％濃度とする。研磨面が厚さ約２ｎｍの自然酸化膜で覆われた微小電子回路製造グレードのｎ型Ｓｉ（１００）ウェーハから基板（５ｍｍ×５ｍｍ）を切り出す。
【００４２】
この基板を酸素プラズマを用いてクリーニングし（圧力３ｍｂａｒ、１０分間）、１重量％ＨＦ水溶液に１分間浸漬し、圧搾空気を用いて乾燥させる。（このようにして調製されたＳｉ基板のＡＦＭ像については、図１を参照）。
【００４３】
得られたＨ終端Ｓｉ基板にＤＮＡ溶液５０ｍｌを塗布し、スピンコーティングを行う前に、１分間保持する。その後、基板を４０００ｒｐｍでスピンさせ、数滴の水でリンスし、空気中でスピン乾燥させる。このサンプルのＡＦＭ像（図２及び３）より、ＤＮＡ（高さ１ｎｍ未満）の個々の伸長分子が平坦な表面に形成されていることがわかる。
【００４４】
これに対し、雲母上のポリスチレン膜は表面粗さが４〜５倍大きく、そこに固定される核酸は、ＤＮＡの高さから判断する限り（図４〜６を参照）、主に束の形で存在している。
【００４５】
本明細書、特許請求の範囲及び／又は図面に開示した本発明の要件は、単独でもいかなる組合せにおいても、本発明を様々な形で実現するための素材となり得る。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】本発明の方法により調製されたＨ終端Ｓｉ（１００）のＡＦＭ像を示す説明図であり、表面は平坦であり、その表面粗さは自然酸化膜で終端された元のＳｉ基板と同等である。
【図２】一実施例に係るＨ終端Ｓｉ（１００）基板上に固定された仔ウシ胸腺ＤＮＡのＡＦＭ像を示す説明図であり、基板表面に多数の伸長ＤＮＡが見える。
【図３】図２の像の高さプロファイルを示す説明図であり、これら高さは、ＤＮＡ分子が主として単独及びペアの形で存在することを示している。
【図４】雲母上の厚さ約３０ｎｍのポリスチレン膜のＡＦＭ像を示す説明図であり、表面粗さは、図１に示したＨ終端Ｓｉ（１００）基板のそれよりも４〜５倍大きい。
【図５】雲母上の厚さ約３０ｎｍのポリスチレン膜上に固定された仔ウシ胸腺ＤＮＡのＡＦＭ像を示す説明図であり、核酸は分子コーミング法により固定されている。
【図６】図５の像の高さプロファイルを示す説明図であり、これら高さは、ＤＮＡ分子が主として束及び分子会合体の形で存在することを示している。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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