(57)【要約】【課題】  骨膜が著しく欠損した骨欠損部に補填しても、細胞接着を早期に実現させて骨形成を促進し、自家骨への置換を短期間で行い得る骨補填材、及びその製造方法を提供する。【解決手段】  リン酸カルシウムを足場材とする骨補填材１の構成を、リン酸カルシウムと骨髄と多血小板血漿とからなる補填材本体２と、この補填材本体２を覆うコラーゲンシートからなる被覆部３と、を有するようにした。【選択図】      図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
リン酸カルシウムを足場材とする骨補填材であって、
前記リン酸カルシウムと骨髄と多血小板血漿とからなる補填材本体と、該補填材本体を覆うコラーゲンシートからなる被覆部と、を有することを特徴とする骨補填材。
【請求項２】
前記リン酸カルシウムを、粒径が０．０１μｍ〜３ｍｍの範囲である顆粒としたことを特徴とする請求項１に記載の骨補填材。
【請求項３】
リン酸カルシウムを足場材とする骨補填材を製造する方法であって、
前記リン酸カルシウムに骨髄と多血小板血漿とを混合した後に成形して、前記骨補填材の補填材本体を製造する補填材本体製造過程と、
該補填材本体の周囲にコラーゲンシートを巻回して、前記補填材本体を覆う被覆部を形成する被覆部形成過程と、
を有することを特徴とする骨補填材の製造方法。
【請求項４】
前記リン酸カルシウムを、粒径が０．０１μｍ〜３ｍｍの範囲である顆粒としたことを特徴とする請求項３に記載の骨補填材の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、人体内の骨欠損部に補填される骨補填材の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
近年、骨腫瘍摘出や外傷等により生じた骨の欠損部に、骨補填材を補填することにより、骨を再生させて骨欠損部を修復することが可能になってきている。骨補填材としては、ハイドロキシアパタイトに代表されるリン酸カルシウムが知られているが、体内に異物を残さないとする考え方から、例えばβ−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）等、リン酸カルシウムの多孔体（多孔質焼結体）からなる骨補填材が使用されることが多くなってきている。このβ−ＴＣＰを骨欠損部の骨組織に接触させておくと、破骨細胞様細胞がβ−ＴＣＰを吸収し、骨形成に関与する細胞（骨芽細胞等）が新しい骨を形成する、いわゆるリモデリングが行われる。つまり、骨欠損部に補填された骨補填材は、経時的に自家骨に置換されていくこととなる。なお、β−ＴＣＰを、所定の気孔率を有する多孔体としているのは、人体内に埋め込まれ補填された際に、多数の気孔内に十分に細胞を侵入させることができるので、新生骨をより早期に形成することができるためである。
【０００３】
しかし、リン酸カルシウムのみで骨補填材を構成したのでは、補填後における細胞とリン酸カルシウムとの接着性に関しては、未だ十分と言えなかった。すなわち、リン酸カルシウムを多孔体として内部に細胞を侵入させ易くしても、気孔内における細胞の細胞接着に時間がかかってしまい、そのため自家骨に置換されるまでに長期間を要しているのが実情であった。そのため本願発明者等は、β−ＴＣＰ等のリン酸カルシウムを足場材とし、このβ−ＴＣＰに骨髄や多血小板血漿（ＰＲＰ）等を混合した複合体からなる骨補填材を提案している。
【特許文献１】特開平６−３０４２４２号公報（段落０００３−０００４、段落００２０−００２６）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
こうした複合体からなる骨補填材を用いることで、細胞接着をより早期に実現させて自家骨への置換をより短時間で行うことができるが、骨欠損部の周囲の骨膜も著しく欠損している場合にあっては、課題が残っていた。すなわち、骨補填材を骨膜で覆うことができなくなるので、血液等の体内循環組織を骨補填材内の奥部にまで十分に行き渡らせることが困難であった。そのため、骨膜がない状態では、細胞の増殖・分化が骨補填材全体にわたって一様に行われなくなり、その結果、自家骨への置換を早期且つ的確に行わせることができなかった。
【０００５】
そこで本願発明者等は、独自に鋭意検討した結果、骨膜の代替としての機能を担保させるに好適な材料として、天然の材料であって高い吸水性を有する、コラーゲンシートを用いることを想到した。
【０００６】
なお、リン酸カルシウムにコラーゲンを混合してなる生体用複合材料としては、例えば特許文献１に記載されているものが既に知られている。しかしこの文献に記載されている発明においては、α−リン酸三カルシウム（α−ＴＣＰ）等、化学活性を有する特定種類のリン酸カルシウムを用い、コラーゲンを含む材料と化学結合させた後に、最終的にはハイドロキシアパタイト等へと転化させて生体硬組織と一体化させるものであり、本願発明とは全く技術的思想が異なるものである。
【０００７】
本発明は上記事情に鑑みてなされたもので、骨膜が著しく欠損した骨欠損部に補填しても、細胞接着を早期に実現させて骨形成を促進し、自家骨への置換を短期間で行い得る骨補填材、及びその製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
請求項１に記載の発明は、リン酸カルシウムを足場材とする骨補填材であって、前記リン酸カルシウムと骨髄と多血小板血漿とからなる補填材本体と、該補填材本体を覆うコラーゲンシートからなる被覆部と、を有することを特徴とする。
【０００９】
請求項２に記載の発明は、請求項１に記載の骨補填材であって、前記リン酸カルシウムを、粒径が０．０１μｍ〜３ｍｍの範囲である顆粒としたことを特徴とする。
【００１０】
請求項３に記載の発明は、リン酸カルシウムを足場材とする骨補填材を製造する方法であって、前記リン酸カルシウムに骨髄と多血小板血漿とを混合した後に成形して、前記骨補填材の補填材本体を製造する補填材本体製造過程と、該補填材本体の周囲にコラーゲンシートを巻回して、前記補填材本体を覆う被覆部を形成する被覆部形成過程と、を有することを特徴とする。
【００１１】
請求項４に記載の発明は、請求項３に記載の骨補填材の製造方法であって、前記リン酸カルシウムを、粒径が０．０１μｍ〜３ｍｍの範囲である顆粒としたことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１２】
このように、リン酸カルシウムと骨髄と多血小板血漿とからなる補填材本体を、コラーゲンシートからなる被覆部で被覆するようにしている。そのため、血液等の体内循環組織をコラーゲンシートに吸収・浸透させて、シート内を移送させていくことができる。すなわちこの被覆部に、骨膜と同様の機能を担保させて、補填材本体の周囲に血管が存在するのと同様の状態とでき、体内循環組織を骨補填材内の隅々にまで行き渡らせることができ、補填材本体内の骨髄や多血小板血漿に、酸素や栄養物等を十分且つ的確に運び込むことができる。これにより、骨髄に含まれる骨髄細胞や多血小板血漿中に含まれる種々な天然の形成因子（自家成長因子）を、骨補填材の全体にわたって一様に好適に活性化させることができるので、骨膜が著しく欠損した骨欠損部に補填しても、細胞接着を早期に実現させて骨形成を促進し、自家骨への置換を短期間で行うことができる。
【００１３】
そして、コラーゲンは天然の材料であるから、例えばポリ乳酸（ＰＬＡ）やポリグリコール酸（ＰＧＡ）等といった生体吸収性ポリマーを用いた場合よりも、生体親和性が高く、また体内に異物として残存するおそれがない。
【００１４】
更に、骨髄や多血小板血漿といった、患者から直接採取することのできるものを用いるので、一連の作業を全て骨補填手術の最中において行うことができ、手術中の短時間内に骨補填材の製造を完了し、その後速やかに患者の体内に埋め込み補填することができる。そして、骨髄も多血小板血漿も、患者から採取したものをまた同一患者の体内に戻すために、拒絶反応等を起こすおそれが無く、極めて信頼性の高い手術を的確に行うことができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
以下、本発明の実施の形態について説明する。
本実施形態に係る骨補填材の製造方法は、患者の骨欠損部に骨補填材を補填するための手術（骨補填手術）の最中において、補填材本体２と被覆部３とからなる骨補填材１（図２に図示）を製造するものであり、補填材本体製造過程と被覆部形成過程との２つの過程を有している。
【００１６】
最初に、手術前の準備作業として、リン酸カルシウムの一種としてのβ−リン酸三カルシウム（β−ＴＣＰ）からなる、多孔体の顆粒を用意しておく。このβ−ＴＣＰ顆粒は、骨補填材１のベースとなる足場材として用いられるものであり、例えば特許第２５９７３５５号公報に記載されているメカノケミカル法によって製造されたものを、細かく粉砕等して顆粒状としたものである。このβ−ＴＣＰ顆粒の粒径は、０．０１μｍ〜３ｍｍの範囲に設定しておくことが好ましい。
また、被覆部３を構成するコラーゲンシートも、予め用意しておく。
【００１７】
そして、このβ−ＴＣＰ顆粒に骨髄及び多血小板血漿（ＰＲＰ）を添加・混合し、その後成形して、補填材本体２を製造する（補填材本体製造過程）。ここからは、手術中における作業となる。骨髄は、患者の骨欠損部等から採取したものを用い、またＰＲＰは、患者から採取した血液より抽出したものを用いる。ＰＲＰの抽出は、例えば公知の遠心分離法により行う。これら骨髄及びＰＲＰをβ−ＴＣＰ顆粒に添加・混合し、スラリー状の流体とする。このとき、β−ＴＣＰの気孔内にも骨髄及びＰＲＰが十分に行き渡るようにする。
【００１８】
このように、骨髄とβ−ＴＣＰとを混合するようにすれば、骨髄に含有されている骨髄細胞がβ−ＴＣＰに播種されるので、予め骨髄細胞を播種した状態の骨補填材とすることができる。
また骨髄は、採取した後にそのまま放置しておくと、内部で凝固反応が起こるため、その粘性は次第に高まっていき、徐々に凝固していく。すなわち、β−ＴＣＰ顆粒と骨髄とＰＲＰとからなるスラリー状流体は、粘土状、そして固体へと、徐々にその形態を変化させていくこととなるので、所定時間放置することで最終的には、骨髄／ＰＲＰ／β−ＴＣＰ複合体からなる固体が得られる。この固体を、図２に示す補填材本体２として用いる。なお、凝固時間をコントロールするための凝固剤として、例えばトロンビンを適宜添加してもよい。
【００１９】
ＰＲＰには、例えばＴＧＦ−β１、ＰＤＧＦ、ＩＧＦ−１といった、種々な天然の形成因子（自家成長因子）が含まれており、これら形成因子によって、骨形成に関与する細胞（骨芽細胞等）の活性化が促進されることが、わかってきている。このため、こうしたＰＲＰを含有するβ−ＴＣＰを骨欠損部に補填すれば、周辺の骨芽細胞等は直ちに活性化され、β−ＴＣＰの気孔内に速やかに侵入していき、β−ＴＣＰへの細胞接着が早期に実現されて、骨形成が促進される。
【００２０】
すなわち、ＰＲＰ及び骨髄をβ−ＴＣＰと混合することで、骨髄に含まれている骨芽細胞等のβ−ＴＣＰ上での挙動が、ＰＲＰの形成因子の作用によって、ｉｎ−ｖｉｔｒｏの状態で活性化される。このような、ＰＲＰ及び骨髄を含有するβ−ＴＣＰを骨補填材として骨欠損部に補填すれば、上述したように、ＰＲＰの形成因子の作用によって、骨補填材周辺の骨芽細胞は直ちに活性化され、β−ＴＣＰの気孔内に速やかに侵入していき、β−ＴＣＰへの細胞接着が早期に実現される。なおこのとき、β−ＴＣＰ上の骨芽細胞は予め活性化された状態となっているので、これら細胞同士がβ−ＴＣＰ内で速やかに一体化しようとする。その結果、β−ＴＣＰへの細胞接着が、更に早期に且つ的確に実現される。
【００２１】
β−ＴＣＰ顆粒と骨髄とＰＲＰとからなるスラリー状流体は、上記のように、他に薬剤等を用いなくとも放置しておくだけで自然に凝固する。そのため、スラリー状流体の段階で、所望の形状や大きさに設定された型等に流し込み、所定時間放置しておくことで、所望の形状・大きさに成形することができる。つまり手術中において、紙等の所定の材料から、補填する骨欠損部の形状や大きさに対応した型を作製し、この型を用いることで、手術中において極めて容易に補填材本体２を製造することができる。
【００２２】
また、粘土のように半固体状となるまで凝固を進行させて、刃物等で切削して成形し、その後凝固反応を終了させるまで放置して、補填材本体２を製造するようにしてもよい。骨欠損部の形状や大きさ等は、手術を実際に開始してみなければ明確に判らない場合もあり、また予め予測することはできても、手術状況等によって急遽変更せざるを得ない場合もある。このように補填材本体２を成形すれば、手術中であっても迅速且つ的確に対応することができ、短時間で効率よく手術を行うことができる。
【００２３】
なお、このような作用・効果を好適に奏し得るためには、β−ＴＣＰ顆粒の粒径を、０．０１μｍ〜３ｍｍの範囲に設定することが好ましい。
【００２４】
次に、補填材本体２にコラーゲンシートを巻回して覆い、補填材本体２を覆う被覆部３を形成する（被覆部形成過程）。コラーゲンシートは、高い吸収性を有する天然の材料であって、血液等の体内循環組織を吸収し浸透させて、シート内を移送させていくことができるものである。こうして、補填材本体２と被覆部３とからなる骨補填材１が完成する。
【００２５】
図３には、患者の骨欠損部Ｌに発補填材１が補填された状態を示している。なおこの図において、符号１０は骨、符号１１は骨膜である。この図に示すように、被覆部３は、骨膜１１あるいは骨１０と接触しており、これら隣接する生体組織から血液等の体内循環組織を吸収し浸透させていくことができる。すなわち、被覆部３に、骨膜と同様の機能を担保させ、補填材本体２の周囲に血管が存在するのと同様の状態とできる。このため、骨１０の表面から骨補填材１の表面にわたって骨膜１１が連続しているのと同様の状態とすることができるので、体内循環組織を補填材本体２内の隅々にまで行き渡らせることができる。つまり、補填材本体２内の骨髄やＰＲＰに、酸素や栄養物等を十分且つ的確に運び込むことができる。
【００２６】
これにより、骨髄に含まれる骨髄細胞やＰＲＰ中に含まれる種々な天然の形成因子（自家成長因子）を好適に活性化させることができるので、骨膜が著しく欠損した骨欠損部Ｌに補填しても、細胞接着を早期に実現させて骨形成を促進し、自家骨への置換を短期間で行うことができるようになる。
【００２７】
なお、骨補填材１の補填後、コラーゲンは体内循環組織等に徐々に溶出あるいは分散していくので、被覆部３は、最終的には骨補填材１の表面から無くなる。しかしこの時点において、骨欠損部Ｌ近傍位置の骨膜１１が十分に再生されていれば、特に問題はない。すなわち、被覆部３に用いるコラーゲンの種類やその膜厚等といった各種条件は、少なくとも骨膜１１が十分に再生できるまでの時間内において、骨膜１１の代替としての機能を維持し続けることが可能な設定とすることが重要である。
【００２８】
本実施形態に係る骨補填材１及びその製造方法においては、β−ＴＣＰと骨髄とＰＲＰとからなる補填材本体２を、コラーゲンシートからなる被覆部３で被覆するようにしているので、コラーゲンシートに血液等の体内循環組織を吸収、浸透させていくことができる。すなわちこの被覆部３は、骨膜と同様の機能を担保することとなり、補填材本体２の周囲に血管が存在するのと同様の状態とでき、体内循環組織を補填材本体２内の隅々にまで行き渡らせることができ、補填材本体内の骨髄やＰＲＰに、酸素や栄養物等を十分且つ的確に運び込むことができる。これにより、骨髄に含まれる骨髄細胞や多血小板血漿中に含まれる種々な天然の形成因子（自家成長因子）を好適に活性化させることができるので、骨膜が著しく欠損した骨欠損部に補填しても、細胞接着を早期に実現させて骨形成を促進し、自家骨への置換を短期間で行うことができる。
【００２９】
そして、コラーゲンは天然の材料であるから、例えばポリ乳酸（ＰＬＡ）やポリグリコール酸（ＰＧＡ）等といった生体吸収性ポリマーを用いた場合よりも、生体親和性が高く、また体内に異物として残存するおそれがない。
【００３０】
更に、骨髄やＰＲＰといった、患者から直接採取することのできるものを用いるので、一連の作業を全て骨補填手術の最中において行うことができ、手術中の短時間内に骨補填材の製造を完了し、その後速やかに患者の体内に埋め込み補填することができる。そして、骨髄もＰＲＰも、患者から採取したものをまた同一患者の体内に戻すために、拒絶反応等を起こすおそれが無く、極めて信頼性の高い手術を的確に行うことができる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明の一実施形態に係る骨補填材の補填材本体を示す概略斜視図である。
【図２】本発明の一実施形態に係る骨補填材を示す概略斜視図である。
【図３】図２の骨補填材を骨欠損部に補填した状態を示す断面図である。
【符号の説明】
【００３２】
１  骨補填材
２  補填材本体
３  被覆部
１０  骨
１１  骨膜
【図１】
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【図２】
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【図３】
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