(57)【要約】【課題】漢方剤の効果に加えて、グルコサミン又はその塩等のグルコサミン類と、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸又はその塩等のグリコサミノグリカン類との相乗作用を利用して、さらに高い改善効果を有する関節障害の予防及び治療用医薬組成物を提供することである。【解決手段】漢方剤と、この漢方剤に対し０．０１〜８０．０重量％含有されるグルコサミン類とからなる関節障害予防および治療用医薬組成物。さらに、グリコサミノグリカン類が、前記漢方剤に対し０．００１〜８０．０重量％含有される関節障害予防及び治療用医薬組成物である。【選択図】なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
漢方剤とグルコサミン類とからなることを特徴とする関節障害予防及び治療用医薬組成物。
【請求項２】
前記漢方剤が、麻杏▲ヨク▼甘湯、▲ヨク▼苡仁湯、疎経活血湯、桂枝加朮附湯、桂枝加苓朮附湯、防已黄耆湯、清湿化痰湯、五積散、通導散、桃核承気湯、苓姜朮甘湯、八味地黄丸、牛車腎気丸、当帰芍薬散、当帰四逆湯、当帰四逆加呉茱萸生姜湯、独活葛根湯、二朮湯から選択される１種である請求項１に記載された関節障害予防及び治療用医薬組成物。
【請求項３】
前記グルコサミン類が、グルコサミン又はその塩である請求項１又は２に記載された関節障害予防及び治療用医薬組成物。
【請求項４】
前記グルコサミン類が、前記漢方剤に対し０．０１〜８０．０重量％含有される請求項１〜３のいずれかに記載された関節障害予防および治療用医薬組成物。
【請求項５】
さらにグリコサミノグリカン類が含有される請求項１〜４のいずれかに記載された関節障害予防及び治療用医薬組成物。
【請求項６】
前記グリコサミノグリカン類が、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸及びその塩から選択された１種である請求項５に記載された関節障害予防及び治療用医薬組成物。
【請求項７】
前記グリコサミノグリカン類が、前記漢方剤に対し０．００１〜８０．０重量％含有される請求項５又は６に記載された関節障害予防及び治療用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、漢方剤を含有する関節障害における関節痛等の予防及び治療のための医薬組成物に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
人間の結合組織は常に機械的な力による圧力や負担を受ける場合、首、背中、腕、足首、足などの関節炎、関節の炎症や強直といった痛みを伴った症状をひき起こすことが多い。このような関節障害の発生率が加齢とともに上昇する傾向も指摘されており、高齢化が進む現代においては、関節障害は１つの社会問題となりつつある。このような関節障害の症状の緩和や治療、さらには完治後の再発予防を実現することは、国民のＱＯＬ（Ｑｕａｌｉｔｙ  Ｏｆ  Ｌｉｆｅ：生活の質）を向上、維持させる観点から非常に重要であり、しかも強く望まれている状況である。
【０００３】
古来より、これらの関節障害の症状の治療のために適した漢方剤として種々の漢方処方が用いられ、効果を上げてきた。
【０００４】
一方、特許文献１には、結合組織の損傷や関節炎の治療、あるいはそれらの治療状態の維持に有効な量のグルコサミン類を含むアミノ糖又はその塩と、コンドロイチン等のグリコサミノグリカン類とを含む組成物が開示されている。特許文献１に開示される組成物は、障害を受けた結合組織の、生体による回復作用を促進するという、アミノ糖とグリコサミノグリカン類が有する機能を利用したものである。さらに、特許文献２や特許文献３にも、関節障害治療剤として、アミノ糖（グルコサミンなど）とグリコサミノグリカンとを含有する組成物が開示されている。
【０００５】
グルコサミンは、アミノ糖の一種で、人体にあっては粘りのあるムコ多糖類の成分として軟骨や結合組織などで発見されたものである。このグルコサミンは、軟骨細胞を形づくるための有効な成分であり、関節部分の細胞新陳代謝に重要な役割を果たしている。また、コンドロイチンは、特に軟骨組織中に多く含まれる生体高分子であり，その特性として、高い保水作用、潤滑作用を持ち、細胞レベルでの保水力に深く関わっている。
【特許文献１】特許第２９７１５７９号公報
【特許文献２】特開２００２−１４５７７９号公報
【特許文献３】特開２００２−１９３８１１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
前記したように社会問題となりつつある関節障害を解決するために、アミノ糖やグリコサミノグリカン類の前記した機能を利用しながら、さらに優れた効果を発揮する関節障害における関節痛などの症状の予防、治療及び再発防止に有効な組成物の提供が求められている。
【０００７】
しかしながら、従来、前記したように、漢方剤、アミノ糖及びグリコサミノグリカン類などが、それぞれ関節炎に対する効果に優れていることが知られているが、関節炎などの障害を大幅に改善するという医薬組成物が開発された報告は、現在のところない。
【０００８】
そこで、本発明は、漢方剤の効果に加えて、アミノ糖やグリコサミノグリカン類の前記した機能を利用して、人間の関節炎などの関節障害の予防及び治療用として、さらに高い改善効果を有する関節障害予防及び治療用医薬組成物を提供することを目的とした。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
上記の目的を達成するため、本発明の関節障害予防及び治療用医薬組成物は、漢方剤とグルコサミン類とからなることを特徴とする。
【００１０】
本発明の関節障害予防及び治療用医薬組成物には、前記漢方剤が、麻杏▲ヨク▼甘湯、▲ヨク▼苡仁湯、疎経活血湯、桂枝加朮附湯、桂枝加苓朮附湯、防已黄耆湯、清湿化痰湯、五積散、通導散、桃核承気湯、苓姜朮甘湯、八味地黄丸、牛車腎気丸、当帰芍薬散、当帰四逆湯、当帰四逆加呉茱萸生姜湯、独活葛根湯、二朮湯から選択される１種である構成、前記グルコサミン類が、グルコサミン又はその塩である構成、前記グルコサミン類が、前記漢方剤に対し０．０１〜８０．０重量％含有される構成、さらにグリコサミノグリカン類が含有される構成、前記グリコサミノグリカン類が、コンドロイチン、コンドロイチン硫酸及びその塩から選択された構成、および前記グリコサミノグリカン類が、前記漢方剤に対し０．００１〜８０．０重量％含有される構成が含まれる。
【発明の効果】
【００１１】
本発明の関節障害予防及び治療用医薬組成物は、漢方剤にグルコサミン類を組み合わせることにより、漢方剤、又はグルコサミン類及び／若しくはグリコサミノグリカン類のみからなる組成物と比較して、関節障害における関節痛等の改善を一層高めことができる。また、上記の組成物に、さらにグリコサミノグリカン類を組み合わせることにより、関節障害に対する改善をより一層高めることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明の関節障害予防及び治療用医薬組成物における漢方剤としては、麻杏▲ヨク▼甘湯、▲ヨク▼苡仁湯、疎経活血湯、桂枝加朮附湯、桂枝加苓朮附湯、防已黄耆湯、清湿化痰湯、五積散、通導散、桃核承気湯、苓姜朮甘湯、八味地黄丸、牛車腎気丸、当帰芍薬散、当帰四逆湯、当帰四逆加呉茱萸生姜湯、独活葛根湯、二朮湯から選択される１種であることが好ましい。これらの漢方剤は、いずれも関節障害の治療に有効であることが確認されているからである。
【００１３】
本発明で使用するグルコサミン類は、例えば、蟹、海老、蝦蛄などの甲殻類の殻又は烏賊軟骨に含まれるチキンや、チキンを濃塩酸等の酸で加水分解して得られるキトサンを構成する単糖である。
【００１４】
このようなグルコサミン類は、例えば、キトサンを加水分解する方法、グルコサミンを生産する菌株に必要な栄養素を補給して醗酵培養法を行う方法、あるいは糖の有機合成反応を行う方法等により得ることができる。特に、キトサンを加水分解して得られるものであれば、低コストで得られるので好ましい。
【００１５】
本発明のグルコサミン類としては、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される塩を使用できる。この塩としては、例えば、乳酸塩、酢酸塩、酪酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩、パルチミン酸塩、ステアリン酸塩などの有機酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩などを例示できる。グルコサミンの塩としては、塩酸グルコサミン、硫酸グルコサミン等が好ましく、塩酸グルコサミンがより好ましい。なお、グルコサミンの塩は、Ｄ、Ｌ又はＤＬ体のいずれであってもよい。
【００１６】
グルコサミン類の含有量は、漢方剤に対し０．０１〜８０．０重量％の範囲であることが好ましく、より好ましくは、０．１〜５０．０重量％である。グルコサミン類が、漢方剤に対し０．０１重量％未満の含有量であると、関節痛等の改善を効果的に高めることができないので好ましくない。またグルコサミン類が、漢方剤に対し８０．０重量％を超える含有量であると、組み合わせた漢方剤との関節痛等の改善に対する相乗効果は大きく変化せず、８０．０重量％では薬剤量が多くなり、錠剤や顆粒剤等に製剤化する際、種々の面で不利になることから好ましくない。
【００１７】
グリコサミノグリカン類は、アミノ糖を構成単位の１つとして含む、酸性を示す糖重合体ならびにその塩を意味するものである。グリコサミノグリカン類としては、ヒアルロン酸、コンドロイチン又はコンドロイチン硫酸もしくはその塩などが例示される。
【００１８】
グリコサミノグリカン類の塩としては、ヒアルロン酸ナトリウム等のアルカリ金属塩、コンドロイチン４−硫酸、デルマタン硫酸、コンドロイチン６−硫酸等の硫酸化グルコサミノグリカン等のコンドロイチン硫酸塩が例示される。なお、硫酸化グルコサミノグリカンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、マンガン等の金属塩、アンモニウム塩等の塩であってもよい。
【００１９】
グリコサミノグリカン類の含有量は、好ましくは漢方剤に対し０．００１〜８０．０重量％の範囲である。グリコサミノグリカン類の含有量が、漢方剤に対し０．００１重量％未満であると、関節痛等の改善を高める効果に乏しく、また８０．０重量％を超えると、漢方剤やグルコサミン類との組み合わせ効果に大きな変化がなく、また前記と同様に製剤化の面においても、種々制約を受けることから好ましくない。コンドロイチン又はコンドロイチン硫酸もしくはその塩は、その起源を問わないが、好ましくは、サメなどの魚類や牛等の哺乳動物の軟骨から抽出したものがよい。
【００２０】
本発明の関節障害の予防及び治療に有効な医薬組成物の剤型については、特に限定はなく、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤等の経口投与固体製剤、液剤、懸濁剤等の経口投与液体製剤とすることができる。
【００２１】
本発明の効果が損なわれない範囲であれば、通常の医薬品の添加物として許容されかつ経口可能な賦形剤、安定剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、分散剤、流動化剤、緩衝剤、湿潤剤、界面活性剤、緩衝剤、粘稠剤、防腐剤、嬌味剤、ｐＨ調整剤、溶剤、溶解補助剤などの任意成分を所望に応じて添加することができる。
【実施例】
【００２２】
（実施例１）日本薬局方、製剤総則「顆粒剤」に準じて、下記の処方により、顆粒剤（１包：１５００ｍｇ）を製造した。すなわち、麻杏▲ヨク▼甘湯エキス粉末１６００ｍｇ、塩酸グルコサミン５００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１３５ｍｇ、ポリオキシエチレン［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコール６５ｍｇ、及び乳糖２２００ｍｇの混合剤を顆粒化することにより顆粒剤を得た。
【００２３】
（実施例２）日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の処方により、錠剤（１錠：３３０ｍｇ）を製造した。すなわち、▲ヨク▼苡仁湯エキス粉末３６００ｍｇ、塩酸グルコサミン１０００ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム６０ｍｇ、カルメロースカルシウム７８０ｍｇ、軽質無水ケイ酸２００ｍｇ、水酸化アルミナ・マグネシウム２００ｍｇ、及び結晶セルロース１００ｍｇの混合剤を打錠することにより錠剤を得た。
【００２４】
（実施例３）日本薬局方、製剤総則「顆粒剤」に準じて、下記の処方により、顆粒剤（１包：２０００ｍｇ）を製造した。すなわち、疎経活血湯エキス粉末３２００ｍｇ、塩酸グルコサミン１０００ｍｇ、乳糖１３５４ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース３００ｍｇ、ポリオキシエチレン［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコール１２０ｍｇ、及び含水二酸化ケイ素２６ｍｇの混合剤を顆粒化することにより顆粒剤を得た。
【００２５】
（実施例４）日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の処方により、錠剤（１錠：４００ｍｇ）を製造した。すなわち、桂枝加苓朮附湯エキス粉末２４００ｍｇ、塩酸グルコサミン５００ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム６０ｍｇ、及びカルメロースカルシウム７３０ｍｇ、含水二酸化ケイ素４００ｍｇ、および結晶セルロース１９１０ｍｇの混合剤を打錠することにより錠剤を得た。
【００２６】
（実施例５）日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の処方により、フィルムコート錠剤（１錠：３５０ｍｇ）を製造した。すなわち、防已黄耆湯エキス粉末３２００ｍｇ、塩酸グルコサミン１０００ｍｇ、タルク７４ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム１００ｍｇ、含水二酸化ケイ素１００ｍｇ、カルメロースカルシウム１４０ｍｇ、クロスカルメロースカルシウム３００ｍｇ及び水酸化アルミナマグネシウム３００ｍｇの素錠を製し、ポリオキシエチレン［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコール３ｍｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３３ｍｇを用いてコーティングし前記したフィルムコート錠剤を得た。
【００２７】
（実施例６）日本薬局方、製剤総則「顆粒剤」に準じて、下記の処方により、顆粒剤（１包：１５００ｍｇ）を製造した。すなわち、五積散エキス粉末２４００ｍｇ、塩酸グルコサミン１０００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１００ｍｇ、及び乳糖１０００ｍｇの混合剤を顆粒化することにより顆粒剤を得た。
【００２８】
（実施例７）日本薬局方、製剤総則「顆粒剤」に準じて、下記の処方により、顆粒剤（１包：１５００ｍｇ）を製造した。すなわち、麻杏▲ヨク▼甘湯エキス粉末１６００ｍｇ、塩酸グルコサミン５００ｍｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム５００ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース１３５ｍｇ、ポリオキシエチレン［１０５］ポリオキシプロピレン［５］グリコール６５ｍｇ、及び乳糖１７００ｍｇの混合剤を顆粒化することにより顆粒剤を得た。
【００２９】
（実施例８）日本薬局方、製剤総則「錠剤」に準じて、下記の処方により、錠剤（１錠：４００ｍｇ）を製造した。すなわち、桂枝加苓朮附湯エキス粉末２４００ｍｇ、塩酸グルコサミン５００ｍｇ、コンドロイチン硫酸ナトリウム１０００ｍｇ、ステアリン酸マグネシウム６０ｍｇ、及びカルメロースカルシウム５３０ｍｇ、含水二酸化ケイ素３００ｍｇ、および結晶セルロース１２１０ｍｇの混合剤を打錠することにより錠剤を得た。
【００３０】
【表１】
2005154281.tif 000002
実施例１〜６の製剤において、漢方剤に対する塩酸グルコサミンの含有量及び含有率（重量％）は、表１に示すとおりである。
【００３１】
【表２】
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実施例７及び８の製剤は、実施例１及び４の製剤に、さらにコンドロイチン硫酸ナトリウムを表２に示す含有量（含有率（重量％））で含有したものである。
【００３２】
【表３】
2005154281.tif 000004
表３の比較例１〜４は、塩酸グルサミンあるいはコンドロイチン硫酸ナトリウムの含有率を変えて製剤化したものである。すなわち、漢方剤に対する塩酸グルコサミンの含有率が、比較例１は０．０１重量％以下である場合、比較例２は８０．０重量％以上である場合であり、また漢方剤に対するコンドロイチン硫酸ナトリウムの含有率が、比較例３は０．００１重量％以下である場合、比較例４は８０．０重量％以上である場合である。
【００３３】
【表４】
2005154281.tif 000005
表４の比較例５〜７の製剤は、含有する活性成分が異なる以外、前記した実施例１又は２の製造処方に準じて製剤化したものである。比較例５及び６は、有効成分として漢方剤のみを含有するものであり、比較例７は、有効成分として塩酸グルコサミン及びコンドロイチン硫酸ナトリウムのみを含有するものである。
［投与試験］実施例１〜８で得た顆粒剤、錠剤等を試料製剤として、投与試験を次のように行った。
【００３４】
すなわち、関節炎に基づく関節痛の自覚症状があって、日常生活に支障のない者を対象者とし、これらの対象者に実施例１〜８の製剤を表１及び表２に示した１日服用量を顆粒剤は１回１包、錠剤は１回６錠をそれぞれ１日３回４週間服用することにより投与した。
【００３５】
前記した各対象者に試料製剤の服用前後における関節痛改善効果を次の基準に基づいて評価した。
【００３６】
すなわち、日常生活での関節障害における痛みの程度をＶＡＳ（Ｖｉｓｕａｌ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  Ｓｃａｌｅ）の差を用いて評価したものである。例えば、線分の両端を「とても痛い」、「全く痛くない」等と記載し、線分のどの程度のあたりに痛みが相当するのかを対象者に指示させ、全体の長さに対する左端（又は右端）からの長さの比を算出して評価する。この得られたＶＡＳの差は定量的な結果となっており、多くの対象者の結果を平均化することができる等の利点がある。
【００３７】
本投与試験においては、１００ｍｍ長さのスケールで左端を「全く痛くない」場合を０点とし、右端を「想像できる最高の痛み」がある場合を１００点とし、試料製剤の服用前後における各対象者の痛みの程度がどのあたりかを指示させた。指示されたスケールでの点数を計数し、試料製剤の服用前後の対象者５名の点数の合計点の差により、関節痛改善効果を評価し、その結果を表５に示した。また、比較例１〜７の製剤についても上記同様である。
【００３８】
【表５】
2005154281.tif 000006
【００３９】
【表６】
2005154281.tif 000007
表５の結果から、漢方剤に対し、所定量の塩酸グルコサミンを含有する実施例１〜８の製剤によれば、いずれもＶＡＳの差が大きく、関節障害の改善効果が高いことが分かる。また表６に示す結果から、塩酸グルコサミンの含有量が、０．０１重量％未満である比較例１の製剤ではＶＡＳの差が少なく、関節障害の予防及び治療には好ましくないことが分かる。また８０．０重量％を超えて含有する比較例２では、実施例１と比較して、関節痛の改善に対する漢方剤との相乗効果に大きな変化がなく、塩酸グルコサミンを所定量以上含有しても、著しく効果の増強が期待できないことが分かる。
【００４０】
さらに、実施例７の製剤に対し、コンドロイチン硫酸ナトリウムの含有量が０．００１未満である比較例３の製剤では、ＶＡＳの差がより小さく、また８０．０重量％を超える比較例４の製剤では、実施例７とＶＡＳの差はほとんど変わらないことが分かる。したがって、漢方剤と塩酸グルコサミンを含有する医薬組成物に所定量のコンドロイチン硫酸ナトリウムを含有させることが、関節障害の改善に好ましいことが分かる。
【００４１】
さらに、漢方剤のみからなる比較例５及び６の製剤、又は塩酸グルコサミンおよびコンドロイチン硫酸ナトリウムからなる比較例７の製剤による表６のＶＡＳの差に対し、表５の結果から、漢方剤と、所定量の塩酸グルコサミン及びコンドロイチン硫酸ナトリウムとを含有する実施例７及び８の製剤によれば、ＶＡＳの差がより大きくなり、関節障害の改善にさらに高い効果が得られることが分かる。
【００４２】
よって、漢方剤本来の効果に加え、グルコサミン類及びグリコサミノグリカン類を組み合わせて含有させて医薬組成物を構成する場合には、人の関節障害に対する改善効果をより一層高めることができることが分かる。