(57)【要約】【課題】二種以上の粉体を均等に、しかも結晶形の転移、結晶化度の変化等を起こすことなく、再現性よく混合する方法およびその装置を提供すること。【解決手段】少なくともその外面が弾性体で形成されてなる混合媒体を備えた中空容器中に、二種以上の粉体を入れ、該中空容器を振動または回転させることを特徴とする粉体の混合方法および二種以上の粉体を投入可能で、少なくともその外面が弾性体で形成されてなる混合媒体を備えた中空容器と、該中空容器を振動または回転せしめる振動または回転装置を備えてなることを特徴とする粉体の混合装置。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくともその外面が弾性体で形成されてなる混合媒体を備えた中空容器中に、二種以上の粉体を入れ、該中空容器を振動または回転させることを特徴とする粉体の混合方法。
【請求項２】
中空容器が、その内面が弾性体で形成されてなる中空容器である請求項１に記載の粉体の混合方法。
【請求項３】
弾性体が、タイプＡデュロメータで測定したゴム硬さが２０〜９０の範囲である弾性体である請求項１または２に記載の粉体の混合方法。
【請求項４】
弾性体の材質が、天然ゴム、合成ゴム、樹脂、エラストマーまたはコルクである請求項１〜３のいずれかに記載の粉体の混合方法。
【請求項５】
合成ゴムが、シリコンゴム、ウレタンゴム、フッ素ゴム、多硫化ゴム、アクリルゴム、ブタジエンゴム、スチレンゴム、スチレンブタジエンゴム、アクリロニトリルブタジエンゴム、イソプレンイソブチレンゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴムまたはクロロスルホン化ポリエチレンゴムである請求項４に記載の粉体の混合方法。
【請求項６】
二種以上の粉体が、ジェットミルで粉砕処理された粉体である請求項１に記載の粉体の混合方法。
【請求項７】
二種以上の粉体を投入可能で、少なくともその外面が弾性体で形成されてなる混合媒体を備えた中空容器と、該中空容器を振動または回転せしめる振動または回転装置を備えてなることを特徴とする粉体の混合装置。
【請求項８】
中空容器が、その内面が弾性体で形成されてなる中空容器である請求項５に記載の粉体の混合装置。
【請求項９】
弾性体が、タイプＡデュロメータで測定したゴム硬さが２０〜９０の範囲である弾性体である請求項７または８に記載の粉体の混合装置。
【請求項１０】
弾性体の材質が、天然ゴム、合成ゴム、樹脂、エラストマーまたはコルクである請求項７〜９のいずれかに記載の粉体の混合装置。
【請求項１１】
合成ゴムが、シリコンゴム、ウレタンゴム、フッ素ゴム、多硫化ゴム、アクリルゴム、ブタジエンゴム、スチレンゴム、スチレンブタジエンゴム、アクリロニトリルブタジエンゴム、イソプレンイソブチレンゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴムまたはクロロスルホン化ポリエチレンゴムである請求項１０に記載の粉体の混合装置。
【請求項１２】
弾性体が、導電性を備えた弾性体である請求項７または８に記載の粉体の混合装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、粉体の混合方法および混合装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
例えば粉末Ｘ線回折法に用いる測定試料の調製等各種分析試料の調製操作において、二種以上の粉体を混合することはよく行われている。この場合、分析結果の再現性や信頼性を高めるため、二種以上の粉体をできる限り均等に混合することが重要である。
【０００３】
また、医薬原体粉末と賦形剤等を混合して得られる製剤化用試料を用いて製剤処方の検討のために配合性試験を行う場合や製剤化用試料を打錠等により製剤化する場合も、医薬原体粉末や賦形剤等が均等に混合されている製剤化用試料を用いることが重要である。
【０００４】
二種以上の粉体を混合する方法としては、二種以上の粉体をメノウ製の乳鉢に入れて攪拌し、混合する方法が一般的であるが、均等に混合することは難しく、また、粉体の混合と同時に粉体の粉砕が避けられないため、例えば結晶形の転移、着色、非晶化、結晶化等の変化が起こりやすく、測定試料としては不適な試料が調製されることもあり、また、混合の併行精度も十分満足し得るものではなかった。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
このような状況のもと、本発明者は、二種以上の粉体を均等に、しかも結晶形の転移、結晶化度の変化等を起こすことなく、再現性よく混合する方法を開発すべく鋭意検討したところ、少なくともその外面が弾性体で形成されてなる混合媒体を備えた中空容器中に、前記二種以上の粉体を入れ、前記中空容器を振動または回転させることにより、二種以上の粉体を、均等に、しかも結晶形の転移、結晶化度の変化等を起こすことなく、また併行精度よく、混合することができることを見出し、本発明に至った。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち本発明は、少なくともその外面が弾性体で形成されてなる混合媒体を備えた中空容器中に、二種以上の粉体を入れ、該中空容器を振動または回転させることを特徴とする粉体の混合方法および二種以上の粉体を投入可能で、少なくともその外面が弾性体で形成されてなる混合媒体を備えた中空容器と、該中空容器を振動または回転せしめる振動または回転装置を備えてなることを特徴とする粉体の混合装置を提供するものである。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、二種以上の粉体を、結晶形の転移、結晶化度の変化等を起こすことなく、均等に、併行精度よく、混合することができるため、例えば粉末Ｘ線回折法に用いる測定試料、結晶多形の定量または結晶化度の定量に用いる標準試料等の調製等の該調製操作中での結晶形の転移等の変化を避ける必要がある場合に特に適している。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
以下、本発明の混合方法およびその装置について、図面を参照しながら説明する。本発明の混合方法は、少なくともその外面が弾性体で形成されてなる混合媒体を備えた中空容器中に、前記二種以上の粉体を入れ、該中空容器を振動または回転させることを特徴とする粉体の混合方法であり、これにより均等に、しかも結晶形の転移、結晶化度の変化等を起こすことなく、併行精度よく、二種以上の粉体を混合することができる。
【０００９】
本発明の混合装置は、少なくともその外面が弾性体で形成されてなる粉砕媒体を備え、二種以上の粉体を投入可能な中空容器を有し、該中空容器を振動または回転せしめる振動または回転装置を備えてなることを特徴とする粉体の混合装置である。
【００１０】
混合せしめる二種以上の粉体としては、特に制限されない。粒子の大きさや形が異なっている粉体であっても、また、少量の粉体であっても、均等に、再現性よく混合することができる。
【００１１】
中空容器は、粉体を投入する投入口と混合後の混合粉体を排出する排出口が設けられた中空の密閉容器であればよく、その大きさは特に制限されない。投入口と排出口を別々に設けてあってもよいし、投入口と排出口を兼ねた投入／排出口を一つ設けてあってもよい。
【００１２】
中空容器の材質は特に制限されず、例えばステンレス、アルミナ、ジルコニア、炭化ケイ素、チッ化ケイ素等が挙げられる。また、粉体や混合媒体と接触する中空容器の少なくとも内面が、弾性体で形成された中空容器を用いると、混合時の粉体への衝撃をより弱めることができるため、混合時の結晶形の転移、結晶化度の変化等がより起こりにくく、好ましい。
【００１３】
混合媒体としては、例えば球状、柱状等粉体と接触して粉体を混合することが可能な形状であればよく、その個数も、中空容器内で混合媒体が動く余裕があれば特に制限されない。
【００１４】
かかる混合媒体の少なくともその外面は弾性体で形成されており、これにより、粉体との接触においても、粉体の結晶形、結晶化度等を変化させることなく、混合することができる。
【００１５】
混合媒体は、前記のとおり、少なくともその外面が弾性体で形成されており、ある程度の弾力性を有するものであればよく、混合媒体全体が弾性体で形成されていてもよい。外面が弾性体で形成され、内部が例えばセラミック等の弾性体以外の硬い材質で形成された混合媒体の場合、弾性体で形成された外面層は、混合媒体が粉体と接触した際、該粉体の結晶形、結晶化度等の変化を起こさない程度の弾力性を保持可能な厚みであればよい。
【００１６】
弾性体は、混合媒体が粉体と接触した際、該粉体の結晶形、結晶化度等の変化を起こさない程度の弾力性を有しておればよく、通常ＪＩＳ  Ｋ６２５３に規定されているタイプＡデュロメータで測定したゴム硬さが、２０〜９０の範囲である弾性体が用いられ、好ましくは前記ゴム硬さが４０〜８５の範囲である弾性体が用いられる。
【００１７】
かかる弾性体の材質としては、例えば天然ゴム、合成ゴム、樹脂、エラストマー、コルク等が挙げられ、合成ゴム、樹脂が好ましい。合成ゴムとしては、例えばシリコンゴム、ウレタンゴム、フッ素ゴム、多硫化ゴム、アクリルゴム、ブタジエンゴム、スチレンゴム、スチレンブタジエンゴム、アクリロニトリルブタジエンゴム、イソプレンイソブチレンゴム、エチレンプロピレンゴム、クロロプレンゴム、クロロスルホン化ポリエチレンゴム等が挙げられ、シリコンゴム、ウレタンゴムが好ましい。樹脂としては、例えば塩化ビニル樹脂、ポリエチレン樹脂等が挙げられる。
【００１８】
弾性体として、例えばカーボン、鉄等の導電材をかかる弾性体に混合せしめた導電性ゴム等の導電性を備えた弾性体を用いてもよい。少なくともその外面がかかる導電性を備えた弾性体で形成された混合媒体を用いることにより、混合媒体への粉体の付着を軽減し、混合後の粉体をより容易に取り出すことができる。また、例えば静電気を帯びた粉体や静電気を帯びやすい粉体を混合する場合も、少なくともその外面が導電性を備えた弾性体で形成された混合媒体を用いることが好ましい。
【００１９】
混合媒体の大きさや使用個数は、中空容器の中空部の大きさにより適宜決めればよい。
【００２０】
混合しようとする二種以上の粉体を、混合媒体とともに、中空容器に入れ、該中空容器を振動または回転せしめることにより、前記粉体が混合され、結晶形の転移等のない、均等に混合された混合粉末が得られる。中空容器を振動させながら、回転させてもよい。中空容器の振動または回転は人為的に行ってもよいし、機械的に行ってもよい。再現性よく混合するには、機械的に振動または回転せしめることが好ましい。単位時間当りの振動数または回転数は特に制限されない。混合時間は、混合媒体の数、振動数または回転数、粉体の種類等に応じて適宜決めればよい。
【００２１】
機械的に中空容器を振動または回転せしめるものとして、中空容器を振動または回転せしめる振動または回転装置を備えた混合装置が挙げられる。かかる中空容器を振動または回転せしめる振動または回転装置を備えた混合装置としては、例えば円筒型混合器、Ｖ型混合器、振動ミル、回転ミル、転動ミル等が挙げられ、通常市販されているものが用いられる。
【００２２】
また、前記したとおり、中空容器の少なくとも内面が、弾性体で形成されてなる中空容器を用いることにより、混合時の粉体への衝撃をより弱めることができるため、さらに混合時の結晶形の転移、結晶化度の変化等がより起こりにくく、より好ましい。
【実施例】
【００２３】
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。
【００２４】
実施例１
セイシン企業製Ａ−Ｏジェットミル（ベンチュリー圧  ０．５ＭＰａ、グランディング圧１  ０．５ＭＰａおよびグランディング圧２  ０．５ＭＰａ）を用いて粉砕処理（ジェットミルへの結晶の供給速度は、１時間当たり３０〜４０ｇ）を行って得られた粒子径約１０μｍ以下のγ形インドメタシン結晶（白色粉末）５ｇを、全体がウレタンゴムで形成されたウレタンゴム製ボール（直径約２０ｍｍ、重さ約４〜５ｇ、タイプＡデュロメータで測定したゴム硬さ７０）を混合媒体（個数；３個）とする振動ミル（株式会社シーエムティ科学製  ＴＩ−１００型）の中空容器内に入れ、振動回転数１７３０ｒｐｍ／６０Ｈｚおよび振幅７ｍｍで、振動させ、振動（混合）開始から１分、２分、３分、１０分および３０分経過後に、混合粉末を１ｇずつサンプリングし、外観観察および粉末Ｘ線回折分析（Ｃｕ−Ｋα線、走査モード：連続モード、走査速度：４°／分、サンプリング幅：０．０２°）を行った。いずれのサンプルも白色のままで、色目の変化はなく、また、図１に各サンプルのＸ線回折プロファイルを示したが、回折ピークに変化もなく、新たな回折ピークも生じていないことから、結晶形の変化がないことが分かった。また、粉砕処理前、粉砕処理後および振動（混合）開始から３０分経過後のサンプルについて、Ｘ線回折法（Ｒｕｌａｎｄ法；測定誤差５〜１０％）により結晶化度を測定したところ、それぞれ６６％、６３％および６３％であり、測定誤差を考慮すると、これら一連の操作によって、結晶化度はほとんど変化していないと判断された。
【００２５】
比較例１
前記実施例１において、混合媒体であるウレタンゴム製ボール３個に代えて、セラミック製ロッド（直径約３５ｍｍ、長さ約５０ｍｍ、重さ約１８０ｇ）１個を用いた以外は実施例１と同様に実施したところ、振動（混合）開始１分後にサンプリングした混合粉末において、微黄色の着色が見られ、１０分後にサンプリングした混合粉末では、淡黄色の着色が見られた。また、図２にサンプリングした混合粉末のＸ線回折プロファイルをおよび図３に該プロファイルの回折角（２θ）＝６〜１６°の拡大図をそれぞれ示したが、時間の経過とともに、回折ピークがブロードになり、振動開始から３０分後の粉末のＸ線回折プロファイルでは、α形インドメタシンに帰属される回折ピーク（回折角（２θ）＝８．４°および１４．４°）が検出されており、結晶形の転移が起こっていることが分かった。また、振動(混合)開始から３０分経過後のサンプルについて、Ｘ線回折法（Ｒｕｌａｎｄ法；測定誤差５〜１０％）により結晶化度を測定したところ、４５％であり、明らかに結晶化度の低下が起こっていると判断された。
【００２６】
実施例２
セイシン企業製Ａ−Ｏジェットミル（ベンチュリー圧０．５ＭＰａ、グランディング圧０．５ＭＰａ）を用いて粉砕処理（ジェットミルへの結晶の供給速度は、１時間当たり３０〜４０ｇ）を行って得られた粒子径約１０μｍ以下のα形インドメタシン結晶とγ形インドメタシン結晶を所定量ずつ秤量し、α形インドメタシン結晶が０．５重量％、２重量％、１０重量％および５０重量％を含む原料粉体四種をそれぞれ２ｇずつ調製した。
【００２７】
調製したそれぞれの原料粉体を、実施例１で用いたと同じウレタンゴム製ボール３個を混合媒体とした振動ミルの中空容器に入れ、３分間振動させ、混合処理し、四種の混合粉体を得た。それぞれの混合粉体について、ＳＥＭ写真撮影および粉末Ｘ線回折分析（混合媒体約２００ｍｇ採取し、３回詰め替え測定、走査モード：ステップモード、固有ピークの回折角（２θ）＝８．４°、計数時間：２０秒、サンプリング幅：０．０１°）を行った。ＳＥＭ写真から、混合処理により、結晶の凝集等は起こっていないことが確認できた。また、得られたＸ線回折プロファイルから、原料粉体四種それぞれについて、α形インドメタシン結晶の固有ピークの回折角（２θ）＝８．４°の回折ピークのピーク強度およびその平均値を求め、結果を下記表１に示した。回折角＝８．４°の回折ピークのピーク強度の平均値を縦軸に、原料粉体中のα形インドメタシン含量を横軸にそれぞれとり、表１のデータをプロットしたところ、その両者に良好な直線関係が見られた（図４参照。）ことから、α形インドメタシン結晶とγ形インドメタシン結晶とがいずれの比率においても均一に混合されていることがわかった。
【００２８】
【表１】
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【００２９】
実施例３
セイシン企業製Ａ−Ｏジェットミル（ベンチュリー圧０．５ＭＰａ、グランディング圧０．５ＭＰａ）を用いて粉砕処理（ジェットミルへの結晶の供給速度は、１時間当たり３０〜４０ｇ）を行って得られた粒子径約１０μｍ以下のα形インドメタシン結晶とγ形インドメタシン結晶を所定量ずつ秤量し、α形インドメタシン結晶が１重量％含む原料粉体２ｇを５セット（以下、原料粉体１〜５と称す。）調製した。
【００３０】
調製した原料粉体１〜５それぞれについて、実施例１で用いたと同じウレタンゴム製ボール３個を混合媒体とした振動ミルの中空容器を用いて、実施例１と同様の振動条件で混合処理を行った（振動時間：３分間）。得られた混合粉体それぞれについて、粉末Ｘ線回折分析（混合媒体約２００ｍｇ採取、走査モード：ステップモード、固有ピークの回折角（２θ）＝８．４°、計数時間：２０秒、サンプリング幅：０．０１°）を行った。得られたＸ線回折プロファイルから、α形インドメタシン結晶の固有ピークの回折角（２θ）＝８．４°の回折ピークのピーク強度、その平均値、標準偏差および相対標準偏差を求め、結果を下記表２に示した。表２の結果から、混合処理の併行精度は良好であることがわかる。
【００３１】
【表２】
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【００３２】
実施例４
前記実施例１において、混合媒体として用いたウレタンゴム製ボールに代えて、導電性ゴム製ボール（タイガースポリマー株式会社製、直径２６ｍｍ、重さ約１１ｇ、タイプＡデュロメータで測定したゴム硬さ６０、体積抵抗率３．５Ω・ｃｍ）を用いた以外は実施例１と同様に実施したところ、同様の結果が得られた。なお、導電性ゴム製ボールを使用した方が、該ボールに付着した混合粉末がはがれやすく、混合粉末の取り出しが容易であった。
【００３３】
実施例５
セイシン企業製Ａ−Ｏジェットミル（ベンチュリー圧０．５ＭＰａ、グランディング圧１  ０．５ＭＰａおよびグランディング圧２  ０．５ＭＰａ）を用いて、γ形インドメタシン結晶を粉砕処理（ジェットミルへの結晶の供給速度は、１時間当たり３０〜４０ｇ）し、粒子径約１０μｍ以下のγ形粉砕結晶（結晶化度１００％とした。）を得た。また、γ形インドメタシン結晶を１８０℃で溶融させた後、液体窒素で急冷せしめて、インドメタシン非晶を得、該非晶を粉砕処理し、粒子径約１０μｍ以下の粉砕非晶（結晶化度０％とした。）を得た。
【００３４】
γ形粉砕結晶と粉砕非晶をそれぞれ所定量ずつ秤量し、全体がウレタンゴムで形成されたウレタンゴム製ボール（直径約２０ｍｍ、重さ約４〜５ｇ、タイプＡデュロメータで測定したゴム硬さ７０）を混合媒体（個数；３個）とする振動ミル（株式会社シーエムティ科学製  ＴＩ−１００型）の中空容器内に入れ、振動回転数１７３０ｒｐｍ／６０Ｈｚおよび振幅７ｍｍで、３分間振動させ、９種類の混合粉末を得た。それぞれの混合粉末に、所定量のマンニトール（混合粉末に対して９重量倍）を加え、表３に示す９種類の結晶化度の異なる標準混合粉末  １’〜９’を調製した。
【００３５】
【表３】
2005125309.tif 000004
【００３６】
得られた標準混合粉体１’〜９’について、粉末Ｘ線回折分析（混合粉末約２００ｍｇ採取、走査モード：連続モード、固有ピークの回折角（２θ）＝１１．６°、走査速度：２°／分、サンプリング幅：０．０２°）を行った。得られたＸ線回折プロファイルから、γ形インドメタシン結晶の固有ピークの回折角（２θ）＝１１．６°の回折ピークのピーク強度の平均値と結晶化度の関係を表４および図５に示すグラフに示した。その結果、その両者に良好な直線関係があることが認められ、本手法が、製剤化用試料を均一に混合するための混合方法として使用が可能であることが分かった。
【００３７】
【表４】
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【００３８】
実施例６
前記実施例１と同様にして、α形結晶／非晶混合インドメタシンとγ形結晶／非晶混合インドメタシンとをそれぞれ粉砕処理し、それぞれの粉末を得た。ルーランド法により結晶化度を測定したところ、α形結晶／非晶混合インドメタシン粉末の結晶化度は４３．９％、γ形結晶／非晶混合インドメタシン粉末の結晶化度は５３．４％であった。得られたα形インドメタシン結晶粉末とγ形インドメタシン結晶粉末をそれぞれ所定量ずつ秤量し、表５に示す標準混合粉末ａ〜ｆを調製した。なお、表中、α形含有率（α形インドメタシン結晶の含有率）およびγ形含有率（γ形インドメタシン結晶の含有率）は、α形結晶／非晶混合インドメタシン粉末とγ形結晶／非晶混合インドメタシン粉末の混合割合とα形結晶／非晶混合インドメタシン粉末とγ形結晶／非晶混合インドメタシン粉末の結晶化度とから計算し、非晶含有率は、α形含有率とγ形含有率の和を１００から差し引いた値とした。
【００３９】
【表５】
2005125309.tif 000006
【００４０】
標準混合粉末ａ〜ｆについて、粉末Ｘ線回折分析（混合粉末約５０ｍｇ採取、走査モード：連続モード）を行った。得られたＸ線回折プロファイルから、α形インドメタシン結晶の固有ピークの回折角（２θ）＝８．４°、１１．８°および１４．４°の３本の回折ピークのピーク強度の合計値の平均値とα形含有率との関係、γ形インドメタシン結晶の固有ピークの回折角（２θ）＝１２．７°、１６．６°および２１．８°の３本の回折ピークのピーク強度の合計値の平均値とγ形含有率との関係を図６（ａ）および（ｂ）に示した。図６（ａ）および（ｂ）より、良好な直線関係があることがわかり、均一に混合されていることがわかった。また、標準混合粉末ａ〜ｆの結晶化度をルーランド法により測定したところ、表６に示すように、α形結晶／非晶混合インドメタシン粉末とγ形結晶／非晶混合インドメタシン粉末の混合割合に基づいて算出した計算値とルーランド法により測定した実測値にほとんど差がなく、本発明の混合方法により、結晶化度の変化がほとんどないことが確認できた。
【００４１】
【表６】
2005125309.tif 000007
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】実施例１でサンプリングした混合粉末のＸ線回折プロファイルである。
【図２】比較例１でサンプリングした混合粉末のＸ線回折プロファイルである。
【図３】図２のＸ線回折プロファイルの回折角（２θ）＝６°〜１６°の範囲の拡大図である。
【図４】回折角＝８．４°の回折ピークのピーク強度の平均値を縦軸に、原料粉体中のα形インドメタシン含量を横軸にとり、実施例２  表１のデータをプロットしたグラフである。
【図５】回折角＝１１．６°の回折ピークのピーク強度の平均値を縦軸に、標準混合粉末１’〜９’の結晶化度を横軸にとり、実施例５  表４のデータをプロットしたグラフである。
【図６】（ａ）α形インドメタシン結晶の含有率を横軸に、３本の回折ピークのピーク強度の合計値の平均値を縦軸にとり、結果をプロットしたグラフである。（ｂ）γ形インドメタシン結晶の含有率を横軸に、３本の回折ピークのピーク強度の合計値の平均値を縦軸にとり、結果をプロットしたグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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