(57)【要約】【課題】６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの幾何異性体混合物から各幾何異性体を簡便に効率よく分離する方法を提供すること。【解決手段】６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの幾何異性体混合物を液体クロマトグラフィーにより各幾何異性体を分離する方法において、分離剤として水酸基の水素原子がカルバモイル基により置換されたアミロース誘導体、または、分離剤として水酸基の水素原子がカルボニル基により置換されたセルロース誘導体を用いることを特徴とする分離方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの幾何異性体混合物から液体クロマトグラフィーにより各幾何異性体を分離する方法において、分離剤として水酸基の水素原子がカルバモイル基により置換されたアミロース誘導体を用いることを特徴とする分離方法。
【請求項２】
６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの幾何異性体混合物から液体クロマトグラフィーにより各幾何異性体を分離する方法において、分離剤として水酸基の水素原子がカルボニル基により置換されたセルロース誘導体を用いることを特徴とする分離方法。
【請求項３】
カルバモイル基が一般式（Ｉ）
【化１】
2005337946.tif 000004
（式中Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基を表す。）で表されるカルバモイル基である請求項１に記載の分離方法。
【請求項４】
カルボニル基が一般式（ＩＩ）
【化２】
2005337946.tif 000005
（式中Ｒ２は置換基を有していても良いアリール基を表す。）で表されるカルボニル基である請求項３に記載の分離方法。
【請求項５】
Ｒ１が３，５−ジメチルフェニル基である請求項３に記載の分離方法。
【請求項６】
Ｒ２が４−メチルフェニル基である請求項４に記載の分離方法。
【請求項７】
分離剤が多孔質無機担体に保持されていることを特徴とする請求項１〜６に記載の分離方法。
【請求項８】
多孔質無機担体がシリカゲルである請求項７に記載の分離方法。
【請求項９】
液体クロマトグラフィーが順相液体クロマトグラフィーであることを特徴とする請求項１〜８に記載の分離方法。
【請求項１０】
６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの幾何異性体混合物が、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの（５E，９E）−体、（５E，９Ｚ）−体、（５Ｚ，９Ｅ）−体、（５Ｚ，９Ｚ）−体からなる群より選ばれる２種以上を含む請求項１〜９に記載の分離方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は液体クロマトグラフィーを用いて６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの各幾何異性体を分離する方法に関する。６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンには、４種の幾何異性体、即ち、（５Ｅ，９Ｅ）−体、（５Ｚ，９Ｅ）−体、（５Ｅ，９Ｚ）−体および（５Ｚ，９Ｚ）−体が存在する。本発明により単離できる６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの各幾何異性体はそれぞれ有用であり、例えば（５Ｅ，９Ｅ）−体は香料、ビタミンＡ、ビタミンＥ、医薬などの製造原料として有用である。（５Ｚ，９Ｅ）−体および（５Ｅ，９Ｚ）−体は、例えば、フェロモン活性を有するNeocembrene誘導体の合成中間体として（ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９８０年、第４５巻、第１１２６頁）、（５Ｚ，９Ｚ）−体は例えばダニの忌避剤として有用である（国際公開第０３／６５８０５号パンフレット）。以上のように、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの個々の幾何異性体が有する機能性が注目されており、これら個々の幾何異性体を効率的に取得する方法が求められている。
【背景技術】
【０００２】
６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンは香料、ビタミンＡ、ビタミンＥ、医薬などを合成するための原料として工業的に製造されている化合物であるが、ここで得られる６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンは製法上４種類の幾何異性体混合物である。この６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの幾何異性体混合物から各幾何異性体を分離する方法としては精密蒸留による分離が考えられるが、各幾何異性体の沸点差が小さいことから効率よく、かつ高純度で分離することは極めて困難であった。この問題点を解決するために、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの幾何異性体混合物から無極性溶媒中で再結晶を繰り返すことにより、高純度の（５Ｅ，９Ｅ）−体を得る方法が知られている（特許文献１参照）。しかしながら上記の方法では（５Ｅ，９Ｅ）−体しか得ることができず、他の幾何異性体は混合物として回収されるだけである。
【０００３】
さらに、特許文献１に（５Ｅ，９Ｅ）−体を分離する方法として液体クロマトグラフィーによる分取が知られているとの記載があるが、それ以上何も具体的に示されていない。
【０００４】
また、各幾何異性体を選択的に合成する方法が知られている。例えば、各幾何異性体に対応する構造を有する１−ブロモ−３，７，１１−トリメチルドデカ−２，６，１０−トリエンをアセト酢酸エチルのナトリウム塩と反応させた後、ケン化、脱炭酸する方法（非特許文献１）、ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）反応により選択的に対応する二重結合を導入することを鍵とする合成法（非特許文献２）が知られている。
【０００５】
しかしながら非特許文献１の方法は対応する構造を有する１−ブロモ−３，７，１１−トリメチルドデカ−２Ｅ，６Ｚ，１０−トリエン、１−ブロモ−３，７，１１−トリメチルドデカ−２Ｚ，６Ｅ，１０−トリエンおよび１−ブロモ−３，７，１１−トリメチルドデカ−２Ｚ，６Ｚ，１０−トリエンの入手性に問題があり、工業的に製造するには不利である。非特許文献２の方法は対応するウィッティヒ試薬の入手性、最終化合物を合成するまでの反応工程数が多いこと等に問題があり、工業的に製造するには不利である。
【０００６】
【特許文献１】特開平２−４７２６号公報
【非特許文献１】ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、１９８０年、第４５巻、第１１２６頁
【非特許文献２】ケミストリー  レターズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、１７１１頁、１９８１年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの幾何異性体混合物から各幾何異性体を簡便に効率よく分離する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者は、上記の課題を解決するために鋭意検討を行った結果、セルロース誘導体またはアミロース誘導体を分離剤とする液体クロマトグラフィーを適用することにより６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの幾何異性体混合物から各幾何異性体を効率良く分離出来ることを見出し、本発明を完成した。
【０００９】
即ち、本発明は、６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの幾何異性体混合物を液体クロマトグラフィーにより各幾何異性体を分離する方法において、分離剤として水酸基の水素原子がカルバモイル基により置換されたアミロース誘導体を用いることを特徴とする分離方法、または、
６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの幾何異性体混合物を液体クロマトグラフィーにより各幾何異性体を分離する方法において、分離剤として水酸基の水素原子がカルボニル基により置換されたセルロース誘導体を用いることを特徴とする分離方法である。
【００１０】
本発明の好ましい実施態様において、カルバモイル基は一般式（Ｉ）
【００１１】
【化１】
2005337946.tif 000002
【００１２】
（式中Ｒ１は置換基を有していても良いアリール基を表す。）で表されるカルバモイル基であり、さらに好ましくは、Ｒ１が３，５−ジメチルフェニル基である。
【００１３】
また、本発明のもう一つの好ましい実施態様において、カルボニル基は一般式（ＩＩ）
【００１４】
【化２】
2005337946.tif 000003
【００１５】
（式中Ｒ２は置換基を有していても良いアリール基を表す。）で表されるカルボニル基であり、さらに好ましくは、Ｒ２が４−メチルフェニル基である。
【００１６】
また、本発明の好ましい実施態様において、分離剤は多孔質無機担体に保持されており、さらに好ましくは、該多孔質無機担体がシリカゲルである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
本発明は、液体クロマトグラフィーにより６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの幾何異性体混合物を分離する方法に係わり、この液体クロマトグラフィーに分離剤としてセルロース誘導体またはアミロース誘導体を用いることが必須である。
【００１８】
Ｒ１ およびＲ２が表すアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、アントラシル基、インデニル基、インダニル基、フリル基、チオニル基、ピリル基、ベンゾフリル基、ベンズチオニル基、インジル基、ピリジル基、ピリミジル基、キノリル基およびイソキノリル基などが挙げられる。また、これらのアリール基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−オクチル基などの炭素数１〜８のアルキル基；フッ素原子、塩素原子、臭素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシル基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、ｎ−オクチルオキシ基などの炭素数１〜８のアルコキシ基が挙げられる。これらの中でＲ１としては３，５−ジメチルフェニル基が好ましく、Ｒ２としては４−メチルフェニル基が好ましい。
【００１９】
分離剤は、分離剤の耐圧能力の向上、溶媒置換による膨潤・収縮の防止、理論段数の向上のために、担体に保持させて用いてもよい。
【００２０】
担体としては多孔質無機担体が挙げられる。かかる多孔質無機担体としては、例えば、シリカゲル、アルミナ、マグネシア、酸化チタン、ガラス、ケイ酸塩、カオリンなど、合成または天然の物質が挙げられるが、汎用性の観点からシリカゲルがより好ましい。この多孔質無機担体は分離剤との親和性をよくするために有機シラン化合物を用いたシラン化処理やプラズマ重合による表面処理が施されていてもよい。
【００２１】
本発明において用いられる液体クロマトグラフィーは順相系および逆相系のいずれでも適用することができる。移動相としては、例えば、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、イソオクタン、シクロヘキサン等の飽和脂肪族系炭化水素；トルエン、キシレン等の芳香族系炭化水素；メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、２−プロパノール等の炭素数が１から６の脂肪族アルコール類；酢酸エチル、酢酸プロピル等のアルコール部分のアルキル鎖の炭素数が１から６の酢酸アルキルエステル類；クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン系炭化水素類；アセトン、メチルエチルケトン等のアルキルケトン類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のアルキルエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等の脂肪族ニトリル類および水からなる群から任意に選択された一種又は二種以上の溶媒が挙げられる。
【００２２】
本発明において行われる液体クロマトグラフィー分離を実施する装置については、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、中圧液体クロマトグラフィー、低圧液体クロマトグラフィー等、公知の装置が使用できる。また、本発明において実施される液体クロマトグラフィー分離手段においては、単カラム法、多段カラム法、擬似移動床（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ Ｍｏｖｉｎｇ ＢｅｄまたはＳＭＢ）法および改良型擬似移動床（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ  Ｍｏｖｉｎｇ ＢｅｄまたはＩＳＭＢ）法等が採用される。
【００２３】
本発明において用いられる６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの幾何異性体混合物とは、該幾何異性体を少なくとも２種類以上含む混合物のことである。例えば、イソプレンを原料として数工程を経て工業的に合成されている４種類の幾何異性体を含む６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンが挙げられる。６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オンの各幾何異性体は酸化されやすいため、必要に応じて酸化された高極性不純物を除去した後に分離工程に付してもよい。かかる高極性不純物の除去方法としては、蒸留やカラムクロマトグラフィーなどの手段が挙げられる。
【実施例】
【００２４】
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら
制限されるものではない。
【００２５】
実施例1
送液ポンプ、カラムオーブン、紫外吸収検出器、フラクションコレクター、データ処理装置を備えた高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）装置を用い、分離用カラムとしてＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（ダイセル化学社製；内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）を使用し、移動相としてｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝１００００／１（体積比）を用い、送液ポンプにて流速１．０ｍｌ／分で通液した。カラムオーブンの温度は２５℃であった。また、紫外吸収検出器の波長を２１５ｎｍにして測定した。
試料として特開昭５２−６８１１５号公報と同様の方法で合成した６，１０，１４−トリメチルペンタデカ−５，９，１３−トリエン−２−オン５０ｍｇを５ｍｌの移動相に溶解した溶液２μｌをカラムに注入し、フラクションコレクターを用いて、各幾何異性体を含むフラクションを集めることにより４つのフラクションを得た。各フラクション毎に別途合成した各幾何異性体により同定したところ分取時の各々の異性体とその保持時間との関係は、（５Ｚ，９Ｚ）−体（保持時間：１５．２分）、（５Ｚ，９Ｅ）−体（保持時間：１６．８分）、（５Ｅ，９Ｚ）−体（保持時間：１８．３分）、（５Ｅ，９Ｅ）−体（保持時間：２５．１分）であった。
【００２６】
実施例２
実施例１で使用した分離用カラムＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ−Ｈ（ダイセル化学社製；内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）をＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＯＪ−Ｈ（ダイセル化学社製；内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）に変え、移動相をｎ−ヘキサン／２−プロパノール＝１００００／１（体積比）からヘキサンに変えた以外は実施例１と同様に実施した。分取時の各々の異性体とその保持時間との関係は、（５Ｚ，９Ｚ）−体（６．２分）、（５Ｚ，９Ｅ）−体（７．５分）、（５Ｅ，９Ｚ）−体（８．４分）、（５Ｅ，９Ｅ）−体（１０．６分）であった。