(57)【要約】【課題】  カルバゾール誘導体またはその塩を有効成分とするインテグラーゼ阻害剤および抗レトロウイルス剤を提供すること。【解決手段】一般式【化１】2005154347.tif 000018「式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基ならびに置換されていてもよいアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基またはイミノ保護基を；Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよい低級アルキルもしくはシクロアルキル基を；Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を；Ｘは、低級アルキレン基をそれぞれ示す。」で表されるカルバゾール誘導体またはその塩を有効成分とするインテグラーゼ阻害剤および抗レトロウイルス剤は、レトロウイルス感染症治療に有用である。【選択図】なし  【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式
【化１】
2005154347.tif 000016
「式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基ならびに置換されていてもよいアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基またはイミノ保護基を；Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよい低級アルキルもしくはシクロアルキル基を；Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を；Ｘは、低級アルキレン基をそれぞれ示す。」で表されるカルバゾール誘導体またはその塩を有効成分とするインテグラーゼ阻害剤。
【請求項２】
一般式
【化２】
2005154347.tif 000017
「式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基ならびに置換されていてもよいアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基またはイミノ保護基を；Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよい低級アルキルもしくはシクロアルキル基を；Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を；Ｘは、低級アルキレン基をそれぞれ示す。」で表されるカルバゾール誘導体またはその塩を有効成分とする抗レトロウイルス剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カルバゾール誘導体またはその塩を有効成分とするインテグラーゼ阻害剤および抗レトロウイルス剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
レトロウイルスによるウイルス感染症は、現在、世界的に感染者数が増加し、その対策が大きな問題となっている。レトロウイルスには、成人Ｔ細胞白血病ウイルスおよび後天性免疫不全ウイルス（ＨＩＶ：Human Immunodeficiency Virus）などが知られているが、とりわけ後者は、ＨＩＶの感染によって引き起こされる高度な免疫不全に基づく日和見感染と中枢神経系症状の発現を伴なう致死性の疾患である。現在、ＨＩＶ感染者は全世界で数千万人に達し、とくに、アジア、アフリカ地域での近年の感染拡大は予想をはるかに越えており、新たな治療薬および治療方法の開発が全世界的に望まれている。
【０００３】
レトロウイルスは、ウイルス特有の複数の酵素（プロテアーゼ、逆転写酵素、インテグラーゼなど）がコードされたＲＮＡ遺伝子を殻内に有し、免疫応答細胞表層に存在するＣＤ４およびケモカインレセプターを介して標的細胞に侵入する。たとえば、ＨＩＶは、更に脱殻後、細胞質内にＲＮＡとインテグラーゼなどの複合体を放出し、自己の有する逆転写酵素を用いてその遺伝情報を二本鎖のプロウイルスＤＮＡへと逆転写し、ウイルス特有のインテグラーゼによって標的細胞のＤＮＡ内に組み込まれる。こうして、感染を受けた細胞内に組み込まれたプロウイルスＤＮＡは、宿主細胞のＲＮＡポリメラーゼによってＲＮＡ鎖に転写され、Ｔａｔ、Ｒｅｖといったウイルスの制御性遺伝子産物によって効率的にウイルス蛋白を産生し、別に形成されたウイルスＲＮＡと組み合わされて宿主細胞の膜表面から発芽する。細胞外に遊出したウイルスは、未感染の免疫応答細胞（ＣＤ４陽性Ｔ細胞およびマクロファージ）に感染、増殖を繰り返して、やがて宿主に免疫不全症を引き起こす。
【０００４】
レトロウイルス、とりわけ、ＨＩＶの増殖には、これらウイルス特異的酵素が必須とされていることから、抗ウイルス剤のターゲットとして注目され、既に、いくつかの抗ＨＩＶ剤が開発されている。例えば、逆転写酵素阻害剤として、ジドブジン、ジダノシン、ラミブジンなど；プロテアーゼ阻害剤として、インジナビル、ネルフィナビルなどが既に市販されている。
また、エイズ治療においては、これらの薬剤を併用する多剤併用療法が用いられ、例えば、逆転写酵素阻害剤（ジドブジンおよびジダノシン）およびプロテアーゼ阻害剤（ネルフィナビル）との３剤併用などが用いられ、これら多剤併用療法が主流となってきている。
一方、近年、多剤耐性を示すＨＩＶの出現が報告され、臨床的にも大きな問題となっている。しかしながら、優れたインテグラーゼ阻害剤は見出されていない。（非特許文献１）
【０００５】
【非特許文献１】ウイルス感染症との戦い−現状と２１世紀への展望−、第285〜399頁、茂田士郎、満屋裕明編、医薬ジャーナル社発行、2000年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
そのため、既存の薬剤とは作用機作が異なる、すなわち、逆転写酵素、プロテアーゼ以外の作用メカニズムを有する抗レトロウイルス剤の開発が望まれており、とりわけ、レトロウイルスに特徴的なインテグラーゼがレトロウイルスの増殖に必須の酵素であることから、インテグラーゼ阻害活性を有する抗レトロウイルス剤の開発が強く望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
このような状況下において、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、一般式［１］
【化１】
2005154347.tif 000002
「式中、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、保護されていてもよいヒドロキシル基ならびに置換されていてもよいアルキルおよびアルコキシ基から選ばれる一つ以上の基を；Ｒ２は、水素原子、低級アルキル基またはイミノ保護基を；Ｒ３は、水素原子または置換されていてもよい低級アルキルもしくはシクロアルキル基を；Ｒ４およびＲ５は、同一または異なって水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基を；Ｘは、低級アルキレン基をそれぞれ示す。」で表されるカルバゾール誘導体またはその塩が優れたインテグラーゼ阻害活性を持ち、抗レトロウイルス剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【発明の効果】
【０００８】
一般式［１］のカルバゾール誘導体またはその塩は、従来の抗レトロウイルス剤のメカニズムとは異なったインテグラーゼ阻害活性を有するため多剤耐性ウイルスについても抗ウイルス活性が期待されることからインテグラーゼ阻害剤さらに抗レトロウイルス剤として、レトロウイルス感染症の治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明化合物について詳述する。
本明細書において、特にことわらない限り、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子を；アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルキル基を；低級アルキル基とは、たとえば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、s-ブチル、イソブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチルおよびヘキシルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキル基を；シクロアルキル基とは、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルなどのＣ3-7シクロアルキル基を；アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシおよびオクチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-12アルコキシ基を；低級アルコキシ基とは、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、s-ブトキシ、t-ブトキシ、ペンチルオキシおよびイソペンチルオキシなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルコキシ基を；低級アルキレン基とは、たとえば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、アミレンおよびへキシレンなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキレン基を；低級アルキルアミノ基とは、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノおよびメチルエチルアミノなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のモノまたはジ−Ｃ1-6アルキルアミノ基を；低級アルキルオキシカルボニル基とは、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルおよびプロポキシカルボニルなどの直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ1-6アルキルオキシカルボニル基を；アシル基とは、たとえば、ホルミル基、アセチル、イソバレリルおよびプロピオニルなどの直鎖状または分枝鎖状のＣ2-12アルカノイル基、ベンジルカルボニルなどのアルアルキルカルボニル基、ベンゾイルおよびナフトイルなどのアロイル基ならびにニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルおよびフロイル基などの複素環式カルボニル基などの基を；アリール基とは、フェニルおよびナフチルなどの芳香族性の環状の基を；複素環式基とは、たとえば、ピロリル、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、キノリル、キノリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キヌクリジニル、キナゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ピロリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、プリニルおよびインダゾリル基などの該環を形成する異項原子として１つ以上の窒素原子を含み、さらに１つ以上の酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の含窒素複素環式基、ならびにフリル、チエニル、ベンゾチエニル��ピラニル、イソベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノキサリル、ジヒドロキノキサリニル、２,３−ジヒドロベンゾチエニル、２,３−ジヒドロベンゾピロリル、２,３−ジヒドロ−４Ｈ−１−チアナフチル、２,３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ［ｂ］ジオキサニル、イミダゾ［２,３−ａ］ピリジル、ベンゾ［ｂ］ピペラジニル、クロメニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニル、イソインドリルおよびイソキノリル基などの該環を形成する異項原子として１つ以上の酸素原子もしくは硫黄原子を含んでいてもよい、窒素、酸素および硫黄原子から選ばれる少なくとも１つ以上の異項原子を含有する５員もしくは６員環、縮合環または架橋環の複素環式基を；低級アルケニル基とは、たとえば、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニルおよびペンテニルなどの直鎖状および分枝鎖状のＣ2-6アルケニル基を；低級アルキルカルバモイル基とは、たとえば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイルおよびメチルエチルカルバモイルなどのモノまたはジ−Ｃ1-6アルキルカルバモイル基をそれぞれ意味する。
【００１０】
アミノ基の保護基としては、通常のアミノ保護基として使用しうるすべての基を含み、たとえば、（モノ、ジ、トリ）クロロアセチル、トリフルオロアセチル、フェニルアセチル、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、フタロイル、スクシニルおよびＮ末端が保護されていてもよいアミノ酸残基などのアシル基（アミノ酸としては、たとえば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどが挙げられる。）；メトキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、１，１−ジメチルプロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル、t-ペンチルオキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルおよび１−アダマンチルオキシカルボニルなどのアルキルオキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル、p-ニトロベンジルオキシカルボニル、o-ブロモベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、３,４−ジメトキシベンジルオキシカルボニルおよび４−（フェニルアゾ）ベンジルオキシカルボニルなどのアルアルキルオキシカルボニル基；フェニルオキシカルボニル、４−フルオロフェニルオキシカルボニル、４−メトキシフェニルオキシカルボニル、８−キノリルオキシカルボニルおよび２−フルフリルオキシカルボニルなどのアリールオキシカルボニル基；ベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２,２,２−トリクロロエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルおよび１−エトキシエチルなどのアルコキシアルキル基；２−ニトロフェニルチオおよび２,４−ジニトロフェニルチオなどのアリールチオ基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニルなどのアルキルスルホニルもしくはアリールスルホニル基；Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノメチレンなどのジアルキルアミノアルキリデン基；ベンジリデン、２−ヒドロキシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５−クロロベンジリデンおよび２−ヒドロキシ−１−ナフチルメチレンなどのアルアルキリデン基；３−ヒドロキシ−４−ピリジルメチレンなどの含窒素複素環式アルキリデン基；シクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロヘキシリデン、２−エトキシカルボニルシクロペンチリデン、２−アセチルシクロヘキシリデンおよび３,３−ジメチル−５−オキソシクロヘキシリデンなどのシクロアルキリデン基；ジフェニルホスホリルおよびジベンジルホスホリルなどのジアリールもしくはジアルアルキルホスホリル基；５−メチル−２−オキソ−２Ｈ−１,３−ジオキソール−４−イル−メチルなどの含酸素複素環式アルキル基；トリメチルシリル基などの置換シリル基などが挙げられる。
【００１１】
イミノ基の保護基としては、通常のイミノ基の保護基として使用しうるすべての基を含み、たとえば、アシル基；アルキルオキシカルボニル基；アルアルキルオキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アルアルキル基；アルコキシアルキル基；アリールチオ基；アルキルスルホニル基；アリールスルホニル基；シクロペンチルオキシカルボニルおよびシクロヘキシルオキシカルボニルなどのシクロアルキルオキシカルボニル基；エチルチオカルボニルなどのアルキルチオカルボニル基；含酸素複素環式アルキル基；置換シリル基などが挙げられる。
【００１２】
ヒドロキシル基の保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用しうるすべての基を含み、たとえば、アシル基；アルキルオキシカルボニル基；アルアルキルオキシカルボニル基；アリールオキシカルボニル基；アルキル基；アリルなどのアルケニル基；ベンジル、p-メトキシベンジル、３,４−ジメトキシベンジル、ジフェニルメチルおよびトリチルなどのアルアルキル基；テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロチオピラニルなどの含酸素および含硫黄複素環式基；メトキシメチル、メトキシエトキシメチルおよび２−（トリメチルシリル）エトキシメチルなどのアルコキシアルキル基；ベンジルオキシメチルなどのアルアルコキシアルキル基；メチルチオメチルおよび２−メチルチオエチルなどの低級アルキルチオアルキル基；メタンスルホニルおよびp-トルエンスルホニル基などのアルキルスルホニル基もしくはアリールスルホニル基；ならびにトリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ジエチルイソプロピルシリル基、t-ブチルジメチルシリル基、t-ブチルジフェニルシリル基、ジフェニルメチルシリル基およびt-ブチルメトキシフェニルシリル基などの置換シリル基などが挙げられる。
【００１３】
カルボキシル基の保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、たとえば、アルキル基；アリール基；アルアルキル基；アセチルメチル、ベンゾイルメチル、p-ニトロベンゾイルメチル、p-ブロモベンゾイルメチルおよびp-メタンスルホニルベンゾイルメチルなどのアシルアルキル基；２−テトラヒドロピラニルおよび２−テトラヒドロフラニルなどの含酸素複素環式基；２,２,２−トリクロロエチルなどのハロゲノアルキル基；２−（トリメチルシリル）エチルなどのアルキルシリルアルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチルなどのアシルオキシアルキル基；フタルイミドメチルおよびスクシンイミドメチルなどの含窒素複素環式アルキル基；シクロアルキル基；アルコキシアルキル基；アルアルコキシアルキル基；低級アルキルチオアルキル基；フェニルチオメチルなどのアリールチオアルキル基；アルケニル基；ならびにトリメチルシリル基などの置換シリル基などが挙げられる。
【００１４】
一般式［１］の化合物の塩としては、通常、知られているアミノ基などの塩基性基またはヒドロキシルもしくはカルボキシル基などの酸性基における塩を挙げることができる。塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、臭化水素酸および硫酸などの鉱酸との塩；酒石酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸との塩；ならびにメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸などのスルホン酸との塩などを挙げることができる。また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウムおよびカリウムなどのアルカリ金属との塩；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩；アンモニウム塩；ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミンおよびＮ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩などを挙げることができる。さらに、上記、塩の中で一般式［１］の化合物の好ましい塩としては、薬理学的に許容される塩が挙げられる。
【００１５】
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各基は、さらに、ニトロ基、ハロゲン原子、保護されていてもよいアミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、カルバモイル、ヒドロキシカルバモイルおよび低級アルキルアミノ基、アシル基、アリール基、複素環式基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキルカルバモイル基、低級アルコキシ基ならびに低級アルキルオキシカルボニル基から選ばれる１つ以上の基で置換されていてもよい。
【００１６】
上記の各置換基における置換基は、さらに、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の各基の置換基として例示した基によって置換されていてもよい。
【００１７】
本発明化合物において、好ましい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
Ｒ1が、水素原子、ハロゲン原子またはヒドロキシル基である化合物が好ましく、ハロゲン原子またはヒドロキシル基である化合物がよりさらに好ましい。
Ｒ２が水素原子または低級アルキル基である化合物がより好ましくい。
Ｒ３が低級アルキル基である化合物が好ましく、さらに好ましくは、メチル基である化合物が好ましい。
Ｒ４は、低級アルキル基が好ましく、メチル基である化合物がより好ましい。
Ｒ５は、低級アルキル基が好ましく、メチル基である化合物がより好ましい。
さらに、Ｒ４およびＲ５がいずれもメチル基である化合物がよりさらに好ましい。
Ｘは、エチレン基である化合物が好ましい。
【００１８】
また、一般式［１］の化合物またはその塩において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、本発明は、それらの異性体を包含し、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶を包含するものである。
【００１９】
次に、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明の一般式［１］の化合物は、それ自体公知化合物であるか、または自体公知の方法を組合せることにより製造できるものであるが、たとえば、以下に示す製造法により製造することができる。
［製造法１］
2005154347.tif 000003
「式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは、それぞれ、前記したと同じ意味を有し；Ｒ６は、置換されていてもよい低級アルキルまたはアルアルキル基をそれぞれ示す。」
一般式［１］の化合物は、一般式［２］の化合物より特開平4−178387号または特開平4−230385号に記載の方法により、またはそれに準じた方法にしたがって製造することができる。
一般式［２］の化合物は、自体公知化合物、または、たとえば新実験化学講座（日本化学会編、丸善株式会社）、第１４巻［ＩＶ］、第1957〜1960頁に掲げれている、フィッシャーのインドール合成と呼ばれる自体公知の方法またはそれに準じた方法にしたがって製造することができるが、たとえば、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイティー（J. Chem. Soc.）、第7185〜7193頁（1965年）に記載の方法に従い、一般式［３］の化合物をジアゾ化してジアゾニウム塩とした後、一般式［４］の化合物と反応させて、中間体である一般式［５］の化合物を経由して製造することができる。
【００２０】
一般式［５］の化合物は、一般式［３］の化合物をジアゾニウム塩とした後、一般式［４］の化合物と反応させることにより得ることができる。この反応は、通常、ジャップ・クリングマン反応（Japp-klingemann Reaction）と呼ばれ、自体公知の方法であり、たとえば、オーガニック・リアクションズ（Organic Reactions）、第10巻、第2章記載の方法またはこれに準じた方法にしたがって実施することができる。
【００２１】
一般式［２］の化合物は、一般式［５］の化合物を溶媒の存在下または不存在下、酸触媒の存在下または不存在下、環化反応に附すことによって製造することができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、メタノール、エタノール、プロパノールおよびブタノールなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類；並びに酢酸などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種以上混合して使用してもよい。
また、この反応で所望により用いられる酸としては、たとえば、塩酸、硫酸、リン酸もしくはポリリン酸などの無機酸；塩化亜鉛などのルイス酸；ギ酸、酢酸もしくはトリクロロ酢酸などの有機カルボン酸；またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸もしくはメシチレンスルホン酸などのスルホン酸類などが挙げられ、その使用量は、一般式［５］の化合物に対して等モル以上である。
反応温度および反応時間は、特に限定されないが、通常、20℃〜200℃で、5分〜48時間実施すればよい。
また、中間体である一般式［５］の化合物を単離することもできるが、単離せず、同一反応系内で一般式［２］の化合物に変換させてもよい。
【００２２】
上記した製造法１における各々の化合物は、それらの塩を使用することもでき、その塩としては、一般式［１］の化合物で説明したと同様の塩が挙げられる。
上記した製造法１において得られた各々の製造中間体は、単離せずにつぎの反応に使用することもできる。
上記した製造法１における各々の化合物において、官能基、たとえば、アミノ基、イミノ基、ヒドロキシル基、ホルミル基またはカルボキシル基などを有する化合物は、必要に応じ、予めこれらの基を通常の保護基で保護しておき、反応後、自体公知の方法でこれらの保護基を脱保護することもできる。
【００２３】
このようにして得られた一般式［１］の化合物またはそれらの塩は、たとえば、縮合、付加、酸化、還元、転位、置換、ハロゲン化、脱水もしくは加水分解などの自体公知の反応に付すことによって、または、それらの反応を適宜組合わせることによって他の一般式［１］の化合物またはその塩に誘導することができる。
【００２４】
また、上記した製造法における化合物において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体および互変異性体など）が存在する場合、これらの異性体も使用することができ、また、溶媒和物、水和物および種々の形状の結晶も使用することができる。
【００２５】
レトロウイルスとは、ヒトリンパ球向性ウイルス（ＨＴＬＶ）、マウス乳癌ウイルス（ＭＭＴＶ）、マウス肉腫ウイルス（ＭＳＶ）、フレンド白血病ウイルス（ＦＬＶ）、ラウス肉腫ウイルス（ＲＳＶ）、トリ骨髄芽球症ウイルス（ＡＭＶ）、トリ赤芽球症ウイルス（ＡＥＶ）などのオンコウイルス；フォーミーウイルスなどのスプマウイルス；ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）、サル免疫不全ウイルス（ＳＩＶ）、ウマ伝染性貧血ウイルス、ビスナウイルスなどのレンチウイルスなどが挙げられる。本願化合物は、これらのレトロウイルスに対して抗ウイルス活性を有し、さらに、レンチウイルスおよびオンコウイルスに優れた抗ウイルス活性を有し、ＨＩＶおよびＨＴＬＶに対してより優れた抗ウイルス活性を有し、ＨＩＶに対してよりさらに優れた抗ウイルス活性を有する。
【００２６】
本発明化合物を医薬として用いる場合、通常、製剤化に使用される賦形剤、担体および希釈剤などの製剤補助剤を適宜混合してもよく、これらは常法にしたがって、錠剤、カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、丸剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、坐剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、貼付剤、軟膏剤または注射剤などの形態で経口または非経口で投与することができる。また投与方法、投与量および投与回数は、患者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常、成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射、点滴および直腸部位への投与など）投与により、１日、0.01〜1000mg／kgを１回から数回に分割して投与すればよい。
【００２７】
つぎに、本発明の代表的化合物についての薬理作用を説明する。
各試験例において各略号は、以下の意味を有する。
ＭＯＰＳ：３−モルホリノプロパンスルホン酸水溶液
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
また、評価に使用した化合物の一覧を表１に示す
【表１】
2005154347.tif 000004
表中、化合物番号１、４〜７、９〜１１の化合物は、特開平4−178387号および／または特開平4−230385号に記載の方法により製造したものを使用した。また、化合物番号２、３、７、８および１０は、常法に従い、化合物を塩酸塩としたものを評価に使用した。
【００２８】
試験例１  抗HIV-1活性の測定
CD4とCXCR4を細胞膜上に発現し、HIV-1に対して高い感受性を示すヒトＴリンパ球由来HPB-M（a）にHIV-1 LTRで発現を制御したルシフェラーゼ遺伝子を導入し、レポーター細胞株HPB-M（a）/RFP-Luc-HRLを構築した。
感染は、1×105個のHPB-M（a）/RFP-Luc-HRLに20TCID50のHIV-1（HXB2）を添加し行った（37℃、CO2 5.0％）。感染２時間後、連続希釈した薬剤を添加した。薬剤濃度は5、1、0.2、0.04、0.008、0.0016、0.00032、0.000064μMとした。感染培養７日目で、培養細胞を回収し、デュアル ルシフェラーゼ レポーターアッセイシステム（Dual-Luciferase Reporter Assay System）（プロメガ（Promega）社製）を用いて細胞内でのルシフェラーゼ活性を測定した。
薬剤の増殖阻害活性：IC50は、薬剤を添加していない培養細胞のルシフェラーゼ活性を100％とした時、薬剤を添加された培養細胞のルシフェラーゼ活性の割合を求め、この値から4 パラメータロジスティックモデルを使用し評価した。
結果を表２表した。
【００２９】
【表２】
2005154347.tif 000005
【００３０】
試験例２  インテグラーゼ阻害活性の測定
インテグラーゼの調製は、たとえば、「ア・プラクティカル・アプローチＨＩＶ（A Practical Approach HIV）第12巻：バイオケミストリー、モレキュラー・バイオロジー、アンド・ドラッグディスカバリー、第53〜71頁（ＩＲＬプレス編）」記載の方法によっても可能である。
試験方法は、Ｍ−シリーズ Ｍ８アナライザー（IGEN International, l Inc.）の方法に準じた。
100μlのストレプトアビジンビーズ（streptavidin beads）（10mg/ml）に7.5μlドナーDNA（10 pmol/μl）を加え、室温で30分間振とうした。
ドナー−DNA−ビーズ複合体は、マグネティックセパレーションラックに加え、反応液を除去後、一度250μlの反応緩衝液（25mM MOPS（pH7.2）、23mM、NaCl、5％ PFG 8000、0.01M MgCl2、10％DMSO）で洗浄し、100μlの反応緩衝液にて再懸濁した。
インテグラーゼは1μlのドナー−DNA−ビーズ複合体、10μlの0.1M DTTと共に37℃で30分間インキュベートした。
ターゲットDNA（10 pmol/μl）を反応緩衝液を用いて100倍希釈し、各々のウェルに78μlの反応緩衝液、12μlのインテグラーゼ−ドナー−DNA−ビーズ複合体、5μlの試験化合物、5μlのターゲットDNAを加え、プレートを10秒間振とう後、37℃で1時間インキュベートした。
100μlの反応停止緩衝液（50mM EDTA、150mM K2HPO4/KH2PO4（pH7.8）、150mM NaCl）を加え、Ｍ−シリーズ Ｍ８アナライザー（IGEN International, l Inc）を用いて各化合物の試験濃度100μM時の阻害率（％）を算出した。
結果を表３に表した。
【００３１】
【表３】
2005154347.tif 000006
【実施例】
【００３２】
つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、溶離液における混合比は、すべて容量比であり、カラムクロマトグラフィーにおける担体は、キーゼルゲル60、アート7734［Kiesel gel 60, Art. 7734（メルク社製）］を使用した。
各実施例において各略号は、以下の意味を有する。
Ｍｅ：メチル
Ｅｔ：エチル
Ｐｈ：フェニル
【００３３】
実施例１
（１）
2005154347.tif 000007
４−メトキシ−２−メチルアニリン8.7mLに水67mL、濃塩酸1.7mL、エチルアルコール60mL、氷67gを加え、−5℃以下に冷却後、亜硝酸ナトリウム4.88gを水13mLに溶解した溶液を30分かけて滴下した。−5℃以下で30分間攪拌した後、0℃に冷却した２−メチルアセト酢酸エチル10mL、酢酸ナトリウム27.61g、エチルアルコール67mLおよび氷67gの混合物に加え、室温で200分間攪拌した。反応液にベンゼン100mLを加え、有機層を分取し、水層をベンゼン100mLで3回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をエチルアルコール12mLに溶解し、飽和塩化水素−エチルアルコール溶液34mLに滴下した。1時間加熱還流した後氷冷し、析出物をろ過し、析出物をエチルアルコールで2回、温水で1回洗浄した。ろ液と洗浄液をあわせ、酢酸エチルと飽和食塩水を加えた。有機層を分取し、飽和食塩水で1回洗浄後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。有機層を分取し無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１］で精製し、エチル＝５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート2.30gを得た。
【００３４】
（２）
2005154347.tif 000008
60％水素化ナトリウム0.59gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド10mLに懸濁させ、そこに室温でエチル＝５−メトキシ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート2.30gをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド13mLに溶解した溶液を滴下し0.5時間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル1.1mLのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液2.0mLを滴下し、室温で2.3時間攪拌した。反応液を水および酢酸エチルの混合溶媒に加え、塩酸でpH７とした後、有機層を分取し、水層を酢酸エチルで1回抽出した。あわせた有機層を水で1回洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた固形残留物をジエチルエーテルでろ取した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝９：１］で精製し、エチル＝５−メトキシ−１−（メトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート1.04gを得た。
【００３５】
（３）
2005154347.tif 000009
マグネシウム0.50gをジエチルエーテル20mLに懸濁させ、ヨウ化メチル1.4mLのジエチルエーテル溶液10mLを滴下し、還流が収まるまで攪拌した。エチル＝５−メトキシ−１−（メトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート1.90gをジエチルエーテル30mLに溶解した溶液を30分かけて滴下し、室温で1昼夜攪拌した。氷冷下にて反応液に水を滴下した後、ジエチルエーテルおよび塩酸を加えpH8.3とした。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物にジクロロメタン40mLおよびトリエチルアミン2.6mLを加えた後、氷冷下、メタンスルホニルクロリド0.73mLを加えた。氷冷下で50分間、室温で50分間攪拌した後、トリエチルアミン1.3mLおよびメタンスルホニルクロリド0.37mLをさらに加え、1時間攪拌した。反応液に水、塩酸およびクロロホルムを加えた。有機層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝25：１〜20：１］で精製し、２−イソプロペニル−５−メトキシ−１−（メトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール0.89gを得た。
【００３６】
（４）
2005154347.tif 000010
２−イソプロペニル−５−メトキシ−１−（メトキシメチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール0.89gにＮ−フェニルマレイミド0.82gおよびトルエン4.5mLを加え、1.5時間加熱還流後、Ｎ−フェニルマレイミド0.32gを追加し、1時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１~３：１］で精製し、９−メトキシ−６−（メトキシメチル）−５，７−ジメチル−２−フェニル−４，５，６，１０ｃ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン0.94gを得た。
【００３７】
（５）
2005154347.tif 000011
９−メトキシ−６−（メトキシメチル）−５，７−ジメチル−２−フェニル−４，５，６，１０ｃ−テトラヒドロピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ，３ａＨ）−ジオン0.91gをジクロロメタン20mLに溶解させ、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−p−ベンゾキノン1.04gを加え、室温で45分間攪拌した。酢酸エチル150mLを加え、10％炭酸カリウムおよび飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物を１−プロピルアルコールよりろ取し、９−メトキシ−６−（メトキシメチル）−５，７−ジメチル−２−フェニルピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン0.56gを得た。
【００３８】
（６）
2005154347.tif 000012
９−メトキシ−６−（メトキシメチル）−５，７−ジメチル−２−フェニルピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン0.27gにＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン5.0mLを加え、1時間加熱還流した。未反応のＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを減圧下に留去し、得られた残留物にメチルアルコール5.4mLおよび濃塩酸1.4mLを加え、1時間加熱還流した。室温まで冷却後、析出物をろ取し、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−メトキシ−５，７−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン塩酸塩0.18gを得た。
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−メトキシ−５，７−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン塩酸塩0.17gに水、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、有機層を分取した。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下に溶媒を留去し、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−メトキシ−５，７−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン0.16gを得た。
【００３９】
（７）
2005154347.tif 000013
無水塩化アルミニウム0.66gにクロロホルム18mLおよびエタンチオール0.73mLを加え、室温で5分攪拌した。ついで、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−メトキシ−５，７−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン0.18gを加え、室温で1時間攪拌した。静置後、上清を傾斜法により除去し、残留物をクロロホルムで3回洗浄した後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出物をろ過し、これに1M塩酸を加え、均一に溶解させた後、酢酸エチルおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を分取した。得られた有機層に析出物ろ過後のろ液から分取した有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液；クロロホルム：メチルアルコール＝30：１~10：1］で精製し、２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，７−ジメチルピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン0.14gを得た。
【００４０】
実施例２
実施例１と同様にして次の化合物を得た。
2005154347.tif 000014
８−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５−メチルピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
【００４１】
実施例３
実施例１と同様にして次の化合物を得た。
2005154347.tif 000015
２−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−８−フルオロ−９−ヒドロキシ−５−メチルピロロ［３，４−ｃ］カルバゾール−１，３（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン