(57)【要約】【課題】  優れたタキキニン受容体拮抗活性を有するピペリジン化合物を提供する。【解決手段】  本発明は、（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン等のピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩に関する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の（ａ）〜（ａｄ）の中から選ばれる化合物またはその薬理的に許容しうる塩。
（ａ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｂ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｃ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｄ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｅ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｆ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）ピペリジン、
（ｇ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルアミノ）ピペリジン、
（ｈ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）ピペリジン、
（ｉ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルアミノ）ピペリジン、
（ｊ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチオピペリジン、
（ｋ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルスルホニルピペリジン、
（ｌ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（４−オキソチオモルホリノカルボニルオキシ）ピペリジン、
（ｍ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−メチルエチルスルホニル）ピペリジン、
（ｎ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピペリジン、
（ｏ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルチオ）ピペリジン、
（ｐ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピペリジン、
（ｑ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−（４−クロロブタノイルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｒ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−４−（４−クロロブタノイルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｓ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｔ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｕ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−フルオロアセチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｖ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−フルオロアセチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｗ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノカルボニルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｘ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−アミノカルボニル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｙ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−アミノカルボニル−４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｚ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）ピペリジン、
（ａａ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｔａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン、
（ａｂ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｔａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン、
（ａｃ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニルアミノ）ピペリジン、および
（ａｄ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニルアミノ）ピペリジン。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗活性を有するピペリジン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
タキキニンとは、一群の神経ペプチドの総称であり、哺乳類ではサブスタンスＰ（以下、ＳＰ）、ニューロキニンＡ、ニューロキニンＢが知られており、これらのペプチドは生体内に存在するそれぞれの受容体（ニューロキニン１、ニューロキニン２、ニューロキニン３）に結合することによって、様々な生物活性を発揮することが知られている。その中で、ＳＰは神経ペプチドの中でももっとも歴史が長く詳細に研究されているものの１つであり、１９３１年にウマ腸管抽出物中に存在が確認され、１９７１年に構造決定されたアミノ酸１１個からなるペプチドである。
【０００３】
ＳＰは中枢および末梢の神経系に広く分布しており、一次知覚ニューロンの伝達物質としての機能の他、血管拡張作用、血管透過性亢進作用、平滑筋収縮作用、神経細胞興奮作用、唾液分泌作用、利尿亢進作用、免疫作用などの生理活性を有する。特に、痛みインパルスにより脊髄後角の終末から遊離されたＳＰが２次ニューロンに痛み情報を伝えること、末梢終末より遊離されたＳＰがその受容体に炎症反応を惹起することが知られている。このようなことから、ＳＰは種々の病態（例えば、痛み、炎症、アレルギー、頻尿、尿失禁、気道疾患、精神病、うつ病、不安、嘔吐など）に関与していると考えられており、またＳＰはアルツハイマー型痴呆にも関与していると考えられている〔総説：フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）（非特許文献１）、ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）（非特許文献２）〕。
【０００４】
【非特許文献１】フィジオロジカル・レビューズ(Physiological Reviews)、７３巻、２２９−３０８頁（１９９３年）。
【０００５】
【非特許文献２】ジャーナル・オブ・オートノミック・ファーマコロジー(Journal of Autonomic Pharmacology)、１３巻、２３−９３頁（１９９３年）。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在、前記種々病態（特に嘔吐、うつ病または排尿異常など）の治療薬として、優れたタキキニン受容体拮抗作用（特にＳＰ受容体拮抗作用）を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から十分に満足できる化合物は未だ見出されていない。そこで、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、該病態の治療薬として臨床上の効果が十分に満足できる化合物の開発が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン等のピペリジン化合物またはその薬理的に許容しうる塩に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、かつ安全性、持続性（代謝、体内動態、吸収性）などの点から臨床上十分に満足できる化合物を提供するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の化合物は、以下の（ａ）〜（ａｄ）の中から選ばれる化合物またはその薬理的に許容し得る塩である。
（ａ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｂ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｃ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｄ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｅ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｆ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）ピペリジン、
（ｇ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルアミノ）ピペリジン、
（ｈ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）ピペリジン、
（ｉ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルアミノ）ピペリジン、
（ｊ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチオピペリジン、
（ｋ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルスルホニルピペリジン、
（ｌ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（４−オキソチオモルホリノカルボニルオキシ）ピペリジン、
（ｍ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−メチルエチルスルホニル）ピペリジン、
（ｎ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピペリジン、
（ｏ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルチオ）ピペリジン、
（ｐ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピペリジン、
（ｑ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−（４−クロロブタノイルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｒ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−４−（４−クロロブタノイルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｓ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｔ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン、
（ｕ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−フルオロアセチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｖ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−フルオロアセチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｗ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノカルボニルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｘ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−アミノカルボニル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｙ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−アミノカルボニル−４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン、
（ｚ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）ピペリジン、
（ａａ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｔａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン、
（ａｂ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｔａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン、
（ａｃ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニルアミノ）ピペリジン、および
（ａｄ）  （２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニルアミノ）ピペリジン。
【００１０】
本発明の化合物〔Ｉ〕は、遊離の形でも、また薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用することができる。
【００１１】
本発明の化合物〔Ｉ〕の薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トシル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩の如き有機酸塩等が挙げられる。
【００１２】
また、本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩とは、その分子内塩やそれらの溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。
【００１３】
本発明の化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、優れたタキキニン受容体拮抗作用、特にＳＰ受容体拮抗作用を有し、哺乳動物（例えば、マウス、モルモット、スナネズミ、フェレット、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対する、炎症もしくはアレルギー性疾患（例えば、アトピー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、喘息、気管支炎、喀痰、鼻炎、リューマチ関節炎、変形性関節炎、骨粗鬆症、多発性硬化症、結膜炎、眼炎、膀胱炎など）、疼痛、偏頭痛、神経痛、掻痒、咳、さらに中枢神経系の疾患〔例えば、精神分裂症、パーキンソン病、うつ病、不安、心身症、モルヒネ依存症、痴呆（例えば、アルツハイマー病など）など〕、消化器疾患［例えば、過敏性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリなど）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍など）など］、悪心、嘔吐、排尿異常（例えば、頻尿、尿失禁など）、循環器疾患（例えば、狭心症、高血圧、心不全、血栓症など）および免疫異常などの安全な予防、治療薬として有用である。とりわけ、本発明の有効成分である化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容し得る塩は、脳内移行性が高く、且つリン脂質症誘導能がないため毒性発現に繋がる可能性が低く（安全性が高く）、副作用を殆ど示さないため、嘔吐、うつ病などの中枢神経系疾患、頻尿などの排尿異常の予防、治療薬として有用である。
【００１４】
本発明の化合物またはその薬理的に許容し得る塩は、例えば、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２５４巻、２２１−２２７頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体結合作用を測定することができ、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）２６５巻、１７９−１８３頁（１９９４年）記載の方法に準じて、ニューロキニン−１受容体作動誘発に対する作用を測定することができ、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）１１９巻、９３１−９３６頁（１９９６年）記載の方法に準じて、嘔吐に対する作用を測定することができ、また、ジャーナル・オブ・ウロロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ)、１５５巻、１号、３５５−３６０頁（１９９６年）記載の方法に準じて、頻尿抑制作用を測定することができる。
【００１５】
本発明の化合物〔Ｉ〕およびその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル無水硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。
【００１６】
本発明の化合物〔Ｉ〕またはその薬理的に許容しうる塩の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態あるいは疾患の程度によって異なるものの、通常、１日あたりの投与量は、経口投与の場合には、０．１〜２０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ、非経口投与の場合には、０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ、とりわけ０．０１〜１ｍｇ／ｋｇであるのが好ましい。
【００１７】
さらに、本発明の化合物および原料化合物は、以下に示される実施例またはそれに準じた方法によって製造することが出来、また、本発明の化合物および原料化合物の製造に際し、原料化合物ないし各中間体化合物が官能基を有する場合、合成化学の常法により各官能基に適切な保護基を導入し、また、必要がなければ、それら保護基を、適宜、除去してもよい。
【実施例】
【００１８】
実施例１
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１０１ｍｇのジクロロメタン１．５ｍｌ溶液に室温でエチレンカーボネート３３ｍｇのジクロロメタン０．５ｍｌ溶液を加え、３０分間攪拌した。さらにエチレンカーボネート１８７ｍｇを加え、加熱還流下３日間攪拌した。反応溶液にクロロホルムを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン９２ｍｇを得た。
【００１９】
実施例２−７
対応原料化合物を用いて、実施例１と同様に処理することにより、下記第１表記載の
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（実施例２）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（実施例３）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｓ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（実施例４）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−（Ｒ）−ヒドロキシメチルエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（実施例５）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（実施例６）、および
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−ヒドロキシエトキシカルボニルアミノ）ピペリジン（実施例７）、
をそれぞれ得た。
【００２０】
実施例８
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５４ｍｇとフルオロ酢酸ナトリウム塩１２ｍｇのジクロロメタン１ｍｌ溶液に室温で３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩２５ｍｇ及び１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール２０ｍｇ、トリエチルアミン０．０２８ｍｌを加えて室温で３日間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９７：３）で精製することにより、下記第１表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−フルオロアセチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５９ｍｇを得た。
【００２１】
実施例９−１７
対応原料化合物を用いて、実施例８と同様に処理することにより、下記第２表記載の
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）ピペリジン（実施例９）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−２−メチルブタノイルアミノ）ピペリジン（実施例１０）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロパノイルアミノ）ピペリジン（実施例１１）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタノイルアミノ）ピペリジン（実施例１２）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−（４−クロロブタノイルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン（実施例１３）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−｛Ｎ−（３，５−ビストリフルオロメチルベンジル）−Ｎ−メチル｝アミノカルボニル−４−（４−クロロブタノイルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン（実施例１４）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−フルオロアセチルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン（実施例１５）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニルアミノ）ピペリジン（実施例１６）、および
（２Ｒ，４Ｓ）−１−[Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル]アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニルアミノ）ピペリジン（実施例１７）
をそれぞれ得た。
【００２２】
実施例１８
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−（４−クロロブタロイルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン９６ｍｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌ溶液に、０−５℃で６２．７％水素化ナトリウム７ｍｇを加え、１．５時間攪拌後、室温で４日間攪拌する。さらに６２．７％水素化ナトリウム２３ｍｇを加え、同温で一終夜攪拌する。反応溶液に酢酸エチルを加えた後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−アミノカルボニル−４−（２−オキソピロリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２１ｍｇを得た。
【００２３】
実施例１９
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１０８ｍｇのトルエン１．８ｍｌ溶液に、無水こはく酸２４ｍｇおよびトリエチルアミン０．０６１ｍｌを加え、一終夜加熱還流した。室温に冷却後蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した後、乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１）にて精製することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−アミノカルボニル−４−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７２ｍｇを得た。
【００２４】
実施例２０
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１０１ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液に室温で１，１'−カルボニルジイミダゾール４９ｍｇを加えて室温で３時間攪拌した。反応溶液を水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。残渣のトルエン２ｍｌ溶液に室温でチオモルホリン０．０８ｍｌを加えて室温で２時間攪拌した。更に５０℃に昇温し、一終夜攪拌し、１００℃に昇温し、４日間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加えて抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６０：４０）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−チオモルホリノカルボニルオキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５９ｍｇを得た。
【００２５】
（２）上記（１）で得られた化合物５９ｍｇのジクロロメタン１ｍｌ溶液に室温で３−クロロ過安息香酸２３ｍｇを加えて室温で１時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９８：２）で精製することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−（４−オキソチオモルホリノカルボニルオキシ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン４６ｍｇを得た。
【００２６】
実施例２１−２２
対応原料化合物を用いて、実施例２０（１）と同様に処理することにより、下記第３表記載の
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｔａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン（実施例２１）、および
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（ｔａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノカルボニルオキシ）ピペリジン（実施例２２）
をそれぞれ得た。
【００２７】
実施例２３
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１６９ｍｇのメタノール２ｍｌ溶液に、ヨウ化メチル０．１８７ｍｌと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１ｍｌを加え、室温で一終夜撹拌した。反応溶液に２Ｍ塩酸水０．５ｍｌ中和した後、さらにクエン酸水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８５：１５→６：４）で精製することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチオピペリジン１４５ｍｇを得た。
【００２８】
実施例２４
対応原料化合物を用いて、実施例２３と同様に処理することにより、下記第３表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルチオニル）ピペリジンを得た。
【００２９】
実施例２５
（２Ｒ，４Ｒ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルチオピペリジン１０７ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液に室温で３−クロロ過安息香酸１４８ｍｇを加えて室温で１時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を乾燥、濃縮した。残渣を薄層シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９５：５）で精製することにより、下記第４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−メチルスルホニルピペリジン６５ｍｇを得た。
【００３０】
実施例２６−２８
対応原料化合物を用いて、実施例２５と同様に処理することにより、下記第４表記載の
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（１−メチルエチルスルホニル）ピペリジン（実施例２６）、
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（Ｒ）−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピペリジン（実施例２７）、および
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（２−（Ｓ）−ヒドロキシプロピルスルホニル）ピペリジン（実施例２８）
をそれぞれ得た。
【００３１】
実施例２９
（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−カルボキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１０７ｍｇのジクロロメタン２ｍｌ溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾ−ル３９ｍgを加え、１０分間攪拌後、４−アミノ−２−ブタノール２１ｍｇを加えて、室温で１時間３０分間攪拌する。反応溶液をジクロロメタンで抽出した後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝９９：１→１９：１）で精製することにより、下記第４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−（３−ヒドロキシブチルアミノカルボニル）ピペリジン９０ｍｇを得た。
【００３２】
実施例３０
（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン  塩酸塩２１７ｍｇのテトラヒドロフラン６ｍｌ溶液に０−５℃でトリエチルアミン０．０６２ｍｌ、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン５３ｍｇ、１，１’−カルボジニルジイミダゾール７８ｍｇを加えて室温で５日間攪拌後、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジン５３ｍｇを加え、更に１日間攪拌した。反応溶液を濃縮後、水を加え、酢酸エチルで分液した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１９：１）で精製することにより、下記第４表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヒドラジノカルボニルアミノ）−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１３８ｍｇを得た。
【００３３】
参考例１
（１）マグネシウム１４．２ｇ、２−ブロモ−５−フルオロトルエン９３．１ｇ、テトラヒドロフラン５００ｍｌから調製したグリニヤール溶液に−２０℃、窒素気流下で４−メトキシピリジン５０ｍｌを滴下した。滴下終了後、同温にて２０分攪拌した。さらに、反応液を−５０℃に冷却し、−４０℃以下を保ちながらベンジルクロロカーボネート８５ｍｌを滴下した。滴下終了後、反応溶液をゆっくりと昇温し、−１５℃で氷２００ｇを加え３０分攪拌した。さらに、５Ｍクエン酸水溶液２００ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。反応溶液から、テトラヒドロフランを減圧下に留去し、残渣に酢酸エチル２００ｍｌを加え２回抽出した。有機層を合わせて、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をイソプロピルエーテルでろ取、洗浄することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン１４６．５ｇを得た。
【００３４】
（２）１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリジン１９０ｇを酢酸４６００ｍｌに溶解し、亜鉛末９１ｇを加え、室温にて２４時間攪拌した。反応液から不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣に酢酸エチル４００ｍｌを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精製することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン１６６ｇを得た。
【００３５】
（３）上記（２）で得られた化合物１３２ｇに、メタノール６５０ｍｌ、トリメトキシメタン８４ｍｌおよび強酸性樹脂ＩＲ−１２０（オルガノ株式会社製）２ｇを加え、室温にて３日間攪拌した。反応液から不溶物をろ別し、ろ液を濃縮することにより、１−ベンジルオキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシ−ピペリジン１４６ｇを得た。
【００３６】
（４）上記（３）で得られた化合物３０ｇおよび１０％パラジウム−炭素３ｇをエタノール３００ｍｌに加え、水素雰囲気下室温にて３時間攪拌した。反応液から不溶物をろ別後、ろ液を濃縮した。残渣に酢酸エチル３００ｍｌを加えた。氷冷下、４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液２０ｍｌをゆっくりと滴下した。結晶をろ取し、酢酸エチルにて洗浄した。乾燥後、ジクロロメタン−炭酸ナトリウム水に加え、攪拌した。有機層を分取した後、水層をジクロロメタンにて再抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮することにより、２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン１６．７ｇを得た。
【００３７】
（５）上記（４）で得られた化合物１０．１ｇとＬ−Ｎ−アセチルバリン３．１８ｇの酢酸エチル１３０ｍｌ懸濁液にメタノール３５ｍｌを加え、過熱溶解させた後、室温で放冷した。３．５時間後に析出結晶を濾取、酢酸エチル２０ｍｌにて洗浄、得られた結晶を減圧下に乾燥した。次にクロロホルム５０ｍｌを加え、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍｌ、飽和食塩水溶液３０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣にエーテルを加え、析出した結晶を更に減圧下に乾燥することにより、（２Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン２．９４ｇ（光学純度：９７．０％ｅｅ）を得た。
【００３８】
（６）Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミン３．９１ｇのテトラヒドロフラン溶液６０ｍｌに１，１'−カルボニルジイミダゾール２．３４ｇを加え、４０℃にて終夜攪拌した。反応溶液から溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥した。濃縮して得られる白色結晶をジイソプロピルエーテルにてろ取した。得られた白色結晶をアセトニトリル６０ｍｌに溶解し、ヨウ化メチル３．４ｍｌを加えて６０℃にて２時間反応した後、反応溶液を濃縮した。残渣をジクロロメタン４０ｍｌに溶解し、氷冷下、（２Ｒ）−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４，４−ジメトキシピペリジン３．４７ｇ、トリエチルアミン３．８２ｍｌを加えて室温下終夜攪拌した。反応溶液を水にあけ、分液し、水層をジクロロメタンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン９０ｍｌに溶解し、氷冷下、１Ｍ硫酸水溶液３０ｍｌを加え、室温下５時間攪拌した。１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨを８〜９に調整後、テトラヒドロフランを留去した。残渣に水と酢酸エチルを加えて分液し、水層を酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することにより、下記第５表記載の（２Ｒ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン２．１２ｇを得た。
【００３９】
参考例２
（２Ｒ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン２００ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム６０ｍｇを加えて還流した。ここに還流を続けながらメタノール１ｍｌとテトラヒドロフラン５ｍｌの混合溶媒を滴下した。５時間後、反応液を水にあけて分液、水層を酢酸エチルにて抽出した。全有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製することにより、下記第５表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン１６０ｍｇを得た。
【００４０】
参考例３
（１）（２Ｒ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−オキソピペリジン２８ｇのメタノール１１０ｍｌ溶液に、−７８℃でアンモニウムを吹き込み、反応液が固化した後、メタノール２０ｍｌを加え、室温に昇温後、さらにメタノール４０ｍｌを加え１時間攪拌する。さらにメタノール２０ｍｌを加えた後、室温にて一終夜攪拌する。−５０℃で再びアンモニアを加えた後、水素化ホウ素ナトリウム１．０５ｇを加え室温で３時間３０分攪拌する。溶媒を留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を乾燥、濃縮することにより、（２Ｒ）−４−アミノ−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン２８．９ｇを得た。
【００４１】
（２）上記（１）で得られた化合物２８．９ｇのジクロロメタン２００ｍｌ溶液に０℃でトリエチルアミン９．２８ｍｌとジ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカーボネート１３．４ｇを加え、２時間室温で攪拌する。トリエチルアミン９．２８ｍｌとジブチルオキシカーボネート１３．４ｇを加え、２時間室温で攪拌する。水を加え、ジクロロメタンで２回抽出する。全有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製することにより、（ａ）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１０．３ｇおよび（ｂ）（２Ｒ，４Ｒ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン６．８ｇを得た。
【００４２】
（３）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１７．１ｇの酢酸エチル溶液８５ｍｌ溶液に、氷冷下で４Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液８５ｍｌを加え、室温で３時間攪拌する。反応溶液を濃縮した後、残渣に酢酸エチルを加え、塩酸塩をろ取する。塩酸塩にクロロホルム、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え分液、水層をクロロホルムにて抽出した。有機層を乾燥、濃縮することにより、下記第５表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン１０．６ｇを得た。
【００４３】
参考例４−５
対応原料化合物を用いて、参考例３（１）−（３）と同様に処理することにより、下記第５表記載の化合物を得た。
【００４４】
参考例６
（１）（２Ｒ，４Ｓ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン７ｇのテトラヒドロフラン溶液１５０ｍｌに室温でトリフェニルホスフィン３．９３ｇ、四臭化炭素４．９８ｇを加えて一終夜攪拌した。反応液にジエチルエーテルを加え、沈殿物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１→４：１）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｒ）−１−［Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル］アミノカルボニル−４−ブロモ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン６．５ｇを得た。
【００４５】
（２）上記（１）で得られた化合物６．５ｇのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１５０ｍｌに室温でチオ酢酸カリウム２．２８ｇを加え、７０℃で一終夜攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１→３：１）で精製することにより、下記第６表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−４−アセチルチオ−１−[Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル]アミノカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン５．２ｇを得た。
【００４６】
参考例７
（１）２−クロロイソニコチン酸３１.５ｇをテトラヒドロフラン４００ｍｌに溶解し１，１'−カルボニルジイミダゾ−ル３２．５gを加え、氷冷下、１時間攪拌した。この溶液にエタノ−ル５０ｍｌを加え、室温で２時間攪拌した。溶液を濃縮した後、酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、残渣を真空乾燥することにより、２−クロロイソニコチン酸エチルエステル３５.６ｇを得た。
【００４７】
（２）上記（１）で得られた化合物２０ｇと４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸２０ｇをトルエン２５０ｍｌとエタノ−ル５０ｍｌの混合溶媒に溶解し、パラジウムテトラキストリフェニルフォスフィン５．８gと２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液２５０ｍｌを加え、５０℃−７０℃で２時間攪拌した。この溶液を室温まで冷却した後、酢酸エチルと水を加え抽出した。有機層を再度水洗した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝６:１）で精製することにより、４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピリジン２４．８gを得た。
【００４８】
（３）上記（２）で得られた化合物５．２gと酸化白金１．５gをエタノ−ル２００ｍｌに溶解した。この溶液に濃塩酸１５ｍｌを加え、水素雰囲気下室温で５時間攪拌した。水２００ｍｌを加えて３０分攪拌した後、不溶物をセライトろ過で除去した。不溶物をエタノ−ルで洗浄した後、ろ液と洗液を併せて濃縮した。残渣に酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層が十分にアルカリ性であることを確認した後、抽出した。水層を酢酸エチルで３度抽出し、全有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮することにより、ｃｉｓ−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３.６gを得た。
【００４９】
（４）ｃｉｓ−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン７．４ｇとＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｄ−フェニルアラニン４ｇを酢酸エチル５０ｍｌとジエチルエーテル５０ｍｌに加熱溶解した。溶媒を加熱濃縮し、ジイソプロピルエーテル３０ｍｌを加え攪拌した。析出した結晶を除去し母液を濃アンモニア水溶液で洗浄後、乾燥、濃縮した。残渣にＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン４ｇを加え酢酸エチル５０ｍｌとジイソプロピルエーテル３０ｍｌを加え加熱溶解した後、１６時間室温で攪拌した。析出した結晶をろ取しジイソプロピルエーテルで洗浄した後、乾燥することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジンのＮ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−フェニルアラニン塩４ｇを得た。
【００５０】
（５）上記（４）で得られた化合物をアンモニア水溶液に溶解し、十分塩基性を示すことを確認した後、クロロホルムで２回抽出した。併せた有機層を乾燥、濃縮することで、（２Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジン２．６ｇ（９６％ｅｅ）を得た。
【００５１】
（６）Ｎ−｛１−（Ｒ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチルアミン１５６．４ｇのテトラヒドロフラン溶液１０００ｍｌに１，１'−カルボニルジイミダゾール９８．２ｇを加え、加熱還流下、５時間攪拌した。さらに１，１'−カルボニルジイミダゾール１８．７ｇを加え、加熱還流下、一終夜攪拌した。溶媒を留去した後、酢酸エチルを加え、全有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮することにより、白色結晶２０５．１ｇを得た。得られた白色結晶７．３ｇのアセトニトリル５０ｍｌ溶液に、ヨウ化メチル５ｍｌを加えて７０℃にて１時間攪拌した後、溶媒を留去した。残渣のテトラヒドロフラン５０ｍｌ溶液に、室温で（２Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジン４ｇ、トリエチルアミン２．８ｍｌを加えて室温下一終夜攪拌した。反応液を水にあけ分液、水層をジクロロメタンにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄、乾燥、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製することにより、（２Ｒ，４Ｓ）−４−エトキシカルボニル−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−４−ピペリジン３．８７ｇを得た。
【００５２】
（７）上記（６）で得られた化合物３．８７ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、室温で６Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、一終夜攪拌した。６Ｍ塩酸水溶液で中和後、濃縮した。残渣にクロロホルムを加え、飽和食塩水で洗浄した後、乾燥、濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルから結晶化することにより、下記第６表記載の（２Ｒ，４Ｓ）−１−[Ｎ−｛１−（Ｓ）−（３，５−ビストリフルオロメチルフェニル）エチル｝−Ｎ−メチル]アミノカルボニル−４−カルボキシ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）ピペリジン３．４７ｇを得た。
【００５３】
【表１】
2005154381.tif 000002
【００５４】
【表２】
2005154381.tif 000003
【００５５】
【表３】
2005154381.tif 000004
【００５６】
【表４】
2005154381.tif 000005
【００５７】
【表５】
2005154381.tif 000006
【００５８】
【表６】
2005154381.tif 000007
【産業上の利用可能性】
【００５９】
本発明の化合物は、優れたタキキニン受容体拮抗作用を有する。また、本発明の化合物は、安全性が高く、また吸収性、脳内移行性、代謝安定性、血中濃度、持続性等の点で優れ、このため優れた薬効を奏する。