(57)【要約】【課題】医薬中間体として有用なアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを、工業的に安全且つ効率良く、しかも低コストで製造する方法を提供する。【解決手段】アルコキシアニリンから、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（アルコキシフェニル）−アセトアミド、Ｎ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドおよび１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールを経由してアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを製造する方法、または、アルコキシアニリンから、Ｎ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドおよび１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールを経由してアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを製造する方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
工程（ａ）：下記一般式（I）；
【化１】
2005154420.tif 000030
（式中、Ａ1はアルコキシル基を示す。）で表されるアルコキシアニリンを、トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物と反応させ、下記一般式（II）；
【化２】
2005154420.tif 000031
（式中、Ａ1は前記と同様である。）で表される２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（アルコキシフェニル）−アセトアミドを得る工程、
工程（ｂ）：上記一般式（II）で表される２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（アルコキシフェニル）−アセトアミドを、四ハロゲン化炭素および下記一般式（III）；
Ｐ(Ａ2)3      （III）
（式中、Ａ2は炭素数４〜８のアルキル基またはアリール基を示す。）で表される３価のリン化合物と反応させ、下記一般式（IV）；
【化３】
2005154420.tif 000032
（式中、Ａ1は前記と同様である。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る工程、
工程（ｃ）：上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドを、下記一般式（V）；
Ｍ(Ｎ3)n      （V）
（式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。ｎは１または２である。）で表されるアジ化物と、極性溶媒中において反応させるか、または、アミン塩の存在下で芳香族炭化水素溶媒中において反応させ、下記一般式（VI）；
【化４】
2005154420.tif 000033
（式中、Ａ1は前記と同様である。）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールを得る工程、ならびに、
工程（ｄ）：上記一般式（VI）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールを、スルホン酸溶媒中でヘキサメチレンテトラミンと反応させ、次いで加水分解して、下記一般式（VII）；
【化５】
2005154420.tif 000034
（式中、Ａ1は前記と同様である。）で表されるアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを得る工程、
を含有するアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
【請求項２】
工程（ｅ）：下記一般式（I）；
【化６】
2005154420.tif 000035
（式中、Ａ1はアルコキシル基を示す。）で表されるアルコキシアニリンを、トリフルオロ酢酸、四ハロゲン化炭素および下記一般式（III）；
Ｐ(Ａ2)3      （III）
（式中、Ａ2は炭素数４〜８のアルキル基またはアリール基を示す。）で表される３価のリン化合物と、第三級アミンの存在下で反応させ、下記一般式（IV）；
【化７】
2005154420.tif 000036
（式中、Ａ1は前記と同様である。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る工程、
工程（ｃ）：上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドを、下記一般式（V）；
Ｍ(Ｎ3)n      （V）
（式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。ｎは１または２である。）で表されるアジ化物と、極性溶媒中において反応させるか、または、アミン塩の存在下で芳香族炭化水素溶媒中において反応させ、下記一般式（VI）；
【化８】
2005154420.tif 000037
（式中、Ａ1は前記と同様である。）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールを得る工程、ならびに、
工程（ｄ）：上記一般式（IV）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールを、スルホン酸溶媒中でヘキサメチレンテトラミンと反応させ、次いで加水分解して、下記一般式（VII）；
【化９】
2005154420.tif 000038
（式中、Ａ1は前記と同様である。）で表されるアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを得る工程、
を含有するアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
【請求項３】
一般式（I）で表されるアルコキシアニリンが、２−メトキシアニリンまたは４−メトキシアニリンであることを特徴とする請求項１または２に記載のアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
【請求項４】
一般式（IV）中のＸが、塩素または臭素であることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載のアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
【請求項５】
一般式（III）で表される３価のリン化合物が、トリフェニルホスフィンであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
【請求項６】
一般式（V）で表されるアジ化物が、アジ化ナトリウムであることを特徴とする請求項１〜５のいずれかに記載のアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
【請求項７】
工程（ｃ）におけるアミン塩が、トリエチルアミン塩酸塩であることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載のアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
【請求項８】
工程（ｃ）における芳香族炭化水素溶媒が、トルエンおよびキシレンからなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする請求項１〜７のいずれかに記載のアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
【請求項９】
工程（ｃ）における極性溶媒が、ジメチルホルムアミドであることを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載のアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
【請求項１０】
工程（ｄ）におけるスルホン酸溶媒が、メタンスルホン酸とトリフルオロメタンスルホン酸の混合溶媒であることを特徴とする請求項１〜９のいずれかに記載のアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルコキシアニリンを出発原料として用いてアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記一般式（VII）；
【０００３】
【化１】
2005154420.tif 000002
【０００４】
（式中、Ａ1はアルコキシル基を示す。）で表されるアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドは、医薬中間体としての有用性が種々報告されている（特許文献１、特許文献２、特許文献３参照）。当該化合物の中で、２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドは、下記反応式に示すルートにより合成できることが、特許文献３に報告されている。
【０００５】
【化２】
2005154420.tif 000003
【０００６】
しかしながら、上記のルートでは、６工程を要すること、出発原料である４−ベンジロキシアニリン塩酸塩が高価であること、および、３工程目のテトラゾール化においては酢酸溶媒中でアジ化ナトリウムを使用しているので、有毒なアジ化水素が発生して危険であること等の問題点がある。従って、上記のルートは、工業的に有利であるとは言えない。
【特許文献１】特表２００２−５３４９５５号公報
【特許文献２】特開平１０−８７６６１号公報
【特許文献３】特表平１１−５０２８１０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、医薬中間体として有用なアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを、工業的に安全且つ効率良く、しかも低コストで製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、鋭意検討した結果、安価なアルコキシアニリンを出発原料として用いることにより、アルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを、安全且つ効率良く、しかも低コストで製造できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
すなわち、本発明は、下記に示すとおりのアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法を提供するものである。
項１．  工程（ａ）：下記一般式（I）；
【００１０】
【化３】
2005154420.tif 000004
【００１１】
（式中、Ａ1はアルコキシル基を示す。）で表されるアルコキシアニリンを、トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物と反応させ、下記一般式（II）；
【００１２】
【化４】
2005154420.tif 000005
【００１３】
（式中、Ａ1は前記と同様である。）で表される２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（アルコキシフェニル）−アセトアミドを得る工程、
工程（ｂ）：上記一般式（II）で表される２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（アルコキシフェニル）−アセトアミドを、四ハロゲン化炭素および下記一般式（III）；
Ｐ(Ａ2)3      （III）
（式中、Ａ2は炭素数４〜８のアルキル基またはアリール基を示す。）で表される３価のリン化合物と反応させ、下記一般式（IV）；
【００１４】
【化５】
2005154420.tif 000006
【００１５】
（式中、Ａ1は前記と同様である。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る工程、
工程（ｃ）：上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドを、下記一般式（V）；
Ｍ(Ｎ3)n      （V）
（式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。ｎは１または２である。）で表されるアジ化物と、極性溶媒中において反応させるか、または、アミン塩の存在下で芳香族炭化水素溶媒中において反応させ、下記一般式（VI）；
【００１６】
【化６】
2005154420.tif 000007
【００１７】
（式中、Ａ1は前記と同様である。）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールを得る工程、ならびに、
工程（ｄ）：上記一般式（VI）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールを、スルホン酸溶媒中でヘキサメチレンテトラミンと反応させ、次いで加水分解して、下記一般式（VII）；
【００１８】
【化７】
2005154420.tif 000008
【００１９】
（式中、Ａ1は前記と同様である。）で表されるアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを得る工程、
を含有するアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
項２．  工程（ｅ）：下記一般式（I）；
【００２０】
【化８】
2005154420.tif 000009
【００２１】
（式中、Ａ1はアルコキシル基を示す。）で表されるアルコキシアニリンを、トリフルオロ酢酸、四ハロゲン化炭素および下記一般式（III）；
Ｐ(Ａ2)3      （III）
（式中、Ａ2は炭素数４〜８のアルキル基またはアリール基を示す。）で表される３価のリン化合物と、第三級アミンの存在下で反応させ、下記一般式（IV）；
【００２２】
【化９】
2005154420.tif 000010
【００２３】
（式中、Ａ1は前記と同様である。Ｘはハロゲン原子を示す。）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る工程、
工程（ｃ）：上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドを、下記一般式（V）；
Ｍ(Ｎ3)n      （V）
（式中、Ｍはアルカリ金属またはアルカリ土類金属を示す。ｎは１または２である。）で表されるアジ化物と、極性溶媒中において反応させるか、または、アミン塩の存在下で芳香族炭化水素溶媒中において反応させ、下記一般式（VI）；
【００２４】
【化１０】
2005154420.tif 000011
【００２５】
（式中、Ａ1は前記と同様である。）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールを得る工程、ならびに、
工程（ｄ）：上記一般式（IV）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールを、スルホン酸溶媒中でヘキサメチレンテトラミンと反応させ、次いで加水分解して、下記一般式（VII）；
【００２６】
【化１１】
2005154420.tif 000012
【００２７】
（式中、Ａ1は前記と同様である。）で表されるアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを得る工程、
を含有するアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
項３．  一般式（I）で表されるアルコキシアニリンが、２−メトキシアニリンまたは４−メトキシアニリンであることを特徴とする項１または２に記載のアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
項４．  一般式（IV）中のＸが、塩素または臭素であることを特徴とする項１〜３のいずれかに記載のアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
項５．  一般式（III）で表される３価のリン化合物が、トリフェニルホスフィンであることを特徴とする項１〜４のいずれかに記載のアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
項６．  一般式（V）で表されるアジ化物が、アジ化ナトリウムであることを特徴とする項１〜５のいずれかに記載のアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
項７．  工程（ｃ）におけるアミン塩が、トリエチルアミン塩酸塩であることを特徴とする項１〜６のいずれかに記載のアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
項８．  工程（ｃ）における芳香族炭化水素溶媒が、トルエンおよびキシレンからなる群より選択される少なくとも１種であることを特徴とする項１〜７のいずれかに記載のアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
項９．  工程（ｃ）における極性溶媒が、ジメチルホルムアミドであることを特徴とする項１〜６のいずれかに記載のアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
項１０．  工程（ｄ）におけるスルホン酸溶媒が、メタンスルホン酸とトリフルオロメタンスルホン酸の混合溶媒であることを特徴とする項１〜９のいずれかに記載のアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドの製造方法。
【００２８】
以下、本発明を詳細に説明する。
【００２９】
まず、上記一般式（I）、（II）、（IV）、（VI）、（VII）におけるＡ1について説明する。
【００３０】
Ａ1におけるアルコキシル基のアルキル部分は、直鎖状でも分岐鎖状でも良い。分岐鎖状の場合、分岐位置や分岐数は特に限定されない。また、反応が進行しやすい点から、炭素数１〜１０のものが好ましく、炭素数１〜４のものがより好ましい。アルコキシル基の好適な具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ブト−２−オキシ基、２−メチルプロプ−１−オキシ基、２−メチルプロプ−２−オキシ基などが挙げられ、メトキシ基が特に好ましい。
【００３１】
以下、各工程を詳細に説明する。
【００３２】
［工程（ａ）］
この工程は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリンのアミノ基のトリフルオロアセチル化により、上記一般式（II）で表される２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（アルコキシフェニル）−アセトアミドを得る工程である。すなわち、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリンを、トリフルオロ酢酸またはトリフルオロ酢酸無水物と反応させ、上記一般式（II）で表される２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（アルコキシフェニル）−アセトアミドを得る。
【００３３】
上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリンは、どのような方法で製造されたものでも良い。具体例としては、２−メトキシアニリン、２−エトキシアニリン、２−（ｎ−プロポキシ）−アニリン、２−イソプロポキシアニリン、２−（ｎ−ブトキシ）−アニリン、２−（ブト−２−オキシ）−アニリン、２−（２−メチルプロプ−１−オキシ）−アニリン、２−（２−メチルプロプ−２−オキシ）−アニリン、３−メトキシアニリン、３−エトキシアニリン、３−（ｎ−プロポキシ）−アニリン、３−イソプロポキシアニリン、３−（ｎ−ブトキシ）−アニリン、３−（ブト−２−オキシ）−アニリン、３−（２−メチルプロプ−１−オキシ）−アニリン、３−（２−メチルプロプ−２−オキシ）−アニリン、４−メトキシアニリン、４−エトキシアニリン、４−（ｎ−プロポキシ）−アニリン、４−イソプロポキシアニリン、４−（ｎ−ブトキシ）−アニリン、４−（ブト−２−オキシ）−アニリン、４−（２−メチルプロプ−１−オキシ）−アニリン、４−（２−メチルプロプ−２−オキシ）−アニリンが挙げられ、これらの中で特に２−メトキシアニリン、４−メトキシアニリンが好適である。
【００３４】
次に、トリフルオロ酢酸を用いてトリフルオロアセチル化する場合とトリフルオロ酢酸無水物を用いてトリフルオロアセチル化する場合に分けて説明する。
【００３５】
（１）トリフルオロ酢酸と脱水縮合剤を用いる合成
この反応で用いる脱水縮合剤の種類に制限はないが、好適な具体例としては、ジイソプロピルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどが挙げられ、これらの中で特にジシクロヘキシルカルボジイミドが好ましい。脱水縮合剤の使用量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリン１モルに対して、１．０〜２．０モルが好ましく、１．１〜１．５モルがより好ましい。
【００３６】
この反応の場合、トリフルオロ酢酸の使用量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシルアニリン１モルに対して、１．０〜２．０モルが好ましく、１．１〜１．５モルがより好ましい。
【００３７】
反応溶媒は、反応に使用する原料と反応しない限り特に制限はない。好適な具体例としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタンなどの炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、アニソールなどのエーテル溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジクロロプロパンなどのハロゲン化溶媒、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジンなどの第三級アミン溶媒、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられる。これらの中で特にジクロロメタン、ピリジンが好ましい。反応溶媒の使用量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリン１ｇに対して、３〜２０ｍｌが好ましく、５〜２０ｍｌがより好ましい。
【００３８】
この反応は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリンとトリフルオロ酢酸と脱水縮合剤を、反応溶媒中で混合することにより行われる。反応温度は、低すぎると反応速度が小さくなり、高すぎると副生成物が多くなるため、０〜１００℃程度が好ましく、１０〜３０℃程度がより好ましい。また、反応時間は、１〜２４時間が好ましく、２〜１０時間がより好ましい。
【００３９】
反応終了時に沈殿物が生じている場合には、ろ過した後に水または塩酸水溶液を加えて反応を停止する。この際の塩酸水溶液の濃度は特に制限されないが、１〜１５％が好ましく、１〜１０％がより好ましい。沈殿物が生じていない場合には、そのまま水を加えて反応を停止する。水の使用量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリン１ｇに対して、３〜２０ｍｌが好ましく、３〜１０ｍｌがより好ましい。次いで、抽出、分液操作、脱湿、溶媒留去などの常法により粗生成物を得た後に、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製により、上記一般式（II）で表される２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（アルコキシフェニル）−アセトアミドが得られる。
【００４０】
（２）トリフルオロ酢酸とクロロ炭酸エチルを用いる合成
この反応は、第三級アミンを用いるがその種類に特に制限はない。好適な具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾールなどが挙げられ、これらの中で特にトリエチルアミンが好ましい。第三級アミンの使用量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリン１モルに対して、１．０〜２０．０モルが好ましく、３．０〜１５．０モルがより好ましい。
【００４１】
この反応の場合、トリフルオロ酢酸の使用量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリン１モルに対して、１．０〜３．０モルが好ましく、１．５〜２．５モルがより好ましい。
【００４２】
また、クロロ炭酸エチルの使用量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリン１モルに対して、１．０〜５．０モルが好ましく、１．０〜２．０モルがより好ましい。
【００４３】
反応溶媒は、反応に使用する原料と反応しない限り特に制限はない。好適な具体例としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタンなどの炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、アニソールなどのエーテル溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジクロロプロパンなどのハロゲン化溶媒、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられる。これらの中で特にジクロロメタン、テトラヒドロフランが好ましい。反応溶媒の使用量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリン１ｇに対して、３〜２０ｍｌが好ましく、５〜２０ｍｌがより好ましい。
【００４４】
この反応は、トリフルオロ酢酸と第三級アミンを反応溶媒中で混合して冷却し（冷却温度は、０〜１５℃が好ましく、０〜１０℃がより好ましい）、次いで、クロロ炭酸エチルを該温度内で滴下した後に、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリンを添加して反応を行う。反応温度は、低すぎると反応速度が小さくなり、高すぎると副生成物が多くなるため、０〜５０℃程度が好ましく、０〜３０℃程度がより好ましい。また、反応時間は、１〜１００時間が好ましく、１〜５０時間がより好ましい。
【００４５】
反応終了後、反応溶液を水で洗浄する。水の洗浄量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリン１ｇに対して、２〜３０ｍｌが好ましく、５〜１５ｍｌがより好ましい。次いで、分液操作、脱湿、ろ過、溶媒留去などの常法により粗生成物を得た後に、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製により、上記一般式（II）で表される２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（アルコキシフェニル）−アセトアミドが得られる。
【００４６】
（３）トリフルオロ酢酸無水物を用いる合成
この反応は、第三級アミンを用いるがその種類に特に制限はない。好適な具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾールなどが挙げられ、これらの中で特にトリエチルアミンが好ましい。第三級アミンの使用量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリン１モルに対して、１．０〜２．０モルが好ましく、１．０５〜１．５モルがより好ましい。
【００４７】
この反応の場合、トリフルオロ酢酸無水物の使用量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリン１モルに対して、１．０〜２．０モルが好ましく、１．０５〜１．５モルがより好ましい。
【００４８】
反応溶媒は、反応に使用する原料と反応しない限り特に制限はない。好適な具体例としては、ｎ−ペンタン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタンなどの炭化水素溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、アニソールなどのエーテル溶媒、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジクロロプロパンなどのハロゲン化溶媒、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられる。これらの中で特にジクロロメタン、トルエン、アセトニトリルが好ましい。反応溶媒の使用量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリン１ｇに対して、１〜２０ｍｌが好ましく、２〜１０ｍｌがより好ましい。
【００４９】
反応温度は、低すぎると反応速度が小さくなり、高すぎると副生成物が多くなるため、０〜５０℃程度が好ましく、０〜３０℃程度がより好ましい。また、反応時間は、１〜２４時間程度が好ましく、１〜１５時間程度がより好ましい。
【００５０】
反応終了後、水を系内に加えるかまたは水に反応溶液を加えて、反応を停止する。この際の水の使用量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリン１ｇに対して、３〜１５ｍｌが好ましく、４〜１０ｍｌがより好ましい。次いで、分液操作、脱湿、ろ過、溶媒留去などの常法により粗生成物を得た後に、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製により、上記一般式（II）で表される２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（アルコキシフェニル）−アセトアミドが得られる。または、反応終了後、水を系内に加えるかまたは水に反応溶液を加えて反応を停止した時点で、上記一般式（II）で表される２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（アルコキシフェニル）−アセトアミドが晶析している場合は、そのままろ取・乾燥することにより、上記一般式（II）で表される２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（アルコキシフェニル）−アセトアミドが得られる。
【００５１】
［工程（ｂ）］
この工程は、上記一般式（II）で表される２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（アルコキシフェニル）−アセトアミドのアミド部位を、四ハロゲン化炭素と上記一般式（III）で表される３価のリン化合物を用いてイミドイルハライドに変換することにより、上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る工程である。すなわち、上記一般式（II）で表される２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（アルコキシフェニル）−アセトアミドを、四ハロゲン化炭素および上記一般式（III）で表される３価のリン化合物と反応させ、上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る。
【００５２】
上記一般式（IV）におけるＸ（ハロゲン原子）は、安定性を考慮すると塩素または臭素が好ましい。よって、本工程で用いる四ハロゲン化炭素としては、四塩化炭素または四臭化炭素が好ましい。四ハロゲン化炭素の使用量は、上記一般式（II）で表される２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（アルコキシフェニル）−アセトアミド１モルに対して、１．０〜３．０モルが好ましく、１．５〜２．５モルがより好ましい。なお、四ハロゲン化炭素として四塩化炭素を用いる場合には、四塩化炭素を過剰に用いることにより、反応溶媒が不要となる。
【００５３】
上記一般式（III）中のＡ2は、炭素数４〜８のアルキル基またはアリール基を示す。炭素数４〜８のアルキル基は、直鎖状でも環状でもよい。アリール基は、置換基を有していても良い。上記一般式（III）で表される３価のリン化合物の具体例としては、トリｎ−ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリｎ−オクチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリ（２−トリル）ホスフィン、トリ（３−トリル）ホスフィン、トリ（４−トリル）ホスフィンなどが挙げられる。これらの中で特にトリフェニルホスフィンが好ましい。上記一般式（III）で表される３価のリン化合物の使用量は、上記一般式（II）で表される２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（アルコキシフェニル）−アセトアミド１モルに対して、１．０〜３．０モルが好ましく、１．５〜２．５モルがより好ましい。
【００５４】
反応溶媒は、特に制限はないが、好適な具体例としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、シクロペンチルメチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、アニソールなどのエーテル溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジクロロプロパンなどのハロゲン化溶媒、アセトニトリルなどの極性溶媒が挙げられる。これらの中で特にアセトニトリル、四塩化炭素が好ましい。反応溶媒の使用量は、上記一般式（II）で表される２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（アルコキシフェニル）−アセトアミド１ｇに対して、１〜２０ｍｌが好ましく、３〜１０ｍｌがより好ましい。
【００５５】
反応温度は、低すぎると反応速度が小さくなり、高すぎると副生成物が多くなるため、０〜１００℃程度が好ましく、１５〜８０℃程度がより好ましい。また、反応時間は、１〜３０時間が好ましく、１〜２４時間がより好ましい。
【００５６】
反応終了後に室温まで冷却し、溶媒留去を行った後に、適当な溶媒を加えてろ過することにより、副生するリンのオキサイド化合物をある程度除去する。次いで、その母液から溶媒留去を行って粗生成物を得た後に、蒸留、カラムクロマトグラフィー等の精製を行うことにより、上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドが得られる。
【００５７】
［工程（ｃ）］
この工程は、上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドのテトラゾール化を行うことにより、上記一般式（VI）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールを得る工程である。すなわち、上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドを、上記一般式（V）で表されるアジ化物と、極性溶媒中において反応させるか、または、アミン塩の存在下で芳香族炭化水素溶媒中において反応させ、上記一般式（VI）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールを得る。
【００５８】
上記一般式（V）で表されるアジ化物としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属のアジ化物、または、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属のアジ化物が挙げられるが、アルカリ金属のアジ化物が好ましく、アジ化ナトリウムがより好ましい。上記一般式（V）で表されるアジ化物の使用量は、上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライド１モルに対して、１．０〜４．０モルが好ましく、１．１〜３．０モルがより好ましい。
【００５９】
反応溶媒は、極性溶媒または芳香族炭化水素溶媒が好ましい。ただし、芳香族炭化水素溶媒を用いる場合には、アミン塩を併用する必要がある。極性溶媒の具体例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルホルムアニリド、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどが挙げられ、これらの中で特にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフランが好ましい。芳香族炭化水素溶媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレン、エチルベンゼン、クロロベンゼン、ニトロベンゼン、クメン、クロロトルエンなどが挙げられ、これらの中で特にトルエン、キシレンが好ましい。反応溶媒の使用量は、上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライド１ｇに対して、１〜１５ｍｌが好ましく、３〜１０ｍｌがより好ましい。
【００６０】
反応溶媒として芳香族炭化水素溶媒を用いる場合には、アミン塩を併用する必要があるが、そのアミン塩は、アミンと酸とから形成される。アミンとしては、第一級、第二級、第三級アミンのいずれでも良いが、特に脂肪族アミンが好ましい。アミン塩の具体例としては、メチルアミン塩、エチルアミン塩、プロピルアミン塩、ブチルアミン塩、アミルアミン塩、ヘキシルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ヘプチルアミン塩、オクチルアミン塩、アリルアミン塩、ベンジルアミン塩、α−フェニルエチルアミン塩、β−フェニルエチルアミン塩などの第一級アミン塩；ジメチルアミン塩、ジエチルアミン塩、ジプロピルアミン塩、ジブチルアミン塩、ジアミルアミン塩、ジヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、ジアリルアミン塩、モルホリン塩、ピペリジン塩、ヘキサメチレンイミン塩などの第二級アミン塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、トリプロピルアミン塩、トリブチルアミン塩、トリアミルアミン塩、トリヘキシルアミン塩、トリアリルアミン塩、ピリジン塩、トリエタノールアミン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン塩、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン塩、４−ジメチルアミノピリジン塩などの第三級アミン塩などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。また、これらのアミン塩の２種以上を併用してもよい。塩を形成する酸としては、基本的にアミンと塩を生成する酸であればよい。具体例としては、塩酸、臭化水素、硫酸、硝酸、リン酸、ホウ酸、アジ化水素、塩素酸、炭酸、硫化水素等の無機酸；蟻酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸等の有機酸などが挙げられるが、これらに限定されるわけではない。好ましい酸は、塩酸、臭化水素、硫酸、アジ化水素、酢酸、トリフルオロ酢酸である。上記に示したアミンと酸によるアミン塩の中で、特にトリエチルアミン塩酸塩が好適である。アミン塩の使用量は、上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライド１モルに対して、０．１〜１．５モルが好ましく、０．３〜１．０モルがより好ましい。
【００６１】
この反応においては、上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドを、上記一般式（V）で表されるアジ化物と、反応溶媒中で反応させる。反応溶媒として芳香族炭化水素溶媒を用いる場合には、この反応をアミン塩の存在下で行う。反応温度は、低すぎると反応速度が小さくなり、高すぎると副生成物が多くなるため、０〜１５０℃程度が好ましく、２０〜１００℃程度がより好ましい。また、反応時間は、１〜４８時間程度が好ましく、１〜２４時間程度がより好ましい。
【００６２】
反応終了後、室温まで冷却し、水を加えて反応を停止する。水の添加量は、上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライド１ｇに対して、２〜１５ｍｌが好ましく、２〜１０ｍｌがより好ましい。次いで、分液操作、脱湿、ろ過、溶媒留去などの常法により粗生成物を得た後に、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製により、上記一般式（VI）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールが得られる。なお、溶媒留去により回収された溶媒は、再使用することができる。
【００６３】
［工程（ｄ）］
この工程は、上記一般式（VI）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールのホルミル化により、上記一般式（VII）で表されるアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを得る工程である。すなわち、上記一般式（VI）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールを、スルホン酸溶媒中でヘキサメチレンテトラミンと反応させ、次いで加水分解して、上記一般式（VII）で表されるアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを得る。
【００６４】
ヘキサメチレンテトラミンの使用量は、上記一般式（VI）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール１モルに対して、１．０〜３．０モルが好ましく、１．２〜２．０モルがより好ましい。
【００６５】
この反応で使用されるスルホン酸溶媒は、水が含まれていなければ特に制限は無いが、上記一般式（VI）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールを溶解するスルホン酸溶媒が好ましい。具体的には、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ペンタフルオロエタンスルホン酸などが挙げられ、これらを単一溶媒として用いても適当な混合溶媒として用いても構わない。これらのスルホン酸溶媒の中で、メタンスルホン酸：トリフルオロメタンスルホン酸＝１：０．６〜１．５（容量比）の混合溶媒が特に好ましい。スルホン酸溶媒の使用量は、上記一般式（VI）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール１ｇに対して、１〜１５ｍｌが好ましく、５〜１０ｍｌがより好ましい。
【００６６】
この反応は、上記一般式（VI）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾールとヘキサメチレンテトラミンを、スルホン酸溶媒中で加熱することにより行われる。反応温度は、低すぎると反応速度が小さくなり、高すぎると副生成物が多くなるため、５０〜１５０℃程度が好ましく、８０〜１００℃程度がより好ましい。また、反応時間は、１〜８時間程度が好ましく、２〜５時間程度がより好ましい。
【００６７】
上記反応の終了後、室温まで冷却した後に、水を系内に加えるかまたは水に反応溶液を加えて、加水分解を行う。水の使用量は、上記一般式（VI）で表される１−（アルコキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール１ｇに対して、１〜１５ｍｌが好ましく、５〜１５ｍｌがより好ましい。加水分解の温度は、０〜３０℃程度が好ましく、０〜１５℃程度がより好ましい。加水分解の時間は、１５分間〜２時間程度が好ましく、３０分間〜１時間程度がより好ましい。
【００６８】
次いで、分液操作、脱湿、ろ過、溶媒留去などの常法により粗生成物を得た後に、晶析、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の精製により、上記一般式（VII）で表されるアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドが得られる。
【００６９】
［工程（ｅ）］
この工程は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリンから、上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る工程である。すなわち、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリンを、トリフルオロ酢酸、四ハロゲン化炭素および上記一般式（III）で表される３価のリン化合物と、第三級アミンの存在下で反応させ、上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドを得る。
【００７０】
この工程により、上記工程（ａ）と工程（ｂ）の２工程で得られていた、上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドが、１工程で得られる。
【００７１】
この工程で用いるアルコキシアニリンは、上記［工程（ａ）］で説明したのと同様である。
【００７２】
トリフルオロ酢酸の使用量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリン１モルに対して、０．８〜１．５モルが好ましく、０．８〜１．０モルがより好ましい。
【００７３】
四ハロゲン化炭素は、上記［工程（ｂ）］で説明したのと同様である。四ハロゲン化炭素の使用量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリン１モルに対して、２．０〜４．０モルが好ましく、２．１〜３．５モルがより好ましい。なお、四ハロゲン化炭素として四塩化炭素を用いる場合には、四塩化炭素を過剰に用いることにより、反応溶媒が不要となる。
【００７４】
上記一般式（III）で表される３価のリン化合物は、上記［工程（ｂ）］で説明したのと同様である。上記一般式（III）で表される３価のリン化合物の使用量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリン１モルに対して、２．０〜４．０モルが好ましく、２．２〜３．０モルがより好ましい。
【００７５】
この工程で用いる第三級アミンの種類に、特に制限はない。好適な具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミン、トリペンチルアミン、トリオクチルアミン、ピリジン、２−メチルピリジン、３−メチルピリジン、４−メチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、Ｎ−メチルイミダゾールなどが挙げられ、これらの中で特にトリエチルアミンが好ましい。第三級アミンの使用量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリン１モルに対して、１．０〜２．０モルが好ましく、１．０〜１．５モルがより好ましい。
【００７６】
反応溶媒は、特に制限は無いが、ハロゲン化溶媒が好適である。具体例としては、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ジクロロプロパンなどが挙げられ、これらの中で特にジクロロメタン、四塩化炭素が好ましい。反応溶媒の使用量は、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリン１ｇに対して、３〜１５ｍｌが好ましく、５〜１０ｍｌがより好ましい。
【００７７】
この反応は、上記一般式（III）で表される３価のリン化合物、第三級アミン、四ハロゲン化炭素およびトリフルオロ酢酸を、反応溶媒中で撹拌し（撹拌時間は、１０分間〜２時間が好ましく、１５分間〜１時間がより好ましい。撹拌温度は、０〜３０℃程度が好ましく、０〜２０℃程度がより好ましい。）、次いで、上記一般式（I）で表されるアルコキシアニリンを加え、加熱して反応を行う。反応温度は、低すぎると反応速度が小さくなり、高すぎると副生成物が多くなるため、３０〜１００℃程度が好ましく、５０〜８０℃程度がより好ましい。
【００７８】
反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を留去して粗生成物を得る。その粗生成物に、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタンなどの炭化水素溶媒を加えて撹拌する。撹拌温度は、０〜５０℃程度が好ましく、２０〜３０℃程度がより好ましい。撹拌時間は、１５分間〜２時間が好ましく、３０分間〜１時間がより好ましい。次いで、ろ過することにより、副生するアミン塩、リンのオキサイド化合物を除去し、得られたろ液を濃縮して上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドが得られる。
【００７９】
なお、このようにして得られた上記一般式（IV）で表されるＮ−（アルコキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルハライドを用いて、上記工程（ｃ）と工程（ｄ）を行うことにより、上記一般式（VII）で表されるアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドが得られる。
【発明の効果】
【００８０】
本発明によれば、安価なアルコキシアニリンから、医薬中間体として有用なアルコキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒドを、工業的に安全且つ効率良く、しかも低コストで製造することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８１】
以下の実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００８２】
実施例１
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド
［工程（ａ）］
【００８３】
【化１２】
2005154420.tif 000013
【００８４】
２００ｍｌフラスコに、４−メトキシアニリン１２ｇ（９７．４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン９６ｍｌおよびトリエチルアミン１０．８５ｇ（１０７．２ｍｍｏｌ）を加えて６℃まで冷却した。その溶液に、トリフルオロ酢酸無水物２２．５２ｇ（１０７．２ｍｍｏｌ）を３２分間かけて０〜３０℃で滴下し、２０〜３０℃で１４時間反応した。反応終了後、水５０ｍｌを加えて反応を停止した後に、ジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出し、次いで有機層から溶媒を留去した。得られた粗生成物をメタノール１２０ｍｌに溶解した後に、水１２０ｍｌを加えて晶析し、０〜１０℃で１時間撹拌した。晶析物をろ取、乾燥することにより、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド１９．２４ｇ（収率８９．９％）が、薄桃色粉末状物質として得られた。
融点：１１３．４−１１４．０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３０８，１６９５，１６０３，１５５１，１５１４，１２９２，１２４０，１１７５，１１５７，１０３０，８２７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１５７．６９，１５４．６９（ｑ，Ｊ＝３７．１Ｈｚ），１２７．８７，１２２．３１，１２２．２１，１１５．７９（ｑ，Ｊ＝２８４．６Ｈｚ），１１４．３６，５５．４９
元素分析
計算値（Ｃ9Ｈ8Ｆ3ＮＯ2）：Ｃ４９．３２％，Ｈ３．６８％，Ｎ６．３９％
実測値：Ｃ４９．９７％，Ｈ３．６４％，Ｎ６．５０％。
【００８５】
実施例２
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド
［工程（ａ）］
【００８６】
【化１３】
2005154420.tif 000014
【００８７】
３０００ｍｌフラスコに、４−メトキシアニリン１２２．６ｇ（０．９９７ｍｏｌ）、トリエチルアミン１１０．８ｇ（１．０９ｍｏｌ）およびアセトニトリル２４５ｍｌを加えて１０℃まで冷却した。その溶液に、トリフルオロ酢酸無水物２３０．０９ｇ（１．０９ｍｏｌ）を４時間かけて１０〜３０℃の間で滴下した後に、２０〜３０℃で３０分間反応した。反応終了後、反応溶液を抜き出して水１２２７ｍｌの中に０〜１０℃で滴下し、その温度で３０分間撹拌した。晶析物をろ取、乾燥することにより、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド２１１．６８ｇ（収率９７．０％）が、肌色粉末状物質として得られた。
融点：１１３．２−１１３．８℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３０８，１６９５，１６０３，１５５１，１５１４，１２９２，１２４０，１１７５，１１５７，１０３０，８２７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１５７．６９，１５４．６９（ｑ，Ｊ＝３７．１Ｈｚ），１２７．８７，１２２．３１，１２２．２１，１１５．７９（ｑ，Ｊ＝２８４．６Ｈｚ），１１４．３６，５５．４９。
【００８８】
実施例３
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド
［工程（ａ）］
【００８９】
【化１４】
2005154420.tif 000015
【００９０】
３０ｍｌフラスコに、４−メトキシアニリン０．５ｇ（４．０６ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸０．５１ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１０ｍｌを加え、２０〜３０℃で撹拌して溶解を確認した後に、ジシクロヘキシルカルボジイミド０．９３ｇ（４．５１ｍｍｏｌ）を加えて２０〜３０℃で３時間反応した。反応終了後、系内の析出物をろ過し、ろ液を２％塩酸水溶液５ｍｌ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液５ｍｌで洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで脱湿した。ろ過、濃縮して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することにより、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド０．７３ｇ（収率８２．０％）が、肌色固体として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３０８，１６９５，１６０３，１５５１，１５１４，１２９２，１２４０，１１７５，１１５７，１０３０，８２７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１５７．６９，１５４．６９（ｑ，Ｊ＝３７．１Ｈｚ），１２７．８７，１２２．３１，１２２．２１，１１５．７９（ｑ，Ｊ＝２８４．６Ｈｚ），１１４．３６，５５．４９。
【００９１】
実施例４
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド
［工程（ａ）］
【００９２】
【化１５】
2005154420.tif 000016
【００９３】
３０ｍｌフラスコに、トリフルオロ酢酸１．３９ｇ（１２．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４．１１ｇ（４０．６ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン１０ｍｌを加え、０〜１０℃でクロロ炭酸エチル１．１６ｍｌ（１２．２ｍｍｏｌ）を滴下した後に１時間撹拌した。次いで４−メトキシアニリン１ｇ（８．１２ｍｍｏｌ）を加えて２０〜３０℃で４８時間撹拌した。反応終了後、水１０ｍｌを加えてジクロロメタン１０ｍｌで抽出し、有機層を水１０ｍｌで洗浄した。有機層から溶媒を留去して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）で精製することにより、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド１．６１ｇ（収率９０．５％）が、薄桃色粉末状物質として得られた。
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３３０８，１６９５，１６０３，１５５１，１５１４，１２９２，１２４０，１１７５，１１５７，１０３０，８２７
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．７４（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１５７．６９，１５４．６９（ｑ，Ｊ＝３７．１Ｈｚ），１２７．８７，１２２．３１，１２２．２１，１１５．７９（ｑ，Ｊ＝２８４．６Ｈｚ），１１４．３６，５５．４９。
【００９４】
実施例５
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルクロライド
［工程（ｂ）］
【００９５】
【化１６】
2005154420.tif 000017
【００９６】
３００ｍｌフラスコに、実施例２で得られた２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド２１ｇ（９５．８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン４５．２ｇ（１７２ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１０５ｍｌを加え、四塩化炭素２６．５ｇ（１７２ｍｍｏｌ）を３０〜３２℃で滴下し、その温度で３時間反応した。反応終了後に溶媒を留去し、アセトニトリル２９ｍｌ、酢酸エチル４３ｍｌおよびｎ−ヘプタン１１５ｍｌを加え、０〜１０℃で３０分間撹拌した。この際、晶析した白色固体をろ過した母液から溶媒を留去して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（乾燥シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製することにより、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルクロライド２０．７５ｇ（収率８７．０％）が、薄黄色液体として得られた。
ＩＲ（ニート，ｃｍ-1）：１６７６，１５９９，１５０６，１２８５，１２５２，１１９４，１１５９，１０３２，９４３，９２４，８３３，７６６
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１５９．３７，１３５．２５，１２７．９３（ｑ，Ｊ＝４２．４Ｈｚ），１２４．２０，１１６．９０（ｑ，Ｊ＝２７４．０Ｈｚ），１１４．１２，５５．４５。
【００９７】
実施例６
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルクロライド
［工程（ｂ）］
【００９８】
【化１７】
2005154420.tif 000018
【００９９】
５００ｍｌフラスコに、実施例２で得られた２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド５０ｇ（２２８ｍｍｏｌ）および四塩化炭素２５０ｍｌを加え、次いで室温でトリフェニルホスフィン９６．０ｇ（３６５ｍｍｏｌ）をゆっくり加えて徐々に昇温し、還流下（７７℃）で１８時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を留去した。次いで、酢酸エチル４０ｍｌおよびヘプタン３６０ｍｌを加えて室温で１時間撹拌し、晶析物をろ過した母液から溶媒を留去して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（乾燥シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製することにより、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルクロライド４８．８６ｇ（収率９０．１％）が、薄黄色液体として得られた。
ＩＲ（ニート，ｃｍ-1）：１６７６，１５９９，１５０６，１２８５，１２５２，１１９４，１１５９，１０３２，９４３，９２４，８３３，７６６
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．２６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１５９．３７，１３５．２５，１２７．９３（ｑ，Ｊ＝４２．４Ｈｚ），１２４．２０，１１６．９０（ｑ，Ｊ＝２７４．０Ｈｚ），１１４．１２，５５．４５。
【０１００】
実施例７
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルブロマイド
［工程（ｂ）］
【０１０１】
【化１８】
2005154420.tif 000019
【０１０２】
２０ｍｌフラスコに、実施例２で得られた２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド１ｇ（４．５６ｍｍｏｌ）、四臭化炭素３．００ｇ（９．１３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン２．３９ｇ（９．１３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル１０ｍｌを加え、２０〜３０℃で２３時間反応した。反応終了後、酢酸エチル６ｍｌを加えて晶析物をろ別した。ろ液から溶媒を留去して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（乾燥シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製することにより、Ｎ−（４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルブロマイド１．３６ｇ（収率９１．１％）が、黄色油状物質として得られた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３１−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０２−６．９１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
【０１０３】
実施例８
Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルクロライド
［工程（ｅ）］
【０１０４】
【化１９】
2005154420.tif 000020
【０１０５】
５００ｍｌフラスコに、トリフルオロ酢酸２０．１２ｇ（１７６．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン１３８．９ｇ（５２９．４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２９．２ｍｌ（２１０ｍｍｏｌ）および四塩化炭素８６ｍｌを８〜２０℃で加えた後に、四塩化炭素８４ｍｌに溶解した２−メトキシアニリン２５．９２ｇ（２１０．５ｍｍｏｌ）を６〜７℃で滴下し、徐々に昇温して還流下で３時間反応した。反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を留去して得られた固体にヘキサン３２０ｍｌを加えて室温で１時間撹拌した。ろ過して得られたろ液から溶媒を留去して得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（乾燥シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製することにより、Ｎ−（２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルクロライド３０．０４ｇ（収率７７．４％）が、薄黄色液体として得られた。
ＩＲ（ニート，ｃｍ-1）：１６９９，１５９５，１４９５，１２９２，１２５２，１１９６，１１６１，９４９，７５０
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．２６−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０２−６．９１（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１４９．１８，１３３．９５（ｑ，Ｊ＝４２．８Ｈｚ），１３３．０９，１２７．９４，１２０．５４，１２０．２３，１１６．８１（ｑ，Ｊ＝２７５．０Ｈｚ），１１１．７８，５５．５８。
【０１０６】
実施例９
１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール
［工程（ｃ）］
【０１０７】
【化２０】
2005154420.tif 000021
【０１０８】
５００ｍｌフラスコに、実施例６で得られたＮ−（４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルクロライド２０ｇ（８４．２ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム９．８５ｇ（１５１．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩５．８１ｇ（４２．０ｍｍｏｌ）およびトルエン１６０ｍｌを加え、８０℃で１５時間反応した。反応終了後に室温まで冷却し、水で洗浄した（１２０ｍｌ×２回）。有機層を無水硫酸マグネシウムで１時間脱湿し、次いでろ過・溶媒留去を行って得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製することにより、１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール２０．２０ｇ（収率９８．３％）が、薄黄色油状物質として得られた。
ＩＲ（ニート，ｃｍ-1）：１６０９，１５３３，１５１４，１４６６，１３１９，１３１０，１２５９，１２０５，１１６７，１１１１，１０２６，８３７，７５６，５４２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１６１．７２，１４６．０３（ｑ，Ｊ＝４２．１Ｈｚ），１２６．５１，１２４．９５，１１７．８１（ｑ，Ｊ＝２７０．６Ｈｚ），１１４．８７，５５．７２
元素分析
計算値（Ｃ9Ｈ7Ｆ3Ｎ4Ｏ）：Ｃ４４．２７％，Ｈ２．８９％，Ｎ２２．９５％
実測値：Ｃ４３．８１％，Ｈ２．８１％，Ｎ２２．１５％。
【０１０９】
実施例１０
１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール
［工程（ｃ）］
【０１１０】
【化２１】
2005154420.tif 000022
【０１１１】
３０ｍｌフラスコに、ジメチルホルムアミド１５ｍｌおよびアジ化ナトリウム１．３３ｇ（２０．５ｍｍｏｌ）を加え、２０〜３０℃で、実施例６で得られたＮ−（４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルクロライド３．２５ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、２０〜３０℃で２時間反応した。反応終了後、水１０ｍｌを加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出して得られた有機層を水（２５ｍｌ×１）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ4で１時間脱湿した。次いで、ろ過、溶媒留去により得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）で精製することにより、１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール２．８９ｇ（収率８６．６％）が、薄黄色油状物質として得られた。
ＩＲ（ニート，ｃｍ-1）：１６０９，１５３３，１５１４，１４６６，１３１９，１３１０，１２５９，１２０５，１１６７，１１１１，１０２６，８３７，７５６，５４２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１６１．７２，１４６．０３（ｑ，Ｊ＝４２．１Ｈｚ），１２６．５１，１２４．９５，１１７．８１（ｑ，Ｊ＝２７０．６Ｈｚ），１１４．８７，５５．７２。
【０１１２】
実施例１１
１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール
［工程（ｃ）］
【０１１３】
【化２２】
2005154420.tif 000023
【０１１４】
１０ｍｌフラスコに、アセトニトリル５ｍｌおよびアジ化ナトリウム０．４１ｇ（６．３２ｍｍｏｌ）を加え、２０〜３０℃で、実施例６で得られたＮ−（４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルクロライド１ｇ（４．２１ｍｍｏｌ）を添加し、２０〜３０℃で２３．５時間反応した。反応終了後、水５ｍｌを加え、トルエン（５ｍｌ×２）で抽出して得られた有機層を水（５ｍｌ×２）で洗浄し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製することにより、１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール１．００ｇ（収率９７．１％）が、薄黄色油状物質として得られた。
ＩＲ（ニート，ｃｍ-1）：１６０９，１５３３，１５１４，１４６６，１３１９，１３１０，１２５９，１２０５，１１６７，１１１１，１０２６，８３７，７５６，５４２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１６１．７２，１４６．０３（ｑ，Ｊ＝４２．１Ｈｚ），１２６．５１，１２４．９５，１１７．８１（ｑ，Ｊ＝２７０．６Ｈｚ），１１４．８７，５５．７２。
【０１１５】
実施例１２
１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール
［工程（ｃ）］
【０１１６】
【化２３】
2005154420.tif 000024
【０１１７】
１０ｍｌフラスコに、テトラヒドロフラン５ｍｌおよびアジ化ナトリウム０．４１ｇ（６．３２ｍｍｏｌ）を加え、２０〜３０℃で、実施例６で得られたＮ−（４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルクロライド１ｇ（４．２１ｍｍｏｌ）を添加し、２０〜３０℃で２３．５時間反応した。反応終了後、水５ｍｌを加え、トルエン（５ｍｌ×２）で抽出して得られた有機層を水（５ｍｌ×２）で洗浄し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製することにより、１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール０．９９ｇ（収率９６．４％）が、薄黄色油状物質として得られた。
ＩＲ（ニート，ｃｍ-1）：１６０９，１５３３，１５１４，１４６６，１３１９，１３１０，１２５９，１２０５，１１６７，１１１１，１０２６，８３７，７５６，５４２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１６１．７２，１４６．０３（ｑ，Ｊ＝４２．１Ｈｚ），１２６．５１，１２４．９５，１１７．８１（ｑ，Ｊ＝２７０．６Ｈｚ），１１４．８７，５５．７２。
【０１１８】
実施例１３
１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール
［工程（ｃ）］
【０１１９】
【化２４】
2005154420.tif 000025
【０１２０】
１０ｍｌフラスコに、実施例７で得られたＮ−（４−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルブロマイド１ｇ（３．５４ｍｍｏｌ）、ジメチルホルムアミド５ｍｌおよびアジ化ナトリウム０．３５ｇ（５．３２ｍｍｏｌ）を加え、２０〜３０℃で３時間反応した。反応終了後、水５ｍｌを加え、トルエン（５ｍｌ×２）で抽出して得られた有機層を水（５ｍｌ×２）で洗浄し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製することにより、１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール０．８６ｇ（収率９９．０％）が、薄黄色油状物質として得られた。
ＩＲ（ニート，ｃｍ-1）：１６０９，１５３３，１５１４，１４６６，１３１９，１３１０，１２５９，１２０５，１１６７，１１１１，１０２６，８３７，７５６，５４２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１６１．７２，１４６．０３（ｑ，Ｊ＝４２．１Ｈｚ），１２６．５１，１２４．９５，１１７．８１（ｑ，Ｊ＝２７０．６Ｈｚ），１１４．８７，５５．７２。
【０１２１】
実施例１４
１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール
［工程（ｃ）］
【０１２２】
【化２５】
2005154420.tif 000026
【０１２３】
１００ｍｌフラスコに、実施例８で得られたＮ−（２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルクロライド７．０８ｇ（２９．５ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム５．７５ｇ（８８．４ｍｍｏｌ）およびジメチルホルムアミド３５ｍｌを加え、２０〜３０℃で１５時間反応した。反応終了後、水２０ｍｌを加え、酢酸エチル（３５ｍｌ×２）で抽出し、水３５ｍｌで洗浄し、次いで、得られた有機層から溶媒を留去した。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製することにより、１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール６．１５ｇ（収率８５．５％）が、褐色油状物質として得られた。
ＩＲ（ニート，ｃｍ-1）：１６０１，１５６３，１５０６，１４７０，１４４１，１３１５，１２８８，１２５８，１１６９，１１２４，１１０７，１０１３，７６０，６８３
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１５３．５５，１４７．００（ｑ，Ｊ＝４１．５Ｈｚ），１３３．１９，１２７．２２，１２１．００，１２０．５９，１１７．６０（ｑ，Ｊ＝２７０．４Ｈｚ），１１２．０７，５５．７６
元素分析
計算値（Ｃ9Ｈ7Ｆ3Ｎ4Ｏ）：Ｃ４４．２７％，Ｈ２．８９％，Ｎ２２．９５％
実測値：Ｃ４４．３５％，Ｈ３．１８％，Ｎ２３．０５％。
【０１２４】
実施例１５
１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール
［工程（ｃ）］
【０１２５】
【化２６】
2005154420.tif 000027
【０１２６】
１００ｍｌフラスコに、実施例８で得られたＮ−（２−メトキシフェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトイミドイルクロライド４ｇ（１６．８ｍｍｏｌ）、アジ化ナトリウム１．９８ｇ（３０．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン塩酸塩１．１６ｇ（８．４２ｍｍｏｌ）およびトルエン４０ｍｌを加え、８０℃で１４時間反応した。反応終了後に室温まで冷却し、水で洗浄した（３０ｍｌ×２回）。有機層を無水硫酸マグネシウムで１時間脱湿し、次いでろ過・溶媒留去を行って得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、酢酸エチル：ヘキサン＝３：７）で精製することにより、１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール４．０１ｇ（収率９７．６％）が、薄黄色油状物質として得られた。
ＩＲ（ニート，ｃｍ-1）：１６０１，１５６３，１５０６，１４７０，１４４１，１３１５，１２８８，１２５８，１１６９，１１２４，１１０７，１０１３，７６０，６８３
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７．５９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，７．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１５３．５５，１４７．００（ｑ，Ｊ＝４１．５Ｈｚ），１３３．１９，１２７．２２，１２１．００，１２０．５９，１１７．６０（ｑ，Ｊ＝２７０．４Ｈｚ），１１２．０７，５５．７６
元素分析
計算値（Ｃ9Ｈ7Ｆ3Ｎ4Ｏ）：Ｃ４４．２７％，Ｈ２．８９％，Ｎ２２．９５％
実測値：Ｃ４４．３５％，Ｈ３．１８％，Ｎ２３．０５％。
【０１２７】
実施例１６
２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド
［工程（ｄ）］
【０１２８】
【化２７】
2005154420.tif 000028
【０１２９】
３００ｍｌフラスコに、実施例９で得られた１−（４−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール１５ｇ（６１．４ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸３７．５ｍｌ、トリフルオロメタンスルホン酸３７．５ｍｌおよびヘキサメチレンテトラミン１７．２２ｇ（１２２．８ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで昇温して２時間反応した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却した後に、反応溶液を水７５ｍｌに０〜１０℃で加え、その温度で３０分間撹拌した。次いで、クロロホルム（１５０ｍｌ×２）で抽出し、得られた有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５０ｍｌ×１）、水（１５０ｍｌ×１）で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで１時間脱湿した。脱湿後にろ過、溶媒留去して得られた粗生成物を、アイスバスで冷却しながらイソプロピルアルコール７５ｍｌを用いて晶析し、次いで、ろ取・乾燥することにより、２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド１１．６６ｇ（収率６９．７％）が、白色固体として得られた。
融点：１１７．０−１１７．３℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１６８４，１６１２，１５３３，１４９９，１４５６，１３９６，１３１９，１２８３，１２５０，１２０５，１１６１，１１０９，１０５１，１０３４，１０１６，８３９，６５２
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝９．９５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１８７．２１，１６３．０８，１４６．６２，１４６．１９，１４５．７８，１４５．３６，１３１．８５，１２５．３４，１２５．１９，１２５．１６，１２１．７１，１１９．０１，１１６．３１，１１３．６１，１１３．２５，５６．５２
元素分析
計算値（Ｃ10Ｈ7Ｆ3Ｎ4Ｏ2）：Ｃ４４．１３％，Ｈ２．５９％，Ｎ２０．５８％
実測値：Ｃ４４．４３％，Ｈ２．５９％，Ｎ２０．５３％。
【０１３０】
実施例１７
４−メトキシ−３−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド
［工程（ｄ）］
【０１３１】
【化２８】
2005154420.tif 000029
【０１３２】
１００ｍｌフラスコに、実施例１４で得られた１−（２−メトキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−テトラゾール３ｇ（１２．３ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸１５ｍｌ、トリフルオロメタンスルホン酸１５ｍｌおよびヘキサメチレンテトラミン３．４５ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで昇温して３時間反応した。反応終了後、反応溶液を室温まで冷却した後に、反応溶液を水３０ｍｌに０〜１０℃で加え、その温度で３０分間撹拌した。次いで、ジクロロメタン（６０ｍｌ×３）で抽出し、得られた有機層を１０％水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍｌ×１）、水（９０ｍｌ×１）で洗浄した後に、無水硫酸マグネシウムで１時間脱湿した。脱湿後にろ過、溶媒留去して得られた粗生成物を、アイスバスで冷却しながらイソプロピルアルコール９ｍｌとジイソプロピルエーテル９ｍｌの混合溶媒を用いて晶析し、次いで、ろ取・乾燥することにより、４−メトキシ−３−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンズアルデヒド２．１４ｇ（収率６２．２％）が、白色固体として得られた。
融点：７８．５−７９．６℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：１６９９，１６１１，１５３０，１５１２，１４６０，１３０４，１２８７，１２５６，１１７７，１１４４，１１０５，１０４５，１０３０，１０１１，９０１，８２６，７５６，６７９，６３８
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝９．９５（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ）
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝１８８．４３，１５８．０８，１４７．７２，１４７．３０，１４６．８８，１４６．４６，１３５．１１，１２９．６６，１２８．５４，１２２．０５，１２１．６１，１１８．９０，１１６．２１，１１３．５０，１１２．４８，５６．７０
元素分析
計算値（Ｃ10Ｈ7Ｆ3Ｎ4Ｏ2）：Ｃ４４．１３％，Ｈ２．５９％，Ｎ２０．５８％
実測値：Ｃ４３．８２％，Ｈ２．５６％，Ｎ２０．４１％。