(57)【要約】【課題】  温和な条件下で効率的にメチレンノルカンファーを製造する方法を提供する。【解決手段】（A）水性溶媒中において、２級アミンと有機酸の存在下ホルムアルデヒドとノルカンファーを６０℃以上の温度で加熱し反応させるか、または（B）２級アミンと有機酸の存在下ホルムアルデヒド水溶液（ホルマリン）とノルカンファーを６０℃以上の温度で加熱し反応させるメチレンノルカンファーの製造方法において、(1)加熱反応前または反応中にメチレンノルカンファーの抽出溶媒を添加することを特徴とするメチレンノルカンファーの製造方法、及び (2)加熱反応後にメチレンノルカンファーの抽出溶媒を添加して６０℃以上の温度に加熱することを特徴とするメチレンノルカンファーの製造方法。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水性溶媒中において、２級アミンと有機酸の存在下、ホルムアルデヒドとノルカンファーとを６０℃以上の温度に加熱して反応させるメチレンノルカンファーの製造方法において、加熱反応前または反応中にメチレンノルカンファーの抽出溶媒を添加することを特徴とするメチレンノルカンファーの製造方法。
【請求項２】
２級アミンと有機酸の存在下、ホルムアルデヒド水溶液とノルカンファーとを６０℃以上の温度に加熱して反応させるメチレンノルカンファーの製造方法において、加熱反応前または反応中にメチレンノルカンファーの抽出溶媒を添加することを特徴とするメチレンノルカンファーの製造方法。
【請求項３】
水性溶媒中において、２級アミンと有機酸の存在下、ホルムアルデヒドとノルカンファーとを６０℃以上の温度に加熱して反応させるメチレンノルカンファーの製造方法において、加熱反応後にメチレンノルカンファーの抽出溶媒を添加して６０℃以上の温度に加熱することを特徴とするメチレンノルカンファーの製造方法。
【請求項４】
２級アミンと有機酸の存在下、ホルムアルデヒド水溶液とノルカンファーとを６０℃以上の温度に加熱して反応させるメチレンノルカンファーの製造方法において、加熱反応後にメチレンノルカンファーの抽出溶媒を添加して６０℃以上の温度に加熱することを特徴とするメチレンノルカンファーの製造方法。
【請求項５】
抽出溶媒の存在下での加熱が８０〜１０５℃の温度で行なわれる請求項１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項６】
抽出溶媒が有機溶媒である請求項１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項７】
有機溶媒として、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、塩素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒のいずれかまたはそれらの混合物から選択される水に不溶の有機溶媒を用いる請求項６に記載の製造方法。
【請求項８】
有機溶媒が加熱温度以上の沸点を有する請求項７に記載の製造方法。
【請求項９】
有機酸として酢酸を用いる請求項１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１０】
２級アミンとして式ＮＨＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なってもよく、炭素原子１〜４個のアルキル基を表わす。）を用いる請求項１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
【請求項１１】
２級アミンがジエチルアミンである請求項１０に記載の製造方法。
【請求項１２】
有機酸をノルカンファーの１．５〜２．５当量用い、２級アミンをノルカンファーの０．５〜１．５当量用い、ホルムアルデヒドとして、ホルムアルデヒド濃度２５〜４０％のホルマリン水溶液をノルカンファーに対し１〜２当量を用い反応させる請求項１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ノルカンファーを出発原料として、農薬中間体等として有用なメチレンノルカンファー、すなわち３−メチレンビシクロ［２．２．１］−２−ヘプタノンを高収率で製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
メチレンノルカンファーは、例えば特開平１０−２６５４４１号に示されている農薬中間体である３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルの製造原料として有用な公知の化合物であり、現在までに種々の製造方法が知られている。例えば、式（Ａ）で示されるノルカンファーを出発原料として、ピペリジン、ホルムアルデヒド及び塩酸よりなるイミニウム塩（Mannich 塩基）で処理し、その後熱分解する２段階反応により、式（Ｂ）で示されるメチレンノルカンファーを製造する方法が知られている（非特許文献１：Org. Syn. (1973) Vol.53, 1844, p.166)。
【０００３】
【化１】
2005154329.tif 000002
【０００４】
しかしながら、この方法では、反応に２段階の操作が必要であり、２段階目の熱分解では２５０〜２６０℃という高温が必要であり、工業的に有利な方法とは言い難い。しかもその収率はノルカンファーから計算して約１８〜３０％と低く、実用上問題がある。
【０００５】
同様にノルカンファーを出発原料として、ピペリジン塩酸塩及びホルムアルデヒドで処理した後、エーテルを加えて３−ピペリジノメチル−２−ノルボルナノン塩酸塩を固体として析出させてから熱分解に処する方法が開示されている（非特許文献２：Krieger,H. et al., Suomen Kemistilehti, 39B(1),8-14(1966)）。しかしながら、この方法も２段階反応であって操作が煩雑であり、その収率は４２％であり、工業生産に適した方法とは言い難い。
【０００６】
その他の方法として、α−テトラロンにパラホルムアルデヒドとＮ−メチルアニリニウムトリフルオロ酢酸塩をテトラヒドロフラン中で加熱し、ケトンに隣接する炭素原子にメチレン基を導入する方法が知られている（非特許文献３：Freeman, Jeremiah P., Organic Synthesis Collective Volume 7, 322-334）。この方法の反応収率は８６〜９１％と高く、反応条件も割合穏和であるが、トリフルオロ酢酸は取扱性に劣るなど工業的な利用には不利であり、またノルカンファーはこの反応には適用できない旨の記載がある。
【０００７】
上に示したように、Mannich 塩基を用いる従来法では一般に塩酸が用いられている。これに対し、特開平１０−２６５４１５号公報（特許文献１）には、ノルカンファーを２級アミン及びカルボン酸の存在下にホルムアルデヒドと反応させるメチレンノルカンファーの製造方法が開示されている。この方法では、好適反応温度が１３０℃以下の比較的穏和な条件で反応が進行し、かつ中間体の単離を必要とせずにメチレンノルカンファーが得られる。しかし、収率は、ノルカンファーから計算して７６％程度にとどまっている。しかも、この収率を得るためには、反応終了後、強酸である硫酸を多量に加える必要がある。硫酸を加えない場合の収率はせいぜい６５％程度である。
このように、メチレンノルカンファーの効率的な製造方法は未だ知られていない。
【０００８】
なお、特開平１０−２６５４１５号には、反応溶媒として水性溶媒のほか、有機溶媒混合液を含む各種溶媒が列挙されているが、具体的に開示されているのは水性溶媒の例のみである。また、反応終了後、溶媒抽出して生成物を分離しているが溶媒抽出工程について特別な条件は示されていない。
【０００９】
【特許文献１】特開平１０−２６５４１５号公報
【非特許文献１】Org. Syn. (1973) Vol.53, 1844, p.166
【非特許文献２】Krieger,H. et al., Suomen Kemistilehti, 39B(1),8-14(1966)
【非特許文献３】Freeman, Jeremiah P., Organic Synthesis Collective Volume 7, 322-334
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
従って、本発明の目的はメチレンノルカンファーの工業的に有利な製造方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明者等は、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、有機酸と２級アミンの存在下でのノルカンファーとホルマリンとの反応が温度が高い程メチレンノルカンファーの生成に有利な平衝反応であることに着目し、高温の反応液から生成したメチレンノルカンファーを適宜抽出することにより、優れた結果を得られることを見出し、本発明を完成した。
【００１２】
すなわち、本発明は、
〔１〕  水性溶媒中において、２級アミンと有機酸の存在下、ホルムアルデヒドとノルカンファーとを６０℃以上の温度に加熱して反応させるメチレンノルカンファーの製造方法において、加熱反応前または反応中にメチレンノルカンファーの抽出溶媒を添加することを特徴とするメチレンノルカンファーの製造方法。
〔２〕  ２級アミンと有機酸の存在下、ホルムアルデヒド水溶液とノルカンファーとを６０℃以上の温度に加熱して反応させるメチレンノルカンファーの製造方法において、加熱反応前または反応中にメチレンノルカンファーの抽出溶媒を添加することを特徴とするメチレンノルカンファーの製造方法。
〔３〕  水性溶媒中において、２級アミンと有機酸の存在下、ホルムアルデヒドとノルカンファーとを６０℃以上の温度に加熱して反応させるメチレンノルカンファーの製造方法において、加熱反応後にメチレンノルカンファーの抽出溶媒を添加して６０℃以上の温度に加熱することを特徴とするメチレンノルカンファーの製造方法。
〔４〕  ２級アミンと有機酸の存在下、ホルムアルデヒド水溶液とノルカンファーとを６０℃以上の温度に加熱して反応させるメチレンノルカンファーの製造方法において、加熱反応後にメチレンノルカンファーの抽出溶媒を添加して６０℃以上の温度に加熱することを特徴とするメチレンノルカンファーの製造方法。
〔５〕  抽出溶媒の存在下での加熱が８０〜１０５℃の温度で行なわれる前記１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
〔６〕  抽出溶媒が有機溶媒である前記１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
〔７〕  有機溶媒として、脂肪族炭化水素系溶媒、芳香族炭化水素系溶媒、塩素系溶媒、エーテル系溶媒、エステル系溶媒のいずれかまたはそれらの混合物から選択される水に不溶の有機溶媒を用いる前記６に記載の製造方法。
〔８〕  有機溶媒が加熱温度以上の沸点を有する前記７に記載の製造方法。
〔９〕  有機酸として酢酸を用いる前記１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
〔１０〕  ２級アミンとして式ＮＨＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なってもよく、炭素原子１〜４個のアルキル基を表わす。）を用いる前記１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
〔１１〕  ２級アミンがジエチルアミンである前記１０に記載の製造方法。
〔１２〕  有機酸をノルカンファーの１．５〜２．５当量用い、２級アミンをノルカンファーの０．５〜１．５当量用い、ホルムアルデヒドとして、ホルムアルデヒド濃度２５〜４０％のホルマリン水溶液をノルカンファーに対し１〜２当量を用い反応させる前記１乃至４のいずれかに記載の製造方法を提供するものである。
【発明の効果】
【００１３】
本発明の方法は、従来法に比較してプロセス全体が簡略化され、かつ温和な条件で行なうことが可能である。また、基本反応が同じ特開平１０−２６５４１５号公報に記載の方法とは、硫酸等の強酸を用いないため廃水処理の負担が軽減され、収率が顕著に改善される点で相違する。
すなわち、背景技術の項で詳細に説明したとおり、反応液から目的物のメチレンノルカンファーを得るために、２００℃を超える高温で熱分解する方法や、ノルカンファーの５倍当量以上の多量の有機酸を用いたり、反応後、硫酸等の強酸を更に加える従来法では満足な収率を得ることができないが、本発明によれば、驚くべきことに、不均一な抽出溶媒相の存在下で６０℃以上、望ましくは８０℃以上１０５℃以下の反応温度と同等程度の温度で加熱することによりメチレンノルカンファーがほぼ定量的に得られる。特に有機酸として酢酸を用いる場合、酢酸をノルカンファーに対し１．５〜２．５当量程度使用した場合でも、メチレンノルカンファーがほぼ定量的に得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
以下、本発明の方法を詳しく述べる。
本発明の方法は、（１）水性溶媒中において、２級アミンと有機酸の存在下ホルムアルデヒドとノルカンファーを６０℃以上の温度で加熱し反応させるか、または（２）２級アミンと有機酸の存在下ホルムアルデヒド水溶液（ホルマリン）とノルカンファーを６０℃以上の温度で加熱し反応させるメチレンノルカンファーの製造方法において、加熱反応前または反応中にメチレンノルカンファーの抽出溶媒を添加するか、または加熱反応後にメチレンノルカンファーの抽出溶媒を添加して６０℃以上の温度に加熱することを特徴とするメチレンノルカンファーの製造方法である。
有機酸と２級アミンの存在下ホルムアルデヒドとノルカンファーとを反応させた場合、生成物であるメチレンノルカンファーは、中間体（オキシ基の隣接位置にMannich 塩基の有機酸塩が共有結合した付加体）と次式に示す平衡にあるものと考えられる。
【００１５】
【化２】
2005154329.tif 000003
【００１６】
上述の通り、Mannich 塩基塩付加体は酸として塩酸を用いる従来法では高温を加えなければ分解しないかメチレンノルカンファーを低収率でしか与えなかった。これに対し、上式の反応（特開平１０−２６５４１５号公報）では、比較的低温でも平衡は生成物側に偏っており、特開平１０−２６５４１５号公報では反応系に強酸を添加することにより、上式最右辺のアミンの弱酸（カルボン酸）塩を捕捉して式（Ｂ）のメチレンノルカンファーの収率が改善されたものと考えられる。
【００１７】
一方、本発明は、中間体とメチレンノルカンファーとを含みメチレンノルカンファー側に偏った高温の平衡反応系にメチレンノルカンファーの抽出溶媒を存在させて所定の温度以上で抽出する結果、メチレンノルカンファーが抽出溶媒に移行してしまうため逆反応が防止されるとともに平衡が生成物側に傾き高収率が得られるものと考えられる。
【００１８】
従って、有機酸と２級アミンの存在下ホルムアルデヒドとノルカンファーとを反応させる本発明の反応条件は特開平１０−２６５４１５号公報の方法と同様である。また、反応液と混和しない溶媒は、ホルムアルデヒドとノルカンファーとの反応前、反応中、反応後のいずれの段階で加えてもよい。
【００１９】
原料のノルカンファーは、例えば市販品が入手可能であるが、公知の方法（Journal of Organic Chemistry,45,p.2030(1980)、米国特許第3338972 号など）により容易に製造することができる。
【００２０】
本発明において用いる有機酸は、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、シュウ酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸が挙げられる。これらの中では酢酸が最も好ましい。用いる有機酸の量は、ノルカンファーに対し、１〜３当量である。酢酸を用いる場合は１．５〜２．５当量を用いる。有機酸が少なすぎると反応効率が低下する。また、有機酸を大過剰にして用いても収率に変化はない。
【００２１】
本発明において用いる２級アミンは、式ＮＨＲ1Ｒ2（式中、Ｒ1及びＲ2は同一でも異なってもよく、炭素原子１〜４個のアルキル基を表わす。）で示される２級アミンの他、例えばピペリジン、ピロリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジン、ジエタノールアミン、Ｎ−メチルエタノールアミンなどを用いることができる。これらは、単独であるいは２種以上で用いることができる。式ＮＨＲ1Ｒ2で示される２級アミンとしては、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ジブチルアミン、メチルプロピルアミンなどが挙げられる。中でも、生成物の収率、副生物の量、中間体の未分解量、未反応原料の量などから、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン、ピロリジンが好ましく、ジエチルアミンが最も好ましい。
用いる２級アミンの量は、ノルカンファーに対し０．５〜２当量を用いるのが望ましい。２級アミンが少なすぎると反応効率が低下する。また、２級アミンを大過剰にして用いても効率に変化はない。有機酸として酢酸を用いる場合は、０．５〜１．５当量用いる。水で適宜希釈された水溶液を用いてもよい。
【００２２】
ホルムアルデヒドは、ホルムアルデヒド水溶液、ホルムアルデヒドガス、パラホルムアルデヒド（ホルムアルデヒド重合体）、トリオキサン（ホルムアルデヒド３量体）などとして用いることができるが、ホルマリン水溶液が最も好ましい。ホルマリン水溶液は、市販の３０〜４０％水溶液をそのまま用いてもよく、水で適宜希釈された水溶液を用いてもよい。用いるホルムアルデヒドの量は、ノルカンファーに対し、ホルムアルデヒド含量として１〜３当量が望ましい。特に１〜２当量用いるのが望ましい。ホルムアルデヒドが少なすぎると反応収率が低下する。また、ホルムアルデヒドを大過剰にして用いても収率に変化はない。
【００２３】
ホルムアルデヒドとノルカンファーとの反応は無溶媒で行なうか、有機溶媒中で行なってもよいが、好ましくは上記のように有機酸およびホルムアルデヒドを水溶液として用い、水性溶媒中で行なう。
【００２４】
反応は、６０℃以上、好ましくは７０〜１１０℃、特に８０〜１０５℃が好ましい。温度が低いと反応速度が低下する。また、高すぎると重合物等の副生物が増えるため好ましくない。
【００２５】
メチレンノルカンファーの抽出溶媒は、反応液と実質的に混和しない、すなわち、反応条件下で反応液から区別される相を形成し、反応溶媒よりもメチレンノルカンファーの分配係数が高い溶媒である。従って、反応溶媒として水性溶媒を用いた場合は種々の有機溶媒が利用できる。
【００２６】
有機溶媒としては特に制限はないが、メチレンノルカンファーを溶解し、反応温度以上の沸点を有し、水と混合しない、反応条件下で安定な溶剤であればよい。例えば、ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ｏ−ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジクロロエタン等の塩素系溶媒、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒や酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒等が挙げられる。特に温度制御の容易さから沸点１１０℃以上の有機溶媒が好ましい。このような溶媒の例としては、トルエン（沸点：110.6 ℃）、キシレン（沸点：約１３９℃）、クロロベンゼン（モノクロロベンゼン132.0 ℃）が挙げられる。これらの有機溶媒は単独で用いてもよいし混合物を用いていもよい。また、前記の通り、反応終了後に加えてもよいし、メチレンノルカンファーの生成に影響しないものであれば、その一部あるいは全部を反応時に共存させておいてもよい。
【００２７】
本発明の第１の方法では、２級アミンと有機酸の存在下、ホルムアルデヒドとノルカンファーとを加熱して反応させるメチレンノルカンファーの製造方法において、加熱反応前または反応中にメチレンノルカンファーの抽出溶媒を添加し、添加後６０℃、好ましくは８０〜１０５℃の温度に加熱する。
また、本発明の第２の方法では、２級アミンと有機酸の存在下、ホルムアルデヒドとノルカンファーとを加熱して反応させるメチレンノルカンファーの製造方法において、６０℃、好ましくは８０〜１０５℃の加熱反応後に抽出溶媒を添加してさらに６０℃、好ましくは８０〜１０５℃の温度に加熱する。
加熱温度が６０℃より低いと反応効率が低下し、一方、温度が１０５℃を超えると重合物などの副生物が増えるため好ましくない。
加熱中は、反応液と前記抽出溶媒は層状に分離した状態でもよいが、好ましくは反応系を混合、撹拌、振とうするなど、通常の抽出操作と同様の操作を行なう。加熱時間は好ましくは５時間以下、更に好ましくは０．５時間以上３時間以下である。時間が短すぎると反応及び抽出が十分に進まず収率が低下する。また、本発明では不均一な液相が充分に混ざれば（すわなち、両相の界面が充分に大きければ）加熱時間は短時間で問題なく、過剰に長い反応時間は生産効率を低下させる。
【００２８】
後述の実施例の結果に示すように、不均一な液相として８０〜１０５℃の温度で撹拌し、抽出溶媒を分離すると、抽出溶媒中にメチレンノルカンファーがほぼ定量的に得られる。また、生成物のメチレンノルカンファーを含む溶液をそのまま乃至適度に濃縮した溶液は、例えば特開平１０−２６５４４１に示されている農薬中間体である３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステルを製造する原料として用いるに十分な品質を有する。もちろん、蒸留等よりメチレンノルカンファーを単離精製してもよく、輸送、保管の必要からはそれが望ましい場合もある。
【実施例】
【００２９】
以下、本発明を実施例によって説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。
【００３０】
実施例１：
撹拌翼および冷却管を取り付けた内容量３Ｌの反応器にノルカンファー４２５ｇ（３．８５３モル）と酢酸４６０ｇ（７．６６０モル）を導入し、撹拌下、４０℃以下の温度で２８０ｇ（３．８２８モル）のジエチルアミンを徐々に加えた。次いで、９５℃〜１００℃で３７％濃度のホルマリン水溶液４６０ｇ（５．６７３モル）を３時間かけて加えた。反応終了後、反応液を９０℃に保ちながらトルエン１Ｌを加えて８８℃〜９５℃に保ち２時間撹拌した。３０℃以下に冷却し、有機層を分離し、水層は、さらに５００ｍｌのトルエンで２回抽出し、有機層に合わせた。有機層中には、ガスクロマトグラフィーで分析した結果、４５０ｇ（３．６８０モル）のメチレンノルカンファーが含まれていた。収率は９５．５％であった。
【００３１】
実施例２：
抽出溶媒としてキシレンを用いた以外は実施例１と同様に反応および本発明の抽出処理操作を行った。ガスクロマトグラフィーで分析した結果、メチレンノルカンファーの収率は９５．１％であった。
【００３２】
比較例１：
ノルカンファー４２５ｇ（３．８５３モル）を用い、実施例１と同じ反応を行い、反応終了までは、実施例と同様に行った。反応終了後、２０℃まで冷却した。そこへトルエン１Ｌを２０℃で加え、２時間撹拌した。有機層を分離し、水層は、さらに５００ｍｌのトルエンで２回抽出し、有機層に合わせた。有機層には、ガスクロマトグラフィーで分析した結果、２８０ｇ（２．２９３モル）のメチレンノルカンファーが含まれていた。収率は５９．５％であった。
【００３３】
比較例２：
ノルカンファー２０ｇ（０．１８モル）を滴下ロート、冷却管、温度計を備えた２００ｍｌ三つ口反応容器に入れ、３．５ｇ（０．０６モル）の酢酸に溶かし、１００℃に昇温し撹拌しておき、そこへジエチルアミン２０ｇ（０．２７モル）及び３７％ホルマリン水溶液２２．５ｇ（０．２７モル）を１６．５ｇ（０．２７モル）の酢酸に溶かした溶液を１．５時間かけて滴下した。滴下終了後、更にこの溶液を１００℃で１時間撹拌した。反応終了後、３０％硫酸水溶液４５ｇを添加し、更に水２００ｇを加えて塩化メチレン８０ｍｌで２回抽出を行い、溶媒を留去することにより粗生成物２０．１ｇを得た（収率７５．５％、純度８３．２％）。
【産業上の利用可能性】
【００３４】
本発明の方法によれば、従来法に比較してノルカンファーからメチレンノルカンファーを温和な条件で工業的規模で製造できる。また、特開平１０−２６５４１５号公報に記載の方法と異なり、硫酸等の強酸を用いないため廃水処理の負担が軽減され、収率も顕著に改善される。得られるメチレンノルカンファーは、例えば、農薬中間体（例えば、特開平１０−２６５４４１に示されているような３−アセチル−シクロペンタンカルボン酸エステル）の製造原料として有用であり、かつ、格別な精製工程を経なくても十分な品質を有する。