(57)【要約】【課題】中枢局所アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）活性、ブチリルコリンエステラーゼ（ＢＣｈＥ）活性の測定においてトレーサーとして有用な新規化合物；これを含む中枢局所ＡＣｈＥ活性、ＢＣｈＥ活性測定用試薬を提供すること。【解決手段】一般式（１）、（Ｒ）−２、又は（Ｓ）−２で表されるＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体；及びこれを含む中枢局所ＡＣｈＥ活性、ＢＣｈＥ活性測定用試薬。【化１】2005022996.tif 000006式中、Ｒ１はＣＯＲ３で表される基（Ｒ３は炭素原子数１〜４のアルキル基）、Ｒ２はフッ素原子が置換している炭素原子数１〜４の非放射性アルキル基又は炭素原子数１〜４の放射性アルキル基を示す。１８Ｆで標識された化合物はポジトロンエミッション断層撮像法により、また通常のフッ素化合物は磁気共鳴イメージング法により、中枢ＡＣｈＥまたはＢＣｈＥ  活性測定のためのトレーサーとして有用である。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式（１）、（Ｒ）−２又は（Ｓ）−２で表されるＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩。
【化１】
2005022996.tif 000005
式中、Ｒ１はＣＯＲ３で表される基（Ｒ３は炭素原子数１〜４のアルキル基を示す）を示し、Ｒ２はフッ素原子が置換している炭素原子数１〜４の非放射性アルキル基又は炭素原子数１〜４の放射性アルキル基を示す。ピペリジン環は水酸基又は炭素原子数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。
【請求項２】
Ｒ１がアセチル基、プロピオニル基、又はブチリル基であり、Ｒ２が、フッ素原子が置換している炭素原子数１〜４の非放射性アルキル基である請求項１記載のＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、ＣＨ２Ｆ，  ＣＨＦ２，  ＣＦ３，  ＣＨ２ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨ２Ｆである、請求項１又は２記載のＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１がアセチル基、プロピオニル基、又はブチリル基であり、Ｒ２が、フッ素原子が置換している炭素原子数１〜４の放射性アルキル基である請求項１記載のＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩。
【請求項５】
Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨ２１８Ｆである請求項１又は４記載のＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか１項記載のＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩を含む、中枢局所アセチルコリンエステラーゼ活性又はブチリルコリンエステラーゼ活性測定用試薬。
【請求項７】
請求項１〜３のいずれか１項記載のＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩を含む、中枢局所アセチルコリンエステラーゼ活性又はブチリルコリンエステラーゼ活性を磁気共鳴イメージング法により体外から非侵襲的に測定する際に使用する測定用試薬。
【請求項８】
請求項１、４又は５記載のＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩を含む、中枢局所アセチルコリンエステラーゼ活性又はブチリルコリンエステラーゼ活性をポジトロンエミッション断層撮像法により体外から非侵襲的に測定する際に使用する測定用試薬。
【請求項９】
請求項１〜５のいずれか１項記載のＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩の、中枢局所アセチルコリンエステラーゼ活性又はブチリルコリンエステラーゼ活性の測定におけるトレーサーとしての使用。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体及びこれを含有する中枢局所アセチルおよびブチリルコリンエステラーゼ活性測定用試薬に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アルツハイマー型痴呆症などにみられる記憶の低下は、脳内コリン作動性神経が深く関与しており、この神経系の障害が原因の一つであると考えられている。アルツハイマー病において、剖検脳の研究からアセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）活性はコリン作動性神経の脱落に伴い低下し、その近縁酵素であるブチリルコリンエステラーゼ（ＢＣｈＥ）活性は増加するため（例えば、非特許文献１参照）、それらの活性測定は痴呆や老化の診断、治療の評価や病態解明に大きく貢献する。
従来、中枢局所の  ＡＣｈＥおよびＢＣｈＥ活性を測定する方法としては、死後の脳のホモジネートあるいは脳切片を組織化学的に染色し画像処理により測定する方法が知られている。しかしながら、これらの方法はいずれも死後の脳を対象としたものであり、生きているヒトや動物に適用することはできなかった。最近のアセチルならびにブチリルコリンエステラーゼのｉｎ  ｖｉｖｏ活性の測定に関しては、放射性同位元素１１Ｃで標識されたアセチルならびにブチリルコリンアナログを用いてポジトロンエミッション断層撮像法により測定する方法が報告されている（例えば、非特許文献２、非特許文献３参照）。しかしながら１１Ｃの半減期は２０分と短いため、より長寿命の核種を用いたポジトロンエミッション断層撮像法や放射性同位元素を用いない磁気共鳴イメージング法にて、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＡＣｈＥおよびＢＣｈＥ活性を測定することができる化合物が望まれている。
特に、フッ素原子の放射性同位体である１８Ｆは半減期１１０分と比較的長く、ポジトロンエミッション断層撮像法に適しており、また通常のフッ素原子は、磁気共鳴に関して水素原子と同様高い感度を持ち、磁気共鳴イメージング法に適している。既にＩｒｉｅ等によりＡＣｈＥ活性の測定用試薬として１８Ｆで標識されたＮ−フッ素化アルキル−４−ピペリジノール誘導体が開発されている（特許文献１、非特許文献４参照）。しかし、これらの化合物はＡＣｈＥに対する特異性は高いものの、２級アルコールエステルを用いているため代謝反応速度が低く、実用性に問題があると考えられ、より反応速度の高い化合物の開発が望まれていた。
【０００３】
【非特許文献１】Ｐｅｒｒｙ，  Ｅ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｍｅｄ．  Ｊ．，  ２：  １４２７−１４２９，  １９７８
【非特許文献２】Ｉｒｉｅ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｎｕｃ１．  Ｍｅｄ．，  ３７：  ６４−６５５，  １９９６
【非特許文献３】Ｉｒｉｅ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｌａｂｅｌｌｅｄ  Ｃｐｄ．  Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．  ４３，  ７５３−７６５，  ２００１
【非特許文献４】Ｉｒｉｅ，  Ｔ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  １１，  ２５１９−２５２７，  ２００３
【特許文献１】特開２００１−３２１８０８
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、アセチルコリンエステラーゼ（ＡＣｈＥ）活性やブチリルコリンエステラーゼ（ＢＣｈＥ）活性の測定においてトレーサーとして有用な新規化合物を提供することである。
本発明の他の目的は、中枢局所アセチルコリンエステラーゼ活性又はブチリルコリンエステラーゼ活性測定用試薬を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、中枢局所アセチルコリンエステラーゼ活性又はブチリルコリンエステラーゼ活性を、磁気共鳴イメージング法又はポジトロンエミッション断層撮像法により体外から非侵襲的に測定する際に使用する測定用試薬を提供することである。
【課題を解決するための手段】
本発明は以下の新規化合物及びその用途を提供するものである。
１．下記の一般式（１）、（Ｒ）−２又は（Ｓ）−２で表されるＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩。
【０００５】
【化２】
2005022996.tif 000002
式中、Ｒ１はＣＯＲ３で表される基（Ｒ３は炭素原子数１〜４のアルキル基を示す）を示し、Ｒ２はフッ素原子が置換している炭素原子数１〜４の非放射性アルキル基又は炭素原子数１〜４の放射性アルキル基を示す。ピペリジン環は水酸基又は炭素原子数１〜４のアルキル基で置換されていてもよい。
２．Ｒ１がアセチル基、プロピオニル基、又はブチリル基であり、Ｒ２が、フッ素原子が置換している炭素原子数１〜４の非放射性アルキル基である上記１記載のＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩。
３．Ｒ２が、ＣＨ２Ｆ，  ＣＨＦ２，  ＣＦ３，  ＣＨ２ＣＦ３、又はＣＨ２ＣＨ２Ｆである、上記１又は２記載のＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩。
４．Ｒ１がアセチル基、プロピオニル基、又はブチリル基であり、Ｒ２が、フッ素原子が置換している炭素原子数１〜４の放射性アルキル基である上記１記載のＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩。
５．Ｒ２が、ＣＨ２ＣＨ２１８Ｆである上記１又は４記載のＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩。
６．上記１〜５のいずれか１項記載のＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩を含む、中枢局所アセチルコリンエステラーゼ活性又はブチリルコリンエステラーゼ活性測定用試薬。
７．上記１〜３のいずれか１項記載のＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩を含む、中枢局所アセチルコリンエステラーゼ活性又はブチリルコリンエステラーゼ活性を磁気共鳴イメージング法により体外から非侵襲的に測定する際に使用する測定用試薬。
８．上記１、４又は５記載のＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩を含む、中枢局所アセチルコリンエステラーゼ活性又はブチリルコリンエステラーゼ活性をポジトロンエミッション断層撮像法により体外から非侵襲的に測定する際に使用する測定用試薬。
９．上記１〜５のいずれか１項記載のＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩の、中枢局所アセチルコリンエステラーゼ活性又はブチリルコリンエステラーゼ活性の測定におけるトレーサーとしての使用。
【０００６】
【発明の実施の形態】
本発明者らは上記目的を達成するために、１）脂溶性が高く容易に脳血液関門を通過して脳組織に移行する、２）脳内でＡＣｈＥあるいはＢＣｈＥにより特異的に加水分解される、３）加水分解により生成されるアルコール体は脂溶性が低く脳組織に留まる、４）脳組織外で生成されたアルコール体は脳内に移行しない、という性質を保ち、かつ代謝速度の高い化合物について、鋭意研究を行った。その結果、１級エステルである上記一般式（１）、（Ｒ）−２又は（Ｓ）−２で表されるＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩が上記１）〜４）の条件を満足することを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】
本発明の化合物の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、酢酸塩等の薬理学的に許容される塩が挙げられる。
上記一般式（１）、（Ｒ）−２又は（Ｓ）−２で表されるＮ−フッ素化アルキルピペリジンメタノール誘導体またはその塩は、そのピペリジン環のメチレン基上の水素原子が水酸基又は炭素原子数１〜４のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基プロピル基等で置換されていてもよい。
本発明の化合物は従来公知の方法により製造することができる。例えば、以下のスキームに示す製造ルートを挙げることができる。
【０００８】
【化３】
2005022996.tif 000003
【０００９】
【化４】
2005022996.tif 000004
【００１０】
次に各工程について説明する。
工程（ａ）
常法により得られるＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシルメチルピペリジン（３）、ならびに文献既知の方法（Ｂ．Ｗｉｒｚ，  Ｗ．Ｗａｌｔｈｅｒ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，  ３，  １０４９−１０５４，  １９９２）  により得られる（Ｒ）−および（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ヒドロキシルメチルピペリジン（（Ｒ）−８および（Ｓ）−８）をピリジン、トリエチルアミン等の存在下、無水酢酸あるいは塩化ブチリルと室温にて５〜２０時間、例えば、１４時間程度反応させることにより、対応するＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アセトキシメチルピペリジン（４ａ）、およびＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ブチリルオキシメチルピペリジン（４ｂ）、ならびに（Ｒ）−および（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−アセトキシメチルピペリジン（（Ｒ）−および（Ｓ）−９ａ）、ならびに（Ｒ）−および（Ｓ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３−ブチリルオキシメチルピペリジン（（Ｒ）−および（Ｓ）−９ｂ）が得られる。
【００１１】
工程（ｂ）
Ｎ  −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルエステル誘導体（４、（Ｒ）−および（Ｓ）−９）を例えば、１０当量の塩酸／酢酸エチルにて、例えば、室温で、例えば、１時間処理することにより、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去し対応するアミノエステル誘導体（５，（Ｒ）−および（Ｓ）−１０）が得られる。
【００１２】
工程（ｃ）
アミノエステル誘導体（５，（Ｒ）−および（Ｓ）−１０）を炭酸カリウム等の存在下、１−フルオロ−２−トシルエタン等と、例えば、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、例えば、８０℃で２〜５時間加熱することにより対応するＮ  −フルオロエチルピペリジンメタノール誘導体（６ａ，  ６ｄ，  （Ｒ）−および（Ｓ）−１１ａ，  （Ｒ）−および（Ｓ）−１１ｄ））が得られる。またアミノエステル誘導体（５，（Ｒ）−および（Ｓ）−１０）を２−ブロモ−１−［１８Ｆ］フルオロエタンと反応させ６ｃ、６ｅ、１１ｃ，および  １１ｅが得られる。
【００１３】
工程（ｄ）
アミノエステル誘導体（５，（Ｒ）−および（Ｓ）−１０）を、トリエチルアミン等の存在下、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート等と、例えば、ジクロロメタン等の溶媒中、例えば、室温で４時間程度反応させることにより対応するＮ−トリフルオロエチルピペリジンメタノール誘導体（７ａ，  ７ｃ，  （Ｒ）−および（Ｓ）−１２ａ，  （Ｒ）−および（Ｓ）−１２ｃ）が得られる。
【００１４】
工程（ｅ）
Ｎ  −フルオロエチルあるいはＮ  −トリフルオロエチルピペリジンメタノール誘導体（６ａ，  ６ｃ，  ７ａ，  （Ｒ）−１１ａ，（Ｒ）−１２ａ）を、メタノール等に溶解し、アルカリ、例えば、２Ｎ  水酸化ナトリウム溶液を加えて例えば、室温で０．５時間程度加水分解してエステル基を除去すると、対応するアルコール体（６ｂ，  ６ｅ，  ７ｂ，  （Ｒ）−１１ｂ，  （Ｒ）−１２ｂ）が得られる。
【００１５】
本発明の化合物は、中枢局所アセチルコリンエステラーゼ活性又はブチリルコリンエステラーゼ活性測定用試薬、トレーサーとして使用することができる。
非放射性フッ素原子を含む本発明の化合物は、中枢局所アセチルコリンエステラーゼ活性又はブチリルコリンエステラーゼ活性を磁気共鳴イメージング法により体外から非侵襲的に測定する際に使用する測定用試薬として特に有用である。磁気共鳴イメージング法により体外から非侵襲的に測定する際に使用する測定用試薬としては、非放射性フッ素原子の含有量が多いほど感度が高くなる。
また、放射性フッ素原子を含む本発明の化合物は、中枢局所アセチルコリンエステラーゼ活性又はブチリルコリンエステラーゼ活性をポジトロンエミッション断層撮像法により体外から非侵襲的に測定する際に使用する測定用試薬として特に有用である。この場合、放射性フッ素原子を含む本発明の化合物の投与量は、ヒトの場合、通常１μｇ／ｋｇ体重以下で十分である。
【００１６】
【実施例】
次に実施例を示し本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１
Ｎ  −ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンメタノール  （３）  ２．０  ｇ（９．３ミリモル）をピリジン１０  ｍｌに溶かし、無水酢酸１．８９ｇ（１９ミリモル）を氷冷下加え、室温で１４時間反応させた。酢酸エチル１００  ｍｌを加えた後、有機層を水、５  ％塩酸水、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＣ−２００，  溶出液：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アセトキシメチルピロリジン（４ａ）を油状物質として１．９８  ｇ（収率  ８３％）得た。
ＩＲ（ｎｕｊｏｌ）  ｃｍ−１  １７３８，  １６８９．
元素分析；  Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４  計算値（％）Ｃ，  ６０．６８；  Ｈ，  ９．０１；  Ｎ，  ５．４４
実測値（％）Ｃ，  ６０．４１  ；Ｈ，  ９．２９；  Ｎ，  ５．２３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１．０７−１．２１（２Ｈ，  ｍ），  １．４２（９Ｈ，ｓ，ｔ−Ｂｕ），１．６３−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），２．６６（２Ｈ，  ｍ），  ３．８８−３．９１（２Ｈ，  ｍ），  ４．１０（１Ｈ，  ｍ）；
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：２０．８４，  ２８．４０，  ２８．６４，  ３５．５０，  ４３．４３，  ６８．４３，  ７９．３９，  １５４．５６，  １７１．０６．
【００１７】
実施例２
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジンメタノール（３）  １．０  ｇ（４．４５  ミリモル）を塩化メチレン１０  ｍｌに溶かし、ピリジン  ７０３  ｍｇ（８．９ミリモル）を加えた。塩化ブチリル７５７ｍｇ（７．１ミリモル）を加え、室温で１４時間反応させた。酢酸エチル１００  ｍｌを加えた後、有機層を水、５  ％塩酸水、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＣ−２００，  溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ブチリルオキシピペリジン（４ｂ）を油状物質として１．０２６  ｇ（収率    ８１％）得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１  １７３８，  １６９３．
元素分析；  Ｃ１５Ｈ２７ＮＯ４  計算値（％）Ｃ，  ６３．１３；  Ｈ，  ９．５４；  Ｎ，  ４．９１
実測値（％）Ｃ，  ６２．７８；  Ｈ，  ９．８０；  Ｎ，  ４．６８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：０．９１（３Ｈ，ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），０．９５−１．１７（２Ｈ，  ｍ），  １．３８（９Ｈ，  ｓ，  ｔ−Ｂｕ），  １．５５−１．７８（５Ｈ，  ｍ），  ２．２５（２Ｈ，  ｍ），  ２．４０（２Ｈ，  ｍ），  ３．８８−３．９１（２Ｈ，  ｍ），  ４．０８（２Ｈ，  ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１３．６４，  １８．４２，  ２８．３８，  ２８．６５，  ３５．５５，  ３６．１２，  ４３．４７，  ６８．１７，  ７９．３９，  １５４．７６，  １７３．６４
【００１８】
実施例３
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−アセトキシメチルピペリジン  （４ａ）  １ｇ（３．８８ミリモル）を酢酸エチル  ５  ｍｌに溶かし、４Ｎ塩酸／酢酸エチル  １０  ｍｌ  を氷冷下加えた。室温で１時間反応させた後、酢酸エチルを減圧下、室温以下にて留去し、４−アセトキシキシメチルピペリジン塩酸塩を白色結晶として６６０  ｍｇ（５ａ・塩酸塩：融点；１４５−１４７℃，１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１．６５−１．７７（２Ｈ，ｍ），  １．８１−１．９２（３Ｈ，ｍ），  ２．０３（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），  ２．７８−２．９１（２Ｈ，ｍ），  ３．４９（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１２．３Ｈｚ），  ３．９３−３．９５（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝＝３  Ｈｚ），  ９．３７（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ９．６１（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）  ；  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：２０．７５，  ２５．４１，  ３３．６２，  ４３．５０，  ６７．１２，  １７０．７６．）得た。塩酸塩６００  ｍｇ（３．１ミリモル）をクロロホルム４  ｍｌに溶かし、飽和したアンモニア／クロロホルム溶液６  ｍｌ  を氷冷下加えた。室温で５分反応させた後、不溶物をろ過し溶媒を減圧留去して４−アセトキシメチルピペリジン（５ａ）を油状物質として３６０ｍｇ（収率７４％）得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１    ３３７４，  １７３６．
元素分析；  Ｃ８Ｈ１５ＮＯ２  計算値（％）  Ｃ，  ６１．１２；  Ｈ，  ９．６２；  Ｎ，  ８．９１
実測値（％）  Ｃ，  ６０．８６；  Ｈ，  ９．８０；  Ｎ，  ８．６８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１．１３−１．２２（２Ｈ，ｍ），  １．６３−１．７４（３Ｈ，ｍ），  ２．００（３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），  ２．０５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），  ２．５１−２．６１（２Ｈ，  ｍ），  ３．０３−３．０９（２Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．８８（２Ｈ，  ｍ）１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：２０．８３，  ２９．８３，  ４６．０３，  ５３．６４，  ６９．０２，  １７１．１
【００１９】
実施例４
４−アセトキシメチルピペリジン（５ａ）５００  ｍｇ（３．１８ミリモル）、１−フルオロ−２−トシルエタン１．３８  ｇ（６．３５ミリモル）、および無水炭酸カリウム  １５０ｍｇをジメチルホルムアミド４  ｍｌ中にて８０℃にて２．５  時間加熱した。酢酸エチル  １００  ｍｌを加え、水、２７％アンモニア水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られる残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＣ−２００，  溶出液；クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、Ｎ  −フルオロエチル−４−アセトキシメチルピペリジン（６ａ）を油状物質として４７２  ｍｇ（収率７３％）得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１  １７３５
元素分析；  Ｃ１０Ｈ１８ＦＮＯ２  計算値（％）Ｃ，  ５９．０９；  Ｈ，  ８．９３；  Ｎ，  ６．８９
実測値（％）  Ｃ，  ５８．７８；Ｈ，  ９．１９；  Ｎ，  ６．６９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１．２１−１．３７（２Ｈ，ｍ），  １．６２−１．７０（３Ｈ，ｍ），２．０２（３Ｈ，ｓ），  ２．０１−２．０８（２Ｈ，  ｍ），  ２．６１（１Ｈ，  ｍ），  ２．７１（１Ｈ，ｍ），  ２．９３（２Ｈ，  ｄ，  Ｊ＝１１．７  Ｈｚ），３．８８−３．９１（２Ｈ，  ｍ），  ４．４６（１Ｈ，ｍ），  ４．６２（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：２０．９０，  ２８．７３，  ３４．９３，  ５３．５６，  ５８．５２，  ５８．３０，  ６８．７０，８０．７８，  ８３．０４，  １７１．１０
【００２０】
実施例５
４−アセトキシメチルピペリジン（５ａ）３１５  ｍｇ  （２ミリモル）、２，２，２−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート６９６  ｍｇ  （３ミリモル）、およびトリエチルアミン  ３０３  ｍｇ（３  ミリモル）をジクロロメタン  ５  ｍｌ中にて室温で４時間撹拌した。酢酸エチル１００  ｍｌを加え、水、飽和炭酸水素ナトリウム水、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＣ−２００，  溶出液  ；  ヘキサン  ：  酢酸エチル＝４  ：  １）にて精製し、Ｎ  −トリフルオロエチル−４−アセトキシメチルピペリジン（７ａ）を油状物質として３１５  ｍｇ（収率６６％）得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１    １７４１，  １２６９，
元素分析；  Ｃ１０Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２  計算値（％）Ｃ，  ５０．２０；  Ｈ，  ６．７４；  Ｎ，  ５．８５
実測値（％）  Ｃ，  ５０．４５；Ｈ，  ６．９８；  Ｎ，  ５．４９
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ：１．２３−１．３９（２Ｈ，ｍ），１．５６−１．６７（３Ｈ，ｍ），２．０１（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９７  ４Ｈ，ｍ），  ３．８７−３．９０（２Ｈ，ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：２０．８１  ２８．８５，  ３４．６３，  ５３．７１，  ５８．６３，  ６８．５４，  １２５．５２，  １７１．０７
【００２１】
実施例６
Ｎ  −フルオロエチル−４−アセトキシメチルピペリジン（６ａ）１５０  ｍｇ  （０．７４ミリモル）、をメタノール  ２  ｍｌに溶かし、２Ｎ  ＮａＯＨを０．７  ｍｌ加え室温で３０分撹拌した。酢酸エチル１００  ｍｌを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して得られた残さをカラムクロマトグラフィー（シリカゲルＣ−２００，  溶出液：クロロホルム／メタノール−１９／１）にて精製し、Ｎ  −フルオロエチル−４−ピペリジンメタノール（６ｂ）を油状物質として９５ｍｇ（収率７９％）得た。
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１    ３３６７，  １２６８
元素分析；  Ｃ８Ｈ１６ＦＮＯ  計算値（％）  Ｃ，  ５９．６０；  Ｈ，  １０．００；  Ｎ，  ８．６９
実測値（％）  Ｃ，  ５９．３３；  Ｈ，  １０．４０；  Ｎ，  ８．３３．
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１．１３−２．００（２Ｈ，ｍ），  １．２３−１．４２（１Ｈ，ｍ），  １．６３−１．６９（２Ｈ，  ｍ），１．９５−２．０３（２Ｈ，  ｍ），  ２．５６（１Ｈ，ｍ），  ２．６５（１Ｈ，ｍ），  ２．８９（２Ｈ，  ｍ），  ３．０９（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ，  ＯＨ），  ３．３４（２Ｈ，ｍ），  ４．４０（１Ｈ，ｍ），  ４．５６（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：２８．５１，  ３８．０４，  ５３．７０，，  ５８．１９，  ５８．４６，  ６７．１８，  ８０．５９，  ８２．８１
【００２２】
実施例７
実施例１および２と同様にして（Ｒ）−８から（Ｒ）−９ａならびに（Ｒ）−９ｂを得た。
（Ｒ）−９ａ
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１    １７４１，  １６９１
旋光度  ［α］Ｄ２０  −２２．７°  （ｃ＝０．６，  ＣＨＣｌ３）
元素分析；  Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ４  計算値（％）Ｃ，  ６０．６８；  Ｈ，  ９．０１；  Ｎ，  ５．４４
実測値（％）Ｃ，  ６０．４９；  Ｈ，  ９．３３；  Ｎ，  ５．１７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１．０８−１．２６（１Ｈ，ｍ），  １．４２（１０Ｈ，  ｓ），  １．５９−１．６６（１Ｈ，ｍ），  １．７３−１．８１（２Ｈ，ｍ），  ２．０２（３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），  ２．４３−２．８６（２Ｈ，  ｍ），  ３．７６−４．０９（４Ｈ，  ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：  ２０．８１，  ２４．２８，  ２７．１７，  ２８．３７，  ３５．２１，  ４４．１５，  ４６．７１，  ６６．２９，  ７９．４２，  １５４．７８，  １７１．０１
（Ｒ）−９ｂ
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１  １７３８，  １６９５
旋光度  ［α］Ｄ２０    −１９．８°  （ｃ＝１，  ＥｔＯＨ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：  ０．９１（３Ｈ，ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  ＣＨ３），  １．１４−１．２０（１Ｈ，  ｍ），  １．３５−１．４８（１Ｈ，ｍ），  １．４１（９Ｈ，ｓ，  ｔ−Ｂｕ），  １．５５−１．６８（３Ｈ，ｍ），  １．７２−１．７８（２Ｈ，  ｍ），    ２．２３−２．２８（２Ｈ，ｍ），  ２．５７（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ２．７１−２．８１（１Ｈ，  ｍ），  ３．７５−４．００（４Ｈ，ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１３．６５，  １８．４１，  ２４．２９，  ２７．２０，  ２８．３７，  ３５．３１，  ３６．１０，  ４４．２６，  ４６．８２，  ６６．０６，  ７９．４２，  １５４．７８，  １７３．５９
【００２３】
実施例８
実施例３と同様にして４ｂ，  （Ｒ）−９ａ，  （Ｒ）−９ｂからそれぞれ５ｂ、（Ｒ）−１０ａ，  （Ｒ）−１０ｂを得た。
５ｂ・ＨＣｌ塩
融点；  １３３−１３５℃
元素分析；  Ｃ１０Ｈ２０ＣｌＮＯ２  計算値（％）  Ｃ，  ５４．１７；  Ｈ，  ９．０９；  Ｎ，  ６．３２
実測値（％）  Ｃ，  ５３．９０；  Ｈ，  ９．４２；  Ｎ，  ６．２３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：０．９１（３Ｈ，ｔ  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，ＣＨ３），１．５６−１．６５  （４Ｈ，ｍ），  １．６８−１．７７（３Ｈ，ｍ），２．２６（２Ｈ，ｍ），  ２．７９−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｄ，  Ｊ＝１２．３  Ｈｚ），  ３．９３−３．９６（２Ｈ，ｍ），  ９．３４（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ９．５９（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１３．６３，  １８．３８，  ２５．４５，  ３３．６８，  ３６．００，  ４３．５２，  ６６．９１，  １７３．３９
５ｂ
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１  ３３７２，  １７３４，  １２６０
元素分析；  Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２  計算値（％）Ｃ，  ６４．８３；  Ｈ，  １０．３４；  Ｎ，  ７．５６
実測値（％）Ｃ，  ６４．９８；  Ｈ，  １０．６１；  Ｎ，  ７．３３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：０．８９（３Ｈ，ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  １．０５−１．３０（２Ｈ，  ｍ），  １．５６−１．８０（５Ｈ，  ｍ），  ２．２３（２Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝６．９  Ｈｚ），  ２５１−２．６１８（２Ｈ，  ｍ），  ３．０−３．０８（３Ｈ，  ｍ），  ３．８５−３．８８（２Ｈ，  ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１３．６１，  １８．４０，  ２９．４９，  ３５．５４，  ３６．１，  ４５．７５，  ６８．６３，  １７３．６５
【００２４】
（Ｒ）−１０ａ・ＨＣｌ塩
融点  ；  １４６−１４９℃
元素分析；  Ｃ８Ｈ１６ＣｌＮＯ２  計算値（％）Ｃ，  ４９．６１；  Ｈ，  ８．３３；  Ｎ，  ７．２３
実測値（％）Ｃ，  ４９．５１；  Ｈ，  ８．５５；  Ｎ，  ７．６１旋光度  ［α］Ｄ２０  ＋３．９°（ｃ＝１．６，  ＣＨＣｌ３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：  １．２０−１．３３（１Ｈ，  ｍ），  １．８５−２．００（２Ｈ，ｍ），  ２．００（３Ｈ，ｓ，  ＣＨ３），  ２．２７−２．４０（２Ｈ，  ｍ），  ２．６０−２．８０（２Ｈ，ｍ），  ３．４０−３．５０（２Ｈ，  ｍ），    ３．８０−４．０４（２Ｈ，ｍ），  ９．４７（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ９．６８（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：２０．７１，  ２１．５９，  ２５．４７，  ３２．９８，  ４４．０６，  ４６．３２，  ６５．４４，  １７０．
６５（Ｒ）−１０ａ
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１  １７３５
元素分析；  Ｃ８Ｈ１５ＮＯ２  計算値（％）Ｃ，  ６１．１２；  Ｈ，  ９．６２；  Ｎ，  ８．９１
実測値（％）Ｃ，  ６１．０１；  Ｈ，  ９．８３；  Ｎ，  ９．１１
旋光度  ［α］Ｄ２０  ＋１３．９°  （ｃ＝０．９４，  ＣＨＣｌ３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１．０６−１．１１（１Ｈ，  ｍ），  １．３０−１．４８（１Ｈ，  ｍ），  １．５９−１．６５（１Ｈ，  ｍ），  １．７２−１．７６（２Ｈ，  ｍ），  １．９９（３Ｈ，ｓ，  ＣＨ３），  ２．００（１Ｈ，  ｓ，  ＮＨ），  ２．２７−２．３４（１Ｈ，ｍ），  ２．４６−２．５４（１Ｈ，  ｍ），  ２．９３−３．０６（２Ｈ，ｍ），  ３．７８−３．９１（２Ｈ，  ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：２０．７８，  ２５．７４，  ２７．６７，  ３６．４４，  ４６．７２，  ４９．７３，  ６７．１６，  １７１．０１
（Ｒ）−１０ｂ・ＨＣｌ塩
融点  ；  １０８−１１０℃
元素分析Ｃ１０Ｈ２０ＣｌＮＯ２  計算値（％）Ｃ，  ５４．１７；  Ｈ，  ９．０９；  Ｎ，  ６．３２
実測値（％）Ｃ，  ５３．９３；  Ｈ，  ９．３１；  Ｎ，  ６．０６
旋光度  ［α］Ｄ２０  ＋２．３°  （ｃ＝０．５，  ＣＨＣｌ３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：  ０．９０（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ）），  １．２３−１．３２（１Ｈ，  ｍ），  １．５３−１．６６（２Ｈ，  ｍ），  １．８４−２．０１（３Ｈ，  ｍ），  ２．２３−２．３５（３Ｈ，  ｍ），  ２．５７−２．７７（２Ｈ，  ｍ），  ３．４２−３．４７（２Ｈ，  ｍ），  ３．８８−４．０２（２Ｈ，  ｍ），  ９．４４（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ９．６３（１Ｈ，  ｂｒ  ｓ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１３．６１，  １８．３  ２１．５８，  ２５．４８，  ３３．０１，  ３５．８５，  ４４．０４，  ４６．２８，
６５．１８，  １７３．２７
（Ｒ）−１０ｂ
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１  １７３３
旋光度  ［α］Ｄ２０  ＋１２．１°（ｃ＝１．３，  ＣＨＣｌ３）
元素分析；  Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２  計算値（％）  Ｃ，  ６４．８３；  Ｈ，  １０．３４；  Ｎ，  ７．５６
実測値（％）  Ｃ，  ６４．５７；  Ｈ，  １０．５４；  Ｎ，７．２９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ：０．８６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，ＣＨ３），１．０６−１．１２（１Ｈ，ｍ），１．３６−１．４４（１Ｈ，ｍ），  １．５０−１．６１（３Ｈ，ｍ），１．６２−１．７６（２Ｈ，ｍ），１．９５（１Ｈ，ｓ，ＮＨ），２．２−２．３１（３Ｈ，ｍ），２．４２−２．５１（１Ｈ，ｍ），  ２．９０−  ３．０２  （２Ｈ，ｍ），  ３．８２（２Ｈ，ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１３．５２，  １８．３１，  ２５．７４，  ２７．６６，  ３６．０３，  ３６．４８，  ４６．６８，  ４９．７３，  ６６．８５
【００２５】
実施例９
実施例４と同様にして５ｂ，  （Ｒ）−１０ａ，  （Ｒ）−１０ｂからそれぞれ６ｄ、（Ｒ）−１１ａ，  （Ｒ）−１１ｄを得た。
６ｄ
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１  １７３５
元素分析；  Ｃ１２Ｈ２２ＦＮＯ２  計算値（％）Ｃ，  ６２．３１；  Ｈ，  ９．５９；  Ｎ，  ６．０６
実測値（％）  Ｃ，  ６２．１０；  Ｈ，  ９．８６；  Ｎ，  ５．８３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ：０．８７（３Ｈ，ｔ  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，ＣＨ３），１．２７−１．３６（２Ｈ，ｍ），  １．５１−１．６６（５Ｈ，ｍ），  １．９６−２．０３（２Ｈ，ｍ），  ２．１８−２．２３（２Ｈ，ｍ），  ２．５６（１Ｈ，  ｍ），  ２．６６（１Ｈ，ｍ），  ２，８８−２．９２（２Ｈ，  ｍ），  ３．８４−３．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ−６  Ｈｚ），  ４．４１（Ｈ，ｍ），  ４．５６（１Ｈ，ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１３．５３，    １８．３３，  ２８．６７，  ３４．９２，  ３６．０３，  ５３．５０，  ５８．２１，  ５８．４７，  ６８．３３，  ８０．６８，  ８２．８９，  １７３．５４
（Ｒ）−１１ａ
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１  １７３８，  １２４０
元素分析；  Ｃ１０Ｈ１８ＦＮＯ２  計算値（％）  Ｃ，  ５９．０９；  Ｈ，  ８．９３；  Ｎ，  ６．８９
実測値（％）  Ｃ，  ５９．３１；  Ｈ，  ９．２９；  Ｎ，  ６．９８
旋光度  ［α］Ｄ２０  ＋１２．５°（ｃ＝１．６，  ＣＨＣｌ３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：  ０．９１−０．９６（１Ｈ，  ｍ），  １．５１−１．６７（３Ｈ，ｍ），  １．７４−２．０１（３Ｈ，  ｍ），  １．９７（３Ｈ，ｓ，  ＣＨ３），  ２．５６（１Ｈ，  ｍ），  ２．６５（１Ｈ，  ｍ），  ２．７７−２．８８（２Ｈ，ｍ），  ３．７６−３．８３（１Ｈ，  ｍ），  ３．８７−３．９４（１Ｈ，ｍ），  ４．４０（１Ｈ，  ｍ），  ４．５６（１Ｈ，  ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：２０．７２，  ２４．５２，  ２６．８２，  ３５．５７，  ５４．２０，  ５７．２６，  ５８．３５，  ５８．６１，  ６６．９８，  ８０．６５，  ８２．８７，  １７０．９０
（Ｒ）−１１ｄ
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１  １７３６，  １１８０
元素分析；  Ｃ１２Ｈ２２ＦＮＯ２  計算値（％）  Ｃ，  ６２．３１；  Ｈ，  ９．５９；  Ｎ，  ６．０６
実測値（％）  Ｃ，  ６２．５５；  Ｈ，  ９．７６；  Ｎ，  ５．９０
旋光度  ［α］Ｄ２０  ＋１２．６°  （ｃ＝１．１，  ＣＨＣｌ３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：  ０．８９（３Ｈ，  ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ）），  ０．８９−０．９７（１Ｈ，  ｍ），  １．５３−１．６７（５Ｈ，  ｍ），  １．７７−２．００（３Ｈ，  ｍ），  ２．２９（２Ｈ，ｔ，  Ｊ＝７．２  Ｈｚ），  ２．５６−２．９０（４Ｈ，  ｍ），  ３．８０−３．９７（２Ｈ，  ｍ），  ４．４２（１Ｈ，  ｍ），  ４．５８（１Ｈ，  ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１３．５７，  １８．３６，  ２４．５９，  ２６．８９，  ３５．６９，  ３６．０７，  ５４．２６，  ５７．３４，  ５８．４１，  ５８．６７，  ６６．７７，  ８０．７１，  ８２．９３，  １７３．５４
【００２６】
実施例１０
実施例５と同様にして５ｂ，  （Ｒ）−１０ａ，  （Ｒ）−１０ｂからそれぞれ７ｃ、（Ｒ）−１２ａ，  （Ｒ）−１２ｃを得た。
７ｃ
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１  １７３６
元素分析；  Ｃ１２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２  計算値（％）  Ｃ，  ５３．９２；  Ｈ，  ７．５４；  Ｎ，  ５．２４
実測値（％）  Ｃ，  ５３．６６；  Ｈ，  ７．８２；  Ｎ，  ５．０３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ    ：０．９１（３Ｈ，ｔ  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，ＣＨ３），１．３０−１．３９（２Ｈ，ｍ），  １．５６−１．６８（５Ｈ，ｍ），２．２３−２．３５（４Ｈ，ｍ），  ２．８  ８−２．９７（４Ｈ，ｍ），  ３．８８−３．９１（２Ｈ，ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１３．６２，  １８．４４，  ２８．８９，  ３４．７２，  ３６．１５，  ５３．７２，  ５８．６５，  ６６．４８，  １２５．５２，  １７３．６６
（Ｒ）−１２ａ
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１  １７４０，  １２４０
元素分析；  Ｃ１０Ｈ１６Ｆ３ＮＯ２  計算値（％）  Ｃ，  ５０．２０；  Ｈ，  ６．７４；  Ｎ，  ５．８５
実測値（％）  Ｃ，  ５０．０１；  Ｈ，  ６．８６；  Ｎ，  ５．５３
旋光度    ［α］Ｄ２０  ＋１１．７２°  （ｃ＝１．６，  ＣＨＣｌ３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：  ０．９７−１．０２（１Ｈ，  ｍ），  １．５３−１．６９（３Ｈ，  ｍ），  １．８９−１．９７（１Ｈ，ｍ），  ２．０１（３Ｈ，  ｓ，  ＣＨ３），  ２．１０−２．１８（１Ｈ，  ｍ），  ２．２７−２．３５（１Ｈ，  ｍ），  ２．８１−２．９８（４Ｈ，  ｍ），  ３．８２−３．９８（２Ｈ，  ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：２０．８１，  ２４．５０，  ２６．４３，  ３５．６７，  ５４．３６，  ５７．２６，  ５８．７１，  ６６．７３，  １２５．３９，  １７１．０４
（Ｒ）−１２ｃ
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１  １７３６，  １２７０
元素分析；  Ｃ１２Ｈ２０Ｆ３ＮＯ２  計算値（％）  Ｃ，  ５３．９２；  Ｈ，  ７．５４；  Ｎ，  ５．２４
実測値（％）  Ｃ，  ５４．１１；  Ｈ，  ７．９０；  Ｎ，  ４．９８
旋光度  ［α］Ｄ２０    ＋１２．３°  （ｃ＝１．１，  ＣＨＣｌ３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：  ０．９２（３Ｈ，ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ），  ０．９８−１．０３（１Ｈ，  ｍ），  １．５４−１．７０（５Ｈ，  ｍ），  １．９０−２．００（１Ｈ，  ｍ），  ２．１０−２．１８（１Ｈ，  ｍ），  ２．２３−２．３６（３Ｈ，  ｍ），  ２．８１−２．９８（４Ｈ，  ｍ），  ３．８３−４．００（２Ｈ，  ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１３．６２，  １８．４４，  ２４．６４，  ２６．５０，  ３５．７８，  ３６．６８，  ５４．４２，  ５７．３２，  ５８．８３，  ７１．１７，  １２５．５７，  １７３．６３
【００２７】
実施例１１
実施例  １、２、３、４、および５と同様にして（Ｓ）−８から（Ｓ）−１１ａ，１１ｄ，１２ａ，１２ｃを得た。
スペクトルデーターは対応する（Ｒ）−体と同じである。
（Ｓ）−１１ａ：旋光度    ［α］Ｄ２０  −１３．１°  （ｃ＝１．３，  ＣＨＣｌ３）
（Ｓ）−１１ｄ：旋光度    ［α］Ｄ２０  −１３．３°  （ｃ＝１．５，  ＣＨＣｌ３）
（Ｓ）−１２ａ：旋光度    ［α］Ｄ２０  −１２．１°  （ｃ＝０．９，  ＣＨＣｌ３）
（Ｓ）−１２ｃ：旋光度    ［α］Ｄ２０  −１１．９°  （ｃ＝０．７，  ＣＨＣｌ３）
【００２８】
実施例１２
実施例６と同様にして７ａ、（Ｒ）−１１ａ，  （Ｒ）−１２ａからそれぞれ  ７ｂ、（Ｒ）−１１ｂ，  （Ｒ）−１２ｂを得た。
７ｂ
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１  ３３６１，  １２７０
元素分析；  Ｃ８Ｈ１４Ｆ３ＮＯ  計算値（％）  Ｃ，  ４８．７３；  Ｈ，  ７．１６；  Ｎ，  ７．１０
実測値（％）  Ｃ，  ４８．５４；  Ｈ，  ７．２９；  Ｎ，  ６．８３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：１．２−１．３４（２Ｈ，  ｍ），  １．４０−１．４７  （１Ｈ，ｍ），  １．６５−１．７１（２Ｈ，ｍ），  １．９８（１Ｈ，ｂｒ  ｓ，  ＯＨ），  ２．２７−２．３４（２Ｈ，ｍ），  ２．８８−２．９８（４Ｈ，ｍ），  ３．４２−３．４５（２Ｈ，ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：２８．７１，  ３７．８３，  ５３．９７，  ５８．６７，  ６７．５６，  １２５．５１
（Ｒ）−１１ｂ
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１  ３３０７，  １０２４
元素分析；  Ｃ８Ｈ１６ＦＮＯ  計算値（％）  Ｃ，  ５９．６０；  Ｈ，  １０．００；  Ｎ，  ８．６９
実測値（％）  Ｃ，  ５９．４１；  Ｈ，  １０．２５；  Ｎ，  ８．５１
旋光度  ［α］Ｄ２０  ＋１３．４４°  （ｃ＝１．５，  ＣＨＣｌ３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：  ０．９３−１．００（１Ｈ，  ｍ），  １．５４−１．７６（４Ｈ，  ｍ），  １．８７−１．９４（１Ｈ，  ｍ），  ２．０５−２．１１（１Ｈ，  ｍ），  ２．５７−２．６１（１Ｈ，  ｍ），  ２．６７−２．７０（１Ｈ，  ｍ），    ２．７６（１Ｈ，ｍ），  ２．９２（１Ｈ，  ｍ），  ３．２７（１Ｈ，  ｓ，  ＯＨ），  ３．３７−３．５４（２Ｈ，  ｍ），  ４．４４（１Ｈ，  ｍ），  ４．６０（１Ｈ，  ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：２４．５４，  ２７．０７，  ３８．２２，  ５４．４８，  ５７．５８，  ５８．４５，  ５８．７１，  ６６．２６，  ８０．４６，  ８２．７２
（Ｒ）−１２ｂ
ＩＲ（ｎｅａｔ）  ｃｍ−１    ３３１９，  １０２２
元素分析；  Ｃ８Ｈ１４Ｆ３ＮＯ  計算値（％）  Ｃ，  ４８．７３；  Ｈ，  ７．１６；  Ｎ，  ７．１０
実測値（％）  Ｃ，  ４８．４８；  Ｈ，  ７．４９；  Ｎ，  ６．９０
旋光度  ［α］Ｄ２０  ＋１２．１１°  （ｃ＝１，２，  ＣＨＣｌ３）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：  ０．９８−１．１０（１Ｈ，  ｍ），  １．２２−１．８４（４Ｈ，  ｍ），  ２．１２（１Ｈ，ｓ，  ＯＨ），  ２．１２−２．２１（１Ｈ，  ｍ），  ２．２３−２．４０（１Ｈ，  ｍ），  ２．７８−２．８３（１Ｈ，  ｍ），    ２．８８−２．９８（３Ｈ，ｍ），  ３．４２−３．５７（２Ｈ，  ｍ）
１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）  δ  ：２４．６７，  ２６．５５，  ３８．４６，  ５４．６５，  ５７．６７，  ５８．９０，  ６６．１９，１２５．６５
【００２９】
実施例１３
［１８Ｆ］フルオライドは、サイクロトロンを用いて２０％の［１８Ｏ］を含むＨ２Ｏにプロトンを照射し（ｂｅａｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ：  １５  ｍＡ，  ２０−２５分照射）、１８Ｏ（ｐ，ｎ）１８Ｆの核反応を用いて生成させた。［１８Ｆ］フルオライドは照射水溶液からＤｏｗｅｘ  １−Ｘ８（商品名）イオン交換カラムを用いて分離した。炭酸カリウム水溶液（３．３  ｍｇ／０．３  ｍｌ）にて  ［１８Ｆ］フルオライドを樹脂から溶出させ、アセトニトリル（１．５  ｍｌ）とＫｒｙｐｔｏｆｉｘ  ２．２．２（Ａｌｄｒｉｃｈ社、商品名）を２５ｍｇ含むグラスバイアルに集めた。この［１８Ｆ］フルオライドを２−ブロモトリフルオロメタンスルホニルエタン（５−１０ｍｇ）と反応させ、２−ブロモ−１−［１８Ｆ］フルオロエタンを合成した。反応液を１３０℃にて蒸留し、２−ブロモ−１−［１８Ｆ］フルオロエタンを４−アセトキシメチルピペリジン（５ａ）１．５  ｍｇを含むＤＭＦ溶液（３００  μＬ）に−５０℃にてトラップした。反応液を１３０℃で３０分加熱した後、過剰の２−ブロモ−１−［１８Ｆ］フルオロエタンを除き、残さを０．３ｍｌの５ｍＭ  ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４  （ｐＨ  ＝４．８６）／ＣＨ３ＣＮ  （９：１）に溶かし、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）にて分離した（ｃｏｌｕｍｎ：  Ｍｅｇａｐａｋ  ＳＩＬ  Ｃ１８（ＪＡＳＣＯ（日本分光株式会社）製、商品名），  １０ｍｍφ×２５０ｍｍ，  溶出：  ５ｍＭ  ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４  （ｐＨ  ＝  ４．８６）／ＣＨ３ＣＮ  （９：１），  流速  ：  ４  ｍｉｎ／ｍｌ）。保持時間１３．０分の放射能を有するフラクションを取り、減圧下９０℃で溶媒を留去した。残さを生理食塩水８  ｍＬに溶かし、ミリポアフィルター  （０．２２  μ  ｍ）を通した。合計の合成時間は照射後９２−９６分であった。最終的に３４７−４２０  ＭＢｑの放射能を有するＮ−［１８Ｆ］フルオロエチル−４−アセトキシメチルピペリジン（６ｃ）が注射用蒸留水溶液として得られた。この化合物の放射化学純度は分析用ＨＰＬＣ（ｃｏｌｕｍｎ：  Ｆｉｎｅｐａｋ  ＳＩＬ  Ｃ１８−１０  （ＪＡＳＣＯ製、商品名），  ４．６ｍｍφ×２５０  ｍｍ，  溶出：  ５０ｍＭ  ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４  （ｐＨ＝３．１）／ＣＨ３ＣＮ  ＝  ３：７，  流速：  ２  ｍｉｎ／ｍｌ  ，  保持時間：７．３分）にて決定し、常に９８％以上であった。またラジオＴＬＣ（放射能用薄層クロマトグラフィー）の分析においては、５  μＬの１８Ｆで標識された６ｃをＴＬＣにプロットし、酢酸エチルエステル−２−プロパノール−アンモニア（３０：１０：１）にて展開し、イメージングプレート（ＢＡＳ−ＭＳ（富士フイルム株式会社製、商品名））に２０分間コンタクトすると、Ｒｆ  ０．８の位置に放射能を認め、これはニンヒドリン発色し、６ａのＲｆと一致した。
【００３０】
Ｎ−［１８Ｆ］フルオロエチル−４−アセトキシメチルピペリジン（６ｃ）の注射液１  ｍｌ（３７  ＭＢｑ）に０．１  Ｎ  ＮａＯＨ水溶液０．５  ｍｌを加え、沸騰水浴中にて５分間加熱し、６  Ｎ  ＨＣｌ  水溶液で中和することによりＮ−［１８Ｆ］フルオロエチル−４−ピペリジンメタノール（６ｆ）水溶液を得た。この化合物の放射化学純度は分析用ＨＰＬＣ  （ｃｏｌｕｍｎ：  Ｆｉｎｅｐａｋ  ＳＩＬ  Ｃ１８−１０（ＪＡＳＣＯ製、商品名），  ４．６  ｍｍφ×２５０  ｍｍ，  Ｅｌｕｔｉｏｎ：  ５０  ｍＭ  ＣＨ３ＣＯＯＮＨ４  （ｐＨ  ＝  ３．１）  ／  ＣＨ３ＣＮ  （１  ：  ９），  流速：  ２  ｍｉｎ  ／  ｍｌ，  保持時間：  ６．９分）にて決定し、常に９８％以上であった。またラジオＴＬＣの分析においては、上記と同様の分析法によりＲｆ  ０．４の位置に放射能を認め、これはニンヒドリン発色し、６ｂのＲｆと一致した。
【００３１】
実施例１４    ６ｃおよび６ｅを用いた酵素反応およびラット脳内動態
６ｃおよび６ｅの加水分解速度と特異性を調べるため、ラット（Ｗｉｓｔａｒ系、雄性、８週齢、ｎ＝３）の大脳皮質ホモジネート１００  μＬ  （１１６−１５０ｍｇ／ｍＬ）に、６ｃあるいは６ｅを２０  μＬ（０．１μ  Ｃｉ）加え３７℃でインキュベーションし、アセチル体は３分後、ブチリル体は１６分後にエタノール２００μＬを加えて反応を停止した。反応溶液を遠心分離後、上清を順相シリカゲル薄層クロマトグラフィーで展開し（イソプロパノール：酢酸エチル：ＮＨ３＝３０：５  ：１）、末変化体と加水分解物の放射能を計測し、  １次加水分解速度定数を求めた。同様に、ＡＣｈＥ特異的阻害剤ＢＷ２８４ｃ５１（シグマ社製、１，５−ビス（４−アリルジメチルアンモニウムフェニル）ペンタン−３−オン  ジブロミド）とＢＣｈＥ特異的阻害剤ｉｓｏ−ＯＭＰＡ（シグマ社製、テトライソプロピルピロホスホルアミド）を用い、それぞれの測定対象酵素であるＡＣｈＥおよびＢＣｈＥに対する特異性を求めた。その結果６ｃの加水分解速度（ｍｉｎ−１ｇ−１ｍＬ−１）は１．６７±０．０６、特異性は８６．４％であり、６ｅの加水分解速度（ｍｉｎ−１ｇ−１ｍＬ−１）は０．３５±０．０１、特異性は８５．２％であった。脳内酵素を本トレーサー原理により高精度で測定するためには、適切な加水分解速度と高い特異性が必要であるが、両化合物は既に開発されている１１Ｃ標識化合物（ＡＣｈＥトレーサー：加水分解速度１．７３、特異性９７％、ＢＣｈＥトレーサー：加水分解速度０．２９３、特異性８２％）に匹敵する加水分解速度と特異性を有している。
【００３２】
また６ｃおよび６ｅのラット尾静脈投与後の脳内動態を調べるため、ラット（Ｗｉｓｔａｒ系、雄性、８週齢）に６ｃもしくは６ｅを２００μ  Ｌ  （５０μ  Ｃｉ／匹）尾静脈より投与し、  １，５，１５，３０，６０分後に断頭し（各時点ｎ＝３）、大脳、小脳、線条体、海馬、視床、血液を採取、秤量した。各組織の放射能をガンマカウンターで測定し、投与量に対する１ｇ当たりの各組織への放射能の取り込み量の割合（％  ｄｏｓｅ／ｇ  ｔｉｓｓｕｅ）を求めた。その結果、両化合物は投与後速やかに血液脳関門を経て脳内へ移行し、未変化体は再び血液中へと戻り、代謝体は脳内に留まるため、脳内の放射能はゆるやかに減少した。
一方、代謝物の脳内移行性を調べるため、ラット（Ｗｉｓｔａｒ系、雄性、８週齢）に６ｆを２００  μＬ（１００μ  Ｃｉ  ／匹）尾静脈より投与し、  １，５，１５，３０，６０分後に断頭（各時点ｎ＝３）し、大脳、小脳、血液を採取、秤量した。各組織の放射能をガンマカウンターで測定し、投与量に対する１ｇ当たりの各組織への放射能の取り込み量の割合（％  ｄｏｓｅ／ｇ  ｔｉｓｓｕｅ）を求めた。その結果、代謝物は観測時間の全ての時点においても脳内への取り込みは低く、血液中から脳内への移行性は極めて低いことが示された。
以上の検討から、６ｃおよび６ｅは投与後脳内に移行し、適切な速度により測定対象酵素であるＡＣｈＥもしくはＢＣｈＥにより特異的に加水分解され、代謝物は血液脳関門を通過できないことで脳内に保持されることが示され、６ｃおよび６ｅは脳内局所のアセチルあるいはブチリルコリンエステラーゼ活性の測定に適した性質を有していることが明らかになった。
【００３３】
【発明の効果】
本発明の化合物は、脳血液関門を容易に通過し脳内においてＡＣｈＥ又はＢＣｈＥにより特異的に加水分解されてアルコール体となって脳内に留まり、かつ脳外で生成したアルコール体は脳内に移行しない、という条件を満たし、１８Ｆで標識された化合物は適度なエネルギーのγ線を放出するためポジトロンエミッション断層撮像法により、また通常のフッ素化合物は磁気共鳴イメージング法により、中枢ＡＣｈＥまたはＢＣｈＥ  活性測定のためのトレーサーとして有用である。