(57)【要約】【課題】少なくとも１種のアリールオキシムとビサボロールとを含む局所用組成物を提供すること。【解決手段】本発明は、アリールオキシムの少なくとも１種とビサボロールとを含む局所用組成物、アリールオキシムの少なくとも１種とビサボロールとを含む局所用組成物の調製に適する混合物、ならびに、この局所用組成物の調製方法に関する。【選択図】  なし 【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）のアリールオキシムの少なくとも１種とビサボロールとを含む局所用組成物：
【化１】
2005232173.tif 000012
（式中、
ＹおよびＺは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜18−アルキル、Ｃ2〜18−アルケニル、Ｃ2〜18−カルボキシアルキル、Ｃ3〜18−カルボキシアルケニルまたはＣ2〜18−アルカノイルを表し；
Ｒは、Ｃ1〜18−アルキル、Ｃ2〜18−アルケニル、Ｃ3〜8−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは縮合系を表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜12−アルキル、Ｃ2〜12−アルケニル、Ｃ1〜12−アルコキシ、Ｃ3〜8−シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、塩素、ジアルキルアミンまたはスルホニルを表す）。
【請求項２】
以下からなる群から選択される少なくとも１種の式（Ｉ）のアリールオキシムが存在することを特徴とする請求項１に記載の局所用組成物：
４−メチル−２−ヒドロキシカプロフェノンオキシム、５−メチル−２−ヒドロキシカプロフェノンオキシム、５−メチル−２−ヒドロキシカプロフェノン−（Ｎ−フェニルカルバモイル）オキシム、５−メチル−２−ヒドロキシラウロフェノンオキシム（２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシム）、３−クロロ−２−ヒドロキシカプロフェノンオキシム、４−ペントキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシム、４−デシルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシム、４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシム、４−デシルオキシ−２−ヒドロキシプロピオフェノンオキシム、４−ブトキシ−５−ｎ−ヘキシル−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシム、４−ペントキシ−２−ヒドロキシカプロフェノンオキシム、４−デシルオキシ−２−ヒドロキシカプロフェノンオキシム、４−オクチルオキシ−２−ヒドロキシラウロフェノンオキシム、４−シクロヘキシルオキシ−２−ヒドロキシプロピオフェノンオキシム、５−クロロ−２−ヒドロキシカプロフェノンオキシム、３−クロロ−２−ヒドロキシラウロフェノンオキシム、５−クロロ−２−ヒドロキシラウロフェノンオキシム、４−ブトキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシム、４−ドデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピオフェノンオキシム、４−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシム、４−オクタデシルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシム、４−デシルオキシ−２−ヒドロキシラウロ−フェノンオキシム、および２−ヒドロキシ−５−メチル−ラウロフェノンオキシムの以下のオキシム誘導体。
【化２】
2005232173.tif 000013
および
【化３】
2005232173.tif 000014
【請求項３】
２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシム、および／または少なくとも１種の前記オキシム誘導体が存在することを特徴とする請求項２に記載の局所用組成物。
【請求項４】
前記アリールオキシム（単数または複数）が、前記組成物中に０．００１から５重量％の合計量で存在することを特徴とする請求項１から３の一項に記載の局所用組成物。
【請求項５】
ビサボロールを０．０５から３０重量％の量で含むことを特徴とする請求項１から４の一項に記載の局所用組成物。
【請求項６】
少なくとも１種の酸化防止剤および／またはＵＶフィルターをさらに含むことを特徴とする請求項１から５の一項に記載の局所用組成物。
【請求項７】
炎症抑制作用のある物質の１種または複数をさらに含むことを特徴とする請求項１から６の一項に記載の局所用組成物。
【請求項８】
１種または複数の適合溶質を含むことを特徴とする請求項１から７の一項に記載の局所用組成物。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）のアリールオキシムの少なくとも１種とビサボロールとを含み、請求項１から８の一項に記載の局所用組成物の調製に適する混合物。
【請求項１０】
１から２０重量％のアリールオキシム（単数または複数）と、８０から９９重量％のビサボロールとを含むことを特徴とする請求項９に記載の混合物。
【請求項１１】
５から１５重量％、好ましくは７から１２重量％、特に好ましくは約１０重量％のアリールオキシム（単数または複数）と、８５から９５重量％、好ましくは８８から９３重量％、特に好ましくは約９０重量％のビサボロールとを含むことを特徴とする請求項１０に記載の混合物。
【請求項１２】
０から７９重量％の追加のオイルを含み、前記追加オイルが前記混合物中に、５０重量％より少ない範囲で、好ましくは多くても３０重量％であるが、少なくとも１重量％、好ましくは５重量％の量で存在することが好ましく、前記混合物が、５から１５重量％、好ましくは７から１２重量％、特に好ましくは約１０重量％のアリールオキシム（単数または複数）と、３５から９４重量％、好ましくは５８から８８重量％、特に好ましくは約８０重量％のビサボロールとを含むことを特徴とする請求項９に記載の混合物。
【請求項１３】
前記アリールオキシム（単数または複数）とビサボロールとが混合物の形態で導入されることを特徴とする請求項１から８の一項に記載の局所用組成物の調製方法。
【請求項１４】
皮膚疾患および／または皮膚の炎症反応の、予防および／または治療のための、請求項１から８の一項に記載の局所用組成物の使用。
【請求項１５】
皮膚の美容ケアのための、請求項１から８の一項に記載の局所用組成物の使用。
【請求項１６】
請求項１から８の一項または複数項に記載の局所用組成物を調製するための、請求項９から１１の一項に記載の混合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、少なくとも１種のアリールオキシムとビサボロールとを含む局所用組成物、少なくとも１種のアリールオキシムとビサボロールとを含む局所用組成物の調製に適する混合物、ならびに、この局所用組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
多くの病気で、炎症は１つの症状として観察され、病気に伴う変化の結果として、それが原因となって、あるいは二次的に現われる。それはまた、化学的または物理的病因(noxae)により外的に引き起こされる場合もある。炎症は、様々な形態および機能因子の複合作用的な発現である。これらの因子は、細胞領域、血液循環、炎症誘発濾出(transudation)および滲出(exudation)、湿潤および増殖における障害のいずれにも関連する。これらの障害の結果としてさらなる変化が起こりうる。その結果、特に、海綿化、表皮肥厚または角質異常(paraceratosis)が発生する。
【０００３】
メディエーター系がこれらの過程の多くの要因、進展および制御に関与している。こうして、感作Ｔ−リンパ球により放出されるリンホキニン(lymphokinine)が、多くの生体作用をもつ細胞免疫応答に極めて重要な関与をしている(Schopf,E.、 Korting,G.W.(編集者)、Dermatologie u.Praxis(皮膚科学と診療)、１巻、Thieme:Stuttgart、 New York(1980))。さらに、このことに関連して、キニン(kinine)、活性化補体因子、リソソーム酵素、環状ヌクレオチドおよび様々な上皮因子の作用が知られている。プロスタグランジンとロイコトリエンが、特定の役割を担っている。プロスタグランジンの作用の知られている一例は、ロイコトリエンへの走化作用であり、これは、kinineの後の一時点で血管透過性を減少させる。対照的に、ロイコトリエンは顆粒球への走化作用をもち、血管の収縮能と透過性に影響を及ぼす。
【０００４】
ＵＶ−Ｂ紅斑は、ヒスタミンの放出とは別に、アラキドン酸カスケードにより媒介され、シクロオキシゲナーゼ媒介プロスタグランジン合成、特に、ＰＧＥ2およびＰＧＦ2の合成が増加する。５−ＨＰＥＴＥおよびＬＴＡ４を経由するリポキシゲナーゼ経路により、炎症の主徴である、例えば、炎症組織の細胞湿潤および浮腫(oedema)生成が起こる(Gallin,J.、Goldstein,I.M.、Synderman,R.(編集者)、「Inflammation.Basic principles and clinical correlates(炎症。基本原理と臨床応用)」、New York、Raven Press(1988)の中のreview)。
【０００５】
炎症の治療には様々な活性成分が知られている。様々な皮膚疾患に至る前記の機序の治療において最も重要であるのはコルチコステロイドの保持である。通常フッ素化されていないヒドロコルチゾン誘導体である、弱いないし中程度に強いコルチコステロイドが主に、炎症、アレルギーおよび痒疹皮膚疾患の治療に用いられる。しかし、コルチコステロイドによる治療では、使用される活性成分、治療の性質と期間に応じて、望ましくない副作用が起こり、これらの物質の使用に際しては、この副作用が注意され考慮されることが絶対に必要である(Drugs Vol.36、5(1988)の中の、review:Symposium in Topical Corticosteroids(局所用コルチコステロイドに関するシンポジウム))。これらの理由で、非ステロイド系抗炎症活性成分の使用が好まれているが、今日までに知られている物質の治療効果は非常に限られており、通常、ヒドロコルチゾンのそれに及ばない。これは、例えば、サリチル酸、アセチルサリチル酸、ブフェキサマック、ベンダザック、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルミドン(diflumidone)、インドメタシン、さらに、ある場合には抗ヒスタミン剤のような活性成分について言えることである(Gloor,M.:Pharmakologie dermatologischer Extema(局所用皮膚治療製剤の薬理学)、Springer Verlag Berlin Heidelberg New York(1982))。
【０００６】
例えば特許文献１は、１−(２−ヒドロキシアリール)アルカン−１−オンオキシムを、特に皮膚疾患の治療に、活性成分として使用することを提案する。この活性成分は、経口的に、経舌的に(perlingually)、直腸から、腸管外から、静脈からまたは経皮的に、また、エアロゾルとして投与することができる。記載される薬剤組成物には、懸濁液およびエマルジョン、ペースト、軟膏、ゲル、クリームおよびローションが含まれる。１つの例では、２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムが、腹腔内に投与され、ラットの脚のカラギーナン浮腫の抑制が研究された。
【０００７】
活性成分の性質と、治療される皮膚領域の形態および機能状態以外に、局所適用される薬物の治療効果を決めるのは、特に、使用されるビヒクルの性質である。総合的に、それが目指すのは、痛みのある皮膚層における活性成分の適切で最適な濃度／時間プロフィールである。
【０００８】
例えば特許文献２は、活性成分である２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムが最適な生物学的利用能をもつ薬剤組成物の調製方法を開示する。この方法では、胆汁酸が吸収剤として用いられる。使用され得る胆汁酸は、例えば、これらの塩の形の、デオキシコール酸またはデヒドロコール酸、あるいはこれらの混合物である。配合は、溶液、懸濁液、カプセル、顆粒、錠剤または被覆された錠剤の形態を取り得る。
【０００９】
例えば特許文献３は、２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシム系の局所用組成物を開示する。記載される適用分野は、製薬産業、ヒトおよび動物の薬と化粧品である。前記の活性成分以外に、その配合は、皮膚に通常現われる水和性物質および／または保湿剤および／または浸透促進剤と他の物質をさらに含む。活性成分の濃度は、通常、0.001から５％であり、前記の追加の物質は0.1から40％の量で存在する。用いられる好ましい水和性物質および／または保湿剤は尿素である。好ましい浸透促進剤には、プロピレングリコールと胆汁酸が含まれる。局所用組成物は、Ｗ/Ｏエマルジョン、無水および／または含水で親油性軟膏の形態のヒドロゲルまたは混合ゲル、含水親油性軟膏もしくは非イオン性クリーム、ペースト、振盪混合物(shaking mixture）、ローションおよびエマルジョンの形態である。尿素の導入により、ヒトの皮膚の様々な層への活性成分の浸透と、局所用配合からの活性成分の遊離を促進させることが可能であった。浸透促進剤としてのプロピレングリコールとデオキシコール酸ナトリウムの添加により、この効果をさらに向上させることが可能であった。
【００１０】
前記配合物を局所適用する場合の主な問題は、それらの溶解性が化粧品および皮膚治療の配合で低いこと、ならびに、それらに析出する傾向があることである。特に、活性成分は熱を加えるとエマルジョン系に溶けるが、Ｏ/ＷでもＷ/Ｏでも、この活性成分の結晶化が、冷却後貯蔵中に認められる。活性成分がエマルジョン系に溶けたままであったとしても、その配合を付けた後に、皮膚の層での結晶化がやはり起こる。
【００１１】
溶解性と結晶化の防止の改善が実現される最適な活性成分組成物を得るために、多くの研究が実施されてきた。アリールオキシム、特に、２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムは、イソプロパノール、アセトン、クロロホルム、２−フェニルエタノールおよびTriton X100のような様々な溶剤に容易に溶けるが、これらの賦形剤は、化粧品と皮膚治療の配合には、適していないかまたは限定された範囲でのみ適切である。こうして、これらの賦形剤は、毒性がなく、発癌性がなく、皮膚に許容されるものでなければならず、さらに問題のない臭いを持つべきである。また、これらの賦形剤、例えば溶剤もしくは乳化剤は、局所用組成物の主な成分、すなわち水性相またはオイル相と共存できるべきであり、分離した相を形成したり活性成分の沈殿を生じたりすべきでない。
【００１２】
例えば特許文献４は、アリールオキシムと、配合中のアリールオキシムの溶解性および安定性を増す乳化剤とを含む局所用配合を教示する。用いられる乳化剤は、乳酸エステル、Ｃ5−からＣ16−酸とのこれらの２量体および３量体であり、好ましくはさらなる(共)乳化剤と合わせて用いられる。リポソームが開示されており、アリールオキシムがリポソーム状にカプセル化された形態であるために、アリールオキシムの結晶化が防止される。しかし、リポソームの調製は、技術的に複雑であるため、結果として製品のコストを増大させる。さらに、リポソームを全てのタイプの配合に組み入れることはできず、様々な配合の開発の自由度が大いに制限されることを意味する。さらに、乳化剤は、それらが生理学的に実質的に許容されるとしても、皮膚にとって常に過酷な負担である。
【特許文献１】欧州特許−Ａ−０１４９  ２４２号
【特許文献２】欧州特許−Ｂ−３８９  ７７３号
【特許文献３】ドイツ特許−Ａ−４１  １６  １２３号
【特許文献４】国際特許ＷＯ  ０１／８９４６９号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
この理由で、また基本的な考察から、可能であれば乳化剤を全く含まないか、あるいは、乳化剤を無くすことができなければ、それらを可能な最低の濃度で含む局所用組成物が望まれる。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
驚くべきことに、アリールオキシムをビサボロールと組み合わせると、アリールオキシムを局所用配合に高濃度に安定に組み入れることができることが見出された。
【００１５】
この効果は、アリールオキシム(単数または複数)がビサボロールに溶けるという事実に基づいている。こうして、ビサボロールはアリールオキシム(単数または複数)の溶剤として機能する。ビサボロールと組み合わせて、アリールオキシム(単数または複数)を局所用組成物に、特に化粧用および／または薬剤の配合に、高濃度で、有機溶剤または乳化剤などの添加剤をそのために加える必要なしに、組み込むことができる。
【００１６】
都合のよいことに、アリールオキシムと同様に、ビサボロールには抗炎症作用があるので、アリールオキシムの作用が強化されるか、あるいは補われる。したがって、このことによって、単純で、またその故に安価な、抗炎症作用をもつ組成物の開発が容易になる。さらに、アリールオキシムとビサボロールの組合せを用いると、特定の乳化剤、アルコール、界面活性剤などを省きやすいので、配合の開発におけるより大きな自由度が生まれ、より使用されやすい製品を開発することができる。
【００１７】
本発明による局所用組成物は、皮膚疾患および／または皮膚の炎症反応の予防および／または治療に適している。さらに、本発明による局所用組成物は、皮膚の美容ケアに使用され得る。
【００１８】
ビサボロールの存在により、アリールオキシム(単数または複数)が均一に分布し、高濃度に存在するので、皮膚にこの配合物を適用した後、アリールオキシム(単数または複数)が大量に皮膚に吸収され得る、局所用配合物を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
本発明は、少なくとも１種の一般式(Ｉ)のアリールオキシムと、ビサボロールとを含む組成物に関する：
【００２０】
【化１】
2005232173.tif 000002
【００２１】
式中、
ＹおよびＺは、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜18−アルキル、Ｃ2〜18−アルケニル、Ｃ2〜18−カルボキシアルキル、Ｃ3〜18−カルボキシアルケニルまたはＣ2〜18−アルカノイルを表し；
Ｒは、Ｃ1〜18−アルキル、Ｃ2〜18−アルケニル、Ｃ3〜8−シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたは縮合系を表し；
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、互いに独立に、Ｈ、Ｃ1〜12−アルキル、Ｃ2〜12−アルケニル、Ｃ1〜12−アルコキシ、Ｃ3〜8−シクロアルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシル、ヒドロキシル、塩素、ジアルキルアミンまたはスルホニルを表す。
【００２２】
アルキル、アルケニル、カルボキシアルキル、カルボキシアルケニル、アルカノイル、シクロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシおよびアラルキルは、置換されていなくても、置換されていてもよい。これらの基の適切な置換基は、好ましくは、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、カルボキシアルキル、ジアルキルアミン、スルホニルおよびこれらの組合せである。
【００２３】
各々の場合にアルキルは直鎖または分岐アルキルを表し、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルまたはオクタデシルを表す。
【００２４】
アルケニルは、１つまたは複数の２重結合が特定のアルキレンに存在することを意味する。
【００２５】
アリールは、芳香族Ｃ6〜20−炭化水素基を表し、好ましくはフェニルを表す。
【００２６】
アラルキルは、アリール置換アルキル基を表し、好ましくは、ベンジルまたはフェネチルの意味をもつ。
【００２７】
シクロアルキルは、環状アルキル基を表し、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルである。
【００２８】
ヘテロアリールは、ヘテロ原子を含む芳香族環を表し、好ましくは、窒素含有環、例えば、ピリジニルまたはピリミジニルである。
【００２９】
ヘテロアラルキルは、ヘテロアリール置換アルキル基を表し、好ましくは、ピリジニルメチルまたはピリミジニルメチルである。
【００３０】
可能な縮合系は、好ましくは、ナフチル、ベンゾフリル、キノリニル、インドリルまたはシンノリニル(cinnolinyl)基である。
【００３１】
ジアルキルアミンは、ＮＲ5Ｒ6を表し、Ｒ5およびＲ6は、同じであっても異なっていてもよく、Ｃ1〜12−アルキルを表す。
【００３２】
ＺおよびＹは、好ましくは、互いに独立に、水素原子、Ｃ1〜6−アルキル基(−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈ、およびＮＲ5Ｒ6から選択される少なくとも１つの置換基をもち得る)、−Ｃ(Ｏ)Ｒ7により表され、Ｒ7が、−ＯＨ、−ＣＯＯＨおよび−ＳＯ3Ｈから選択される少なくとも１つの置換基をもち得るＣ1-6−アルキル基であるアルカノイル基、あるいは、ＣＯＮＨＲ8基(Ｒ8は、Ｃ6〜20−アリール基を表す)である。ＹおよびＺは、特に好ましくは、互いに独立に、水素原子、−(ＣＨ2)1〜6ＣＯＯＨ、−ＣＨ2ＣＨ(ＯＨ)ＣＨ2ＯＨ、−(ＣＨ2)1〜6ＳＯ3Ｈ、−(ＣＨ2)1〜6ＮＲ5Ｒ6またはＣ(Ｏ)(ＣＨ2)1〜6ＣＯＯＨである。
【００３３】
置換基Ｒは、好ましくは、Ｃ1〜12−アルキル基、特に好ましくは、Ｃ1〜5およびＣ11−アルキル基である。
【００３４】
置換基Ｒ1は、好ましくは、水素または塩素原子である。
【００３５】
置換基Ｒ2は、好ましくは、水素または塩素原子、あるいは、Ｃ1〜6−アルキル基である。特に好ましいのは、水素原子、塩素原子およびメチル基である。
【００３６】
置換基Ｒ3は、好ましくは、水素原子、あるいは、Ｃ1〜6−アルキル基、Ｃ1〜6−アルコキシ基、Ｏ−シクロヘキシル基またはベンジル基である。
【００３７】
置換基Ｒ4は、好ましくは、水素または塩素原子である。
【００３８】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、可能であれば、好ましくは、−ＯＨ、−ＣＯＯＨ、−ＳＯ3Ｈまたは−ＮＲ5Ｒ6により、例えば、水溶性を増すために、置換されている。
【００３９】
本発明による組成物中に存在し得る、式(Ｉ)のアリールオキシムの好ましい例には、以下のものが含まれる：
４−メチル−２−ヒドロキシカプロフェノンオキシム、５−メチル−２−ヒドロキシカプロフェノンオキシム、５−メチル−２−ヒドロキシカプロフェノン−（Ｎ−フェニルカルバモイル）オキシム、５−メチル−２−ヒドロキシラウロフェノンオキシム（２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシム）、３−クロロ−２−ヒドロキシカプロフェノンオキシム、４−ペントキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシム、４−デシルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシム、４−ベンジルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシム、４−デシルオキシ−２−ヒドロキシプロピオフェノンオキシム、４−ブトキシ−５−ｎ−ヘキシル−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシム、４−ペントキシ−２−ヒドロキシカプロフェノンオキシム、４−デシルオキシ−２−ヒドロキシカプロフェノンオキシム、４−オクチルオキシ−２−ヒドロキシラウロフェノンオキシム、４−シクロヘキシルオキシ−２−ヒドロキシプロピオフェノンオキシム、５−クロロ−２−ヒドロキシカプロフェノンオキシム、３−クロロ−２−ヒドロキシラウロフェノンオキシム、５−クロロ−２−ヒドロキシラウロフェノンオキシム、４−ブトキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシム、４−ドデシルオキシ−２−ヒドロキシプロピオフェノンオキシム、４−ヘキサデシルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシム、４−オクタデシルオキシ−２−ヒドロキシアセトフェノンオキシム、４−デシルオキシ−２−ヒドロキシラウロ−フェノンオキシム、および２−ヒドロキシ−５−メチル−ラウロフェノンオキシムの以下のオキシム誘導体。
【００４０】
【化２】
2005232173.tif 000003
【００４１】
本発明による局所用組成物は、特に好ましくは、２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムおよび／または前記のこのオキシム誘導体を含む。
【００４２】
アリールオキシム(単数または複数)は、本発明による局所用組成物中に、美容または皮膚治療の用途に適切であるのに十分な量で存在する。アリールオキシム(単数または複数)は、通常、本発明による局所用組成物中に、合わせて、0.001から５重量％、好ましくは0.02から２重量％、より好ましくは0.05から1.5重量％の量で存在する。
【００４３】
ビサボロールは、カミツレ(camomile)の主な活性成分であり、RonaCare(登録商標)Bisabolol(Merck)の商品名で市販されている。この物質は乾燥肌を防ぎ、抗炎症作用をもつ。ビサボロールは、通常、本発明による局所用組成物に、合わせて、0.05から30重量％、好ましくは0.1から２重量％、より好ましくは0.2から0.5重量％の量で存在する。
【００４４】
用途に応じて、本発明による局所用組成物は、アジュバントおよび／または賦形剤、例えば、ビヒクル、防腐剤、安定剤、溶剤、ビタミン、着色剤、香増強剤、膜形成剤、増粘剤および保湿剤(humectant)を含む。
【００４５】
本発明による局所用組成物の、挙げることができる使用形態の例は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ペースト、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、界面活性剤含有洗浄製品およびオイルである。
【００４６】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、通常の賦形剤、例えば、動物および植物脂肪、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸(silicic acid)、タルクおよび酸化亜鉛、キサンタンガム、グリセロール、カルボキシポリメチレン、あるいはこれらの物質の混合物を含み得る。
【００４７】
溶液およびエマルジョンは、溶剤、可溶化剤および乳化剤のような通常の賦形剤、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１,３−ブチルグリコール、オイル、特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油、グリセロール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの物質の混合物を含み得る。
【００４８】
エマルジョンは様々な形態で存在し得る。例えば、油中水(Ｗ/Ｏ)型または水中油(Ｏ/Ｗ)型、あるいは、複合エマルジョン、例えば水中油中水(Ｗ/Ｏ/Ｗ)型のエマルジョンまたはマイクロエマルジョンであり得る。
【００４９】
本発明の組成物はまた、乳化剤不含の分散配合物の形態であってもよい。それは、例えば、水分散体あるいはピカリング(Pickering)エマルジョンであり得る。
【００５０】
本発明の組成物はまた、ＰＩＴエマルジョンまたはハイドロゲルの形態であってもよく、また、例えば活性成分を含むリポソームを含んでいてもよい。
【００５１】
懸濁液は、液体希釈剤、例えば、水、エタノールもしくはプロピレングリコール、懸濁媒体、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステル、マイクロクリスタリンセルロース、アルミニウムメタ水酸化物(metahydroxide)、ベントナイト、寒天およびトラガカント、あるいはこれらの物質の混合物のような通常の賦形剤を含み得る。
【００５２】
石鹸は、通常の賦形剤、例えば、脂肪酸のアルカリ金属塩、脂肪酸モノエステルの塩、脂肪酸、タンパク質加水分解物、イセチオン酸塩、ラノリン、脂肪アルコール、植物油、植物抽出物、グリセロール、糖、あるいはこれらの物質の混合物を含み得る。
【００５３】
界面活性剤含有洗浄製品は、通常の賦形剤、例えば、脂肪アルコール硫酸エステルの塩、脂肪アルコールエーテル硫酸塩、スルホコハク酸モノエステル、脂肪酸、タンパク質加水分解物、イセチオン酸塩、イミダゾリニウム誘導体、メチルタウリン塩、サルコシネート、脂肪酸アミドエーテル硫酸塩、アルキルアミドベタイン、脂肪アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物および合成オイル、ラノリン誘導体、エトキシ化グリセロール脂肪酸エステル、あるいはこれらの物質の混合物を含み得る。
【００５４】
フェイスおよびボディオイルは、通常の賦形剤、例えば、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、シリコーンオイルのような合成オイル、植物オイルおよびオイル状の植物抽出物などの天然オイル、パラフィンオイル、ラノリンオイル、あるいはこれらの物質の混合物を含み得る。
【００５５】
パウダーおよびスプレーは、通常の賦形剤、例えば、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミドパウダー、あるいはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレーは、さらに、通常のプロペラント、例えば、クロロフルオロカーボン、プロパン／ブタン、またはジメチルエーテルを含み得る。
【００５６】
本発明による組成物のさらなる用途形態は、リップスティック、リップケアスティック、マスカラ、アイライナー、アイシャドウ、ルージュ、パウダー、エマルジョンおよびワックスメイクアップ、ならびに、サンスクリーン、プレサン(pre-sun)およびアフターサン製品である。
【００５７】
本発明による組成物に使用され得る化合物または成分の全ては、知られていて市販されているか、あるいは、既知の方法により合成され得る。
【００５８】
配合物は、このタイプの組成物に常用されるアジュバント、例えば、増粘剤、柔軟剤、保湿剤、界面活性剤、乳化剤、防腐剤、消泡剤、香料、ワックス、ラノリン、プロペラント、機能剤自体または皮膚を着色する染料および／または顔料、ならびに、化粧品に常用される他の成分などを含み得る。
【００５９】
使用される分散剤または可溶化剤は、オイル、ワックスまたは他の脂肪体、低級モノアルコールまたは低級ポリオール、あるいはこれらの混合物であり得る。特に好ましいモノアルコールまたはポリオールには、エタノール、ｉ−プロパノール、プロピレングリコール、グリセロールおよびソルビトールが含まれる。
【００６０】
天然もしくは合成のオイルおよびワックス、ラノリン、脂肪酸エステル、特に脂肪酸トリグリセリドに基づくオイル状ローション、あるいは、エタノールのような低級アルコール、プロピレングリコールのようなグリコール、および／または、グリセロールのようなポリオールと、オイル、ワックス、および脂肪酸トリグリセリドのような脂肪酸エステルに基づくオイル状／アルコール性のローションは、好ましい実施形態である。
【００６１】
本発明による組成物はまた、エタノール、プロピレングリコールまたはグリセロールのような低級アルコールまたはポリオールの１種または複数と、珪質土(siliceous earth)のような増粘剤とを含むアルコールゲルの形態でもあり得る。オイル状／アルコール性のゲルは天然または合成のオイルあるいはワックスもまた含む。
【００６２】
ソリッドスティックは、天然もしくは合成のワックスおよびオイル、脂肪アルコール、脂肪酸、脂肪酸エステル、ラノリンならびに他の脂肪体からなる。
【００６３】
組成物がエアロゾルとして配合される場合、通常のプロペラント、例えばアルカン類、フルオロアルカン類およびクロロフルオロアルカン類が通常使用される。
【００６４】
配合はまた、色調の変化を防ぐために光化学的損傷に対して、漂白または機械的な性質の損傷に対して毛髪を保護するために使用され得る。ここで適切であるのは、リンスアウト(rinse-out)シャンプー、ローション、ゲルまたはエマルジョンの形態の配合であり、該配合はシャンプーの前または後に、毛染めまたは漂白の前または後に、あるいは、パーマをかける前または後に、付けられる。毛髪を整え処理するためのローションまたはゲルの形態に、ブラッシングまたはブローウェーブのためのローションまたはゲルの形態に、ヘアラッカー、パーマ用組成物、毛髪の着色剤または漂白剤の形態の配合を選択することも可能である。アリールオキシムおよびビサボロール以外に、配合は、このタイプの組成物に使用される様々なアジュバント、例えば、界面活性剤、増粘剤、ポリマー、柔軟剤、防腐剤、泡安定剤、電解質、有機溶剤、シリコーン誘導体、オイル、ワックス、アンチグリース(antigrease)剤、組成物自体または毛髪を着色する染料および／または顔料、あるいは毛髪のケアに常用される他の成分を含み得る。
【００６５】
本発明による組成物は、当業者によく知られた技術により調製され得る。
【００６６】
皮膚、および／または、天然のもしくは敏感になった(sensitized)毛髪を日光から保護するために、アリールオキシム(単数または複数)およびビサボロールを含む化粧組成物が、皮膚または毛髪に付けられる。ここで敏感になった毛髪という用語は、パーマかけ、毛染めまたは漂白処理のような化学的処理を受けた毛髪を意味すると見なされている。
【００６７】
本発明による局所用組成物は、好ましくは、少なくとも１種の酸化防止剤および／またはＵＶフィルターをさらに含む。
【００６８】
酸化防止剤および／またはＵＶフィルターの既知の作用、例えば、ラジカルによる細胞の損傷に対する保護、あるいは、ＵＶ放射とその有害な作用に対する保護以外に、酸化防止剤および／またはＵＶフィルターは、存在するアリールオキシム(単数または複数)活性成分を一層安定化することができる。このことによって、例えば、有利にも、本発明による局所用組成物の貯蔵安定性が増す。
【００６９】
本発明による局所用組成物は、専門家の文献から知られる酸化防止剤、例えば、フラボノイド、クマラノン、アミノ酸(例えば、グリシン、ヒスチジン、チロシン、トリプトファン)およびそれらの誘導体、イミダゾール(例えばウロカニン酸)およびそれらの誘導体、Ｄ，Ｌ−カルノシン、Ｄ−カルノシン、Ｌ−カルノシンのようなペプチドおよびこれらの誘導体(例えばアンセリン)、カロチノイド、カロテン(例えば、β−カロテン、リコペン)およびそれらの誘導体、クロロゲン酸およびその誘導体、リポ酸とその誘導体(例えばジヒドロリポ酸)、アウロチオグルコース、プロピルチオウラシルおよび他のチオール(例えば、チオレドキシン、グルタチオン、システイン、シスチン、シスタミン、ならびに、これらの、グリコシル、Ｎ−アセチル、メチル、エチル、プロピル、アミル、ブチルおよびラウリル、パルミトイル、オレイル、γ−リノレイル、コレステリルおよびグリセリルエステル)およびそれらの塩、チオジプロピオン酸ジラウリル、チオジプロピオン酸ジステアリル、チオジプロピオン酸とその誘導体(エステル、エーテル、ペプチド、脂質、ヌクレオチド、ヌクレオシドおよび塩)、また、スルホキシイミン化合物(例えば、ブチオニンスルホキシイミン、ホモシステインスルホキシイミン、ブチオニンスルホン、ペンタ−、ヘキサ−およびヘプタチオニンスルホキシイミン)、さらに、(金属)キレート剤(例えば、α−ヒドロキシ脂肪酸、パルミチン酸、フィチン酸、ラクトフェリン)、α−ヒドロキシ酸(例えば、クエン酸、乳酸、リンゴ酸)、フミン酸、胆汁酸、胆汁抽出物、ビリルビン、ビリベルジン、ＥＤＴＡ、ＥＧＴＡおよびこれらの誘導体、不飽和脂肪酸およびこれらの誘導体、ビタミンＣと誘導体（例えば、パルミチン酸アスコルビル、リン酸アスコルビルマグネシウム、酢酸アスコルビル）、さらに、ベンゾイン樹脂の安息香酸コニフェリル、ルチン酸(rutinic acid)およびその誘導体、α−グリコシルルチン、フェルラ酸、フルフリリデングルシトール、カルノシン、ブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、ブチルヒドロキシアニソール、ノルジヒドログアイアレチン酸、トリヒドロキシブチロフェノン、尿酸およびその誘導体、マンノースおよびその誘導体、亜鉛およびその誘導体(例えば、ＺｎＯ、ＺｎＳＯ4)、セレンおよびその誘導体(例えば、セレノメチオニン)、スチルベンおよびそれらの誘導体(例えば、スチルベンオキシド、トランス−スチルベンオキシド)を含み得る。
【００７０】
酸化防止剤の混合物もまた、本発明による局所用組成物に使用するのに適している。知られており市販されている混合物は、例えば、活性成分として、レシチン、パルミチン酸Ｌ−(＋)−アスコルビルおよびクエン酸(例えば、Oxynex(登録商標)ＡＰ)、天然トコフェロール、パルミチン酸Ｌ−(＋)−アスコルビル、Ｌ−(＋)−アスコルビン酸およびクエン酸(例えば、Oxynex(登録商標)Ｋ LIQUID)、天然素材からの抽出トコフェロール、パルミチン酸Ｌ−(＋)−アスコルビル、Ｌ−(＋)−アスコルビン酸およびクエン酸(例えば、Oxynex(登録商標)Ｌ LIQUID)、ＤＬ−α−トコフェロール、パルミチン酸Ｌ−(＋)−アスコルビル、クエン酸およびレシチン(例えば、Oxynex(登録商標)ＬＭ)、あるいは、ブチルヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、パルミチン酸Ｌ−(＋)−アスコルビルおよびクエン酸(例えば、Oxynex(登録商標)2004)を含む混合物である。
【００７１】
本発明の好ましい実施形態では、本発明による局所用組成物は、酸化防止剤としてブチルヒドロキシトルエンを含む。
【００７２】
さらなる好ましい実施形態では、本発明による局所用組成物は、酸化防止剤として、フラボノイド類および／またはクマラノン類から選択される１種または複数の化合物を含む。
【００７３】
フラボノイド類は、フラボノン類、フラボン類、３−ヒドロキシフラボン類(＝フラボノール類)、オーロン類、イソフラボン類およびロテノイド類のグリコシドを意味すると見なされている(Rompp Chemie Lexikon(Romppの化学用語集)、９巻、1993年)。しかし、本発明では、この用語はまた、アグリコン類、すなわち糖のない構成成分も、フラボノイド類およびアグリコン類の誘導体も意味すると見なされている。本発明では、クマラノン類という用語は、それらの誘導体もまた意味すると見なされている。
【００７４】
好ましいフラボノイド類は、フラボノン、フラボン、３−ヒドロキシフラボン、オーロンおよびイソフラボンから、特に、フラボノン、フラボン、３−ヒドロキシフラボンおよびオーロンから誘導される。
【００７５】
さらなる好ましい実施形態では、特に、フラボノイドおよびクマラノンの水溶解性を増そうとすれば、硫酸またはリン酸基をヒドロキシル基に結合させる。適切な対イオンは、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属のイオンであり、これらは、例えば、ナトリウムおよびカリウムから選択される。
【００７６】
さらなる好ましい実施形態では、フラボノイド類は次の化合物から選択される：４,６,３',４'−テトラヒドロキシオーロン、ケルセチン、ルチン、イソケルセチン、アントシアニジン(シアニジン)、エリオジクチオール、タクシフォリン、ルテオリン、トリスヒドロキシエチルケルセチン(トロキセケルセチン)、トリスヒドロキシエチルルチン(トロキセルチン)、トリスヒドロキシエチルイソケルセチン(トロキセイソケルセチン)、トリスヒドロキシエチルルテオリン(トロキセルテオリン)、ならびにこれらの硫酸塩およびリン酸塩。
【００７７】
フラボノイドでは、ルチンおよびトロキセルチンが特に優先される。トロキセルチンが特に好ましい。
【００７８】
クマラノンでは、4,6,3',4'−テトラヒドロキシベンジル−３−クマラノンが好ましい。
【００７９】
酸化防止剤は、通常、本発明による局所用組成物に、0.001から５重量％、好ましくは0.5から５重量％の量で組み入れられる。
【００８０】
適切な有機ＵＶフィルターは、当業者に知られている全てのＵＶＡおよびＵＶＢフィルターである。いずれのＵＶ領域に対しても、専門家の文献により知られる多くの認定された物質があり、例えば、
ベンジリデンカンファー誘導体、例えば
・３−(４'−メチルベンジリデン)−ジ−カンファー(例えば、Eusolex(登録商標)6300)、
・３−ベンジルデンカンファー(例えば、Mexoryl(登録商標)ＳＤ)、
・Ｎ−[(２および４)−[(２−オキソボルン(oxoborn)−３−イリデン(ylidene))メチル]ベンジル]アクリルアミドのポリマー(例えば、Mexoryl(登録商標)ＳＷ)、
・Ｎ,Ｎ,Ｎ−トリメチル−４−(２−オキソボルン−３−イリデンメチル)アニリニウムメチルサルフェート(例えば、Mexoryl(登録商標)ＳＫ)、または
・α−(２−オキシボルン−３−イリデン)トルエン−４−スルホン酸(例えば、Mexoryl(登録商標)ＳＬ)。
【００８１】
ベンゾイル−またはジベンゾイルメタン、例えば
・１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−(４−メトキシフェニル)プロパン−１,３−ジオン(例えば、Eusolex(登録商標)9020)、または
・４−イソプロピルジベンゾイルメタン(例えば、Eusolex(登録商標)8020)
ベンゾフェノン、例えば
・２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン(例えば、Eusolex(登録商標)4360)、または
・２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸およびそのナトリウム塩(例えば、Uvinul(登録商標)ＭＳ−40)。
【００８２】
メトキシ桂皮酸エステル、例えば
・ｐ−メトキシ桂皮酸２−エチルヘキシル(例えば、Eusolex(登録商標)2292)、または
・ｐ−メトキシ桂皮酸イソペンチル、例えば、異性体混合物(例えば、Neo Heliopan(登録商標)E 1000)、
サリチル酸エステル誘導体、例えば
・サリチル酸２−エチルヘキシル(例えば、Eusolex(登録商標)ＯＳ)、
・サリチル酸４−イソプロピルベンジル(例えば、Megasol(登録商標))、または
・サリチル酸３,３,５−トリメチルシクロヘキシル(例えば、Eusolex(登録商標)ＨＭＳ)。
【００８３】
４−アミノ安息香酸およびその誘導体、例えば
・４−アミノ安息香酸、
・４−(ジメチアミノ)安息香酸２−エチルヘキシル(例えば、Eusolex(登録商標)6007)、または
・４−アミノ安息香酸エトキシ化エチル(例えば、Uvinul(登録商標)P25)、
ならびにさらなる物質、例えば
・２−シアノ−３,３−ジフェニルアクリル酸２−エチルヘキシル(例えば、Eusolex(登録商標)OCR)、
・２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルホン酸と、そのカリウム、ナトリウムおよびトリエタノールアミン塩(例えばEusolex(登録商標)232)、
・３,３'−(１,４−フェニレンジメチレン)ビス(７,７−ジメチル−２−オキソビシクロ[２.２.１]−ヘプト−１−イルメタンスルホン酸とその塩(例えば、Mexoryl(登録商標)SX)、または
・２,４,６−トリアニリノ−(ｐ−カルボ−２'−エチルヘキシル−１'−オキシ)−１,３,５−トリアジン(例えば、Uvinul(登録商標)Ｔ 150)。
【００８４】
これらの有機ＵＶフィルターは、通常、本発明による局所用組成物に、0.5から10重量％、好ましくは１から８重量％の量で組み入れられる。
【００８５】
さらなる適切なＵＶフィルターは、例えば、
・２−(２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル)−４−メチル−６−(２−メチル−３−(１,３,３,３−テトラメチル−１−(トリメチルシリルオキシ)ジシロキサニル)プロピル)フェノール(例えば、Silatrizole(登録商標)、
・２−エチルヘキシル４,４'−[(６−[４−((１,１−ジメチルエチル)アミノカルボニル)フェニルアミノ]−１,３,５−トリアジン−２,４−ジイル)ジイミノ]ビス(ベンゾエート)(例えば、Uvasorb(登録商標)HEB)、
・α−(トリメチルシリル)−ω−「(トリメチルシリル)オキシ」ポリ「オキシ[(ジメチル)、ならびに、約６％のメチル[２−[ｐ−[２,２−ビス(エトキシカルボニル)ビニル]フェノキシ]−１−メチレンエチル]および、約1.5％のメチル[３−[ｐ−[２,２−ビス(エトキシカルボニル)ビニル]フェノキシ]プロペニル]および、0.1から0.4％の(メチルハイドロジェン)]シリレン」(ｎ≒60)(例えば、Parsol(登録商標)ＳＬＸ)、
・２,２'−メチレンビス(６−(２Ｈ−ベンゾトリアゾール−２−イル)−４−(１,１,３,３−テトラメチルブチル)フェノール(例えば、Tinosorb(登録商標)Ｍ)、
・２,２'−(１,４−フェニレン)ビス(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４,６−ジスルホン酸)、一ナトリウム塩、
・２,２'−(１,４−フェニレン)ビス(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−スルホン酸)、一ナトリウム塩、
・２,２'−(１,４−フェニレン)ビス(１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４,６−ジスルホン酸、一カリウム塩、
・２,４−ビス[[４−(２−エチルヘキシルオキシ)−２−ヒドロキシ]フェニル]−６−(４−メトキシフェニル)−１,３,５−トリアジン(例えば、Tinosorb(登録商標)Ｓ)。
【００８６】
これらの有機フィルターは、通常、本発明による局所用組成物に、0.5から20重量％、好ましくは、１から15重量％の量で組み入れられる。
【００８７】
想定される無機ＵＶフィルターは、二酸化チタン、例えば被覆された二酸化チタン(例えば、Eusolex(登録商標)Ｔ−2000、またはEusolex(登録商標)Ｔ−Aqua)、酸化亜鉛(例えば、Sachtotec(登録商標))、酸化鉄および酸化セリウムからなる群からのものである。これらの無機ＵＶフィルターは、通常、本発明による局所用組成物に、0.5から20重量％、好ましくは、２から10重量％の量で組み入れられる。
【００８８】
好ましいＵＶフィルターは、酸化亜鉛、二酸化チタン、３−(４'−メチルベンジリデン)−ジ−カンファー、１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−(４−メトキシフェニル)プロパン−１,３−ジオン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸３,３,５−トリメチルシクロヘキシル、４−(ジメチアミノ)安息香酸２−エチルヘキシル、２−シアノ−３,３−ジフェニルアクリル酸２−エチルヘキシル、２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルホン酸とそのカリウム、ナトリウムおよびトリエタノールアミン塩である。特に好ましいＵＶフィルターは、酸化亜鉛と二酸化チタンである。
【００８９】
二酸化チタンを含む、本発明による局所用組成物の中で、二酸化チタン以外に、追加として、３−(４'−メチルベンジリデン)−ジ−カンファー、１−(４−tert−ブチルフェニル)−３−(４−メトキシフェニル)プロパン−１,３−ジオン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、メトキシ桂皮酸オクチル、サリチル酸３,３,５−トリメチルシクロヘキシル、４−(ジメチアミノ)安息香酸２−エチルヘキシル、２−シアノ−３，３−ジフェニルアクリル酸２−エチルヘキシル、２−フェニルベンゾイミダゾール−５−スルホン酸とそのカリウム、ナトリウムおよびトリエタノールアミン塩から選択される、１種または複数のさらなるＵＶフィルターを含むものが好ましい。
【００９０】
これらの組成物の中で、二酸化チタン以外に、追加として、ＵＶフィルターの２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノンおよび／またはメトキシ桂皮酸オクチルを含むものが特に好ましい。
【００９１】
本発明の利点のある実施形態によれば、本発明による局所用組成物は、アリールオキシム(単数または複数)およびビサボロール以外に、抗炎症作用のある１種または複数のさらなる物質を含む。ここで挙げることができる例には、アラントイン、ヘスピリジン、アズレン、チリロシド(tiliroside)、５,７−ジヒドロキシクロモン、ならびに、植物抽出物、例えば、ミルラ抽出物、ラタニア根抽出物、セージ抽出物、カミツレ抽出物またはアムラ(Emblica officinalis)の抽出物がある。
【００９２】
本発明の利点のあるさらなる実施形態によれば、本発明による局所用組成物は、１種または複数の適合溶質(compatible solute)を含む。これらは、植物または微生物の浸透圧調節に関与する物質であり、これらの生物体から単離され得る。ここでは、適合溶質という包括的な用語は、ドイツ特許出願ＤＥ−Ａ−10133202に記載されるオスモライト(osmolyte)もまた含む。適切なオスモライトは、例えば、ポリオール、メチルアミン化合物、および、アミノ酸とそれらの各々の前駆体である。特に、ドイツ特許出願ＤＥ−Ａ−10133202の意味でのオスモライトは、例えば、ｍｙｏ−イノシトール、マンニトールもしくはソルビトールのようなポリオール、および／または、次の浸透圧活性物質の１種または複数からなる群からの物質である：タウリン、コリン、ベタイン、ホスホリルコリン、グリセロホスホリルコリン、グルタミン、グリシン、α−アラニン、グルタミン酸、アスパルテートおよびプロリン。これらの物質の前駆体は、例えば、グルコース、グルコースポリマー、ホスファチジルコリン、ホスファチジルイノシトール、無機リン酸塩、タンパク質、ペプチドおよびポリアミノ酸である。前駆体は、例えば、代謝過程によりオスモライトに転化する化合物である。
【００９３】
本発明により好ましく用いられる適合溶質は、ピリミジンカルボン酸(例えば、エクトインおよびヒドロキシエクトイン)、プロリン、ベタイン、グルタミン、環状ジホスホグリセリン酸、Ｎ−アセチルオルニチン、トリメチルアミンＮ−オキシド、ジ−ｍｙｏ−イノシトールリン酸(ＤＩＰ)、環状２,３−ジホスホグリセリン酸(ｃＤＰＧ)、１,１−ジグリセロールリン酸(ＤＧＰ)、β−マンノシルグリセリン酸(フィロイン(firoin))、β−マンノシルグリセルアミド(firoin―A)および／またはジマンノシルジイノシトールリン酸(ＤＭＩＰ)、あるいは、光学異性体、誘導体、例えば、酸、塩もしくはこれらの化合物のエステル、あるいはこれらの組合せからなる群から選択される物質である。
【００９４】
ピリミジンカルボン酸の中で、ここで特に挙げるべきであるのは、エクトイン((Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸)およびヒドロキシエクトイン((Ｓ,Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸)とこれらの誘導体である。これらの化合物は、水溶液および有機溶剤の中の酵素および他の生体分子を安定化する。さらに、それらは、特に、変性条件、例えば、塩、極端なｐＨ値、界面活性剤、尿素、塩化グアニジンおよび他の化合物に対して、酵素を安定化する。
【００９５】
化粧品用途の中で、特に挙げるべきであるのは、老化した、乾燥した、もしくは炎症を起こした皮膚のケアに、エクトインまたはエクトイン誘導体を使用することである。こうして、欧州特許出願EP-A-0 671 161は、特に、エクトインとヒドロキシエクトインが化粧品組成物、例えば、パウダー、石鹸、界面活性剤含有洗浄製品、リップスティック、ルージュ、メイクアップ、ケアクリームおよびサンスクリーン製品に用いられることを記載する。
【００９６】
ここで、好ましいのは、次の式VIのピリミジンンカルボン酸を使用することである：
【００９７】
【化３】
2005232173.tif 000004
【００９８】
式中、Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜8−アルキル基であり、Ｒ2は、ＨまたはＣ1〜4−アルキル基であり、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6はそれぞれ、互いに独立に、Ｈ、ＯＨ、ＮＨ2およびＣ1〜4−アルキルからなる群からの基である。Ｒ2がメチルまたはエチル基であり、また、Ｒ1またはＲ5およびＲ6がＨである、ピリミジンンカルボン酸を使用することが好ましい。特に好ましいのは、エクトイン((Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸)およびヒドロキシエクトイン((Ｓ,Ｓ)−１,４,５,６−テトラヒドロ−５−ヒドロキシ−２−メチル−４−ピリミジンカルボン酸)のピリミジンカルボン酸を使用することである。この場合、本発明による組成物は、このタイプのピリミジンカルボン酸を、好ましくは15重量％までの量で含む。ピリミジンカルボン酸は、この場合、好ましくは式Ｉの化合物に対して、100：１から１：100の比で用いられ、１：10から10：１の範囲の比が特に好ましい。
【００９９】
本発明によれば、ジ−ｍｙｏ−イノシトールリン酸(ＤＩＰ)、環状２,３−ジホスホグリセリン酸(ｃＤＰＧ)、１,１−ジグリセロールリン酸（ＤＧＰ）、β−マンノシルグリセリン酸(firoin)、β−マンノシルグリセルアミド(firoin―Ａ)および／またはジマンノシルジイノシトールリン酸(ＤＭＩＰ)、エクトイン、ヒドロキシエクトインあるいはこれらの混合物から適合溶質を選択することが特に好ましい。
【０１００】
本発明の組成物に使用され得る化合物または成分の全ては、知られていて市販されているか、あるいは、既知の方法により合成され得る。
【０１０１】
本発明による局所用組成物が、酸化防止剤および／またはＵＶフィルター、オスモライトおよび／またはさらなる抗炎抑制剤(単数または複数)との組合せで、アリールオキシム(単数または複数)とビサボロールを含む場合、特に強力な抗炎症および皮膚鎮静の作用が、この局所用組成物で発現される。
【０１０２】
アリールオキシム(単数または複数)とビサボロールは、好ましくは、組み入れられる前に互いに混合される。混合は、好ましくは、高温で攪拌して実施される。混合作業の間の温度は、好ましくは20〜80℃、より好ましくは40〜60℃である。混合物は、特に好ましくは、アリールオキシム(単数または複数)をビサボロールに溶かすことにより調製される。
【０１０３】
得られる混合物は貯蔵して安定である。こうして、本発明による局所用組成物の調製の前駆体として、混合物は、用いられ、また販売され、次いで、１つの混合物として、混合により簡単に、例えば簡単に攪拌することによって、本発明による局所用組成物の製造者により、局所用組成物に導入され得る。したがって、本発明はまた、式(Ｉ)のアリールオキシムの少なくとも１種とビサボロールとを含み、局所用組成物の調製に適する混合物にも関する。
【０１０４】
本発明による混合物は、好ましくは、１から20重量％のアリールオキシム(単数または複数)と、20から99重量％のビサボロールとを含む。
【０１０５】
ここで、混合物が、５から15重量％、好ましくは７から12重量％、特に好ましくは約10重量％のアリールオキシム(単数または複数)と、85から95重量％、好ましくは88から93重量％、特に好ましくは約90重量％のビサボロールとを含むと特に有利である。
【０１０６】
本発明の別の変形形態では、混合物は、ビサボロールとアリールオキシム(単数または複数)以外に、これらの構成成分に容易に相溶するさらなるオイルを含む。好ましいのは、天然オイル、例えば特にひまし油または落花生油である。やはり適切であるのは、イソノナン酸セテアリル、ブチルフタルイミド(および)イソプロピルフタルイミド、イソステアリン酸イソプロピル、エトキシジグリコールまたはブチルアセチルアミノプロピオン酸エチルである(ＩＮＣＩ命名法に相当するする名称)。追加のオイルは、０から79重量％の量で存在し得るが、本発明によれば、追加のオイルは、混合物中に、50重量％より少ない範囲で好ましくは多くても30重量％であるが、少なくとも１重量％で好ましくは５重量％の量で存在することが好ましい。この場合、混合物は、５から15重量％、好ましくは７から12重量％、特に好ましくは約10重量％のアリールオキシム(単数または複数)と、35から94重量％、好ましくは58から88重量％、特に好ましくは約80重量％のビサボロールとを含むことが好ましい。
【０１０７】
化学工学では、「混合」という用語は、複数の物質を極めて十分に均一にするのに用いられる基本的な操作を意味すると見なされている。目的は、得られる混合物の部分容積で、個々の成分の組成が非常に均一になるような仕方で、物質の流れを合わせることである。
【０１０８】
混合の特殊な形態はホモジナイゼーションである。これは、それら自体、互いに相溶しない複数の相を混合することを意味すると見なされている。したがって、ホモジナイゼーションは、エマルジョンおよび懸濁液の内部の相の分布状態と粒子の大きさの変化、すなわち、微視的な用語で考えると、１つの均一系が形成され、その分布した相が、外的な力の作用なしには、沈殿したりクリーム状になったりしないことを意味すると見なされている。
【０１０９】
分散は、１種の物質(分散相)が別の物質(分散媒)に非常に細かい形で分布している２つ以上の相からなる物質系の混合を意味すると見なされている。分散相と分散媒の粒子のいずれも、固体、液体または気体状であり得る。分散体の例は、エアロゾル、エマルジョン、懸濁体およびコロイドである。
【０１１０】
化粧品の調製で常用される混合の別のタイプは乳化にある。互いに溶けないか、僅かにしか溶け合わない２種の液体の混合を意味すると見なされており、２種の液体の一方が他方に細かく分布している。外側の相は、連続相または分散媒と呼ばれ、そこに分布している液体は、内側の、不連続相または分散相と呼ばれる。化粧品のエマルジョンは、通常、極性水性相と非極性オイル相からなる。
【０１１１】
他方、懸濁体は、固体または液体の、非常に小さいが、分子レベルではない粒子の分布を意味すると見なされている。エマルジョンと同様に、懸濁体は、通常、曇って見え、重力の影響で沈殿する傾向がある。
【０１１２】
前記の混合方法は、本発明による局所用組成物の調製に適している。本発明による局所用組成物は、ホモジナイゼーション、分散または乳化により、特に好ましく調製される。
【０１１３】
本発明はまた、アリールオキシム(単数または複数)とビサボロールとが１つの混合物の形態で組み込まれることを特徴とする、本発明による局所用組成物の調製方法にも関する。
【０１１４】
本発明はさらに、少なくとも１種のアリールオキシムとビサボロールとを含む、本発明による局所用組成物を、皮膚疾患および／または皮膚の炎症反応の、予防および／または治療に使用することに関する。
【０１１５】
本発明はさらに、本発明による局所用組成物を皮膚の美容ケアに使用することに関する。
【０１１６】
本発明はまた、式(Ｉ)アリールオキシムの少なくとも１種とビサボロールとを含む混合物を、本発明による局所用組成物の調製に使用することに関する。
【０１１７】
本発明による局所用組成物は、皮膚疾患および／または皮膚の炎症反応の、予防、ケアおよび／または治療に適している。特に、以下の、皮膚疾患と皮膚の炎症反応を挙げることができる：
・刺激性皮膚炎
・中毒性皮膚炎
・皮膚または皮膚付属器のアレルギー疾患
・皮膚または皮膚付属器の炎症性疾患
・ＵＶによる皮膚炎
・様々な形態の湿疹
【実施例】
【０１１８】
実施例が、本発明を、限定することなく説明する。
【０１１９】
（実施例１）
アリールオキシムとビサボロールとの混合物
それぞれの量の２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムを、対応する量のビサボロールに、攪拌して溶かすことにより、２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムとビサボロールとの混合物を調製した。
【０１２０】
【表１】
2005232173.tif 000005
【０１２１】
【表２】
2005232173.tif 000006
【０１２２】
下の局所用組成物を調製するために、それぞれの場合に、２−ヒドロキシ−５−メチルラウロフェノンオキシムとビサボロールとが、互いに望みの重量比でそれぞれ存在する混合物が用いられる。
【０１２３】
（実施例２）
Ｏ／Ｗエマルジョンとしての局所用組成物
【０１２４】
【表３】
2005232173.tif 000007
【０１２５】
相Ａを75℃に温め、相Ｂを80℃に温める。攪拌しながらＢをＡに加える。次に、混合物を均一にし(Ultra-Turrax)、冷却する。
【０１２６】
（実施例３）
スプレー式アフターサンローションとしての局所用組成物
【０１２７】
【表４】
2005232173.tif 000008
【０１２８】
相Ａ、ＢおよびＤを別々に調製し、相Ｃを相Ｂに分散させる。攪拌しながら、ＢとＣとの混合物をＡに加え、Ｄを用いて中和し、均一にする(Ultra-Turrax)。
【０１２９】
（実施例４）
ハンド＆ネイルクリームとしての局所用組成物
【０１３０】
【表５】
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【０１３１】
相ＡおよびＢを、それぞれ75℃に温める。温度を保ってままで、攪拌しながら、最初に、ＣをＢに加え、均一な混合物が得られたら、Ａを加える。次に、混合物を均一にし(Ultra-Turrax)、冷却する。
【０１３２】
（実施例５）
Ｗ／Ｏエマルジョンとしての局所用組成物
【０１３３】
【表６】
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【０１３４】
相ＡおよびＢを、それぞれ、80℃に温める。攪拌しながら、ＢをＡに加え、均一にする。Ｄを用いて、ＣのｐＨを約5.5に調節する。次に、相Ｃ／ＤおよびＥの混合物を、相Ａ／Ｂの混合物に加え、約30℃で均一にし(Ultra-Turrax)、室温に下がるまで攪拌する。
【０１３５】
（実施例６）
乳化剤フリーエマルジョンとしての局所用組成物
【０１３６】
【表７】
2005232173.tif 000011
【０１３７】
相ＡおよびＢの構成成分を、互いにそれぞれ別々に混合し、次に、相Ｂを相Ａに加える。攪拌しながら、相ＡとＢとの混合物に相Ｃを加える。