(57)【要約】【課題】  抗ヒスタミン作用を実質的に有さず、CCR3拮抗作用を実質的に有する化合物を有効成分とする、新しいタイプの気管支炎、鼻炎、結膜炎及び／または皮膚疾患の治療及び／または予防薬を提供する。【解決手段】  抗ヒスタミン作用を実質的に有さず、CCR3拮抗作用を実質的に有する化合物を有効成分とする、気管支炎、鼻炎、結膜炎及び／または皮膚疾患の治療及び／または予防薬。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
抗ヒスタミン作用を実質的に有さず、CCR3拮抗作用を実質的に有する化合物を有効成分とする、気管支炎、鼻炎、結膜炎及び／または皮膚疾患の治療及び／または予防薬。
【請求項２】
気管支炎、鼻炎、結膜炎及び／または皮膚疾患が、アレルギー性ショックに伴う呼吸困難；鼻炎に伴う鼻漏及びくしゃみ；結膜炎に伴う結膜充血、結膜浮腫及び掻痒感；蕁麻疹；並びに、湿疹、皮膚炎、尋常性乾癬、多形滲出性紅斑及び皮膚掻痒症に伴う掻痒から選ばれる疾患である、請求項１記載の治療及び／または予防薬。
【請求項３】
化合物が以下のいずれかから選ばれる、請求項１または２に記載の治療及び／または予防薬。
（Ｉ）下記一般式（１）により表される、Ｎ−オキシド化されていてもよい、ベンジルピペリジン化合物、その光学異性体又はその医薬上許容しうる塩。
【化１】
2005232062.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なって水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ又はアルキルを示し、ｎは、１から５の整数を示し、Ｘは、結合、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ２を示し、Ｚは、結合、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキルを示し、Ｙ１は、結合、炭素数１から４個のアルキレン鎖、−ＣＯ−、−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−［式中、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＲ３−（式中、Ｒ３はアルキルを示す。）、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2を示し、ｍは０から４の整数を示す。］を示し、Ａは、アリール又はヘテロアリールを示し、Ｗは、アリール、ヘテロアリール又はチアゾリンを示し、Ｙ２は、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシメチルアミノ、アミノアルキルアミノ、−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素又はアルキルを示す。）、スルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（Ｒ７、Ｒ８は、同一又は異なっていて良く、それぞれ水素、アルキル、アリール、アリールアルキルを示す。ただし、共に水素を示すことはない。）、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、環状アミノ、ヒドラジノ、グアニジノ、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、アルコキシアミジノ、アミノメチレンアミノ、イミノメチレンアミノ、イミノ又は−ＳＲ１６（Ｒ１６はアルキルを示す）を示す。
ただし、上記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキレン鎖、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシメチルアミノ、アミノアルキルアミノ、スルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、環状アミノ、ヒドラジノ、グアニジノ、アミジノ、アミノメチレンアミノ、イミノメチルアミノ及びイミノは置換基を有していてもよい。また、上記アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、スルホニルアミノに含まれるアミド、カーバメートもしくはスルホンアミドの窒素原子は、アルキルで置換されていても良い。〕
（ＩＩ）下記一般式（２）で表される化合物又はその塩。
【化２】
2005232062.tif 000013
・・・（２）
［式中、ｍ’は０又は１を；ｎ’は１ないし３の整数を；Ｒ１’及びＲ２’は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニル基又はアシルアミノ基を；Ｒ３’及びＲ４’は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基を；Ｘ’及びＹ’は同一又は異なって、酸素原子又は硫黄原子を意味する］
（ＩＩＩ）下記一般式（３）で表される化合物、またはその塩、水和物もしくは光学異性体。
【化３】
2005232062.tif 000014
・・・（３）
〔式中、ｎ’’は、０または１であり；ｍ’’は、２、３、４または５であり； R11’’及びR12’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、その際、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；Ar’’は、アリールまたはヘテロアリールであり、その際、該アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールメチルオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、アリール（ここで、該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノおよびシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、アリールオキシ（ここで、該アリールオキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、からなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよく； R1‘’は、
【化４】
2005232062.tif 000015
、
【化５】
2005232062.tif 000016
または、
【化６】
2005232062.tif 000017
であり、ｐ’’は、０、１または２であり；ｑ’’は、０、１または２であり；R4’’およびR4’’’は、互いに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール（該アリールまたはヘテロアリールは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、COR9’’（式中、R9’’は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはアリールアミノである）と、からなる群より選択され；R5’’は、アリールまたはヘテロアリールであり、その際、該アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、アリール（ここで、該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、アリールオキシ（ここで、該アリールオキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、からなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；R6’’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カ���バモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、アリール（ここで、該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、アリールオキシ（ここで、該アリールオキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、からなる群より選択され；R7’’およびR8’’は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より選択され；Ｑ’’、Ｔ’’、Ｕ’’、Ｗ’’及びＬ’’は、互いに独立に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる原子群より選択され、その際、隣接する原子U’’-T’’、T’’-Q’’、U’’-W’’、W’’-L’’は、１つ以上の二重結合を形成していてもよく、かつ、隣接する原子がO-OまたはS-Sを形成することはなく；R2’’は、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、その際、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スル���ァモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、ハロゲン、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、シアノ、アリール（ここで、該アリールは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールメチルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、アルコキシ（ここで、該アルコキシは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置���されていてもよい）と、アリールメチルオキシ（ここで、該アリールメチルオキシは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、複素環式基と、からなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；ただし、R1’’及びR2’’は互いに結合しないものとする〕。
【請求項４】
化合物が、以下のいずれかから選ばれる、請求項１から３のいずれかに記載の治療及び／または予防薬。
（Ｉ）化合物１
【化７】
2005232062.tif 000018
（ＩＩ）化合物２
【化８】
2005232062.tif 000019
（ＩＩＩ）化合物３
【化９】
2005232062.tif 000020
【請求項５】
抗ヒスタミン作用を実質的に有さず、CCR3拮抗作用を実質的に有する化合物を有効成分とする、アレルギー反応の即時反応抑制剤。
【請求項６】
化合物が以下のいずれかから選ばれる、請求項５記載の即時反応抑制剤。
（Ｉ）下記一般式（１）により表される、Ｎ−オキシド化されていてもよい、ベンジルピペリジン化合物、その光学異性体又はその医薬上許容しうる塩。
【化１０】
2005232062.tif 000021
〔式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なって水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ又はアルキルを示し、ｎは、１から５の整数を示し、Ｘは、結合、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ２を示し、Ｚは、結合、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキルを示し、Ｙ１は、結合、炭素数１から４個のアルキレン鎖、−ＣＯ−、−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−［式中、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＲ３−（式中、Ｒ３はアルキルを示す。）、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2を示し、ｍは０から４の整数を示す。］を示し、Ａは、アリール又はヘテロアリールを示し、Ｗは、アリール、ヘテロアリール又はチアゾリンを示し、Ｙ２は、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシメチルアミノ、アミノアルキルアミノ、−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素又はアルキルを示す。）、スルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（Ｒ７、Ｒ８は、同一又は異なっていて良く、それぞれ水素、アルキル、アリール、アリールアルキルを示す。ただし、共に水素を示すことはない。）、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、環状アミノ、ヒドラジノ、グアニジノ、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、アルコキシアミジノ、アミノメチレンアミノ、イミノメチレンアミノ、イミノ又は−ＳＲ１６（Ｒ１６はアルキルを示す）を示す。
ただし、上記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキレン鎖、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシメチルアミノ、アミノアルキルアミノ、スルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、環状アミノ、ヒドラジノ、グアニジノ、アミジノ、アミノメチレンアミノ、イミノメチルアミノ及びイミノは置換基を有していてもよい。また、上記アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、スルホニルアミノに含まれるアミド、カーバメートもしくはスルホンアミドの窒素原子は、アルキルで置換されていても良い。〕
（ＩＩ）下記一般式（２）で表される化合物又はその塩。
【化１１】
2005232062.tif 000022
・・・（２）
［式中、ｍ’は０又は１を；ｎ’は１ないし３の整数を；Ｒ１’及びＲ２’は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニル基又はアシルアミノ基を；Ｒ３’及びＲ４’は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基を；Ｘ’及びＹ’は同一又は異なって、酸素原子又は硫黄原子を意味する］
（ＩＩＩ）下記一般式（３）で表される化合物、またはその塩、水和物もしくは光学異性体。
【化１２】
2005232062.tif 000023
・・・（３）
〔式中、ｎ’’は、０または１であり；ｍ’’は、２、３、４または５であり； R11’’及びR12’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、その際、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；Ar’’は、アリールまたはヘテロアリールであり、その際、該アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールメチルオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、アリール（ここで、該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノおよびシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、アリールオキシ（ここで、該アリールオキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、からなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよく； R1‘’は、
【化１３】
2005232062.tif 000024
、
【化１４】
2005232062.tif 000025
または、
【化１５】
2005232062.tif 000026
であり、ｐ’’は、０、１または２であり；ｑ’’は、０、１または２であり；R4’’およびR4’’’は、互いに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール（該アリールまたはヘテロアリールは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、COR9’’（式中、R9’’は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはアリールアミノである）と、からなる群より選択され；R5’’は、アリールまたはヘテロアリールであり、その際、該アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、アリール（ここで、該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、アリールオキシ（ここで、該アリールオキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、からなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；R6’’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カ���バモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、アリール（ここで、該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、アリールオキシ（ここで、該アリールオキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、からなる群より選択され；R7’’およびR8’’は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より選択され；Ｑ’’、Ｔ’’、Ｕ’’、Ｗ’’及びＬ’’は、互いに独立に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる原子群より選択され、その際、隣接する原子U’’-T’’、T’’-Q’’、U’’-W’’、W’’-L’’は、１つ以上の二重結合を形成していてもよく、かつ、隣接する原子がO-OまたはS-Sを形成することはなく；R2’’は、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、その際、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スル���ァモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、ハロゲン、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、シアノ、アリール（ここで、該アリールは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールメチルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、アルコキシ（ここで、該アルコキシは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置���されていてもよい）と、アリールメチルオキシ（ここで、該アリールメチルオキシは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、複素環式基と、からなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；ただし、R1’’及びR2’’は互いに結合しないものとする〕。
【請求項７】
化合物が、以下のいずれかから選ばれる、請求項５または６に記載の即時反応抑制剤。
（Ｉ）化合物１
【化１６】
2005232062.tif 000027
（ＩＩ）化合物２
【化１７】
2005232062.tif 000028
（ＩＩＩ）化合物３
【化１８】
2005232062.tif 000029
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、気管支炎、鼻炎、結膜炎及び／または皮膚疾患の治療及び／または予防薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
CCR3(C-C chemokine receptor 3)は、ケモカイン受容体のひとつである。近年の研究より、CCR3は免疫反応の根幹をなす樹上細胞やTリンパ球、さらにエフェクター細胞である肥満細胞や好酸球等に発現していることが知られており、CCR3は、これらの細胞に対する遊走能だけでなく、活性化を調節することから、アレルギー性疾患の病態と深い関わりがあると考えられている。実際に、CCR3拮抗作用を有する低分子化合物が、アトピー性皮膚炎に代表されるアレルギー性疾患の治療に有効であることが、特許文献１から５などに記載されている。
【０００３】
アレルギー反応は、IgE-マスト細胞を介した反応である即時反応（即時相）と、好酸球及びTh2リンパ球が関与した反応である遅発反応（遅発相）の二相性の反応である。このうち、即時相の治療に対しては、掻痒抑制を期待して抗ヒスタミン薬などの経口薬が主体として投薬されているが、対掻痒という点では確実に効果が見込める薬剤が既存薬にはなく、医療現場における満足度はきわめて低いのが現状である。
これまでCCR3拮抗作用を有する化合物に関しては、アレルギー反応の遅発相に有効であることが知られており、また、特許文献６から特許文献１３には、従来から即時相に有効であることが知られている抗ヒスタミン作用を有する化合物が、CCR3拮抗作用をも有することが記載されている。
【０００４】
すなわち、抗ヒスタミン作用を有し、かつ、CCR3拮抗作用も有する化合物に関しては、アレルギー反応の即時相に有効であることが知られていた。しかし抗ヒスタミン作用を有さず、CCR3拮抗作用を有する化合物に関しては、即時相に有効であることは、本発明者らの知る限り、これまで一切報告されていない。
【特許文献１】ＷＯ０１／１４３３３号公報
【特許文献２】ＷＯ０２／１８３３５号公報
【特許文献３】ＷＯ０２／０８８１１１号公報
【特許文献４】ＷＯ００／５３６００号公報
【特許文献５】ＷＯ０２／０５９０８１号公報
【特許文献６】ＷＯ０１／７７１０１号公報
【特許文献７】ＷＯ０３／０４４８７号公報
【特許文献８】ＷＯ０３／０１８５５６号公報
【特許文献９】ＷＯ０３／０２４９６２号公報
【特許文献１０】ＷＯ０３／０６８７４３号公報
【特許文献１１】ＷＯ０３／０７８３９５号公報
【特許文献１２】ＷＯ０３／０７８４２１号公報
【特許文献１３】ＷＯ０３／０７７９０７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明者らは、上記問題に鑑み、鋭意検討を重ねた結果、従来アレルギー反応の即時相に有効であることが知られていなかったCCR3拮抗作用を有する化合物が、意外にも、即時相に有効であることを見出し、新しいタイプの気管支炎、鼻炎、結膜炎及び／または皮膚疾患の治療及び／または予防薬を提供可能であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
１．抗ヒスタミン作用を実質的に有さず、CCR3拮抗作用を実質的に有する化合物を有効成分とする、気管支炎、鼻炎、結膜炎及び／または皮膚疾患の治療及び／または予防薬。
２．気管支炎、鼻炎、結膜炎及び／または皮膚疾患が、アレルギー性ショックに伴う呼吸困難；鼻炎に伴う鼻漏及びくしゃみ；結膜炎に伴う結膜充血、結膜浮腫及び掻痒感；蕁麻疹；並びに、湿疹、皮膚炎、尋常性乾癬、多形滲出性紅斑及び皮膚掻痒症に伴う掻痒から選ばれる疾患である、上記１記載の治療及び／または予防薬。
３．化合物が以下のいずれかから選ばれる、上記１または２に記載の治療及び／または予防薬。
（Ｉ）下記一般式（１）により表される、Ｎ−オキシド化されていてもよい、ベンジルピペリジン化合物、その光学異性体又はその医薬上許容しうる塩。
【０００７】
【化１】
2005232062.tif 000002
【０００８】
〔式中、Ｒ１、Ｒ２は、同一又は異なって水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ又はアルキルを示し、ｎは、１から５の整数を示し、Ｘは、結合、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ２を示し、Ｚは、結合、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキルを示し、Ｙ１は、結合、炭素数１から４個のアルキレン鎖、−ＣＯ−、−Ｑ−（ＣＨ２）ｍ−、又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｑ−［式中、Ｑは−ＮＨ−、−ＮＲ３−（式中、Ｒ３はアルキルを示す。）、酸素原子、硫黄原子、ＳＯ又はＳＯ2を示し、ｍは０から４の整数を示す。］を示し、Ａは、アリール又はヘテロアリールを示し、Ｗは、アリール、ヘテロアリール又はチアゾリンを示し、Ｙ２は、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシメチルアミノ、アミノアルキルアミノ、−ＮＲ４ＣＯＮＲ５Ｒ６（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、同一又は異なっていてもよく、それぞれ水素又はアルキルを示す。）、スルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８（Ｒ７、Ｒ８は、同一又は異なっていて良く、それぞれ水素、アルキル、アリール、アリールアルキルを示す。ただし、共に水素を示すことはない。）、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、環状アミノ、ヒドラジノ、グアニジノ、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、アルコキシアミジノ、アミノメチレンアミノ、イミノメチレンアミノ、イミノ又は−ＳＲ１６（Ｒ１６はアルキルを示す）を示す。
【０００９】
ただし、上記アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキレン鎖、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、カルボキシメチルアミノ、アミノアルキルアミノ、スルホニルアミノ、−ＣＯＮＲ７Ｒ８、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、アリールアルキルアミノアルキル、環状アミノ、ヒドラジノ、グアニジノ、アミジノ、アミノメチレンアミノ、イミノメチルアミノ及びイミノは置換基を有していてもよい。また、上記アシルアミノ、アシルアミノアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、スルホニルアミノに含まれるアミド、カーバメートもしくはスルホンアミドの窒素原子は、アルキルで置換されていても良い。〕
（ＩＩ）下記一般式（２）で表される化合物又はその塩。
【００１０】
【化２】
2005232062.tif 000003
【００１１】
・・・（２）
［式中、ｍ’は０又は１を；ｎ’は１ないし３の整数を；Ｒ１’及びＲ２’は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルアミノカルボニル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル基、アラルキルアミノカルボニル基、ヘテロアリールアルキルアミノカルボニル基又はアシルアミノ基を；Ｒ３’及びＲ４’は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基を；Ｘ’及びＹ’は同一又は異なって、酸素原子又は硫黄原子を意味する］
（ＩＩＩ）下記一般式（３）で表される化合物、またはその塩、水和物もしくは光学異性体。
【００１２】
【化３】
2005232062.tif 000004
【００１３】
・・・（３）
〔式中、ｎ’’は、０または１であり；ｍ’’は、２、３、４または５であり； R11’’及びR12’’は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され、その際、該アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；Ar’’は、アリールまたはヘテロアリールであり、その際、該アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールメチルオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、アリール（ここで、該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノおよびシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、アリールオキシ（ここで、該アリールオキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、からなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよく； R1‘’は、
【００１４】
【化４】
2005232062.tif 000005
【００１５】
、
【００１６】
【化５】
2005232062.tif 000006
【００１７】
または、
【００１８】
【化６】
2005232062.tif 000007
【００１９】
であり、ｐ’’は、０、１または２であり；ｑ’’は、０、１または２であり；R4’’およびR4’’’は、互いに独立に、水素、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアリール（該アリールまたはヘテロアリールは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、COR9’’（式中、R9’’は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはアリールアミノである）と、からなる群より選択され；R5’’は、アリールまたはヘテロアリールであり、その際、該アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、アリール（ここで、該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、アリールオキシ（ここで、該アリールオキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、からなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；R6’’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カ���バモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、アリール（ここで、該アリールは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、アリールオキシ（ここで、該アリールオキシは、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、からなる群より選択され；R7’’およびR8’’は、互いに独立に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリハロメチル、アルキル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アシル、アシルオキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルチオ、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヒドラジノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ及びシアノグアニジノからなる群より選択され；Ｑ’’、Ｔ’’、Ｕ’’、Ｗ’’及びＬ’’は、互いに独立に、Ｃ、Ｎ、ＯおよびＳからなる原子群より選択され、その際、隣接する原子U’’-T’’、T’’-Q’’、U’’-W’’、W’’-L’’は、１つ以上の二重結合を形成していてもよく、かつ、隣接する原子がO-OまたはS-Sを形成することはなく；R2’’は、アルキル、アルケニル及びアルキニルからなる群より選択され、その際、該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スル���ァモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、ハロゲン、アシルオキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、シアノ、アリール（ここで、該アリールは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、アリールオキシ、アリールメチルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、ヘテロアリール（ここで、該ヘテロアリールは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、アルコキシ（ここで、該アルコキシは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置���されていてもよい）と、アリールメチルオキシ（ここで、該アリールメチルオキシは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシ及びハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、シクロアルキル（ここで、該シクロアルキルは、アルキルまたはアルコキシ(該アルキルまたはアルコキシは、カルボキシまたはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい)、シアノ、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、アルキルアミノ、カルボキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルスルホニルカルバモイル、アリールスルホニルカルバモイル、アルキルオキシカルボニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、アリールスルファモイル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルチオ、アシル、アシルオキシ、ヒドラジノ、ヒドロキシアミノ、アミジノ、グアニジノ、シアノグアニジノ、ヒドロキシおよびハロゲンからなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよい）と、複素環式基と、からなる群より互いに独立に選択される１つ以上の基で置換されていてもよく；ただし、R1’’及びR2’’は互いに結合しないものとする〕。
４．化合物が、以下のいずれかから選ばれる、上記１から３のいずれかに記載の治療及び／または予防薬。
（Ｉ）化合物１
【００２０】
【化７】
2005232062.tif 000008
【００２１】
（ＩＩ）化合物２
【００２２】
【化８】
2005232062.tif 000009
【００２３】
（ＩＩＩ）化合物３
【００２４】
【化９】
2005232062.tif 000010
【００２５】
５．抗ヒスタミン作用を実質的に有さず、CCR3拮抗作用を実質的に有する化合物を有効成分とする、アレルギー反応の即時反応抑制剤。
６．化合物が前記一般式（１）、（２）または（３）のいずれかから選ばれる、上記５記載の即時反応抑制剤。
７．化合物が、前記化合物１、２または３のいずれかから選ばれる、上記５または６に記載の即時反応抑制剤。
【発明の効果】
【００２６】
本発明によれば、抗ヒスタミン作用を実質的に有さず、CCR3拮抗作用を実質的に有する化合物を有効成分とする、新しいタイプの気管支炎、鼻炎、結膜炎及び／または皮膚疾患の治療及び／または予防薬を提供可能である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、本発明に関してさらに詳細に説明する。
【００２８】
本発明の治療及び／または予防薬においては、抗ヒスタミン作用を実質的に有さず、CCR3拮抗作用を実質的に有する化合物を有効成分とする。換言すれば、アレルギー性即時反応に寄与するヒスタミン受容体H1、ロイコトリエン(LT)D4、PAF（Platelet activating factor）受容体等に対してはほとんど明確な拮抗作用を示さず、さらに他のケモカイン受容体に対しても明確な拮抗作用を示さない、CCR3選択的に作用する化合物を有効成分とする。
【００２９】
ここで、「抗ヒスタミン作用を実質的に有さない」とは、例えば、後述の参考例に示すような、Diniらの方法において、IC50が約5μmol/L以上であるような化合物を言い、「CCR3拮抗作用を実質的に有する」とは、例えば、後述の参考例に示すような、健常人の末梢血好酸球に対する125I-eotaxinの結合阻害作用を、特許文献３の実験
例１の記載の方法において、IC50が約0.01μmol/L未満であるような化合物を言う。
【００３０】
具体的には、上記で示した一般式（１）、（２）及び（３）で表される化合物が挙げられ、中でも、上記で示した化合物１、２及び３が好ましく、これらは、それぞれ特許文献３、４及び５に記載の方法に準じて製造可能である。なお、一般式（１）、（２）及び（３）で表される化合物の例としては、それぞれ特許文献３、４及び５に記載の化合物が挙げられ、本発明においても援用されるものとする。
【００３１】
本発明においては、上記のような抗ヒスタミン作用を実質的に有さず、CCR3拮抗作用を実質的に有する化合物が、アレルギー反応の即時反応を抑制することから、これらの化合物を有効成分とする、気管支炎、鼻炎、結膜炎及び／または皮膚疾患の治療及び／または予防薬を提供する。より具体的には、気管支炎、鼻炎及び／または皮膚疾患が、アレルギー性ショックに伴う呼吸困難；鼻炎に伴う鼻漏及びくしゃみ；結膜炎に伴う結膜充血、結膜浮腫及び掻痒感；蕁麻疹；並びに、湿疹、皮膚炎、尋常性乾癬、多形滲出性紅斑及び皮膚掻痒症に伴う掻痒から選ばれる疾患に対する治療及び／または予防薬を提供する。
【００３２】
なお、上記でも示したが、これまで抗ヒスタミン作用を有し、かつ、CCR3拮抗作用を有する化合物が、上記のような疾患に有効であることは知られていたが、抗ヒスタミン作用を有さず、CCR3拮抗作用を有する化合物が上記のような疾患に有効であることは本発明において初めて見出された知見である。
本発明の抗ヒスタミン作用を有さず、CCR3拮抗作用を有する化合物、その光学異性体又はその医薬上許容しうる塩を医薬として用いる場合、本発明化合物を製薬上許容しうる担体（賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、溶解補助剤等）と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤（錠剤、ピル剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤あるいは坐剤等）の形態で経口的又は非経口的に投与することができる。
【００３３】
医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法等を含むものである。
【００３４】
経口投与用の固形投与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセル剤等の上記したものがあげられる。そのような剤型において、活性成分化合物は少なくとも一つの添加物、例えばショ糖、乳糖、セルロース糖、マニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成のポリマー類又はグリセリド類と混合することができる。そのような剤型物は、また、さらなる添加物（不活性希釈剤、マグネシウムステアレート等の滑沢剤、パラベン類、ソルビン類等の保存剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システイン等の抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤等）を含むことができる。
【００３５】
錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーティングされて製造されることもできる。
経口投与用の液剤は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤等があげられ、それらは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水を含んでいてもよい。
【００３６】
注射用調剤（無菌注射用水性懸濁物あるいは油性懸濁物等）は、適当な分散化剤又は湿化剤及び懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製することができる。その無菌注射用調剤は、また、例えば水等の希釈剤あるいは溶剤を用いた無菌の注射のできる溶液または懸濁液であってもよい。使用することのできるベーヒクルあるいは溶剤としては、水、リンゲル液、等張食塩液等があげられる。さらに、通常溶剤又は懸濁化溶媒として無菌の不揮発性油も用いることができる。このためには、いかなる不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あるいは半合成の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然、合成あるいは半合成のモノグリセリド、ジグリセリドあるいはトリグリセリド類も含められる。
【００３７】
直腸投与用の坐剤は、その薬物と適当な非刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレングリコール類といった常温では固体であるが、腸管の温度では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するもの等と混合して製造することができる。
【００３８】
本発明の薬剤は、汎用の製剤用添加物を用いて上記有効成分を含む医薬組成物を製造して用いることが好ましい。
【００３９】
このような医薬組成物としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、トローチ剤、液剤等を挙げることができ、これらは経口的（舌下投与を含む）に投与される。
【００４０】
経口用の医薬組成物は、混合、充填または打錠等の従来汎用の方法により製造することができる。また反復配合操作を用いて、多量の充填剤を使用した医薬組成物中に有効成分を分布させてもよい。例えば、経口投与に用いられる錠剤またはカプセル剤は単位投与物として提供されることが好ましく、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤および湿潤剤等の通常使用される製剤用担体を含有していてもよい。錠剤は、当業界において周知の方法に従って、例えばコーティング剤を用いてコーティング錠としてもよい。
経口用の液剤形態の医薬組成物は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ剤もしくはエリキシル剤等の医薬組成物、あるいは使用前に水または適当な媒体により再溶解され得る乾燥医薬組成物として提供される。
このような液剤には、通常の添加剤、例えば、沈殿防止剤、乳化剤、油状エステル、非水性媒体、保存剤、および必要に応じて通常の香味剤または着色剤などを配合することができる。
【００４１】
上記経口用の医薬組成物、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の場合は、通常５〜９５％重量、好ましくは２５〜９０％重量の有効成分を含有する。
投与量は、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組合せ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められる。本発明化合物は、低毒性で安全に使用することができ、その１日の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、投与経路等によって異なるが、例えば経口的には０.０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０.０５〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、一日１〜数回に分けて投与され、また非経口的には皮下、静脈内、筋肉内又は直腸内に、約０．０１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ体重／日投与するのが好ましい。
【実施例】
【００４２】
以下、実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はその要旨を越えない限
り以下に限定されるものではない。
【００４３】
なお、以下で用いた化合物１、２及び３は、それぞれ、上記特許文献３、４及び５に記載の方法に準じて製造したものを用いた。
実施例：マウス二相性耳浮腫モデルにおける即時反応に対する効果
以下のような方法で、抗原誘発アレルギー性二相性耳浮腫モデルに対する作用を調べた。
化合物１、２及び３のｉｎ  ｖｉｖｏにおける作用をマウス卵白アルブミン（ＯＶＡ）誘発アレルギー性二相性耳浮腫モデルを用いて検討した。モデルは菅原らの方法（Ａｌｌｅｒｇｙ  ＆  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｓｕｐｐｌｍｅｎｔ  Ｎｏ．２、Ｐ７８５、  ２０００年）に準じて作製した。すなわち雄性ＢＡＬＢ／ｃマウスに水酸化アルミニウムゲル（Ａｌｕｍ、１  ｍｇ）に吸着させたＯＶＡ（１０μｇ）を１回腹腔内投与することにより能動感作し、さらに１４日後にＯＶＡ（５μｇ）をマウスの両耳に皮下注射することによって耳浮腫を誘発させた。耳の厚さは皮下注射の直前とＯＶＡを皮下注射後１および２４時間後にダイアルシックネスゲージを用いて測定した。本発明化合物は、媒体である０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース溶液に懸濁した後、経口用ゾンデを用いて耳浮腫誘発の２日前から１日１回経口投与した。
【００４４】
化合物１に関する結果を図１に、化合物２及び３に関する結果を図２にそれぞれ示す。これらの結果より、化合物１、２及び３は、いずれも用量依存的かつ有意に即時反応を抑制することが明らかである。
参考例：化合物１のヒスタミン拮抗作用、LTD4拮抗作用及びPAF拮抗作用
化合物１のヒスタミン拮抗作用はDiniらの方法（Agents and Actions、  ３３、  Ｐ１８１、１９９１年）に準じて行った。すなわち、５０ ｍＭ リン酸緩衝液中でDuncan Hartley Guinea pigの肺組織ホモジネートと種々の濃度の被験物質および4 nM 3H-Pyrilamineの存在下にて、25℃で３０分間インキュベートした。インキュベート終了後にfreeの3H-Pyrilamineを分離して、特異結合した3H-Pyrilamineの放射活性をシンチレーションカウンターにて測定した。
化合物１のＬＴＤ４拮抗作用はBrunsらの方法（Life  Sci. ３３、Ｐ６４５、１９８３年）およびMongらの方法（Eur. J. Pharmacol.、１０２、Ｐ１、１９８４年）に準じて行った。すなわち、binding buffer(50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 0.01 % BSA, 5 mM CaCl2, 5 mM MgCl2, 100μg/mL bacitracin, 1 mM benzamidine, 0.1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride)中でDuncan Hartley Guinea pigの肺組織ホモジネートと種々の濃度の被験物質および0.2 nM 3H-LeukotrieneD4の存在下にて、25℃で6０分間インキュベートした。インキュベート終了後にfreeの3H-LeukotrieneD4を分離して、特異結合した3H-LeukotrieneD4の放射活性をシンチレーションカウンターにて測定した。
化合物１のＰＡＦ拮抗作用はJ. Lipid Mediat. Cell Signal.、１７、Ｐ１、１９９７年に準じて行った。すなわち、binding buffer(50 mM Tris-HCl, pH7.4, 100 mM KCl, 5 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 0.25 % BSA)中でヒト末梢血より分離した血小板と種々の濃度の被験物質および0.12 nM 3H-PAFの存在下にて、25℃で３時間インキュベートした。インキュベート終了後にfreeの3H-LeukotrieneD4を分離して、特異結合した3H-LeukotrieneD4の放射活性をシンチレーションカウンターにて測定した。
なお、CCR3拮抗作用は、健常人の末梢血好酸球に対する125I-eotaxinの結合阻害作用を、特許文献３の実験例１の記載の方法に準じて測定した。すなわち、ヒト好酸球は、抗凝固処理をした健常人末梢血からＣＤ１６ネガティブセレクション法により分離した（例えばＪ.  Ｉｍｍｕｎｏｌ.  Ｍｅｔｈｏｄｓ，１４５巻，１０５−１１０頁，１９９１年）。分離した好酸球（２×１０５個）、５０  ｐｍｏｌ／Ｌ［125Ｉ］−ｅｏｔａｘｉｎ（２０００Ｃｉ／ｍｍｏＬ、アマシャムファルマシアバイオテク製）および被検化合物を０.１  ｍＬの結合用緩衝液（５０  ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、１ ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ２、５  ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、０.５  ％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、０.１  ％アジ化ナトリウム、ｐＨ７.６）に混合し、２５℃にて１時間、マルチスクリーンプレート（ミリポア製）中でインキュベートした。インキュベート終了後、マルチスクリーンプレート中の反応液をバキュウムにて濾過を行い、０.６  ｍＬの冷洗浄用緩衝液（５０  ｍｍｏｌ／Ｌ  ＨＥＰＥＳ、１  ｍｍｏｌ／Ｌ  ＣａＣｌ２、５  ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ２、０.５  ｍｏｌ／Ｌ  ＮａＣｌ、０.１  ％アジ化ナトリウム、ｐＨ７.６）にて洗浄後、フィルター上に保持された放射活性を測定した。
【００４５】
結果を下記に示す。
【００４６】
【表１】
2005232062.tif 000011
【００４７】
これらの結果より、化合物１は、CCR3選択的に拮抗作用を有することが明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】化合物１の即時反応に対する効果を示す図である。
【図２】化合物２及び３の即時反応に対する効果を示す図である。
【図１】
2005232062.tif 000030
【図２】
2005232062.tif 000031