(57)【要約】【課題】流体の粘性またはこれに関係する量またはこの流体における極微な粒子についての量を決定するための方法および装置ならびその使用を提供して、簡単かつコンパクトな構造および／または粘性またはこれに関連する量の正確な決定を可能にし、この際に殊に粘性ないしはこれに関連する量を連続して決定できるようにすること。【解決手段】  流体、例えばマイクロ流体の粘性またはこれに関係する量またはこの流体における極微の粒子についての量を決定する方法において、この流体にて不均一な磁場を用いて少なくとも１つの磁性粒子を運動させ、この粒子を磁場の時間的な変化によって振動させて直進的に往復運動させ、この粒子を磁気的に流体内の空間領域に保持またはフォーカシングして、上記振動の振幅および／または位相を磁気的に測定して、ここから粘性またはこれに関係する量または粒子振動の減衰を決定する。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
流体（２）、例えばマイクロ流体の粘性またはこれに関係する量または当該流体（２）における極微の粒子（３）についての量を決定する方法において、
該流体（２）にて不均一な磁場（６）を用いて少なくとも１つの磁性粒子（３）を運動させ、
前記の粒子（３）を磁場（６）の時間的な変化によって振動させて直進的に往復運動させ、
前記の粒子（３）を磁気的に流体（２）内の空間領域に保持またはフォーカシングして、
前記振動の振幅および／または位相を磁気的に測定して、ここから粘性またはこれに関係する量または粒子振動の減衰を決定することを特徴とする、
流体における極微の粒子の、または流体の粘性またはこれに関係する量を決定する方法。
【請求項２】
前記の時間的に変化する磁場（６）を周期的に、例えば正弦波状に変化させる、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記の時間的に変化する磁場（６）を、１つだけのコイル（５）によって、または有利には振動方向に離隔された２つのコイル（５）によって形成する、
請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記のコイル（５）の磁場を周期的に、例えば正弦波状に有利には９０°位相シフトして変化させる、
請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記粒子（３）を、コイル（５）の磁場の２倍の周波数で振動させる、
請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記粒子（３）を、前記の時間的に変化する磁場（６）の２倍の周波数で振動させる、
請求項１から５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
定常的な磁場（１９）を用いて前記の粒子（３）の磁気モーメントを１方向に、有利には前記振動の運動方向に配向する、
請求項１から４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
定常的な磁場（１９）を用いて、粒子（３）を前記の流体（２）における空間領域、例えば前記の測定領域および／または時間的に変化する磁場（６）にフォーカシングまたは保持する、
請求項１から７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記の定常的な磁場（１９）は、前記の時間的に変化する磁場（６）よりも強い、
請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
反磁性のシールド部（２１）を用いて前記粒子（３）を前記の流体（２）における空間領域、例えば測定領域にて安定化させる、
請求項１から９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
測定するため、前記の粒子（３）を含む測定室（４）に流体（２）を供給し、
例えば前記の変化する磁場（６）により、流体（２）にて複数の粒子（３）を振動させる、
請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記粒子（３）は強制振動する、
請求項１から１１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記振幅は、高々１ｍｍ、有利には高々０．５ｍｍ、殊に０．１ｍｍまたはそれ以下である、
請求項１から１２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１４】
前記の時間的に変化する磁場（６）の時間的な経過および／または周波数および／または振幅を制御または調整して、前記粒子（３）の振動の振幅が少なくともあらかじめ設定した時間の間、最小値を上回るようにする、
請求項１から１３までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記の粒子（３）の振動をセンサ装置（９）によって検出し、ここで該センサ装置は、例えば、少なくとも１つの測定コイル（１１）と、磁気抵抗、磁気インピーダンス、ホールセンサおよび／またはその他のセンサを有する、
請求項１から１４までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１６】
ロックイン技術を用いて前記の振動の振幅および／または位相を測定する、
請求項１から１５までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
前記の振動の振幅および／または位相を前記の変化する磁場（６）に依存して、ないしは当該磁場に対して相対的に決定する、
請求項１から１６までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記流体（２）にて複数の粒子（３）を使用する、ないしは振動させる、
請求項１から１７までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
酸化鉄、例えばマグネタイトまたはその他のフェライトを含む粒子（３）および／または超常磁性の粒子（３）を使用する、
請求項１から１８までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２０】
２０ｎｍ〜１０００μｍ、有利には約１００ｎｍ〜約５００ｎｍ、殊に約０．５μｍ〜約１００μｍの平均直径を有する粒子（３）を使用する、
請求項１から１９までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２１】
少なくとも実質的に流体（２）の密度に等しいかまたはこれよりも大きい密度を有する粒子（３）を使用する、
請求項１から２０までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
粒状、球状および／または楕円体状の粒子（３）および／または例えばプラスチックからなるカバーを有する粒子（３）を使用する、
請求項１から２１までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
１ｍｌ以下、有利には１００μｌ以下、殊に約２０μｌ以下の流体体積を使用する、
請求項１から２２までのいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
流体（２）の粘性またはこれに関係する量または流体（２）における極微の粒子（３）についての量を決定する装置（１）において、
該装置（１）は、流体（２）を収容する測定室（４）と、時間的に変化する不均一な磁場（６）を形成する少なくとも１つのコイル（５）とを有しており、これにより、流体（２）によって完全に包囲された少なくとも１つの磁性粒子（３）が流体（２）内で、前記の変化する磁場（６）によって流体（２）内で直進的に振動し、
また前記装置（１）は、粒子振動を磁気的に検出するセンサ装置（９）および／または測定装置（１０）を有しており、ここで該粒子振動の振幅および／または位相が測定されて、粘性またはこれに関連する量または粒子振動の減衰が決定されることを特徴とする、
流体の粘性またはこれに関係する量または流体における極微の粒子についての量を決定する装置。
【請求項２５】
前記装置（１）は、試料支持体（２２）、微量定量プレートまたは試験用ストリップとして構成されている、
請求項２４に記載の装置。
【請求項２６】
流体（２）に対する前記装置（１）または測定室（４）の収容容積は、１ｍｌ以下、有利には１００μｌ以下、殊に約２０μｌ以下である、
請求項２４または２５に記載の装置。
【請求項２７】
前記装置（１）を構成して、前記時間的に変化する磁場（６）が周期的に、例えば正弦波状に変化するようにし、および／または前記粒子（３）が強制振動するようにした、
請求項２４から２６までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項２８】
前記装置（１）は、前記の時間的に変化する磁場（６）を形成するただ１つのコイル（５）または有利には振動方向に離隔された２つのコイル（５）を有する、
請求項２４から２７までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項２９】
前記コイル（５）はヘルムホルツコイルとして構成されている、
請求項２８に記載の装置。
【請求項３０】
前記装置（１）は、例えば９０°位相シフトされた２つの磁場を形成する装置（７）、例えば２つの発振器または関数生成器を有しており、
有利にはその振幅、位相シフトおよび／またはオフセットが調整可能である、
請求項２４から２９までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項３１】
前記装置（１）は、定常的な磁場（１９）を形成するためのコイル（２０）または磁石を有しており、これによって粒子（３）の磁気モーメントを１方向に、有利には振動の運動方向に配向し、および／または粒子（３）を流体（２）における空間領域、例えば測定領域にフォーカシングまたは保持する、
請求項２４から３０までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項３２】
前記の定常的な磁場（１９）は、時間的に変化する磁場（６）よりも強い、
請求項３１に記載の装置。
【請求項３３】
前記装置（１）は、反磁性のシールド部（２１）を有しており、これによって粒子（３）、殊に複数の粒子（３）を安定化させ、および／または測定室（４）ないしは流体（２）における空間領域にフォーカシングし、ここで例えば前記反磁性のシールド部（２１）は前記の１つまたは複数の粒子（３）と、コイル（５，２０）との間に配置されている、
請求項３１に記載の装置。
【請求項３４】
前記装置（１）は、有利には粒子（３）を含む、流体（２）を収容する測定室（４）を有する、
請求項２４から３３までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項３５】
前記測定室（４）は、有利にはプレート状の試料支持体（２２）に構成されている、
請求項３４に記載の装置。
【請求項３６】
前記装置（１）を構成して、前記振動が横に、例えば前記試料支持体（２２）の平らな面に対して垂直に行われるようした、
請求項３５に記載の装置。
【請求項３７】
時間的に変化するおよび／または定常的な磁場（６，１９）を形成するコイル（５）は、試料支持体（２２）の平らな側にまたはその領域に対向して配置されている、
請求項３５または３６に記載の装置。
【請求項３８】
前記装置（１）を構成して、粒子振動の振幅が高々１ｍｍ、有利には高々０．５ｍｍ、殊に０．１ｍｍ以下であるようにした、
請求項２４から３７までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項３９】
前記装置（１）は、粒子振動を有利には直接検出するセンサ装置（９）を有しており、
有利には該センサ装置（９）は、少なくとも１つの測定コイル（１１）、磁気抵抗、磁気インピーダンス、ホールセンサおよび／または光センサを有する、
請求項２４から３８までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項４０】
前記装置（１）は少なくとも１つの超常磁性の粒子（３）を例えば測定室（４）に有する、
請求項２４から３９までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項４１】
前記装置（１）は、２０ｎｍ〜１０００μｍ、有利には約１００ｎｍ〜５００μｍ、殊に約０．５μｍ〜約１００μｍのサイズの磁性粒子を有する、
請求項２４から４０までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項４２】
前記装置（１）は、酸化鉄、例えばマグネタイトとまたはその他のフェライトを含む、少なくとも１つの粒状、球状および／または楕円体状の粒子（３）および／または磁性粒子（３）を有する、
請求項２４から４１までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項４３】
前記装置（１）は、例えばプラスティック製のカバーを備えた磁性粒子（３）を有する、
請求項２４から４２までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項４４】
前記装置（１）は、血液または血漿（２３）を流体（２）として、例えば毛管現象の力によりそれ自体で収容するように構成されている、
請求項２４から４３までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項４５】
前記測定室（４）は、１つまたは複数の磁性粒子（３）と、凝固剤とを含んでおり、これによって血液または血漿（２３）を供給した後、粘性の決定によって凝固を測定可能ないしは検出可能であるようにした、
請求項３４および４４に記載の装置。
【請求項４６】
前記装置（１）は、請求項１から２３までのいずれか１項に記載の方法を実施するために構成されている、
請求項２４から４５までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項４７】
前記装置（１）は、磁性粒子（３）を含むグルコース感受性の流体（２）を有する測定室（４）と、グルコース透過性の膜（２４）とを有しており、
前記装置（１）には、血液または血漿（２３）または間質液が供給されて、当該血液または血漿（２３）または間質液は、膜（２４）を通して、グルコース感受性の流体（２）とグルコースを交換するようにし、グルコース感受性の流体（２）の粘性を決定することによって血液ないしは血漿（２３）または間質液におけるグルコース含有量が測定または検出される、
請求項２４から４３までのいずれか１項に記載の装置。
【請求項４８】
血液の凝固性を非治療目的で求めるための、粘性を決定する方法および装置（１）の使用において、
前記血液には少なくとも１つの磁性粒子（３）および場合によって凝固剤を加えて、
請求項１から２３までのいずれか１項に記載の方法によって、または請求項２４から４５までのいずれか１項に記載の装置（１）によって、粘性および当該粘性から血液の凝固性を求めることを特徴とする、
血液の凝固性を非治療目的で求めるための、粘性を決定する方法および装置の使用。
【請求項４９】
グルコース感受性の流体（２）におけるグルコース濃度を非治療目的で決定するための、粘性を決定する方法または装置（１）の使用において、
前記流体（２）に少なくとも１つの磁性粒子（３）を加えて、
請求項１から２３までのいずれか１項に記載の方法または請求項２４から４３または４７に記載の装置（１）によって、粘性および当該粘性からグルコース濃度を決定することを特徴とする、
グルコース感受性の流体におけるグルコース濃度を非治療目的で決定するために粘性を決定する方法または装置の使用。
【請求項５０】
流体（２）における粒子（３）の移動度または粒子（３）の運動の減衰を決定して、例えば流体（２）における原子または分子の粒子（３）への付着、または粒子（３）の剥離を決定する方法および装置（１）に使用において、
流体（２）に少なくとも１つの磁性流体（３）を加えて、
請求項１から２３までのいずれか１項に記載の方法によって、または請求項２４から４７までのいずれか１項に記載の装置（１）によって、流体（２）における少なくとも１つの粒子（３）の移動度、減衰および／またはこれらの変化と、これらから前記の付着を決定することを特徴とする、
流体における粒子の移動度または粒子の運動の減衰を決定する方法および装置の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、流体、例えばマイクロ流体（Mikrofluid）の粘性またはこれに関係する量または当該流体における磁性流体についての量を決定する方法および装置、ならびにこのような方法または装置の使用とに関する。
【背景技術】
【０００２】
US 3,967,934Aには血液の凝固時間を決定するシステムおよび方法が記載されている。血液を有する試験管は上下に動かされて、この際にこの試験管内の血液において金属球が定常的な磁場によって垂直方向の１位置に保持される。試験管が上下運動する際には血液は金属球の周りを流れる。血液の凝固（凝血）が発生すると、金属球はその所定の垂直方向位置からずれる。このずれによってライトバリアがイネーブルされ、このことが凝固時間として検出されるのである。このシステムは、極めて繁雑であり、殊に運動する部分が必要である。この方法は、マイクロフルイディク（Mikrofluidik）に対して、すなわち殊にミリリットルまたそれ以下の範囲のわずかな体積しか有しない試料に対しては不利である。また凝固の経過についての情報も得ることができないのである。
【０００３】
JP8-178823Aには粘性材料の粘性を測定する方法および装置が開示されている。測定素子として軟質磁性で微細な粒子を使用し、これは、外部の定常的な磁場により、例えばシリコーンまたはアクリル樹脂などの粘性材料において１方向に動かされる。例えば磁気抵抗効果に関係するセンサによって、運動する磁性粒子の到着が検出され、この運動の速度および時間が測定されて粘性が決定される。そうでなければ重力だけで沈下する測定素子と比べて、２〜５分間のはるかに短い測定時間を得ることができる。この公知の方法において不利であるのは、磁性粒子を都度追加して複数の試行を行って、意味のある測定精度が達成できるようにしなければならないことである。これにより、この方法は繁雑で時間も長くかかってしまうのである。またこの方法はマイクロフルイディック、すなわち殊にミリリットルまたそれ以下の範囲のわずかな体積しか有しない試料に対しては不利である。また凝固の経過についての情報も得ることができないのである。
【特許文献１】US 3,967,934A
【特許文献２】JP8-178823A
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、流体、例えばマイクロ流体の粘性またはこれに関係する量またはこの流体における極微な粒子についての量を決定するための方法および装置、ならびにこのような方法または装置の使用を提供して、簡単かつコンパクトな構造および／または粘性またはこれに関連する量の正確な決定を可能にし、この際に殊に粘性ないしはこれに関連する量を連続して決定できるようにすることである。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記の方法についての課題は、本発明の請求項１により、流体、例えばマイクロ流体の粘性またはこれに関係する量またはこの該流体における極微の粒子についての量を決定する方法において、流体にて不均一な磁場を用いて少なくとも１つの磁性粒子を運動させ、上記の粒子を磁場の時間的な変化によって振動させて直進的に往復運動させ、上記の粒子を磁気的に流体内の空間領域に保持またはフォーカシングして、上記振動の振幅および／または位相を磁気的に測定して、ここから粘性またはこれに関係する量または粒子振動の減衰を決定することよって解決される。
【０００６】
また上記の装置についての課題は、本発明の請求項２４により、流体の粘性またはこれに関係する量または流体における極微の粒子についての量を決定する装置において、この装置は、流体を収容する測定室と、時間的に変化する不均一な磁場を形成する少なくとも１つのコイルとを有しており、これにより、流体によって完全に包囲された少なくとも１つの磁性粒子が流体内で、上記の変化する磁場によって流体内で直進的に振動し、また前記装置は、粒子振動を磁気的に検出するセンサ装置および／または測定装置を有しており、ここで該粒子振動の振幅および／または位相が測定されて、粘性またはこれに関連する量または粒子振動の減衰が決定されるようにすることによって解決される。
【０００７】
有利な発展形態は従属請求項に記載されている。
【０００８】
本発明の基礎にあるアイデアは、流体において少なくとも１つの磁性粒子を、磁場の時間変化によって振動させて、流体に完全に取り囲まれているこの粒子が、導かれることなしに、すなわち流体または測定室において力学的に導かれることなしに流体を自由に泳ぎ回り、この際に上記の振動の振幅および／または位相を少なくとも間接的に測定して、ここから粘性またはこれに関連する量、例えばレイノルズ数、ストローハル数または類似のものを決定することができるということである。これによって簡単かつ正確に粘性ないしはこれに関連する量を決定することができ、この際に、有利にも機械的に運動する部分なしに殊にコンパクトかつ簡単な構造が可能になり、また高い精度で粘性を連続して決定することができる。ここで「振動の位相」とは、時間的に変化する（励磁される）磁場に対する粒子の振動の位相シフトを短く言い表したものである。
【０００９】
粘性は直接または絶対的に決定する必要はない。むしろ要求に応じてつぎで十分である。すなわち、粘性を相対的に決定するか、または粘性と関数関係にある、例えば一義的な関係にあるかないしは粘性に依存する量を決定するので十分である。
【００１０】
「粘性」という概念は、本発明において狭い意味では、流体、例えば液体が変形する際に応力を受け得ることまたは内部的な摩擦と理解すべきである。より広い意味では「粘性」ないしはこれに関連する量は、例えば構成成分などのわき出し（Quelle）または凝固による、場合によっては不均一である流体の特性の変化、および／または例えば原子または分子が粒子などに付着するないしはそれが剥離することによる、流体における粒子の特性、例えばその質量、磁気モーメントまたは移動度または粒子振動の減衰の変化、またはこれに関連する変化と理解すべきである。
【００１１】
本発明の方法および装置は、例えば、非治療目的で血液または血漿の凝固性（凝血性）を決定するため、原子または分子の磁性粒子への付着またはそれらの剥離を決定するため、またはグルコース濃度を決定するために使用することができ、ここでは、例えばグルコース透過性の膜を介して血液と化合しかつ粘性がグルコース濃度に依存する液体の粘性が決定されるのである。
【００１２】
本発明の別の利点、特徴、特性および様相は、図面に基づく有利な実施形態の以下の説明に記載されている。
【実施例】
【００１３】
図において同じまたは類似の部分には同じ参照符号を使用しており、繰り返しの説明が省略されているとしても、相応するまたは匹敵する特性および利点を達成することが可能である。
【００１４】
不均一な磁場において磁気双極子は、場勾配に沿って力を受ける。これにより、流体内の磁性粒子は不均一な磁場によって動かされる。磁場を時間的に変化させることによって本発明により、磁性粒子が振動する。本発明の装置および方法はこのような原理に基づいているのである。
【００１５】
本発明ではつぎに粒子の振動の振幅および／または位相を少なくとも間接的に測定する。これらは粒子振動の減衰に依存し、したがって流体の粘性またはその他の特性および／または粒子の特性に対する尺度である。このように上記の振幅および／または位相から流体の（殊に上に述べた広い意味での）粘性またはこれに関係する量ないしは粒子のそれを決定することができる。
【００１６】
粘性は、直接または絶対的に決定し、または出力する必要はない。むしろ粘性を相対的にのみ決定するか、または粘性と関数関係に、例えば一義的な関係にあるかないしは粘性に依存する量を決定するので十分なこともある。
【００１７】
図１には流体２の粘性またはこれに関係する量を決定するための第１実施形態による本発明の装置１が概略的に示されている。
【００１８】
流体２は有利には液体であり、例えば生物学的または化学的な検査または診断学用の液体である。
【００１９】
測定すべき流体２の体積は極めて少なくてもよく、有利にもわずかにμｌの範囲である。すなわち例えばこれはいわゆるマイクロ流体なのである。
【００２０】
流体２は少なくとも１つの磁性粒子３、例えば複数の磁性粒子３を有する。以下ではつねに複数の磁性粒子３について説明する。これに関連するすべての実施例は、流体２にただ１つの粒子３だけしかない場合であっても一般的に相応に有効である。
【００２１】
有利にも磁性粒子３は、流体２の所要の測定体積体だけに、ないしは空間領域または位置的な測定領域だけに加えられるため、磁性粒子３の所要量はわずかである。しかしながら粒子３を流体２全体に分散させることも可能である。
【００２２】
粒子３は有利には酸化鉄、例えばマグネタイトまたはその他のフェライトを含んでいる。しかしながら粒子３は別の有利な磁性材料を含むことも可能である。
【００２３】
粒子３は有利には超常磁性である。すなわち粒子は強磁性体に相応する磁化曲線を有するが、残留磁気を有しないのである。
【００２４】
しかしながら基本的にはその他の磁性の、例えば常磁性または強磁性の粒子３を使用することも可能である。
【００２５】
磁性粒子３は有利には例えばプラスティック製のカバーを有する。
【００２６】
本発明の１実施形態では、１ｍｌ以下、有利には１００μｌ以下、殊に約２０μｌ以下の流体体積を使用する。
【００２７】
粒子３は有利には少なくとも実質的に粒状（kornfoermig）、球状および／または楕円体状に構成されている。
【００２８】
粒子３は有利には少なくとも実質的に球状に構成されている。粒子３の平均的な直径は、２０ｎｍ〜１０００μｍ、例えば約１００ｎｍ〜約５００μｍであり、さらに殊に有利には約０．５μｍ〜約１００μｍである。
【００２９】
有利には少なくとも実質的に統一的な形状および／またはサイズないしは同じ平均直径を有する粒子３を使用する。
【００３０】
粒子３は流体２において自由に泳ぎ回る。すなわち殊に力学的に導かれることなく流体２に配置されている。粒子３の密度は有利には少なくとも実質的に流体２の密度に等しいか、または有利には流体２の密度よりも大きい。流体２は粒子３（少なくとも測定に関連する粒子３）をつねに完全に包囲する。
【００３１】
装置１は、流体２および粒子３を収容する測定室４を有する。さらに装置１は、測定室４またはその測定領域において時間的に変化する磁場６を形成する少なくとも１つの電磁コイル５、図示の実施例では２つのコイル５を有する。例えば測定室４は、離隔されたコイル５の間に配置されており、および／またはこれに包囲されている。
【００３２】
図示の実施例では２つのコイル５に制御装置７（例えば振幅、周波数、位相および／またはオフセットが有利にも調整可能である２つの発振器または関数発生器を有する）と、場合によってはそれらの間に接続された増幅器８とが割り当てられており、これによって有利には正弦波状であり、殊に９０°位相シフトされた周期的な磁場がコイル５によって形成される。
【００３３】
コイル５によって形成される磁場は加算されて、時間的に変化し粒子３に作用する不均一な磁場６、有利には交番磁界が得られる。時間的に変化する磁場６によって、粒子３は振動し、しかも往復につまり直進運動する。
【００３４】
本発明の１実施形態では、上記の振動の振幅および／または位相を前記の変化する磁場６に依存して、ないしは当該磁場に対して相対的に決定する。
【００３５】
装置１は有利にはつぎのように構成されているか、ないしは磁場６を形成する１つまたは複数のコイル５の駆動制御は有利にはつぎのように行われる。すなわち、粒子３が、強制振動、有利には少なくとも実質的に正弦波状の振動を行うように装置１が構成されているかないかしコイル５が駆動制御されるのである。
【００３６】
装置１はセンサ装置９および測定装置１０を有しており、これによって流体２における粒子３の運動（すなわち振動）が磁気的に検出され、またこの振動の振幅および／または位相が測定される。
【００３７】
図示の実施例ではセンサ装置９は少なくとも１つの測定コイル１１、例えば複数の測定コイル１１を有する。例えば全部で３つの測定コイル１１が設けられており、ここでこれらのコイルは、有利には対になってコイル５の反対側の端部に配置されており、かつ逆向きに巻回されている。このコイルは、コイル５によって形成される磁場の補償に使用され、これによって粒子３の振動がより一層容易に検出ないしは測定できるようになる。
【００３８】
図示の実施例では、２つのコイルからなる対に対して、すなわち図１の図では右のコイル対に対しても、左のコイル対に対しても共に中央になる測定コイル１１が使用されている。これによって第４の測定コイル１１が節約される。しかしながら基本的には第４の測定コイル１１を設けて、分離された２つの測定コイル対を形成することも可能である。
【００３９】
コイル１１を用いて振動を検出する際には、例えば、粒子３の周波数、振幅および磁気モーメントに依存する誘導された電圧を測定する。
【００４０】
測定コイル１１の信号は、直接または必要に応じて（図１に示したように）プリアンプ１２を介して測定装置１０に出力される。プリアンプ１２は、例えば、インピーダンス整合および／または測定コイル１１の電気的補償などに使用することができる。
【００４１】
測定装置１０は、流体２における粒子３の振動の振幅および／または位相を算出ないしは測定する。例えば位相を決定するため、正確に言うと、粒子３に作用する励磁場ないしは磁場６に対する位相シフトを決定するため、制御装置７は必要に応じて、相応する同期化信号ないしは基準信号を測定装置１０に伝送することができる。これは図示の実施例において、図１の相応する接続によって示されている通りである。
【００４２】
測定装置１０は、例えばいわゆるロックイン（Lock-In）方式で動作し、有利にはいわゆるロックイン増幅器を有する。
【００４３】
測定装置１０は、有利なロックイン方式とは択一的にまたはこれに付加的にその他の方式で流体２における粒子３の振動の振幅および／または位相を測定することも可能である。
【００４４】
振幅は、例えば相応に較正した後、絶対的に測定することができる。しかしながらこれは相対的に測定することも可能であり、例えば振幅の時間的な経過ないしは時間的な変化を時間について測定することができる。この時間的な経過は、例えば、流体２としての血液が凝固する際に凝固の進み具合についての尺度になる。
【００４５】
粒子振動の振幅および位相は減衰に依存し、ひいては粘性に依存する。測定した振幅および／または位相から流体２の粘性および／またはこれに関係する量および／または粒子３についての量が決定される。これは例えば、評価装置１３，例えばコンピュータなどを用いて行われる。
【００４６】
粘性ないしはこれに関係する量は有利には表示可能であり、および／またはここに図示していないインタフェースを介して、例えば後続処理のために出力可能である。
【００４７】
センサ装置９は、測定コイル１１の代わりに付加的または択一的にその他の磁気的および／または電気的に作動する、粒子３の振動を検出するためのセンサを有することができる。例えばセンサとしてＧＭＲ（Giant Magneto-Resistance），ＴＭＲ（Tunnel Magneto-Resistance），ＡＭＲ（Anisotropic Magneto-Resistance）ないしは磁気抵抗、磁気インピーダンス、ホールセンサ、光センサなどを使用することができる。例えば粒子３の振動は、磁気的な効果、影響ないしは特性に起因して検出される。例えばＧＭＲセンサのようないわゆるＸＭＲセンサでは、またはホールセンサでは浮遊磁界を測定することによって、振動振幅を決定することができる。しかしながらこのセンサは場合によっては音響的、容量式または誘導式に作動することもできる。
【００４８】
第１実施例では２つのコイル５は有利にはそれぞれ周期的に、例えば少なくとも実質的に正弦波状の磁場を形成し、ここでこれらは制御装置７によって有利には位相シフト、例えば９０°位相シフトされる。概略的にだけ示した図２の線図は、コイル５の間の中央部に対する大まかな近似だけを示しており、またコイル５によって形成される２つの磁場の時間経過を示している。これは、値１に正規化された振幅を有する線１４および１５として示されている。
【００４９】
上記の振幅は、高々１ｍｍ、有利には高々０．５ｍｍ、殊に０．１ｍｍまたはそれ以下である。
【００５０】
発明の１実施形態では、上記の時間的に変化する磁場６の時間的な経過および／または周波数および／または振幅を制御または調整して、前記粒子３の振動の振幅が少なくともあらかじめ設定した時間の間、最小値を上回るようする。
【００５１】
コイル５によって形成される２つの磁場は、互いに加算されて、粒子３に作用する、時間的変化する不均一な磁場６になる。これは図２において線１６で示されている。
【００５２】
ここで注意すべきであるのは、粒子３は、少なくともこれが超常磁性である場合、その極性に依存せずに比較的強い磁場の方向に、すなわち空間的な場勾配の方向につねに力を受ける。このことはつぎように説明することができる。すなわち、少なくとも超常磁性の粒子３は、その磁気モーメントを磁場６の方向に向けており、これによってこの粒子は、磁場６を形成する（より一層強い）コイル５の方に引っ張られると説明することができる。
【００５３】
図２には線１７、すなわち２つのコイル５の間の磁場６の位置的な微分が示されており、ここで振動による粒子３の位置の変化は（極めてわずかな振動振幅しかないことを前提として）無視した。２つの曲線１６および１７の乗算によって曲線１８が得られ、これは粒子３に作用する、磁場６によって形成される力に対する尺度を表す。ここで注目すべきであるのは、粒子３に作用する力の経過は、磁場６の２倍の周波数を有することである。これに相応して、粒子３は第１実施形態において２倍の励磁周波数で振動する。
【００５４】
時間的に変化するないしは交番する磁場６に対して粒子３が２倍の振動周波数を有することにより、（例えば有利なロックイン方式において）例えば（相異なる）磁気感受率（magnetisch Suszeptibilitaet）によって発生するノイズ信号が少なくとも十分に減衰される。それはこれは２倍の周波数ではなく、上記の励磁周波数だけを示すからである。測定装置１０の測定信号（例えば２倍の励磁周波数を評価するロックイン増幅器の測定信号）として粒子３の振動の信号と、粒子３の感受率に基づく信号とが得られる。
【００５５】
これにより、粒子振動の振幅および／または位相の測定（測定信号∝振幅・周波数／粒子振動の間隔４）は比較的簡単である。この結果は、流体２における粒子振動の減衰に対する尺度であり、ひいては上記の意味での粘性に対する尺度である。相応に較正する際および／または例えば同時に比較測定を行う際にはこれに応じて振幅ないしは位相から流体２粘性および／またはこれに関係する量ないしは粒子３についての量を上記の意味で決定することができる。
【００５６】
第１実施形態では実質的に、磁場６によって形成される交番磁場だけが磁性粒子３に作用する。これが実現できるのは例えば流体２において磁性粒子３が十分に均一であり、および／または関連する測定領域において十分に集結しており、および／または粒子３が、磁場６により、その不均一性に起因して測定領域において十分に集結させられているかまたは保持されている場合である。
【００５７】
これに対して（例えば測定領域において集結させるため、および／または磁気モーメントを所期のように配向するために）付加的に殊に定常的な磁場を粒子３に作用させる場合、粒子３の磁気モーメントは影響を受け、また場合によっては決定されて、第１実施形態において行われた２倍化、すなわち時間的に変化する交番の磁界６の周波数に対する、粒子３の振動周波数の２倍化は発生しない。それは磁気モーメントを磁場６に対して自由に配向できないからである。
【００５８】
図３には本発明の装置１の第２実施形態が示されている。以下では第１実施形態に対する実質的違いだけを説明する。その他の点では同じまたは少なくとも類似の利点および特性が得られる。
【００５９】
ここでは時間的に変化する磁場６を形成するために１つのコイル５だけが設けられている。
【００６０】
しかしながら２つのコイル５を設けることも可能であり、ここでこれらのコイルは有利には逆平行に接続されるヘルムホルツコイルとして構成される。コイル５はこの場合に有利には逆に巻回されており、これによって正弦波状に励磁する際にはコイル５の北極ないしは南極がつねに一緒に配向される。時間的に変化する磁場６を形成するためには、コイル５が逆に巻回されていることにより、１つの発振器または関数発生器だけで十分である。
【００６１】
粒子振動の検出は、第２実施形態においても測定コイル１１によって行われる。これらの測定コイルは有利には互いに補償し合い、これによってコイル５の磁場６は、理想的なケースでは測定装置１０において、殊にそのロックイン増幅器などにおいて信号を発生しないのである。
【００６２】
第２実施形態では有利には１つだけまたは２つの測定コイル１１が設けられる。これらの測定コイル１１は有利には交番場６を補償するためにコイル５に関して対称に配置され、測定コイル１１は測定室４を半径方向に包囲する。
【００６３】
１つの測定コイル１１または図示の２つの測定コイル１１の代わりにここでもその他のセンサを使用して粒子の振動を検出することができる。
【００６４】
プリアンプ１２に付加的にまたはこれとは択一的に、負帰還のための交番場インピーダンスブリッジを測定回路に接続して、測定感度を高めることができる。
【００６５】
第２実施形態ではコイル５の不均一な磁気的交番場６に、有利にはより一層強い時間的に一定な磁場１９を重ね合わせる。この磁場１９は、（図３では１つまたは複数の巻線を有するコイル２０による）電磁石によって、または図示しない永久磁石ないしはリングマグネットによって形成される。
【００６６】
このより一層強い磁場１９は、コイル２０の面において最も強く、かつコイル２０ないしは択一的または付加的に使用される磁石のこの面ないしは領域において粒子３をフォーカシングするのに使用される。粒子３がコイル２０によって、また場合によってはコイル５によって測定室４の中央からこの測定室４の壁部に向かって外側に引っ張られるのを阻止するため、測定室４には反磁性のシールド部２１が対応付けられており、これは粒子３とコイル５，２０との間に配置されている。
【００６７】
本発明では、この反磁性のシールド部２１を用いて粒子３を流体２における空間領域、例えば測定領域において安定化させる。
【００６８】
シールド部２１は図示の例において例えば背の高い円筒状に構成されている。これは測定室４を場合によっては完全に包囲することも可能である。必要に応じて反磁性のシールド部２１を測定室４の壁部によって直接形成するか、ないしは反磁性のシールド部が測定室４を形成することも可能である。
【００６９】
反磁性のシールド部２１により、粒子３は近づく際に斥力を受けることになる。すなわち、シールド部２１によってはねのけられるのである。これによって可能になるのは、粒子３を平衡状態ないしは所定の領域にフォーカシングないしは保持することであり、さらに上記のように強制振動（図示の実施例において両向き矢印６のように）させることができる。すなわち装置１は手段を有しているのであり、これによって粒子３は、例えば磁気的な空間領域に、有利には測定室４内の位置的な測定領域に保持されるかまたはフォーカシングされるのである。しかしながらこの手段を、必要に応じて（場合によっては択一的に排他的に）磁場６によって形成することも可能であり、ここでこれが行われるのは、この手段が、例えば、少なくとも１つの粒子３の検出した位置に依存して、制御または調整されて、１つまたは複数の粒子３が、少なくとも測定に十分な時間の間、位置的な領域、有利には測定領域に保持される場合である。
【００７０】
磁場１９に起因して、粒子３の磁気モーメントの方向はこの空間に、すなわち均一な磁場１９の方向に固定される。したがって比較的弱い磁気的な交番場６により、同じ周波数を有する粒子３の１つの振動だけが形成されるのである。つまり第１実施形態で述べた周波数２倍化はここでは発生しないのである。
【００７１】
例えば磁気感受率の作用によって発生するノイズ信号は、磁場６の１倍の励磁周波数によって変調される。粒子３は同じ周波数で振動するため、粒子３の振動は実質的に、励磁周波数に対する位相シフトだけでのみ検出できるか、ないしは最も簡単なケースではこの位相シフトによって検出できるのである。
【００７２】
反磁性のシールド部２１は、有利には第２実施形態においても同様に設けられるが、簡単にするために省略されている。
【００７３】
図４には概略的な垂直断面図において本発明の装置１の第３実施形態が示されている。以下では、第１および／または第２実施形態に対する実質的な違いだけを説明する。その他の点では、少なくとも実質的に同じ特性、利点が得られ、また技術的に同じように実施可能である。
【００７４】
第３実施形態では測定室４は、有利にはプレート状の試料支持体２２に構成されている。試料支持体２２は有利にはプラスチックからなり、これに相応の空所が構成されている。例えばこれは試験用ストリップまたは微量定量プレート（Mikrotiterplatte）などとすることができ、これは例えば化学的および／または生物学的な診断に対してないしはマイクロ流体の検査に使用される。
【００７５】
測定室４は、有利には、試料支持体２２のプレート面に延びる主延在方向に対して垂直に構成される。コイル５の軸および時間的に変化する磁場６は有利には測定室４と同じ方向に延びており、すなわちここでは試料支持体２２のプレート面に対して垂直である。
【００７６】
したがって磁性粒子３の振動は少なくとも実質的にプレート面ないしは試料支持体２２の平らな面に対して垂直に行われる。
【００７７】
装置１ないしは試料支持体２２は有利には、血漿または血液２３または間質液が、有利には毛管現象による力によってそれ自体で入るように構成される。
【００７８】
図示しない変形実施形態によれば、血液または血漿２３を直接、流体２として使用することができ、例えば測定室４に直接供給することができる。この場合、測定室４は有利には磁性粒子３と、例えば凝固剤とを含んでいる。
【００７９】
血液ないしは血漿２３が供給された後、磁性粒子３は、例えば作用する磁場によって血液ないしは血漿２３において分散し、および／または測定領域に（例えばコイル２０の定常的な磁場１９によって）集結する。ここで粒子３の振動によって場合によって、例えば図示しない凝固剤と、血液ないしは血漿２３とをある程度、混ぜ合わせることができる。
【００８０】
粘性またはこれに関連する量はすでに述べたように、殊に第１または第２実施形態のように決定され、例えば血液ないしは血漿２３の凝固（凝血）に対する尺度を表す。これに相応して装置１はこの変形実施形態において血液または血漿２３の凝固性を直接測定ないしは決定するように構成される。
【００８１】
図４に示した実施例では、装置１ないしは試料体２２は付加的に、グルコース透過性の膜２４を有する。この場合に例えば、装置１は、場合によっては血液または血漿２３の代わりに間質液を受け取ることも可能である。流体２は、グルコースを感受するように構成されており、しかも流体２の粘性が、グルコース含有量に依存して変化するように構成されている。例えば流体２は、高分子のデキストラン、グルコースに対する親和性受容体としてのコンカナバリンＡ、その変性物および／またはその他の糖結合性分子を含む。
【００８２】
膜２４を介して血液または血漿２３または間質液とグルコースを交換する流体２は、例えば、図示しないポンプまたは装置を介して測定室４に汲み入れられるか、またはこれを通って膜２４の脇を循環させることができる。
【００８３】
測定室４では流体２の粘性またはこれに関係する量が、第１または第２実施形態に相応して決定され、またここからグルコース含有量が決定される。
【００８４】
必要であれば、グルコース感受性の流体２を、磁性粒子３の振動の振幅および／または位相を測定する間に引き続き供給するか、または循環させることができる。流体２が測定室４を通して少なくとも実質的に均一および一定ないしは一貫して流れる場合、必要に応じて１つだけコイル５を使用して時間的に変化する磁場６を形成することも可能であり、これによって磁性粒子３が、流れと、この磁性粒子に作用する磁力との重ね合わせにより、測定室４ないしは所望の測定領域において振動して、粘性が決定され、またここからグルコース含有量が決定されるようにする。
【００８５】
図５には本発明の装置１の第４実施形態が極めて概略的に示されている。以下ではすでに説明した実施形態に対する実質的な違いだけを際立たせる。その他の点では同じまたは少なくとも類似の利点および特性が得られる。
【００８６】
時間的に変化する磁場６を形成するコイル５は、端部領域を包囲するかまたは引き続き測定室４の端部に配置されている。
【００８７】
変化する磁場６と、時間的に一定でより一層つよい磁場１９を重ね合わせるためにここでもコイル２０が設けられている。
【００８８】
すなわち定常的な磁場１９はここでも（有利には中央領域および／またはコイル５の間に）粒子３に対して不均一性ないしは溜まり部を形成しており、これによって粒子はこの領域に集結するか、ないしはそこに保持される。付加的なコイル２０はこのために軸方向に極めて幅の狭い構造で構成されており、また場合によってはただ１つの巻線だけで構成されている。コイル２０によって形成される磁場１９は十分に強く、粒子３はそのコイル面に引き寄せられる。
【００８９】
この場合に変化する磁場６は、上記の出発ないしは静止位置を中心に粒子３を振動させる。
【００９０】
反磁性のシールド部２１は第４実施形態において測定室４の壁部によって直接形成される。
【００９１】
第４実施形態ではセンサ装置９は、測定コイル１１の代わりに粒子振動を検出するセンサとしてＧＭＲ２６を有する。例えば、粒子振動を検出するためにただ１つのセンサないしはＧＭＲ２６で十分である。それはその抵抗ないしは測定信号は、粒子３とＧＭＲ２６との間隔に大きく依存し、ひいては粒子振動に相関して変化するからである。この場合に評価は、すでに説明した実施形態の場合と同じように、またはその他の有利な手法で行うことができる。
【００９２】
有利な変形実施形態によれば、装置１は少なくとも粒子３の共振周波数の範囲においてまたは共振周波数において作動される。これにより、比較的わずかな要求出力で粒子３の比較的大きい振幅を達成することができ、これは振幅および／または位相の正確な測定に有益である。
【００９３】
殊に有利な変形実施形態では、変化する磁場６の周波数は、永久に変化し続け、および／または有利にはそれ自体で、粒子３の最小または最大振幅を有する周波数または共振周波数に制御または調整される。
【００９４】
変化する磁場６の周波数を変えることによって、振幅および位相を少なくとも相対的に決定することができ、ならびにこの量の変化を検出することができる。この場合にはここから粘性および／または粒子の特性の変化を決定することができる。
【００９５】
有利には共振周波数および／または共振曲線から（すなわち粒子振動の振幅および／または位相が、変化する磁場６の周波数に依存することから）粒子３のサイズないしは場合によってその他の特性を決定することができる。これは殊に流体２の特性が既知である場合および／または相応に較正する場合に可能である。
【００９６】
択一的または付加的には粒子振動の位相および／または振幅を測定することにより、および／または共振曲線を決定することにより、流体２における粒子３の移動度と、これによって例えば原子および分子の粒子３への付着または粒子３からの剥離を定性的に、また場合によって定量的に確定ないしは決定することができる。
【００９７】
別の変形実施形態では、相異なるサイズの粒子３が使用され、殊に少なくとも２つのサイズの粒子３を使用する。この場合に有利には、２つの粒子サイズに対する相異なる共振周波数の領域で、選択的または順次に粒子振動の振幅および／または位相を測定する。
【００９８】
上記のことからわかるように本発明の方法および装置１は、一般的に例えば液体である流体２の粘性またはこれに関係する量ないしは粒子３についての量を測定するのに有利であり、例えば、血液または血漿２３の凝固性の検出ないしは決定、またはグルコース含有量の検出が可能になる。本発明の方法および本発明の装置１は、殊にマイクロ流体のシステムにおける使用に有利である。
【００９９】
すでに冒頭に述べたように「粘性」という概念は、本発明において狭い意味では流体２が変形時に応力を受け得ることないしは内部的な摩擦と理解すべきである。より広い意味では「粘性」とは、例えば、構成成分などの分離またはわき出しまたは凝固による、場合によって不均一である流体２の特性の変化のことであり、および／または例えば原子または分子が粒子３に付着するか、またこれらが剥離することによる（例えば錯体の形成または分解）流体２における粒子３の流動特性またはその他の特性の変化などと理解すべきである。本発明の方法および装置１は上記の意味での粘性を決定することができる。
【０１００】
択一的または付加的には本発明の方法および本発明の装置１によって例えば、レイノルズ数および／またはストローハル数などを決定することができる。
【０１０１】
本発明の方法および本発明の装置１は、不均一な流体２の検査ないしは測定にも有利である。
【０１０２】
例えば、装置１はマイクロ流体の診断用に構成される。有利には測定室４は、高々１ｍｌ、有利には高々５００μｌ、殊に高々１００μｌまたは約０．５〜２０μｌの容積を有する。
【０１０３】
注意すべきであるのは、説明した実施形態およびまた請求項に記載した択一的な形態の個々の様相および技術的な実施は、互いに任意に組み合わせることもできることである。
【図面の簡単な説明】
【０１０４】
【図１】第１実施形態による本発明の装置の概略ブロック図である。
【図２】変化する磁場および磁性粒子に作用する力の概略位相図である。
【図３】第２実施形態による本発明の装置の概略ブロック図である。
【図４】第３実施形態による本発明の装置の概略断面図である。
【図５】第４実施形態による本発明の装置の概略図である。
【符号の説明】
【０１０５】
１  装置
２  流体
３  （磁性）粒子
４  測定室
５  コイル
６  磁場
７  制御装置
８  増幅器
９  センサ装置
１０  測定装置
１１  測定コイル
１２  プリアンプ
１３  評価装置
１４，１５  コイル５によって形成される磁場の曲線
１６  粒子３に作用する磁場６の曲線（曲線１４，１５の和）
１７  磁場の位置的な微分
１８  曲線１６および１７の乗算
１９  磁場
２０  コイル
２１  シールド部
２２  試料支持体
２３  血液ないしは血漿
２４  膜
２６  ＧＭＲ
【図１】
2005181321.tif 000003
【図２】
2005181321.tif 000004
【図３】
2005181321.tif 000005
【図４】
2005181321.tif 000006
【図５】
2005181321.tif 000007