(57)【要約】【課題】偏光光を利用して、刺激性薬剤、薬物、疾病または負傷により患者または試験対象の微小循環がどのような影響を受けるか表示する方法を提供する。【解決手段】組織表面を偏光光により照射すること、偏光フィルタを介して後方散乱光を集めること、感光アレイにより後方散乱され、偏光された光を検出すること、ディジタル形式の収集した情報をコンピュータ装置に転送すること、収集した情報を、それぞれが特定の波長範囲を表す少なくとも２つのデータマトリクスに分離すること、少なくとも２つのデータマトリクスの対応する値を一定のアルゴリズムを用いて処理することにより、出力データマトリクスを生成することを含み、上記出力データマトリクスの各値が組織の発現点における微小循環への影響量を表す。これにより組織の微小循環の表現が得られる。【選択図】      図１
2005319290.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物、疾病、負傷、または正常調節状態による生体組織の微小循環への影響を決定する方法であって、
（ｉ）組織表面を偏光光により照射することと、
（ｉｉ）偏光フィルタを介して後方散乱された光を集めることと、
（ｉｉｉ）感光アレイにより後方散乱され、偏光された光を検出することと、
（ｉｖ）ディジタル形式の収集情報をコンピュータ装置に転送することと、
（ｖ）収集情報を、それぞれが特定波長範囲を表す少なくとも２つのデータマトリクスに分離することと、
（ｖｉ）少なくとも２つのデータマトリクスの対応する値を一定のアルゴリズムを用いて処理することにより、出力データマトリクスを生成すること、
を含み、
前記出力データマトリクスの各値が組織の発現点における微小循環への影響量を表し、これにより組織の微小循環の表現を得る、方法。
【請求項２】
前記組織に血管作用薬を局所投与することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記血管作用薬の投与を支援するために、イオン導入法が用いられる、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記血管作用薬は、アセチルコリンおよびニトロプルシドナトリウムの中から選択される血管拡張薬である、請求項２または３に記載の方法。
【請求項５】
前記出力データマトリクスを、血管拡張または血管縮小の割合に応じたカラー画像または濃淡画像として表示することを含む、請求項３または４に記載の方法。
【請求項６】
前記偏光フィルタは前記照射光の偏光方向と直交する偏光方向を呈する、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記偏光フィルタは前記照射光の偏光方向と平行な偏光方向を呈する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記データマトリクスの値の正規化値を、参照領域を同時に照射することにより生成することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記波長範囲は特定の色を表す、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
出力データマトリクスを生成する前記アルゴリズムは、赤色および緑色を表すデータマトリクスの値の差を、赤色および緑色を表すデータマトリクスの対応する値の総和で割った値を用いる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
データマトリクスの値を用いて組織の色の補正を生成するアルゴリズムを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
生体組織の微小循環を決定するシステムであって、
（ｉ）組織表面を偏光光により照射可能にする光源（Ｄ）およびフィルタ（Ｃ）と、
（ｉｉ）後方散乱光を集めるための偏光フィルタ（Ｆ）と、
（ｉｉｉ）後方散乱され、偏光された光を検出し、この検出光を収集情報のディジタル値に変換することができる感光アレイ（Ｈ）と、
（ｉｖ）前記収集情報を受け取り、この収集情報をそれぞれが特定色を表す少なくとも２つのデータマトリクス（Ｊ）に分離し、微小循環を表す出力データマトリクス（Ｌ）を生成するアルゴリズムを利用するように構成されたコンピュータ装置（Ｉ）とを備える、システム。
【請求項１３】
前記出力データマトリクスを、血管拡張または血管縮小の割合に応じた血管拡張または血管縮小のカラー画像または濃淡画像とし表示する手段（Ｍ）を備える、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１４】
前記偏光フィルタは前記照射光の偏光方向と直交する偏光方向を呈する、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１５】
前記偏光フィルタは前記照射光の偏光方向と平行な偏光方向を呈する、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１６】
前記データマトリクスの値を正規化するための測定値を生成する参照領域を備える、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１７】
出力データマトリクスを生成する前記アルゴリズムは、赤色および緑色を表すデータマトリクスの値の差を、赤色および緑色を表すデータマトリクスの対応する値の総和で割った値を用いる、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１８】
前記コンピュータデバイスはデータマトリクスの値を用いて組織の色の補正を生成するアルゴリズムを備える、請求項１２に記載のシステム。
【請求項１９】
照射光を光源（Ｄ）から体腔に導き、後方散乱光を感光アレイ（Ｈ）に導くことができるフレキシブル光ファイバを備える、請求項１２に記載のシステム。
【請求項２０】
出力データマトリクスを、遠隔通信ネットワークに送信できる移動通信端末と協働するように構成された、請求項１２に記載のシステム。
【請求項２１】
移動通信端末と一体化されている、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２２】
通信リンクにより前記システムに接続された別個の移動通信端末を有する、請求項２０に記載のシステム。
【請求項２３】
患者が微小循環系に異常をきたしているかどうかを決定する方法であって、
（ｉ）組織表面を偏光光により照射することと、
（ｉｉ）偏光フィルタを介して後方散乱光を集めることと、
（ｉｉｉ）感光アレイにより後方散乱され、偏光された光を検出することと、
（ｉｖ）ディジタル形式の収集情報をコンピュータ装置に転送することと、
（ｖ）収集情報を、それぞれが特定波長範囲を表す少なくとも２つのデータマトリクスに分離することと、
（ｖｉ）少なくとも２つのデータマトリクスの対応する値を一定のアルゴリズムを用いて処理することにより出力データマトリクスを生成すること、を備え、
前記出力データマトリクスの各値が組織の発現点における微小循環への影響量を表し、これにより組織の微小循環の表現を得ることができ、
さらに、
（ｖｉｉ）出力データマトリクスまたはそれの表現を、健康な個人または血管作用薬の投与以前の同一患者から得られた参照データと比較することを備える、方法。
【請求項２４】
前記異常は血圧低下、血管発作、または血管性腫瘍の存在の表現である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記異常は、糖尿病またはアルツハイマー病により生じる微小循環障害の合併症を表し、患者に血管作用薬の局所投与を実施する第１段階を備える、請求項２３に記載の方法。
【請求項２６】
血管作用薬は少なくとも１つの血管拡張薬を備える、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
血管作用薬は、平滑筋により血管拡張作用を発揮する第１薬物と、内皮により血管拡張作用を発揮する第２薬物とを備える、請求項２５に記載の方法。
【請求項２８】
血管拡張薬は、アセチルコリンおよびニトロプルシドナトリウムの中から選択される、請求項２５または２６に記載の方法。
【請求項２９】
血管作用薬の局所投与はイオン導入法により維持される、請求項２５から２８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３０】
前記出力データマトリクスを、血管拡張または血管縮小の割合に応じたカラー画像または濃淡画像とし表示することを含む、請求項２５から２９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項３１】
前記偏光フィルタは前記照射光の偏光方向と直交する偏光方向を呈する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３２】
前記偏光フィルタは前記照射光の偏光方向と平行な偏光方向を呈する、請求項２５に記載の方法。
【請求項３３】
前記データマトリクスの値の正規化値を、参照領域を同時に照射することにより生成することを含む、請求項２５に記載の方法。
【請求項３４】
前記波長範囲は特定の色を表す、請求項２５に記載の方法。
【請求項３５】
出力データマトリクスを生成する前記アルゴリズムは、赤色および緑色を表すデータマトリクスの値の差を、赤色および緑色を表すデータマトリクスの対応する値の総和で割った値を用いる、請求項３４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、刺激性薬剤、薬物、疾病、負傷、正常または異常調節状態により発生する、組織の微小循環における血管作用の程度を、非侵襲的に決定する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
医療行為における、新しい薬剤の開発および皮膚試験手順においては、皮膚に直接接触するかまたは他の経路により投与された血管作用薬の投与後に、微小循環系の血管拡張または血管収縮の度合いなどの生理的反応を決定することが重要である。経皮的薬剤の投与の適正な方法は、イオン導入方法により表皮層を通過する荷電薬剤分子の浸透を支援する方法か、薬物または薬剤を局所的に投与する方法である。
【０００３】
皮膚の発赤は一般に、裸眼で見ることができるが、より客観的な方法では通常、医療用装置が使用される。レーザドップラ潅流画像化（Ｗａｒｄｅｌｌ  Ｋ．，Ｊａｋｏｂｓｏｎ，Ａ．Ｊ．およびＮｉｌｓｓｏｎ，Ｇ．Ｅ．「動的光散乱によるレーザドップラ潅流画像化」（Ｌａｓｅｒ  ｄｏｐｐｌｅｒ  Ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  Ｉｍａｇｉｎｇ  ｂｙ  Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｌｉｇｈｔ  Ｓｃａｔｔｅｒｉｎｇ．）ＩＥＥＥ  Ｔｒａｎｓ  ＢＭＥ，Ｖｏｌ．４０，Ｎｏ．４．３０９−３１６，１９９３）は、対象の組織表面を順次走査することにより、血液潅流の増加の定量的測定値、したがって試験中の血管作用薬の微小血管への影響の測定値を得る１つの方法である。あるいは、単一点レーザドップラ潅流モニタを使用して、組織血液潅流を観測できる。イオン導入方法およびレーザドップラ潅流画像化の組合せ装置を利用することにより、イオン導入方法の電流強度を含むいくつかの重要なパラメータ、炎症性プロセスの効果、および血管作用薬の投与量（Ｄｒｏｏｇ  Ｅ．Ｊ．ａｎｄ  Ｓｊｏｂｅｒｇ  Ｆ．「経皮イオン導入中の非特異的血管拡張−皮膚上の電圧効果、微小血管の研究」（Ｎｏｎｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｖａｓｏｄｉｌａｔａｔｉｏｎ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｒａｎｓｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  −  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ  ｏｖｅｒ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ，Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ｒｅｓｅａｒｃｈ），６５（２００３）  １７２−１７８；  Ｄｒｏｏｇ，Ｅ．Ｇ．，Ｈｅｎｒｉｃｓｓｏｎ，Ｊ．，Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｇ．Ｅ．およびＳｊｏｂｅｒｇ，Ｆ．「非特異的な血管拡張の効果を最小にする、アセチルコリンおよびニトロプルシドナトリウムのイオン導入のためのプロトコル、微小血管の研究」（Ａ  ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｆｏｒ  ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ  ｏｆ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ  ｔｈａｔ  ｍｉｎｉｍｉｚｅｓ  ｎｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｙ  ｅｆｆｅｃｔｓ，Ｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ），６７（２００４）  １９７−２２０）が研究されており、最適化されている。臨床分野においては、イオン導入方法とレーザドップラ潅流画像化のこの組合せ技術は、糖尿病患者（Ｍｏｒｒｉｓ，Ｓ．，Ｊ．Ｓｈｏｒｅ，Ａ．Ｃ．ａｎｄ  Ｔｏｏｋｅ，Ｊ．Ｅ．「患者のアセチルコリンおよびニトロプルシドナトリウムへの皮膚微小循環への反応」（Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｋｉｎ  ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ｔｏ  ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｎｉｔｒｏｐｒｕｓｓｉｄｅ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ）ＮＩＤＤＭ，Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉｃａ  ３８，１３３７−１３４４，１９９５）およびアルツハイマー病患者（Ａｌｇｏｔｓｓｏｎ，Ａ．，Ｎｏｒｄｂｅｒｇ，Ａ，Ａｌｍｋｖｉｓｔ，Ｏ．ａｎｄ  Ｗｉｎｂｌａｄ，Ｂ．Ｓｋｉｎ  ｖｅｓｓｅｌ  ｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｓ  ｉｍｐａｉｒｅｄ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ．１９９５  Ｊｕｌ−Ａｕｇ；１６（４）５７７−８２．）の表皮を通して投与される血管作用薬の反応の研究に用いられている。
【０００４】
しかし、レーザドップラ潅流画像化（および観測）は、コストが高いことならびに操作および像解釈のかなりの複雑性の理由から、一次医療または一般開業医の診療所における利用には最適でない。さらに、レーザドップラ潅流画像化（および観測）は、血管作用薬への反応として、微小血管ベッドの血管拡張または血管収縮の代わりに組織血液潅流の表示を与える。
【０００５】
選択された照射帯域の波長を用いる直交偏光分光分析法と称される同類技術は、微小循環系の最少血管の細部構造を視覚化するために、顕微鏡分析において早くから用いられてきた（Ｕｈｌ，Ｅ．，Ｌｅｈｍｂｅｒｇ，Ｊ．，Ｓｔｅｉｇｅｒ，Ｈ．Ｊ．ａｎｄ  Ｍｅｓｓｍｅｒ，Ｋ．「直交偏光スペクトル画像化を用いた、くも膜下出血による患者の早期微小血管けいれんの手術中の検出、脳外科的手術」（Ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅａｒｌｙ  ｍｉｃｒｏｖａｓｏｓｐａｓｍ  ｉｎ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ｓｕｂａｒａｃｈｎｏｉｄ  ｈｅｍｏｒｒｈａｇｅ  ｂｙ  ｕｓｉｎｇ  ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｓｐｅｃｔｒａｌ  ｉｍａｇｉｎｇ，Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ），Ｊｕｎｅ  ２００３  ５２（６）  １３０７−１５．）。しかし、極めて大きい拡大率が必要となるため、顕微鏡と対象物の間の避けられない相対的運動の理由から、この技術は一次医療または一般開業医の診療所においての利用が難しい。さらに、最終結果は、最良の場合、小領域の微小血管の構造画像であり、より広い皮膚領域の平均血管拡張についての直接情報を与えない。
【０００６】
明らかに、皮膚治療製品評価のために、例えば試験機および糖尿病診療所および一次治療において低コストで利用し、既知の疾病から重大な合併症をもたらして循環障害を引き起こす危険性のある患者の診察に利用できる補完的な技術の必要性がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は偏光光を用いて、刺激性薬剤、薬物、疾病または負傷により患者または試験対象の微小循環がどのような影響を受けるか表示する方法を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、微小循環系において障害を生じることが知られている根本の疾病を病む患者がこのような合併症を引き起こす可能性があり、それにより投薬計画または治療法を変更する必要があるがどうかを決定するための、信頼性の高い、高速で低コストの方法を提供することである。
【０００９】
これらおよびその他の目的は以下の説明および添付の特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
最も一般的な形態では、本発明による方法は、対象とする組織の照射、一般には人体表面の対象組織を偏光光で照射することを含む。後方散乱され、偏光された光は偏光フィルタを用いて集められ、感光アレイにより検出される。偏光光を生成する構成および偏光フィルタは公知であり、ここでは詳細に説明しない。感光アレイは、偏光フィルタを通過した入射光をディジタル値に変換できるディジタルカメラであってもよい。あるいは、アナログ信号を生成する従来タイプのセンサを考慮することができ、このセンサを従来種類のアナログ／ディジタル変換器に接続することもできる。当業者はいくつかの適当な構成を容易に想到できる。このようにして収集されたディジタル情報はコンピュータ装置に転送され、そこで、それぞれが特定の予め選択された波長範囲を表す、少なくとも２つのマトリクスに分離される。コンピュータ装置はさらに、マトリクスの対応する値を一定のアルゴリズムを用いて処理することにより、出力データマトリクスを生成する。上記出力データマトリクスの各値は、組織の発現点における微小循環への影響量を表し、これにより組織の微小循環の表現を得る。
【００１１】
本発明の一実施形態によれば、本発明の方法は対象組織を照射する前に、血管作用薬を局所的に投与することを含む。組織受容体への送達を支援することがて適当な場合には、イオン導入法を用いることができる。血管作用薬は例えば、アセチルコリン、ニトロプルシドナトリウム、またはそれらの組み合わせなどの公知の血管拡張薬であってもよい。血管拡張薬を内皮細胞または平滑筋によるなどの、異なるモードの作用と組み合わせることは、特定の用途ならびに血管収縮薬の使用においては考えられる。本発明に１つの態様における出力データマトリクスは、血管拡張または血管縮小の割合に応じたカラー画像または濃淡画像として表示できる。
【００１２】
好ましくは、偏光フィルタは上記照射光の偏光方向と直交する偏光方向を有する。ただし、当業者には別の構成を考えることも可能である。
【００１３】
別の実施形態においては、上記データマトリクスの値の正規化値は、参照領域を同時に照射することにより生成できる。
【００１４】
好ましくは、波長範囲は特定の色を表し、さらに好ましくは、色は赤、緑、青である。本発明の好ましい一実施形態によれば、出力データマトリクスを生成するアルゴリズムは、赤色および緑色を表すデータマトリクスの値の差を、赤色および緑色を表すデータマトリクスの値の総和を表すデータマトリクスの対応する値で割った値を用いる。コンピュータ装置はさらに、データマトリクスの値を用いて組織の色のための補正を生成するアルゴリズムを含む。
【００１５】
本発明の別の実施形態においては、感光アレイの前段の偏光フィルタは上記照射光に平行な偏光方向を有する。この構成により、表面組織層で後方散乱する光子だけが感光アレイに到達し、装置が最表面組織の毛細血管循環だけを選択的に感知することができるようにする。
【００１６】
高速で連続的（ビデオクリップのように）に画像をキャプチャ後、動画に編集することにより、拍動性などの微小循環の精細な動的挙動を検出できる。この態様を用いることにより、微小循環の動脈および静脈側を表す画像を生成でき、これにより、例えば動脈性下腿潰瘍と静脈性下腿潰瘍を区別できる。
【００１７】
本発明の別の実施形態においては、感光アレイを電極内に組み込むことにより（カメロード（Ｃａｍｅｒｏｄｅ）−カメラインエレクトロード（電極内カメラ））、例えば、心臓発作から回復する患者の最表面の皮膚の微細循環の連続的および移動試験、あるいは初期発作または血圧低下検出として役立つ着装トランスデューサデバイスを形成できる。
【００１８】
さらに別の実施形態においては、照射光からの光はフレキシブル光ファイバを介して組織を照射する。別のファイバまたは定方位ファイバ束により後方散乱光は感光アレイに戻される。偏光フィルタをファイバの遠位端に配置することにより、または偏波面保存光ガイドをファイバの近位端に配置された偏光フィルタとともに用いることにより、所望の深さ感度を得て、体腔内の微小循環を試験でき、この結果、微小循環が増加することにより腫瘍を検出できる。
【００１９】
本発明はさらに、生体組織の微小循環が薬物、疾病または負傷によりどのような影響を受けるかを決定するシステムを実現する。このシステムは一般に、偏光光で組織表面を照射するための組み合わされた光源およびフィルタを備える。さらに、偏光フィルタが後方散乱光を集めるのに用いられ、また感光アレイは後方散乱され、偏光された光を検出し、検出された光をディジタル値の収集情報に変換する。コンピュータ装置は収集情報を受け取り、それぞれが特定の色を表す少なくとも２つのデータマトリクスに分離し、一定のアルゴリズムを利用して、微小循環を表す出力データマトリクスを生成する。システムはさらに、出力データマトリクスを移動通信ネットワークまたは公衆回線、インターネットなどの遠隔通信ネットワークに送信できる移動通信端末と協働できる。システムは携帯電話の一部として移動通信端末と一体化するか、または局所通信リンクと組み合わせられた別個のユニットを形成できる。したがって、システムからの出力情報は臨床治療センターとの直接の通信を実現するため、あるいは患者または臨床専門家による即時の分析のために用いることができる。
【００２０】
本発明の特定の態様によれば、前述の方法を用いて、患者が、糖尿病またはアルツハイマー病に起因する微小循環障害などの微小循環系の異常をきたしているかどうかを決定し、これにより、患者は血管作用薬の局所投与を受け、さらに、前述の方法のいずれかが実施される。結果として得られた出力マトリクスデータまたはそれの表現値は、健康な個人または血管作用薬の投与以前の同一患者から得られた参照データと比較される。さらに別の用途においては、本発明は、例えば透析中の血圧低下の初期検出、手術または集中治療中の血管発作の初期警告、皮膚または他の人体組織の血管性腫瘍の検出に用いることができる。
【００２１】
以下の説明は、例を用いて、本発明を実施する好ましい方法を示す。当業者には、例示し、かつ先に概説した本発明の範囲内で実施される内容から逸脱する方法も実現できるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２２】
薬物（通常、アセチルコリン（ＡＣｈ）またはニトロプルシドナトリウム（ＳＮＰ））を投与する１つの方法は、皮膚の表皮層を通る拡散による。これは、例えば、両面接着テープ（図１のＣ）により皮膚（図１のＢ）に貼り付けられるリング形状電極（図１のＡ）を用いることにより容易になる。このリングにより形成されるチャンバは、０．９％塩化ナトリウムまたは別の媒質に溶解された血管作用薬を含有する（図１のＤ）。特定の事例では、血管作用薬を含有するリング形状電極をスライドガラス（図１のＥ）で覆うのが有利である。一般には１０Ｖの電圧（図１のＦ）をこの電極と、活性のリング状電極から一定距離離して皮膚に貼り付けられた参照電極（図１のＧ）との間に印加すると、一般的には０．４ｍＡの小電流が発生し、活性物質の荷電分子を、表皮層を透過するように移動させ、微小血管系の微小血管の受容体分子に到達させ、そこで血管を膨張させる（直径を拡大する）。電圧（パルスまたは連続電圧）を数分間印加後、リング形状電極内の実際の皮膚領域は、影響を受けた微細血管系を多数の血球が満たすので、さらに赤くなる。表皮を通して血管作用薬を投与する手順は、科学論文ではイオン導入方法として公知である。これに適するシステムはＰｅｒｉｍｅｄ  ＡＢ（Ｊａｒｆａｌｌａ  Ｓｗｅｄｅｎ）からのＰｅｒｌｏｎｔ  ３８２である。
【００２３】
薬剤投与の別の方法は皮膚への局所投与である。図２は、投与後の数分内に局所血管拡張を発生する、皮膚にメチルニコチネートアミドを投与する例を示す（投与後、Ａ＝０．５、Ｂ＝２、Ｃ＝５、Ｄ＝１０分）。この薬剤は皮膚の感受性を評価する皮膚試験において頻繁に使用される。
【００２４】
ビデオフレームの形式で１秒間に１５画像を集めることにより、微小循環の高速変化を視覚化できる。図３には、循環閉塞後の反応充血状態の間の指の先端への血液の戻りを示している（カフ圧力の解放後、Ａ＝５、１０、１５、２０秒）。
【００２５】
この例においては、Ｃａｎｏｎ  ＩＸＵＳ  Ｖ３，Ｃａｎｏｎ  Ｓｖｅｎｓｋａ  ＡＢ，Ｓｏｌｎａ，Ｓｗｅｄｅｎに代表される最新のディジタルカメラ技術が利用された。しかし、血管作用薬により影響を受けた皮膚または他の組織位置の血管拡張を記録する他の感光検出器アレイも考えられる。この方法においては、白色光のフラッシュ、または別の連続光（図４のＡ）が、フラッシュランプまたは連続光を発光するランプ（図４のＤ）の前方に置かれた偏光子（図４のＣ）により直線偏光された後、試験する皮膚（図４のＢ）を照射する。皮膚表面（図４のＥ）では、偏光光の一部は直接カメラ開口の方向に、基本的に偏光面変化をせずに反射される。第２偏光フィルタ（図４のＦ）を、フラッシュランプの前方のフィルタと直交する偏向方向でカメラ開口の前方に置くことにより、皮膚表面、液体表面およびスライドから直接反射された光子はカメラに達するのを効果的に阻止される。皮膚表面を透過する光子は多重散乱され、散乱により連続的に直線偏光性を失い、ランダム偏光光となる。白色光のフラッシュ（または連続的白色光）が使用されるため、可視スペクトルの全色は組織内で散乱された光として表される。「赤色」光子は「緑色」および「青色」光子に比べて赤血球による吸収が少ない傾向にある（Ｔｕｃｈｉｎ  ＶＶ，「生物医学的な光子における光と組織の相互作用」（Ｌｉｇｈｔ−Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｈｏｔｏｎｉｃｓ）（Ｅｄ．Ｖｏ−Ｄｉｎｈ  Ｔ．，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ  ２００３を参照）。したがって、組織内の赤血球が増加する（血管拡張の度合いが増大）ほど、「赤色」光子の吸収に比べて「緑色」および「青色」光子の吸収は増加する。組織内で散乱された全光子の一部は最終的に組織表面に達して、そこから外部に放出される。これら後方散乱され、ランダム偏光された光子の一部（図４のＧ）は、最終的にカメラの前方の偏光フィルタを透過し、検出器の感光アレイ（図４のＨ）に達する。
【００２６】
本発明におけるディジタルカメラまたは検出器の他の感光アレイによりキャプチャされた画像は、コンピュータ（図４のＩ）に転送され、そこで赤、緑、青（図４のＪ）の色分離が実行され、各色は全体画像マトリクスのサイズを有するデータマトリクスにより表される。連続フラッシュにおいて光エネルギーの再現が不可能となる潜在的な欠点を克服するために（または連続照射においての変動の克服のため）、参照領域（図４のＫ）（この目的のため、電極リングの上面または画像領域内の特定マーカ領域を使用できる）からの後方散乱光を利用して、元のデータマトリクスの各色値を参照領域の同一色表現の平均値で割ることにより、色データマトリクスを正規化し、それによってフラッシュまたは連続的な光度の変動を補正する。
【００２７】
次に、異なる色を表す正規化データマトリクスの少なくとも２つをさらに処理して、出力データマトリクスを形成する（図４のＬ）。この出力データマトリクスの各値は組織内の実際の発現点における血管拡張量に対応する。この例においては、アルゴリズムは出力データマトリクスを生成し、このマトリクスの各要素は赤色の値から緑色の値を減算し、その差を正規化された元のデータマトリクスの各要素の赤色および緑色の値の総和で割ることにより計算される。状況に応じて、色データマトリクスに基づく他のアルゴリズムを利用して、対象の組織内の血管拡張の空間変動性を表す出力データマトリクスを形成でき、さらに、色素沈着および酸素飽和の度合いの差を補正できる。好ましくは、この出力データマトリクスは疑似カラー画像または濃淡画像としてコンピュータディスプレイ上（図４のＭ）に表される。実際には、一般に、イオン導入手順を開始する前に１つの画像をキャプチャする。この第１画像は参照画像として使用される。イオン導入手順中およびその手順の最後にキャプチャされた画像をこの第１画像と比較して、イオン導入手順の有効成分を形成する血管作用薬により発生した血管拡張の変化を表わすことができる。
【００２８】
本発明の上の説明は両面接着テープを用いて皮膚に貼り付けた電極について述べているが、いくつかの代替方法、例えば電極を透明スライドでシールすること、および電極をホルダー内に配置し、測定手順の間、試験する組織をそのホルダー上に置くことも可能である。
【００２９】
（実施例）
試験的研究においては、皮膚組織内の血管拡張後、出力データマトリクスを生成に、いくつかの異なるアルゴリズムを利用した。図５は各アルゴリズム（Ｒ−Ｇ）／（Ｇ−Ｂ）、（Ｒ−Ｇ）／Ｂ、Ｒ／Ｇ、Ｒ／Ｂ、（Ｒ−Ｂ）／Ｇおよび（Ｒ−Ｇ）／（Ｒ−Ｂ）についてのこのデータ出力マトリクスの要素の平均値を示しており、Ｒ、ＧおよびＢは赤色、緑色および青色を表すデータマトリクスの平均値を示す。用いた各アルゴリズムについて、試験を、拡張領域の拡張前の皮膚位置を示す（ＢＤｏｎＤＩＬ）と、拡張領域の拡張後の皮膚位置を示す（ＡＤｏｎＤＩＬ）と、拡張されない通常領域の拡張前の皮膚参照位置を示す（ＢＤｏｎＮＯＲ）と、拡張されない通常領域の拡張後の皮膚参照位置を示す（ＡＤｏｎＮＯＲＭ）とで、それぞれラベル表記した皮膚位置で実行した。図５の例で明らかな通り、アルゴリズム（Ｒ−Ｇ）／Ｂは試験したアルゴリズムの中で最良の識別性能を得る。全色分離およびアルゴリズム計算はＭａｔＬａｂ（登録商標）で実行した。
【００３０】
別の試験的研究においては、皮膚類似材料のバックグラウンドの前後に緊密に取り付けられ、かつ食塩懸濁液中に血液濃度０％から４％の可変濃度液を注入された、透明プラスチック管（Ｐｏｒｔｅｘ（登録商標）、ｉ．ｄ．０．８ｍｍ）からなる生体外モデルを使用した。「赤色」および「緑色」マトリクスの差を「赤色」および「緑色」マトリクスの総和で割る計算に基づくアルゴリズムを利用することにより、図６に示される校正曲線を、異なるバックグラウンド材料色、血液なしの皮膚の色を最もよく表すＲＧＢ（２４３、２２２、２２１）バックグラウンドについて生成できる。
【図面の簡単な説明】
【００３１】
【図１】本発明に適するイオン導入方法の構成を示す図である。
【図２】メチルニコチネートアミドの連続投与が皮膚の局所的血管拡張を発生する模様を１０分間にわたり示す図である。
【図３】カフ圧力の解放後、Ａ＝５、１０、１５、２０秒の、腕の周りに巻かれた閉塞カフの解放後の手の指の先端への微小循環の戻りの模様を示す図である。
【図４】本発明による光照射およびデータ処理装置を示す図である。
【図５】図４の装置により生成された出力データマトリクスから異なるアルゴリズムを利用した結果が表す例を示す図である。
【図６】生体外モデルを利用して得られた校正曲線を示す図である。
【符号の説明】
【００３２】
Ａ  リング形状電極
Ｂ  皮膚
Ｃ  両面接着テープ
Ｄ  血管作用薬
Ｅ  スライドガラス
Ｆ  １０Ｖの電圧
Ｇ  参照電極
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【外国語明細書】
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