(57)【要約】【課題】ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用及びそれに基づくＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等の産生阻害作用を有しており、ＴＮＦ−α関連疾患、ＩＬ−１関連疾患、ＩＬ−６関連疾患又はＣＯＸ−ＩＩ関連疾患等の治療剤として有用な化合物の提供。【解決手段】本発明は、式【化１】2005022972.tif 000020式中、Ｑは置換されていてもよいアリール基等を表わし、Ｒ１  は水素原子、低級アルコキシ基等を表わし、Ｒ２  は水素原子又はヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わし、Ｒ３  は水素原子、低級アルキル基等を表わす、で示されるピリダジニルピラゾール誘導体又はその塩に関する。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2005022972.tif 000019
式中、
Ｑはアリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基もしくは低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい）又はヘテロアリール基を表わし、
Ｒ１  は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、アラルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又は低級アルキルチオ基を表わし、
Ｒ２  は水素原子又は場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わし、
Ｒ３  は以下のｉ）〜ｖｉ）のいずれかの基を表わし
ｉ）  水素原子
ｉｉ）  低級アルキル基
ｉｉｉ）  −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ４）−（Ａ）ｎ−Ｙ
ｉｖ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）−（Ａ）ｎ  −Ｙ
ｖ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ４）−（Ａ）ｎ−Ｙ
ｖｉ）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−（Ａ）ｎ−Ｙ
ここで、Ａは低級アルキレン基を表わし、Ｙはアリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基もしくはニトロ基で置換されていてもよい）を表わし、Ｒ４  は水素原子又は低級アルキル基を表わし、ｎは０又は１を表わす、
で示されるピリダジニルピラゾール誘導体又はその塩。
【請求項２】
Ｑが場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基及びメチレンジオキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、又はピリジル基を表わす請求項１記載のピリダジニルピラゾール誘導体又はその塩。
【請求項３】
Ｑが４−フルオロフェニル基を表わす請求項１又は２記載のピリダジニルピラゾール誘導体又はその塩。
【請求項４】
Ｒ１  が水素原子、低級アルコキシ基又はアミノ基を表わす請求項１〜３のいずれかに記載のピリダジニルピラゾール誘導体又はその塩。
【請求項５】
Ｒ２が水素原子、メチル基又は２−ヒドロキシエチル基を表わす請求項１〜４のいずれかに記載のピリダジニルピラゾール誘導体又はその塩。
【請求項６】
Ｒ３  が水素原子を表わすか、又は式ｉｉｉ）〜ｖｉ）のいずれかの基を表わし、ここでＡはメチレン基を表わし、Ｙは場合によりハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒ４は水素原子を表わし、ｎは１を表わす請求項１〜５のいずれかに記載のピリダジニルピラゾール誘導体又はその塩。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）のピリダジニルピラゾール誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
【請求項８】
請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）のピリダジニルピラゾール誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤。
【請求項９】
請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）のピリダジニルピラゾール誘導体又はその塩を有効成分として含有することを特徴とする腫瘍壊死因子−α関連疾患、インターロイキン−１関連疾患、インターロイキン−６関連疾患又はシクロオキシゲナーゼＩＩ関連疾患の処置剤。
【請求項１０】
腫瘍壊死因子−α関連疾患、インターロイキン−１関連疾患、インターロイキン−６関連疾患又はシクロオキシゲナーゼＩＩ関連疾患が、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症、乾癬、ＨＩＶ、喘息、敗血性ショック、炎症性腸疾患、クローン病、アルツハイマー病、糖尿病、悪液質、骨粗鬆症、移植片対宿主病、成人呼吸窮迫症候群、動脈硬化、痛風、糸球体腎炎、うっ血性心不全、潰瘍性大腸炎、敗血症、大脳マラリア、再狭窄症（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、肝炎、全身性エリテマトーデス、血栓症、骨吸収病（ｂｏｒｎ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性肺炎症疾患（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）、心再灌流障害、腎再灌流障害、癌、ライター症候群、切迫早産、湿疹、同種移植拒絶反応、発作、発熱、ベーチェット病、神経痛、髄膜炎、日焼け、接触性皮膚炎、急性滑膜炎、脊椎炎、筋変性（ｍｕｓｃｌｅ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、血管新生、結膜炎、乾癬性関節炎、ウイルス性心筋炎、膵炎、膠芽腫、出血、関節炎、エンドトキシンショック、寄生虫感染、結核、心筋梗塞、ハンセン病、糖尿病性結膜症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、移植拒絶、火傷、気管支炎、虚血性心疾患、子癇、肺炎、腫脹の寛解（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｗｅｌｌｉｎｇ）、腰痛症、咽喉頭炎、川崎病、脊髄病又はアトピー性皮膚炎であるである請求項９記載の処置剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は新規な４−（４−ピリダジニル）ピラゾール誘導体又はその塩に関する。本発明の化合物は、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ（ＣＳＢＰキナーゼ）阻害作用及びそれに基づく腫瘍壊死因子−α（以下「ＴＮＦ−α」という）、インターロイキン−１（以下「ＩＬ−１」という）、インターロイキン−６（以下「ＩＬ−６」という）又はシクロオキシゲナーゼＩＩ（以下「ＣＯＸ−ＩＩ」という）等の産生阻害作用を有しており、ＴＮＦ−α関連疾患、ＩＬ−１関連疾患、ＩＬ−６関連疾患又はＣＯＸ−ＩＩ関連疾患等の疾患の処置剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＣＯＸ−ＩＩは、主にマクロファージ、好中球などの免疫担当細胞から産生される蛋白質であり、例えば、免疫調節機能や炎症症状等に関与する重要な因子の一つである。また、ＴＮＦ−α等は、造血系、内分泌系、神経系等における多くの生体反応に関与する因子として知られている。従って、ＴＮＦ−α等が過剰に又は制御されずに生体内で産生されることは、ＴＮＦ−α等の関連疾患の生起や悪化と深い関連があると考えられている。
【０００３】
他方、生体内の種々の細胞内に存在するｐ３８ＭＡＰキナーゼは、ある種の転写因子を特に活性化することが知られている。すなわち、ＮＦ−κＢ、ＡＰ−１、ＣＲＥＢ等の転写因子は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等に共通したある配列のＤＮＡに結合し転写を促進するが、細胞核内でｐ３８ＭＡＰキナーゼの作用によりこれらの転写因子は活性化され、その結果、転写されたｍＲＮＡからＴＮＦ−α等の蛋白が合成される。また、カルシウムイオンの存在下に核外に出たｍＲＮＡは、特定の配列を持った蛋白と結合することにより不活性状態となり、速やかに分解されるが、リン酸化により活性化されたｐ３８ＭＡＰキナーゼが存在すると、ｍＲＮＡは該蛋白から解離して活性化された状態になり、その結果、この経路においても、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等の蛋白合成が促進されると考えられている。
【０００４】
従って、このｐ３８ＭＡＰキナーゼを阻害することによりＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等の産生は阻害されると考えられ、この考えに沿って、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用及びそれに基づくＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等の産生阻害作用を有するある種のイミダゾール誘導体が提案された（例えば、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｖｏｌ．５，  Ｎｏ．１，  ｐｐ４９−６４，  １９９７  及び特開平７−５０３０１７号公報参照）。
【０００５】
これらのＴＮＦ−α産生阻害剤、ＩＬ−１産生阻害剤、ＩＬ−６産生阻害剤又はＣＯＸ−ＩＩ産生阻害剤は、ＴＮＦ−α関連疾患、ＩＬ−１関連疾患、ＩＬ−６関連疾患又はＣＯＸ−ＩＩ関連疾患、例えば、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、変形性関節症、乾癬、ＨＩＶ、喘息、敗血性ショック、炎症性腸疾患、クローン病、アルツハイマー病、糖尿病、悪液質、骨粗鬆症、移植片対宿主病、成人呼吸窮迫症候群、動脈硬化、痛風、糸球体腎炎、うっ血性心不全、潰瘍性大腸炎、敗血症、大脳マラリア、再狭窄症（ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ）、肝炎、全身性エリテマトーデス、血栓症、骨吸収病（ｂｏｒｎ  ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）、慢性肺炎症疾患（ｃｈｒｏｎｉｃｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｄｉｓｅａｓｅ）、心再灌流障害、腎再灌流障害、癌、ライター症候群、切迫早産、湿疹、同種移植拒絶反応、発作、発熱、ベーチェット病、神経痛、髄膜炎、日焼け、接触性皮膚炎、急性滑膜炎、脊椎炎、筋変性（ｍｕｓｃｌｅｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）、血管新生、結膜炎、乾癬性関節炎、ウイルス性心筋炎、膵炎、膠芽腫、出血、関節炎、エンドトキシンショック、寄生虫感染、結核、心筋梗塞、ハンセン病、糖尿病性結膜症、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、移植拒絶、火傷、気管支炎、虚血性心疾患、子癇、肺炎、腫脹の寛解（ｒｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｓｗｅｌｌｉｎｇ）、腰痛症、咽喉頭炎、川崎病、脊髄病又はアトピー性皮膚炎等の疾患の処置又は予防に有効であろうと期待されている。
【０００６】
一方、最近になって、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有するある種のピラゾール誘導体が提案された（ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／５２９４０及びＷＯ９８／５２９４１パンフレット参照）。
【０００７】
また、本発明者らも、最近、非常に強力なｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を示すある種の置換ピラゾール誘導体を提案した（ＰＣＴ国際公開ＷＯ００／３９１１６及びＷＯ００／７５１３１パンフレット参照）。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を示す一群の４−（４−ピリダジニル）ピラゾール誘導体又はその塩を提供することにある。
【０００９】
本発明の別の目的は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用に基づくＴＮＦ−α関連疾患、ＩＬ−１関連疾患、ＩＬ−６関連疾患又はＣＯＸ−ＩＩ関連疾患の処置剤を提供することにある。
【００１０】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、ピラゾール環の５−又は３−位が場合により置換されていてもよいアリール基又はヘテロアリール基で置換され且つ４−位が場合により置換されていてもよい４−ピリダジニル基で置換された一連のピラゾール誘導体が、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用を有しており、それに基づくＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＣＯＸ−ＩＩ等の産生阻害作用を有することを見い出した。
【００１１】
かくして、本発明によれば、式（Ｉ）
【００１２】
【化２】
2005022972.tif 000002
【００１３】
式中、
Ｑはアリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基もしくは低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい）又はヘテロアリール基を表わし、
Ｒ１  は水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アミノ基、アラルキルアミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基又は低級アルキルチオ基を表わし、
Ｒ２  は水素原子又は場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わし、
Ｒ３  は以下のｉ）〜ｖｉ）のいずれかの基を表わし
ｉ）  水素原子
ｉｉ）  低級アルキル基
ｉｉｉ）  −ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（Ｒ４）−（Ａ）ｎ−Ｙ
ｉｖ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ４）−（Ａ）ｎ  −Ｙ
ｖ）−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ４）−（Ａ）ｎ−Ｙ
ｖｉ）−Ｎ（Ｒ４）−ＣＯ−（Ａ）ｎ−Ｙ
ここで、Ａは低級アルキレン基を表わし、Ｙはアリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基もしくはニトロ基で置換されていてもよい）を表わし、Ｒ４  は水素原子又は低級アルキル基を表わし、ｎは０又は１を表わす、
で示されるピリダジニルピラゾール誘導体又はその塩が提供される。
【００１４】
本明細書において、「低級」なる語は、この語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、好ましくは４個以下であることを意味する。
【００１５】
しかして、「低級アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル基等を挙げることができ、「低級アルコキシ基」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等を挙げることができ、「低級アルキルチオ基」としては、例えば、メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ基等を挙げることができる。また、「低級アルキレン基」としては、例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−（ＣＨ２）２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）６−等を挙げることができ、「低級アルキレンジオキシ基」としては、例えば、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ基等を挙げることができる。
【００１６】
「アリール基」は、単環又は多環の芳香族炭化水素基であり、例えば、フェニル、インデニル、ナフチル基等が挙げられ、「アラルキル基」は上記の如く定義されるアリール基で置換されたアルキル基、好ましくはアリール置換低級アルキル基であり、例えば、ベンジル、１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、ジフェニルメチル基等が挙げられる。
【００１７】
記号Ｑで表される「アリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基もしくは低級アルキレンジオキシ基で置換されていてもよい）」としては、好ましくは未置換のフェニル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基又はナフチル基；ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、アラルキルオキシ基、ハロゲン化低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノ基もしくは低級アルキレンジオキシ基から選ばれる１個の置換基で置換されたフェニル基を挙げることができる。
【００１８】
しかして、これらの置換アリール基としては、例えば、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−ベンジルオキシフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、４−ジメチルアミノフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、４−フルオロナフチル、２，４−ジフルオロナフチル基等を挙げることができる。
【００１９】
「ヘテロアリール基」は、窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個含有し且つ一つの環が５もしくは６員環である単環式もしくは多環式の不飽和複素環式基であることができ、該複素環は環状の炭化水素基と縮合環を形成していてもよい。そのようなヘテロアリール基の中で好ましいものとしては、窒素、酸素及び硫黄原子から選ばれるヘテロ原子を１又は２個含有し且つ一つの環が６員環である単環式もしくは二環式の不飽和複素環式基であって場合によりフェニル基と縮合していてもよい複素環式基を挙げることができる。
【００２０】
しかして、これらの「ヘテロアリール基」としては、例えば、ピロリル、フリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、アゼピニル、アゾシニル、プリニル、ナフチジニル、プテリジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、クロメニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、カルバゾリル、フェナントリジニル、アクリジニル、ジベンズアゼピニル基等が挙げられる。
【００２１】
一方、「ハロゲン原子」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素原子が包含される。また、「ハロゲン化低級アルキル基」としては、例えば、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、２−クロロエチル基等を挙げることができる。
【００２２】
記号Ｒ２  で表される「場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基」としては、例えば、未置換の低級アルキル基のほかに１個のヒドロキシ基で置換された低級アルキル基が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシブチル基等を挙げることができる。
【００２３】
記号Ｙで表される「アリール基（このアリール基は場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基もしくはニトロ基で置換されていてもよい）」としては、好ましくは未置換のフェニル基；１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基もしくはニトロ基から選ばれる１もしくは２個の置換基で置換されたフェニル基を挙げることができ、例えば、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、２−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロモフェニル、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−ニトロフェニル、４−ニトロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、４−アミノ−３−メチルフェニル、３−メチル−４−ニトロフェニル基等を挙げることができる。
【００２４】
本発明において好ましい一群の化合物は、Ｑが場合によりハロゲン原子、ヒドロキシ基、メトキシ基、ベンジルオキシ基、トリフルオロメチル基及びメチレンジオキシ基から選ばれる１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニル基、又はピリジル基を表わす場合の化合物、殊にＱが４−フルオロフェニル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２５】
本発明において好ましい別の一群の化合物は、Ｒ１  が水素原子、低級アルコキシ基又はアミノ基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２６】
本発明において好ましい他の一群の化合物は、Ｒ２が水素原子、メチル基又は２−ヒドロキシエチル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
本発明において好ましいさらに別の一群の化合物は、Ｒ３  が水素原子を表わすか、或いは式ｉｉｉ）〜ｖｉ）のいずれかの基を表わし、ここでＡはメチレン基を表わし、Ｙは場合によりハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基を表わし、Ｒ４は水素原子を表わし、ｎは１を表わす場合の式（Ｉ）の化合物である。
【００２８】
なお、本発明の前記式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２  が水素原子を表わす場合、通常、該水素原子は反応条件等によりある割合でピラゾール環を構成する２つの窒素原子のどちらかに結合しているため、その置換位置を特定することができない。従って、本明細書において、化学構造式における置換基Ｒ２  の置換位置の表現は、「Ｒ２  が水素原子を表わす場合はピラゾール環を構成する２つの窒素原子のどちらに結合しているか不明である」ことを意味する。なお、Ｒ２  が場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキルを表わす場合は、その置換位置を特定することができるので、「Ｒ２  がヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わす場合はピラゾール環を構成する２つの窒素原子のどちらかの決まった位置に結合している」ことを意味する。
【００２９】
また、実施例等における化合物名の表記において、Ｒ２  が水素原子を表わす場合には、３−位及び５−位の置換基Ｑと置換基Ｒ３  はそれぞれがどちらの位置に結合しているか特定できないので、置換位置の表記としては「３（５）−」又は「５（３）−」という表現を用いて表記する。
【００３０】
本発明により提供される前記式（Ｉ）の化合物の代表例としては、後記実施例に掲げるものの他に次のものを挙げることができる。
【００３１】
３（５）−（３−クロロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３（５）−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
４−（４−ピリダジニル）−３（５）−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール、
３（５）−（３，４−エチレンジオキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３（５）−（１−ナフチル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
４−（４−ピリダジニル）−３（５）−（２−ピリジル）ピラゾール、
４−（４−ピリダジニル）−３（５）−（４−ピリジル）ピラゾール、
４−（４−ピリダジニル）−３（５）−（５−ピリミジニル）ピラゾール、
４−［４−（３−クロロピリダジニル）］−３（５）−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、
４−［５−（３−フルオロピリダジニル）］−３（５）−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−ヒドロキシピリダジニル）］ピラゾール、
４−［５−（３−アミノピリダジニル）］−３（５）−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、
４−［５−（３−ベンジルアミノピリダジニル）］−３（５）−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−［５−（４−メチルアミノピリダジニル）］ピラゾール、
４−［４−（３−ジメチルアミノピリダジニル）］−３（５）−（４−フルオロフェニル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−メチルチオピリダジニル）］ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−エチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−プロピル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−（２−メトキシフェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−フェニルブチル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（２−メチル−３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
５−［３−（２−クロロフェニル）プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［３−（２−メチルフェニル）プロピル］−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−５−［３−（３−メトキシフェニル）プロピル］−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
５−［３−（４−アミノフェニル）プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［３−（４−ニトロフェニル）プロピル］−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール、
５−［３−（２，４−ジクロロフェニル）プロピル］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール等。
【００３２】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、また、塩を形成することができ、その塩の例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸との塩；酢酸、蓚酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられ、中でも製薬学的に許容しうる塩が好ましい。
【００３３】
本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２及びＲ３で表わされる置換基の種類に依存して、例えば、以下の（ａ）〜（ｈ）に述べるいずれかの方法で製造することができる。
方法（ａ）：前記式（Ｉ）においてＲ３が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式
【００３４】
【化３】
2005022972.tif 000003
【００３５】
式中、Ｑ及びＲ１は前記の意味を有する、
のエタノン化合物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）と反応させ、次いで式
Ｈ２Ｎ−ＮＨＲ２                        （ＩＩＩ）
式中、Ｒ２は前記の意味を有する、
のヒドラジン化合物又はその水和物とを反応させることにより製造することができる。
方法（ｂ）：前記式（Ｉ）においてＲ２が水素原子を表わし且つＲ３  が低級アルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式
【００３６】
【化４】
2005022972.tif 000004
【００３７】
式中、Ｒ３１は低級アルキル基を表わし、ＭＰＭは４−メトキシフェニルメチル基を表わし、Ｑは前記の意味を有する、
のピラゾール化合物を式
【００３８】
【化５】
2005022972.tif 000005
【００３９】
式中、Ｒ１は前記の意味を有する、
のピリダジン化合物と反応させ、得られる式
【００４０】
【化６】
2005022972.tif 000006
【００４１】
式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ３１及びＭＰＭは前記の意味を有する、
の化合物を酸化反応に付し、かくして得られる式
【００４２】
【化７】
2005022972.tif 000007
【００４３】
式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ３１及びＭＰＭは前記の意味を有する、
の化合物を脱保護基反応に付することにより製造することができる。
方法（ｃ）：前記式（Ｉ）においてＲ２が場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わし且つＲ３  が低級アルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式
【００４４】
【化８】
2005022972.tif 000008
【００４５】
式中、Ｑ、Ｒ１及びＲ３１は前記の意味を有する、
の化合物を式
Ｘ−Ｒ２１                    （ＶＩＩＩ）
式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ２１は場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わす、
の低級アルキルハライドと反応させることにより製造することができる。
方法（ｄ）：前記式（Ｉ）においてＲ２が水素原子を表し且つＲ３  が式ｉｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式
【００４６】
【化９】
2005022972.tif 000009
【００４７】
式中、Ｑ及びＲ１は前記の意味を有する、
の化合物を式
Ｙ−（Ａ）ｎ−ＣＨ（Ｒ４）−ＣＨＯ      （  Ｘ  ）
式中、Ａ、Ｙ、Ｒ４及びｎは前記の意味を有する、
のアルデヒド化合物と反応させることにより製造することができる。
方法（ｅ）：前記式（Ｉ）においてＲ２が場合によりヒドロキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基を表わし且つＲ３  が式ｉｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式
【００４８】
【化１０】
2005022972.tif 000010
【００４９】
式中、Ｑ、Ｒ１及びＲ２１は前記の意味を有する、
の化合物を前記式（Ｘ）のアルデヒド化合物と反応させることにより製造することができる。
方法（ｆ）：前記式（Ｉ）においてＲ３  が式ｉｖ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が式ｉｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物を脱水反応に付することにより製造することができる。
方法（ｇ）：前記式（Ｉ）においてＲ３  が式ｖ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が式ｉｖ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物を還元反応に付することにより製造することができる。
方法（ｈ）：前記式（Ｉ）においてＲ３  が式ｖｉ）の式の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物は、式
【００５０】
【化１１】
2005022972.tif 000011
【００５１】
式中、Ｑ及びＲ２は前記の意味を有する、
のアミノ化合物を式
Ｙ−（Ａ）ｎ−ＣＯＯＨ            （  ＸＩＩ  ）
式中、Ａ、Ｙ及びｎは前記の意味を有する、
のカルボン酸又はその反応性誘導体と反応させ、得られる式
【００５２】
【化１２】
2005022972.tif 000012
【００５３】
式中、Ｑ、Ｒ２、Ａ、Ｙ及びｎは前記の意味を有する、
の化合物を前記式（Ｖ）のピリダジン化合物と反応させ、かくして得られる式
【００５４】
【化１３】
2005022972.tif 000013
【００５５】
式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｙ及びｎは前記の意味を有する、
の化合物を酸化反応に付し、さらに所望により、得られる化合物を低級アルキルハライドで処理することにより製造することができる。
【００５６】
前記方法（ａ）において、式（ＩＩ）のエタノン化合物とＤＭＦＤＭＡとの反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で行うことができる。反応温度は、通常、氷冷下乃至約５０℃の範囲内、好ましくは室温付近の温度が適している。
【００５７】
式（ＩＩ）のエタノン化合物に対するＤＭＦＤＭＡの使用割合は、一般に、式（ＩＩ）のエタノン化合物１モル当たりＤＭＦＤＭＡを少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル、さらに好ましくは１．５〜２．５モルの範囲内とすることができる。
【００５８】
かくして、式
【００５９】
【化１４】
2005022972.tif 000014
【００６０】
式中、Ｑ及びＲ１は前記の意味を有する、
の化合物が生成し、通常、式（ＸＶ）の化合物は単離することなく式（ＩＩＩ）のヒドラジン化合物又はその水和物とを反応させることにより、本発明が目的とする、式（Ｉ）においてＲ３が水素原子を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に変えることができる。
【００６１】
式（ＸＶ）の化合物と式（ＩＩＩ）のヒドラジン化合物又はその水和物との反応は、一般に、不活性溶媒中、例えば水；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノール等のアルコール類等の中行うことができる。反応温度は、通常、氷冷下乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至５０℃付近の範囲内の温度が適している。
【００６２】
式（ＩＩ）のエタノン化合物に対する式（ＩＩＩ）のヒドラジン化合物又はその水和物の使用割合は、一般に、式（ＩＩ）のエタノン化合物１モル当たり式（ＩＩＩ）のヒドラジン化合物又はその水和物を少なくとも１モル、好ましくは１〜５モル、さらに好ましくは１．５〜２．５モルの範囲内とすることができる。
【００６３】
前記方法（ｂ）において、式（ＩＶ）のピラゾール化合物と式（Ｖ）のピリダジン化合物との反応は、一般に、不活性溶媒中、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類等の中で、ハロギ酸低級アルキル、例えば、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル等の存在下に行うことができる。反応温度は、通常、−２０℃乃至約５０℃、好ましくは氷冷下乃至室温付近の範囲内の温度が適している。
【００６４】
式（ＩＶ）のピラゾール化合物に対する式（Ｖ）のピリダジン化合物の使用割合は、一般に、式（ＩＶ）のピラゾール化合物１モル当たり式（Ｖ）のピリダジン化合物を少なくとも１モル、好ましくは２〜１０モルの範囲内とすることができる。
【００６５】
得られる前記式（ＶＩ）の化合物は、次いで、酸化反応に付すことにより前記式（ＶＩＩ）の化合物に変えることができる。
【００６６】
前記式（ＶＩ）の化合物の酸化反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えば、デカリン、テトラリン等の炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素等の中で、酸化剤、例えば、硫黄、二酸化マンガン等の存在下に行うことができる。反応温度は、通常、４０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは１００℃乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度が適している。
【００６７】
かくして、前記式（ＶＩＩ）の化合物が生成し、この化合物は、続いて、脱保護基反応に付すことにより、本発明が目的とする式（Ｉ）においてＲ２が水素原子を表わし且つＲ３が低級アルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に変えることができる。
【００６８】
脱保護基反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類中で、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の強酸の存在下に行うことができる。反応温度は、通常、室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは５０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度が適している。
【００６９】
前記方法（ｃ）における式（Ｉ−１）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の低級アルキルハライドとの反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウム−ｔ−ブトキシド等の塩基の存在下に行うことができる。この反応において用いることのできる低級アルキルハライドとしては、例えばメチルアイオダイド、エチルアイオダイド、イソプロピルアイオダイド、２−ヒドロキシエチルアイオダイド等を挙げることができる。反応温度は、通常、０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至室温付近の範囲内の温度が適している。
【００７０】
式（Ｉ−１）の化合物に対する式（ＶＩＩＩ）の低級アルキルハライドの使用割合は、一般に、式（Ｉ−１）の化合物１モル当たり、式（ＶＩＩＩ）の低級アルキルハライドを少なくとも１モル、好ましくは１．０５〜２モル、さらに好ましくは１．１〜１．５モルの範囲内とすることができる。
【００７１】
前記方法（ｄ）において、式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）のアルデヒド化合物との反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等の中で、通常、先ず式（ＩＸ）の化合物を、例えばｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム  ジイソプロピルアミド、リチウム  ビス（トリメチルシリル）アミド等の強塩基で処理し、次いで式（Ｘ）のアルデヒド化合物を反応させることにより行なうことができる。反応温度は、通常、強塩基による処理においては−６５℃以下の温度が好ましく、その後の式（Ｘ）のアルデヒド化合物との反応は−７８℃乃至室温の範囲内の温度が適している。
【００７２】
式（ＩＸ）の化合物に対する式（Ｘ）のアルデヒド化合物の使用割合は、一般に、式（ＩＸ）の化合物１モル当たり式（Ｘ）のアルデヒド化合物を少なくとも１モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１．０５〜１．５モル範囲内とすることができる。また、強塩基の使用量は、一般に、式（ＩＸ）の化合物１モルあたり少なくとも１モル、好ましくは１〜２モル、さらに好ましくは１．０５〜１．５モルの範囲内とすることができる。
【００７３】
前記方法（ｅ）における式（Ｉ−２）の化合物と式（Ｘ）のアルデヒド化合物との反応は、上記方法（ｄ）において述べたのと同様にして行うことができる。
【００７４】
前記方法（ｆ）におけるＲ３  が式ｉｉｉ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち、下記式（Ｉ−３）
【００７５】
【化１５】
2005022972.tif 000015
【００７６】
式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｙ、Ｒ４  及びｎは前記の意味を有する、の化合物の脱水反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等の中で、必要に応じて脱水剤、例えば４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の存在下に処理することにより行うことができる。反応温度は、通常、室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは５０℃乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度が適している。
【００７７】
脱水反応において、式（Ｉ−３）の化合物に対する脱水剤の使用割合は、一般に、式（Ｉ−３）の化合物１モル当たり脱水剤を少なくとも１モル、好ましくは１．１〜５モル、さらに好ましくは１．５〜３モルの範囲内とすることができる。
【００７８】
前記方法（ｇ）におけるＲ３  が式ｉｖ）の基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物の還元反応は、一般に、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類；酢酸エチル等のエステル類等の溶媒中で、パラジウム−炭素、水素化パラジウム−炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下に常圧乃至加圧下で水素添加することにより行うことができる。反応温度は、通常０℃乃至６０℃の範囲内、好ましくは室温付近の温度が適している。
【００７９】
前記方法（ｈ）における式（ＸＩ）のアミノ化合物と式（ＸＩＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体（例えば、酸クロリド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル等）との反応は、一般に、不活性有機溶媒中、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；等の中で、必要に応じて、塩基、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の存在下に行うことができる。反応温度は、使用する式（ＸＩＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体の種類により異なるが、通常、−１０℃乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室温乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度が適している。なお、式（ＸＩＩ）の化合物として遊離のカルボン酸を用いる場合、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）等の縮合剤の存在下に反応を行うことが好ましい。
【００８０】
式（ＸＩ）のアミノ化合物に対する式（ＸＩＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体の使用割合は、一般に、式（ＸＩ）のアミノ化合物１モル当たり式（ＸＩＩ）のカルボン酸又はその反応性誘導体を少なくとも１モル、好ましくは１〜２モル、更に好ましくは１〜１．５モルの範囲内とすることができる。
【００８１】
上記反応で得られる前記式（ＸＩＩＩ）の化合物は、次いで前記式（Ｖ）のピリダジン化合物と反応せしめられる。
【００８２】
式（ＸＩＩＩ）の化合物と前記式（Ｖ）のピリダジン化合物との反応は、前記方法（ｂ）における式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）のピリダジン化合物との反応において述べたのと同様にして行うことができる。
【００８３】
続いて行われる式（ＸＩＶ）の化合物の酸化反応についても、前記方法（ｂ）における式（ＶＩ）の化合物の酸化反応において述べたのと同様にして行うことができる。
【００８４】
かくして、本発明が目的とする式（Ｉ）においてＲ３が−ＮＨ−ＣＯ−（Ａ）ｎ−Ｙを表わす場合の式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００８５】
本反応により得られる目的化合物は、所望により、低級アルキルハライドで処理することにより、本発明が目的とする式（Ｉ）においてＲ３が式ｖｉ）の基を表わし且つＲ４が低級アルキル基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物に変えることができる。
【００８６】
低級アルキルハライドによる処理は、前記方法（ｃ）における式（Ｉ−１）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の低級アルキルハライドとの反応において述べたのと同様にして行うことができる。
【００８７】
かくして、本発明が目的とする前記式（Ｉ）のピリダジニルピラゾール誘導体が生成する。
【００８８】
上記反応において、出発原料として使用される前記式（ＩＩ）の化合物の大部分は従来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば、式
【００８９】
【化１６】
2005022972.tif 000016
【００９０】
式中、Ｒ１は前記の意味を有する、
のピリダジン化合物を、式
Ｑ−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５                    （ＸＶＩＩ−１）
又は
Ｑ−ＣＯＮ（ＣＨ３）（ＯＣＨ３）    （ＸＶＩＩ−２）
式中、Ｑは前記の意味を有する、
のカルボン酸エステル又はカルボン酸アミド誘導体と反応させることにより容易に製造することができる。なお、反応条件の詳細は後記実施例１の（ａ）工程及び実施例４の（ａ）工程を参照されたい。
【００９１】
また、前記方法（ｂ）における出発原料である前記式（ＩＶ）の化合物もまた従来の文献に未載の新規な化合物であり、例えば、式
Ｑ−ＣＯＣＨ２ＣＯＲ３１      （ＸＶＩＩＩ）
式中、Ｑ及びＲ３１は前記の意味を有する、
の化合物をヒドラジン又はその水和物と反応させ、得られるピラゾール化合物を４−メトキシベンジルハライドで処理することにより製造することができる。なお、反応条件の詳細は後記実施例５１の（ａ）〜（ｃ）工程を参照されたい。
【００９２】
以上に述べた如くして製造される前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、それ自体既知の手段、例えば再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等の方法により、反応混合物から単離、精製することができる。
【００９３】
【発明の効果】
以上に説明した本発明の式（Ｉ）で表わされるピリダジニルピラゾール誘導体又はその塩は、優れたｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害作用及びそれに基づくＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＣＯＸ−ＩＩ等の産生阻害作用を有しており、ＴＮＦ−α関連疾患、ＩＬ−１関連疾患、ＩＬ−６関連疾患、ＣＯＸ−ＩＩ関連疾患等の治療剤として有用である。
【００９４】
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその塩のｐ３８ＭＡＰキナーゼ（ｐ３８ＭＡＰＫ）阻害作用及びＴＮＦ−α遊離抑制作用は次のようにして測定することができる。
（１）ｐ３８ＭＡＰＫ結合阻害活性の測定
ｐ３８ＭＡＰＫ結合阻害活性は、ヒト単球由来培養細胞であるＴＨＰ−１細胞のサイトゾール分画を使用して行った。すなわち、ＴＨＰ−１細胞をセルライセスバッファー（２０ｍＭ  トリス塩酸緩衝液（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  塩化マグネシウム、１ｍＭ  ＰＭＳＦ（フェニルメチルスルホニルフルオライド）、１ｍＭ  ペプスタチンＡ、１ｍＭ  ロイペプチン、１０ｍｇ／ｍｌ  アプロチニン）に懸濁した後、水中で超音波処理した。その後、１００，０００Ｘｇで１時間超遠心し、得られる上清液（サイトゾール分画）の蛋白濃度を測定し、サイトゾール分画の蛋白濃度が１ｍｇ／ｍｌとなるようにセルライセスバッファーで希釈した後に、小分け分注し、使用時まで−８０℃で保存した。
【００９５】
結合阻害活性は、ＴＨＰ−１細胞のサイトゾール分画（１００μｇ蛋白量）と被験化合物を１５℃で３０分間インキュベートした後、ラジオリガンドとして
３Ｈ−ＳＢ２０２１９０（９２５ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、アマシャム社製、英国）を１．１１ＫＢｑ添加し、１５℃で３時間反応させた。非特異的結合は、２０μＭのＳＢ２０３５８０を添加して測定した。遊離及び結合型放射性リガンドを分離するために、チャコール溶液（１％チャコール、０．１％デキストランＴ−７０）を加えた後、１５分間氷冷し、遠心分離（３，０００ｒｐｍ、１０分、４℃）した。得られる上清中の放射活性は、液体シンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターを用いて測定した。
【００９６】
なお、ラジオリガンドとして用いた  ３Ｈ−ＳＢ２０２１９０は、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジ−  ３Ｈ−フェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾールであり、非特異的結合の測定のために添加したＳＢ２０３５８０は、４−（４−フルオロフェニル）−２−（４−メタンスルホニルフェニル）−５−（４−ピリジル）イミダゾールである。
【００９７】
本発明の化合物の測定結果を下記に示す。
2005022972.tif 000017
（２）ＬＰＳ誘発ＴＮＦ−αの遊離抑制作用の測定
マウスに被験化合物あるいは溶媒を経口投与し、所定時間経過した後にリポポリサッカライド（ＬＰＳ）５μｇ／ｋｇを尾静脈から投与した。その１時間後に、マウスをエーテル麻酔下で開胸し、心臓から採血して血清を得た。血清は、測定時まで−２０℃で保存した。なお、血清サンプル中のＴＮＦ−α濃度は市販のＥＬＩＳＡｋｉｔを用いて測定した。この結果、本発明の実施例１の化合物は、３０ｍｇ／ｋｇの投与量で、投与６時間後のＴＮＦ−αの遊離を８４％抑制した。また、投与９時間後でさえも６４％の遊離抑制が見られた。
【００９８】
上記のとおり、本発明の前記式（Ｉ）の化合物又はその塩は、優れたｐ３８ＭＡＰＫ結合障害活性を有しており、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤として、ヒト、その他の哺乳動物に対する治療、処置のため、経口投与又は非経口投与（例えば筋注、静注、直腸投与、経皮投与など）することができる。
【００９９】
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、その用途に応じて、固体形態（例えば、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば、坐剤、軟膏など）又は液体形態（例えば、注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができる。かかる製剤の製造の際に使用しうる無毒性の添加物としては、例えば、でん粉、ゼラチン、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
【０１００】
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形等に応じて変えることができるが、一般に、固体及び半固体形態の場合には０．１〜５０重量％の範囲内の濃度で、そして液体形態の場合には０．０５〜１０重量％の範囲内の濃度で含有していることが望ましい。
【０１０１】
本発明の化合物の投与量は、対象とするヒトをはじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変えることができるが、一般には、１日当たり、０．０２〜１０ｍｇ／ｋｇ、好適には０．１〜２ｍｇ／ｋｇとすることができる。しかし、患者の症状の軽重、医者の診断に応じて上記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することができる。
【０１０２】
【実施例】
以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。
実施例１
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
（ａ）１−フルオロ−４−（４−ピリダジニルアセチル）ベンゼンの合成
４−メチルピリダジン３．８３ｇをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）４０ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下、−７０℃で２．０ｍｏｌ／ｌリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）ヘプタン−ＴＨＦ−エチルベンゼン溶液を滴下した後、室温にて３０分攪拌した。次いで、エチル  ４−フルオロベンゾエート６．８４ｇのＴＨＦ溶液４０ｍｌを−７０℃で滴下後、室温にて３時間攪拌した。反応溶液に水を加え、不溶物を濾過し酢酸エチルにて洗浄した。濾液と洗液を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー６０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し、黄色結晶の標題化合物３．５６ｇ（収率：４０％）を得た。
融点：１１４．０〜１１６．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２０〜９．１２（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９〜７．０９（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２１６（Ｍ＋），１２３（ｂａｓｅ）
（ｂ）３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
１−フルオロ−４−（４−ピリダジニルアセチル）ベンゼン４ｇをＴＨＦ８０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール４．４１ｇを加え、室温にて２０時間攪拌した後、反応溶液を減圧下留去した。得られた残渣をエタノール６０ｍｌに溶解し、ヒドラジン一水和物１．８５ｇを加え、５０℃にて３０分攪拌した後、反応溶液を減圧下留去し、１０％アンモニア水を加えた。析出した結晶を濾取した後、エーテルで洗浄し、淡黄色結晶の標題化合物３．５３ｇ（収率：７９％）を得た。
融点：２１６．５〜２２０．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４２，８．０９（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．２５（ｍ，５Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例２
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
１−フルオロ−４−（４−ピリダジニルアセチル）ベンゼン５８４ｍｇをＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール６４３ｍｇを加え、室温にて１５時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去した後、残渣をエタノール１０ｍｌに溶解し、メチルヒドラジン２４９ｍｇを加え、５０℃で１．５時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去した後、１０％アンモニア水を加え、クロロホルムにて抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をエーテルにて結晶化した後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルで再結晶し、標題化合物９９ｍｇ（収率：１４％）を得た。
融点：１０７．５〜１１０．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１５〜９．１０（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５３〜６．９５（ｍ，５Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５４（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例３
５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
実施例２で得られた母液を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２５ｇ（溶出溶媒，酢酸エチル：メタノール＝６：１）に付した。低極性画分より得られた黄色固形物をエーテルで洗浄し、黄色粉末として５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール４６ｍｇを得た。また、高極性画分より得られた褐色粘稠性物質にエーテルを加えて晶析し、淡褐色固形物として３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール１５４ｍｇを得た。なお、これらの構造は１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（核オーバーハウザー効果実験）にて決定した。
融点：１５８．５〜１６１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ）７．３５〜７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５４（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例４
３（５）−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
（ａ）１，２−ジフルオロ−４−（４−ピリダジニルアセチル）ベンゼンの合成
４−メチルピリダジン４７０ｍｇのＴＨＦ溶液２０ｍｌに、アルゴン雰囲気下、−６０℃以下で２．０ｍｏｌ／ｌＬＤＡヘプタン−ＴＨＦ−エチルベンゼン溶液２．７５ｍｌを滴下し、１時間攪拌した。次いで、３，４−ジフルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド１．１１ｇのＴＨＦ溶液１０ｍｌを滴下し、１時間撹拌した後、２．０ｍｏｌ／ｌ塩酸２．７５ｍｌを滴下した。さらに、徐々に温度を上げ、室温になったところで酢酸エチル６０ｍｌを加え、飽和食塩水１０ｍｌで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー５０ｇ（溶出溶媒，酢酸エチル：メタノール＝９：１）にて精製し、黄色粉末の標題化合物９２０ｍｇ（収率：７９％）を得た。
融点：１３６〜１３９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１９〜９．０９（ｍ，１Ｈ），７．９０〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．２８（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２３４（Ｍ＋），１４１（ｂａｓｅ）
（ｂ）３（５）−（３，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
１，２−ジフルオロ−４−（４−ピリダジニルアセチル）ベンゼンを用い、実施例１（ｂ）工程と同様に処理して、標題化合物を合成した。
融点：１９０．５〜１９１．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３３（Ｊ＝２．５Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２〜７．１２（ｍ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５８（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例５
３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
実施例２と同様にして、標題化合物を合成した。
融点：１５０．５〜１５１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７（Ｊ＝２．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１〜７．０９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７２（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例１及び実施例２と同様にして、以下の実施例６〜２１及び実施例２３〜３９の化合物を合成した。
実施例６
３（５）−フェニル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１８０．７〜１８２．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，５Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２２２（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例７
１−メチル−３−フェニル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，５Ｈ），７．３０〜７．２１（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２３６（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例８
３（５）−（２−フルオロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１６４．８〜１６６．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１１．１８（ｂｓ，１Ｈ），９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．５８〜７．０４（ｍ，５Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例９
３−（２−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１３６．８〜１４０．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９８（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６１〜６．９８（ｍ，５Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５４（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例１０
３（５）−（３−フルオロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１７２．３〜１７４．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．４７〜７．１２（ｍ，５Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２４０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例１１
３−（３−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：９６．６〜１０１．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３１〜７．００（ｍ，５Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５４（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例１２
３（５）−（２，４−ジフルオロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：２０３．３〜２０５．６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１５〜９．０２（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．５８〜６．８１（ｍ，４Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５８（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例１３
３−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１３６．０〜１３９．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１１〜８．９７（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５６〜６．７４（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７２（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例１４
３（５）−（４−クロロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１７３．０〜１７４．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０９〜９．０５（ｍ，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５７〜７．１４（ｍ，５Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５６（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例１５
３−（４−クロロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１５２．０〜１５５．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．４８〜７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４３〜７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例１６
３（５）−（４−ブロモフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：２２３．０〜２２５．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）８．２０（ｂｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，  ｍ／ｅ：  ３０２（Ｍ＋＋２），３００（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例１７
３−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１２１．７〜１２２．１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：９．１４（ｍ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２７〜７．２５（ｍ，１Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，  ｍ／ｅ：  ３１６（Ｍ＋＋２），３１４（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例１８
３（５）−（３，４−ジクロロフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１７６．５〜１７７．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１９（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２９０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例１９
３−（３，４−ジクロロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１４７．０〜１５０．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３０４（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例２０
３（５）−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１７４．５〜１７６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０〜７．９０（ｂｓ，１Ｈ），７．５３〜７．３０（ｍ，８Ｈ），７．１１（ｂｓ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３２８（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例２１
３−（４−ベンジルオキシフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１４２〜１４４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），７．５２〜７．２５（ｍ，８Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３４２（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例２２
３（５）−（４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
３（５）−（４−ベンジルオキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール５０ｍｇをエタノール３０ｍｌに溶解し、これに５％パラジウム炭素５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、常圧室温で攪拌した。２４時間後、セライトを用いて濾過し、減圧下溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えて晶析し、白色粉末の標題化合物２６ｍｇ（収率：７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２３８（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例２３
３−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１０〜９．００（ｍ，２Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５２（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例２４
３（５）−（４−メトキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１８２．５〜１８５．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１４（ｍ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，０．５Ｈ），８．０７（ｓ，０．５Ｈ），７．４９〜７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，１．５Ｈ），３．８０（ｓ，１．５Ｈ）
Ｍａｓｓ，  ｍ／ｅ：  ２５２（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例２５
３−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１５４．９〜１５７．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２８〜７．２６（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，  ｍ／ｅ：  ２６６（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例２６
３（５）−（３−メトキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１６３．３〜１６５．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．３９〜７．３２（ｍ，３Ｈ），７．００〜６．９５（ｍ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，  ｍ／ｅ：  ２５２（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例２７
３−（３−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（  ＣＤＣｌ３）δ：９．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．２９〜７．２７（ｍ，２Ｈ），７．００〜６．９２（ｍ，３Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，  ｍ／ｅ：  ２６６（Ｍ＋），９４（ｂａｓｅ）
実施例２８
３（５）−（２−メトキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１９４．６〜１９６．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２，３Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．４６〜７．４２（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｍ，１Ｈ），７．０４〜６．９９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，  ｍ／ｅ：  ２５２（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例２９
３−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１７９．８〜１８２．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０７（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．５Ｈｚ，２Ｈ），７．０９〜７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，  ｍ／ｅ：  ２６６（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例３０
４−（４−ピリダジニル）−３（５）−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール
融点：２０３．５〜２０８．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１５（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４，８．１３（ｓ，１Ｈ），７．７６〜７．６８（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２９０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例３１
１−メチル−４−（４−ピリダジニル）−３−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピラゾール
融点：１０８．０〜１０９．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３０４（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例３２
３（５）−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：２００．９〜２０３．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１７（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９〜６．８６（ｍ，３Ｈ），６．０４（ｓ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２６６（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例３３
１−メチル−３−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１７９．４〜１８２．７℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．３３〜７．２７（ｍ，１Ｈ），６．９４〜６．７４（ｍ，３Ｈ），５．９９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２８０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例３４
３（５）−（４−ジメチルアミノフェニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１９５．４〜１９９．９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．２２〜９．１７（ｍ，１Ｈ），９．０６〜８．９７（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．４３〜７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０２（ｓ，６Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２６５（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例３５
３−（４−ジメチルアミノフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１６（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３５〜７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，６Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７９（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例３６
３（５）−［１−（４−フルオロナフチル）］−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：１８９．８〜１９２．２℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８４（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８〜８．１４（ｍ，２Ｈ），７．６９〜７．１２（ｍ，５Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２９０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例３７
３−［１−（４−フルオロナフチル）］−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２４〜８．１３（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７６〜７．０７（ｍ，５Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３０４（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例３８
４−（４−ピリダジニル）−３（５）−（３−ピリジル）ピラゾール
融点：１９５．４〜１９９．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０８（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｓ，１Ｈ），７．８３〜７．７０（ｍ，１Ｈ），７．４３〜７．２８（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２２３（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例３９
１−メチル−４−（４−ピリダジニル）−３−（３−ピリジル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１４（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．３９〜７．２０（ｍ，２Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２３７（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例４０
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−メトキシピリダジニル）］ピラゾールの合成
（ａ）３−メトキシ−４−メチルピリダジンの合成
３−クロル−４−メチルピリダジン３００ｍｇ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，  Ｖｏｌ．５，  ２２９（１９５７））をメタノール１０ｍｌに溶解後、ナトリウムメトキシド２４３ｍｇを加え、１５時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、残渣に水を加えクロロホルムにて抽出した。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、淡黄色油状物の標題化合物２６３ｍｇ（収率：９１％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，４．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｄ，Ｊ＝１．０，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１２４（Ｍ＋），６５（ｂａｓｅ）
（ｂ）３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−［４−（３−メトキシピリダジニル）］ピラゾールの合成
３−メトキシ−４−メチルピリダジンを用い、実施例１と同様に処理して、標題化合物を合成した。
融点：１８１．５〜１８３．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：８．７１（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１１，７．８０（ｓ，１Ｈ），７．３６〜７．１２（ｍ，５Ｈ），３．５０，３．８２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例４１
３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−（５−（３−メトキシピリダジニル））−ピラゾールの合成
（ａ）３−メトキシ−５−メチルピリダジンの合成
３−クロル−５−メチルピリダジン２９６ｍｇ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，  Ｖｏｌ．５，  ２２９（１９５７））をメタノール１０ｍｌに溶解後、ナトリウムメトキシド３７３ｍｇを加え、１時間加熱還流した。反応溶液を減圧下留去し、残渣に水を加えクロロホルムにて抽出した。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２５ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝５０：１）にて精製し、淡黄色油状物の標題化合物１８０ｍｇ（収率：６３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．６７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１２４（Ｍ＋），５３（ｂａｓｅ）
（ｂ）３（５）−（４−フルオロフェニル）−４−［５−（３−メトキシピリダジニル）］ピラゾールの合成
３−メトキシ−５−メチルピリダジンを用い、実施例１と同様に処理して、標題化合物を合成した。
融点：１８２．５〜１８４．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．４５〜７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１６〜７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２７０（Ｍ＋），２６９（ｂａｓｅ）
実施例４２
３−（４−フルオロフェニル）−１−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
１−フルオロ−４−（４−ピリダジニルアセチル）ベンゼン３１３ｍｇをＴＨＦ８ｍｌに溶解後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール３４５ｍｇを加え、室温にて４時間攪拌した。反応溶液を減圧下留去した後、得られた残渣をエタノール８ｍｌに溶解し、２−ヒドロキシエチルヒドラジン２２０ｍｇを加え、５０℃にて３０分攪拌した。反応溶液を減圧下留去し、１０％アンモニア水を加え、クロロホルムにて抽出した。クロロホルム抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒留去した。得られた残渣を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒，クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製し、淡黄色結晶の標題化合物１２ｍｇ（収率：３％）を得た。
融点：１７６．０〜１７９．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３６（ｔ，Ｊ＝５．０，２Ｈ），４．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，９．４Ｈｚ，２Ｈ），２．７２（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２９４（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例４３
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール２０３ｍｇをＴＨＦ２０ｍｌに溶解後、アルゴン雰囲気下、−６０℃以下で１．５６ｍｏｌ／ｌブチルリチウムヘキサン溶液０．５９ｍｌを滴下し、１時間攪拌した。次いで、３−フェニルプロピオンアルデヒド１３９ｍｇのＴＨＦ溶液２ｍｌを滴下した。徐々に温度を上げ、室温になったところで、水１０ｍｌを加え、エーテル５０ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇ（溶出溶媒，酢酸エチル）にて精製し、淡黄色粉末の標題化合物１５９ｍｇ（収率：５１％）を得た。
融点：１８６〜１８７．５℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．８２（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ），７．３１〜７．１２（ｍ，７Ｈ），７．０１〜６．９３（ｍ，２Ｈ），６．８０〜６．８５（ｍ，１Ｈ），４．７０〜４．８０（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ），３．５７〜３．３５（ｂｓ，１Ｈ），２．９０〜２．６５（ｍ，２Ｈ），２．４７〜２．３４（ｍ，１Ｈ），２．０５〜１．９４（ｍ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３８８（Ｍ＋），２８４（ｂａｓｅ）
実施例４４
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−フェニル−１−プロペニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−５−（１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール１３０ｍｇおよび４−トルエンスルホン酸一水和物１４２ｍｇにトルエン５ｍｌを加え、２４時間加熱還流し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ性にした後、酢酸エチル２０ｍｌで２回抽出した。有機層を併せ、飽和食塩水１０ｍｌで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー２０ｇ（溶出溶媒，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、得られた粘稠性物質にエーテル−ヘキサンを加えて晶析し、淡褐色固形物の標題化合物９８ｍｇ（収率：７８％）を得た。
融点：１１５〜１１６℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０４（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３６〜７．２２（ｍ，５Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１７〜７．１２（ｍ，２Ｈ），７．０４〜６．９５（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１６．１Ｈｚ），６．０５（ｄｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１６．１Ｈｚ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７０（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
実施例４５
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−フェニルプロピル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（３−フェニル−１−プロペニル）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール６６ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解後、５％パラジウム炭素５０ｍｇを加え、水素雰囲気下、常圧室温で攪拌した。１８時間後，セライトを用いて濾過し、減圧下溶媒を留去し、無色固形物の標題化合物５８ｍｇ（収率：７３％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．００（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．９５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３３〜７．２０（ｍ，５Ｈ），７．１５〜７．０９（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３〜６．９５（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９７〜１．８６（ｍ，２Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７２（Ｍ＋），２６８（ｂａｓｅ）
実施例４６
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
（ａ）３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−フェニルアセチルアミノピラゾールの合成
５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチルピラゾール１．３ｇをピリジン２０ｍｌに溶解し、室温にてフェニルアセチルクロライド２．６ｍｌを滴下した。油浴中、１００℃にて一晩攪拌した後、反応溶液を濃縮し、蒸留水を加えクロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー７０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム：メタノール＝１００：１〜３０：１）にて精製した後、結晶残渣をジエチルエーテル−ヘキサンで洗浄し、標題化合物１．４ｇ（収率：６８％）を得た。
融点：１７６．３〜１７７．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４６〜７．３６（ｍ，５Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，２Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ）Ｍａｓｓ，  ｍ／ｅ：３０９（Ｍ＋），１９１（ｂａｓｅ）
（ｂ）４−［４−（１，４−ジヒドロ−１−エトキシカルボニルピリダジニル）］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（フェニルアセチルアミノ）ピラゾールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（フェニルアセチルアミノ）ピラゾール２５０ｍｇ及びピリダジン０．５９ｍｌを塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、氷冷下、クロロ炭酸エチル０．３９ｍｌを滴下した。室温で１．５時間攪拌した後、反応溶液に水を加え塩化メチレンにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー３０ｇ（溶出溶媒，ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜酢酸エチル）にて精製し、標題化合物２９５ｍｇ（収率：７９％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ７．４１〜７．２８（ｍ，７Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），４．８４（ｄｔ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｄｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，  ｍ／ｅ：４６１（Ｍ＋），３８８（ｂａｓｅ）
（ｃ）３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
４−［４−（１，４−ジヒドロ−１−エトキシカルボニルピリダジニル）］−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（フェニルアセチルアミノ）ピラゾール２９０ｍｇ、硫黄１４１ｍｇをデカリン１５ｍｌに懸濁した後、１７０℃にて２．５時間加熱環流した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー５０ｇ（溶出溶媒，クロロホルム〜クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製し、標題化合物１８３ｍｇ（収率：７５％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．７８〜８．７４（ｍ，１Ｈ），８．６４〜８．６３（ｍ，１Ｈ），８．２６〜８．１０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｓ，５Ｈ），７．３１〜７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０２〜６．９８（ｍ，３Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），１．６８（ｂｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，  ｍ／ｅ：３８７（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例４６と同様にして、以下の実施例４７〜４９の化合物を合成した。
実施例４７
５−（２−クロロフェニルアセチルアミノ）−３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：  ８．９０（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｍ，１Ｈ），７．４９〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３１〜７．２８（ｍ，４Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｂｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，  ｍ／ｅ：４２３（Ｍ＋＋２），４２１（Ｍ＋），２６９（ｂａｓｅ）
実施例４８
１−メチル−３−フェニル−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．７６（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６４〜８．６３（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｓ，５Ｈ），７．３０（ｓ，５Ｈ），７．００（ｄｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｂｓ，１Ｈ）
Ｍａｓｓ，  ｍ／ｅ：３６９（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例４９
３−（４−クロロフェニル）−５−（２−クロロフェニルアセチルアミノ）−１−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール
融点：２３９．５〜２４１．０℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：１０．３２（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，５．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９８〜８．９７（ｍ，１Ｈ），７．４３〜７．２７（ｍ，９Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，  ｍ／ｅ：４４１（Ｍ＋＋４），４３９（Ｍ＋＋２），４３７（Ｍ＋），１２５（ｂａｓｅ）
実施例５０
３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアセチルアミノ）−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル懸濁液）１４ｍｇのＴＨＦ５ｍｌ懸濁液に、氷冷下、３−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−フェニルアセチルアミノ−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール１３９ｍｇのＴＨＦ溶液５ｍｌを滴下し、３０分攪拌した。同温にてヨウ化メチル０．０２２ｍｌを滴下し、２時間攪拌した後、反応溶液に水を加えジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒，クロロホルム：メタノール＝１００：１）にて精製し、標題化合物４０ｍｇ（収率：２８％）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（  ＣＤＣｌ３）δ：  ９．０５（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４１〜７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２４〜７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９２〜６．９０（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，  ｍ／ｅ：４０１（Ｍ＋），９１（ｂａｓｅ）
実施例５１
３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
（ａ）１−（４−フルオロフェニル）―１，３−ブタンジオンの合成
水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル縣濁液）１２．０ｇをヘキサン６０ｍｌで洗浄後、ＴＨＦ１３０ｍｌを加えた。アルゴン雰囲気下、酢酸エチル２９．３ｍｌ、エタノール５滴、４’−フルオロアセトフェノン２１．０ｇ、ジベンゾ−１８―クラウン―６（０．８６ｇ）の順に添加し、室温で５０分攪拌した後、２時間加熱還流した。反応溶液に１０％硫酸水溶液１００ｍｌを加え、酢酸エチルにて抽出した。その有機層を、水、飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた結晶残渣をジエチルエーテル−ヘキサン溶媒にて再結晶し、標題化合物２５．１ｇ（収率：９３％）を得た。
融点：４６．０〜４７．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００〜７．８７（ｍ，２Ｈ），７．１６〜７．１０（ｍ，２Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１７６（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
（ｂ）３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−メチルピラゾールの合成
１−（４−フルオロフェニル）―１，３−ブタンジオンと中性アルミナ６３．０ｇを混合した。氷冷下ヒドラジン一水和物６８ｍｌを滴下し、室温にて４時間攪拌した。反応残渣にクロロホルムを加え、セライトでろ過後、ろ液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた結晶残渣をジエチルエーテル−ヘキサン溶媒で洗浄し、標題化合物１７．７ｇ（収率：７２％）を得た。
融点：１１０．６〜１１２．１℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ）Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：１７６（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
（ｃ）３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチルピラゾールの合成
水素化ナトリウム（６０％ミネラルオイル縣濁液）１．０ｇのジメチルホルムアミド懸濁液５０ｍｌに、氷冷下、３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−メチルピラゾール４．０ｇのジメチルホルムアミド溶液５０ｍｌを滴下し、３０分攪拌した。氷冷下、４−メトキシベンジルクロライド３．３９ｍｌを滴下後、室温にて２時間攪拌した。反応溶液に氷水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し標題化合物６．３ｇ（収率：９５％）を得た。
融点：７１．６〜７５．９℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７７〜７．７３（ｍ，２Ｈ），７．１０〜７．０３（ｍ，４Ｈ），６．８６〜６．８２（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２９６（Ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）
（ｄ）３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチルピラゾールを用い、実施例４６の（ｂ）及び（ｃ）工程と同様に処理して、標題化合物を合成した。
融点：１７３．３〜１７４．４℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．０９（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，５．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３７〜７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２３〜７．２０（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：３７４（Ｍ＋），１２１（ｂａｓｅ）
（ｅ）３（５）−（４−フルオロフェニル）−５（３）−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾールの合成
３−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−４−（４−ピリダジニル）ピラゾール１５５ｍｇのクロロホルム溶液７ｍｌに、アニソール０．１ｍｌ、トリフルオロメタンスルホン酸１ｍｌを加え、油浴中６５℃にて６時間攪拌した。反応溶液を飽和重曹水で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、結晶残渣をＴＬＣ（展開溶媒，クロロホルム：メタノ−ル＝５０：１）にて精製し、標題化合物２９ｍｇ（収率：２８％）を得た。
融点：１９２．１〜２００．８℃
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：９．１６〜９．００（ｍ，２Ｈ），７．５８〜６．８９（ｍ，５Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ）
Ｍａｓｓ，ｍ／ｅ：２５４（Ｍ＋，ｂａｓｅ）
次に本発明の化合物を含有する薬剤の製剤例を示す。
製剤例Ａ：錠剤
錠剤：
2005022972.tif 000018
活性成分を７０ミクロン以下の粒度に粉砕し、それにでん粉、乳糖及びカルボキシメチルセルロースカルシウムを加えてよく混合する。１０％のでん粉のりを上記混合粉体に加えて撹拌混合し、顆粒を製造する。乾燥後粒径を１０００ミクロン前後に整粒し、これにタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠する。