(57)【要約】【課題】HCV感染に対する感受性に関連する遺伝子を見出し、さらに該遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、HCV感染が進行し易いか否かの検査方法を提供することを課題とする。【解決手段】人口集団調査に基づいて選択した103個の遺伝子に存在する一塩基多型（SNPs）について、HCV感染の進行度との関連を調べた。その結果、それぞれの遺伝子もしくはそれぞれ遺伝子の近傍DNA領域における多型変異の有無を指標とすることにより、被検者において、HCV感染が進行し易いか否かの検査を行うことが可能であることを見出した。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
被検者について、下記（１）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、C型肝炎ウイルス感染が進行し易いか否かの検査方法。
（１）IL4、（２）IL8RB、（３）IL10RA、（４）PRL、（５）ADA、（６）NFKB1、（７）IFNAR2、（８）IFI27、（９）IFI41、（１０）TNFRSF1A、（１１）ALDOB、（１２）AP1B1、（１３）SULT2B1、（１４）EGF、（１５）EGFR、（１６）TGFB1、（１７）CD4、（１８）GRAP2、（１９）CABIN1、（２０）LTBP2、（２１）IL1B、（２２）IL1RL1、（２３）IL2RB、（２４）IL12RB1、（２５）IL18R1、（２６）STAT5A、（２７）IFNAR1、（２８）MX1、（２９）BMP8、（３０）FGL1、（３１）CD34、（３２）CD80
【請求項２】
請求項１の（１）〜（２０）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、C型肝炎ウイルス感染が持続し易いか否かの検査方法。
【請求項３】
請求項１の（１８）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、C型肝炎ウイルス感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査方法。
【請求項４】
変異が一塩基多型変異である、請求項１〜３のいずれかに記載の検査方法。
【請求項５】
被検者について、請求項１の（１）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定することを特徴とする、請求項１に記載の検査方法。
【請求項６】
多型部位が、それぞれ以下の（１a）〜（３２a）に記載の多型部位である、請求項５に記載の検査方法。
（１a）IL4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１に記載の塩基配列における496位、1356位、1397位、1442位、1605位、1677位、1713位、1746位、1772位、1841位、1946位、2030位、2129位、2191位、2224位、2315位、2416位、3052位、3086位、3200位、3368位、3378位、3539位、3901位、4036位、4325位、4377位、4473位、4654位、4822位、5047位、5221位、5338位、5894位、6277位、6347位、6425位、6450位、7049位、7125位、7135位、7174位、7194位、7280位、7711位、8029位、8307位、8396位、8526位、8544位、8548位、8563位、8587位、8699位、8897位、8935位、8988位、9429位、9445位、10001位、10078位、10879位、10897位、11017位、11052位、12187位、12401位、12402位、13016位、13041位、13097位、13150位、13470位、13590位、13938位、14000位、14080位、14177位、14254位、14304位、14400位、14544位、14590位、14614位、15051位、15123位、15212位、15262位、15342位、16058位、16686位、17284位、18043位、18082位、18220位、18235位、18423位、18460位、19274位、19512位、23567位、または23698位のいずれかの多型部位
（２a）IL8RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２に記載の塩基配列における300位、4559位、8248位、9925位、10001位、10061位、11055位、12220位、12310位、13139位、13215位、13286位、13352位、または14617位のいずれかの多型部位
（３a）IL10RA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３に記載の塩基配列における5737位、7453位、8984位、9202位、9268位、10001位、10134位、10536位、12023位、12163位、12552位、14646位、14746位、14825位、15033位、15644位、16178位、16480位、17048位、17050位、17241位、17699位、17889位、18203位、18384位、18527位、19648位、または19686位のいずれかの多型部位
（４a）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における552位、3514位、4987位、5161位、5187位、5288位、6071位、6141位、6217位、6362位、6795位、7393位、8268位、10001位、10416位、10831位、10945位、10959位、11396位、11404位、12802位、13623位、13794位、14710位、15232位、16110位、17020位、17243位、19411位、20955位、20993位、21894位、22256位、25095位、26415位、または26460位のいずれかの多型部位
（５a）ADA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：５に記載の塩基配列における139位、1116位、1135位、1340位、3373位、3422位、3423位、3842位、3849位、5404位、5405位、5951位、6932位、6948位、7073位、7304位、7339位、7858位、8152位、8253位、8418位、9681位、9843位、10001位、11336位、11348位、11504位、11572位、11920位、12153位、12249位、13499位、13564位、13600位、13910位、17747位、17941位、18037位、18983位、20280位、20337位、20439位、20500位、20506位、20675位、20919位、21061位、21646位、22765位、22891位、23076位、23333位、23507位、25039位、25047位、25114位、25152位、25153位、25173位、25195位、25510位、25511位、25731位、25766位、25767位、25800位、26149位、26249位、26479位、26496位、26497位、または28167位のいずれかの多型部位
（６a）NFKB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：６に記載の塩基配列における79位、217位、1259位、1343位、1553位、3438位、5156位、8217位、8222位、8594位、8761位、9354位、10001位、10053位、10066位、10068位、11064位、13214位、13973位、13985位、14183位、14505位、14506位、15491位、16788位、17925位、19424位、19694位、21143位、21369位、22427位、22610位、23115位、23700位、24061位、25944位、27342位、29441位、30455位、31422位、31626位、32527位、32737位、35791位、36956位、37392位、37477位、37873位、38145位、38476位、39159位、39667位、40162位、40459位、40779位、41159位、42900位、43039位、43559位、43845位、45406位、46708位、47843位、48174位、48961位、または49051位のいずれかの多型部位
（７a）IFNAR2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：７に記載の塩基配列における4506位、6494位、10001位、10678位、11652位、11899位、12755位、15196位、15626位、16608位、17014位、20376位、22098位、22278位、22666位、23044位、23334位、23850位、24071位、24164位、24210位、24406位、24434位、25566位、26234位、26328位、26530位、26572位、26922位、28069位、28657位、31038位、31534位、38362位、または38437位のいずれかの多型部位
（８a）IFI27遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：８に記載の塩基配列における69位、234位、494位、509位、5653位、5653位、6878位、6904位、8909位、10001位、10791位、10846位、10849位、11574位、11642位、11854位、12175位、12708位、16982位、17680位、18012位、18817位、18885位、18935位、または19118位のいずれかの多型部位
（９a）IFI41遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：９に記載の塩基配列における1241位、1361位、3030位、4585位、5044位、5080位、6365位、6635位、6762位、6996位、7066位、7791位、9581位、10001位、10527位、10545位、10995位、11101位、11589位、11937位、11980位、12189位、12975位、13113位、15931位、16386位、16388位、16439位、17711位、18294位、または18440位のいずれかの多型部位
（１０a）TNFRSF1A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１０に記載の塩基配列における1190位、1194位、1962位、2302位、2565位、3107位、6365位、7767位、7831位、9348位、10001位、10796位、14964位、または15382位のいずれかの多型部位
（１１a）ALDOB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１１に記載の塩基配列における99位、380位、399位、712位、934位、1534位、1612位、1948位、2079位、2101位、4161位、4318位、5091位、5541位、6623位、6718位、7796位、7859位、8190位、8203位、9104位、9621位、9642位、10001位、10489位、11443位、11592位、11593位、11616位、11617位、12281位、12457位、12802位、13993位、14026位、14800位、16654位、16822位、17133位、17239位、18216位、18709位、19610位、または19613位のいずれかの多型部位
（１２a）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における44位、64位、961位、2803位、6874位、7488位、10001位、12765位、12906位、15019位、15660位、15957位、18431位、19444位、22364位、27327位、28066位、29126位、29296位、29374位、29455位、29912位、29920位、30413位、30569位、30924位、30925位、30966位、30995位、31139位、31162位、31185位、31622位、32189位、32317位、32414位、33529位、33535位、33541位、33591位、33594位、33756位、33828位、34118位、34181位、34217位、34285位、34547位、34831位、35022位、35047位、35062位、35065位、35076位、35098位、35116位、35252位、35265位、35341位、35510位、35512位、35625位、35629位、35630位、35833位、35911位、36884位、37014位、37560位、38025位、38310位、38656位、39073位、39144位、39212位、40103位、43539位、44569位、44825位、46914位、47047位、47201位、47318位、50630位、52062位、53623位、54611位、56156位、56159位、56160位、56161位、56470位、57770位、58096位、63412位、65703位、65819位、65919位、66013位、66205位、67441位、68589位、68616位、68617位、68619位、68625位、68953位、69188位、69205位、69310位、69433位、69435位、69437位、69457位、69477位、69537位、69551位、69556位、69596位、70829位、70862位、70927位、70933位、70964位、71259位、71439位、71525位、71614位、71641位、71747位、71846位、72067位、72329位、72459位、72524位、72624位、75084位、75741位、75836位、76506位、76518位、76589位、76593位、77495位、77585位、78045位、80033位、84269位、85284位、85431位、85509位、85590位、85997位、86066位、86815位、86886位、86983位、87078位、87079位、87120位、87149位、87293位、または87316位のいずれかの多型部位
（１３a）SULT2B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１３に記載の塩基配列における995位、2458位、2880位、3377位、3473位、3667位、6377位、6514位、6524位、6527位、6608位、6792位、6983位、7093位、7332位、7557位、7670位、9558位、9592位、9993位、10001位、10115位、10877位、11049位、11121位、11343位、11373位、11495位、11610位、11910位、12341位、13565位、13575位、13581位、14414位、14597位、19838位、または19897位のいずれかの多型部位
（１４a）EGF遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１４に記載の塩基配列における163位、205位、287位、3419位、3724位、4029位、4545位、4824位、5268位、5363位、5511位、5554位、5648位、6107位、7935位、8927位、9007位、10001位、10390位、10865位、11409位、14360位、14498位、14777位、15770位、18622位、19117位、20440位、22297位、22412位、22492位、29601位、37227位、37797位、38746位、39492位、41738位、41907位、42354位、43094位、43359位、43571位、44550位、46246位、48345位、49475位、51325位、52277位、53223位、53849位、54130位、54324位、58685位、58881位、59524位、59654位、59993位、60144位、61600位、61958位、62383位、63094位、66796位、66906位、68772位、68799位、69128位、または69179位のいずれかの多型部位
（１５a）EGFR遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１５に記載の塩基配列における2229位、2343位、2354位、3303位、7714位、10001位、10054位、10224位、12615位、13235位、15281位、または17168位のいずれかの多型部位
（１６a）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における1673位、2078位、2088位、5742位、5745位、5820位、5873位、8030位、8174位、8690位、8894位、9967位、10001位、12801位、14836位、15625位、16211位、16502位、16674位、16849位、17589位、または20424位のいずれかの多型部位
（１７a）CD4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１７に記載の塩基配列における2428位、2584位、3226位、3915位、4428位、5248位、8578位、8702位、8717位、9197位、9302位、9310位、9468位、10001位、10079位、11544位、11852位、13497位、または16242位のいずれかの多型部位
（１８a）GRAP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１８に記載の塩基配列における2033位、3046位、3707位、4078位、5447位、5863位、6021位、9716位、10001位、10015位、11799位、12458位、13275位、13693位、13717位、15156位、17647位、20915位、24688位、24778位、24902位、25068位、25392位、26225位、26359位、28301位、28310位、28330位、29828位、30191位、31445位、31853位、または35055位のいずれかの多型部位
（１９a）CABIN1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１９に記載の塩基配列における7588位、10001位、10054位、15316位、20223位、21408位、21444位、28376位、30258位、30421位、33211位、34724位、35061位、39325位、39373位、39912位、41614位、45740位、46172位、46553位、46771位、47848位、48021位、54446位、60910位、64350位、64676位、70637位、70818位、71037位、73664位、74237位、75770位、79208位、80090位、80839位、81378位、83040位、86161位、92229位、92791位、95508位、95692位、96522位、96770位、97080位、98461位、99705位、102545位、103205位、107881位、109919位、110101位、110228位、110420位、117399位、117478位、117729位、118132位、120210位、120523位、122339位、122451位、123273位、123274位、126652位、126777位、126802位、127230位、128468位、129241位、130955位、132473位、134079位、134269位、134854位、135042位、136336位、140488位、141909位、または148901位のいずれかの多型部位
（２０a）LTBP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２０に記載の塩基配列における1208位、2186位、3504位、6246位、6603位、7597位、10001位、10862位、13776位、14574位、19170位、19420位、19667位、19670位、19699位、19888位、19926位、21110位、21369位、21650位、21814位、22138位、22382位、22716位、22983位、23046位、23433位、23903位、24326位、24329位、24675位、25202位、26802位、26838位、27231位、27237位、27317位、27722位、28125位、28968位、29953位、30267位、31232位、31344位、31479位、31580位、31862位、31894位、32575位、32689位、32793位、33217位、33634位、33695位、33831位、33897位、34436位、34845位、35035位、36701位、37437位、39199位、39709位、39942位、40588位、43441位、47053位、47470位、または47491位のいずれかの多型部位
（２１a）IL1B遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２１に記載の塩基配列における3383位、3496位、3605位、3719位、3804位、3916位、4005位、4046位、4684位、4785位、4794位、5015位、5036位、5149位、5233位、5240位、5276位、5277位、5552位、5816位、5857位、6452位、6638位、6873位、6950位、7564位、7758位、7825位、8076位、8138位、8168位、8169位、8194位、8199位、8234位、8235位、8550位、8643位、8721位、8844位、8848位、8888位、8889位、9158位、9877位、9878位、9879位、10001位、10028位、10761位、10820位、10870位、11065位、11350位、11354位、11551位、11587位、11698位、11699位、11842位、11872位、11963位、12207位、12220位、12312位、14586位、15002位、15047位、または15195位のいずれかの多型部位
（２２a）IL1RL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２２に記載の塩基配列における3165位、3352位、5606位、6000位、6331位、6384位、6505位、6750位、7331位、8150位、8425位、8909位、10001位、10057位、10216位、10393位、12065位、12249位、14540位、14743位、14808位、15357位、16462位、16883位、または16965位のいずれかの多型部位
（２３a）IL2RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２３に記載の塩基配列における312位、499位、1397位、1752位、2367位、2368位、2408位、4125位、6139位、6172位、6236位、6277位、6353位、6593位、6629位、6745位、6860位、7044位、7315位、7379位、7438位、7673位、8147位、8410位、8688位、8702位、8813位、8872位、8983位、9046位、9074位、9103位、9390位、9426位、9474位、10001位、10363位、10590位、10702位、10752位、10891位、11113位、11262位、11729位、11741位、11911位、12345位、13308位、13398位、13408位、13422位、13480位、13616位、13744位、13930位、13952位、13955位、13958位、13988位、14074位、14730位、15106位、15108位、15180位、15266位、15283位、15284位、15304位、15443位、15644位、16011位、16145位、16196位、16418位、16481位、16499位、16671位、16818位、16903位、17237位、17350位、17416位、17443位、17452位、17472位、17554位、17589位、17637位、17823位、17896位、18047位、18081位、18147位、18336位、18450位、18525位、18668位、18700位、18912位、18946位、19168位、19177位、19248位、19416位、19921位、20116位、20183位、20329位、20358位、20452位、20710位、20825位、20853位、20876位、21161位、21330位、22269位、22440位、22445位、22616位、22896位、23228位、23341位、23522位、23649位、23666位、23710位、23890位、24369位、24437位、24510位、24570位、24579位、25095位、25148位、25345位、25483位、25504位、25942位、26107位、26151位、26399位、26400位、26511位、26604位、26984位、27078位、27194位、27213位、27256位、27285位、27297位、27380位、27403位、27426位、27583位、27978位、28032位、28052位、28144位、28242位、28538位、28555位、28649位、28738位、29245位、29573位、29624位、29627位、29715位、29727位、29820位、29868位、29918位、29984位、30192位、30299位、30313位、30675位、30887位、31179位、31274位、31508位、31509位、31560位、31722位、31955位、34814位、36381位、36692位、36869位、36939位、36989位、または37133位のいずれかの多型部位
（２４a）IL12RB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２４に記載の塩基配列における107位、109位、191位、769位、1160位、1693位、3410位、5893位、6662位、6929位、6989位、7715位、8922位、9091位、9879位、10001位、10043位、10072位、10220位、10258位、10453位、10671位、10817位、11085位、11376位、11586位、11757位、12073位、12220位、12317位、12578位、13297位、13336位、13724位、14454位、14999位、15258位、15460位、16176位、16559位、17369位、17425位、17706位、18110位、18488位、19375位、19566位、21012位、21133位、21248位、22490位、22502位、22973位、22998位、23156位、23420位、24350位、24985位、26224位、27442位、27551位、29137位、29444位、29500位、29692位、30393位、30405位、31073位、31360位、31839位、31919位、32776位、32818位、33648位、33900位、33959位、33965位、34000位、34007位、35191位、35592位、35858位、35880位、36488位、37024位、37250位、37360位、または37376位のいずれかの多型部位
（２５a）IL18R1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２５に記載の塩基配列における3777位、4346位、5861位、8903位、9597位、9942位、9989位、10001位、10742位、11130位、11268位、11298位、11472位、11488位、11540位、11693位、11936位、15052位、17104位、17397位、17993位、19651位、20338位、22190位、22492位、23202位、23597位、26720位、26916位、27713位、28361位、28583位、28632位、29279位、29326位、29423位、30276位、32538位、32729位、34672位、35212位、35711位、35848位、35906位、36230位、36555位、38220位、38750位、39068位、39280位、39281位、40014位、40304位、41005位、42978位、43370位、43395位、45103位、45222位、45237位、45299位、または45457位のいずれかの多型部位
（２６a）STAT5A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２６に記載の塩基配列における4396位、4403位、4414位、4481位、4607位、4776位、4866位、4871位、4884位、5052位、5053位、5059位、5061位、5106位、5210位、7809位、10001位、12234位、16767位、18550位、18996位、32233位、32493位、32558位、36593位、37028位、37067位、41630位、44506位、47093位、47290位、50816位、52430位、66056位、81997位、84312位、86278位、86382位、86427位、86429位、86432位、86435位、86436位、86604位、86617位、86622位、86967位、87005位、87031位、87330位、92886位、93076位、93491位、93666位、94713位、94918位、94932位、96460位、96754位、96923位、97339位、98651位、99545位、99839位、99858位、100021位、100367位、または101538位のいずれかの多型部位
（２７a）IFNAR1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２７に記載の塩基配列における2302位、2507位、2717位、3064位、3781位、3959位、4607位、4724位、4806位、5510位、5544位、5709位、6305位、7036位、7490位、8001位、9301位、9902位、10001位、10076位、10120位、10460位、12670位、13608位、13861位、13940位、15208位、17248位、18219位、18393位、19551位、19807位、20730位、21499位、22382位、22750位、26113位、27148位、29294位、29334位、29461位、31190位、31268位、31607位、31927位、31959位、31965位、32030位、33031位、33052位、33130位、33287位、33316位、34628位、34799位、35177位、36754位、37729位、39442位、42484位、42552位、42681位、42705位、42716位、43355位、47713位、48055位、48417位、または49210位のいずれかの多型部位
（２８a）MX1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２８に記載の塩基配列における1563位、2802位、2869位、3159位、3836位、4105位、5232位、5261位、5558位、6034位、6135位、6684位、7143位、7251位、7856位、9268位、9392位、9544位、9596位、10001位、10206位、10687位、11140位、12204位、12604位、12693位、12918位、12936位、13584位、13757位、13948位、14111位、14200位、15242位、15245位、15487位、16581位、16818位、17093位、17132位、17151位、17190位、17278位、17794位、18284位、18479位、18490位、18624位、18799位、18882位、18883位、19506位、19582位、20110位、20472位、20947位、21968位、22058位、22136位、23330位、23384位、23588位、23607位、23633位、24120位、24334位、24408位、24483位、24576位、25088位、25129位、25130位、25180位、25234位、25315位、25383位、25617位、26289位、26694位、26724位、26777位、27042位、27218位、27244位、27468位、27469位、27627位、27667位、28045位、28062位、28076位、28079位、28122位、28243位、28318位、29035位、29122位、29910位、29975位、30224位、30376位、30725位、30757位、30759位、30805位、30807位、30860位、31537位、32094位、32483位、32500位、32506位、32867位、33560位、33772位、33844位、33963位、33985位、34155位、34260位、34340位、35663位、35875位、36244位、36442位、36590位、37466位、37468位、38638位、38833位、38958位、39015位、39104位、39343位、39566位、39641位、39802位、39870位、39905位、41581位、41653位、42339位、45298位、45588位、45608位、45797位、45841位、45863位、48184位、48308位、48411位、48893位、48926位、または49284位のいずれかの多型部位
（２９a）BMP8遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２９に記載の塩基配列における327位、428位、707位、2925位、3182位、3364位、4447位、8259位、8576位、9416位、9433位、10001位、10224位、10271位、10275位、10303位、10347位、10395位、10540位、10593位、10623位、10723位、11207位、11293位、11320位、11753位、11754位、11840位、12048位、12098位、12132位、12144位、12478位、12484位、12516位、12619位、12682位、12820位、12981位、14769位、14813位、14827位、15203位、15854位、16115位、16407位、16409位、16410位、16566位、16577位、16578位、16902位、18194位、18200位、18416位、18651位、18655位、18870位、19166位、19475位、19513位、19548位、19707位、19764位、19931位、20094位、20385位、20391位、20402位、20413位、20486位、20609位、20847位、20909位、20982位、21178位、21307位、21549位、21632位、21685位、21732位、21833位、21854位、22004位、22030位、22064位、22636位、22800位、22951位、23851位、24082位、24150位、25435位、25916位、26353位、26963位、26973位、27271位、27716位、27876位、28185位、28405位、28420位、28673位、28725位、28800位、28866位、29319位、または29965位のいずれかの多型部位
（３０a）FGL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３０に記載の塩基配列における1019位、2223位、2739位、3489位、4422位、4686位、5089位、5317位、6198位、6567位、6573位、6820位、6845位、7010位、8047位、8126位、8355位、8566位、8620位、8772位、9119位、9540位、9697位、9729位、10001位、10271位、10675位、10757位、10984位、11407位、11927位、12197位、13015位、13372位、13960位、14071位、14156位、14708位、14821位、14831位、14832位、14997位、15135位、15192位、15644位、15999位、16218位、16351位、16709位、16751位、16757位、16950位、16991位、16992位、17262位、17309位、17379位、17532位、17672位、17747位、17965位、18024位、18054位、18146位、18155位、18785位、18866位、18917位、19180位、19478位、19696位、19778位、19889位、20122位、20137位、20169位、20333位、20342位、20444位、20450位、20579位、20722位、20747位、20825位、20869位、20891位、20985位、20987位、21755位、22613位、22637位、22704位、22940位、23025位、23333位、23339位、23483位、23489位、23710位、24005位、24159位、24337位、24446位、25243位、25557位、26462位、26515位、26524位、27394位、27553位、28124位、28149位、28243位、28257位、28258位、28369位、28773位、29415位、29544位、29906位、29923位、30603位、30729位、30736位、30903位、31026位、31853位、32102位、32230位、32421位、32526位、32657位、または32678位のいずれかの多型部位
（３１a）CD34遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３１に記載の塩基配列における114位、647位、1472位、1686位、1916位、2099位、2292位、3957位、4885位、5026位、5443位、5761位、6047位、6183位、6712位、7129位、7411位、7691位、7765位、7867位、9003位、9044位、10001位、11684位、12200位、12299位、12597位、13162位、13312位、13949位、14544位、14563位、14866位、15977位、16021位、17278位、17369位、19169位、19332位、21560位、22041位、22406位、23184位、23245位、23630位、23874位、24956位、25598位、27015位、28206位、30025位、31825位、または32007位のいずれかの多型部位
（３２a）CD80遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３２に記載の塩基配列における403位、706位、743位、3400位、3509位、4582位、5123位、10001位、10703位、10786位、10859位、10906位、10915位、12148位、12461位、15433位、17642位、18556位、18712位、または19204位のいずれかの多型部位
【請求項７】
多型部位が、それぞれ以下の（１b）〜（３２b）に記載の多型部位である、請求項５に記載の検査方法。
（１b）IL4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１に記載の塩基配列における14400位の多型部位
（２b）IL8RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（３b）IL10RA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３に記載の塩基配列における10001位、10134位、または10536位のいずれかの多型部位
（４b）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における13623位の多型部位
（５b）ADA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：５に記載の塩基配列における10001位または18983位のいずれかの多型部位
（６b）NFKB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：６に記載の塩基配列における39159位の多型部位
（７b）IFNAR2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：７に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（８b）IFI27遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：８に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（９b）IFI41遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：９に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１０b）TNFRSF1A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１０に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１１b）ALDOB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１１に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１２b）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における70862位または77495位の多型部位
（１３b）SULT2B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１３に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１４b）EGF遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１４に記載の塩基配列における59524位の多型部位
（１５b）EGFR遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１５に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１６b）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における9967位または12801位の多型部位
（１７b）CD4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１７に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１８b）GRAP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１８に記載の塩基配列における10001位または26359位の多型部位
（１９b）CABIN1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１９に記載の塩基配列における64350位、83040位、118132位、または128468位のいずれかの多型部位
（２０b）LTBP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２０に記載の塩基配列における24675位または32575位のいずれかの多型部位
（２１b）IL1B遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２１に記載の塩基配列における10001位、10870位または11350位のいずれかの多型部位
（２２b）IL1RL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２２に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（２３b）IL2RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２３に記載の塩基配列における27256位の多型部位
（２４b）IL12RB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２４に記載の塩基配列における27442位の多型部位
（２５b）IL18R1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２５に記載の塩基配列における36555位の多型部位
（２６b）STAT5A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２６に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（２７b）IFNAR1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２７に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（２８b）MX1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２８に記載の塩基配列における10001位、33772位または39343位のいずれかの多型部位
（２９b）BMP8遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２９に記載の塩基配列における10001位、15203位または20909位のいずれかの多型部位
（３０b）FGL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３０に記載の塩基配列における22704位の多型部位
（３１b）CD34遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３１に記載の塩基配列における10001位、17278位または22041位のいずれかの多型部位
（３２b）CD80遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３２に記載の塩基配列における10001位の多型部位
【請求項８】
請求項７の（１b）〜（３２b）に記載の多型部位における塩基種が、それぞれ以下の（１c）〜（３２c）である場合に、C型肝炎ウイルス感染が進行し易いと判定される請求項７に記載の検査方法。
（１c）IL4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１に記載の塩基配列における14400位の塩基種がC
（２c）IL8RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（３c）IL10RA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT、10134位の塩基種がG、または10536位の塩基種がG
（４c）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における13623位の塩基種がG
（５c）ADA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：５に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA、または18983位の塩基種がC
（６c）NFKB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：６に記載の塩基配列における39159位の塩基種がA
（７c）IFNAR2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
（８c）IFI27遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
（９c）IFI41遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：９に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（１０c）TNFRSF1A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１０に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（１１c）ALDOB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（１２c）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における70862位の塩基種がT、または77495位の塩基種がT
（１３c）SULT2B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１３に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（１４c）EGF遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１４に記載の塩基配列における59524位の塩基種がC
（１５c）EGFR遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１５に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
（１６c）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における9967位の塩基種がG、または12801位の塩基種がT
（１７c）CD4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がC
（１８c）GRAP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA、または26359位の塩基種がC
（１９c）CABIN1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１９に記載の塩基配列における64350位の塩基種がC、83040位の塩基種がG、118132位の塩基種がG、または128468位の塩基種がG
（２０c）LTBP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２０に記載の塩基配列における24675位の塩基種がAまたはG、または32575位の塩基種がA
（２１c）IL1B遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がC、10870位の塩基種がC、または11350位の塩基種がT
（２２c）IL1RL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２２に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（２３c）IL2RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２３に記載の塩基配列における27256位の塩基種がA
（２４c）IL12RB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２４に記載の塩基配列における27442位の塩基種がA
（２５c）IL18R1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２５に記載の塩基配列における36555位の塩基種がG
（２６c）STAT5A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２６に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（２７c）IFNAR1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（２８c）MX1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA、33772位の塩基種がA、または39343位の塩基種がC
（２９c）BMP8遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２９に記載の塩基配列における10001位の塩基種がC、15203位の塩基種がA、または20909位の塩基種がT
（３０c）FGL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３０に記載の塩基配列における22704位の塩基種がG
（３１c）CD34遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT、17278位の塩基種がA、または22041位の塩基種がC
（３２c）CD80遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３２に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
【請求項９】
被検者について、請求項１の（１）〜（２０）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定することを特徴とする、請求項２に記載の検査方法。
【請求項１０】
多型部位が、それぞれ請求項６の（１a）〜（２０a）に記載の多型部位である、請求項９に記載の検査方法。
【請求項１１】
多型部位が、それぞれ請求項７の（１b）〜（２０b）に記載の多型部位である、請求項９に記載の検査方法。
【請求項１２】
請求項７の（１b）〜（２０b）に記載の多型部位における塩基種が、それぞれ請求項８の（１c）〜（２０c）である場合に、C型肝炎ウイルス感染が持続し易いと判定される、請求項１１に記載の検査方法。
【請求項１３】
被検者について、請求項１の（１８）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定することを特徴とする、請求項３に記載の検査方法。
【請求項１４】
多型部位が、それぞれ請求項６の（１８a）〜（３２a）に記載の多型部位である、請求項１３に記載の検査方法。
【請求項１５】
多型部位が、それぞれ請求項７の（１８b）〜（３２b）に記載の多型部位である、請求項１３に記載の検査方法。
【請求項１６】
請求項７の（１８b）〜（３２b）に記載の多型部位における塩基種が、それぞれ請求項８の（１８c）〜（３２c）である場合に、C型肝炎ウイルス感染に起因する肝疾患が発症し易いと判定される、請求項１５に記載の検査方法。
【請求項１７】
肝疾患が、肝炎、肝硬変、肝繊維症、肝細胞癌である、請求項３または１３〜１６のいずれかに記載の検査方法。
【請求項１８】
以下の工程（ａ）および（ｂ）を含む、C型肝炎ウイルス感染が持続し易いか否かの検査方法。
（ａ）  被検者における以下の（１）〜（３）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（１）PRL、（２）AP1B1、（３）TGFB1
（ｂ）  以下の（１'）〜（３'）のいずれかに記載のハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種と、比較する工程
（１’）PRL遺伝子上の多型部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における10001位、13623位、および17243位の多型部位の塩基種が、それぞれC、C、およびTであるハプロタイプ
（２’）AP1B1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における10001位、15957位、28066位、37560位、および65819位の多型部位の塩基種が、それぞれT、C、C、T、およびAであるハプロタイプ
（３’）TGFB1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における10001位および12801位の多型部位の塩基種が、それぞれCおよびCであるハプロタイプ
【請求項１９】
請求項１８（ａ）の（１）〜（３）に記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位が、それぞれ以下の（１）〜（３）のいずれかに記載の多型部位である、請求項１８に記載の検査方法。
（１）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における552位、3514位、4987位、5161位、5187位、5288位、6071位、6141位、6217位、6362位、6795位、7393位、8268位、10001位、10416位、10831位、10945位、10959位、11396位、11404位、12802位、13623位、13794位、14710位、15232位、16110位、17020位、17243位、19411位、20955位、20993位、21894位、22256位、25095位、26415位、または26460位のいずれかの多型部位
（２）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における44位、64位、961位、2803位、6874位、7488位、10001位、12765位、12906位、15019位、15660位、15957位、18431位、19444位、22364位、27327位、28066位、29126位、29296位、29374位、29455位、29912位、29920位、30413位、30569位、30924位、30925位、30966位、30995位、31139位、31162位、31185位、31622位、32189位、32317位、32414位、33529位、33535位、33541位、33591位、33594位、33756位、33828位、34118位、34181位、34217位、34285位、34547位、34831位、35022位、35047位、35062位、35065位、35076位、35098位、35116位、35252位、35265位、35341位、35510位、35512位、35625位、35629位、35630位、35833位、35911位、36884位、37014位、37560位、38025位、38310位、38656位、39073位、39144位、39212位、40103位、43539位、44569位、44825位、46914位、47047位、47201位、47318位、50630位、52062位、53623位、54611位、56156位、56159位、56160位、56161位、56470位、57770位、58096位、63412位、65703位、65819位、65919位、66013位、66205位、67441位、68589位、68616位、68617位、68619位、68625位、68953位、69188位、69205位、69310位、69433位、69435位、69437位、69457位、69477位、69537位、69551位、69556位、69596位、70829位、70862位、70927位、70933位、70964位、71259位、71439位、71525位、71614位、71641位、71747位、71846位、72067位、72329位、72459位、72524位、72624位、75084位、75741位、75836位、76506位、76518位、76589位、76593位、77495位、77585位、78045位、80033位、84269位、85284位、85431位、85509位、85590位、85997位、86066位、86815位、86886位、86983位、87078位、87079位、87120位、87149位、87293位、または87316位のいずれかの多型部位
（３）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における1673位、2078位、2088位、5742位、5745位、5820位、5873位、8030位、8174位、8690位、8894位、9967位、10001位、12801位、14836位、15625位、16211位、16502位、16674位、16849位、17589位、または20424位のいずれかの多型部位
【請求項２０】
請求項１８（ａ）の（１）〜（３）に記載の遺伝子における多型部位が、それぞれ以下の（１）〜（３）のいずれかに記載の多型部位である、請求項１８に記載の検査方法。
（１）PRL遺伝子上の多型部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における10001位、13623位、または17243位のいずれかの多型部位
（２）AP1B1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における10001位、15957位、28066位、37560位、または65819位のいずれかの多型部位
（３）TGFB1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における10001位または12801位の多型部位
【請求項２１】
請求項６の（１a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAにハイブリダイズし、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染が進行し易いか否かを検査するための試薬。
【請求項２２】
請求項６の（１a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAとハイブリダイズするヌクレオチドプローブが固定された固相からなるC型肝炎ウイルス感染が進行し易いか否かを検査するための試薬。
【請求項２３】
請求項６の（１a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAを増幅するためのプライマーオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染が進行し易いか否かを検査するための試薬。
【請求項２４】
請求項６の（１a）〜（１８a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAにハイブリダイズし、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染が持続し易いか否かを検査するための試薬。
【請求項２５】
請求項６の（１a）〜（１８a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAとハイブリダイズするヌクレオチドプローブが固定された固相からなるC型肝炎ウイルス感染が持続し易いか否かを検査するための試薬。
【請求項２６】
請求項６の（１a）〜（１８a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAを増幅するためのプライマーオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染が持続し易いか否かを検査するための試薬。
【請求項２７】
請求項６の（１８a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAにハイブリダイズし、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かを検査するための試薬。
【請求項２８】
請求項６の（１８a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAとハイブリダイズするヌクレオチドプローブが固定された固相からなるC型肝炎ウイルス感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かを検査するための試薬。
【請求項２９】
請求項６の（１８a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAを増幅するためのプライマーオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かを検査するための試薬。
【請求項３０】
肝疾患が、肝炎、肝硬変、肝繊維症、肝細胞癌である、請求項２７〜２９のいずれかに記載の試薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、C型肝炎ウイルス（HCV）感染に対する感受性に関連する遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、HCV感染が進行し易いか否かを検査する方法に関する。また本発明は、HCV感染後のHCV持続感染に関連する遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、HCV感染が持続し易いか否かを検査する方法に関する。さらに本発明は、HCV感染後の肝疾患発症に関連する遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かを検査する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
C型肝炎ウイルス（HCV）は、世界中で急性および慢性の肝疾患の原因となっているヒト病原体である。HCVキャリアは1億7000万人に上ると推定され、公衆衛生上大きな問題となっている（非特許文献１参照）。HCV感染症の患者のほとんどはウイルスを排除することができず、肝硬変または肝細胞癌に進行するリスクのある慢性肝炎へと進行する（非特許文献２参照）。しかし、患者の一部は自然治癒的な経過をたどってウイルスを自力で排除し感染症から回復することが知られている（非特許文献３参照）。この差は、各個体のHCVに対する急性期の免疫応答に起因する可能性が高い。HCV感染およびその後の免疫応答には各個体に特有の遺伝因子が重要な役割を果たしているものの、これらの因子はまだ解明されていない。
【非特許文献１】J. Cohen著、Science、 Vol.285、p.26、1999年
【非特許文献２】K. Kiyosawaら著、Hepatology、Vol.12、p. 671 、1990年
【非特許文献３】A.M. Di Bisceglie著、Hepatology、Vol.31、p.1014、2000年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、このような状況に鑑みてなされたものであり、その目的は、HCV感染に対する感受性に関連する遺伝子を見出し、さらに該遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域におけるHCV感染に対する感受性に関連する多型もしくはハプロタイプを指標とした、HCV感染が進行し易いか否かを検査する方法を提供することにある。
【０００４】
より詳細には本発明の目的は、HCV感染後のHCV持続感染に関連する遺伝子を見出し、さらに該遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域におけるHCV持続感染に関連する多型もしくはハプロタイプを指標とした、HCV感染が持続し易いか否かの検査方法を提供することにある。
【０００５】
また本発明の目的は、HCV持続感染後の肝疾患発症に関連する遺伝子を見出し、さらに該遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域におけるHCV持続感染後の肝疾患発症に関連する多型もしくはハプロタイプを指標とした、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を行った。本発明者らは、コホート（cohort）調査に基づいて選択した103個の遺伝子に由来する269種の一塩基多型（SNPs）のゲノム解析を行った。その結果、32個の遺伝子上の50種のSNPsを、HCV感染の経緯に関係する遺伝的変異、つまりHCV感染後のHCV持続感染に関係する遺伝的変異またはHCV持続感染後の肝疾患発症に関係する遺伝的変異として同定した。
【０００７】
本発明の検査方法によって、被検者のHCV易感染性、感染の持続性、感染後のウイルス排除のし易さ、HCVに対する免疫反応性を判定することが可能となる。さらに、HCV持続感染者においてHCVに対する免疫反応に基づく細胞障害性を判定することが可能となると考えられる。HCV感染者は一般に無自覚・無症状のうちに疾患が進行することが多いとされているため、本発明の検査方法によって、HCV感染者の治療方針を立てることができ、早期治療が見込まれると期待される。
【０００８】
また本発明によって同定された遺伝子の生物学的な機能を推測することで新たな仮説を立てることができ、真にHCV感染と関連する遺伝子および変異を同定する今後の臨床研究および生物学的分析に役立てることができる。
【０００９】
つまり本発明者らは、HCV感染に対する感受性に関連する３２個の遺伝子、およびHCV感染に対する感受性に関連するSNPsの同定に成功し、該遺伝子上のSNPsもしくはハプロタイプを指標とするHCV感染が進行し易いか否かを検査する方法を完成させた。即ち本発明は、
〔１〕  被検者について、下記（１）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、C型肝炎ウイルス感染が進行し易いか否かの検査方法、
（１）IL4、（２）IL8RB、（３）IL10RA、（４）PRL、（５）ADA、（６）NFKB1、（７）IFNAR2、（８）IFI27、（９）IFI41、（１０）TNFRSF1A、（１１）ALDOB、（１２）AP1B1、（１３）SULT2B1、（１４）EGF、（１５）EGFR、（１６）TGFB1、（１７）CD4、（１８）GRAP2、（１９）CABIN1、（２０）LTBP2、（２１）IL1B、（２２）IL1RL1、（２３）IL2RB、（２４）IL12RB1、（２５）IL18R1、（２６）STAT5A、（２７）IFNAR1、（２８）MX1、（２９）BMP8、（３０）FGL1、（３１）CD34、（３２）CD80
〔２〕  〔１〕の（１）〜（２０）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、C型肝炎ウイルス感染が持続し易いか否かの検査方法、
〔３〕  〔１〕の（１８）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、C型肝炎ウイルス感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査方法、
〔４〕  変異が一塩基多型変異である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載の検査方法、
〔５〕  被検者について、〔１〕の（１）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定することを特徴とする、〔１〕に記載の検査方法、
〔６〕  多型部位が、それぞれ以下の（１a）〜（３２a）に記載の多型部位である、〔５〕に記載の検査方法、
（１a）IL4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１に記載の塩基配列における496位、1356位、1397位、1442位、1605位、1677位、1713位、1746位、1772位、1841位、1946位、2030位、2129位、2191位、2224位、2315位、2416位、3052位、3086位、3200位、3368位、3378位、3539位、3901位、4036位、4325位、4377位、4473位、4654位、4822位、5047位、5221位、5338位、5894位、6277位、6347位、6425位、6450位、7049位、7125位、7135位、7174位、7194位、7280位、7711位、8029位、8307位、8396位、8526位、8544位、8548位、8563位、8587位、8699位、8897位、8935位、8988位、9429位、9445位、10001位、10078位、10879位、10897位、11017位、11052位、12187位、12401位、12402位、13016位、13041位、13097位、13150位、13470位、13590位、13938位、14000位、14080位、14177位、14254位、14304位、14400位、14544位、14590位、14614位、15051位、15123位、15212位、15262位、15342位、16058位、16686位、17284位、18043位、18082位、18220位、18235位、18423位、18460位、19274位、19512位、23567位、または23698位のいずれかの多型部位
（２a）IL8RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２に記載の塩基配列における300位、4559位、8248位、9925位、10001位、10061位、11055位、12220位、12310位、13139位、13215位、13286位、13352位、または14617位のいずれかの多型部位
（３a）IL10RA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３に記載の塩基配列における5737位、7453位、8984位、9202位、9268位、10001位、10134位、10536位、12023位、12163位、12552位、14646位、14746位、14825位、15033位、15644位、16178位、16480位、17048位、17050位、17241位、17699位、17889位、18203位、18384位、18527位、19648位、または19686位のいずれかの多型部位
（４a）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における552位、3514位、4987位、5161位、5187位、5288位、6071位、6141位、6217位、6362位、6795位、7393位、8268位、10001位、10416位、10831位、10945位、10959位、11396位、11404位、12802位、13623位、13794位、14710位、15232位、16110位、17020位、17243位、19411位、20955位、20993位、21894位、22256位、25095位、26415位、または26460位のいずれかの多型部位
（５a）ADA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：５に記載の塩基配列における139位、1116位、1135位、1340位、3373位、3422位、3423位、3842位、3849位、5404位、5405位、5951位、6932位、6948位、7073位、7304位、7339位、7858位、8152位、8253位、8418位、9681位、9843位、10001位、11336位、11348位、11504位、11572位、11920位、12153位、12249位、13499位、13564位、13600位、13910位、17747位、17941位、18037位、18983位、20280位、20337位、20439位、20500位、20506位、20675位、20919位、21061位、21646位、22765位、22891位、23076位、23333位、23507位、25039位、25047位、25114位、25152位、25153位、25173位、25195位、25510位、25511位、25731位、25766位、25767位、25800位、26149位、26249位、26479位、26496位、26497位、または28167位のいずれかの多型部位
（６a）NFKB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：６に記載の塩基配列における79位、217位、1259位、1343位、1553位、3438位、5156位、8217位、8222位、8594位、8761位、9354位、10001位、10053位、10066位、10068位、11064位、13214位、13973位、13985位、14183位、14505位、14506位、15491位、16788位、17925位、19424位、19694位、21143位、21369位、22427位、22610位、23115位、23700位、24061位、25944位、27342位、29441位、30455位、31422位、31626位、32527位、32737位、35791位、36956位、37392位、37477位、37873位、38145位、38476位、39159位、39667位、40162位、40459位、40779位、41159位、42900位、43039位、43559位、43845位、45406位、46708位、47843位、48174位、48961位、または49051位のいずれかの多型部位
（７a）IFNAR2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：７に記載の塩基配列における4506位、6494位、10001位、10678位、11652位、11899位、12755位、15196位、15626位、16608位、17014位、20376位、22098位、22278位、22666位、23044位、23334位、23850位、24071位、24164位、24210位、24406位、24434位、25566位、26234位、26328位、26530位、26572位、26922位、28069位、28657位、31038位、31534位、38362位、または38437位のいずれかの多型部位
（８a）IFI27遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：８に記載の塩基配列における69位、234位、494位、509位、5653位、5653位、6878位、6904位、8909位、10001位、10791位、10846位、10849位、11574位、11642位、11854位、12175位、12708位、16982位、17680位、18012位、18817位、18885位、18935位、または19118位のいずれかの多型部位
（９a）IFI41遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：９に記載の塩基配列における1241位、1361位、3030位、4585位、5044位、5080位、6365位、6635位、6762位、6996位、7066位、7791位、9581位、10001位、10527位、10545位、10995位、11101位、11589位、11937位、11980位、12189位、12975位、13113位、15931位、16386位、16388位、16439位、17711位、18294位、または18440位のいずれかの多型部位
（１０a）TNFRSF1A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１０に記載の塩基配列における1190位、1194位、1962位、2302位、2565位、3107位、6365位、7767位、7831位、9348位、10001位、10796位、14964位、または15382位のいずれかの多型部位
（１１a）ALDOB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１１に記載の塩基配列における99位、380位、399位、712位、934位、1534位、1612位、1948位、2079位、2101位、4161位、4318位、5091位、5541位、6623位、6718位、7796位、7859位、8190位、8203位、9104位、9621位、9642位、10001位、10489位、11443位、11592位、11593位、11616位、11617位、12281位、12457位、12802位、13993位、14026位、14800位、16654位、16822位、17133位、17239位、18216位、18709位、19610位、または19613位のいずれかの多型部位
（１２a）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における44位、64位、961位、2803位、6874位、7488位、10001位、12765位、12906位、15019位、15660位、15957位、18431位、19444位、22364位、27327位、28066位、29126位、29296位、29374位、29455位、29912位、29920位、30413位、30569位、30924位、30925位、30966位、30995位、31139位、31162位、31185位、31622位、32189位、32317位、32414位、33529位、33535位、33541位、33591位、33594位、33756位、33828位、34118位、34181位、34217位、34285位、34547位、34831位、35022位、35047位、35062位、35065位、35076位、35098位、35116位、35252位、35265位、35341位、35510位、35512位、35625位、35629位、35630位、35833位、35911位、36884位、37014位、37560位、38025位、38310位、38656位、39073位、39144位、39212位、40103位、43539位、44569位、44825位、46914位、47047位、47201位、47318位、50630位、52062位、53623位、54611位、56156位、56159位、56160位、56161位、56470位、57770位、58096位、63412位、65703位、65819位、65919位、66013位、66205位、67441位、68589位、68616位、68617位、68619位、68625位、68953位、69188位、69205位、69310位、69433位、69435位、69437位、69457位、69477位、69537位、69551位、69556位、69596位、70829位、70862位、70927位、70933位、70964位、71259位、71439位、71525位、71614位、71641位、71747位、71846位、72067位、72329位、72459位、72524位、72624位、75084位、75741位、75836位、76506位、76518位、76589位、76593位、77495位、77585位、78045位、80033位、84269位、85284位、85431位、85509位、85590位、85997位、86066位、86815位、86886位、86983位、87078位、87079位、87120位、87149位、87293位、または87316位のいずれかの多型部位
（１３a）SULT2B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１３に記載の塩基配列における995位、2458位、2880位、3377位、3473位、3667位、6377位、6514位、6524位、6527位、6608位、6792位、6983位、7093位、7332位、7557位、7670位、9558位、9592位、9993位、10001位、10115位、10877位、11049位、11121位、11343位、11373位、11495位、11610位、11910位、12341位、13565位、13575位、13581位、14414位、14597位、19838位、または19897位のいずれかの多型部位
（１４a）EGF遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１４に記載の塩基配列における163位、205位、287位、3419位、3724位、4029位、4545位、4824位、5268位、5363位、5511位、5554位、5648位、6107位、7935位、8927位、9007位、10001位、10390位、10865位、11409位、14360位、14498位、14777位、15770位、18622位、19117位、20440位、22297位、22412位、22492位、29601位、37227位、37797位、38746位、39492位、41738位、41907位、42354位、43094位、43359位、43571位、44550位、46246位、48345位、49475位、51325位、52277位、53223位、53849位、54130位、54324位、58685位、58881位、59524位、59654位、59993位、60144位、61600位、61958位、62383位、63094位、66796位、66906位、68772位、68799位、69128位、または69179位のいずれかの多型部位
（１５a）EGFR遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１５に記載の塩基配列における2229位、2343位、2354位、3303位、7714位、10001位、10054位、10224位、12615位、13235位、15281位、または17168位のいずれかの多型部位
（１６a）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における1673位、2078位、2088位、5742位、5745位、5820位、5873位、8030位、8174位、8690位、8894位、9967位、10001位、12801位、14836位、15625位、16211位、16502位、16674位、16849位、17589位、または20424位のいずれかの多型部位
（１７a）CD4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１７に記載の塩基配列における2428位、2584位、3226位、3915位、4428位、5248位、8578位、8702位、8717位、9197位、9302位、9310位、9468位、10001位、10079位、11544位、11852位、13497位、または16242位のいずれかの多型部位
（１８a）GRAP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１８に記載の塩基配列における2033位、3046位、3707位、4078位、5447位、5863位、6021位、9716位、10001位、10015位、11799位、12458位、13275位、13693位、13717位、15156位、17647位、20915位、24688位、24778位、24902位、25068位、25392位、26225位、26359位、28301位、28310位、28330位、29828位、30191位、31445位、31853位、または35055位のいずれかの多型部位
（１９a）CABIN1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１９に記載の塩基配列における7588位、10001位、10054位、15316位、20223位、21408位、21444位、28376位、30258位、30421位、33211位、34724位、35061位、39325位、39373位、39912位、41614位、45740位、46172位、46553位、46771位、47848位、48021位、54446位、60910位、64350位、64676位、70637位、70818位、71037位、73664位、74237位、75770位、79208位、80090位、80839位、81378位、83040位、86161位、92229位、92791位、95508位、95692位、96522位、96770位、97080位、98461位、99705位、102545位、103205位、107881位、109919位、110101位、110228位、110420位、117399位、117478位、117729位、118132位、120210位、120523位、122339位、122451位、123273位、123274位、126652位、126777位、126802位、127230位、128468位、129241位、130955位、132473位、134079位、134269位、134854位、135042位、136336位、140488位、141909位、または148901位のいずれかの多型部位
（２０a）LTBP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２０に記載の塩基配列における1208位、2186位、3504位、6246位、6603位、7597位、10001位、10862位、13776位、14574位、19170位、19420位、19667位、19670位、19699位、19888位、19926位、21110位、21369位、21650位、21814位、22138位、22382位、22716位、22983位、23046位、23433位、23903位、24326位、24329位、24675位、25202位、26802位、26838位、27231位、27237位、27317位、27722位、28125位、28968位、29953位、30267位、31232位、31344位、31479位、31580位、31862位、31894位、32575位、32689位、32793位、33217位、33634位、33695位、33831位、33897位、34436位、34845位、35035位、36701位、37437位、39199位、39709位、39942位、40588位、43441位、47053位、47470位、または47491位のいずれかの多型部位
（２１a）IL1B遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２１に記載の塩基配列における3383位、3496位、3605位、3719位、3804位、3916位、4005位、4046位、4684位、4785位、4794位、5015位、5036位、5149位、5233位、5240位、5276位、5277位、5552位、5816位、5857位、6452位、6638位、6873位、6950位、7564位、7758位、7825位、8076位、8138位、8168位、8169位、8194位、8199位、8234位、8235位、8550位、8643位、8721位、8844位、8848位、8888位、8889位、9158位、9877位、9878位、9879位、10001位、10028位、10761位、10820位、10870位、11065位、11350位、11354位、11551位、11587位、11698位、11699位、11842位、11872位、11963位、12207位、12220位、12312位、14586位、15002位、15047位、または15195位のいずれかの多型部位
（２２a）IL1RL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２２に記載の塩基配列における3165位、3352位、5606位、6000位、6331位、6384位、6505位、6750位、7331位、8150位、8425位、8909位、10001位、10057位、10216位、10393位、12065位、12249位、14540位、14743位、14808位、15357位、16462位、16883位、または16965位のいずれかの多型部位
（２３a）IL2RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２３に記載の塩基配列における312位、499位、1397位、1752位、2367位、2368位、2408位、4125位、6139位、6172位、6236位、6277位、6353位、6593位、6629位、6745位、6860位、7044位、7315位、7379位、7438位、7673位、8147位、8410位、8688位、8702位、8813位、8872位、8983位、9046位、9074位、9103位、9390位、9426位、9474位、10001位、10363位、10590位、10702位、10752位、10891位、11113位、11262位、11729位、11741位、11911位、12345位、13308位、13398位、13408位、13422位、13480位、13616位、13744位、13930位、13952位、13955位、13958位、13988位、14074位、14730位、15106位、15108位、15180位、15266位、15283位、15284位、15304位、15443位、15644位、16011位、16145位、16196位、16418位、16481位、16499位、16671位、16818位、16903位、17237位、17350位、17416位、17443位、17452位、17472位、17554位、17589位、17637位、17823位、17896位、18047位、18081位、18147位、18336位、18450位、18525位、18668位、18700位、18912位、18946位、19168位、19177位、19248位、19416位、19921位、20116位、20183位、20329位、20358位、20452位、20710位、20825位、20853位、20876位、21161位、21330位、22269位、22440位、22445位、22616位、22896位、23228位、23341位、23522位、23649位、23666位、23710位、23890位、24369位、24437位、24510位、24570位、24579位、25095位、25148位、25345位、25483位、25504位、25942位、26107位、26151位、26399位、26400位、26511位、26604位、26984位、27078位、27194位、27213位、27256位、27285位、27297位、27380位、27403位、27426位、27583位、27978位、28032位、28052位、28144位、28242位、28538位、28555位、28649位、28738位、29245位、29573位、29624位、29627位、29715位、29727位、29820位、29868位、29918位、29984位、30192位、30299位、30313位、30675位、30887位、31179位、31274位、31508位、31509位、31560位、31722位、31955位、34814位、36381位、36692位、36869位、36939位、36989位、または37133位のいずれかの多型部位
（２４a）IL12RB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２４に記載の塩基配列における107位、109位、191位、769位、1160位、1693位、3410位、5893位、6662位、6929位、6989位、7715位、8922位、9091位、9879位、10001位、10043位、10072位、10220位、10258位、10453位、10671位、10817位、11085位、11376位、11586位、11757位、12073位、12220位、12317位、12578位、13297位、13336位、13724位、14454位、14999位、15258位、15460位、16176位、16559位、17369位、17425位、17706位、18110位、18488位、19375位、19566位、21012位、21133位、21248位、22490位、22502位、22973位、22998位、23156位、23420位、24350位、24985位、26224位、27442位、27551位、29137位、29444位、29500位、29692位、30393位、30405位、31073位、31360位、31839位、31919位、32776位、32818位、33648位、33900位、33959位、33965位、34000位、34007位、35191位、35592位、35858位、35880位、36488位、37024位、37250位、37360位、または37376位のいずれかの多型部位
（２５a）IL18R1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２５に記載の塩基配列における3777位、4346位、5861位、8903位、9597位、9942位、9989位、10001位、10742位、11130位、11268位、11298位、11472位、11488位、11540位、11693位、11936位、15052位、17104位、17397位、17993位、19651位、20338位、22190位、22492位、23202位、23597位、26720位、26916位、27713位、28361位、28583位、28632位、29279位、29326位、29423位、30276位、32538位、32729位、34672位、35212位、35711位、35848位、35906位、36230位、36555位、38220位、38750位、39068位、39280位、39281位、40014位、40304位、41005位、42978位、43370位、43395位、45103位、45222位、45237位、45299位、または45457位のいずれかの多型部位
（２６a）STAT5A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２６に記載の塩基配列における4396位、4403位、4414位、4481位、4607位、4776位、4866位、4871位、4884位、5052位、5053位、5059位、5061位、5106位、5210位、7809位、10001位、12234位、16767位、18550位、18996位、32233位、32493位、32558位、36593位、37028位、37067位、41630位、44506位、47093位、47290位、50816位、52430位、66056位、81997位、84312位、86278位、86382位、86427位、86429位、86432位、86435位、86436位、86604位、86617位、86622位、86967位、87005位、87031位、87330位、92886位、93076位、93491位、93666位、94713位、94918位、94932位、96460位、96754位、96923位、97339位、98651位、99545位、99839位、99858位、100021位、100367位、または101538位のいずれかの多型部位
（２７a）IFNAR1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２７に記載の塩基配列における2302位、2507位、2717位、3064位、3781位、3959位、4607位、4724位、4806位、5510位、5544位、5709位、6305位、7036位、7490位、8001位、9301位、9902位、10001位、10076位、10120位、10460位、12670位、13608位、13861位、13940位、15208位、17248位、18219位、18393位、19551位、19807位、20730位、21499位、22382位、22750位、26113位、27148位、29294位、29334位、29461位、31190位、31268位、31607位、31927位、31959位、31965位、32030位、33031位、33052位、33130位、33287位、33316位、34628位、34799位、35177位、36754位、37729位、39442位、42484位、42552位、42681位、42705位、42716位、43355位、47713位、48055位、48417位、または49210位のいずれかの多型部位
（２８a）MX1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２８に記載の塩基配列における1563位、2802位、2869位、3159位、3836位、4105位、5232位、5261位、5558位、6034位、6135位、6684位、7143位、7251位、7856位、9268位、9392位、9544位、9596位、10001位、10206位、10687位、11140位、12204位、12604位、12693位、12918位、12936位、13584位、13757位、13948位、14111位、14200位、15242位、15245位、15487位、16581位、16818位、17093位、17132位、17151位、17190位、17278位、17794位、18284位、18479位、18490位、18624位、18799位、18882位、18883位、19506位、19582位、20110位、20472位、20947位、21968位、22058位、22136位、23330位、23384位、23588位、23607位、23633位、24120位、24334位、24408位、24483位、24576位、25088位、25129位、25130位、25180位、25234位、25315位、25383位、25617位、26289位、26694位、26724位、26777位、27042位、27218位、27244位、27468位、27469位、27627位、27667位、28045位、28062位、28076位、28079位、28122位、28243位、28318位、29035位、29122位、29910位、29975位、30224位、30376位、30725位、30757位、30759位、30805位、30807位、30860位、31537位、32094位、32483位、32500位、32506位、32867位、33560位、33772位、33844位、33963位、33985位、34155位、34260位、34340位、35663位、35875位、36244位、36442位、36590位、37466位、37468位、38638位、38833位、38958位、39015位、39104位、39343位、39566位、39641位、39802位、39870位、39905位、41581位、41653位、42339位、45298位、45588位、45608位、45797位、45841位、45863位、48184位、48308位、48411位、48893位、48926位、または49284位のいずれかの多型部位
（２９a）BMP8遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２９に記載の塩基配列における327位、428位、707位、2925位、3182位、3364位、4447位、8259位、8576位、9416位、9433位、10001位、10224位、10271位、10275位、10303位、10347位、10395位、10540位、10593位、10623位、10723位、11207位、11293位、11320位、11753位、11754位、11840位、12048位、12098位、12132位、12144位、12478位、12484位、12516位、12619位、12682位、12820位、12981位、14769位、14813位、14827位、15203位、15854位、16115位、16407位、16409位、16410位、16566位、16577位、16578位、16902位、18194位、18200位、18416位、18651位、18655位、18870位、19166位、19475位、19513位、19548位、19707位、19764位、19931位、20094位、20385位、20391位、20402位、20413位、20486位、20609位、20847位、20909位、20982位、21178位、21307位、21549位、21632位、21685位、21732位、21833位、21854位、22004位、22030位、22064位、22636位、22800位、22951位、23851位、24082位、24150位、25435位、25916位、26353位、26963位、26973位、27271位、27716位、27876位、28185位、28405位、28420位、28673位、28725位、28800位、28866位、29319位、または29965位のいずれかの多型部位
（３０a）FGL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３０に記載の塩基配列における1019位、2223位、2739位、3489位、4422位、4686位、5089位、5317位、6198位、6567位、6573位、6820位、6845位、7010位、8047位、8126位、8355位、8566位、8620位、8772位、9119位、9540位、9697位、9729位、10001位、10271位、10675位、10757位、10984位、11407位、11927位、12197位、13015位、13372位、13960位、14071位、14156位、14708位、14821位、14831位、14832位、14997位、15135位、15192位、15644位、15999位、16218位、16351位、16709位、16751位、16757位、16950位、16991位、16992位、17262位、17309位、17379位、17532位、17672位、17747位、17965位、18024位、18054位、18146位、18155位、18785位、18866位、18917位、19180位、19478位、19696位、19778位、19889位、20122位、20137位、20169位、20333位、20342位、20444位、20450位、20579位、20722位、20747位、20825位、20869位、20891位、20985位、20987位、21755位、22613位、22637位、22704位、22940位、23025位、23333位、23339位、23483位、23489位、23710位、24005位、24159位、24337位、24446位、25243位、25557位、26462位、26515位、26524位、27394位、27553位、28124位、28149位、28243位、28257位、28258位、28369位、28773位、29415位、29544位、29906位、29923位、30603位、30729位、30736位、30903位、31026位、31853位、32102位、32230位、32421位、32526位、32657位、または32678位のいずれかの多型部位
（３１a）CD34遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３１に記載の塩基配列における114位、647位、1472位、1686位、1916位、2099位、2292位、3957位、4885位、5026位、5443位、5761位、6047位、6183位、6712位、7129位、7411位、7691位、7765位、7867位、9003位、9044位、10001位、11684位、12200位、12299位、12597位、13162位、13312位、13949位、14544位、14563位、14866位、15977位、16021位、17278位、17369位、19169位、19332位、21560位、22041位、22406位、23184位、23245位、23630位、23874位、24956位、25598位、27015位、28206位、30025位、31825位、または32007位のいずれかの多型部位
（３２a）CD80遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３２に記載の塩基配列における403位、706位、743位、3400位、3509位、4582位、5123位、10001位、10703位、10786位、10859位、10906位、10915位、12148位、12461位、15433位、17642位、18556位、18712位、または19204位のいずれかの多型部位
〔７〕  多型部位が、それぞれ以下の（１b）〜（３２b）に記載の多型部位である、〔５〕に記載の検査方法、
（１b）IL4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１に記載の塩基配列における14400位の多型部位
（２b）IL8RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（３b）IL10RA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３に記載の塩基配列における10001位、10134位、または10536位のいずれかの多型部位
（４b）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における13623位の多型部位
（５b）ADA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：５に記載の塩基配列における10001位または18983位のいずれかの多型部位
（６b）NFKB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：６に記載の塩基配列における39159位の多型部位
（７b）IFNAR2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：７に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（８b）IFI27遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：８に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（９b）IFI41遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：９に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１０b）TNFRSF1A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１０に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１１b）ALDOB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１１に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１２b）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における70862位または77495位の多型部位
（１３b）SULT2B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１３に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１４b）EGF遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１４に記載の塩基配列における59524位の多型部位
（１５b）EGFR遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１５に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１６b）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における9967位または12801位の多型部位
（１７b）CD4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１７に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１８b）GRAP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１８に記載の塩基配列における10001位または26359位の多型部位
（１９b）CABIN1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１９に記載の塩基配列における64350位、83040位、118132位、または128468位のいずれかの多型部位
（２０b）LTBP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２０に記載の塩基配列における24675位または32575位のいずれかの多型部位
（２１b）IL1B遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２１に記載の塩基配列における10001位、10870位または11350位のいずれかの多型部位
（２２b）IL1RL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２２に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（２３b）IL2RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２３に記載の塩基配列における27256位の多型部位
（２４b）IL12RB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２４に記載の塩基配列における27442位の多型部位
（２５b）IL18R1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２５に記載の塩基配列における36555位の多型部位
（２６b）STAT5A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２６に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（２７b）IFNAR1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２７に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（２８b）MX1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２８に記載の塩基配列における10001位、33772位または39343位のいずれかの多型部位
（２９b）BMP8遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２９に記載の塩基配列における10001位、15203位または20909位のいずれかの多型部位
（３０b）FGL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３０に記載の塩基配列における22704位の多型部位
（３１b）CD34遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３１に記載の塩基配列における10001位、17278位または22041位のいずれかの多型部位
（３２b）CD80遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３２に記載の塩基配列における10001位の多型部位
〔８〕  〔７〕の（１b）〜（３２b）に記載の多型部位における塩基種が、それぞれ以下の（１c）〜（３２c）である場合に、C型肝炎ウイルス感染が進行し易いと判定される〔７〕に記載の検査方法、
（１c）IL4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１に記載の塩基配列における14400位の塩基種がC
（２c）IL8RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（３c）IL10RA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT、10134位の塩基種がG、または10536位の塩基種がG
（４c）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における13623位の塩基種がG
（５c）ADA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：５に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA、または18983位の塩基種がC
（６c）NFKB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：６に記載の塩基配列における39159位の塩基種がA
（７c）IFNAR2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
（８c）IFI27遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
（９c）IFI41遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：９に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（１０c）TNFRSF1A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１０に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（１１c）ALDOB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（１２c）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における70862位の塩基種がT、または77495位の塩基種がT
（１３c）SULT2B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１３に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（１４c）EGF遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１４に記載の塩基配列における59524位の塩基種がC
（１５c）EGFR遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１５に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
（１６c）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における9967位の塩基種がG、または12801位の塩基種がT
（１７c）CD4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がC
（１８c）GRAP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA、または26359位の塩基種がC
（１９c）CABIN1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１９に記載の塩基配列における64350位の塩基種がC、83040位の塩基種がG、118132位の塩基種がG、または128468位の塩基種がG
（２０c）LTBP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２０に記載の塩基配列における24675位の塩基種がAまたはG、または32575位の塩基種がA
（２１c）IL1B遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がC、10870位の塩基種がC、または11350位の塩基種がT
（２２c）IL1RL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２２に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（２３c）IL2RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２３に記載の塩基配列における27256位の塩基種がA
（２４c）IL12RB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２４に記載の塩基配列における27442位の塩基種がA
（２５c）IL18R1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２５に記載の塩基配列における36555位の塩基種がG
（２６c）STAT5A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２６に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（２７c）IFNAR1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（２８c）MX1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA、33772位の塩基種がA、または39343位の塩基種がC
（２９c）BMP8遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２９に記載の塩基配列における10001位の塩基種がC、15203位の塩基種がA、または20909位の塩基種がT
（３０c）FGL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３０に記載の塩基配列における22704位の塩基種がG
（３１c）CD34遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT、17278位の塩基種がA、または22041位の塩基種がC
（３２c）CD80遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３２に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
〔９〕  被検者について、〔１〕の（１）〜（２０）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定することを特徴とする、〔２〕に記載の検査方法、
〔１０〕  多型部位が、それぞれ〔６〕の（１a）〜（２０a）に記載の多型部位である、〔９〕に記載の検査方法、
〔１１〕  多型部位が、それぞれ〔７〕の（１b）〜（２０b）に記載の多型部位である、〔９〕に記載の検査方法、
〔１２〕  〔７〕の（１b）〜（２０b）に記載の多型部位における塩基種が、それぞれ〔８〕の（１c）〜（２０c）である場合に、C型肝炎ウイルス感染が持続し易いと判定される、〔１１〕に記載の検査方法、
〔１３〕  被検者について、〔１〕の（１８）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定することを特徴とする、〔３〕に記載の検査方法、
〔１４〕  多型部位が、それぞれ〔６〕の（１８a）〜（３２a）に記載の多型部位である、〔１３〕に記載の検査方法、
〔１５〕  多型部位が、それぞれ〔７〕の（１８b）〜（３２b）に記載の多型部位である、〔１３〕に記載の検査方法、
〔１６〕  〔７〕の（１８b）〜（３２b）に記載の多型部位における塩基種が、それぞれ〔８〕の（１８c）〜（３２c）である場合に、C型肝炎ウイルス感染に起因する肝疾患が発症し易いと判定される、〔１５〕に記載の検査方法、
〔１７〕  肝疾患が、肝炎、肝硬変、肝繊維症、肝細胞癌である、〔３〕または〔１３〕〜〔１６〕のいずれかに記載の検査方法、
〔１８〕  以下の工程（ａ）および（ｂ）を含む、C型肝炎ウイルス感染が持続し易いか否かの検査方法、
（ａ）  被検者における以下の（１）〜（３）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の多型部位について、塩基種を決定する工程、
（１）PRL、（２）AP1B1、（３）TGFB1
（ｂ）  以下の（１'）〜（３'）のいずれかに記載のハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種と、比較する工程
（１’）PRL遺伝子上の多型部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における10001位、13623位、および17243位の多型部位の塩基種が、それぞれC、C、およびTであるハプロタイプ
（２’）AP1B1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における10001位、15957位、28066位、37560位、および65819位の多型部位の塩基種が、それぞれT、C、C、T、およびAであるハプロタイプ
（３’）TGFB1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における10001位および12801位の多型部位の塩基種が、それぞれCおよびCであるハプロタイプ
〔１９〕  〔１８〕（ａ）の（１）〜（３）に記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位が、それぞれ以下の（１）〜（３）のいずれかに記載の多型部位である、〔１８〕に記載の検査方法、
（１）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における552位、3514位、4987位、5161位、5187位、5288位、6071位、6141位、6217位、6362位、6795位、7393位、8268位、10001位、10416位、10831位、10945位、10959位、11396位、11404位、12802位、13623位、13794位、14710位、15232位、16110位、17020位、17243位、19411位、20955位、20993位、21894位、22256位、25095位、26415位、または26460位のいずれかの多型部位
（２）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における44位、64位、961位、2803位、6874位、7488位、10001位、12765位、12906位、15019位、15660位、15957位、18431位、19444位、22364位、27327位、28066位、29126位、29296位、29374位、29455位、29912位、29920位、30413位、30569位、30924位、30925位、30966位、30995位、31139位、31162位、31185位、31622位、32189位、32317位、32414位、33529位、33535位、33541位、33591位、33594位、33756位、33828位、34118位、34181位、34217位、34285位、34547位、34831位、35022位、35047位、35062位、35065位、35076位、35098位、35116位、35252位、35265位、35341位、35510位、35512位、35625位、35629位、35630位、35833位、35911位、36884位、37014位、37560位、38025位、38310位、38656位、39073位、39144位、39212位、40103位、43539位、44569位、44825位、46914位、47047位、47201位、47318位、50630位、52062位、53623位、54611位、56156位、56159位、56160位、56161位、56470位、57770位、58096位、63412位、65703位、65819位、65919位、66013位、66205位、67441位、68589位、68616位、68617位、68619位、68625位、68953位、69188位、69205位、69310位、69433位、69435位、69437位、69457位、69477位、69537位、69551位、69556位、69596位、70829位、70862位、70927位、70933位、70964位、71259位、71439位、71525位、71614位、71641位、71747位、71846位、72067位、72329位、72459位、72524位、72624位、75084位、75741位、75836位、76506位、76518位、76589位、76593位、77495位、77585位、78045位、80033位、84269位、85284位、85431位、85509位、85590位、85997位、86066位、86815位、86886位、86983位、87078位、87079位、87120位、87149位、87293位、または87316位のいずれかの多型部位
（３）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における1673位、2078位、2088位、5742位、5745位、5820位、5873位、8030位、8174位、8690位、8894位、9967位、10001位、12801位、14836位、15625位、16211位、16502位、16674位、16849位、17589位、または20424位のいずれかの多型部位
〔２０〕  〔１８〕（ａ）の（１）〜（３）に記載の遺伝子における多型部位が、それぞれ以下の（１）〜（３）のいずれかに記載の多型部位である、〔１８〕に記載の検査方法、
（１）PRL遺伝子上の多型部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における10001位、13623位、または17243位のいずれかの多型部位
（２）AP1B1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における10001位、15957位、28066位、37560位、または65819位のいずれかの多型部位
（３）TGFB1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における10001位または12801位の多型部位
〔２１〕  〔６〕の（１a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAにハイブリダイズし、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染が進行し易いか否かを検査するための試薬、
〔２２〕  〔６〕の（１a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAとハイブリダイズするヌクレオチドプローブが固定された固相からなるC型肝炎ウイルス感染が進行し易いか否かを検査するための試薬、
〔２３〕  〔６〕の（１a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAを増幅するためのプライマーオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染が進行し易いか否かを検査するための試薬、
〔２４〕  〔６〕の（１a）〜（１８a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAにハイブリダイズし、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染が持続し易いか否かを検査するための試薬、
〔２５〕  〔６〕の（１a）〜（１８a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAとハイブリダイズするヌクレオチドプローブが固定された固相からなるC型肝炎ウイルス感染が持続し易いか否かを検査するための試薬、
〔２６〕  〔６〕の（１a）〜（１８a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAを増幅するためのプライマーオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染が持続し易いか否かを検査するための試薬、
〔２７〕  〔６〕の（１８a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAにハイブリダイズし、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かを検査するための試薬、
〔２８〕  〔６〕の（１８a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAとハイブリダイズするヌクレオチドプローブが固定された固相からなるC型肝炎ウイルス感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かを検査するための試薬、
〔２９〕  〔６〕の（１８a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAを増幅するためのプライマーオリゴヌクレオチドを含む、C型肝炎ウイルス感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かを検査するための試薬、
〔３０〕  肝疾患が、肝炎、肝硬変、肝繊維症、肝細胞癌である、〔２７〕〜〔２９〕のいずれかに記載の試薬、を提供するものである。
【発明の効果】
【００１０】
本発明によって、HCV感染に対する感受性に関連する遺伝子、および該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することによるHCV感染が進行し易いか否かを検査する方法が提供された。本発明の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型を検出することで、HCV感染が進行し易いか否か、つまりHCV感染が持続し易いか否か、あるいはHCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かが検査可能となる。本発明によりHCV感染の進行の予防や治療における、より効率的な戦略を立てること、具体的にはHCV感染の進行し易さを診断する事により、感染が進行し易いと診断された患者は検査の頻度を上げるなどという治療方針を決める手助けになると大いに期待される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明者らによって、HCV感染に対する感受性に関連する遺伝子が同定された。HCV感染患者においては、有意にこれら遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域において変異が見出されることから、該遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異の有無を調べることにより、被検者についてHCV感染が進行し易いか否かの検査を行うことが可能である。
【００１２】
本発明のHCV感染に対する感受性に関連する各遺伝子の名称、各遺伝子の染色体上の位置、および各遺伝子のGenBankのアクセッション番号を表１に示す。これら遺伝子の塩基配列、およびそれら遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸配列に関する情報は、表１に示すGenBankのアクセッション番号から、容易に取得することが可能である。また当業者においては、表１に示す遺伝子標記（遺伝子名）を基に、公共の遺伝子データベースあるいは文献データベース等から遺伝子の塩基配列、および該遺伝子によってコードされるタンパク質のアミノ酸配列に関する情報を容易に入手することが可能である。
【００１３】
【表１】
2005204549.tif 000002
【００１４】
上記の知見に基づき、本発明は、被検者について、下記（１）〜（３２）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、HCV感染が進行し易いか否かを検査する方法を提供する。
（１）インターロイキン4（interleukin 4:IL4）、（２）インターロイキン8レセプターベータ（interleukin 8 receptor, beta:IL8RB）、（３）インターロイキン10レセプターアルファ（interleukin 10 receptor, alpha:IL10RA）、（４）プロラクチン（prolactin:PRL）、（５）アデノシンデアミナーゼ（adenosine deaminase:ADA）、(6)核因子カッパビー１(p105)（nuclear factor of kappa light polypeptide gene enhancer in B-cells 1 (p105):NFKB1）、（７）インターフェロンアルファ、ベータおよびオメガレセプターサブユニット2（interferon (alpha, beta and omega) receptor 2:IFNAR2）、（８）インターフェロンアルファ誘導性タンパク質(p27)（interferon, alpha-inducible protein 27:IFI27）、（９）SP110核小体タンパク質（SP110 nuclear body protein:IFI41）、（１０）腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーメンバー1A（tumor necrosis factor receptor superfamily, member 1A:TNFRSF1A）、（１１）フルクトース-ビスホスフェートアルドラーゼB（aldolase B, fructose-bisphosphate:ALDOB）、（１２）アダプター関連タンパク質複合体1ベータ1サブユニット（adaptor-related protein complex 1, beta 1 subunit:AP1B1）、（１３）スルホトランスフェラーゼファミリーサイトソル性2Bメンバー1（sulfotransferase family, cytosolic, 2B, member 1:SULT2B1）、（１４）上皮成長因子(ベータ-ウロガストロン)（epidermal growth factor (beta-urogastrone):EGF）、（１５）上皮成長因子レセプター(鳥類赤芽球性ウイルス性白血病 (v-erb-b) オンコジーンホモログ)（epidermal growth factor receptor (erythroblastic leukemia viral (v-erb-b) oncogene homolog, avian):EGFR）、（１６）形質転換成長因子ベータ1 (骨幹異形成症（Camurati-Engelmann病）)（transforming growth factor, beta 1 (Camurati-Engelmann disease):TGFB1）、（１７）CD4抗原(p55)（CD4 antigen (p55):CD4）、（１８）GRB2関連アダプタータンパク質2（GRB2-related adaptor protein 2:GRAP2）、（１９）カルシニュリン結合タンパク質1（calcineurin binding protein 1:CABIN1）、（２０）潜在型形質転換成長因子ベータ結合タンパク質3（latent transforming growth factor beta binding protein 3:LTBP2）、（２１）インターロイキン1ベータ（interleukin 1, beta:IL1B）、（２２）インターロイキン1レセプター様1（interleukin 1 receptor-like 1:IL1RL1）、（２３）インターロイキン2レセプターベータ（interleukin 2 receptor, beta:IL2RB）、（２４）インターロイキン12レセプターベータ1（interleukin 12 receptor, beta 1:IL12RB1）、（２５）インターロイキン18レセプター1（interleukin 18 receptor 1:IL18R1）、（２６）トランスクリプション5Aのシグナルトランスデューサーおよびアクチベーター（signal transducer and activator of transcription 5A:STAT5A）、（２７）インターフェロンアルファ、ベータ、およびオメガレセプター1（interferon (alpha, beta and omega) receptor 1:IFNAR1）、（２８）ミクソウイルス(インフルエンザウイルス)耐性1インターフェロン誘導性タンパク質p78 (マウス)（myxovirus (influenza virus) resistance 1, interferon-inducible protein p78 (mouse):MX1）、（２９）骨形態形成タンパク質8 (骨形成原タンパク質2)（bone morphogenetic protein 8 (osteogenic protein 2):BMP8）、（３０）フィブリノーゲン様1（fibrinogen-like 1:FGL1）、（３１）CD34抗原（CD34 antigen:CD34）、（３２）CD80抗原(CD28抗原リガンド1, B7-1抗原)（CD80 antigen (CD28 antigen ligand 1, B7-1 antigen):CD80）
【００１５】
なお、本発明において「いずれかに記載の遺伝子」とは、上記（１）〜（３２）のいずれか少なくとも１以上の遺伝子を意味する。即ち、上記（１）〜（３２）の複数の遺伝子もしくはそれら各遺伝子の近傍DNA領域における少なくとも１以上の変異を検出することによって、HCV感染が進行し易いか否かの検査を行う場合も、本発明に含まれる。
【００１６】
本発明において「HCV感染が進行し易いか否かの検査」とは、被検者についてHCV感染が進行する可能性が高いか低いかを判定するための検査が含まれる。本発明の方法においては、上記（１）〜（３２）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域において変異が検出された場合に、被検者はHCV感染が進行する可能性が高い、あるいは可能性が低いと判定される。HCVに感染していない被検者であっても、HCVに感染した場合に感染が進行する可能性が高いか低いかを判定することができる。また既にHCV感染している被検者の場合は、感染が進行する可能性が高いか低いかを判定することができ、治療方針の決定等に利用する事ができる。
【００１７】
一般に、C型肝炎は急性期にはA型肝炎やB型肝炎に比べ症状が軽く、重症化するまで自覚症状の現れない場合が多いとされている。しかし本発明の検査方法によって、例えば自覚症状が出る前に感染の進行する可能性を判定する事ができ、感染の進行を事前に予防することができると考えられる。
【００１８】
また本発明は、被検者について本発明の（１）〜（２０）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、HCV感染が持続し易いか否かの検査方法を提供する。
【００１９】
また本発明の（１）〜（２０）の複数の遺伝子もしくはそれら各遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することによって、HCV感染が持続し易いか否かの検査を行う場合も本発明に含まれる。
【００２０】
本発明において「HCV感染が持続する」とは、HCV感染者の感染状態が継続することを指す。自然治癒とは体内よりウイルスが自然に排除される事をいう。本発明において持続感染が継続するとは、採血時に抗HCV抗体陽性かつウイルス陽性であることをさす。
【００２１】
本発明の方法においては、上記（１）〜（２０）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域において変異が検出された場合に、被検者はHCV感染が持続する可能性が高い、あるいは持続する可能性が低いと判定される。HCVに感染していない被検者であっても、HCVに感染した場合に感染が持続する可能性が高いか低いかを判定することができる。また既にHCV感染している被検者の場合は、感染が持続する可能性が高いか低いかを判定することができ、治療方針の決定等に利用することができる。
【００２２】
さらに本発明は、被検者について本発明の（１８）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することを特徴とする、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査方法を提供する。
【００２３】
また本発明の（１８）〜（３２）の複数の遺伝子もしくはそれら各遺伝子の近傍DNA領域における変異を検出することによって、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査を行なう場合も本発明に含まれる。
【００２４】
本発明において「HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査」とは、被検者においてHCV感染に起因する肝疾患が発症する可能性が高いか低いかを判定するための検査が含まれる。本発明の方法においては、上記（１８）〜（３２）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域において変異が検出された場合に、被検者はHCV感染に起因する肝疾患を発症する可能性が高い、あるいは発症する可能性が低いと判定される。HCVに感染していない被検者であっても、HCVに感染した場合に肝疾患が発症する可能性が高いか低いかを判定することができる。また既にHCV感染している被検者の場合は、HCV感染に起因する肝疾患が発症する可能性が高いか低いかを判定することができ、治療方針の決定等に利用することができる。
【００２５】
C型急性肝炎の多くは慢性化し、慢性化した場合、慢性肝炎を経て、肝硬変あるいは肝細胞癌へと進行する可能性が高いとされている。そのため、本発明の検査方法により、HCV感染に起因する肝疾患が発症する可能性が高いかどうかを判定し、HCV感染に起因する肝疾患が発症する可能性が高いと判定された患者は、C型肝炎が慢性化する前に適切な治療を選択し、C型肝炎の進展を事前に予防することができると考えられる。
【００２６】
本発明における肝疾患とは、例えば、肝炎、肝硬変、肝繊維症、肝細胞癌を挙げることができる。しかしHCV感染者の中には、肝臓以外に症状が出る者もいるとされているため、本発明では上記疾患に限定されない。さらにC型肝炎は一般的には、感染の経過とともに肝硬変あるいは肝細胞癌に進行する人が多いとされているが、本発明においてはこれら疾患に限定されない。
【００２７】
なお、本発明における被検者は、HCV感染者であることが好ましいが、HCV非感染者であっても構わない。
【００２８】
本発明のHCV感染に関連する遺伝子および該遺伝子の近傍DNA配列としては、例えば配列番号：１〜３２に記載の配列が挙げられる。配列番号：１〜３２に記載の配列は、UCSC Genome Bioinfomatics（Jun. 28, 2002 (hg12)）Build30の結果に基づいて作製した配列である。本発明における「遺伝子の近傍DNA領域」とは、通常、該遺伝子の近傍の染色体上にある領域を指す。近傍とは、特に制限されるものではないが、通常、本発明の多型部位を含むDNA領域である。
【００２９】
上記本発明の検査方法における「変異」の位置は、予め規定することは困難であるが、通常、上記遺伝子のORF中、あるいは上記遺伝子の発現を制御する領域（例えば、プロモーター領域、エンハンサー領域等）中に存在するが、これらに限定されるものではない。また、この「変異」とは、上記遺伝子の発現量を変化させる、mRNAの安定性等の性質を変化させる、あるいは上記遺伝子によってコードされるタンパク質の有する活性を変化させるような変異であることが多いが、特に制限されない。本発明の変異としては、例えば、塩基の付加、欠失、置換、挿入変異等を挙げることができる。
【００３０】
本発明者らは、被検者における本発明の（１）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域において、HCV感染の進行と有意に関連する多型変異を見出すことに成功した。従って、本発明の（１）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の多型部位について変異の有無を指標とする（塩基種を決定する）ことにより、HCV感染が進行し易いか否かの検査を行なうことが可能である。
【００３１】
また、本発明の（１）〜（２０）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上において、HCV感染の持続と有意に関連する多型変異が見出された。従って本発明の（１）〜（２０）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の多型部位についても同様に、HCV感染が持続し易いか否かの検査を行なうことができる。
【００３２】
さらに、本発明の（１８）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上において、HCV感染に起因する肝疾患が発症と関連する多型変異が見出された。従って、本発明は、本発明の（１８）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の多型部位についても同様に、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査を行なうことができる。
【００３３】
なお、上記の「遺伝子の近傍DNA領域」とは、通常該遺伝子の近傍の染色体上の領域を指す。近傍とは特に制限されるものではないが、通常、本発明の多型部位を含むDNA領域であり、好ましくは多型部位または多型部位を含むＬＤブロック(連鎖不平衡ブロック)の末端部位から10kb以内の領域を指す。
【００３４】
前後10kbすなわち20kb以内の範囲にある多型は、Gabrielらの報告の通り、連鎖している可能性が高い（Gabriel SB, Schaffner SF, Nguyen H et al. The structure of haplotype blocks in the human genome. Science 296, 2225-9. 2002）。
【００３５】
上記（１）〜（３２）の各遺伝子および該遺伝子の近傍DNA配列をそれぞれ配列番号：１〜３２に示す。即ち、例えば配列番号：１に記載の塩基配列は、IL4遺伝子および該遺伝子の近傍のDNA配列を示すものである。
【００３６】
本発明の好ましい態様においては、本発明の（１）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型変異を検出することを特徴とする、HCV感染が進行し易いか否かを検査する方法である。また上記（１）〜（２０）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型変異を検出することを特徴とする、HCV感染が持続し易いか否かの検査方法、上記（１８）〜（３２）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型変異を検出することを特徴とする、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査方法である。
【００３７】
多型とは、遺伝学的には、人口中1%以上の頻度で存在している1遺伝子におけるある塩基の変化と一般的に定義されるが、本発明における「多型」は、この定義に制限されない。本発明における多型の種類としては、例えば、一塩基多型、一から数十塩基（時には数千塩基）が欠失あるいは挿入している多型等が挙げられるが、これらに特に限定されない。さらに、多型部位の数も、1個に限定されず、複数個の多型を有していてもよい。
【００３８】
また本発明は、被検者について、本発明の（１）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定することを特徴とする、HCV感染が進行し易いか否かを検査する方法を提供する。また本発明は、被検者について、上記（１）〜（２０）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定することを特徴とする、HCV感染が持続し易いか否かの検査方法を提供する。さらに本発明は、被検者について、上記（１８）〜（３２）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定することを特徴とする、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査方法を提供する。
【００３９】
本発明のHCV感染が進行し易いか否かを検査する方法における「多型部位」は、本発明の（１）〜（３２）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域に存在する多型であれば、特に制限されない。具体的には、本発明のHCV感染が進行し易いか否かの検査方法に利用可能な多型部位として、上記（１）〜（３２）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域に存在する、以下の（１a）〜（３２a）に記載の多型部位を挙げることができる。また本発明のHCV感染が持続し易いか否かの検査方法に利用可能な多型部位として、上記（１）〜（２０）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域に存在する、上記（１a）〜（２０a）のそれぞれの多型部位を挙げることができる。さらに本発明のHCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査方法に利用可能な多型部位として、上記（１８）〜（３２）のいずれかの遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域に存在する、上記（１８a）〜（３２a）の多型部位を挙げることができる。（なお、本明細書においては、これらの多型部位を単に『本発明の多型部位』と記載する場合がある）。
（１a）IL4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１に記載の塩基配列における496位、1356位、1397位、1442位、1605位、1677位、1713位、1746位、1772位、1841位、1946位、2030位、2129位、2191位、2224位、2315位、2416位、3052位、3086位、3200位、3368位、3378位、3539位、3901位、4036位、4325位、4377位、4473位、4654位、4822位、5047位、5221位、5338位、5894位、6277位、6347位、6425位、6450位、7049位、7125位、7135位、7174位、7194位、7280位、7711位、8029位、8307位、8396位、8526位、8544位、8548位、8563位、8587位、8699位、8897位、8935位、8988位、9429位、9445位、10001位、10078位、10879位、10897位、11017位、11052位、12187位、12401位、12402位、13016位、13041位、13097位、13150位、13470位、13590位、13938位、14000位、14080位、14177位、14254位、14304位、14400位、14544位、14590位、14614位、15051位、15123位、15212位、15262位、15342位、16058位、16686位、17284位、18043位、18082位、18220位、18235位、18423位、18460位、19274位、19512位、23567位、または23698位のいずれかの多型部位
（２a）IL8RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２に記載の塩基配列における300位、4559位、8248位、9925位、10001位、10061位、11055位、12220位、12310位、13139位、13215位、13286位、13352位、または14617位のいずれかの多型部位
（３a）IL10RA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３に記載の塩基配列における5737位、7453位、8984位、9202位、9268位、10001位、10134位、10536位、12023位、12163位、12552位、14646位、14746位、14825位、15033位、15644位、16178位、16480位、17048位、17050位、17241位、17699位、17889位、18203位、18384位、18527位、19648位、または19686位のいずれかの多型部位
（４a）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における552位、3514位、4987位、5161位、5187位、5288位、6071位、6141位、6217位、6362位、6795位、7393位、8268位、10001位、10416位、10831位、10945位、10959位、11396位、11404位、12802位、13623位、13794位、14710位、15232位、16110位、17020位、17243位、19411位、20955位、20993位、21894位、22256位、25095位、26415位、または26460位のいずれかの多型部位
（５a）ADA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：５に記載の塩基配列における139位、1116位、1135位、1340位、3373位、3422位、3423位、3842位、3849位、5404位、5405位、5951位、6932位、6948位、7073位、7304位、7339位、7858位、8152位、8253位、8418位、9681位、9843位、10001位、11336位、11348位、11504位、11572位、11920位、12153位、12249位、13499位、13564位、13600位、13910位、17747位、17941位、18037位、18983位、20280位、20337位、20439位、20500位、20506位、20675位、20919位、21061位、21646位、22765位、22891位、23076位、23333位、23507位、25039位、25047位、25114位、25152位、25153位、25173位、25195位、25510位、25511位、25731位、25766位、25767位、25800位、26149位、26249位、26479位、26496位、26497位、または28167位のいずれかの多型部位
（６a）NFKB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：６に記載の塩基配列における79位、217位、1259位、1343位、1553位、3438位、5156位、8217位、8222位、8594位、8761位、9354位、10001位、10053位、10066位、10068位、11064位、13214位、13973位、13985位、14183位、14505位、14506位、15491位、16788位、17925位、19424位、19694位、21143位、21369位、22427位、22610位、23115位、23700位、24061位、25944位、27342位、29441位、30455位、31422位、31626位、32527位、32737位、35791位、36956位、37392位、37477位、37873位、38145位、38476位、39159位、39667位、40162位、40459位、40779位、41159位、42900位、43039位、43559位、43845位、45406位、46708位、47843位、48174位、48961位、または49051位のいずれかの多型部位
（７a）IFNAR2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：７に記載の塩基配列における4506位、6494位、10001位、10678位、11652位、11899位、12755位、15196位、15626位、16608位、17014位、20376位、22098位、22278位、22666位、23044位、23334位、23850位、24071位、24164位、24210位、24406位、24434位、25566位、26234位、26328位、26530位、26572位、26922位、28069位、28657位、31038位、31534位、38362位、または38437位のいずれかの多型部位
（８a）IFI27遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：８に記載の塩基配列における69位、234位、494位、509位、5653位、5653位、6878位、6904位、8909位、10001位、10791位、10846位、10849位、11574位、11642位、11854位、12175位、12708位、16982位、17680位、18012位、18817位、18885位、18935位、または19118位のいずれかの多型部位
（９a）IFI41遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：９に記載の塩基配列における1241位、1361位、3030位、4585位、5044位、5080位、6365位、6635位、6762位、6996位、7066位、7791位、9581位、10001位、10527位、10545位、10995位、11101位、11589位、11937位、11980位、12189位、12975位、13113位、15931位、16386位、16388位、16439位、17711位、18294位、または18440位のいずれかの多型部位
（１０a）TNFRSF1A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１０に記載の塩基配列における1190位、1194位、1962位、2302位、2565位、3107位、6365位、7767位、7831位、9348位、10001位、10796位、14964位、または15382位のいずれかの多型部位
（１１a）ALDOB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１１に記載の塩基配列における99位、380位、399位、712位、934位、1534位、1612位、1948位、2079位、2101位、4161位、4318位、5091位、5541位、6623位、6718位、7796位、7859位、8190位、8203位、9104位、9621位、9642位、10001位、10489位、11443位、11592位、11593位、11616位、11617位、12281位、12457位、12802位、13993位、14026位、14800位、16654位、16822位、17133位、17239位、18216位、18709位、19610位、または19613位のいずれかの多型部位
（１２a）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における44位、64位、961位、2803位、6874位、7488位、10001位、12765位、12906位、15019位、15660位、15957位、18431位、19444位、22364位、27327位、28066位、29126位、29296位、29374位、29455位、29912位、29920位、30413位、30569位、30924位、30925位、30966位、30995位、31139位、31162位、31185位、31622位、32189位、32317位、32414位、33529位、33535位、33541位、33591位、33594位、33756位、33828位、34118位、34181位、34217位、34285位、34547位、34831位、35022位、35047位、35062位、35065位、35076位、35098位、35116位、35252位、35265位、35341位、35510位、35512位、35625位、35629位、35630位、35833位、35911位、36884位、37014位、37560位、38025位、38310位、38656位、39073位、39144位、39212位、40103位、43539位、44569位、44825位、46914位、47047位、47201位、47318位、50630位、52062位、53623位、54611位、56156位、56159位、56160位、56161位、56470位、57770位、58096位、63412位、65703位、65819位、65919位、66013位、66205位、67441位、68589位、68616位、68617位、68619位、68625位、68953位、69188位、69205位、69310位、69433位、69435位、69437位、69457位、69477位、69537位、69551位、69556位、69596位、70829位、70862位、70927位、70933位、70964位、71259位、71439位、71525位、71614位、71641位、71747位、71846位、72067位、72329位、72459位、72524位、72624位、75084位、75741位、75836位、76506位、76518位、76589位、76593位、77495位、77585位、78045位、80033位、84269位、85284位、85431位、85509位、85590位、85997位、86066位、86815位、86886位、86983位、87078位、87079位、87120位、87149位、87293位、または87316位のいずれかの多型部位
（１３a）SULT2B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１３に記載の塩基配列における995位、2458位、2880位、3377位、3473位、3667位、6377位、6514位、6524位、6527位、6608位、6792位、6983位、7093位、7332位、7557位、7670位、9558位、9592位、9993位、10001位、10115位、10877位、11049位、11121位、11343位、11373位、11495位、11610位、11910位、12341位、13565位、13575位、13581位、14414位、14597位、19838位、または19897位のいずれかの多型部位
（１４a）EGF遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１４に記載の塩基配列における163位、205位、287位、3419位、3724位、4029位、4545位、4824位、5268位、5363位、5511位、5554位、5648位、6107位、7935位、8927位、9007位、10001位、10390位、10865位、11409位、14360位、14498位、14777位、15770位、18622位、19117位、20440位、22297位、22412位、22492位、29601位、37227位、37797位、38746位、39492位、41738位、41907位、42354位、43094位、43359位、43571位、44550位、46246位、48345位、49475位、51325位、52277位、53223位、53849位、54130位、54324位、58685位、58881位、59524位、59654位、59993位、60144位、61600位、61958位、62383位、63094位、66796位、66906位、68772位、68799位、69128位、または69179位のいずれかの多型部位
（１５a）EGFR遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１５に記載の塩基配列における2229位、2343位、2354位、3303位、7714位、10001位、10054位、10224位、12615位、13235位、15281位、または17168位のいずれかの多型部位
（１６a）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における1673位、2078位、2088位、5742位、5745位、5820位、5873位、8030位、8174位、8690位、8894位、9967位、10001位、12801位、14836位、15625位、16211位、16502位、16674位、16849位、17589位、または20424位のいずれかの多型部位
（１７a）CD4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１７に記載の塩基配列における2428位、2584位、3226位、3915位、4428位、5248位、8578位、8702位、8717位、9197位、9302位、9310位、9468位、10001位、10079位、11544位、11852位、13497位、または16242位のいずれかの多型部位
（１８a）GRAP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１８に記載の塩基配列における2033位、3046位、3707位、4078位、5447位、5863位、6021位、9716位、10001位、10015位、11799位、12458位、13275位、13693位、13717位、15156位、17647位、20915位、24688位、24778位、24902位、25068位、25392位、26225位、26359位、28301位、28310位、28330位、29828位、30191位、31445位、31853位、または35055位のいずれかの多型部位
（１９a）CABIN1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１９に記載の塩基配列における7588位、10001位、10054位、15316位、20223位、21408位、21444位、28376位、30258位、30421位、33211位、34724位、35061位、39325位、39373位、39912位、41614位、45740位、46172位、46553位、46771位、47848位、48021位、54446位、60910位、64350位、64676位、70637位、70818位、71037位、73664位、74237位、75770位、79208位、80090位、80839位、81378位、83040位、86161位、92229位、92791位、95508位、95692位、96522位、96770位、97080位、98461位、99705位、102545位、103205位、107881位、109919位、110101位、110228位、110420位、117399位、117478位、117729位、118132位、120210位、120523位、122339位、122451位、123273位、123274位、126652位、126777位、126802位、127230位、128468位、129241位、130955位、132473位、134079位、134269位、134854位、135042位、136336位、140488位、141909位、または148901位のいずれかの多型部位
（２０a）LTBP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２０に記載の塩基配列における1208位、2186位、3504位、6246位、6603位、7597位、10001位、10862位、13776位、14574位、19170位、19420位、19667位、19670位、19699位、19888位、19926位、21110位、21369位、21650位、21814位、22138位、22382位、22716位、22983位、23046位、23433位、23903位、24326位、24329位、24675位、25202位、26802位、26838位、27231位、27237位、27317位、27722位、28125位、28968位、29953位、30267位、31232位、31344位、31479位、31580位、31862位、31894位、32575位、32689位、32793位、33217位、33634位、33695位、33831位、33897位、34436位、34845位、35035位、36701位、37437位、39199位、39709位、39942位、40588位、43441位、47053位、47470位、または47491位のいずれかの多型部位
（２１a）IL1B遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２１に記載の塩基配列における3383位、3496位、3605位、3719位、3804位、3916位、4005位、4046位、4684位、4785位、4794位、5015位、5036位、5149位、5233位、5240位、5276位、5277位、5552位、5816位、5857位、6452位、6638位、6873位、6950位、7564位、7758位、7825位、8076位、8138位、8168位、8169位、8194位、8199位、8234位、8235位、8550位、8643位、8721位、8844位、8848位、8888位、8889位、9158位、9877位、9878位、9879位、10001位、10028位、10761位、10820位、10870位、11065位、11350位、11354位、11551位、11587位、11698位、11699位、11842位、11872位、11963位、12207位、12220位、12312位、14586位、15002位、15047位、または15195位のいずれかの多型部位
（２２a）IL1RL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２２に記載の塩基配列における3165位、3352位、5606位、6000位、6331位、6384位、6505位、6750位、7331位、8150位、8425位、8909位、10001位、10057位、10216位、10393位、12065位、12249位、14540位、14743位、14808位、15357位、16462位、16883位、または16965位のいずれかの多型部位
（２３a）IL2RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２３に記載の塩基配列における312位、499位、1397位、1752位、2367位、2368位、2408位、4125位、6139位、6172位、6236位、6277位、6353位、6593位、6629位、6745位、6860位、7044位、7315位、7379位、7438位、7673位、8147位、8410位、8688位、8702位、8813位、8872位、8983位、9046位、9074位、9103位、9390位、9426位、9474位、10001位、10363位、10590位、10702位、10752位、10891位、11113位、11262位、11729位、11741位、11911位、12345位、13308位、13398位、13408位、13422位、13480位、13616位、13744位、13930位、13952位、13955位、13958位、13988位、14074位、14730位、15106位、15108位、15180位、15266位、15283位、15284位、15304位、15443位、15644位、16011位、16145位、16196位、16418位、16481位、16499位、16671位、16818位、16903位、17237位、17350位、17416位、17443位、17452位、17472位、17554位、17589位、17637位、17823位、17896位、18047位、18081位、18147位、18336位、18450位、18525位、18668位、18700位、18912位、18946位、19168位、19177位、19248位、19416位、19921位、20116位、20183位、20329位、20358位、20452位、20710位、20825位、20853位、20876位、21161位、21330位、22269位、22440位、22445位、22616位、22896位、23228位、23341位、23522位、23649位、23666位、23710位、23890位、24369位、24437位、24510位、24570位、24579位、25095位、25148位、25345位、25483位、25504位、25942位、26107位、26151位、26399位、26400位、26511位、26604位、26984位、27078位、27194位、27213位、27256位、27285位、27297位、27380位、27403位、27426位、27583位、27978位、28032位、28052位、28144位、28242位、28538位、28555位、28649位、28738位、29245位、29573位、29624位、29627位、29715位、29727位、29820位、29868位、29918位、29984位、30192位、30299位、30313位、30675位、30887位、31179位、31274位、31508位、31509位、31560位、31722位、31955位、34814位、36381位、36692位、36869位、36939位、36989位、または37133位のいずれかの多型部位
（２４a）IL12RB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２４に記載の塩基配列における107位、109位、191位、769位、1160位、1693位、3410位、5893位、6662位、6929位、6989位、7715位、8922位、9091位、9879位、10001位、10043位、10072位、10220位、10258位、10453位、10671位、10817位、11085位、11376位、11586位、11757位、12073位、12220位、12317位、12578位、13297位、13336位、13724位、14454位、14999位、15258位、15460位、16176位、16559位、17369位、17425位、17706位、18110位、18488位、19375位、19566位、21012位、21133位、21248位、22490位、22502位、22973位、22998位、23156位、23420位、24350位、24985位、26224位、27442位、27551位、29137位、29444位、29500位、29692位、30393位、30405位、31073位、31360位、31839位、31919位、32776位、32818位、33648位、33900位、33959位、33965位、34000位、34007位、35191位、35592位、35858位、35880位、36488位、37024位、37250位、37360位、または37376位のいずれかの多型部位
（２５a）IL18R1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２５に記載の塩基配列における3777位、4346位、5861位、8903位、9597位、9942位、9989位、10001位、10742位、11130位、11268位、11298位、11472位、11488位、11540位、11693位、11936位、15052位、17104位、17397位、17993位、19651位、20338位、22190位、22492位、23202位、23597位、26720位、26916位、27713位、28361位、28583位、28632位、29279位、29326位、29423位、30276位、32538位、32729位、34672位、35212位、35711位、35848位、35906位、36230位、36555位、38220位、38750位、39068位、39280位、39281位、40014位、40304位、41005位、42978位、43370位、43395位、45103位、45222位、45237位、45299位、または45457位のいずれかの多型部位
（２６a）STAT5A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２６に記載の塩基配列における4396位、4403位、4414位、4481位、4607位、4776位、4866位、4871位、4884位、5052位、5053位、5059位、5061位、5106位、5210位、7809位、10001位、12234位、16767位、18550位、18996位、32233位、32493位、32558位、36593位、37028位、37067位、41630位、44506位、47093位、47290位、50816位、52430位、66056位、81997位、84312位、86278位、86382位、86427位、86429位、86432位、86435位、86436位、86604位、86617位、86622位、86967位、87005位、87031位、87330位、92886位、93076位、93491位、93666位、94713位、94918位、94932位、96460位、96754位、96923位、97339位、98651位、99545位、99839位、99858位、100021位、100367位、または101538位のいずれかの多型部位
（２７a）IFNAR1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２７に記載の塩基配列における2302位、2507位、2717位、3064位、3781位、3959位、4607位、4724位、4806位、5510位、5544位、5709位、6305位、7036位、7490位、8001位、9301位、9902位、10001位、10076位、10120位、10460位、12670位、13608位、13861位、13940位、15208位、17248位、18219位、18393位、19551位、19807位、20730位、21499位、22382位、22750位、26113位、27148位、29294位、29334位、29461位、31190位、31268位、31607位、31927位、31959位、31965位、32030位、33031位、33052位、33130位、33287位、33316位、34628位、34799位、35177位、36754位、37729位、39442位、42484位、42552位、42681位、42705位、42716位、43355位、47713位、48055位、48417位、または49210位のいずれかの多型部位
（２８a）MX1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２８に記載の塩基配列における1563位、2802位、2869位、3159位、3836位、4105位、5232位、5261位、5558位、6034位、6135位、6684位、7143位、7251位、7856位、9268位、9392位、9544位、9596位、10001位、10206位、10687位、11140位、12204位、12604位、12693位、12918位、12936位、13584位、13757位、13948位、14111位、14200位、15242位、15245位、15487位、16581位、16818位、17093位、17132位、17151位、17190位、17278位、17794位、18284位、18479位、18490位、18624位、18799位、18882位、18883位、19506位、19582位、20110位、20472位、20947位、21968位、22058位、22136位、23330位、23384位、23588位、23607位、23633位、24120位、24334位、24408位、24483位、24576位、25088位、25129位、25130位、25180位、25234位、25315位、25383位、25617位、26289位、26694位、26724位、26777位、27042位、27218位、27244位、27468位、27469位、27627位、27667位、28045位、28062位、28076位、28079位、28122位、28243位、28318位、29035位、29122位、29910位、29975位、30224位、30376位、30725位、30757位、30759位、30805位、30807位、30860位、31537位、32094位、32483位、32500位、32506位、32867位、33560位、33772位、33844位、33963位、33985位、34155位、34260位、34340位、35663位、35875位、36244位、36442位、36590位、37466位、37468位、38638位、38833位、38958位、39015位、39104位、39343位、39566位、39641位、39802位、39870位、39905位、41581位、41653位、42339位、45298位、45588位、45608位、45797位、45841位、45863位、48184位、48308位、48411位、48893位、48926位、または49284位のいずれかの多型部位
（２９a）BMP8遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２９に記載の塩基配列における327位、428位、707位、2925位、3182位、3364位、4447位、8259位、8576位、9416位、9433位、10001位、10224位、10271位、10275位、10303位、10347位、10395位、10540位、10593位、10623位、10723位、11207位、11293位、11320位、11753位、11754位、11840位、12048位、12098位、12132位、12144位、12478位、12484位、12516位、12619位、12682位、12820位、12981位、14769位、14813位、14827位、15203位、15854位、16115位、16407位、16409位、16410位、16566位、16577位、16578位、16902位、18194位、18200位、18416位、18651位、18655位、18870位、19166位、19475位、19513位、19548位、19707位、19764位、19931位、20094位、20385位、20391位、20402位、20413位、20486位、20609位、20847位、20909位、20982位、21178位、21307位、21549位、21632位、21685位、21732位、21833位、21854位、22004位、22030位、22064位、22636位、22800位、22951位、23851位、24082位、24150位、25435位、25916位、26353位、26963位、26973位、27271位、27716位、27876位、28185位、28405位、28420位、28673位、28725位、28800位、28866位、29319位、または29965位のいずれかの多型部位
（３０a）FGL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３０に記載の塩基配列における1019位、2223位、2739位、3489位、4422位、4686位、5089位、5317位、6198位、6567位、6573位、6820位、6845位、7010位、8047位、8126位、8355位、8566位、8620位、8772位、9119位、9540位、9697位、9729位、10001位、10271位、10675位、10757位、10984位、11407位、11927位、12197位、13015位、13372位、13960位、14071位、14156位、14708位、14821位、14831位、14832位、14997位、15135位、15192位、15644位、15999位、16218位、16351位、16709位、16751位、16757位、16950位、16991位、16992位、17262位、17309位、17379位、17532位、17672位、17747位、17965位、18024位、18054位、18146位、18155位、18785位、18866位、18917位、19180位、19478位、19696位、19778位、19889位、20122位、20137位、20169位、20333位、20342位、20444位、20450位、20579位、20722位、20747位、20825位、20869位、20891位、20985位、20987位、21755位、22613位、22637位、22704位、22940位、23025位、23333位、23339位、23483位、23489位、23710位、24005位、24159位、24337位、24446位、25243位、25557位、26462位、26515位、26524位、27394位、27553位、28124位、28149位、28243位、28257位、28258位、28369位、28773位、29415位、29544位、29906位、29923位、30603位、30729位、30736位、30903位、31026位、31853位、32102位、32230位、32421位、32526位、32657位、または32678位のいずれかの多型部位
（３１a）CD34遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３１に記載の塩基配列における114位、647位、1472位、1686位、1916位、2099位、2292位、3957位、4885位、5026位、5443位、5761位、6047位、6183位、6712位、7129位、7411位、7691位、7765位、7867位、9003位、9044位、10001位、11684位、12200位、12299位、12597位、13162位、13312位、13949位、14544位、14563位、14866位、15977位、16021位、17278位、17369位、19169位、19332位、21560位、22041位、22406位、23184位、23245位、23630位、23874位、24956位、25598位、27015位、28206位、30025位、31825位、または32007位のいずれかの多型部位
（３２a）CD80遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３２に記載の塩基配列における403位、706位、743位、3400位、3509位、4582位、5123位、10001位、10703位、10786位、10859位、10906位、10915位、12148位、12461位、15433位、17642位、18556位、18712位、または19204位のいずれかの多型部位
【００４０】
より詳細には、以下の表２〜表５８に示す。
なお、表中、＊はassay済SNP、＊＊は単SNP有意であるものを示し、格子状網掛け領域は連鎖不平衡ブロック、グレー網掛け領域は連鎖不平衡が予測される領域を示す。また、「アレル1」および「アレル2」のカラムにて記載した塩基種は、当該部位の相補鎖側を記載しているものもあるが、当業者においては掲載されたdbSNPデータベースのrs番号を基に、当該部位についての塩基種の情報を適宜取得することができる。また、DB欄の記載内容は、使用したデータベースの名前である。また、SNP ID欄の記載内容は、先頭にrsが付くものはdbSNPデータベースの登録IDのうちNCBIにより一配列に一意に定まるIDを付与されたものであり、ssが付くものはNCBIが登録順に付与したIDである。TSCが付くものはスニップコンソーシアムデータベースの登録ID、SNPが付くものは、HGVbase（Human Genome Variation database）の登録ID、IMS-JSTはJSNPデータベースの登録IDである。IMS-JSTが付くものはJSNPデータベースの登録IDである。また、dbSNPデータベースはウェブサイト（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP/index.html）、スニップコンソーシアムデータベースは（http://snp.cshl.org/）、HGVBaseは（http://hgvbase.cgb.ki.se/）、JSNPデータベースは（http://snp.ims.u-tokyo.ac.jp/index_ja.html）に公開されており、SNP ID欄に記載された登録ID番号を用いてウェブサイト上で検索することにより、塩基配列におけるSNPsの詳細な情報（例えば、染色体上の位置、多型部位の塩基の種類、前後の配列等）が入手できる。これらの情報を用いた場合、当業者においては、本発明に記載する検査を容易に行うことができる。上記表中に示した多型部位の塩基種は配列表に示した配列に対して相補鎖側にある塩基種を示している場合があるが、dbSNPおよびJSNPデータベースにて公開される前後配列を用いれば異同を確認する事は当業者にとって容易であり、検査を行うにあたってはプラス鎖とマイナス鎖のどちらを調べても必然的にもう一方の結果を決定する事ができる。上記表中の「鎖」にて、＋は配列がプラス鎖であることを示し、−は配列がマイナス鎖であることを示す。なお、現在ヒトゲノム配列については、ほぼ最終版といわれているヒトゲノム国際プロジェクトbuild33が発表されているが、本明細書に記した配列等はヒトゲノム国際プロジェクトbuild30の結果に基づいている。
【００４１】
〔IL4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表２】
2005204549.tif 000003
【００４２】
表２の続きである。
【表３】
2005204549.tif 000004
【００４３】
表３の続きである。
【表４】
2005204549.tif 000005
【００４４】
〔IL8RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表５】
2005204549.tif 000006
【００４５】
〔IL10RA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表６】
2005204549.tif 000007
【００４６】
〔PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表７】
2005204549.tif 000008
【００４７】
〔ADA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表８】
2005204549.tif 000009
【００４８】
表８の続きである。
【表９】
2005204549.tif 000010
【００４９】
〔NFKB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表１０】
2005204549.tif 000011
【００５０】
〔IFNAR2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表１１】
2005204549.tif 000012
【００５１】
〔IFI27遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表１２】
2005204549.tif 000013
【００５２】
〔IFI41遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表１３】
2005204549.tif 000014
【００５３】
〔TNFRSF1A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表１４】
2005204549.tif 000015
【００５４】
〔ALDOB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表１５】
2005204549.tif 000016
【００５５】
〔AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表１６】
2005204549.tif 000017
【００５６】
表１６の続きである。
【表１７】
2005204549.tif 000018
【００５７】
表１７の続きである。
【表１８】
2005204549.tif 000019
【００５８】
表１８の続きである。
【表１９】
2005204549.tif 000020
【００５９】
〔SULT2B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表２０】
2005204549.tif 000021
【００６０】
〔EGF遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表２１】
2005204549.tif 000022
【００６１】
表２１の続きである。
【表２２】
2005204549.tif 000023
〔EGFR遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【００６２】
【表２３】
2005204549.tif 000024
【００６３】
〔TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表２４】
2005204549.tif 000025
【００６４】
〔CD4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表２５】
2005204549.tif 000026
【００６５】
〔GRAP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表２６】
2005204549.tif 000027
【００６６】
〔CABIN1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表２７】
2005204549.tif 000028
【００６７】
表２７の続きである。
【表２８】
2005204549.tif 000029
【００６８】
〔LTBP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表２９】
2005204549.tif 000030
【００６９】
表２９の続きである。
【表３０】
2005204549.tif 000031
【００７０】
〔IL1B遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表３１】
2005204549.tif 000032
【００７１】
表３１の続きである。
【表３２】
2005204549.tif 000033
【００７２】
〔IL1RL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表３３】
2005204549.tif 000034
【００７３】
〔IL2RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表３４】
2005204549.tif 000035
【００７４】
表３４の続きである。
【表３５】
2005204549.tif 000036
【００７５】
表３５の続きである。
【表３６】
2005204549.tif 000037
【００７６】
表３６の続きである。
【表３７】
2005204549.tif 000038
【００７７】
〔IL12RB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表３８】
2005204549.tif 000039
【００７８】
表３８の続きである。
【表３９】
2005204549.tif 000040
【００７９】
〔IL18R1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表４０】
2005204549.tif 000041
【００８０】
表４０の続きである。
【表４１】
2005204549.tif 000042
【００８１】
〔STAT5A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表４２】
2005204549.tif 000043
【００８２】
表４２の続きである。
【表４３】
2005204549.tif 000044
【００８３】
〔IFNAR1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表４４】
2005204549.tif 000045
【００８４】
表４４の続きである。
【表４５】
2005204549.tif 000046
【００８５】
〔MX1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表４６】
2005204549.tif 000047
【００８６】
表４６の続きである。
【表４７】
2005204549.tif 000048
【００８７】
表４７の続きである。
【表４８】
2005204549.tif 000049
【００８８】
表４８の続きである。
【表４９】
2005204549.tif 000050
【００８９】
〔BMP8遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表５０】
2005204549.tif 000051
【００９０】
表５０の続きである。
【表５１】
2005204549.tif 000052
【００９１】
表５１の続きである。
【表５２】
2005204549.tif 000053
【００９２】
〔FGL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表５３】
2005204549.tif 000054
【００９３】
表５３の続きである。
【表５４】
2005204549.tif 000055
【００９４】
表５４の続きである。
【表５５】
2005204549.tif 000056
【００９５】
〔CD34遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表５６】
2005204549.tif 000057
【００９６】
表５６の続きである。
【表５７】
2005204549.tif 000058
【００９７】
〔CD80遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位〕
【表５８】
2005204549.tif 000059
【００９８】
当業者においては、通常、本明細書において開示された多型に付与された登録ID番号、例えばdbSNPデータベースにおけるrs番号、JSNPデータベースにおけるIMS-JST番号、ssj番号によって、本発明の多型部位の実際のゲノム上の位置および前後の配列等を容易に知ることができる。これによって、知ることができない場合であっても、当業者においては、配列番号：１〜３２で示される塩基配列および多型部位等に関する情報から、適宜、該多型部位に相当する実際のゲノム上の位置を知ることは容易である。例えば、公開されているゲノムデータベース等と照会することにより、本発明の多型部位のゲノム上の位置を知ることができる。即ち、配列表に記載の塩基配列とゲノム上の実際の塩基配列との間に若干の塩基配列の相違がみられた場合であっても、配列表に記載の塩基配列を基にゲノム配列と相同性検索等を行うことにより、本発明の多型部位について、実際のゲノム上の位置を正確に知ることが可能である。また、ゲノム上の位置が特定できない場合でも、本明細書に記載の配列表および多型部位の情報から本発明に記載する検査を行うことは容易である。
【００９９】
また、ゲノムDNAは、通常、互いに相補的な二本鎖DNA構造を有している。従って、本明細書においては、便宜的に一方の鎖におけるDNA配列を示した場合であっても、当然の如く、当該配列（塩基）に相補的な配列も開示したものと解釈される。当業者にとって、一方のDNA配列（塩基）が判れば、該配列（塩基）に相補的な配列（塩基）は自明である。
【０１００】
なお、後述する実施例においては、配列番号：１〜３２に記載の各配列に対する相補鎖を用いて試験を行なっているものもある。
【０１０１】
本発明のHCV感染が進行し易いか否かの検査方法においては、以下の（１b）〜（３２b）のいずれかに記載の多型部位について塩基種の決定を行なうことが好ましい。また本発明のHCV感染が持続し易いか否かの検査方法においては、以下の（１b）〜（２０b）、本発明のHCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査方法においては、以下の（１８b）〜（３２b）のいずれかの多型部位について塩基種の決定を行なうことが好ましい。
（１b）IL4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１に記載の塩基配列における14400位の多型部位
（２b）IL8RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（３b）IL10RA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３に記載の塩基配列における10001位、10134位、または10536位のいずれかの多型部位
（４b）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における13623位の多型部位
（５b）ADA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：５に記載の塩基配列における10001位または18983位の多型部位
（６b）NFKB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：６に記載の塩基配列における39159位の多型部位
（７b）IFNAR2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：７に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（８b）IFI27遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：８に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（９b）IFI41遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：９に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１０b）TNFRSF1A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１０に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１１b）ALDOB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１１に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１２b）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における70862位または77495位の多型部位
（１３b）SULT2B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１３に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１４b）EGF遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１４に記載の塩基配列における59524位の多型部位
（１５b）EGFR遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１５に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１６b）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における9967位または12801位の多型部位
（１７b）CD4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１７に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（１８b）GRAP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１８に記載の塩基配列における10001位または26359位の多型部位
（１９b）CABIN1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１９に記載の塩基配列における64350位、83040位、118132位、または128468位のいずれかの多型部位
（２０b）LTBP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２０に記載の塩基配列における24675位または32575位の多型部位
（２１b）IL1B遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２１に記載の塩基配列における10001位、10870位または11350位のいずれかの多型部位
（２２b）IL1RL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２２に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（２３b）IL2RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２３に記載の塩基配列における27256位の多型部位
（２４b）IL12RB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２４に記載の塩基配列における27442位の多型部位
（２５b）IL18R1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２５に記載の塩基配列における36555位の多型部位
（２６b）STAT5A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２６に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（２７b）IFNAR1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２７に記載の塩基配列における10001位の多型部位
（２８b）MX1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２８に記載の塩基配列における10001位、33772位または39343位のいずれかの多型部位
（２９b）BMP8遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２９に記載の塩基配列における10001位、15203位または20909位のいずれかの多型部位
（３０b）FGL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３０に記載の塩基配列における22704位の多型部位
（３１b）CD34遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３１に記載の塩基配列における10001位、17278位または22041位のいずれかの多型部位
（３２b）CD80遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３２に記載の塩基配列における10001位の多型部位
【０１０２】
また本発明の好ましい態様においては、本発明の（１b）〜（３２b）の多型部位における塩基種がそれぞれ以下の（１c）〜（３２c）である場合に、HCV感染が進行する可能性が高いと判定される。被検者のHCV感染の有無に関係無く、HCV感染の進行の可能性を判定することができる。
【０１０３】
また本発明の（１b）〜（２０b）の多型部位における塩基種がそれぞれ以下の（１c）〜（２０c）である場合に、HCV感染が持続する可能性が高いと判定される。但しLTBP2遺伝子においては、24675位の塩基種がGである場合にHCV感染が持続する可能性が高いと判定される。本発明の方法によって、被検者のHCV感染の有無に関係無く、HCV感染の持続する可能性を判定することができる。
【０１０４】
さらに本発明の（１８b）〜（３２b）の多型部位における塩基種がそれぞれ以下の（１８c）〜（３２c）である場合に、HCV感染に起因する肝疾患が発症する可能性が高いと判定される。但しLTBP2遺伝子においては、24675位の塩基種がAである場合に、HCV感染に起因する肝疾患が発症する可能性が高いと判定される。本発明の方法によって、被検者のHCV感染の有無に関係無く、HCV感染に起因する肝疾患を発症する可能性を判定することができる。
（１c）IL4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１に記載の塩基配列における14400位の塩基種がC
（２c）IL8RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（３c）IL10RA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT、10134位の塩基種がG、または10536位の塩基種がG
（４c）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における13623位の塩基種がG
（５c）ADA遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：５に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA、または18983位の塩基種がC
（６c）NFKB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：６に記載の塩基配列における39159位の塩基種がA
（７c）IFNAR2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
（８c）IFI27遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
（９c）IFI41遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：９に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（１０c）TNFRSF1A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１０に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（１１c）ALDOB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（１２c）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における70862位の塩基種がT、または77495位の塩基種がT
（１３c）SULT2B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１３に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（１４c）EGF遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１４に記載の塩基配列における59524位の塩基種がC
（１５c）EGFR遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１５に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
（１６c）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における9967位の塩基種がG、または12801位の塩基種がT
（１７c）CD4遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がC
（１８c）GRAP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA、または26359位の塩基種がC
（１９c）CABIN1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１９に記載の塩基配列における64350位の塩基種がC、83040位の塩基種がG、118132位の塩基種がG、または128468位の塩基種がG
（２０c）LTBP2遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２０に記載の塩基配列における24675位の塩基種がAまたはG、または32575位の塩基種がA
（２１c）IL1B遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がC、10870位の塩基種がC、または11350位の塩基種がT
（２２c）IL1RL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２２に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT
（２３c）IL2RB遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２３に記載の塩基配列における27256位の塩基種がA
（２４c）IL12RB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２４に記載の塩基配列における27442位の塩基種がA
（２５c）IL18R1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２５に記載の塩基配列における36555位の塩基種がG
（２６c）STAT5A遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２６に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（２７c）IFNAR1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２７に記載の塩基配列における10001位の塩基種がG
（２８c）MX1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２８に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA、33772位の塩基種がA、または39343位の塩基種がC
（２９c）BMP8遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：２９に記載の塩基配列における10001位の塩基種がC、15203位の塩基種がA、または20909位の塩基種がT
（３０c）FGL1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３０に記載の塩基配列における22704位の塩基種がG
（３１c）CD34遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３１に記載の塩基配列における10001位の塩基種がT、17278位の塩基種がA、または22041位の塩基種がC
（３２c）CD80遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：３２に記載の塩基配列における10001位の塩基種がA
【０１０５】
本発明においては、上記多型部位以外であっても、該多型部位とその周辺のDNA領域は強く連鎖しているものと考えられることから、上記多型部位の近傍の多型部位について塩基種を決定することによっても、HCV感染が進行し易いか否か、HCV感染が持続し易いか否か、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査が可能である。即ち、多型部位の塩基種が上記（１c）〜（３２c）のいずれかの塩基種であるような、HCV感染が進行している患者を含むヒトの小集団について、この「近傍の多型部位」（例えば、上記表２〜表５８に記載の多型部位）における塩基種を予め決定する。
【０１０６】
次いで、この「近傍の多型部位」について被検者における塩基種を決定し、予め決定された前記塩基種と比較することにより、HCV感染が進行し易いか否かの検査を行うことができる。予め決定された塩基種と同一の塩基種である場合に、被検者はHCV感染が進行する可能性が高い、あるいは進行し易いと判定される。本発明の検査方法により、HCV感染者のHCV感染が進行し易いか否かを判定することができ、治療方針の決定や薬剤投与量の決定等に利用することができる。
【０１０７】
例えば、IL4遺伝子の場合を例にとって説明する。まず例えば、IL4遺伝子上の配列番号：１に記載の塩基配列における14400位の多型部位の塩基種がCであるHCV感染が進行している人を含むヒトの小集団について、近傍の多型部位、例えば14000位の多型部位の塩基種を決定する。この部位の塩基種が上記のHCV感染が進行している人においてAである頻度が、上記HCV感染が進行していない人に比べ高かった場合、被検者について14400位の多型部位の塩基種を調べ、この部位の塩基種が同様にCであった場合には、被検者はHCV感染が進行する可能性が高いと判定される。
【０１０８】
上記と同様の手順により、HCV感染が持続し易いか否かの判定、あるいはHCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの判定も行なうことができる。
【０１０９】
以上のように、本発明により、HCV感染の進行に関連する遺伝子上の領域、HCV感染の持続に関連する遺伝子上の領域、あるいはHCV感染に起因する肝疾患の発症に関連する遺伝子上の領域が明らかになったことにより、当業者に過度の負担を強いる事なく、上記HCV感染の進行に関する検査、HCV感染の持続に関する検査、およびHCV感染に起因する肝疾患の発症に関する検査を行うことができる。
【０１１０】
また、ヒトゲノムの解析が進み全塩基配列やSNP、マイクロサテライト、VNTR、RFLPsなどの多型情報も充実してきた。ゲノムの塩基配列について詳細が明らかになりつつある現在、最大の関心事は遺伝子あるいは特定の配列と機能（疾患・疾患の進行性などの表現型）との関連を解析する事である。これを解決するための有力な手法の一つがハプロタイプを用いた遺伝統計学的解析である。
【０１１１】
ヒトの染色体は２本１組で存在し、それぞれ父親と母親から由来している。ハプロタイプとは、その一方に関する個体の遺伝子型の組み合わせをいい、それぞれ父母由来の１本の染色体上に遺伝子座がどのように並んでいるかを示すものである。染色体を父母から１本づつ受け継ぐので、配偶子形成の際に組み換えが起きないとすれば１本の染色体上にのっている遺伝子は必ず一緒に子に伝えられる、すなわち連鎖する事になる。しかし、実際は減数分裂の際に組み換えが起きるため、１本の染色体上にのっている遺伝子であっても必ずしも連鎖しているわけではない。しかし逆に、遺伝的組み換えが起きた場合であっても同一染色体上の距離が近い遺伝子座は強く連鎖する。
【０１１２】
このような現象を集団において観察し、アリルの非独立が認められる事を連鎖不平衡という。例えば、３つの遺伝子座を観察した場合、これらの間に連鎖不平衡がないとすると、存在するハプロタイプは２３通りと予測され、それぞれの頻度は各遺伝子座の頻度から予測される値となるが、連鎖不平衡がある場合には２３通りより少ないハプロタイプしか存在せず、その頻度も予測と異なる値を示す結果となる。
【０１１３】
近年、ハプロタイプが連鎖不平衡解析に有用である事が示されており（Genetic Epidemiology 23:221-233）研究が行われているが、ゲノム上には組換えが起きやすい部位と起きにくい部位があり、１つの領域として先祖から子孫へと伝えられる部分（ハプロタイプによって特定される領域）は人種を越えて共通性がある事が明らかになっている（Science 226, 5576:2225-2229）。
【０１１４】
HCV感染の進行と関連するハプロタイプが見出されれば、該ハプロタイプを検出することにより、HCV感染が進行し易いか否かの検査が可能となる。本発明者らは、鋭意研究により、HCV感染の進行と関連するハプロタイプを見出すことに成功した。
【０１１５】
従って、本発明は、以下の（１）〜（３）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域に存在する、HCV感染の進行と関連するハプロタイプを検出することを特徴とする、HCV感染が持続し易いか否かの検査方法を提供する。
（１）PRL、（２）AP1B1、（３）TGFB1
【０１１６】
本方法においては、被検者について「HCV感染の進行と関連するハプロタイプ」を検出することで、HCV感染が持続し易いか否かを判定することができる。これらの判定は例えば治療方針の決定等に利用することができる。
【０１１７】
上記「HCV感染の持続と関連するハプロタイプ」とは、具体的には以下の（１’）〜（３’）のようなハプロタイプを示すことができる。
（１’）PRL遺伝子上の多型部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における10001位、13623位、および17243位の多型部位の塩基種が、それぞれC、C、およびTであるハプロタイプ
（２’）AP1B1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における10001位、15957位、28066位、37560位、および65819位の多型部位の塩基種が、それぞれT、C、C、T、およびAであるハプロタイプ
（３’）TGFB1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における10001位および12801位の多型部位の塩基種が、それぞれCおよびCであるハプロタイプ
【０１１８】
上記方法の好ましい態様においては、以下の工程（ａ）および（ｂ）を含む、HCV感染が持続し易いか否かの検査方法である。
（ａ）  被検者における上記（１）〜（３）のいずれかに記載の遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種を決定する工程、
（ｂ）  工程（ａ）により決定された塩基種を、上記（１’）〜（３’）のいずれかに記載のハプロタイプを示す前記遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における多型部位の塩基種と、比較する工程
【０１１９】
上記工程（ａ）における多型部位としては、例えば以下の部位を示すことができる。
（１）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における552位〜26460位までのいずれかの多型部位
（２）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における44位〜87316位までのいずれかの多型部位
（３）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における1673位〜20424位までのいずれかの多型部位
【０１２０】
好ましくは上記工程（ａ）における多型部位として、以下の部位を示すことができる。
（１）PRL遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における552位、3514位、4987位、5161位、5187位、5288位、6071位、6141位、6217位、6362位、6795位、7393位、8268位、10001位、10416位、10831位、10945位、10959位、11396位、11404位、12802位、13623位、13794位、14710位、15232位、16110位、17020位、17243位、19411位、20955位、20993位、21894位、22256位、25095位、26415位、または26460位のいずれかの多型部位
（２）AP1B1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における44位、64位、961位、2803位、6874位、7488位、10001位、12765位、12906位、15019位、15660位、15957位、18431位、19444位、22364位、27327位、28066位、29126位、29296位、29374位、29455位、29912位、29920位、30413位、30569位、30924位、30925位、30966位、30995位、31139位、31162位、31185位、31622位、32189位、32317位、32414位、33529位、33535位、33541位、33591位、33594位、33756位、33828位、34118位、34181位、34217位、34285位、34547位、34831位、35022位、35047位、35062位、35065位、35076位、35098位、35116位、35252位、35265位、35341位、35510位、35512位、35625位、35629位、35630位、35833位、35911位、36884位、37014位、37560位、38025位、38310位、38656位、39073位、39144位、39212位、40103位、43539位、44569位、44825位、46914位、47047位、47201位、47318位、50630位、52062位、53623位、54611位、56156位、56159位、56160位、56161位、56470位、57770位、58096位、63412位、65703位、65819位、65919位、66013位、66205位、67441位、68589位、68616位、68617位、68619位、68625位、68953位、69188位、69205位、69310位、69433位、69435位、69437位、69457位、69477位、69537位、69551位、69556位、69596位、70829位、70862位、70927位、70933位、70964位、71259位、71439位、71525位、71614位、71641位、71747位、71846位、72067位、72329位、72459位、72524位、72624位、75084位、75741位、75836位、76506位、76518位、76589位、76593位、77495位、77585位、78045位、80033位、84269位、85284位、85431位、85509位、85590位、85997位、86066位、86815位、86886位、86983位、87078位、87079位、87120位、87149位、87293位、または87316位のいずれかの多型部位
（３）TGFB1遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域上の部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における1673位、2078位、2088位、5742位、5745位、5820位、5873位、8030位、8174位、8690位、8894位、9967位、10001位、12801位、14836位、15625位、16211位、16502位、16674位、16849位、17589位、または20424位のいずれかの多型部位
【０１２１】
さらに好ましくは、上記工程（ａ）における多型部位として以下の部位を示すことができる。
（１）PRL遺伝子上の多型部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における10001位〜17243位までのいずれかの部位、
（２）AP1B1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における10001位〜65819位までのいずれかの多型部位、
（３）TGFB1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における10001位〜12801位までのいずれかの多型部位
【０１２２】
より好ましくは、上記工程（ａ）の多型部位として、以下の多型部位を示すことができる。
（１）PRL遺伝子上の多型部位であって、配列番号：４に記載の塩基配列における10001位、13623位、または17243位の多型部位
（２）AP1B1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１２に記載の塩基配列における10001位、15957位、28066位、37560位、または65819位の多型部位
（３）TGFB1遺伝子上の多型部位であって、配列番号：１６に記載の塩基配列における10001位または12801位の多型部位
【０１２３】
本発明の多型部位における塩基種の決定は、当業者においては種々の方法によって行うことができる。一例を示せば、本発明の多型部位を含むDNAの塩基配列を直接決定することによって行うことができる。この方法においては、まず、被検者からDNA試料を調製する。本発明においてDNA試料は、例えば被検者の血液、皮膚、口腔粘膜、手術により採取あるいは切除した組織または細胞、検査等の目的で採取された体液等から抽出した染色体DNA、あるいはRNAを基に調製することができる。
【０１２４】
本方法においては、次いで、本発明の多型部位を含むDNAを単離する。該DNAの単離は、本発明の多型部位を含むDNAにハイブリダイズするプライマーを用いて、染色体DNA、あるいはRNAを鋳型としたPCR等によって行うことも可能である。
【０１２５】
本方法においては、次いで、単離したDNAの塩基配列を決定する。単離したDNAの塩基配列の決定は、当業者においては、DNAシークエンサー等を用いて容易に実施することができる。
【０１２６】
本発明の多型部位は、通常、その部位の塩基種のバリエーションが既に明らかになっている。本発明における「塩基種の決定」とは、必ずしもその多型部位についてＡ、Ｇ、Ｔ、Ｃのいずれかの塩基種であるかを判別することを意味するものではない。例えば、ある多型部位について塩基種のバリエーションがＡまたはＧであることが判明している場合には、その部位の塩基種が「Ａでない」もしくは「Ｇでない」ことが判明すれば充分である。
【０１２７】
予め塩基のバリエーションが明らかにされている多型部位について、その塩基種を決定するための様々な方法が公知である。本発明の塩基種の決定のための方法は、特に限定されない。例えば、PCR法を応用した解析方法として、TaqMan PCR法、Acyclo Prime法、およびMALDI-TOF/MS法等が実用化されている。またPCRに依存しない塩基種の決定法としてInvader法やRCA法が知られている。更にDNAアレイを使って塩基種を決定することもできる。以下にこれらの方法について簡単に述べる。ここに述べた方法は、いずれも本発明における多型部位の塩基種の決定に応用できる。
【０１２８】
［TaqMan PCR法］
TaqMan PCR法の原理は次のとおりである。TaqMan PCR法は、アレルを含む領域を増幅することができるプライマーセットと、TaqManプローブを利用した解析方法である。TaqManプローブは、このプライマーセットによって増幅されるアレルを含む領域にハイブリダイズするように設計される。
【０１２９】
TaqManプローブのTmに近い条件で標的塩基配列にハイブリダイズさせれば、１塩基の相違によってTaqManプローブのハイブリダイズ効率は著しく低下する。TaqManプローブの存在下でPCR法を行うと、プライマーからの伸長反応は、いずれハイブリダイズしたTaqManプローブに到達する。このときDNAポリメラーゼの5'-3'エキソヌクレアーゼ活性によって、TaqManプローブはその5'末端から分解される。TaqManプローブをレポーター色素とクエンチャーで標識しておけば、TaqManプローブの分解を、蛍光シグナルの変化として追跡することができる。つまり、TaqManプローブの分解が起きれば、レポーター色素が遊離してクエンチャーとの距離が離れることによって蛍光シグナルが生成する。１塩基の相違のためにTaqManプローブのハイブリダイズが低下すればTaqManプローブの分解が進まず蛍光シグナルは生成されない。
【０１３０】
多型に対応するTaqManプローブをデザインし、更に各プローブの分解によって異なるシグナルが生成されるようにすれば、同時に塩基種の判定を行うこともできる。例えば、レポーター色素として、あるアレルのアレルＡのTaqManプローブに6-carboxy-fluorescein(FAM)を、アレルＢのプローブにVICを用いる。プローブが分解されない状態では、クエンチャーによってレポーター色素の蛍光シグナル生成は抑制されている。各プローブが対応するアレルにハイブリダイズすれば、ハイブリダイズに応じた蛍光シグナルが観察される。すなわち、FAMまたはVICのいずれかのシグナルが他方よりも強い場合には、アレルＡまたはアレルＢのホモであることが判明する。他方、アレルをヘテロで有する場合には、両者のシグナルがほぼ同じレベルで検出されることになる。TaqMan PCR法の利用によって、ゲル上での分離のような時間のかかる工程無しで、ゲノムを解析対象としてPCRと塩基種の決定を同時に行うことができる。そのため、TaqMan PCR法は、多くの被検者についての塩基種を決定できる方法として有用である。
【０１３１】
［Acyclo Prime法］
PCR法を利用した塩基種を決定する方法として、Acyclo Prime法も実用化されている。Acyclo Prime法では、ゲノム増幅用のプライマー１組と、SNPs検出用の１つのプライマーを用いる。まず、ゲノムの多型部位を含む領域をPCRで増幅する。この工程は、通常のゲノムPCRと同じである。次に、得られたPCR産物に対して、SNPs検出用のプライマーをアニールさせ、伸長反応を行う。SNPs検出用のプライマーは、検出対象となっている多型部位に隣接する領域にアニールするようにデザインされている。
【０１３２】
このとき、伸長反応のためのヌクレオチド基質として、蛍光偏光色素でラベルし、かつ3'-OHをブロックしたヌクレオチド誘導体（ターミネータ）を用いる。その結果、多型部位に相当する位置の塩基に相補的な塩基が１塩基だけ取りこまれて伸長反応が停止する。ヌクレオチド誘導体のプライマーへの取りこみは、分子量の増大による蛍光偏光(Fluorescence polarization;FP)の増加によって検出することができる。蛍光偏光色素に波長の異なる２種類のラベルを用いれば、特定のSNPsが２種類の塩基のうちのいずれであるのかを特定することができる。蛍光偏光のレベルは定量することができるので、１度の解析でアレルがホモかヘテロかを判定することもできる。
【０１３３】
［MALDI-TOF/MS法］
PCR産物をMALDI-TOF/MSで解析することによって塩基種の決定を行うこともできる。MALDI-TOF/MSは、分子量をきわめて正確に知ることができるため、タンパク質のアミノ酸配列や、DNAの塩基配列のわずかな相違を明瞭に識別することができる解析手法として様々な分野で利用されている。MALDI-TOF/MSによる塩基種の決定のためには、まず解析対象であるアレルを含む領域をPCRで増幅する。次いで増幅産物を単離してMALDI-TOF/MSによってその分子量を測定する。アレルの塩基配列は予めわかっているので、分子量に基づいて増幅産物の塩基配列は一義的に決定される。
【０１３４】
MALDI-TOF/MSを利用した塩基種の決定には、PCR産物の分離工程などが必要となる。しかし標識プライマーや標識プローブを使わないで、正確な塩基種の決定が期待できる。また複数の場所の多型の同時検出にも応用することができる。
【０１３５】
［IIs型制限酵素を利用したSNPs特異的な標識方法］
PCR法を利用した更に高速な塩基種の決定が可能な方法も報告されている。例えば、IIs型制限酵素を利用して多型部位の塩基種の決定が行われている。この方法においては、PCRにあたり、IIs型制限酵素の認識配列を有するプライマーが用いられる。遺伝子組み換えに利用される一般的な制限酵素（II型）は、特定の塩基配列を認識して、その塩基配列中の特定部位を切断する。これに対してIIs型の制限酵素は、特定の塩基配列を認識して、認識塩基配列から離れた部位を切断する。酵素によって、認識配列と切断個所の間の塩基数は決まっている。従って、この塩基数の分だけ離れた位置にIIs型制限酵素の認識配列を含むプライマーがアニールするようにすれば、IIs型制限酵素によってちょうど多型部位で増幅産物を切断することができる。
【０１３６】
IIs型制限酵素で切断された増幅産物の末端には、SNPsの塩基を含む付着末端(conhesive end)が形成される。ここで、増幅産物の付着末端に対応する塩基配列からなるアダプターをライゲーションする。アダプターは、多型変異に対応する塩基を含む異なる塩基配列からなり、それぞれ異なる蛍光色素で標識しておくことができる。最終的に、増幅産物は多型部位の塩基に対応する蛍光色素で標識される。
【０１３７】
前記IIs型制限酵素認識配列を含むプライマーに、捕捉プライマー(capture primer)を組み合せてPCR法を行えば、増幅産物は蛍光標識されるとともに、捕捉プライマーを利用して固相化することができる。例えばビオチン標識プライマーを捕捉プライマーとして用いれば、増幅産物はアビジン結合ビーズに捕捉することができる。こうして捕捉された増幅産物の蛍光色素を追跡することにより、塩基種を決定することができる。
【０１３８】
［磁気蛍光ビーズを使った多型部位における塩基種の決定］
複数のアレルを単一の反応系で並行して解析することができる技術も公知である。複数のアレルを並行して解析することは、多重化と呼ばれている。一般に蛍光シグナルを利用したタイピング方法では、多重化のために異なる蛍光波長を有する蛍光成分が必要である。しかし実際の解析に利用することができる蛍光成分は、それほど多くない。これに対して、樹脂等に複数種の蛍光成分を混合した場合には、限られた種類の蛍光成分であっても、相互に識別可能な多様な蛍光シグナルを得ることができる。更に、樹脂中に磁気で吸着される成分を加えれば蛍光を発するとともに、磁気によって分離可能なビーズとすることができる。このような磁気蛍光ビーズを利用した、多重化多型タイピングが考え出された(バイオサイエンスとバイオインダストリー, Vol.60 No.12, 821-824)。
【０１３９】
磁気蛍光ビーズを利用した多重化多型タイピングにおいては、各アレルの多型部位に相補的な塩基を末端に有するプローブが磁気蛍光ビーズに固定化される。各アレルにそれぞれ固有の蛍光シグナルを有する磁気蛍光ビーズが対応するように、両者は組み合せられる。一方、磁気蛍光ビーズに固定されたプローブが相補配列にハイブリダイズしたときに、当該アレル上で隣接する領域に相補的な塩基配列を有する蛍光標識オリゴDNAを調製する。
【０１４０】
アレルを含む領域を非対称PCRによって増幅し、上記の磁気蛍光ビーズ固定化プローブと蛍光標識オリゴDNAをハイブリダイズさせ、更に両者をライゲーションする。磁気蛍光ビーズ固定化プローブの末端が、多型部位の塩基に相補的な塩基配列であった場合には効率的にライゲーションされる。逆にもしも多型のために末端の塩基が異なれば、両者のライゲーション効率は低下する。その結果、各磁気蛍光ビーズには、試料が当該磁気蛍光ビーズに相補的な塩基種であった場合に限り、蛍光標識オリゴDNAが結合する。
【０１４１】
磁気によって磁気蛍光ビーズを回収し、更に各磁気蛍光ビーズ上の蛍光標識オリゴDNAの存在を検出することにより、塩基種が決定される。磁気蛍光ビーズは、フローサイトメーターでビーズ毎に蛍光シグナルを解析できるので、多種類の磁気蛍光ビーズが混合されていてもシグナルの分離は容易である。つまり、多種類の多型部位について、単一の反応容器で並行して解析する「多重化」が達成される。
【０１４２】
［Invader法］
PCR法に依存しないジェノタイピングのための方法も実用化されている。例えば、Invader法では、アレルプローブ、インベーダープローブ、およびFRETプローブの３種類のオリゴヌクレオチドと、cleavaseと呼ばれる特殊なヌクレアーゼのみで、塩基種の決定を実現している。これらのプローブのうち標識が必要なのはFRETプローブのみである。
【０１４３】
アレルプローブは、検出すべきアレルに隣接する領域にハイブリダイズするようにデザインされる。アレルプローブの5'側には、ハイブリダイズに無関係な塩基配列からなるフラップが連結されている。アレルプローブは多型部位の3'側にハイブリダイズし、多型部位の上でフラップに連結する構造を有する。
【０１４４】
一方インベーダープローブは、多型部位の5'側にハイブリダイズする塩基配列からなっている。インベーダープローブの塩基配列は、ハイブリダイズによって3'末端が多型部位に相当するようにデザインされている。インベーダープローブにおける多型部位に相当する位置の塩基は任意で良い。つまり、多型部位を挟んでインベーダープローブとアレルプローブとが隣接してハイブリダイズするように両者の塩基配列はデザインされている。
【０１４５】
多型部位がアレルプローブの塩基配列に相補的な塩基であった場合には、インベーダープローブとアレルプローブの両者がアレルにハイブリダイズすると、アレルプローブの多型部位に相当する塩基にインベーダープローブが侵入(invasion)した構造が形成される。cleavaseは、このようにして形成された侵入構造を形成したオリゴヌクレオチドのうち、侵入された側の鎖を切断する。切断は侵入構造の上で起きるので、結果としてアレルプローブのフラップが切り離されることになる。一方、もしも多型部位の塩基がアレルプローブの塩基に相補的でなかった場合には、多型部位におけるインベーダープローブとアレルプローブの競合は無く、侵入構造は形成されない。したがってcleavaseによるフラップの切断が起こらない。
【０１４６】
FRETプローブは、こうして切り離されたフラップを検出するためのプローブである。FRETプローブは5'末端側に自己相補配列を有し、3'末端側に１本鎖部分が配置されたヘアピンループを構成している。FRETプローブの3'末端側に配置された１本鎖部分は、フラップに相補的な塩基配列からなっていて、ここにフラップがハイブリダイズすることができる。フラップがFRETプローブにハイブリダイズすると、FRETプローブの自己相補配列の5'末端部分にフラップの3'末端が侵入した構造が形成されるように両者の塩基配列がデザインされている。cleavaseは侵入構造を認識して切断する。FRETプローブのcleavaseによって切断される部分を挟んで、TaqMan PCRと同様のレポーター色素とクエンチャーで標識しておけば、FRETプローブの切断を蛍光シグナルの変化として検知することができる。
【０１４７】
なお、理論的には、フラップは切断されない状態でもFRETプローブにハイブリダイズするはずである。しかし実際には、切断されたフラップとアレルプローブの状態で存在しているフラップとでは、FRETに対する結合効率に大きな差が有る。そのため、FRETプローブを利用して、切断されたフラップを特異的に検出することは可能である。
【０１４８】
Invader法に基づいて塩基種を決定するためには、アレルＡとアレルＢのそれぞれに相補的な塩基配列を含む、２種類のアレルプローブを用意すれば良い。このとき両者のフラップの塩基配列は異なる塩基配列とする。フラップを検出するためのFRETプローブも２種類を用意し、それぞれのレポーター色素を識別可能なものとしておけば、TacMan PCR法と同様の考え方によって、塩基種を決定することができる。
【０１４９】
Invader法の利点は、標識の必要なオリゴヌクレオチドがFRETプローブのみであることである。FRETプローブは検出対象の塩基配列とは無関係に、同一のオリゴヌクレオチドを利用することができる。従って、大量生産が可能である。一方アレルプローブとインベーダープローブは標識する必要が無いので、結局、ジェノタイピングのための試薬を安価に製造することができる。
【０１５０】
［RCA法］
PCR法に依存しない塩基種の決定方法として、RCA法を挙げることができる。鎖置換作用を有するDNAポリメラーゼが、環状の１本鎖DNAを鋳型として、長い相補鎖を合成する反応に基づくDNAの増幅方法が、Rolling Circle Amplification(RCA)法である(Lizardri PM et al.,Nature Genetics 19, 225, 1998)。RCA法においては、環状DNAにアニールして相補鎖合成を開始するプライマーと、このプライマーによって生成する長い相補鎖にアニールする第２のプライマーを利用して、増幅反応を構成している。
【０１５１】
RCA法には、鎖置換作用を有するDNAポリメラーゼが利用されている。そのため、相補鎖合成によって２本鎖となった部分は、より5'側にアニールした別のプライマーから開始した相補鎖合成反応によって置換される。例えば、環状DNAを鋳型とする相補鎖合成反応は、１周分では終了しない。先に合成した相補鎖を置換しながら相補鎖合成は継続し、長い１本鎖DNAが生成される。一方、環状DNAを鋳型として生成した長い１本鎖DNAには、第２のプライマーがアニールして相補鎖合成が開始する。RCA法において生成される１本鎖DNAは、環状のDNAを鋳型としていることから、その塩基配列は同じ塩基配列の繰り返しである。従って、長い１本鎖の連続的な生成は、第２のプライマーの連続的なアニールをもたらす。その結果、変性工程を経ることなく、プライマーがアニールすることができる１本鎖部分が連続的に生成される。こうして、DNAの増幅が達成される。
【０１５２】
RCA法に必要な環状１本鎖DNAが多型部位の塩基種に応じて生成されれば、RCA法を利用して塩基種の決定をすることができる。そのために、直鎖状で１本鎖のパドロックプローブが利用される。パドロックプローブは、5'末端と3'末端に検出すべき多型部位の両側に相補的な塩基配列を有している。これらの塩基配列は、バックボーンと呼ばれる特殊な塩基配列からなる部分で連結されている。多型部位がパドロックプローブの末端に相補的な塩基配列であれば、アレルにハイブリダイズしたパドロックプローブの末端をDNAリガーゼによってライゲーションすることができる。その結果、直鎖状のパドロックプローブが環状化され、RCA法の反応がトリガーされる。DNAリガーゼの反応は、ライゲーションすべき末端部分が完全に相補的でない場合には反応効率が著しく低下する。従って、ライゲーションの有無をRCA法で確認することによって、多型部位の塩基種の決定が可能である。
【０１５３】
RCA法は、DNAを増幅することはできるが、そのままではシグナルを生成しない。また増幅の有無のみを指標とするのでは、アレル毎に反応を行わなければ、通常、塩基種を決定することができない。これらの点を塩基種の決定のために改良した方法が公知である。例えば、モレキュラービーコンを利用して、RCA法に基づいて１チューブで延期種の決定を行うことができる。モレキュラービーコンは、TaqMan法と同様に、蛍光色素とクエンチャーを利用したシグナル生成用プローブである。モレキュラービーコンの5'末端と3'末端は相補的な塩基配列で構成されており、単独ではヘアピン構造を形成する。両端付近を蛍光色素とクエンチャーで標識しておけば、ヘアピン構造を形成している状態では蛍光シグナルが検出できない。モレキュラービーコンの一部を、RCA法の増幅産物に相補的な塩基配列としておけば、モレキュラービーコンはRCA法の増幅産物にハイブリダイズする。ハイブリダイズによってヘアピン構造が解消されるため、蛍光シグナルが生成される。
【０１５４】
モレキュラービーコンの利点は、パドロックプローブのバックボーン部分の塩基配列を利用することによって、検出対象とは無関係にモレキュラービーコンの塩基配列を共通にできる点である。アレル毎にバックボーンの塩基配列を変え、蛍光波長が異なる２種類のモレキュラービーコンを組み合せれば、１チューブで塩基種の決定が可能である。蛍光標識プローブの合成コストは高いので、測定対象に関わらず共通のプローブを利用できることは、経済的なメリットである。
【０１５５】
これらの方法はいずれも多量のサンプルを高速にジェノタイピングするために開発された方法である。MALDI-TOF/MSを除けば、通常、いずれの方法にも何らかの形で標識プローブなどを用意する必要がある。これに対して、標識プローブなどに頼らない塩基種決定法も古くから行われている。このような方法の一つとして、例えば、制限酵素断片長多型（Restriction Fragment Length Polymorphism／RFLP）を利用した方法やPCR-RFLP法等が挙げられる。
【０１５６】
RFLPは、制限酵素の認識部位の変異、あるいは制限酵素処理によって生じるDNA断片内における塩基の挿入または欠失が、制限酵素処理後に生じる断片の大きさの変化として検出できることを利用している。検出対象となる多型を含む塩基配列を認識する制限酵素が存在すれば、RFLPの原理によって多型部位の塩基を知ることができる。
【０１５７】
標識プローブを必要としない方法として、DNAの二次構造の変化を指標として塩基の違いを検出する方法も公知である。PCR-SSCPでは、１本鎖DNAの二次構造がその塩基配列の相違を反映することを利用している(Cloning and polymerase chain reaction-single-strand conformation polymorphism analysis of anonymous Alu repeats on chromosome 11. Genomics. 1992 Jan 1; 12(1): 139-146.、Detection of p53 gene mutations in human brain tumors by single-strand conformation polymorphism analysis of polymerase chain reaction products. Oncogene. 1991 Aug 1; 6(8): 1313-1318.、Multiple fluorescence-based PCR-SSCP analysis with postlabeling.、PCR Methods Appl. 1995 Apr 1; 4(5): 275-282.)。PCR-SSCP法は、PCR産物を１本鎖DNAに解離させ、非変性ゲル上で分離する工程により実施される。ゲル上の移動度は、１本鎖DNAの二次構造によって変動するので、もしも多型部位における塩基の相違があれば、移動度の違いとして検出することができる。
【０１５８】
その他、標識プローブを必要としない方法として、例えば、変性剤濃度勾配ゲル（denaturant gradient gel electrophoresis： DGGE法）等を例示することができる。DGGE法は、変性剤の濃度勾配のあるポリアクリルアミドゲル中で、DNA断片の混合物を泳動し、それぞれの不安定性の違いによってDNA断片を分離する方法である。ミスマッチのある不安定なDNA断片が、ゲル中のある変性剤濃度の部分まで移動すると、ミスマッチ周辺のDNA配列はその不安定さのために、部分的に１本鎖へと解離する。部分的に解離したDNA断片の移動度は、非常に遅くなり、解離部分のない完全な二本鎖DNAの移動度と差がつくことから、両者を分離することができる。
【０１５９】
具体的には、まずPCR法等によって多型部位を含む領域を増幅する。増幅産物に、塩基配列がわかっているプローブDNAをハイブリダイズさせて２本鎖とする。これを尿素などの変性剤の濃度が移動するに従って徐々に高くなっているポリアクリルアミドゲル中で電気泳動し、対照と比較する。プローブDNAとのハイブリダイズによってミスマッチを生じたDNA断片では、より低い変性剤濃度位置でDNA断片が一本鎖になり、極端に移動速度が遅くなる。こうして生じた移動度の差を検出することによりミスマッチの有無を検出することができる。
【０１６０】
更にDNAアレイを使って塩基種を決定することもできる（細胞工学別冊「DNAマイクロアレイと最新PCR法」,秀潤社,2000.4/20発行,pp97-103「オリゴDNAチップによるSNPの解析」,梶江慎一）。DNAアレイは、同一平面上に配置した多数のプローブに対してサンプルDNA（あるいはRNA）をハイブリダイズさせ、当該平面をスキャンすることによって、各プローブに対するハイブリダイズが検出される。多くのプローブに対する反応を同時に観察することができることから、例えば、多数の多型部位について同時に解析するには、DNAアレイは有用である。
【０１６１】
一般にDNAアレイは、高密度に基板にプリントされた何千ものヌクレオチドで構成されている。通常これらのDNAは非透過性(non- porous)の基板の表層にプリントされる。基板の表層は、一般的にはガラスであるが、透過性(porous)の膜、例えばニトロセルロースメンブレムを使用することもできる。
【０１６２】
本発明において、ヌクレオチドの固定（アレイ）方法として、Affymetrix社開発によるオリゴヌクレオチドを基本としたアレイが例示できる。オリゴヌクレオチドのアレイにおいて、オリゴヌクレオチドは通常インビトロ(in vitro)で合成される。例えば、photolithographicの技術（Affymetrix社）、および化学物質を固定させるためのインクジェット(Rosetta Inpharmatics社)技術等によるオリゴヌクレオチドのインサイチュ合成法が既に知られており、いずれの技術も本発明の基板の作製に利用することができる。
【０１６３】
オリゴヌクレオチドは、検出すべきSNPsを含む領域に相補的な塩基配列で構成される。基板に結合させるヌクレオチドプローブの長さは、オリゴヌクレオチドを固定する場合は、通常10〜100ベースであり、好ましくは10〜50ベースであり、さらに好ましくは15〜25ベースである。更に、一般にDNAアレイ法においては、クロスハイブリダイゼーション（非特異的ハイブリダイゼーション）による誤差を避けるために、ミスマッチ(MM)プローブが用いられる。ミスマッチプローブは、標的塩基配列と完全に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチドとのペアを構成している。ミスマッチプローブに対して、完全に相補的な塩基配列からなるオリゴヌクレオチドはパーフェクトマッチ（PM)プローブと呼ばれる。データ解析の過程で、ミスマッチプローブで観察されたシグナルを消去することによって、クロスハイブリダイゼーションの影響を小さくすることができる。
【０１６４】
DNAアレイ法によるジェノタイピングのための試料は、被検者から採取された生物学的試料をもとに当業者に周知の方法で調製することができる。生物学的試料は特に限定されない。例えば被検者の血液、末梢血白血球、皮膚、口腔粘膜等の組織または細胞、涙、唾液、尿、糞便または毛髪から抽出した染色体DNAから、DNA試料を調製することができる。判定すべき多型部位を含む領域を増幅するためのプライマーを用いて、染色体DNAの特定の領域が増幅される。このとき、マルチプレックスPCR法によって複数の領域を同時に増幅することができる。マルチプレックスPCR法とは、複数組のプライマーセットを、同じ反応液中で用いるPCR法である。複数の多型部位を解析するときには、マルチプレックスPCR法が有用である。
【０１６５】
一般にDNAアレイ法においては、PCR法によってDNA試料を増幅するとともに、増幅産物が標識される。増幅産物の標識には、標識を付したプライマーが利用される。例えば、まず多型部位を含む領域に特異的なプライマーセットによるPCR法でゲノムDNAを増幅する。次に、ビオチンラベルしたプライマーを使ったラベリングPCR法によって、ビオチンラベルされたDNAを合成する。こうして合成されたビオチンラベルDNAを、チップ上のオリゴヌクレオチドプローブにハイブリダイズさせる。ハイブリダイゼーションの反応液および反応条件は、基板に固定するヌクレオチドプローブの長さや反応温度等の条件に応じて、適宜調整することができる。当業者は、適切なハイブリダイゼーションの条件をデザインすることができる。ハイブリダイズしたDNAを検出するために、蛍光色素で標識したアビジンが添加される。アレイをスキャナで解析し、蛍光を指標としてハイブリダイズの有無を確認する。
【０１６６】
上記方法をより具体的に示せば、被検者から調製した本発明の多型部位を含むDNA、およびヌクレオチドプローブが固定された固相、を取得した後、次いで、該DNAと該固相を接触させる。さらに、固相に固定されたヌクレオチドプローブにハイブリダイズしたDNAを検出することにより、本発明の多型部位の塩基種を決定する。
【０１６７】
本発明において「固相」とは、ヌクレオチドを固定することが可能な材料を意味する。本発明の固相は、ヌクレオチドを固定することが可能であれば特に制限はないが、具体的には、マイクロプレートウェル、プラスチックビーズ、磁性粒子、基板などを含む固相等を例示することができる。本発明の「固相」としては、一般にDNAアレイ技術で使用される基板を好適に用いることができる。本発明において「基板」とは、ヌクレオチドを固定することが可能な板状の材料を意味する。また、本発明においてヌクレオチドには、オリゴヌクレオチドおよびポリヌクレオチドが含まれる。
【０１６８】
上記の方法以外にも、特定部位の塩基を検出するために、アレル特異的オリゴヌクレオチド（Allele Specific Oligonucleotide／ASO）ハイブリダイゼーション法が利用できる。アレル特異的オリゴヌクレオチド(ASO)は、検出すべき多型部位が存在する領域にハイブリダイズする塩基配列で構成される。ASOを試料DNAにハイブリダイズさせるとき、多型によって多型部位にミスマッチが生じるとハイブリッド形成の効率が低下する。ミスマッチは、サザンブロット法や、特殊な蛍光試薬がハイブリッドのギャップにインターカレーションすることにより消光する性質を利用した方法等によって検出することができる。また、リボヌクレアーゼAミスマッチ切断法によって、ミスマッチを検出することもできる。
【０１６９】
上記オリゴヌクレオチドのうち、（１a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAにハイブリダイズし、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドは、HCV感染が進行し易いか否かを検査するための試薬として利用できる。また、（１a）〜（１８a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAにハイブリダイズし、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドは、HCV感染が持続し易いか否かを検査するための試薬として、さらに（１８a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAにハイブリダイズし、少なくとも15ヌクレオチドの鎖長を有するオリゴヌクレオチドは、HCV感染に起因する肝疾患を発症し易いか否かを検査するための試薬として利用できる。これは遺伝子発現を指標とする検査、または遺伝子多型を指標とする検査に使用される。
【０１７０】
該オリゴヌクレオチドは、本発明の上記（１a）〜（３２a）のいずれかの多型部位を含むDNAに特異的にハイブリダイズするものである。ここで「特異的にハイブリダイズする」とは、通常のハイブリダイゼーション条件下、好ましくはストリンジェントなハイブリダイゼーション条件下（例えば、サムブルックら,Molecular Cloning,Cold Spring Harbour Laboratory Press,New York,USA,第２版1989に記載の条件）において、他のタンパク質をコードするDNAとクロスハイブリダイゼーションを有意に生じないことを意味する。特異的なハイブリダイズが可能であれば、該オリゴヌクレオチドは、検出する遺伝子もしくは該遺伝子の近傍DNA領域における、上記（１）〜（３２）のいずれかの塩基配列に対し、完全に相補的である必要はない。
【０１７１】
該オリゴヌクレオチドは、上記本発明の検査方法におけるプローブやプライマーとして用いることができる。該オリゴヌクレオチドをプライマーとして用いる場合、その長さは、通常15bp〜100bpであり、好ましくは17bp〜30bpである。プライマーは、本発明の上記（１a）〜（３２a）のいずれかの多型部位を含むDNAの少なくとも一部を増幅しうるものであれば、特に制限されない。
【０１７２】
本発明は、本発明の多型部位を含む領域を増幅するためのプライマー、および多型部位を含むDNA領域にハイブリダイズするプローブを提供する。
【０１７３】
本発明において、多型部位を含む領域を増幅するためのプライマーには、多型部位を含むDNAを鋳型として、多型部位に向かって相補鎖合成を開始することができるプライマーも含まれる。該プライマーは、多型部位を含むDNAにおける、多型部位の3'側に複製開始点を与えるためのプライマーと表現することもできる。プライマーがハイブリダイズする領域と多型部位との間隔は任意である。両者の間隔は、多型部位の塩基の解析手法に応じて、好適な塩基数を選択することができる。たとえば、DNAチップによる解析のためのプライマーであれば、多型部位を含む領域として、２０〜５００、通常５０〜２００塩基の長さの増幅産物が得られるようにプライマーをデザインすることができる。当業者においては、多型部位を含む周辺DNA領域についての塩基配列情報を基に、解析手法に応じたプライマーをデザインすることができる。本発明のプライマーを構成する塩基配列は、ゲノムの塩基配列に対して完全に相補的な塩基配列のみならず、適宜改変することができる。
【０１７４】
本発明のプライマーには、ゲノムの塩基配列に相補的な塩基配列に加え、任意の塩基配列を付加することができる。例えば、IIs型の制限酵素を利用した多型の解析方法のためのプライマーにおいては、IIs型制限酵素の認識配列を付加したプライマーが利用される。このような、塩基配列を修飾したプライマーは、本発明のプライマーに含まれる。更に、本発明のプライマーは、修飾することができる。例えば、蛍光物質や、ビオチンまたはジゴキシンのような結合親和性物質で標識したプライマーが各種のジェノタイピング方法において利用される。これらの修飾を有するプライマーも本発明に含まれる。
【０１７５】
一方本発明において、多型部位を含む領域にハイブリダイズするプローブとは、多型部位を含む領域の塩基配列を有するポリヌクレオチドとハイブリダイズすることができるプローブを言う。より具体的には、プローブの塩基配列中に多型部位を含むプローブは本発明のプローブとして好ましい。あるいは、多型部位における塩基の解析方法によっては、プローブの末端が多型部位に隣接する塩基に対応するように、デザインされる場合もある。従って、プローブ自身の塩基配列には多型部位が含まれないが、多型部位に隣接する領域に相補的な塩基配列を含むプローブも、本発明における望ましいプローブとして示すことができる。
【０１７６】
言いかえれば、ゲノムDNA上の本発明の多型部位、または多型部位に隣接する部位にハイブリダイズすることができるプローブは、本発明のプローブとして好ましい。本発明のプローブには、プライマーと同様に、塩基配列の改変、塩基配列の付加、あるいは修飾が許される。例えば、Invader法に用いるプローブは、フラップを構成するゲノムとは無関係な塩基配列が付加される。このようなプローブも、多型部位を含む領域にハイブリダイズする限り、本発明のプローブに含まれる。本発明のプローブを構成する塩基配列は、ゲノムにおける本発明の多型部位の周辺DNA領域の塩基配列をもとに、解析方法に応じてデザインすることができる。
【０１７７】
本発明のプライマー、またはプローブは、それを構成する塩基配列をもとに、任意の方法によって合成することができる。本発明のプライマーまたはプローブの、ゲノムDNAに相補的な塩基配列の長さは、通常１５〜１００、一般に１５〜５０、通常１５〜３０である。与えられた塩基配列に基づいて、当該塩基配列を有するオリゴヌクレオチドを合成する手法は公知である。更に、オリゴヌクレオチドの合成において、蛍光色素やビオチンなどで修飾されたヌクレオチド誘導体を利用して、オリゴヌクレオチドに任意の修飾を導入することもできる。あるいは、合成されたオリゴヌクレオチドに、蛍光色素などを結合する方法も公知である。
【０１７８】
本発明はまた、本発明のHCV感染が進行し易いか否か、HCV感染が持続し易いか否か、あるいはHCV感染に起因する肝疾患を発症し易いか否かの検査方法に使用するための試薬を提供する。本発明の試薬は、前記本発明のプライマーおよび／またはプローブを含む。HCV感染が進行し易いか否かの検査においては（１a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAを増幅するためのプライマーおよび／またはプローブ、HCV感染が持続し易いか否かの検査においては（１a）〜（１８a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAを増幅するためのプライマーおよび／またはプローブ、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かの検査に用いる場合は（１８a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAを増幅するためのプライマーおよび／またはプローブを用いる。
【０１７９】
本発明の試薬には、塩基種の決定方法に応じて、各種の酵素、酵素基質、および緩衝液などを組み合せることができる。酵素としては、DNAポリメラーゼ、DNAリガーゼ、あるいはIIs制限酵素などの、上記の塩基種決定方法として例示した各種の解析方法に必要な酵素を示すことができる。緩衝液は、これらの解析に用いる酵素の活性の維持に好適な緩衝液が、適宜選択される。更に、酵素基質としては、例えば、相補鎖合成用の基質等が用いられる。
【０１８０】
更に本発明の試薬には、多型部位における塩基が明らかな対照を添付することができる。対照は、予め多型部位の塩基種が明らかなゲノム、あるいはゲノムの断片を用いることができる。ゲノムは、細胞から抽出されたものでもよいし、細胞あるいは細胞の分画を用いることもできる。細胞を対照として用いれば、対照の結果によってゲノムDNAの抽出操作が正しく行われたことを証明することができる。あるいは、多型部位を含む塩基配列からなるDNAを対照として用いることもできる。具体的には、本発明の多型部位における塩基種が明らかにされたゲノム由来のDNAを含むYACベクターやBACベクターは、対照として有用である。あるいは多型部位に相当する数百ベースのみを切り出して挿入したベクターを対照として用いることもできる。
【０１８１】
さらに、本発明における試薬の別の態様は、本発明の（１a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAとハイブリダイズするヌクレオチドプローブが固定された固相からなる、HCV感染が進行し易いか否かを検査するための試薬である。また、本発明における試薬の別の態様として、本発明の（１a）〜（１８a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAとハイブリダイズするヌクレオチドプローブが固定された固相からなる、HCV感染が持続し易いか否かを検査するための試薬が挙げられる。さらに、本発明における試薬の別の態様として、本発明の（１８a）〜（３２a）のいずれかに記載の多型部位を含むDNAとハイブリダイズするヌクレオチドプローブが固定された固相からなる、HCV感染に起因する肝疾患が発症し易いか否かを検査するための試薬が挙げられる。
【０１８２】
これらは本発明の多型部位を指標とする検査に使用される。これらの調製方法に関しては、上述の通りである。
【実施例】
【０１８３】
以下、本発明を実施例により、さらに具体的に説明するが本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
〔実施例１〕
本発明者らは、HCV感染症が地方病となっている地域の住民1040人からなる集団を追跡調査している（M. Ishibashi, et al., J. Epidemiol. 6, 1 (1996)）。この地域の住民はすべて日本人であり、人々の移動は数十年にわたってほとんど無い。人口集団の層化がわずかであるため偽陽性の相関が検出される傾向を最小限に抑えられるため、遺伝的背景の調査に大変適している。本発明は、HCV感染者を対象としたヒト・ゲノムの一塩基多型（SNPs）解析に関する。本発明者らは、HCV感染者における遺伝的変異を同定した。
【０１８４】
上記地区の健診時に、675人についてアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）値を含む肝機能、HCV抗原に対する抗体（抗HCV抗体）、血清HCV RNA（HCV抗原に対する抗体（抗HCV抗体）および血清HCV RNAを、それぞれ酵素イムノアッセイキット（HCV EIAII Abbott; Dainabot, 東京、日本）およびAmplicor HCV RNA検出キット（日本ロシュ社, 東京、日本)）を用いて検査した）などの肝機能分析のための血液検査、さらには遺伝的変異、すなわちSNPsに関する検査を実施した。本発明は山形大学倫理審査委員会の承認を受けており、参加した全被検者から書面によるインフォームド・コンセントを得ている。
【０１８５】
本調査によって被検者675例中277例（41.0％）が抗HCV抗体に陽性であることが判明し、HCV感染の発生率が異常に高いことが裏づけられた。被検者のうち、インターフェロンを用いた抗ウイルス療法の履歴のあるもの、およびB型肝炎ウイルス表面抗原が陽性であったものを除外し、最終的に抗HCV抗体陽性の被検者238例（35.3％）（男性87例、女性151例、年齢32〜88歳［平均±SD、66.8±9.4歳］）を本試験の対象として登録した。上記各個体の血清HCV RNAを検査し、HCVウイルス血症のある例（PP群、n＝189）とHCVウイルス血症のない例（PN群、n＝49）とに分類した。PP群の個体をさらに、ALTが異常に高い値を示す例（ALT≧30 IU／L、n＝101）とALT値が正常範囲内にある例（ALT<30 IU／L、n＝88）とに細分した。
【０１８６】
HCV感染の経緯に関連する遺伝的変異を明らかにするために、抗HCV抗体陽性の被検者238例を対象に遺伝子のSNPsを詳細に解析した。選択した遺伝子は以下のカテゴリーに大きく分類される：
1）サイトカインおよび免疫系に関連する遺伝子、
2）IFN／TNFおよびウイルス感染に関連する遺伝子、
3）肝機能関連遺伝子、
4）組織修復および線維症に関連する遺伝子、ならびに
5）一連のCD遺伝子。
【０１８７】
残りの遺伝子のSNPsについて、日本人集団で同定されたSNPsを含むJSNP（http://snp.ims.u-tokyo.ac.jp/index_ja.html）データベースからさらに選択した。1つの遺伝子から複数のSNPsを選択する場合には、それらが均等な間隔となるように配慮した。
表５９に、最終的に選択してアッセイを行った103個の遺伝子およびそれらの遺伝子領域にある269種のSNPsを示す。
【０１８８】
【表５９】
2005204549.tif 000060
【０１８９】
SNPタイピングはタックマン法（K.Ranade, et al., Genome research 11, 1262(2001)）を用いて行い、アレル頻度を決定した（データは提示せず）。リストアップしたSNPsに関するSNP判定（SNP call）の成功率は95％を上回った。
疾患関連解析は、ケース群/コントロール群のSNPの遺伝子頻度を分割表分析を用いて評価した（カイ二乗検定）。P<0.05を統計学的に有意とみなした。
【０１９０】
表６０に、同定したSNPsのうち、PP群とPN群との間で、P値が0.05未満であったものを示す（統計学的分析には、SPSS統計プログラムバージョン11.0を用いた。候補SNPsのアレルおよび遺伝子型分析は、抗HCV抗体および血清HCV RNA陽性グループ（PPグループ、n=189）、それに抗HCV抗体陽性および血清HCV RNA陰性（PNグループ、n=49）の２つのグループの間で行った。２つのグループ間の遺伝子型分布の差は、2X2および2X3の分割表を用いたカイ２乗検定により評価した。遺伝様式を優性または劣性と仮定し、AA：AB+BBまたはAA+AB：BBとして2×2カイ二乗検定の分割表としてフィッシャーの直接確率法（Fisher’s exact test）を行なった。
表６０中の記号aは、リスク関連遺伝子型のモデル（HCVウイルス血症の例／HCVウイルス血症でない例）を示し、記号bは、フィッシャーの直接確率法を示す。
【０１９１】
【表６０】
2005204549.tif 000061
【０１９２】
表６１に、同定したSNPsのうち、PP群におけるALT値異常例とALT値正常例との間で、P値が0.05未満であったものを示す（抗HCV抗体および血清HCV RNAに対してどちらとも陽性である189個体を以下の２つのグループへ分別した：ALT異常レベル（ALT≧30 IU/L）および正常ALTレベル（ALT<30 IU/L）。上記２グループ間のアレルおよび遺伝子型の差は、2X2、2X3および崩壊（collapsed）2X3分割表を用いて、カイ２乗検定により分析した（示さず）。フィッシャーの直接確率法（Fisher's exact test）は、2X2表カイ２乗検定を用いた）。
表６１中の記号aは、リスク関連遺伝子型のモデル（HCVウイルス血症の例／HCVウイルス血症でない例）、記号bはフィッシャーの直接確率法、記号cはALT値正常例に遺伝子型GGの例がなかったため決定する事ができなかったことを示す。
【０１９３】
【表６１】
2005204549.tif 000062
【０１９４】
また、表６０および６１に記載の単SNP部位の周辺配列を、表６２〜表６９に示す。表６２〜表６９に記載の塩基配列は、配列番号：１〜配列番号：３２の配列の一部に相当する。
【０１９５】
【表６２】
2005204549.tif 000063
【０１９６】
表６２の続きである。
【表６３】
2005204549.tif 000064
【０１９７】
表６３の続きである。
【表６４】
2005204549.tif 000065
【０１９８】
表６４の続きである。
【表６５】
2005204549.tif 000066
【０１９９】
表６５の続きである。
【表６６】
2005204549.tif 000067
【０２００】
表６６の続きである。
【表６７】
2005204549.tif 000068
【０２０１】
表６７の続きである。
【表６８】
2005204549.tif 000069
【０２０２】
表６８の続きである。
【表６９】
2005204549.tif 000070
【０２０３】
一般的な認識では、リスクに関連するアリルの遺伝形質は優性または劣性の様式をとり、これは本発明者らによる検定の結果からも認められる。優性アリルはホモ接合性およびヘテロ接合性のいずれの状態に関しても統計学的に有意な傾向にあるが、一方、劣性アリルはホモ接合性の場合にのみ統計学的に有意な傾向にある。
【０２０４】
以上、本発明者らは人口集団調査に基づき、HCV感染に対する感受性と関連する遺伝的変異を検討した。
【０２０５】
本発明で見出された遺伝子群は非常に興味深く、将来の研究につながる新たな仮説を立てることができる。いくつかの遺伝子においては、その遺伝子とHCV感染の経過との関連を生物学的に推定することができる。以下に、本発明で判明した遺伝子の重要な事項を記載する。
【０２０６】
表６０に列挙したIL4、IL8RB、IL10RA、PRL、ADA、NFKB1、GRAP2、CABIN1、IFNAR2、IFI27、IFI41、TNFRSF1A、ALDOB、AP1B1、SULT2B1、EGF、EGFR、TGFB1、LTBP2およびCD4の各遺伝子は、感染し易さ、感染の持続、HCVに対する免疫反応の個人差に関わる遺伝子群であると考えられる。
【０２０７】
SULT2B1はヘパラン硫酸プロテオグリカンの合成を調節するスルホトランスフェラーゼである（C. Her, et al., Genomics 53, 284 (1998)）。フラビウイルス感染の初期段階では、ウイルス粒子が細胞表面の硫酸プロテオグリカンに結合することが知られている（Y. Chen, et al., Nat. Med. 3, 866 (1997)、P. Hilgard, R. Stockert, Hepatology 32, 1069 (2000)）。HCVウイルスはフラビウイルス科に属するため、同様の感染機構が存在すると予測される。スルホトランスフェラーゼをコードする遺伝子の遺伝的変異は、細胞表面のヘパラン硫酸プロテオグリカンなどのウイルス粒子が結合する細胞表面のタンパクの発現の違いに反映され、ウイルスが肝細胞に入り感染し易い/しにくいに影響すると考えられる。
【０２０８】
同様に、アダプタータンパク質をコードする遺伝子である、アダプター関連タンパク質複合体AP-1のβ1サブユニット（AP1B1）のSNPsも挙げられた。AP1B1はクラスリン被覆小胞を形成するタンパク群の１つであり、これらのタンパク質は原形質膜に認められる受容体の細胞質ドメインに作用する（T. Kirchhausen, et al., Proc. Natl. Acad .Sci. U.S.A. 86, 2612 (1989)、M. Peyrard, et al., Genomics 36, 112 (1996)）。フラビウイルスは感染時に主としてクラスリン依存性エンドサイトーシス経路を用いるため（P. Hilgard, R. Stockert, Hepatology 32, 1069 (2000)）、AP1B1のSNPsは、ウイルス粒子が肝細胞へ侵入する過程に個人差をもたらす遺伝的差異に関係していると考えられる。
【０２０９】
上記２つの遺伝子の多型は肝細胞へのウイルスの入りやすさに関連していると考えられ、感染の成立およびHCVウイルスキャリアーにおける持続感染において重要である。肝細胞膜に存在するHCVの受容体の実体はまだはっきりしない（P. Pileri, et al., Science 282, 938 (1998)、S. Takikawa, et al., J. Virol. 74, 5066 (2000)、N. Ito, et al., Hepatology 31, 544 (2000)）。しかし、慢性HCVキャリアとHCVウイルス血症のない群の間で、HCV受容体と接着前にウイルス粒子と結合するタンパク質をコードする遺伝子に差が見られたことは、HCV感染を抑制するための新たな戦略を示唆するものである。
【０２１０】
感染時のT細胞免疫に影響すると考えられるGRAP2およびアデノシンデアミナーゼ（ADA）の遺伝子のSNPsにも有意差が認められた。GRAP2はリンパ系組織で特異的に発現し、T細胞を活性化する免疫細胞特異的なアダプタータンパク質である（W. Ma, et al., Oncogene 20, 1703 (2001)）。ADAはT細胞活性化分子として免疫調節に重要な役割を果たす細胞膜タンパク質CD26／ジペプチジルペプチダーゼIVと複合体を形成し、CD26と結合したADAは細胞外アデノシン濃度を調節し、CD26によるT細胞の同時刺激を調節すると考えられている（E. Richard, et al., J. Exp. Med. 192, 1223 (2000)）。HCVに対する免疫応答は、T細胞の調節によって制御されていると思われる。
【０２１１】
本発明により、肝繊維症の進行に関連する遺伝子のSNPsにも有意差が認められた。肝繊維症は慢性C型肝炎における重要な組織学的特徴の一つであり、最近では、TGF-β1遺伝子の多型がHCV持続感染者の肝繊維症の進行に重要な役割果たす可能性が報告されている（E.E. Powell, et al., Hepatology 31, 828 (2000)）。実際に、本発明においてもTGF-β1遺伝子のSNPsには統計学的な有意差が認められた。さらに、TGF-β1潜在的複合体（M.M. Bashir, et al., Int. J. Biochem. Cell. Biol. 28, 531 (1996)）の構成要素として働くタンパク質をコードするLTBP2遺伝子のSNPsにも有意差が認められた。このことは、肝繊維症を伴う肝疾患の進行に関与するTGF-β系が、ウイルス持続感染と密接に関連していることを示唆する。
【０２１２】
表６１に挙げたIL1B、IL1RL1、IL2RB、IL12RB1、IL18R1、STAT5A、GRAP2、CABIN1、IFNAR1、Mx1、BMP8、FGL1、LTBP2、CD34およびCD80などの遺伝子は、HCVキャリアにおけるHCVに対する免疫応答に基づく細胞傷害性の多様性と関連していると思われる。Mx1、CD80、BMP8およびSTAT5AのSNPsは極めて小さいP値（0.001未満）を示したため、これらの遺伝子のSNPsは、おそらくHCV感染における細胞傷害性免疫応答を介し、肝炎の重症度に一番関わっている可能性が高いと思われる。
【０２１３】
本発明は、HCVキャリアにおけるALT値異常群とALT値正常群を比較し、初めてヒトMx1遺伝子のSNPsを示した。Mx1タンパク質は、宿主におけるHCVならびに他の一本鎖RNAウイルスの増殖を阻害する重要な因子と考えられる（J. Pavlovic, T. Zurcher, O. Haller, P. Staeheli, J. Virol. 64, 3370 (1990)）。最近、Mx1遺伝子のプロモーター領域のSNPsがHCV感染者のインターフェロン療法に対する反応性と関連しているという報告がある（M. Hijikata, Y. Ohta, S. Mishiro, Intervirology 43, 124 (2000)、M. Hijikata, et al., Intervirology 44, 379 (2001)）。HCV感染の自然経過においても、Mx1遺伝子のSNPsによって表される遺伝的変異は、感染時の抗ウイルス性サイトカイン反応によるMx1タンパク質の誘導に影響を与え、HCV感染の自然経過の個人的な差異につながると考えられる。CD28などのT細胞同時刺激分子とCD80（Bリンパ球活性化抗原B7-1）が結合すると、T細胞同時刺激によるシグナリングが起こる（P.S. Linsley, et al., J. Exp. Med. 174, 561 (1991)）。このため、CD80をコードする遺伝子のSNPsは、HCV感染時における免疫応答を活性化するT細胞とB細胞との相互作用に影響を及ぼす可能性がある。
【０２１４】
BMP8はTGF-βスーパーファミリーに属する。ナチュラルキラー（NK）細胞は、リンパ球を抑制する効果のあるTGF-βを大量に産生することが知られている（E. Ozkaynak, et al., J. Biol. Chem .267, 25220 (1992)、D.A. Horwitz, et al., Microbes Infect 1, 1305 (1999)）。TGF-βが、肝繊維症の進行やT細胞調節に重要な役割を果たすのと同様に、TGF-βおよびそのスーパーファミリーメンバー遺伝子のSNPsによって表される遺伝的多様性もまた、HCV感染の経過と関連しているかもしれない。
【０２１５】
主なインターロイキンである（IL）-2誘導性成分はプロラクチン（PRL）誘導型転写因子であるSTATと有意な関連性が認められる。免疫応答時のIL-2の生物学的な影響は、ヒトSTAT5の活性化によって制御されると考えられている（J. Hou, et al., Immunity 2, 321 (1995)、J.X. Lin, et al., J. Biol. Chem .271, 10738 (1996)）。本発明で示されたSTAT5、PRLをコードする遺伝子のSNPs（表２）、インターロイキンおよびその受容体をコードする遺伝子のSNPsは、肝炎の重症度および進行に影響を与える重要な遺伝的変異である可能性がある。興味深いことに、本発明ではCABIN1をコードする遺伝子に多数のSNP部位が同定され、統計学的に有意差を示した。HCVに対する免疫反応におけるCABIN1の機能の解明は、今後の研究における魅力的な要素である。
【０２１６】
本発明でHCV感染者に同定されたSNPsは、C型肝炎研究の魅力的なターゲットである。今後これらの遺伝子のHCV感染および宿主防御機構に関する機能を明確にすることが重要である。
【０２１７】
〔実施例２〕
HCV感染の進行との関連において有意差を示した各SNPについて、周辺のSNPsとの連鎖不平衡についてLD support（PCT/JP02/03770、ポストゲノム時代の遺伝統計学（鎌谷直之編  羊土社  2001年10月10日初版第１刷発行p197-200）を用いて調べた。
【０２１８】
その結果、22遺伝子領域において連鎖不平衡が認められた。当該領域の連鎖不平衡尺度（D'）を表７０〜表９１に示す。
【０２１９】
〔IL4遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表７０】
2005204549.tif 000071
【０２２０】
〔PRL遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表７１】
2005204549.tif 000072
【０２２１】
〔ADA遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表７２】
2005204549.tif 000073
【０２２２】
〔NFKB1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表７３】
2005204549.tif 000074
【０２２３】
〔IFNAR2遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表７４】
2005204549.tif 000075
【０２２４】
〔TNFRSF1A遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表７５】
2005204549.tif 000076
【０２２５】
〔AP1B1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表７６】
2005204549.tif 000077
【０２２６】
〔EGF遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表７７】
2005204549.tif 000078
【０２２７】
〔TGFB1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表７８】
2005204549.tif 000079
【０２２８】
〔GRAP2遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表７９】
2005204549.tif 000080
【０２２９】
〔CABIN1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表８０】
2005204549.tif 000081
【０２３０】
〔LTBP2遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表８１】
2005204549.tif 000082
【０２３１】
〔IL1B遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表８２】
2005204549.tif 000083
【０２３２】
〔IL2RB遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表８３】
2005204549.tif 000084
【０２３３】
〔IL12RB1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表８４】
2005204549.tif 000085
【０２３４】
〔IL18R1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表８５】
2005204549.tif 000086
【０２３５】
〔STAT5A遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表８６】
2005204549.tif 000087
【０２３６】
〔IFNAR1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表８７】
2005204549.tif 000088
【０２３７】
〔MX1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表８８】
2005204549.tif 000089
【０２３８】
〔BMP8遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表８９】
2005204549.tif 000090
【０２３９】
〔FGL1遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表９０】
2005204549.tif 000091
【０２４０】
〔CD34遺伝子におけるSNP間の連鎖不平衡尺度（D'）〕
【表９１】
2005204549.tif 000092
【０２４１】
個各個人のハプロタイプ相（各個人のディプロタイプ）を、EMアルゴリズム（expectation-maximization(EM) algorithm）を用いたLDsupportにより決定し、連鎖不平衡が認められた領域（LDブロック）について疾患関連解析を行なった。
有意差の評価は、Clump T3というプログラムを用いてMonte Carlo Markov-Chainアルゴリズムを適用した。Clump T3はありえる２×２の分割表すべてにおけるカイ二乗値を求めるプログラムである。すなわち、あるカラムとその他のすべてのカラムの和で２×２分割表をつくる。そして、カイ二乗値が最大値を示す表を選択し、MCMC randomizezation法によりempirical pを計算し、p<0.05を有意差ありとした。（Sham PC, Curtis D: Monte Carlo tests for associations between disease and alleles at highly polymorphic loci. Ann Hum Genet. 59:97-105, 1995）
【０２４２】
さらに、疾患にリスクを持つハプロタイプを特定するために、empirical p<0.05を示したLDブロックについて、ハプロタイプ毎に疾患群と対象群とのアリル頻度をフィッシャーの直接確率検定により検定し、p<0.05を有意差ありとした。
その結果を表９２〜９６に示す。
【０２４３】
【表９２】
2005204549.tif 000093
【０２４４】
上記表９２中、PRLのFALSEは疾患群、コントロール群のあるアリルにおいて人数が0人(n=0)であったためである。
【０２４５】
〔ハプロタイプを用いた疾患関連解析の結果（PRL）〕
【表９３】
2005204549.tif 000094
【０２４６】
〔ハプロタイプを用いた疾患関連解析の結果（AP1B1）〕
【表９４】
2005204549.tif 000095
【０２４７】
〔ハプロタイプを用いた疾患関連解析の結果（TGFB1）〕
【表９５】
2005204549.tif 000096
【０２４８】
〔ハプロタイプを用いた疾患関連解析の結果（LTBP2）〕
【表９６】
2005204549.tif 000097
【０２４９】
結果はPRL、AP1B1、TGFB1、LTBP2の各遺伝子におけるハプロタイプ領域に連鎖不平衡が認められることを示す。更に、PRL、AP1B1、およびTGFB1の各遺伝子は、アリル頻度に有意差が認められたため、上記ハプロタイプを指標としたHCV感染が持続し易いか否かの診断に用いられると考えられる。
【配列表】
2005204549000001.app