(57)【要約】      （修正有）【課題】改善された作用プロフィールを有する抗不整脈剤の提供。【解決手段】一般式Ｉ2005232179.tif 000023[式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は、各々低級アルキル基を表わすか、又はＲ２およびＲ３は、一緒になってアルキレン鎖を生成し；Ｒ４は、ニトロ基、シアノ基、アルコキシカルボニル基、又はイミダゾリル基を表し；Ｒ５は水素原子又はハロゲン原子を表す。]で表される３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ[３，３，１]ノナン化合物からなる抗不整脈剤。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ：
【化１】
2005232179.tif 000022
［式中、
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、
Ｒ２は、低級アルキル基を表わし、かつ
Ｒ３は、低級アルキル基を表わすか又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、３〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を生成し、
Ｒ４は、ニトロ基、シアノ基、Ｒ６−Ｏ−ＣＯ−基（ここで、Ｒ６は、低級アルキル基を表わす）又はフェニル環の４−位に配置されたイミダゾリル基を表わし、かつ
Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を表わす］の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物及びその生理学的に認容性の酸付加塩を含有することを特徴とする、抗不整脈剤。
【請求項２】
式中のＲ１が、３〜５個の炭素原子を有するアルキル基を表わし、かつＲ２及びＲ３が各々低級アルキル基を表わす化合物を含有する、請求項１に記載の薬剤。
【請求項３】
式中のＲ４が、シアノ基又はフェニル環の４−位に配置されたイミダゾリル基を表わす化合物を含有する、請求項１記載の薬剤。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物の抗不整脈的に有効な量及び常用の製薬学的助剤及び／又は賦形剤を含有することを特徴とする抗不整脈剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−位にフェニル環中で置換されたフェニルスルホニル基を有する、３，７，９，９−テトラ置換の３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物及びその塩の抗不整脈的に有効な薬物学的有効物質としての使用及びこの物質を含有する製薬学的製剤並びに抗不整脈特性を有する新規の３，７，９，９−テトラ置換の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物及びこの化合物の製造のための方法及び中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
西ドイツ国特許公開公報（ＤＥ−ＯＳ）第３７２２１３４号明細書から、３−スルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−誘導体が公知であり、これは、胃腸管において、胃の固有運動性を調整する作用を発揮する。
【特許文献１】西ドイツ国特許公開公報（ＤＥ−ＯＳ）第３７２２１３４号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
新規の抗不整脈的に有効な作用物質及び改善された作用プロフィールを有する製薬学的製剤を開発することが、本発明の課題である。更に、重要な薬物学的特性を有する新規の３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物を開発することが本発明の課題である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
ところで、置換されたフェニルスルホニル基によって３−位で置換された３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物群が、心博障害の治療のための重要な薬物学的特性を有し、かつこれを心博障害、特に頻博性不整脈の治療に好適な抗不整脈的作用プロフィールを示すことが判った。
【０００５】
本発明によれば、比較的大型の哺乳動物及びヒトにおける心博障害の治療のための、抗不整脈作用物質として、抗不整脈作用薬剤の製造のために、一般式Ｉ：
【０００６】
【化１】
2005232179.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表わし、
Ｒ２は、低級アルキル基を表わし、かつ
Ｒ３は、低級アルキル基を表わすか又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、３〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を生成し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオルメチル基又はシアノ基、Ｒ６−Ｏ−ＣＯ−基（ここで、Ｒ６は、低級アルキル基を表わす）、Ｒ７−ＳＯ２−ＮＨ−基（ここで、Ｒ７は、低級アルキル基を表わす）、又はＲ８−ＣＯ−ＮＨ−基（ここで、Ｒ8は、低級アルキル基又はフェニル基を表わし、これは場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基又はＲ9−ＳＯ２−基によって置換されており、ここで、Ｒ９は、低級アルキル基である）又は、フェニル環の４−位に配置されたイミダゾリル基を表わし、かつ
Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を表わす］の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物及びその生理学的に認容性の酸付加塩が使用される。
【０００７】
式Ｉの化合物において、Ｒ１がアルキル基を表わす場合には、これは直鎖状又は分枝鎖状であってよく、かつ１〜６、殊に３〜５、特に４個の炭素原子を有してよい。シクロアルキルアルキル基Ｒ１は、４〜９、殊に４〜７個の炭素原子を有してよい。３〜５個の炭素原子を有するアルキル基が、特に好適な基Ｒ１として実証された。
【０００８】
置換基Ｒ２及びＲ３が、低級アルキル基である場合には、このアルキル基は、直鎖状又は分枝鎖状であってよく、かつ１〜４、殊に１〜３個の炭素原子を有し、かつ特にメチル基を表わす。Ｒ２及びＲ３が一緒になってアルキレン基を形成する場合には、これは３〜６、殊に４〜５個の炭素原子を有してよい。特に、式中Ｒ２及びＲ３が各々低級アルキル基、特にメチル基を表わすような化合物が、好適であると実証された。
【０００９】
置換基Ｒ４が低級アルキル基を有する場合には、これは直鎖状または分枝鎖状であってよく、かつ１〜４、特に１〜３個の炭素原子を有し、かつ殊にメチル基である。置換基Ｒ４は、殊に、シアノ基又はフェニル環の４−位に配置されたイミダゾリル基を表わす。
【００１０】
薬物学的に認容性の式Ｉの化合物の酸付加塩としては、例えば、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、特に塩酸、硫酸又は燐酸との、又は有機酸、例えば低級脂肪族モノ−又はジカルボン酸、例えばマロン酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、酢酸又はクエン酸との、又は有機スルホン酸、例えば低級アルカンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸又は場合によりベンゾール環においてハロゲン原子又は低級アルキル基によって置換されたベンゾールスルホン酸、例えばｐ−トルオールスルホン酸とのその塩が好適である。
【００１１】
本発明の目的は、薬剤の製造のための、抗不整脈的に有効な薬物学的作用物質としての式Ｉの化合物の使用及びこの作用物質の使用下で製造された抗不整脈作用を有する薬剤である。
【００１２】
一般式Ｉａ：
【００１３】
【化２】
2005232179.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、１〜６個の炭素原子を有するアルキル基又は４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を表わし、
Ｒ２は、低級アルキル基を表わし、かつ
Ｒ３は、低級アルキル基を表わすか又は
Ｒ２及びＲ３は、一緒になって、３〜６個の炭素原子を有するアルキレン鎖を生成し、
Ｒ４′は、シアノ基、Ｒ６−Ｏ−ＣＯ−基（ここで、Ｒ６は、低級アルキル基を表わす）、Ｒ７−ＳＯ２−ＮＨ−基（ここで、Ｒ７は、低級アルキル基を表わす）、又はＲ８−ＣＯ−ＮＨ−基（ここで、Ｒ８は、低級アルキル基又はフェニル基を表わし、これは場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基又はＲ９−ＳＯ２−基によって置換されており、ここで、Ｒ９は低級アルキル基である）、又はフェニル環の４−位に配置されたイミダゾリル基を表わし、かつ
Ｒ５は、水素原子又はハロゲン原子を表わす］の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物及びその生理学的に認容性の酸付加塩は、従来はまだ文献に記載されておらず、新規の重要な薬物学的作用物質であり、これは同様に本発明の目的物である。
【００１４】
本発明により抗不整脈作用物質として使用されるそのほかの式Ｉの化合物は、前記の西ドイツ国特許公開公報（ＤＥ−ＯＳ）第３７２２１３４号明細書に記載された化合物の範囲に属し、これから公知のものである。
【００１５】
式Ｉの３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物及びその酸付加塩は、本発明により、自体公知の方法で、
ａ）  一般式Ｉｅ：
【００１６】
【化３】
2005232179.tif 000004
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記のものであり、かつＲ４″′は、ハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオルメチル基又はシアノ基、Ｒ６−Ｏ−ＣＯ−基（ここで、Ｒ６は前記のものである）、Ｒ７−ＳＯ２−ＮＨ−基（ここで、Ｒ７は前記のものである）、又はＲ８′−ＣＯ−ＮＨ−基（ここで、Ｒ８′は、低級アルキル基を表わす］の化合物の製造のために、一般式ＩＩ：
【００１７】
【化４】
2005232179.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、前記のものである］の化合物を、一般式ＩＩＩ：
【００１８】
【化５】
2005232179.tif 000006
［式中、Ｒ４″′及びＲ５は、前記のものであり、かつＹは、反応性の基を表わす］の化合物と反応させるか、又は
ｂ）  一般式Ｉｃ：
【００１９】
【化６】
2005232179.tif 000007
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記のものである］の化合物の製造のために、一般式ＩＶ：
【００２０】
【化７】
2005232179.tif 000008
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記のものである］の化合物を、一般式Ｖ：
【００２１】
【化８】
2005232179.tif 000009
のイミダゾールと反応させるか、又は
ｃ）  一般式Ｉｄ：
【００２２】
【化９】
2005232179.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記のものであり、かつＲ８″は、フェニル基を表わし、これは場合により、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基又はＲ９−ＳＯ２−基（ここで、Ｒ９は低級アルキル基である）によって置換されている］の化合物の製造のために、一般式ＶＩ：
【００２３】
【化１０】
2005232179.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、前記のものである］の化合物を、一般式ＶＩＩ：
【００２４】
【化１１】
2005232179.tif 000012
［式中、Ｒ８は前記のものであり、かつＸはヒドロキシ基又は反応性の基を表わす］の酸又は反応性の酸誘導体でアシル化させ、かつ場合により、遊離の式Ｉの化合物を、その酸付加塩に変えるか、又は酸付加塩を、遊離の式Ｉの化合物に変えることによって得られる。
【００２５】
変法ａ）に依る、式ＩＩＩのスルホン酸誘導体と式ＩＩの３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物との反応は、アシル化によるスルホンアミド生成のための慣用法により、実施され得る。反応性の誘導体としては、特に、式ＩＩＩｂ：
【００２６】
【化１２】
2005232179.tif 000013
［式中、Ｒ４″′及びＲ５は、前記のものである］のスルホン酸の、スルホン酸ハロゲニド、殊に−クロリド及び無水物がこれに該当する。すなわち、式ＩＩＩの化合物中の反応性基Ｙは、例えば、ハロゲン原子、特に塩素原子、又はフェニル環中でＲ４″′及びＲ５によって置換されたフェニルスルホニルオキシ基を表わしうる。アシル化は、反応条件下で不活性の溶剤中で、０℃及び溶剤の沸騰温度の間の温度で行われ得る。溶剤としては、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロルメタン又はクロロホルム、芳香族炭化水素、例えばベンゾール、トルオール又はクロルベンゾール、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン、ジメチルホルムアミド又はこれらの溶剤の混合物が好適である。アシル化は、所望の場合には、酸結合剤の存在で実施できる。酸結合剤としては、無機塩基、特にアルカリ金属炭酸塩又は有機塩基、特に三級の低級アルキルアミン及びピリジン、例えばトリエチルアミン又は４−ジメチルアミノピリジンが好適である。
【００２７】
変法ｂ）に依る、式ＩＶの化合物とイミダゾールとの反応は、自体公知の方法で、反応条件下で不活性の有機溶剤中で、高められた温度、例えば７０〜１５０℃の温度で行われ得る。溶剤としては、特にジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド及びアセトニトリルが好適である。有利には、式ＩＶの化合物を、約３〜６当量のイミダゾールと反応させる。一般に、無機塩基、例えばアルカリ金属炭酸塩の１〜３当量の添加下で操作するのが有利である。
【００２８】
変法ｃ）に依る、式ＶＩのアミノ−化合物と式ＶＩＩの酸又は酸誘導体との反応は、アニリン−誘導体のアシル化のための慣用法により実施され得る。式ＩＩＩの反応性酸誘導体としては、特に、酸ハロゲニド、特に−クロリド、及び酸無水物がこれに該当する。この種の酸誘導体と、式ＶＩの化合物との反応は、アミド生成のための通例の反応条件下で、例えば変法ａ）のための前記の反応条件下で、実施され得る。式ＶＩＩの酸を使用する場合には、反応は、有利に、ペプチド化学からアミド生成に好適であると知られたカップリング試薬の存在で、実施され得る。カップリング試薬が酸とその場で反応して、反応性酸誘導体を生成させることによって、遊離酸を用いるアミド生成を促進させるカップリング試薬の例としては、特に、アルキルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール及びＮ−低級アルキル−２−ハロゲンピリジニウム塩、例えば、Ｎ−メチル−２−クロルピリジウムヨージドが挙げられる。カップリング試薬の存在での反応は、有利に、不活性有機溶剤、例えば、ハロゲン化炭化水素及び／又は芳香族炭化水素中で、場合により酸結合アミンの存在で実施され得る。
【００２９】
式Ｉの化合物は、自体公知の方法で、反応混合物から単離され、かつ精製され得る。酸付加塩は、常法で遊離塩基に変えられ、かつこれは、所望の場合には、公知方法で、薬物学的に認容性の酸付加塩に変えられ得る。
【００３０】
式Ｉの化合物において、置換基Ｒ２及びＲ３が異なっている場合には、この化合物は、キラル中心を有し、かつ２つの光学的活性形で、又はラセミ体として存在し得る。本発明は、この式Ｉの化合物のラセミ混合物も光学的異性体も包括する。光学活性化合物は、ラセミ混合物から、自体公知の方法で、通常の分割方法によって、例えばキラル分割物質のクロマトグラフィー分割又は光学活性酸を用いる適当な塩の分別結晶によって、得ることができる。エナンチオマー純粋な化合物を、相応するエナンチオマー純粋な式ＩＩの出発化合物から、合成によって、製造することもできる。
【００３１】
式ＩＩの出発化合物は、西ドイツ国特許公開（ＤＥ−ＯＳ）第３７２２１３４号公報から公知であり、かつ／又はこの西ドイツ国特許公開公報（ＤＥ−ＯＳ）に記載された方法によって、又はこの明細書中に記載された方法と同様にして、自体公知の方法で、製造され得る。
【００３２】
式ＩＩＩの出発化合物は、公知であるか又は自体公知の方法で製造され得る。例えば、一般式ＩＸ：
【００３３】
【化１３】
2005232179.tif 000014
［式中、Ｒ４″′及びＲ５は前記のものである］の芳香族化合物は、公知方法で、クロルスルホン酸及び／又はスルホニルクロリドによって、式ＩＩＩの相応する置換されたベンゾールスルホクロリドに変えられ得る。
【００３４】
式ＩＶの出発化合物は、式ＩＩの化合物を、一般式ＶＩＩＩ：
【００３５】
【化１４】
2005232179.tif 000015
［式中、Ｙ及びＲ５は前記のものである］のスルホン酸誘導体と反応させることによって得られる。反応は、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物との反応のための前記の条件下で行われ得る。
【００３６】
式ＶＩの化合物は、新規化合物であり、これは薬物学的に有効な化合物、例えば式Ｉｄの化合物の製造のための重要な中間体である。式ＶＩの化合物は、相応する式Ｉ［式中、Ｒ４はアシルアミノ基Ｒ８−ＣＯ−ＮＨ−を表わし、ここで、Ｒ８′は前記のものである］の化合物から、アシル基Ｒ８′−ＣＯ−を、加水分解的に離脱させることによって得られる。加水分解は、自体公知の方法で、酸性又はアルカリ性で実施され得る。
【００３７】
ところで、意外にも本発明により使用される式Ｉの化合物群及びその生理学的に認容性の酸付加塩が、抗不整脈的作用を有することが判明した。これは、特に、ＩＩＩ級の抗不整脈特性を示し、かつ心臓における有効不応期の延長を引き起こし、これはＥＫＧにおけるＱＴ−間隔の延長に結びつく。この化合物は、良好な認容性、長い作用時間及び抗不整脈的に有効な用量範囲では、心博数及び／又は血圧の治療的に不所望な影響が現れない程に高い、徐脈及び血圧降下特性に対する抗不整脈作用の選択性を伴う有利な作用プロフィルを有する。この化合物は、抗不整脈作用が頻脈条件下で特に良好に明確に現われることで優れている。
【００３８】
この化合物の抗不整脈作用は、薬物学的標準試験法で立証することができる。
【００３９】
薬物学的検査法
１．最小毒性用量の測定
体重２０〜２５ｇの雄マウスに、試験物質３００ｍｇ／ｋｇの最大用量を経口（ｐ．ｏ．）で投与する。動物を毒性症状について３時間慎重に観察する。投与後の７２時間に渡って、付加的に全ての症状及び死亡例を記録する。同様に随伴症状を観察し、かつ記録する。死亡又は強い毒性症状が認められる場合には、その他のマウスに、毒性症状がもはや現われなくなるまで、次第に用量を減らして投与する。死亡又は強い毒性症状を引き起こす最低用量を、次のＡ表に、最小毒性用量として挙げる。Ａ表中に挙げられた例番号は、後の製造例に関連する。
【００４０】
【表１】
2005232179.tif 000016
【００４１】
２．麻酔をかけたモルモットでの、頻脈条件下での、物質の抗不整脈特性の生体内検査
高められた心博数での、静脈内（ｉ．ｖ．）−投与での、有効不応期（＝ＥＲＰ）及び血圧への物質の作用を、麻酔をかけたモルモットで検査した。動物に、完全麻酔下で、二極性の刺激カテーテルを、頸静脈を介して、右心室に差し込んだ。これを介して、電気的刺激によって、動物の心博数を、その正常心博数の約１５０％に、全検査中保持した。他方の頸静脈中に、試験物質の静脈内（ｉ．ｖ．）−投与のために、カニューレを導入した。検査中に、頸動脈において、収縮期及び拡張期の動脈血圧（＝ＳＡＰ及びＤＡＰ）を、血圧計（Statham-Drucktransducer）を介して測定した。試験物質を増加用量で（蓄積性）、静脈内（ｉ．ｖ．）に投与した。最初の用量の投与前及び各用量投与の各々８分間後に、ＥＲＰを、二重脈博プロトコールに依り測定した。ＥＲＰの延長が出発値の１１５％に達成された際の用量を、有効用量（＝ＥＲＰ−ＥＤ１１５）として算出した。血圧降下作用に有効な用量として、ＳＡＰがその出発値の８５％に降下された際の用量（＝ＳＡＰ−ＥＤ８５）及びＤＡＰがその出発値の８５％に降下された際の用量（ＤＡＰ−ＥＤ８５）が算出された。
【００４２】
次のＢ表に、前記の方法で得られた結果を挙げる。試験物質のために挙げた例番号は、後の製造例に関連する。
【００４３】
【表２】
2005232179.tif 000017
【００４４】
不応期を延長させる物質の作用は、試験管内（in vitro）試験で、モルモットの右心室の分離した乳頭筋での、機能的不応期の測定によって、確認することができる。
【００４５】
前記の試験結果は、式Ｉの化合物が、抗不整脈作用を有し、かつ心筋の有効不応期を明らかに延長させること、及び物質の有効な血圧降下作用は、不応期延長に有効な用量よりも、著しく高い用量ではじめて出現することを示している。
【００４６】
この物質は、その前記の作用プロフィールに基づき、頻脈性の心博障害（期外収縮、心室粗動及び−細動）の鎮静に好適であり、かつ比較的大型の哺乳動物及びヒトにおける心博障害の予防及び治療に使用することができる。この物質は、特に、頻脈性不整脈すなわち心博数の上昇を伴って現われる不整脈を防ぐことに好適である。
【００４７】
使用すべき用量は、個々に異なっていて、当然、治療すべき症状、使用される物質及び投与形態の種類によって変動する。しかしながら一般に、比較的大型の哺乳動物、特にヒトへの投与には、１回量当り、０．５〜１００、特に１〜２５ｍｇの作用物質含量を有する薬剤形が好適である。
【００４８】
治療薬として、式Ｉの化合物が、常用の製薬学的助剤と共に、ガレヌス製剤、例えば錠剤、カプセル剤、坐薬又は溶液中に含有されていてよい。このガレヌス製剤は、自体公知の方法により、常用の固形又は液状の賦形剤、例えば、乳糖、澱粉又はタルク又は流動パラフィンの使用下で、及び／又は、常用の製薬学的助剤、例えば錠剤崩壊剤、溶解助剤又は保存剤の使用下で製造されてよい。
【００４９】
本発明を、次の実施例につき詳説するが、本発明はこの範囲に限定されるものではない。
【実施例】
【００５０】
例１：
７−（ｎ−ブチル）−３−［（シアノフェニル）−スルホニル］−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン
ジクロルメタン３０ｍｌ中の７−（ｎ−ブチル）−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン２．３７ｇの溶液に、ジクロルメタン２０ｍｌ中の４−シアノベンゾールスルホン酸クロリド２．５ｇの溶液を、氷冷下で滴加した。その後に、冷却を除去し、かつ反応混合物を１時間室温で撹拌した。その際、表題化合物の塩酸塩が白色沈殿として析出した。結晶を吸引濾取し、かつ６０℃で真空乾燥箱中で乾燥させた。融点９８〜９９℃を有する７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−シアノフェニル）−スルホニル］−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−塩酸塩２．５ｇが得られた。
【００５１】
例２：
７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−アセチルアミノフェニル）−スルホニル］−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン
ジクロルメタン７００ｍｌ中の７−（ｎ−ブチル）−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン３９．３ｇ及びトリエチルアミン２９ｍｌの溶液に、ジクロルメタン１００ｍｌ中の４−アセトアミドスルホン酸クロリド４３．７ｇの溶液を、氷冷下で、滴加した。反応混合物を更に２時間室温で撹拌した。その後に、反応混合物に、後処理のために水を添加し、かつ混合物をジクロルメタンで２回抽出した。合一したジクロルメタン相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ濃縮させた。残渣として、７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−アセチルアミノフェニル）−スルホニル］−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン４２．４ｇが得られた。
【００５２】
表題塩基２．９ｇを、酢酸エチルエステル２０ｍｌ中に溶かした。この溶液に、アセトン２０ｍｌ中の酒石酸１．１ｇの溶液を、氷冷下で、添加した。その際、表題化合物の酒石酸水素塩が結晶として生成した。結晶を吸引濾取し、かつ真空乾燥箱中で５０℃で乾燥させた。融点１３０℃を有する表題化合物の酒石酸一水素塩３．６ｇが得られた。
【００５３】
例３：
７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−イミダゾル−１−イル）−フェニル−スルホニル］−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン
Ａ）  ジクロメタン４０ｍｌ中の７−（ｎ−ブチル）−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン７．８ｇの溶液に、ジクロルメタン１０ｍｌ中の４−フルオルベンゾールスルホン酸クロリド７．２ｇの溶液を、氷冷下で、滴加した。その後に、氷冷を除去し、かつ反応混合物を１時間室温で撹拌した。後処理のために、反応混合物に、重炭酸ナトリウム水溶液を添加し、かつジクロルメタンで２回抽出した。合一したジクロルメタン抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ濃縮させた。７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−フルオルフェニル）−スルホニル］−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン１２．９ｇが得られた。
Ｂ）  前記で得られた生成物１２．９ｇ、炭酸カリウム５．８ｇ及びイミダゾール２．４ｇを、ジメチルスルホキシド２００ｍｌ中で、１０時間、１２０℃に加熱した。引続いて、反応混合物を冷却し、炭酸カリウムを濾別し、かつ濾液を濃縮させた。残った残渣に、水酸化ナトリウム水溶液を加え、かつジクロルメタンで２回抽出した。合一したジクロルメタン抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させかつ濃縮させた。油状残渣として残った粗製の表題化合物を、溶離剤として酢酸エチルエステルの使用下で、アルミナ（Tonerde）を介するクロマトグラフィーによって、精製した。融点１４８〜１５０℃を有する７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−イミダゾル−１−イル−フェニル）−スルホニル］−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン４．２ｇが得られた。
【００５４】
例４：
７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−（４−シアノベンゾイルアミノ）−フェニル）−スルホニル］−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン
Ａ）  ７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−アセチルアミノフェニル）−スルホニル］−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン（製造、例２参照）５．１ｇ及び水酸化カリウム１．５ｇを、エタノール１００ｍｌ中で、６時間還流加熱させた。その後に、反応混合物を冷却し、水を加え、かつジエチルエーテルで２回抽出した。合一したエーテル抽出物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ濃縮させた。７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−アミノフェニル）−スルホニル］−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン４．０ｇが得られ、これをそれ以上精製せずに、次の反応工程で使用した。
Ｂ）  前記で得た生成物１．４ｇ及び４−シアノベンゾイルクロリド０．６３ｇを、ジクロルメタン２０ｍｌ中に溶かした。反応混合物を、１時間室温で反応させた。後処理のために、反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液の添加によって、アルカリ性に保った。その後に、水相を分離し、かつジクロルメタンで２回抽出した。合一したジクロルメタン相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、かつ濃縮させた。結晶性残渣として得た粗製表題化合物を、ジエチルエーテルから再結晶させ、かつ得られた結晶を６０℃で真空乾燥箱中で乾燥させた。融点１４５℃を有する７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−（４−シアノベンゾイルアミノ）−フェニル）−スルホニル］−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン１．３ｇが得られた。
【００５５】
前例で記載した方法により、次の表に示した式Ｉの化合物も製造することができる。
【００５６】
【表３】
2005232179.tif 000018
【００５７】
【表４】
2005232179.tif 000019
【００５８】
【表５】
2005232179.tif 000020
【００５９】
【表６】
2005232179.tif 000021
【００６０】
例Ｉ：
７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−シアノフェニル）−スルホニル］−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−塩酸塩を含有する錠剤
錠剤１個当り、次の組成で錠剤を製造した：
７−（ｎ−ブチル）−３−［（４−シアノフェニル）−スルホニル］
−９，９−ジメチル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン
−塩酸塩                                                      ２０ｍｇ
トウモロコシ澱粉                                              ６０ｍｇ
乳糖                                                        １３５ｍｇ
ゼラチン（１０％の溶液として）                                  ６ｍｇ
作用物質、トウモロコシ澱粉及び乳糖を、１０％のゼラチン溶液で粘稠液にした。このペースト状物を粉砕し、かつ生成した顆粒を、適当な薄板上にのせ、かつ４５℃で乾燥させた。乾燥した顆粒を粉砕機に通し、かつ混合機中で、更なる次の助剤：
滑石                                              ５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                          ５ｍｇ
トウモロコシ澱粉                                  ９ｍｇ
と混合し、かつその後に２４０ｍｇの錠剤に打錠した。