(57)【要約】【課題】薬物の活性を増強させる医薬組成物、または薬物の水に対する溶解速度または溶解度を改善した医薬組成物を提供する。【解決手段】化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物【化１】2005022973.tif 000007およびムチン類を含む医薬組成物。【特許請求の範囲】
【請求項１】
化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物
【化１】
2005022973.tif 000006
（式中、ＸはＲ１（Ｒ２）（Ｒ３）Ｃ−（Ｒ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４アリール基、置換基を有していても良い複素環残基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４アリールオキシ基、または置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ１５アリールメチル基を表し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子もしくはＣ１〜Ｃ５アルキル基を表すか、またはＲ２およびＲ３は一緒になってＣ２〜Ｃ７アルキレン基を表す）、
またはＲ７−Ａ−（Ｒ７は置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４アリール基、フルオレニル基もしくは複素環残基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル基；置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４アリール基；置換基を有していても良い複素環残基を表し、Ａは酸素原子またはＮ−Ｒ８（Ｒ８は水素原子またはＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す）を表し、
Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、
Ｒ６は水素原子、水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基、水酸基またはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基を表す。）
およびムチンまたはその類縁体を含有する医薬組成物。
【請求項２】
ムチンまたはその類縁体が、動物もしくは植物から抽出された、もしくは半合成もしくは全合成された糖蛋白質、硫酸化糖蛋白質もしくはムコ多糖、またはこれらの一部を遺伝子組み替えによる手法もしくは微生物学的もしくは化学的手法により修飾された物質である請求項１記載の医薬組成物。
【請求項３】
ムチンまたはその類縁体が、食用哺乳動物の唾液もしくは消化管の粘液産生細胞で合成され、分泌される粘液からの抽出物、またはこれらの一部を遺伝子組み替えによる手法もしくは微生物学的もしくは化学的手法により修飾された物質である請求項１または２記載の医薬組成物。
【請求項４】
ムチンまたはその類縁体が、ガストリックムチンまたはガストリックムチンを遺伝子組み替えによる手法もしくは微生物的もしくは化学的手法により修飾された物質である請求項１〜３記載の医薬組成物。
【請求項５】
化合物ＩがＮ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−２−ナフチルアセトアミドである請求項１〜４記載の医薬組成物。
【請求項６】
化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物の抗菌活性がムチンまたはその類縁体により増強された請求項１記載の医薬組成物。
【請求項７】
抗菌活性が抗ヘリコバクター・ピロリ活性である請求項６記載の医薬組成物。
【請求項８】
化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物の溶解速度および／または溶解度がムチンまたはその類縁体により高められた請求項１記載の医薬組成物。
【請求項９】
化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物の活性増強剤または溶解促進剤としてムチンまたはその類縁体を配合する請求項１記載の医薬組成物。
【請求項１０】
ムチンまたはその類縁体が、動物もしくは植物から抽出された、もしくは半合成もしくは全合成された糖蛋白質、硫酸化糖蛋白質もしくはムコ多糖、またはこれらの一部を遺伝子組み替えによる手法もしくは微生物学的もしくは化学的手法により修飾された物質である請求項６〜９記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ムチンまたはその類縁体が、食用哺乳動物の唾液もしくは消化管の粘液産生細胞で合成され、分泌される粘液からの抽出物、またはこれらの一部を遺伝子組み替えによる手法もしくは微生物学的もしくは化学的手法により修飾された物質である請求項６〜１０記載の医薬組成物。
【請求項１２】
ムチンまたはその類縁体が、ガストリックムチンまたはガストリックムチンを遺伝子組み替えによる手法もしくは微生物的もしくは化学的手法により修飾された物質である請求項６〜１１記載の医薬組成物。
【請求項１３】
化合物ＩがＮ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−２−ナフチルアセトアミドである請求項６〜１２記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はムチンまたはその類縁体（以下、単にムチン類という。）を含有する医薬組成物に関する。詳しくは、
（１）化合物Ｉ（以下、化合物Ｉという場合には、化合物Ｉ、その薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物もしくはそれらの水和物を含むものとする。）
【０００２】
【化２】
2005022973.tif 000002
【０００３】
（式中、ＸはＲ１（Ｒ２）（Ｒ３）Ｃ−（Ｒ１はＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４アリール基、置換基を有していても良い複素環残基、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４アリールオキシ基、または置換基を有していても良いＣ７〜Ｃ１５アリールメチル基を表し、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ独立して水素原子もしくはＣ１〜Ｃ５アルキル基を表すか、またはＲ２およびＲ３は一緒になってＣ２〜Ｃ７アルキレン基を表す）、
またはＲ７−Ａ−（Ｒ７は置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４アリール基、フルオレニル基もしくは複素環残基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル基；置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４アリール基；置換基を有していても良い複素環残基を表し、Ａは酸素原子またはＮ−Ｒ８（Ｒ８は水素原子またはＣ１〜Ｃ５アルキル基を表す）を表し、
Ｙは酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子またはＣ１〜Ｃ５アルキル基を表し、
Ｒ６は水素原子、水酸基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基、水酸基またはＣ１〜Ｃ５アルコキシ基を表す。）
の効果、すなわち抗菌（静菌、殺菌および除菌を含む。以下同じ。）活性、特に抗ヘリコバクター・ピロリ活性がムチン類により増強された医薬組成物、
（２）ムチン類により化合物Ｉの溶解速度および／または溶解度が高められた医薬組成物、
（３）ムチン類を化合物Ｉの活性増強剤または溶解度促進剤として配合する医薬組成物、
に関する。
【０００４】
【従来の技術】
化合物Ｉは特開平１１−７３３６号公報およびＷＯ００／３７４３４号公報に記載の製造方法に準じて得られる化合物であり、優れた抗菌活性を持つ化合物である。
【０００５】
ムチン類は、ゲル形成機能による被覆、水素イオン浸透遅延作用、抗ペプシン作用により、胃酸やペプシン等の消化液が直接胃腸管の粘膜に触れるのを防ぐ働きを持つ（堀田恭子、最新消化性潰瘍要覧、１３８−１４８ページ、１９８７年）。したがって、潰瘍発生に悪影響を及ぼす胃酸やペプシン等の消化液の攻撃から胃・十二指腸粘膜壁をまもる効果を持つことから、消化性潰瘍治療薬として用いられている。
【０００６】
しかしながら、ムチンの抗菌活性については明らかでなく、特に、抗ヘリコバクター・ピロリ活性については一切知られていない。また、化合物Ｉとムチンを配合した製剤についても知られていない。
【０００７】
ところで、ヘリコバクター・ピロリは消化管内に存在する病原性細菌として知られている（Ｍａｒｓｈａｌｌ，ＢＪ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｓ  Ｌｅｔｔ，  ２５，  ８３−８８，  １９８４）。このヘリコバクター・ピロリは、近年人の胃粘膜より分離されたグラム陰性の微好気性細菌であり、消化管における炎症、潰瘍の形成および再発、さらには胃癌との関連が示唆される報告が数多く発表されている（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ３１，  １３０４−１３７４，  １９９４  他）。
【０００８】
これまで化合物Ｉの抗ヘリコバクター・ピロリ活性について、本発明者らは試験管内（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ）における試験では良好な結果を得ている（特開平１１−７３３６号公報およびＷＯ００／３７４３４号公報参照）が、生体内（ｉｎ  ｖｉｖｏ）における試験では  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  試験ほどの良好な結果が得られていない。すなわち、ｉｎ  ｖｉｖｏ  試験においては活性が減弱してしまっている。この理由はいくつか考えられるが、その一つとして、化合物Ｉは水に対する溶解性があまりよくなく、水に対する溶解速度があまり速くないという化合物Ｉ特有の性質によるものであると考えることができる。
【０００９】
一般に薬物が腸内または体表面に存在する細菌等に作用する場合、その薬物は何らかの溶媒、通常は水に溶解することにより薬効を発現する。従って、水に対する溶解性が悪かったり、水に対する薬物の溶解速度が遅い薬物の場合、その薬効を十分に発揮できないことがある。このような薬物の薬効を十分に発揮させようとする場合、その方法の一つとして、投与量を増やすということが考えられる。しかしながら、薬物の投与量を増やせば増やすほど副作用を発現する可能性が高くなることは周知の事実であり、副作用を軽減する事のみに主眼をおけば、投与量は必要最小限にとどめておくことが好ましい。
【００１０】
なお、体液や消化液の大部分は水が占めている（血液に占める水の割合は約８０％、胃液に占める水の割合は約９９％（岩波書店生物学事典第３版）ので、本明細書中、水には体液や消化液を含むものとする。）。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者らは化合物Ｉについて、ｉｎ  ｖｉｖｏ  においても、  ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  と同等の薬効を発現させるべく研究を進めたところ、ムチン類を用いることが有効であることを知り本発明を完成するに至った。
【００１２】
すなわち、本発明の課題は化合物Ｉおよびムチン類を含有する医薬組成物を提供することにある。より詳細には  ｉｎ  ｖｉｖｏ  において化合物Ｉの活性をムチン類により増強させる医薬組成物、化合物Ｉの水に対する溶解速度および／または溶解度をムチン類を用いることで改善した医薬組成物、化合物Ｉの活性増強剤または溶解促進剤としてムチン類を配合する医薬組成物を提供することにある。また本発明においては化合物Ｉの水に対する溶解速度または溶解度をムチン類により改善する方法も包含している。
【００１３】
【発明を解決するための手段】
本発明に用いられる化合物Ｉにおいて、Ｒ１で表わされるＣ３〜Ｃ８シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、又はシクロオクチル基を挙げることができる。
【００１４】
Ｃ６〜Ｃ１４アリール基としては、単環又は２〜３個程度の縮合環を有する芳香族炭化水素基、例えば、フェニル基、ナフチル基、又はアントリル基を挙げることができる。
【００１５】
複素環残基としては、酸素原子、硫黄原子、窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１〜４個有し、環を構成する総原子数が５〜１０の複素環化合物の残基を用いることができる。より具体的には、複素環残基として、例えば、フラン環、ジヒドロフラン環、テトラヒドロフラン環、ピラン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、ベンゾフラン環、ジヒドロベンゾフラン環、イソベンゾフラン環、クロメン環、クロマン環、イソクロマン環、チオフェン環、ベンゾチオフェン環、ピロール環、ピロリン環、ピロリジン環、イミダゾール環、イミダゾリン環、イミダゾリジン環、ピラゾール環、ピラゾリン環、ピラゾリジン環、トリアゾール環、テトラゾール環、ピリジン環、ピリジンオキシド環、ピペリジン環、ピラジン環、ピペラジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、インドリジン環、インドール環、インドリン環、イソインドール環、イソインドリン環、インダゾール環、ベンゾイミダゾール環、プリン環、キノリジン環、キノリン環、フタラジン環、ナフチリジン環、キノキサリン環、キナゾリン環、シンノリン環、プテリジン環、オキサゾール環、オキサゾリジン環、イソキサゾール環、イソキサゾリジン環、チアゾール環、チアジリジン環、イソチアゾール環、イソチアゾリジン環、ジオキサン環、ジチアン環、モルホリン環、又はチオモルホリン環を挙げることができる。
【００１６】
Ｃ６〜Ｃ１４アリールオキシ基としては、例えば、フェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、又はアントリルオキシ基を挙げることができ、Ｃ７〜Ｃ１５アリールメチル基としては、例えば、ベンジル基、ナフチルメチル基、アントリルメチル基を挙げることができる。
【００１７】
Ｒ２およびＲ３がそれぞれ独立に表わすＣ１〜Ｃ５アルキル基は直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、又はイソペンチル基を挙げることができる。Ｒ２およびＲ３が一緒になって表わすＣ２〜Ｃ７アルキレン基としては、例えば、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、ヘプタメチレン基を挙げることができ、これらは分枝鎖を有していてもよい。
【００１８】
Ｒ４およびＲ５で表わされるＣ１〜Ｃ５アルキル基としては、それぞれ独立にＲ２およびＲ３について説明したものを用いることができる。
【００１９】
Ｒ６で表わされるＣ１〜Ｃ５アルキル基としては、Ｒ２およびＲ３について説明したものを用いることができ、このアルキル基は１個又は２個以上、好ましくは１個の水酸基で置換されていてもよい。
【００２０】
Ｃ１〜Ｃ５アルコキシ基としては直鎖又は分枝鎖のいずれでもよく、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトシキ基、ｔｅｒｔ−  ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基を挙げることができる。
【００２１】
Ｒ７で表わされるＣ１〜Ｃ１０アルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基等が挙げられ、かかるアルキル基は、Ｃ６〜Ｃ１４アリール基、フルオレニル基または複素環残基で置換されていてもよい。アルキル基に置換するＣ６〜Ｃ１４アリール基としては、Ｒ１について説明したＣ６〜Ｃ１４アリール基が挙げられる。アルキル基に置換する複素環残基としては、Ｒ１について説明した複素環の残基が挙げられる。Ｒ７で定義されるＣ６〜Ｃ１４アリール基および複素環残基としては、それぞれＲ１について説明したＣ６〜Ｃ１４アリール基および複素環残基が挙げられる。
【００２２】
上記のアリール基、複素環残基、アリールオキシ基、又はアリールメチル基は、その環上の任意の位置に１個又は２個以上の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子；Ｒ２およびＲ３について説明したＣ１〜Ｃ５アルキル基；ベンジル基、フェニルエチル基、ナフチルメチル基等のＣ７〜Ｃ１５アラルキル基；トリフルオロメチル基；Ｒ６について説明したＣ１〜Ｃ５アルコキシ基；ベンジルオキシ基、フェニルエチルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基等のＣ７〜Ｃ１５アラルキルオキシ基；メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロプレンジオキシ基等のＣ１〜Ｃ５アルキレンジオキシ基；水酸基；ニトロ基；アセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、バレリルオキシ基等のＣ２〜Ｃ６アルキルカルボニルオキシ基；カルボキシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−  ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基等のＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニル基；ベンジルオキシカルボニル基、フェニルエチルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基等のＣ７〜Ｃ１５アラルキルオキシカルボニル基；オキソ基；アセチル基、プルピオニル基、ブチリル基、バレリル基等のＣ２〜Ｃ６アルキルカルボニル基；アミノ基；メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−  ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基等のＣ１〜Ｃ５モノアルキルアミノ基；ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基等のＣ２〜Ｃ１０のジアルキルアミノ基；アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、イソプロピオニルアミノ基、ブチリルアミノ基、バレリルアミノ基等のＣ２〜Ｃ６アルキルカルボニルアミノ基；メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、プロポキシカルボニルアミノ基、イソプロポキシカルボニルアミノ基、ブトキシカルボニルアミノ基、イソブトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−  ブトキシカルボニルアミノ基、ペンチルオキシカルボニルアミノ基等のＣ２〜Ｃ６アルコキシカルボニルアミノ基；ベンジルオキシカルボニルアミノ基、フェニルエチルオキシカルボニルアミノ基、ナフチルメチルオキシカルボニルアミノ基等のＣ７〜Ｃ１５アラルキルオキシカルボニルアミノ基；カルバモイル基；メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、プロピルカルバモイル基、ブチルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−  ブチルカルバモイル基、ペンチルカルバモイル基等のＣ２〜Ｃ６アルキルカルバモイル基及びＲ１について説明したＣ６〜Ｃ１４アリール基などを挙げることができる。
【００２３】
本発明に用いられる化合物Ｉのうち好ましい化合物としては、ＸがＲ１（Ｒ２）（Ｒ３）Ｃ−の場合には、Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール基、置換基を有していてもよい複素環残基、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１４アリールオキシ基または置換基を有していてもよいＣ７〜Ｃ１５アリールメチル基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり；ＸがＲ７−Ａ−の場合には、Ｒ７が置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４アリール基もしくは置換基を有していても良い複素環残基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０アルキル基、より好ましくは置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４アリール基もしくは置換基を有していても良い複素環残基で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５アルキル基であり、Ａが酸素原子またはＮ−Ｈであり；Ｒ４およびＲ５が水素原子であり；Ｒ６がＣ１  〜Ｃ５  のアルキル基であり；Ｙが酸素原子である化合物を挙げることができる。
【００２４】
さらに好ましい化合物としては、ＸがＲ１（Ｒ２）（Ｒ３）Ｃ−の場合には、Ｒ１が置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１４アリール基、置換基を有していてもよい複素環残基、置換基を有していてもよいＣ６〜Ｃ１４アリールオキシ基または置換基を有していてもよいＣ７〜Ｃ１５アリールメチル基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり；ＸがＲ７−Ａ−の場合には、置換基を有していても良いＣ６〜Ｃ１４アリール基もしくは置換基を有していても良い複素環残基で置換されていてもよいメチル基であり、Ａが酸素原子またはＮ−Ｈであり；Ｒ４およびＲ５が水素原子であり；Ｒ６がメチル基であり、Ｙが酸素原子である化合物を挙げることができる。
【００２５】
特に好ましい化合物としては、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−３−クロロフェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−４−クロロフェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−３−ブロモフェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−４−ブロモフェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−３−メチルフェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−４−メチルフェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−３−メトキシフェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−４−メトキシフェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−３，４，５−トリメトキシフェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−３−ベンジルオキシフェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−１−ナフチルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−２−ナフチルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−３−インドリルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−３−ベンゾチエニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−４−ベンゾチエニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−３，４−メチレンジオキシフェニルアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−２−クロロフェノキシアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−２，３−ジクロロフェノキシアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−１−ナフチルオキシアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−２−ナフチルオキシアセトアミド、
Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−３−（２−メトキシフェニル）プロピオンアミド、
Ｎ’  −メチル−３−（２−クロロベンジロキシカルボニルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ’  −メチル−３−（４−クロロベンジロキシカルボニルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ’  −メチル−３−（２，３−ジクロロベンジロキシカルボニルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ’  −メチル−３−（２，６−ジクロロベンジロキシカルボニルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ’  −メチル−３−（２−ブロモベンジロキシカルボニルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ’  −メチル−３−（２−メチルベンジロキシカルボニルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ’  −メチル−３−（３−メチルベンジロキシカルボニルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ’  −メチル−３−（４−メチルベンジロキシカルボニルアミノ）ベンズアミド、
Ｎ’  −メチル−３−（１−ナフチルメトキシカルボニルアミノ）ベンズアミド、
および
Ｎ’  −メチル−３−（２−ナフチルメトキシカルボニルアミノ）ベンズアミド
より好ましくは以下の式
【００２６】
【化３】
2005022973.tif 000003
で表されるＮ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−２−ナフチルアセトアミドがより好ましい。
【００２７】
本発明に用いられるムチン類は製剤的に許容される物質であれば特に制限はされない。すなわち、動物もしくは植物から抽出された、または半合成もしくは全合成された糖蛋白質、硫酸化糖蛋白質またはムコ多糖を主成分とする物質である。また、その一部が遺伝子組み替えによる手法または微生物学的もしくは化学的手法により修飾されたものであってもよい。
【００２８】
さらにいえば、ムチン類は、水などの液体により溶解、懸濁、膨潤した際、濃度に応じてゲル形成を伴ったり伴わなかったり、粘度が変化したりする性質を持つが、本発明においては、ゲル形成の有無や粘度はいずれでもよく、粘性を持っていても持っていなくてもよい。
【００２９】
本発明に用いられるムチン類の好ましい具体例として、哺乳動物、より好ましくは食用にされる哺乳動物、例えばブタ、ウシ、ウマ、ウサギ、ヒツジ、ヤギ等の動物の唾液もしくは胃・腸管などの消化管の粘液産生細胞で合成され、分泌される粘液からの抽出物、またはそれらを原料とした修飾体もしくは誘導体が挙げられる。また、胃の粘液産生細胞で合成され、分泌される粘液からの抽出物は一般にガストリックムチンと呼ばれており、本発明に使用するムチン類の中で最も好ましい。
【００３０】
本発明を臨床に応用するに当たり、薬物の含有量は全製剤重量中０．０１重量％から９９．９重量％、好ましくは０．０３重量％から９５重量％、より好ましくは０．１重量％から９０重量％、さらにより好ましくは１重量％から９０重量％の間で変動されうる。
【００３１】
また、ムチン類の含有量は全製剤重量中０．１重量％から９９．９重量％、好ましくは１重量％から９０重量％、より好ましくは１０重量％から９０重量％の間で変動されうる。薬物とムチン類は、例えば顆粒剤、細粒剤、散剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤形にして経口投与する。経口投与に適した医薬用の有機もしくは無機または固体もしくは液体の担体または希釈剤を本発明組成物の調製に用いることができる。
【００３２】
固体製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セルロース、デキストリン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。乳剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤等の液体製剤とする場合には、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または植物油等の他、補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香剤、着色剤又は保存剤等を使用することも可能である。液体製剤にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカプセル中に含ませてもよい。製剤の調製方法は常法によればよい。
【００３３】
薬物の臨床投与量は、その薬物の常識的な投与量に依存する。また、本発明医薬組成物は、一日に１回または適当な間隔をおいて一日に２ないし４回あるいはそれ以上に分けて投与してもよいし、間に１日以上あけて、間欠投与してもよい。
【００３４】
【発明実施の形態】
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００３５】
【実施例】
なお、以下の実施例においては次に示すような慣用略号を用いることがある。ＢＡＳ＝Ｎ−（３−メチルカルバモイルフェニル）−２−ナフチルアセトアミド、
ＧＭ＝ガストリックムチン、
ＣＰ＝カーボポール
Ｈｐ＝ヘリコバクター・ピロリ
【００３６】
（実施例１）
ＢＡＳとＧＭによるｉｎ  ｖｉｖｏ抗Ｈｐ効果
Ｈｐ（ＡＴＣＣ４３５０４）感染スナネズミ（ＭＧＳ／Ｓｅａ）を用いた。感染方法は、平山らの方法にしたがった（Ｕｌｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  ２５，  ３７−４３，  １９９８）。感染１週間後から、薬剤を白糖ベースの飼料に混合し、１週間スナネズミに与えた。群分けは以下のとおりである。▲１▼ＢＡＳを飼料中に０．３％および３％の濃度で添加した群（表１のａ、ｂ）、▲２▼ＢＡＳを飼料中に０．３および３％、かつ、ＣＰを３％添加した群（表１のｃ）、▲３▼ＢＡＳを飼料中に０．０３〜３％、かつ、ＧＭを６％添加した群（表２）。１週間の薬剤投与終了後、３日間休薬した後、胃を摘出し、胃破砕物をＨｐ選択培地に接種し、微好気下に３〜５日間培養し、生菌数を測定した。結果を表１および表２に示した。
【００３７】
ＢＡＳの抗菌活性は、食餌に何も混ぜない場合と食餌にＣＰを混ぜた場合を比較してもその活性（除菌率）に大差はない（表１）。しかしながら食餌にＧＭを混ぜた場合には活性が強いことがわかった（表２）。ＣＰは粘性があり製剤的に粘膜付着性を有する持続性基剤として用いられているものであることから、食餌にＧＭを混ぜた場合に認められたＢＡＳの抗菌（抗ヘリコバクター・ピロリ）活性の増強は、単にＧＭの粘性や粘膜付着性あるいは持続性の向上に依存するものではないと言える。
【００３８】
【表１】
2005022973.tif 000004
【００３９】
【表２】
2005022973.tif 000005
【００４０】
（実施例２）
ＢＡＳとＧＭによる溶解速度／溶解度改善効果
ＢＡＳの粉末のみ、ＢＡＳ＋ＧＭ混合顆粒（ＢＡＳ３％、ＧＭ６％含有する白糖を担体とした顆粒）およびＣＭＣ−Ｎａ懸濁液（初期から飽和状態）を、ｐＨ約１．２の液（塩化ナトリウム２ｇおよび塩酸７ｍｌを水に加えて溶かし１０００ｍｌに調製したもの）に加えたときの溶液中の溶質（薬物）濃度の経時的な変化を測定し、結果を図１に示した。
【００４１】
ＢＡＳのみでは初期の溶質（薬物）濃度が極端に低く、２４時間経過しても飽和濃度に到達しなかった。これに対し、ＧＭ混合顆粒では速やかに溶解し、３０分以内にＣＭＣ−Ｎａ懸濁液と同等の濃度に到達し、以降は飽和濃度を上まわる推移を示した。この事実から、ＧＭは難水溶性のＢＡＳの溶解速度を高めることおよび／または溶解度を高めることが明らかとなった。
【００４２】
【発明の効果】
本発明医薬組成物は、胃腸管内において化合物Ｉのもつ抗菌活性、例えば抗ヘリコバクター・ピロリ活性を増強させている。また同時に、化合物Ｉの溶解速度および／または溶解度を高めている。この結果、本発明医薬組成物を用いれば、化合物Ｉの薬効が増強され、胃液中の化合物Ｉ濃度が速やかに高くなると推察されるので、投与量の軽減が期待され、化合物Ｉの薬効を速やかに発現させることが可能で、化合物Ｉの副作用軽減にも有用であると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ＢＡＳの粉末のみ、ＢＡＳ＋ＧＭ混合顆粒およびＣＭＣ−Ｎａ懸濁液（初期から飽和状態）をｐＨ約１．２の液（塩化ナトリウム２ｇおよび塩酸７ｍｌを水に加えて溶かし１０００ｍｌに調製したもの）に加えたときの溶解濃度の経時変化を示した図である。
【図１】
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