(57)【要約】    【課  題】  作業性及び経済性よく、例えばラセミ体のピペラジン類から光学活性ピペラジン類を温和な条件下で、収率及び光学純度よく製造でき、しかも、作業性及び経済性が向上した光学活性ピペラジン類の製造方法を提供すること。    【解決手段】分子内に不斉炭素原子を有し、光学異性体の混合物であるピペラジン類と、アシル化剤とを加水分解酵素の存在下で反応させ、光学活性アシルピペラジン類と光学活性ピペラジン類とを生成させ、光学活性アシルピペラジン類と光学活性ピペラジン類とを採取することを特徴とする光学活性アシルピペラジン類及び／又は光学活性ピペラジン類の製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
分子内に不斉炭素原子を有し、光学異性体の混合物であるピペラジン類と、アシル化剤とを加水分解酵素の存在下で反応させ、光学活性アシルピペラジン類と光学活性ピペラジン類とを生成させ、光学活性アシルピペラジン類と光学活性ピペラジン類とを採取することを特徴とする光学活性アシルピペラジン類及び／又は光学活性ピペラジン類の製造方法。
【請求項２】
光学異性体の混合物であるピペラジン類が、一般式（１）
【化１】
2005102653.tif 000011
（式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）で表される化合物であり、光学活性アシルピペラジン類が、一般式（２）
【化２】
2005102653.tif 000012
（式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はハロゲン原子を示し、Ａ１はスペーサー又は結合手を示し、＊は不斉炭素を示し、Ｒは前記と同じ。）で表される化合物であり、光学活性ピペラジン類が、一般式（３）
【化３】
2005102653.tif 000013
（式中、Ｒは前記と同じ。）で表される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
【請求項３】
反応により生成した光学活性アシルピペラジン類と光学活性ピペラジン類とをさらに分離することを特徴とする請求項１又は２に記載の製造方法。
【請求項４】
反応により生成した光学活性アシルピペラジン類からアシル基を脱離させて光学活性ピペラジンを生成させ、当該光学活性ピペラジン類が一般式（３）で表される光学活性ピペラジン類とエナンチオマーの関係にあることを特徴とする請求項１〜３の何れかに記載の製造方法。
【請求項５】
アシル化剤が、一般式（４）
【化４】
2005102653.tif 000014
（式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はハロゲン原子を示し、Ｒ２は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ａ１はスペーサー又は結合手を示す。但し、Ｒ１がハロゲン原子のとき、Ａ１はスペーサーである。）で表されるエステル類である、請求項１〜４の何れかに記載の製造方法。
【請求項６】
加水分解酵素がリパーゼである請求項１〜４の何れかに記載の製造方法。
【請求項７】
光学異性体の混合物であるピペラジン類が、ラセミ体であることを特徴とする請求項１〜６の何れかに記載の製造方法。
【請求項８】
ピペラジン類が、２−メチルピペラジンであることを特徴とする請求項１〜７の何れかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、農薬や医薬等の中間体として有用な、光学活性ピペラジン類の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、光学活性ピペラジン類、例えば抗菌性物質として有用なキノロン類の製造中間体として有用な光学活性２−メチルピペラジンの製造方法としては、ラセミ体の２−メチルピペラジンを２当量の光学活性酒石酸によって光学分割する方法（特許文献１等）、ラセミ体の２−メチルピペラジンを光学活性ホスト化合物によって包接して光学分割する方法（非特許文献１等）、ラセミ体等の２−メチルピペラジンを２−フェノキシプロピオン酸とを反応させて難溶性のジアステレオマー塩としたのち、アルカリで複分解させる方法（特許文献２、３等）、ラセミ体等の２−メチルピペラジンを光学活性パントラクトンと反応させてパント酸塩とした後、光学分割する方法（特許文献４等）等が知られている。
【０００３】
しかしながら、特許文献１に記載の方法では、安価なラセミ−２−メチルピペラジンが利用できるものの目的物の収率は低く、また、酒石酸の回収再利用に難点があり、更に、非天然型で高価な（−）−酒石酸を用いる場合には経済的な方法ではない。非特許文献１に記載の方法では、ホスト化合物を入手するのに難点があり、収率も低い。特許文献２及び３に記載の方法では、複分解させるのに用いるアルカリとして強アルカリであるナトリウムメトキシドを用いているため、作業性がよくない。また、特許文献３に記載の方法では、ジアステレオマー塩としたのちの反応液から得られる該ジアステレオマー塩とはエナンチオマー体の２−メチルピペラジンを一旦塩酸塩などの鉱酸塩としなければならない。特許文献４に記載の方法では、高価である光学活性パントラクトンを基質に対して１〜２モルと、多く使用しなければならず、パントラクトンとして光学分割にリサイクルする際、パント酸からラクトン化しなくては利用できない等の問題点を有していた。更に、上記した方法は、何れも化学的な方法によって光学活性２−メチルピペラジンを得る方法であり、より天然に近い光学活性２−メチルピペラジンを得る方法ではない。
【特許文献１】特開平３−２７９３７５号公報
【特許文献２】特開平９−２６８１８１号公報
【特許文献３】特開２００２−３３２２７７号公報
【特許文献４】特開２００３−３４６８３号公報
【非特許文献１】Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．  ５１３  （１９８８）．
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は上記問題に鑑みなされたものであり、作業性及び経済性よく、例えばラセミ体のピペラジン類から光学活性ピペラジン類を温和な条件下で、収率及び光学純度よく製造でき、しかも、作業性及び経済性が向上した光学活性ピペラジン類の製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、ラセミ体のピペラジン類と上記一般式（４）で表されるエステル類などのアシル化剤とを加水分解酵素の存在下で反応させることにより、Ｒ体又はＳ体の光学活性アシルピペラジン類と、そのエナンチオマーであるＳ体又はＲ体の光学活性ピペラジン類が温和な条件下で、収率及び光学純度よく得られることを見出し、さらにＲ体又はＳ体の光学活性アシルピペラジン類からアシル基を除去することによって容易にＲ体又はＳ体の光学活性ピペラジン類が容易に得られることを見出し、さらに検討を重ねて本発明に到達した。
即ち、本発明は、以下の通りである。
【０００６】
１）  分子内に不斉炭素原子を有し、光学異性体の混合物であるピペラジン類と、アシル化剤とを加水分解酵素の存在下で反応させ、光学活性アシルピペラジン類と光学活性ピペラジン類とを生成させ、光学活性アシルピペラジン類と光学活性ピペラジン類とを採取することを特徴とする光学活性アシルピペラジン類及び／又は光学活性ピペラジン類の製造方法。
【０００７】
２）  光学異性体の混合物であるピペラジン類が、一般式（１）
【化１】
2005102653.tif 000002
（式中、Ｒは置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。）で表される化合物であり、光学活性アシルピペラジン類が、一般式（２）
【化２】
2005102653.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はハロゲン原子を示し、Ａ１はスペーサー又は結合手を示し、＊は不斉炭素を示し、Ｒは前記と同じ。）で表される化合物であり、光学活性ピペラジン類が、一般式（３）
【化３】
2005102653.tif 000004
（式中、Ｒは前記と同じ。）で表される化合物であることを特徴とする上記１）に記載の製造方法。
【０００８】
３）  反応により生成した光学活性アシルピペラジン類と光学活性ピペラジン類とをさらに分離することを特徴とする上記１）又は２）に記載の製造方法。
【０００９】
４）  反応により生成した光学活性アシルピペラジン類からアシル基を脱離させて光学活性ピペラジンを生成させ、当該光学活性ピペラジン類が一般式（３）で表される光学活性ピペラジン類とエナンチオマーの関係にあることを特徴とする上記１）〜３）の何れかに記載の製造方法。
【００１０】
５）  アシル化剤が、一般式（４）
【化４】
2005102653.tif 000005
（式中、Ｒ１は水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基又はハロゲン原子を示し、Ｒ２は置換基を有していてもよい炭化水素基を示し、Ａ１はスペーサー又は結合手を示す。但し、Ｒ１がハロゲン原子のとき、Ａ１はスペーサーである。）で表されるエステル類である、上記１）〜４）の何れかに記載の製造方法。
【００１１】
６）  加水分解酵素がリパーゼである上記１）〜４）の何れかに記載の製造方法。
【００１２】
７）  光学異性体の混合物であるピペラジン類が、ラセミ体であることを特徴とする上記１）〜６）の何れかに記載の製造方法。
【００１３】
８）  ピペラジン類が、２−メチルピペラジンであることを特徴とする上記１）〜７）の何れかに記載の製造方法。
【発明の効果】
【００１４】
本発明の製造方法によれば、安価なラセミ体のピペラジン類を用いることが可能であり、しかも、そのラセミ体のピペラジン類とアシル化剤とを加水分解酵素の存在下で反応させることにより、酸塩等の種々の塩とせずに、温和な条件下で所望のＲ体及びＳ体それぞれの光学活性体のピペラジン類を得ることができる、という効果を奏するものである。また、本発明の製造方法は、加水分解酵素を用いているため、従来の化学的な方法に比べて、コストがかからず、副生成物や不純物等を除去する必要がなく、作業性が向上し、更に、ピペラジン類の４位のみを選択的にアシル化できる、という点にも効果を奏するものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明の好ましい製造方法に関与する反応は、以下に示すとおりである。
【化５】
2005102653.tif 000006
（式中、Ｘは、置換基を示し、Ｑはアシル基を示す。）
Ｘで表される置換基は、特に制限されないが、上記反応により影響を受けない置換基であることが好ましい。Ｑで表されるアシル基は、特に制限されないが、上記反応により影響を受けないアシル基であることが好ましい。
【００１６】
式（１）で表される化合物は、式（１’）で表される化合物の好ましい例であり、式（２）で表される化合物は、式（２’）で表される化合物の好ましい例であり、式（３）で表される化合物は、式（３’）又は（３’’）で表される化合物の好ましい例である。
【００１７】
上記式中の各基について説明する。
Ｘで表される置換基としては、例えば、置換基を有していてもよい炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいメルカプト基、置換基を有していてもよいアルデヒド基、置換基を有していてもよいカルボキシル基、置換基を有していてもよいアミノ基、ハロゲン原子、ニトロ基又はシアノ基等が挙げられる。このような置換基は、具体的には、合成中間体として知られているピペラジン類に使用されている置換基ならどのようなものでもよいが、置換基を有していてもよい炭化水素基が特に好ましい。
【００１８】
Ｘ又はＲで表される置換基を有していてもよい炭化水素基としては、炭化水素基又は置換炭化水素基である。
【００１９】
炭化水素基としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。
【００２０】
アルキル基としては、直鎖状でも、分岐状でも或いは環状でもよい、例えば炭素数１〜１５、好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、２−メチルペンタン−３−イル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が挙げられ、より好ましくは炭素数１〜６のアルキル基が挙げられる。
【００２１】
アルケニル基としては、直鎖状でも分岐状でもよい、例えば炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６のアルケニル基が挙げられ、具体的にはエテニル基、プロペニル基、１−ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基等が挙げられる。
【００２２】
アルキニル基としては、直鎖状でも分岐状でもよい、例えば炭素数２〜１５、好ましくは炭素数２〜１０、より好ましくは炭素数２〜６のアルキニル基が挙げられ、具体的にはエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、３−ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基等が挙げられる。
【００２３】
アリール基としては、例えば炭素数６〜１４のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アントリル基、ビフェニル基等が挙げられる。
【００２４】
アラルキル基としては、前記アルキル基の少なくとも１個の水素原子が前記アリール基で置換された基が挙げられ、例えば炭素数７〜１２のアラルキル基が好ましく、具体的にはベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、３−ナフチルプロピル基等が挙げられる。
【００２５】
置換炭化水素基としては、上記炭化水素基の少なくとも１個の水素原子が置換基（置換分と略称する）で置換された炭化水素基である。
上記置換炭化水素基における置換分としては、炭化水素基、置換炭化水素基、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、アルコキシル基、置換アルコキシル基、アリールオキシ基、置換アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、置換アラルキルオキシ基、アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アルキルチオ基、アラルキルチオ基、アリールチオ基、ハロゲン原子、ハロゲン化炭化水素基、アルキレンジオキシ基、アミノ基、置換アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、スルホ基等が挙げられる。
【００２６】
以下、上記置換炭化水素基における置換分についてより具体的に説明する。
置換分としての炭化水素基及び置換炭化水素基は、上記置換基を有していてもよい炭化水素基における炭化水素基及び置換炭化水素基と同意義である。
【００２７】
置換分としての脂肪族複素環基は、例えば、炭素数２〜１４で、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる、５〜８員、好ましくは５又は６員の単環の脂肪族複素環基、多環又は縮合環の脂肪族複素環基で例示される。脂肪族複素環基の具体例としては、例えば、ピロリジル−２−オン基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。
置換分としての置換脂肪族複素環基は、上記脂肪族複素環基の１又は２以上の水素原子がさらなる置換基で置き換えられた脂肪族複素環基で例示され、かかるさらなる置換基としては、上記Ｘ又はＲで表される置換炭化水素基における置換基等が挙げられる。
【００２８】
置換分としての芳香族複素環基は、例えば、炭素数２〜１５で、異種原子として少なくとも１個、好ましくは１〜３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子等の異種原子を含んでいる、５〜８員、好ましくは５又は６員の単環式ヘテロアリール基、多環式又は縮合環式のヘテロアリール基で例示され、そのような例としては、具体的にはフリル基、チエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、フタラジル基、キナゾリル基、ナフチリジル基、シンノリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基等が挙げられる。
置換分としての置換芳香族複素環基は、上記芳香族複素環基の１又は２以上の水素原子がさらなる置換基で置き換えられた芳香族複素環基で例示され、かかるさらなる置換基としては、上記Ｘ又はＲで表される置換炭化水素基における置換基等が挙げられる。
【００２９】
置換分としてのアルコキシル基は、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよい、例えば炭素数１〜６のアルコキシ基で例示され、そのような例としては、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、２−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、２−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、５−メチルペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。
置換分としての置換アルコキシル基は、上記アルコキシル基の１又は２以上の水素原子がさらなる置換基で置き換えられたアルコキシル基であり、かかるさらなる置換基としては、上記Ｘ又はＲで表される置換炭化水素基における置換基等が挙げられる。
【００３０】
置換分としてのアリールオキシ基は、例えば炭素数６〜１４のアリールオキシ基で例示され、そのような例としては、具体的にはフェニルオキシ基、ナフチルオキシ基、アントリルオキシ基等が挙げられる。
置換分としての置換アリールオキシ基は、上記アリールオキシ基の１又は２以上の水素原子がさらなる置換基で置き換えられたアリールオキシ基であり、かかるさらなる置換基としては、上記Ｘ又はＲで表される置換炭化水素基における置換基等が挙げられる。
【００３１】
置換分としてのアラルキルオキシ基、例えば炭素数７〜１２のアラルキルオキシ基で例示され、そのような例としては、具体的にはベンジルオキシ基、２−フェニルエトキシ基、１−フェニルプロポキシ基、２−フェニルプロポキシ基、３−フェニルプロポキシ基、１−フェニルブトキシ基、２−フェニルブトキシ基、３−フェニルブトキシ基、４−フェニルブトキシ基、１−フェニルペンチルオキシ基、２−フェニルペンチルオキシ基、３−フェニルペンチルオキシ基、４−フェニルペンチルオキシ基、５−フェニルペンチルオキシ基、１−フェニルヘキシルオキシ基、２−フェニルヘキシルオキシ基、３−フェニルヘキシルオキシ基、４−フェニルヘキシルオキシ基、５−フェニルヘキシルオキシ基、６−フェニルヘキシルオキシ基等が挙げられる。
置換分としての置換アラルキルオキシ基は、上記アラルキルオキシ基の１又は２以上の水素原子がさらなる置換基で置き換えられたアラルキルオキシ基であり、かかるさらなる置換基としては、上記Ｘ又はＲで表される置換炭化水素基における置換基等が挙げられる。
【００３２】
置換分としてのアルコキシカルボニル基は、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよい、例えば炭素数２〜１９のアルコキシカルボニル基で例示され、そのような例としては、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、２−プロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、２−エチルヘキシルオキシカルボニル基、ラウリルオキシカルボニル基、ステアリルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３３】
置換分としてのアリールオキシカルボニル基は、例えば炭素数７〜２０のアリールオキシカルボニル基で例示され、そのような例としては、具体的にはフェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基等が挙げられる。
【００３４】
置換分としてのアラルキルオキシカルボニル基は、例えば炭素数８〜１５のアラルキルオキシカルボニル基で例示され、そのような例としては、具体的にはベンジルオキシカルボニル基、フェニルエトキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００３５】
置換分としてのアルキルチオ基は、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよい、例えば炭素数１〜６のアルキルチオ基で例示され、そのような例としては、具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、２−プロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、２−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、シクロヘキシルチオ基等が挙げられる。
【００３６】
置換分としてのアラルキルチオ基は、例えば炭素数７〜１２のアラルキルチオ基で例示され、そのような例としては、具体的にはベンジルチオ基、２−フェネチルチオ基等が挙げられる。
【００３７】
置換分としてのアリールチオ基は、例えば炭素数６〜１４のアリールチオ基で例示され、そのような例としては、具体的にはフェニルチオ基、ナフチルチオ基等が挙げられる。
【００３８】
置換分としてのハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等で例示される。
【００３９】
置換分としてのハロゲン化炭化水素基は、上記炭化水素基の少なくとも１個の水素原子がハロゲン化（例えばフッ素化、塩素化、臭素化、ヨウ素化等）された炭化水素基が挙げられる。ハロゲン化炭化水素基としては、例えば、ハロゲン化アルキル基等が挙げられる。ハロゲン化アルキル基としては、例えば、炭素数１〜１０のハロゲン化アルキル基で例示され、そのような例としては、具体的にはクロロメチル基、ブロモメチル基、２−クロロエチル基、３−ブロモプロピル基、フルオロメチル基、フルオロエチル基、フルオロプロピル基、フルオロブチル基、フルオロペンチル基、フルオロヘキシル基、フルオロヘプチル基、フルオロオクチル基、フルオロノニル基、フルオロデシル基、ジフルオロメチル基、ジフルオロエチル基、フルオロシクロヘキシル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，４，４，４−ペンタフルオロブチル基、ペルフルオロ−ｎ−プロピル基、ペルフルオロイソプロピル基、ペルフルオロ−ｎ−ブチル基、ペルフルオロイソブチル基、ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ブチル基、ペルフルオロ−ｓｅｃ−ブチル基、ペルフルオロペンチル基、ペルフルオロイソペンチル基、ペルフルオロ−ｔｅｒｔ−ペンチル基、ペルフルオロ−ｎ−ヘキシル基、ペルフルオロイソヘキシル基、ペルフルオロヘプチル基、ペルフルオロオクチル基、ペルフルオロノニル基、ペルフルオロデシル基、２−ペルフルオロオクチルエチル基、ペルフルオロシクロプロピル基、ペルフルオロシクロペンチル基、ペルフルオロシクロヘキシル基等が挙げられる。
【００４０】
置換分としてのアルキレンジオキシ基は、例えば炭素数１〜３のアルキレンジオキシ基で例示され、そのような例としては、具体的にはメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基等が挙げられる。
【００４１】
置換分としての置換アミノ基は、アミノ基の１個又は２個の水素原子が上記Ｘ又はＲで表される置換炭化水素基における置換基で置き換えられたアミノ基である。
【００４２】
Ｘで表される置換基を有していてもよい複素環基としては、脂肪族複素環基、置換脂肪族複素環基、芳香族複素環基又は置換芳香族複素環基が挙げられ、これらの基はそれぞれ上記した置換炭化水素基における基と同意義であってよい。
【００４３】
Ｘで表される置換基を有していてもよい水酸基としては、水酸基又は例えば上記した炭化水素基で置換された水酸基が挙げられる。
【００４４】
Ｘで表される置換基を有していてもよいメルカプト基としては、メルカプト基又は例えば上記した炭化水素基で置換されたメルカプト基が挙げられる。
【００４５】
Ｘで表される置換基を有していてもよいアルデヒド基としては、アルデヒド基又は例えば上記した炭化水素基で置換されたアルデヒド基が挙げられる。
【００４６】
Ｘで表される置換基を有していてもよいカルボキシル基としては、カルボキシル基又は例えば上記した炭化水素基で置換されたカルボキシル基が挙げられる。
【００４７】
Ｘで表される置換基を有していてもよいアミノ基としては、アミノ基又は例えば上記した炭化水素基で置換されたアミノ基が挙げられる。
【００４８】
Ｑで表されるアシル基としては、直鎖状でも分岐状でもよい、例えば、脂肪族カルボン酸、芳香族カルボン酸等のカルボン酸由来の炭素数１〜１８のアシル基、スルホン酸由来のアシル基、ホスホン酸由来のアシル基が挙げられ、具体例は下記する。
【００４９】
本発明で用いられるアシル化剤としては、例えば、上記一般式（４）で表されるエステル類が好ましい。上記一般式（４）で表されるエステル類の具体例としては、例えば、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸イソプロピル、クロロ酢酸メチル、クロロ酢酸エチル、クロロ酢酸イソプロピル等が挙げられる。
【００５０】
一般式（２）で表されるＲ１で表される置換基を有していてもよい炭化水素基はＸ又はＲで表される置換基を有していてもよい炭化水素基と同意義であってよい。
【００５１】
一般式（２）においてＲ１で表されるハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
【００５２】
一般式（２）においてＡ１で表されるスペーサーとしては、アルキレン基、二価の芳香族基等の二価の有機基、−［（ＣＨ２）ｎ１−ＣＯ−（ＣＨ２）ｎ２］ｎ３−、−［（ＣＨ２）ｎ４−ＣＯＮＨ−（ＣＨ２）ｎ５］ｎ６−、−［（ＣＨ２）ｎ７−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ８］ｎ９−等が挙げられる。
【００５３】
Ａ１で表されるアルキレン基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよい例えば炭素数１〜６のアルキレン基が挙げられ、その具体例としては、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基、２−メチルプロピレン基、ペンチレン基、２，２−ジメチルプロピレン基、２−エチルプロピレン基、ヘキシレン基、シクロヘキシレン基等が挙げられる。
【００５４】
Ａ１で表される二価の芳香族基としては、例えば炭素数１〜１２のアルキレン基が挙げられ、その具体例としては、フェニレン基、ビフェニルジイル基、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５−、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＣＨ２−等が挙げられる。
【００５５】
上記ｎ１〜ｎ９は夫々独立して自然数を示し、好ましくは１〜６、より好ましくは１〜３の自然数を示す。尚、上記−（ＣＨ２）ｎ１−、−（ＣＨ２）ｎ２−、−（ＣＨ２）ｎ４−、−（ＣＨ２）ｎ５−、−（ＣＨ２）ｎ７−及び−（ＣＨ２）ｎ８−は、それぞれ直鎖状でも分岐状でもよい。すなわち、−（ＣＨ２）−単位は単なる繰り返し単位ではなく、炭素数及び水素数を表すために便宜上用いられる単位である。従って、例えば、−（ＣＨ２）ｎ１−が分岐状であって、ｎ１で表される自然数が３である場合、かかる−（ＣＨ２）ｎ１−は、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−である。炭素数２の分岐状の場合、−ＣＨ（ＣＨ３）−となる。
【００５６】
Ａ１はスペーサー又は結合手を表すが、好ましいのはスペーサーである。
【００５７】
本発明で用いられる上記一般式（１）で表されるピペラジン類は、ラセミ体が好ましく用いられるが、その具体例としては、例えば、２−メチルピペラジン、２−エチルピペラジン、２−プロピルピペラジン、２−ブチルピペラジン、２−ペンチルピペラジン、２−ヘキシルピペラジン等が挙げられるが、好ましくは２−メチルピペラジンである。
【００５８】
上記一般式（１）で表されるピペラジン類は、ラセミ体の化合物が好ましく用いられるが、ラセミ体ばかりでなく、本発明によれば原料のピペラジン類よりも更に光学純度がアップしたピペラジン類を製造できるため、低光学純度のピペラジン類や高光学純度のピペラジン類も使用可能である。
【００５９】
本発明の製造方法において、上記一般式（１）で表されるピペラジン類及びアシル化剤として上記一般式（４）で表されるエステル類を用いた場合の使用量は、原料のピペラジン類に対してエステル類を通常０．３〜１０当量、好ましくは０．５〜１当量の範囲から適宜選択される。
【００６０】
本発明の好ましい製造方法により得られる上記一般式（２）で表される光学活性アシルピペラジン、特に光学活性４−アシルピペラジン類の具体例としては、２Ｒ−メチル−４−アセチルピペラジン、２Ｓ−メチル−４−アセチルピペラジン、２Ｒ−メチル−４−プロピオニルピペラジン、２Ｓ−メチル−４−プロピオニルピペラジン、２Ｒ−メチル−４−ブチリルピペラジン、２Ｓ−メチル−４−ブチリルピペラジン、２Ｒ−メチル−４−ベンゾイルピペラジン、２Ｓ−メチル−４−ベンゾイルピペラジン、２Ｒ−エチル−４−アセチルピペラジン、２Ｓ−エチル−４−アセチルピペラジン、２Ｒ−プロピル−４−アセチルピペラジン、２Ｓ−プロピル−４−アセチルピペラジン、２Ｒ−ブチル−４−アセチルピペラジン、２Ｓ−ブチル−４−アセチルピペラジン、２Ｓ−ペンチル−４−アセチルピペラジン、２Ｒ−ペンチル−４−アセチルピペラジン、２Ｒ−ヘキシル−４−アセチルピペラジン、２Ｓ−ヘキシル−４−アセチルピペラジン等が挙げられる。
【００６１】
本発明の製造方法により得られる上記一般式（３）で表される光学活性ピペラジン類及び上記一般式（３）で表される光学活性ピペラジン類とはエナンチオマーの関係にある光学活性ピペラジン類の具体例としては、２Ｒ−メチルピペラジン、２Ｓ−メチルピペラジン、２Ｒ−エチルピペラジン、２Ｓ−エチルピペラジン、２Ｒ−プロピルピペラジン、２Ｓ−プロピルピペラジン、２Ｒ−ブチルピペラジン、２Ｓ−ブチルピペラジン、２Ｓ−ペンチルピペラジン、２Ｒ−ペンチルピペラジン、２Ｒ−ヘキシルピペラジン、２Ｓ−ヘキシルピペラジン等が挙げられる。
【００６２】
本発明で用いられる加水分解酵素としては、例えば、カルボキシエステラーゼ、アリルエステラーゼ、コリンエステラーゼ、リパーゼなどが挙げられ、具体的にはＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｎｉｇｅｒを起源とするリパーゼ、Ｍｕｃｏｒ  ｊａｖａｎｉｃｕｓを起源とするリパーゼ、豚膵臓を起源とするリパーゼ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａを起源とするリパーゼ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｃｅｐａｓｉａを起源とするリパーゼ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅを起源とするリパーゼ、Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｐ．を起源とするリパーゼ、Ｒｈｉｚｏｍｕｃｏｒ  ｍｉｅｈｅｉを起源とするリパーゼ、Ｃａｎｄｉｄａ  ｒｕｇｏｓａを起源とするリパーゼ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａを起源とするリパーゼ、豚肝臓を起源とするエステラーゼ等が挙げられる。これら加水分解酵素は、好ましくはリパーゼであり、シュードモナス属菌、アルカリゲネス属菌などの細菌由来のリパーゼ、Ｃａｎｄｉｄａ  ａｎｔａｒｃｔｉｃａを起源とするリパーゼ等がより好ましい。また、本発明で用いられる加水分解酵素は、市販品も使用可能である。例えば天野エンザイム株式会社製ＰＳ、ＰＳ−Ｄ、ＰＳ−Ｃ（シュードモナス属菌由来）、天野エンザイム株式会社製ＡＫ−２０（シュードモナス属菌由来）、天野エンザイム株式会社製ＡＨ（シュードモナス属菌由来）、名糖産業株式会社製Ｌｉｐａｓｅ  ＱＬ、ＱＬＣ、ＱＬＧ（アルカリゲネス属菌由来）、ノボザイムズ社製Ｎｏｖｏｚｙｍ４３５などが好ましく用いられる。これらの加水分解酵素は市販品をそのまま用いることができる。また、本発明で用いられる加水分解酵素は、それぞれ単独で用いても２種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
【００６３】
酵素は、反応溶液に一時に直接添加すればよいし、分割して間歇的に反応溶液に添加してもよい。
酵素の使用量は、上記一般式（１）で表されるピペラジン類に対して、通常０．１〜１００質量％（ｗ／ｗ）、好ましくは１０〜５０質量％（ｗ／ｗ）の範囲から適宜選択される。
【００６４】
上記一般式（１）で表されるピペラジン類と上記一般式（４）で表されるエステル類との反応は、用いるエステル類の種類により、必要に応じて溶媒の存在下で行うことができる。
【００６５】
溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、デカン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ｏ−ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、エチレングリコールジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン等のエーテル類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、２−エトキシエタノール、ベンジルアルコール等のアルコール類、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−プロパンジオール、グリセリン等の多価アルコール類、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、アセトニトリル等の含シアノ有機化合物類、Ｎ−メチルピロリドン、水等が挙げられる。これら溶媒は、夫々単独で用いても２種以上適宜組み合わせて用いてもよい。
溶媒の使用量は、ピペラジン類（１）に対して、通常０〜１００倍容、好ましくは５〜２０倍容の範囲から適宜選択される。
反応温度は、通常０〜１００℃、好ましくは２０〜５０℃の範囲から適宜選択される。
反応時間は、通常１〜４８時間、好ましくは５〜１８時間の範囲から適宜選択される。
【００６６】
本発明の好ましい製造方法は、上記一般式（１）で表されるピペラジン類として、例えばラセミ体を用い、これとアシル化剤（例えば上記一般式（４）で表されるエステル類）とを、上記加水分解酵素の存在下で反応させることにより、該ラセミ体のピペラジン類中の２Ｒ−ピペラジン類のみが実質的に反応して、上記一般式（２）で表される光学活性アシルピペラジン類（例えば一般式（２−１）
【化６】
2005102653.tif 000007
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＡ１は前記と同じ。）で表される２Ｒ−４−アシルピペラジン類）が得られる。一方、該ラセミ体のピペラジン類中の２Ｓ−ピペラジン類は、アシル化剤（例えば上記エステル類）とは実質的に反応せずに、上記一般式（３）で表される光学活性ピペラジン類として一般式（３−２）
【化７】
2005102653.tif 000008
（式中、Ｒは前記と同じ。）で表される２Ｓ−ピペラジン類が得られる。
【００６７】
ここで、用いる加水分解酵素を変更することによって、該ラセミ体のピペラジン類中の２Ｓ−ピペラジン類とアシル化剤（例えばエステル類）とを反応させることも可能である。即ち、該ラセミ体のピペラジン類中の２Ｓ−ピペラジン類のみがアシル化剤（例えばエステル類）と実質的に反応して、上記一般式（２）で表される光学活性アシルピペラジン類として前記一般式（２−２）で表される２Ｓ−４−アシルピペラジン類とはエナンチオマーの関係にある、一般式（２−２）
【化８】
2005102653.tif 000009
（式中、Ｒ、Ｒ１及びＡ１は前記と同じ。）で表される２Ｓ−４−アシルピペラジン類が得られる。一方、該ラセミ体のピペラジン類中の２Ｒ−ピペラジン類は、実質的にアシル化剤（例えばエステル類）とは反応せずに、上記一般式（３）で表される光学活性ピペラジン類として前記一般式（３−２）で表される２Ｓ−ピペラジン類とはエナンチオマーの関係にある、一般式（３−１）
【化９】
2005102653.tif 000010
（式中、Ｒは前記と同じ。）で表される２Ｓ−ピペラジン類が得られる。
このようにして得られた光学活性アシルピペラジン類は、必要に応じて脱アシル化反応させることにより、光学活性アシルピペラジン類からアシル基を脱離させて光学活性ピペラジンを生成させることによって、上記一般式（３）で表される光学活性ピペラジン類とはエナンチオマーの関係にある光学活性ピペラジン類を得ることができる。
【００６８】
脱アシル化反応は、常法により行うことができる。例えば、溶媒中、酸又は塩基の存在下に脱アシル化を行う方法等が挙げられる。より具体的には、酸又は塩基と光学活性アシルピペラジン類を混合し、加熱還流させることにより目的とするピペラジン類を得ることができる。また、本発明においては、上記脱アシル化反応は、溶媒中、触媒量の上記加水分解酵素を用いて行ってもよい。
上記溶媒としては、炭化水素系溶媒（例えば、ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサンなど）、アミド系溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなど）、芳香族炭化水素系溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼンなど）、脂肪族エステル系溶媒（例えば、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチルなど）、エーテル系溶媒（例えば、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなど）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えば、クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素など）、アルコール系溶媒（例えば、メタノール、エタノールイソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）、ケトン系溶媒（例えば、アセトン、メチルエチルケトンなど）、スルホキシド系溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、ニトリル系溶媒（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルなど）等が挙げられる。
上記酸としては、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、臭化水素、過塩素酸、リン酸等の鉱酸；ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸などが挙げられる。
上記塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機塩基；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムエトキシド、ナトリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の金属アルコシド；アンモニア、メチルアミン、ジイソプロピルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリフェニルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、イミダゾール、ピリジン、ｐ−クロロピリジン、３−ピコリン、２−ピコリン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、１，７−ジアザビシクロ−［５，４，０］−ウンデク−７−エン等のアミン類等が挙げられる。
酸としては、１〜２Ｎの塩酸が好ましい。
酸又は塩基の使用量としては、光学活性アシルピペラジン類に対し、０．０１〜１０倍モル量、更に好ましくは０．０１〜１倍モル量である。
【００６９】
かくして得られた光学活性ピペラジン類及び光学活性アシルピペラジン、特に光学活性４−アシルピペラジン類は、加水分解酵素を用いて温和な条件下で得られるため、副生成物や不純物等を除去する必要がなく、必要に応じて後処理を行うことにより、より高光学純度のものが得られる。
本発明においては、上記光学活性ピペラジン類、その鏡像体である光学活性ピペラジン類及び光学活性アシルピペラジンを自体公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、塩析、晶出、再結晶、クロマトグラフィー法などによって容易に分離精製することができる。
また、得られた光学活性ピペラジン類、その鏡像体である光学活性ピペラジン類及び光学活性アシルピペラジン、特に光学活性４−アシルピペラジン類は、医薬、農薬等の中間体として有用である。
【実施例】
【００７０】
以下に、実施例及び比較例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。以下の実施例において、物性等の測定に用いた装置は次の通りである。
【００７１】
分析条件
ＧＬＣ：  ＨＰ５８９０  （Ｈｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋｅｒｄ社製）
アミド化および脱アミド化化学純度
ＧＣ：Ｎｅｕｔｒａｂｏｎｄ−１，０．２５ｍｍ×３０ｍ
アミド光学純度
ＮＭＲ：ＤＲＸ５００（Ｂｒｕｋｅｒ社製）
シフト試薬：２，２，２−Ｔｒｉｆｌｕｏｒｏ−１−（９−ａｎｔｈｒｙｌ）−ｅｔｈａｎｏｌ
【００７２】
実施例１．
ラセミ体の２−メチルピペラジン（１０．０ｇ，９９．８ｍｍｏｌ）と酢酸ブチル（６．３８ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ、２００ｍｌ）中でＮｏｖｏｚｙｍ４３５（Ｎｏｖｏｚｙｍ社製、５０ｗｔ％）を３０℃で１６時間反応させた。反応終了後、ＮＭＲ分析する事により、転化率４４．５％で光学純度３３．２％ｅｅの（Ｓ）−４−アセチル２−メチルピペラジンおよび、光学純度７．７％ｅｅの（Ｒ）−２−メチルピペラジンを得た。
【００７３】
実施例２．
ラセミ体の２−メチルピペラジン（１０．０ｇ，９９．８ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（４．８４ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、２００ｍｌ）中でＮｏｖｏｚｙｍ４３５（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ社製、５０ｗｔ％）を３０℃で１６時間反応させた。反応終了後、ＮＭＲ分析する事により、転化率２８．４％で光学純度５０．９％ｅｅの（Ｓ）−４−アセチル２−メチルピペラジンおよび、光学純度１５．８％ｅｅの（Ｒ）−２−メチルピペラジンを得た。
【００７４】
実施例３．
ラセミ体の２−メチルピペラジン（１０．０ｇ，９９．８ｍｍｏｌ）と酢酸エチル（４．８４ｇ，５４．９ｍｍｏｌ）を、ジイソプロピルエーテル（ＩＰＥ、２００ｍｌ）中でＬｉｐａｓｅ  ＰＳ−Ｃ（天野エンザイム社製、５０ｗｔ％）を３０℃で１６時間反応させた。反応終了後、ＮＭＲ分析する事により、転化率１６．７％で光学純度３１．９％ｅｅの（Ｒ）−４−アセチル２−メチルピペラジンおよび、光学純度６．１％ｅｅの（Ｓ）−２−メチルピペラジンを得た。
【産業上の利用可能性】
【００７５】
本発明は、医薬、農薬等の中間体として有用な光学活性ピペラジン類、その鏡像体である光学活性ピペラジン類及び光学活性アシルピペラジン類の製造に用いられる。