(57)【要約】【課題】  オキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患、例えば腫瘍、再狭窄、心肥大、免疫疾患などの治療および／または予防剤を提供すること。また、上記の細胞増殖が関わる疾患の治療に有用なオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供すること。【解決手段】一般式（Ｉ）【化８】2005232016.tif 000011［式中、Ｒ1は置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表し、Ｒ2は−Ｃ（＝Ｗ2）Ｒ19（式中、Ｗ2は酸素原子などを表し、Ｒ19は水素原子などを表す）を表し、Ｒ3は水素原子などを表し、Ｒ4は置換もしくは非置換の低級アルキルなどを表す］で表されるオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤など提供する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005232016.tif 000009
＜式中、Ｒ1は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−Ｃ(＝Ｗ)Ｒ5｛式中、Ｗは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ5は−ＹＲ6（式中、Ｙは結合、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ6は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または−ＮＲ7Ｒ8［式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＯＲ9（式中、Ｒ9は前記Ｒ6と同義である）または−ＮＲ10Ｒ11（式中、Ｒ10およびＲ11は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ10とＲ11が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表すか、またはＲ7とＲ8が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する］を表す｝または−ＮＲ12Ｒ13｛式中、Ｒ12およびＲ13は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または−Ｃ(＝Ｗ1)Ｒ14［式中、Ｗ1は前記Ｗと同義であり、Ｒ14は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ15Ｒ16（式中、Ｒ15およびＲ16はそれぞれ前記Ｒ10およびＲ11と同義である）、−ＯＲ17（式中、Ｒ17は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または−ＳＲ18（式中、Ｒ18は前記Ｒ17と同義である）を表す］を表すか、またはＲ12とＲ13が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する｝を表し、
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｗ2）Ｒ19［式中、Ｗ2は前記Ｗと同義であり、Ｒ19は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ20Ｒ21（式中、Ｒ20およびＲ21はそれぞれ前記Ｒ10およびＲ11と同義である）、−ＯＲ22（式中、Ｒ22は前記Ｒ17と同義である）または−ＳＲ23（式中、Ｒ23は前記Ｒ17と同義である）を表す］を表し、
Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ4は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、
またはＲ3とＲ4が一緒になって−（ＣＲ24AＲ24B）m1−Ｑ−（ＣＲ24CＲ24D）m2−｛式中、Ｑは単結合、置換もしくは非置換のフェニレンまたはシクロアルキレンを表し、ｍ１およびｍ２は同一または異なって０〜４の整数を表すが、ｍ１とｍ２は同時に０とはならず、Ｒ24A、Ｒ24B、Ｒ24CおよびＲ24Dは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、−ＯＲ25［式中、Ｒ25は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＮＲ26Ｒ27（式中、Ｒ26およびＲ27は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ26とＲ27が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29（式中、Ｒ28およびＲ29はそれぞれ前記のＲ26およびＲ27と同義である）または−ＣＯＲ30（式中、Ｒ30は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］、−ＮＲ31Ｒ32［式中、Ｒ31およびＲ32は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＲ33（式中、Ｒ33は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノまたは置換もしくは非置換のアリールアミノを表す）または−ＳＯ2Ｒ34（式中、Ｒ34は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表すか、またはＲ31とＲ32が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する］または−ＣＯ2Ｒ35（式中、Ｒ35は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表すか、またはＲ24AとＲ24BもしくはＲ24CとＲ24Dが一緒になって酸素原子を表し、ｍ１またはｍ２が２以上の整数であるとき、それぞれのＲ24A、Ｒ24B、Ｒ24CおよびＲ24Dは���一でも異なっていてもよく、隣接する二つの炭素原子に結合するＲ24A、Ｒ24B、Ｒ24CおよびＲ24Dはそれぞれ一緒になって結合を形成してもよい｝を表す＞
で表されるオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンイージー５（Ｅｇ５）阻害剤。
【請求項２】
Ｒ4が置換もしくは非置換のフェニルである請求項１記載のＭ期キネシンイージー５（Ｅｇ５）阻害剤。
【請求項３】
一般式（ＩＡ）
【化２】
2005232016.tif 000010
＜式中、Ｒ1Aは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−Ｃ(＝Ｗ)Ｒ5（式中、ＷおよびＲ5はそれぞれ前記と同義である）または−ＮＲ12Ｒ13（式中、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ前記と同義である）を表し、
Ｒ2Aは−Ｃ（＝Ｗ2）Ｒ19A［式中、Ｗ2は前記と同義であり、Ｒ19Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ20AＲ21A（式中、Ｒ20AおよびＲ21Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ20AとＲ21Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、−ＯＲ22（式中、Ｒ22は前記と同義である）または−ＳＲ23（式中、Ｒ23は前記と同義である）を表す］を表し、
Ｒ3Aは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
Ｒ4Aは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、
またはＲ3AとＲ4Aが一緒になって−（ＣＲ24AAＲ24BA）m1A−ＱA−［式中、ＱAは置換もしくは非置換のフェニレンを表し、ｍ１Ａは１〜４の整数を表し、Ｒ24AAおよびＲ24BAは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、−ＯＲ25（式中、Ｒ25は前記と同義である）、−ＮＲ31Ｒ32（式中、Ｒ31およびＲ32はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＯ2Ｒ35（式中、Ｒ35は前記と同義である）を表すか、またはＲ24AAとＲ24BAが一緒になって酸素原子を表し、ｍ１Ａが２以上の整数であるとき、それぞれのＲ24AAおよびＲ24BAは同一でも異なっていてもよく、隣接する二つの炭素原子に結合するＲ24AAおよびＲ24BAはそれぞれ一緒になって結合を形成してもよい］を表すが、
ただし、
（Ａ）Ｒ2Aがアセチルであり、Ｒ3Aがメチルであり、かつＲ4Aがフェニルであるとき、Ｒ1Aはピリジル、置換ベンゾジアゼピニル、置換メチル、２−アセトキシ−３，５−ジブロモフェニル、置換トリアゾリル、５−メチル−３−イソオキサゾリルおよび２−（フェノチアジニル）エチルではなく、
（Ｂ）Ｒ2Aがアセチルであり、Ｒ3Aがメチルであり、かつＲ4Aが４−置換フェニルであるとき、Ｒ1Aはフェニル、２−アセトキシ−３，５−ジブロモフェニル、４−（置換メトキシ）フェニルおよび置換メチルではなく、
（Ｃ）Ｒ2Aがアセチルであり、Ｒ3Aがメチルであり、かつＲ4Aが２−チエニル、であるとき、Ｒ1Aは２−ブロモ−５−メトキシフェニルではなく、
（Ｄ）Ｒ2Aがアセチルであり、Ｒ3Aがメチルであり、かつＲ4Aが置換フェニルであるとき、Ｒ1Aは置換キノリルではなく、
（Ｅ）Ｒ2Aがアセチルであり、Ｒ3Aがメチルであり、かつＲ4Aがベンゾピラニルまたは置換オキサジアゾリルであるとき、Ｒ1Aはメチル、置換もしくは非置換のフェニルおよび４−ピリジルではなく、
（Ｆ）Ｒ2Aがアセチルであり、Ｒ3Aがフェニルであり、かつＲ4Aがフェニルであるとき、Ｒ1Aはフェニルおよびメチルではなく、
（Ｇ）Ｒ2Aがベンゾイルであり、Ｒ3Aがフェニルであり、かつＲ4Aがフェニルであるとき、Ｒ1Aはフェニルではなく、
（Ｈ）Ｒ2Aがジフェニルアセチルであり、Ｒ3Aが置換もしくは非置換のフェニルであり、かつＲ4Aが置換もしくは非置換のフェニルであるとき、Ｒ1Aはジフェニルメチルではない
＞で表されるオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ4Aが置換もしくは非置換の芳香族複素環基である請求項３記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ4Aが置換もしくは非置換のフェニルである請求項３記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ1Aが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である請求項３〜５のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ1Aが置換もしくは非置換のフェニルである請求項３〜５のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ1Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである請求項３〜５のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ2Aが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19B（式中、Ｒ19Bは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である請求項３〜８のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１０】
Ｒ2Aがピバロイルである請求項３〜８のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ3Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルである請求項３〜１０のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ3Aが置換低級アルキルである請求項３〜１０のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【請求項１３】
請求項３〜１２のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
【請求項１４】
請求項３〜１２のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンイージーファイブ（Ｅｇ５）阻害剤。
【請求項１５】
請求項３〜１２のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患の治療剤。
【請求項１６】
請求項３〜１２のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、オキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患、例えば腫瘍、再狭窄、心肥大、免疫疾患などの治療および／または予防剤などに関する。
【背景技術】
【０００２】
臨床上重要な抗癌剤であるビンカアルカロイド類やタキサン類などの薬剤は微小管と結合し、微小管を構造ユニットとする紡錘体の機能を阻害する作用を有している。紡錘体機能は細胞分裂時（細胞周期Ｍ期）における中心体の局在や染色体の正確な分離に必須であり、その機能の阻害は、正常な細胞分裂を阻害し癌細胞に細胞死を誘導することが知られている［バイオケミカル・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）、２６３巻、ｐ．３９８（１９９９年）］。
【０００３】
微小管はＭ期紡錘体の構成分子としてだけでなく、細胞形態の維持や細胞内物質輸送および神経線維の軸索輸送にも関わっているため、微小管作用性の抗癌剤は癌細胞に作用するだけでなく正常細胞に対しても副作用を及ぼす。例えば、微小管作用薬に特徴的な副作用として、神経線維の軸索輸送の阻害による末梢神経障害が臨床上問題となっている。したがって、微小管以外の、細胞周期Ｍ期における紡錘体機能制御に重要な分子に作用し、既存の微小管作用性抗癌剤と同様に紡錘体機能を阻害する薬剤は、既存抗癌剤に見られる微小管作用に由来する上記副作用を回避した新しい抗癌剤になると期待される。
【０００４】
Ｍ期キネシンはＭ期紡錘体制御に関わる蛋白質であり、細胞周期のＭ期進行において必須の役割を担っている。これら蛋白質は、ＡＴＰ加水分解により生じたエネルギーを利用して、微小管に沿って蛋白質を移動させる機能を有しており、一般に「分子モーター」と呼ばれる機能蛋白質の一群である。Ｍ期においては、紡錘体の伸長と維持および紡錘体極と呼ばれる構造体形成に深く関わっており、さらに紡錘体微小管に沿った染色体の移動を通して、正しい細胞分裂の進行を制御している。
【０００５】
Ｍ期キネシンイージーファイブ（Ｅｇ５）は、進化上保存されたサブファミリーを形成するＭ期キネシンの一つである。Ｅｇ５はホモ四量体の双極性分子であって、２本の同じ向きの微小管を架橋して＋（プラス）端方向へ移動させ、逆平行に並んだ２本の微小管の間でスライディングを起こし、微小管の−（マイナス）端同士を遠ざけることで、紡錘体極を分離し、双極性の紡錘体構造の形成に関与することが知られている。このようなＥｇ５の機能については、抗体導入実験や特異的阻害剤を用いたヒト細胞の解析から明らかにされている［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、ｐ．１１５９（１９９５年）、ジャーナル・オブ・セル・バイオロジー（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．）、１５０巻、ｐ．９７５（２０００年）、実験医学、１７巻、ｐ．４３９（１９９９年）］。
【０００６】
ヒトＥｇ５の遺伝子は１９９５年にクローニングされ、昆虫細胞を用いた全長のヒトＥｇ５組換え蛋白質の発現とそれを利用した機能解析が報告されている［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、ｐ．１１５９（１９９５年）］。遺伝子はＧｅｎＢａｎｋ  ａｃｃｅｓｓｉｏｎ  ｎｕｍｂｅｒ：Ｘ８５１３７，ＮＭ００４５２３，Ｕ３７４２６として公的データベースに登録されている。ヒトＥｇ５と相同性が高いアフリカツメガエル由来のＥｇ５を用いた解析［プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、９６巻、ｐ．９１０６（１９９９年）、バイオケミストリー（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、３５巻、ｐ．２３６５（１９９６年）］と同様の手法を用い、大腸菌にて発現したヒトＥｇ５のＮ末端部分を利用し、Ｅｇ５に関する生化学的解析および結晶構造解析が報告されている［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、２７６巻、ｐ．２５４９６（２００１年）、ケミストリー・バイオロジー（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ＆Ｂｉｏｌｏｇｙ）、９巻、ｐ．９８９（２００２年）］。
【０００７】
ヒト正常組織におけるＥｇ５の発現は、精巣や胸腺などに限定されることが知られており、また、癌患者組織を解析した結果より、ヒトＥｇ５は非癌部に比べ癌部において高い発現を示すことが報告されている［プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ユーエスエー（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、９９巻、ｐ．４４６５（２００２年）、ＵＳ６４１４１２１Ｂ１］。
【０００８】
以上のように、Ｍ期キネシンＥｇ５は新規Ｍ期作用薬の標的分子として重要であり、その阻害剤は細胞増殖が関わる疾患（例えば、腫瘍、再狭窄、心肥大、関節炎、免疫疾患など）の治療剤として有望であると考えられる［国際公開第０１／９８２７８号、国際公開第０２／５６８８０号、国際公開第０２／５７２４４号、トレンズ・イン・セル・バイオロジー（Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ）、１２巻、ｐ．５８５（２００２年）］。
【０００９】
ヒトＥｇ５酵素阻害活性を示す化合物としては、モナスタロール（Ｍｏｎａｓｔｒｏｌ）［サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２８６巻、ｐ．９７１（１９９９年）］、キナゾリン誘導体（国際公開第０１／９８２７８号）、フェナチアジン誘導体（国際公開第０２／０５７２４４号）、トリフェニルメタン誘導体（国際公開第０２／０５６８８０号）、ジヒドロピリミジン誘導体（国際公開第０２／０７９１４９号、国際公開第０２／０７９１６９号）、ジヒドロピラゾール誘導体（国際公開第０３／０７９９７３号）などが報告されている。
【００１０】
一方、オキサジアゾリン誘導体としては、インテグリンアンタゴニスト作用を有するもの（例えば、特許文献１参照）、抗ミコバクテリア作用を有するもの（例えば、特許文献２参照）、抗菌作用を有するもの（例えば、非特許文献１および２参照）、有害生物防除作用を有するもの（例えば、特許文献３および４参照）、抗腫瘍活性を有するもの（例えば、非特許文献３参照）などが知られている。さらに、４位にアセチル基を有するもの（例えば、特許文献２ならびに非特許文献１および４〜２８参照）、４位にベンゾイル基を有するもの（例えば、特許文献５ならびに非特許文献２６、２８および２９参照）および４位にジフェニルアセチル基を有するもの（例えば、非特許文献３０参照）が知られている。
【特許文献１】国際公開第０１／５６９９４号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／４３６６８号パンフレット
【特許文献３】特開２０００−１５９７５６号公報
【特許文献４】米国特許第６，２３５，７６２号明細書
【特許文献５】米国特許第３，１４６，２３２号明細書
【非特許文献１】「ファルマジエ（Ｐｈａｒｍａｚｉｅ）」、１９８３年、第３８巻、ｐ．８３３
【非特許文献２】「インディアン・ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、２００１年、第１０巻、ｐ．２５３
【非特許文献３】「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、２００１年、第４４巻、ｐ．４４１６
【非特許文献４】「ジャーナル・オブ・ザ・チャイニーズ・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）」、２００１年、第４８巻、ｐ．９１３
【非特許文献５】「アーカイブズ・オブ・ファーマコール・リサーチ（Ａｒｃｈｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、２００１年、第２４巻、ｐ．２６３
【非特許文献６】「ヨウジ・ハウシュー（Ｙｏｕｊｉ  Ｈｕａｘｕｅ）」、２０００年、第２０巻、ｐ．４９９
【非特許文献７】「ガオデン・シューシャオ・ハウシェー・シューバオ（Ｇａｏｄｅｎｇ  Ｘｕｅｉａｏ  Ｈｕａｘｕｅ  Ｘｕｅｂａｏ）」、１９９９年、第２０巻、ｐ．１２４２
【非特許文献８】「インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー，セクション・ビー：オーガニック・ケミストリー・インクルーディング・メディシナル・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、１９９６年、第３５Ｂ巻、ｐ．９８０
【非特許文献９】「エジプシャン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシーズ（１９８５），ボリューム・デート（Ｅｇｙｐｔｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８５），Ｖｏｌｕｍｅ  Ｄａｔｅ）」、１９８３年、第２４巻、ｐ．５７
【非特許文献１０】「マンソーラ・ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシーズ（Ｍａｎｓｏｕｒａ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、１９９６年、第１２巻、ｐ．２５６
【非特許文献１１】「ジャーナル・オブ・ザ・インディアン・ケミカル・ソサエティ（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｄｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ）」、２０００年、第７７巻、ｐ．１６８
【非特許文献１２】「ヨウジ・ハウシュー（Ｙｏｕｊｉ  Ｈｕａｘｕｅ）」、１９９９年、第１９巻、ｐ．３１６
【非特許文献１３】「チャイニーズ・ジャーナル・オブ・ケミストリー（Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、１９９９年、第１７巻、ｐ．６２
【非特許文献１４】「インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー，セクション・ビー：オーガニック・ケミストリー・インクルーディング・メディシナル・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、２００２年、第４１Ｂ巻、ｐ．２１７６
【非特許文献１５】「シンセティック・コミュニケーションズ（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）」、２００３年、第３３巻、ｐ．１４３
【非特許文献１６】「カルボハイドレート・リサーチ（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ）」、１９８８年、第１８２巻、ｐ．１９
【非特許文献１７】「ブレタン・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシーズ，アシート・ユニバーシティー（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ａｓｓｉｕｔ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）」、１９９４年、第１７巻、ｐ．１７
【非特許文献１８】「エジプシャン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシーズ（Ｅｇｙｐｔｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、１９９４年、第３５巻、ｐ．２１
【非特許文献１９】「アーチェダー・ファーマジエ（Ａｒｃｈｉｖｄｅｒ  Ｐｈａｒｍａｚｉｎｅ）」、１９９０年、第３２３巻、ｐ．５９５
【非特許文献２０】「ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ・オブ・パキスタン（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｐａｋｉｓｔａｎ）」、１９８７年、第９巻、ｐ．８７
【非特許文献２１】「エジプシャン・ジャーナル・オブ・ファーマシューティカル・サイエンシーズ（１９８３），ボリューム・デート（Ｅｇｙｐｔｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８３），Ｖｏｌｕｍｅ  Ｄａｔｅ）」、１９８１年、第２２巻、ｐ．１９９
【非特許文献２２】「アクタ・ファーマシューティカ・ユーゴスラビカ（Ａｃｔａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ  Ｊｕｇｏｓｌａｖｉｃａ）」、１９７２年、第２２巻、ｐ．９７
【非特許文献２３】「リービッヒ・アナレン・デ・キメ（Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎａｌｅｎ  ｄｅｒ  Ｃｈｅｍｉｅ）」、１９９４年、第６巻、ｐ．６２３
【非特許文献２４】「テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、１９９２年、第４８巻、ｐ．９３５５
【非特許文献２５】「ハウシュー・トンバ（Ｈａｕｘｕｅ  Ｔｏｎｇｂａｏ）」、２０００年、第１巻、ｐ．３８
【非特許文献２６】「テトラへドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）」、１９８８年、第２９巻、ｐ．３５８１
【非特許文献２７】「ケミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ  Ｂｅｒｉｃｈｔｅ）」、１９８６年、第１１９巻、ｐ．２９６３
【非特許文献２８】「テトラへドロン（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）」、１９８５年、第４１巻、ｐ．５１８７
【非特許文献２９】「ギャゼタ・キミカ・イタリアーナ（Ｇａｚｚｅｔｔａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｉｔａｌｉａｎａ）」、１９６５年、第９５巻、ｐ．３３
【非特許文献３０】「インディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリー，セクション・ビー：オーガニック・ケミストリー・インクルーディング・メディシナル・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ：Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）」、２０００年、第３９Ｂ巻、ｐ．５５４
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の目的は、オキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患、例えば腫瘍、再狭窄、心肥大、免疫疾患などの治療および／または予防剤を提供することにある。また別の目的は、上記の細胞増殖が関わる疾患の治療に有用なオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、以下の（１）〜（１６）に関する。
（１）  一般式（Ｉ）
【００１３】
【化３】
2005232016.tif 000002
【００１４】
＜式中、Ｒ1は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−Ｃ(＝Ｗ)Ｒ5｛式中、Ｗは酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ5は−ＹＲ6（式中、Ｙは結合、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ6は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または−ＮＲ7Ｒ8［式中、Ｒ7およびＲ8は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＯＲ9（式中、Ｒ9は前記Ｒ6と同義である）または−ＮＲ10Ｒ11（式中、Ｒ10およびＲ11は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ10とＲ11が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）を表すか、またはＲ7とＲ8が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する］を表す｝
【００１５】
または−ＮＲ12Ｒ13｛式中、Ｒ12およびＲ13は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基または−Ｃ(＝Ｗ1)Ｒ14［式中、Ｗ1は前記Ｗと同義であり、Ｒ14は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ15Ｒ16（式中、Ｒ15およびＲ16はそれぞれ前記Ｒ10およびＲ11と同義である）、−ＯＲ17（式中、Ｒ17は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）または−ＳＲ18（式中、Ｒ18は前記Ｒ17と同義である）を表す］を表すか、またはＲ12とＲ13が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する｝を表し、
【００１６】
Ｒ2は、−Ｃ（＝Ｗ2）Ｒ19［式中、Ｗ2は前記Ｗと同義であり、Ｒ19は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ20Ｒ21（式中、Ｒ20およびＲ21はそれぞれ前記Ｒ10およびＲ11と同義である）、−ＯＲ22（式中、Ｒ22は前記Ｒ17と同義である）または−ＳＲ23（式中、Ｒ23は前記Ｒ17と同義である）を表す］を表し、
【００１７】
Ｒ3は、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
【００１８】
Ｒ4は、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、
【００１９】
またはＲ3とＲ4が一緒になって−（ＣＲ24AＲ24B）m1−Ｑ−（ＣＲ24CＲ24D）m2−｛式中、Ｑは単結合、置換もしくは非置換のフェニレンまたはシクロアルキレンを表し、ｍ１およびｍ２は同一または異なって０〜４の整数を表すが、ｍ１とｍ２は同時に０とはならず、Ｒ24A、Ｒ24B、Ｒ24CおよびＲ24Dは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、−ＯＲ25［式中、Ｒ25は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＮＲ26Ｒ27（式中、Ｒ26およびＲ27は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ26とＲ27が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、−ＳＯ2ＮＲ28Ｒ29（式中、Ｒ28およびＲ29はそれぞれ前記のＲ26およびＲ27と同義である）または−ＣＯＲ30（式中、Ｒ30は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表す］、
【００２０】
−ＮＲ31Ｒ32［式中、Ｒ31およびＲ32は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＣＯＲ33（式中、Ｒ33は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、置換もしくは非置換の低級アルコキシ、置換もしくは非置換のアリールオキシ、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノまたは置換もしくは非置換のアリールアミノを表す）または−ＳＯ2Ｒ34（式中、Ｒ34は置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表すか、またはＲ31とＲ32が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する］または−ＣＯ2Ｒ35（式中、Ｒ35は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）を表すか、またはＲ24AとＲ24BもしくはＲ24CとＲ24Dが一緒になって酸素原子を表し、ｍ１またはｍ２が２以上の整数であるとき、それぞれのＲ24A、Ｒ24B、Ｒ24CおよびＲ24Dは同一でも異なっていてもよく、隣接する二つの炭素原子に結合するＲ24A、Ｒ24B、Ｒ24CおよびＲ24Dはそれぞれ一緒になって結合を形成してもよい｝を表す＞
で表されるオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンイージー５（Ｅｇ５）阻害剤。
【００２１】
（２）  Ｒ4が置換もしくは非置換のフェニルである（１）記載のＭ期キネシンイージー５（Ｅｇ５）阻害剤。
（３）  一般式（ＩＡ）
【００２２】
【化４】
2005232016.tif 000003
【００２３】
＜式中、Ｒ1Aは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−Ｃ(＝Ｗ)Ｒ5（式中、ＷおよびＲ5はそれぞれ前記と同義である）または−ＮＲ12Ｒ13（式中、Ｒ12およびＲ13はそれぞれ前記と同義である）を表し、
Ｒ2Aは−Ｃ（＝Ｗ2）Ｒ19A［式中、Ｗ2は前記と同義であり、Ｒ19Aは水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の複素環基、−ＮＲ20AＲ21A（式中、Ｒ20AおよびＲ21Aは同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキルまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、またはＲ20AとＲ21Aが隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基を形成する）、−ＯＲ22（式中、Ｒ22は前記と同義である）または−ＳＲ23（式中、Ｒ23は前記と同義である）を表す］を表し、
【００２４】
Ｒ3Aは置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表し、
【００２５】
Ｒ4Aは置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表すか、
またはＲ3AとＲ4Aが一緒になって−（ＣＲ24AAＲ24BA）m1A−ＱA−［式中、ＱAは、置換もしくは非置換のフェニレンを表し、ｍ１Ａは１〜４の整数を表し、Ｒ24AAおよびＲ24BAは同一または異なって、水素原子、ハロゲン、置換もしくは非置換の低級アルキル、−ＯＲ25（式中、Ｒ25は前記と同義である）、−ＮＲ31Ｒ32（式中、Ｒ31およびＲ32はそれぞれ前記と同義である）または−ＣＯ2Ｒ35（式中、Ｒ35は前記と同義である）を表すか、またはＲ24AAとＲ24BAが一緒になって酸素原子を表し、ｍ１Ａが２以上の整数であるとき、それぞれのＲ24AAおよびＲ24BAは同一でも異なっていてもよく、隣接する二つの炭素原子に結合するＲ24AAおよびＲ24BAはそれぞれ一緒になって結合を形成してもよい］を表すが、
【００２６】
ただし、
（Ａ）Ｒ2Aがアセチルであり、Ｒ3Aがメチルであり、かつＲ4Aがフェニルであるとき、Ｒ1Aはピリジル、置換ベンゾジアゼピニル、置換メチル、２−アセトキシ−３，５−ジブロモフェニル、置換トリアゾリル、５−メチル−３−イソオキサゾリルおよび２−（フェノチアジニル）エチルではなく、
（Ｂ）Ｒ2Aがアセチルであり、Ｒ3Aがメチルであり、かつＲ4Aが４−置換フェニルであるとき、Ｒ1Aはフェニル、２−アセトキシ−３，５−ジブロモフェニル、４−（置換メトキシ）フェニルおよび置換メチルではなく、
【００２７】
（Ｃ）Ｒ2Aがアセチルであり、Ｒ3Aがメチルであり、かつＲ4Aが２−チエニル、であるとき、Ｒ1Aは２−ブロモ−５−メトキシフェニルではなく、
（Ｄ）Ｒ2Aがアセチルであり、Ｒ3Aがメチルであり、かつＲ4Aが置換フェニルであるとき、Ｒ1Aは置換キノリルではなく、
（Ｅ）Ｒ2Aがアセチルであり、Ｒ3Aがメチルであり、かつＲ4Aがベンゾピラニルまたは置換オキサジアゾリルであるとき、Ｒ1Aはメチル、置換もしくは非置換のフェニルおよび４−ピリジルではなく、
【００２８】
（Ｆ）Ｒ2Aがアセチルであり、Ｒ3Aがフェニルであり、かつＲ4Aがフェニルであるとき、Ｒ1Aはフェニルおよびメチルではなく、
（Ｇ）Ｒ2Aがベンゾイルであり、Ｒ3Aがフェニルであり、かつＲ4Aがフェニルであるとき、Ｒ1Aはフェニルではなく、
（Ｈ）Ｒ2Aがジフェニルアセチルであり、Ｒ3Aが置換もしくは非置換のフェニルであり、かつＲ4Aが置換もしくは非置換のフェニルであるとき、Ｒ1Aはジフェニルメチルではない
＞で表されるオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００２９】
（４）  Ｒ4Aが置換もしくは非置換の芳香族複素環基である（３）記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（５）  Ｒ4Aが置換もしくは非置換のフェニルである（３）記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００３０】
（６）  Ｒ1Aが置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基である（３）〜（５）のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（７）  Ｒ1Aが置換もしくは非置換のフェニルである（３）〜（５）のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００３１】
（８）  Ｒ1Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニルまたは置換もしくは非置換のシクロアルキルである（３）〜（５）のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（９）  Ｒ2Aが−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ19B（式中、Ｒ19Bは置換もしくは非置換の低級アルキルを表す）である（３）〜（８）のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００３２】
（１０）Ｒ2Aがピバロイルである（３）〜（８）のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１１）  Ｒ3Aが置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニルまたは置換もしくは非置換の低級アルキニルである（３）〜（１０）のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
【００３３】
（１２）  Ｒ3Aが置換低級アルキルである（３）〜（１０）のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
（１３）  （３）〜（１２）のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬。
（１４）  （３）〜（１２）のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＭ期キネシンイージーファイブ（Ｅｇ５）阻害剤。
【００３４】
（１５）  （３）〜（１２）のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患の治療剤。
（１６）  （３）〜（１２）のいずれかに記載のオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
以下、一般式（Ｉ）で表される化合物および一般式（ＩＡ）で表される化合物をそれぞれ化合物（Ｉ）および化合物（ＩＡ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
【発明の効果】
【００３５】
本発明により、オキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する細胞増殖が関わる疾患、例えば腫瘍、再狭窄、心肥大、免疫疾患などの治療および／または予防剤が提供される。また、上記の細胞増殖が関わる疾患の治療に有用なオキサジアゾリン誘導体またはその薬理学的に許容される塩が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３６】
一般式（Ｉ）および一般式（ＩＡ）の各基の定義において、
（ｉ）低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分としては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキル、具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は、同一でも異なっていてもよい。
【００３７】
（ｉｉ）低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニル、具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
（ｉｉｉ）低級アルキニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルキニル、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなどがあげられる。
【００３８】
（ｉｖ）シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル、具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどがあげられる。
（ｖ）アリール、アリールオキシおよびアリールアミノのアリール部分としては、例えばフェニル、ナフチルなどがあげられる。
【００３９】
（ｖｉ）芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、４〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、具体的にはフリル、チエニル、ベンゾチエニル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピリミジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジアゼピニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ピラニル、フェノチアジニル、ベンゾピラニルなどがあげられる。
【００４０】
（ｖｉｉ）複素環基としては、例えば脂肪族複素環基、上記で示した芳香族複素環基などがあげられる。脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、具体的にはピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジノ、モルホリノ、オキサゾリニル、ジオキソラニル、テトラヒドロピラニルなどがあげられる。
【００４１】
（ｖｉｉｉ）隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む脂肪族複素環基などがあげられる。該少なくとも１個の窒素原子を含む脂肪族複素環基は、酸素原子、硫黄原子または他の窒素原子を含んでもいてよく、例えばピロリジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、ホモピペラジニル、アジリジニル、アゼチジニル、アゾリジニル、ペルヒドロアゼピニル、ペルヒドロアゾシニル、スクシンイミド、フタルイミド、ピロリドニル、グルタルイミド、ピペリドニルなどがあげられる。
【００４２】
（ｉｘ）シクロアルキレンとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキレン、具体的にはシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロへキシレン、シクロヘプチレン、シクロオクチレンなどがあげられ、フェニレンとしては、１，２−フェニレン、１，３−フェニレンおよび１，４−フェニレンがあげられる。
（ｘ）ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素の各原子を意味する。
【００４３】
（ｘｉ）置換低級アルキル、置換低級アルコキシ、置換低級アルケニル、置換低級アルキニル、置換シクロアルキル、置換低級アルキルアミノおよび置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜置換可能な数の、好ましくは１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アジド、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル［該置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基（ａ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール、複素環基などがあげられる）、低級アルカノイルオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ａ）と同義である）、アリール、アリールオキシ、複素環基、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ａ）と同義である）、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ａ）と同義である）などがあげられる］、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
【００４４】
−ＣＯＮＲ36Ｒ37＜式中、Ｒ36およびＲ37は同一または異なって、水素原子、ヒドロキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル｛該置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜置換可能な数の、好ましくは１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は、前記置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は、前記置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリールオキシ（該置換低級アリールオキシにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、−ＮＲ38Ｒ39［式中、Ｒ38およびＲ39は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、
【００４５】
置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の置換アリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）または置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル（該置換低級アルキルスルホニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）を表すか、またはＲ38とＲ39が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、後記の隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を形成する］などがあげられる｝、
【００４６】
置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換シクロアルキルにおける置換基（ｂ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）または置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を表すか、またはＲ36とＲ37が隣接する窒素原子と一緒になって置換もしくは非置換の複素環基（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、後記の隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を形成する＞、
【００４７】
−ＣＯ2Ｒ40［式中、Ｒ40は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）または置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を表す］、−ＣＯＲ41（式中、Ｒ41は前記のＲ40と同義である）、
【００４８】
−ＮＲ42Ｒ43＜式中、Ｒ42およびＲ43は同一または異なって、水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル｛該置換低級アルキルにおける置換基（ｄ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜置換可能な数の、好ましくは１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記の置換アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は、前記の置換アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリールオキシ（該置換アリールオキシにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、−Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）nＲ44（式中、ｎは１〜１５の整数を表し、Ｒ44は低級アルキルを表す）、−ＳＯ2Ｒ45［式中、Ｒ45は置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、低級アルケニル、低級アルキニル、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、アミノ、低級アルキルアミノまたはジ低級アルキルアミノを表す］、
【００４９】
−ＮＲ46Ｒ47（式中、Ｒ46およびＲ47はそれぞれ前記のＲ38およびＲ39と同義である）などがあげられる｝、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換低級シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
【００５０】
−ＣＯＲ48｛式中、Ｒ48は水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、
【００５１】
−ＮＲ49Ｒ50（式中、Ｒ49およびＲ50はそれぞれ前記のＲ38およびＲ39と同義である）または−ＯＲ51［式中、Ｒ51は置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）または置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を表す］を表す｝または−ＳＯ2Ｒ52（式中、Ｒ52は前記のＲ48と同義である）を表すか、またはＲ42とＲ43が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基もしくは置換複素環基（該隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基は、後記の隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を形成する＞、
【００５２】
−Ｎ+Ｒ53Ｒ54Ｒ55Ｘ-（式中、Ｒ53およびＲ54は同一または異なって、低級アルキルを表すか、またはＲ53とＲ54が隣接する窒素原子と一緒になって複素環基を形成し、Ｒ55は低級アルキルを表し、Ｘは塩素、臭素またはヨウ素の各原子を表す）、−ＯＲ56［式中、Ｒ56は置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｄ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、
【００５３】
置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）または置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）を表す］、−ＳＲ57（式中、Ｒ57は前記のＲ56と同義である）、−ＳＯ2Ｒ58［式中、Ｒ58は置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｄ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール（該置換アリールにおける置換基は、後記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、後記の置換複素環基における置換基（ｘｉｉｉ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｃ）と同義である）または−ＮＲ59Ｒ60（式中、Ｒ59およびＲ69はそれぞれ前記のＲ38およびＲ39と同義である）を表す］、−ＯＳＯ2Ｒ61（式中、Ｒ61は前記のＲ58と同義である）などがあげられる。
【００５４】
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノおよび低級アルカノイルオキシの低級アルキル部分、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリールおよびアリールオキシのアリール部分、複素環基、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基ならびにハロゲンは、それぞれ前記の低級アルキル（ｉ）、低級アルケニル（ｉｉ）、低級アルキニル（ｉｉｉ）、シクロアルキル（ｉｖ）、アリール（ｖ）、複素環基（ｖｉｉ）、隣接する窒素原子と一緒になって形成される複素環基（ｖｉｉｉ）およびハロゲン（ｘ）と同義であり、ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。
【００５５】
（ｘｉｉ）置換アリール、置換アリールオキシ、置換アリールアミノ、置換フェニレンおよび置換芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、置換もしくは非置換の低級アルキル［該置換低級アルキルにおける置換基（ｅ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基（ｆ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、低級アルコキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、アリール、複素環基などがあげられる）、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｆ）と同義である）、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ（該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｆ）と同義である）、アリール、複素環基などがあげられる］、置換もしくは非置換の低級アルケニル（該置換低級アルケニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｅ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルキニル（該置換低級アルキニルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｅ）と同義である）、置換もしくは非置換のシクロアルキル（該置換シクロアルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｅ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｅ）と同義である）、
【００５６】
置換もしくは非置換の低級アルキルチオ（該置換低級アルキルチオにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｅ）と同義である）、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｅ）と同義である）、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ（該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルキルにおける置換基（ｅ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリール［該置換アリールにおける置換基（ｇ）としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換もしくは非置換の低級アルキル（該置換低級アルキルにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｆ）と同義である）、置換もしくは非置換の低級アルコキシ（該置換低級アルコキシにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｆ）と同義である）、アミノ、置換もしくは非置換の低級アルキルアミノ（該置換低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｆ）と同義である）、置換もしくは非置換のジ低級アルキルアミノ（該置換ジ低級アルキルアミノにおける置換基は、前記の置換低級アルコキシにおける置換基（ｆ）と同義である）などがあげられる］、
【００５７】
置換もしくは非置換の複素環基（該置換複素環基における置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｇ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリールオキシ（該置換アリールオキシにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｇ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリールアミノ（該置換アリールアミノにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｇ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリールチオ（該置換アリールチオにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｇ）と同義である）、置換もしくは非置換のアリールスルホニル（該置換アリールスルホニルにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｇ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環オキシ（該置換複素環オキシにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｇ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環アミノ（該置換複素環アミノにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｇ）と同義である）、置換もしくは非置換の複素環チオ（該置換複素環チオにおける置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｇ）と同義である）などがあげられる。
【００５８】
ここで示した低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルアミノおよびジ低級アルキルアミノの低級アルキル部分は前記の低級アルキル（ｉ）と同義であり、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキルおよびハロゲンはそれぞれ前記の低級アルケニル（ｉｉ）、低級アルキニル（ｉｉｉ）、シクロアルキル（ｉｖ）およびハロゲン（ｘ）と同義であり、ジ低級アルキルアミノの２つの低級アルキル部分は同一でも異なっていてもよい。さらにここで示したアリール、アリールオキシ、アリールチオ、アリールアミノおよびアリールスルホニルのアリール部分は前記のアリール（ｖ）と同義であり、複素環基、複素環チオ、複素環アミノおよび複素環オキシの複素環基部分は前記の複素環基（ｖｉｉ）と同義である。
【００５９】
（ｘｉｉｉ）置換複素環基のうちの置換芳香族複素環基における置換基は、前記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）と同義であり、置換複素環基のうちの置換脂肪族複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される置換複素環基における置換基としては、前記の置換アリールにおける置換基（ｘｉｉ）の例示であげた基に加え、オキソなどがあげられる。
【００６０】
化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される塩は、例えば薬理学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）の薬理学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬理学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬理学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬理学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬理学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
【００６１】
次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が製造方法の条件下で変化するかまたは方法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅｓ）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ  Ｉｎｃ．）（１９８１年）］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。
【００６２】
化合物（Ｉ）は、以下の反応工程に従い製造することができる。
製造法１
化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）から、インディアン・ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Ｉｎｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、１０巻、ｐ．２５３（２００１年）などに記載の方法でもしくはそれらに準じて、または以下の工程に従い製造することができる。
【００６３】
【化５】
2005232016.tif 000004
【００６４】
（式中、Ｗ2、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ19はそれぞれ前記と同義であり、Ｘ1は塩素原子または臭素原子を表し、Ｒ19aは前記Ｒ19の定義のうちの水素原子、置換もしくは非置換の低級アルキル、置換もしくは非置換の低級アルケニル、置換もしくは非置換の低級アルキニル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す）
【００６５】
工程１−１
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、０．５〜５０当量の化合物（ＩＩＩ）と、必要に応じて０．１〜５０当量の適当な酸の存在下、−５０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
化合物（ＩＩ）は、市販品をとして、または新実験化学講座１４、有機化合物の合成と反応ＩＩ、ｐ．１２２０、丸善（１９７７年）などに記載の方法で、もしくはそれらに準じて得ることができる。化合物（ＩＩＩ）は、市販品として、または実験化学講座第４版２１、有機合成ＩＩＩ、ｐ．１、丸善（１９９１年）などに記載の方法で、もしくはそれらに準じて得ることができる。
【００６６】
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、水、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがあげられる。
【００６７】
工程１−２
化合物（Ｉ）は、上記の工程１−１で得られる化合物（ＩＶ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜５０当量の化合物（Ｖａ）、化合物（Ｖｂ）または化合物（Ｖｃ）と、必要に応じて０．１〜５０当量の適当な塩基の存在下、−５０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜１２０時間反応させることにより製造することができる。
化合物（Ｖａ）は、市販品として、または実験化学講座第４版２２、有機合成ＩＶ、ｐ．１１５、丸善（１９９２年）などに記載の方法で、もしくはそれらに準じて得ることができる。化合物（Ｖｂ）は、市販品として、または実験化学講座第４版２２、有機合成ＩＶ、ｐ．１２７、丸善（１９９２年）などに記載の方法で、もしくはそれらに準じて得ることができる。化合物（Ｖｃ）は、市販品として、または実験化学講座第４版２０、有機合成ＩＩ、ｐ．４７３、丸善（１９９２年）などに記載の方法で、もしくはそれらに準じて得ることができる。
【００６８】
適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトンなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えばピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、水素化ナトリウムなどがあげられる。
【００６９】
製造法２
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ3が−Ｙa−ＮＨ2（式中、Ｙaは前記Ｒ3の定義のうちの置換もしくは非置換の低級アルキルの低級アルキル部分から水素原子を１つ除いた基を表す）である化合物（Ｉｂ）は、上記製造法１で得られる、Ｒ3が−Ｙa−ＮＨＣＯ2Ｃ（ＣＨ3）3（式中、Ｙaは前記と同義である）である化合物（Ｉａ）から、以下の工程に従い製造することもできる。
【００７０】
【化６】
2005232016.tif 000005
【００７１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4およびＹaはそれぞれ前記と同義である）
工程２
化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｉａ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、０．１〜３００当量の酸で、−５０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。
適当な溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、水、ＤＭＳＯなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがあげられる。
また、化合物（Ｉｂ）は、上記で用いた酸との酸付加塩として得ることもできる。
【００７２】
製造法３
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ3が−Ｙa−ＮＨＲ42a［式中、Ｙaは前記と同義であり、Ｒ42aは−ＣＯＲ48（式中、Ｒ48は前記と同義である）または−ＳＯ2Ｒ52（式中、Ｒ52は前記と同義である）を表す］である化合物（Ｉｃ）は、上記製造法２で得られる化合物（Ｉｂ）から、以下の工程に従い製造することもできる。
【００７３】
【化７】
2005232016.tif 000006
【００７４】
［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ42a、Ｒ48、Ｒ52、ＹaおよびＸ1はそれぞれ前記と同義であり、Ｒ48aは前記Ｒ48の定義のうち、−ＮＲ49Ｒ50（式中、Ｒ49およびＲ50はそれぞれ前記と同義である）を除いた基を表す］
工程３
化合物（Ｉｃ）は、化合物（Ｉｂ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜５０当量の化合物（Ｖｄ）、化合物（Ｖｅ）または化合物（Ｖｆ）と、必要に応じて０．１〜５０当量の適当な塩基の存在下、−５０℃〜１２０℃の間の温度で、５分間〜１００時間反応させることにより製造することができる。
【００７５】
適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ、アセトン、水などがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な塩基としては、例えばピリジン、ＤＭＡＰ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵなどがあげられる。
化合物（Ｖｄ）は、市販品として、または実験化学講座第４版２２、有機合成ＩＶ、ｐ．１１５、丸善（１９９２年）などに記載の方法で、もしくはそれらに準じて得ることができる。化合物（Ｖｅ）は、市販品として、または実験化学講座第４版２２、有機合成ＩＶ、ｐ．１２７、丸善（１９９２年）などに記載の方法で、もしくはそれらに準じて得ることができる。化合物（Ｖｆ）は、市販品として、または実験化学講座第４版２０、有機合成ＩＩ、ｐ．４７３、丸善（１９９２年）などに記載の方法で、もしくはそれらに準じて得ることができる。
【００７６】
また別法として、Ｒ3が−Ｙa−ＮＨＣＯＲ48a（式中、ＹaおよびＲ48aはそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉｃ−ａ）は、化合物（Ｉｂ）を無溶媒でまたは適当な溶媒中、１〜３０当量の適当な縮合剤の存在下、必要に応じて０．１〜３０当量の適当な添加剤の存在下、１〜３００当量のＲ48aＣＯ2Ｈ（式中、Ｒ48aは前記と同義である）と−３０℃〜１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることによっても製造することができる。
【００７７】
適当な溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、アセトニトリル、トルエン、キシレン、酢酸エチル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰなどがあげられ、これらを単独でまたは混合して用いることができる。適当な縮合剤としては、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾールなどがあげられる。適当な添加剤としては、例えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミド、ＤＭＡＰ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ）などがあげられる。
【００７８】
化合物（Ｉ）におけるＲ1、Ｒ2、Ｒ3またはＲ4に含まれる官能基の変換は、上記工程以外にも公知の他の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Ｌａｒｏｃｋ）著（１９８９年）などに記載の方法］でまたはそれらに準じて行うこともできる。
また、上記の方法を適宜組み合わせて実施することにより、所望の位置に所望の官能基を有する化合物（Ｉ）を得ることができる。
【００７９】
上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、位置異性体、幾何異性体、光学異性体、互変異性体などの立体異性体が存在し得るものもあるが、本発明の抗腫瘍剤などには、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を使用することができる。
【００８０】
化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬理学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明の抗腫瘍剤などに使用することができる。
本発明に使用される、または本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。ただし、本発明に使用される、または本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。
【００８１】
【表１】
2005232016.tif 000007
【００８２】
次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理活性について試験例で説明する。
試験例１：ヒト大腸癌細胞ＨＣＴ  １１６に対する増殖阻害活性
ＨＣＴ  １１６細胞（ＡＴＣＣ番号：ＣＣＬ−２４７）を１ｘ１０3個／ウェルの割合で９６ウェルマイクロタイタープレート（ヌンク社製、１６７００８）に分注した。該プレートを５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、２４時間培養した後、これに段階的に希釈した試験化合物を加えて合計１００μＬ／ウェルとし、さらに５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、７２時間培養した。この培養培地中に、ＸＴＴ｛３’−［１−（フェニルアミノカルボニル）−３，４−テトラゾリウム］−ビス（４−メトキシ−６−ニトロ）ベンゼンスルホン酸ナトリウム水和物（Ｓｏｄｉｕｍ  ３’−［１−（ｐｈｅｎｙｌａｍｉｎｏｃａｒｂｏｎｙｌ）−３，４−ｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ］−ｂｉｓ（４−ｍｅｔｈｏｘｙ−６−ｎｉｔｒｏ）ｂｅｎｚｅｎｅｓｕｌｆｏｎｉｃ  ａｃｉｄ  ｈｙｄｒａｔｅ）｝標識混合液（ロシュ・ダイアグノスティックス社製、１４６５０１５）を５０μＬ／ウェルずつ分注した後、５％炭酸ガスインキュベーター内で３７℃、１時間培養し、マイクロプレート分光光度計（バイオラッド社製、Ｍｏｄｅｌ５５０）を用い、４９０ｎｍと６５５ｎｍでの吸光度を測定した。細胞増殖抑制活性は５０％増殖阻害濃度ＧＩ50で示した。
【００８３】
ＧＩ50の算出方法：各ウェルの４９０ｎｍでの吸光度から６５５ｎｍでの吸光度を減じた値（差吸光度）を算出した。試験化合物未処理の細胞で得られた差吸光度を１００％とし、既知濃度の化合物で処理した細胞で得られた差吸光度と比較することにより、細胞の増殖を５０％阻害する化合物の濃度を算出し、それをＧＩ50とした。
結果を第２表に示す。
【００８４】
【表２】
2005232016.tif 000008
【００８５】
試験例２：Ｅｇ５酵素に対する阻害試験
全長ヒトＥｇ５組換体の調製は文献［セル（Ｃｅｌｌ）、８３巻、ｐ．１１５９（１９９５年）］を参考にして実施する。ＨｉｓタグをＮ末端に融合した全長ヒトＥｇ５を発現するバキュロウイルスをＳｐｏｄｏｐｔｅｒａ  ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ（スポドプテラ  フルギペルダ）（Ｓｆ）９昆虫細胞に感染させ、培養後、培養液を遠心して細胞沈殿物を回収する。細胞沈殿物をバッファーに懸濁し、遠心により上清を回収する。上清をニッケルアガロースカラムに通塔し、ＨｉｓタグをＮ末端に融合したＥｇ５をアフィニティー精製して部分精製標品を取得する。
【００８６】
Ｅｇ５のＡＴＰａｓｅ活性の測定は文献［エンボ・ジャーナル（Ｔｈｅ  ＥＭＢＯ  Ｊｏｕｒｎａｌ）、１３巻、ｐ．７５１（１９９４年）、プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシーズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）、８９巻、ｐ．４８８４（１９９２年）］を参考にして実施する。２５ｍｍｏｌ／Ｌ  ピペラジンＮ，Ｎ’−ビス（エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）／ＫＯＨ（ｐＨ  ６．８）、１ｍｍｏｌ／Ｌ  エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）四酢酸（ＥＧＴＡ）、２ｍｍｏｌ／Ｌ  ＭｇＣｌ2、１ｍｍｏｌ／Ｌ  ジチオトレイトール（ＤＴＴ）、１００μｇ／ｍＬ  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、５μｍｏｌ／Ｌ  パクリタキセル（Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ）、２５μｇ／ｍＬ  チューブリン（Ｔｕｂｕｌｉｎ）（サイトスケルトン社、カタログ番号ＴＬ２３８）、２００μｍｏｌ／Ｌ  ＭＥＳＧ  ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（２−アミノ−６−メルカプト−７−メチルプリン  リボサイド）（モレキュラープローブ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）、１Ｕ／ｍＬ  プリンヌクレオシドホスホリラーゼ（Ｐｕｒｉｎｅ  ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｓｅ）（モレキュラープローブ社、カタログ番号Ｅ−６６４６）および１ｍｍｏｌ／Ｌ  ＡＴＰに段階的に希釈した試験化合物とともに、Ｅｇ５部分精製標品を加えた反応溶液を調製する。酵素反応には９６−ウェルプレートを用い、該反応は３０℃で３０分間実施する。ＡＴＰａｓｅ活性の指標となる３６０ｎｍでの吸光度をプレートリーダー（モレキュラーデバイス社、ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ  ３４０ＰＣ384）で測定する。Ｅｇ５存在下試験化合物非存在下での吸光度を１００％、Ｅｇ５非存在下試験化合物非存在下での吸光度を０％として相対活性を計算し、ＩＣ50値を算出する。
【００８７】
上記の試験により、化合物（Ｉ）のＥｇ５酵素に対する阻害作用が確認できる。
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩を単独で、あるいは任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬理学的に許容される一種またはそれ以上の担体と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
【００８８】
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖、マンニットなどの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、脂肪酸エステルなどの界面活性剤、グリセリンなどの可塑剤などを用いて製造できる。
【００８９】
非経口投与に適当な製剤は、好ましくは受容者の血液と等張である活性化合物を含む滅菌水性剤からなる。例えば、注射剤の場合は、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合物からなる担体などを用いて注射用の溶液を調製する。
また、これら非経口剤においても、経口剤で例示した賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、結合剤、界面活性剤、可塑剤および希釈剤、防腐剤、フレーバー類などから選択される１種もしくはそれ以上の補助成分を添加することもできる。
【００９０】
化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、上記の目的で用いる場合、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人１人あたり、１回につき０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜５００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人一人当り０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜３００ｍｇを一日一回ないし数回投与するか、または１日１〜２４時間の範囲で静脈内に持続投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
【００９１】
以下に、実施例により、本発明を詳細に説明する。
実施例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（1H-NMR）は、270 MHzまたは300 MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、brとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。
【実施例１】
【００９２】
（化合物１）
工程１
テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ）、４３巻、ｐ．８２２３（２００２年）に記載の方法によって得られる(2-オキソ-2-フェニルエチル)カルバミン酸tert-ブチル (29 mg, 0.19 mmol)および2-フルオロベンズヒドラジド (30 mg, 0.13 mmol)をメタノール (1 mL)に溶解し、濃塩酸 (0.021 mL)を加え、室温で3.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さを分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール = 20/1)で精製することにより、[2-[(2-フルオロベンゾイル)ヒドラゾノ]-2-フェニルエチル]カルバミン酸tert-ブチル (46 mg, 収率92%)を得た。
【００９３】
工程２
上記で得られた[2-[(2-フルオロベンゾイル)ヒドラゾノ]-2-フェニルエチル]カルバミン酸tert-ブチル (45 mg, 0.12 mmol)をジクロロメタン (1 mL)に溶解し、ピリジン (0.050 mL, 0.62 mmol)および塩化トリメチルアセチル (0.060 mL, 0.49 mmol)を加え、室温で30時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さを分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール = 40/1)で精製することにより、化合物１ (45 mg, 収率82%)を得た。
APCI-MS m/z: 456 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.30 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 4.21 (dd, J = 6.9, 14.8 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 6.4, 14.8 Hz, 1H), 5.03 (br t, 1H), 7.06-7.25 (m, 2H), 7.30-7.58 (m, 6H), 7.79 (m, 1H).
【実施例２】
【００９４】
（化合物２）
実施例１で得られた化合物１ (45 mg, 0.10mmol)に4 mol/L塩化水素−酢酸エチル溶液 (1 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮することにより化合物２ (42 mg, 定量的)を得た。
APCI-MS m/z: 356 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.39 (s, 9H), 4.01 (br d, 1H), 4.45 (br d, 1H), 6.95-7.68 (m, 8H), 7.86 (m, 1H), 8.70 (br, 3H).
【実施例３】
【００９５】
（化合物３）
実施例２で得られた化合物２(42 mg, 0.10 mol)をジクロロメタン (1 mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン (0.060 mL, 0.43 mmol)および塩化メタンスルホニル (0.017 mL, 0.22 mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。さらに、反応液にトリエチルアミン (0.060 mL, 0.43 mmol)および塩化メタンスルホニル (0.017 mL, 0.22 mmol)を加え、室温で3日間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さを分取薄層クロマトグラフィー (クロロホルム/メタノール = 20/1)で精製することにより、化合物３ (23 mg, 収率54%)を得た。
APCI-MS m/z: 434 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.42 (s, 9H), 2.87 (s, 3H), 4.16 (dd, J = 6.8, 14.6 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 7.3, 14.6 Hz, 1H), 4.92 (br t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.12-7.29 (m, 2H), 7.35-7.56 (m, 6H), 7.80 (ddd, J = 1.8, 7.4, 7.4 Hz, 1H).
【実施例４】
【００９６】
（化合物４）
アセトフェノン (0.330 mL, 2.83 mmol)をエタノール (10 mL)に溶解し、ベンズヒドラジド (406 mg, 2.98 mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。ついで減圧下溶媒を留去し、残さをジクロロメタン (10 mL) に溶解し、ピリジン (1.00 mL, 12.4 mmol) および塩化トリメチルアセチル (1.40 mL, 11.4 mmol)を加え、室温で24時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さを分取薄層クロマトグラフィー (ｎ−ヘキサン/酢酸エチル = 9/1)で精製することにより、化合物４ (239 mg, 収率26%)を得た。
APCI-MS m/z: 323 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.38 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 7.30-7.56 (m, 8H), 7.82-7.90 (m, 2H).
【実施例５】
【００９７】
（化合物５）
アセトフェノン (0.117 mL, 1.00 mmol)をメタノール (5 mL)に溶解し、セミカルバジド塩酸塩 (124 mg, 1.11 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。ついで減圧下溶媒を留去し、残さをジクロロメタン (10 mL) に溶解し、ピリジン (0.500 mL, 6.21 mmol) および塩化トリメチルアセチル (0.700 mL, 5.68 mmol)を加え、室温で96時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残さを分取薄層クロマトグラフィー (ｎ−ヘキサン/酢酸エチル = 2/1)で精製することにより、化合物５ (135 mg, 収率45%)を得た。
APCI-MS m/z: 303 [M+H]+; 1H-NMR (CDCl3)δ(ppm): 1.27 (s, 9H), 1.29 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 7.28-7.46 (m, 5H).
【００９８】
製剤例１：錠剤（化合物１）
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。化合物１、４０ｇ、乳糖２８６．８ｇおよび馬鈴薯澱粉６０ｇを混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの１０％水溶液１２０ｇを加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム１．２ｇを加えて混合し、径８ｍｍの杵をもった打錠機（菊水社製ＲＴ−１５型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物１                            ２０      ｍｇ
乳糖                              １４３．４  ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０      ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６      ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６  ｍｇ
２００      ｍｇ
【００９９】
製剤例２：錠剤（化合物３）
化合物３、４０ｇを用い、製剤例１と同様にして、標記錠剤（１錠あたり活性成分２０ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物３                            ２０      ｍｇ
乳糖                              １４３．４  ｍｇ
馬鈴薯澱粉                          ３０      ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース          ６      ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ０．６  ｍｇ
２００      ｍｇ
【０１００】
製剤例３：注射剤（化合物２）
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。化合物２、１ｇおよびＤ−マンニトール５ｇを注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してｐＨを６に調整した後、注射用蒸留水で全量を１０００ｍＬとする。得られた混合液をガラスバイアルに２ｍＬずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分２ｍｇを含有する）を得る。
処方  化合物２                          ２        ｍｇ
Ｄ−マンニトール                １０        ｍｇ
塩酸                                適量
水酸化ナトリウム水溶液              適量
注射用蒸留水                        適量        
２．００  ｍＬ