(57)【要約】【課題】  マイクロリアクタを用い、水性媒体中、遷移金属触媒の存在下で反応を行わせ、有機化合物を製造する際に、使用済の触媒を簡単に回収、再利用することができる上に、高収率で所望の化合物を得ることができる方法を提供する。【解決手段】  チューブ状マイクロリアクタ中で、遷移金属錯体と水溶性配位子からなる触媒を含有する水性媒体と有機化合物原料とを接触させて反応させたのち、触媒含有水性媒体を有機相から分離し、触媒として再利用する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
チューブ状マイクロリアクタ中で、遷移金属錯体と水溶性配位子からなる触媒を含有する水性媒体と有機化合物原料とを接触させて反応させたのち、触媒含有水性媒体を有機相から分離し、触媒として再利用することを特徴とする有機化合物の製造方法。
【請求項２】
得られる有機化合物が疎水性である請求項１記載の有機化合物の製造方法。
【請求項３】
有機化合物原料が、一般式
【化１】
2005232090.tif 000007
（式中のＲ1はアルキル基、アリール基、アラルキル基、アリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又は水素原子であり、Ｘ及びＹはアルキル基、アリール基又はアラルキル基をもつカルボニル基又はスルホニル基、あるいはニトロ基、ニトロソ基又はシアノ基であって、Ｘ又はＹあるいはその両方が、アルキル基、アリール基又はアラルキル基をもつ場合、それらとＲ1の中の２個がたがいに連結して、それらが結合している炭素原子とともに環を形成してもよい）
で表わされる化合物、及び一般式
【化２】
2005232090.tif 000008
（式中、Ｒ2はアルキル基、アリール基、アラルキル基、アリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又は水素原子であり、Ｚは炭酸エステル基、カルバモイルオキシ基、リン酸基、スルホニル基、トリアルキルアンモニウム基、アセトキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基又はハロゲン原子である）
で表わされる化合物の組合せであり、得られる有機化合物が、一般式
【化３】
2005232090.tif 000009
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｘ及びＹは前記と同じ意味をもつ）
で表わされる化合物である請求項１又は２記載の有機化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイクロリアクタを用い、水性媒体中で接触反応を行って有機化合物を製造する際に、使用済の触媒を簡単に回収することができ、かつ高収率で目的化合物を得ることができる新規な方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
医薬品の合成中間体のようなファインケミカルズは、複雑な構造を有するため、固体触媒を用いて製造するのは不適当であり、より緩和な条件下で、高い活性と選択性を示す分子触媒を用いる方法が望ましいが、一般に分子触媒については、使用後に反応混合物から分離するのに、蒸留、再結晶などの操作を繰り返し行うことが必要であり、煩雑なことが難点とされている。
【０００３】
ところで、水を反応媒体とする２相反応系は、有機溶媒を用いる均一反応系に比べ、安全で環境汚染を伴わない上に、使用後の触媒分離が容易でエネルギー消費量が少ないという利点を有することから、プロピレンのヒドロホルミル化によるアルデヒドの製造や、ブタジエンの水和二量化によるオクタジエノールの製造に利用されている。
【０００４】
しかしながら、これらの方法は、いずれも水に対する溶解度が大きい低分子化合物を用いた場合であり、水に対する溶解度が小さい原料化合物を用いた場合には、原料化合物の水への拡散が律速条件となり、反応速度が低下するのを免れない。そのため、十分な収率を得るには、高温又は長時間反応させることが必要な上に、界面活性剤のような反応促進剤を添加させなければならないが、この場合には有機相と水相が分離しにくくなるという欠点がある。
【０００５】
例えば、遷移金属触媒を用いてアリル位アルキル化させる反応においては、水に溶解しにくい原料化合物の場合、反応は進行しにくいので、界面活性剤を添加したり（非特許文献１、２参照）、水混和性有機溶媒を共存させる（非特許文献３、４参照）などにより反応を促進させる方法が試みられているが、これらの方法では使用済触媒の回収、再利用ができない。
【０００６】
他方、マイクロリアクタを利用してベンゼンをニトロ化する方法も知られており、工業的連続反応と同等の反応速度で進行することが報告されているが（非特許文献５参照）、遷移金属触媒を用い、反応終了後これを回収し、再利用することについては、全く言及されていない。
【０００７】
【非特許文献１】「テトラヘドロンレター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ）」、２０００年、第４１巻、ｐ．６１１５
【非特許文献２】「テトラヘドロンレター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ）」、２０００年、第４１巻、ｐ．７４６１
【非特許文献３】「テトラヘドロンレター（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒ）」、１９９４年、第５０巻、ｐ．５０５
【非特許文献４】「ジャーナル・オブ・モレキュラー・キャタリシス・エー：ケミカル（Ｊｏｕｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  Ａ：Ｃｈｅｍｉｃａｌ）」、１９９７年、第１１６巻、ｐ．２８９
【非特許文献５】「トランスアクション・オブ・ザ・インスティテューション・オブ・ケミカル  エンジニアーズ（Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ）」、１９９９年、第７７巻、ｐ．２０６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、このような事情に鑑み、マイクロリアクタを用い、水性媒体中、遷移金属触媒の存在下で反応を行わせ、有機化合物を製造する際に、使用済の触媒を簡単に回収、再利用することができる上に、高収率で所望の化合物を得ることができる方法を提供することを目的としてなされたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者らは、マイクロリアクタ中での接触反応について種々研究を重ねた結果、水性媒体中、遷移金属触媒の存在下で反応させれば、生成物は有機相中に含まれるため水相中の触媒が簡単に分離し得ることを見出し、この知見に基づいて本発明をなすに至った。
【００１０】
すなわち、本発明は、チューブ状マイクロリアクタ中で、遷移金属錯体と水溶性配位子からなる触媒を含有する水性媒体と有機化合物原料とを接触させて反応させたのち、触媒含有水性媒体を有機相から分離し、触媒として再利用することを特徴とする有機化合物の製造方法を提供するものである。
【００１１】
本発明方法のチューブ状マイクロリアクタは、金属、ガラス、プラスチック、セラミックスなどの材料で作製される。また、チューブ状マイクロリアクタの形状は、コイル状のものでもよいし、板に細い溝を刻んだものでもよい。このチューブ状マイクロリアクタの直径は細ければ細いほど効率はよいが、あまり細すぎると加工がしにくくなるので、通常は１μｍないし５ｍｍ、好ましくは１０μｍ〜２ｍｍの範囲で選ばれる。その長さには特に制限はないが、通常１ｃｍ〜５００ｍ、好ましくは５ｃｍ〜３００ｍの範囲が用いられる。
【００１２】
本発明で用いられる遷移金属触媒には、遷移金属の錯体及びその金属塩、及びホモ又はヘテロ複核錯体がある。この遷移金属としては後周期遷移金属、好ましくはニッケル、パラジウム、白金、ロジウム、イリジウムがある。
【００１３】
この遷移金属錯体としては、水溶性配位子を含むもの又はテトラヒドロフラン、ベンゼン、クロロホルム、水のような汎用溶媒が溶媒和した錯体が用いられる。
【００１４】
上記の水溶性配位子は、一般的な親水基を有するリン配位子、窒素配位子などであり、親水基とはカルボン酸塩、スルホン酸塩、硫酸エステル塩、リン酸エステル塩、ホスホン酸塩、アミン塩、アンモニウム塩、ピリジニウム塩、スルホニウム塩、ホスホニウム塩、ポリエチレンアミン、ポリエチレングリコール、多価アルコールなどである。
【００１５】
これらの水溶性配位子としては、例えばジフェニルホスフィノ安息香酸ナトリウム塩、ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）ナトリウム塩、（フェニルホスフィニジン）ビス（ベンゼンスルホン酸）カリウム塩、１，２‐ビス（ジ‐４‐スルホナトフェニルホスフィノ）ベンゼンナトリウム塩、トリピリジニウムホスフィン塩酸塩、トリス（ホスホナトフェニル）ホスフィンナトリウム塩、トリス（トリメチルアンモニオエチル）ホスフィントリクロリド、トリス（メトキシジエチレングリコキシエチル）ホスフィン、トリス（メトキシドデカエチレングリコキシフェニル）ホスフィン、グルコピラノシルジ（ジフェニルホスフィノ）グルコピラノシド、ビピリジンジスルホン酸ナトリウム、メチレンビス（ジフェニルオキサゾリン）テトラスルホン酸ナトリウム塩などがある。
【００１６】
本発明で用いられる遷移金属錯体としては、例えばテトラカルボニルニッケル、ビス（１，５‐シクロオクタジエン）ニッケル、ジカルボニルビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルなどのニッケル錯体、アリルクロロパラジウムダイマー、酢酸パラジウム、ビス（１，５‐シクロオクタジエン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、アリル（シクロペンタジエニル）パラジウム、ビス（アセチルアセトナト）パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム、エチレンビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（ｔ‐ブチルイソシアニド）ジメチルパラジウム、ビス（１，１，３，３‐テトラメチルブチルイソシアニド）ジメチルパラジウム、ジネオペンチル（２，２´‐ビピリジル）パラジウム、ジクロロエチレンジアミンパラジウム、塩化パラジウムなどのパラジウム錯体、ビス（１，５‐シクロオクタジエン）白金、ビス（ジベンジリデンアセトン）白金、アリル（シクロペンタジエニル）白金、ジクロロビス（ベンゾニトリル）白金、ジクロロ（１，５‐シクロペンタジエニル）白金、塩化白金酸カリウムなどの白金錯体、三塩化ロジウム、酢酸ロジウム、トリス（アセチルアセトナト）ロジウム、（アセチルアセトナト）ジカルボニルロジウム、（アセチルアセトナト）（１，５‐シクロオクタジエン）ロジウム、（アセチルアセトナト）（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ‐２，５‐ジエン）ロジウム、テトラカルボニルジ‐μ‐クロロジロジウム、クロロ（１，５‐シクロオクタジエン）ロジウムダイマー、ビス（ビシクロ［２．２．１］ヘプタ‐２，５‐ジエン）クロロロジウムダイマー、クロロビス（シクロオクテン）ロジウムダイマー、μ‐ジクロロテトラエチレンジロジウム、ドデカカルボニル四ロジウム、ヘキサデカカルボニル六ロジウム、ヒドリドテトラカルボニルロジウムなどのロジウム錯体、ドデカカルボニルヒドリド四イリジウム、ヘキサデカカルボニル六イリジウム、クロロトリカルボニルイリジウム、ジ‐μ‐クロロテトラキス（シクロオクテン）二イリジウム、ジ‐μ‐クロロテトラキス（エチレン）二イリジウム、ジ‐μ‐クロロビス（１，５‐シクロオクタジエン）二イリジウム、（アセチルアセトナト）（１，５‐シクロオクタジエン）イリジウム、ビス（１，５‐シクロオクタジエン）イリジウムテトラフルオロボラートなどのイリジウム錯体が挙げられる。
【００１７】
本発明方法は、アリル位アルキル化反応に代表される求核置換反応を利用する方法や、交差カップリング反応、求電子置換反応、付加反応、脱離反応など均一系触媒反応を利用する方法全般に適用することができる。
【００１８】
そして、例えば、アリル位アルキル化反応を利用する場合の原料としては、一般式
【化１】
2005232090.tif 000002
（式中のＲ1はアルキル基、アリール基、アラルキル基、アリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又は水素原子であり、Ｘ及びＹはアルキル基、アリール基又はアラルキル基をもつカルボニル基又はスルホニル基、あるいはニトロ基、ニトロソ基又はシアノ基であって、Ｘ又はＹあるいはその両方が、アルキル基、アリール基又はアラルキル基をもつ場合、それらとＲ1の中の２個がたがいに連結して、それらが結合している炭素原子とともに環を形成してもよい）
で表わされる求核剤と、一般式
【化２】
2005232090.tif 000003
（式中、Ｒ2はアルキル基、アリール基、アラルキル基、アリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又は水素原子であり、Ｚは炭酸エステル基、カルバモイルオキシ基、リン酸基、スルホニル基、トリアルキルアンモニウム基、アセトキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基又はハロゲン原子である）
で表わされる化合物の組合せであり、得られる有機化合物が、一般式
【化３】
2005232090.tif 000004
（式中のＲ1、Ｒ2、Ｘ及びＹは前記と同じ意味をもつ）
で表わされるアリル化合物との組合せを挙げることができる。
【００１９】
上記一般式（Ｉ）中、Ｘ及びＹは、カルボニル基、スルホニル基、ニトロ基、ニトロソ基又はシアノ基などの電子吸引基を示す。このカルボニル基は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基などを置換基として有することができる。
【００２０】
カルボニル基の具体例としては、例えばアセチル基、ベンゾイル基、シンナモイル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ブチルオキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、フェノキシカルボニル基などが挙げられる。
また、スルホニル基の例としては、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基などが挙げられる。
【００２１】
上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）中、Ｒ1とＲ2は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又は水素原子である。このアルキル基には、鎖状若しくは環状のいずれもが包含される。アルキル基の炭素数は１〜１５、好ましくは１〜１０である。アルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００２２】
上記のアリール基には、炭素環からなるアリール基及び複素環からなるアリール基の両方が包含される。この場合、炭素環としては、ベンゼン環やビフェニル環の他、ナフタレン環、インデン環、アントラセン環、フェナントレン環などの縮合環が挙げられる。一方複素環としては、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾールなどの五員環や、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどの六員環などが挙げられる。
【００２３】
また、この芳香族環は、各種の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、ハロゲン原子などのヘテロ原子を含む各種のもの、例えばメトキシ基、ジメチルアミノ基、トリメチルシリル基、トリフルオロメチル基、塩素、フッ素などが挙げられる。アリール基の例としては、例えばフェニル基、トリル基、ジメチルアミノフェニル基、アニシル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基などが挙げられる。
【００２４】
上記のアラルキル基には、ベンジル基、フェニルエチル基などがある。またアリル基には未置換、一置換、二置換、環状のものが含まれ、具体的にはアリル基、ヘキセニル基、クロチル基、シンナミル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。また、アルコキシ基、アリーロキシ基は炭素数が１〜１０を有するものであり、酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、ハロゲン原子などのヘテロ原子を含む各種の置換基を有していてもよい。このようなアルコキシ基、アリールオキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、フェノキシ基、メチルフェニルオキシ基、ブチルフェニルオキシ基、フルオロフェニルオキシ基などが挙げられる。
【００２５】
また、Ｒ1、Ｘ及びＹの中の２個がたがいに連結して環を形成する場合の例としては、Ｒ1、Ｘ及びＹの中の２個がたがいに連結し、それらが結合している炭素原子とともに、シクロブタン環、シクロペンタン環、フェニレンシクロプロパン環、フェニレンシクロブタン環、オキサシクロブタン環、テトラヒドロフラン環、ジオキサン環、２，６‐ジオキサシクロヘキサン環、あるいはこれらの環構成原子の１個又は２個が硫黄原子に置き換わった環などを形成する場合を挙げることができる。
【００２６】
他方、上記一般式（ＩＩ）中のＺは、炭酸エステル基、カルバモイルオキシ基、リン酸基、スルホニル基、トリアルキルアンモニウム基、アセトキシ基、フェノキシ基、ニトロ基、シアノ基、水酸基又はハロゲン原子を示す。この炭酸エステル基は、低級アルコキシ基又はアリールオキシ基を置換基としてもつものであり、低級アルコキシ基とは炭素数６以下のアルコキシ基を示し、アリールオキシ基はＲ1で例示したアルキル基、アリール基、アラルキル基、アリル基、アルコキシ基、アリールオキシを置換基に有していてもよい。
【００２７】
炭酸エステル基として具体的には、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、プロピルオキシカルボニルオキシ基、アリルオキシカルボニルオキシ基、ヘキセニルオキシカルボニルオキシ基、シンナミルオキシカルボニルオキシ基などである。
【００２８】
また、カルバモイルオキシ基及びリン酸基は、置換及び無置換のものが包含される。具体的には、カルバモイルオキシ基としてアミノカルボニルオキシ基、ジメチルアミノカルボニルオキシ基などが、リン酸基としてリン酸基、ジメチルリン酸基、ジエチルリン酸基、ジプロピルリン酸基などが挙げられる。
【００２９】
スルホニル基及びトリアルキルアンモニウム基として具体的には、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、トリメチルアンモニウム基、トリエチルアンモニウム基、ジメチルエチルアンモニウム基などが挙げられる。
【００３０】
上記の一般式（Ｉ）で表わされる求核剤として、特に好ましいものは、一般式
【化４】
2005232090.tif 000005
（式中、Ｒ1は前記と同じ意味をもち、Ｒ3及びＲ4は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又は水素原子であって、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の中の２個は、たがいに連結し、それらが結合している炭素原子とともに環を形成していてもよい）
で表わされる化合物であり、これと組み合わせて用いられるアリル化合物として、特に好ましいものは、一般式
【化５】
2005232090.tif 000006
（式中、Ｒ5は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又は水素原子、Ｒ6は、メチル基、アルコキシ基である）
で表わされるアリル化合物である。
【００３１】
上記一般式（ＩＶ）中、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又は水素原子であり、これらは、たがいに結合して環を形成していてもよい。このアルキル基には、鎖状若しくは環状のいずれもが包含される。アルキル基の炭素数は１〜１５、好ましくは１〜１０である。アルキル基の例としては、例えば、メチル基、エチル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。
【００３２】
上記のアリール基には、炭素環からなるアリール基及び複素環からなるアリール基の両方が包含される。この場合、炭素環としては、ベンゼン環やビフェニル環の他、ナフタレン環、インデン環、アントラセン環、フェナントレン環などの縮合環が挙げられる。一方複素環としては、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾールなどの五員環や、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジンなどの六員環などが挙げられる。
【００３３】
また、この芳香族環は、各種の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、ハロゲン原子などのヘテロ原子を含む各種のもの、例えばメトキシ基、ジメチルアミノ基、トリメチルシリル基、トリフルオロメチル基、塩素、フッ素などが挙げられる。アリール基の例としては、例えばフェニル基、トリル基、ジメチルアミノフェニル基、アニシル基、クロロフェニル基、フルオロフェニル基、トリフルオロメチルフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、フリル基などが挙げられる。
【００３４】
上記のアラルキル基には、ベンジル基、フェニルエチル基などがある。またアリル基には未置換、一置換、二置換、環状のものが含まれ、具体的にはアリル基、ヘキセニル基、クロチル基、シンナミル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。また、アルコキシ基、アリーロキシ基は炭素数が１〜１０を有するものであり、酸素原子、窒素原子、ケイ素原子、ハロゲン原子などのヘテロ原子を含む各種の置換基を有していてもよい。このようなアルコキシ基、アリールオキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ペントキシ基、ヘキシルオキシ基、フェノキシ基、メチルフェニルオキシ基、ブチルフェニルオキシ基、フルオロフェニルオキシ基などが挙げられる。
【００３５】
また、一般式（ＩＶ）において、Ｒ1、Ｒ3及びＲ4の中の２個がたがいに連結して環を形成する場合の例としては、Ｒ1とＲ3、Ｒ1とＲ4又はＲ3とＲ4がたがいに連結し、それらが結合している炭素原子とともに、シクロプロパン環、シクロブタン環、シクロペンタン環、フェニレンシクロプロパン環、フェニレンシクロブタン環、オキサシクロブタン環、テトラヒドロフラン環、ジオキサン環、２，６‐ジオキサシクロヘキサン環、フェニレン環と縮合したジオキサシクロプロピレン環などを形成する場合を挙げることができる。
【００３６】
したがって、一般式（Ｉ）で表わされる求核剤の例としては、アセト酢酸エチルエステル、アセト酢酸プロピルエステル、アセト酢酸ブチルエステル、アセト酢酸ペンチルエステル、アリルアセト酢酸エチルエステル、マロン酸ジメチルエステル、アセチルアセトン、１，３‐ジオキソシクロヘキサン、メチルマロン酸ジエチル、アセトブチロラクトン、ベンゾイルシクロヘキサノン、ベンゾイル酢酸エチルエステル、マロン酸ジエチルエステル、ニトロプロピオン酸エチルエステル、シアノ酢酸エチルエステルなどがある。
【００３７】
また、前記一般式（Ｖ）中、Ｒ5は、アルキル基、アリール基、アラルキル基、アリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又は水素原子を示し、Ｒ6は、メチル基、低級アルコキシ基を示し、Ｒ5のアルキル基、アリール基、アラルキル基、アリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基は一般式（ＩＶ）の場合と同様である。また、Ｒ6の低級アルコキシ基は炭素数が６以下のアルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基などである。また、Ｒ6のアリールオキシ基はアルキル基、アリール基、アラルキル基、アリル基、アルコキシ基、アリールオキシ基で置換されていてもよい。
【００３８】
したがって、一般式（ＩＩ）で表わされるアリル化合物の例としては、酢酸アリルエステル、酢酸クロチルエステル、酢酸ヘキセニルエステル、酢酸シンナミルエステル、炭酸ジアリルエステル、炭酸ジヘキセニルエステル、炭酸アリルメチルエステル、酢酸ベンジルオキシブテニルエステル、アリルブロミド、アリルクロリド、アリルアルコール、アリルジエチルリン酸エステル、ヘキセニルジメチルリン酸エステル、アリルトリエチルアンモニウムクロリド、シンナミルトリメチルアンモニウムクロリドなどがある。
【００３９】
前記反応を実施する場合、原料をそのまま導入してもよいが、水又は有機溶媒にあらかじめ溶解して導入してもよい。有機溶媒を用いる場合には、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、オクタンなどの脂肪族飽和炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン系溶媒類などが挙げられる。
【００４０】
本発明で用いる原料をチューブ状の形態を有するマイクロリアクタに導入する際、原料が２種若しくはそれ以上の場合、あらかじめそれらを混合した溶液として１つの入り口から導入してもよいし、それぞれを別々の入り口から導入してもよい。また、原料の１つが水溶性である場合、触媒の溶解した水溶液にあらかじめ溶かしておいたものを用いてもよい。チューブ状マイクロリアクタに直接水相と有機相を導入してもよいが、マイクロ混合器などを配してチューブ状マイクロリアクタに導入してもよい。
【００４１】
反応後の生成物の分離は、生成物を含む有機相を、触媒を含む水相から分離後、蒸留・再結晶などの通常の精製単離法によって容易に実施される。また、触媒を含む水相はそのまま次の反応に使用することができる。
【発明の効果】
【００４２】
本発明によると、細いチューブ状の形態を有するマイクロリアクタ中に、遷移金属錯体と水溶性配位子からなる触媒を溶かした触媒水溶液と、液体の反応原料を導入し反応させることにより、触媒の再利用可能な有機化合物の製造方法が提供される。この方法によって、水に溶けにくい反応原料を用いる合成反応も円滑に進行し、さらに触媒は相分離によって容易に回収再利用が可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４３】
次に実施例により、本発明を実施するための最良の形態を説明する。
【実施例１】
【００４４】
アセト酢酸エチル（２．２ｍｏｌ／ｌ）、酢酸アリル（２．０ｍｏｌ／ｌ）及びメシチレンの混合液（Ｏ液）を調製する。同様にアリルパラジウムクロリドダイマー（０．００７５ｍｏｌ／ｌ）、ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）トリナトリウム塩配位子（０．０６ｍｏｌ／ｌ）、炭酸カリウム（１．６５ｍｏｌ／ｌ）の水溶液（Ｗ液）を調製する。図１に示すように、それぞれの溶液を流速１ｍｌ／ｍｉｎで、９０℃の恒温槽に入った内容積４００μｌ、内径０．２５ｍｍのチューブ状マイクロリアクタに導入する。リアクタから出てきた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に滴下し反応を停止させる。反応液を定法に従って処理すると、アリルアセト酢酸エチルエステルが収率５９％で得られた。
【実施例２】
【００４５】
実施例１のチューブ状マイクロリアクタの代わりに内容積４００μｌ、内径０．５０ｍｍのチューブ状マイクロリアクタを用いて反応を行った。その結果、アリルアセト酢酸エチルエステルが収率２８％で得られた。
【実施例３】
【００４６】
実施例１のチューブ状マイクロリアクタの代わりに内容積４００μｌ、内径１．００ｍｍのチューブ状マイクロリアクタを用いて反応を行った。その結果、アリルアセト酢酸エチルエステルが収率１３％で得られた。
【００４７】
比較例１
内容積５ｍｌの円錐状反応容器に実施例１のＯ液（０．２ｍｌ）とＷ液（０．２ｍｌ）を入れ、１２秒間高速撹拌（約２２００ｒｐｍ）する。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を加え、定法により処理するとアリルアセト酢酸エチルエステルが収率７％で得られた。
【実施例４】
【００４８】
実施例１のＯ液とＷ液をそれぞれ流速０．５ｍｌ／ｍｉｎで９０℃の恒温槽に入った内容積４００μｌ、内径０．２５ｍｍのチューブ状マイクロリアクタに導入する。リアクタから出てきた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に滴下し反応を停止させる。反応液を定法に従って処理すると、アリルアセト酢酸エチルエステルが収率７３％で得られた。
【実施例５】
【００４９】
実施例４のチューブ状マイクロリアクタの代わりに内容積４００μｌ、内径０．５０ｍｍのチューブ状マイクロリアクタを用いて反応を行った。その結果、アリルアセト酢酸エチルエステルが収率４１％で得られた。
【実施例６】
【００５０】
実施例４のチューブ状マイクロリアクタの代わりに内容積４００μｌ、内径１．００ｍｍのチューブ状マイクロリアクタを用いて反応を行った。その結果、アリルアセト酢酸エチルエステルが収率２１％で得られた。
【００５１】
比較例２
内容積５ｍｌの円錐状反応容器に実施例１のＯ液（０．２ｍｌ）とＷ液（０．２ｍｌ）を入れ、２４秒間高速撹拌（約２２００ｒｐｍ）する。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を加え、定法により処理するとアリルアセト酢酸エチルエステルが収率１０％で得られた。
【実施例７】
【００５２】
実施例１のＯ液とＷ液をそれぞれ流速０．２５ｍｌ／ｍｉｎで９０℃の恒温槽に入った内容積４００μｌ、内径０．２５ｍｍのチューブ状マイクロリアクタに導入する。リアクタから出てきた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に滴下し反応を停止させる。反応液を定法に従って処理すると、アリルアセト酢酸エチルエステルが収率８０％で得られた。
【実施例８】
【００５３】
実施例７のチューブ状マイクロリアクタの代わりに内容積４００μｌ、内径０．５０ｍｍのチューブ状マイクロリアクタを用いて反応を行った。その結果、アリルアセト酢酸エチルエステルが収率６１％で得られた。
【実施例９】
【００５４】
実施例７のチューブ状マイクロリアクタの代わりに内容積４００μｌ、内径１．００ｍｍのチューブ状マイクロリアクタを用いて反応を行った。その結果、アリルアセト酢酸エチルエステルが収率４６％で得られた。
【００５５】
比較例３
内容積５ｍｌの円錐状反応容器に実施例１のＯ液（０．２ｍｌ）とＷ液（０．２ｍｌ）を入れ、４８秒間高速撹拌（約２２００ｒｐｍ）する。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を加え、定法により処理するとアリルアセト酢酸エチルエステルが収率２８％で得られた。
【実施例１０】
【００５６】
実施例７の９０℃の恒温槽の代わりに３０℃の高温槽を用いて反応を行ったところ、アリルアセト酢酸エチルエステルが収率２０％で得られた。
【実施例１１】
【００５７】
実施例８の９０℃の恒温槽の代わりに３０℃の高温槽を用いて反応を行ったところ、アリルアセト酢酸エチルエステルが収率１０％で得られた。
【実施例１２】
【００５８】
実施例９の９０℃の恒温槽の代わりに３０℃の高温槽を用いて反応を行ったところ、アリルアセト酢酸エチルエステルが収率６％で得られた。
【００５９】
比較例４
内容積５ｍｌの円錐状反応容器に実施例１のＯ液（０．２ｍｌ）とＷ液（０．２ｍｌ）を入れ、３０℃で４８秒間高速撹拌（約２２００ｒｐｍ）する。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を加え、定法により処理するとアリルアセト酢酸エチルエステルが収率３％で得られた。
【実施例１３】
【００６０】
実施例１のＯ液とＷ液それぞれを流速０．２５ｍｌ／ｍｉｎで、９０℃の恒温槽に入った内容積４００μｌ、内径０．２５ｍｍのチューブ状マイクロリアクタに導入する。リアクタから出てきた溶液をヘキサン中に滴下する（１回目）。二相に分かれた水相（下相）側を抜き取り、炭酸カリウムを加えた溶液とＯ液を流速０．２５ｍｌ／ｍｉｎで、９０℃の恒温槽に入った内容積４００μｌ、内径０．２５ｍｍのチューブ状マイクロリアクタに再度導入する。リアクタから出てきた溶液をヘキサン中に滴下する（２回目）。再度二相に分かれた水相（下相）側を抜き取り、炭酸カリウムを加えた溶液とＯ液を流速０．２５ｍｌ／ｍｉｎで、９０℃の恒温槽に入った内容積４００μｌ、内径０．２５ｍｍのチューブ状マイクロリアクタに再々度導入する。リアクタから出てきた溶液をヘキサン中に滴下する（３回目）。１回目、２回目、３回目で取れた有機相をそれぞれ定法にしたがって処理すると、アリルアセト酢酸エチルエステルが１回目収率８０％、２回目収率７３％、３回目収率６３％で得られた。このことから、パラジウム触媒のほとんどがリサイクルされていることが確認された。
【実施例１４】
【００６１】
アセト酢酸エチル（２．２ｍｏｌ／ｌ）、炭酸アリルメチル（２．０ｍｏｌ／ｌ）及びメシチレンの混合液（Ｏ1液）を調製する。同様にアリルパラジウムクロリドダイマー（０．００７５ｍｏｌ／ｌ）、ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）トリナトリウム塩配位子（０．０６ｍｏｌ／ｌ）、炭酸カリウム（１．６５ｍｏｌ／ｌ）の水溶液（Ｗ液）を調製する。それぞれの溶液を流速０．２５ｍｌ／ｍｉｎで、９０℃の恒温槽に入った内容積４００μｌ、内径０．２５ｍｍのチューブ状マイクロリアクタに導入する。リアクタから出てきた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に滴下し反応を停止させる。反応液を定法に従って処理すると、アリルアセト酢酸エチルエステルが収率８０％で得られた。
【００６２】
比較例５
内容積５ｍｌの円錐状反応容器に実施例１４のＯ1液（０．２ｍｌ）とＷ液（０．２ｍｌ）を入れ、４８秒間９０℃で高速撹拌（約２２００ｒｐｍ）する。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を加え、定法により処理するとアリルアセト酢酸エチルエステルが収率１２％で得られた。
【実施例１５】
【００６３】
アセト酢酸エチル（２．２ｍｏｌ／ｌ）、酢酸３‐ヘキセニルエステル（２．０ｍｏｌ／ｌ）及びメシチレンの混合液（Ｏ2液）を調製する。同様にアリルパラジウムクロリドダイマー（０．００７５ｍｏｌ／ｌ）、ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）トリナトリウム塩配位子（０．０６ｍｏｌ／ｌ）、炭酸カリウム（１．６５ｍｏｌ／ｌ）の水溶液（Ｗ液）を調製する。それぞれの溶液を流速０．２５ｍｌ／ｍｉｎで、９０℃の恒温槽に入った内容積２０００μｌ、内径０．２５ｍｍのチューブ状マイクロリアクタに導入する。リアクタから出てきた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に滴下し反応を停止させる。反応液を定法に従って処理すると、ヘキセニルアセト酢酸エチルエステルが収率４９％で得られた。
【００６４】
比較例６
内容積５ｍｌの円錐状反応容器に実施例１５のＯ2液（１．０ｍｌ）とＷ液（１．０ｍｌ）を入れ、４分間９０℃で高速撹拌（約２２００ｒｐｍ）する。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を加え、定法により処理するとヘキセニルアセト酢酸エチルエステルが収率２％で得られた。
【実施例１６】
【００６５】
アセト酢酸エチル（２．２ｍｏｌ／ｌ）、酢酸シンナミルエステル（２．０ｍｏｌ／ｌ）及びメシチレンの混合液（Ｏ3液）を調製する。同様にアリルパラジウムクロリドダイマー（０．００７５ｍｏｌ／ｌ）、ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）トリナトリウム塩配位子（０．０６ｍｏｌ／ｌ）、炭酸カリウム（１．６５ｍｏｌ／ｌ）の水溶液（Ｗ液）を調製する。それぞれの溶液を流速０．２５ｍｌ／ｍｉｎで、９０℃の恒温槽に入った内容積２０００μｌ、内径０．２５ｍｍのチューブ状マイクロリアクタに導入する。リアクタから出てきた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に滴下し反応を停止させる。反応液を定法に従って処理すると、シンナミルアセト酢酸エチルエステルが収率８６％で得られた。
【００６６】
比較例７
内容積５ｍｌの円錐状反応容器に実施例１６のＯ3液（１．０ｍｌ）とＷ液（１．０ｍｌ）を入れ、４分間９０℃で高速撹拌（約２２００ｒｐｍ）する。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を加え、定法により処理するとシンナミルアセト酢酸エチルエステルが収率６％で得られた。
【実施例１７】
【００６７】
アセト酢酸プロピルエステル（２．２ｍｏｌ／ｌ）、酢酸アリルエステル（２．０ｍｏｌ／ｌ）及びメシチレンの混合液（Ｏ4液）を調製する。同様にアリルパラジウムクロリドダイマー（０．００７５ｍｏｌ／ｌ）、ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）トリナトリウム塩配位子（０．０６ｍｏｌ／ｌ）、炭酸カリウム（１．６５ｍｏｌ／ｌ）の水溶液（Ｗ液）を調製する。それぞれの溶液を流速０．２５ｍｌ／ｍｉｎで、９０℃の恒温槽に入った内容積４００μｌ、内径０．２５ｍｍのチューブ状マイクロリアクタに導入する。リアクタから出てきた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に滴下し反応を停止させる。反応液を定法に従って処理すると、アリルアセト酢酸プロピルエステルが収率５３％で得られた。
【００６８】
比較例８
内容積５ｍｌの円錐状反応容器に実施例１７のＯ4液（０．２ｍｌ）とＷ液（０．２ｍｌ）を入れ、４８秒間９０℃で高速撹拌（約２２００ｒｐｍ）する。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を加え、定法により処理するとアリルアセト酢酸プロピルエステルが収率１３％で得られた。
【実施例１８】
【００６９】
アセト酢酸ブチルエステル（２．２ｍｏｌ／ｌ）、酢酸アリルエステル（２．０ｍｏｌ／ｌ）及びメシチレンの混合液（Ｏ5液）を調製する。同様にアリルパラジウムクロリドダイマー（０．００７５ｍｏｌ／ｌ）、ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）トリナトリウム塩配位子（０．０６ｍｏｌ／ｌ）、炭酸カリウム（１．６５ｍｏｌ／ｌ）の水溶液（Ｗ液）を調製する。それぞれの溶液を流速０．２５ｍｌ／ｍｉｎで、９０℃の恒温槽に入った内容積４００μｌ、内径０．２５ｍｍのチューブ状マイクロリアクタに導入する。リアクタから出てきた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に滴下し反応を停止させる。反応液を定法に従って処理すると、アリルアセト酢酸ブチルエステルが収率３０％で得られた。
【００７０】
比較例９
内容積５ｍｌの円錐状反応容器に実施例１８のＯ5液（０．２ｍｌ）とＷ液（０．２ｍｌ）を入れ、４８秒間９０℃で高速撹拌（約２２００ｒｐｍ）する。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を加え、定法により処理するとアリルアセト酢酸ブチルエステルが収率４％で得られた。
【実施例１９】
【００７１】
アセト酢酸ペンチルエステル（２．２ｍｏｌ／ｌ）、酢酸アリルエステル（２．０ｍｏｌ／ｌ）及びメシチレンの混合液（Ｏ6液）を調製する。同様にアリルパラジウムクロリドダイマー（０．００７５ｍｏｌ／ｌ）、ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）トリナトリウム塩配位子（０．０６ｍｏｌ／ｌ）、炭酸カリウム（１．６５ｍｏｌ／ｌ）の水溶液（Ｗ液）を調製する。それぞれの溶液を流速０．２５ｍｌ／ｍｉｎで、９０℃の恒温槽に入った内容積４００μｌ、内径０．２５ｍｍのチューブ状マイクロリアクタに導入する。リアクタから出てきた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に滴下し反応を停止させる。反応液を定法に従って処理すると、アリルアセト酢酸ペンチルエステルが収率１４％で得られた。
【００７２】
比較例１０
内容積５ｍｌの円錐状反応容器に実施例１９のＯ6液（０．２ｍｌ）とＷ液（０．２ｍｌ）を入れ、４８秒間９０℃で高速撹拌（約２２００ｒｐｍ）する。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を加え、定法により処理するとアリルアセト酢酸ペンチルエステルが収率１％で得られた。
【実施例２０】
【００７３】
マロン酸ジエチルエステル（２．２ｍｏｌ／ｌ）、酢酸アリルエステル（２．０ｍｏｌ／ｌ）及びメシチレンの混合液（Ｏ7液）を調製する。同様にアリルパラジウムクロリドダイマー（０．００７５ｍｏｌ／ｌ）、ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）トリナトリウム塩配位子（０．０６ｍｏｌ／ｌ）、炭酸カリウム（１．６５ｍｏｌ／ｌ）の水溶液（Ｗ液）を調製する。それぞれの溶液を流速０．２５ｍｌ／ｍｉｎで、９０℃の恒温槽に入った内容積４００μｌ、内径０．２５ｍｍのチューブ状マイクロリアクタに導入する。リアクタから出てきた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に滴下し反応を停止させる。反応液を定法に従って処理すると、アリルマロン酸ジエチルエステルが収率１０％で得られた。
【００７４】
比較例１１
内容積５ｍｌの円錐状反応容器に実施例２０のＯ7液（０．２ｍｌ）とＷ液（０．２ｍｌ）を入れ、４８秒間９０℃で高速撹拌（約２２００ｒｐｍ）する。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を加え、定法により処理するとアリルマロン酸ジエチルエステルが収率２％で得られた。
【実施例２１】
【００７５】
アセチルブチロラクトン（３．３ｍｏｌ／ｌ）、酢酸アリルエステル（３．０ｍｏｌ／ｌ）及びメシチレンの混合液（Ｏ8液）を調製する。同様にアリルパラジウムクロリドダイマー（０．００７５ｍｏｌ／ｌ）、ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）トリナトリウム塩配位子（０．０６ｍｏｌ／ｌ）、炭酸カリウム（１．６５ｍｏｌ／ｌ）の水溶液（Ｗ液）を調製する。それぞれの溶液を流速０．２５ｍｌ／ｍｉｎで、９０℃の恒温槽に入った内容積４００μｌ、内径０．２５ｍｍのチューブ状マイクロリアクタに導入する。リアクタから出てきた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液中に滴下し反応を停止させる。反応液を定法に従って処理すると、アリルアセチルブチロラクトンが収率９８％で得られた。
【００７６】
比較例１２
内容積５ｍｌの円錐状反応容器に実施例２１のＯ8液（０．２ｍｌ）とＷ液（０．２ｍｌ）を入れ、４８秒間９０℃で高速撹拌（約２２００ｒｐｍ）する。この反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２ｍｌ）を加え、定法により処理するとアリルアセチルブチロラクトンが収率６５％で得られた。
【産業上の利用可能性】
【００７７】
医薬又はその合成中間体のようなファインケミカルズの製造に有用である。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
【図１】実施例で用いたチューブ状マイクロリアクタの平面図。
【図１】
2005232090.tif 000010