(57)【要約】      （修正有）【課題】感湿性医薬物質、特にクラブラン酸カリウムおよびクラブラン酸カリウム含有製剤と一緒に使用するのに好適であり、乾燥剤による汚染の問題なしで無菌溶解させる、内部乾燥剤を有する容器を提供する。【解決手段】実質的に大気水分不透過性の物質からなる容器本体１を有し、少なくとも部分的に乾燥剤ポリマー製の、容器内部で大気と接触する固形要素１１を組込んでなる感湿性物質用容器。【選択図】図１
2005218862.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
実質的に大気水分不透過性の物質からなる容器本体を有し、少なくとも部分的に乾燥剤ポリマー製の、容器内部で大気と接触する固形要素を組込んでなる感湿性物質用容器。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、容器、特に、感湿性物質用、特に医薬物質用の容器に関する。
【背景技術】
【０００２】
しばしば、感湿性物質を容器中に比較的長い間貯蔵することが必要である。特定の例では、ある種の医薬物質は、該乾燥物質の１以上の単位投与量を収容する小さなバイアル中に供給および／または貯蔵される。かかるバイアルは、通常、口を横切るクロージャー壁を含み、皮下注射針が挿入されるクロージャー壁の薄い部分のような穿刺可能な領域を有するエラストマークロージャーで密封される。かかる針により、水または他の好適な水性媒体がバイアル中に注入され、該物質が in situ で溶解され、次いで、該溶液は、感湿性物質の有意な加水分解が生じる前に短時間で用いるために、該針を介してシリンジ中に抜き取られる。かかるエラストマークロージャーは、しばしば、薄い金属のサークリップ（circlip）によりバイアルの開口部に保持される。かかる穿刺可能なシールは、この操作を無菌にすることができる。貯蔵の間、容器内の大気水分の存在または大気水分の侵入は、かかる物質の分解の原因となり得る。
【０００３】
しばしば、感湿性医薬物質は、容器中の内部乾燥剤、例えば、モレキュラーシーブまたはシリカゲルの小さなサシェと一緒に容器に入れて供給される。明らかに、これは、該物質が前記のとおり容器内で in situ で調製されるべきである場合、おそらく該物質の溶解による乾燥剤による汚染があると思われるので、実用的ではない。
【０００４】
種々の用途のために（ほとんど多重透明板ガラスパネルのための吸湿用スペーサーとしてであるが）高分子物質に乾燥剤を配合することが知られている。例えば、米国特許第４４８５２０４号および米国特許第４５４７５３６号には、ポリエステルまたはポリエステル＋ブタジエンポリマー、＋酸化カルシウムなどの乾燥剤の配合物が開示されている（特許文献１および特許文献２）。ＥＰ ０５９９６９０には、スチレンブタジエンゴムなどのポリマー、＋モレキュラーシーブ、＋繊維性物質の配合物が開示されている（特許文献３）。ＥＰ ０５９９６９０には、ＲＨ（相対湿度）８０％での吸湿性について効果がある感湿性医薬品の乾燥のためのかかるポリマーの使用の一般的な可能性が開示されている（特許文献３）。
【特許文献１】米国特許第４４８５２０４号明細書
【特許文献２】米国特許第４５４７５３６号明細書
【特許文献３】ＥＰ ０５９９６９０公報
【０００５】
感湿性医薬物質の例は、クラブラン酸およびその塩、例えばクラブラン酸カリウムである。クラブラン酸カリウムは、吸湿性であり、かつ、水により加水分解され易い。そこで、クラブラン酸カリウムの取扱および長期保存のために、直に接する環境が極度に乾燥を維持する、例えば、相対湿度（「ＲＨ」）３０％以下、好ましくは、ＲＨ１０％以下、理想的にはできる限り低く維持することが必要である。前記タイプのバイアルなどの容器中においてかかる条件を得て、これを維持するためには、かなり強力な乾燥させる能力を必要とする。
【０００６】
クラブラン酸カリウムは、ベータ−ラクタマーゼ阻害薬であり、しばしば、パートナーのベータ−ラクタム抗生物質と組み合わせた製剤で提供される。かかる製剤においてしばしば用いられるパートナーは、アモキシシリンである。注射用製剤については、アモキシシリンは、アモキシシリンナトリウムの形態で用いられる。いくつかの形態では、アモキシシリンナトリウムは、強力な乾燥剤であり、密封したバイアル中にクラブラン酸カリウムと一緒に収容されると、アモキシシリンナトリウムのかかる形態は、クラブラン酸カリウムの保存を促進する脱水効果を発揮することができる。ＥＰ ０１３１１４７に開示されている無水結晶形などのアモキシシリンナトリウムの他の形態は、あまり乾燥させず、クラブラン酸カリウムと一緒に製剤においてかかる形態を用いるのが望ましいけれど、これらの形態は、バイアル中で微量の水分により生じる加水分解からクラブラン酸カリウムを保護するのに充分には乾燥させることができないという問題が生じる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、とりわけ、感湿性医薬物質、特にクラブラン酸カリウムおよびクラブラン酸カリウム含有製剤と一緒に使用するのに好適であり、乾燥剤による汚染の問題なしで無菌溶解させる、内部乾燥剤を有する容器を提供することである。本発明の他の目的および長所は、以下の説明から明白であろう。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、実質的に大気水分不透過性の物質からなる容器本体を有し、乾燥剤ポリマーの少なくとも一部をなす固形要素であって容器内部の大気と接触する固形要素を組込む感湿性物質用容器を提供するものである。
【０００９】
本明細書で用いる「内方へ」なる用語は、特記しない限り、容器の内方に向かう方向を表す。
【００１０】
「乾燥剤ポリマー」なる用語は、収容される空間の内部または露出される大気に対して乾燥効果を与えることができる程度に周囲大気から水分を吸収するポリマーを意味する。
【００１１】
乾燥剤ポリマーは、好適には、少なくとも該乾燥剤ポリマーが容器中での溶液の調製および次なる保存の間に水と接触すると思われる間に、例えば、バイアル中への水の注入および注射投与用医薬品の調製の間に、物質が水により全くまたはあまり抽出され得ないポリマーである。
【００１２】
好適には、乾燥剤ポリマーは、生物学的適合性を有する乾燥剤ポリマーである。
【００１３】
乾燥剤ポリマーは、本質的に乾燥させる力を有するポリマー物質、例えば親水性ポリマーである。
【００１４】
好適な生物学的適合性を有する本質的に乾燥させる力を有するポリマーは、コンタクトレンズ、人工軟骨および他の身体移植片などの製造に用いられる公知の吸水性親水性ポリマーである。好適なかかる物質としては、例えばメタクリル酸２−ヒドロキシエチルのようなメタクリル酸ヒドロキシアルキルからなるポリマーなどのヒドロゲルポリマーが挙げられる。他の好適な乾燥剤ポリマーとしては、モノメタクリル酸ジエチレングリコールおよびモノメタクリル酸テトラエチレングリコールなどのモノメタクリル酸グリコールシリーズの同種エステル；例えばグリコールのジメタクリル酸エステルとわずかに架橋結合した、モノメタクリル酸高グリコールおよびメタクリル酸２−ヒドロキシエチルのコポリマー、アクリルアミドヒドロゲルおよびメタクリル酸２−ヒドロキシエチル−ビニルピロリジノンコポリマーが挙げられる。かかるポリマーは、例えばジメタクリル酸エチレンおよび／またはトリメタクリル酸１,１,１−トリメチルプロパンと架橋結合してもよい。他の好適なポリマーとしては、メタクリル酸２−ヒドロキシエチルと共重合した水不溶性メタクリル酸エステルが挙げられる。ポリ(メタクリル酸２−ヒドロキシエチル）ポリマーは、例えば、水を４０％ｗ：ｗまで吸収することができる。メタクリル酸２−ヒドロキシエチルと、少量のジメタクリル酸エステル、多少のメタクリル酸メチルまたは他のアルキルおよびアルカリ塩に転換できる多少のメタクリル酸とのコポリマーは、水を少なくとも４５％ｗ：ｗ吸収することができる。メタクリル酸２−ヒドロキシエチルのコポリマーは、例えば、メタクリル酸ｎ−ペンチル、プロピオン酸ビニル、酢酸ビニル、メタクリル酸イソブチルおよびメタクリル酸シクロヘキシルと共重合して、好適な乾燥剤ポリマーを製造してもよい。ジメタクリル酸エチレングリコールと架橋結合されていてもよい、メタクリル酸２−ヒドロキシエチルと１−ビニル−２−ピロリジノンなどのビニルピロリジノンとのコポリマーは、乾燥剤ポリマーとして適している、高い水和度を有するヒドロゲルを製造することができる。他の好適なヒドロゲルポリマーとしては、メタクリル酸ヒドロキシエチル−Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミドコポリマー、メタクリル酸ヒドロキシエチル−Ｎ−ビニルピロリドンコポリマー、メタクリル酸ヒドロキシエチル−アクリロイルモルホリンコポリマー、Ｎ−ビニルピロリドン−メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸メチル−アクリロイルモルホリンコポリマー、メタクリル酸ヒドロキシエチル−アクリロイルモルホリンコポリマー、メタクリル酸メトキシエチル−メタクリル酸エトキシエチルコポリマー、およびメタクリル酸メトキシ−アクリロイルモルホリンコポリマーが挙げられる。
【００１５】
別法としては、乾燥剤ポリマーは、乾燥用充填剤を例えば大部分が分散している粒子として含むポリマー物質であってもよい。
【００１６】
かかる乾燥剤ポリマーの例は、乾燥剤を配合した、ゴムなどのエラストマー物質である。
【００１７】
エラストマー物質に乾燥剤を配合することは、該配合物質に容器内部への乾燥効果を与えさせる。乾燥剤を配合した該エラストマー物質の量は、容器中の水蒸気、または感湿性物質内容物における水の充分量を確実に吸収して、水もしくは水蒸気による物質の分解を許容される程度に防止または低下させるのに充分であるべきである。
【００１８】
エラストマー物質は、ゴムであってよい。かかるゴムは、天然ゴム、または合成ゴム、例えば、スチレン−ブタジエンもしくはシス−１,４−ポリブタジエンを基礎とするブタジエンベースのゴム、ブチルゴム、ハロブチルゴム、エチレン−プロピレンゴム、ネオプレン、ニトリルゴム、ポリイソプレン、シリコーンゴム、クロロスルホン酸ポリエチレンまたはエピクロルヒドリンエラストマー、またはそれらの混合物、配合物またはコポリマーであってよい。ハロブチルゴム、例えばクロロブチルゴム、およびシリコーンゴムは、医薬品との接触を維持するための、ストッパーなどのための材料としての使用が知られている医薬的に許容されるゴムである。かかるエラストマー物質は、大気水蒸気に対して充分な透過性を有しており、該ゴムに配合した乾燥剤が該エラストマー物質の薄層を介して乾燥効果を発揮することができる。
【００１９】
かかるゴムは、それらがゴムストッパーの製造技術分野で知られているようなストッパーの製造のために慣用的に配合される方法で配合される。例えば、それらは、補強充填剤、着色剤、保存剤、酸化防止剤、それらの剛性、化学耐性などを変性させるための添加剤、例えば、硬化／加硫剤を配合してもよい。慣用の補強充填剤としては、無機補強充填剤、例えば、酸化亜鉛ならびにチャイナクレーおよび他の白土のようなシリカなどが挙げられる。好適な配合プロセスおよび組成物は、ゴムの配合の技術分野における当業者に明らかであろう。
【００２０】
ゴムにおいて通常用いられるチャイナクレーなどの補強充填剤は、全体的に、または、好ましくは一部、代わりに粉末固体乾燥剤を用いてもよい。全体的に代えると、充填剤として全体的にチャイナクレーを用いるゴムと比較して機械的強度が損失するが、強度を損失せずに全充填剤として用いることができる乾燥剤を見いだしてもよい。かかる粉末乾燥剤は、前記した慣用の無機充填剤と同一または同様の粒径を有しており、その結果、該乾燥剤は、なお充填剤として供することができる。用いられる粉末乾燥剤の量は、慣用の無機充填剤が用いられる量までであり、すなわち、それらは、完全に、通常の無機充填剤の代わりに用いられる。例えば、粉末乾燥剤は、ゴムにおいて用いられる充填剤の通常の重量の５０％まで、例えば、１０〜５０％、例えば、２０〜４０％の代わりに用いられる。バイアルクロージャーなどの特定の用途のためのゴムにおいて通常用いられる充填剤の量は、当業者に知られているであろう。
【００２１】
該配合ゴムは、さらに、前記した慣用の充填剤を、例えば、粉末乾燥剤と一緒にかかるゴムに通常含まれる充填剤の重量％までからなる量で含んでもよい。該容器に収容される特定の生成物に必要な乾燥剤の量は、用途に依存するが、実験により容易に決定することができる。
【００２２】
乾燥剤は、エラストマー物質に対して不活性なものであり、逆もまた同じである。水または水性媒質の導入によって溶液がin situで調製されるバイアルなどの容器の場合、乾燥剤は、完全にまたは実質的に水不溶性である無機乾燥剤であるのが好適であり、これにより、医薬的に意味のない量の乾燥剤もしくはその水和生成物、または望ましくないイオンが、乾燥剤ポリマーが水または水性媒質と接触している間に溶液に進入するとは、全くまたはほとんど思われない。好ましい乾燥剤は、水を化学的または物理化学的に吸収することができるか、または、例えば水和生成物の形成などにより、吸収した水を固定することができるものであり、これにより、例えば低温での初期の乾燥の後にポリマーの温度を約４０℃に上昇させるべきである場合に生じる、吸収した水の次なる可逆的放出を減少させる可能性がある。
【００２３】
好適な無機乾燥剤は、Ｇrace Ａ３ＴＭ、ＳiliporiteＴＭおよびＦerben ２００ＴＭなる名称の下にイギリス国で販売されている公知の物質である。特に好ましい乾燥剤は、乾燥したモレキュラーシーブおよび酸化カルシウムまたはその混合物である。酸化カルシウムは、極高温でのみ水を放出することができる水酸化カルシウムの形成により、水を化学的に固定し、一般に、吸収した水は、数１００℃（すなわち、医薬物質の容器が通常の保存下で経験すると思われる温度よりもかなり高い）でモレキュラーシーブから放出できるだけである。
【００２４】
したがって、好ましい乾燥剤ポリマーは、モレキュラーシーブまたは酸化カルシウムなどの無機乾燥剤を配合した、ハロブチルゴム、例えば、クロロブチルゴムである。
【００２５】
配合したエラストマー物質は、固体生成物が前記無機充填剤を含む慣用的に配合したエラストマー物質から生成される方法と同様の方法によって、固形要素に形成されてもよい。
【００２６】
本発明の１つの具体例では、固形要素は、全体的にまたは部分的に該乾燥剤ポリマーから製造された容器用クロージャーからなる。容器内の大気と接触する乾燥剤ポリマーからなる部分以外のかかるクロージャーの一部は、一般に慣用的な物質、好ましくは、プラスチック物質、エラストマー物質などの医薬的に許容される物質から製造されるか、または、金属およびプラスチックまたはエラストマー物質などの合成物質からなる。好ましくは、かかる部分は、低い含水量、低い水分透過性および低い水分親和性を有するプラスチックまたはエラストマー物質からなる。
【００２７】
好ましくは、開口部と嵌合するクロージャーの一部は、少なくとも一部分、より好ましくは、全体的に、天然または合成ゴム（前記乾燥用ゴムであってよい）からなるエラストマー物質から製造され、これにより、容器の口としっかり圧縮嵌合することができる。開口部とクロージャーとの密封嵌合は、例えば慣用のストッパーと同様の、一般に慣用的な構造による。例えば、クロージャーは、バイアルのネックの周囲で、ねじ山、摩擦／圧縮嵌合、および／またはサークリップ（circlip）型クランプによりバイアルのネックのリムと嵌合する。かかる構造物は、当該技術分野で知られている。該クロージャーは、一般に慣用的な方法で、例えば、口のリムに対するクロージャー壁の圧縮嵌合、または、クロージャー面と口のリムとの間で圧縮されたシールリングなどによって口を密封する。
【００２８】
１つの具体例では、本発明は、実質的に大気水分不透過性の物質からなる容器本体を有し、クロージャーによって密封された開口部を有する感湿性物質用容器であって、容器本体の内部に露出される該クロージャーの少なくとも一部が、好適には乾燥剤または親水性ポリマーを配合するエラストマー物質である乾燥剤ポリマーから製造されることを特徴とする感湿性物質用容器を提供するものである。
【００２９】
もう１つの具体例では、本発明は、実質的に大気水分不透過性の物質からなる容器本体を有し、クロージャーによって密封された開口部を有する感湿性物質用容器であって、容器本体の内部に露出されるクロージャーの少なくとも一部が、好適には乾燥剤または親水性ポリマーを配合するエラストマー物質である乾燥剤ポリマーから製造され、該クロージャーが容器の内部と直接連絡する穿刺可能な領域を有するクロージャー壁からなることを特徴とする感湿性物質用容器を提供するものである。
【００３０】
かかる最後に記載した容器は、一般に慣用的な構造を有する、感湿性医薬物質に適している前記のバイアルであって、開口部がバイアルのネックのリムによって画定されるバイアルである。かかるバイアルは、慣用的な物質、例えば、ガラス、硬質プラスチック物質などから製造されるが、特にガラスである。
【００３１】
本発明によると、容器内の感湿性物質は、乾燥剤によって保護され、この最後に記載した具体例では、水は、穿刺可能な領域を介してクロージャー面に穿刺する皮下注射針によって容器中に導入され、これにより、物質を溶解させ、このようにして形成された物質の溶液を該針を介して回収する。
【００３２】
クロージャー壁の穿刺可能な領域は、好適には、クロージャー壁の薄い領域からなり、好ましくは、挿入される皮下注射針の周囲を弾力的に密封することができるエラストマー物質（乾燥用ポリマーからなっていてよい）の領域において提供され、これにより、無菌挿入および回収を促進することができる。
【００３３】
慣用的には、バイアルクロージャーなどのクロージャーの、穿刺可能な領域を含むポリマー部分の全ては、乾燥剤ポリマー、特に乾燥剤を配合したエラストマー物質から製造される。かかるバイアルクロージャーは、形状および大きさにおいて、エラストマー物質から製造される慣用的なバイアルクロージャーと一致してもよく、慣用的な金属のサークリップによってバイアルの口に維持されてもよい。乾燥剤を配合したエラストマー物質は、ゴムなどの慣用的なエラストマー物質でクロージャーを成形するために用いられる成形工程と全体的に同様の成形工程によって、かかる形状および大きさに成形されてよい。
【００３４】
別法としては、該クロージャーは、乾燥剤ポリマーから製造される、容器本体の内部に露出されるこれらの部分を含む、部分のみを有するマルチパート構造からなってもよい。
【００３５】
乾燥剤ポリマーの分布は、乾燥剤ポリマーがクロージャー壁の一部のみに位置するような、または、例えば穿刺可能な領域が乾燥剤ポリマーであるクロージャー壁の領域間もしくはかかる領域の一方にあるような分布であり、これにより、クロージャー面の薄い領域として穿刺可能な領域の構造を容易にすることができる。
【００３６】
かかるマルチパート構造は、クロージャーが、クロージャーの構造の一部をなす、共成形または一緒に溶融させた乾燥剤ポリマーおよびエラストマーまたはプラスチック物質から一体成形される可能性を含む。別法としては、乾燥剤ポリマーは、適切な内方への面上で、例えば内方に向かうホルダーまたはキャビティにおいて、クロージャーによって保持された別々の部分として提供される。
【００３７】
本発明のクロージャーのマルチパート構造の１つの具体例では、乾燥剤ポリマーは、環の内部に、例えば中心付近または中心に、穿刺可能な領域を有するクロージャーのクロージャー壁上で環形の形態であってもよい。かかる環形は、例えば、円形、多角形、または卵形であってよい。
【００３８】
かかる環形の乾燥剤ポリマーは、クロージャー壁において対応する環形または円筒形ホルダー中に位置する。かかるホルダーは、クロージャー壁から内方に伸びている２つの一般的に同心の壁の形態、環形キャビティを画定する壁の間の空間、および皮下注射針が挿入される穿刺可能な領域と直接連絡する中央通路を画定する内壁内の中央空間であるのが好適である。かかるホルダーは、クロージャー壁と一体形成されるか、または、クロージャーの別々の部分であってもよい。好適には、両方の壁は、クロージャー壁と一体になっており、その結果、クロージャー壁は、キャビティおよび中央通路の底を形成する。好適には、かかる構造において、中央通路の底壁は、穿刺可能な領域を含む。
【００３９】
別法としては、かかる環形の乾燥剤ポリマーは、クロージャー壁において、好適にはその内方への面において、環形または円筒形キャビティ中に位置し、クロージャーが容器の適所にある場合に容器の内部へのキャビティ開口部、および環形の乾燥剤ポリマーにおける中央開口部は、皮下注射針が挿入される穿刺可能な領域と直接連絡する中央通路を画定する。
【００４０】
別法としては、環形の乾燥剤ポリマーは、クロージャー壁の内部面に隣接して位置する。
【００４１】
乾燥剤ポリマーは、例えば突起およびソケットなどの協働部分によるなどして、クロージャーに単純に物理的に取り付けられるか、または、特に、クロージャーの他の部分がエラストマー物質またはプラスチック物質などの他の弾性物質から製造される場合、単純に、この部分の固有の弾性により適所に保持されてもよく、別法としては、乾燥剤ポリマーは、例えば接着または一緒に融着させることによってクロージャーに付着されてもよい。
【００４２】
別法としては、例えば、ガラスまたはプラスチック物質のビンまたはジャー、または金属の缶または樽などの容器用のクロージャーは、慣用のねじ蓋の形態
（所望により、いたずら防止特徴または子供に安全な特徴（tamper evident or child resistant features）を提供する）、または容器の口のリップ上への圧縮嵌合に基づき、乾燥剤ポリマー、例えば乾燥剤を配合したエラストマー物質から製造されるインサートを有するクロージャーの他の形態（例えば、カム作動式クロージャー、スナップ嵌めクロージャー）、例えばねじ込み作動により、容器クロージャーを締める場合に容器の口のリップとクロージャーとの間で圧縮密封を形成するディスク型もしくはリング型ワッシャーまたは内方に向かうコーティング層の形態であってもよい。
【００４３】
別法としては、例えば、ガラスまたはプラスチック物質のビンまたはジャー、または、金属の缶または樽などの容器のためのクロージャーは、乾燥剤ポリマー、例えば乾燥剤を配合したエラストマー物質から製造される容器の内部に露出される表面の一部分を有する、ねじ込み嵌合／締め嵌合／摩擦嵌合／圧縮嵌合挿入可能な栓または他の挿入可能なストッパーであってもよい。
【００４４】
別法としては、該容器は、乾燥剤ポリマー、例えば乾燥剤を配合したエラストマー物質などから製造される容器の内部に露出される表面の少なくとも一部を有するプランジャーを有するシリンジバレルからなっている。好適には、プランジャー全体は、乾燥剤ポリマー、例えば乾燥剤を配合したエラストマー物質から製造される。
【００４５】
別法としては、該乾燥剤ポリマー、例えば、乾燥剤を配合したエラストマー物質は、本発明の容器中に他の形態で、例えば、容器の内容物の上方のヘッドスペースに含まれ、錠剤、丸剤、カプセル剤などの内容物に対する制御作用を発揮して、容器中で内容物がガタガタするのを防止するパッド、詰綿、リーフ、つる巻線、コイルまたは渦巻ばねなどの着脱しうる弾性要素として含まれる。かかる要素は、容器クロージャーの一部として作られる。
【００４６】
別法としては、乾燥剤ポリマー、例えば乾燥剤を配合したエラストマー物質は、パッド、例えば、平円板の形態に作られ、容器の底で、例えば錠剤、丸剤またはカプセル剤内容物の下で、保持される。
【００４７】
本発明の容器において用いられる乾燥剤ポリマーの性質および量は、感湿性内容物の性質により変化するであろうし、例えば容器の内容物の含水量から、簡単な実験または計算によって容易に決定することができる。好適には、感湿性物質クラブラン酸カリウムの場合、注射用製剤のための復元のために、典型的には容量１０〜２０mlのバイアル中、アモキシシリンナトリウムと混合して提供される通常の量、例えばアモキシシリンナトリウム５００〜１０００mg（親遊離酸等価重量として表す）と各々混合したクラブラン酸カリウム１００〜２００mgで、乾燥剤ポリマーは、２年の保存期間じゅう、残存ＲＨ１０％未満で水５〜８mgを掃去すべきである。
【００４８】
クラブラン酸カリウムを含有する製剤、例えば、アモキシシリンナトリウムとのその共製剤と一緒に用いるための好ましい乾燥剤ポリマーは、３０％ＲＨ以下、好ましくは、１０％ＲＨ以下で大気水分を吸収することができる。好ましい乾燥剤ポリマーは、長期間、理想的には保存期間じゅう、典型的には２年間、かかる製剤をこのように乾燥させる。
【００４９】
好ましい乾燥剤ポリマーは、これらの低いＲＨ値でそれらの乾燥能の損失を伴わずに滅菌することもできるべきである。例えば、乾燥剤ポリマーバイアルクロージャーは、理想的には、それらの乾燥能の損失を伴わずに、使用前に洗浄することによって滅菌される。酸化カルシウムまたはモレキュラーシーブを配合した、クロロブチルゴムのようなハロブチルゴムなどの乾燥用ゴムは、それらの乾燥能に対する有害作用を伴わずに洗浄することができる。
【００５０】
本発明の容器は、特に、クラブラン酸カリウムおよびアモキシシリンナトリウム、特に、ＥＰ ０１３１１４７に開示されているような結晶性アモキシシリンナトリウムの製剤などの感湿性医薬物質の収容に適している。したがって、本発明は、クラブラン酸カリウムおよびアモキシシリンナトリウムからなる混合物を含有する前記容器を提供するものである。
【００５１】
本発明の容器中に安全に収容される他の医薬物質としては、凍結乾燥物質、例えば、診断アッセイキットにおいてしばしば用いられる凍結乾燥物質が挙げられる。
【００５２】
本発明のクロージャーは、容器とは無関係に、新規であると思われる。したがって、さらに、本発明は、クロージャーがクロージャー壁からなり、該クロージャー壁の内方に向かう領域が乾燥剤ポリマーからなるかまたはその上に乾燥剤ポリマーを有することを特徴とする、容器の開口部と密封嵌合する能力を有するクロージャーを提供するものである。
【００５３】
例えば、かかるクロージャーは、容器の内部と直接連絡する穿刺可能な領域を有するクロージャー壁であって、該クロージャー壁の内方に向かう領域上に乾燥剤ポリマーを有するクロージャー壁からなることを特徴とする、容器の開口部と密封嵌合する能力を有するクロージャーである。
【００５４】
クロージャーの好適かつ好ましい形態は、前記のとおりである。
【００５５】
本発明は、容器中に感湿性物質を封入し、乾燥剤ポリマーを容器内部で大気と接触させ続けることからなる、感湿性物質の乾燥方法を提供するものでもある。この方法は、長期保存方法および／または保存の間の加水分解に対する保護方法である。感湿性物質は、クラブラン酸カリウムまたはアモキシシリンナトリウムとのその共製剤である。この方法は、凍結乾燥した物質についての使用に好適である。通常、凍結乾燥物質は、それらを含有するバイアルを密封する前に強い乾燥プロセスによって乾燥されるが、本発明のこの方法は、あまり強くない乾燥プロセスを用い、次いで、乾燥剤ポリマーが密封バイアル中で脱水プロセスを完了することができるという長所を提供する。
【００５６】
該プロセスの好適かつ好ましい形態は、前記のとおりである。
【００５７】
以下に示すように、添付の図面を単に引用して一例として本発明を説明する。
【００５８】
図１、図２および図３は、本発明の代替のマルチパート構造バイアルおよびクロージャーの縦断面図である。
【００５９】
図４は、矢印の方向で見る図１の線Ａ−Ａについての図１のクロージャーの断面図である。
【００６０】
図５〜図７は、種々の挙げられた乾燥剤を配合したゴムについての吸湿性を示すグラフである。
【００６１】
図８は、実施例４において試験した乾燥ヒドロゲル(ａ)〜(ｆ)についての標準化した吸湿性のグラフである。
【００６２】
図１〜図４に関して、ガラスバイアル(１)は、内方に伸びているネック(３)のリムによって画定される開口部(２)を有する。バイアル(１)のネック(３)において、合成ゴム材料から一体的に製造されたクロージャー(一般的に４)があり、該クロージャー(４)は、開口部(２)のリムと密封嵌合するクロージャー壁(５)からなる。薄い穿刺可能な領域(６)がクロージャー壁(５)の中央に位置する。
【００６３】
特に図１に関して、２つの同心壁(７Ａ、７Ｂ)の形態の一体化ホルダー(７)がクロージャー壁(５)からバイアル(１)に内方に伸びており、該同心壁のうちの外側(７Ａ)は、圧縮嵌合でネック(３)と密封嵌合するネックプラグを形成する。内壁(７Ｂ)は、その外端部の穿刺可能な領域(６)と一緒に中央空間(８)を定義する。皮下注射針(９)は、穿刺可能な領域(６)を介して挿入され、空間(８)によって定義されたバイアル中への通路に沿って突き通される。
【００６４】
内壁(７Ｂ)と外壁(７Ａ)との間に中央開口部を有するリング型の乾燥剤ポリマー(１１)を収容するリング形キャビティ(１０)がある。該リング(１１)は、クロージャー材料の固有の弾性によりキャビティ(１０)の所定の位置に保持される。
【００６５】
特に図２に関して、バイアルの他の構造を示す。図１と共通の同一性を有する部分は、相応して番号を付す。図２のバイアルにおいて、乾燥剤ポリマーは、リング(１２)の形態であり、ネックプラグ(１４)の形態でバイアル(１)の内部に内方に伸びているクロージャー壁(５)の内面(１３)に付着されており、該クロージャーの中央空間(８)と連絡するその中央開口部を有する。ネックプラグ(１４)は、圧縮嵌合によりネック(３)と密封嵌合する。
【００６６】
図３に関して、バイアルの他の構造を示す。図１と共通の同一性を有する部分は、相応して番号を付す。図２のバイアルにおいて、乾燥剤ポリマーは、中央開口部(１６)を有するリング(１５)の形態である。該リング(１５)は、バイアル(１)の内部に内方に伸びてネックプラグ(１８)を形成するクロージャー壁(５)の中央キャビティ(１７)中に嵌合され、クロージャー(４)の材料の弾性によって所定の位置に保持される。リング(１５)の中央開口部(１６)は、その外端部の穿刺可能な領域(６)を有する通路を定義する。ネックプラグ(１８)は、圧縮嵌合によりネック(３)と密封嵌合する。
【００６７】
クロージャー壁(５)は、サークリップ（circlip）（図示しない）によってネック(３)のリムに対してしっかりと固定される。もう１つの具体例（図示しない）では、乾燥剤ポリマー(１１)のためのホルダーは、間にキャビティ(１０)および乾燥剤ポリマー(１１)を有し、かつ、底壁を有する壁(７Ａ、７Ｂ)と形態上類似の２つの壁の形態で別々の部分として形成されてもよい。
【００６８】
乾燥剤ポリマーがヒドロゲルポリマーである場合、乾燥により収縮が生じ、該収縮は、該ポリマーのゴムクロージャー上での保持に影響を及ぼすことに注意すべきであり、当業者に明白である工程、例えば、ホルダーの好適な構造は、これを克服することが必要である。
【００６９】
使用の際には、皮下注射針(９)は、穿刺可能な領域(６)を介して、通路(８)に沿って、バイアル(１)の内容物(１３)（クラブラン酸カリウムおよび無水結晶形アモキシシリンナトリウムの乾燥混合物）付近に挿入される。無菌水を針(９)の下方に注入して、内容物(１３)を溶解する。該バイアルを振盪して溶解を促進してもよい。次いで、次の使用のために、該溶液を、針(９)を介して注射器（図示しない）中に抜き取る。
【実施例】
【００７０】
実施例１：乾燥剤を配合したゴム
無菌水との復元用の乾燥無菌医薬製剤を収容するために慣用的に用いられるタイプのガラスバイアル用のクロージャーは、慣用のチャイナクレー充填剤５０重量％の代わりに該充填剤と同様の粒度分布に粉砕した酸化カルシウムを用いる以外は、標準的な公知の配合ハロブチルゴム配合物を用いて製造した。該クロージャーの形状および大きさは、慣用のバイアルクロージャーのものと一致する。該バイアルの容量は、約１０mlであった。モレキュラーシーブは、モレキュラーシーブの標準的な乾燥方法を用いて乾燥させた。
【００７１】
クラブラン酸カリウム１００mgと一緒に共製剤化されたＥＰ ０１３１１４７の開示に従って調製した結晶性アモキシシリンナトリウム５００mgである感湿性医薬組成物を、３０％ＲＨ未満の条件下、バイアル中に充填し、該バイアルを、慣用の薄い金属カバーを用いて該バイアル上に保持されている慣用のストッパーを用いて密封した。
【００７２】
該製剤を含有するバイアルを周囲のかつ促進された貯蔵条件下で貯蔵した。色測定（クラブラン酸カリウムの分解の程度を評価する公知の高感度な方法）は、慣用的に栓をしたバイアルにおいて、乾燥特性を有するスプレイ乾燥したアモキシシリンナトリウムを用いて示されると効果的に等価なクラブラン酸カリウムの保護の程度を示した。
【００７３】
モレキュラーシーブの代わりに酸化カルシウムにゴムを配合した場合、および充填剤の全てをこれらの乾燥剤に代えた場合、同様の結果が得られた。
【００７４】
実施例２：乾燥剤を配合したゴム
さらなる実験において、クラブラン酸カリウムを気密性ガラス容器中に封入し、実施例１において前記した酸化カルシウムを配合したハロブチルゴムの一片を一本のワイヤーでバイアル内に吊り下げた。配合ゴムを用いないが、同重量のクラブラン酸カリウムを封入している同一容器からなる対照実験を組んだ。バイアルの大気中およびクラブラン酸カリウム自体中の、またはバイアル内面に吸着した痕跡量の水分の作用下でのクラブラン酸カリウムの分解をモニターした。色測定は、クラブラン酸カリウムの分解が乾燥剤を配合したゴムを収容した容器中で有意に遅れたことを示した。
【００７５】
実施例３：乾燥剤を配合したゴム
図５は、通常用いるチャイナクレー２０〜４０％の代わりに所定の乾燥剤を用いた以外は、標準的な処方のハロブチルゴムである乾燥剤ポリマーによる約１０％ＲＨでの吸湿性（標準化したデータ）を重量％により示す。Ｇrace Ａ３ＴＭ、ＳiliporiteＴＭおよびＦerben ２００ＴＭは、市販の粉末乾燥剤であり、これらの名称で販売されており、これらの乾燥剤のための標準的な方法に従って予備乾燥した。Ｇrace Ａ３ＴＭおよびＳiliporiteＴＭは、イギリス国ロンドン・エヌダブリュ１０・７ユーエイチ、ノース・サーキュラー・ロード、ノースデイル・ハウスのダブリュ・アール・グレース・リミテッド（Ｗ Ｒ Ｇrace Ｌtd. Ｎorthdale Ｈouse, Ｎorth Ｃircular Ｒoad, Ｌondon ＮＷ１０ ７ＵＨ,ＧＢ）から入手可能なモレキュラーシーブ粉末のタイプである。該グラフは、以下の乾燥用充填剤に関する：
（ａ）ＳiliporiteＴＭ
（ｂ）モレキュラーシーブ
（ｃ）Ｇrace Ａ３ＴＭ
（ｄ）Ｆerben ２００ＴＭ
【００７６】
図６は、ゴムを全体的に（tote）洗浄した後、通常用いるチャイナクレー２０〜４０％の代わりに所定の乾燥剤を用いた以外は、標準的な処方のハロブチルゴムである乾燥剤ポリマーによる約１０％ＲＨでの吸湿性（標準化したデータ）を重量％により示す。該グラフは、以下の乾燥用充填剤に関する：
（ａ）酸化カルシウム
（ｂ）モレキュラーシーブ
（ｃ）Ｇrace Ａ３ＴＭ
（ｄ）ＳiliporiteＴＭ
【００７７】
図７は、該ゴムを全体的に洗浄する前および洗浄した後、通常用いるチャイナクレー２０〜４０％の代わりに所定の乾燥剤を用いた以外は、標準的な処方のハロブチルゴムである乾燥剤ポリマーによる約１０％ＲＨでの吸湿性（標準化したデータ）を重量％により示す。該グラフは、以下の乾燥用充填剤に関する：
（ａ）モレキュラーシーブ  −  洗浄
（ｂ）モレキュラーシーブ  −  未洗浄
（ｃ）Ｇrace Ａ３ＴＭ  −  洗浄
（ｄ）Ｇrace Ａ３ＴＭ  −  未洗浄
【００７８】
これらのグラフにあるデータは、これらの乾燥剤を配合したゴムが１０％ＲＨ程度の低いＲＨでさえ乾燥能を有し、この乾燥能が洗浄によっては比較的影響されないことを示す。
【００７９】
実施例４：親水性ヒドロゲル
以下に作表したような公知のヒドロゲルの試料（ａ）〜（ｆ）を水和状態で得、最低３時間、真空下で約１２０℃に加熱することによって活性化した。
【００８０】
（ａ）９０：１０ メタクリル酸ヒドロキシエチル：Ｎ,Ｎ−ジメチルアクリルアミドコポリマー
（ｂ）９０：１０ メタクリル酸ヒドロキシエチル：Ｎ−ビニルピロリドンコポリマー
（ｃ）９０：１０ メタクリル酸ヒドロキシエチル：アクリロイルモルホリンコポリマー
（ｄ）７０：３０ Ｎ−ビニルピロリドン：メタクリル酸メチルコポリマー
（ｅ）３０：７０ メタクリル酸メチル：アクリロイルモルホリンコポリマー
（ｆ）５０：５０ メタクリル酸ヒドロキシ：アクリロイルモルホリンコポリマー
【００８１】
ダイナミック・ベイパー・ソープション（Ｄynamic Ｖapour Ｓorption）装置で標準化した２４時間サイクルで６つの試料全ての吸湿性を評価した。該試料を調製し、公称０％ＲＨ（実際２％）で４時間放置して、活性化を完了した。次いで、１０００分間でＲＨを公称１０％（実際１２％）まで上昇させ、次いで、さらに２００分間で０％まで戻して、２４時間サイクルを完了した。４時間の活性化段階の間に重量を損失させるようにデータを標準化し、図８に示す。
【００８２】
試料が１０％ＲＨで保持時間の最後に安定な平衡に達するかを評価するために、前記スクリーニング試験において異なるプロフィールを有する２つの試料（ｃ）および（ｄ）を選択し、０％ＲＨで２４時間保持し、次いで、１０％ＲＨで約４５時間保持した。これにより、最大吸湿性が１０００分以内に達成されたことを確認した。
【００８３】
試験した全てのヒドロゲルが低いＲＨ、すなわち１０％で非常に有意な吸水性を有したことは、これらの結果から明らかであった。吸水性の大部分は、究極的に迅速に生じ、最終平衡は、１７時間以内または未満に得られた。ヒドロゲルポリマーを用いる最大吸水性は、完全に乾燥した場合に１０％ＲＨでそれ自体の重量の約１.７％の水を吸収することができた試料（ｄ）についてであった。
【００８４】
ヒドロゲル試料は、試験の間に以下に挙げる物理的変化を示した：
（ａ）乾燥した場合に非常に脆弱、
（ｂ）乾燥した場合に最も脆弱性が低い、
（ｃ）乾燥した場合に非常に脆弱、
（ｄ）乾燥によりかなり収縮、
（ｅ）乾燥した場合に不透明。
【図面の簡単な説明】
【００８５】
【図１】本発明のマルチパート構造バイアルおよびクロージャーの縦断面図。
【図２】本発明のマルチパート構造バイアルおよびクロージャーの縦断面図。
【図３】本発明のマルチパート構造バイアルおよびクロージャーの縦断面図。
【図４】矢印の方向で見る図１の線Ａ−Ａについての図１のクロージャーの断面図。
【図５】種々の挙げられた乾燥剤を配合したゴムについての吸湿性を示すグラフ。
【図６】種々の挙げられた乾燥剤を配合したゴムについての吸湿性を示すグラフ。
【図７】種々の挙げられた乾燥剤を配合したゴムについての吸湿性を示すグラフ。
【図８】実施例４において試験した乾燥ヒドロゲル(ａ)〜(ｆ)についての標準化した吸湿性のグラフ。
【符号の説明】
【００８６】
(１)・・・ガラスバイアル、(２)・・・開口部、(３)・・・ネック、(４)・・・クロージャー、(５)・・・クロージャー壁、(６)・・・穿刺可能な領域、 (９)・・・皮下注射針、(１０)・・・リング形キャビティ、(１１)、(１２)および(１５)・・・乾燥剤ポリマー、(１４)および(１８)・・・ネックプラグ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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