(57)【要約】【課題】水素化ホスホン酸エステル、水素化ホスフィン酸エステル及び水素化ホスフィンオキシド（P−H化合物）を出発原料として、anti-Markovnikov型付加物のアルケニルリン化合物を安価な触媒を用い、簡便、安全かつ高選択的に得ることのできる製造方法を提供する。【解決手段】ニッケルを含む触媒の存在下、アルコールなどのプロトン性溶媒中で、アセチレン化合物にＰ−Ｈ化合物を反応させて、anti-Markovnikov型付加物のアルケニルリン化合物を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ニッケルを含む触媒の存在下、下記一般式（１）
R1OH      （１）
（R1は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアシル基を示す。）
で表されるプロトン性溶媒中で、
下記一般式（２）
R２（C≡CR３)ｎ （２）
（式中、nは１又は２であり、Ｒ２は、nが１の場合、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、アルケニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、又はシリル基を、nが２の場合、アルキレン基、シクロアルキレン基、アリーレン基、アラルキレン基、ヘテロアリーレン基、アルケニレン基、アルキレンジオキシ基、アリーレンジオキシ基、又はシリレンジオキシ基を示す。R３は水素原子を示す。）で示されるアセチレン化合物と、
下記一般式（３）
HP(O)(OR４)(OR５)   （３）  
（式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。また、Ｒ４〜Ｒ５はそれぞれぞれの基から一個の水素原子を除いてなる残基で互いに結合し、環状構造を形成していてもよい。）  で表される水素化ホスホン酸エステルを反応させることを特徴とする下記一般式（４）
R２{CH＝CR３[P(O)(OR４)(OR５) ]}n        （４）
（Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４及びR５は前記と同じ）
で表されるアルケニルホスホン酸エステル化合物の製造方法。
【請求項２】
ニッケルを含む触媒の存在下、前記一般式(1)
R1OH      (1)
（R1は請求項１と同じ）
で表されるプロトン性溶媒中で、
前記一般式(２)
R２（C≡CR３)ｎ （２）
（式中のn, Ｒ２，Ｒ３は請求項１と同じ)で表されるアセチレン化合物と、
下記一般式（５）
HP(O)(OR４)R５   （５）  
（式中、Ｒ４及びＲ５は請求項１と同じ。）で表される水素化ホスフィン酸エステルを反応させることを特徴とする下記一般式（６）
R２{CH＝CR３[P(O)(OR４)R５]}n              （６）
（n, Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４及びR５は請求項１と同じ）で表されるアルケニルホスフィン酸エステル化合物の製造方法。
【請求項３】
ニッケルを含む触媒の存在下、前記一般式(1)
R1OH      （１）
（R1は請求項１と同じ。）
で表されるプロトン性溶媒中で、
前記一般式（２）
R２（C≡CR３)ｎ （２）
（式中のn, Ｒ２及びＲ３は請求項１と同じ)で表されるアセチレン化合物と、
下記一般式（７）
HP(O)R４R５   （７）  
（式中、Ｒ４及びＲ５は、請求項１と同じ）で表される水素化ホスフィンオキシドを反応させることを特徴とする下記一般式（８）
R２{CH＝CR３[P(O)R４R５ ]}n       （８）
（n, Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４及びR５は請求項１と同じ）で表されるアルケニルホスフィンオキシド化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルケニルホスホン酸エステル、アルケニルホスフィン酸エステル及びアルケニルホスフィンオキシド化合物（以下、これらの化合物を総じてアルケニルリン化合物という）の製造方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
アルケニルリン化合物は、その基本骨格が天然に見出され、酵素などと作用することにより、それ自身が生理活性を示すことが知られている。同化合物は、各種触媒反応の補助配位子等として広く用いられる第３級ホスフィンに容易に変換される極めて有用な化合物でもある。さらに、同化合物は、求核剤やラジカル種と容易に反応しHorner-Wittig反応に用いることもできるなど、精密化学品の合成の面でも有用性が高い一群の化合物である。
【０００３】
これらの化合物の中でも、anti-Markovnikov型付加物（モノ置換アセチレンの炭素―炭素三重結合の末端の炭素にリン原子が結合したもの）は、市販されている抗生物質ホスホマイシンの合成中間体として特に有用である。
【０００４】
このようなアルケニルリン化合物を炭素−リン結合の生成を伴って合成する方法としては、一般的に、対応するアルケニルハライド化合物を水素化ホスホン酸エステル、水素化ホスフィン酸エステル及び水素化ホスフィンオキシド（以下、総じてP−H化合物と称す）で置換する方法が考えられる。
【０００５】
しかし、この方法では、反応に伴って同時に生成するハロゲン化水素を捕捉するための塩基の添加が必要であり、これによって、大量のハロゲン化水素塩を併産する。また、その出発原料であるアルケニルハライド化合物は、工業的には必ずしも入手が容易でなく、また一般に毒性を有する。このため、この方法は、工業的に有利な方法とはいえない。
【０００６】
一方、最近触媒を用いて、P−H化合物のアセチレンへの付加によるアルケニルリン化合物の製造法も報告されているが（特許文献１〜４）、これらの方法はいずれも高価なパラジウムまたはロジウム触媒を使用する。
また、ニッケル触媒を用い、ポリエーテル溶剤中で、P−H化合物のアセチレンへの付加によるアルケニルリン化合物の製造法（特許文献５〜６）も報告されているが、得られる生成物は、Markovnikov型付加物(モノ置換アセチレンの炭素―炭素三重結合の内部の炭素にリン原子結合したもの)、または、Markovnikov型とanti-Markovnikov型付加物（モノ置換アセチレンの炭素―炭素三重結合の末端の炭素にリン原子が結合したもの）の混合物であり、anti-Markovnikov型付加物を選択的に得ることは困難であった。
【０００７】
【特許文献１】特許第2775426号明細書
【特許文献２】特許第2777985号明細書
【特許文献３】特許第2849712号明細書
【特許文献４】特許第3007984号号明細書
【特許文献５】米国特許第３６７３２８５号明細書
【特許文献６】欧州特許第１２０３７７３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、P−H化合物を出発原料として、anti-Markovnikov型付加物のアルケニルリン化合物を安価な触媒を用い、簡便、安全かつ高選択的に得ることのできる製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、ニッケル触媒によるP−H化合物のアセチレン化合物への付加機構を検討する課程で、中間体であるニッケルヒドリドの単離に初めて成功し、更に同中間体の反応性を調べたところ、意外にも、このものはアルコールなどのプロトン性溶媒中で溶媒のOHと水素結合を形成し、アセチレンとの付加反応速度を増大し、しかもanti-Markovnikov型付加物を高選択的に形成する作用を有することを知見した。本発明は、これらの知見に基づいてなされたものである。
【００１０】
すなわち、本発明によれば、以下の発明が提供される。
［１］ニッケルを含む触媒の存在下、下記一般式（１）
R1OH      （１）
（R1は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアシル基を示す。）
で表されるプロトン性溶媒中で、
下記一般式（２）
R２（C≡CR３)ｎ （２）
（式中、nは１又は２であり、Ｒ２は、nが１の場合、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、アルケニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、又はシリル基を、nが２の場合、アルキレン基、シクロアルキレン基、アリーレン基、アラルキレン基、ヘテロアリーレン基、アルケニレン基、アルキレンジオキシ基、アリーレンジオキシ基、又はシリレンジオキシ基を示す。R３は水素原子を示す。）で示されるアセチレン化合物と、
下記一般式（３）
HP(O)(OR４)(OR５)   （３）  
（式中、Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基又はアリール基を示す。また、Ｒ４〜Ｒ５はそれぞれぞれの基から一個の水素原子を除いてなる残基で互いに結合し、環状構造を形成していてもよい。）  で表される水素化ホスホン酸エステルを反応させることを特徴とする下記一般式（４）
R２{CH＝CR３[P(O)(OR４)(OR５) ]}n        （４）
（Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４及びR５は前記と同じ）
で表されるアルケニルホスホン酸エステル化合物の製造方法。
［２］ニッケルを含む触媒の存在下、前記一般式(1)
R1OH      (1)
（R1は上記［１］と同じ）
で表されるプロトン性溶媒中で、
前記一般式(２)
R２（C≡CR３)ｎ （２）
（式中のn, Ｒ２，Ｒ３は上記［１］と同じ)で表されるアセチレン化合物と、
下記一般式（５）
HP(O)(OR４)R５   （５）  
（式中、Ｒ４及びＲ５は上記［１］と同じ。）で表される水素化ホスフィン酸エステルを反応させることを特徴とする下記一般式（６）
R２{CH＝CR３[P(O)(OR４)R５]}n              （６）
（n, Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４及びR５は上記［１］と同じ）で表されるアルケニルホスフィン酸エステル化合物の製造方法。
［３］ニッケルを含む触媒の存在下、前記一般式(1)
R1OH      （１）
（R1は上記［１］と同じ。）
で表されるプロトン性溶媒中で、
前記一般式（２）
R２（C≡CR３)ｎ （２）
（式中のn, Ｒ２及びＲ３は請求項１と同じ)で表されるアセチレン化合物と、
下記一般式（７）
HP(O)R４R５   （７）  
（式中、Ｒ４及びＲ５は、上記［１］と同じ）で表される水素化ホスフィンオキシドを反応させることを特徴とする下記一般式（８）
R２{CH＝CR３[P(O)R４R５ ]}n       （８）
（n, Ｒ２，Ｒ３、Ｒ４及びR５は上記［１］と同じ）で表されるアルケニルホスフィンオキシド化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００１１】
本発明方法によれば、P−H化合物を出発原料として、前記した医薬・農薬などの生理活性物質や触媒調製用配位子等の合成中間体として有用なanti-Markovnikov型付加物のアルケニルリン化合物を安価な触媒を用いることにより、簡便、安全、かつ高選択的に合成することができる。また生成物の分離精製も容易である。従って、本発明は工業的に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本発明方法は、ニッケルを含む触媒を用い、溶媒として前記一般式（１）で示されるプロトン性溶媒を用いることが必要である。  
前記一般式（１）において、R1は、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アシル基を示す。
一般式(１)中のＲ１がアルキル基の場合のアルキル基の炭素数は１〜１８、好ましくは１〜１０である。その具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ヘキシル基、デシル基などが挙げられる。シクロアルキル基の場合の炭素数は５〜１８、好ましくは５〜１２である。その具体例としては、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロドデシル基などが挙げられる。アリール基の場合の炭素数は６〜１４、好ましくは６〜１０である。その具体例としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、さらにそれらの置換体（トリル基、キシリル基、ベンジルフェニル基など）も包含される。アシル基の場合の炭素数は１〜１０、好ましくは１〜６である。その具体例としては、ホルミル、アセチル基、ベンゾイル基が挙げられる。
【００１３】
これらのプロトン性溶媒は、単独または二種類以上の混合物として、使用される。
【００１４】
このプロトン性溶媒は、Ｐ−Ｈ化合物とアセチレンの付加反応を促進すると共に反応系で生成するニッケルヒドリドとOHを介して水素結合を形成し、反応性に富んだニッケルヒドリド中間体を形成し、anti-Markovnikov型付加物を高選択的に生成する機能を有する。溶媒としてプロトン性溶媒でなくＴＨＦ、トルエン、ポリエーテル類などの非プロトン性溶媒を使用した場合には、後記比較例に示されるようにMarkovnikov型とanti-Markovnikov型付加物の混合物が得られるだけで、anti-Markovnikov型付加物を高選択的に得ることはできない。
【００１５】
本発明の反応の原料として用いるアセチレン化合物は、前記一般式（２）で示される。
一般式（２）において、Ｒ２は、nが１の場合、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、ヘテロアリール基、アルケニル基、アルコキシ基、アリールオキシ基又はシリル基を示し、nが２の場合、アルキレン基、シクロアルキレン基、アリーレン基、アラルキレン基、ヘテロアリーレン基、アルケニレン基、アルキレンジオキシ基、アリーレンジオキシ基又はシリレンジオキシ基を示す。R３は水素原子を示す。
【００１６】
一般式（２）中のＲ２がアルキル基の場合のアルキル基の炭素数は１〜１８、好ましくは１〜１０である。その具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ヘキシル基、デシル基などが挙げられる。
【００１７】
シクロアルキル基の場合の炭素数は５〜１８、好ましくは５〜１２である。その具体例としては、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロドデシル基などが挙げられる。
【００１８】
アリール基の場合の炭素数は６〜１４、好ましくは６〜１０である。その具体例としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、さらにそれらの置換体（トリル基、キシリル基、ベンジルフェニル基など）も包含される。
【００１９】
ヘテロアリール基の場合のヘテロアリール基は、酸素、窒素、イオウなどのヘテロ原子を含む各種の複素芳香環基であり、それに含まれる炭素数は4〜12、好ましくは4〜8である。その具体例としては、チエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリル基などが挙げられる。
【００２０】
アラルキル基の場合の炭素数は７〜１３、好ましくは７〜９である。その具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。アルケニル基の場合の炭素数は2〜18、好ましくは2〜10である。その具体例として、ビニル基、３−ブテニル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。
【００２１】
アルコキシ基の場合の炭素数は１〜８、好ましくは１〜４である。その具体例としては、メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基などが挙げられる。アリールオキシ基の場合の炭素数は６〜１４、好ましくは６〜１０である。その具体例としては、フェノキシ基、ナフトキシ基などが挙げられる。
【００２２】
シリル基の場合には、アルキル基やアリール基、アラルキル基、アルコキシ基で置換されたものが含まれる。その具体例として、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェニルシリル基、フェニルジメチルシリル基、トリメトキシシリル基、t-ブチルジメチルシリル基などが挙げられる。
【００２３】
nが２の場合のＲ２で示されるアルキレン基、シクロアルキレン基、アリーレン基、アラルキレン基、ヘテロアリーレン基、アルケニレン基、アルキレンジオキシ基、アリーレンジオキシ基又はシリレンジオキシ基は、前記したnが１の場合のＲ２から水素１原子を取り除いた二価の残基の中から選ばれ、その具体例としては、メチレン基、ペンタメチレン基、シクロヘキシレン基、フェニレン基、ナフチレン基、フランジイル基、２−ブテンジイル基、テトラメチレンジオキシ基、フェニレンジオキシ基、ジメチルシリレン基等が挙げられる。
【００２４】
ｎのいかんに依らず、一般式(１)中のＲ２は、反応に不活性な官能基、例えば、メトキシ基、メトキシカルボニル基、シアノ基、ジメチルアミノ基、フルオロ基、クロロ基、ヒドロキシ基などで置換されていてもよい。
【００２５】
本発明の反応に好ましく用いられるアセチレン化合物を例示すると、無置換アセチレン、メチルアセチレン、ブチン、オクチン、フェニルアセチレン、トリメチルシリルアセチレン、エチニルチオフェン、ヘキシノニトリル、シクロヘキセニルアセチレン、1,4−ペンタジイン、1,8−ノナジイン、ジエチニルベンゼンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。    
【００２６】
本発明の反応において他方の原料として用いるリン化合物は、前記一般式（３）、一般式（５）および一般式（７）で示されるP−H化合物である。
これらの一般式において、Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立に、アルキル基、シクロアルキル基、アラルキル基またはアリール基を示す。また、Ｒ３〜Ｒ4それぞれの基から一個の水素原子を除いてなる残基で互いに結合し、環状構造を形成していてもよい。）
【００２７】
Ｒ４とＲ５は、それぞれ独立にアルキル基の場合のアルキル基の炭素数は１〜８、好ましくは１〜６である。その具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ヘキシル基などが挙げられる。
【００２８】
シクロアルキル基の場合の炭素数は３〜１２、好ましくは５〜１２である。その具体例としては、シクロヘキシル基、シクロオクチル基、シクロドデシル基などが例示される。
【００２９】
アラルキル基の場合の炭素数は７〜１３、好ましくは７〜１１である。その具体例としては、ベンジル基、フェネチル基、フェニルベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
【００３０】
アリール基の場合の炭素数は６〜１４、好ましくは６〜１０である。その具体例としては、フェニル基、ナフチル基が挙げられ、さらにそれらの置換体（トリル基、キシリル基、ベンジルフェニル基など）も包含される。
【００３１】
Ｒ４及びＲ５は、反応に不活性な官能基、例えば、メトキシ基、メトキシカルボニル基、シアノ基、ジメチルアミノ基、フルオロ基、クロロ基、ヒドロキシ基などで置換されていてもよい。
【００３２】
また、Ｒ４〜Ｒ５それぞれの基から一個の水素原子を除いてなる残基で互いに結合し、環状構造を形成していてもよい。その具体例としては、エチレン基、テトラメチルエチレン基、テトラメチレン基などが挙げられるが、これらに限定されたものではない。
【００３３】
好適なP−H化合物を具体的に例示すると、ジメチルホスホン酸エステル、ジエチルホスホン酸エステル、ジブチルホスホン酸エステル、ジフェニルホスホン酸エステル、4,4,5,5-テトラメチル−1,3,2−ジオキサホスホラン2−オキシド、フェニルホスフィン酸エチル、フェニルホスフィン酸シクロヘキシル、ジフェニルホスフィンオキシドなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない  
【００３４】
アセチレン化合物とP−H化合物の使用比率は、一般的にモル比で1:1が好ましいが、これより大きくても小さくても、反応の生起を阻害するものではない。
【００３５】
本発明の反応を効率よく生起させるには、低原子価のニッケル触媒の使用が必須である。その形態としては、種々の構造のものを用いることができるが、好適なものは３級ホスフィンを配位子とするものが特に好ましい。また、反応系中で容易に低原子価に変換される前駆体を用いることも好ましい態様である。さらに、反応系中で、３級ホスフィンを配位子として含まない錯体と３級ホスフィンを混合し、反応系中で３級ホスフィンを配位子とする錯体を発生する方法も好ましい態様である。これらのいずれかの方法で有利な性能を発揮する配位子としては、種々の３級ホスフィンが挙げられる。
【００３６】
本発明において、好適に用いることができる配位子を例示すると、トリフェニルホスフィン、ジフェニルメチルホスフィン、フェニルジメチルホスフィン、1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、1,3−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、1,2−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、トリエチルホスフィン、トリメチルホスフィンなどが挙げられるが、これらに限定されたものではない。
【００３７】
これに組み合わせてまたは単独で用いられる、３級ホスフィンを配位として含まない錯体としては、ビス（1,5−シクロオクタジエン）ニッケルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】
また、好適に用いられるホスフィン錯体の具体例としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、テトラキス（ジフェニルメチルホスフィン）ニッケル、テトラキス（ジメチルフェニルホスフィン）ニッケル、テトラキス（トリエチルホスフィン）ニッケルなどがあげられる。
【００３９】
さらに、容易に低原子価に変換される前駆体を用い、反応系中でグリニャールや有機リチウムなどの有機金属試剤との反応により、容易に高活性ニッケル触媒を発生させることもできる。その前駆体の具体例として、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル、ジクロロビス（ジフェニルメチルホスフィン）ニッケル、ジクロロビス（ジメチルフェニルホスフィン）ニッケルなどがあげられるが、これらに限定されたものではない。
【００４０】
これらの触媒の使用量はいわゆる触媒量でよく、一般的にアセチレン化合物に対して２0モル％以下で十分である。
【００４１】
反応温度は、あまりに低温では反応が有利な速度で進行せず、あまりに高温では触媒が分解するので、一般的には、零下２０℃ないし１５０℃の範囲から選ばれ、好ましくは室温ないし１００℃の範囲で実施される。
【００４２】
本反応に用いられる触媒は、酸素に敏感であり、反応の実施は、窒素やアルゴン、メタン等の不活性ガス雰囲気で行うのが好ましい。反応混合物からの生成物の分離は、クロマトグラフィー、蒸留または再結晶によって容易に達成される。
【実施例】
【００４３】
本発明を以下の実施例によってさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
【００４４】
比較例１
THF  １ミリリットルに、HP(O)(OMe)2  1 ミリモル、1-オクチン  １ミリモル、触媒として Ni(PPh2Me)4（5 モル％）を用い、窒素雰囲気下、室温で５時間反応させたところ、CH2=C(n-C6H13)[P(O)(OMe)2]と(E)−CH(n-C6H13)=CH[P(O)(OMe)2]の混合物（比率 = 46：54）が８７％の収率で得られた。
なお、前者のCH2=C(n-C6H13)[P(O)(OMe)2]はMarkovnikov型付加物で、後
者の(E)−CH(n-C6H13)=CH[P(O)(OMe)2]はanti-Markovnikov型付加物である。
【００４５】
比較例２〜３
比較例１の条件下、種々のH-P化合物とアセチレン類の反応を行った。その結果を表１にまとめた。
【００４６】
2005232060.tif 000002
【００４７】
実施例１
エタノール  １ミリリットルに、HP(O)(OMe)2  1 ミリモル、1-オクチン  １ミリモル、触媒として Ni(cod)2
(cod = 1,5−シクロオクタジエン)（5 モル％）と  PPh2Me (5 モル%)を用い、窒素雰囲気下、室温で７時間反応させたところ、(E)−CH(n-C6H13)=CH[P(O)(OMe)2]が８９％の収率で選択的に得られた。
【００４８】
実施例２
メタノール  １ミリリットルに、HP(O)(OMe)2  1 ミリモル、1-オクチン  １ミリモル、触媒として Ni(PPh2Me)4（5 モル％）を用い、窒素雰囲気下、室温で３時間反応させたところ、 (E)−CH(n-C6H13)=CH[P(O)(OMe)2]が９７％の収率で選択的に得られた。
【００４９】
実施例３
メタノールの代わりに、エタノールを用い、実施例１と同様な条件下で反応させたところ、 (E)−CH(n-C6H13)=CH[P(O)(OMe)2]が９１％の収率で選択的に得られた。
【００５０】
実施例4〜8
実施例2の条件下、種々のH-P化合物とアセチレン類の反応を行った。その結果を表2にまとめた。  
【００５１】
2005232060.tif 000003