(57)【要約】【課題】  酸化チタンの有害物質の吸着、除去能力の向上を図り、血液または血漿中のビリルビン、アンモニア、エンドトキシン、胆汁酸、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス等の複数の有害物質を効率的に減少させることができる血液浄化用モジュールならびに血液浄化方法を提供する。【解決手段】  光触媒活性を示す酸化チタン、光触媒活性を示さない酸化チタン、酸素の一部を酸素以外の物質で置換した酸化チタンのうちの物性の異なる複数種類の酸化チタンが、それぞれ種類ごとに個別に容器１０に収容され、前記容器１０が、１個のモジュール内に複数個が直列的に接続されて収納され、前記容器内を血液または血漿が流通するように構成された血液浄化用モジュールを用いて、該モジュール内の酸化チタンに、光を照射して、前記モジュールから排出される血液または血漿中の複数の有害物質を減少させる。【選択図】  図２
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
１個のモジュール内に、光触媒活性を示す酸化チタン、光触媒活性を示さない酸化チタン、酸素の一部を酸素以外の物質で置換した酸化チタンのうちの物性の異なる複数種類の酸化チタンが収容され、血液または血漿中の総ビリルビン、アンモニア、エンドトキシン、胆汁酸、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスのうちのいずれか２種以上の有害物質を減少させることを特徴とする血液浄化用モジュール。
【請求項２】
光触媒活性を示す酸化チタン、光触媒活性を示さない酸化チタン、酸素の一部を酸素以外の物質で置換した酸化チタンのうちの物性の異なる複数種類の酸化チタンが、それぞれ種類ごとに個別に容器に収容され、前記容器が、１個のモジュール内に複数個が直列的に接続されて収納され、前記容器内を血液または血漿が流通するように構成されていることを特徴とする血液浄化用モジュール。
【請求項３】
前記酸化チタンは、粒径が０．０５ｍｍ以上２ｍｍ以下の顆粒状であることを特徴とする請求項１または請求項２記載の血液浄化用モジュール。
【請求項４】
光触媒活性を示す酸化チタン、光触媒活性を示さない酸化チタン、酸素の一部を酸素以外の物質で置換した酸化チタンのうちの物性の異なる複数種類の酸化チタンが収容されたモジュール内に、有害物質を含む血液または血漿を流通させ、前記酸化チタンに光を照射して、前記モジュールから排出される血液または血漿中の有害物質を減少させることを特徴とする血液浄化方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、血液または血漿中に存在するビリルビン、アンモニア、エンドトキシン、胆汁酸、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス等の各種有害物質を効率的に減少させるための酸化チタンを用いた血液浄化用モジュールおよび血液浄化方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、吸着剤に患者の血液や血漿を接触させ、物理化学的現象や免疫反応を利用して病因物質である有害物質を除去する血液浄化法においては、ヤシ殻系吸着剤や、石油ピッチ系、ピート系、木炭系等を原材料とした活性炭や、スチレン／ジビニルベンゼン共重合体に活性点としてアミノ基、第４級アンモニウム基等を持つアニオン性イオン交換樹脂や、ポリスチレン誘導体繊維に抗生物質を固定化させた繊維等が、吸着剤として用いられていた。
【０００３】
これらのうち、活性炭による血液吸着では、活性炭からの炭塵流出や血小板の付着が大きな問題となっていたが、活性炭のマイクロカプセル化により、これらの問題点が改善され、活性炭を用いた血液浄化法は、広く普及した。
【０００４】
また、前記スチレン／ジビニルベンゼン共重合体に活性点としてアミノ基、第４級アンモニウム基等を持つアニオン性イオン交換樹脂は、老化した赤血球が崩壊するときにヘモグロビンが分解して生じるビリルビンの吸着剤として臨床使用されている。
【０００５】
さらに、前記ポリスチレン誘導体繊維に抗生物質を固定化させた繊維は、敗血症および敗血症から進展する種々の病態の中心的病因物質と考えられるグラム陰性菌の細胞壁成分であるエンドトキシンの吸着、除去に利用されている。
【０００６】
また、最近では、例えば、ビリルビンの吸着剤として、血漿適合性に適した酸化チタン粒子からなる吸着剤も提案されている（例えば、特許文献１参照）。
【０００７】
【特許文献１】特開２００１−２４５９７３号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、上記の従来の吸着剤は、それぞれ何らかの欠点を有しており、実用面からは、十分に満足できるものとは言えなかった。
具体的には、前記活性炭は、分子量５０００以下の低〜中分子量領域の物質の除去には優れているものの、ビリルビンや胆汁酸等の蛋白結合物質に対しては、除去能力は不十分であった。
【０００９】
また、前記アニオン性イオン交換樹脂は、血漿に対する適合性が不十分であるため、ポリメタクリル酸ヒドロキシエチル等の血液適合性高分子物質を用いて表面を改良する必要があり、このため、細孔容積や表面積が減少する等の不都合を生じていた。
【００１０】
また、ポリスチレン誘導体繊維に抗生物質を固定化させた繊維は、エンドトキシンの除去に用いられるが、固定化した抗生物質を安定化させるために、モジュール内の充填液を酸性（約ｐＨ２）にする必要がある。このため、洗浄には４リットル以上もの生理食塩液を使用しなければならない等の不都合があった。
【００１１】
また、上記のような吸着剤が収容された従来の市販のモジュールは、いずれも吸着することができる有害物質は特定されており、複数の有害物質を除去するためには、複数のモジュールを使用しなければならず、１個のモジュールで、ビリルビン、アンモニア、エンドトキシン、胆汁酸、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスといった複数の有害物質を吸着、除去することはできなかった。
【００１２】
そこで、本発明者らは、血液または血漿中の有害物質を吸着、除去する吸着剤について検討を重ねた結果、各種酸化チタンが、ビリルビン、アンモニア、エンドトキシン、胆汁酸、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスといった複数の有害物質を吸着、除去する能力を備えており、さらに、有害物質の種類によっては、酸化チタンに光触媒活性を発現させることにより、より優れた除去効果が得られることを見出した。
【００１３】
したがって、本発明は、酸化チタンの有害物質の吸着、除去能力の向上を図り、血液または血漿中のビリルビン、アンモニア、エンドトキシン、胆汁酸、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス等の複数の有害物質を効率的に減少させることができる血液浄化用モジュールならびに血液浄化方法を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明に係る血液浄化用モジュールは、１個のモジュール内に、光触媒活性を示す酸化チタン、光触媒活性を示さない酸化チタン、酸素の一部を酸素以外の物質で置換した酸化チタンのうちの物性の異なる複数種類の酸化チタンが収容され、血液または血漿中の総ビリルビン、アンモニア、エンドトキシン、胆汁酸、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルスのうちのいずれか２種以上の有害物質を減少させることを特徴とする。
上記のような物性の異なる複数種類の酸化チタンを血液浄化用吸着剤として利用し、これらを１個のモジュール内に組み込むことにより、１個のモジュールで、血液または血漿中の複数の有害物質を一挙に減少させることができる。
【００１５】
また、本発明に係る血液浄化用モジュールの好ましい態様としては、光触媒活性を示す酸化チタン、光触媒活性を示さない酸化チタン、酸素の一部を酸素以外の物質で置換した酸化チタンのうちの物性の異なる複数種類の酸化チタンが、それぞれ種類ごとに個別に容器に収容され、前記容器が、１個のモジュール内に複数個が直列的に接続されて収納され、前記容器内を血液または血漿が流通するように構成されていることを特徴とする。
上記のような構成からなる血液浄化用モジュールを用いることにより、１個のモジュールで、各患者の症状に応じて、減少させるべき有害物質に対応する酸化チタンを適宜選択して適用することができ、利便性にも優れている。
【００１６】
前記血液浄化用モジュールにおいては、前記酸化チタンは、粒径が０．０５ｍｍ以上２ｍｍ以下の顆粒状であることが好ましい。
モジュール内の通液量および、有害物質の吸着量等の観点から、本発明において用いられる酸化チタンは、上記粒径範囲内にあることが好ましい。
【００１７】
また、本発明に係る血液浄化方法は、光触媒活性を示す酸化チタン、光触媒活性を示さない酸化チタン、酸素の一部を酸素以外の物質で置換した酸化チタンのうちの物性の異なる複数種類の酸化チタンが収容されたモジュール内に、有害物質を含む血液または血漿を流通させ、前記酸化チタンに光を照射して、前記モジュールから排出される血液または血漿中の有害物質を減少させることを特徴とする。
上記のような複数の種類の酸化チタンを用いて、体外において、高濃度の有害物質を含む血液または血漿を、前記酸化チタンと接触するように流通させ、かつ、光触媒活性を示す酸化チタンに対しては、光を照射して有害物質の除去能力を向上させることにより、複数種類の有害物質を効率よく減少させることができる。
【発明の効果】
【００１８】
上述したとおり、本発明に係る血液浄化用モジュールを用いれば、血液または血漿中に存在する有害物質を効率的に減少させることができる。
また、本発明に係る血液浄化用モジュールは、１個のモジュール内に、各患者の症状に応じて、減少させるべき有害物質に対応する種類の酸化チタンを適宜選択して組み込むことができ、利便性にも優れている。さらに、複数の血液浄化装置を用いることなく、複数種類の有害物質を１個のモジュールで減少させることができるため、血液浄化装置を簡便な構成とすることができる。
したがって、上記のような血液浄化用モジュールを用いる本発明に係る血液浄化方法は、血液透析をはじめ、血漿交換、吸着療法等の体外循環による血液浄化治療にも好適に用いることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１９】
以下、本発明を、より詳細に説明する。
本発明に係る血液浄化用モジュールは、光触媒活性を示す酸化チタン、光触媒活性を示さない酸化チタン、酸素の一部を酸素以外の物質で置換した酸化チタンのうちの物性の異なる複数種類の酸化チタンを組み合わせて用いるものである。
上記のように、酸化チタンは、その態様によって、物性、すなわち、吸着能力を発揮する物質がそれぞれ異なり、このような物性の異なる複数種類の酸化チタンを血液浄化用吸着剤として適宜組み合わせて、１個のモジュール内に組み込むことにより、１個のモジュールで、血液または血漿中の複数の有害物質を一挙に減少させることができる。
これにより、体外において、高濃度の有害物質を含む血液または血漿を、前記モジュール内の複数種類の酸化チタンと接触するように流通させることにより、血液または血漿を効率的に浄化することが可能となる。
したがって、本発明に係る血液浄化用モジュールは、血液透析をはじめ、血漿交換、吸着療法等の体外循環による血液浄化治療に好適に用いることができる。
【００２０】
前記有害物質とは、具体的には、総ビリルビン、アンモニア、エンドトキシン、胆汁酸、Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス等の病因物質をいう。
上述のように、従来の血液浄化用モジュールは、これらの有害物質の中でも、吸着することができるものが特定されており、複数の有害物質を吸着、除去するためには、複数のモジュールを併用しなければならなかった。
これに対して、本発明に係る血液浄化用モジュールによれば、１個のモジュールで、効果的にこれらの複数の有害物質を吸着、除去することができる。
【００２１】
なお、酸素の一部を酸素以外の物質で置換した酸化チタンとは、酸化チタンの構成原子である酸素のうちの一部を、ドーピング等により、例えば、窒素、炭素、硫黄等で置換したものであり、化学式ＴｉＯ2-xＡxで表される。ここで、Ａは窒素、炭素、硫黄等である。
このような酸化チタンは、特に、可視光照射下における光触媒活性によるビリルビンの吸着、除去能力に優れ、蛍光灯による光の下でも、ビリルビンを十分に吸着、分解、除去することができるものである。
【００２２】
また、本発明に係る血液浄化用モジュールは、上記物性の異なる複数種類の酸化チタンが、それぞれ種類ごとに個別に容器に収容され、前記容器が、１個のモジュール内に複数個が直列的に接続されて収納され、前記容器内を血液または血漿が流通するように構成されていることが好ましい。
モジュール内をこのような構成とすることにより、１個のモジュールでも、各患者の血液の状態に応じて、多様な対応が可能となり、利便性にも優れたものとすることができる。
【００２３】
図１に、上記物性の異なる複数の酸化チタンを種類ごとに個別に収容する容器の一例を示す。
図１に示す酸化チタンの容器１０は、透光性の円管状の本体１１の内部に酸化チタン２０が収容され、前記本体１１の両端には、板状の多孔体１３が配置され、該多孔体１３は、シール材１４を介して、エンドキャップ１２により、しっかりと固定されている。
【００２４】
前記多孔体１３は、本体に収容された酸化チタン２０の流出を防止するためのものであり、ガラス、セラミックス等の材質からなり、孔径１０〜１００μｍ程度の気孔を有している。
また、前記シール材１４は、シリコン、ニトリル、テフロン（登録商標）コーティングバイトン（登録商標）、フルオロシリコン等、一般に、バイオカラムに使用される材質からなる。
また、前記エンドキャップ１２には、Ｏリング溝１５が形成されている。
【００２５】
図２に、前記酸化チタンの容器１０が収納された血液浄化用モジュールの一例を示す。
図２に示すモジュールにおいては、物性の異なる複数の酸化チタンが種類ごとに個別に収容された複数個の容器１０が、Ｏリング３０を介して、直列に密着して接続され、１個のモジュール内に組み込まれている。
したがって、複数の容器１０を収納している１個のモジュール内に、複数の有害物質を含んだ血液または血漿を流通させることにより、複数の有害物質を効率的に除去することができる。
【００２６】
例えば、血液または血漿中のビリルビン濃度が高い患者には、ビリルビンの吸着能力が高い酸化チタンが入った容器を多めにモジュール内に収納し、あるいはまた、血液または血漿中のアンモニア濃度が高い患者には、アンモニア吸着能力が高い酸化チタンが入った容器を多めにモジュール内に収納するというように、各患者の症状に応じて、減少させるべき有害物質に対応する酸化チタンからなる血液浄化用吸着剤を適宜選択して適用することができる。
【００２７】
さらに、上記モジュールは光を透過することができるように構成することにより、生体外において、血液または血漿の流通の際に、光触媒活性を有する酸化チタンには光触媒活性を発揮させることができ、一部の有害物質に対して、除去効果の向上を図ることができる。
【００２８】
ここで、光触媒活性を示すとは、紫外および／または可視光を照射することにより、触媒としての作用を示すことを意味する。
このような光触媒活性を示す酸化チタンとしては、例えば、酸化チタン微粒子に酸素欠乏欠陥が形成されているもの、白金が担持されているもの、窒素がドープされているもの等があり、既に市販もされている。
【００２９】
上記のような光触媒活性を示す酸化チタンは、優れたビリルビン除去効果を示すだけでなく、血漿成分において有用なアルブミンの吸着は抑制され、その光触媒活性により、Ｂ肝炎ウイルスやＣ型肝炎ウイルス等の有害物質の除去効果も認められる。
【００３０】
本発明に係る血液浄化用モジュールにおいて用いられる酸化チタンは、顆粒状であり、粒径が０．０５ｍｍ以上２ｍｍ以下であることが好ましく、より好ましくは０．１ｍｍ以上０．５ｍｍ以下である。
前記粒径が０．０５ｍｍ未満であると、モジュールに収納した時の圧力損失が高く、望ましい通液量を得ることができない。
一方、前記粒径が２ｍｍを超えると、酸化チタンの顆粒の表面積が小さくなりすぎ、有害物質の吸着量が減少する。
【００３１】
また、本発明においては、アンモニアの吸着、除去効果を発揮させるためには、比表面積が３５ｍ2／ｇ以上の酸化チタン粒子が好適に用いられる。
また、光を照射しなくても、アンモニアの除去効果を発揮する種類の酸化チタンもあるが、その効果をより高めるためには、紫外光、可視光照射下において光触媒活性を示すものであることが好ましく、そのため、酸化チタンの結晶構造の構成比率が、（アナターゼ型／ルチル型）＞９０／１０であることが好ましい。
【００３２】
酸化チタンの結晶構造は、低温領域では、ブルカイト型、アナターゼ型の比率が高く、高温になるにつれて、ルチル型に転移していく。
したがって、アンモニア吸着能の観点からは、特に、アナターゼ型の比率が大きく、かつ、比表面積の大きい微粒子であることが好ましく、そのためには、７０５℃以下の比較的低温で熱処理された酸化チタンの粒子が好適に用いられる。
【００３３】
上記のような酸化チタン自体（原料酸化チタン）の製造方法としては、一般的に、硫酸チタンを加水分解して焼成する硫酸法、四塩化チタンを高温で酸化する塩素法等がある。
なお、前記酸化チタンは、血液または血漿中の複数の有害物質を除去する医用目的で使用されるものであるため、塩素の含有量はできる限り少ないことが好ましい。
【００３４】
また、上記のような原料酸化チタンに、窒素をドープすることにより、光触媒活性を発現させた酸化チタンは、ドープされた窒素濃度が高い場合には、該窒素と血漿中の水との反応により、アンモニアが発生する可能性があるため、高濃度窒素ドープの酸化チタンは、高い光触媒活性を示すものであっても、本発明おいては好ましくない。
【００３５】
また、エンドトキシンを吸着、除去する酸化チタンとしては、揮発性の酸性またはアルカリ性化合物が存在する水中で、チタンアルコキシド化合物を撹拌して得られた沈殿物を、乾燥、焼成したものを用いることが好ましい。
上記のようなエンドトキシンを除去するために用いられる酸化チタンは、光照射の有無に関係なく、その効果は認められるが、光触媒活性を示さないものの方が、その効果はより大きい。
また、エンドトキシン吸着能の観点からは、比表面積の大きい微粒子であることが好ましく、そのためには、８００℃以下の比較的低温で熱処理された酸化チタンの粒子が好適に用いられる。
【００３６】
本発明においては、上記のような吸着能力を発揮する物質がそれぞれ異なる複数の種類の酸化チタンを１個の血液浄化用モジュールに組み込み、体外において、高濃度の有害物質を含む血液または血漿を、前記モジュール内の酸化チタンと接触するように流通させ、かつ、光触媒活性を示す酸化チタンに対しては、光を照射することにより、複数種類の有害物質を効率よく減少させることができる。
【実施例】
【００３７】
以下、本発明を実施例に基づきさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により制限されるものではない。
［実施例１〜５］
硫酸チタンを加水分解して焼成する製造方法（硫酸法）により得られた紫外線に対する光触媒活性を示す酸化チタン粉末をそれぞれ、１０５℃、２４５℃、４８５℃、５５０℃、７０５℃で３時間熱処理し、表１の実施例１〜５に示すような物性を有する酸化チタン粉末試料を作製した。
【００３８】
［実施例６、７］
触媒として塩酸を添加した水中に、オルトチタン酸テトラエチルを添加し、混合して得られた沈殿物を回収し、ふるい分けし、粒径１５０〜２１２μｍの光触媒活性を示さない酸化チタン粉末を作製した。
この酸化チタン粉末をそれぞれ、４８５℃、７０５℃で３時間熱処理し、表１の実施例６、７に示すような物性を有する酸化チタン粉末試料を調製した。
【００３９】
なお、実施例４の二酸化チタン粉末試料について、不純物分析を行ったところ、Ｆｅ：０．０２１３ｗｔ％、ＮＨ4：＜０．００５ｗｔ％、Ｎａ：０．１３ｗｔ％、ＳＯ4：０．２３ｗｔ％、Ｃｌ：＜０．０１ｗｔ％であった。
【００４０】
［実施例８］
平均粒径６ｎｍのほぼ球状の酸化チタン微粒子５０ｇを耐火性トレーに載置し、アンモニアガスおよびプロパンガス（アンモニアガスに対して５％）の混合ガス雰囲気下、６３０℃で２時間熱処理して、可視光に対する光触媒活性を示す酸化チタン粉末試料を作製した。
【００４１】
【表１】
2005110832.tif 000003
【００４２】
（有害物質の除去試験）
血漿１ｍｌ（総ビリルビン量８．７ｍｇ／ｄｌ、アンモニア量３．２５ｍｇ／ｄｌ、エンドトキシン量２１．２ｎｇ／ｍｌ）に、上記実施例１〜８において作製した酸化チタン粉末試料１００ｍｇをそれぞれ添加し、可視光照射下、３７℃で５時間または２４時間撹拌した。
このときの総ビリルビン量、アンモニア量、エンドトキシン量を測定した。
これらの結果を表２に示す。
なお、基準値として酸化チタン粉末試料を添加しない場合（ブランク）の測定値も併せて示す。
【００４３】
【表２】
2005110832.tif 000004
【００４４】
表２に示したように、光触媒活性を示す酸化チタンは、光触媒活性を示さないものに比べて、総ビリルビン量をより減少させることができ、特に、可視光に対する光触媒活性を示すものが、より優れた効果を発揮することが認められた。
また、アンモニアについては、光触媒活性を示さない酸化チタンでもある程度除去することができるが、紫外線照射により光触媒活性を示す酸化チタンがより有効であることが認められた。
また、エンドトキシンの除去については、光触媒活性を示さない酸化チタンが、特に有効であることが認められた。
したがって、本発明においては、上記実施例に示したような吸着能力を発揮する物質がそれぞれ異なる複数種類の酸化チタンを組み合わせて用いることが有効である。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】酸化チタンを収容する容器の一例を示した断面図である。
【図２】図１に示す容器を収納する血液浄化用モジュールの一例を示した断面図である。
【符号の説明】
【００４６】
１０  容器
１１  本体
１２  エンドキャップ
１３  多孔体
１４  シール材
１５  Ｏリング溝
２０  酸化チタン
３０  Ｏリング
【図１】
2005110832.tif 000005
【図２】
2005110832.tif 000006