(57)【要約】【課題】ペルフルオロアルキルアルデヒド水和物を原料として、医薬もしくは農薬のビルディングブロックとして有用である含フッ素不飽和エステルを製造する方法を提供する。【解決手段】一般式（１）【化１】2005232096.tif 000024［式中、Ｒｆは炭素数１から４の低級ペルフルオロアルキル基を表す。］で示されるペルフルオロアルキルアルデヒド水和物と、一般式（２）【化２】2005232096.tif 000025 で示されるジアルキル亜リン酸エステルを塩基の存在下、ホーナー−ワズワース−エモンズ（ＨＷＥ）反応させる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ペルフルオロアルキルアルデヒド水和物とジアルキル亜リン酸エステルを塩基の存在下、ホーナー−ワズワース−エモンズ（ＨＷＥ）反応させることを特徴とする含フッ素不飽和エステルの製造方法。
【請求項２】
ペルフルオロアルキルアルデヒド水和物が一般式（１）
【化１】
2005232096.tif 000017
［式中、Ｒｆは炭素数１から４の低級ペルフルオロアルキル基を表す。］で、
ジアルキル亜リン酸エステルが一般式（２）
【化２】
2005232096.tif 000018
［式中、Ｒ１は炭素数が１から１０の低級アルキル基、ＣＦ３ＣＨ２基もしくは（ＣＦ３）２ＣＨ基を表し、Ｒ２は炭素数が１から１０の低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基またはベンゾイル基を表す。Ｒ３は水素原子または、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉ―プロピル基を表す。］で、
含フッ素不飽和エステルが一般式（３）
【化３】
2005232096.tif 000019
［式中、Ｒｆは炭素数１から４の低級ペルフルオロアルキル基を表す。Ｒ２は炭素数が１から１０の低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基またはベンゾイル基を表す。Ｒ３は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉ―プロピル基を表す。］で示される化合物であることを特徴とする請求項１に記載の含フッ素不飽和エステルの製造方法。
【請求項３】
ジアルキル亜リン酸エステルが一般式（２−ａ）
【化４】
2005232096.tif 000020
［式中、Ｒ１およびＲ２は一般式（２）と同じ］で、
含フッ素不飽和エステルが一般式（３−ａ）
【化５】
2005232096.tif 000021
［式中、Ｒｆは一般式（１）と、Ｒ２は一般式（２−ａ）と同じ］で示される含フッ素不飽和エステル（Ｅ体）であることを特徴とする請求項１または請求項２に記載の製造方法。
【請求項４】
ジアルキル亜リン酸エステルが一般式（２−ｂ）
【化６】
2005232096.tif 000022
［式中、Ｒ１はおよびＲ2は一般式（２）と同じ。Ｒ３ａはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉ―プロピル基を表す。］で示され、
含フッ素不飽和エステルが一般式（３−ｂ）
【化７】
2005232096.tif 000023
［式中、Ｒ２はおよびＲ３aは一般式（２−ｂ）と同じ］で示される含フッ素不飽和エステル（Ｚ体）が主生成物であることを特徴とする請求項１または請求２に記載の含フッ素不飽和エステルの製造方法。
【請求項５】
ペルフルオロアルキルアルデヒド水和物が２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオールであることを特徴とする請求項１乃至４のいずれかに記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬もしくは農薬のビルディングブロックとして有用な含フッ素不飽和エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
含フッ素不飽和エステルは、医農薬のビルディングブロックとして有用である。含フッ素不飽和エステルの製造法の公知例として、ウィティヒ反応（以下Ｗｉｔｔｉｇ反応と記す）、ホーナー−ワズワース−エモンズ反応（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ反応、以下ＨＷＥ反応と記す）、リフォマトスキー反応（以下Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反応と記す）等が知られている。特許文献１では、２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオールを原料としてＷｉｔｔｉｇ反応を行い、生成した含フッ素不飽和エステルから抗アレルギー薬であるロイコチオニン拮抗体への誘導例が開示されている。非特許文献１では、トリフルオロアセトアルデヒドを用いたＲｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反応が報告されている。非特許文献２と３では、トリフルオロアセトアルデヒドのＷｉｔｔｉｇ反応による含フッ素不飽和ケトンの合成例が報告されている。非特許文献４と５では、トリフルオロアセトアルデヒドヘミアセタールのＨＷＥ反応例の記載がある。しかし、トリフルオロアセトアルデヒドの水和物である２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオールを原料としたＨＷＥ反応例は知られていない。また、非特許文献６ではＨＷＥ反応においてＬｉＢｒの添加効果に関して記述されている。
【特許文献１】特開平４−２９０８７０号公報
【非特許文献１】Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，２４，１９８４，４１９−４３０
【非特許文献２】Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ  Ｃｈｅｍ．，１６，１９８０，９７−１０１
【非特許文献３】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８６，５１，２３６６−２３６８
【非特許文献４】ＳＹＮＬＥＴＴ，１９９２，９７７−９７９
【非特許文献５】Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９９３，１１７７
【非特許文献６】Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８５，５０，２６２４−２６２６
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
トリフルオロアセトアルデヒド（ＣＦ３ＣＨＯ）に代表されるペルフルオロアルキルアルデヒドは、非常にポリマー化しやすい化合物であるので貯蔵および取り扱いが困難である。通常、ペルフルオロアルキルアルデヒドへ水を添加したオルトアルデヒド体で貯蔵し、それを非特許文献２で示されている方法等（加熱したリン酸にペルフルオロアルキルアルデヒドのオルトアルデヒド体を滴下して脱水する方法）で脱水し、ペルフルオロアルキルアルデヒドを発生させて使用する方法が一般的である。このように、ペルフルオロアルキルアルデヒドを原料とする方法では、発生させたペルフルオロアルキルアルデヒドが速やかに重合するので、即座に消費しなければならない。この方法では工程管理が難しいだけでなく、使用後の脱水剤の廃棄も課題となる。また、ペルフルオロアルキルアルデヒドのヘミアセタール体を原料にするケースも可能であるが、一般的に、このペルフルオロアルキルアルデヒドのヘミアセタール体は、上記のような方法でペルフルオロアルキルアルデヒドのオルトアルデヒド体を脱水後、発生したペルフルオロアルキルアルデヒドをエタノール等のアルコールに吸収させて合成するので、直接、ペルフルオロアルキルアルデヒドのオルトアルデヒド体が原料として利用できることが工業的に好ましい。
【０００４】
よって、ペルフルオロアルキルアルデヒドの水和物であるオルトアルデヒド体を原料として、効率的に含フッ素不飽和エステルを製造する方法が望まれていた。特に、当該含フッ素不飽和エステルはＥ体とＺ体の立体異性体があるので、それらを選択的に製造することは有用である。一般にＺ体はＥ体と比較して熱力学的に不安定であること、およびＷｉｔｔｉｇ反応やＲｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ反応等の通常法ではＺ体の合成が困難であるため、Ｚ体を選択的に製造する方法が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは鋭意検討した結果、ペルフルオロアルキルアルデヒド水和物であるペルフルオロアルキルオルトアルデヒドとジアルキル亜リン酸エステル（ＨＷＥ試薬）を反応させることによって、目的とする含フッ素不飽和エステルを製造できることを見出して本発明を完成した。
【０００６】
本発明で製造される含フッ素不飽和エステルは、含フッ素アミノ酸等に誘導可能な非常に有用な化合物である。一般に不飽和エステルは反応性に富むので、医薬、農薬のビルディングブロックとして有用である。
【０００７】
すなわち本発明は、ペルフルオロアルキルアルデヒド水和物とジアルキル亜リン酸エステルを塩基の存在下、ホーナー−ワズワース−エモンズ（ＨＷＥ）反応させることを特徴とする含フッ素不飽和エステルの製造方法である。
【０００８】
また、本発明は、一般式（１）
【０００９】
【化８】
2005232096.tif 000002
【００１０】
［式中、Ｒｆは炭素数１から４の低級ペルフルオロアルキル基を表す。］で示されるペルフルオロアルキルアルデヒド水和物と、一般式（２）
【００１１】
【化９】
2005232096.tif 000003
【００１２】
［式中、Ｒ１は炭素数が１から１０の低級アルキル基、ＣＦ３ＣＨ２基もしくは（ＣＦ３）２ＣＨ基を表し、Ｒ２は炭素数が１から１０の低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基またはベンゾイル基を表す。Ｒ３は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉ―プロピル基を表す。］で示されるジアルキル亜リン酸エステルを塩基の存在下、ホーナー−ワズワース−エモンズ（ＨＷＥ）反応させることを特徴とする、一般式（３）
【００１３】
【化１０】
2005232096.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｒｆは炭素数１から４の低級ペルフルオロアルキル基を表す。Ｒ２は炭素数が１から１０の低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基またはベンゾイル基を表す。Ｒ３は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉ―プロピル基を表す。］で表される上記の含フッ素不飽和エステルの製造方法である。
【００１５】
さらに本発明は、ジアルキル亜リン酸エステルが一般式（２−ａ）
【００１６】
【化１１】
2005232096.tif 000005
【００１７】
［式中、Ｒ１およびＲ２は一般式（２）と同じ］で、
含フッ素不飽和エステルが一般式（３−ａ）
【００１８】
【化１２】
2005232096.tif 000006
【００１９】
［式中、Ｒｆは一般式（１）と、Ｒ２は一般式（２−ａ）と同じ］で示される含フッ素不飽和エステル（Ｅ体）であることを特徴とする上記の製造方法である。
【００２０】
さらに本発明は、ジアルキル亜リン酸エステルが一般式（２−ｂ）
【００２１】
【化１３】
2005232096.tif 000007
【００２２】
［式中、Ｒ１はおよびＲ2は一般式（２）と同じ。Ｒ３ａはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉ―プロピル基を表す。］で示され、
含フッ素不飽和エステルが一般式（３−ｂ）
【００２３】
【化１４】
2005232096.tif 000008
【００２４】
［式中、Ｒ２はおよびＲ３aは一般式（２−ｂ）と同じ］で示される含フッ素不飽和エステル（Ｚ体）が主生成物であることを特徴とする上記に記載の含フッ素不飽和エステルの製造方法である。
【００２５】
さらに本発明は、ペルフルオロアルキルアルデヒド水和物が２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオールであることを特徴とする上記のいずれかに記載の製造方法である。
【発明の効果】
【００２６】
貯蔵および取り扱いが容易なペルフルオロアルキルアルデヒド水和物であるペルフルオロアルキルオルトアルデヒドを原料として、医薬、農薬のビルディングブロックとして重要な含フッ素不飽和エステルの効率的な製造が可能となった。不飽和部分が二置換の場合にはＥ体のみが得られてくるが、三置換体の場合には、通常の手法では合成が困難なＺ体が高い選択率で得られる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２７】
以下、本発明の不飽和エステルの新規な製造法に関して詳細に説明する。本発明は、ペルフルオロアルキルアルデヒド水和物であるペルフルオロアルキルオルトアルデヒドとジアルキル亜リン酸エステル（ＨＷＥ試薬）を特定の条件下で反応させることによって、目的とする含フッ素不飽和エステルを高い立体選択性で合成するものである。
【００２８】
本発明はホーナー−ワズワース−エモンズによって開発されたＨＷＥ反応を応用したものである。ＨＷＥ反応はジアルキル亜リン酸エステル等（ＨＷＥ試薬）中の活性メチレンから発生したカルボアニオンを活性種として、アルデヒド等の含酸素化合物と反応して含フッ素不飽和エステル等が生成する反応である。ジアルキル亜リン酸エステルの活性メチレンからカルボアニオンを発生させる方法として、通常、塩基を添加する。
【００２９】
ＨＷＥ反応はリン化合物を原料として不飽和化合物を生成物とするので、有機化学反応の分類時に、Ｗｉｔｔｉｇ反応と同一のカテゴリーに分類されることもあるが、反応機構上、Ｗｉｔｔｉｇ反応と下記の点で本質的に異なる。すなわち、ＨＷＥ反応においてはジアルキル亜リン酸エステル（ＨＷＥ試薬）のリンの原子価が変化しないのに対して、Ｗｉｔｔｉｇ反応は、反応時にリンイリド（Ｗｉｔｔｉｇ試薬）がホスフィンオキシドに原子価変化することが特徴である。Ｗｉｔｔｉｇ反応では、反応時にリンの原子価が３価から５価に酸化されて安定化するので、リンの原子価が変化しないＨＷＥ反応よりも反応性が高い場合が多い。
【００３０】
次に、本発明の原料である、ペルフルオロアルキルアルデヒド水和物（ペルフルオロアルキルオルトアルデヒド）に関して説明する。ペルフルオロアルキルアルデヒド水和物はペルフルオロアルキルアルデヒドに水を添加することにより得られる。ペルフルオロアルキルアルデヒドを直接入手することは困難であるが、ペルフルオロアルキルアルデヒドの水和物あるいはペルフルオロアルキルアルデヒドヘミアセタールは、例えば、セントラル硝子（株）より入手可能である。
【００３１】
ペルフルオロアルキルアルデヒド、ペルフルオロアルキルアルデヒド水和物（ペルフルオロアルキルオルトアルデヒド）およびペルフルオロアルキルアルデヒドヘミアセタールの関係は、以下のとおりである。トリフルオロアセトアルデヒドに例示されるペルフルオロアルキルアルデヒドは容易に重合してしまうくらいに不安定であるため、水を添加して安定なオルトアルデヒド体として貯蔵される。一般に、アルデヒドを原料とする有機反応では、少量の水でも悪影響を及ぼすことが多いので、このオルトアルデヒド体を非特許文献２等に記載の方法で脱水し、メタノール、エタノール等のアルコールを添加してヘミアセタール体として貯蔵される場合もある。実際に、アルデヒドを原料として使用する場合は、このヘミアセタール体を熱リン酸等で再び脱アルコール処理すると、水分を実質的に含まないアルデヒドを得ることができる。すなわち、ペルフルオロアルキルヘミアセタールを合成するためには、非常に煩雑なプロセスを必要とするだけでなく、脱水剤の廃棄等の環境への影響も考慮しなければならないので、入手性の良いペルフルオロアルキルアルデヒド水和物で反応が進行できる方法が望まれていた。
【００３２】
アルデヒド化合物およびジアルキル亜リン酸エステル（ＨＷＥ試薬）を原料としてＨＷＥ反応により不飽和二重結合を有するエステルを製造する方法は知られているが、フッ素化合物であるパーフルオロアルキルアルデヒドは特異な反応性をしめすので、必ずしも容易に目的化合物が得られる訳ではない。本発明者等は、トリフルオロアセトアルデヒドおよびジアルキル亜リン酸エステル（ＨＷＥ試薬）を原料としてＨＷＥ反応を試みたが（後述、比較例１）、好ましくない副反応が優先して進行し、目的化合物をほとんど得ることが出来なかった。
【００３３】
しかしながら、トリフルオロアセトアルデヒド水和物（実施例において厳密には１．９水和物（ＣＦ3ＣＨＯ：Ｈ2Ｏ＝１：１．９））である２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオール水溶液を原料としてＨＷＥ反応を行ったところ、意外にも反応は速やかに進行し効率的に目的化合物を得ることができた。通常、ＨＷＥ反応は水の非存在下で行う反応であるので、アルデヒドの水和物を原料とした場合にも反応が進行することは、当業者に知られておらず、しかも収率良く目的物を製造できることは容易に予想できることではなかった。  
【００３４】
本反応で使用可能なペルフルオロアルキルアルデヒド水和物は特に限定されないが、対応するペルフルオロアルキルアルデヒドに水を添加することによって容易に合成可能である。水の添加量は、ペルフルオロアルキルアルデヒド１モルに対して、０．５モルから５モルが好ましい。さらに好ましくは、ペルフルオロアルキルアルデヒド１モルに対して、１モルから３モルが好ましい。水添加量がこの領域よりも極端に少ないと、貯蔵時にペルフルオロアルキルアルデヒドが重合等によって劣化することがあるだけでなく、実際に反応に供した時の選択率が低下する。また水の添加量がこの領域よりも極端に大きいと、反応性が低下するので生産性が低下する。本反応で使用可能なペルフルオロアルキルアルデヒド水和物として、例えば下記一般式（１）
【００３５】
【化１５】
2005232096.tif 000009
【００３６】
［式中、Ｒｆは炭素数１から４の低級ペルフルオロアルキル基を表す。］で示す化合物が挙げられる。ここで、Ｒｆ基の具体例としては、ＣＦ３基、Ｃ２Ｆ５基、ｎ−Ｃ３Ｆ７基、ｎ−Ｃ４Ｆ９基等の直鎖のパーフルオロアルキル基、（ＣＦ３）２ＣＦ基、（ＣＦ３）２ＣＦＣＦ２基、（ＣＦ３）３Ｃ基等の分岐を有するパーフルオロアルキル基が例示される。
【００３７】
具体的な化合物としては、２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオール、２，２，３，３，３，−ペンタフルオロプロパン−１，１−ジオール、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブタン−１，１−ジオール、２，２，３，３，４，４，５，５，５−ノナフルオロペンタン−１，１−ジオール、２，３，３，３−テトラフルオロ−２−トリフルオロメチルプロパン−１，１−ジオール、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ビストリフルオロメチルプロパン−１，１−ジオールが挙げられる。どのペルフルオロアルキルアルデヒド水和物を選択するかは、どのような生成物を所望するかに依存するが、入手が容易な、２，２，２−トリフルオロエタン−１，１−ジオールが特に好ましい。
【００３８】
上記ジオール(オルトアルデヒド体）は水溶液でもよく、前述のようにペルフルオロアルキルアルデヒドに１モルに対して０．５モルから５モルの水分量であれば原料のペルフルオロアルキルアルデヒド水和物として使用できる。なお、ペルフルオロアルキルアルデヒドに等量未満の水を添加した場合、ペルフルオロアルキルアルデヒドの一部がペルフルオロアルキルアルデヒド水和物の構造、すなわちジオール体であると見なすことができる。
【００３９】
次に、本反応のもう一つの原料であるジアルキル亜リン酸エステル（ＨＷＥ試薬）について説明する。本反応で、使用可能なジアルキル亜リン酸エステルは特に限定されないが、下記、一般式（２）
【００４０】
【化１６】
2005232096.tif 000010
【００４１】
［式中、Ｒ１は炭素数が１から１０の低級アルキル基、ＣＦ３ＣＨ２基もしくは（ＣＦ３）２ＣＨ基を表し、Ｒ２は炭素数が１から１０の低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基またはベンゾイル基を表す。Ｒ３は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉ―プロピル基を表す。］で示す化合物を使用することができる。ここで、Ｒ１として、ＣＨ３基、Ｃ２Ｈ５基、ｎ−Ｃ３Ｈ７基、ｎ−Ｃ４Ｈ９基、（ＣＨ３）２ＣＨ基、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２基、（ＣＨ３）３Ｃ基等の炭素数１から１０の低級アルキル基、ＣＦ３ＣＨ２基もしくは（ＣＦ３）２ＣＨ基が例示される。Ｒ１はＰＣ結合の電子密度すなわち結合強度に影響を与えるだけでなく、官能基のサイズが極端に大きいと、立体障害を及ぼすので、選択性、収率に影響を与える。特に、Ｃ２Ｈ５基、ＣＦ３ＣＨ２基、（ＣＦ３）２ＣＨ基が推奨される。
【００４２】
Ｒ２基としては、炭素数１から１０の低級アルキル基が挙げられ、具体的にはＣＨ３基、Ｃ２Ｈ５基、ｎ−Ｃ３Ｈ７基、ｎ−Ｃ４Ｈ９基、ｎ−Ｃ５Ｈ１１基、ｎ−Ｃ６Ｈ１３基、ｎ−Ｃ７Ｈ１５基、ｎ−Ｃ８Ｈ１７基、ｎ−Ｃ９Ｈ１９基、ｎ−Ｃ１０Ｈ２１基等の鎖状のアルキル基、（ＣＨ３）２ＣＨ基、（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２基、（ＣＨ３）３Ｃ基等の分岐状のアルキル基が挙げられる。また、フェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基等の基が例示される。特にＲ２基はカルボン酸の保護基とみなすことも可能である。即ち、後工程でカルボン酸が必要な場合、脱保護工程によって取り外すことになる。例示すると、ｐ−メトキシフェニルメチル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基等が保護基として挙げられる。
【００４３】
Ｒ３は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉ―プロピル基を表す。
【００４４】
したがって、特に上記一般式（２）で示した化合物において、Ｒ3が水素原子であった場合、該当するジアルキル亜リン酸エステルは、一般式（２−ａ）
【００４５】
【化１７】
2005232096.tif 000011
【００４６】
［式中、Ｒ１およびＲ２は一般式（２）と同じ］で表される。
【００４７】
また、上記一般式（２）で表される化合物において、Ｒ3がメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉ―プロピル基の場合、特に一般式（２−ｂ）
【００４８】
【化１８】
2005232096.tif 000012
【００４９】
［式中、Ｒ１およびＲ２は一般式（２）と同じ。Ｒ3aはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉ―プロピル基を表す］で示される化合物となる。
【００５０】
本発明のＨＷＥ反応においては、原料のジアルキル亜リン酸エステルの構造によって生成する含フッ素不飽和エステルの立体選択性が異なる。すなわち、一般式（２）のＲ３として水素原子を選択した場合（すなわち、一般式（２−ａ）に相当）はＥ体が選択的に生成する（実施例１、３、４および５参照）。これに対して、一般式（２）のＲ３としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉ―プロピル基等の低級アルキル基を選択した場合（すなわち、一般式（２−ｂ）に相当）、Ｚ体が選択的に生成する（実施例２参照）。
【００５１】
ＨＷＥ試薬であるジアルキル亜リン酸エステル［一般式（２）］は、市販されているものもあり、例えば、和光純薬（株）より購入できる。また、以下に具体的に合成方法を開示するが、これらは一例であり、合成方法はこれに限定されない。一般式（４）
【００５２】
【化１９】
2005232096.tif 000013
【００５３】
［式中、Ｒ１は炭素数が１から１０の低級アルキル基、ＣＦ３ＣＨ２基もしくは（ＣＦ３）２ＣＨ基を表す。］で示されるトリアルキルホスファイトと一般式（５）
【００５４】
【化２０】
2005232096.tif 000014
【００５５】
［Ｒ２は水素原子、炭素数が１から１０の低級アルキル基、フェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシフェニルメチル基、メトキシメチル基、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基、ベンゾイル基を表す。Ｒ３は水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉ―プロピル基を表す。］で示される２−ブロモアセタート誘導体を加熱攪拌することで合成可能である。
【００５６】
一般式（５）で示されるブロモアセタートとしては、２−ブロモ酢酸エステル、２−メチル−２−ブロモ酢酸エステル（２−ブロモプロピオン酸エステル）、２−エチル−２−ブロモ酢酸エステル（２−ブロモブタン酸エステル）、２−ｎ−プロピル−２−ブロモ酢酸エステル（２−ブロモペンタン酸エステル）、２−ｉ−プロピル−２−ブロモ酢酸エステル（２−ブロモ−３−メチルブタン酸エステル）が挙げられるが、入手の関係で、２−ブロモ酢酸ベンジル、２−ブロモ酢酸へキシル、２−ブロモプロピオン酸ベンジルが好ましい。
【００５７】
上記、ジアルキル亜リン酸エステルの製造プロセスにおいて、副生成物としてＲ１Ｂｒ［式中、Ｒ1は、一般式（４）と同じ］で示される化合物が生成する。このＲ１Ｂｒを系外に除去すると当該合成反応の平衡が有利になるので、系内の温度をＲ１Ｂｒの沸点以上に調整することが好ましい。例えば、Ｒ１がＥｔ基の場合は、トリアルキルホスファイトはトリエチルホスファイトとなり、ジエチル亜リン酸エステルの製造時に、エチルブロミド（沸点３８．４℃）が発生する。この系においては、反応容器の温度を８０℃から１５０℃に調整して、エチルブロミドを系外に除去することが推奨される。
【００５８】
生成したジアルキル亜リン酸エステルは蒸留によって単離可能であるが、単離せずに次工程に用いることも可能である。溶媒を使用することも可能であるが、生産性および溶媒との分離工程が不要になるので、無溶媒系での反応が推奨される。なお、ブロモアセタートの代わりにクロロアセタートやヨードアセタート等も使用可能であるが、価格や反応性、および廃棄物低減の点で、ブロモアセタートが推奨される。
【００５９】
本発明の製造方法は、ジアルキル亜リン酸エステルの活性メチレンから発生するカルボアニオンをペルフルオロアルキルアルデヒド水和物と反応させることにより行う。
【００６０】
ジアルキル亜リン酸エステルの活性メチレンからカルボアニオンを発生させる方法として、通常、塩基の存在下で反応を行う。使用する塩基としては、トリエチルアミン、トリメチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン等の芳香族アミン類、強塩基であるＮａＨ等の金属ヒドリドが使用可能である。入手および取り扱いが容易なトリエチルアミンでも十分に活性メチレンを活性化することが可能であるので、トリエチルアミンが特に好ましい。
【００６１】
なお、非特許文献６に記載のように、反応を進行させるためにＬｉＢｒを添加することが推奨される。ジアルキル亜リン酸エステル、トリエチルアミンおよびＬｉＢｒの添加比は任意であるが、ジアルキル亜リン酸エステル１モルに対して塩基であるトリエチルアミンの添加量は１〜１．５モル、ジアルキル亜リン酸エステル１モルに対してＬｉＢｒの添加量は１〜１．５モルが推奨される。これらの試薬の添加方法として、まず、ＬｉＢｒとテトラヒドロフラン等の溶媒を混合し、０℃近傍に冷却し、ここにジアルキル亜リン酸エステルを添加・攪拌し、トリエチルアミンを滴下する方法が推奨される。
【００６２】
なお、一般的にＨＷＥ反応は水を忌避する反応であるにも関わらず、本発明は特異的にペルフルオロアルキルアルデヒドの水和体で効率的に反応が進行する。しかし、積極的な水分添加は反応を阻害するので、好ましくは溶媒、ＬｉＢｒ、トリエチルアミンは脱水グレードか、予め脱水処理したものが推奨される。
【００６３】
溶媒として、テトラヒドロフラン等の非プロトン性溶媒が推奨されるが、通常の有機反応に用いる溶媒が使用可能である。一例をあげると石油エーテル、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶媒、トルエン等の芳香族系溶媒、ジイソプロピルエーテル、１，４―ジオキサン、クラウンエーテル等のエーテル系溶媒等が挙げられる。また、所望によりこれらの溶媒の混合物を使用することができる。溶媒の選定方法として、後工程の反応および分離に配慮することが薦められる。
【００６４】
上記の系にペルフルオロアルキルアルデヒド水和物を０℃近傍の反応温度でゆっくりと添加することによって、目的とする含フッ素不飽和エステルが得られる。添加終了後、徐々に室温程度（２５℃程度）まで昇温し、反応を熟成するため、室温にて１時間から３時間程度攪拌する。反応は、塩酸を加えることにより終結する。溶媒抽出後、有機相を乾燥し、溶媒を留去することにより、粗生成物が得られる。
【００６５】
得られた化合物は、カラム分離、減圧蒸留等の既存の方法にて精製が可能である。カラム分離法は特に限定されないが、通常、充填剤としてシリカゲルを用いて溶媒で展開させる方法が一般的である。溶媒としては、酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒を用いることができ、５対１の混合比が推奨される。
【００６６】
前述のように、本発明の製造方法によると、原料のジアルキル亜リン酸エステルの構造によって生成する含フッ素不飽和エステルの立体選択性が異なる。すなわち、一般式（２）のＲ３として水素原子を選択して（すなわち、一般式（２−ａ）に相当）、ペルフルオロアルキルアルデヒド水和物と反応させた場合、含フッ素不飽和エステル（不飽和部分が二置換）のＥ体のみが生成する（実施例１、３、４および５参照）。比較例に示したように、相当するペルフルオロアルキルアルデヒドを原料にした場合の収率は、僅かに６％である。したがって、本発明の製造方法によって、目的とする含フッ素不飽和エステルが高収率で得られる。
【００６７】
一方、一般式（２）で示されるジアルキル亜リン酸エステルのＲ３としてメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはｉ―プロピル基などのアルキル基を選択した場合（すなわち、一般式（２−ｂ）に相当）、Ｚ体が優先的に生成する（実施例２参照。Ｚ体：Ｅ体＝８２．５：１７．５）。実施例２に示したように、Ｚ体が８２．５％と選択性よく得られた。
【実施例】
【００６８】
以下、具体的に、実施例を示して、より詳細に説明する。実施例では、ＣＦ３ＣＨＯ：Ｈ２Ｏ＝１：１．９のオルトアルデヒド水溶液（ＣＦ３ＣＨ（ＯＨ）２水溶液）を用いた。なお、オルトアルデヒド水溶液のモル数は、水溶液中のＣＦ３ＣＨ（ＯＨ）２分のモル数を表す。また、１Ｈ−ＮＭＲを用いて、Ｅ体／Ｚ体の構造決定を行った。
【００６９】
［実施例１］
３０ｍｌのナス型フラスコに、２−ブロモ酢酸ベンジル（２０ｍｍｏｌ）とトリエチルホスファイト（２２ｍｍｏｌ）を加え、蒸留装置を取り付けた。次に、このフラスコを油浴で８０〜９０℃に加熱し、常圧下で生成するエチルブロミドを留出させた。その後、蒸留装置をジムロート冷却器に付け替え、バス温を２００℃に上げて１時間攪拌した後に室温まで冷却し、ＨＷＥ試薬を合成した。
【００７０】
１００ｍｌの二つ口フラスコに臭化リチウム（２６ｍｍｏｌ）を入れた後、反応容器をアルゴン置換した。ここに溶媒として乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を入れ、氷水で０℃に冷却した。次に上記の方法で合成したＨＷＥ試薬を加え、続いてトリエチルアミン（２２ｍｍｏｌ）を静かに滴下した。この後、氷浴を外して室温で１０分ほど攪拌した。
【００７１】
その後再び氷浴につけ、ここにＣＦ３ＣＨ（ＯＨ）２水溶液（２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、５分ほどで氷浴を外し、１時間撹拌を続けた。反応溶液をジエチルエーテルで２倍ほどに薄め、０．５Ｎの塩酸を６０ｍＬ加え、ジエチルエーテルで抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥後、溶媒を留去し、関東化学製シリカゲル［６０（球状）、６３−２１０μｍ］を充填したカラムにて単離した（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５、Ｒｆ値＝０．５９）。下記化学式４，４，４−トリフルオロ−２−ブテン酸ベンジル（Ｅ体）を８０％の収率で得た。
【００７２】
１Ｈ  ＮＭＲ  δ（ｐｐｍ）  ７．４２６−７．２８９（５Ｈ，ｍ），６．８１１（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝６．５１，１５．８Ｈｚ），６．５３４（１Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝１．９０，１５．７Ｈｚ），５．２４４（２Ｈ，ｓ）．  
１３Ｃ  ＮＭＲδ（ｐｐｍ）  １６３．５０，１３１．９３，１３１．４５（ｑ，Ｊ＝３５．４５Ｈｚ），１２８．５５（ｑ，Ｊ＝６．２１７Ｈｚ），１２８．５３，１２８．４９，１２８．３４，１２１．９２（ｑ，Ｊ＝２６９．９Ｈｚ），６７．２０１。
【００７３】
なお、両ＮＭＲともＴＭＳ（テトラメチルシラン）を内部標準（δ  ０．０００ｐｐｍ）としている。
【００７４】
【化２１】
2005232096.tif 000015
【００７５】
［実施例２］
アルゴンガスでシールした３０ｍｌのナス型フラスコに塩化メチレン（２０ｍｌ）を仕込み、氷浴で冷却した。これに、２−ブロモプロピオン酸ブロミド（１０ｍｍｏｌ）とベンジルアルコール（１１ｍｍｏｌ）を仕込み攪拌した。これに塩基としてピリジン（１１ｍｍｏｌ）を注射器でゆっくり投入しエステル化した。その後、塩化メチレンで抽出し、無水塩化マグネシウムで乾燥した。ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、関東化学製シリカゲル［６０（球状）、６３−２１０μｍ］を充填したカラムにて精製した（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）。その結果、２．３６ｇのベンジルエステル（ＣＨ３ＣＨＢｒＣＯＯＣＨ2Ｐｈ；但しＰｈはフェニル基を示す）を得た。
【００７６】
次に、上記で合成したベンジルエステル（９．５ｍｍｏｌ）とトリエチルホスファイト（ １０．５ｍｍｏｌ）を仕込み、蒸留装置を取り付けた。次に、このフラスコを油浴で１３０℃に加熱し、常圧下で生成するエチルブロミドを留出させた。その後、蒸留装置をジムロート冷却器に付け替え、バス温を２００℃に上げて１時間攪拌した後に室温まで冷却し、ＨＷＥ試薬を合成した。
【００７７】
１００ｍｌの二つ口フラスコに臭化リチウム（１２ｍｍｏｌ）を入れた後、反応容器をアルゴン置換した。ここに溶媒として乾燥テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）を入れ、氷水で０℃に冷却した。次に上記の方法で合成したＨＷＥ試薬を加え、続いてトリエチルアミン（１１ｍｍｏｌ）を静かに滴下した。この後、氷浴を外して室温で１０分ほど攪拌した。
【００７８】
その後再び氷浴につけ、ＣＦ３ＣＨ（ＯＨ）２水溶液（１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、５分ほどで氷浴を外し、１時間撹拌を続けた。反応溶液をジエチルエーテルで２倍に薄め、１Ｎの塩酸を３０ｍｌ加え、ジエチルエーテルで抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、関東化学製シリカゲル［６０（球状）、６３−２１０μｍ］を充填したカラムにて単離した（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５）。
４，４，４−トリフルオロ−２−メチル−２−ブテン酸ベンジルのＥ体（１．１ｍｍｏｌ）とＺ体（５．２ｍｍｏｌ）を得た。その時のＺ体とＥ体の比は８２．５：１７．５であり、Ｚ体が優先的に生成した。主生成物（Ｚ体）の構造は下式のとおりである。
【００７９】
【化２２】
2005232096.tif 000016
【００８０】
［実施例３］
アルゴンガスでシールした３０ｍｌのナス型フラスコに塩化メチレン（２０ｍｌ）を仕込み、氷浴で冷却した。これに、ブロモ酢酸ブロミド（１０ｍｍｏｌ）とヘキシルアルコール（ｎ−Ｃ６Ｈ１３ＯＨ，１１ｍｍｏｌ）を仕込み攪拌した。これに塩基としてピリジン（１１ｍｍｏｌ）を注射器でゆっくり投入し、エステル化した。その後、塩化メチレンで抽出し、無水塩化マグネシウムで乾燥した。ロータリーエバポレーターで溶媒を留去し、ブロモ酢酸ヘキシルを得た。。
【００８１】
別のフラスコに、上記のブロモ酢酸シクロヘキシルを全量移した後、トリエチルホスファイト（ １０ｍｍｏｌ）を仕込み、蒸留装置を取り付けた。次に、このフラスコを油浴で８０〜９０℃に加熱し、常圧下で生成するエチルブロミドを留出させた。その後、蒸留装置をジムロート冷却器に付け替え、バス温を２００℃に上げて１時間攪拌した後に室温まで冷却し、ＨＷＥ試薬を合成した。１００ｍｌの二つ口フラスコに臭化リチウム（１２．５ｍｍｏｌ）を入れた後、反応容器をアルゴン置換した。ここに溶媒として乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を入れ、氷水で０℃に冷却した。次に上記の方法で合成したＨＷＥ試薬を加え、続いてトリエチルアミン（１１ｍｍｏｌ）を静かに滴下した。この後、氷浴を外して室温で１０分ほど攪拌した。
【００８２】
その後再び氷浴につけ、ＣＦ３ＣＨ（ＯＨ）２水溶液（１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、５分ほどで氷浴を外し、１時間撹拌を続けた。反応溶液を塩化メチレンで抽出し、常圧蒸留（６０℃）にて溶媒を除去した。
【００８３】
トリルオロメチルベンゼン（３ｍｍｏｌ）を内部標準として、１９Ｆ−ＮＭＲで収率を求めたところ、４，４，４−トリフルオロ−２−ブテン酸へキシルの収率は４７．８％（全収率）で、Ｅ体のみであった。
【００８４】
［実施例４］
５０ｍｌの二つ口フラスコに臭化リチウム（１２．５ｍｍｏｌ）を入れた後、反応容器をアルゴン置換した。ここに溶媒として乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を入れ、氷水で０℃に冷却した。次に和光純薬製のＨＷＥ試薬［（ＥｔＯ）２Ｐ（Ｏ）ＣＨ２ＣＯＯＥｔ，カタログ番号：０５１−０４１９２，１０ｍｍｏｌ］、続いてトリエチルアミン（１１ｍｍｏｌ）を静かに滴下した。この後、氷浴を外して室温で１０分ほど攪拌した。
【００８５】
その後再び氷浴につけ、ここにＣＦ３ＣＨ（ＯＨ）２水溶液（１１ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下した。滴下終了後、５分ほどで氷浴を外し、２時間撹拌を続けた。その後、反応溶液を塩化メチレンで抽出し、常圧蒸留（６０℃）にて溶媒を除去した。トリフルオロメチルベンゼン（３ｍｍｏｌ）をリファレンスとして、１９Ｆ−ＮＭＲで収率を求めたところ、４，４，４−トリフルオロ−２−ブテン酸エチルを６７．５％（全収率）でしかもＥ体のみを得た。
【００８６】
［実施例５］
トリエチルアミンの代わりにＮａＨを用いること以外、実施例４と同様の方法で実験を行った。
【００８７】
その結果、４，４，４−トリフルオロ−２−ブテン酸エチルの収率は５２．５％（全単離収率）で、Ｅ体のみであった。
【００８８】
［比較例１］
ＣＦ３ＣＨ（ＯＨ）２水溶液を滴下する代わりに、ＣＦ３ＣＨ（ＯＨ）２水溶液を脱水して合成したＣＦ３ＣＨＯガスを吹き込む以外、実施例１と同様にして反応を行った。その結果、目的化合物である４，４，４−トリフルオロ−２−ブテン酸ベンジルの単離収率は僅か６％であり、残りは数多くの好ましくない副生成物であった。