(57)【要約】【課題】  側鎖にカルボキシルメチル基を有する鎖状又は環状のオリゴ乳酸エステルを合成すること。【解決手段】  側鎖にカルボキシルメチル基を有する鎖状のオリゴ乳酸エステルを先ず合成し、次いでこれを分子内脱水縮合による環化反応に供することにより、側鎖にカルボキシルメチル基を有する環状のオリゴ乳酸エステルを合成する。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）で表される化合物又はその塩。
【化１】
2005232048.tif 000018
（式中、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ2は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ3はカルボキシル基の保護基を示す。但し、Ｒ1及びＲ3はそれぞれ異なる基を示す。）
【請求項２】
式（２）で表される化合物又はその塩。
【化２】
2005232048.tif 000019
（式中、Ｒ1はカルボキシル基の保護基又は水素原子を示し、Ｒ2は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ3はカルボキシル基の保護基又は水素原子を示す。）
【請求項３】
式（３）で表される化合物又はその塩。
【化３】
2005232048.tif 000020
（式中、Ｒ1はカルボキシル基の保護基又は水素原子を示し、Ｒ2は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ3はカルボキシル基の保護基又は水素原子を示す。）
【請求項４】
式（４）で表される化合物又はその塩。
【化４】
2005232048.tif 000021
（式中、Ｒ1はカルボキシル基の保護基又は水素原子を示し、ｎは１から５の整数を示す。）
【請求項５】
ｎが１又は２である、請求項４に記載の化合物又はその塩。
【請求項６】
請求項２又は３に記載の式（２）又は（３）で表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することを含む、請求項５に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、側鎖にカルボキシルメチル基を有するオリゴ乳酸エステル並びにその製造方法に関する。より詳細には、本発明は、側鎖にカルボキシルメチル基を有する鎖状又は環状のオリゴ乳酸エステル、並びにその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリＬ−乳酸混合物は、抗悪性腫瘍剤として（特開平９−２２７３８８号公報および特開平１０−１３０１５３号公報）、また癌患者のＱＯＬ改善剤として（特開２０００−２３９１７１号公報）有用であることが報告されている。また、縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のポリ乳酸混合物が、血糖低下作用を有し、糖尿病又は糖尿病の合併症の予防及び／又は治療のための医薬として有用であることも判明している（国際公開ＷＯ０１／０１０４５１号公報）。また、上記のポリ乳酸混合物は、過剰な食欲の抑制、基礎代謝増進並びに肥満の改善及び／又は予防、のために有用であることも判明している。さらに、上記のポリ乳酸混合物は、免疫賦活、微生物感染の防御、抗アレルギー、抗ストレス、及び抗癌剤の副作用の軽減など多様な生理活性を示すことが実証されている。
【０００３】
上記したように縮合度３〜１９の環状及び／又は鎖状のオリゴ乳酸混合物は、多種多様な薬効を示すことが実証されつつあり、今後も医薬品として開発されることが期待されている。オリゴ乳酸を医薬品として開発していくためには、乳酸単位の側鎖に置換基を有する誘導体を合成し、その生理活性を評価することにより、より高い生理活性を有するオリゴ乳酸を同定していくことが望ましい。しかしながら、オリゴ乳酸中の側鎖にカルボキシルメチル基を有する化合物の合成についての報告はない。
【０００４】
【特許文献１】特開平９−２２７３８８号公報
【特許文献２】特開平１０−１３０１５３号公報
【特許文献３】特開２０００−２３９１７１号公報
【特許文献４】国際公開ＷＯ０１／０１０４５１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、側鎖にカルボキシルメチル基を有する鎖状又は環状のオリゴ乳酸エステルを合成することを解決すべき課題とした。本発明はまた、当該化合物の製造方法を提供することを解決すべき課題とした。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討した結果、側鎖にカルボキシルメチル基を有する鎖状のオリゴ乳酸エステルを先ず合成し、次いでこれを分子内脱水縮合による環化反応に供することにより、側鎖にカルボキシルメチル基を有する環状のオリゴ乳酸エステルを合成することに成功した。本発明はこの知見に基づいて完成したものである。
【０００７】
即ち、本発明によれば、式（１）で表される化合物又はその塩が提供される。
【化１】
2005232048.tif 000002
（式中、Ｒ1はカルボキシル基の保護基を示し、Ｒ2は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ3はカルボキシル基の保護基を示す。但し、Ｒ1及びＲ3はそれぞれ異なる基を示す。）
【０００８】
本発明の別の側面によれば、式（２）で表される化合物又はその塩が提供される。
【化２】
2005232048.tif 000003
（式中、Ｒ1はカルボキシル基の保護基又は水素原子を示し、Ｒ2は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ3はカルボキシル基の保護基又は水素原子を示す。）
【０００９】
本発明のさらに別の側面によれば、式（３）で表される化合物又はその塩が提供される。
【化３】
2005232048.tif 000004
（式中、Ｒ1はカルボキシル基の保護基又は水素原子を示し、Ｒ2は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ3はカルボキシル基の保護基又は水素原子を示す。）
【００１０】
本発明のさらに別の側面によれば、式（４）で表される化合物又はその塩が提供される。
【化４】
2005232048.tif 000005
（式中、Ｒ1はカルボキシル基の保護基又は水素原子を示し、ｎは１から５の整数を示す。）
例えば、ｎは１又は２である。
【００１１】
本発明のさらに別の側面によれば、上記の式（２）又は（３）で表される化合物を分子内脱水縮合による環化反応に供することを含む、上記式（４）においてｎが１又は２である化合物の製造方法が提供される。
【発明の効果】
【００１２】
本発明により、側鎖にカルボキシルメチル基を有するオリゴ乳酸エステルを単一の化合物として提供することが可能になった。本発明により提供される側鎖にカルボキシルメチル基を有するオリゴ乳酸エステルは、医薬品、医薬品原料、食品添加物、香粧料原料、製剤原料、製剤添加物等として有用である。また、本発明の側鎖にアミノエチル基を有するオリゴ乳酸エステルは、二次修飾によってさらに機能性を高めた誘導体の合成が可能となる。例えば、アシル化やアルキル化によって脂溶性を高めたり、ポリエチレングリコール化によって水溶性にすることが可能である。また、シリカや高分子ビーズなどの担体表面に固定化することによって、リガンドの探索や、特殊な分離カラムへの応用や、特殊な金属との選択性を有するセンサーなどの開発に応用することもできる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下、本発明の実施態様及び実施方法について詳細に説明する。
本発明は、式（１）から式（４）で表される化合物又はその塩、並びに、式（２）又は式（３）で表される化合物を分子内で環化することにより式（４）で表される化合物を製造する方法に関する。
式（１）〜（４）において、Ｒ1はカルボキシル基の保護基又は水素原子を示し、Ｒ2は水素原子又は水酸基の保護基を示し、Ｒ3はカルボキシル基の保護基又は水素原子を示す。
【００１４】
Ｒ2で表される水酸基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。水酸基の保護基の具体例としては、以下のものが挙げられる。
（エーテル型）
メチル基、メトキシメチル基、メチルチオメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｔ−ブトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基、ビス（２−クロロエトキシ）メチル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、３−ブロモテトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル基、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基；
【００１５】
１−エトキシエチル基、１−メチル−１−メトキシエチル基、１−（イソプロポキシ）エチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、２−（フェニルセレニル）エチル基、ｔ−ブチル基、アリル基、シンナミル基、ｐ−クロロフェニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ｐ−ハロベンジル基、ｐ−シアノベンジル基、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド基、ジフェニルメチル基、５−ジベンゾスベリル基、トリフェニルメチル基、α−ナフチルジフェニルメチル基、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル基、ｐ−（ｐ’−ブロモフェナシルオキシ）フェニルジフェニルメチル基、９−アントリル基、９−（９−フェニル）キサンテニル基、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル基、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド基、；
【００１６】
トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＤＭＳ基）、（トリフェニルメチル）ジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、メチルジイソプロピルシリル基、メチルジ−ｔ−ブチルシリル基、トリベンジルシリル基、トリ−ｐ−キシリルシリル基、トリイソプロピルシリル基、トリフェニルシリル基；
【００１７】
（エステル型）
ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ−クロロフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセテート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、ｐ−Ｐ−フェニルアセテート、３−フェニルプロピオネート、３−ベンゾイルプロピオネート、イソブチレート、モノスクシノエート、４−オキソペンタノエート、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４−メトキシクロトネート、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノエート、ベンゾエート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾエート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾエート、ｐ−フェニルベンゾエート、２，４，６−トリメチルベンゾエート、ｐ−Ｐ−ベンゾエート、α−ナフトエート；
【００１８】
（カーボネート型）
メチルカーボネート、エチルカーボネート、２，２，２−トリクロロエチルカーボネート、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、シンナミルカーボネート、ｐ−ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ−メトキシベンジルカーボネート、３，４−ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ−ニトロベンジルカーボネート、ｐ−ニトロベンジルカーボネート、Ｓ−ベンジルチオカーボネート；
【００１９】
（その他）
Ｎ−フェニルカルバメート、Ｎ−イミダゾリルカルバメート、ボレート、ニトレート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、２，４−ジニトロフェニルスルフェネート：
【００２０】
Ｒ1及びＲ3で表されるカルボキシル基の保護基の種類は特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。カルボキシル基の保護基の具体例としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−，iso−，sec−，tert−ブチル、ｎ−ヘキシル基等のＣ1-8アルキル基、ブロモ−ｔ−ブチル、トリクロロエチル等のハロゲン（例えば、塩素、臭素、フッ素、ヨウ素等）で１ないし３置換されたＣ1-6アルキル基、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ｔ−ブチルベンジル等のニトロ、Ｃ1-4アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ等）またはＣ1-4アルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−又はｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−又はｔｅｒｔ−ブチル等）等で１または２置換されていてもよいＣ7-14アラルキル基、アセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ｎ−，iso−，ブチリルオキシメチル、バレリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、１−（または２−）アセトキシエチル，１−（または２−または３−）アセトキシプロピル，１−（または２−または３−または４−）アセトキシブチル，１−（または２−）プロピオニルオキシエチル，１−（または２−または３−）プロピオニルオキシプロピル，１−（または２−）ブチリルオキシエチル，１−（または２−）イソブチリルオキシエチル，１−（または２−）ピバロイルオキシエチル，１−（または２−）ヘキサノイルオキシエチル、イソブチリルオキシメチル、２−エチルブチリルオキシメチル，３,３−ジメチルブチリルオキシメチル、１−（または２−）ペンタノイルオキシエチル等のＣ1-4アルカノイルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、例えば２−メシルエチル基等のＣ1-4アルカンスルホニル−Ｃ1-4アルキル基，例えばメトキシカルボニルオキシメチル，エトキシカルボニルオキシメチル，プロポキシカルボニルオキシメチル，第三級ブトキシカルボニルオキシメチル，１−（または２−）メトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）エトキシカルボニルオキシエチル，１−（または２−）イソプロポキシカルボニルオキシエチル等のＣ1-4アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ1-4アルキル基、ｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリル等のトリＣ1-4アルキルシリル基、アリル、メタ アリル等のＣ2-6アルケニル基、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシ メチル、イソプロポキシメチル等のＣ1-4アルコキシ−メチル基、（２−メチル チオ）−エチル等のＣ1-4アルキルチオＣ1-4アルキル基、３−メチル−２−ブテニル基、５−インダニル基、３−フタリジル基等が用いられる。
【００２１】
なお、上記したような保護基の導入法及び脱保護法は当業者に公知であり、例えば、Teodora, W.Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John & Wiley & Sons Inc. (1981) などに記載されている。
【００２２】
本発明の化合物は塩としても存在することができる場合もある。このような金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、又は亜鉛塩等が挙げられる。さらに、本発明の化合物の各種の水和物、溶媒和物や結晶多形の物質も本発明の範囲内のものである。
【００２３】
本発明の化合物には不斉炭素が含まれるため立体異性体が存在するが、全ての可能な異性体、並びに２種類以上の該異性体を任意の比率で含む混合物も本発明の範囲内のものである。即ち、本発明の化合物は、光学活性体、ラセミ体、ジアステレオマー等の各種光学異性体の混合物及びそれらの単離されたものを含む。
【００２４】
本発明の化合物の立体配置は、原料として使用する化合物における乳酸単位の立体配置に依存する。即ち、原料として使用する化合物における乳酸単位としてＬ体、Ｄ体またはその混合物を使用するかにより、本発明の化合物の立体配置も多様なものとなる。本発明においては、乳酸単位の立体配置としてはＬ体を使用することが好ましい。
【００２５】
次に、本発明の化合物の製造方法について説明する。
式（１）で表される化合物は、乳酸の側鎖に保護されたカルボキシルメチル基を有する化合物である。式（２）で表される化合物は、乳酸２量体の側鎖に保護されていてもよいカルボキシルメチル基を有する化合物であり、式（３）で表される化合物は、乳酸の３量体の側鎖に保護されていてもよいカルボキシルメチル基を有する化合物である。式（４）で表される化合物は、乳酸の２量体から６量体の環化物であり、側鎖に保護されていてもよいカルボキシルメチル基を有する化合物である。式（４）で表される化合物は、例えば、式（２）又は式（３）の化合物のような側鎖に保護されたカルボキシルメチル基を有する直鎖の乳酸オリゴマーを2, 4, 6-トリクロロベンゾイルクロライドの存在下で分子内脱水縮合による環化反応に供することによって合成することができる。
【００２６】
上記した本発明の化合物の具体的な合成ルートについて、本明細書に記載の実施例を例として挙げて説明する。まず、リンゴ酸の２つのカルボキシル基にそれぞれ異なる保護基を導入する。すなわち、カルボキシル基とヒドロキシル基を保護した後、フリーのカルボキシル基をベンジル基で保護、続いて、α-ヒドロキシ酸をフリーとし、カルボキシル基をフェナシル基で保護することにより、２が得られる。
【００２７】
【化５】
2005232048.tif 000006
【００２８】
次にL-乳酸のヒドロキシル基とカルボキシル基を塩化tert-ブチルジメチルシランによって保護し、さらに塩化オキサリルを反応させ酸塩化物とした後、２との縮合反応を行い、4を得ることができる。
【００２９】
【化６】
2005232048.tif 000007
【００３０】
続いて4のフェナシル基を還元的に脱保護するために亜鉛および酢酸を用いることにより、5を得ることができる。さらに5のTBDMS基を脱保護するために、フッ化水素酸を作用させることにより、６を得ることができる。
【００３１】
【化７】
2005232048.tif 000008
【００３２】
また2を用いた別の合成経路により、鎖長の異なるα-ヒドロキシ酸エステルを得ることができる。化合物６などの側鎖に保護されたカルボキシルメチル基を有する乳酸オリゴマーを環化することによって、側鎖にカルボキシルメチル基を有する環状の乳酸オリゴマーを合成することができる。
【００３３】
以下の実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されることはない。
【実施例】
【００３４】
実施例１：(S)-4-benzyl 1-phenacyl 2-hydroxysuccinateの合成
【００３５】
【化８】
2005232048.tif 000009
【００３６】
窒素雰囲気下、室温において水素化ナトリウム0.816g(17mmol)に乾燥したN,N-ジメチルホルムアミド(DMF)7mlを加え、この混合物に(1)2.93g(16.8mmol)の15mlDMF溶液をゆっくり加え、系を0℃にして15分間攪拌した。この後、ベンジルブロミド3.16g(18.5mmol)の6mlDMF溶液を加え、2時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、飽和食塩水を加え、ジクロロメタンで抽出を行った。続いて硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 AcOEt/Hexane=1:3)を用いて単離精製を行ったところ(2)が3.59g(79%)の収率で得られた。
【００３７】
室温において(2)2.64g(10mmol)の100mlアセトニトリル溶液にフッ化水素酸75滴を加え、2.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理し、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、エーテルで抽出した。続いて硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 Ether/Hexane=2:1)を用いて単離精製を行ったところ、(3)がほぼ当量的に得られた。
【００３８】
窒素雰囲気下、室温において(3)10mlTHF溶液にトリエチルアミン1.1g(11mmol)の10mlTHF溶液を加え、５分間攪拌した。この後、2-Bromoacetphenone2.20g(11mmol)の10mlTHF溶液を加え、３時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、飽和食塩水を加え、エーテルで抽出した。続いて硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮を行った。Hexaneで洗浄して単離精製を行ったところ(4)が3.21g(94%)の収率で得られた。
【００３９】
H1-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)=2.993(1H,dd,J=6.5Hz, 17.0Hz), 3.068(1H,dd,J=9.0Hz,17.0Hz), 4.760(1H,q,J=5.0Hz),5.192(2H,dd,J=12.5Hz, 19.0Hz), 5.400(2H,dd,J=16.5Hz, 23.0Hz), 7.359(6H,m), 7.501(2H,t,J=7.5Hz), 7.626(1H,t,J=7.5Hz), 7.876(2H,d,J=7.5Hz)
【００４０】
実施例２：(S)-4-benzyl 1-phenacyl 2-((S)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)
propanoyloxy)succinate  Bn-Ma-1-TBDMS-Phenaの合成
【００４１】
【化９】
2005232048.tif 000010
【００４２】
窒素雰囲気下、室温においてL-乳酸0.270g(3.0mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロリド1.09g(7.2mmol)、イミダゾール0.901g(13.2mmol)を乾燥したDMFに溶解し、18時間攪拌した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、へキサンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮してジシリル化した粗製生物を得た。得られた粗製物をジクロロメタン3mlに溶解し、系を０℃とした後、塩化オキサリル0.533g(4.2mmol)を加え、ついでDMF滴を滴下した。０℃で一時間攪拌した後、室温で２時間攪拌し、減圧濃縮して、酸クロリドの粗生成物を得た。得られた粗生成物をジエチルエーテル5mlに溶解し、系を０℃とした後、ピリジン1.7mlと、(4)0.976g(2.9mmol)の3mlエーテル溶液を順次加えた。０℃で１時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄し、次に飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 Ether/Hexane=1:1)を用いて単離精製を行ったところ(6)が0.890g(52％)の収率で得られた。
【００４３】
H1-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)=0.077 (6H,d,J=8.0Hz), 0.893(9H,s), 1.451(3H,d,J=5.0Hz), 3.095(1H,dd,J=8.5Hz, 10.5Hz), 3.208(1H,dd,J=3.5Hz, 8.5Hz), 4.380(1H,q,J=7.0Hz), 5.181(2H,s), 5.362(2H,dd,J=16.5Hz, 12.0Hz), 5.685(1H,dd,J=3.5Hz, 8.5Hz), 7.356(6H,m), 7.523(2H,t,J=7.5Hz), 7.610(1H,t,J=7.5Hz), 7.861(2H,d,J=7.5Hz)
【００４４】
実施例３：(S)-4-(benzyloxy)-2-((S)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)propanoyloxy)
-4-oxobutanoic acidの合成
【００４５】
【化１０】
2005232048.tif 000011
【００４６】
窒素雰囲気下、室温において(6)2.00g(3.51mmol)を70mlエーテルに溶解し、酢酸6 ml (10.48mmol)、亜鉛2.29g(35.02mmol)を順次加え、２０時間攪拌した。この混合物をグラスフィルターでろ過し、残査を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を得た。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 AcOEt/Hexane=1:2)を用いて単離精製を行ったところ(7)が0.591g(41%)の収率で得られた。
【００４７】
H1-NMR(500MHz,CDCl3) δ(ppm)=0.064(6H,d,J=10.5Hz), 0.886(9H,s), 1.411(3H,d,J=7.0Hz), 2.990(2H,d,J=6.5Hz), 4.361(1H,q,J=7.0Hz), 5.156(2H,s), 5.560(1H,t,J=6.0Hz), 7.352(6H,m)
【００４８】
実施例４：(S)-4-benzyl 1-tert-butyl 2-((S)-2-hydroxypropanoyloxy)succinateの合成
【００４９】
【化１１】
2005232048.tif 000012
【００５０】
室温において(6)0.093g(0.163mmol)をアセトニトリル6mlに溶解し、フッ化水素酸6滴を加え、１時間攪拌した。これを飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、エーテルで抽出した後、飽和食塩水で洗浄した。続いて硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮したところ(8)が0.054g(75%)の収率で得られた。
【００５１】
H1-NMR(500MHz,CDCl3) δ(ppm)=1.458(3H,d,7.0Hz), 3.113(1H,dd,8.5Hz, 16.5Hz), 3.247(1H,dd,8.5Hz, 16.5Hz), 4.294(1H,m), 5.203(1H,q,J=12.0Hz), 5.382(2H,dd,J=16.0Hz, 109.0Hz), 5.759(1H,dd,J=4.0Hz, 9.0Hz), 7.360(6H,m), 7.495(2H,t,J=7.0Hz), 7.624(1H,t,J=7.0Hz), 7.871(2H,d,J=7.0Hz)
【００５２】
実施例５：(S)-4-(benzyloxy)-2-((S)-2-hydroxypropanoyloxy)-4-oxobutanoic acidの合成
【００５３】
【化１２】
2005232048.tif 000013
【００５４】
室温において(7)0.157g(0.382mmol)をアセトニトリル8mlに溶解し、フッ化水素酸8滴を加え、１時間攪拌した。これを飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、エーテルで抽出した。続いて硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 Ether/Hexane=2:1)を用いて単離精製を行ったところ(9)が0.099g(87%)の収率で得られた。
【００５５】
H1-NMR(500MHz,CDCl3) δ(ppm)=1.454(3H,d,J=6.5Hz), 3.021(2H,d,J=6.5Hz), 4.281(1H,q,J=7.0Hz), 5.175(2H,dd,J=8.0Hz, 20.0Hz), 5.630(1H,dd,J=5.5Hz, 6.5Hz), 7.365(6H,m)
【００５６】
実施例６：(S)-4-benzyl 1-phenacyl 2-((S)-2-((S)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)
propanoyloxy)propanoyloxy)succinateの合成
【００５７】
【化１３】
2005232048.tif 000014
【００５８】
４０℃においてラクチド5.26g(30mmol)を60mlの蒸留水に加え、4.75時間攪拌し、減圧濃縮して、ラクトイル乳酸がほぼ当量得られた。
次に窒素雰囲気下、０℃においてラクトイル乳酸に4(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP)1.10g(9mmol)の6mlDMF溶液、イミダゾール2.45g(36mmol)の4mlDMF溶液を順次加え、５分間攪拌した。この混合物にtert-ブチルジメチルシリルクロリド4.98g(33mmol)の10mlDMF溶液を加え、６時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で処理し、エーテルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。続いて硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 Ether/Hexane=1:1)を用いて精製を行った。
【００５９】
窒素雰囲気下、室温において(6) 5.07g(14.8mmol)の10mlジクロロメタン溶液に(12)4.96g(17.9mmol)の10mlジクロロメタン溶液、DMAP2.44g(20mmol)の20mlジクロロメタン溶液を順次に加え、系を０℃に冷却した。この後、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)4.13g(20mmol)の20mlジクロロメタン溶液を加え、３時間攪拌した。混合物をグラスフィルターでろ過し、残査を飽和塩化アンモニウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ヘキサンで順次洗浄し、ろ液を得た。ろ液をヘキサンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 Ether/Hexane=1:1)を用いて単離精製を行ったところ(13)が7.50g(84%)の収率で得られた。
【００６０】
H1-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)=0.076(6H,d,J=12.5Hz), 0.893(9H,s), 1.427(3H,d,J=6.5Hz), 1.439(3H,d,J=7.0Hz), 1.544(3H,d,J=7.0Hz), 3.093(1H,dd,J=8.5Hz, 17.0Hz), 3.206(1H,dd,J=3.5Hz,17.0Hz), 4.379(1H,q,J=6.5Hz), 5.179(2H,s), 5.360(2H,dd,J=16.5Hz, 118.0Hz), 5.685(1H,dd,J=4.0Hz, 8.5Hz), 7.345(6H,m), 7.487(2H,t,J=7.5Hz), 7.614(1H,t,J=7.5Hz), 7.865(2H,d,J=7.5Hz)
【００６１】
実施例７：(S)-4-(benzyloxy)-2-((S)-2-((S)-2-(tert-butyldimethylsilyloxy)
propanoyloxy)propanoyloxy)-4-oxobutanoic acidの合成
【００６２】
【化１４】
2005232048.tif 000015
【００６３】
窒素雰囲気下、室温において(13)3.60g(6mmol)を35mlエーテルに溶解し、酢酸10.8ml(188mmol)、亜鉛11.8g(180mmol)を順次加え、２０時間攪拌した。この混合物をグラスフィルターでろ過し、残査を酢酸エチルで洗浄し、ろ液を得た。ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 AcOEt/Hexane=1:2)を用いて単離精製を行ったところ(14)が2.80g(96%)の収率で得られた。
【００６４】
H1-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)=0.104(6H,d,J=3.0Hz), 0.903(9H,s), 1.437(3H,d,J=7.0Hz), 1.535(3H,d,J=7.0Hz), 3.005(2H,dd,J=2.0Hz, 6.5Hz), 4.391(1H,q,J=6.5Hz), 5.113(1H,q,J=7.0Hz), 5.175(2H,s), 5.586(1H,t,J=5.0Hz, 6.5Hz), 7.346(6H,m)
【００６５】
実施例８：(S)-4-(benzyloxy)-2-((S)-2-((S)-2-hydroxypropanoyloxy)propanoyloxy)
-4-oxobutanoic acidの合成
【００６６】
【化１５】
2005232048.tif 000016
【００６７】
室温において(14)1.45g(3mmol)をアセトニトリル60mlに溶解し、フッ化水素酸60滴を加え、１時間攪拌した。これを飽和炭酸水素ナトリウムで処理し、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、エーテルで抽出した。続いて硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒 Ether)を用いて単離精製を行ったところ(15)が0.884g(80%)の収率で得られた。
【００６８】
H1-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)=1.473(3H,d,J=7.0Hz), 1.548(3H,d,J=7.0Hz), 3.013(2H,d,J=6.0Hz), 4.359(1H,q,J=7.0Hz), 5.176(3H,m), 5.585(1H,t,J=6.0Hz), 7.369(6H,m)
【００６９】
実施例９：(benzyl 2-((2S,5S)-5-methyl-3,6-dioxo-1,4-dioxan-2-yl)acetateの合成
【００７０】
【化１６】
2005232048.tif 000017
【００７１】
窒素雰囲気下、室温において(9)0.149g(0.504mmol) の4mlジクロロメタン溶液にDiisopropyl ehtyl amine 0.195g(1.512mmol)の3mlジクロロメタン溶液、2,4,6,-Trichlrobenzoyl chloride 0.246g(1.008mmol)の3mlジクロロメタン溶液を順次加え、続いてジクロロメタン溶液を230ml加えて3時間攪拌した。
【００７２】
また、窒素雰囲気下DMAP0.246ｇ（2.016mmol）を75mlのジクロロメタン溶液に溶かし込み、これに攪拌し終えた混合物を16時間かけて滴下した。一時間攪拌したのち、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒Benzen/AcOEt=5:1)を用いて単離精製を行ったところ(16)が0.010g(7%)の収率で得られた。
【００７３】
H1-NMR(500MHz,CDCl3) δ(ppm)=1.691(3H,d,J=7.0Hz), 3.057(1H,dd,J=6.5, 17.5Hz), 3.222(1H,dd,J=5.0, 17.5Hz), 5.087(1H,q,J=7.0Hz), 5.187(2H,s), 5.410(1H,dd,J=5.0, 6.5Hz), 7.361(6H,m)