(57)【要約】【課題】ヒドロゲル材料に表面改質を施すことで、薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料を提供する。【解決手段】ヒドロゲル材料に表面改質を施す工程により薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料を製造する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒドロゲル材料に表面改質を施す工程を含む、薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料の製造方法。
【請求項２】
前記表面改質が、プラズマ照射、紫外線照射、グラフト重合、シリコーン含有高分子による被覆、相互侵入網目形成からなる群より選択される、請求項１記載の薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料の製造方法。
【請求項３】
前記薬物が、緑内障治療剤または涙液分泌亢進剤である、請求項１または２記載の薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料の製造方法。
【請求項４】
ヒドロゲル材料に表面改質を施すことにより得られる、薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料。
【請求項５】
請求項４記載の薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料からなる眼用レンズ。
【請求項６】
請求項４記載の薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料からなるコンタクトレンズ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料およびその製造方法に関する。さらには、薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料からなる眼用レンズおよびコンタクトレンズに関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、ドライアイ、緑内障、結膜炎あるいは角膜上皮障害などの眼科領域での主要な疾患に対する薬物治療は、点眼薬または眼軟膏が使用されているが、なかでもその第一選択は、専ら点眼薬である。点眼薬は、患者にとっては、取扱いが簡単でかつ低侵襲というメリットがあり、医師にとっても取扱い説明が簡単であり、双方のメリットが大きい。
【０００３】
しかしながら、瞬きによる眼瞼の機械的運動や涙液置換のために、点眼薬を長時間に渡って眼内に保持しておくことは不可能に近い。点眼薬によって投与された薬剤の９９％は、涙液によって涙点から涙小管に洗い流されてしまい、薬効はほとんど期待できないことが知られている（M. Patrick, A. K. mitra, Ophthalmic Drug Delivery Systems, A. K. Mitra(Ed.), Chapter 1, Marcel Dekker, New York(1993)）。
【０００４】
すなわち、点眼薬による薬剤投与の場合、一般の内服薬と比較して生体有効利用性が圧倒的に低いのである。したがって、薬効を発揮させるためには頻回の点眼が必要となる。この頻回点眼は、患者にとって煩雑な作業となるだけでなく、患者の服用コンプライアンス（患者が医師の指示通りに薬剤を服用すること）が低下し、点眼投与を忘れたり、また、それを補うために一度に２〜３日分を投与したりすることから、組織内での薬物濃度が低すぎたり高すぎたり不安定になることから、治るはずの疾患も治り難くなることが問題となっている。
【０００５】
さらに、頻回点眼により角結膜上から洗い流され、全身に回る薬剤量も点眼回数に比例して増加する。点眼薬依存症のように過度の点眼を繰り返す患者も多く、薬剤の種類によっては、重篤な全身的副作用を引き起こすこともある。眼内においても頻回点眼により、組織内における薬剤濃度は激しく変動し（ I. K. Reddy, M. G. Ganesan, Ocular Therapeutics And Drug Delivery, I. K. Reddy(Ed.), Chapter 1, Technomic, Pennsylvania(1996)）、眼内局所における副作用の危険性は非常に高くなる。
【０００６】
また、眼疾患がある場合に頻回点眼を行なうと、本来の涙液成分（ムチン、ラクトフェリン、ＩｇＡ、リゾチームなど）を希釈し洗い流してしまうため、逆に疾患の症状が悪化することも多い。さらには、健常人でも人工涙液を頻回点眼すると新たに角膜上皮障害が発生したという報告さえある（眼科 New Insight 2, MEDICAL VIEW(1994)）。
【０００７】
以上より、眼科領域での疾患に対する薬物治療には、点眼薬が最良であるというわけではなく、点眼薬以外に有効な解決方法がないのが現状である。
【０００８】
以上をふまえると、理想的な眼内薬物治療法は、以下のような効果をもたらすものである：
（ａ）薬効の持続性を向上させ、薬剤の生体有効利用性を高める
（ｂ）投与回数を極力減らし患者の服用コンプライアンスを向上させる
（ｃ）投与された薬剤のロスを減らし、副作用を低減させる
（ｄ）患者自身が投与可能（煩雑な作業でない）である
（ｅ）低侵襲である
【０００９】
一方、これまでに、コラーゲンシールドやオキュサート（登録商標）などが販売された（M. Friedberg, U. Pleyer, B. J. Mondino, Ophthalmol., 1991, 98, 725-732；S. G. Deshpande, S. Shirolkar, J. Pharm. Pharmacol., 1989, 41,197-200）。しかし、これらは、プラスチックに起因する装用感の悪さに加え、患者自身の取扱いが許されなかったため、医師による装用が必要とされ、患者が頻繁に眼科を訪問しなければならないという欠点を有していた（F. E. Ros, J. W. Tiji, J. A. Faber, CLAO J., 1991, 17, 187-190）。
【００１０】
以上のような背景から理想に近いものは、生体との親和性が高く装用感のよいヒドロゲルを用いた薬剤徐放システムであるとされてきた。実際にこれと同じ発想で市販のソフトコンタクトレンズ（以下、ＳＣＬと称す）に薬物を染込ませて、これを患者に装用させるという試みは、WaltmanやKaufranらによって１９７０年にすでに実施されている（S. R. Waltman, H. E. Kaufman, Inv. Ophthalmol., 1970, 9, 250-255；S. M. Podos, B. Becker, C. Asseff, J. Hartstein, Am. J. Ophthalmol., 1972, 73, 336  他）。しかし、ヒドロゲル中に拡散した薬剤は、拡散律速にしたがった放出挙動を示すため（M. Negishi, et al, Drug. Dev. Ind. Pharma., 1999, 25, 437-444）、３０分以内にほとんどの薬剤は放出されてしまう（M. R. Jain, Bri. Ophthalmol., 1988, 72, 150-154；J. W. Shell, R. Baker, Ann. Ophthalmol., 1974, 6, 1037）。これは、点眼薬１滴の角膜上滞在時間（約５分）と比較すると確かに改善されてはいるものの、「薬剤徐放システム」と言うにはほど遠い。
【００１１】
さらに、市販のＳＣＬ１枚に取込むことのできる薬剤量は非常に少なく、薬効を示すに充分な量の薬剤を保持させることはかなり困難である（A. L. Weiner, Polymeric Drug delivery Systems for the Eye, A. J. Domb(Ed.), Polymeric site-specific pharmacotherapy, John Wiley & Sons, Chichester(1994), 315-346；T. P. Heyman, M. L. McDermott, et al, J. Cat. Ref. Surg., 1989, 15, 169-175）。これらが通常のＳＣＬの持つ最大の欠点であり、このために通常のＳＣＬは薬物キャリアとしての利用法が制限されてきた。
【００１２】
ヒドロゲル材料に薬物を取り込ませる方法として、
（１）モノマー混合物中に直接薬物を添加し、薬物存在下で重合を行なう方法
（２）薬物非存在下でモノマー混合物を重合し、その後薬物溶液中に浸漬し、飽和させる方法
などが検討されている（たとえば、特許文献１および特許文献２参照）。
【００１３】
しかし、上記のいずれの方法も薬物の徐放時間が比較的短く、長時間に渡る効果が期待できない。また、ヒドロゲル材料に取り込まれた薬物の放出速度が速いと、適用直後に急激な薬物濃度上昇が起こるため、副作用の危険性が高まってしまう。
【００１４】
一方、ヒドロゲル材料の表面を改質することにより親水性を付与し、生体組織との適合性を高めるための様々な手法が検討されている。さらに、このような手法は、薬物徐放システムにも適用できるとされているが、薬物放出速度の制御まで検討されたものではない（たとえば、特許文献３参照）。
【００１５】
したがって、ゲル内に大量の薬剤を保持でき、ゲル内から薬物を緩やかにかつ長時間に渡って放出する材料が望まれている。
【００１６】
【特許文献１】特開昭６２−１０３０２８号公報
【特許文献２】特開昭６２−１０３０２９号公報
【特許文献３】特開平６−２８７３３５号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明の目的は、ヒドロゲル材料に表面改質を施すことで、薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
すなわち、本発明は、ヒドロゲル材料に表面改質を施す工程を含む、薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料の製造方法に関する。
【００１９】
前記表面改質は、プラズマ照射、紫外線照射、グラフト重合、シリコーン含有高分子による被覆、相互侵入網目形成からなる群より選択されることが好ましい。
【００２０】
前記薬物は、緑内障治療剤または涙液分泌亢進剤であることが好ましい。
【００２１】
また、本発明は、ヒドロゲル材料に表面改質を施すことにより得られる、薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料に関する。
【００２２】
本発明は、前記薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料からなる眼用レンズに関する。
【００２３】
本発明は、前記薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料からなるコンタクトレンズにも関する。
【発明の効果】
【００２４】
本発明によって得られた薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料は、取り込まれた薬剤をゆっくりと放出するため、点眼直後に起こる急激な薬剤濃度上昇による眼内局所における副作用の危険性、頻回点眼による涙液成分の希釈および洗い流しによる眼疾患の悪化などが著しく減少し、長時間に渡り薬剤を徐放させる効果を奏する。
【００２５】
さらに、この効果によって、点眼薬の頻回投与の必要性がなくなり、患者のコンプライアンスも向上し、疾患に対しより簡便にかつ安全な薬剤投与を行なうことができるようになる効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２６】
本発明で製造される薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料とは、透明かつ柔軟性に富み、優れた機械安定性と生体適合性を示し、かつ薬物徐放性を有するヒドロゲルである。このような薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料は、その光学機能を応用して、コンタクトレンズ（以下、ＣＬと称する）、眼内レンズ、人工角膜などの眼科用材料に広く利用することができ、その他、薬物徐放カプセルなどにも利用することができる。
【００２７】
本発明の薬物徐放は、生理食塩水などにおいて、時間（ｔ）における全薬物放出量（Ｍt）、薬物放出限界時における全薬物放出量（Ｍ∞）および試験試料の厚さ（ｈ）を用いて下式により得た拡散係数（Ｄ）を、表面未改質ヒドロゲル材料による拡散係数（Ｄ0）で除した拡散係数比（Ｄ／Ｄ0）により示される。
Ｍt／Ｍ∞＝（Ｄ・ｔ／π）1/2 ／４ｈ
【００２８】
本発明の薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料の拡散係数比は、好ましくは１未満であり、より好ましくは０．９以下であり、さらに好ましくは０．８以下である。拡散係数比が１以上の場合、すなわち表面未改質ヒドロゲル材料よりも拡散係数が高い場合は、薬物の徐放効果は全くなくなる。また、拡散係数比が低くなりすぎる場合、薬物徐放効果はあるものの、眼組織内において有効濃度を長時間保つことができなくなることから、薬物持続期間を１日とする場合は０．５以上、約１０日とする場合は０．０１以上であることが好ましい。
【００２９】
前記薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料の原料モノマー混合液には、親水性モノマーを含むことが好ましい。たとえば、該親水性モノマーとして、（メタ）アクリル酸、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒドロキシブチル（メタ）アクリレート、エチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、２−スルホエチル（メタ）アクリレート、リン含有（メタ）アクリル酸エステル、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル（メタ）アクリレート、グリセロール（メタ）アクリレートなどの（メタ）アクリレート系親水性モノマー；ジアセトンアクリルアミド、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド塩酸塩、Ｎ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、グリセロールアクリルアミド、アクリルアミド−Ｎ−ブリコール酸などのアクリルアミド系親水性モノマー；ビニルスルホン、スチレンスルホン酸、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸などスルホン系親水性モノマー；（メタ）アクリロイルモルホリン；Ｎ−ビニルピロリドン；Ｎ−ビニルカプロラクタム；Ｎ−ビニルオキサゾリン；Ｎ−ビニルサクシンイミド；ビニルピリジン；酢酸ビニル；イタコン酸；クロトン酸；Ｎ−ビニルイミダゾール；ビニルベンジルアンモニウム塩などがあげられる。これらのうち、透明性、成型性、強度の面から、ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、Ｎ，Ｎ−ジエチルアクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドが好ましい。また、これらのモノマーは、単独でまたは２種以上を同時に用いることができる。
【００３０】
なお、本明細書中において、「・・・（メタ）アクリレート」とは、「・・・アクリレート」および「・・・メタクリレート」の２つの化合物を総称するものであり、また、その他の（メタ）アクリルアミド誘導体についても同様である。
【００３１】
前記薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料の原料モノマー混合液には、任意のモノマーを含んでもよい。たとえば、酸素透過性の良好な前記薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料を得ようとするためには、ペンタメチルジシロキサニルメチル（メタ）アクリレート、ペンタメチルジシロキサニルプロピル（メタ）アクリレート、メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレート、トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレート、モノ［メチルビス（トリメチルシロキシ）シロキシ］ビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレート、トリス［メチルビス（トリメチルシロキシ）シロキシ］シリルプロピル（メタ）アクリレート、メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、モノ［メチルビス（トリメチルシロキシ）シロキシ］ビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、トリメチルシリルエチルテトラメチルジシロキサニルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、トリメチルシリルメチル（メタ）アクリレート、トリメチルシリルプロピル（メタ）アクリレート、トリメチルシリルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、ペンタメチルジシロキサニルプロピルグリセロール（メタ）アクリレート、メチルビス（トリメチルシロキシ）シリルエチルテトラメチルジシロキサニルメチル（メタ）アクリレート、テトラメチルトリイソプロピルシクロテトラシロキサニルプロピル（メタ）アクリレート、テトラメチルトリイソプロピルシクロテトラシロキシビス（トリメチルシロキシ）シリルプロピル（メタ）アクリレートなどのシリコン含有（メタ）アクリレート；トリメチルシリルスチレン、トリス（トリメチルシロキシ）シリルスチレンなどのシリコン含有スチレン誘導体；４−ビニルベンジル−２’，２’，２’−トリフルオロエチルエーテル、４−ビニルベンジル−２’，２’，３’，３’，４’，４’，４’−ヘプタフルオロブチルエーテル、４−ビニルベンジル−３’，３’，３’，−トリフルオロプロピルエーテル、４−ビニルベンジル−３’，３’，４’，４’，５’，５’，６’，６’，６’−ノナフルオロヘキシルエーテル、４−ビニルベンジル−４’，４’，５’，５’，６’，６’，７’，７’，８’，８’，８’−ウンデカフルオロオクチルエーテル、ｏ−フルオロスチレン、ｍ−フルオロスチレン、ｐ−フルオロスチレン、トリフルオロスチレン、パーフルオロスチレン、ｐ−トリフルオロメチルスチレン、ｏ−トリフルオロメチルスチレン、ｍ−トリフルオロメチルスチレンなどのフッ素含有スチレン誘導体；２，２，２−トリフルオロエチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル（メタ）アクリレート、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３−テトラフルオロ−ｔｅｒｔ−ペンチル（メタ）アクリレート、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロブチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４−ヘキサフルオロブチル（メタ）アクリレート、２，２，３，４，４，４−ヘキサフルオロ−ｔｅｒｔ−ヘキシル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，４−ヘプタフルオロブチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，５，５−オクタフルオロペンチル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６−オクタフルオロヘキシル（メタ）アクリレート、２，３，４，５，５，５−ヘキサフルオロ−２，４−ビス（トリフルオロメチル）ペンチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，５，５，５−ノナフルオロペンチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７−ドデカフルオロヘプチル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８−ドデカフルオロオクチル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−トリデカフルオロオクチル（メタ）アクリレート、２，２，３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，７−トリデカフルオロへプチル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０−ヘキサデカフルオロデシル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１０−ヘプタデカフルオロデシル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１−オクタデカフルオロウンデシル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１１−ノナデカフルオロウンデシル（メタ）アクリレート、３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１０，１１，１１，１２，１２−エイコサフルオロドデシル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−４，４，５，５，６，７，７，７−オクタフルオロ−６−トリフルオロメチルヘプチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−４，４，５，５，６，６，７，７，８，９，９，９−ドデカフルオロ−８−トリフルオロメチルノニル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシ−４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，９，９，１０，１１，１１，１１−ヘキサデカフルオロ−１０−トリフルオロメチルウンデシル（メタ）アクリレートなどのフッ素含有アルキル（メタ）アクリレート；特開平２−１８８７１７号公報、特開平２−２１３８２０号公報および特開平３−４３７１１号公報に開示されているマクロモノマーなどを含めることが考えられる。強度的に優れた前記薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料を得ようとするためには、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、プロピル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ−ブチル（メタ）アクリレート、イソブチル（メタ）アクリレート、ｎ−ペンチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ−ペンチル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリレート、２−メチルブチル（メタ）アクリレート、ヘプチル（メタ）アクリレート、オクチル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキシル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）アクリレート、デシル（メタ）アクリレート、ドデシル（メタ）アクリレート、ステアリル（メタ）アクリレート、シクロペンチル（メタ）アクリレート、シクロヘキシル（メタ）アクリレートなどの直鎖状、分岐鎖状、環状のアルキル（メタ）アクリレート；スチレン；ｏ−メチルスチレン、ｍ−メチルスチレン、ｐ−メチルスチレン、ｐ−エチルスチレン、ｏ−ヒドロキシスチレン、ｍ−ヒドロキシスチレン、ｐ−ヒドロキシスチレン、トリメチルスチレン、ｔｅｒｔ−ブチルスチレン、パーブロモスチレン、ジメチルアミノスチレン、α−メチルスチレンなどのスチレン誘導体；（メタ）アクリル酸などを含めることが考えられる。これらのモノマーは、単独でまたは２種以上を同時に用いることができる。
【００３２】
前記薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料の原料モノマーに加えられる、化学的架橋を形成するための架橋剤としては、一般的使われている架橋剤であれば何ら問題はない。たとえば、架橋剤として、ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジビニルベンゼン、アリル（メタ）アクリレート、ビニル（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、メタクリロイルオキシエチル（メタ）アクリレート、ジアリルフマレート、ジアリルフタレート、アジピン酸ジアリル、トリアリルジイソシアネート、α−メチレン−Ｎ−ビニルピロリドン、４−ビニルベンジル（メタ）アクリレート、３−ビニルベンジル（メタ）アクリレート、２，２−ビス（（メタ）アクリロイルオキシフェニル）ヘキサフルオロプロパン、２，２−ビス（（メタ）アクリロイルオキシフェニル）プロパン、１，４−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，３−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，２−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，４−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼン、１，３−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼン、１，２−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼン、Ｎ，Ｎ’−ビスアクリロイルシスタミン、メチレンビズアクリルアミドなどがあげられる。これらのモノマーは、単独でまたは２種以上を同時に用いることができる。これらの中では、ヒドロゲル材料の柔軟性を適度にコントロールでき、良好な機械的強度を付与し、共重合性を向上させる効果が大きい点で、ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、エチレングリコールジ（メタ）アクリレートが好ましい。
【００３３】
架橋剤の配合量は０．０１〜１０重量％、さらに好ましくは０．０５〜５重量％である。０．０１重量％より少ないと得られた材料が製品（たとえば、眼用レンズ、とくにＣＬ、眼内レンズなど）として必要な形状を保持できなくなる傾向にあり、１０重量％より多いと得られた製品が硬く、装用感が悪くなる傾向にあるため好ましくない。
【００３４】
前記薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能なヒドロゲル材料に含有させる薬物としては、抗生物質、抗ウィルス剤、抗炎症剤、ステロイド、ペプチド、ポリペプチド、抗アレルギー剤、α−アドレナリン遮断剤、β−アドレナリン遮断剤、抗白内障剤、緑内障治療剤、眼薬、涙液分泌亢進剤、眼の局部的または部分的麻酔薬などがあげられる。とくに、眼科領域での薬物による疾患治療や市場での要求性の点で、緑内障治療剤または涙液分泌亢進剤が好ましい。緑内障治療剤としては、たとえば、チモロール、ピロカルピン、およびこれらの医薬的に許容される塩があげられる。涙液分泌亢進剤としては、たとえば、エレドニゾン、グルタチオン、レチノールパルミテート、アテノール、３−イソブチル−１−メチルキサンチン、シクロフォスファミド、ブロムヘキシン、シクロスポリン酸、ならびにこれらの医薬的に許容される塩および同様のものがあげられる。眼の局部的または部分的麻酔薬としては、たとえば、リドカイン、コカイン、ベノキシネート、ジブカイン、プロパラカイン、テトラカイン、エチドカイン、プロカイン、ヘキシルカイン、ブピバカイン、メピカイン、プリロカイン、クロロプロカインなどがあげられる。眼薬または他の薬剤としては、たとえば、イドクスリウジン、カルバコール、ベタネコール、テトラサイクリン、エピネフリン、フェニレフリン、エセリン、ホスホリン、デメカリウム、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、クロルテトラサイクリン、パシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、オキシテトラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシン、ペニシリン、エリスロマイシン、スルファセタミド、ポリミキシンＢ、トブラマイシン、イソフルロフェート、フルロメタロン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルロシノロン、メドリゾン、ポレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、インターフェロン、クロモリン、パントテン酸、パントテノール、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｔｒａｎｓ−２−フェニルシクロプロピルアミン、タウリン、アミノ酸（アスパラギン酸、アルギニン、グルタミン酸など）、ビタミンＡ1（レチノール）、ビタミンＡ2（３−デヒドロレチノール）、ビタミンＡ3、ビタミンＢ1（チアミン）、ビタミンＢ2（リボフラビン）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、ビタミンＤ2（エルゴカシフェノール）、ビタミンＤ3（コレカシフェロール）、およびこれらの医薬的に許容される塩および同様のものがあげられる。
【００３５】
本明細書中において、「医薬的に許容される塩」とは、親化合物の医薬的性質（たとえば、毒性、効率など）に有意に、逆に影響をおよぼさない親化合物の塩を意味する。本発明において、医薬的に許容される塩としては、塩化物、ヨウ化物、臭化物、塩酸塩、酢酸塩、硝酸塩、ステアリン塩、リン酸塩、硫酸塩などがあげられる。
【００３６】
薬物の配合量は、０．１重量％以上であることが好ましい。さらには、０．５重量％以上が好ましい。薬物含有量の上限としては、原料モノマー混合液に薬物が溶解できなくなる濃度（飽和濃度）であり、使用する薬物によって大きく異なる。たとえば、チモロールであれば５重量％程度であり、塩酸ブロムヘキシンであれば、３重量％程度である。また、０．１重量％未満であるとゲルが所望の治療効果を発揮することができない傾向にある。
【００３７】
前記ヒドロゲル材料は、親水性モノマー、任意のモノマーおよび架橋剤、さらに、ラジカル重合開始剤を含む原料モノマー混合液を調製し、該原料モノマー混合液を樹脂製の成形型に注入し、成形型の型締めを行なって、重合反応を進行させ、そののち、脱型し、得られたヒドロゲル材料を洗浄溶液によって１日以上洗浄し、該ヒドロゲル材料内に存在する未反応モノマーを除去することによって得られる。こうして得られたヒドロゲル材料は、薬物を溶解もしくは懸濁させた水溶液中に１５分間〜７日間浸漬することで、ヒドロゲル材料に薬物を取り込ませることができる。
【００３８】
重合反応としては、室温〜約１３０℃の温度範囲で徐々にまたは段階的に加熱する方法、あるいは、マイクロ波、紫外線または放射線（γ線）などの電磁波を照射する方法が考えられる。重合は、塊状重合法、溶媒などを用いた溶液重合法またはその他の方法によってなされてもよい。
【００３９】
前記ラジカル重合開始剤の代表例としては、たとえば、アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、アゾビス−２，４−ジメチルバレロニトリル（Ｖ−６５）、ベンゾイルパーオキサイド、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロパーオキサイド、クメンハイドロパーオキサイドなどがあげられる。これらは、単独または２種以上を混合して用いることができる。
【００４０】
なお、電磁波照射などを利用して重合させる場合には、光重合開始剤や増粘剤をさらに添加することが好ましい。
【００４１】
光重合開始剤としては、たとえば、メチルオルソベンゾイルベンゾエート、メチルベンゾイルフォルメート、ベンゾインメチルエーテル、ベンゾインエチルエーテル、ベンゾインイソプロピルエーテル、ベンゾインイソブチルエーテル、ベンゾイン−ｎ−ブチルエーテルなどのベンゾイン系光重合開始剤；２−ヒドロキシ−２−メチル−１−フェニルプロパン−１−オン（ダロキュア（登録商標）１１７３）、ｐ−イソプロピル−α−ヒドロキシイソブチルフェノン、ｐ−ｔｅｒｔ−ブチルトリクロロアセトフェノン、２，２−ジメトキシ−２−フェニルアセトフェノン、α，α−ジクロロ−４−フェノキシアセトフェノン、Ｎ，Ｎ−テトラエチル−４，４−ジアミノベンゾフェノンなどのフェノン系光重合開始剤；１−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン；１−フェニル−１，２−プロパンジオン−２−（ｏ−エトキシカルボニル）オキシム；２−クロロチオキサントン、２−メチルチオキサントンなどのチオキサントン系光重合開始剤；ジベンゾスバロン；２−エチルアントラキノン；ベンゾフェノンアクリレート；ベンゾフェノン；ベンジルなどがあげられる。これらは、単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。
【００４２】
前記重合開始剤や増感剤の配合量は、充分な速度で重合反応を進行させるためには、０．００２重量％以上、なかんずく０．０１重量％以上となるように調整することが好ましく、また得られるヒドロゲル材料に気泡が発生するおそれをなくすためには、１０重量％以下、なかんずく２重量％以下となるように調整することが好ましい。
【００４３】
前記ヒドロゲル材料内の未反応モノマーを除去するために使用する前記洗浄溶液は、水、蒸留水、生理食塩水；希塩酸；水酸化ナトリウム水溶液；メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール；または、これらの混合溶液が考えられる。
【００４４】
前記ヒドロゲル材料は、より多くの薬剤を取り込むことが可能なインプリントゲルであることが、さらに好ましい。
【００４５】
前記ヒドロゲル材料としてインプリントゲルを用いる場合、後述するターゲット薬剤と物理的架橋構造を形成できるような「特定官能基を有するモノマー」を前記原料モノマー混合液にさらに加える必要がある。
【００４６】
特定官能基を有するモノマーとしては、カルボキシル基、スルホン基またはアミノ基などを有する化合物があげられる。たとえば、カルボキシル基を有する化合物としては、マレイン酸、フマル酸、クロトン酸、イタコン酸、（メタ）アクリル酸など、スルホン基を有する化合物としては、ビニルスルホン、スチレンスルホン酸、２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸など、アミノ基を有する化合物としては、（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリレート、ジメチルアミノプロピル（メタ）アクリルアミド、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ジエチルアミノエチル（メタ）アクリレート、ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル（メタ）アクリレートなど、またこれらのナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩など種々の塩があげられる。これらのうちで、ターゲット薬剤と良好な物理的架橋構造を形成する点から、（メタ）アクリル酸、スチレンスルホン酸、ジメチルアミノエチル（メタ）アクリレートおよびジエチルアミノエチル（メタ）アクリレートが好ましく、とくに（メタ）アクリル酸が好ましい。
【００４７】
特定官能基を有するモノマーの配合量は、０．１重量％以上、さらに好ましくは０．５重量％以上である。０．１重量％未満であると得られたゲル内にターゲット薬剤と物理的架橋構造を形成できるような特定官能基の数が少なくなり、充分な薬剤徐放効果を発揮することができなくなる傾向がある。なお、特定官能基を有するモノマーのみで、ヒドロゲル材料として必要な条件を兼ね備えることができるものならば、特定官能基を有するモノマーが１００重量％であっても何ら問題はない。
【００４８】
なお、本明細書中において、「物理的架橋構造」とは、「水素結合および／または静電的相互作用（荷電粒子間のクーロン力のほかに、双極子や四極子などの多重極子間相互作用を含む）によって生じる架橋構造」のことをいう。
【００４９】
前記ターゲット薬剤としては、前記した薬物をあげることができる。とくに、緑内障治療剤としては、特定官能基を有するモノマーと比較的強い物理的架橋構造を形成できる点で、チモロール、ピロカルピンおよびこれらの医薬的に許容される塩が好ましく、涙液分泌亢進剤としては、なかでも、特定官能基を有するモノマーと比較的強い物理架橋構造を形成できる点で、３−イゾブチル−１−メチルキサンチン、ブロムヘキシンおよびこれらの医薬的に許容される塩が好ましい。
【００５０】
前記ヒドロゲル材料としてインプリントゲルを用いる場合においては、「ターゲット薬剤」とそのターゲット薬剤と物理的架橋構造を形成できるような「特定官能基を有するモノマー」との間に生じる複合体を維持したまま重合を完了しなくてはならない。「ターゲット薬剤」と「特定官能基を有するモノマー」との好ましい組合せとしては、表１の組合せがあげられる。
【００５１】
【表１】
2005218780.tif 000002
【００５２】
前記ヒドロゲル材料としてのインプリントゲルは、以下の方法によって製造することができる。すなわち、ヒドロゲル材料の原料モノマー混合液（特定官能基を有するモノマー、親水性モノマー、任意のモノマー、架橋剤、ターゲット薬剤、重合開始剤など）を調製し、該原料モノマー混合液を樹脂製の成形型に注入し、成形型の型締めを行なって、前記重合反応を進行させる。そののち、脱型し、得られたヒドロゲル材料を大過剰量の前記洗浄溶液によって洗浄し、該ヒドロゲル材料内に存在する未反応モノマーおよびターゲット薬剤を除去する。こうして得られたヒドロゲル材料に再度、同一のターゲット薬剤を組み込むため、ターゲット薬剤を溶解もしくは懸濁させた水溶液中に該ヒドロゲル材料を１時間〜数日間浸漬することで、ヒドロゲル材料（インプリントゲル）に薬物を取り込ませることができる。
【００５３】
ヒドロゲル材料を薬物放出速度を制御し得る薬物徐放可能とするためのヒドロゲル材料の表面改質方法としては、プラズマ照射、紫外線照射、グラフト重合、シリコーン含有高分子による被覆、相互侵入網目形成（Interpenetrating Polymer Network（ＩＰＮ）形成）などがあげられる。これら表面改質は、単独または２種以上を組合わせて行なってもよい。
【００５４】
前記表面改質は、ヒドロゲル材料に薬物を取り込ませる前、もしくは取り込ませた後のいずれの時点で施しても良いが、表面改質による薬物への影響を考慮すると、ヒドロゲル材料に薬物を取り込ませる前に行なうことが好ましい。
【００５５】
プラズマ照射としては、大気圧プラズマまたは減圧プラズマが適宜行なわれる。
【００５６】
大気圧プラズマによる表面改質は、プラズマ発生装置（たとえば、株式会社キーエンス製ＳＴ−７０００）を用いて、周波数２０〜３０ｋＨｚ、印加電圧１０〜２０ｋＶ、印加周期１０〜５０ミリ秒、プラズマ発生装置の電極間への導入ガスの吐出速度１０〜２０Ｌ／分の条件下で、ワークディスタンス（プラズマ発生装置のヘッドの電極先端部からヒドロゲル材料までの最短距離）３〜２０ｍｍにおいて、１０〜１８０秒間プラズマ照射して行なう。前記導入ガスとして、窒素、酸素、ヘリウム、ネオン、アルゴン、またはこれらの２種以上の混合ガス、あるいは大気（空気）が用いられる。
【００５７】
減圧プラズマによる表面改質は、低温灰化装置（たとえば、京都電子計測株式会社製ＰＡ−１０２ＡＴ）の反応槽内にヒドロゲル材料を載置し、窒素、酸素、ヘリウム、ネオン、アルゴンまたはこれらの２種以上の混合ガス雰囲気、０．４〜１．２Ｔｏｒｒの減圧下において、照射強度２〜４００Ｗ、１０〜３００秒間プラズマ照射して行なう。
【００５８】
紫外線照射による表面改質としては、紫外線照射装置（たとえば、アイグラフィックス株式会社製ＵＳ０５−０２００２）を用いて、ヒドロゲル材料に照射強度１〜２０ｍＷ／ｃｍ2の紫外線を、照射時間１０〜３６００秒間照射して行なう。
【００５９】
グラフト重合による表面改質としては、ヒドロゲル材料の表面に表面改質モノマーを塗布などしたのち、大気圧プラズマ照射、減圧プラズマ照射、紫外線照射または熱重合によって該表面改質モノマーの重合を行なう。
【００６０】
前記表面改質モノマーとしては、たとえば、ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸、グリシジル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、アクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドなどがあげられる。
【００６１】
前記表面改質モノマーには、表面グラフト鎖の運動性を抑制し、薬物の拡散速度をさらに遅くする目的のために適宜、架橋剤を添加してもよい。架橋剤の具体例としては、たとえば、エチレングリコールジ（メタ）アクリレート、ブタンジオールジ（メタ）アクリレート、ジエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、トリエチレングリコールジ（メタ）アクリレート、プロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジプロピレングリコールジ（メタ）アクリレート、ジアリルフマレート、アリル（メタ）アクリレート、ビニル（メタ）アクリレート、トリメチロールプロパントリ（メタ）アクリレート、メタクリロイルオキシエチル（メタ）アクリレート、ジビニルベンゼン、ジアリルフタレート、アジピン酸ジアリル、トリアリルジイソシアネート、α−メチレン−Ｎ−ビニルピロリドン、４−ビニルベンジル（メタ）アクリレート、３−ビニルベンジル（メタ）アクリレート、２，２−ビス（（メタ）アクリロイルオキシフェニル）ヘキサフルオロプロパン、２，２−ビス（（メタ）アクリロイルオキシフェニル）プロパン、１，４−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，３−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，２−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシヘキサフルオロイソプロピル）ベンゼン、１，４−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼン、１，３−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼン、１，２−ビス（２−（メタ）アクリロイルオキシイソプロピル）ベンゼンなどがあげられる。これらは単独でまたは２種以上を混合して用いることができる。
【００６２】
グラフト重合における大気圧プラズマ照射の照射条件は、プラズマ発生装置（たとえば、株式会社キーエンス製ＳＴ−７０００）を用いて、周波数２０〜３０ｋＨｚ、印加電圧１０〜２０ｋＶ、印加周期１０〜５０ミリ秒、プラズマ発生装置の電極間への導入ガスの吐出速度１０〜２０Ｌ／分の条件下で、ワークディスタンス３〜２０ｍｍにおいて、１０〜３００秒間プラズマ照射して行なう。前記導入ガスとして、窒素、酸素、ヘリウム、ネオン、アルゴン、またはこれらの２種以上の混合ガス、あるいは大気（空気）が用いられる。
【００６３】
グラフト重合における減圧プラズマ照射の照射条件は、窒素、酸素、ヘリウム、ネオン、アルゴンまたはこれらの２種以上の混合ガス雰囲気、０．４〜１．２Ｔｏｒｒの減圧下において、照射強度２〜４００Ｗ、照射時間１０〜３００秒間プラズマ照射して行なう。
【００６４】
グラフト重合における紫外線照射は、照射強度１〜２０ｍＷ／ｃｍ2の紫外線を、照射時間１０〜３００秒間照射して行なう。
【００６５】
グラフト重合における熱重合は、たとえば、循環式恒温乾燥器中で、３０〜７０℃の温度範囲にて、必要に応じて昇温および降温操作を行ない、５分〜１０時間加熱重合を行なう。
【００６６】
シリコーン含有高分子被覆による表面改質においては、ヒドロゲル材料をジメチルジクロロシランに１０秒〜１５分間浸漬させたのち、エタノールにて反応を停止し、水洗して行なう。
【００６７】
ＩＰＮ形成による表面改質においては、ヒドロゲル材料をＩＰＮ形成モノマー、架橋剤および重合開始剤を含む溶液に浸漬し、紫外線重合または熱重合して行なう。
【００６８】
前記ＩＰＮ形成モノマーとしては、たとえば、ジメチルアクリルアミド、Ｎ−ビニルピロリドン、（メタ）アクリル酸、グリシジル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、アクリルアミド、Ｎ−イソプロピルアクリルアミドなどがあげられる。
【００６９】
ＩＰＮ形成における紫外線照射条件は、照射強度１〜２０ｍＷ／ｃｍ2の紫外線を、照射時間６〜１８０秒間照射して行なう。
【００７０】
ＩＰＮ形成における熱重合は、たとえば、循環式恒温乾燥器中で、３０〜７０℃の温度範囲にて、必要に応じて昇温および降温操作を行ない、５分〜１０時間加熱重合を行なう。
【００７１】
また、前記表面改質により形成された表面改質層の厚さとしては、好ましくは１０ｎｍ以上であり、より好ましくは２０ｎｍ以上である。ここで、１０ｎｍ未満であると、薬物徐放効果に対する表面改質の優位性がなくなり、さらに、表面層の耐久性も劣る。また、表面改質層の厚さがあまりに厚くなると、ゲル本来の特性（酸素透過性、屈折率、透明性など）を低下させる恐れがあり、また表面層による複屈折をもたらす恐れもあるため、５００ｎｍ以下、より好ましくは４００ｎｍ以下であることが好ましい。
【実施例】
【００７２】
（ヒドロゲル材料の作製方法）
トリス（トリメチルシロキシ）シリルプロピルメタクリレート２ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジメチルアクリルアミド２ｍＬを混合したのち、さらにメタクリル酸３４μＬ、エチレングリコールジメタクリレート１１０μＬを加えた。このモノマー混合物にダロキュア（登録商標）１１７３を１８μＬ加えたのちにポリプロピレン製成形型（直径２０ｍｍ、厚さ０．３ｍｍ）に注入し、紫外線照射装置（アイグラフィックス株式会社製、ＵＸ０３０２−０３）により、室温下、照射強度１１ｍＷ／ｃｍ2、照射時間５０分間紫外線を照射し、重合を行なった。得られたプレート状ポリマーを蒸留水、生理食塩水にて充分洗浄し、試験試料を得た。
【００７３】
（マレイン酸チモロールの含浸方法）
得られた試験試料を１ｍＭのマレイン酸チモロール（下記構造式）（以下、チモロールという）水溶液に２５℃で３日間浸漬し、チモロールを試験試料内に取り込ませた。
【００７４】
【化１】
2005218780.tif 000003
【００７５】
実施例１
上記ヒドロゲル材料の作製方法で作製した試験試料の表面を以下の条件にて大気圧プラズマ照射したのち、上記マレイン酸チモロールの含浸方法にしたがいチモロールを含浸させ、チモロールを含浸させた試験試料を得た。該試験試料については、２５℃で放出速度を測定した。
【００７６】
装置：プラズマ表面改質装置（株式会社キーエンス製ＳＴ−７０００）
周波数：２０ｋＨｚ
印加電圧：１０ｋＶ
印加周期：１０ミリ秒
導入ガス：大気（空気）
導入ガスの吐出速度：１０Ｌ／分
ワークディスタンス：１０ｍｍ
照射時間：１２０秒
【００７７】
実施例２
上記ヒドロゲル材料の作製方法で作製した試験試料を、４０％ジメチルアクリルアミド／２−プロパノール溶液に浸漬したのち、実施例１と同一条件で大気圧プラズマ照射を行なうことにより、グラフト重合を行なった。そののち、上記マレイン酸チモロールの含浸方法にしたがいチモロールを含浸させ、チモロールを含浸させた試験試料を得た。該試験試料については、２５℃で放出速度を測定した。
【００７８】
実施例３
上記ヒドロゲル材料の作製方法で作製した試験試料の表面を、下記の条件にて減圧プラズマ照射したのち、上記マレイン酸チモロールの含浸方法にしたがいチモロールを含浸させ、チモロールを含浸させた試験試料を得た。該試験試料については、３７℃で放出速度を測定した。
【００７９】
装置：低温灰化装置（京都電子計測株式会社、ＰＡ−１０２ＡＴ）
照射強度：４０Ｗ／ｃｍ2
照射時間：２４０秒
雰囲気（ガス）：酸素
圧力：０．８Ｔｏｒｒ
【００８０】
実施例４
アルゴンガス雰囲気下にて減圧プラズマ照射を行なう以外は、実施例３と同一条件にて試験試料を作製した。なお、該試験試料については、３７℃で放出速度を測定した。
【００８１】
実施例５
上記ヒドロゲル材料の作製方法で作製した試験試料を、下記の条件にて減圧プラズマ照射を行ない、１ｍｍｏｌ／Ｌの硫酸第二鉄を含む２０％メタクリル酸水溶液に浸漬したのち、５０℃恒温乾燥器中にて５時間熱重合を行なうことにより、グラフト重合を行なった。そののち、上記マレイン酸チモロールの含浸方法にしたがいチモロールを含浸させ、チモロールを含浸させた試験試料を得た。該試験試料については、２５℃で放出速度を測定した。
【００８２】
装置：低温灰化装置（京都電子計測株式会社、ＰＡ−１０２ＡＴ）
照射強度：４０Ｗ／ｃｍ2
照射時間：２４０秒
雰囲気（ガス）：酸素
圧力：０．８Ｔｏｒｒ
【００８３】
実施例６
グラフト重合を照射強度１０ｍＷ／ｃｍ2、照射時間９０秒の紫外線照射によって行なう以外は、実施例５と同一条件にて試験試料を作製した。なお、該試験試料については、２５℃で放出速度を測定した。
【００８４】
（放出速度の測定方法）
実施例１〜６において得られたチモロールを含浸させた試験試料を生理食塩水中に移し、温度（以下、放出速度測定温度という）を２５℃または３７℃に維持したまま、該生理食塩水の一部（６００μＬ／回）を定期的に採取し、自己分光光度計（株式会社島津製作所製、ＵＶ−３１５０）を用いて、波長２９５ｎｍにおける吸光度を測定することにより、試験試料から放出したチモロールの濃度を定量した。
【００８５】
あらかじめ準備した検量線を用いて、チモロールの放出量（Ｍt）を定量した。拡散係数（Ｄ）は、時間（ｔ）における全チモロール放出量（Ｍt）、チモロール放出限界時における全チモロール放出量（Ｍ∞）および試験試料の厚さ（ｈ）を用いて下式より算出した。
Ｍt／Ｍ∞＝（Ｄ・ｔ／π）1/2／４ｈ
【００８６】
なお、各実施例における結果は、得られた拡散係数（Ｄ）を表面未改質ヒドロゲル材料による拡散係数（Ｄ0）で除して求めた拡散係数比（Ｄ／Ｄ0）により示した。ここで、拡散係数比が１より小さくなるにしたがい、チモロールがゆっくりと放出されていることになる。
【００８７】
【表２】
2005218780.tif 000004
【００８８】
表２に示した結果より、実施例１〜６において表面改質を施したのち、チモロールを含浸させた試験試料の拡散係数比（Ｄ／Ｄ0）は、それぞれ１より遙かに小さくなっていることから、表面未改質の試験試料に比べ明らかにチモロールの放出が長時間にゆっくりと行なわれていることがわかる。