(57)【要約】【課題】２価又は３価の金属塩を含有することを特徴とするストレス性の肌荒れ予防改善を目的とした皮膚外用剤を提供する。【構成】本発明は、ストレス性の肌荒れに対して予防改善が可能な成分の評価方法や、ストレス性の肌荒れ予防改善に有効性を発揮する皮膚外用剤に関する。ストレス性の肌荒れに対して予防改善が可能な成分として、２価又は３価の金属塩を見出した。２価又は３価の金属塩はサブスタンスＰにより活性化される角質剥離酵素の酵素活性に優れた抑制効果を示した。２価又は３価の金属塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤は、ストレス性の肌荒れに対して予防改善効果に優れていた。【特許請求の範囲】
【請求項１】
角質剥離酵素活性を測定する試験において、サブスタンスＰを添加することを特徴とする、ストレス性の肌荒れ予防改善剤の評価方法。
【請求項２】
請求項１記載の評価方法において、角質剥離酵素活性を低下させる作用を有するストレス性の肌荒れ予防改善剤。
【請求項３】
肌荒れ予防改善剤が２価又は３価の金属塩であることを特徴とする、請求項２記載のストレス性の肌荒れ予防改善剤。
【請求項４】
２価又は３価の金属塩が、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸アルミニウム鉄から一種又は二種以上選択されることを特徴とする請求項３記載のストレス性の肌荒れ予防改善剤。
【請求項５】
請求項２記載のストレス性の肌荒れ予防改善剤を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
【請求項６】
２価又は３価の金属塩を含有することを特徴とする、ストレス性の肌荒れ予防改善を目的とした皮膚外用剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ストレス性の肌荒れに対して予防改善が可能な成分の評価方法や、ストレス性の肌荒れ予防改善に有効性を発揮する皮膚外用剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
皮膚の悩みとして肌荒れは、一般にカサつく、化粧のノリが悪い、かぶれる、赤くなる、ニキビができるなど人によって捉え方が異なり、その中でもカサつきや化粧のノリが悪いことを肌荒れの第一因子として多くの女性が考えている。
【０００３】
従来、これらの肌荒れ改善に用いられる皮膚外用剤などは、抗炎症剤や保湿剤などの対症療法に関するものが一般的であり、外的要因やホルモンなどのストレス以外の内的要因に起因する肌荒れに対しては効果が認められていた。
【０００４】
しかしながら、内的要因の一つであるストレスに起因するような肌荒れに対しては、上記の改善手段では一過性の改善を見るに過ぎず、内因性の因子に対する根本的な改善を試みないと肌荒れ症状を完全に改善するには限界があり、肌荒れに対する予防改善効果があまり認められなかった。それにもかかわらず、ストレス性の肌荒れを予防改善する成分やこれらのスクリーニング法は知られていなかった。
【０００５】
一方、ストレスに対する皮膚内の変化としては、皮膚表皮上層まで伸展している自由神経末端より、神経関連物質であるサブスタンスＰが分泌されることが非特許文献１で知られている。また、カサつきなどの肌荒れ時には、皮膚角層中の角質層剥離酵素の活性が高まることが非特許文献２に記載されている。しかしながら、ストレスによって増加するサブスタンスＰが角質剥離酵素の活性を上昇させ、肌荒れを起こすことは知られていなかった。
【０００６】
【非特許文献１】豊田雅彦，日皮会誌，１０９(５)：７２５−７３７，１９９９.
【非特許文献２】Ｙ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．，２８６：２４９-２５３，１９９４.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、ストレス性の肌荒れを予防改善することにより、肌荒れを可能な限り抑えることにあり、また、ストレス性の肌荒れを予防又は改善に有効な成分のスクリーニング方法や、ストレス性の肌荒れに有効な成分を提供することにある。
【０００８】
今回、鋭意研究を進めた結果、サブスタンスＰが角質剥離酵素の活性を高めることを新たに発見した。すなわち、ストレスにより、角質剥離酵素による角質剥離が促進され、皮膚表面にカサつきを引き起こし、肌荒れが惹起されることが明らかとなった。また、２価又は３価の金属塩がストレスによって起こる肌荒れの予防改善に有効であることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
角質剥離酵素の活性測定法としては、従来は文献（Ｙ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ａｒｃｈ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｒｅｓ．，２８６：２４９-２５３，１９９４.）記載のように、生体より酵素を抽出し、該当する合成基質と反応させ評価していた。具体的な例としては、皮膚角質細胞を粘着性テープにより剥離、採取し、細胞中の緩衝液可溶性成分を超音波破砕により抽出し、粗酵素溶液とする。一方、試験管内に角質剥離酵素の特異的な合成基質（例えばＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＭＣＡ）を入れておき、粗酵素溶液と３７℃で３０分間反応させ、その後、反応した合成基質が発する蛍光強度（Ｅｘ／Ｅｍ＝３８０／４６０ｎｍ）を蛍光分光光度計で測定することができる。
【００１０】
この反応系に対して、粗酵素溶液と合成基質の混合溶液に、同時にサブスタンスＰとスクリーニングする物質を混合し、反応させることで、ストレス性の肌荒れに対する評価が可能となる。この場合、サブスタンスＰとスクリーニングする物質の添加する方法、順序は問わない。この方法により、従来できなかったストレスに起因する肌荒れに対しての評価をすることが可能になった。この発見は、ストレス性の肌荒れ改善剤の開発に応用でき、ストレス性の肌荒れの予防改善に有効な成分の開発に応用できる。
【００１１】
上記評価法により、ストレス性の肌荒れ予防改善に有効な成分として、鋭意研究を重ねた結果、２価又は３価の金属イオン（金属塩）を見出すに至った。ここでいう２価又は３価の金属イオンとしては、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウムなどがあげられる。好ましくは、アルミニウムイオンが良い。これらの塩としては、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、塩化亜鉛、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸アルミニウム鉄などがあげられる。また、これらの金属イオン（金属塩）を含有した温泉水、温泉水濃縮物又は温泉水濃縮乾固物でも良い。温泉水としては、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アルミニウムなどの２価又は３価の金属イオンを含有する硫酸塩泉や塩化物泉、炭酸水素塩泉などがあげられる。場合によっては、上記２価又は３価の金属を有する種々の有機化合物でも良い。
【００１２】
本発明の皮膚外用剤には、上記２価又は３価の金属塩をそのまま使用しても良く、効果を損なわない範囲内で、通常の外用剤に用いられる成分である油脂類、ロウ類、炭化水素類、脂肪酸類、アルコール類、エステル類、界面活性剤、金属石鹸、ｐＨ調整剤、防腐剤、香料、保湿剤、粉体、紫外線吸収剤、増粘剤、色素、酸化防止剤、美白剤、キレート剤等の成分を配合することもできる。
【００１３】
本発明に用いる２価又は３価の金属塩は、化粧品、医薬部外品及び医薬品のいずれにも用いることができ、その剤型としては、例えば、化粧水、クリーム、乳液、ゲル剤、エアゾール剤、パップ剤、エッセンス、パック、洗浄剤、浴用剤、ファンデーション、打粉、口紅、軟膏、シャンプー、リンス、トリートメント、トニック等が挙げられる。
【００１４】
本発明に用いる２価又は３価の金属塩の配合量は特に限定されないが、固形分として０．０００１〜７５重量％の範囲が好ましく、さらに好ましくは０．００１〜３０重量％である。０．０００１重量％以下では肌荒れ予防改善効果が低く、また７５重量％を超えても効果に大きな増強はみられにくく、効率的でない。また、添加の方法については、予め加えておいても製造途中で添加しても良く、作業性を考えて適宜選択すれば良い。  
【発明の効果】
【００１５】
本発明の２価又は３価の金属塩配合皮膚外用剤は、サブスタンスＰにより活性化される角質剥離酵素の活性に優れた抑制効果を示し、ストレスによる皮膚の肌荒れ予防改善効果を示した。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
次に本発明を詳細に説明するため、実施例として処方例及び実験例を挙げるが、本発明はこれに限定されるものではない。実施例に示す配合量は重量％を示す。
【実施例１】
【００１７】
処方例１  クリーム
処方                                                    配合量（重量％）
１．塩化カルシウム                                        ０．０２
２．硫酸マグネシウム                                      ０．０２
３．硫酸アルミニウムカリウム                              ０．０５
４．スクワラン                                            ５．５
５．オリーブ油                                            ３．０
６．ステアリン酸                                          ２．０
７．ミツロウ                                              ２．０
８．ミリスチン酸オクチルドデシル                          ３．５
９．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）      ３．０
１０．ベヘニルアルコール                                    １．５
１１．モノステアリン酸グリセリン                            ２．５
１２．香料                                                  ０．１
１３．１，３−ブチレングリコール                            ８．５
１４．パラオキシ安息香酸エチル                              ０．０５
１５．パラオキシ安息香酸メチル                              ０．２
１６．精製水                                              ６８．０６
［製造方法］成分４〜１１を加熱して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１〜３及び１３〜１６を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分１２を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。
【００１８】
比較例１  従来のクリーム
処方例１において、成分１〜３を精製水に置き換えたものを従来のクリームとした。
【００１９】
処方例２  化粧水
処方                                                    配合量（重量％）
１．塩化マグネシウム                                      ０．０１
２．１，３−ブチレングリコール                            ８．０
３．グリセリン                                            ２．０
４．キサンタンガム                                        ０．０２
５．クエン酸                                              ０．０１
６．クエン酸ナトリウム                                    ０．１
７．エタノール                                            ５．０
８．パラオキシ安息香酸メチル                              ０．１
９．ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油（４０Ｅ．Ｏ．）        ０．１
１０．香料                                                  ０．０５
１１．精製水                                              ８４．６１
［製造方法］成分１〜６及び１１と、成分７〜１０をそれぞれ均一に溶解し、両者を混合し濾過して製品とする。
を混合し濾過して製品とする。
【００２０】
処方例３  乳液
処方                                                    配合量（重量％）
１．塩化カルシウム                                        ０．０５
２．スクワラン                                            ５．０
３．オリーブ油                                            ５．０
４．ホホバ油                                              ５．０
５．セタノール                                            １．５
６．モノステアリン酸グリセリン                            ２．０
７．ポリオキシエチレンセチルエーテル（２０Ｅ．Ｏ．）      ３．０
８．ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート            ２．０
９．香料                                                  ０．１
１０．プロピレングリコール                                  １．０
１１．グリセリン                                            ２．０
１２．パラオキシ安息香酸メチル                              ０．２
１３．精製水                                              ７３．１５
［製造方法］成分２〜８を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１及び１０〜１３を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら冷却し、４５℃で成分９を加え、更に３０℃まで冷却して製品とする。
【００２１】
処方例４  軟膏
処方                                                    配合量（重量％）
１．硫酸アルミニウムカリウム                              １．０
２．ポリオキシエチレンセチルエーテル（３０Ｅ．Ｏ．）      ２．０
３．モノステアリン酸グリセリン                          １０．０
４．流動パラフィン                                        ５．０
５．セタノール                                            ６．０
６．パラオキシ安息香酸メチル                              ０．１
７．プロピレングリコール                                １０．０
８．精製水                                              ６５．９
［製造方法］成分２〜５を加熱溶解して混合し、７０℃に保ち油相とする。成分１及び６〜８を加熱溶解して混合し、７５℃に保ち水相とする。油相に水相を加えて乳化して、かき混ぜながら３０℃まで冷却して製品とする。
【００２２】
処方例５  ファンデーション
処方                                                    配合量（重量％）
１．塩化カルシウム                                        ０．１
２．硫酸マグネシウム                                      ０．０５
３．硫酸アルミニウムカリウム                              ０．１
４．タルク                                              ２７．７
５．セリサイト                                          ３０．０
６．酸化チタン                                          １０．０
７．微粒子酸化チタン                                      ５．０
８．球状シリカ                                          １０．０
９．ベンガラ                                              ０．４
１０．黄酸化鉄                                              １．４
１１．パラオキシ安息香酸エチル                              ０．３
１２．メチルポリシロキサン                                １４．６
１３．ビタミンＥ                                            ０．３
１４．香料                                                  ０．０５
［製造方法］成分１〜１２を均一に混合したのち、成分１３及び１４を加えて混合する。
【００２３】
処方例６  浴用剤
処方                                                    配合量（重量％）
１．硫酸亜鉛                                              ０．２５
２．硫酸アルミニウムカリウム                              ０．２５
３．炭酸水素ナトリウム                                  ５０．０
４．黄色２０２号（１）                                    ０．０１
５．香料                                                  ０．１
６．無水硫酸ナトリウム                                  ４９．３９
［製造方法］成分１〜６を均一に混合し製品とする。
【実施例２】
【００２４】
次に、本発明の効果を詳細に説明するため、実験例をあげる。
【００２５】
サブスタンスＰによる角質剥離酵素活性の抑制試験
サブスタンスＰによる角質剥離酵素活性の抑制効果を下記の条件にて測定した。
【００２６】
皮膚角質細胞を粘着性テープ（１０ｃｍ２）により剥離、採取し、トリス塩酸緩衝液（１００ｍＭ、ｐＨ８．９）２ｍＬを添加し、超音波破砕により細胞中の可溶性成分を抽出し、粗酵素溶液とする。一方、試験管内に角質剥離酵素の特異的な合成基質（例えばＳｕｃ−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−ＭＣＡ：株式会社ペプチド研究所製）とサブスタンスＰ（終濃度：１０ｎＭ）、及び２価又は３価の金属塩（終濃度：１０ｍｇ／ｍＬ）を入れておき、粗酵素溶液を添加後３７℃で３０分間反応させた。その後、反応した合成基質が発する蛍光強度（Ｅｘ／Ｅｍ＝３８０／４６０ｎｍ）を蛍光分光光度計で測定した。
【００２７】
これらの試験結果を表１に示した。その結果、２価又は３価の金属塩にはサブスタンスＰによる角質剥離酵素活性の抑制効果が認められた。
【００２８】
【表１】
2005185103.tif 000002
【実施例３】
【００２９】
使用試験１
処方例１のクリーム及び比較例１の従来のクリームを用いて、ストレスに悩み、かつ、肌荒れを自覚している各々女性３０人（２４〜４６才）を対象に２週間の使用試験を行った。使用後、肌荒れの改善についてのアンケート調査を行って、肌荒れ改善効果を判定した。アンケートの評価基準は、有効なものを「優」、やや有効なものを「良」、わずかに有効なものを「可」、無効なものを「不可」として評価した。
【００３０】
これらの結果を表２に示した。処方例１の２価又は３価の金属塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤は優れた肌荒れ改善効果を示した。なお、試験期間中皮膚トラブルは一人もなく、安全性においても問題なかった。
【００３１】
【表２】
2005185103.tif 000003
【００３２】
使用試験２
処方例１のクリーム及び比較例１の従来のクリームを用いて、ストレスに悩み、かつ、肌荒れになりやすい各々女性３０人（２５〜５１才）を対象に２週間の使用試験を行った。使用後、肌荒れの予防効果についてのアンケート調査を行って、肌荒れの予防効果を判定した。アンケートの評価基準は、有効なものを「優」、やや有効なものを「良」、わずかに有効なものを「可」、無効なものを「不可」として評価した。
【００３３】
これらの結果を表３に示した。処方例１の２価又は３価の金属塩を含有することを特徴とする皮膚外用剤は優れた肌荒れ予防効果を示した。なお、試験期間中皮膚トラブルは一人もなく、安全性においても問題なかった。
【００３４】
【表３】
2005185103.tif 000004
【００３５】
処方例２の化粧水、処方例３の乳液、処方例４の軟膏、処方例５のファンデーション及び処方例６の浴用剤の使用試験を行ったところ、いずれもストレスによる肌荒れ予防改善効果に優れていた。
【産業上の利用可能性】
【００３６】
本発明の活用例として、化粧品、医薬部外品及び医薬品のいずれにも用いることができる。その剤型としては、例えば、化粧水、クリーム、乳液などがあげられ、外用することにより、ストレス性の肌荒れの予防改善効果が期待される。