(57)【要約】【課題】新規カルバペネムの製造に有用な中間体(2S,4S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]ピロリジン-4-チオール・2塩酸塩の効率の良く、安価な立体選択的な製造方法及びその新規な中間体を提供する。【解決手段】(2S,4R)-4-アルキルシリルオキシ-N-t-ブトキシカルボニルピロリジン-2-カルバルデヒド誘導体からアミノアルコール等の不斉補助剤を使用したアルドール反応より、また結晶性を有する新規な中間体(2S,4R)-N-t-ブトキシカルボニル-2-[[(3R)-N-t-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-4-ヒドロキシピロリジンを経由して上記の中間体を製造方法とする。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式、
【化１】
2005232006.tif 000054
（式中、Bocとはｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（Ｉ）の水酸基に保護基を導入して、式
【化２】
2005232006.tif 000055
（式中、R1は水素原子、またはトリ（Ｃ1-6アルキル）シリル基を意味し、 Bocとは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン-2-カルボキシラート誘導体（ＩＩ）とし、次いで化合物（ＩＩ）のアルコキシカルボニル基を還元して、式
【化３】
2005232006.tif 000056
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン-2-カルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を得、次いで、式
【化４】
2005232006.tif 000057
（式中、#２印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置、および R2a、R2bが同一でない場合の#１印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置の少なくとも一方がＲ配座またはＳ配座のどちらか一方を取っていることを示し、化合物（ＩＶa）が光学活性であることを意味する。;R2a、R2b、R3 は同一または相異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ6-14アリールＣ1-6アルキル基、またはメトキシメチル基を表す；Aは、式 -NR4aR4b（式中、R4a、R4bは同一または相異なってそれぞれ水素原子、Ｃ1-6アルキル基、 Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、またはＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基を意味する。）で表わされる基、１−ピロリジニル基、４−モルフォリニル基、または２−イソインドリニル基を意味する。）で表される光学活性なアミノエタノール誘導体（IVa）、式
【化５】
2005232006.tif 000058
（式中、#1、#２、R2a、R2b、R4b は前記定義と同意義を意味する。）で表される光学活性なピロリジン誘導体（IVb）、光学活性なシンコニジン、または（2R,3S）-3-ジメチルアミノボルネオールの少なくとも１つを光学活性な不斉補助剤として用いて、式
【化６】
2005232006.tif 000059
（式中、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリドン誘導体（Ｖ）と化合物（ＩＩＩ）を不斉アルドール反応させ、式
【化７】
2005232006.tif 000060
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を得て、次いで、この光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を還元して、式
【化８】
2005232006.tif 000061
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（ＶＩＩ）に導き、次いで化合物（ＶＩＩ）のアルキルシリル基を選択的に脱離し、式
【化９】
2005232006.tif 000062
（式中、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性な４-ヒドロキシピロリジン誘導体（ＶＩＩＩ）とし、次に化合物（ＶＩＩＩ）の水酸基をアシルチオ基に変換後、保護基を脱離することを特徴とする、式
【化１０】
2005232006.tif 000063
で示される光学活性なピロリジン-4-チオール誘導体（ＩＸ）若しくはその塩またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項２】
式、
【化１１】
2005232006.tif 000064
（式中、Bocとはｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（Ｉ）の水酸基に保護基を導入して、式
【化１２】
2005232006.tif 000065
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン-2-カルボキシラート誘導体（ＩＩ）とし、次いで化合物（ＩＩ）のアルコキシカルボニル基を還元して、式
【化１３】
2005232006.tif 000066
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン-2-カルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を得、次いで、式
【化１４】
2005232006.tif 000067
（式中、#２印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置、および R2a、R2bが同一でない場合の#１印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置の少なくとも一方がＲ配座またはＳ配座のどちらか一方を取っていることを示し、化合物（ＩＶa）が光学活性であることを意味する。;R2a、R2b、R3 は同一または相異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、 Ｃ6-14アリールＣ1-6アルキル基、またはメトキシメチル基を表す；Aは、式 -NR4aR4b（式中、R4a、R4bは同一または相異なってそれぞれ水素原子、Ｃ1-6アルキル基、 Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、またはＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基を意味する。）で表わされる基、１−ピロリジニル基、４−モルフォリニル基、または２−イソインドリニル基を意味する。）で表される光学活性なアミノエタノール誘導体（IVa）、式
【化１５】
2005232006.tif 000068
（式中、#1、#２、R2a、R2b、R4b は前記定義と同意義を意味する。）で表される光学活性なピロリジン誘導体（IVb）、光学活性なシンコニジン、または（２R,3S）-3-ジメチルアミノボルネオールの少なくとも１つを光学活性な不斉補助剤として用いて、式
【化１６】
2005232006.tif 000069
（式中、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリドン誘導体（Ｖ）と化合物（ＩＩＩ）を不斉アルドール反応させることを特徴とする、式
【化１７】
2005232006.tif 000070
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）若しくはそれらの水和物の製造方法。
【請求項３】
式
【化１８】
2005232006.tif 000071
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を還元して、式
【化１９】
2005232006.tif 000072
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（ＶＩＩ）に導き、次いで化合物（ＶＩＩ）のアルキルシリル基を選択的に脱離し、式
【化２０】
2005232006.tif 000073
（式中、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性な４-ヒドロキシピロリジン誘導体（ＶＩＩＩ）とし、次に化合物（ＶＩＩＩ）の水酸基をアシルチオ基に変換後、保護基を脱離することを特徴とする、式
【化２１】
2005232006.tif 000074
で示される光学活性なピロリジン-4-チオール誘導体（ＩＸ）若しくはその塩またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項４】
式
【化２２】
2005232006.tif 000075
（式中、#２印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置、および R2a、R2bが同一でない場合の#１印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置の少なくとも一方がＲ配座またはＳ配座のどちらか一方を取っていることを示し、化合物（ＩＶa）が光学活性であることを意味する。;R2a、R2b、R3 は同一または相異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、 Ｃ6-14アリールＣ1-6アルキル基、またはメトキシメチル基を表す；Aは、式 -NR4aR4b（式中、R4a、R4bは同一または相異なってそれぞれ水素原子、Ｃ1-6アルキル基、 Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、またはＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基を意味する。）で表わされる基、１−ピロリジニル基、４−モルフォリニル基、または２−イソインドリニル基を意味する。）で表される光学活性なアミノエタノール誘導体（IVa）、式
【化２３】
2005232006.tif 000076
（式中、#1、#２、R2a、R2b、R4b は前記定義と同意義を意味する。）で表される光学活性なピロリジン誘導体（IVb）、光学活性なシンコニジン、または（２R,3S）-3-ジメチルアミノボルネオールの少なくとも１つを光学活性な不斉補助剤として用いて、式
【化２４】
2005232006.tif 000077
（式中、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリドン誘導体（Ｖ）と式
【化２５】
2005232006.tif 000078
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン-2-カルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を不斉アルドール反応させ、式
【化２６】
2005232006.tif 000079
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を得て、次いで、この光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を還元して、式
【化２７】
2005232006.tif 000080
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（ＶＩＩ）に導き、次いで化合物（ＶＩＩ）のアルキルシリル基を選択的に脱離することを特徴とする、式
【化２８】
2005232006.tif 000081
（式中、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性な４-ヒドロキシピロリジン誘導体（ＶＩＩＩ）またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項５】
式
【化２９】
2005232006.tif 000082
（式中、#２印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置、および R2a、R2bが同一でない場合の#１印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置の少なくとも一方がＲ配座またはＳ配座のどちらか一方を取っていることを示し、化合物（ＩＶa）が光学活性であることを意味する。;R2a、R2b、R3 は同一または相異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、 Ｃ6-14アリールＣ1-6アルキル基、またはメトキシメチル基を表す；Aは、式 -NR4aR4b（式中、R4a、R4bは同一または相異なってそれぞれ水素原子、Ｃ1-6アルキル基、 Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、またはＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基を意味する。）で表わされる基、１−ピロリジニル基、４−モルフォリニル基、または２−イソインドリニル基を意味する。）で表される光学活性なアミノエタノール誘導体（IVa）、式
【化３０】
2005232006.tif 000083
（式中、#1、#２、R2a、R2b、R4b は前記定義と同意義を意味する。）で表される光学活性なピロリジン誘導体（IVb）、光学活性なシンコニジン、または（２R,3S）-3-ジメチルアミノボルネオールの少なくとも１つを光学活性な不斉補助剤として用いて、式
【化３１】
2005232006.tif 000084
（式中、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリドン誘導体（Ｖ）と式
【化３２】
2005232006.tif 000085
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン-2-カルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を不斉アルドール反応させることを特徴とする、式
【化３３】
2005232006.tif 000086
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項６】
式
【化３４】
2005232006.tif 000087
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（ＶＩＩ）のアルキルシリル基を選択的に脱離することを特徴とする、式
【化３５】
2005232006.tif 000088
（式中、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性な４-ヒドロキシピロリジン誘導体（ＶＩＩＩ）またはそれらの水和物の製造方法。
【請求項７】
光学活性な不斉補助剤が、(R)-1-アミノ-2-ベンジル-1,3-ジフェニル-2-プロパノールである請求項１、２、４、または５のいずれかの製造方法。
【請求項８】
光学活性な不斉補助剤が、(R)-3-アミノ-2-ベンジル-1,4-ジフェニル-2-ブタノールである請求項１、２、４、または５のいずれかの製造方法。
【請求項９】
式
【化３６】
2005232006.tif 000089
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩI）またはそれらの水和物。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、抗菌剤として有用な新規なカルバペネム誘導体の製造に有用な中間体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
本発明における目的化合物である((2S,4S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]ピロリジン-4-チオールの合成法は、特開平８−７３４６２号公報、および特開平１１−３５５５６号公報にて示されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
従来、カルバペネム系抗生物質は、１９７６年ストレプトマイシンカタレヤ（Streptomyces catleya）から分離されたチエナマイシンの発見以来、数多くの化合物の合成研究が行われている。
また、本発明者らは、鋭意研究の結果、２位に2-置換ピロリジン-4-チオ基を有するカルバペネム誘導体が優れた抗菌作用を有することを見出し、近年特許出願した（特開平８−７３４６２号公報）。その中で特に光学活性な((2S,4S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]ピロリジン-4-チオールを有するカルバペネム誘導体がすぐれた抗菌作用を有し、非常に有用である。
本発明者らは、これらの化合物の合成に有用な中間体である光学活性な ((2S,4S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]ピロリジン-4-チオールの有用な合成法についても見出し、特許出願している（特開平８−７３４６２号公報、および特開平１１−３５５５６号公報）。しかし、特開平８−７３４６２号公報に記載の方法では、第１工程で不必要な配位のジアステレオマーも生成するので、不必要なジアステレオマーを分離除去しなければならず、又、目的の配位を有するジアステレオマーの収率が３０．２％と低いことが欠点として挙げられる。そこで、特開平１１−３５５５６に記載の発明では、立体選択的製造方法Evans（エバンス法）を採用し、目的物の収率も６３−６７％と大幅に向上した。しかし、本方法では爆発性化合物であるアジド化合物を中間体として経由し、また用いる試薬の経済性の問題点から工業的スケールでの製造は困難である。
そこで本発明者らは、上記技術の有する問題点を鑑みて、選択性、経済性、安全性、精製方法などの点を改良した光学活性な((2S,4S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]ピロリジン-4-チオールの有用な合成法について提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
カルバペネム誘導体に有用な（(2S,4S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]ピロリジン-4-チオール・2塩酸塩）の新規合成方法のプロセス研究において、以下に示すような新規物質である（(2S,4R)-N-t-ブトキシカルボニル-2-[[(3R)-N-t-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-4-ヒドロキシピロリジン）という非常に結晶性が良好で、安定であり、且つ、副生成物である不要なジアステレオマーを効率よく分離可能な中間体を経由する製造方法を発明した。
【０００５】
即ち、本発明は、（１）式、
【化３７】
2005232006.tif 000002
（式中、Bocとはｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（Ｉ）の水酸基に保護基を導入して、式
【化３８】
2005232006.tif 000003
（式中、R1は水素原子、またはトリ（Ｃ1-6アルキル）シリル基を意味し、 Bocとは前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン-2-カルボキシラート誘導体（ＩＩ）とし、次いで化合物（ＩＩ）のアルコキシカルボニル基を還元して、式
【化３９】
2005232006.tif 000004
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン-2-カルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を得、次いで、式
【化４０】
2005232006.tif 000005
（式中、#２印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置、および R2a、R2bが同一でない場合の#１印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置の少なくとも一方がＲ配座またはＳ配座のどちらか一方を取っていることを示し、化合物（ＩＶa）が光学活性であることを意味する。;R2a、R2b、R3 は同一または相異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、Ｃ6-14アリールＣ1-6アルキル基、またはメトキシメチル基を表す；Aは、式 -NR4aR4b（式中、R4a、R4bは同一または相異なってそれぞれ水素原子、Ｃ1-6アルキル基、 Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、またはＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基を意味する。）で表わされる基、１−ピロリジニル基、４−モルフォリニル基、または２−イソインドリニル基を意味する。）で表される光学活性なアミノエタノール誘導体（IVa）、式
【化４１】
2005232006.tif 000006
（式中、#1、#２、R2a、R2b、R4b は前記定義と同意義を意味する。）で表される光学活性なピロリジン誘導体（IVb）、光学活性なシンコニジン、または（2R,3S）-3-ジメチルアミノボルネオールの少なくとも１つを光学活性な不斉補助剤として用いて、式
【化４２】
2005232006.tif 000007
（式中、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリドン誘導体（Ｖ）と化合物（ＩＩＩ）を不斉アルドール反応させ、式
【化４３】
2005232006.tif 000008
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を得て、次いで、この光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を還元して、式
【化４４】
2005232006.tif 000009
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（ＶＩＩ）に導き、次いで化合物（ＶＩＩ）のアルキルシリル基を選択的に脱離し、式
【化４５】
2005232006.tif 000010
（式中、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性な４-ヒドロキシピロリジン誘導体（ＶＩＩＩ）とし、次に化合物（ＶＩＩＩ）の水酸基をアシルチオ基に変換後、保護基を脱離することを特徴とする、式
【化４６】
2005232006.tif 000011
で示される光学活性なピロリジン-4-チオール誘導体（ＩＸ）若しくはその塩またはそれらの水和物の製造方法。
【０００６】
（２）式、
【化４７】
2005232006.tif 000012
（式中、Bocとはｔ−ブトキシカルボニル基を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（Ｉ）の水酸基に保護基を導入して、式
【化４８】
2005232006.tif 000013
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン-2-カルボキシラート誘導体（ＩＩ）とし、次いで化合物（ＩＩ）のアルコキシカルボニル基を還元して、式
【化４９】
2005232006.tif 000014
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン-2-カルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を得、次いで、式
【化５０】
2005232006.tif 000015
（式中、#２印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置、および R2a、R2bが同一でない場合の#１印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置の少なくとも一方がＲ配座またはＳ配座のどちらか一方を取っていることを示し、化合物（ＩＶa）が光学活性であることを意味する。;R2a、R2b、R3 は同一または相異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、 Ｃ6-14アリールＣ1-6アルキル基、またはメトキシメチル基を表す；Aは、式 -NR4aR4b（式中、R4a、R4bは同一または相異なってそれぞれ水素原子、Ｃ1-6アルキル基、 Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、またはＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基を意味する。）で表わされる基、１−ピロリジニル基、４−モルフォリニル基、または２−イソインドリニル基を意味する。）で表される光学活性なアミノエタノール誘導体（IVa）、式
【化５１】
2005232006.tif 000016
（式中、#1、#２、R2a、R2b、R4b は前記定義と同意義を意味する。）で表される光学活性なピロリジン誘導体（IVb）、光学活性なシンコニジン、または（２R,3S）-3-ジメチルアミノボルネオールの少なくとも１つを光学活性な不斉補助剤として用いて、式
【化５２】
2005232006.tif 000017
（式中、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリドン誘導体（Ｖ）と化合物（ＩＩＩ）を不斉アルドール反応させることを特徴とする、式
【化５３】
2005232006.tif 000018
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）若しくはそれらの水和物の製造方法。
【０００７】
（３）式
【化５４】
2005232006.tif 000019
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を還元して、式
【化５５】
2005232006.tif 000020
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（ＶＩＩ）に導き、次いで化合物（ＶＩＩ）のアルキルシリル基を選択的に脱離し、式
【化５６】
2005232006.tif 000021
（式中、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性な４-ヒドロキシピロリジン誘導体（ＶＩＩＩ）とし、次に化合物（ＶＩＩＩ）の水酸基をアシルチオ基に変換後、保護基を脱離することを特徴とする、式
【化５７】
2005232006.tif 000022
で示される光学活性なピロリジン-4-チオール誘導体（ＩＸ）若しくはその塩またはそれらの水和物の製造方法。
【０００８】
（４）式
【化５８】
2005232006.tif 000023
（式中、#２印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置、および R2a、R2bが同一でない場合の#１印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置の少なくとも一方がＲ配座またはＳ配座のどちらか一方を取っていることを示し、化合物（ＩＶa）が光学活性であることを意味する。;R2a、R2b、R3 は同一または相異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、 Ｃ6-14アリールＣ1-6アルキル基、またはメトキシメチル基を表す；Aは、式 -NR4aR4b（式中、R4a、R4bは同一または相異なってそれぞれ水素原子、Ｃ1-6アルキル基、 Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、またはＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基を意味する。）で表わされる基、１−ピロリジニル基、４−モルフォリニル基、または２−イソインドリニル基を意味する。）で表される光学活性なアミノエタノール誘導体（IVa）、式
【化５９】
2005232006.tif 000024
（式中、#1、#２、R2a、R2b、R4b は前記定義と同意義を意味する。）で表される光学活性なピロリジン誘導体（IVb）、光学活性なシンコニジン、または（２R,3S）-3-ジメチルアミノボルネオールの少なくとも１つを光学活性な不斉補助剤として用いて、式
【化６０】
2005232006.tif 000025
（式中、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリドン誘導体（Ｖ）と式
【化６１】
2005232006.tif 000026
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン-2-カルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を不斉アルドール反応させ、式
【化６２】
2005232006.tif 000027
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を得て、次いで、この光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）を還元して、式
【化６３】
2005232006.tif 000028
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（ＶＩＩ）に導き、次いで化合物（ＶＩＩ）のアルキルシリル基を選択的に脱離することを特徴とする、式
【化６４】
2005232006.tif 000029
（式中、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性な４-ヒドロキシピロリジン誘導体（ＶＩＩＩ）またはそれらの水和物の製造方法。
【０００９】
（５）式
【化６５】
2005232006.tif 000030
（式中、#２印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置、および R2a、R2bが同一でない場合の#１印で示される炭素原子を中心とする置換基の立体配置の少なくとも一方がＲ配座またはＳ配座のどちらか一方を取っていることを示し、化合物（ＩＶa）が光学活性であることを意味する。;R2a、R2b、R3 は同一または相異なってそれぞれ、水素原子、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、 Ｃ6-14アリールＣ1-6アルキル基、またはメトキシメチル基を表す；Aは、式 -NR4aR4b（式中、R4a、R4bは同一または相異なってそれぞれ水素原子、Ｃ1-6アルキル基、 Ｃ3-8シクロアルキル基、Ｃ6-14アリール基、またはＣ6-14アリールＣ1-6アルキル基を意味する。）で表わされる基、１−ピロリジニル基、４−モルフォリニル基、または２−イソインドリニル基を意味する。）で表される光学活性なアミノエタノール誘導体（IVa）、式
【化６６】
2005232006.tif 000031
（式中、#1、#２、R2a、R2b、R4b は前記定義と同意義を意味する。）で表される光学活性なピロリジン誘導体（IVb）、光学活性なシンコニジン、または（２R,3S）-3-ジメチルアミノボルネオールの少なくとも１つを光学活性な不斉補助剤として用いて、式
【化６７】
2005232006.tif 000032
（式中、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリドン誘導体（Ｖ）と式
【化６８】
2005232006.tif 000033
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン-2-カルバルデヒド誘導体（ＩＩＩ）を不斉アルドール反応させることを特徴とする、式
【化６９】
2005232006.tif 000034
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩ）またはそれらの水和物の製造方法。
【００１０】
（６）式
【化７０】
2005232006.tif 000035
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示されるピロリジン誘導体（ＶＩＩ）のアルキルシリル基を選択的に脱離することを特徴とする、式
【化７１】
2005232006.tif 000036
（式中、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性な４-ヒドロキシピロリジン誘導体（ＶＩＩＩ）またはそれらの水和物の製造方法。
【００１１】
（７）光学活性な不斉補助剤が、(R)-1-アミノ-2-ベンジル-1,3-ジフェニル-2-プロパノールである前記（１）、（２）、（４）、または（５）のいずれかの製造方法。
（８）光学活性な不斉補助剤が、(R)-3-アミノ-2-ベンジル-1,4-ジフェニル-2-ブタノールである前記（１）、（２）、（４）、または（５）のいずれかの製造方法。
（９）式
【化７２】
2005232006.tif 000037
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）で示される光学活性なピロリジン誘導体（ＶＩI）またはそれらの水和物。
【００１２】
本願明細書においては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる全ての、幾何学体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体、互変異性体などの総ての異性体及び異性体混合物を含み、便宜上の式に記載に限定されるものではない。また、化合物の塩やその水和物も総て本発明に含まれる。
【００１３】
本願発明において塩とは、種類は特に限定されないが具体的に挙げると、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、硫酸鉛、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩などの無機酸の塩；酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、蓚酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩などの有機カルボン酸の付加塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、タウリン酸塩などの有機スルホン酸塩の付加塩；トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチルベンジルアミン塩などのアミンの付加塩；ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属の付加塩；マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属の塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、グルシン塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸の塩などを挙げることができる。好ましくは薬理学的に許容できる塩である。
【００１４】
本願発明において、Ｒ1、R2、R3及びR4に表される「Ｃ1-6アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖若しくは分岐鎖状のアルキル基をいい、具体的には例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、i-プロピル基、ｎ−ブチル基、i-ブチル基、sec-ブチル基 t-ブチル基、ｎ−ペンチル基、i−ペンチル基、sec−ペンチル基、t−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、１,２−ジメチルプロピル基、n-ヘキシル基、i−ヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、１,２−ジメチルブチル基、２,２−ジメチルブチル基、1,３−ジメチルブチル基、２,３−ジメチルブチル基、３,３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、1,1,2−トリメチルプロピル基、1,2,2 −トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル-１-メチルプロピル基、１-エチル-２-メチルプロピル基などが挙げられ、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ-プロピル基、i−ブチル基、sec−ブチル基、t−ブチル基、１−エチル−１メチルプロピル基、１−エチル−２メチルプロピル基などが挙げられ、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、ｉ−ヘキシル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｉ−ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２ジメチルプロピル基、さらに好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基であり、もっとも好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基である。
【００１５】
本明細中において表される「Ｃ6-14アリール基」とは、炭素数６ないし１４の芳香族環基をいい、具体的には例えば，フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ａｓ−インダセニル基、ｓ−インダニセル基、アセナフチレニル基などが挙げられる。
【００１６】
本明細書中において表される「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素数３ないし８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基などが挙げられる。
【００１７】
本明細中において表される「 Ｃ6-14アリールＣ1-6アルキル基」とは、前記定義のＣ1-6アルキル基が前記定義Ｃ6-14アリール基でで置換された基をいい、具体的には例えば、ベンジル基、フェネチル基、1-ナフチルメチル基、2-ナフチルメチル基などが挙げられる。
【００１８】
本願発明における不斉補助剤とは、光学活性なアミノエタノール誘導体やシンコニジン、光学活性なアミノボルネオール誘導体などがあげられる。光学活性なアミノエタノール誘導体としては具体的には、例えば、(1R, 2S)-2-ジメチルアミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(1R,2S)-2-ピロリジノ-1,2-ジフェニルエタノール、(1R,2S)-2-モルフォリノ-1,2-ジフェニルエタノール、(1R,2S)-2-（イソインドリン-2-イル）-1,2-ジフェニルエタノール、(1R,2S)-2-ジブチルアミノ-1-フェニル-1-プロパノール、(1R,2S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-フェニル-1-プロパノール、(1R,2S)-2-ピロリジノ-1-フェニル-1-プロパノール、(1R,2S)-2-モルフォリノ-1-フェニル-1-プロパノール、(2R,3R)-2-アミノ-4-メチル-1-フェニル-3-ペンタノール、(1S,2R)-2-ジメチルアミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(1S,2R)-2-メチルアミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(1S,2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(1S,2R)-2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)-1,2-ジフェニルエタノール、(1S,2R)-2-(イソインドリン-2-イル)-1,2-ジフェニルエタノール、(1S,2R)-2-アミノ-1-シクロペンチル-3-フェニル-1-プロパノール、(2S,3R)-2-アミノ-4-メチル-1-フェニル-3-ペンタノール、(1S,2S)-3-メチル-2-ジメチルアミノ-1-フェニル-1-ブタノール、(1S,2S)-2-ジメチルアミノ-1,3-ジフェニル-1-プロパノール、(2S,3S)-4-メチル-2-ジメチルアミノ-1-フェニル-3-ペンタノール、(1S,2S)-3-メチル-2-ジメチルアミノ-1-フェニル-1-プロパノール、(1S,2S)-1-アミノ-3-メチル-1-フェニル-2-ブタノール、(S)-3-メチル-1-ジメチルアミノ-1-フェニル-2-ブタノール、(S)-2-メチルアミノ-1,1,2-トリフェニルエタノール、(S)-2-ジメチル-1,1,3-トリフェニル-1-プロパノール、(S)-2-ベンジル-3-ジメチルアミノ-1-フェニル-2-ブタノール、(S)-2-ベンジル-3-ジメチルアミノ-1,3-ジフェニル-2-プロパノール、(S)-2-ベンジル-3-ジメチルアミノ-5-メチル-1-フェニル-2-ヘキサノール、(S)-2-ベンジル-3-ジメチルアミノ-1,4-ジフェニル-2-ブタノール、(S)-2-ベンジル-3-ジメチルアミノ4-(2-ナフチル)-1-フェニル-2-ブタノール、(R)-1-アミノ-2-イソプロピル-3-メチル-1-フェニル-2-ブタノール、(R)-1-アミノ-2-ベンジル-1,3-ジフェニル-2-プロパノール、(R)-1-アミノ-2-エチル-1-フェニル-2-ブタノール、(R)-2-アミノ-1-ジシクロペンチル-3-フェニル-1-プロパノール、(R)-3-アミノ-2-ベンジル-1,4-ジフェニル-2-ブタノールなどがあげられ、好ましくは(R)-1-アミノ-2-ベンジル-1,3-ジフェニル-2-プロパノール、又は(R)-3-アミノ-2-ベンジル-1,4-ジフェニル-2-ブタノール、(R)-3-アミノ-2-ベンジル-4-(2-ナフチル)-1-フェニル-2-ブタノール、(R)-2-ベンジル-3-メチルアミノ-1,4-ジフェニル-2-ブタノール、(R)-2-メチルアミノ-1,1,3-トリフェニル-1-プロパノール、(R)-1,1-ジナフチル-2-ピロリジンメタノール、(R)-2-アミノ-1,1-ジナフチル-3-フェニルプロパノールなどがよい。
【００１９】
【発明の実施の形態】
以下に本発明にかかる製造方法を工程ごとに更に詳述する。
【００２０】
【化７３】
2005232006.tif 000038
（式中、R1、Boc は前記定義と同意義を意味する。）
（工程Ａ）本工程は、水酸基に保護基を導入する工程である。一般に水酸基へのシリル化試薬の保護基導入反応の通常に利用されている条件により行うことができるが、例えばアルコール化合物(1-1)にトリエチルアミン、ピリジン、イミダゾールなどの塩基存在下、tブチルジメチルシリルクロライド、 tブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリｎブチルシリルクロライド、トリエチルシリルクロライド、トリメチルシリルクロライド、トリｎブチルシリルトリフルオロメタンスルホネート、トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネートなどのシリル化試薬を反応させることによりピロリジン誘導体(1-2)で表される化合物を得ることができる。溶媒としてはテトラハイドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドなどを用いることができ、反応温度は０℃〜ー６０℃で行い、好ましくは−２０℃〜−４０℃で行うのがよい。
【００２１】
（工程Ｂ）本工程は、エステル誘導体（１−２）からアルデヒド誘導体（１−３）への還元の工程である。反応はピロリジン、モルホリン、Ｎーメチルピペリジン、ピペリジン、ポタシウムt-ブトキサイド、ソディウムフェノキサイド、およびソディウムメトキサイドからなる群から選ばれる塩基を単独で、もしくはこれらの塩基を任意の割合で複数を組み合わせて用いる。還元剤としては例えばソディウムビス（2-メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライドなどが挙げられる。溶媒としてはジエチルエーテル、テトラヒイドロフラン、ジオキサン、トルエン、１，２−ジメトキシエタン、ｔ-ブチルメチルエーテルなどを用いることができる。反応温度は０℃〜−７８℃で行い、好ましくは−１０℃〜−６０℃で行うのがよい。
【００２２】
（工程Ｃ）本工程は、アルドール反応の工程である
アルデヒド誘導体（1-3）とピロリドン誘導体（1-4）との縮合反応（アルドール反応）の工程である。ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ｔブチルメチルエーテル、トルエンなどの溶媒中、塩基存在下、不斉補助剤を用い、アルデヒド誘導体（1-3）とピロリドン誘導体（1-4）との縮合反応により目的物縮合体（1-5）を得ることができる。反応温度は-７０℃〜ー３０℃で行う。塩基としてはn-ブチルリチウム（n-BuLi）、リチウムジイソプロピルアミド（LDA）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LHMDS）、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（NaHMDS）等が挙げられるが、好ましくはリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（LHMDS）などを用いることができる。
不斉補助剤としては、光学活性なアミノエタノール誘導体やシンコニジン、光学活性なアミノボルネオール誘導体などがあげられる。光学活性なアミノエタノール誘導体としては具体的には、例えば、(1R, 2S)-2-ジメチルアミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(1R,2S)-2-ピロリジノ-1,2-ジフェニルエタノール、(1R,2S)-2-モルフォリノ-1,2-ジフェニルエタノール、(1R,2S)-2-（イソインドリン-2-イル）-1,2-ジフェニルエタノール、(1R,2S)-2-ジブチルアミノ-1-フェニル-1-プロパノール、(1R,2S)-2-(アゼチジン-1-イル)-1-フェニル-1-プロパノール、(1R,2S)-2-ピロリジノ-1-フェニル-1-プロパノール、(1R,2S)-2-モルフォリノ-1-フェニル-1-プロパノール、(2R,3R)-2-アミノ-4-メチル-1-フェニル-3-ペンタノール、(1S,2R)-2-ジメチルアミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(1S,2R)-2-メチルアミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(1S,2R)-2-アミノ-1,2-ジフェニルエタノール、(1S,2R)-2-(N-ベンジル-N-メチルアミノ)-1,2-ジフェニルエタノール、(1S,2R)-2-(イソインドリン-2-イル)-1,2-ジフェニルエタノール、(1S,2R)-2-アミノ-1-シクロペンチル-3-フェニル-1-プロパノール、(2S,3R)-2-アミノ-4-メチル-1-フェニル-3-ペンタノール、(1S,2S)-3-メチル-2-ジメチルアミノ-1-フェニル-1-ブタノール、(1S,2S)-2-ジメチルアミノ-1,3-ジフェニル-1-プロパノール、(2S,3S)-4-メチル-2-ジメチルアミノ-1-フェニル-3-ペンタノール、(1S,2S)-3-メチル-2-ジメチルアミノ-1-フェニル-1-プロパノール、(1S,2S)-1-アミノ-3-メチル-1-フェニル-2-ブタノール、(S)-3-メチル-1-ジメチルアミノ-1-フェニル-2-ブタノール、(S)-2-メチルアミノ-1,1,2-トリフェニルエタノール、(S)-2-ジメチル-1,1,3-トリフェニル-1-プロパノール、(S)-2-ベンジル-3-ジメチルアミノ-1-フェニル-2-ブタノール、(S)-2-ベンジル-3-ジメチルアミノ-1,3-ジフェニル-2-プロパノール、(S)-2-ベンジル-3-ジメチルアミノ-5-メチル-1-フェニル-2-ヘキサノール、(S)-2-ベンジル-3-ジメチルアミノ-1,4-ジフェニル-2-ブタノール、(S)-2-ベンジル-3-ジメチルアミノ4-(2-ナフチル)-1-フェニル-2-ブタノール、(R)-1-アミノ-2-イソプロピル-3-メチル-1-フェニル-2-ブタノール、(R)-1-アミノ-2-ベンジル-1,3-ジフェニル-2-プロパノール、(R)-1-アミノ-2-エチル-1-フェニル-2-ブタノール、 (R)-2-アミノ-1-ジシクロペンチル-3-フェニル-1-プロパノール、(R)-3-アミノ-2-ベンジル-1,4-ジフェニル-2-ブタノールなどがあげられ、好ましくは(R)-1-アミノ-2-ベンジル-1,3-ジフェニル-2-プロパノール、又は(R)-3-アミノ-2-ベンジル-1,4-ジフェニル-2-ブタノール、(R)-3-アミノ-2-ベンジル-4-(2-ナフチル)-1-フェニル-2-ブタノール、(R)-2-ベンジル-3-メチルアミノ-1,4-ジフェニル-2-ブタノール、(R)-2-メチルアミノ-1,1,3-トリフェニル-1-プロパノール、(R)-1,1-ジナフチル-2-ピロリジンメタノール、(R)-2-アミノ-1,1-ジナフチル-3-フェニルプロパノールなどがよい。
反応温度は０℃〜−７８℃で行い、好ましくは−４０℃〜−７８℃で行うのがよい。
【００２３】
（工程D）本工程は、ラクタム誘導体（１−５）のアミン誘導体（１−６）への還元の工程である。反応は酸（塩酸、硫酸、またはトリフルオロ酢酸などのプロトン酸またはBF3Et2Oなどのルイス酸、またはヨウ素など）存在下あるいは非存在下、リチウムアルミニウムハイドライト（LiAlH4）、水酸化ジイソブチルアルミニウム（DIBAL-H）、水酸化ホウ素ナトリウム（NaBH4）、ボラン（BH3）、ボラン・テトラヒドロフラン錯体（BH3・THF）、または ボラン・ジメチルスルフィド錯体（BH3・Me2S）など還元剤を用いて、テトラハイドロフラン、ジメトキシエタンなどの反応溶媒中行われる。反応は０℃から還流温度下で行う。
【００２４】
（工程Ｅ）本工程は、水酸基保護基の脱保護の工程である。
一般にシリル基により保護された水酸基の水酸基への保護基脱保護反応の通常に利用されている条件により行うことができる。例えば具体的にはフッ化水素、塩酸、硫酸、リン酸などの酸存在下、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素ピリジン、フッ化水素・トリエチルアミン錯体、フッ化カリウム、酸性イオン交換樹脂、または塩化第二鉄存在下、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、酢酸エチル、テトラハイドロフラン、ｔ―ブチルエーテルなどの反応溶媒中、反応を行うことができる。反応温度は０℃〜４０℃で行う。
【００２５】
（工程F）アルコール誘導体（１−７）からチオール誘導体（１−８）への置換基変換の工程である。
光延反応として一般的に用いられている条件を用いて行うことができる。例えば具体的には、トリフェニルホスフィン、およびジイソプロピルアゾジカルボキラート、またはジエチルアゾジカルボキラートなどのアゾジカルボキラート試薬存在下、チオ酢酸等のチオカルボン酸をもちい、ジエチルエーテル、テトラハイドロフラン、トルエン、ｔ-ブチルメチルエーテルなどの溶媒中、アルコール誘導体（1-7）の水酸基をアシルチオ基への変換を行うことができる。
反応温度は０℃〜４０℃で行う。
つづいてこの得られたアシルチオ誘導体を水酸化ナトリウムなどのアルカリ試薬存在下、あるいは塩酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸有機酸存在下、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、テトラハイドロフラン、ｔ―ブチルメチルエーテルなどを反応溶媒中、窒素原子上の保護基、チオール基の保護基をともに脱保護し、チオール誘導体（1-8）を得ることができる。反応温度は０℃〜６０℃で行う。
【００２６】
本発明で使用しうる溶媒としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成上用いられているものであればいかなる溶媒でもよく特に限定されず、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなどの低級アルコール類、エチレングリコール、グリセリンなどのポリアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジエチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、２−メトキシエタノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、フタル酸ジエチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロルベンゼン、ニトロベンゼン、インデン、ピリジン、キノリン、コリジン、フェノールなどの芳香族類、ペンタン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、オクタンイソオクタン、石油ベンジン、石油エーテル、などの炭化水素類、エタノールアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、アニリン、ジメチルアニリン、ベンジルアミン、トルイジンなどのアミン類、ホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ヘキサメチル亜リン酸トリアミドなどのリン酸アミド類、水、その他一般に使用される溶媒などの一種もしくは二種以上の混合溶媒を挙げることができ、その混合比は特に限定されない。
【００２７】
上記で説明したとおりであるが、本発明で使用しうる塩基としては、反応を阻害しないものであって、通常、有機合成上塩基として知られているものであればいかなるものでもよく特に限定されず、具体的には例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピロリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン、イソキノリン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、ブチルリチウム、ナトリウムメチラート、カリウムメチラート、ナトリウムエチラートなどのナトリウムまたはカリウムアルコラート等が挙げられる。
【００２８】
上記で説明したとおりであるが、本発明で使用しうる還元剤としては、反応を阻害しないものであって、通常有機合成に用いられているものであればよく特に限定されず、具体的には例えば水酸化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ4）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ4、）水素化ホウ素亜鉛（Ｚｎ（ＢＨ4）2）、水素化トリアセトキシホウ素テトラメチルアンモニウム（Ｍe4ＮＢＨ（ＯＡｃ）3）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ3ＣＮ）、
水素化トリアルキルホウ素カリウム（Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ）、水素化トリエチルホウ素リチウム（Ｓｕｐｅｒ  Ｈｙｄｒｉｄｅ（ＬｉＢＨＥｔ3））、水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡＩＨ4）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、水素化ｔ−ブトキシリチウムアルミニウム（ＬｉＡＩＨ（ｔ−ＢｕＯ）3）、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Ｒｅｄ−ａｌ）、２、２｀−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１｀−ビナフチル（ｂｉｎａｐ）などの他、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケルなどの接触水素添加触媒などが挙げられる。
【００２９】
以上の反応終了後、所望により通常の分離手段（例えば再結晶、クロマトグラフィー等）を用いることにより精製し、単離することができる。
【００３０】
本発明にかかる化合物は、例えば以下の実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明にかかる化合物は如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではない。
【００３１】
【実施例】
実施例１      1-(t-ブチル) 2-メチル   (2S,4R)-4-[1-(t-ブチル)-1,1-ジメチルシリル]オキシテトラハイドロ-1H-1,2-ピロールジカルボキシレート
【化７４】
2005232006.tif 000039
1Lフラスコに1-(t-ブチル) 2-メチル (2S,4R)-4-ヒドロキシテトラハイドロ-1H-1,2-ピロールジカルボキシレート100.0g(0.408mol)およびジメチルホルムアミド（DMF） 400mLを投入し、室温で完全に溶解させた。室温でイミダゾール（imidazole） 34.70g(0.510mol, 1.25eq)、次いで冷水冷却下、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（TBSCl） 76.82g(0.510mol, 1.25eq)を加え、ジメチルホルムアミド（DMF） 100mLで洗い込みを行った（反応温度8.1℃から10.9℃）。その後室温で18.5時間撹拌した。反応液を酢酸エチル（AcOEt） 500mL,水 500mLで2L分液フラスコに移し、水層を分液後、有機層を水:メタノール=2:1 500mL(x2)、飽和食塩水500mL(x1)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム20.0gで乾燥後、濾過し、濾液を40℃で減圧濃縮した。濃縮残査をトルエン150mLで2回共沸し、標記化合物を含む粗体を145.95g得た。
【００３２】
実施例２      (2S,4R)-N-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-ホルミルピロリジン
【化７５】
2005232006.tif 000040
窒素雰囲気下、5L4頸フラスコにナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Red-Al） 240.35g(70.3% in トルエン（toluene）, 0.836mol, 2.05eq)およびｔ−ブチルメチルエーテル（MTBE） 836mLを投入し、撹拌後、−20℃まで冷却した。ピロリジン（pyrrolidine） 74.30g (1.045mmol)のｔ−ブチルメチルエーテル溶液（271mL）を、20分かけて滴下し（内温−20.0℃から−14.2℃）、滴下終了後内温15℃まで昇温し、更に50分撹拌した。カリウムｔブトキシド 9.38g (0.0836mol)のテトラハイドロフラン（THF）溶液（42mL）を滴下し（内温18.3℃から20.4℃）、さらに80分撹拌した。この還元剤を-60℃まで冷却し、1-(t-ブチル) 2-メチル(2R,4R)-4-[1-(t-ブチル)-1,1-ジメチルシリル]オキシテトラハイドロ-1H-1,2-ピロールジカルボキシレート145.95g（実施例１）のｔ−ブチルメチルエーテル溶液（510mL）を3分かけて滴下し（内温−60.0℃から−55℃）、滴下後反応液を-15℃程度まで昇温した。さらに1時間撹拌後、 再び−60℃まで冷却した。反応液に3N 塩酸 1644mLを4分かけて滴下し（内温−60.9℃から4.7℃）、反応をクエンチした。反応液を5L分液フラスコに移し、水層を分液後、0.1N 塩酸 1020mL、10%塩化ナトリウム水溶液1020mL、5%炭酸水素ナトリウム水溶液1020mL、5%塩化ナトリウム水溶液1020mL(x2)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウム 30gで乾燥後、濾過し、濾液を40℃で減圧濃縮した。濃縮残査をトルエン 500mLで2回共沸し、標記化合物を含む粗体135.5g得た。
【００３３】
実施例３−１      (3S)-N-t−ブトキシカルボニル-3-[[(R)-ヒドロキシ-(2S,4R)-（N-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン-2-イル]メチル]ピロリジン-2-オン
【化７６】
2005232006.tif 000041
窒素気流下、シンコニジン（98.2g,334mmol）のテトラヒドロフラン（480ml）懸濁液を−７０℃に冷却した。この懸濁液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド1.0Mテトラヒドロフラン溶液（668ml、668mmol）を２０分間かけて滴下した。続いて、この溶液にN-t-ブトキシカルボニル-2-オキソピロリジン（61.8g、334mmol）テトラヒドロフラン（220ml)溶液を１５分間かけて滴下した。この溶液を−７０℃にて1.5時間撹拌し、エノレート溶液とした。
窒素気流下、−７０℃に冷却した(2S,4R)-N-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシリルオキシ-2-ホルミルピロリジン（100mg,304mmol）（実施例２）のテトラヒドロフラン(500ml)溶液に、事前に調整した−７０℃のエノレート溶液を１５分かけて滴下した。滴下後この反応溶液を−４０℃に昇温し、2.0時間撹拌した。
氷冷下、40％クエン酸水溶液(1000ml)に−４０℃の反応液を１５分かけて滴下し、室温まで昇温した。これを酢酸エチル(1000ml)で抽出し、有機層を２０％クエン酸水溶液(1000ml)×２、水(500ml)、飽和重曹液(1000ml）、水(500ml)で順次洗浄した。有機層をジメトキシエタンで共沸濃縮し、標記化合物を含む粗体（211g）を得た。この化合物は精製することなく、次反応に利用した。
尚、高速液体クロマトグラフィーにより、この粗体中には工程Cの目的物である標記化合物と３つのジアステレオマーが相対面積比（目的物：ジアステレオマー１：ジアステレオマー２：ジアステレオマー３）＝60:24:16:0の割合で含有していることを確認した。
1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：0.08(6H,s), 0.87 (9H,s), 1.45(9H,s), 1.54(9H,s), 1.60〜1.74(1H,m), 1.84〜2.13 (2H,m), 2.24(1H,td,J=6, 13Hz), 2.40(1H, dd, J=11,21Hz), 3.31(1H, dd, J=4, 11Hz), 3.39〜3.60(2H, m), 3.76〜3.98(2H,m), 4.13〜4.55(3H,m)
【００３４】
実施例３−１と同様方法で、Ｒ1と不斉補助剤を種々変えて反応を行い、以下の選択性で(3S)-N-t−ブトキシカルボニル-3-[[(R)-ヒドロキシ-(2S,4R)-（N-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン-2-イル]メチル]ピロリジン-2-オン
とそのジアステレオマーを得ることができた。
【化７７】
2005232006.tif 000042
【表１】
2005232006.tif 000043
【表２】
2005232006.tif 000044
【表３】
2005232006.tif 000045
【表４】
2005232006.tif 000046
表１〜表４中、TESとはトリエチルシリル基を、TBDMSとはtブチルジメチルシリル基を意味する。
【００３５】
実施例４      （2S,4R）-N-t-ブトキシカルボニル-2-[[(3R)-N-ｔブトキシカルボニルピロリジン、3-イル(R)ヒドロキシ］メチル］-4-ｔブチルジメチルシリルオキシピロリジン
【化７８】
2005232006.tif 000047
氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム(24.7g,652mmol)のジメトキシエタン(400ml)懸濁液に硫酸(18.1ml)/ジメトキシエタン溶液(91ml)を１５分間かけて滴下した。氷冷下、この懸濁液に(3S)-N-t-ブトキシカルボニル-3-[[(R)-ヒドロキシ-(2S,4R)-（N-t-ブトキシカルボニル-4-t-ブチルジメチルシリルオキシ）ピロリジン-2-イル]メチル]ピロリジン-2-オン（40.9g,79.5mmol）を含む粗体(105.5g) （実施例３−１）のジメトキシエタン（240ml）溶液を15分間かけて滴下した。この反応液を60℃で１時間撹拌後、氷冷下、メタノール（53ml）でクエンチした。続いて、この反応液を2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（240ml）を加え40℃にて抽出した。この有機層を10％食塩水（160ml）×3で洗浄した。有機層を濃縮し、標記化合物を含む粗体（71.0ｇ）を得た。この反応物は精製することなく次反応に利用した。
【００３６】
実施例５−１      （2S,4R)-N-t-ブトキシカルボニル-2[[(3R)-N-t-ブトキシカルボニルピロリジン-３-イル-(R)-ヒドロキシ］メチル］-4-ヒドロキシピロリジン
【化７９】
2005232006.tif 000048
室温下、（2S,4R）-N-t-ブトキシカルボニル-2-[[(3R)-N-ｔブトキシカルボニルピロリジン、3-イル(R)ヒドロキシ］メチル］-4-ｔブチルジメチルシリルオキシピロリジンを含む粗体（71.0ｇ）（実施例４）のテトラヒドロフラン（120ml）溶液に75ｗｔ％ふっ化トラブチルアンモニウム水溶液（51.5ml、141mmol）を滴下した。この反応液を４０℃で2.5時間撹拌後、さらに75ｗｔ％ふっ化トラブチルアンモニウム水溶液（240ml）で希釈し、ｔ-ブチルメチルエーテル（240ml）で抽出した。この有機層を１０％クエン酸水溶液（120ml）×3.5％食塩水（60ml、５％重曹水（120ml）、水（60ml９×２で順次洗浄した。有機層を濃縮し、その残さ（52.3ｇ）をｎ-酢酸ブチルで共沸濃縮し、ｎ-酢酸ブチル（192ml）およびｎ-ヘプタン（385ml）を加え６０℃で加熱溶解させた。６０℃より２３℃まで徐々に冷却し１６時間撹拌した。析出した結晶を吸引濾過し、ｎ-酢酸ブチル／ｎ-ヘプタン＝１：２溶液（96ml）で洗浄した。減圧乾燥し、標記化合物結晶（15.3ｇ、含量：96％）を得た。
なお、高速液体クロマトグラフィーにより、この標記化合物とその他３つの前記記載のジアステレオマーが相対面積比（標記化合物：ジアステレオマー１：ジアステレオマー２：ジアステレオマー３）＝９５：３．３：１．６：０の割合で含有していることを確認した。
1H-NMR (CDCl3): 1.46 (s, 9H), 1.48 (s, 9H), 1.65-2.15 (m, 5H), 3.10-3.40 (m, 3H), 3.41-3.80 (m, 3H), 3.96-4.20 (m, 2H), 4.44 (brs, 1H)
【００３７】
実施例５−２      （2S,4R)-N-t-ブトキシカルボニル-2[[(3R)-N-t-ブトキシカルボニルピロリジン-３-イル-(R)-ヒドロキシ］メチル］-4-ヒドロキシピロリジン（別法）
【化８０】
2005232006.tif 000049
10％の塩酸0.37g（1.1mmmol）、(3S)-N-t-ブトキシカルボニル-3-[[(3R)-ヒドロキシ-(2S,4R)-t-ブトキシカルボニル-4-ブチルジメチルシリルオキシ]ピロリジン-2-イル]メチル]ピロリジン 0.5g(1.0mmol) （実施例４）、メタノール 0.8mlを仕込み、２０℃で１時間反応させた。次いで、反応液を内温０℃以下で７％炭酸水素ナトリウム水溶液20mlに滴下し、ｔ−ブチルメチルエーテル 10mlで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、残さを酢酸-n-ブチル3.8g／n-ペンタン8.9gから再結晶し、標記化合物 0.33g (収率＝８５％)を得た。
【００３８】
実施例５−３      （2S,4R)-N-t-ブトキシカルボニル-2[[(3R)-N-t-ブトキシカルボニルピロリジン-３-イル-(R)-ヒドロキシ］メチル］-4-ヒドロキシピロリジン（別法）
【化８１】
2005232006.tif 000050
リン酸0.29g（３mmol）、(3S)-N-t-ブトキシ-(2S,4R)-(N-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ)ピロリジン-2-イル）メチル）ピロリジン 0.5g(1.0mmol) （実施例４）、テトラハイドロフラン２ml及び水１mlを仕込み、50℃で８時間反応させた。撹拌下、反応液を５％炭酸水素ナトリウム水溶液20mlに滴下し、さらにｔ−ブチルメチルエーテル３0mlで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、次いで得られた残さを酢酸-n-ブチル3.5g／n-ペンタン8.2gから再結晶し、標記化合物 0.32g (収率＝83.2％)を得た。
【００３９】
実施例５−４      （2S,4R)-N-t-ブトキシカルボニル-2[[(3R)-N-t-ブトキシカルボニルピロリジン-３-イル-(R)-ヒドロキシ］メチル］-4-ヒドロキシピロリジン（別法）
【化８２】
2005232006.tif 000051
塩化第二鉄・６水和物0.36g (1.7mmol)、(3S)-N-t-ブトキシ-(2S,4R)-(N-t-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシ)ピロリジン-2-イル]メチル]ピロリジン 0.5g(1.0mmol) （実施例４）、テトラハイドロフラン２ml及び水１mlを仕込み、20℃で5時間反応させた。反応液を撹拌下、５％炭酸水素ナトリウム水溶液20mlに滴下し、さらにｔ−ブチルメチルエーテル３０mlで抽出した。有機層を減圧下溶媒留去し、この粗体を酢酸-n-ブチル3.5g／n-ペンタン8.2gから再結晶し、標記化合物 0.32g (収率＝83.2％)を得た。
【００４０】
実施例６      (2S,4S)-4-アセチルチオ-N-t-ブトキシカルボニル-2-[[(3R)-N-t-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]ピロリジン
【化８３】
2005232006.tif 000052
（2S,4R）-N-t-ブトキシカルボニル-2-[[(3R)-N-t-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-4-ヒドロキシピロリジン（25.0g,64.7mmol,含量96％）（実施例５ー１〜５−４）及びトリフェニルホスフィン（22.1g,84.3mmol）のテトラヒドロフラン（120ml）溶液にジイソプロピルアゾジカルボキシレート（17.0g,84.1mmol）を20分かけて滴下した。この溶液を30分間撹拌後、酢酸チオール(64.0g,84.1mmol)を15分かけて滴下した。この溶液を徐々に室温まで昇温し、１時間後に撹拌した。この反応液を、メタノール（2.5ml）でクエンチし、酢酸エチルにて共沸濃縮した。残査を、酢酸エチル（100ml）で40℃加熱溶解させた。この溶液にｎ-ペプタン（500ml）を加え、その後２℃にて13時間撹拌した。折出物を濾去し、濾液をメタノールで共沸濃縮することにより、標記化合物を含む粗体（39.2g）を得た。この化合物は精製することなく次反応に利用した。
1Ｈ-ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ：1.44(９H,s）,1.46 (9H,s), 1.78〜2.40(3H,s),2.98〜3.33(3H,m),3.40〜4.16 (6H,m)
【００４１】
実施例７      (2S,4S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-4-メルカプトピロリジン・２塩酸塩
【化８４】
2005232006.tif 000053
(2S,4S)-4-アセチルチオ-N-t-ブトキシカルボニル-2-[[(3R)-N-t-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]ピロリジンの粗体(39.2g)（実施例６）をメタノール(60mL)に溶解し、氷冷下1N水酸化ナトリウム水溶液(65mL)を滴下した。室温下、1.5時間撹拌後、水層をt-ブチルメチルエーテル(250mL)で洗浄した。氷冷下、この水層にクエン酸一水和物(13.6g)を加え、t-ブチルメチルエーテル(250mL)にて抽出した。有機層に10%塩酸メタノール(250mL)を滴下し、40℃で1時間撹拌後、室温まで徐々に冷却し14時間撹拌した。析出した結晶を濾過し、t-ブチルメチルエーテル/メタノールにて洗浄した。減圧乾燥し、標記化合物結晶(11.8g, 2steps 66%)を得た。
1H-NMR(D2O) δ：1.56〜2.50(5H, m), 2.96〜3.90(9H, m)
【００４２】
光学活性アミノアルコールは、光学活性なアミノ酸または保護された光学活性なアミノ酸と有機リチウム試薬、または有機マグネシウム試薬などの有機金属試薬との反応により、一般的に用いられている方法により合成できる。具体的には例えば、特開昭５６−６５８４８号公報、Chem.Pharm.Bull(1969)p145、またはTetra.lett.(1990)p4985などに記載の方法で各種光学活性アミノアルコールを合成することができる。具体的には以下、本願発明で使用した不斉補助剤であるアミノアルコールのいくつかの製造方法について説明する。
参考例１  (R)-１-アミノ-2- ベンジル-1,3-ジフェニル-2-プロパノール 
d-フェニルアラニンメチルエステルベンゾフェノンイミン83.2gをテトラハイドロフラン 250mlに溶解し、減圧、窒素置換を３回繰り返し行った。これにベンジルマグネシウムクロライド (1.06M in テトラハイドロフラン) 455mlを氷冷下で滴下し（内温4〜19℃）、そのまま室温で2時間反応させた。TLCで原料の消失を確認後、再び0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム 230mlを加えクエンチした。水230mlを加え、酢酸エチル 450mlで抽出、有機層を10% 塩化ナトリウム450mlで洗浄、濃縮し、128.1gの付加体を得た。これをテトラハイドロフラン 620mlに溶解し、2Nの塩酸 310mlを加え、油浴50〜60℃で2時間反応させた。原料の消失を確認後、室温に戻し、反応液をヘキサン1240ml、水310mlの入った分液ロートに注いだ。メタノール 190mlで洗い込み、抽出、分液した。水層に2N-水酸化ナトリウム 360ml、酢酸エタノール 930mlを加え抽出（水層pH 8）、有機層を10% 塩化ナトリウム 450mlで洗浄、硫酸ナトリウム 100gで乾燥、濾過、濃縮し粗結晶63.4gを得た。粗結晶にｔ−ブチルメチルエーテル 650mlを加え還流下溶解し、その後室温まで放冷し結晶化させた。ヘキサン1300mlを加え0℃に冷却し、1時間攪拌後結晶を濾過した。ヘキサン−ｔ−ブチルメチルエーテル 3:1 (cold)で洗浄、減圧乾燥し、標記化合物（(R)-１-アミノ-2- ベンジル-1,3-ジフェニル-2-プロパノール）41.3gを得た。
参考例２  (R)-１-アミノ-2- ベンジル-1,3-ジフェニル-2-プロパノール（別法）
D-フェニルアラニンメチルエステル塩酸塩300g (1.39mol)をテトラハイドロフラン 3Lに懸濁し、減圧、窒素置換を３回繰り返し行った。これにベンジルマグネシウムクロライド (2.0M in テトラヒドロフラン) 2.78L (eq) を氷冷下90分かけて滴下した（内温3〜15℃）。滴下終了75分後、10% 塩化アンモニウム 4.8Lを発熱に注意しながら加えクエンチした（内温1〜31℃）。反応液を20L分液に移し、酢酸エチル 6Lで抽出、分離が悪いので水3L加えた。分液後、有機層を10% 塩化アンモニウム 3L、18% 塩化ナトリウム3L、7% 塩化ナトリウム 3Lの順に洗浄した。硫酸マグネシウム 500gを加え乾燥、濾過、濃縮し粗結晶をｔ−ブチルメチルエーテル 2.5Lより再結晶化させ、標記化合物（(R)-１-アミノ-2- ベンジル-1,3-ジフェニル-2-プロパノール）238gを得た。
参考例３  (R)-2- ベンジル-3-メチルアミノ-1,4-ジフェニル-2-ブタノール
300mLフラスコに(R) -１-アミノ-2- ベンジル-1,3-ジフェニル-2-プロパノール 40.0g  (120.7mmol)およびホルムアミド 96mLを投入し、懸濁状態のまま加熱した。170℃で完溶し、そのまま3.5時間撹拌した。 NHシリカ薄層クロマトグラフィー ( 酢酸エチル : ヘキサン= 1:1)で反応終了確認後、室温まで冷却し、酢酸エチル 500mL, 水 100mLを加え分液し、水50mL, 飽和塩化ナトリウム 50mLで洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、濾液を62.48gまで減圧濃縮した。濃縮残査にｔ−ブチルメチルエーテル 60mL、酢酸エチル110mLを加え、90℃で加熱懸濁精製した。そのまま溶媒110mLを留去し、氷冷で結晶を濾過した。得られた結晶を冷ｔ−ブチルメチルエーテル 40mLで洗浄し、室温で1時間減圧乾燥し、N-ホルムアミド体 32.05g(89.16mmol, y.74%)を得た。窒素雰囲気下2L4頸フラスコに、ナトリウム水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム（Red-Al） 84.0g(70% in Toluene, 292.1mmol, 3.5eq)およびテトラハイドロフラン 84mLを投入した。氷冷下、ホルミル体30.00g(83.46mmol)をテトラハイドロフラン 600  mLに溶解したモノをゆっくり滴下した。滴下後、1.5時間加熱還流し、NHシリカ薄層クロマトグラフィー (酢酸エチル :  ヘキサン = 1 : 1)で反応終了確認後、氷冷下、4Nの水酸化ナトリウム 293mLを加え反応をクエンチした。ｔ−ブチルメチルエーテル1000mLを加え分液後、有機層を2Nの水酸化ナトリウム100mL, 水 100mLおよび飽和塩化ナトリウム150mLで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を30.32gまで減圧濃縮した。濃縮残査をｔ−ブチルメチルエーテル 75mLで結晶化し、標記化合物（(R)-2- ベンジル-3-メチルアミノ-1,4-ジフェニル-2-ブタノール）20.82gを得た。上記のTolueneはトルエンを意味する。
参考例４  (1S,2S)-2-ジメチルアミノ -1,3-ジフェニル-1-プロパノール
d-フェニルアラニンエチルエステルベンゾフェノンイミン2.0g (5.6mmol)をジクロロメタン60mlに溶解し、これにDIBAL (1M in ヘキサン（hexane）) 5.6ml, トリイソブチルアルミニウム（TRIBAL (Triisobutylaluminum)） (1M in hexane) 5.6mlの混合物を−78℃で滴下した。−78℃で30分間攪拌後、フィニルマグネシウムブロマイド（PhMgBr） (3M in ether（エーテル）) 5.6mlを滴下し、そのまま室温まで昇温し反応させた。1時間後再び冷却し、−30℃で飽和塩化アンモニウム（satNH4Cl）を加えクエンチした。生じるゲルを2Nの塩酸を加え溶解し、分液、有機層を10% 塩化ナトリウム-5% 炭酸水素ナトリウムで洗浄、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（SiO2）カラムクロマトグラフィー(5% 酢酸エチル/Hex→10%)で精製し、イミノアルコール740mgを得た。これをテトラハイドロフラン10mlに溶解し、1Nの塩酸10mlを加え、室温で14時間反応させた。反応液にヘキサン30mlを加え分液洗浄後、2Nの水酸化ナトリウムでpH 9としたのち酢酸エチルで抽出、溶媒を留去し、アミノアルコール390mgを得た。これに、38%ホルムアルデヒド1.2ml、ギ酸1.2ml、アセトニトリル1.2mlを加え、70℃で14時間加熱攪拌した。反応液を水で希釈後、2Nの水酸化ナトリウムを加えpH 9とし酢酸エチルで抽出した。溶媒を濃縮して得られる粗生成物をNH SiO2カラムクロマトグラフィー(10% 酢酸エチル/Hex)で精製し、標記化合物（(1S,2S)-2-ジメチルアミノ -1,3-ジフェニル-1-プロパノール）360mgを得た。
尚、上記に記載のeqは等量を、Hex若しくはhexaneはヘキサンを、pHは水酸化イオン濃度を、in AはAを溶媒とし（A中で）を意味する。
【００４３】
【発明の効果】
本発明の効果を従来の技術と比較する。特開平８−７３４６２の発明では、（(3S)-3-[[(R)-ヒドロキシ-(2S,4R)-（N-t-ブトキシカルボニル-4-アルキルシリルオキシ）ピロリジン-2-イル]メチル]ピロリジン-2-オン誘導体）の不必要なジオステレオマーがより多く得られるため、この化合物の収率は、30.2％の低い収率であった。
また、特開平１１−３５５５６の発明では、上記（(3S)-3-[[(R)-ヒドロキシ-(2S,4R)-（N-t-ブトキシカルボニル-4-アルキルシリルオキシ）ピロリジン-2-イル]メチル]ピロリジン-2-オン誘導体）は、63-67％の高い収率であるが、このエバンス法での製造方法では、高価な不斉オキサゾリノジン類や爆発性の高いアジト体を経由しなければならない弊害があった。
本発明では、不斉アミノエタノールを触媒として使用した結果、安価、安全で工程数も少なく、60-85％の高い収率を得ることができ、大量合成用の製造方法を提供することがでできた。
【００４４】
さらに、上記化合物から（(2S,4R)-N-t-ブトキシカルボニル-2-[[(3R)-N-t-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-4-ヒドロキシピロリジン）に至る工程としたことで、（(2S,4R)-N-t-ブトキシカルボニル-2-[[(3R)-N-t-ブトキシカルボニルピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]-4-ヒドロキシピロリジン）が結晶性の良い性質を有するため、分離精製が容易となる。この２つの利点から(2S,4S)-2-[[(3R)-ピロリジン-3-イル-(R)-ヒドロキシ]メチル]ピロリジン-4-チオール・2塩酸塩の収率が非常に高くなる効果を有する。
【００４５】
加えて、不斉補助剤で使用したアミノエタノールは、分液操作により容易に生成物から分離が可能であり、さらに、一般的に結晶性がよいので精製、再利用が可能であるため、より経済的な製造方法となる効果を有する。