(57)【要約】【課題】  優れたアディポネクチン産生増強作用を有する化合物の提供。【解決手段】  ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する。【選択図】  なし。【特許請求の範囲】
【請求項１】
１種または２種以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有するアディポネクチン産生増強剤。
【請求項２】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、および、ロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である請求項１のアディポネクチン産生増強剤。
【請求項３】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である請求項１のアディポネクチン産生増強剤。
【請求項４】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求項１のアディポネクチン産生増強剤。
【請求項５】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である請求項１のアディポネクチン産生増強剤。
【請求項６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである請求項１のアディポネクチン産生増強剤。
【請求項７】
１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する低アディポネクチン血症治療剤または予防剤。
【請求項８】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求項７の低アディポネクチン血症治療剤または予防剤。
【請求項９】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である請求項７の低アディポネクチン血症治療剤または予防剤。
【請求項１０】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである請求項７の低アディポネクチン血症治療剤または予防剤。
【請求項１１】
１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤。
【請求項１２】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求項１１のインスリン抵抗性改善剤。
【請求項１３】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である請求項１１のインスリン抵抗性改善剤。
【請求項１４】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである請求項１１のインスリン抵抗性改善剤。
【請求項１５】
１種または２種以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有するシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤。
【請求項１６】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、および、ロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である請求項１５のシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤。
【請求項１７】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である請求項１５のシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤。
【請求項１８】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求項１５のシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤。
【請求項１９】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である請求項１５のシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤。
【請求項２０】
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである請求項１５のシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤。
【請求項２１】
１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する高血圧症治療剤または予防剤。
【請求項２２】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求項２１の高血圧症治療剤または予防剤。
【請求項２３】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である請求項２１の高血圧症治療剤または予防剤。
【請求項２４】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである請求項２１の高血圧症治療剤または予防剤。
【請求項２５】
１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する肥満治療剤または予防剤。
【請求項２６】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求項２５の肥満治療剤または予防剤。
【請求項２７】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である請求項２５の肥満治療剤または予防剤。
【請求項２８】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである請求項２５の肥満治療剤または予防剤。
【請求項２９】
１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する動脈硬化症治療剤。
【請求項３０】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求項２９の動脈硬化症治療剤。
【請求項３１】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である請求項２９の動脈硬化症治療剤。
【請求項３２】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである請求項２９の動脈硬化症治療剤。
【請求項３３】
１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤。
【請求項３４】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求項３３の低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤。
【請求項３５】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である請求項３３の低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤。
【請求項３６】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである請求項３３の低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤。
【請求項３７】
１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有するインスリン抵抗性症候群に起因する、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤。
【請求項３８】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である請求項３７のインスリン抵抗性症候群に起因する、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤。
【請求項３９】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である請求項３７のインスリン抵抗性症候群に起因する、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤。
【請求項４０】
水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである請求項３７のインスリン抵抗性症候群に起因する、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１種または２種以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
アディポネクチンは、脂肪細胞から特異的に産生および分泌されるタンパクであり、エネルギーバランス、および、糖もしくは脂質の代謝に密接に関与している（Maeda, K.ら，Biochemical and Biophysical Research Communications，1996年，第221巻，p.286-289）。実際に、循環器系疾患、糖尿病または肥満等の患者では、血中アディポネクチン濃度が、低下しており（Ouchi, N.ら，Circulation，1999年，第100巻，p.2473-2476；Lindsay, R. S.ら，Lancet，2002年，第360巻，p.57-58；Arita, Y.ら，Biochemical and Biophysical Research Communications，1999年，第257巻，p.79-83）、また、腎臓疾患患者において、血中アディポネクチン濃度が低い患者は、血中アディポネクチン濃度が高い患者より、循環器系疾患による死亡率が高いことが知られている（Zoccali, C.ら，Jounal of American Society of Nephrology，2002年，第13巻，p.134-141）。したがって、血中アディポネクチン濃度の低下した病態、いわゆる低アディポネクチン血症は、これら循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）、糖尿病または肥満のような生活習慣病と密接に関連し、これらの根本的な原因の一つであると考えられている（Weyer, C.ら，The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001年，第86巻，p.1930-1935；Hotta, K.ら，Diabetes, 2001年，第50巻，p.1126-1133）。したがって、低アディポネクチン血症の治療または予防は、低アディポネクチン血症に起因する上記生活習慣病の治療または予防にも有用である。
【０００３】
アディポネクチンは、ＴＨＰ−１細胞の血管内皮細胞への接着、接着分子の発現、血管平滑筋細胞の分化およびマクロファージの泡沫細胞化等を抑制する作用を有することが知られている（Ouchi, N.ら，Circulation, 1999年，第100巻，p.2473-2476; Ouchi, N.ら，Circulation, 2001年，第103巻，p.1057-1063; Arita, Y.ら，Circulation, 2002年，第105巻，p.2893-2898; Ouchi, N.ら，Circulation, 2000年，第102巻，p.1296-1301；Yokota, T.ら，Blood, 2000年，第96巻，p.1723-1732）。これらの生体内現象は、動脈硬化の発症の初期段階で起こる本質的な現象であり（Ross, R.ら，Nature, 1993年，第362巻，p.801-809）、アディポネクチンが示すこれらの現象の抑制作用は、動脈硬化症の治療または予防において極めて有用である。また、実際に動物モデルにおいて、アディポネクチン濃度を上昇させることが、動脈硬化症の治療効果を有することが示されている（Okamoto, Y.ら，Circulation, 2002年，第106巻，p.2767-2770）。
【０００４】
また、アディポネクチンは、インスリン抵抗性および糖尿病とも密接に関連している（Kondo, H.ら，Diabetes, 2002年，第51巻，p.2325-2328）。低アディポネクチン血症下では、インスリン抵抗性が増大することが知られており（Weyer, C.ら，The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2001年，第86巻，p.1930-1935；Hotta, K.ら，Diabetes, 2001年，第50巻，p.1126-1133）、動物モデルにおいて、アディポネクチンの投与が、インスリン抵抗性の改善、肝臓での糖産生の抑制等の効果を有し、糖代謝改善作用を示すことが知られている（Yamauchi, T.ら，Nature Medicine, 2001年，第7巻，p.941-946；Berg, A. H.ら，Nature Medicine，2001年，第7巻，p.947-953；Combs, T. P.ら，Clinical Investigation，2001年，第108巻，p.1875-1881）。したがって、血中アディポネクチン濃度を上昇させることは、糖尿病およびそれに起因する糖尿病合併症の治療または予防に有用である。
【０００５】
インスリン抵抗性の亢進した病態、いわゆるインスリン抵抗性症候群は、糖尿病の主原因となる他、循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）または肥満のような生活習慣病の根本的原因であると考えられ（McVeigh, G. E.ら，Current Diabetes Reports, 2003年，第3巻，p.87-92；Chaudhuri A.ら，Current Diabetes Reports, 2002年，第2巻，p.305-310；Sorisky A.ら，American Journal of Therapeutics，2002年，第9巻，p.516-521）、上記生活習慣病の治療または予防において、インスリン抵抗性の改善は、重要な役割を果たしている。すなわち、インスリン抵抗性の改善は、インスリン抵抗性症候群に起因する上記生活習慣病、の治療または予防にも有用である。上述のようにアディポネクチンは、インスリン抵抗性改善作用を有することから（Yamauchi, T.ら，Nature Medicine, 2001年，第7巻，p.941-946）、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、インスリン抵抗性症候群の治療または予防に有用である他、インスリン抵抗性症候群に起因する糖尿病、糖尿病合併症、循環器系疾患（動脈硬化症、高血圧症等）もしくは肥満の治療または予防にも有用である。
【０００６】
また近年、脂質代謝異常性疾患、糖尿病、インスリン抵抗性症候群等が複合的に関連して冠動脈疾患のリスクを上昇させる病態としてシンドロームＸ（Syndrome X）、メタボリックシンドローム（metabolic syndrome）等の概念が提唱されている（Reave, G.M., Diabetes, 1988, 第37巻，p.1595-1607；DeFronzo, R.A. et al., Diabetes Cara, 1991年，第14巻，p.173-194；Matsuzawa, Y., nihonn-naikagaku-zasshi，1995年，第84巻，p.209-212）。上記のようにアディポネクチンは、これらシンドロームＸ、メタボリックシンドローム等の因子となるそれぞれの疾患の治療または予防に寄与し得ることから、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、シンドロームＸ、メタボリックシンドローム等の治療または予防にも有用である。
【０００７】
以上のことから、アディポネクチンの産生を増強する薬剤は、インスリン抵抗性を改善する作用を有し、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症の治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として有用である。
【０００８】
これまである種のチアゾリジンジオン化合物またはカンナビノイドＣＢ1受容体アンタゴニストが、アディポネクチン産生増強作用を示すことが知られているが（例えば、非特許文献１または２参照）、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤がアディポネクチン産生増強作用、または、低アディポネクチン血症の治療もしくは予防効果を示すことは、知られていない。
【０００９】
ＨＭＧ−ＣｏＡ（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡ）還元酵素阻害剤は、高脂血症治療薬としてよく知られている（例えば、米国特許第4346227号明細書等）。スタチン類は、代表的なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤であり、種々の臨床試験により、ヒトでの疾患予防効果が確認されている。例えば、プラバスタチンは、高脂血症患者を対象とした臨床試験において、動脈硬化症、冠状動脈疾患および糖尿病の発症抑制効果（予防効果）を示すことが、報告されている（例えば、非特許文献３乃至５参照）。
【００１０】
しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、動脈硬化症もしくは糖尿病の治療効果、または、糖尿病合併症、高血圧症もしくは肥満の治療もしくは予防効果を示すことは、知られていない。
【００１１】
また、ある種のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、インスリン抵抗性改善作用を有することが、報告されているが（例えば、非特許文献６乃至８参照）、プラバスタチンおよびロスバスタチンがインスリン抵抗性改善作用を有することは、これまで知られていない。
【非特許文献１】Maeda, N.ら，Diabetes, 2001年，第50巻，p.2094-2099.
【非特許文献２】Bensaid, M.ら，Molecular Pharmacology, 2002年，第360巻，p.1623-1630.
【非特許文献３】MacMahon, S.ら，Circulation, 1998年，第97巻，p.1784-1790.
【非特許文献４】Shepherd, J.ら，Lancet, 2002年，第360巻，p.1623-1630.
【非特許文献５】Freeman, D. J.ら, Circulation, 2001年，第103巻，p.357-362.
【非特許文献６】Mangaloglu, L.ら，Metabolism, Clinical and Experimental, 2002年，第51巻，p.409-418.
【非特許文献７】Cingozbay, B. Y.ら, Journal of International Medical Research, 2002年，第30巻，p.21-25.
【非特許文献８】Paolisso, G.ら, Atherosclerosis, 2000年，第150巻，p.121-127.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明者らは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、優れたアディポネクチン産生増強作用を有し、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として有用であることを見出し、本発明を完成した。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、１種または２種以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤を提供する。
【００１４】
本発明は、
（１）１種または２種以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有するアディポネクチン産生増強剤、
（２）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、および、ロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（１）のアディポネクチン産生増強剤、
（３）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である（１）のアディポネクチン産生増強剤、
（４）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（１）のアディポネクチン産生増強剤、
（５）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（１）のアディポネクチン産生増強剤、
（６）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（１）のアディポネクチン産生増強剤、
（７）１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、
（８）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（７）の低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、
（９）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（７）の低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、
（１０）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（７）の低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、
（１１）１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有するインスリン抵抗性改善剤、
（１２）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（１１）のインスリン抵抗性改善剤、
（１３）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（１１）のインスリン抵抗性改善剤、
（１４）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（１１）のインスリン抵抗性改善剤、
（１５）１種または２種以上のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有するシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、
（１６）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、および、ロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（１５）のシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、
（１７）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である（１５）のシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、
（１８）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（１５）のシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、
（１９）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（１５）のシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、
（２０）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（１５）のシンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、
（２１）１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する高血圧症治療剤または予防剤、
（２２）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（２１）の高血圧症治療剤または予防剤、
（２３）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（２１）の高血圧症治療剤または予防剤、
（２４）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（２１）の高血圧症治療剤または予防剤、
（２５）１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する肥満治療剤または予防剤、
（２６）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（２５）の肥満治療剤または予防剤、
（２７）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（２５）の肥満治療剤または予防剤、
（２８）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（２５）の肥満治療剤または予防剤、
（２９）１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する動脈硬化症治療剤、
（３０）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（２９）の動脈硬化症治療剤、
（３１）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（２９）の動脈硬化症治療剤、
（３２）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（２９）の動脈硬化症治療剤、
（３３）１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有する低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、
（３４）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（３３）の低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、
（３５）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（３３）の低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、
（３６）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（３３）の低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、
（３７）１種または２種以上の水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を有効成分として含有するインスリン抵抗性症候群に起因する、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、
（３８）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンもしくはその誘導体、および、ロスバスタチンもしくはその誘導体からなる群より選択される薬剤である（３７）のインスリン抵抗性症候群に起因する、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、
（３９）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンおよびロスバスタチンからなる群より選択される薬剤である（３７）のインスリン抵抗性症候群に起因する、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、または、
（４０）水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が、プラバスタチンである（３７）のインスリン抵抗性症候群に起因する、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤である。
【００１５】
本発明の有効成分化合物であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を示す化合物であれば、特に限定はなく、例えば、特開昭57-2240号公報（米国特許第4346227号明細書）、特開昭57-163374号公報（米国特許第4231938号明細書）、特開昭56-122375号公報（米国特許第4444784号明細書）、特開昭60-500015号公報（米国特許第4739073号明細書）、特開平1-216974号公報（米国特許第5006530号明細書）、特開平3-58967号公報（米国特許第5273995号明細書）、特開平1-279866号公報（米国特許第5854259号及び第5856336号明細書）、または、特開平5-178841号公報（米国特許第5260440号明細書）に記載された、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩もしくはエステルであり得、好適には、プラバスタチン、ロバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、ピタバスタチン、または、ロスバスタチンであり、より好適には、プラバスタチンまたはロスバスタチンであり、最も好適には、プラバスタチンである。
【００１６】
本発明の有効成分化合物であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤において、プラバスタチン、ロスバスタチン等のような水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、好適である。本発明において、水溶性のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、リン酸緩衝液（pH7.0乃至8.0、好適には、pH7.0乃至7.5、より好適には、pH7.0）と１−オクタノールの間で測定した分配係数の対数［log（１−オクタノール相の試験物質濃度／緩衝液相の試験物質濃度）］が1.0以下（好適には、0.5以下、より好適には、0.0以下）であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤である（McTaggart, F.ら, The American Journal of Cardiology，2001年，第87巻，p.28B-32B；Chapman, M. J.ら，Atherosclerosis Supplements，2002年，p.33-37；Shimada, Y.ら，Progress in Medicine, 1998年，第18巻，p.957-962）。上記分配係数は、常法［Partition coefficient (n-octanol/water), OECD guidelines for testing of chemicals, Section 1, physical chemical properties, Paris, 1981年，p.107，；Shimada, Y.ら，Progress in Medicine, 1998年，第18巻，p.957-962］またはそれに準じた方法により、測定することができる。
【００１７】
また、本発明の有効成分化合物であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤において、プラバスタチンもしくはその誘導体、または、ロスバスタチンもしくはその誘導体も好適である。本発明において、プラバスタチンの誘導体は、特開昭57-2240号公報（米国特許第4346227号明細書）に記載された、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩もしくはエステルであり、ロスバスタチンの誘導体は、特開平5-178841号公報（米国特許第5260440号明細書）に記載された、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害作用を有する化合物またはそれらの薬理上許容される塩もしくはエステルである。
【００１８】
プラバスタチンは、特開昭57-2240号公報（米国特許第4346227号明細書）に記載された、(+)-(3R,5R)-3,5-ジヒドロキシ-7-[(1S,2S,6S,8S,8aR)-6-ヒドロキシ-2-メチル-8-[(S)-2-メチルブチリルオキシ]-1,2,6,7,8,8a-ヘキサヒドロ-1-ナフチル]ヘプタン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記プラバスタチンの一ナトリウム塩等）を包含する。ロバスタチンは、特開昭57-163374号公報（米国特許第4231938号明細書）に記載された、(+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-8-[2-[(2R,4R)-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル]エチル]-1-ナフチル  (S)-2-メチルブチレートであり、その薬理上許容される塩もしくはエステルを包含する。シンバスタチンは、特開昭56-122375号公報（米国特許第4444784号明細書）に記載された、(+)-(1S,3R,7S,8S,8aR)-1,2,3,7,8,8a-ヘキサヒドロ-3,7-ジメチル-8-[2-[(2R,4R)-テトラヒドロ-4-ヒドロキシ-6-オキソ-2H-ピラン-2-イル]エチル]-1-ナフチル  2,2-ジメチルブチレートであり、その薬理上許容される塩もしくはエステルを包含する。フルバスタチンは、特開昭60-500015号公報（米国特許第4739073号明細書）に記載された、(±)-(3R*,5S*,6E)-7-[3-(4-フルオロフェニル)-1-(1-メチルエチル)-1H-インドール-2-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記フルバスタチンの一ナトリウム塩等）を包含する。セリバスタチンは、特開平1-216974号公報（米国特許第5006530号明細書）に記載された、(3R,5S,6E)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-2,6-ジ-(1-メチルエチル)-5-メトキシメチルピリジン-3-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記セリバスタチンの一ナトリウム塩等）を包含する。アトルバスタチンは、特開平3-58967号公報（米国特許第5273995号明細書）に記載された、(3R,5S)-7-[2-(4-フルオロフェニル)-5-(1-メチルエチル)-3-フェニル-4-フェニルアミノカルボニル-1H-ピロール-1-イル]-3,5-ジヒドロキシヘプタン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記アトルバスタチンの１／２カルシウム塩等）を包含する。ピタバスタチンは、特開平1-279866号公報（米国特許第5854259号及び第5856336号明細書）に記載された、(E)-3,5-ジヒドロキシ-7-[4’-(4”-フルオロフェニル)-2’-シクロプロピルキノリン-3’-イル]-6-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記ピタバスタチンの１／２カルシウム塩等）を包含する。ロスバスタチンは、特開平5-178841号公報（米国特許第5260440号明細書）に記載された、(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-フルオロフェニル)-6-イソプロピル-2-(N-メチル-N-メタンスルホニルアミノ)ピリミジン-5-イル]-3,5-ジヒドロキシ-6(E)-ヘプテン酸であり、その薬理上許容される塩もしくはエステル（例えば、上記ロスバスタチンの１／２カルシウム塩等）を包含する。
【００１９】
以下に、主なＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の平面構造式を示す。
【００２０】
【化１】
2005232150.tif 000002
【００２１】
【化２】
2005232150.tif 000003
【００２２】
上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が不正炭素を有する場合には、そのラセミ体、光学異性体およびそれらの混合物の全ては、本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に包含される。また、上記ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤の水和物も、本発明のＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤に包含される。
【００２３】
本発明の有効成分化合物であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤においては、１種の化合物を単独で用いることができ、また、２種以上の化合物を用いることもできる。２種以上の化合物を用いる場合には、同時に用いることもでき、また、時間を置いて別々に用いることもできる。
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、公知の方法［例えば、特開昭57-2240号公報（米国特許第4346227号明細書）、特開昭57-163374号公報（米国特許第4231938号明細書）、特開昭56-122375号公報（米国特許第4444784号明細書）、特開昭60-500015号公報（米国特許第4739073号明細書）、特開平1-216974号公報（米国特許第5006530号明細書）、特開平3-58967号公報（米国特許第5273995号明細書）、特開平1-279866号公報（米国特許第5854259号及び第5856336号明細書）、特開平5-178841号公報（米国特許第5260440号明細書）等］またはそれらに準じた方法に従い、容易に製造することができる。
【００２４】
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を医薬（上記治療剤または予防剤）として使用する場合には、それ自体を原末として投与することができ、あるいは適宜の薬理上許容される、賦形剤、結合剤等と混合して、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、液剤、シロップ剤、トローチ剤、懸濁剤もしくは乳剤等の製剤として、経口的に、または、注射剤、坐剤もしくは貼付剤等の製剤として、非経口的に（好適には、経口的に）投与することができる。
【００２５】
これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、乳化剤、安定剤、矯味矯臭剤、希釈剤、注射剤用溶剤等の添加剤を用いて、周知の方法で製造される。
【００２６】
賦形剤は、例えば、有機系賦形剤または無機系賦形剤であり得る。有機系賦形剤は、例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、アルファー化デンプン、デキストリン、カルボキシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；または、プルランであり得る。無機系賦形剤は、例えば、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸カルシウムのようなリン酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；または、硫酸カルシウムのような硫酸塩であり得る。
【００２７】
結合剤は、例えば、上記の賦形剤の化合物；ゼラチン；ポリビニルピロリドン；または、ポリエチレングリコールであり得る。
【００２８】
崩壊剤は、例えば、上記の賦形剤の化合物；クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された、デンプンもしくはセルロース誘導体；または、架橋ポリビニルピロリドンであり得る。
【００２９】
滑沢剤は、例えば、タルク；ステアリン酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビーガム、ゲイロウのようなワックス類；硼酸；グリコール；ＤＬロイシン；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；または、上記の賦形剤におけるデンプン誘導体であり得る。
【００３０】
乳化剤は、例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；または、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤であり得る。
【００３１】
安定剤は、例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；または、ソルビン酸であり得る。
【００３２】
矯味矯臭剤は、例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等であり得る。
【００３３】
希釈剤は、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、または、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類であり得る。
【００３４】
注射剤用溶剤は、例えば、水、エタノール、または、グリセリンであり得る。
【００３５】
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、温血動物（特に、ヒト）に投与することができる。その投与量は、患者の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、各々、１回当たり下限０．１mg（好適には、０．５mg）、上限１０００mg（好適には、５００mg）を、非経口的投与の場合には、１回当たり下限０．０１mg（好適には、０．０５mg）、上限１００mg（好適には、５０mg）を、成人に対して、１日当たり１乃至６回、症状に応じて投与することができる。
【発明の効果】
【００３６】
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、優れたアディポネクチン産生増強作用を有することから、その疾患の発症により血中アディポネクチン濃度が低下する疾患および血中アディポネクチン濃度が低下することにより発症する疾患（好適には、その疾患の発症により血中アディポネクチン濃度が低下する疾患）の治療剤または予防剤として有用である。本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、好適には、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、より好適には、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、さらに好適には、アディポネクチン産生増強剤、および、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤として有用である。また、上記治療剤または予防剤は、好適には、温血動物用であり、より好適には、ヒト用である。本発明の治療剤または予防剤は、好適には、治療剤である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００３７】
以下、実施例および製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
【実施例】
【００３８】
（実施例１）アディポネクチン産生増強作用（in vitro）
（１）細胞培養
前駆脂肪細胞株3T3-L1は、American Type Culture Collection（ATCC）より購入した。3T3-L1をコラーゲンコート処理した24穴プレートに播種し、飽和状態になるまで生育培地（DMEM、25mMグルコース、10% FCS、100u/mlペニシリン-0.1mg/mlストレプトマイシン）で、37℃および5% CO2の条件下で培養した。細胞増殖が飽和状態になってから5日後に、培地を1μMインスリン、0.5mM 3-イソブチル-1-メチルキサンチンおよび1μMデキサメタゾンを添加した培地（DMEM、25mMグルコース、10% FCS、100u/mlペニシリン-0.1mg/mlストレプトマイシン）に交換し、細胞の分化を開始した。2日後、培地を1μMインスリンを含む生育培地に交換し、細胞を2日間培養した。その後、培地を3日おきに新しい生育培地に交換し、分化開始から10日目の3T3-L1脂肪細胞を調整した。
【００３９】
水に難溶の試験化合物は、DMSOに溶解して使用した。水に易溶の試験化合物は、滅菌水に溶解した後、上記水に難溶の試験化合物について用いたものと同量のDMSOを加えて使用した。また、水に難溶の試験化合物の場合は、試験化合物をエタノールに溶解して、必要に応じて振とうした後、0.1N水酸化ナトリウム水溶液を加えて使用してもよい。
【００４０】
3T3-L1を脂肪細胞に十分に分化させた後、最終濃度が10μMになるように試験化合物を培地に添加し、細胞を48時間培養した。その後、培地を交換し、さらに細胞を24時間培養した。培養後の細胞をアディポネクチンmRNAの測定に、培養上清をアディポネクチン分泌量の測定に用いた。
（２）アディポネクチンmRNAの測定
試験化合物で処理した後の細胞より、セパゾール（ナカライテスク）を用いてRNAを抽出した。抽出したRNAを鋳型として、ThermoScript Reverse transcriptase kit （登録商標、Invitrogen）を用いてcDNA合成を行った。合成されたcDNAをFastStrand DNA Master SYBR Green I（ロシュ・ダイアゴノスティック）を用いて増幅し、増幅されたPCR産物を、LightCycler（ロシュ・ダイアゴノスティック）により検出した。用いたプライマーおよび内部対照として用いた36B4の、配列および後記配列表中の配列番号を以下に示す。
【００４１】
アディポネクチン：  5’-GATGGCAGAGATGGCACTCC-3’（配列番号１）
5’-CTTGCCAGTGCTGCGGTCAT-3’（配列番号２）
36B4：  5’-GCTCCAAGCAGATGCAGCA-3’（配列番号３）
5’-CCGGATGTGAGGCAGCAG-3’（配列番号４）
定量RT-PCR法によりアディポネクチンのmRNA量を測定した。アディポネクチンのmRNA量は、試験化合物としてプラバスタチンおよびロスバスタチンを用いた群では、対照群に比較して、それぞれ1.6倍および1.3倍であった。
（３）アディポネクチン分泌量の測定
アディポネクチンの培養上清への分泌は、ウェスタンブロッティング法により検出した。回収した培養上清0.5μlを12.5% SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動により分画し、分画後のタンパクをPVDF膜（ミリポア）に写した。その後、抗アディポネクチン抗体をPVDF膜に結合させ、PBSで洗浄後、Horseradish peroxidaseを結合した抗体と反応させた。PVDF膜を洗浄した後、ECL Detection Reagents（アマシャムファルマシア）を用いてアディポネクチンのバンドの検出を行った。バンドの定量は、デンシトメーター（モルキュラーデバイス）により行った。
【００４２】
アディポネクチン分泌量をウェスタンブロッティング法により解析した。アディポネクチン分泌量は、試験化合物としてプラバスタチンおよびロスバスタチンを用いた群では、対照群に比較して、それぞれ1.7倍および1.6倍であった。
【００４３】
上記（２）および（３）の結果より、本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、優れたアディポネクチン産生増強作用を有し、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤等として有用である。
（実施例２）アディポネクチン産生増強作用（in vivo）および糖取り込み能増強作用
（１）プラバスタチンのマウスへの混餌投与
（i）動物
C57BL/6Jマウス（雄性、5週齢）を日本クレアより購入し、1週間環境に馴化させた後、実験に使用した。飼育は1ケージ5匹で行い、餌（F2、船橋農場）および水は自由摂食させた。
（ii）日程
実験開始日に体重測定および採血を行い、体重および血糖値を指標に、1ケージ5匹で2群に分けた。採血は、実験開始日、6週目、11週目、および、15週目に行った。採血において、尾静脈よりヘパリン処理したキャピラリー管1本分の血液を採取した。
（iii）投与方法
プラバスタチン粉末をF2粉末に0.06％（wt/wt）になるように加え、均一になるよう調整し、個別ケージにそれぞれ給餌した。餌および一般行動を毎日最低１回チェックした。
（iv）測定
血糖値は、採血日に測定した。アディポネクチンは投与実験終了後に、全血液サンプルについて同時に測定した。それぞれの測定にはグルコースCII-テストワコー（ワコー）、および、マウス／ラットアディポネクチンELISAキット（大塚製薬）を用いた。
（２）プラバスタチン投与マウスを用いたインスリン負荷試験
プラバスタチンを15週間混餌投与した群、および、非投与の群のC57BL/6Jマウス（n=5）を2時間絶食させた。各個体の体重を測定した後、インスリン（ヒューマリン、リリー）を0.5u/kgで腹腔内投与し、投与開始直前、開始後15分、30分、60分、および、90分に尾静脈より採血し、血糖値を測定した。
（３）プラバスタチン投与マウス由来の単離脂肪細胞を用いた糖取り込み能試験
（i）プラバスタチンを16週間投与した群、および、非投与の群のC57BL/6Jマウス（n=5）より精巣周囲脂肪組織を摘出した。摘出後の脂肪組織は、常に37℃の条件下で扱った。脂肪組織をはさみで細かく切断し、1mg/mlコラゲナーゼI（ワーシントン）を含んだ培地（DMEM、1mM ピルビン酸ナトリウム、25mM Hepes pH7.4、0.1% BSA、100u/mlペニシリン−0.1mg/mlストレプトマイシン）を加え、37℃、80回転/分で振とうした。反応後、2.5倍容量の上記培地を加え、細胞懸濁液を260μmのメッシュに通して脂肪細胞をふるい分け、再度100μmのメッシュに通して脂肪細胞懸濁液を調整した。
（ii）糖取り込み能試験は以下のように行った。脂肪細胞が各チューブに均等に分配されるように緩く撹拌しつつ上記細胞懸濁液100μl、培地90μl、および、インスリン溶液10μlをポリスチレンチューブに加え、30℃で30分間培養した。その後、0.6μCiの3H標識した2-デオキシグルコースを加え、さらに30分間反応した。反応後の細胞懸濁液を、シリコンオイルを含むペンチューブに移し直ちに遠心した。脂肪細胞を含む上層のオイル層をナイフで切り出し、4mlの液体シンチレーションカウンター用カクテルHionic Fluor（パーキンエルマー）を含むガラスバイアルに移し、放射能比活性を測定した。測定された3H 2-デオキシグルコースの放射能量を、細胞中への糖取り込み量の指標とした。
（４）結果
上記（１）において、C57BL/6Jマウスにプラバスタチンを15週間投与し、血糖値およびアディポネクチン濃度を測定した。アディポネクチン濃度の測定は、実施例１と同様の方法で行った。プラバスタチン投与群および非投与群の間で血糖値に優位な差はなかったが、投与群のアディポネクチン濃度は、非投与群の1.28倍であった。
【００４４】
上記（２）におけるインスリン負荷試験では、インスリン投与後60分において、プラバスタチン投与群は、非投与群よりも有意に血糖値を下げた（非投与群の血糖値：148mg/dl、投与群の血糖値：110mg/dl）。
【００４５】
上記（３）におけるC57BL/6Jマウスの脂肪細胞において、プラバスタチン投与群は非投与群よりインスリン感受性が亢進し、糖取り込み能を上昇させた。プラバスタチン投与群の糖取り込み量は、非投与群の1.4倍であった。
【００４６】
以上の結果より、本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、アディポネクチン産生を増強させること、インスリン感受性を亢進させること、および、インスリン誘導性糖取り込み能を増強させることが明らかとなり、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として有用である。
（製剤例１）錠剤
プラバスタチンナトリウム10部、乳糖71.55部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（LH21、信越化学工業）20部、結晶セルロース（アビセルPH101、旭化成工業）20部、および、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（ノイシリンFL2、富士化学工業）6.5部をヘンシェルミキサー（三井鉱山）で混合した後、得られた混合物に10％ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達）水溶液13部および適量の水を加え、ヘンシェルミキサーで練合する。得られた練合物を通気乾燥機で60℃で、1時間乾燥する。得られた乾燥物をφ1mmのスクリーンを装着したパワーミル（ダルトン）で整粒して、得られた顆粒129.35部およびステアリン酸マグネシウム（日本油脂）0.65部をV字型ミキサー（徳寿製作所）で混合する。得られた混合物を打錠して、径7.0mmの錠剤を製造する。
【産業上の利用可能性】
【００４７】
本発明の有効成分であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤は、優れたアディポネクチン産生増強作用を有することから、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、シンドロームＸもしくはメタボリックシンドロームの治療剤または予防剤、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、好適には、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、インスリン抵抗性改善剤、および、低アディポネクチン血症もしくはインスリン抵抗性症候群に起因する、糖尿病、糖尿病合併症（網膜症、腎症、神経症、白内障、冠動脈疾患を含む）、高血圧症、肥満もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、より好適には、アディポネクチン産生増強剤、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤、および、低アディポネクチン血症に起因する、糖尿病もしくは動脈硬化症の治療剤または予防剤として、さらに好適には、アディポネクチン産生増強剤、および、低アディポネクチン血症治療剤または予防剤として有用である。
【配列表フリーテキスト】
【００４８】
配列番号１：アディポネクチンＰＣＲプライマー。
【００４９】
配列番号２：アディポネクチンＰＣＲプライマー。
【００５０】
配列番号３：36B4ＰＣＲプライマー。
【００５１】
配列番号４：36B4ＰＣＲプライマー。
【配列表】
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