(57)【要約】【課題】  皮膚または粘膜に適用した場合に生理学的な清涼効果を引き起し得る化合物を提供すること。【解決手段】  式（Ｉ）【化１】2005232184.tif 000025    式中、    Ｒ１はメンタン−３−イルを表し；Ｒ２はエチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、【化２】2005232184.tif 000026を表し；Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を表し；Ｚは−Ｏ−を表し；Ｙはヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アシルオキシまたはメルカプトを表し；ｍおよびｎは相互に独立に１〜３の整数であり、ただしｍ＋ｎの和は４を超えない、の化合物及び式（ＩＩ）【化３】2005232184.tif 000027の化合物、ただし【化４】2005232184.tif 000028は除く。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2005232184.tif 000021
式中、
Ｒ１はメンタン−３−イルを表し、
Ｒ２はエチレン、プロピレン、トリメチレン、テトラメチレン、
【化２】
2005232184.tif 000022
を表し、
Ｘは−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を表し、
Ｚは−Ｏ−を表し、
Ｙはヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アシルオキシまたはメルカプトを表し、
ｍおよびｎは相互に独立に１〜３の整数であり、ただしｍ＋ｎの和は４を超えない、
の化合物及び式（ＩＩ）
【化３】
2005232184.tif 000023
の化合物、ただし
【化４】
2005232184.tif 000024
は除く。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、煩わしい特徴的な臭気も特徴的な味も持たず、皮膚または粘膜に適用した場合に生理学的な清涼効果を引き起こす薬剤に関する。影響を受ける人に新鮮さの印象を与える作用は、明らかにヒトの神経系の対応する受容器の刺激により生ずる。本発明は、さらに、この作用を引き起こし得る新規な化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
最もよく知られている天然産の生理学的な清涼作用を有する化合物は、疑いもなくハッカ油（ハッカ（Ｍｅｎｔｈａ  ａｒｖｅｎｓｉｓ）が原料）に由来する（−）−メントールである。この物質は、たとえば歯牙洗浄剤、口腔洗浄剤、食品、飲料および化粧品の製造に使用されているが、典型的な強い特徴的なハッカの香と特徴的な強烈な苦味とは、しばしば好ましくないと感じられている。
【０００３】
特許文献１に提案されているＮ−アセチルメンチルエステルおよび特許文献２に提案されている異節環状カルボン酸のメントールエステルは苦く、特許文献３に提案されているメンチルケトエステルは、ある場合には持続的に苦く、弱い清涼作用を有するに過ぎない。
【０００４】
臭気も味も持たず、永続的な清涼作用を有する天然産のＣ２−Ｃ６−ヒドロキシカルボン酸（ヒドロキシル基において場合によりＣ１−Ｃ４−カルボン酸によりさらにエステル化されていてもよい）のメントールエステルは、特許文献４より公知である。特に乳酸１−メンチルは、それ自体実用的に実証されている。しかし、この生成物は塩基に対して安定でなく、したがって、全ての応用面に適しているとは言えない（たとえば石鹸）。
【０００５】
他の生成物、たとえば３−ｌ−メントキシプロパン−１，２−ジオール（特許文献５）およびＮ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキシアミド（特許文献６および７）も既に実際に使用されている。
【０００６】
ｌ−メンタニルエチルカーボネートは、特許文献８に清涼剤として提案されている。この物質は顕著に果実様の、オレンジ様の、ある程度木質様の特徴的な香気を有している。ｌ−メントールと比較すると、清涼作用は純粋な形状ではるかに弱いのみでなく、とりわけ媒体、たとえばフォンダン混合物中で弱い。しかし、特徴的な香気も特徴的な味も持たず、強度において可能な限りメントールに近い、あるいはこれを超える清涼作用を有する薬剤に対する要求は大幅に増加しつつある。
【特許文献１】西独国特許出願公開第２４３３１６５号明細書
【特許文献２】西独国特許出願公開第２３３９６６１号明細書
【特許文献３】米国特許第３８３０９３０号明細書
【特許文献４】西独国特許出願公開第２６０８２２６号明細書
【特許文献５】欧州特許第８０１４８号明細書
【特許文献６】西独国特許出願公開第２２０５２５５号明細書
【特許文献７】西独国特許出願公開第２４１３６３９号明細書
【特許文献８】西独国特許出願公開第２０２２３６９号明細書
【発明の開示】
【０００７】
驚くべきことに、今回、遊離の極性基を有する混合カルボン酸誘導体が、これらの遊離の極性基を持たないものとは対照的に、ある場合にはメントールのものを超える清涼効果を有し、同時に実質的に無味無臭であることが見いだされた。
【０００８】
本発明は、式
【０００９】
【化１】
2005232184.tif 000002
【００１０】
式中、
Ｒ１はＣ４〜Ｃ２０−アルキル、Ｃ５〜Ｃ２０−シクロアルキルもしくは‐ヘテロシクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ２０−アルコキシ、Ｃ６〜Ｃ１２−アリール、Ｃ５〜Ｃ１０−ヘテロアリールまたはＣ７〜Ｃ１１−アラールキルを表し、
Ｒ２はｍ＋ｗ・ｎ価の脂肪族Ｃ１〜Ｃ８基、環状脂肪族もしくは異節環状脂肪族のＣ３〜Ｃ１５基、芳香脂肪族のＣ７〜Ｃ２０基またはアルコキシ含有もしくはアシルオキシ含有脂肪族Ｃ３〜Ｃ１５基を表し、
ＺおよびＸは相互に独立に−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−を表し、
Ｙはヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ１０−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アシルオキシ、アミノ、メルカプトまたは−Ｏ−Ｒ３−Ｏ−を表し、
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６−アルキレンを表し、
ｗは基Ｙの価数、好ましくは１または２を表し、
ｍおよびｎは相互に独立に１ないし８の整数を表し、ただしｍ＋ｎの和は１２を超えない
の少なくとも１種の化合物を含有する生理学的な清涼効果を有する薬剤に関する。
【００１１】
好ましい基Ｒ１には、Ｃ１〜Ｃ３−置換シクロヘキシル基、好ましくはメンタン−３−イル基および分枝鎖状Ｃ３〜Ｃ８−アルキル基が含まれる。
【００１２】
好ましい基Ｒ２には、たとえば、エチレン基、プロピレン基、ＣＨ３−Ｃ（ＣＨ２−）３、ＣＨ３ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ２−）３、Ｃ（ＣＨ２−）４および三価のＣ６炭化水素基が含まれる。
【００１３】
好ましい化合物（Ｉ）には、特に、以下の化合物が含まれる。
【００１４】
【化２】
2005232184.tif 000003
【００１５】
【化３】
2005232184.tif 000004
【００１６】
式中のｎが基Ｒの性質に依存し、且つＲが単糖、二糖、三糖もしくは多糖の基、またはグリコールの基（少なくとも１個のヒドロキシル基を除去して得られる）を表す式
【００１７】
【化４】
2005232184.tif 000005
【００１８】
の化合物は、米国特許第３  ４１９  ５４３号明細書より公知である。これらの化合物はタバコの添加剤として推奨されており、タバコの燃焼により分解してメントールを放出すると言われている。未分解化合物自体の生理学的な清涼作用は開示も示唆もされていない。
【００１９】
式（Ｉ）の他の化合物は新規物質である。したがって、本発明は、さらに、米国特許第３  ４１９  ５４３号明細書より公知の化合物を除く化合物（Ｉ）に関する。
【００２０】
化合物（Ｉ）は、クロロギ酸エステルと対応するアルコール、アミンもしくはチオールとの塩基制御された反応により、またはホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲンもしくは匹敵する活性カルボン酸誘導体と一方ではＲ１−アルコール、−アミンもしくは−チオールとの、他方では対応するＲ２−アルコール、−アミンもしくは−チオールとの無制御の反応により製造することができる。この反応は、好ましくは等モル比でまた適宜一方の成分を過剰に使用して実施される。この反応に適した塩基は有機アミン、たとえばピリジンもしくはトリアルキルアミンまたは無機塩基、たとえばＮａＯＨ、ＫＯＨもしくはＮａ２ＣＯ３である。
【００２１】
化合物（Ｉ）は、ある場合には非対称Ｃ原子を有し、したがって、これらの化合物には光学異性が生じ得る。これらの物質は、使用した出発物質と製造方法とに応じて光学異性体の混合物の形状でも純粋な異性体の形状でも存在し得る。異性体の清涼作用は異なる可能性があり、したがって、異性体の一方または他方が好ましいことがあり得る。
【００２２】
本発明に従う化合物（Ｉ）は、また、メントールおよび／または前述の特許に言及されている種類の他の公知の清涼物質との組合わせにおいて、それらのあるものにより示される貧弱な清涼効果をかなり延長しかつ／または増強するために好適に使用される。また、天然産の、天然産のものと同一のまたは合成の芳香組成物、特にハッカ型の芳香組成物を、それらの清涼効果と新鮮さの印象とを増強するために化合物（Ｉ）と組み合わせることも有利である。
【００２３】
本発明に従う薬剤は、化合物（Ｉ）に加えて担体および／または希釈剤を含有していてもよい。その性質は薬剤の意図した目的に応じて異なる。
【００２４】
本発明に従う薬剤は、生理学的な清涼作用が望ましい全ての場合に使用することができる。この種の清涼剤が普通に使用される組合わせは、たとえば以下のようなものである。
食品：
菓子製品、砂糖菓子、甘味食品（キャンディー、チョコレート）、ワッフル脂肪組成物、アルコール性飲料（ビール、蒸留酒、醸造酒）、非アルコール性飲料（果汁、レモネード、コーラ、乳飲料、ミネラルウォーター、水溶性錠剤）、乳製品、ヨーグルト、アイスクリーム製品、チューインガム、ゼリー製品、マーマレード、ジャムおよびデザート；
化粧剤：
髭剃り用のクリーム、フォーム、ジェルおよび石鹸；任意のアルコールを含有しまたは含有しないアフターシェーブ製品、たとえばローション、乳液、ジェルおよびバルム剤；髭剃り前処理製品、たとえばローション、乳液、クリーム、ジェルおよびバルム剤；スキンケア製品たとえばクリーム、ローション、乳液、ジェル、フォームおよびオイル；皮膚洗浄用製品たとえばクリーム、ローション、トニック、ティシューおよびパッド；皮膚フレッシュ剤製品たとえばジェル、ローションおよびティシュー拭取り剤；香料たとえばオーデコロン、オードトワレ、オードパルファン、エキスおよびスプラッシュコロン；脱臭剤および発汗防止剤製品、たとえばスティック、塗布剤、スプレー、クリームおよびパウダー；日焼け後処理製品、たとえばローション、バルム剤、乳液、ジェル、クリーム、スプレー、シャワージェルおよびシャンプー；リップケア製品たとえばスチックおよびポマード；脱毛用製品たとえばクリームおよびフォーム、フェースマスク；スポーツ用製品たとえばオイル、トニック、乳液、クリーム、ジェル、スプレーおよびバルム剤；毛髪洗浄用製品およびヘアケア製品、たとえばシャンプー、リンス、コンディショナー、トニック、ポマード、オイル、ジェル、クリーム、バルム剤、染料および香料；石鹸類たとえば化粧石鹸および液体石鹸；入浴用製品たとえばオイルバスおよびフォームバス；タルクパウダー；フットケア製品たとえばフットバス、クリーム、ジェル、乳液、スプレー；スキンマッサージ製品たとえばオイル、クリーム、ローション、乳液およびスプレー；口腔および歯牙ケア製品、たとえば歯磨きペースト、歯磨きジェル、口腔洗浄剤、マウススプレー、うがい用配合剤、楊枝、デンタルフロス、義歯洗浄剤、ウォーターピックおよびチューインガム；
タバコ商品：
紙巻タバコ、葉巻タバコ、噛みタバコ、嗅ぎタバコ、パイプタバコ、フィルターチップ；
家庭用製品：
手洗い用液、布、トイレットペーパー、空気浄化剤およびストロー；
医薬配合剤：
殺菌剤軟膏、胃疾患用の抗酸剤、リニメント剤、鎮痛剤、鎮咳剤混合物、のど用ドロップおよびデンタルリンス；
織物処理剤
洗浄剤、織物柔軟剤、織物含浸剤、仕上げ剤。
【００２５】
上記の最終製品は、化合物（Ｉ）を所望の清涼感覚をもたらすのに十分な量で含有する。一般には、全組成物の重量を基準にして０．０１ないし３重量パーセント、好ましくは０．０５ないし１重量パーセントが使用される。
【００２６】
以下の実施例は本発明を説明するものである。特にことわらない限り、百分率データは重量百分率である。
【実施例】
【００２７】
実施例１
【００２８】
【化５】
2005232184.tif 000006
【００２９】
最初に６２ｇ（１モル）のエチレングリコールと４８ｇ（０．６モル）のピリジンとを１０００ｍｌの三つ首フラスコに導入する。１０９ｇ（０．５モル）のクロロギ酸メンチルを２時間かけて計量導入する。反応は明らかに発熱であり、ときにはほとんど５０℃に達する。続いて、この混合物を６０℃で２時間撹拌する。濃塩酸（ＨＣｌ約７０ｇ）を用いてｐＨ＝２に酸性化し、冷却して反応温度を約３０℃に保つ。２相を分離したのち、水相を５０ｍｌのエーテルで抽出し、有機相を集めて濃縮する。残留物に３００ｍｌのヘキサンを添加し、生成物の大部分を晶出させる（５２ｇ）。残留する母液を蒸留し、１３７−１４３℃（０．２ミリバール）の沸点で２７ｇの蒸留物を得、これをヘキサンで洗浄して結晶化させる。
【００３０】
純粋な結晶は、５１．４〜５１．５℃の融点およびαＤ２０＝−６７．２°の旋光度（エタノール中１０％濃度）を有する。
実施例２
【００３１】
【化６】
2005232184.tif 000007
【００３２】
５４．５ｇ（０．２５モル）のクロロギ酸メンチルと９２．１ｇ（１モル）のグリセロールとからの、実施例１と同様の方法。反応混合物は９１．３％に達する所望の化合物を含有し、以下の諸性質を有する：
Ｄ２５２５＝１．０７５０；ｎＤ２０＝１．４７２０；αＤ２５＝−５９．６０°（エタノール中１０％濃度）。収率：クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の７３．４％。
実施例３
【００３３】
【化７】
2005232184.tif 000008
【００３４】
１０９ｇ（０．２５モル）のクロロギ酸メンチルと７６．１ｇ（１モル）のプロパン−１，３−ジオールとからの、実施例１と同様の方法；蒸留による分離。
【００３５】
Ｄ２５２５＝１．０２１８；ｎＤ２０＝１．４６１５；αＤ２５＝−６４．８°（エタノール中１０％濃度）。収率：クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の６３．１％。
実施例４
【００３６】
【化８】
2005232184.tif 000009
【００３７】
１００ｇ（０．４６モル）のクロロギ酸メンチルと４９．６ｇ（０．５５モル）のブタン−１，４−ジオールとからの、実施例１と同様の方法；蒸留による分離。
【００３８】
Ｄ２５２５＝１．０１１１；ｎＤ２０＝１．４６２１；αＤ２５＝−５８．５°（エタノール中１０％濃度）。収率：クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の５１．４％。
実施例５
【００３９】
【化９】
2005232184.tif 000010
【００４０】
１００ｇ（０．４６モル）のクロロギ酸メンチルと４２ｇ（０．５５モル）のプロパン−１，２−ジオールとからの、実施例１と同様の方法；蒸留による分離。
【００４１】
蒸留物（１３０ｇ）は８９．１％に達する所望の化合物を含有し、以下の諸性質を有する：
Ｄ２５２５＝１．０１５４；ｎＤ２０＝１．４５７８；αＤ２５＝−６２．２°（エタノール中１０％濃度）。収率：クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の８２．１％。
実施例６
【００４２】
【化１０】
2005232184.tif 000011
【００４３】
最初に２００ｍｌのメチル第３ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）中の９２ｇ（１．５モル）のエタノールアミンを１０００ｍｌの三つ首フラスコに導入する。１０９ｇ（０．５モル）のクロロギ酸メンチルを最初は室温で冷却することなく、温度の明らかな上昇を伴って計量導入し、続いて、この混合物を５５℃で３時間撹拌する。
【００４４】
２相の結晶性／スラリー様の反応混合物に１００ｍｌの水を添加し、２相を分離し、水相を  ＭＴＢＥ（各回１００ｍｌ）で２回抽出し、ＭＴＢＥ相を集めて回転濃縮器で濃縮する。純度９７．５％の白色結晶１２４ｇを得る。蒸留（沸点１４０℃／０．１ミリバール）して純粋な生成物を得る；
融点７７．８〜７８．６℃；αＤ２０＝−６６．３°（エタノール中１０％濃度）。
実施例７
【００４５】
【化１１】
2005232184.tif 000012
【００４６】
１００ｇ（０．４６モル）のクロロギ酸メンチルと８２．６ｇ（１．１モル）の２−アミノプロパン−１−オールとからの、実施例６と同様の方法。収率：クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の９６．６％。
【００４７】
融点７２〜７２．５℃；αＤ２０＝−６３．３°（エタノール中１０％濃度）。
実施例８
【００４８】
【化１２】
2005232184.tif 000013
【００４９】
１００ｇ（０．４６モル）のクロロギ酸メンチルと４３ｇ（０．５５モル）のモノチオエチレングリコールとからの、実施例１と同様の方法。蒸留（沸点１３０．４〜１３３．７℃／０．３ミリバール）により、２／３の所望の化合物と１／３の化合物
【００５０】
【化１３】
2005232184.tif 000014
【００５１】
との混合物（クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の４９％）を得る。
【００５２】
Ｄ２５２５＝１．０４８３；ｎＤ２５＝１．４８７０；αＤ２０＝−６２．５°（エタノール中１０％濃度）。
実施例９
【００５３】
【化１４】
2005232184.tif 000015
【００５４】
１００ｇ（０．４６モル）のクロロギ酸メンチルと４２ｇ（０．５５モル）の２−メトキシエタノールとからの、実施例１と同様の製造；蒸留（沸点１２５〜１３０℃／０．２ミリバール）による分離、引き続くヘキサンからの結晶化なし。クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の９３．４％の収率が得られる。
【００５５】
Ｄ２５２５＝０．９９４９；ｎＤ２５＝１．４４９９；αＤ２０＝−６２．５°（エタノール中１０％濃度）。
実施例１０
【００５６】
【化１５】
2005232184.tif 000016
【００５７】
１００ｇ（０．４６モル）のクロロギ酸メンチルと５７．２ｇ（０．５５モル）の一酢酸エチレングリコールとからの、実施例１と同様の方法。蒸留（沸点１２０〜１２０．５℃／０．２ミリバール）により８０．１ｇの所望の化合物が得られる。
【００５８】
Ｄ２５２５＝１．０４１１；ｎＤ２５＝１．４５３０；αＤ２５＝−５６．２°（エタノール中１０％濃度）。
実施例１１
【００５９】
【化１６】
2005232184.tif 000017
【００６０】
１０９ｇ（０．５モル）のクロロギ酸メンチルと１３６ｇ（１モル）のペンタエリトリトールとからの、７９．９ｇ（１．０１モル）のピリジンの存在下における実施例１と同様の製造；モノ−、ジ−およびトリカーボネートの混合物が得られる。ジカーボネートが最も強い清涼作用を有している。混合物は以下の諸性質を有している：
ｎＤ２０＝１．４７３９；αＤ２０＝−５０°（エタノール中１０％濃度）。
実施例１２
【００６１】
【化１７】
2005232184.tif 000018
【００６２】
１０９ｇ（０．５モル）のクロロギ酸メンチルと１２０ｇ（１モル）の２，２，２−トリメチロールエタンとからの、７９．９ｇ（１．０１モル）のピリジンの存在下における実施例１１と同様の方法；蒸留により、クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の７３％の所望の生成物が得られる。
【００６３】
ｎＤ２０＝１．４７４２；αＤ２０＝−５６．８°（エタノール中１０％濃度）。
実施例１３
【００６４】
【化１８】
2005232184.tif 000019
【００６５】
最初に６５ｇ（０．５５モル）の乳酸エチルを４００ｍｌのＭＴＢＥに導入し、４３．５ｇ（０．５５モル）のピリジンを添加し、１００ｇ（０．４６モル）のクロロギ酸メンチルを２．５時間かけて滴々添加し、この混合物を室温でさらに２時間、後反応させる。
【００６６】
得られるピリジン塩酸塩を１００ｍｌの水に溶解させる。有機相を１０％濃度の塩酸、炭酸水素ナトリウムの濃厚水溶液および水でいずれの場合にも１回洗浄する。分別蒸留（沸点１３０．４〜１３５．７℃／１．５ミリバール）により、クロロギ酸メンチルを基準にして理論量の８４．４％の所望の生成物が得られる。
【００６７】
Ｄ２５２５＝１．０１６７；ｎＤ２０＝１．４４８０；αＤ２０＝−７１．５°（エタノール中１０％濃度）。
実施例１４
【００６８】
【化１９】
2005232184.tif 000020
【００６９】
最初に６００ｍｌのヘキサンを１１９ｇ（０．４モル）のトリホスゲンとともに反応容器に導入する。１４２ｇ（１モル）の３，３，５−トリメチルシクロヘキサノールと７９ｇ（１モル）のピリジンとを２００ｍｌのヘキサンに溶解させ、この溶液を室温で約２時間かけて滴々添加する。１２時間の後反応時間ののちに６２ｇ（１モル）のエチレングリコール、７９ｇ（１モル）のピリジンおよび１００ｍｌのヘキサンの混合物を滴々添加し、続いて再度１２時間の後反応を行わせる。この混合物を２５０ｍｌの水とともに撹拌して沈澱しているピリジン塩酸塩を溶解させ、二相を分離して有機相を１００ｍｌの１０％濃度塩酸で１回、１００ｍｌの１０％濃度ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、１００ｍｌの水で２回洗浄する。
【００７０】
分別蒸留により、０．５ミリバールで１１２〜１１３℃の沸点範囲にある生成物が得られる。
【００７１】
Ｄ２５２５＝１．０４６３；ｎＤ２５＝１．４５７８
収率：理論量の４６．３％。