(57)【要約】【課題】α２β１インテグリン阻害（ＧＰＩａ／ＩＩａ−コラーゲン結合阻害）作用を有する新規化合物を提供すること。【解決手段】特定のカルボン酸誘導体は、α２β１インテグリン阻害作用（ＧＰＩａ／ＩＩａ−コラーゲン結合阻害）を有し、これをα２β１インテグリンに関与する各種疾病の治療薬又は予防薬として用いる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【化１】
2005022976.tif 000071
［式中、ｎは０から２の整数を表し、
Ｘは−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１−のいずれかを表し、
ここで、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｙは−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ２−のいずれかを表し、
ここで、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
Ａ及びＤはそれぞれ同じでも異なっていても良く、下記一般式（２）で表される基、アリール基、ヘテロアリール基を表し、
【化２】
2005022976.tif 000072
（式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ同じでも異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換または無置換アミノ低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、低級アシルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、低級ハロゲノアルカノイル基、アロイル基、ヘテロアロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフォニル基、ハロゲノアルキルスルフォニル基、アリールチオ基、アリールスルフォニル基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルフォニル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表す。）
Ｂは置換または無置換のアミノ低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｌは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にへテロ原子を含んでいても良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にへテロ原子を含んでいても良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｅは水酸基、低級アルコキシ基、置換または無置換のアミノ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表す。］
【請求項２】
一般式（１）中、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１−、−ＣＨ２ＮＲ１−のいずれかで表される基、
Ｙが−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｓ）−のいずれかで表される基である請求項１記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項３】
一般式（１）中、ｎが１の整数であり、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表される基、
Ｙが−ＳＯ２−で表される基、
Ａが下記一般式（３）で表される基、ナフチル基、インドール基、ピリジル基のいずれかで表される基、
【化３】
2005022976.tif 000073
（式中Ｒ８は水素原子、水酸基、置換または無置換アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかを表し、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子のいずれかを表す。）
Ｌが水素原子、
Ｄが下記一般式（４）で表される基、ナフチル基、チエニル基のいずれかの基、
【化４】
2005022976.tif 000074
（式中Ｒ１０は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子のいずれかを表し、Ｒ１１は水素原子、低級アルコキシ基のいずれかを表す。）
Ｅが水酸基である請求項１記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項４】
一般式（１）中、
ｎが１の整数であり、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表される基、
Ｙが−ＳＯ２−で表される基、
Ａが下記一般式（５）で表される基、インドール基のいずれかの基、
【化５】
2005022976.tif 000075
（式中Ｒ１２は水素原子、水酸基、無置換アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、臭素原子のいずれかを表し、Ｒ１３は水素原子、塩素原子のいずれかを表す。）
Ｂがアミノブチル基、カルバモイルプロピル基のいずれかの基、
Ｌが水素原子、
Ｄが下記一般式（６）で表される基、ナフチル基、チエニル基のいずれかの基、
【化６】
2005022976.tif 000076
（式中Ｒ１４は水素原子、ニトロ基、アセチルアミノ基、メトキシ基のいずれかを表し、Ｒ１５は水素原子、メトキシ基のいずれかを表す。）
Ｅが水酸基である請求項１記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項５】
下記一般式（７）で示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【化７】
2005022976.tif 000077
［式中、ｎは０又は１の整数を表し、
Ｘは−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１−のいずれかを表し、
Ｙは−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ２−のいずれかを表し、
Ａ及びＤはそれぞれ同じでも異なっていても良く、一般式（２）で表される基、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかの基を表し、
Ｔは酸素原子、硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される基のいずれかの基を表す。］
【請求項６】
一般式（７）中
Ａが一般式（３）で表される基、ナフチル基、インドール基、ピリジル基のいずれかで表される基、
Ｄが一般式（４）で表される基、ナフチル基、チエニル基のいずれかの基である請求項５記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項７】
下記一般式（８）で示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【化８】
2005022976.tif 000078
［式中、ｎは０から１の整数を表し、
Ｘは−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１−のいずれかを表し、
Ｙは−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｓ）−、のいずれかを表し、
Ａ及びＤはそれぞれ同じでも異なっていても良く、一般式（２）で表される基、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかを表し、
Ｔは酸素原子、硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される基のいずれかを表す。］
【請求項８】
一般式（８）中
Ａが一般式（３）で表される基、ナフチル基、インドール基、ピリジル基のいずれかの基、
Ｄが一般式（４）で表される基、ナフチル基、チエニル基のいずれかの基である請求項７記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
下記一般式（９）で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【化９】
2005022976.tif 000079
［式中、ｎは０または１の整数を表し、
Ａは下記一般式（１０）で示される基、イミダゾール基、ナフチル基、チエニル基、ベンジル基、３，４−ジクロロフェニル基のいずれかを表し、
【化１０】
2005022976.tif 000080
（式中Ｒ１６は水素原子、水酸基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、臭素原子、低級アルキル基、フェニル基のいずれかを表す。）
Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｄは下記一般式（１１）で示される基、ナフチル基、チエニル基、３，４−ジメトキシフェニル基のいずれかを表し、
【化１１】
2005022976.tif 000081
（式中Ｒ１７は水素原子、ニトロ基、アセチルアミノ基、フェニル基、臭素原子、低級アルキル基のいずれかを表す。）
Ｔは酸素原子、硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される基のいずれかを表わす。］
但し、以下の化合物；Ｎ−（フェニルスルフォニル）−Ｌ−プロリル−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−｛４−｛（４Ｒ）−３−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルフォニル］−１，３−チアゾリジニル｝カルボニル｝−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−（２−チエニルスルフォニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルフォニル］−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−｛［４−（アセトアミノ）フェニル］スルフォニル｝−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−［（４−ニトロフェニル）スルフォニル］−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−［（４−ｔ−ブチルフェニル）スルフォニル］−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−（２−ナフタレンスルフォニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−（フェニルスルフォニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニンを除く。
【請求項１０】
一般式（９）中、
ｎは１の整数を表し、
Ｒ１が水素原子、
Ｔが硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される基のいずれかの基である請求項９記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１１】
一般式（９）中、
ｎが１の整数を表し、
Ａが一般式（１０）で表される基、イミダゾール基のいずれかの基であり、
ここで、一般式（１０）中においてＲ１６は水素原子、水酸基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、臭素原子のいずれかの基であり、
Ｒ１が水素原子であり、
Ｔが硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のいずれかの基であり、
Ｄが一般式（１１）で示される基、ナフチル基、チエニル基、３，４−ジメトキシフェニル基のいずれかの基で表され、
ここで、一般式（１１）中においてＲ１７が水素原子、ニトロ基、アセチルアミノ基のいずれかの基である請求項９記載の化合物またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
請求項１から請求項１１のいずれか１項記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項１３】
下記一般式（１２）で示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする抗血小板剤。
【化１２】
2005022976.tif 000082
［式中、ｎは０から２の整数を表し、ｍは０から２の整数を表し、
Ｘ１は分子間結合、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ１８−、−ＣＨ２ＮＲ１８−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８−、−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１８−、−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１９−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１８−のいずれかを表し、
ここで、Ｒ１８、Ｒ１９はそれぞれ同じでも異なっていても良く、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換され低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｙ１は分子間結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ２−のいずれかを表し、
ここで、Ｒ２０は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｗは下記一般式（ａ）で表される基であるか又はフェニレン基であり、
【化１３】
2005022976.tif 000083
ここで、ｍは０〜２の整数であり、
Ａ１は一般式（２）で表される基、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基を表し、
Ｂ１及びＢ２はそれぞれ同じでも異なっていても良く、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にへテロ原子を含んでいても良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にへテロ原子を含んでいても良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基（該アリール基は、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基から選ばれるいずれかの基により置換されていてもよい）、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｂ１及びＢ２は結合して環を形成していても良く、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいても良く、
Ｌは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｂ１及びＬは結合して環を形成していても良く、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいても良く、或いは、該環が、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換または無置換のアミノ基から選ばれるいずれかの基により置換されていてもよく、
Ｄ１は一般式（２）で表される基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基を表し、
Ｅは水酸基、低級アルコキシ基、置換または無置換のアミノ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表す。］
【請求項１４】
一般式（１２）中、
ｎが１の整数であり、
Ｗが、ｍが０である一般式（ａ）で表される基であり、
Ｘ１が−ＣＨ２ＮＲ１８−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１８−のいずれかを表わし、
ここでＲ１８は、水素原子、低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表わし、
Ｙ１が−ＣＨ２−、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ２−のいずれかを表される基であり（Ｒ２０は請求項１３で定義したとおりである）、
Ａ１が一般式（２）で表される基、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかを表し、
Ｂ１が低級アルキル基、環状アルキル基（環中にへテロ原子を含んでいても良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｂ２が水素原子であるか、又はＢ１と結合して環を形成し、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでおり、
Ｌが水素原子、低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかの基、または、Ｂ１及びＬは結合して環を形成していて、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいても良く、或いは、該環が、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換または無置換のアミノ基から選ばれるいずれかの基により置換されていても良く、
Ｄ１が一般式（２）で表される基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
一般式（２）においてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、置換または無置換のカルバモイル基のいずれかの基を表し
Ｅが水酸基である請求項１３記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする抗血小板剤。
【請求項１５】
Ａが一般式（２）で表される基である請求項１３又は１４記載の抗血小板剤。
【請求項１６】
Ｒ３〜Ｒ７が、水素原子、アリール基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基のいずれかである請求項１５記載の抗血小板剤。
【請求項１７】
Ｂ１又はＢ２のいずれか一方が水素原子であり、他方が、低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基（該アリール基は置換されていても良い）、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、環状アルキル基で置換された低級アルキル基のいずれか、又は、Ｌと結合して環を形成し、場合により環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでおり、或いは、該環が、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換又は無置換アミノ基のいずれかで置換されている請求項１３〜１６のいずれか１項記載の抗血小板剤。
【請求項１８】
請求項１から１１のいずれか１項記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする抗血小板剤。
【請求項１９】
請求項１３から１８のいずれか１項記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする心筋梗塞、狭心症、急性冠性症候群、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、脳梗塞、脳卒中、肺塞栓症のいずれかに対する治療薬または予防剤。
【請求項２０】
請求項１３から１８のいずれか１項記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα２β１インテグリン阻害剤。
【請求項２１】
請求項１３から１８のいずれか１項記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするＧＰＩａ／ＩＩａ―コラーゲン結合阻害剤。
【請求項２２】
下記一般式（１３）で示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【化１４】
2005022976.tif 000084
［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、
Ａ及びＤはそれぞれ同じでも異なっていても良く、下記一般式（２）で表される基、アリール基、ヘテロアリール基を表し、
【化１５】
2005022976.tif 000085
（式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ同じでも異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換または無置換アミノ低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、置換または無置換アミノ基、低級アシルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、低級ハロゲノアルカノイル基、アロイル基、ヘテロアロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフォニル基、ハロゲノアルキルスルフォニル基、アリールチオ基、アリールスルフォニル基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルフォニル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表す。）
Ｔは酸素原子、硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される基のいずれかを表す。］
【請求項２３】
一般式（１３）中、
Ｒ１が水素原子、
Ａが下記一般式（３）で表される基、ナフチル基、インドール基、ピリジル基のいずれかで表される基、
【化１６】
2005022976.tif 000086
（式中Ｒ８及びＲ９は同じでも異なっていても良く、水素原子、水酸基、置換または無置換アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アルカノイル基、アロイル基、アジド基、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかを表す。）
Ｄが下記一般式（４）で表される基、ナフチル基、チエニル基のいずれかの基、
【化１７】
2005022976.tif 000087
（式中Ｒ１０及びＲ１１は同じでも異なっていても良く、水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アシルアミノ基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子のいずれかを表す。）
Ｔが硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される基のいずれかの基である請求項２２記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２４】
一般式（１３）中、
Ｒ１が水素原子、
Ａが上記一般式（３）で表される基、ナフチル基のいずれかで表される基、
ここで、一般式（３）中Ｒ８及びＲ９は同じでも異なっていても良く、水素原子、アミノ基、アセトアミド基、ベンズアミド基、エトキシカルボニルアミノ基、フェニルアミノカルボニルアミノ基、ニトロ基、アジド基、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基のいずれかを表し、
Ｄがフェニル基、
Ｔが炭素原子である請求項２２記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２５】
下記一般式（１４）で示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【化１８】
2005022976.tif 000088
［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、
Ａ及びＤはそれぞれ同じでも異なっていても良く、下記一般式（２）で表される基、アリール基、ヘテロアリール基を表し、
【化１９】
2005022976.tif 000089
（式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ同じでも異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換または無置換アミノ低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、置換または無置換アミノ基、低級アシルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、低級ハロゲノアルカノイル基、アロイル基、ヘテロアロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフォニル基、ハロゲノアルキルスルフォニル基、アリールチオ基、アリールスルフォニル基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルフォニル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表す。）
Ｔは酸素原子、硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される基のいずれかを表す。］
【請求項２６】
一般式（１４）中、
Ｒ１が水素原子、
Ａが下記一般式（３）で表される基、ナフチル基、インドール基、ピリジル基のいずれかで表される基、
【化２０】
2005022976.tif 000090
（式中Ｒ８及びＲ９は同じでも異なっていても良く、水素原子、水酸基、置換または無置換アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アルカノイル基、アロイル基、アジド基、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかを表す。）
Ｄが下記一般式（４）で表される基、ナフチル基、チエニル基のいずれかの基、
【化２１】
2005022976.tif 000091
（式中Ｒ１０及びＲ１１は同じでも異なっていても良く、水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アシルアミノ基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子のいずれかを表す。）
Ｔが硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される基のいずれかの基である請求項２５記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２７】
一般式（１４）中、
Ｒ１が水素原子、
Ａが上記一般式（３）で表される基、ナフチル基のいずれかで表される基、
ここで、一般式（３）中Ｒ８及びＲ９は同じでも異なっていても良く、水素原子、アミノ基、アセトアミド基、ベンズアミド基、エトキシカルボニルアミノ基、フェニルアミノカルボニルアミノ基、ニトロ基、アジド基、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基のいずれかを表し、
Ｄがフェニル基、
Ｔが炭素原子である請求項２５記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩。
【請求項２８】
請求項２２から２７のいずれか１項記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
【請求項２９】
請求項２２から２７のいずれか１項記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする抗血小板剤。
【請求項３０】
請求項２２から２７のいずれか１項記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とする心筋梗塞、狭心症、急性冠性症候群、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、脳梗塞、脳卒中、肺塞栓症のいずれかに対する治療薬または予防薬。
【請求項３１】
請求項２２から２７のいずれか１項記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするα２β１インテグリン阻害剤。
【請求項３２】
請求項２２から２７のいずれか１項記載のカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を有効成分とするＧＰＩａ／ＩＩａ−コラーゲン結合阻害剤。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はカルボン酸誘導体、および医薬品としてのカルボン酸誘導体の使用に関するものである。本発明の化合物はα２β１インテグリンを阻害（ＧＰＩａ／ＩＩａとコラーゲンとの結合を阻害）することにより抗血小板活性、抗血栓活性を示し、心筋梗塞、狭心症、急性冠性症候群（ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、脳梗塞、脳卒中、肺塞栓症などの動脈および静脈における血栓を原因とする疾患に対する治療薬、あるいは予防薬として有用である。
【０００２】
【従来の技術】
心筋梗塞、狭心症等の虚血性心疾患、脳卒中、脳梗塞等の虚血性脳疾患はいずれも動脈内に血栓が生じることによって引き起こる動脈血栓症である。近年の食習慣を含めた生活習慣の変化に伴い、これら血栓症による死亡者は増加の一途をたどっている。
【０００３】
動脈血栓症は動脈硬化、加齢、高脂血症、喫煙、ストレス等の原因として血管内腔に存在する血管内皮細胞が傷害されると、その部位に血小板が粘着し、血小板が活性化することによって血小板同士の凝集反応が起きる結果、血小板血栓が生じる。さらにその部位で血液凝固系が亢進し赤色血栓が生じることによって血管が狭窄、さらには閉塞することによって血栓症が生じると考えられている。そこでこの血栓形成を阻止するためには血小板の粘着、活性化を阻害すような「抗血小板薬」が用いられる。抗血小板薬としては古くよりａｓｐｉｒｉｎが用いられてきた。Ａｓｐｉｒｉｎは血小板のシクロオキシゲナーゼを阻害することによって血小板に対する活性化因子であるトロンボキサンＡ２の生成を押さえることによって抗血小板作用を発揮する。Ａｓｐｉｒｉｎは動脈血栓症の再発（二次予防）効果が認められているものの、その効果は十分でない。さらにｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ、ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ等の薬剤も臨床で多く使われており同様の動脈血栓症の二次予防効果が示されているが、これらの薬剤はその有効性は十分ではなく、さらに強力な効果を発揮する抗血小板薬が望まれてきた。そこで近年登場したのが、血小板上のフィブリノーゲン受容体であるグリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ（ｇｌｙｃｏｐｔｏｔｅｉｎ  ＩＩｂ／ＩＩＩａ；  ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）に対する拮抗薬である（Ｅ．  Ｊ．  Ｔｏｐｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ，  ３５３，  ２２７−２３１，  １９９９）。フィブリノーゲンは血小板凝集が起きる際、血小板同士を架橋する血清蛋白質であり、血小板は活性化によってＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａの構造を変化させフィブリノーゲンを介して血小板同士が結合する。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬はこの凝集反応を阻害することによって血小板血栓の形成、すなわち血栓の形成を阻害することができる。ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬として現在最も有効であると考えられているものは、抗ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａキメラ抗体であるＲｅｏ−Ｐｒｏ（Ａｂｃｉｘｉｍａｂ）である（Ｍ．  Ｍａｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  ９８，  ２６２９−２６３５，  １９９８）。本薬剤は多くの大規模臨床試験で高い有効性を示しているものの、蛋白質であるため連続投与が困難であり、投与が容易な低分子量化合物のＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬も開発されている。しかしながら、現在臨床使用が認められているＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬はｉｎｔｅｇｒｅｌｉｎ、ｔｉｒｏｆｉｂａｎ等のいずれも静脈内投与による薬剤であり、経口剤として開発されてきたものは現在までのところ臨床試験での有効性が示されていない（Ｅ．  Ｊ．  Ｔｏｐｏｌ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌａｎｃｅｔ，  ３５３，  ２２７−２３１，  １９９９、Ｍ．  Ｍａｄａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，  ９８，  ２６２９−２６３５，  １９９８）。
【０００４】
ところで、血小板膜表面蛋白質をターゲットとした抗血小板薬のターゲットとしては、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａとフィブリノーゲンの結合以外に、血小板グリコプロテインＩｂ／ＩＸ（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉｂ／ＩＸ；  ＧＰＩｂ／ＩＸ）と血漿蛋白質であるフォンビルブランド因子の結合、グリコプロテインＩａ／ＩＩａ（ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｉａ／ＩＩａ；  ＧＰＩａ／ＩＩａ）とコラーゲンの結合等、血小板の初期の血管壁への粘着反応が挙げられる（池田、医学のあゆみ、１９３，１２２２  （２０００））。このうち、ＧＰＩｂとｖＷＦの結合を阻害することは、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬に比べ出血リスクが低いことが報告されており（Ｓ．  Ｋａｇｅｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １２２，  １６５−１７１，  １９９７）、血小板の初期の血管壁への粘着反応を阻害することの有効性、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬に対する優位性は明らかである。
【０００５】
ＧＰＩａ／ＩＩａとコラーゲンの結合に関しては、近年多くの報告により、有効な抗血小板薬のターゲットであることが示されてきている。例えばＳａｖａｇｅらは近年血管内皮下組織をガラス上にコーティングした上に血液を流して、高いずり応力（ｓｈｅａｒ  ｓｔｒｅｓｓ）をかけた際におこるＥＣＭ上への血小板粘着をＧＰＩｂ−ｖＷＦを阻害する抗ｖＷＦ−Ａ１（Ａ１；ＧＰＩｂ結合部位）抗体だけでなく、抗ｖＷＦ−Ａ３（Ａ３；コラーゲン結合部位）抗体、抗ＧＰＩａ／ＩＩａ（α２β１）抗体も同等に阻害することを報告している（Ｂ．  Ｓａｖａｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｌｌ，  ９４，  ６５７−６６６，  １９９８）。すなわち、血小板粘着を阻害するターゲットはＧＰＩｂ／ＩＸ−ｖＷＦの結合を阻害することだけでなく、ＧＰＩａ／ＩＩａ−コラーゲンの結合、ｖＷＦとコラーゲンの結合のいずれかを阻害することによりなし得ると考えられる。さらに、ＧＰＩａ／ＩＩａが血栓症発症に重要な役割を果たしていることは、近年報告されたＧＰＩａの遺伝子多型（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）と血栓症発症との関係を見ても明らかである。すなわち、ＧＰＩａ／ＩＩａには遺伝的に３種類の遺伝子多型し、このうち８０７番目の塩基がＴである遺伝子を持つ人はＧＰＩａ／ＩＩａの発現量が高く、高いずり応力（ｓｈｅａｒ  ｓｔｒｅｓｓ）下でのコラーゲンへの血小板粘着が高いこと（Ｍ．  Ｋｒｉｔｚｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ９２，  ２３８２−２３８８，  １９９８）、若年における心筋梗塞の発症リスクが有意に高いことが報告されている（Ｓ．  Ｓａｎｔｏｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ９３，  ２４４９−２４５３，  １９９９）。
【０００６】
以上のことより、ＧＰＩａ／ＩＩａ−コラーゲンの結合の阻害は、抗血小板薬、すなわち抗血栓薬の重要なターゲットの一つであると考えられる。しかしながらＧＰＩａ／ＩＩａ−コラーゲンの結合を阻害する物質の報告は少なく、特異的なモノクローナル抗体を含めいずれも蛋白質あるいはペプチドに限られている。例えばヒル唾液由来のコラーゲン結合蛋白質ｃａｌｉｎ（Ｊ．  Ｈａｒｓｆａｌｖｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ８５，  ７０５−７１１，  １９９５）、ＬＡＰＰ（Ｔ．  Ｍ．  Ｃｏｎｎｏｌｌｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６７，  ６８９３−６８９８，  １９９２）、あるいは環状ペプチドｃｙｃｌｉｃ−Ｃｙｓ−Ｔｈｒ−Ａｒｇ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ｈｉｓ−Ａｓｐ−Ｃｙｓ（Ｏ．  Ｐｅｎｔｉｋａｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７４，  ３１４９３−３１５０５，  １９９９）等にＧＰＩａ／ＩＩａ−コラーゲンの結合を阻害する活性が報告されているが、さらに低分子量の、たとえば経口投与可能な阻害物質はこれまで報告されていない。また、ＧＰＩａ／ＩＩａ−コラーゲンの結合を阻害する合成ペプチドとしては、Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｇｌｙ（コラーゲンＩ  α１  ｃｈａｉｎの４３０−４４２番に相当する配列）、Ｌｙｓ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ａｌａ（ともにＷ．  Ｄ．  Ｓｔａａｔｚ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６６，  ７３６３−７３６７，  １９９１）、Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｔｙｒ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ  （Ｌａｍｉｎｉｎ−１  β１  ｃｈａｉｎの９９３−１００１番に相当する配列）（Ｐ．  Ｕｎｄｅｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，  ３０９，  ７６５−７７１，  １９９５）、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｈｙｐ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ａｒｇ  （ｔｒｉｐｌｅ−ｈｅｌｉｃａｌ）（コラーゲンＩＩＩの５２２−５２８番に相当する配列）（Ｌ．  Ｆ．  Ｍｏｒｔｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７２，  １１０４４−１１０４８，  １９９７）、Ｃｙｃｌｉｃ−Ｃｙｓ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｐｒｏ−Ｃｙｓ（Ｐ．  Ｍ．  Ｃａｒｄｅｒｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２６７，  ２３１５９−２３１６４，  １９９２）等が報告されているが、現在までのところこれらの配列をもとにした低分子阻害物質創出の報告はない。また、ＧＰＩａ／ＩＩａ−コラーゲンの結合を阻害する物質が実際に抗血栓活性示すことは、例えば前述のｃａｌｉｎはハムスター血栓モデル（ｄａｍａｇｅｄ  ｆｅｍｏｒａｌ  ｖｅｉｎ）に対して有効であることが報告されており（Ｈ．  Ｄｙｃｋｍｙｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ８５，  ７１２−７１９，  １９９５）、また前述した通りＧＰＩａ／ＩＩａの発現量が高い遺伝子多型を持つ人が、若年における心筋梗塞の発症リスクが有意に高いこと（Ｓ．  Ｓａｎｔｏｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ９３，  ２４４９−２４５３，  １９９９）などからも明らかであり、心筋梗塞をはじめとする血栓症に有効な薬剤となり得る。なお、血栓症としては心筋梗塞、狭心症、急���冠性症候群（ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍ）、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、脳梗塞、脳卒中、肺塞栓症などの動脈および静脈における血栓を原因とする疾患が挙げられる。
【０００７】
ＧＰＩａ／ＩＩａは血小板上に存在するインテグリンスーパーファミリー（ｉｎｔｅｇｒｉｎ  ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ）に属する膜糖蛋白質であり、その組み合わせからα２β１インテグリンとも呼ばれる。インテグリン（ｉｎｔｅｇｒｉｎ）とは、α鎖とβ鎖が非共有結合で結合する細胞膜表面上のヘテロダイマー構造を持つ糖蛋白質であり、α鎖は少なくとも１４種類、β鎖は少なくとも８種類が知られ、その組み合わせからαｎβｍインテグリンと称される（Ａ．  Ｓｏｎｎｅｎｂｅｒｇ，  Ｃｕｒｒ．  Ｔｏｐｉｃ．  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．  Ｉｍｍｕｎ．，  １８４，  ７，  １９９３）。ＧＰＩａ／ＩＩａ（α２β１インテグリン）は血小板、巨核球のほかモノサイト、活性化Ｔ細胞、活性化ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ等にも発現し、ＶＬＡ−２（ｖｅｒｙ  ｌａｔｅ  ａｎｔｉｇｅｎ−２）とも呼ばれる、コラーゲン、ラミニンに対する受容体である（Ｓ．  Ａ．  Ｓａｎｔｏｒｏ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｍ．  Ｚｕｔｔｅｒ，  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｈａｅｍｏｓｔ．，  ７４，  ８１３−８２１，  １９９５）。他のインテグリンの中にはすでに多くの低分子阻害物質が見出され、医薬品として開発されている。例えば前述したαＩＩｂβ３インテグリン（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）、あるいはα３βｖインテグリンについてはＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ（ＲＧＤ）という認識配列から、様々な低分子の阻害物質が見出されている。また、α４β１インテグリンはＶＣＡＭ−１（ｖａｓｃｕｌａｒ  ｃｅｌｌ  ａｄｈｅｓｉｏｎ  ｍｏｌｅｃｕｌｅ−１）、フィブロネクチン等に対する受容体であり、またα４β７はＭａｄＣＡＭに対する受容体であるが、その認識配列Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ（ＬＤＶ）から同様に様々な低分子阻害物質が創出されている。最近、ＧＰＩａ／ＩＩａとコラーゲンの結合に関する知見が報告されている。これは、ＧＰＩａ／ＩＩａのＧＰＩａ（α２サブユニット）内に含まれるＩ−ｄｏｍａｉｎと呼ばれるコラーゲン結合部分とコラーゲンを模倣した合成ペプチドとの共結晶を作成し、その立体構造を明らかにしたものである。しかしながら現在までのところ、ΑＩＩｂβ３インテグリン（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）、α３βｖインテグリンのＲＧＤ配列、α４β１、α４β７のＬＤＶ配列のような認識配列は見出されていない。
【０００８】
ＲＧＤ配列を模倣したαＩＩｂβ３（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ）、α３βｖインテグリン阻害剤としては、現在までに多くの化合物が見出されてきている。（Ｃ．Ｄ．Ｅｌｄｒｅｄ  ａｎｄ  Ｂ．Ｄ．Ｊｕｄｋｉｎｓ，  Ｐｒｏｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３６，  ２９−９０  （１９９９））
【０００９】
また、α４β１、α４β７インテグリンに対する阻害剤として、ＬＤＶ（Ｌｅｕ−Ａｓｐ−Ｖａｌ）の配列をもとにした環状ペプチドの創出、さらにそのペプチドミメティック（Ｓ．  Ｐ．  Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ９６２２９６６、Ａ．  Ｊ．  Ｓｏｕｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｏｒｇ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｌｅｔｔ．，  ８，  ２２９７，  １９９８）、さらにはジペプチドを基本骨格としたペプチドミメティック（Ｊ．  Ｈｅａｄ  ｅｔ  ａｌ．，  ＷＯ９８５４２０７、ＷＯ９９０６３９１）等が創出されてきた。また、フェニル基に置換を有する多数のフェニルアラニン誘導体がα４β１、α４β７インテグリンに対する阻害剤として得られている（ＷＯ−００４３３５４、ＷＯ−００４３３７１、ＷＯ−００４３４１３、ＷＯ−００４３４１５、ＷＯ−９９６７２３０、ＷＯ−９９３５１６３、ＷＯ−９９０６４３７、ＷＯ−９９０６４３６、ＷＯ−９９０６４３５、ＷＯ−９９０６４３４、ＷＯ−９９０６４３３、ＷＯ−９９０６４３２、ＷＯ−９９０６４３１、ＷＯ−９９０６３９１、ＷＯ−９９０６３９０、ＷＯ−９８５３８１７、ＷＯ−９８５３８１４、ＷＯ−９８５４２０７、ＪＰ−０８３２５２３３、ＷＯ−９５１２６１１、ＥＰ−４９８２６８、ＪＰ−０４１５４７３２）。これらの詳細についてはいくつかの総説で詳しく説明されている（Ｓ．  Ｐ．  Ａｄａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ．  Ｒｅｐｏｒｔ  ｉｎ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，  ３４，  １７９−１８９，  １９９９、Ｊ．  Ｒ．  Ｐｏｒｔｅｒ，  ＩＤｒｕｇｓ，  ３，  ７８８−１９８，  ２０００  （Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｌｔｄ．  ＩＳＳＮ  １３６９−７０５６）。これら報告されているものの多くは、α４β１、あるいは／およびα４β７インテグリンに対して特異的な阻害剤剤であることを示しており、例えばＷＯ９８５４２０７では、見出された化合物がα４インテグリンに対して特異的であり、他のサブタイプのαインテグリンに対しては実質的な阻害活性を持たないことが明示されている。また、インテグリンの１種であるα９β１はＶＣＡＭ−１の受容体であることが示されており（Ｙ．  Ｔａｏｏｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｂｉｏｌ．，  １４５，  ４１３−４１９，  １９９９）、Ｙｅｄｎｏｃｋらはα４インテグリン阻害化合物をα９β１阻害剤として報告している（ＷＯ９９０６３９１）。
【００１０】
しかしながら、α２β１インテグリン（ＧＰＩａ／ＩＩａ）はコラーゲン、ラミニンをリガンドとし、ＶＣＡＭ−１とは結合せず、またＲＧＤを認識しないと一般的に考えられていることから、多数の阻害剤が知られているα４インテグリン阻害物質、ＲＧＤを模したβ２インテグリン阻害物質をリードに、α２β１インテグリン（ＧＰＩａ／ＩＩａ）の阻害物質を創出することは不可能であると考えられる。また、ＧＰＩａ／ＩＩａ−コラーゲンの結合を阻害することが報告されている前述のペプチドはいずれも５残基以上と長く、一般的に４残基以上のペプチドのアミノ酸配列から低分子の化合物を創出することは、現在の科学技術レベルでは非常に困難である。
【００１１】
ところで、ＧＰＩａ／ＩＩａとコラーゲンとの結合を検出する方法はいくつか報告されている。例えばＧＰＩａ（インテグリンα２）内に存在するＩ−ｄｏｍａｉｎと呼ばれる部分構造を組換え体蛋白質として発現させ、コラーゲンとの結合に対する阻害活性を評価する方法（Ｈ．  Ｄｅｐｒａｅｔｅｒｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｈｒｏｍｂ．  Ｈａｅｍｏｓｔ．，  ７７，  ９８１−９８５，  １９９７、Ｉｖａｓｋａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，  ２７４，  ３５１３−３５２１，  １９９９）、静止下における血小板のコラーゲンへの粘着に対する阻害活性を測定する方法（Ｓ．Ａ．  Ｓａｎｔｏｒｏ  ａｎｄ  Ｌ．Ｗ．  Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ．，  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．．，  ８２  Ｐｔ  Ａ：５０９−１３，  １９８２）、コラーゲン固相化ポリスチレンビーズによって惹起される血小板凝集に対する阻害活性を測定する方法（Ｂ．Ｓ．Ｃｏｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ７４，  １８２−１９２，  １９８９）等が報告されている。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明はα２β１インテグリン阻害作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。
本発明はまた、α２β１インテグリン阻害剤を含有する医薬組成物を提供する。
本発明はまた、α２β１インテグリン阻害作用を有する抗血小板剤を提供する。
本発明はまた、α２β１インテグリンを阻害することにより抗血小板活性、抗血栓活性を示し、心筋梗塞、狭心症、急性冠性症候群（ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍ）、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、脳梗塞、脳卒中、肺塞栓症などの動脈および静脈における血栓を原因とする疾患に対する治療薬、あるいは予防薬を提供することを目的とする。
本発明はまた、α２β１インテグリン阻害剤を提供することを目的とする。
本発明はまた、ＧＰＩａ／ＩＩａ―コラーゲン結合阻害剤を提供することを目的とする。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは上記課題を解決するために鋭意研究をおこなった。
本発明者らはＧＰＩａ／ＩＩａとコラーゲンの結合阻害活性を評価する方法として、報告されているコラーゲン固相化ポリスチレンビーズによって惹起される血小板凝集に対する阻害活性を測定する方法（Ｂ．Ｓ．Ｃｏｌｌｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｌｏｏｄ，  ７４，  １８２−１９２，
１９８９）を改良した評価系を用いて、種々の化合物の評価を行った。
【００１４】
この結果、ある特定の構造を有するカルボン酸誘導体が優れたＧＰＩａ／ＩＩａ−コラーゲン結合阻害を示すことを見出した。
また、これらの化合物が、他の作用（すなわちＡＤＰ、コラーゲン（溶液）、リストセチン等）による血小板凝集阻害活性が弱い、特異的なＧＰＩａ／ＩＩａ阻害物質であることを見出した。
次に、上記方法によって見出されたＧＰＩａ／ＩＩａ（α２β１インテグリン）とコラーゲンの結合を阻害する化合物を用いて、血栓モデル動物に対する抗血栓活性の有無を調べた。その結果、見出されたＧＰＩａ／ＩＩａ−コラーゲン結合阻害物質が、インビトロにおけるコラーゲン固相化表面に対する血小板粘着（凝集）を引き起こす同等の血中濃度になると推定される投与量において、血栓モデル動物に対する抗血栓活性を示すことを発見した。
また、更に本研究において、天然型のアミノ酸２つをペプチド結合させた化合物は、生体内において、ペプチダーゼ等の酵素によって分解され、血中半減期が短くなる可能性も考えられた。そこで、更に鋭意研究を行なったところ、ある特定の構造を有する非天然型アミノ酸誘導体がＧＰＩａ／ＩＩａ阻害活性を有し、且つ血中半減期も有意に延長することを発見し、本研究を完成するに至った。
【００１５】
すなわち、本発明はこれまでその阻害に必要な構造が明らかになっていないＧＰＩａ／ＩＩａ−コラーゲン結合に対する阻害物質を新たに発見し、その物質が血栓モデル動物に対する抗血栓活性を見出したことを特徴とする。以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は下記一般式（１）で示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００１６】
【化２２】
2005022976.tif 000002
【００１７】
［式中、ｎは０から２の整数を表し、
Ｘは−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１−のいずれかを表し、
ここで、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、
【００１８】
Ｙは−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ２−のいずれかを表し、
ここで、Ｒ２は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
【００１９】
Ａ及びＤはそれぞれ同じでも異なっていても良く、下記一般式（２）で表される基、アリール基、ヘテロアリール基を表し、
【化２３】
2005022976.tif 000003
【００２０】
（式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ同じでも異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換または無置換アミノ低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、低級アシルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ヘテロアロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフォニル基、アリールチオ基、アリールスルフォニル基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルフォニル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表す。）
【００２１】
Ｂは置換または無置換のアミノ低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｌは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にへテロ原子を含んでいても良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にへテロ原子を含んでいても良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｅは水酸基、低級アルコキシ基、置換または無置換のアミノ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表す。］
【００２２】
本発明はまた、下記一般式（７）で示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【化２４】
2005022976.tif 000004
【００２３】
［式中、ｎは０又は１の整数を表し、
Ｘは−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１−のいずれかを表し、
Ｙは−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ２−のいずれかを表し、
Ａ及びＤはそれぞれ同じでも異なっていても良く、一般式（２）で表される基、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかの基を表し、
Ｔは酸素原子、硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される基のいずれかの基を表す。］
【００２４】
本発明はまた、下記一般式（８）で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【化２５】
2005022976.tif 000005
［式中、ｎは０から１の整数を表し、
Ｘは−ＣＨ２Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１−のいずれかを表し、
Ｙは−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｓ）−、のいずれかを表し、
Ａ及びＤはそれぞれ同じでも異なっていても良く、一般式（２）で表される基、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかを表し、
Ｔは酸素原子、硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される基のいずれかを表す。］
【００２５】
本発明はまた、下記一般式（９）で示される化合物またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【化２６】
2005022976.tif 000006
【００２６】
［式中、ｎは０または１の整数を表し、
Ａは下記一般式（１０）で示される基、イミダゾール基、ナフチル基、チエニル基、ベンジル基、３，４−ジクロロフェニル基のいずれかを表し、
【化２７】
2005022976.tif 000007
（式中Ｒ１６は水素原子、水酸基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、臭素原子、低級アルキル基、フェニル基のいずれかを表す。）
【００２７】
Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、
【００２８】
Ｄは下記一般式（１１）で示される基、ナフチル基、チエニル基、３，４−ジメトキシフェニル基のいずれかを表し、
【化２８】
2005022976.tif 000008
【００２９】
（式中Ｒ１７は水素原子、ニトロ基、アセチルアミノ基、フェニル基、臭素原子、低級アルキル基のいずれかを表す。）
Ｔは酸素原子、硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される基のいずれかを表す。］
【００３０】
但し、以下の化合物；Ｎ−（フェニルスルフォニル）−Ｌ−プロリル−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−｛４−｛（４Ｒ）−３−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルフォニル］−１，３−チアゾリジニル｝カルボニル｝−３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン、Ｎ−（２−チエニルスルフォニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルフォニル］−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−｛［４−（アセトアミノ）フェニル］スルフォニル｝−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−［（４−ニトロフェニル）スルフォニル］−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−［（４−ｔ−ブチルフェニル）スルフォニル］−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−（２−ナフタレンスルフォニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニン、Ｎ−（フェニルスルフォニル）−Ｌ−プロリル−Ｌ−フェニルアラニンを除く。
【００３１】
本発明は、上記一般式（１）、（７）、又は（９）のいずれかで示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。
本発明は、下記一般式（１２）で示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする抗血小板剤を提供する。
【００３２】
【化２９】
2005022976.tif 000009
【００３３】
［式中、ｎは０から２の整数を表し、ｍは０から２の整数を表し、
Ｘ１は分子間結合、−Ｏ−、−ＣＨ２Ｏ−、−ＮＲ１８−、−ＣＨ２ＮＲ１８−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８−、−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１９−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１８−、−ＮＲ１８Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１９−、−ＣＨ２Ｓ−、−ＣＨ２ＳＯ２−、−ＳＯ２ＮＲ１８−のいずれかを表し、
ここで、Ｒ１８、Ｒ１９はそれぞれ同じでも異なっていても良く、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換され低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、
【００３４】
Ｙ１は分子間結合、−ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｓ）−、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ２−のいずれかを表し、
ここで、Ｒ２０は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｗは下記一般式（ａ）で表される基であるか又はフェニレン基であり、
【００３５】
【化３０】
2005022976.tif 000010
【００３６】
Ａ１は上記一般式（２）で表される基、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基を表し、
【００３７】
Ｂ１及びＢ２はそれぞれ同じでも異なっていても良く、水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にへテロ原子を含んでいても良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にへテロ原子を含んでいても良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基（該アリール基は、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基から選ばれるいずれかの基により置換されていてもよい）、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｂ１及びＢ２は結合して環を形成していても良く、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいても良く、
【００３８】
Ｌは水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、また、Ｂ１及びＬは結合して環を形成していても良く、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいても良く、或いは、該環が、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換または無置換のアミノ基から選ばれるいずれかの基により置換されていてもよく、
【００３９】
Ｄ１は上記一般式（２）で表される基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルケニル基、アリール基で置換された低級アルケニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルケニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキニル基、アリール基で置換された低級アルキニル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキニル基を表し、
Ｅは水酸基、低級アルコキシ基、置換または無置換のアミノ基、ヒドロキシルアミノ基のいずれかを表す。］
本発明は、上記一般式（１２）で示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする心筋梗塞、狭心症、急性冠性症候群、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、脳梗塞、脳卒中、肺塞栓症のいずれかに対する治療薬または予防剤を提供する。
本発明は、上記一般式（１２）で示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とするα２β１インテグリン阻害剤を提供する。
本発明は、上記一般式（１２）で示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とするＧＰＩａ／ＩＩａ―コラーゲン結合阻害剤を提供する。
本発明はまた、下記一般式（１３）で示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【００４０】
【化３１】
2005022976.tif 000011
【００４１】
［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、
【００４２】
Ａ及びＤはそれぞれ同じでも異なっていても良く、下記一般式（２）で表される基、アリール基、ヘテロアリール基を表し、
【化３２】
2005022976.tif 000012
【００４３】
（式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ同じでも異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換または無置換アミノ低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、置換または無置換アミノ基、低級アシルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、低級ハロゲノアルカノイル基、アロイル基、ヘテロアロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフォニル基、ハロゲノアルキルスルフォニル基、アリールチオ基、アリールスルフォニル基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルフォニル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表す。）
Ｔは酸素原子、硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される基のいずれかを表す。］
【００４４】
本発明はまた、下記一般式（１４）で示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容しうる塩を提供する。
【化３３】
2005022976.tif 000013
【００４５】
［式中、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ低級アルキル基、メルカプト低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、
【００４６】
Ａ及びＤはそれぞれ同じでも異なっていても良く、下記一般式（２）で表される基、アリール基、ヘテロアリール基を表し、
【化３４】
2005022976.tif 000014
【００４７】
（式中Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７はそれぞれ同じでも異なっていても良く、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）、アリール基、ヘテロアリール基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基、アリール基で置換された低級アルコキシ基、ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、置換または無置換アミノ低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アジド基、置換または無置換アミノ基、低級アシルアミノ基、カルボキシル基、低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、低級アルカノイル基、低級ハロゲノアルカノイル基、アロイル基、ヘテロアロイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフォニル基、ハロゲノアルキルスルフォニル基、アリールチオ基、アリールスルフォニル基、ヘテロアリールチオ基、ヘテロアリールスルフォニル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表す。）
Ｔは酸素原子、硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される基のいずれかを表す。］
【００４８】
本発明は、上記一般式（１３）、又は（１４）のいずれかで示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。
本発明は、上記一般式（１３）、又は（１４）のいずれかで示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする抗血小板剤を提供する。
本発明は、上記一般式（１３）、又は（１４）のいずれかで示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とする心筋梗塞、狭心症、急性冠性症候群、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、脳梗塞、脳卒中、肺塞栓症のいずれかに対する治療薬または予防剤を提供する。
本発明は、上記一般式（１３）、又は（１４）のいずれかで示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とするα２β１インテグリン阻害剤を提供する。
本発明は、上記一般式（１３）、又は（１４）のいずれかで示されるカルボン酸誘導体またはその医薬的に許容し得る塩を有効成分とするＧＰＩａ／ＩＩａ―コラーゲン結合阻害剤を提供する。
【００４９】
【発明の実施の形態】
本明細書において用いた略記号の意味を以下に示す。
Ｔｈｚ＝チアゾリジン−４−カルボン酸
Ｐｉｃ＝ピペコリン酸
Ｔｉｃ＝１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
Ｃｌｅ＝シクロロイシン
（３）Ａｂｚ＝３−アミノ安息香酸
Ｃｈａ＝３−シクロヘキシル−Ｌ−アラニン
Ａｌａ（４−ｐｙ）  ＝３−（４−ピリジル）−Ｌ−アラニン
Ｎａｌ（２）＝３−（２−ナフチル）−Ｌ−アラニン
Ｈｐｈ＝ホモフェニルアラニン（（＋）−２−アミノ−４−フェニル酪酸）
Ａｂｕ＝４−アミノブタン酸
【００５０】
Ｏｒｎ＝オルニチン
Ｈｙｐヒドロキシプロリン
Ｐｈ＝フェニル基又はフェニレン基
Ｎａｐｈ＝ナフチル基
ＭｅＯ＝メトキシ基
Ａｃ＝アセチル基
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル基
Ｂｏｃ＝第三ブトキシカルボニル基
ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＩＣ＝Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｓＣｌ＝メタンスルフォニルクロリド
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン
Ｐｄ（ＯＡｃ）２＝酢酸パラジウム
ＴＢＡＣｌ＝テトラ  ｎ−ブチルアンモニウム  クロリド
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＷＳＣ・ＨＣｌ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド  塩酸塩
Ｐｒｏ、Ｇｌｎ、Ｌｙｓ、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｓｅｒ、Ｇｌｕ、Ｔｙｒ、Ｈｉｓ、Ｐｈｅ、Ａｓｎの意味は、例えば、化学大辞典（共立出版）に記載されているとおりである。
【００５１】
本明細書における低級アルキル基等の「低級」という語は、炭素数が１〜８の基を意味し、好ましくは炭素数１〜６、より好ましくは炭素数１〜４である。
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルカノイル基、アルキルアミノ基等の成分としてのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基は直鎖若しくは分岐鎖状であることができる。
アルキル基の例としてはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、セカンダリーブチル基、ターシャリーブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが挙げられ、炭素数１〜６が好ましく、より好ましくは、１〜４である。
アルケニル基はビニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基等が挙げられ、炭素数２〜６が好ましく、より好ましくは、２〜４である。
【００５２】
アルキニル基としてはエチニル基、プロピニル基、ブチニル基等が挙げられ、炭素数２〜８が好ましく、より好ましくは、２〜４である。
環状アルキル基は、置換または無置換の環状アルキル基を意味し、例としてはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ノルボルニル基、アダマンチル基等が挙げられ、炭素数３〜８が好ましく、より好ましくは、３〜６である。
アルコキシ基としてはメトキシ基、エトキシ基、プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基等が挙げられ、炭素数１〜６が好ましく、より好ましくは、１〜４である。
【００５３】
ヘテロ原子としては窒素、酸素、イオウ等が挙げられる。
ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素、ヨウ素を示している。
ハロゲノアルキル基としては、クロロメチル基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基等が挙げられる。
ハロゲノアルコキシ基としてはトリクロロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。
ヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基等が挙げられる。
【００５４】
無置換アミノアルキル基としてはアミノメチル基、アミノエチル基、アミノプロピル基、アミノブチル基、アミノペンチル基等が挙げられ、炭素数１〜６が好ましく、より好ましくは炭素数３〜５である。
メルカプトアルキル基としては、メルカプトメチル基、メルカプトエチル基等が挙げられる。
ヒドロキシアルコキシ基としては、ヒドロキシエトキシ基、ヒドロキシプロポキシ基等が挙げられる。
アルコキシアルキル基としては、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。
【００５５】
アルキルチオアルキル基としては、メチルチオメチル基、メチルチオエチル基等が挙げられる。
アルコキシアルコキシ基としては、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基等が挙げられる。
環中にヘテロ原子を含んでも良い環状アルキル基は、置換または無置換のどちらでもよく、例としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、ウラシル基等の４〜８員環が好ましく、より好ましくは５〜７員環である。
【００５６】
本明細書においてアリール基は、置換または無置換のアリール基を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基及び置換されたフェニル基であり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、ニトロ基、置換または無置換のアミノ基が特に置換基として好ましい。
ヘテロアリール基は置換または無置換のヘテロアリール基を意味し、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピラゾリル基、ピロリル基、トリアジル基、フリル基、チエニル基、イソキサゾイル基、イソキサゾリル基、イソチアゾリル基、インドリル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾイミダゾリル基等が挙げられ、好ましくはピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、フリル基、チエニル基及び置換されたピリジル基、フリル基、チエニル基等であり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、ニトロ基、置換または無置換のアミノ基が特に置換基として好ましい。
【００５７】
アリール基で置換された低級アルキル基はたとえば、置換または無置換のベンジル基、置換または無置換のフェネチル基等があげられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、ニトロ基、置換または無置換のアミノ基が特に置換基として好ましい。
ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基の例としては例えばピリジルメチル基が挙げられハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、ニトロ基、置換または無置換のアミノ基が特に置換基として好ましい。
【００５８】
アリール基で置換された低級アルコキシ基はたとえば、置換または無置換のベンジルオキシ基、置換または無置換のフェニルエチルオキシ基等があげられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、ニトロ基、置換または無置換のアミノ基が特に置換基として好ましい。
ヘテロアリール基で置換された低級アルコキシ基の例としては例えばピリジルメトキシ基が挙げられハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、ニトロ基、置換または無置換のアミノ基が特に置換基として好ましい。
アリールオキシ基は、置換または無置換のアリールオキシ基を意味し、フェノキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等が挙げられ、好ましくはフェノキシ基及び置換されたフェノキシ基であり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、ニトロ基、置換または無置換のアミノ基が特に置換基として好ましい。
【００５９】
ヘテロアリールオキシ基は置換または無置換のヘテロアリールオキシ基を意味し、ピリジルオキシ基、ピラジルオキシ基、ピリミジルオキシ基、ピラゾリルオキシ基、ピロリルオキシ基、トリアジルオキシ基、フリルオキシ基、チエニルオキシ基、イミダゾイルオキシ基、イソキサゾリルオキシ基、イソチアゾリルオキシ基、インドリルオキシ基、キノリルオキシ基、イソキノリルオキシ基、ベンゾイミダゾリルオキシ基等が挙げられ、好ましくはピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、フリル基、チエニル基及び置換されたピリジル基、フリル基、チエニル基等であり、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、ニトロ基、置換または無置換のアミノ基が特に置換基として好ましい。
【００６０】
本明細書においてアルカノイル基としては、ホルミル基、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、ピバロイル基等が挙げられる。
アロイル基としてはそれぞれ置換または無置換のベンゾイル基等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、ニトロ基、置換または無置換のアミノ基が特に置換基として好ましい。
ヘテロアロイル基としてはピリジルカルボニル基等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、ニトロ基、置換または無置換のアミノ基が特に置換基として好ましい。
ハロゲノアルカノイル基としては、トリクロロアセチル基、トリフルオロアセチル基等が挙げられる。
【００６１】
本明細書においてアルキルチオ基としては、メチルチオ基、エチルチオ基等があげられる。
アルキルスルフォニル基としては、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基等があげられる。
アリールチオ基としては置換または無置換のフェニルチオ基等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、ニトロ基、置換または無置換のアミノ基が特に置換基として好ましい。
アリールスルホニル基としては置換または無置換のベンゼンスルホニル基等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、ニトロ基、置換または無置換のアミノ基が特に置換基として好ましい。
ヘテロアリールチオ基としては、ピリジルチオ基等があげられる。
ヘテロアリールスルホニル基としては、ピリジルスルホニル基、チエニルスルホニル基等があげられる。
ハロゲノアルキルスルホニル基としては、トリフルオロメタンスルホニル基等が挙げられる。
【００６２】
本明細書においてアルキルオキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ターシャリーブトキシカルボニル基等、またアリール置換アルコキシカルボニル基としてはベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基等があげられる。
置換カルバモイル基としては、メチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ピロリジルカルボニル基、ピペリジルカルボニル基、フェニルカルバモイル基、置換フェニルカルバモイル基等が挙げられ、ハロゲン原子、アルコキシ基、アルキル基、水酸基、ハロゲノアルキル基、ハロゲノアルコキシ基、ニトロ基、置換または無置換のアミノ基が特に置換基として好ましい。
【００６３】
無置換カルバモイル基としては、カルバモイルメチル基、カルバモイルエチル基、カルバモイルプロピル基等が挙げられ、炭素数２〜６が好ましく、より好ましくは２〜４である。
本明細書において置換アミノ基および置換アミノアルキル基、置換アミノアルコキシ基における置換基としては、低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、低級アルカノイル基、アロイル基、ハロゲノ低級アルカノイル基、低級アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロアリールスルホニル基、ハロゲノアルキルスルホニル基、低級アルキルオキシカルボニル基、アリール置換低級アルキルオキシカルボニル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のチオカルバモイル基等が挙げられる。
【００６４】
本明細書において、アミノ基保護基とは、アミノ基を保護するのに通常用いられる保護基であり、アミノ基を諸反応から保護するものであれば特に限定されない。具体的には、ホルミル基、アセチル基、ピバロイル基などのアシル基；メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基などがあげられる。
【００６５】
上記一般式（１）において、
ｎは０又は１が好ましい。
Ｘで表される基としては、−ＣＨ２ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１−が好ましく、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−が特に好ましい。ここで、Ｒ１で表される基としては、水素原子が好ましい。
Ｙで表される基としては、−ＣＨ２−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ２−が好ましく、−ＳＯ２−が特に好ましい。
Ａで表される基としては、下記一般式（３）で表される基、ナフチル基、インドリル基、ピリジル基が好ましい。さらに特に、下記一般式（５）で表される基、インドリル基が好ましい。
【００６６】
【化３５】
2005022976.tif 000015
【００６７】
一般式（３）において、Ｒ８は、水素原子、水酸基、置換又は無置換アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基のいずれか、好ましくは水素原子を示す。
Ｒ９は、水素原子又はハロゲン原子、好ましくは水素原子を示す。
【００６８】
【化３６】
2005022976.tif 000016
【００６９】
一般式（５）において、Ｒ１２は、水素原子、水酸基、無置換アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、臭素原子のいずれか、好ましくは水素原子を示す。
Ｒ１３は、水素原子又は塩素原子、好ましくは水素原子を示す。
Ｄで表される基としては、下記一般式（４）で表される基、ナフチル基、チエニル基が好ましく、さらに特に、下記一般式（６）で表される基が好ましい。
【００７０】
【化３７】
2005022976.tif 000017
【００７１】
一般式（４）において、Ｒ１０は、水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子のいずれか、好ましくは、水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシ基、アリール基、ハロゲン原子、より好ましくは水素原子、ｔ−ブチル基、ニトロ基、アセチルアミノ基、フェニル基、臭素原子を表す。
Ｒ１１は、水素原子又は低級アルコキシ基、好ましくは水素原子を表す。
【００７２】
【化３８】
2005022976.tif 000018
【００７３】
一般式（６）において、Ｒ１４は、水素原子、ニトロ基、アセチルアミノ基、メトキシ基のいずれか、好ましくは水素原子、ニトロ基、アセチルアミノ基を表す。
Ｒ１５は、水素原子又はメトキシ基、好ましくは水素原子を表す。
Ｂで表される基としては、無置換のアミノ低級アルキル基又は無置換のカルバモイル低級アルキル基が好ましく、特に炭素数２〜４の無置換のアミノ低級アルキル基又は無置換のカルバモイル低級アルキル基が好ましい。
Ｌで表される基としては、水素原子が好ましい。
Ｅで表される基としては、水酸基が好ましい。
【００７４】
一般式（７）又は（８）において、
Ａは一般式（３）で表される基、ナフチル基、インドール基、ピリジル基のいずれかで表される基であるのが好ましい。
Ｄは一般式（４）で表される基、ナフチル基、チエニル基のいずれかの基であるのが好ましい。
一般式（１２）において、
ｎは、０又は１であるのが好ましく、１であるのがより好ましい。
Ｘ１は、−ＣＨ２ＮＲ１８−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１８−のいずれかであるのが好ましい。ここでＲ１８は、水素原子、低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表わすのが好ましい。
【００７５】
Ｙ１は、−ＣＨ２−、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ２−のいずれかであるのが好ましい。
Ｗは、上記一般式（ａ）で表されるのが好ましい。ここで、ｍは０又は１であるのが好ましい。Ｗがフェニレン基を表すとき、１，２−、１，３−、１，４−フェニレンのいずれでもよいが、１，３−フェニレンが好ましい。
Ａ１は、一般式（２）で表される基、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかであるのが好ましい。特に、上記一般式（３）で表される基、ナフチル基、インドリル基、ピリジル基であるのが好ましい。さらに特に、上記一般式（５）で表される基、インドリル基であるのが好ましい。
【００７６】
Ｂ１は、低級アルキル基、環状アルキル基（環中にへテロ原子を含んでいても良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかであるのが好ましい。
Ｂ２は、水素原子であるか、又はＢ１と結合して環を形成し、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいるのが好ましい。環中に含まれる原子としては、硫黄原子が好ましい。
【００７７】
Ｌは、水素原子、低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかの基、または、Ｂ１及びＬは結合して環を形成していて、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいるのが好ましい。
Ｄ１は、上記一般式（２）で表される基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表すのが好ましい。ここで、一般式（２）において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、置換または無置換のカルバモイル基のいずれかの基を表すのが好ましい。
Ｅは、水酸基であるのが好ましい。
【００７８】
一般式（１）中、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１−、−ＣＨ２ＮＲ１−のいずれかで表される基、
Ｙが−ＣＨ２−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ１Ｃ（＝Ｓ）−のいずれかで表される基であるのが好ましい。
【００７９】
また、一般式（１）中、ｎが１の整数であり、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表される基、
Ｙが−ＳＯ２−で表される基、
Ａが下記一般式（３）で表される基、ナフチル基、インドール基、ピリジル基のいずれかで表される基、
【００８０】
【化３９】
2005022976.tif 000019
【００８１】
（式中Ｒ８は水素原子、水酸基、置換または無置換アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかを表し、Ｒ９は水素原子、ハロゲン原子のいずれかを表す。）
Ｌが水素原子、
Ｄが下記一般式（４）で表される基、ナフチル基、チエニル基のいずれかの基、
【００８２】
【化４０】
2005022976.tif 000020
【００８３】
（式中Ｒ１０は水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アシルアミノ基、低級アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子のいずれかを表し、Ｒ１１は水素原子、低級アルコキシ基のいずれかを表す。）
Ｅが水酸基であるのが好ましい。
【００８４】
また、一般式（１）中、
ｎが１の整数であり、
Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−で表される基、
Ｙが−ＳＯ２−で表される基、
Ａが下記一般式（５）で表される基、インドール基のいずれかの基、
【００８５】
【化４１】
2005022976.tif 000021
【００８６】
（式中Ｒ１２は水素原子、水酸基、無置換アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、臭素原子のいずれかを表し、Ｒ１３は水素原子、塩素原子のいずれかを表す。）
Ｂがアミノブチル基、カルバモイルプロピル基のいずれかの基、
Ｌが水素原子、
Ｄが下記一般式（６）で表される基、ナフチル基、チエニル基のいずれかの基、
【００８７】
【化４２】
2005022976.tif 000022
【００８８】
（式中Ｒ１４は水素原子、ニトロ基、アセチルアミノ基、メトキシ基のいずれかを表し、Ｒ１５は水素原子、メトキシ基のいずれかを表す。）
Ｅが水酸基であるのが好ましい。
【００８９】
一般式（７）中
Ａが一般式（３）で表される基、ナフチル基、インドール基、ピリジル基のいずれかで表される基、
Ｄが一般式（４）で表される基、ナフチル基、チエニル基のいずれかの基であるのが好ましい。
【００９０】
一般式（８）中、
Ａが一般式（３）で表される基、ナフチル基、インドール基、ピリジル基のいずれかの基、
Ｄが一般式（４）で表される基、ナフチル基、チエニル基のいずれかの基であるのが好ましい。
【００９１】
一般式（９）中、
ｎは１の整数を表し、
Ｒ１が水素原子、
Ｔが硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される基のいずれかの基であるのが好ましい。
【００９２】
また、一般式（９）中、
ｎが１の整数を表し、
Ａが一般式（１０）で表される基、イミダゾール基のいずれかの基であり、
ここで、一般式（１０）中においてＲ１６は水素原子、水酸基、アミノ基、アセチルアミノ基、ニトロ基、臭素原子のいずれかの基であり、
Ｒ１が水素原子であり、
Ｔが硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−で表される基のいずれかの基であり、
Ｄが一般式（１１）で示される基、ナフチル基、チエニル基、３，４−ジメトキシフェニル基のいずれかの基で表され、
ここで、一般式（１１）中においてＲ１７が水素原子、ニトロ基、アセチルアミノ基のいずれかの基であるのが好ましい。
【００９３】
一般式（１２）中、
ｎが１の整数であり、
Ｗが、ｍが０である一般式（ａ）で表される基であり、
Ｘ１が−ＣＨ２ＮＲ１８−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１８−、−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ１８−のいずれかを表わし、
ここでＲ１８は、水素原子、低級アルキル基、環状アルキル基（環中にヘテロ原子を含んでも良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表わし、
Ｙ１が−ＣＨ２−、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲ２０Ｃ（＝Ｓ）−、−ＳＯ２−のいずれかを表される基であり（Ｒ２０は請求項１３で定義したとおりである）、
Ａ１が一般式（２）で表される基、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかを表し、
【００９４】
Ｂ１が低級アルキル基、環状アルキル基（環中にへテロ原子を含んでいても良い）で置換された低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、カルボキシル低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかを表し、
Ｂ２が水素原子であるか、又はＢ１と結合して環を形成し、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでおり、
Ｌが水素原子、低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基、置換または無置換アミノ低級アルキル基、置換または無置換のカルバモイル低級アルキル基のいずれかの基、または、Ｂ１及びＬは結合して環を形成していて、場合により、環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでいても良く、或いは、該環が、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換または無置換のアミノ基から選ばれるいずれかの基により置換されていても良く、
【００９５】
Ｄ１が一般式（２）で表される基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール基で置換された低級アルキル基、ヘテロアリール基で置換された低級アルキル基のいずれかを表し、
一般式（２）においてＲ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、置換または無置換アミノ基、置換または無置換のカルバモイル基のいずれかの基を表し
Ｅが水酸基であるのが好ましい。
【００９６】
また、Ａが一般式（２）で表される基であるのが好ましい。
さらに、Ｒ３〜Ｒ７が、水素原子、アリール基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基のいずれかであるのが好ましい。
さらにまた、Ｂ１又はＢ２のいずれか一方が水素原子であり、他方が、低級アルキル基、アリール基で置換された低級アルキル基（該アリール基は置換されていても良い）、低級アルコキシカルボニル低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、環状アルキル基で置換された低級アルキル基のいずれか、又は、Ｌと結合して環を形成し、場合により環中に１または２個の酸素原子、窒素原子、硫黄原子を含んでおり、或いは、該環が、水酸基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、置換又は無置換アミノ基のいずれかで置換されているのが好ましい。
【００９７】
上記一般式（１３）、（１４）において、
Ｒ１は水素原子が好ましい。
Ａとして表わされる基としては、下記一般式（３）で表される基、ナフチル基、インドール基、ピリジル基が好ましく、特に下記一般式（３）で表わされる基、ナフチル基が好ましい。
【００９８】
【化４３】
2005022976.tif 000023
【００９９】
一般式（３）において、
Ｒ８及びＲ９は同じでも異なっていても良く、水素原子、水酸基、置換または無置換アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アルカノイル基、アロイル基、アジド基、アリール基、ヘテロアリール基が好ましく、特に、水素原子、アミノ基、アセトアミド基、ベンズアミド基、エトキシカルボニルアミノ基、フェニルアミノカルボニルアミノ基、ニトロ基、アジド基、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基が好ましい。
Ｄとして表わされる基としては、下記一般式（４）で表される基、ナフチル基、チエニル基が好ましく、特にフェニル基が好ましい。
【０１００】
【化４４】
2005022976.tif 000024
【０１０１】
一般式（４）において、Ｒ１０及びＲ１１は同じでも異なっていても良く、水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アシルアミノ基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子が好ましい。
Ｔとして表わされる基としては、硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される基が好ましく、特に、炭素原子が好ましい。
【０１０２】
一般式（１３）中、
Ｒ１が水素原子、Ａが下記一般式（３）で表される基、ナフチル基、インドール基、ピリジル基のいずれかで表される基、
【０１０３】
【化４５】
2005022976.tif 000025
【０１０４】
（式中Ｒ８及びＲ９は同じでも異なっていても良く、水素原子、水酸基、置換または無置換アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アルカノイル基、アロイル基、アジド基、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかを表す。）
Ｄが下記一般式（４）で表される基、ナフチル基、チエニル基のいずれかの基、
【０１０５】
【化４６】
2005022976.tif 000026
【０１０６】
（式中Ｒ１０及びＲ１１は同じでも異なっていても良く、水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アシルアミノ基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子のいずれかを表す。）
Ｔが硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される基のいずれかの基であるのが好ましい。
【０１０７】
また、一般式（１３）中、
Ｒ１が水素原子、Ａが上記一般式（３）で表される基、ナフチル基のいずれかで表される基、ここで、一般式（３）中Ｒ８及びＲ９は同じでも異なっていても良く、水素原子、アミノ基、アセトアミド基、ベンズアミド基、エトキシカルボニルアミノ基、フェニルアミノカルボニルアミノ基、ニトロ基、アジド基、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基のいずれかを表し、Ｄがフェニル基、Ｔが炭素原子であるのが好ましい。
【０１０８】
一般式（１４）中、
Ｒ１が水素原子、Ａが下記一般式（３）で表される基、ナフチル基、インドール基、ピリジル基のいずれかで表される基、
【０１０９】
【化４７】
2005022976.tif 000027
【０１１０】
（式中Ｒ８及びＲ９は同じでも異なっていても良く、水素原子、水酸基、置換または無置換アミノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロゲノ低級アルキル基、アルコキシ基、ハロゲノ低級アルコキシ基、アルカノイル基、アロイル基、アジド基、アリール基、ヘテロアリール基のいずれかを表す。）
Ｄが下記一般式（４）で表される基、ナフチル基、チエニル基のいずれかの基、
【０１１１】
【化４８】
2005022976.tif 000028
【０１１２】
（式中Ｒ１０及びＲ１１は同じでも異なっていても良く、水素原子、低級アルキル基、ニトロ基、低級アシルアミノ基、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、ハロゲン原子のいずれかを表す。）
Ｔが硫黄原子、炭素原子、−ＣＨ（ＯＨ）−、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−で表される基のいずれかの基であるのが好ましい。
【０１１３】
一般式（１４）中、
Ｒ１が水素原子、Ａが上記一般式（３）で表される基、ナフチル基のいずれかで表される基、ここで、一般式（３）中Ｒ８及びＲ９は同じでも異なっていても良く、水素原子、アミノ基、アセトアミド基、ベンズアミド基、エトキシカルボニルアミノ基、フェニルアミノカルボニルアミノ基、ニトロ基、アジド基、ハロゲン原子、メチル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、トリフルオロメトキシ基、フェニル基のいずれかを表し、Ｄがフェニル基、Ｔが炭素原子であるのが好ましい。
【０１１４】
本発明の一般式（１）、（９）及び（１２）で示されるカルボン酸誘導体の製造方法の例として、例えばＥが水酸基であり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−、Ｙが−ＳＯ２−で示される基の場合は次に示した方法を用いることにより製造することができる。
【０１１５】
適切に保護されたカルボン酸（１５）を定法に基づいて樹脂に導入する。この時、カルボン酸（１５）の置換基Ｇについては一般式（１）、（９）及び（１２）それぞれの説明の中で述べられたＡ又はＡ１の構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＡ又はＡ１へと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとり、置換基Ｑについては一般式（１）、（９）及び（１２）それぞれの説明の中で述べられたＲ１の構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＲ１へと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとる。Ｐ１は、アミノ基保護基である。
【０１１６】
導入の反応条件としては例えば、必要に応じてＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）等の適切な添加剤と共にＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）などの縮合剤を用い、ジクロロメタン、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）等の有機溶媒中で反応させることができる。例えば樹脂としてＷａｎｇレジンを用いた場合にはピリジンと２，６−ジクロロベンゾイルクロリドの存在下ＮＭＰ中で反応を行いエステル（１６）が得られる。
【０１１７】
【化４９】
2005022976.tif 000029
【０１１８】
また、一般式（１）、（９）及び（１２）においてＡ又はＡ１が一般式（２）で表わされ、その置換基Ｒ３−Ｒ７のいずれかがアシル基で置換されたアミノ基の場合はＲ３−Ｒ７のいずれかにニトロ基を有するカルボン酸を出発原料とし、上記と同様の方法で樹脂に導入する。
こうして得られたエステル（１７）のニトロ基は例えばＮＭＰ：エタノール＝２０：１の混合溶媒中、ＳｎＣｌ２・Ｈ２Ｏなどにより還元することでアミン（１８）へ導くことができる。続いて、例えばアセチルクロライドなどのカルボン酸クロリドと反応させることによりアミノ基上にアシル基などの置換基が導入されたエステル（１９）を合成することができる。
【０１１９】
【化５０】
2005022976.tif 000030
【０１２０】
また、一般式（１）、（９）及び（１２）においてＡ又はＡ１が一般式（２）で表わされ、その置換基Ｒ３−Ｒ７のいずれかが無置換アミノ基の場合はアミン（１８）に例えば（Ｂｏｃ）２Ｏなどを用いてＢｏｃ基など適当な保護基を導入してエステル（２０）とし、この保護基を後の合成工程のいずれかの時点で、例えば酸性条件下脱保護することにより合成することができる。
【０１２１】
【化５１】
2005022976.tif 000031
【０１２２】
エステル（１６）、（１９）または（２０）は保護基Ｐ１を脱保護することによりアミンへと変換出来る。例えば、一般式（１）、（９）および（１２）においてＥがヒドロキシ基、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１−である場合、エステル（２１）において置換基Ｒは一般式（１）、（９）あるいは（１２）それぞれの説明の中で述べられたＡ又はＡ１の構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＡ又はＡ１へと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとるとすると、選択された保護基Ｐ１は適切な条件にて脱保護を行いアミン（２２）へと導ける。例えばＰ１としてＦｍｏｃ基（９−フルオレニルメトキシカルボニル基）を用いた場合にはＤＭＦなどの溶媒中でピペリジン等の塩基を作用されることにより脱保護が可能である。
【０１２３】
【化５２】
2005022976.tif 000032
【０１２４】
アミン（２２）は適当なカルボン酸と縮合させることによりペプチド結合を形成することが出来る。たとえば、一般式（１）および（１２）において、Ｅがヒドロキシ基、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−である場合、アミン（２２）に対し、ＤＭＦ，ＮＭＰ，ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要に応じてＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ等の適切な添加剤とともにＤＩＣ等の縮合剤を用いて適当に保護されたカルボン酸（２３）を縮合させることでアミド（２４）へと導ける。この時、カルボン酸（２３）の置換基ｂ１については一般式（１）あるいは（１２）の説明の中で述べられたＢ又はＢ１の構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＢ又はＢ１へと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとり、置換基ｂ２については水素原子あるいは一般式（１２）の説明の中で述べられたＢ２の構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＢ２へと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとり、置換基Ｊについては一般式（１）あるいは（１２）の説明の中で述べられたＬの構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＬへと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとる。
アミド（２４）の選択された保護基Ｐ２は適切な条件にて脱保護を行いアミン（２５）へと導ける。例えばＰ２としてＦｍｏｃ基（９−フルオレニルメトキシカルボニル基）を用いた場合にはＤＭＦなどの溶媒中でピペリジン等の塩基を作用されることにより脱保護が可能である。
【０１２５】
【化５３】
2005022976.tif 000033
【０１２６】
アミン（２５）はＤＭＦ，ＮＭＰ，ジクロロメタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの有機塩基存在下、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物を作用させ、対応するスルホンアミド（２６）へと導くことが出来る。ここで、スルホンアミド（２６）の置換基Ｋは一般式（１）あるいは（１２）で説明されたＤ又はＤ１の構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＤ又はＤ１へと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとる。
以上のようにして合成されたスルホンアミド（２６）を、適切な条件で樹脂より切断することでカルボン酸（１）あるいは（１２）をそれぞれ得ることができる。例えば樹脂としてＷａｎｇレジンを用いた場合にはスルホンアミド（２６）をＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）等を含む酸性の反応液で処理することにより、カルボン酸（１）あるいは（１２）の溶液を得、溶媒を留去しカルボン酸（１）あるいは（１２）をそれぞれ得ることができる。得られたカルボン酸（１）あるいは（１２）はカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶などの方法で精製し、純粋なカルボン酸（１）あるいは（１２）をそれぞれ得ることができる。
【０１２７】
【化５４】
2005022976.tif 000034
【０１２８】
また、例えば、一般式（９）において、Ｅがヒドロキシ基、Ｘが−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１−である場合、アミン（２２）に対し、ＤＭＦ，ＮＭＰ，ジクロロメタンなどの有機溶媒中で必要に応じてＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ等の適切な添加剤とともにＤＩＣ等の縮合剤を用いて適当に保護されたカルボン酸（２７）を縮合させることでアミド（２８）へと導ける。この時、カルボン酸（２７）の置換基ｔについては一般式（９）の説明の中で述べられたＴの構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＴへと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとる。
アミド（２８）の選択された保護基Ｐ２は適切な条件にて脱保護を行いアミン（２９）へと導ける。例えばＰ２としてＦｍｏｃ基（９−フルオレニルメトキシカルボニル基）を用いた場合にはＤＭＦなどの溶媒中でピペリジン等の塩基を作用されることにより脱保護が可能である。
【０１２９】
【化５５】
2005022976.tif 000035
【０１３０】
アミン（２９）はＤＭＦ，ＮＭＰ，ジクロロメタンなどの有機溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジンなどの有機塩基存在下、スルホン酸ハライド、スルホン酸無水物を作用させ、対応するスルホンアミド（３０）へと導くことが出来る。ここで、スルホンアミド（３０）の置換基Ｋは一般式（９）で説明されたＤ又はＤ１の構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＤ又はＤ１へと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとる。
【０１３１】
以上のようにして合成されたスルホンアミド（３０）を、適切な条件で樹脂より切断することでカルボン酸（９）を得ることができる。例えば樹脂としてＷａｎｇレジンを用いた場合にはスルホンアミド（３０）をＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）等を含む酸性の反応液で処理することにより、カルボン酸（９）の溶液を得、溶媒を留去しカルボン酸（９）を得ることができる。得られたカルボン酸（９）はカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶などの方法で精製し、純粋なカルボン酸（９）を得ることができる。
【０１３２】
【化５６】
2005022976.tif 000036
【０１３３】
本発明の一般式（１３）で示されるカルボン酸誘導体は、例えば次に示した方法を用いることにより製造することが出来る。
【０１３４】
アルデヒド（３１）とマロン酸と有機アンモニウム塩をエタノール、酢酸等の有機溶媒中で反応し、必要により加熱することにより、カルボン酸（３２）を得ることが出来る。この時、アルデヒド（３１）の置換基Ｕについては、一般式（１３）の説明の中で述べられたＡの構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＡへと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとり、有機アンモニウム塩として、例えば酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、炭酸水素アンモニウム等を用いることが出来る。
【０１３５】
【化５７】
2005022976.tif 000037
【０１３６】
こうして得られたカルボン酸（３２）はメタノール、エタノール等のアルコール溶媒中に、酸を加え、必要により加熱することによってエステル（３３）へと、変換することが出来る。この時、加える酸として、例えば塩化水素、濃硫酸等が挙げられる。また、酸の代わりに例えばアセチルクロリド等の酸クロリド、チオニルクロリド等を加え、反応系中で酸を発生させることによっても、同様に反応を行なうことが出来る。
【０１３７】
【化５８】
2005022976.tif 000038
【０１３８】
こうして得られたエステル（３３）はカルボン酸（３４）と縮合させることによりアミド（３５）を得ることが出来る。この時、カルボン酸（３４）の置換基Ｍについては、一般式（１３）の説明の中で述べられたＤの構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＤへと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとる。縮合の反応条件としては、例えば、必要に応じてＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）等の適切な添加剤と共にＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）などの縮合剤を用い、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）等の有機溶媒中で反応させることができる。
【０１３９】
【化５９】
2005022976.tif 000039
【０１４０】
こうして得られたエステル（３５）は含水溶媒中、塩基存在下反応を行ない、必要により加熱することによって、カルボン酸（１３）へと導くことが出来る。この時、含水溶媒としては、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の極性有機溶媒１種類或いはそれ以上と、水との混合溶媒を用いることが出来る。塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属が挙げられる。
【０１４１】
【化６０】
2005022976.tif 000040
【０１４２】
こうして得られたカルボン酸（１３）はカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶などの方法で精製し、純粋なカルボン酸（１３）を得ることが出来る。
【０１４３】
本発明の一般式（１４）で示されるカルボン酸誘導体は、例えば次に示した方法を用いることにより製造することが出来る。
【０１４４】
即ち、カルボン酸（３４）をカルボン酸部分を適当な形で保護されたセリンと縮合させることによりアミド（３６）を得ることが出来る。この時、カルボン酸（３４）の置換基Ｍについては、一般式（１４）の説明の中で述べられたＤの構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＤへと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとる。セリンのカルボン酸部分の保護基としては、例えば塩基性条件下で脱保護されるメチルエステル、エチルエステルなど、或いは酸性条件下で脱保護されるｔ−ブチルエステルなどを用いることが出来る。縮合の反応条件としては、例えば、必要に応じてＨＯＡｔ（１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）、ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）等の適切な添加剤と共にＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）などの縮合剤を用い、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）、ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）等の有機溶媒中で反応させることができる。
【０１４５】
【化６１】
2005022976.tif 000041
【０１４６】
こうして得られたエステル（３６）は水酸基を例えばハロゲン原子、スルホン酸エステルなどの脱離基へと変換した後、塩基性条件下脱離反応を行なうことにより、不飽和エステル（３７）へと変換することが出来る。この時、例えばスルホン酸エステルへの変換反応は、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の有機溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の有機塩基存在下、例えばメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ−トルエンスルホニルクロリド、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド等のスルホニルクロリドを作用させることにより行なうことが出来る。それに続く不飽和エステルへの脱離反応は、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＦ等の有機溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ＤＢＵ等の有機塩基存在下、必要により加熱することにより、行なうことが出来る。
【０１４７】
【化６２】
2005022976.tif 000042
【０１４８】
こうして得られた不飽和エステル（３７）はパラジウム触媒、塩基、テトラアルキルアンモニウムハライド存在化、アリールハライドとＨｅｃｋ反応を行なうことにより、不飽和エステル（３８）へと変換することが出来る。この時アリールハライドの置換基Ｑについては、一般式（１４）の説明の中で述べられたＡの構造を持つか、または合成工程のいずれかの時点でＡへと変換可能な置換基、またはその置換基が適切な形で保護された構造をとる。反応条件としては、パラジウム触媒として、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、塩化パラジウム、酢酸パラジウム等を用い、塩基として、例えばトリエチルアミン、トリブチルアミン等の３級アミン、例えば炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩を用い、テトラアルキルアンモニウムハライドとして、例えば塩化テトラブチルアンモニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウム等を用い、アリールハライドとして、例えば、臭化アリール、ヨウ化アリール等を用い、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の有機溶媒中、必要によっては加熱することにより行なうことが出来る。
【０１４９】
【化６３】
2005022976.tif 000043
【０１５０】
こうして得られたエステル（３８）は含水溶媒中、塩基存在下反応を行ない、必要により加熱することによって、カルボン酸（１４）へと導くことが出来る。この時、含水溶媒としては、メタノール、エタノール、ｔ−ブタノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン等の極性有機溶媒１種類或いはそれ以上と、水との混合溶媒を用いることが出来る。塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等の、水酸化アルカリ金属、水酸化アルカリ土類金属が挙げられる。
【０１５１】
【化６４】
2005022976.tif 000044
【０１５２】
こうして得られたカルボン酸（１４）はカラムクロマトグラフィー、ＨＰＬＣ、再結晶などの方法で精製し、純粋なカルボン酸（１４）を得ることが出来る。
【０１５３】
本発明の一般式（１）、（７）、（９）、（１２）、（１３）及び（１４）で示されるカルボン酸誘導体は、不斉炭素を含む為、光学異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの光学異性体も含んでいる。また、二重結合を含む為、幾何異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの幾何異性体も含んでいる。また、ジアテステレマーが存在する化合物については、そのジアステレオマー及びジアステレオマー混合物も含まれる。また、本発明の一般式（１）、（７）、（９）、（１２）、（１３）及び（１４）で示されるカルボン酸誘導体は移動性の水素原子を含む為、種々の互変異性体も考えられるが、本発明で示している化合物はこの互変異性体も含んでいる。また、本発明化合物におけるカルボキシル基は、生体内でカルボキシル基に変換される適当な置換基により置換されていてもよい。
本発明の一般式（１）、（７）、（９）、（１２）、（１３）及び（１４）で示される化合物が塩の形態を成し得る場合、その塩は医薬的に許容しうるものであればよく、例えば、式中のカルボキシル基等の酸性基に対しては、アンモニウム塩、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、トリエチルアミン、エタノールアミン、モルホリン、ピペリジン、ジシクロへキシルアミン等の有機アミンとの塩、アルギニン、リジン等の塩基性アミノ酸との塩が挙げることができる。式中に塩基性基が存在する場合の塩基性基に対しては、塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酢酸、クエン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、コハク酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸との塩が挙げることができる。塩を形成する方法としては、一般式（１）、（７）、（９）、（１２）、（１３）及び（１４）の化合物と必要な酸または塩基とを適当な量比で溶媒、分散剤中で混合することや、他の塩の形より陽イオン交換または陰イオン交換を行うことによっても得られる。
本発明の一般式（１）、（７）、（９）、（１２）、（１３）及び（１４）で示される化合物にはその溶媒和物、例えば水和物、アルコール付加物等も含んでいる。
【０１５４】
本発明の化合物はα２β１インテグリンを阻害することにより抗血小板活性、抗血栓活性を示し、心筋梗塞、狭心症、急性冠性症候群（ａｃｕｔｅ  ｃｏｒｏｎａｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍ）、末梢動脈閉塞症、深部静脈血栓症、脳梗塞、脳卒中、肺塞栓症などの動脈および静脈における血栓を原因とする疾患に対する治療薬、あるいは予防薬として使用することが可能である。さらに本発明の化合物は血小板粘着を阻害することに基づいた抗炎症薬、鎮痛薬としても用いることが可能である。
【０１５５】
本発明の化合物を有効成分とする本発明の医薬品は、化合物そのままの形態でもよく、薬学的に許容される塩とされていてもよい。また他の有効成分を有していてもよい。通常には、通常製剤に用いるその他の材料、例えば界面活性剤、緩衝作用、浸透圧調整のための塩、担体、賦型剤等の成分を配合して医薬組成物として投与される。
このような医薬組成物の剤形としては、例えば錠剤、散剤、丸剤、細粒剤、カプセル剤、坐剤、溶液剤、糖衣剤、デボー剤、軟膏剤、注射剤、点眼剤、シロップ剤等を挙げることが出来る。これらのうちで錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロップ剤、注射剤が望ましく、普通の製剤助剤を用いて常法に従って製造することができる。
【０１５６】
例えば錠剤は、本発明の有効成分であるフェニルアラニン誘導体を既知の補助物質、例えば乳糖、炭酸カルシウムまたは燐酸カルシウム等の不活性希釈剤、アラビアゴム、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤、アルギン酸、コーンスターチまたは前ゼラチン化デンプン等の膨化剤、ショ糖、乳糖またはサッカリン等の甘味剤、ペパーミント、アカモノ油またはチェリー等の香味剤、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはカルボキシメチルセルロース等の滑湿剤、脂肪、ワックス、半固形及び液体のポリオール、天然油または硬化油等のソフトゼラチンカプセル及び坐薬用の賦形剤、水、アルコール、グリセロール、ポリオール、スクロース、転化糖、グルコース、植物油等の溶液用賦形剤と混合することによって得られる。
【０１５７】
投与方法は静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経口投与、点眼投与、経腸投与等のいずれの方法であってもよいが、これらのうちで静脈内投与、経口投与等が望ましい。
上記目的のために用いる投与量は、目的とする治療効果、投与方法、治療期間、年齢、体重などにより決定されるが、経口もしくは非経口のルートにより、通常成人一日あたりの投与量として経口投与の場合で１μｇ〜５ｇ、非経口投与の場合で０．０１μｇ〜１ｇの範囲で所期の効果が期待でき、この範囲で最も優れた薬効が得られる量を選択することができる。
【０１５８】
【実施例】
以下の実施例により本発明を詳細に説明する。これらは本発明の好ましい実施態様でありこれらの実施例に限定されるものではない。
【０１５９】
実施例１  表１の実施例１に示す置換基を有する化合物の合成
工程１  樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。続いて、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  Ｆｍｏｃ基除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０１６０】
工程３  アミド化反応
工程２で得られた樹脂２５ｍｇに、ＮＭＰ（２ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  Ｆｍｏｃ基除去
工程３で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  スルホニル化
工程４で得られた樹脂全量に、２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  脱樹脂
工程５で得られた樹脂全量を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮し目的物を８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４２７
ＣＨＮＯ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ
【０１６１】
実施例２〜２４
以下の化合物は、それぞれ対応する適切に保護されたアミノ酸を実施例１工程３にて用い、対応するスルホニルクロリドを実施例１工程５にて用いて、実施例１と同様の工程を経ることで合成した。表１にそれぞれの工程で用いたアミノ酸およびスルホニルクロリドを示す。
【０１６２】
【表１】
表１
2005022976.tif 000045
【０１６３】
実施例２５
工程１  樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。続いて、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  Ｆｍｏｃ基除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０１６４】
工程３  アミド化反応
工程２で得られた樹脂２５ｍｇに、ＮＭＰ（２ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  Ｆｍｏｃ基除去
工程３で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  スルホニル化
工程４で得られた樹脂全量に、２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  脱樹脂
工程５で得られた樹脂全量を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮し目的物を８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４５３
ＣＨＮＯ：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ
【０１６５】
実施例２６〜３６
以下の化合物は、それぞれ対応する適切に保護されたアミノ酸を実施例２５工程３にて用い、対応するスルホニルクロリドを実施例２５工程５にて用いて、実施例２５と同様の工程を経ることで合成した。表２にそれぞれの工程で用いたアミノ酸およびスルホニルクロリドを示す。
【０１６６】
【表２】
表２
2005022976.tif 000046
【０１６７】
実施例３７
工程１  樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。続いて、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  Ｆｍｏｃ基除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０１６８】
工程３  アミド化反応
工程２で得られた樹脂２５ｍｇに、ＮＭＰ（２ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  Ｆｍｏｃ基除去
工程３で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  スルホニル化
工程４で得られた樹脂全量に、２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  脱樹脂
工程５で得られた樹脂全量を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮し目的物を８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４７２
ＣＨＮＯ：Ｃ２２Ｈ２１Ｎ３Ｏ７Ｓ
【０１６９】
実施例３８〜９４
以下の化合物は、それぞれ対応する適切に保護されたアミノ酸を実施例３７工程３にて用い、対応するスルホニルクロリドを実施例３７工程５にて用いて、実施例３７と同様の工程を経ることで合成した。表３にそれぞれの工程で用いたアミノ酸およびスルホニルクロリドを示す。
【０１７０】
【表３】
表３
2005022976.tif 000047
2005022976.tif 000048
【０１７１】
実施例９５
工程１  樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｄ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。続いて、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  Ｆｍｏｃ基除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０１７２】
工程３  アミド化反応
工程２で得られた樹脂２５ｍｇに、ＮＭＰ（２ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  Ｆｍｏｃ基除去
工程３で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  スルホニル化
工程４で得られた樹脂全量に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  脱樹脂
工程５で得られた樹脂全量を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮し目的物を８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４４８
ＣＨＮＯ：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ７Ｓ
【０１７３】
実施例９６〜１０９
以下の化合物は、それぞれ対応する適切に保護されたアミノ酸を実施例９５工程３にて用い、対応するスルホニルクロリドを実施例９５工程５にて用いて、実施例９５と同様の工程を経ることで合成した。表４にそれぞれの工程で用いたアミノ酸およびスルホニルクロリドを示す。
【０１７４】
【表４】
表４
2005022976.tif 000049
【０１７５】
実施例１１０
工程１  樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｔｙｒ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。続いて、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  Ｆｍｏｃ基除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０１７６】
工程３  アミド化反応
工程２で得られた樹脂２５ｍｇに、ＮＭＰ（２ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  Ｆｍｏｃ基除去
工程３で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  スルホニル化
工程４で得られた樹脂全量に、２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  脱樹脂
工程５で得られた樹脂全量を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮し目的物を８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４６９
ＣＨＮＯ：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ
【０１７７】
実施例１１１〜１４６
以下の化合物は、それぞれ対応する適切に保護されたアミノ酸を実施例１１０工程３にて用い、対応するスルホニルクロリドを実施例１１０工程５にて用いて、実施例１１０と同様の工程を経ることで合成した。表５にそれぞれの工程で用いたアミノ酸およびスルホニルクロリドを示す。
【０１７８】
【表５】
表５
2005022976.tif 000050
2005022976.tif 000051
【０１７９】
実施例１４７
工程１  樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。続いて、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  Ｆｍｏｃ基除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０１８０】
工程３  アミド化反応
工程２で得られた樹脂２５ｍｇに、ＮＭＰ（２ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  Ｆｍｏｃ基除去
工程３で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  スルホニル化
工程４で得られた樹脂全量に、２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  脱樹脂
工程５で得られた樹脂全量を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮し目的物を８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４４３
ＣＨＮＯ：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ４Ｏ５Ｓ
【０１８１】
実施例１４８〜１７６
以下の化合物は、それぞれ対応する適切に保護されたアミノ酸を実施例１４７工程３にて用い、対応するスルホニルクロリドを実施例１４７工程５にて用いて、実施例１４７と同様の工程を経ることで合成した。表６にそれぞれの工程で用いたアミノ酸およびスルホニルクロリドを示す。
【０１８２】
【表６】
表６
2005022976.tif 000052
2005022976.tif 000053
【０１８３】
実施例１７７
工程１  樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。続いて、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  ＜＜＜ニトロ基の還元＞＞＞＞
工程１で得られた樹脂全量に塩化第一スズ二水和物（１３．３ｇ）、エタノール（２ｍＬ）、ＮＭＰ（３８ｍＬ）を加え、暗所にて室温で１８時間攪拌した後、余分な溶媒を除き、更に樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回づつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０１８４】
工程３  ＜＜＜アミノ基の保護＞＞＞＞
工程２で得られた樹脂全量に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（７ｇ）、トリエチルアミン（７ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）を加え室温で１８時間攪拌した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  Ｆｍｏｃ基除去
工程３で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  アミド化反応
工程４で得られた樹脂２５ｍｇに、ＮＭＰ（２ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  Ｆｍｏｃ基除去
工程５で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０１８５】
工程７  スルホニル化
工程６で得られた樹脂全量に、２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程８  脱樹脂
工程７で得られた樹脂全量を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮し目的物を８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４６８
ＣＨＮＯ：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ
【０１８６】
実施例１７８〜２１２
以下の化合物は、それぞれ対応する適切に保護されたアミノ酸を実施例１７７工程５にて用い、対応するスルホニルクロリドを実施例１７７工程７にて用いて、実施例１７７と同様の工程を経ることで合成した。表７にそれぞれの工程で用いたアミノ酸およびスルホニルクロリドを示す。
【０１８７】
【表７】
表７
2005022976.tif 000054
2005022976.tif 000055
【０１８８】
実施例２１３
工程１  樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ（４−ＮＯ２）−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。続いて、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  ＜＜＜ニトロ基の還元＞＞＞＞
工程１で得られた樹脂全量に塩化第一スズ二水和物（１３．３ｇ）、エタノール（２ｍＬ）、ＮＭＰ（３８ｍＬ）を加え、暗所にて室温で１８時間攪拌した後、余分な溶媒を除き、更に樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回づつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程３  ＜＜＜アミノ基のアセチル化＞＞＞＞
工程２で得られた樹脂全量に、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）を加え室温で１８時間攪拌した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  Ｆｍｏｃ基除去
工程３で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  アミド化反応
工程４で得られた樹脂２５ｍｇに、ＮＭＰ（２ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０１８９】
工程６  Ｆｍｏｃ基除去
工程５で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程７  スルホニル化
工程６で得られた樹脂全量に、２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程８  脱樹脂
工程７で得られた樹脂全量を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮し目的物を８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５１０
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓ
【０１９０】
実施例２１４〜２３７
以下の化合物は、それぞれ対応する適切に保護されたアミノ酸を実施例２１３工程５にて用い、対応するスルホニルクロリドを実施例２１３工程７にて用いて、実施例２１３と同様の工程を経ることで合成した。表８にそれぞれの工程で用いたアミノ酸およびスルホニルクロリドを示す。
【０１９１】
【表８】
表８
2005022976.tif 000056
【０１９２】
実施例２３８
工程１  樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ（４−ｔＢｕ）−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。続いて、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  Ｆｍｏｃ基除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０１９３】
工程３  アミド化反応
工程２で得られた樹脂２５ｍｇに、ＮＭＰ（２ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  Ｆｍｏｃ基除去
工程３で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  スルホニル化
工程４で得られた樹脂全量に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  脱樹脂
工程５で得られた樹脂全量を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮し目的物を８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４５９
ＣＨＮＯ：Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ
【０１９４】
実施例２３９〜２６９
以下の化合物は、それぞれ対応する適切に保護されたアミノ酸を実施例２３８工程３にて用い、対応するスルホニルクロリドを実施例２３８工程５にて用いて、実施例２３８と同様の工程を経ることで合成した。表９にそれぞれの工程で用いたアミノ酸およびスルホニルクロリドを示す。
【０１９５】
【表９】
表９
2005022976.tif 000057
2005022976.tif 000058
【０１９６】
実施例２７０
工程１  樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ（３，４−Ｃｌ２）−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。続いて、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  Ｆｍｏｃ基除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０１９７】
工程３  アミド化反応
工程２で得られた樹脂２５ｍｇに、ＮＭＰ（２ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  Ｆｍｏｃ基除去
工程３で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  スルホニル化
工程４で得られた樹脂全量に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  脱樹脂
工程５で得られた樹脂全量を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮し目的物を８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４７１
ＣＨＮＯ：Ｃ２０Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ２Ｏ５Ｓ
【０１９８】
実施例２７１〜２９９
以下の化合物は、それぞれ対応する適切に保護されたアミノ酸を実施例２７０工程３にて用い、対応するスルホニルクロリドを実施例２７０工程５にて用いて、実施例２７０と同様の工程を経ることで合成した。表１０にそれぞれの工程で用いたアミノ酸およびスルホニルクロリドを示す。
【０１９９】
【表１０】
表１０
2005022976.tif 000059
2005022976.tif 000060
【０２００】
実施例３００
工程１  樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ（４−Ｂｒ）−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。続いて、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  Ｆｍｏｃ基除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０２０１】
工程３  アミド化反応
工程２で得られた樹脂２５ｍｇに、ＮＭＰ（２ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｌｅｕ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  Ｆｍｏｃ基除去
工程３で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  スルホニル化
工程４で得られた樹脂全量に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  脱樹脂
工程５で得られた樹脂全量を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮し目的物を８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４９７
ＣＨＮＯ：Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ５Ｓ
【０２０２】
実施例３０１〜３４３
以下の化合物は、それぞれ対応する適切に保護されたアミノ酸を実施例３００工程３にて用い、対応するスルホニルクロリドを実施例３００工程５にて用いて、実施例３００と同様の工程を経ることで合成した。表１１にそれぞれの工程で用いたアミノ酸およびスルホニルクロリドを示す。
【０２０３】
【表１１】
表１１
2005022976.tif 000061
2005022976.tif 000062
【０２０４】
実施例３４４
工程１  樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ（４−Ｐｈ）−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。続いて、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  Ｆｍｏｃ基除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０２０５】
工程３  アミド化反応
工程２で得られた樹脂２５ｍｇに、ＮＭＰ（２ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  Ｆｍｏｃ基除去
工程３で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  スルホニル化
工程４で得られた樹脂全量に、ベンゼンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  脱樹脂
工程５で得られた樹脂全量を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮し目的物を８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４７９
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ
【０２０６】
実施例３４５〜３７２
以下の化合物は、それぞれ対応する適切に保護されたアミノ酸を実施例３４４工程３にて用い、対応するスルホニルクロリドを実施例３４４工程５にて用いて、実施例３４４と同様の工程を経ることで合成した。表１２にそれぞれの工程で用いたアミノ酸およびスルホニルクロリドを示す。
【０２０７】
【表１２】
表１２
2005022976.tif 000063
【０２０８】
実施例３７３
工程１  樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ（４−ｐｙ）−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。続いて、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  Ｆｍｏｃ基除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０２０９】
工程３  アミド化反応
工程２で得られた樹脂２５ｍｇに、ＮＭＰ（２ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｈｙｐ（ＯｔＢｕ）−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  Ｆｍｏｃ基除去
工程３で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  スルホニル化
工程４で得られた樹脂全量に、２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  脱樹脂
工程５で得られた樹脂全量を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮し目的物を８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４７０
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｓ
【０２１０】
実施例３７４〜３９１
以下の化合物は、それぞれ対応する適切に保護されたアミノ酸を実施例３７３工程３にて用い、対応するスルホニルクロリドを実施例３７３工程５にて用いて、実施例３７３と同様の工程を経ることで合成した。表１３にそれぞれの工程で用いたアミノ酸およびスルホニルクロリドを示す。
【０２１１】
【表１３】
表１３
2005022976.tif 000064
【０２１２】
実施例３９２
工程１  樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｎａｌ（２）−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。続いて、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  Ｆｍｏｃ基除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０２１３】
工程３  アミド化反応
工程２で得られた樹脂２５ｍｇに、ＮＭＰ（２ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  Ｆｍｏｃ基除去
工程３で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  スルホニル化
工程４で得られた樹脂全量に、３，４−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  脱樹脂
工程５で得られた樹脂全量を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮し目的物を８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：５１３
ＣＨＮＯ：Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｓ
【０２１４】
実施例３９３〜４０９
以下の化合物は、それぞれ対応する適切に保護されたアミノ酸を実施例３９２工程３にて用い、対応するスルホニルクロリドを実施例３９２工程３にて用いて、実施例３９２と同様の工程を経ることで合成した。表１４にそれぞれの工程で用いたアミノ酸およびスルホニルクロリドを示す。
【０２１５】
【表１４】
表１４
2005022976.tif 000065
【０２１６】
実施例４１０
工程１  樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｌ−Ａｌａ（２−Ｔｈｅｎｙｌ）−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。続いて、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  Ｆｍｏｃ基除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０２１７】
工程３  アミド化反応
工程２で得られた樹脂２５ｍｇに、ＮＭＰ（２ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  Ｆｍｏｃ基除去
工程３で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  スルホニル化
工程４で得られた樹脂全量に、２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  脱樹脂
工程５で得られた樹脂全量を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮し目的物を８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４５９
ＣＨＮＯ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ２
【０２１８】
実施例４１１〜４４４
以下の化合物は、それぞれ対応する適切に保護されたアミノ酸を実施例４１０工程３にて用い、対応するスルホニルクロリドを実施例４１０工程５にて用いて、実施例４１０と同様の工程を経ることで合成した。表１５にそれぞれの工程で用いたアミノ酸およびスルホニルクロリドを示す。
【０２１９】
【表１５】
表１５
2005022976.tif 000066
2005022976.tif 000067
【０２２０】
実施例４４５
工程１  樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、２．３ｇ）にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｈｐｈ−ＯＨ（２．５ｇ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．７４５ｍＬ）、ピリジン（１．５ｍＬ）のＮＭＰ（２５ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。続いて、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２０ｍＬ）、ピリジン（２０ｍＬ）、ＮＭＰ（２０ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  Ｆｍｏｃ基除去
工程１で得られた樹脂に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２５ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程３  アミド化反応
工程２で得られた樹脂２５ｍｇに、ＮＭＰ（２ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．４ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０２２１】
工程４  Ｆｍｏｃ基除去
工程３で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  スルホニル化
工程４で得られた樹脂全量に、２−ナフタレンスルホニルクロリド（０．１３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．４０ｍＬ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  脱樹脂
工程５で得られた樹脂全量を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸で１時間処理し、樹脂をろ別した後、減圧下にて濃縮し目的物を８ｍｇ得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４６７
ＣＨＮＯ：Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ
【０２２２】
実施例４４６〜４５９
以下の化合物は、それぞれ対応する適切に保護されたアミノ酸を実施例４４５工程３にて用い、対応するスルホニルクロリドを実施例４４５工程５にて用いて、実施例４４５と同様の工程を経ることで合成した。表１６にそれぞれの工程で用いたアミノ酸およびスルホニルクロリドを示す。
【０２２３】
【表１６】
表１６
2005022976.tif 000068
【０２２４】
実施例４６０  Ｎ−（フェニルスルフォニル）−Ｌ−プロリンの合成
工程１  Ｎ−（フェニルスルフォニル）−Ｌ−プロリン  メチルエステルの合成
Ｌ−プロリン  メチルエステル  塩酸塩（１６．８ｇ、１０１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３５．３ｍＬ、２５３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６６６  Ｌ）に溶解し、氷冷下ベンゼンスルフォニルクロリド（１２．９ｍＬ、１０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３３４ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、氷冷下１時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）を加え反応を停止した。有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して粗生成物を得た。続いて酢酸エチルより再結晶を行ない、表題化合物（２０．０ｇ、収率７４％）を得た。
工程２  Ｎ−（フェニルスルフォニル）−Ｌ−プロリンの合成
工程１で得られたＮ−（フェニルスルフォニル）−Ｌ−プロリン  メチルエステル（１８．２ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）をメタノール−ＴＨＦ（３４０ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化リチウム水溶液（８１ｍＬ、８１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、氷冷下二時間撹拌し、１Ｎ塩酸を滴下して、反応液をほぼ中性に調節した。ジエチルエーテルで３回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して粗生成物を得た。続いてトルエンより再結晶を行ない、表題化合物（１０．１ｇ、収率５９％）を得た。
【０２２５】
実施例４６１  ３−フェニル−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程１  ３−フェニル−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチルの合成
３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチル・塩酸塩（２５５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、実施例４６０の工程２で得られたＮ−（フェニルスルフォニル）−Ｌ−プロリン（２１６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１８μＬ、３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間撹拌した後、水（５ｍＬ）を加え反応を停止した。酢酸エチルを抽出溶媒して有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して表題化合物を得た。
工程２  ３−フェニル−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程１で得られた３−フェニル−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチル全量をメタノール−ＴＨＦ（２ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化リチウム水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、氷冷下二時間撹拌し、１Ｎ塩酸を滴下して、反応液をほぼ中性に調節した。溶媒を溜去し得られた組成生物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する水−アセトニトリル混合溶媒で溶出し、目的とするフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物（３０１ｍｇ、収率７５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４０２（ＭＨ＋）
【０２２６】
実施例４６２  （３Ｒ）−３−フェニル−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程１  （３Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルの合成
（３Ｒ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（１２５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をメタノール（４．６ｍＬ）に溶解し、氷冷下チオニルクロリド（８３μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。５０  ℃まで徐々に昇温し、１時間撹拌した後、溶媒を濃縮して表題化合物を得た。
工程２  （３Ｒ）−３−フェニル−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチルの合成
工程１で得られた（３Ｒ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチル全量、実施例４６０の工程２で得られたＮ−（フェニルスルフォニル）−Ｌ−プロリン（１１６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（８７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９１μＬ、１．３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．５ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間撹拌した後、水（５ｍＬ）を加え反応を停止した。酢酸エチルを抽出溶媒して有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して表題化合物（１５０ｍｇ、収率８６％）を得た。
工程３  （３Ｒ）−３−フェニル−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程２で得られた（３Ｒ）−３−フェニル−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチル（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をメタノール−ＴＨＦ（２ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化リチウム水溶液（４６８μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、氷冷下二時間撹拌し、１Ｎ塩酸を滴下して、反応液をほぼ中性に調節した。溶媒を溜去し得られた組成生物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する水−アセトニトリル混合溶媒で溶出し、目的とするフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物（１０３ｍｇ、収率７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４０２（ＭＨ＋）
【０２２７】
実施例４６３  （３Ｓ）−３−フェニル−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程１  （３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチルの合成
（３Ｓ）−３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（１２５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をメタノール（４．７ｍＬ）に溶解し、氷冷下チオニルクロリド（８３μＬ、１．１４ｍｍｏｌ）を滴下した。５０  ℃まで徐々に昇温し、１時間撹拌した後、溶媒を濃縮して表題化合物を得た。
工程２  （３Ｓ）−３−フェニル−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチルの合成
工程１で得られた（３Ｓ）−３−アミノ−３−フェニルプロピオン酸メチル全量、実施例４６０の工程２で得られたＮ−（フェニルスルフォニル）−Ｌ−プロリン（１２１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（９１ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（７３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１９９μＬ、１．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４．７ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間撹拌した後、水（５ｍＬ）を加え反応を停止した。酢酸エチルを抽出溶媒して有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して表題化合物（１６２ｍｇ、収率８３％）を得た。
工程３  （３Ｓ）−３−フェニル−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程２で得られた（３Ｓ）−３−フェニル−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチル（１６２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をメタノール−ＴＨＦ（２ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化リチウム水溶液（４６８μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、氷冷下二時間撹拌し、１Ｎ塩酸を滴下して、反応液をほぼ中性に調節した。溶媒を溜去し得られた組成生物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する水−アセトニトリル混合溶媒で溶出し、目的とするフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物（１４１ｍｇ、収率７１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４０２（ＭＨ＋）
【０２２８】
実施例４６４  ３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピオン酸の合成
工程１  ３−アミノ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピオン酸の合成
４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１．４３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、マロン酸（１．０４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１．５４ｇ、２０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、３時間加熱還流した後、室温まで冷却し、１２時間撹拌した。析出物を濾取し、エタノール（１５ｍＬ）で洗浄した後、減圧下乾燥して表題化合物（１．４４ｇ、収率５８％）を得た。
工程２  ３−アミノ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピオン酸メチルの合成
工程１で得られた３−アミノ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピオン酸（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、氷冷下チオニルクロリド（２４７μＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を滴下した。５０  ℃まで徐々に昇温し、１時間撹拌した後、溶媒を濃縮して表題化合物を得た。
工程３  ３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピオン酸メチルの合成
工程２で得られた３−アミノ−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピオン酸メチル（２４１ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、実施例４６０の工程２で得られたＮ−（フェニルスルフォニル）−Ｌ−プロリン（２０５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１５４ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１２３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３３６μＬ、２．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した後、水（５ｍＬ）を加え反応を停止した。酢酸エチルを抽出溶媒して有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して表題化合物を得た。
工程４  ３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピオン酸の合成
工程３で得られた３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロピオン酸メチル（３０１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をメタノール−ＴＨＦ（４ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．９５ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、氷冷下二時間撹拌し、１Ｎ塩酸を滴下して、反応液をほぼ中性に調節した。溶媒を溜去し得られた組成生物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する水−アセトニトリル混合溶媒で溶出し、目的とするフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物（２４０ｍｇ、６２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４８６（ＭＨ＋）
【０２２９】
実施例４６５  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程１  ３−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸の合成
１，１’−ビフェニル−４−カルボアルデヒド（１．８２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４６４の工程１と同様の操作により、表題化合物（１．６２ｇ、収率６７％）を得た。
工程２  ３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程１で得られた３−アミノ−３−（１，１’−ビフェニル−４−イル）プロピオン酸（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４６４の工程２から工程４と同様の操作を順次行ない、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４７８（ＭＨ＋）
【０２３０】
実施例４６６  ３−（４−アジドフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程１  ３−アミノ−３−（４−アジドフェニル）プロピオン酸の合成
４−アジドベンズアルデヒド（１．４７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４６４の工程１と同様の操作を行ない、表題化合物（２．０１ｇ、収率９７％）を得た。
工程２  ３−（４−アジドフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程１で得られた３−アミノ−３−（４−アジドフェニル）プロピオン酸（４１２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、＃ＥｔＯＨ、ＯＣＦ３＃の工程２から工程４と同様の操作を順次行ない、表題化合物（１８３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４４３（ＭＨ＋）
【０２３１】
実施例４６７  ３−（４−アミノフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程１  ３−アミノ−３−（４−アジドフェニル）プロピオン酸メチルの合成
実施例４６６の工程１で得られた３−アミノ−３−（４−アジドフェニル）プロピオン酸（１．６５ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をメタノール（４０ｍＬ）に溶解し、氷冷下チオニルクロリド（１．７５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を滴下した。５０  ℃まで徐々に昇温し、１時間撹拌した後、溶媒を濃縮して表題化合物を得た。
工程２  ３−（４−アジドフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチルの合成
工程１で得られた３−アミノ−３−（４−アジドフェニル）プロピオン酸メチル全量、実施例４６０の工程２で得られたＮ−（フェニルスルフォニル）−Ｌ−プロリン（２．０４ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１．５３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１．２３ｇ、８．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．３５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、室温で３時間撹拌した後、水（５ｍＬ）を加え反応を停止した。酢酸エチルを抽出溶媒して有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して表題化合物（２．９ｇ、収率７９％）を得た。
工程３  ３−（４−アミノフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチルの合成
工程２で得られた３−（４−アジドフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチル（６８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、アルゴン雰囲気下、７．５％パラジウム炭素（１００ｍｇ、４７％  ｗ／ｗ）を加えた。水素雰囲気下に変換し、１３時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液を濃縮して表題化合物（５８６ｍｇ、収率９１％）を得た。
工程４  ３−（４−アミノフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程３で得られた３−（４−アミノフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチル（１２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をメタノール−ＴＨＦ（２ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、氷冷下二時間撹拌し、１Ｎ塩酸を滴下して、反応液をほぼ中性に調節した。溶媒を溜去し得られた組成生物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する水−アセトニトリル混合溶媒で溶出し、目的とするフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物（９８ｍｇ、収率７８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４１７（ＭＨ＋）
【０２３２】
実施例４６８  ３−［４−（アセトアミノ）フェニル］−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程１  ３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−［４−（アセトアミノ）フェニル］プロピオン酸メチルの合成
実施例４６７の工程３で得られた３−（４−アミノフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチル（１２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、アセチルクロリド（２６μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１５時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え反応を停止し、溶媒を濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。
工程２  ３−［４−（アセトアミノ）フェニル］−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程１で得られた３−［４−（アセトアミノ）フェニル］−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチル全量をメタノール−ＴＨＦ（２ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、氷冷下二時間撹拌し、１Ｎ塩酸を滴下して、反応液をほぼ中性に調節した。溶媒を溜去し得られた組成生物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する水−アセトニトリル混合溶媒で溶出し、目的とするフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物（７９ｍｇ、収率５７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４５９（ＭＨ＋）
【０２３３】
実施例４６９  ３−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程１  ３−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチルの合成
実施例４６７の工程３で得られた３−（４−アミノフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチル（１２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、ベンゾイルクロリド（４２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１５時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え反応を停止し、溶媒を濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。
工程２  ３−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程１で得られた３−［４−（ベンゾイルアミノ）フェニル］−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチル全量を出発原料とし、実施例４６８の工程２と同様の操作により、表題化合物（７５ｍｇ、収率４８％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ５２１（ＭＨ＋）
【０２３４】
実施例４７０  ３−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程１  ３−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチルの合成
実施例４６７の工程３で得られた３−（４−アミノフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチル（１２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（３ｍＬ）に溶解し、フェニルイソシアナート（３９μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で１５時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え反応を停止し、溶媒を濃縮して表題化合物を粗生成物として得た。
工程２  ３−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程１で得られた３−｛４−［（アニリノカルボニル）アミノ］フェニル｝−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチル全量を出発原料とし、実施例４６８の工程２と同様の操作により、表題化合物を得た（７１ｍｇ、収率４４％）。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ５３６（ＭＨ＋）
【０２３５】
実施例４７１  ３−（４−フルオロフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程１  ３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸の合成
４−フルオロベンズアルデヒド（１０７μＬ、１．０ｍｍｏｌ）、マロン酸（１０４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１５４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍＬ）に溶解し、７０℃で１２時間撹拌した。溶媒を溜去した後、エタノール（４ｍＬ）を加え、析出物を濾取し、エタノール（５ｍＬ）で洗浄し、続いて減圧下乾燥して表題化合物を得た。
工程２  ３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチルの合成
工程１で得られた３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸全量をメタノール（４ｍＬ）に溶解し、氷冷下チオニルクロリド（１８２μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。５０  ℃まで徐々に昇温し、１２時間撹拌した後、溶媒を濃縮して表題化合物を得た。
工程３  ３−（４−フルオロフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチルの合成
工程２で得られた３−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）プロピオン酸メチル全量、実施例４６０の工程２で得られたＮ−（フェニルスルフォニル）−Ｌ−プロリン（２６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１８μＬ、３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１５時間撹拌した後、水（５ｍＬ）を加え反応を停止した。酢酸エチルを抽出溶媒して有機層を分離し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を濃縮して表題化合物を得た。
工程４  ３−（４−フルオロフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程３で得られた３−（４−フルオロフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸メチル全量をメタノール−ＴＨＦ（４ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化リチウム水溶液（２．０ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、氷冷下二時間撹拌し、１Ｎ塩酸を滴下して、反応液をほぼ中性に調節した。溶媒を溜去し得られた組成生物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する水−アセトニトリル混合溶媒で溶出し、目的とするフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４２０（ＭＨ＋）
【０２３６】
実施例４７２  ３−（４−クロロフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
４−クロロベンズアルデヒド（１．４１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４７１の工程１から工程４と同様の操作を順次行ない、表題化合物（４４９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４３６（ＭＨ＋）
【０２３７】
実施例４７３  ３−（４−ブロモフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
４−ブロモベンズアルデヒド（１．８５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４７１の工程１から工程４と同様の操作を順次行ない、表題化合物（４２１ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４８０（ＭＨ＋）
【０２３８】
実施例４７４  ３−（３−ブロモフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
３−ブロモベンズアルデヒド（１１７μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４７１の工程１から工程４と同様の操作を順次行ない、表題化合物（６９ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４８０（ＭＨ＋）
【０２３９】
実施例４７５  ３−（２−ブロモフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
２−ブロモベンズアルデヒド（１１７μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４７１の工程１から工程４と同様の操作を順次行ない、表題化合物（２０ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４８０（ＭＨ＋）
【０２４０】
実施例４７６  ３−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
３，５−ジクロロベンズアルデヒド（１７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４７１の工程１から工程４と同様の操作を順次行ない、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４７０（ＭＨ＋）
【０２４１】
実施例４７７  ３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］プロピオン酸の合成
４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１３７μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４７１の工程１から工程４と同様の操作を順次行ない、表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４７０（ＭＨ＋）
【０２４２】
実施例４７８  ３−（４−メトキシフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
４−メトキシベンズアルデヒド（１．２２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４７１の工程１から工程４と同様の操作を順次行ない、表題化合物（２９２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４３２（ＭＨ＋）
【０２４３】
実施例４７９  ３−（４−ベンジロキシフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
４−ベンジロキシベンズアルデヒド（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４７１の工程１から工程４と同様の操作を順次行ない、表題化合物（９５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ５０８（ＭＨ＋）
【０２４４】
実施例４８０  ３−（３−ニトロフェニル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
３−ニトロベンズアルデヒド（１５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４７１の工程１から工程４と同様の操作を順次行ない、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４４７（ＭＨ＋）
【０２４５】
実施例４８１  ３−（１−ナフチル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
１−ナフトアルデヒド（１３６μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４７１の工程１から工程４と同様の操作を順次行ない、表題化合物（５２ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４５２（ＭＨ＋）
【０２４６】
実施例４８２  ３−（２−ナフチル）−３−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルフォニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
２−ナフトアルデヒド（１５６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４７１の工程１から工程４と同様の操作を順次行ない、表題化合物（３３ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｍ／Ｚ）  ４５２（ＭＨ＋）
【０２４７】
実施例４８３  （２Ｚ）−３−フェニル−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１  ２−（｛［（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロピオン酸メチルの合成
ＤＬ−フェニルセリン  メチルエステル  塩酸塩（０．７０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）とＬ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルプロリン（０．６５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）とＷＳＣ・ＨＣｌ（０．８６ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒として常法にしたがい処理をし、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して表題化合物（０．９ｇ、収率  ７７％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．２５−１．６０  （１０Ｈ，  ｍ），  １．６０−１．８０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９０−２．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１２−４．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７８  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２０−５．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１０−７．５０  （５Ｈ，  ｍ）
工程２  ２−（｛［（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−メチルスルホニルオキシ−３−フェニル−２−プロピオン酸メチルの合成
工程１で得た２−（｛［（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−３−フェニル−２−プロペン酸メチル（０．９ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）とメタンスルフォニルクロリド（０．２６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えて一晩室温で撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒として常法にしたがって処理をし、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して表題化合物（１．１ｇ、収率  定量的）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．４５−１．６０  （１０Ｈ，  ｍ），  １．６０−２．２０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．８５  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２０−３．５０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７４  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２０−４．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ５．１１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ６．０４  （１Ｈ，  ｄ），  ７．３０−７．４０  （５Ｈ，  ｍ）
工程３  （２Ｚ）−３−フェニル−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル及び（２Ｅ）−３−フェニル−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチルの合成
工程２で得た２−（｛［（２Ｓ）−１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−３−メチルスルホニルオキシ−３−フェニル−２−プロピオン酸メチル（０．６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、１Ｎ塩酸で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥・濃縮し油状物質を得た。
得られた油状物質を４Ｎ塩酸ジオキサン溶液（５ｍＬ）に溶解して１時間室温で撹拌した。溶媒を留去・乾燥した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）とベンゼンスルホニルクロリド（０．１８ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加えて一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒として常法にしたがって処理をし、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製して２種の幾何異性体をそれぞれ得た。
２Ｚ）−３−フェニル−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル
収量  ２５０ｍｇ  収率  ４６％（３ｓｔｅｐ）
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）  ３９３（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．２５−１．６０  （１０Ｈ，  ｍ），  １．６０−１．８０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９０−２．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．３０−３．４０  （２Ｈ，  ｍ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  ４．１２−４．２２  （１Ｈ，  ｍ），  ４．７８  （１Ｈ，  ｄ），  ５．２０−５．３８  （１Ｈ，  ｍ），  ７．１０−７．５０  （５Ｈ，  ｍ）
（２Ｅ）−３−フェニル−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル
収量  ４．０ｍｇ  収率  ０．８％（３ｓｔｅｐ）
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）  ４１５（Ｍ＋Ｈ）＋
Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．５０−１．７５  （２Ｈ，  ｍ），  １．７５−１．９０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．２１−２．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２０−３．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６９  （３Ｈ，  ｓ），  ４．２１  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．２５−７．３２  （５Ｈ，  ｍ），  ７．５８−７．７０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８１  （１Ｈ，  ｓ），  ７．９１  （２Ｈ，  ｄ），  ８．９２  （１Ｈ，  ｓ）
工程４  （２Ｚ）−３−フェニル−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程３で得られた（２Ｚ）−３−フェニル−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（４８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−水（０．２ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．２ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌し、１Ｎ塩酸を滴下して、反応液をほぼ中性に調節した。溶媒を溜去し得られた組成生物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（Ｖ／Ｖ）含有する水−アセトニトリル混合溶媒で溶出し、目的とするフラクションを凍結乾燥することにより、標題化合物（１８ｍｇ、収率  ３８％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）  ３９９（Ｍ−Ｈ）−
Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．５３−１．６７  （１Ｈ，  ｍ），  １．７３−１．８８  （１Ｈ，  ｍ），  １．９０−２．１４  （２Ｈ，  ｍ），  ３．２０−３．２７  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５８−３．６８  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｄｄ），  ７．３１−７．４５  （３Ｈ，  ｍ），  ７．５５  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６０−７．８２  （５Ｈ，  ｍ），  ７．９４  （２Ｈ，  ｄｄ）
【０２４８】
実施例４８４  （２Ｅ）−３−フェニル−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸
実施例４８３の工程３で得られた（２Ｅ）−３−フェニル−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（１４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．１ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化リチウム水溶液（５０μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温で１時間撹拌し、１Ｎ塩酸を滴下して、反応液をほぼ中性に調節した。溶媒を溜去し得られた組成生物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する水−アセトニトリル混合溶媒で溶出し、目的とするフラクションを凍結乾燥することにより、標題化合物（６．１ｍｇ、収率  ４４％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）  ３９９（Ｍ−Ｈ）−
Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．６０−１．６８  （１Ｈ，  ｍ），  １．８２−２．００  （２Ｈ，  ｍ），  ２．００−２．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２０−３．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５０−３．６５  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２０−４．２３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２１−７．４０  （６Ｈ，  ｍ），  ７．６３−７．７６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．９４  （２Ｈ，  ｄ）
【０２４９】
実施例４８５  （２Ｚ）−３−（２−メチルフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸
工程１  ２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸メチルの合成
１５％水酸化ナトリウム水溶液（１６．５ｍＬ）にグリシン（３．７５ｇ、０．０５ｍｏｌ）、α−トルアルデヒド  （１１．５６ｍＬ、０．１ｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。６Ｎ塩酸水溶液で中和し室温で一晩撹拌した。ジエチルエ−テル（１００ｍＬ）加え５分間撹拌した後、濾取し表題化合物（６．１８ｇ、収率  ６３％）を得た。このものは、精製操作を行うことなく次の反応に用いた。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ４１５（ＭＨ＋）
工程２  ３−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロピオン酸メチルの合成
工程１で得られた２−アミノ−３−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）プロピオン酸メチル（１ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）をメタノ−ル（２０ｍＬ）に溶解し、少量ずつチオニルクロライド（０．９５ｍＬ、１２．９５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。溶媒を留去し得られた粗生成物をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、実施例４６０の工程２で得られたＮ−（フェニルスルフォニル）−Ｌ−プロリン（０．９３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．６４ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１．２４ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．８８ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）加え、一晩撹拌した。溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトクラフィ−で精製し表題化合物（０．８５３ｇ、収率  ４４％）を得た。
工程３  （２Ｚ）−３−（２−メチルフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程２で得られた３−ヒドロキシ−３−（２−メチルフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロピオン酸メチル（０．４ｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解し、メタンスルフォニルクロリド（０．２ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを抽出溶媒として常法に従って処理し粗生成物を得た。得られた粗生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＢＵ（５０ｍｇ）加え室温で７時間撹拌し、溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として常法に従って処理し粗生成物を得た。得られた粗生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、１Ｎ水酸化リチウム（１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）加え室温で１１時間撹拌した。溶媒を溜去し得られた組成生物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する水−アセトニトリル混合溶媒で溶出し、目的とするフラクションを凍結乾燥することにより、標題化合物（６６．９ｍｇ、収率  １８％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ４１５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．３０−２．１０  （４Ｈ，  ｍ），  ２．３９  （３Ｈ，ｓ），  ３．１８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ３．５０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．１０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．８０  （１Ｈ，ｂｒ），  ５．７２  （１Ｈ，ｂｒ），  ７．１２−７．２２  （２Ｈ，ｍ），  ７．５０−７．６８  （４Ｈ，ｍ），  ７．８２−７．９０  （３Ｈ，ｍ）．
【０２５０】
実施例４８６  ２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１  ２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロペン酸メチルの合成
ＤＬ−セリン−メチルエステル塩酸塩（１．５６ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷下、実施例４６０の工程２で得られたＮ−（フェニルスルフォニル）−Ｌ−プロリン（２．５５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．１８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒として常法にしたがって処理をした。得られた粗生成物をジクロロメタン（２１ｍＬ）に溶解し、氷冷下メタンスルフォニルクロリド（０．１６３ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５８６ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）を加え、０℃で一晩撹拌した。ジクロロメタンを抽出溶媒として常法に従って処理をし、表題化合物を得た。このものは、精製操作を行うことなく次の反応に用いた。
工程２  ２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１で得られた２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロペン酸メチル（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ−水（０．４ｍＬ、１：１  ｖ／ｖ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．３ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温で２時間撹拌し、１Ｎ塩酸を滴下して、反応液をほぼ中性に調節した。溶媒を溜去し得られた組成生物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する水−アセトニトリル混合溶媒で溶出し、目的とするフラクションを凍結乾燥することにより、標題化合物（４０ｍｇ、収率  ５７％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）  ３２３（Ｍ−Ｈ）−
Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  δ  １．５８−１．７０  （１Ｈ，  ｍ），  １．７２−１．８８  （２Ｈ，  ｍ），  ２．００−２．１０  （１Ｈ，  ｍ），  ３．２４−３．３３  （１Ｈ，  ｍ），  ３．５２−３．６０  （１Ｈ，  ｍ），  ４．２４  （１Ｈ，  ｄｄ），  ５．９２  （１Ｈ，  ｓ），  ６．４６  （１Ｈ，  ｓ），  ７．６０−７．８７  （３Ｈ，  ｍ），  ７．９２  （２Ｈ，  ｄｄ），  ９．２４  （１Ｈ，  ｂｓ）
【０２５１】
実施例４８７  （２Ｚ）−３−（４−メチルフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸  の合成
工程１  （２Ｚ）−３−（４−メチルフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチルの合成
実施例４８６の工程１で得られた２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロペン酸メチル（０．１１８ｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、  ｐ−ヨ−ドトルエン（４５ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３５ｍｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）加え８０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタンを抽出溶媒として常法に従って処理し粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトクラフィ−で精製し表題化合物（２４．６ｍｇ、収率  ２８％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ４２９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．５０−１．７５  （１Ｈ，  ｍ），  １．８３−２．０５  （２Ｈ，  ｍ），  ２．２０−２．３０  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３６（３Ｈ，  ｓ），  ３．１５−３．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．６０−３．７５  （１Ｈ，  ｍ），  ３．８４（３Ｈ，  ｓ），  ４．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ７．２２  （２Ｈ，  ｄ），  ７．４６（１Ｈ，  ｓ），  ７．５６−７．７２  （５Ｈ，  ｍ），  ７．９０  （２Ｈ，  ｄ），  ８．３０（１Ｈ，  ｂｒ）．
工程２  （２Ｚ）−３−（４−メチルフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸  の合成
工程１で得られた（２Ｚ）−３−（４−メチルフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（２４．６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．１ｍＬ）に溶解し、氷冷下１Ｎ水酸化リチウム水溶液（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、室温で５時間撹拌し、１Ｎ塩酸を滴下して、反応液をほぼ中性に調節した。溶媒を溜去し得られた組成生物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する水−アセトニトリル混合溶媒で溶出し、目的とするフラクションを凍結乾燥することにより、標題化合物（９．２ｍｇ、収率  ３９％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．６０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ２．２５  （１Ｈ，  ｍ），  ２．３６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２０  （１Ｈ，ｂｒ），  ３．６５  （１Ｈ，ｂｒ），  ４．３０  （１Ｈ，ｍ），  ７．２４  （２Ｈ，ｄ），  ７．５４−７．７２  （６Ｈ，ｍ），  ７．９０  （２Ｈ，ｄ），  ８．３８  （１Ｈ，ｓ）．
【０２５２】
実施例４８８  （２Ｚ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１  （２Ｚ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチルの合成
実施例４８７の工程１で得られた２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（０．１２９ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、４−ヨ−ドアニソ−ル（５２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（７２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）加え８０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタンを抽出溶媒として常法に従って処理し粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトクラフィ−で精製し表題化合物（３４ｍｇ、収率  ３５％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ４４５（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．５０−２．２２  （４Ｈ，  ｍ），  ３．５６  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．１５−４．２０  （３Ｈ，  ｍ），  ６．９０−６．９５  （２Ｈ，ｍ），  ７．２０−７．９６  （８Ｈ，ｍ），  ８．２５  （１Ｈ，ｂｒ）．
工程２  （２Ｚ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１で得られた（２Ｚ）−３−（４−メトキシフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（３４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４８７の工程２と同様の操作により表題化合物（３．５ｍｇ、収率  １１％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ４３１（ＭＨ＋）
【０２５３】
実施例４８９  （２Ｚ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１  （２Ｚ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチルの合成
実施例４８７の工程１で得られた２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（０．１１１ｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、４−ヨ−ドニトロベンゼン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（６３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）加え６０℃に加熱し、６時間撹拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタンを抽出溶媒として常法に従って処理し粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトクラフィ−で精製し表題化合物を得た。
工程２  （２Ｚ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１で得られた（２Ｚ）−３−（４−ニトロフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチルを出発原料とし、実施例４８７の工程２と同様の操作により表題化合物（９．３ｍｇ、収率  １１％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ４４６（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．７０  （２Ｈ，  ｂｒ），  １．９０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ２．２０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ３．２０  （１Ｈ，  ｂｒ）  ，  ３．７０  （１Ｈ，ｂｒ），  ４．２０  （１Ｈ，ｂｒ），  ７．５８−７．７５  （３Ｈ，ｍ），  ７．８０  （２Ｈ，ｄ），  ７．９１  （２Ｈ，ｄ），  ８，０６  （１Ｈ，ｄ），  ８．２７  （２Ｈ，ｄ），  ８．６６  （１Ｈ，ｂｒ）．
【０２５４】
実施例４９０  （２Ｚ）−３−（４−アセチルフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１  （２Ｚ）−３−（４−アセチルフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチルの合成
実施例４８７の工程１で得られた２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（０．１３４ｇ、０．３４５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、４−ヨ−ドアセトフェノン（５６ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（７５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）加え６０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタンを抽出溶媒として常法に従って処理し粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトクラフィ−で精製し表題化合物を得た。
工程２  （２Ｚ）−３−（４−アセチルフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１で得られた（２Ｚ）−３−（４−アセチルフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル全量を出発原料とし、実施例４８７の工程２と同様の操作により表題化合物（１９．６ｍｇ、収率  ２０％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ４４３（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  １．６５  （２Ｈ，  ｂｒ），  １．９０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ２．２０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ２．６１  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２０  （１Ｈ，ｂｒ），  ３．６５  （１Ｈ，ｂｒ），  ４．２５  （１Ｈ，ｂｒ），  ７．５７−７．６４  （３Ｈ，ｍ），  ７．６８  （１Ｈ，ｄ），  ７．７４  （２Ｈ，ｄ），  ７．９０  （２Ｈ，ｄ），  ７．９８  （２Ｈ，ｄ），８．５６  （１Ｈ，ｂｒ）．
【０２５５】
実施例４９１  （２Ｚ）−３−（１−ナフチル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸  の合成
工程１  （２Ｚ）−３−（１−ナフチル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチルの合成
実施例４８７の工程１で得られた２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（０．１０６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、  １−ヨ−ドナフタレン（３０μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）加え６０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタンを抽出溶媒として常法に従って処理し粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトクラフィ−で精製し表題化合物（４７．９ｍｇ、収率  ４９％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ４６５（ＭＨ＋）
工程２  （２Ｚ）−３−（１−ナフチル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１で得られた（２Ｚ）−３−（１−ナフチル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（４７．９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４８７の工程２と同様の操作により表題化合物（２６．９ｍｇ、収率  ５８％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ４５１（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  δ  １．５０  （３Ｈ，  ｍ），  ２．０５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ３．０８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ３．３８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．１５  （１Ｈ，ｂｒ），  ７．４９−７．６８  （７Ｈ，ｍ），  ７．７５−７．８２  （２Ｈ，ｍ），  ７．９０  （２Ｈ，ｄ），  ８．０２  （１Ｈ，ｄ），  ８．１７  （１Ｈ，ｓ），  ８．５０  （１Ｈ，ｂｒ）．
【０２５６】
実施例４９２  （２Ｚ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１（２Ｚ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチルの合成
実施例４８７の工程１で得られた２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（９３．１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、４−ヨ−ドトリフルオロメチルベンゼン（２７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）加え６０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタンを抽出溶媒として常法に従って処理し粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトクラフィ−で精製し表題化合物（１３．２ｍｇ、収率  １５％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ４８３（ＭＨ＋）
工程２  （２Ｚ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１で得られた（２Ｚ）−３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル１３．２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４８７の工程２と同様の操作により表題化合物（１１．８ｍｇ、収率  ９３％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ４６９（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  １．７０  （２Ｈ，  ｍ），  １．９０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ２．２０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ３．２０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ３．７０  （１Ｈ，ｂｒ），  ４．２５  （１Ｈ，ｂｒ），  ７．５６−７．８０  （８Ｈ，ｍ），  ７．９０  （２Ｈ，ｄ），  ８．５６  （１Ｈ，ｂｒ）．
【０２５７】
実施例４９３  （２Ｚ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１  メチル（２Ｚ）−３−（２−ブロモフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチルの合成
実施例４８７の工程１で得られた２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（０．３３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、ｏ−ブロモヨ−ドベンゼン（０．０９ｍＬ、０．６６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．１７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．２２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）加え６０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として常法に従って処理し粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトクラフィ−で精製し表題化合物（１８０ｍｇ、収率  ５５％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ４９４（ＭＨ＋）
工程２  （２Ｚ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロピオン酸の合成
工程１で得られた（２Ｚ）−３−（３−ブロモフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（１８０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４８７の工程２と同様の操作により表題化合物（５７ｍｇ、収率  ３３％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ４８０（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０  （１Ｈ，  ｂｒ），  １．７０−１．９０  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ３．４５  （Ｈ，  ｂｒ）  ，  ４．１８  （１Ｈ，ｂｒ），  ７．２６−７．４０  （３Ｈ，  ｍ），  ７．６０−７．７６  （４Ｈ，  ｍ），  ７．８０−７．８８  （３Ｈ，  ｍ），  ９．６１  （１Ｈ，ｓ）．
【０２５８】
実施例４９４  （２Ｚ）−３−［３、５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１  （２Ｚ）−３−（３、５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチルの合成
実施例４８７の工程１で得られた２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル１０．３３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ４ｍＬに溶解し、１−ヨ−ド−３、５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．１２ｍＬ、０．６６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（０．１７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロリド（０．２２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）加え６０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を留去し、酢酸エチルを抽出溶媒として常法に従って処理し粗生成物を得た。このものをシリカゲルカラムクロマトクラフィ−で精製し表題化合物（２９０ｍｇ、収率  ７９％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ５５１（ＭＨ＋）
工程２  （２Ｚ）−３−（３、５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１で得られた（２Ｚ）−３−（３、５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（２９０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４８７の工程２と同様の操作により表題化合物（１１８ｍｇ、収率  ４２％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ５３５（ＭＨ−）
Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０  （１Ｈ，  ｂｒ），  １．８０  （３Ｈ，  ｍ），  ３．１８  （１Ｈ，  ｂｒ），  ３．４５  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．２０  （１Ｈ，ｂｒ），  ７．４４  （１Ｈ，ｓ），  ７．６０−７．７６  （３Ｈ，  ｍ），  ７．８６  （２Ｈ，  ｄ），  ８．０６  （１Ｈ，  ｂｒ），  ８．２７  （２Ｈ，  ｂｒ），  ９．８０  （１Ｈ，ｓ）．
【０２５９】
実施例４９５  （２Ｚ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１  （２Ｚ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチルの合成
実施例４８７の工程１で得られた２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（０．３３８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、４−ヨ−ドニトロベンゼン（１６７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（１１２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、  テトラブチルアンモニウムクロリド（２２２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）加え６０℃に加熱し、一晩撹拌した。溶媒を留去し、ジクロロメタンを抽出溶媒として常法に従って処理し粗生成物を得た。続いてシリカゲルカラムクロマトクラフィ−で精製した。得られた生成物をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し塩化第一スズ（１．１３ｇ、５ｍｍｏｌ）加え、室温で一晩撹拌した。酢酸エチル（１０ｍＬ）、水（５ｍＬ）、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）加えろ過し、濾液の溶媒を溜去し得られた組成生物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（ｖ／ｖ）含有する水−アセトニトリル混合溶媒で溶出し、目的とするフラクションを凍結乾燥することにより、表題化合物（５４ｍｇ、収率  １９％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ４３０（ＭＨ＋）
工程２  （２Ｚ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１で得られた（２Ｚ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を出発原料とし、実施例４８７の工程２と同様の操作により表題化合物（９．４ｍｇ、収率  ７７％）を得た。
Ｈ−ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）δ  １．２０−１．７５  （４Ｈ，  ｍ），  ３．２０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ３．７０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ４．３０  （１Ｈ，  ｂｒ），  ６．６９  （２Ｈ，ｄ），  ７．５８−７．６２  （５Ｈ，ｍ），  ７．９０  （２Ｈ，ｄ），  ８．２０  （１Ｈ，ｓ）．
【０２６０】
実施例４９６  （２Ｚ）−３−（４−（アセチルアミノ）フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１  （２Ｚ）−３−（４−（アセチルアミノ）フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチルの合成
実施例４９５の工程１で得られた（２Ｚ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、アセチルクロリド（２μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．５μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し表題化合物を粗生成物として得た。
工程２  （２Ｚ）−３−（４−（アセチルアミノ）フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１で得られた（２Ｚ）−３−（４−（アセチルアミノ）フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル全量を出発原料とし、実施例４８７の工程２と同様の操作により表題化合物（５．２ｍｇ、収率  ４９％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ４５８（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０  （１Ｈ，  ｂｒ），  １．７８  （１Ｈ，  ｂｒ），  １．９０  （２Ｈ，  ｂｒ），  ２．０４  （３Ｈ，  ｓ），  ３．２０  （１Ｈ，ｂｒ），  ３．５０  （１Ｈ，ｂｒ），  ４．２０  （１Ｈ，ｂｒ），  ７．２８  （１Ｈ，ｓ），  ７．５８−７．７８  （７Ｈ，ｍ），  ７．９０  （２Ｈ，ｄ），  ９．５０  （１Ｈ，ｓ），  １０．１０  （１Ｈ，ｓ）．
【０２６１】
実施例４９７  （２Ｚ）−３−（４−［（エトキシカルボニル）アミノ）］フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１  （２Ｚ）−３−（４−［（エトキシカルボニル）アミノ）］フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチルの合成
実施例４９５の工程１で得られた（２Ｚ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、クロロギ酸エチル（２μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．５μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し表題化合物を粗生成物として得た。
工程２  （２Ｚ）−３−（４−［（エトキシカルボニル）アミノ）］フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１で得られた（２Ｚ）−３−（４−［（エトキシカルボニル）アミノ）］フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル全量を出発原料とし、実施例４８７の工程２と同様の操作により表題化合物（３．６ｍｇ、収率  ３４％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ４８８（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．２４  （３Ｈ，  ｔ），  １．５５  （１Ｈ，  ｂｒ），  １．７５  （１Ｈ，  ｂｒ），  １．９０  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．１８  （１Ｈ，ｂｒ），  ３．５０  （１Ｈ，ｂｒ），  ４．１３  （２Ｈ，ｑ），  ４．２０  （１Ｈ，ｂｒ），  ７．２８  （１Ｈ，ｓ），  ７．５０  （２Ｈ，ｄ），  ７．６０−７．７８  （５Ｈ，ｍ），  ７．９２  （２Ｈ，ｄ），  ９．５０  （１Ｈ，ｓ），  ９．８２  （１Ｈ，ｓ）．
【０２６２】
実施例４９８  （２Ｚ）−３−（４−［（メチルスルホニル）アミノ）］フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１  （２Ｚ）−３−（４−［（メチルスルホニル）アミノ）］フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチルの合成
実施例４９５の工程１で得られた（２Ｚ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、メタンスルフォニルクロリド（２μＬ、０．０２３ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（６．５μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し表題化合物を粗生成物として得た。
工程２  （２Ｚ）−３−（４−［（メチルスルホニル）アミノ）］フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１で得られた（２Ｚ）−３−（４−［（メチルスルホニル）アミノ）］フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル全量を出発原料とし、実施例４８７の工程２と同様の操作により表題化合物（３．３ｍｇ、収率  ２９％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ４９４（ＭＨ＋）
Ｈ−ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １．５０  （１Ｈ，  ｂｒ），  １．７４  （１Ｈ，  ｂｒ），  １．９０  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．０３  （３Ｈ，ｓ），  ３．２６  （１Ｈ，ｂｒ），  ３．５０  （１Ｈ，ｂｒ），  ４．２０  （１Ｈ，ｂｒ），  ７．２１  （２Ｈ，ｄ），  ７．２９  （１Ｈ，ｓ），  ７．６２−７．８０  （５Ｈ，ｍ），  ７．９０  （２Ｈ，ｄ），  ９．５０  （１Ｈ，ｓ），  １０．００  （１Ｈ，ｓ）．
【０２６３】
実施例４９９  （２Ｚ）−３−（４−［（フェニルアミノカルボニル）アミノ）］フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１  （２Ｚ）−３−（４−［（フェニルアミノカルボニル）アミノ）］フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチルの合成
実施例４９５の工程１で得られた（２Ｚ）−３−（４−アミノフェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、フェニルイソシアナート（４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し表題化合物を粗生成物として得た。
工程２  （２Ｚ）−３−（４−［（フェニルアミノカルボニル）アミノ）］フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸の合成
工程１で得られた（２Ｚ）−３−（４−［（フェニルアミノカルボニル）アミノ）］フェニル）−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）−２−プロペン酸メチル全量を出発原料とし、実施例４８７の工程２と同様の操作により表題化合物（３．８ｍｇ、収率  ３１％）を得た。
ＭＳ  （ＥＳＩ，  ｍ／ｚ）    ５３５（ＭＨ＋）
【０２６４】
【参考例】
参考例１  （２Ｓ）−３−フェニル−２−（｛［（２Ｓ）−１−（フェニルスルホニル）−２−ピロリジニル］カルボニル｝アミノ）プロピオン酸の合成
工程１  樹脂の調整
Ｗａｎｇレジン（１．２０ｍｍｏｌ／ｇ、８３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）にＦｍｏｃ−Ｌ−Ｐｈｅ−ＯＨ（７７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２，６−ジクロロベンゾイルクロリド（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、ピリジン（０．５６ｍＬ、７．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（８ｍＬ）溶液を加え、室温で１６時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回、ＮＭＰで２回洗浄した。続いて、樹脂上の未反応の水酸基をキャッピングするために、無水酢酸（２ｍＬ）、ピリジン（２ｍＬ）、ＮＭＰ（２ｍＬ）で２時間処理した後、余分な溶媒を除きさらに樹脂をＤＭＦで３回、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程２  Ｆｍｏｃ基除去
工程１で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
【０２６５】
工程３  アミド化反応
工程２で得られた樹脂全量に、ＮＭＰ（８ｍＬ）、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｐｒｏ−ＯＨ（８４０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＣ（０．６３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６１０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、を順次加え、室温で２０時間撹拌した。余分な溶媒を除きさらに樹脂をＮＭＰで３回、ジクロロメタンで３回洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程４  Ｆｍｏｃ基除去
工程３で得られた樹脂全量に、２０％ピペリジンのＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を加えて１時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程５  スルホニル化
工程４で得られた樹脂全量に、ベンゼンホニルクロリド（０．６４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）、２，６−ルチジン（２．３ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（８ｍＬ）を加えて１６時間反応させた後、溶媒を除去し、ＤＭＦ、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄し減圧下で乾燥させた。
工程６  脱樹脂
工程５で得られた樹脂全量を、５％の水を含有するトリフルオロ酢酸（８ｍＬ）で１時間処理し、樹脂をろ別した後、溶媒を溜去し得られた組成生物をオクタドデシル基化学結合型シリカゲルを充填剤とする逆相高速液体クロマトグラフィーに付し、トリフルオロ酢酸を０．１％（Ｖ／Ｖ）含有する水−アセニト混合溶媒で溶出し、目的とするフラクションを凍結乾燥することにより、標題化合物（３３０ｍｇ、収率  ７７％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ  ＭＨ＋）：４２７
ＣＨＮＯ：Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ
【０２６６】
実施例５００  コラーゲン固相化ビーズ惹起血小板凝集によるＧＰＩａ／ＩＩａ−コラーゲン結合阻害活性の測定
コラーゲン固相化ビーズ惹起血小板凝集の測定は、Ｂ．Ｓ．Ｃｏｌｌｅｒ（Ｂｌｏｏｄ，  ７４，  １８２−１９２，  １９８９）らによって報告された方法を参考に行った。Ｂ．Ｓ．ＣｏｌｌｅｒらはＧＰＩａ／ＩＩａに対するモノクローナル抗体６Ｆ１が多血小板血漿（Ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｒｉｃｈ  ｐｌａｓｍａ；  ＰＲＰ）を用いたコラーゲン凝集を阻害せず、コラーゲン固相化ポリスチレンビーズによる血小板凝集を強く阻害することを報告している。同時にＧＰＩＩａ／ＩＩＩａに対するモノクローナル抗体１０Ｅ５もこのコラーゲン固相化ポリスチレンビーズによる血小板凝集を強く阻害することを報告している。また、血小板のコラーゲンへの粘着、凝集に関与する受容体ＧＰＩｂ、ＧＰＶＩに対する阻害、あるいは血小板の活性化を阻害する物質によっても、このコラーゲン固相化ポリスチレンビーズによる血小板凝集は阻害されると考えられた。そこで、コラーゲン固相化ポリスチレンビーズによる血小板凝集を阻害し、他の血小板凝集惹起物質であるＡＤＰ、コラーゲン（溶液）、リストセチンによる血小板凝集を阻害しない物質を、特異的にＧＰＩａ／ＩＩａ−コラーゲンの結合を阻害する物質であると判断できると考えた。
【０２６７】
コラーゲン固相化ポリスチレンビーズは、直径４．５μｍのポリスチレンビーズ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅ社製）を使用し、３０μｇ／ｍｌのコラーゲン（Ｃｅｌｌｍａｔｒｉｘ  ｔｙｐｅＩ−Ｃ、新田ゼラチン社製）のＴＢＳ（Ｔｒｉｓ−ｂｕｆｆｅｒｅｄ  ｓａｌｉｎｅ；  ２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．４、０．１５Ｍ  ＮａＣｌ）溶液中、室温で約２時間転倒混和することによりコラーゲンの固相化を行った。０．１％  ＢＳＡ（ｂｏｖｉｎｅ  ｓｅｒｕｍ  ａｌｂｕｍｉｎ）／０．８５％  ＮａＣｌ溶液で洗浄後、２％  ＢＳＡ／０．８５％  ＮａＣｌ中でブロッキングを行った後、さらに０．１％  ＢＳＡ／０．８５％  ＮａＣｌ溶液で十分洗浄した後、１〜２  ｘ  １０８  ｂｅａｄｓ／ｍｌの濃度になるように調製した。
ヒト多血小板血漿（ＰＲＰ）の調製は、健康なボランティアによって提供された血液を、１／１０容の３．８＆クエン酸三ナトリウムを加えることによって抗凝固処理を行った後、１０００ｒｐｍ、１５分の遠心分離を行い、上清を採取することによって行った。貧血小板血漿（Ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｐｏｏｒ  ｐｌａｓｍａ；  ＰＰＰ）の調製は上記ＰＲＰを採取した血液をさらに２３００ｒｐｍ、１５分の遠心分離を行い、上清を採取することによっておこなった。
【０２６８】
コラーゲン固相化ビーズ惹起血小板凝集に対する被検物質の阻害活性の測定は、終濃度２ｍＭのＭｇＣｌ２および被検物質を添加したＰＲＰをＨｅｍａｔｒａｃｅｒ  ８０１（ニ光バイオサイエンス社製）にセットし、３７℃で２分間撹拌した後、上述したコラーゲン固相化ビーズの懸濁液をＰＲＰの１／９容量添加し、光の透過率の変化を測定した。被検物質の阻害活性（凝集阻害率）は、ビーズ添加直後の光の透過率を０％、ＰＰＰの透過率を１００％として凝集率を凝集曲線として記録し、ビーズ添加１分後から１０分後までの凝集曲線の面積値を計算し、さらに下記式を用いて計算した。ＧＰＩａに対するモノクローナル抗体Ａ２−ＩＩ１０（アップステートバイオテクノロジー社製）の数点の異なる濃度における凝集阻害率を測定し、ＩＣ５０値を計算したところ、２．９μｇ／ｍｌであった。
【０２６９】
凝集阻害率（％）＝被検物質の面積値／コントロールの面積値  Ｘ  １００
【０２７０】
また、ＡＤＰ（終濃度１０μＭ、エムシーメディカル社製）、コラーゲン（溶液）（終濃度１０μｇ／ｍｌ、ホルム社製）、リストセチン（終濃度１．２ｍｇ／ｍｌ、シグマ社製）惹起血小板凝集に対する被検物質の阻害活性は、同様に被検物質を添加したＰＲＰをＨｅｍａｔｒａｃｅｒ  ８０１（ニ光バイオサイエンス社製）にセットし、３７℃で２分間撹拌した後、各凝集惹起物質の１０倍濃度の溶液をＰＲＰの１／９容量添加し、光の透過率の変化を測定した。被検物質の阻害活性（凝集阻害率）は、凝集惹起物質添加直前の光の透過率を０％、ＰＰＰの透過率を１００％として凝集率を凝集曲線として記録し、凝集惹起物質添加８分後までの最大凝集率を記録し、さらに下記式を用いて計算した。ＧＰＩａに対するモノクローナル抗体Ａ２−ＩＩ１０（アップステートバイオテクノロジー社製）は上記いずれの血小板凝集に対して阻害活性を示さなかった。
【０２７１】
凝集阻害率（％）＝被検物質の最大凝集率／コントロールの最大凝集率  Ｘ  １００
【０２７２】
ＡＤＰ、コラーゲン（溶液）、リストセチンによって惹起される血小板凝集を阻害しないことから、本物質がＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａとフィブリノーゲンの結合、ＧＰＩｂ／ＩＸとフォンビルブランド因子の結合、血小板の活性化カスケードを阻害するものでないことは明らかであり、ＧＰＩａ／ＩＩａとコラーゲンとの結合を阻害するものであるといえる。
【０２７３】
実施例５０１  各種血小板凝集に対する化合物の阻害活性の測定
合成した化合物について、実施例４６０に示したコラーゲン固相化ビーズ惹起血小板凝集に対する阻害活性を、数点の異なる濃度において測定し、それぞれの化合物についてＩＣ５０値を計算した。表１７に各化合物のＩＣ５０値を示した。
【０２７４】
【表１７】
表１７
化合物                      ＩＣ５０（μＭ）
実施例５の化合物              ７３．２
実施例１２の化合物            ７３．９
実施例４２の化合物            ９７．１
実施例４５の化合物            １０．３
実施例５０の化合物            ７．７
実施例８２の化合物            １７．１
実施例８４の化合物            ２８．４
実施例１１３の化合物          ８．０
実施例１１８の化合物          ８．９
実施例１４１の化合物          ７．５
実施例１５０の化合物          １７．４
実施例１７９の化合物          ５．２
実施例１８１の化合物          ３０．２
実施例１８３の化合物          ２．０
実施例１８９の化合物          １３４
実施例２０２の化合物          ９．９
実施例２０５の化合物          ２．９
実施例２０６の化合物          ７．１
実施例２０８の化合物          １３．７
実施例２０９の化合物          ６．６
実施例２３２の化合物          ６．２
実施例２６６の化合物          ２０．１
実施例３２２の化合物          １５．９
実施例３３３の化合物          １４．０
実施例４６２の化合物          ３４．２
実施例４６６の化合物          １０８
実施例４６７の化合物          ３７．２
実施例４６８の化合物          ６１．９
実施例４７８の化合物          ９６．５
実施例４８３の化合物          ２４４
実施例４８８の化合物          ４２９
実施例４８９の化合物          ２０９
実施例４９０の化合物          ９５．５
実施例４９８の化合物          ３４．２
【０２７５】
またそれぞれの化合物について、ＡＤＰ、コラーゲン（溶液）、リストセチン惹起血小板凝集に対する阻害活性を測定したが、いずれの化合物もこれらの化合物に対して阻害活性を示さず、ＧＰＩａ／ＩＩａ−コラーゲン結合を特異的に阻害する物質であることを確認した。
【０２７６】
実施例５０２  高ずり応力惹起血小板粘着阻害活性の測定
ずり応力惹起血小板粘着阻害活性の測定はＫａｇｅｙａｍａらの報告した方法を用いて行った（Ｓ．  Ｋａｇｅｙａｍａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，  １２２，  １６５−１７１，  １９９７）。エタノール洗浄した丸型カバーグラスＭａｔｕｎａｍｉ  Ｍｉｃｒｏ  Ｃｏｖｅｒ  Ｇｌａｓｓ（直径２２ｍｍ、厚さ０．２１〜０．２３μｍ）に、ウシペプシン可溶化コラーゲン（ｃｅｌｌｍａｔｒｉｘ  ｔｙｐｅ  Ｉ−Ｃ  ｃｏｌｌａｇｅｎ：新田ゼラチン）  の５０ｍＭ酢酸溶液（２０μｇ／ｍｌ）を加え、４℃において終夜固相化した。使用前にコラーゲンを固相化したカバーグラスは１時間３７℃に静置した後、室温においてＵＶランプ下で２０分間静置後、ＰＢＳ（−）で２回洗浄したものを使用した。
【０２７７】
健康なボランティアにより提供されたものを用いて、採取した血液にＰＰＡＣＫ（ＣＡＬＢＩＯＣＨＥＭ  ５２０２２２）１００μＭを加え、実験に使用した。
コーンプレート型粘度系の底面に上記のコラーゲン固相化カバーグラスをはめ、１ｍｌの上記血液を加えて２５０ｒｐｍ（ずり速度γ＝１５００／ｓｅｃ）、ずり応力が３．５〜４．５Ｐａになるように粘度系の間隙を調整して１０分間回転させた後、停止しカバーグラスを取り外した。
【０２７８】
カバーグラスの染色は、ＰＢＳで洗浄し風乾後１００％メタノールで１時間以上固定した。ＨＥＰＥＳ  ｂｕｆｆｅｒで１回洗浄した後、Ｍａｙ  Ｇｒｕｎｗａｌｄ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  ＭＥＲＣＫ，  １．０１４２４．０５００）と３．３ｍＭ  Ｓｏｅｒｅｎｓｅｎ  ｂｕｆｆｅｒ（１．５８ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、１．７５ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４（ｐＨ６．９））を１：１で混合した溶液を６００μｌ加え５分室温静置した。さらにギムザ染色液（Ｇｉｅｍｓａ（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａ  ＭＥＲＣＫ，  １．０９２０４．０５００）とＳｏｅｒｅｎｓｅｎ  ｂｕｆｆｅｒの３：１１の混合液を加えて３０〜６０分室温に静置した。その後Ｓｏｅｒｅｎｓｅｎ  ｂｕｆｆｅｒにて３回洗浄した後、室温で乾燥させた。
血小板粘着は、４００倍の顕微鏡観察像を測定し、血小板で覆われた面積の割合を計算した。
本アッセイ系を用いて抗ＧＰＩａ抗体Ａ２ＩＩＥ１０（Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社製）および実施例２０５に記載の化合物の阻害活性を測定したところ、抗ＧＰＩａ抗体Ａ２ＩＩＥ１０、実施例２０５記載の化合物はそれぞれＩＣ５０＝１．８μｇ／ｍｌ、４．２μＭで血小板粘着を阻害した。
【０２７９】
実施例５０３  ラットａｒｔｅｒｉｏ  ａｒｔｅｒｉａｌシャントモデルにおける抗血栓作用評価シャント作製
長さ５ｃｍのガラスキャピラリー（Ｃｌａｙ  Ａｄａｍｓ社製ＭＩＣＲＯＰＥＴ  ５０μｌ、内径０．９３ｍｍ、外径１．３７ｍｍ）をエタノールにより洗浄し、風乾させた。次いで５０ｍＭ酢酸に溶解したＰｏｒｃｉｎｅ  ｔｙｐｅ  ＬＡ  ｃｏｌｌａｇｅｎ  ２０μｇ／ｍｌ（生物化学研究所製）でガラスキャピラリー内を浸し、ＵＶ照射を１時間行った。次いでガラスキャピラリー内をＰＢＳで２回洗浄し、ガラスキャピラリーはＰＢＳ中で保管した。コラーゲンコートしたガラスキャピラリーの両端に、長さ８．５ｃｍのシリコンチューブ（ＤＯＷ  ＣＯＲＮＩＮＧ社製  シラスコン、サイズ  １．０−１．５ｍｍ）を接続し、その両端に長さ６ｃｍのポリエチレンチューブ（ＩＮＴＲＡＭＥＤＩＣ社製ＰＥ６０）を接続し、シャントを作製した。シャント内は生理食塩水で浸しておいた。
化合物の抗血栓活性評価
ＳＤ（ＩＧＳ）系ラット（日本チャールズリバー社、雄、３５０−４５０ｇ）にペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、麻酔した。左総頸動脈と右総頸動脈を剥離し、気管にカニューレを挿入した。左総頸動脈の血流をクレンメルで停止し、先に作製したシャントを左総頸動脈の末梢方向に向けて挿入した。次いで右総頸動脈の血流をクレンメルで停止し、先に左総頸動脈に挿入したシャントの反対側を右総頸動脈の心臓方向に向けて挿入した。次いで挿入したシャントのシリコンチューブの部分に血流プローブ（ＣＢＩ社製、ソフトカフプローブ、サイズ１．０ｍｍ）を装着した。次いで尾静脈より生理食塩水、あるいは生理食塩水に溶解した実施例２０５記載の化合物を、ヘパリン１００Ｕ／ｋｇ（ノボヘパリン注  １０００（ノボ・ノルディスク  Ａ／Ｓ）とともに投与した。１分後、左総頸動脈、右総頸動脈の順にクレンメルを外し、シャント内に血液を灌流させ、ドップラー血流計（ＣＲＹＳＴＡＬ  ＢＩＯＴＥＣＨ社製）にて血流を測定した。血液灌流から血流停止までの時間を測定した。なお、３０分以上血流停止しない場合は血流停止時間を３０分とした。生理食塩水（ｓａｌｉｎｅ）および実施例２０５記載の化合物の血流停止時間を表１８に示す。実施例２０５記載の化合物は用量依存的に血流停止時間を延長し、その作用は表１８に示したように、１０ｍｇ／ｋｇから有意な延長を示した。
【０２８０】
【表１８】
2005022976.tif 000069
【０２８１】
実施例５０４  化合物の血中半減期の測定
化合物は生理食塩水に３ｍｇ／ｍｌあるいは１０ｍｇ／ｍｌになるように溶解した。ＳＤ（ＩＧＳ）系ラット（雄、４５０−５００ｇ）の尾静脈に、麻酔下で化合物の水溶液を１ｍｌ／ｋｇとなるように投与し、１、５、１５、３０、６０、９０分後に経時的に頚静脈よりクエン酸採血（採血量５００μｌ、３．８％クエン酸三ナトリウム水溶液を１０％になるように添加）を行った。採血した血液は４℃、３０００ｒｐｍで遠心分離して上清を血漿として取り、血漿１００μｌ、蒸留水１００μｌ、アセトニトリル６００μｌを混和した後、室温、１５０００ｒｐｍで遠心分離して上清を除蛋白質溶液として採取した。除蛋白質溶液は減圧下で濃縮乾固した後、適当な溶液に溶解し、逆相カラムを用いたＨＰＬＣを用いて化合物を検出した。同様に化合物非投与のラット血漿１００μｌ、化合物を既定量溶解した水溶液１００μｌ、アセトニトリル６００μｌを、上記と同様に除蛋白質処理、濃縮乾固、適当な溶液に溶解したものを標品として同様にＨＰＬＣ分析し、その検量線と、検出した化合物のピーク面積を比較にすることにより血中の化合物濃度を算出した。また、血中半減期（Ｔ１／２  （ｈｒ））の計算は、投与３０分後と９０分後血中化合物濃度の差より算出した。算出した血中半減期（Ｔ１／２  （ｈｒ））の値は、表１９に示した通りである。実施例４６３記載の化合物および実施例４８３記載の化合物は、参考例１に比べ、血中半減期（Ｔ１／２  （ｈｒ））を有意に延長し、その効果は表１９より明らかである。
【０２８２】
【表１９】
2005022976.tif 000070