(57)【要約】【課題】キャリブレーションに毛細管血のサンプルを必要としない、生理学的ラグや偏りによる誤差を低減した分析装置を提供すること。【解決手段】患者の間質液（ＩＳＦ）分析物濃度に基づいて患者の全血分析物濃度を推定するための分析装置であって、ＩＳＦサンプリングモジュールと、分析モジュールと、推定モジュールとを含む。ＩＳＦサンプリングモジュールは、複数のＩＳＦサンプルを患者から連続的に採取できる。分析モジュールは、各ＩＳＦサンプルのＩＳＦ分析物濃度を連続的に決定して、一連のＩＳＦ分析物濃度を得ることができる。推定モジュールは、一連のＩＳＦ分析物濃度を保存し、少なくとも１つのアルゴリズムを実行して、その一連の分析物濃度に基づいて患者の全血分析物濃度を推定することができる。【選択図】図１
2005077412.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の全血分析物濃度をその患者の間質液分析物濃度に基づいて推定するための分析装置であって、
患者から連続的方式で複数の間質液（ＩＳＦ）サンプルを採取するための間質液サンプリングモジュールと、
前記複数のＩＳＦサンプルのそれぞれにおけるＩＳＦ分析物濃度を連続的に決定して、一連のＩＳＦ分析物濃度を得るための分析モジュールと、
前記一連のＩＳＦ分析物濃度を保存し、一般的な形の少なくとも１つのアルゴリズムを実行して、前記一連のＩＳＦ分析物濃度に基づいて前記患者の全血分析物濃度を推定するための推定モジュールとを含み、
前記一般的な形のアルゴリズムが、ＰＣ＝ｆ（ＩＳＦｉｋ，ｒａｔｅｊ，有意な交互作用項）であって、この式において、
ＰＣが推定される患者の全血分析物濃度であり、
ｉが０、１、２、３、４、５の値から選択される所定値の整数であり、
ｊが１、２、３、４、５の値から選択される所定値の整数であり、
ｋが１及び２の値から選択される所定値の整数であり、
ＩＳＦｉが前記一連のＩＳＦ分析物濃度における１つの測定されたＩＳＦ分析物濃度であり、
ｒａｔｅｊが前記一連のＩＳＦ分析物濃度における直接隣接したＩＳＦ分析物濃度間の変化率であり、
有意な交互作用項が、ＩＳＦｉｋ及びｒａｔｅｊからなる群から選択される項を含む統計的に有意な交互作用項であることを特徴とする分析装置。
【請求項２】
患者の全血分析物濃度をその患者の間質液分析物濃度に基づいて推定するための方法であって、
複数の間質液（ＩＳＦ）サンプルを前記患者から連続方式で採取するステップと、
前記複数のＩＳＦサンプルのそれぞれにおけるＩＳＦ分析物濃度を連続的に決定して、一連のＩＳＦ分析物濃度を得るステップと、
一般的な形の少なくとも１つのアルゴリズムを実行して、前記一連のＩＳＦ分析物濃度に基づいて前記患者の血液分析物濃度を推定するステップとを含み、
前記一般的な形が、ＰＣ＝ｆ（ＩＳＦｉｋ，ｒａｔｅｊ，有意な交互作用項）であって、
ＰＣが患者の推定全血分析物濃度であり、
ｉが０、１、２、３、４、５の値から選択される所定値の整数であり、
ｊが１、２、３、４、５の値から選択される所定値の整数であり、
ｋが１及び２の値から選択される所定値の整数であり、
ＩＳＦｉが前記一連のＩＳＦ分析物濃度における１つの測定されたＩＳＦ分析物濃度であり、
ｒａｔｅｊが前記一連のＩＳＦ分析物濃度における直接隣接したＩＳＦ分析物濃度間の変化率であり、
有意な交互作用項が、ＩＳＦｉｋ及びｒａｔｅｊからなる群から選択される項を含む統計的に有意な交互作用項であることを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００３年６月６日出願の米国仮特許出願第６０／４７６，７３３号の利益を主張する２００３年８月２８日出願の米国特許出願第１０／６５３，０２３号の一部継続出願である。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、分析装置に関し、詳細には、患者の間質液（ＩＳＦ）の分析物濃度から患者の血中の分析物の濃度を推定するための分析装置及びその方法に関する。
【０００３】
分析物（例えば、グルコース）の監視の分野では、連続的または半連続的な分析装置及びその方法が、分析物濃度の傾向、患者の全体的な分析物の制御、及び分析物の濃度に対する食物、運動、及び／または薬物の影響を観察できるという点で有利である。しかしながら、実際には、このような分析装置には欠点がある。例えば、間質液（ＩＳＦ）分析装置は、生理学的なラグ（すなわち、時間に依存する患者のＩＳＦ中の分析物濃度と患者の血中の分析物濃度との差）及び／偏り（すなわち、液体の特性に依存する患者のＩＳＦ中の分析物濃度と患者の血中の分析物濃度との差）によって精度が低下してしまう。
【０００４】
従来のＩＳＦ分析装置は、患者の体の様々な部位から、様々な皮膚刺入深さで得たＩＳＦサンプルを利用することができる。しかしながら、様々な部位、様々な刺入深さでＩＳＦサンプルを採取するとＩＳＦ分析装置の精度が低下する。加えて、このような採取方法は、ＩＳＦサンプルの分析で分かる他の特性も、ＩＳＦサンプルを採取する部位及び／または刺入深さによって影響され得る。例えば、患者の皮膚の皮下領域から採取したＩＳＦは、容量の誤差や検出エラーなどの点で分析物の分析に影響を及ぼすトリグリセリドなどの汚染物質をより多く含む傾向にある。
【０００５】
更に、従来のＩＳＦ分析装置には、毛細管血のサンプルを利用する不便で厄介なキャリブレーションが必要である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従って、生理学的ラグや偏りによる誤差を低減した分析装置及び方法が当分野で要望されている。加えて、分析装置及びその方法は、キャリブレーションに毛細管血のサンプルが必要ないようにすべきである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の実施形態は、生理学的ラグや偏りを正確に補正する分析装置及び方法を含む。加えて、分析装置及びその方法は、キャリブレーションのために毛細血管のサンプルを必要としない。
【０００８】
本発明の例示的な実施形態による患者の間質液（ＩＳＦ）分析物濃度に基づいてその患者の全血分析物濃度を推定する分析方法は、ＩＳＦサンプリングモジュール、分析モジュール、及び推定モジュールを含む。
【０００９】
ＩＳＦサンプリングモジュールは、複数のＩＳＦサンプルを連続方式で患者から採取できるように構成されている。分析モジュールは、各ＩＳＦサンプルのＩＳＦ分析物濃度（例えば、ＩＳＦグルコース濃度）を連続的に決定するように構成されている。この連続的な決定の結果が、一連のＩＳＦ分析物濃度である。推定モジュールは、一連のＩＳＦ分析物濃度を保存し、少なくとも１つのアルゴリズムを実行して、その一連の分析物濃度に基づいて患者の全血分析物濃度を推定するように構成されている。
【００１０】
本発明による患者の間質液分析物濃度に基づいてその患者の全血分析物濃度を推定する方法の例示的な実施形態では、複数の間質液（ＩＳＦ）サンプルを患者から連続的に採取し、その複数のＩＳＦサンプルのそれぞれにおけるＩＳＦ分析物濃度を連続方式で決定して一連のＩＳＦ分析物濃度を得る。次いで、患者の全血分析物濃度を、少なくとも１つのアルゴリズムを実行して、一連のＩＳＦ分析物濃度に基づいて推定する。
【００１１】
本発明による分析装置及び方法の実施形態では、連続的または半連続的な方式で採取された複数のＩＳＦサンプルから得た一連のＩＳＦ分析物濃度のみに基づいて患者の全血分析物濃度を推定する。分析装置及び方法は、一連のＩＳＦ分析物濃度に基づいて患者の全血分析物濃度を推定するアルゴリズムを用いる。アルゴリズムは、生理学的ラグ及び偏りを補正する。加えて、分析装置は、毛細管血を用いたキャリブレーションを必要としない。
【発明の効果】
【００１２】
キャリブレーションに毛細管血のサンプルを必要としない、生理学的ラグや偏りによる誤差を低減した分析装置及び方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
本発明の特徴及び利点は、本発明の原理を用いた以下の例示的な実施形態の詳細な説明及び添付の図面からより良く理解できるであろう。
【００１４】
図１は、本発明の例示的な実施形態による、患者の間質液（ＩＳＦ）中の分析物濃度に基づいてその患者の全血中の分析物濃度を推定するための分析装置１００（破線の内側）のブロック図である。分析装置１００は、間質液（ＩＳＦ）サンプリングモジュール１１０、分析モジュール１２０、及び推定モジュール１３０を含む。図１の矢印は、ＩＳＦサンプリングモジュール、分析モジュール、および推定モジュールの間の作動上のやりとりを示す。
【００１５】
ＩＳＦサンプリングモジュール１１０は、複数のＩＳＦサンプルを患者から連続的な方式で採取し、そのＩＳＦサンプルを分析モジュール１２０に供給するように構成されている。ＩＳＦサンプリングモジュール１１０は、例えば、５分〜１５分の間隔でＩＳＦサンプルを連続的に採取することができる。
【００１６】
分析モジュール１２０は、ＩＳＦサンプリングモジュール１１０によって採取された複数のＩＳＦサンプルのそれぞれにおけるＩＳＦ分析物濃度を連続的に決定できるように適合されている。このような連続的な決定の結果が、一連のＩＳＦ分析物濃度である。このような一連のＩＳＦ分析物濃度は通常、複数のＩＳＦ分析物濃度（値とも呼ぶ）を含み、そのそれぞれが、ＩＳＦサンプルがＩＳＦサンプリングモジュール１１０によって採取された時間に関連する。分析モジュール１２０は、一連のＩＳＦ分析物濃度を１つずつ或いはまとめて推定モジュール１３０に転送するように構成することができる。
【００１７】
間質液サンプリングモジュール１１０は、限定するものではないが、同時係属の米国仮特許出願第６０／４７６，７３３号（２００３年６月６日出願）に開示されているサンプリングモジュール及びＩＳＦ採取装置、及び国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ０１／０５６３４（２００２年６月２７日公開、国際公開第ＷＯ０２／４９５０７号Ａ１パンフレット）に開示されているサンプリングモジュールを含め、当業者に周知のあらゆる好適な形態をとることができる。これらの特許文献は、言及することを以って本明細書の一部とする。
【００１８】
更に、分析モジュール１２０も、上記した同時係属の米国仮特許出願第６０／４７６，７３３号（２００３年６月６日出願）及び国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ０１／０５６３４（２００２年６月２７日公開、国際公開第ＷＯ０２／４９５０７号Ａ１パンフレット）に開示されている分析モジュールを含め、当業者に周知のあらゆる好適な形態をとることができる。加えて、分析モジュールは、限定するものではないが、側光分析または電気化学分析技術に基づいたグルコース分析物センサを含め、当業者に周知のあらゆる好適な分析物センサを含み得る。
【００１９】
推定モジュール１３０は、分析モジュールで決定された一連のＩＳＦ分析物濃度を保存し、以下の一般的な形（式１と呼ぶ）の少なくとも１つのアルゴリズムを実行して、患者の全血分析物濃度を推定するように構成されている。
ＰＣ＝ｆ（ＩＳＦｉｋ，ｒａｔｅｊ，有意な交互作用項）（式１）
この式において、ＰＣは患者の推定全血分析物濃度であり、ｉは、例えば、０、１、２、３、４、５の値から選択される所定値の整数である。ｊは、例えば、１、２、３、４、５、の値から選択される所定値の整数である。ｋは、例えば、１及び２の値から選択される所定値の整数である。ＩＳＦｉは、一連のＩＳＦ分析物濃度の内の１つの測定されたＩＳＦ分析物濃度であり、この下付き文字（ｉ）は、どのＩＳＦ値であるかを示す。つまり、ｉ＝０の場合は一番新しい測定されたＩＳＦ分析物を示し、ｉ＝１の場合は一連のＩＳＦ分析物濃度における１つ前のＩＳＦ分析物を示し、ｉ＝２の場合は一連のＩＳＦ分析物濃度における２つ前のＩＳＦ分析物を示す。ｒａｔｅｊは、一連のＩＳＦ分析物濃度における直接隣接した２つのＩＳＦ分析物濃度間の変化率（直接隣接した２つのＩＳＦ濃度の差を、これらのＩＳＦ濃度が分析モジュールで測定された時の時間差で除して計算）であって、下付き文字（ｊ）は、変化率の計算にどの直接隣接した２つのＩＳＦ値が用いられたかを示す。つまり、ｊ＝１の場合は、現在のＩＳＦ値とその前のＩＳＦ値との間の変化率を示し、ｊ＝２の場合は、現在のＩＳＦ値に対して１つ前のＩＳＦ値と２つ前のＩＳＦ値との間の変化率を示し、以下同様に続く。有意な交互作用項は、少なくともＩＳＦｉｋ及びｒａｔｅｊの２つを含む交互作用項を指す。
【００２０】
式１の関数（ｆ）の数式は、ＩＳＦ分析物濃度と血中分析物濃度との間の生理学的なラグ及びＩＳＦ分析物濃度と血中分析物濃度との間の偏りを補正するあらゆる好適な数式とすることができる。しかしながら、このような関係は、測定されたＩＳＦ分析物濃度（ＩＳＦｉｋ）、変化率（ｒａｔｅｊ）、及び交互作用項が含まれている場合に十分に正確であることが分かった。変化率を用いることにより、ＩＳＦ分析物濃度採取の間隔を、例えば５分〜１５分の範囲で様々にできるため、変化率を用いることは、正確なアルゴリズム、従って正確な分析装置を提供する際に特に有利である。
【００２１】
関数（ｆ）の形は、例えば、統計学的に信頼できる数のＩＳＦ分析物濃度及び関連する血液分析物濃度の最小二乗回帰分析によって決定することができる。当業者であれば、様々な数学的方法（例えば、数学的モデリング法）を用いて、このようなデータを分析して好適な関数（ｆ）を得ることができる。例えば、線形回帰分析及び多項式回帰分析、時系列分析、またはニューラル・ネットワークを用いることができる。分析物がグルコースの場合、ＩＳＦグルコース濃度及び血中グルコース濃度は、グルコースを摂取した糖尿病患者から採取したＩＳＦサンプル及び血液サンプルから決定することができる。
【００２２】
所望に応じて、好適なアルゴリズムを、数学的モデリング法で得ることができる。このモデリング法は、低い分析物濃度の値でより高い精度を実現し、応答曲線における曲線及び／またはモデルデータのノイズを補正するために重み係数を含む。入力する観察事項（input observation）の重み付けも、このような数学的モデリング法において同様に有利である。
【００２３】
好適な重み係数の決定は、例えば、重み係数がモデルに適用され、モデルの結果に対する重み係数の影響を確認し、重み係数がモデルの誤差の減少に基づいて調節される反復プロセスとすることができる。数学的モデリング法における重み係数の選択は、例えば、データ範囲及び／または傾きの方向の相対的な重要性によって決定することができる。例えば、グルコースが目的の分析物である場合、生理学的グルコース濃度範囲の低い部分における高い精度が重要だと考えられるため、低いグルコース濃度の重要性を高める重み係数を用いることができる。このような低いグルコース濃度の重要性の強化は、例えば、観察されたグルコース濃度に所定のレベルまで引き上げられた観察された値の逆数を乗じて実現することができる。同様に、観察された変化率の傾きの程度及び／または方向の変化などの観察された値におけるある種の事象や傾向の重要性を高める重み係数を決定することができる。更に、有望な重み係数を、モデルの誤差の減少に対する効果に基づいて有望な重み係数から好適な重み係数を選択して、適宜、選択することができる。
【００２４】
推定モジュール１３０は、限定するものではないが、言及することを以って本明細書の一部とする同時係属の米国仮特許出願第６０／４７６，７３３号（２００３年６月６日出願）に開示されている遠隔制御モジュールを含め、当業者に周知のあらゆる好適な形態をとることができる。
【００２５】
上記した式１の代替として、推定モジュール１３０は、分析モジュールで得られた一連のＩＳＦ分析物濃度を保存し、以下の一般的な形の少なくとも１つのアルゴリズムを実行して、患者の全血分析物濃度を推定するように構成することができる。
ＰＣ＝ｆ（ＩＳＦｉｋ，ｒａｔｅｊ，ｍａｎｒａｔｅｍｐ，有意な交互作用項）（式２）
この式において、ｎ及びｍは、例えば、１、２、及び３の値から選択される所定値の整数である。ｐは、例えば、１及び２の値から選択される所定値の整数である。ｍａｎｒａｔｅｍは、直接隣接したＩＳＦ値群の平均値間の移動平均率を示し、下付き文字（ｎ）は、移動平均率に含まれるＩＳＦ値の数を指し、下付き文字（ｍ）は、以下に示すように（次の段落で詳細を後述）現在の値に対して近い平均値の時間位置を指す。ｎ＋１は、移動平均率に用いられる点の数であり、ｍ−１は、移動平均率に含まれる最初の点である。ｍ−１＝０の場合、現在のＩＳＦ値を、移動平均率の計算の最初の点として用いる。ｎ＋ｍは、移動平均率の計算に必要な戻る点の数（或いは現在のＩＳＦ値を移動させる数）となる。ｎ及びｍは、例えば、１、２、３の値から選択される所定値の整数である。有意な相互作用項は、ＩＳＦｉｋ、ｒａｔｅｊ、及びｍａｎｒａｔｅｍｐの少なくとも２つを含む相互作用項である。
【００２６】
以下の例は、上記した式２に用いられる移動平均率（ｍａｎｒａｔｅｍ）の概念を例示する。例示的な移動平均率ｍａ１ｒａｔｅ１の場合、移動平均率は、２点移動平均率（ｍ＋ｎ＝１＋１であるため）であり、この移動平均率は、最も新しいＩＳＦ濃度及び１点前のＩＳＦ濃度を含む群の平均と、最も新しいＩＳＦ濃度に対して１点前のＩＳＦ濃度と２点前のＩＳＦ濃度を含む群の平均とから計算したものである。
【００２７】
式２は、分析物濃度の変化率と傾きの方向に対してデータ（すなわち、一連のＩＳＦ分析物濃度及び／または変化率）を平滑化して、データからノイズを除去して分析装置の精度を高めるために移動平均率（すなわち、ｍａｎｒａｔｅｍ）を含む。隣接したＩＳＦ値における有意な（大きな）変化はアルゴリズムの精度の点で重要であるが、有意な変化は、アルゴリズムの精度に悪影響を与え得るノイズによる可能性もある。近接し重なるＩＳＦ値群の平均値間の変化率である移動平均率は、データの実際の傾きを示さない異常な値によって引き起こされるノイズを弱める。
【００２８】
好適なアルゴリズム及びそのアルゴリズムを導くために用いた技術の例が以下の例に含まれている。
【００２９】
例１：ＩＳＦｉｋ、ｒａｔｅｊ、有意な交互作用項を用いたグルコース分析装置の推定アルゴリズム
データセット（すなわち、一連のＩＳＦグルコース濃度）を実験用のＩＳＦサンプリングモジュール及び分析モジュールを用いて生成した。このデータセットを生成するために用いたＩＳＦサンプリングモジュール及び分析モジュールは、例えば、患者の上腕などの患者の皮膚の皮膚層（真皮）からＩＳＦサンプルを採取し、そのＩＳＦサンプルのグルコース濃度を測定するように構成されている。ＩＳＦサンプリングモジュール及び分析モジュールは、ワンピースのサンプリングモジュール及び検査ストリップを備えた改変ワンタッチ・ウルトラ（OneTouch（登録商標）Ultra）グルコース計を含む一体型ユニットである。サンプリングは、３０Ｇのカニューレを用い、約１ｍｍ〜約２ｍｍの刺入深さで行った。真皮は皮下層よりも毛細血管床に近いため、真皮から採取したＩＳＦサンプルは、皮下層から採取したＩＳＦサンプルに比べて生理学的ラグが小さいという利点があることに留意されたい。
【００３０】
ＩＳＦサンプリングモジュールで、カニューレを介して患者の真皮からＩＳＦを約１μＬ採取し、そのＩＳＦサンプルを検査ストリップの測定ゾーンに直接、自動的に供給した。短時間の電気化学反応の後、計器がＩＳＦグルコース濃度を表示した。
【００３１】
ＩＳＦサンプルを採取する前に、２ｌｂ〜４ｌｂ（約０．９７ｋｇ〜約１．８ｋｇ）の圧力を約３０秒、患者の真皮に加えてから、ＩＳＦを採取するサンプリング領域に血液が潅流すなわち流入するように５分間待った。サンプリング領域のこの血液の流れの増大が、血中グルコースとＩＳＦグルコースとの間の生理学的なラグを緩和する理想的な効果がある。これは、単にサンプリング領域が血流でよく潅流されるためである。
【００３２】
２０人の患者に対して、ｍｇ／ｄＬ（すなわち、血中グルコース濃度）単位の指突刺血中グルコース測定を行い、次いで、後述するように額の間質液（ＩＳＦグルコース濃度）中のグルコース濃度を測定した。指突刺血液測定は約１５分間隔で行い、それぞれの測定の約５分後にＩＳＦサンプル採取及びＩＳＦグルコース濃度測定を行った。
【００３３】
２０人の患者のそれぞれに対して、約３０組（すなわち、血中グルコース濃度測定値とＩＳＦグルコース濃度測定値）の測定値を得た。それぞれの患者に対して１日間、測定値を収集した。この間に、グルコース７５ｇの摂取によりグルコース濃度の変化を生じさせた。それぞれの観察に対する血中グルコース濃度は、ＩＳＦ採取の約５分前に行った指突刺採取を表わす。従って、ＩＳＦサンプル採取時の血中グルコース濃度は、下記のアルゴリズムの作成に応答変数として使用される線形に補間された値で線形に補間した。それぞれの患者の最後のＩＳＦグルコース濃度は、アルゴリズムの作成中は血中グルコース濃度を正確に推定できないため用いないようにする。
【００３４】
式２として示された上記アルゴリズムは、複数の線形回帰を用いてデータセットから作成した。従って、このアルゴリズムは、主に低い濃度でのグルコースの正確な推定が重要であることから、低いＩＳＦ分析物濃度に高い重み付けをして作成した。用いた重みはＩＳＦ−４である。このような重み付けを行わない場合、高いＩＳＦグルコース濃度値が、残りのグルコース濃度値に不所望の変動を与えた。
【００３５】
モデルに用いたパラメータ（parameter）、推定値（estimate）、誤差（error）、ｔ値（t-value）、及びＰｒ値（Pr value）は以下の通りである。
【００３６】
2005077412.tif 000003
【００３７】
従って、アルゴリズムは、推定値を有意な小数点第２位までとした場合、次の形となる。
【００３８】
【数１】
2005077412.tif 000004
【００３９】
当業者であれば、この式が、上記した式１にｉ＝０、ｋ＝１、ｊ＝２、３、４、５、交互作用項＝ｒａｔｅ２＊ｒａｔｅ１、ｒａｔｅ１＊ｒａｔｅ３、ｒａｔｅ２＊ｒａｔｅ４、ｒａｔｅ２＊ｒａｔｅ２＊ｒａｔｅ４を代入したものであることを理解できよう。
【００４０】
クラーク誤差グリッド分析（Clarke Error Grid analysis）を用いて、患者の血中グルコース濃度の推定に用いるアルゴリズムの精度及び適正を決定することができる。このような分析の誤差グリッドは、分析装置の応答を基準値に対して５つの臨床的に正確なゾーン（すなわち、Ａゾーン‐Ｅゾーン）の１つに分類する。Ａゾーンは臨床的に正確な結果を示し、Ｂゾーンは臨床的には正確ではないが患者の健康へのリスクが小さい結果を示し、Ｃゾーン‐Ｅゾーンは、患者の健康への潜在的リスクが大きい臨床的に不正確な結果を示す。これについては、クラーク（Clarke）及びウィリアム・エル（Willium L）らによる「血中グルコースのセルフモニタリングに用いるシステムの臨床的精度の評価（Evaluating Clinical Accuracy of Systems for Self-Monitoring of Blood Glucose）」、糖尿病治療（Diabetes Care）、１９８７年、第１０巻、Ｎｏ．５，６２２−６２８を参照されたい。有用で正確な血中グルコース監視装置は、クラーク誤差グリッド分析のＡゾーン及びＢゾーンにデータの約８５％〜９５％以上が含まれ、その殆どがＡゾーンであるべきである（前出のクラークら）。
【００４１】
患者のＩＳＦグルコース濃度の唯１回の測定に基づいた患者の血中グルコース濃度の推定用のクラーク誤差グリッド分析が図２に示されている。図３には、一連のＩＳＦグルコース濃度及び前記アルゴリズムに基づいた患者の血中グルコース濃度の推定用のクラーク誤差グリッド分析が示されている。図３及び図４は共に上記したデータセットを用いて作成した。
【００４２】
図２及び図３を参照すると、一連のＩＳＦグルコース濃度及び前記アルゴリズムを使用した場合、Ａゾーンに含まれる推定血中グルコース濃度の割合が８８．２％であり、１つのＩＳＦグルコース濃度を用いて血中グルコース濃度を推定した場合の７９．５％よりも大きいことが分かる。
【００４３】
例２：ＩＳＦｉｋ、ｒａｔｅｊ、ｍａｎｒａｔｅｍｐ、有意な交互作用項を用いたグルコース分析装置の推定アルゴリズム
上記した例１と同じデータセットを用いて、ＩＳＦｉｋ、ｒａｔｅｊ、ｍａｎｒａｔｅｍｐ、有意な交互作用項を用いたアルゴリズムを以下の通り作成した。このアルゴリズムは、２点〜４点の移動平均を用いた一般的な形の平滑化変数ｍａｎｒａｔｅｍ（上記）を用いた。また重み係数も含めて、アルゴリズムが一連のＩＳＦグルコース濃度から血中グルコース濃度をより正確に推定できるようにした。重み付けアルゴリズムは以下のとおりである（ＳＡＳ（登録商標）コード）。
【００４４】
2005077412.tif 000005
【００４５】
分析装置及びその方法の優れた精度を得るために、増大（上昇）するＩＳＦグルコース濃度の傾きと、減少（低下）するＩＳＦグルコース濃度の傾きに対して別の式を導き出した。減少（低下）するＩＳＦグルコース濃度を示すデータ列に対しては、バージョン８．０２のＳＡＳ（登録商標）、Ｎ＝２７８のデータ点を用いて最小二乗回帰分析で以下のモデルを得た。
【００４６】
【数２】
2005077412.tif 000006
【００４７】
増大（上昇）するＩＳＦグルコース濃度を示すデータ列に対しては、バージョン８．０２のＳＡＳ（登録商標）、Ｎ＝１８０のデータ点を用いて最小二乗回帰分析で以下のモデルを得た。
【００４８】
【数３】
2005077412.tif 000007
【００４９】
図４に、一連のＩＳＦグルコース濃度及び上のアルゴリズムに基づいた患者の血中グルコース濃度の推定用のクラーク誤差グリッド分析が示されている。図４は、例１に関連した説明したデータセットを用いて作成した。
【００５０】
装置の精度を高める別の方法は、次の式によって得られる個々の誤差（％）（ＰＥ）の平均から決定する平均絶対誤差（％）（ＭＰＥ（％））である。
ＰＥ＝（ＰＧｔ−ＢＧｔ）／ＢＧｔ
この式において、ＢＧｔは時間ｔにおける基準グルコース測定値であり、ＰＧｔは時間ｔにおける推定グルコース測定値である。
【００５１】
アルゴリズムを使用しない（すなわち、患者の血中グルコースが患者のＩＳＦグルコース濃度に等しいと単純に推定する）場合のＭＰＥ（％）の結果と上の２つのアルゴリズムを用いた場合のＭＰＥ（％）の結果が、図４から選択された結果と共に表１に示されている。
【００５２】
装置の精度を高める別の方法は平均偏差（％）である。偏差（％）は、以下の式で求める。
偏差（％）＝［(ＰＧｔ−ＢＧｔ）／ＢＧｔ］＊１００
平均偏差（％）＝［全偏差（％）の合計］／測定値の合計数
有効な測定値の平均偏差（％）は約１０％以下である。表１に、推定アルゴリズムを用いることにより平均偏差（％）が低下していることが示されている。
【００５３】
計算による血中グルコース値と測定によるグルコース値の相互関係も評価した。相関係数値（Ｒ）も以下の表１に示した。有効な測定値のＲ値は、約０．８５よりも大きい。表から分かるように、本発明の推定アルゴリズムにより、実際の値と推定の値の改善された相関性が得られる。
【００５４】
【表１】
2005077412.tif 000008
【００５５】
図５は、本発明の例示的な実施形態による、患者のＩＳＦ分析物濃度に基づいたその患者の血中グルコース濃度を推定するためのプロセス５００におけるステップを順に示すフローチャートである。プロセス５００は、連続方式で患者から複数の間質液（ＩＳＦ）サンプルを採取するステップ５１０と、複数のＩＳＦサンプルのそれぞれのＩＳＦ分析物濃度を連続的に決定するステップ５２０とを含む。ステップ５２０により、一連のＩＳＦ分析物濃度が得られる。
【００５６】
プロセス５００のステップ５１０及びステップ５２０は、本発明による分析装置のサンプリングモジュール及び分析モジュールに関連して説明した技術を含め、あらゆる好適な技術を用いて行うことができる。
【００５７】
次いで、患者の血液分析物濃度を、本発明による分析装置に関連して説明した少なくとも１つのアルゴリズムを実行して、一連のＩＳＦ分析物濃度に基づいて推定する（ステップ５３０）。
【００５８】
本発明の好適な実施形態を図示及び説明してきたが、当業者であれば、このような実施形態が単に例示目的であることを理解できよう。また当業者であれば、本発明から逸脱することなく様々な変更形態、変形形態、及び置換形態に想到するであろう。
【００５９】
ここに記載した本発明の実施形態の様々な代替形態を用いて本発明を実施できることを理解できよう。添付の特許請求の範囲が本発明の範囲を規定し、特許請求の範囲及びその等価物の範囲内である方法及び構造も本発明に含まれるものとする。
【００６０】
本発明の実施態様は以下の通りである。
（１）ｉ＝０、ｋ＝１、Ｊ＝２、３、４、５、及び交互作用項＝ｒａｔｅ２＊ｒａｔｅ１、ｒａｔｅ１＊ｒａｔｅ３、ｒａｔｅ２＊ｒａｔｅ４、ｒａｔｅ２＊ｒａｔｅ２＊ｒａｔｅ４であることを特徴とする請求項１に記載の分析装置。
（２）前記分析物がグルコースであることを特徴とする請求項１に記載の分析装置。
（３）前記一般的な形のアルゴリズムが、ＰＣ＝ｆ（ＩＳＦｉｋ，ｒａｔｅｊ，ｍａｎｒａｔｅｍｐ，有意な交互作用項）であって、この式において、ｐが１及び２の値から選択される所定値の整数であり、ｎ及びｍが１、２、３の値から選択される所定値の整数であり、ｍａｎｒａｔｅｍが直接隣接したＩＳＦ値群の平均値間の移動平均率を示し、有意な相互作用項がＩＳＦｉｋ、ｒａｔｅｊ、及びｍａｎｒａｔｅｍｐからなる群から選択される項を含む統計的に有意な相互作用項であることを特徴とする請求項１に記載の分析装置。
（４）前記推定モジュールが、前記一連のＩＳＦ分析物濃度が上昇するＩＳＦ分析物濃度または低下するＩＳＦ分析物濃度の何れかを示しているかを決定し、その決定に基づいてアルゴリズムを選択してそのアルゴリズムを実行し、前記患者の全血分析物濃度を推定することを特徴とする実施態様（３）に記載の分析装置。
（５）前記推定モジュールが、前記一連のＩＳＦ分析物濃度が上昇するＩＳＦ分析物濃度または低下するＩＳＦ分析物濃度の何れかを示しているかをｍａｎｒａｔｅｍに基づいて決定し、前記患者の全血分析物濃度を推定することを特徴とする実施態様（４）に記載の分析装置。
【００６１】
（６）低下するＩＳＦ分析物濃度に対して用いられる前記アルゴリズムが、ＰＣ＝８．２３ｍａ１ｒａｔｅ１＋０．８８ＩＳＦ３＋１２．０４ｍａ１ｒａｔｅ２＋１０．５４ｒａｔｅ１＋１．７１ｒａｔｅ１＊ｒａｔｅ２−０．０５６ＩＳＦ＊ｒａｔｅ１＋０．７１（ｒａｔｅ１）２＋０．６８（ｒａｔｅ２）２＋０．００１４（ＩＳＦ）２＿ｓｑ−０．００１１（ＩＳＦ３）２であることを特徴とする実施態様（５）に記載の分析装置。
（７）上昇するＩＳＦ分析物濃度に対して用いられる前記アルゴリズムが、ＰＣ＝４．１３ＩＳＦ−１．５１ＩＳＦ１−１．６９ＩＳＦ３−３７．０６ｍａ１ｒａｔｅ２＋１３．６７ｍａ３ｒａｔｅ１−２８．３５ｒａｔｅ１−３．５６ｒａｔｅ１＊ｒａｔｅ２＋０．１０ＩＳＦ＊ｒａｔｅ１＋０．１５ＩＳＦ＊ｒａｔｅ２＋０．４７ｒａｔｅ１＊ｒａｔｅ２＊ｒａｔｅ３−１．１３（ｒａｔｅ３）２−０．００６１（ＩＳＦ）２＋０．００６０（ＩＳＦ２）２であることを特徴とする実施態様（５）に記載の分析装置。
（８）前記分析物がグルコースであることを特徴とする実施態様（３）に記載の分析装置。
（９）前記一連のＩＳＦ分析物濃度が５つのＩＳＦ分析物濃度を含むことを特徴とする請求項１に記載の分析装置。
（１０）前記サンプリングモジュールが、約５分〜約１５分の時間間隔で前記一連のＩＳＦサンプルを採取することを特徴とする請求項１に記載の分析装置。
【００６２】
（１１）前記推定するステップが、ＰＣ＝ｆ（ＩＳＦｉｋ，ｒａｔｅｊ，ｍａｎｒａｔｅｍｐ，有意な交互作用項）という形のアルゴリズム用い、この式において、ｐが１及び２の値から選択される所定値の整数であり、ｎ及びｍが１、２、及び３の値から選択される所定値の整数であり、ｍａｎｒａｔｅｍがＩＳＦ値の各群の直接隣接した平均値間の移動平均率を示し、有意な相互作用項がＩＳＦｉｋ、ｒａｔｅｊ、及びｍａｎｒａｔｅｍｐからなる群から選択される項を含む統計的に有意な相互作用項であることを特徴とする請求項２に記載の方法。
（１２）前記推定するステップが、前記一連のＩＳＦ分析物濃度が上昇するＩＳＦ分析物濃度または低下するＩＳＦ分析物濃度の何れかを示しているかを決定し、その決定に基づいてアルゴリズムを選択してそのアルゴリズムを実行し、前記患者の全血分析物濃度を推定することを特徴とする実施態様（１１）に記載の方法。
（１３）前記推定するステップが、前記一連のＩＳＦ分析物濃度が上昇するＩＳＦ分析物濃度または低下するＩＳＦ分析物濃度の何れかを示しているかをｍａｎｒａｔｅｍに基づいて決定し、前記患者の全血分析物濃度を推定することを特徴とする実施態様（１１）に記載の方法。
（１４）前記採取するステップで、患者の真皮から複数のＩＳＦサンプルを採取することを特徴とする請求項２に記載の方法。
【図面の簡単な説明】
【００６３】
【図１】本発明の例示的な実施形態による、患者の間質液（ＩＳＦ）中の分析物濃度に基づいてその患者の全血分析物濃度を推定するための分析装置のブロック図である。
【図２】ＩＳＦグルコース濃度（ＩＳＦ０）に対して指の血中グルコース（基準）を補間するためのクラーク誤差グリッドプロットである。
【図３】本発明による分析装置及び方法に用いることができるアルゴリズム（式１）で推定された指の血中グルコースに対して指の血中グルコースを補間するためのクラーク誤差グリッドプロットである。
【図４】本発明による分析装置及び方法に用いることができる別のアルゴリズム（式２）で推定された指の血中グルコースに対して指の血中グルコースを補間するためのクラーク誤差グリッドプロットである。
【図５】本発明の例示的な実施形態によるプロセスのステップを順に示すフローチャートである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【外国語明細書】
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