(57)【要約】【課題】  操作が簡便で最終生成物の取扱いが容易であり、作業効率が良く、収率が高く、しかも安全なＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法を提供する。【解決手段】  ２−ブロモエチルアミン又はその塩とＢｏｃ化剤を水溶性溶媒中で水酸化ナトリウムの存在下に反応させ、反応溶液に晶析溶媒としての水及び種結晶を添加することによりＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの結晶を析出させることを特徴とするＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
２−ブロモエチルアミン又はその塩とＢｏｃ化剤を水溶性溶媒中で水酸化ナトリウムの存在下に反応させ、反応溶液に晶析溶媒としての水及び種結晶を添加することによりＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの結晶を析出させることを特徴とするＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法。
【請求項２】
水溶性溶媒がアルコール、環状エーテル、ケトン、アセトニトリル、及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１記載のＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法。
【請求項３】
水溶性溶媒がメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトン、アセトニトリル、及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項２記載のＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法。
【請求項４】
水溶性溶媒がメタノールであることを特徴とする請求項３記載のＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法。
【請求項５】
Ｂｏｃ化剤が二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｂｏｃ−ＯＮ，Ｂｏｃ−ＯＮＨ２，Ｂｏｃ−ＯＣＨ（Ｃｌ）ＣＣｌ３，Ｂｏｃ−Ｎ３，Ｂｏｃ−Ｃｌ，Ｂｏｃ−Ｆ、及びこれらの混合物からなる群から選択されることを特徴とする請求項１〜４のいずれか一項記載のＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法。
【請求項６】
Ｂｏｃ化剤が二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルであることを特徴とする請求項５記載のＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法。
【請求項７】
Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの結晶の析出を−１５〜５℃の温度で行わせることを特徴とする請求項１〜６のいずれか一項記載のＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法。
【請求項８】
反応溶液に添加する水の量がＢｏｃ化剤の重量の１倍以上３倍以下であることを特徴とする請求項１〜７のいずれか一項記載のＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法。
【請求項９】
反応溶液に添加する水の量がＢｏｃ化剤の重量の３倍であることを特徴とする請求項８記載のＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法。
【請求項１０】
２−ブロモエチルアミン又はその塩とＢｏｃ化剤を水溶性溶媒と水の混合物中で水酸化ナトリウムの存在下に反応させることを特徴とする請求項１〜９のいずれか一項記載のＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法。
【請求項１１】
析出した結晶を濾過して回収し、水溶性溶媒及び水の混合物で洗浄して乾燥させる工程を更に含むことを特徴とする請求項１〜１０のいずれか一項記載のＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは２−ブロモエチルアミン又はその塩とＢｏｃ化剤（例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル）を反応させて得られる化合物であり（下記化学反応式参照）、ＮＯ合成酵素阻害剤を合成するための反応中間体として有用な化合物である。
【化１】
2005206518.tif 000002
【０００３】
Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法としては例えば以下のものが従来知られている。
【０００４】
即ち、特開２００２−２０１１７８号公報（特許文献１）の［００４８］実施例６には６ａ）として２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルをアセトニトリルと水の混合物中で水酸化ナトリウムの存在下に反応させるＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法が開示されている。特開２００２−２０１１７８号公報の方法によれば、反応溶液は酢酸エチルで抽出され、洗浄、乾燥された後、濃縮されて油状物としてのＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られる。
【０００５】
米国特許第６３２９５２３Ｂ１号公報（特許文献２）の第２８欄の実施例１１には２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルをアセトニトリル中でトリエチルアミンの存在下に反応させるＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法が開示されている。米国特許第６３２９５２３Ｂ１号公報の方法によれば、反応溶液はエーテルで抽出され、乾燥された後、濃縮されて油状物としてのＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られる。
【０００６】
米国特許第５７４１９１２号公報（特許文献３）の第３３欄の実施例７にはＡ．として２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルをジオキサンと水の混合物中で水酸化ナトリウムの存在下に反応させるＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法が開示されている。米国特許第５７４１９１２号公報の方法によれば、反応溶液はエーテルで抽出され、乾燥された後、濃縮されて油状物としてのＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルが得られる。
【０００７】
しかしながら、これらの従来技術のＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法はいずれも反応溶液からＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得るための工程として抽出、洗浄及び濃縮工程を含んでおり、操作が煩雑である上、収率が低い。また、これらの従来技術の製造方法により得られたＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは油状物又は粘性のある液体であり、冷却すると塊状に固化してしまい、粉末にならないので取扱いが困難である。また、これらの油状物又は粘性のある液体はたとえ冷却下でも分解が進行してしまい、安定性が悪い。さらに、これらの方法では反応に用いる溶媒と抽出に用いる溶媒が全く異なるため、作業効率が悪い。
【０００８】
これに対し、Ｖ．Ｇ．Ｂｅｙｌｉｎ  ＆  Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  第１９巻第１号第７８頁〜第８０頁（１９８７））（非特許文献１）には２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルをジクロロメタンと水の混合物中で水酸化ナトリウムの存在下で反応させ、反応溶液をジクロロメタンで抽出し、洗浄、乾燥した後、濃縮し、そこに晶析溶媒としてのヘキサンを添加して−２５〜−１５℃で一晩撹拌することによりＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの結晶を析出させるＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法が開示されている。
【０００９】
しかしながら、Ｖ．Ｇ．Ｂｅｙｌｉｎ  ＆  Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌに開示の方法は収率が７１％と極めて低い。また、晶析溶媒としてヘキサンを用いるため、作業担当者に神経系傷害を与えるおそれがある上、静電気爆発を起こすおそれもあり、工業化には適さない。さらに、この方法でも反応に用いる溶媒と晶析に用いる溶媒が全く異なるため、作業効率が悪い。
【００１０】
従って、従来公知のＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法はいずれも操作の煩雑さ、最終生成物の取扱いの困難さ、作業効率の悪さ、収率の低さ、又は作業の危険さの点で満足の行くものではない。
【特許文献１】特開２００２−２０１１７８号公報  （［００４８］）
【特許文献２】米国特許第６３２９５２３Ｂ１号公報  （第２８欄）
【特許文献３】米国特許第５７４１９１２号公報  （第３３欄）
【非特許文献１】Ｖ．Ｇ．Ｂｅｙｌｉｎ  ＆  Ｏ．Ｐ．Ｇｏｅｌ（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  第１９巻第１号第７８頁〜第８０頁（１９８７））
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明はかかる従来技術の現状に鑑み創案されたものであり、操作が簡便で最終生成物の取扱いが容易であり、作業効率が良く、収率が高く、しかも安全なＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明者らはかかる目的を達成するため、反応溶液からのＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの効率的な回収方法について鋭意研究した結果、晶析溶媒として水を用いて反応溶液からＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを結晶析出により回収することを見出し、遂に本発明を完成するに至った。
【００１３】
即ち、本発明は２−ブロモエチルアミン又はその塩とＢｏｃ化剤を水溶性溶媒中で水酸化ナトリウムの存在下に反応させ、反応溶液に晶析溶媒としての水及び種結晶を添加することによりＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの結晶を析出させることを特徴とするＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法である。
【００１４】
本発明の製造方法の好ましい実施態様においては水溶性溶媒はアルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール）、環状エーテル（例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン）、ケトン（例えばアセトン）、アセトニトリル、及びこれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましい水溶性溶媒はメタノールである。
【００１５】
本発明の製造方法の好ましい実施態様においては、Ｂｏｃ化剤は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｂｏｃ−ＯＮ，Ｂｏｃ−ＯＮＨ２，Ｂｏｃ−ＯＣＨ（Ｃｌ）ＣＣｌ３，Ｂｏｃ−Ｎ３，Ｂｏｃ−Ｃｌ，Ｂｏｃ−Ｆ、及びこれらの混合物からなる群から選択される。特に好ましいＢｏｃ化剤は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルである。
【００１６】
本発明の製造方法の好ましい実施態様においては、Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの結晶の析出は−１５〜５℃の温度で行われる。
【００１７】
本発明の製造方法の好ましい実施態様においては、反応溶液に添加する水の量はＢｏｃ化剤の重量の１倍以上３倍以下であり、より好ましくは３倍である。
【００１８】
本発明の製造方法の好ましい実施態様においては、２−ブロモエチルアミン又はその塩とＢｏｃ化剤を水溶性溶媒と水の混合物中で水酸化ナトリウムの存在下に反応させる。また、製造方法は析出した結晶を濾過して回収し、水溶性溶媒及び水の混合物で洗浄して乾燥させる工程を更に含む。
【発明の効果】
【００１９】
本発明の製造方法によれば、反応溶液からのＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの回収は抽出、洗浄及び濃縮によるのではなく、晶析溶媒及び種結晶を反応溶液に添加して反応溶液からＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを結晶として析出させることにより行われるため、操作が簡便である。また、晶析溶媒として水を用いるため、作業が安全であり、収率も高い。本発明の製造方法によれば、最終生成物は結晶状態で得られるため、取扱いが容易である。さらに、本発明の製造方法によれば、反応に用いる溶媒と晶析に用いる溶媒を共通にすることができるため、作業効率が良い。
【発明の実施するための最良の形態】
【００２０】
本発明のＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの製造方法は２−ブロモエチルアミン又はその塩とＢｏｃ化剤を水溶性溶媒中で水酸化ナトリウムの存在下に反応させてＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを生成させる反応段階と、反応溶液に晶析溶媒としての水及び種結晶を添加することによりＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの結晶を析出させる反応生成物回収段階の二つの段階に分けることができる。以下、最初に前半の反応段階について説明し、次いで後半の反応生成物回収段階について説明する。
【００２１】
本発明の製造方法において原材料として用いる２−ブロモエチルアミンの塩としてはいかなる塩も用いることができるが、例えば臭化水素酸塩を用いることができる。また、Ｂｏｃ化剤としては二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル、Ｂｏｃ−ＯＮ，Ｂｏｃ−ＯＮＨ２，Ｂｏｃ−ＯＣＨ（Ｃｌ）ＣＣｌ３，Ｂｏｃ−Ｎ３，Ｂｏｃ−Ｃｌ，Ｂｏｃ−Ｆ、及びこれらの混合物等の従来公知のいかなるＢｏｃ化剤も用いることができるが、工業的な入手容易性の観点からは二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを用いることが好ましい。
【００２２】
本発明の製造方法においては原材料の２−ブロモエチルアミン又はその塩とＢｏｃ化剤は水溶性溶媒中で水酸化ナトリウムの存在下に反応させられる。水溶性溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等の環状エーテル、アセトン等のケトン、アセトニトリル、及びこれらの混合物を挙げることができるが、費用の観点からはメタノールを用いることが好ましい。また、水溶性溶媒に加えて水を添加してもよい。これは水酸化ナトリウムの洗い込みのためである。
【００２３】
本発明の製造方法においては反応溶液の調製は例えば以下の手順で行うことができる：２−ブロモエチルアミン又はその塩と水溶性溶媒をフラスコに仕込み、−３０〜２５℃、好ましくは−１０〜０℃にまで冷却した後、Ｂｏｃ化剤を添加する；その後、−３０〜３０℃、好ましくは−２０〜１０℃で水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、続いて所望により水を添加する。また、本発明の製造方法においては反応は−３０〜３０℃、好ましくは−１０〜１０℃で５〜３６時間行わせることが反応収率の観点から望ましい。
【００２４】
反応終了後、反応溶液から反応生成物を回収する。本発明の製造方法においては反応生成物の回収は反応溶液に晶析溶媒としての水及び種結晶を添加してＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの結晶を析出させることにより行われる。反応溶液に添加する水の量は特に制限されないが、Ｂｏｃ化剤の重量の１倍以上３倍以下であることが析出効率の観点から好ましい。反応溶液に添加する水の量がＢｏｃ化剤の重量の１倍未満であると、濾液ロスが大きくなりすぎるため好ましくない。濾液ロスは反応溶液に添加する水の量がＢｏｃ化剤の重量の１倍である場合は１０〜１２％であり、２倍である場合は３〜４％であり、３倍である場合は１〜２％である。Ｂｏｃ化剤の重量の３倍より多い量の水を反応溶液に添加しても濾液ロスはそれ以上小さくならず、効果に差がない。従って、特に好ましい水の量はＢｏｃ化剤の重量の３倍である。これらの水は一度に反応溶液に添加することもできるが、一度に添加すると目的物と溶媒が２層に分かれてしまい、結晶形が大きくなりすぎるおそれがあるため、複数回に分けて添加することが望ましい。例えばＢｏｃ化剤の重量の３倍の水を反応溶液に添加する場合、まず１倍量の水を添加して結晶の一部を析出させてから残余の２倍量の水を添加して結晶の全量を析出させればよい。
【００２５】
本発明の製造方法においてはＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの結晶の析出は−１５〜５℃で行うことが好ましく、−５〜０℃で行うことが更に好ましい。析出時間は１〜４８時間程度であることが好ましい。
【００２６】
析出したＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの結晶は例えば濾過により回収し、反応で用いたのと同じ水溶性溶媒と水の混合物で洗浄して乾燥させればよい。
【００２７】
以上の工程により、Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは取扱いが容易な結晶状態で、簡便な操作で、かつ良好な作業効率及び高収率で安全に製造することができる。
【実施例】
【００２８】
本発明の製造方法を以下、実施例によって更に具体的に説明する。なお、実施例の記載は純粋に発明の理解のためにのみ挙げるものであり、本発明はこれらによっては何ら限定されるものではない。
【００２９】
実施例１
（反応溶液に添加する水の量をＢｏｃ化剤の重量の３倍にした例）
２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩５７５ｇとメタノール７６５ｇをフラスコに仕込み、−５℃まで冷却した中に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５１０ｇを添加した。その後、２９％水酸化ナトリウム水溶液３８７ｇを滴下し、次いで水１０２ｇを加え−１０〜１０℃で５時間反応させた。次に、水５１０ｇを添加し３℃以下まで冷却し種結晶を投入した。さらに、３℃以下で水１０２０ｇを滴下し３℃以下で１時間保持し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール／水で洗浄して乾燥させ、Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの結晶４８７ｇ（収率９３％、ＮＭＲ純度１００％）を得た。
【００３０】
実施例２
（反応溶液に添加する水の量をＢｏｃ化剤の重量の２倍にした例）
２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩５７５ｇとメタノール７６５ｇをフラスコに仕込み、−５℃まで冷却した中に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５１０ｇを添加した。その後、２９％水酸化ナトリウム水溶液３８７ｇを滴下し、次いで水１０２ｇを加え−１０〜１０℃で５時間反応させた。次に、水５１０ｇを添加し３℃以下まで冷却し種結晶を投入した。さらに、３℃以下で水５１０ｇを滴下し３℃以下で１時間保持し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール／水で洗浄して乾燥させ、Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの結晶４７７ｇ（収率９１％、ＮＭＲ純度１００％）を得た。
【００３１】
実施例３
（反応溶液に添加する水の量をＢｏｃ化剤の重量の１倍にした例）
２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩５７５ｇとメタノール７６５ｇをフラスコに仕込み、−５℃まで冷却した中に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５１０ｇを添加した。その後、２９％水酸化ナトリウム水溶液３８７ｇを滴下し、次いで水１０２ｇを加え−１０〜１０℃で５時間反応させた。次に、水５１０ｇを添加し３℃以下まで冷却し種結晶を投入した。さらに、３℃で１時間保持し、析出した結晶を濾取した。得られた結晶をメタノール／水で洗浄して乾燥させ、Ｎ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの結晶４３５ｇ（収率８３％、ＮＭＲ純度１００％）を得た。
【００３２】
比較例１（特開２００２−２０１１７８号公報の実施例６の６ａの追試）
２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩５ｇを水（３０．５ｍｌ）とアセトニトリル（３０．５ｍｌ）に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３０．５ｍｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５．９ｇを加え１５時間かき混ぜた。反応液を濃縮し残留液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、希硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。抽出液を濃縮して油状物としてのＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル５．０ｇ（収率８２％）を得た（ただし、ＮＭＲによる純度換算収率は６５％）。
【００３３】
比較例２（米国特許第６３２９５２３Ｂ１号公報の実施例１１の追試）
２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩５ｇをアセトニトリル（８７．４ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（３．６ｍｌ）と二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５．０ｇを加えた。反応液を窒素気流下において２０〜２５℃で１２時間撹拌した後、飽和重曹水（７０ｍｌ）を添加しエーテル（１００ｍｌ）にて抽出した。エーテル層を分取し芒硝にて乾燥させた後、エバポレーターにて濃縮し油状物としてのＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル４．８ｇ（見掛け収率９４％）を得た（ただし、ＮＭＲによる純度換算収率は８２％）。
【００３４】
比較例３（米国特許第５７４１９１２号公報の実施例７のＡの追試）
ジオキサン−水（２：１、４９ｍｌ）に炭酸ナトリウム（２．６ｇ）を分散させた中へ、２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩５ｇを添加し、０℃で１５分撹拌した。次に、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５．４ｇを添加し、０℃で１時間撹拌させた後２０〜２５℃で１２時間反応させた。エバポレーターで溶媒を留去した後、水（６５ｍｌ）を加え、エーテル（８０ｍｌ）にて抽出した。エーテル層を水で洗浄後芒硝にて乾燥させ、再びエバポレーターにて濃縮し油状物としてのＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル４．８ｇ（見掛け収率９４％）を得た（ただし、ＮＭＲによる純度換算収率は６８％）。
【００３５】
実施例１〜３と比較例１〜３を比較すると明らかな通り、比較例の方法は反応溶媒からの抽出、洗浄及び濃縮によりＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを回収しており、操作が煩雑である上、収率も低い。また、得られたＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは油状物であるため、取扱いが困難である。さらに、比較例の方法では反応に用いる溶媒と抽出に用いる溶媒が全く異なるため、作業効率が極めて悪い。
【００３６】
これに対し、本発明による実施例の方法は反応溶液からの結晶析出によりＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを回収するので、操作が簡便である上、収率も高い。また、得られたＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルは結晶状態であるため、取扱いが容易である。さらに、本発明による実施例の方法では反応に用いる溶媒（メタノール／水）と晶析に用いる溶媒（水）が一部共通するため、作業効率が良い。しかも、本発明による実施例の方法では晶析に用いる溶媒は水であるため、安全性が極めて高い。従って、本発明の製造方法によればＮＯ合成酵素阻害剤を合成するための反応中間体として有用なＮ−（２−ブロモエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを工業的規模で効率的に製造することができる。