(57)【要約】【課題】  本発明は、経皮システムの産生中に、室温またはほぼ室温で液体である低分子量薬物の実質的な損失を受けない経皮ドラッグデリバリシステムを提供することを課題とする。【解決手段】  １つ以上のポリマー、その少なくとも一つが低分子量で室温またはほぼ室温で液体である１つ以上の薬物、の混和物を含む経皮組成物を開示する。本組成物は、水および（a）選択的に処理温度より低く（b）低分子量薬物以上の標準沸点を有する液体を実質的に含まない。組成物は、経皮システムの産生の際に、低分子量薬物の実質的な損失を受けない。その少なくとも１つが低分子量で、室温またはほぼ室温で液体である１つ以上の薬物、および１つ以上の高剪断抵抗ポリマーを含むポリマーマトリクスを有する経皮組成物についても開示する。この高剪断抵抗ポリマーは、低分子量薬物の可塑化効果を低下させ、ヒトへの適用に対して十分な粘着性および剪断力を有する。【選択図】    なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
該システムが、水および、（i）処理温度より低くかつ（ii）低分子量薬物の標準沸点以上である標準沸点を有する液体を実質的に含まない、
（a）１つ以上のポリマー；および
（b）その少なくとも１つが低分子量で、室温またはほぼ室温で液体である１つ以上の薬物の治療的有効量、
の混和物から成る経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項２】
１つ以上の薬物の分子量が約300ダルトン以下である請求項１記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項３】
液体薬が、遊離の塩基型のセレギリン、ニトログリセリン、ニコチン、シクロピロックス・オラミン、トルブテロール、プロパノロール、ブプラノロール、アレコリン、メタアンフェタミン、エトサキシミド、メルプロン酸、プリロカイン、ジクロニン、バルプロン酸およびアンフェタミニルから成る群より選択される請求項１記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項４】
液体薬が遊離の塩基型のセレギリンである請求項３記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項５】
少なくとも１つのポリマーが圧感受性接着剤から成る請求１記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項６】
圧感受性接着剤が、経皮システム全体の乾燥重量に基づき、約10〜約90重量％の範囲でシステムに存在するアクリル基剤ポリマーから成る請求項５記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項７】
アクリル基剤ポリマーが、経皮システム全体の乾燥重量に基づき、約25〜約80重量％の範囲でシステムに存在する請求項６記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項８】
アクリル基剤ポリマーが、経皮システム全体の乾燥重量に基づき、約40〜約70重量％の範囲でシステムに存在する請求項７記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項９】
１つ以上のポリマーが、ゴム基剤ポリマーから成る請求項１記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項１０】
ゴム基剤ポリマーが、シリコン基剤ポリマーから成る請求項９記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項１１】
シリコン基剤ポリマーが、経皮システム全体の乾燥重量に基づき、約１〜約70重量％の範囲でシステムに存在する請求項10記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項１２】
シリコン基剤ポリマーが、経皮システム全体の乾燥重量に基づき、約20〜約60重量％の範囲でシステムに存在する請求項11記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項１３】
シリコン基剤ポリマーが、経皮システム全体の乾燥重量に基づき、約20〜約40重量％の範囲でシステムに存在する請求項12記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項１４】
１つ以上の薬物が、経皮システム全体の乾燥重量に基づき、約１〜約40重量％の範囲でシステムに存在する請求項１記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項１５】
１つ以上の薬物が、経皮システム全体の乾燥重量に基づき、約５〜約25重量％の範囲でシステムに存在する請求項14記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項１６】
１つ以上の薬物が、経皮システム全体の乾燥重量に基づき、約８〜約16重量％の範囲でシステムに存在する請求項15記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項１７】
１つ以上のポリマーが、全て経皮システム全体の乾燥重量に基づき、アクリル基剤ポリマーの約1０〜90重量％およびシリコン基剤ポリマーの約０〜70重量％の混合物から成り、該薬物が約１〜約25重量％の量で存在する請求項１記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項１８】
システムが本質的に増強剤を含まない請求項１記載のドラッグデリバリシステム。
【請求項１９】
さらに、混和物の一方の表面に重ねられたバッキング材料から成り、バッキング材料がそれに含まれる薬物を実質的に通さない請求項１記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項２０】
さらに、バッキング材料と反対側の混和物表面に重ねられた放出ライナーから成る請求項19記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項２１】
１つ以上の薬物が、遊離の塩基型のセレギリンおよび少なくとも１つのその他の薬物から成る請求項１記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項２２】
システムがさらに１つ以上の充填剤およびその他の不活性賦形剤から成る請求項１記載のドラッグデリバリシステム。
【請求項２３】
１つ以上の薬物がその遊離の塩基型で存在する請求項１記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項２４】
以下の工程から成る経皮薬物輸送に適した経皮ドラッグデリバリシステムの生成法：
（a）１つ以上のポリマー；
（b）該混和物が、水および（i）処理温度より低く（ii）１つ以上の低分子量薬物の標準沸点以上の標準沸点を有する液体を含まない、その少なくとも１つが低分子量で室温またはほぼ室温で液体である１つ以上の薬物の治療的有効量；および
（c）揮発性溶媒システム；
を混和し、混和物をポリマーマトリクスに形成し、ポリマーマトリクスを乾燥させて揮発性溶媒システムを除去し、経皮ドラッグデリバリシステムを形成する。
【請求項２５】
形成工程（2）が、押し出し、成形、溶媒成型およびコーティングの１つ以上から選択される請求項24記載の方法。
【請求項２６】
混和、形成および乾燥工程において、薬物が実質的に蒸発しない請求項19記載の方法。
【請求項２７】
以下の工程から成る、室温またはほぼ室温で液体である１つ以上の低分子量薬物の治療的有効量でヒトを治療する方法：
以下の混和物から成る経皮ドラッグデリバリシステムをヒトの皮膚に適用する：
（a）１つ以上のポリマー；および
（b）該システムが、水および（i）処理温度より低く（ii）１つ以上の低分子量薬物の標準沸点以上の標準沸点を有する液体を含まない、その少なくとも１つが低分子量で、室温またはほぼ室温で液体である１つ以上の薬物の治療的有効量；および
薬物の治療量の投与に十分な既定の長さの時間経皮ドラッグデリバリシステムを皮膚と接触させるように維持する。
【請求項２８】
薬物が遊離の塩基型のセレギリンである請求項27記載の方法。
【請求項２９】
以下の混和物から成る経皮薬物輸送に適した圧感受性接着剤経皮ドラッグデリバリシステム：
（a）４ポンド/平方インチおよび華氏72度で50時間以上である剪断抵抗を有する１つ以上の高剪断抵抗ポリマー；および
（b）経皮ドラッグデリバリシステムが、使用条件下でその場に留まるために十分な粘着性および剪断力を有するポリマーマトリクスを形成する、その少なくとも１つが低分子量で、室温またはほぼ室温で液体である１つ以上の薬物の治療的有効量。
【請求項３０】
１つ以上の薬物が、経皮システム全体の乾燥重量に基づき、１〜40重量％の範囲で存在する請求項29記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項３１】
高剪断抵抗ポリマーが、約600,000〜約1,000,000ダルトンの重量平均分子量を有する請求項29記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項３２】
高剪断抵抗ポリマーが約700,000〜約900,000ダルトンの重量平均分子量を有する請求項31記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項３３】
高剪断抵抗ポリマーが約750,000〜約850,000ダルトンの重量平均分子量を有する請求項32記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項３４】
１つ以上の薬物がセレギリン、ニトログリセリン、ニコチン、シクロピロックス・オラミン、トルブテロール、プロパノロール、ブプラノロール、アレコリン、メタアンフェタミン、エトサキシミド、メルプロン酸、プリロカイン、ジクロニン、バルプロン酸およびアンフェタミニルから成る請求項29記載の経皮薬物輸送のための圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項３５】
１つ以上の薬物がセレギリンから成る請求項34記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項３６】
１つ以上のポリマーが圧感受性接着剤から成る請求項29記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項３７】
圧感受性接着剤が、経皮システム全体の乾燥重量に基づき、約10〜90重量％の範囲でシステムに存在する高剪断抵抗アクリル基剤ポリマーから成る請求項36記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項３８】
さらに、混和物の一方の表面に重ねられたバッキング材料から成り、バッキング材料がそれに含まれる薬物を実質的に通さない請求項29記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項３９】
さらに、バッキング材料と反対側の混和物表面に重ねられた放出ライナーから成る請求項38記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項４０】
１つ以上の薬物がセレギリンおよび少なくとも１つのその他の薬物から成る請求項29記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項４１】
システムがさらに１つ以上の充填剤、増強剤および賦形剤から選択される添加剤から成る請求項29記載の圧感受性ドラッグデリバリシステム。
【請求項４２】
１つ以上の薬物が、その遊離の塩基型または遊離の酸型で存在する請求項34記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項４３】
以下の工程から成る経皮ドラッグデリバリシステムに適した圧感受性経皮ドラッグデリバリシステムの生成法：
（1）以下の混和物を生成する：
（a）４ポンド/平方インチおよび華氏72度で50時間以上の剪断抵抗を有する１つ以上の高剪断抵抗ポリマーおよびその混合物；ならびに
（b）混和が溶媒システムで行われる、その少なくとも１つが低分子量で、室温またはほぼ室温で液体である１つ以上の薬物の治療的有効量；
（2）混和物をポリマーマトリクスに形成し；および
（3）システムがヒトへの適用に十分な粘着性および剪断力を有するポリマーマトリクスを形成する、ポリマーマトリクスを乾燥させて溶媒系を除去し、経皮ドラッグデリバリシステムを形成する。
【請求項４４】
高剪断抵抗ポリマーが高分子量圧感受性アクリル基剤ポリマーから成る請求項43記載の方法。
【請求項４５】
高剪断抵抗ポリマーが、４ポンド/平方インチおよび華氏72度で100時間以上の剪断抵抗を有する請求項29記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項４６】
高剪断抵抗ポリマーが、８ポンド/平方インチおよび華氏72度で100時間以上の剪断抵抗を有する請求項45記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項４７】
ヒトの無傷の皮膚を通じてのシステムからのセレギリンの輸送が、0.1〜2.5 mg/cm２/dayの範囲である請求項４記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項４８】
１つ以上の薬物がニコチンから成る請求項３記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項４９】
ヒトの無傷の皮膚を通じてのシステムからのニコチンの輸送が、0.1〜2.5 mg/cm２/dayの範囲である請求項48記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項５０】
１つ以上の薬物がニトログリセリンから成る請求項３記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項５１】
ヒトの無傷の皮膚を通じてのシステムからのニトログリセリンの輸送が、0.05〜2.5 mg/cm２/dayの範囲である請求項50記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項５２】
シリコン基剤ポリマーがシリコン圧感受性接着剤である請求項10記載の経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項５３】
ヒトの無傷の皮膚を通じてのシステムからのセレギリンの輸送が、0.1〜2.5 mg/cm２/dayの範囲である請求項35記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項５４】
１つ以上の薬物がニコチンから成る請求項34記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項５５】
ヒトの無傷の皮膚を通じてのシステムからのニコチンの輸送が、0.1〜2.5 mg/cm２/dayの範囲である請求項54記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項５６】
１つ以上の薬物がニトログリセリンから成る請求項34記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項５７】
ヒトの無傷の皮膚を通じてのシステムからのニトログリセリンの輸送が、0.05〜2.5 mg/cm２/dayの範囲である請求項56記載の圧感受性経皮ドラッグデリバリシステム。
【請求項５８】
システムが、水および、処理温度より低く１つ以上の低分子量薬物の標準沸点と同等かそれ以上の標準沸点を有する液体を含まない、請求項29記載の圧感受性ドラッグデリバリシステム。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
１. 発明の分野
本発明は、室温またはほぼ室温で液体である低分子量薬物を含む経皮ドラッグデリバリシステム、その作成方法、およびその利用方法に関する。特に、本発明は、処理の際に、水および（a）選択的に処理温度より低く、かつ（b）低分子量薬の標準沸点以上の標準沸点を有する液体を実質的に含まない、１つ以上の薬物の経皮適用のための経皮ドラッグデリバリシステム、および高剪断抵抗ポリマーを含むポリマーマトリクスからなる経皮ドラッグデリバリシステムに関する。
【背景技術】
【０００２】
２. 関連技術分野の説明
経皮ドラッグデリバリシステム、例えば、薬剤、すなわち薬物を含む圧感受性接着剤を、薬剤の治療的有効量を投与する手段として利用することは周知である。そのような既知のデリバリシステムは、ポリマー性および／または圧感受性接着剤製剤のような担体に薬物が取り込まれることを含む。圧感受性接着剤は、皮膚に有効に接着しなければならず、皮膚を通じて担体から患者の血流への薬物の移動を可能にしなければならない。
【０００３】
デプレニル[フェニルイソプロピルメチルプロピニルアミン、N,α-ジメチル-N-2-プロピニル-ベンゼンエタンアミン]のような：およびより詳しくは、L-デプレニル（deprenyl）、L-デプレニル（deprenil）、L-デプレナリンおよびセレギリンとしても知られ、以降広くセレギリンと呼ぶ、本化合物の左旋型のような、室温またはほぼ室温で概して液体である低分子量薬物のヒトまたはその他の動物の治療への利用は、当技術分野で周知である、例えば、国際公開公報第91/185592号は、パーキンソン病の治療およびヒトの寿命の増加に対するセレギリンの利用について記述している。米国特許第5,192,808号は、ヒトおよび動物のクッシング病の治療へのセレギリンの利用について記述している。
【０００４】
セレギリンのような低分子量薬物の経皮組成物への利用も、概して当技術分野で周知である。例えば、欧州特許出願第509,761号およびPCT国際公開公報第89/09051号は、セレギリンを含む経皮組成物のパーキンソン病の治療への利用について記述している。国際公開公報第92/21333号は、耽溺性精神刺激剤、耽溺性オピエート、アルコール、またはニコチンの禁断症状の治療および渇望を減少させる経皮組成物の利用について記述している。国際公開公報第89/09051号に記述された組成物は、疎水性ポリマーであるユードラジット（Eudragit）E 100および非膨張性アクリレートポリマーであるデュロタック（Durotack）28-2416中のL-デプレニルならびにブリジ（Brij）97のような可塑剤の混合物の経皮調製物を含む。欧州特許出願第473,252号およびカナダ特許出願第2,022,552号は、経皮組成物におけるセレギリンのパーキンソン病の治療への利用に関して記述している。米国特許第5,242,950号は、セレギリンを含む経皮パッチのあざの退化への利用について記述している。米国特許第4,868,218号は、うつ病の治療におけるセレギリンの経皮適用について記述している。ニコチンおよびニトログリセリンは、通常、室温またはほぼ室温で液体である薬物であり、そのために経皮的利用に関してかなりの技術がある。
【０００５】
しかし、上記のシステムのように、報告されたほとんどの経皮システムは、薬物の遊離の塩基型より揮発性が低く、はるかに高い沸点を有する塩基性薬物の塩の形を有する薬物を利用している。薬物の遊離の塩基型を利用する経皮ドラッグデリバリシステムはすべて、経皮システムの製造過程で薬物の損失を被る。この損失は、成型システムの産生における乾燥段階での薬物の揮発性質による。欧州特許出願第593,807号は、液体薬損失の問題を解決しようとする経皮システムについて記述している。しかし、この経皮システムは、コストおよび複雑性が増加する多層のポリマー接着剤の利用を必要とする。
【０００６】
液体、低分子量薬物に関連するもう一つの問題は、経皮ドラッグデリバリシステムにおいて薬物がポリマーマトリクスに対して示す可塑化効果である。すなわち、薬物の低分子量塩基型はポリマーに対して過剰な可塑化効果を示し、その結果「糸を引くような、または粘着性の」組成物が得られる。これにより、組成物の表皮への接着が不適となる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
発明の要約
本発明の一つの目的は、経皮システムの産生中に、室温またはほぼ室温で液体である低分子量薬物の実質的な損失を受けない経皮ドラッグデリバリシステムを提供することである。本発明のもう一つの目的は、当技術分野で周知の経皮システムより、組成およびデザインが単純な経皮ドラッグデリバリシステムを含む低分子量薬物を産生することである。
【０００８】
本発明のさらにもう一つの目的は、その少なくとも１つが低分子量で、室温またはほぼ室温で液体である１つ以上の薬物の治療的有効量を含むが、経皮ドラッグデリバリシステムのポリマーまたは複数のポリマーを過剰に可塑化しない、大量投与可能な経皮ドラッグデリバリシステムを提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
前述の目的を達成するために、本発明の一つの面に従って、（a）１つ以上のポリマー；および（b）その少なくとも１つが低分子量で、室温またはほぼ室温で液体である１つ以上の薬物の治療的有効量の混和物から成る、圧感受性経皮ドラッグデリバリシステムが提供される。このシステムは、水および（a）選択的に処理温度より低く（b）低分子量薬物の標準沸点以上の標準沸点を有する液体を実質的に含まない。
【００１０】
もう一つの好ましい態様において、低分子量で液体の薬物は、特に遊離の塩基型のセレギリンから成る。さらにもう一つの好ましい態様において、アクリル基剤ポリマーは、経皮システム全体の乾燥重量に基づき、約10〜90重量％の量で存在する。さらにもう一つの好ましい態様において、ポリマーは、アクリル基剤ポリマーとシリコン基剤ポリマーの混和物を含む圧感受性接着剤である。さらにもう一つの態様において、薬物は、総経皮システムの乾燥重量に基づき、約１〜40重量％の量で存在し、５〜25重量％存在することが好ましく、および約８〜16重量％存在することがより好ましい。
【００１１】
本発明のもう一つの面によれば、経皮ドラッグデリバリシステムを産生する方法が提供される。本方法は、（a）揮発性溶媒中の１つ以上のポリマー；および（b）その少なくとも１つが低分子量で、室温またはほぼ室温で液体である１つ以上の薬物の治療的有効量の混和物を産生する工程から成る。混和物は、水および、揮発性溶媒以外の１つ以上の低分子量薬物の標準沸点以上である標準沸点を有する液体を実質的に含まない。次に混和物をポリマーマトリクスに形成し、ポリマーマトリクスを乾燥させて揮発性溶媒を除去する。得られたシステムは、水および、（a）選択的に処理温度より低く（b）低分子量薬の標準沸点以上の標準沸点を有する液体を実質的に含まない。
【００１２】
本発明のさらにもう一つの面によれば、室温またはほぼ室温で液体である１つ以上の低分子量薬物の治療的有効量でヒトを治療する方法が提供される。本方法は、（1）該システムが、水および、（i）選択的に処理温度より低く（ii）低分子量薬物の標準沸点以上の標準沸点を有する液体を実質的に含まない（a）１つ以上のポリマー；および（b）その少なくとも１つが低分子量で、室温またはほぼ室温で液体である１つ以上の薬物の治療的有効量の混和物から成る経皮ドラッグデリバリシステムを、ヒトの皮膚に適用する、および（２）経皮ドラッグデリバリシステムを、該薬物の該治療的有効量を投与するのに十分な既定時間皮膚と接触させる工程から成る。
【００１３】
本発明のさらにもう一つの面によれば、（a）高剪断抵抗を有する１つ以上のポリマー；および（b）その少なくとも１つが低分子量で、室温またはほぼ室温で液体である１つ以上の薬物の治療的有効量の混和物から成る圧感受性経皮ドラッグデリバリシステムが提供される。この態様によって作製されたシステムは、ヒトへの適用に対して十分な粘着性および剪断力を有するポリマーマトリクスを形成する。好ましい態様において、高剪断抵抗ポリマーは、剪断抵抗が１平方インチ当たり４ポンド（psi）および華氏72度で50時間以上であり、４ psiおよび72oＦで100時間以上であることがより好ましく、８ psiおよび72oＦで100時間以上であることがさらにより好ましい。
【００１４】
さらに好ましい態様において、高剪断抵抗ポリマーは、より高分子量ポリマー、すなわち平均分子量の範囲が約600,000〜約1,000,000ダルトンであるポリマーで、約700,000〜約900,000ダルトンであることが好ましく、約750,000〜約850,000ダルトンであることがより好ましい。もう一つの好ましい態様において、高剪断抵抗ポリマーは、アクリル基剤の圧感受性接着剤、特に高分子量ポリマーである。
【００１５】
本発明のもう一つの面によれば、高剪断抵抗ポリマーを含む圧感受性経皮ドラッグデリバリシステムを産生する方法が提供される。本方法は、（１）（a）４ psiおよび72oＦで50時間以上の剪断抵抗を有する１つ以上の高剪断抵抗ポリマーおよびその混合物；ならびに（b）その少なくとも１つが低分子量で、室温またはほぼ室温で液体である１つ以上の薬物の治療的有効量の混和物を生成し、（２）混和物を成型し；および（３）成型物を乾燥させて揮発性溶媒系を除去して経皮ドラッグデリバリシステムを形成する、という工程を含む。システムはヒトへの適用に十分な粘着性および剪断力を有するポリマーマトリクスを形成する。
【００１６】
本発明のさらなる目的、特徴および利点は、以下の好ましい態様に関する詳細な説明から明らかとなるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
好ましい態様の詳細な説明
本発明の一つの面は、室温またはほぼ室温で液体であり、既知の経皮ドラッグデリバリシステムで典型的に用いられる、水、増強剤、またはその他の溶媒のような液体の利用を必要としない、低分子量薬物を含む経皮ドラッグデリバリシステムから成る。
【００１８】
本明細書で用いられるように、「薬物」という用語およびその同義語、「生物活性剤」、ならびに「薬剤」は、望ましい、通常有益な効果をもたらすために生体に輸送される、いかなる治療的、予防的および／または薬理学的もしくは生理学的に有用な活性物質、またはその混合物も含むものとして最も広い意味を有することを意図している。
【００１９】
より詳しくは、その本質が治療的、診断的、または予防的如何によらず、植物または動物において局所または全身的な薬理反応を生じることが可能な薬物は、本発明の範囲内である。また、殺虫剤、昆虫駆除剤、日焼け止め、化粧品等の生物活性剤も本発明の範囲内である。薬物および／または生物活性剤は、単独で、または２つ以上のそのような物質の混合物として、および疾患または場合によりその他の状態の予防、治癒、診断または治療に十分量で用いてもよいことに注目しなければならない。
【００２０】
室温またはほぼ室温で液体であるいかなる薬剤も、本発明に従って用いることができる。本明細書で用いられるように、「低分子量で、室温またはほぼ室温で液体」という用語は、室温またはほぼ室温で通常液体として存在するような融点を有するいかなる薬剤も含むよう定義される。この語は一般に、約300ダルトンより小さい分子量を有する低分子量薬物を含む。しかし、いかなる分子量の薬剤も、それが室温またはほぼ室温で通常液体として存在する限り、本発明に用いることができる。逆に、室温またはほぼ室温で液体でないいかなる低分子量薬物もこの語に含まれない。低分子量で室温またはほぼ室温で液体である薬物は一般に、その遊離の塩基の形または遊離の酸の形であり、そのようなものがこの語に含まれる。「低分子量・・室温で液体」という語は、処理の際に揮発性溶媒を除去するために用いられる典型的な乾燥温度で、認識できるほど蒸発または分解する全ての液体生物活性剤を含む。
【００２１】
好ましい薬物は、セレギリン、ニトログリセリン、ニコチン、シクロピロックス・オラミン、トルブテロール、プロパノロール、ブプラノロール、アレコリン、メタアンフェタミン、エトサキシミド、メルプロン酸、プリロカイン、ジクロニン、バルプロン酸およびアンフェタミニルである。特に好ましい薬物はセレギリンである。１つ以上の薬物の混合物もまた、本発明に従って用いることができる。第二の薬剤は通常、室温またはほぼ室温で液体である必要はない。
【００２２】
薬物は「治療的有効量」で用いられる。この語は、薬物の濃度が、経皮投与剤形が好ましくは０次速度論で用いられる期間に、組成物において皮膚を通じて輸送される薬物が治療濃度に達する結果となるような濃度であることを意味する。そのような輸送は、薬物、個々の投与単位が用いられる時間、システムからの薬物の流出速度、およびその他の多くの変数を含む膨大な数の変数に依存する。必要とされる薬物量は、増強剤と共にまたは増強剤なしで用いた場合の、システムからおよび皮膚からの薬物流出速度に基づいて実験的に測定することができる。必要な流出速度を決定した後、経皮デリバリシステムは、治療目的利用の期間での放出速度が少なくとも流出速度と同じになるようにデザインされる。経皮デリバリシステムの表面積もまた、システムから皮膚への薬物の輸送に影響を及ぼすことは当然である。例えば、１つ以上の薬物がセレギリンを含む場合、システムからヒトの無傷の皮膚を通じてのセレギリンの輸送は、0.1〜2.5 mg/cm２/dayの範囲である。１つ以上の薬物がニコチンを含む場合、システムからヒトの無傷の皮膚へのニコチンの輸送は、0.1〜2.5 mg/cm２/dayの範囲である。１つ以上の薬物がニトログリセリンを含む場合、システムからヒトの無傷の皮膚へのニトログリセリンの輸送は、0.05〜2.5 mg/cm２/dayの範囲である。遊離の塩基またはその塩のいずれかとして存在することができる薬物に関しては、皮膚からの輸送速度を増加させるためには遊離の塩基型が好ましい。
【００２３】
本明細書で用いられるように、「増強剤」という語は、皮膚からの薬物の輸送を促進することが知られている物質を含めるよう定義される。これらの物質は、皮膚透過増強剤、加速剤、補助剤、および吸収促進剤として呼ばれており、集合的に「増強剤」として呼ばれる。このクラスの物質は、ポリマーマトリクス中の薬物の溶解性および拡散性を改善する機能を有するもの、および例えば、水分を保持する角質層の能力を変化させ、皮膚を軟化させ、皮膚透過性を改善し、浸透補助剤または毛包開口剤として作用し、もしくは境界層を含む皮膚の状態を変化させることによって、経皮吸収を改善するものを含む。これらの物質のいくつかは１つ以上の作用機序を有するが、本質的にそれらは薬物輸送を増強する働きをすると一般に考えられている。
【００２４】
増強剤のいくつかの例は、薬物溶解性を増強するジプロピレングリコール、プロピレングリコール、およびポリエチレングリコールのような多価アルコール；オリーブ油、スクアレン、およびラノリンのような油；ポリエチレングリコールエーテル、ならびにセチルエーテルおよびオレイン酸エーテルのような脂肪酸エーテル；ミリスチン酸イソプロピルのように薬物拡散性を増強する脂肪酸エステル；オレイルアルコールのような脂肪酸アルコール；尿素およびケラチンの水分保持能に影響を及ぼすアラントインのような尿素誘導体；ジメチルデシルフォスフォキシド、メチルオクチルスルフォキシド、ジメチルラウリルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジメチルアセトニド、ジメチルスルフォキシド、デシルメチルスルフォキシド、およびジメチルホルムアミドのようなケラチン透過性に影響を及ぼす極性溶媒；ケラチンを軟化させるサリチル酸；透過補助剤であるアミノ酸；毛包開口剤としてのニコチン酸ベンジル；ならびに皮膚および投与薬物の表面状態を変化させるラウリル硫酸塩のような高分子量脂肪族界面活性剤である。その他の物質は、オレイン酸およびリノール酸、アスコルビン酸、パンテノール、ブチル化ヒドロキシトルエン、トコフェロール、酢酸トコフェリル、リノール酸トコフェリル、オレイン酸プロピル、パルミチン酸イソプロピル、オレアミド、登録商標Brij 30、93および97としてICIアメリカ、インクから販売されているポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン(2)オレイルエーテルおよびポリオキシエチレン(10)オレイルエーテル、ならびにICIアメリカインクによってツイーン20として販売されているポリソルベート20を含む。
【００２５】
本明細書で用いられるように、「補助溶媒」という語は、ポリマーマトリクスにおいて薬物の溶解性を増加させる物質を含むように定義される。補助溶媒は、レシチン、レチノール誘導体、トコフェロール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、プロピレングロコール、飽和および不飽和脂肪酸、鉱物油、シリコン液、アルコール、フタル酸ブチルベンジル、ブチレングリコール、グリセリン等である。本発明の発明者は、低分子量薬物の液体性質により、上記の増強剤のような別の液体の必要なく、薬物を経皮組成物に取り込むことができることを発見した。さらに、経皮ドラッグデリバリシステム中の低分子量薬物の溶解性により、低分子量薬物は、組成物の１つ以上のポリマーの可塑剤としての機能をある程度果たす。このように、溶解性の限られた薬物にとって必要な補助溶媒は、本発明では必要でない。薬物のこの可塑化効果は、下記により詳細に開示する本発明のもう一つの態様の話題である。
【００２６】
本発明の発見者はまた、標準沸点が比較的低い薬物の揮発性性質のため、水および、揮発性処理溶媒、上記の増強剤または補助溶媒のような、標準沸点がより高い液体を用いると、経皮組成物の処理中に蒸発によって薬物の損失が起こることも発見した。これは、液体の沸点がほぼ処理温度以下の場合、特に処理溶媒の場合には特に重要である。先に説明したように、低分子量薬物以外のいかなる液体も実質的に含まない経皮ドラッグデリバリシステムでは、経皮考案物の製造中の薬物の蒸発が少なく、組成物がより単純であるためにコストが低下する。本明細書で用いられるように、「１つ以上の薬物のほぼ標準沸点以上の標準沸点を有する液体」は、用いる低分子量薬物の沸点より大きい標準沸点を有する増強剤、補助溶媒、処理溶媒、およびその他の液体添加剤、特に処理温度より低い沸点を有するものを含めるように定義される。
【００２７】
本明細書で用いるように、「実質的に水および液体を含まない」とは、水またはその他の液体が存在しない、または製造中に薬物の実質的な蒸発を引き起こし、経皮システムの望ましい特性に物質的影響を及ぼすには量が不十分であると理解されるように定義される。そのような水および液体は一般に、経皮システム全体の乾燥重量に基づき、10重量％より少ない量で存在し、５重量％より少ない量で存在することがより好ましく、本質的に存在しないことが一層好ましい。
【００２８】
本発明の経皮ドラッグデリバリシステムは、低分子量薬物と共に混和される１つ以上のポリマーの混合物をさらに含む。本明細書で用いられる「混和」および「混合物」という語は、ポリマーマトリクス中の異なるポリマーの間に、化学反応またはクロスリンク（単純な水素結合以外）がない、または実質的にないこと意味する。
【００２９】
本明細書で用いられるように、「１つ以上のポリマー」は、本発明のポリマーマトリクスとして、１つまたは多数（例えば、２、３個以上）のポリマーを用いることができることを意味するよう定義される。本発明の経皮組成物で用いてもよい個々のポリマーの数に理論的な制限はない。
【００３０】
特定のポリマー組成物の選択は、薬物の望ましい輸送速度によって大部分支配される。当業者は、特定の適用に関して適したポリマーの組み合わせを選択するために、経皮組成物から薬物輸送速度を容易に決定することができる。参照としてそのまま全て明白に組み入れられる同時出願連続番号第07/722,342号に記載のように、異なる溶解性パラメータに基づくポリマーの組み合わせを用いることができる。様々な技法を用いて、ポリマーマトリクスからの薬物の輸送速度を決定することができる。例を挙げると、輸送速度は、死体の皮膚を通じて一つのチャンバーから他のチャンバーへの選択された薬物の移動を経時的に測定し、得られたデータから薬物輸送または流出速度を計算することによって決定することができる。
【００３１】
本発明の好ましい態様において、１つ以上のポリマーの少なくとも一つは圧感受性接着剤で、接着性ポリマーシステムを形成する。本明細書で用いられるように、「圧感受性接着剤」とは、非常にわずかな圧力をかけても、即座にほとんどの物質に接着し、永続的に粘着したままである粘弾性材料を指す。ポリマーは、それ自体が圧感受性接着剤の特性を有する場合、または粘着剤、可塑剤またはその他の添加剤との混合によって圧感受性接着剤として機能する場合、本明細書で用いられる用語の意味の範囲内で圧感受性接着剤である。圧感受性接着剤という語は、異なるポリマーの混合物、および分子量の異なるポリイソブチレン（PIB）のようなポリマーの混合物を含み、得られた混合物は圧感受性接着剤である。最期に、混合物における低分子量のポリマーは「粘着剤」として見なされるわけではなく、該用語はそれらが加えられるポリマーとは分子量以外の点で異なる添加剤に対する用語である。
【００３２】
接着性ポリマーシステムの態様は、それが室温またはほぼ室温で圧感受性接着剤であり、経皮ドラッグデリバリの分野で用いられる接着剤として望ましいその他の特徴を有するように製剤化されることが好ましい。そのような特徴は、皮膚への良好な接着性、剥離しやすさ、またはそうでなければ皮膚に実質的な外傷を起こすことなく除去される能力、時間効果による粘着性の保持等を含む。一般に、接着性ポリマーシステムは、異なる走査型熱量計を用いて測定したガラス転移温度（Tｓ）が約-70℃〜０℃でなければならない。
【００３３】
特に好ましい態様において、接着性ポリマーシステムは、アクリル基剤ポリマーから成る。本明細書で用いるように、「アクリル基剤」という語は、いかなるポリアクリレート、ポリアクリルおよびアクリル接着剤も意味する。アクリル基剤ポリマー（以降広くポリアクリレートと呼ぶ）の量は、経皮システム全体の乾燥重量に基づき、約10〜約90重量％の範囲となることが可能で、約25〜約80重量％であることが好ましく、および約40％〜約70重量％であることがより好ましく、用いるポリアクリレートの量は低分子量薬物の量に依存する。
【００３４】
ポリアクリレートポリマーは、様々なアクリル酸またはエステルのホモポリマー、コポリマー、ターポリマー等のいかなるものであってもよい。本発明の実践に有用なポリアクリルレートは、アクリル酸の１つ以上のモノマーおよびその他の共重合可能なモノマーのポリマーである。ポリアクリレートはまた、アクリル酸アルキルおよび／またはメタクリル酸塩および／または共重合可能な二次モノマーもしくは機能的置換基を有するモノマーのコポリマーを含む。加える各タイプのモノマー量を変化させることによって、当技術分野で既知のように、得られたポリアクリル酸塩の接着特性を変化させることができる。一般に、ポリアクリレートは、アクリレートまたはアルキルアクリル酸モノマーの重量の少なくとも50％から成り、アクリレートと共重合可能な機能的モノマーの０〜20％およびその他のモノマーの０〜40％から成る。
【００３５】
本発明の実践に適したアクリル接着剤に関するより詳しい説明および例は、そのまま参照として明白に組み入れられる、サタス（Satas）、「アクリル接着剤」圧感受性接着技術ハンドブック第二版、頁396〜456（D.Satas編）、Van Nostrand Reinhold, New York（1989）に記述されている。
【００３６】
適したアクリル酸接着剤は市販されており、ポリアクリレート接着剤は、登録商標デュロ-タック（Duro-Tak）80-1194、80-1196、80-1197、87-2287、87-2516および87-2852として、ニュージャージー州、ブリッジウォーターにある国立デンプン化学コーポレーションから販売されている。その他の適したアクリル接着剤は、登録商標ゲルバ-マルチポリマー（Gelva-multipolymer）溶液 GMS 737、788、1151および1430（モンサント（Monsanto）、セントルイス、ミズーリ州）として販売されているものである。さらに他の適したアクリル接着剤は、登録商標モルスティック（Morstik）703、707、705、607、709および605として 販売されているもので、全てモルトン・インターナショナル・コーポレーションから入手可能である。
【００３７】
もう一つの好ましい態様において、選択されるポリマーはアクリル基剤およびゴム基剤のポリマーの混和物である。本明細書で用いられるように、「ゴム基剤」という語は、少なくとも１つの天然型または合成エラストマーポリマーを含む粘弾性材料を指す。適したゴム基剤ポリマーは、シリコン基剤ポリマー、天然ゴム、天然型および合成ポリイソプレンのような炭化水素ポリマー、ポリブチレンおよびポリイソブチレン、スチレン／プタジエンポリマー、スチレン-イソプレン-スチレンブロックコポリマー、ブチルゴムのような炭化水素ポリマー、ポリアクリロニトリル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、酢酸エチレンビニル、ポリビニルアルコール、酢酸ポリビニル、ポリビニルピロリドン、およびポリクロロプレンのようなハロゲン含有ポリマー、ならびにその他のそのコポリマーである。好ましい態様において、ゴム基剤ポリマーは圧感受性接着剤である。
【００３８】
もう一つの好ましい態様において、ポリマー接着剤は上記のポリアクリレートとシリコン基剤ポリマー（以降広くポリシロキサンと呼ぶ）の混和物である。ポリシロキサンは、経皮システム全体の乾燥重量に基づき、約１〜約70重量％存在し、約20〜約60重量％存在することが好ましく、約20〜約40重量％存在することがより好ましい。
【００３９】
適したポリシロキサンは、２つの大きい成分に基づくシリコン圧感受性接着剤を含む：ポリマーまたはエラストマー、および粘着性樹脂。ポリシロキサン接着剤は通常、エラストマー、典型的には高分子量ポリジオルガノシロキサンを樹脂とクロスリンクさせて、適当な有機溶媒中での縮合反応により、シロキサンの三次元構造を生じることによって調製される。エラストマーに対する樹脂の比率は、ポリシロキサン接着剤の物理的性質を修飾するために調節することができる最も重要な要因である。ソビエスキら（Sobieski）「シリコン圧感受性接着剤（Silicone Pressure Sensitive Adhesives）」圧感受性接着技術ハンドブック第二版、頁508〜517、サタス（D.Satas）編、Van Nostrand Reinhold, New York（1989）。
【００４０】
本発明の実践において有用であるシリコン圧感受性接着剤のさらに詳しい説明および実施例は、全て参照として完全に明白に組み入れられる以下の米国特許：第4,591,622号；第4,584,355号；第4,585,836号、および第4,655,767号に記述されている。
【００４１】
適したシリコン圧感受性接着剤は市販されており、ミシガン州ミッドランドにあるダウ・コーニング・コーポレーション、メディカルプロダクツ社から登録商標BIO-PSA X7-3027、X7-4203、Q7-4503、X7-4603、X7-4301、X7-4303、X7-4919、X7-2685、X7-4403、Q7-4501およびX7-3122として販売されているシリコン接着剤を含む。
【００４２】
要約すると、ポリアクリレートおよびポリシロキサン態様の好ましいおよび最適な組成物は以下の通りである：                                  
【表１】
2005023088.tif 000002
【００４３】
本発明の経皮ドラッグデリバリシステムはさらに、経皮ドラッグデリバリシステムの利用に関して既知の様々な濃化剤、充填剤、およびその他の添加剤を提供してもよい。組成物が水を吸収する傾向があれば、親水性物質が特に有用である。用いて成功する親水性物質の一例は粘土である。粘土を加えると、薬物輸送速度を減少させることなく経皮製剤の接着性が改善することがわかった。適当な粘土は、バオリナイト、アノーキサイト、ディッカイトおよびナクライトのようなカオリナイト、モントモリロナイト、ベントナイト、ベルデライトおよびモントロナイトのようなモントモリロナイト、イライトおよびグラウコナイトのようなイライト／マスコバイト、クロライト、アタパルガイト、ハロイサイト、メタボロイサイト、アロファンおよび珪酸アルミニウム粘土のようなポリゴルシャイトを含む。
【００４４】
本発明のデバイスにおいて、好ましい圧感受性接着性組成物の態様は、経皮ドラッグデリバリシステムの接着部分として用いることができ（例えば、リザーバーデバイス）、または接着性一体化デバイスから成ることができる。本発明の原理は、経皮ドラッグデリバリ組成物が圧感受性接着剤でなく、薬物リザーバーから成る場合の態様にも、なお適用されるであろうことは当然である。
【００４５】
唯一の図の参照は、本発明10の接着性一体化デバイス態様の概略図を示す。経皮ドラッグデリバリシステムは、保護放出ライナー12を一体化体11の片側に、バッキング層13をもう一方の側に配置した明確な幾何形状のモノライト体11から成る。放出ライナー12を除去すると、薬物担体マトリクスとして、およびシステムを患者に適応する手段として機能する圧感受性ポリマー接着剤組成物が現れる。
【００４６】
本発明のデバイス、個々の投与単位は、当業者に既知のいかなる方法によっても産生することができる。皮膚組成物を形成した後、当業者に既知のいかなるようにバッキング層を接触させてもよい。そのような技法は、カレンダーコーティング、ホットメルトコーティング、溶液コーティング等を含む。バッキング材料は当技術分野では周知であり、ポリエチレン、酢酸ビニル樹脂、ポリエステル、ポリプロピレン、登録商標バレックス（BAREX）、酢酸エチレン／ビニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン等のプラスチックフィルム、金属箔、不織布、布、上記および市販の薄板の共押し出し成型または貼り合わせ、から成ることができる。バッキング材料は一般に、厚みが２〜1000μmで、皮膚組成物は概して、厚みが約12〜250μmの範囲であるバッキング材料上に配置される。
【００４７】
適した放出ライナーもまた、当技術分野で周知であり、リリース・インターナショナルにより命名された登録商標バイオリリース（Bio-Release）ライナーおよび登録商標Syl-off 7610ライナーの市販製品を含む。ポリシロキサンが接着システムの多層の一部である好ましい態様では、放出ライナーはシリコン接着剤と適合しなければならない。適した市販のライナーの例は、スリーエムの1022スコッチパックである。
【００４８】
本発明の経皮デリバリシステムの外形は、必要に応じて、または望ましければいかなる形または大きさにすることもできる。例を挙げると、一つの投与単位は表面積が１〜200 cm２の範囲であってもよい。好ましい大きさは５〜60 cm２である。
【００４９】
本発明のもう一つの面によれば、経皮ドラッグデリバリシステムの作製法が開示される。１つ以上のポリマーを混和すると、組成物が得られるが、これは、表皮の中におよびそれを通じて、取り込まれる低分子量薬物の輸送を調節する圧感受性接着組成物であることが好ましい。「混和」という語は、望ましい効果を得るために、適当なポリマー成分、およびその割合の選択を含む。
【００５０】
本発明の好ましい態様において、経皮ドラッグデリバリシステムは、１つ以上のポリマー、好ましくはポリアクリレートおよびポリシロキサン、低分子量薬物、非液体充填剤、および必要に応じて賦形剤を、標準沸点の低い適当な揮発性溶媒中で混合することによって調製される。次に混合物を成型し、蒸発によって溶媒を除去すると薄膜が形成される。
【００５１】
本明細書で用いられるように、「揮発性溶媒」は、乾燥時に溶媒が蒸発するまでポリマーを溶液状態に留める溶媒として定義される。揮発性溶媒は、水を含まず、経皮システムに取り込まれている低分子量薬物の沸点より低い標準沸点を有する。揮発性溶媒は、イソプロパノールおよびエタノールのようなアルコール；キシレンおよびトルエンのような芳香族；ヘキサン、シクロヘキサン、およびヘプタンのような脂肪族；ならびに酢酸エチルおよび酢酸ブチルのようなアルカン酸エステルを含むがこれに限定しない。
【００５２】
薬物の沸点より高い沸点を有する溶媒は、沸点の低い溶媒と組み合わせて用いてもよい。しかし、低沸点溶媒と共に用いる溶媒の量は、乾燥後も組成物中に残存する高沸点溶媒が経皮ドラッグデリバリシステムの効果に著しく影響を及ぼさないよう十分少量でなければならない。
【００５３】
典型的に、圧感受性接着剤は、揮発性有機溶媒中の水基剤の乳液または溶液のいずれかとして供給される。水は処理システムから除外されるため、圧感受性接着剤は有機溶媒の溶液中で用いられる。混合物を適当な薬物およびその他の成分と組み合わせ、その後揮発性溶媒の蒸発によってクロスリンクを伴って、または伴わずに成型される。具体例としての一般調製法は以下の通りである：
１. 適当量のポリマー、低分子量薬物、および低沸点溶媒を合わせて、容器中で十分に混合する。
２. 次に処方物をコーティング操作に移し、ここで調節された特定の厚さで保護放出ライナー上にコーティングする。次に、低沸点溶媒を除去するために、コーティングされた生成物をオーブンに通過させる。
３. 放出ライナー上の乾燥生成物を次にバッキング材料と合わせて、保存のために丸めておく。
４. 適当な大きさおよび形状の「システム」をロール材料からダイカットし、次に袋に入れる。
【００５４】
工程の順序、成分量、および攪拌または混合の量および時間は、処方に用いられる特定のポリマーに依存する重要なプロセス変数である可能性がある。これらの要因は、均一な生成物を提供する目的を念頭に置いて、手引きとして本明細書を用いる当業者によって調節することができる。工程の順序のいくつかの変更を含むその他の多くの方法を実施することができ、望ましい結果を生じると考えられる。沸点がセ氏92〜93度（℃）であるセレギリン基剤の場合、乾燥を130〜160oＦで行えば都合がよい。
【００５５】
様々な形状を有することに加え、産生された投与単位は様々な大きさになってもよい。１〜200 cm２の範囲の表面積を企図しているが、本発明の好ましいサイズは：５、10、15、20、30、30および60 cm２である。
【実施例】
【００５６】
実施例１
セレギリンポリマー混合物は、適当な容器で、遊離塩基セレギリン3.0に対し、ポリシロキサン溶媒溶液23.33（BIO-PSA X7-4501）およびアクリル性溶媒溶液（Duro-Tak 87-2852）8.82の割合で混合することによって調製し、その後混合物が完全に均一になるまで十分に混合した。得られた組成物を室温で４分乾燥させ、次に低沸点処理溶媒を除去するのに十分な、50℃で４分乾燥させた。得られた組成物は、「乾燥」に基づく、すなわち揮発性処理溶媒の除去後の成分濃度を有する。
成分
ポリシロキサン接着剤               重量百分率
（BIO-PSA X7-4501）                    70.0
ポリアクリレート接着剤
（Duro-Tak 87-2852）                   15.0
セレギリン基剤                         15.0
─────────                   
100.0
【００５７】
以下の例では、実施例１の方法を用いて、適当量の開始材料で以下の成分濃度を有する組成物を生じた。
【表２】
2005023088.tif 000003
【表３】
2005023088.tif 000004
【００５８】
本発明のもう一つの態様において、本発明者は、高剪断抵抗を有するポリマーを経皮ドラッグデリバリシステムに用いると、得られたポリマーマトリクスの剪断抵抗は液体薬の可塑化効果によって有意に減少しないことを発見した。上記のように、従来の経皮ドラッグデリバリシステムでは液体薬の可塑化効果の結果、ポリマーマトリクスの剪断抵抗は著しく減少した。この剪断抵抗の減少により、装用に不適となる点までポリマーの糸引きまたは粘着が起こる。
【００５９】
本明細書で用いられるように、「糸引き」という語は、接着剤が変形する際に見られる接着剤の糸である。糸引きは、接着剤が接着表面から少量しか除去されず、製品の除去時に適用表面上に次々に残っていることとして定義される。ヒトの皮膚では、この糸引きまたは粘着はパッチ除去時の残留物として現れる。「糸引き」または「粘着」はさらに、圧感受性経皮システムの剪断抵抗が、経皮システムが適用後にずれたり、または除去後に残留物を残すほどである場合に定義される。
【００６０】
本明細書で用いられるように、「剪断抵抗」は、標準的な平坦な表面に対して、平坦な表面に平行な方向に圧感受性テープを引っ張るために必要な力として定義される。本発明において、剪断抵抗を決定するために用いた平坦な表面は、研磨ステンレススチール板である。
【００６１】
本発明の前に、液体薬の糸引き効果を減少させるために多くの努力がなされてきたが、限られた成功しか収めなかった。しかし、本発明者は、概して高剪断抵抗ポリマーを「開始材料」として用いれば、薬物の可塑化効果による、糸引きまたは粘着を起こす点までの圧感受性接着剤の剪断抵抗の有意な減少が起こらないことを発見した。高剪断抵抗を有するポリマーをこのように使用すれば、顕著な特性を有する経皮ドラッグデリバリシステムが得られる。
【００６２】
本明細書に用いるように、本発明の経皮システムのポリマーマトリクスは、それが適用後にずれたり、除去後に有意量の残留物を残さなければ、「高剪断抵抗」を有する。本発明のこの態様による圧感受性接着剤は、一般に、剪断抵抗が４ psiおよび72oＦで50時間以上、４ psiおよび72oＦで約100時間以上であることが好ましく、８ psiおよび72oＦで約100時間以上であることがより好ましい。
【００６３】
液体薬の可塑化効果の相殺に加えて、本発明者は、意外にも、高剪断抵抗ポリマーの使用により、経皮ドラッグデリバリシステムのポリマーマトリクス中の薬物の溶解能が増加することを発見した。この驚くべき発見により、これまでの想像より大量の接着剤への薬物充填が可能となった。本明細書で用いるように、「大量充填」は、経皮システム全体の乾燥重量に基づき、最終経皮ドラッグデリバリシステムの約25〜40重量％の薬物濃度を有すると定義される。高剪断抵抗を有し、経皮ドラッグデリバリシステムにおいてポリマーマトリクスとして用いることができるいかなるポリマーも、本発明に従って用いてもよい。本明細書を手引きとして用いる当業者は、適したポリマーの選択を行うことができる。
【００６４】
ポリマーの剪断抵抗は一般に、ポリマーの分子量に関連する。重量平均分子量が概して約600,000〜約1,000,000ダルトンの範囲にあるポリマーを本発明に用いることができるが、約700,000〜約900,000ダルトンであることが好ましく、約750,000〜約850,000ダルトンであることがより好ましい。しかし、先に定義した十分な剪断抵抗を有するいかなるポリマーも、分子量にかかわらず本発明において用いることができる。
【００６５】
好ましい態様において、高剪断抵抗ポリマーは圧感受性アクリル基剤接着剤である。アクリル基剤という語は上記のように定義される。十分に高い剪断抵抗を有するいかなるアクリルポリマーも本発明において用いることができる。好ましい市販のアクリルポリマーは、デュロ-タック（Duro-Tak）87-2852であり、これも先に記述した。その他の好ましい市販のアクリルポリマーは、ゲルバ・マルチポリマー（Gelva Multipolymer）溶液737およびデュロ-タック（Duro-Tak）87-2194である。十分に高い剪断力を有するその他のポリマー、例えば、シリコンポリマー、ポリイソブチレンも本発明で用いてもよい。好ましいシリコン接着剤ポリマーの例は、BIO-PSA Q7-4503、Q7-4501、およびX7-4601である。
【００６６】
上記の増強剤、補助溶媒、賦形剤および充填剤のようないかなる付加的な添加剤も、概して本発明のこの高剪断抵抗面において用いることができる。しかし、好ましい態様において、実質的な量が存在する唯一の成分は、経皮システム全体の乾燥重量に基づき、薬物が８〜40重量％からなる、低分子量薬物および高剪断抵抗ポリマーである。
【００６７】
高剪断抵抗ポリマーでないその他のポリマーも、本発明の高剪断抵抗態様において用いることができる。しかし、加えるこれらのポリマーの量は、上記のように、糸引きまたは粘着問題に至る量より少なくなければならない。本明細書を手引きとして用いる当業者は、ルーチンの実験から、用いることができる非高剪断抵抗ポリマーの最大量を決定することができるだろう。
【００６８】
本発明のこの面の一般的調製法の例は以下の通りである：
１. 高剪断抵抗ポリマー、低分子量薬物、有機溶媒、およびその他の液体または固体添加物を、容器中で合わせて十分に混合する。
２. 次に処方物をコーティング操作に移し、そこで、調節された特定の厚さで保護放出ライナー上にコーティングする。コーティングした生成物を揮発性処理溶媒を全て除去するためにオーブンに通過させる。
３. 放出ライナー上の乾燥生成物を次にバッキング材料と合わせ、保存のためにロールにする。
４. ロール材料から適当な大きさおよび形状の「システム」をダイカットし、袋に入れる。
【００６９】
上記のように、工程の順序、成分量、および攪拌または混合時間は、処方において用いられる特定のポリマーに依存する重要な処理変数となる可能性がある。これらの要因は、均一な生成物を提供する目的を念頭に置いて、当業者によって調節することができる。工程の順序のいくつかの変更を含むその他の多くの方法を実施することができ、望ましい結果を生じると考えられる。
【００７０】
実施例11〜37
本発明の高剪断抵抗態様によれば、経皮ドラッグデリバリシステムは、下記の表４〜６に示す、開始材料が異なる場合を除き、上記の実施例１〜10の方法に従って調製された。
【００７１】
実施例11〜37における経皮ドラッグデリバリシステムは全て、上記の糸引きまたは粘着を示すことなく、優れた接着性および薬物充填特性を示した。
【表４】
2005023088.tif 000005
【表５】
2005023088.tif 000006
【表６】
2005023088.tif 000007
【００７２】
本発明のその他の態様は、本明細書に開示されている発明の明細書および実践を考慮すれば、当業者には明らかであろう。明細書は、例証のみとして見なされることを意図しており、本発明の真の範囲および意図は以下の請求の範囲に示される。
【図面の簡単な説明】
【００７３】
【図１】唯一の図は、本発明の一つの態様による経皮ドラッグデリバリシステムの横断概略図である。
【図１】
2005023088.tif 000008