(57)【要約】【課題】再現性良く、時間経過に関わらず、有効成分である化合物が自由に通過できる膜を用いた放出試験法の提供にある。【解決手段】（１）片面に放出試験の対象となる経皮剤を保持する凹部を有するディスクに経皮剤を保持させる工程；（２）親水処理化されたポリオレフィン系ポリマー、親水処理化されたフルオロカーボン系ポリマー、ポリアミド系ポリマーまたはポリエーテルスルホン系ポリマーをからなり、０．１μｍから５μｍの孔を有し、かつ厚さが１０μｍから２２０μｍである多孔質膜で該経皮剤を覆う工程；（３）該ディスクを該多孔質膜が上面になるように試験液に浸す工程；（４）パドルを回転させる工程；および（５）試験液を分析する工程；【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１）片面に放出試験の対象となる経皮剤を保持する凹部を有するディスクに経皮剤を保持させる工程；
（２）親水処理化されたポリオレフィン系ポリマー、親水処理化されたフルオロカーボン系ポリマー、ポリアミド系ポリマーまたはポリエーテルスルホン系ポリマーをからなり、０．１μｍから５μｍの孔を有し、かつ厚さが１０μｍから２２０μｍである多孔質膜で該経皮剤を覆う工程；
（３）該ディスクを該多孔質膜が上面になるように試験液に浸す工程；
（４）パドルを回転させる工程；および
（５）試験液を分析する工程；
を有することを特徴とする経皮剤の放出試験方法。
【請求項２】
多孔質膜が親水処理化されたポリオレフィン系ポリマーである請求項１に記載の放出試験方法。
【請求項３】
ポリオレフィン系ポリマーがポリプロピレンである請求項２に記載の放出試験方法。
【請求項４】
多孔質膜が親水処理化されたフルオロカーボン系ポリマーである請求項１に記載の放出試験方法。
【請求項５】
フルオロカーボン系ポリマーが、ポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロアルコキシアルカン、エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー、パーフルオロエチレン−プロペンコポリマーまたはポリビニリデンフロライドである請求項４に記載の放出試験方法。
【請求項６】
フルオロカーボン系ポリマーが、ポリテトラフルオロエチレンまたはポリビニリデンフロライドである請求項４に記載の放出試験方法。
【請求項７】
試験の対象となる経皮剤が、クリーム剤、ゲル剤または軟膏剤である請求項1に記載の放出試験方法。
【請求項８】
試験の対象となる経皮剤が水溶性基剤からなる経皮剤である請求項1に記載の放出試験方法。
【請求項９】
試験の対象となる経皮剤が消炎鎮痛剤を有効成分として含有する経皮剤である請求項1に記載の放出試験方法。
【請求項１０】
試験の対象となる経皮剤の有効成分である消炎鎮痛剤が、インドメタシンまたはケトプロフェンである請求項９に記載の放出試験方法。
【請求項１１】
試験の対象となる経皮剤がインドメタシンを含有する親水性クリームである請求項1〜６のいずれかに記載の放出試験方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は経皮剤からの有効成分の放出性を測定する放出試験法に関する。詳しくは、特定の多孔質膜を用いた再現性の高い経皮剤の有効成分放出試験方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
経皮剤の一部変更承認申請を行うにあたり、生物学的同等試験を行うことが要求されている。これに関し、「局所皮膚適用製剤の後発医薬品のための生物学的同等性試験（二次案）について」：医薬審発第0806001号が平成15年1月31日に提案されている。ここでは、生物学的同等試験を行うに当たり、まず、in vitroでの放出試験での同等性が要求されている。経口剤であれば、錠剤を溶出試験装置の試験液にそのまま投入すればよい。しかし、経皮剤の場合、
（１）経皮剤の基剤成分、特に水溶性基剤が含有されている場合、基剤が接触する試験液に溶け出すため、基剤からの有効成分の放出速度を正確には評価ができない、
（２）基剤成分が有効成分の分析を妨害する、
（３）経皮剤と試験液との接触面積等を一定にすることが困難なため再現性が悪い等の問題があり、膜を使用する必要がある。「The United States Pharmacopeia 23 The National Formulary 18(1995)」には、経皮剤の放出試験法が記載されている（１７９７頁）。ここではPaddle Over Disk法が記載されており経皮剤を円盤上に塗布し、必要に応じて膜でカバーすることが提案されている。膜としてはセルロース膜が記載されている。
経皮剤は、疎水性基剤または親水性基剤、あるいは両者を含む混合基剤で構成されており、試験液としては、一般的に緩衝液や水溶液または水／アルコール混液等が使用される。しかし、セルロース膜の場合、試験液の水に繊維が膨潤して、時間経過とともに有効成分である化合物が自由に通過できなくなる。セルロース膜が親水性であるため、経皮剤の基剤中の疎水性成分との親和性が悪く、放出速度を正しく評価できないという問題があった。
従って、経皮剤の開発において、
（１）経皮剤の親水性基剤、疎水性基剤及び試験液との親和性がよく、
（２）経皮剤の有効成分である化合物が自由に通過でき、
（３）有効成分の基剤からの放出速度が時間経過で変化せず、
（４）再現性良く、正確に評価できる
ような膜を用いた放出試験法の確立が望まれている。
【非特許文献１】The United States Pharmacopeia 23 The National Formulary 18(1995)  １７９７頁
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明の課題は、再現性良く、時間経過に関わらず、有効成分である化合物が自由に通過できる膜を用いた、再現性が良く、正確な経皮剤の放出試験方法の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、従来一般的な多孔質膜として広く使用されているセルロース系（αセルロース、セルロースアセテート、ニトロセルロースなど）の膜では、放出にラグが生じる結果、有効成分が膜を通過することが律速となって適切な放出速度を評価できないこと、および特定の多孔質膜を用いることにより、経皮剤の親水性基剤、疎水性基剤及び試験液との親和性がよく、有効成分である化合物の基剤からの放出速度に対し、時間経過に関し、該多孔質膜が影響を与えず、再現性良く放出されることを見いだし、更に検討を加えた結果、本発明を完成するに至った。
本発明は：
１．（１）片面に放出試験の対象となる経皮剤を保持する凹部を有するディスクに経皮剤を保持させる工程；
（２）親水処理化されたポリオレフィン系ポリマー、親水処理化されたフルオロカーボン系ポリマー、ポリアミド系ポリマーまたはポリエーテルスルホン系ポリマーからなり、０．１μｍから５μｍの孔を有し、かつ厚さが１０μｍから２２０μｍである多孔質膜で該経皮剤を覆う工程；
（３）該ディスクを該多孔質膜が上面になるように試験液に浸す工程；
（４）パドルを回転させる工程；および
（５）試験液を分析する工程；
を有することを特徴とする経皮剤の放出試験方法、
２．多孔質膜が親水処理化されたポリオレフィン系ポリマーである１．に記載の放出試験方法、
３．ポリオレフィン系ポリマーがポリプロピレンである２．に記載の放出試験方法、
４．多孔質膜が親水処理化されたフルオロカーボン系ポリマーである１．に記載の放出試験方法、
５．フルオロカーボン系ポリマーが、ポリテトラフルオロエチレン、パーフルオロアルコキシアルカン、エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー、パーフルオロエチレン−プロペンコポリマーまたはポリビニリデンフロライドである４．に記載の放出試験方法、
６．フルオロカーボン系ポリマーが、ポリテトラフルオロエチレンまたはポリビニリデンフロライドである４．に記載の放出試験方法、
７．試験の対象となる経皮剤が、クリーム剤、ゲル剤または軟膏剤である1．に記載の放出試験方法、
８．試験の対象となる経皮剤が水溶性基剤からなる経皮剤である1．に記載の放出試験方法、
９．試験の対象となる経皮剤が消炎鎮痛剤を有効成分として含有する経皮剤である1．に記載の放出試験方法、
１０．試験の対象となる経皮剤の有効成分である消炎鎮痛剤が、インドメタシンまたはケトプロフェンである９．に記載の放出試験方法、
１１．試験の対象となる経皮剤がインドメタシンを含有する親水性クリームである1．〜６．のいずれかに記載の放出試験方法、
等に関する。
【発明の効果】
【０００５】
本発明の放出試験法により経皮剤を
（１）経皮剤の親水性基剤、疎水性基剤及び試験液との親和性がよく、
（２）経皮剤の有効成分である化合物が自由に通過でき、
（３）有効成分の基剤からの放出速度が時間経過で変化せず、
（４）再現性良く、正確に評価できる
ことが可能となり、経皮剤の開発が容易となった。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００６】
本発明の放出試験法に用いられる、多孔質膜としては、親水処理化されたポリオレフィン系ポリマー、親水処理化されたフルオロカーボン系ポリマー、ポリアミド系ポリマー多孔質膜、またはポリエーテルスルホン系ポリマー等が挙げられる。
親水処理化されたポリオレフィン系ポリマーとしては、例えば、親水性ポリプロピレン多（ＰＰ）孔質膜等が挙げられる。
親水処理化されたフルオロカーボン系ポリマー多孔質膜としては、例えば、親水性ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）多孔質膜、親水性パーフルオロアルコキシアルカン（ＰＦＡ）多孔質膜、親水性エチレン−テトラフルオロエチレンコポリマー（ＥＴＦＥ）多孔質膜、親水性パーフルオロエチレン−プロペンコポリマー（ＦＥＰ）多孔質膜、または親水性ポリビニリデンフロライド（ＰＶＤＦ）多孔質膜等が挙げられる。
ポリアミド系ポリマー多孔質膜としては、例えば、ナイロン−６多孔質膜、ナイロン−６６多孔質膜等が挙げられる。
ポリエーテルスルホン系ポリマー多孔質膜としては、例えば、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）多孔質膜等が挙げられる。
このうち、操作性、膜の強度の面からは、親水性ポリプロピレン多孔質膜、親水性ポリビニリデンフロライド多孔質膜が好ましい。
対薬品性の面からは、親水性ポリプロピレン多孔質膜が更に好ましい。
【０００７】
「親水処理化」とは：
（１）ポリマー多孔質膜に水酸基等の置換基を導入する；
（２）膜の表面にヒドロキシプロピルアクリル酸、テトラエチレングリコールアクリル酸、ポリエチレングリコールジアクリレート等で表面処理し、複合微多孔膜構造を有するように加工する；
（３）多孔質膜をメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール類またはその他の表面張力の低い液体に一度浸す等の処理を指す。
（１）または（２）の処理法については、例えば、特開昭６４−７５５４２号公報、米国特許４６１８５３３、米国特許４９４４８７９、特許第３３０７９３２号等に記載されている。
【０００８】
親水性ポリテトラフルオロエチレン多孔質膜は、例えば、ミリポア社からOmnipore（登録商標）が市販されている。
親水性ポリビニリデンフロライド多孔質膜は、例えば、ミリポア社から、Durapore（登録商標）が、ポール社からVericel（登録商標）が市販されている。
親水性ポリプロピレン多孔質膜は、GHポリプロメンブレン・ディスクフィルターとして、ポール社から市販されている。
【０００９】
また、多孔質膜は０．１μｍから５μｍの孔を有し、厚さが１０μｍから２２０μｍであることが望ましい。孔が０．１μｍより小さいと有効成分の分子が多孔質膜を自由に通過できなく、５μｍより大きいと基剤が放出液に溶け出す可能性がある。多孔質膜は厚さが０．１ｍｍより薄いと強度が不足し取り扱いが困難となり、０．５ｍｍより厚いと有効成分の分子が膜を自由に通過できなくなる可能性がある。
【００１０】
本発明の放出試験に用いられる「経皮剤を保持する凹部を有するディスク」としては、特に経皮剤を一定の量保持でき、放出試験液に一定の面積を露出でき、多孔質膜を保持でき、溶出試験装置の溶出容器に収まるものであれば特に大きさには制限はない。材質としては、放出試験液と相互作用または化学反応を起こさないものであれば特に制限はないが、ステンレスまたはテフロン（登録商標）が好ましい。好ましいディスクとしては「The United States Pharmacopeia 23 The National Formulary 18(1995)  １７９７頁」に記載されているものが挙げられる。具体的にはHanson Research社製のTROD-0047型が挙げられる。具体的な大きさは図１に示される。ディスク本体の大きさは、内径（内側の径：42 mm、外側の径：47 mm）外径：蓋49 mm、深さ  1 mmで、容積は、下の溝まで：1.38 cm3、上の溝まで：3.11 cm3であり、蓋の大きさは、内径：45 mm、外径：56 mm、深さは3 mmである。
多孔質膜の大きさであるが、前記ディスクに測定対象の経皮剤を保持させたときに放出試験液と経皮剤を直接接触させない大きさであれば良い。具体的には直径４２ｍｍから１００ｍｍのものが挙げられる。
【００１１】
本発明の放出試験法で分析できる有効成分は、医薬品の有効成分であれば特に限定はされないが、低分子化合物であることが好ましい。具体的には、例えば、インドメタシン、ケトプロフェン、ピロキシカム、イブプロフェンピコノール、ウフェナマート、グリチルレチン酸、ブフェキサマク、フェルビナク、スプロフェン等の抗炎症剤、ポピドンヨード、塩酸テトラサイクリン、硫酸ゲンタマイシン、スルファジアジン銀等の抗菌剤、ラノコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸クロコナゾール、塩酸ネチコナゾール、ビホナゾール、クロトリマゾール、硝酸エコナゾール、硝酸イソコナゾール等の抗真菌剤、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ハルシノニド、プロピオン酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、酢酸ジフロラゾン、ジフルプレドナート、吉草酸ジフルコルトロン、酪酸クロベタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、吉草酸酢酸プレドニゾロン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸ベクロメタゾン、プレドニゾロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、アムシノニド等の副腎皮質ホルモン剤、硫酸フラジオマイシン、ベンダザック等の皮膚潰瘍・褥瘡治療剤等が挙げられる。
また、本発明の放出試験法で分析できる経皮剤の剤型としては、例えば、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤等が挙げられる。
また、本発明の放出試験の対象としては、水溶性基剤からなる経皮剤が好ましい。
水溶性基剤としては、具体的には、例えば、マクロゴール２００、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール２００００等のマクロゴール類（ポリエチレングリコール類）、濃グリセリン、プロピレングリコール等のアルコール類、ポビドン、カルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、エタノールや２−プロパノール等のアルコール基剤等が挙げられる。
【００１２】
本発明の放出試験法で分析できるクリーム剤としては、水中油型の親水性クリーム剤など、外相が水溶性であるものが挙げられる。
これらは、外相が水溶性のものであればどのような組成でもよく、内相を構成する油分や外相の組成、さらには内相：外相比等にかかわらず広く使用することができる。また、外相が水溶性であれば高分子等の配合により粘稠度が調整されたものでもよい。
【００１３】
本発明の放出試験法は、特定の多孔質膜を利用することにより、水溶性基剤からなる経皮剤でも再現性よく分析することができるため、これらのクリーム剤は有効成分が基剤中に溶解したものでも懸濁したものでもよい。
【００１４】
本発明の放出試験法で分析できる軟膏剤としては、有効成分を溶解、分散または懸濁した、親水性軟膏等が挙げられる。
親水性軟膏としては、例えば、マクロゴール２００、マクロゴール４００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール２００００等のマクロゴール類（ポリエチレングリコール類）、濃グリセリン、プロピレングリコール等のアルコール類、ポビドン、ポリビニルアルコール等の水溶性高分子などが用いられた基剤中に薬物が懸濁あるいは溶解したもの等が挙げられる。
また、親水性軟膏としては、油性成分等をエタノールや２−プロパノール等の低級アルコールを含む水溶液中に可溶化し、必要に応じて前述の水溶性高分子等により粘稠化された基剤中に薬物が懸濁あるいは溶解したものも挙げられる。
さらに、軟膏剤としては、上記の他、日本薬局方に記載されているマクロゴール軟膏や親水軟膏等を本発明の放出試験法で分析できる。
【００１５】
本発明の放出試験法で分析できるゲル剤としては、例えばカルボキシビニルポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコールなどによりゲル化したものに有効成分を溶解、分散または懸濁したものが挙げられる。
【００１６】
本発明の放出試験法に分析できる、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤の有効成分の含有量としては、剤の全体量に対して０．００５〜１０ｗ／ｗ％、好ましくは０．０５〜１０ｗ／ｗ％の範囲ものが挙げられ、さらに好ましくは０．１〜５ｗ／ｗ％の範囲のものが挙げられる。
【００１７】
発明の放出試験法に分析できる、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤の具体例としては、インテバン軟膏（住友製薬株式会社）、インテバンクリーム（住友製薬株式会社）、インドノールクリーム（祐徳薬品工業株式会社）、イドメシンコーワクリーム（興和株式会社）、イドメシンコーワゲル（興和株式会社）、インナミットクリーム（日本ガレン株式会社）、インナミットゲル（日本ガレン株式会社）、エパテッククリーム（日産化学工業株式会社）、エパテックゲル（日産化学工業株式会社）、セクタークリーム（久光製薬株式会社）、セクターゲル（久光製薬株式会社）、メナミン軟膏（東興薬品工業株式会社）、インテダールゼリー（長生堂製薬）、インデラニック軟膏（大洋薬品工業）、インドメクリーム（沢井製薬）、インドメタシン軟膏シオエ（シオエ製薬）、インファント軟膏（同仁医薬化工）、サロダン軟膏（辰巳化学）、ヒビットゲル（オーシン製薬）、プロアリシン軟膏（前田薬品工業）、ミカメタン−クリーム（三笠製薬）、レイナノン軟膏（シオノケミカル）、ミルタックス（埼玉第一製薬、第一製薬）、キュウメート軟膏（救急薬品工業）、バキソ軟膏（富山化学工業）、ピアテッククリーム「エスエス」（エスエス製薬）、フェルデン軟膏（テイカ製薬）、コンベッククリーム（三菱東京製薬）、コンベック軟膏（三菱東京製薬）、フエナゾールクリーム（北陸製薬）、フエナゾール軟膏（北陸製薬）、デルマクリンＡ軟膏（摩耶堂製薬）、デルマクリン軟膏（摩耶堂製薬）、ハイデルマート軟膏（摩耶堂製薬）、アンダームクリーム（日本ワイスレダリー）、アンダーム軟膏（日本ワイスレダリー）、アンホリルクリーム（岩城製薬）、アンホリル軟膏（岩城製薬）、エンチマッククリーム（大洋薬品工業）、エンチマック軟膏（大洋薬品工業）、デルキサム軟膏（小林化工）、ルブラゾンクリーム（池田薬品工業）、ルブラゾン軟膏（池田薬品工業）、デムコクリーム（明治製菓）、デムコ軟膏（明治製菓）、アスゼスチック（東光クリエート）、スミルスチック（三笠製薬）、ナパゲルンクリーム（日本ワイスレダリー）、ナパゲルン軟膏（日本ワイスレダリー）、フェルビスチック（東光薬品工業）、スルプロチンクリーム（大洋薬品工業）、スルプロチン軟膏（大洋薬品工業）、スレンダムクリーム（科薬）、スレンダム軟膏（科薬）、トパルジッククリーム（アズウェル）、トパルジック軟膏（アズウェル）、イソジンゲル（明治製菓）、産婦人科用イソジンクリーム（明治製菓）、スクロードパスタ（共和薬品工業）、ソアナースパスタ（テイカ製薬）、ネオヨジンゲル（岩城製薬）、ネグミンシュガー軟膏（メルク・ホエイ）、ポビドリンパスタ（東亜薬品）、ポピヨドンゲル（吉田製薬）、ユーパスタコーワ（興和）、ゲーベンクリーム（三菱東京製薬）、アクロマイシン軟膏（日本ワイスレダリー）、テトラ・コーチゾン軟膏（立川ペニシリン）、テラ・コートリル軟膏（テイカ製薬）、ゲンタシンクリーム（シェリング・プラウ）、ゲンタシン軟膏（シェリング・プラウ）、デキサンＧ軟膏（富士製薬工業）、デキサンクリーム（福寿製薬）、デビオン−ＶＧ軟膏（長生堂製薬）、デルモゾールＧクリーム（岩城製薬）、デルモゾールＧ軟膏（岩城製薬）、ベトノバールＧクリーム（グラクソ・ウエルカム）、ベトノバールＧ軟膏（グラクソ・ウエルカム）、ホルメゾンＶＧ軟膏（福寿製薬）、リンデロン−ＶＧクリーム０．１２％（塩野義製薬）、リンデロン−ＶＧ軟膏０．１２％（塩野義製薬）、ルリクールＶＧ軟膏０．１２％（東和薬品）、アスタットクリーム（ツムラ）、アスタット軟膏（ツムラ）、アムリードＤ軟膏（海外製薬株式会社）、ニトコナゾンクリーム（大洋薬品工業）、フロリードＤ（持田製薬）、デリマインクリーム（科研製薬）、オキナゾールクリーム（三菱東京製薬）、エクセルダームクリーム（田辺製薬）、ピルツシンクリーム（塩野義製薬）、ピルツシンゲル（塩野義製薬）、ニゾラールクリーム（ヤンセン協和）、アトラント軟膏（エスエス製薬）、アトラントクリーム（エスエス製薬）、アイコザールクリーム（富士製薬工業株式会社）、ゼルスクリーム（前田薬品工業）、ダルテスチンクリーム（ポーラ化成工業）、トリコロールクリーム（富士カプセル）、ビクロノールクリーム（岩城製薬）、ビスコポールクリーム（龍角散）、ビフォノールクリーム（海外製薬）、ビルミチンクリーム（大正薬品工業）、ホスポールクリーム（沢井製薬）、マイコスポールクリーム（バイエル薬品）、マイコゾールクリーム（共和薬品工業）、マリンゾールクリーム（佐藤製薬）、モルダインクリーム（大洋薬品工業）、レンチェンスクリーム（陽進堂）、セパリンＴ軟膏（住友製薬）、ハイアラージン軟膏（山之内製薬）、エペナシルクリーム（エム・エフ製剤研究所）、エペナシル軟膏（エム・エフ製剤研究所）、エンシェントクリーム（大洋薬品工業）、エルシドクリーム（福寿製薬）、エンペシドクリーム（バイエル薬品）、クリエクリーム（東興薬品工業）、クロストリンクリーム（岩城製薬）、コトゾールクリーム（寿製薬）、ジニンクリーム（池田模範堂）、タオンクリーム（東興薬品工業）、タオンゲル（東興薬品工業）、ハクセリンゲル（久光製薬）、ハクセリン軟膏（久光製薬）、パウゾールクリーム（佐藤製薬）、エコナベールクリーム（長生堂製薬）、パラベールクリーム（大塚製薬工場）、アセントクリーム（佐藤製薬）、アデスタンクリーム（日本シエーリング）、フルメタクリーム（塩野義製薬）、フルメタ軟膏（塩野義製薬）、ダイプロセルクリーム（佐藤製薬）、ダイプロセル軟膏（佐藤製薬）、ディーピーポロンクリーム（海外製薬）、ディーピーポロン軟膏（海外製薬）、デルモゾール−ＤＰクリーム（岩城製薬）、デルモゾール−ＤＰ軟膏（岩城製薬）、ヒズボットクリーム（辰巳化学）、ヒズボット軟膏（辰巳化学）、フロダームクリーム（帝国製薬）、フロダーム軟膏（帝国製薬）、リンデロン−ＤＰ軟膏（塩野義製薬）、リンデロン−ＤＰクリーム（塩野義製薬）、ザルックスクリーム（北陸製薬）、ザルックス軟膏（北陸製薬）、ボアラクリーム（マルホ）、ボアラ軟膏（マルホ）、カラミラデロンＶクリーム（福地製薬）、ケリグロールクリーム（海外製薬）、ケリグロール軟膏（海外製薬）、デルミットゲル０．１２％（久光製薬）、デルモゾール軟膏（岩城製薬）、トチプロベタゾン軟膏（新生薬品工業）、ノルコットクリーム（辰巳化学）、ノルコット軟膏（辰巳化学）、ベクトミラン軟膏０．１２％（東和薬品）、ベトネベートクリーム（グラクソ・ウエルカム）、ベトネベート軟膏（グラクソ・ウエルカム）、ホルメゾン軟膏０．１２％（東菱薬品工業）、ムヒベタＶクリーム０．０６（池田模範堂）、ムヒベタＶクリーム０．１２（池田模範堂）、ムヒベタＶ軟膏０．０６（池田模範堂）、ムヒベタＶ軟膏０．１２（池田模範堂）、ラポレチンクリーム（東興薬品工業）、アスデロゾンクリーム０．１２％（丸石製薬）、アスデロゾン軟膏０．１２％（丸石製薬）、リンデロン−Ｖクリーム０．１２％（塩野義製薬）、リンデロン−Ｖ軟膏０．１２％（塩野義製薬）、アンテベート軟膏（アンテベート軟膏）、アンテベート軟膏（福地製薬）、クーペＡクリーム（福地製薬）、クーペＡ軟膏（福地製薬）、ケナコルト−Ａクリーム（三共）、ケナコルト−Ａ軟膏（三共）、トリアノポロンクリーム（海外製薬）、トリアノポロン軟膏（海外製薬）、トリアムシノロンアセトニド軟膏「トーコー」（東興薬品工業）、トリシノロン（東興薬品工業）、トリシノロン（クリーム）（東興薬品工業）、ノギロンＶ軟膏（メルク・ホエイ）、ノギロンＶクリーム（メルク・ホエイ）、レダコートクリーム０．１％（日本ワイスレダリー）、レダコート軟膏０．１％（日本ワイスレダリー）、コリフェート軟膏（三菱東京製薬）、フルコートクリーム（田辺製薬）、フルコート軟膏（田辺製薬）、フルゾンクリーム（大正製薬）、フルゾン軟膏（大正製薬）、フルポロンクリーム（海外製薬）、フルポロン軟膏（海外製薬）、ポリシラール軟膏（東和薬品）、グリコベース軟膏（海外製薬）、シマロンクリーム（東興薬品工業）、シマロンゲル（東興薬品工業）、シマロン軟膏（東興薬品工業）、ソルニムクリーム（東和薬品）、トプシムＥクリーム（田辺製薬）、トプシムクリーム（田辺製薬）、トプシム軟膏（田辺製薬）、ハケロン軟膏（辰巳化学）、ビスコザールクリーム（帝国製薬）、ビスコザール軟膏（帝国製薬）、フルオシノニド・クリームＦ（福寿製薬）、アクダルマ軟膏（アストラジャパン）、グリコベースクリーム（海外製薬）、ルーフルゲル（久光製薬）、ルーフル軟膏（久光製薬）、フルオシノニド軟膏Ｆ（福寿製薬）、ベスタゾン「ガレン」クリーム（池田薬品工業）、ベスタゾン「ガレン」軟膏（池田薬品工業）、メドレキシムクリーム（大洋薬品工業）、イトロンクリーム（岩城製薬）、イトロン軟膏（岩城製薬）、クリアデールクリーム（長生堂製薬）、デートニンクリーム（新生薬品工業）、デートニン軟膏（新生薬品工業）、ハーユロンクリーム（辰巳化学）、ハーユロン軟膏（辰巳化学）、パンデルクリーム（大正製薬）、パンデル軟膏（大正製薬）、アボコートクリーム（佐藤製薬）、アボコート軟膏（佐藤製薬）、ビーモンクリーム（小林薬学工業）、ビーモン軟膏（小林薬学工業）、ロコイドクリーム（鳥居薬品）、ロコイド軟膏（鳥居薬品）、プランコール軟膏（中外製薬）、アドコルチン軟膏（三共）、サワスチンクリーム（沢井製薬）、サワスチン軟膏（沢井製薬）、ムタヤインクリーム（帝国製薬）、ムタヤイン軟膏（帝国製薬）、デルムサットクリーム（長生堂製薬）、デルムサット軟膏（長生堂製薬）、ヒフメタクリーム（新生薬品工業）、ヒフメタ軟膏（新生薬品工業）、プロメタゾンクリーム（池田薬品工業）、プロメタゾン軟膏（池田薬品工業）、メインベートクリーム（前田薬品工業）、メインベート軟膏（前田薬品工業）、メサデルムクリーム（岡山大鵬薬品）、メサデルム軟膏（岡山大鵬薬品）、オイラゾンＤ０．０５％（日本チバガイギー）、オイラゾンＤ０．１％（日本チバガイギー）、オイリッチクリーム（日本薬品工業）、ダブ軟膏Ｍ０．１％〔クリーム〕（全薬工業）、デキサメサゾンＳ軟膏ヒサミツ（久光製薬）、デキサメサゾンクリーム「イワキ」（岩城製薬）、デキサメサゾン軟膏（佐藤製薬）、デキサメサゾン軟膏（０．１％）「ホエイ」（保栄薬工）、デキサメサゾン軟膏「イワキ」（岩城製薬）、デキサメサゾン軟膏「ナカノ」０．１％（大洋薬品工業）、デキサメサゾン軟膏「ホメイ」（海外製薬）、デキサメタゾン軟膏（０．１％）（東興薬品工業）、デキサメタゾン軟膏０．１％（前田薬品工業）、デキサン軟膏「０．０５」（明治薬品）、デキサン軟膏「０．１」（明治薬品）、ビスオＤＳ軟膏（帝国製薬）、ミタゾーン軟膏２号（東洋ファルマー）、サンテゾーン０．１％軟膏（参天製薬）、カイノチームクリーム（海外製薬）、カイノチーム軟膏（海外製薬）、コロニゲン軟膏（東邦医薬）、サコールクリーム（新生薬品工業）、サコール軟膏（新生薬品工業）、ジフアコートクリーム（長生堂製薬）、ジフアコート軟膏（長生堂製薬）、ジフラールクリーム（山之内製薬）、ジフラール軟膏（山之内製薬）、ダイアコートクリーム（住友製薬）、ダイアコート軟膏（住友製薬）、デリゼランクリーム（池田模範堂）、デリゼラン軟膏（池田模範堂）、ボスドームクリーム（前田薬品工業）、ボスドーム軟膏（前田薬品工業）、デルベタンクリーム（大洋薬品工業）、テオロップ軟膏（辰巳化学）、シフナールクリーム（沢井製薬）、シフナール軟膏（沢井製薬）、スチブロンクリーム（岩城製薬）、スチブロン軟膏（岩城製薬）、トリホモンクリーム（富士カプセル）、トリホモン軟膏（富士カプセル）、ナルタールクリーム（新生薬品工業）、ナルタール軟膏（新生薬品工業）、フルナートクリーム（海外製薬）、フルナー軟膏（海外製薬）、プラパスタクリーム（小林化工）、プラパスタ軟膏（小林化工）、マイザークリーム（三菱東京製薬）、マイザー軟膏（三菱東京製薬）、サイベース軟膏（前田薬品工業）、ソロミー軟膏（辰巳化学）、アフゾナクリーム（前田薬品工業）、アフゾナクリーム（前田薬品工業）、
アルゾナ軟膏（東光薬品工業）、アルゾナユニバーサルクリーム（東光薬品工業）、サワトロンＵクリーム（沢井製薬）、サワトロン軟膏（沢井製薬）、ネリゾナクリーム（日本シエーリング）、ネリゾナ軟膏（日本シエーリング）、ネリゾナユニバーサルクリーム（日本シエーリング）、ネリプロクト軟膏（日本シエーリング）、ユートロン軟膏（辰巳化学）、ユートロンユニバーサルクリーム（辰巳化学）、キングローン軟膏（辰巳化学）、キンダロン軟膏（前田薬品工業）、ベタポロン軟膏（海外製薬）、パルデスクリーム（岩城製薬）、パルデス軟膏（岩城製薬）、ピータゾン軟膏（新生薬品工業）、ミルドベート軟膏（帝国製薬）、デルスパートクリーム（池田薬品工業）、デルスパート軟膏（池田薬品工業）、デルモベートクリーム（グラクソ・スミスクライン）、デルモベート軟膏（グラクソ・スミスクライン）、マイアロンクリーム（前田薬品工業）、マイアロン軟膏（前田薬品工業）、マハディクリーム（池田模範堂）、マハディ軟膏（池田模範堂）、グリジールクリーム（佐藤製薬）、グリジール軟膏（佐藤製薬）、ソルベガクリーム（久光製薬）、ソルベガゲル（久光製薬）、ソルベガ軟膏（久光製薬）、ワイズダムクリーム（救急薬品工業）、ワイズダム軟膏（救急薬品工業）、エンチフルゾンクリーム（大洋薬品工業）、エンチフルゾン軟膏（大洋薬品工業）、スピラゾンクリーム（岩城製薬）、スピラゾン軟膏（岩城製薬）、ユーメトンクリーム（辰巳化学）、ユーメトン軟膏（辰巳化学）、リドメックスコーワクリーム（興和）、リドメックスコーワ軟膏（興和）、ロアペシンクリーム（池田模範堂）、ロアペシン軟膏（池田模範堂）、アロミドンクリーム（岩城製薬）、アロミドン軟膏（岩城製薬）、エクラークリーム（エスエス製薬）、エクラー軟膏（エスエス製薬）、イペクリーム（池田模範堂）、イペ軟膏（池田模範堂）、デーエムクリーム（同仁医薬化工）、デーエム軟膏（同仁医薬化工）、プロパデルムクリーム（グラクソ・ウエルカム）、プロパデルム軟膏（グラクソ・ウエルカム）、ベクラシンクリーム（海外製薬）、ベクラシンク軟膏（海外製薬）、コンソレットクリーム（エム・エフ製剤研究所）、サトゾロンクリーム（佐藤製薬）、パラナイン軟膏（原沢製薬工業）、プロパームゲルクリーム（東興薬品工業）、ビスオクリームＡ（帝国製薬）、プレドニゾロンクリーム「ドージン」（同仁医薬化工）、プレドニゾロン軟膏「ドージン」（同仁医薬化工）、プレドニゾロン軟膏（海外製薬）、プレドニゾロン軟膏（０．５％）（東興薬品工業）、プレドニゾロン軟膏（０．５％）「マルイシ」（丸石製薬）、プレドニゾロン軟膏（０．５％）乳剤性「マルイシ」（丸石製薬）、プレドニゾロン軟膏「ホエイ」（メルク・ホエイ）、プレドニゾロン軟膏「モハン」０．５％（原沢製薬工業）、プレドニゾロン軟膏０．５％（タツミ）（辰巳化学）、ファルネゾンゲル（大鵬薬品工業）、ファルネラートゲル（クラレ）、クーペＡＭ軟膏（福地製薬）、ビスダームクリーム（日本ワイスレダリー）、ビスダーム軟膏（日本ワイスレダリー）、ベストフランクリーム（沢井製薬）、ベトネベートＮクリーム（グラクソ・ウエルカム）、ワザック軟膏（岩城製薬）、ジベンザッククリーム３％（海外製薬）、ジベンザック軟膏３％（海外製薬）、ジリオザッククリーム３％（前田薬品工業）、ジリオザック軟膏３％（前田薬品工業）、ジルダザッククリーム３％（中外製薬）、ジルダザック軟膏３％（中外製薬）等が挙げられる。
【００１８】
発明の放出試験法で使用される溶出試験装置は、日本薬局法に定められる溶出試験装置を用いることが望ましいが、米国薬局方による装置でも、実験用ビーカーを応用した装置でも差し支えない。日本薬局方に準拠した装置としては、例えば富山産業株式会社製NTR-VS6P, NTR-6000を使用できる。放出液の量は、薬物の性質に応じて適宜選択されるが、通常は５００〜９００ｍLである。また、放出試験に使用する溶媒は、薬物および基剤の性質に応じて適宜選択されるが、通常は水、水／アルコール混液等があげられる。水のｐＨは、必要に応じて一定値に調整してもよい。ｐＨの調整には、塩酸、リン酸等の無機酸、リン酸緩衝液、McIlvaine緩衝液等を用いることができる。
試験温度は剤の性質に応じて適宜選択されるが、通常２５〜３８℃の範囲から選択される。例えば、「局所皮膚適用製剤の後発医薬品のための生物学的同等性試験（二次案）について」：医薬審発第0806001号が平成15年1月31日では３２±０．５℃が用いられている。回転数は剤の性質に応じて適宜選択されるが、通常５０〜１００回転の範囲から選択される。
本発明において、放出した薬物の定量方法は、その薬物の性質に応じて適宜選択され、限定されないが、通常は液体クロマトグラフ法もしくは紫外可視吸光度測定法により測定する。
また、放出試験で多孔質膜を用いる場合、膜透過が律速とならない膜を用いる必要があることから、放出ラグがなく、かつ速い放出速度を示す放出パターンを有する膜を選択することが望ましい。
【００１９】
本発明にかかる放出試験は、例えば次のようにして行うことができる。第１４改正日本薬局方の溶出試験法に定める溶出試験器に試験液９００ｍLをとり、液の温度を３２±０．５℃に保つ。試験製剤をできるだけ平らになるようにディスクに塗布し、その質量を精密に量る。試料を膜で覆い、ディスクを試験液に投入し、USP <724> Drug Release Apparatus  5(Paddle over disk)により、パドルの回転数を毎分５０〜１００回転にして試験を行う。経時的にサンプリングし、試験液の吸光度を測定するか高速液体クロマトグラフにて分析し、試験液中の有効成分である薬物の濃度を測定する。
【００２０】
以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の放出試験法はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００２１】
第１４改正日本薬局方の溶出試験に定める溶出試験器に、０．１mol/Lリン酸塩緩衝液(ｐＨ７.２)９００ｍLをとり、液の温度を３２±０．５℃に保温した。インドメタシン１ｗ／ｗ％含有クリーム剤（インテバンクリーム  住友製薬株式会社）をディスク（Hanson Research株式会社  TDOD-0047型  直径４２ｍｍ、深さ１ｍｍ  図１）の下の溝にあわせて平らになるように塗布し、試料を、親水処理化されたポリビニリデンフロライド（ＰＶＤＦ）で構成された孔径０．４５μｍの親水性ＰＶＤＦ多孔質膜（０．４５μｍ親水性ＰＶＤＦ）、親水処理化されたＰＴＦＥ（ポリテトラフルオロエチレン）で構成された孔径０．１μｍの親水性ＰＴＦＥ多孔質膜（０．１μｍ親水性ＰＴＦＥ）、親水処理化されたＰＰ（ポリプロピレン）で構成された孔径０．４５μｍの親水性ＰＰ多孔質膜（０．４５μｍ親水性ＰＰ）、αセルロースで構成された孔径７μｍのろ紙(７μｍαセルロース)、セルロース混合エステル（セルロースアセテート＋ニトロセルロース）で構成された孔径０．４５μｍのセルロース膜（０．４５μｍＭＣＥ）で覆い（図２）、ディスクを試験液に投入し、放出試験を行った。放出試験は、USP <724> Drug Release Apparatus  5(Paddle over disk)により、パドル回転数を毎分５０回転に定めて行った。ディスク投入後、１、２、３、４、６、８、１０、１２時間の試験液を試料溶液とした。なお、孔径７μｍのろ紙はADVANTEC社製定量ろ紙No. 5A、孔径０．４５μｍのセルロース膜はMF-Millipore HA  MILLIPORE株式会社  平均膜厚１２５μｍ、孔径０．４５μｍの親水性ＰＶＤＦ多孔質膜はDurapore HV親水性  MILLIPORE株式会社  平均膜厚１２５μｍ、孔径０．１μｍの親水性ＰＴＦＥ多孔質膜はOmnipore JV   MILLIPORE株式会社  平均膜厚２０〜４５μｍ、孔径０．４５μｍの親水性ＰＰ多孔質膜はGHポリプロメンブレン・ディスクフィルター  Pall株式会社  平均膜厚１０１μｍを用いた。
【００２２】
別に定量用インドメタシンを１０５℃で４時間乾燥し、その約１４ｍｇを精密に量り、試験液に溶かし、正確に５０ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、試験液に溶かし正確に１００ｍＬとし標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液につき、日局一般試験法の紫外可視吸光度測定法により試験を行い、３２０ｎｍにおける吸光度ＡＴ、ＡＳを測定した。吸光度は、溶出試験システム（溶出試験器：富山産業社製  NTR-VS6P型、オートサンプラー：富山産業社製  PAS-615型、分光光度計：島津製作所社製 UV-160A型、セルポジショナー：島津製作所社製 CPS-240B型）により、フローセル法で測定された吸光度を用いた。インドメタシンの表示量（１ｇ中に含有すべき量＝１０ｍｇ）に対する放出率は次式により求めた。
【００２３】
【数１】
2005077250.tif 000002
ＷＳ：インドメタシンの秤量値（ｍｇ）、ＷＴ：試料の秤量値（ｇ）
【００２４】
実施例１の結果を表１及び図４に示す。表１及び図４のとおり、０．４５μｍ親水性ＰＶＤＦ、０．１μｍ親水性ＰＴＦＥ及び０．４５μｍ親水性ＰＰは、放出ラグが認められず、また両者の放出速度はほぼ同じであった。一方、７μｍαセルロース及び０．４５μｍＭＣＥには、放出ラグが認められた。
【００２５】
【表１】
2005077250.tif 000003
【実施例２】
【００２６】
インドメタシン１ｗ／ｗ％含有クリーム剤（インテバンクリーム  住友製薬株式会社）をディスクの下の溝にあわせて平らになるように塗布し、試料を０．４５μｍ親水性ＰＶＤＦ、ナイロン６６で構成された構成された孔径０．４５μｍのナイロン多孔質膜（０．４５μｍＮＹＬ）、ポリエーテルスルホンで構成された孔径０．４５μｍのポリエーテルスルホン多孔質膜（０．４５μｍＰＥＳ）、ポリカーボネートで構成された孔径０．１μｍのポリカーボネート多孔質膜（０．１μｍＰＣ）、ポリプロピレンで構成された孔径５．０μｍのポリプロピレン多孔質膜（５．０μｍＰＰ）で覆い、ディスクを試験液に投入し、実施例１と同様の条件で放出試験を行い、放出率を算出した。なお、孔径０．４５μｍのナイロン多孔質膜はNylaflo  PALL株式会社  平均膜厚１２７μｍ、孔径０．４５μｍのポリエーテルスルホン多孔質膜はSupore-0.45  PALL株式会社  平均膜厚１４０μｍ、孔径０．１μｍのポリカーボネート多孔質膜はIsopore VC  MILLIPORE株式会社  平均膜厚１０〜２０μｍ、孔径５．０μｍのポリプロピレン多孔質膜はPOLYPROPYLENE PREFILTERS AN50 MILLIPORE株式会社  平均膜厚１１０μｍ、を用いた。
【００２７】
実施例２の結果を表２及び図５に示す。表２及び図５のとおり、０．４５μｍ親水性ＰＶＤＦ、０．４５μｍＮＹＬ及び０．４５μｍＰＥＳでは放出ラグが認められず、良好な放出速度を示した。一方、０．１μｍＰＣ及び５．０ μｍＰＰには、放出ラグが認められた。
【００２８】
【表２】
2005077250.tif 000004
【実施例３】
【００２９】
第１４改正日本薬局方の溶出試験に定める溶出試験器に、０．１ｍoL／Ｌリン酸塩緩衝液（ｐＨ７.２）９００ｍLをとり、液の温度を３２±０．５℃に保温した。インドメタシン１ｗ／ｗ％含有クリーム剤（イドメシンコーワクリーム  興和株式会社）をディスクの下の溝にあわせて平らになるように塗布し、試料を０．４５μｍ親水性ＰＶＤＦ、０．４５μｍＰＥＳ、５．０μｍＰＰ、７μｍαセルロース、０．１μｍＰＣで覆い、ディスクを試験液に投入し、放出試験を行った。放出試験は、USP <724> Drug Release Apparatus  5(Paddle over disk)により、パドル回転数を毎分５０回転に定めて行った。ディスク投入後、１、２、３、４、６、８、１０、１２時間の試験液を試料溶液とした。
【００３０】
別に定量用インドメタシンを１０５℃で４時間乾燥し、その約１４ｍｇを精密に量り、試験液に溶かし、正確に５０ｍＬとする。この液５ｍＬを正確に量り、試験液に溶かし正確に１００ｍＬとし標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液につき、日局一般試験法の紫外可視吸光度測定法により、試験を行い、３３５ｎｍにおける吸光度ＡＴ１、ＡＳ１及び４００ｎｍにおける吸光度ＡＴ２、ＡＳ２を測定した。吸光度は、実施例１と同様に溶出試験システムで測定された吸光度を用いた。インドメタシンの表示量（１ｇ中に含有すべき量＝１０ｍｇ）に対する放出率は次式により求めた。
【００３１】
【数２】
2005077250.tif 000005
ＷＳ：インドメタシンの秤量値（ｍｇ）、ＷＴ：試料の秤量値（ｇ）
【００３２】
実施例３の結果を表３及び図６に示す。表３及び図６のとおり、０．４５μｍ親水性ＰＶＤＦがもっともはやい放出速度を示し、０．４５μｍＰＥＳでも放出ラグが認められず、良好な放出速度を示した。一方、５．０μｍＰＰ、７μｍαセルロース及び０．１μｍＰＣでは、放出ラグが認められた。
【００３３】
【表３】
2005077250.tif 000006
【実施例４】
【００３４】
インドメタシン１ｗ／ｗ％含有軟膏剤（インテバン軟膏  住友製薬株式会社）をディスクの下の溝にあわせて平らになるように塗布し、試料を０．４５μｍ親水性ＰＶＤＦ、０．４５μｍ親水性ＰＰ、及び５．０μｍＰＰで覆い、ディスクを試験液に投入し、実施例３と同様の条件で放出試験を行い、放出率を算出した。
【００３５】
実施例４の結果を表４及び図７に示す。表４及び図７のとおり、０．４５μｍ親水性ＰＶＤＦ及び０．４５μｍ親水性ＰＰでは、放出ラグは認められず良好な放出速度を示し、また両者の放出速度はほぼ同じであった。一方、５．０μｍＰＰには、放出ラグが認められた。
【００３６】
【表４】
2005077250.tif 000007
【実施例５】
【００３７】
第１４改正日本薬局方の溶出試験に定める溶出試験器に、０．０５ｍol／Lリン酸塩緩衝液（ｐＨ７.４）９００ｍLをとり、液の温度を３２±０．５℃に保温した。ケトプロフェン３ｗ／ｗ％含有軟膏剤（メナミン軟膏  東興薬品工業株式会社）をディスクの下の溝にあわせて平らになるように塗布し、試料を０．４５μｍ親水性ＰＶＤＦ、及び５．０μｍＰＰで覆い、ディスクを試験液に投入し、放出試験を行った。放出試験は、USP <724> Drug Release Apparatus  5(Paddle over disk)により、パドル回転数を毎分５０回転に定めて行った。ディスク投入後、３０分、１、２、３、４、６、８時間に試験液約３ｍＬを採取し、試料溶液とし、直ちに３２±０．５℃に加温した試験液３ｍＬを注意して補った。なお、放出試験は溶出試験システム（溶出試験器：富山産業社製NTR-6000型、オートサンプラー：富山産業社製PAS-615型、コントロールユニット：富山産業社製TCP-61C型）を用いて実施した。
【００３８】
別にケトプロフェン約８．６ｍｇを精密に量り、試験液に溶かし、正確に２０ ｍＬとし、標準溶液とする。試料溶液及び標準溶液につき、下記に示す液体クロマトグラフ条件により、ケトプロフェンのピーク面積ＡＴ及びＡＳを測定した。イケトプロフェンの表示量（１ｇ中に含有すべき量＝３０ｍｇ）に対する放出率は次式により求めた。
【００３９】
【数３】
2005077250.tif 000008
【００４０】
【数４】
2005077250.tif 000009
T：試料中のケトプロフェンの表示量(３０ｍｇ／１ｇ)、ｎ：採取回数、 
W：試料採取量(ｇ)、 Ｃｔｎ：試料溶液の吸光度ＡＴ及び検量線から求めた各採取時間における放出液のケトプロフェンの濃度ｍｇ／ｍＬ）。
ただし、Ｃｔ０＝０とする。
【００４１】
液体クロマトグラフ条件
検出器：紫外可視分光光度計（測定波長  ２３３ｎｍ）
分析カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に平均直径３μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：１７．５ｍＭリン酸塩緩衝液 ｐＨ３．５／アセトニトリル／メタノール混液（４０：３０：３０）
流量：約１．０ｍＬ／ｍiｎ（ケトプロフェンの保持時間が約５分になるように調整する。）
注入量： ５μＬ
【００４２】
実施例５の結果を表５及び図８に示す。表５及び図８のとおり、０．４５μｍ親水性ＰＶＤＦでは、放出ラグが認められず良好な放出速度を示した。一方、５．０μｍＰＰには、放出ラグが認められた。
【００４３】
【表５】
2005077250.tif 000010
【実施例６】
【００４４】
インドメタシン１ｗ／ｗ％含有クリーム剤（インテバンクリーム  住友製薬株式会社）をディスクの下の溝にあわせて平らになるように塗布し、試料を孔径０．１、０．２２、０．４５μｍ親水性ＰＶＤＦ多孔質膜（膜厚はいずれも１２５μｍ）で覆い、パドルの回転数を４０、５０、６０回転に変更して放出試験を行った。ディスク投入後、１、２、３、４、６、８時間の試験液を試料溶液とした。その他は、実施例１と同様の条件で行った。
【００４５】
実施例６の結果を表６に示す。表６のとおり、膜の孔径、回転数に依存した放出速度の差は認められず、膜からのインドメタシンの拡散が律速になっていないことが確認された。
この結果から、本発明の放出試験は、経皮剤からの薬物の放出速度を適切に評価可能な方法であることがわかる。
【００４６】
【表６】
2005077250.tif 000011
【実施例７】
【００４７】
インドメタシン１ｗ／ｗ％含有クリーム剤（インテバンクリーム  住友製薬株式会社）をディスクの下の溝にあわせて平らになるように塗布し、試料を孔径０．４５μｍ親水性ＰＶＤＦ多孔質膜で覆い、ディスク投入後、１、２、３、４、６、８時間の試験液を試料溶液とした。その他は、実施例１と同様の条件で行った。
実施例７の結果を表７に示す。表７のとおり、各測定時点の再現性は良好であった。この結果から、本発明の放出試験は、経皮剤からの薬物の放出速度を再現性よく評価可能な方法であることがわかる。
【００４８】
【表７】
2005077250.tif 000012
【実施例８】
【００４９】
インドメタシン１ｗ／ｗ％含有クリーム剤（インテバンクリーム  住友製薬株式会社、イドメシンコーワクリーム  興和株式会社、インナミットクリーム  日本ガレン株式会社、インドノールクリーム  祐徳薬品工業株式会社）の４種につき、０．４５μｍ親水性ＰＶＤＦ多孔質膜を用いて、実施例３の条件で放出試験を行った。
【００５０】
実施例８の結果を表８及び図９に示す。表８及び図９のとおり、銘柄間の放出速度の違いを確認できた。
この結果から、本発明の放出試験は、経皮剤からの薬物の放出速度を適切に評価可能な方法であることがわかる。
【００５１】
【表８】
2005077250.tif 000013
【実施例９】
【００５２】
ケトプロフェン３ｗ／ｗ％含有クリーム剤（セクタークリーム  久光製薬株式会社、エパテッククリーム  日産化学工業株式会社）の２種につき、０．４５μｍ親水性ＰＶＤＦ多孔質膜を用いて、実施例５の条件で放出試験を行った。ただし、ディスク投入、３０分、１、２、３、４、６時間後の試験液を試料溶液とし、また、ケトプロフェン３ｗ／ｗ％含有クリーム剤（エパテッククリーム  日産化学工業株式会社）についての液体クロマトグラフ条件は次のとおりとした。
【００５３】
液体クロマトグラフ条件
検出器：紫外可視分光光度計（測定波長  ２３３ｎｍ）
分析カラム：内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍのステンレス管に平均直径３μｍの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填した。
カラム温度：２５℃付近の一定温度
移動相：Ａ液：１７．５ｍＭリン酸塩緩衝液 ｐＨ３．５
Ｂ液：アセトニトリル／メタノール混液
【００５４】
【表９】
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流量：約１．０ｍＬ／ｍiｎ（ケトプロフェンの保持時間が約１０分になるように調整する。）
注入量：５μＬ
実施例９の結果を表１０及び図１０に示す。表１０及び図１０のとおり、各製剤間の放出速度の違いを確認できた。この結果から、本発明の放出試験は、経皮剤からの薬物の放出速度を適切に評価可能な方法であることがわかる。
【００５５】
【表１０】
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【実施例１０】
【００５６】
インドメタシン１ｗ／ｗ％含有軟膏剤（インテバン軟膏  住友製薬株式会社、イドメシンコーワゲル  興和株式会社、インナミットゲル  日本ガレン株式会社）の３種につき、０．４５μｍ親水性ＰＶＤＦ多孔質膜を用いて実施例３の条件で放出試験を行った。
実施例１０の結果を表１１及び図１１に示す。表１１及び図１１のとおり、各製剤間の放出速度の違いを確認できた。この結果から、本発明の放出試験は、経皮剤からの薬物の放出速度を適切に評価可能な方法であることがわかる。
【００５７】
【表１１】
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【実施例１１】
【００５８】
ケトプロフェン３ｗ／ｗ％含有軟膏剤（セクターゲル  久光製薬株式会社、エパテックゲル  日産化学工業株式会社、メナミン軟膏  東興薬品工業株式会社）の３種につき、０．４５μｍ親水性ＰＶＤＦ多孔質膜を用いて、実施例５の条件で放出試験を行った。
実施例１１の結果を表１２及び図１２に示す。表１２及び図１２のとおり、各製剤間の放出速度の違いを確認できた。この結果から、本発明の放出試験は、経皮剤からの薬物の放出速度を適切に評価可能な方法であることがわかる。
【００５９】
【表１２】
2005077250.tif 000017
【実施例１２】
【００６０】
比較例１
インドメタシン１ｗ／ｗ％含有クリーム剤（インテバンクリーム  住友製薬株式会社、イドメシンコーワクリーム  興和株式会社、インナミットクリーム  日本ガレン株式会社、インドノールクリーム  祐徳薬品工業株式会社）の４種をディスクの下の溝にあわせてできるだけ平らになるように塗布し、試料を膜で覆わないでそのままディスクを試験液に投入し、実施例７と同様の条件で放出試験を行った。その結果、いずれの試料においても、ディスク投入後２時間で試験液中に基剤成分が分散し、試験液が濁り、またディスク上の基剤成分は消失した。
【実施例１３】
【００６１】
比較例２
ケトプロフェン３ｗ／ｗ％含有クリーム剤（セクタークリーム  久光製薬株式会社、エパテッククリーム  日産化学工業株式会社）の２種をディスクの下の溝にあわせて平らになるように塗布し、試料を膜で覆わないでそのままディスクを試験液に投入し、実施例８と同様の条件で放出試験を行った。その結果、いずれの試料においても、ディスク投入後２時間で試験液中に基剤成分が分散し、試験液が濁り、またディスク上の基剤成分は消失した。
【実施例１４】
【００６２】
比較例３
インドメタシン１ｗ／ｗ％含有クリーム剤（インテバン軟膏  住友製薬株式会社、イドメシンコーワゲル  興和株式会社、インナミットゲル  日本ガレン株式会社）の３種をディスクの下の溝にあわせて平らになるように塗布し、試料を膜で覆わないでそのままディスクを試験液に投入し、実施例９と同様の条件で放出試験を行った。その結果、いずれの試料においても、ディスク投入後２時間で試験液中に基剤成分が分散し、またディスク上の基剤成分は消失した。
【実施例１５】
【００６３】
比較例４
ケトプロフェン３ｗ／ｗ％含有軟膏剤（セクターゲル  久光製薬株式会社、エパテックゲル  日産化学工業株式会社、メナミン軟膏  東興薬品工業株式会社）の３種をディスクの下の溝にあわせて平らになるように塗布し、試料を膜で覆わないでそのままディスクを試験液に投入し、実施例１０と同様の条件で放出試験を行った。その結果、いずれの試料においても、ディスク投入後２時間で試験液中に基剤成分が分散し、またディスク上の基剤成分は消失した。
【実施例１６】
【００６４】
比較例５
インドメタシン１ｗ／ｗ％含有クリーム剤（インテバンクリーム  住友製薬株式会社）をディスクの上の溝にあわせて平らになるように塗布し、試料を孔径１、３、４、７μｍのセルロースで構成されたろ紙で覆い（図３）、ディスクを試験液に投入し、実施例１と同様の条件で放出試験を行い、放出率を算出した。ただし、ディスク投入、３０分、１、２、３、７、８、２２時間後の試験液を試料溶液とした。
なお、孔径１μｍのろ紙は定量ろ紙No. 5C ADVANTEC株式会社 平均膜厚２２０μｍ、孔径３μｍのろ紙は定量ろ紙No. 6 ADVANTEC株式会社 平均膜厚２００μｍ、孔径４μｍのろ紙は定量ろ紙No. 5B ADVANTEC株式会社 平均膜厚２１０μｍ、孔径７μｍのろ紙は定量ろ紙No. 5A ADVANTEC株式会社 平均膜厚２２０μｍを用いた。
【実施例１７】
【００６５】
比較例６
インドメタシン１ｗ／ｗ％含有クリーム剤（インテバンクリーム  住友製薬株式会社）をディスクの下の溝にあわせて平らになるように塗布し、試料を孔径７μｍのセルロースで構成されたろ紙で覆い、ディスクを試験液に投入し、比較例５と同様の条件で放出試験を行い、放出率を算出した。なお、孔径７μｍのろ紙は定量ろ紙No. 5A ADVANTEC株式会社 平均膜厚２２０μｍを用いた。
比較例５及び比較例６の結果を表１３及び図１３に、表１２の１４時間までのグラフを図１４に示す。表１３及び図１３、１４のとおり、いずれの条件においてもラグタイムが認められた。
この結果から、セルロース膜は放出試験に適さないことがわかる。
【００６６】
【表１３】
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【図面の簡単な説明】
【００６７】
【図１】試料を塗布するディスクおよびディスクカバー図
【図２】試料をディスクの下の溝にあわせて平らになるように塗布し、多孔質膜を装着した状態図
【図３】試料をディスクの上の溝にあわせて平らになるように塗布し、多孔質膜を装着した状態図
【図４】インドメタシン１ｗ／ｗ％含有クリーム剤（インテバンクリーム）の放出試験―多孔質膜間の比較―
【図５】インドメタシン１ｗ／ｗ％含有クリーム剤（インテバンクリーム）の放出試験―多孔質膜間の比較―
【図６】インドメタシン１ｗ／ｗ％含有クリーム剤（イドメシンコーワクリーム）の放出試験―多孔質膜間の比較―
【図７】インドメタシン１ｗ／ｗ％含有クリーム剤（インテバンクリーム）の放出試験―多孔質膜間の比較―
【図８】ケトプロフェン３ｗ／ｗ％含有軟膏剤（メナミン軟膏）の放出試験―多孔質膜間の比較―
【図９】インドメタシン１ｗ／ｗ％含有クリーム剤の放出試験−インテバンクリーム、イドメシンコーワクリーム、インナミットクリーム、インドノールクリームの比較−
【図１０】ケトプロフェン３ｗ／ｗ％含有クリーム剤の放出試験−セクタークリーム、エパテッククリームの比較−
【図１１】インドメタシン１ｗ／ｗ％含有軟膏剤の放出試験−インテバン軟膏、イドメシンコーワゲル、インナミットゲルの比較−
【図１２】ケトプロフェン３ｗ／ｗ％含有軟膏剤の放出試験−セクターゲル、エパテックゲル、メナミン軟膏の比較−
【図１３】インドメタシン１ｗ／ｗ％含有クリーム剤（インテバンクリーム）の放出試験―セルロース膜―
【図１４】インドメタシン１ｗ／ｗ％含有クリーム剤（インテバンクリーム）の放出試験（２）―セルロース膜―
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
2005077250.tif 000029
【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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