(57)【要約】【課題】  外皮用殺菌剤の皮膚刺激を低減させた外皮用殺菌剤配合組成物および皮膚刺激低減方法を提供すること。【解決手段】  外皮用殺菌剤を０．０００１〜１０重量％含み、ホスホリルコリン類似基含有重合体を０．００１〜２０重量％含む外皮用殺菌剤配合組成物であって、外皮用殺菌剤が塩素化合物、ヨウ素およびヨウ素化合物、ホウ酸化合物、殺菌性過酸化物、石炭酸およびクロルフェノール化合物、殺菌性色素化合物、陽イオン型界面活性剤、陰イオン型界面活性剤、両イオン性界面活性剤、水銀化合物、ビグアナイド化合物からなる群より選ばれる一種または二種以上である外皮用殺菌剤配合組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
外皮用殺菌剤を０．０００１〜１０重量％含み、ホスホリルコリン類似基含有重合体を０．００１〜２０重量％含む外皮用殺菌剤配合組成物。
【請求項２】
外皮用殺菌剤が塩素化合物、ヨウ素およびヨウ素化合物、ホウ酸化合物、殺菌性過酸化物、石炭酸およびクロルフェノール化合物、殺菌性色素化合物、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両イオン性界面活性剤、水銀化合物、ビグアナイド化合物からなる群より選ばれる一種または二種以上である請求項１記載の外皮用殺菌剤配合組成物。
【請求項３】
外皮用殺菌剤として塩化ベンゼトニウムを用いる請求項１記載の外皮用殺菌剤配合組成物。
【請求項４】
ホスホリルコリン類似基含有重合体として２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフエートとブチルメタアクリレートのモル含量比が８：２である重量平均分子量１００００〜７０００００の２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフエート：ブチルメタアクリレート共重合体を用いることを特徴とする請求項１〜３記載の外皮用殺菌剤配合組成物。
【請求項５】
塩酸ジブカインとマレイン酸クロルフェニラミンとを更に含む請求項１〜４記載の外皮用殺菌剤配合組成物。
【請求項６】
外皮用殺菌剤を０．０００１〜１０重量％含む溶液の皮膚刺激を、外皮用殺菌剤を含む溶液中にホスホリルコリン類似基含有重合体を０．００１〜２０重量％配合することで緩和する外皮用殺菌剤の皮膚刺激緩和方法。
【請求項７】
外皮用殺菌剤が塩素化合物、ヨウ素およびヨウ素化合物、ホウ酸化合物、殺菌性過酸化物、石炭酸およびクロルフェノール化合物、殺菌性色素化合物、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両イオン性界面活性剤、水銀化合物、ビグアナイド化合物からなる群より選ばれる一種または二種以上である請求項６記載の皮膚刺激緩和方法。
【請求項８】
外皮用殺菌剤として塩化ベンゼトニウムを用い、ホスホリルコリン類似基含有重合体として２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフエートとブチルメタアクリレートのモル含量比が８：２である重量平均分子量１００００〜７０００００の２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフエート：ブチルメタアクリレート共重合体を用い、更に外皮用殺菌剤を含む溶液中に塩酸ジブカインとマレイン酸クロルフェニラミンとを配合することを特徴とする請求項７記載の皮膚刺激緩和方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、外皮用殺菌剤とホスホリルコリン類似基含有重合体を配合した、外皮用殺菌剤配合組成物および外皮用殺菌剤の皮膚刺激緩和方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
外皮用製剤として炎症部位や創傷部位などを含めその塗布部位の殺菌消毒の効果を備えているものが多く用いられている。これらを炎症部位に直接塗布するもの、スプレー式により散布するもの、ガーゼなどに染み込ませた後ふき取ったり貼付したりするもの、などさまざまな形態のものが従来から知られている。しかし、これらの外皮用製剤では、添加してある外皮用殺菌剤の毒性が強く、製剤の適用後さらに炎症を悪化させたり、適用部位に強い刺激を感ずるものがあった。
【０００３】
一方、ホスホリルコリン類似基含有重合体は、保湿剤として各種化粧品等皮膚外用剤（特許文献１）に添加されている物質であり、界面活性剤等により惹起される肌荒れを抑制することなどが知られている（特許文献２、特許文献３）。また、ホスホリルコリン類似基含有重合体は陰イオン界面活性剤や一部の物質の細胞毒性を緩和する効果があることが知られている（特許文献４、非特許文献１）。  
しかし、ホスホリルコリン類似基含有重合体が、外皮用殺菌消毒剤の細胞刺激や皮膚刺激を特に抑制する効果については、従来知られておらず、またホスホリルコリン類似基含有重合体以外の保湿剤について、例えばヒアルロン酸ナトリウムやポリビニルアルコールが外皮用殺菌消毒剤の細胞刺激や皮膚刺激を緩和する効果などについても全く知られてはいなかった。
【０００４】
【特許文献１】特開平５−４０３２１号公報
【特許文献２】特開平９−３１５９４９号公報
【特許文献３】特開２０００−２９０１５５号公報
【特許文献４】特開２００３−３２７７７８号公報
【非特許文献１】ＦＲＡＧＲＡＮＣＥ  ＪＯＵＲＮＡＬ、２０００年１２月号、ｐ１１８〜１２１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、外皮用製剤に配合される、外皮用殺菌剤の刺激性を緩和した外皮用殺菌剤配合組成物を提供することにある。さらには外皮用殺菌剤を含有する外皮用殺菌剤配合組成物の皮膚刺激緩和方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、外皮用殺菌剤配合組成物の皮膚刺激緩和方法につき鋭意検討した結果、ホスホリルコリン類似基含有重合体が外皮用殺菌剤の刺激性を緩和する効果があることを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、次の［１］から［８］である。
【０００７】
［１］  外皮用殺菌剤を０．０００１〜１０重量％含み、ホスホリルコリン類似基含有重合体を０．００１〜２０重量％含む外皮用殺菌剤配合組成物。
［２］  外皮用殺菌剤が塩素化合物、ヨウ素およびヨウ素化合物、ホウ酸化合物、殺菌性過酸化物、石炭酸およびクロルフェノール化合物、殺菌性色素化合物、陽イオン型界面活性剤、陰イオン型界面活性剤、両イオン性界面活性剤、水銀化合物、ビグアナイド化合物からなる群より選ばれる一種または二種以上である前記［１］項に記載の外皮用殺菌剤配合組成物。
［３］  外皮用殺菌剤として塩化ベンゼトニウムを用いる前記［１］項に記載の外皮用殺菌剤配合組成物。
［４］  ホスホリルコリン類似基含有重合体として２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフエートとブチルメタアクリレートのモル含量比が８：２である重量平均分子量１００００〜７０００００の２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフエート：ブチルメタアクリレート共重合体を用いることを特徴とする前記［１］〜［３］項に記載の外皮用殺菌剤配合組成物。
［４］  塩酸ジブカインとマレイン酸クロルフェニラミンとを更に含む前記［１］〜［４］項に記載の外皮用殺菌剤配合組成物。
［６］  外皮用殺菌剤を０．０００１〜１０重量％含む溶液の皮膚刺激を、外皮用殺菌剤を含む溶液中にホスホリルコリン類似基含有重合体を０．００１〜２０重量％配合することで緩和する外皮用殺菌剤の皮膚刺激緩和方法。
［７］  外皮用殺菌剤が塩素化合物、ヨウ素およびヨウ素化合物、ホウ酸化合物、殺菌性過酸化物、石炭酸およびクロルフェノール化合物、殺菌性色素化合物、陽イオン型界面活性剤、陰イオン型界面活性剤、両イオン性界面活性剤、水銀化合物、ビグアナイド化合物からなる群より選ばれる一種または二種以上である前記［６］項に記載の皮膚刺激緩和方法。
［８］  外皮用殺菌剤として塩化ベンゼトニウムを用い、ホスホリルコリン類似基含有重合体として２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフエートとブチルメタアクリレートのモル含量比が８：２である重量平均分子量１００００〜７０００００の２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフエート：ブチルメタアクリレート共重合体を用い、更に外皮用殺菌剤を含む溶液中に塩酸ジブカインとマレイン酸クロルフェニラミンとを配合することを特徴とする前記［６］項に記載の皮膚刺激緩和方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の皮膚刺激を緩和した外皮用殺菌剤配合組成物はホスホリルコリン類似基含有重合体を０．００１〜２０重量％含むことを特徴とするので、特定の外皮用殺菌剤の刺激性を緩和した安全性の高い外皮用殺菌剤配合組成物とすることができる。本発明ではまた、特定の外皮用殺菌剤の皮膚刺激を緩和する皮膚刺激緩和方法が提供される。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の外皮用殺菌剤配合組成物は、外皮用殺菌剤を０．０００１〜１０重量％含み、ホスホリルコリン類似基含有重合体を０．００１〜２０重量％含むことを特徴とする。
本発明における外皮用殺菌剤とは、手指・皮膚、手術部の皮膚・粘膜、皮膚・粘膜の創傷部位、感染皮膚面などの殺菌消毒などに用いられるものであり、特に刺激性の強い外皮用殺菌剤であって、例えば塩素化合物、ヨウ素およびヨウ素化合物、ホウ酸化合物、殺菌性過酸化物、石炭酸およびクロルフェノール化合物、殺菌性色素化合物、陽イオン型界面活性剤、陰イオン型界面活性剤、両イオン性界面活性剤、水銀化合物、ビグアナイド化合物である。塩素化合物としては次亜塩素酸ナトリウム；ヨウ素およびヨウ素化合物としてはヨウ素、ヨードチンキ、ヨードホール、ヨードホルム、ポピドンヨード；ホウ酸化合物としてはホウ酸、ホウ砂；殺菌性過酸化物としてはオキシドール、過マンガン酸カリウム；石炭酸およびクロルフェノール化合物としてはフェノール、クレゾール、クレオソート、レゾルシン；殺菌性色素化合物としてはアクリノール；陽イオン性界面活性剤としては塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム；陰イオン性界面活性剤としては薬用石鹸；両イオン性界面活性剤としては塩酸アルキルポリアミノエチルグリシン塩酸アルキルジアミノエチルグリシン；水銀化合物としては塩化第二水銀、チメロサ−ル、マーキュロクロム；ビグアナイド化合物としてはグルコン酸クロルヘキシジン；などの外皮用殺菌剤が好ましく挙げられ、更に、ホスホリルコリン類似基含有重合体を使用した際に最も効果的に刺激緩和できる外皮用殺菌剤として、陽イオン性界面活性剤が挙げられ、陽イオン性界面活性剤の中でも特に塩化ベンゼトニウムが外皮用殺菌剤として最も好ましく挙げられる。
【００１０】
これらの外皮用殺菌剤を外皮用殺菌剤配合組成物に配合する際の配合量として、外皮用殺菌剤配合組成物の中に、一種または二種以上の外皮用殺菌剤を、０．０００１〜１０重量％の範囲で含有させることができる。ここで、外皮用殺菌剤が本来持つ殺菌効果を発揮する量として０．０００１重量％以上の量を加える必要があり、また、外皮用殺菌剤が１０重量％を超えるとホスホリルコリン類似基含有重合体を用いても外皮用殺菌剤の刺激を充分に緩和できない。
【００１１】
本発明に用いられる前記のホスホリルコリン類似基含有重合体は、側鎖に次の式［Ｉ］で表される基（ＰＣ基と略す。）を有する重合体（以下ＰＣ重合体と略すこともある。）である。
【００１２】
【化１】
2005314336.tif 000002
【００１３】
｛Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は、同一又は異なる基であって、炭素数１〜８のアルキル基、Ｒ４は−（ＣＨ２−ＣＨＲ６Ｏ）ｍ−（ＣＨ２−ＣＨＲ６）−基（ここで、Ｒ６は水素原子、メチル基又はエチル基を示し、ｍは０〜１０の整数を示す）。Ｒ５は−（ＣＨ２）ｇ−（ここで、ｇは２〜１０の整数である。）を示す。｝
式［Ｉ］のＲ１、Ｒ２、Ｒ３の炭素数１〜８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基等が挙げられ、同一でも異なっていてもよい。入手性の点等から、好ましくはメチル基である。
【００１４】
ＰＣ重合体は、例えば、式［Ｉ］で表される基を有する単量体（以下、ＰＣ単量体と略すこともある。）を単独重合するか又は他の単量体と共重合して得ることができる。ＰＣ単量体としては、分子中に重合性の二重結合と前記式［Ｉ］で表される基を有していればよいが、合成および重合の容易さの理由から、例えば、下記の式［II］で示される単量体が好ましく挙げられる。
【００１５】
【化２】
2005314336.tif 000003
【００１６】
（式中、Ｒl、Ｒ２及びＲ３は、同一又は異なる基であって、炭素数１〜８のアルキル基、ｎは２〜４の整数を示す。また、Ｒ６は水素原子またはメチル基を示す。）
【００１７】
式［II］のＰＣ単量体の具体例としては、例えば、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフエート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフエート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフエート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフエート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフエート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフエート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフエート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリエチルアンモニオ）エチルホスフエート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフエート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフエート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフエート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフエート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフエート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフエート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル２’−（トリプロピルアンモニオ）エチルホスフエート、５−（メタ）アクリロイルオキシペンチル−２’−（トリブチルアンモニオ）エチルホスフエート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフエート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルエチルホスフエート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルホスフエート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフエート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフエート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフエートが挙げられる。
【００１８】
さらに、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフエート、２−（メタ）アクリロイルオキシエチル−４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフエート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフエート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフエート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルホスフエート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフエート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフエート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフエート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフエート、３−（メタ）アクリロイルオキシプロピル−４’−（トリブチルルアンモニオ）ブチルホスフエート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル３’−（トリメチルアンモニオ）プロピルホスフエート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル４’−（トリメチルアンモニオ）ブチルホスフエート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル３’−（トリエチルアンモニオ）プロピルエチルホスフエート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル４’−（トリエチルアンモニオ）ブチルホスフエート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル３’−（トリプロピルアンモニオ）プロピルホスフエート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル４’−（トリプロピルアンモニオ）ブチルホスフエート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル３’−（トリブチルアンモニオ）プロピルホスフエート、４−（メタ）アクリロイルオキシブチル４’−（トリブチルアンモニオ）ブチルホスフエートが挙げられる。
【００１９】
前記ＰＣ単量体の中でも、入手性等の点から前記式［II］のＲl＝Ｒ２＝Ｒ３がメチル基、Ｒ６がメチル基、ｎが２である２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフエート（以下、ＭＰＣと略すこともある。）が入手性、合成のしやすさの点から特に好ましい。前記ＭＰＣは下記の［III］式で示される。
【００２０】
【化３】
2005314336.tif 000004
【００２１】
前記ＰＣ単量体は、１種を単独で重合に用いてもよいし、２種以上を混合して重合に用いることもできる。
【００２２】
また、ＰＣ重合体を得るためにＰＣ重合体と共重合することのできる他の単量体としては、例えば、メチル（メタ）アクリレート、エチル（メタ）アクリレート、ｎ−ブチル（メタ）アクリレート、２−エチルへキシル（メタ）アクリレート、ｎ−ドデシル（メタ）アクリレート、シクロへキシル（メタ）アクリレート、ｎ−ステアリル（メタ）アクリレート、イソステアリル（メタ）アクリレート等のアルキル（メタ）アクリレート；３−｛（メタ）アクリロイルオキシプロピル｝トリメトキシシラン、３−｛（メタ）アクリロイルオキシプロピル｝トリエートキシシラン、３−｛（メタ）アクリロイルオキシプロピル｝トリプロピルオキシシラン等のシリル基含有（メタ）アクリレート；２−（ペルフルオロオクチル）エチル（メタ）アクリレート、１Ｈ，１Ｈ，５Ｈ−オクタフルオロペンチル（メタ）アクリレート、１Ｈ，１Ｈ，７Ｈ−ドデカフルオロへプチル（メタ）アクリレート、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル（メタ）アクリレート等のフッ素系（メタ）アクリレート；２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、２−ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、ポリエチレングリコールモノ（メタ）アクリレート、ポリプロピレングリコールモノ（メタ）アクリレート等の水酸基含有（メタ）アクリレート；（メタ）アクリル酸アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリル酸アミド等のアミド系単量体；スチレン、メチルスチレン、クロロメチルスチレン等の置換もしくは無置換のスチレン系単量体；エチルビニルエーテル、ブチルビニルエーテル等のビニルエーテル系単量体；酢酸ビニル等のビニルエステル系単量体；トリメトキシビニルシラン、トリエートキシビニルシラン等のビニルシラン系単量体；エチレン、プロピレン、イソブチレン、塩化ビニル、塩化ビニリデン等の置換もしくは無置換の炭化水素系単量体；ジエチルフマレート、ジエチルマレート等の二塩基酸エステル系単量体；Ｎ−ビニルピロリドン等を挙げることができる。
前記他の単量体の内、より好ましくは、水酸基含有（メタ）アクリレート、アルキル（メタ）アクリレート、スチレン系単量体、ビニルシラン系単量体が挙げられ、それらの中でも炭素数４〜１８のアルキル基又はヒドロキシアルキル基を有するメタクリル酸エステルが入手性、合成のしやすさの点からより好ましく、更に重合物の取り扱いなどの点からは、炭素数４のアルキル基を有するメタクリル酸エステルが最も好ましく挙げられる。
【００２３】
前記のＰＣ重合体は、単独で、又は、ＰＣ単量体とその他の単量体との単量体混合物を、公知の溶液重合、塊状重合、乳化重合、懸濁重合等の方法を用いて製造することができる。また、その重合の際に、重合系を、窒素、二酸化炭素、ヘリウム等の不活性ガスの雰囲気下、重合温度０〜１００℃、重合時間１０分〜４８時間の重合条件でラジカル重合させる方法等が挙げられる。重合に際しては、通常のラジカル重合開始剤を用いることができる。
【００２４】
ラジカル重合開始剤としては、例えば、２，２’−アゾビス（２−アミジノプロピル）二塩酸塩、４，４’−アゾビス（４−シアノ吉草酸）、２，２’−アゾビス（２−（５−メチル−２−イミダゾリン−２−イル）プロパン）二塩酸塩、２，２’−アゾビスイソブチルアミド二水和物、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）、過硫酸アンモニウム、過硫酸カリウム、過酸化ベンゾイル、ジイソプロピルペルオキシジカーボネート、t−ブチルペルオキシ−２−エチルヘキサノエート、t−ブチルペルオキシピバレート、t−ブチルペルオキシジイソブチレート、過酸化ラウロイル、２，２’−アゾビス（２，４−ジメチルバレロニトリル）、t−ブチルペルオキシネオデカノエート等が挙げられる。これらのラジカル重合開始剤は、単独で用いても２種以上を混合して用いてもよい。また、前記重合開始剤には各種レドックス系の促進剤を併用してもよい。
重合開始剤の使用量は、単量体もしくは単量体組成物１００重量部に対して０．０１〜５．０重量部が好ましい。
【００２５】
前記のＰＣ重合体は、重量平均分子量で５０００〜１０００００００が望ましい。使用目的に応じて重量平均分子量は種々調整することができるが、細胞毒性緩和効果、配合組成物の保存安定性、使用感、扱い易さ等を勘案した場合、好ましくは重量平均分子量で１００００〜１００００００である。また、重合体中におけるＰＣ単量体と他の単量体に基づく構成単位のモル比は５：９５〜９５：５が好ましい。さらに好ましくは３０：７０〜８０：２０である。ＰＣ単量体のモル比が５％より少なくなるとＰＣ重合体の溶解性が落ち、配合組成物への配合がしにくくなるので好ましくない。またＰＣ単量体のモル比が９５％より多くなると細胞毒性を緩和する効果が少なくなるので好ましくない。
この様にして得られる、ＰＣ重合体のより詳細な具体例としては、例えば、ＭＰＣとブチルメタアクリレートの共重合体であって、ＭＰＣとブチルメタアクリレートのモル含量比が８：２である、重量平均分子量が１００００〜７０００００の、ＭＰＣ：ブチルメタアクリレート共重合体皮膚刺激緩和効果の高さの点から最も好ましく挙げられる。
【００２６】
外皮用殺菌剤配合組成物中へのＰＣ重合体の配合量は、用途にもよるが、０．００１〜２０重量％が好ましく、より好ましくは０．０１〜５重量％である。０．００１重量％未満では本発明の効果を発現するのが困難であり、２０重量％を超えて配合しても配合組成物の粘性が上昇するため調製が困難になるばかりではなく、添加量の増加に見合う著しい効果の向上が期待できないので好ましくない。更に詳しくは、外皮用殺菌剤の配合組成物中の配合量が０．０００１重量％である場合は、ＰＣ重合体を０．０１重量％以上配合するのが、皮膚刺激を緩和する上で好ましいが、外皮用殺菌剤の配合組成物中の配合量が０．０１重量％である場合は、ＰＣ重合体を１重量％以上配合するのが好ましく、外皮用殺菌剤の配合組成物中の配合量が１０重量％である場合は、ＰＣ重合体を５重量％以上配合するのが好ましい。
また、この他、ホスホリルコリン類似基含有重合体の刺激緩和効果を高める目的から、外皮用殺菌剤配合組成物中に市販の塩酸ジブカインおよび市販のマレイン酸クロルフェニラミンを配合することができるが、その際、塩酸ジブカインおよびマレイン酸クロルフェニラミンを、それぞれ０．０００１〜２０重量％の範囲で、好ましく配合してよい。
【００２７】
さらに、この外皮用殺菌剤配合組成物には、種々の製剤化に必要な原料を加えて医薬品、医薬部外品及び化粧品などを含む皮膚外用剤、各種洗浄剤、日用雑貨類など、皮膚をはじめ人体と接触する用途の配合組成物とすることができる。それらの外皮用殺菌剤配合組成物の具体例としては、例えば、クリーム、軟膏、乳液、化粧水、コンタクトレンズ洗浄剤、点眼薬、育毛剤、生体用潤滑剤、入れ歯洗浄剤、歯磨き粉など、日常的に使用される配合組成物が幅広く挙げられるが、特に、肌に長時間密着する、医薬品、医薬部外品、化粧料などの外皮用殺菌剤配合組成物に好ましく用いることができる。
【００２８】
前記の具体的な外皮用殺菌剤配合組成物を実際に調製するにあたっては、本発明の効果を損なわない範囲で、本発明の外皮用殺菌剤配合組成物に含まれる必須成分のほかに、通常、化粧品や医薬品等の皮膚外用組成物や各種洗浄剤、日用雑貨類に用いられるほかの成分、例えば、油分、湿潤剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、界面活性剤、防腐剤、保湿剤、香料、水、アルコール、増粘剤、溶剤、顔料、染料等を必要に応じて適宜配合することができる。
また、本発明の外皮用殺菌剤配合組成物は、市販の添加剤などを自在に添加して、目的に応じた好みの剤型とすることができ、水溶液系、可溶化系、乳化系、粉末系、油液系、溶剤系、ゲル系、軟膏系、エアゾール系、水−油２層系、水−油−粉末３層系等、いかなる剤型で提供されてもよい。
【００２９】
本発明の外皮用殺菌剤配合組成物の製造には、各種の製造方法が可能であるが、例えば水溶液系であれば、上述の外皮用殺菌消毒剤、ＰＣ重合体水溶液、精製水を加温溶解し調製することができる。
【００３０】
本発明の外皮用殺菌剤の皮膚刺激緩和方法は、外皮用殺菌剤のうち、いずれか一種以上を０．０００１〜１０重量％含む溶液に、ホスホリルコリン類似基含有重合体０．００１〜２０重量％を添加することにより実施することができる。このとき、外皮用殺菌剤を溶解または混合可能な液体中に存在させておき、更にホスホリルコリン類似基含有重合体を前記液体中に添加することで、外皮用殺菌剤を含む溶液の皮膚刺激を緩和することができる。
【００３１】
前記外皮用殺菌剤を溶解または混合可能な液体としては、外皮用殺菌剤、及びホスホリルコリン類似基含有重合体を共に溶解させることのできる溶液で、それ自身、刺激性を持たないものであればいかなるものであってもよいが、好ましくは、緩衝液や生理食塩水などの水溶液が用いられる。また、更にホスホリルコリン類似基含有重合体の刺激緩和効果を高める目的で、外皮用殺菌剤を含む溶液中に塩酸ジブカインとマレイン酸クロルフェニラミンとをそれぞれ０．０００１〜２０重量％配合してもよい。
【００３２】
本発明の皮膚刺激緩和方法によって、例えば外皮用殺菌剤を０．０００１〜１０重量％配合した、化粧水、パック化粧料、ベビークリーム、クレンジングクリーム、コンタクトレンズ洗浄剤、点眼薬、育毛剤、生体用潤滑剤、入れ歯洗浄剤、歯磨き粉など、医薬品、医薬部外品及び化粧品などを含む皮膚外用剤、各種洗浄剤、日用雑貨類など、皮膚をはじめ人体と接触する各用途の製剤に、ホスホリルコリン類似基含有重合体を０．００１〜２０重量％添加することにより、外皮用殺菌剤配合組成物の皮膚刺激を緩和することができる。本発明の皮膚刺激緩和方法は、外皮用殺菌剤を含む溶液を皮膚へ塗布する場合などに広く利用することができる。
【実施例】
【００３３】
具体例に基づき本発明をさらに詳しく説明する。
本発明で用いたゲルパーミエーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）による重量平均分子量測定法、刺激性の指標となる細胞刺激緩和試験法、感覚刺激緩和試験法について記す。
１．ＧＰＣによる重量平均分子量測定法
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ；ポリマー・ラボラトリー社製）を標準試料として、次の条件で重量平均分子量の測定を行った。
カラム；Ｇ３０００ＰＷＸＬ及びＧ６０００ＰＷＸＬ（共に東ソー社製）を直列に配列、
溶離溶媒；２０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）、
標準物質；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ；ポリマー・ラボラトリー社製）、
検出器；視差屈折計ＲＩ−８０２０（東ソー社製）、
重量平均分子量（Ｍｗ）、数平均分子量（Ｍｎ）及び分子量分布（Ｍｗ／Ｍｎ）の計算；インテグレーター内蔵分子量計算プログラム（東ソー社製、ＳＣ−８０２０用ＧＰＣプログラム）、
流速；０．５ｍＬ／分、
試料溶液使用量；１０μＬ、
カラム温度；４５℃。
【００３４】
２．細胞刺激緩和試験
予め、１０％牛胎児血清を添加したＤｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｄ−ＭＥＭ  ＦＣＳ＋）にて前培養したＳＩＲＣ細胞（ウサギ角膜由来細胞）を９６穴プレートに１穴あたり２００００個を添加する。２４時間後にＤ−ＭＥＭ  ＦＣＳ＋に溶解した細胞毒性を持つ被験物質（０．０５ｍｌ）および外皮用殺菌消毒剤（０．０５ｍｌ）を添加し、さらに２４時間培養を継続する。培地を除去後、５０μｇ／ｍｌのニュートラルレッド溶液を添加して３時間培養を継続し、生細胞にニュートラルレッドを取り込ませる。リン酸緩衝生理食塩水で洗浄後、０．０１ｍｌの５０％エタノール−１％酢酸水溶液で生細胞に取り込まれたニュートラルレッドを溶解し、５５０ｎｍの吸収を測定することにより細胞刺激を評価する。外皮用殺菌消毒剤を無添加の５５０ｎｍの吸収を細胞生存率１００％として、刺激緩和効果の判定は以下の基準に従った。
（細胞刺激の評価基準）
◎：細胞生存率８０％以上
○：細胞生存率６０％以上、８０％未満
△：細胞生存率４０％以上、６０％未満
×：細胞生存率４０％以下
【００３５】
３．感覚刺激緩和試験
外皮用殺菌消毒剤のみを含む水溶液を、綿棒を用いて左の頬部に塗布した。更に外皮用殺菌消毒剤と１重量％の皮膚刺激緩和剤を含有する水溶液を、綿棒を用いて右の頬部に塗布した。塗布後１０分間に渡る刺激感について、１分間ごとに刺激の有無および強弱を判定した。１０人の被験者により、右の頬部の皮膚刺激緩和剤添加群の方の刺激感が低いと判定した割合により下記の評価基準により評価した。
（感覚刺激の評価基準）
◎：皮膚刺激緩和剤添加群のほうの刺激が少ないと感じた被験者の割合が８０％以上で悪化したと答えた者がいない場合
○：皮膚刺激緩和剤添加群のほうの刺激が少ないと感じた被験者の割合が５０％以上、８０％未満で悪化したと答えた被験者がいない場合、また◎に当てはまらず、皮膚刺激緩和剤添加群のほうの刺激が少ないと感じた被験者の割合が８０％以上で悪化したと答えた被験者が１０％以下の場合
△：皮膚刺激緩和剤添加群のほうの刺激が少ないと感じた被験者の割合が３０％以上、５０％未満で悪化したと答えた被験者がいない場合、また◎または○にあてはまらず、皮膚刺激緩和剤添加群のほうの刺激が少ないと感じた被験者の割合と悪化したと答えた被験者の割合の差が５０％以上の場合
×：上記以外の場合
【００３６】
合成例１
皮膚刺激緩和剤であるＰＣ重合体の製造
ＭＰＣ（２−メタクリロイルオキシエチル−２’−（トリメチルアンモニオ）エチルホスフエート、日本油脂株式会社製）２３．８０ｇ（８０ｍｍｏｌ）とブチルメタアクリレート２．８２ｇ（２０ｍｍｏｌ）をガラス製重合管に秤量し、重合開始剤として、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル０．８２ｇを加え、エタノール１００ｍｌに溶解した。溶液中にアルゴンガスを５分間吹き込んだ後、重合管を溶封し、６０℃で６時間重合反応を行った。反応終了後、反応混合物をエーテル中に滴下し、沈殿した重合体をろ別し、未反応のモノマーを除去した。その後、減圧乾燥して、ＰＣ重合体１８．１０ｇを得た。前記の方法で、ＧＰＣ分析した結果、重量平均分子量は５８３００であった。
【００３７】
実施例１〜１０
外皮用殺菌剤として表１に示す薬物を用い、更に皮膚刺激緩和剤として各種濃度（０重量％、０．００１重量％、０．０１重量％、０．１重量％、２重量％、５重量％の各濃度になるように、Ｄ−ＭＥＭ  ＦＣＳ＋溶液に溶解した。）のＰＣ重合体（合成例１で合成したもの。）を用いて、前記２．の細胞刺激緩和試験手順に従い、刺激緩和効果について評価した。結果を表１に示す。
【００３８】
【表１】
2005314336.tif 000005
【００３９】
比較例１
実施例１〜１０で用いた外皮用殺菌剤のかわりに外皮用殺菌剤ではない刺激性物質としてフェノキシエタノールを用いた以外は、全て実施例１〜１０と同様に行い評価した。結果を表１に示す。
【００４０】
実施例１１〜２１
外皮用殺菌剤として表２に示す薬物を用い、更に皮膚刺激緩和剤として１重量％のＰＣ重合体（合成例１で合成したもの。）を用いて、前記３．の感覚刺激緩和験法に従い、感覚刺激緩和効果について評価した。結果を表２に示す。
【００４１】
【表２】
2005314336.tif 000006
【００４２】
比較例２
実施例１１〜２１で用いた外皮用殺菌剤のかわりに外皮用殺菌剤ではないフェノキシエタノール０．５重量％を用いた以外は、全て実施例１１〜２１と同様に行い評価した。結果を表２に示す。
【００４３】
比較例３および４
外皮用殺菌剤として次亜塩素酸ナトリウム０．００１重量％またはグルコン酸クロルヘキシジン０．１重量％を用い、更に皮膚刺激緩和剤の代用として保湿剤である各種濃度（１重量％、２重量％、５重量％の各濃度になるよう、Ｄ−ＭＥＭ  ＦＣＳ＋溶液に溶解して使用した。）のヒアルロン酸ナトリウム（和光純薬工業（株）製）、またはポリビニルアルコール（和光純薬工業（株）製  平均重合度１５００）を用いて、前記２．の細胞刺激緩和効果について評価した。結果を表３に示す。
【００４４】
【表３】
2005314336.tif 000007
【００４５】
比較例５〜７
外皮用殺菌剤として次亜塩素酸ナトリウム０．０１重量％、塩化ベンザルコニウム０．０３重量％、グルコン酸クロルヘキシジン０．５重量％の何れかを用い、更に皮膚刺激緩和剤の代用として保湿剤である２重量％のヒアルロン酸ナトリウムまたは、２重量％のポリビニルアルコールを用いて、前記３．の感覚刺激緩和効果について評価した。結果を表４に示す。
【００４６】
【表４】
2005314336.tif 000008
【００４７】
実施例２２
外皮用殺菌剤として陽イオン性界面活性剤である塩化ベンゼトニウム０．１ｇを用い、皮膚刺激緩和剤として合成例１に示すＭＰＣとブチルメタアクリレートのモル含量比が８：２である重量平均分子量５８３００のＰＣ重合体（ＭＰＣ：ブチルメタアクリレート共重合体）１ｇを用いて、表５に示す組成に従い外皮用殺菌剤組成物を作製し前記３．の感覚刺激緩和試験法に従い、感覚刺激緩和効果について評価した。結果を表５に示した。
【００４８】
実施例２３
外皮用殺菌剤として陽イオン性界面活性剤である塩化ベンゼトニウム０．１ｇを用い、皮膚刺激緩和剤として合成例１に示すＭＰＣとブチルメタアクリレートのモル含量比が８：２である重量平均分子量５８３００のＰＣ重合体（ＭＰＣ：ブチルメタアクリレート共重合体）１ｇを用い、更に塩酸ジブカイン０．１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．２ｇを用いて、表５に示す組成に従い外皮用殺菌剤組成物を作製し前記３．の感覚刺激緩和試験法に従い、感覚刺激緩和効果について評価した。結果を表５に示した。
【００４９】
比較例８
外皮用殺菌剤として陽イオン性界面活性剤である塩化ベンゼトニウム０．１ｇを用いて、表５に示す組成に従い外皮用殺菌剤組成物を作製し前記３．の感覚刺激緩和試験法に従い、感覚刺激緩和効果について評価した。結果を表５に示した。
【００５０】
比較例９
外皮用殺菌剤として陽イオン性界面活性剤である塩化ベンゼトニウム０．１ｇを用い、更に塩酸ジブカイン０．１ｇ、マレイン酸クロルフェニラミン０．２ｇを用いて、表５に示す組成に従い外皮用殺菌剤組成物を作製し前記３．の感覚刺激緩和試験法に従い、感覚刺激緩和効果について評価した。結果を表５に示した。
【００５１】
【表５】
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【００５２】
以上、実施例１〜１０では皮膚刺激緩和剤としてＰＣ重合体を添加した場合、外皮用殺菌剤の細胞刺激を低減させることがわかった。さらに実施例１１〜２１ではＰＣ重合体を添加することにより感覚刺激をも緩和できる効果が示された。これらの効果は比較例に示してあるように、皮膚刺激緩和剤として仮に用いた保湿剤であるヒアルロン酸ナトリウムやポリビニルアルコールのような高分子には認められず、ＰＣ重合体に特異的であることが示された。また実施例２２および２３に示すように、外皮用殺菌剤として塩化ベンゼトニウムを用い、更に塩酸ジブカインとマレイン酸クロルフェニラミンとを併用しつつＰＣ重合体を添加することにより、非常に顕著に殺菌剤の感覚刺激を低減させることがわかった。また、ホスホリルコリン類似基含有重合体の刺激緩和効果は、外皮用殺菌剤ではない刺激性物質であるフェノキシエタノールでは見られず、ホスホリルコリン類似基含有重合体の刺激緩和効果が外皮用殺菌剤に特異的であることがわかった。
【００５３】
これらの結果から、本発明のホスホリルコリン類似基含有重合体を配合した外皮用殺菌剤配合組成物は、細胞刺激が低減され、さらに感覚刺激も緩和しうる大変有用な外皮用殺菌剤配合組成物であることがわかった。また、実施例２３から、外皮用殺菌剤として塩化ベンゼトニウムを用い、更に塩酸ジブカインとマレイン酸クロルフェニラミンとを併用した場合に、本発明の感覚刺激の緩和効果が最も顕著に発揮されることがわかった。