(57)【要約】【課題】  帯状疱疹後神経痛などの神経因性疼痛の治療のための医薬を提供する。【解決手段】  下記一般式（１）で表わされる化合物を有効成分とする神経因性疼痛の予防及び／又は治療のための医薬。【化１】2005206591.tif 000010〔Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、アルコキシ基、又はジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、又は−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（ｎは１〜５の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（Ｒ5及びＲ6は水素原子又はアルキル基を表わす。）などを表わし、ｍは０〜５の整数を表わす〕【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（１）で表わされる化合物、薬学上許容し得るその塩、及び薬学上許容し得るそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする神経因性疼痛の予防及び／又は治療のための医薬。
【化１】
2005206591.tif 000007
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、又は−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化２】
2005206591.tif 000008
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【請求項２】
化合物が下記の式で表わされる化合物である請求項１に記載の医薬。
【化３】
2005206591.tif 000009
【請求項３】
生体内に投与することにより、請求項１又は２に記載の化合物に変換される物質を有効成分とする神経因性疼痛の予防及び／又は治療のための医薬。
【請求項４】
神経因性疼痛が、帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛、反射性交感神経性ジストロフィーに伴う疼痛、又は糖尿病性神経障害に伴う疼痛である請求項１から３のいずれかに記載の医薬。
【請求項５】
神経因性疼痛が帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛である請求項１から３のいずれかに記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は神経因性疼痛の予防及び／又は治療のための医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記の式（２）：
【化１】
2005206591.tif 000002
で表される化合物の塩酸塩（塩酸サルポグレラート）に代表される特定構造のアミノプロポキシビベンジル類は５HT2受容体に高い選択性を示す薬剤である。塩酸サルポグレラートについては、これまで脳循環障害、虚血性心疾患、末梢循環障害等の疾患における、血栓生成及び血管収縮に基づく種々の微小循環障害の改善に有効であることが知られている（特開平２−３０４０２２号公報）。
【０００３】
臨床において、塩酸サルポグレラートは慢性動脈閉塞症に伴う虚血性症状の改善に用いられているが、その作用は血小板及び血管平滑筋に存在する５HT2受容体を介した血小板凝集抑制及び血管収縮抑制とされている（「循環器領域におけるセロトニン研究の新たな展開」、第III章 セロトニン血管系への作用 ３ 血小板凝集作用」、p.59-66、横山光宏監修、メディカルレビュー社発行、2002年）。
【０００４】
この化合物が、帯状疱疹後神経痛(PHN) などの神経因性疼痛の治療に有効であることが知られており（Pain Clinic, 19, pp.1144-1149, 1998）、糖尿病性末梢神経障害に伴う疼痛を改善することも知られている（薬理と治療(Jpn. Pharmacol. Ther.), Vol.23, No.11, 213-219, 1995）。さらに、神経因性疼痛モデルラットの熱性痛覚過敏に対してこの化合物が有効であり、その効果が５HT2受容体阻害作用に基づくものであることが示唆されている（九州歯会誌  ５４、１１６−１２５．２０００）。
しかしながら、一方で、全く同一の神経因性疼痛モデルラットの熱性痛覚過敏に対して、この化合物が無効であったとの報告もあり（Ｐａｉｎ  ９９，１３３−１４３．２００２）、神経因性疼痛の予防及び／又は治療に対してどのような作用を有する薬剤が有効であるかは未だ明確ではない。
【０００５】
下記の式（３）：
【化２】
2005206591.tif 000003
で表される化合物は、上記の式（２）の塩酸塩で表される塩酸サルポグレラートの主要代謝物であることが知られており（薬物動態  ６、３５３−、１９９１）さらには、この化合物が５HT2受容体阻害作用を有することも知られている（Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈａｍｅｏｓｔａｓｉｓ  Ｖｏｌ．６５、Ｎｏ．４、４１５−４２０、１９９１）。しかしながら、この化合物が神経因性疼痛の予防及び／又は治療に有効であるということはこれまでに知られていない。
【非特許文献１】Pain Clinic, 19, pp.1144-1149, 1998
【非特許文献２】Jpn. Pharmacol. Ther., Vol.23, No.11, 213-219, 1995
【非特許文献３】九州歯会誌  ５４、１１６−１２５．２０００
【非特許文献４】Ｐａｉｎ  ９９，１３３−１４３．２００２
【非特許文献５】薬物動態  ６、３５３−.１９９１
【非特許文献６】Thrombosis and Hameostasis Vol.65, No.4, 415-420, 1991
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の課題は、神経因性疼痛の予防及び／又は治療のための医薬を提供することにある。本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意検討した結果、上記の式（３）で表される化合物が、神経因性疼痛を顕著に軽減ないし消失させることができ、例えば帯状疱疹後神経痛などの神経因性疼痛の予防及び／又は治療ための医薬として極めて有用であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
すなわち、本発明により、下記一般式（１）で表わされる化合物、薬学上許容し得るその塩、及び薬学上許容し得るそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする神経因性疼痛の予防及び／又は治療のための医薬が提供される。
【化３】
2005206591.tif 000004
〔式中、Ｒ1 は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ2は水素原子、ハロゲン原子又はＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を表わし、Ｒ3は水素原子、ヒドロキシル基、又は−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を表わす。）を表わし、Ｒ4は−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ6）（式中、Ｒ5及びＲ6はそれぞれ独立して水素原子又はＣ1〜Ｃ8のアルキル基を表わす。）又は
【化４】
2005206591.tif 000005
（式中、Ａはカルボキシル基で置換されていてもよいＣ3〜Ｃ5のアルキレン基を表わす。）を表わし、ｍは０〜５の整数を表わす。〕
【０００８】
本発明の好ましい態様によれば、化合物が下記の式で表わされる化合物である上記の医薬が提供される。
【化５】
2005206591.tif 000006
また、生体内に投与することにより、上記一般式（１）又は（３）で表される化合物に変換される物質を有効成分とする神経因性疼痛の予防及び／又は治療のための医薬が提供される。
これらの発明のさらに好ましい態様によれば、神経因性疼痛が、帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛、反射性交感神経性ジストロフィーに伴う疼痛、又は糖尿病性神経障害に伴う疼痛である上記の医薬が提供される。
【０００９】
別の観点からは、上記の医薬の製造のための上記一般式（１）で表わされる化合物、薬学上許容し得るその塩、及び薬学上許容し得るそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の使用；及び神経因性疼痛の予防及び／又は治療方法であって、上記一般式（１）で表わされる化合物、薬学上許容し得るその塩、及び薬学上許容し得るそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳類動物に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。
【発明の効果】
【００１０】
本発明の医薬は神経因性疼痛の治療に有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
本発明の医薬剤は、上記一般式（１）で表される化合物、薬学上許容し得るその塩、及び薬学上許容し得るそのエステル、並びにそれらの溶媒和物及びそれらの水和物からなる群から選ばれる物質を有効成分とする。
【００１２】
Ｒ1は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基；ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等のＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基を示す。Ｒ2は水素原子；塩素原子、弗素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、ブトキシ基等のＣ1〜Ｃ5のアルコキシ基を示す。Ｒ3は水素原子；ヒドロキシル基；又は−Ｏ−（ＣＨ2）2 −ＣＯＯＨ、−Ｏ−（ＣＨ2）3−ＣＯＯＨ等の−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは１〜５の整数を示す）を示す。Ｒ4はアミノ基、若しくはメチルアミノ基、エチルアミノ基、ブチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基等の炭素数１〜８のアルキル基を１〜２個有するアミノ基を示すか、又はトリメチレンアミノ基、ペンタメチレンアミノ基、３−カルボキシペンタメチレンアミノ基等の環にカルボキシル基が置換していてもよい４〜６員のポリメチレンアミノ基を表わす。
【００１３】
一般式（Ｉ）で表される化合物において、−ＯＣＨ2ＣＨ（Ｒ3）−（ＣＨ2）m−Ｒ4で表される基が、フェニル基の２−位に結合している化合物が好ましい。また、Ｒ1は水素原子、Ｃ1〜Ｃ5のアルコキシ基、又はＣ2〜Ｃ6のジアルキルアミノ基が好ましく、Ｒ2は水素原子が好ましく、Ｒ3はヒドロキシル基が好ましく、Ｒ4は少なくとも１個のＣ1〜Ｃ8のアルキル基を有するアミノ基又はトリメチレン基ないしはペンタメチレン基を有する４〜６員のポリメチレンアミノ基であるのが好ましく、ｍは０〜２の整数であることが好ましい。Ｒ1がメトキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、Ｒ3がヒドロキシル基であり、Ｒ4がジメチルアミノ基である化合物が好ましく、Ｒ1がｍ−位のメトキシ基であり、Ｒ2が水素原子であり、−ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）−（ＣＨ2）m−Ｎ（ＣＨ3）2で表される基がフェニル基の２−位に結合している化合物（以下、本明細書においてこの化合物を「Ｍ−１」と呼ぶ場合がある）が特に好ましい。
【００１４】
一般式（１）で表わされる化合物の薬学的に許容される塩を形成する酸としては、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、コハク酸、アジピン酸、プロピオン酸、酒石酸、マレイン酸、蓚酸、クエン酸、安息香酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が用いられる。また、一般式（１）で表わされる化合物又は薬学的に許容されるその塩の溶媒和物又は水和物も用いることができる。Ｒ3が−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＯＯＨ（式中、ｎは上記と同義である）である場合には、この基のカルボキシル基はエステルを形成していてもよい。エステルの種類は特に限定されず、例えば、アルキルエステル、アリールエステル、アラルキルエステルなど、任意のエステルを用いることができる。これらのうちで特に好ましいのは、上記のＭ−１［１−〔Ｏ−〔２−（ｍ−メトキシフェニル）エチル〕フェノキシ〕−３−（ジメチルアミノ）−２−プロパノール］である。
【００１５】
一般式（１）で表される化合物、並びに薬学的に許容されるその塩及びそのエステルは公知であり、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法又はそれに準じた方法により容易に合成できる。
【００１６】
本発明の医薬は、生体内に投与することにより、上記の式（１）又は（３）で表される化合物に変換される物質を有効成分として含んでいてもよい。本明細書において、生体内に投与することにより上記の式（１）又は（３）で表される化合物に変換される物質とは、上記の式（１）又は（３）で表される化合物に代謝される物質、又は上記の式（１）若しくは（３）で表される化合物を生成する物質と同義である。
【００１７】
本発明の医薬は、神経因性疼痛の予防及び／又は治療のための医薬として用いることができる。神経因性疼痛の種類は特に限定されないが、例えば、帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛、反射性交感神経性ジストロフィーに伴う疼痛、又は糖尿病性神経障害に伴う疼痛がより好ましい適用対象である。特に好ましい適用対象は帯状疱疹後神経痛に伴う疼痛である。いかなる特定の理論に拘泥するわけではないが、本発明の医薬の作用機序は、ナトリウムチャネルｓｉｔｅ−２の選択席阻害作用に基づくものであると考えられる。
【００１８】
なお、帯状疱疹後神経痛については医学のあゆみ，Ｖｏｌ．１９５，６７３，２０００、反射性交感神経性ジストロフィーについては医学のあゆみ，Ｖｏｌ．１９５、６６４，２０００（従来、反射性交感神経性ジストロフィー（ＲＳＤ）と称されていた疾患は、ＣＲＰＳ（Ｃｏｍｐｌｅｘ  ｒｅｇｉｏｎａｌ  ｐａｉｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）  Ｔｙｐｅ−Ｉと分類されている：ペインクリニック−痛みの理解と治療−第4章  ニューロパシックペイン  １９９７年出版）、糖尿病性神経障害に伴う疼痛については、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉａ：麻酔科診療プラクティス  ６．ニューロパシックペインの今  ２００２年出版，ｐ６２）にそれぞれ病態についての説明があり、熟練した医師であれば容易に診断が可能である。
【００１９】
本発明の医薬の投与方法は特に限定されず、当業者が適宜選択可能である。例えば、皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射等の非経口投与、又は経口投与のいずれの投与経路を選択することも可能である。投与量は患者の年齢、健康状態、体重などの条件、同時に投与される医薬がある場合にはその種類や投与頻度などの条件、あるいは所望の効果の性質等により適宜決定することができる。一般的には、有効成分の１日投与量は０．５〜５０ｍｇ／ｋｇ体重、通常１〜３０ｍｇ／ｋｇ体重であり、一日あたり１回あるいはそれ以上投与することができる。
【００２０】
本発明の医薬は、上記の有効成分と１種又は２種以上の製剤用添加物とを含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、粉剤、液剤、エリキシル剤等を挙げることができ、非経口投与に適した医薬組成物としては、例えば、液剤あるいは懸濁化剤等の殺菌した液状の形態の医薬組成物を例示することができる。
【００２１】
医薬組成物の調製に用いられる製剤用添加物の種類は特に制限されず、種々医薬組成物の形態に応じて適宜の製剤用添加物を選択することが可能である。製剤用添加物は固体又は液体のいずれであってもよく、例えば固体担体や液状担体などを用いることができる。固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセルを用いることができる。また、例えば、有効成分を１種又は２種以上の製剤用添加物とともに、あるいは製剤用添加物を用いずに錠剤化することができ、あるいは粉末として調製して包装することができる。これらのカプセル、錠剤、粉末は、一般的には製剤の全重量に対して５〜９５重量％、好ましくは５〜９０重量％の有効成分を含むことができ、投与単位形態は５〜５００ｍｇ、好ましくは２５〜２５０ｍｇの有効成分を含有するのがよい。液状担体としては水、あるいは石油、ピーナツ油、大豆油、ミネラル油、ゴマ油等の動植物起源の油又は合成の油が用いられる。また、一般に生理食塩水、デキストロールあるいは類似のショ糖溶液、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状担体として好ましく、特に生理食塩水を用いた注射液の場合には通常０．５〜２０％、好ましくは１〜１０％重量の有効成分を含むように調製することができる。
【実施例】
【００２２】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。なお、以下の実施例では、特開昭５８−３２８４７号公報に記載の方法により製造したＭ−１を本発明の医薬として用いた。
例１
Ｂｅｎｎｅｔｔらの方法（Ｐａｉｎ  ３３：８７―１０７，１９８８）に準じて、ＳＤ系雄性ラットの右足の坐骨神経を４−０クロミックカットグット（松田医科工業社）で約１ｍｍの間隔で４箇所緩く結紮し、神経因性疼痛の動物モデルとして汎用されているｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ（ＣＣＩｍｏｄｅｌ）を作成した。術後７日目にＨａｒｇｒｅａｖｅｓらの方法（Ｐａｉｎ  ３２：７７−８８，１９８８）に準じ、Ｐｌａｎｔｅｒ  ｔｅｓｔ装置（Ｕｇｏｂａｓｉｌｅ社  ｍｏｄｅｌ７３７０）を用いて、結紮側（右足）と非結紮側（左足）の足裏への熱刺激に対する逃避潜時を測定し、逃避潜時差（＝結紮側−非結紮側）を熱性痛覚過敏の指標として評価した。熱刺激に対する逃避潜時の測定は、被験薬投与前の１５分間に左右それぞれ３回、投与後１５〜４５分の３０分間に左右それぞれ６回実施した。被験薬のＭ−１は生理食塩水に溶解し、０．３或いは３ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。溶媒対照群（Ｃｏｎｔｒｏｌ群）には、生理食塩水を静脈内投与した。
【００２３】
結果を図１に示す。図中、棒グラフで示した値は、熱刺激に対する逃避潜時差（＝結紮側−非結紮側）の各群４例の平均値と標準誤差である。白抜きの棒は被験薬投与前１５分間の逃避潜時差、黒塗りの棒は被験薬投与後１５〜４５分における逃避潜時差を示す。有意差検定にはダネットの多重比較法を使用し、有意水準を５％とした。
Ｍ−１の０．３及び３ｍｇ／ｋｇ投与により、逃避潜時差の減少、すなわち熱性痛覚過敏の抑制が認められた。また、Ｍ−１の３ｍｇ／ｋｇ投与の場合、溶媒対照群に比して有意差が認められた。この結果より、本発明の医薬が神経因性疼痛の治療に有効であることが明らかとなった。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】本発明の医薬が神経因性疼痛の治療に有効であることを示した図である。
【図１】
2005206591.tif 000011