(57)【要約】【課題】            特定構造の光学活性なカルボン酸の光学分割剤として役立ち、併せて不斉配位子や不斉認識剤、医薬・農薬原料、或いはキラルビルディングブロック等としても有用な、工業的手段で生産可能な新規光学活性アミン及びその塩、並びにその製造方法及び使用方法を提供する。【解決手段】        公知かつ簡便な方法で合成できる新規な光学活性フェニルエチルアミン誘導体が課題解決に役立つ。【選択図】          なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式１で表される光学活性アミン及びその塩。
【化１】
2005023055.tif 000004
（１）  
（但し、Ｒ１、Ｒ２は置換基を有する事のあるアルキル基、アリール基、又はアラルキル基を表す。Ｘｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又は置換基を有する事のあるアルキル基、アリール基、若しくはアラルキル基であって互いに同一でも異なっていても良く、Ｘｎは複数であっても良い。猶、式１中の＊印は、不斉炭素原子を表す。また置換基Ｒ２、Ｘ３、Ｘ４が繋がる炭素原子は不斉中心であっても良い。）
【請求項２】
一般式１に於いて、Ｒ１がメチル基である請求項１に記載の光学活性アミン及びその塩。
【請求項３】
一般式１に於いて、Ｒ２が２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，４，５−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−ビフェニル基、１−ナフチル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、又は４−トリフルオロメチルフェニル基である、請求項１、又は請求項２に記載の光学活性アミン及びその塩。
【請求項４】
一般式１に於いて、Ｘｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が何れも水素原子である、請求項１から３の何れかに記載の光学活性アミン及びその塩。
【請求項５】
一般式１に於いて、Ｘｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が何れも水素原子であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，４，５−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−ビフェニル基、１−ナフチル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、又は４−トリフルオロメチルフェニル基である、請求項１から４の何れかに記載の光学活性アミン及びその塩。
【請求項６】
光学活性を有するα−メチルベンジルアミンとカルボニル化合物を反応させ、得られるイミン化合物を還元して製造される、請求項１から５の何れかに記載の光学活性アミン及び該アミンから誘導される塩。
【請求項７】
請求項１から６に記載の光学活性アミンからなる光学分割剤、及び該アミンを用いる光学分割法。
【請求項８】
請求項１から６に記載の光学活性アミンを光学分割剤として使用する光学活性カルボン酸の製造方法。
【請求項９】
請求項１から６に記載の光学活性アミンを光学分割剤として使用する光学活性な２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸および３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬・農薬原料、キラルビルディングブロック、或いは光学分割剤等として重要な光学活性アミンに関し、特に新規な光学活性アミン及びその塩、光学分割剤としての該アミン、並びに該化合物を用いる光学活性カルボン酸の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
光学活性アミンは、特異な生理活性作用から医薬・農薬原料として、或いはそのキラリティーから光学分割剤、不斉配位子やキラルビルディングブロック等として用いられる重要な化合物である。
【０００３】
例えば、モルヒネ、ブルシン、キニジン、キニーネ、ストリキニーネ、シンコニン、エフェドリン等の３級アミン構造を持つ光学活性天然アルカロイド類は古くから光学分割剤として著名である。しかし、これらのアルカロイド類は合成が難しく、毒性がある事等から、代替し得る光学活性アミンが求められている。
光学活性α−フェニルエチルアミン類は、天然アルカロイド類と並ぶ優れた光学分割剤として知られているが、類似構造の光学活性α−メチルベンジルアミン、α−ナフチルエチルアミン、Ｎ−ベンジル−α−メチルベンジルアミン等も有用な光学分割剤として使用されている。
特に重要な光学活性α−フェニルエチルアミン類は、ラセミ体のα−フェニルエチルアミン類を光学分割することによって得られる（例えば、非特許文献１，２参照）。ラセミ体のα−フェニルエチルアミン類自体は公知の方法で容易に製造する事が出来、例えば、ベンジルアミンとフェニルアセトアルデヒドから（例えば、非特許文献３参照）、ベンズアルデヒドとフェニルエチルアミンから（例えば、非特許文献４参照）、ベンジルアルコールとフェニルエチルアミンから（例えば、非特許文献５参照）、或いは良く知られたベンジリデンフェニルエチルアミンを還元する方法（例えば、非特許文献６，７参照）等によって得られる。
以上の様に、ラセミ体或いは光学活性なα−フェニルエチルアミン類の製造法自体は公知である。しかし、これらの光学活性アミンを光学分割に用いた場合、いつも光学分割剤としての機能を充分に発揮するとは限らず、光学活性アミンの構造から光学分割の機能を予見する事は困難な為、多数の光学活性アミンを用いて実際に光学分割する事が確実である。こうした理由から未だに、α−フェニルエチルアミンや類似構造の光学活性アミン類が種々合成され、光学分割剤として検討されている（例えば、特許文献１，２，３，４，５参照）。
【０００４】
【非特許文献１】A. W. Ingersoll, Organic Synthesis, Coll. Vol. 2, 506(1943).
【非特許文献２】日本化学会編、実験化学講座１８、有機化合物の反応II（上）、５３９頁（１９５７）
【非特許文献３】Fischer,E., CHBEAM, Chem.Ber., 29 (1896), 211.
【非特許文献４】Buth, Kuelz, Rosenmund, CHBEAM, Chem.Ber., 72(1939)19, 25.
【非特許文献５】Kindler, JLACBF, Justus Liebigs Ann. Chem., 485(1931)113, 120.
【非特許文献６】Thies, et al, ARPMAS, Arch.Pharm.(Weinheim Ger.), 291(1958)248, 255.
【非特許文献７】Hess, Ulrich, Czapla, Sylvia, ZECEAL, Z.Chem., (German), 259(1985), 334.
【特許文献１】特開２００１−１０６６６１号公報
【特許文献２】米国特許第６，４７６，２６８号明細書
【特許文献３】特開２００１−２１３８４３号公報
【特許文献４】特開２００１−２９４５７３号公報
【特許文献５】特開２００２−３００５０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、工業的に実施可能な方法で、光学分割剤、不斉配位子や不斉認識剤、医薬・農薬原料、或いはキラルビルディングブロック等として有用な新規光学活性アミン及びその塩を提供する事にある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、上記課題について鋭意研究を重ねた結果、公知かつ簡便な方法で合成し得る新規な光学活性フェニルエチルアミン誘導体が、光学活性カルボン酸、例えば水酸基等の置換基を有する３級、４級の不斉構造を持つカルボン酸の光学分割に優れる事を見出した。また新規な光学活性フェニルエチルアミン誘導体を用いて光学活性カルボン酸が容易に製造可能となった事で、新たな光学分割剤、不斉認識剤、医薬・農薬原料やキラルビルディングブロックを提供する道を拓き、本発明に到達した。
【０００７】
即ち本発明は、（１）から（９）に示す、一般式１で表される新規な光学活性アミン及びその塩、光学分割剤としての該化合物、並びに該化合物を用いる光学活性カルボン酸の製造方法に関する。
（１）一般式１で表される光学活性アミン及びその塩。
【化２】
2005023055.tif 000002
（１）  
（但し、Ｒ１、Ｒ２は置換基を有する事のあるアルキル基、アリール基、又はアラルキル基を表す。Ｘｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は水素原子、ハロゲン原子、水酸基、又は置換基を有する事のあるアルキル基、アリール基、若しくはアラルキル基であって互いに同一でも異なっていても良く、Ｘｎは複数であっても良い。猶、式１中の＊印は、不斉炭素原子を表す。また置換基Ｒ２、Ｘ３、Ｘ４が繋がる炭素原子は不斉中心であっても良い。）
（２）一般式１に於いて、Ｒ１がメチル基である（１）に記載の光学活性アミン及びその塩。
（３）一般式１に於いて、Ｒ２が２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，４，５−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−ビフェニル基、１−ナフチル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、又は４−トリフルオロメチルフェニル基である、（１）、又は（２）に記載の光学活性アミン及びその塩。
（４）一般式１に於いて、Ｘｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が何れも水素原子である、（１）から（３）の何れかに記載の光学活性アミン及びその塩。
（５）一般式１に於いて、Ｘｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が何れも水素原子であり、Ｒ１がメチル基であり、Ｒ２が２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，４，５−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、４−ビフェニル基、１−ナフチル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−クロロフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、又は４−トリフルオロメチルフェニル基である、（１）から（４）の何れかに記載の光学活性アミン及びその塩。
（６）光学活性を有するα−メチルベンジルアミンとカルボニル化合物を反応させ、得られるイミン化合物を還元して製造される、（１）から（５）の何れかに記載の光学活性アミン及び該アミンから誘導される塩。
（７）（１）から（６）に記載の光学活性アミンからなる光学分割剤、及び該アミンを用いる光学分割法。
（８）（１）から（６）に記載の光学活性アミンを光学分割剤として使用する光学活性カルボン酸の製造方法。
（９）（１）から（６）に記載の光学活性アミンを光学分割剤として使用する光学活性な２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸および３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の製造方法。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の新規な光学活性アミン化合物は、特定構造のカルボン酸の優れた光学分割剤となり、さらには不斉配位子や不斉認識剤、医薬・農薬原料、或いはキラルビルディングブロックとして有用であり、且つ簡便な手段で工業的に製造する事が出来る。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
以下、本発明について詳細に説明する。一般式１に於けるＲ１、Ｒ２は、置換基を有する事のあるアルキル基、アリール基又はアラルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｎ−アミル基、ｉ−アミル基、ｎ−へキシル基、シクロへキシル基、フェニル基、ベンジル基、２−メチルベンジル基、３−メチルベンジル基、４−メチルベンジル基、２−クミル基、３−クミル基、４−クミル基、２−インデニル基、３−インデニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、４−ビフェニル基、フェニルオキシフェニル基、２−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−エチルフェニル基、３−エチルフェニル基、４−エチルフェニル基、２，３−ジメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、２，６−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，３，４−トリメチルフェニル基、２，４，５−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、３，４，５−トリメチルフェニル基、２，３，４，５−テトラメチルフェニル基、２，３，４，６−テトラメチルフェニル基、２，３，５，６−テトラメチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−エトキシフェニル基、３−エトキシフェニル基、４−エトキシフェニル基を表す。
【００１０】
Ｘｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、水素原子、ハロゲン原子、即ち、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子であり、水酸基、又は置換基を有する事のあるアルキル基、アリール基、若しくはアラルキル基である。一般式１に於けるＲ１、Ｒ２、Ｘｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は互いに同一でも異なっていても良く、Ｘｎは複数あっても良い。またＲ１、Ｒ２、Ｘｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４が有する事のある置換基とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子、水酸基、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、メトキシ基、エトキシ基、炭素数１から２４迄の直鎖、或いは分岐鎖状アルキル基、アリール基、アラルキル基、ピリジル基である。これらの置換基は複数存在しても良い。
【００１１】
一般式１で表される光学活性アミンを用いて光学活性カルボン酸を光学分割する場合、例えば水酸基等の置換基を有する３級、４級の不斉構造を持つカルボン酸類の光学分割性の面から見て好ましいのは、Ｒ１がメチル基、エチル基、イソプロピル基又は４−メチルフェニル基の何れかであり、且つＲ２が２−メチルフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、２−ブロモフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２，４−ジメチルフェニル基、２，５−ジメチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、２，４，５−トリメチルフェニル基、２，４，６−トリメチルフェニル基、１，１’−ビフェニル−４−イル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、１−ナフチル基の何れかであり、且つＸｎ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４の全てが水素原子の場合である。
【００１２】
本発明の光学活性アミン及びその塩は公知の方法で合成することが可能であり、光学活性なα−メチルベンジルアミン誘導体と置換基を有するベンズアルデヒド等のカルボニル化合物の反応から得られるイミン化合物を還元する事で、種々の置換基を持つN−ベンジル−α−フェニルエチルアミンを得る事が出来る。また、例えば、塩酸、硫酸、硝酸等の鉱酸を用い該アミン化合物の塩とする事も出来る。
該イミン化合物を得る為に、カルボニル化合物との反応に用いる光学活性α−メチルベンジルアミンは公知化合物であって容易に入手、或いは製造する事が出来る。
【００１３】
また、カルボニル化合物としては、２−メチルベンズアルデヒド、３−メチルベンズアルデヒド、４−メチルベンズアルデヒド、２，４−ジメチルベンズアルデヒド、２，５−ジメチルベンズアルデヒド、３，４−ジメチルベンズアルデヒド、３，５−ジメチルベンズアルデヒド、２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド、２，４，５−トリメチルベンズアルデヒド、４−フェニルベンズアルデヒド、４−メトキシベンズアルデヒド、１−ナフチルアルデヒドなどが用いられ、これらも容易に入手する事ができる。
【００１４】
該反応には、通常、溶媒を用いる事が好ましく、該反応に不活性な、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、イソブチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、ｏ−キシレン、ｍ−キシレン、ｐ−キシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素等を例示する事が出来る。これら溶媒は、単独でも、或いは二種以上を混合して使用しても良い。
【００１５】
該反応に用いるカルボニル化合物は、通常、α−メチルベンジルアミン誘導体に対して０．５から２モル倍が好ましく、特に１から１．５モル倍が好ましい。
反応温度は、通常、０から２００℃の範囲で行うが、特に好ましいのは０から１００℃の範囲である。反応時間は、通常、０．５から３０時間で行うが、０．５から１０時間で充分目的を達する事が出来る。ここで得られたイミン化合物は単離した後、或いは単離する事無く、次の反応を実施する事が出来る。
【００１６】
該イミン化合物からアミン化合物を得る還元方法としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、ボラン等の金属水素化物を用いる方法、或いはニッケル、白金、パラジウム等の触媒を用いる接触還元法がある。
金属水素化物を用いる還元方法に於ける還元剤の使用量は、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合、イミン化合物に対して、通常０．２５から５モル倍程度、好ましくは０．２５から２モル倍の範囲が適当である。ボランを用いる場合、該ボランの使用量は、イミン化合物に対して、ホウ素基準で通常０．３から５モル倍、好ましくは０．３から３モル倍の範囲が適当である。
【００１７】
該還元反応で用いる溶媒は、反応に不活性なジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、オルソキシレン、メタキシレン、パラキシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン又はクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素が好ましい。また、還元剤として水素化ホウ素ナトリウム等を使用する場合には、上記溶媒の他に、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の低級アルコール類も用いる事が出来る。溶媒は、単独でも二種以上を混合して使用しても良い。溶媒の使用量は特に限定される事は無い。
【００１８】
反応温度は、通常、−５０℃から１００℃程度で行うが、好ましくは−２０℃から１００℃の範囲で行うのが好ましい。反応終了後、未反応の還元剤を水、酢酸または鉱酸で分解した後に濃縮して得られた塩を濾別回収して、回収した塩を水酸化ナトリウム等の塩基を用いて、中性ないし弱塩基性条件下に分液した有機層を濃縮すると目的のアミン化合物が得られる。又は、反応終了後、未反応の還元剤を水、酢酸若しくは鉱酸で分解した後に必要に応じて塩基を用い、次いで中性ないし弱塩基性下に分液した有機層を濃縮すれば良い。得られたアミンは、さらに蒸留やシリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィー等によって精製しても良い。
【００１９】
触媒としてラネーニッケル、パラジウムカーボン、パラジウムアルミナ、白金カーボン、白金アルミナ、二酸化白金、パラジウムブラック、白金ブラック等を用いる接触水素化の場合、触媒の使用量は、通常、イミン化合物に対して０．１から１００重量％の範囲であり、好ましいのは０．５から５０重量％の範囲である。該還元反応では、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ｎ−ブチルエーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸エチル等のエステル類、ベンゼン、トルエン、オルソキシレン、メタキシレン、パラキシレン、エチルベンゼン等の芳香族炭化水素類又は水等を用いる事が好ましい。該溶媒は単独、或いは２種以上を混合で使用しても良く、特に使用量の制限は無い。反応温度は、通常、−３０℃から１５０℃で行うが、好ましいのは−１０から１００℃の温度範囲である。反応圧力は、通常、０から１０ＭＰａ、好ましくは０から５ＭＰａ程度である。
【００２０】
接触還元反応終了後、触媒を濾過して除き、濾液を濃縮すれば目的の光学活性アミンが得られる。なお、必要に応じて蒸留、シリカゲル等を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製を行っても良い。また得られたアミンは種々の酸を用いて塩に誘導する事が出来る。
【００２１】
上記によって得られる光学活性アミンは、光学活性を有するカルボン酸、例えば、水酸基等の置換基を有する３級又は４級の不斉構造カルボン酸類、例えば２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸、或いは３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸等の光学分割に優れた性能を示す。また、該光学活性アミンは、一般に入手容易な光学活性α−メチルベンジルアミンから容易に製造し得るので工業的な実施の点で有利である。さらに新規な構造を持つアミン及び該アミンから誘導される塩である事から新たな不斉認識剤、医薬・農薬原料やキラルビルディングブロックへの応用が期待できる。
【実施例１】
【００２２】
以下に本発明を、実施例をもってさらに詳細に説明する。
実施例１
（Ｓ）−N−（２，４−ジメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と２，４−ジメチルベンズアルデヒド４．７８ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中、５０℃で２時間攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１２０ｍｌ加えた。次に水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で２時間攪拌した。
反応後、氷浴にて３６％塩酸１１ｍｌ、水４２ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、８．２１ｇ（３４．３ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−N−（２，４−ジメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９６．３％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
１．３６（ｄ）  ３Ｈ；１．５０（ｓ）  １Ｈ；２．２２（ｓ）  ３Ｈ；
２．２８（ｓ）  ３H；３．５５（ｓ）  ２Ｈ；３．８１（ｑ）  １Ｈ；
６．９４〜７．３７（ｍ）  ８Ｈ
【００２３】
実施例２
（Ｓ）−N−（２，５−ジメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と２，５−ジメチルベンズアルデヒド５．０２ｇ（３７．４ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中５０℃で２時間攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１５０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．４８ｇ（３９．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で２時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１２ｍｌ、水５０ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、８．０９ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−N−（２，５−ジメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９４．９％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
１．３６（ｄ）  ３Ｈ；１．５２（ｓ）  １Ｈ；２．２０（ｓ）  ３Ｈ；
２．２９（ｓ）  ３H；３．５５（ｓ）  ２Ｈ；３．８２（ｑ）  １Ｈ；
６．９３〜７．３８（ｍ）  ８Ｈ
【００２４】
実施例３
（Ｒ）−N−（３，４−ジメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と３，４−ジメチルベンズアルデヒド４．７８ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中６０℃で３０min攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１４０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．４８ｇ（３９．１ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で５時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１２ｍｌ、水１００ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、８．０９ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−N−（３，４−ジメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９４．９％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
１．３４（ｄ）  ３Ｈ；１．６５（ｓ）  １Ｈ；２．２１（ｓ）  ３Ｈ；
２．２３（ｓ）  ３H；３．５５（ｄｄ）  ２Ｈ；３．８０（ｑ）  １Ｈ；
６．９８〜７．３５（ｍ）  ８Ｈ
【００２５】
実施例４
（Ｒ）−N−（３，５−ジメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と３，５−ジメチルベンズアルデヒド４．７８ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中７０℃で１時間攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１４０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で２時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１１ｍｌ、水４２ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、８．１９ｇ（３４．２ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−N−（３，５−ジメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９６．１％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
１．３６（ｄ）  ３Ｈ；１．７０（ｓ）  １Ｈ；２．２８（ｓ）  ６Ｈ；
３．５５（ｄｄ）  ２Ｈ；３．８０（ｑ）  １Ｈ；６．８６（ｓ）  １Ｈ；
６．８８（ｓ）  ２Ｈ；７．２０〜７．３６（ｍ）  ５Ｈ
【００２６】
実施例５
（Ｓ）−N−（２，４，６−トリメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド５．８１ｇ（３９．２ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中７０℃で２時間攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１２０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で４時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１１ｍｌ、水４２ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、８．２４ｇ（３２．５ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−N−（２，４，６−トリメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９１．３％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
１．３６（ｄ）  ３Ｈ；１．４８（ｓ）  １Ｈ；２．２２（ｓ）  ３Ｈ；
２．２６（ｓ）  ６H；３．５３（ｄｄ）  ２Ｈ；３．８３（ｑ）  １Ｈ；
６．８０（ｓ）  ２H；７．２２〜７．４０（ｍ）  ５Ｈ
【００２７】
実施例６
（Ｒ）−N−（4−フェニルベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と４−ビフェニルアルデヒド６．４９ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中８０℃で３０min攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１２０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で２時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１１ｍｌ、水４２ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、９．８０ｇ（３４．１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−N−（4−フェニルベンジル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９５．８％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
１．３６（ｄ）  ３Ｈ；１．６９（ｓ）  １Ｈ；３．６３（ｄｄ）  ２Ｈ；
３．８１（ｑ）  １Ｈ；７．２１〜７．５７（ｍ）  １４Ｈ
【００２８】
実施例７
（Ｒ）−N−（２，４，５−トリメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と２，４，５−トリメチルベンズアルデヒド５．２８ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中８０℃で３０min攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１２０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で４時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１１ｍｌ、水４２ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、８．４９ｇ（３３．５ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−N−（２，４，５−トリメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９４．１％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
１．３５（ｄ）  ３Ｈ；１．３６（ｓ）  １Ｈ；２．１８（ｓ）  ６Ｈ；
２．２０（ｓ）  ３H；３．５３（ｓ）  ２Ｈ；３．８１（ｑ）  １Ｈ；
６．８９（ｓ）  １H；７．００（ｓ）  １Ｈ；
７．２１〜７．３７（ｍ）  ５Ｈ
【００２９】
実施例８
（Ｒ）−N−（２−メチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と２−メチルベンズアルデヒド４．２８ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中８０℃で３０min攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１２０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．４８ｇ（３９．２ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で１０時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１３ｍｌ、水６０ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、７．８４ｇ（３４．８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−N−（２−メチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９７．８％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
１．３７（ｄ）  ３Ｈ；１．４２（ｓ）  １Ｈ；２．２４（ｓ）  ３Ｈ；
３．５８（ｓ）  ２Ｈ；３．８１（ｑ）  １Ｈ；
７．０８〜７．３８（ｍ）  ９Ｈ
【００３０】
実施例９
（Ｓ）−N−（3−メチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と3−メチルベンズアルデヒド４．２８ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中５０℃で１時間攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１２０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で５時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１１ｍｌ、水４２ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、７．６６ｇ（３４．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−N−（3−メチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９５．５％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
１．３４（ｄ）  ３Ｈ；１．５７（ｓ）  １Ｈ；２．３２（ｓ）  ３Ｈ；
３．５７（ｄｄ）  ２Ｈ；３．７９（ｑ）  １Ｈ；
７．０２〜７．３５（ｍ）  ９Ｈ
【００３１】
実施例１０
（Ｒ）−N−（4−メチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と4−メチルベンズアルデヒド４．２８ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中７０℃で１時間攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１２０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で６時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１１ｍｌ、水５０ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、７．６４ｇ（３３．９ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−N−（4−メチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９５．２％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
１．３４（ｄ）  ３Ｈ；１．５７（ｓ）  １Ｈ；２．３１（ｓ）  ３Ｈ；
３．５７（ｄｄ）  ２Ｈ；３．７８（ｑ）  １Ｈ；
７．０９〜７．３５（ｍ）  ９Ｈ
【００３２】
実施例１１
（Ｒ）−N−（2−メトキシベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と2−メトキシベンズアルデヒド４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中６０℃で１時間攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１２０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で５時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１１ｍｌ、水４２ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、８．１６ｇ（３３．８ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−N−（2−メトキシベンジル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９４．９％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
３３（ｄ）  ３Ｈ；１．９１（ｓ）  １Ｈ；３．６３（ｄｄ）  ２Ｈ
３．７５（ｑ）  1Ｈ；３．７６（ｓ）  ３Ｈ；６．８２〜７．３４（ｍ）  ９Ｈ
【００３３】
実施例１２
（Ｓ）−N−（3−メトキシベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と3−メトキシベンズアルデヒド４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中６０℃で１時間攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１２０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で５時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１１ｍｌ、水４２ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、８．４２ｇ（３４．９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−N−（3−メトキシベンジル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９８．０％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
３５（ｄ）  ３Ｈ；１．５８（ｓ）  １Ｈ；３．５７（ｄｄ）  ２Ｈ
３．７５（ｓ）  ３Ｈ；３．７９（ｑ）  １Ｈ；６．７５〜７．３５（ｍ）  ９Ｈ
【００３４】
実施例１３
（Ｒ）−N−（4−メトキシベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と4−メトキシベンズアルデヒド４．８５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中６０℃で２時間攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１２０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で７時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１１ｍｌ、水４２ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、８．４７ｇ（３５．１ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−N−（4−メトキシベンジル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９８．６％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
３４（ｄ）  ３Ｈ；１．５７（ｓ）  １Ｈ；３．５７（ｄｄ）  ２Ｈ
３．７７（ｓ）  ３Ｈ；３．７８（ｑ）  １Ｈ；６．８２〜７．３５（ｍ）  ９Ｈ
【００３５】
実施例１４
（Ｓ）−N−（2−フルオロベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と2−フルオロベンズアルデヒド４．４２ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中６０℃で１時間攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１２０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で５時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１１ｍｌ、水４２ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、８．０３ｇ（３５．０ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−N−（2−フルオロベンジル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９８．３％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
１．３４（ｄ）  ３Ｈ；１．６１（ｓ）  １Ｈ；３．６６（ｄｄ）  ２Ｈ；
３．７７（ｑ）  １Ｈ；６．９５〜７．３５（ｍ）  ９Ｈ
【００３６】
実施例１５
（Ｒ）−N−（4−フルオロベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と4−フルオロベンズアルデヒド４．４２ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中６０℃で１時間攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１２０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で５時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１１ｍｌ、水４２ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、７．８９ｇ（３４．４ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−N−（4−フルオロベンジル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９６．６％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
１．３４（ｄ）  ３Ｈ；１．５３（ｓ）  １Ｈ；３．５６（ｄｄ）  ２Ｈ；
３．７７（ｑ）  １Ｈ；６．９６〜７．３２（ｍ）  ９Ｈ
【００３７】
実施例１６
（Ｒ）−N−（2−クロロベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と2−クロロベンズアルデヒド５．００ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中６０℃で１時間攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１２０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で５時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１１ｍｌ、水４２ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、８．６５ｇ（３５．２ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−N−（2−クロロベンジル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９８．９％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
１．３７（ｄ）  ３Ｈ；１．８０（ｓ）  １Ｈ；３．７０（ｄｄ）  ２Ｈ；
３．７９（ｑ）  １Ｈ；７．１３〜７．３８（ｍ）  ９Ｈ
【００３８】
実施例１７
（Ｓ）−N−（2−トリフルオロメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と2−トリフルオロメチルベンズアルデヒド６．２０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中６０℃で１時間攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１２０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で５時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１１ｍｌ、水４２ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、９．１３ｇ（３２．７ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−N−（１−ナフチルメチル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９１．９％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
１．３５（ｄ）  ３Ｈ；１．５８（ｓ）  １Ｈ；３．７７（ｄｄ）  ２Ｈ；
３．８１（ｑ）  １Ｈ；７．２４〜７．６０（ｍ）  ９Ｈ
【００３９】
実施例１８
（Ｓ）−N−（4−トリフルオロメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｓ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と4−トリフルオロメチルベンズアルデヒド６．２０ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中６０℃で１時間攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１２０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で５時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１１ｍｌ、水４２ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、９．７５ｇ（３４．９ｍｍｏｌ）の（Ｓ）−N−（１−ナフチルメチル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９８．０％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
１．３６（ｄ）  ３Ｈ；１．５９（ｓ）  １Ｈ；３．６６（ｄｄ）  ２Ｈ；
３．７７（ｑ）  １Ｈ；７．２５〜７．５３（ｍ）  ９Ｈ
【００４０】
実施例１９
（Ｒ）−N−（１−ナフチルメチル）−α−メチルベンジルアミンの製造
（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン４．３１ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）と1−ナフチルベンズアルデヒド５．５６ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）をトルエン３０ｍｌ中６０℃で１時間攪拌した後、溶媒と共に生成した水を除去し、メタノールを１２０ｍｌ加えた。水素化ホウ素ナトリウム１．３５ｇ（３５．６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、室温で５時間攪拌した。反応後、氷浴にて３６％塩酸１１ｍｌ、水４２ｍｌを加え、減圧濃縮し白色固体を得た。濃縮物に水を加え、白色固体のスラリーを濾別した。濾別した結晶のＮａＯＨ水溶液を加え塩基性とし、酢酸エチルで抽出し、抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、８．６０ｇ（３２．９ｍｍｏｌ）の（Ｒ）−N−（１−ナフチルメチル）−α−メチルベンジルアミンを得た（収率９２．４％）。
ＮＭＲスペクトルデータ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ3）
１．３７（ｄ）  ３Ｈ；１．６２（ｓ）  １Ｈ；３．８８（ｑ）  １Ｈ；
４．０３（ｄｄ）  ２Ｈ；７．２４〜７．９９（ｍ）  １２Ｈ
【００４１】
実施例２０
２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸の光学分割
（Ｓ）−N−（２，４−ジメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミン（０.４７９g、２ｍｍｏｌ）とラセミ体の２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸（０.４６１g、２ｍｍｏｌ）をｔ-ブチルメチルエーテル５ｍｌに６０℃で溶解した。次に、攪拌しながら、３時間かけて溶液を徐々に５℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、濾過ケーキをｔ-ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして、乾燥し（Ｓ）−N−（２，４−ジメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンと(Ｓ)−２−(６-メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸のジアステレオマー塩（０．２５０ｇ、０．５３２ｍｍｏｌ）を得た。得られた結晶を複分解して得られた（Ｓ）−２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸の光学純度は７５．５％ｅｅであった。
得られたジアステレオマー塩（０.２００ｇ）をメタノール５ｍｌに加温しながら溶解し、ついで攪拌しながら５℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄、乾燥して精製ジアステレオマー塩０．１４８ｇを得た。
得られた精製ジアステレオマー塩に過剰の1Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液を加え分解し、酢酸エチルにより抽出した。水層を分離し1Ｎ-塩酸を過剰に加え酸性とし酢酸エチルにより抽出した。抽出液を水で洗浄し、濃縮後、乾燥し（Ｓ）−２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸を得た。得られた（Ｓ）−２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸（０.０７０ｇ）の光学純度は９５%ee、理論収率は３８%であった。
【００４２】
実施例２１
３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学分割
（Ｓ）−N−（２，５−ジメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミン（０.４７９g、２ｍｍｏｌ）とラセミ体の３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（０.３１６g、２ｍｍｏｌ）をｔ-ブチルメチルエーテル４gに６０℃で溶解した。次に、攪拌しながら、３時間かけて溶液を徐々に５℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、濾過ケーキをｔ-ブチルメチルエーテルで洗浄、乾燥して（Ｓ）−N−（２，５−ジメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンと（Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸のジアステレオマー塩（０.３０７ｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）を得た。得られた結晶を複分解して得られた（Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学純度は４４.０％ｅｅであった。
得られたジアステレオマー塩（０.２５０ｇ）を２−プロパノール２.５gに加温しながら溶解し、ついで攪拌しながら５℃まで冷却した。析出した結晶を濾過し、ｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄、乾燥して精製ジアステレオマー塩０．１６２ｇを得た。
得られた精製ジアステレオマー塩に過剰の1Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液を加え分解し、酢酸エチルにより抽出した。水層を分離し1Ｎ-塩酸を過剰に加え酸性とし酢酸エチルにより抽出した。抽出液を水で洗浄し、濃縮後、乾燥して（Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を得た。得られた（Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（０.０６３ｇ）の光学純度は７５.５％ｅｅ、理論収率は４８.９％であった。
【００４３】
実施例２２
２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸の光学分割
（Ｒ）−N−（３，４−ジメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミン（０.４７９g、２ｍｍｏｌ）とラセミ体の２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸（０.４６１g、２ｍｍｏｌ）をｔ-ブチルメチルエーテル５ｍｌに６０℃で溶解した。次に、攪拌しながら、３時間かけて溶液を徐々に５℃まで冷却した。析出した結晶をろ過し、ろ過ケーキをｔ-ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして、乾燥し（Ｒ）−N−（３，４−ジメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンと(Ｓ)−２−(６-メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸のジアステレオマー塩（０.１９８g、０.４２１ｍｍｏｌ）を得た。得られた結晶を複分解して得られた（Ｓ）−２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸の光学純度は７３.２％ｅｅであった
得られたジアステレオマー塩（０.１８０ｇ）をメタノール５ｍｌに加温しながら溶解し、ついで攪拌しながら５℃まで冷却した。析出した結晶をろ過しｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して精製ジアステレオマー塩  ０．１３５ｇを得た。
得られた精製ジアステレオマー塩に過剰の1Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液を加え分解し、酢酸エチルにより抽出した。水層を分離し1Ｎ-塩酸を過剰に加え酸性とし酢酸エチルにより抽出した。抽出液を水で洗浄し、濃縮後、乾燥し（Ｓ）−２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸を得た。得られた（Ｓ）−２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸（０.０６４ｇ）の光学純度は９３.５％ｅｅ、理論収率は３０.６%であった。
【００４４】
実施例２３
３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学分割
（Ｒ）−N−（３，５−ジメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミン（０.４７９g、２ｍｍｏｌ）とラセミ体の３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（０.３１６g、２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール２gに６０℃で溶解した。次に、攪拌しながら、３時間かけて溶液を徐々に５℃まで冷却した。析出した結晶をろ過し、ろ過ケーキをｔ-ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして、乾燥し（Ｒ）−N−（３，５−ジメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンと（Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸のジアステレオマー塩（０.２１９ｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）を得た。得られた結晶を複分解して得られた（Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学純度は９１.８％ｅｅであった
得られたジアステレオマー塩（０.２００ｇ）を２−プロパノール２.０gに加温しながら溶解し、ついで攪拌しながら５℃まで冷却した。析出した結晶をろ過しｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して精製ジアステレオマー塩０．１７５ｇを得た。
得られた精製ジアステレオマー塩に過剰の1Ｎ-水酸化ナトリウム水溶液を加え分解し、酢酸エチルにより抽出した。水層を分離し1Ｎ-塩酸を過剰に加え酸性とし酢酸エチルにより抽出した。抽出液を水で洗浄し、濃縮後、乾燥し（Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸を得た。得られた（Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（０.０６６ｇ）の光学純度は９８.５％ｅｅ、理論収率は４６.０%であった。
【００４５】
実施例２４
３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学分割
（Ｓ）−N−（２，４，６−トリメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミン（０.５０７g、２ｍｍｏｌ）とラセミ体の３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸（０.３１６g、２ｍｍｏｌ）をｔ-ブチルメチルエーテル４gに６０℃で溶解した。次に、攪拌しながら、３時間かけて溶液を徐々に５℃まで冷却した。析出した結晶をろ過し、ろ過ケーキをｔ-ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして、乾燥し（Ｓ）−N−（２，４，６−トリメチルベンジル）−α−メチルベンジルアミンと（Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸のジアステレオマー塩（０.２５６ｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を得た。
得られた結晶を複分解して得られた（Ｓ）−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチルプロピオン酸の光学純度は１２.５％ｅｅであった。
【００４６】
実施例２５〜３７
２−(６−メトキシ−２−ナフチル)プロピオン酸の光学分割
一般式１のR1をメチル基、Xn,X1,X2,X3,X4を何れも水素原子として、置換基R2を変えて場合のＳ−体の光学分割結果を表１に纏めて記載した。
【００４７】
【表１】
2005023055.tif 000003