(57)【要約】【課題】イオン交換による分離技術を用いて、イオパミドール水溶液からイオン性物質を効率的に除去する方法を提供する。【解決手段】イオパミドール水溶液からイオン交換樹脂を用いイオン性物質を除去する製造工程において、イオパミドール水溶液を強酸性陽イオン交換樹脂で処理した後、弱塩基性陰イオン交換樹脂中の４級アミノ基を塩形に、１〜３級アミノ基を遊離塩基形に調整した弱塩基性陰イオン交換樹脂で処理することを特徴とするイオパミドールの製造方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
イオパミドール水溶液からイオン交換樹脂を用いイオン性物質を除去する製造工程において、イオパミドール水溶液を強酸性陽イオン交換樹脂で処理した後、弱塩基性陰イオン交換樹脂中の４級アミノ基を塩形に、１〜３級アミノ基を遊離塩基形に調整した弱塩基性陰イオン交換樹脂で処理することを特徴とするイオパミドールの製造方法。
【請求項２】
イオパミドール水溶液が、イオパミドールを合成する工程で得られた粗生成物の溶液または、粗生成物の溶液をイオン交換膜を用いた電気透析による予備脱塩処理を行ったものである請求項１記載の方法。
【請求項３】
弱塩基性イオン交換樹脂がスチレン・ジビニルベンゼン共重合体を母体とする樹脂である、請求項１記載の方法。
【請求項４】
弱塩基性イオン交換樹脂の調製方法が、遊離塩基形に再生された弱塩基性陰イオン交換樹脂を中性塩の水溶液で処理する方法であることを特徴とする請求項１記載の方法。
【請求項５】
中性塩がハロゲン化金属またはハロゲン化アンモニウムである請求項４記載の方法。
【請求項６】
ハロゲン化金属が塩化ナトリウムまたは塩化カリウムである請求項５記載の方法
【請求項７】
ハロゲン化アンモニウムが塩化アンモニウムである請求項５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明はイオパミドールの製造方法に関するものであり、より詳しくは、イオパミドール水溶液からの効率的なイオン性物質の除去に関する。
【０００２】
【従来の技術】イオパミドールの製造は以下の構造変換よりなることが公知である（例えば、特許文献１）。
【０００３】
【化１】
2005023033.tif 000002
【０００４】上記の構造変換では、反応に用いる資剤やイオン性の副生物が粗生成物の溶液に残留してしまう。非イオン性の水溶性ヨウ素化造影剤であるイオパミドールは水に極めて溶けやすい為、製造工程で使用もしくは生成したイオン性物質は、非水溶性の有機化合物のように適当な水と混じり合わない有機溶媒に溶解し水を加えることにより取り除くことが出来ない。イオパミドール水溶液からイオン性物質を除去する手段として、イオン交換樹脂用いる方法が知られている（例えば、特許文献１）。
【０００５】イオパミドールのような水溶性ヨウ素化造影剤は投与量が他の医薬品と比べ桁違いに多く、また血管に投与する為、エンドトキシンのような発熱性物質による汚染に最大限の注意を払わなければならない。製造中に発熱性物質による汚染のリスクを下げるには、使用する水を厳しく管理し、水の使用量をなるべく少なくすることが挙げられる。しかしながら、イオン交換樹脂を用いイオン性物質の除去を行う場合、イオン交換樹脂からイオパミドールを溶出させる為に大量の水が必要である。
【０００６】４級アミノ基を持つ強塩基性陰イオン交換樹脂にイオパミドールを吸着させ水を流すことにより不純物を除去した後、弱酸によりイオパミドールを溶出させ、弱酸を３級アミノ基を官能基に持つ弱塩基性陰イオン交換樹脂を用い除く方法がある（例えば、特許文献２、特許文献３）。この方法では、イオン交換樹脂カラムが３種必要であり装置が複雑となってしまう。また、３種のイオン交換樹脂を再生する為に大量の水が必要であり、工業的生産には不向きである。
【０００７】水の使用量を抑える為、粗生成物の溶液をナノろ過膜により予備的脱塩および濃縮を行った後、イオン交換樹脂でイオン性物質を除去する方法が知られている（例えば、特許文献４）。イオン交換樹脂を用いる工程の水の使用量は抑えられているが、ナノろ過装置が非常に複雑であり、大量生産には極めて不向きである（例えば、特許文献５）。
【０００８】粗生成物の溶液を、強酸性陽イオン交換樹脂と２級アミノ基を官能基に持つ弱塩基性陰イオン交換樹脂で処理し、イオン性物質を取り除く方法が知られているが、水の使用量については何ら工夫がされておらず、また収率も満足できるものではない（例えば、特許文献６、特許文献７）。
【０００９】
【特許文献１】特公昭５６−４２５８１公報
【００１０】
【特許文献２】特開平０７−２７８０８１公報
【００１１】
【特許文献３】特開平１０−７６３６公報
【００１２】
【特許文献４】特表２０００−５０４７３５公報
【００１３】
【特許文献５】ＷＯ９２／１４５３９
【００１４】
【特許文献６】特表２００２−５１７３８１公報
【００１５】
【特許文献７】特表２００２−５２４５４９公報
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】イオパミドールの水溶液を強酸性用イオン交換樹脂を充填したカラムで処理した後、スチレン・ジビニルベンゼン共重合体を母体とする弱塩基性陰イオン交換樹脂を充填したカラムで処理すると、イオパミドールが弱塩基性イオン交換樹脂に吸着されてしまい、イオパミドールを溶出させる為に大量の水が必要であった。また、吸着したイオパミドールを完全に溶出することが出来ず収率が低下してしまう欠点があった。
【００１７】本発明の目的は、上記問題点を解決し、イオン交換による分離技術を用いてイオパミドール水溶液からイオン性物質を効率的に除去する方法を提供することにある。
【００１８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題を解決すべく検討を行ったところ、スチレン・ジビニルベンゼン共重合体を母体とする弱塩基性陰イオン交換樹脂に含まれる４級アミノ基の官能基が、イオパミドールを吸着してしまう原因であることがわかった。
【００１９】スチレン・ジビニルベンゼン共重合体を母体とする弱塩基性陰イオン交換樹脂は１〜３級アミノ基が大部分を占めるが、その製造時に約１５％程度、強塩基性の官能基である４級アンモニウム基が生成し、樹脂中に混入してしまう。
【００２０】弱塩基性陰イオン交換樹脂中の４級アンモニウム基を塩形に、１〜３級アミノ基を遊離塩基形に調整した弱塩基性陰イオン交換樹脂には、イオパミドールが吸着されず、製造工程の粗生成物の溶液に含有されるイオン性物質が選択的に除去されることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００２１】即ち、本発明はイオパミドール水溶液からイオン交換樹脂を用いイオン性物質を除去する製造工程において、イオパミドール水溶液を強酸性陽イオン交換樹脂で処理した後、弱塩基性陰イオン交換樹脂中の４級アンモニウム基を塩形に、１〜３級アミノ基を遊離塩基形に調整した弱塩基性陰イオン交換樹脂で処理することを特徴とするイオパミドールの製造方法を提供するものである。
【００２２】
【発明の実施の形態】本発明において用いられる弱塩基性陰イオン交換樹脂は、スチレン・ジビニルベンゼン共重合体を母体とする弱塩基性陰イオン交換樹脂であり、４級アンモニウム基を塩形に、１〜３級アミノ基を遊離塩基形に調整した弱塩基性陰イオン交換樹脂である。
【００２３】調整法は、特開２０００−３０１００６公報により知られている。より具体的には、遊離塩基形に再生された弱塩基性陰イオン交換樹脂に中性塩の水溶液を通液する。中性塩の溶液を通液することにより、４級アンモニウム基は塩形となる。一方、１〜３級アミノ基は塩形にならず遊離塩基形のままである。
【００２４】イオパミドール水溶液を強酸性陽イオン交換樹脂に通液したあと、処理された弱塩基性イオン交換樹脂に通液すると、４級アンモニウム基が塩形となっている為、イオパミドールは吸着されず、イオン性物質を取り除くことができる。４級アンモニウム基が遊離塩基形である場合と比較し、イオパミドールの溶出が早い為、水の使用量を抑えることができる。
【００２５】本発明で用いられる中性塩の水溶液は、例えばハロゲン化金属またはハロゲン化アンモニウムの水溶液が挙げられ、具体的には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化アンモニウム等の水溶液を挙げることができる。中性塩の水溶液濃度は、通常１〜２０％（Ｗ／Ｗ）の範囲でよい。
【００２６】本発明において用いられるイオパミドール水溶液は、製造工程で得られた粗生成物の溶液で良い。その溶液はイオン交換膜を用いた電気透析により予備的脱塩処理を行ったものでも良い。また、イオパミドール水溶液は、製造工程で生じたイオン性不純物を含有する粗イオパミドール結晶を水に溶解した水溶液でも良い。
【００２７】粗生成物の溶液は、以下の工程により調製することがきる。
【００２８】ジメチルアセトアミド中で式（２）のＳ−５−（（２−アセチルオキシ）−１−オキソプロピル）アミノ）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンカルボン酸ジクロリドと２−アミノ−１，３−プロパンジオールを縮合し、ジメチルアセトアミドを減圧下留去し、得られた残留物に水を加え水酸化ナトリウムにより加水分解することによりイオパミドールを含有する粗生成物の溶液を得る。
【００２９】電気透析は、溶液中のイオン性物質の電気泳動とイオン交換膜が陽イオンと陰イオンを選択して透過させる性質を利用したもので、食品、医薬品等の分野において、一般的に用いられている脱塩の技術である。電気透析の装置は、ナノろ過装置に比べ単純な装置であり工業的に有利である。本発明者らは、電気透析により予備的脱塩を行うことにより、イオン交換樹脂処理時に水の使用量を削減できることを見出した。
【００３０】本発明において、電気透析処理を施す装置に特に制限はしないが、一般的に、陰イオン交換膜と陽イオン交換膜が交互に多数配列され、両端に一対の電極が配置されたものである。電極間に直流電流を通じ、溶液中のイオン性物質を分離する。
【００３１】本発明で用いられるイオン交換膜は、特に限定されないが、例えば、陰イオン交換膜としてスチレン・ジビニルベンゼン共重合体を母体とし４級アンモニウム基を官能基として有するものが挙げられる。また、陽イオン交換膜としてスチレン・ジビニルベンゼン共重合体を母体としスルホン酸を官能基として有するものが挙げられる。
【００３２】
【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。なお、実施例および比較例における、溶液中のイオパミドールの定量は高速液体クロマトグラフィーにて行った。
【００３３】［実施例１］反応容器に、Ｓ−５−（（２−アセチルオキシ）−１−オキソプロピル）アミノ）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンカルボン酸ジクロリド１０ｇ、ジメチルアセトアミド２０ｍＬを仕込み、攪拌した。２−アミノ−１，３−プロパンジオール６．４ｇをジメチルアセトアミド２０ｍＬに溶解し、氷水冷却下、溶液を反応容器中に滴下した。滴下終了後、室温で反応が終了するまで攪拌した。反応混合液から減圧下、ジメチルアセトアミドを留去した。残留物に、水６０ｍＬおよび水酸化ナトリウム１．１ｇを加え、４０〜５０℃で加水分解反応が終了するまで攪拌し、イオパミドールを含有する粗生成物の溶液を得た。
【００３４】弱塩基性イオン交換樹脂（ロームアンドハース社製、アンバーライトＩＲＡ９６ＳＢ、１１０ｍＬ）をカラムに充填した。これに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５５０ｍＬ通液し、次いで、１０％塩化ナトリウム水溶液を５５０ｍＬ通液し、洗浄することにより、４級アンモニウム基を陰イオン形に、１〜３級アミノ基を遊離塩基形に調整した。
【００３５】粗生成物の溶液を、強酸性陽イオン交換樹脂（ロームアンドハース社製、アンバーライトＩＲ１２０ＢＮａ、１５０ｍＬ、Ｈ＋形に再生）を充填したカラムに通液し、引き続き、４級アンモニウム基を塩形に１〜３級アミノ基を遊離塩基形に調整した弱塩基性陰イオン交換樹脂に通液し、イオパミドールを含有するフラクションを回収した。さらに、水１５０ｍＬを強酸性陽イオン交換樹脂に通液し、引き続き、弱塩基性陰イオン交換樹脂に通液し、イオパミドールを含有するフラクションを回収した。イオン交換樹脂処理後、イオパミドール１０．７ｇ（収率９８％）を含有する溶液２１５ｇを回収した。
【００３６】得られた溶液を減圧下濃縮し、残査をエタノールから結晶化することにより、イオパミドール９．７ｇ（収率８９％）を得た。
【００３７】［実施例２］反応容器に、Ｓ−５−（（２−アセチルオキシ）−１−オキソプロピル）アミノ）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンカルボン酸ジクロリド２２０ｇ、ジメチルアセトアミド４４０ｍＬを仕込み、攪拌した。２−アミノ−１，３−プロパンジオール１４１．２ｇをジメチルアセトアミド４４０ｍＬに溶解し、氷水冷却下、溶液を反応容器中に滴下した。滴下終了後、室温で反応が終了するまで攪拌した。反応混合液から減圧下、ジメチルアセトアミドを留去した。残留物に、水１３３０ｍＬおよび水酸化ナトリウム２４．８ｇを加え、４０〜５０℃で加水分解反応が終了するまで攪拌し、イオパミドールを含有する粗生成物の溶液を得た。
【００３８】粗生成物の溶液は電気透析装置を用い、予備的脱塩を行った。電気透析装置は旭化成株式会社製マイクロアシライザーＳ３型を使用した。カートリッジ（イオン交換膜の体積層）は、陽イオン交換膜アシプレックスＫ−５０１ＳＢと陰イオン交換膜アシプレックスＡ−５０１ＳＢを組込んだ、脱塩室１０室、有効膜面積５５０ｃｍ２の旭化成株式会社製ＡＣ２２０−５５０を用いた。脱塩室に上記粗生成物の溶液を、廃液室に井戸水を、電極室に５％硫酸ナトリウム水溶液をそれぞれ使用し、電圧１０Ｖの条件で、６時間電気透析を行った。電気透析前の粗生成物の溶液は電気伝導度が１８．３ｍＳ／ｃｍであったが、電気透析を行うことにより０．８ｍＳ／ｃｍとなった。また、電気透析後の溶液にイオパミドールは２３６ｇ（収率９８％）含有されていた。
【００３９】弱塩基性イオン交換樹脂（ロームアンドハース社製、アンバーライトＩＲＡ９６ＳＢ、５００ｍＬ）をカラムに充填した。これに１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２．５Ｌ通液し、次いで、１０％塩化ナトリウム水溶液を２．５Ｌ通液し、洗浄することにより、４級アンモニウム基を陰イオン形に、１〜３級アミノ基を遊離塩基形に調整した。
【００４０】予備的脱塩を行った溶液を、強酸性陽イオン交換樹脂（ロームアンドハース社製、アンバーライトＩＲ１２０ＢＮａ、８５０ｍＬ、Ｈ＋形に再生）を充填したカラムに通液し、引き続き、４級アンモニウム基を塩形に１〜３級アミノ基を遊離塩基形に調整した弱塩基性陰イオン交換樹脂に通液し、イオパミドールを含有するフラクションを回収した。さらに、水８５０ｍＬを強酸性陽イオン交換樹脂に通液し、引き続き、弱塩基性陰イオン交換樹脂に通液し、イオパミドールを含有するフラクションを回収した。イオン交換樹脂処理後、イオパミドール２３５ｇ（収率９８％）を含有する溶液２．３ｋｇを回収した。
【００４１】得られた溶液を減圧下濃縮し、残査をエタノールから結晶化することにより、イオパミドール２１６ｇ（収率９０％）を得た。
【００４２】［比較例１］反応容器に、Ｓ−５−（（２−アセチルオキシ）−１−オキソプロピル）アミノ）−２，４，６−トリヨード−１，３−ベンゼンカルボン酸ジクロリド１０ｇ、ジメチルアセトアミド２０ｍＬを仕込み、攪拌した。２−アミノ−１，３−プロパンジオール６．４ｇをジメチルアセトアミド２０ｍＬに溶解し、氷水冷却下、溶液を反応容器中に滴下した。滴下終了後、室温で反応が終了するまで攪拌した。反応混合液から減圧下、ジメチルアセトアミドを留去した。残留物に、水６０ｍＬおよび水酸化ナトリウム１．１ｇを加え、４０〜５０℃で加水分解反応が終了するまで攪拌し、イオパミドールを含有する粗生成物の溶液を得た。
【００４３】粗生成物の溶液を、強酸性陽イオン交換樹脂（ロームアンドハース社製、アンバーライトＩＲ１２０ＢＮａ、１５０ｍＬ、Ｈ＋形に再生）を充填したカラムに通液し、すべての官能基を遊離塩基形に再生した弱塩基性陰イオン交換樹脂（ロームアンドハース社製、アンバーライトＩＲＡ９６ＳＢ、１１０ｍＬ）に通液し、イオパミドールを含有するフラクションを回収した。さらに、水６００ｍＬを強酸性陽イオン交換樹脂に通液し、引き続き、弱塩基性陰イオン交換樹脂に通液し、イオパミドールを含有するフラクションを回収したが、イオパミドールは７．９ｇ（収率７２％）しか溶出してこなかった。
【００４４】実施例１の４倍の水でイオン交換樹脂から溶出させたが、イオパミドールが弱塩基性陰イオン交換樹脂に吸着されてしまい、収率が明らかに低下した。
【００４５】
【発明の効果】本発明により、イオパミドール水溶液からイオン性物質を効率的に除去することが可能になった。