(57)【要約】  【課題】  Ｌ−トレオン酸カルシウム製剤に於いて胃液による溶出を防ぎ、生体利用性を高める製剤を提供する。  【解決手段】  Ｌ−トレオン酸カルシウムを含有する経口投与用の組成物に、Ｌ−トレオン酸及びＬ−アスコルビン酸以外のヒドロキシカルボン酸を含有させる。前記ヒドロキシカルボン酸としては、クエン酸、乳酸又はリンゴ酸であることが好ましい。前記ヒドロキシカルボン酸の含有量としては、Ｌ−トレオン酸カルシウムに対して０．１〜１０質量％であることことが好ましい。その剤形は、錠剤であることが好ましい。該錠剤は、腸溶性の被覆剤で被覆されていることが好ましい。前記腸溶性の被覆剤としては、ゼラチン、シェラック、ツェイン、エチルセルロース及びメタクリル酸コポリマーから選択されるものであることが好ましい。  【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−トレオン酸カルシウムを含有する経口投与用の組成物であって、Ｌ−トレオン酸及びＬ−アスコルビン酸以外のヒドロキシカルボン酸を含有することを特徴とする、組成物。
【請求項２】
前記ヒドロキシカルボン酸が、クエン酸、乳酸又はリンゴ酸であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記ヒドロキシカルボン酸の含有量が、Ｌ−トレオン酸カルシウムに対して０．１〜１０質量％であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の組成物。
【請求項４】
錠剤であることを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の組成物。
【請求項５】
腸溶性の被覆剤で被覆されていることを特徴とする、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
腸溶性の被覆剤が、ゼラチン、シェラック、ツェイン、エチルセルロース及びメタクリル酸コポリマーから選択されるものであることを特徴とする、請求項４又は５に記載の組成物。
【請求項７】
更に、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル及びポリエチレングリコールから選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
Ｌ−トレオン酸カルシウムを含む組成物を造粒した後、ヒドロキシカルボン酸を含有する組成物と混合した後、打錠して錠剤と為し、しかる後に被膜成分を被覆する製造法によって製造されたことを特徴とする、請求項１〜７何れか１項に記載の組成物。
【請求項９】
食品であることを特徴とする、請求項１〜８何れか１項に記載の組成物。
【請求項１０】
骨粗鬆症用の特定保健用食品であることを特徴とする、請求項９に記載の食品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用の組成物に関し、更に詳細には、Ｌ−トレオン酸カルシウムを含有する経口投与用の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−トレオン酸は、アスコルビン酸より誘導される直鎖のトリヒドロキシカルボン酸であり、この糖鎖に近い構造故に、金属イオン類と錯体を形成して、生体内に運搬しやすい性質を有している。この性質を利用して、骨粗鬆症などのカルシウム欠乏症の予防、増悪の抑制に用いられ、これにより骨重量の減少の抑制を達成する技術が既に知られている。（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照）通常、この様な目的での組成物の形態としては、顆粒乃至は錠剤の形態を取り、経口的な投与製剤の形態が好ましいものとされている。これは、前記の疾患が慢性的なものであり、投与期間が長くなると想定され、注射などの投与方法では血管を著しく痛める故に、投与に於いて苦痛の少ない製剤形態が取られるのが普通であるためである。ところが、Ｌ−トレオン酸カルシウムの経口投与においては、胃液に於いて塩基交換により、多くのＬ−トレオン酸カルシウムがトレオン酸と塩化カルシウムに変換されてしまう現象が存し、これによってＬ−トレオン酸カルシウムのカルシウムの生体への補給作用が大きく減じられてしまう欠点が存した。この様に胃液により、有効成分の有効性が減じられる場合には、製剤技術に於いては、腸溶性被膜を被覆し、胃液と有効成分が接触しないようにして、腸管に於いて初めて有効成分が溶出するような製剤設計を試みるのが、常法となっている。しかしながら、Ｌ−トレオン酸カルシウム製剤に於いては、この様な腸溶被覆による胃酸との隔離が充分に出来にくい状況であった。即ち、胃液に於いて、腸溶被覆を施したにもかかわらずカルシウムイオンが溶出してくる現象が観測された。即ち、Ｌ−トレオン酸カルシウム製剤に於いて胃液による溶出を防ぎ、生体利用性を高める製剤の開発が望まれていたと言える。
【０００３】
一方、腸溶性剤に於いて、ヒドロキシカルボン酸そのものを含有させる技術は、アスコルビン酸の吸収促進のためにＬ−トレオン酸カルシウムを用いる技術は知られているが（特許文献１を参照）、それ以外のヒドロキシカルボン酸については、知られておらず、ヒドロキシカルボン酸の塩を含有せしめて、ｐＨを調整して有効成分の安定性を高める試みが為されているのみであった。（例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６を参照）又、特許文献１には、アスコルビン酸がＬ−トレオン酸カルシウムの吸収を促進することも、かかる製剤に腸溶の被膜を被覆することも全く述べられていないし、示唆もされていない。
【０００４】
【特許文献１】特表平０３−５０４５０２号公報
【特許文献２】特開２０００−３４２２５号公報
【特許文献３】特表２００１−５２０６５２号公報
【特許文献４】特開２００２−３３２２３５号公報
【特許文献５】特開平０９−１０４６２０号公報
【特許文献６】特開２００２−２１２０６２号公報
【特許文献８】ＣＮ１１４３４６４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明は、この様な状況下為されたものであり、Ｌ−トレオン酸カルシウム製剤に於いて胃液による溶出を防ぎ、生体利用性を高める製剤を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、Ｌ−トレオン酸カルシウム製剤に於いて胃液による溶出を防ぎ、生体利用性を高める製剤を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、Ｌ−トレオン酸及びＬ−アスコルビン酸以外のヒドロキシカルボン酸を含有させて、腸溶性の被覆を行うことにより、この様な性質を有する製剤が得られることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す技術に関するものである。
（１）Ｌ−トレオン酸カルシウムを含有する経口投与用の組成物であって、Ｌ−トレオン酸及びＬ−アスコルビン酸以外のヒドロキシカルボン酸を含有することを特徴とする、組成物。
（２）前記ヒドロキシカルボン酸が、クエン酸、乳酸又はリンゴ酸であることを特徴とする、（１）に記載の組成物。
（３）前記ヒドロキシカルボン酸の含有量が、Ｌ−トレオン酸カルシウムに対して０．１〜１０質量％であることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の組成物。
（４）錠剤であることを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の組成物。
（５）腸溶性の被覆剤で被覆されていることを特徴とする、（４）に記載の組成物。
（６）腸溶性の被覆剤が、ゼラチン、シェラック、ツェイン、エチルセルロース及びメタクリル酸コポリマーから選択されるものであることを特徴とする、（４）又は（５）に記載の組成物。
（７）更に、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル及びポリエチレングリコールから選択される１種乃至は２種以上を含有することを特徴とする、（６）に記載の組成物。
（８）Ｌ−トレオン酸カルシウムを含む組成物を造粒した後、ヒドロキシカルボン酸を含有する組成物と混合した後、打錠して錠剤と為し、しかる後に被膜成分を被覆する製造法によって製造されたことを特徴とする、（１）〜（７）何れか１項に記載の組成物。
（９）食品であることを特徴とする、（１）〜（８）何れか１項に記載の組成物。
（１０）骨粗鬆症用の特定保健用食品であることを特徴とする、（９）に記載の食品。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、Ｌ−トレオン酸カルシウム製剤に於いて胃液による溶出を防ぎ、生体利用性を高める製剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（１）本発明の組成物の必須成分であるＬ−トレオン酸カルシウム
本発明の組成物は、経口投与用のものであって、Ｌ−トレオン酸カルシウムを含有することを特徴とする。Ｌ−トレオン酸カルシウムは既に文献記載の既知の物質であり、その製造は既に公知である。（例えば、特許文献７を参照）即ち、等当量のＬ−アスコルビン酸、炭酸カルシウム及び過酸化水素水を１０〜６０℃の温度条件で反応させることにより、製造することが出来る。反応物は、カラムクロマトグラフィーや再結晶などの通常の精製手段を用いて精製することが出来る。本発明の組成物に於いては、純度を９０％以上に高めたものを使用することが好ましい。本発明の組成物に於けるかかるトレオン酸カルシウムの好ましい含有量は、１０〜８０質量％であり、より好ましくは２０〜６０質量％である。これは、含有量が少なすぎると効果を得るために必要な総投与量が多くなりすぎて、飲用に困難が生じる場合が存し、多すぎると製造工程においてスティッキングなどの好ましくない現象が生じる場合が存するためである。又、製造工程において、スティンギングを抑制するために、かかるＬ−トレオン酸カルシウムは、１００ミクロン以下、より好ましくは２０ミクロン以下になるように、分級など行って、調整しておくことが好ましい。
【０００９】
（２）本発明の組成物の必須成分であるヒドロキシカルボン酸
本発明の組成物は、経口投与用のものであって、Ｌ−トレオン酸及びＬ−アスコルビン酸以外のヒドロキシカルボン酸を含有することを特徴とする。この様なヒドロキシカルボン酸の具体例を挙げれば、クエン酸、グリコール酸、ガラクタール酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、リンゴ酸、乳酸或いはグルセプタン酸（グルタヘプタノン酸）が好ましく例示でき、クエン酸、乳酸又はリンゴ酸がより好ましく例示できる。かかるドロキシカルボン酸の多くは市販されており、上記具体例のヒドロキシカルボン酸も既に殆どが市販されている。本発明においてこのような市販品を用いることができ、その入手は容易である。また、ヒドロキシカルボン酸の種類によっては、光学異性体が存在するものもある。本発明の皮膚外用剤においては、そのような光学異性体を単独で、あるいは混合物として含有させることができる。更に、前記のヒドロキシカルボン酸自身も唯一種を含有させることも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。本発明の組成物に於いては、かかるヒドロキシカルボン酸は塩ではない、フリー体として配合することが肝要である。本発明の組成物に於けるかかるヒドロキシカルボン酸の含有量は、総量で、Ｌ−トレオン酸カルシウム量に対して、０．１〜１０質量％であり、より好ましくは２〜８質量％である。これは少なすぎると生体利用性を高める効果が損なわれる場合が存し、多すぎると製剤上の安定性を損なう場合が存するためである。
【００１０】
（３）本発明の組成物の好ましい成分である腸溶性の被覆剤
本発明の組成物は、経口投与用の組成物であって、好ましい形態に於いて、腸溶性の被覆剤を好ましく含有する。腸溶性の被覆剤としては、胃では殆ど溶解せず腸で溶解するポリマーが用いられる。該ポリマーは、例えば、分子量３００００〜５０００００、好ましくは７００００〜４０００００程度の酸性高分子が好ましく例示できる。前記腸溶性のポリマーとしては、例えば、エチルセルロース、ゼラチン、ツェイン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（和光純薬株式会社製：商品名「ＨＰＭＣＰ」）、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース（興人社製：商品名「ＣＭＥＣ ＡＱ」）、メタクリル酸−メタクリル酸メチルコポリマー（樋口商会株式会社販売、商品名「オイドラギット（Eudragit）Ｌ１００−５５」、「オイドラギット Ｌ１００」、「オイドラギット Ｓ１００」］などが例示される前記腸溶性ポリマーは、唯１種を用いることも出来るし、２種以上を組み合わせて用いることも出来る。これらの腸溶 性ポリマーの中で、例えば、ゼラチン、シェラック、ツェイン、エチルセルロース及びメタクリル酸コポリマー等がより好ましく例示できる。これらを含有するには、錠剤などに加工したものに、必要に応じて可塑剤とともに、液状媒体に可溶化乃至は均一分散させて、噴霧被覆させて含有させることが好ましい。前記液状媒体としては、例えば、エタノールや水などが好適に例示できる。かかる腸溶性の被覆剤の好ましい含有量は、総量で、製剤全量に対して、０．５〜１０質量％、より好ましくは１〜５質量％である。これは被覆量が多すぎても、少なすぎても生体利用性を損なう場合が存するからである。
【００１１】
（４）本発明の組成物の好ましい成分である可塑剤
本発明の組成物は、経口投与用の組成物であって、好ましい形態に於いて、可塑剤を好ましく含有する。特に、製剤に腸溶性の被膜を被覆する場合には、被膜の強度を高めることが出来るので、可塑剤を被膜に含有させることが特に好ましい。この様な可塑剤としては、通常医薬或いは食品で用いられているものであれば、特段の限定無く使用することが出来、例えば、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル及びポリエチレングリコールから選択される１種乃至は２種以上が好ましく例示できる。前記グリセリン脂肪酸エステルを構成する脂肪酸残基としては、炭素数６〜１０の中鎖脂肪酸残基が好ましく、カプリル酸残基或いはカプリン酸残基が好ましく例示できる。特に好ましいものは、クエン酸トリエチルである。かかる可塑剤の好ましい含有量は、腸溶性被覆剤の総量に対して０．１〜１５質量％であり、より好ましくは１〜１０質量％である。これは少なすぎると被膜が脆弱になり、多すぎると胃酸からの保護性が低下する場合が存するからである。
【００１２】
（４）本発明の組成物
本発明の組成物は、経口投与用の組成物であって、前記成分を含有することを特徴とする。かかる経口投与用の組成物としては、医薬組成物或いは食品組成物などが好適に例示でき、特に好ましくは、食品組成物であり、中でも「骨密度の低下を予防する」等の骨粗鬆症の予防と増悪の抑制を目的とする、特定保健用食品に適用することが特に好ましい。これは、主たる成分であるＬ−トレオン酸カルシウムの、安全性が高く、習慣性が無く、着実で緩和な作用の特性を生かせるからである。この様に、特定保健用食品として実施する場合に於いて、本発明の組成物には、特定保健用食品である旨、その目的が骨粗鬆症に伴う骨の異常の予防、或いは悪化の抑制のために用いられる旨、及びその用法、用量について記載した添付文書を付随させることが好ましく、前記用法・用量としては、例えば、特許文献２に記載されている如くに、「Ｌ−トレオン酸カルシウムの投与量は成人又はベビーの如き異なる受容体（レシピエント）と共に変化し得る。凡てのケースに於て、成人（60kg体重）に対する投与量は毎日12ｇ及び 0.5ｇの間に入り、好ましくは毎日10.7ｇ及び２ｇの間で、例えば 3.6ｇ／日の投与量であり、最も好ましくは毎日７ｇ及び３ｇの間で、例えば３ｇ／日であり、これらはカルシウム元素ベースで夫々 1.4ｇカルシウム元素／日、 0.9ｇカルシウム元素／日、 0.45ｇカルシウム元素／日に相当する。ベビーに対しては、投与量は彼等の体重により割引される。」旨の内容が好ましい。本発明の組成物に於いては、前記の成分以外に、本発明の効果である、「生体利用性の良さ」を損なわない範囲に於いて、通常経口投与用の医薬組成物、食品組成物で使用される任意の成分を、含有することが出来る。かかる成分としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、等の腸溶性の被覆剤に分類されない被覆成分、乳糖、澱粉、白糖、α化デンプン、マンニトール等の賦形成分、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ジェランガム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等の可塑剤、エリスリトール、キシリトール、クエン酸、ハッカ油、マルチトール、ソルビトール、ステビア、ソーマチン等の矯味成分、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸塩等が好適に例示できる。本発明の組成物は、前記の必須成分と任意の成分とを常法に従って処理することにより、製造することも出来るが、錠剤である場合には、好ましくは、Ｌ−トレオン酸カルシウムを含有する組成物であって、被覆剤とヒドロキシカルボン酸の一部乃至は全部を含まない組成物を混合し、造粒して、しかる後に、ヒドロキシカルボン酸の一部乃至は全部を加えて混合し、打錠して錠剤となす工程を経て、腸溶性の被覆剤を被覆する工程で製造する方法であり、顆粒剤の場合には、Ｌ−トレオン酸カルシウムを含有する組成物であって、被覆剤とヒドロキシカルボン酸の一部乃至は全部を含まない組成物を「フロークオーター」（フロンイント産業株式会社製）等の流動層造粒装置に仕込み、混合し、水性担体を添加して湿式造粒して、更に、ヒドロキシカルボン酸を加えて混合し、しかる後に被覆剤と所望により可塑剤を溶液にして噴霧して被覆する方法である。この様な方法で製造することにより、より生体利用性の高い製剤を製造することが出来る。
【実施例】
【００１３】
以下に、実施例を挙げて、本発明について、更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００１４】
＜実施例１＞
以下に示す処方に従って組成物１を顆粒を製造した。即ち、処方成分を「フロークオーター」に仕込み、組成物を送風下、流動させながら、１０質量部の水を少しずつ噴霧し、造粒し、しかる後、４０℃の温風を４時間送風して乾燥させ、顆粒を得た。この顆粒９０質量部を取り、これに３．５質量部のクエン酸を加えて混合し、打錠した。かくして得られた錠剤にシェラック６質量部とクエン酸トリエチル０．５質量部を、エタノールを被覆媒（５０質量部）として用いて、被覆を行い、本発明の組成物である錠剤１を得た。同様にして、クエン酸をマンニトールに置換した比較例１、シェラックをヒドロキシプロピルセルロースに置換した比較例２の錠剤も作成した。このものについて、日本薬局方の溶出試験法に従って、１液（人工胃液）へのカルシウムイオンの溶出と、引き続いての２液（人工腸液）への溶出を調べた。カルシウムイオンは原子吸光分析によって定量を行った。結果を溶出率として表１に示す。これより、本発明の組成物は、１液では殆ど溶出せず、２液で大半が溶出しており、Ｌ−トレオン酸カルシウムとして作用するため、生体利用性が高いことが判る。
（組成物１）
Ｌ−トレオン酸カルシウム                          ７０    質量部
マンニトール                                      ２５    質量部
グアーガム                                          ５    質量部
（錠剤１）
組成物１の顆粒                                    ９０    質量部
クエン酸                                            ３．５質量部
シェラック                                          ６    質量部
クエン酸トリエチル                                  ０．５質量部
【００１５】
【表１】
2005206489.tif 000002
【００１６】
＜実施例２＞
実施例１のクエン酸を乳酸に代えて同様に操作し、本発明の組成物である錠剤２を得た。このものの１液への溶出率は１．３％であり、２液への溶出率は８２．６％であった。
（組成物１）
Ｌ−トレオン酸カルシウム                          ７０    質量部
マンニトール                                      ２５    質量部
グアーガム                                          ５    質量部
（錠剤２）
組成物１の顆粒                                    ９０    質量部
乳酸                                                ３．５質量部
シェラック                                          ６    質量部
クエン酸トリエチル                                  ０．５質量部
【００１７】
＜実施例３＞
実施例１のクエン酸をリンゴ酸に代えて同様に操作し、本発明の組成物である錠剤３を得た。このものの１液への溶出率は１．１％であり、２液への溶出率は７９．３％であった。
（組成物１）
Ｌ−トレオン酸カルシウム                          ７０    質量部
マンニトール                                      ２５    質量部
グアーガム                                          ５    質量部
（錠剤１）
組成物１の顆粒                                    ９０    質量部
リンゴ酸                                            ３．５質量部
シェラック                                          ６    質量部
クエン酸トリエチル                                  ０．５質量部
【００１８】
＜実施例４＞
実施例１のシェラックをエチルセルロースに代えて同様に操作し、本発明の組成物である錠剤４を得た。このものの１液への溶出率は１．１％であり、２液への溶出率は７５．６％であった。
（組成物１）
Ｌ−トレオン酸カルシウム                          ７０    質量部
マンニトール                                      ２５    質量部
グアーガム                                          ５    質量部
（錠剤４）
組成物１の顆粒                                    ９０    質量部
クエン酸                                            ３．５質量部
シェラック                                          ６    質量部
クエン酸トリエチル                                  ０．５質量部
【００１９】
＜実施例５＞
実施例１のシェラックをツェインに代えて同様に操作し、本発明の組成物である錠剤５を得た。このものの１液への溶出率は０．９％であり、２液への溶出率は７８．１％であった。
（組成物１）
Ｌ−トレオン酸カルシウム                          ７０    質量部
マンニトール                                      ２５    質量部
グアーガム                                          ５    質量部
（錠剤１）
組成物１の顆粒                                    ９０    質量部
クエン酸                                            ３．５質量部
ツェイン                                            ６    質量部
クエン酸トリエチル                                  ０．５質量部
【００２０】
＜実施例６＞
実施例１のシェラックをゼラチンに代えて同様に操作し、本発明の組成物である錠剤６を得た。このものの１液への溶出率は２．４％であり、２液への溶出率は７１．９％であった。
（組成物１）
Ｌ−トレオン酸カルシウム                          ７０    質量部
マンニトール                                      ２５    質量部
グアーガム                                          ５    質量部
（錠剤１）
組成物１の顆粒                                    ９０    質量部
クエン酸                                            ３．５質量部
ゼラチン                                            ６    質量部
クエン酸トリエチル                                  ０．５質量部
【００２１】
＜実施例７＞
実施例１のクエン酸トリエチルをグリセリルモノカプリレートに代えて同様に操作し、本発明の組成物である錠剤７を得た。このものの１液への溶出率は１．４％であり、２液への溶出率は８３．５％であった。
（組成物１）
Ｌ−トレオン酸カルシウム                          ７０    質量部
マンニトール                                      ２５    質量部
グアーガム                                          ５    質量部
（錠剤１）
組成物１の顆粒                                    ９０    質量部
クエン酸                                            ３．５質量部
シェラック                                          ６    質量部
グリセリルモノカプリレート                          ０．５質量部
【産業上の利用可能性】
【００２２】
本発明によれば、Ｌ−トレオン酸カルシウムの生体利用性の高い製剤が提供できる。