(57)【要約】【課題】工業的に有用な６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造において、有害物質の使用回避と、工程短縮を可能とした製造方法を提供する。【解決手段】６−ハロゲノメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンをトリフルオロアセトアミドと置換反応せしめ生成するＮ−（１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを還元条件下で処理することで、容易に６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンが得られる。【選択図】        なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下式Ｉで表されるＮ−（１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド。
【化１】
2005023034.tif 000005
【請求項２】
前記Ｎ−（１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを原料とする式ＩＩで表される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法。
【化２】
2005023034.tif 000006
【発明の詳細な説明】
【０００１】
本発明は抗アレルギーおよび抗ヒスタミン作用によって特徴付けられる治療学的に有用な式ＩＩＩ
【化３】
2005023034.tif 000002
で示される３−アミノ−９，１３ｂ−ジヒドロ−１Ｈ−ジベンズ［ｃ，ｆ］イミダゾ［１，５−ａ］アゼピン・塩酸塩の製造中間体として極めて重要な６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの新規な製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンは医薬の原料として重要な化合物である。該化合物の製造方法については６−シアノ−１１Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピンを、ＴＨＦ中水素化リチウムアルミニウムと１００％硫酸から製造される水素化アルミニウムと反応させる方法が知られている（非特許文献１）。
【０００３】
しかしながらこの製造合成法はコスト的に負荷の大きい無水ＴＨＦ溶媒を必要とし、反応後に析出する多量の無機物の濾過など手間のかかる操作を含む。
【０００４】
また２−（１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンをギ酸とパラジウム炭素で水素化して生成する６−フタルイミドメチル−６、１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを単離し、ヒドラジン分解して製造する方法が知られている（特許文献１）。
【０００５】
しかしながらこの方法は発癌性物質であるヒドラジンを使用している為、工業的生産においてはその安全性が問題となる。また水素化とヒドラジン分解の間に単離操作が必要で工業規模の製造において単離操作の減少が望まれることは衆知の事実である。
【０００６】
【非特許文献１】Ａｒｚｎｅｉｍ．−Ｆｏｒｓｃｈ．，４０，４，４４０，１９９０年
【特許文献１】特開平４−３４６９８８
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造において、有害物質の使用回避と、工程短縮を可能とした製造方法を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決する為の手段】本発明者らは上記の問題点を解決すべく鋭意検討を行なった結果、６−ハロゲノメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンをトリフルオロアセトアミドと置換反応せしめ生成するＮ−（１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを還元条件下で処理することで、容易に６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンが得られる事を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】すなわち本発明の方法は
（１）  下式Ｉで表されるＮ−（１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド。
【化４】
2005023034.tif 000003
（２）  前記Ｎ−（１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを原料とする式ＩＩで表される６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造方法。
【化５】
2005023034.tif 000004
【００１０】以下本発明を詳細に説明する。
Ｎ−（１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドはトリフルオロアセトアミドに塩基を加えトリフルオロアセトアミドの金属塩を生成せしめた後、６−ハロゲノメチルー１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンを加えるかまたは、６−ハロゲノメチルー１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの溶液にトリフルオロアセトアミドの金属塩溶液を加え反応せしめることで得られる新規化合物である。
【００１１】得られたＮ−（１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドを抽出した後、還元反応を行ない６−アミノメチルー６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンをシラップとして得ることができる。必要に応じて鉱酸または有機酸との塩を形成せしめ結晶として取り出すことが可能である。
【００１２】トリフルオロアセトアミドの金属塩生成に使う塩基としては金属アルコキシド、金属アミド類、金属水素化物等が使用できるが、経済的に安価な水素化ナトリウムが好ましい。使用量はトリフルオロアセトアミドに対して０．９〜１．２当量が好ましい。
【００１３】Ｎ−（１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド合成反応の溶媒として炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エーテル類、ケトン、エステル類、アミン類、極性非プロトン性溶媒、またはその混合溶媒等種々の溶媒が使用できる。
【００１４】なかでも好ましいのはエチレングリコールモノメチルエーテル（メチルセロソルブ）、エチレングリコールモノエチルエーテル（セロソルブ）、イソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン、シクロヘキサノン、等のケトン類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチル、等のエステル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の極性非プロトン性溶媒、またはその混合溶媒であり、なかでも特に好ましい溶媒として、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド類があげられる。
【００１５】Ｎ−（１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの還元反応にはホウ素、アルミニウム、ケイ素、スズ等の水素化物およびホウ素、アルミニウム、の水素錯化合物類が使用できる。なかでも好ましい還元剤として水素化ホウ素ナトリウムがあげられる。
【００１６】還元反応時の反応溶媒としてはアルコール類または水性アルコール類が使用される。アルコール類としてはｎ−ブタノール、イソブタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、エタノール、メタノール、またはその混合溶媒が好ましく特にイソプロパノールが好ましい。水性アルコール中の水の濃度は１〜９９重量％である。溶媒（水を含む）の使用量としてはＮ−（１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミドの重量に対して１〜５０倍容量、好ましくは２〜２０倍容量、特に好ましくは１０〜１５倍容量である。
【００１７】
【実施例】
実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
【００１８】
実施例１
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった１００ｍＬフラスコにジメチルホルムアミド４５．０ｍＬおよびトリフルオロアセトアミド５．１ｇ（４５ｍｍｏｌ）を仕込んだ後、氷水冷却しながら攪拌下、水素化ナトリウム１．０ｇ（４１ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。添加後室温まで温め６−クロロメチル−１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン１０．０ｇ（４１ｍｍｏｌ）を加えた。約２時間かけて６０℃まで加温した後、１時間攪拌した。室温になるまで放冷し水１００ｍｌおよびトルエン１００ｍＬの混合液に加え抽出後に濃縮しＮ−（１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（褐色オイル）１１．１ｇを得た。
ＭＡＳＳ  ｍ／ｚ：３１８
【００１９】
実施例２
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった１００ｍＬフラスコにＮ−（１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド５．０ｇ（１６ｍｍｏｌ）、エタノール５０ｍＬ、水素化ホウ素ナトリウム３．１ｇ（７９ｍｍｏｌ）を加え室温にて２時間攪拌した。水１５ｍＬで水素化ホウ素ナトリウムを分解した後、エタノールを減圧留去しトルエン５０ｍＬで２回抽出した。抽出液を濃縮し６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（褐色オイル）２．８ｇを得た。
【００２０】
実施例３
攪拌機、還流冷却機、温度計の備わった１００ｍＬフラスコにＮ−（１１Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン−６−イルメチル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド５．０ｇ（１６ｍｍｏｌ）、イソプロパノール５０ｍＬ、水１０ｍＬ、水素化ホウ素ナトリウム３．１ｇ（７９ｍｍｏｌ）を加え室温にて８時間攪拌した。水１５ｍＬで水素化ホウ素ナトリウムを分解した後、エタノールを減圧留去しトルエン５０ｍＬで２回抽出した。抽出液を濃縮し６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピン（褐色オイル）２．８ｇを得た。
【００２１】
【発明の効果】本発明の製造法によると、有害性の高い原料の使用を避け、短工程で６−アミノメチル−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］アゼピンの製造が可能になり、その製造コストの大幅な削減を図ることができる。