(57)【要約】      （修正有）【課題】新規な顔面神経麻痺の治療及び／又は予防のための医薬を提供する。【解決手段】特定のピラゾロン誘導体（例えば、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン）若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、顔面神経麻痺の治療及び／又は予防のための医薬。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）：
【化１】
2005314348.tif 000005
（式中、Ｒ1は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、顔面神経麻痺の治療及び／又は予防のための医薬。
【請求項２】
式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体が３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである請求項１に記載の医薬。
【請求項３】
顔面神経麻痺が末梢性顔面神経麻痺である、請求項１又は２に記載の医薬。
【請求項４】
顔面神経麻痺がベル麻痺、ラムゼーハント症候群、中耳炎性顔面神経麻痺、又は外傷性顔面神経麻痺である、請求項１又は２に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む顔面神経麻痺の治療及び／又は予防のための医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
顔面神経麻痺は、突然、顔の一部が動かなくなったり、あるいは顔がゆがんだままになるという症状を示し、さらに上記以外にも、痛みやめまいを伴ったり、味が分からなくなったり、耳が聴こえづらくなったりする場合もある。顔面神経麻痺は、ベル麻痺(Bell's Palsy)、ラムゼーハント症候群(Ramsay-Hunt Syndrome)、中耳炎性顔面神経麻痺、外傷性顔面神経麻痺、及びその他に分類することができる。
【０００３】
末梢性顔面神経麻痺の６０〜７０％はベル麻痺で、１０〜１５％はラムゼーハント症候群である。ベル麻痺の主な治療法は薬物療法である。具体的には、ステロイドホルモン（例えば、プレドニゾロン、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）など）、血漿増量薬（例えば、デキストラン４０、ヒドロキシエチルスターチなど）、微小循環改善薬（例えば、プロスタグランジンＥ1、ピンポセチンなど）、末梢血管拡張薬（例えば、塩酸パパベリン、ニコチン酸、ヒスタミン製剤、エルゴタミン製剤、カルナクリンなど）、代謝改善薬（例えば、ＡＴＰ、パントテン酸など）、ビタミン剤（例えば、コカルボキシラーゼ、塩酸ピリドキシン、メコバラミンなど）、利尿薬（例えば、グリセロール、マンニトール、ダイアモックス、ラシックスなど）、抗ウイルス薬（例えば、アシクロビル、ビタラビンなど）、並びにガンマグロブリン製剤などが使用されている。しかしながら、顔面神経麻痺をさらに効果的に治療及び／又は予防することができ、かつ副作用の少ない薬剤の開発が望まれている。
【０００４】
一方、下記式（Ｉ）：
【化１】
2005314348.tif 000002
（式中、Ｒ1は水素原子、アリール、炭素数１〜５のアルキル又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキルを表し、Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ、アリールメルカプト、炭素数１〜５のアルキル又は１〜３のヒドロキシアルキルを表し、あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレンを表し、Ｒ3は水素原子、炭素数１〜５のアルキル、炭素数５〜７のシクロアルキル、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、ベンジル、ナフチル又はフェニル、又は炭素数１〜５のアルコキシ、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル、炭素数１〜３のアルキルメルカプト、炭素数１〜４のアルキルアミノ、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ、ハロゲン原子、トリフルオロメチル、カルボキシル、シアノ、水酸基、ニトロ、アミノ、及びアセトアミドからなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニルを表す。）で表されるピラゾロン誘導体については、医薬の用途として、脳機能正常化作用（特許文献１参照）、過酸化脂質生成抑制作用（特許文献２参照）、抗潰瘍作用（特許文献３参照）、及び血糖上昇抑制作用（特許文献４参照）等が知られている。
【０００５】
また、上記式（Ｉ）の化合物のうち、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンを有効成分とする製剤は、２００１年６月以来、脳保護剤（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）として上市されている。この「エダラボン」は、活性酸素に対して高い反応性を有することが報告されている（非特許文献１；非特許文献２参照）。このように、エダラボンは活性酸素をはじめとする種々のフリーラジカルを消去することで、細胞障害などを防ぐ働きをするフリーラジカルスカベンジャーである。また、本化合物に関して左片麻痺（運動神経麻痺）を改善することが知られている（非特許文献３）。しかしながら、これまでエダラボンが顔面神経麻痺の治療及び／又は予防に対して有効であるか否かの検討については全く報告がない。
【０００６】
【特許文献１】特公平５−３１５２３号公報
【特許文献２】特公平５−３５１２８号公報
【特許文献３】特開平３−２１５４２５号公報
【特許文献４】特開平３−２１５４２６号公報
【非特許文献１】Kawai, H., et al., J. Phamacol. Exp. Ther., 281(2), 921, 1997
【非特許文献２】Wu, TW. et al., Life Sci, 67(19), 2387, 2000
【非特許文献３】長田  乾、薬物と臨床、第51巻第10号、1009-1018、2002
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、顔面神経麻痺、好ましくは末梢性顔面神経麻痺を治療及び／又は予防するために有用な医薬を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決することを目的として、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体を用いて、顔面神経麻痺の発症率の抑制効果、並びに発症した麻痺の回復効果について検討した。その結果、上記ピラゾロン誘導体の投与により、顔面神経麻痺の発症率の抑制、並びに発症した麻痺の回復を達成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００９】
即ち、本発明によれば、下記式（Ｉ）：
【化２】
2005314348.tif 000003
（式中、Ｒ1は、水素原子、アリール基、炭素数１〜５のアルキル基又は総炭素数３〜６のアルコキシカルボニルアルキル基を表し；Ｒ2は、水素原子、アリールオキシ基、アリールメルカプト基、炭素数１〜５のアルキル基又は炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基を表し；あるいは、Ｒ1及びＲ2は、共同して炭素数３〜５のアルキレン基を表し；Ｒ3は、水素原子、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数５〜７のシクロアルキル基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、ベンジル基、ナフチル基、フェニル基、又は炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアルコキシ基、炭素数１〜３のヒドロキシアルキル基、総炭素数２〜５のアルコキシカルボニル基、炭素数１〜３のアルキルメルカプト基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、総炭素数２〜８のジアルキルアミノ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、カルボキシル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基及びアセトアミド基からなる群から選ばれる同一若しくは異なる１〜３個の置換基で置換されたフェニル基を表す。）
で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を有効成分として含む、顔面神経麻痺の治療及び／又は予防のための医薬が提供される。
【００１０】
本発明の好ましい態様によれば、式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体は、３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オンである。
本発明の好ましい態様によれば、顔面神経麻痺は末梢性顔面神経麻痺である。顔面神経麻痺の具体例としては、ベル麻痺、ラムゼーハント症候群、中耳炎性顔面神経麻痺、及び外傷性顔面神経麻痺などを挙げることができる。
【００１１】
本発明のさらに別の局面によれば、上記式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の予防及び／又は治療有効量をヒトを含む哺乳動物に投与する工程を含む、顔面神経麻痺を治療及び／又は予防する方法が提供される。
【００１２】
本発明のさらに別の側面によれば、顔面神経麻痺の治療及び／又は予防のための医薬の製造のための式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物の使用が提供される。
【発明の効果】
【００１３】
本発明による顔面神経麻痺の治療及び／又は予防のための医薬は、顔面神経麻痺を効果的に予防及び抑制することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１４】
本発明による顔面神経麻痺の治療及び／又は予防のための医薬（以下、本発明の医薬と略記する場合がある）は、本明細書に定義する式（Ｉ）で示されるピラゾロン誘導体若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を含む。
【００１５】
本発明で用いる式（Ｉ）で示される化合物は、互変異性により、以下の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で示される構造をもとりうる。本明細書の式（Ｉ）には、便宜上、互変異性体のうちの１つを示したが、当業者には下記の互変異性体の存在は自明である。本発明の医薬の有効成分としては、下記の式（Ｉ'）又は（Ｉ”）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物を用いてもよい。
【００１６】
【化３】
2005314348.tif 000004
【００１７】
式（Ｉ）において、Ｒ1の定義におけるアリール基は単環性又は多環性アリール基のいずれでもよい。例えば、フェニル基、ナフチル基などのほか、メチル基、ブチル基などのアルキル基、メトキシ基、ブトキシ基などのアルコキシ基、塩素原子などのハロゲン原子、又は水酸基等の置換基で置換されたフェニル基等が挙げられる。アリール部分を有する他の置換基（アリールオキシ基など）におけるアリール部分についても同様である。
【００１８】
Ｒ1、Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜5のアルキル基は直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよい。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基等が挙げられる。アルキル部分を有する他の置換基（アルコキシカルボニルアルキル基）におけるアルキル部分についても同様である。
【００１９】
Ｒ1の定義における総炭素数3〜6のアルコキシカルボニルアルキル基としては、メトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、メトキシカルボニルエチル基、メトキシカルボニルプロピル基等が挙げられる。
【００２０】
Ｒ2の定義におけるアリールオキシ基としては、ｐ−メチルフェノキシ基、ｐ−メトキシフェノキシ基、ｐ−クロロフェノキシ基、ｐ−ヒドロキシフェノキシ基等が挙げられ、アリールメルカプト基としては、フェニルメルカプト基、ｐ−メチルフェニルメルカプト基、ｐ−メトキシフェニルメルカプト基、ｐ−クロロフェニルメルカプト基、ｐ−ヒドロキシフェニルメルカプト基等が挙げられる。
【００２１】
Ｒ2及びＲ3の定義における炭素数1〜3のヒドロキシアルキル基としては、ヒドロキシメチル基、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。Ｒ3の定義における炭素数5〜7のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。
【００２２】
Ｒ3の定義において、フェニル基の置換基における炭素数1〜5のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ペンチルオキシ基等が挙げられ、総炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等が挙げられ、炭素数1〜3のアルキルメルカプト基としては、メチルメルカプト基、エチルメルカプト基、プロピルメルカプト基等が挙げられ、炭素数1〜4のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、総炭素数2〜8のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。
【００２３】
本発明の医薬の有効成分として好適に用いられる化合物（Ｉ）として、例えば、以下に示す化合物が挙げられる。
３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（２−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（３，４−ジメチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロピルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２４】
１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジメトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−プロポキシフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジクロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２５】
１−（４−ブロモフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−クロロ−４−メチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルメルカプトフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（３−メチル−５−オキソ−２−ピラゾリン−１−イル）安息香酸；
１−（４−エトキシカルボニルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ニトロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−エチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−３−プロピル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２６】
１，３−ジフェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−フェニル−１−（ｐ−トリル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３，４−ジメチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−イソブチル−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
４−（２−ヒドロキシエチル）−３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェノキシ−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−４−フェニルメルカプト−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２７】
３，３'，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−２−フェニル−２H−インダゾール−３−オン；
３−（エトキシカルボニルメチル）−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１，３−ジメチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−エチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ブチル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキエチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−シクロヘキシル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−ベンジル−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２８】
１−（α−ナフチル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−メチル−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブトキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（２−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
【００２９】
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（３，４−ヒドロキシフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシフェニル）−３−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ヒドロキシメチルフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−アミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−メチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−エチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ブチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（４−ジメチルアミノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；
１−（アセトアミドフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン；及び
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−２−ピラゾリン−５−オン
【００３０】
本発明の医薬の有効成分としては、式（Ｉ）で表される遊離形態の化合物のほか、生理学的に許容される塩を用いてもよい。生理学的に許容される塩としては、塩酸、硫酸、臭化水素塩、リン酸等の鉱酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、グリコール酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、クエン酸、サリチル酸、ニコチン酸、酒石酸等の有機酸との塩；ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、カルシウム等のアルカリ土類金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、N，N−ビス（ヒドロキシエチル）ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール、エタノールアミン、N−メチルグルタミン、L−グルタミン等のアミンとの塩が挙げられる。また、グリシンなどのアミノ酸との塩を用いてもよい。
【００３１】
本発明の医薬の有効成分としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の水和物、又は上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩の溶媒和物を用いてもよい。溶媒和物を形成する有機溶媒の種類は特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどを例示することができる。また、上記式（Ｉ）で表される化合物は、置換基の種類により１以上の不斉炭素を有する場合があり、光学異性体又はジアステレオ異性体などの立体異性体が存在する場合がある。本発明の医薬の有効成分としては、純粋な形態の立体異性体、立体異性体の任意の混合物、ラセミ体などを用いてもよい。
【００３２】
式（Ｉ）で表される化合物はいずれも公知の化合物であり、特公平５−３１５２３号公報などに記載された方法により当業者が容易に合成できる。
【００３３】
本発明の医薬の投与量は特に限定されないが、通常は、有効成分である式（Ｉ）で示される化合物の重量として一般に経口投与の場合には一日あたり0.1〜1000mg/kg体重、好ましくは一日あたり0.5〜50mg/kg体重、であり、非経口投与の場合には一日あたり0.01〜100mg/kg体重、好ましくは0.1〜10mg/kg体重である。上記投与量は１日１回又は2〜3回に分けて投与するのが好ましく、年齢、病態、症状により適宜増減してもよい。
【００３４】
本発明の医薬としては、上記式（Ｉ）で表される化合物若しくはその生理学的に許容される塩、又はそれらの水和物若しくは溶媒和物をそのまま投与してもよいが、一般的には、有効成分である上記の物質と薬理学的及び製剤学的に許容される添加物を含む医薬組成物を調製して投与することが好ましい。
【００３５】
薬理学的及び製剤学的に許容しうる添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を用いることができる。
【００３６】
経口投与に適する医薬組成物には、添加物として、例えば、ブドウ糖、乳糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、又は結晶セルロース等の賦形剤；カルボキシメチルセルロース、デンプン、又はカルボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤又は崩壊補助剤；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、又はゼラチン等の結合剤；ステアリン酸マグネシウム又はタルク等の滑沢剤；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、白糖、ポリエチレングリコール又は酸化チタン等のコーティング剤；ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレングリコール、ゼラチン、カオリン、グリセリン、精製水、又はハードファット等の基剤を用いることができる。
【００３７】
注射あるいは点滴用に適する医薬組成物には、注射用蒸留水、生理食塩水、プロピレングリコール等の水性あるいは用時溶解型注射剤を構成しうる溶解剤又は溶解補助剤；ブドウ糖、塩化ナトリウム、Ｄ−マンニトール、グリセリン等の等張化剤；無機酸、有機酸、無機塩基又は有機塩基等のｐＨ調節剤等の添加物を用いることができる。
【００３８】
本発明の医薬の形態は特に限定されず、当業者に利用可能な種々の形態をとることができる。経口投与に適する医薬として、例えば、固体の製剤用添加物を用いて錠剤、散剤、顆粒剤、硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、又はトローチ剤などを調製することができ、液状の製剤用添加物を用いてシロップ剤、乳剤、軟ゼラチンカプセル剤などを調製することができる。また、非経口投与に適する医薬として、注射剤、点滴剤、吸入剤、坐剤、経皮吸収剤、経粘膜吸収剤などを調製することができる。なお、上記の式（Ｉ）の化合物を有効成分とする脳保護剤（点滴剤）が、すでに臨床において使用されているので（一般名「エダラボン」、商品名「ラジカット」：三菱ウェルファーマ株式会社製造・販売）、本発明の医薬において上記市販製剤をそのまま用いることができる。
【００３９】
本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口的又は非経口的に投与することができる。非経口投与の投与経路も特に限定されず、静脈内、筋肉内、皮内、皮下に注射投与することができる。
【００４０】
本発明の医薬は、顔面神経麻痺の発症に先立って予防的に投与しておくこともできる。また、顔面神経麻痺を発症した患者に対しては、症状の悪化の防止ないしは症状の軽減などを目的として、本発明の医薬を該患者に投与することができる。
【００４１】
本発明の医薬の投与対象となる顔面神経麻痺は最も広義に解釈される。顔面神経麻痺としては、ベル麻痺(Bell's Palsy)、ラムゼーハント症候群(Ramsay-Hunt Syndrome)、中耳炎性顔面神経麻痺、外傷性顔面神経麻痺、及びその他の顔面神経麻痺の全てを包含するものとする。また、顔面神経麻痺は、脳に近い神経が麻痺する中枢性顔面神経麻痺と、脳より遠い所の神経が麻痺する末梢性顔面神経麻痺とに分類することができ、本発明の医薬は上記の何れにも適用可能である。本発明の医薬の投与対象となる顔面神経麻痺の好ましい態様は、末梢性顔面神経麻痺であり、最も好ましい態様は、ベル麻痺及びラムゼーハント症候群である。
【実施例】
【００４２】
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は下記の実施例により限定されるものではない。
【００４３】
合成例：３−メチル−１−フェニル−２−ピラゾリン−５−オン（以下、エダラボンと称す）の合成
エタノール５０ｍｌ中にアセト酢酸エチル１３．０ｇ及びフェニルヒドラジン１０．８ｇを加え、３時間還流攪拌した。反応液を放冷後、析出した結晶をろ取し、エタノールより再結晶して、表題の化合物１１．３ｇを無色結晶として得た。
収率  ６７％
融点  １２７．５〜１２８．５℃
【００４４】
実施例１：顔面神経麻痺の発症率
（方法）
中硬膜脈動物岩様部枝遮断後の虚血性顔面神経麻痺の麻痺発症率をエダラボンの投与の有無によっていかなる影響が生じるかを検討した。
実験には、体重 250 g から 350 g のハートレイ系正常白色モルモット５３匹を用いた。全例に中硬膜動脈岩様部枝の遮断を施行し、遮断後の顔面神経機能の経過観察を２週間継続して行い、麻痺の程度を評価した。中硬膜動脈の岩様部枝の血流遮断術は、Ketamin(35 mg/kg)とXylazine(5mg/kg)の筋注による全身麻酔下で行なった。遮断術は、既報（Takeda T, Takeda S, Kozakura K, Saito H. An animal model of ischemic facial palsy. Eur Arch Otorhinolaryngol [Suppl]:S418-9, 1994）の通りに行った。
【００４５】
３３匹はエダラボン投与に、残りの２０匹はコントロール動物（エダラボン無投与群）に供せられた。エダラボン投与動物は、遮断直後より投与したエダラボン投与Ｉ群（２１匹）と遮断二日目より投与したエダラボン投与II群（１２匹）との二群に分けた。エダラボンは3.0 mg/kg/日を一週間、腹腔内注射した。麻痺度の評価は、正常（0）：眼瞼、口唇とも動きは迅速かつ強い、軽度麻痺（1+）：閉眼は出来るが眼瞼の動きが健側に比較して弱い、中等度麻痺（2+）：眼瞼の動きが弱く、閉眼が十分出来ない、高度麻痺（3+）：眼瞼、口唇ともまったく動かない、の４段階で行った。
【００４６】
（結果）
エダラボン無投与群、エダラボン投与Ｉ群、エダラボン投与II群の顔面神経麻痺度の分布を図１に示す。エダラボン無投与群では、遮断４日目には８０％（軽度麻痺６匹、中等度麻痺５匹、高度麻痺５匹）の動物に麻痺の発症を見た。七日目以降、麻痺の程度は幾分軽減傾向を示すが、２週間目でも麻痺を伴う動物は５０％（軽度麻痺３匹、中等度麻痺４匹、高度麻痺３匹）存在した。一方、エダラボン投与群では麻痺の発症は明らかに減少した。エダラボンを遮断直後より投与したエダラボン投与Ｉ群では、遮断1/2日後に４２．９％（軽度麻痺２匹、中等度麻痺２匹、高度麻痺５匹）とかなりの頻度で麻痺の発症を見るが、その後麻痺の発症頻度は低下し、遮断２週目には麻痺の発症は１９．０％と著明に低下する。エダラボン投与Ｉ群の麻痺発症率は、遮断３日目、４日目で危険率１％、５日目は危険率０．１％、６日目は危険率５％、７日目から１３日目までが危険率１％、１４日目が危険率５％で有意に低かった（Fisherの直接確率法）。エダラボンを遮断２日目より投与したエダラボン投与II群では、遮断一日目に７５％（軽度麻痺６匹、中等度麻痺０匹、高度麻痺３匹）の動物に麻痺の発症を見た。遮断３日目以降、麻痺の発症率は低下し、２週間目には１６．７％に麻痺を見るにとどまった。エダラボン無投与群とエダラボン投与II群の麻痺発症率は、統計的には４日目、５日目が危険率１％以下で、１３日目が危険率５％で有意差があった（Fisherの直接確率法）。
【００４７】
実施例２：Reactive Oxygen Species (ROS) の検出
（方法）
中硬膜脈動物岩様部枝遮断による顔面神経のROS産生を検討した。この実験には実施例１と同様の方法で作成した２匹の中硬膜脈動物岩様部枝遮断動物（以下、動物とあるのはモルモットを示す）を用いた。一匹では中硬膜脈動物岩様部枝遮断術を施行直後よりエダラボン (3.0 mg/kg/日)を二日間筋注した。ROSの検出には、Molecular Probes社のdihydrotetramethylrosamine (DHTMRos)を検出probeとして用いた。励起光は550 nm、蛍光は574 nmである。ROSの検出は二日目のエダラボン筋注後６時間後に行った。Nembutalによる深麻酔下に蝸牛を摘出、蝸牛骨壁を実体顕微鏡下ではずし、蝸牛外側壁と蝸牛基底板を採取した。検体はDHTMRos負荷後、人工外リンパ液で洗浄、人工外リンパ液で満たしたチャンバーキットに入れ、蛍光顕微鏡（ニコン製、Eclipse E600）で観察した（図３）。
【００４８】
（結果）
図２にエダラボン投与有無によるROS産生の比較を示す。エダラボン無投与動物では、中硬膜動脈岩様部枝遮断側の顔面神経に極めて顕著なROSの産生を見た。非遮断側ではこのような過剰なROSの発現は見られなかった。エダラボン投与動物では、遮断側、非遮断側ともROSの産生は顕著でなかった。このROSの産生を、顔面神経の任意に選んだ３０ポイントの蛍光発光強度を計測し、その平均値と標準偏差を求めた。顔面神経の蛍光強度は遮断によって有意に増大するが（p<0.01、t-test）、エダラボン投与動物ではROS産生の亢進は認められず、非遮断側の蛍光強度と比較し有意差は認められなかった（t-test）。
【００４９】
実施例３：顔面神経障害の形態学的評価
（方法）
中硬膜脈動物岩様部枝を遮断によって高度麻痺が発症した動物４匹を、各２匹でエダラボン無投与群とエダラボン投与群の二群に分けた。エダラボン投与群では、麻痺発症日より一週間エダラボン(3.0 mg/kg/日)を投与した。それぞれ１ヶ月間麻痺度を経過観察した後、ネンブタールによる深麻酔下で潅流固定し、側頭骨を摘出した。摘出した側頭骨は、型の如く脱灰、パラフィン・セロイジン包埋を施した後、薄切、光顕用組織標本を作製、ルクソールファーストブルー・ヘマトキシリン・エオシンによる３重染色を施して、鏡検した。
【００５０】
（結果）
麻痺発症より１ヶ月を経過すると、エダラボン投与の有無にかかわらず顔面表情筋の動きは改善傾向にあった。図４にエダラボン投与動物とエダラボン非投与動物の膝部と乳突部の顔面神経の代表的な組織変化を示す。エダラボン投与動物は３週目より表情筋に動きが見られた。エダラボン非投与動物では組織標本作製に供される直前に表情筋に動きが見られ、麻痺度が２＋と判定された。神経損傷の程度は、乳突部においてはエダラボンの投与の有無に関わらず高度で、髄鞘の染色性が低下、脱随を伴う神経変性が見られた。一方、膝部では、エダラボン投与動物、非投与動物とも随所の染色性が低く、神経変性が残存していることを示すが、エダラボン投与動物では髄鞘の染色性がかなり回復しており、神経損傷が回復過程にあることが示唆された。エダラボン投与動物とエダラボン非投与動物との大きな差は、膝部神経節の細胞体に見られた。エダラボン非投与動物では神経節の細胞体は高度に変性しているが、エダラボン投与動物では細胞体は残存し、明確な変性像も示していなかった。
【００５１】
実施例１〜３のまとめ：
モルモットの中硬膜動脈の岩様部枝を選択的に遮断すれば、顔面神経に直接障害を与えることなく、簡便、且つ、高率に虚血性麻痺モデル動物を作成することができる（Takeda T, Takeda S, Kozakura K, Saito H. An animal model of ischemic facial palsy. Eur Arch Otorhinolaryngol [Suppl]:S418-9, 1994；及び、Takeda T, Takeda S, Kozakura K, Saito H. Intratemporal facial nerve blood flow in guinea pigs. Am J Otol 18:252-6, 1997）。このモデル動物の麻痺経過は、ヒト顔面神経麻痺と極めてよく似た経過を辿る（竹田節子,竹田泰三、齋藤春雄：岩様部枝遮断動物の顔面神経麻痺経過. 耳鼻 42:1082-1088, 1996）。実施例１〜３では、この虚血性麻痺モデル動物を用いてエダラボンによる顔面神経麻痺に対する予防・治療効果を評価した。
【００５２】
岩様部枝遮断と同時にエダラボンを投与したエダラボン投与Ｉ群では顔面神経の発症率は有意に低下をみた。また、中・高度麻痺は遮断２日以内に発症するが、この時点でエダラボンを投与したエダラボン投与II群でも麻痺の発症率は有意に低下していた。ただ、高度麻痺の発症率は少なくとも２週間の経過観察ではエダラボン投与の有無によって差は認められなかった。しかし、高度麻痺発症よりエダラボンを１週間連続投与した動物の顔面神経の組織損傷は、膝部では明らかにエダラボン無投与動物に比して軽度であった。特に、膝神経節の細胞体がエダラボン投与動物では大きな損傷を受けていなかったことは注目に値する。乳突部では、組織損傷は両者間で差は認められなかったことより、エダラボン投与動物と無投与動物の間に表情運動の程度こそ大きな差はないが、エダラボン投与動物では既に中枢側より神経再生が進んでいると考えられる。以上の結果より、エダラボンは、顔面神経再生を促進させることが期待できる。
【図面の簡単な説明】
【００５３】
【図１】図１は、エダラボン投与と顔面神経麻痺度の分布を示す。エダラボン無投与群では、遮断４日目には８０％の動物に麻痺の発症を見たが、エダラボン投与群では麻痺の発症は明らかに減少した。矢印はエダラボン投与期間を示す。
【図２】図２は、エダラボン投与有無によるROS産生の比較を示す。中硬膜動脈岩様部枝遮断は顔面神経に著明なROS産生をもたらすが、エダラボンを投与するとROSの産生は押さえられる。
【図３】図３は、エダラボン投与と顔面神経の蛍光強度を示す。岩様部遮断側ではROSの産生が有意に上昇しているが、エダラボンを投与するとROSの産生は著明に減少する。
【図４】図４は、エダラボン投与と顔面神経の組織損傷を示す。高度麻痺発症例のため神経変性は膝部、乳突部ともかなり高度である。ただ、エダラボン投与動物では膝神経節の細胞体は残存しており、さらに、膝部のレベルでは神経の染色性も回復傾向にある。神経再生が膝部のレベルまで達していることが示唆される。A:  エダラボン投与群の膝部    B:  エダラボン非投与群の膝部C: エダラボン投与群の乳突部   D:  エダラボン非投与群の乳突部
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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