(57)【要約】【課題】医療用インプラント材料への展開が期待されるキトサン等のキチン誘導体に基づく新しい材料として、細胞培養や組織再生等に利用することができ、その製造に生体毒性を示す物質を使用する必要がなく、発症反応などを誘発することもなく、しかも成形加工性や力学的特性の点についても良好な、新しいキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維と製造方法を提供する。【解決手段】キチン誘導体上にリン酸カルシウム結晶が結着してなることを特徴とするキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維とする。【選択図】        図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
キチン誘導体上にリン酸カルシウム結晶が結着してなることを特徴とするキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維。
【請求項２】
キチン誘導体の脱アセチル化度が５０％以上である請求項１記載のキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維。
【請求項３】
キチン誘導体がキトサンである請求項１または２記載のキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維。
【請求項４】
長さが３ｍｍ以上、太さが０．１ｍｍ以上である、請求項１ないし３のいずれかに記載のキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維。
【請求項５】
キチン誘導体とリン酸カルシウムの割合が９９：１〜１：９９（重量比）である請求項１ないし４のいずれかに記載のキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維。
【請求項６】
リン酸カルシウム結晶がヒドロキシアパタイトである請求項１ないし５のいずれかに記載のキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維。
【請求項７】
キチン誘導体にリン酸または水溶性リン酸塩を加えて紡糸原液とし、水溶性カルシウム塩、または水酸化カルシウム懸濁液と水溶性有機溶媒との混合溶液を調製して凝固溶液として湿式紡糸することを特徴とするキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維の製造方法。
【請求項８】
水溶性有機溶媒がアルコール類である請求項７記載のキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維の製造方法。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれかに記載のキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維をその構成の少くとも一部とすることを特徴とする医療用インプラント材料。
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願の発明は、キチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維とその製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
従来より、キチン誘導体は成型加工性が良く、化学処理で新しい機能を付与できることや、生体に対して無害であって、生物により分解される、といった優れた特性を有していることが知られている。
【０００３】
また、キチン誘導体は、食料・食品廃棄物として大量に存在し資源の枯渇が無く、上記の優れた諸性質を持っているため、医療分野、食品分野、農業分野、工業分野、環境分野などでの応用が注目されている。このように注目されているキチン誘導体の１種としてキトサンがあり、このキトサンについては、その繊維としての製造法として、キトサンを水−ジクロル酢酸混合溶液に溶解して紡糸原液とし、該原液を金属塩水溶液中で成型凝固させ、その後にキレート試薬を用いて処理する方法（文献１）や、キトサンを酢酸水溶液と尿素の混合液中に溶解し、ついで塩基性水溶液とルコールとの混合溶液中で紡糸して繊維化する方法（文献２、３）、原料キチンをアルカリ処理後ＣＳ２によって硫化し、キチンキトサンビスコースを製造、そのまま、もしくはセルロースビスコースとの任意の割合で混合してビスコース法の紡糸浴を使用して防止する方法（文献４）、キトサンをチオシアン酸ナトリウム水溶液に溶解して、アルコール類の凝固浴中で湿式紡糸を行なう方法（文献５）、キトサンの酢酸水溶液をアセトン、エタノールなどの水溶性有機溶媒単独、及びこれらの混合溶媒中に過剰量の水酸化ナトリウムなどの塩基性溶液を凝固浴として湿式紡糸を行い、イソシアネート類、エポキシ系架橋剤を用いた架橋繊維の製造法（文献６）が提案されている。
【０００４】
しかしながら、これらの方法で作製したキトサン繊維を生体材料として使用する場合には、製造工程において何らかの生体毒性を示す物質を使用しなければならず、また、キトサン単独の繊維であるため、炎症反応などを引き起こす可能性がある。
【０００５】
一方、キトサンとリン酸カルシウムとの複合体について、その製造法がすでに提案されている（文献７、８）。
【０００６】
この場合の複合体は粒子状であるため、生体材料の分野で求められている成型加工性についての要請に答えることは困難である。また、積層体についても提案されている（文献９）が、キトサンフィルムとリン酸カルシウムが交互積層化しているだけで、分子レベルでの有機−無機相互作用に乏しいため、力学特性が問題視される。
【０００７】
【文献】
１：特開昭５７−２３２４６４号公報
２：特開昭６０−０５９１２３号公報
３：特開昭６１−０４６５６５号公報
４：特開平０９−２４１９２８号公報
５：特開平１０−０８８４２９号公報
６：特開２００１−０３１７０２号公報
７：特開２００１−０２６４０６号公報
８：特開２００２−３３８６０２号公報
９：特開２００１−１９１４４６号公報
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】
そこで、この出願の発明は、以上のような従来技術の問題点を解消し、医療用インプラント材料への展開が期待されるキトサン等のキチン誘導体に基づく新しい材料として、細胞培養や組織再生等に利用することができ、その製造に生体毒性を示す物質を使用する必要がなく、発症反応などを誘発することもなく、しかも成形加工性や力学的特性の点についても良好な、新しいキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維とその製造方法を提供することを課題としている。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
この出願の発明は、上記の課題を解決するものとして、第１には、キチン誘導体上にリン酸カルシウム結晶が結着してなることを特徴とするキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維を提供し、第２には、キチン誘導体の脱アセチル化度が５０％以上であるキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維を、第３には、キチン誘導体がキトサンであるキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維を、第４には、長さが３ｍｍ以上、太さが０．１ｍｍ以上である、キチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維を、第５にはキチン誘導体とリン酸カルシウムの割合が９９：１〜１：９９（重量比）であるキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維を、第６には、リン酸カルシウム結晶がヒドロキシアパタイトであるキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維を提供する。
【００１０】
また、この出願の発明は、第７には、キチン誘導体にリン酸または水溶性リン酸塩を加えて紡糸原液とし、水溶性カルシウム塩、または水酸化カルシウム懸濁液と水溶性有機溶媒との混合溶液を調製して凝固溶液として湿式紡糸することを特徴とするキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維の製造方法を提供し、第８には、水溶性有機溶媒がアルコール類であるキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維の製造方法を提供する。
【００１１】
そしてまた、この出願の発明は、第９には、上記いずれかのキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維をその構成の少くとも一部とすることを特徴とする医療用インプラント材料を提供する。
【００１２】
以上のとおりのこの出願の発明は、医療用インプラント材料の新しい展開として、キチン誘導体と生体適合性無機材料との複合体に着目し、その製造において生体毒性を示す物質を使用する必要がなく、しかも、分子レベルでキチン誘導体との相互作用によって、成形加工性や力学的特性等を良好なものとすることのできる材料の探索とその具体的な検討の結果に基づいて完成されたものである。
【００１３】
【発明の実施の形態】
この出願の発明は上記のとおりの特徴をもつものであるが、以下にその実施の形態について説明する。
【００１４】
この出願の発明におけるキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維を構成するキチン誘導体は、通常、平均重合度が約８５０の、β＝１．４−ポリ−Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとして定義されるキチンとその誘導体を意味している。キチンそのものは、下等動物の主要な構造多糖でムコ多糖の一種、天然にはタンパク質と結合した形で生合成される。通常、甲殻類の殻を室温で塩酸処理して調製することができる。白色無定形粉末、または繊維状で、酸やアルカリにも不溶、化学的性質はセルロースに類似し、濃塩酸、硝酸、硫酸に可溶である。また、強アルカリによってキトサンと酢酸に分解される。
【００１５】
このような性質を有しているキチンにおいて、その脱アセチル化物であるキトサンをはじめ、キチン分子構造の水酸基のアルコキシ化合物やアルチレングリコールの付加物、アシルオキシ化合物、カルバメート化合物、あるいはアミノ基のアルキル置換体等の各種のものがこの出願の発明におけるキチン誘導体に包含される。これらのキチン誘導体は生分解性、生体適合性に優れた高分子材料である。また、この出願の発明の複合体繊維を構成するリン酸カルシウムは生体親和性に優れた無機材料である。この出願の発明によって、これらを複合体繊維化させることで、たとえば織物状、３次元網目状などの形状を制御した細胞足場材料として世に送り出せるため、ティッシューエンジニアリングの分野が活性化される。
【００１６】
キチン誘導体とリン酸カルシウムとの複合体繊維は、この出願の発明においては、
１）キチン誘導体にリン酸または水溶性リン酸塩（これは各種のものであってよい）を加えて紡糸原液とし、
２）水溶性カルシウム塩（これも各種のものであってよい）、または水酸化カルシウム懸濁液と水溶性有機溶媒との混合溶液を調製して凝固溶液とし、
３）湿式紡糸する
ことによって製造される。
【００１７】
紡糸原液においては、たとえば酢酸水溶液等のキチン誘導体を溶解する溶媒が使用されることになる。また、凝固溶液を形成することになる水溶性有機溶媒としてはアルコール類、たとえばエタノール等が好適に用いられる。これらの溶媒の選択に際しては、複合体繊維に微量に残存もしくは付着していても生体に対して悪影響を与えることのないものが好適に選ばれる。
【００１８】
湿式紡糸の方法は、これまでに知られている手法をはじめとして各種であってよい。たとえば紡糸原液の押圧もしくは加圧吐出によって紡糸される。
【００１９】
このようにして製造されるこの出願の発明のキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維は、その構造において、キチン誘導体上にリン酸カルシウム結晶が結着しているという特徴を有している。そしてこの構造では、生体適合性、物理的特徴等の点からキチン誘導体が、５０％以上脱アセチル化されたものであることや、キトサンであることを好適な形態としている。そして、リン酸カルシウムがヒドロキシアパタイトであることも好ましい。
【００２０】
キチン誘導体とリン酸カルシウムとの割合については、たとえば重量比で、９９：１〜１：９９と各種であってよい。
【００２１】
複合体繊維の特性とその用途を考慮して決めることができる。
【００２２】
たとえばこの出願の発明の複合体繊維としては、長さが３ｍｍ以上、太さが０．１ｍｍ以上のものが提供される。実際の長さや太さ（外径）については、前記の紡糸原液におけるリン酸の割合や、凝固溶液におけるカルシウム（水溶性塩、あるいは水酸化カルシウム）の存在割合の変化によって調整することができる。
【００２３】
そこで以下に実施例を示し、さらに詳しく説明する。
【００２４】
もちろん以下の例によって発明が限定されることはない。
【００２５】
【実施例】
実施例１
＜キトサン溶液の作製＞
甲陽ケミカル株式会社製キトサン（ＳＫ−ＤＡＣ１００）１ｇを５ｗｔ％酢酸水溶液２０ｍｌに室温で２時間かけて溶解した。この溶液にリン酸（８５ｗｔ％）を２．７５ｍｌ加え、２時間室温で攪拌し、混合し、紡糸原液とした。
＜キトサン−リン酸カルシウム複合体繊維の作製＞
凝固浴としてエタノール−水酸化カルシウム懸濁水溶液の混合溶液を作製する。溶液の混合比は１：９、３：７、５：５、７：３、９：１である。それぞれの凝固浴に対し、前記の紡糸原液をテルモシリンジ１ｍｌツベルクリン用の注射器とＴＥＲＵＭＯ  ＮＥＥＤＬＥ  ２２Ｇ（０．７０×３２ｍｍ）の注射針を使って、４ｍｌずつ注入した。その際、凝固浴のエタノール：水酸化カルシウム懸濁水溶液の比が１：９の時は紡糸原液が溶解した。凝固浴のエタノール：水酸化カルシウム懸濁水溶液の比が３：７、５：５の時は直径０．２ｍｍ、長さ１０ｍｍの極細複合体繊維が生成した。凝固浴のエタノール：水酸化カルシウム懸濁水溶液の比が７：３、９：１の時は注射針の直径とほぼ同じ太さの直径０．７ｍｍ、長さ３０ｍｍの複合体繊維が生成した。
＜キトサン−リン酸カルシウム複合体繊維の分析＞
凝固浴のエタノール：水酸化カルシウム懸濁水溶液の比が前記の３：７、７：３条件で合成したキトサン−リン酸カルシウム複合体繊維を、示差走査型熱天秤（ＴＧ−ＤＴＡ）にて温度上限１，２００℃、昇温速度２０℃／分の条件で分析を行った。その結果、エタノール：水酸化カルシウム懸濁水溶液の比が３：７ではキトサン成分４１．３％、残りの５８．７％は熱分解しない無機成分が占めていた。一方エタノール：水酸化カルシウム懸濁水溶液の比が７：３ではキトサン成分４３．１％、残りの無機成分は５６．９％を占めていた。キトサン−リン酸カルシウム複合体繊維中の無機成分をＸ線回折法により結晶の同定を行うと、図１のＸＲＤパターンに見られるように、エタノール：水酸化カルシウム懸濁水溶液の比が３：７では結晶性の低いＢｒｕｓｈｉｔｅとハイドロキシアパタイトの混合結晶が生成していた。一方エタノール：水酸化カルシウム懸濁水溶液の比が７：３では結晶性の低いハイドロキシアパタイト結晶が生成していた。
【００２６】
比較例
リン酸を加えていない紡糸原液を用いて上記と同様の方法でエタノール−水酸化カルシウム懸濁液の凝固浴中に注射器で注入すると、エタノール：水酸化カルシウム懸濁水溶液の比が９：１以上では透明な水溶性ゲル状物質が生成し、それ以下では凝固浴溶液に溶解した。
【００２７】
実施例２
＜キトサン溶液中のリン酸含量の効果＞
実施例１の紡糸原液の作製において、加えるリン酸の量を半分の１．３７５ｍｌにした溶液をエタノール：水酸化カルシウム懸濁水溶液の比が３：７、７：３の凝固浴中に滴下すると、３：７では直径０．２ｍｍ、長さ２ｃｍの極細キトサン−リン酸カルシウム複合体繊維が生成し、７：３では直径０．７ｍｍ、長さ２０ｃｍ以上の長いキトサン−リン酸カルシウム複合体繊維が生成した。図２は、この長繊維の外観を示した写真である。一方、実施例１の紡糸原液作製において、加えるリン酸の量を倍の５．５ｍｌにした溶液をエタノール：水酸化カルシウム懸濁水溶液の比が３：７、７：３の凝固浴中に滴下すると、３．７では直径０．２ｍｍ、長さ５ｍｍの極細キトサン−リン酸カルシウム複合体繊維が生成し、７：３では直径０．７ｍｍ、長さ１５ｍｍキトサン−リン酸カルシウム複合体繊維が生成した。
【００２８】
【発明の効果】
以上詳しく説明したとおり、この出願の発明によって、従来技術の問題点を解消し、医療用インプラント材料への展開が期待されるキトサン等のキチン誘導体に基づく新しい材料として、細胞培養や組織再生等に利用することができ、その製造に生体毒性を示す物質を使用する必要がなく、発症反応などを誘発することもなく、しかも成形加工性や力学的特性の点についても良好な、新しいキチン誘導体−リン酸カルシウム複合体繊維が提供される。
【図面の簡単な説明】
【図１】実施例１における繊維のＸＲＤパターンを例示した図である。
【図２】実施例２における長繊維の外観を例示した写真である。
【図１】
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【図２】
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