(57)【要約】【課題】従来の抗不安薬に認められる記憶障害や、その他の副作用を有さない、不安障害の緩和用又は消失用組成物を提供すること。【解決手段】γ−グルタミル−エチルアミドを含有することを特徴とする不安障害の緩和用又は消失用組成物。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
γ−グルタミル−エチルアミドを含有することを特徴とする、不安障害の緩和用又は消失用組成物。
【請求項２】
不安障害がパニック障害である請求項１記載の組成物。
【請求項３】
パニック障害における「動悸、心悸亢進、又は心拍数の増加」、「発汗」、「息切れ感または息苦しさ」、「窒息感」、「胸痛または胸部不快感」及び「嘔気または腹部の不快感」からなる群より選ばれる少なくとも１つの症状を緩和又は消失させるものである請求項２記載の組成物。
【請求項４】
投与による記憶障害を発生させない請求項１〜３いずれか記載の組成物。
【請求項５】
γ−グルタミル−エチルアミドを、単回投与により投与対象の個体に対し体重１ｋｇあたり３〜１００ｍｇ投与可能な剤形である請求項１〜４いずれか記載の組成物。
【請求項６】
食品又は医薬品である請求項１〜５いずれか記載の組成物。
【請求項７】
γ−グルタミル−エチルアミドの配合工程を有する請求項６に記載の組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、γ−グルタミル−エチルアミドを含有することを特徴とする不安障害の緩和用又は消失用組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
現代のわれわれをとりまく急速な環境の変化は、その適応に困難を伴うことが多い。多くの人々はうまく適応性を駆使して困難を解消しているが、一部の人々はノイローゼや心身症となる。そのような心身障害の中で不安障害は全体として障害有病率が１０〜２５％にもなり、大変ありふれた疾患である。近年精神科領域は言うに及ばず他科領域においてもそれらの患者は増加している。その治療については、精神療法による心理面からの治療とともに、薬物療法による治療も現在非常に重要となっている。
【０００３】
このような心身障害を軽減する薬効のあるものは、中枢神経に選択的に作用して精神活動に影響を与える。また、その作用の強弱や適応症状から抗精神病薬、抗不安薬、抗うつ剤の３つに分けられ、それらの総称として向精神薬と呼んでいる。その中の抗不安薬は不安精神症やヒステリー、心因性反応や強迫神経症等の不安症状の改善に用いられる薬剤で、作用が比較的温和なことからマイナートランキライザーともいわれる。神経症、うつ病や各種疾患における不安、緊張等の疾病を改善、治療するための抗不安薬としてジアゼパムなどのベンゾジアゼピン誘導体ないしベンゾジアゼピン受容体の作動性薬物が用いられている。しかしながら、このベンゾジアゼピン系作動薬はさらに、鎮痛作用、筋弛緩作用、抗痙攣作用、アルコール増強作用、麻酔増強作用の種々の作用を持っており、それが眠気、ふらつき、注意力散漫、アルコール併用による障害等の副作用として現れ、さらに長期使用の場合には薬物中断時の身体依存に基づく退薬症候群の発生や、それを抑えるための乱用の問題も生じてきた。また、ベンゾジアゼピン系作動薬は健忘といった記憶障害を起こすことが知られている（例えば、非特許文献１を参照。）。
【０００４】
そこで従来の抗不安薬が持ついろいろな欠点を解消するために、最近では選択的に不安に作用する薬物の開発が試みられているが、副作用の発生や記憶障害を伴わない、有効な薬物は未だに開発されていない。
【非特許文献１】村崎光邦著、「睡眠学ハンドブック」、株式会社朝倉書店、１９９４年、ｐ．３７９−３８９
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の課題は、従来の抗不安薬に認められる種々の問題を解決した不安障害の緩和用又は消失用組成物を提供することにある。より詳しくは、記憶障害や、その他の副作用を有さない不安障害の緩和用又は消失用組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明者らは、抗不安に効果のある物質について検討した結果、緑茶に多く含まれているアミノ酸の一種、γ−グルタミル−エチルアミドが上記課題の解決に有効であることを初めて見いだし、本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
〔１〕  γ−グルタミル−エチルアミドを含有することを特徴とする、不安障害の緩和用又は消失用組成物、
〔２〕  不安障害がパニック障害である前記〔１〕記載の組成物、
〔３〕  パニック障害における「動悸、心悸亢進、又は心拍数の増加」、「発汗」、「息切れ感または息苦しさ」、「窒息感」、「胸痛または胸部不快感」及び「嘔気または腹部の不快感」からなる群より選ばれる少なくとも１つの症状を緩和又は消失させるものである前記〔２〕記載の組成物、
〔４〕  投与による記憶障害を発生させない前記〔１〕〜〔３〕いずれか記載の組成物、
〔５〕  γ−グルタミル−エチルアミドを、単回投与により投与対象の個体に対し体重１ｋｇあたり３〜１００ｍｇ投与可能な剤形である前記〔１〕〜〔４〕いずれか記載の組成物、
〔６〕  食品又は医薬品である前記〔１〕〜〔５〕いずれか記載の組成物、
並びに
〔７〕  γ−グルタミル−エチルアミドの配合工程を有する前記〔６〕に記載の組成物の製造方法、
に関する。
【発明の効果】
【０００８】
本発明の組成物によれば、記憶障害や、その他の副作用の発生を伴うことなく、不安障害における少なくとも１つの症状を緩和又は消失させることができる。該組成物は、特に不安障害の１つであるパニック障害における「動悸、心悸亢進、又は心拍数の増加」、「発汗」、「息切れ感または息苦しさ」、「窒息感」、「胸痛または胸部不快感」及び「嘔気または腹部の不快感」からなる群より選ばれる少なくとも１つの症状を安全かつ効果的に緩和又は消失させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本発明の不安障害の緩和用又は消失用組成物は、γ−グルタミル−エチルアミドを有効成分として含有することを１つの大きな特徴とする。本発明の有効成分による不安障害の緩和又は消失作用は、従来の抗不安薬による作用と同様であって、中枢神経に選択的に作用して神経活動に影響を与える作用であると推定されるが、記憶障害や、その他の副作用の発生を伴わない点で異なる作用であると言える。
【００１０】
本明細書における「不安障害」とは、具体的には、アメリカ精神医学会（ＡＰＡ）がまとめた精神疾患分類と診断の手引き〔ＤＳＭ−ＩＶ（１９９４年）〕によるパニック障害、全般性不安障害、社会恐怖、単一恐怖、脅迫性障害、心的外傷後ストレス（ＰＴＳＤ）及び非定型性不安障害のことをいう。また、本明細書における「不安障害」にはＤＳＭ−ＩＶ（１９９４年）の定義に沿うものの他、それと同視し得るような、心身的不安から生ずる障害をも含む。
【００１１】
パニック障害とは人口の約３％の割合でみられる疾病で、その主な症状はパニック発作である。パニック発作の中心症状は激しい不安で、呼吸困難やふるえなど身体の異常を感じて二次的に引き起こされる不安はもちろんのこと、体の底から起こってくるような理由のない不安が特徴としてある。パニック発作を一度経験した患者は、また発作が襲ってくるのではないかという予期不安と呼ばれる強い不安をもち続ける。
【００１２】
前記ＤＳＭ−ＩＶとは、より詳しくは、アメリカ精神医学会の「精神障害の診断・統計マニュアル」（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）の第４版であり、ＤＳＭ−ＩＶ（１９５２年）、ＤＳＭ−ＩＶ（１９６８年）、ＤＳＭ−ＩＶ（１９８０年）、ＤＳＭ−ＩＶ−Ｒ（１９８７年）の刊行に引き続き、１９９４年に発表された。ＤＳＭ−ＩＶ（１９９４年）（以下、単にＤＳＭ−ＩＶという）に至り、精神障害毎に操作的診断基準が設定され、また多軸評定システムが採用され、アメリカ国内のみならず世界的に非常に広く用いられるようになり、基本的特徴と人格障害の診断基準となった。精神医学、心身医学の領域では、ＷＨＯによるＩＣＤ−１０（Ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，  １０ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ）と共に、日常臨床の中で、また、研究目的のためにも非常に広く用いられている。ＤＳＭ−ＩＶによれば、パニック発作とは、以下の（１）〜（１３）に示されるような心身の多彩な症状のうちの４つ以上が、所定の時間内に激しい恐怖感や不安感とともに出現し、症状の発生から１０分間以内にピークに達する場合をいう。
【００１３】
（１）  動悸、心悸亢進、または心拍数の増加。
（２）  発汗。
（３）  身震いまたは震え。
（４）  息切れ感または息苦しさ。
（５）  窒息感。
（６）  胸痛または胸部不快感。
（７）  嘔気または腹部の不快感。
（８）  めまい感、ふらつく感じ、頭が軽くなる感じ、または気が遠くなる感じ。
（９）  現実感消失（現実でない感じ）、または離人症状（自分自身から離れている）。
（１０）  コントロールを失うことに対する、または気が狂うことに対する恐怖。
（１１）  死ぬことに対する恐怖。
（１２）  異常感覚（感覚麻痺またはうずき感）。
（１３）  冷感または熱感。
【００１４】
全般性不安障害の特徴としては、神経過敏状態が半年以上続き、それによる症状も一進一退を繰り返しながら長期間続くことが挙げられる。
【００１５】
社会恐怖の特徴は、人前で恥をかいたり決まりが悪い思いをすることをひどく恐れ、人が集まる場所にいることを努めて避けようとすることが挙げられる。
【００１６】
単一恐怖とは特定恐怖ともいわれ、その特徴としてある特定の物や状況を意味もなく恐れ、それらに出会うことを極力避けるということが挙げられる。恐怖の対象となるものとして、ヘビやクモなど嫌いな動物や恐ろしいと感じた場所（高い所や閉所、暗所など）、または尖った刃物や血液などいくつかが挙げられる。単一恐怖は、何かのときにこれらの恐怖の対象の一つで激しい恐怖を体験しそれをきっかけに始まる。
【００１７】
脅迫性障害とは、自分の意志に反して、現実とは無関係で無意味な考えが繰り返し頭に浮かび、その考えを払いのけようとしても自分で払いのけられない強迫観念に悩む症状である。
【００１８】
心的外傷後ストレス（ＰＴＳＤ）とは、本人もしくは近親者の生命身体保全に対する重大な脅威となる心的外傷的な出来事に巻き込まれたことにより生じる障害である。外傷体験が反復的かつ侵入的に想起される。また、あたかも過去の外傷的な出来事が目の前で起こっているかのような苦痛に満ちた情動を伴う錯覚（解離性フラッシュバック）、孤立感、睡眠障害、外傷体験に類似した状況に暴露されると、著しく過度な驚愕反応などの症状を呈する特徴を有する。
【００１９】
非定型性不安障害とは、顕著な不安または恐怖症回避を伴う症状で、特定の不安障害、不安を伴う適応障症、不安と抑うつ気分の混合を伴う適応症害の基準を満たさないものである。
【００２０】
本発明の組成物によれば、記憶障害や、その他の副作用の発生を伴うことなく、不安障害における少なくとも１つの症状、中でもパニック障害における「動悸、心悸亢進、又は心拍数の増加」、「発汗」、「息切れ感または息苦しさ」、「窒息感」、「胸痛または胸部不快感」及び「嘔気または腹部の不快感」からなる群より選ばれる少なくとも１つの症状に対し優れた緩和又は消失作用が発揮される。本発明の組成物のかかる作用は後述の試験例により評価することができる。
【００２１】
ところで、特許第２９０４６５５号明細書にテアニンを用いた抗ストレス剤が開示されている。該特許明細書には、ラットにアドレナリンのβ−受容体アゴニストであるイソプロテレノールを投与した時に起こる心拍数上昇に対して、テアニンが心拍数上昇を抑制する作用があることが開示されている。しかしながら、かかる作用は、心身的不安を緩和又は消失させるものではなく、本発明における不安障害の緩和又は消失作用とは直接関係するものではない。
【００２２】
本発明における副作用とは、ベンゾジアゼピン受容体作動薬にみられるような、眠気、ふらつき、失調、めまい、脱力感、もうろう感、食欲不振、嘔吐その他の胃腸症状、頭痛、低血圧、黄疸、かゆみ、血液障害、振戦（ふるえ）、手足しびれ、発汗・熱感・のぼせ感、乏尿・尿蛋白出現や浮腫・生理異常などの症状、また、循環器障害として低血圧、血栓性静脈炎、動脈内投与時の血栓と壊死などの心血管系の障害、呼吸抑制などの呼吸器系の障害、内分泌・代謝系の異常、血小板減少症、顆粒球減少症などの血液系の異常、肝汁うっ滞性肝障害、口渇、便秘、悪心などの肝・消化器系の障害、発疹、蕁麻疹などの皮膚系の障害、排尿障害などの泌尿器系の障害、精神運動機能の障害、健忘作用、興奮・錯乱などの奇異反応、遅発性ジスキジア、脳室の拡大などの中枢神経系異常、新生児への作用、授乳への作用などの催奇性、高用量依存、臨床用量依存、退薬症候などの依存性などが挙げられるが、特に健忘作用が挙げられる。
【００２３】
本発明における、記憶障害とは健忘ともいわれ、ベンゾジアゼピン受容体作動薬を服用後の記憶が障害されるという前向性健忘をいう。前向性健忘は脳器質障害による健忘と同じ症状を示し、具体的なものより抽象的なもの、意味あるものより無意味なもの、概念化しうるものよりしえないものなどの方が障害されやすく、また、短期記憶や長期記憶共に障害されやすく新しいことが覚えられないという特徴がある。一方、過去を思い出せなくなってしまう健忘は逆行性健忘という。わが国で認められているベンゾジアゼピン受容体に作用して効果を発揮するベンゾジアゼピン誘導体２６品目、チュノジアゼピン誘導体３品目、シクロピロロン誘導体１品目は、広く使用されているが、その作用機序からこれらのベンゾジアゼピン受容体作動薬は全てに健忘作用があると考えられている。
【００２４】
本発明に用いられるγ−グルタミル−エチルアミドとは、茶の葉に含まれているグルタミン酸誘導体で、茶の旨味の主成分であって、呈味を用途とする食品添加物として使用されている。本発明に用いられるγ−グルタミル−エチルアミドの製造法としては、茶葉から抽出する方法、有機合成反応させてγ−グルタミル−エチルアミドを得る方法（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９（７）１３０１−１３０７（１９７１））、グルタミンとエチルアミンの混合物にグルタミナーゼを作用させてγ−グルタミル−エチルアミドを得る方法（特公平７−５５１５４号公報）、エチルアミンを含有する培地で茶の培養細胞群を培養し、培養細胞群中のγ−グルタミル−エチルアミド蓄積量を増加させつつ培養細胞群の増殖促進を図る方法（特開平５−１２３１６６号公報）、また、特公平７−５５１５４号公報、特開平５−１２３１６６号公報におけるエチルアミンをエチルアミン塩酸塩などのエチルアミン誘導体に置き換えてγ−グルタミル−エチルアミドを得る方法、茶葉から抽出する方法等があり、いずれの方法でも良い。ここでいう茶葉とは、緑茶葉、ウーロン茶葉、紅茶葉等が挙げられる。このような方法により得られたγ−グルタミル−エチルアミドは、Ｌ−体、Ｄ−体、ＤＬ−体いずれも使用可能であるが、中でもＬ−体は、食品添加物にも認められており、経済的にも利用しやすいため、本発明においては、Ｌ−体が好ましい。
【００２５】
本発明に用いられるγ−グルタミル−エチルアミドの安全性は高く、例えば、マウスを用いた急性毒性試験において５ｇ／ｋｇ体重の経口投与で死亡例がなく、一般状態及び体重等に異常は認められない。また、特にγ−グルタミル−エチルアミドは茶のうまみ成分として知られているものであり、呈味を用途とする食品添加物としても使用され、食品衛生法上、その添加量に制限はない。しかも、従来の薬物と異なり、γ−グルタミル−エチルアミドによる副作用は全く認められないので、本発明の組成物によれば、安全かつ効果的に不安障害の症状を緩和又は消失させることができる。
【００２６】
本発明の組成物におけるγ−グルタミル−エチルアミドの含有量としては、該組成物の用途、使用態様等により異なり、特に限定されるものではないが、通常、０．００１〜９９．９重量％が好ましく、０．０１〜９９重量％がより好ましい。
【００２７】
また、本発明の組成物の投与量としては、有効成分であるγ−グルタミル−エチルアミドの投与量換算で、１回投与あたり、好ましくは３〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、より好ましくは１０〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは１０〜８０ｍｇ／ｋｇ体重である。よって、本発明の組成物としては、γ−グルタミル−エチルアミドを、単回投与により投与対象の個体に対し体重１ｋｇあたり３〜１００ｍｇ投与可能な剤形であるものが好ましい。なお、ここでいう「単回投与」とは１組成物を１回で服用することをいう。本発明の組成物の１日あたりの投与回数、投与期間は、症状、個体の年齢等に応じて適宜決定すればよく、特に限定されるものではない。前記投与対象の個体としては、哺乳動物、中でもヒトが好適である。
【００２８】
本発明に用いるγ−グルタミル−エチルアミドは精製品（γ−グルタミル−エチルアミド含有量９８重量％以上）、粗精製品（γ−グルタミル−エチルアミド含有量５０重量％以上９８重量％未満）、抽出エキス（γ−グルタミル−エチルアミド含有量１０重量％以上５０重量％未満）等のいずれの形態のものでも良い。
【００２９】
本発明の組成物は、例えば、食品又は医薬品として好適に使用される。かかる食品としては、特に限定されるものではないが、γ−グルタミル−エチルアミドを含有してなる、乾燥食品等の固形状食品、サプリメント、清涼飲料、ミネラルウォーター、嗜好飲料、アルコール飲料等の液状食品が挙げられる。医薬品としては、錠剤、カプセル、粉末剤、顆粒剤、ドリンク剤等の種々の剤形のものが挙げられる。
【００３０】
前記固形状食品としては、例えば、練り製品、大豆加工品、ムース、ゼリー、ヨーグルト、冷菓、飴、チョコレート、ガム、クラッカー、ビスケット、クッキー、ケーキ、パン等が挙げられる。一方、前記液状食品としては、例えば、緑茶、ウーロン茶、紅茶、ハーブティー等の茶類、濃縮果汁、濃縮還元ジュース、ストレートジュース、果実ミックスジュース、果粒入り果実ジュース、果汁入り飲料、果実・野菜ミックスジュース、野菜ジュース、炭酸飲料、清涼飲料、乳飲料、日本酒、ビール、ワイン、カクテル、焼酎、ウイスキー等が挙げられる。
【００３１】
また、本発明の組成物に生薬、ハーブ、アミノ酸、ビタミン、ミネラル、その他食品に許容される素材・原料を併用することができる。ここにおいて、使用する生薬とは特に限定されるものではないが、カノコソウ、当帰、芍薬、牡丹、高麗人参などが挙げられる。
【００３２】
ハーブとは特に限定されるものではないが、アニス、キャロットシード、クローブ、コリアンダー、サイプレス、シナモン、ジュニパー、ジンジャー、スイートオレンジ、パインニードル、バジル、パチュリ、ビターオレンジ、フェンネル、ブラックペッパー、ベイ、ペパーミント、ベルガモット、マンダリン、ミルラ、レモングラス、ローズマリー、グレープフルーツ、シダーウッド、シトロネラ、セージ、タイム、ティートゥリー、バイオレットリーフ、バニラ、ヒソップ、ユーカリ、ライム、レモン、イランイラン、カルダモン、クラリセージ、ジャスミン、ゼラニウム、カモミール、ブルガリアローズ、ローズ、オリバナム、ラベンダー、カミツレ、ゼラニウム、サンダルウッドネロリ、バーベナ、プチグレン、ベチバー、マージョラム、メリッサ、ローズウッド、オトギリソウ、セイントジョーンズワート、カワカワなどが挙げられる。これらのハーブの形状としては抽出エキス、精油、ハーブティー等が挙げられ、特に限定されるものではない。
【００３３】
使用するアミノ酸も特に限定されるものではないが、例えば、グルタミン、グルタミン酸、イノシン酸、アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、スレオニン、セリン、γ−アミノ酪酸、タウリン、チオタウリン、ヒポタウリン等が挙げられる。
【００３４】
使用するビタミンとしては、ビタミンＡ、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、葉酸、ニコチン酸、リポ酸、パントテン酸、ビオチン、ユビキノン等が挙げられ、これらビタミンの誘導体も含まれるがこれらのみに限定されるものではない。
【００３５】
使用するミネラルとしては、カルシウム、鉄、マグネシウム、銅、亜鉛、セレン、カリウム等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００３６】
また、その他食品に許容される素材・原料としては、アロエ、ローヤルゼリー、メラトニン、プラセンタ、プロポリス、イソフラボン、大豆レシチン、卵黄レシチン、卵黄油、コンドロイチン、カカオマス、コラーゲン、酢、クロレラ、スピルリナ、イチョウ葉、緑茶、杜仲茶、黄妃茶、ウーロン茶、桑の葉、甜茶、バナバ茶、不飽和脂肪酸、糖アルコールやオリゴ糖などの糖類、ビフィズス菌や紅麹などの菌類、アガリクス茸、姫マツタケ、霊芝、マイタケ等のキノコ類、ブルーベリー、プルーン、ブドウ、オリーブ、うめや柑橘類等の果実類、落花生、アーモンド、ゴマや胡椒等の種実類、ピーマン、唐辛子、ネギ、カボチャ、ウリ、人参、ゴボウ、モロヘイヤ、ニンニク、シソ、ワサビ、トマト、らっきょ、葉菜、芋や豆等の野菜類、ワカメ等の海草類、魚介類、獣鳥鯨肉類、穀類等が挙げられ、さらにこれらの抽出物、乾燥品、粗精製品、精製品、加工品、醸造品等も使用できる。
【００３７】
また、医薬品としての剤形は、例えば、内服薬、注射薬、貼付薬、坐薬、吸入薬等が挙げられ、特に限定されるものではない。内服薬は、従来使用されている錠剤、カプセル、粉末剤、顆粒剤、ドリンク剤等が挙げられる。注射薬としては、筋肉注射剤、皮内注射剤、皮下注射剤、静脈注射剤等が挙げられる。また、貼付薬としては、従来、貼付薬の製造に使用されている公知の担体と本発明の有効成分とを配合したものを公知の貼付薬に使用されるシート等の上に塗布してなるもの等が挙げられる。坐薬は、従来使用されるカカオ脂、グリセロゼラチン、ステアリン酸ナトリウム、プロピレングリコールモノステアレート等と本発明の有効成分とを配合してなるもの等が挙げられる。吸入薬としては、従来の方法により吸入させるものであって、例えば、水蒸気又は空気と共に鼻孔又は口腔より体内に吸収され得る剤型を有するもの等が挙げられる。
【００３８】
本発明の組成物の製法としては、γ−グルタミル−エチルアミドの配合工程を有するものであれば、特に限定されるものではない。例えば、γ−グルタミル−エチルアミドと他の原材料を粉体混合する製法、溶媒中にγ−グルタミル−エチルアミドと他の原材料を溶かし混合溶液とする製法、また、その混合溶液を凍結乾燥する製法、噴霧乾燥する製法等の一般的な食品、医薬品の製法が挙げられる。
【００３９】
本発明の製品形態としては溶液、懸濁物、粉末、固体成形物等の任意の形態が挙げられ、特に限定するものではない。食品としては、具体的には、固形状食品または液状食品として前記例示のものの他、調味料、スープ、コーヒー、ココア、乳製品等が挙げられる。医薬品としては、用途、剤型等に応じて適宜選択される公知の任意の担体、その他所望の添加剤等と本発明の有効成分とを配合してなる、錠剤、カプセル、注射剤等が例示される。
【実施例】
【００４０】
以下、実施例及び試験例により本発明をより詳細に説明するが、本発明は当該実施例及び試験例に限定するものではない。なお、以下において「ｍｇ／ｋｇ」とは、体重１ｋｇあたりのｍｇ投与量を示す。
【００４１】
参考例１  酵素法によるγ−グルタミル−エチルアミドの製造
０．３Ｍグルタミンと１．５Ｍ塩酸エチルアミンとを、０．０５Ｍホウ酸緩衝液（ｐＨ１１）中、０．３Ｕグルタミナーゼ（天野製薬（株）製）存在下に３０℃で２２時間反応させ、２２５ｎｍｏｌのγ−グルタミル−エチルアミドを得た。次いで、反応液をカラムクロマトグラフィー（室町化学工業（株）製  Ｄｏｗｅｘ  ５０×８とＤｏｗｅｘ  １×２）にかけ、これをエタノール処理することにより、反応液から目的物質を単離した。
【００４２】
当該物質のγ−グルタミル−エチルアミドとの確認は、この単離物質をアミノ酸アナライザー（日立製作所（株）製）、ペーパークロマトグラフィーにかけ、標準物質と同じ挙動を示すことを確認することにより行った。塩酸及びグルタミナーゼでそれぞれ加水分解処理を行うと、１：１（モル比）の割合でグルタミン酸とエチルアミンを生じた。このように、単離物質がグルタミナーゼによって加水分解されたことから、エチルアミンがグルタミン酸のγ位に結合していたことが分かる。また、加水分解で生じたグルタミン酸がＬ−体であることも、グルタミン酸デヒドロゲナーゼによる分解により確認した。以上より８．５ｇのγ−グルタミル−エチルアミドが得られた。
【００４３】
参考例２  γ−グルタミル−エチルアミドの茶葉からの抽出
茶（Ｃａｍｅｌｌｉａ  ｓｉｎｅｎｓｉｓ）葉１０ｋｇを熱水で抽出後、カチオン交換樹脂（室町化学工業（株）製  Ｄｏｗｅｘ  ＨＣＲ  Ｗ−２）に通し、１Ｎ  ＮａＯＨにより溶出した。溶出画分を活性炭（二村化学工業（株）製  太閤活性炭  ＳＧ）に通し、１５％エタノールによる溶出画分をＲＯ膜（日東電工（株）製  ＮＴＲ  ７２９  ＨＦ）を用いて濃縮し、カラムクロマトグラフィーにて精製し、更に再結晶を行い、γ−グルタミル−エチルアミド２４．８ｇを製造した。
【００４４】
なお、以下における各試験および各組成物の製造にはγ−グルタミル−エチルアミドを用いた。
【００４５】
試験例１  マウスにおける行動観察
γ−グルタミル−エチルアミドをリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．２）に溶解した。得られた溶液を用いて、ＩＣＲ系マウス（雄：体重約２５ｇ）に体重１ｋｇ当たり１〜３０００ｍｇのγ−グルタミル−エチルアミドを腹腔内投与し、投与直後からマウスを測定用ケージに入れ、マウスの行動を観察した。具体的には、マウスの行動を４０分間観察し、自発運動量、立上り行動、挙尾反応、脱糞の発現強度について５分間おきに観察開始から０、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、及び４０分後の計９回観察した。各観察事項を０点、１点、２点、３点の４段階で評価してスコア化し、得られたスコアを合計した。γ−グルタミル−エチルアミドを含まないリン酸緩衝生理食塩水のみを投与した場合を対照として、γ−グルタミル−エチルアミドを投与した場合と、得られたスコアの合計を比較した。
【００４６】
自発運動量は、抗不安薬の副作用として、マウスがうつ状態となり減少するとされている。なお、自発運動量については、以下の評価基準に従って評価した。
〔評価基準〕
０点：  自発運動量の低下がない
１点：  自発運動量の低下が少しある
２点：  自発運動量の低下がある
３点：  自発運動量の低下が非常にある
【００４７】
立上り行動とは、マウスが両前脚を地面から離し、後ろ足のみで立ち上がる行動をいう。動物の立上り行動は目線を高くして周囲を見回す探索活動をしている行動である。行動観察を行う測定用ケージは動物がこれまで飼育されていたケージとは異なるため、通常、動物は初めての環境に戸惑い、不安を覚える。その場合その環境に早く慣れようとして、探索行動である立上り行動をする。新しい環境である測定用ケージに不安を感じないのであれば、動物は目を瞑ったりして、探索行動はあまりしなくなる。実際、抗不安薬として有名なベンゾジアゼピン系抗不安薬を処置した場合、立上り行動などの探索行動の発現が少なくなる。なお、立上り行動については、以下の評価基準に従って評価した。
〔評価基準〕
０点：  立上り行動がない
１点：  立上り行動が少しある
２点：  立上り行動がある
３点：  立上り行動が非常にある
【００４８】
挙尾反応とは、尻尾が興奮によって垂直に起き上がることをいう。動物に麻薬であるモルヒネを投与すると、運動量の増加とともに、挙尾反応が観察される。この行動の詳しい機序については、未だ明確な機序は明らかではないが、モルヒネの作用機序であるドーパミン神経とセロトニン神経の相互作用と考えられている。機序の一つに、末梢のセロトニン神経が肛門括約筋を収縮させることにより、尻尾が自然に持ち上がるために起こる現象であるという報告もある。また、モルヒネを投与しなくても、異常に興奮した状態の動物でも確認される行動であるため、複雑な機序が関与しているものと考えられている。なお、挙尾反応については、以下の評価基準に従って評価した。
〔評価基準〕
０点：  挙尾反応がない
１点：  挙尾反応が少しある
２点：  挙尾反応がある
３点：  挙尾反応が非常にある
【００４９】
過度のストレスは消化器官に影響を及ぼし、動物が不安を感じた場合、腸の活動に異常を来たし脱糞の発現強度（脱糞数）が増加すると考えられている。この脱糞数は立上り行動の探索行動よりも不安を反映した行動と言われており（探索行動は不安を感じると同時に新しい環境を見てみたいという好奇心の指標にもなりうるが、脱糞数は不安のみを反映していると言われている）、この脱糞数はベンゾジアゼピン系抗不安薬を投与することにより減少する。５分間当たりの脱糞の発現強度（脱糞数）について、以下の評価基準に従って評価した。
〔評価基準〕
０点：  脱糞数が０回
１点：  脱糞数が１回以上２回未満
２点：  脱糞数が２回以上５回未満
３点：  脱糞数が５回以上
【００５０】
１〜３０００ｍｇ／ｋｇのγ−グルタミル−エチルアミド投与における行動観察のスコアのグラフを図１に示す。括弧中の数字は試験に用いたマウスの匹数を示す。
【００５１】
γ−グルタミル−エチルアミドの投与により、運動量の低下が認められず抗不安薬にみられるうつ状態は認められなかった。また、γ−グルタミル−エチルアミドをリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．２）に溶解したものを用い、体重１ｋｇ当たり３０００ｍｇのγ−グルタミル−エチルアミドを腹腔内投与しても死亡例は認められなかった。
【００５２】
以上の行動観察試験おいて、立上り行動による動物の探索行動に影響を及ぼすかどうかについて検討を行ったところ、γ−グルタミル−エチルアミドを処置することにより影響は認められなかった。立上り行動から示唆される不安の程度については、γ−グルタミル−エチルアミド投与により改善された。また、興奮状態を観察する挙尾反応においても、γ−グルタミル−エチルアミド投与においてその影響は観察されなかった。しかしながら、不安行動の指標である脱糞数のみ抑えられた。従って、γ−グルタミル−エチルアミドは活動レベルを落とすことなく、不安のみを特異的に抑制する効果があることが分かる。
【００５３】
試験例２  抗不安試験
抗不安試験は明暗箱を用いて行った。すなわち、γ−グルタミル−エチルアミド、抗不安薬であるベンゾジアゼピン受容体作動薬ジアゼパム（Ｓ社製）（陽性対照１）、及び抗不安薬であるセロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体作動薬ブスピロン（Ｓ社製）（陽性対照２）をそれぞれリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．２）に溶解したものを、ＩＣＲ系マウス（雄：体重約２５ｇ）に腹腔内投与した。腹腔内投与から１５分後に、マウスを明暗箱の黒区画に入れ５分間観察した。明暗箱の黒区画と白区画の仕切りを行き来したうち、マウスの白区画に滞在した時間を測定した。通常、マウスは暗い場所を好むが、不安が軽減されることにより明所に出るようになる。このことにより不安の状態を知ることができる。
【００５４】
生理食塩水のみを投与した場合を対照として、対照の白区画滞在時間を１００％とし、γ−グルタミル−エチルアミド、ジアゼパム及びブスピロンをそれぞれ投与した場合の白区画滞在時間を％として表して比較した。対照は、いずれの薬剤も投与されていない状況におけるマウスの不安の軽減の程度を示す。よって、対照の白区画滞在時間を１００％として表されたγ−グルタミル−エチルアミド等の薬剤を投与した場合の白区画滞在時間％は、各薬剤を投与した場合のマウスの不安の軽減の向上の程度を表すと言え、それを、各薬剤の抗不安作用発現率（％）とした。
【００５５】
ジアゼパム（陽性対照１）及びブスピロン（陽性対照２）を投与した場合の抗不安作用発現率を示すグラフを図２及び３にそれぞれ示す。括弧中の数字は試験に用いたマウスの匹数を示す。また、各薬剤の名称の後に示す数値は各薬剤の投与量を示す。
【００５６】
ジアゼパム並びにブスピロン投与において、それぞれ用量依存的かつ有意な抗不安作用の発現が認められた（ジアゼパム：０．５ｍｇ／ｋｇ、ｐ＜０．０５及び１ｍｇ／ｋｇ、ｐ＜０．０１、ブスピロン：２ｍｇ／ｋｇ、ｐ＜０．０５及び４ｍｇ／ｋｇ、ｐ＜０．０１）。
【００５７】
１〜１００ｍｇ／ｋｇのγ−グルタミル−エチルアミドを投与した場合の抗不安作用発現率を示すグラフを図４に示す。括弧中の数字は試験に用いたマウスの匹数を示す。
【００５８】
対照と比較してγ−グルタミル−エチルアミドを１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ投与することにより用量依存的に抗不安作用の発現が認められ、３ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．０５）、また、１０ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．０１）および１００ｍｇ／ｋｇ（ｐ＜０．０１）で有意に効果が発現された。
【００５９】
８０〜８００ｍｇ／ｋｇのγ−グルタミル−エチルアミドを投与した場合の抗不安作用発現率を示すグラフを図５に示す。括弧中の数字は試験に用いたマウスの匹数を示す。
【００６０】
γ−グルタミル−エチルアミドを体重１ｋｇ当たり８０ｍｇ投与した場合、対照に比較し有意（ｐ＜０．０５）に抗不安作用の発現が認められた。
【００６１】
以上の結果から、公知の抗不安薬であるジアゼパムやブスピロンと同様に、特に３〜１００ｍｇ／ｋｇのγ−グルタミル−エチルアミド投与において、用量依存的かつ有意な抗不安作用が示されることが分かる。
【００６２】
試験例３  記憶試験
γ−グルタミル−エチルアミドの記憶に及ぼす影響を、ステップスルー型受動回避学習記憶解析装置（ＯＰＥ０２型学習・記憶機能解析システム；Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．社製）を用いて評価した。
【００６３】
照明の明るい明所と遮光した暗所とからなる２−コンパートメントボックスを用いた。それぞれのチャンバーの床はステンレス製のグリッドになっており、ギロチンドアを開くことによりチャンバーの間で行き来ができるようになっている。
【００６４】
試験前日にＩＣＲ系マウス（雄：体重約２５ｇ）にγ−グルタミル−エチルアミド又はジアゼパム（陽性対照１）を生理食塩水に溶解させたものを用いて、それらの各薬剤を腹腔内投与し、１５分間経過した後、マウスを６０秒間明所に入れ、装置に慣れさせた。その後、マウスがドアに対して後ろを向いている時にドアを開け、マウスが暗所に入ったのを確認した後、ドアを閉めた。ドアを閉めた２秒後に暗所の床グリッドを介して電気ショックをマウスに与えた（０．２５ｍＡ、０．５秒）。電気ショックを与えた後、マウスをすぐにチャンバーから取り出し飼育ケージに戻した。この時のマウスが暗所に入るまでの時間（潜時）をその動物の試験前値とした。
【００６５】
試験日には、γ−グルタミル−エチルアミド又はジアゼパムの投与は行わず、マウスを６０秒間明所に入れた後、マウスがドアに背を向けた状態の時にドアを開け、マウスが暗所に入るまでの時間を測定し、マウスの学習記憶を測定した。薬物投与による記憶障害が起こると前日に電気ショックを受けていたことを記憶しておらず、ドアを開けた後すぐに暗所に入ろうとするが、前日の電気ショックを記憶していると暗所に移動することを躊躇して明所に滞在する時間が長くなる。また、測定の最長観察時間は９００秒までとした。
【００６６】
γ−グルタミル−エチルアミドを体重１ｋｇ当たり１０ｍｇ、ジアゼパムを１ｍｇ、及び対照として生理食塩水のみを腹腔内投与した場合におけるステップスルー型受動的回避学習記憶試験の結果を図６に示す。括弧内の数字は試験に使用したマウスの匹数を示す。
【００６７】
γ−グルタミル−エチルアミドを投与すると明所に滞在する時間が対照と同等であるのに対し、ジアゼパムを投与すると対照より滞在時間が短かった。このことは、ジアゼパム投与群では、前日のジアゼパム投与後に受けた電気ショックを記憶していないため明所にいることを嫌い、すぐさま暗所に移動しようとしたが、γ−グルタミル−エチルアミド群は前日に受けた暗所に移動すると電気ショックを受けることを記憶していたため、対照と同様に明所にとどまったと推察される。このように、ジアゼパムを投与すると記憶の有意な低下が認められたが、１０ｍｇ／ｋｇのγ−グルタミル−エチルアミド投与において記憶障害は認められなかった。
【００６８】
実施例１  γ−グルタミル−エチルアミド配合錠剤の製造
γ−グルタミル−エチルアミド配合組成物の１例として、次に示す原料を混合後打錠し、γ−グルタミル−エチルアミド配合錠剤を製造した。
フロストシュガー               ７１．６７重量％     （０．５３７５ｇ）
トレハロース                         １０重量％       （０．０７５ｇ）
γ−グルタミル−エチルアミド   １３．３３重量％           （０．１ｇ）
ショ糖脂肪酸エステル                   １重量％     （０．００７５ｇ）
香料（レモンフレーバー）               ４重量％         （０．０３ｇ）
合計                         １００重量％         （０．７５ｇ）
すなわち、上記配合に従って各原料を混合し、造粒後に、１粒０．７５ｇとなるように打錠した。
【００６９】
比較例１  対照錠剤の製造
次に示す原料を混合後打錠して、対照錠剤を製造した。
フロストシュガー                     ８５重量％    （０．６３７５ｇ）
トレハロース                         １０重量％      （０．０７５ｇ）
ショ糖脂肪酸エステル                   １重量％    （０．００７５ｇ）
香料（レモンフレーバー）               ４重量％        （０．０３ｇ）
合計                         １００重量％        （０．７５ｇ）
すなわち、上記配合に従って各原料を混合し、造粒後に、１粒０．７５ｇとなるように打錠した。
【００７０】
試験例４  ヒト記憶機能に及ぼす影響
（ｌ）被験者
本試験への参加を自発的に志願した健常成人男子１２名（平均年齢（±Ｓ．Ｄ．）：３５．９±９．０歳；身長：１６６．８〜１７９．８ｃｍ；体重：５７．０〜８５．０ｋｇ、平均体重６５．３ｋｇ）を募った。試験の実施に先立ち、被験者より、試験参加について文書による同意を得た。
【００７１】
（２）薬剤
γ−グルタミル−エチルアミドの投与量を一回６００ｍｇとし、その投与には実施例１のγ−グルタミル−エチルアミド配合錠剤６錠を用いた。また、陽性対照としてジアゼパムを用い、その投与量を一回１０ｍｇとし、投与には１錠中にジアゼパム１０ｍｇを含有する錠剤（Ｙ社製）を用いた。さらに、対照として比較例１の対照錠剤を６錠用いた。
【００７２】
（３）試験デザイン
試験は、ダブルブラインドによるγ−グルタミル−エチルアミド群、ジアゼパム群、対照群の比較とした。すなわち、薬剤の投与は第１期（第１回目投与）から第３期（第３回目投与）までの３回とし、同一の被験者は３回の投与期ですべて異なる薬剤の投与を受けた。第２及び第３投与期は、前薬剤の影響を除去するために、直前の投与期より２週間以上の休薬期間をおいて開始した。試験中は、過度の運動及び定められた時間外の睡眠を禁じ、試験薬以外の薬剤の併用、アルコールやカフェインを含有する飲食物の摂取も禁止し、原則として禁煙とした。記憶機能に及ぼす影響は下記に示す言語記憶テスト及び視覚記銘検査により評価した。
【００７３】
言語記憶テスト（直後自由再生）
異なる概念カテゴリーに属する２０個の名詞から成る単語リストを、スライドプロジェクターを通し、１語ずつ、１語５秒間の速さでスクリーンに提示した。提示終了直後、被験者に、これらの単語をできるかぎり多く想起し、解答用紙に書き出すよう指示した（服薬６０分前）。制限時間は２分間とし、提示された単語の順序に従う必要はなく、思い出せる順番で書き出せばよいことを強調した。その後γ−グルタミル−エチルアミド配合錠剤、ジアゼパム錠剤、又は対照錠剤を服用９０分後に服用前に提示された単語を再度想起させ解答用紙に書き出すように指示した（服薬９０分後）。服用前後において正しく想起された単語の数をそれぞれ記録した。結果を図７に示す。
【００７４】
服用前では比較例１の対照錠剤、実施例１のγ−グルタミル−エチルアミド配合錠剤、陽性対照のジアゼパム錠剤の間で想起された単語数に差は認められなかった。服用後では比較例１の対照錠剤、実施例１のγ−グルタミル−エチルアミド配合錠剤に差は認められなかったが、陽性対照のジアゼパム錠剤は比較例１の対照錠剤、実施例１のγ−グルタミル−エチルアミド配合錠剤に比べ有意に想起数が減少した。
【００７５】
視覚記銘検査
ベントンの視覚記銘検査から無作為に選んだ１０枚の図版をスライドプロジェクターを通して１枚につき５秒間提示した。被験者には図版が１枚提示されるたびに、配付された白紙にその図案を再現するよう指示した。制限時間は各図版につき１５秒間とした。採点は正か誤の基準により判定し、正しく再現された図版の枚数を得点（正解数）とした。検査は服薬９０分後に施行した。ベントンの視覚記銘検査は図版によってその難易度が異なっており、その違いは各図版のデザインを構成する要素的な図形の複雑さによっている。そこで、３投与期、３回の検査を通じて難易度が均一になるよう、常に同じ１０枚の図版を利用し、各図版の要素図形の配置を検査のつど変更した。結果を図８に示す。
【００７６】
視覚記銘検査では比較例１の対照錠剤、実施例１のγ−グルタミル−エチルアミド配合錠剤に正解数の差は認められなかったが、陽性対照のジアゼパム錠剤は比較例１の対照錠剤、実施例１のγ−グルタミル−エチルアミド配合錠剤に比べ有意に正解数は少なかった。
【００７７】
試験例５  γ−グルタミル−エチルアミドの不安障害に対する効果
被験者を、ＤＳＭ−ＩＶ（１９９４年）によりパニック障害と診断された１２名の患者（平均体重６１ｋｇ）とした。患者には恐怖心調査票〔Ｆｅａｒ  Ｓｕｒｖｅｙ  Ｓｃｈｅｄｕｌｅ：  Ｗｏｌｐｅ  Ｊ．版の一部改定（Wolpe J.,   Lang P. J., A Fear Survey Schedule for Use in Behavior Therapy,   Behav. Res. Ther., May 159:27-30 (1964)）；以下、ＦＳＳと略す〕により心理調査を実施した。ＦＳＳは日常生活で遭遇する様々な出来事や状況について恐怖の度合いを、「非常にある」、「相当ある」、「かなりある」、「少しある」、及び「全然ない」の５段階で評価させるものである。患者全員はＦＳＳの結果、「非常に高い」の項目として「鉄道（バス、自動車）旅行」、「密閉された場所」、「自尊心を失う」、「筆記試験を受ける」の項目を挙げていた。試験開始前に被験者にはＦＳＳで非常にある場面に暴露させ、ＤＳＭ−ＩＶで診断されるパニック発作１３項目について調査を行った。その後１２名の患者を６名ずつ二つの群に分け、一群は実施例１で製造したγ−グルタミル−エチルアミド配合錠剤を、他群は比較例１で製造した対照錠剤を２ヶ月間服用させた。午前１０時と午後４時の１日に２回  ３錠／回を毎日摂るよう指示した。２ヵ月後に摂取前に実施したＦＳＳで非常にある場面に同様に暴露させ、ＤＳＭ−ＩＶで診断されるパニック発作１３項目について再度調査を行った。実施例１のγ−グルタミル−エチルアミド配合錠剤及び比較例１の対照錠剤における判定結果を図９に示す。
【００７８】
実施例１のγ−グルタミル−エチルアミド配合錠剤を服用することにより、パニック障害の「動悸、心悸亢進、または心拍数の増加」、「発汗」、「息切れ感または息苦しさ」、「窒息感」、「胸痛または胸部不快感」、及び「嘔気または腹部の不快感」の症状の内の１以上が緩和又は消失することが確認された。また、試験期間において全員に副作用は認められなかった。
【００７９】
実施例２  γ−グルタミル−エチルアミド配合キャンディーの製造
γ−グルタミル−エチルアミド配合組成物の１例として、次に示す原料を用いてγ−グルタミル−エチルアミド配合キャンディーを製造した。
グラニュー糖                     ６４ｋｇ
水飴                             ２３ｋｇ
γ−グルタミル−エチルアミド     １０ｋｇ
香料（レモンフレーバー）     ０．０５ｋｇ
５０％酒石酸                       １ｋｇ
水                               ３０ｋｇ
グラニュー糖を水２０ｋｇに溶解しながら１１０℃まで加熱し、γ−グルタミル−エチルアミドを溶解させた残りの水１０ｋｇと水飴を加えて、１４５℃まで温度を上げた。火を止め、５０％酒石酸及び香料を添加し混合した。７５〜８０℃まで冷却し、成形ローラーで成形し、γ−グルタミル−エチルアミド配合キャンディーを調製した。
【００８０】
なお、キャンディー（１．２ｇ／個）中のγ−グルタミル−エチルアミドの含有量を測定した結果、８９．６ｍｇ／ｇであった。
【００８１】
実施例３  γ−グルタミル−エチルアミド配合ブルーベリー飲料の製造
γ−グルタミル−エチルアミド配合組成物の１例として、次に示す原料を用いてγ−グルタミル−エチルアミド配合ブルーベリー飲料を製造した。
果糖ブドウ糖                                   １２ｋｇ
ブルーベリー濃縮果汁                             １ｋｇ
１／５透明レモン果汁                         ０．４ｋｇ
クエン酸Ｎａ                               ０．０５ｋｇ
５０％クエン酸Ｎａ（結晶）（ｐＨ調整用）           適量
γ−グルタミル−エチルアミド                 ０．１ｋｇ
香料（ブルーベリーフレーバー）             ０．０５ｋｇ
水                                                 適量
全量                                         １００ｋｇ
果糖ブドウ糖、ブルーベリー濃縮果汁、１／５透明レモン果汁、クエン酸Ｎａ及びγ−グルタミル−エチルアミドを水に加え攪拌溶解した。５０％クエン酸Ｎａ（結晶）を用いｐＨ３．１に調製し９５℃まで昇温後香料を加えて１００ｍｌに充填して冷却し、γ−グルタミル−エチルアミド配合ブルーベリー飲料を製造した。なお、ブルーベリー飲料中のγ−グルタミル−エチルアミドを定量した結果、含有量は９８．３ｍｇ／１００ｍｌであった。
【００８２】
実施例４  γ−グルタミル−エチルアミド配合グレープフルーツ飲料の製造
γ−グルタミル−エチルアミド配合組成物の１例として、次に示す原料を用いてγ−グルタミル−エチルアミド配合グレープフルーツ飲料を製造した。
果糖ブドウ糖液                             ６ｋｇ
γ−グルタミル−エチルアミド           ０．１ｋｇ
ピロリン酸第二鉄                     ０．０６ｋｇ
プラセンタエキス                     ０．０１ｋｇ
グレープフルーツ果汁１００％             ３０ｋｇ
クエン酸Ｎａ（ｐＨ調整用）                   適量
香料（グレープフルーツフレーバー）   ０．０５ｋｇ
水                                           適量
全量                                    １００ｋｇ
果糖ブドウ糖液、γ−グルタミル−エチルアミド、ピロリン酸第二鉄、プラセンタエキス及びグレープフルーツ果汁１００％を水に加え攪拌溶解した。クエン酸Ｎａを用いｐＨ３．１に調製し９５℃まで昇温後香料を加えて、１００ｍｌづつ充填して冷却し、γ−グルタミル−エチルアミド配合グレープフルーツ飲料を製造した。なお、グレープフルーツ飲料中のγ−グルタミル−エチルアミドを定量した結果、含有量は９６．４ｍｇ／１００ｍｌであった。
【産業上の利用可能性】
【００８３】
本発明により、記憶障害や、その他の副作用を有さない極めて安全性の高い不安障害の緩和用又は消失用組成物が提供される。かかる組成物は、様々な飲食品、医薬品の開発に応用可能である。
【図面の簡単な説明】
【００８４】
【図１】図１は、試験例１における行動観察に基づくスコア合計の結果を示すグラフである。
【図２】図２は、試験例２においてジアゼパムを投与した場合の抗不安作用発現率を示すグラフである。
【図３】図３は、試験例２においてブスピロンを投与した場合の抗不安作用発現率を示すグラフである。
【図４】図４は、試験例２においてγ−グルタミル−エチルアミドをマウスに体重１ｋｇあたり１〜１００ｍｇ投与した場合の抗不安作用発現率を示すグラフである。
【図５】図５は、試験例２においてγ−グルタミル−エチルアミドをマウスに体重１ｋｇあたり８０〜８００ｍｇ投与した場合の抗不安作用発現率を示すグラフである。
【図６】図６は、試験例３におけるステップスルー型受動的回避学習記憶試験の結果を示すグラフである。
【図７】図７は、試験例４における言語記憶テストの結果を示すグラフである。
【図８】図８は、試験例４における視覚記銘検査の結果を示すグラフである。
【図９】図９は、試験例５での対照と比較したγ−グルタミル−エチルアミドの不安障害に対する効果を示す表である。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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