(57)【要約】【解決手段】  ORL-1受容体に結合活性を有する化合物又は製薬上許容されるその塩を含有し、急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状に対して、急性疼痛から慢性疼痛への移行、および、慢性疼痛の発症を抑制する疼痛抑制剤。【効果】  鎮痛効果または治療効果といった神経痛に対するその場しのぎの対症療法である従来の鎮痛薬とは異なり、神経痛の発症から慢性症状に至るまで効果を発揮する有用な手段となり、年間５万人ともいわれる、帯状疱疹等の急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状を有する患者に適用され得る。【選択図】  図１
2005314347.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ORL-1受容体に結合活性を有する化合物又は製薬上許容されるその塩を含有し、急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状に対して、急性疼痛から慢性疼痛への移行、および、慢性疼痛の発症を抑制する疼痛抑制剤。
【請求項２】
急性疼痛の発症をさらに抑制する、請求項１に記載の疼痛抑制剤。
【請求項３】
前記慢性疼痛への移行前のORL-1受容体に作用して、該慢性疼痛の発症を予防的に抑制する、請求項１に記載の疼痛抑制剤。
【請求項４】
前記疼痛症状は、ウィルス性の疾患に起因する、請求項１〜３のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
【請求項５】
前記疼痛症状は、ヘルペスウィルスに起因する帯状疱疹疼痛である、請求項４に記載の疼痛抑制剤。
【請求項６】
帯状疱疹後神経痛の予防剤である、請求項５に記載の疼痛抑制剤。
【請求項７】
ORL-1受容体に結合活性を有する化合物が次の一般式（I）で表される化合物である請求項１〜６のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
一般式（I）：
【化１】
2005314347.tif 000020
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子、水酸基によって置換されてもよいC1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基又はジC1-6アルキルアミノ基であり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子、ハロゲン原子又はC1-6アルキル基であり、環Ａはアリール基又は複素環基であり、環Ｂはフェニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリジニル基、オキサゾリル基又はシクロヘキセニル基であり、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基によって置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6アルケニル基、アミノ基、シアノ基又は
【化２】
2005314347.tif 000021
｛式中、Ｅは単結合、−ＣＨ＝ＣＲ６−（式中、Ｒ６は水素原子又はアリール基である。）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−（式中、Ｒ７は水素原子、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシカルボニル基である。）、カルボニル基、スルフィニル基又は−ＮＨＣＯ−であり、環Ｇはアリール基、複素環基、シクロアルキル基又は縮合アリール基であり、Ｒ５はハロゲン原子；水酸基；C1-6アルコキシ基によって置換されてもよいC1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルカノイルオキシ基の何れかによって置換されてもよいC1-6アルキル基；C1-6アルコキシ基によって置換されてもよいC1-6アルコキシ基；アミノ基；C1-6アルキルアミノ基；ジC1-6アルキルアミノ基；ニトロ基；シアノ基；C1-6アルカノイル基；C1-6アルカノイルオキシ基；カルボキシ基；C1-6アルコキシカルボニル基；C1-6アルキルスルホニル基又はフェニル基であり、ｔは環Ｇ上の置換基の数を表す０又は１乃至５の整数であり、ｔが２乃至５の整数であるときＲ５は同一若しくは異なってもよく、ｍは０又は１乃至８の整数であり、ｎは０又は１乃至４の整数である。｝である。］。
【請求項８】
環Ｂがフェニル基であり、Ｘが
【化３】
2005314347.tif 000022
（式中、Ｅ、環Ｇ、Ｒ５、ｔ、ｍ及びｎは請求項７記載の通りである。）である請求項７記載の疼痛抑制剤。
【請求項９】
環Ａが
【化４】
2005314347.tif 000023
（式中、Ｒ８はC1-6アルキルチオ基である。）である請求項７記載の疼痛抑制剤。
【請求項１０】
下記一般式（II）
【化５】
2005314347.tif 000024
（式中、Ｒ２、環Ｂ、Ｅ、環Ｇ、Ｒ５、ｔ、ｍ及びｎは請求項７記載の通りである。）で表される請求項７記載の疼痛抑制剤。
【請求項１１】
環Ｂがフェニル基であり、Ｒ２がC1-6アルキル基である請求項７記載の疼痛抑制剤。
【請求項１２】
キノリン骨格上のアミノ基が４位に置換し、Ｒ２がメチル基でありかつキノリン骨格上の２位に置換し、Ｅが−Ｏ−でありかつ
【化６】
2005314347.tif 000025
（式中、環Ｇ、Ｒ５、ｔ、ｍ及びｎは請求項７記載の通りである。）で示される置換基が環Ｂであるフェニル基の２位に置換する請求項７記載の疼痛抑制剤。
【請求項１３】
Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−エチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−（フェノキシメチル）ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３，４−ジメトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ベンズアミド、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（２，３−ジメトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３−メチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−アセチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−メトキシメトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−シアノフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３−ニトロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（２−ニトロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−アセトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−アミノフェノキシ）メチル］ベンズアミド 二塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−フルオロフェ��キシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−ジメチルアミノフェノキシ）メチル］ベンズアミド 二塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−（４−ビフェニリルオキシメチル）ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−イソプロピルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、メチル ４−［２−｛Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）カルバモイル｝ベンジルオキシ］安息香酸 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−ヨードフェノキシ）メチル］ベンズアミド、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−（３−ピリジルオキシメチル）ベンズアミド 塩酸塩、４−［２−｛（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）カルバモイル｝ベンジルオキシ］安息香酸 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３−シアノフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−メシルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（２−クロロ−４−エチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−エチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド、４−［２−｛（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）カルバモイル｝ベンジルオキシ］ベンジル 酢酸 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、Ｎ−（４−ア���ノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−エチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩 一水和物及びＮ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩からなる群より選ばれる請求項７記載の疼痛抑制剤。
【請求項１４】
ORL-1受容体に結合活性を有する化合物が次の一般式（III）で表される請求項１〜６のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
一般式（III）
【化７】
2005314347.tif 000026
（式中、環Ａ、Ｒ２、Ｒ５及びｔは請求項７記載の通りである。）で表される化合物。
【請求項１５】
ORL-1受容体に結合活性を有する化合物が次の一般式（IV）で表される請求項１〜６のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
一般式（IV）：
【化８】
2005314347.tif 000027
［式中；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は水素またはＲ９であり；
Ｒ１１はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ペルハロＣ１−６アルキル、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールおよびＣＯＸ１から成る群から選択される基であり、ここにＸ１はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであってもよい；
ただしＲ１２が水素である場合、Ｒ１３およびＲ１４は両方ともは水素ではない；
および、いずれのアルキル基またはこれらの基を含むいずれの基のアルキル部もハロにより１回またはそれ以上置換されていてもよい］で表される化合物。
【請求項１６】
ORL-1受容体に結合活性を有する化合物が次の一般式（V）で表される請求項１〜６のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
一般式（V）：
【化９】
2005314347.tif 000028
｛式中、 Ｒ15はフェニル、アリールアルキル又はチエニルであり、これらは１又は複数のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ又はＮＲ20 Ｒ22 （ここでＲ20 及びＲ22 は独立して水素又はＣ1-6 アルキルである）で任意に置換されており、あるいはＲ15 はＣ1-6 アルキルであり；
Ｒ16 はアミノフェニル、Ｃ1-6 モノアルキルアミノフェニル、Ｃ1-6 ジアルキルアミノフェニル、シアノフェニル、Ｃ2-6 アルキルフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントリル、フラニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、クマリニルであり、前記の基は１又は複数のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ21 （ここで、Ｒ21 は−ＯＨ、Ｃ1-6 アルコキシ又は−ＮＲ26Ｒ27であり、ここで、Ｒ26及びＲ27は独立して水素又はＣ1-6 アルキルである）で置換されてもよく、あるいは、 Ｒ16 はフェニル、フェノキシ、ベンゾジオキシニル又はシアノジフェニルメチルであり、これらのうちのいずれかは１又は複数のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ21 （ここで、Ｒ21 は−ＯＨ、Ｃ1-6 アルコキシ又は−ＮＲ26Ｒ27であり、ここで、Ｒ26及びＲ27は独立して水素又はＣ1-6 アルキルである）で任意に置換されてもよく、但し、Ｒ15 はフェニルではなく、Ｒ17 はメチル又は水素ではなく、あるいはＲ18 は水素、アセチル、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、２−シアノエチル、プロピオニル又はメトキシメチルではなく；
Ｒ17 は水素、Ｃ1-6 アルキル、フェニル、ベンジル又はアセチルであり；
Ｒ18 は水素又は（ＣＨ2）m −（ＣＨＲ23 ）−（ＣＨ2 ）p −ＡＲ25〔ここでｍ及びｐは独立して０〜４であり、Ｒ23 は水素、Ｃ1-6 アルキル、フェニル又はアリールアルキルであり、Ｒ25はＣ1-6 アルキル、−ＯＨ、アミノ酸残基、ＮＲ28Ｒ29又はＣ1-6 アルコキシであり、ここでＲ28及びＲ29は独立して水素又はＣ1-6 アルキルであり、そしてＡは−ＣＨ2 又は−Ｃ＝Ｏであり；但し、Ｒ25がアミノ酸残基である場合、Ａは−Ｃ＝Ｏ基である〕であり；
Ｒ19 は水素又はＣ1-4 アルキルであり；
ｚはＣＨＲ24（ここで、Ｒ24は水素、Ｃ1-6 アルキル、フェニル又はアリールアルキルである）であり、あるいはｚはＣ2-8 アルキレン、Ｃ2-8 アルケニレン又はＣ2-8 アルキニレンであり；
ｎは１又は２である｝で表される化合物。
【請求項１７】
ORL-1受容体に結合活性を有する化合物が次の一般式（VI）で表される請求項１〜６のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
一般式（VI）：
【化１０】
2005314347.tif 000029
[式中、Ｒ３０及びＲ３１は独立してＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はＲ３０とＲ３１はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、６〜１３個の炭素原子を有するモノ−、ビ−、トリ−又はスピロ-サイクリック基を形成し、その際この環式基はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、＝ＣＨ2及び＝ＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており；、Ｒ３２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル（このフェニルはフッ素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）又はヘテロアリール基（このヘテロアリール基はフリル、チエニル、ピロリル及びピリジルから選択され、そしてハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）であり、但し、Ｒ３０及びＲ３１が共にＣ１〜Ｃ４アルキルであるときには、Ｒ３２はＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル及びＣ２〜Ｃ５アルキニル以外であり；
Ｒ３３は１）水素、２）任意にモノ−又はジ−置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｚ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（式中、ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＯＣＯ、ＮＲ３５、ＣＯＮＲ３５及びＮＲ３５ＣＯ（式中、Ｒ３５は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択され、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル部分に結合する上記置換基はハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ及びグアニジノから独立して選択される）；或いは３）任意にモノ−又はジ−置換された、アリール、複素環式、アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、複素環式（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、複素環式−複素環式（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アリール−複素環式（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、複素環式−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アリール−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル又は複素環式（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（ここでアリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、（１，２，３，４）−テトラヒドロナフチル、インデニル、及びイソインデニルからなる群から選ばれ；複素環式は、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、チアモルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリジノ、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリル、チオフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、アジリジニル及びアゼチジニルからなる群から選ばれ；ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＯＣＯ、ＮＲ３５、ＣＯＮＲ３５及びＮＲ３５ＣＯ（式中、Ｒ３５は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択され、そしてアリール又は複素環式部分に結合する上記置換基はハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＣＯ−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、フェニル、ベンジル、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ及びグアニジノから独立して選択される）、から選択され；
Ｒ３４はハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、ＣＦ３、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル及びヒドロキシアルキルから独立して選択され；そしてｎは０、１、２、３又は４である。]で表される化合物。
【請求項１８】
ORL-1受容体に結合活性を有する化合物が次の一般式（VII）で表される請求項１〜６のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
一般式（VII）：
【化１１】
2005314347.tif 000030
〔式中、Ｒ36は、水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル−フェニル又は（Ｃ5-7）−シクロアルキルであり；
Ｒ37は、水素、C1-6アルキル、フェニル又はC1-6アルキル−フェニルであり；
Ｒ38は、水素、C1-6アルキル、ベンジル、C1-6アルキル−フェニル、C1-6アルキル−ジフェニル、トリアジニル、シアノメチル、C1-6アルキル−ピペリジニル、C1-6アルキル−ナフチル、（Ｃ5-7）−シクロアルキル、C1-6アルキル−（Ｃ5-7）−シクロアルキル、C1-6アルキル−ピリジニル、C1-6アルキル−モルホリニル、C1-6アルキル−ジオキソラニル、C1-6アルキル−オキサゾリル、C1-6アルキル−２−オキソ−オキサゾリジニル（ここで、これら環系は、更に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、トリフルオロメチル又はフェニルにより置換されていてもよい）、−（ＣＨ2)nＣ（Ｏ）ＯC1-6アルキル、−（ＣＨ2)nＣ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2)nＣ（Ｏ）Ｎ（C1-6アルキル)2、−（ＣＨ2)nＯＨ又は−（ＣＨ2)nＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5であり；
Ｒ39は、水素、C1-6アルキル又はニトリロであり；
Ａは、（ａ）（Ｃ5-15）−シクロアルキル（ここで、Ｒ39に加えて、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ5-7）−シクロアルキル、スピロ−ウンデカン−アルキル、又は２−ノルボルニルにより場合により置換されてもよい）、式：
【化１２】
2005314347.tif 000031
で示される環系、（ｅ）ドデカヒドロ−アセナフチレン−１−イル、（ｆ）ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−イル及び（ｇ）ビシクロノナン−９−イルからなる群より選択される環系であり；
Ｒ40及びＲ41は、水素、C1-6アルキルであるか、又は一緒になってそれらが結合している炭素原子と共にフェニル環を形成し；
Ｒ42は、水素又はC1-6アルキルであり；
点線は任意の結合を表し；
そしてｎは１〜４である〕で表される化合物。
【請求項１９】
ORL-1受容体に結合活性を有する化合物が次の一般式（VIII）で表される請求項１〜６のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
一般式（VIII）：
【化１３】
2005314347.tif 000032
［式中、
【化１４】
2005314347.tif 000033
はハロゲン原子、C1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、水酸基、C1-6アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環を；Ar2はハロゲン原子、C1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、水酸基、C1-6アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基を；Cyはハロゲン原子、低級アルキリデン基、C1-6アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基及び−R46で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし20の1、2又は3環性脂肪族炭素環基を；
【化１５】
2005314347.tif 000034
はハロゲン原子、低級アルキリデン基、C1-6アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、水酸基、C1-6アルコキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C1-6アルキルカルバモイル基、ジC1-6アルキルカルバモイル基及び−R45で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし14の1又は2環性脂肪族含窒素複素環基を；R43は水素原子、C1-6アルケニル基、低級アルキニル基、シクロC1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、水酸基、C1-6アルコキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C1-6アルキルカルバモイル基若しくはジC1-6アルキルカルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロC1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（C1-6アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジC1-6アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（C1-6アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジC1-6アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、C1-6アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキルカルバモイルオキシ基、ジC1-6アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C1-6アルキルカルバモイル基、ジC1-6アルキルカルバモイル基及び−Ar2で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を；R44は水素原子又はC1-6アルキル基を；R45はアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（C1-6アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジC1-6アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（C1-6アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジC1-6アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキルカルバモイルオキシ基、ジC1-6アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C1-6アルキルカルバモイル基、ジC1-6アルキルカルバモイル基、芳香族複素環基及び−R47で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を；R46は炭素数3ないし10のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を；R5は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基又はC1-6アルコキシ基を意味する］で表される化合物。
【請求項２０】
ORL-1受容体に結合活性を有する化合物が、
ノシセプチン、
N-Benzyl-glycyl-glycyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-threonylglycyl-L-alanyl-L-arginyl-L-lysyl-L-seryl-L-alanyl-L-arginyl-L-lysinamide、
N-acetyl-L-arginyl-L-tyrosyl-L-tyrosyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-L-lysyl- L-lysyl- L-lysyl- L-lysyl- L-lysyl- L-lysyl- L-lysinamide、
１−[１−（１−メチル−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−１H−ベンジミダゾール−２−オン、
１−[１−（シクロオクチルメチル）−３（R）−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４（R）−イル]−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２H−ベンジミダゾール−２−オン、
１−[１−（シクロオクチルメチル）−３（S）−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４（S）−イル]−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２H−ベンジミダゾール−２−オン、
８−[１，２−ジヒドロ−１（R）−アセナフチレニル]−１−フェニルー１，３，８−トリアザスピロ[４．５]デカン−４−オン、
８−[１S，３aS]−２，３，３a，４，５，６−ヘキサヒドロ−１H−フェナレン−１−イル]−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ[４．５]デカン−４−オン、
２−[８−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ[４．５]デカン−３−イル]酢酸メチルエステル、および、
（−）−７（S）−[４−（２、６−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イルメチル]−１−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H−ベンゾシクロヘプタン−５（S）−オールからなる群から選択される化合物または又は製薬上許容されるその塩である、請求項１〜６のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
【請求項２１】
請求項１〜２０のいずれかに記載の疼痛抑制剤と、
抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、N-methyl-D-aspartate 受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α２アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャネル拮抗薬及びカリウムチャネル開口薬からなる群から選択される少なくとも１つと
を包含してなる医薬組成物。
【請求項２２】
請求項１〜２０のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤を含有する第一組成物と、
抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、N-methyl-D-aspartate 受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α２アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャネル拮抗薬及びカリウムチャネル開口薬からなる群から選択される少なくとも１つを含有する第二組成物と
を含む、急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状に対して、急性疼痛の発症、急性疼痛から慢性疼痛への移行、および、慢性疼痛の発症を抑制するためのキット。
【請求項２３】
請求項１〜２０のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤を含有する組成物を含み、急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状に対して、該慢性疼痛への移行前に投与されて、急性疼痛から慢性疼痛への移行、および、慢性疼痛の発症を予防的に抑制するための疼痛抑制剤。
【請求項２４】
請求項１〜２０のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤を含有する組成物を含み、瘢痕切除、神経冷凍凝固、末梢神経切除、脊髄後根切除、交感神経切除、脊髄後根進入路破壊、コルドトミー及び前頭葉切除からなる群から選択される少なくとも１つの外科的手術の後に投与されて、急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状に対して、急性疼痛の発症、急性疼痛から慢性疼痛への移行、および、慢性疼痛の発症を抑制するための疼痛抑制剤。
【請求項２５】
請求項１〜２０のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤を含有する組成物を含み、刺激鎮痛法の実施と併用して、急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状に対して、急性疼痛の発症、急性疼痛から慢性疼痛への移行、および、慢性疼痛の発症を抑制するための疼痛抑制剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ORL-1受容体に結合活性を有する化合物の新規な用途に関する。具体的には、帯状疱疹痛に代表される、急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状に対して、急性疼痛から慢性疼痛への移行、および、慢性疼痛の発症を抑制し、慢性症状を予防的に抑制するのに有用なORL-1受容体に対して結合活性を有する化合物含有医薬に関する。
【背景技術】
【０００２】
急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状が種々知られており、その代表的な例として、帯状疱疹がある。
【０００３】
帯状疱疹は、ヒトの小児期に水痘・帯状疱疹ウィルスが感染し、感覚神経節に長期間潜伏した後再活性化して発症する有痛性の疾患である。皮疹は片側性の皮膚に感覚神経に沿って丘疹や水泡、紅斑、糜爛、潰瘍などの病変をきたす。帯状疱疹が発症すると、その発症に先行して、あるいはその発症と同時に、アロディニアを含む疼痛、皮膚の感覚異常、掻痒感等の急性帯状疱疹痛を生じることがある。多くの症例の急性帯状疱疹痛は皮疹の治癒とともに消失する。
【０００４】
しかし一部の症例では帯状疱疹の治癒後であっても、痛覚過敏、痛覚異常又はアロディニア反応等が長期にわたって残存することがあり、このような症状は帯状疱疹後神経痛と呼ばれている。帯状疱疹から帯状疱疹後神経痛へと移行する人は年間５万人といわれ、帯状疱疹後神経痛は帯状疱疹の合併症として最も頻度が高いものである。帯状疱疹後神経痛では疼痛だけにより社会生活が失われることが少なくなく、加齢とともに帯状疱疹の発症頻度は高くなりかつ症状も重くなるため重要な問題となっている。
【０００５】
この帯状疱疹後神経痛は強い自発痛と触アロディニアが患者を抑うつ状態に陥れ、生活の質(quality of life)を著しく低下させる。帯状疱疹後神経痛へ移行しやすい危険因子として、50歳以上、重症皮疹、前駆痛などが挙げられている。
【０００６】
帯状疱疹後神経痛の自発痛とアロディニアは体性神経ブロックにより消失し、ブロック後に触覚が回復し、温度感覚の回復前に自発痛とアロディニアが再現すること、及び、罹患皮膚分節の交感神経ブロックでは自発痛とアロディニアは軽減しないことから、帯状疱疹後神経痛の発症機序に交感神経系の関与は少なく、Aβ繊維を介して伝達される触刺激により生じていることが明らかになっている。
【０００７】
帯状疱疹を発症した末梢神経は変性し、太い有髄神経線維が減少し細い神経線維が増加する。帯状疱疹発症後に短期間で疼痛が消失した症例では、知覚神経節の有髄線維の減少あるいは線維化はなく、脊髄後角の萎縮はない。帯状疱疹後神経痛が持続していた症例では、知覚神経節の有髄線維の減少と線維化、ならびに脊髄後角の萎縮が認められている。したがって極めて長時間持続している帯状疱疹後神経痛の発症機序には、脊髄知覚神経節より中枢側の異常が関与していると推測されている。
【０００８】
帯状疱疹に対する治療は、皮疹に対する治療、帯状疱疹の合併症の防止及び帯状疱疹に関連した疼痛に対する治療とに分けられる。
【０００９】
水痘・帯状疱疹ウィルスによる皮疹に対する治療のために、ビダラビンおよびアシクロビルが開発され、これらの抗ウィルス薬により皮疹の治癒は促進され、帯状疱疹の合併症は低下している。
【００１０】
しかし帯状疱疹に関連した疼痛の軽減はこれらの抗ウィルス薬によっても確実に得ることは出来ておらず、重要な問題として残っている。
【００１１】
帯状疱疹発症72時間以内のアシクロビルの投与により、帯状疱疹の皮疹の新生は短縮し、眼合併症、内臓播種の頻度は低下し、軽度の急性帯状疱疹痛は消失する。しかし中等度以上の急性帯状疱疹痛では、アシクロビルの投与開始7日目でも61％の症例では痛みのために睡眠障害が持続しており、アシクロビル単独では激しい急性帯状疱疹痛の徐痛を得ることは困難である。
【００１２】
非ステロイド性消炎鎮痛薬は、軽度の急性帯状疱疹痛には有効であり、多くの薬剤が使用されている。しかし睡眠障害を伴っている激しい急性帯状疱疹痛に対して非ステロイド性消炎鎮痛薬単独で消失させることは困難であり、激しい急性帯状疱疹痛に対する治療法は確立されていない。
【００１３】
一方、帯状疱疹後神経痛に対する治療として現在、神経ブロック、抗うつ薬、抗痙攣薬、局所麻酔薬クリーム、麻薬、静脈内局所麻酔薬、N-methyl-D-asparatate(NMDA)受容体拮抗薬等が用いられているが、帯状疱疹後神経痛を短期間で確実に消失させる治療法は確立されていない。
【００１４】
また、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行を防止できる薬剤も知られていない。多くの症例の検討では、早期のアシクロビル投与であっても、帯状疱疹に伴う疼痛の残存率は低下しておらず、アシクロビルで帯状疱疹後神経痛への移行は防止できない(非特許文献１および２)。副腎皮質ステロイドは投与早期には急性帯状疱疹を軽減するが、帯状疱疹後神経痛の防止効果は否定されている（非特許文献２〜４）。
【００１５】
このような状況の中、重度の急性帯状疱疹痛を抑制し、且つ、帯状疱疹後神経痛発症を予防的に抑制することは、神経痛が発症する危険性が高い帯状疱疹発症患者にとって最も望まれる処置方法である。しかしながら、上述のように急性帯状疱疹痛の発症、帯状疱疹後神経痛の発症、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行又は帯状疱疹後神経痛の慢性化に対して予防的な効果を示す薬剤は存在せず、神経痛が発症してしまってからの対症療法として痛みを和らげる上述の鎮痛剤等を服用し続けなければならなかった。
【００１６】
これまで、多くの鎮痛剤が知られているが、いずれも開示されているのは疼痛の緩和として捉えられる治療効果のみであるか、発痛刺激直前の薬剤投与による鎮痛効果のみであり、投薬中止後も神経痛の発症が抑制されることを特徴とする、神経痛の発症に対して効果を示す抑制剤又は神経痛の慢性化に対する抑制剤としての効果は開示されていなかった。ましてや神経痛の発症自体を予防的に抑制する効果又は神経痛の慢性化を予防的に抑制する効果はもちろん開示されていなかった。
【００１７】
Ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｋｅ−１（ＯＲＬ−１）受容体に結合活性を有する化合物のいくつかは、現在、鎮痛薬として開発が進められている。Ｏｐｉｏｉｄ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｋｅ−１（ＯＲＬ−１）受容体は、オピオイド受容体と高い相同性を有するにもかかわらず、従来のオピオイドリガンドは結合しない受容体として１９９３年にクローニングされた（非特許文献５および６）。これに次いで、１９９５年にＯＲＬ−１受容体の内因性リガンドとして、アミノ酸１７個からなるペプチドが単離、構造決定され、Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｎ（ノシセプチン；或るいはＯｒｐｈａｎｉｎ ＦＱ）と命名された（非特許文献７および８）。そして、このようなＯＲＬ−１受容体に結合活性を有する化合物は、鎮痛薬として有用なことがすでに知られている（特許文献１〜６）。
【００１８】
しかしながら、以上に記載した既存のORL-1受容体への結合活性を有する化合物についても、いずれも開示されているのは疼痛の緩和として捉えられる治療効果のみであるか、発痛刺激直前の薬剤投与による鎮痛効果のみであり、急性帯状疱疹痛の発症、帯状疱疹後神経痛の発症自体、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行又は帯状疱疹後神経痛の慢性化を予防する作用を有することは、まったく知られていない。
【００１９】
神経痛発症の予防的処置は、神経痛が発症する危険性が高い帯状疱疹発症患者に最も望まれる処置方法である。しかしながら、この様な状況下で、帯状疱疹後神経痛の発症自体、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行又は帯状疱疹後神経痛の慢性化に対して予防的作用を示す薬剤の開発には至っていない。
【００２０】
急性帯状疱疹痛の発症、帯状疱疹後神経痛の発症、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行又は帯状疱疹後神経痛の慢性化に対する予防が実現されれば、上述の鎮痛効果または疼痛の緩和として捉えられる治療効果といった神経痛に対するその場しのぎの対症療法である鎮痛効果とは異なり、神経痛の発症から慢性化に至る疼痛症状全体を通して非常に有用な手段となる。
【００２１】
したがって、急性帯状疱疹痛の発症、帯状疱疹後神経痛の発症、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行又は帯状疱疹後神経痛の慢性化を防止できる薬剤の開発が望まれている。
【特許文献１】国際公開公報WO 01/083454号
【特許文献２】国際公開公報WO 99/59997号
【特許文献３】国際公開公報WO 99/36421号
【特許文献４】国際公開公報WO 98/54168号
【特許文献５】国際公開公報WO/9948492号
【特許文献６】特許第3366868号公報
【非特許文献１】Br.Med.J., 298, 431, 1989.
【非特許文献２】Br.Med.Gen.pract., 45, 39-45, 1995
【非特許文献３】N.Engl.J.Med., 330, 896-900, 1994.
【非特許文献４】Lancet, 2, 126-130, 1987
【非特許文献５】ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、３４１、３３−３８、１９９４
【非特許文献６】ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．、３４７、２８４−２８８、１９９４
【非特許文献７】Ｎａｔｕｒｅ、３７７、５３２−５３５、１９９５
【非特許文献８】Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７０、７９２−７９４、１９９５
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
本発明の目的は、鎮痛効果または疼痛の緩和として捉えられる治療効果といった神経痛に対するその場しのぎの対症療法である鎮痛効果とは異なり、急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状に対して、急性疼痛から慢性疼痛への移行、および、慢性疼痛の発症、さらには、急性疼痛の発症を抑制する疼痛抑制剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００２３】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、ＯＲＬ−１受容体に結合活性を示す化合物群が哺乳動物において、帯状疱疹に代表される、急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状に対して、急性疼痛から慢性疼痛への移行、および、慢性疼痛の発症、さらには、急性疼痛の発症を抑制する作用を有することを見出し本発明を完成するに至った。より詳しくは下記［１］乃至［２５］に示す通りである。
【００２４】
［１］  ORL-1受容体に結合活性を有する化合物又は製薬上許容されるその塩を含有し、急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状に対して、急性疼痛から慢性疼痛への移行、および、慢性疼痛の発症を抑制する疼痛抑制剤。
【００２５】
［２］  急性疼痛の発症をさらに抑制する、［１］に記載の疼痛抑制剤。
【００２６】
［３］  前記慢性疼痛への移行前のORL-1受容体に作用して、該慢性疼痛の発症を予防的に抑制する、［１］に記載の疼痛抑制剤。
【００２７】
［４］  前記疼痛症状は、ウィルス性の疾患に起因する、［１］〜［３］のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
【００２８】
［５］  前記疼痛症状は、ヘルペスウィルスに起因する帯状疱疹疼痛である、［４］に記載の疼痛抑制剤。
【００２９】
［６］  帯状疱疹後神経痛の予防剤である、［５］に記載の疼痛抑制剤。
【００３０】
［７］  ORL-1受容体に結合活性を有する化合物が次の一般式（I）で表される化合物である［１］〜［６］のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
一般式（I）：
【００３１】
【化１】
2005314347.tif 000003
【００３２】
［式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子、水酸基によって置換されてもよいC1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基又はジC1-6アルキルアミノ基であり、Ｒ３及びＲ４はそれぞれ同一若しくは異なって水素原子、ハロゲン原子又はC1-6アルキル基であり、環Ａはアリール基又は複素環基であり、環Ｂはフェニル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピロリジニル基、オキサゾリル基又はシクロヘキセニル基であり、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルコキシ基によって置換されてもよいC1-6アルキル基、C1-6アルケニル基、アミノ基、シアノ基又は
【００３３】
【化２】
2005314347.tif 000004
【００３４】
｛式中、Ｅは単結合、−ＣＨ＝ＣＲ６−（式中、Ｒ６は水素原子又はアリール基である。）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ７−（式中、Ｒ７は水素原子、C1-6アルキル基又はC1-6アルコキシカルボニル基である。）、カルボニル基、スルフィニル基又は−ＮＨＣＯ−であり、環Ｇはアリール基、複素環基、シクロアルキル基又は縮合アリール基であり、Ｒ５はハロゲン原子；水酸基；C1-6アルコキシ基によって置換されてもよいC1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルカノイルオキシ基の何れかによって置換されてもよいC1-6アルキル基；C1-6アルコキシ基によって置換されてもよいC1-6アルコキシ基；アミノ基；C1-6アルキルアミノ基；ジC1-6アルキルアミノ基；ニトロ基；シアノ基；C1-6アルカノイル基；C1-6アルカノイルオキシ基；カルボキシ基；C1-6アルコキシカルボニル基；C1-6アルキルスルホニル基又はフェニル基であり、ｔは環Ｇ上の置換基の数を表す０又は１乃至５の整数であり、ｔが２乃至５の整数であるときＲ５は同一若しくは異なってもよく、ｍは０又は１乃至８の整数であり、ｎは０又は１乃至４の整数である。｝である。］。
【００３５】
［８］  環Ｂがフェニル基であり、Ｘが
【００３６】
【化３】
2005314347.tif 000005
【００３７】
（式中、Ｅ、環Ｇ、Ｒ５、ｔ、ｍ及びｎは［７］記載の通りである。）である［７］記載の疼痛抑制剤。
【００３８】
［９］  環Ａが
【００３９】
【化４】
2005314347.tif 000006
【００４０】
（式中、Ｒ８はC1-6アルキルチオ基である。）である［７］記載の疼痛抑制剤。
【００４１】
［１０］  下記一般式（II）
【００４２】
【化５】
2005314347.tif 000007
【００４３】
（式中、Ｒ２、環Ｂ、Ｅ、環Ｇ、Ｒ５、ｔ、ｍ及びｎは［７］記載の通りである。）で表される［７］記載の疼痛抑制剤。
【００４４】
［１１］  環Ｂがフェニル基であり、Ｒ２がC1-6アルキル基である［７］記載の疼痛抑制剤。
【００４５】
［１２］  キノリン骨格上のアミノ基が４位に置換し、Ｒ２がメチル基でありかつキノリン骨格上の２位に置換し、Ｅが−Ｏ−でありかつ
【００４６】
【化６】
2005314347.tif 000008
【００４７】
（式中、環Ｇ、Ｒ５、ｔ、ｍ及びｎは［７］記載の通りである。）で示される置換基が環Ｂであるフェニル基の２位に置換する［７］記載の疼痛抑制剤。
【００４８】
［１３］  Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−エチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（２，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−（フェノキシメチル）ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−メトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３，５−ジメチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３，４−ジメトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ベンズアミド、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（２，３−ジメトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３−メチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３，５−ジメトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−クロロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−アセチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−ヒドロキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−メトキシメトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３−メトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−シアノフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−メチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３−ニトロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（２−ニトロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−アセトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（２−メトキシフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−アミノフェノキシ）メチル］ベンズアミド 二塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３−クロロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−フルオロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３，４−ジクロロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（２−クロロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−ジメチルアミノフェノキシ）メチル］ベンズアミド 二塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−（４−ビフェニリルオキシメチル）ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−イソプロピルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−ニトロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−ブロモフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−プロピルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３−フルオロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３−トリフルオロメチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、メチル ４−［２−｛Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）カルバモイル｝ベンジルオキシ］安息香酸 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−ヨードフェノキシ）メチル］ベンズアミド、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−（３−ピリジルオキシメチル）ベンズアミド 塩酸塩、４−［２−｛（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）カルバモイル｝ベンジルオキシ］安息香酸 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（３−シアノフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−メシルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（２−クロロ−４−エチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（２−クロロ−４−メチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−エチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド、４−［２−｛（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）カルバモイル｝ベンジルオキシ］ベンジル 酢酸 塩酸塩、Ｎ−（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−ヒドロキシメチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド塩酸塩、Ｎ��（４−アミノ−２−メチルキノリン−６−イル）−２−［（４−エチルフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩 一水和物及びＮ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−２−［（２，４−ジフルオロフェノキシ）メチル］ベンズアミド 塩酸塩からなる群より選ばれる［７］記載の疼痛抑制剤。
【００４９】
［１４］  ORL-1受容体に結合活性を有する化合物が次の一般式（III）で表される［１］〜［６］のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
一般式（III）
【００５０】
【化７】
2005314347.tif 000009
【００５１】
（式中、環Ａ、Ｒ２、Ｒ５及びｔは［７］記載の通りである。）で表される化合物。
【００５２】
［１５］  ORL-1受容体に結合活性を有する化合物が次の一般式（IV）で表される［１］〜［６］のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
一般式（IV）：
【００５３】
【化８】
2005314347.tif 000010
【００５４】
［式中；
Ｒ９はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１０は水素またはＲ９であり；
Ｒ１１はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであり；
Ｒ１２は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、各々独立して、ペルハロＣ１−６アルキル、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールおよびＣＯＸ１から成る群から選択される基であり、ここにＸ１はヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノまたはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノであってもよい；
ただしＲ１２が水素である場合、Ｒ１３およびＲ１４は両方ともは水素ではない；
および、いずれのアルキル基またはこれらの基を含むいずれの基のアルキル部もハロにより１回またはそれ以上置換されていてもよい］で表される化合物。
【００５５】
［１６］  ORL-1受容体に結合活性を有する化合物が次の一般式（V）で表される［１］〜［６］のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
一般式（V）：
【００５６】
【化９】
2005314347.tif 000011
【００５７】
｛式中、 Ｒ15はフェニル、アリールアルキル又はチエニルであり、これらは１又は複数のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ又はＮＲ20 Ｒ22 （ここでＲ20 及びＲ22 は独立して水素又はＣ1-6 アルキルである）で任意に置換されており、あるいはＲ15 はＣ1-6 アルキルであり；
Ｒ16 はアミノフェニル、Ｃ1-6 モノアルキルアミノフェニル、Ｃ1-6 ジアルキルアミノフェニル、シアノフェニル、Ｃ2-6 アルキルフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、アントリル、フラニル、インダニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、クマリニルであり、前記の基は１又は複数のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ21 （ここで、Ｒ21 は−ＯＨ、Ｃ1-6 アルコキシ又は−ＮＲ26Ｒ27であり、ここで、Ｒ26及びＲ27は独立して水素又はＣ1-6 アルキルである）で置換されてもよく、あるいは、 Ｒ16 はフェニル、フェノキシ、ベンゾジオキシニル又はシアノジフェニルメチルであり、これらのうちのいずれかは１又は複数のハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ1-6 アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1-6 アルコキシ、Ｃ（Ｏ）Ｒ21 （ここで、Ｒ21 は−ＯＨ、Ｃ1-6 アルコキシ又は−ＮＲ26Ｒ27であり、ここで、Ｒ26及びＲ27は独立して水素又はＣ1-6 アルキルである）で任意に置換されてもよく、但し、Ｒ15 はフェニルではなく、Ｒ17 はメチル又は水素ではなく、あるいはＲ18 は水素、アセチル、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、２−シアノエチル、プロピオニル又はメトキシメチルではなく；
Ｒ17 は水素、Ｃ1-6 アルキル、フェニル、ベンジル又はアセチルであり；
Ｒ18 は水素又は（ＣＨ2 ）m −（ＣＨＲ23 ）−（ＣＨ2 ）p −ＡＲ25〔ここでｍ及びｐは独立して０〜４であり、Ｒ23 は水素、Ｃ1-6 アルキル、フェニル又はアリールアルキルであり、Ｒ25はＣ1-6 アルキル、−ＯＨ、アミノ酸残基、ＮＲ28Ｒ29又はＣ1-6 アルコキシであり、ここでＲ28及びＲ29は独立して水素又はＣ1-6 アルキルであり、そしてＡは−ＣＨ2 又は−Ｃ＝Ｏであり；但し、Ｒ25がアミノ酸残基である場合、Ａは−Ｃ＝Ｏ基である〕であり；
Ｒ19 は水素又はＣ1-4 アルキルであり；
ｚはＣＨＲ24（ここで、Ｒ24は水素、Ｃ1-6 アルキル、フェニル又はアリールアルキルである）であり、あるいはｚはＣ2-8 アルキレン、Ｃ2-8 アルケニレン又はＣ2-8 アルキニレンであり；
ｎは１又は２である｝で表される化合物。
【００５８】
［１７］  ORL-1受容体に結合活性を有する化合物が次の一般式（VI）で表される［１］〜［６］のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
一般式（VI）：
【００５９】
【化１０】
2005314347.tif 000012
【００６０】
[式中、Ｒ３０及びＲ３１は独立してＣ１〜Ｃ４アルキルであるか；又はＲ３０とＲ３１はこれらが結合している炭素原子と一緒になって、６〜１３個の炭素原子を有するモノ−、ビ−、トリ−又はスピロ−サイクリック基を形成し、その際この環式基はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルキレン、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ、＝ＣＨ2及び＝ＣＨ−Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される１〜５個の置換基で任意に置換されており；、Ｒ３２は、Ｃ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル、Ｃ２〜Ｃ５アルキニル、フェニル−Ｃ１〜Ｃ５アルキル、フェニル（このフェニルはフッ素、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）又はヘテロアリール基（このヘテロアリール基はフリル、チエニル、ピロリル及びピリジルから選択され、そしてハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル及びＣ１〜Ｃ３アルコキシから独立して選択される１〜３個の置換基で任意に置換されている）であり、但し、Ｒ３０及びＲ３１が共にＣ１〜Ｃ４アルキルであるときには、Ｒ３２はＣ１〜Ｃ７アルキル、Ｃ２〜Ｃ５アルケニル及びＣ２〜Ｃ５アルキニル以外であり；
Ｒ３３は１）水素、２）任意にモノ−又はジ−置換された、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、Ｃ２〜Ｃ８アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｚ−、Ｃ１〜Ｃ６アルキル−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル又はＣ２〜Ｃ６アルキニル−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（式中、ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＯＣＯ、ＮＲ３５、ＣＯＮＲ３５及びＮＲ３５ＣＯ（式中、Ｒ３５は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択され、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル又はシクロアルキル部分に結合する上記置換基はハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ及びグアニジノから独立して選択される）；或いは３）任意にモノ−又はジ−置換された、アリール、複素環式、アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、複素環式（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、複素環式−複素環式（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アリール−複素環式（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、複素環式−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アリール−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル又は複素環式（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル−Ｚ−（Ｃ１〜Ｃ５）アルキル、（ここでアリールは、フェニル、ナフチル、インダニル、（１，２，３，４）−テトラヒドロナフチル、インデニル、及びイソインデニルからなる群から選ばれ；複素環式は、ピペリジノ、ヘキサメチレンイミノ、モルホリノ、チアモルホリノ、ピロリジノ、ピラゾリノ、ピラゾリジノ、ピラゾリル、ピペラジニル、フリル、チエニル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピロリジニル、キノリル、チオフェニル、ピラジニル、ピリダジニル、アジリジニル及びアゼチジニルからなる群から選ばれ；ＺはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯ、ＣＯ２、ＯＣＯ、ＮＲ３５、ＣＯＮＲ３５及びＮＲ３５ＣＯ（式中、Ｒ３５は水素又はＣ１〜Ｃ６アルキルである）から選択され、そしてアリール又は複素環式部分に結合する上記置換基はハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル−ＣＯ−、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル−ＣＯ−、フェニル、ベンジル、アミノ、モノ−又はジ−（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）アミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ及びグアニジノから独立して選択される）、から選択され；
Ｒ３４はハロ、Ｃ１〜Ｃ３アルキル、Ｃ１〜Ｃ３アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ３アルキルスルホニル、ＣＦ３、カルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アリールカルボニル、アルキルカルボニル及びヒドロキシアルキルから独立して選択され；そしてｎは０、１、２、３又は４である。]で表される化合物。
【００６１】
［１８］  ORL-1受容体に結合活性を有する化合物が次の一般式（VII）で表される［１］〜［６］のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
一般式（VII）：
【００６２】
【化１１】
2005314347.tif 000013
【００６３】
〔式中、Ｒ36は、水素、C1-6アルキル、ハロゲン、C1-6アルコキシ、トリフルオロメチル、C1-6アルキル−フェニル又は（Ｃ5-7）−シクロアルキルであり；
Ｒ37は、水素、C1-6アルキル、フェニル又はC1-6アルキル−フェニルであり；
Ｒ38は、水素、C1-6アルキル、ベンジル、C1-6アルキル−フェニル、C1-6アルキル−ジフェニル、トリアジニル、シアノメチル、C1-6アルキル−ピペリジニル、C1-6アルキル−ナフチル、（Ｃ5-7）−シクロアルキル、C1-6アルキル−（Ｃ5-7）−シクロアルキル、C1-6アルキル−ピリジニル、C1-6アルキル−モルホリニル、C1-6アルキル−ジオキソラニル、C1-6アルキル−オキサゾリル、C1-6アルキル−２−オキソ−オキサゾリジニル（ここで、これら環系は、更に、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、トリフルオロメチル又はフェニルにより置換されていてもよい）、−（ＣＨ2)nＣ（Ｏ）ＯC1-6アルキル、−（ＣＨ2)nＣ（Ｏ）ＮＨ2、−（ＣＨ2)nＣ（Ｏ）Ｎ（C1-6アルキル)2、−（ＣＨ2)nＯＨ又は−（ＣＨ2)nＣ（Ｏ）ＮＨＣＨ2Ｃ6Ｈ5であり；
Ｒ39は、水素、C1-6アルキル又はニトリロであり；
Ａは、（ａ）（Ｃ5-15）−シクロアルキル（ここで、Ｒ39に加えて、C1-6アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ5-7）−シクロアルキル、スピロ−ウンデカン−アルキル、又は２−ノルボルニルにより場合により置換されてもよい）、式：
【００６４】
【化１２】
2005314347.tif 000014
【００６５】
で示される環系、（ｅ）ドデカヒドロ−アセナフチレン−１−イル、（ｆ）ビシクロ〔６．２．０〕デカ−９−イル及び（ｇ）ビシクロノナン−９−イルからなる群より選択される環系であり；
Ｒ40及びＲ41は、水素、C1-6アルキルであるか、又は一緒になってそれらが結合している炭素原子と共にフェニル環を形成し；
Ｒ42は、水素又はC1-6アルキルであり；
点線は任意の結合を表し；
そしてｎは１〜４である〕で表される化合物。
【００６６】
［１９］  ORL-1受容体に結合活性を有する化合物が次の一般式（VIII）で表される［１］〜［６］のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
一般式（VIII）：
【００６７】
【化１３】
2005314347.tif 000015
【００６８】
［式中、
【００６９】
【化１４】
2005314347.tif 000016
【００７０】
はハロゲン原子、C1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、水酸基、C1-6アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環を；Ar2はハロゲン原子、C1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、水酸基、C1-6アルコキシ基及びカルボキシル基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい芳香族炭素又は複素環基を；Cyはハロゲン原子、低級アルキリデン基、C1-6アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルコキシ基及び−R46で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし20の1、2又は3環性脂肪族炭素環基を；
【００７１】
【化１５】
2005314347.tif 000017
【００７２】
はハロゲン原子、低級アルキリデン基、C1-6アルケニル基、低級アルキニル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、水酸基、C1-6アルコキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C1-6アルキルカルバモイル基、ジC1-6アルキルカルバモイル基及び−R45で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよい炭素数3ないし14の1又は2環性脂肪族含窒素複素環基を；R43は水素原子、C1-6アルケニル基、低級アルキニル基、シクロC1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、水酸基、C1-6アルコキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C1-6アルキルカルバモイル基若しくはジC1-6アルキルカルバモイル基を意味するか、又はハロゲン原子、シクロC1-6アルキル基、アミノ基、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（C1-6アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジC1-6アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（C1-6アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジC1-6アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、C1-6アルコキシ基、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキルカルバモイルオキシ基、ジC1-6アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C1-6アルキルカルバモイル基、ジC1-6アルキルカルバモイル基及び−Ar2で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を；R44は水素原子又はC1-6アルキル基を；R45はアミノ基、C1-6アルキルスルホニルアミノ基、アミノスルホニルアミノ基、（C1-6アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、（ジC1-6アルキルアミノ）スルホニルアミノ基、カルバモイルアミノ基、（C1-6アルキルカルバモイル）アミノ基、（ジC1-6アルキルカルバモイル）アミノ基、水酸基、カルバモイルオキシ基、C1-6アルキルカルバモイルオキシ基、ジC1-6アルキルカルバモイルオキシ基、カルボキシル基、C1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、C1-6アルキルカルバモイル基、ジC1-6アルキルカルバモイル基、芳香族複素環基及び−R47で表される基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を；R46は炭素数3ないし10のシクロアルキル基及び芳香族炭素又は複素環基からなる群より選ばれる置換基を有していてもよいC1-6アルキル基を；R5は芳香族炭素又は複素環基を有していてもよい、C1-6アルキルアミノ基、ジC1-6アルキルアミノ基又はC1-6アルコキシ基を意味する］で表される化合物。
【００７３】
［２０］  ORL-1受容体に結合活性を有する化合物が、
ノシセプチン、
N-Benzyl-glycyl-glycyl-glycyl-L-phenylalanyl-L-threonylglycyl-L-alanyl-L-arginyl-L-lysyl-L-seryl-L-alanyl-L-arginyl-L-lysinamide、
N-acetyl-L-arginyl-L-tyrosyl-L-tyrosyl-L-arginyl-L-tryptophanyl-L-lysyl- L-lysyl- L-lysyl- L-lysyl- L-lysyl- L-lysyl- L-lysinamide、
１−[１−（１−メチル−１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル]−２，３−ジヒドロ−１H−ベンジミダゾール−２−オン、
１−[１−（シクロオクチルメチル）−３（R）−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４（R）−イル]−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２H−ベンジミダゾール−２−オン、
１−[１−（シクロオクチルメチル）−３（S）−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−４（S）−イル]−３−エチル−１，３−ジヒドロ−２H−ベンジミダゾール−２−オン、
８−[１，２−ジヒドロ−１（R）−アセナフチレニル]−１−フェニルー１，３，８−トリアザスピロ[４．５]デカン−４−オン、
８−[１S，３aS]−２，３，３a，４，５，６−ヘキサヒドロ−１H−フェナレン−１−イル]−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ[４．５]デカン−４−オン、
２−[８−（１−ナフチルメチル）−４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ[４．５]デカン−３−イル]酢酸メチルエステル、および、
（−）−７（S）−[４−（２，６−ジクロロフェニル）ピペリジン−１−イルメチル]−１−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５H−ベンゾシクロヘプタン−５（S）−オールからなる群から選択される化合物または又は製薬上許容されるその塩である、［１］〜［６］のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤。
【００７４】
［２１］  ［１］〜［２０］のいずれかに記載の疼痛抑制剤と、
抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、N-methyl-D-aspartate 受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α２アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャネル拮抗薬及びカリウムチャネル開口薬からなる群から選択される少なくとも１つと
を包含してなる医薬組成物。
【００７５】
［２２］  ［１］〜［２０］のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤を含有する第一組成物と、
抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、N-methyl-D-aspartate 受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α２アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャネル拮抗薬及びカリウムチャネル開口薬からなる群から選択される少なくとも１つを含有する第二組成物と
を含む、急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状に対して、急性疼痛の発症、急性疼痛から慢性疼痛への移行、および、慢性疼痛の発症を抑制するためのキット。
【００７６】
［２３］  ［１］〜［２０］のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤を含有する組成物を含み、急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状に対して、該慢性疼痛への移行前に投与されて、急性疼痛から慢性疼痛への移行、および、慢性疼痛の発症を予防的に抑制するための疼痛抑制剤。
【００７７】
［２４］  ［１］〜［２０］のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤を含有する組成物を含み、瘢痕切除、神経冷凍凝固、末梢神経切除、脊髄後根切除、交感神経切除、脊髄後根進入路破壊、コルドトミー及び前頭葉切除からなる群から選択される少なくとも１つの外科的手術の後に投与されて、急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状に対して、急性疼痛の発症、急性疼痛から慢性疼痛への移行、および、慢性疼痛の発症を抑制するための疼痛抑制剤。
【００７８】
［２５］  ［１］〜［２０］のいずれか１つに記載の疼痛抑制剤を含有する組成物を含み、刺激鎮痛法の実施と併用して、急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状に対して、急性疼痛の発症、急性疼痛から慢性疼痛への移行、および、慢性疼痛の発症を抑制するための疼痛抑制剤。
【発明の効果】
【００７９】
これまで、多くの鎮痛剤が知られているが、いずれも開示されているのは治療効果のみであるか、発痛刺激直前の薬剤投与による鎮痛効果のみであり、投薬中止後も神経痛の発症が抑制されることを特徴とする神経痛の発症に対して効果を示す予防剤又は神経痛の慢性化に対する予防剤としての効果は開示されていなかった。特に、ORL-1受容体への結合活性を有する化合物についても、いずれも開示されているのは治療効果のみであるか、発痛刺激直前の薬剤投与による鎮痛効果のみであった。薬物の代謝を考慮すれば、薬物が発痛刺激に拮抗できる期間において鎮痛作用することができるのみであり、投薬中止後もその作用を予防的に発揮することができたという開示はなされていない。ましてや神経痛の発症自体を予防する効果又は神経痛の慢性化に対する予防効果はもちろん開示されていなかった。
【００８０】
急性帯状疱疹痛の発症、帯状疱疹後神経痛の発症、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行又は帯状疱疹後神経痛の慢性化に対する予防的な作用は、上述の鎮痛効果または治療効果といった神経痛に対するその場しのぎの対症療法である鎮痛効果とは異なり、神経痛の発症自体をとして非常に有用な手段である。
【００８１】
本発明の疼痛抑制剤は、ORL-1受容体への結合活性を有する化合物であり、帯状疱疹後神経痛の発症、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行又は帯状疱疹後神経痛の慢性化に対する予防的効果を示すが、一方、ORL-1受容体への結合活性を有しない鎮痛剤であるガバペンチンはORL-1受容体への結合活性を有する化合物のような予防効果は認められなかった。
【００８２】
よってORL-1受容体への結合活性を有する化合物は、帯状疱疹発症に起因する神経痛の予防的な抑制、特に急性帯状疱疹痛の発症、帯状疱疹後神経痛の発症、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行又は慢性化した帯状疱疹後神経痛に対する予防的疼痛抑制に有効な薬剤となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８３】
本明細書において使用する用語の定義は次の通りである。
【００８４】
「ORL-1受容体に結合活性を有する化合物」とは、ORL-1受容体に対して直接結合する化合物であればいかなる化合物でもよく、ORL-1受容体に対するアゴニスト、アンタゴニスト及びモジュレーター活性を有する化合物も包含される。好ましくは、上記一般式（I）〜（VIII）で示される化合物、さらに好ましくは、一般式（I）又は（II）で示される化合物である。
【００８５】
「疼痛」とは、侵害受容性疼痛、心因性疼痛又は神経因性疼痛が含まれ、発症時期により、急性疼痛と、慢性疼痛（悪性疾患に起因しない慢性痛、癌性疼痛を含む）とに分類される。急性疼痛は疾患の症状のひとつであるが、慢性疼痛はそれ自体が疾患であり、生理学的及び解剖学的変化と行動変容の結果として引き起こされたものであり、もともとの病態像が取り除かれたにもかかわらず痛みが遷延するものをいう。ここで、「神経因性疼痛」とは、神経系の一次的障害あるいはその機能異常が原因と定義される疼痛をいう。ここで神経系には末梢神経と脊髄、脳などの中枢神経系を含む。神経因性疼痛は、痛みに関する末梢から中枢へかけての刺激伝達機構や疼痛抑制機構の変調により生じるものと考えられている。すなわち、一次求心性ニューロンにおける異所性インパルスの発生、求心路遮断による変調、エファプスによる伝達、交感神経遠心路の活性化などが発現機序として考えられており、これらが単独またはいくつかが複雑に組み合わさって生じているものと考えられる。様々な疾患や外傷が神経因性疼痛の原因となる。例えば、帯状疱疹後神経痛、外傷性末梢神経損傷後疼痛、CRPS type II、有痛性糖尿病性ニューロパチー、腕神経叢引き抜き損傷後疼痛、幻肢痛若しくは糖尿病性神経障害等の末梢神経損傷疼痛、脊椎疾患、外傷、多発性硬化症、脊髄空洞症若しくは脊髄腫瘍等の脊髄損傷後疼痛、脳卒中後若しくは脳腫瘍等を原因とする脳障害後疼痛、三叉神経痛又はCRPS type I等が挙げられる。神経因性疼痛の症状としては、灼熱痛、アロディニア又は痛覚過敏がみられることが多い。これらの症状は神経因性疼痛に特徴的ではあるが、不可欠な症状ではない。
【００８６】
「急性疼痛」とは、傷害の強さや範囲に対する最も重要な生物学的信号である。その持続時間は短時間、または短時間続くと予想され、通常１ヶ月以下である。急性疼痛には不安と交感神経の活動亢進（例えば、頻脈、呼吸数増加、血圧上昇、発汗、散瞳等）が伴う。
【００８７】
「慢性疼痛」とは、通常、急性組織損傷の消退後にも１ヶ月以上続く痛み、３ヶ月以上続いたり繰り返したりして起こる痛み、または組織損傷に関連持続または進行すると予想される痛みである。
【００８８】
「ヘルペスウィルス」とは、ヘルペスウィルス科に属する水痘・帯状疱疹ウィルス（Varicellazoster virus）、単純ヘルペスウィルス１型（Herpes simples virus type 1,HSV-1）又は単純ヘルペスウィルス2型（Herpes simples virus type 1,HSV-2）をいう。
【００８９】
「帯状疱疹」とは知覚神経節に長期間潜伏感染していた水痘・帯状疱疹ウィルスが再活性化して生じる疾患をいう。主として後根神経節を侵す水痘帯状疱疹ウィルスによる感染症であり、侵された後根神経節の皮膚知覚帯に生じる小水疱性発疹と神経痛との異なった２つの疾患を発症させる。水痘・帯状疱疹ウィルスの初感染は水痘であり、水痘治癒後に三叉神経節および脊髄知覚神経節の神経細胞に潜伏感染をきたす。潜伏感染をきたした水痘・帯状疱疹ウィルスは臨床症状を伴わない再活性化を繰り返している。帯状疱疹を発症させる最も重要な因子は、水痘・帯状疱疹ウィルスに対する細胞性免疫の低下であり、宿主の水痘・帯状疱疹ウィルスに対する細胞性免疫が臨界値以下になった時に、臨床症状を呈する帯状疱疹が発症すると推測されている。健常人でも水痘・帯状疱疹ウィルスに対する細胞性免疫は加齢とともに低下するため、高齢化が進んでいる先進国では、帯状疱疹に関連した急性帯状疱疹痛および帯状疱疹後神経痛の予防と治療が重要な問題となっている。帯状疱疹のほぼ90％は、明らかな基礎疾患を有していない人に起こっている。また細胞性免疫は、悪性リンパ腫あるいは白血病に対する化学療法、臓器移植後の免疫療法あるいは後天性免疫不全症候群（AIDS）などにより低下し、これらの症例では帯状疱疹が高い頻度で発症する。細胞性免疫の低下により、知覚神経節内で活性化・増殖した水痘・帯状疱疹ウィルスが一次感覚神経の軸索を通って皮膚に向かい、その支配領域である片側の数分節の皮膚節内に浮腫性の紅斑と水泡を生じ、急性帯状疱疹痛を伴うことが多い。水痘・帯状疱疹ウィルスは知覚神経節の外套細胞に潜伏感染を起こすため、臨床症状を呈するまでの再活性化は起こりにくいがいったん起こると他の神経細胞への感染伝播が容易に起こり、皮膚分節に広範な皮疹を呈すると考えられている。
【００９０】
「帯状疱疹痛」とは、急性帯状疱疹痛及び帯状疱疹後神経痛を含む帯状疱疹に伴う疼痛又は帯状疱疹発症後に生ずる疼痛をいう。
【００９１】
「急性帯状疱疹痛」とは、帯状疱疹発症4-5日前から罹患皮膚分節に生じる急性疼痛をいう。急性帯状疱疹痛は皮膚、末梢神経、神経根、神経節、稀には脊髄後角の炎症によるものと考えられている。個々の症例により急性帯状疱疹痛の程度は異なり、軽度の違和感から睡眠障害、食欲低下をきたすものまでがある。多くの症例の急性帯状疱疹痛は皮疹の治癒とともに消失する。しかし一部の症例では皮疹の治癒後も疼痛が残存し、帯状疱疹後神経痛へ移行する。
【００９２】
「帯状疱疹後神経痛」とは、帯状疱疹の後に生じた慢性の疼痛であり、皮疹治癒時に残存している疼痛或いは帯状疱疹発症から1ヶ月、3ヶ月、6ヶ月又は1年後に残存している疼痛を含む。帯状疱疹後神経痛は、表面あるいは深部の痛みと、持続的あるいは間欠的な痛みとに分けられる。持続的な痛みは「灼ける」、「疼く」、「搏動的」であり、間欠的な痛みは「鋭い」、「電気が走る」、「裂ける」と表現される。個々の症例ではこれらの多くの痛みが混在している。また個々の症例の痛みの性質も、経過とともに変化する。帯状疱疹後神経痛の部位は触覚、痛覚、温・冷覚は低下しており、約半数の症例で軽微な触刺激により疼痛が誘発されるアロディニアが認められる。また軽微の疼痛刺激を頻回に繰り返すことにより、疼痛の増強と残痛現象がみられることがある。皮膚感覚の障害は帯状疱疹後神経痛の皮膚分節内でも均一ではなく、部位により異なっている。
【００９３】
上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）における各置換基及び各部位の定義は、次の通りである。
【００９４】
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子であり、Ｒ５において好ましくはフッ素原子である。
【００９５】
「C1-6アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐鎖アルキル基を表し、具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。好ましくは炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０及びＲ１１においてより好ましくはメチル基、エチル基又はイソプロピル基である。
【００９６】
「C1-6アルコキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「C1-6アルキル基」であるアルキル−オキシ基である。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。
【００９７】
「C1-6アルキルチオ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「C1-6アルキル基」であるアルキル−チオ基である。具体的にはメチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｔｅｒｔ−ブチルチオ基等が挙げられる。好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Ｒ８においてより好ましくはメチルチオ基である。
【００９８】
「C1-6アルカノイル基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「C1-6アルキル基」であるアルキル−カルボニル基である。具体的にはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基等が挙げられる。好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Ｒ５においてより好ましくはアセチル基である。
【００９９】
「C1-6アルキルスルホニル基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「C1-6アルキル基」であるアルキル−スルホニル基である。具体的にはメシル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Ｒ５においてより好ましくはメシル基である。
【０１００】
「C1-6アルカノイルオキシ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「C1-6アルキル基」であるアルキル−カルボニル−オキシ基である。具体的にはアセトキシ基、プロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、イソブチリルオキシ基、ピバロイルオキシ基等が挙げられる。好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Ｒ５においてより好ましくはアセトキシ基である。
【０１０１】
「C1-6アルコキシカルボニル基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「C1-6アルキル基」であるアルキル−オキシ−カルボニル基である。具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。Ｒ５においてより好ましくはメトキシカルボニル基であり、Ｒ７においてより好ましくはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基である。
【０１０２】
「水酸基によって置換されてもよいC1-6アルキル基」とは、上記定義の「C1-6アルキル基」が１若しくは複数個の水酸基に置換されてもよいものであり、無置換のアルキル基を含む。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、２−（ヒドロキシメチル）ブチル基等が挙げられる。Ｒ１及びＲ２において好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基及びヒドロキシメチル基であり、より好ましくは、メチル基及びエチル基である。
【０１０３】
「C1-6アルコキシ基によって置換されてもよいC1-6アルキル基」とは、上記定義の「C1-6アルコキシ基」によって置換されてもよい上記定義の「C1-6アルキル基」であり、無置換のアルキル基を含む。具体的にはメチル基、エチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、２−（メトキシメチル）ブチル基等が挙げられる。好ましくはその基幹のアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖アルキル基であり、Ｘにおいてより好ましくはメトキシメチル基である。
【０１０４】
「C1-6アルコキシ基によって置換されてもよいC1-6アルコキシ基」とは、上記定義の「C1-6アルコキシ基」によって置換されてもよい上記定義の「C1-6アルコキシ基」であり、無置換のアルコキシ基を含む。具体的にはメトキシ基、エトキシ基、メトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、２−（メトキシメチル）ブチルオキシ基等が挙げられる。好ましくはその基幹のアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Ｒ５においてより好ましくはメトキシ基、メトキシメトキシ基である。
【０１０５】
「C1-6アルコキシ基によって置換されてもよいC1-6アルコキシ基、ハロゲン原子、水酸基、C1-6アルカノイルオキシ基の何れかによって置換されてもよいC1-6アルキル基」とは、上記定義の「C1-6アルキル基」が同一若しくは異なって、１若しくは複数個の上記定義の「C1-6アルコキシ基によって置換されてもよいC1-6アルコキシ基」、上記定義の「ハロゲン原子」、水酸基若しくは上記定義の「C1-6アルカノイルオキシ基」で置換されてもよいものであり、無置換のアルキル基を含む。具体的にはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１，２−ジヒドロキシエチル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、ブロモメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基等が挙げられる。好ましくはその基幹のアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基である。Ｒ５においてより好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ヒドロキシメチル基、アセトキシメチル基、トリフルオロメチル基及びメトキシメトキシメチル基であり、更に好ましくはエチル基である。
【０１０６】
「C1-6アルキルアミノ基」とは、そのアルキル部位が上記定義の「C1-6アルキル基」であるモノアルキル−アミノ基である。具体的にはメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基等が挙げられる。好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Ｒ１及びＲ２においてより好ましくはメチルアミノ基である。
【０１０７】
「ジC1-6アルキルアミノ基」とは、そのアルキル部位が同一若しくは異なって上記定義の「C1-6アルキル基」であるジアルキル−アミノ基である。具体的にはジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−イソブチルアミノ基等が挙げられる。好ましくはそのアルキル部位が炭素数１乃至４の直鎖又は分岐鎖アルキル基であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５においてより好ましくはジメチルアミノ基である。
【０１０８】
「C1-6アルケニル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖アルケニル基を表し、ビニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル基、２，４−ブタジエニル基、１−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル基及び１，３，５−ヘキサトリエニル基等が挙げられる。Ｘにおいて好ましくはビニル基である。
【０１０９】
「アリール基」とは、炭素数６乃至１８の芳香族炭化水素基でありフェニル基、ナフチル基、アントリル基、インデニル基、アズレニル基、フルオレニル基、フェナントリル基、ピレニル基等が挙げられる。環Ａにおいて好ましくはフェニル基及びナフチル基であり、より好ましくはフェニル基である。環Ｇ及びＲ６において好ましくはフェニル基である。また、環Ｇがフェニル基であるとき、置換基Ｒ５の好ましい置換位置はパラ位である。
【０１１０】
「複素環基」とは、ヘテロ原子として酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいづれかを１種或るいは復数種、１個或るいは複数個含み、環を構成する原子数が５乃至２０の環式化合物基である。具体的にはピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピロリル基、チエニル基、フリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾリジニル基、インドリニル基、ピロリジニル基、ピロリニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、クロマニル基、モルホリニル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、シノリニル基、プテリジニル基、４Ｈ−キノリジニル基、カルバゾリル基、１，３，５−トリアジニル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基、５，６，７，８−テトラヒドロアクリジニル基、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリル基等が挙げられる。環Ｇにおいて好ましくはピリジル基、ベンゾフラニル基及び２，３−ジヒドロベンゾフラニル基であり、より好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニル基である。環Ａにおいて好ましくは、ヘテロ原子として窒素原子を１個或るいは複数個含み、環を構成する原子数が９乃至１４の環式化合物基であり、より好ましくはキノリル基、イソキノリル基、キノキサリル基、ベンゾイミダゾリル基、５，６，７，８−テトラヒドロキノリル基、５，６，７，８−テトラヒドロアクリジニル基及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリル基であり、更に好ましくはキノリル基、５，６，７，８−テトラヒドロアクリジニル基及び２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］キノリル基であり、最も好ましくはキノリル基である。なお、環Ａがキノリル基であるとき、Ｒ１がアミノ基でありかつ４位に置換することが好ましく、Ｒ２がC1-6アルキル基でありかつ２位に置換することが好ましく、−ＮＨＣＯ−は６位に置換することがこのましい。
【０１１１】
「シクロアルキル基」とは炭素数３乃至８個の飽和シクロアルキルである、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基及びシクロオクチル基を表す。環Ｇにおいて好ましくはシクロヘキシル基である。
【０１１２】
「縮合アリール基」とは、上記定義の「シクロアルキル基」が縮合した上記定義の「アリール基」であり、環を構成する炭素数が５乃至１８の環式化合物基である。具体的には、インダニル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−３−ナフチル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル基、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−アントリル基、１，２，３−トリヒドロアズレニル基等である。環Ｇにおいて好ましくは、５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル基である。
【０１１３】
上記一般式［I］、［II］、［III］に示される化合物の各記号の定義において好ましい態様を以下に示す。
【０１１４】
Ｒ１又はＲ３において好ましくは、水素原子又はアミノ基である。Ｒ２において好ましくは、メチル基、エチル基又はイソプロピル基であり、より好ましくはイソプロピル基である。環Ａにおいて好ましくは複素環基であり、より好ましくはキノリル基である。環Ｇにおいて好ましくはアリール基であり、より好ましくはフェニル基である。Ｒ５において好ましくは、ハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子である。ｔにおいて好ましくは０又は１乃至２の整数であり、より好ましくは２である。Ｅにおいて好ましくは単結合又は−Ｏ−であり、さらに好ましくは−Ｏ−である。Ｅが−Ｏ−のとき、ｍにおいて好ましくは１乃至７の整数であり、より好ましくは１であり、ｎにおいて好ましくは０である。Ｅが単結合のとき好ましくは、ｍ＋ｎが２のものである。
【０１１５】
上記一般式（ＩＶ）における化合物の各置換基及び各部位の定義は、ＷＯ  ０１／０８３４５４号に記載されているので、詳細は該文献を参照するとして、本明細書では、詳細な説明は省略する。
【０１１６】
上記一般式（Ｖ）における化合物の各置換基及び各部位の定義は、ＷＯ  ９９／５９９９７号に記載されているので、詳細は該文献を参照するとして、本明細書では、詳細な説明は省略する。
【０１１７】
上記一般式（ＶＩ）における化合物の各置換基及び各部位の定義は、ＷＯ  ９９／３６４２１号に記載されているので、詳細は該文献を参照するとして、本明細書では、詳細な説明は省略する。
【０１１８】
上記一般式（ＶＩＩ）における化合物の各置換基及び各部位の定義は、特許第３３６６８６８号公報に記載されているので、詳細は該文献を参照するとして、本明細書では、詳細な説明は省略する。
【０１１９】
上記一般式（ＶＩＩＩ）における化合物の各置換基及び各部位の定義は、ＷＯ  ９８／５４１６８号に記載されているので、詳細は該文献を参照するとして、本明細書では、詳細な説明は省略する。
【０１２０】
本発明においては各化合物のプロドラッグ及び代謝物も包含される。「プロドラッグ」とは、化学的又は代謝的に分解し得る基を有し、生体に投与された後、元の化合物に復元して本来の薬効を示す本発明化合物の誘導体であり、共有結合によらない複合体及び塩を含む。
【０１２１】
「製薬上許容されるその塩」とは、薬剤学上許容される塩であればいかなる塩でもよく、塩基塩または酸付加塩、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。無機塩基と塩の例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにアルミニウム塩、アンモニア塩などが挙げられる。有機塩基との塩の例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸、硝酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の例としては、ギ酸、酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パルミチン酸、サリチル酸、ステアリン酸などの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の例としては、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。ORL-1受容体に結合活性を有する化合物はその水和物または非水和物であってもよい。
【０１２２】
本発明製剤に用いられるORL-1受容体に結合活性を有する化合物は、シス、トランス異性体などの立体異性体、ラセミ体、Ｒ体及びＳ体などの光学活性体も含まれる。化合物によってコンホメーションによる異性体が生成する場合又は互変異性体が存在する場合があるが、このような異性体も本発明に含まれる。従って、本発明の範囲にはこれらすべての異性体及びそれらの混合物が包含される。
【０１２３】
本発明で使用されるORL-1受容体に結合活性を有する化合物、例えば上記式で表される化合物またはその塩などは、自体公知の製造方法、またはそれに準じる製造方法にしたがって製造することができる。たとえば、上記一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）で示される化合物は、ＷＯ  ９９／４８４９２号、上記一般式（ＩＶ）で示される化合物は、ＷＯ  ０１／０８３４５４号、上記一般式（Ｖ）で示される化合物は、ＷＯ  ９９／５９９９７号、上記一般式（ＶＩ）で示される化合物は、ＷＯ  ９９／３６４２１号、上記一般式（ＶＩＩ）で示される化合物は、特許第３３６６８６８号公報、上記一般式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、ＷＯ  ９８／５４１６８号に、それぞれ記載された製造方法、特に実施例の記載、あるいはそれに準じる方法に従って製造することができる。
【０１２４】
さらに、本発明の課題を解決するための手段を説明するために、国際公開公報WO 01/083454号、WO 99/59997号、WO 99/36421号、WO 98/54168号、WO/9948492号、特許第3366868号公報の明細書の詳細な説明の全てを本願明細書の開示の一部として援用する。
【０１２５】
以上に例示として挙げた化合物をはじめとする、ORL-1受容体に結合活性を有する化合物は、優れた神経痛の発症予防剤又は神経痛の慢性化予防剤として有用である。
【０１２６】
本発明のORL-1受容体に結合活性を有する化合物含有製剤は毒性が低く、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して非経口的または経口的に安全に投与することができる。
【０１２７】
本発明のORL-1受容体に結合活性を有する化合物含有製剤は、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤などの固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤などの液剤や軟膏、坐剤のいずれであってもよい。本発明の製剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化などの慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局法製剤総則の各項などを参照できる。
【０１２８】
本発明の製剤中のORL-1受容体に結合活性を有する化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
【０１２９】
ORL-1受容体に結合活性を有する化合物は、そのまま、或いは適宜薬理学的に許容されうる担体と混合して製剤化して用いられる。薬理学的に許容されうる担体としては、慣用の各種有機または無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、乳化剤、等張化剤、無痛化剤などとして配合される。また必要があれば、防腐剤、抵抗酸化剤、着色剤、甘味剤などの製剤添加物を加えてもよい。賦形剤の例としては、例えば、デンプン、α−デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、デキストリン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースなど、結合剤の例としては、例えば、α−デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、微粉末セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなど、滑沢剤の例としては、例えばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムタルクなど、崩壊剤の例としては、例えば乳糖、白糖、カルボキシメチルセルロースカルシウムなどが挙げられる。溶剤の例としては、例えば注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど、溶解補助剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロースなど、乳化剤としては、ラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤など、等張化剤の例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールなど、無痛化剤の例としては、例えばベンジルアルコールなどが挙げられる。
【０１３０】
ORL-1受容体に結合活性を有する化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、症状、患者の年令などによっても異なるが、例えば、成人患者に非経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり約０．００５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１回または２〜３回に分けて投与することができる。
【０１３１】
本発明の疼痛抑制剤は、急性疼痛症状が発症する前から慢性疼痛が発症した後にかけていずれかの時期に投与される。本発明の疼痛抑制剤が、急性疼痛が発症する前（例えば、帯状疱疹等に起因して皮膚病変等が確認された後）に投与されれば、急性疼痛の発症、急性疼痛から慢性疼痛への移行、及び、慢性疼痛の発症を抑制して、急性疼痛および慢性疼痛の双方を抑制することができ、疼痛症状の全般にわたって抑制するものとなり得る。また、急性疼痛が発症した後であっても、慢性疼痛に移行する前に投与されれば、急性疼痛から慢性疼痛への移行、および、慢性疼痛の発症を抑制することができ、慢性疼痛の予防剤として用いることができる。また、慢性疼痛が発症してから投与されれば、慢性疼痛の発症を抑制することができ、この場合には、慢性疼痛の抑制剤として用いることができる。
【０１３２】
本発明の製剤は、ORL-1受容体に結合活性を有する化合物を１種または２種以上混合して用いてもよく、異なった種類のORL-1受容体に結合活性を有する化合物を含有する製剤を同時または時間をあけて併用してもよい。すなわち、本発明の疼痛抑制剤を帯状疱疹に関わる症状を治療する薬剤と併用することは効果の面で有用である。
【０１３３】
従って、本発明の疼痛抑制剤は、通常医薬で行われている一般的な方法で、１剤又は複数の他の薬剤と併用することができる。本発明の疼痛抑制剤と併用可能な薬剤は種々あるが、特に抗ウィルス剤、抗うつ薬、抗痙攣薬、抗不整脈薬、局所麻酔薬、麻酔薬、N-methyl-D-aspartate受容体拮抗薬、副腎皮質ステロイド、神経ブロック、非ステロイド性消炎鎮痛薬、麻薬、拮抗性鎮痛薬、α２アドレナリン受容体作動薬、外用薬、カルシウムチャンネル拮抗薬、カリウムチャンネル開口薬が好ましい。また、刺激鎮痛法と併用することも好ましい。
【０１３４】
抗ウィルス剤としては、具体的には、ビダラビン、アシクロビル、ガンシクロビル、ジドブジン、ジダノシン、アマンタジン、イドクスウリジン、インターフェロンなどが挙げられる。
【０１３５】
抗うつ薬として、具体的には、アミトリプチン、イミプラミン、クロミプラミン、トリミプラミン、ロフェプラミン、ドスレピン、デシプラミン、アモキサピン、ノルトリプチリン、フルオキセチン、フルボキサミン、マプロチリン、ミアンセリン、セチプチリン、トラゾドンなどが挙げられる。
【０１３６】
抗痙攣薬として、具体的には、ガバペンチン、プレガバリン、フェノバルビタール、プリミドン、フェニトイン、メフェニトイン、ニルバノール、エトトイン、トリメタジオン、エトスクシミド、アセチルフェネトリド、カルバマゼピン、ゾニサミド、アセタゾラミド、ジアゼパム、クロナゼパム、ニトラゼパム、ジフェニールヒダントイン、バルプロ酸、バクロフェン、などが挙げられる。
【０１３７】
抗不整脈薬としては、具体的には、キニジン、ジソピラミド、プロカインアミド、アジマリン、プラジマリウム、シベンゾリン、リドカイン、メキシレチン、アプリンジン、トニカイド、フェニトイン、フレカイニド、ピルシカイニド、プロパフェノン、プロプラノロール、アミオダロン、ベラパミル、ベプリジルなどが挙げられる。
【０１３８】
局所麻酔薬としては、具体的には、リドカイン、メキシレチン、コカイン、プロカイン、ブピバカイン、メピバカイン、プリロカイン、テトラカイン、ジブカイン、アミノ安息香酸エチルなどが挙げられる。
【０１３９】
麻酔薬としては、具体的には、ベンゾジアゼピン、ジアゼパム、ミダゾラム、チオペンタール、チアミラール、プロポフォール、バクロフェン、ドロペリロール、スフェンタニルなどが挙げられる。
【０１４０】
N-methyl-D-aspartate受容体拮抗薬としては、具体的には、ケタミン、デキストロメトルファン、メマンチン、アマンタジンなどが挙げられる。
【０１４１】
副腎皮質ステロイドとしては、具体的には、コルチゾル、コルチゾン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、パラメタゾン、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ベクロメタゾン、フルドコルチゾン、などが挙げられる。
【０１４２】
神経ブロックとしては、星状神経節ブロック、硬膜外ブロック、腕神経叢ブロック、神経根ブロック、胸部・腰部交感神経節ブロック、トリガーポイントブロック、くも膜下ブロック、三叉神経ブロック、交感神経ブロック、局所浸潤ブロック、末梢神経ブロック、などが挙げられる。
【０１４３】
非ステロイド性消炎鎮痛薬としては、具体的には、セレコキシブ、ロフェコキシブ、エトドラク、メロキシカム、ニメスリド、ジクロフェナクナトリウム、メフェナム酸、ザルトプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、スリンダク、ナブメトン、ジフルニサル、ピロキシカム、イブプロフェン、ナプロキセン、フェノプロフェン、アセチルサリチル酸、トルメチン、インドメタシン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、ケトプロフェン、モフェゾラク、アセトアミノフェン、ケトロラック、ゾメピラク、ニトロアスピリン、チアプロフェン、アンピロキシカム、チアラミド、エピリゾールなどが挙げられる。
【０１４４】
麻薬としては、具体的には、モルヒネ、フェンタニル、オキシコドン、メサドン、コデイン、コカイン、ペチジン、アヘン、トコンなどが挙げられる。
【０１４５】
拮抗性鎮痛薬としては、具体的には、ペンタジン、ブプレノルフィン、ナロルフィン、シクラゾシン、ブトファノールなどが挙げられる。
【０１４６】
α２アドレナリン受容体作動薬としては、具体的には、クロニジン、デクスメデトミジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズなどが挙げられる。
【０１４７】
外用薬としては、具体的には、カプサイシンクリームなどが挙げられる。
【０１４８】
刺激鎮痛法としては、具体的には、鍼治療、経皮的電気鍼刺激療法、経皮的電気神経刺激療法、silver spike point(SSP)療法、末梢神経刺激、脊髄電気刺激、電気痙攣療法、レーザー治療、低周波療法などが挙げられる。
【０１４９】
また、本発明の疼痛抑制剤を含有する組成物は、通常医薬で行われている一般的な方法で、外科手術を行った後に投薬することにより、急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状に対して、急性疼痛の発症、急性疼痛から慢性疼痛への移行、および、慢性疼痛の発症を抑制するために使用することができる。本発明の疼痛抑制剤と併用可能な外科手術は種々あるが、特に瘢痕切除、神経冷凍凝固、末梢神経切除、脊髄後根切除、交感神経切除、脊髄後根進入路破壊、コルドトミー、前頭葉切除が好ましい。
【０１５０】
なお、以上の説明は、主として、ヘルペスウィルスの感染を起因とするウィルス性の疾患である帯状疱疹によって生じる急性帯状疱疹痛および慢性化した帯状疱疹後神経痛への用途として、本発明の疼痛抑制剤の適用を説明したが、急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状を有するものであれば、本発明の疼痛抑制剤を適用することが可能である。例えば、適用可能な疼痛症状としては、ウィルス性の疾患以外の疾患としては、手術侵襲、外傷、炎症又は癌に起因するものが挙げられる。ウィルス性の疾患としては、上記ヘルペスウィルスに起因するもののほか、ＨＩＶ感染に起因するものが挙げられる。
【０１５１】
さらに、本発明の実施の態様を説明するために、国際公開公報WO 01/083454号、WO 99/59997号、WO 99/36421号、WO 98/54168号、WO/9948492号、特許第3366868号公報の明細書の詳細な説明の全てを本願明細書の開示の一部として援用する。
【実施例】
【０１５２】
以下に、実施例、製造例及び実験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
【０１５３】
実施例１  注射剤の製造
Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）ベンズアミド塩酸塩１０００ｍｇを注射用蒸留水に溶解し、全量を５０ｍｌとした後、常法により除菌ろ過する。得られるろ過液を１ｍｌずつ１２ｃｍ３容量のバイアルに分注した後、常法により凍結乾燥する。用時バイアルに注射用蒸留水を加えて溶解する。
【０１５４】
実施例２  注射剤の製造
１ｍｌ中にＮ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）ベンズアミド塩酸塩１５ｍｇ、マンニトール１５ｍｇを含有する水溶液を調製した。この水溶液を常法により除菌ろ過し、得られるろ過液を２ｍｌずつ１８ｃｍ３容量のバイアルに分注する。常法により凍結乾燥し、凍結乾燥バイアルを得る。用時注射用蒸留水で溶解する。
【０１５５】
実施例３  カプセル剤の製造
（１）Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）ベンズアミド塩酸塩 ２５ｍｇ、（２）乳糖 １９ｍｇ、（３）微粉末セルロース １０ｍｇ、（４）ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ上記（１）〜（４）を混合してゼラチンカプセルに充填する。
【０１５６】
実施例４  コーティング錠の製造
（１）Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）ベンズアミド塩酸塩 １０．０ｍｇ、（２）乳糖 ５０．０ｍｇ、（３）コーンスターチ ３５．０ｍｇ、（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．０ｍｇ、（５）ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ  Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）ベンズアミド塩酸塩 １０．０ｍｇと乳糖５０．０ｍｇおよびコーンスターチ３５．０ｍｇとの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍｌ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３．０ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し篩過する。得られる顆粒をステアリン酸マグネシウム２．０ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングし、コーティング錠を得る。
【０１５７】
実施例５  錠剤の製造
（１）Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）ベンズアミド塩酸塩 １０．０ｍｇ、（２）乳糖 ６０．０ｍｇ、（３）コーンスターチ ４０．０ｍｇ、（４）可溶性デンプン ７．０ｍｇ、（５）ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ、Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）ベンズアミド塩酸塩 １０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍｌ（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖６０．０ｍｇおよびコーンスターチ４０．０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。
【０１５８】
次に、本発明を実施するための化合物の製造方法の一例を説明する。しかしながら、本発明化合物の製造方法はこれらに限定されるものではない。また、各工程において、反応処理は通常行われる方法を行えばよく、単離精製、結晶化、再結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、分取ＨＰＬＣ等の慣用される方法を適宜選択し、また組み合わせて行えばよい。また、必要に応じて官能基に保護基を導入、脱保護を行って製造を行えばよい。
【０１５９】
製造例１
Ｎ−（４−アミノ−２−イソプロピルキノリン−６−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）ベンズアミド  塩酸塩の合成
メチル  ２−ブロモメチルベンゾエート（１５．０ｇ）をジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶かし、室温にて２，４−ジフルオロフェノール（９．３７ｇ）、炭酸カリウム（１８．１ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１ｇ）を加えた後に、８０℃にて４０分撹拌した。放冷、一夜間放置後、反応液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、飽和食塩水、１Ｍ塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）に付し、メチル  ２−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）ベンゾエート（１４．４ｇ）を得た。
【０１６０】
メチル  ２−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）ベンゾエート（１４．４ｇ）をエタノール（７８ｍｌ）に溶かし、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７８ｍｌ）を加えて、９０℃にて３．５時間撹拌した。室温まで冷却した後に、撹拌下に１Ｍ塩酸水（２００ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取、水洗、乾燥した。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶せしめ、２−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）安息香酸（１２．０ｇ）を得た。
【０１６１】
２−（２，４−ジフルオロフェノキシメチル）安息香酸（９．５ｇ）をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶かし、塩化オギザリル（５．７５ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（０．０５ｍｌ）を加え、５０℃にて２時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去した後に、残渣をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶かし、酸クロリド溶液を得た。国際公開公報WO99/48492号に記載の方法で調製した４，６−ジアミノ−２−イソプロピルキノリン  ２塩酸塩（８．２３ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）−水（１６ｍｌ）溶液に、撹拌下に炭酸水素ナトリウム（７．５６ｇ）を加え、更に上記の酸クロリド溶液を３０分かけて滴下した。一夜間放置後、反応液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍｌ×３回）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ×３回）、水（６０ｍｌ×１０回）、飽和食塩水（５０ｍｌ×２回）で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで処理後、乾燥剤をろ別し、得られた酢酸エチル溶液に、撹拌下に４Ｍ塩酸／酢酸エチル溶液（１０ｍｌ）を滴下した。析出した固体をろ取後、酢酸エチルで洗浄し、淡黄色固体として表題化合物（１２．４ｇ）を得た。
【０１６２】
上記表題化合物のＮＭＲデータは、以下の通りである。
【０１６３】
（ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ｐｐｍ：
１．３５（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ、ｍ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、６．６６（１Ｈ、ｓ）、６．９３−６．９８（１Ｈ、ｍ）、７．１８−７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．５１−７．７０（４Ｈ、ｍ）、７．９５（２Ｈ、ｓ）、８．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、８．７２（１Ｈ、ｓ）、１０．８８（１Ｈ、ｓ）、１３．４５（１Ｈ、ｓ）
【０１６４】
次に本発明に係るＯＲＬ−１受容体に結合活性について行った試験結果を示す。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
【０１６５】
試験例１
ＯＲＬ−１受容体 ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙ
ヒトＯＲＬ−１発現細胞より得た細胞膜懸濁液をトリス緩衝液［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、０.１ｍＭ(p-Amidinophenyl)methanesulfonyl Fluoride Hydrochloride（ｐ−ＡＰＭＳＦ）、２ｍｇ／ｍｌＢＳＡ］にて膜タンパク量が約２５μｇ／ｍｌ（２.５μｇ／ｗｅｌｌ）になる様に調製した。これに［３Ｈ］ノシセプチン（トリス緩衝液で終濃度０.５ｎＭに希釈）、及び製造化合物又はガバペンチン（トリス緩衝液で終濃度１０ｎＭ〜１００μＭに希釈）を混合し、室温で６０分インキュベートした。Ｃｅｌｌ ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて膜を Ｇ／Ｆ−Ｂフィルター（Packard、Unifilter 96GF/B）に回収し、反応を停止させた。さらに３回洗浄後、フィルターを４２℃で１時間乾燥し、ｓｃｉｎｔｉｌａｔｉｏｎ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Packared、microscint-20）を添加し、放射活性（Packard、Top count A9912V）を測定した。なお、非特異的結合は１μＭ ノシセプチン存在下での結合とし、総結合と非特異的結合との差を特異的結合とした。また、各濃度の化合物の特異的結合に対する阻害率からＩＣ５０値を求めた。その結果を、以下の表１に示す。
【０１６６】
【表１】
2005314347.tif 000018
【０１６７】
試験例２
帯状疱疹後神経痛モデルマウスを用いた神経痛発症予防作用等の評価
本発明に係る急性帯状疱疹痛の発症、帯状疱疹後神経痛の発症、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行又は帯状疱疹後神経痛の慢性化に対する疼痛抑制効果について行った試験結果を示す。下記手順で帯状疱疹後神経痛モデルマウスを作製し、同モデルマウスを用いてORL-1受容体結合活性を有する化合物である製造例化合物の急性帯状疱疹痛の発症予防、帯状疱疹後神経痛の発症予防、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行予防又は帯状疱疹後神経痛の慢性化予防効果を評価した。また、ＯＲＬ−１受容体には結合活性を有しない鎮痛剤であるガバペンチンを比較対照薬として評価した。しかしながら、本発明はこれら実施例によって限定されるものではない。
【０１６８】
ウィルス接種
マウス(日本SLC、 C57BL/6J雌性、 5週齢)をソムノペンチル(50 mL/kg i.p.)にて麻酔し、電気バリカンでウィルスを接種する側の後肢と背中の毛を刈り、脱毛クリームを数分間塗布し脱毛した。2日後、膝関節下部の表皮を乱切し、HSV-1(7401H株) 1x108PFU/mL x 10μLを接種した。マウスは金網を敷いた大プラケージにて飼育した。個体識別は耳介に穴を開けて行なった。
【０１６９】
皮膚病変の評価
HSV-1接種後の皮膚病変は以下の基準で数値化した。
2点：疱疹が1〜3箇所認められた場合、
4点：ウィルスを播種した膝あたりだけに帯状疱疹が認められた場合、
6点：帯状疱疹が膝から背中辺りまでうっすらと発現している場合、
8点：帯状疱疹がはっきりと認められた場合、
10点：帯状疱疹がひどく発現している場合、
とした。HSV-1接種後、皮膚病変を経日的に評価した。
【０１７０】
機械的刺激に対する逃避反応の測定
金網上に設置した観察ケージ内で1時間以上馴化したマウスの後肢足蹠に、von Frey Filament (4.08、 0.9g)を垂直に軽く曲がる程度に当て、このときの機械的刺激に対する逃避反応を以下の基準に従い数値化した。
0点：反応なし、
1点：後肢のliftingを示した場合、
2点：後肢の鋭い逃避反応、flinching、足舐め行動を示した場合、
とした。Filament負荷にならすため、測定前に左右それぞれ２回Filamentで刺激した後、数秒おきに測定を６回繰り返した。測定は左右それぞれ行い、各足ごとに６回の測定値を合計した。 HSV-1接種前に、マウスの機械的刺激に対する逃避反応を2 日間測定し、評価に用いる個体を選別した。選別した個体は、接種足と非接種足との測定値差、各足の測定値に偏りがないよう群わけソフトを用いて群わけを行った。HSV-1接種後、機械的刺激に対する逃避反応を接種足と非接種足との測定値差をもとに経日的に評価した。製造例化合物又はガバペンチン投与期間中の測定は、各投与の４時間後に測定を実施した。
【０１７１】
試験スケジュール
HSV-1接種８日後から19日後の間、０.５％メチルセルロース（ＭＣ）溶液（溶媒）に溶解又は懸濁した製造例化合物（10又は30 mg/kg）又はガバペンチン（30 mg/kg）を1日2回10mL/kgにてゾンデで強制経口投与した。
【０１７２】
慢性痛の発症、急性疼痛から慢性疼痛への移行又は帯状疱疹後神経痛の慢性化に対する予防効果の評価は以下のように行った。すなわち、製造例化合物又はガバペンチンの投与を終了した日の翌日であるHSV-1接種20日後の連続する2日間に接種足の機械的刺激に対する逃避反応の測定値の合計が10以上であり2日間とも測定値が4 以上かつ非接種足との差が３以上であった個体を、慢性痛が発症した個体として、発症率を算出した。また、製造例化合物又はガバペンチンの投与を終了した日の翌日であるHSV-1接種20日後から24日後の各日の接種足の機械的刺激に対する逃避反応を評価することにより、慢性疼痛の発症、急性疼痛から慢性疼痛への移行又は帯状疱疹後神経痛の慢性化に対する予防効果を評価した。結果は、溶媒投与群に対する有意差をSteeel test又はMann-Whitney testを用いて統計学的に検討した。
【０１７３】
結果
上記の試験の結果は、図１に示している。以下、図１を参照しながら、試験結果について記載する。
【０１７４】
HSV-1接種した全ての個体で皮膚病変の発現とそれに伴う疼痛反応の増加を確認した。これらの増加は少なくとも7日後まで観察された。
【０１７５】
HSV-1接種21日後の慢性痛発症率は、溶媒投与群で 100%であったのに対し、ORL-1受容体結合活性を有する製造例化合物を投与した群では、顕著に発症率が減少した。製造例化合物の慢性痛発症予防作用が統計学的に有意であることは図１から明らかである。一方、ORL-1受容体結合活性を有しないガバペンチンは統計学的に有意な抑制作用を示さなかった。従って、ORL-1受容体結合活性を有する化合物が帯状疱疹後神経痛の発症を予防的に抑制する顕著な効果があることは明らかである。
【０１７６】
また、溶媒投与群又はガバペンチン投与群では、投与終了後、逃避反応の測定値の上昇で示される急性疼痛から慢性疼痛への移行又は帯状疱疹後神経痛の慢性化が認められた。一方、製造例化合物投与群では投与終了後の休薬期間中も長期にわたって、逃避反応の測定値の抑制、すなわち急性疼痛から慢性疼痛への移行および慢性化した帯状疱疹後神経痛の抑制が認められた。急性疼痛から慢性疼痛への移行又は帯状疱疹後神経痛の慢性化に対する製造例化合物の予防的作用が統計学的に有意であることは図１から明らかである。従って、ORL-1受容体結合活性を有する化合物が、急性帯状疱疹痛から帯状疱疹後神経痛への移行又は帯状疱疹後神経痛の慢性化を予防する顕著な効果があることは明らかである。
【０１７７】
なお、図２は、各投与群での皮膚病変の経時変化を参考として示すグラフを示している。図２によると、各投与群でほぼ同様の皮膚病変の変動が示され、HSV-1接種20日後には皮膚病変は消失しており、接種後２０日後以降に発生する疼痛は、慢性化した帯状疱疹後神経痛であることが示されている。
【０１７８】
以下の表２には、２１日後および２４日後の各投与群における帯状疱疹後神経痛の発症率を示している。表２を参照して明らかなように、本発明の疼痛抑制剤である製造化合物を投与した群では、帯状疱疹後神経痛をほぼ完全に抑制しているのに対して、溶媒投与群およびカバペンチンでは、帯状疱疹後神経痛を抑制できておらず、本発明の疼痛抑制剤が、帯状疱疹後神経痛に対して顕著な効果を有することが明らかとなっている。
【０１７９】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【０１８０】
本発明は、帯状疱疹をはじめとする急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状に対して、急性疼痛から慢性疼痛への移行、および、慢性疼痛の発症、さらには、急性疼痛の発症をも顕著に抑制する。本発明は、鎮痛効果または治療効果といった神経痛に対するその場しのぎの対症療法である従来の鎮痛薬とは異なり、神経痛の発症から慢性症状に至るまで効果を発揮する有用な手段となり、年間５万人ともいわれる、帯状疱疹等の急性疼痛から慢性疼痛に移行する疼痛症状を有する患者に適用され得る。
【図面の簡単な説明】
【０１８１】
【図１】帯状疱疹後神経痛の経日変化を示すグラフである。
【図２】皮膚病変の経日変化を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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