(57)【要約】 【課題】  培養工程において細胞の増殖能力を判断して、製品価値のない細胞が時間とコストをかけて培養されることを未然に防止する。【解決手段】  提供された細胞を培養して必要細胞数まで増殖させる培養工程において、培養途中において複数回、時間間隔をあけて細胞の一部を取り出して、該細胞のテロメア長Ｔ（Ｐ）を測定する測定ステップＳ８と、隣り合う２回の測定ステップにおいて測定されたテロメア長Ｔ（Ｐ）、Ｔ（Ｐ−１）を比較する比較ステップＳ９と、比較された２つのテロメア長Ｔ（Ｐ）が減少傾向を示す場合に細胞の状態が良好であると判定する判定ステップＳ９とを備える培養検査方法を提供する。【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
提供された生体試料から細胞を培養して必要細胞数まで増殖させる培養工程において、
培養途中において複数回、時間間隔をあけて細胞の一部を取り出して、該細胞のテロメア長を測定する測定ステップと、
隣り合う２回の測定ステップにおいて測定されたテロメア長を比較する比較ステップと、
比較された２つのテロメア長が減少傾向を示す場合に細胞の状態が良好であると判定する判定ステップとを備える培養検査方法。
【請求項２】
前記比較ステップが、一の測定ステップにおいて測定されたテロメア長をその前の測定ステップにおいて測定されたテロメア長によって除した比率を計算し、
前記判定ステップは、前記比率が１より小さい場合に、細胞の状態が良好であると判定する請求項１に記載の培養検査方法。
【請求項３】
前記判定ステップは、前記比率が２以上の場合に、細胞が癌化している可能性がある旨の判定を行う請求項２に記載の培養検査方法。
【請求項４】
前記判定ステップは、前記比率が１以上かつ２より小さい場合に、テロメア長を再測定すべき旨の判定を行う請求項２または請求項３に記載の培養検査方法。
【請求項５】
前記比較ステップが、一の測定ステップにおいて測定されたテロメア長をその前の測定ステップにおいて測定されたテロメア長から引き算した差分を計算し、
前記判定ステップは、前記差分が正の値である場合に、細胞の状態が良好であると判定する請求項１に記載の培養検査方法。
【請求項６】
前記比較ステップは、前記差分が分裂１回分のテロメア長短縮幅以上である場合に細胞の状態が良好であると判定する請求項５に記載の培養検査方法。
【請求項７】
前記比較ステップは、前記差分が負の値であり、かつ、その差分の絶対値が分裂１回分のテロメア長短縮幅より大きい場合に、細胞が癌化している可能性がある旨の判定を行う請求項５または請求項６に記載の培養検査方法。
【請求項８】
前記比較ステップは、前記差分の絶対値が、分裂１回分のテロメア長短縮幅より小さい場合に、テロメア長を再測定すべき旨の判定を行う請求項５から請求項７のいずれかに記載の培養検査方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、ドナーから提供された細胞を必要細胞数まで増殖させる培養工程に適用される培養検査方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
骨腫瘍摘出や外傷等によって生じる骨の欠損部に、骨補填材を補填して骨を修復させる技術がある。しかしながら、骨粗鬆症のように、骨が次第にもろくなっていく場合や、欠損部が非常に広域である場合等には、上記方法では問題を解決することが難しい。
【０００３】
そこで、近年、患者から骨髄を採取し、この採取した骨髄に含まれる間葉系幹細胞から人為的に骨芽細胞を十分に増殖させた後に、再び患者の体内に戻すという新たな試みが要請されている。この場合、患者自身から採取した骨髄から骨芽細胞を増殖させ、該患者の体内に戻すため、免疫反応を生じることなく骨の形成を活性化させることができる（例えば、非特許文献１参照。）。
【非特許文献１】吉川，「骨髄間葉系細胞による培養真皮、培養骨−骨髄間葉系細胞による再生医療−」，バイオインダストリー，株式会社シーエムシー出版，２００１年，第１８巻，第７号，ｐ．４６−５３
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、ドナーから提供された細胞を必要な細胞数にまで増殖させる培養工程には、所定の培地とともに培養容器内に投入して、所定の培養条件下に維持する工程、培養途中において、複数回にわたり培地を交換する工程、種々の成長因子や、分化誘導因子を供給する工程および細胞の成長状態を検査する工程等の種々の工程を行う必要がある。
これらの工程は、それぞれ一定の時間を要するため、ドナーから提供された細胞の培養を開始してから培養が終了する全培養工程には、現状では２〜３週間の時間を要する。
【０００５】
この場合において、培養開始から２〜３週間経過した後に、所望の必要細胞数まで細胞が増殖していればよいが、必要細胞数まで増殖していない場合には問題がある。すなわち、細胞を培養するのは、患者の病巣部が顕在化している場合が多く、可能な限り迅速な細胞の移植が必要とされているのに対し、２〜３週間の培養期間経過後に移植できないとの判断がなされると、移植手術が大幅に遅延して、病巣部を悪化させてしまう不都合がある。また、２〜３週間の培養工程を行うには、多くのコストが必要であるが、培養工程を行った後に必要細胞数まで達し得ないことがわかると、要したコストが全く無駄になるという不都合もある。
【０００６】
また、培養工程終了後に必要細胞数まで達していた場合においても、その時点において既に分裂能力を失い、それ以上の分裂ができない状態になっている場合には、製品価値がなく、患者に移植されても患部を修復することができない。したがって、そのような細胞の出荷を中止すべきことを判断する必要もある。
【０００７】
この発明は上述した事情に鑑みてなされたものであって、培養工程において細胞の増殖能力を判断して、製品価値のない細胞が時間とコストをかけて培養されることを未然に防止することができる培養検査方法を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
上記目的を達成するために、本発明は以下の手段を提供する。
本発明は、提供された細胞を培養して必要細胞数まで増殖させる培養工程において、培養途中において複数回、時間間隔をあけて細胞の一部を取り出して、該細胞のテロメア長を測定する測定ステップと、隣り合う２回の測定ステップにおいて測定されたテロメア長を比較する比較ステップと、比較された２つのテロメア長が減少傾向を示す場合に細胞の状態が良好であると判定する判定ステップとを備える培養検査方法を提供する。
【０００９】
本発明によれば、時間間隔をあけた複数回の測定ステップの結果、測定されたテロメア長が減少傾向を示しているか否かが判定される。細胞は分裂するたびにそのテロメア長を短縮していくので、判定の結果、テロメア長が減少していることがわかったときは、細胞の状態が良好であると判定され、培養工程を継続することができる。一方、テロメア長が減少していないことがわかったときは、細胞自体あるいは培養条件に問題があることになるので、培養を中止するなどして、それ以上の時間とコストの無駄を防止することができる。
【００１０】
上記発明においては、前記比較ステップが、一の測定ステップにおいて測定されたテロメア長をその前の測定ステップにおいて測定されたテロメア長によって除した比率を計算し、前記判定ステップは、前記比率が１より小さい場合に、細胞の状態が良好であると判定することが好ましい。
このようにすることで、簡易に減少傾向を判断することができる。
【００１１】
また、上記発明においては、前記判定ステップは、前記比率が、例えば２以上の場合に、細胞が癌化している可能性がある旨の判定を行うこととしてもよい。
正常な細胞は分裂することによりテロメア長が短縮していくが、細胞が癌化している場合には、逆にテロメア長が伸びていく。細胞が癌化している場合には、必要細胞数まで達した場合であっても、患者に移植することはできない。したがって、このように判定することで、癌化している細胞を培養し続ける無駄を未然に防止することができ、また、患者に移植されてしまうことを防止することができる。
【００１２】
さらに、前記判定ステップは、前記比率が、例えば１以上かつ２より小さい場合に、テロメア長を再測定すべき旨の判定を行うこととしてもよい。
比率が１以上である場合には、テロメア長が伸びていることになるので癌化の疑いがある。しかしながら、テロメア長の短縮幅にはばらつきがあり大きく変動するため、１以上かつ２より小さい場合には、測定誤差の可能性もある。そこで、このような場合にはテロメア長を再測定することとして、判断の安定性を図ることができる。
【００１３】
また、本発明は、前記比較ステップが、一の測定ステップにおいて測定されたテロメア長をその前の測定ステップにおいて測定されたテロメア長から引き算した差分を計算し、前記判定ステップは、前記差分が正の値である場合に、細胞の状態が良好であると判定することとしてもよい。
このようにすることによっても、簡易にテロメア長の減少傾向を判断することができる。
【００１４】
さらに、上記発明においては、前記比較ステップは、前記差分が分裂１回分のテロメア長短縮幅以上である場合に細胞の状態が良好であると判定することとしてもよい。
このようにすることで、時間をあけて測定したテロメア長の短縮幅が、分裂１回分より大きい場合には、複数回分裂していることが認められるので、細胞の状態が良好であると判定して、その後の培養工程を続行することができる。また、差分が分裂１回分より少ない場合には、正常に増殖していない可能性があり、培養工程の中止や培養条件の改善を図ることができる。
【００１５】
また、上記発明においては、前記比較ステップは、前記差分が負の値であり、かつ、その差分の絶対値が分裂１回分のテロメア長短縮幅より大きい場合に、細胞が癌化している可能性がある旨の判定を行うこととしてもよい。
このようにすることで、癌化している細胞を培養し続ける無駄を未然に防止することができ、また、患者に移植されてしまうことを防止することができる。
【００１６】
さらに、上記発明においては、前記比較ステップは、前記差分の絶対値が、分裂１回分のテロメア長短縮幅より小さい場合に、テロメア長を再測定すべき旨の判定を行うこととしてもよい。
このような場合には、細胞が正常に増殖しておらず、癌化の疑いがある。しかしながら、テロメア長の短縮幅にはばらつきがあり大きく変動するため、差分の絶対値が、分裂１回分のテロメア長短縮幅より小さい場合には、測定誤差の可能性もある。そこで、このような場合にはテロメア長を再測定することとして、判断の安定性を図ることができる。
【発明の効果】
【００１７】
本発明によれば、培養工程において細胞の増殖能力を判断して、製品価値のない細胞が時間とコストをかけて培養されてしまうことを未然に防止することができるという効果を奏する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１８】
本発明の一実施形態に係る培養検査方法について図１を参照して以下に説明する。
本実施形態に係る培養検査方法は、図１に示されるように、細胞の培養工程に先立って、ドナーからの細胞の受け入れ時に行われる受け入れ検査Ａと、培養工程中に行われる中間検査Ｂと、培養終了後に行われる出荷検査Ｃとを含んでいる。
【００１９】
受け入れ検査Ａは、ドナーから提供された細胞の一部を採取するサンプリングステップＳ１と、採取された細胞のテロメア長を測定するテロメア長測定ステップＳ２と、測定されたテロメア長に基づいて培養工程を開始すべきか否かを判断する判定ステップＳ３とを備えている。
【００２０】
テロメア長測定ステップＳ２は、例えば、採取された細胞に対し、フィッシュ法あるいはサザンブロット法により測定する。また、これらのフィッシュ法あるいはサザンブロット法によりテロメア長Ｔ（１）の測定を行う場合には、採取された細胞に対し、塩化アンモニウム溶液あるいは市販の溶血試薬（例えば、ベックマン・コールター社製等）を用いて溶血処理を行うことが好ましい。
判定ステップＳ３は、テロメア長測定ステップＳ２において測定されたテロメア長Ｔ（１）が、所定のしきい値Ｍａｖ１に対して大きいか否かを判断することにより行われる。
【００２１】
ヒト体細胞のテロメア長Ｔ（１）は、平均的に１０ｋｂｐ程度の長さを有しており、１回分裂するごとに短縮していく。そして、５ｋｂｐ程度まで短縮すると、それ以上の分裂ができなくなる。また、テロメア長Ｔ（１）は年齢や細胞の種類等の種々の条件によってばらつき、また、その短縮幅も１回の分裂ごとに５０〜２００ｂｐとばらついている。そこで、本実施形態においては、最短テロメア長Ｔ０を５ｋｂｐ、短縮幅ΔＴを１００ｂｐと設定し、標準偏差ＳＤを２０％とするとともに、培養工程における分裂回数および移植後の活性維持が可能であることを考慮して、２０回以上の分裂可能回数Ｎが必要であるとして上記しきい値Ｍａｖ１を以下の通りに設定した。
Ｍａｖ１＝ΔＴ×Ｎ＋３×ＳＤ＋Ｔ０＝８２００ｂｐ
【００２２】
すなわち、培養工程に先立って行われる受け入れ検査Ａによれば、テロメア長測定ステップＳ２において、８２００ｂｐより小さいテロメア長Ｔ（１）が測定された場合には、培養工程終了段階において既に増殖能力が失われ、あるいは、その後の移植後に活性が維持できないと判断され、ステップＳ５において培養を中止する旨の判定がなされることになる。
また、テロメア長測定ステップＳ２において、８２００ｂｐ以上のテロメア長Ｔ（１）が測定された場合には、判定ステップＳ３において、培養工程終了段階においても十分に増殖能力を備えた細胞となると判断され、ステップＳ４において培養工程を開始すべき旨の判定がなされることになる。
【００２３】
次に、中間検査Ｂは、培養途中の細胞の一部を採取するサンプリングステップＳ７と、採取された細胞のテロメア長Ｔ（Ｐ）を測定するテロメア長測定ステップＳ８と、測定されたテロメア長Ｔ（Ｐ）に基づいて培養工程を中止すべきか否かを判断する判定ステップＳ９，Ｓ１１とを備えている。
ステップＳ６は中間検査番号Ｐの初期値を設定するステップ、ステップＳ１０は、判定ステップＳ９における判定結果によって再検査すべき旨の判定を行う再検査判定ステップ、ステップＳ１２は、中間検査の回数を決定するステップ、ステップＳ１３は、中間検査番号Ｐをインクリメントするステップである。
【００２４】
サンプリングステップＳ７、テロメア長測定ステップＳ８は、上記受け入れ検査におけるステップＳ１，Ｓ２と同様である。
判定ステップ（比較ステップ）Ｓ９は、テロメア長測定ステップＳ８において測定されたテロメア長Ｔ（Ｐ）と、それ以前に測定されたテロメア長Ｔ（Ｐ−１）との比Ｚを計算し、その比Ｚの値が、Ｚ＜１、１≦Ｚ＜２またはＺ≧２であることを条件として異なる処理がなされるようになっている。
【００２５】
テロメア長測定ステップＳ８において、比Ｚの値が１より小さい場合には、テロメア長Ｔ（Ｐ）が減少傾向にあることが明らかであり、細胞の分裂が正常に行われていることがわかるため、培養工程が継続され、次のステップＳ１１に進行するようになっている。
テロメア長測定ステップＳ８において、比Ｚの値が１以上かつ２より小さい場合には、細胞が癌化している疑いがあるものの、測定誤差である可能性もあり、ステップＳ１０に進行して再検査すべき旨の判定がなされるようになっている。
また、テロメア長測定ステップＳ８において、比Ｚの値が２以上である場合には、細胞が癌化している可能性が高いため、癌化した細胞に対して培養工程が継続される無駄を防止するために、ステップＳ５に進行して培養中止すべき旨の判定がなされるようになっている。
【００２６】
判定ステップＳ１１は、テロメア長測定ステップＳ８において測定されたテロメア長Ｔ（Ｐ）が所定のしきい値Ｍａｖ２に対して大きいか否かを判断するようになっている。
テロメア長Ｔ（Ｐ）は年齢や細胞の種類等の種々の条件によってばらつき、また、その短縮幅も１回の分裂ごとに５０〜２００ｂｐとばらついている。そこで、本実施形態においても、最短テロメア長Ｔ０を５ｋｂｐ、短縮幅ΔＴを１００ｂｐと設定し、標準偏差ＳＤを２０％とするとともに、移植後の活性維持が可能であることを考慮して、３回以上の分裂可能回数Ｎが必要であるとして上記しきい値Ｍａｖ２を以下の通りに設定した。
Ｍａｖ２＝ΔＴ×Ｎ＋３×ＳＤ＋Ｔ０＝５４８０ｂｐ
【００２７】
したがって、判定ステップＳ１１において、テロメア長Ｔ（Ｐ）がしきい値Ｍａｖ２を下回っている場合には、このまま出荷されて患者に移植されても活性が維持できず、患部の修復を行うことができないと判断され、ステップＳ５において培養工程を中止する旨の判定がなされることになる。
また、テロメア長測定ステップＳ８において、Ｍａｖ２以上のテロメア長Ｔ（Ｐ）が測定された場合には、移植後も十分に増殖能力を備えた細胞であると判断され、ステップＳ１２に進行して培養工程が続行されることになる、
【００２８】
また、出荷検査Ｃは、ステップＳ８において測定された最終的なテロメア長Ｔ（４）が、所定値Ｍａｖ２より大きいか否かを判定する判定ステップＳ１１と、テロメア長Ｔ（４）が所定値Ｍａｖ２以上であると判断された場合に、出荷可能である旨の判定を行う出荷判定ステップＳ１４とを備えている。
【００２９】
このように構成された本実施形態に係る培養検査方法の作用について以下に説明する。
本実施形態に係る培養検査方法によれば、まず、受け入れ検査Ａにおいて、ドナーから提供された細胞の一部が、サンプリングステップＳ１において採取され、テロメア長測定ステップＳ２において、採取された細胞のテロメア長Ｔ（１）が測定される。測定されたテロメア長Ｔ（１）は、判定ステップＳ３において、所定のしきい値Ｍａｖ１より小さいか否かを判定される。
【００３０】
判定ステップＳ３において、テロメア長Ｔ（１）がしきい値Ｍａｖ１より小さいと判断されたときは、ステップＳ５において培養中止の判定がなされる。本実施形態によれば、受け入れ検査Ａにおいて、培養工程終了段階において増殖能力を有しないことが明らかな細胞について、培養工程を開始する前に、あるいは、培養工程開始後の比較的早期の段階において、その培養を中止することができるので、長期間にわたる培養工程を行うことが防止される。特に、テロメア長（１）の測定は比較的短時間ですむので、時間とコストの無駄をなくすことができ、また患者に対する負担を防止することができるという効果がある。
【００３１】
また、判定ステップＳ３において、テロメア長Ｔ（１）がしきい値Ｍａｖ１以上であると判断されたときは、ステップＳ４に進んで培養工程が開始される。
そして、培養工程の途中においては、中間検査Ｂが行われる。中間検査Ｂは、本実施形態では、細胞が正常な場合には少なくとも３回行われる。
【００３２】
まず、培養途中の細胞の一部がサンプリングステップＳ７において採取され、そのテロメア長Ｔ（Ｐ）がテロメア長測定ステップＳ８において測定される。中間検査Ｂの最初に測定されるテロメア長Ｔ（Ｐ）はテロメア長Ｔ（２）である。そして、判定ステップＳ９において、中間検査Ｂにおいて測定されたテロメア長Ｔ（２）と、受け入れ検査Ａにおいて測定されたテロメア長Ｔ（１）との比Ｚについての判断がなされる。
【００３３】
比Ｚの値が１より小さい場合には、テロメア長Ｔ（Ｐ）が減少傾向にあることが明らかであり、細胞の分裂が正常に行われていることがわかるため、培養工程が継続され、次のステップＳ１１に進行する。
ステップＳ１１においては、テロメア長Ｔ（２）が、所定値Ｍａｖ２より大きいか否かが判定される。所定値Ｍａｖ２は、移植後の活性維持が可能であることを考慮して設定されているため、テロメア長Ｔ（２）がこれより短い場合には、このまま出荷されて患者に移植されても活性が維持できず、患部の修復を行うことができないと判断され、ステップＳ５に進行して培養工程を中止する旨の判定がなされる。一方、テロメア長Ｔ（２）が所定値Ｍａｖ２以上の場合には、培養工程を継続する価値があると判断できるので、サンプリングステップＳ７に戻って、２回目、３回目の中間検査Ｂが行われる。
【００３４】
また、比Ｚの値が１以上かつ２より小さい場合には、細胞が癌化している疑いがあるものの、測定誤差である可能性もあり、ステップＳ１０に進行して再検査すべき旨の判定がなされる。また、比Ｚの値が２以上である場合には、細胞が癌化している可能性が高いため、ステップＳ５に進行して培養中止すべき旨の判定がなされる。
【００３５】
すなわち、培養途中において複数回、時間間隔をあけて細胞の一部を取り出して、該細胞のテロメア長Ｔ（Ｐ），Ｔ（Ｐ−１）を測定し、隣り合う２回の測定結果であるテロメア長Ｔ（Ｐ），Ｔ（Ｐ−１）の比Ｚに基づいて、培養工程を中止すべきか、再検査をすべきか、あるいは培養工程を続行すべきかを簡易に判断することができる。その結果、正常に増殖し、かつ、培養工程終了後も活性を維持する細胞のみについて培養工程を継続し、製品価値のない細胞あるいは癌化している細胞を培養し続ける無駄を未然に防止することができるという効果がある。
【００３６】
そして、３回目の中間検査Ｂの結果、テロメア長Ｔ（４）とテロメア長Ｔ（３）との比Ｚが１より小さい場合には、出荷検査Ｃが行われる。出荷検査Ｃは、ステップＳ１１において、テロメア長Ｔ（４）が、所定値Ｍａｖ２より小さいか否かを判定し、テロメア長Ｔ（４）が所定値Ｍａｖ２以上である場合に、判定ステップＳ１４に進行して出荷許可の判定がなされる。一方、テロメア長Ｔ（４）が所定値Ｍａｖ２より小さい場合には、判定ステップＳ５に進行して出荷中止の判定がなされる。
これにより、移植後の活性維持が困難であることが明らかな細胞の出荷を未然に防止することができ、患者への負担を軽減することができるという効果がある。
【００３７】
なお、本実施形態においては、中間検査Ｂにおける判定ステップＳ９として、隣り合う２回の測定結果であるテロメア長Ｔ（Ｐ），Ｔ（Ｐ−１）の比Ｚに基づいて、培養工程を中止すべきか、再検査をすべきか、あるいは培養工程を続行すべきかを判断することとしたが、これに代えて、図２に示されるように、テロメア長Ｔ（Ｐ），Ｔ（Ｐ−１）の差Ｚに基づいて同様の判断をすることもできる。
【００３８】
すなわち、この場合の中間検査Ｂ′においては、差Ｚ＝Ｔ（Ｐ−１）−Ｔ（Ｐ）が２００以上である場合、２００より小さくかつ−２００以上である場合、−２００より小さい場合で異なる処理がなされるようになっている。判断の基準値の絶対値を２００としたのは、細胞のばらつきが極めて小さく標準偏差が１％程度と判断される場合には、略１回分の分裂によるテロメア長短縮幅ΔＴを２００程度と考えることができるためである。したがって、差Ｚが２００以上の場合には、１回以上の分裂が行われたことを示し、ー２００より小さいときは１回の分裂によるテロメア長Ｔ（Ｐ）の短縮幅ΔＴ分、テロメア長Ｔ（Ｐ）が伸びていることが示され、細胞の癌化の可能性が高いと判断できる。
【００３９】
そこで、本実施形態においては、差Ｚが２００以上の場合は、テロメア長Ｔ（Ｐ）が減少傾向にあることが明らかであり、細胞の分裂が正常に行われていることがわかるため、培養工程が継続され、次のステップＳ１１に進行するようになっている。
また、差Ｚの値がー２００以上かつ２００より小さい場合には、細胞が癌化している疑いがあるものの、測定誤差である可能性もあり、ステップＳ１０に進行して再検査すべき旨の判定がなされるようになっている。
さらに、差Ｚの値がー２００より小さい場合には、細胞が癌化している可能性が高いため、癌化した細胞に対して培養工程が継続される無駄を防止するために、ステップＳ５に進行して培養中止すべき旨の判定がなされるようになっている。
【００４０】
これにより、上記実施形態と同様に、培養工程を中止すべきか、再検査をすべきか、あるいは培養工程を続行すべきかを簡易に判断することができる。その結果、正常に増殖し、かつ、培養工程終了後も活性を維持する細胞のみについて培養工程を継続し、製品価値のない細胞あるいは癌化している細胞を培養し続ける無駄を未然に防止することができるという効果がある。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】本発明の第１の実施形態に係る培養検査方法を示すフローチャートである。
【図２】図１の培養検査方法の変形例を示すフローチャートである。
【符号の説明】
【００４２】
Ｓ２，Ｓ８  測定ステップ（テロメア長測定ステップ）
Ｓ３，Ｓ９，Ｓ９′，Ｓ１１  判定ステップ（比較ステップ）
Ｔ（１）〜Ｔ（Ｐ）  テロメア長
【図１】
2005229895.tif 000003
【図２】
2005229895.tif 000004