(57)【要約】  【課題】  有効成分を患部、或いは患部の周辺に直接的に作用することにより、呼吸器系疾患に対する治療、又は予防効果を最大限に発揮することが可能となる、７−アミノキノリノン誘導体の吸入剤を提供することにある。  【解決手段】  一般式（Ｉ）【化１】2005119976.tif 000026（式中、Ｒ１は水素原子、又はアルキル基であり、Ｒ２とＲ３は、各々水素原子、アシル基、アルキル基、又はアルケニル基から選ばれる基であり、Ｒ４とＲ５は、各々、水素原子、アシル基、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基から選ばれる基である。）で表される７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする呼吸器系疾患治療用吸入剤。【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005119976.tif 000025
（式中、Ｒ１は水素原子、又はアルキル基であり、Ｒ２とＲ３は、各々水素原子、アシル基、アルキル基、又はアルケニル基から選ばれる基であり、Ｒ４とＲ５は、各々、水素原子、アシル基、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基から選ばれる基である。）
で表される７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【請求項２】
Ｒ１が水素原子、又は直鎖状或いは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基である請求項１に記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【請求項３】
Ｒ２とＲ３が、各々水素原子、アシル基、直鎖状或いは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基、又は直鎖状或いは枝分かれした炭素数２〜１０のアルケニル基である請求項１に記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【請求項４】
Ｒ４とＲ５が、各々水素原子、アシル基、直鎖状或いは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基、又は直鎖状或いは枝分かれした炭素数２〜１０のアルケニル基、又はアラルキル基である請求項１に記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子、又は直鎖状或いは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基であり、Ｒ２とＲ３が、各々水素原子、アシル基、直鎖状或いは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基、又は直鎖状或いは枝分かれした炭素数２〜１０のアルケニル基であり、Ｒ４とＲ５が、各々水素原子、アシル基、直鎖状或いは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基、又は直鎖状或いは枝分かれした炭素数２〜１０のアルケニル基、又はアラルキル基である請求項１〜４のいずれか一つに記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【請求項６】
Ｒ２が水素原子であり、Ｒ３が直鎖状或いは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基、又は直鎖状或いは枝分かれした炭素数２〜１０のアルケニル基である請求項５に記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【請求項７】
Ｒ２が直鎖状或いは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基、又は直鎖状或いは枝分かれした炭素数２〜１０のアルケニル基であり、Ｒ３が水素原子である請求項５に記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【請求項８】
Ｒ４が水素原子であり、Ｒ５が水素原子、アシル基、直鎖状或いは枝分かれした炭素数１〜１０のアルキル基、又は直鎖状或いは枝分かれした炭素数２〜１０のアルケニル基、又はアラルキル基である請求項６〜７のいずれか一つに記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【請求項９】
Ｒ５がアシル基である請求項８に記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【請求項１０】
Ｒ５が置換基を有しても良いシンナモイル基からなるアシル基である請求項９に記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【請求項１１】
Ｒ５が４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイル基、又は、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル基である請求項１０に記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【請求項１２】
７−アミノキノリノン誘導体が、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンであることを特徴とする請求項１に記載の呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【請求項１３】
請求項１〜１２記載の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩と、吸入ステロイド剤、抗コリン剤、吸入β２刺激剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗真菌剤から選ばれる１種以上の薬剤を併用してなる呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【請求項１４】
呼吸器系疾患治療用吸入剤が、粉末状吸入剤であることを特徴とする請求項１〜１３記載の呼吸器系疾患治療剤。
【請求項１５】
粉末状吸入剤の平均粒子径が約０．１〜約１０μｍであることを特徴とする請求項１４記載の呼吸器系疾患治療剤。
【請求項１６】
呼吸器系疾患治療用吸入剤が、エアゾール剤であることを特徴とする請求項１〜１３記載の呼吸器系疾患治療剤。
【請求項１７】
呼吸器系疾患治療用吸入剤が、液状吸入剤であることを特徴とする請求項１〜１３記載の呼吸器系疾患治療剤。
【請求項１８】
呼吸器系疾患治療用吸入剤が、縣濁状吸入剤であることを特徴とする請求項１〜１３記載の呼吸器系疾患治療剤。
【請求項１９】
呼吸器系疾患治療用吸入剤が、カプセル状吸入剤であることを特徴とする請求項１〜１３記載の呼吸器系疾患治療剤。
【請求項２０】
呼吸器系疾患が、即時型喘息、遅延型喘息、気管支喘息、及び小児喘息を含む喘息であることを特徴とする請求項１〜１９に記載の呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【請求項２１】
呼吸器系疾患が、アレルギー性鼻炎であることを特徴とする請求項１〜１９に記載の呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【請求項２２】
呼吸器系疾患が、過敏性肺臓炎であることを特徴とする請求項１〜１９に記載の呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【請求項２３】
呼吸器系疾患が、慢性気管支炎であることを特徴とする請求項１〜１９に記載の呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【請求項２４】
呼吸器系疾患が、肺気腫であることを特徴とする請求項１〜１９に記載の呼吸器系疾患治療用吸入剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、呼吸器系疾患の治療に有効である７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩、並びにそれらと吸入ステロイド剤、抗コリン剤、吸入β２刺激剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗真菌剤から選ばれる１種以上との薬剤を含有してなる呼吸器系疾患治療用吸入剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、本発明での主要成分である７−アミノキノリノン誘導体を有効成分とする薬剤が、アレルギー疾患、例えば、即時型喘息、遅延型喘息、気管支喘息、小児喘息、過敏性肺臓炎、アトピー性皮膚炎、アレルギー接触性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、花粉症、食物アレルギー、アレルギー性胃腸炎、アレルギー性大腸炎、薬物アレルギー、自己免疫性疾患等の疾患の治療、又は予防に有用であることは知れられている（特許文献１参照）。同特許文献には、当該化合物の製剤法として、散剤、顆粒剤、錠剤等の記載もある。
また、７−アミノキノリノン誘導体に関する製剤法として、遮光性を有する、カプセル剤、コーティング顆粒、コーティング錠剤、又は糖衣錠についての記載があり（特許文献２参照）、一方酸化防止剤及び／又は滑沢剤を含有し、遮光性を有する、カプセル剤、コーティング顆粒、コーティング錠剤、又は糖衣錠についても知られている（例えば、特許文献３参照）。
上記文献には、何れも経口投与によって対象とする疾患の治療、又は予防に関するものが記載されているが、かかる７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする吸入剤、並びに７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩と吸入ステロイド剤、抗コリン剤、吸入β２刺激剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗真菌剤から選ばれる１種以上の薬剤を併用してなる吸入剤を用いた、即時型喘息、遅延型喘息、気管支喘息、及び小児喘息を含む喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺臓炎、慢性気管支炎、肺気腫等の呼吸器系疾患の治療剤については、従来知られていない。
【特許文献１】特許２９４３７２５号明細書
【特許文献２】特開平１１−２５５６９４号明細書
【特許文献３】特開２００１-７２５９３号明細書
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明が解決しようとする課題は、有効成分を患部、或いは患部の周辺に直接的に作用することにより、呼吸器系疾患に対する治療、又は予防効果を最大限に発揮することが可能となる、７−アミノキノリノン誘導体の吸入剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは、上記の課題を達成する為に、鋭意検討を重ねた結果、特定なアミノキノリノン誘導体、又は、そのアミノキノリノン誘導体と吸入ステロイド剤、抗コリン剤、吸入β２刺激剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗真菌剤から選ばれる１種以上の薬剤を併用してなる吸入剤が、呼吸器系疾患治療剤として極めて有用であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
即ち、本発明は、
一般式（Ｉ）
【０００５】
【化１】
2005119976.tif 000002
（式中、Ｒ１は水素原子、又はアルキル基であり、Ｒ２とＲ３は、各々水素原子、アシル基、アルキル基、又はアルケニル基から選ばれる基であり、Ｒ４とＲ５は、各々、水素原子、アシル基、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基から選ばれる基である。）で表される７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする呼吸器系疾患治療用吸入剤に関する。
また、本発明は、上記７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩と吸入ステロイド剤、抗コリン剤、吸入β２刺激剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗真菌剤から選ばれる１種以上の薬剤を含有してなる呼吸器系疾患治療用吸入剤に関する。
【発明の効果】
【０００６】
本発明は、７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩、並びに７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩と吸入ステロイド剤、抗コリン剤、吸入β２刺激剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗真菌剤から選ばれる１種以上の薬剤を併用した成分を有効成分とする吸入剤を提供することにより、有効成分を患部、或いは患部の周辺に直接的に作用することにより、呼吸器系疾患に対する治療、又は予防効果を最大限に発揮せしめることが可能となる、呼吸器系疾患治療用吸入剤を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
本発明での７−アミノキノリノン誘導体は、一般式（Ｉ）
【０００８】
【化２】
2005119976.tif 000003
（式中、Ｒ１は水素原子、又はアルキル基であり、Ｒ２とＲ３は、各々水素原子、アシル基、直鎖状でも分枝状でもよいアルキル基、又はアルケニル基から選ばれる基であり、Ｒ４とＲ５は、各々、水素原子、アシル基、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基から選ばれる基である。）で示されるものであり、それを主要成分として含有することにより呼吸器系疾患治療用吸入剤として有効に作用する。
本発明にいう呼吸器系疾患とは、即時型喘息、遅延型喘息、気管支喘息、小児喘息を含む喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺臓炎、慢性気管支炎、肺気腫であることを特徴とする。
【０００９】
かかる一般式（Ｉ）の７−アミノキノリノン誘導体のＲ１〜Ｒ５におけるアルキル基は、直鎖状でも枝分かれしたアルキル基でも良い。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、デシル基等が挙げられ、好ましくは炭素数１〜１０、より好ましくは炭素数１〜８のアルキル基が挙げられる。
【００１０】
また、一般式（Ｉ）のＲ２とＲ３は水素原子、アシル基、アルキル基又はアルケニル基である。アシル基の例としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等で表されるアルカノイル基、ベンゾイル基等が挙げられる。ベンゾイル基は置換基を有しても良く、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、２，４−ジヒドロキシベンゾイル基、２，４−ジメトキシベンゾイル基等が挙げられる。好ましくはアルカノイル基であり、特に好ましくはアセチル基である。
Ｒ２とＲ３のアルケニル基の例としては、直鎖状でも枝分かれしたアルケニル基でも良く、例えばビニル基、プロペニル基、ヘキセニル基、オクテニル基、プレニル基、ゲラニル基等が挙げられ、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基が挙げられる。
【００１１】
また、一般式（Ｉ）において、Ｒ４とＲ５は同一或いは異なり、水素原子、アシル基、アルキル基、アルケニル基、又はアラルキル基である。アシル基の例としては、例えば、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等で表されるアルカノイル基、ベンゾイル基、置換されたベンゾイル基、或いは置換されていても良いシンナモイル基である。
置換されたベンゾイル基は、例えば、ｐ−ヒドロキシベンゾイル基、ｐ−メトキシベンゾイル基、２，４−ジヒドロキシベンゾイル基、２，４−ジメトキシベンゾイル基等であり、置換されていても良いシンナモイル基は、例えば、シンナモイル基、２−ヒドロキシシンナモイル基、３−ヒドロキシシンナモイル基、４−ヒドロキシシンナモイル基、３，４−ジヒドロキシシンナモイル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシシンナモイル基、３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイル基等が挙げられる。好ましくは置換されていてもよいシンナモイル基が挙げられる。これらの置換基を有するシンナモイル基を有するキノリノン誘導体として、７−（３，５−ジメトキシ−４−ヒドロキシシンナモイルアミノ）−３−オクチルオキシ−４−ヒドロキシ−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノンが特に好ましい。
【００１２】
Ｒ４とＲ５のアルケニル基としては、直鎖状でも枝分かれしたアルケニル基でも良く、例えばビニル基、プロペニル基、ヘキセニル基、オクテニル基、プレニル基、ゲラニル基等が挙げられ、好ましくは炭素数２〜１０のアルケニル基が挙げられる。
Ｒ４とＲ５のアラルキル基の例としては、ベンジル基、置換されたベンジル基（例えば、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ヒドロキシベンジル基等）のアラルキル基が挙げられる。本発明は、一般式（Ｉ）で示される７−アミノキノリノン誘導体のＲ４とＲ５の置換基が同一の置換基である７−アミノキノリノン誘導体も、上述の群から選択された置換基の異なる組み合わせからなる７−アミノキノリノン誘導体をも含む。
【００１３】
本発明の呼吸器系疾患治療剤の有効成分である７−アミノキノリノン誘導体の製造は、目的とする７−アミノキノリノン誘導体によって、適宜好ましい製造法を選択して行うことが可能であるが、例えば特許第２９４３７２５号公報、或いは米国特許６１３６８２２号公報に記載された製造法によって行うことができる。
一例として、米国特許６１３６８２２号公報による方法を説明する。
一般式（II）
【００１４】
【化３】
2005119976.tif 000004
で表されるアミド誘導体と塩基性物質とを反応させ、分子内環化反応を行う。
【００１５】
【化４】
2005119976.tif 000005
（式中、Ｒ6は水素原子、アルキル基、水酸基を有するアルキル基、アルケニル基、又はアリール基であり、Ｒ7はアルキル基、アルケニル基、アリール基、又はアラルキル基であり、Ｒ8は反応性カルボキシル基であり、Ｒ9、Ｒ10及びＲ12は、水素原子であり、Ｒ11は、Ｒ13Ｒ14Ｎ-(ここで、Ｒ13とＲ14は各々独立に、水素原子、アルキル基、アルケニル基、アラルキル基、又はアシル基を表わす）を表わす。)
【００１６】
上記塩基性物質としては、例えば、アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド、アルカリ土類金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物、アルカリ土類金属水素化物、アルカリ金属アミド等の種々の化合物を挙げることができる。
例えば、アルカリ金属としては、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属を、アルカリ金属アルコキシドとしては、メトキシナトリウム、エトキシナトリウム、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム等の塩基性物質を、アルカリ土類金属アルコキシドとしては、メトキシマグネシウム、エトキシマグネシウム、ｔ−ブトキシマグネシウム、メトキシカルシウム、エトキシカルシウム、ｔ−ブトキシカルシウム、メトキシバリウム、エトキシバリウム、ｔ−ブトキシバリウム等を挙げることができる。
また、アルカリ金属水素化物としては、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物を、アルカリ土類金属水素化物としては、水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物を挙げることができる。更に、アルカリ金属アミドとしては、リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド等を挙げることができる。
【００１７】
また、環化反応に必要な塩基性物質の量は、通常、反応させるアミド誘導体に対し、１〜５倍モル用いることができるが、２〜３倍モルが好ましい。例えば、塩基性物質として水素化ナトリウム、或いはｔ−ブトキシカリウム、或いはリチウムジイソプロピルアミドを用いた場合には、アミド誘導体に対して、通常２倍モル用いれば十分である。
【００１８】
上記の７−アミノキノリノン誘導体の製造方法における反応は、反応を阻害しない有機溶媒中で行う。その際の有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン等の炭化水素系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチル−２−ピロリジノン等のアミド系溶媒が挙げられる。
用いる塩基性物質の種類により、好ましい有機溶媒も異なるが、例えば、アルカリ金属アルコキシドの場合には、一般にアルコール系溶媒が好ましく、アルカリ金属アミドであるリチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドを用いる際には、アンモニアを溶媒として用いることができる。
【００１９】
反応温度は、用いる塩基性物質、並びに反応溶媒の種類によっても異なるが、一般に−８０℃〜１００℃、好ましくは、−５０℃〜５０℃であり、反応時間は、通常１〜５時間である。
【００２０】
こうして得られた、本発明の一般式（Ｉ）で示される７−アミノキノリノン誘導体の具体例としては、例えば下記の表の化合物が挙げられる。
【００２１】
【表１】
2005119976.tif 000006
【００２２】
【表２】
2005119976.tif 000007
【００２３】
【表３】
2005119976.tif 000008
【００２４】
【表４】
2005119976.tif 000009
【００２５】
【表５】
2005119976.tif 000010
【００２６】
【表６】
2005119976.tif 000011
【００２７】
【表７】
2005119976.tif 000012
【００２８】
【表８】
2005119976.tif 000013
【００２９】
【表９】
2005119976.tif 000014
【００３０】
【表１０】
2005119976.tif 000015
【００３１】
【表１１】
2005119976.tif 000016
【００３２】
【表１２】
2005119976.tif 000017
【００３３】
【表１３】
2005119976.tif 000018
【００３４】
【表１４】
2005119976.tif 000019
【００３５】
【表１５】
2005119976.tif 000020
【００３６】
【表１６】
2005119976.tif 000021
【００３７】
【表１７】
2005119976.tif 000022
【００３８】
【表１８】
2005119976.tif 000023
【００３９】
また、本発明には、これら化合物の生理学的に許容される塩も含まれる。
ここでいう生理学的に許容される塩とは、上記に示される化合物の内で、３位及び／又は４位に水酸基を有するものについては、毒性を有さないアルカリ性付加塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、無毒性のアミン塩等の無毒の塩が挙げられる。これらは公知の慣用の方法により製造することができる。
また、水酸基を有さないものについては、芳香環のアミノ基を鉱酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸により、又は各種の有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、スルホン酸類としてメタンスルホン酸等により無毒性の付加塩としたものが挙げられ、これらは公知の慣用の方法により製造することができる。
【００４０】
本発明における呼吸器系疾患は、即時型喘息、遅延型喘息、気管支喘息、小児喘息を含む喘息、アレルギー性鼻炎、過敏性肺臓炎、慢性気管支炎および肺気腫をいい、本発明での７−アミノキノリノン誘導体は、これらの疾患に対して、有効であることが明らかとなっている（上記した特許文献１及び特許文献４）。例えば、特許文献１に記載された（参考例１）に示すように、経口投与におけるモルモット喘息モデルにおいて高い有効性が確認されており、また、該特許文献１に記載されたマウスにおける急性毒性試験の結果が示すように、５０％致死量（ＬＤ５０:ｍｇ／ｋｇ）が１０００ｍｇ／ｋｇであり、極めて高い安全性が確認されている。
かかる有効性、及び安全性が確認された７−アミノキノリノン誘導体、又はその生理学的に許容される塩の製剤法は、従来、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤、トローチ剤、舌下錠、注射剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤等の剤形に関してであり（特許文献１、特許文献２、特許文献３、又は特許文献４参照）、これらは有効成分を全身に作用せしめることにより効果を発現する特徴を有する。しかしながら、本発明における吸入剤では、薬剤を患部、或いは患部周辺に局所的に作用せしめることにより、最小有効量で効果を発現させるものであって、全身に作用させる薬剤に比較して、薬剤の暴露量を減じることにより、患者への負担を軽くした上で、優れた効果を発現することが可能となる特徴を有する。
【００４１】
本発明にいう呼吸器系疾患治療用吸入剤は、７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩を有効成分とする吸入剤ばかりでなく、７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩と吸入ステロイド剤、抗コリン剤、吸入β２刺激剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗真菌剤から選ばれる１種以上の薬剤を併用してなる吸入剤をも含むものである。ここで、併用される薬剤としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム等の抗コリン薬、フェノテロール、サブタモール、プロカテロール、ホルモテロール等の吸入β２刺激剤、ベクロメタゾン、フルチカゾン、ブデソナイド等の吸入ステロイド、テオフィリン、ケトチフェン、アゼラスチン等の抗喘息剤、ケトチフェン、テルフェナジン、アゼラスチン、エピナスチン等の抗アレルギー剤、ジクロフェナクナトリウム、イブプロフェン、インドメタシン等の抗炎症剤、セフィキシム、セフジニル、オフロキサシン、トスフロキサシン等の抗菌剤、イトラコナゾール、フルコナゾール等の抗真菌剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、これらの薬剤は適宜適当な配合比で用いることができる。
【００４２】
本発明における吸入剤は、上記主要成分のほかに添加剤を含有する製剤からなるものであり、その際の添加剤としては、一般に吸入用製剤に使用される添加剤が使用できる。
かかる添加剤として、例えば、この種の薬剤に通常使用されている無毒の賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、保存剤、酸化防止剤、等張化剤、分散剤、緩衝剤、矯味剤、安定化剤、噴射剤、着色剤等の添加剤を使用して公知の方法により製剤化することができる。これらの無毒性の添加剤の具体例を以下に列挙するが、これらに限定されるものではない。
まず、賦形剤としては、でんぷん及びその誘導体（デキストリン、カルボキシメチルスターチ等）、セルロース及びその誘導体（メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、糖類（乳糖、白糖、ブドウ糖等）、ケイ酸及びケイ酸塩類（天然ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム等）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム等）、水酸化アルミニウム・マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ポリオキシエチレン誘導体、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸ソルビタン等が挙げられる。
【００４３】
結合剤としては、でんぷん及びその誘導体（アルファー化デンプン、デキストリン等）、セルロース及びその誘導体（エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、糖類（ブドウ糖、白糖等）、エタノール、ポリビニルアルコール等が挙げられる。
崩壊剤としては、でんぷん及びその誘導体（カルボキシメチルスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ等）、セルロース及びその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等）、炭酸塩（炭酸カルシウム、炭酸水素カルシウム等）、トラガント、ゼラチン、寒天等が挙げられる。
【００４４】
滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸及びその塩類（軽質無水ケイ酸、天然ケイ酸アルミニウム等）、酸化チタン、リン酸水素カルシウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、マクロゴール等が挙げられる。
【００４５】
保存剤としては、パラオキシ安息香酸エステル類、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等）、リン酸塩類（リン酸ナトリウム、ポリリン酸カルシウム、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウム等）、アルコール類（クロロブタノール、ベンジルアルコール等）、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、クレゾール、クロロクレゾール、デヒドロ酢酸、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸グリセリン、糖類等が挙げられる。
【００４６】
酸化防止剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等）、ロンガリット、エリソルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸、システイン、チオグリセロール、ブチルヒドロキシアニゾール、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピル、アスコルビン酸パルミテート、ｄｌ−α−トコフェロール等が挙げられる。
等張化剤としては、塩化ナトリウム、硝酸ナトリウム、硝酸カリウム、デキストリン、グリセリン、ブドウ糖等が挙げられる。
【００４７】
緩衝剤としては、炭酸ナトリウム、塩酸、ホウ酸、リン酸塩（リン酸水素ナトリウム等）等が挙げられる。
矯味剤としては、糖類（ブドウ糖、白糖、乳糖等）、サッカリンナトリウム、糖アルコール類等が挙げられる。
分散剤として、アラビアゴム、トラガント、セルロース誘導体（メチルセルロース等）、ステアリン酸ポリエステル類、セスキオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸アルミニウム、アルギン酸ナトリウム、ポリソルベート類、ソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。
安定化剤としては、亜硫酸塩類（亜硫酸水素ナトリウム等）、窒素、二酸化炭素等が挙げられる。
【００４８】
本発明の添加剤を含有する製剤を吸入剤として使用する場合、公知の方法により、粉末状吸入剤、カプセル状吸入剤、溶液状吸入剤、縣濁状吸入剤、又は噴射型吸入剤とし、用時適当な吸入器を用いて適用することができるが、特に粉末状吸入剤が好ましい。本発明における粉末状吸入剤の平均粒子径としては、特に限定されないが、約０．１〜約１０μｍが好ましく、特に約１〜約５μｍが好ましい。吸入に際しては、例えば、スピンヘラー、ディスクヘラー、タビュヘラー、ジェットヘラー、ジェットライサー等の吸入器を用いて投与することができる。
【００４９】
カプセル状吸入剤については、前記した粉末吸入剤を、吸入用製剤に通常用いられるカプセル容器に封入し、定法に従ってスピンヘラー、ジェットヘラー、ジェットライサー等の小型吸入器を用いて投与することが出来る。
【００５０】
また、本発明の溶液状吸入剤又は縣濁状吸入剤は、ネブライザーによる吸入療法に用いることができる。溶液状吸入剤の調整は、定法に従って行うことができ、有効成分を液状担体に溶解させればよく、液状担体としては、例えば、水、塩水、有機溶媒等が挙げられるが、水が好ましい。また、溶解にあたり、分子量２００〜５０００のポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等を適宜添加することができる。縣濁状吸入剤の調整は、定法に従って行うことができ、有効成分を液状担体に縣濁させればよく、担体としては、例えば、通常用いられる水、塩水、有機溶媒等が挙げられるが、水が好ましい。
ネブライザーは、ジェット（加圧型）ネブライザーと超音波ネブライザーに分類されるが、本発明の製剤は、どちらのネブライザーにも用いることができ、これらは吸気との同調が不要であるので、乳幼児や高齢者、さらには自発呼吸のない人工呼吸管理下の患者の治療に対しても有用であるという特徴を有する。
【００５１】
さらに、噴射型吸入剤としては、上記薬剤を所謂エアゾール剤として使用することができる。エアゾール剤は、薬剤を分散剤等と共に例えば噴射剤である液状フロンガス中に加え、縣濁液として携帯可能な小さな容器に充填し、容器内から放出される際にエアゾールを発生させる装置である。エアゾール剤の構成要素は、内容液とデバイスであるが、内容液は、前記した薬剤と噴射剤からなり、デバイス部は容器、定量バルブとアクチュエータからなるものである。エアゾール剤の製造は、通常、内容物調製工程と内容物並びに噴射剤の充填工程の２工程からなり、内容物の調製、及び内容物並びに噴射剤の充填は、公知の方法によって行うことができる。エアゾール剤は、携帯性に優れ、発作時等の緊急時に素早く使用することができるという特徴を有する。
かかる噴射剤としては、液化ガス噴射剤、圧縮ガス等が挙げられる。液化ガス噴射剤としては、例えば、ＣＦＣ-１１、ＣＦＣ-１２、ＣＦＣ-１１４、ＨＣＦＣ-１２３，ＨＣＦＣ−１３４ａ等のフッ化炭化水素、液化石油、ジメチルエーテル等が用いられる。圧縮ガスとしては、例えば、炭酸ガス、亜酸化窒素ガス等の可溶性ガス、窒素ガス等の不溶性ガス等を用いることができる。
【００５２】
本発明の吸入剤中における上記一般式で表される７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩の含有量は、その剤型に応じて異なるが、一般に０．０１〜１００重量％、好ましくは、０．０１〜５０重量％の濃度で含有していることが望ましい。
なお、本発明の吸入剤を呼吸器系疾患治療剤として投与する量は、対象とする人間をはじめとする温血動物の種類、症状の軽重、医師の判断等により広範囲に変えることができるが、一般に有効成分として、ヒト一人当たり１日に０．０１〜５０ｍｇであるが、好ましくは、０．１〜１０ｍｇである。
【実施例】
【００５３】
次に、実施例、及び参考例によって本発明を具体的に説明するが、もとより本実施例の範囲により、本発明の範囲が限定されるものではない。
【００５４】
（参考例１）（本発明化合物の薬理作用）
本発明化合物の薬理作用を明確にするため、
【特許文献４】に記載の経口投与による抗原誘発即時型及び遅延型気道反応による薬効試験の結果を示す。本試験は喘息に対する動物試験モデルである。試験方法：  モルモットに超音波ネブライザー（ＮＥ−Ｕ１２、オムロン株式会社）を用い、ＯＶＡ（１％）を１日に１０分間、連続８日間吸入させ感作した。最終感作の１週間後、超音波ネブライザーを用い、ＯＶＡ（２％）を５分間吸入させた。惹起２４時間前及び１時間前にmetyrapon（１０ｍｇ/ｋｇ）を静脈内に、惹起３０分前にpyrilamine（１０ｍｇ/ｋｇ）を腹腔内に投与した。  測定は気道抵抗測定装置（Ｐｕｌｍｏｓ―Ｉ、株式会社ＭＩＰＳ）を用い、惹起１分後、２、４、５、６、７及び８時間後、更に２３〜２４時間後に１回、それぞれ１分間測定した。なお、披験物質は抗原惹起１時間前及び抗原惹起３時間後の２回経口投与した。陽性対照物質（プレドニゾロン）は１６時間前及び２時間前の２回経口投与した。本参考例の結果は、溶媒対照群との比較により抑制率（％）算出し、表-１９に示した。尚、試験には１群８匹のモルモットを用いた。
【００５５】
【表１９】
2005119976.tif 000024
【００５６】
試験結果が示すごとく、本発明化合物は、プレドニゾロンとほぼ同等、もしくはそれ以上の即時型及び遅延型喘息に対する抑制作用を有することが明らかである。
【００５７】
（実施例１）（粉砕物の作製）
化合物５５１の１７Ｋｇをシングルトラックジェットミル（ＳＴＪ−２００、セイシン企業）にて粉砕し、平均粒子径４．２μｍの粉砕物１５．６ｋｇを得た。
粉砕条件
ノズル圧（ＭＰａ）        ：０．１５
使用風量（ｍ３／ｍｉｎ）  ：０．８
供給量（ｋｇ／ｈｒ）      ：３．０
【００５８】
（実施例２）（溶液状吸入剤）
（１）化合物５５１                                          ４０．０ ｍｇ
（２）ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート      ２．０ ｇ
（３）精製水                                            １０００．０ ｇ
実施例１において粉砕を行った化合物５５１と上記成分のポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエートを精製水に混合し、０．２％ｗ/ｗ水溶液を作製し、更に化合物５５１を混合して吸入用溶液を得た。この吸入用溶液を、定法に従ってネブライザーを用いて適用する。
【００５９】
（実施例３）（懸濁状吸入剤）
（１）化合物５５１                      ２０．０ ｍｇ
（２）ＨＣＦＣ−１２３              １５６０．０ ｍｇ
（３）ＨＣＦＣ−１３４ａ            ２４００．０ ｍｇ
（４）ソルビタントリオレート            ２０．０ ｍｇ
実施例１において粉砕を行った化合物５５１と上記成分を混合して吸入用懸濁剤を得た。この吸入用懸濁剤は、定法に従ってエアゾール剤とし、これを適用する。
【００６０】
（実施例４）（粉末状吸入剤）
（１）化合物５５１                      ３０．０ ｇ
（２）乳糖                            ２７０．０ ｇ
実施例１において粉砕を行った化合物５５１と上記成分を混合して粉末吸入剤を得た。この粉末吸入剤を、定法に従ってディスクヘラー、タビュヘラーなどの小型吸入器を用いて適用する。
【００６１】
（実施例５）（カプセル状吸入剤）
（１）化合物５５１                      ３０．０ ｇ
（２）乳糖                            ２７０．０ ｇ
実施例１において粉砕を行った化合物５５１と上記成分を混合し、１カプセル中に混合物３０ｍｇを２号カプセルに充填し、カプセル状吸入剤を得た。このカプセル状吸入剤を、定法に従ってスピンヘラー、ジェットヘラー、ジェットライサーなどの小型吸入器を用いて適用する。
【産業上の利用可能性】
【００６２】
本発明の７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩、並びに７−アミノキノリノン誘導体、又は／及び、その生理学的に許容される塩と吸入ステロイド剤、抗コリン剤、吸入β２刺激剤、抗喘息剤、抗アレルギー剤、抗炎症剤、抗菌剤および抗真菌剤から選ばれる１種以上の薬剤を併用した成分を有効成分とする吸入剤は、呼吸器系疾患の治療薬として、医療上利用することができる。