(57)【要約】【課題】  天然の動植物、微生物などに含まれる新規の化学成分を提供する。【解決手段】  下記（１）式で示されるメレウミンＡ及び下記（２）式で示されるメレウミンＢ。  【化１】2005314276.tif 000010  【化２】2005314276.tif 000011【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記（１）式で示されることを特徴とするメレウミンＡ。
【化１】
2005314276.tif 000008
【請求項２】
下記（２）式で示されることを特徴とするメレウミンＢ。
【化２】
2005314276.tif 000009
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物であるメレウミンＡおよびメレウミンＢに関する。
【背景技術】
【０００２】
２１世紀となった現在でも、地球上の人口の６割以上の人は、ふだんの病気や怪我の治療に、身近な自然の中にある植物や菌類（キノコなど）あるいはそれ由来の生薬を用いていると言われている。また、一方では、現在病院や家庭で使われている医薬品の中には、もともと天然の動植物、微生物などの体の中に含まれる化学成分として見つけ出されたもの（以下、「天然物」と言う）が沢山ある。また、天然の化学成分を原形として化学構造に改良を加えることにより、元の天然物よりも更に有効で安全な合成化合物も数多く開発されている。このように新しい有用な天然物を探すという研究（以下、「ものとり」と言う）は、薬を創り出す出発点とも言うべき大変重要なことと位置づけることができる。
【０００３】
しかしながら、地球上の全ての生物種の中で、これまでに有効成分を探すための材料として研究されたものは未だ１０％にも満たないと言われている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、上述した事情に鑑み、天然の動植物、微生物などに含まれる新規の化学成分を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者は、人間と地球環境との共存・保全の立場を十分尊重しつつ、未利用資源の開発と有効成分の探索研究に力を注いで、変形菌であるシロジクキモジホコリ（Physarum melleum）の成分研究を行い、新規化合物を見出した。なお、今までに変形菌であるシロジクキモジホコリの成分研究はなされていなかった。
【０００６】
かかる本発明の第１の態様は、下記（１）式で示されることを特徴とするメレウミンＡにある。
【０００７】
【化１】
2005314276.tif 000002
【０００８】
本発明の第２の態様は、下記（２）式で示されることを特徴とするメレウミンＢにある。
【０００９】
【化２】
2005314276.tif 000003
【発明の効果】
【００１０】
本発明は、シロジクキモジホコリ（Physarum melleum）由来の新規化合物であるメレウミンＡおよびメレウミンＢを提供することができる。この新規化合物は有用な生物活性が期待でき、大いに有用な医薬品となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
以下本発明について詳細に説明する。
本発明の新規化合物は、上記（１）式で表されるメレウミンＡ（ｍｅｌｌｅｕｍｉｎ  Ａ）および上記（２）式で表されるメレウミンＢ（ｍｅｌｌｅｕｍｉｎ  Ｂ）である。このメレウミンＡおよびメレウミンＢは、シロジクキモジホコリから単離することにより製造することができる。例えば、培養した変形菌であるシロジクキモジホコリから９０％メタノールおよび９０％アセトンを溶媒として成分を抽出し、分画することにより得ることができ、その方法は限定されない。また、合成してもよい。
【００１２】
本発明のメレウミンＡおよびメレウミンＢは、細胞毒性物質として利用できる。ペプチド系天然物では、腫瘍細胞（ヒト子宮頸がんＨｅＬａ細胞やマウス白血病細胞Ｐ３８８等）に対する細胞毒性を示すものが多く、特に分子内にラクトン構造を有するものの多くはその作用が顕著である。とくにメレウミンＡの場合分子内にラクトン構造をもつペプチドであり、しかも従来前例のない新規化学構造を有するため、新規細胞毒性物質としての有用性が期待される。
【００１３】
以下、本発明について実施例に基づき説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
【００１４】
（実施例）
実験室において９ｃｍφシャーレで２１１２枚分培養したシロジクキモジホコリの変形体を凍結乾燥したもの（１９．５ｇ）を、９０％メタノール（８００ｍＬ）で３回、９０％アセトン（８００ｍＬ）で１回抽出し、それらの抽出物をあわせて溶媒留去し、抽出物２．２６ｇを得た。この抽出物を水（２５０ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）を７回用いて溶媒分画を行った。溶媒を留去した酢酸エチル可溶画分２０４ｍｇをクロロホルム（５ｍＬ）に溶解し、下記の条件でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、各成分を分取した。なお、展開溶媒は（ａ）〜（ｈ）の順に流した。
＜カラムクロマトグラフィー＞
分離用担体：Ｓｉｌｉｃａ  ｇｅｌ  ＰＳＱ１００Ｂ(富士シリシア化学社製、φ２０×１８５ｍｍ)
展開溶媒
（ａ）クロロホルム／メタノール＝５０／１（体積比、以下同じ），２００ｍＬ
（ｂ）クロロホルム／メタノール＝２０／１，１００ｍＬ
（ｃ）クロロホルム／メタノール＝２０／１，１００ｍＬ
（ｄ）クロロホルム／メタノール＝２０／１〜１０／１，２００ｍＬ
（ｅ）クロロホルム／メタノール＝１０／１〜５／１，１５０ｍＬ
（ｆ）クロロホルム／メタノール＝５／１〜２／１，３００ｍＬ
（ｇ）クロロホルム／メタノール＝２／１〜０／１，３５０ｍＬ
（ｈ）メタノール／水＝０／１〜１／１，２００ｍＬ
各展開溶媒で分取された成分１Ａ〜１Ｈについて、ＯＤＳ  ＴＬＣ，９０％ＭｅＯＨを用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を行った。ＴＬＣ結果から判断して新規化合物が含まれている可能性のあった成分１Ｄ（（ｄ）の展開溶媒で分取された成分）９．３ｍｇに、９ｃｍφシャーレで９９８枚分培養して得られたシロジクキモジホコリの変形体を凍結乾燥したもの（７．４ｇ）から同様の操作によって得た１Ｄ′（１Ｄに相当する成分、８．９ｍｇ）を合わせ、これをメタノール（０．１ｍＬ）に溶解し、さらに下記の条件で逆相ＨＰＬＣにかけた。
＜逆相ＨＰＬＣ＞
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＯＤＳ−ＨＧ−５（野村化学社製、φ１０×２５０ｍｍ）
溶出液：５０％ＭｅＯＨ
流速：１．８ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：室温
検出波長：２５４ｎｍ
これにより、３番目の成分（保持時間（Ｒｔ）１９．９分，図１中２Ｃと記載）としてメレウミンＡ（１．９ｍｇ）を、２番目の成分（保持時間（Ｒｔ）１４．８分，図１中２Ｂと記載）としてメレウミンＢ（６．５ｍｇ）を得た。図１に抽出・分画フロー及び各分取成分の収量を示す。なお図１において、分取した成分を分取した順に左から記載し、１Ａ〜１Ｈ、２Ａ〜２Ｄという番号を付した。
【００１５】
得られたメレウミンＡおよびメレウミンＢについて、ＨＲＦＡＢ−ＭＳ、比旋光度、メタノール中でのＵＶ吸収スペクトル、メタノール中での円二色性（ＣＤ）スペクトルを測定した。各結果を外観とともに表１に示す。
【００１６】
【表１】
2005314276.tif 000004
【００１７】
また、メレウミンＡ及びメレウミンＢについて、それぞれ、１Ｈ  ＮＭＲ，１３Ｃ  ＮＭＲ、１Ｈ−１Ｈ  ＣＯＳＹ、ＨＭＱＣスペクトル、およびＨＭＢＣスペクトルを測定した。表２に、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲスペクトルの化学シフト値を、図２にメレウミンＢの、二次元ＮＭＲスペクトルの手法である１Ｈ−１Ｈ  ＣＯＳＹスペクトルおよびＨＭＢＣスペクトルにおいて観測された相関データを示す。なお、表２のＰｏｓｉｔｉｏｎは、（１）式及び（２）式に付した番号に対応する。
【００１８】
【表２】
2005314276.tif 000005
【００１９】
（I）メレウミンＡの構造
高分解能ＦＡＢＭＳにより［Ｍ＋Ｈ］＋と推測されるｍ／ｚ  ５００．１９９５のピークが観測されたことから、分子式Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ８を持つことが明らかになった。１Ｈ−ＮＭＲでは、メトキシ基由来のシグナルがδＨ３．８１に２本観測され、ＮＨあるいはＯＨ由来のシグナルがδＨ  ６．２１、８．５４、８．０７、５．４３、９．１５に５本観測された。また、δＨ７．９１と７．０１、６．９５と６．６３のシグナルは、積分値とカップリングから２つのパラ置換芳香環由来であると推測された。１Ｈ−１Ｈ  ＣＯＳＹ、ＨＭＱＣ、ＨＭＢＣスペクトルの解析により、ｐ−メトキシ安息香酸、スレオニン、グリシン残基、およびチロシン誘導体ユニットの存在が示唆された。さらに、アミドプロトンとアミドカルボニル間にＨＭＢＣ相関が観測されたことから、これらのユニットの結合が明らかとなった。また，１１位の水素（δＨ５．６３）から１位のカルボニル炭素（δＣ１７０．７）へのＨＭＢＣ相関ピークが観測されたことから，１位と１１位との間にラクトン環が形成されていることが明らかとなった。なお、１Ｈ−１Ｈ  ＣＯＳＹスペクトルおよびＨＭＢＣスペクトルについては、上述した以外はメレウミンＢとほぼ同様の結果が得られた。以上のことから，メレウミンＡの構造を下記（１）式に示すものと推定した。
【００２０】
【化３】
2005314276.tif 000006
【００２１】
（II）メレウミンＢの構造
一方、メレウミンＢは高分解能ＦＡＢＭＳにより［Ｍ＋Ｈ］＋と推測されるｍ／ｚ  ５３２．２３３８のピークが観測されたことから、分子式Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ９を持つことが明らかになった。ＮＭＲでは、メレウミンＡによく類似したスペクトルを与えたが、メレウミンＢでは、メレウミンＡでは観測されなかった１１位のヒドロキシ基のシグナル（δＨ５．０９）と１位のメトキシ基のシグナル（δＨ３．５５，δＣ５１．２）が観測された。また１Ｈ−ＮＭＲでは、１１位のメチン由来のシグナルのシフト値がメレウミンＡ（δＨ５．６３）とメレウミンＢ（δＨ４．０８）とでは大きく異なっており、１３Ｃ−ＮＭＲでも、１１位のメチン由来のシグナルと１２位のメチル由来のシグナルのシフト値が異なっていた（１１位ではメレウミンＡ／メレウミンＢ＝δＣ７１．７／６６．７，１２位ではメレウミンＡ／メレウミンＢ＝δＣ１６．１／２０．０）。さらにメレウミンＢでは、推定される分子量が５３１であり、メレウミンＡの４９９より３２多い。以上のことから、メレウミンＢの構造は、メレウミンＡの１１位と１位間のラクトン環が開烈したセコ酸構造を持つ下記（２）式と推定した。
【００２２】
【化４】
2005314276.tif 000007
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】実施例の抽出・分画フロー及び各分取成分の収量を示す図である。
【図２】メレウミンＢの１Ｈ−１Ｈ  ＣＯＳＹスペクトル及びＨＭＢＣスペクトルにおいて観測された相関データを示す図である。
【図１】
2005314276.tif 000012
【図２】
2005314276.tif 000013