(57)【要約】【課題】    水溶解性の優れた不純物が少ない高純度のアルブチン結晶を簡便にかつ経済的に製造すること。【解決手段】アルブチンを精製するにあたり、アルブチンに対する良溶媒に溶解した溶液と、アルブチンに対する貧溶媒であって、かつ当該良溶媒と混和しうる溶媒とを混合して結晶化させ、得られた結晶をアルブチンに対する貧溶媒であって、かつ当該良溶媒と混和しうる溶媒にて洗浄することにより上記課題を解決できる。【化１】
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【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
水に対する溶解速度として水温２０℃の水１００ｍＬに対する５ｇの溶解時間が５分以下であることを特徴とするアルブチン結晶。
【請求項２】
比体積（比容）が３．５〜５．５であることを特徴とする請求項１記載のアルブチン結晶。
【請求項３】
アルブチンに対する良溶媒に溶解したアルブチン溶液をアルブチンに対する貧溶媒であって、かつ当該良溶媒と混和しうる溶媒でアルブチンを結晶化させ、得られた結晶をアルブチンに対する貧溶媒であって、かつ当該良溶媒と混合しうる溶媒で洗浄することを特徴とする水に対する溶解速度が速い、請求項１又は２に記載のアルブチン結晶の製造方法。
【請求項４】
アルブチンに対する良溶媒が水及びメタノールの少なくとも一種以上の溶媒であり、アルブチンに対する貧溶媒であって、かつ当該良溶媒と混和しうる溶媒がメタノール及びエタノール以外のアルカノールから選ばれる少なくとも一種以上の溶媒である請求項３記載の製造方法。
【請求項５】
アルブチンに対する良溶媒が水及びメタノールの少なくとも一種以上の溶媒であり、アルブチンに対する貧溶媒であって、かつ当該良溶媒と混和しうる溶媒が１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールから選ばれる少なくとも一種以上の溶媒である請求項３記載の製造方法。
【請求項６】
アルブチンに対する良溶媒が水であり、アルブチンに対する貧溶媒であって、かつ当該良溶媒と混和しうる溶媒である２−プロパノールとを混合して結晶化させ、得られた結晶を２−プロパノールで洗浄することを特徴とする請求項３記載の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】  本発明は、医薬及び化粧品原料、工業薬品として有用なアルブチンの製造方法、特に未反応原料等の不純物が少なく、水溶解性も良好なアルブチン結晶及びその製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】  下記構造式：
【化１】
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で示されるアルブチン（４−ヒドロキシフェニルβ−Ｄ−グルコピラノシド）は、ウワウルシ、コケモモ等の植物に含まれるハイドロキノン配糖体として古くから知られており、日本薬局方にも収録され、利尿剤、尿路消毒剤として用いられている。また、皮膚外用剤として（例えば、特許文献１、２参照。）やカラーフォトグラフ用安定剤として（例えば、特許文献３参照。）も有用な化合物である。【０００３】  これまで、アルブチンを得る方法として、植物等から抽出する方法、酵素を用いて合成する方法、化学的に合成する方法が知られている。植物等から抽出する方法は、含量が低いうえに夾雑物が多いため、多量に高純度品を得るのは極めて困難であった。【０００４】  そこで、酵素を用いて合成する方法（例えば、特許文献４参照。）、化学的に合成する方法（例えば、特許文献５参照。）、各種の方法が工業的に製造する方法として開示されている。【０００５】  しかし、いずれの方法においても、未反応原料や反応副生物等の混入は避けられず、目的物の分離精製は非常に困難なものとなっていた。また、アルブチンを化粧品等に配合する場合、水を主な基剤とする場合が多いが、従来のものは水に対する溶解速度が遅い、即ち、水溶解性が悪いため、加熱や長時間の攪拌等が必要であり、製剤化に手間がかかっていた。そこで、水に速やかに溶解するアルブチン結晶が求められていた。【０００６】  これまで、未反応原料や副生成物の除去のために反応終了後に結晶化を行うことは既に公知であるものの、結晶化操作及び得られたアルブチンの水に対する溶解性について言及した文献はこれまでなく、主にエタノールが結晶化溶媒として例示されているのみである（例えば、特許文献６、７参照。）。
【特許文献１】  特開昭６０−１６９０６号
【特許文献２】  特開昭６０−５６９１２号
【特許文献３】  米国特許第３２８７１２６号明細書
【特許文献４】  特開平５−１７６７８５号
【特許文献５】  米国特許第３２０１３８５号明細書
【特許文献６】  特開昭６２−２２６９７４号公報
【特許文献７】  特開２０００−３４４７９０号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】  しかしながら、エタノールを結晶化溶媒として用いて製造する方法は、１）濾過性が悪く、得られたアルブチン結晶は溶媒を多く含有してしまうため、未反応原料や副生成物等の不純物が多く残存する、２）未反応原料や副生成物等の不純物を十分除去するには洗浄等を行う必要があるが、その際にアルブチン結晶の一部がエタノールに溶融してしまうため、収率が低下する、３）乾燥の際にアルブチン結晶の一部が残存エタノールに溶融してしまうため、結晶が不均一となり、水溶解性がよくない等の問題点を有する。
また、従来のエタノール若しくは水による結晶化により得られるアルブチン結晶の比体積（容積）は、小さいため溶解性がよくない。
そこで、不純物が少なく、水に対する溶解速度の速いアルブチン結晶、並びにそのアルブチン結晶を効率よく製造する方法が求められていた。
【課題を解決するための手段】
【０００８】  本発明者は、上記問題点について鋭意検討した結果、未反応原料や副生成物等の不純物が少なく、水に対する溶解速度の速いアルブチン結晶及びその結晶を効率よく製造できる方法を見出し、本発明を完成するに至った。【０００９】  即ち、本発明は、
（１）水に対する溶解速度として水温２０℃の水１００ｍＬに対する５ｇの溶解時間が５分以下であることを特徴とするアルブチン結晶、
（２）比体積（比容）が３．５〜５．５であることを特徴とする（１）記載のアルブチン結晶、
（３）アルブチンに対する良溶媒に溶解したアルブチン溶液をアルブチンに対する貧溶媒であって、かつ当該良溶媒と混和しうる溶媒でアルブチンを結晶化させ、得られた結晶をアルブチンに対する貧溶媒であって、かつ当該良溶媒と混合しうる溶媒で洗浄することを特徴とする水に対する溶解速度が速い、（１）又は（２）に記載のアルブチン結晶の製造方法、
（４）アルブチンに対する良溶媒が水及びメタノールの少なくとも一種以上の溶媒であり、アルブチンに対する貧溶媒であって、かつ当該良溶媒と混和しうる溶媒がメタノール及びエタノール以外のアルカノールから選ばれる少なくとも一種以上の溶媒である（３）記載の製造方法、
（５）アルブチンに対する良溶媒が水及びメタノールの少なくとも一種以上の溶媒であり、アルブチンに対する貧溶媒であって、かつ当該良溶媒と混和しうる溶媒が１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールから選ばれる少なくとも一種以上の溶媒である（３）記載の製造方法、
（６）アルブチンに対する良溶媒が水であり、アルブチンに対する貧溶媒であって、かつ当該良溶媒と混和しうる溶媒である２−プロパノールとを混合して結晶化させ、得られた結晶を２−プロパノールで洗浄することを特徴とする（３）記載の製造方法、に関する。
【発明の効果】
【００１０】  本発明によると、水に対する溶解速度が速く、特定の比体積（比容）を有するアルブチンを簡便にかつ経済的に製造できる。さらに、本発明により製造されるアルブチンは水に速やかに溶解するため、化粧品等の製剤化の作業性を非常に高めることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】  以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の方法は、水に対する溶解速度の速いアルブチン結晶、特定の比体積（比容）を有するアルブチン結晶及びその結晶を製造する方法に関する。アルブチンを精製するにあたり、粗アルブチンをアルブチンに対する良溶媒に溶解した溶液と、アルブチンに対する貧溶媒であって、かつ当該良溶媒と混和しうる溶媒とを混合して結晶化させ、得られた結晶をアルブチンに対する貧溶媒であって、かつ当該良溶媒と混和しうる溶媒にて洗浄することにより実施することができる。【００１２】  本発明に供される粗アルブチンは如何なる由来のアルブチンであってもかまわない。例えば、下記一般式：
【化２】
2005023081.tif 000003
（式中、Ｒ１〜Ｒ５は、水素原子又はアセチル基を示し、すべてが同時に水素原子ではない。）で示されるアセチル化アルブチンを脱アセチル化して得られるもの、植物等から抽出したものあるいは酵素を用いて合成されたものであってもよい。また、アセチル化アルブチンをアルコラート−アルコール（例えば、ナトリウムメチラート−メタノール等）を用いて脱アセチル化して得られる粗アルブチンには、反応により生じる酢酸エステル（例えば、酢酸メチル等）やアルコール（例えば、メタノール等）が残存していてもかまわない。【００１３】  本発明において、アルブチンに対する良溶媒は、水及びメタノールの少なくとも一種類以上の溶媒であるが、より具体的には水又はメタノールの単独溶媒、メタノールと水の混合溶媒が挙げられ、好ましくは水である。
本発明において、粗アルブチンをアルブチンに対する良溶媒に溶解した溶液（以下、粗アルブチン溶液という。）の濃度は、使用する溶媒や温度条件によって異なるが、通常、５０℃において約１００ｇ／Ｌ〜約１０００ｇ／Ｌの範囲であり、好ましくは、約２００ｇ／Ｌ〜約５００ｇ／Ｌの範囲であり、より好ましくは、約３００ｇ／Ｌ〜約４００ｇ／Ｌの範囲である。【００１４】  本発明において、粗アルブチンをアルブチンに対する良溶媒に溶解するときの温度は、特に限定はなく、冷却下〜良溶媒の沸点の範囲から作業上問題のない温度条件を適宜選べばよいが、通常、約１０℃〜約１００℃の範囲であり、好ましくは、約２０℃〜約８０℃の範囲であり、より好ましくは、約３０℃〜約７０℃の範囲である。なお、粗アルブチン溶液を調製する際に不溶物を除去する目的で必要に応じて、常法により、濾過を行ってもよい。【００１５】  本発明において、アルブチンを析出させるために用いる、アルブチンに対する貧溶媒であって、かつ当該良溶媒と混和しうる溶媒（以下、析出溶媒という。）は、メタノール及びエタノール以外のアルカノールから選ばれる少なくとも一種類以上の溶媒であるが、より具体的には１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールの単独溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくは、２−プロパノールである。
析出溶媒の量は特に限定はないが、経済性の面から、通常、アルブチン溶液に対し、容量比で０．１倍〜２０倍の範囲であり、好ましくは、０．３倍〜１０倍の範囲であり、より好ましくは、０．５倍〜５倍の範囲である。【００１６】  本発明において、粗アルブチン溶液と析出溶媒との混合操作は、攪拌で行っても、また特に攪拌を行わなくてもよい。攪拌下で混合する場合、攪拌装置及び操作条件が好適に使用される。混合する順序は、粗アルブチン溶液を析出溶媒に添加してもよいし、その逆に析出溶媒を粗アルブチン溶液に添加してもよい。粗アルブチン溶液と析出溶媒とを混合するときの温度は、特に限定はなく、冷却下〜析出溶媒の沸点の範囲から作業上問題のない温度条件を適宜選べばよいが、通常、約１０℃〜約１００℃の範囲であり、好ましくは、約２０℃〜約８０℃の範囲であり、より好ましくは、約３０℃〜約７０℃の範囲である。【００１７】  本発明の方法によると、アルブチンの結晶は、粗アルブチン溶液と析出溶媒とを混合すれば析出するが、析出までの時間及び析出時の温度は粗アルブチン溶液の溶媒種とその濃度及び析出溶媒種とその量により異なる。本発明の方法により析出したアルブチンの結晶は、常法（遠心分離又は濾過等）により、混合液から分離・採取することができる。【００１８】  本発明において、分離・採取したアルブチンの結晶に残存する溶媒を除去するために用いる、アルブチンに対する貧溶媒であって、かつ当該良溶媒と混和しうる溶媒（以下、洗浄溶媒という。）は、メタノール及びエタノール以外のアルカノールから選ばれる少なくとも一種類以上の溶媒であるが、より具体的には１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールの単独溶媒及びこれらの混合溶媒が挙げられる。洗浄溶媒は、析出溶媒と異なってもかまわないが、回収のしやすさから、同一である方が好ましい。なお、洗浄溶媒の量は、特に限定はないが、洗浄効果、作業性及びコストとを考慮して、最適量が選ばれる。【００１９】  本発明におけるアルブチンの溶解速度は、水温２０℃の水１００ｍＬに対して、アルブチン５ｇの溶解時間が５分以下、好ましくは３分以下である。
また、本発明における比体積（比容）は、３．０〜６．０、好ましくは３．５〜５．５である。【００２０】  本発明において、洗浄操作は、アルブチンの結晶を分離・採取中に洗浄溶媒をアルブチン結晶にかけることによって行っても、また、アルブチンの結晶を分離・採取後にアルブチンの結晶を洗浄溶媒に懸濁させ、再度分離・採取することによって行ってもよい。
得られたアルブチン結晶は、所望により乾燥させてもよい。乾燥方法には、特に限定はなく、常法（例えば、減圧乾燥、加熱乾燥、風乾等）により、適宜実施すればよい。
【実施例】
【００２１】  以下、実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。【００２２】粗アルブチンの合成例
４−アセチルオキシフェニル−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−β−Ｄ−グルコピラノシド２０ｇにメタノール１００ｍＬ及び２８％ナトリウムメトキシドメタノール溶液０．２ｍＬを加え、攪拌下４時間加熱還流した。反応液を冷却後、３６％塩酸０．０９ｍＬを加えて３０分攪拌し、さらに濃縮して粗アルブチン固形物３４ｇ（アルブチン含有量：１０．６ｇ）を得た。
内容物の組成をＨＰＬＣ（ＵＶ２８０ｎｍ）で分析するとアルブチン：９６．５面積％であった。【００２３】実施例１
合成例で得た粗アルブチン固形物１７ｇに水２．５ｍＬを加え、内温を５０℃にして溶解させた。得られた粗アルブチン溶液に２−プロパノール２５ｍＬを加え、５０℃で３時間かけて晶出及び結晶の熟成を行ったのち、室温まで冷却後、濾過した。得られた結晶を２−プロパノール５ｍＬで洗浄後、乾燥して、白色結晶のアルブチン（融点：１９９℃）４．５ｇを得た。
結晶の純度をＨＰＬＣ（ＵＶ２８０ｎｍ）で分析するとアルブチン：９９．９面積％であった。【００２４】実施例２
２−プロパノールの代わりに１−プロパノールを用いる以外、実施例１と同様な操作を行って白色結晶のアルブチン（融点：１９９℃）４．５ｇを得た。
結晶の純度をＨＰＬＣ（ＵＶ２８０ｎｍ）で分析するとアルブチン：９９．９面積％であった。【００２５】実施例３
２−プロパノールの代わりに１−プロパノール／２−プロパノール（５０：５０）の混合溶液を用いる以外、実施例１と同様な操作を行って白色結晶のアルブチン（融点：１９９℃）４．５ｇを得た。
結晶の純度をＨＰＬＣ（ＵＶ２８０ｎｍ）で分析するとアルブチン：９９．９面積％であった。【００２６】実施例４
２−プロパノールの代わりにｔｅｒｔ−ブタノールを用いる以外、実施例１と同様な操作を行って白色結晶のアルブチン（融点：１９９℃）４．６ｇを得た。
結晶の純度をＨＰＬＣ（ＵＶ２８０ｎｍ）で分析するとアルブチン：９９．９面積％であった。【００２７】比較例
合成例で得た粗アルブチン固形物１７ｇにエタノール３０ｍＬを加え、還流下で溶解させた。５０℃で３時間かけて晶出及び結晶の熟成を行ったのち、室温まで冷却後、濾過した。得られた結晶をエタノール５ｍＬで洗浄後、乾燥して、白色の結晶性アルブチン（融点：１９９℃）３．７ｇを得た。
結晶の純度をＨＰＬＣ（ＵＶ２８０ｎｍ）で分析するとアルブチン：９９．８面積％であった。【００２８】水溶解性試験
２００ｍＬのビーカーに水１００ｍＬをとり、水温２０℃下、マグネット回転子（３０ｍｍ×８ｍｍ）を毎分５００回転させて攪拌しつつ、実施例１で得られたアルブチン５．０ｇを加え、目視でアルブチンが完全に溶解するのに要した時間を測定した。これを３回繰り返し、その算術平均をその溶解時間とした。
実施例２〜４及び比較例で得られたアルブチンについても同様の試験を実施した。その結果を表１に示す。【００２９】
【表１】
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【００３０】比体積（比容）の測定
実施例１で得られたアルブチン２．０ｇを２０ｍＬのメスシリンダーに注入し、落下高さ２．５ｃｍで、２００回タッピングして体積を読み取り、比体積（比容）を求めた。
実施例２〜４及び比較例で得られたアルブチンについても同様の試験を実施した。その結果を表２に示す。【００３１】
【表２】
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【産業上の利用可能性】
【００３２】
【００３３】  本発明により、未反応原料等の不純物が少なく、水溶解性も良好なアルブチン結晶を提供できる。