(57)【要約】  【課題】  有機酸の金属塩を用いずにＬ−トレオン酸カルシウム製剤の製造工程に於けるスティキング等の現象を抑制する手段を提供する。  【解決手段】  Ｌ−トレオン酸カルシウムを含有する、経口投与用の組成物に、乳糖とグアーガム及び／又はゼラチンとを更に含有させる。該経口投与組成物は、食品であることが好ましい。前記食品としては、骨粗鬆症の予防又は増悪防止用の特定保健用食品であることが好ましい。又、Ｌ−トレオン酸カルシウム以外の有機酸の金属塩を実質的に含有しないことが好ましい。その剤形としては、錠剤であることが好ましい。  【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｌ−トレオン酸カルシウムを含有する経口投与用の組成物であって、乳糖とグアーガム及び／又はゼラチンとを含有することを特徴とする、組成物。
【請求項２】
食品であることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記食品が、骨粗鬆症の予防又は増悪防止用の特定保健用食品であることを特徴とする、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
Ｌ−トレオン酸カルシウム以外の有機酸の金属塩を実質的に含有しないことを特徴とする、請求項１〜３何れか１項に記載の組成物。
【請求項５】
錠剤であることを特徴とする、請求項１〜４何れか１項に記載の組成物。
【請求項６】
Ｌ−トレオン酸カルシウムと、乳糖とを含有する造粒物をグアーガム及び／又はゼラチンと混合し、しかる後に、打錠して錠剤となす工程を経て製造されたものであることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
更に、錠剤の表面をグアーガム及び／又はゼラチンで被覆したことを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、経口投与用の組成物に関し、更に詳細には、Ｌ−トレオン酸カルシウムを含有する経口投与用の組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−トレオン酸は、アスコルビン酸より誘導される直鎖のトリヒドロキシカルボン酸であり、この糖鎖に近い構造故に、金属イオン類と錯体を形成して、生体内に運搬しやすい性質を有している。この性質を利用して、骨粗鬆症などのカルシウム欠乏症の予防、増悪の抑制に用いられる技術が既に知られている。（例えば、特許文献１、特許文献２、特許文献３を参照）通常、この様な目的での組成物の形態としては、顆粒乃至は錠剤の形態を取り、経口的な投与製剤の形態が好ましいものとされている。これは、前記の疾患が慢性的なものであり、投与期間が長くなると想定され、投与に於いて苦痛の少ない製剤形態が取られるのが普通であるためである。この様な製剤の作成には、粉体成分を流動層造粒等の湿式造粒、押出造粒などをして顆粒を作成した後、必要に応じて、打錠して錠剤と為すことが行われている。この様な造粒工程或いは打錠工程においては、所謂キャッピング、バインディング或いはスティッキングという現象（以後これらの現象を総称して、単に「スティッキング」と称する場合がある。）である、前記組成物が機器に付着し、操作を阻害することが少なくなく、この様なことを防ぐ意味で、クエン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、カロメロースカルシウム、ステアリルフマル酸カルシウム等の有機酸の金属塩を滑沢剤として添加して、組成物の機器への付着性を低下させて抑制する。（例えば、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７を参照）しかしながら、Ｌ−トレオン酸カルシウム製剤に於いては、かかる金属塩の存在が、Ｌ−トレオン酸とカルシウムイオンの配位に影響を与え、これにより、Ｌ−トレオン酸カルシウムの生体利用性に大きな影響を与えるため、この様な有機酸の金属塩を滑沢剤として使用することは困難が存する。即ち、かかる金属塩を用いずにＬ−トレオン酸カルシウム製剤の製造工程に於けるスティキング等の現象を抑制する手段の開発が望まれていた。
【０００３】
一方、トレオン酸カルシウム製剤に於いて、Ｌ−トレオン酸カルシウムを含有する経口投与用の組成物であって、乳糖とグアーガム及び／又はゼラチンとを含有する製剤は知られていないし、この様な製剤が、その製造工程において、スティッキング現象が著しく抑制されていることも全く知られていない。
【０００４】
【特許文献１】特表平０３−５０４５０２号公報
【特許文献２】特開２０００−３４２２５号公報
【特許文献３】特表２００１−５２０６５２号公報
【特許文献４】特開２００３−２６１４４６号公報
【特許文献５】特開２００３−２１２７５７号公報
【特許文献６】特開２００３−１９２５８２号公報
【特許文献７】特開２００３−１４６８８９号公報
【特許文献８】ＣＮ１１４３４６４号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明はこの様な状況下為されたものであり、有機酸の金属塩を用いずにＬ−トレオン酸カルシウム製剤の製造工程に於けるスティキング等の現象を抑制する手段を提供することを課題とする。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、有機酸の金属塩を用いずにＬ−トレオン酸カルシウム製剤の製造工程に於けるスティキング等の現象を抑制する手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、Ｌ−トレオン酸カルシウムを含有する経口投与用の組成物であって、乳糖とグアーガム及び／又はゼラチンとを含有する製剤がその様な特性を備えていることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す技術に関するものである。
（１）Ｌ−トレオン酸カルシウムを含有する経口投与用の組成物であって、乳糖とグアーガム及び／又はゼラチンとを含有することを特徴とする、組成物。
（２）食品であることを特徴とする、（１）に記載の組成物。
（３）前記食品が、骨粗鬆症の予防又は増悪防止用の特定保健用食品であることを特徴とする、（２）に記載の組成物。
（４）Ｌ−トレオン酸カルシウム以外の有機酸の金属塩を実質的に含有しないことを特徴とする、（１）〜（３）何れか１項に記載の組成物。
（５）錠剤であることを特徴とする、（１）〜（４）何れか１項に記載の組成物。
（６）Ｌ−トレオン酸カルシウムと、乳糖とを含有する造粒物をグアーガム及び／又はゼラチンと混合し、しかる後に、打錠して錠剤となす工程を経て製造されたものであることを特徴とする、（５）に記載の組成物。
（７）更に、錠剤の表面をグアーガム及び／又はゼラチンで被覆したことを特徴とする、（６）に記載の組成物。
【発明の効果】
【０００７】
本発明によれば、有機酸の金属塩を用いずにＬ−トレオン酸カルシウム製剤の製造工程に於けるスティキング等の現象を抑制する手段を提供することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
（１）本発明の組成物の必須成分であるＬ−トレオン酸カルシウム
本発明の組成物は、経口投与用のものであって、Ｌ−トレオン酸カルシウムを含有することを特徴とする。Ｌ−トレオン酸カルシウムは既に文献記載の既知の物質であり、その製造は既に公知である。（例えば、特許文献８を参照）即ち、等当量のＬ−アスコルビン酸、炭酸カルシウム及び過酸化水素水を１０〜６０℃の温度条件で反応させることにより、製造することが出来る。反応物は、カラムクロマトグラフィーや再結晶などの通常の精製手段を用いて精製することが出来る。本発明の組成物に於いては、純度を９０％以上に高めたものを使用することが好ましい。本発明の組成物に於けるかかるトレオン酸カルシウムの好ましい含有量は、１０〜８０質量％であり、より好ましくは２０〜６０質量％である。これは、含有量が少なすぎると効果を得るために必要な総投与量が多くなりすぎて、飲用に困難が生じる場合が存し、多すぎると本発明のスティキング抑制効果が損なわれる場合が存するためである。又、スティンギングを抑制するためには、かかるＬ−トレオン酸カルシウムは、１００ミクロン以下、より好ましくは２０ミクロン以下になるように、分級など行って、調整しておくことが好ましい。
【０００９】
（２）本発明の組成物の必須成分である乳糖
本発明の組成物は、経口投与用のものであって、乳糖を含有することを特徴とする。かかる乳糖としては、日本薬局方に準拠したものなどの、通常医薬製剤、食品添加物として使用されているものであれば特段の限定無く使用することが出来る。特に好ましいものとしては、平均の粒径が、１〜２００ミクロン、より好ましくは５〜１８０ミクロンのものが例示できる。この様な乳糖には既に市販されているものが存し、本発明ではかかる市販品を使用することが出来る。好ましい市販品としては、オリエンタル製薬株式会社より販売されている「日局乳糖」が例示できる。本発明の組成物に於いて、かかる成分は賦形成分として、組成物が形状を形成し、維持するために添加される。又、消化管内に於いて、速やかに製剤が崩壊し、有効成分が溶出するのを助ける。本発明の組成物に於いては、かかる乳糖は、粒径分布等が１つのグレードのものを使用することも出来るし、２種以上のものを組み合わせて使用することも出来る。本発明の組成物に於ける、かかる乳糖の好ましい含有量は、１０〜８０質量％であり、より好ましくは２０〜７５質量％である。これは、含有量が多すぎると効果を得るために必要な総投与量が多くなりすぎて、飲用に困難が生じる場合が存し、少なすぎると本発明のスティキング抑制効果が損なわれる場合が存するためである。
【００１０】
（３）本発明の組成物の必須成分であるグアーガム及び／又はゼラチン
本発明の組成物は、経口投与用のものであって、グアーガム及び／又はゼラチンを含有することを特徴とする。グアーガム及び／又はゼラチンは医薬製剤或いは食品組成物で汎用されている成分であり、日本薬局方にもその記載が存する。本発明の組成物に於いては、通常医薬製剤、食品添加物として使用されているものであれば特段の限定無く使用することが出来る。通常の分類に於いては、グアーガム及び／又はゼラチンは、これら両方を含有することが好ましい。本発明の組成物に於けるかかるグアーガム及び／又はゼラチンの好ましい含有量は、０．５〜１０質量％であり、更に好ましくは１〜５質量％である。又、好ましい形態に於いては、低粘度グアーガム及び／又はゼラチンと低粘度ではないグアーガム及び／又はゼラチンとの質量比は、１：４〜２：１が好ましく、１：２〜１：１がより好ましい。
【００１１】
（４）本発明の組成物
本発明の組成物は、経口投与用の組成物であって、前記成分を含有することを特徴とする。かかる経口投与用の組成物としては、医薬組成物或いは食品組成物などが好適に例示でき、特に好ましくは、食品組成物であり、中でも「骨密度の低下を予防する」特定保健用食品に適用することが特に好ましい。これは、主たる成分であるＬ−トレオン酸カルシウムの、安全性が高く、習慣性が無く、着実で緩和な作用の特性を生かせるからである。この様に、特定保健用食品として実施する場合に於いて、本発明の組成物には、特定保健用食品である旨、その目的が骨粗鬆症に伴う骨の異常の予防、或いは悪化の抑制のために用いられる旨、及びその用法、用量について記載した添付文書を付随させることが好ましく、前記用法・用量としては、例えば、特許文献２に記載されている如くに、「Ｌ−トレオン酸カルシウムの投与量は成人又はベビーの如き異なる受容体（レシピエント）と共に変化し得る。凡てのケースに於て、成人（60kg体重）に対する投与量は毎日12ｇ及び 0.5ｇの間に入り、好ましくは毎日10.7ｇ及び２ｇの間で、例えば 3.6ｇ／日の投与量であり、最も好ましくは毎日７ｇ及び３ｇの間で、例えば３ｇ／日であり、これらはカルシウム元素ベースで夫々 1.4ｇカルシウム元素／日、 0.9ｇカルシウム元素／日、 0.45ｇカルシウム元素／日に相当する。ベビーに対しては、投与量は彼等の体重により割引される。」旨の内容が好ましい。本発明の組成物に於いては、前記の成分以外に、本発明の効果である、「スティッキング抑制作用」を損なわない範囲に於いて、通常経口投与用の医薬組成物、食品組成物で使用される任意の成分を、含有することが出来る。かかる成分としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ツェイン、シェラック、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタル酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース蓚酸エステル、「オイドラギット」（登録商標；樋口商会株式会社販売）等の被覆成分、乳糖、澱粉、白糖、α化デンプン、マンニトール等の賦形成分、アルギン酸ナトリウム、アラビアゴム、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ジェランガム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、クエン酸トリエチル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等の可塑剤、エリスリトール、キシリトール、クエン酸、ハッカ油、マルチトール、ソルビトール、ステビア、ソーマチン等の矯味成分、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、（ポリ）グリセリン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸塩等が好適に例示できる。又、本発明の主旨から、通常この様な製剤で使用されている、有機酸の金属塩は実質的に含まないことが好ましい。本発明の組成物は、前記の必須成分と任意の成分とを常法に従って処理することにより、製造することも出来るが、錠剤である場合には、好ましくは、Ｌ−トレオン酸カルシウムと、乳糖とを含有する造粒物をグアーガム及び／又はゼラチンと混合し、しかる後に、打錠して錠剤となす工程を経て製造する方法であり、顆粒剤の場合には、全ての成分を「フロークオーター」（フロンイント産業株式会社製）等の流動層造粒装置に仕込み、水性担体を添加して湿式造粒する方法である。この様な方法で製造することにより、よりスティッキングを抑制することが出来る。かくして得られた、本発明の組成物は、製造過程に於いてスティッキングが抑制されているのみならず、有機酸の金属塩によるＬ−トレオン酸カルシウムの生体利用性への影響を排除することが出来る。
【実施例】
【００１２】
以下に、実施例を挙げて、本発明について、更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
【００１３】
＜実施例１＞
以下に示す処方に従って組成物１（本発明の組成物）、組成物２（比較のための製造例）、組成物３（比較のための製造例）、組成物４（組成物２にステアリン酸マグネシウムを滑沢剤として配合した、比較のための製造例）を顆粒として製造した。即ち、処方成分を「フロークオーター」に仕込み、組成物を送風下、流動させながら、１０質量部の水を少しずつ噴霧し、造粒し、しかる後、４０℃の温風を４時間送風して乾燥させ、顆粒を得た。顆粒は取り出してその質量を測定し、これを仕込み量で除して、１００を乗じて回収率を求めた。又、「フロークオーター」の製造に於ける洗浄性も観察した。これらの結果を表１に示す。これより、本発明の組成物は、顆粒に加工した場合、その製造過程に於いて。スティッキングを起こしにくく、又、その製造装置の製造後の洗浄も容易であることが判る。この様な効果は、本発明の組成物のＬ−トレオン酸カルシウムと乳糖とグアーガム及び／又はゼラチンとを含有する、成分構成に由来することが判る。
【００１４】
（組成物１）
Ｌ−トレオン酸カルシウム                          ６０    質量部
乳糖（「日局乳糖」）                                ３５    質量部
グアーガム                                          ５    質量部
【００１５】
（組成物２）
Ｌ−トレオン酸カルシウム                          ６０    質量部
馬鈴薯デンプン                                    ３５    質量部
グアーガム                                          ５    質量部
【００１６】
（組成物３）
Ｌ−トレオン酸カルシウム                          ６０    質量部
乳糖（「日局乳糖」）                                ３５    質量部
アラビアゴム                                        ５    質量部
【００１７】
（組成物４）
Ｌ−トレオン酸カルシウム                          ６０    質量部
馬鈴薯デンプン                                    ３０    質量部
グアーガム                                          ５    質量部
ステアリン酸マグネシウム                            ５    質量部
【００１８】
【表１】
2005206488.tif 000002
【００１９】
＜実施例２＞
実施例１の顆粒を打錠機を用いて、７ｍｍφの錠剤に打錠した。２００個の打錠を行い、出来た状態の良否を鑑別し、不良率を算出した。又、良品１０個を抜き取り、その質量を計測した。結果を表２に示す。本発明の組成物は、打錠工程に於いても、スティッキングが抑制され、製造性に優れることが判る。又、この為に製品のバラツキも少ない。
【００２０】
【表２】
2005206488.tif 000003
【００２１】
＜実施例３＞
下記に示す処方に従って、処方成分を実施例１と同様に造粒し、本発明の組成物である組成物５の顆粒を作成した。このものの回収率は８８％であり、製造後の洗浄は容易であった。
【００２２】
（組成物５）
Ｌ−トレオン酸カルシウム                          ６０    質量部
乳糖（「日局乳糖」）                                ３５    質量部
ゼラチン                                            ５    質量部
【００２３】
＜実施例４＞
実施例３の組成物５の顆粒を実施例２と同様に打錠し、錠剤を作成した。不良率は１．０％であり、質量は０．２±０．０１ｇであった。
【００２４】
＜実施例５＞
実施例３の組成物５の顆粒９５質量部にグアーガム５質量部を加え、混合し、しかる後に、これを実施例２と同様に打錠し、錠剤を作成した。不良率は０．０％であり、質量は０．２±０．０１ｇであった。
【産業上の利用可能性】
【００２５】
本発明は、製造効率に優れるＬ−トレオン酸カルシウム製剤に応用できる。