(57)【要約】【課題】        本発明は、化合物（Ｉ−Ａ）をより安全で工業的生産に適した条件で製造することができる方法を提供することを課題とする。【解決手段】    本発明の課題は、テトラヒドロピラン骨格を有する化合物（Ｉ−Ａ）を効率的に製造する方法を提供する。本製造方法で得られる化合物は、システインプロテアーゼ阻害活性を有する化合物の中間体として有用である。  本発明は、一般式（Ｉ−Ａ）で示される３−［（シクロヘプチルカルボニル）アミノ］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸エステルの製造方法を提供する（式中、Ｒはメチル、エチルなどの低級アルキルを表わす。）。    【化１】2005314231.tif 000073【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（ＩＩ−Ａ）
【化１】
2005314231.tif 000051
（式中、Ｒ３は低級アルキルを表わす。）で示される化合物をアルカリ加水分解反応に付すことによって、式（ＩＩＩ）
【化２】
2005314231.tif 000052
で示される化合物を製造し、引き続き式（ＩＩＩ）で示される化合物を用いて活性アシル化合物を経由してその化合物を加水素分解反応に付すことによって式（ＩＶ）
【化３】
2005314231.tif 000053
で示される化合物を製造し、引き続き式（ＩＶ）で示される化合物をクロロ酢酸エステルとの反応に付すことによって一般式（Ｖ−Ａ）
【化４】
2005314231.tif 000054
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表わす。）で示される化合物を製造し、引き続き一般式（Ｖ−Ａ）で示される化合物をルイス酸の存在下、シクロヘプチルカルボニトリルとの反応に付したあと、酸性条件下加水分解反応に付すことによって一般式（ＶＩ−Ａ）
【化５】
2005314231.tif 000055
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表わす。）で示される化合物を製造し、引き続き一般式（ＶＩ−Ａ）で示される化合物を酸化反応に付すことを特徴とする一般式（Ｉ−Ａ）
【化６】
2005314231.tif 000056
（式中、Ｒ１は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物の製造方法。
【請求項２】
一般式（ＩＩ−Ａ）
【化７】
2005314231.tif 000057
（式中、Ｒ３は低級アルキル基を表わす。）で示される化合物とシュウ酸誘導体、ルイス酸および三級アミンを反応に付すことによって一般式（ＶＩＩ−Ａ）
【化８】
2005314231.tif 000058
（式中、Ｒ３は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を製造し、引き続き一般式（ＶＩＩ−Ａ）で示される化合物を酸性条件下、脱炭酸反応に付し、引き続きアミンの存在下、水素化反応に付すことによって式（ＩＸ）
【化９】
2005314231.tif 000059
で示される化合物を製造し、引き続き式（ＩＸ）で示される化合物とシクロヘプチルカルボン酸をアミド化反応に付すことを特徴とする式（Ｘ）
【化１０】
2005314231.tif 000060
で示される化合物の製造方法。
【請求項３】
式（ＸＩＩ）
【化１１】
2005314231.tif 000061
で示される化合物と一般式（ＸＸ−Ａ）
【化１２】
2005314231.tif 000062
（式中、Ｒは置換基を表わす。）で示される化合物をルイス酸および塩基の存在下、反応に付すことによって一般式（ＸＩＩＩ−Ａ）
【化１３】
2005314231.tif 000063
（式中、Ｒは置換基を表わす。）で示される化合物を製造し、引き続き一般式（ＸＩＩＩ−Ａ）で示される化合物を還元反応に付すことによって一般式（ＸＩＶ−Ａ）
【化１４】
2005314231.tif 000064
（式中、Ｒは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を製造し、引き続き一般式（ＸＩＶ−Ａ）で示される化合物を加水分解反応に付すことを特徴とする式（ＩＸ）
【化１５】
2005314231.tif 000065
で示される化合物の製造方法。
【請求項４】
式（ＩＶ）
【化１６】
2005314231.tif 000066
で示される化合物、アミン、シクロヘプタンカルボン酸および２−モルホリノエチルイソニトリルを反応に付すことによって式（ＸＶ）
【化１７】
2005314231.tif 000067
で示される化合物を製造し、引き続き式（ＸＶ）で示される化合物を酸との反応に付すことを特徴とする、式（Ｘ）
【化１８】
2005314231.tif 000068
で示される化合物の製造方法。
【請求項５】
式（Ｘ）
【化１９】
2005314231.tif 000069
で示される化合物と一般式（ＭＭ）
【化２０】
2005314231.tif 000070
（式中、Ｒ２は低級アルキルを表わす。）で示される化合物を反応に付すことによって式（ＸＩ）
【化２１】
2005314231.tif 000071
で示される化合物を製造し、引き続き式（ＸＩ）で示される化合物をエステル化反応に付すことを特徴とする一般式（Ｉ−Ａ）
【化２２】
2005314231.tif 000072
（式中、Ｒ１は低級アルキルを表わす。）で示される化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−［（シクロヘプチルカルボニル）アミノ］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸エステルの製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一般式（Ｉ−Ａ）
【０００３】
【化１】
2005314231.tif 000002
【０００４】
（式中、Ｒ１は低級アルキルを表わす。）で示される３−［（シクロヘプチルカルボニル）アミノ］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸エステルは、薬理活性を有する化合物の中間体である。
【０００５】
例えば、特許文献１には、一般式（Ｗ）
【０００６】
【化２】
2005314231.tif 000003
【０００７】
（式中、すべての記号は当該明細書中の定義と同じ意味を表わす。）で示される化合物がシステインプロテアーゼ阻害作用を有すると開示されている。
【０００８】
一般式（Ｗ）で示される化合物のうち、一般式（Ｗ１）
【０００９】
【化３】
2005314231.tif 000004
【００１０】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物の中間体となるメチル  ３−［（シクロヘプチルカルボニル）アミノ］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸（一般式（Ｉ−Ａ）で示される化合物のうちＲ１がメチル基である化合物）が特許文献１の実施例１０において中間体（工程２で製造される化合物）として開示されており、その製造方法も記載されている。
【００１１】
具体的には、シクロヘプチルカルボキシアミドとテトラヒドロピラン−４−イルカルボアルデヒドを臭化リチウム、濃硫酸およびジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）および一酸化炭素存在下で化合物（Ｘ）を得て、引き続きメチル  クロロ（オキソ）酢酸との反応に付すことによって製造することができる。本方法は小規模の実験室内の製造においては有用であるが、高圧下で毒性を有する一酸化炭素を用いることは工業スケールでは安全性の面から必ずしも適しているとはいえない。
【００１２】
【化４】
2005314231.tif 000005
【００１３】
（図中、Ｍｅはメチル基を表わす。）
【特許文献１】国際公開第０３／９１２０２号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
以上のことから、本発明の目的は医薬品の製造に有用な中間体である３−［（シクロヘプチルカルボニル）アミノ］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸エステルの工業的に有利な製造方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者らは、一般式（Ｉ−Ａ）
【００１６】
【化５】
2005314231.tif 000006
【００１７】
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表わす。）で示される３−［（シクロヘプチルカルボニル）アミノ］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸エステルをより安全に製造する方法を見出し、本発明を完成した。
【００１８】
具体的には、本発明者らは、化合物（Ｉ−Ａ）を製造するにあたり、その中間体である化合物（Ｘ）を危険反応を介さずに製造する方法、ならびに化合物（Ｘ）の別ルートでの製造方法を見出し、本発明を完成させたものである。
【００１９】
すなわち、本発明は
［１］  一般式（ＩＩ−Ａ）
【００２０】
【化６】
2005314231.tif 000007
【００２１】
（式中、Ｒ３は低級アルキルを表わす。）で示される化合物をアルカリ加水分解反応に付すことによって式（ＩＩＩ）
【００２２】
【化７】
2005314231.tif 000008
【００２３】
で示される化合物を製造し、引き続き式（ＩＩＩ）で示される化合物を用いて活性アシル化合物を経由してその化合物を加水素分解反応に付すことによって式（ＩＶ）
【００２４】
【化８】
2005314231.tif 000009
【００２５】
で示される化合物を製造し、引き続き式（ＩＶ）で示される化合物をクロロ酢酸エステルとの反応に付すことによって一般式（Ｖ−Ａ）
【００２６】
【化９】
2005314231.tif 000010
【００２７】
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表わす。）で示される化合物を製造し、引き続き一般式（Ｖ−Ａ）で示される化合物をルイス酸の存在下、シクロヘプチルカルボニトリルとの反応に付したあと、酸性条件下加水分解反応に付すことによって一般式（ＶＩ−Ａ）
【００２８】
【化１０】
2005314231.tif 000011
【００２９】
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表わす。）で示される化合物を製造し、引き続き一般式（ＶＩ−Ａ）で示される化合物を酸化反応に付すことを特徴とする一般式（Ｉ−Ａ）
【００３０】
【化１１】
2005314231.tif 000012
【００３１】
（式中、Ｒ１は低級アルキル基を表わす。）で示される化合物の製造方法、
［２］  一般式（ＩＩ−Ａ）
【００３２】
【化１２】
2005314231.tif 000013
【００３３】
（式中、Ｒ３は低級アルキル基を表わす。）で示される化合物とシュウ酸誘導体、ルイス酸および三級アミンを反応に付すことによって一般式（ＶＩＩ−Ａ）
【００３４】
【化１３】
2005314231.tif 000014
【００３５】
（式中、Ｒ３は低級アルキル基を表わす。）で示される化合物を製造し、引き続き一般式（ＶＩＩ−Ａ）で示される化合物を酸性条件下脱炭酸反応に付し、引き続きアミンの存在下、水素化反応に付すことによって式（ＩＸ）
【００３６】
【化１４】
2005314231.tif 000015
【００３７】
で示される化合物を製造し、引き続き式（ＩＸ）で示される化合物とシクロヘプチルカルボン酸をアミド化反応に付すことを特徴とする式（Ｘ）
【００３８】
【化１５】
2005314231.tif 000016
【００３９】
で示される化合物の製造方法、
［３］  式（ＸＩＩ）
【００４０】
【化１６】
2005314231.tif 000017
【００４１】
で示される化合物と一般式（ＸＸ−Ａ）
【００４２】
【化１７】
2005314231.tif 000018
【００４３】
（式中、Ｒは置換基を表わす。）で示される化合物をルイス酸および塩基の存在下、反応に付すことによって一般式（ＸＩＩＩ−Ａ）
【００４４】
【化１８】
2005314231.tif 000019
【００４５】
（式中、Ｒは置換基を表わす。）で示される化合物を製造し、引き続き一般式（ＸＩＩＩ−Ａ）で示される化合物を還元反応に付すことによって一般式（ＸＩＶ−Ａ）
【００４６】
【化１９】
2005314231.tif 000020
【００４７】
（式中、Ｒは置換基を表わす。）で示される化合物を製造し、引き続き一般式（ＸＩＶ−Ａ）で示される化合物を加水分解反応に付すことを特徴とする式（ＩＸ）
【００４８】
【化２０】
2005314231.tif 000021
【００４９】
で示される化合物の製造方法、
［４］  式（ＩＶ）
【００５０】
【化２１】
2005314231.tif 000022
【００５１】
で示される化合物、アミンおよびシクロヘプタンカルボン酸および２−モルホリノエチルイソニトリルを反応に付すことによって式（ＸＶ）
【００５２】
【化２２】
2005314231.tif 000023
【００５３】
で示される化合物を製造し、引き続き式（ＸＶ）で示される化合物を酸との反応に付すことを特徴とする、式（Ｘ）
【００５４】
【化２３】
2005314231.tif 000024
【００５５】
で示される化合物の製造方法、および
［５］  式（Ｘ）
2005314231.tif 000025
【００５６】
で示される化合物と一般式（ＭＭ）
【００５７】
【化２４】
2005314231.tif 000026
【００５８】
（式中、Ｒ２は低級アルキルを表わす。）で示される化合物を反応に付すことによって式（ＸＩ）
【００５９】
【化２５】
2005314231.tif 000027
【００６０】
で示される化合物を製造し、引き続き式（ＸＩ）で示される化合物をエステル化反応に付すことを特徴とする一般式（Ｉ−Ａ）
【００６１】
【化２６】
2005314231.tif 000028
【００６２】
で示される化合物の製造方法に関する。
【００６３】
本発明の概略を以下の反応工程式２に示す。
【００６４】
【化２７】
2005314231.tif 000029
【００６５】
以下、本発明を反応工程式２の各ルートについて詳説する。
ルート１
【００６６】
【化２８】
2005314231.tif 000030
【００６７】
本発明の反応において使用する原料のテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸エステル（化合物（ＩＩ−Ａ））は公知である。化合物（ＩＩ−Ａ）から化合物（ＩＩＩ）を製造する方法は公知であり、例えば、アルカリ加水分解反応によって行なうことができる。
【００６８】
アルカリ加水分解反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）もしくはその水溶液またはこれらの混合物を用いて、０℃〜還流温度で行なうことができる。
ルート２
【００６９】
【化２９】
2005314231.tif 000031
【００７０】
化合物（ＩＩＩ）から活性アシル化合物（酸クロライド、活性エステルなど）を経由してその化合物を加水素分解反応することによって化合物（ＩＶ）を製造する方法は公知であり、シアヌル酸誘導体を用いることを特徴とする方法である。
【００７１】
本工程は、例えば、化合物（ＩＩＩ）を有機溶媒（酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサンヘキサン、ペンタン、トルエン、キシレン、ベンゼンなど）中、塩基（炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、２，６−ルチジンなど）の存在下、シアヌル酸誘導体（例えば、２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン）と反応させ、引き続き有機溶媒（酢酸エチル、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）中、塩基（炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、２，６−ルチジンなど）および触媒（パラジウム炭素、水酸化パラジウム、酸化白金、白金炭素など）の存在下、脱水剤（硫酸ナトリウム、硫酸マグネシウムなど）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０℃〜２００℃の温度で反応に付すことによって行なうことができる。
ルート３
【００７２】
【化３０】
2005314231.tif 000032
【００７３】
（工程１）：化合物（ＩＶ）から化合物（Ｖ−Ａ）を製造する方法は公知であり、例えば、有機溶媒（アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、トルエン、キシレン、ベンゼンなど）中、塩基（水素化ナトリウム、炭酸カリウム、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）など）存在下でテトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（化合物（ＩＶ））とクロロ酢酸エステル（メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの低級アルキルエステル）を０℃〜１２０℃の温度で反応に付すことによって行なうことができる（ダルツェン反応）。
【００７４】
また、Ｒ１の種類に応じて、アルコール系溶媒（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）および相当するアルコキシド化合物（ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムプロピラート、ナトリウムイソプロピラート、ナトリウムブチラート、ナトリウムイソブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラートなど）を用いて反応に付すことによって行なうこともできる。
（工程２）：化合物（Ｖ−Ａ）から化合物（ＶＩ−Ａ）を製造する反応は公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン、ベンゼン、キシレン、クロロホルム、塩化メチレンなど）中、ルイス酸（三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体、トリメチルシリルオキシトリフラート、四塩化チタン、三塩化アルミニウムなど）の存在下、工程１で製造した３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシラン−２−カルボン酸エステル（化合物（Ｖ−Ａ））とシクロヘプチルカルボニトリルを−２０℃〜６０℃の温度で反応に付すことによって一般式（ＸＸＩ−Ａ）
【００７５】
【化３１】
2005314231.tif 000033
【００７６】
（式中、Ｒ１は低級アルキルを表わす。）で示される化合物を製造し、一般式（ＸＸＩ−Ａ）で示される化合物を酸性条件下加水分解することによって行なうことができる。
【００７７】
酸性条件下の加水分解は公知であり、例えば、水、有機溶媒（エタノール、メタノール、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエンなど）もしくはそれらの混合溶媒中または水と有機溶媒中、酸（塩酸、硫酸、過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸など）の存在下、０℃〜１００℃の温度で反応に付すことによって行われる。
（工程３）：化合物（ＶＩ−Ａ）から化合物（Ｉ−Ａ）を製造する反応は公知であり、例えば、工程２で製造した化合物（ＶＩ−Ａ）を酸化反応に付すことによって行なうことができる。
【００７８】
酸化反応は公知であり、例えば、
（１）ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）を用いる方法、
（２）デス−マーチン試薬（Dess-Martin Reagent）を用いる方法,
（３）テンポ試薬を用いる方法
などが挙げられる。
【００７９】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）ＤＭＳＯを用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、酢酸エチルなど）中、オキザリルクロライドとジメチルスルホキシドを−７８℃で反応させ、得られた反応混合物に化合物（ＶＩ−Ａ）を加え、さらに三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）など）を加えて−７８℃〜２０℃の温度で反応に付すことによって、またはジメチルスルホキシド溶媒中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジンなど）の存在下、三酸化硫黄−ピリジン錯体などの活性化剤を用いて０℃〜６０℃の温度で行なうことができる。
【００８０】
（２）デス−マーチン試薬を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｔ−ブチルアルコールなど）中、デス−マーチン試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）の存在下、塩基（ピリジン、ジメチルアミノピリジンなど）の存在下または非存在下、化合物（ＶＩ−Ａ）を０℃〜４０℃の温度で反応に付すことによって行なうことができる。
【００８１】
（３）テンポ試薬を用いる方法は、例えば、溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、水など）中またはそれらの混合溶媒中、テンポ試薬（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）および共酸化剤（過酸化水素水、次亜塩素酸ナトリウム、３−クロロ過安息香酸、ヨードベンゼンジアセテート、ポタシウムパーオキシモノスルフェート（オキソン；商品名）など）を用いて、四級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロミドなど）の存在下または非存在下、無機塩（臭化ナトリウム、臭化カリウムなど）の存在下または非存在下、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウムなど）の存在下または非存在下、化合物（ＶＩ−Ａ）を０℃〜６０℃の温度で反応に付すことによって行なうことができる。
【００８２】
酸化反応としては、上記以外にも容易にかつ選択的にアルコールをケトンへ酸化できるものであれば特に限定されない。例えば、ジョーンズ酸化、ＰＣＣによる酸化または「Comprehensive Organic Transformations」（Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) page 604-614）に記載されたものなどが用いられる。
ルート４
【００８３】
【化３２】
2005314231.tif 000034
【００８４】
（参考／方法１）：化合物（ＩＶ）から化合物（Ｘ）を製造する方法は公知であり、例えば、一酸化炭素雰囲気下、有機溶媒（Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルアセトアミド、ジメチルイミダゾロンなど）中、必要に応じてオートクレーブ中で、２０℃〜１６０℃の温度で、パラジウム試薬（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウムなど）、アルカリ金属塩（臭化リチウム、塩化リチウムなど）、酸（濃硫酸、メタンスルホン酸など）の存在下、テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（化合物（ＩＶ））とシクロヘプタンカルボキシアミドを反応に付すことによって行なうことができる。
（方法２）：化合物（ＩＶ）から化合物（ＸＶ）を経由して化合物（Ｘ）を製造する方法（Ｕｇｉ（ウギ）反応）は公知であり、例えば、以下の方法に従って行なうことができる。
（方法２・工程１）：化合物（ＩＶ）から化合物（ＸＶ）を製造する方法は、例えば、有機溶媒（メタノール、エタノールなど）中、塩基（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下または非存在下、テトラヒドロピラン−４−カルボアルデヒド（化合物（ＩＶ））、アミン（アンモニア、塩化アンモニウムなど）およびシクロヘプタンカルボン酸を０℃〜８０℃の温度で反応に付し、引き続き２−モルホリノエチルイソニトリルを加えて反応に付すことによって行なうことができる。
（方法２・工程２）：工程１で製造した化合物（ＸＶ）から化合物（Ｘ）を製造する方法は、例えば、溶媒（水、ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチルまたはこれらの混合物）中、６０℃〜１２０℃の温度で上記工程１で製造した化合物（ＸＶ）を酸（塩酸、硫酸、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸など）との反応に付すことによって行なうことができる。
ルート５
【００８５】
【化３３】
2005314231.tif 000035
【００８６】
（工程１（１））：化合物（ＩＩ−Ａ）から化合物（ＶＩＩ−Ａ）を製造する方法は公知であり、例えば、有機溶媒（塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、キシレンなど）中、化合物（ＩＩ−Ａ）、シュウ酸誘導体（シュウ酸ジメチル、シュウ酸ジエチルなど）、ルイス酸（四塩化チタン、四塩化ジルコニウム、塩化アルミニウムなど）および三級アミン（トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど）を−７８℃〜室温で反応に付すことによって行なうことができる。
（工程１（２））：化合物（ＶＩＩ−Ａ）から化合物（ＶＩＩＩ）を製造する方法（脱炭酸反応）は公知であり、例えば、工程１（１）で製造した化合物（ＶＩＩ−Ａ）を溶媒（水、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフランなど）またはそれらの混合物）中または無溶媒で、−２０℃〜１５０℃の温度で酸（濃塩酸、濃硫酸など）との反応に付すことによって行なうことができる。
（工程１（３））：化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（ＩＸ）を製造する方法は公知であり、例えば、工程１（２）で製造した化合物（ＶＩＩＩ）をアミン（塩化アンモニウム、アンモニアなど）の存在下、水素化反応に付すことによって行なうことができる。
【００８７】
水素化反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなど）、アルコール系（メタノール、エタノールなど）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエンなど）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル系（アセトニトリルなど）、アミド系（ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなど）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒など）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケルなど）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０℃〜２００℃の温度で行なうことができる。
（工程２）：化合物（ＩＸ）から化合物（Ｘ）を製造する方法は公知であり、例えば、工程１（３）で製造した化合物（ＩＸ）とシクロヘプタンカルボン酸をアミド化反応に付すことによって行なうことができる。
【００８８】
アミド化反応は、公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法などが挙げられる。
【００８９】
この際、化合物（ＩＸ）のカルボキシル基を適宜トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル基などの保護基で保護してアミド化反応に付してもよい。
【００９０】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、シクロヘプタンカルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、ベンゼンなど）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライドなど）と−２０℃〜還流温度で反応させ得られた酸ハライドを、塩基（ピリジン、２−ピコリン、２，６−ルチジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、有機溶媒（酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなど）中または無溶媒で、化合物（ＩＸ）とトリアルキルシリルクロリド（トリメチルシリルクロリド、トリエチルシリルクロリド、トリイソプロピルシリルクロリドなど）と４０℃〜８０℃の温度で反応させ、その後酸ハライドと０℃〜４０℃の温度で反応に付すことによって行なうことができる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフランなど）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液など）を用いて、アミンと０℃〜４０℃の温度で反応に付すことによって行なうこともできる。
【００９１】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、シクロヘプタンカルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライドなど）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチルなど）と、０℃〜４０℃の温度で反応に付し、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、化合物（ＩＸ）と０℃〜４０℃の温度で反応に付すことによって行なうことができる。
【００９２】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、シクロヘプタンカルボン酸と化合物（ＩＸ）を、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフランなど）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジンなど）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）など）を用い、活性化剤（１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）、ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）など）を用いるか用いないで、０℃〜４０℃の温度で反応に付すことによって行なうことができる。
【００９３】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素など）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
ルート６
【００９４】
【化３４】
2005314231.tif 000036
【００９５】
（工程１）：化合物（Ｘ）から化合物（ＸＶＩ−Ａ）を製造する反応は公知であり、例えば、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリジンなど）存在下、有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチル、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジエチルエーテル、ジオキサンなど）中で化合物（Ｘ）および式（ＭＭ）
【００９６】
【化３５】
2005314231.tif 000037
【００９７】
（式中、Ｒ２は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどの低級アルキルを表わす。）で示されるクロロ（オキソ）酢酸アルキルエステルを０℃〜還流温度で反応に付すことによって行なうことができる（ダキン−ウェスト反応）。
（工程２）：化合物（ＸＶＩ−Ａ）から化合物（ＸＩ）を製造する反応は公知であり、例えば、工程１で製造した化合物（ＸＶＩ−Ａ）をアルカリ加水分解反応に付すことによって行なうことができる。
【００９８】
アルカリ加水分解は公知であり、例えば、水と有機溶媒（メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）の混合溶媒中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなど）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウムなど）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０℃〜４０℃の温度で行なうことができる。
（工程３）：化合物（ＸＩ）から化合物（Ｉ−Ａ）を製造する反応は公知であり、例えば、工程２で製造した化合物（ＸＩ）をエステル化反応に付すことによって行なうことができる。
【００９９】
エステル化反応は公知であり、例えば、溶媒（メタノール、アセトニトリル、トルエン、キシレン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、メチルアセトアミドなどもしくはこれらの混合溶媒）中、塩基（トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウムなど）の存在下、アルキル化剤（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル、メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル、メタンスルホン酸イソプロピル、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジイソプロピルなど）と化合物（ＸＩ）を０℃〜１００℃の温度で反応に付すことによって行なうことができる。
（工程４）：化合物（ＸＶＩ−Ａ）から化合物（Ｉ−Ａ）を製造する反応は公知であり、例えば、工程１で製造した化合物（ＸＶＩ−Ａ）を反応に付すことによって行なうことができる。
【０１００】
本反応は公知であり、例えば、溶媒（メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールなど）中、相当する金属アルコラート（ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムプロピラート、ナトリウムイソプロピラート、ナトリウムブチラート、ナトリウムイソブチラート、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブチラートなど）または塩基（炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸リチウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ）など）など）の存在下、０℃〜還流温度で反応に付すことによって行なうことができる。
ルート７
【０１０１】
【化３６】
2005314231.tif 000038
【０１０２】
本発明の工程において使用する原料のテトラヒドロ−２Ｈ−４−オン（化合物（ＸＩＩ）は公知である。
（工程１）：化合物（ＸＩＩ）から化合物（ＸＩＩＩ−Ａ）を製造する反応は公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、酢酸エチル、ピリジン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルムなど）中、ルイス酸（四塩化チタン、塩化アルミニウム、酸化アルミニウム、塩化第二鉄など）および塩基（ピリジン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、フッ化カリウム、炭酸カリウムなど）の存在下、−２０℃〜１００℃の温度で化合物（ＸＩＩ）を一般式（ＸＸ−Ａ）
【０１０３】
【化３７】
2005314231.tif 000039
【０１０４】
（式中、Ｒは置換基を表わす。）で示される１，３−オキサゾール−５（４Ｈ）−オン誘導体との反応に付すことによって行なうことができる。
（工程２）：化合物（ＸＩＩＩ−Ａ）から化合物（ＸＩＶ−Ａ）を製造する反応は公知であり、例えば、工程１で製造した化合物（ＸＩＩＩ−Ａ）を有機溶媒（酢酸エチル、メタノール、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジオキサンなど）中で還元反応に付すことによって行なうことができる。
【０１０５】
還元反応は公知であり、例えば溶媒［エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなど）、アルコール系（メタノール、エタノール、イソプロパノールなど）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエンなど）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトンなど）、ニトリル系（アセトニトリルなど）、アミド系（ジメチルホルムアミドなど）、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒など］中、水素化触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、白金−炭素、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウムなど）の存在下、酸（塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸など）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、ギ酸アンモニウム存在下またはヒドラジン存在下、０℃〜２００℃の温度で行なうことができる。
（工程３）：化合物（ＸＩＶ−Ａ）から化合物（ＸＶ）を製造する反応（酸性条件下の加水分解反応）は公知であり、例えば、水、有機溶媒（エタノール、メタノール、クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、トルエンなど）またはそれらの混合溶媒中または水と有機溶媒中または無溶媒で、工程２で製造した化合物（ＸＩＶ−Ａ）を酸（塩酸、硫酸、過塩素酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸など）と０℃〜還流温度で反応に付すことによって行なうことができる。
【０１０６】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルケニル、アルキニルおよびアルキレン、アルキリデン、アルケニリデンには直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学異性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体、＋、−体）、クロマトグラフィー分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、これらの任意の割合の化合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【０１０７】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【０１０８】
【化３８】
2005314231.tif 000040
【０１０９】
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
【０１１０】
【化３９】
2005314231.tif 000041
【０１１１】
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
【０１１２】
【化４０】
2005314231.tif 000042
【０１１３】
はそれぞれα−配置、β−配置またはそれらの任意の割合の混合物であることを表わす。
【発明の効果】
【０１１４】
本発明の製造方法は、安全であり工業的生産に適しており、目的とする化合物を大量合成するにあたり好適である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１１５】
以下、実施例および参考例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１１６】
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
【０１１７】
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示し、特に示さない場合は、重クロロホルム（CDCl3）を用いた。
【０１１８】
また、実施例に示される化合物は、ACD/Name(Advanced Chemistry Development Inc.社製）によって命名した。
【０１１９】
ＴＨＦはテトラヒドロフラン、ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＭＴＢＥはｔ−ブチルメチルエーテル、ＴＥＡはトリエチルアミン、ＮＭＭはＮ−メチルモルホリン、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、Ｐｈはフェニル基、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基を表わす。
実施例１（ルート１）
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（化合物（ＩＩＩ））の製造
【０１２０】
【化４１】
2005314231.tif 000043
【０１２１】
メチル  テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（化合物（ＩＩ））（250 g）のメタノール（900 mL）溶液に氷冷下５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（365 mL）を15分間かけて滴下し、混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、氷を加え、再度冷却した。濃塩酸（160 mL）をゆっくり加え酸性（pH1〜2）にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥後濃縮して化合物（ＩＩＩ）（225 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（塩化メチレン：メタノール＝９：１）。
実施例２（ルート２）
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（化合物（ＩＶ））の製造
【０１２２】
【化４２】
2005314231.tif 000044
【０１２３】
（工程１）：メタノール（1.35 L）および水（132 mL）に炭酸水素ナトリウム（683 g）を加え、内温15℃でトリアジントリクロライド（500 g）を加え、内温40℃以下の温度で１６時間撹拌した。反応混合物を放冷し、水を加えて３０分間撹拌した。析出固体をろ取し、さらに水洗後乾燥して２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（333 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）。
（工程２）：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（化合物(ＩＩＩ)）（13.0 g）と工程１で製造した２−クロロ−４，６−ジメトキシトリアジン（28.1g）のＴＨＦ（150 mL）溶液にＮＭＭ（14.3 mL）を滴下し、混合物を１時間撹拌した。析出した不溶物をろ去し、ろ液に硫酸ナトリウム（10 g）および炭酸水素ナトリウム（10 g）を加え、10%パラジウム炭素（1.5 g）を加え、水素雰囲気下混合物を３時間室温で撹拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を減圧蒸留（b.p.80〜83℃, 20mmHg）し、化合物(ＩＶ)(9.23 g)を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.65（酢酸エチル）。
実施例３（ルート３）
エチル  ３−［（シクロヘプチルカルボニル）アミノ］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノアート（化合物（Ｉ−２））の製造
【０１２４】
【化４３】
2005314231.tif 000045
【０１２５】
（工程１）：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（化合物（ＩＶ））（1.14 g）とクロロ酢酸エチル（1.35 g）のアセトニトリル（10 mL）溶液に60℃で水素化ナトリウム(60% in oil；440 mg)を65℃以下でゆっくり加え、混合物を同温度で１０分間撹拌後、３０分間還流した。
【０１２６】
反応混合物を冷却し、ＭＴＢＥで希釈し、氷水を加えて洗浄した。有機層をさらに飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製して化合物（Ｖ）（1.66 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
（工程２（１））：工程１で製造した化合物（Ｖ）（200 mg）とシクロヘプチルカルボニトリル（246 mg）のトルエン（0.2 mL）溶液に０℃で三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体（0.13 mL）を加え、混合物を室温で21時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製して化合物（ＸＸＩ）（166 mg）を得た。
（工程２（２））：工程２（１）で製造した化合物（ＸＸＩ）のエタノール（1 mL）溶液に0.5Ｎ塩酸（1.6 mL）を加えて混合物を２時間撹拌した。さらに0.5Ｎ塩酸（0.7 mL）を加え、７時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、pHを約8にし、終夜撹拌した。反応混合物に食塩を加え、析出固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して化合物（ＶＩ）（106 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （酢酸エチル）。
（工程３）：工程２（２）で製造した化合物（ＶＩ）（186 mg）のＤＭＳＯ（1 mL）溶液にジイソプロピルエチルアミン（0.3 mL）を加え、氷冷下三酸化硫黄−ピリジン錯体（271 mg）のＤＭＳＯ（1 mL）溶液を加え、室温で1時間攪拌した。その後反応液を酢酸エチルで希釈し、冷水で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を希塩酸、飽和食塩水で洗浄後、濃縮して化合物（Ｉ−２）（186 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。
実施例４（ルート４）
［（シクロヘプチルカルボニル）アミノ］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（化合物（Ｘ））の製造
（参考／方法１）
【０１２７】
【化４４】
2005314231.tif 000046
【０１２８】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（化合物（ＩＶ））（1.14 g）およびシクロヘプチルカルボキシアミド（1.41 g）のＮ−メチルピロリドン（8 mL）懸濁液に臭化リチウム（304 mg）、濃硫酸（10 mg）およびジブロモビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（20 mg）を加え、混合物をオートクレーブ中、一酸化炭素（57 kg/cm2）加圧下120℃で10時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。抽出した水層を濃塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。析出固体をジイソプロピルエーテルで洗浄後ろ過し、化合物（Ｘ）（2.33 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60 （塩化メチレン：メタノール：酢酸＝２０：２：１）。
（方法２）
【０１２９】
【化４５】
2005314231.tif 000047
【０１３０】
（工程１）：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（化合物（ＩＶ））（114 mg）のメタノール（5 mL）溶液に塩化アンモニウム（64 mg）、ＴＥＡ（0.17 mL）およびシクロヘプタンカルボン酸（142 mg）を加えて混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物に２−モルホリノエチルイソニトリル（0.14 mL）を加えて室温で１時間撹拌した。さらにメタノール（3 mL）を加えて５０℃で３時間、室温で終夜それぞれ撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣に水（10 mL）およびジイソプロピルエーテルを加えて白色沈殿をろ取後ジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物（ＸＶ）（190 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46 （塩化メチレン：メタノール＝１０：１）。
（工程２）：工程１で製造した化合物（ＸＶ）（1.93 g）に水（2 mL）およびメタンスルホン酸（8 mL）を加えて混合物を85℃で２時間撹拌した。反応混合物を氷冷後氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、化合物（Ｘ）（1.21 g）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 （塩化メチレン：メタノール＝１０：１）。
実施例５（ルート５）
［（シクロヘプチルカルボニル）アミノ］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（化合物（Ｘ））の製造
【０１３１】
【化４６】
2005314231.tif 000048
【０１３２】
（工程１）：アルゴン雰囲気下、メチル  テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキシラート（化合物（ＩＩ））（1.44 g）のトルエン（60 mL）溶液にシュウ酸ジメチル（1.30 g）を加え、−20℃で四塩化チタン（1.2 mL）およびＴＥＡ（1.7 mL）を滴下し、混合物を１時間撹拌した。反応混合物に四塩化チタン（1.2 mL）およびＴＥＡ（1.7 mL）を追加し、さらに１時間撹拌した。反応混合物に飽和食塩水（30 mL）を加え、水（20 mL）および酢酸エチル（150 mL）を加えて抽出した。有機層を水（30 mL）および飽和食塩水（30 mL）で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣に濃塩酸（20 mL）を加え、混合物を120℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷後、水で希釈し、ヘキサンで洗浄した。水層を濃縮し、トルエンを加えてさらに濃縮した。残渣をメタノール（22.5 mL）に溶解し、28％アンモニア水溶液（2.5 mL）を加え、析出した白色沈殿をろ別し、ろ液に28%アンモニア水溶液（1 mL）を加えた。混合物に水酸化パラジウム／炭素（wet, 20%；150 mg）を加え、水素雰囲気下室温で４時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ取物に２Ｎ塩酸を加え、撹拌した。不溶物を除去後水洗し、ろ液および洗液を濃縮した。トルエンを加えてさらに濃縮し、化合物（ＶＩＩＩ）（806 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（酢酸エチル：酢酸：水＝10：1：１）。
（工程２）：シクロヘプタンカルボン酸(145mg)のトルエン(0.5mL)溶液に塩化チオニル(120mg)とジメチルホルムアミド(0.01mL)を加え、室温で4時間攪拌した．その後反応液を減圧下濃縮し、シクロヘプタンカルボニルクロリド（161 mg）を得た。工程１で製造した化合物（ＶＩＩＩ）（294 mg）をピリジン（1.5 mL）に溶解し、ここへトリメチルシリルクロリド（0.28 mL）を加え、混合物を60℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、先に調製したシクロヘプタンカルボニルクロリド（161 mg）を0℃で加え、２時間撹拌した。反応混合物に冷１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄後ろ別して化合物（Ｘ）（235 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.80 （酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）。
実施例６（ルート６）
３−［（シクロヘプチルカルボニル）アミノ］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸（化合物（ＸＩ））および／またはメチル  ３−［（シクロヘプチルカルボニル）アミノ］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパノアート（化合物（Ｉ−１））の製造
【０１３３】
【化４７】
2005314231.tif 000049
【０１３４】
（工程１）：［（シクロヘプチルカルボニル）アミノ］（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（化合物（Ｘ））（566 mg）とピリジン（0.４mL）とジメチルアミノピリジン（12 mg）のアセトニトリル（2 mL）懸濁液に氷冷下エチル  クロロ（オキソ）酢酸（0.5 mL）を徐々に滴下し、混合物を室温で３０分間、６５℃で６時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルを加えて水および飽和食塩水で洗浄後有機層を濃縮して、化合物（ＸＶＩ）（920 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.70 (E体) and 0.50 (Z体)（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
（工程２）：工程１で製造した化合物（ＸＶＩ）（920 mg）のエタノール（4 mL）溶液に氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（3.2 mL）を加え、混合物を氷冷下３．５時間攪拌した。析出物をろ別し、エタノール（5 mL）で洗浄した。ろ液と洗液を合わせて濃縮し、残渣に水（6 mL）、ＭＴＢＥ（6 mL）を加えて分液した。水層を食塩で飽和させ、５Ｎ塩酸でpH1にした後酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して残渣に酢酸エチルを加え不溶物をろ別し、ろ液を再び濃縮した。残渣にＭＴＢＥ（5 mL）とｎ−ヘキサン（1 mL）を加えて室温で２時間攪拌した。析出した固体をろ取乾燥して化合物（ＸＩ）（475 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51 （酢酸エチル：酢酸：水＝３：１：１）。
（工程３）：硫酸ジメチル（188 mg）のトルエン（1 mL）懸濁液に、工程２で製造した化合物（ＸＩ）（311 mg）を加えた。攪拌下ＴＥＡ（0.21 mL）を加え、混合物を室温で２１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、先の有機層と合わせ飽和食塩水で洗浄後乾燥し、濃縮して化合物（Ｉ−１）（299 mg）を得た。
（工程４）：また、化合物（Ｉ−１）は、ＷＯ２００３／９１２０２号明細書中、実施例１０の工程２に記載された方法（化合物（Ｘ）から化合物（ＸＶＩ）を経由して化合物（Ｉ−１）を製造する方法）に従って、製造することができる。
化合物（Ｉ−１）の物性値：
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
NMR（CDCl3）：δ 5.93 (d, J=8.1 Hz, 1H), 5.19 (dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.42-3.25 (m, 2H), 2.39-2.07 (m, 2H), 1.94-1.30 (m, 16H)。
実施例７（ルート７）
（３−［（シクロヘプチルカルボニル）アミノ］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸）（化合物（ＸＩ））を出発原料とするアミノ（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）酢酸（化合物（ＸＶ））の製造
【０１３５】
【化４８】
2005314231.tif 000050
【０１３６】
（工程１）：アルゴン雰囲気下、氷冷下ＴＨＦ（5.5 mL）に四塩化チタン（0.79 mL）を滴下し、懸濁液を10分間撹拌した。混合物に２−フェニル−１，３−オキサゾール−５（４Ｈ）−オン（化合物（ＸＸ））（645 mg）と（３−［（シクロヘプチルカルボニル）アミノ］−２−オキソ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）プロパン酸）（化合物（ＸＩ））（441 mg）のＴＨＦ（1.5 mL）溶液を4℃以下で滴下し、混合物を１０分間撹拌した。そこにピリジン（0.84 mL）を４℃以下で滴下してさらに同温度で１０分間、室温で２時間撹拌した。反応混合物を終夜放置し、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、乾燥後濃縮した。残渣をカラム精製し、化合物（ＸＩＩ）（834 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
（工程２）：工程１で製造した化合物（ＸＩＩ）（400 mg）の酢酸エチル（3.2 mL）懸濁液に10 % パラジウム炭素（80 mg）を加え、水素雰囲気下で混合物を２時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をカラム精製し、化合物（ＸＩＩＩ）（344 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24 （ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
（工程３）：工程２で製造した化合物（ＸＩＩＩ）（100 mg）の濃塩酸（1 mL）および水（1 mL）の混合溶媒懸濁液を１６時間還流した。反応混合物を放冷し、ろ過した。ろ液を濃縮し、イオン交換樹脂（Dowex 50Wx4, 200-400 mesh, 10 mL、水でチャージ・水洗し、５％ピリジン水溶液で溶出した。）で精製して化合物（ＩＸ）（65 mg）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.09 （クロロホルム：メタノール：酢酸：水＝５０：１０：１：１）。
【産業上の利用可能性】
【０１３７】
本製造方法によって得られた化合物は、薬理活性を有する化合物の中間体として有用である。例えば、式（Ｉ）で示される化合物は、ＷＯ２００３／９１２０２号に記載されたシステインプロテアーゼ阻害活性を有する化合物の中間体として有用である。