(57)【要約】【課題】  糖・脂質代謝異常疾患等の予防および／または治療剤などとして有用であるＰＰＡＲアゴニストの開発が切望されている。【解決手段】  一般式（Ｉ）    【化１】2005119998.tif 000027（式中、環Ａは置換基を有していてもよい環状基；環Ｓは環からなるスペーサー；；Ｙは結合手、主鎖の原子数１ないし８のスペーサー；Ｚは酸性基；Ｘは酸素原子等；Ｗは主鎖の原子数１ないし８のスペーサー；Ｖは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよい環状基等）を含有してなるＰＰＡＲ作動剤に関する。  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＰＡＲアゴニスト作用を有することより、糖・脂質代謝異常疾患等の予防および／または治療剤として有用である。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
2005119998.tif 000021
（式中、環Ａは置換基を有していてもよい環状基を表わし、環Ｓは炭素原子、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される３−２０個の原子で形成される環からなるスペーサーを表わし、環Ｓは置換基を有していてもよく、Ｖは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｗは主鎖の原子数１ないし８のスペーサーを表わし、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、または−ＮＲ２−基を表わし、Ｒ２は水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基を表わし、Ｙは結合手、または主鎖の原子数１ないし８のスペーサーを表わし、Ｚは保護されていてもよい酸性基を表わす。ただし、環Ｓで示されるスペーサーは
【化２】
2005119998.tif 000022
（基中、左向きの矢印はＸと結合し、右向きの矢印はＹと結合する。）を表わさない。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグを含有してなるＰＰＡＲ作動剤。
【請求項２】
環Ｓで示されるスペーサーが
【化３】
2005119998.tif 000023
（各基中、左向きの矢印はＸと結合し、右向きの矢印はＹと結合し、環Ｂおよび環Ｃはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ５−１０の単環式炭素環または置換基を有していてもよい５−１０員の単環式複素環を表わし、環Ｄは置換基を有していてもよいＣ５−１０の単環式炭素環または置換基を有していてもよい６−１０員の単環式複素環を表わし、Ｒ１は水素原子、または置換基を表わし、ｍは１−４の整数を表わし、
【化４】
2005119998.tif 000024
は一重結合または二重結合を表わす。）である請求項１記載の剤。
【請求項３】
ＰＰＡＲがＰＰＡＲαおよび／またはγである請求項１記載の剤。
【請求項４】
ＰＰＡＲ介在性疾患の予防および／または治療剤である請求項１記載の剤。
【請求項５】
ＰＰＡＲ介在性疾患が糖・脂質代謝異常疾患である請求項４記載の剤。
【請求項６】
Ｖが置換基を有していてもよい環状基である請求項１記載の剤。
【請求項７】
Ｙが結合手である請求項１記載の剤。
【請求項８】
環Ａが置換基を有していてもよい５−７員の単環式複素環である請求項１記載の剤。
【請求項９】
５−７員の単環式複素環が１，３−オキサゾール、または１，３−チアゾール環である請求項８記載の剤。
【請求項１０】
一般式（ＩＡ）
【化５】
2005119998.tif 000025
（式中、すべての記号は請求項１および２記載と同じ意味を表わす。）で示される請求項１記載の剤。
【請求項１１】
請求項１記載のＰＰＡＲ作動剤と、抗肥満剤、糖尿病治療剤および脂質改善剤から選択される１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＰＰＡＲ介在性疾患の予防および／または治療方法。
【請求項１３】
ＰＰＡＲ介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための請求項１記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグの使用。
【請求項１４】
一般式（ＩＡ）
【化６】
2005119998.tif 000026
（式中、環Ａは置換基を有していてもよい環状基を表わし、環Ｂは置換基を有していてもよいＣ５−１０の単環式炭素環または置換基を有していてもよい５−１０員の単環式複素環を表わし、Ｖは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｗは主鎖の原子数１ないし８のスペーサーを表わし、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、または−ＮＲ２−基を表わし、Ｒ２は水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基を表わし、Ｙは結合手、または主鎖の原子数１ないし８のスペーサーを表わし、Ｚは保護されていてもよい酸性基を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、糖・脂質代謝異常疾患等の治療に有用である縮合ベンゼン環化合物、およびその用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
最近、脂肪細胞分化マーカー遺伝子の発現誘導にかかわる転写因子の研究において、核内受容体であるペルオキシソーム増殖薬活性化受容体（Peroxisome Proliferator Activated Receptor；以下、ＰＰＡＲと略記する）が注目されている。ＰＰＡＲは、さまざまな動物種からcDNAがクローニングされ、複数のアイソフォーム遺伝子が見い出された。哺乳類ではα、δ、γの３種類が知られている（J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 （1994） ; Gene Expression., 4, 281 （1995） ; Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 （1996） ; Mol. Endocrinology., 6, 1634 （1992） 参照）。さらに、γ型は主に脂肪組織、免疫細胞、副腎、脾臓、小腸で、α型は主に脂肪組織、肝臓、網膜で発現し、δ型は主に組織特異性が見られず普遍的に発現していることが知られている（Endocrinology., 137, 354 （1996） 参照）。
【０００３】
ピオグリタゾン、シグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン等のチアゾリジン誘導体は、インスリン非依存型糖尿病（NIDDM）に対する治療薬として知られており、糖尿病患者の高血糖を是正するために用いられる血糖低下剤である。また、高インスリン血症の是正または改善、耐糖能の改善、また血清脂質の低下に効果を示し、インスリン抵抗性改善薬としてきわめて有望であると考えられている化合物である。
【０００４】
また、これらチアゾリジン誘導体の細胞内標的蛋白質の一つがＰＰＡＲγであり、ＰＰＡＲγの転写活性を増大させることが判明している（Endocrinology., 137, 4189 （1996）; Cell., 83, 803 （1995）; Cell., 83, 813 （1995）; J. Biol. Chem., 270, 12953 （1995）参照）。従って、ＰＰＡＲγの転写活性を増大させるＰＰＡＲγ活性化剤（アゴニスト）は、血糖低下剤および／または脂質低下剤として有望であると考えられる。また、ＰＰＡＲγアゴニストはＰＰＡＲγ蛋白自身の発現を亢進することが知られている（Genes & Development., 10, 974 （1996））ことから、ＰＰＡＲγを活性化するのみならずＰＰＡＲγ蛋白自身の発現を増加させる薬剤も臨床的に有用と考えられる。
【０００５】
核内受容体ＰＰＡＲγは脂肪細胞分化に関わっており（J. Biol. Chem., 272, 5637 （1997） およびCell., 83, 803 （1995）参照）、これを活性化できるチアゾリジン誘導体は脂肪細胞分化を促進することが知られている。最近、ヒトにおいて、チアゾリジン誘導体が体脂肪を増生させ、体重増加、肥満を惹起するとの報告がなされた（Lancet., 349, 952 （1997）参照）。これらのことからＰＰＡＲγの作動剤（アゴニスト）、また蛋白自身の発現を増加できるＰＰＡＲγ蛋白発現促進剤は、血糖低下作用、脂質低下作用を有していることから、例えば、糖・脂質代謝異常疾患（例えば、糖尿病、高脂血症（高コレステロール血症、低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白）血症、高ＬＤＬ（低密度リポ蛋白）血症、高ＴＧ（トリグリセライド）血症等）、動脈硬化症、心血管疾患、肥満症、メタボリックシンドローム等）、高血圧、循環器系疾患等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
【０００６】
また、フィブレート系化合物、例えばクロフィブレートは脂質低下剤として知られているが、フィブレート系化合物の細胞内標的蛋白質の一つがＰＰＡＲαであることも判明している（Nature., 347, 645 （1990）; J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 （1994）; Biochemistry., 32, 5598 （1993）参照）。これらのことから、ＰＰＡＲα作動剤は、脂質低下作用を有していると考えられ、高脂血症等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
【０００７】
これ以外にも、ＰＰＡＲαが関与する生物活性として、抗肥満作用を有していることが報告された（ＷＯ９７３６５７９号明細書）。また、ＰＰＡＲαの作動薬によって脂質（コレステロール、ＨＤＬ、ＬＤＬおよびトリグリセライド等）の代謝促進作用が報告された（J. Lipid Res., 39, 17 （1998））。すなわち、高密度リポ蛋白（ＨＤＬ）コレステロール上昇作用、低密度リポ蛋白（ＬＤＬ）コレステロールや超低密度リポ蛋白（ＶＬＤＬ）コレステロール、さらにはトリグリセドの低下作用を有していることが報告されている。フィブレート系化合物の一つ、ベザフィブレートによって血中脂肪酸組成や高血圧の改善、インスリン抵抗性の改善が認められたと報告されている（Diabetes., 46, 348 （1997））。従ってＰＰＡＲαを活性化するアゴニストやＰＰＡＲα蛋白自身の発現を亢進するＰＰＡＲα蛋白発現促進剤は、脂質低下作用を有していることから、例えば、脂質代謝異常疾患（例えば、高脂血症（高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、高トリグリセライド血症等）、動脈硬化症、心血管疾患、肥満症、メタボリックシンドローム等）、高血圧、循環器系疾患等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
【０００８】
一方、ＰＰＡＲδを有意に活性化したリガンドやＰＰＡＲδが関与する生物活性の報告は少ない。ＰＰＡＲδは、ときにＰＰＡＲβ、あるいはヒトの場合にはNUC1とも称されている。これまでにＰＰＡＲδの生物活性として、hNUC1B（ヒトNUC1と1アミノ酸異なるＰＰＡＲサブタイプ）がヒトＰＰＡＲαや甲状腺ホルモンレセプターの転写活性を抑制できることが示されている（ＷＯ９６０１４３０号明細書）。また、最近では、ＰＰＡＲδ蛋白質に高い親和性を有し、ＰＰＡＲδを有意に活性化する化合物（アゴニスト）が見出され、さらにそれらの化合物がＨＤＬ（高密度リポ蛋白）コレステロール上昇作用を有していることが報告された（ＷＯ９７２８１４９号明細書）。従って、ＰＰＡＲδを活性化できるアゴニストは、例えば、ＨＤＬコレステロール上昇作用、脂質低下作用を有していることから、例えば、脂質代謝異常疾患（例えば、高脂血症（高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、高ＴＧ血症等）、動脈硬化症、心血管疾患、肥満症、メタボリックシンドローム等）、高血圧、循環器系疾患等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
【０００９】
また、マクロファージの酸化ＬＤＬ取り込み作用により、泡沫化が起こり、これが血管内皮に沈着して脂質代謝疾患を引き起こすことが判明しているため（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98(9), 5306, (2001)）、ＰＰＡＲδアゴニスト作用によるＬＤＬ低下作用により、泡沫細胞が減少し、脂質代謝疾患（例えば、高脂血症（高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、高ＴＧ血症等）、動脈硬化症、心血管疾患、肥満症、メタボリックシンドローム等）、高血圧、循環器系疾患等の予防および／または治療剤として有用であることが期待される。
【００１０】
一方、一般式（Ａ）
【００１１】
【化１】
2005119998.tif 000002
【００１２】
（式中、ＸＡは単結合、Ｃ１−４アルキレン基；ＹＡは−Ｏ−基、−Ｓ−基；ＺＡはＣ１−４アルキレン基；ＡＡは−Ｏ−基、−Ｓ−基；Ｒ１Ａは(1)ＣＯＯＲ５Ａ基等；Ｒ５Ａは水素原子、Ｃ１−８アルキル基；Ｒ２ＡおよびＲ３Ａは水素原子、Ｃ１−８アルキル基等；Ｒ４Ａは水素原子、Ｃ１−８アルキル基；ＤはＤ１Ａ、Ｄ２Ａ、またはＤ３Ａを表わし、Ｄ１Ａは（Ｒ６Ａ）ｍＡ基で置換されたｒｉｎｇ１Ａ基；Ｄ２Ａは（Ｒ６Ａ）ｍＡ基で置換されたｒｉｎｇ２Ａ基；ｒｉｎｇ１Ａは一部または全部が飽和されていてもよいＣ３−１０の単環または二環式炭素環アリール；ｒｉｎｇ２Ａは酸素原子、窒素原子または硫黄原子から選択される１−４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３−１０員の単環または二環式ヘテロ環アリール；Ｄ３ＡはＣ１−８アルキル基；Ｒ６Ａは水素原子、Ｃ１−８アルキル基等；ｍＡは１−３を表わす。）で示される化合物がＰＰＡＲ受容体制御剤として有用であることが知られている（特許文献１参照）。
【００１３】
【特許文献１】国際公開第０２／５１８２０号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
糖・脂質代謝異常疾患等の予防および／または治療剤などとして有用であるＰＰＡＲアゴニストの開発が切望されている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
前記課題に鑑み、本発明者らは鋭意検討を行った結果、一般式（Ｉ）で示される化合物が目的を達成することを見出し、発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）一般式（Ｉ）
【００１６】
【化２】
2005119998.tif 000003
【００１７】
（式中、環Ａは置換基を有していてもよい環状基を表わし、環Ｓは炭素原子、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される３−２０個の原子で形成される環からなるスペーサーを表わし、環Ｓは置換基を有していてもよく、Ｖは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｗは主鎖の原子数１ないし８のスペーサーを表わし、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、または−ＮＲ２−基を表わし、Ｒ２は水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基を表わし、Ｙは結合手、または主鎖の原子数１ないし８のスペーサーを表わし、Ｚは保護されていてもよい酸性基を表わす。ただし、環Ｓで示されるスペーサーは
【００１８】
【化３】
2005119998.tif 000004
【００１９】
（基中、左向きの矢印はＸと結合し、右向きの矢印はＹと結合する。）を表わさない。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグを含有してなるＰＰＡＲ作動剤、
（２）環Ｓで示されるスペーサーが
【００２０】
【化４】
2005119998.tif 000005
【００２１】
（各基中、左向きの矢印はＸと結合し、右向きの矢印はＹと結合し、環Ｂおよび環Ｃはそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいＣ５−１０の単環式炭素環または置換基を有していてもよい５−１０員の単環式複素環を表わし、環Ｄは置換基を有していてもよいＣ５−１０の単環式炭素環または置換基を有していてもよい６−１０員の単環式複素環を表わし、Ｒ１は水素原子、または置換基を表わし、ｍは１−４の整数を表わし、
【００２２】
【化５】
2005119998.tif 000006
【００２３】
は一重結合または二重結合を表わす。）である前項（１）記載の剤、
（３）ＰＰＡＲがＰＰＡＲαおよび／またはγである前項（１）記載の剤、
（４）ＰＰＡＲ介在性疾患の予防および／または治療剤である前項（１）記載の剤、
（５）ＰＰＡＲ介在性疾患が糖・脂質代謝異常疾患である前項（４）記載の剤、
（６）Ｖが置換基を有していてもよい環状基である前項（１）記載の剤、
（７）Ｙが結合手である前項（１）記載の剤、
（８）環Ａが置換基を有していてもよい５−７員の単環式複素環である前項（１）記載の剤、
（９）５−７員の単環式複素環が１，３−オキサゾール、または１，３−チアゾール環である前項（８）記載の剤、
（１０）一般式（ＩＡ）
【００２４】
【化６】
2005119998.tif 000007
【００２５】
（式中、すべての記号は前項（１および２）記載と同じ意味を表わす。）で示される前項（１）記載の剤、
（１１）前項（１）記載のＰＰＡＲ作動剤と、抗肥満剤、糖尿病治療剤および脂質改善剤から選択される１種または２種以上とを組み合わせてなる医薬組成物、
（１２）前項（１）記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＰＰＡＲ介在性疾患の予防および／または治療方法、
（１３）ＰＰＡＲ介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための前項（１）記載の化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグの使用、および
（１４）一般式（ＩＡ）
【００２６】
【化７】
2005119998.tif 000008
【００２７】
（式中、環Ａは置換基を有していてもよい環状基を表わし、環Ｂは置換基を有していてもよいＣ５−１０の単環式炭素環または置換基を有していてもよい５−１０員の単環式複素環を表わし、Ｖは置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアルキニル基、または置換基を有していてもよい環状基を表わし、Ｗは主鎖の原子数１ないし８のスペーサーを表わし、Ｘは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、または−ＮＲ２−基を表わし、Ｒ２は水素原子、または置換基を有していてもよいアルキル基を表わし、Ｙは結合手、または主鎖の原子数１ないし８のスペーサーを表わし、Ｚは保護されていてもよい酸性基を表わす。）で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグに関する。
【００２８】
環Ａで示される「置換基を有していてもよい環状基」における環状基としては、例えば炭素環および複素環等が挙げられる。
【００２９】
該炭素環としては、例えばＣ３−１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環、およびその一部または全部が飽和されている炭素環、スピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環等が挙げられる。該Ｃ３−１５の単環、二環または三環式芳香族性炭素環、その一部または全部が飽和されている炭素環としては、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン環等が挙げられる。該スピロ結合した二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環としては、例えばスピロ［４.４］ノナン、スピロ［４.５］デカン、スピロ［５.５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環等が挙げられる。
【００３０】
該複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１−５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３−１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環、およびスピロ結合した二環式複素環、および架橋した二環式複素環等が挙げられる。該酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１−５個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３−１５員の単環、二環または三環式芳香族性複素環、およびスピロ結合した二環式複素環、および架橋した二環式複素環としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ピロロピリジン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、チエノ［３，２−ｃ］ピリジン、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン、ピリドナフチリジン、ピラゾロイソキノリン、ピラゾロナフチリジン、ピリミドインドール、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキ���ゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、オクタヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、オクタヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、テトラヒドロピロロピリジン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、テトラピリドナフチリジン、テトラヒドロ−β−カルボリン、ジヒドロアゼピノインドール、ヘキサヒドロアゼピノインドール、テトラヒドロピラゾロイソキノリン、テトラヒドロピラゾ��ナフチリジン、ジヒドロアゼピノインダゾール、ヘキサヒドロアゼピノインダゾール、ジヒドロピラゾロピリドアゼピン、ヘキサヒドロピラゾロピリドアゼピン、テトラヒドロピリミドインドール、ジヒドロチアジノインドール、テトラヒドロチアジノインドール、ジヒドロオキサジノインドール、テトラヒドロオキサジノインドール、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］イソキノリン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ベンゾジオキソール（例えば、１，３−ベンゾジオキソール等）、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４.４］ノナン、オキサザスピロ［４.４］ノナン、オキサアザスピロ［２．５］オクタン、ジオキサスピロ［４.４］ノナン、アザスピロ［４.５］デカン、チアスピロ［４.５］デカン、ジチアスピロ［４.５］デカン、ジオキサスピロ［４.５］デカン、オキサザスピロ［４.５］デカン、アザスピロ［５.５］ウンデカン、オキサスピロ［５.５］ウンデカン、ジオキサスピロ［５.５］ウンデカン、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン環等が挙げられる。
【００３１】
本明細書中、環Ａで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基としては、例えば（１）置換基を有していてもよいアルキル基、（２）置換基を有していてもよいアルケニル基、（３）置換基を有していてもよいアルキニル基、（４）置換基を有していてもよい炭素環基、（５）置換基を有していてもよい複素環基、（６）保護基を有していてもよい水酸基、（７）保護基を有していてもよいメルカプト基、（８）保護基を有していてもよいアミノ基、（９）置換基を有していてもよいカルバモイル基、（１０）置換基を有していてもよいスルファモイル基、（１１）カルボキシル基、（１２）アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−６アルコキシカルボニル基等）、（１３）スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、（１４）スルフィノ基、（１５）ホスホノ基、（１６）ニトロ基、（１７）シアノ基、（１８）アミジノ基、（１９）イミノ基、（２０）−Ｂ（ＯＨ）２基、（２１）ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、（２２）アルキルスルフィニル基（例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル等のＣ１−６アルキルスルフィニル基等）、（２３）芳香環スルフィニル基（例えば、フェニルスルフィニル等のＣ６−１０芳香環スルフィニル基等）、（２４）アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１−６アルキルスルホニル基等）、（２５）芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６−１０芳香環スルホニル基等）、（２６）オキソ基、（２７）チオキソ基、（２８）（Ｃ１−６アルコキシイミノ）メチル基（例えば（メトキシイミノ）メチル基等）、（２９）アシル基、（３０）ホルミル基、（３１）保護基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基、（３２）保護基を有していてもよいメルカプト基で置換されたアルキル基、（３３）保護基を有していてもよいアミノ基で置換されたアルキル基、（３４）（置換基を有していてもよいアルキル）オキシカルボニル基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし５個置換していてもよい。
【００３２】
置換基としての「（１）置換基を有していてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基等が挙げられる。ここでアルキル基の置換基としては、例えば水酸基、メルカプト基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、シアノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等）、Ｎ−芳香環アミノ基（例えばＮ−フェニルアミノ基等）、Ｎ−芳香環−Ｎ−アルキルアミノ基（例えばＮ−フェニル−Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−エチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−プロピルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ブチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ペンチルアミノ基、Ｎ−フェニル−Ｎ−ヘキシルアミノ基等）、アシルアミノ基、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基、Ｃ１−６アルコキシ基（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヘキシルオキシ等）、Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−６アルコキシ基（例えばシクロヘキシルメチルオキシ基、シクロペンチルエチルオキシ基等）、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ基（例えばシクロヘキシルオキシ基等）、Ｃ７−１５アラルキルオキシ基（例えばベンジルオキシ、フェネチルオキシ、フェニルプロピルオキシ、ナフチルメチルオキシ、ナフチルエチルオキシ等）、フェノキシ基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ基（例えばアセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、Ｃ１−６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１−４アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６−１０芳香環スルホニル基等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例えば無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル等）、ピペリジン−１−イルカルボニル基等）、アシル基、置換基を有していてもよい炭素環基、および置換基を有していてもよい複素環基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。ここで、Ｎ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基におけるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基等が挙げられる。また、アシルアミノ基およびＮ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基におけるアシル基は、後述する置換基としての「（２９）アシル基」と同じ意味を表わす。また、置換基を有していてもよい炭素環基、および置換基を有していてもよい複素環基は、後述する「（４）置換基を有していてもよい炭素環基」、および「（５）置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。
【００３３】
置換基としての「（２）置換基を有していてもよいアルケニル基」におけるアルケニル基としては、例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等の直鎖状または分岐鎖状のＣ２−６アルケニル基等が挙げられる。ここでアルケニル基の置換基は、前記置換基としての「（１）置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。
【００３４】
置換基としての「（３）置換基を有していてもよいアルキニル基」におけるアルキニル基としては、例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等の直鎖状または分岐鎖状のＣ２−６アルキニル基等が挙げられる。ここでアルキニル基の置換基は、前記置換基としての「（１）置換基を有していてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。
【００３５】
置換基としての「（４）置換基を有していてもよい炭素環基」における炭素環基は、前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表わす。ここで炭素環基の置換基としては、例えば水酸基で置換されていてもよい直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等）、直鎖状または分岐鎖状のＣ２−６アルケニル基（例えばエテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル等）、直鎖状または分岐鎖状のＣ２−６アルキニル基（例えばエチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル等）、水酸基、直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、メルカプト基、直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）、アミノ基、モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ等）、ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、トリハロメチル基（例えばトリフルオロメチル等）、トリハロメトキシ基（例えばトリフルオロメトキシ等）、トリハロメチルチオ基（例えばトリフルオロメチルチオ等）、ジハロメチルチオ基（例えばジフルオロメチルチオ等）、シアノ基、ニトロ基、オキソ基、炭素環（前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の炭素環と同じ意味を表わす）、複素環（前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表わす）等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１ないし４個置換していてもよい。
【００３６】
置換基としての「（５）置換基を有していてもよい複素環基」における複素環基は、前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい環状基」における「環状基」中の複素環と同じ意味を表わす。ここで、複素環基の置換基は、前記「（４）置換基を有していてもよい炭素環基」における置換基と同じ意味を表わす。
【００３７】
置換基としての「（６）保護基を有していてもよい水酸基」、「（７）保護基を有していてもよいメルカプト基」および「（８）保護基を有していてもよいアミノ基」における保護基としては、例えば置換基を有していてもよいアルキル基（前記「（１）置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいアルケニル基（前記「（２）置換基を有していてもよいアルケニル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいアルキニル基（前記「（３）置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい炭素環基（前記「（４）置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい複素環基（前記「（５）置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。）、アルキルスルホニル基（例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ１−４アルキルスルホニル基等）、芳香環スルホニル基（例えば、フェニルスルホニル等のＣ６−１０芳香環スルホニル基等）、アシル基（後述する「（２９）アシル基」と同じ意味を表わす。）、（置換基を有していてもよいアルキル）オキシカルボニル基（後述する「（３４）（置換基を有していてもよいアルキル）オキシカルボニル基」と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。
【００３８】
置換基としての「（９）置換基を有していてもよいカルバモイル基」としては、例えば無置換のカルバモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１−６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−プロピルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ−ブチルカルバモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルカルバモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルカルバモイル等）、ピペリジン−１−イルカルボニル基等が挙げられる。
【００３９】
置換基としての「（１０）置換基を有していてもよいスルファモイル基」としては、例えば無置換のスルファモイル基、Ｎ−モノ−Ｃ１−６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ−プロピルスルファモイル、Ｎ−イソプロピルスルファモイル、Ｎ−ブチルスルファモイル等）、Ｎ，Ｎ−ジＣ１−６アルキルスルファモイル（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジプロピルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジブチルスルファモイル等）等が挙げられる。
【００４０】
置換基としての「（２９）アシル基」としては、例えば置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基（基中、置換基を有していてもよいアルキルは前記「（１）置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基（基中、置換基を有していてもよいアルケニルは前記「（２）置換基を有していてもよいアルケニル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいアルキニルカルボニル基（基中、置換基を有していてもよいアルキニルは前記「（３）置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい炭素環カルボニル基（基中、置換基を有していてもよい炭素環は前記「（４）置換基を有していてもよい炭素環基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよい複素環カルボニル基（基中、置換基を有していてもよい複素環は前記「（５）置換基を有していてもよい複素環基」と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。
【００４１】
置換基としての「（３１）保護基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基」における保護基を有していてもよい水酸基は、前記「（６）保護基を有していてもよい水酸基」と同じ意味を表わし、「（３２）保護基を有していてもよいメルカプト基で置換されたアルキル基」における保護基を有していてもよいメルカプト基は、前記「（７）保護基を有していてもよいメルカプト基」と同じ意味を表わし、「（３３）保護基を有していてもよいアミノ基で置換されたアルキル基」における保護基を有していてもよいアミノ基は、前記「（８）保護基を有していてもよいアミノ基」と同じ意味を表わす。また、「（３１）保護基を有していてもよい水酸基で置換されたアルキル基」、「（３２）保護基を有していてもよいメルカプト基で置換されたアルキル基」および「（３３）保護基を有していてもよいアミノ基で置換されたアルキル基」におけるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等の直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基等が挙げられる。
【００４２】
置換基としての「（３４）（置換基を有していてもよいアルキル）オキシカルボニル基」における置換基を有していてもよいアルキルは、前記「（１）置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。
【００４３】
環Ｂで示される「置換基を有していてもよいＣ５−１０の単環式炭素環」におけるＣ５−１０の単環式炭素環としては、例えばＣ５−１０の単環式芳香族性炭素環、およびその一部または全部が飽和されている炭素環等が挙げられる。該Ｃ５−１０の単環式芳香族性炭素環、およびその一部または全部が飽和されている炭素環としては、例えばシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン等が挙げられる。
【００４４】
環Ｓで示される「炭素原子、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される３−２０個の原子で形成される環からなるスペーサー」とは、例えばＸとＹを以下に示すような位置関係にする環が好ましい。
【００４５】
【化８】
2005119998.tif 000009
【００４６】
環Ｓで示される「炭素原子、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される３−２０個の原子で形成される環からなるスペーサー」としては、例えば
【００４７】
【化９】
2005119998.tif 000010
【００４８】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。
【００４９】
環Ｂで示される「置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環式炭素環」におけるＣ５〜１０の単環式炭素環としては、例えばＣ５〜１０の単環式芳香族性炭素環、およびその一部または全部が飽和されている炭素環等が挙げられる。該Ｃ５〜１０の単環式芳香族性炭素環、およびその一部または全部が飽和されている炭素環としては、例えばシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン等が挙げられる。
【００５０】
環Ｂで示される「置換基を有していてもよいＣ５〜１０の単環式炭素環」における置換基は、前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１−３個置換していてもよい。
【００５１】
環Ｂで示される「置換基を有していてもよい５−１０員の単環式複素環」における５−１０員の単環式複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１−３個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい５−１０員の単環式芳香族性複素環等が挙げられる。該酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１−３個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい５−１０員の単環式芳香族性複素環としては、例えばピロール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、イソオキサゾール、イソチアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジン、チアゼピン、ピロリン、ピロリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン等が挙げられる。
【００５２】
環Ｂで示される「置換基を有していてもよい５−１０員の単環式複素環」における置換基は、前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１−３個置換していてもよい。
【００５３】
環Ｃで示される「置換基を有していてもよいＣ５−１０の単環式炭素環」は前記環Ｂで示される置換基を有していてもよいＣ５−１０の単環式炭素環と同じ意味を表わす。
【００５４】
環Ｃで示される「置換基を有していてもよい５−１０員の単環式複素環」における５−１０員の単環式複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１−３個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい５−１０員の単環式芳香族性複素環等が挙げられる。該酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１−３個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい５−１０員の単環式芳香族性複素環としては、例えばピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン等が挙げられる。
【００５５】
環Ｃで示される「置換基を有していてもよい５−１０員の単環式複素環」における置換基は、前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１−３個置換していてもよい。
【００５６】
環Ｄで示される「置換基を有していてもよいＣ５−１０の単環式炭素環」は前記環Ｂで示される置換基を有していてもよいＣ５−１０の単環式炭素環と同じ意味を表わす。
【００５７】
環Ｄで示される「置換基を有していてもよい６−１０員の単環式複素環」における６−１０員の単環式複素環としては、例えば酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１−２個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい６−１０員の単環式芳香族性複素環等が挙げられる。該酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１−２個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい６−１０員の単環式芳香族性複素環としては、例えばピリジン、アゼピン、ピラン、オキセピン、チオピラン、チエピン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン等が挙げられる。
【００５８】
環Ｄで示される「置換基を有していてもよい６−１０員の単環式複素環」における置換基は、前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１−３個置換していてもよい。
【００５９】
Ｙで示される「主鎖の原子数１ないし８のスペーサー」とは、原子が１−８個連なって形成される間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。Ｙで示される「主鎖の原子数１ないし８のスペーサー」としては、例えば置換基を有していてもよいＣ１−８アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン等）、置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニレン基（例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン等）、置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニレン基（例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン等）等が挙げられる。ここでＣ１−８アルキレン基、Ｃ２−８アルケニレン基およびＣ２−８アルキニレン基の炭素原子は、酸素原子（−Ｏ−）、酸化されていてもよい硫黄原子（例えば、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−等）、カルボニル基（−ＣＯ−）または置換基を有していてもよい窒素原子（−ＮＨ−）（置換基としては、例えば前記の「（１）置換基を有していてもよいアルキル基」等が挙げられる。）から選択される１−３個の基に置き換わっていてもよい。ここで該「置換基を有していてもよいＣ１−８アルキレン基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニレン基」および「置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニレン基」における置換基は、前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１−３個置換していてもよい。
【００６０】
Ｚで示される「保護されていてもよい酸性基」とは、保護基によって保護されていてもよい酸性基を意味する。「保護基によって保護されていてもよい酸性基」における酸性基としては、例えば、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ）、ヒドロキサム酸基（−ＣＯＮＨＯＨ）、アシルシアナミド基（−ＣＯＮＨＣＮ）、スルホ基（−ＳＯ３Ｈ）、スルホンアミド基（−ＳＯ２ＮＨ２または−ＮＲ１００ＳＯ３Ｈ（Ｒ１００としては、例えば水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基（前記「（１）置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいアルケニル基（前記「（２）置換基を有していてもよいアルケニル基」と同じ意味を表わす。）、または置換基を有していてもよいアルキニル基（前記「（３）置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表わす。）等が挙げられる。）、アシルスルホンアミド基（−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１００または−ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１００（Ｒ１００は前記と同じ意味をを表わす。））、ホスホノ基（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、ホスフィニコ基（＝Ｐ（＝Ｏ）ＯＨ）、アミノ（ヒドロキシ）ホスホリル基（−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）（ＮＨ２））、フェノール基（−Ｃ６Ｈ４ＯＨ）または脱プロトン化しうる水素原子を有する含複素環残基等の各種ブレンステッド酸等が挙げられる。「ブレンステッド酸」とは、他の物質に水素イオンを与える物質のことを意味する。「脱プロトン化しうる水素原子を有する含複素環残基」としては、例えば５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル基、３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル基、３−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル基、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル基、５−チオキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル基、２−オキシド−３Ｈ−１，２，３，５−オキサチアジアゾール−４−イル基、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルチオ基、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルフィニル基、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イルスルホニル基、３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル基、３−ヒドロキシイソチアゾール−５−イル基、４−ヒドロキシ−１，２，５−チアジアゾール−３−イル基、５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−３−イル基、２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル基、２，４−ジオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル基、３，５−ジオキソイソオキサゾリジン−４−イル基、３，５−ジオキソ−１，２，４−オキサジアゾリジン−２−イル基等が挙げられる。
【００６１】
「保護基によって保護されていてもよい酸性基」における保護基としては、例えば置換基を有していてもよいアルキル基（前記「（１）置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいアルケニル基（前記「（２）置換基を有していてもよいアルケニル基」と同じ意味を表わす。）、置換基を有していてもよいアルキニル基（前記「（３）置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表わす。）、直鎖状または分岐鎖状のＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等）、保護基を有していてもよいアミノ基（前記「（８）保護基を有していてもよいアミノ基」と同じ意味を表わす。）、１−ピペリジニル基または４−モルホリニル基等が挙げられる。Ｚで示される「保護されていてもよい酸性基」には、例えば、メトキシカルボニルやエトキシカルボニル等のエステル基や、カルバモイル等のアミド基も含まれる。
【００６２】
Ｘで示される酸化されていてもよい硫黄原子とは、例えば−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−基等が挙げられる。
【００６３】
Ｒ１で示される置換基は、前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基と同じ意味を表わす。
【００６４】
Ｒ２で示される置換基を有していてもよいアルキル基は、前記「（１）置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。
【００６５】
Wで示される「主鎖の原子数１ないし８のスペーサー」とは、原子が１−８個連なって形成される間隔を意味する。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。Ｙで示される「主鎖の原子数１ないし８のスペーサー」としては、例えば置換基を有していてもよいＣ１−８アルキレン基（例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン等）、置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニレン基（例えば、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン等）、置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニレン基（例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン等）等が挙げられる。該「置換基を有していてもよいＣ１−８アルキレン基」、「置換基を有していてもよいＣ２−８アルケニレン基」および「置換基を有していてもよいＣ２−８アルキニレン基」における置換基は、前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい環状基」における置換基と同じ意味を表わし、これらの任意の置換基は置換可能な位置に１−３個置換していてもよい。
【００６６】
Ｖで示される置換基を有していてもよいアルキル基は、前記「（１）置換基を有していてもよいアルキル基」と同じ意味を表わす。
【００６７】
Ｖで示される置換基を有していてもよいアルケニル基は、前記「（２）置換基を有していてもよいアルケニル基」と同じ意味を表わす。
【００６８】
Ｖで示される置換基を有していてもよいアルキニル基は、前記「（３）置換基を有していてもよいアルキニル基」と同じ意味を表わす。
【００６９】
Ｖで示される置換基を有していてもよい環状基は、前記環Ａで示される「置換基を有していてもよい環状基」と同じ意味を表わす。
【００７０】
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物には有機化学上存在しえない化合物は含まれない。
【００７１】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００７２】
本明細書中、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【００７３】
【化１０】
2005119998.tif 000011
【００７４】
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表し、
【００７５】
【化１１】
2005119998.tif 000012
【００７６】
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表し、
【００７７】
【化１２】
2005119998.tif 000013
【００７８】
はα−配置、β−配置またはそれらの混合物であることを表し、
【００７９】
【化１３】
2005119998.tif 000014
【００８０】
は、α−配置とβ−配置の混合物であることを表す。
【００８１】
一般式（Ｉ）で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。本発明化合物の塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。本発明化合物は、公知の方法で薬理学的に許容される塩に変換される。
【００８２】
さらに塩には、四級アンモニウム塩も含まれる。四級アンモニウム塩とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、Ｒ０基（Ｒ０基は、Ｃ１−８アルキル基、フェニル基によって置換されたＣ１−８アルキル基を表わす。）によって四級化されたものを表わす。
【００８３】
また塩には、Ｎ−オキシド体も含まれる。本発明化合物は任意の方法でＮ−オキシドにすることができる。Ｎ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表わす。
【００８４】
一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）等で標識されていてもよい。
【００８５】
本発明のＰＰＡＲアゴニスト・アンタゴニストには、すべての作用様式、すなわちＰＰＡＲα、γ、δ、α＋γ、α＋δ、γ＋δおよびα＋γ＋δアゴニスト・アンタゴニストが包含される。また、本発明の好ましい作用様式は、ＰＰＡＲαアゴニスト、ＰＰＡＲγアゴニストまたはＰＰＡＲα＋γアゴニストである。
【００８６】
本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物において、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、環Ｄ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ１が表わすそれぞれの定義はいずれも好ましい。以下により好ましい基、および好ましい環を列記するが、ここで用いられる記号は全て前記と同じ意味を表わす。
【００８７】
環Ａで示される炭素環として好ましくは、Ｃ３−１０の単環または二環式芳香族性炭素環およびその一部または全部が飽和されている炭素環であり、より好ましくはＣ５−７の単環式芳香族性炭素環およびその一部または全部が飽和されている炭素環であり、さらに好ましくはベンゼン環等である。
【００８８】
環Ａで示される複素環として好ましくは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１−３個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３−１０員の単環または二環式芳香族性複素環であり、より好ましくは酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１−２個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい５−７員の単環式芳香族性複素環であり、さらに好ましくは、オキサゾール、チアゾールまたはピリジン環等である。
【００８９】
置換基を有していてもよい環Ａとして好ましくは、
【００９０】
【化１４】
2005119998.tif 000015
【００９１】
である（基中、Ｒ１０１はＲ１と同じ意味を表わし、ｎは１−４の整数を表わす。）。
【００９２】
環Ｓで示されるスペーサーとして好ましくは
【００９３】
【化１５】
2005119998.tif 000016
【００９４】
（基中、左向きの矢印はＸと結合し、右向きの矢印はＹと結合する。）である。
【００９５】
Ｖとして好ましくは、置換基を有していてもよいアルキル基、または置換基を有していてもよい環状基であり、より好ましくは置換基を有していてもよい環状基である。該置換基を有していてもよい環状基として好ましくは、Ｃ３−１０の単環または二環式芳香族性炭素環およびその一部または全部が飽和されている炭素環、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１−３個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３−１０員の単環または二環式芳香族性複素環であり、より好ましくはＣ５−７の単環式芳香族性炭素環およびその一部または全部が飽和されている炭素環、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１−２個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい５−７員の単環式芳香族性複素環であり、さらに好ましくはベンゼン、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ピペラジン、チオモルホリン、モルホリン、ピラゾール、ピラジン、１，３−ベンゾジオキソール環等である。
【００９６】
Ｗとして好ましくは、置換基を有していてもよいＣ１−５アルキレン基、または置換基を有していてもよいＣ２−５アルキニレン基であり、より好ましくはＣ１−５アルキレン基であり、とりわけ好ましくは、メチレン基（−ＣＨ２−）またはエチレン基（−（ＣＨ２）２−）である。
【００９７】
Ｘとして好ましくは酸素原子、酸化されていてもよい硫黄原子、または−ＮＨ−基であり、より好ましくは酸素原子（−Ｏ−）、または硫黄原子（−Ｓ−）である。
【００９８】
Ｙとして好ましくは結合手である。また、Ｙで示される主鎖の原子数１ないし８のスペーサーとして好ましくは、主鎖の原子数１ないし５のスペーサーであり、さらに好ましくは置換基を有していてもよいＣ１−５アルキレン基、置換基を有していてもよいＣ２−５アルケニレン基、または置換基を有していてもよいＣ２−５アルキニレン基であり、より好ましくはＣ１−５アルキレン基であり、とりわけ好ましくは、メチレン基（−ＣＨ２−）またはエチレン基（−（ＣＨ２）２−）である。
【００９９】
Ｚとして好ましくは、カルボキシ基（−ＣＯＯＨ基）、アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等のＣ１−８アルコキシカルボニル基等）、１Ｈ−テトラゾール−５−イル基、または２，４−ジオキソ−１，３−チアゾリジン−５−イル基であり、より好ましくはカルボキシ基である。
【０１００】
本発明においては、上に列挙した好ましい基、好ましい環の組み合わせを含む一般式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【０１０１】
本発明の具体的に好ましい化合物としては、例えば、以下の１）−９１）で示された化合物、実施例に記載した化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグ等が挙げられる。
１）（３Ｚ）−３−［５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、２）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、３）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、４）（３Ｚ）−３−［５−（２−｛５−メチル−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、５）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、６）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、７）（３Ｚ）−３−［５−（２−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、８）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、９）（３Ｚ）−３−［５−（２−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、１０）（３Ｚ）−３−［５−（２−｛２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、１１）（３Ｚ）−３−［５−（２−｛２−［６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、１２）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［５−メチル−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、１３）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［５−メチル−２−（６−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、１４）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（６−アゼパン−１−イルピリジン−３−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、１５）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、１６）（３Ｚ）−３−［５−［２−（５−メチル−２−ピペリジン−１−イル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、１７）（３Ｚ）−３−［２−メチル−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、１８）（３Ｚ）−３−［２−メチル−５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、１９）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、２０）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、２１）（３Ｚ）−３−［２−メチル−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、２２）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、２３）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、２４）（３Ｚ）−３−［２−メチル−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、２５）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、２６）（３Ｚ）−３−［５−（２−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、２７）（３Ｚ）−３−［５−（２−｛２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、２８）（３Ｚ）−３−［５−（２−｛２−［６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、２９）（３Ｚ）−３−［２−メチル−５−｛２−［５−メチル−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、３０）（３Ｚ）−３−［２−メチル−５−｛２−［５−メチル−２−（６−ピペリジン−１−イルピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、３１）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（６−アゼパン−１−イルピリジン−３−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、３２）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（４−シクロヘキシルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−メチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、３３）（３Ｚ）−３−［２−メチル−５−［２−（５−メチル−２−ピペリジン−１−イル−１，３−チアゾール−４−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、３４）（３Ｚ）−３−［２，２−ジメチル−５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、３５）（３Ｚ）−３−［２，２−ジメチル−５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、３６）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、３７）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、３８）（３Ｚ）−３−［２，２−ジメチル−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、３９）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、４０）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、４１）（３Ｚ）−３−［２，２−ジメチル−５−（２−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、４２）（３Ｚ）−３−［５−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、４３）（３Ｚ）−３−［５−（２−｛２−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、４４）（３Ｚ）−３−［５−（２−｛２−［６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、４５）（３Ｚ）−３−［５−（２−｛２−［６−（ジエチルアミノ）ピリジン−３−イル］−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２，２−ジメチル−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、４６）（３Ｚ）−３−［２，２−ジメチル−５−｛２−［５−メチル−２−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、４７）３−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１−ナフチル｝プロパン酸、４８）３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１−ナフチル）プロパン酸、４９）３−（５−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１−ナフチル）プロパン酸、５０）３−（５−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１−ナフチル）プロパン酸、５１）３−［５−（２−｛５−メチル−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−１−ナフチル］プロパン酸、５２）３−（５−｛２−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１−ナフチル）プロパン酸、５３）３−（５−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１−ナフチル）プロパン酸、５４）３−［５−（２−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニ
ル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−１−ナフチル］プロパン酸、５５）３−（５−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１−ナフチル）プロパン酸、５６）（２Ｅ）−３−｛５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１−ナフチル｝アクリル酸、５７）（２Ｅ）−３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１−ナフチル）アクリル酸、５８）（２Ｅ）−３−（５−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１−ナフチル）アクリル酸、５９）（２Ｅ）−３−（５−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１−ナフチル）アクリル酸、６０）（２Ｅ）−３−［５−（２−｛５−メチル−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−１−ナフチル］アクリル酸、６１）（２Ｅ）−３−（５−｛２−［２−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１−ナフチル）アクリル酸、６２）（２Ｅ）−３−（５−｛２−［２−（４−イソプロピルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１−ナフチル）アクリル酸、６３）（２Ｅ）−３−［５−（２−｛５−メチル−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−１−ナフチル］アクリル酸、６４）（２Ｅ）−３−（５−｛２−［２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１−ナフチル）アクリル酸、６５）６−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−２−ナフトエ酸、６６）６−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−ナフトエ酸、６７）６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−ナフトエ酸、６８）６−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−ナフトエ酸、６９）６−（２−｛５−メチル−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−２−ナフトエ酸、７０）６−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸、７１）６−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸、７２）６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸、７３）６−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸、７４）６−（２−｛５−メチル−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸、７５）６−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］キノリン−２−カルボン酸、７６）６−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝キノリン−２−カルボン酸、７７）６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝キノリン−２−カルボン酸、７８）６−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝キノリン−２−カルボン酸、７９）６−（２−｛５−メチル−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）キノリン−２−カルボン酸、８０）６−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、８１）６−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、８２）６−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、８３）６−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、８４）６−（２−｛５−メチル−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−カルボン酸、８５）３−｛８−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］キノリン−４−イル｝プロパン酸、８６）３−（８−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝キノリン−４−イル）プロパン酸、８７）３−（８−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝キノリン−４−イル）プロパン酸、８８）３−（８−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝キノリン−４−イル）プロパン酸、８９）３−［８−（２−｛５−メチル−２−［４−（メチルスルファニル）フェニル］−１，３−オキサゾール−４−イル｝エトキシ）キノリン−４−イル］プロパン酸、９０）（３Ｚ）−２，２−ジメチル−３−［５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸、９１）１−｛（Ｚ）−［５−［２−（５−メチル−２−フェニル−１，３−オキサゾール−４−イル）エトキシ］−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］メチル｝シクロプロパンカルボン酸。
［本発明化合物の製造方法］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、実施例に記載した方法あるいは、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法等を組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式（Ｉ）の塩として記載したものが用いられる。
（１）  一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、Ｘが酸素原子を表わし、Ｚがカルボキシ基、またはＣ１−８アルコキシカルボニル基を表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ−Ａ）
【０１０２】
【化１６】
2005119998.tif 000017
【０１０３】
（式中、Ｚ１はカルボキシ基、またはＣ１−８アルコキシカルボニル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、例えば以下に示す方法によって製造することができる。
【０１０４】
一般式（Ｉ−Ａ）で示される本発明化合物は、一般式（ＩＩ）
【０１０５】
【化１７】
2005119998.tif 000018
【０１０６】
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と一般式（ＩＩＩ）
【０１０７】
【化１８】
2005119998.tif 000019
【０１０８】
（式中、Ｚ２はＣ１−８アルコキシカルボニル基または保護されたカルボキシル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を光延反応に付し、さらに所望により、カルボキシル基の保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０１０９】
この光延反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、相当するアルコール化合物と０−６０℃で反応させることにより行なわれる。
【０１１０】
カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基、ｐ−メトキシベンジル基、トリチル基、２−クロロトリチル基またはそれらの構造が結合した固相担体等が挙げられる。カルボキシル基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載されたものが用いられる。
【０１１１】
カルボキシル基の脱保護反応は公知であり、例えば、（１）アルカリ加水分解、（２）酸性条件下における脱保護反応、（３）加水素分解による脱保護反応、（４）シリル基の脱保護反応、（５）金属を用いた脱保護反応、（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
【０１１２】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０−４０℃の温度で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、０−１００℃の温度で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（例えば、エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０−２００℃の温度で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０−４０℃の温度で行なわれる。
（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ4.2−7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０−４０℃の温度で行なわれる。
（６）金属錯体を用いた脱保護反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０−４０℃の温度で行なわれる。
【０１１３】
また、上記以外にも、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
【０１１４】
その他の出発原料または試薬として用いる一般式（ＩＩ）〜（ＩＩＩ）で示される化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
【０１１５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物のうち、上記に示した以外の化合物については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば「Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations、2nd Edition（Richard C．Larock，John Wiley & Sons Inc，1999）」に記載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。
【０１１６】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［薬理活性］
実施例記載以外の薬理試験、特に動物を用いたインビボ実験として、例えば、以下に示す方法がある。以下に示す方法により本発明化合物の血糖および血中脂質の低下作用を測定することができる。
血糖および血中脂質の低下作用（１）：
KKAy/Ta Jclマウスの体重および血糖値を測定し、血糖値を指標に群分けを行ない、割り付ける。翌日以降６日間、本発明化合物を含む飼料、もしくは粉末飼料を与えて飼育する。反復投与後、体重と摂餌量を測定し、平均摂餌量から投与用量を換算する。また、血糖値、血漿中ＴＧ値に加えて、血中インスリン・遊離脂肪酸（NEFA）、及びＧＯＴ・ＧＰＴを測定する。
【０１１７】
KKAy/Taマウスにおける飽食時の血糖、血中インスリン、NEFA値あるいは血漿中ＴＧ値の低下作用は糖尿病、高脂血症、動脈硬化症等の予防および／または治療剤としての可能性を示唆するものである。また、この作用はPPARγの生体における活性化に由来している。一方、肝重量増加や肝の二頭酵素の発現量の増大はPPARαの生体における活性化を反映していることが示唆される。
血糖および血中脂質の低下作用（２）：
Zucker fa/faラット（系統名Crj-［ZUC］-fa/fa）、及び正常対照動物leanラット（系統名Crj-［ZUC］-lean）の体重および血糖・NEFA・ＴＧ、並びにHbA1c濃度を測定する。この中でHbA1c値及び体重を指標にして群分けし、翌日以降、本発明化合物を反復経口投与する。なお、対照群については媒体を投与する。
【０１１８】
反復投与開始後、平均摂餌量を算出し、血糖・NEFA・ＴＧ、並びにHbA1c濃度を測定する。また、経口糖負荷試験（OGTT）を実施し、耐糖能改善作用を評価する。OGTTは、その前日より絶食とし、翌日、グルコース液2 g/5 mL/kgを負荷後、60分及び120分後の血糖値および、血中インスリン・NEFA・ＴＧ、ＧＯＴ、ＧＰＴ並びに肝湿重量を測定する。
【０１１９】
Zucker fa/faラットにおける飽食時の血糖、血中インスリン、NEFA、HbA1c値あるいは血漿中ＴＧ値の低下作用は糖尿病や高脂血症や動脈硬化症等の予防および／または治療剤としての可能性を示唆するものである。また、OGTTにおける空腹時血糖値の低下や耐糖能改善作用は糖尿病の予防および／または治療剤としての可能性を示唆する。これらの作用はPPARγの生体における活性化に由来している。一方、肝重量増加はPPARαの生体における活性化を反映していることが示唆される。
血糖および血中脂質の低下作用（３）：
カニクイザルを試験実施施設にてさらに施設検疫及び馴化する。動物の体重を測定し、群分けを行ない媒体或いは本発明化合物3−100 mg/kg/dayを含む薬液を栄養カテーテル及び注射筒を用いて1日1回、反復経鼻胃内投与する。投与後、採血し、上述の血液学的検査（赤血球数・ヘマトクリット・血色素量・血小板数・白血球数の測定）及び血液化学的検査（ＧＯＴ・ＧＰＴ・アルカリフォスファターゼ・総蛋白質・尿中窒素・クレアチニン・クレアチニンキナーゼ・総ビリルビン・血糖・ＴＣ・ＨＤＬ・ＬＤＬ・ＴＧの測定）をする。また、本発明化合物の投与開始前、投与開始後14日目の投与後、1、2、4時間及び給餌（1時間の摂取時間）後、1、2、3時間に採血し、血糖・ＴＣ・ＨＤＬ・ＬＤＬ・ＴＧを測定する。
【０１２０】
正常カニクイザルにおける空腹時血漿ＴＧ値、ＴＣ値ならびにＬＤＬ値の低下作用は高脂血症や動脈硬化症等の予防および／または治療剤としての可能性を示唆するものである。同様に、食餌負荷後のＴＧ上昇を抑制する点においてもこれは確認される。
［毒性］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグは、例えばＰＰＡＲγアゴニスト作用を有するため、血糖低下作用、脂質低下作用等を有しており、例えば、糖・脂質代謝異常疾患（例えば、糖尿病、高脂血症（高コレステロール血症、低ＨＤＬ（高密度リポ蛋白）血症、高ＬＤＬ（低密度リポ蛋白）血症、高ＴＧ（トリグリセライド）血症等）、動脈硬化症、心血管疾患、肥満症、メタボリックシンドローム等）、高血圧、循環器系疾患等の予防および／または治療剤として有用である。また、ＰＰＡＲαアゴニスト作用を有するため、脂質低下作用等を有しており、例えば脂質代謝異常疾患（例えば、高脂血症（高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、高トリグリセライド血症等）、動脈硬化症、心血管疾患、肥満症、メタボリックシンドローム等）、高血圧、循環器系疾患等の予防および／または治療剤として有用である。
【０１２１】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は１）該化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、２）該化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または３）該化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０１２２】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０１２３】
該他の薬剤は、低分子化合物であってもよく、また高分子の蛋白、ポリペプチド、ポリヌクレオチド（ＤＮＡ、ＲＮＡ、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、またはワクチン等であってもよい。他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、本発明化合物１重量部に対し、他の薬剤を0.01乃至100重量部用いればよい。他の薬剤は以下に示す同種群および異種群から任意に１種または２種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。
【０１２４】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
【０１２５】
例えば、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の脂質低下作用の補完および／または増強のための他の薬剤、すなわち脂質改善剤としては、例えば、ＭＴＰ（Microsomal Triglyceride Transfer Protein）阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、スクアレンシンセターゼ阻害剤、フィブラート系製剤（フィブリン酸誘導体）、ＡＣＡＴ（アシルＣｏＡ：コレステロール  Ｏ−アシルトランスフェラーゼ）阻害剤、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、回腸Na+/胆汁酸共輸送体（ileal Na+/bile acid transporter; IBAT）阻害剤、ＬＤＬ受容体活性化剤・発現増強剤、膵リパーゼ阻害剤、プロブコール製剤、ニコチン酸製剤、その他の抗高コレステロール血症治療剤等が挙げられる。
【０１２６】
ＭＴＰ阻害剤としては、ＢＭＳ−２０１０３８、ＢＭＳ−２１２１２２、ＢＭＳ−２００１５０、ＧＷ−３２８７１３、Ｒ−１０３７５７等が挙げられる。ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤としては、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン等が挙げられる。ＡＣＡＴ阻害剤としては、Ｆ−１２５１１、Ｆ−１３９４、ＣＩ−１０１１、メリナミド等が挙げられる。スクアレンシンセターゼ阻害剤としては、ＴＡＫ−４７５等が挙げられる。フィブラート系製剤としては、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、ベザフィブラート、フェノフィブラート等が挙げられる。ＡＣＡＴ阻害剤としては、Ｃｌ−１０１１、ＦＣＥ２７６７７、ＲＰ７３１６３等が挙げられる。コレステロール吸収阻害剤としては、エゼチマイブ等が挙げられる。胆汁酸吸収阻害剤として、コレスチラミン、コレセベラム等が挙げられる。ＬＤＬ受容体活性化剤・発現増強剤としては、ＭＤ−７００、ＬＹ２９５４２７等が挙げられる。膵リパーゼ阻害剤としては、オーリスタット等が挙げられる。フィブラート系製剤とＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤を併用した場合に、時折、横紋筋融解症が伴うことが知られており、腎不全患者や腎機能の低下した患者には禁忌となっている。上述の併用の中には、横紋筋融解症が発生することなく脂質代謝異常を是正できる可能性がある。併用剤として好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、胆汁酸吸収阻害剤、膵リパーゼ阻害剤である。
【０１２７】
一般式（Ｉ）で示される化合物の血糖低下作用の補完および／または増強、そして糖尿病合併症治療の効果増強の為の他の薬剤、すなわち糖尿病治療剤としては、例えば、スルフォニル尿素系血糖低下剤、ビグアナイド系製剤、α―グルコシダーゼ阻害剤、速効型インスリン分泌促進剤、インスリン製剤、DP（ジペプチジルペプチダーゼ）４阻害剤、β３アドレナリン受容体作動剤、その他の糖尿病治療剤、糖尿病合併症治療剤等が挙げられる。
【０１２８】
スルフォニル尿素系血糖低下剤としては、アセトヘキサミド、グリベンクラミド、グリクラジド、グリクロピラミド、クロルプロパミド、トラザミド、トルブタミド、グリメピリド等が挙げられる。ビグアナイド系製剤としては、塩酸ブフォルミン、塩酸メトフォルミン等が挙げられる。α−グルコシダーゼ阻害剤としては、アカルボース、ボグリボース等が挙げられる。速効型インスリン分泌促進剤としては、ナテグリニド、レパグリニド等が挙げられる。DPP4阻害剤としては、NVP-DPP728A等が挙げられる。β３アドレナリン受容体作動剤としては、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−２１０２８５、ＣＰ−３３１６７９、ＫＵＬ−１２４８、ＬＹ−３６２８８４、Ｌ−７５０３３５、ＣＰ−３３１６４８等が挙げられる。糖尿病合併症治療剤としては、エパルレスタット等が挙げられる。
【０１２９】
一般式（Ｉ）で示される化合物の抗肥満作用の補完および／または効果増強の為の他の薬剤、すなわち抗肥満剤としては、例えば、食欲抑制剤、膵リパーゼ阻害剤、β３アドレナリン受容体作動剤、セロトニン・ノルエピネフリン・ドパミン再取込阻害剤等と併用することが考えられる。食欲抑制剤としては、レプチン、マジンドール、アンフェタミン、メタンフェタミン等が挙げられる。膵リパーゼ阻害剤としては、オーリスタット等が挙げられる。β３アドレナリン受容体作動剤としては、ＡＪ−９６７７、ＢＭＳ−２１０２８５、ＣＰ−３３１６７９、ＫＵＬ−１２４８、ＬＹ−３６２８８４、Ｌ−７５０３３５、ＣＰ−３３１６４８等が挙げられる。セロトニン・ノルエピネフリン・ドパミン再取込阻害剤としては、シブトラミン等が挙げられる。
【０１３０】
一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
【０１３１】
また、一般式（Ｉ）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０１３２】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０１３３】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人ｓ一人当たり、一回につき、１ｍｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０１３４】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
【０１３５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
【０１３６】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
【０１３７】
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０１３８】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤・乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０１３９】
非経口投与の中で、外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造、調製される。
【０１４０】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、一つまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて製造、調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、
高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１４１】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて製造、調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１４２】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて製造、調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１４３】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１４４】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１４５】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて製造、調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０１４６】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば、米国特許第 2,868,691 号および同第3,095,355 号に詳しく記載されている。また、エアゾル剤としても構わない。
【０１４７】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば、凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０１４８】
非経口投与のための吸入剤としては、エアゾル剤、吸入用粉末剤又は吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させて使用する形態であってもよい。
【０１４９】
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
【０１５０】
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カルボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【０１５１】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【０１５２】
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０１５３】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【発明の効果】
【０１５４】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、ＰＰＡＲαおよび／またはγアゴニスト作用を有しており、例えば、糖・脂質代謝異常疾患（例えば、糖尿病、高脂血症（例えば、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、高ＬＤＬ血症、高ＴＧ血症等）等の予防および／または治療剤として、非常に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【０１５５】
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。クロマトグラフィによる分離の箇所、TLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
【０１５６】
本発明化合物の命名について以下に示す。本明細書中に用いた命名は、ＩＵＰＡＣの規則に準じた方法または一般的にＩＵＰＡＣの規則の命名を発生させるコンピュータ化されたシステム、ACD/NameTM（バージョン6.00、Advanced Chemistry Development Inc.社製）に基づいて行った。
【０１５７】
ＮＭＲは１ＨＮＭＲの測定値であり、ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
実施例１
５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン
アルゴン雰囲気下、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（7.82 g）およびイミダゾール（3.53 g）のジメチルホルムアミド（30 mL）溶液に５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−オン（7.00 g）を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（90 mL）で希釈後、冷1N塩酸（90 mL）に加えた。有機層を水（50 mL x 3）および飽和食塩水（30 mL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣を冷ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで再結晶し、下記物性値を有する標題化合物（8.95 g）を得た。
TLC : Rf  0.64 (ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ  7.67, 7.17, 6.97, 2.88, 2.62, 2.10, 1.03, 0.24。
実施例２
エチル  （２Ｚ）−［５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］アセタート
アルゴン気流下、エチルエチニルエーテル（15 g、ca.40 wt%ヘキサン溶液）のジエチルエーテル（85 mL）溶液を0℃以下に冷却し、エチルマグネシウムブロミド（25 mL、3Mジエチルエーテル溶液）を滴下後、20分間撹拌した。ついで、実施例１で製造した化合物（8.8 g）の無水テトラヒドロフラン（120 mL）溶液を上記反応液に滴下し、0℃以下で10分間、および室温で3.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた油状物を、アルゴン雰囲気下でエタノール（160 mL）に溶解し、0℃以下に冷却した。カンファースルホン酸（186 mg）を上記溶液に加え、0℃以下で50分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、さらにトルエンで共沸した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝50：1）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（4.54 g）を得た。
TLC : Rf  0.68 (ヘキサン：酢酸エチル＝10：1)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ  7.18, 6.99, 6.75, 5.76, 4.16, 2.76, 2.43, 1.98, 1.24, 1.01, 0.23。
実施例３
エチル  （３Ｚ）−３−［５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパノアート
アルゴン雰囲気下、実施例２で製造した化合物（3.60 g）およびジブロモメタン（1.6 mL）の無水テトラヒドロフラン（21 mL）溶液を-78℃に冷却後、-70℃に冷却したリチウム  テトラメチルピペリジド溶液（テトラヒドロフラン（25 mL）中、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（4.2 mL）およびｎ−ブチルリチウム（14.5 mL、1.6 Mヘキサン溶液）から0℃で調製した。）を加え、15分間撹拌した。反応混合物に-70℃に冷却したリチウム  ヘキサメチルジシラジド溶液（テトラヒドロフラン（16 mL）中、ヘキサメチルジシラザン（4.4 mL）およびｎ−ブチルリチウム（13.0 mL、1.6 Mヘキサン溶液）から0℃で調製した。）を加え、-40℃まで昇温後、10分間撹拌した。ついで、反応混合物を-78℃まで冷却後、ｓｅｃ−ブチルリチウム（42 mL、0.99 Mシクロヘキサン／ヘキサン溶液）を加え、-60℃以下で20分間撹拌し、10℃に昇温した。反応混合物にｎ−ブチルリチウム（13.0 mL、1.6 Mヘキサン溶液）を10℃で加え、1時間撹拌した。反応混合物を-78℃に冷却後、塩化アセチル（11 mL）とエタノール（55 mL）から調製した酸性エタノール溶液を0℃以下で加えた。反応混合物を酢酸エチル（350 mL）で希釈し、冷水（300 mL）を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（300 mL）および飽和食塩水（200 mL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性を有する標題化合物（4.14 g）を得た。得られた化合物はさらなる精製をせずに次の反応に用いた。
TLC：Rf  0.72（へキサン：酢酸エチル＝10：１）；
1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ  7.04, 6.92, 6.70, 5.62, 4.17, 3.37, 2.72, 2.41, 1.93, 1.27, 1.01, 0.23。
実施例４
エチル  （３Ｚ）−３−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）プロパノアート
アルゴン雰囲気下、実施例３で製造した化合物（4.14 g）の無水テトラヒドロフラン（10 mL）溶液にテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（11.5 mL、1 Mテトラヒドロフラン溶液）を氷浴下で加え、45分間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル（60 mL）および飽和塩化アンモニウム水溶液（60 mL）を加えた。有機層を水（50 mL）および飽和食塩水（50 mL）で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝10：1）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.71 g）を得た。
TLC : Rf  0.51 (ヘキサン：酢酸エチル＝4：1)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ  7.06, 6.92, 6.71, 5.65, 4.80, 4.17, 3.38, 2.72, 2.43, 1.98, 1.27。
実施例５
エチル  （３Ｚ）−３−［５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパノアート
アルゴン雰囲気下、実施例４で製造した化合物（1.68 g）、および２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エタノール（2.23 g、ＷＯ０２／５１８２０号明細書記載化合物）の塩化メチレン（24 mL）溶液にトリフェニルホスフィン（4.49 g）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（4.32 g）を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をイソプロピルエーテル（48 mL）で希釈後、沈殿物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣にヘキサンおよび酢酸エチルの混合溶媒（16：3）を加え、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：1→10：1）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.36 g）を得た。
TLC : Rf  0.53 (ヘキサン：酢酸エチル＝3：1)；
1H NMR (400 MHz, CDCl3) : δ  7.86, 7.22, 7.11, 6.92, 6.78, 5.62, 4.24, 4.16, 3.36, 2.98, 2.70, 2.38, 2.37, 2.36, 1.91, 1.26。
実施例６
（３Ｚ）−３−［５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸
【０１５８】
【化１９】
2005119998.tif 000020
【０１５９】
アルゴン雰囲気下、実施例５で製造した化合物（1.68 g）、ジメトキシエタン（7.5 mL）およびエタノール（7.5 mL）を氷浴で冷却し、1N水酸化リチウム水溶液（9.1 mL）を加え、6時間撹拌した。反応混合物をエタノール（7.5 mL）、水（130 mL）および飽和食塩水（20 mL）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（150 mL x 2）で抽出した。水層を1N塩酸で酸性にした後、室温で30分間、氷浴下で1時間撹拌した。沈殿物をろ別し、水で洗い、40℃で一晩減圧乾燥し、下記物性値を有する標題化合物（1.06 g）を得た。
TLC : Rf  0.44 (ヘキサン：酢酸エチル＝1：1)；
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : δ  12.23, 7.77, 7.27, 7.11, 6.88, 5.55, 4.18, 3.21, 2.90, 2.57, 2.32, 2.31, 2.25, 1.78。
実施例７（１）〜７（３）
実施例４で製造した化合物の代わりに、エチル  （３Ｅ）−３−（５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン）プロパノエート、メチル  ６−ヒドロキシ−２−ナフトエート、およびメチル  ３−（５−ヒドロキシ−１−ナフチル）プロパノエートを用いて、実施例５→実施例６と同様の操作に付すことにより、以下の化合物を得た。
実施例７（１）
（３Ｅ）−３−［５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸
TLC : Rf  0.14 (ヘキサン：酢酸エチル＝2：1)；
1HNMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ  1.67, 2.33, 2.33, 2.33-2.36, 2.56, 2.91, 3.15, 4.17, 6.09, 6.82, 7.08, 7.15, 7.28 7.78。
実施例７（２）
６−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−２−ナフトエ酸
TLC : Rf  0.63 (クロロホルム：メタノール：酢酸＝9：1：0.5)；
1HNMR (300 MHz, DMSO-d6) : δ  8.49, 7.99, 7.91, 7.85, 7.79, 7.44, 7.29, 7. 21, 4.36, 3.00, 2.36, 2.33。
実施例７（３）
３−（５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−１−ナフチル）プロパン酸
TLC : Rf  0.37 (クロロホルム：メタノール＝10：1)；
1HNMR (400 MHz, DMSO-D6) : δ  2.33, 2.39, 2.59, 3.06, 3.24, 4.37, 7.01, 7.29, 7.35-7.39, 7.44, 7.58, 7.80, 8.02-8.05。
［生物学的実施例］
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物が、ＰＰＡＲアゴニスト活性を有することは以下の実験で証明された。
ＰＰＡＲアゴニスト活性の測定
（１）ヒトＰＰＡＲを用いたルシフェラーゼアッセイの材料の調製
本発明の測定法は以下の如く本発明化合物を評価するために測定精度の向上および測定感度の改良を加えたものである。
【０１６０】
すなわち、チミジンキナーゼ（ＴＫ）プロモーター支配下にルシフェラーゼ遺伝子が発現するベクターを作成する目的で、PicaGene Basic Vector 2（商品名、東洋インキ社、カタログNo. 309-04821）からルシフェラーゼ構造遺伝子を切り出し、ＴＫプロモーターをもつpTKβ（クロンテック社、カタログNo. 6179-1）から、必要最小のプロモーター活性として、ＴＫプロモーター（-105/+51）支配下のルシフェラーゼ遺伝子発現ベクターpTK-Luc.を作成した。ＴＫプロモーター上流に、酵母の基本転写因子であるGal4蛋白の応答配列、ＵＡＳを４回繰り返したエンハンサー配列を挿入し、4xUAS-TK-Luc.を構築し、レポーター遺伝子とした。以下に用いたエンハンサー配列（配列番号１）を示す。
配列番号１：Gal4蛋白応答配列を繰り返したエンハンサー配列
5'-T（CGACGGAGTACTGTCCTCCG）x4 AGCT-3'
酵母Gal4蛋白のＤＮＡ結合領域のカルボキシル末端に、核内受容体ヒトＰＰＡＲα、γまたはδのリガンド結合領域を融合させた、キメラ受容体蛋白を発現するベクターを以下のように作成した。すなわち、PicaGene Basic Vector 2（商品名、東洋インキ社、カタログNo. 309-04821）を基本発現ベクターとして、プロモーター・エンハンサー領域はそのままに、構造遺伝子をキメラ受容体蛋白のそれに交換した。
【０１６１】
Gal4蛋白のＤＮＡ結合領域、１番目から１４７番目までのアミノ酸配列をコードするＤＮＡ下流に、ヒトＰＰＡＲα、γまたはδのリガンド結合領域をコードするＤＮＡが、フレームが合うように融合して、PicaGene Basic Vector 2のプロモーター・エンハンサー領域下流に挿入した。この際、発現したキメラ蛋白が核内に局在すべく、ヒトＰＰＡＲα、γまたはδのリガンド結合領域のアミノ末端には、SV40 T-antigen由来の核移行シグナル、Ala Pro Lys Lys Lys Arg Lys Val Glyを配し、一方、カルボキシ末端には発現蛋白質の検出用にエピトープタグシークエンスとして、インフルエンザのヘマグルチニンエピトープ、Tyr Pro Tyr Asp Val Pro Asp Tyr Alaと翻訳停止コドンを順に配するようなＤＮＡ配列とした。
【０１６２】
ヒトＰＰＡＲα、γまたはδのリガンド結合領域として用いた構造遺伝子部分は、R. Mukherjeeら（J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 （1994）参照）、M. E. Greenら（Gene Expression., 4, 281 （1995）参照）、A. Elbrechtら（Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 （1996）参照またはA. Schmidtら（Mol. Endocrinology., 6, 1634 （1992）参照）に記載された、ヒトＰＰＡＲの構造比較から、
ヒトＰＰＡＲαリガンド結合領域：Ser167-Tyr468
ヒトＰＰＡＲγリガンド結合領域：Ser176-Tyr478
ヒトＰＰＡＲδリガンド結合領域：Ser139-Tyr441
（ヒトＰＰＡＲγ1、ヒトＰＰＡＲγ2ではSer204-Tyr506に相当し、全く同じ塩基配列である。）をコードするＤＮＡを使用した。また、基本転写に対する影響をモニターすべく、ＰＰＡＲリガンド結合領域を欠失したGal4蛋白のＤＮＡ結合領域、１番目から１４７番目までのアミノ酸配列のみをコードするＤＮＡを有する発現ベクターも併せて調整した。
（２）ヒトＰＰＡＲα、γまたはδを用いたルシフェラーゼアッセイ
宿主細胞として用いたCV-1細胞は常法に従って培養した。すなわち、ダルベッコ改変イーグル培地（DMEM）に牛胎児血清（GIBCO BRL社、カタログNo. 26140-061）を終濃度１０%になるように添加し、さらに終濃度５０U/mlのペニシリンＧと50μｇ/mlの硫酸ストレプトマイシンを加えた培地にて、５%炭酸ガス中、３７℃で培養した。
【０１６３】
レポーター遺伝子、Gal4-PPAR発現ベクターの両ＤＮＡを、宿主細胞内へ導入するトランスフェクションに際し、細胞を予め10 cm dishに2 x 106 cells播種しておき、血清を含まない培地で一回洗浄操作を施した後、同培地10mlを加えた。レポーター遺伝子１０μｇ、Gal4-PPAR発現ベクター0.5μｇとLipofectAMINE（商品名、GIBCO BRL社、カタログNo. 18324-012）50μｌをよく混和し、上記培養dishに添加した。３７℃で培養を5−6時間続け、10mlの透析牛胎児血清（GIBCO BRL社、カタログNo. 26300-061）２０%を含む培地を加えた。３７℃で一晩培養した後、細胞をトリプシン処理によって分散させ、8000 cells/100 μl DMEM-10%透析血清/wellの細胞密度で９６穴プレートに再播種し、数時間培養し細胞が付着したとき、検定濃度の２倍濃度を含む本発明化合物のDMEM-10%透析血清溶液100μｌを添加した。３７℃で４２時間培養し、細胞を溶解させ、常法に従ってルシフェラーゼ活性を測定した。
【０１６４】
その結果、本発明化合物は、ＰＰＡＲαおよびγに対して優れたアゴニスト活性を示した。
［製剤例］
本発明の実施に用いられうる製剤例を以下に示す。
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・（３Ｚ）−３−［５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸（１００ｇ）；
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）（２０ｇ）；
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）（１０ｇ）；
・微結晶セルロース（８７０ｇ）。
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・（３Ｚ）−３−［５−｛２−［５−メチル−２−（４−メチルフェニル）−１，３−オキサゾール−４−イル］エトキシ｝−３，４−ジヒドロナフタレン−１（２Ｈ）−イリデン］プロパン酸（２００ｇ）；
・マンニトール（２ｋｇ）；
・蒸留水（５０Ｌ）。
【産業上の利用可能性】
【０１６５】
一般式（Ｉ）で示される本発明化合物、その塩、そのＮ−オキシド体、その溶媒和物、またはそのプロドラッグはＰＰＡＲアゴニスト（例えばＰＰＡＲαおよび／またはγ）作用を有しているため、糖・脂質代謝異常疾患等の予防および／または治療剤として有用である。
【配列表】
2005119998000001.app