(57)【要約】【課題】加水分解を受け易い薬物を配合しても、悪影響の少ない水酸基価が１０以下のハードファットを基剤として用いた坐剤の製造に際しては、急冷固化すると坐剤にヒビ・ワレが発生することがあるので固化する際には徐冷で製造しなければならず、自動充填成形機などによる大量製造を行うには適していない基剤であった。【解決手段】本発明においては、水酸基価１０以下のハードファットにグリセリンモノ脂肪酸エステルまたはポリグリセリン脂肪酸エステルを配合することにより、自動充填成形機等を用いて急冷固化させても坐剤のヒビ・ワレの発生が抑制され、大量製造にも適するようになった。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
薬物、水酸基価１０以下のハードファット及びグリセリンモノ脂肪酸エステルまたはポリグリセリン脂肪酸エステルを含んでなるヒビ・ワレの発生が抑制された坐剤。
【請求項２】
グリセリンモノ脂肪酸エステルまたはポリグリセリン脂肪酸エステルの脂肪酸の炭素数が１８〜２２である請求項１記載の坐剤。
【請求項３】
グリセリンモノ脂肪酸エステルがグリセリンモノステアリン酸エステル又はグリセリンモノベヘン酸エステルである請求項２記載の坐剤。
【請求項４】
ポリグリセリン脂肪酸エステルがデカグリセリンデカステアリン酸エステル又はデカグリセリンドデカベヘン酸エステルである請求項２記載の坐剤。
【請求項５】
グリセリンモノ脂肪酸エステルを坐剤全体に対して０．２〜１０重量％含有するか、ポリグリセリン脂肪酸エステルを坐剤全体に対して０．０５〜１０重量％含有する請求項１または２記載の坐剤。
【請求項６】
薬物が、加水分解を受けやすい薬物、抗生物質、生化学的製剤または酵素である請求項１〜５のいずれかに記載の坐剤。
【請求項７】
薬物がエステル結合またはアミド結合を有する副腎皮質ホルモン剤、局所麻酔剤、解熱鎮痛消炎剤、消炎・鎮痒・創傷治癒剤、ビタミン剤、サルファ剤、抗生物質、抗真菌剤、殺菌剤、血管収縮剤、抗ヒスタミン剤及び麻薬からなる群から選ばれた１種または２種以上である請求項６記載の坐剤。
【請求項８】
薬物、グリセリンモノ脂肪酸エステルまたはポリグリセリン脂肪酸エステルと水酸基価１０以下のハードファットを４０〜１００℃に加温・溶融して均一な液体となし、３５〜４５℃に調温し、坐剤コンテナに充填して２０℃以下の雰囲気下で固化させるヒビ・ワレの発生が抑制された坐剤の製造法。
【請求項９】
グリセリンモノ脂肪酸エステルまたはポリグリセリン脂肪酸エステルの脂肪酸の炭素数が１８〜２２であるヒビ・ワレの発生が抑制された請求項８記載の坐剤の製造法。
【請求項１０】
グリセリンモノ脂肪酸エステルを坐剤全体に対して０．２〜１０重量％含有するか、ポリグリセリン脂肪酸エステルを坐剤全体に対して０．０５〜１０重量％含有する請求項８記載の坐剤の製造法。
【請求項１１】
薬物が、加水分解を受けやすい薬物、抗生物質、生化学的製剤または酵素である請求項８〜１０のいずれかに記載の坐剤の製造法。
【請求項１２】
薬物がエステル結合またはアミド結合を有する副腎皮質ホルモン剤、局所麻酔剤、解熱鎮痛消炎剤、消炎・鎮痒・創傷治癒剤、ビタミン剤、サルファ剤、抗生物質、抗真菌剤、殺菌剤、血管収縮剤、抗ヒスタミン剤及び麻薬からなる群から選ばれた１種または２種以上である請求項９記載の坐剤の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水酸基価が１０以下のハードファットを含んで成るヒビ・ワレの発生が抑制された坐剤及びその製造法に関する。更に詳しくは、水酸基価が１０以下のハードファットとグリセリンモノ脂肪酸エステルまたはポリグリセリン脂肪酸エステルを含んでなる坐剤製造の固化時におけるヒビ・ワレの発生が防止された坐剤用基剤及びその製造法に関する。
【背景技術】
【０００２】
従来、坐剤の製造方法は、一般には加温溶融した坐剤基剤に薬物を溶解又は分散させて調製した薬液を、アルミニウム製又はプラスチック製の坐薬コンテナ（以下「坐剤コンテナ」という。）に充填し、空冷により固化せしめた後に密封シールをすることにより製造される。
薬液を固化させる際には固体薬物の沈降をできる限り抑えるために、また、坐剤自動充填成型機を用いて効率良く生産するために、溶融した薬液を坐剤コンテナに充填した後はできるだけ早く固化させることが望ましい。より早く固化させるためには、坐剤コンテナに充填した後の固化時の雰囲気温度をより低くする必要がある。ところが、固化時の雰囲気の温度を低くして製造すると、固化時、坐剤の外側と内部での収縮率に差が生じ、それが坐剤のヒビ・ワレの発生原因となることがある。この傾向は、ハードファットの水酸基価が１０以下の場合に著しいのに対して、３５以上の場合は急冷してもヒビ・ワレは発生し難い。そこで、坐剤の大量生産に用いるハードファットとしては、通常水酸基価３０〜５０のハードファットが汎用されている。
【０００３】
しかし、水酸基価が１５以上のハードファットを用いると、分子中にエステル結合やアミド結合などの加水分解を受けやすい薬物、例えば酢酸プレドニゾロンやアセチルサリチル酸などは、比較的短時日で分解されて効力が低下するという問題がある。そこで水酸基価が１０以下のハードファットを用いて坐剤を製造すると、薬物は長期間安定に保たれるが、ハードファットの見かけ上の固化開始温度が低くなるため、より低い雰囲気下に冷却しなければ坐剤が固化しない。ところが水酸基価が１０以下のハードファットを低い雰囲気下で急冷して固化させると前述したように坐薬内外の収縮率の差により固化時坐剤にヒビ・ワレが発生するという現象が起こる。このように、薬物を安定に保つために水酸基価が１０以下のハードファットを使用することと、ヒビ・ワレのない坐剤を効率的に生産することとの間には相容れない困難な問題があった。
薬物の徐放性を期待して水酸基価が１５以上のハードファットに炭素数１４−１８の脂肪酸モノグリセリドと炭素数１０−１２の脂肪酸モノグリセリド等を配合する技術（特許文献１）、同じく徐放性坐薬を得るためにＨＬＢ８以下のポリグリセリン脂肪酸エステルを配合する技術（特許文献２）、坐剤の消化管粘膜への付着性を高めるためにポリグリセリン脂肪酸エステルを配合する技術（特許文献３）、運搬や保存中の坐剤のヒビ・ワレを防止するためにポリエチレンとポリグリセリン脂肪酸エステルを用いる技術（特許文献４）炭素数１４−１８の脂肪酸グリセリドと直腸下部滞留性基剤成分を配合する技術（特許文献５）などが知られてはいるが、いずれの文献も水酸基価が１０以下のハードファットを用いた場合のヒビ・ワレ発生およびその防止策については全く記載がない。
【特許文献１】特開平４−３４６９１６号公報
【特許文献２】特開平６−２９８６６７号公報
【特許文献３】特開平７−３３０５８２号公報
【特許文献４】特開２０００−２８１５９０号公報
【特許文献５】ＷＯ２００２／０２４１６１号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明の課題は、加水分解されやすい薬物をも安定に保持できる水酸基価が１０以下のハードファットを坐剤基剤として用い、それを坐剤自動充填成型機を用いて効率よく坐剤を生産する場合も、製造時にヒビ・ワレが生じない坐剤組成物及びその製造法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明者らは、前記課題を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、坐薬製造時水酸基価１０以下のハードファットにグリセリンモノ脂肪酸エステルまたはポリグリセリン脂肪酸エステルを配合しておくと、坐剤コンテナに充填後急冷しても坐薬のヒビ・ワレの発生が抑制されることを知り、その知見を基にさらに検討を重ねて本発明を完成するに到った。
【０００６】
すなわち、本発明は、
（１）
薬物、水酸基価１０以下のハードファット及びグリセリンモノ脂肪酸エステルまたはポリグリセリン脂肪酸エステルを含んでなるヒビ・ワレの発生が抑制された坐剤、
（２）
グリセリンモノ脂肪酸エステルまたはポリグリセリン脂肪酸エステルの脂肪酸の炭素数が１８〜２２である請求項１記載の坐剤、
（３）
グリセリンモノ脂肪酸エステルがグリセリンモノステアリン酸エステル又はグリセリンモノベヘン酸エステルである（２）記載の坐剤、
（４）
ポリグリセリン脂肪酸エステルがデカグリセリンデカステアリン酸エステル又はデカグリセリンドデカベヘン酸エステルである（２）記載の坐剤、
（５）
グリセリンモノ脂肪酸エステルを坐剤全体に対して０．２〜１０重量％含有するか、ポリグリセリン脂肪酸エステルを坐剤全体に対して０．０５〜１０重量％含有する（１）または（２）記載の坐剤、
（６）
薬物が、加水分解を受けやすい薬物、抗生物質、生化学的製剤または酵素である（１）〜（５）のいずれかに記載の坐剤、
（７）
薬物がエステル結合またはアミド結合を有する副腎皮質ホルモン剤、局所麻酔剤、解熱鎮痛消炎剤、消炎・鎮痒・創傷治癒剤、ビタミン剤、サルファ剤、抗生物質、抗真菌剤、殺菌剤、血管収縮剤、抗ヒスタミン剤及び麻薬からなる群から選ばれた１種または２種以上である（６）記載の坐剤、
（８）
薬物、グリセリンモノ脂肪酸エステルまたはポリグリセリン脂肪酸エステルと水酸基価１０以下のハードファットを４０〜１００℃に加温・溶融して均一な液体となし、３５〜４５℃に調温し、坐剤コンテナに充填して２０℃以下の雰囲気下で固化させる坐剤製造時のヒビ・ワレの発生が抑制された坐剤の製造法、
（９）
グリセリンモノ脂肪酸エステルまたはポリグリセリン脂肪酸エステルの脂肪酸の炭素数が１８〜２２であるヒビ・ワレの発生が抑制された（８）記載の坐剤の製造法、
（１０）
グリセリンモノ脂肪酸エステルを坐剤全体に対して０．２〜１０重量％含有するか、ポリグリセリン脂肪酸エステルを坐剤全体に対して０．０５〜１０重量％含有する（８）記載の坐剤の製造法、
（１１）
薬物が、加水分解を受けやすい薬物、抗生物質、生化学的製剤または酵素である（８）〜（１０）のいずれかに記載の坐剤製造法、及び
（１２）
薬物がエステル結合またはアミド結合を有する副腎皮質ホルモン剤、局所麻酔剤、解熱鎮痛消炎剤、消炎・鎮痒・創傷治癒剤、ビタミン剤、サルファ剤、抗生物質、抗真菌剤、殺菌剤、血管収縮剤、抗ヒスタミン剤及び麻薬からなる群から選ばれた１種または２種以上である（９）記載の坐剤の製造法、
である。
【０００７】
本発明において用いられる「ハードファット」は、1998年厚生省医薬安全局  審査管理課編集の「医薬品添加物規格」に記載されたものを意味し、主として飽和脂肪酸〔ＣＨ３（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ｎは６〜１６〕のトリグリセリドよりなるもののうち水酸基価が１０以下、好ましくは１〜１０、さらに好ましくは３〜７のものである。
【０００８】
本発明に用いられるグリセリンモノ脂肪酸エステルとしては、グリセリンのモノ飽和脂肪酸エステルで、その脂肪酸の炭素数が１８〜２２のものが好ましく、特にグリセリンモノステアリン酸エステル、グリセリンモノベヘン酸エステルが好ましい。
本発明に用いられるポリグリセリン脂肪酸エステルは、重合グリセリンを飽和脂肪酸によりエステル化して得られるものが好ましい。グリセリンの重合数は２〜１０程度、好ましくは４〜１０程度のものであり、脂肪酸の炭素数は１８〜２２程度が好ましい。そのエステルを形成する脂肪酸としてはステアリン酸やベヘン酸が好ましい。ポリグリセリン脂肪酸エステルの具体例としては、例えばテトラグリセリンペンタステアリン酸エステル、ヘキサグリセリンペンタステアリン酸エステル、デカグリセリンペンタステアリン酸エステル、デカグリセリンデカステアリン酸エステル、デカグリセリンウンデカベヘン酸エステル、デカグリセリンドデカベヘン酸エステル等が挙げられる。
これらの中で、特にデカグリセリンデカステアリン酸エステル、デカグリセリンドデカベヘン酸エステルが好ましい。
坐剤用基剤全量に対するグリセリンモノ脂肪酸エステルの配合割合は、通常０．２〜１０重量％、好ましくは０．５〜５重量％であり、ポリグリセリン脂肪酸エステルの配合割合は、通常０．０５〜１０重量％、好ましくは０．１〜５重量％である。
【０００９】
本発明の坐剤においては、水酸基価が１５以上のハードファットにより分解されやすい性質を有する薬剤も配合することが可能である。水酸基価が１５以上のハードファットにより分解されやすい薬剤の多くは、分子中に各種エステル結合やアミド結合など、水酸基により加水分解を受けやすい結合を有しているものである。
しかし、それらの加水分解性の薬物も、本発明においては支障なく使用することができる。
【００１０】
本発明の坐剤に配合される薬物の具体例としては、副腎皮質ホルモン剤であるたとえば、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロン、プレドニゾロン、酢酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸コルチゾン、コルチゾン、酢酸デキサメタゾン、デキサメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン若しくは酢酸トリアムシノロン、局所麻酔剤であるたとえば、塩酸リドカイン、塩酸ジブカイン、塩酸プロカイン、塩酸テトラカイン、塩酸クロロプロカイン、クロロプロカイン、塩酸ブピバカイン、塩酸プロパラカイン、プロパラカイン、塩酸メプリルカイン、アミノ安息香酸エチル、オルソカイン、オキセサゼイン、塩酸パラブチルアミノ安息香酸ジエチルアミノエチル、オキシポリエトキシデカン若しくはロートエキス、解熱鎮痛消炎剤であるたとえば、アスピリン、アセトアミノフェノン、トリフェナム酸、フェナセチン、ジクロフェナックナトリウム、インドメタシン、メフェナム酸、アミノピリン、イブプロフェン、エテンザミドまたはピロキシカム、消炎、鎮痒、創傷治癒剤であるたとえば、グリチルレチン酸、ジメチルイソプロピルアズレン、イクタモール、クロタミトン、塩化リゾチーム、トリベノシド、硫酸アルミニウムカリウム、シコンエキス、セイヨウトチノキ種子エキス、ハマメリエキス、加工ダイサン、精製卵黄レシチン、卵黄油、ユーカリ油、アラントイン若しくはアルミニウム・クロルヒドロキシアラントイネート、ビタミン剤であるたとえば、酢酸トコフェノール、トコフェノール、エルゴカルシフェノール、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノール、塩酸ピリドキシン、塩酸ピリドキサミン、リン酸ピリドキサミン、塩酸ピリドキサール、リン酸ピリドキサール、リボフラビン、酪酸リボフラビン、ビタミンＡ油、強肝油若しくは肝油、サルファ剤であるたとえば、スルファジアジン、スルフィソミジン、スルフィソミジンナトリウム若しくはホモスルファミン、抗生物質または抗真菌剤であるたとえば、エリスロマイシン、テトラサイクリン、塩酸テトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸フラジオマイシン、硫酸カナマイシン、クロトリゾマール、ミコナゾール、チニダゾール、硝酸ミコナゾール、オキシコナゾール、メトロニダゾール、硝酸イソコナゾール、トリコマイシン、ピマリシン若しくは硝酸エコナゾール、殺菌剤である、たとえばアクリノール、アルキルポリアミノエチルグリシン、イソプロピルメチルフェノール、塩化セチルピリジニウム、塩化デニカリウム、塩化ベルベリン、塩化ベンザルコニウム、塩酸クロルヘキシジン、グルコン酸クロルヘキシジン液、セトリミド、血管収縮剤であるたとえば、塩酸エピネフリン、塩酸エフェドリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリン若しくはｄｌ−塩酸メチルエフェドリン、抗ヒスタミン剤であるたとえば、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、ラウリル硫酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、塩酸ジフェニルピラリン、麻薬であるたとえば、塩酸モルヒネ、塩酸エチルモルヒネ、硫酸モルヒネ、リン酸コデイン、リン酸ジヒドロコデイン、塩酸コカイン、塩酸ペチジン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１１】
薬物の坐剤への配合割合は一概にはいえないが、通常０．０１〜１０重量％程度である。本発明の坐剤には、必要によりさらに吸収調節剤、界面活性剤、溶解補助剤、水、安定化剤、防腐剤、賦形剤などの適量を配合してもよい。
坐剤の製造は、自体公知の方法、たとえば坐剤用基剤を４０〜８０℃溶融し、これに薬物および必要な他の成分を均一に分散または溶解させて、３５〜４５℃に調温し、坐剤コンテナに充填し、２０℃またはそれ以下、好ましくは３〜２０℃、より好ましくは５〜１５℃、特に好ましくは７〜１２℃の雰囲気下、好ましくは恒温室で固化させることにより行うことができる。本発明の坐剤は、グリセリンモノ脂肪酸エステル又はポリグリセリン脂肪酸エステルの配合により、固化時間も短縮され、固化に要する時間は、雰囲気が２０℃以下の場合、通常１５分以内である。固化させた坐剤は、そのまま低温の恒温室に保管したのち、２５℃以下の雰囲気下に貯蔵するのがよい。
【発明の効果】
【００１２】
本発明によれば、見かけ上の固化開始温度が低い水酸基価１０以下のハードファットを使用しているにも拘わらず通常の坐剤自動充填成型機を用いた急冷を伴う大量生産によっても坐剤にヒビ・ワレが生じない。また、加水分解を受け易い薬剤を配合しても、その薬物は長期に亘り分解されることなく坐剤中に保持させることができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１３】
以下に、実施例、比較例および実験例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによってなんら限定されるものではない。なお、実験例、実施例、比較例において、部は重量部である。
【実施例１】
【００１４】
処方
酢酸プレドニゾロン                       0.1ｇ
グリセリンモノベヘン酸エステル          0.35ｇ
ハードファット（水酸基価＝5）           適量  
175ｇ
予め８０℃で溶融したハードファットにグリセリンモノベヘン酸エステル及び酢酸プレドニゾロンを加えて均一に混合し、水浴上で約４０℃に調温して坐剤１００個を収容するアルミニウム製コンテナに流し込み、１０℃の恒温槽で１５分間冷却し坐剤を製造した。
【実施例２】
【００１５】
処方
酢酸プレドニゾロン                       0.1ｇ
グリセリンモノベヘン酸エステル          8.75ｇ
ハードファット（水酸基価＝5）           適量  
175ｇ
上記処方の坐剤原料を用い、実施例１と同様の要領で坐剤を得た。
【実施例３】
【００１６】
処方
酢酸プレドニゾロン                       0.1ｇ
グリセリンモノベヘン酸エステル          17.5ｇ
ハードファット（水酸基価＝5）           適量  
175ｇ
上記処方の坐剤原料を用い、実施例１と同様の要領で坐剤を得た。
【実施例４】
【００１７】
処方
酢酸プレドニゾロン                       0.1ｇ
グリセリンモノステアリン酸エステル      1.75ｇ
ハードファット（水酸基価＝5）           適量  
175ｇ
上記処方の坐剤原料を用い、実施例１と同様の要領で坐剤を得た。
【実施例５】
【００１８】
処方
酢酸プレドニゾロン                       0.1ｇ
グリセリンモノステアリン酸エステル      17.5ｇ
ハードファット（水酸基価＝5）           適量  
175ｇ
上記処方の坐剤原料を用い、実施例１と同様の要領で坐剤を得た。
【実施例６】
【００１９】
処方
酢酸プレドニゾロン                       0.1ｇ
デカグリセリンデカステアリン酸エステル  1.75ｇ
ハードファット（水酸基価＝5）           適量  
175ｇ
上記処方の坐剤原料を用い、実施例１と同様の要領で坐剤を得た。
【実施例７】
【００２０】
処方
酢酸プレドニゾロン                       0.1ｇ
デカグリセリンドデカベヘン酸エステル  0.0875ｇ
ハードファット（水酸基価＝5）           適量  
175ｇ
上記処方の坐剤原料を用い、実施例１と同様の要領で坐剤を得た。
【実施例８】
【００２１】
処方
酢酸プレドニゾロン                       0.1ｇ
デカグリセリンドデカベヘン酸エステル    1.75ｇ
ハードファット(水酸基価＝5）            適量  
175ｇ
上記処方の坐剤原料を用い、実施例１と同様の要領で坐剤を得た。
【実施例９】
【００２２】
処方
酢酸プレドニゾロン                       0.1ｇ
デカグリセリンドデカベヘン酸エステル    8.75ｇ
ハードファット（水酸基価＝5）           適量  
175ｇ
上記処方の坐剤原料を用い、実施例１と同様の要領で坐剤を得た。
〔比較例１〕
【００２３】
処方            
酢酸プレドニゾロン                      0.1ｇ
ハードファット（水酸基価＝5）           適量  
175ｇ
上記処方の坐剤原料を用い、実施例１と同様の要領で坐剤を得た。
〔実験例１〕
【００２４】
実施例１〜９及び比較例１で得られた坐剤を１０℃で２４時間放置した後アルミニウム製コンテナから取り出し、それぞれ１０個を無作為に抽出してヒビ・ワレの程度を目視で観察した。評価基準を表１に、各坐剤の評価結果を表２に示した。
【００２５】
【表１】
2005314241.tif 000002
【００２６】
【表２】
2005314241.tif 000003
【００２７】
表２から明らかなように、グリセリンモノ脂肪酸エステル及びポリグリセリン脂肪酸エステルの何れをも配合しなかった比較例１の坐剤は、評価点数が２０とヒビ・ワレが目立ったのに対し、実施例１〜９で得られた本発明の坐剤は、評価点数がいずれも１０以下と、ヒビ・ワレの個数や程度が大幅に減少した。
【産業上の利用可能性】
【００２８】
加水分解を受けやすい薬物に対して悪影響を及ぼさない水酸基価が１０以下のハードファットを用いた坐剤の製造に際しては、急冷で固化を行うと坐剤にヒビ・ワレが発生することがあるから、水酸基価１０以下のハードファットは急冷固化を伴う製造には適していない基剤であった。
本発明によれば、水酸基価１０以下のハードファットとグリセリンモノ脂肪酸エステルまたはポリグリセリン脂肪酸エステルを坐剤基剤に添加することにより、通常の自動充填成形機を用いた急冷固化を伴う製造法でも坐剤のヒビ・ワレが発生が抑制され、効率的に大量生産することができるようになった。