(57)【要約】      （修正有）【課題】好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を抑制し、各種炎症の治療剤として有効な化合物の提供。【解決手段】下記式（Ｉ）で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩。  2005206515.tif 000084[Ｒ１は、水素原子、アルキル、アリール、またはヘテロアリールを表す。Ｒ２は、水素原子、アルキル、アリール、ヘテロアリール、または-ＣＯＮ(Ｒ６)Ｒ７を表す。Ｙ１は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-、-ＳＯ２(ＣＨ２)ｎ-、-ＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎ-、-ＣＳＮＨ(ＣＨ２)ｎ-、または-ＣＯＯ(ＣＨ２)ｎ-を表す。ｎは０から５の整数を表す。波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。Ｒ３は、水素原子、アリール、ヘテロアリール、またシクロアルキルを表す。Ｙ２は、アルキレン、アルケニレン等を表す。Ｒ４は、イミダゾール-4-イル、ベンズイミダゾール-2-イル、1,2,3-トリアゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イルを表す。]【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（１）
【化１】
2005206515.tif 000077
[式中、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、または置換されていてもよい二環式ヘテロアリールを表す。
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール、または-ＣＯＮ(Ｒ６)Ｒ７を表す。
Ｒ６は、水素原子または置換されていてもよいアルキルを表す。Ｒ７は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、または置換されていてもよいアルキルを表す。また、-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７は環状アミノを表してもよい。
Ｙ１は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-、-ＳＯ２(ＣＨ２)ｎ-、-ＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎ-、-ＣＳＮＨ(ＣＨ２)ｎ-、または-ＣＯＯ(ＣＨ２)ｎ-を表す。
ｎは０から５の整数を表す。
波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール、または置換されていてもよいシクロアルキルを表す。
Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、または-Ａ-Ｘ-Ｂ-を表す。Ａ、Ｂは同一または異なっていてもよく、それぞれ置換されていてもよいアルキレン、またはアルケニレンを表す。Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する。
Ｒ４は、置換されていてもよいイミダゾール-4-イル、置換されていてもよいベンズイミダゾール-2-イル、置換されていてもよい1,2,3-トリアゾール-4-イル、または置換されていてもよい1,2,4-トリアゾール-3-イルを表す。]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。  
【請求項２】
Ｒ１が水素原子、Ｒ２が置換されていてもよいフェニルである請求項１記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項３】
Ｒ１が水素原子、Ｒ２がモルホリノフェニルである請求項１記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項４】
Ｒ１が水素原子、Ｒ３が置換されていてもよいフェニル、Ｙ１が単結合、Ｙ２がアルキレンである請求項１〜３記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項５】
Ｒ１が水素原子、Ｒ３が置換されていてもよいピリジル、Ｙ１が単結合、Ｙ２がアルキレンである請求項１〜３記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項６】
Ｒ４が置換されていてもよいイミダゾール-4-イルである請求項１〜５記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項７】
Ｒ４がイミダゾール-4-イルである請求項１〜５記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項８】
Ｒ４が1,2,3-トリアゾール-4-イルまたは1,2,4-トリアゾール-3-イルである請求項１〜５記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する白血球浸潤阻害剤。
【請求項１１】
請求項１〜８のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する自己免疫疾患またはアレルギー疾患治療剤。
【請求項１２】
請求項１〜８のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有するアレルギー疾患治療剤。
【請求項１３】
式（２）
【化２】
2005206515.tif 000078
[式中、ＳＳは固相反応担体を表す。Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、または-Ａ-Ｘ-Ｂ-を表す。Ａ、Ｂは同一または異なっていてもよく、それぞれ置換されていてもよいアルキレン、またはアルケニレンを表す。Ｒ５は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、または水酸基である。Ｚ１は、アミノ基の保護基を表し、Ｚ２は、水素原子を示す。また、Ｚ１およびＺ２は結合する窒素原子と一緒になってフタルイミドまたはマレイミドを形成していてもよい。] で表される合成中間体。  
【請求項１４】
式（３）
【化３】
2005206515.tif 000079
[式中、Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、または-Ａ-Ｘ-Ｂ-を表す。Ａ、Ｂは同一または異なっていてもよく、それぞれ置換されていてもよいアルキレン、またはアルケニレンを表す。Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する。Ｒ５は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、または水酸基である。Ｚ１は、アミノ基の保護基を表し、Ｚ２は、水素原子を示す。また、Ｚ１およびＺ２は結合する窒素原子と一緒になってフタルイミドまたはマレイミドを形成していてもよい。]
で表される化合物と式（４）
【化４】
2005206515.tif 000080
[式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す。ＳＳは固相反応担体を表す。]で表される固相反応担体を反応させることを特徴とする式（２）
【化５】
2005206515.tif 000081
[式中、Ｙ２、Ｒ５、Ｚ１、Ｚ２、ＳＳは、前記と同義である。]
で表される化合物の製造方法。
【請求項１５】
化合物（６）
【化６】
2005206515.tif 000082
[式中、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、または置換されていてもよい二環式ヘテロアリールを表す。
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール、または-ＣＯＮ(Ｒ６)Ｒ７を表す。
Ｒ６は、水素原子または置換されていてもよいアルキルを表す。Ｒ７は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、または置換されていてもよいアルキルを表す。また、-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７は環状アミノを表してもよい。
Ｙ１は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-、-ＳＯ２(ＣＨ２)ｎ-、-ＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎ-、-ＣＳＮＨ(ＣＨ２)ｎ-、または-ＣＯＯ(ＣＨ２)ｎ-を表す。
ｎは０から５の整数を表す。
波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール、または置換されていてもよいシクロアルキルを表す。
Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、または-Ａ-Ｘ-Ｂ-を表す。  Ａ、Ｂは同一または異なっていてもよく、それぞれ置換されていてもよいアルキレン、またはアルケニレンを表す。
Ｒ５は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、または水酸基である。およびＳＳは固相反応担体を表す。]
で表される化合物を、フッ素イオン試薬と反応させることを特徴とする、式（１'）
【化７】
2005206515.tif 000083
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２およびＳＳは前記と同義である。]
で表される５員環化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は新規な５員環化合物またはその塩およびその医薬用途に関する。さらに詳しくは、本発明は、Ｌ−スレオ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドの生体内における特異的結合部位に結合し、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を阻害し、それによって各種炎症の治療に有効な新規な５員環化合物またはその塩およびその医薬用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
気管支喘息における呼吸困難の実験モデルとして、アトピー性喘息患者にアレルゲンを吸入させて即時型喘息反応(immediate asthmatic response:ＩＡＲ)を起こさせる方法がとられている。すなわちアトピー性喘息患者にアレルゲンを吸入させると、約２０分後に喘息反応(気管支の攣縮)が起こり、２時間ほど後には元の状態に戻る。その後、その即時型喘息反応を起こした患者を観察し続けると、約半数の例で６〜１０時間後に再び気管支の攣縮を起こすことがわかり、遅発型喘息反応(Late asthmatic response : ＬＡＲ)と名づけられた(例えば、非特許文献１)。遅発型喘息では、気管支攣縮反応が長く持続し、肺の過膨張を伴うが、この反応はステロイド剤によって強く抑制される。このことから、上記アレルゲン誘引による気管支喘息がステロイド依存性、重症の気管支喘息の呼吸困難の臨床モデルとして重要であると認識されている。即時型反応はＩｇＥ抗体による肥満細胞活性化の結果として起こるＩ型アレルギーとして、また、遅発型反応はＴリンパ球と好酸球性のアレルギー(好酸球性炎症)であると認識されてきた。これら即時型、遅発型の反応はアレルギー性の鼻炎、皮膚炎でも起こることが明らかとなっている。また、気管支喘息患者にアレルゲンで遅発型喘息反応を惹起すると、肺に好酸球の集積がおこることが報告されている(例えば、非特許文献２)。多数の気管支喘息患者の血液および喀痰中に好酸球増多が見られること、喘息死した患者の肺組織には著しい数の好酸球の浸潤が認められること、患者の気管支壁および粘液詮の中に好酸球由来の組織傷害性タンパクである major basic protein (ＭＢＰ)の沈着が認められることなどから、遅発型喘息発作にともなう気道上皮の傷害に好酸球由来の産物が重要な役割を持っているとされている(例えば、非特許文献３)。
【０００３】
現在、気管支喘息の発症概念が、単なる可逆的な気管支攣縮から慢性炎症性疾患と捉えられるようになり、それに伴い治療法も変わってきている。１９９５年米国 National Heart Lung Blood Institute (ＮＩＨ／ＮＨＬＢＩ)とＷＨＯは、喘息を管理・予防するためのグローバルストラテジー(Global Initiative for Asthma： ＧＩＮＡ)を発表し、それが気管支喘息患者に対処する国際的な治療指針となっている。前述の如く、比較的最近まで、気管支喘息はＩｇＥ抗体の関与するＩ型アレルギー疾患であり、肥満細胞の役割を中心にその発症機序を考え、治療薬の開発が進められてきた。しかし現在は、ＮＩＨ／ＮＨＬＢＩの見解にみられるように、気管支喘息は気道の炎症性疾患であると位置づけられ、気管支喘息を“慢性上皮剥離性好酸球浸潤性気管支炎”として、好酸球／Ｔリンパ球を中心とした炎症細胞により形成される気道の炎症と捉えられている。上記のＧＩＮＡでは、これまでの欧米の治療方針が主に採用されており、第一選択薬として抗炎症剤である吸入ステロイド剤が用いられている。日本でもこのガイドラインに沿って吸入ステロイド剤を喘息治療の基本に捉えらたガイドラインを設定している。
ステロイド剤は、重症の気管支喘息、アトピー性皮膚炎に対する唯一の特効薬として位置づけられているが、強力な作用と同時に、副作用(高血圧、糖尿病、肥満、免疫抑制、白内障、精神障害、皮膚萎縮など)を併せ持つ。吸入ステロイド剤は、このような全身的な副作用を軽減する目的で開発されてきたが、吸入により投与されたステロイド剤が全身に循環していないという証明は困難であり、ステロイド剤固有の副作用への懸念は払拭されていない。最近になって、欧米では吸入ステロイド剤による副作用が報告されており、米国ＦＤＡは、気管支喘息治療用の吸入ステロイド剤およびアレルギー性鼻炎治療用の点鼻ステロイド剤に副作用の危険性に関する警告文書をおり込むように指導している(例えば、非特許文献４)。
【０００４】
前述の如く、好酸球の病巣部への浸潤は、気管支喘息に限らず、アレルギー性皮膚炎、鼻炎の遅発型反応発症および悪化に大きな役割を演じている。しかし、好酸球の浸潤・活性化を抑制することによって気管支喘息をはじめとするアレルギー疾患を治療する特効薬はステロイド剤しかなく、ステロイド剤に替わりうる副作用の少ない経口投与可能な抗炎症剤が医療現場でのぞまれている。例えば、好酸球性炎症を抑制する薬剤を開発する試みとして、好酸球前駆細胞の増殖・分化、成熟好酸球の生存延長を引き起こすインターロイキン５を中和する抗体(抗ＩＬ−５中和抗体)(例えば、非特許文献５)、好酸球に特異的な接着因子 Very Late Antigen 4 (ＶＬＡ−４)の低分子阻害剤)(例えば、非特許文献６)、好酸球遊走を引き起こす好酸球に特異的なケモカインであるエオタキシンのレセプターであるＣＣＲ３に対する低分子アンタゴニスト(例えば、非特許文献７)が検討されているが、ステロイド剤にかわるものとはなっていない。
一方、Ｌ−スレオ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドは、好酸球遊走を抑制する作用を有することが知られている(例えば、特許文献１、非特許文献８、９)。そのＬ−スレオ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドの生体内における特異的結合部位は、レセプター様の膜タンパク質であり、ＳＭＢＰとも呼ばれている(例えば、特許文献１、非特許文献９)。
従って、このＳＭＢＰに結合することによって、好酸球遊走を抑制すれば、喘息等のアレルギー疾患の治療を行うことが可能である。
【０００５】
イミノチアゾリンを母核とし、ＳＭＢＰと結合し、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を抑制するものとしては、例えば特許文献２、特許文献３が知られている。ただし、特許文献２および非特許文献３におけるチアゾリン３位におけるＹ２のそれぞれの置換基は置換アミノに限定されており、へテロアリールを有するものは含まれていない。また、イミノチアゾリンを母核とするものとしては、特許文献４が知られているが、ソマトスタチンレセプターのリガンドに関する発明である。
イミノチアゾリンの３位にイミダゾール基を有する本発明化合物の一部は、固相合成法によっても製造できる。固相合成法は、1963年にメリフィールドにより考案されて以来、ペプチドや核酸などの高分子化合物合成に用いられてきた。この合成方法は、各工程での煩雑な後処理、精製操作を必要とせず、一度に多数の化合物を合成できる利点がある。この利点に着目し、固相合成法を一般の有機低分子化合物に適用し、新規医薬品化合物探索へ利用することが、1992年以来活発におこなわれている。イミダゾール環を有する化合物の固相合成反応方法については、ヒスチジン側鎖のイミダゾール部、あるいはヒスタミン誘導体のイミダゾール部にトリチル基、または置換トリチル基を持つ固相反応担体を結合、切断させ、効率的な誘導体合成を行う方法として、非特許文献１０、非特許文献１１、非特許文献１２および非特許文献１３が1999年以降報告された。ただし、従来技術の問題点としては、トリチル基を有する固相反応担体の切断にあたって、酸性条件を必要とすることがあげられる。また、トリチル基および置換トリチル基は立体的にかさ高く、イミダゾール環上に置換基がある場合には結合反応を起こし難い。さらに、トリチル基のもつ電子供与性により、イミダゾール環部の反応性が上がり、種々の副反応を引き起こすことがあげられる。
また、酸性条件ではなく、フッ素イオン試薬を用いた脱レジン法として、インドール誘導体に関して非特許文献１４および非特許文献１５が知られているが、イミダゾール誘導体における例は、知られていない。
【０００６】
【特許文献１】WO 98/26065
【特許文献２】WO 02/02542
【特許文献３】WO 03/057693
【非特許文献１】Booji-Noord, H. et al., J. Allergy Clin. Immunol., 48, 344-354, 1971
【非特許文献２】De Monchy, J.G., et al., Am. Rev. Respir. Dis., 131, 373-376 (1985)
【非特許文献３】Filley, W.V., et al., Lancet. 2(8288), 11-6 (1982)
【非特許文献４】Konig, P., Allergol. Int., 49, 1-6 (2000)
【非特許文献５】Garlisi, C.G., Pulm.Pharmacol.Ther., 12,81-85 (1999)
【非特許文献６】Haworth, D., et al., Br.J.Pharmacol., 126, 1751-1760 (1999)
【非特許文献７】Wells, T. N. C., et al., Inflammation Res., 48, 353-62, (1999)
【非特許文献８】７Sugasawa, T. and Morooka, S., Recent Advances in Cellular and Molecular Biology, 3, 223-227, Peeters Press, Leuven, Belgium (1992)
【非特許文献９】Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 272, 21244-21252 (1997)
【非特許文献１０】Sabatito, G; Chelli, M; Mazzucco, S; Ginanneschi, M; Papini, M. Tetrahedron Lett 1999, 40, 809-812.
【非特許文献１１】Eleftheriou, S; Gatos, D; Panagopoilos, A; Stathopoulos, S; Barlos, K. Tetrahedron Lett 1999, 40, 2825-2828.
【非特許文献１２】Saha, A.K.; Liu, L; Simoneaux, R. L.; Kukla, M. J.; Marichal, P.; Odds, F. Bioorg Med. Chem. Lett., 2000, 10, 2175-2178.
【非特許文献１３】Alcaro, M.C.; Orfei, M.; Chelli, M.; Ginanneschi, M.; Papini, A. M. Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5217-5219.
【非特許文献１４】Zhang, H.-C.; Ye, H.; Moretto, A.F.; Brumfield, K.K.; Maryanoff, B. E. Org. Lett. 2000, 3, 89-92.
【非特許文献１５】Zhang, H.-C; Ye, H; White, K.B.; Maryanoff, B. E. Tetrahedron Lett., 2001, 42, 4751-4754.
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の課題は、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を抑制し、各種炎症の治療剤として有効な化合物からなる医薬の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明者らは、上記課題を解決するために、ラット肺膜にもSMBPが発現していることＬ−スレオ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドと[１２５Ｉ]ヨ−ドシアノピンドロ−ルが結合すること(Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 272, 21244−21252 (1997)、WO 98/26065)から、新しい遅発性反応発症の抑制テスト方法を構築し、その方法を利用して種々の化合物をスクリ−ニングすることにより、ある種の５員環化合物がSMBPと結合し、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を抑制すること、また体内動態が優れていることを見出し、本発明を完成させるに至った。
また、本発明化合物の一部は固相合成法によっても製造でき、具体的には一般式（１）で表されるイミダゾール誘導体のイミダゾール窒素部を固相反応担体に反応連結し、イミノチアゾリンを固相上で化学合成することを特徴とする、イミダゾール誘導体の製造方法を完成するに到った。また、化学反応終了後に、フッ素イオン試薬、例えばテトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、酸性条件におくことなく、固相反応担体から切り出す固相合成反応方法を完成するに到った。
【０００９】
すなわち、本発明は、
[１]式（１）
【００１０】
【化１】
2005206515.tif 000002
[式中、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、または置換されていてもよい二環式ヘテロアリールを表す。
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール、または-ＣＯＮ(Ｒ６)Ｒ７を表す。
Ｒ６は、水素原子または置換されていてもよいアルキルを表す。Ｒ７は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、または置換されていてもよいアルキルを表す。また、-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７は環状アミノを表してもよい。
Ｙ１は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-、-ＳＯ２(ＣＨ２)ｎ-、-ＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎ-、-ＣＳＮＨ(ＣＨ２)ｎ-、または-ＣＯＯ(ＣＨ２)ｎ-を表す。
ｎは０から５の整数を表す。
波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール、または置換されていてもよいシクロアルキルを表す。
Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、または-Ａ-Ｘ-Ｂ-を表す。Ａ、Ｂは同一または異なっていてもよく、それぞれ置換されていてもよいアルキレン、またはアルケニレンを表す。Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する。
Ｒ４は、置換されていてもよいイミダゾール-4-イル、置換されていてもよいベンズイミダゾール-2-イル、置換されていてもよい1,2,3-トリアゾール-4-イル、または置換されていてもよい1,2,4-トリアゾール-3-イルを表す。]
で表される５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。  
【００１１】
[２]  Ｒ１が水素原子、Ｒ２が置換されていてもよいフェニルである前記１記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[３]  Ｒ１が水素原子、Ｒ２がモルホリノフェニルである前記１記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[４]  Ｒ１が水素原子、Ｒ３が置換されていてもよいフェニル、Ｙ１が単結合、Ｙ２がアルキレンである前記１〜３記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[５]  Ｒ１が水素原子、Ｒ３が置換されていてもよいピリジル、Ｙ１が単結合、Ｙ２がアルキレンである前記１〜３記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[６]  Ｒ４が置換されていてもよいイミダゾール-4-イルである前記１〜５記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[７]  Ｒ４がイミダゾール-4-イルである前記１〜５記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[８]  Ｒ４が1,2,3-トリアゾール-4-イルまたは1,2,4-トリアゾール-3-イルである前記１〜５記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグ。
[９]  前記１〜８のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する医薬。
[１０]  前記１〜８のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する白血球浸潤阻害剤。
[１１]  前記１〜８のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有する自己免疫疾患またはアレルギー疾患治療剤。
[１２]  前記１〜８のいずれか記載の５員環化合物もしくはその薬学上許容される塩、またはそれらのプロドラッグを含有するアレルギー疾患治療剤。
【００１２】
[１３]  式（２）
【００１３】
【化２】
2005206515.tif 000003
[式中、ＳＳは固相反応担体を表す。Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、または-Ａ-Ｘ-Ｂ-を表す。Ａ、Ｂは同一または異なっていてもよく、それぞれ置換されていてもよいアルキレン、またはアルケニレンを表す。Ｒ５は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、または水酸基である。Ｚ１は、アミノ基の保護基を表し、Ｚ２は、水素原子を示す。また、Ｚ１およびＺ２は結合する窒素原子と一緒になってフタルイミドまたはマレイミドを形成していてもよい。] で表される合成中間体。  
[１４]  式（３）
【００１４】
【化３】
2005206515.tif 000004
[式中、Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、または-Ａ-Ｘ-Ｂ-を表す。Ａ、Ｂは同一または異なっていてもよく、それぞれ置換されていてもよいアルキレン、またはアルケニレンを表す。Ｘは、酸素原子または硫黄原子を意味する。Ｒ５は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、または水酸基である。Ｚ１は、アミノ基の保護基を表し、Ｚ２は、水素原子を示す。また、Ｚ１およびＺ２は結合する窒素原子と一緒になってフタルイミドまたはマレイミドを形成していてもよい。]
で表される化合物と式（４）
【００１５】
【化４】
2005206515.tif 000005
[式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表す。ＳＳは固相反応担体を表す。]で表される固相反応担体を反応することを特徴とする式（２）
【００１６】
【化５】
2005206515.tif 000006
[式中、Ｙ２、Ｒ５、Ｚ１、Ｚ２、ＳＳは、前記と同義である。]
で表される化合物の製造方法。
【００１７】
[１５]  化合物（６）
【００１８】
【化６】
2005206515.tif 000007
[式中、Ｒ１は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、または置換されていてもよい二環式ヘテロアリールを表す。
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール、または-ＣＯＮ(Ｒ６)Ｒ７を表す。
Ｒ６は、水素原子または置換されていてもよいアルキルを表す。Ｒ７は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、または置換されていてもよいアルキルを表す。また、-Ｎ(Ｒ６)Ｒ７は環状アミノを表してもよい。
Ｙ１は、単結合、置換されていてもよいアルキレン、-ＣＯ(ＣＨ２)ｎ-、-ＳＯ２(ＣＨ２)ｎ-、-ＣＯＮＨ(ＣＨ２)ｎ-、-ＣＳＮＨ(ＣＨ２)ｎ-、または-ＣＯＯ(ＣＨ２)ｎ-を表す。
ｎは０から５の整数を表す。
波線は、(Ｅ)または(Ｚ)配位を意味する。
Ｒ３は、水素原子、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよい単環式ヘテロアリール、置換されていてもよい二環式ヘテロアリール、または置換されていてもよいシクロアルキルを表す。
Ｙ２は、置換されていてもよいアルキレン、アルケニレン、または-Ａ-Ｘ-Ｂ-を表す。    Ｒ５は、水素原子、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、または水酸基である。およびＳＳは固相反応担体を表す。]
を、フッ素イオン試薬と反応させることを特徴とする、式（１’）
【００１９】
【化７】
2005206515.tif 000008
[式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｙ１、Ｙ２およびＳＳは前記と同義である。]
で表される５員環化合物の製造方法。
【発明の効果】
【００２０】
本発明の５員環化合物もしくはその塩、またはそれらのプロドラッグは、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を阻害し、それによって、各種炎症の治療に有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
本明細書を通して、各置換基の用語は下記の意味を有する。
「アルキル」としては、例えば直鎖または分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルが挙げられ、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、３−メチル−２−プロピル、１,１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピルが挙げられる。
「置換されていてもよいアルキル」における置換基としては、例えば水酸基、ハロゲン原子、アミノ、モノまたはジ(アルキル)アミノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシ、カルバモイル、モノまたはジ(アルキル)カルバモイル、環状アミノ基、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシアルコキシ、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリール、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アルキルチオ、シクロアルキル、アリールアルコキシ、アリールアルキル(アルキル)アミノ、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、カルバモイルアルコキシ、モノまたはジ(アルキル)カルバモイルアルコキシ、アリールスルホニルアミノ、アリールカルバモイルアミノ等が挙げられる(ここで挙げたアルキルは、アルコキシ、アルコキシカルボニル、カルボキシ、ジアルキルアミノ、水酸基で置換されていてもよい。また、ここで挙げられたアリールは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基で置換されていてもよい)。置換基としては、これらの１つ、または同一もしくは異なる２つ以上から選ばれる。例えば、同一または異なる上記置換基の１〜３個、好ましくは１〜２個で置換されたアルキルが挙げられる。
「アルコキシ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシが挙げられ、具体的には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、２−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、１,１−ジメチルエトキシ、ｎ−ペンチルオキシ、ｎ−ヘキシルオキシ等が挙げられ、好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、２−プロポキシが挙げられる。
「アルキルアミノ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルで置換されたアミノが挙げられ、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、２−プロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、２−ブチルアミノ、１−メチルプロピルアミノ、１,１−ジメチルエチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノ、ｎ−ヘキシルアミノ等が挙げられ、好ましくはメチルアミノ、エチルアミノが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル２個で置換されたアミノが挙げられ、具体的には、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、エチルメチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、ジ−ｎ−ブチルアミノ等が挙げられ、好ましくはジメチルアミノ、ジエチルアミノが挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、好ましくはフッ素、塩素、臭素が挙げられる。
「シクロアルキル」としては、例えばＣ３−Ｃ８シクロアルキルが挙げられ、具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチル等が挙げられる。
「置換されていてもよいシクロアルキル」の置換基としては、例えばアルキル、アルコキシ、水酸基等が挙げられる。
【００２２】
「アルコキシカルボニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニルが挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、２−プロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニル、２−ブトキシカルボニル、１−メチルプロポキシカルボニル、１,１−ジメチルエトキシカルボニル、ｎ−ペンチルオキシカルボニル、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル等が挙げられる。
「アルカノイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ７アルカノイルが挙げられ、具体的には、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル等が挙げられる。
「アルキルカルバモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル置換カルバモイルが挙げられ、具体的には、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、２−プロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、２−ブチルカルバモイル、３−メチル−２−プロピルカルバモイル、１,１−ジメチルエチルカルバモイル、ｎ−ペンチルカルバモイル、ｎ−ヘキシルカルバモイル等が挙げられる。
「ジアルキルカルバモイル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル２個で置換されたカルバモイルが挙げられ、具体的には、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル、ジ−ｎ−プロピルカルバモイル、ジ−ｎ−ブチルカルバモイル等が挙げられる。
「アルキルチオ」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルチオが挙げられ、具体的には、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、２−プロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、２−ブチルチオ、１−メチルプロピルチオ、１,１−ジメチルエチルチオ、ｎ−ペンチルチオ、ｎ−ヘキシルチオ等が挙げられる。
「アルキルスルホニル」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルスルホニルが挙げられ、具体的には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、ｎ−プロピルスルホニル、２−プロピルスルホニル、ｎ−ブチルスルホニル、２−ブチルスルホニル、１−メチルプロピルスルホニル、１,１−ジメチルエチルスルホニル、ｎ−ペンチルスルホニル、ｎ−ヘキシルスルホニル等が挙げられる。
【００２３】
「アルキレン」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキレンが挙げられ、具体的には、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、メチルエチレン、２−メチルトリメチレン、２,２−ジメチルトリメチレン、ヘキサメチレン等が挙げられる。−Ａ−Ｘ−Ｂ−に含まれるＡ、Ｂを除くＹ２における「アルキレン」の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキレンが挙げられ、さらに好ましくは、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ２−Ｃ４アルキレンが挙げられ、特に好ましくは、エチレン、トリメチレンが挙げられる。Ｙ２に含まれるＡおよびＢにおける「アルキレン」の好ましい例としては、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ１−Ｃ４アルキレンが挙げられ、さらに好ましくはメチレン、エチレンが挙げられる。
「置換されていてもよいアルキレン」における置換基としては、例えば水酸基、アルコキシ、ハロゲン原子、アミノ、アルカノイルアミノ等が挙げられ、これらから任意に選ばれる１〜３個の置換基で置換することができ、好ましくは１〜２個の置換基で置換することができる。具体的な置換アルキレンとしては、２−ヒドロキシトリメチレン等が挙げられる。
「アルケニレン」としては、例えば直鎖もしくは分枝鎖Ｃ３−Ｃ６アルケニレンが挙げられ、具体的にはプロペニレン、ブテニレン、２−ブテニレン、ペンテニレン、２−ペンテニレン、３−ペンテニレン等が挙げられ、好ましくはプロペニレンが挙げられる。
【００２４】
「アリール」としては、例えばＣ６−Ｃ１０アリールが挙げられ、具体的には、フェニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくは、フェニルが挙げられる。
「置換されていてもよいアリール」における置換基としては、例えばアルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状アミノ基、単環式ヘテロアリール、ハロゲン原子、カルボキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ(アルキル)アミノ、ニトロ、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノもしくはジ(アルキル)カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、スルファモイル、アルキルスルファモイル、ジアルキルスルファモイル、アリール、置換基としてアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子および水酸基から選ばれる基で置換されたアリール等が挙げられる。好ましい置換基として、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状アミノ基、単環式ヘテロアリール、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、メチレンジオキシ等が挙げられ、特に好ましくは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、水酸基、環状アミノ基、ハロゲン原子、メチレンジオキシ等が挙げられる。これらの置換基は、同一または異なって、例えば１〜３個がアリールに置換することができ、好ましくは、１〜２個が置換することができる。Ｒ２における置換アリールの置換基の好ましい例としては、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ハロゲン原子、メチレンジオキシ等が挙げられる。特に好ましくは、モルホリノが挙げられる。Ｒ３における置換アリールの置換基の好ましい例としては、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、トリフルオロメトキシ、モルホリノ、ハロゲン原子、メチレンジオキシ等が挙げられる。
「環状アミノ基」としては、例えば、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい５員または６員環状アミノ基等が挙げられ、具体的には、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ等が挙げられる。また、これらは置換されていてもよく、置換基としては例えばアルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルコキシ、ハロゲン原子、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、置換されていてもよいアリール、単環式ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールが挙げられ、好ましくはアルキル、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されたアルキル、置換されていてもよいアリール、単環式ヘテロアリールが挙げられる。−Ｎ(Ｒ６)Ｒ７における環状アミノ基では、環形成異項原子としてさらに酸素原子または窒素原子を含んでいてもよい５員または６員環状アミノ基にベンゼン環が縮環してもよい。そのような環状アミノ基の例として、例えば、ベンゾピペリジノ、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリノ等が挙げられる。
【００２５】
「単環式ヘテロアリール」としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む(但し、酸素原子と硫黄原子が同時に含まれることはない)５員または６員ヘテロアリールが挙げられ、具体的には、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル等のヘテロアリールが挙げられ、好ましくは、ピリジルが挙げられる。
「二環式ヘテロアリール」としては、例えば、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれるヘテロ原子１〜３個を含む(但し、酸素原子と硫黄原子とを同時に含むことはない)５または６員ヘテロアリールとベンゼン環が縮合した縮合ヘテロアリールが挙げられる。具体的には、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリル、フタラジニル、キノキサリニル等が挙げられる。
「置換されていてもよい単環式ヘテロアリール」および「置換されていてもよい二環式ヘテロアリール」における置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基等が挙げられる。好ましくはアルキル、アルコキシ、ハロゲン原子が挙げられる。かかる置換基は、同一または異なって１〜３個が単環式ヘテロアリールに置換することができ、好ましくは１〜２個置換することができる。
「置換されていてもよいイミダゾール-4-イル」、「置換されていてもよりベンズイミダゾール」、「置換されていてもよい1,2,3-トリアゾール-4-イル」および「置換されていてもよい1,2,4-トリアゾール-3-イル」における置換基としては、例えば、アルキル、アルコキシ、ハロゲン原子、水酸基等が挙げられ、好ましくはメチル、エチル、メトキシが挙げられる。
【００２６】
「プロドラッグ」とは、生体内で加水分解されて本発明の５員環化合物を再生する化合物を言う。本発明のプロドラッグには、当業者に知られたプロドラッグ化のすべての手法で製造される化合物が含まれる。例えば、本発明の５員環化合物がカルボキシル基またはアミノ基等を有する場合、それらの基を生体内で容易に加水分解されうるエステル基またはアミド基等に誘導した化合物が、プロドラッグに相当する。５員環化合物がカルボキシル基を有している場合は、そのカルボキシル基を、メチル、エチル等のアルキル、メチルオキシメチル、エチルオキシメチル、２−メチルオキシエチル、２−メチルオキシエチルオキシメチル等のアルキルオキシアルキル、ピバロイルオキシメチル、アセチルオキシメチル、シクロヘキシルアセチルオキシメチル、1-メチルシクロヘキシルカルボニルオキシメチル等のアシルオキシメチル、エチルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のアルコキシカルボニルアルキル、シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ-1-エチル等のシクロアルキルオキシカルボニルアルキル等に誘導した化合物が挙げられる。５員環化合物がアミノ基を有している場合は、そのアミノ基をアセトアミド等に誘導した化合物が挙げられる。
【００２７】
「固相反応担体」としては反応に影響を与えないもので固相反応に通常用いられるものであればよい。例えばポリマー固相、シリカ固相等が挙げられる。
「Ｚ１におけるアミノ基の保護基」としては、通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には例えば、ｔ−ブチルカルバメート基、９−フルオレニルメチルカルバメート基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基等が挙げられる。
「フッ素イオン試薬」としては、例えばテトラ低級アルキルアンモニウムフルオライドもしくはトリ低級アルキルアリール−低級アルキルアンモニウムフルオライドが挙げられ、具体的にはテトラエチルアンモニウムフルオライドもしくはテトラブチルアンモニウムフルオライドが挙げられる。
本発明の式(１)の５員環化合物は薬学上許容される塩にすることができる。薬学上許容される塩としては、酸付加塩および塩基付加塩が挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩等の無機酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩が挙げられ、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基塩、メグルミン塩、トリスヒドロキシメチルアミノメタン塩等の有機塩基塩が挙げられる。
本発明に含まれる化合物は、不斉を有する場合または不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、光学異性体が存在しうる。本発明には、これらの各異性体の混合物や単離されたものが含まれる。本発明には、５員環化合物またはその薬学上許容される塩の水和物等の溶媒和物も含まれる。
本発明の式(１)の５員環化合物は以下の方法およびそれに準じた方法で製造することができる。
製造方法１
化合物（１）は下記の手法で製造可能である。
【００２８】
【化８】
2005206515.tif 000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１およびＹ２は前記と同義である。Ｘ１は塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ基、または４−メチルフェニルスルホニルオキシ基等を表す］
化合物（１）は、チオウレア化合物とα−ハロケトン（３）を溶媒中、塩基の存在下または非存在下に反応させる事により製造できる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒、酢酸等の酸性溶媒等が挙げられ、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられ、反応温度は０℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。
【００２９】
製造方法２
化合物（１）は下記の手法でも製造可能である。本製造方法は、Ｒ４の置換基が反応性に富む場合や、中間体の取り出しの都合上、予めヘテロ環もしくはヘテロ環の置換基に保護を施し、α−ハロケトンと反応させた後に脱保護するものである。保護基としては、２−メチル−２−プロピルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、４−メチルフェニルスルホニル基等のスルホニル基等、一般的なヘテロ環の保護基が挙げられる。以下、保護基が２−メチル−２−プロピルオキシカルボニルである場合を例に説明する。
【００３０】
【化９】
2005206515.tif 000010
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｙ１およびＹ２は前記と同義である。Ｂｏｃは、２−メチル−２−プロピルオキシカルボニルを表す。］
化合物（５）は、予め保護したチオウレア化合物（４）とα−ハロケトン等（３）を溶媒中、塩基の存在下または非存在下に反応させる事により製造できる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒が挙げられ、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられ、反応温度は０℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。
次いで化合物（５）を酸もしくは塩基の存在下、溶媒中、或いは無溶媒で脱保護する事によって、化合物（１）が取得出来る。酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸等の無機酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の有機酸が挙げられ、塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒等、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン等の非プロトン性極性溶媒、が挙げられ、反応温度は０℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。
【００３１】
製造方法３
化合物（１）は下記の手法でも製造可能である。本製造方法は５員環を構築した後でＲ４を他の前駆官能基から変換するものである。
【００３２】
【化１０】
2005206515.tif 000011
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｘ１、Ｙ１およびＹ２は前記と同じ意味を有する。Ｚはニトリル、エステル、アルキン等のヘテロ環前駆官能基を表す。］
上記製造方法１および２において述べた手法により、チオウレア化合物（６）から化合物（７）を取得し、前駆官能基をヘテロアリールに変換する。この変換においては、通常、有機化学において用いられている方法を使用する事が出来る。例えば、ニトリル基をトリアゾール、テトラゾール等へ、エステル基をヒドロキシピラゾール等へ、アミド基をオキサゾール等へ、アルキンをイソキサゾール、ピラゾール等へ変換する事が出来る。この変換方法については、例えば以下に記載されている。
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Vol. 1-8 (Pergamon Press)
Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Vol. 1-8 (Pergamon Press)
1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry, Vol. 1-2 (A Wieley-Interscience Publication)
【００３３】
上記製造方法１〜３において用いられる原料化合物は下記の方法で製造される。
【００３４】
【化１１】
2005206515.tif 000012
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１およびＹ２は前記と同じ意味を有する。Ｒ１０はアルキルを表す。］
チオウレア化合物（２）は、アミン化合物（８）とイソチオシアネート化合物（９）、またはジチオカルバミド酸エステル（１０）とを溶媒中で反応させることで製造できる。アミン化合物が塩の場合などには必要に応じて塩基を添加する。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。また、用いるアミン化合物（８）に関しては必要に応じてイソチオシアネート化合物との反応に先立ちＲ４上、もしくはＲ４上の置換基上に保護を施したものを用いる事が出来る。さらに得られるチオウレア化合物（２）も同様に必要に応じて反応後に保護を施す事が出来る。上記保護基としては、２−メチル−２−プロピルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、４−メチルフェニルスルホニル基等のスルホニル基等、一般的なヘテロ環の保護基が挙げられる。保護基の導入においては有機化学で通常用いられる手法を用いる事が出来る。
【００３５】
【化１２】
2005206515.tif 000013
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１およびＹ２は前記と同じ意味を有する。Ｒ１１はアルキルを表す。］
チオウレア化合物（２）は、アミン化合物（１１）とイソチオシアネート化合物（１２）またはジチオカルバミド酸エステル（１３）とを溶媒中で反応させることで製造できる。アミン化合物が塩の場合には必要に応じて塩基を添加する。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。また、用いるイソチオシアネート化合物（１２）に関しては必要に応じてイソチオシアネート化合物との反応に先立ちＲ４上、もしくはＲ４上の置換基上に保護を施したものを用いる事が出来る。さらに得られるチオウレア化合物（２）も同様に必要に応じて反応後に保護を施す事が出来る。上記保護基としては保護基としては、２−メチル−２−プロピルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、４−メチルフェニルスルホニル基等のスルホニル基等、一般的なヘテロ環の保護基が挙げられる。保護基の導入においては有機化学で通常用いられる手法を用いる事が出来る。
【００３６】
【化１３】
2005206515.tif 000014
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１およびＹ２は前記と同じ意味を有する。Ｘ２、およびＸ３はイミダゾリル基、３−メチルイミダゾリニウム基、メチルチオ基等を表す。］
チオウレア化合物（２）は、アミン化合物（８）とチオカルボニル化試薬（１４）とを溶媒中で反応させて生成する中間体と、アミン化合物（１１）とを溶媒中で反応させることにより製造できる。アミン化合物が塩の場合には必要に応じて塩基を添加する。溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒、トルエン等の芳香族溶媒等が挙げられる。塩基としては水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基、トリエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン等の有機塩基が挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。また、用いるアミン化合物（８）に関しては必要に応じてイソチオシアネート化合物との反応に先立ちＲ４上、もしくはＲ４上の置換基上に保護を施したものを用いる事が出来る。さらに得られるチオウレア化合物（２）も同様に必要に応じて反応後に保護を施す事が出来る。上記保護基としては保護基としては、２−メチル−２−プロピルオキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基、４−メチルフェニルスルホニル基等のスルホニル基等、一般的なヘテロ環の保護基が挙げられる。保護基の導入においては有機化学で通常用いられる手法を用いる事が出来る。
【００３７】
イソチオシアナート化合物は市販されているものを入手するか、または対応するアミノ体から、例えば、Synlett.1997, 773-774、J. Org. Chem., 1997, 62, 4539-4540、あるいはJ. Med. Chem., 1984, 27, 1570-1574の文献に記載されている方法に準じて合成することができる。また、対応するカルボン酸からは、例えば、Synth. Commun. 1997, 27, 751-756、あるいはIndian, J. Chem., 1998, 1153-1156などの文献に記載されている方法に準じて合成することができる。
ジチオカルバミド酸エステル化合物(１０)、(１３)は市販されているものを入手するか、または対応するアミノ体から、例えばJ. Chem. Soc.1956, 1644-1649、あるいはSyn. Commun. 1984, 537-546などの文献に記載されている方法に準じて合成することができる。
α−ハロケトン化合物(３)は市販されているものを入手するか、または対応するケトン体から、例えばJ. Med. Chem. 1987, 1497-1502、Tetrahedoron Lett. 1998, 4987-4990、あるいはActa Chim. Scand. 1986, B40, 700-702などの文献に記載されている方法に準じて合成することができる。
【００３８】
製造方法６
化合物(１)は、下記方法により製造される。
【００３９】
【化１４】
2005206515.tif 000015
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｙ１およびＹ２は前記と同義である。］
イミン化合物（１５）に、対応するハロゲン化アルキル、エステル、酸クロリド、酸無水物、クロロぎ酸エステル、スルホニルクロリド、スルホン酸エステル、イソシアナートまたはイソチオシアナート等の化合物を、塩基存在下または非存在下、溶媒中反応させることで、あるいはカルボン酸を反応させることで、化合物（１）を得ることができる。
溶媒としては、例えば、エーテル、ＴＨＦ等のエーテル溶媒、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール溶媒、酢酸、水等が挙げられる。反応温度は０℃から溶媒の沸点の範囲から選択される。
【００４０】
製造方法７
一般式（５）は、下記の方法でも製造可能である。
【００４１】
【化１５】
2005206515.tif 000016
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｘ１、Ｙ１、Ｙ２は前記と同義である。Ｒ５は、アルキル基、アルコキシ基、水酸基、ハロゲン原子、水素原子を表す。Ｚ１は、アミノ基の保護基として一般的に用いられる置換基、例えばt-ブチルカルバメート基、9-フルオレニルメチルカルバメート基、アセチル基、ベンゾイル基、ベンジル基等を表し、Ｚ２は水素原子を示す。また、Ｚ１およびＺ２は一緒にフタルイミドまたはマレイミドを形成していてもよい。ＳＳは、ポリマー固相、シリカ固相等の固相反応担体を表す。Ｌはトリチル基、置換トリチル基、またはフェニルスルホニル基を表す。］
本製造方法は、一般式（１６）で示されるイミダゾール−４−イル誘導体を、一般式（１７）で示される固相反応担体に反応連結し、得られる化合物（１８）から、公知反応を利用して化合物（２１）を得て、これを酸性試薬または、フッ素イオン試薬との反応で固相反応担体から切り出すことにより、一般式（１'）に示す化合物を得る方法である。      
【００４２】
化合物（１８）は、一般式（１６）で示されるイミダゾール−４−イル誘導体を塩基存在下または非存在下、溶媒中で固相反応担体（１７）と反応させることで製造できる。塩基としては、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等、溶媒としては、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、0℃から溶媒の沸点までの範囲から選択される。次いで（１８）より、一般的な脱保護技術によりアミン化合物（１９）が得られる。次に、アミン化合物（１９）とイソチオシアネート化合物（９）とを溶媒中で反応させてチオウレア化合物（２０）を得ることができる。アミン化合物（１９）が塩を形成している場合  には、必要に応じてトリエチルアミン等の塩基を添加する。溶媒として、例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。反応温度は、0℃から溶媒の沸点までの範囲から選択される。次に、チオウレア化合物（２０）とα−ハロケトン等（３）を溶媒中、塩基の存在下または非存在下に反応させることにより化合物（２１）を得ることができる。溶媒としては、例えばトルエンが用いられる。塩基としては、例えばジイソプロピルエチルアミンが用いられる。反応温度は0℃から溶媒の沸点までの範囲から選択される。次に化合物（２１）を、溶媒中、Ｌがトリチル基または置換トリチル基の場合には酸性試薬、Ｌがフェニルスルホニル基の場合にはフッ素試薬によって切断することにより、化合物（１）が得られる。酸性試薬としては、例えばトリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸。フッ素試薬としては、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリド等が挙げられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は0℃から溶媒の沸点までの範囲から選択される。
【００４３】
上述の反応を実行する際、必要ならば、保護、脱保護の技術を用いることができる。保護、脱保護の技術については、例えばグリーンら(T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protecting Groups in Organic Synthesis”, 1991, JOHN WILEY & SONS, INC.)の文献に詳しく記されている。
また、５員環を形成した後に、官能基を他の官能基に変換することもできる。この変換においては、通常、有機化学において用いられる方法を使用することができる。これらの方法は、例えば、以下に記載されている。
「実験化学講座」 19−26巻 （1992年、丸善）
「精密有機合成」 （1983年、南江堂）
Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. 1-9 (John Wiley & Sons)
Comprehensive  Organic  Synthesis, Vol. 1-9 (1991、Pergamon Press)
Comprehensive Organic Transformations (1989、VCH Publishers)
Survey of Organic Syntheses, Vol. 1-2 (1970、1977、John Wiley & Sons)
具体的には、エステル基、カルボキシル基、アミド基、水酸基、エーテル基等を相互に変換することができ、ハロゲン原子をアミノ基に、アミノ基をウレア基に、変更することができる。
【００４４】
本発明の５員環化合物(１)またはそれを製造するための中間体は、通常の方法で精製することができる。また、本発明の５員環化合物(１)またはそれを製造するための中間体に異性体が存在する場合は、同様に精製することができる。例えばカラムクロマトグラフィー、再結晶等で精製することができる。再結晶溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒等またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
光学異性体を純粋に得る方法としては、例えば光学分割法が挙げられる。光学分割法としては、本発明化合物またはその中間体がアミノ基等の塩基性置換基を有する場合は、例えば、本発明化合物またはその中間体を不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒)、光学活性な酸(例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニン、乳酸などのモノカルボン酸類、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸などのジカルボン酸類、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルフォン酸などのスルフォン酸類)と塩を形成させる方法がある。本発明化合物またはその中間体がカルボキシル基等の酸性置換基を有する場合は、光学活性なアミン(例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン類)と塩を形成させる方法も採用できる。上記光学分割法において塩を形成させる温度としては、０℃から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取するまえに必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸またはアミンの使用量は、基質に対し約０.５〜約２.０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中(例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトニトリル等およびこれらの混合溶媒)で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。必要に応じ、得られた塩を通常の方法で酸または塩基と処理しフリー体を得ることもできる。
【００４５】
本発明の式(１)の５員環化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグは、医薬として有用であり、特に好酸球、リンパ球などの白血球の浸潤抑制作用を有する。それによって、自己免疫疾患性炎症、アレルギー性炎症、急性炎症、細胞浸潤性のその他の炎症性疾患等の治療剤として有用である。ここで、自己免疫疾患性炎症としては、例えば、リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患、Ｉ型糖尿病等が挙げられる。アレルギー性炎症としては、例えば、気管支喘息、炎症性腸疾患、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性結膜炎等が挙げられる。急性炎症としては、例えば炎症性肺疾患等が挙げられる。その他の炎症性疾患としては、例えば好酸球増多症、好酸球性血管炎、好酸球性肉芽腫、移植拒絶、腫瘍転移等が挙げられる。抗炎症剤として使用する場合は、炎症性疾患の治療剤として用いられているステロイド剤と併用することができ、その治療効果が増強され、また、副作用の強いステロイド剤の減量や脱離が可能となる。アレルギー疾患治療剤として使用する場合は、抗アレルギー剤（化学伝達物質遊離阻害剤、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、抗トロンボキサン剤など）や、気管支喘息においては気管支拡張剤（テオフィリンなどのキサンチン系製剤、β刺激剤）、抗コリン剤との併用が可能である。リウマチ等の自己免疫疾患の治療剤として使用する場合は、シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）阻害剤などの非ステロイド系抗炎症剤との併用が可能である。
本発明の５員環化合物もしくはその塩またはそれらのプロドラッグは、経口的または非経口的に投与することができる。経口的に投与する場合、通常用いられる投与形態で投与することができる。非経口的には、局所投与剤、注射剤、経皮剤、経鼻剤等の形で投与することができる。経口剤または直腸投与剤としては、例えば、カプセル剤、錠剤、ピル、散剤、カシェ剤、座剤、液剤等が挙げられる。注射剤としては、例えば、無菌の溶液または懸濁液等が挙げられる。局所投与剤としては、例えば、クリーム、軟膏、ローション、経皮剤(通常のパッチ剤、マトリクス剤)等が挙げられる。
上記の剤形は通常の方法で、薬学的に許容される賦形剤、添加剤を用いて製剤化される。薬学的に許容される賦形剤、添加剤としては、担体、結合剤、香料、緩衝剤、増粘剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
薬学的に許容される担体としては、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、カカオバター等が挙げられる。
【００４６】
カプセル剤は、本発明化合物を薬学的に許容される担体と共にカプセル中に入れることにより製剤できる。本発明化合物は薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしにカプセルの中に入れることができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。
散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性または非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良い、ポリエチレングリコールまたは／およびプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を水に加え、着色剤、香料、安定化剤、甘味剤、溶解剤、増粘剤等を必要に応じて加え製造することができる。また経口投与に適切な液剤は、本発明化合物を分散剤とともに水に加え、増粘することによっても製造できる。増粘剤としては、例えば、薬学的に許容される天然または合成ガム、レジン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースまたは公知の懸濁化剤等が挙げられる。
局所投与剤としては、上記の液剤および、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション、軟膏等が挙げられる。上記の局所投与剤は、本発明化合物と通常に使用される薬学的に許容される希釈剤および担体と混合し製造できる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化して得られる。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油(ピーナッツ油、ひまし油等)等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。
ローションは、水性または油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。
局所投与剤は、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンズアルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を含んでも良い。
本発明の化合物はまた、液剤スプレー、散剤またはドロップにした製剤を経鼻的に投与することもできる。
投与量、投与回数は症状、年齢、体重、投与形態等によって異なるが、経口投与する場合には、通常は成人に対し１日あたり約１〜約５００mgの範囲、好ましくは約５〜約１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。注射剤として投与する場合には約０.１〜約３００mgの範囲、好ましくは約１〜約１００mgの範囲を１回または数回に分けて投与することができる。
【００４７】
次に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はもちろんこれらによって何ら限定されるものではない。
【実施例１】
【００４８】
4-フルオロ-N-[3-[2-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)エチル]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]アニリン
（１）2-[2-[(4-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エタノール
【００４９】
【化１６】
2005206515.tif 000017
参考例２５で得られるN-(4-フルオロフェニル)-N'-(2-ヒドロキシエチル)チオウレア（2.14g, 10.0mol）と2-ブロモ-4'-モルホリノアセトフェノン（2.84g, 10.0mmol）のエタノール（40ml）溶液を50℃下1時間攪拌した。溶媒の約半分量を減圧留去後、析出した結晶を濾取、真空乾燥して標題化合物を取得した（4.2g, 88%）。1H NMR d (DMSO-d6) 3.22 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.63 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.5 Hz), 4.19 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.92 (1H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.40-7.48 (4H, m) and 7.54-7.57 (1H, m).
【００５０】
（２）4-フルオロ-N-[3-[2-(1H-イミダゾール-4-イルメトキシ)エチル]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]アニリン
【００５１】
【化１７】
2005206515.tif 000018
上記実施例１（１）で取得した2-[2-[(4-フルオロフェニル)イミノ]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エタノール（960mg, 2.0mmol）のDMF(10.0mL)溶液に0℃下NaH(96mg)を加え30分間攪拌した。その後4-(クロロメチル)-1H-イミダゾール（367mg, 2.4 mmol）を加え0℃下で4時間攪拌した。攪拌終了後、反応溶液しを酢酸エチルと水を加えて分液、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し溶媒を減圧留去後、残査を薄層クロマトグラフィー（10%メタノール-クロロホルム）により単離して標題化合物を取得した（10mg,）。1H NMR d (CDCl3) 3.09 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.68 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.75-3.81 (6H, m), 3.83 (2H, s), 6.44 (1H, s), 6.63 (1H, s), 6.77-6.94 (5H, m), 7.13-7.19 (4H, m). 
【実施例２】
【００５２】
1-(4-フルオロフェニル)-N-[3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]メタンアミン
【００５３】
【化１８】
2005206515.tif 000019
N-4-(フルオロベンジル) -N'-[2-(1H-イミダゾ−ル-4-イル)エチル]チオウレア（1.4g, 3.7 mmol）と2-ブロモ-4'-モルホリノアセトフェノン（1.05g, 3.7 mmol）のエタノール（15 ml）溶液を室温下3時間攪拌した。溶媒留去後、析出した結晶をクロロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、分液操作し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残査に4N-HClジオキサン溶液（5mL）を加えて２４時間静置した。その後溶媒留去し、生じた残査を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液してフリー化、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残査をHPLC(22%−アセトニトリル−水溶液)にて単離し、標題化合物を取得した（100mg）。
1H NMR d (CDCl3) 2.83 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.15 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.79 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.82 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.23 (2H, s), 5.70 (1H, s), 6.54 (1H, s), 6.85-6.87 (2H, m), 6.96-7.00 (2H, m), 7.09-7.14 (2H, m), and 7.31-7.35 (2H, m).
【実施例３】
【００５４】
[2-(4-フルオロフェニル)エチル][3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]アミン
【００５５】
【化１９】
2005206515.tif 000020
実施例２と同様の手法で以下の標題化合物を取得した。
1H NMR (CD3OD) d 8.97 (1H, s), 7.60 (1H, s), 6.877.00 (9H, m), 5.82 (1H, s), 6.60 (1H, s), 4.35 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.93 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.83 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.37 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.83 (2H, t, J = 7.0 Hz).
【実施例４】
【００５６】
N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[(イミダゾール-4-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]-4-フルオロアニリン
【００５７】
【化２０】
2005206515.tif 000021
参考例３６で得られるＮ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ‘−({１−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−イミダゾール−４−イル}メチル)チオウレア(340mg, 0.84mmol) と2-ブロモ-4'-モルホリノアセトフェノン（284mg, 1.0mmol）のエタノール（5ml）溶液を50℃下1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、4N HCl/Dioxane (3ml) と HCl/MeOH (3ml) を加えた。析出した結晶を濾取し、これを水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。析出した結晶を濾取しメタノールで洗浄、真空乾燥して標題化合物を取得した（192mg）。
MS (ESI-MS): 436[M+1]+., rt = 1.79min.
【実施例５】
【００５８】
N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[(5-メチル-イミダゾール-4-イル)メチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]-4-フルオロアニリン
【００５９】
【化２１】
2005206515.tif 000022
実施例４と同様の手法、即ち、トシル保護されたチオウレア化合物とフェナシルブロミドとの反応で得られる化合物に対して酸を作用させ脱保護を行い生成した塩を中和して通常の精製方法にて精製し標題化合物を取得した。MS (ESI-MS): 450[M+1]+., rt = 1.88min.
【実施例６】
【００６０】
N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-(イミダゾール-2-イルメチル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]-4-フルオロアニリン
【００６１】
【化２２】
2005206515.tif 000023
実施例４と同様の手法、即ち、トシル保護されたチオウレア化合物とフェナシルブロミドとの反応で得られる化合物に対して酸を作用させ脱保護を行い生成した塩を中和して通常の精製方法にて精製し標題化合物を取得した。MS (ESI-MS): 436[M+1]+., rt = 1.79min.
【実施例７】
【００６２】
N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[2-(1-メチル-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]-4-フルオロアニリン
【００６３】
【化２３】
2005206515.tif 000024
実施例６で得られた化合物(113 mg, 0.25mmol)をDMF2mlに溶解し、氷浴下で水素化ナトリウム(12 mg, 0.30 mmol)を加えた。一時間後、ヨウ化メチル(43 mg, 0.3 mmol)を加えて室温までゆっくりと昇温した。1晩放置した後、水10mlを加えて析出したオイル状成分を取り出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、標題化合物を二種の異性体混合物として取得した。MS (ESI-MS): 464[M+1]+., rt = 1.65min.
【実施例８】
【００６４】
N-[3-[2-(ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]- 4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]ピリジン-3-アミン 
【００６５】
【化２４】
2005206515.tif 000025
【００６６】
参考例１４にて取得したN-[2-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)エチル]-N'-ピリジン-3-イルチオウレア（299mg, 1.0 mmol）と2-ブロモ-4'-モルホリノアセトフェノン（340mg, 1.2 mmol）のエタノール（4 ml）溶液を６０℃下4時間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、析出した結晶を酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、硫酸ナトリウムを濾別、溶媒を減圧留去し、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（2%メタノール-クロロホルム）により単離して標題化合物を取得した（120mg, 25%）。1H NMR d (CDCl3) 3.25 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.35 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.91 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.35 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.82 (1H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.20-7.24 (5H, m), 7.32-7.35 (2H, m), 7.46-7.49 (1H, m), 8.38-8.39 (1H, m), and 8.5 (1H, d, J = 2.5 Hz).
【００６７】
実施例９
N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]ピリジン-3-アミン
（１）4-{2-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-2-(ピリジン-3-イルイミノ)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-1H-イミダゾール-1-カルボン酸  第三ブチル
2005206515.tif 000026
参考例５３で得られた4-(2-{[(ピリジン-3-イルアミノ)カルボチオイル]アミノ}エチル)-1H-イミダゾール-1-カルボン酸  第三ブチル(63.7 g)のエタノール溶液320 mlにトリエチルアミン28.27 ml、2-ブロモ-4'-モルホリノアセトフェノン(52.10 g)を加え40℃で一時間攪拌した。冷却後、生じた不溶物をろ取、乾燥することにより標題化合物55.71 gを取得した。
【００６８】
（２）三塩酸N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]ピリジン-3-アミン
2005206515.tif 000027
上記（１）で得られた4-{2-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-2-(ピリジン-3-イルイミノ)-1,3-チアゾール-3(2H)-イル]エチル}-1H-イミダゾール-1-カルボン酸  第三ブチル(55.71 g)を水560 ml、メタノール56 mlに懸濁し濃塩酸111 mlを加えた。室温で30分間攪拌した後、酢酸エチル280 mlを加え分層した。得られた水層を水酸化ナトリウム水溶液で中和しクロロホルム1000 mlで抽出した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し酢酸エチル 560 mlで再結晶することにより標題化合物33 g（収率73％）を取得した。
【００６９】
（３）N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]ピリジン-3-アミン
2005206515.tif 000028
上記（２）で得られた三塩酸N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[2-(1H-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]ピリジン-3-アミン(113 g)を6N塩酸400 mlに溶解し活性炭20 g を加えろ過した後、4N水酸化ナトリウム水溶液で中和しクロロホルム1000 mlで抽出した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し酢酸エチル 200 mlで再結晶することにより標題化合物100.4 gを取得した。  1H-NMR (400MHz , CDCl3) :δ3.00 ( 2H , t ( J = 7.1 Hz )) , 3.24 ( 4H , t ( J = 4.8 Hz )) , 3.88 (4H , t ( J = 4.8 Hz )) , 4.09 ( 2H , t ( J = 7.1 Hz )) , 5.75 ( 1H , s ) , 6.73 ( 1H , s ) , 6.94 ( 2H , d ( J = 8.7 Hz )) , 7.20 ( 2H , d ( J = 8.7 Hz )) , 7.28 ( 1H , dd( J = 5.0 Hz , 7.1 Hz )) , 7.42 ( 1H , ddd( J = 1.4 Hz , 2.4 Hz , 7.6 Hz )) , 7.55 ( 1H , s ) , 8.30 ( 1H , dd( J = 1.4 Hz , 5.0 Hz )) , 8.40 ( 1H , dd( J = 0.5 Hz , 2.4 Hz ))    
【００７０】
実施例１０〜３０
上記実施例９と同様の手法にて表１、２の化合物を取得した。
【００７１】
【表１】
2005206515.tif 000029
【００７２】
【表２】
2005206515.tif 000030
【００７３】
上表中の分析条件  MS detector Waters micromass ZQ, HPLC waters2790 separations module, Column Impact Cadenza CD-C18 2.0mm X 20mm, Gradient condition ; A : H2O, B : CH3CN, C : 2% HCOOH/CH3CN, 0.0-0.1min A 95% B 2% C 3% 0.1-3.1min Linear gradient from A 95% B 2% C 3% to A 1% B 96% C 3% 3.1-3.5min A 1% B 96% C 3%. 
（実施例３１）
【００７４】
N-[4-(4-クロロフェニル)-3-[2-(イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]-4-メチルアニリン
（１）樹脂７
【００７５】
【化２５】
2005206515.tif 000031
（上図中Ｘは、ポリスチレン樹脂を示す。）
参考例３９で得た樹脂３をフィルター付きチューブ（ポリプロピレン製：容量5ml）に加え、次にトルエン1.5mlを加えて懸濁させた。さらに2-ブロモ−4'-クロロアセトフェノン(70mg)を加えて溶かし、50℃で6時間加熱した。室温に戻し、反応液をろ過し、チューブ中の樹脂をトルエン(5ml×3), メタノール(5ml×3)、ジクロロメタン(5ml×3)で洗浄。ろ上物を減圧下乾燥させ、表題の樹脂を得た。
【００７６】
（２）N-[4-(4-クロロフェニル)-3-[2-(イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン]-4-メチルアニリン
【００７７】
【化２６】
2005206515.tif 000032
上記実施例３１（１）で得た樹脂７にトリフルオロ酢酸−ジクロロメタン−トリエチルシラン（50.47.5:2.5）の混合溶液1.5mlを加え、室温で16時間振とうした。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮乾固して、粗生成物を得た。これを高速液体クロマトグラフィーで精製し、標題化合物の精製品を得た。 (rt.1.69min).  MS (ESI-MS): 395[M+1]+.
【００７８】
実施例３２〜９６
上記実施例３１と同様の手法にて表３〜８の本発明化合物を取得した。
【００７９】
【表３】
2005206515.tif 000033
【００８０】
【表４】
2005206515.tif 000034
【００８１】
【表５】
2005206515.tif 000035
【００８２】
【表６】
2005206515.tif 000036
【００８３】
【表７】
2005206515.tif 000037
【００８４】
【表８】
2005206515.tif 000038
【００８５】
上表中の分析条件A : MS detector Waters micromass ZQ, HPLC waters2790 separations module, Column Impact Cadenza CD-C18 2.0mm X 20mm, Gradient condition ; A : H2O, B : CH3CN, C : 2% HCOOH/CH3CN, 0.0-0.1min A 95% B 2% C 3% 0.1-3.1min Linear gradient from A 95% B 2% C 3% to A 1% B 96% C 3% 3.1-3.5min A 1% B 96% C 3%. 分析条件B : MS detector Perkin-Elmer Sciex API 150EX Mass spectrometer, HPLC Shimadzu LC 8A, Column YMC CombiScreen ODS-A -300-CC 4.6mm X 50mm, Gradient condition ; A : 0.35%TFA/CH3CN, B : 0.05%TFA/H2O, 0.0-0.5min A 10% B 90% 0.5-4.2min Linear gradient from A 10% B90% to A 99% B 1% 4.2-6.3min A 99% B 1%.
（実施例９７）
【００８６】
N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[2-(5-クロロ-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン](4-メトキシフェニル)アミン
（１）樹脂８の合成
【００８７】
【化２７】
2005206515.tif 000039
（上図中Ｘは、ポリスチレン樹脂を示す。）
参考例４７で得られた樹脂６をフィルター付きチューブ（ポリプロピレン製：容量5ml）に加え、トルエン1.5mlを加える。次に2-ブロモ-4'-モルホリノアセトフェノン(170.5mg)を溶かし、50℃で6時間加熱した。室温に戻し、反応液をろ過、チューブ内の樹脂をトルエン(5ml×3)、メタノール(5ml×3)、ジクロロメタン(5ml×3)で洗浄。減圧下乾燥し、表題の樹脂を得た。
（２）N-[4-(4-モルホリン-4-イルフェニル)-3-[2-(5-クロロ-イミダゾール-4-イル)エチル]-1,3-チアゾール-2(3H)-イリデン](4-メトキシフェニル)アミン
【００８８】
【化２８】
2005206515.tif 000040
上記実施例９７（１）で得られた樹脂８をパイレックス（登録商標）ガラス製チューブ（容量7ml）に加え、テトラヒドロフラン2.0mlを加える。次にフッ化テトラブチルアンモニウム、１Mテトラヒドロフラン溶液0.2mlを加え、70℃で5時間加熱する。室温に戻し、減圧下濃縮する。次いで、酢酸エチル3mlと水1mlを加え、振とう。酢酸エチル層を抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液1mlを加え振とう。酢酸エチル層を抽出し、減圧下濃縮乾固。さらに高速液体クロマトグラフィーで精製し、標題化合物を取得した。(rt. 3.09) MS (ESI-MS): 496[M+1]+.      
【００８９】
実施例９８〜１３２
上記実施例９７と同様の手法にて表９〜１１の本発明化合物を取得した。
【００９０】
【表９】
2005206515.tif 000041
【００９１】
【表１０】
2005206515.tif 000042
【００９２】
【表１１】
2005206515.tif 000043
【００９３】
上表中の分析条件A : MS detector Waters micromass ZQ, HPLC waters2790 separations module, Column Impact Cadenza CD-C18 2.0mm X 20mm, Gradient condition ; A : H2O, B : CH3CN, C : 2% HCOOH/CH3CN, 0.0-0.1min A 95% B 2% C 3% 0.1-3.1min Linear gradient from A 95% B 2% C 3% to A 1% B 96% C 3% 3.1-3.5min A 1% B 96% C 3%. 分析条件B : MS detector Perkin-Elmer Sciex API 150EX Mass spectrometer, HPLC Shimadzu LC 8A, Column YMC CombiScreen ODS-A -300-CC 4.6mm X 50mm, Gradient condition ; A : 0.35%TFA/CH3CN, B : 0.05%TFA/H2O, 0.0-0.5min A 10% B 90% 0.5-4.2min Linear gradient from A 10% B90% to A 99% B 1% 4.2-6.3min A 99% B 1%.
【００９４】
参考例１
{１−[(４−メチルフェニル)スルホニル]イミダゾール−４−イル}メタノール
【００９５】
【化２９】
2005206515.tif 000044
４−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩（2.69 g, 20 mmol）をジクロロメタン（40 ml）に懸濁し、トリエチルアミン（5.6 ml, 40 mmol）を加え、０℃に冷却後、塩化４−トルエンスルホニルを加えて室温までゆっくりと昇温した。８時間後水（40 ml）を加えて分液、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、これを濾別し、濾液を濃縮して標題化合物を取得した（4.72 g, 94%）。
1H NMR d (CDCl3) 2.44 (3H, s), 4.54 (2H, s), 7.22 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.1 Hz), and 7.98 (1H, d, J = 1.0 Hz).
参考例２
２−({１−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−イミダゾール−４−イル}メチル)−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【００９６】
【化３０】
2005206515.tif 000045
参考例１で取得した{１−[(４−メチルフェニル)スルホニル]イミダゾール−４−イル}メタノール（4.72 g, 18.8 mmol）、フタルイミド（3.04 g, 20.7 mmol）、トリフェニルホスフィン（5.42 g, 20.7 mmol）のTHF（70 ml）溶液に、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（4.1 ml, 20.7 mmol）のTHF（20 ml）溶液を１０℃において滴下した。滴下終了後、室温まで昇温しながら終夜撹拌した。THFの半分程を濃縮し、ヘキサン（70 ml）を加えて析出した結晶を濾取した。さらにこれを１，４−ジオキサン（25 ml）で洗浄して標題化合物を取得した（5.21 g, 73%）。
1H NMR d (CDCl3) 2.47(3H, s), 4.67 (2H, s), 7.23 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.64-7.70 (2H, m), 7.76 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.81-7.83 (2H, m), and 8.03 (1H, d, J = 1.0 Hz).
【００９７】
参考例３
({１−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−イミダゾール−４−イル}メチル)アミン
【００９８】
【化３１】
2005206515.tif 000046
参考例２で取得した２−({１−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−イミダゾール−４−イル}メチル)−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（4.4 g, 11.5 mmol）をエタノール（30 ml）に懸濁し、ヒドラジン１水和物（1.15 g, 23 mmol）を加えて５５℃にて加熱撹拌した。３時間後クロロホルム（30 ml）を加えて析出した固体を濾別後、濾液を濃縮した。残渣にクロロホルムと水を加えて分液、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、これを濾別し、濾液を濃縮して標題化合物を取得した（2.5 g, 85%）。
1H NMR d (CDCl3) 2.44 (3H, s), 3.75 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.1 Hz), and 7.96 (1H, d, J = 1.0 Hz).
参考例４
({１−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−イミダゾール−２−イル}メタノール
【００９９】
【化３２】
2005206515.tif 000047
参考例１の手法で取得した１−（４−トルエンスルホニル）イミダゾール−２−カルボアルデヒド（4.5 g, 18 mmol）をメタノール（172 ml）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（2.07 g, 54 mmol）をゆっくり加えた。５分後メタノールを留去し、酢酸エチルと水を加えて分液、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、これを濾別し、濾液を濃縮して標題化合物を取得した（4.6 g, quant.）。
1H NMR d (CDCl3) 2.45 (3H, s), 4.85 (2H, s), 6.98 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.8 Hz), and 7.83 (2H, d, J = 8.1 Hz).
【０１００】
参考例５
({１−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−イミダゾール−２−イル}メチル)アミン
【０１０１】
【化３３】
2005206515.tif 000048
参考例４で得られたアルコールを、参考例１〜参考例３の手法と同様にして、標題化合物を取得した。
参考例６
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−Ｎ‘−({１−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−イミダゾール−４−イル}メチル)チオウレア
【０１０２】
【化３４】
2005206515.tif 000049
参考例３で取得した({１−[(４−メチルフェニル)スルホニル]−イミダゾール−４−イル}メチル)アミン（753 mg, 3.0 mmol）をアセトン（15 ml）に溶解しイソチオシアン酸４−フルオロフェニル（459 mg, 3.0 mmol）を加えて室温にて２時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ｎ―ヘキサン＝１：１）に付し、標題化合物を取得した（2.5 g, 85%）。
1H NMR d (CD3OD) 2.31 (3H, s), 4.51 (2H, s), 6.54 (2H, m), 7.17 (2H, m), 7.33 (3H, m), 7.81 (2H, m), and 8.07 (1H, d, J = 1.0 Hz).
【０１０３】
参考例７，８
上記参考例６と同様に、種々のイソチオシアネートとアミン化合物との反応により表１２に示されるチオウレア化合物を取得した。
【０１０４】
【表１２】
2005206515.tif 000050
【０１０５】
参考例９
１−イソチオシアナト−２−（メチルスルホニル）ベンゼン
【０１０６】
【化３５】
2005206515.tif 000051
２−メチルスルホニルアニリン塩酸塩、濃塩酸（4.5 ml）と水（18 ml）との混合溶液にチオホスゲン（1.15 g, 10 mmol）を加えて激しく撹拌した。２時間後、析出した結晶を濾取、乾燥して目的物を取得した（2.04 g）。
1H NMR d (CDCl3) 3.17 (3H, s), 7.36-7.43 (2H, m), 7.57-7.61 (1H, m), and 7.98-8.01 (1H, m).
参考例１０
Ｎ−[２−(イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ‘−[２−(メチルスルホニル)フェニル]チオウレア
【０１０７】
【化３６】
2005206515.tif 000052
イソチオシアン酸２−メチルスルホニルフェニル（1.07 g, 5.0 mmol）、塩酸ヒスタミン（920 mg, 5.0 mmol）、炭酸カリウム（1.38 g）、アセトン（20 ml）の混合物を終夜撹拌した。溶媒を留去し、水、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、これを濾別し、濾液を濃縮して標題化合物を取得した（1.50 g）。
1H NMR d (DMSO-d6) 2.77 (2H, bm), 3.12 (3H, s), 3.73 (2H, bm), 6.83 (1H, bs), 7.42-7.46 (1H, m), 7.53 (1H, s), 7.62-7.70 (2H, m), 7.84-7.86 (1H, m), 8.60 (1H, bs), 9.03 (1H, bs), and 11.84 (1H, bs).
【０１０８】
参考例１１〜２５
上記参考例１０と同様に、塩基存在下にて種々のイソチオシアネートとアミン化合物塩酸塩、またはアミン化合物臭化水素酸塩との反応により表１３、表１４に示されるチオウレア化合物を取得した。
【０１０９】
【表１３】
2005206515.tif 000053
【０１１０】
【表１４】
2005206515.tif 000054
【０１１１】
参考例２６
Ｎ−（６−メチルピリジン−３−イル）カルバミン酸第三ブチル
【０１１２】
【化３７】
2005206515.tif 000055
６−メチルニコチン酸（6.85 g, 50 mmol）から参考例２９と同様の手法により標題化合物を取得した。
参考例２７
６−メチルピリジン−３−アミン２塩酸塩
【０１１３】
【化３８】
2005206515.tif 000056
上記参考例で取得したＮ−（４−メチル−３−ピリジル）カルバミン酸第３ブチルから参考例３０と同様の手法により標題化合物を取得した。
参考例２８
５−イソチオシアナト−２−メチルピリジン
【０１１４】
【化３９】
2005206515.tif 000057
炭酸水素ナトリウム（5.9 g, 70 mmol）の水溶液（100 ml）にクロロホルム（300 ml）、次いで６−メチルピリジン−３−アミン２塩酸塩（1.83 g, 10 mmol）を加えた後、０℃に冷却してチオホスゲン（1.38 g, 12 mmol）を滴下した。２時間後、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、これを濾別し、濾液を濃縮して標題化合物を取得した（1.50 g）。
1H NMR d (CDCl3) 2.53 (3H, s), 7.12 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.5 and 8.3 Hz), and 8.37 (1H, d, J = 2.5 Hz).
【０１１５】
参考例２９
Ｎ−[２−(イミダゾール−４−イル)エチル]−Ｎ‘−(６−メチルピリジン−３−イル)チオウレア
【０１１６】
【化４０】
2005206515.tif 000058
チオカルボニルジイミダゾール（819 mg, 5 mmol）のアセトン（25 ml）溶液に５−アミノ−２−ピコリン２塩酸塩を加えて室温にて撹拌した。３時間後、塩酸ヒスタミン（1.1 g, 6 mmol）を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解した溶液を加えた。さらに３時間後、アセトンを留去し、残渣に１Ｎ塩酸水を加えて均一溶液とし、これに２Ｎ水酸化ナトリウム水を滴下して析出した結晶を濾取した（521 mg）。
参考例３０〜３４
上記参考例２８と同様に、塩基存在下にて種々のアミン化合物塩酸塩とチオカルボニルジイミダゾールを反応させ、生成する中間体とアリールアミンの反応により表１５に示されるチオウレア化合物を取得した。
【０１１７】
【表１５】
2005206515.tif 000059
【０１１８】
参考例３５
4-{2-[({[2-(4-フルオロフェニル)メチル]アミノ}カルボノチオイル)アミノエチル]-1H-イミダゾール-1-カルボン酸第三ブチル
【０１１９】
【化４１】
2005206515.tif 000060
塩酸ヒスタミン（920mg, 5.0mmol）、1-フルオロ-4-(イソチオシアノメチル)ベンゼン（836mg, 5.0 mmol）、トリエチルアミンを（2.1mL, 15.0 mmol）のアセトニトリル（25 ml）溶液を室温で4時間攪拌した後、Boc2O(1.31g, 6.0mmol)を加えて2時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと水を加えて分液、さらに有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムを濾別し溶媒を減圧留去後、残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（2%メタノール-クロロホルム）により単離生成して標題化合物を取得した（980mg, 78%）。1H NMR d (CDCl3) 1.59(9H, s), 2.78 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.78 (2H, bs), 4.63 (2H, bs), 7.00-7.01 (2H, m), 7.14 (1H, s), 7.26-7.31 (3H, m), and 7.83 (1H, bs).
参考例３６
4-{2-[({[2-(4-フルオロフェニルl)エチル]アミノ}カルボノチオイル)アミノエチル]-1H-イミダゾール-1-カルボン酸第三ブチル
【０１２０】
【化４２】
2005206515.tif 000061
参考例３５と同様の手法にて標題化合物を取得した。
参考例３７
樹脂１
【０１２１】
【化４３】
2005206515.tif 000062
（上図中Ｘは、ポリスチレン樹脂を示す。）
表題の樹脂を文献(Tetrahedron Letters 40 (1999) 2825-2828)記載の方法で取得した。
【０１２２】
参考例３８
樹脂２
【０１２３】
【化４４】
2005206515.tif 000063
（上図中Ｘは、ポリスチレン樹脂を示す。）
参考例３７で得られた樹脂１(150ｍg)をフィルター付きチューブ（ポリプロピレン製：容量5ml）に加え、次にジメチルホルムアミド(1.2ml)およびピペリジン(0.3ml)を加えて室温で3時間振とうした。反応液をろ過し、チューブ中の樹脂を、ジメチルホルムアミド(5ml×3), メタノール(5ml×3)、ジクロロメタン(5ml×3)で洗浄。ろ上物を減圧下乾燥させて表題の樹脂を得た。
参考例３９
樹脂３
【０１２４】
【化４５】
2005206515.tif 000064
（上図中Ｘは、ポリスチレン樹脂を示す）
参考例３８で得た樹脂２をフィルター付きチューブ（ポリプロピレン製：容量5ml）に加え、次にジメチルホルムアミド(2.0ml)を加えて懸濁させた。さらに4-トルイルイソチオシアネート149mgを加えて溶かし、室温で16時間振とうした。反応液をろ過し、チューブ中の樹脂をジメチルホルムアミド(5ml×3), メタノール(5ml×3)、ジクロロメタン(5ml×3)で洗浄。ろ上物を減圧下乾燥させ、表題の樹脂を得た。
【０１２５】
参考例４０―４４
上記参考例３９と同様の手法にて以下のチオウレア樹脂を合成した。
【０１２６】
【表１６】
2005206515.tif 000065
【０１２７】
参考例４５
樹脂４
【０１２８】
【化４６】
2005206515.tif 000066
（上図中Ｘは、ポリスチレン樹脂を示す。）
スルホニルクロライド樹脂（ポリスチレン−1%ジビニルベンゼン共重合樹脂、官能基量1.5-2.0mmol/g 粒径100-200mesh）13.3gにジクロロメタン(150ml)を加えた。Boc-Cl-Histamine (9.82g)を加えて溶解、次いでピリジン(4.85ml)を加え、室温で16時間振とうした。反応混合物をろ過し、ろ上物をジクロロメタン(200ml×3)、ジメチルホルムアミド(200ml×3)、メタノール(200ml×3)、ジクロロメタン(200ml×3)で洗浄。減圧下乾燥し、表題の樹脂18.6gを得た。(IR) 1699cm-1, 1706cm-1
参考例４６
樹脂５
【０１２９】
【化４７】
2005206515.tif 000067
（上図中Ｘは、ポリスチレン樹脂を示す。）
参考例４５で得られた樹脂４(186mg)をフィルター付きチューブ（ポリプロピレン製：容量5ml）に加え、10%トリフルオロ酢酸ジクロロメタン溶液1mlを加えた。室温で１時間振とう後、反応液をろ過、チューブ内の樹脂をジクロロメタン(5ml×3)、ジメチルホルムアミド(5ml×3)、メタノール(5ml×3)、ジクロロメタン(5ml×3)で洗浄、減圧下乾燥し、表題の樹脂を得た。
【０１３０】
参考例４７
樹脂６
【０１３１】
【化４８】
2005206515.tif 000068
（上図中Ｘは、ポリスチレン樹脂を示す）
参考例４６で得られた樹脂５をフィルター付きチューブ（ポリプロピレン製：容量5ml）に加え、ジクロロメタン(1.5ml)、ジイソプロピルエチルアミン(0.175ml)、4−メトキシフェニルイソチオシアネート(165.2mg)を加え、室温で16時間振とうした。反応液をろ過、チューブ内の樹脂をジクロロメタン(5ml×3)、メタノール(5ml×3)、ジクロロメタン(5ml×3)で洗浄、減圧下乾燥し、表題の樹脂を得た。
【０１３２】
参考例４８〜５２
参考例４７と同様の手法にて以下のチオウレア樹脂を合成した。
【０１３３】
【表１７】
2005206515.tif 000069
【０１３４】
参考例５３
4-(2-{[(ピリジン-3-イルアミノ)カルボチオイル]アミノ}エチル)-1H-イミダゾール-1-カルボン酸  第三ブチル
2005206515.tif 000070
イソチオシアン酸３−ピリジル 36.54 gのアセトニトリル溶液365 mlにヒスタミン二塩酸塩44.45 g、トリエチルアミン75 ml、メタノール365 mlを加え室温で一時間攪拌した。この反応液に二炭酸ジ第三ブチル 64 gを加え室温で二時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロホルム700 ml、水 350mlに溶解し得られた有機層をさらに水で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥後、減圧濃縮し残渣に酢酸エチル 182 mlを加え還流した。冷却後生じた結晶をろ取、乾燥することにより標記化合物63 gを得た。
（実施例１３３）
【０１３５】
ラット肺膜を用いた化合物のレセプター結合評価試験
スガサワ等の文献(Sugasawa, T. et al., J. Biol. Chem., 272, 21244-21252(1997))記載の方法に従いおこなった。
ラット肺膜の調製
ＳＤ系雄性ラット(供試時７週令、日本チャールズリバー)摘出肺から気管および血管を除去、細断し、氷冷トリス-生理食塩水 緩衝液 (１０ｍＭトリス塩酸−１５４ｍＭ塩化ナトリウム、ｐＨ７.４)で洗浄した。これをホモジナイズ用緩衝液(１ｍＭエチレンジアミン四酢酸(ＥＤＴＡ)、１ｍＭ ４−(２−アミノエチル)ベンゼンスルホニル フルオリド(ＡＥＢＳＦ)、５μｇ／ｍｌアプロチニン、５μｇ／ｍｌロイペプチン)を含むトリス−生理食塩水 緩衝液中で氷冷しつつヒスコトロンでホモジナイズした(最高速度:１分)。低速遠心(１５００×ｇ、２０分、４℃)後の上清を超遠心(１０００００×ｇ、２０分、４℃)し、ペレットをトリス−生理食塩水 緩衝液に懸濁し、−８０℃で保存した。タンパク濃度はウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)をスタンダードにしてBio-Rad社製プロテインアッセイキットで測定した。
【０１３６】
リガンド結合試験
タンパク非吸着性丸底９６穴アッセイプレート(岩城硝子社より購入)の各ウエルに１ｎＭ[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロール(アマシャム社より購入)、１０μＭセロトニン、２０μｍ dl-プロプラノール、１０μＭフェントラミン、１.１ｍＭアスコルビン酸および１００μｇ肺膜を含むトリス−生理食塩水緩衝液２００μｌを添加し、ピペッティングして混合したのち、３７℃で３０分間インキュベートした。試験化合物は１００％ジメチルスルホキシド溶液に溶解し、２μｌ(最終ＤＭＳＯ濃度：１％、化合物濃度３０μＭ)添加した。また、非特異的結合量を求めるために試験化合物の代わりに、最終濃度１００μＭのＬ−スレオ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミドを添加した。この間、マルチスクリーンプレート(９６穴 Ｂグラスファイバー、ミリポア Cat. No. MAFB NOB10)に０.３％ポリエチレンイミン(ＰＥＩ)／トリス−生理食塩水緩衝液を１００μｌ添加して３０分以上インキュベートした。吸引濾過洗浄(２００μｌ氷冷トリス−生理食塩水緩衝液を添加して吸引)し、９６穴アッセイプレート上の反応液をマルチスクリーンプレート上で４回吸引濾過洗浄した。マルチスクリーンプレート底部のＢグラスファイバー濾紙を打ち抜き、濾紙上にトラップされた[１２５Ｉ]−ヨードシアノピンドロールのγ線量を測定し、これを結合量とした。ＤＭＳＯ(最終濃度：１％)存在下の結合量を総結合量とし、１００μＭＬ−スレオ−３−(３,４−ジヒドロキシフェニル)−Ｎ−[３−(４−フルオロフェニル)プロピル]セリンピロリジンアミド存在下の結合量を非特的結合量とした。総結合量から非特異的結合量を差し引いた値が特異的結合量である。化合物の結合活性は下記式にしたがって算出される、試験化合物が、[１２５Ｉ]-ヨードシアノピンドロールのラット肺膜ＳＭＢＰへの特異
的結合を抑制する割合で示した。
【０１３７】
【数１】
2005206515.tif 000071
その結果を以下に示す。
【０１３８】
【表１８】
2005206515.tif 000072
【０１３９】
【表１９】
2005206515.tif 000073
【０１４０】
【表２０】
2005206515.tif 000074
【０１４１】
【表２１】
2005206515.tif 000075
（実施例１３４）
【０１４２】
好酸球遊走阻害試験
モルモット好酸球の調製
hartley系雄性モルモット（SLC、クリーン）を４週齢で入荷し、検疫後、5mg/ml polymyxin B（和光純薬）1ml/headの用量で週に一回、五回以上腹腔内投与した。最終投与の約24時間後、PBS(-)(GIBCO BRL)50mlを腹腔内投与し、軽く腹部をマッサージした後、18G注射針を腹部に刺して腹腔内洗浄液を回収した。溶液中の細胞は0.2％NaCl 20mlを加え25sec攪拌し、1.6％NaCl 20mlを加えて等張に戻す溶血処理を行い、2500unit/ml DNase(SIGMA)で10分間室温処理した後、パーコール(Pharmacia)不連続密度勾配層(d=1.070,1.085,1.100)に重層し、遠心(1500rpm,40min,4℃)した。d>1.085の層を分取、0.5%BSA/mHBSSで洗浄後、1.11x107cell/mlになるように懸濁した。mHBSSはハンクス液粉末(日水製薬)9.8g、HEPES(SIGMA)4.35g、NaHCO30.35gに蒸留水1lを加えた後、pH7.3に調製し使用した。
遊走因子の調製
15uM LTB4(CAYMAN CHEMICAL)を0.5%BSA/mHBSSで150倍希釈して使用した。
化合物の調製
DMSO により10mM に懸濁した化合物を0.5%BSA/mHBSSで40倍希釈(250uM)した後、2.5% DMSO/mHBSSで希釈し、10uMに調製した。
【０１４３】
遊走試験
0.5%BSA/mHBSSを480ul添加した5um pore Transwell(corning)下室に化合物を60ul加え、37℃で30分間pre-incubateした。その間に好酸球（1.11x107cell/ml）を198ul添加した1.5mltubeに化合物を22ul加え、37℃で15分間pre-incubateしておいた。その後、上室に好酸球100ul(1x 106cell)を添加し、下室に遊走因子であるLTB4を60ul(10-8uM)加え、37℃でincubateした。90分後、上室をはずし、下室600ulのうち500ulをとり、9.98mlの溶液で希釈後、自動血球計数装置（シスメックス）で下室へ遊走した好酸球濃度を測定した。
コントロールの下室へ遊走した好酸球濃度を100%とし、10uMの化合物を添加した時の遊走率を下に示した（n=2）本実験を２回行い、平均値を算出した。なお、無刺激の場合には好酸球の遊走は殆ど認められなかった。
【０１４４】
【表２２】
2005206515.tif 000076
総細胞数に関して、無刺激群とコントロール群の間で有意な上昇が認められ、このコントロール群に対し、試験化合物投与群は総細胞数を７８．９％抑制した。
【産業上の利用可能性】
【０１４５】
本発明の５員環化合物もしくはその塩、またはそれらのプロドラッグは、好酸球、リンパ球等の白血球の浸潤を阻害し、それによって、各種炎症疾患、あるいはアレルギー性炎症疾患の治療に有用である。