(57)【要約】【課題】  差し心地を改善した眼科用液剤を提供する。【解決手段】  本発明の眼科用液剤は、浸透圧が１５０〜４００ｍＯｓｍ．であり、かつｐＨが７．０〜８．０である特性を有することによって、眼に適用した際の差し心地を改善することができる。さらには、本発明の眼科用液剤は、使用時の眼刺激性、嗜好性およびうるおい感等の差し心地を改善する効果を有することにより、該眼科用液剤の使用が敬遠される等の問題を改善することができ、さらには使用者のコンプライアンスを高めることが可能となる。【選択図】  なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
差し心地を改善した眼科用液剤であって、該眼科用液剤が下記の特性を有することを特徴とする眼科用液剤。
（Ａ）浸透圧；１５０〜４００ｍＯｓｍ．、
（Ｂ）ｐＨ；７．０〜８．０
【請求項２】
浸透圧が２００〜４００ｍＯｓｍ．であることを特徴とする請求項１記載の眼科用液剤。
【請求項３】
浸透圧が２００〜２９０ｍＯｓｍ．であることを特徴とする請求項２記載の眼科用液剤。
【請求項４】
請求項１記載の特性を達成するにあたり、有効量の等張
および／または有効量の緩衝剤を含有する請求項１記載の眼科用液剤。
【請求項５】
眼科用液剤が、点眼液であることを特徴とする請求項１記載の眼科用液剤。
【請求項６】
眼科用液剤が、ドライアイの治療および／または予防のための製剤であることを特徴とする請求項１記載の眼科用液剤。
【請求項７】
防腐剤を含有しないことを特徴とする請求項１記載の眼科用液剤。
【請求項８】
差し心地の改善が、眼刺激性および／または嗜好性から選ばれる少なくともいずれか１つの項目を改善するものである請求項１記載の眼科用液剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、差し心地を改善した眼科用液剤に関する。更に詳しくは、浸透圧が１５０〜４００ｍＯｓｍ．であり、かつｐＨが７．０〜８．０である特性を有することを特徴とする眼科用液剤に関する。さらには、該特性を達成するにあたり、有効量の等張化剤および／または有効量の緩衝剤を含有する眼科用液剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在、各種目的・用途に応じた様々な眼科用液剤が市販されている。これらの眼科用液剤を使用する場合、使用者は、眼に適用した際の差し心地、例えば、眼刺激性、異物感、しっとり感、ねばつき感および嗜好性といった様々な差し心地を総合的に評価し、通常、より好ましい差し心地を有する眼科用液剤を選択する。逆に、いかに優れた効能を有する眼科用液剤であっても、眼科用液剤の差し心地が好ましくない場合には、該眼科用液剤の使用が敬遠される等の問題が生じる場合がある。それゆえ、この差し心地の評価を改善することは、眼科用液剤に特有の重要な課題である。また、差し心地の善し悪しが、使用者のコンプライアンスに重大な影響を与えることがあり、眼科用液剤の製剤設計においては、より優れた差し心地を有する眼科用液剤を設計することが欠かせない要素ともなっている。
【０００３】
これまで、眼科用液剤である点眼液の差し心地を改善することを目的として、キサンチン類（カフェイン、テオフィリン、テオブロミン、プロキシフィリン、ペントキシフィリン等）を配合する眼科用組成物（例えば、特許文献１参照）や、局所適用時に不快な使用感を有する抗アレルギー薬の使用感を改善した局所適用組成物（例えば、特許文献２参照）が開示されている。
【０００４】
しかしながら、いずれの特許文献においても、眼科用液剤の特性を本発明が開示する極めて限られた浸透圧およびｐＨに調整することにより、眼科用液剤の差し心地を改善することは、どこにも記載されていない。さらには、ドライアイ患者を対象として、眼科用液剤の差し心地を改善することについても記載はない。
【特許文献１】特開２００３−１３７７８１号公報
【特許文献２】特開２００２−２１２１０７号公報
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、差し心地を改善した眼科用液剤を提供することにある。更に詳しくは、浸透圧が１５０〜４００ｍＯｓｍ．であり、かつｐＨが７．０〜８．０である特性を有することを特徴とする眼科用液剤を提供することにある。さらには、該特性を達成するにあたり、有効量の等張化剤および／または有効量の緩衝剤を含有する眼科用液剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明によれば、本発明の上記目的および利点は、以下により達成される。
（１）差し心地を改善した眼科用液剤であって、該眼科用液剤が下記の特性を有することを特徴とする眼科用液剤。
（Ａ）浸透圧；１５０〜４００ｍＯｓｍ．、
（Ｂ）ｐＨ；７．０〜８．０
（２）浸透圧が２００〜４００ｍＯｓｍ．であることを特徴とする上記（１）記載の眼科用液剤。
（３）浸透圧が２００〜２９０ｍＯｓｍ．であることを特徴とする上記（２）記載の眼科用液剤。
（４）上記（１）記載の特性を達成するにあたり、有効量の等張化剤および／または有効量の緩衝剤を含有する上記（１）記載の眼科用液剤。
（５）眼科用液剤が、点眼液であることを特徴とする上記（１）記載の眼科用液剤。
（６）眼科用液剤が、ドライアイの治療および／または予防のための製剤であることを特徴とする上記（１）記載の眼科用液剤。
（７）防腐剤を含有しないことを特徴とする上記（１）記載の眼科用液剤。
（８）差し心地の改善が、眼刺激性および／または嗜好性から選ばれる少なくともいずれか１つの項目を改善するものである上記（１）記載の眼科用液剤。
【発明の効果】
【０００７】
本発明の眼科用液剤は、浸透圧が１５０〜４００ｍＯｓｍ．であり、かつｐＨが７．０〜８．０である特性を有することによって、眼に適用した際の差し心地を改善することができる。さらには、本発明の眼科用液剤は、使用時の眼刺激性、嗜好性およびうるおい感等の差し心地を改善する効果を有することにより、該眼科用液剤の使用が敬遠される等の問題を改善することができ、さらには使用者のコンプライアンスを高めることが可能となる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００８】
本発明の眼科用液剤は、眼に適用した際の差し心地を改善することを目的とする。本発明において、差し心地を改善する眼科用液剤を設計するための必須条件としては、本発明者らが鋭意研究した結果、浸透圧およびｐＨを極めて限られた範囲内で調整した場合に限り、差し心地を改善することができることが分かった。以下に各条件について説明する。
【０００９】
本発明の眼科用液剤は、差し心地を改善する目的で、眼科用液剤の浸透圧を１５０〜４００ｍＯｓｍ．とするのが好ましく、より好ましくは２００〜４００ｍＯｓｍ．とするのが好ましく、さらには２００〜２９０ｍＯｓｍ．とするのが最も好ましい。上記の範囲となるように浸透圧を調整した眼科用液剤は、例えば、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、人工涙液、白内障治療薬および緑内障治療薬等に用いられる点眼液、さらには洗眼液として使用することができる。なお、人工涙液等のドライアイの治療および／または予防のための製剤を調製する場合には、本発明者らが鋭意研究した結果、本発明の眼科用液剤の浸透圧を２００〜２９０ｍＯｓｍ．とするのが最も好ましい。さらに、本発明の眼科用液剤には、上記の範囲となるように浸透圧を調整するにあたり、有効量の等張化剤を含有することができる。本発明の眼科用液剤に含有することができる等張化剤としては、一般に眼科用液剤に用いられる成分であれば、特に差し支えなく、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび硫酸マグネシウム等からなるアルカリまたはアルカリ土類金属塩の如き無機塩、およびグルコース、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、デキストランおよびグリセリン等の糖質等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種類以上併用することもできる。なお、本発明の眼科用液剤においては、本発明の眼科用液剤に含有する他の成分等を考慮した上で、該眼科用液剤の浸透圧を最終的に上記の範囲となるように、必要に応じて等張化剤を配合して調製すればよい。その際、等張化剤は、各種成分を溶解する際または、各種成分を溶解した後に溶解することができるが、その他、通常知られている方法にて溶解することができる。
【００１０】
また、本発明の眼科用液剤は、差し心地を改善する目的で、浸透圧を特定の範囲とし、かつ、眼科用液剤のｐＨを７．０〜８．０とする必要がある。さらには、ｐＨを７．３〜８．０とするのが好ましい。本発明の眼科用液剤には、上記の範囲となるようにｐＨを維持するにあたり、緩衝剤を含有することができる。本発明の眼科用液剤に含有することができる緩衝剤としては、例えば、ホウ酸、クエン酸、リン酸、酒石酸、グルコン酸、酢酸、炭酸およびそれらの塩等の一般に眼科用液剤に用いられる成分や、グリセロリン酸塩等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種類以上併用することもできる。なお、本発明の眼科用液剤においては、本発明の眼科用液剤に含有する他の成分等を考慮した上で、該眼科用液剤のｐＨを最終的に上記の範囲となるように、必要に応じて緩衝剤を配合して調整すればよい。その際、緩衝剤は、各種成分を溶解する際または、各種成分を溶解した後に溶解することができるが、その他、通常知られている方法にて溶解することができる。
【００１１】
さらに、本発明の眼科用液剤は、眼科用液剤の動粘度を０．１〜１００ｍｍ２／ｓ、より好ましくは０．５〜５０ｍｍ２／ｓ、特には０．５〜１０ｍｍ２／ｓとするために有効量の粘稠化剤を含有するのが好ましい。ここで、本発明の眼科用液剤に粘稠化剤を含有し、該眼科用液剤の動粘度を上記の範囲とすることで、該眼科用液剤にうるおい感を付与することができ、差し心地がさらに改善できることとなる。上記の範囲となるように動粘度を調整するにあたり、含有することができる粘稠化剤としては、一般に眼科用液剤に用いられる成分であれば特に差し支えなく、例えば、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレングリコールおよびポリビニルアルコールなどのポリオール類、トレハロース、シュクロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびシクロデキストリン等の糖質類、カルボキシビニルポリマー、クエン酸塩およびエデト酸塩等のポリカルボン酸／塩等が挙げられ、その他キサンタンガム、ローカーストビーンガム、ゲランガムおよびカラギーナン類等の多糖類、ヒアルロン酸／塩、ポビドンおよびヒマシ油等も含有することができる。これらは単独で使用してもよく、２種類以上併用することもできる。
【００１２】
また、本発明の眼科用液剤には、差し心地を改善する効果を妨げない限り、さらに必要に応じて各種成分を含有することができる。そのような成分としては、例えば、一般に眼科用液剤として用いられる成分の他、安定化剤およびｐＨ調整剤等の各種添加物等が挙げられる。なお、これらの各種成分は単独であるいは２種類以上適宜含有することができ、多くの場合その方が好ましい。
【００１３】
上記の一般に眼科用液剤として用いられる成分は、本発明の眼科用液剤にさらに各種成分に応じた効果を付与することを目的として含有することができる。このような成分としては、例えば、充血除去剤、消炎・収斂剤、抗ヒスタミン剤、局所麻酔剤、ビタミン類、アミノ酸類、サルファ剤、清涼化剤および縮瞳剤等の成分や、ヒアルロン酸およびコンドロイチン硫酸等のドライアイの治療および／または予防に一般的に用いられる成分等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種類以上併用することもできる。なお、これらの成分を含有する際には、本発明の眼科用液剤の差し心地を改善する効果に影響が出ない成分・濃度であることを確認して使用することが望ましい。
【００１４】
上記安定化剤は、一般に眼科用液剤として用いられる成分を安定化する目的等で含有することができる。該安定化剤としては、一般に眼科用液剤に用いられるものであれば特に差し支えなく、例えば、エデト酸ナトリウム、シクロデキストリン、亜硫酸塩、クエン酸／塩、およびジブチルヒドロキシトルエン等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種類以上併用することもできる。これら安定化剤は、本発明の眼科用液剤の差し心地を改善する効果に影響が出ない成分・濃度であることを確認して使用することが望ましい。
【００１５】
上記ｐＨ調整剤は、本発明の眼科用液剤のｐＨを調整する目的等で含有することができる。該ｐＨ調整剤としては、一般に眼科用液剤に用いられるものであれば特に差し支えなく、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩酸、クエン酸、ホウ酸、リン酸、酢酸、酒石酸およびそれらの塩等が挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種類以上併用することもできる。これらｐＨ調整剤は、本発明の眼科用液剤の差し心地を改善する効果に影響が出ない成分・濃度であることを確認して使用することが望ましい。  
【００１６】
一方、本発明の眼科用液剤は、実質的に防腐剤は含有しない方が好ましい。一般的に、防腐剤は細胞毒性を有しており、しばしば眼粘膜障害の原因となる可能性がある。また、防腐剤を含有する眼科用液剤を使用することにより、眼刺激を伴う可能性もある。さらに、特にドライアイ症状を有している場合には、角結膜障害を生じていることも考えられ、このような場合に、防腐剤を含有する眼科用液剤を使用することにより、さらに角結膜障害が悪化する可能性がある。それゆえ、本発明では、防腐剤は含有しないことが好ましい。従って、本発明の眼科用液剤を作製する場合、１回の使用で使い捨てるタイプの容器、いわゆる「ディスポ」容器に充填するのが好ましい。なお、本発明の眼科用液剤は、目的に応じて種々の形態で提供することが可能であるが、点眼剤または洗眼剤のいずれかの形態とするのが好ましい。
【００１７】
本発明の眼科用液剤は、抗菌薬、抗ウイルス薬、抗炎症薬、人工涙液、白内障治療薬、緑内障治療薬およびドライアイ用剤等の一般的な眼科用液剤である点眼液、さらには洗眼液の基剤としての役割をも有し、特には、ドライアイの治療および／または予防のための製剤の基剤として有用に用いることができる。ただし、この場合においても、最終的に眼科用液剤の浸透圧を１５０〜４００ｍＯｓｍ．、好ましくは２００〜４００ｍＯｓｍ．、さらに好ましくは２００〜２９０ｍＯｓｍ．、そしてｐＨを７．０〜８．０となるように調整するのが好ましい。また、本発明の眼科用液剤を使用することで、その使用者には、眼刺激性、嗜好性およびうるおい感等の差し心地のうち、少なくともいずれか１つの項目を改善する効果が得られる。それゆえ、本発明の眼科用液剤が、このような差し心地を改善する効果を有していることにより、該眼科用液剤の使用が敬遠される等の問題を改善することができ、さらには使用者のコンプライアンスを高めることが可能となる。  
【００１８】
本発明の眼科用液剤は、眼科的に許容される範囲内であれば投与量が特に制限されるものではない。例えば、点眼液の場合には、通常１回につき１〜３滴を１日１回〜２０回、特には１回〜１０回点眼するのが好ましい。また、洗眼液の場合には、１日３〜６回洗眼するのが好ましい。
【００１９】
以下、本発明を実施例および比較例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【実施例１】
【００２０】
下記の表１および表２に示す物性値となる点眼液を作製した。なお、表１に示した組成物１〜組成物７が本発明の点眼液であり、表２に示す比較例１〜比較例８の点眼液は、本発明の眼科用液剤において、浸透圧およびｐＨのうち、少なくともいずれかが、好ましいとされる範囲外に調整された比較例である。
【００２１】
【表１】
2005206543.tif 000002
【００２２】
【表２】
2005206543.tif 000003
【００２３】
（１）被験者の選択
各点眼液の差し心地を評価するにあたり、以下の基準に従い、被験者を選択した。すなわち、点眼試験前に各被験者に乾燥感がないことを口頭で確認した後、綿糸法により涙液量を測定した。その結果、涙液量が１０ｍｍ未満であった被験者は対象から除外した。また、試験開始前にドライアイ観察装置ＤＲ−１（興和オプチメド社製）を用いて、被験者の涙液を観察し、ドライアイ症状がない者（グレード２以下である者）を最終的な被験者として選択した。
【００２４】
（２）評価方法
各被験者について、一方の眼に、表１に示す組成物のうちいずれか１つを点眼し、もう一方の眼に、表２に示す比較例のうちいずれか１つを点眼した。点眼後、左右それぞれの眼について、「眼刺激性」および「嗜好性」に関するアンケート調査を行った。「眼刺激性」については、ｅ−「全く感じない」を５点、ｄ−「僅かに刺激を感じた」を４点、ｃ−「明らかに刺激を感じたが不快に思う程ではなかった」を３点、ｂ−「痛みという程ではないが不快な刺激を感じた」を２点、ａ−「痛みを感じる程しみた」を１点として５段階で点数を付けた。また、「好み」に関しては、「好き」と答えた場合には５点、「どちらかと言えば好き」と答えた場合には４点、以下順に３点、２点、１点として点数を付けた。なお、結果は、「嗜好性」については、各被験者から得た点数を合計し、平均値を求めることで評価した。「眼刺激性」については、以下の判定方法により評価した。
全被験者のうち、ｅおよびｄと答えた被験者が８５％以上であった場合：○
全被験者のうち、ｅおよびｄと答えた被験者が６０％以上８５％未満であった場合：△
全被験者のうち、ｅおよびｄと答えた被験者が６０％未満であった場合：×  
【００２５】
（３）点眼方法
上記の選択基準に従い被験者を１４〜１５名選択した。各被験者には、湿度３０〜６０％ＲＨ、温度２０±５℃の通常環境条件に設定した室内に入室してもらい、３０分間、読書等の作業を行ってもらった。３０分後、表１に示す組成物１〜組成物７の点眼液の中からいずれか１つ、および表２に示す比較例１〜比較例８の点眼液の中からいずれか１つそれぞれ点眼した。なお各被験者には、どの点眼液を点眼したか分からないようにして点眼した。点眼後、上記アンケートによる評価を行った。結果を以下の表３および表４に示す。
【００２６】
【表３】
2005206543.tif 000004
【００２７】
【表４】
2005206543.tif 000005
【００２８】
表３および表４の結果より、眼刺激性については、組成物７以外の組成物１〜組成物６の点眼液において、「○」以上の評価が得られた。これに対して、比較例１〜比較例８の点眼液を点眼した場合、比較例３の点眼液において、「○」の評価が得られた以外は、すべて「△」以下の評価であった。また、嗜好性の評価については、本発明の組成物１〜組成物７の点眼液を点眼した場合、全てにおいて、３点以上の評価が得られたが、表２に示す比較例１〜比較例８の点眼液を点眼した場合、全てにおいて、３点未満の評価が得られ、嗜好性の評価が低いことが分かった。さらに、ｐＨが同じ条件である（組成物１，組成物２，組成物５，組成物７）／（比較例２，比較例７，比較例８）、または（組成物３，組成物４，組成物６）／比較例３を比較することにより、浸透圧が２００ｍＯｓｍ．〜４００ｍＯｓｍ．の範囲にある点眼液では、嗜好性の評価が高く、眼刺激性のアンケート結果も優れていることが分かった。また、浸透圧が同じ条件である（組成物１〜組成物４）／（比較例４，比較例５）、または（組成物５，組成物６）／比較例６を比較することにより、ｐＨが７．３〜８．０の範囲にある点眼液でも同様に、嗜好性の評価が高く、眼刺激性のアンケート結果も優れていることが分かった。それゆえ、眼刺激性および嗜好性のアンケート結果を総合的に判断すると、比較例１〜比較例８の点眼液よりも、本発明の眼科用液剤である組成物１〜組成物７の点眼液の方が、差し心地が良いことが確認された。以上のことから、本発明の眼科用液剤は、差し心地を改善する効果を有していることが示された。
【実施例２】
【００２９】
次に、上記の選択基準に従い被験者を１４〜１５名選択し、各被験者に湿度３０％ＲＨ以下、温度約２０±５℃の乾燥環境条件に設定したドライルーム内に入室してもらい、３０分間、読書等の作業を行ってもらった。３０分後、各被験者の眼の状態を疑似ドライアイ症状であると仮定し、表１および表２に示すｐＨを７．３に調整した点眼液のうち、表１に示す組成物１，組成物２，組成物５、および表２に示す比較例２，比較例７，比較例８の点眼液の中からいずれか１つを点眼した。なお各被験者には、どの点眼液を点眼したか分からないようにして、点眼した。点眼後、上記のアンケート調査を行い、眼刺激性について、ｅ−「全く感じない」と答えた被験者の割合を算出した。結果を以下の表５に示す。
【００３０】
【表５】
2005206543.tif 000006
【００３１】
表５より、比較例２、比較例７および比較例８の点眼液と比較して、組成物１、組成物２および組成物５の点眼液の方が、眼刺激性について、「全く感じない」と答えた被験者の割合が大きい傾向がみられた。このことから、ドライアイ症状を有している患者には、浸透圧が２００〜２９０ｍＯｓｍ．に調整された点眼液が好まれる傾向があることが分かった。すなわち、ドライアイの治療および／または予防のための製剤とする場合には、本発明の眼科用液剤の浸透圧を２００〜２９０ｍＯｓｍ．の範囲に調整することで、差し心地を改善する効果が得られることが分かった。
【００３２】
下記の表６に示す物性値となる組成物８〜組成物１４の点眼液を作製し、乾燥環境条件下での差し心地に対する動粘度の影響を調べた。
【００３３】
【表６】
2005206543.tif 000007
【００３４】
まず、上記の選択基準に従い、被験者を２８名選択し、各被験者に上述した乾燥環境条件下にて、３０分間、読書等の作業を行ってもらった。３０分後、各被験者の一方の眼に、表６に示す組成物のうちいずれか１つを点眼し、もう一方の眼に、比較対照として実施例１および実施例２で、最も差し心地の評価の高かった組成物５を点眼した。なお、各被験者には、表６のどの点眼液を点眼したか分からないようにして点眼した。点眼後、比較対照と比較したときの差し心地について、上記のアンケート調査を行った。調査終了後、「嗜好性」について上記の評価方法に従い、各被験者から得た点数を合計し、平均値を求めた。結果を以下の表７に示す。
【００３５】
【表７】
2005206543.tif 000008
【００３６】
表７より、表６に示す本発明の組成物８〜組成物１４を点眼した場合、組成物５の点眼液と比較して、同等以上の嗜好性を有していることが分かった。それゆえ、本発明では、点眼液の動粘度が０．５〜１０ｍｍ２／ｓとなるように有効量の粘稠化剤を含有することで、差し心地を改善する効果を有していることが示された。
【手続補正書】
【提出日】平成16年1月23日(2004.1.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】請求項４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【請求項４】
請求項１記載の特性を達成するにあたり、有効量の等張化剤および／または有効量の緩衝剤を含有する請求項１記載の眼科用液剤。