(57)【要約】【課題】簡便な、インドール化合物を製造する方法の提供。【解決手段】〕一般式（１）【化１】2005314263.tif 000008（式中、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、アルキル基、アルコキシ基等を示す。）で表される（ピリミジン−２−イル）−２−プロパノン化合物と、一般式（２）【化２】2005314263.tif 000009（式中、Ｒ4は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基等を示す。）で表されるヒドラジン化合物とを、１２０℃以上で反応させることを特徴とする、一般式（３）【化３】2005314263.tif 000010（式中、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３及びＲ4は前記と同じ意味を表す。）で表されるインドール化合物の製造方法。【効果】入手容易な原料からインドール化合物を簡便な操作で製造できる。環境上有害な廃棄物も出ないため廃棄物処理が容易で環境にも優しく、工業的な利用価値が高い。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2005314263.tif 000005
（式中、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、アリール基、アリールアルキル基、アリールオキシ基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。）
で表される（ピリミジン−２−イル）−２−プロパノン化合物と、一般式（２）
【化２】
2005314263.tif 000006
（式中、Ｒ4は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロゲン原子を示す。）
で表されるヒドラジン化合物とを、１２０℃〜３００℃で反応させることを特徴とする、一般式（３）
【化３】
2005314263.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３及びＲ4は前記と同じ意味を表す。）
で表されるインドール化合物の製造方法。
【請求項２】
Ｒ１及びＲ３がアルコキシ基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ4がアルコキシアルキル基である請求項１記載のインドール化合物の製造方法。
【請求項３】
酸触媒を用いることなく反応させるものである、請求項１又は請求項２記載のインドール化合物の製造方法。
【請求項４】
１２０℃〜２８０℃で反応させるものである、請求項１乃至３の何れか１項に記載のインドール化合物の製造方法。
【請求項５】
１５０℃〜２５０℃で反応させるものである、請求項１乃至３の何れか１項に記載のインドール化合物の製造方法。
【請求項６】
１７０℃〜２２０℃で反応させるものである、請求項１乃至３の何れか１項に記載のインドール化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はインドール化合物を製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
インドール化合物を製造する方法として、ケトン化合物とヒドラジン化合物を酸触媒の存在下で反応させる方法、例えば（ピリミジン−２−イル）−２−プロパノン化合物とヒドラジン化合物を酸存在下で反応させる方法は知られている（特許文献１参照）。
【０００３】
【特許文献１】ＷＯ  ０２／３２８８２  Ａ１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかし、より簡便なインドール化合物の製造方法が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
上記のような状況に鑑み、本発明者がインドール化合物を製造する方法について鋭意研究を重ねた結果、意外にも、（ピリミジン−２−イル）−２−プロパノン化合物とヒドラジン化合物とを、酸触媒を用いなくとも、１２０℃〜３００℃の温度範囲で加熱するのみで目的反応が進行し、目的のインドール化合物を製造できることを見出し、この知見に基づき本発明を完成するに至った。
【発明の効果】
【０００６】
本発明方法により、インドール化合物の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、原料として、入手容易な（ピリミジン−２−イル）−２−プロパノン化合物とヒドラジン化合物を用いてインドール化合物を簡便な操作で製造できる。更に、本発明方法によれば、環境上有害な廃棄物も出ないため廃棄物処理が容易で環境にも優しく、工業的な利用価値が高い。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明について詳細に説明する。
【０００８】
本発明は、下記〔１〕乃至〔６〕項に記載の発明を提供する事により前記課題を解決したものである。
【０００９】
〔１〕一般式（１）
【００１０】
【化１】
2005314263.tif 000002
【００１１】
（式中、Ｒ1、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキルカルボキサミド基、ニトロ基、アリール基、アリールアルキル基、アリールオキシ基、ハロゲン原子又は水素原子を示す。）
【００１２】
で表される（ピリミジン−２−イル）−２−プロパノン化合物と、一般式（２）
【００１３】
【化２】
2005314263.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒ4は、水素原子、アルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ハロアルキル基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基又はハロゲン原子を示す。）
【００１５】
で表されるヒドラジン化合物とを、１２０℃〜３００℃で反応させることを特徴とする、一般式（３）
【００１６】
【化３】
2005314263.tif 000004
【００１７】
（式中、Ｒ1、Ｒ２、Ｒ３及びＲ4は前記と同じ意味を表す。）
【００１８】
で表されるインドール化合物の製造方法。
【００１９】
〔２〕Ｒ１及びＲ３がアルコキシ基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ4がアルコキシアルキル基である〔１〕項記載のインドール化合物の製造方法。
【００２０】
〔３〕酸触媒を用いることなく反応させるものである、〔１〕項又は〔２〕項記載のインドール化合物の製造方法。
【００２１】
〔４〕１２０℃〜２８０℃で反応させるものである、〔１〕乃至〔３〕項の何れか１項に記載のインドール化合物の製造方法。
【００２２】
〔５〕１５０℃〜２５０℃で反応させるものである、〔１〕乃至〔３〕項の何れか１項に記載のインドール化合物の製造方法。
【００２３】
〔６〕１７０℃〜２２０℃で反応させるものである、〔１〕乃至〔３〕項の何れか１項に記載のインドール化合物の製造方法。
【００２４】
以下、本発明について詳細に説明する。
【００２５】
本発明方法は、一般式（１）で表される（ピリミジン−２−イル）−２−プロパノン化合物と、一般式（２）で表されるヒドラジン化合物とを、酸の不存在下、熱により反応させることを特徴とする、一般式（３）で表されるインドール化合物の製造方法である。
【００２６】
まず、本発明方法の原料として用いる、一般式（１）で表される（ピリミジン−２−イル）−２−プロパノン化合物について説明する。
【００２７】
一般式（１）中のＲ１、Ｒ２及びＲ３は、各々独立に、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、炭素数１乃至６（以下、炭素数については、例えば炭素数が１乃至６である場合には、これを「Ｃ１〜Ｃ６」の様に略記する。）の直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基；例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基；例えばメトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）基；例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６ハロアルキル基；カルボキシル基；例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）カルボニル基；例えば、メチルカルボキサミド基、エチルカルボキサミド基等の、直鎖又は分岐（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）カルボキサミド基；ニトロ基；フェニル基等のアリール基；例えば、フェニルメチル基、フェニルエチル基等の、直鎖又は分岐アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基；例えばフェノキシ基、ナフトキシ基等の、アリールオキシ基；例えば、ブロモ基、クロロ基、フルオロ基、ヨ−ド基等の、ハロゲン原子又は水素原子を示す。
【００２８】
従って、当反応に使用できる一般式（１）で表される（ピリミジン−２−イル）−２−プロパノン化合物としては、具体的に例えば、１−（４，６―ジメトキシピリミジン−２−イル）−２−プロパノン、１−（４，６―ジエトキシピリミジン−２−イル）−２−プロパノン、１−（４，６―ジブトキシピリミジン−２−イル）−２−プロパノン等を挙げることができる。また、一般式（１）で表される（ピリミジン−２−イル）−２−プロパノン化合物には互変異性体が存在するが、本発明方法では何れの互変異性体も使用可能である。本明細書においては、その構造は、一般式（１）の如く、２−プロパノン誘導体としての構造式で、また、名称は２−プロパノン誘導体としての命名による名称でそれぞれ代表して記載される。
【００２９】
これら、一般式（１）で表される（ピリミジン−２−イル）−２−プロパノン化合物は公知の化合物であるか、或いは２−フェニルスルホニル−４，６−ジメチルピリミジン等を原料としてケミカル  アンド  ファーマシューティカル  ブルティン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＆  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂｕｌｌｅｔｉｎ）、第１５２頁（１９８２年）記載の方法などに準じて製造することができる化合物である。
【００３０】
続いて、一般式（２）で表されるヒドラジン化合物について説明する。
【００３１】
一般式（２）中のＲ４は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基等の、直鎖又は分岐Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。
【００３２】
従って、当反応に使用できる一般式（２）で表されるヒドラジン化合物としては、具体的に例えば、フェニルヒドラジン、２−メチルフェニルヒドラジン、２−エチルフェニルヒドラジン、２−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン、２−メトキシフェニルヒドラジン、２−メトキシメチルフェニルヒドラジン、２−クロロフェニルヒドラジン等が挙げることができる。本発明方法では、一般式（２）で表されるヒドラジン化合物は、上記のフリー（遊離）のヒドラジン化合物を用いることで充分に反応は進行するが、しかし、このことは例えば塩酸塩や硫酸塩等の酸と塩を形成している一般式（２）で表されるヒドラジン化合物の使用を制限するものではなく、酸と塩を形成しているヒドラジン化合物を使用しても目的とする一般式（３）で表されるインドール化合物を製造することは可能である。
【００３３】
これらの一般式（２）で表されるヒドラジン化合物は公知化合物であるか、あるいは対応するアニリンを原料として、ジャーナル  オブ  オーガニック  ケミストリー（Ｊｏｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第２８４９頁（１９７２年）記載の方法などに準じて製造することができる化合物である。
【００３４】
当反応における一般式（２）で表されるヒドラジン化合物と一般式（１）で表される（ピリミジン−２−イル）−２−プロパノン化合物の使用モル比としては、一般式（２）で表されるヒドラジン化合物１モルに対して一般式（１）で表される（ピリミジン−２−イル）−２−プロパノン化合物が、通常０．５〜３モル、好ましくは１〜２モルの範囲を例示できる。
【００３５】
当反応は無溶媒でも充分行うことができるが、溶媒を用いて行うこともできる。本反応に用いうる溶媒としては、反応を実質的に阻害しないものであればよく、例えば、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジメチルスルホキシド、スルホラン等の非プロトン性極性溶媒；エチレングリコール、プロピレングリコール、ヘキシレングリコール等のアルコール類；フェニルエーテル等のエーテル類；エチレングリコールジアセテート等のエステル類；オルソクレゾール等のフェノール類等、好ましくは沸点が１２０℃以上、より好ましくは沸点が１５０℃以上のものを挙げることができ、特に好ましくはプロピレングリコール等のアルコール類、又はオルソクレゾール等のフェノール類がよい。しかし、本発明方法は、ここに例示されていない沸点１２０℃以下の溶媒を用いて、例えばオートクレーブ等を用いた加圧条件下で行なうことも可能であって、このような加圧条件下での実施も本発明方法に包含されるものである。また、溶媒は単独で、又は任意の混合割合の混合溶媒として用いることができる。
【００３６】
溶媒を使用する場合の溶媒量としては、反応系の攪拌が充分にできる量であればよいが、一般式（２）で表されるヒドラジン化合物１モルに対して通常０．1〜３ｌ、好ましくは０．３〜２ｌの範囲であればよい。
【００３７】
当反応の反応温度は、１２０℃〜３００℃の範囲を例示できるが、好ましくは１２０℃〜２８０℃、より好ましくは１５０℃〜２５０℃、特に好ましくは１７０℃〜２２０℃の範囲が良い。
【００３８】
当反応の反応時間は特に制限されないが、好ましくは１時間〜３０時間がよい。
【００３９】
本発明方法によれば、簡便な操作で一般式（３）で表されるがインドール化合物が生成する。得られる一般式（３）で表されるインドール化合物は、医農薬等の中間原料として有用な化合物である。
【実施例】
【００４０】
次に、実施例を挙げて本発明化合物の製造方法を具体的に説明するが、本発明は、これら実施例によって何ら限定されるものではない。
【００４１】
実施例１
３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−７−メトキシメチルインドールの製造法
反応容器に１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２−プロパノン  ９．８２ｇ（５０．１ｍｍｏｌ）、２−メトキシメチルフェニルヒドラジンのトルエン溶液（濃度１０．７％）  ７１．１ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を仕込みロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。溶媒留去後、プロピレングリコール３０ｍｌを仕込み１２時間加熱還流した。このときの反応温度は１８０〜１８５℃であった。反応終了後、室温まで冷却し、メタノール２０ｍｌを加えた。析出した結晶をろ取し、乾燥して３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−７−メトキシメチルインドール７．５９ｇを得た。収率４８％
【００４２】
実施例２
３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−７−メトキシメチルインドールの製造法
反応容器に１−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２−プロパノン  ９．８２ｇ（５０．１ｍｍｏｌ）、２−メトキシメチルフェニルヒドラジンのトルエン溶液（濃度１０．７％）  ７１．１ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）を仕込みロータリーエバポレーターで溶媒を留去した。溶媒留去後、オルソクレゾール３０ｍｌを仕込み８時間加熱還流した。このときの反応温度は１８３〜１８８℃であった。反応終了後、室温まで冷却し、メタノール２０ｍｌを加えた。析出した結晶をろ取し、乾燥して３−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イル）−２−メチル−７−メトキシメチルインドール７．４７ｇ（純度９８．３％）を得た。収率４８％
【産業上の利用可能性】
【００４３】
本発明方法により、インドール化合物の新規な工業的製造法が提供される。本発明方法によれば、原料として、入手容易な（ピリミジン−２−イル）−２−プロパノン化合物とヒドラジン化合物を用いてインドール化合物を簡便な操作で製造できる。更に、本発明方法によれば、環境上有害な廃棄物も出ないため廃棄物処理が容易で環境にも優しく、工業的な利用価値が高い。