(57)【要約】【課題】肥満症および肥満によって誘発される高脂血症、脂肪肝ならびにインスリン抵抗性に基づくと考えられる耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症）、高血圧および動脈硬化症の治療に有効なACC活性阻害剤またはそれを用いた治療法の提供すること。【解決手段】高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症、高血圧および動脈硬化症の治療に有効なACC活性阻害作用を発揮する特定のアシルスルホンアミド誘導体、その類縁体またはその医薬的に許容する塩を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（1A）もしくは（1B）で示されるアシルスルホンアミド化合物誘導体、医薬的
に許容しうる塩またはそれらの溶媒和物。
【化１】
2005119987.tif 000020
一般式（1A）または（1B）中、
環Aは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、無置換または置換の環状アルケ二ル基、置換もしくは無置換の環状アルキル基であり、
Qは-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONHCH2-、-NHCO-、-CONH-、-NHCONH-、-CH2NHCS-、-NHCSCH2-、-CSNHCH2-、-NHCS-、-CSNH-、-NHCSNH-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-、- SO2NHCH2-、-NHSO2-、- SO2NH-、-NHSO2NH-、-S-、-O-、または-NH-で表される基であり、
R1は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニルオキシ基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニルオキシ基またはＲ12−O−で表される基（但し、式中Ｒ12は置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基）で表される基のいずれかであり、
R2乃至R9は、それぞれ同じでも異なってもよく、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基のいずれかであり、
Xは、-CR10=CR11-、-N=CR10-、-CR10=N-、-S-、-O-、-NH-、または-CH(R10)-で表される基であり、
(但し、式中R10及びR11は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基のいずれかである。)
Yは、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R13)-、-CH(R14)-、または-O-で表される基であり、
（但し、式中R13は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、または置換もしくは無置換のC1〜C12アシル基で表される基のいずれかであり、
R14は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基のいずれかである。）
Z1は、窒素原子または炭素原子であり、
（但し、Z1が窒素原子の場合は、R7は無置換である。Z1が炭素原子である場合、R6とR7は一緒になって下記に示される(a)乃至(x)の結合様式を有してもよく、
【化２】
2005119987.tif 000021
式中R15乃至R18は、それぞれ同じでも異なってもよく、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基であり、
R19は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、または置換もしくは無置換のC1〜C12アシル基で表される基である。）
Z2は、-CH=で表される基または窒素原子である。
【請求項２】
環Aが、1,2位もしくは1,3位を置換位置とする芳香族炭化水素基、1,2位もしくは1,3位を置換位置とする芳香族複素環基、1,2位もしくは1,3位を置換位置とする環状アルケニル基、または1,1位、1,2位もしくは1,3位を置換位置とする環状アルキル基で示される請求項1記載のアシルスルホンアミド誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
環Aが、置換もしくは無置換のフェニル基、R1が置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、Qが-NHCO-もしくは-NHCS-で表される基、Xが-CR10=CR11-で表される基である請求項2記載のアシルスルホンアミド誘導体または医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Z1が炭素原子、R6とR7が一緒になって(a)乃至(x)の結合様式を有している請求項3記載のアシルスルホンアミド誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項５】
Z1が炭素原子、Yは、-S-、-O-、-N(R13)-または-CH(R14)-で表される基である請求項3記載のアシルスルホンアミド誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項６】
Z1が炭素原子、R6とR7が一緒になって(a)乃至(x)の結合様式を有し、Yは、-S-、-O-、-N(R13)-または-CH(R14)-で表される基である請求項3記載のアシルスルホンアミド誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
一般式(1A)で表される請求項6記載のアシルスルホンアミド誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項８】
R6とR7が一緒になって(a)乃至 (p)、(u)もしくは(v)の結合様式を有している請求項7記載のアシルスルホンアミド誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項９】
R1が置換基を有するフェニル基、またはC1〜C12のアルキル基、Yが-O-で表される基である請求項8記載のアシルスルホンアミド誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１０】
R1が4-イソプロピルフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基もしくは3,5-ジクロロフェニル基を有する請求項9記載のアシルスルホンアミド誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１１】
R8及びR9がそれぞれ同一もしくは異なってもよいハロゲン原子または水素原子である請求項9記載のアシルスルホンアミド誘導体、医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項１２】
請求項１乃至11のいずれか１項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする高脂血症の予防および/または治療薬。
【請求項１３】
請求項１乃至11のいずれか１項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする脂肪肝の予防および/または治療薬。
【請求項１４】
請求項１乃至11のいずれか１項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする血糖降下剤。
【請求項１５】
請求項１乃至11のいずれか１項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする耐糖能異常、糖尿病の予防および/または治療薬。
【請求項１６】
請求項１乃至11のいずれか１項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）の予防および/または治療薬。
【請求項１７】
請求項１乃至11のいずれか１項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効成分とする高血圧ならびに動脈硬化症の予防および/または治療薬。
【請求項１８】
請求項１乃至11のいずれか１項記載のアシルスルホンアミド誘導体またはその医薬的に許容される塩と、下記A群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分として組み合わせてなる肥満症、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）、高血圧もしくは動脈硬化症の予防および/または治療薬、あるいは血糖降下剤。
A：インスリン、スルホニルウレア剤、αグリコシダ−ゼ阻害剤、ビグアナイド剤、PPAR-γアゴニスト、PPAR-γアンタゴニスト、PPAR-αアゴニスト、SGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障害治療薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、α１遮断薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。
【請求項１９】
請求項１乃至11のいずれか１項記載のアシルスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アシルスルホンアミド誘導体に係わり、詳細には、acetyl CoA carboxylase（以下、ACC略記する場合もある）阻害活性を有する新規なアシルスルホンアミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
近年、肥満は、動脈硬化性疾患、特に冠動脈疾患の主要なリスクファクターであることが明らかとなってきた。すなわち、肥満個体では、蓄積された内臓脂肪から、脂肪酸やTNF-α等の種々の因子が放出され、これらが骨格筋、肝臓および脂肪組織におけるインスリン抵抗性を惹起するとともに、肝臓における中性脂肪の合成を促進し、高脂血症をもたらすことが報告されている。更に、インスリン抵抗性によって代償的に上昇した血中のインスリンは、耐糖能異常、更には糖尿病を引き起こすだけではなく、腎臓におけるNaイオンの再吸収亢進や交感神経の活性化を介して、末梢血管抵抗を上昇させ、最終的に高血圧状態を形成する。肥満によってもたらされた高脂血症、糖尿病および高血圧は、脳血管障害や冠動脈疾患などの動脈硬化症に基づく血管障害を惹起し、生命予後に深刻な影響を与えるものと考えられている。
肥満治療の基本は運動療法と食事療法であるが、人間の根源的な欲求との対立、労働時間との兼ね合い、ストレスの増加など様々な要因から、設定した目標を達成することには多大の困難が伴う。極度の肥満患者には胃縮小術、胃バイパス術などの外科治療が適応されることがあるが、肥満者は開腹手術をすると感染、脂肪融解などの創合併症をしばしば起こし、多大な時間の喪失、苦痛を伴うのが現状である。従って、安全かつ簡便に食事・運動療法を補完することのできる医薬品の併用が必要とされている。現在、抗肥満薬として使用されている医薬品として、マジンドール、シブトラミンなどの中枢性食欲抑制剤と、膵リパーゼ阻害剤であるオルリスタットが挙げられる。中枢作働性の薬剤では、口渇、便秘、胃不快感、時には幻聴・幻視など重篤な副作用が出現することがあり、また、オルリスタットでは、下痢、失禁、放屁などの消化管における副作用が認められている。概ね、これらの抗肥満薬については、副作用の出現しない投与量では効果は緩やかであり、長期にわたる使用の安全性は未だ確立されておらず、肥満に深く関わるインスリン抵抗性などに対する有益な作用はほとんど認められていないのが現状である。
【０００３】
インスリン抵抗性に関しては、ビグアナイド剤やペルオキシゾーム増殖関連レセプター（以下、PPARと略する）γのアゴニストを使用した治療が広く行われている。ビグアナイド剤に関しては、主に非インスリン依存性糖尿病患者に対して、インスリン抵抗性の改善に加え、血糖降下作用や高脂血症改善作用を示すことが報告されている。しかしながら、その単独での治療効果は不十分であり、また、上腹部不快感、嘔気、下痢などの消化器症状に加え、乳酸アシドーシス等の生命の危険を伴う副作用を示すことが明らかとなっている。PPARγアゴニストに関しては、ビグアナイド剤と同じく、非インスリン依存性糖尿病患者のインスリン抵抗性、高血糖、高脂血症および高血圧を改善するが、副作用（肥満、劇症肝炎）の点で、未だ満足できるものとは言い難い。
【０００４】
ACCは、Acetyl CoAより、Malonyl CoAの合成を触媒する酵素であり、長鎖脂肪酸の合成における律速酵素である。また、ACCにより、Acetyl CoAから合成されたMalonyl CoA自体は、遊離長鎖脂肪酸のエネルギー源としての消費に関与するCarnitine acyltransferaseを負に制御していることが知られている。更に、内臓脂肪組織における脂肪酸合成の活性化には、ACCの活性化が関与しているものと考えられている。従って、ACCを阻害する薬剤は、生体内における長鎖脂肪酸および中性脂肪の新たな合成を抑制するだけではなく、既存の脂肪組織を減少させることにより、肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患の治療薬および予防薬としての可能性を有する。哺乳類のACCを阻害する物質として、アシルスルホンアミド誘導体、5-(tetradecyloxy)-2-furoic acidおよびビオチン誘導体等の化合物が知られている。アシルスルホンアミド誘導体に関しては、in vitroにおいて骨格筋細胞の糖取り込みを促進するとともに、糖尿病モデル動物に対して、血糖降下作用を発揮することが明らかとなっており、ヒトに対する医薬品としての有用性が期待されている（特許文献１〜７、非特許文献１〜２参照）。
【０００５】
【特許文献１】特開平11-171847号公報
【特許文献２】特開平11-171848号公報
【特許文献３】特開平11-171856号公報
【特許文献４】国際公開02-02517号パンフレット
【特許文献５】国際公開02-02101号パンフレット
【特許文献６】国際公開03-59886号パンフレット
【特許文献７】国際公開03-59871号パンフレット
【非特許文献１】J. Biol. Chem. 226, 497-509 (1957)
【非特許文献２】J. Biol. Chem. 277, 16347-16350 (2002)
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患（耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）の治療に有効なACC活性阻害剤またはそれを用いた治療法の提供にある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明者らは、かかる課題を解決するために、鋭意検討した結果、下記一般式（1A）または（1B）で表される新規骨格を有するアシルスルホンアミド誘導体に優れたACC阻害活性が認められることを見出し、本発明を完成するに至った。従って、本発明は、新規なアシルスルホンアミド誘導体を有効成分とする医薬、特にACC活性阻害剤およびそれを用いた治療法を提供する。
【０００８】
【化１】
2005119987.tif 000002
【０００９】
一般式（1A）または（1B）中、
環Aは、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、無置換または置換の環状アルケ二ル基、置換もしくは無置換の環状アルキル基であり、
Qは-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONHCH2-、-NHCO-、-CONH-、-NHCONH-、-CH2NHCS-、-NHCSCH2-、-CSNHCH2-、-NHCS-、-CSNH-、-NHCSNH-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-、- SO2NHCH2-、-NHSO2-、- SO2NH-、-NHSO2NH-、-S-、-O-、または-NH-で表される基であり、
R1は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニルオキシ基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニルオキシ基またはＲ12−O−で表される基（但し、式中Ｒ12は置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基または置換もしくは無置換の芳香族複素環基）で表される基のいずれかであり、
R2乃至R9は、それぞれ同じでも異なってもよく、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基のいずれかであり、
Xは、-CR10=CR11-、-N=CR10-、-CR10=N-、-S-、-O-、-NH-、または-CH(R10)-で表される基であり、
(但し、式中R10及びR11は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基のいずれかである。)
Yは、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R13)-、-CH(R14)-、または-O-で表される基であり、
（但し、式中R13は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、または置換もしくは無置換のC1〜C12アシル基で表される基のいずれかであり、
R14は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基のいずれかである。）
Z1は、窒素原子または炭素原子であり、
（但し、Z1が窒素原子の場合は、R7は無置換である。Z1が炭素原子である場合、R6とR7は一緒になって下記に示される(a)乃至(x)の結合様式を有してもよく、
【００１０】
【化２】
2005119987.tif 000003
【００１１】
式中R15乃至R18は、それぞれ同じでも異なってもよく、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基であり、
R19は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、または置換もしくは無置換のC1〜C12アシル基で表される基である。）
Z2は、-CH=で表される基または窒素原子である。
【００１２】
本発明は、前記一般式（1A）または（1B）で示されるアシルスルホンアミド化合物誘導体、その医薬的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分とするACC阻害剤及び医薬組成物を提供する。
【００１３】
本発明は、又、前記一般式（1A）または（1B）で示されるアシルスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、下記A群の薬剤のいずれか一つまたは二つとを有効成分として組み合わせてなる肥満症、高脂血症、脂肪肝、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高血圧、動脈硬化症）、高血圧もしくは動脈硬化症の予防および/または治療薬、あるいは血糖降下剤のいずれかである。
A：インスリン、スルホニルウレア剤、αグリコシダ−ゼ阻害剤、ビグアナイド剤、PPAR-γアゴニスト、PPAR-γアンタゴニスト、PPAR-αアゴニスト、SGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤、アルドース還元酵素阻害剤、糖尿病性神経障害治療薬、HMG-CoA還元酵素阻害剤、抗酸化剤、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、ベータ遮断薬、α１遮断薬、利尿剤、抗肥満薬、低エネルギー食。
【発明の効果】
【００１４】
本発明は、前記一般式（1A）または（1B）で示されるアシルスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物は、肥満症および肥満によって誘発される高脂血症、脂肪肝ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患（耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症）、高血圧および動脈硬化症の治療が可能であり、これらの疾患の予防、治療、進展防止を目的とする薬剤及び治療法として極めて有効である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
本発明における一般式（1A）または（1B）で示されるアシルスルホンアミド誘導体、その医薬的に許容しうる塩、またはそれらの溶媒和物について詳細に説明する。
【００１６】
本明細書中においては、「Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基」としては、直鎖状、分岐鎖または環状のいずれでもよく、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、2−メチルプロピル、1−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、シクロブチル、n−ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、3−メチルブチル、シクロペンチル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、1−メチルペンチル、4−メチルペンチル、1−エチルブチル、2−エチルブチル、3,3−ジメチルブチル、シクロヘキシル、n−ヘプチル、1−メチルヘキシル、2−メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、4,4−ジメチルペンチル、1−プロピルブチル、2−エチルペンチル、シクロヘキシルメチル、1,1−ジエチルプロピル、シクロヘプチル、n−オクチル、1−メチルオクチル、6−メチルヘプチル、1−エチルヘキシル、2−エチルヘキシル、2−ヘキシルエチル、5,5−ジメチルヘキシル、シクロオクチル、n−ノニル、1−メチルオクチル、7−メチルオクチル、6,6−ジメチルヘプチル、n−デシル、1−メチルノニル、8−メチルノニル、7,7−ジメチルオクチル、n−ウンデカシル、1−メチルデシル、1−メチルデシル、9−メチルデシル、8,8−ジメチルノニル、n−ドデシル、1−メチルウンデシル、10−メチルウンデシル、5−メチルウンデシル、9,9−ジメチルデシル等を例示することができる。また、これらのアルキル基には更に種々の置換基が置換されていてもよい。そのような置換基としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ素等のハロゲン原子、シリル基、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、水酸基、アルコキシ基、チオール基、トリクロロメチル基、トリフルオロメチル基、フェニル基、ナフチル基等の芳香族炭化水素基、チエニル、フリル、ピリジル基等の芳香族複素環基を例示することができる。また、これらの芳香族炭化水素基および芳香族複素環基には、さらに前記ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基、アルキル基、アルコキシ基、チオール基、ニトロ基、アルキルアミノ基、アミノ基、シアノ基、水酸基等の置換基を有することもできる。
【００１７】
また、「Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基」としては、直鎖状、分岐鎖または環状のいずれでもよく、上記したような例示に加え、ドデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ペンタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコシル等を例示することができ、これらのアルキル基には、更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記の「Ｃ1〜Ｃ12のアルキル基」への置換基と同一の置換基を挙げることができる。  
【００１８】
また、「Ｃ2〜Ｃ12、Ｃ1〜Ｃ6等のアルケニル基、アルキニル基、アルコシキル基、アルキルチオ基」としては、直鎖状環状、分岐鎖状のいずれでもよく、アルキル基の場合と同様に例示でき、これらアルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基には、更に種々の置換基が置換されていてもよい。この置換基としては、前記のＣ1からＣ12へのアルキル基置換基と同一の置換基を挙げることができる。
アルケニル基の例：1−メチル−1−プロペニル、1−ヘキセニル、エテニル、4,4−ジメチル−1−ペンテニル、デセニル、イコセニル等。
アルキニル基の例：1−プロピニル、2−プロピニル、1,3−ヘキサジイニル、2−ヘキシニル、イコサトリイニル等。
アルコキシ基の例：メトキシ、エトキシ、n−ヘキシルオキシ、1−メチルブトキシ、イコシルオキシ、ノナデシオキシ等。
アルキルチオ基の例：メチルチオ、エチルチオ、2−メチル−2−プロピルチオ、3−メチルブチルチオ、n−ヘキシルチオ等。
【００１９】
また、「置換アミノ基」としては、窒素原子に本明細書において示す置換もしくは無置換のアルキル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルケニル基、置換もしくは無置換のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、あるいは置換もしくは無置換の芳香族複素環基が１ないし２置換した基であり、さらにこれらアルキル、アルケニル基は結合する窒素原子と一体となり、５員環、６員環、７員環の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでもよい複素環を形成することもできる。この置換アミノ基としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジエチルアミノ、２−プロペニルアミノ、１−ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、パーヒドロアゼピニル、フェニルアミノ、ナフチルアミノ、ピリジルアミノ、フリルアミノ、チエニルアミノ、ピペリジノ、１−ピロリジニル、３−ブテニルアミノ等をあげることができる。
また、「置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基」とは、単環式または多環式であり、さらに環状に１個以上の種々の置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基をいい、たとえばフェニル、メチルフェニル、ジメチルフェニル、メトキシフェニル、ジメトキシフェニル、フルオロフェニル、ジニトロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、メルカプトフェニル、α−ナフチル、β−ナフチル基等を挙げることができる。
【００２０】
また、「置換もしくは無置換の芳香族複素環基」とは、構成原子として窒素原子、硫黄原子、酸素原子、リン原子等のヘテロ原子を少なくとも１個以上含む、４員環、５員環、６員環、７員環、８員環または９員環の基であり、これらは、ベンゼン環と縮合していてもよく、さらに環上に１個以上の種々の置換基を有していてもいい、例えば、ピリジル、フリル、チエニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ホモピペラジニル、イソオキサゾリル、イソインドリル、ピロリル等を挙げることができる。
【００２１】
また、「置換もしくは無置換の環状アルキル基」とは単環式または多環式であり、さらに環状に１個以上の種々の置換基を有していてもよい環状アルキル基をいい、たとえばシクロプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、ビシクロ[1.1.0]ブチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、スピロビシクロヘキシル、1,1,2,3-トリメチルシクロヘキシル基等を挙げることができる。
【００２２】
また、「置換もしくは無置換の環状アルケニル基」とは単環式または多環式であり、さらに環状に１個以上の種々の置換基を有していてもよい環状アルケニル基をいい、たとえばシクロヘキシル、1,3-シクロヘキサジエニル、2,5-シクロヘキサジエニル、シクロペンチル、ビシクロ[2,2,2]オクタ-5-エン-2-イル、ビシクロ[5,5,1]トリデカ-1(12)-エン-3-イル、2-シクロヘキサンスピロ-3’-シクロヘキセニル、1,2,3,3-トリメチル-1-ヘキセニル基等を挙げることができる。
【００２３】
本発明が提供する前記一般式（1A）または（1B）で表されるアシルスルホンアミド誘導体において、
環Ａは、1,2位を置換位置とする芳香族炭化水素基、1,2位を置換位置とする芳香族複素環基、1,2位を置換位置とする環状アルケ二ル基、または1,1位を置換基とする環状アルキル基のいずれかが好ましい。
また、環Aが置換もしくは無置換のフェニル基であるアシルスルホンアミド誘導体が好ましい。置換のフェニル基における置換基としては、ハロゲン原子が好ましいが、特に環Aが無置換のフェニル基であるのが好ましい。
【００２４】
Qは、-CH2-、-C2H4-、-C3H6-、-CH=CH-、-CH=CHCH2-、-CH2CH=CH-、-CH2NHCO-、-NHCOCH2-、-CONHCH2-、-NHCO-、-CONH-、-NHCONH-、-CH2NHCS-、-NHCSCH2-、-CSNHCH2-、-NHCS-、-CSNH-、-NHCSNH-、-CH2NHSO2-、-NHSO2CH2-、- SO2NHCH2-、-NHSO2-、- SO2NH-、-NHSO2NH-、-S-、-O-、または-NH-で表される基が好ましく、特に-NHCO-または-CONH-で表される基が好ましい。
R1は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、または、置換もしくは無置換の芳香族複素環基が好ましい。特に、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、または、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基であるのが好ましい。
また、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基としては、置換もしくは無置換のn−プロピル基、n−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基またはn−ヘプピル基であるアシルスルホンアミド誘導体が好ましく、特に無置換のアルキル基であるのが好ましい。
また、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基としては、置換もしくは無置換のフェニル基であるアシルスルホンアミド誘導体が好ましい。置換のフェニル基における置換基としては、C1〜C12のアルキル基、ハロゲン原子またはハロゲン化アルキル基が好ましい。
R2乃至R9は、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルケニル基、置換もしくは無置換のC2〜C12のアルキニル基、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルコキシ基、置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、置換もしくは無置換の芳香族複素環基、水素原子、水酸基、メルカプト基、置換もしくは無置換のC1〜C12の置換アミノ基、置換もしくは無置換のC1〜C6のアルキルチオ基、ニトロ基、ハロゲン原子、またはシアノ基で表される基（但し、Z1が窒素原子の場合は、R7は無置換である。）であるアシルスルホンアミド誘導体が好ましい。これらのうち、置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、水素原子またはハロゲン原子であるのが好ましい。
【００２５】
Xは、-CR10=CR11-、-N=CR10-、-CR10=N-、-S-、-O-、-NH-、または-CH(R10)-で表される基のいずれかの基が好ましく、特に-CR10=CR11-が好ましい。ここで特にR10及びR11が水素原子またはハロゲン原子であるのが好ましい。
Yは、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-N(R13)-、-CH(R14)-、または-O-で表される基のいずれかの基が好ましく、-N(R13)-及び-CH(R14)-で表される基の場合、R13及びR14は水素原子であるのが好ましい。これらのうち、-C(O)-、-O-、または-S-で表される基が特に好ましい。
Z1は、窒素原子または炭素原子のいずれかを表し、Z1が炭素原子であるものが好ましい。Z1が炭素原子の場合、R6とR7は一緒になって、下記一般式(2A)または(2B)で示される様な構造を表すものが好ましい。下記一般式(2A)または(2B)中、環Bは、環Cとスピロ環構造を形成し、以下の(3)に示すような環構造を表すものが特に好ましい（但し、環Bを表す以下の環構造(3)は、環Cと化学的に結合し得る位置にて結合する。）。
【００２６】
【化３】
2005119987.tif 000004
【００２７】
【化４】
2005119987.tif 000005
【００２８】
また、Z2は、-CH=で表される基または窒素原子であるアシルスルホンアミド誘導体が好ましい。
【００２９】
前記一般式（1A）または（1B）で示される化合物のうち、環Aが、置換もしくは無置換のフェニル基、R1が置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、Qが-NHCO-もしくは-NHCS-で表される基、Xが-CR10=CR11-で表される基であるアシルスルホンアミド誘導体が好ましい。
【００３０】
さらに、前記一般式（1A）または（1B）で示される化合物のうち、環Aが、置換もしくは無置換のフェニル基、R1が置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、Qが-NHCO-もしくは-NHCS-で表される基、Xが-CR10=CR11-で表される基、Z1が炭素原子、R6とR7が一緒になって(a)乃至(x)の結合様式を有しているアシルスルホンアミド誘導体が好ましい。
【００３１】
前記一般式（1A）または（1B）で示される化合物のうち、環Aが、置換もしくは無置換のフェニル基、R1が置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、Qが-NHCO-もしくは-NHCS-で表される基、Xが-CR10=CR11-で表される基、Z1が炭素原子、Yは、-S-、-O-、-N(R13)-または-CH(R14)-で表される基であるアシルスルホンアミド誘導体が好ましい。
【００３２】
また、環Aが、置換もしくは無置換のフェニル基、R1が置換もしくは無置換のC1〜C12のアルキル基、または置換もしくは無置換の芳香族炭化水素基、Qが-NHCO-もしくは-NHCS-で表される基、Xが-CR10=CR11-で表される基、Z1が炭素原子、Yは、-S-、-O-、-N(R13)-または-CH(R14)-で表される基、R6とR7が一緒になって(a)乃至(x)の結合様式を有しているアシルスルホンアミド誘導体が好ましい。
【００３３】
前記一般式（1A）または（1B）で示されるアシルスルホンアミド誘導体の中で、好ましい化合物として例えば、以下の化合物を例示することができる。
【００３４】
【化５】
2005119987.tif 000006
【００３５】
前記一般式（1A）または（1B）のアシルスルホンアミド誘導体は、例えば下記の化学式で示す合成法によって合成することができる。
はじめに一般式(1A)の合成法を示す。
一般式(１A)のZ2が窒素原子の場合の合成法を示す。
【００３６】
【化６】
2005119987.tif 000007
【００３７】
（式中のR2乃至R9、X、YおよびZ1は、前記定義のとおりであり、Ｊは合成反応に用いる通常のエステル保護基であり、例えば、メチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基等である。）
【００３８】
工程１（STEP1）では、アミン（4）と（5）からウレア化合物（6）を製造する行程である。例えばカルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ホスゲンなど存在させアミン(4)と(5)よりウレア結合を合成する方法、或いはアミン(4)を適当な塩基存在下、クロロギ酸フェニルを加え活性化エステルを調製し、(5)と適当な塩基を存在させウレア結合を合成する方法等が挙げられる。
また反応には、アミン(4)と(5)をほぼ当モル量用いることが好ましい。反応温度並びに反応時間は化合物の種類等により一概に限定されないが、ほぼ０℃乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下に、0.1から48時間程度反応させることにより収率良く目的とする化合物を得ることができる。カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤、またはクロロギ酸フェニルなどの酸クロライドはアミン(4)の1から1.5倍当量使用することが好ましい。
使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような有機塩基又は無機塩基をあげることができる。その塩基の使用量は、アミン化合物(4)に対して1〜10倍当量使用することが好ましい。
【００３９】
工程2（STEP2）は、ウレア化合物(6)中のカルボキシル基の保護基を脱保護する行程である。通常は、ウレア化合物(6)をメタノール、テトラヒドロフランに溶解し、水酸化リチウム１水和物を加え室温で十数時間攪拌し、反応終了後、減圧下溶媒を留去、残留物に１N塩酸水溶液を適当量加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的のカルボン酸を得る。
【００４０】
得られたカルボン酸を工程３（STEP3）の原料として用い、適当なカルボジイミド系縮合剤、または2-クロロ-1-メチルヨージドを加え室温で24時間程度撹拌し、Ｒ１−スルホンアミド誘導体と適当な塩基を加え、さらに０℃乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下で20時間程度攪拌、反応終了後、減圧下溶媒を留去、残留物を酢酸エチルで希釈、2N-塩酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残留物から再結晶により一般式(1A)化合物を得ることができる。
上に述べた工程1、2、3は、不活性溶媒中で反応を行うことができる、そのような溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素；ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル等のエステル類；N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、或いはこれらと水との混合物を挙げることができる。
前記したすべての工程において、必要に応じて、通常行われている精製手段、例えば濾過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留等に付すことにより単離精製することができる。
一般式(１A)のZ2が-CH=で表される基の場合の合成法を示す。
【００４１】
【化７】
2005119987.tif 000008
【００４２】
(式中のR2乃至R9、X、YおよびZ1は、前記定義のとおりであり、Ｊは、合成反応に用いる通常のエステル保護基であり、例えば、メチル基、エチル基、ベンジル基、アリル基等であり、Ｄは、フッ素、塩素、臭素、水酸基、N−ヒドロキシスクシンイミド基。4−ニトロフェノキシ基またはペンタフルオロフェノキシ基等である。)
【００４３】
工程１（STEP1）では、アミン(7)とカルボニル化合物(8)を縮合させて、アミド化合物(9)を製造する行程である。例えば(8)が酸ハライドの場合は、適当な塩基を存在させアミン(7)と縮合する方法、或いは(8)がカルボン酸である場合は、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド、クロロ炭酸エチル、ピバロイルクロリド等で酸無水物とし、適当な塩基を存在させアミン(7)と縮合する方法、或いは2-クロロ-1-メチルヨージドと適当な塩基を存在させアミン(7)と縮合する方法等が挙げられる。
また反応には、アミン(7)と、カルボニル化合物(8)をほぼ当モル量用いることが好ましい。反応温度並びに反応時間は化合物の種類等により一概に限定されないが、ほぼ0℃乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下に、0.1乃至25時間程度反応させることにより収率良く目的とする化合物を得ることができる。また、縮合剤の使用量は、カルボニル化合物(8)に対してほぼ1.2倍当量添加させるのが好ましい。
使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような有機塩基又は無機塩基をあげることができる。その塩基の使用量は、アミン化合物(7)に対して1〜10倍当量使用することが好ましい。
【００４４】
工程2（STEP2）は、カルボニル化合物(8)中のカルボキシル基の保護基を脱保護する行程である。通常は、カルボニル化合物(8)をメタノール、テトラヒドロフランに溶解し、水酸化リチウム１水和物または水酸化ナトリウム水溶液を加え室温で十数時間攪拌し、反応終了後、減圧下溶媒を留去、残留物に１N塩酸水溶液を適当量加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、目的のカルボン酸を得る。
【００４５】
得られたカルボン酸を工程3（STEP3）の原料として用い、適当なカルボジイミド系縮合剤、または2-クロロ-1-メチルヨージドを加え室温で24時間程度撹拌し、R1−スルホンアミド誘導体と適当な塩基を加え、さらに０℃乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下で20時間程度攪拌、反応終了後、減圧下溶媒を留去、残留物を酢酸エチルで希釈、2N-塩酸水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残留物から再結晶により一般式(1A)化合物を得ることができる。
上に述べた工程1、2、3は、不活性溶媒中で反応を行うことができる、そのような溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素；ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル等のエステル類；N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、或いはこれらと水との混合物を挙げることができる。
前記したすべての工程において、必要に応じて、通常行われている精製手段、例えば濾過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留等に付すことにより単離精製することができる。
【００４６】
次に前記一般式(1B)のアシルスルホンアミド誘導体は、例えば下記に示す合成法によって合成することができる。
一般式(１B)のZ2が窒素原子の場合の合成法を示す。
【００４７】
【化８】
2005119987.tif 000009
【００４８】
（式中のR2乃至R9、X、YおよびZ1は、前記定義のとおりである。）
工程１（STEP1）では、アミン（10）と（11）からウレア化合物（12）を製造する行程である。例えばカルボニルジイミダゾール、トリホスゲン、ホスゲンなど存在させアミン(10)と(11)よりウレア結合を合成する方法、或いは(10)を適当な塩基存在下、クロロギ酸フェニルなどを加え活性化エステルを調製し、(11)と適当な塩基を存在させウレア結合を合成する方法等が挙げられる。
また反応には、アミン(10)と(11)をほぼ当モル量用いることが好ましい。反応温度並びに反応時間は化合物の種類等により一概に限定されないが、ほぼ０℃乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下に、0.1から48時間程度反応させることにより収率良く目的とする化合物を得ることができる。カルボニルジイミダゾールなどの縮合剤、またはクロロギ酸フェニルなどの酸クロライドはアミン(10)の1から1.5倍当量使用することが好ましい。
使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような有機塩基又は無機塩基をあげることができる。その塩基の使用量は、アミン化合物(10)に対して1〜10倍当量使用することが好ましい。
【００４９】
工程2（STEP2）は、ウレア化合物(12)中のスルホンアミド基へのアシル化行程である。本工程で使用するR1−CO−Eで示されるアシル化合物において、Ｅは、フッ素、塩素、臭素、水酸基、N−ヒドロキシスクシンイミド基。4−ニトロフェノキシ基またはペンタフルオロフェノキシ基等である。使用する塩基としては前記の工程１と同じ塩基を用いることができ、その使用量はウレア化合物に対して1〜10当量使用することが好ましい。反応には、(12)で示されるスルホンアミド化合物と、R1−CO−Eで示されるアシル化合物をほぼ当モル量用いることが好ましい。また、反応温度並びに反応時間は化合物の種類等により一概に限定されないが、ほぼ０℃乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下に、0.1乃至25時間程度反応させることにより収率良く目的とする化合物(1B)を得ることができる。
上に述べた工程1、2は、不活性溶媒中で反応を行うことができる、そのような溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素；ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル等のエステル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、或いはこれらと水との混合物を挙げることができる。
前記したすべての工程において、必要に応じて、通常行われている精製手段、例えば濾過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留等に付すことにより単離精製することができる。
【００５０】
一般式(１B)のZ2が炭素原子の場合の合成法を示す。
【化９】
2005119987.tif 000010
【００５１】
(式中のR2乃至R9、X、YおよびZ1は、前記定義のとおりであり、Dは、フッ素、塩素、臭素、水酸基、N−ヒドロキシスクシンイミド基。4−ニトロフェノキシ基またはペンタフルオロフェノキシ基等である。)
工程１（STEP1）では、アミン(13)とカルボニル化合物(14)を縮合させて、アミド化合物(15)を製造する行程である。例えば(14)が酸クロリドの場合は、適当な塩基を存在させアミン(13)と縮合する方法、或いは(14)がカルボン酸である場合はp−トルエンスルホン酸クロリド、クロロ炭酸エチル、ピバロイルクロリド等で酸無水物とし、適当な塩基を存在させアミン(13)と縮合する方法、或いは2-クロロ-1-メチルヨージドと適当な塩基を存在させアミン(13)と縮合する方法等が挙げられる。
また反応には、アミン(13)と、カルボニル化合物(14)をほぼ当モル量用いることが好ましい。反応温度並びに反応時間は化合物の種類等により一概に限定されないが、ほぼ0℃乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下に、0.1ないし25時間程度反応させることにより収率良く目的とする化合物を得ることができる。また、縮合剤の使用量は、カルボニル化合物(14)に対してほぼ1.2倍当量添加させるのが好ましい。
使用する塩基としては、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウム第三ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン等のトリアルキルアミン；ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン等のピリジン類のような有機塩基又は無機塩基をあげることができる。その塩基の使用量は、アミン化合物(13)に対して1〜10倍当量使用することが好ましい。
【００５２】
工程2（STEP2）は、アミド化合物(15)中のスルホンアミド基へのアシル化行程である。本工程で使用するR1−CO−Eで示されるアシル化合物において、Ｅは、フッ素、塩素、臭素、水酸基、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド基。4−ニトロフェノキシ基またはペンタフルオロフェノキシ基等である。使用する塩基としては前記の工程１と同じ塩基を用いることができ、その使用量はウレア化合物に対して1〜10当量使用することが好ましい。反応には、(15)で示されるスルホンアミド化合物と、R1−CO−Eで示されるアシル化合物をほぼ当モル量用いることが好ましい。また、反応温度並びに反応時間は化合物の種類等により一概に限定されないが、ほぼ０℃乃至使用する溶媒の沸点程度の温度条件下に、0.1乃至25時間程度反応させることにより収率良く目的とする化合物(1B)を得ることができる。
上に述べた工程1、2は、不活性溶媒中で反応を行うことができる、そのような溶媒とは、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素；シクロペンタン、シクロヘキサン等の炭化水素；ジクロロメタン、ジクロロエタン、トリクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；酢酸エチル等のエステル類；N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等、或いはこれらと水との混合物を挙げることができる。
前記したすべての工程において、必要に応じて、通常行われている精製手段、例えば濾過、デカンテーション、抽出、洗浄、溶媒留去、カラム又は薄層クロマトグラフィー、再結晶、蒸留等に付すことにより単離精製することができる。
【００５３】
本発明の一般式（1A）または（1B）で示されるアシルスルホンアミド誘導体には、これらの各種の塩、水和物や溶媒和物の形態にあるもの、特に医薬的に許容される形態にあるものを含む。また、一般式（1A）または（1B）で示される化合物と他の医薬、例えば抗糖尿病薬や血糖降下剤が、混合された製剤として、或いはそれぞれの成分を別個に含む２種の製剤として組み合わされた形態にあるものも本発明に含まれる。
【００５４】
一般式（1A）または（1B）で示される化合物と組み合わせて用いることのできる薬剤しては、例えばインスリン、例えばリスプロ、glargineなどのインスリンアナログ、例えばグリベンクラミド、トルブタミド、グリピザイド、グリメピリドなどのインスリン分泌促進剤、例えばナテグリニド、レパグリニドなどの速効性インスリン分泌促進剤、例えばアカルボース、ボグリボース、ミグリトールなどのα-グリコシダ−ゼ阻害剤、例えばメトフォルミン、フェンフォルミンなどのビグアナイド剤、例えばロジグリタゾン、ピオグリタゾン、トログリタゾンなどのチアゾリジン骨格またはGI-262570、JTT-501、YM-440などの非チアゾリジン骨格のPPARγアゴニストおよびPPARγアンタゴニストなどのインスリン抵抗性改善剤、例えばクロフィブラートなどのPPARαアゴニスト、例えばT-1095などのSGLT阻害剤、GLP-1受容体アンタゴニスト、DPP-IV阻害剤などの血糖降下剤、例えばエパルレスタット、フィダレスタット、ゼネレスタットなどのアルドース還元酵素阻害剤、例えばメコバラミン、メキシチレンなどの糖尿病性神経障害治療薬、例えばプラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、アトルバスタチン、イタバスタチンなどのHMG-CoA還元酵素阻害剤、例えばリポ酸、プロブコールなどの抗酸化剤、例えばカルシウム拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗剤、β遮断薬、α１遮断薬、利尿剤などの降圧剤、例えばオルリスタット、シブトラミンなどの抗肥満薬、例えばオプティファーストなどの低エネルギー食などがある。食事療法、運動療法も含め、例示していない既存の医薬及び開発・基礎研究中の医薬なども、上記の医薬品と同様に肥満症および肥満によって誘発される高脂血症ならびにインスリン抵抗性に基づく様々な疾患（耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症、高脂血症、高血圧、動脈硬化症）の治療を目的として一般式（1A）または（1B）で示される化合物と併用される場合は本発明に含まれる。
【００５５】
本発明の一般式（1A）または（1B）で示される化合物を含有する医薬をヒトに投与する場合、年齢および対象疾患の症状等により異なるが、１製剤あたりでは、好ましくは一般式（1A）または（1B）の化合物0.01〜1000 mg程度を含有することができる。実際に好ましい投与方法、順序及び間隔は、使用される個々の薬剤の製剤、薬効発現時間、処置される個々の患者の状態（体重、体脂肪率、ボディマスインデックス、血液生化学指標など）によって、慣用技術を駆使して、及び本明細書に記載の情報を考慮して適宜選択され得る。すなわち、より好ましくは、一般式（1A）または（1B）で表される化合物は、その有効量、例えば、通常１日に1〜100mgを1〜3回に分け、経口投与するのが好ましい。
【００５６】
本発明の一般式（1A）または（1B）と他剤の併用にあたっては、両者を同時に投与することもでき、また時を異にして投与することもできる。それぞれの薬剤について1日3回までの投与が好ましく、連続投与に伴う禁忌症が認められない限り、また個々の患者において設定される目標が得られるまで治療を繰り返すことができる。
【００５７】
本発明の一般式（1A）または（1B）を有効成分として含有する医薬は、種々の剤型、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤、液剤等の経口投与製剤とすることができる。これらの製剤化は、それ自体公知の方法によって行い得る。例えば、本発明の前記一般式（1A）または（1B）の化合物をデンプン、マンニトール、乳糖等の賦形剤；カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を適宜組み合わせて処方することにより、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、トローチ剤等を製造することができる。また、本発明の医薬は、注射剤とすることもできる。この製剤化は、例えば、界面活性剤や分散剤等によりあらかじめ生理食塩水等の水担体に分散または可溶化しておいてもよいし、あるいは、必要時にその都度分散または可溶化し得るように注射用結晶製剤または凍結乾燥製剤としておいてもよい。上記の水担体には、pH調整剤や安定化剤を任意成分として添加してもよい。かかる注射剤の投与量および投与経路は特に限定されず、病状や患者の特性に合わせて、静脈内、動脈内、皮下または腹腔内に安全かつ必要な量を、一気にまたは点滴等により投与することができる。
【００５８】
本発明の一般式（1A）または（1B）と他剤の併用にあたっては、有効成分を全て同一製剤に含める必要はなく、各成分について、或いは複数成分について、適切な一又は複数の製剤中に含めることができる。その場合、公知の又は将来開発される様々な医薬製剤の形態、例えば、経口投与製剤、注射剤などに調製することができるが、調製にあたっては、公知の又は将来開発される方法を適宜採用することができる。
【実施例】
【００５９】
次に、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。以下に、合成実施例と薬理試験実施例を記す。
【００６０】
実施例１（Compound1の合成法）
4-Fluoro-2-Hydroxy acetophenone(3.08g,20.0mmol)をメタノール(14ml)に溶解し、Pyrrolidine(1.70ml,20.0mmol)を加え室温で15分間撹拌した。この反応溶液に対し、t-Butyl 4-oxo-1-Piperidine Carboxylate(3.99g,20.0mmol)を加え室温で4時間撹拌した。減圧下メタノールを除去し、残渣に2N−HCl水溶液を加え酢酸エチルで抽出、得られた有機層を1Ｎ−NaOH水溶液・飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
得られた化合物(1.92ｇ,5.87mmol)を1.4-Dioxane(20ml)に溶解し、4N-HCl/1.4-Dioxane(20ml)を加え室温で3時間撹拌した。反応終了後、減圧下1.4-Dioxaneを留去、残留物に１N-NaOH水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去し、ピペラジン誘導体（16）1.20ｇ（収率87％）得た。
Anthranilic Acid Ethyl ester(5.00ml,33.8mol)をジクロロメタン(50ml)に溶解し,ジエチルアミン(8.07ml,50.7mmol) Chloroformic Acid Phenyl ester(5.09ml,50.7mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物をヘキサンでろ過、ろ液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。この残渣の一部（762mg）を別途調製のピペラジン誘導体（16）(523mg,2.22mmol)をクロロホルム(20ml)に溶解し、DBU(0.995ml,6.66mmol)を加えた溶液に加え、60℃で4時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
得られた化合物(686mg,1.61mmol)をTHF(15ml),EtOH(10ml),H2O(5ml)に溶解し、LiOH・H2O(169mg,4.02mmol)を加え13時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去、残留物に１N-HCl水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し安息香酸誘導体（17）を(160mg,収率25％)を得た。
安息香酸誘導体（17）(86mg,0.216mmol)をTHF(3ml),CHCl3(3ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.072ml,0.518mmol)と2-Chloro-1-methylpyridinimu Iodide(66mg,0.259mmol)を加え室温で16時間撹拌した。反応終了後、2N-HCl水溶液を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スピロ環誘導体（18）(79mg,収率96%)を得た。
スピロ環誘導体（18）(40mg,0.105mmol)を1.4-Dioxane(3ml)に溶解し、4-Isopropyl-benzenesulfonamide(25mg,0.123mmol)とBEMP(触媒量)を加え、90℃で22時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去、2N-HCl水溶液を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し、Compound1(22mg,収率50％)を得た。
【００６１】
【化１０】
2005119987.tif 000011
【００６２】
実施例 2（Compound2の合成法）
実施例１と同様の合成法により合成を行なった。スピロ環誘導体（18）を原料として、対応するスルフォンアミド誘導体を用い、Compound2を得た。
【００６３】
実施例3（Compound3の合成法）
実施例１と同様の合成法により合成を行なった。スピロ環誘導体（18）を原料として、対応するスルフォンアミド誘導体を用い、Compound3を得た。
【００６４】
実施例 4（Compound4の合成法）
実施例１と同様の合成法により合成を行なった。スピロ環誘導体（18）を原料として、対応するスルフォンアミド誘導体を用い、Compound4を得た。
【００６５】
実施例 5（Compound5の合成法）
実施例１と同様の合成法により合成を行なった。スピロ環誘導体（18）を原料として、対応するスルフォンアミド誘導体を用い、Compound5を得た。
【００６６】
実施例 6（Compound6の合成法）
4-Cyclohexanone Carboxylic Acid Ethyl Ester(10ml,62.7mmol)をトルエン(100ml)に溶解し、Ethyleneglycole(4.20ml,75.3mmol),TsOH・H2O(触媒量)を加えディーンスタークを用い3時間加熱還流した。反応終了後、減圧下トルエンを除去し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をTHF(30ml),H2O(30ml),EtOH(30ml)に溶解し、水酸化リチウム-水和物(7.89g,188mmol)を加え室温で3日間撹拌した。反応終了後、THFとEtOHを減圧下留去、2N-HCl水溶液を加え溶液をpH5付近に調製し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
得られた化合物(5.00g,26.9mmol)をクロロホルム(50ml)に溶解し、Anthranilic Acid  Ethyl ester(4.36ml,29.5mol),トリエチルアミン(8.24ml,59.1mmol)と2-Chloro- 1-methylpyridinium Iodide(7.54g,29.5mmol)を加え60℃で24時間撹拌した。 反応終了後、減圧下溶媒を留去、2N-HCl水溶液を加えpH5付近に調製し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、アントラニル酸誘導体（19）を(5.09g,収率57％)得た。
アントラニル酸誘導体（19）(5.09g,15.3mmol)をTHF(30ml),EtOH(30ml)に溶解し、2N-NaOH(15.3ml,30.6mmol)を加え室温で5時間撹拌した。 反応終了後、減圧下溶媒を留去、2N-HCl水溶液を加えpH5付近に調製し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。得られた残留物をジクロロメタン(60ml)に溶解し、2-Chloro-1-methylpyridinimu Iodide(4.68g,18.3mmol)とトリエチルアミン(5.09ml,36.6mmol)を加え室温で12時間撹拌した。 反応終了後、2N-HCl水溶液を加えpH5付近に調製し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物（20）を(4.51g,収率96％)得た。
得られた化合物（20）(4.51g,14.8mmol)を1.4-Dioxane(50ml)に溶解し、4-Isopropyl-  benzenesulfonamide(25mg,0.123mmol)とDBU(4.41ml,29.5mmol)を加え、90℃で20時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去、2N-HCl水溶液を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーより精製した。
得られた化合物(1.00g,2.26mmol)に4N-HCl/1.4-Dioxane(20ml)を加え、室温で7時間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去、残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーより精製し、スルフォンアミド誘導体（21）を(386mg,収率42％)を得た。
4-Fluoro-2-Hydroxy acetophenone(132mg,0.859mmol)をイソプロパノール(20ml)に溶解し、Pyrrolidine(0.072ml,0.859mmol)を加え室温で15分間撹拌した。この反応溶液に対し、スルフォンアミド誘導体（21）(380mg,0.859mmol)を加え80℃で3日間撹拌した。減圧下イソプロパノールを除去し、残渣に2N−HCl水溶液を加え酢酸エチルで抽出、得られた有機層を1N−NaOH水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し、Compound6を(300mg,収率60％)得た。
【００６７】
【化１１】
2005119987.tif 000012
【００６８】
実施例 7（Compound7の合成法）
実施例6と同様の合成法により合成を行なった。対応するスルフォンアミド誘導体、対応するアセトフェノン誘導体を用いてCompound7を得た。
【００６９】
実施例 8（Compound8の合成法）
実施例6と同様の合成法により合成を行なった。対応するスルフォンアミド誘導体、対応するアセトフェノン誘導体を用いてCompound8を得た。
【００７０】
実施例 9（Compound9の合成法）
実施例6と同様の合成法により合成を行なった。対応するスルフォンアミド誘導体、対応するアセトフェノン誘導体を用いてCompound9を得た。
【００７１】
実施例 10（Compound10の合成法）
実施例6と同様の合成法により合成を行なった。対応するスルフォンアミド誘導体、対応するアセトフェノン誘導体を用いてCompound10を得た。
【００７２】
実施例11（Compound11の合成法）
4-Fluoro-2-Hydroxy acetophenone(3.08g,20.0mmol)をメタノール(14ml)に溶解し、Pyrrolidine(1.70ml,20.0mmol)を加え室温で15分間撹拌した。この反応溶液に対し、t-Butyl 4-oxo-1-Piperidine Carboxylate(3.99g,20.0mmol)を加え室温で4時間撹拌した。減圧下メタノールを除去し、残渣に2N−HCl水溶液を加え酢酸エチルで抽出、得られた有機層を1N−NaOH水溶液・飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
得られた化合物(1.55ｇ,4.62mmol)をTHF(50ml)に溶解し、1M-BH3・THF  in THF(18.5ml,18.5mmol)を加え60℃で16時間撹拌した。続いて反応溶液を０℃に冷却し、4N-HCl/1.4-Dioxane(100ml)をゆっくりと加え、60℃で1日間撹拌した。減圧下1.4-Dioxaneを留去、残留物に2N-NaOH水溶液を加え、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下除去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ピペリジン誘導体（22）を(740ｍｇ,収率73％)得た。
Anthranilic Acid Ethyl ester(5.00ml,33.8mol)をジクロロメタン(50ｍｌ)に溶解し,ジエチルアミン(8.07ml,50.7mmol) Chloroformic Acid Phenyl ester(5.09ml,50.7mmol)を加え、0℃で30分間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物をヘキサンでろ過、ろ液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。この残渣の一部(781mg)とピペリジン誘導体（22）(500mg,2.28mmol)をクロロホルム(20ml)に溶解し、DBU(1.02ml,6.84mmol)を加え60℃で14時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に
2N-HCl水溶液を加え酢酸エチルで抽出、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
得られた化合物(570mg,1.39mmol)をTHF  (15ml),EtOH(10ml),H2O(5ml)に溶解し、1N-NaOH水溶液(2.78ml,2.78mmol)を加え15時間撹拌した。反応終了後、反応溶液に１N-HCl水溶液を加え、減圧下THFとEtOHを留去、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製しアントラニル酸誘導体（23）を(520mg,収率98％)得た。
アントラニル酸誘導体（23）(245mg,0.641mmol)をTHF(5ml),CHCl3(5ml)に溶解し、2-Chloro-1-methylpyridinimu Iodide(196mg,0.769mmol)とトリエチルアミン(0.215ml,1.54mmol)を加え室温で18時間撹拌した。反応終了後、2N-HCl水溶液を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製し、スピロ環誘導体（24）を定量的に得た。
スピロ環誘導体（24）(80mg,0.220mmol)を1.4-Dioxane(3ml)に溶解し、4-Isopropyl-benzenesulfonamide(52mg,0.263mmol)とBEMP(触媒量)を加え、90℃で2日間撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去、2N-HCl水溶液を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し、Compond11(53mg,収率43％)を得た。
【００７３】
【化１２】
2005119987.tif 000013
【００７４】
実施例 12（Compound12の合成法）
実施例11と同様の合成法により合成を行なった。対応するスルフォンアミド誘導体、対応するアセトフェノン誘導体を用いてCompound12を得た。
【００７５】
実施例 13（Compound13の合成法）
実施例11と同様の合成法により合成を行なった。対応するスルフォンアミド誘導体、対応するアセトフェノン誘導体を用いてCompound13を得た。
【００７６】
実施例 14（Compound14の合成法）
実施例11と同様の合成法により合成を行なった。対応するスルフォンアミド誘導体、対応するアセトフェノン誘導体を用いてCompound14を得た。
【００７７】
実施例 15（Compound15の合成法）
実施例11と同様の合成法により合成を行なった。対応するスルフォンアミド誘導体、対応するアセトフェノン誘導体を用いてCompound15を得た。
【００７８】
実施例16（Compound16の合成法）
Rink AmideMBHAレジン（0.72mmol/g）2.0ｇをNMP 10mlに懸濁させ、ピペリジン10mlを加え室温で20分間撹拌した。溶媒を除き、さらに樹脂をNMP20mlで3回、つづいてジクロロメタン20mlで5回洗浄した。そこに、ジクロロメタン20ｍｌ、2.6-ルチジン10ml、Nosyl chlorido 2gを加え、4℃で2日間撹拌した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ20mlずつ用いて、３回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。続いて、
得られた樹脂に、SnCl2・H2O4gをNMP：EtOH＝95：5で溶解させた溶液30mlを加え、室温で１日撹拌した。溶媒を除いた後、ＮＭＰ、エタノール、ジクロロメタンの順で、それぞれ20ml用いて、３回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。
得られたレジン1gをTHF 5ml、ジクロロメタン5mlに懸濁させ、4-Nitrophenyl chloroformate 0.726g(3.60mmol)、ピリジン0.219ml(3.60mmol)を加え、室温で１２時間撹拌した。溶媒を除いた後、THF、H2O、EtOH、THF、ジクロロメタンの順で、それぞれ20ml用いて、３回ずつ洗浄し、レジンを乾燥させた。
得られたレジン0.5gをジクロロメタン10mlに懸濁させ、実施例1の工程2で合成した化合物(423mg,1.80mmol)、トリエチルアミン(0.250ml,1.80mmol)を加え、室温で12時間撹拌した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン20mlで10回洗浄し、レジンを乾燥させた。
得られたレジンに、100％トリフルオロ酢酸10ｍｌを加え、１時間放置後、反応液とレジンをろ別し、反応液を、減圧下濃縮してベンゼンスルホアミド誘導体38mgを得た。
続いて得られたベンゼンスルホンアミド誘導体21.6mg(0.05mmol)をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン3mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン12.2mg(0.1mmol)と
ｎ-hexanoyl chloride0.01ml(0.06mmol)を加え50℃で6時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し、Compound16 を11mg 得た。
【００７９】
実施例 17（Compound17の合成法）
実施例16と同様の合成法により合成を行なった。対応するアセトフェノン誘導体を用いてCompound12を得た。
【００８０】
実施例18（Compound18の合成法）
Rink AmideMBHAレジン（0.72mmol/g）2.0ｇをNMP10mlに懸濁させ、ピペリジン10mlを加え室温で20分間撹拌した。溶媒を除き、さらに樹脂をNMP20mlで３回、つづいてジクロロメタン20mlで5回洗浄した。そこに、ジクロロメタン20ｍｌ、2.6-ルチジン10ml、Nosyl chlorido 2gを加え、4℃で2日間撹拌した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ20mlずつ用いて、３回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。
得られた樹脂に、SnCl2・H2O4gをNMP：EtOH＝95：5で溶解させた溶液30mlを加え、室温で１日撹拌した。溶媒を除いた後、NMP、エタノール、ジクロロメタンの順で、それぞれ20ml用いて、３回ずつ洗浄し、さらにレジンを乾燥させた。
得られたレジン500mgをNMP 5mlに懸濁させ、4-Oxo-cyclohexanecarboxylic acid 205mg(1.44mmol)、2-Chloro-1-Methylpyridinium Iodide 459mg(1.80mmol)を加え、90℃で15時間撹拌した。溶媒を除いた後、ジクロロメタン、NMP、ジクロロメタンの順で、それぞれ20ml用いて、３回ずつ洗浄し、レジンを乾燥させた。
得られたレジン0.5gをイソプロパノール5mlに懸濁させ、4-Fluoro-2-Hydroxy acetophenone(275mg,1.80mmol) 、ピロリジン(0.15ml,1.80mmol)を加え、80℃で1日撹拌した。溶媒を除いた後、EtOH、ジクロロメタンの順で、それぞれ20ml用いて、３回ずつ洗浄し、レジンを乾燥させた。
得られたレジンに、100％トリフルオロ酢酸10ｍｌを加え、１時間放置後、反応液とレジンをろ別し、反応液を、減圧下濃縮して合成実施例18の合成中間体であるスピロ環構造を有するベンゼンスルホアミド誘導体33mgを得た。
続いて得られたベンゼンスルホンアミド誘導体33mg(0.07mmol)をアルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン3mlに溶解し、4.4-ジメチルアミノピリジン23mg(0.2mmol)と
ｎ-hexanoyl chloride0.013ml(0.097mmol)を加え室温で10時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し、Compound18 を10mg 得た。
【００８１】
実施例19（Compound19の合成法）
実施例18と同様の合成法により合成を行なった。対応するアセトフェノン誘導体を用いてCompound19を得た。
【００８２】
実施例20（Compound20の合成法）
実施例18と同様の合成法により合成を行なった。対応するアセトフェノン誘導体を用いてCompound20を得た。
【００８３】
実施例21（Compound21の合成法）
2-Mercaptobenzyalcohol (10mg,0.068mmol)をベンゼン(5ml)に溶解し、Na2SO4(27mg)とp-TsOH・H2O( cat. )を加え、この反応溶液に対し、スルフォンアミド誘導体（21）(30mg,0.068mmol)を加え80℃で16時間撹拌した。2N−HCl水溶液を加え酢酸エチルで抽出、得られた有機層を1N−NaOH水溶液・飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し、Compound21を(15mg,収率39％)得た。
【００８４】
実施例22（Compound22の合成法）
2-Amino-5-Chlorobenzamide (4mg,0.026mmol)をEtOH(3ml)に溶解し、濃塩酸( cat. )を加え、この反応溶液に対し、スルフォンアミド誘導体（21）の合成法と同様にして合成されたスルフォンアミド誘導体(12mg,0.026mmol)を加え室温で5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し、Compound22を(7mg)得た。
【００８５】
実施例23（Compound23の合成法）
1-(3-fluorobenzyl)-4-piperidine carboxylic acid hydrochloride(100mg, 0.365mmol)に塩化チオニル(6ml)を加え、60℃で1日撹拌後、塩化チオニルを減圧下留去した。得られた残渣をジクロロメタン3mlに溶解し、別途調製したアントラニル酸エチルエステル(0.054ml,0.365mmol)のピリジン10ml溶液へ加え、室温で5時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル25mlで希釈、2N-HCl水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製した。得られた化合物をTHF(3ml)・EtOH(3ml)に溶解し、４N-NaOH(1ml)を加え、室温で18時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下留去、2N-HCl水溶液を加え、酢酸エチル25mlで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を再結晶により精製した。
得られた化合物(37mg,0.104mmol)をTHF(3ml),CHCl3(3ml)に溶解し、トリエチルアミン(0.035ml,0.250mmol)と2-Chloro-1-methylpyridinimu Iodide(32mg,0.125mmol)を加え室温で1日撹拌した。反応終了後、2N-HCl水溶液を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を1.4-Dioxane(3ml)に溶解し、Butane-1-sulfonic acid amide (14mg,0.104mmol)とDBU(0.031ml,0.250mmol)を加え、90℃で1日撹拌した。反応終了後、減圧下溶媒を留去、2N-HCl水溶液を加え酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残留物を薄層クロマトグラフィーにより精製し、Compound23(22mg)を得た。
【００８６】
実施例24（Compound24の合成法）
2-thioisocyanato-benzoic acid ethyl ester(354mg, 1.71mmol)、(4-Fluoro-phenyl)- piperidin-4-yl-methanone hydrochloride (500mg, 2.05mmol) をクロロホルム10ml中に溶解し、PS-DIEA (Argonaut社製、3.83mmol/g) (1.07g, 7.66mmol) を加えて3時間振とうした。PS-TsOH (Argonaut社製、1.43mmol/g) (1.19g, 1.70mmol)を加え、2時間振とうした。濾過後、溶媒を減圧下留去した。
得られた化合物 (300mg, 0.723mmol)をEtOH 2mlに溶解し、2N NaOH水溶液2mlを加え、一晩攪拌した。1N HCl水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧下溶媒を留去した。
続いて得られた化合物 (150mg, 0.388mmol)、2-Chloro-1-methyl-pyridinium iodide (119mg, 0.466mmol)、トリエチルアミン (58.7mg, 0.581mmol)をTHF 4.5mlに懸濁させ4時間攪拌した。水を加えて酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧下溶媒を留去した。残査を1,4−ジオキサン 4.5mlに溶解し、4-Isopropyl-benzenesulfonamide (85.1mg, 0.427mmol)、DBU(130mg, 0.856mmol)を加えて80℃で3時間攪拌した。0.1N HCl水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧下溶媒を留去して目的化合物の粗生成物を得た。薄層クロマトグラフィーで精製してCompound24(41.4mg, 18.8%)を得た。
【００８７】
実施例25（Compound25の合成法）
2-Isocyanato-benzoic acid methyl ester(303mg, 1.71mmol)、(4-Fluoro-phenyl)-  piperidin-4-yl-methanone hydrochloride (500mg, 2.05mmol) をクロロホルム10ml中に溶解し、PS-DIEA (Argonaut社製、3.83mmol/g) (1.07g, 7.66mmol) を加えて3時間振とうした。PS-TsOH (Argonaut社製、1.43mmol/g) (1.19g, 1.70mmol)を加え、2時間振とうした。濾過後、溶媒を減圧下留去した。
得られた化合物 (101mg, 0.236mmol)をMeOH 1mlに溶解し、1N NaOH水溶液1mlを加え、一晩攪拌した。1N HCl水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧下溶媒を留去した。
続いて得られた化合物 (96.8mg, 0.261mmol)、2-Chloro-1-methyl-pyridinium iodide (73.4mg, 0.287mmol)、トリエチルアミン (31.7mg, 0.313mmol)をTHF 3mlに懸濁させ1時間攪拌した。4-Isopropyl-benzenesulfonamide (57.3mg, 0.287mmol)、DBU(48.6mg, 0.319mmol)を加えて50℃で一晩攪拌した。水を加えて酢酸エチルで3回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧下溶媒を留去した。残査を1,4−ジオキサン 3mlに溶解し、4-Isopropyl-benzenesulfonamide (57.3mg, 0.287mmol)、DBU(48.6mg, 0.319mmol)を加えて80℃で6時間攪拌した。1N HCl水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出する。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過後減圧下溶媒を留去して目的化合物の粗生成物を得た。これをTHF 3mlで洗浄し、減圧下乾燥してCompound25(62.6mg, 43.5%)を得た。
【００８８】
以上合成実施例で合成したCompound1〜25の構造式並びに質量分析結果を表1に、また代表化合物のNMR分析値を表2に示す。
【００８９】
【表１−１】
2005119987.tif 000014
【表１−２】
2005119987.tif 000015
【表１−３】
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【表１−４】
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【表２】
2005119987.tif 000018
【００９０】
薬理試験例１（ACC阻害活性の測定）
（１．ACCの精製）
雄性SD系ラットを２日間絶食後、高ショ糖食（成分）を２日間与え、エーテル麻酔下に下大静脈を切開し、放血した後、速やかに肝臓を取り出した。氷冷した緩衝液A（225 mM mannitol、75 mM sucrose、10 mM Tris-HCl (pH 7.5)、0.05 mM EDTA、5 mM potassium citrate、2.5 mM MgCl2、10 mg/L pepstatin A、10 mg/L leupeptin、1 mM PMSF）中で、ポリトロンホモジナイザーでホモジナイズした。肝重量に対して、９倍量の緩衝液Aを加え、1000 gで１０分間遠心分離した後、上清を採取し、更に、17000 gにて１０分間遠心分離した。
得られた上清に、35%飽和となるよう硫酸アンモニウムを加え、45分間撹拌した後、17000 gにて１０分間遠心分離した。得られた沈殿に緩衝液B（100 mM Tris-HCl (pH 7.5)、500 mM NaCl、1 mM EDTA、0.1 mM DTT、10% glycerol、10 mg/L pepstatin A、10 mg/L leupeptin、0.5 mM PMSF）を加え、溶解した後、40000 gにて２０分間遠心分離した。上清を緩衝液C（100 mM Tris-HCl (pH 7.5)、500 mM NaCl、1 mM EDTA、0.1 mM DTT、5% glycerol）に対して一晩透析した。
透析した上清を5 μMのフィルターで濾過した後、monomeric avidin sepharoseカラムにアプライし、緩衝液Bで洗浄した後、2 mM d-biotinを含む緩衝液BでACCを溶出した。
【００９１】
（２．ACC阻害活性の測定）
前記実施例で製造した化合物をそれぞれDMSOに溶解し、ガラスバイアルに入れ、ACCを含む250 μlの反応液１（40 mM Tris-HCl (pH 7.5)、40 mM MgCl2、40 mM sodium citrate、2 mM DTT）を加え、恒温槽にて３７℃で３０分間加温した後、氷冷した。反応液１に、[14C]-NaHCO3を含む250 μlの反応液２（40 mM Tris-HCl (pH 7.5)、２ mM DTT、8 mM ATP、0.5 mM acetyl CoA）を加え、３７℃で１０分間加温した後、1N HClを100 μl添加し、反応を停止させた。遠心エバポレーターにて反応液中の水分を除去した後、シンチレーターを加え、固体成分を溶解し、液体シンチレーションカウンターにて14Cの放射能を測定した。各化合物のACC阻害活性を、以下の式より算出し、1μMでのACC阻害活性率（％）として求めた。その結果を表3に示す。
ACC阻害率（％）  ＝  {1 − (a-c)/(b-c)} x 100
a：被験薬添加時の放射能
b：被験薬非添加時の放射能
c：ブランク＊
＊反応液１と反応液２を混合する前に、あらかじめ反応液１に1N HCl 100 μlを加えたもの
【００９２】
【表３】
2005119987.tif 000019
【産業上の利用可能性】
【００９３】
本発明のアシルスルホンアミド誘導体は、従来の抗肥満薬およびインスリン抵抗性改善薬とは異なるメカニズムで、肥満症および肥満によって誘発される高脂血症、脂肪肝ならびにインスリン抵抗性に基づくと考えられる耐糖能異常、糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症）、高血圧および動脈硬化症の治療が可能であり、これら疾患の治療薬として極めて有用である。