(57)【要約】【課題】１−ベンジル−３、４−エポキシピロリジン誘導体を、安価で危険性の少ない原料から、簡便な操作で製造する。【解決手段】一般式（１）【化１】2005206526.tif 000011（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が１〜６のアルコキシル基、ニトロ基のいずれかを示す。）で表される１−ベンジル−３−ピロリン誘導体を、酸存在下、一般式（２）【化２】2005206526.tif 000012で示される酸化剤で処理することを特徴とする、一般式（３）【化３】2005206526.tif 000013（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が１〜６のアルコキシル基、ニトロ基のいずれかを示す。）で表される１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン誘導体の製造法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（１）
【化１】
2005206526.tif 000008
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が１〜６のアルコキシル基、ニトロ基のいずれかを示す。）で表される１−ベンジル−３−ピロリン誘導体を、酸存在下、一般式（２）
【化２】
2005206526.tif 000009
で示される酸化剤で処理することを特徴とする、一般式（３）
【化３】
2005206526.tif 000010
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が１〜６のアルコキシル基、ニトロ基のいずれかを示す。）で表される１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン誘導体の製造法。
【請求項２】
酸が、硫黄原子を含む化合物であることを特徴とする請求項１記載の１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン誘導体の製造法。
【請求項３】
硫黄原子を含む化合物が、硫酸であることを特徴とする請求項２記載の１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン誘導体の製造法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬や農薬原料として有用な１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン誘導体を製造する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン誘導体は、医薬品や農薬の原料として有用な化合物である。１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン誘導体は、１−ベンジル−３−ピロリン誘導体の二重結合をエポキシ化することにより製造される。この手法としては、酸存在下、ｍ−クロロ過安息香酸などの過安息香酸誘導体を酸化剤として用いる方法、また、酸存在下、過二硫酸アンモニウムなどの過酸化物を酸化剤として用い、反応液に光を照射する方法が知られている。（例えば特許文献１参照）
【特許文献１】特開２００１−３２６７７号公報（実施例１，実施例１０）
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
上記の方法では、高い収率で目的とする１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン誘導体が得られる。しかしながら、用いられる過安息香酸類は高価なうえ危険性が高いことから、工業的な利用が難しい。また、過酸化物を用いた反応では、過二硫酸アンモニウムなどの安価な過酸化物を用いることができるが、反応の進行を促進するために反応液に光を照射する必要があり、特別な設備を必要とすること、また反応の進行に長時間を有することなど、工業化に適した製造方法とは言い難い。したがって、安価な原料から、汎用の反応設備を利用可能である、簡便な１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン誘導体を製造する、工業的に有利な方法が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明者らは前記課題を解決する方法について鋭意検討した結果、安価でかつ工業的に利用可能な反応剤を用い、簡便な手法で１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン誘導体を製造できることを見出した。すなわち本発明は、一般式（１）
【０００５】
【化１】
2005206526.tif 000002
【０００６】
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が１〜６のアルコキシル基、ニトロ基のいずれかを示す。）で表される１−ベンジル−３−ピロリン誘導体を、酸存在下、一般式（２）
【０００７】
【化２】
2005206526.tif 000003
【０００８】
で示される酸化剤で処理することを特徴とする、一般式（３）
【０００９】
【化３】
2005206526.tif 000004
【００１０】
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が１〜６のアルコキシル基、ニトロ基のいずれかを示す。）で表される１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン誘導体を製造する方法である。
【発明の効果】
【００１１】
本発明によれば、高価で危険な試薬を使用することなく、また、特別な反応設備を必要とせず、安価に入手可能、かつ危険性の低い酸化剤を用い、穏和で簡便な操作により１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン誘導体を製造することができる。得られた１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン誘導体は、医農薬中間体として利用可能な、有用な化合物である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１２】
本反応に用いられる１−ベンジル−３−ピロリン誘導体は、一般式（１）
【００１３】
【化４】
2005206526.tif 000005
【００１４】
（式中、Ｒは水素原子、ハロゲン原子、炭素数が１〜６のアルキル基、炭素数が１〜６のアルコキシル基、ニトロ基のいずれかを示す。）で表される。１−ベンジル−３−ピロリン誘導体は、いかなる方法で製造したものでも使用できるが、例えば下記の反応式に従って製造することができる。
【００１５】
【化５】
2005206526.tif 000006
【００１６】
すなわち、シス−２−ブテン−１，４−ジオールと塩化チオニルを反応させてシス−１，４−ジクロロ−２−ブテンを得たのち、ベンジルアミン誘導体と反応させて１−ベンジル−３−ピロリンを製造することができる（特開２００１−２７０８６２号公報）。
【００１７】
本発明で使用される酸化剤は一般式（２）
【００１８】
【化６】
2005206526.tif 000007
【００１９】
で表されるペルオキソモノ硫酸カリウムである。具体的にはデュポン社の登録商標であるオキソン（Ｏｘｏｎｅ）が使用できる。
【００２０】
酸化剤の使用量は、１−ベンジル−３−ピロリンに対して０．３〜２．０モル倍量用いるのが好ましく、より好ましくは０．５〜１．０モル倍量である。この範囲において、反応を効率よくかつ経済的に行うことができる。
【００２１】
反応に使用される酸は、塩酸、硫酸、硝酸などの鉱酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸などのカルボン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸などを用いることができるが、構造式中に硫黄原子を含む化合物が好ましく、硫酸が特に好ましい。酸の使用量は、１−ベンジル−３−ピロリン誘導体に対して０．５〜３．０モル倍量用いるのが好ましい。この範囲において、反応を効率よくかつ経済的に行うことができる。
【００２２】
本発明において使用される溶媒は、任意に選択することができる。具体例としては、水、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライムなどのエーテル、ヘキサン、トルエン、キシレンなどの炭化水素、ジクロロメタン、クロロホルムなどの含ハロゲン溶媒などが挙げられるが、水、メタノール、エタノールなどのアルコール、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル、テトラヒドロフラン、ジグライムなどのエーテルが好適である。これらの溶媒は、単一で用いても、また混合して用いてもよい。
【００２３】
反応の方法は、原料の１−ベンジル−３−ピロリン誘導体、酸化剤、酸、溶媒を仕込み、撹拌する方法が採用できる。この場合、１−ベンジル−３−ピロリン誘導体と酸を仕込んだのち、撹拌しながら酸化剤を仕込む方法、１−ベンジル−３−ピロリン誘導体と酸化剤を仕込んだのち、撹拌しながら酸を仕込む方法などがあるが、特に限定されない。より好ましくは、１−ベンジル−３−ピロリン誘導体と酸を仕込んだのち、撹拌しながら酸化剤を仕込む方法である。
【００２４】
本発明における反応温度については、反応を完結させたい時間にも左右されるが、０〜１００℃が好ましく、特に好ましくは、２０〜５０℃である。
【００２５】
反応終了後、１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン誘導体の単離は、常法に従って実施できる。例えば、反応液をアルカリで中和して１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン誘導体を遊離状態にしたのち、有機溶媒で抽出することにより取得することができる。得られた１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン誘導体は、必要に応じて、濃縮や蒸留、もしくは晶析を行うことにより、より純度の高い製品を得ることができる。抽出溶媒としては、１−ブタノール等のアルコール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が好ましく使用できる。これらの溶媒は、単独で用いてもよいが、水、もしくは他の有機溶媒との混合物であっても構わない。
【００２６】
かくして得られた１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン誘導体は、医農薬中間体として、有用な化合物である。
【実施例】
【００２７】
以下、実施例で詳しく説明するが、本発明はこの範囲に限定されるものではない。なお、実施例において、反応液の組成分析は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）の面積％で算出した。分析条件は対象物によって異なるため一律には記載できないが、代表例として１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジンのＨＰＬＣ分析条件を記載する。
カラム  ：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ Ｃ１８（ＳＧ１２０）
５μｍ  １５０ｍｍ＊４．６ｍｍφ（資生堂）
移動相  ：Ａ；５ｍＭラウリル硫酸ナトリウム水溶液（ｐＨ２．２０）
Ｂ；アセトニトリル
Ａ／Ｂ = ６５／３５（２０分）−１０分 → ５０／５０（１０分）
流量    ：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
検出器  ：ＵＶ  ２１０ｎｍ
温度    ：４０℃
保持時間：  ７．６分  （トランス）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジ                        ン
９．０分  １−ベンジル−３，４−エポキシピロリジン
１１．４分  １−ベンジル−３−ピロリン
【００２８】
実施例で使用した試薬は、特に注記のない限り市販の試薬１級グレード品を使用した。また、酸化剤はシグマアルドリッチジャパン株式会社で販売されているオキソン（デュポン社登録商標）を使用した。
【００２９】
実施例１
撹拌子を入れた容量２０ｍｌの栓付サンプル瓶に、１−ベンジル−３−ピロリン０．８ｇ（５ミリモル）、アセトン３．２ｇ（４重量倍）、水０．８ｇ（１重量倍）、９５％硫酸０．５ｇ（５ミリモル）、オキソン１．５ｇ（２．５ミリモル）を加え、室温にて７時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジンは６２．９％であり、副生する（トランス）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジンは６．０％、不明不純物は１１．２％、残存する１−ベンジル−３−ピロリンは１９．９％であった。
【００３０】
実施例２
撹拌子を入れた容量２０ｍｌの栓付サンプル瓶に、１−ベンジル−３−ピロリン０．８ｇ（５ミリモル）、１−ブタノール３．２ｇ（４重量倍）、水０．８ｇ（１重量倍）、９５％硫酸０．５ｇ（５ミリモル）、オキソン１．５ｇ（２．５ミリモル）を加え、室温にて７．５時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジンは５７．４％であり、副生する（トランス）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジンは１．６％、不明不純物は１０．８％、残存する１−ベンジル−３−ピロリンは３０．２％であった。
【００３１】
実施例３
撹拌子を入れた容量２０ｍｌの栓付サンプル瓶に、１−ベンジル−３−ピロリン０．８ｇ（５ミリモル）、アセトン３．２ｇ（４重量倍）、水０．８ｇ（１重量倍）、メタンスルホン酸１．０ｇ（１０ミリモル）、オキソン１．５ｇ（２．５ミリモル）を加え、室温にて７．５時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジンは７１．０％であり、副生する（トランス）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジンは４．５％、不明不純物は８．８％、残存する１−ベンジル−３−ピロリンは１５．７％であった。
【００３２】
実施例４
撹拌子を入れた容量２０ｍｌの栓付サンプル瓶に、１−ベンジル−３−ピロリン０．８ｇ（５ミリモル）、水４．２ｇ（５重量倍）、９５％硫酸０．５ｇ（５ミリモル）、オキソン１．５ｇ（２．５ミリモル）を加え、室温にて７．５時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジンは７１．０％であり、副生する（トランス）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジンは４．５％、不明不純物は８．８％、残存する１−ベンジル−３−ピロリンは１５．７％であった。
【００３３】
実施例５
実施例４と同様の条件で、オキソン２．３ｇ（３．８ミリモル）を加え、室温にて４．５時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジンは９２．７％であり、副生する（トランス）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジンは１．３％、不明不純物は５．６％、残存する１−ベンジル−３−ピロリンは０．４％であった。
【００３４】
実施例６
実施例４と同様の条件で、オキソン３．１ｇ（５．０ミリモル）を加え、室温にて７．０時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジンは８７．０％であり、副生する（トランス）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジンは１．７％、不明不純物は１１．３％であり、１−ベンジル−３−ピロリンは全量消費された。
【００３５】
実施例７
実施例４と同様の条件で、硫酸の代わりに酢酸０．６ｇ（１０ミリモル）使用し、室温にて７．５時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジンは３０．６％であり、副生する（トランス）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジンは１．３％、不明不純物は５０．６％、残存する１−ベンジル−３−ピロリンは１７．５％であった。
【００３６】
実施例８
実施例４と同様の条件で、硫酸の代わりに３５％塩酸１．１ｇ（１０ミリモル）使用し、室温にて６．５時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジンは２．７％であり、副生する（トランス）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジンは１．４％、不明不純物は３０．６％、残存する１−ベンジル−３−ピロリンは６５．３％であった。
【００３７】
実施例９
攪拌機、滴下ロート、ジムロート、温度計、ｐＨメーターを装着した２０００ｍｌの４口フラスコに、１−ベンジル−３−ピロリン１５９．３ｇ（１．０モル）、アセトン６３８．９ｇ（４重量倍）、水１５９．２ｇ（１重量倍）を仕込み、室温にて撹拌した。反応温度を３〜８℃に保ちながら、９５％硫酸１０４．５ｇ（１．０モル）を３０分かけて滴下したのち、オキソン４６１．５ｇ（０．７５モル）を加えた。４０℃に保ち、６時間撹拌を行った反応液を分析した結果、１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジンは６５．２％であり、副生する（トランス）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジンは４．３％、残存する１−ベンジル−３−ピロリンは２２．８％であった。反応終了後、アセトンを減圧留去し、残液を水酸化ナトリウム水溶液にて中和した。トルエンにて抽出したのち、濃縮を行うことにより濃縮液１０８．７ｇ（１−ベンジル−３、４−エポキシピロリジン９２．４ｇ含有、収率５２．７％）を得た。
【００３８】
比較例１
実施例４と同様の条件で、硫酸を添加せずに、室温にて４時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジンは２４．６％であり、副生する（トランス）−１−ベンジル−３，４−ジヒドロキシピロリジンは１．３％、不明不純物は４９．８％、残存する１−ベンジル−３−ピロリンは２４．３％であった。
【００３９】
比較例２
撹拌子を入れた容量１００ｍｌの丸底フラスコに、１−ベンジル−３−ピロリン１５．９ｇ（０．１モル）、９８％硫酸１２．０ｇ（０．１２モル）、アセトン６０．０ｇ、水１５．０ｇを仕込み、室温にて撹拌した。過二硫酸アンモニウム４５．６ｇ（０．２０モル)を加え、５００Ｗクセノンランプ（ウシオ電機社製；ＵＸＬ−５００Ｄ）照射条件下、室温にて１０時間撹拌した。反応液をＨＰＬＣ分析した結果、１−ベンジル−３，４−エポキシピロリジンは２３．３％であり、残存する１−ベンジル−３−ピロリンは７５．０％であった。
【産業上の利用可能性】
【００４０】
本発明により製造された１−ベンジル−３、４−エポキシピロリジン誘導体は、医薬や農薬原料として有用であるが、その応用範囲は、これらに限られるものではない。