(57)【要約】      （修正有）【課題】造影剤として有用なホスホジエステル化合物の、安全、効率的、且つ安価な製造方法を提供する。【解決手段】１）アルコールを三塩化リンと反応させ、ジクロロホスフィン化合物を形成する工程、２）ジクロロホスフィン化合物をアミン塩基と反応させ、ビス（アミノ）ホスフィノ化合物を形成する工程、３）該ビス（アミノ）ホスフィノ化合物をアルコールと反応させ（アミノ）ホスフィノ化合物を形成する工程、４）該（アミノ）ホスフィノ化合物を加水分解および酸化する工程を含むホスホジエステルの製造方法。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有するホスホジエステル化合物を調製するためのプロセス：
【化１】
2005206605.tif 000025
ここで、ＲおよびＲ１は同じであるかまたは異なっているものであり得、そして直鎖、分岐、もしくは環状脂肪族、アリール、複素環式、ペプチド、ペプトイド、デオキシリボ−もしくはリボ−ヌクレオチドもしくはヌクレオシド、または環式もしくは非環式の有機キレート化剤の群からなる群より選択され、それら全ては必要に応じて１個以上の窒素、酸素、硫黄、ハロゲン、脂肪族、アミド、エステル、スルホンアミド、アシル、スルホネート、ホスフェート、ヒドロキシル、または有機金属置換基からなる群から選択され、
該プロセスは、以下の工程を包含する：
（ａ）溶媒の存在下、アルコールＲＯＨをＰＣｌ３と反応して以下の式を有するジクロロホスフィン化合物を形成する工程；
【化２】
2005206605.tif 000026
（ｂ）溶媒の存在下、該工程（ａ）で形成されたジクロロホスフィン化合物をアミン塩基とカップリングして、以下の式を有するビス（アミノ）ホスフィノ化合物を形成する工程；
【化３】
2005206605.tif 000027
（ｃ）溶媒の存在下、該工程（ｂ）で形成されたビス（アミノ）ホスフィノ化合物を第二のアルコールＲ１ＯＨ（ここで、該第二のアルコールは工程（ａ）のアルコールと同じであるかまたは異なるものであり得る）とカップリングして、以下の式を有する（アミノ）ホスフィノ化合物を形成する工程；
【化４】
2005206605.tif 000028
（ｄ）および、該工程（ｃ）で形成された（アミノ）ホスフィノ化合物を加水分解および酸化にかける工程。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステル化合物生成のための改良されたプロセスに関する。詳細には、本発明は、画像診断法のための造影剤として有用であるホスホジエステル化合物を調製するための、より詳細にはホスホジエステルを含むジエチレントリアミン五酢酸（「ＤＴＰＡ」）化合物を調製するための改良されたプロセスに関する。
【背景技術】
【０００２】
リン脂質、オリゴヌクレオチド、デオキシヌクレオシド、ヌクレオチド、およびヌクレオシドを含む、多くの重要な生物学的物質は、対称および非対称ホスホジエステルとして存在する。医薬的適用におけるそのようなホスホジエステル化合物の有用性は周知である。例えば、Ｄｅｓｓｅａｕｘら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒ  ａｎｄ  Ｔｒｉｅｓｔｅｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ＡＺＴ  ｗｉｔｈ  Ｔｅｔｈｅｒｅｄ  Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ  Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  ａｎｄ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ」Ｂｉｏｏｒｇ  ＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３巻、第８号、１５４７〜５０頁（１９９３）；ＰＣＴ公開広報第ＷＯ９６／２７３７９号を参照のこと。最近では、ＰＣＴ公開公報第ＷＯ９６／２３５２６号（本明細書中で参考として援用される）が画像診断法のための造影剤として有用であるホスホジエステル化合物を記載している。
Ｐ（ＩＩＩ）の化学に基づいた、多数のホスホジエステル化合物の作成法が知られている。一般に、リン酸化はホスホジエステル化合物の合成において、重要な役割を務める。しかし、公知のホスホジエステル合成法は全て、どのようにリン酸化が達成されるかということを含めて多数の問題を欠点として持つ。
【０００３】
ホスホジエステルを作成するための１つの方法は、ホスホラミダイト化学の使用を含む。例えば、Ｂａｎｎｗａｒｔｈら、「Ａ  Ｓｉｍｐｌｅ  ａｎｄ  Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ  ｆｏｒ  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ」Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ、第７０巻１７５〜１８６頁（１９８７）；Ｂａｎｎｗａｒｔｈら、「Ｂｉｓ（ａｌｌｙｌｏｘｙ）（ｄｉｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｏ）ｐｈｏｓｐｈｉｎｅ  ａｓ  ａ  Ｎｅｗ  Ｐｈｏｓｐｈｉｎｙｌａｔｉｏｎ  Ｒｅａｇａｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｈｙｄｒｏｘｙ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３０巻、第３２号、４２１９〜２２頁（１９８９）；Ｍｏｏｒｅら、「Ｃｏｎｃｅｐｔｕａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｂｉｓ（ｄｉａｌｋｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｏｓｐｈｉｎｅｓ  ｂｙ  Ｗｅａｋ  Ａｃｉｄｓ  ａｎｄ  Ｉｔｓ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏｗａｒｄ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄｉｔｅｓ  ｉｎ  Ｓｉｔｕ」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第５０巻、２０１９〜２０２５頁（１９８５）；Ｈｅｂｅｒｔら、「Ａ  Ｎｅｗ  Ｒｅａｇａｎｔ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｒｅｍｏｖａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  ４−Ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌ  Ｅｔｈｅｒ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｕｎｕｓｕａｌ  Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ  ａｎｄ  Ｂｏｌａｆｏｒｍ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｃｈｏｌｉｎｅｓ」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第５７巻、１７７７〜８３頁（１９９２）；Ｄｅｓｓｅａｕｘら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｅｓｔｅｒ  ａｎｄ  Ｔｒｉｅｓｔｅｒ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ＡＺＴ  ｗｉｔｈ  Ｔｅｔｈｅｒｅｄ  Ｎ−Ｍｅｔｈｙｌ  Ｐｉｐｅｒａｚｉｎｅ  ａｎｄ  Ｎ，Ｎ，Ｎ’ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ」Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３巻、第８号、１５４７〜５０頁（１９９３）；Ｐｉｒｒｕｎｇら、「Ｉｎｖｅｒｓｅ  Ｐｈｏｓｐｈｏｔｒｉｅｓｔｅｒ  ＤＮＡ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ｕｓｉｎｇ  Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ−Ｒｅｍｏｖａｂｌｅ  Ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｏｉｎ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６１巻、２１２９〜３６頁（１９９６）を参照のこと。
【０００４】
しかしながら、そのようなホスホラミダイト法は、ホスホラミダイトが典型的には（化学的および動力学的の両方で）不安定な化合物であり、そして蒸留による精製において発火するかまたは爆発を引き起こし得るという事実を欠点として持つ。さらに、ホスホラミダイト法は一般に、商業ベースでのホスホジエステル化合物の製造に適さない。これは、ホスホラミダイト出発材料が非常に高価でありかつ容易に入手可能ではないことにより、そしてホスホラミダイトを使用する方法がさらなるプロセス工程（例えば、リン酸化後保護基を切断するさらなる工程）ならびに中間体の複数の単離および／または精製工程を含む傾向があることによる。
【０００５】
リン酸化剤としてのホスホジクロリデート（ｐｈｏｓｐｈｏｄｉｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ）の使用を含む方法は、同様な問題を欠点として持つ。例えば、Ｍａｒｔｉｎら、「Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  １，２−Ｏ−Ｄｉａｃｙｌ−ｓｎ−ｇｌｙｃｅｒｏｌｓ」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第５９巻、４８０５〜２０頁（１９９４）；Ｍａｒｔｉｎら、「Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ  ｖｉａ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第２９巻、第３０号、３６３１〜３４頁（１９８８）；Ｌａｍｍｅｒｓら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ  ｖｉａ  Ｐｈｏｓｐｈｏｔｒｉｅｓｔｅｒ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ」Ｊ．  Ｒｏｙａ  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ’ｙ、９８／４、２４３〜２５０頁（１９７９、４月）；Ｍａｒｔｉｎら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｋｉｎｅｔｉｃ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ−Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐａｓｅ  Ｃ  ｆｒｏｍ  Ｂａｃｉｌｌｕｓ  ｃｅｒｅｕｓ」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第６１巻、８０１６〜２３頁（１９９６）を参照のこと。
【０００６】
ホスホジエステル化合物を作成するために使用される別の方法は、水素−ホスホネート中間体を生成するためのＰＣｌ３の使用を含む。例えば、Ｌｉｎｄｈら、「Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｉｒ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  ｖｉａ  Ｈ−Ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ  Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ」Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第５４巻、１３３８〜４２頁（１９８９）；Ｇａｒｃｉａら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｎｅｗ  Ｅｔｈｅｒ  Ｇｌｙｃｅｒｏｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄｓ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ  Ｒｅｌａｔｅｄ  ｔｏ  Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、第４７巻、第４８号、１００２３〜３４頁（１９９１）；Ｇａｒｉｇａｐａｔｉら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  Ｓｈｏｒｔ  Ｃｈａｉｎ  Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌｓ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３４巻、第５号、７６９〜７２（１９９３）を参照のこと。しかしながら、この方法は、購入され得るかまたは独立して合成され得るかのいずれかであるカップリング試薬の使用を必要とし、従ってそのような方法を高価なまたはより複雑なものにする。さらに、しばしばＨ−ホスホネート中間体のための面倒な乾燥条件を伴う複数の中間体単離および精製工程が必要とされる。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
その結果として、保護基またはカップリング剤のどちらの使用も必要としない広範な置換基を有する可能性を持つホスホジエステル化合物の、高収率での生成のための、安全、効率的、かつ安価なプロセスに対する要求が依然としてある。特に、１個の反応容器中で行われ得、そして複数の中間体形成による複数の単離および精製工程を必要としないプロセスに対する要求が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
（発明の要旨）
本発明は、ホスホジエステル化合物、およびより詳細には以下の式を有するホスホジエステルを調製するための、より安全で、より効率的で、そしてより安価なプロセスに関する：
【０００９】
【化５】
2005206605.tif 000002
【００１０】
本発明に従い、このプロセスは以下の工程を包含する：
（ａ）ＰＣｌ３をアルコールとカップリングして置換ジクロロホスフィンを得る工程；
（ｂ）前述のジクロロホスフィンをアミン塩基とカップリングしてビス（アミノ）ホスフィノを得る工程；
（ｃ）前述のビス（アミノ）ホスフィノを第二のアルコール（これは工程（ａ）で使用されたアルコールと同じであるかまたは異なるものであり得る）とカップリングして二置換（アミノ）ホスフィノを得る工程；
（ｄ）および、前述の（アミノ）ホスフィノを水および酸化剤と反応させて所望のホスホジエステル化合物を得る工程。
本発明によるプロセスは、不安定なリン酸化剤の使用ならびに保護基またはカップリング剤を使用することの必要性を回避している。それ故、本発明の方法は脱保護およびカップリング試薬の合成のような不必要なプロセスの工程を回避する。本発明の好適な実施態様において、ホスホジエステル合成プロセスは１個の反応容器中で行われ、複数の単離および／または精製工程の必要性を回避する。
【００１１】
本発明は、以下を提供する：
（１）以下の式を有するホスホジエステル化合物を調製するためのプロセス：
【００１２】
【化６】
2005206605.tif 000003
【００１３】
ここで、ＲおよびＲ１は同じであるかまたは異なっているものであり得、そして直鎖、分岐、もしくは環状脂肪族、アリール、複素環式、ペプチド、ペプトイド、デオキシリボ−もしくはリボ−ヌクレオチドもしくはヌクレオシド、または環式もしくは非環式の有機キレート化剤の群からなる群より選択され、それら全ては必要に応じて１個以上の窒素、酸素、硫黄、ハロゲン、脂肪族、アミド、エステル、スルホンアミド、アシル、スルホネート、ホスフェート、ヒドロキシル、または有機金属置換基からなる群から選択され、
該プロセスは、以下の工程を包含する：
（ａ）溶媒の存在下、アルコールＲＯＨをＰＣｌ３と反応して以下の式を有するジクロロホスフィン化合物を形成する工程；
【００１４】
【化７】
2005206605.tif 000004
【００１５】
（ｂ）溶媒の存在下、該工程（ａ）で形成されたジクロロホスフィン化合物をアミン塩基とカップリングして、以下の式を有するビス（アミノ）ホスフィノ化合物を形成する工程；
【００１６】
【化８】
2005206605.tif 000005
【００１７】
（ｃ）  溶媒の存在下、該工程（ｂ）で形成されたビス（アミノ）ホスフィノ化合物を第二のアルコールＲ１ＯＨ（ここで、該第二のアルコールは工程（ａ）のアルコールと同じであるかまたは異なるものであり得る）とカップリングして、以下の式を有する（アミノ）ホスフィノ化合物を形成する工程；
【００１８】
【化９】
2005206605.tif 000006
【００１９】
（ｄ）および、該工程（ｃ）で形成された（アミノ）ホスフィノ化合物を加水分解および酸化にかける工程。
（２）上記ホスホジエステル化合物が、１つの反応容器内で調製される、項目（１）に記載のプロセス。
（３）上記工程（ａ）で形成されたアルコキシジクロロホスフィン化合物を約５〜約６当量の上記アミン塩基と反応させる、項目（１）または（２）に記載のプロセス。
（４）上記アミン塩基が約５．０〜約１１．０のｐＫａ値を有する、項目（１）〜（３）のいずれか１項に記載のプロセス。
（５）上記塩基がイミダゾール、２，４−ジメチルイミダゾール、１Ｈ−テトラゾール、ジアルキルアミン（メチル、エチル、ブチル）、ピリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロール、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、および１，２，４−トリアゾールからなる群より選択される、項目（４）に記載のプロセス。
（６）上記塩基がイミダゾールである、項目（５）に記載のプロセス。
（７）約１当量のＲＯＨが約１当量のＰＣｌ３と反応する、項目（１）または（２）に記載のプロセス。
（８）上記工程（ａ）、（ｂ）、および（ｃ）で使用される溶媒が同じであるか異なるものであり得、そしてエーテルおよび炭化水素溶媒からなる群より選択される、項目（１）または（２）に記載のプロセス。
（９）上記溶媒が、ヘプタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ジグリム、ジエチルエーテル、ジアルキルエーテル、およびエチレングリコールジアルキルエーテルからなる群より選択される、項目（８）に記載のプロセス。
（１０）上記溶媒がテトラヒドロフランである、項目（９）に記載のプロセス。
（１１）上記工程（ｂ）で形成されるアルコキシ（アミノ）ホスフィノ化合物が約１当量のＲ１ＯＨとカップリングされる、項目（１）または（２）に記載のプロセス。
（１２）上記工程（ｃ）で形成されるジアルコキシ（アミノ）ホスフィノ化合物の加水分解および酸化が、溶媒中約−１５℃〜約２５℃の温度範囲で１０〜２４時間の間、水および酸化剤で行われる、項目（１）または（２）に記載のプロセス。
（１３）上記酸化剤が過ヨウ素酸ナトリウムを含む、項目（１２）に記載のプロセス。
（１４）上記溶媒がテトラヒドロフラン、ヘプタン、およびトルエンの混合物を含む、項目（１２）に記載のプロセス。
（１５）．以下の工程を含む、ホスホジエステル化合物を調製するためのプロセス：
（ａ）  ４，４−ジフェニルシクロヘキサノール化合物をＰＣｌ３と反応して、以下の式を有する４，４−ジフェニルシクロヘキシルオキシジクロロホスフィンを得る工程；
【００２０】
【化１０】
2005206605.tif 000007
【００２１】
（ｂ）該工程（ａ）で形成された４，４−ジフェニルシクロヘキシルオキシ−ジクロロホスフィンをアミン塩基とカップリングして、以下の式を有する４，４−ジフェニルシクロヘキシルオキシジアミノホスフィンを得る工程；
【００２２】
【化１１】
2005206605.tif 000008
【００２３】
（ｃ）該工程（ｂ）で形成された４，４−ジフェニルシクロヘキシルオキシ−ジアミノホスフィンをヒドロキシメチル−ＤＴＰＡペンタｔｅｒｔ−ブチルエステルとカップリングして、以下の式を有する４，４−ジフェニルシクロヘキシルオキシ（ヒドロキシメチル−ＤＴＰＡ−オキシ，ペンタｔｅｒｔ−ブチルエステル）アミノホスフィノを得る工程；
【００２４】
【化１２】
2005206605.tif 000009
【００２５】
（ｄ）該工程（ｃ）で形成された４，４−ジフェニルシクロヘキシルオキシ（ヒドロキシメチル−ＤＴＰＡオキシ，ペンタｔｅｒｔ−ブチルエステル）アミノホスフィノを、希ＨＣｌおよび酸化剤で加水分解および酸化して、以下の式を有する［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）ホスホノオキシメチル］ジエチレントリアミン，ペンタｔ−ブチルエステルを形成する工程；
【００２６】
【化１３】
2005206605.tif 000010
【００２７】
。
（１６）以下の工程を含む、［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）ホスホノオキシメチル］ジエチレントリアミン五酢酸を調製するためのプロセス：
（ａ）１．０当量の  ４，４−ジフェニルシクロヘキサノールを約１当量の三塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｔｒｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）でリン酸化して、以下の式を有する４，４−ジフェニルシクロヘキシルオキシジクロロホスフィンを得る工程；
【００２８】
【化１４】
2005206605.tif 000011
【００２９】
（ｂ）該工程（ａ）で形成された４，４−ジフェニルシクロヘキシルオキシ−ジクロロホスフィンを約５〜約６当量のイミダゾールとカップリングして、以下の式を有する４，４−ジフェニルシクロヘキシルオキシジイミドホスフィンを得る工程；
【００３０】
【化１５】
2005206605.tif 000012
【００３１】
（ｃ）該工程（ｂ）で形成された４，４−ジフェニルシクロヘキシルオキシ−ジイミドホスフィンを約０．７５〜約１．０当量のヒドロキシメチル−ＤＴＰＡペンタｔｅｒｔ−ブチルエステルとカップリングして、以下の式を有する４，４−ジフェニルシクロヘキシルオキシ（ヒドロキシメチル−ＤＴＰＡ−オキシ，ペンタｔｅｒｔ−ブチルエステル）イミド−ホスフィノを得る工程；
【００３２】
【化１６】
2005206605.tif 000013
【００３３】
（ｄ）該工程（ｃ）で形成された４，４−ジフェニルシクロヘキシルオキシ（ヒドロキシメチル−ＤＴＰＡオキシ，ペンタｔｅｒｔ−ブチルエステル）イミドホスフィノを、希ＨＣｌおよび約０．５〜約２．０当量の過ヨウ素酸ナトリウムで加水分解および酸化して、以下の式を有する［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）ホスホノオキシメチル］ジエチレントリアミン，ペンタｔ−ブチルエステルを形成する工程；
【００３４】
【化１７】
2005206605.tif 000014
【００３５】
。
（１７）上記工程（ｄ）で形成された［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）ホスホノオキシメチル］ジエチレントリアミン，ペンタｔ−ブチルエステルをＨＣｌ中で加水分解して、以下の式を有する［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）ホスホノオキシメチル］ジエチレントリアミン五酢酸を形成する工程をさらに含む、項目（１６）に記載のプロセス：
【００３６】
【化１８】
2005206605.tif 000015
【００３７】
。
【００３８】
（発明の詳細な説明）
本明細書中で記載される発明がより完全に理解され得るために、以下の詳細な説明を記述する。
【００３９】
本発明は、以下の一般式のホスホジエステル化合物を調製するための改良されたプロセスを提供する：
【００４０】
【化１９】
2005206605.tif 000016
【００４１】
ここで、ＲおよびＲ１は同じであるかまたは異なっているものであり得、そして直鎖、分岐、もしくは環状脂肪族、アリール、複素環式、ペプチド、ペプトイド、デオキシリボ−もしくはリボ−ヌクレオチドもしくはヌクレオシド、または環式もしくは非環式の有機キレート化剤からなる群より選択され、それら全ては必要に応じて１個以上の窒素、酸素、硫黄、ハロゲン、脂肪族、アミド、エステル、スルホンアミド、アリール、アシル、スルホネート、ホスフェート、ヒドロキシル、または有機金属置換基で置換され得る。
【００４２】
本発明の好適な局面において、全ての合成工程は、１個の反応容器中で行われ、複数の単離および／または精製工程の必要性を防止している。本発明は、高価なまたは不安定な出発物質に頼らない、および保護基またはカップリング剤のいずれの使用も必要としない、ホスホジエステル化合物を生成するための、効率的かつ高収率のプロセスを実証する。その上さらに、前述のプロセスは広範な置換基の間のホスホジエステル結合の生成のために効率的である。
【００４３】
（プロセスのスキーム）
本発明に従い、アルコールＲＯＨ（ここでＲは上記で記載されたのと同じ意味を有する）を、好ましくは１：１のモル比で、ＰＣｌ３と反応させて、ジクロロホスフィン反応生成物（Ｉ）を形成する：
【００４４】
【化２０】
2005206605.tif 000017
【００４５】
この反応は、エーテルまたは炭化水素溶媒の存在下で起こり、そして約−５０℃〜約１５℃、好ましくは約−１０℃〜約−５℃の温度で、約３０分〜約３時間、好ましくは約１〜約１．５時間の間行われる。溶媒は、任意のエーテルまたは炭化水素溶媒であり得、そして好ましくはヘプタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、およびエチレングリコールジアルキルエーテルからなる群より選択され得る。より好ましくは、溶媒はテトラヒドロフランである。
次いで、ジクロロホスフィン（Ｉ）を約５〜約６当量のアミン塩基と反応させて、ビス（アミノ）ホスフィノ反応生成物（ＩＩ）を形成する：
【００４６】
【化２１】
2005206605.tif 000018
【００４７】
この反応もまた、上記で記載されるように、エーテルまたは炭化水素溶媒の存在下で起こり、そして約−５０℃〜約１５℃、好ましくは約−１０℃〜約−５℃の温度で、約３０分〜約３時間、好ましくは約１５〜約３０分の間行われる。反応生成物（ＩＩ）を形成するために使用される塩基は、任意のアミン塩基、好ましくは約５〜約１１のｐＫａ値を有する塩基であり得、そしてより好ましくはイミダゾール、２，４−ジメチルイミダゾール、１Ｈ−テトラゾール、ジアルキルアミン（メチル、エチル、ブチル）、ピリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピロール、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール、および１，２，４−トリアゾールからなる群より選択される。より好ましい実施態様では、塩基はイミダゾールである。
【００４８】
次いで、ビス（アミノ）ホスフィノ化合物（ＩＩ）を約０．７５〜約１．０当量の第二のアルコールＲ１ＯＨ（ここでＲ１は上記で記載されるのと同じ意味を有する）と反応させて、（アミノ）ホスフィノ反応生成物（ＩＩＩ）を形成する：
【００４９】
【化２２】
2005206605.tif 000019
【００５０】
この反応は、エーテルまたは炭化水素溶媒の存在下で起こり、そして約−５０℃〜約１５℃、好ましくは約−１０℃〜約−５℃の温度で、約３０分〜約３時間、好ましくは約１．０〜約１．５時間の間行われる。溶媒は、任意のエーテルまたは炭化水素溶媒であり得、そして好ましくはヘプタン、メチル−ｔ−ブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，３−ジオキソラン、ジグリム、ジエチルエーテル、ジアルキルエーテル、およびエチレングリコールジアルキルエーテルからなる群より選択され得る。より好ましくは、溶媒はテトラヒドロフランである。
【００５１】
最後に、（アミノ）ホスフィノ化合物（ＩＩＩ）を約１当量の、好ましくは約２．５〜約５のｐＨを有する酸性水、および約１当量以上の酸化剤と反応させて、所望のホスホジエステル化合物（ＩＶ）を形成する：
【００５２】
【化２３】
2005206605.tif 000020
【００５３】
酸化剤は、任意の過酸化型酸化剤であり得、そして好ましくは過ヨウ素酸塩類からなる群より選択される。より好ましくは、酸化剤は過ヨウ素酸ナトリウムである。
【００５４】
上記の加水分解および酸化は、溶媒混合物中、約−１５℃〜約２５℃、好ましくは約０℃〜約２℃の温度で、約１０〜約２４時間、好ましくは約１０〜約１５時間の間行われる。溶媒混合物は、エーテルまたは炭化水素溶媒からなる群より選択される溶媒の任意の組合せを含む。好ましくは、溶媒混合物は、テトラヒドロフラン、ヘプタン、およびトルエンを１０：１０：１の体積比で含む。
【００５５】
（プロセス生成物の使用）
上記のプロセスが画像診断法のための造影剤の調製において特に有用であることが見いだされている。この改良されたプロセスにより調製され得るホスホジエステル造影剤の例は、以下に示される化合物、ならびにＰＣＴ公開公報第ＷＯ９６／２３５２６号において記載される他のものを含む。
【００５６】
【化２４】
2005206605.tif 000021
【００５７】
そのような場合において、本明細書中で定義されるとおり、２つのアルコール（ＲＯＨ、Ｒ１ＯＨ）のうちの少なくとも１つは、環式または非環式有機キレート化配位子を、そのようなキレート上に適切な基（例えばｔ−ブチル基）で保護された任意の敏感な官能基（例えば、カルボキシレート）とともに、さらに含むことを意図する。適したキレート化配位子は当該分野で周知である。例えば、ホスホジエステル化合物が磁気共鳴画像法のための造影剤として使用されるものである場合、好適なキレート化配位子は以下を含む：
【００５８】
【化２５】
2005206605.tif 000022
【００５９】
キレート上の任意の保護基の除去ならびに所望の金属とのキレートの錯体化は、本発明のホスホジエステル合成プロセスを行った後、当該分野で周知の方法により行われ得る。例えば、Ｇｒｏｔｅら、「Ｓｔｅｒｅｏｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ＤＴＰＡ  Ａｎａｌｏｇｕｅｓ  Ｂｒａｎｇｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｕｎｉｔ」Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、第６０巻、６９８７〜９７頁（１９９５）；Ｋａｎｇら、「Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｃｒｙｓｒａｌ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｇａｄｏｌｉｎｉｕｍ（ＩＩＩ）  Ｃｈｅｌａｔｅ  ｏｆ  （１Ｒ，４Ｒ，７Ｒ）−  α，α’，α”−Ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ−１，４，７，１０−ｔｅｔｒａａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ−１，４，７−ｔｒｉａｃｅｔｉｃ  Ａｃｉｄ  （ＤＯ３ＭＡ）」Ｉｎｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．、３２：２９１２−１８（１９９３）、およびそれらに引用された参考文献を参照のこと。
【００６０】
そのようなホスホジエステル造影剤について、アルコール（ＲＯＨまたはＲ１ＯＨ）が、生成する薬剤の、画像とされることが望まれる組織、細胞、タンパク質、レセプター、または領域への局在化を促進するように設計される部分を含み得ることもまた意図される。そのような部分の例は、親油性または両親媒性物質、レセプター、配位子、抗体、または抗体フラグメント、ペプチド、または画像とされることが望まれる特定の生物学的成分に集まることが公知の他の生体分子を含む。
【００６１】
本発明がよりよく理解され得るために、以下の実施例を記載する。この実施例は例示の目的のみのためであり、そしていかなる方法においても本発明の範囲を制限することを意図しない。
【実施例】
【００６２】
［（４，４−ジフェニルシクロヘキシル）ホスホノオキシメチル］ジエチレントリアミン五酢酸の調製を以下のスキームＩに示す：
【００６３】
【化２６】
2005206605.tif 000023
【００６４】
三塩化リン（ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ  ｔｒｉｃｈｌｏｒｉｄｅ）（１３．２ｍＬ、０．１５１ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０２ｍｌ）溶液を含む単一の反応容器に、１．５時間、撹拌しそして内部温度を−６．２℃〜−５．３℃に維持しながら、４，４−ジフェニル−シクロヘキサノール（１）（３８．３４ｇ、０．１５２ｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２４３ｍｌ）溶液を加えた。次いで、混合物をさらに３４分間撹拌し、１７４．２８  ｐｐｍの３１Ｐ  ＮＭＲケミカルシフトを有するジクロロホスフィン反応生成物（２）を得た。
【００６５】
この溶液に、３７分間、撹拌しそして内部温度を−７．８℃〜−３．６℃に維持しながら、テトラヒドロフラン（２４３ｍｌ）中のイミダゾール（５１．３４ｇ、０．７５３ｍｏｌ）を加えた。次いで、生成する混合物をさらに２０分間撹拌し、１０６．３６  ｐｐｍの３１Ｐ  ＮＭＲケミカルシフトを有するビス（アミノ）ホスフィノ反応生成物（３）の溶液を得た。
【００６６】
この混合物に、２−（Ｒ）−ヒドロキシメチルジエチレントリアミン五酢酸、ペンタ−ｔ−ブチルエステル（４）（１６０．０ｇ、０．１２８ｍｏｌ、純度５６．３２重量％）からなるヘプタン（１１４ｍｌ）溶液を、１時間６分間、撹拌しそして内部温度を−６．８℃〜−４．８℃に維持しながら、加えた。次いで、この混合物をさらに２３分間撹拌し、１２３．８ｐｐｍの３１Ｐ  ＮＭＲケミカルシフトを有する溶液（５）を得た。
【００６７】
最後に、内部温度を−６．５℃〜６．５℃に維持しながら、約１分間にわたり水（２０２ｍｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、続いて内部温度を１．０℃〜１２．１℃に維持しながら、５分間にわたりヘプタン（６２０ｍｌ）、トルエン（７０ｍｌ）、および５Ｎの水性塩酸（２０２ｍｌ）を加えた。次いで、過ヨウ素酸ナトリウム（２２．６ｇ、０．１０６ｍｏｌ）を、内部温度を１０．５℃に維持しながら、３分間にわたり加えた。反応混合物を３５分にわたり室温まで昇温し、そしてさらに２．５時間撹拌して４．２７  ｐｐｍの３１Ｐ  ＮＭＲケミカルシフトを持つ溶液（６）を得た。層を分離し、そして有機層を１０％の水性チオ硫酸ナトリウムで洗った（２×８０９ｍＬ）。
【００６８】
上記の有機層に、テトラオクチルアンモニウムブロミド（８．２１ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を加えた。次いで、内部温度を２２．８℃〜２５．０℃に維持しながら、２２分間にわたり濃塩酸（１１．５１Ｍ、４０５ｍＬ）を加えた。この混合物を１６．０時間撹拌して７．７８  ｐｐｍの３１Ｐ  ＮＭＲケミカルシフトを持つ化合物（７）を得た。層を分離し、そして有機層を捨てた。
【００６９】
上記の水層に、ｐＨ  ６．５６が記録されるまで、８Ｍの水性水酸化ナトリウム（６３０ｍＬ）を加えた。溶液を、４００ｍＬの溶媒が収集されるまで（ほぼ１時間）減圧下濃縮した（５０℃〜５５℃、真空度８５ｍｍＨｇ）。溶液を室温まで冷却し、そしてアンバーライトＸＡＤ−４樹脂（９２．０ｇ）を加えた。懸濁液を室温で５０分間撹拌し、そして濾過して淡黄色の水性溶液（１．１Ｌ）を得た。
【００７０】
上記の溶液をＣ−１８逆相シリカゲル（２７１ｇ、メタノールに湿らせて詰め、次いで８００ｍＬのメタノール、８００ｍＬのメタノール／水（１：１）、および８００ｍＬの水で洗う）上にロードし、そして水で溶出した。最初に収集された１．０Ｌの溶離液を捨て、そして次に収集した１．３Ｌを保持した。保持した溶液に、６Ｎの水性塩酸を加え（６０ｍＬでｐＨ＝２．１５に）そして３Ｎの水性塩酸を加えた  （３０ｍＬでｐＨ＝１．６３に）。スラリーを１．２５時間撹拌し、そして濾過した。固体をｐＨ１．６７の水性溶液（５００ｍＬ）で洗い、そして恒量になるまで（１８．０時間）乾燥して（４８〜５０℃、４〜６ｍｍＨｇ）、オフホワイトの固体、以下の式の化合物を得た：
【００７１】
【化２７】
2005206605.tif 000024
【００７２】
（６５．５ｇ、収率：６８．８９％、純度：９９．４５重量％、９８．９５領域％、３．０２％の水および９７．８１％のキレート可能物）。