(57)【要約】【課題】  水不溶層、保持層、及び水溶性層の三層構造を有する粘膜付着性ＤＤＳを安価に量産する方法。【解決手段】難・低吸収性薬物のみならず健康食品、機能性食品、栄養物質の経口投与後の吸収を改善するのに適したDDSであるGI-MAPSを量産する方法として、これらの主成分を一旦シームレスカプセルとし、その後、シームレスカプセルの半球部分に不溶性処理を施すことにより、水溶性、保持層、水不溶層の三層構造を有する粘膜付着性ＤＤＳであるGI-MAPSを量産することが可能となった。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
シームレスカプセルの半球部分を水不溶化処理を行い、さらに酸性条件下では水に不溶な物質を用いてコーティングすることにより、水不溶層、保持層、及び水溶性層の三層構造を有する粘膜付着性ＤＤＳを製造する方法。
【請求項２】
腸溶性の壁材から成るシームレスカプセルの半球部分を水不溶化処理を施すことにより、水不溶層、保持層、及び水溶性層の三層構造を有する粘膜付着性ＤＤＳを製造する方法。
【請求項３】
請求項１および２におけるシームレスカプセル壁材の主要な成分がゼラチンおよびアルギン酸ナトリウムである、三層構造を有する粘膜付着性ＤＤＳを製造する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、水不溶層、保持層、及び水溶性層の三層構造を有する粘膜付着性ＤＤＳを製造する方法の一種として、シームレスカプセルの半球部分を水不溶化処理を施すことにより大量にかつ安価に製造する方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
遺伝子組み換え蛋白薬、高分子薬、水溶性の難・低吸収性薬物（アミノグリコシド系抗生物質・ペニシリン系抗生物質・セファロスポリン系抗生物質・セフェム系抗生物質、バンコマイシンなどのペプチド系抗生物質、アシクロビルなどの抗ウイルス薬、エピルビシンなどの制癌剤など）など通常の投与法ではバイオアベイラビリティが低いために経口投与では十分な効果が期待できない薬物のバイオアベイラビリティを高めるために、高田は先に消化管粘膜付着性システムGI-MAPS （登録商標）を発明した。GI-MAPSは基本的に表層、基底層および薬物保持層の３層構造から成り立っている。表層は十二脂腸、空腸、回腸の各小腸のpHにおいて溶解するpH感受性ポリマーなどの水溶性のフィルムもしくは皮膜により形成されているので、薬物の吸収にとって最も有利な吸収部位を確保する。基底層は水不溶性皮膜により形成され、消化管管腔側からの消化酵素や胆汁の攻撃を遮断する機能を有す。表層もしくは薬物保持層に含有されている生体接着性ポリマーが小腸粘膜に付着して、粘膜側と吸収細胞内との間における薬物分子の濃度勾配を長時間にわたり高く維持することにより高い吸収効率を得る。吸収促進剤を併用する場合には薬物と吸収促進剤が絶えず限られた閉鎖空間内に共存するので吸収促進剤の効果を最大限に引き出すことができる。このような特徴を有するGI-MAPSの医薬品製剤としての実用化を考えると、安価に効率良く製造し得る方法の開発が望まれる。またGI-MAPSはカテキン類などの難水溶性物質やアガリスク、プロポリスなど多糖類を主成分として含有する健康食品や補助栄養食品、栄養物質の吸収を改善するためのDDSとしても用途が期待されている。
【０００３】
【特許文献１】Kanji Takada, PCT/JP99/06602, An Oral Formulation for Gastrointestinal Drug Delivery、ＷＯ００／３２１７２.
【特許文献２】高田寛治、小腸ターゲットタイプの経口DDS製剤, 特願2004-091930号。
【特許文献３】高田寛治、不均一なミリ、マイクロカプセルの製造法および装置、特願2003-153939,平成１５年５月３０日
【特許文献４】高田寛治、特願2004-091930,消化管粘膜付着性DDSを用いる赤血球増殖因子エリスロポエチン類およびインターフェロン類の経口製剤、２００４年３月２６日出願
【非特許文献１】浅田雅宣、シームレスカプセル化技術による機能性物質の封入と徐放、食品加工技術、２３巻、４号、３９−４７，２００３年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
三層構造を有する粘膜付着性ＤＤＳであるGI-MAPSを大量にかつ安価に量産する方法が望まれていた。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明によれば、上記課題は、以下により解決できる。すなわち、森下仁丹（株）社製のシームレスカプセル製造装置やフロイント産業社製のSPHEREX-laboなどの多重ノズルを有するシームレスカプセル製造装置を用いるか、あるいは多重ノズルを用いて、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、多糖類をベースとしたカプセル壁材を用いて調製したシームレスカプセルの半球部分を酸処理、酵素処理、温熱処理、加湿処理、化学処理などの方法により水不溶化処理を行うことにより水不溶層、保持層、及び水溶性層の三層構造を有するGI-MAPSを製造することができる。ただし、壁材が腸溶性を有する場合には不要ではあるが、壁材が腸溶性を有しない場合には、最終的に腸溶性物質を用いてコーティングを施すことによりGI-MAPSを製造する。
【発明の効果】
【０００６】
水不溶層、保持層、及び水溶性層の三層構造を有するGI-MAPSを大量にかつ安価に量産する方法を開発することにより、GI-MAPSの概念を有する新規のDDSを医薬品のみならず健康食品、機能性食品などの製品開発に用いることが可能になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００７】
以下、本発明の実施の形態について詳細に説明する。
本発明のデリバリーシステム製剤は、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、プルランなどの多糖類などをシームレスカプセルの壁材として用い、一旦シームレスカプセルを製造した後に、シームレスカプセルの半球部分を酸処理、酵素処理、温熱処理、加湿処理、化学処理などの方法により水不溶化処理を施すことにより、水不溶層、保持層、及び水溶性層の三層構造を有するGI-MAPSを製造するものである。
本発明を以下の実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
【実施例１】
【０００８】
HCO-60 の50 mg, 無水クエン酸の200 mg, ゼラチンの25 mg、ハイビスワコー１０３（和光純薬）の5mgに精製水の107μlを加え、３７℃に加温しながら良く撹拌して、ゲル状の液を得る。室温にもどした後、インターフェロンアルファ注射液（スミフェロンR、６００万単位/ml）の８．３μl（５万 単位相当）を加え、良く混練することにより薬液を得る。二重ノズルの内側に薬液を、外側に約３０％のゼラチン濃厚液を４０℃に加温しながら送液し、約１０℃に保った冷却水中へ滴下することによりインターフェロン含有ゼラチンシームレスカプセルを調製する。得られたシームレスカプセルをグルタルアルデヒドを浸したガーゼ上に放置することによりゼラチンシームレスカプセルの半球部分の不溶化処理を行う。乾燥後、オイドラギットＬ１００などの腸溶性コーティングを施す。
【実施例２】
【０００９】
壁材用の液として４０％のゼラチン濃厚液２部に対してイーストラップ（キリンビール社製）１部を混和した液を調製する。二重ノズルの内側にハイビスワコー１０３を添加したアガリクスエキスを、外側に壁材用の液を約４０℃に加温しながら送液し、約５℃に保った冷却水中へ滴下することによりアガリクスエキス含有ゼラチンシームレスカプセルを調製する。得られたシームレスカプセルを塩酸を浸したガーゼ上に放置することによりゼラチンシームレスカプセルの半球部分の不溶化処理を行う。
【実施例３】
【００１０】
二重ノズルの内側にアガリクスエキスを、外側には実施例２にて調製した壁材用の液を約４０℃に加温しながら送液し、約５℃に保った冷却水中へ滴下することによりアガリクスエキス含有ゼラチンシームレスカプセルを調製する。得られたシームレスカプセルをホルムアルデヒドを塗ったディンプル内に入れて放置することによりゼラチンシームレスカプセルの半球部分の不溶化処理を行う。
【実施例４】
【００１１】
二重ノズルの内側にプロポリスエキスを、外側に約５％のアルギン酸ナトリウム（和光純薬100-150 cP）液を送液し、氷点付近の温度の水中へ滴下することによりプロポリスエキス含有アルギン酸シームレスカプセルを調製する。得られたシームレスカプセルを冷却下で塩化カルシウム液を浸したガーゼ上に放置することによりアルギン酸シームレスカプセルの半球部分の不溶化処理を行う。乾燥後、イーストラップ液にてコーティングを行う。
【実施例５】
【００１２】
二重ノズルの内側にプロポリスエキスを、外側に約５％のアルギン酸ナトリウム（和光純薬100-150 cP）液を送液し、氷点付近の温度の水中へ滴下することによりプロポリスエキス含有アルギン酸シームレスカプセルを調製する。得られたシームレスカプセルを塩化カルシウム液を塗ったディンプル内に入れて放置することによりアルギン酸シームレスカプセルの半球部分の不溶化処理を行う。乾燥後、水性シェラック液（フロイント産業株式会社製）を用いてコーティングを行う。
【産業上の利用可能性】
【００１３】
高田が先に発明したGI-MAPSは難・低吸収性薬物のみならず健康食品、機能性食品、栄養物質の経口投与後の吸収を改善するのに適したDDSであるが、安価に量産する方法が望まれていた。そこで、これらの主成分を一旦シームレスカプセルとし、その後、シームレスカプセルの半球部分に水不溶性処理を施すことにより、水溶性、保持層、水不溶層の三層構造を有するGI-MAPSを量産することが可能となった。