(57)【要約】【課題】特に蛋白質間の相互作用がある蛋白質対集団と相互作用がない蛋白質対集団間の差をドメイン組合せの観点で分析した情報に基づいて未知の蛋白質対が相互作用する可能性を予測するためのドメイン組合せ情報を利用した蛋白質間の相互作用予測方法および予測システム、相互作用予測方法をコンピュータに実行させるプログラムを記録したコンピュータ読取り可能な記録媒体を提供する。【解決手段】蛋白質間の相互作用の予測方法は相互作用蛋白質対の母集団と非相互作用蛋白質対の母集団の各集団からそれぞれ選定した特定ドメイン組合せの出現確率情報を抽出して保存する段階と、保存したドメイン組合せの出現確率情報を利用して任意の二つの蛋白質が相互作用する確率式を決定する段階、および決定した確率式から任意の二つの蛋白質が相互作用する確率を求める段階を含む。本発明によれば、ドメイン組合せ情報を利用して蛋白質間の相互作用可能性を予測することによって、単一ドメイン対を利用する従来の予測方法およびシステムと比較して非常に向上し、かつ改善された予測力を期待することができる。【選択図】      図１
2005063405.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
相互作用蛋白質対の母集団と非相互作用蛋白質対の母集団の各集団からそれぞれ選定した特定ドメイン組合せの出現確率情報を抽出して保存する段階、
前記保存したドメイン組合せの出現確率情報を利用して任意の二つの蛋白質が相互作用する確率式を決定する段階、および
前記決定した確率式から任意の二つの蛋白質が相互作用する確率を求める段階、を含むことを特徴とする蛋白質の相互作用予測方法。
【請求項２】
特定ドメイン組合せの出現確率情報を抽出して保存する前記段階は、
加重値頻度配列を生成する段階、および
前記加重値頻度配列に基づいて出現確率配列を生成する段階、を含むことを特徴とする請求項１に記載の蛋白質の相互作用予測方法。
【請求項３】
前記ドメイン組合せの出現確率情報は、出現確率配列で定義され、前記出現確率配列の要素ＡＰijは、下記式１と式２とにより決定されることを特徴とする請求項１に記載の蛋白質の相互作用予測方法。
【数１】
2005063405.tif 000016
【数２】
2005063405.tif 000017
【請求項４】
任意の二つの蛋白質が相互作用する確率を求める前記段階は、
前記決定した相互作用確率式を前記相互作用蛋白質対の母集団および前記非相互作用蛋白質対の母集団に適用して確率値および前記確率値の分布を求める段階、
前記決定した相互作用確率式を所定の任意の蛋白質対に適用して確率値を求める段階、および
母集団の分布に基づいて所定の任意の蛋白質対がどの母集団に属するかの確率を計算する段階、を含むことを特徴とする請求項１に記載の蛋白質の相互作用予測方法。
【請求項５】
相互作用蛋白質対の母集団と非相互作用蛋白質対の母集団の各集団からそれぞれ選定した特定ドメイン組合せの出現確率情報を抽出して保存する確率情報格納部、
前記保存したドメイン組合せの出現確率情報を利用して任意の二つの蛋白質が相互作用する確率式を決定する確率式決定部、および
前記決定した確率式から任意の二つの蛋白質が相互作用する確率を求める確率式演算部、を含むことを特徴とする蛋白質の相互作用予測システム。
【請求項６】
前記確率式演算部は、前記決定した相互作用確率式を前記相互作用蛋白質対および前記非相互作用蛋白質対の両母集団に適用して確率値およびその確率値の分布を求めて、前記決定した相互作用確率式を所定の任意の蛋白質対に適用して確率値を求め、前記母集団の分布に基づいて所定の任意の蛋白質対がどの母集団に属するかの確率を計算することを特徴とする請求項５に記載の蛋白質の相互作用予測システム。
【請求項７】
請求項１ないし４に記載の方法のうち、いずれかによる方法をコンピュータに実行させるプログラムを記録したことを特徴とするコンピュータ読取り可能な記録媒体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は蛋白質の相互作用予測方法および予測システムに関するもので、より詳細にはドメイン組合せ対に基づいて蛋白質の相互作用確率を予測するための新しい確率的蛋白質の相互作用予測方法および予測システム、相互作用予測方法をコンピュータに実行させるプログラムを記録したコンピュータ読取り可能な記録媒体に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
細胞内で起きる信号伝達、細胞周期、分化、ＤＮＡ複製および転写、翻訳、代謝等のほとんど全ての反応は、数多くの蛋白質の相互作用を通じて行われ調節される。したがって、蛋白質間の相互作用を明らかにして細胞内における生化学的現象とメカニズムを研究することは、現代生化学、分子生物学の主要なテーマとなっている。
【０００３】
従来、蛋白質間の相互作用を研究するにあたって、実験を通じず計算的に予測する色々な方法が研究されてきた。一例として、加工しない蛋白質序列から直接蛋白質−蛋白質の相互作用に影響を及ぼす要因を発見して分析することが一つのアプローチであり、またさらに蛋白質の３次構造や物理化学的特性を分析することによって蛋白質の相互作用を予測する試みもあった。
【０００４】
ドメインに基づいた蛋白質−蛋白質の相互作用予測も現在まで活発に研究されてこなかったが、一つのアプローチになることができるいくつかの試みがなされてきた。これまで、ドメインに基づいた蛋白質−蛋白質の相互作用予測が活発でなかった理由は、ドメインが複雑な蛋白質−蛋白質の相互作用の全ての細部事項を説明できないためであり、ドメインに対する蓄積されたデータがまだ充分ではなく、その正確度の側面で信頼性が低下することも一つの要因とみることができる。しかし、現在インターネットなどの通信網の発達は多量の蛋白質情報の蓄積をもたらし、蛋白質データに基づいた蛋白質の構造と機能を計算することにおいて、より効率性を向上させている。
【０００５】
しかし、従来のドメインに基づいた蛋白質の相互作用予測モデルは、蛋白質−蛋白質の相互作用が独立的に発生する単一ドメイン対の結合により誘発されると限定することによって、複数のドメインが合同で蛋白質の相互作用に影響を及ぼすという点を正しく反映できなかった。なぜならば、蛋白質の相互作用には単一ドメイン対だけでなく、同一蛋白質内でそれに連結されている他のドメインもドメイン対の形成に影響を及ぼすことができ、複数のドメインが合同で蛋白質の相互作用に影響を及ぼすことができるためである。したがって、ドメイン対の出現頻度だけを抽出して蛋白質の相互作用を予測する場合、蛋白質の相互作用に共に影響を及ぼす他のドメインの変因を見過ごすようになる。このようなエラーを克服するためには、単一ドメイン対の形成に参加しなくても蛋白質を構成している他のドメインまでも共に考慮して蛋白質の相互作用を分析する必要がある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
従来のドメイン基盤蛋白質の相互作用予測モデルが有する制約性を克服するために、本発明では蛋白質の相互作用を複数のドメイン対やドメイン組合せ間の相互作用の結果として認識する。
【０００７】
すなわち、本発明においては蛋白質対の相互作用セットからそれぞれのドメイン組合せ対の出現頻度を計数して配列として登録する。
【０００８】
また、本発明においては蛋白質−蛋白質間の相互作用を統計的な予測モデルにおいて配列で構成する。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、蛋白質間の相互作用に影響を及ぼす他のドメインの存在までも包括的に分析の際に考慮して蛋白質間の相互作用をより正確に予測できるドメイン組合せ情報を利用した蛋白質間の相互作用予測方法および予測システムを提供することにある。
【００１０】
本発明の他の目的は、従来の技術が主にスコアリングシステムに基づいて単純にスコア値を提供するのに反して、相互作用の可能性に対する確率値を提示することによって、より現実的な情報を提供するドメイン組合せ情報を利用した蛋白質間の相互作用予測方法および予測システムを提供することにある。
【００１１】
また、本発明の他の目的は、少ない費用および時間で蛋白質の相互作用予測ができるようにするドメイン組合せ情報を利用した蛋白質間の相互作用予測方法および予測システムを提供することにある。
【００１２】
さらに、本発明の他の目的は、蛋白質間の相互作用がないものと仮定した任意の蛋白質集合に対する情報を追加的に使用することによって、予測の正確度を高めることができるドメイン組合せ情報を利用した蛋白質間の相互作用予測方法および予測システムを提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
前述の目的を達成するために、本発明に係る蛋白質の相互作用予測方法は、相互作用蛋白質対の母集団と非相互作用蛋白質対の母集団の各集団からそれぞれ選定した特定ドメイン組合せの出現確率情報を抽出して保存する段階、前記保存したドメイン組合せの出現確率情報を利用して任意の二つの蛋白質が相互作用する確率式を決定する段階、および前記決定した確率式から任意の二つの蛋白質が相互作用する確率を求める段階、を含むことを特徴とする。
【００１４】
また、本発明に係る蛋白質の相互作用予測システムは、相互作用蛋白質対の母集団と非相互作用蛋白質対の母集団の各集団からそれぞれ選定した特定ドメイン組合せの出現確率情報を抽出して保存する確率情報格納部、前記保存したドメイン組合せの出現確率情報を利用して任意の二つの蛋白質が相互作用する確率式を決定する確率式決定部、および前記決定した確率式から任意の二つの蛋白質が相互作用する確率を求める確率式演算部、を含むことを特徴とする。
【００１５】
さらに、本発明に係るコンピュータ読取り可能な記録媒体は、本発明に係る蛋白質の相互作用予測方法をコンピュータに実行させるプログラムを記録したことを特徴とする。
【発明の効果】
【００１６】
本発明によれば、多くの費用と時間を必要とする蛋白質の相互作用実験を通じなくても、少ない費用および時間で大量の相互作用予測が可能である効果が得られる。
【００１７】
本発明に係る計算的方法による蛋白質相互予測は、短時間内に予測した情報を利用して、数多くの候補蛋白質の中で優先順位を附与して実験の着手を進行できる効果が得られる。
【００１８】
また、本発明によれば、短時間内に大規模の蛋白質対に対して相互作用可能性を予測でき、これに基づいて大規模な蛋白質相互作用のネットワークを容易に構成でき、かつこれに基づいて、数多くの蛋白質の中から重要な蛋白質を推定して検証するのに活用できる。
【００１９】
さらに、本発明によれば、未知の蛋白質に対する機能を推定するような蛋白質の同定時に基本的な計算的アプローチを提供できる。
【００２０】
本発明に係る予測のコンセプトは、生物学者がそれらの研究分野において類似の場合に遭遇した時にも参考モデルとして利用できる。
【００２１】
本発明によれば、蛋白質間の相互作用に影響を及ぼす他のドメイン等の存在までも包括的に分析に考慮するので、蛋白質間の相互作用をより正確に予測できる。
【００２２】
また、本発明によれば、蛋白質間の相互作用がないと仮定した任意の蛋白質集合に対する情報を追加的に使用して確率式を定義した後、またこれらの情報をフィードバック適用して確率式を独自的に検定できるようにし、予測の正確度を高めることができる。
【００２３】
さらに、本発明によれば、任意に与えられる蛋白質対が相互作用蛋白質対の母集団に属するか否かの可能性を確率値で予測することができるので、蛋白質の相互作用に対する現実的な予測が期待できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２４】
以下、添付図面を参照してドメイン組合せの観点で蛋白質の相互作用を予測する方法およびシステムについて詳細に説明する。
【００２５】
図１は従来のドメインに基づいた蛋白質の相互作用予測モデルを示す図面である。図１に示すように、蛋白質−蛋白質の相互作用が独立的に発生する単一ドメイン対の結合により誘発されると限定した従来の方式は、蛋白質の相互作用が独立的に発生する単一ドメイン対の形成により誘発されるという仮定に基づいたものである。図１には、それぞれ３個と２個の単一ドメインを有する蛋白質が相互作用する場合、潜在的な相互作用ドメイン対（Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ Ｄｏｍａｉｎ（ＰＩＤ）Ｐａｉｒ）が示されている。
【００２６】
次に、本発明で提案している予測モデルを説明する前に、ドメイン組合せ（Ｄｏｍａｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）とドメイン組合せ対（Ｄｏｍａｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｐａｉｒ）の概念をまず説明する。便宜上ドメイン組合せは簡単にｄｃ、ドメイン組合せ対はｄｃ−ｐａｉｒ（ｓ）と表記する。
【００２７】
一つの蛋白質ｐが複数のドメインを持っているならば、ドメイン組合せは蛋白質ｐのドメイン集合から作られることができる全ての可能なドメイングループになる。ここでグループは少なくとも一つのドメインを必ず含むこととする。すなわち、蛋白質ｐの全ての可能なドメイン組合せの集合は次のように定義する。
【００２８】
【数３】
2005063405.tif 000003
ここで、ｄｏｍａｉｎ（ｐ）は蛋白質ｐのドメイン集合を表す。式３で見るように、ドメイン組合せはドメイン集合のパワーセットＰ（Ａ）から空集合（Φ）を抜いた値である。空集合Φが除去されるので、蛋白質がｎ個の相異なるドメインを持っているならば、２ｎ−１個のドメイン組合せが得られる。
【００２９】
本発明で提示する予測モデルでは、ドメイン組合せ対を蛋白質の相互作用の基本単位と見なして、同一蛋白質のなかの一つ以上の複数のドメイン組合せ対が連合して蛋白質の相互作用に影響を及ぼすものと仮定する。すなわち、二つの蛋白質が互いに相互作用をすれば、二つの蛋白質間の相互作用は各蛋白質のドメイン組合せ間の相互作用の結果で解析する。この関係を説明するために、二つの蛋白質からなったドメイン組合せ対の概念を導入した。二つの蛋白質ｐ、ｑにおいて全ての可能なドメイン組合せ対の集合の定義は次の通りである。
【００３０】
【数４】
2005063405.tif 000004
すなわち、二つの蛋白質ｐ、ｑがそれぞれｎ、ｍ個の他のドメインを持っている場合、２ｎ−１、２ｍ−１個の相異なるドメイン組合せ対（ｄｃ−ｐａｉｒｓ）が得られるようになる。
【００３１】
図２は本発明に係るドメイン組合せ対の例を示す図面である。図２には、それぞれ３個と２個のドメインを有する蛋白質が相互作用する場合、潜在的な相互作用ドメイン組合せ対（Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｎｇ Ｄｏｍａｉｎ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ（ＰＩＤＣ）Ｐａｉｒ）が示されている。図１と対比して、図２は既存方法を使用したドメイン対ベースアプローチとドメイン組合せ対ベースアプローチの差異点を見せる。今後、インターネットを通した相互作用蛋白質対の情報に対する蓄積が累積されれば、重要なｄｃ−ｐａｉｒｓを抽出することが可能であると予想する。また、ｄｃ−ｐａｉｒｓの役割の程度を正確に決定するためには適切な加重値の付与が非常に重要であると判断して、これに関する事項は詳細に後述する。
【００３２】
図３は本発明に係る蛋白質の相互作用予測方法に関する主要フローチャートを示す図面である。
【００３３】
本発明で提案する予測方法は、大きく予測を準備する過程と予測を実際に行う過程で構成されている。
【００３４】
予測準備過程は、さらに三つの段階を含む。一番目の段階（Ｓ３１０）では相互作用があると知られている蛋白質対（以下、相互作用蛋白質対）集合（または母集団）と相互作用がないと推定される蛋白質対（以下、非相互作用蛋白質対）集合からそれぞれドメイン組合せ情報とその出現頻度を抽出する。これらの情報は出現確率配列（Ａｐｐｅａｒｎａｃｅ Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ Ｍａｔｒｉｘ；ＡＰ ｍａｔｒｉｘ）と呼ばれる配列構造に保存される。
【００３５】
二番目の段階（Ｓ３２０）では出現確率配列に基づいて蛋白質−蛋白質の相互作用予測確率式を定義する。この確率式は定義されていない定数を含むようになり、この定数は最尤推定（ｍａｘｉｍｕｍ ｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄ ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ）を適用して決定する。最後に、三番目の段階（Ｓ３３０）では相互作用があると知られている蛋白質対集合と相互作用がないことと推定される蛋白質ドメイン対集合の確率値分布が得られるようになる。
【００３６】
前述した二番目の過程では、一番目の過程で得られた分布に基づいて、蛋白質−蛋白質の相互作用を予測するもう一つの確率式が定義され、この確率式を用いて確率を計算する。この確率は蛋白質−蛋白質の相互作用を予測する最終確率である。
【００３７】
以下、図３を参照して、各段階で行われる過程を詳細に説明する。
まず、段階Ｓ３１０ではドメイン組合せの出現確率を計算する。この段階では相互作用予測のための確率式を定義するために必要とするドメイン組合せの出現頻度を相互作用蛋白質対の集合と非相互作用蛋白質対の集合から抽出する。ドメイン組合せの出現頻度、より具体的には母集団から特定ドメイン組合せが発生する頻度に関するデータの収集のために出現確率配列を構成する。
【００３８】
与えられた蛋白質対集合において、ｎ個の相異なる蛋白質{ｐ１、ｐ２、．．．、ｐｎ}がある時、蛋白質のドメイン組合せは、ｄｃ（ｐ１）、ｄｃ（ｐ２）、．．．、ｄｃ（ｐｎ）になり、この組合せの合計集合はｍ個の相異なるドメイン組合せ{ｄｃ１、ｄｃ２、．．．、ｄｃｍ}を構成するようになって、ｍ−ｂｙ−ｍＡＰ配列が生成される。配列における元素ＡＰijは、与えられた蛋白質対集合でドメイン組合せ＜ｄｃａ、ｄｃｂ＞出現確率を代表する。
【００３９】
出現確率配列を作るために、まず加重頻度（Ｗｅｉｇｈｔｅｄ Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ；ＷＦ）配列を生成する。この時、各行と列はドメイン組合せを表して、配列の各元素はｄｃ−ｐａｉｒを表す。ＷＦ配列では、与えられた蛋白質対の集合におけるドメイン組合せの出現頻度が登録される。元素ＷＦａｂドメイン組合せ＜ａ、ｂ>の加重出現頻度を持つようになり、次の式５で計算する。
【００４０】
【数５】
2005063405.tif 000005
すなわち、ｄｃ−ｐａｉｒ＜ａ、ｂ＞を含む全ての蛋白質対＜ｐｉ、ｑｊ＞に対して式６を計算して足すことによって、式５の最終結果が計算される。
【００４１】
【数６】
2005063405.tif 000006
式５を{＜Ａ、Ｂ＞、＜Ａ、Ｃ＞、＜Ｂ、Ｃ＞}で与えられた蛋白質対集合の各蛋白質のドメインが、ｄＡ＝{ａ１、ａ２}、ｄＢ＝{ｂ１}、ｄＣ＝{ａ１、ｃ１}で構成されている例に適用すれば、ドメイン組合せ＜{ｂ１}、{ａ２}＞がｄｃ−ｐａｉｒ（Ａ、Ｂ）にだけ出現するので、その値は１／（|ｄｃ（Ｂ）||ｄｃ（Ａ）|）になる。そしてｄｃ（Ａ）＝{{ａ１}、{ａ２}、{ａ１、ａ２}}、ｄｃ（Ｂ）＝{{ｂ１}}、|ｄｃ（Ａ）|＝３、|ｄｃ（Ｂ）|＝１であるから、最終的に１／（|ｄｃ（Ｂ）||ｄｃ（Ａ）|）の値は１／３になる。この方法でＷＦ配列の全ての要素を計算できる。ＷＦ配列が生成された後に、ＡＰ配列の各元素値の計算は次の式７に伴う。
【００４２】
【数７】
2005063405.tif 000007
すなわち、ドメイン組合せ配列の全ての元素値を足した値で元素値を分けて、出現確率配列を得る。
【００４３】
このように得られた配列の各元素値は、特定のドメイン組合せが該当空間で出現する確率を表す。相互作用があると知られている蛋白質対集合と相互作用がないと推定される蛋白質ドメイン対集合に対しては、それぞれのＡＰ配列を得ることができる。二つの配列の相当な部分が互いに重なるが、形態が必ずしも一致する必要はない。
【００４４】
そして、相互作用があると知られている蛋白質対グループと相互作用がないと推定されるグループのそれぞれに対して出現確率を求めることができるので、得られた出現確率配列をＡＰi、ＡＰr配列で表示して、これらの共通部分ＡＰi∩ＡＰrはＡＰc配列で表す。各配列に対するもう少し厳密な定義は次の通りである。  
ＡＰr：相互作用がないと推定される蛋白質対集合から得られるＡＰ配列
ＡＰi：相互作用がある蛋白質対集合から得られるＡＰ配列
ＡＰc：ＡＰi∩ＡＰr。
【００４５】
一旦、相互作用があると知られている対と、相互作用がないと推定されるＡＰ配列が得られれば、ｄｃ−ｐａｉｒをそれぞれ、それらが属するグループに分類でき、ＡＰi、ＡＰr、ＡＰc概念を利用して各カテゴリーを命名できるようになる。ＡＰi配列上に現れる全てのｄｃ−ｐａｉｒは、ＡＰiｄｃ−ｐａｉｒ空間を構成する。同様の方法で、ＡＰrｄｃ−ｐａｉｒ空間、ＡＰcｄｃ−ｐａｉｒ空間が定義される。
【００４６】
次に、段階Ｓ３２０では、前述した一番目の過程で得られた二つの出現確率配列に基づいて、相互作用が分からない蛋白質対＜Ａ、Ｂ＞に対する確率を予測する確率式が定義されて、この確率式に含まれる未知の定数が決定される。
【００４７】
まず、蛋白質対＜Ａ、Ｂ＞から式４を利用して、これらののドメイン組合せｄｃ−ｐａｉｒｓを算出する。多くのｄｃ−ｐａｉｒが作られて、ｄｃ−ｐａｉｒｓ空間には複数のカテゴリーがあるので、そのカテゴリーによって次の通りｄｃ−ｐａｉｒｓを分類する。
【００４８】
【数８】
2005063405.tif 000008
図４はＡＰi、ＡＰｒ空間でｄｃ−ｐａｉｒ（Ａ、Ｂ）が作られる時、各元素がどのカテゴリーに属しているかを見せる。図４において、上のｄｃ−ｐａｉｒ（Ａ、Ｂ）の各元素は特殊記号（*、△、×）で表す。
【００４９】
ＡＰcｄｃ−ｐａｉｒ空間で発見されるＤＣｃ（Ａ、Ｂ）ドメイン組合せを対象に相互作用確率式を下の式９のように定義することができる。
【００５０】
この確率はＤＣｃ（Ａ、Ｂ）がＡＰｃｄｃ−ｐａｉｒ空間で発見される時、蛋白質対＜Ａ、Ｂ＞が互いに相互作用する確率を意味する。相互作用が起こる事件と起こらない事件を表現するために確率変数Ｘを導入した。式９で１値は相互作用が起こる事件、０値は相互作用が起こらない事件を表す。
【００５１】
【数９】
2005063405.tif 000009
そして、Ｐ（Ｘ＝１）、Ｐ（Ｘ＝０）、Ｐ（ＤＣｃ（Ａ、Ｂ）|Ｘ＝１）、Ｐ（ＤＣｃ（Ａ、Ｂ）|Ｘ＝０）の定義は次の通りである。
【００５２】
【数１０】
2005063405.tif 000010
この時、Ｐ（Ｘ＝１）はＡＰｃに存在する総ｄｃ−ｐａｉｒ空間で相互作用がある蛋白質対から作られたｄｃ−ｐａｉｒ空間を表し、Ｐ（Ｘ＝０）はＡＰｃのドメイン組合せ空間で相互作用がないと推定される蛋白質対から生成されたｄｃ−ｐａｉｒ空間を表す。ＩtotalとＲtotalは、相互作用がある蛋白質対と相互作用がないと見なされている蛋白質対の総個数をそれぞれ表す。上式で、定数ｋは自然系で ＩtotalとＲtotalの比率を表し、この値を正確に分からないので、最尤推定の適用を通じて決定する。
【００５３】
Ｐ（ＤＣｃ（Ａ、Ｂ）|Ｘ＝１）はＡＰi空間でＤＣｃ（Ａ、Ｂ）に属するｄｃ−ｐａｉｒｓ集合が作られる確率であり、Ｐ（ＤＣｃ（Ａ、Ｂ）|Ｘ＝０）はＡＰr空間でＤＣｃ（Ａ、Ｂ）に属するｄｃ−ｐａｉｒｓ集合が作られる確率である。ＡＰIcとＡＰRcとは、それぞれ相互作用があるｄｃ−ｐａｉｒ空間と相互作用がないと見なされているｄｃ−ｐａｉｒ空間でのＡＰiを意味する。同様に、ＤＣｉ−ｃ（Ａ、Ｂ）ドメイン組合せを対象に得られる確率式は次の通りである。
【００５４】
【数１１】
2005063405.tif 000011
上式で、Ｐ（Ｘ＝１）、Ｐ（Ｘ＝０）は、それぞれ１、０になって最終的に得られる確率は１になる。式９および式１１を利用して、ＤＣｃ（Ａ、Ｂ）ｄｃ−ｐａｉｒｓを有する（Ａ、Ｂ）蛋白質対のプライマリ相互作用確率（Ｐｒｉｍａｒｙ Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｐｒｏｂａｂｉｌｉｔｙ；ＰＩＰ ）は次の式で計算する。
【００５５】
【数１２】
2005063405.tif 000012
段階Ｓ３２０でＰＩＰ最終式が得られれば、式１２によって相互作用がある蛋白質対と相互作用がないと見なされた対集合に対するＰＩＰ値を計算できる（段階Ｓ３３０および段階Ｓ３４０）。
【００５６】
本発明に係るもう一つの実施の形態においては、それらを比較するために分布を正規化できる。一方、ＰＩＰ関数は蛋白質対を失敗０ないし１範囲中に転写させる関数の一種で解析できる。
【００５７】
一旦、蛋白質の相互作用予測分布が得られれば、この分布に対する２−カテゴリー分類技法（ｔｗｏ−ｃａｔｅｇｏｒｙ ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｍｅｔｈｏｄ）の適用が可能である。すなわち、任意に与えられた蛋白質対に対して、それらが相互作用しているか否かを予測するためには、その蛋白質対のＰＩＰ値がどの分布に属しているかを決定しなければならない。２−カテゴリー分類の多くの技法があるが、これを確率的に表現するために、蛋白質対の条件付き確率を計算してどんなカテゴリーに属しているかを決定した。
【００５８】
一例として、＜Ａ、Ｂ＞蛋白質対の相互作用確率を予測するために、まずＤＣ（Ａ、Ｂ）を計算し、式１２を利用してＰＩＰ（Ａ、Ｂ）を計算する。そして最終的に＜Ａ、Ｂ＞蛋白質対の相互作用は、次の確率式、式１３で計算する。
【００５９】
【数１３】
2005063405.tif 000013
ここで、Ｐ（Ｘ＝１）、Ｐ（Ｘ＝０）、Ｐ（ｐ＝ＰＩＰ（Ａ、Ｂ）|Ｘ＝１）、Ｐ（ｐ＝ＰＩＰ（Ａ、Ｂ）|Ｘ＝０）はそれぞれ、
【００６０】
【数１４】
2005063405.tif 000014
で定義される。
【００６１】
Ｐ（Ｘ＝１）は総蛋白質対の数のうち、相互作用があると知られている対の比率を表し、Ｐ（Ｘ＝０）は総蛋白質対の数のうち、相互作用がないと推定される対の比率を表す。また、ｆｒｅｑixとｆｒｅｑiyはそれぞれ、ＰＩＰixを有するサンプルの相互作用が知られている集合に出現する頻度と、ＰＩＰiyを有するサンプルの相互作用がないと推定される集合に出現する頻度である。また、定数ｋは式９で使われたものと同様である。
【００６２】
Ｐ（ｐ＝ＰＩＰ（Ａ、Ｂ）|Ｘ＝１）は相互作用がある母集団内で確率変数ｐ値がＰＩＰ（Ａ、Ｂ）になる確率を意味する。同様に、Ｐ（ｐ＝ＰＩＰ（Ａ、Ｂ）|Ｘ＝０）は相互作用がないと推定される母集団内で確率変数ｐ値がＰＩＰ（Ａ、Ｂ）になる確率を意味する。場合によっては、ＰＩＰ（Ａ、Ｂ）値を有するサンプルが母集団内に存在しないこともあり、この場合には予め定義した範囲の中に存在するｐ値を代わりに使用する。
【００６３】
続いて、本発明で提案する予測方法のための検証段階を説明する。検証のために、次のような２個の蛋白質対データを準備した。相互作用が知られている蛋白質対集合はＤＩＰデータベース(http://dip.doe-mbi.ucla.edu)の酵母で総１５，１７４個の相互作用が報告された蛋白質対（酵母２００３０２０２．１ｓｔ）を準備した。反面に、相互作用がないと推定される蛋白質対はドメイン情報が知られている蛋白質対集団から、相互作用が知らされた蛋白質対集団を除去する方式で、任意に生成した。総蛋白質それぞれに対するドメインの情報はＰＡＤ(http://www.ebi.ac.uk/proteome/) (R.Apweiler, M.Biswas, W.Fleischmann, A.Kanapin, Y.Karavidopoulou, P.Kersey, E.V.Kriventseva, V.Mittard, N.Mulder, I.Phan and E.Zdobnov, Proteome Analysis Database:online application of Interpro and Cluster for the functional classification of proteins in whole genomes. Nucleic Acids Res., 29(1): 44-48, 2001.参照）から抽出した（４９３２．ｓｐｃ）。立証の便宜のために、相互作用がないと推定された蛋白質対の場合には相互作用が報告された蛋白質対と同じ数の蛋白質対を準備した。それにも拘わらず、推定される集団中に相互作用がある蛋白質対が完全に除去された状態ではない。しかし、もし全体蛋白質対の空間中で相互作用する蛋白質対がごく少ないと推測すれば、本予測モデルで使われた相互作用がないと推定される集団でも充分であり、立証結果が、このような方法で相互作用がないと推定される集団を生成して使用することが適切であることを示していると予想される。
【００６４】
以上の方法で２個の集団を準備した後には、それぞれを学習集団と検証集団に分けた。学習集団として相互作用があると知られている全体蛋白質対の８０％を使用した時、ｎ×ｎ大きさのＡＰiとｍ×ｍ大きさのＡＰrが生成された。図５は相互作用があることと知らされた集団と相互作用がないと推定される集団を対象にしたＡＰ配列元素値の分布を見せている。本発明に係る一例では、ＡＰiとＡＰrの大きさをそれぞれ１３,０００×１３,０００として検証を行った。
【００６５】
各配列の大きさは非常に膨大であり、配列の各要素は出現確率を表すために、各要素の値は普通非常に小さな値である。次の段階でＰＩＰ値を計算する時、正確な結果を得るために、式９の計算順序によって若干の変形も可能である。
【００６６】
ＡＰi、ＡＰr配列が得られた後には式１２を適用してＰＩＰ値の分布を得ることができる。図５は相互作用があると報告された蛋白質対集合の分布（Ａ）と相互作用がないと推定される蛋白質対集合の分布（Ｂ）を表す。各集団のＰＩＰ値は０ないし１の間に重複して位置する。しかし相互作用があると報告された集団のＰＩＰ値は大部分１近くあり、相互作用がないと推定される集団のＰＩＰ値は０周囲に位置する。これはＰＩＰ値の相互作用が報告された集団と相互作用がないと推定される集団を分ける適合な分類子（ｃｌａｓｓｉｆｉｅｒ）になることを表す。ＰＩＰ値の分布を多様な２−カテゴリー分類方式を適用して分類できる。ここでは、本予測モデルの有効性を検査するために、式１５値を最小化する新しいハイブリッド分類方式を考案して分類した後、予測に使用した。
【００６７】
【数１５】
2005063405.tif 000015
したがって、エラー確率Ｐ（ｅ）は二つの集団間のＰＩＰ値が重複する場合が少ないほど減少する。本モデルの有効性をテストするためにベイズ規則（Ｂａｙｅｓ ｒｕｌｅ）を使用して敏感性と特異性を測定した。相互作用が知られている蛋白質対と相互作用がないと推定される蛋白質対の実験セット（ｌｅａｒｎｉｎｇ ｓｅｔ）を利用して、３回繰り返してテストした。相互作用が知られている蛋白質対の全体数中８０％の蛋白質対を実験セットとして使用した時、約８６％の敏感性と約５６％の特異性が得られて、既存の方式に比べて顕著に予測の正確度が改善されることを確認した。ここで、敏感性とは全体テストサンプルの中で相互作用があることに対して相互作用があると予測する比率を意味し、特異性とは全体テストサンプルの中で相互作用がないことに対して相互作用がないと予測する比率を意味するもので、この値が高いほど予測の正確度が良いことを意味する。
【００６８】
現在、相互作用があると報告された蛋白質対集団と、本発明で任意に生成した相互作用がないと推定される蛋白質対の中には、実験的なエラーを含むことがあるので、本発明で計算した敏感性と特異性にもエラーのある可能性がある。どれくらい多くのデータがエラーであるかを断定するのは難しい。しかし、本発明のテスト結果を見る時、エラーデータは多くの部分を占めないものと推定され、本予測モデルが有効であると結論づけることができる。このような結果は、相互作用の基本単位にてｄｃ−ｐａｉｒを採択した点と分類のためにＰＩＰ式を使用したことが有効であったと判断する。
【００６９】
図６は本発明に係る蛋白質の相互作用予測システム６００を示す図面である。図６に示されるように、予測システム６００は確率情報格納部６１０、確率式決定部６２０、確率式演算部６３０を含む。
【００７０】
確率情報格納部６１０は相互作用蛋白質対の母集団と非相互作用蛋白質対の母集団の各集団からそれぞれ選定した特定ドメイン組合せの出現確率情報を抽出して保存する。ドメイン組合せの出現確率情報は出現確率配列で定義されて、出現確率配列の要素ＡＰijは式１および式２によって決定することができ、これに対するより詳細な説明は前述の実施の形態を参照してほしい。
【００７１】
確率式決定部６２０は保存したドメイン組合せの出現確率情報を利用して任意の二つの蛋白質が相互作用する確率式を決定する。確率式に関する詳細な説明は前述の実施の形態で既に詳細に説明した。
【００７２】
確率式演算部６３０は決定した確率式から任意の二つの蛋白質が相互作用する確率を求める。確率式演算部６３０は決定した相互作用確率式を相互作用蛋白質対および非相互作用蛋白質対の両母集団に適用して確率値およびその確率値の分布を求めて、決定した相互作用確率式を所定の任意の蛋白質対に適用して確率値を求めて、母集団の分布に基づいて所定の任意の蛋白質対がどの母集団に属するかの確率を計算する。
【００７３】
本発明の実施の形態は多様なコンピュータで具現される動作を実行させるためのプログラム命令を含むコンピュータ読取り可能な記録媒体を含む。このコンピュータ読取り可能な記録媒体は、プログラム命令、データファイル、データ構造などの単独または組合せを含むことができる。この記録媒体において、プログラム命令は本発明のために特別に設計して構成されたものであるか、またはコンピュータソフトウェアの当業者に公知されて使用可能なものである。コンピュータ読取り可能な記録媒体の例としては、ハードディスク、フロッピー（登録商標）ディスクおよび磁気テープのような磁気媒体、ＣＤ−ＲＯＭ、ＤＶＤのような光記録媒体、フロプティカルディスクのような磁気−光媒体、およびＲＯＭ、ＲＡＭ、フラッシュメモリなどのようなプログラム命令を保存して行うように特別に構成したハードウェア装置が含まれる。記録媒体はプログラム命令、データ構造などを指定する信号を伝送する搬送波を含む光または金属線、導波管などの伝送媒体でもいい。プログラム命令の例としては、コンパイラーにより作られるような機械語コードだけでなく、インタープリターなどを使用してコンピュータによって実行できる高級言語コードを含む。
【００７４】
図７は本発明に係る蛋白質の相互作用予測方法を行うのに採用できる汎用コンピュータ装置の内部ブロック図である。
【００７５】
コンピュータ装置７００はＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ Ａｃｃｅｓｓ Ｍｅｍｏｒｙ）７０２とＲＯＭ（Ｒｅａｄ Ｏｎｌｙ Ｍｅｍｏｒｙ）７０３を含む主記憶装置に連結される一つ以上のプロセッサー７０１を含む。このプロセッサー７０1は中央処理処置（ＣＰＵ）とも呼ばれる。本技術分野において広く知られているように、ＲＯＭ７３０はデータと命令を単方向性でＣＰＵに伝達する役割をし、ＲＡＭ７０２は通常にデータと命令を両方向性に伝達するのに使われる。ＲＡＭ７０２およびＲＯＭ７０３はコンピュータ読取り可能な記録媒体のいかなる適切な形態をも含むことができる。大容量記憶装置７０４は両方向性でプロセッサー７０１に連結されて追加的なデータ保存能力を提供し、前述したコンピュータ読取り可能記録媒体のうちのいずれかであるとよい。大容量記憶装置７０４はプログラム、データなどを保存するのに使われて、通常、主記憶装置より速度が遅いハードディスクのような補助記憶装置である。ＣＤ−ＲＯＭ７０６のような特定の大容量記憶装置も使用できる。プロセッサー７０１はビデオモニター、トラックボール、マウス、キーボード、マイクロホン、タッチスクリーン型のディスプレー、カードリーダー、磁気または紙テープリーダー 、音声または筆記認識器、ジョイスティック、またはその他の公知されたコンピュータ入出力装置のような、一つ以上の入出力インターフェース７０５に連結される。最後に、プロセッサー７０１はネットワークインターフェース７０７を通じて有線または無線通信ネットワークに連結することができる。このようなネットワーク連結を通じて前述した方法の手順を行うことができる。前述した装置および道具は、コンピュータハードウェアおよびソフトウェア技術分野における当業者によく知られている。
【００７６】
前述したハードウェア装置は本発明の動作を行うために一つ以上のソフトウェアモジュールとして作動するように構成することができる。
【００７７】
以上に、本発明に係るいくつかの実施の形態について説明したが、本発明の範囲から外れない限度内では色々な変形が可能であることは言うまでもない。
【００７８】
本発明の範囲は説明した実施の形態に限定されてはならず、後述する特許請求の範囲だけでなく、この特許請求の範囲と均等なものなどにより定められるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００７９】
【図１】図１は従来のドメインに基づいた蛋白質の相互作用予測モデルを示す図面である。
【図２】図２は本発明に係るドメイン組合せ対の例を示す図面である。
【図３】図３は本発明によって蛋白質間の相互作用を予測する過程を示すフローチャートである。
【図４】図４は本発明によってドメイン組合せが作られる時、各元素がどのカテゴリーに属しているかを示す図面である。
【図５】図５は相互作用があると知られている集団と相互作用がないと推定される集団を対象にした出現頻度配列元素値の分布を示す図面である。
【図６】図６は本発明に係る蛋白質の相互作用予測システムを示す図面である。
【図７】図７は本発明に係る蛋白質の相互作用予測方法を行うのに採用できる汎用コンピュータ装置の内部ブロック図である。
【符号の説明】
【００８０】
６００ 蛋白質の相互作用予測システム
６１０ 確率情報格納部
６２０ 確率式決定部
６３０ 確率式演算部
【図１】
2005063405.tif 000018
【図２】
2005063405.tif 000019
【図３】
2005063405.tif 000020
【図４】
2005063405.tif 000021
【図５】
2005063405.tif 000022
【図６】
2005063405.tif 000023
【図７】
2005063405.tif 000024