(57)【要約】【課題】  細胞外アデノシンの局所的増大による調節を受け得る疾患の処置に関する。【解決手段】  アデノシンの細胞外レベルを増大する際に有用な５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-カルボキシアミド(ＡＩＣＡリボシド)の類縁体を提供する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2005023086.tif 000047
［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１は水素、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、またはジヒドロカルビルアミノアルキレンイミノを表し；
Ｒ２は(窒素原子に結合している)アミド水素の１つが任意にアルキル、シクロアルキル、またはアリールもしくはアラルキル(任意に、ハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、トリフルオロメチル、またはスルホンアミドから独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい)で置換されていてもよいカルボキサミドを表すか、もしくはＲ２は両アミド水素がアルキルで置換されたカルボキサミドを表すか、もしくは両アミド水素が共に１つのアルキレンまたはアルアルキレン基で置換されて環を形成しているカルボキサミドを表すか、もしくはＲ２は−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−Ｒ７(Ｒ７はアルキル、シクロアルキル、あるいはアリールまたはアラルキル(任意にハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、トリフルオロメチル、またはスルホンアミドから独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい)を表す)を表すか、もしくはＲ２は、式：
【化２】
2005023086.tif 000048
（式中、ａｌｋは２ないし８炭素原子のアルキレンを表す）
で表される基であり；
Ｒ３は水素、ヒドロカルビル、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、またはヒドロカルビルチオを表し；
Ｒ４およびＲ５は独立に水素、(１ないし約１８炭素原子の)ヒドロカルビル、アシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表し；そして、
Ｒ６は水素、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、アジド、アシルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボキシまたはリン酸エステルもしくはその塩を表す；
ただし、
（１）−Ｘ−が−Ｏ−また−ＣＨ２−を表し、Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキサミドを表し、Ｒ３が水素を表し、そしてＲ４およびＲ５が独立に水素、アシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表す場合、
Ｒ６はヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、アジド、またはリン酸エステルもしくはその塩を表す；
（２）Ｒ４およびＲ５が共に水素を表す場合、
Ｒ６は水素、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、アジド、アシルオキシ、またはヒドロカルビルオキシカルボキシを表す；
（３）Ｘが酸素を表し、Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキサミドを表し、Ｒ３がスルフヒドリルを表し、そしてＲ４およびＲ５が共に水素を表す場合、
Ｒ６はスルファミルオキシ、ヒドロカルビルアミノ、アジド、Ｎ−アルキル、Ｎ−アラルキルまたはその塩を表す；
（４）Ｒ４およびＲ５が共にアセチルを表す場合、
Ｒ６はスルファミルオキシ、ヒドロカルビルアミノ、アジド、アシルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボキシまたはリン酸エステルもしくはその塩を表す；および
（５）Ｒ２が−ＣＯＮＨ２を表し、Ｒ３が水素を表す場合、
Ｒ６は水素、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、ヒドロカルビルアミノ、アシルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボキシまたはリン酸エステルもしくはその塩を表す］
で表されるＡＩＣＡリボシドの置換イミダゾール類縁体からなる化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連する出願との相互参照
本出願は米国特許出願番号第５６６１９６号(１９９０年８月１０日出願)の一部継続出願であり、該出願の開示は本明細書の一部を構成する。本出願は、共譲渡同時出願のメツナー(Metzner)らの米国特許出願“新規抗酸化剤およびフリーラジカルスカベンジャーによる組織損傷の減少の防止法(原題：Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ ｏｆ Ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ Ｔｉｓｓｕｅ Ｄａｍａｇｅ ｂｙ Ｎｏｖｅｌ Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ ａｎｄ Ｆｒｅｅ Ｒａｄｉｃａｌ Ｓｃａｖｅｎｇｅｒｓ)”(この出願は米国特許出願番号第５６６１９７号(１９９１年８月１０日出願)の一部継続出願である)に関連しており、両出願の開示は本明細書の一部を構成する。
【０００２】
発明の分野
本発明は一般的にはヌクレオシド類縁体に関し、具体的には特に５-アミノ-１-ベータ-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-カルボキシアミド（“ＡＩＣＡリボシド”）類縁体に関する。また本発明はこれらの化合物の製造と、心臓血管、大脳血管およびその他の虚血性障害、並びに、細胞外アデノシンの局所的増大による調節を受け得る他の疾患、例えば炎症や血栓症状態の治療におけるこれらの化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
本発明はＡＩＣＡリボシド類縁体である新規化合物に関する。ＡＩＣＡリボシドは細胞内に入り、リン酸化を受けてプリン生合成の天然の中間体であるＡＩＣＡリボシド一リン酸（“ＺＭＰ”）になる。ＡＩＣＡリボシドは、正味のＡＴＰ消耗条件下で細胞外アデノシンレベルを増大させ、それゆえにアデノシンの心臓保護および神経保護特性の観点から強力な治療的用途を有するであろうと言われている。しかしながら、ＡＩＣＡリボシドはその効力が比較的低く、半減期が短い。また本研究者らは、ＡＩＣＡリボシドが血管脳関門を充分には通過せず、胃腸管からの吸収が非効率的であることを発見した。限られた効力、限られた経口生物利用能および限られた脳浸透性というこれらの特性は、治療薬として使用するためのその潜在的有効性を減じている。
【０００４】
ＡＩＣＡリボシド治療はいくつかの心筋虚血実験モデルにおいて、有益な効果を有することが報告されている。心臓内血流および壁厚増大の激しい進行性減衰と、心筋内ＥＫＧのＳＴセグメント偏差の増大を誘発するよう調整(ペーシング)したイヌモデルでは、ＡＩＣＡリボシドがこれらの変化を顕著に緩和して収縮性機能を維持した(YoungおよびMullane, Am. J. Physio.,印刷中(1991)）。冠状動脈閉塞によって虚血を誘発した別のイヌモデルでは、ＡＩＣＡリボシドが虚血誘発性の不整脈を有意に減じ、心筋の虚血性領域への血流を改善する点で有益であると報告されている(Gruber等,Circulation 80(5):1400-1410(1990)）。局部的血流を増大させ、収縮性機能を維持するＡＩＣＡリボシルの効果は、冠状循環中に微小球を直接投与することによって虚血を誘発したイヌの冠状塞栓化モデルでも報告された(Takashima等,Heart and Vessels 5 (Supplement 4):41(1990)）。ここに報告されたＡＩＣＡリボシドによる血流再分布の潜在的結論は、梗塞サイズの減少であると言われている(McAllister等,Clinical Research 35:303A(1987)）。ＡＩＣＡリボシドによる治療は、他の心筋虚血実験モデルにおいて好ましい結果を示すと報告されている。例えばミツオス(Mitos)等(Pharmacology 31:121-131(1985))は、単離し、血液を灌流したネコの心臓において、ＡＩＣＡリボシドが虚血後の機能回復を改善することを報告し、またブロウ(Bullough)等(Jap. J. Pharamacol 52:85p(1990))は、単離し、緩衝液を灌流したモルモットの心臓における回復の改善を報告した。このようにＡＩＣＡリボシドが、種々の実験モデルにおける虚血誘発性の心臓損傷を改善することが報告されている。
【０００５】
２つの異なる大脳虚血実験モデルにおいて、ＡＩＣＡリボシドが脳組織を損傷から保護することが報告されている。アレチネズミの広範囲虚血モデルにおいて、ＡＩＣＡリボシドが、対照動物ではほぼ完全に破壊された海馬のＣＡ-１細胞の変性を防ぐことが報告された(PhillisおよびClough-Helfman, Heart and Vessels 5 (Supplement 4):36(1990))。ラットの病巣虚血モデルにおいて、ＡＩＣＡリボシド治療が梗塞サイズの有意な減少をもたらすことが報告された。ラットの皮膚弁生存(Qadir等,Fed Proc.A626(1988)；Salerno等,“Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ 35ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ｐｌａｓｔｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｕｎｃｉｌ”,117−120頁(1990))および胃腸虚血再灌流損傷(KaminskiおよびProctor, Circulation Res.66(6):1713-1729(1990))を含む他の虚血モデルにおいてもＡＩＣＡリボシドの保護効果が報告されている。
【０００６】
ＡＩＣＡリボシドの有益な効果が少なくとも部分的には、類似の心臓保護特性(Olafsson等,Circulation 76:1135-1145(1987))および神経保護特性(DragunowおよびFaull,Trends in Pharmacol. Sci. 7:194(1988)；Marangos, Medical Hypothesis 32:45(1990))を有するアデノシンの局所的レベルの増大に起因し得ることが、いくつかの研究によって示唆されている。ＡＩＣＡリボシド誘発性のアデノシンレベル増大の証拠は直接的（即ち、動物および細胞培養モデル中のアデノシン自体の測定結果(Gruber等,Circulation 80(5):1400-1410(1990)；Barankiewicz等,Arch. Biochem. Biophys., 283:377-385(1990)))であり、また間接的（即ち、アデノシンデアミナーゼを用いて外因性アデノシンを除去することによるＡＩＣＡリボシドの抗虚血性特性の反転によって示唆される(YoungおよびMullane, Am. J. Physio.,印刷中(1991))でもある。虚血と再灌流を経た心臓における細胞損傷は、部分的に、好中球による微小血管の閉塞に起因すると考えられている。アデノシンが、好中球の冠状内皮細胞への付着とそれによる好中球の蓄積を阻害することが報告されている(Cronstein等,J. Clin. Invest. 78:760-770(1986)）。したがって、アデノシンが媒介する心臓におけるＡＩＣＡリボシドの保護効果は、いくつかの虚血および再灌流モデルにおいて、好中球依存性の組織損傷の防止によるものであり得る。このことは、ＡＩＣＡリボシドによって心臓の虚血性領域における好中球の蓄積が減少することの証拠によって支持される(Gruber等,Circulation 80:1400-1410(1990)）。
【０００７】
アデノシンの心臓保護特性および神経保護特性を認識したことは、外部から投与されるアデノシン自体の治療的使用を探索する試みをもたらしてきた。しかしながら、アデノシンの半減期が血液中で短い(＜１０秒)ことから、ほとんどの治療にとって適切なレベルを維持するためには高投与量と連続的な注入の使用が必要である。アデノシン自体は低血圧症、即ち血圧の低下をもたらす。またアデノシンは負の変時性および変伝導性薬剤(即ちそれぞれ、心拍数および心臓の電気伝導性を減少させる)でもある。したがってアデノシンは、心臓保護特性または神経保護特性を発揮するのに必要な濃度では、顕著な全身性の血行動態効果を発揮するであろう。これらの全身性心臓血管作用はしばしば、アデノシンが有効であり得るほとんどの臨床的状態において禁忌である。対照的に、アデノシンレベルに対する局所的効果の結果として、ＡＩＣＡリボシド投与は、予期される治療的レベルよりかなり高い投与量においても、このような副作用をもたらさない(Gruber等;Circulation 80:1400-1410(1990)；YoungおよびMullane, Am. J. Physio., 印刷中(1991)）。
【０００８】
アデノシン受容体アゴニスト(作用薬)も研究されており、アデノシンと同様の効果がいくつかの実験モデルにおいて報告されている(Daly, J. Med. Chem. 25 (3):197(1982)）。ところが、ほとんどの細胞型がアデノシン受容体を有しているので、外部から投与されたアデノシンアゴニストは目標器官外の種々の組織および器官に対する激しい作用を示し、したがってその治療的潜在能力が制限される。
【０００９】
局所的な細胞外高アデノシンレベルの効果を達成する可能性のある他の方法が研究されてきた。これらには次の研究が含まれる：ａ）アデノシン輸送を特異的に遮断する試薬による、アデノシン取り込みの阻害(Paterson等, Annals of the New York Academy of Sciences, 第255巻,402頁(1975)に記述されている)；ｂ）アデノシンの分解を防止する(CarsonおよびSeegmiller, The Journal of Clinical Investigation, 第57巻,274頁(1976)に記述されている)；ｃ）アデノシン細胞原形質膜受容体に結合させるために構築したアデノシン類縁体の使用。
【００１０】
細胞のアデノシン取り込みを阻害し得ると報告された化学品は色々ある。そのいくつかは極めて特異的に作用すると報告されており、本質的にアデノシン取り込みの競争的阻害剤であると考えられている。また他の化学品は非特異的に阻害すると考えられている。ｐ-ニトロベンジルチオイノシンは競争的阻害剤であると思われ、一方ジピリダモル、並びに、コルチシン、フェネチアルコールおよびパパベリンを含む他の種々の化学品は非特異的に取り込みを阻害するようである。
【００１１】
フィッシャー(Fischer)等の米国特許番号第４１１５６４１号は、心臓および循環動的特性を有するとされるある種のリボフラノシル誘導体に関するものである。具体的には、フィッシャー等は、心拍数と血圧の測定によって決定した場合に、内在性アデノシン様の作用様式を有するとされるある種の化合物を指向している。
【００１２】
対照的に、ＡＩＣＡリボシドおよびＡＩＣＡリボシド様化合物は、病的事象の特定の時間および位置でのアデノシンレベルの増大を誘導し、したがって有害な副作用を伴わずに選択的に目標の定められたアデノシンレベルの増大を可能にする。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、ＡＩＣＡリボシドの正の生物学的効果を示し、多くの場合これをより良くするＡＩＣＡリボシド類縁体に関する。この新規化合物は、典型的には、ＡＩＣＡリボシドに対して次の改良点を示す：１）より低投与量での機能的効用；２）より強力なアデノシン調節作用；３）増大した半減期；または４）増大した経口生物利用能および／または脳浸透性。
【００１４】
発明の要約
本発明は、ＡＩＣＡリボシドと比較して増大した効力、効率または改善された薬物動態または代謝を示す、ある種の新規ＡＩＣＡリボシド類縁体に関する。具体的には、本発明は、次の位置に化学修飾を有する４組(シリーズ)の新規類縁体に関する：Ｎ-４（シリーズＩ)、Ｃ-２（シリーズII)、５'-Ｃ（シリーズIII)、および２'-Ｃ(シリーズIV）。これらの好ましいシリーズの化合物のいくつかは、ＡＩＣＡリボシドより低い濃度で、虚血後機能の機能回復の改善をもたらす。これらの化合物の有益な効果は、少なくとも部分的に、ＡＩＣＡリボシドより効果的に細胞外アデノシンレベルを増大させるその能力によってもたらされる。さらにこれらの化合物のいくつかは、アデノシン輸送および個々のアデノシン調節酵素の阻害剤である。
【００１５】
本発明のＡＩＣＡリボシド類縁体は、細胞外アデノシンレベルの増大が有効であり得る種々の臨床的状況を治療する際に有用である。したがって本発明は、心臓発作、アンギナ、ＰＴＣＡ、心臓麻痺、発作および他の虚血関連疾患、並びに、急発作および炎症性障害などの状態の予防的および積極的治療に関する。また本発明は、本発明の類縁体の有効量および医薬的に許容される担体からなる薬学的組成物に関する。
【００１６】
定義
本明細書で使用される場合には、特に明言しない限り、次の用語は以下の意味を有する。
用語“ヒドロカルビル”は、主として炭素および水素で構成される有機ラジカルを意味し、アルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を包含すると共に、アリール基およびアルアルキル基を含む芳香族基、および飽和結合と不飽和結合、脂肪族環式(炭素環またはシクロアルキル)基あるいはアリール(芳香族)基またはその組み合わせで置換されたそのような基が混合している基を包含し、直鎖、分枝鎖あるいは環構造を意味するか、もしくはそれらの組み合わせを有するラジカルを意味し得る。
【００１７】
用語“アルキル”は飽和脂肪族基を意味し、直鎖、分枝鎖および炭素環式基を包含する。用語“低級アルキル”は、合計１ないし６炭素原子を有する直鎖および分枝鎖アルキル基を意味し、１級、２級および３級アルキル基を包含する。典型的な低級アルキルには、例えばメチル、エチル、ｎ-プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、イソブチル、ｔ-ブチル、ｎ-ペンチル、ｎ-ヘキシルなどが含まれる。
用語“アリール”は、約６〜１４炭素原子を有する芳香族基を意味し、フェニルおよびナフチルなどの環式芳香系を包含する。
【００１８】
用語“アルアルキル”は、６〜１０炭素原子のアリール基で置換された約１〜４炭素原子のアルキル基を意味し、例えばベンジル、ｐ-クロロベンジル、ｐ-メチルベンジルおよび２-フェニルエチルが含まれる。
用語“アルケニル”は、少なくとも１つの二重結合を有する不飽和アルキル基(例；ＣＨ３ＣＨ＝ＣＨ(ＣＨ２)２−)を意味し、直鎖アルケニル基および分枝鎖アルケニル基を共に包含する。
【００１９】
用語“アルキニル”は、少なくとも１つの三重結合を有する不飽和アルキル基(例；ＣＨ３Ｃ≡Ｃ(ＣＨ２)２−)を意味し、直鎖および分枝鎖基を共に包含する。
用語“ハロ”または“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２０】
用語“アシル”は、
【化１】
2005023086.tif 000002
基(Ｒ'はヒドロカルビルを表す)を意味する。
用語“アルキレン”は、ビラジカルである直鎖、分枝鎖および炭素環式アルキレン基を意味し、例えばエチレン、プロピレン、２-メチルプロピレン(例；
【化２】
2005023086.tif 000003
)、１,６-ｎ-ヘキシレン、３-メチルペンチレン(例；
【化３】
2005023086.tif 000004
)、１,４-シクロヘキシレンなどの基が含まれる。
【化４】
2005023086.tif 000005
(Ｒ''はそれぞれ独立に水素またはヒドロカルビルを表す)、あるいはそのような基を少なくとも１つ有する化合物。
【００２１】
用語“カルボキシアミド”は、
【化５】
2005023086.tif 000006
基(Ｒ''はそれぞれ独立に水素またはヒドロカルビルを表す)を意味する。用語“非置換カルボキシアミド”は、
【化６】
2005023086.tif 000007
基を意味する。
用語“アシルアミノ”は、
【化７】
2005023086.tif 000008
基(Ｒ'はヒドロカルビルを表す)を意味する。用語“低級アシルアミノ”は、Ｒ'が１〜６炭素原子のアルキルを表すアシルアミノ基を意味する。
【００２２】
用語“炭酸エステル”は、
【化８】
2005023086.tif 000009
基(Ｒ'はヒドロカルビルを表す)を意味するか、あるいはそのような基を少なくとも１つ有する化合物を意味する。
用語“アシルエステル”は、
【化９】
2005023086.tif 000010
基(Ｒ'はヒドロカルビルを表す)を意味するか、あるいはそのような基を少なくとも１つ有する化合物を意味する。
【００２３】
用語“リン酸エステル”は、式：
【化１０】
2005023086.tif 000011
で表される基（Ｒ''は独立に水素またはヒドロカルビルを表す）、および／またはこのような基を少なくとも１つ有する化合物を意味し、それらの塩を包含する。
用語“混合エステル”は、少なくとも１つの炭酸エステル基と少なくとも１つのアシルエステル基を有する化合物、あるいは異なるアシルエステルまたは炭酸エステル基の組み合わせを有する化合物を意味する。
【００２４】
用語“カルボン酸エステル”または“カルボキシエステル”は、
【化１１】
2005023086.tif 000012
基(Ｒ'はヒドロカルビルを表す)またはこのような基を少なくとも１つは有する化合物を意味する。
用語“炭素環式ＡＩＣＡリボシド”は、リボシル環の酸素原子がメチレン(−ＣＨ２−)で置換されているＡＩＣＡリボシド類縁体を意味する。
【００２５】
用語“ヒドロカルビルオキシ”は、Ｒ'Ｏ−基(Ｒ'はヒドロカルビルを表す)を意味する。
用語“アルコキシ”は、Ｒ'Ｏ−基(Ｒ'はアルキルを表す)を意味する。
【００２６】
用語“ヒドロカルビルチオ”は、式：Ｒ'Ｓ−(Ｒ'はヒドロカルビルを表す)で表される基を意味する。
用語“ヒドロカルビルアミノ”は、ＮＨＲ'または−ＮＲ'２(Ｒ'は独立に選択されたヒドロカルビル基を表す)を意味する。
【００２７】
用語“ヒドロカルビルイミデート”は、
【化１２】
2005023086.tif 000013
基(Ｒ''はヒドロカルビルを表す）を意味する。
用語“カルボキシアミドオキシム”は、
【化１３】
2005023086.tif 000014
基を意味する。
【００２８】
用語“ヒドロカルビルオキシアミジン”は、
【化１４】
2005023086.tif 000015
基(Ｒ'はヒドロカルビルを表す)を意味する。
用語“ヒドロカルビルオキシカルボニル”は、
【化１５】
2005023086.tif 000016
基(Ｒ'はヒドロカルビルを表す)を意味する。
【００２９】
用語“ヒドロカルビルオキシカルボキシ”は、
【化１６】
2005023086.tif 000017
基(Ｒ'はヒドロカルビルを表す)を意味する。
用語“チオエステル”は、
【化１７】
2005023086.tif 000018
基(Ｒ'はヒドロカルビルを表す)を意味する。
【課題を解決するための手段】
【００３０】
好ましいＡＩＣＡリボシド類縁体
本発明の好ましいＡＩＣＡリボシド類縁体には、式Ｉ：
【化１８】
2005023086.tif 000019
［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１は水素、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、アシルアミノ、またはジヒドロカルビルアミノアルキレンイミノを表し；
Ｒ２は水素、シアノ、ヒドロカルビルイミデート、カルボキシアミドオキシム、ヒドロカルビルオキシアミジン、カルボキシアミド、またはカルボン酸もしくはそのアミド、エステル、チオエステルあるいは塩を表し；
Ｒ３は水素、ヒドロカルビル、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ(互変性２-イミダゾールオンを含む)、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル(互変性２-イミダゾールチオンを含む)、またはヒドロカルビルチオを表し；
Ｒ４およびＲ５は独立に水素、アルキル、アシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表し；
Ｒ６は水素、ヒドロカルビル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、アジド、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシまたはリン酸エステル基もしくはその塩を表す；
Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキシアミドを表し、Ｒ３が水素を表し、Ｒ４およびＲ５が水素、アシルまたはヒドロカルボキシカルボニルを表す場合は、Ｒ６はヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシを表さない］
で表される化合物または医薬的に許容されるその塩を包含する。
【００３１】
あるいは、Ｒ２が式：
【化１９】
2005023086.tif 000020
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５およびＲ６は式(Ｉ)に関する上述の定義に従い、alkは２〜８炭素原子のアルキレン基を表す］
で表される基であってもよい。適切なalk基には、ｎ-ヘキシレンおよび１,４-シクロヘキシレンが含まれる。Ｒ３がヒドロキシはスルフヒドリルを表す上式の化合物は、異性体(互変異性体）であるイミダゾール-２-オン型およびイミダゾール-２-チオン型で存在し得るので、これらの異性体は式Ｉの範囲に包含されると見なされる。
【００３２】
好ましい化合物には次の化合物が含まれる：
(i)Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が、アミド水素の１つがヒドロカルビル基、より好ましくはアルアルキル基(これらのヒドロカルビルまたはアルアルキル基は任意に置換されていてもよく、適切な置換基には後に説明する置換基が含まれる)で置換されたカルボキシアミドを表し；Ｒ３が水素を表し、Ｒ４およびＲ５が水素またはヒドロカルビルオキシカルボニル(より好ましい)を表し、Ｒ６がヒドロキシまたはアミノを表す（シリーズＩ)；
(ii)Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２がカルボキシアミドを表し、Ｒ３がハロゲンまたはスルフヒドリルを表し、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５が水素を表し、Ｒ６がヒドロキシを表す（シリーズII)；
(iii)Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２がカルボキシアミドを表し；Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素を表し、Ｒ６がアミノを表す（シリーズIII)；
(iv)Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２がカルボキシアミドを表し、Ｒ３が水素を表し、Ｒ４がアルキルを表し、Ｒ５が水素を表し、Ｒ６がヒドロキシを表す（シリーズIV)；
具体的には、種々の実験モデルにおける活性を論拠として、好ましい化合物には、表XIIおよびXIIIの化合物番号１０、２３、２５、２９、４７、５２、５３（シリーズＩ)、２７、４３（シリーズII)、２１、６６（シリーズIII)、２０、３４（ＧＰ-１-２５０)および３２(ＧＰ-１-２６２)（シリーズIV)が含まれる。
【００３３】
好ましい新規ＡＩＣＡリボシド類縁体
式Ｉの化合物の好ましい一群に含まれるいくつかの新規ＡＩＣＡリボシド類縁体を次に記述する：
Ｘが−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し、Ｒ１がアミノ、ヒドロカルビルアミノまたはジヒドロカルビルアミノアルキレンイミノを表し、Ｒ２が、アミド水素(窒素原子に結合した水素)の１つが任意に、アルキル、シクロアルキルまたはアリールまたはアルアルキル（任意に、ハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、トリフルオロメチル、またはスルホンアミドから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよいカルボキシアミドを表すか；あるいはＲ２が、両アミド水素がアルキルで置換されているか、もしくは両者が１つのアルキレンまたはアルアルキレン基で置換されて環を形成しているカルボキシアミドを表すか；あるいはＲ２が−Ｃ(Ｏ)-Ｓ-Ｒ７(Ｒ７はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはアルアルキル(任意に、ハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、トリフルオロメチルまたはスルホンアミドから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい)を表す)を表すか；あるいはＲ２が式IIの基(ただしＲ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は式Ｉでの定義に従い、alkは２〜８炭素原子のアルキレンを表す)を表し；Ｒ３が水素、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ(互変性イミダゾールオンを含む)、ヒドロカルビル、スルフヒドリル(互変性２-イミダゾールチオンを含む)またはヒドロカルビルチオを表し;Ｒ４およびＲ５が独立に水素、(１ないし約１８炭素原子の)ヒドロカルビル、アシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表し;Ｒ６がヒドロキシ、水素、ヒドロカルビル、ハロゲン、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミド、ヒドロカルビルアミノ、アジド、アシルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボキシまたはリン酸エステルあるいはその塩を表す；
−Ｘ−が−Ｏ−また−ＣＨ２−を表し、Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキシアミドを表し、Ｒ３が水素を表し、Ｒ４およびＲ５が独立に水素、アシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表す場合は、Ｒ６は水素、ヒドロキシ、アシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシを表さないか、もしくはＲ４およびＲ５が共に水素を表す場合には、Ｒ６はリン酸エステルを表さない；またＸが酸素を表し、Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキシアミドを表し、Ｒ３がスルフヒドリルを表し、Ｒ４およびＲ５が共に水素を表す場合は、Ｒ６はアセトキシを表さない；また、
Ｘが酸素を表し、Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキシアミドを表し、Ｒ３がクロロ、ブロモ、アミノまたはメトキシを表し、Ｒ４およびＲ５が共に水素を表す場合は、Ｒ６はヒドロキシを表さないか、もしくはＲ４およびＲ５が共にアセチルを表す場合は、Ｒ６はアセトキシを表さない；さらにまた、
Ｘが酸素を表し、Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２がベンジルカルボキシアミドまたはｐ-ヨードフェニルカルボキシアミドを表し、Ｒ３が水素を表す場合は、Ｒ４およびＲ５は共に水素を表さず、Ｒ６はヒドロキシを表さないか、もしくはＲ２がｐ-ヨードフェニルカルボキシアミノを表す場合には、Ｒ４およびＲ５は同時にはアセチルを表さず、Ｒ６はアセトキシを表さない。
【００３４】
好ましい化合物には、Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が１個のアルアルキル基(より好ましくは上述のような１〜３個の環置換基を有するベンジル基)またはシクロアルキルで置換されたカルボキシアミドを表す化合物が含まれる。種々の実験モデルにおける活性を考慮すると、好ましい化合物には化合物番号２３、２５、２９、４７、５２および５３が含まれる。
特に好ましい化合物の一例は、Ｘが酸素を表し、Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２がｐ-クロロベンジルカルボキシアミドを表し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素を表し、Ｒ６がアミノを表す化合物およびその塩である。特に好ましい塩の１つは、その塩酸塩である。
【００３５】
好ましい新規ＡＩＣＡリボシド類縁体の製造
本発明の新規置換イミダゾール類縁体は後述の実施例に示すように、よく知られた化学反応によって合成することができる。一般的には、４-メチル-５-ニトロ-１Ｈ-イミダゾールからベーカー等(Baker D., J. Org. Chem. 47:3457(1982))が記述した経路で１-ベンジル-５-ニトロ-１Ｈ-イミダゾール-４-カルボン酸を製造し、次いでそのニトロ基の還元工程を追加してＲ１に目的のアミノ基を形成させることによって、式(Ｉ)の化合物を製造できる。別法として、フェリス等(Ferris, J.P., J. Org. Chem. 50:747(1985))が報告した洗練されたＡＩＣＡリボシド合成法によれば、適切に保護したリボシドおよびジアミノマレオニトリルから出発して４-置換-５-アミノイミダゾール類を合成する汎用の経路が可能である。またこの経路は、マレオニトリル類からイミダゾール類への環化反応において適切なオルトエステルを選択することによって、目的のＲ３アルキル、ヒドロカルビルおよびアリール基を導入することを可能にする。他の望ましいＲ３置換基は、２-ブロモ-および５-アミノ-２-チオ-１-(２,３-Ｏ-イソプロピリデン-β-Ｄ-リボフラノシル)-４-イミダゾールカルボキシアミドの製造についてはミヨシ等(Miyoshi T., Chem. Pharm. Bull. 24(9):2089(1976))が記述した方法によって、また２-アルコキシ、３-アミノ、および２-ヒドロキシ(互変性２-イミダゾールオン類として)で置換された５-アミノイミダゾール-４-カルボキシアミド類の製造についてはイワノビックス等(Ivanovics, G.A.等,J. Org. Chem. 25:3631(1974))の方法によって、導入することができる。目的のＲ１置換基がアシルアミノである化合物は、適切に保護した対応するＲ１アミノ化合物を望ましいアシル無水物でアシル化した後、アンモニアまたはナトリウムメトキシドで脱Ｏ-アシル化することによって製造できる。Ｒ１がアルキルアミノまたはアリールアミノを表す化合物は、サトー等(Sato等, Chem. Phrm. Bull. 37:1604(1989))が記述したように、適切に保護した対応するＲ１アミノ化合物を望ましいヒドロカルビルアミンで還元的にアルキル化することによって製造できる。
【００３６】
Ｒ６がアシルオキシまたはヒドロカルビルオキシカルボキシである化合物の製造は、ミヨシ等(前掲)が記述しているように、適切なヒドロカルビル酸無水物またはヒドロカルビルクロロカーボネートと、２',３'-Ｏ-イソプロピリデン保護したリボシルとの反応の後、そのイソプロピリデン基を希酸水溶液で除去することによって選択的に製造できる。Ｒ６がヒドロカルビルオキシである化合物は、保護した５-置換-ペントース類(Snyder J.R., Carbonhydr. Res. 163:169(1987))から、フェリス等の方法(前掲)を用いて製造することができる。Ｒ６がスルフヒドリル、ヒドロカルビルチオまたはヒドロカルビルアミノを表す式(Ｉ)で表される化合物は、５'-デオキシ-５'-ヨード-２',３'-イソプロピリデンイミダゾールリボシド(Srivastava P.C., J. Med. Chem. 18:1237(1975))から、望ましいアミンまたはメルカプタンを用いてハロゲンを求核置換することによって製造できる。Ｒ６がアルキルアミドまたはアリールアミドを表す式(Ｉ)で表される化合物は、対応する５-アミノ-５'-デオキシイミダゾールリボシドを望ましいアルキルまたはアリール酸無水物でアシル化した後、アンモニアまたはナトリウムメトキシドで脱Ｏ-アシル化することによって製造できる。Ｒ６がヒドロカルビルを表す式(Ｉ)で表される化合物は、１-(２,３-Ｏ-イソプロピリデン-β-Ｄ-リボ-ペント-１,５-ジアルド-１,４-フラノシル)イミダゾール類から、モントゴメリー等(Montgomery等、J. Het. Chem. 11:211(1974))が記述したヌクレオシド類のウィティヒ反応修飾によって製造できる。Ｒ６がリン酸またはリン酸エステルを表す式(Ｉ)で表される化合物は、クワジァ等(Khwaja等, Tetrahedron 27:6189(1971))のヌクレオシドリン酸類のための一般的方法によって製造できる。
【００３７】
有用性
本発明のＡＩＣＡリボシル類縁体は、虚血に関連する事象、即ち血液供給の制限に起因する状態の間の損傷を減少させるか、あるいは虚血に関連する事象の予防に特に有用であろう。これには、心臓発作あるいは心筋梗塞(心筋または心筋層に血液を供給している冠状動脈の１または複数の閉塞に続く状況であり、これが長期間にわたる場合は、組織の不可逆的な損傷をもたらす)が含まれる。ＡＩＣＡリボシドのように局部的なアデノシンレベルの増大を導き、それゆえに虚血心筋への血流を増大させる化合物は、この組織の損傷を改善するであろう。
【００３８】
心臓発作のための現在の治療の１つは血栓溶解療法であり、これにはストレプトキナーゼや組織プラスミノーゲン活性化因子(ｔＰＡ)などの血塊溶解剤の投与が含まれる。しかしながら、これらの薬剤は心臓発作の数時間以内(１〜３)に使用しなければならず、これより遅くなるとその有効性が劇的に減少する。したがって、予防的に(即ち事象の前に)投与することによって利益が得られる本発明の化合物は明らかに有用である。
【００３９】
胸部アンギナ(angina pectoris)は、血液供給が心臓の通常の要求量を満たすのには充分であるが、心臓の要求量が増大した時(例;運動中)および／または血液供給がより制限されるようになる時(例;冠状動脈痙攣)には不充分である状態である。胸部アンギナの患者、あるいは一時的虚血性挿間状態(エピソード)または無症状の虚血など胸部アンギナに関連する状態の患者は、同様に、このようなアデノシン作動性の干渉から利益を受け得る。
【００４０】
進行した冠状動脈疾患または安静時の持続性胸部痛では、心臓への血液供給を改善するためにいくつかの臨床的方法が現在使用されている。これらには経皮経内腔冠状血管形成術(ＰＴＣＡ)(血管形成術としても知られている)；経皮経内腔指向性冠状アセレクトミー(atherectomy)、レーザーアセレクトミー、血管内ステントおよび冠状動脈バイパス移植手術が含まれる。本発明の化合物はこれらの技術の補助的療法としても有用であろう。
【００４１】
心臓血管の問題をもたらすもう１つの因子は、心臓の血液供給能の不足をもたらす異常な心臓律動または不整脈である。これらの化合物がＡＩＣＡリボシドのように不整脈を減少させ得ることも、この状態を抑制する際にこれらの化合物を有用とするであろう。
【００４２】
卒中およびＣＮＳの外傷状態は中枢神経系(ＣＮＳ)への血液供給の減少によってもたらされるので、増大したアデノシンレベルを傷付いた組織に提供することによって組織の生存を容易にする干渉に対して服しやすい。局部的血流をもたらす薬剤によって改善する他の兆候には、組織移植術、再建外科における皮膚弁移植、抹消血管疾患、内毒素血症、出血性ショック、肺浮腫、熱傷から派生する肺の損傷(熱的損傷)または敗血症、肺の緊張亢進、微小塞栓、インポテンツ、糸球体腎炎または進行性糸球体硬化症、関節硬化症(artherosclerosis)、心筋炎、脈管炎および心筋症および心肺停止が含まれる。
【００４３】
卒中またはＣＮＳ外傷がもたらす神経変性のかなりの部分が、ニューロンを刺激して死に至らしめる興奮性アミノ酸の放出の増大によってもたらされることが現在明らかになっている。アデノシンは、興奮性アミノ酸の放出を阻害すると報告されている(BurkeおよびNadler, J. Neurochem. 51:1541(1988)）。したがって、アデノシンレベルを増大させる本発明の化合物は、ハンチントン舞踏病やアルツハイマー病(Marangos等, Trends Neurosci. 10:65(1987))あるいはパーキンソン病(Sonsella等, Science 243:398(1989))など興奮性アミノ酸が関与する状態にも有用であろう。これらの研究は記憶の実験モデルから得られる結果(Harris等, Brain Res. 323:132(1984))と共に、ＣＮＳ機能に対する老化過程の効果に関連する障害の治療におけるこれらの化合物のさらなる有用性を示唆している。
【００４４】
アデノシンは、興奮した顆粒球機能(Cronstein等, J. Clin. Invest. 78:760-770(1986))、およびマクロファージ、リンパ球および血小板機能に対するその効果ゆえに、炎症の内因性変調成分であることが報告されている。したがって本発明の化合物は、関節炎、変形性関節症、自己免疫疾患、成人呼吸障害症候群(ＡＲＤＳ)、炎症性腸疾患、壊死性全腸炎、慢性閉塞性肺疾患(ＣＯＰＤ)および他の炎症性疾患など、炎症過程が広く行き渡った状態に有用であろう。
【００４５】
アデノシンは、天然の抗痙攣剤として働くことが提唱されている(Lee等, Brain Res. 321:1650-1654(1984)；Dunwiddie, Int. Rev. Neurobiol. 27:63-139(1985)）。したがってアデノシンレベルを増大させる薬剤は急発作障害の治療に有用であろう。最近の研究(Marangos等, Epilepsia 31:239-246(1990))で、実験動物モデルにおいてＡＩＣＡリボシドが急発作の阻害剤であることが報告された。
【００４６】
またＡＩＣＡリボシド類縁体は、例えば自閉症、脳性麻痺、不眠症、不安、または他の神経精神医学的兆候など、慢性の低アデノシンレベルを有するかも知れない患者あるいはアデノシンの増大によって利益を受けるかも知れない患者、もしくは過敏性腸症候群に苦しむ患者の治療にも有用であろう。実際、いくつかの研究(KomhuberおよびFischer, Neurosci. Lett. 34:32(1982)；Kim等, Eur. Neurol. 22:367(1983))が、興奮性アミノ酸を精神分裂症の病態生理学に関連させている。
【００４７】
本発明の化合物は、ＡＩＣＡリボシド自体が有益な効果を有する他の状態を治療する際にも有用であろう。例えば、ＡＩＣＡリボシドは抗原増感によって誘発したモルモットの気管支痙攣モデルにおいて抗アレルギー性作用を有することが報告されているので(Bergren等, J. of Allergy and Clinical Immunology, 投稿中(1990))、ＡＩＣＡリボシド類縁体は、喘息、枯草熱またはアレルギー性疾患の治療において治療効用を有するであろう。
【００４８】
したがって本発明のＡＩＣＡリボシド類縁体は、細胞外アデノシンレベルの増大、および場合によって同時にフリーラジカル(遊離基)の補集および／または抗酸化剤活性が有益な種々の臨床的状況の治療において有用である。
【００４９】
本発明の化合物を、０.０１〜３.０μｍｏｌ／分／ｋｇの速度、好ましくは０.１〜１.０μｍｏｌ／分／ｋｇの速度で患部組織に投与する。以下に議論するようにこれらの化合物を静脈内に投与する場合は、このような速度を容易に維持できる。他の方法(例；経口投与)を用いる場合には、活性成分の放出速度を制御するために、時間放出調製剤が好ましいであろう。これらの化合物を、約０.０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約２００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約０.５ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日の投与量で投与する。
【００５０】
本発明の目的のためには本発明の化合物を、従来の非毒性の医薬的に許容される担体、佐剤および賦形剤を含有する製剤の形態で、経口的に、非経口的に、吸入噴霧剤によって、局所的に、あるいは直腸内に投与することを含む種々の手段で投与できる。本明細書では、非経口投与という用語には種々の注入技術による皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与および動脈内注射が含まれる。本明細書では、動脈内および静脈内注射にはカテーテルを通した投与が含まれる。治療すべき組織または器官への迅速な接近を可能にする投与法がいくつかの適用にとっては好ましい(例えば心筋梗塞の治療のための静脈内注射）。体外の器官を治療する場合は、灌流が好ましい。
【００５１】
本発明の活性成分を含有する医薬組成物は、意図した投与法に適した形態ならどのような形態でも構わない。経口的に使用する場合は、例えば錠剤、トローチ、口中剤、水性または油性懸濁剤、分散性の粉末または顆粒、乳剤、硬または軟カプセル、シロップまたはエリキシル剤を調製することができる。経口的使用を意図した組成物は、医薬組成物製造分野で知られているいずれの方法に従って調製してもよく、口に合う調製物を提供するためにそのような組成物に、甘味料、着香料、着色料および保存剤からなる群から選択されるものを含む１または複数の薬剤を含有させてもよい。錠剤の製造に適した非毒性の医薬的に許容される賦形剤と混合した活性成分を含有する錠剤も許容できる。これらの賦形剤は、例えば不活性希釈剤(例；炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム)；顆粒化および崩壊剤(例；トウモロコシデンプンまたはアルギン酸)；結合剤(例；デンプン、ゼラチンまたはアカシア)；および潤滑剤(例；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク)などであってもよい。錠剤は被覆化しなくてもよいし、あるいは崩壊の遅延および胃腸経路内での吸着によってよって長期間にわたる持続作用を提供するために、微小被包を含む既知の技術によって被覆化してもよい。例えばモノステアリン酸グリセリンやジステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を単独で、あるいはワックスと共に使用することができる。
【００５２】
経口的使用のための製剤を、不活性固体希釈剤(例；リン酸カルシウムまたはカオリン)と混合した活性成分を含有する硬ゼラチンカプセルとして提供してもよいし、あるいは水または油媒質(例；ピーナッツ油、液状パラフィンまたはオリーブ油)と混合した活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルとして提供することもできる。
【００５３】
本発明の水性懸濁剤は、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合した活性物質を含有する。このような賦形剤には、懸濁化剤(例；ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカカントゴムおよびアカシアゴム)、および分散化剤または湿潤剤(例;天然のホスファチド(例えばレシチン)、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物(例えばポリオキシエチレンステアレート)、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物(例えばヘプタデアエチレンオキシセタノール)、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導した部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物(例えばポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン))が含まれる。さらにこの水性懸濁液は、ｐ-ヒドロキシ安息香酸エチルやｐ-ヒドロキシ安息香酸ｎ-プロピルなどの１または複数の保存剤、１または複数の着色料、１または複数の着香料、およびショ糖やサッカリンなどの１または複数の甘味料を含有してもよい。
【００５４】
油性懸濁剤は、活性成分を植物油(例；アラチス油(arachis oil)、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油)あるいは鉱油(例；液体パラフィン)中に懸濁することによって製剤化できる。経口懸濁剤はミツロウ、硬パラフィンまたはセチルアルコールなどの濃厚化剤を含有してもよい。口に合う経口調製物を提供するために、上述のような甘味料や着香料を加えてもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤を添加することによって保存できる。
【００５５】
水の添加による水性懸濁剤の調製に適した本発明の分散性粉末および顆粒は、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤、および１または複数の保存剤と混和した活性成分を提供する。適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上記のものによって例示される。追加の添加剤、例えば甘味料、着香料および着色料などを加えてもよい。
【００５６】
本発明の医薬組成物は水中油型乳剤の形態をも取り得る。その油層は植物油(例；オリーブ油またはアラチス油)、鉱油(例；液体パラフィン)、あるいはこれらの混合物であってもよい。適切な乳化剤には、天然のゴム(例；アカシアゴムおよびトラガカントゴム)、天然のホスファチド類(例；大豆レシチン)、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導されたエステル類または部分エステル類(例；モノオレイン酸ソルビタン)、およびこれらの部分エステル類とエチレンオキシドとの縮合産物(例；ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタン)などが含まれる。またこの乳剤は甘味料および着香料を含有してもよい。
【００５７】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセリン、ソリビトールまたはショ糖などの甘味料と共に製剤化できる。このような製剤は粘滑剤、保存剤、着香料または着色料を含有していてもよい。
【００５８】
本発明の医薬組成物は、滅菌した注射可能な水性または油性懸濁液などの滅菌注射可能調製物の形態であってもよい。この懸濁液を、上記の適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射可能調製物は、１,３-ブタンジオールなどの非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液であってもよいし、あるいは凍結乾燥粉末として調製してもよい。使用し得る許容される賦形剤および溶媒には水、リンゲル溶液および等張食塩溶液が含まれる。さらに滅菌不揮発性油も溶媒または懸濁化媒質として常套的に使用し得る。この目的のためには、合成モノグリセリドや合成ジグリセリドを含む無刺激性の不揮発性油を使用し得る。さらにオレイン酸などの脂肪酸も同様に注射可能剤の調製に使用できる。
【００５９】
単一剤形を製造するために担体物質と混合され得る活性成分量は、治療される宿主と特定の投与法に応じて変化するであろう。例えばヒトに経口投与するための時間放出製剤は、２０〜２００μｍｏｌの活性物質を、適切で手頃な量の担体物質(全組成物の約５〜９５％に及び得る)と共に含有するであろう。投与量の測定が容易な医薬組成物を製造することが好ましい。例えば静脈内注入のための水性溶液剤は、約３０ｍｌ／時間の速度で適切な体積が注入され得るように、溶液剤１ｍｌあたり約２０〜５０μｍｏｌの活性成分を含有するべきである。
【００６０】
しかしながら、当業者にはよく理解されているように、特定の患者に対する特定の投与量レベルが、使用する特定の化合物の活性；治療される個体の年令、体重、一般的健康、性別、栄養；投与時間および投与経路；排出速度；既に投与されている他の薬剤；治療を受けている特定の疾患の重篤度を含む種々の因子に依存することは理解されるであろう。
【００６１】
本発明の方法の使用例には以下のものが含まれる。これらの例が例示であって、本発明の方法がこれらの例に全く限定されないことは理解されるであろう。
【００６２】
本法を、冠状閉塞のための血栓溶解に続いて使用することができる。化合物は水または等張食塩溶液を溶媒とする滅菌注射可能調製物として提供されるであろう。この溶液を静脈内に、もしくは左心カテーテル法と同時に直接冠状動脈内に、あるいは内頚動脈内に投与できる。投与速度は、例えば３０ｍｌ／時間の注入体積で、０.２〜１μｍｏｌ／分／ｋｇの範囲で変化し得る。治療持続時間は典型的には約９６時間であろう。
【００６３】
アンギナおよび初期心筋梗塞は、滅菌注射可能調製物を用いて上述の速度で静脈内投与することによって治療できる。
【００６４】
また本発明の化合物を、心臓バイパス外科手術の間患者に静脈内投与することもできるし、あるいは心筋梗塞の危険にある他の外科患者に投与することもできる。化合物を上述の速度で膜酸素投与によって投与する溶液剤に直接加えるか、もしくは心臓保存溶液に加えることができる。
【００６５】
好ましい本発明の態様を以下に説明する：
（Ａ１）  式：
【化２０】
2005023086.tif 000021
［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−を表し；
Ｒ１は水素、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、またはジヒドロカルビルアミノアルキレンイミノを表し；
Ｒ２は(窒素原子に結合している)アミド水素の１つが任意にアルキル、シクロアルキル、またはアリールもしくはアラルキル(任意に、ハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、トリフルオロメチル、またはスルホンアミドから独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい)で置換されていてもよいカルボキサミドを表すか、もしくはＲ２は両アミド水素がアルキルで置換されたカルボキサミドを表すか、もしくは両アミド水素が共に１つのアルキレンまたはアルアルキレン基で置換されて環を形成しているカルボキサミドを表すか、もしくはＲ２は−Ｃ(Ｏ)−Ｓ−Ｒ７(Ｒ７はアルキル、シクロアルキル、あるいはアリールまたはアラルキル(任意にハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、トリフルオロメチル、またはスルホンアミドから独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい)を表す)を表すか、もしくはＲ２は、式：
【化２１】
2005023086.tif 000022
（式中、ａｌｋは２ないし８炭素原子のアルキレンを表す）
で表される基であり；
Ｒ３は水素、ヒドロカルビル、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、またはヒドロカルビルチオを表し；
Ｒ４およびＲ５は独立に水素、(１ないし約１８炭素原子の)ヒドロカルビル、アシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表し；そして、
Ｒ６は水素、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、アジド、アシルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボキシまたはリン酸エステルもしくはその塩を表す；
ただし、
（１）−Ｘ−が−Ｏ−また−ＣＨ２−を表し、Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキサミドを表し、Ｒ３が水素を表し、そしてＲ４およびＲ５が独立に水素、アシルまたはヒドロカルビルオキシカルボニルを表す場合、
Ｒ６はヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、アジド、またはリン酸エステルもしくはその塩を表す；
（２）Ｒ４およびＲ５が共に水素を表す場合、
Ｒ６は水素、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、アジド、アシルオキシ、またはヒドロカルビルオキシカルボキシを表す；
（３）Ｘが酸素を表し、Ｒ１がアミノを表し、Ｒ２が非置換カルボキサミドを表し、Ｒ３がスルフヒドリルを表し、そしてＲ４およびＲ５が共に水素を表す場合、
Ｒ６はスルファミルオキシ、ヒドロカルビルアミノ、アジド、Ｎ−アルキル、Ｎ−アラルキルまたはその塩を表す；
（４）Ｒ４およびＲ５が共にアセチルを表す場合、
Ｒ６はスルファミルオキシ、ヒドロカルビルアミノ、アジド、アシルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボキシまたはリン酸エステルもしくはその塩を表す；および
（５）Ｒ２が−ＣＯＮＨ２を表し、Ｒ３が水素を表す場合、
Ｒ６は水素、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、ヒドロカルビルアミノ、アシルオキシ、ヒドロカルビルオキシカルボキシまたはリン酸エステルもしくはその塩を表す］
で表されるＡＩＣＡリボシドの置換イミダゾール類縁体からなる化合物；
（２Ａ）  上記（Ａ１）に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の治療的に有効な量を含有する、望ましくない血流減少に伴う組織の損傷を減少するか、もしくは防止するための医薬組成物；
（Ａ３）  該組織が心筋である上記（Ａ２）記載の医薬組成物；
（Ａ４）  該損傷が充血性心不全に関係する上記（Ａ２）記載の医薬組成物；
（Ａ５）  該組織が脳である上記（Ａ２）記載の医薬組成物；
（Ａ６）  該組織が皮膚組織である上記（Ａ２）記載の医薬組成物；
（Ａ７）  該血流減少が心肺バイパスによるものである上記（Ａ２）記載の医薬組成物；
（Ａ８）  該血流減少が器官移植または心肺停止によるものである上記（Ａ２）記載の医薬組成物；
（Ａ９）  該組織が胎盤、肝臓、膵臓、腎臓、胃腸系である上記（Ａ２）記載の医薬組成物；
（Ａ１０）  該血流減少が血管疾患に関係する上記（Ａ２）記載の医薬組成物；
（Ａ１１）  該類縁体が予防的に投与される上記（Ａ２）記載の医薬組成物；
（Ａ１２）  上記（Ａ１）記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の治療的に有効な量を含有する、望ましくない血流減少領域を有する動物を治療するための医薬組成物；
（Ａ１３）  該血流減少領域内およびその周辺の細胞が病的過程による正味のアデノシン三リン酸分解代謝を受けている上記（Ａ１２）記載の医薬組成物；
（Ａ１４）  望ましくない該血流減少領域が冠状動脈閉塞または心筋梗塞によってもたらされるか、もしくはもたらされると思われる上記（Ａ１２）記載の医薬組成物；
（Ａ１５）  望ましくない該血流減少領域が胸部アンギナに関係する上記（Ａ１２）記載の医薬組成物；
（Ａ１６）  望ましくない該血流減少領域が一時的虚血性発作に関係する上記（Ａ１２）記載の医薬組成物；
（Ａ１７）  望ましくない該血流減少領域が心筋不整脈を引き起こすか、もしくは引き起こすと思われる上記（Ａ１２）記載の医薬組成物；
（Ａ１８）  望ましくない血流減少領域が血管血栓症によってもたらされる、もしくはもたらされると思われる上記（Ａ１２）記載の医薬組成物；
（Ａ１９）  該血流減少が血小板または顆粒球の凝集または閉塞によってもたらされる上記（Ａ１２）記載の医薬組成物；
（Ａ２０）  該血流減少が血管痙攣によってもたらされる上記（Ａ１２）記載の医薬組成物；
（Ａ２１）  該血流減少が塞栓によってもたらされる上記（Ａ１２）記載の医薬組成物；
（Ａ２２）  該血流減少が炎症または血管炎によってもたらされる上記（Ａ１２）記載の医薬組成物；
（Ａ２３）  該血流減少が心臓麻痺に関係する上記（Ａ１２）記載の医薬組成物；
（Ａ２４）  望ましくない該血流減少領域がアテローム性動脈硬化によってもたらされるか、もしくはもたらされると思われる上記（Ａ１２）記載の医薬組成物；
（Ａ２５）  望ましくない該血流減少領域が卒中を引き起こす、もしくは引き起こすと思われる上記（Ａ１２）記載の医薬組成物；
（Ａ２６）  該血流減少が器官移植または再建外科に関係する上記（Ａ１２）記載の医薬組成物；
（Ａ２７）  上記（Ａ１）記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の治療的に有効な量を含有する、興奮性アミノ酸類の放出増大による興奮毒性によってもたらされる神経組織損傷を減少あるいは防止するための医薬組成物；
（Ａ２８）  該神経組織が脳または脊髄である上記（Ａ２７）記載の医薬組成物；
（Ａ２９）  該興奮毒性が脳外傷によってもたらされるか、もしくは脳外傷をもたらす上記（Ａ２７）記載の医薬組成物；
（Ａ３０）  該興奮毒性が神経変性状態によってもたらされるか、もしくは神経変性状態をもたらす上記（Ａ２７）記載の医薬組成物；
（Ａ３１）  該神経変性状態がパーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症またはハンチントン病である上記（Ａ３０）記載の医薬組成物；
（Ａ３２）  上記（Ａ１）記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の治療的に有効な量を含有する、神経変性疾患に伴う神経組織損傷を減少させるための医薬組成物；
（Ａ３３）  上記（Ａ１）記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の治療的に有効な量を含有する、てんかん性発作を阻害するための医薬組成物；
（Ａ３４）  上記（Ａ１）記載の化合物または医薬的に許容されるその塩の治療的に有効な量を含有する、アレルギー状態を治療するための医薬組成物；および
（Ａ３５）  該アレルギー状態が喘息または枯草熱に関係する請求項３４記載の医薬組成物。
【００６６】
さらに好ましい本発明の態様の例を以下に挙げる：
（１）  式：
【化２２】
2005023086.tif 000023
［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、水素、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、またはジヒドロカルビルアミノアルキレンイミノであり；
Ｒ２は、(窒素原子に結合している)アミド水素の１つが任意にアルキル、シクロアルキル、またはアリールもしくはアラルキル(任意に、ハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、トリフルオロメチル、またはスルホンアミドから独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい)で置換されていてもよいカルボキサミドであるか、またはＲ２は、両アミド水素がアルキルで置換されたカルボキサミドを表すか、もしくは両アミド水素が共に１つのアルキレンまたはアルアルキレン基で置換されて環を形成しているカルボキサミドであり；
Ｒ３は、水素、ヒドロカルビル、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、またはヒドロカルビルチオであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、(１ないし約１８炭素原子の)ヒドロカルビル、またはヒドロカルビルオキシカルボニルであり；そして、
Ｒ６は、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、ヒドロカルビルアミノ、またはリン酸エステルもしくはその塩である］
で表されるＡＩＣＡリボシドの置換イミダゾール類縁体からなる化合物；
（２）  Ｒ６がヒドロカルビルアミノを表す上記（１）記載の化合物；
（３）  Ｒ６が、任意に、１ないし８炭素原子のアルキル、ハロゲン、ニトロ、アルキルアミノ、アルキルチオまたはアルコキシから独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンジルアミノである、上記（２）記載の化合物；
（４）  Ｒ６が、非置換ベンジルアミノである、上記（３）記載の化合物；
（５）  Ｘが酸素、Ｒ１がアミノ、Ｒ２が非置換カルボキサミド、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素である、上記（２）、（３）または（４）記載の化合物；
（６）  Ｒ6がリン酸エステルまたはその塩である、上記（１）記載の化合物；
（７）  Ｒ6が式：
【化２３】
2005023086.tif 000024
で示される基またはその塩である、上記（６）記載の化合物；
（８）  Ｒ２が、カルボキサミドであって、そのアミド水素が、ハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、トリフルオロメチルまたはスルホンアミドから独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよいアラルキルによって置換されているカルボキサミドである、上記（１）、（６）または（７）記載の化合物；
（９）  アラルキルがベンジルである、上記（８）記載の化合物；
（１０）  ベンジル基のフェニル環が、ニトロ基によって一置換されている、上記（９）記載の化合物；
（１１）  フェニル環のパラ位が置換されている、上記（１０）記載の化合物；
（１２）  Ｘが酸素、Ｒ１がアミノ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が水素である、上記（９）、（１０）または（１１）記載の化合物；
（１３）  式：
【化２４】
2005023086.tif 000025
［式中、Ｘは−Ｏ−または−ＣＨ２−であり；
Ｒ１は、水素、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、またはジヒドロカルビルアミノアルキレンイミノであり；
Ｒ２は、(窒素原子に結合している)アミド水素の１つが、アルキル、シクロアルキル、またはアリールもしくはアラルキル(任意に、ハロゲン、アルキル、アリール、ニトロ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、ヒドロキシ、ヒドロカルビルオキシ、トリフルオロメチルまたはスルホンアミドから独立に選択される１ないし３個の置換基で置換されていてもよい)で置換されているカルボキサミドであり；
Ｒ３は水素であり；
Ｒ４およびＲ５は、独立に水素、(１ないし約１８炭素原子の)ヒドロカルビル、アシル、またはヒドロカルビルオキシカルボニルであり；そして、
Ｒ６は、水素、ヒドロカルビル、ヒドロカルビルオキシ、スルフヒドリル、ヒドロカルビルチオ、スルファミルオキシ、アミノ、ヒドロカルビルアミノ、アジド、アシルオキシ、ヒドロカルビルオキシ、またはリン酸エステルもしくはその塩である］
で表されるＡＩＣＡリボシドの置換イミダゾール類縁体からなる化合物；
（１４）  アミド水素が、アリールまたはアリールアルキル基で置換されている、上記（１３）記載の化合物；
（１５）  アミド水素がベンジル基で置換されている、上記（１４）記載の化合物；
（１６）  ベンジル基のフェニル環がハロゲン基により一置換されている、上記（１５）記載の化合物；
（１７）  ハロゲンが塩素である、上記（１６）記載の化合物；
（１８）  フェニル環がパラ位で置換されている、上記（１７）記載の化合物；
（１９）  Ｒ１がアミノ、Ｒ４およびＲ５が水素、Ｒ6がアミノである上記（１４）、（１５）、（１６）、（１７）または記載の化合物；
（２０）  上記（１）から（１９）のいずれか記載の化合物またはその製薬的に許容される塩の治療的に有効な量を含有する、組織の血流を増大させるための医薬組成物；
（２１）  化合物が式：
【化２５】
2005023086.tif 000026
で示される化合物またはその塩である、上記（２０）記載の医薬組成物；
（２２）  化合物が式：
【化２６】
2005023086.tif 000027
で示される化合物またはその塩である、上記（２０）記載の医薬組成物；
（２３）  化合物が式：
【化２７】
2005023086.tif 000028
で示される化合物またはその塩である、上記（２０）記載の医薬組成物；
（２４）  組織が心筋である、上記（２０）記載の医薬組成物；
（２５）  組織が脳である、上記（２０）記載の医薬組成物；
（２６）  組織が皮膚組織である、上記（２０）記載の医薬組成物；および
（２７）  組織が胎盤、肝臓、膵臓、腎臓、胃腸系由来の組織である、請求項２０記載の医薬組成物。
【発明の効果】
【００６７】
本発明の方法を用い、本発明の化合物を含有する溶液で器官を灌流することによって、器官を保存することができる。投与量は、当業者にはよく理解されるように、器官の灌流速度に応じて変化するであろう。特に本法を器官移植に使用する器官および組織に適用する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６８】
好ましい態様の説明
本発明者らは、虚血の実験モデルにおいて虚血後の機能の回復を改善するいくつかのＡＩＣＡリボシド類縁体を同定した。表Ｉに示すように、好ましい類縁体による治療がもたらす利益は、少なくともＡＩＣＡリボシドと等価であり(化合物番号１１、４０(シリーズＩ)および同１９(シリーズIII))、多くの例においてＡＩＣＡリボシドより低い濃度でこれを達成する(例えば化合物番号１０、２３、２５、２９、４７、５２、５３(シリーズＩ)、２７(シリーズII)、２１および６６(シリーズIII))。化合物の細胞外アデノシンレベル増大能を特異的に評価する機能性検定において、これらの好ましい類縁体の多くが、ＡＩＣＡリボシドと比較して顕著に増大した有効性を示す。単離した回腸における刺激性収縮を阻害する化合物の能力、アデノシン媒介性の機能性応答を評価した結果は、好ましいシリーズのそれぞれに属するこれらの化合物がＡＩＣＡリボシドより効果的であることを示した(表II)。さらに、Ｎ-４置換したＡＩＣＡリボシド類縁体(シリーズＩ)は、ＡＩＣＡリボシドよりかなり高度に、虚血性ラット心臓において組織アデノシンレベルを増大させる(表III)と共に、冠状内皮細胞におけるアデノシン利用を阻害した(表IV)。また、この好ましいシリーズ（Ｉ）に属するいくつかの化合物は、より高い親和性でＮＢＴＩ特異的アデノシン輸送部位に結合した(表V)。これらのデータは、この好ましい類縁体シリーズによる、ＡＩＣＡリボシドと比較して改善された機能性効用が、少なくとも部分的には、これらの化合物の細胞外アデノシンレベルを増大させる能力に起因することと、この能力をアデノシン輸送の阻害によって説明し得ることを示唆している(表V並びに図４および５を参照のこと)。細胞培養におけるアデノシン生産に対する化合物番号１３の効果によって例示されるように、Ｃ-２置換したＡＩＣＡリボシド類縁体(シリーズII)もアデノシン放出を増大させると思われる。さらにこれらの化合物のいくつかは、アデノシン代謝酵素アデノシンキナーゼの阻害剤である(表VII参照のこと)。２'-置換したＡＩＣＡリボシド類縁体(シリーズIV)は、細胞培養モデルにおけるアデノシン利用を激しく調節する(図２)。この好ましいシリーズ（IV）に属する被験化合物のそれぞれは、もう１つの重要なアデノシン代謝酵素であるアデノシンデアミナーゼの効果的な阻害剤でもある(表VII)。したがってこれらの化合物は細胞外アデノシンレベルをＡＩＣＡリボシドより効果的に増大させ、このことはアデノシンデアミナーゼ阻害の増大によって説明できる。
【００６９】
ＡＩＣＡリボシド類縁体を、血小板機能に対するその効果についても評価した。表IXに示すように、いくつかの化合物がヒト全血中での血小板凝集を阻害する。多くの被験化合物による血小板凝集阻害は、アデノシンの非阻害性濃度の下で増大する。アデノシンは強力な抗血小板剤であることが報告されているが、血中でのその半減期は短い。したがって、これらのＡＩＣＡリボシド類縁体の存在下で観測された血小板凝集阻害は、これらの化合物のアデノシン調節活性によるものであろう。
【００７０】
好ましいＡＩＣＡリボシド類縁体のいくつか(化合物番号５３(１-４６８)、化合物番号２１(１-２２７))は、イヌにおいて経口的に生物利用可能でもある(表X参照のこと)。さらにＡＩＣＡリボシド類縁体化合物番号５３(１-４６８)による治療は、イヌの安定性アンギナモデルにおいて機能性効用をもたらした(表XI参照のこと)。心臓血管に対する効用に加えて、ＡＩＣＡリボシド類縁体のいくつか（化合物番号１０(１-１８６)および１１(１-２２６)(シリーズＩ))は、アレチネズミの脳虚血モデルにおいて保護的効果をも示した(図３)。
【００７１】
本発明の理解を助けるために、虚血モデルにおけるこれらの好ましい類縁体の効用を立証し、さらに、ＡＩＣＡリボシルと比較して増大した有効性を示すこれらの類縁体の論理的根拠を提供する一連の実験結果を記載する。またこれらの化合物の製造を例示する一連の実施例を記載する。もちろん、これらの実施例が本発明を具体的に制限するものであると見なされるべきではなく、当業者が理解し得る範囲の既知のあるいは後に開発される本発明の変法は、本明細書およびその請求の範囲に記述する本発明の範囲に包含されると見なされる。
【実施例】
【００７２】
実施例１
単離した心臓の機能的回復の改善
いくつかの好ましいＡＩＣＡリボシド類縁体を、虚血後の心機能の回復を改善する能力について、単離したラット心臓モデルで試験した。
単離したラット心臓を、ランゲンドルフ(Langendorff)の方法に従って上行大動脈を通してカニューレ挿入し、灌流装置に接続した。この心臓を改良クレブス-ヘンセライト緩衝液(Krebs-Henseleit buffer)(ｐＨ7.4)を用いて、１００ｃｍＨ２Ｏの一定圧で３７℃で灌流した。心機能の測定として、左心室発現圧(ＬＶＤＰ)を連続的に監視した。３０分間の心臓の平衡化の後、圧力を３０分間１０ｃｍＨ２Ｏに下げることによって心臓への流量を減少(即ち虚血)させた。次に、さらに３０分間圧力を元のレベル(１００ｃｍＨ２Ｏ)に戻すことによって流量を回復させた。ＡＩＣＡリボシド類縁体のそれぞれを、比較のためのＡＩＣＡリボシド自体と共に、灌流緩衝液に最終濃度５μＭ〜２０μＭで添加した。結果を表Ｉに示す。
【００７３】
表I
シリーズ   化合物番号   濃度(μM)   機能回復率    Ｐ値
％基線LVDP
（心臓数）            
灌流緩衝液     ----    64.9±0.7 (125)   ----
対照(虚血後)
1  (1-110)     20      79.4±1.3 (34)    .0001
5      64.2±1.5 (6)     NS１
I       10 (1-186)     20      84.5±3.5 (2)     .0024
5      83.7±0.7 (6)     .0001
11 (1-226)     20      85.7±6.2 (3)     .0002
5      77.2±5.8 (7)     NS１
16 (1-273)２     5      83.1±3.2 (5)     .0001
23 (1-343)      1      79.0±2.3 (6)     .0002
25 (1-360)      5      86.8±2.3 (6)     .0001
72.4±1.6 (6)     .0289
37 (1-270)      5      71.9±3.0 (5)     .0500
29 (1-349)      1      76.7±2.9 (7)     .0028
40 (1-392)２    20      78.5±3.7 (8)     <.005
47 (1-450)      1      74.0±2.8 (6)     .0045
52 (1-467)      5      86.0±2.5 (5)     .0001
53 (1-468)      5      85.6±1.8 (10)    .0001
59 (1-506)      1      75.8±2.2 (7)     .0001
68 (1-538)      5      75.3±2.2 (4)     .0033
【００７４】
表I（続き）
シリーズ   化合物番号   濃度(μM)   機能回復率    Ｐ値
％基線LVDP
（心臓数）            
69 (1-549)      5      77.0±2.8 (6)     .0002
74 (1-572)      5      73.3±3.3 (6)     .0012
II     27 (1-395)      5      74.6±3.7 (7)     .0060
67 (1-535)      5      77.4±5.7 (3)     .0045
III    19 (1-154)     20      85.5±1.7 (5)     .0001
21 (1-227)      5      81.0±3.2 (8)     .0001
1      77.0±4.4 (10)    .0007
26 (1-332)      5      70.7±4.1 (8)     .0466
62 (1-510)      5      75.5±2.3 (4)     .0049
63 (1-517)      5      79.7±4.8 (4)     .0001
65 (1-522)      5      72.3±5.6 (4)     .0410
66 (1-531)      5      88.5±1.8 (5)     .0001
76 (1-578)      5      74.0±2.5 (6)     .0016    
１ＮＳは有意でないことを表わす
２既知化合物
【００７５】
実施例２
単離した回腸における収縮の阻害
好ましいＡＩＣＡリボシド類縁体を、単離した回腸から得た筋肉切片の刺激性収縮を阻害する能力について比較した。
縦筋断片(〜１ｃｍ)をモルモット回腸から取り出し、等張力変換器に接続し、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２を通気したクレブス-リンゲル溶液の入った被覆組織バス中に懸濁した。平行白金電極を使用し、１分間隔で、最大の９０％の収縮を誘発するのに適した電圧で電流を供給した。被験化合物を組織バスに添加し、収縮を５０％阻害する濃度(ＩＣ５０)を決定した。これらを表IIに詳述する。
【００７６】
表II
シリーズ          化合物番号          IC５０(μM)  
1  (1-110)           >1000
I              11 (1-226)           200
12 (1-232)           400
23 (1-343)           3
24 (1-354)           400
25 (1-360)           20
29 (1-349)           60
35 (1-355)           60
39 (1-390)           500
41 (1-396)           100
42 (1-431)           6
44 (1-434)           20
45 (1-438)           100
47 (1-450)           10
53 (1-468)           70
30 (1-388)           20
II             27 (2-395)           500
43 (1-432)           200
III            21 (1-227)           800
26 (1-332)           200
IV             32 (1-262)           100      
【００７７】
実施例３ラット心臓虚血モデルにおけるＡＩＣＡリボシド類縁体(シリーズ  )の効果
シリーズＩ(Ｎ-４)置換ＡＩＣＡリボシド類縁体を、虚血性ラット心臓における組織アデノシンレベルを増大させる能力について試験した。
雄のラットの腹腔内にＡＩＣＡリボシド類縁体、ＡＩＣＡリボシド、もしくは食塩水(対照)を投与した。６０分後に心臓を切開し、３７℃でさらに６０分間インキュベートした。組織抽出物を調製し、高性能液体クロマトグラフィー(ＨＰＬＣ)でアデノシンを分析した。この好ましいシリーズのＡＩＣＡリボシド類縁体の組織アデノシンレベルを増大させる能力を、ＡＩＣＡリボシドと比較して表IIIに示す。この好ましいシリーズから選択したＡＩＣＡリボシド類縁体(化合物番号１０)の組織アデノシンレベルに対する投与量依存性効果を、ＡＩＣＡリボシド(化合物番号１)とより詳細に比較し、これを図１に示す。
【００７８】
表III
化合物番号               組織アデノシンレベル
(食塩水に対する増加率(％))
1  (1-110)                       30
10 (1-186) (実験 1)              79
10 (1-186) (実験 2)              68
11 (1-226) (実験 1)              53
11 (1-226) (実験 2)              45
12 (1-232)                       29
36 (1-207)                       34              
【００７９】
実施例４
ＡＩＣＡリボシド類縁体(シリーズ  )による、細胞培養でのアデノシン利用の阻害
アデノシン利用に対するシリーズＩ(Ｎ-４)置換ＡＩＣＡリボシド類縁体の効果を、冠状内皮細胞培養を用いて比較した。この検定では、内皮細胞を５μＭまたは５０μＭの被験化合物および１μＭ ［３Ｈ］アデノシンと共に１５分間インキュベートした。薄層クロマトグラフィー(ＴＬＣ)による分離の後、シンチレーション計数で細胞外アデノシン濃度を測定することによって、アデノシン利用の阻害を決定した。この評価の結果を表IVに示す。
【００８０】
表IV
化合物番号         アデノシン利用阻害率(％)  
5 μM   50 μM  
1  (1-110)          5  ± 2         10 ± 1
23 (1-343)          27 ± 4         63 ± 2
28 (1-348)          17 ± 3         47 ± 2
29 (1-349)          41 ± 11        67 ± 8
25 (1-360)          21 ± 1         56 ± 2
30 (1-388)          21 ± 1         49 ± 4
38 (1-351)２         16 ± 1         44 ± 0
39 (1-390)          7  ± 4         29 ± 1
46 (1-445)          19 ± 4         30 ± 9
47 (1-450)          17 ± 3         19 ± 2
48 (1-452)          23 ± 3         25 ± 2
49 (1-453)          30 ± 4         33 ± 8
51 (1-466)          27 ± 2         65 ± 2
52 (1-467)          56 ± 2         71 ± 1
53 (1-468)          34 ± 4         58 ± 2
56 (1-487)          55 ± 7         65 ± 9
61 (1-509)          37 ± 28        72 ± 5
71 (1-562)          10 ± 3         31 ± 11
73 (1-566)          16 ± 0         33 ± 9
75 (1-577)          8  ± 0         30 ± 3  
２既知化合物
【００８１】
実施例５
［３Ｈ]-ＮＢＴＩ結合検定におけるＡＩＣＡリボシド類縁体(シリーズ  )の効果
選択したシリーズＩ(Ｎ-４)置換ＡＩＣＡリボシド類縁体が、［３Ｈ]-ニトロベンジルチオイノシン(ＮＢＴＩ)の細胞膜への結合に影響を与える能力を比較した。増大する一連の濃度の被験化合物を０.５ｍｇ神経膜タンパク質および０.５ｎＭ ［３Ｈ]-ＮＢＴＩと共に、トリス緩衝液(ｐＨ７.４)中室温で３０分間インキュベートした。この検定をクエンチし、膜を迅速な濾過によって集めた。次に、濾紙を可溶化し、シンチレーション計数によって放射活性を決定した。結合した［３Ｈ]-ＮＢＴＩの５０％置換をもたらす各被験化合物濃度(ＥＤ５０)を表Vに詳述する。
【００８２】
表V
シリーズ          化合物番号          ED５０(μM) 
1  (1-110)          >1000
I              10 (1-186)          350
24 (1-354)          300
35 (1-355)          190
29 (1-349)          100
25 (1-360)          72
28 (1-348)          15
23 (1-343)          3
30 (1-388)          225
39 (1-390)          600
44 (1-434)          100
45 (1-438)          90
46 (1-445)          8
47 (1-450)          0.5
48 (1-452)          22
49 (1-453)          7
50 (1-459)          28
51 (1-466)          16
52 (1-467)          80
53 (1-468)          約100
55 (1-484)          60
56 (1-487)          32
57 (1-488)          80
58 (1-489)          80
59 (1-506)          2
60 (1-508)          17
61 (1-509)          32
64 (1-519)          48
II             27 (1-395)          344
43 (1-432)          71
III            54 (1-483)          28       
【００８３】
実施例５ａ
ＷＩ-Ｌ２リンパ芽球におけるアデノシン輸送の阻害
本発明のＡＩＣＡリボシド類縁体の１つの存在下におけるＷＩ-Ｌ２リンパ芽球中のアデノシン輸送の阻害を次の方法に従って決定した。
ＷＩ-Ｌ２リンパ芽球懸濁液(０.５ｘ１０６）２００μｌをシリコン油：鉱油の混合液(体積比８：２）１００μｌ上に重層した。化合物番号５３(１-４６８)をそれぞれ５.０、５０.０、および５００.０μＭの濃度でこの細胞に添加し、得られた混合物を１分間か、もしくは１時間インキュベートした。次に、放射活性アデノシン(２.５μＣｉ  初濃度１μＭ）５μｌをこの細胞懸濁液に加え、その混合物を１０秒間インキュベートした。次に、細胞を１３０００ｒｐｍで１５秒間遠心分離し、その細胞ペレットの放射活性を測定した。
図４は、化合物番号５３(１-４６８)と共に１分間予備インキュベートした場合のアデノシン輸送阻害を表しており、図５は、化合物番号５３(１-４６８)と共に１時間予備インキュベートした場合のアデノシン輸送阻害を表している。
【００８４】
実施例６
単離した細胞からのアデノシン放出に対するＡＩＣＡリボシド類縁体(シリーズ  )の効果
シリーズII(Ｃ-２)置換ＡＩＣＡリボシド類縁体を、冠状内皮細胞からのアデノシン放出に影響を与える能力について、ＡＩＣＡリボシド自体と比較した。この実験モデルでは、細胞を５０μＭの被験化合物で処理し、３７℃で１６時間インキュベートした。次に細胞をリン酸緩衝化食塩水で洗浄し、グルコースを含有せず(解糖を阻害するため)、５０μＭ アンチマイシンＡ(酸化的リン酸化を阻害するため)および２０μＭ デオキシコホルマイシン(アデノシンデアミナーゼによるアデノシン利用を阻害するため)を含有する標準培養培地中に再懸濁した。正味のＡＴＰ消耗を誘発することによって虚血状態を刺激するためにこの処理を計画した。次にＨＰＬＣのために培地を処理した。アデノシン値を表VIに示す。
【００８５】
表VI
化合物番号    細胞外アデノシンレベル(μM)    増加率(％) 
対照              1.42 ± 0.17               ----
1  (1-110)          1.64 ± 0.12               15.5
13 (1-240)          2.79 ± 0.19               96.5     
【００８６】
実施例７
アデノシンキナーゼ活性に対するＡＩＣＡリボシド類縁体(シリーズII)の効果
５０ｍＭ トリス-マレイン酸(ｐＨ７.０)、０.１％(ｗ／ｖ）ＢＳＡ、１ｍＭ ＡＴＰ、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.５μＭ ［Ｕ-１４Ｃ］アデノシン(５００ｍＣｉ／ｍｍｏｌ)および精製ブタ心臓アデノシンキナーゼ ０.１μｇを含有する検定混合物 ０.１ｍｌを用いて、酵素活性の阻害を決定した。異なる濃度の被験化合物を検定混合物中３７℃で２０分間インキュベートした。それぞれの反応混合物から２０μｌを取り出し、ワットマン（Whatman）ＤＥ８１濾紙の２ｃｍ２断片上にスポットした。次に、［１４Ｃ］アデノシンを除去するために、この紙を１ｍＭ ギ酸アンモニウムで洗浄した後、脱イオン水で洗浄し、最後に９５％ エタノールで洗浄した。この紙を乾燥し、［１４Ｃ］ＡＭＰをシンチレーション計数によって測定した。生成した［１４Ｃ］ＡＭＰの量から活性を決定した。
結果を表VIIに示す。
【００８７】
表VII
化合物番号          IC５０(μM)  
1  (1-110)          > 5000
27 (1-395)          8
67 (1-535)          23
70 (1-551)          17       
【００８８】
実施例８
単離した細胞におけるアデノシン利用に対するＡＩＣＡリボシド類縁体(シリーズV)の効果
シリーズIV２'-置換ＡＩＣＡリボシド類縁体を、ヒトＢリンパ芽球におけるアデノシン利用を阻害する能力について試験した。この検定では、細胞を濃度５μＭ、５０μＭまたは５００μＭの被験化合物および［３Ｈ]-アデノシン(１μＭ)と共に１０分間予備インキュベートした。ＴＬＣでヌクレオシドを分離した後、シンチレーション計数で細胞外［３Ｈ］アデノシン濃度を測定することにより、アデノシン利用の阻害を決定した。ヒポキサンチンおよびイノシンレベルも測定した。２'-Ｏ-メチル(化合物番号２０)、２'-Ｏ-エチル(化合物番号３４)および２'-Ｏ-ｎ-ブチル(化合物番号３２)ＡＩＣＡリボシド類縁体とＡＩＣＡリボシドとの比較結果を図２に示す。
ヒポキサンチンおよびイノシンレベルに対するこれらのＡＩＣＡリボシド類縁体の効果(図２に記載)はアデノシンレベルに対する効果を反映しており、アデノシン利用に対する増大した影響がアデノシンデアミナーゼの阻害によって媒介されることを示唆している。この解釈は、単離したデアミナーゼを阻害するこれらの類縁体の能力を直接的に測定することによって支持される。
アデノシンデアミナーゼ活性の阻害を、５０ｍＭ リン酸カリウム(ｐＨ７.０)、１ｍＭ アルファケトグルタレート、グルタミン酸デヒドロゲナーゼ １５単位、０.１２５ｍＭ ＮＡＤＨ、８０μＭ アデノシンおよびウシ腸ムソーサ(musosa)アデノシンデアミナーゼ ０.００２単位を含有する検定混合物 １ｍｌを用いて、分光光度測定法によって決定した。異なる濃度の被験化合物を検定混合物中３７℃で１０分間インキュベートした。この反応を、３４０ｎｍの吸光度の変化に基づいてＮＡＤＨの酸化について連続的に監視した。  結果を表VIIIに示す。
【００８９】
表VIII
化合物番号          IC５０(μM) 
1  (1-110)          >5000
20 (1-188)          1400
34 (1-250)          510
32 (1-262)          175      
【００９０】
実施例９
ヒト全血における血小板凝集の阻害に対するＡＩＣＡリボシド類縁体の効果
好ましいＡＩＣＡリボシド類縁体が血小板凝集を阻害する能力を、ヒト全血中で試験した。健康な供給者から全血を採取し、凝固を防ぐために０.１体積のクエン酸ナトリウム中に集めた。全血凝集検出計を用い、インピーダンス技術によって血小板凝集を測定した。被験化合物を全血中３７℃で１０分間インキュベートし、凝集を引き出す５分前に１０μＭ アデノシンを添加した。非処理対照で完全な凝集を誘発する最小濃度のＡＤＰ(６〜２５μＭ)を添加することによって凝集を誘発した。
結果を表IXに示す。
【００９１】
表IX
シリーズ      化合物番号        IC５０(μM)   
1  (1-110)          2700
I          4  (1-122)          200
23 (1-343)          38
28 (1-348)          180
29 (1-349)          90
51 (1-466)          193
52 (1-467)          480
53 (1-468)          150
56 (1-487)          75
59 (1-506)          70
61 (1-509)          171
71 (1-562)          40
72 (1-563)          300
II         27 (1-395)          950
43 (1-432)          620
IV         32 (1-262)          350        
【００９２】
実施例１０
ＡＩＣＡリボシド類縁体の増大した経口生物利用能および半減期
好ましいＡＩＣＡリボシド類縁体のいくつかを、絶食したビーグル成犬での増大した経口生物利用能について評価した。ＡＩＣＡリボシド類縁体を、前肢静脈経由で１０ｍｇ／ｋｇ IVのボーラスとして、また胃管経由で２０ｍｇ／ｋｇ 溶液として投与した。ヘパリン化した血液および尿を、２４時間にわたって、選択した間隔で集めた。各試料を冷却し、４℃で遠心分離し、ＨＰＬＣ分析の前に凍結した。
結果を表Xに示す。
【００９３】
表X
シリーズ  化合物番号  絶対経口生物利用能(％)  半減期(時間)
1  (1-110)      8  ± 4  (n=7)         0.35
I      53 (1-468)      32 ± 11 (n=2)         5.61
III    21 (1-227)      71 ± 13 (n=2)         1.30     
【００９４】
実施例１１
症状発現前の安定性アンギナモデルにおける化合物番号５３(１-４６８)の機能性効用
このＡＩＣＡリボシド類縁体(１-４６８)を、再三の要求誘発性虚血のエピソードに伴う蓄積性の心臓機能不全を予防する能力について評価した。麻酔した雄イヌに装置を取り付けることによって、左腹部下行動脈の狭窄の存在下で、右動脈調整(ペーシング)の間の局部的心筋壁厚増大を測定した(YoungおよびMullance,Am.J.Physol.印刷中(1991)）。表XIAに、調整＃１後に投与した被験化合物の連続的IV注入(５０μｇ／ｋｇ／分)で処置した動物において６回繰り返した調整エピソードの壁厚増大および動脈圧に対する効果を、食塩水処置した対照動物と比較する。表XIBには、調整後安静期の心拍数と動脈圧の変化を列挙し、これは、有意な血行動態効果を伴わずに壁厚増大の保存が起こることを立証している。
【００９５】
表XIＡ
非虚血性壁厚増大率(％)
ペース＃      食塩水 (N=9)      化合物番号53 (n=6)  
１         41.6 ± 2.6            49.5 ± 6.5
２         31.7 ± 4.6            46.7 ± 7.0
３         25.8 ± 5.6            54.2 ± 9.4*
４         18.5 ± 5.5            48.1 ± 7.6*
５         11.8 ± 5.6            47.5 ± 8.2*
６         12.4 ± 6.0            42.1 ± 7.0* 
*Ｐ＜0.05（食塩水に対して）
【００９６】
実施例１２
実験的卒中モデルにおけるＡＩＣＡリボシド類縁体(シリーズＩ)の効果
シリーズＩ(Ｎ-４)置換ＡＩＣＡリボシド類縁体が、アレチネズミの卒中モデルにおいて海馬錐体細胞の生存を達成する能力を評価した。この試験では、雄のモンゴリアンアレチネズミをＮ２Ｏ：Ｏ２中の２〜３％ハロサンで麻酔し、総頚動脈を露出させた。次に、両総頚動脈の５分間の両側性閉塞によって虚血を誘発した。虚血性傷害後７日に脳を取り出し、組織学のために加工した。図３に示したデータは、アレチネズミを５００ｍｇ／ｋｇのＡＩＣＡリボシド類縁体(化合物番号１０(１-１８６)または１１(１-２２６))あるいは食塩水(対照)で予備処置することの効果を示している。
【００９７】
実施例Ａ
５-アミノ-(２,３,５-トリ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号２(１-１１１))の製造
ＡＩＣＡリボシド(５０ｇ)をピリジン(４５０ｍｌ)に溶解した後、これを氷浴中で冷却した。酢酸無水物(８０ｍｌ)を加え、氷浴を除去した。この反応混合物を３時間撹拌した。ＴＬＣ(シリカゲル、展開液：塩化メチレン／メタノール(９／１))によって、反応が完結したことが示された。メタノール(５ｍｌ)を加えることによって未反応の酢酸無水物を中和した。溶媒を高真空下で留去した(バス温４０℃以下）。残渣をジメチルホルムアミド(３ｘ１５０ｍｌ)と同時留去した。種結晶を用いて、残渣をエタノールから結晶化した。三酢酸塩(白色固体)の収量６２ｇ；融点１２８〜１２９℃。
NMR (DMSO-d６)δppm 2.05-2.15(2s,9H,-CH３),4.3(ブロードs,3H,4'-CH,5'-CH２),5.3(m,1H,3'-CH),5.55(t,1H,2'-CH),5.87(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs,2H,5-NH２),6.7-6.9(ブロードd,2H,4-NH２),7.4(s,1H,2-CH)
この化合物の製造は米国特許第３４５０６９３号(K.SuzukiおよびI.Kumoshiro(1969))にも記述されている。Chem.Abs.71:816982(1969)をも参照のこと。
【００９８】
実施例Ｂ
Ｎ５-ジメチルアミノメチレンアミノ-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号７(１-１６４))の製造
２',３',５'-トリ-Ｏ-アセチルＡＩＣＡリボシド(１０ｇ)を、ジメチルホルミアミド(３０ｍｌ)およびジメチルホルムアミドジメチルアセタール(２０ｍｌ)に溶解した。この反応混合物を終夜撹拌した。ＴＬＣ(シリカゲル、展開液；塩化メチレン／メタノール(９／１))で出発物質の消失を見ることによって反応の完結を確認した。溶媒を高真空下で留去した(バス温４０℃以下）。残渣をシクロヘキシルアミンに溶解し、終夜撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をエタノールから結晶化した。収量は４.６ｇ(白色固体)、融点１７３〜１７５℃であった。
NMR (MeOH-d４),δppm 3.0-3.05(2s,6H,N(CH３)２),3.75(m,2H,5'-CH２),4.0(q,1H,4'-CH),4.2(t,1H,3'-CH),4.35(t,1H,2'-CH),5.8(d,1H,1'-CH),7.7(s,1H,2-CH),8.25(s,1H,5-N=CH-N)
【００９９】
実施例Ｃ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-(シクロペンチル)カルボキシアミド(化合物番号１０(１-１８６))の製造
スリバスタバ等の方法(P.C.Srivastava,R.W.Mancuso,R.J. RosseauおよびR.K.Robins,J.Med.Chem.17(11),1207(1977))に従って、Ｎ-スクシンイミジル-５-アミノ-１-(２,３,５-トリ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシレート(“中間体番号４”)を合成した。中間体番号４(３.９ｇ)を塩化メチレン(６０ｍｌ)に溶解した。シクロペンチルアミン(０.８ｍｌ)を加え、その溶液を終夜撹拌した。ＴＬＣ(シリカゲル、展開液；塩化メチレン／メタノール(９／１))で出発物質の消失を見ることによって反応の完結を確認した。この溶媒混合物を５％塩酸溶液(１００ｍｌ)、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(１００ｍｌ)および水(２００ｍｌ)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去することにより黄色泡状物３.１ｇを得た。この泡状物３.１ｇをメタノール(７０ｍｌ)に溶解し、氷浴中で冷却することによりアセチル基を除去した。水酸化アンモニウム(６０ｍｌ)を加え、氷浴を除去した。２.５時間撹拌した後、ＴＬＣ(シリカゲル、展開液；塩化メチレン／メタノール(９／１))によって、出発物質が完全に無くなったことを確認した。溶媒を減圧下で留去することにより残渣を得、これをシリカカラム(溶出液：塩化メチレン／メタノール(６／１))で精製した。ＴＬＣで同様の分画を集め、減圧下で溶媒を留去して、メタノール／酢酸エチルから結晶化した白色泡状物１.１ｇを得た(融点１５８〜１６０℃）。
NMR (DMSO-d６),δppm 1.4-1.9(m,8H,-CH２-CH２-),3.6(m,2H,5'-CH２),3.9(d,1H,NH-CH),4.0-4.35(m,3H,2',3',4'-CH),5.15-5.4(m,3H,2',3',5'-OH),5.45(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs,2H,-NH２),7.1(d,1H,-NH-),7.3(s,1H,2-CH).
【０１００】
実施例Ｄ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-(シクロプロピル)カルボシキアミド(化合物番号１２(１-２３２))の製造
実施例Ｃに記述した方法に従い、シクロペンチルアミン(０.８ｍｌ)の代わりにシクロプロピルアミン(０.５ｍｌ)を用いることによってこの化合物を製造した。中間体番号４(コハク酸エステル）６.２ｇから出発して２.３ｇの収量を得た。
NMR (DMSO-d６)δppm 0.5(m,4H,CH２-CH２),2.7(m,1H,N-CH),3.6(m,2H,5'-CH２),3.8-4.3(m,3H,2',3',4'-CH),5.15-5.4(m,3H,2',3',5'-OH),5.45(d,1H,1'-CH),5.9(s,2H,NH２),7.2(s,1H,2-CH),7.4(d,1H,4-NH).
【０１０１】
実施例Ｅ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-(ベンジル)カルボキシアミド(化合物番号１１(１-２２６))の製造
イノシン(１０ｇ)を、ジメチルホルムアミド(１００ｍｌ)およびジメチルホルムアミドジベンジルアセタール(２５ｍｌ)中に懸濁した。得られた混合物を７０℃で終夜撹拌した。ＴＬＣ(シリカ、展開液：塩化メチレン／メタノール(６／１))で反応の完結を確認した。溶媒を減圧下で留去した。残渣を水酸化アンモニウム(１３０ｍｌ)に溶解した。この混合物を終夜撹拌した後、減圧下で溶媒を留去した。残渣にエタノール(８０ｍｌ)を加え、得られた混合物を温めた。固体を濾過によって集めた。１-ベンジルイノシンの収量は１０.５ｇであり、これをＮＭＲで特徴づけた。
中間体１-ベンジルイノシン(１０.５ｇ)を、エタノール(１.０Ｌ)および３Ｍ 水酸化ナトリウム溶液(１４０ｍｌ)に溶解した。この溶液を３時間還流した。ＴＬＣ(シリカ)で反応の完結を確認した。溶媒を減圧下で留去した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／メタノール(６／１)で溶出した。ＴＬＣで類似の分画を集め、結晶が現れるまで濃縮した。標記の化合物７.４ｇを融点１７８〜１７９℃の白色固体として得た。
NMR (DMSO-d６)δppm 3.6(m,2H,5'-CH２),3.85-4.35(m,3H,2',3',4'-CH),4.4(d,2H,N-CH２),5.15-5.4(m,3H,2',3',5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs,2H,5-NH２),7.2-7.4(m,6H,2-CH,C６H５),7.95(t,1H,NH).
シャウ等の文献(E.Shaw,J.A.C.S.80:3899(1958))をも参照のこと。
【０１０２】
実施例Ｆ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-カルボン酸メチルエステル(化合物番号１４(１-２６０))の製造
５-アミノ-１-(２,３,５-トリ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボン酸(３.８５ｇ、１０ｍｍｏｌ)をテトラヒドロフラン ４０ｍｌに溶解し、０℃に冷却した。過剰量のジアゾメタン／エーテル溶液を加え、その混合物を室温に温めた。過剰のジアゾメタンを分解するために酢酸を加え、その混合物を蒸発乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：酢酸エチル／ヘキサン(７／３))で精製した。上記の系を用いるＴＬＣによって判断した主生成物分画を合わせ、溶媒を留去することにより白色泡状物１.２ｇを得た。これをナトリウムメトキシド ２０ｍｇを含有するメタノール ４０ｍｌに溶解し、３０分間撹拌した。シリカＴＬＣ(展開液：塩化メチレン／メタノール(６／１))によって、未反応の出発物質が無いことと、新しい低移動度の生成物スポットを確認した。反応液をダウエックス５０(Ｈ＋)樹脂で中和し、溶媒を留去することにより、目的の生成物０.６４ｇを白色泡状物として得た。
ＩＲ(ＫＢｒ)：１７２５ｃｍ−１(−ＣＯ−ＯＣＨ３)
NMR (DMSO-d６):δppm,3.65(s,3H,CH３),3.8(m,3H,4'-CH及び5'-CH２),4.1(m,1H,3'-CH),4.2(m,1H,2'-CH),5.5(d,1H,1'-CH),8.0(s,1H,2-CH).
【０１０３】
実施例Ｇ
５-アミノ-５'-スルファモイル-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号１５(１-２６１))の製造
Ａ．５-アミノ-２',３'-イソプロピリデン-１-β-リボフラノシル-５-スルファモイルイミダゾール-４-カルボキシアミドの製造
２',３'-イソプロピリデン-ＡＩＣＡ-リボシド(２.９８ｇ、１０ｍｍｏｌ)の乾燥Ｎ,Ｎ-ジメチルホルムアミド(２５ｍｌ)溶液に、水素化ナトリウム(３００ｍｇ、８０％ 油分散液)を１０分間かけて加えた。水素ガスの発生が停止した後、フラスコを氷浴に浸け、その混合物を３０分間撹拌した。スルファモイルクロリド(１.３ｇ、１１ｍｍｏｌ)の乾燥テトラヒドロフラン(２０ｍｌ)溶液をゆっくり加えた。反応混合物のＴＬＣ(シリカゲル、溶媒：塩化メチレン／メタノール(９／１))によって、出発物質がいくらか存在することがわかった。テトラヒドロフラン(１０ｍｌ)中のスルファモイルクロリド(２００ｍｇ)を追加し、得られた混合物を１時間撹拌した。メタノール(１ｍｌ)を加え、溶媒を高真空下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：塩化メチレン／メタノール(９／１))にかけた。いくつかの分画を集めた。同一のＴＬＣパターンを示す分画を合わせ、溶媒を留去することによりガラス状の生成物を得た。収量は１.５ｇであった。
１H-NMR (DMSO-d６)δppm,1.25及び1.55(2s,6H,C(CH３)２),4.1(d,2H,5'-CH２),4.25-4.35(m,1H,4'-CH),4.8-4.9及び5.1-5.2(2m,2H,2'-CH及び3'-CH),5.8(d,1H,1'-CH),5.9(s,2H,5-NH２),6.65-6.95(ブロードd,2H,CONH２),7.35(s,1H,2-CH),7.7(s,2H,SO２NH)
このＮＭＲデータは、５-アミノ-２',３'-イソプロピリデン-１-β-リボフラノシル-５'-スルファモイルイミダゾール-４-カルボキシアミドの構造に一致した。この中間体生成物をさらに精製または単離することなく、次の脱保護工程に使用した。
【０１０４】
Ｂ．５-アミノ-５'-スルファモイル-１-β-Ｄ-リボフラノシル-イミダール-４-カルボキシアミド(化合物番号１５(１-２６１))の製造
上記の製造で得た化合物を６０％ギ酸(２０ｍｌ)に溶解し、得られた溶液を室温で４８時間撹拌した。溶媒を高真空下で除去した。残渣を水と同時留去した。生成物を水性エタノールから結晶化した。標記の生成物１.０ｇを得た(融点１７４〜１７５℃）。
１H-NMR (DMSO-d６)δppm 3.9-4.3(m,5H,2'-CH,3'-CH,4'-CH及び5'-CH２),5.4及び5.5(2d,2H,2'-OH及び3'-OH)，5.5(d,1H,1'-CH)，5.8(ブロードs,2H,5-NH２),6.6-6.9(ブロードd,2H,CONH２),7.3(s,1H,2-CH)及び7.6(s,2H,SO２NH２).
【０１０５】
実施例Ｈ
５'-アミノ-５'-デオキシ-ＡＩＣＡ-リボシド(化合物番号２１(１-２２７))の製造
Ａ．５'-アジド-５'-デオキシ-ＡＩＣＡ-リボシドの製造
５'-デオキシ-５'-ヨード-２',３'-イソプロピリデン-ＡＩＣＡリボシド(８.０ｇ)(参考文献：P.C.Srivastava,A.R.Newman,T.R.MathewsおよびR.K.Robins,J.Med.Chem.18 1237(1975))、アジ化リチウム(４.０ｇ)およびＮ,Ｎ-ジメチルホルムアミドの混合物を８０〜９０℃で５時間加熱した。この混合物を蒸発乾固し、その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：塩化メチレン)にかけた。高移動度生成物を含有する分画を集め、溶媒を留去することにより生成物７.２ｇを得、これを６０％ギ酸(１００ｍｌ)による脱保護反応(室温、４８時間)にさらした。過剰のギ酸を高真空下で留去した。その残渣を水(３ｘ２５ｍｌ)と同時留去することにより半固体生成物を得た。この生成物を水性エタノールから結晶化した。標記生成物の収量は５.０ｇであった(融点１３８〜１３９℃）。
１H NMR (DMSO-d６)δppm 3.55(d,2H,5'-CH２),3.95(ブロードs,2H,3'-CH及び4'-CH),4.2-4.4(m,1H,2'-CH),5.35及び5.50(2d,2H,2'-OH及び3'-OH),5.55(d,1H,1'-CH),5.75-5.9(ブロードs,2H,5-NH２),6.6-6.9(ブロードd,2H,CONH２)及び7.35(s,1H,2-CH)．IR(KBr)cm−１：3400-3000(ブロードNH２,CONH２,OHなど),2150(S,N３)1640(CONH２).
【０１０６】
Ｂ．５'-アミノ-５'-デオキシ-ＡＩＣＡ-リボシドの製造
５'-アジド-５'-デオキシ-ＡＩＣＡ-リボシド(８００ｍｇ)(工程(Ａ)の生成物)のメタノール(４０ｍｌ)溶液を、パール装置(Parr aparatus)中でパラジウム-炭素(５％)(１００ｍｇ)を水素添加触媒とし、４０ｐｓｉで６０分間水素添加した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過することにより触媒を除去した。その透明な濾液を蒸発乾固した。生成物を沸騰エタノールから結晶化した。融点１８８〜１８９℃の標記化合物６５０ｍｇを得た。
１H-NMR (D２O)δppm,2.7(d,2H,5'-CH２),3.8-4.4(3m,3H,2'-CH,3'-CH及び4'-CH),5.4(d,1H,1'-CH)及び7.3(s,1H,2-CH).IR(KBr)cm−１:3500-3000(ブロードOH,NH２,CONH２,など),1640-1645(ブロードs,CONH２).
【０１０７】
実施例Ｉ
５-アミノ-１-(２-Ｏ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号２０(１-１８８))および５-アミノ-１-(３-Ｏ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号２２(１-２４３))の製造
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-カルボキシアミド(５.２ｇ、２０ｍｍｏｌ)を熱ジメチルホルムアミド ４０ｍｌに溶解し、塩化スズ(II)・二水和物 ３５ｍｇを含有するメタノール ７０ｍｌで希釈した。ジアゾメタン ０.１ｍｏｌのエーテル(２００ｍｌ)溶液を４５分間かけて数度に分けて加えた。それぞれの添加後に、塩化スズ(II)・二水和物 ２０ｍｇを加えた。得られた混合物を濾過し、溶媒を留去することによりシロップ状物を得た。このシロップ状物をメタノール２５ｍｌに溶解し、冷却することによって結晶性の５-アミノ-１-(２-Ｏ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミドを得、これを濾過によって集めて乾燥した。収量１.２ｇ、融点１１４〜１１７℃。
１H NMR (DMSO-d６)(化合物20について):δppm,3.3(s,3H,CH３),3.6(m,2H,5'-CH２),3.9(m,1H,4'-CH),4.1(m,1H,2'-CH),4.2(m,1H,3'-CH),5.2(d,1H,3'-OH),5.3(t,1H,5'-OH),5.6(d,1H,1'-CH),6.0(ブロードs,2H,5-NH２),6.7(ブロードd,2H,4-CONH２),7.3(s,1H,2-CH).
【０１０８】
上記の結晶化の上清を濃縮し、２００ｍｌのシリカゲルカラムにかけた。このカラムを塩化メチレン／メタノール(１０／１）１Ｌ、塩化メチレン／メタノール(８／１）５００ｍｌ、および塩化メチレン／メタノール(５／１）５００ｍｌで溶出させた。５／１溶出液が主生成物を含有しており、その溶媒を留去し、残渣をメタノール１０ｍｌに溶解した。冷却することによって結晶を得、これを集めて乾燥した。収量は１.４ｇであった。ＮＭＲデカップリングおよび交換実験によって、生成物が５-アミノ-１-(３-Ｏ-メチル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミドであることがわかった。
１H NMR (DMSO-d６)(化合物18について):δppm:3.3(s,3H,CH３),3.6(m,2H,5'-CH２),3.7(m,1H,4'-CH),4.0(m,1H,3'-CH),4.4(m,1H,2'-CH),5.3(t,1H,5'-OH),5.4(2d,2H,2'-CH及び1'-CH),5.9(ブロードs,2H,5-NH２),6.7(ブロードd,2H,CO-NH２),7.7(s,1H,2-CH).
【０１０９】
実施例Ｊ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシル-イミダール-４-Ｎ-[(４-ニトロフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号２３(１-３４３))の製造
Ｎ-スクシンイミジル-５-アミノ-１-(２,３,５-トリ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-リボフラノシル-イミダゾール-４-カルボキシレート３(０.５０ｇ)、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩(２１０ｍｇ)およびトリエチルアミン(０.１６ｍｌ)を、クロロホルム(３０ｍｌ)中室温で終夜撹拌した。この溶液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液および水で洗浄した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた黄色タール状物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：塩化メチレン／メタノール(９／１))にかけた。集めた分画をＴＬＣで監視した。類似の分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより黄色泡状物(０.３８ｇ)を得た。この泡状物をメタノール(２０ｍｌ)に溶解し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液(０.２５Ｍ溶液 ０.３ｍｌ)を加えた。この溶液をアルゴン雰囲気下で１５分間撹拌した。ＴＬＣが反応の完結を示した。この溶液をイオン交換カラムでｐＨ６に中和した。樹脂を濾過し、溶液を高真空下で濃縮することにより黄色泡状物(０.２３ｇ)を得た。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.6(m,2H,5'-CH２),3.9-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.5(d,2H,-CH２-C６H４-NO２),5.2-5.4(ブロード,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),6.0(ブロードs,2H,5-NH２),7.3(s,1H,2-CH),7.4-8.2(ABq,4H,-C６H４-NO２),8.3(t,1H,4-CONH).
注）３Srivastava,P.C.,J.Med.Chem.17:1207(1974)
【０１１０】
実施例Ｋ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-[(３-クロロフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号２４(１-３５４))の製造
この化合物を、４-ｐ-ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩の代わりに２-クロロベンジルアミンを用いて製造した。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.6(m,2H,5'-CH２),3.9-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.4(d,2H,-CH２-O-Cl),5.1-5.4(ブロード,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),6.0(ブロードs,2H,5-NH２),7.2-7.4(m,4H,-C６H４-Cl),8.0(t,1H,4-CONH).
【０１１１】
実施例Ｌ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-[(２,４-ジクロロフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号２５(１-３６０))の製造
この化合物を、４-ｐ-ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩の代わりに２,４-ジクロロベンジルアミンを用いて製造した。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.6(m,2H,5'-CH２),3.9-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.4(d,2H,-CH２-C６H３-Cl２),5.2-5.4(m,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),6.0(ブロードs,2H,5-NH２),7.2-7.6(m,3H,-C６H３-Cl２),8.1(t,1H,4-CONH-).
【０１１２】
実施例Ｍ
５-アミノ-２-チオ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号２７(１-３９５-０))の製造
８０％ギ酸 １０ｍｌに５-アミノ-２-チオ-１-(２,３-Ｏ-イソプロピリデン-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド４ ４００ｍｇを加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。シリカＴＬＣ(展開液：塩化メチレン／メタノール(４／１))が、出発物質の一主生成物への変換を示した。この混合物を蒸発乾固し、メタノール ５ｍｌに溶解し、５０ｍｌのシリカゲルカラムにかけた。このカラムを塩化メチレン／メタノール(５／１)で溶出させた。ＴＬＣで決定した主生成物を集め、蒸発乾固した。残渣を熱メタノール ３ｍｌに溶解し、冷却することによって結晶化した。標記の生成物１５０ｍｇを得た(融点２０５〜２０８℃）。
１H NMR (DMSO-d６),δppm3.6(m,2H,5'-CH２),3.8(m,1H,4'-CH),4.1(m,1H,3'-CH),4.5(m,1H,2'-CH),5.1(d,1H,2'または3'-OH),5.2(d,1H,2'または3'-OH),5.7(t,1H,5'-OH),6.3(d,1H,1'-CH),6.4(ブロードs,2H,5-NH２),6.9(ブロードs,2H,4-CONH２),11.1(ブロードs,1H,5'-SH).
注）４T.Miyoshi,S.Suzaki,A.Yamazaki,Chem.Pharm.Bull.,24(9):2089-2093(1976)に製造が記述されている。
【０１１３】
実施例Ｎ
５-アミノ-１-(５-クロロ-５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号２６(１-３３２))の製造
ＡＩＣＡリボシド(１.００ｇ)、トリフェニルホスフィン(３.０５ｇ)および四塩化炭素(１.１５ｍｌ)を、ジメチルホルムアミド(３８ｍｌ)中室温で３時間撹拌した。この溶液をメタノール(１５ｍｌ)で希釈した後、減圧下で濃縮した。得られた黄色タール状物をシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液：塩化メチレン／メタノール(４／１))にかけた。類似の分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより紫色泡状物を得た。１Ｈ ＮＭＲによってトリフェニルホスフィンオキシドの存在がわかったので、上記のような第２のクロマトグラフィー工程が必要であった。白色泡状物０.４３ｇを得た。
１H NMR (DMSO-d６),δppm 3.7-3.9(m,2H,5'-CH２)，4.0-4.4（m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.4-5.5(m,2H,2'-OH,3'-OH),5.6(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs,2H,5-NH２),6.7-6.9(ブロードd,2H,4-CONH２),7.3(s,1H,2-CH).
【０１１４】
実施例Ｏ
５-アミノ-１-(２-Ｏ-エチル-β-Ｄ-リボフラノシル)-４-イミダゾール カルボキシアミド(化合物番号３４(１-２５０))および５-アミノ-１-(３-Ｏ-エチル-β-Ｄ-リボフラノシル)-４-イミダゾール カルボキシアミド(化合物番号３１(１-２５１))の製造
１-エチル-３-ニトロ-１-ニトロソグアニジン ７ｇ(４４ｍｍｏｌ)を、水酸化カリウム ８ｇ、水９ｍｌおよびエーテル ６０ｍｌの混合物にゆっくり加えた後、蒸留することによって、ジアゾメタン 約３０ｍｍｏｌのエーテル(４０ｍｌ)溶液を調製した。これを、塩化スズ(II)・二水和物 ５０ｍｇを含むジメチルホルムアミド ３５ｍｌ中の５-アミノ１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-カルボキシアミド(ＡＩＣＡリボシド）３.２ｇ(１２ｍｍｏｌ)にゆっくり加えた。添加中、溶解度を維持するためにメタノール 約２０ｍｌを加えた。微量の沈殿を除去するためにこの反応液を濾過し、溶媒を留去することにより黄色シロップ状物を得た。塩化メチレン／メタノール(３／１)を用いるシリカゲルＴＬＣが、ＡＩＣＡリボシドより速く移動する主生成物スポットを示した。このシロップ状物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン／メタノール(８／１)を用いて、ＴＬＣにより決定した主生成物を集めた。適切な分画の溶媒を留去することにより白色泡状物を得た。これをメタノール ７ｍｌに溶解した。４℃に冷却するとこの混合物が結晶化して５-アミノ-１-(２-Ｏ-エチル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダール-４-カルボキシアミド(化合物番号３４(１-２５０)）１６０ｍｇが得られ、これをＮＭＲデカップリングおよび交換実験により確認した。
１H NMR (DMSO-d６)(化合物番号34について)δppm,1.05(t,3H,CH３),3.3-3.6(m,4H,2'-OCH２-,5'-CH２)，3.9(m,1H,4'-CH),4.1-4.3(m,2H,2'-CH,3'-CH),5.15(d,1H,3-OH),5.25(t,1H,5'-OH),5.55(d,1H,1'-CH),6.0(ブロードs,2H,5-NH２),6.6-6.9(ブロードd,2H,4-CONH２),7.3(s,1H,7-CH).
【０１１５】
上記の結晶化の上清を−１２℃で終夜冷却することにより、第２の結晶０.５８ｇを得た。この物質はＮＭＲデカップリングおよび交換実験により、ほとんど５-アミノ-１-(３-Ｏ-エチル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号３１(１-２５１))であることがわかった。
１H NMR (DMSO-d６)(化合物番号31について):δppm,1.1(t,3H,CH３),3.4-3.7(m,4H,3'-OCH２-,5'-CH２),3.85(m,1H,4'-CH),4.0(m,1H,3'-CH),4.4(q,1H,2-CH),5.25(t,1H,5'-OH),5.35(d,1H,2'-OH),5.45(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs,2H,5-NH２),6.6-6.9(ブロードd,2H,4-CONH２),7.3(s,1H,1-CH).
主要な不純物を２'-Ｏ-エチル異性体と同定した。
【０１１６】
実施例Ｐ
５-アミノ-１-(２-Ｏ-ｎ-ブチル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミドおよび５-アミノ-１-(３-Ｏ-ｎ-ブチル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号３２(１-２６２)および３３(１-２６３))の製造
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-カルボキシアミド(２.５０ｇ、１０.０ｍｍｏｌ)および塩化スズ(II)・水和物(３５ｍｇ)を、ジメチルホルムアミド(４０ｍｌ)およびメタノール(３０ｍｌ)に溶解した。ジアゾブタン５ ０.１ｍｌのエーテル(１５０ｍｌ)溶液を数回に分けて加えた。添加の途中で、塩化スズ(II)・水和物(３５ｍｇ)を追加した。出発物質が溶液状態にあることを確実にするために必要な時にメタノールを加えた。この混合物を１時間撹拌した後、減圧下で濃縮することにより油状物を得た。この油状物の１Ｈ ＮＭＲ分析は、ほとんどがＮ-ブチルエチルカルバメートであることを示した。この油状物をヘキサンと共に撹拌し、デカンテーションによってＮ-ブチルエチルカルバメートを除去した。得られたタール状物を、塩化メチレン／メタノール(６／１)を溶出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより桃色泡状物を得た。１Ｈ ＮＭＲ分析により２'-および３'-ブチルエーテル化合物の混合物であることがわかった。ＨＰＬＣ分析により５６：２８混合物であることがわかった。この固体をイソプロパノール(２ｍｌ)に溶解し、冷却した。得られた固体を濾過し、乾燥することにより６３ｍｇを得た。ＨＰＬＣ分析により７７／１８混合物であることがわかった。１Ｈ ＮＭＲデカップリングおよび交換実験により主生成物が２'-Ｏ-ｎ-ブチルエーテル化合物であることがわかった。
１H NMR (DMSO-d６)(化合物番号32について):δppm,0.8-1.5(m,7H,-CH２CH２CH３),3.3-4.2(m,7H,2'-OCH２-,2'-CH,3'-CH,4'-CH,5'-CH２),5.1(d,1H,3'-OH),5.3(t,1H,5'-OH),5.6(d,1h,1'-CH),6.0(ブロードs,2H,5-NH２)，7.6-7.8(ブロードd,2N,4-CONH２),7.3(s,1H,2-CH).
【０１１７】
上記の結晶化の上清を減圧下で濃縮することにより桃色泡状物１２５ｍｇを得た。ＨＰＬ分析により１４／７１混合物であることがわかった。１Ｈ ＮＭＲデカップリングおよび交換実験により主生成物が３'-Ｏ-ｎ-ブチルエーテル化合物であることがわかった。
１H NMR (DMSO-d６)(化合物番号33について):δppm,0.8-1.6(m,7H,-CH２CH２CH３),3.4-4.4(m,7H,3'-OCH２-,2'-CH,3'-CH,4'-CH,5'-CH２),5.2(t,1H,5'-OH),5.3(d,1H,2'-OH),5.4(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs,2H,5-NH２),6.6-6.8(ブロードd,2H,4-CONH２),7.3(s,1N,7-CH).
注）５エチルエーテル(１００ｍｌ)中のＮ-ニトロソ-Ｎ-ｎ-ブチルメタン(Wilds,A.L.およびMeeder,A.L.,SOC 13(1948)）１６.５ｇを水(６０ｍｌ)中の水酸化カリウム(５５ｇ)で処理することによりジアゾブタンを調製した。このジアゾブタン／エーテル溶液を蒸留せずに使用した。
【０１１８】
実施例Ｑ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-[(３-ニトロフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号２８(１-３４８))の製造
この化合物を、４-ｐ-ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩の代わりに３-ニトロベンジルアミン・塩酸塩を用いて製造した。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.6(m,2H,5'-CH２),3.9-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.4(d,2H,-CH２-NO２),5.2-5.4(ブロード,3H,2'-OH,3'-OH,5'-O),5.5(d,1H,1'-CH),6.0(ブロードs,2H,5-NH２),7.4(s,1H,7-CH),7.6-8.2(m,4H,-C６H４Cl),8.3(t,1H,4-CONH).
【０１１９】
実施例Ｒ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号２９(１-３４９))の製造
この化合物を、４-ｐ-ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩の代わりに４-クロロベンゼンアミドを用いて製造した。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.6(m,2H,5'-CH２),3.9-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.4(d,2H,-CH２-C６H４-Cl),5.2-5.4(ブロード,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.15(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs,2H,5-NH２),7.3-7.4(m,5N,-C６H４Cl,7-CH),8.1(t,1H,4-CONH).
【０１２０】
実施例Ｓ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-[(４-メチルフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号３０(１-３８８))の製造
この化合物を、４-ｐ-ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩の代わりに４-メチルベンジルアミンを用いて製造した。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,2.2(s,3H,-C６H４-CH３),3.6(m,2H,5'-CH２),3.9-4.3(m,5H,2'-CH,3'-CH,4'-CH,-CH２- -C６H４-CH３),5.2-5.4(ブロード,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs,2H,5-NH２),7.1-7.2(M,4H,-C６H４-CH３),7.3(s,1H,7-CH),7.9(t,1H,4-CONH).
【０１２１】
実施例Ｔ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-[(３-クロロフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号３５(１-３５５))の製造
この化合物を、４-ｐ-ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩の代わりに３-クロロベンジルアミンを用いて製造した。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.6(m,2H,5'-CH２),3.9-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.3(d,2H,-CH２-C６H４-Cl),5.1-5.4(ブロード,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),6.0(ブロードs,2H,5-NH２),7.2-7.4(m,4H,-C６H４-Cl),7.4(s,1H,7-CH),8.1(t,1H,4-CONH).
【０１２２】
実施例Ｕ
５-アミノ-４-(１-ピペリジノカルバモイル)-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール(化合物番号３６(１-２０７))の製造
この化合物を、４-ｐ-ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩の代わりに ピペリジンを用いて製造した。生成物をエタノールから結晶化することにより、融点１９０〜１９２℃の標記生成物を得た。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,1.4-1.7(M,GH,ピペリジン環の3,4,5-CH２基),3.55(m,2H,5'-CH２),3.8-3.95(m,5H, ピペリジン環の2-及び6-CH２基,及び4'-CH),4.0-4.1(m,1H,3'-CH),4.25-4.35(m,7H,2-CH),5.15(d,1H,2'または3'-OH),5.2(t,1H,5'-OH).
【０１２３】
実施例Ｖ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシル-イミダゾール-４-Ｎ-(ｐ-メトキシベンジル)カルボキシアミド(化合物番号３９(１-３９０))の製造
実施例Ｊのように調製した活性化スクシネートエステル(０.５ｇ)、４-メトキシベンジルアミン(０.１５ｍｌ)および塩化メチレン(２０ｍｌ)の混合物を終夜撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した。溶媒を留去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール(９／１)混合液を用いる短いシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む分画を集め、溶媒を留去した。このようにして得た残渣をメタノール(２０ｍｌ)に溶解し、ナトリウムメトキシド溶液を加えることによりｐＨを約１０に調節した。この反応混合物を室温で４５分間撹拌した後、その溶液をダウエックス５０ Ｈ＋樹脂で中和した(ｐＨ約６.０）。樹脂を濾過し、メタノール(２ｘ２ｍｌ)で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液の溶媒を留去し、その残渣をエタノールから結晶化した。収量１００ｍｇ、融点１８７〜１８８℃であった。
１H NMR (DMSO-d６):δppm,3.55(m,2H,5'-CH２),37(s,3H,-OCH３),3.7-4.1(m,3H,2'-CH,3'-CH,及び4'-CH),4.35-4.2(dd,2H,-CH２-N-),5.1-5.4(3,m,3H,2'-OH,3'-OH,及び5'-OH),5.45(d,1H,1-CH),5.9(ブロード2H,NH２),6.8-7.2(m,4H,芳香族フェニル),7.3(s,17H,C２-H),及び7.85(t,1H,C-NH).
【０１２４】
実施例Ｗ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-(４-ジメチルアミノベンジル)-カルボキシアミド・塩酸塩(化合物番号４１(１-３９６-３))の製造
４-ジメチルアミノベンジルアミン・塩酸塩(２４５ｍｇ、２ｍｍｏｌ)の塩化メチレン(２５ｍｌ)懸濁液に、トリエチルアミン(２２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ)を加え、得られた混合物を４５分間撹拌し、これに、実施例Ｊに従って調製した活性化スクシネートエステル(５００ｍｇ)を加えた。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した。この反応混合物の溶媒を留去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール(９／１)混合液を用いる短いシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。主生成物を示す分画を集め、蒸発乾固した。その残渣をメタノール(１５ｍｌ)に溶解し、ナトリウムメトキシド溶液を用いてｐＨを約１０に調節した。室温で４５分間撹拌した後、その溶液をダウエックス５０樹脂で中和した。樹脂を濾過し、メタノール(２ｘ５ｍｌ)で洗浄した。合わせた濾液と洗浄液を蒸発乾固した。泡状の残渣を無水エタノール(１０ｍｌ)に溶解した。この溶液のｐＨを塩酸エタノール溶液で約５に調節した。溶媒を蒸発乾固し、その残渣を無水エーテルで処理した。分離した非晶性固体を濾過によって集め、エーテル(２ｘ１０ｍｌ)で洗浄し、高真空下で乾燥することにより２５０ｍｇを得た。得られた化合物は極めて吸湿性であり、融点を測定できなかった。
１H NMR (D２O)δppm,3.05(s,6H,N(CH３)２),3.6(m,2H,5'-CH２),3.8-4.3(3m,3H,2'-CH,3'-CH,及び4'-CH),4.4(s,2H,CH２-N-)，5.5(d,1H,1'-CH),7.3-7.4(m,4H,フェニル),及び7.9(s,1H,2-CH).
【０１２５】
実施例Ｘ
(Ｒ)-５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-[２-ヒドロキシ-(３,４-ジヒドロキシフェニル)エチル]カルボキシアミド(化合物番号４２(１-４３１))の製造
実施例Ｊに記述した方法に従い、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩を(Ｒ)-ノルエピネフリンに代え、クロロホルムの代わりにジメチルホルムアミドを反応溶媒として用いることによってこの化合物を製造した。
１H NMR (DMSO-d６):δppm,3.1-3.3(m,2H,-CH２-N)，3.5-3.6(m,2H,5'-CH２),3.8-3.9(m,1H,4'-CH),4.0-4.1(m,1H,3'-CH),4.2-4.3(m,1H,2'-CH),4.4-4.5(m,1H,フェニルCH-OH),5.2-5.4(m,1H,2'または3'-OH),5.2-5.3(t,1H,5'-OH),5.3-5.4(m,1H,2'または3'-OH)，5.4-5.5(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs,2H,5-NH２),6.5-6.8(m,3H,カテコールのアリール),7.1(t,1H,4-CONH),7.3(s,1H,2-CH),7.2-7.8(ブロードs,2H,カテコール-OH).
【０１２６】
実施例Ｙ
５-アミノ-２-チオフェニル-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号４３(１-４３２))の製造
５-アミノ-２-ブロモ-１-(２,３-Ｏ-イソプロピリデン-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド１(１.１ｇ)、チオフェノール(１.３ｇ)およびトリエチルアミン(０.６１ｇ)を、メタノール ２５ｍｌおよび１Ｎ 水酸化ナトリウム ３ｍｌの混合液中で１８時間還流した。この反応混合物を濃縮し、その残渣を塩化メチレン ４０ｍｌと混合した。この塩化メチレン混合物を水および飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。塩化メチレンを留去し、その残渣を、塩化メチレン／メタノール(９５／５)を用いて、２００ｍｌのシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけることにより精製して、５-アミノ-２-チオフェニル-１-(２,３-Ｏ-イソプロピリデン-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド ０.５ｇを得た。イソプロピリデン基を除去するためにこの化合物を室温で８０％ギ酸で３時間処理し、溶媒の留去、および塩化メチレン／メタノール(９／１)を用いるシリカクロマトグラフィーによる精製を行うことによって、標記の化合物２５０ｍｇを白色泡状物として得た。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.3-3.5(m,2H,5'-CH２),3.8-3.9(m,1H,4'-CH),4.0-4.1(m,1H,3'-CH),4.5(q,1H,2'-CH)，5.1(d,1H,2'-または3'-OH),5.3(d,1H,2'-または3'-OH),5.7(t,1H,5'-OH),5.9(d,1H,1'-CH),7.5(ブロードs,2H,4-NH２),6.7及び7.1(ブロードs,2H,CONH２)7.1-7.5(m,5H,フェニル).
注）１Miyosi T.,Chem.Pharm.Bull.24:2089(1976)。
【０１２７】
実施例Ｚ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-(２-endo-ノルボルニル)カルボキシアミド(化合物番号４５(１-４３８))の製造
(±）endo-２-アミノノルボルナン・塩酸塩(２４０ｍｇ)、トリエチルアミン(１６０ｍｇ)および塩化メチレンの混合物を、アルゴン下室温で４５分間撹拌した。これに活性化スクシネートエステル(実施例Ｊ参照のこと)(７５０ｍｇ)を加え、終夜撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した。溶媒を留去し、塩化メチレン／メタノール(９／１)混合液を用いて、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。生成物を含む分画を集め、溶媒を留去した。その残渣をメタノール(２５ｍｌ)に溶解し、ナトリウムメトキシド溶液でｐＨを約１０に調節した。室温で４５分間撹拌した後、その溶液をＨ＋樹脂で中和した(ｐＨ約６）。樹脂を濾過し、メタノールで洗浄した。合わせた洗浄液と濾液の溶媒を留去し、その残渣を高真空下に置くことによって光沢のある固体生成物を得た。収量は２８０ｍｇであった。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,1.1-2.4(m,10H,ノルボニル),3.6(ブロードM,2H,5'-CH２),3.9(m,1H,-N-CH),4-4.4(2m,3H,2'-CH,3'-CH及び4'-CH),5.05,及び5.35(2-d,2H,2'-OH及び3'-OH),5.25(t,1H,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),5.9(ブロード2H,NH２),6.8(d,1H-NH-CO),7.25(s,1H,2-CH).
【０１２８】
実施例ＡＡ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-[(３-ヨードフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号４４(１-４３４))の製造
この化合物を、４-ｐ-ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩の代わりに３-ヨードベンジルアミンを用いて製造した。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.6(m,2H,5'-CH２),3.9-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.3(d,2H,-CH２-C６H４-I),5.2-5.4(m,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH)，5.5(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs,2H,5-NH２),7.1-7.7(m,4H,-C６H４),7.3(s,1H,2-CH),8.1(t,1H,4-CONH-)
【０１２９】
実施例ＡＢ
５-アミノ-１-(５-ヨード-５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[(４-ニトロフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号４６(１-４４５))の製造
この方法で使用する化合物、５-アミノ-１-(５-ヨード-５-デオキシ-２,３-イソプロピリデン-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[(４-ニトロフェニル)メチルカルボキシアミドを、化合物番号５３(１-４６８)について実施例ＡＨに記述する一連の反応(工程Ｂで終える)と同じ反応に従い、４-Ｎ-ｐ-クロロベンジルアミド化合物(化合物番号２９(１-３４９))を４-Ｎ-ｐ-ニトロベンジルアミド化合物(化合物番号２３(１-３４３))に代えることによって製造した。
５-アミノ-１-(５-ヨード-５-デオキシ-２,３-Ｏ-イソプロピリデン-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[(４-ニトロフェニル)メチルカルボキシアミド(２００ｍｇ)を８０％ギ酸１０ｍｌに溶解した。この溶液を４５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣を水と２回、メタノールと２回、同時留去した。その残渣を、溶出溶媒として塩化メチレン／メタノール(６／１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより標記化合物６０ｍｇを黄色泡状物として得た。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.3-3.6(m,2H,5'-CH２),3.8-4.4(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.5(d,2H,-CH２-C６H４NO２)，5.4-5.5(m,2H,2'-OH,3'-OH),5.6(d,2H,1'-CH),5.9(ブロードs.,2H,5-NH２),7.4(s,1H,2-CH),7.5-8.2(m,4H,C６H４-NO２),8.3(4,1H,4-CONH-).
【０１３０】
実施例ＡＣ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-カルボン酸ｐ-ニトロベンジルイチオエステル(化合物番号４７(１-４５０))の製造
５-アミノ-１-(２,３,５-トリ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボン酸１(１.０ｇ)を、窒素下で１０分間撹拌しながらチオニルクロリド ８ｍｌに溶解した。この混合物の溶媒を真空下で留去し、その残渣を、ｐ-ニトロベンジルメルカプタン ２.０ｇを含有するテトラヒドロフラン １５ｍｌに溶解した。トリエチルアミン(１.５ｍｌ)を加え、その混合物をアルゴン下で２０分間撹拌した。溶媒を留去することによりゴム状にし、その残渣を塩化メチレン ５０ｍｌと混合し、水(２ｘ２５ｍｌ)で洗浄した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去してシロップ状にし、これを、酢酸エチル／塩化メチレン(１／１)混合液を用いるシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、５-アミノ-１-(２,３,５-トリ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボン酸ｐ-ニトロベンジルチオエステル ５００ｍｇを得た。ＴＬＣで脱アセチル化反応が完了したことを決定するまで微塩基性ｐＨを維持するように、乾燥メタノール３０ｍｌ中のナトリウムメトキシドで処理し、続いてダウエックス５０(Ｈ＋)で中和し、溶媒を留去することにより、メチルエステル体と思われる生成物が混入した目的の化合物を得た。塩化メチレン／メタノール(９／１)混合液を用いるシリカクロマトグラフィーで精製することにより目的の化合物３８ｍｇを黄色泡状物として得た。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.5-3.7(m,2H,5'-CH２),3.9-4.0(m,1H,4'-CH),4.2-4.4(m,2H,2'-及び3'-CH),5.2(d,1H,2'-または3'-OH),5.3-5.5(m,2H,5'及び2'-または3'-OH),5.6(d,1H,1'-CH),6.9(ブロードs,2H,5-NH２),7.4(s,1H,2-CH),7.6及び8.2(d,2H,フェニル).
注）１Srivastava,P.C.,J.Med.Chem.17:1207(1974)
【０１３１】
実施例ＡＤ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-１-インドリニルカルボキシアミド(化合物番号４８(１４５２))の製造
この化合物を、４-ｐ-ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩をインドリンに代えて製造した。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.1(t,2H,インドリニル-CH２)，3.6(m,2H,5'-CH２-),5.2-5.4(m,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),6.4(ブロードs,2H,5-NH２),6.9-8.1(m,4H,インドリニル芳香族),7.4(s,1H,2-CH).
【０１３２】
実施例ＡＥ
(Ｒ)-５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-[１-４-ニトロフェニル)エチル]カルボキシアミド(化合物番号４９(１-４５３))の製造
この化合物を、４-ｐ-ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩を(Ｒ)-４-ニトロ-α-メチルベンジルアミン・塩酸塩に代えて製造した。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,1.5(d,3H,N4-ベンジルカルボキシアミド上のα-メチル),3.6(m,2H,5'-CH２),3.9-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.1(m,1H,N4-ベンジルカルボキシアミド上のメチンプロトン),5.1-5.4(m,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),7.3(s,1H,2-CH),7.6-8.2(m,4H,C６H４-NO２)8.0(d,1H,4-CONH-).
【０１３３】
実施例ＡＦ
(Ｓ)-５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-[１-(４-ニトロフェニル)エチル]カルボキシアミド(化合物番号５０(１-４５９))の製造
この化合物を、４-ｐ-ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩を(Ｓ)-４-ニトロ-α-メチルベンジルアミン・塩酸塩に代えて製造した。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,1.5(d,3H,N4-ベンジルカルボキシアミド上のα-メチル),3.6(m,2H,5-CH２),3.9-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.1(m,1H,N4-ベンジルカルボキシイミド上のメチンプロトン),5.1-5.4(m,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs.,2H,5-NH２),7.4(s,1H,2-CH),7.6-8.2(m,4H,C６H４NO２),8.0(d,1H,4-CONH-).
【０１３４】
実施例ＡＧ
５-アミノ-１-(５-クロロ-５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[４-ニトロフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号５１(１-４６６))の製造
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-Ｎ-[(４-ニトロフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号２３(１-３４３))(０.５ｇ)、トリフェニルホスフィン(１.００ｇ)、四塩化炭素(０.３７ｍｌ)およびＴＨＦ(２５ｍｌ)を混合し、周囲温度アルゴン下で終夜撹拌した。白色の沈殿が生成した。ジメチルホルムアミド(８ｍｌ)を加え、その溶液を周囲温度アルゴン下で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた油状物をメタノール(３ｘ２０ｍｌ)と同時留去した。得られた粘性油状物を、溶出溶媒として塩化メチレン／メタノール(７／１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮することにより黄色泡状物(０.２８ｇ)を得た。この泡状物を冷メタノールから結晶化することにより黄色結晶（２００ｍｇ：融点１７４〜１７６℃)を得た。
１H NMR (DMSO-d６)δppm3.7-3.9(m,2H,5'-CH２),4.0-4.4(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.5(d,2H,-CH２-C６H４NO２),5.4-5.6(m,2H,2'-OH,3'-OH),5.6(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs.,2H,5-NH２),7.4(s,1H,2-CH),7.5-8.2(m,4H,-C６H４NO２),8.3(t,1H,4-CONH-).
【０１３５】
実施例ＡＨ
５-アミノ-１-(５-アジド-５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミゾール-４-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物５２(１-４６７))および５-アミノ-１-(５-アミノ-５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-［(４-クロロフェニル)メチル]カルボキシアミド・塩酸塩(化合物番号５３(１-４６８))の製造
Ａ．５-アミノ-１-(２,３-Ｏ-イソプロピリデン-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチルカルボキシアミドの製造
化合物番号２９(１-３４９)(６.８ｇ、１７.８ｍｍｏｌ)を、ＤＭＦ １００ｍｌ、アセトン １５ｍｌおよび２,２-ジメトキシプロパン １５ｍｌの混合液に溶解した。塩化水素ガス(約１.０ｇ)を加え、その混合物をアルゴン下で４時間撹拌した。この混合物を飽和炭酸水素ナトリウム５０ｍｌ中に注ぎ、減圧下４５℃で留去した。残渣を酢酸エチル１００ｍｌおよび水２５ｍｌの混合液に溶解した。酢酸エチル層を分離し、水２５ｍｌで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することによって泡状にした。ＴＬＣ(シリカゲル、塩化メチレン／メタノール(９／１))によって、生成物中にかなり高移動度の不純物が存在することが示され、これを標記化合物の５'-(２-メトキシプロパン)混合ケタールと同定した。上記泡状物をメタノール１００ｍｌに溶解し、塩化水素エタノール溶液でｐＨを２.５に調節することにより、これを標記化合物に変換した。３０分後、この混合物を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、濃縮することによりスラリー状にした。これを塩化メチレン１００ｍｌに溶解し、水２５ｍｌで洗浄した。塩化メチレン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することにより泡状物にした。真空下４０℃で１８時間乾燥することにより、標記化合物７.２ｇ(９６％)を得た。
【０１３６】
Ｂ．５-アミノ-１-(５-ヨード-５-デオキシ-２,３-イソプロピリデン-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]カルボキシアミドの製造
塩化メチレン５００ｍｌ中の工程Ａの生成物(２５ｇ、５９ｍｍｏｌ)およびメチルトリフェノキシホスホニウムヨウ化物(７６ｇ、１６６ｍｍｏｌ)の混合物を室温アルゴン下で３０分間撹拌した。得られた溶液を水１５０ｍｌ、５％チオ硫酸ナトリウム１５０ｍｌ、１Ｎ 水酸化ナトリウム １５０ｍｌ、水１００ｍｌで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で除去し、得られた油状物を、ヘキサン／酢酸エチル(２／１)で調製したフラッシュグレードシリカゲルの１.３ｌカラムにかけた。不純物を除去するために同じ溶媒でこのカラムを溶出させた後、ヘキサン／酢酸エチル(１／１)を用いて目的の生成物を溶出させた。適切な分画を合わせ、溶媒を留去することにより標記の化合物２４.４ｇをゴム状固体として得た。不純分画を再度クロマトグラフィーにかけることにより、さらに２.３ｇの標記生成物を得た。総収量は２６.７ｇ(８５％)であった。
【０１３７】
Ｃ．５-アミノ-１-(５-アジド-５-デオキシ-２,３-Ｏ-イソプロピリデン-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]カルボキシアミドの製造
ＤＭＦ３５０ｍｌ中の工程Ｂの生成物(２６.７ｇ、５０ｍｍｏｌ)、アジ化リチウム(１４ｇ、２８５ｍｍｏｌ)および１８-クラウン-６(１００ｍｇ)の混合物を室温アルゴン下で８時間撹拌した。このスラリー状物を濃縮することにより溶媒を除去し、その残渣を酢酸エチル５００ｍｌおよび水１００ｍｌの混合物に溶解した。酢酸エチル層を分離し、水および飽和食塩で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより、まだ溶媒を含有している標記化合物２５ｇを黄色ゴム状物として得た。これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１３８】
Ｄ．５-アミノ-１-(５-アジド-５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号５２(１-４６７))の製造
工程Ｃの生成物(上記のもの)を８０％トリフルオロ酢酸１５０ｍｌに溶解し、５０℃に３０分間温めた。この溶液を真空下４０℃で留去することによりシロップ状にし、その残渣を水２５ｍｌから２回留去した。そのシロップ状残渣を酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム１００ｍｌ上で穏やかに撹拌した。酢酸エチル層中で結晶化が始まり、１時間後に濾過によって結晶を集めた。これらの結晶を２つの追加クロップ(収穫)または酢酸エチル層の濃縮によって得た結晶と合わせることにより１５.７ｇ(工程Ｂの生成物に基づいて７７％)を得た。分析用試料の融点は１８２〜１８３℃であった。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.6(M,2H,5'-CH２),4.0-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.3(d,2H,-CH２-C６H４Cl),5.4-5.5(m,2H,2'-OH,3'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs.,2H,5-NH２),7.3-7.4(m,4H,C６H４Cl),7.4(s,1H,2-CH),8.1(t,1H,4-CONH-)．IR(KBr)cm−１,2110.
【０１３９】
Ｅ．５-アミノ-１-(５-アミノ-５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]カルボキシアミドの製造
化合物５２(１-４６７)(６.５ｇ、１５９ｍｍｏｌ)を沸騰エタノール５００ｍｌに溶解した。４０℃に冷却した後、その溶液をアルゴンで飽和させ、１０％パラジウム-炭素 ０.５ｇを加えた。この混合物を水素雰囲気下で８時間撹拌した。この混合物をアルゴンで飽和させ、セライト５０５を通して濾過し、濃縮することによりシロップ状にし、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０１４０】
Ｆ．５-アミノ-１-(５-アミノ-５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]カルボキシアミド・塩酸塩(化合物番号５３(１-４６８))の製造
工程Ｅの生成物(理論的に１５９ｍｍｏｌ)をエタノール１００ｍｌに溶解し、６Ｎ 塩酸 ３.５ｍｌを加えた(湿ｐＨ試験紙で約３のｐＨになった）。この溶液の溶媒を留去することにより硬質シロップ状にした。このシロップ状物を熱エタノール５０ｍｌに溶解し、エチルエーテル１５０ｍｌで希釈した。得られたゴム状沈殿物を密閉下で１２時間撹拌し、得られた白色沈殿を濾過によって集め、エーテルで洗浄した。真空下４０℃で乾燥することにより標記化合物６.０ｇ(工程Ｄの化合物に基づく収率９０％)を得た。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.0-3.2(m,2H,5'-CH２),4.0-4.4(M,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.4(d,2H,-CH２-C６H４Cl),5.8-6.2(ブロード,2H,2'-OH,3'-OH),7.2-7.4(m,4H,C６H４Cl),7.8(s,1H,2-CH),8.3(ブロード,3H,NH２・HCl).
【０１４１】
実施例ＡＩ
５-アミノ-１-(５-アミノ-５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-(シクロペンチル)カルボキシアミド・塩酸塩(化合物番号３７(１-２７０))の製造
この化合物を、４-Ｎ-ｐ-クロロベンジルアミド化合物(表XIIの化合物２９(１-３４９))を４-Ｎ-シクロペンチルアミド化合物(表XIIの化合物１０(１-１８６))に代えて、化合物５３(１-４６８)について実施例ＡＨに記述した一連の反応によって製造した。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,1.4-1.9(m,9H,シクロペンチル脂肪族プロトン),3.0-3.2(m,2H,5'-CH２),4.0-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.5(d,１H,1'-CH)，5.9(ブロードs,2H,5-NH２)，7.1(d,1H,4-CONH-),7.4(s,1H,2-CH).
【０１４２】
実施例ＡＪ
５-アミノ-１-(５-デオキシ-５-メチルチオ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号５４(１-４８３)の製造
化合物５１(１-４６６)について実施例ＡＩに記述した方法に従い、５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-[(４-ニトロフェニルメチル]カルボキシアミドに代えて５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-カルボキシアミドを用いることにより、中間体５-アミノ-１-(５-クロロ-５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミドを製造した。
０.１Ｎ ナトリウムメトキシド／メタノール溶液にアルゴン下０℃でメチルメルカプタンを通気した。得られた０.１Ｎ メチルチオレートナトリウム／メタノール溶液に、５-アミノ-１-(５-クロロ-５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド(０.４０ｇ)を加えた。この溶液を終夜還流下に加熱した。この溶液を冷却し、ダウエックス５０強酸性イオン交換樹脂で中和した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒として塩化メチレン／メタノール(４／１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮し、真空乾燥することにより標記の化合物を白色泡状物(０.２８ｇ)として得た。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,2.1(s,2H,-S-CH３),3.7-3.9(m,2H,5'-CH２),3.9-4.4(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.3-5.4(m,2H,2'-OH,3'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),5.8(ブロードs.,2H,5-NH２),6.6-6.9(ブロードm,2H,4-CONH２),7.3(s,1H,2-CH).
【０１４３】
実施例ＡＫ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-(４-ブロモフェニル)カルボキシアミド(化合物番号５５(１-４８４))の製造
５-アミノ-１-(２,３,５-トリ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボン酸(Srivastava,P.C.等,J.Med.Chem.17 1207(1974))(０.７５ｇ)およびチオニルクロリド(７ｍｌ)を乾燥管下で周囲温度で１５分間撹拌した。過剰のチオニルクロリドを減圧下で留去し、得られた残渣を塩化メチレン(３ｘ２０ｍｌ)と同時留去した。得られた黄色泡状物を塩化メチレン(４０ｍｌ)に溶解し、４-ブロモアニリン(０.３５ｇ)を加えた。トリエチルアミン(約０.７５ｍｌ)を、溶液が塩基性になるまで加えた。この溶液を乾燥管下で周囲温度で２時間撹拌した。この溶液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮することにより黄色泡状物を得た。この泡状物をメタノール(３５ｍｌ)に溶解した。ナトリウムメトキシド／メタノール溶液(０.５Ｎ溶液 約０.７５ｍｌ)を加え、得られた溶液を乾燥管下で周囲温度で３０分間撹拌した。この溶液をメタノール洗浄したダウエックス５０(強酸性イオン交換樹脂)で中和した。この混合物を濾過し、減圧下で濃縮することにより淡黄色残渣を得た。この残渣をメタノール(１５ｍｌ)／塩化メチレン(１０ｍｌ)から結晶化することにより黄褐色結晶(０.２３ｇ)を得た。この結晶を再結晶化することにより灰白色結晶(９０ｍｇ)を得た。融点２１４〜２１６℃(分解)。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.6(m,2H,5'-CH２),3.9-4.3(m,3H,1'-CH,3'-CH,4'-CH),5.2-5.4(m,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),6.2(ブロードs.,2H,5-NH２),7.4-7.8(m,4H,-C６H４Br),7.4(s,1H,2-CH),9.5(s,1H,4-CONH).
【０１４４】
実施例ＡＬ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシル-イミダゾール-４-Ｎ-[(４-ブロモフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号５６(１-４８７))の製造
この化合物を、４-ｐ-ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩を４-ブロモベンジルアミン・塩酸塩に代えることによって製造した。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.5-3.6(m,2H,5'-CH２),3.9-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.3(d,2H,CH２-C６H４Br),5.1-5.4(m,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs.,2H,5-NH２),7.2-7.5(m,4H,-C６H４Br),7.3(s,1H,2-CH),8.0(t,1H,4-CONH-).
【０１４５】
実施例ＡＭ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシル-イミダゾール-４-Ｎ-(４-ヨードフェニル)カルボキシアミド(化合物番号５７(１-４８８))の製造
この化合物を、４-ｐ-ブロモフェニル誘導体について実施例ＡＫに記述した方法に従い、４-ブロモアニリンを４-ヨードアニリンに代えることによって製造した。最終生成物をエタノールから再結晶化した。融点２２７〜２２９℃。
H NMR (DMSO-d６)δppm,3.5-3.6(m,2H,5'-CH２),3.9-4.4(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.2-5.4(m,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),6.2(ブロードs.,2H,5-NH２),7.4(s,1H,2-CH),7.6-7.7(m,4H,-C６H４I),9.5(s,1H,4-CONH).
【０１４６】
実施例ＡＮ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-(４-ニトロフェニル)カルボキシアミド(化合物番号５８(１-４８９))の製造
この化合物を、４-ｐ-ブロモフェンニル誘導体について実施例ＡＫに記述した方法に従い、４-ブロモアニリンを４-ニトロアニリンに代えることによって製造した。最終生成物をメタノールから再結晶化することにより黄色粉末を得た
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.5-3.6(m,2H,5'-CH２),3.9-4.4(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.2-5.4(m,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.6(d,1H,1'-CH),6.4(ブロードs.,2H,5-NH２),7.5(s,1H,2-CH),8.1-8.3(m,4H,C６H４NO２),10.1(s,1H,4-CONH).
【０１４７】
実施例ＡＯ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシル-イミダゾール-４-Ｎ-[２-(４-ニトロフェニル)エチル カルボキシアミド(化合物番号５９(1-５０６))の製造
この化合物を、４-ｐ-ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩を４-ニトロフェネチルアミン・塩酸塩に代えることによって製造した。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,2.9-3.0(t,2H,-CH２-C２H４-NO２),3.4-3.6(m,2H,5'-CH２),3.9-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.8-5.4(ブロード,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),5.9-6.2(ブロード,2H,5-NH２),7.5-8.2(m,4H,-C６H４NO２),7.6(s,1H,2-CH),7.7(t,1H,4-CONH).
【０１４８】
実施例ＡＰ
５-アミノ-４-[１-[４-(４-ニトロフェニル)]ピペラジノカルバモイル]-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール(化合物番号６０(１-５０８))の製造
この化合物を、４-ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩を１-(４-ニトロフェニル)ピペラジンに代えることによって製造した。冷メタノールから再結晶化したこの生成物は融点１９９〜２００℃であった。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.4-3.6(m,10H,3'-CH２,ピペラゾニルメチレン),3.9-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.2-5.4(m,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH)，5.5(d,1H,1'-CH),6.3(ブロードs.,2H,5-NH２),7.0-8.1(m,4H,-C６H４NO２),7.3(s,1H,2-CH).
【０１４９】
実施例ＡＯ
５-アミノ-１-(５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル(イミダゾール-４Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号６１(１-５０９))の製造
５-アミノ-１-(５-ヨード-５-デオキシ-２,３-イソプロピリデン-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物５３(１-４６８)製造について実施例ＡＨ、工程Ｂに記述の方法を参照のこと)(０.６４ｇ)を５０％ギ酸３０ｍｌ中で終夜撹拌した。過剰の溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を水(２５ｍｌ)およびメタノール(２５ｍｌ)と同時留去した。得られた黄色泡状物を、溶出溶媒として塩化メチレン／メタノール(９／１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより５-アミノ-１-(５-ヨード-５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]カルボキシアミド０.４７ｇを得た。
【０１５０】
５-アミノ-１-(５-ヨード-５-デオキシ-β-Ｏ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]カルボキシアミド(０.０４ｇ)、パラジウム-炭素１０％(２０ｍｇ)およびエタノール(２０ｍｌ)をパール管(Parr bottle)に充填した。この管とその内容物に４５ｐ.ｓ.ｉの水素を加えた。反応の進行をＨＰＬＣ(ウォーターズＣ１８、５５％ メタノール／４５％ ０.１Ｎ 酢酸、２６０ｎｍ、１.０ｍｌ／分)で監視した。２４時間後、出発物質の３４％が存在した。新鮮な触媒(２０ｍｇ)を加え、その混合物に再度水素圧(４５p.s.i)をかけた。この混合物をさらに４８時間振盪した。この反応混合物は３０％の出発物質を含有していた。この混合物をセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒として酢酸エチル(４００ｍｌ)および５％メタノール／酢酸(２００ｍｌ)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより白色泡状物７０ｍｇを得た。ＨＰＬＣは９％の出発物質を示した。この物質を、再び、溶出溶媒として酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。出発物質含有率が３％以下の分画をすべて合わせ、減圧下で濃縮することにより標記化合物３６ｍｇを桃色泡状物として得た。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,1.2-1.3(d,3H,5'-CH３),3.7-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.3(d,2H,CH２-C６H４Cl),5.1-5.4(m,3H,2'-OH,3'-OH,1'-OH),5.8(ブロードs.,2H,5-NH２),7.2-7.4(m,5H,-C６H４Cl,2-CH),8.1(t,1H,4-CONH).
【０１５１】
実施例ＡＲ
５-アミノ-１-(５-デオキシ-５-メチルスルフィニル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号６２(１-５１０))の製造
実施例ＡＫの５-アミノ-１-(５-デオキシ-５-メチルチオ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物５４(１-４８３(０.４０ｇ)を水(２０ｍｌ)に溶解した。３０重量％過酸化水素(０.４２ｍｌ)を加え、その溶液を３０分間撹拌した。ＴＬＣ(塩化メチレン／メタノール(６／１))によって出発物質がいくらか存在することがわかった。過酸化水素１.０ｍｌを追加し、その溶液を１５分間撹拌した。ＴＬＣが出発物質の消失を示した。溶媒を減圧下で留去することにより黄色泡状物を得た。この泡状物を、溶出溶媒として塩化メチレン／メタノール(３／１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせ、真空下で濃縮することにより標記化合物７５ｍｇを黄色泡状物として得た。
ＨＰＬＣ(ウォーターズＣ１８、１００％ ０.１Ｎ 酢酸、１.０ｍｌ／分、２６０ｎｍ)が２つの等モル量の生成物を示した。これは生成物のスルホキシド化合物ジアステレオ混合物への酸化と一致している。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,2.6(s,3H,CH３S(O)-),3.0-3.2(m,2H,5'-CH２),4.0-4.4(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.4-5.6(m,3H,2'-OH,3'-OH,1'-OH),5.9(ブロードs.,2H,5-NH２),6.6-6.9(ブロード,2H,4-CONH６),7.3(s,1H,2-CH).
【０１５２】
実施例ＡＳ
５-アミノ-１-β-Ｄ-(５-デオキシ-５-メチルアミノリボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号６３(１-５１７))の製造
５'-デオキシ-５'-ヨード-２',３'-Ｏ-イソプロピリデン-ＡＩＣＡリボシド(１.００ｇ)(参考文献：P.C.Srivastava,A.R.Newman,T.R.MathewsおよびT.R.MathewsおよびR.K.Robins,J.Med.Chem.18,1237(1975))、４０重量％メチルアミン水溶液(３ｍｌ)およびメタノール(３０ｍｌ)を混合し、還流下で１８時間加熱した。この反応により生成物の混合物が得られた。この溶液を冷却し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を、溶出溶媒として塩化メチレン／メタノール(３／１)(４００ｍｌ)および塩化メチレン／メタノール(３／１)(３００ｍｌ)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。目的の生成物である遅く溶出する成分を含有する分画を合わせ、減圧下で溶媒を留去することにより５'-デオキシ-５'-メチルアミノ-２',３'-イソプロピリデン-ＡＩＣＡ リボシド ０.１３ｇを得た。
【０１５３】
５'-デオキシ-５'-メチルアミン-２',３'-イソプロピリデンＡＩＣＡリボシド(０.１３ｇ)を、７５％ギ酸(２０ｍｌ)中６０℃で１.５時間加熱した。この溶液を冷却し、溶媒を減圧下で留去することにより白色泡状物を得た。この泡状物を水(５ｍｌ)に溶解し、ダウエックス５０強酸性イオン交換樹脂の短いカラムにかけた。このカラムを水で洗浄した後、２０％メタノール／水中の１Ｍ ＮＨ４ＯＨで溶出した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をメタノール(３ｘ２０ｍｌ)と同時留去することにより標記化合物７５ｍｇを灰白色泡状物として得た。
１H NMR(D６-DMSO-d６)δppm,2.3(s,3H,CH３N),2.5-2.7(m,2H,5'-CH２),3.3-3.4(ブロード,1H,MENH),3.9-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.1-5.4(m,2H,2'-OH,3'-OH),5.4(d,1H,1'-CH),6.2(ブロードs,,2H,5-NH２),6.6-6.8(ブロード,2H,4-CONH),7.2(s,1H,2-CH).
【０１５４】
実施例ＡＴ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-(２-クロロフェニル)カルボキシアミド(化合物番号６４(１-５１９))の製造
この化合物を、４-ｐ-ブロモフェニル誘導体のための化合物５５(１-４８４)について実施例ＡＫに記述した方法に従い、４-ブロモアニリンを２-クロロアニリンに代えることによって製造した。最終生成物を塩化メチレン(２０ｍｌ)／メタノール(１ｍｌ)から再結晶化することによって標記の生成物０.２５ｇを得た。融点１３１〜１３５℃。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.5-3.6(m,2H,5'-CH２),3.9-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.2-5.4(m,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),6.2(ブロードs,2H,5-NH２),7.0-8.4(m,5H,C６H４Br,2'-CH),9.1(s,1H,4-CONH).
【０１５５】
実施例ＡＵ
５-アミノ-１-β-Ｄ-(５-ベンジルアミノ-５-デオキシリボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号６６(１-５３１))の製造
５'-デオキシ-５'-ヨード-２',３'-イソプロピリデンＡＩＣＡリボシド(１.００ｇ)(参考文献：P.C.Srivastava,A.R.Newman,T.R.MathewsおよびR.K.Robins,J.Med.Chem.18:1237(1975))、ベンジルアミン(２.０ｍｌ)およびメタノール(４０ｍｌ)を混合し、還流下で２４時間加熱した。次に、化合物６３(１-５１７)について実施例ＡＳに記述した方法に従うことにより標記の化合物を得た。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,2.7(d,2H,-CH２-C６H５),3.3-3.4(ブロード,1H,-NH-CH２C６H５),3.9-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.1-5.4(m,2H,2'-OH,3'-OH),5.4(d,1H,1-CH)，6.1(ブロードs.,2H,5-NH２)，6.6-6.8(ブロード,2H,4-CONH２),7.2-7.4(m,6H,-C６H５,2-CH).
【０１５６】
実施例ＡＶ
５-アミノ-２-チオ-１-β-Ｄ-(５-デオキシリボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号６７(１-５３５))の製造
Ａ．５'-デオキシ-２',３'-イソプロピリデン-２-ブロモ-ＡＩＣＡリボシドの製造
５'-デオキシ-２',３'-イソプロピリデン-ＡＩＣＡリボシド(２.９０ｇ)(参考文献：P.C.Srivastava,A.R.Newman,T.R.MathewsおよびR.K.Robins,J.Med.Chem.18:1237(1975))のクロロホルム(１００ｍｌ)溶液にＮ-ブロモスクシンイミドを２０分間かけて少しづつ加えた。この溶液を周囲温度で３０分間撹拌した。この溶液を水で洗浄し、食塩水で２回洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下で留去することにより暗色泡状物を得た。この泡状物をシリカゲルカラムにかけて、塩化メチレン／メタノール(９／１)で溶出した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより赤褐色泡状物２.０２ｇを得た。
【０１５７】
Ｂ．５'-デオキシ-２',３'-Ｏ-イソプロピリデン-２-チオＡＩＣＡリボシドの製造
硫酸カリウム(３.７ｇ)をエタノール(２０ｍｌ)中還流下で１５分間加熱した。この混合物を濾過した。その濾液に、５'-デオキシ-２',３'-イソプロピリデン-２-ブロモＡＩＣＡリボシド(工程Ａから)を加えた。この混合物を鋼鉄製ボンベ中１００℃で５.５時間加熱した。この混合物を冷却し、濾過した。濾液のｐＨを酢酸で約５〜６に調節し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムにかけ、塩化メチレン／メタノール(７／１)で溶出した。生成物を含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより暗褐色泡状物を得た。この泡状物を塩化メチレン(５０ｍｌ)中で撹拌した後、濾過することにより淡紫色粉末を得た。この粉末を冷メタノール中で撹拌した後、濾過し、真空乾燥することにより淡黄色固体０.５２ｇを得た。融点２１１〜２１４(分解）。
【０１５８】
Ｃ．５-アミノ-２-チオ-１-(デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物６７(１-５３５))の製造
５'-デオキシ-２',３'-イソプロピリデン-２-チオールＡＩＣＡリボシド(０.４５ｇ)(工程Ｂから)を５０％ギ酸(３０ｍｌ)中５０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をメタノール(２ｘ２０ｍｌ)と同時留去した。得られた固体をメタノール(２５ｍｌ)中で温めた後、室温で終夜撹拌した。この混合物を濾過し、その濾液を減圧下で濃縮することにより緑色がかった泡状物を得た。この泡状物を、溶出溶媒として塩化メチレン／メタノール(５／１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより黄色泡状物を得た。この泡状物を冷メタノールから結晶化することにより、標記の化合物６９ｍｇを得た。融点２０１〜２０３℃(分解）。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,1.3(d,3H,5'-CH３),3.6-4.5(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.0-5.2(m,2H,2'-OH,3'-OH),5.6(ブロードs.,2H,5-NH２),6.0(d,1H,1'-CH),7.0(ブロード,2H,4-CONH),12.0(ブロードs,1H,-SH).
【０１５９】
実施例ＡＷ
Ｎ,Ｎ'-ビス-(５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-カルボニル)-１,６-ジアミノヘキサン(化合物番号６８(１-５３８))の製造
Ｎ-スクシンイミジル-５-アミノ-１-(２,３,５-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-リボフラノシル-イミダゾール-４-カルボキシレート(２.５０ｇ)(参考文献：Srivastava,P.C.等,J.Med.Chem.17:1207(1974))、１,６-ヘキサンジアミン(０.３００ｇ)、トリエチルアミン(０.５ｍｌ)および塩化メチレン(３５ｍｌ)を混合し、室温で１８時間撹拌した。標記化合物を実施例Ｊに記述した方法に従って製造した。最終生成物をメタノールから結晶化することにより標記の化合物０.３２ｇを得た。融点１８１〜１８５℃。
１Ｈ ＮＭＲデータを対称二量体の半分について記載する。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,1.2-1.5(m,4H,N-ヘキシルジカルボキシアミドのβ及びδメチレン),3.0-3.2(m,2H,N-ヘキシルジカルボキシアミドのαメチレン),3.5-3.6(m,2H,5'-CH２),3.8-4.3(m,3H,2'-H,3'-CH,4'-CH),5.1-5.4(m,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs.,2H,5-NH２),7.3(s,1H,2-CH),7.4(t,1H,4-CONH).
【０１６０】
実施例ＡＸ
Ｎ,Ｎ'-ビス-(５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-カルボニル)-１,４-ジアミノシクロヘキサン(化合物番号６９(１-５４９))の製造
この化合物を、化合物６８(１-５３８)について実施例ＡＷに記述した方法に従い、１,６-ヘキサンジアミンを１,４-ジアミノシクロヘキサンに代えることによって製造した。
１Ｈ ＮＭＲデータを対称二量体の半分について記載する。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,1.3-1.8(m,4H,シクロヘキサンメチレンプロトン),3.5-3.7(m,3H,5'-CH２,シクロヘキサンメチン),3.8-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.1-5.4(m,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs.,2H,5-NH２),7.1(d,1H,4-CONH),7.3(s,1H,2-CH).
【０１６１】
実施例ＡＹ
５-アミノ-２-チオ-１-(５-アミノ-５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシルアミド(化合物番号７０(１-５５１))の製造
Ａ．５-デオキシ-５'-ヨード-２-ブロモ-２',３'-イソプロピリデンＡＩＣＡリボシドの製造
２-ブロモ-２',３'-イソプロピリデンＡＩＣＡリボシド(４.５０ｇ)(参考文献：T.Miyoshi,S.Suzaki,A.Yamazaki,Chem.Pharm.Bull.29,9:2089(1976))、メチルトリフェノキシホスホニウムヨウ化物(１６.２ｇ)および塩化メチレン(１２５ｍｌ)を混合し、室温で１６時間撹拌した。この混合物を水、０.５Ｍ ＮＡＯＨ(１００ｍｌ)、５％ ＮａＳ２Ｏ３(１５０ｍｌ)、および食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより橙色油状物を得た。この油状物を冷ジエチルエーテルでトリチュレートした。得られた混合物を濾過することにより灰色粉末３.５３ｇを得た。母液を減圧下で濃縮することにより橙色油状物を得た。この油状物を短いシリカゲルカラムにかけた。このカラムを塩化メチレンで洗浄した後、塩化メチレン／メタノール(９／１)(２５０ｍｌ)で生成物を溶出させた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより橙色タール状物を得た。このタール状物を冷ジエチルエーテルでトリチュレートした。この混合物を濾過することにより灰色粉末をさらに０.９４ｇ得た。合わせた粉末(４.４７ｇ)を、溶出溶媒として酢酸エチル／ヘキサン(２／１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより黄色泡状物(４.０２ｇ)を得た。
【０１６２】
Ｂ．５'-アジド-５'-デオキシ-２-ブロモ-２',３'-イソプロピリデンＡＩＣＡリボシドの製造
５'-デオキシ-５'-ヨード-２-ブロモ-２',３'-イソプロピリデンＡＩＣＡリボシド(４.０２ｇ)、アジ化リチウム(１.８２ｇ)およびＤＭＦ(６５ｍｌ)を混合し、周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去することにより黄色油状物を得た。この油状物を酢酸エチル(２００ｍｌ)に溶解し、水および食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより黄色泡状物(３.０１ｇ)を得た。
【０１６３】
Ｃ．５'-アミノ-５'-デオキシ-２-ブロモ-２',３'-イソプロピリデンＡＩＣＡリボシドの製造
５'-アジド-５'-デオキシ-２-ブロモ-２',３'-イソプロピリデンＡＩＣＡリボシド(２.００ｇ)、トリフェニルホスフィン(１.８３ｇ)およびＴＨＦ(１００ｇ)を混合し、室温で１６時間撹拌した。濃ＮＨ４ＯＨ(１５ｍｌ)を加え、その溶液を還流下で６時間加熱した。この溶液を冷却し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をメタノール(２ｘ３０ｍｌ)と同時留去した。得られた残渣を冷メタノール(２５ｍｌ)中で３０分間撹拌した。この混合物を濾過することにより灰白色粉末を得た。この固体をメタノールから再結晶化することにより白色粉末(０.７３ｇ)を得た。
【０１６４】
Ｄ．５-アミノ-２-チオ-１-(５-アミノ-５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号７０(１-５５１))の製造
カリウムスルフィド(１.０ｇ)をエタノール(１０ｍｌ)中還流下で１５分間加熱した。この混合物を濾過し、その濾液に５'-アミノ-５'-デオキシ-２-ブロモ-２',３'-イソプロピリデンＡＩＣＡリボシド(０.５０ｇ)を加えた。この混合物を鋼鉄製ボンベ中１１０℃で５時間加熱した。この混合物を冷却し、濾過した。その濾液を再度濾過した後、減圧下で濃縮することにより黄色タール状物を得た。このタール状物を、溶出溶媒として塩化メチレン／メタノール(３／１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより黄色ガラス状物を得た(０.１２ｇ）。このガラス状物を８０％トリフルオロ酢酸(８ｍｌ)に溶解し、室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去することにより黄色固体を得た。この固体をジエチルエーテル／エタノール(９５／５)(１０ｍｌ)中で撹拌した後、濾過し、乾燥することにより黄色固体(５５ｍｇ)を得た。
１H NMR (DMSO-d６+D２O)δppm,2.6-2.9(m,2H,5'-CH２-),3.8-4.5(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),6.2(d,1H,1'-CH).
【０１６５】
実施例ＡＺ
５-アミノ-１-(５-アジド-５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[(４-ニトロフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号７１(１-５６２))の製造
この化合物を、化合物５２(１-４６７)について実施例ＡＨに記述した方法に従い、化合物２９(１-３４９)(ｐ-クロロベンジル誘導体)を化合物２３(１-３４３)(ｐ-ニトロベンジル誘導体)に代えることによって製造した。
１H NMR(DMSO-d６)δppm,3.5-3.7(m,2H,5'-CH２),3.9-4.4(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.4-4.5(d,2H,-CH２-PhNO２),5.4-5.5(m,2H,2'-OH,3'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs,,2H,5-NH２),7.4(s,1H,2-CH),6.5-8.2(m,4H,-C６H４NO２),8.3(4,1H,4-CONH-).
【０１６６】
実施例ＢＡ
５-アミノ-１-(５-アミノ-５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[４-ニトロフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号７２(１-５６３))の製造
この化合物を化合物５３(１-４６８)について実施例ＡＨに記述した方法に従い、ｐ-クロロベンジルアミド誘導体(化合物２９(１-３４９))をｐ-ニトロベンジルアミド誘導体(化合物２３(１-３４３))に代えることによって製造した。
１H NMR (DMSO+D２O)δppm2.6-2.8(m,2H,5'-CH２-)，3.8-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.4-4.5(m,2H,-CH２-C６H４NO２),5.4(d,1H,1'-CH),7.3(s,1H,2-CH),7.5-8.3(m,5H,CH２C６H４NO２,4-CONH).
【０１６７】
実施例ＢＢ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシル-イミダゾール-４-Ｎ-[(４-トリフルオロメチルフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号７４(１-５７２))の製造
この化合物を、ｐ-ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩を４-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンに代えることによって製造した。最終生成物を塩化メチレン／メタノールから再結晶化した。融点１３７〜１４０。
１H NMR (DMSO-d６)δppm3.5-3.7(m,2H,5'-CH２),3.9-4.4(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.4-4.5(d,2H,-CH２-PhCF３),5.2-5.5(m,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs,2H,5-NH２),7.3(s,1H,2-CH),7.4-7.7(m,4H,-C６H４CF３),8.2(t,1H,4-CONH).
【０１６８】
実施例ＢＣ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-[(４-スルファモイルフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号７５(１-５７７))の製造
この化合物を、ｐ-ニトロベンジル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、４-ニトロベンジルアミン・塩酸塩を４-(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミド・塩酸塩に代えることによって製造した。
１H NMR (DMSO-d６)δppm,3.5-3.7(m,2H,5'-CH２-)，3.9-4.4(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),4.4-4.5(d,2H,-CH２-C６H４SO２)，5.2-5.4(m,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,1H,1'-CH),6.0(ブロードs,,2H,5-NH２),7.3(ブロードs,2H,-SO２NH２),7.4(s,1H,2-CH),7.4-7.8(m,4H,-C６H４-),8.2(t,1H,4-CONH-).
【０１６９】
実施例ＢＤ
５-アミノ-１-(５-(４-クロロベンジルアミノ)-５-デオキシ-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号７６(１-５７８))の製造
５'-アミノ-５'-デオキシ-ＡＩＣＡ-リボシド(０.５０ｇ)(表VIIIの化合物番号２１(１-２２７))、４-クロロベンジルヨウ化物(０.５０ｇ)、炭酸カリウム(０.２６ｇ)およびＤＭＦ(１５ｍｌ)を混合し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣を温かいエタノール(３５ｍｌ)中で撹拌した。不溶物を濾過によって除去し、その濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、溶出溶媒として塩化メチレン／メタノール(３／１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。２つの生成物のうちより低速で移動するものを含有する分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより黄褐色泡状物(０.２１ｇ)を得た。
１H NMR (DMSO-d６+D２)δppm 2.9-3.0(m,2H,5'-CH２-),3.9(s,2H,-CH２-C６H４),3.9-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.5(d,1H,1'-CH),7.3(s,1H,2-CH),7.4(m,4H,-C６H４Cl).
【０１７０】
実施例ＢＥ
５-アミノ-１-(５-デオキシ-β,Ｄ-リボフラノシル)イミダゾールの製造；化合物番号７７(１-５８８)
５'-デオキシＡＩＣＡリボシド(１.００ｇ)(参考文献：P.C.Srivastava,A.R.Newman,T.R.MathewsおよびR.F.Robins,J.Med.Chem.18:1237(1975))をＮ 水酸化カリウム(４.０ｍｌ)中還流下で５時間加熱した。溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣をエタノール(４ｘ１０ｍｌ)と同時留去した。得られた残渣をエタノール(１５ｍｌ)で希釈し、微細沈殿を濾過した。数日静置することにより濾液から追加の沈殿が得られた。顕微鏡的固体を集め、合わせた固体物質を水(２０ｍｌ)に溶解し、ダウエックス５０Ｗ強酸性イオン交換樹脂で中和した。溶媒を減圧下で留去することにより暗色タール状物を得た。このタール状物を８０％酢酸(２０ｍｌ)に溶解し、穏やかに加熱した(６０℃）。溶媒を減圧下で留去することにより暗色タール状物を得た。このタール状物をメタノール(２ｘ１５ｍｌ)と同時留去した。得られた残渣を、溶出溶媒として塩化メチレン／メタノール(３／１)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけた。適切な分画を合わせ、減圧下で濃縮することにより暗色タール状物を得た。このタール状物をトルエン(３ｘ２０ｍｌ)と同時留去した後、真空乾燥することにより暗褐色吸湿性泡状物(１１０ｍｇ)を得た。
１H NMR (D２)δppm,1.3(d,3H,5'-CH３),4.0-4.5(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.6(d,1H,1'-CH),6.4(s,1H,4-CH),7.7(s,1H,2-CH).
【０１７１】
実施例ＢＦ
５-アミノ-１-(５-デオキシ-５-ジエチルアミノリボ-β,Ｄ-フラノシル)イミダゾール-４-カルボキシアミド(化合物番号６５(１-５２２))の製造
５'-デオキシ-５'-ヨード-２',３'-イソプロピリデンＡＩＣＡリボシド(１.００ｇ)(参考文献：P.C.Srivastava,A.R.Newman,T.R.MathewsおよびR.K.Robins,J.Med.Chem.18:1237(1975))、ジエチルアミン(４０重量％の水溶液  ２.５ｍｌ)およびメタノール(３０ｍｌ)を混合し、還流下で１８時間加熱した。化合物６３(１-５１９)について実施例ＡＳに記述した方法に従うことにより標記の化合物を得た。
１H NMR (DMSO-d６)δppm 0.9(t,6H,5'-ジエチルアミン上のメチル基),2.4-2.7(m,6H,5'-CH２,5'-ジエチルアミン上のメチレン基),3.3-4.2(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.2(ブロード,2H,2'-OH,3'-OH),5.4(d,1H,1'-CH),5.9(ブロードs,2H,5-NH２),5.7-5.9(ブロード,2H,4-CONH２),7.3(s,1H,2-CH).
【０１７２】
実施例ＢＧ
５-アミノ-１-β-Ｄ-リボフラノシルイミダゾール-４-Ｎ-[３-４-ニトロフェニル)プロピル]カルボキシアミド(化合物番号７３(１-５６６))の製造
この化合物を、ｐ-ニトロフェニル誘導体について実施例Ｊに記述した方法に従い、ｐ-ニトロベンジルアミン・塩酸塩を３-(４-ニトロフェニル)プロピルアミン(参考文献：B.W.Hardy等,J.Med.Chem.32:1108(1989))に代えることによって製造した。
１H NMR (DMSO-d６)δppm 1.7-3.2(m,6H,-CH２CH２-),3.5-3.6(m,2H,5'-CH２)，3.9-4.3(m,3H,2'-CH,3'-CH,4'-CH),5.2-5.4(m,3H,2'-OH,3'-OH,5'-OH),5.5(d,2H,1'-CH),5.9(ブロードs,2H,5-NH２),7.3(s,1H,2-CH),7.5-8.2(m,5H,-CH６H４NO２,4-CONH-).
【０１７３】
実施例ＢＨ
５-アミノ-１-(５-アミノ-５-デオキシ-２,３-ジ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号７８(１-５９９))の製造
Ａ．５-アミノ-１-(５-アジド-５-デオキシ-２,３-ジ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[４-クロロフェニル)メチル]カルボキシアミドの製造
化合物５２(実施例ＡＨ）２.４ｇ(５.８ｍｍｏｌ)を、ジメチルホルムアミド２０ｍｌおよびピリジン２０ｍｌの混合液に溶解した。この溶液をアルゴン下で３℃に冷却し、酢酸無水物１.５ｇ(１４ｍｍｏｌ)を加えた。この混合物を１８時間にわたって室温に温めた後、濃縮することによりシロップ状にした。このシロップ状物を塩化メチレン２５ｍｌに溶解し、水(３ｘ１５ｍｌ)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去することにより白色泡状物３.０ｇを得た。これを、塩化メチレン／メタノール(９５／５)混合液を用いるシリカゲル(２００ｍｌ)クロマトグラフィーでさらに精製することにより目的の生成物２.５ｇを白色泡状物として得た。
【０１７４】
Ｂ．５-アミノ-(５-アミノ-５-デオキシ-２,３-ジ-Ｏ-アセチル-β-Ｄ-リボフラノシル)イミダゾール-４-Ｎ-[(４-クロロフェニル)メチル]カルボキシアミド(化合物番号７８(１-５９９))の製造
工程Ａの生成物４００ｍｇをエタノール１０ｍｌに溶解し、１０％ Ｐｄ-炭素 ５０ｍｇを加えた。この混合物を水素雰囲気下で３０分間撹拌し、濾過し、その濾液の溶媒を留去することにより目的の生成物３００ｍｇを白色泡状物として得た。
１H NMR (DMSO-d６)δ2.0(s,3H,CH３CO-),2.1(s,3H,CH３CO-),2.9(m,2H,5'-CH２),4.1(m,1H,4'-CH),3.4(ブロードs,2H,5'-NH２),4.4(d,2H,-CH２-C６H４-Cl),5.3(m,1H,3'-CH),5.6(m,1H,3'-CH),5.8(d,1H,1'-CH),6.4(ブロードs,2H,5-NH２),7.3(m,4H,-C６H４-Cl),7.4(s,1H,2-CH),8.1(t,1H,4-CONH-).
【０１７５】
【表１−１】
2005023086.tif 000029
【０１７６】
【表１−２】
2005023086.tif 000030
【０１７７】
【表１−３】
2005023086.tif 000031
【０１７８】
【表１−４】
2005023086.tif 000032
【０１７９】
【表１−５】
2005023086.tif 000033
【０１８０】
【表１−６】
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【０１８１】
【表１−７】
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【０１８２】
【表１−８】
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【０１８３】
【表１−９】
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【０１８４】
【表１−１０】
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【０１８５】
【表１−１１】
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【０１８６】
【表１−１２】
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【０１８７】
【表２−１】
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【０１８８】
【表２−２】
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【０１８９】
【表２−３】
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【０１９０】
【表２−４】
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【０１９１】
【表２−５】
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【０１９２】
【表２−６】
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【図面の簡単な説明】
【０１９３】
【図１】ラット心臓虚血モデルにおける組織アデノシンレベルに対する、ＡＩＣＡリボシド（表XIIおよびXIII１(１-１００)の化合物番号１)およびＮ-４(シリーズI)置換ＡＩＣＡリボシド類縁体(化合物番号１０(１-１８６))の投与量依存性効果を表す。  注）以下“化合物番号 ”は、表XIIおよびXIIIに列挙した化合物を意味する。
【図２】細胞培養モデルにおけるアデノシン（およびイノシン、ヒポキサンチン）利用に対する、ＡＩＣＡリボシド(化合物番号１)と一連の２'−(シリーズIV）置換ＡＩＣＡリボシド類縁体(化合物番号２０(１-１８８)、同３４(１-２５０)および同３２(１-２６２))の効果の比較を表す。
【図３】アレチネズミ脳虚血モデルにおける、Ｎ-４(シリーズI)置換ＡＩＣＡリボシド類縁体(化合物番号１０(１-１８６)および同１１(１-２２６))の効果を表す。
【図４】表記の濃度の化合物番号５３(１-４６８)と共に１分間予備インキュベートした後のＷＩ-Ｌ２リンパ芽球中でのアデノシン輸送の阻害を表す。
【図５】表記の濃度の化合物番号５３(１-４６８)と共に１時間予備インキュベートした後のＷＩ-Ｌ２リンパ芽球中でのアデノシン輸送の阻害を表す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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